(57)【要約】  本発明は、オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩および水を含む舌下スプレー製剤を対象とする。本発明はさらに、オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含む舌下スプレー製剤を、それを必要とする患者に投与することによって、癌の治療に関連する悪心および嘔吐を治療または予防するための方法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１から約１５％  ｗ／ｗのオンダンセトロンまたはその塩および精製水を含み、％  ｗ／ｗは製剤全体のものである舌下スプレー製剤。
【請求項２】
噴射剤を含まない請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
約１０から約９５％  ｗ／ｗの精製水を含む請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
アルコール、グリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される共溶媒をさらに含む請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
有効量の薬学的に許容可能な防腐剤をさらに含む請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
有効量の薬学的に許容可能な香味剤をさらに含む請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
有効量の薬学的に許容可能な甘味料をさらに含む請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
有効量の薬学的に許容可能な可溶化剤をさらに含む請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
可溶化剤がシクロデキストリンである請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
投与中に、平均Ｄｖ（１０）が約１０から約３０ミクロンである液滴サイズ分布を生成することができる請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１１】
投与中に、平均Ｄｖ（５０）が約１５から約８０ミクロンである液滴サイズ分布を生成することができる請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１２】
投与中に、平均Ｄｖ（９０）が約４０から約２００ミクロンである液滴サイズ分布を生成することができる請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１３】
約１．１から２．８の楕円率比を有するスプレープルームを生成することができる請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１４】
投与中に、約１５から約４５ミリメートルであるスプレープルーム幅を生成することができる請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１５】
約１から約１５％  ｗ／ｗのオンダンセトロンまたはその塩、
約１０から約９５％  ｗ／ｗの精製水、および
約２から約８０％  ｗ／ｗの共溶媒
を含む舌下スプレー製剤であって、％  ｗ／ｗは製剤全体のものである舌下スプレー製剤。
【請求項１６】
約２から約１０％  ｗ／ｗのオンダンセトロンまたはその塩、
約１５から約７０％  ｗ／ｗの精製水、ならびに
共溶媒としての約１５から約６０％  ｗ／ｗのエタノールおよび約５から約２５％  ｗ／ｗのプロピレングリコール
を含む請求項１５に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１７】
約０．０１から約０．５％  ｗ／ｗの抗菌防腐剤、
約０．０１から約０．５％  ｗ／ｗの甘味料、および
約０．０１から約０．５％  ｗ／ｗの香味剤
をさらに含む請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
約３．９３％  ｗ／ｗのオンダンセトロン塩酸塩二水和物、
約４８．７３％  ｗ／ｗの精製水、ならびに
共溶媒としての約３１．５％  ｗ／ｗのエタノールおよび約１５％  ｗ／ｗのプロピレングリコール
を含む請求項１５に記載の製剤。
【請求項１９】
請求項１に記載の製剤を、それを必要としている患者に投与することを含む、癌治療のための化学療法、放射線または手術に関連するヒトにおける悪心および嘔吐を治療または予防するための方法。
【請求項２０】
約５０から約４００μＬの請求項１に記載の製剤が患者に投与される請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含む舌下スプレー製剤を対象とする。本発明はさらに、オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含む舌下スプレー製剤をそれを必要とする患者に投与することによって、癌の治療に伴う悪心および嘔吐を治療または予防するための方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
