(57)【要約】  本発明は、ブレクスピプラゾールおよびその類似体、重要な中間体およびその塩の製造方法に関するものであって、具体的に、ブレクスピプラゾールおよびその類似体、重要な中間体およびその塩の新規な製造方法およびその製造方法における重要な中間体およびその塩に関するものである。前記製造方法の反応条件は穏やかで、中間体の安定化、操作の簡単化、試薬の大衆化によって、コストの節約、生産サイクルの短縮、収率や製品品質の向上が実現され、大量生産に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉによって表された構造を有する化合物であって、
【化１】
2016535081.tif 000053
式の中、
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、ベンジル基であり；
好ましくは、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり；
より好ましくは、Ｒは、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基であり；
Ｒ1は、
【化２】
2016535081.tif 000054
【化３】
2016535081.tif 000055
、アシル系アミノ保護基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ハロアセチル基、フタロイル基）またはアルコキシカルボニル系アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基）であり、前記のハロアセチル基は、フッ素化アセチル基、ブロモアセチル基、クロロアセチル基またはヨードアセチル基であり；
好ましくは、Ｒ1は、
【化４】
2016535081.tif 000056
【化５】
2016535081.tif 000057
、ホルミル基、アセチル基、またはｔ−ブトキシカルボニルである、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、前記製造方法は、以下のような反応式３に従って行われ、
反応式３
【化６】
2016535081.tif 000058
式の中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
ＲおよびＲ1は、請求項１のように定義され；
前記製造方法は、塩基の存在下で行われ、
好ましくは、前記塩基は、無機塩基または有機塩基であり；
より好ましくは、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸セシウム、硫化ナトリウムまたは水素化ナトリウムであり、前記有機塩基は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ブチルリチウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、ピリジン、キノリン、４−ジメチルアミノピリジンまたは有機アミンであり、そのうち、前記ナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｎ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；前記カリウムアルコキシドは、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｎ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；好ましくは、前記有機アミンは、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、最も好ましくは、前記の無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、硫化ナトリウムまたは水素化ナトリウムであり、前記の有機塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンであり；
前記製造方法は、溶媒中で行われ；好ましくは、前記溶媒は、水、Ｃ1〜Ｃ5の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルからなる群から選ばれる１種または多種であり、前記のＣ1〜Ｃ5の低級アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリンであり；より好ましくは、前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルからなる群から選ばれる１種または多種であり；
前記製造方法の反応時間は、１時間〜２４時間であり、好ましくは２時間〜１２時間であり；
前記製造方法の反応温度は、０℃〜１５０℃であり，好ましくは室温〜１００℃である、
製造方法。
【請求項３】
式ＩＩＩによって表された化合物であって、
【化７】
2016535081.tif 000059
式の中、
Ｒ1は、
【化８】
2016535081.tif 000060
【化９】
2016535081.tif 000061
、アシル系アミノ保護基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ハロアセチル基、フタロイル基）またはアルコキシカルボニル系アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基）であり、前記ハロアセチル基は、フッ素化アセチル基、ブロモアセチル基、クロロアセチル基またはヨードアセチル基であり；
好ましくは、Ｒ1は、
【化１０】
2016535081.tif 000062
【化１１】
2016535081.tif 000063
、ホルミル基、アセチル基、またはｔ−ブトキシカルボニルである、
化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物の製造方法であって、前記製造方法は、以下のような反応式４に従って行われ、
反応式４
【化１２】
2016535081.tif 000064
式の中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
ＲおよびＲ1は、請求項１のように定義され；
前記製造方法は、塩基の存在下で行われ、
好ましくは、前記塩基は、無機塩基または有機塩基であり；
より好ましくは、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸セシウム、硫化ナトリウムまたは水素化ナトリウムであり、前記有機塩基は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ブチルリチウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、ピリジン、キノリン、４−ジメチルアミノピリジンまたは有機アミンであり、そのうち、前記ナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｎ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；前記カリウムアルコキシドは、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｎ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；好ましくは、前記有機アミンは、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、最も好ましくは、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、硫化ナトリウム、水素化ナトリウムであり、前記有機塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンであり；
前記製造方法は、溶媒中で行われ；好ましくは、前記溶媒は、水、Ｃ1〜Ｃ5の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルからなる群から選ばれる１種または多種であり、前記Ｃ1〜Ｃ5の低級アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリンであり；より好ましくは、前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルからなる群から選ばれる１種または多種であり；
前記製造方法の反応時間は、１時間〜２４時間であり、好ましくは２時間〜１２時間であり；
前記製造方法の反応温度は、０℃〜１５０℃であり、好ましくは室温〜１００℃である、
製造方法。
【請求項５】
式ＩＶによって表された化合物であって、
【化１３】
2016535081.tif 000065
式の中、
Ｒ1は、アシル系アミノ保護基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ハロアセチル基、フタロイル基）、またはアルコキシカルボニル系アミノ保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基であり、前記のハロアセチル基は、フッ素化アセチル基、ブロモアセチル基、クロロアセチル基またはヨードアセチル基であり；好ましくは、Ｒ1は、ホルミル基またはアセチル基である、
