(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2016523922.tif 000396〔式中、全ての可変基は明細書に定義したとおりである。〕の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。これらの化合物は選択的ＲＯＣＫ阻害剤である。本発明は、これらを含む医薬組成物およびそれを使用する心血管障害、平滑筋障害、腫瘍学的障害、神経病理的障害、自己免疫性障害、線維性障害および／または炎症性障害の処置法にも関する。
2016523922.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2016523922.tif 000386
〔式中、
Ａ１およびＡ２はＣＲ１であり；
Ａ３はＮおよびＣＲ１から独立して選択され；
Ｂは−Ｏ−、−ＣＲ３Ｒ４Ｏ−、−ＯＣＲ３Ｒ４−、−ＮＲａ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−、−ＮＲａＣ(Ｏ)−および−Ｓ−から独立して選択され；
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑ、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＮＲ５(ＣＲ６Ｒ７)ｑ−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＯ(ＣＲ６Ｒ７)ｑ−および−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＣ(Ｏ)(ＣＲ６Ｒ７)ｑ−から独立して選択され；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキニル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ８はＣ３−１０カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｓは、各々、１および２から独立して選択される。ただし、ｓとｑが同じ記号内にあるとき、ｓ＋ｑ≦３である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(II)
【化２】
2016523922.tif 000387
〔式中、
Ｂは−Ｏ−および−ＮＲａ−から独立して選択され；
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑであり；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ５はＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ８はフェニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキル、−ＯＲｂおよび−ＣＮから独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＨから独立して選択され；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される。〕
を有する、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式(III)
【化３】
2016523922.tif 000388
〔式中、
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑ−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＮＲ５−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＯ−および−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＣ(Ｏ)−から独立して選択され；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキニルから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ８はアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｓは、各々、１および２から独立して選択される。〕
を有する、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式(IV)
【化４】
2016523922.tif 000389
〔式中、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよびＮＲａＲａから独立して選択され；
Ｒ３はＨおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキニルから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、１および２から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される。〕
を有する、請求項３に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２がＨであり；
Ｒ３がＨおよびＭｅから独立して選択され；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６およびＲ７がＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７が、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基がシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールが０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９が、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環が０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａが、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆが、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐが、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑが、各々、１および２から独立して選択され；
ｒが、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される、
請求項４に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６およびＲ７がＨおよび０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールが０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９が、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環が０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａが、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆが、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐが、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑが、各々、１および２から独立して選択され；
ｒが、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される、
請求項５に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式(Ｖ)
【化５】
2016523922.tif 000390
〔式中、
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑ、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＮＲ５−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＯ−および−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＣ(Ｏ)−から独立して選択され；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ３−６カルボシクリルから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ８はアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｓは、各々、１および２から独立して選択される。〕
を有する、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式(VIａ)
【化６】
2016523922.tif 000391
〔式中、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はＨ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、１および２から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される。〕
を有する、請求項７に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式(VII)
【化７】
2016523922.tif 000392
〔式中、
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑ、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＮＲ５−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＯ−および−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＣ(Ｏ)−から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ８はアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｓは、各々、１および２から独立して選択される。〕
を有する、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式(VIII)
【化８】
2016523922.tif 000393
〔式中、
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑ、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＮＲ５−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＯ−および−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＣ(Ｏ)−から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ８はアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｓは、各々、１および２から独立して選択される。〕
を有する、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式(IX)
【化９】
2016523922.tif 000394
〔式中、
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑ、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＮＲ５−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＯ−および−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＣ(Ｏ)−から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はＨおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキニルから独立して選択され；
Ｒ５はＨおよび場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ８はアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｓは、各々、１および２から独立して選択される。〕
を有する、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑであり；
Ｒ１およびＲ２がＨであり；
Ｒ３およびＲ４がＨおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６およびＲ７がＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ８がアリールおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される、
請求項１１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式(Ｘ)
【化１０】
2016523922.tif 000395
〔式中、
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑであり；
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ５はＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨおよび０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ８は０〜５個のＲ９で置換されているアリールであり；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される。〕
を有する、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の１個以上の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
酵素ＲＯＣＫ２が関係する疾患の予防および／または処置のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
癌、炎症、感染症、ＨＩＶ、勃起不全、心血管疾患および障害、高血圧、狭心症、脳虚血、脳血管攣縮、心筋虚血、冠血管攣縮、心不全、心筋肥大、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脊髄傷害、神経変性、血栓性障害、喘息、緑内障および骨粗鬆症の予防および／または処置のための、請求項１６に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、合衆国法典３５編第１１９(ｅ)条により米国仮特許出願番号６１／８４２,０９８(２０１３年７月２日出願)に基づく優先権を主張し、その全体を本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は新規三環式カルボキサミド誘導体、それらを含む組成物およびそれらの、例えば、異常Ｒｈｏキナーゼ活性が関係する障害の処置または予防のための使用方法に関するに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
Ｒｈｏキナーゼ(ＲＯＣＫ)はセリン−スレオニンタンパク質キナーゼファミリーのメンバーである。ＲＯＣＫはＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の２個のアイソフォームで存在する(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996))。ＲＯＣＫは複数の細胞シグナル伝達経路において重要な役割を演ずる小ＧＴＰ結合タンパク質(Ｇタンパク質)であるＲｈｏＡのエフェクター分子として同定されている。ＲＯＣＫおよびＲｈｏＡはあらゆる組織で遍在的に発現される。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、アクチン組織化、細胞接着、細胞遊走および細胞質分裂のような多くの細胞機能に関与する(Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003))。平滑筋収縮の制御にも直接関与する(Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997))。その受容体の活性化によりＲｈｏＡが活性化され、続いてそれがＲＯＣＫを活性化する。活性化ＲＯＣＫはミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化し、これがホスファターゼの活性を阻害し、収縮に至る。脈管構造における平滑筋の収縮は血圧を上げ、高血圧を起こす。
【０００４】
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路が数種の血管作動性因子、例えばアンギオテンシンII(Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000))、ウロテンシンII(Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001))、エンドセリン−１(Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001))、セロトニン(Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000))、ノルエピネフリン(Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000))および血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)(Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000))により開始されるシグナル伝達に重要な役割を有するとの相当な証拠が文献にある。これらの因子の多くが心血管疾患の病因と結び付けられている。
【０００５】
いくつかは既知ＲＯＣＫ阻害剤ファスジル(Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987))またはＹ−２７６３２(Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997))を使用している研究に関する報告で、さらに、ＲＯＣＫと心血管疾患の間の関連が説明されている。例えば、ＲＯＣＫ発現および活性が自然発症高血圧ラットで上昇していることが示されており、これらの動物における高血圧発症との関連が示唆される(Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001))。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２(Uehata, M. et al., Nature, 前掲)は、自然発症高血圧ラットモデル、腎性高血圧ラットモデルおよび酢酸デオキシコルチゾンラットモデルを含む３種のラット高血圧モデルで血圧を有意に低下させることが示されたが、対照ラットの血圧にはわずかしか作用を有しなかった。これは、ＲＯＣＫと高血圧の間の関連を補強する。
【０００６】
他の研究はＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症の間の関連を示唆する。例えば、ＲＯＣＫのドミナントネガティブ型の遺伝子導入は、ブタ大腿動脈でバルーン傷害後の新生内膜形成を抑制した(Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000))。同様のモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２もまたラットで新生内膜形成を阻害する(Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000))。ＩＬ−１ベータ誘発冠血管狭窄のブタモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤ファスジルでの長期処置は冠血管狭窄を漸次減少させ、同時に冠血管収縮性リモデリングの退行を促進することが示された(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001))。
【０００７】
ＲＯＣＫ阻害剤が他の心血管疾患の処置に有用であろうことを示唆するさらなる研究がある。例えば、ラット卒中モデルにおいて、ファスジルは梗塞サイズと神経脱落のいずれも軽減することが示された(Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000))。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２は、ダール食塩感受性ラットにおけるうっ血性心不全モデルの心室肥大、線維症および機能を改善することが示された(Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002))。
【０００８】
他の動物試験または臨床試験は、ＲＯＣＫを冠血管攣縮(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999))、脳血管攣縮(Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000))、虚血／再潅流傷害(Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005))、肺高血圧(Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005))、狭心症(Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002))、腎疾患(Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002))および勃起不全(Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004))を含むさらなる疾患と結び付けている。