オンダンセトロンは、以下の構造を有するセロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニストである。
【０００３】
【化１】
2016540748.tif 000002
【０００４】
オンダンセトロンの主な用途は、化学療法、手術および／または放射線のような癌治療後の（悪心および嘔吐を治療するための）制吐薬である。オンダンセトロンは、延髄で嘔吐中枢を不活性化する迷走神経の活性を低下させることによって作用する。オンダンセトロンはまた、化学受容器引金帯におけるセロトニン受容体をブロックする。
【０００５】
オンダンセトロンは、フィルムコート錠、経口液剤、注射（ゾフラン（Ｒ））、および口腔内崩壊錠（ゾフラン  ＯＤＴ（Ｒ））としてグラクソスミスクラインから現在入手可能である。オンダンセトロンはまたＶｅｓｔｉｑ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから経口可溶性フィルム（Ｚｕｐｌｅｎｚ（Ｒ））としても入手可能である。
【０００６】
米国特許第６９９８１１０号は、口腔粘膜を介して哺乳動物にオンダンセトロンのような組成物を投与するための方法を開示する。この特許は、極性溶媒および噴射剤が必要であることを教示する。米国特許第６６７６９３１号は、噴射剤を含まないオンダンセトロン組成物を教示しているが、この特許は、組成物全体の１９から９０重量％の量の薬理学的に許容される極性溶媒および０．１から１０重量％の量の香味剤の使用を必要とする。
【０００７】
米国特許第５８５４２７０号はソルビトール含有甘味料を含み、２から５のｐＨを有する液体オンダンセトロン製剤を対象とする。米国特許第６５５５５４６号は、便秘を治療または腸の洗浄を促進するために使用するためのオンダンセトロンおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−電解液を含有することができる製剤を開示する。しかし、これらの製剤は、迅速な発現を有し、貯蔵安定である舌下製剤を提供しない。
【０００８】
「舌下」は、「舌の下」を意味し、物質が迅速に舌の下の血管を介して吸収されるように、口を介して物質を投与することを指す。舌下製剤はより良好な生物学的利用能、作用の迅速な発現、およびより高い患者のコンプライアンスを提供する、肝初回通過代謝プロセスをバイパスするため、舌下製剤は望ましい。嚥下障害（嚥下困難）はすべての年齢層の人々に共通であり、小児、高齢者、および精神病患者ではより多い。透過性の面では、口腔内の舌下領域は頬の領域よりも透過性である。舌下薬物投与は、心血管薬、ステロイド、酵素およびバルビツレートの分野で適用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６９９８１１０号明細書
【特許文献２】米国特許第６６７６９３１号明細書
【特許文献３】米国特許第５８５４２７０号明細書
【特許文献４】米国特許第６５５５５４６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
現在利用可能な種々のオンダンセトロン製剤がある一方で、オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含む迅速発現舌下スプレー製剤に対する当該技術分野における必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様では、本発明は、約１から約１５％  ｗ／ｗのオンダンセトロンまたはその塩および精製水を含む舌下スプレー製剤を対象とする。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、約１から約１５％  ｗ／ｗのオンダンセトロンまたはその塩、約１０から約９５％  ｗ／ｗの精製水、および約２から約８０％  ｗ／ｗの共溶媒を含む舌下スプレー製剤であって、％  ｗ／ｗは製剤全体のものである製剤を対象とする。
【００１３】
別の態様では、本発明は、患者へ本発明の製剤を投与することを含む、手術、化学療法および／または放射線のような癌治療に伴うヒトにおける悪心および嘔吐を治療または予防するための方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
出願人は、予想外に、生物学的利用能を改善し、作用のより迅速な発現を有し、貯蔵安定性を改善し、良好なスプレー特性を有する舌下オンダンセトロン製剤を発見した。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、約１から約１５％  ｗ／ｗのオンダンセトロンまたはその塩および精製水を含む舌下スプレー製剤を対象とする。好ましくは、この製剤は噴射剤を含まない。
【００１６】
好ましくは、本発明の製剤の全ては噴射剤を含まない。
【００１７】
本明細書中で使用されるように、「オンダンセトロン」は、塩基またはその薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、もしくはプロドラッグを指す。
【００１８】