化合物。
【請求項６】
式ＩＶの化合物を製造する方法であって、式Ｉの化合物の加水分解反応により、または式ＩＩの化合物から請求項４に記載の製造方法により、式ＩＩＩの化合物が得られ、そして脱炭酸反応により、式ＩＶの化合物が得られるステップを含み、その合成経路は以下の反応式５のように示され、
反応式５
【化１４】
2016535081.tif 000066
式の中、
Ｒ1およびＲは、請求項１のように定義され、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
前記加水分解反応は、酸性または塩基の条件下で行われ；好ましくは、前記酸は、有機酸または無機酸であり；より好ましくは、前記酸は、硫酸、塩酸、塩化水素ガス、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸からなる群から選択される１種または多種であり；好ましくは、前記塩基は、無機塩基または有機塩基であり；より好ましくは、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどであり、前記有機塩基は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ブチルリチウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、ピリジン、キノリン、４−ジメチルアミノピリジンまたは有機アミンであり；そのうち、前記ナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｎ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；前記カリウムアルコキシドは、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｎ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；前記の有機アミンは、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり；最も好ましくは、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムであり；
前記加水分解反応は、溶媒中で行われ、前記溶媒は、水、Ｃ1〜Ｃ5の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジオキサン、モルホリン、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルからなる群から選ばれる１種または多種であり、そのうち、前記Ｃ1〜Ｃ5の低級アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリンであり；好ましくは、前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンからなる群から選ばれる１種または多種であり；
前記加水分解反応の反応温度は、０℃〜２００℃であり、好ましくは室温〜１００℃であり；反応時間は、１０分〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１０時間であり；
前記脱炭酸反応は、触媒の存在下または非存在下で行われ、前記触媒は、銅、亜クロム酸銅、酸化銅（Ｉ）、酸化銅、三酸化クロム、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、炭酸銅（ＩＩ）、硫酸銅、塩基性炭酸銅、酢酸銀、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、酸化アルミニウムからなる群から選ばれる１種または多種であり；好ましくは、前記触媒は、銅、亜クロム酸銅、酸化銅（Ｉ）、酸化銅、三酸化クロム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、酸化アルミニウムからなる群から選ばれる１種または多種であり；
あるいは、前記脱炭酸反応は、炭酸銀と酢酸の存在下で行われ；
前記脱炭酸反応の溶媒は、キノリン、イソキノリン、Ｎ−メチルピロリドン、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ビフェニル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ブチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサノール、ヘプタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン群から選ばれる１種または多種であり；好ましくは、前記溶媒は、キノリン、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群から選ばれる１種または多種であり；
前記脱炭酸反応の温度は、室温〜３００℃であり、好ましくは１２０〜２５０℃であり、反応時間は、５分〜１８時間である、
方法。
【請求項７】
以下の式Ｖによって表された化合物およびその塩であって、
式Ｖ
【化１５】
2016535081.tif 000067
式の中、前記塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸である、
式Ｖによって表された化合物およびその塩。
【請求項８】
式ＶＩの化合物またはその塩を製造する方法であって、前記方法は、
式Ｉの化合物の加水分解反応により、または式ＩＩの化合物から請求項４に記載の製造方法により、式ＩＩＩの化合物が得られ、そして脱炭酸反応して、式ＩＶの化合物が得られ、最後にアミノ保護基を脱離させ、式ＶＩの化合物またはその塩が得られるステップ；あるいは、
式ＩＩＩの化合物から先にアミノ保護基を脱離させる反応により式Ｖの化合物またはその塩が得られ、そして脱炭酸反応して、式ＶＩの化合物またはその塩が得られるステップ；あるいは、
式ＩＩＩの化合物から、ワンステップの反応により、即ち脱炭酸反応するとともにアミノ保護基を脱離させる反応により、式ＶＩの化合物またはその塩が得られるステップ；あるいは、
式Ｉの化合物から、酸性条件下で加水分解するとともにアミノ保護基を脱離させる反応により、式Ｖの化合物またはその塩が得られ、そして脱炭酸反応して、式ＶＩの化合物またはその塩が得られるステップ；
を含み、
式ＶＩの化合物の合成は、以下の反応式６のように示され：
反応式６
【化１６】
2016535081.tif 000068
式の中、
Ｒ1は、アシル系アミノ保護基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ハロアセチル基、フタロイル基）またはアルコキシカルボニル系アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基）であり、前記ハロアセチル基は、フッ素化アセチル基、ブロモアセチル基、クロロアセチル基またはヨードアセチル基であり、好ましくは、Ｒ1は、ホルミル基、アセチル基、またはｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、ベンジル基であり；好ましくは、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり；より好ましくは、Ｒは、メチル基、エチル基またはｔ−ブチル基であり；
そのうち、式Ｖと式ＶＩの化合物の塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、トリクロロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選ばれる１種である、
方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、
前記加水分解反応は、酸性または塩基の条件下で行われ；好ましくは、前記酸は、有機酸または無機酸であり；より好ましくは、前記酸は、硫酸、塩酸、塩化水素ガス、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸からなる群から選択される１種または多種であり；好ましくは、前記塩基は、無機塩基または有機塩基であり；より好ましくは、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどであり、前記有機塩基はナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ブチルリチウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、ピリジン、キノリン、４−ジメチルアミノピリジンまたは有機アミンであり；そのうち、前記ナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｎ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；前記カリウムアルコキシドは、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｎ−ブトキシド、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；前記有機アミンは、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンであり；最も好ましくは、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムであり；