【０００９】
他の研究において、ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路の阻害が、単球の増殖性遊走を妨害する多重競合ラメリポディアを形成させることが証明されている(Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003))。Ｒｈｏキナーゼの小分子阻害剤がインビトロでＭＣＰ−１仲介走化性を阻害できることも報告されている(Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007))。免疫細胞遊走がＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路に依存するため、Ｒｈｏキナーゼの阻害がリウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患のような疾患に利益をもたらすはずであることも予測される。
【００１０】
上記研究は、ＲＯＣＫと、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、卒中、心不全、冠血管攣縮、脳血管攣縮、虚血／再潅流傷害、肺高血圧および狭心症を含む心血管疾患ならびに腎疾患および勃起不全との間の結び付きの証拠を提供する。平滑筋に対するＲＯＣＫの証明されている効果を考えると、ＲＯＣＫ阻害剤はまた喘息および緑内障を含む平滑筋反応性亢進が関与する他の疾患にも有用であり得る(Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:1767-1775 (2005))。さらに、Ｒｈｏキナーゼは、気道炎症および応答性亢進(Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol. Ther., 18:67-74 (2005))、癌(Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005))、線維性疾患(Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011))ならびに脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中および神経障害性疼痛のような神経障害(Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006))を含む種々の他の疾患の処置の薬剤標的として示されている。
【００１１】
心血管疾患を処置するための新規薬物については、充足されていない医学的必要性が残されている。米国心臓協会の心疾患および卒中統計の２０１２年度最新情報(Circulation, 125:e2-e220 (2012))において、心血管疾患は米国内での全死亡数の３２.８％を占め、冠動脈心疾患が米国の全死亡数の約１／６を占めると報告されている。このような数に貢献するものとして、米国成人集団の約３３.５％が高血圧であることが判明しており、２０１０年に約６６０万の米国成人が心不全を有していたであろうと推定された。それゆえに、利尿剤、ベータブロッカー、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーを含む心血管疾患(ＣＶＤ)の処置に利用可能な多数の医薬にも関わらず、ＣＶＤは多くの患者であまり管理されないままであるかまたは現在の投薬に抵抗性である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許公開番号２００８／０２７５０６２Ａ１号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996)
【非特許文献２】Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003)
【非特許文献３】Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)
【非特許文献４】Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)
【非特許文献５】Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001)
【非特許文献６】Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)
【非特許文献７】Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000)
【非特許文献８】Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000)
【非特許文献９】Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000)
【非特許文献１０】Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987)
【非特許文献１１】Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997)
【非特許文献１２】Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)
【非特許文献１３】Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000)
【非特許文献１４】Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)
【非特許文献１５】Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001)
【非特許文献１６】Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000)
【非特許文献１７】Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002)
【非特許文献１８】Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999)
【非特許文献１９】Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)
【非特許文献２０】Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005)
【非特許文献２１】Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)
【非特許文献２２】Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002)
【非特許文献２３】Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002)
【非特許文献２４】Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004)
【非特許文献２５】Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)
【非特許文献２６】Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007)
【非特許文献２７】Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:1767-1775 (2005)
【非特許文献２８】Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol. Ther., 18:67-74 (2005)
【非特許文献２９】Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-55 (2006)
【非特許文献３０】Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)
【非特許文献３１】Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012)
【非特許文献３２】Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011)
【非特許文献３３】Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005)
【非特許文献３４】Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006)
【非特許文献３５】Circulation, 125:e2-e220 (2012)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
治験下のＲＯＣＫ阻害剤について多くの報告があるが(例えば米国公開番号２００８／０２７５０６２Ａ１参照)、ファスジルが現時点で上市されている唯一のＲＯＣＫ阻害剤である。静脈内投与製剤が脳血管攣縮の処置に対して日本で承認された。心血管疾患、癌、神経学疾患、腎疾患、線維性疾患、気管支喘息、勃起不全および緑内障の処置のための、ＲＯＣＫ阻害剤を含む新規治療剤のニーズは残ったままである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の要約
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用な新規三環式カルボキサミド誘導体を提供するものであり、当該三環式カルボキサミド誘導体は立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩または溶媒和物む。
【００１６】
本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１７】
本発明はまた薬学的に許容される担体および少なくとも１個の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物も提供する。
【００１８】
本発明の化合物は異常ＲＯＣＫ活性が関係する状態の処置および／または予防に使用し得る。
本発明の化合物は治療に使用し得る。
【００１９】
本発明の化合物は異常ＲＯＣＫ活性が関係する状態の処置および／または予防のための医薬の製造に使用し得る。
【００２０】
他の面において、本発明は、心血管または関連疾患の処置法に関し、該方法はそのような処置を必要とする患者に、上記本発明の化合物を投与することを含む。処置し得るこのような疾患の例は、例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、卒中、心不全、腎不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠血管攣縮、脳血管攣縮、虚血／再潅流傷害、肺高血圧、狭心症、勃起不全および腎疾患を含む。
【００２１】
他の面において、本発明は喘息、勃起不全および緑内障を含む平滑筋反応性亢進が関与する疾患の処置法に関し、該方法はそのような処置を必要とする患者に、上記本発明の化合物を投与することを含む。
【００２２】
他の面において、本発明は線維性疾患、腫瘍学、脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中、神経障害性疼痛、リウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患を含む、少なくとも一部Ｒｈｏキナーゼにより仲介される疾患の処置法に関し、該方法はそのような処置を必要とする患者に、上記本発明の化合物を投与することを含む。
【００２３】
さらに別の面において、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の製造法およびこれらの方法に使用する中間体に関する。
【００２４】
本発明の化合物は、単独で、または他の本発明の化合物と組み合わせてまたは１種以上の、好ましくは１〜２種の他の薬剤と組み合わせて使用できる。
【００２５】
本発明のこれらおよび他の特性は、開示が続く中で、その拡張された形態で示される。
【００２６】
発明の詳細な記載
Ｉ. 本発明の化合物
一つの面において、本発明は、とりわけ、式(Ｉ)
【化１】
2016523922.tif 000003
〔式中、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立してＮおよびＣＲ１から選択される。ただし、ＮであるのはＡ１、Ａ２およびＡ３の１個を超えず；
Ｂは−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＣＲ３Ｒ４−、−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＯ(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−、−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＮＲａ(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−、−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＳ(Ｏ)ｐ(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−、−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＣ(Ｏ)(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−、−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−、−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＣ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−、−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＯＣ(Ｏ)(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−、−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＮＲａＣ(Ｏ)(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−、−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＮＲａＳ(Ｏ)ｐ(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−および−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＳ(Ｏ)ｐＮＲａ(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−から独立して選択され；
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑ、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＮＲ５(ＣＲ６Ｒ７)ｑ−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＯ(ＣＲ６Ｒ７)ｑ−および−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＣ(Ｏ)(ＣＲ６Ｒ７)ｑ−から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキニル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
【００２７】
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ８はＣ３−１０カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｍおよびｎは、各々、０、１および２から独立して選択される。ただし、ｍ＋ｎ≦２であり；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｓは、各々、１および２から独立して選択される。ただし、ｓとｑが同じ記号内にあるとき、ｓ＋ｑ≦３である。
ただし、Ａ１がＣＲ１であり、Ａ３がＮであり、Ｂが−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であるならば、Ｒ１は−ＮＨ置換フェニルではない。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２８】
他の面において、本発明は、式(II)
【化２】
2016523922.tif 000004
〔式中、
Ｂは−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＯ(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−、−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＮＲａ(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−、−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＳ(Ｏ)ｐ(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−、−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−、−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＣ(Ｏ)ＮＲａ(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−、−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＯＣ(Ｏ)(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−および−(ＣＲ３Ｒ４)ｍＮＲａＣ(Ｏ)(ＣＲ３Ｒ４)ｎ−から独立して選択され；
他の可変基は上記式(Ｉ)において定義したとおりである。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２９】
他の面において、本発明は、式(III)
【化３】
2016523922.tif 000005
〔式中、
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑ−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＮＲ５−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＯ−および−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＣ(Ｏ)−から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキニルから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ８はアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
【００３０】
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｓは、各々、１および２から独立して選択される。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００３１】
他の面において、本発明は、式(IV)
【化４】
2016523922.tif 000006
〔式中、
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ３はＨおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキニルから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
【００３２】
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、１および２から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００３３】
他の面において、本発明は、式(IV)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで
Ｒ１およびＲ２はＨであり；
Ｒ３はＨおよびＭｅから独立して選択され；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、１および２から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
他の可変基は上記式(IV)において定義したとおりである。
【００３４】
他の面において、本発明は、式(IV)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで
Ｒ６およびＲ７はＨおよび０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、１および２から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
他の可変基は上記式(IV)において定義したとおりである。
【００３５】
他の面において、本発明は、式(Ｖ)
【化５】
2016523922.tif 000007
〔式中、
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑ、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＮＲ５−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＯ−および−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＣ(Ｏ)−から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキニルから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ８はアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｓは、各々、１および２から独立して選択される。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００３６】
他の面において、本発明は、式(VI)
【化６】
2016523922.tif 000008
〔式中、