本発明に従って使用することができる薬学的に許容される塩としては、塩酸塩が挙げられるが、これに限定されない。好ましい実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【００１９】
別の実施形態では、本発明の製剤は、約１０から約９５％  ｗ／ｗの精製水を含有する。
【００２０】
さらなる実施形態では、本発明の製剤は、精製水、アルコール、グリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される共溶媒を含む。好ましくは、共溶媒は、アルコールとグリコールの混合物である。
【００２１】
好ましい実施形態では、製剤の約２から約８０％  ｗ／ｗは共溶媒である。より好ましくは、製剤の約１０から約６０％  ｗ／ｗは共溶媒である。
【００２２】
好ましい実施形態では、製剤は、共溶媒として、約１５から約６０％  ｗ／ｗのエタノールおよび／または約５から約２５％  ｗ／ｗのプロピレングリコールを含有することができる。より好ましい実施形態では、製剤は、共溶媒として約３１．５％  ｗ／ｗのエタノールおよび約１５％  ｗ／ｗのプロピレングリコールを含むことができる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、有効量の薬学的に許容される可溶化剤を含有してもよい。適切な可溶化剤としては、ポリソルベート、ソルビタン、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、シクロデキストリン、またはそれらの混合物が挙げられる。１つの現在好ましい可溶化剤は、シクロデキストリンである。
【００２４】
可溶化剤が使用される場合、可溶化剤の有効量は、製剤の約０．０１から約３０％  ｗ／ｗである。
【００２５】
別の好ましい実施形態では、本発明の製剤は防腐剤を含む。防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、安息香酸、またはそれらの混合物が挙げられる。好ましい防腐剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンである。
【００２６】
防腐剤が使用される場合、防腐剤の有効量は、製剤の約０．０１から約０．５％  ｗ／ｗである。
【００２７】
本発明の製剤は香味剤を含んでもよい。香味剤としては、メントール、フルーツポンチフレーバー、ストロベリーフレーバー、サクランボフレーバー、ラズベリーフレーバー、ミントフレーバー、オレンジ油、スペアミント油、柑橘油、ペパーミント油、シナモン油、アニス油、またはそれらの混合物が挙げられる。好適な香味剤はメントールおよびフルーツポンチフレーバーである。
【００２８】
香味剤が使用される場合、香味剤の有効量は、製剤の約０．０１から約０．５％  ｗ／ｗである。
【００２９】
本発明の製剤は甘味料を含んでいてもよい。甘味料としては、スクラロース、スクロース、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、デキストロース、マンニトール、グリセリン、キシリトール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。好適な甘味料はスクラロースである。
【００３０】
甘味料が使用される場合、甘味料の有効量は、製剤の約０．０１から約０．５％  ｗ／ｗである。
【００３１】
好ましい実施形態では、本発明の舌下スプレー製剤は、投与中に、平均Ｄｖ（１０）が約１０から約３０ミクロンである液滴サイズ分布を生成することができる。
【００３２】
好ましい実施形態では、本発明の舌下スプレー製剤は、投与中に、平均Ｄｖ（５０）が約１５から約８０ミクロンである液滴サイズ分布を生成することができる。
【００３３】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の舌下スプレー製剤は、投与中に、平均Ｄｖ（９０）が約４０から約２００ミクロンである液滴サイズ分布を生成することができる。
【００３４】
さらなる実施形態では、本発明の舌下スプレー製剤は、約１．１から２．８の楕円率比を有するスプレープルームを生成することができる。
【００３５】
別の好ましい実施形態では、本発明の舌下スプレー製剤は、投与中に、約１５から約４５ミリメートルであるスプレープルーム幅を生成することができる。
【００３６】
本発明の実施形態では、舌下スプレー製剤は、約１から約１５％  ｗ／ｗのオンダンセトロンまたはその塩、約１０から約９５％  ｗ／ｗの精製水、および約２から約８０％  ｗ／ｗの共溶媒を含む。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、舌下スプレー製剤は、約１から約１５％  ｗ／ｗのオンダンセトロンまたはその塩、約１０から約９５％  ｗ／ｗの精製水、約２から約８０％  ｗ／ｗの共溶媒、約０．０１から約０．５％  ｗ／ｗの抗菌防腐剤、約０．０１から約０．５％  ｗ／ｗの甘味料、および約０．０１から約０．５％  ｗ／ｗの香味剤を含む。
【００３８】
好ましい実施形態では、舌下スプレー製剤は、約２から約１０％  ｗ／ｗのオンダンセトロンまたはその塩、約１５から約７０％  ｗ／ｗの精製水、ならびに共溶媒としての約１５から約６０％  ｗ／ｗのエタノールおよび約５から約２５％  ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。