前記加水分解反応は、溶媒中で行われ、前記溶媒は、水、Ｃ1〜Ｃ5の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジオキサン、モルホリン、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルからなる群から選ばれる１種または多種であり、そのうち、前記Ｃ1〜Ｃ5の低級アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンであり；好ましくは、前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンからなる群から選ばれる１種または多種であり；
前記加水分解反応の反応温度は、０℃〜２００℃であり、好ましくは室温〜１００℃であり；反応時間は、１０分〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１０時間であり；
前記脱炭酸反応は、触媒の存在下または非存在下で行われ、前記触媒は、銅、亜クロム酸銅、酸化銅（Ｉ）、酸化銅、三酸化クロム、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、炭酸銅（ＩＩ）、硫酸銅、塩基性炭酸銅、酢酸銀、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、酸化アルミニウムからなる群から選ばれる１種または多種であり；好ましくは、前記触媒は、銅、亜クロム酸銅、酸化銅（Ｉ）、酸化銅、三酸化クロム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、酸化アルミニウムからなる群から選ばれる１種または多種であり；
あるいは、前記脱炭酸反応は、炭酸銀と酢酸の存在下で行われ；
前記脱炭酸反応の溶媒は、キノリン、イソキノリン、Ｎ−メチルピロリドン、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ビフェニル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ブチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサノール、ヘプタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン群から選ばれる１種または多種であり；好ましくは、前記溶媒は、キノリン、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群から選ばれる１種または多種であり；
前記脱炭酸反応の温度は、室温〜３００℃であり、好ましくは１２０〜２５０℃であり、反応時間は、５分〜１８時間であり；
前記脱アミノ保護基の反応は、酸の存在下で行われ；好ましくは、前記酸は、塩酸、塩化水素ガス、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸からなる群から選ばれる１種または多種であり；
前記脱アミノ保護基の反応の溶媒は、水、ジオキサン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルからなる群から選ばれる１種または多種であり；あるいは、前記溶媒は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸からなる群から選ばれる１種または多種であり；
前記脱アミノ保護基の反応温度は、０℃〜１５０℃であり、好ましくは、室温〜１００℃であり；反応時間は、０．５〜２４時間であり、好ましくは、１〜１２時間であり；
前記ワンステップの反応、即ち同時に行われる脱炭酸反応と脱アミノ保護基の反応は、酸の存在下で行われ、前記酸は、塩酸、塩化水素ガス、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸からなる群から選ばれる１種または多種であり；前記反応溶媒は、水、ジオキサン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルからなる群から選ばれる１種または多種であり；あるいは、前記溶媒は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸からなる群から選ばれる１種または多種であり；反応温度は、０℃〜１５０℃であり、好ましくは室温〜１００℃であり；反応時間は、０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜１２時間であり；
あるいは、Ｒ1は、アルコキシカルボニル系アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基）である場合に、前記ワンステップの反応、即ち同時に行われる脱炭酸反応と脱アミノ保護基の反応は、触媒の存在下または非存在下で行われ、前記触媒は、銅、亜クロム酸銅、酸化銅（Ｉ）、酸化銅、三酸化クロム、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、炭酸銅（ＩＩ）、硫酸銅、塩基性炭酸銅、酢酸銀、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、酸化アルミニウムからなる群から選ばれる１種または多種であり；好ましくは、前記触媒は、銅、亜クロム酸銅、酸化銅（Ｉ）、酸化銅、三酸化クロム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７、酸化アルミニウムからなる群から選ばれる１種または多種であり、あるいは、前記反応は、炭酸銀と酢酸の存在下で行われ；前記反応の溶媒は、キノリン、イソキノリン、Ｎ−メチルピロリドン、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ビフェニル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ブチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサノール、ヘプタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン群から選ばれる１種または多種であり；好ましくは、前記溶媒は、キノリン、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群から選ばれる１種または多種であり；前記脱炭酸反応の温度は、室温〜３００℃であり、好ましくは１２０〜２５０℃であり、反応時間は、５分〜１８時間であり；
前記酸性条件下で加水分解反応と脱アミノ保護基の反応が同時に行われるステップにおいて、前記酸は、有機酸または無機酸であり；好ましくは、前記酸は、硫酸、塩酸、塩化水素ガス、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸からなる群から選択される１種または多種であり；前記反応溶媒は、水、Ｃ1〜Ｃ5の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、モルホリン、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル、ジクロロメタンからなる群から選ばれる１種または多種であり；そのうち、前記Ｃ1〜Ｃ5の低級アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンであり；あるいは、前記反応溶媒は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸などからなる群から選択される１種または多種であり；反応温度は、０℃〜２００℃であり、好ましくは室温〜１００℃であり；反応時間は、０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜１２時間である、
方法。
【請求項１０】
請求項１または３に記載の化合物および式ＩＩによって表された化合物の、式ＩＶによって表された化合物の製造における使用；または、