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ３はＨおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキニルから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、１および２から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００３７】
他の面において、本発明は、式(VII)
【化７】
2016523922.tif 000009
〔式中、
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑ、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＮＲ５−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＯ−および−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＣ(Ｏ)−から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ８はアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｓは、各々、１および２から独立して選択される。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００３８】
他の面において、本発明は、式(VIII)
【化８】
2016523922.tif 000010
〔式中、
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑ、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＮＲ５−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＯ−および−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＣ(Ｏ)−から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ８はアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
【００３９】
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｓは、各々、１および２から独立して選択される。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００４０】
他の面において、本発明は、式(IX)
【化９】
2016523922.tif 000011
〔式中、
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑ、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＮＲ５−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＯ−および−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＣ(Ｏ)−から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はＨ、Ｆおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキニルから独立して選択され；
Ｒ５はＨおよび場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ８はアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
【００４１】
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｓは、各々、１および２から独立して選択される。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００４２】
他の面において、本発明は、式(IX)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑであり；
Ｒ１およびＲ２はＨであり；
Ｒ３およびＲ４はＨ、Ｆおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６およびＲ７はＨおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ８はアリールおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；
他の可変基は上記式(IX)において定義したとおりである。
【００４３】
他の面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで
Ａ１およびＡ２はＣＲ１であり；
Ａ３はＮおよびＣＲ１から独立して選択され；
Ｂは−Ｏ−、−ＣＲ３Ｒ４Ｏ−、−ＯＣＲ３Ｒ４−、−ＮＲａ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａ−、−ＮＲａＣ(Ｏ)−および−Ｓ−から独立して選択され；
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑ、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＮＲ５(ＣＲ６Ｒ７)ｑ−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＯ(ＣＲ６Ｒ７)ｑ−および−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＣ(Ｏ)(ＣＲ６Ｒ７)ｑ−から独立して選択され；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキニル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ８はＣ３−１０カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｓは、各々、１および２から独立して選択される。ただし、ｓとｑが同じ記号内にあるとき、ｓ＋ｑ≦３である。
【００４４】
他の面において、本発明は、式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで
Ｂは−Ｏ−および−ＮＲａ−から独立して選択され；
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑであり；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ５はＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ８はフェニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキル、−ＯＲｂおよび−ＣＮから独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＨから独立して選択され；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される。
【００４５】
他の面において、本発明は、式(III)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑ−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＮＲ５−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＯ−および−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＣ(Ｏ)−から独立して選択され；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキニルから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ８はアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｓは、各々、１および２から独立して選択される。
【００４６】
他の面において、本発明は、式(IV)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよびＮＲａＲａから独立して選択され；
Ｒ３はＨおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキニルから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、１および２から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される。
【００４７】
他の面において、本発明は、式(IV)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで
Ｒ１およびＲ２はＨであり；
Ｒ３はＨおよびＭｅから独立して選択され；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、１および２から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
他の可変基は上記式(IV)において定義したとおりである。
【００４８】
他の面において、本発明は、式(IV)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで
Ｒ６およびＲ７はＨおよび０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、１および２から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
他の可変基は上記式(IV)において定義したとおりである。
【００４９】
他の面において、本発明は、式(Ｖ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑ、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＮＲ５−、−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＯ−および−(ＣＲ６Ｒ７)ｓＣ(Ｏ)−から独立して選択され；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ３−６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキニルから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ８はアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｓは、各々、１および２から独立して選択される。
【００５０】
他の面において、本発明は、式(VIａ)
【化１０】
2016523922.tif 000012
〔式中、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒｂおよび−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮおよびＮＲａＲａから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はＨ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルから独立して選択され；
Ｒ５はＨならびに場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、ＣＮ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−ＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃで置換されていてよいＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨ、０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それら両者が結合している炭素原子と一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；あるいは、ｑが２または３であるとき、２個の隣接するＲ６基はシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、各々０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
あるいは、２個の隣接するＲ９は、一体となって炭素環式環または炭素原子と１〜３個のＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し、ここで、該炭素環式環およびヘテロ環式環は０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、１および２から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００５１】
他の面において、本発明は、式(Ｘ)
【化１１】
2016523922.tif 000013
〔式中、
Ｌは−(ＣＲ６Ｒ７)ｑであり；
Ｒ１およびＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換されている−ＯＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)ｒＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ５はＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７はＨおよび０〜４個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ８は０〜５個のＲ９で置換されているアリールであり；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロシクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両者が結合している窒素原子と一体となって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル(場合によりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＣ１−５アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、−ＮＲｆＲｆＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルおよびＳ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択されるか；またはＲｆおよびＲｆは、それら両者が結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；
ｑは、各々、０、１、２および３から独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００５２】
他の面において、本発明は、例示された実施例化合物から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５３】
他の面において、本発明は、例示された実施例化合物の範囲内のあらゆる小集団の化合物一覧から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５４】
他の態様において、本発明は、ＲＯＣＫ２  ＩＣ５０値≦１０μMを有する化合物群を提供する。
【００５５】
他の態様において、本発明は、ＲＯＣＫ２  ＩＣ５０値≦１μMを有する化合物群を提供する。
【００５６】
他の態様において、本発明は、ＲＯＣＫ２  ＩＣ５０値≦０.１μMを有する化合物群を提供する。
【００５７】
他の態様において、本発明は、ＲＯＣＫ２  ＩＣ５０値≦０.０５μMを有する化合物群を提供する。
【００５８】
他の態様において、本発明は、ＲＯＣＫ２  ＩＣ５０値≦０.０１μMを有する化合物群を提供する。
【００５９】
II. 本発明の他の態様
他の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも１個を含む、組成物を提供する。
【００６０】
他の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも１個を含む、医薬組成物を提供する。
【００６１】
他の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも１個の治療有効量を含む、医薬組成物を提供する。
【００６２】
他の態様において、本発明は、本発明の化合物の製造法を提供する。
他の態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
【００６３】
他の態様において、本発明は、さらに付加的治療剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００６４】
他の態様において、本発明は、異常ＲＯＣＫ活性が関係する状態の処置および／または予防のための方法であって、このような処置および／または予防を必要とする患者に本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも１個の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。ここで使用する用語“患者”は、全哺乳動物種を包含する。
【００６５】
ここで使用する“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置に及び、(ａ)疾患状態の阻止、すなわち、その進行の停止および／または(ｂ)疾患状態の軽減、すなわち、疾患状態の退縮の誘発を含む。
【００６６】
ここで使用する“予防する”または“予防”は、臨床疾患の発症の確率を下げることを目的とし、哺乳動物、特にヒトにおける無症候性疾患状態の予防的処置に及ぶ。健常集団と比較して、臨床的疾患状態に罹患するリスクが高いことが知られる因子に基づき、患者を予防的処置のために選択する。“予防的”処置は、(ａ)一次予防および(ｂ)二次予防に分け得る。一次予防は臨床的疾患状態をまだ呈していない患者における処置として定義され、他方二次予防は同一のまたは類似する疾患状態の２回目の発生の予防として定義される。他の態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは逐次的使用のための、本発明の化合物と付加的治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
【００６７】
本発明は、その精神または不可欠な属性から逸脱することなく、他の特定の形態に具現化してよい。本発明は、ここに記載する本発明の好ましい面の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意かつ全ての態様を、任意の他の１個以上の態様と合わせてさらなる態様を描き得ることは理解される。態様の各個々の要素はそれ自体の独立した態様であることも理解すべきである。さらに、一つの態様のある要素は任意の態様の任意かつ全ての要素と組み合わせてさらなる態様を描くことを意図される。
【００６８】
III. 化学
本明細書および添付する特許請求の範囲をとおして、ある化学式または化学名は、その全ての立体異性体および光学異性体およびラセミ体を、そのような異性体が存在するときは含むべきである。特に断らない限り、全キラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体も化合物に存在する可能性があり、全てのこのような安定な異性体は本発明において意図されている。本発明の化合物のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−(またはＥ−およびＺ−)幾何異性体が記載され、異性体混合物としてまたは分離された異性体形態として単離され得る。本化合物は光学活性体またはラセミ体で単離できる。光学活性形態は、ラセミ体の分割によりまたは光学活性出発物質からの合成により製造し得る。本発明の化合物の製造に使用する全ての方法およびその中で製造される中間体は本発明の一部であると見なされる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物を製造するとき、それらは慣用法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離し得る。製造条件によって、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも本発明の範囲内である。望むならば、化合物のある一つの形態を他の形態に変換してよい。遊離塩基または酸を塩に変換してよく、塩を遊離化合物または他の塩に変換してよく、本発明の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離してよい。本発明の化合物は、その遊離形態および塩で、水素原子が分子の他の部分に転置され、分子の原子間の結合がその結果再配置される、複数の互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態は、それらが存在し得る限り、本発明内に包含されると理解すべきである。
【００６９】
用語“立体異性体”は、原子の空間的配置が異なる同一粗製の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーが立体異性体の例である。用語“エナンチオマー”は、互いに鏡像であり、重ね合わせられない分子種の対の一方をいう。用語“ジアステレオマー”は、鏡像ではない立体異性体をいう。用語“ラセミ体”または“ラセミ混合物”は、光学活性を欠いている、等モル量の２個のエナンチオマー種からなる組成物をいう。
【００７０】
記号“Ｒ”および“Ｓ”はキラル炭素原子周囲の置換基の配置を表す。異性体表記記号“Ｒ”および“Ｓ”は、本明細書ではコア分子に対する原子配置をいうために使用し、文献に規定されたとおりの使用を意図する(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))。
【００７１】
用語“キラル”は、その鏡像との重ね合わせを不可能とする分子の構造的特徴をいう。用語“ホモキラル”は、エナンチオマー純粋の状態をいう。用語“光学活性”は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度をいう。
