(57)【要約】  溶媒和物が、溶媒和物中の溶媒の元の量の回収に十分な期間、適切な溶媒の飽和雰囲気で堆積される、チオトロピウム臭化物の微粉化又は粉砕された溶媒和物を安定化させる方法を提供する。１，３−プロパンジオールを有する安定なチオトロピウム臭化物溶媒和物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒和物が、溶媒の回収に十分な期間、適切な溶媒の飽和雰囲気中で堆積されることによって特徴付けられる、チオトロピウム臭化物の微粉化又は粉砕された溶媒和物を安定化させる方法。
【請求項２】
溶媒和物が、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、ｎ−ブタノール、１，４−ブタンジオール及びｔｅｒｔ−ブタノールを有する溶媒和物から選択されることによって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒和物が、１〜１０μｍの範囲のＤ５０を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒和物が、真空が適切な溶媒の飽和雰囲気を達成するために適用される密閉容器内に堆積されることによって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１，３−プロパンジオールを有するチオトロピウム臭化物溶媒和物。
【請求項６】
ＣｕＫαを用いて測定した場合、主要ピーク（±０．２°２θ）：１１．０；１５．３；１８．０；２１．４；２５．０を有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項５に記載のチオトロピウム臭化物溶媒和物。
【請求項７】
他の特徴的ピーク（±０．２°２θ）：９．９；１３．４；１６．３；１９．８；２０．９；２３．５；２３．９；２４．６；２５．８；２６．０；２７．０；２７．８；３１．８を有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項６に記載のチオトロピウム臭化物溶媒和物。
【請求項８】
チオトロピウム臭化物が、４０℃から沸点までの範囲の温度で１，３−プロパンジオールに溶解され、溶液が、０℃〜１０℃の範囲の温度に冷却され、固体溶媒和物が、濾過されることによって特徴付けられる、請求項５〜７のいずれか１項に記載のチオトロピウム臭化物溶媒和物を調製する方法。
【請求項９】
医薬組成物を調製するための、請求項１に記載の方法によって得られる安定化された溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオトロピウム臭化物の溶媒和物を安定化させる方法、及びこのようにして得られた安定な溶媒和に関する。
【背景技術】
【０００２】
チオトロピウム臭化物は、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療において、治療的恩恵を与える有効成分であり、基本特許ＥＰ４１８７１６において最初に報告された。
【０００３】
チオトロピウム臭化物の化学名は、（１α，２β，４β，７β）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンブロミドであり、以下の構造を有する。
【０００４】
【化１】
2016502518.tif 000002
【０００５】
チオトロピウム臭化物は、商品名Ｓｐｉｒｉｖａである吸入デバイスにおいて、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによって販売されている。製剤において、それは、ＥＰ１３２６８６２に記載されている一水和物形態として存在する。チオトロピウム臭化物は、非常に少量の用量で使用される；したがって、製剤への加工前又は加工中に有効成分を微粉化する必要がある。
【０００６】
チオトロピウム臭化物は、ＷＯ２００３０００２６５、ＷＯ２００６１１７２９９又はＷＯ２００５０４２５２７から、無水物形態のような多数の多型形態で知られている。
【０００７】
文献において、種々の溶媒を有する溶媒和物もまた報告される。精製中に、基本特許からの例において、メタノール／アセトン溶媒和物又はジクロロメタン／アセトニトリル溶媒和物が調製された。多くの溶媒和物は、ＷＯ２００６１１７２９９及びＷＯ−２００６１１７３００に言及された。また、エタノール、メタノール、１，４−ジオキサン及び１，２−プロパンジオールを用いて溶媒和物が調製された。文献ＷＯ２００７０７５８５８は、例えば、ｎ−プロパノール溶媒和物を扱っている。ジクロロメタン溶媒和物は、ＷＯ２０１１０１５８８３において言及され、ｎ−ブタンジオール溶媒和物及びアリルアルコール溶媒和物は、ＷＯ２０１０１０１５３８において言及された。