請求項１，３，５または７に記載の化合物および式ＩＩによって表された化合物の、式ＶＩによって表された化合物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に属し、具体的にブレクスピプラゾールおよびその類似体、重要な中間体およびその塩の製造方法、また、製造中に提供される新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブレクスピプラゾール（Brexpiprazole、コード：OPC-34712）は大塚製薬株式会社が創製した次世代の抗精神病薬候補薬物であり、複数の受容体に作用して、ドーパミンＤ２受容体部分作動薬（陽性症状、陰性症状、認知障害およびうつ病の症状の改善）、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬（陰性症状、認知機能障害、うつ病の症状、不眠の改善）、α１アドレナリン受容体拮抗薬（統合失調症の陽性症状の改善）、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）取り込み・再取り込み阻害薬（うつ病の症状の改善）であるとともに５−ＨＴ１Ａ部分作動薬（抗不安と抗うつ活性）および５−ＨＴ７拮抗薬（体温、概日リズム、学習および記憶、睡眠の調整）である。これは、現在、米国および欧州で補助療法としての重度のうつ病（ＭＤＤ）の第ＩＩＩ相臨床試験に用いられ、米国、欧州および日本で統合失調症の治療のための第ＩＩＩ相臨床試験とともに、米国で大人のＡＤＨＤの第ＩＩ相臨床試験に用いられている。
【０００３】
大塚製薬株式会社より、PCT出願WO2006112464 A1においてブレクスピプラゾールの製造経路（反応式１参照）が開示され、この経路の難点として、最初のステップにおいて分離しにくい第１副産物が生成され、それはカラムクロマトグラフィに供しても高純度の中間体が得られにくいことによって、最終品であるブレクスピプラゾールの純度および収率に影響を与えることである。
【０００４】
反応式１
【化１】
2016535081.tif 000002
【０００５】
その後、大塚製薬株式会社より、PCT出願WO2013015456 A1において、この反応の別の製造方法（反応式２参照）が開示され、この経路に使用された試薬は比較的高価であり、高コストであって、環境に優しくなく且つ工業的な大量生産に適していない。
【０００６】
反応式２
【化２】
2016535081.tif 000003
【０００７】
上記した製造方法は、高コスト、不純物が多く含まれかつ分離しにくいなどの欠点があるので、プロセスの安定性の向上、コストの削減、製品品質の向上を目指すために、経済的、実用的、環境保護に実行可能な新たな経路を見つける必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００６／１１２４６４号パンフレット
【特許文献２】国際特許出願公開第２０１３／０１５４５６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
これらの欠点に応じて、本発明の目的は、新たに、簡便な操作で、高収率、低コスト、環境に優しく、工業的な大量生産に適した、ブレクスピプラゾールおよびその類似体、重要な中間体およびその塩の新たな製造方法を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、製造中に新規な化合物およびその塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記目的を達成するため、本発明は、以下の式Ｉによって表された構造を有する化合物を提供する。
【００１２】
【化３】
2016535081.tif 000004
式の中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、ベンジル基であり、好ましくは、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、最も好ましくは、Ｒは、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基である。
【００１３】
Ｒ1は、
【化４】
2016535081.tif 000005
【化５】
2016535081.tif 000006
、アシル系アミノ保護基（例えば、ホルミル基（
【化６】
2016535081.tif 000007
）、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ハロアセチル基、フタロイル基）またはアルコキシカルボニル系アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基）であり、前記のハロアセチル基は、フッ素化アセチル基、ブロモアセチル基、クロロアセチル基またはヨードアセチル基であり、好ましくは、Ｒ1は、
【化７】
2016535081.tif 000008
【化８】
2016535081.tif 000009
、ホルミル基、アセチル基、およびｔ−ブトキシカルボニルから選択される。
【００１４】
さらに、本発明は、式ＩＩによって表された化合物とメルカプトアセテートとの反応により、以下の式Ｉによって表された化合物が得られる、式Ｉによって表された化合物の製造方法を提供する。上述した方法は反応式３に示される。
反応式３
【化９】
2016535081.tif 000010
式の中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンである。ＲおよびＲ1は以上のように式Ｉによって表されたような化合物と定義が同じである。
【００１５】
上記の反応は塩基の存在下で行われ、具体的に、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸セシウム、硫化ナトリウム、水素化ナトリウムなど）または有機塩基（例えば、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ブチルリチウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、ピリジン、キノリン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または有機アミンなど）の存在下で行う。そのうちに、前記のナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどであってもよい。前記のカリウムアルコキシドは、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｎ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどであってもよい。前記の有機アミンは、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどであってもよい。好ましくは、前記の塩基は無機塩基における水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、硫化ナトリウム、水素化ナトリウム、または有機塩基におけるナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンである。
【００１６】
上記の反応は、適切な溶媒中で行われ、前記の溶媒が水、Ｃ1〜Ｃ5の低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルなどからなる群から選ばれる１種または多種である。好ましくは、前記の溶媒は水、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルからなる群から選ばれる１種または多種である。反応時間は１時間〜２４時間であり、好ましくは２時間〜１２時間である。反応温度は０℃〜１５０℃であり、好ましくは室温〜１００℃である。
【００１７】
上記目的を達成するため、さらに本発明は、以下の式ＩＩＩによって表された構造を有する化合物を提供する。
【化１０】
2016535081.tif 000011
式の中、Ｒ1は、
【化１１】
2016535081.tif 000012
【化１２】
2016535081.tif 000013
、アシル系アミノ保護基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ハロアセチル基、フタロイル基）またはアルコキシカルボニル系アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基）であり、前記のハロアセチル基は、フッ素化アセチル基、ブロモアセチル基、クロロアセチル基またはヨードアセチル基である。
【００１８】
好ましくは、Ｒ1は、
【化１３】
2016535081.tif 000014
【化１４】
2016535081.tif 000015
、ホルミル基、アセチル基、およびｔ−ブトキシカルボニルである。
【００１９】
さらに、本発明は、式ＩＩによって表された化合物とメルカプトアセテートとの反応により、以下の式ＩＩＩによって表された化合物が得られる、式ＩＩＩによって表された化合物の製造方法を提供する。上述した方法は反応式４のように示される。
反応式４
【化１５】
2016535081.tif 000016
式の中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。Ｒ1は以上のように式Ｉによって表されたような化合物と定義が同じである。
【００２０】