【００７２】
ここで使用する用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定した数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“Ｃ１〜Ｃ１０アルキル”または“Ｃ１−１０アルキル”(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図する。さらに、例えば、“Ｃ１〜Ｃ６アルキル”または“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていなくても、少なくとも１個の水素が他の化学基に置き換わることにより置換されていてもよい。アルキル基の例はメチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)を含むが、これらに限定されない。
【００７３】
“アルケニル”または“アルケニレン”は、特定した数の炭素原子を有し、１個以上、好ましくは１個または２個の炭素−炭素二重結合(これは鎖内のあらゆる安定な点に生じ得る)を有する、直鎖または分枝鎖の配置の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２〜Ｃ６アルケニル”または“Ｃ２−６アルケニル”(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルを含むが、これらに限定されない。
【００７４】
“アルキニル”または“アルキニレン”は、１個以上、好ましくは１〜３個の炭素−炭素三重結合(これは鎖内のあらゆる安定な点に生じ得る)を有する、直鎖または分枝鎖の配置の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２〜Ｃ６アルキニル”または“Ｃ２−６アルキニル”(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルのようなＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことを意図する。
【００７５】
用語“アルコキシ”または“アルキルオキシ”は、−Ｏ−アルキル基をいう。“Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ”または“Ｃ１−６アルコキシ”(またはアルキルオキシ)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ)およびｔ−ブトキシを含むが、これらに限定されない。同様に、“アルキルチオ”または“チオアルコキシ”は、硫黄架橋により結合した特定した数の炭素原子を有する上に定義したアルキル基、例えばメチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−をいう。
【００７６】
“ハロ”または“ハロゲン”はフルオロ(Ｆ)、クロロ(Ｃｌ)、ブロモ(Ｂｒ)およびヨード(Ｉ)を含む。“ハロアルキル”は、１個以上のハロゲンで置換された、特定した数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルを含むが、これらに限定されない。ハロアルキルの例はまた“フルオロアルキル”を含み、これは、１個以上のフッ素原子上を置換された、特定した数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。
【００７７】
“ハロアルコキシ”または“ハロアルキルオキシ”は、酸素架橋により結合し、特定した数の炭素原子を有する上に定義したハロアルキル基をいう。例えば、“Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ”または“Ｃ１−６ハロアルコキシ”は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことを意図する。ハロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシを含むが、これらに限定されない。同様に、“ハロアルキルチオ”または“チオハロアルコキシ”は、硫黄架橋により結合し、特定した数の炭素原子を有する上に定義したハロアルキル基、例えばトリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−をいう。
【００７８】
用語“シクロアルキル”は、単環、二環または多環式環系を含む、環化アルキル基をいう。“Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル”または“Ｃ３−７シクロアルキル”は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むことを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボロニルを含むが、これらに限定されない。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルのような分枝シクロアルキル基は、“シクロアルキル”の定義に含まれる。
【００７９】
ここで使用する“炭素環”、“カルボシクリル”または“炭素環式基”は、あらゆる安定な３員、４員、５員、６員、７員もしくは８員単環式または二環式炭化水素環または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員二環式もしくは三環式炭化水素を意味することを意図し、このいずれも飽和でも、一部不飽和でも、不飽和でも芳香族でもよい。このような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上に示すとおり、架橋環はまたその定義内に炭素環(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)を含む。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。用語“カルボシクリル”を使用するとき、これは“アリール”を含むことを意図する。１個以上の炭素原子が、２個の隣接していない炭素原子で結合したとき、架橋環が生じる。好ましい架橋は１個または２個の炭素原子である。架橋は、常に単環式環を三環式環に変換することは注意すべきである。環が架橋されているならば、その環について挙げられる置換基は架橋上にも存在し得る。
【００８０】
ここで使用する用語“二環式カルボシクリル”または“二環式炭素環式基”は、２個の縮合した環を含み、炭素原子からなる安定な９員または１０員炭素環式環系を意味することを意図する。２個の縮合した環のうち、一方の環は、第二の環に縮合したベンゾ環であり、第二の環は飽和、一部不飽和または不飽和である５員または６員炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造をもたらす任意の炭素原子で、そのペンダント基に結合し得る。ここに記載する二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定であるならば、任意の炭素で置換し得る。二環式炭素環式基の例は、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルを含むが、これらに限定されない。
【００８１】
“アリール”基は、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを含む単環式または多環式芳香族炭化水素をいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)に記載されている。“Ｃ６またはＣ１０アリール”または“Ｃ６−１０アリール”は、フェニルおよびナフチルをいう。特に断らない限り、“アリール”、“Ｃ６またはＣ１０アリール”または“Ｃ６−１０アリール”または“芳香族基”は、置換されていなくても、１〜５個の基、好ましくは１〜３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【００８２】
ここで使用する用語“ベンジル”は、１個の水素がフェニル基で置換されているメチル基をいい、ここで、該フェニル基は、場合により１〜５個の基、好ましくは１〜３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてよい。
【００８３】
ここで使用する用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環式環”は、飽和、一部不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む、安定な３員、４員、５員、６員または７員単環式または二環式または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員または１４員多環式ヘテロ環式環をいい、そして上に定義したいずれかのヘテロ環式環がベンゼン環に縮合しているあらゆる多環式基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてよい(すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐであり、ここで、ｐは０、１または２である)。窒素原子は置換されていてもいなくてもよい(すなわち、ＮまたはＮＲであって、ＲはＨであるかまたは定義されるならば、他の置換基である)。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合し得る。ここに記載するヘテロ環式環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上を置換されていてよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されていてよい。ヘテロ環内のＳ原子とＯ原子の総数が１を超えるならば、これらのヘテロ原子が互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環内のＳ原子とＯ原子の総数が１を超えないことが好ましい。用語“ヘテロ環”を使用するとき、これはヘテロアリールを含むことを意図する。
【００８４】
ヘテロ環の例は、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドリニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチオニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。例えば、上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる
【００８５】
５〜１０員ヘテロ環の例は、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチオニル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルを含むが、これらに限定されない。
【００８６】
５〜６員ヘテロ環の例は、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルを含むが、これらに限定されない。例えば、上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる
【００８７】
ここで使用する用語“二環式ヘテロ環”または“二環式ヘテロ環式基”は、２個の縮合した環を含み、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子からなる安定な９員または１０員ヘテロ環式環系を意味することを意図する。２個の縮合した環のうち、一方の環は５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環からなる５員または６員単環式芳香環であり、各々第二の環に縮合している。第二の環は、飽和、一部不飽和または不飽和であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環からなる５員または６員単環式である(ただし、第二の環が炭素環であるならば、第一の環はベンゾではない)。
【００８８】
二環式ヘテロ環式基は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でペンダント基に結合し得る。ここに記載する二環式ヘテロ環式基は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上を置換され得る。ヘテロ環内のＳ原子とＯ原子の総数が１を超えるならば、これらのヘテロ原子が互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環内のＳ原子とＯ原子の総数が１を超えないことが好ましい。
【００８９】
二環式ヘテロ環式基の例は、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルを含むが、これらに限定されない。
【００９０】
ここで使用する用語“芳香族ヘテロ環式基”または“ヘテロアリール”は、硫黄、酸素または窒素のような少なくとも１個のヘテロ原子環員を含む、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することを意図する。ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換または非置換である。窒素原子は置換または非置換である(すなわち、ＮまたはＮＲであって、ＲはＨであるかまたは定義されるならば、他の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてよい(すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐであり、ここで、ｐは０、１または２である)。
【００９１】
ヘテロ環の定義に架橋環も含まれる。１個以上の原子(すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ)が２個の隣接していない炭素原子または窒素原子に結合したとき、架橋環が生じる。架橋環の例は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。架橋は、常に単環式環を三環式環に変換することは注意すべきである。環が架橋されているならば、その環について挙げられる置換基は架橋上にも存在し得る。
【００９２】
用語“対イオン”は、クロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテートおよびスルフェートのような負の電荷を帯びた種を表すために使用する。
【００９３】
環構造内に点線の環を使用するとき、その環構造が飽和、一部飽和または不飽和であり得ることを示す。
【００９４】
ここで使用する用語“置換”は、通常の原子価が維持され、置換が安定な結合を生じることを条件として、少なくとも１個の水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを示す。置換基がケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族基上には存在しない。環系(例えば、炭素環またはヘテロ環)がカルボニル基または二重結合で置換されていると示されるならば、該カルボニル基または二重結合は環の一部(すなわち、環内)であることを意図する。ここで使用する環二重結合は、２個の隣接する環原子間で形成される二重結合である(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)。
【００９５】
本発明の化合物に窒素原子(例えば、アミン)があるとき、酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)での処理によりＮ−オキシドに変換して、他の本発明の化合物を提供し得る。それゆえに、示し、請求する窒素原子は窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両方に及ぶと見なされる。
【００９６】
何らかの可変基が、化合物のある要素または式において１回を超えて存在するとき、そのそれぞれの定義は全てのそれぞれの他の定義と無関係である。それゆえに、例えば、ある基が０〜３個のＲ基で置換されていると示されているならば、該基は場合により３個までのＲ基で置換されていてよく、各ＲはＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ可能である。
【００９７】
置換基との結合が環内の２個の原子を連結する結合上を交差して示されているならば、このような置換基は環上の任意の原子に結合し得る。置換基が、該置換基がある式の化合物の残りに結合する原子が示されることなく挙げられているならば、このような置換基は該置換基内の任意の原子により結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。
【００９８】
用語“薬学的に許容される”は、ここでは、合理的な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／危険比に釣り合った、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答および／または他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適する化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうために用いる。
【００９９】
ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、親化合物がその酸または塩基塩の形成により修飾されている、開示された化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸塩およびカルボン酸のような酸性基のアルカリ塩または有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の、通常の非毒性塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸由来のものおよび酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸のような有機酸から製造される塩を含む。
【０１００】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性基または酸性基を含む親化合物から、慣用の化学法により合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物を形成する遊離酸または塩基と、適切な塩基または酸の化学量論量を、水中または有機溶媒中またはこれら２種の中で反応させることにより製造でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、引用により開示を本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見ることができる。
【０１０１】
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換して生物活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供するあらゆる化合物がプロドラッグであり、本発明の範囲および精神の範囲内である。種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例として、以下のものを参照のこと。
ａ) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ) Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs”, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)；
ｄ) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；および
ｅ) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)。
【０１０２】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式Ｉの化合物自体を生じるプロドラッグとして作用する生理学的に加水分解可能なエステルを形成できる。このようなプロドラッグは、多くの状況での加水分解が主として消化酵素の影響下に起こるため、好ましくは経口投与する。エステル自体が活性であるかまたは加水分解が血中で起こる場合、非経腸投与を使用し得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル)および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる慣用の技術により製造し得る。
【０１０３】
プロドラッグの製造は当分野で周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)に記載されている。
【０１０４】
本発明は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般例として、限定しないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。重水素は、その核に１個のプロトンと１個の中性子を有し、通常の水素の２倍の質量を有する。重水素は、“２Ｈ”または“Ｄ”のような記号により表記できる。用語“重水素化”は、ここでは、それ自体または化合物または基を修飾するものとして使用して、炭素に結合した１個以上の水素原子の、重水素原子への置き換えを意味する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。
【０１０５】
同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる慣用技術によりまたはここに記載するものに準じた方法により、他の場合には用いる非標識反応材の代わりに適切な同位体標識した反応材を使用して、製造され得る。このような化合物は、多様な、例えば、可能性のある医薬化合物が標的タンパク質または受容体と結合する能力を決定する標品および試薬としてまたはインビボまたはインビトロで本発明の化合物の生物学的受容体への結合を造影するための使用の可能性がある。
【０１０６】
“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物から有用な程度の純度で単離し、有効な治療剤に製剤するのに耐える十分に堅牢な化合物を示すことを意味する。本発明の化合物がＮ−ハロ、Ｓ(Ｏ)２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈを有しないのが好ましい。
【０１０７】