【０００８】
従来の文献によれば、溶媒和物は、主に、単離用に使用され、医薬製剤の他の形態用の出発材料として使用される。
【０００９】
文献ＷＯ２００６１１７２９９及びＷＯ２００６１１７３００は、吸引可能な粉末又はエアロゾルにおける溶媒和物を用いることを推奨しているが、実施例においてのみ、無水物形態が使用される；溶媒和物を用いた製剤の安定性についてデータがない。
【００１０】
溶媒和物及びラクトースを有する製剤は、ＷＯ２０１０１０１５３８に記載されているが、このような製剤の安定性について指示がない。
【００１１】
ＷＯ２００６１１７２９９及びＷＯ２００６１１７３００文献において言及されているように、吸入によって、薬学的に活性な物質の投与用に適した吸入可能な組成物の現在の製造は、活性物質自体の性質に結びついている様々なパラメータに基づいている。吸入可能な粉末又は吸入可能なエアロゾルの形態で、チオトロピウム臭化物のように、使用される医薬組成物において、結晶性の活性物質は、製剤の調製のために微粉化形態で使用される。医薬製剤の医薬品質は、活性物質が全体の貯蔵寿命のために同じ結晶修飾を有するべきであることが求められる。結晶性活性物質の安定性と性質は、この観点から最も強い要件に供される。
【００１２】
活性物質が均質であり、明確に画定された結晶修飾の形態で調製されることが特に望ましい。また、活性物質が、長期の貯蔵期間にわたって安定性の程度が高いことによって特徴付けられる結晶形で調製されることが特に望ましい。
【００１３】
微粉化中、及び調製された製剤の貯蔵寿命中に安定であるチオトロピウム臭化物の安定形態に対する必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、チオトロピウム臭化物の溶媒和物を安定化するために方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】エタノール溶媒和物のＸＲＰＤパターン、並びに一水和物形態及び無水形態Ｂ２との比較の図。図は、上から下へ、上昇させた保存条件（４０℃／７５％ＲＨ）で１カ月後の安定化していない微粉化試料、上昇条件で１カ月後の安定化した微粉化試料のエタノール溶媒和物のＸＲＰＤパターン、及びチオトロピウム臭化物の一水和物形態と無水形態Ｂ２のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】１，３−プロパンジオール溶媒和物のＸＲＰＤパターン、及び一水和物形態及び無水形態Ｂ２との比較の図。図は、上から下へ、上昇させた保存条件（４０℃／７５％ＲＨ）で１カ月後の安定化していない微粉化試料、上昇条件で１カ月後の安定化した微粉化試料の１，３−プロパンジオール溶媒和物のＸＲＰＤパターン、及びチオトロピウム臭化物の一水和物形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３】１，３−プロパンジオール溶媒和物の粉末Ｘ線パターン。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
微粉化され又は粉砕されたチオトロピウム臭化物の溶媒和物は、溶媒の回収に十分な期間、適切な溶媒の飽和雰囲気で堆積される。したがって、本発明の安定化において、溶媒和物中の溶媒の元の量の回収に十分であるこのような期間が適用される。
【００１７】
チオトロピウム臭化物の溶媒和物は、低級Ｃ１−Ｃ４アルコール、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、ｎ−ブタノール、１，４−ブタンジオール、又はｔｅｒｔ−ブタノールを有する溶媒和物である。
【００１８】
微粉化又は粉砕された溶媒和物は、光学顕微鏡又は走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって測定すると、１〜１０μｍの範囲、好ましくは３〜５μｍの範囲の粒度分布Ｄ５０を有する。Ｄ５０は、試料中の粒子の５０％が所定の値を下回る大きさであることを意味する。粒子サイズは、光学顕微鏡（ビデオカメラ及びＡｒｃｈｉｍｅｄソフトウェアを搭載したＮｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００）又はＳＥＭ（Ｈｉｔａｃｈｉ  ＴＭ−１０００、試料金被覆）からのいくつかの写真の光学的評価によって行われた。
【００１９】