【００３９】
好ましい実施形態では、舌下スプレー製剤は、約２から約１０％  ｗ／ｗのオンダンセトロンまたはその塩、約１５から約７０％  ｗ／ｗの精製水、共溶媒としての約１５から約６０％  ｗ／ｗのエタノール、約５から約２５％  ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１から約０．５％  ｗ／ｗの抗菌防腐剤、約０．０１から約０．５％  ｗ／ｗの甘味料、および約０．０１から約０．５％  ｗ／ｗの香味剤を含む。
【００４０】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の舌下スプレー製剤は、約３．９３％  ｗ／ｗのオンダンセトロン塩酸塩二水和物、約４８．７３％  ｗ／ｗの精製水、ならびに共溶媒としての約３１．５％  ｗ／ｗのエタノールおよび約１５％  ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。
【００４１】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の舌下スプレー製剤は、約３．９３％  ｗ／ｗのオンダンセトロン塩酸塩二水和物、約４８．７３％  ｗ／ｗの精製水、共溶媒としての約３１．５％  ｗ／ｗのエタノールおよび約１５％  ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１から約０．５％  ｗ／ｗの抗菌防腐剤、約０．０１から約０．５％  ｗ／ｗの甘味料、ならびに約０．０１から約０．５％  ｗ／ｗの香味剤を含む。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、請求項１に記載の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、化学療法、放射線または手術に関連するヒトにおける悪心および嘔吐を治療または予防するための方法を対象とする。
【００４３】
好ましい実施形態では、約５０から約４００μＬの請求項１に記載の製剤が患者に投与される。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「悪心」は嘔吐する非自発的衝動を伴う胃上部にある不安および不快な感覚を指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「嘔吐」は嘔吐の作用を指す。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「化学療法」とは、標準化された治療計画の一部として、癌患者への１つ以上の細胞毒性抗新生物薬を投与することを指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「噴射剤を含まない」とは、圧縮ガスを用いて投与されない舌下投与される製剤のことを指す。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、悪心および嘔吐の治療を受けている者を指すが、これに限定されるものではない。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、舌下投与形態において生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない成分を指す。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、それを必要とする患者を治療するのに必要な量を指す。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、「％  ｗ／ｗ」および「パーセントｗ／ｗ」は製剤全体の重量パーセントを指す。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「約」各特定の値、として定義された量、重量等に関する全ての数値は、プラスまたはマイナス１０％である。例えば、語句「約１０％  ｗ／ｗ」は「９％から１１％  ｗ／ｗ」と理解されるべきである。従って、請求値の１０％以内の量が特許請求の範囲に包含される。
【００５３】
開示された実施形態は、単に本明細書に開示された発明の概念の例示的な実施形態であり、特許請求の範囲が別段明記しない限り、限定するものと考えるべきではない。
【００５４】
以下の実施例は本発明を例示し、本発明の製剤を使用する方法を当業者に教示することを意図している。これらは、いかなる方法でも限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００５５】
［実施例１］
安定したオンダンセトロン舌下製剤の調製
以下の表１に記載されている賦形剤を、それらの溶解度に基づいて、エタノールまたは精製水のいずれかに溶解した。次に、溶液を一緒に混合した。次いで、オンダンセトロンを最終溶液に加え、それが完全に溶解するまで混合した。
【００５６】
【表１】
2016540748.tif 000003
【００５７】
［実施例２］
実施例１のオンダンセトロン舌下製剤の安定性
安定性データ