用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と、有機であれ無機であれ、１個以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。ある場合、例えば、１個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているとき、溶媒和物は単離可能である。溶媒和物内の溶媒分子は規則的配置でおよび／または無秩序な配置で存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。“溶媒和物”は溶液状態および単離可能溶媒和物の両者を含む。溶媒和物の例は、水和物、エタノール和物、メタノール和物およびイソプロパノール和物を含むが、これらに限定されない。溶媒和法は当分野で一般に知られる。
【０１０８】
ここで使用する略語を次のとおり定義する。“１×”は１回、“２×”は２回、“３×”は３回、“℃”は摂氏度、“eq”は当量、“ｇ”はグラム、“mg”はミリグラム、“Ｌ”はリットル、“mL”はミリリットル、“μL”はマイクロリットル、“Ｎ”は規定、“Ｍ”はモル濃度、“mmol”はミリモル、“min”は分、“ｈ”は時間、“ｒｔ”は室温、“ＲＴ”は保持時間、“atm”は雰囲気、“psi”は重量ポンド毎平方インチ、“conc”は濃縮、“sat”または“飽和”は飽和、“MW”は分子量、“mp”は融点、“ee”はエナンチオマー過剰、“MS”または“Mass Spec”はマススペクトロメトリー、“ESI”はエレクトロスプレーイオン化質量分析、“HR”は高解像度、“HRMS”は高解像度マススペクトロメトリー、“LCMS”は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、“HPLC”は高速液体クロマトグラフィー、“RP HPLC”は逆相ＨＰＬＣ、“TLC”または“tlc”は薄層クロマトグラフィー、“NMR”は核磁気共鳴スペクトロスコピー、“nOe”は核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー、“１Ｈ”はプロトン、“δ”はデルタ、“ｓ”は一重項、“ｄ”は二重項、“ｔ”は三重項、“ｑ”は四重項、“ｍ”は多重項、“br”は幅広、“Hz”はヘルツおよび“α”、“β”、“Ｒ”、“Ｓ”、“Ｅ”および“Ｚ”は、当分野の通常の技術者には周知の立体化学指定である。
【０１０９】
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【０１１０】
本発明の化合物を、有機合成の分野の当業者に知られる多くの方法で製造できる。
【０１１１】
IV. 生物学
インビトロアッセイ
ＲＯＣＫ阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、２０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、２０mM  ＭｇＣｌ２、０.０１５％Ｂｒｉｊ−３５、４mM  ＤＴＴ、５μM  ＡＴＰおよび１.５μM  ペプチド基質(FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH)を含む３０μLアッセイで決定できる。化合物をＤＭＳＯの最終濃度が＜２％となるようにＤＭＳＯに溶解し、Ｒｈｏキナーゼ変異体で反応を開始させた。インキュベーション後、ＥＤＴＡの添加により反応を停止させ、LABCHIP(登録商標)3000 Reader(Caliper Life Sciences)を使用してリン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを分けた。化合物を含まない対照をアッセイに含み、そして酵素と基質を含み、キナーゼ活性を阻害するために反応開始時からＥＤＴＡを含む背景をアッセイに含んだ。化合物を用量応答形式で試験し、キナーゼ活性の阻害を化合物の各濃度で計算した。阻害データを曲線近似プログラムを使用して適合させて、ＩＣ５０、すなわち、キナーゼ活性の５０％阻害に必要な化合物の濃度を決定した。
【０１１２】
上記ＲＯＣＫアッセイで代表的実施例化合物を試験し、ＲＯＣＫ阻害活性を有することが判明した。≦５０μM(５００００nM)のＲＯＣＫ阻害活性(ＩＣ５０値)の範囲が観察された。次の表Ａは、次の実施例化合物について測定したＲＯＣＫ２  ＩＣ５０値を記載する。
【０１１３】
【表４】
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【表５】
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【０１１４】
【表６】
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【表７】
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【０１１５】
【表８】
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【表９】
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【０１１６】
【表１０】
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【表１１】
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【０１１７】
【表１２】
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【表１３】
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【０１１８】
【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【０１１９】
Ｖ. 医薬組成物、製剤および組み合わせ
本発明の化合物を、錠剤、カプセル剤(この各々は徐放性または持効性製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエマルジョン剤のような経口投与形態で投与できる。これらはまた静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下または筋肉内形態で投与してもよく、全て、医薬分野の当業者に周知の投与形態を使用する。それらは単独で投与できるが、一般に選択された投与経路および標準的製薬実務に基づいて選択した医薬担体と共に投与する。
【０１２０】
用語“医薬組成物”は、本発明の化合物を、少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。“薬学的に許容される担体”は、投与方法および投与形態の性質によって、例えば、アジュバント、添加物または媒体、例えば希釈剤、防腐剤、充填剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、風味剤、香料、抗細菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を含む、生物学的活性剤を動物、特に、哺乳動物に送達するために当分野で一般に許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体を、十分に当業者の範囲内に入る多くの因子に従い製剤する。これらは、製剤する活性剤のタイプおよび性質；薬剤含有組成物を投与する患者；組成物の意図する投与経路；および標的とする治療指標を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は水性および非水性の両者の液体媒体ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて多数の異なる成分および添加剤を含んでよく、このようなさらなる成分は、当業者に周知の雑多な、例えば、活性剤の安定化、結合剤の理由により製剤に含まれる。適当な薬学的に許容される担体および選択に関係する因子の記載は多様な容易に入手可能な源、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
【０１２１】
本発明の化合物のための投与レジメンは、当然、特定の薬剤ならびにその投与方法および経路の薬物動態特性；受容者の種、年齢、性別、健康、医学的状態および体重；症状の性質および程度；同時処置の種類；処置頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能ならびに所望の効果のような既知因子により変わる。医師または獣医師は、障害の進行を予防し、対抗し、または阻止するために必要な薬物の有効量を決定し、処方できる。
【０１２２】
一般的指標として、各活性成分の１日経口投与量は、ここに記載する効果のために使用するとき、約０.００１〜約１０００mg／kg体重、好ましくは約０.０１〜約１００mg／kg体重／日、最も好ましくは約０.１〜約２０mg／kg／日の範囲である。静脈内では、最も好ましい投与量は、一定速度点滴の間、約０.００１〜約１０mg／kg／分の範囲である。本発明の化合物は１回一日投与量で投与しても、総１日投与量を１日２回、３回または４回の分割投与量で投与してもよい。
【０１２３】
本発明の化合物はまた非経腸投与(例えば、静脈内、動脈内、筋肉内または皮下)により投与できる。静脈内または動脈内に投与するとき、投与量を連続的にまたは間欠的に与え得る。さらに、活性医薬成分の段階的放出を確実にする、筋肉内および皮下送達のための製剤を開発できる。
【０１２４】
本発明の化合物を、適当な鼻腔内媒体の局所使用により鼻腔内形態でまたは経皮皮膚パッチを使用する経皮経路により、投与できる。経皮送達系の形態で投与するとき、投与量は、当然、投与レジメンを通して間欠的ではなく連続的である。
【０１２５】
本化合物は、典型的に、意図する投与形態、例えば経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤およびシロップ剤に基づき、慣用の薬務に一致して適切に選択された適当な医薬希釈剤、添加物または担体(ここでは集合的に医薬担体と呼ぶ)との混合物で投与される。
【０１２６】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与のために、活性薬物成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口用の非毒性の薬学的に許容される、不活性担体と組み合わせることができ；液体形態での経口投与のために、経口薬物成分を、エタノール、グリセロール、水などのような任意の経口用の非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、望むならばまたは必要であるならば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に入れることもできる。適当な結合剤デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースのような天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等を含む。これらの投与形態で使用する滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の化合物は、小単層リポソーム、大単層リポソームおよび多重層リポソームのようなリポソーム送達系の形態でも投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような多様なリン脂質から形成できる。
【０１２８】
本発明の化合物は、標的設定可能薬物担体としての可溶性ポリマーとも結合させてよい。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含み得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成に有用な一群の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートおよびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーと結合し得る。
【０１２９】
投与に適する投与形態(医薬組成物)は、投与量単位あたり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含み得る。これらの医薬組成物において、活性成分は、組成物の総重量に基づき、約０.１〜９５重量％の量で通常存在する。
【０１３０】
ゼラチンカプセルは、活性成分とラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などのような粉砕担体を含み得る。同様の希釈剤を使用して、圧縮錠剤を製造できる。錠剤およびカプセル剤のいずれも、一定時間にわたり医薬の連続的遊離を提供するための、徐放製製品として製造できる。圧縮錠剤は、不快な味をマスクするために、かつ錠剤を雰囲気から保護するために糖コーティングまたはフィルムコーチングしても、消化管での選択的崩壊のために腸溶性コーティングしてもよい。
【０１３１】
経口投与のための液体投与形態は、患者に受け入れられやすくするために、着色剤および風味剤を含んでよい。
【０１３２】
一般に、水、適当な油、食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液および関係する糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが、非経腸溶液のための適当な担体である。非経腸投与用溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、そして必要であれば、緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独でまたは組み合わせで、適当な安定化剤である。また使用されるのは、クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡである。さらに、非経腸溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールのような防腐剤を含み得る。
【０１３３】
本発明の化合物は、単独でまたは１種以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与できる。“組み合わせて投与”または“組み合わせ治療”により、本発明の化合物と１種以上のさらなる治療剤を、処置する哺乳動物に一緒に投与することが意味される。組み合わせで投与されるとき、各成分は同時にまたは逐次的に任意の順番で、異なる時点で投与してよい。それゆえに、各成分を別々に、しかし、所望の治療効果を提供するために十分に近い時間で投与し得る。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、ＲＯＣＫの阻害が関与する試験またはアッセイにおいて、標準または対照化合物として、例えば、品質標準または対照としても有用である。このような化合物は、例えば、ＲＯＣＫが関与する医薬研究における使用のための、市販キットにおいて提供され得る。例えば、本発明の化合物をアッセイにおいて対照として使用して、その既知活性を、未知活性の化合物と比較する。これにより、特に試験化合物が対照化合物の誘導体であったならば、実験者がアッセイが適切に行われたことを確信でき、比較のための基準が提供される。新規アッセイまたはプロトコールを開発するとき、本発明の化合物は、その有効性を試験するために使用される。
【０１３５】
本発明はまた製品も含む。ここで使用する製品は、キットおよび包装物を含むが、これらに限定されないことを意図する。本発明の製品は、(ａ)第一容器；(ｂ)第一容器内に位置する、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩形態を含む第一治療剤を含む医薬組成物；および(ｃ)医薬組成物を心血管および／または炎症性障害(先に定義したとおり)の処置に使用できることを記載する添付文書を含む。他の態様において、添付文書は、医薬組成物を、心血管および／または炎症性障害を処置するための第二治療剤と組み合わせて(先に定義したとおり)使用できることを述べる。製品は、さらに、(ｄ)第二容器を含み、ここで、要素(ａ)および(ｂ)が第二容器内に位置し、要素(ｃ)が第二容器内または第二容器の外に位置する。第一および第二容器内に位置するとは、各容器がその境界内にその物を保持することを意味する。
【０１３６】
第一容器は医薬組成物の保持に使用される入れ物である。この容器は、製造、保存、輸送および／または個々／大量販売のためであり得る。第一容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム製剤用)または医薬品の製造、保持、保存または分配に使用するあらゆる他の容器をカバーすることを意図する。
【０１３７】
第二容器は、第一容器および所望により添付文書を保持するために使用されるものである。第二容器の例は、箱(例えば、ダンボールまたはプラスチック)、枠箱、カートン、袋(例えば紙またはビニール袋)、ポーチおよびサックを含むが、これらに限定されない。添付文書は、第一容器の外側にテープ、のり、ホッチキスまたは他の接着方法で物理的に接着していてよく、または第一容器に結合させるための物理的手段を何も用いず、第二容器内に入れてよい。あるいは、添付文書は第二容器の外側に位置する。第二容器の外側に位置するとき、添付文書がテープ、のり、ホッチキスまたは他の接着方法で物理的に接着していることが好ましい。あるいは、物理的に結合させずに、第二容器の外側に隣接しているかまたは触れている。
【０１３８】
添付文書は、第一容器内に位置する医薬組成物に関する情報を記載したラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、製品を販売する領域を統御する規制当局(例えば、米国食品医薬品局)により決定される。好ましくは、添付文書は、本医薬組成物が承認された適応症について具体的に記載する。添付文書は、その中に含まれるまたはその上にある情報を読むことができるあらゆる材料により作り得る。好ましくは、添付文書は、所望の情報が掲載されている(例えば、印刷または塗布されている)印刷可能材料(例えば紙、プラスチック、ダンボール、ホイル、付箋紙またはプラスチックなど)である。
【０１３９】
本発明の他の特性は、本発明の説明のために提供し、限定することを意図しない例示的態様の次の記載を経て明瞭になる。次の実施例化合物を、ここに開示する方法を使用して、製造し、単離し、かつ特徴づけしている。
【実施例】
【０１４０】
VI. スキームを含む一般的合成
本発明の化合物を、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法により合成し得る(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981))。本発明の化合物を製造するための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは説明的であり、ここに開示する化合物を製造するために当業者が使用し得る可能な技術を限定することを意図しない。本発明の化合物を製造するための異なる方法が当業者には明らかである。さらに、合成における種々の工程を、所望の１個または複数個の化合物を得るために別の順序で実施し得る。
【０１４１】
一般的スキームに記載した方法で製造した本発明の化合物の例を、下記の中間体および実施例のセクションに示す。ホモキラル例の製造は、当業者に知られる方法により実施し得る。例えば、ホモキラル化合物を、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離により製造し得る。あるいは、実施例化合物を、エナンチオマー富化生成物をもたらすことが知られる方法により製造し得る。これらは、ラセミ中間体へのキラル補助官能基の取り込みを含むが、これに限定されず、これは、変換のジアステレオ選択性の制御に作用し、キラル助剤の開裂によりエナンチオ富化された生成物を提供する。
【０１４２】
本発明の化合物を、有機合成の分野の当業者に知られる多くの方法で製造できる。本発明の化合物を製造するに当たり、下記の方法を合成有機化学の分野で知られる他の合成法と共に使用し、または当業者により認識されるその変法を使用できる。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。反応は、用いる反応材および物質に適し、利用される変換に適する溶媒または溶媒混合物中で実施する。分子上に存在する官能基は、意図される変換と調和すべきであることは、有機合成の当業者には理解される。所望の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序の変更または他のスキームより特定の方法スキームを選択する判断が必要となることがある。
【０１４３】
この分野での何らかの合成経路の計画におけるもう一つの考察は、本発明において記載する化合物に存在する反応性官能基を保護するために使用する保護基の賢明な選択であるも認識される。熟練した実施者のための多くの代替法を記載する優れた著述は、Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))である。
【０１４４】
【化１２】
2016523922.tif 000030
１ｆの構造を有する本発明の化合物を、スキーム１に示すように製造する。４−ハロピリジン誘導体１ａとフルオロフェニルボロン酸またはボロン酸エステル１ｂの、Ｋ３ＰＯ４のような塩基およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)のようなＰｄ触媒の存在下の鈴木・宮浦カップリングにより、中間体１ｃを得る。アルデヒド１ｃを、ＮａＢＨ４のような還元剤を使用して還元するかまたはグリニャール試薬のようなアルキル金属試薬で処理して、アルコール１ｄを得る。ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３等のような塩基での処理、続く塩基性水溶液後処理による１ｄの閉環により、共通中間体である三環式酸１ｅを得る。中間体１ｅと適切なアミンを、ＨＡＴＵまたはＥＤＣのようなカップリング剤およびＤＩＥＡのような塩基の存在下カップリングすることによるアミド形成により、標的１ｆを得る。
【０１４５】
【化１３】
2016523922.tif 000031
あるいは、共通中間体１ｅをスキーム２に示すように製造できる。４−ハロピリジン誘導体１ａとメトキシフェニルボロン酸またはボロン酸エステル２ａの、Ｋ３ＰＯ４のような塩基およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)のようなＰｄ触媒の存在下の鈴木・宮浦カップリングにより、中間体２ｂを得る。アルデヒド２ｂを、ＮａＢＨ４のような還元剤を使用して還元するかまたはグリニャール試薬のようなアルキル金属試薬で処理して、アルコール２ｃを得る。ＨＢｒのような強酸での処理、続く塩基性水溶液後処理による２ｃの閉環により、三環式酸１ｅを得る。
【０１４６】
【化１４】
2016523922.tif 000032