適切なアルコールを含むトレイを、飽和雰囲気を達成するために密閉容器内で微粉化された試料の近くに配置する。真空は、プロセスを固定するために、数分間５ｍｂａｒから１００ｍｂａｒの範囲で適用され得る。
【００２０】
適切なアルコールは、溶媒和物に組み込まれるのと同じアルコールである。例えば、エタノール溶媒和物については、エタノール雰囲気が用いられ、１，３−プロパンジオール溶媒和物については、１，３−プロパンジオール雰囲気が用いられる。
【００２１】
回復のための十分な時間は、通常、少なくとも１時間であり、最大数日、好ましくは４８〜６０時間である。
【００２２】
安定化は、好ましくは、１０〜６０℃の範囲の温度、好ましくは室温で行う。室温は、２０〜２５℃の範囲の温度を意味する。
【００２３】
溶媒の量は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって分析される。ＲＴＸ２００カラム又は同等物が使用され、注入温度は１３０℃であり、ＦＩＤによるスプリット１／２０°検出で０．５μｌが注入され、検出器温度は２８０℃である。ガスはヘリウムであり、流速は１．７ｍｌ／時である。温度勾配は、表１に与えられる。
【００２４】
【表１】
2016502518.tif 000003
【００２５】
安定化前に溶媒和物は、ステンレス製又はテフロン（登録商標）製ジェットミル中で粉砕され、５μＭの標的は、例えば、以下のパラメータセット、約６６ｇ／時の供給速度、４ｂａｒの粉砕圧、５ｂａｒの注入圧を用いることによって達成された。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、１，３−プロパンジオールを有するチオトロピウム臭化物の新しい安定した溶媒和物を提供する。
【００２７】
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが、主要ピーク（±０．２°２θ）：ＣｕＫαを用いて測定された１１．０；１５．３；１８．０；２１．４；２５．０、及び他の特徴的ピーク：９．９；１３．４；１６．３；１９．８；２０．９；２３．５；２３．９；２４．６；２５．８；２６．０；２７．０；２７．８；３１．８でる１，３−プロパンジオールを有する結晶性チオトロピウム臭化物に関する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、１，３−プロパンジオール溶媒和物の製造方法に関する。溶媒和物は、１，３−プロパンジオールからの結晶化を介して、任意の既知の形態のチオトロピウム臭化物から製造することができる。
【００２９】
チオトロピウム臭化物は、４０℃から溶媒又は溶媒混合物の沸点までの範囲、好ましくは８０〜８５℃の範囲の温度で、純粋な１，３−プロパンジオール又は混和性溶媒を含む１，３−プロパンジオール混合物中で溶解される。溶液を、例えば真空下で、濃縮させることができる。次に、この溶液を０〜２０℃の範囲の温度に冷却される。１，３−プロパンジオール溶媒和物を濾過する。
【００３０】
医薬製剤のさらなる処理のために、有効成分を微粉化する必要がある。予備製剤化研究では、長期安定性試験（２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ））と上昇安定性試験（４０℃／７５％ＲＨ）において、微粉化ＡＰＩの安定性を試験した。エタノール溶媒和物は、表１に示されるように、微粉化中に安定であった。しかし、安定性試験の両方のモードは低い多型安定性を示した；溶媒和物は、一水和物形態Ｍ又は無水形態Ｂ１に変換される傾向にある。温度上昇は、表２に示されるように、多型変化の速度の増加を引き起こした。
【００３１】
また、予備製剤化研究において、吸入用粉末に使用されるラクトース、例えば、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ  ＬＨ  ２００と混合して溶媒和物の安定性が試験された。試験は、多型の変化の傾向を確認した−表５及び表６を比較されたい。本発明者らは、驚くべきことに、本発明に係る微粉化された溶媒和物の安定化が溶媒和物の多型不安定性の課題を解決することを発見した。微粉化された溶媒和物及びラクトースとのそれらの混合物の長期及び促進した安定性試験は、安定化した溶媒和物が、優れた多型安定性を有し、吸入可能な医薬製剤への更なる加工に適切であることを示した。
【００３２】