上記の反応は塩基の存在下で行われ、具体的に、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸セシウム、硫化ナトリウム、水素化ナトリウムなど）または有機塩基（例えば、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ブチルリチウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、ピリジン、キノリン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または有機アミンなど）の存在下で行う。そのうちに、前記のナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどであってもよい。前記のカリウムアルコキシドは、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｎ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどであってもよい。前記の有機アミンは、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどであってもよい。好ましくは、前記の塩基は無機塩基における水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、硫化ナトリウム、水素化ナトリウム、または有機塩基におけるナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンである。
【００２１】
上記の反応は、適切な溶媒中で行われ、前記の溶媒が水、Ｃ1〜Ｃ5の低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルなどからなる群から選ばれる１種または多種である。好ましくは、前記の溶媒は水、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルからなる群から選ばれる１種または多種である。反応時間は１時間〜２４時間であり、好ましくは２時間〜１２時間である。反応温度は０℃〜１５０℃であり、好ましくは室温〜１００℃である。
【００２２】
さらに、本発明は、以下のような化合物に関する。
式ＩＶの化合物
【化１６】
2016535081.tif 000017
式の中、Ｒ1は、アシル系アミノ保護基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ハロアセチル基、フタロイル基）またはアルコキシカルボニル系アミノ保護基においてベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基であり、前記のハロアセチル基は、フッ素化アセチル基、ブロモアセチル基、クロロアセチル基またはヨードアセチル基であり、好ましくは、Ｒ1はホルミル基、アセチル基である。
式Ｖの化合物およびその塩：
【化１７】
2016535081.tif 000018
【００２３】
前記の塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、トリクロロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選ばれる１種である。
【００２４】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物が加水分解反応により、または式ＩＩの化合物が反応式４により、式ＩＩＩの化合物が得られ、そして脱炭酸反応により、式ＩＶの化合物が得られるステップを含む、式ＩＶの化合物を製造する方法を提供する。前記の方法は反応式５に示される。
【００２５】
反応式５
【化１８】
2016535081.tif 000019
式の中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。Ｒ1およびＲは以上のように式Ｉによって表されたような化合物と定義が同じである。さらに、本発明は、ブレクスピプラゾールを製造する重要な中間体またはその塩の方法を提供する。前記の方法は反応式６に示される。
【００２６】
反応式６
【化１９】
2016535081.tif 000020
式の中、Ｒ1は、アシル系アミノ保護基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ハロアセチル基、フタロイル基）またはアルコキシカルボニル系アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基）であり、前記のハロアセチル基は、フッ素化アセチル基、ブロモアセチル基、クロロアセチル基またはヨードアセチル基であり、好ましくは、Ｒ1はホルミル基、アセチル基、ｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００２７】
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル、ベンジル基であり、好ましくは、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、より好ましくは、Ｒはメチル、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基である。
【００２８】
具体的に、以下のステップを含む。
【００２９】
式Ｉの化合物が加水分解し、または式ＩＩの化合物が反応式４により式ＩＩＩの化合物が得られ、その後、脱炭酸して式ＶＩの化合物が得られ、最後にアミノ保護基を脱離させ、ブレクスピプラゾールの重要な中間体（式ＶＩで示される化合物）が得られる。
【００３０】
あるいは、まず、式ＩＩＩの化合物からアミノ保護基を脱離させ、式Ｖの化合物またはその塩が得られ、また脱炭酸して、式ＶＩの化合物またはその塩が得られる。
【００３１】
あるいは、式ＩＩＩの化合物から、脱炭酸するとともにアミノ保護基を脱離させるワンステップによって、式ＶＩの化合物またはその塩が得られる。
【００３２】
または、式Ｉの化合物から、酸性条件下で加水分解するとともにアミノ保護基を脱離させるステップによって、式Ｖの化合物またはその塩が得られ、また脱炭酸して、式ＶＩの化合物またはその塩が得られる。
【００３３】
ここで、前記の式Ｖと式ＶＩの化合物の塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、トリクロロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される１種であり、前記の塩は必要に応じて塩基化して式Ｖと式ＶＩの化合物が得られる。
【００３４】
反応式５または反応式６において、前記の加水分解反応は、酸性条件下で行ってもよく、塩基の存在下で行ってもよい。上記の酸は、有機酸であってもよく、無機酸であってもよい。酸は、例えば、硫酸、塩酸、塩化水素ガス、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸などからなる群から選択される１種または多種であってもよいが、上記の酸に限定されない。塩基は、例えば、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなど）または有機塩基（例えば、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ブチルリチウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、ピリジン、キノリン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または有機アミンなど）の存在下で行う。そのうちに、前記のナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどであってもよい。前記のカリウムアルコキシドは、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｎ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどであってもよい。前記の有機アミンは、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどであってもよい。好ましくは、前記の塩基は無機塩基における水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムである。前記した加水分解は適切な溶媒中で行われ、前記の溶媒が水、Ｃ1〜Ｃ5の低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジオキサン、モルホリン、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルなどからなる群から選ばれる１種または多種である。好ましくは、前記の溶媒は水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンからなる群から選ばれる１種または多種である。反応温度は０℃〜２００℃であり、好ましくは１００℃である。反応時間は１０分〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１０時間である。
【００３５】