あるいは、中間体１ｅを、スキーム３に示すように製造できる。４−ハロピリジン誘導体１ａとメトキシアニリンボロン酸またはボロン酸エステル３ａの、Ｋ３ＰＯ４のような塩基およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)のようなＰｄ触媒の存在下の鈴木・宮浦カップリングにより、中間体３ｂを得る。アルデヒド３ｂを、ＮａＢＨ４のような還元剤を使用して還元するかまたはグリニャール試薬のようなアルキル金属試薬で処理して、アルコール３ｃを得る。ＨＢｒのような強酸での処理による３ｃの閉環により、三環式アニリン３ｄを得る。３ｃのアミノ基の３ｅにおけるアイオダイドへの変換、続くシアン化により、３ｆを得る。ＮａＯＨのような塩基水溶液またはＨＣｌのような酸水溶液で３ｆを処理することによりシアノ基を酸に加水分解して、三環式酸１ｅを得る。
【０１４７】
【化１５】
2016523922.tif 000033
４ｆの構造を有する本発明の化合物を、スキーム４に示すように製造する。４−ピリジンボロン酸またはボロン酸エステル誘導体４ａとブロモベンズアルデヒド誘導体４ｂまたは他の適切な鈴木カップリングパートナーの、Ｋ３ＰＯ４のような塩基およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)のようなＰｄ触媒の存在下の鈴木・宮浦カップリングにより、中間体４ｃを得る。アルデヒド４ｃを、ＮａＢＨ４のような還元剤を使用して還元するかまたはグリニャール試薬のようなアルキル金属試薬で処理して、アルコール４ｄを得る。ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３等のような塩基での処理、続く塩基性水溶液後処理による４ｄの閉環により、三環式酸共通中間体４ｅを得る。中間体４ｅと適切なアミンの、ＨＡＴＵまたはＥＤＣのようなカップリング剤およびＤＩＥＡのような塩基の存在下のカップリングによるアミド形成により、標的４ｆを得る。
【０１４８】
【化１６】
2016523922.tif 000034
５ｈの構造を有する本発明の化合物を、スキーム５に示すように製造する。アルデヒド５ａを、ＮａＢＨ４のような還元剤を使用して還元するかまたはグリニャール試薬のようなアルキル金属試薬で処理して、アルコール５ｂを得る。ＴＢＳのような保護基を使用してアルコールを保護して５ｃを得て、これをボロン酸またはボロン酸エステル５ｄに宮浦条件下で変換する。５ｄとクロロピリミジン誘導体５ｅの、Ｋ３ＰＯ４のような塩基およびＰｄ(ＰＰｈ３)４のようなＰｄ触媒存在下の鈴木・宮浦カップリングにより、中間体５ｆを得る。ＴＢＡＦでの５ｆの処理と、続くＬｉＯＨのような塩基水溶液での処理によるエステル変換によるＴＢＳ保護基の除去と閉環により、共通中間体５ｇを得る。中間体５ｇと適切なアミンの、ＨＡＴＵまたはＥＤＣのようなカップリング剤およびＤＩＥＡのような塩基の存在下のカップリングによるアミド形成により、標的５ｈを得る。
【０１４９】
【化１７】
2016523922.tif 000035
６ｄの構造を有する本発明の化合物を、スキーム６に示すように製造する。中間体１ｅまたは４ｅまたは５ｇとアミノエステル６ａの、ＨＡＴＵまたはＥＤＣのようなカップリング剤およびＤＩＥＡのような塩基の存在下のカップリングによるアミド形成により、化合物６ｂを得る。ＬｉＯＨのような塩基で処理したとき、エステル６ｂは酸６ｃに変換される。ＨＡＴＵまたはＥＤＣのようなカップリング剤およびＤＩＥＡのような塩基を使用する６ｃと適切なアミンのカップリングにより、標的６ｄを得る。
【０１５０】
【化１８】
2016523922.tif 000036
７ｄの構造を有する本発明の化合物を、スキーム７に示すように製造する。中間体１ｅまたは４ｅまたは５ｇと７ａのアミド形成により、中間体７ｂを得る。７ｂと適切な芳香族ボロン酸またはボロン酸エステル誘導体の、Ｋ３ＰＯ４のような塩基およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)のようなＰｄ触媒の存在下の鈴木・宮浦カップリングにより、７ｄを得る。あるいは、７ｂをボロン酸またはボロン酸エステル７ｃに変換できる。続いて、７ｃを鈴木・宮浦カップリング条件に従い芳香族ハライドとカップリングし、標的７ｄを得る。
【０１５１】
【化１９】
2016523922.tif 000037
８ｆの構造を有する本発明の化合物を、スキーム８に示すように製造できる。８ａと８ｂの、Ｋ３ＰＯ４のような塩基およびＰｄ(ＰＰｈ３)４のようなＰｄ触媒の存在下の鈴木・宮浦カップリングにより、中間体８ｃを得る。８ｃを適切なアルキル化剤でＮａＨのような塩基の存在下処理することによるラクタムの置換により、８ｄを得る。ＬｉＯＨのような塩基水溶液での処理によるエステル変換により、共通中間体８ｅを得る。中間体８ｅと適切なアミンの、ＨＡＴＵまたはＥＤＣのようなカップリング剤およびＤＩＥＡのような塩基の存在下のカップリングによるアミド形成により、標的８ｆを得る。
【０１５２】
【化２０】
2016523922.tif 000038
あるいは、中間体８ｄを、スキーム９に示すように製造する。９ａと９ｂの、Ｋ３ＰＯ４のような塩基およびＰｄ(ＰＰｈ３)４のようなＰｄ触媒の存在下の鈴木・宮浦カップリングにより、中間体９ｃを得る。中間体７ｃと適切なアミンの、ＨＡＴＵ、ＥＤＣまたはＴ３Ｐのようなカップリング剤およびＤＩＥＡのような塩基存在下のカップリングによるアミド形成により、９ｄを得る。９ｄのＮａＨのような塩基での処理、続くエステルの塩基水溶液での処理による閉環により、８ｄを得る。
【０１５３】
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーにより実施した。順相クロマトグラフィーは、特に断らない限りヘキサンとＥｔＯＡｃまたはＤＣＭとＭｅＯＨまたはＤＣＭとＥｔＯＡｃの勾配で溶出するプレパックＳｉＯ２カートリッジを使用して実施した。逆相分取ＨＰＬＣは、溶媒Ａ(９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ)と溶媒Ｂ(１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)の勾配または溶媒Ａ(９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ)と溶媒Ｂ(１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)の勾配または溶媒Ａ(９８％Ｈ２Ｏ、２％ＡＣＮ、０.０５％ＴＦＡ)と溶媒Ｂ(９８％ＡＣＮ、２％Ｈ２Ｏ、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)の勾配で溶出するＣ１８カラム(または)SunFire PrepC18 OBD ５μ  ３０×１００mm、０〜１００％Ｂを２５分勾配(Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１。Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１)(または)Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；Guardカラム：Waters XBridge C18、１９×１０mm、５μm粒子；溶媒Ａ：２０mM酢酸アンモニウム含有水；溶媒Ｂ：９５：５アセトニトリル：２０mM酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分かけて２５〜６５％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分または溶媒Ａ(５：９５アセトニトリル：０.１％ギ酸含有水)と溶媒Ｂ(９５：５アセトニトリル：０.１％ギ酸含有水)の勾配を使用して実施した。
【０１５４】
特に断らない限り、最終生成物の分析は逆相分析的ＨＰＬＣにより実施した。
【０１５５】
方法Ａ：SunFire C18カラム(３.５μm Ｃ１８、３.０×１５０mm)。１０分にわたる１０〜１００％溶媒Ｂの勾配溶出(１.０mL／分)、続いて１００％溶媒Ｂを５分を使用した。溶媒Ａは(９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ)であり、溶媒Ｂは(５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ  ２５４nm)である。
【０１５６】
方法Ｂ：XBridge Phenylカラム(３.５μm Ｃ１８、３.０×１５０mm)。１０分にわたる１０〜１００％溶媒Ｂの勾配溶出(１.０mL／分)、続いて１００％溶媒Ｂを５分を使用した。溶媒Ａは(９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ)であり、溶媒Ｂは(５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ  ２５４nm)である。
【０１５７】
方法Ｃ：Waters BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；温度：４０℃；勾配：０％Ｂに５分維持、４分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.５分維持；流速：１mL／分。
【０１５８】
方法Ｃ−１：Waters BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；；温度：４０℃；勾配：０％Ｂに５分維持、４分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.５分維持；流速：１mL／分。
【０１５９】
方法Ｄ：Waters BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５メタノール：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５メタノール：１０mM酢酸アンモニウム含有水；温度：４０℃；勾配：０％Ｂに５分維持、４分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.５分維持；流速：０.５mL／分。
【０１６０】
方法Ｅ：Waters BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ；流速：１.１１mL／分。
【０１６１】
方法Ｆ：Waters BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ；流速：１.１１mL／分。
【０１６２】
方法Ｇ：SunFire C18カラム(３.５μm、４.６×１５０mm)。１０〜１００％溶媒Ｂの１８分にわたる勾配溶出(１.０mL／分)、続く１００％溶媒Ｂを５分を使用した。溶媒Ａは(９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ)であり、溶媒Ｂは(５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)である。
【０１６３】
方法Ｈ：XBridge Phenylカラム(３.５μm、４.６×１５０mm)。１０〜１００％溶媒Ｂの１８分にわたる勾配溶出(１.０mL／分)、続く１００％溶媒Ｂを５分を使用した。溶媒Ａは(９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ)であり、溶媒Ｂは(５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)である。
【０１６４】
方法Ｉ：SunFire C18カラム(３.５μm、４.６×１５０mm)。１０〜１００％溶媒Ｂの１２分にわたる勾配溶出(１.０mL／分)、続く１００％溶媒Ｂを３分を使用した。溶媒Ａは(９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ)であり、溶媒Ｂは(５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)である。
【０１６５】
方法Ｊ：XBridge Phenylカラム(３.５μm、４.６×１５０mm)。１０〜１００％溶媒Ｂの１２分にわたる勾配溶出(１.０mL／分)、続く１００％溶媒Ｂを３分を使用した。溶媒Ａは(９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ)であり、溶媒Ｂは(５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)である。
【０１６６】
方法Ｋ：SunFire C18カラム(３.５μm、４.６×１５０mm)。１５分にわたる０〜５０％溶媒Ｂ、３分にわたる５０〜１００％溶媒Ｂ、続く１００％溶媒Ｂを５分を使用した。溶媒Ａは(９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ)であり、溶媒Ｂは(５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)である。
【０１６７】
方法Ｌ：XBridge Phenylカラム(３.５μm、４.６×１５０mm)。１５分にわたる０〜５０％溶媒Ｂ、３分にわたる５０〜１００％溶媒Ｂ、続く１００％溶媒Ｂを５分を使用した。溶媒Ａは(９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ)であり、溶媒Ｂは(５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)である。
【０１６８】
方法Ｍ：Ascentis Express C18(２.７μm、４.６×５０mm)。４分にわたる０〜１００％溶媒Ｂの勾配溶出(４.０mL／分)。溶媒Ａは(９５％水、５％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ)であり、溶媒Ｂは(５％水、９５％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ  ２２０nm)である。
【０１６９】
方法Ｎ：Ascentis Express C18(２.７μm、４.６×５０mm)。４分にわたる０〜１００％溶媒Ｂの勾配溶出(４.０mL／分)。溶媒Ａは(９５％水、５％アセトニトリル、１０mM  ＮＨ４ＯＡｃ)であり、溶媒Ｂは(５％水、９５％アセトニトリル、１０mM  ＮＨ４ＯＡｃ、ＵＶ  ２２０nm)である。
【０１７０】
中間体１：５Ｈ−クロメノ[３,４−ｃ]ピリジン−８−カルボン酸
【化２１】
2016523922.tif 000039
【０１７１】
中間体１ａ：ｔｅｒｔ−ブチル(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)カルバメート
【化２２】
2016523922.tif 000040
撹拌中の４−ブロモ−３−メトキシアニリン(５０ｇ、２４７mmol)のＴＨＦ(１１.５Ｌ)溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(６９mL、２９７mmol)およびＴＥＡ(４５mL、３２２mmol)を添加した。反応混合物を１２時間還流した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の混合物を順相クロマトグラフィーで精製して、中間体１ａ(６０.０ｇ、７８％)を白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 302.0 [M+H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
【０１７２】
中間体１ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル(３−メトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)カルバメート
【化２３】
2016523922.tif 000041
撹拌中の１ａ(２５ｇ、８３mmol)のＤＭＦ(１７５０mL)溶液に、ＫＯＡｃ(２４.３６ｇ、２４８mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３１.５ｇ、１２４mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(６.７６ｇ、８.２７mmol)を添加した。反応物を１００℃で１２時間加熱した。ＤＭＦを除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の混合物を順相クロマトグラフィーで精製して、中間体１ｂ(１５.０ｇ、４８％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.24 (s, 12H)
【０１７３】
中間体１ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル(４−(３−ホルミルピリジン−４−イル)−３−メトキシフェニル)カルバメート
【化２４】
2016523922.tif 000042
撹拌中の１ｂ(１５.５４ｇ、４４.５mmol)の１,４−ジオキサン(４５０mL)およびＨ２Ｏ(７５mL)溶液に、４−クロロニコチンアルデヒド(６.０ｇ、４２.４mmol)、Ｋ３ＰＯ４(３６.０ｇ、１７０mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.７７ｇ、３.３９mmol)を添加した。反応混合物を１００℃で１時間、窒素下に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。順相クロマトグラフィーでの精製により、中間体１ｃ(１２.０ｇ、８４％)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 329.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8,79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.29 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
【０１７４】
中間体１ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル(４−(３−(ヒドロキシメチル)ピリジン−４−イル)−３−メトキシフェニル)カルバメート
【化２５】
2016523922.tif 000043
撹拌中の１ｃ(３０ｇ、９１mmol)のＭｅＯＨ(５００mL)溶液に、ＮａＢＨ４(４.１５ｇ、１１０mmol)を、０℃で、Ｎ２下、添加した。反応物をｒｔで１時間撹拌した。水(１５０mL)で反応停止させ、メタノールを除去した。残渣を酢酸エチル(２×２００mL)で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の固体を熱５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液(５０mL)で洗浄して、中間体１ｄ(３０ｇ、９８％)を灰白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 329.2 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.67 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 5.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
【０１７５】
中間体１ｅ：５Ｈ−クロメノ[３,４−ｃ]ピリジン−８−アミン
【化２６】
2016523922.tif 000044
１ｄ(３０ｇ、９１mmol)のＨＢｒ(６３％水溶液、８.０mL、９１mmol)懸濁液を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣を水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭ(２×３００mL)で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の固体を２０％酢酸エチルの石油エーテル溶液で洗浄し、乾燥して、中間体１ｅ(１５ｇ、８３％)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 199.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.06 (s, 2H)
【０１７６】
中間体１ｆ：８−ヨード−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｃ]ピリジン
【化２７】
2016523922.tif 000045
撹拌中の１ｅ(１５ｇ、７６mmol)のアセトニトリル(１５０mL)溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(４３.２ｇ、２２７mmol)をｒｔで添加した。１０分撹拌後、ＮａＮＯ２(１３.０５ｇ、１８９mmol)およびＫＩ(２５.１ｇ、１５１mmol)の水溶液をゆっくり添加した。添加完了後、反応物をｒｔで１時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液で反応物を塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。順相クロマトグラフィーでの精製により、１ｆ(１７.５ｇ、７４％)を灰白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 310.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0,1.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.23 (s, 1H)
【０１７７】
中間体１ｇ：５Ｈ−クロメノ[３,４−ｃ]ピリジン−８−カルボニトリル
【化２８】
2016523922.tif 000046
撹拌中の１ｆ(１７ｇ、５５.０mmol)の乾燥ＤＭＦ(１１６０mL)溶液に、ＣｕＣＮ(７.３９ｇ、８２mmol)を、ｒｔで窒素下、一度に添加した。反応物を１５０℃で一夜加熱した。反応物をｒｔに冷却し、飽和アンモニア水溶液(５００mL)で反応停止させた。形成した固体を濾過により取得し、水で洗浄し、乾燥して、１ｇ(９.０ｇ、７８％)を得た。LC-MS (ESI) m/z: 209.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 5.32 (s, 2H)。
【０１７８】
中間体１：
【化２９】
2016523922.tif 000047
撹拌中の１ｇ(８.５ｇ、４０.８mmol)のＨ２Ｏ(８０mL)溶液に、Ｈ２ＳＯ４(８０mL)を１回で添加し、反応物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を水(２００mL)で希釈した。形成した固体を濾過により取得し、水で洗浄し、乾燥した。粗製の固体をメタノールで５０℃で摩砕し、ｒｔに冷却した。固体を濾過し、乾燥して、中間体１(８.２ｇ、８６％)を淡黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 228.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37(s, 2H)