対照実験は、微粉化（又は粉砕）中にチオトロピウム臭化物の溶媒和物形態（エタノール溶媒和物）の安定性を評価するために行われた。この溶媒和物形態の微粉化は、ステンレス製ジェットミルで実施可能である。５μｍの標的は、低エネルギー粉砕によって達成することができる。得られた粒径（ＳＥＭによって評価した）は、微細化することによって、大部分の粒子について３μｍ未満であり、ほぼ全ての粒子について６μｍ未満であった（粉砕されていない試料については５０μｍ〜７００μｍであった）。チオトロピウムの溶媒和物形態（エタノール溶媒和物）の微粉化は、残った溶媒の含有量のわずかな減少をもたらすことが観察された（表２）。ＸＲＰＤによると、わずかな違いが２０°と２８°に存在している。
【００３３】
【表２】
2016502518.tif 000004
【００３４】
表２において、微粉化後、微粉化された試料注の中のエタノール含有量が減少したことを示す（ＧＣによって測定した）。減少は、エタノールの約０．４％である。安定化後、同じ方法で測定したエタノール含有量は、元の含有量４．５％に戻される。同じ現象は、１，３−プロパンジオール溶媒和物についても観察された。
【００３５】
安定化されていない及び安定化された微粉化溶媒和物（エタノールと１，３−プロパンジオール溶媒和物の両方）の多型安定性は、水分に対する長期安定性及び感受性を試験する、長期（２５℃／６０％ＲＨ）と上昇させた（４０℃／７５％ＲＨ）テストを含む２つのモードにおいて、保存条件（一般的なケース）下で評価された。多型安定性は、ＸＲＰＤを用いて調節された。結果は、各溶媒和物について、表２及び３並びに図１及び２に概要される。
【００３６】
【表３】
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【００３７】
一水和物形態と無水形態の混合物への安定化していない微粉化試料の部分的な相転移は明確に視認される。安定化された微粉化試料は変化しない。
【００３８】
【表４】
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【００３９】
一水和物形態への安定化していない微粉化試料の部分的な相転移は明確に視認される。安定化された微粉化試料は変化しないままである。
【００４０】
また、両方の微粉化溶媒和物（すなわち、エタノール溶媒和物と１，３−プロパンジオール溶媒和物）は、長期（２５℃／６０％ＲＨ）と上昇（４０℃／７５％ＲＨ）保存条件下で、（吸入製剤用の最も潜在的な賦形剤として）Ｌａｃｔｏｈａｌｅ  ＬＨ２００の存在下で多型安定性の試験に供された。ラクトース一水和物の存在下で水分への熱的安定性及び感受性を評価する。チオトロピウム臭化物とＬａｃｔｏｈａｌｅ  ＬＨ２００の比率は、１：１（重量比）として選択された。多型安定性は、ＸＲＰＤを用いて調整された。結果は、各溶媒和物について表４及び表５に概要される。
【００４１】
【表５】
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【００４２】
一水和物形態と無水形態Ｂ１への安定性していない微粉化試料の相転移は、上昇させた保存条件で存在する。安定化された微粉化試料は、長期と上昇させた保存条件の両方について、１カ月後、変化しないままである。
【００４３】
【表６】
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【００４４】
チオトロピウム臭化物の１，３−プロパンジオール溶媒和物の安定化されていない及び安定化された、微粉化試料は、長期と上昇させた保存条件の両方について、１カ月後、変化しないままである。
【００４５】
微粉化又は粉砕後の適切な溶媒の飽和雰囲気でチオトロピウム臭化物の溶媒和物形態の堆積は、ラクトース一水和物の存在下でさえその安定性を増加させ得ることは、明示的に見ることができる。
【実施例】
【００４６】
ＸＲＰＤ
デバイス及び条件：Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ｄ８アドバンス、反射モード、単結晶担体。
【００４７】
粉砕
デバイス及び条件：ステンレス製ジェットミル、５μｍの標的は、例えば、以下のパラメータセットを用いることによって達成された。供給速度：６６ｇ／時、粉砕圧：４バール、注入圧：５バール。
【００４８】
光学顕微鏡又はＳＥＭによる粒子サイズ測定
デバイス及び条件：走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）Ｈｉｔａｃｈｉ  ＴＭ−１０００、金被覆：粒子サイズは、顕微鏡（ビデオカメラ及びＡｒｃｈｉｍｅｄソフトウェアを備えたＮｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００）及びＳＥＭからのいくらかの写真の光学的評価によって行われた。
【００４９】
ＴＧＡ
デバイス及び条件：ＴＡ  ｉｎｓｔｒ．Ｑ５００、２５℃で開始し、１０Ｋ／分で２８０℃まで加熱する。
【００５０】