前記の脱炭酸反応は、触媒あり、またはなしの条件で行われ、触媒は銅、亜クロム酸銅、酸化銅（Ｉ）、酸化銅、三酸化クロム、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、炭酸銅（ＩＩ）、硫酸銅、塩基性炭酸銅、酢酸銀、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、酸化アルミニウムからなる群から選ばれる１種または多種であり、好ましくは、銅、亜クロム酸銅、酸化銅（Ｉ）、酸化銅、三酸化クロム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）または酸化アルミニウムからなる群から選ばれる１種または多種であり、または前記の脱炭酸反応は、炭酸銀と酢酸の存在下で行われ、脱炭酸反応の溶媒は、キノリン、イソキノリン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ビフェニル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ブチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサノール、ヘプタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジンからなる群から選ばれる１種または多種であり、好ましくは、キノリン、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群から選ばれる１種または多種であり、反応温度は室温〜３００℃、好ましくは１２０〜２５０℃であり、反応時間は５分〜１８時間である。
【００３６】
前記のアミノ保護基を脱離させることは酸の存在下で行われ、前記の酸は、塩酸、塩化水素ガス、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸から選択され、反応溶媒は水、ジオキサン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルからなる群から選ばれる１種または多種であり、または、上記の酸を反応溶媒として他の溶媒を添加しなくてもよく、反応温度は、０℃〜１５０℃であり、好ましくは１００℃であり、反応時間は０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜１２時間である。
【００３７】
上述した、脱炭酸するとともにアミノ保護基を脱離させるというワンステップの反応は、酸の存在下で行われ、前記の酸が塩酸、塩化水素ガス、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸からなる群から選ばれる１種または多種であり、反応溶媒は、水、ジオキサン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルからなる群から選ばれる１種または多種であり、または、上記の酸を反応溶媒として他の溶媒を添加しなくてもよく、反応温度は０℃〜１５０℃であり、好ましくは室温〜１００℃であり、反応時間は０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜１２時間であり、あるいは、Ｒ1は、アルコキシカルボニル系アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基）である場合に、上述した、脱炭酸するとともにアミノ保護基を脱離させるというワンステップの反応は、触媒の存在下または非存在下で行われ、前記の触媒は銅、亜クロム酸銅、酸化銅（Ｉ）、酸化銅、三酸化クロム、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、炭酸銅（ＩＩ）、硫酸銅、塩基性炭酸銅、酢酸銀、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、酸化アルミニウムからなる群から選ばれる１種または多種であり、好ましくは、銅、亜クロム酸銅、酸化銅（Ｉ）、酸化銅、三酸化クロム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、酸化アルミニウムからなる群から選ばれる１種または多種であり、または前記の反応が炭酸銀、酢酸の存在下で行われ、反応溶媒は、キノリン、イソキノリン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ビフェニル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ブチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサノール、ヘプタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジンからなる群から選ばれる１種または多種であり、好ましくは、キノリン、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群から選ばれる１種または多種であり、反応温度は室温〜３００℃、好ましく１２０〜２５０℃であり、反応時間は５分〜１８時間である。
【００３８】
上述した、加水分解するとともにアミノ保護基を脱離させるステップにおいて、前記の酸は、有機酸であってもよく、無機酸であってもよい。例えば、硫酸、塩酸、塩化水素ガス、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸などからなる群から選択される１種または多種であってもよいが、上記の酸に限定されない。反応溶媒は、水、Ｃ1〜Ｃ5の低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジオキサン、モルホリン、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル、ジクロロメタンからなる群から選ばれる１種または多種である、または、上記の酸を反応溶媒として他の溶媒を添加しなくてもよく、反応温度０℃〜２００℃であり、好ましくは室温〜１００℃であり、反応時間は０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜１２時間である。
【発明の効果】
【００３９】
本発明は以下の利点を有する。
【００４０】
Ｒ1は、アシル系アミノ保護基（例えば、ホルミル基（
【化２０】
2016535081.tif 000021
）、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ハロアセチル基、フタロイル基）またはアルコキシカルボニル系アミノ保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基）から選ばれる場合に、特に、好ましくは、Ｒ1はホルミル基、アセチル基、ｔ−ブトキシカルボニルから選ばれる場合に、試薬が安価になり、かつ保護基を脱離させるときの反応条件は穏やかになり、酸性条件下であってよく、そして直接に塩の形態で安定な式ＶおよびＶＩ型の化合物が得られ、塩基の不安定によりさらに塩となるステップが回避され、反応工程が低減され、アミノ保護基を脱離させるプロセスの全体には、高価な試薬および特別な反応設備が不要となる。米国特許US5436246には、Ｒ1がベンジル基である場合が公開され、脱ベンジルの反応条件が過酷で、高価なパラジウム試薬および特殊な反応釜が必要とされ、高コスト、かつある程度のリスクがある。
【００４１】
これに対して本発明の方法は、操作が簡便で、試薬も容易に入手できるので、合成コストが削減され、生産サイクルが短く、収率や製品品質が向上され、大量生産に適する。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下、具体的な実施例により本発明をさらに説明する。なお、以下の実施例は、本発明の例示だけであり、本発明の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。
【００４３】
以下の各実施例において、本発明の説明を行うが、これに限定する意味ではない。
【００４４】
＜参考例１＞
４−（３−クロロ−２−ホルムアルデヒドフェニル−１−）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２１】
2016535081.tif 000022
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（500mg、3.15mmol）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（646mg、3.47mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5mL）中に溶解させ、窒素の保護下で、室温で炭酸カリウム（2.18g、15.77mmol）を加入した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、冷却し、濾過し、水（20mL）を加入し、酢酸エチル（3×5mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られたものを濾過して乾燥剤を取り除き、そして濃縮して固体が得られ、それを石油エーテル（50mL）で１ｈスラリ化した後に、濾過して、淡黄色の固体（750mg、収率75％）が得られた。