【０１７９】
中間体２：６Ｈ−イソクロメノ[３,４−ｃ]ピリジン−８−カルボン酸
【化３０】
2016523922.tif 000048
【０１８０】
中間体２ａ：メチル４−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−ホルミルベンゾエート
【化３１】
2016523922.tif 000049
メチル４−ブロモ−３−ホルミルベンゾエート(５００mg、２.０５７mmol)のジオキサン(１５mL)溶液に、３−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(５５１mg、２.４６９mmol)、Ｋ３ＰＯ４(６.１７mL、６.１７mmol)およびXPhos-G2-PreCat(８１mg、０.１０３mmol)をｒｔで添加した。反応物を、アルゴン下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を順相クロマトグラフィーで精製して、中間体２ａ(３６２mg、６８％)を青白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 260.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 6.1, 5.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -129.71 (s, 1F)
【０１８１】
中間体２ｂ：メチル４−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−(ヒドロキシメチル)ベンゾエート
【化３２】
2016523922.tif 000050
中間体２ａ(１.５７ｇ、６.０６mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、ＮａＢＨ４(０.２２９ｇ、６.０６mmol)を０℃で添加した。反応物を、アルゴン下、０℃で３０分撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を順相クロマトグラフィーで精製して、中間体２ｂ(０.８２ｇ、５２％)を無色透明油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 262.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 6.1, 5.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H)
【０１８２】
中間体２：
【化３３】
2016523922.tif 000051
中間体２ｂ(０.８２ｇ、３.１４mmol)のＴＨＦ(１１０mL)溶液に、ＮａＨ(０.２５１ｇ、６.２８mmol)を０℃で添加した。反応物を、アルゴン下、０℃で１時間撹拌した。次いでｒｔで一夜撹拌した。水(５mL)を注意深く添加して反応停止させ、さらに１時間、ＲＴで撹拌した。溶媒を除去した。粗製の生成物を逆相クロマトグラフィーで精製して、中間体２(７７０mg、７７％)を淡褐色固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 228.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H)
【０１８３】
中間体３：６Ｈ−イソクロメノ[３,４−ｃ]ピリジン−８−カルボン酸
【化３４】
2016523922.tif 000052
【０１８４】
中間体３ａ：メチル４−ブロモ−３−(ヒドロキシメチル)ベンゾエート
【化３５】
2016523922.tif 000053
メチル４−ブロモ−３−ホルミルベンゾエート(１.５３ｇ、６.２９mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(０.２３８ｇ、６.２９mmol)を０℃で添加した。反応物を、アルゴン下、０℃で３０分撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体３ａ(１.５０ｇ、９７％)を無色透明油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 244.9/246.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)
【０１８５】
中間体３ｂ：メチル４−ブロモ−３−(((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾエート
【化３６】
2016523922.tif 000054
中間体３ａ(１.４９ｇ、６.０８mmol)のＤＭＦ(１１０mL)溶液に、イミダゾール(０.６２１ｇ、９.１２mmol)およびＴＢＳ−Ｃｌ(１.１００ｇ、７.３０mmol)を０℃で添加した。反応物を、アルゴン下、ｒｔで一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を順相クロマトグラフィーで精製して、３ｂ(１.８９ｇ、８７％)を得た。LCMS (ESI) m/z: 359.0/360.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.16 (s, 6H)
【０１８６】
中間体３ｃ：メチル３−(((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾエート
【化３７】
2016523922.tif 000055
中間体３ｂ(１.４１ｇ、３.９２mmol)のアセトニトリル(１５mL)溶液に、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１.１９６ｇ、４.７１mmol)、ＫＯＡｃ(０.７７０ｇ、７.８５mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.１４４ｇ、０.１９６mmol)をｒｔで添加した。反応物を、アルゴン下、９０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去した。粗製の生成物を順相クロマトグラフィーで精製して、中間体３ｃ(１.１８ｇ、７４％)を無色透明油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 407.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.24 (s, 12H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
【０１８７】
中間体３ｄ：メチル３−(((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−４−(５−フルオロピリミジン−４−イル)ベンゾエート
【化３８】
2016523922.tif 000056
中間体３ｃ(２８５mg、０.７０１mmol)のジオキサン(２mL)溶液に、４−クロロ−５−フルオロピリミジン(９３mg、０.７０１mmol)、Ｋ３ＰＯ４(４４７mg、２.１０４mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(８１mg、０.０７０mmol)をｒｔで添加した。反応物を、アルゴン下、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を順相クロマトグラフィーで精製して、中間体３ｄ(２２５mg、８５％)を無色透明油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 377.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
【０１８８】
中間体３ｅ：メチル６Ｈ−イソクロメノ[４,３−ｄ]ピリミジン−８−カルボキシレート
【化３９】
2016523922.tif 000057
中間体３ｄ(２２５mg、０.５９８mmol)のＴＨＦ(１３mL)溶液に、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１１Ｍ、２.９９ml、２.９９mmol)をｒｔで添加した。反応物を、アルゴン下、ｒｔで３０分撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。溶媒を除去した。粗製の生成物を順相クロマトグラフィーで精製して、中間体３ｅ(１４２mg、９８％)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 243.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
【０１８９】
中間体３：
【化４０】
2016523922.tif 000058
中間体３ｅ(１４２mg、０.５８６mmol)のＴＨＦ(１６mL)およびＨ２Ｏ(２mL)溶液に、ＬｉＯＨ(７０.２mg、２.９３mmol)をＲＴで添加した。反応物を、アルゴン下、ｒｔで２時間撹拌した。溶媒を除去して、中間体３(１３４mg、１００％)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 229.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H)
【０１９０】
中間体４：５−メチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｃ]ピリジン−８−カルボン酸、ＴＦＡ塩
【化４１】
2016523922.tif 000059
【０１９１】
中間体４ａ：メチル３−フルオロ−４−(３−ホルミルピリジン−４−イル)ベンゾエート
【化４２】
2016523922.tif 000060
(２−フルオロ−４−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(４４１mg、２.２２５mmol)のジオキサン(６mL)およびＨ２Ｏ(１.６mL)溶液に、４−クロロニコチンアルデヒド(３００mg、２.１１９mmol)、Ｋ３ＰＯ４(９９０mg、４.６６mmol)およびXPhos-G2-PreCat(６６.８mg、０.０８５mmol)をｒｔで添加した。反応物をマイクロ波を用いて１４０℃で１０分加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、中間体４ａ(３２０mg、５８.２％)を黄褐色油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 260.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)
【０１９２】
中間体４ｂ：メチル３−フルオロ−４−(３−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−４−イル)ベンゾエート
【化４３】
2016523922.tif 000061
４ａ(３２０mg、１.２３４mmol)のＴＨＦ(１１０mL)溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(０.９７０mL、１.３５８mmol、トルエン／ＴＨＦ中１.４Ｍ)を３０分かけて滴下した。得られた混合物をｒｔで２０分撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、順相クロマトグラフィーで精製して、中間体４ｂ(２５８mg、６８.３％)を油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 276.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.9, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
【０１９３】
中間体４：
【化４４】
2016523922.tif 000062
中間体４ｂ(２５８mg、０.９３７mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ＮａＨ(７５.０mg、１.８７４mmol)を０℃で添加した。反応物を、アルゴン下、０℃で１時間、次いでｒｔで２時間撹拌した。水を注意深く添加して、反応停止させた。４Ｎ  ＨＣｌでｐＨを〜８に調節した。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーでの精製により、中間体４(１９５mg、５５.６％)を白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 242.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 - 8.63 (m, 1H), 8.38 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
【０１９４】
中間体５：Ｎ−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジル)−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｃ]ピリジン−８−カルボキサミド
【化４５】
2016523922.tif 000063
中間体１(７９２mg、３.４９mmol)のＤＭＦ(１１２mL)懸濁液に、(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)メタンアミン、ＨＣｌ塩(９４０mg、３.４９mmol)、ＤＩＥＡ(２.４３６mL、１３.９５mmol)およびＨＡＴＵ(１８５６mg、４.８８mmol)をｒｔで添加した。反応物を、アルゴン下、ｒｔで一夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、中間体５(９１０mg、４１％)を白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 443.2 [M+H]+
【０１９５】
中間体６：６−メチル−６Ｈ−イソクロメノ[３,４−ｃ]ピリジン−８−カルボン酸
【化４６】
2016523922.tif 000064
【０１９６】
中間体６ａ：メチル４−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−(１−ヒドロキシエチル)ベンゾエート
【化４７】
2016523922.tif 000065
中間体２ａ(３６８mg、１.４２０mmol)のＴＨＦ(１１４mL)溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(１.０１４mL、１.４２０mmol、トルエン／ＴＨＦ中１.４Ｍ)を４０分かけて滴下した。得られた反応混合物をｒｔで３０分撹拌した。０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、中間体６ａ(２８０mg、７２％)を油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 276.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6.2, 5.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
【０１９７】
中間体６：
【化４８】
2016523922.tif 000066
メチル４−(３−フルオロピリジン−４−イル)−３−(１−ヒドロキシエチル)ベンゾエート(２８０mg、１.０１７mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ＮａＨ(６０％、１０２mg、２.５４mmol)を０℃で添加した。反応物を、アルゴン下、０℃で２０分、次いでｒｔで一夜撹拌した。水を注意深く添加して、反応停止させ、４Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを〜８に調節した。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーでの精製により、中間体６(１９５mg、５１％)を白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 242.0 [M+H]+
【０１９８】
中間体７：６−エチル−６Ｈ−イソクロメノ[３,４−ｃ]ピリジン−８−カルボン酸
【化４９】
2016523922.tif 000067
中間体７を、中間体６において記載した方法に準じ、工程６ａにおいてメチルマグネシウムブロマイドをエチルマグネシウムブロマイドに置き換えて製造した。LC-MS (ESI) m/z: 256.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 5.47 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.61 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
【０１９９】
中間体８：６−シクロプロピル−６Ｈ−イソクロメノ[３,４−ｃ]ピリジン−８−カルボン酸
【化５０】
2016523922.tif 000068
中間体８を、中間体６において記載した方法に準じ、工程６ａにおいてメチルマグネシウムブロマイドをシクロプロピルマグネシウムブロマイドに置き換えて製造した。LC-MS (ESI) m/z: 268.0 [M+H]+
【０２００】
中間体９：メチル５−(アミノメチル)−２−フルオロベンゾエート
【化５１】
2016523922.tif 000069
【０２０１】
中間体９ａ：メチル５−(アジドメチル)−２−フルオロベンゾエート
【化５２】
2016523922.tif 000070
メチル５−(ブロモメチル)−２−フルオロベンゾエート(５００mg、２.０２４mmol)のＤＭＦ(１４mL)溶液に、ＮａＮ３(３９５mg、６.０７mmol)をｒｔで添加した。反応物を、アルゴン下、６０℃で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、中間体９ａ(４１５mg、９８％)を無色油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 210.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.5, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
【０２０２】
中間体９：
【化５３】
2016523922.tif 000071
中間体９ａ(４１５mg、１.９８４mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応物を、水素バルーン下、ｒｔで５時間撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を除去して、中間体９(３４２mg、９４％)を白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 184.0 [M+H]+
【０２０３】
中間体１０：６−アリル−６Ｈ−イソクロメノ[３,４−ｃ]ピリジン−８−カルボン酸
【化５４】
2016523922.tif 000072
中間体１０を、中間体６において記載した方法に準じ、工程６ａにおいてメチルマグネシウムブロマイドをアリルマグネシウムブロマイドに置き換えて製造した。LC-MS (ESI) m/z: 268.0 [M+H]+
【０２０４】
中間体１１：１−(６−メトキシピリジン−２−イル)エタナミンＨＣｌ塩
【化５５】
2016523922.tif 000073
【０２０５】
中間体１１Ａ：(Ｒ)−Ｎ−((６−メトキシピリジン−２−イル)メチレン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化５６】
2016523922.tif 000074
撹拌中の(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１.０ｇ、８.３mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４.０ｇ、１２mmol)のＤＣＭ(１５mL)懸濁液に、６−メトキシピコリンアルデヒドのＤＣＭ溶液(１.１mL、９.１mmol、３mL  ＤＣＭ中)を滴下した。溶液をｒｔで５時間撹拌した。固体を濾別し、溶媒を除去した。粗製の生成物を順相クロマトグラフィーで精製して、中間体１１Ａ(１.９ｇ、９６％)を無色透明油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 241.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)
【０２０６】
中間体１１Ｂ：(Ｒ)−Ｎ−(１−(６−メトキシピリジン−２−イル)エチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化５７】
2016523922.tif 000075
中間体１１Ａ(０.６５ｇ、２.７mmol)のＴＨＦ(１６mL)溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(トルエン／ＴＨＦ中１.４Ｍ、２.９mL、４.１mmol)を０℃で添加した。反応物を、アルゴン下、０℃〜ｒｔで２時間撹拌した。０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液を注意深く添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を順相クロマトグラフィーで精製して、中間体１１Ｂ(０.５８ｇ、８３％)を２個のジアステレオマーの混合物として無色油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 257.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dt, J = 8.3, 7.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.83 (br. d, J = 4.6 Hz, NH) 4.59 - 4.44 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.21 (s, 6H)
【０２０７】
中間体１１：
【化５８】
2016523922.tif 000076
中間体１１Ｂ(０.５８、２.３mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、２.８ml、１１mmol)をｒｔで添加した。反応物を、アルゴン下、ｒｔで２時間撹拌した。溶媒を除去して、中間体１１(０.５２ｇ、１００％)を白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 153.0 [M+H]+
【０２０８】
中間体１２：２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｃ]ピリジン−８−カルボン酸