ラマン
デバイス及び条件：Ｋａｉｓｅｒ光学システムＲＸＮ１、Ｐｈａｔ−Ｓｏｎｄｅ
【００５１】
実施例１
粗製チオトロピウム臭化物４．０ｇを還流で無水エタノール（２００ｍｌ）に溶解させた。撹拌した溶液を２時間かけて１５℃に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、固体を無水エタノールで洗浄した。生成物を減圧（１００ｍｂａｒ）下、３０℃で２４時間乾燥させた。３．５ｇのチオトロピウム臭化物のエタノール溶媒和物形態を得た（収率８７％）。（ＸＲＰＤ）溶媒和物形態；（ＤＳＣ）Ｔ開始１＝１５４．１℃、Ｔピーク１＝１５９℃、主要吸熱、Ｔ開始２＝２２８．８℃、Ｔピーク２＝２３０．８℃；（ＴＧＡ）５．４％。
【００５２】
実施例２
チオトロピウム臭化物（ジクロロメタン／アセトニトリル溶媒和物）４．０ｇを９６％エタノール（８０ｍｌ）中に９５℃で溶解させた撹拌した溶液を４５分かけて−１０℃に冷却した。得られた懸濁液をさらに２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を最小量の無水エタノールで洗浄した。生成物を減圧（２５ｍｂａｒ）下、５０℃で２４時間乾燥させた。３．４ｇのチオトロピウム臭化物のエタノール溶媒和物形態を得た（収率８６％）。（ＸＲＰＤ）溶媒和物形態。
【００５３】
実施例３
１リットルの加熱された容器中で、１００ｇのチオトロピウム臭化物を８０〜８５℃にて、６００ｍｌの１，３−プロパンジオールに溶解させた。約１００ｍｌを僅かな真空下で蒸留させ；蒸留物を気体で揮散させることができる。次に、混合物を５℃に冷却し、結晶化し、濾過させる。ケークを１００ｍｌの１，３−プロパンジオールで２回洗浄し、真空（約４０ｍｂａｒ）下、４０℃で乾燥させる。
【００５４】
実施例４−エタノール溶媒和物の安定化
ジェットミル後、回収した生成物を薄層として配置する。デシケータの底に、多孔板下で、液体エタノール、典型的には１００ｍｌのエタノールを含有するトレイを配置する。薄層としての０．２ｇの試料をデシケータ中、多孔板上に配置される。次に、デシケータはしっかりと密封し、真空を１０分間適用する（４０ｍｂａｒ）。生成物を６０時間、室温にて安定させる。その後、生成物を密封ボトルに配置する。
【００５５】
実施例５−１，３−プロパンジオール溶媒和物の安定化
ジェットミル後、回収した生成物を薄層として配置する。デシケータの底に、多孔板下で、液体１，３−プロパンジオール、典型的には１００ｍｌの１，３−プロパンジオールを含有するトレイを配置する。薄層としての１ｇの試料をデシケータ中、多孔板上に配置される。次に、デシケータはしっかりと密封し、真空を１０分間適用する（４０ｍｂａｒ）。生成物を６０時間、室温にて安定させる。その後、生成物を密封ボトルに配置する。
【００５６】
実施例６−１，３−プロパンジオール溶媒和物の安定化
ジェットミル後、回収した生成物を薄層として配置する。デシケータの底に、多孔板下で、液体１，３−プロパンジオール、典型的には１００ｍｌの１，３−プロパンジオールを含有するトレイを配置する。薄層としての１ｇの試料をデシケータ中、多孔板上に配置される。次に、デシケータはしっかりと密封し、真空を１０分間適用する（４０ｍｂａｒ）。生成物を６０時間、４０℃にて安定させる。その後、生成物を密封ボトルに配置する。
【００５７】
実施例７
ラクトースの有無による溶媒の安定性を試験する方法
自然及び上昇させた安定性試験についてのチオトロピウム臭化物の試料の調製
５０ｍｇのチオトロピウム臭化物溶媒和物形態（エタノール又は１，３−プロパンジオール溶媒和物）をＰＥホイルジッパー密栓バックに移した。このバッグを別のＰＥホイルジッパー密栓バックに入れ、最終的に、バックは、Ａｌホイルバッグに包装し、密封した。これらのバッグは、自然（２５℃／６０％ＲＨ）又は上昇させた（４０℃／７５％ＲＨ）安定性について、特定の条件下で保存された。
【００５８】
ラクトースを有する自然及び上昇させた安定性試験についてのチオトロピウム臭化物溶媒和物の試料の調製
１００ｍｇのチオトロピウム臭化物と１００ｍｇのラクトホールＬＨ（粉砕されたアルファ−ラクトース・一水和物、調剤用）をＰＥホイルジッパー密栓バックに写し、一緒に混合した。このバッグを別のＰＥホイルジッパー密栓バックに入れ、最終的に、バックは、Ａｌホイルバッグに包装し、密封した。これらのバッグは、自然（２５℃／６０％ＲＨ）又は上昇させた（４０℃／７５％ＲＨ）安定性について、特定の条件下で保存された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2016502518.tif 000013