【００４５】
1HNMR（400MHz,CDCl3）:δ10.37（s,1H）,7.40（t,1H）,7.01（d,1H）,6.99（d,1H）,3.20（m,4H）,3.00（s,4H）,1.47（s,9H）.ESI:[M+1]+=325.8。
【００４６】
＜参考例２＞
１−ホルミル−４−（３−クロロ−２−ホルムアルデヒドフェニル−１−）−ピペラジンの合成
【化２２】
2016535081.tif 000023
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（500mg、3.15mmol）、１−ホルミルピペラジン（396mg、3.47mmol）をＤＭＦ（5ml）中に溶解させ、窒素の保護下で、室温で炭酸カリウム（2.18g、15.77mmol）を加入した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、冷却し、濾過し、水（20mL）を加入し、酢酸エチル（3×5ml）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固体が得られ、それを石油エーテル（50mL）で１ｈスラリ化した後に濾過し、淡黄色の固体（588mg、収率70％）が得られた。
【００４７】
1HNMR（400MHz,CDCl3）:δ10.45（s,1H）,8.13（s,1H）,7.44（t,1H）,7.18（d,1H）,7.02（d,1H）,3.80（s,2H）,36.4（s,2H）,3.10（m,4H）.ESI:[M+1]+=253.1。
【００４８】
＜参考例３＞
１−アセチル−４−（３−クロロ−２−ホルムアルデヒドフェニル−１−）−ピペラジンの合成
【化２３】
2016535081.tif 000024
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（500mg、3.15mmol）、１−アセチルピペラジン（444mg、3.47mmol）をＤＭＦ（5mL）中に溶解させ、窒素の保護下で、室温で炭酸カリウム（2.18g、15.77mmol）を加入した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、冷却し、濾過し、水（20mL）を加入し、酢酸エチル（3×5mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固体が得られ、それを石油エーテル（50mL）で１ｈスラリ化した後に、濾過し、淡黄色の固体（588mg、収率70％）が得られた。
【００４９】
1HNMR（400MHz,CDCl3）:δ10.44（s,1H）,7.44（t,1H）,7.17（d,1H）,7.03（d,1H）,3.79（bs,4H）,3.10（m,4H）,2.18（s,3H）.ESI:[M+1]+=267.1。
【００５０】
＜実施例１＞
４−（２−エトキシカルボニルベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２４】
2016535081.tif 000025
窒素の保護下で、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5ml）に参考例１の生成物（1.0g、3.08mmol）、チオグリコール酸エチル（388mg、3.20mmol）、炭酸カリウム（1.38g、10mmol）を加入した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、冷却し、濾過し、水（20mL）を加入し、酢酸エチル（3x5ml）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られたものを濾過して乾燥剤を取り除き、濃縮して固体が得られ、それを石油エーテル（50mL）で１ｈスラリ化した後に濾過し、淡黄色の固体（900mg、収率75％）が得られた。
【００５１】
1HNMR（400MHz,CDCl3）:δ8.40（s,1H）,7.58（d,1H）,7.37（t,1H）,6.95（d,1H）,4.44（q,2H）,3.64（m,4H）,3.15（m,4H）.ESI:[M+1]+=391.1。
【００５２】
＜実施例２＞
４−（２−カルボキシベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２５】
2016535081.tif 000026
実施例１の生成物（1.0g、2.5mmol）を１，４−ジオキサン（5mL）の中に溶解させ、４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（1.8mL、7.2mmol）を加入した。得られた混合物を８０℃で３ｈ撹拌し、室温まで冷却させ、水（5mL）および酢酸エチル（10mL）を加入し、分離し、水相に対して０℃で１ＮのＨＣｌでｐＨを約４．０に調整し、濾過し、固体が得られ、それを乾燥させ、淡黄色の固体が得られた。
【００５３】
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）:δ7.98（s,1H）,7.64（d,1H）,7.42（t,1H）,6.95（d,1H）,3.53（bs,4H）,3.035（bs,4H）.ESI:[M-1]-=361.1。
【００５４】
＜実施例３＞
４−（ベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２６】
2016535081.tif 000027
実施例２の生成物（20g、54mmol）、亜酸化銅（1g、7mmol）をキノリン（50mL）に溶解させ、１４０℃まで加熱して一晩放置した。冷却した後、濾過し、濾液に水を加入し、酢酸エチルで抽出し、有機相に対して１ＮのＨＣｌで弱酸性まで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィに供し、濃縮して固体が得られ、それを石油エーテルでスラリ化し、オフホワイト固体（13g、収率70％）が得られた。
【００５５】
1HNMR（400MHz,CDCl3）:δ7.57（d,1H）,7.41（s,2H）,7.27（t,1H）,6.88（d,1H）,3.66（m,4H）,3.01（m,4H）,1.50（s,9H）.ESI:[M+1]+=319.1。
【００５６】
＜実施例４＞
４−（ベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２７】
2016535081.tif 000028
実施例２の生成物（500mg、1.35mmol）、炭酸銀（40mg、0.135mmol）および酢酸（8mg）をジメチルスルホキシド（5mL）の中に溶解させ、１２０℃まで加熱し、一晩反応させた。冷却した後に濾過し、濾液に水を加入し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、それをカラムクロマトグラフィに供し、目的化合物が得られた。
【００５７】
1HNMR（400MHz,CDCl3）:δ7.57（d,1H）,7.41（s,2H）,7.27（t,1H）,6.88（d,1H）,3.66（m,4H）,3.01（m,4H）,1.50（s,9H）.ESI:[M+1]+=319.1。
【００５８】
＜実施例５＞
１−（ベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジン塩酸塩の合成
【化２８】
2016535081.tif 000029
室温で、実施例３の生成物（2g、6.2mmol）をジオキサン（6mL）の中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液（6ml）を加入し、３ｈ撹拌した後に乾固するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルでスラリ化し、濾過し、目的化合物（1.3g、収率95％）が得られた。
【００５９】
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）:δ9.46（bs,2H）,7.75（d,1H）,7.69（d,1H）,7.53（t,1H）,7.31（t,1H）,6.97（t,1H）,3.30（bs,8H）.ESI:[M+1]+=219.2。
【００６０】
＜実施例６＞
１−ホルミル−４−（２−エトキシカルボニルベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジンの合成
【化２９】
2016535081.tif 000030
Ｎ2の保護下で、室温でＤＭＦ（5ml）の中に参考例２の生成物（1.0g、3.7mmol）、チオグリコール酸エチル（410mg、3.80mmol）、炭酸カリウム（1.38g、10mmol）を加入した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、冷却し、水（20mL）を加入し、酢酸エチル（3×5mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた固体を石油エーテル（50mL）で１ｈスラリ化した後に濾過し、淡黄色の固体（1.0g、83％の収率）が得られた。