【化５９】
2016523922.tif 000077
【０２０９】
中間体１２Ａ：５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン
【化６０】
2016523922.tif 000078
４−クロロピリジン−２−アミン(５.０ｇ、３９mmol)のＭｅＣＮ(２００mL)溶液に、０℃でＢｒ２(２.２mL、４３mmol)を３０分かけて少量ずつ添加した。反応物をｒｔに温め、一夜撹拌した。固体を濾過し、ヘキサン(３×)で洗浄し、乾燥して、中間体１２Ａ(９.１ｇ、８１％)を灰白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 206.9/208.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.02 (s, 1H)
【０２１０】
中間体１２Ｂ：Ｎ−(５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド
【化６１】
2016523922.tif 000079
中間体１２Ａ(５.０ｇ、１７mmol)のピリジン(４０mL)溶液に、０℃で、アセチルクロライド(３.５mL、４９mmol)を３０分かけて滴下した。反応物をｒｔに温め、２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、アセチルクロライド(６.２mL、８７mmol)を滴下した。反応混合物をｒｔに温め、２時間撹拌した。ＤＣＭで希釈し、固体を濾別した。濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を順相クロマトグラフィーで精製して、中間体１２Ｂ(３.６ｇ、８２％)を灰白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 248.9/250.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)
【０２１１】
中間体１２Ｃ：Ｎ−(４−クロロ−５−ビニルピリジン−２−イル)アセトアミド
【化６２】
2016523922.tif 000080
中間体１２Ｂ(１.４ｇ、５.４mmol)のジオキサン(１２mL)および水(２.２mL)溶液に、２,４,６−トリビニル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリボリナンピリジン複合体(０.７９ｇ、４.９mmol)およびＫ３ＰＯ４(２.３ｇ、１１mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分バブリングした。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.４４ｇ、０.３８mmol)を添加し、混合物を再びアルゴンで５分バブリングした。反応物をマイクロ波リアクター中１５０℃で５分加熱した。セライト(登録商標)で濾過し、ＥｔＯＡｃ(５０ml)で洗浄した。溶媒を減圧下除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を順相クロマトグラフィーで精製して、中間体１２Ｃ(０.７３ｇ、６９％)を帯黄色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 197.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 6.94 (dd, J = 17.7, 11.6 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 17.6, 0.7 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 11.2, 0.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H)
【０２１２】
中間体１２Ｄ：Ｎ−(４−クロロ−５−ホルミルピリジン−２−イル)アセトアミド
【化６３】
2016523922.tif 000081
中間体１２Ｃ(１.５ｇ、７.８mmol)および２,６−ルチジン(１.８mL、１６mmol)のジオキサン(２５mL)および水(１.７mL)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(５.０ｇ、２３mmol)を０℃で添加し、続いて四酸化オスミウム(ｔ−ブタノール中２.５％、２.４mL、０.２１mmol)を１０分かけて添加した。反応物をｒｔに温め、一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を順相クロマトグラフィーで精製して、中間体１２Ｄ(１.０ｇ、６６％)を白色固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 199.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (br. s., 1H), 2.27 (s, 3H)
【０２１３】
中間体１２Ｅ：メチル４−(２−アセトアミド−５−菣ꮃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢閃菣ꪂ菣馃菣뺂苣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㌲㈹⸲楴≦㈾㄰㔶㌲㈹⸲楴쉦゠〰㠰㰲愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯銼볯⢤볯⺐볯銼뷯膀볯⺔볯涖潭⥬胣⢁볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢⢒菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ鲃菣뎃藩⢸볯⺑볯螽胣颼鎼浭汯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵⠾볯⺒볯螽胣醼볯涑潭⥬胣뢂苣궂苣뎃醼볯涒⥌臣袂臣뒰銼䱭銂볯邼䱭†菣ꒂ苣궃돦邃苣ꊂ菣ꮁ藥貂臣芀럦袐觧銂苣ꮃ苣뎃臣醼볯蚈菣隃菣뎃苣鞁臣芀볯蒽낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵⠾볯⺐볯銼뷯膀볯⺐볯颼浭汯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂蛥뎁苣ꮃ苣뎃臣鞼裥邃菣ꪃ菣낂臣龁胣趏뿥ꦉ苣麃苣꾂菣ꊳ菣ꊂ苣뾂菣궸胣醼볯閼蓢ꞁ볯蚈諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣⢈駧늌闥馨ꞁ뿦躁臣膀볯钽볯ꆼ뷯⢃볯閼汭ꞁ듦蒵臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤꒙軥鞁臣芀닧붣臣龔裦ꦉ苣蚠鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣膀룤鎖뷤醼볯ꖼ醼钼뷯膀볯隼볯⦅苣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀䍌䴭⁓䔨䥓 ⽭㩺㌠㜱ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㤠㠮‷搨‬⁊‽⸲‹穈‬䠱Ⱙ㠠㠮‹猨‬䠱Ⱙ㠠㈮‸猨‬䠱Ⱙ㠠㈮‴戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷㠹⠠摤‬⁊‽⸷ⰹㄠ㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘸⠠摤‬⁊‽〱〮‬⸱‴穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‷琨‬⁊‽⸷‵穈‬䠱Ⱙ㌠㤮‹猨‬䠳Ⱙ㈠㈮‸猨‬䠳਩䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤醼볯ꚼ볯ꆃ菣ꮃ볯銈銼裢ꊂ苣袃苣龃菣銈볯銈銃菣궃苣랂菣膃菣⦫菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢閃菣ꪂ菣馃菣뺂苣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㌲㈹⸲楴≦㈾㄰㔶㌲㈹⸲楴쉦゠〰㠰㰳愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯銼볯⢥볯鎼볯涐膀볯⺑볯涔潭⥬臣ꢂ苣躃菣ꮃ醼볯涒⥌蟦膿뛦銂볯莄臣랆跥鞁臣芀迥鲿觧ꮁ냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣⢠볯醼杭胣醼钼浭汯銂냥辇臣ꒁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯蚈胣邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣躁觥꺁苣뾂菣벃菣銂룦Ꞝ룤꒙軥鞁臣芀냦銂럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣龁胣몛뷤銂뿦躁臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣ꚁ胣궸雩鎽볯銼볯⢦볯鎼볯邼杭胣颼볯薼銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀䍌䴭⁓䔨䥓 ⽭㩺㌠㤱〮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎ㄠ⸰㐶⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㘴⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㤹⠠ⱳㄠ⥈‬⸷〹⠠摤‬⁊‽⸷ⰹㄠ㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㌸⠠摤‬⁊‽〱㌮‬⸱″穈‬䠱Ⱙ㜠㔮‸琨‬⁊‽⸷‶穈‬䠱Ⱙ㔠ㄮ��戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴㈳⠠Ɽ䨠㴠㌠ㄮ䠠ⱺ㈠⥈‬⸳ㄹ⠠ⱳ㌠⥈‬⸲〱⠠ⱳ㌠⥈㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯銼볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㌲㈹⸲楴≦㈾㄰㔶㌲㈹⸲楴쉦゠〰㠰㰴愯㰾䐯噉ਾ 랆跥⢴裢醼볯莄궸臣궸雩鎽볯銼볯⢦볯鎼볯邼杭胣醼銼浭汯꺁볯ꢼ볯⢦볯醼볯涐⥌뫦늶臣膀볯膽볯⢨볯鎼杭胣銼鎼浭汯銂냥辇臣ꒁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣銈볯邼蓢ꞁ볯邼裥릒详鞁胣銽뷯ꮁ룦膂胣肸ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣랆跥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽냦뚺뛦ꞁ迥鲿臥ꊭ臣鮁臣芀뫤꒱苣蚈鯩鞁臣芀냦꒱苣莿룧鞁臣芀닧붣臣龔裦ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣膀룤鎖뷤醼볯⢒볯閼杭胣钼閼볯⦅苣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀䍌䴭⁓䔨䥓 ⽭㩺㈠㔸〮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯鎼볯銼裢ꊂ菣躃裢閼볯銈苣궃菣躃鎼钼裢莽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㌲㈹⸲楴≦㈾㄰㔶㌲㈹⸲楴쉦゠〰㠰㰵愯㰾䐯噉ਾ 蚯雩邃苣ꊂ菣궸臣궸雩鎽볯銼颼邼杭胣邼邼볯颼浭汯꺁뿦ꢼ볯貽醼볯邼볎膀볯⺒볯涐潭⥬蟦膿뛦銂볯邼볯莄臣鞼볯蚈諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣膀껦ꎸ苣뺹蟧鞁臣膀룤鎖뷤醼볯⢓볯⺗볯涐膀볯邼볯⦅苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂ⵃ卍⠠卅⥉洠稯›㐲⸳‰䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ਾ䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤醼볯骼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼볯銈苣붂苣궃菣躃鎼钼裢莽钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㌲㈹⸲楴≦㈾㄰㔶㌲㈹⸲楴쉦゠〰㠰㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯钼볯骼菣膃菣钼裢隃菣ꊃ裢鎼裢⢒苣隃菣ꊃ菣膃菣⦫菣뎃苣ꢂ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㈵㤳㈲琮晩㸢〲㘱㈵㤳㈲琮晩ꃂ〰〰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣膃菣钼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꢂ菣袃閼颼뷯膀볯閼浭汯꺁볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵⠾볯邼䱭뚺뛦ꮁ胣꺼볯뎼醼볯螽胣颼볯涔潭⥬苣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ臩뢅賥馃菣뺂苣ꮃ邼隼볯螽胣銼閼浭汯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣颼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣랷郥ꦉ苣銽뷯ꮁ蛥뒍臣膀룤鲤鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤꒙軥鞁臣芀ꃩ뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣讂닧붣臣袂苣膀룤鎖뷤醼볯ꆼ馼鞼뷯膀볯馼볯⦅苣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀䍌䴭⁓䔨䥓 ⽭㩺㌠㘸㠮㌯㠸㠮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㬮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴��㠶⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㌸⠠摤‬⁊‽⸸ⰴ㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄶ⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤰⠠ⱳㄠ⥈‬⸳㜹⠠ⱳ㌠⥈㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯钼볯骼菣膃菣钼裢隃菣ꊃ裢鎼裢鮃菣龃菣馃菣뺂苣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㌲㈹⸲楴≦㈾㄰㔶㌲㈹⸲楴쉦゠〰㠰㰸愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯钼볯⢡볯⺙볯螽胣銼볯涓潭⥬苣ꊃ菣鮃菣뎃銼볯涒膀볯鞼볯涐潭⥬臣뢇뿦鞁胣랷郥ꦉ苣銽뷯ꞁ볯ꖗ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣銽뷯ꞁ볯邼裥릒详鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣誂駩뮎臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ듦蒵臣龁胣뺿뛦銂苣蚈뛦込雦ꮁ꟧鞁胣閼볯꾂苣뎃藩뒰뫦늶鎼韃膀냦誁苣뎁ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ꺁铧邈觧銂ꃩ뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣궸雩鎽볯钼볯⢢볯⺕볯螽胣馼볯薼銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀䍌䴭⁓䔨䥓 ⽭㩺㈠㌴〮㈯㔴〮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎ㄠ⸰㤳⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㐵⠠Ɽ䨠㴠㈠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸〱⠠摤‬⁊‽⸸ⰴ㈠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘷⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㘹⠠ⱳ㌠⥈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯钼볯骼銼裢鮃菣龃菣銈볯銈ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ閃苣讃菣⦫菣궃菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㈵㤳㈲琮晩㸢〲㘱㈵㤳㈲琮晩ꃂ〰〰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤醼볯ꊼ銼鎼뷯膀볯⺙볯涕潭⥬胣钼钼钼胢ⲙ볯馀閼閼閼胢ⲙ볯馀裢ꪂ苣뾂菣膃菣銈볯Ⲓ볯馀裢鎃醼鎼銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣⦳鎼钼뷯膀볯鎼浭汯膀볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢蒽뷯邽뷯⦆ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵颻諥ꦉ邼隼볯螽胣邼馼볯涕潭⥬臣袂臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠볯⺒볯螽胣銼볯涘潭⥬臣뢂苣궂苣뎃鎼볯涐⥌룤꺁럦袐觧銂胣릲뗦궸胣馼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣뮂菣ꒂ菣⢈駧늌闥馨ꞁ뿦躁臣龁胣뚺뛦銂뿦꺸臣膀닧붣臣龔裦ꦉ苣蚠鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣膀룤鎖뷤醼볯ꎼ鎼邼뷯膀볯醼볯⦅苣邤觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀䍌䴭⁓䔨䥓 ⽭㩺ㄠㄹ〮嬠⭍ⵈ㠱㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㬾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴〱ㄮ‸猨‬䠱Ⱙ㠠㐮″搨‬⁊‽⸱″穈‬䠱Ⱙ㠠㌮‵戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸸㘱⠠摤‬⁊‽⸷ⰶㄠ㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈷⠠Ɽ䨠㴠㜠㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳ㄹ⠠ⱳ㌠⥈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯钼볯骼菣膃菣钼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣閃菣ꪂ菣钃菣뢂��銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣ꮃ菣ꮃ菣뎃苣ꢂ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㈵㤳㈲琮晩㸢〲㘱㈵㤳㈲琮晩ꃂ〰〰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈苣궃菣銈볯Ⲓ볯銈苣閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣⢳볯⺐볯邼뷯膀볯⺒볯涗潭⥬臣뢂苣궂苣뎃鞼䱭뚺뛦銂郥肂菣ꒂ苣궃돦邃苣ꊂ菣ꮁ胣궸雩鎽볯钼볯⢣볯醼볯邼杭胣鎼銼浭汯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵⠾볯⺑볯邼뷯膀볯⺖볯涒潭⥬胣뒰醼钼䱭誁苣뎁볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢蒽뷯邽뷯⦆볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢믤ꂊ觧⢩볯⺐볯鞼뷯膀볯⺐볯醼浭汯銂뷯钽臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧ꮁꫧꂴ苣骀냦鞁胣麃苣꾂菣ꊳ菣ꊂ苣뾂菣궸胣醼볯邼蓢ꞁ볯蚈諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銽뷯ꮁ蛥뒍臣龁胣뒰뇥銂菣骃菣袃臣随臣龁胣覜ꧦ꒱苣莿룧鞁胣蚠鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣膀룤鎖뷤醼볯꒼鎼볯邼杭胣钼볯薼銂믩邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂ⵃ卍⠠卅⥉洠稯›㜲⸸‰䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ਾ䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤醼볯ꖼ볯ꆃ菣ꮃ볯銈銼閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢⢒菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ馃菣뺂苣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㌲㈹⸲楴≦㈾㄰㔶㌲㈹⸲楴쉦゠〰㤰㰱愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯钼볯⢤볯馼볯涐膀볯⺑볯涔潭⥬臣ꢂ苣躃菣ꮃ醼볯涐⥌蟦膿뛦銂볯莄臣랆跥鞁臣芀냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣⢠볯钼杭胣醼鞼浭汯銂냥辇臣ꒁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯蚈胣邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꖼ뷯꾼볯莽鎼볯涐⥌臣뚺꟨鞁胣뒰臣袂臣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃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