製剤１から５について、６ヶ月間、４０℃±２℃／７５％±５%相対湿度（「ＲＨ」）および２５℃±２℃／６０％±５％ＲＨでの安定性試験を行った。２ヶ月、３ヶ月および６ヶ月後に、サンプルを抜き出し、安定性について分析した。アッセイおよび不純物を、紫外線検出器を有する高速液体クロマトグラフィーを用いて検出した。アッセイは２１６ｎｍで行い、初期濃度の％として示した。全ての不純物に対し、分析を２１６ｎｍで行い、パーセント面積として表現した。製剤１から５についての安定性データを下記の表２から１１に要約する。「ＮＤ」は不純物が検出されなかったことを意味し、「ＢＱＬ」は不純物が定量可能限界未満であったことを意味する。相対保持時間「ＲＲＴ」は、各不純物に対し与えられている。
【００５８】
【表２】
2016540748.tif 000004
【００５９】
【表３】
2016540748.tif 000005
【００６０】
【表４】
2016540748.tif 000006
【００６１】
【表５】
2016540748.tif 000007
【００６２】
【表６】
2016540748.tif 000008
【００６３】
【表７】
2016540748.tif 000009
【００６４】
【表８】
2016540748.tif 000010
【００６５】
【表９】
2016540748.tif 000011
【００６６】
【表１０】
2016540748.tif 000012
【００６７】
【表１１】
2016540748.tif 000013
【００６８】
全ての製剤１から５は、４０±２℃／７５％±５％ＲＨおよび２５±２℃／６０％±５％ＲＨの両方の温度条件で良好な安定性を示し、６ヶ月で０．２％未満の全不純物を有していた。ＦＤＡの不活性成分のリストに示されているように、製剤中で使用された賦形剤の全ての濃度は、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）による最大許容一日投与量の勧告に基づいていた。これらの安定性研究の結果によって、製剤に使用された全ての賦形剤がオンダンセトロンと相溶性があったことが示される。これらの結果は、舌下スプレー製剤が室温で２年間安定なままであろうことを表す。
【００６９】
［実施例３］
別の安定したオンダンセトロン舌下製剤の調製
【００７０】
別のオンダンセトロン製剤を実施例１と同じ方法を用いて調製した。オンダンセトロンおよび賦形剤の量を表１２に以下に概説する。
【００７１】
【表１２】
2016540748.tif 000014
【００７２】
［実施例４］
オンダンセトロンスプレー液滴サイズ分布、スプレーパターンおよびプルーム形状
【００７３】
オンダンセトロン舌下スプレーのスプレー特性を評価するために製剤６を使用した。当業者に公知の標準的なレーザー分析手順を用いて、液滴分析を行った。液滴サイズ分布（「ＤＳＤ」）、特にＤｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０およびスパンを、２つの距離、即ち、３ｃｍおよび６ｃｍで試験した。Ｄｖ１０は全体積の１０％が得られる液滴サイズを指す。Ｄｖ５０は体積の５０％が得られる液滴サイズを指す。Ｄｖ９０は全体積の９０％が得られる液滴サイズを指す。スパンは分布スパン（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０を指す。スプレーパターン（「ＳＰ」）、特にＤｍｉｎ、Ｄｍａｘおよび楕円率比を、２つの距離、即ち、３ｃｍおよび６ｃｍで試験した。Ｄｍｉｎは、ｍｍ単位で表される、スプレーパターンの最も短い直径を指し、Ｄｍａｘはｍｍ単位で表される、スプレーパターンの最も広い直径を指し、楕円率比は、Ｄｍｉｎに対するＤｍａｘの比を指す。スプレーパターンは、スプレーポンプの作動時に適切な標的への衝突後に測定される。楕円率比は、それがスプレーポンププルームの形状および密度に関する情報を提供するので、有益である。液滴サイズ分布およびスプレーパターンデータは以下、表１３から１６に提供される。
【００７４】
【表１３】
2016540748.tif 000015
【００７５】
【表１４】
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【００７６】
【表１５】
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【００７７】
【表１６】
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【００７８】
オンダンセトロン舌下スプレー製剤を作成する課題は、直径が１０ミクロンを超えるスプレー液滴を生成することができなければならないということである。１０ミクロン以下のスプレー液滴は肺に吸入することができる。舌下スプレー液滴のための最適な粒径は直径２０から約２００ミクロンである。製剤は２０近傍の液滴サイズを有することが望ましく、その理由は、この粒径が表面積を増加させ、増加した表面積の露出が高い生物学的利用能に寄与する要因の一つであるためである。舌下製剤は、その保存可能期間を通して一貫した液滴サイズを維持することができるべきである。
【００７９】
製剤６は、舌下投与のための優れた液滴サイズおよびスプレーパターンを生じた。試験はまた、スプレーポンプを用いて投与した場合、製剤用量が一定のままであることを明らかにした。
【国際調査報告】
2016540748.tif 000019