【００６１】
1HNMR（400MHz,CDCl3）:δ8.15（d,2H）,7.59（d,1H）,7.41（t,1H）,6.94（d,1H）,4.44（q,2H）,3.85（t,2H）,3.68（t,2H）,3.21-3.15（m,4H）,1.44（t,3H）.ESI:[M+1]+=319.1。
【００６２】
＜実施例７＞
１−ホルミル−４−（２−カルボキシベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジンの合成
【化３０】
2016535081.tif 000031
実施例６の生成物（1.0g、3.1mmol）をメタノール（5mL）および水（2mL）の中に溶解させ、水酸化リチウム（420mg、10mmol）を加入した。得られた混合物を室温で５ｈ撹拌し、水（5mL）および酢酸エチル（10mL）を加入し、抽出し、水相を回収し、１ＮのＨＣｌ水溶液で、０℃でｐＨを約４．０に調整し、濾過した。得られた固体を乾燥させ、淡黄色の固体（510mg、56％収率）が得られた。ESI:[M-1]-=289.1。
【００６３】
＜実施例８＞
１−ホルミル−４−（ベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジンの合成
【化３１】
2016535081.tif 000032
実施例７の生成物（1.0g、3.4mmol）、亜酸化銅（50mg）をキノリン（5mL）の中に溶解させ、１４０℃まで加熱して一晩放置した。冷却した後に、濾過し、水を加入し、酢酸エチルで抽出し、有機相に対して１ＮのＨＣｌの水溶液で弱酸性まで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した後、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィに供した。得られた固体を石油エーテルでスラリ化し、オフホワイト固体（520mg、収率62％）が得られた。
【００６４】
1HNMR（400MHz,CDCl3）:δ8.15（s,1H）,7.62（d,1H）,7.42（m,2H）,7.31（t,1H）,6.04（d,1H）,3.82（t,2H）,3.63（t,2H）,3.19-3.12（m,4H）.ESI:[M+1]+=247.1。
【００６５】
＜実施例９＞
１−（ベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジン塩酸塩の合成
【化３２】
2016535081.tif 000033
室温で、実施例８の生成物（500mg）をジオキサン（2mL）の中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液（3mL）を加入し、３ｈ撹拌した後、乾固するまで濃縮し、酢酸エチルでスラリ化し、濾過し、目的化合物（470mg、収率90％）が得られた。
【００６６】
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）:δ9.46（bs,2H）,7.75（d,1H）,7.69（d,1H）,7.53（t,1H）,7.31（t,1H）,6.97（t,1H）,3.30（bs,8H）.ESI:[M+1]+=219.2。
【００６７】
＜実施例１０＞
１−アセチル−４−（２−エトキシカルボニルベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジンの合成
【化３３】
2016535081.tif 000034
Ｎ2の保護下で、室温でＤＭＦ（5mL）の中に参考例３の生成物（1.0g、3.74mmol）、チオグリコール酸エチル（388mg、3.20mmol）、炭酸カリウム（1.38g、10mmol）を加入した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、冷却し、水（20mL）を加入し、酢酸エチル（3×5mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体を石油エーテル（50mL）で１ｈスラリ化した後に濾過し、淡黄色の固体（863mg、70％収率）が得られた。
【００６８】
1HNMR（400MHz,CDCl3）:δ8.17（s,1H）,7.60（d,1H）,7.42（t,1H）,7.01（d,1H）,4.44（q,2H）,3.94（br,2H）,3.80（br,2H）,3.21（br,4H）,2.19（s,3H）,1.44（t,3H）.ESI:[M+1]+=333.3。
【００６９】
＜実施例１１＞
１−アセチル−４−（２−カルボキシベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジンの合成
【化３４】
2016535081.tif 000035
実施例１０の生成物（1.0g、3.0mmol）をメタノール（5mL）および水（2mL）の中に溶解させ、水酸化リチウム（300mg、7.2mmol）を加入した。得られた混合物を室温で３ｈ撹拌し、水（5mL）および酢酸エチル（10mL）を加入し、分離し、水相を回収し、０℃で１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを約４．０に調整し、濾過した。得られた固体を乾燥させ、淡黄色の固体（820mg、90％の収率）が得られた。ESI:[M-1]-=303.1。
【００７０】
＜実施例１２＞
１−アセチル−４−（ベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジンの合成
【化３５】
2016535081.tif 000036
実施例１１の生成物（1.0g、3.2mmol）、亜酸化銅（50mg）をキノリン（5mL）の中に溶解させ、１４０℃まで加熱して一晩放置した。冷却した後、濾過し、水を加入し、酢酸エチルで抽出し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加入して弱酸性まで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィに供し、濃縮した後に、得られた固体を石油エーテルでスラリ化し、オフホワイト固体（600mg、収率70％）が得られた。
【００７１】
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）:δ7.95（s,1H）,7.65（d,1H）,7.41（t,1H）6.95（d,1H）,3.69（q,4H）,3.10（t,2H）,3.02（t,2H）,2.06（s,3H）.ESI:[M+1]+=261.1。
【００７２】
＜実施例１３＞
１−（ベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジン塩酸塩の合成
【化３６】
2016535081.tif 000037
室温で、実施例１２の生成物（1g、3.8mmol）をジオキサン（6mL）の中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液（6mL）を加入し、３ｈ撹拌した後、乾固するまで濃縮し、酢酸エチルでスラリ化し、濾過し、生成物（870mg、収率90％）が得られた。
【００７３】
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）:δ9.46（bs,2H）,7.75（d,1H）,7.69（d,1H）,7.53（t,1H）,7.31（t,1H）,6.97（t,1H）,3.30（bs,8H）.ESI:[M+1]+=219.2。
【００７４】
＜実施例１４＞
１−（ベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジンの合成
【化３７】
2016535081.tif 000038
実施例２の生成物（500mg、1.38mmol）をキノリン（3mL）に溶解させ、亜酸化銅（20mg）を加入し、１４０℃までに昇温し２ｈ反応させた後、続いて２４０℃までに昇温し２ｈ反応させ、室温までに冷却し、濾過し、水を加入し、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに供し、濃縮した後に目的化合物が得られた。
【００７５】
1HNMR（300MHz,DMSO-d6）:δ8.74（bs,1H）,7.75（d,1H）,7.69（d,1H）,7.51（d,1H）,7.31（t,1H）,6.95（d,1H）,3.24（m,8H）.ESI:[M+1]+=219.2。
【００７６】
＜実施例１５＞
７−［４−（２−カルボキシベンゾチオフェン−４−イル−１−ピペラジニル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンの製造
【化３８】
2016535081.tif 000039
７−［４−（２−エトキシカルボニル−４−フェニル］チオフェン−１−ピペラジニル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（300mg、0.59mmol）をメタノール（3mL）および水（1mL）の中に溶解させ、水酸化リチウム（76mg、1.8mmol）を加入し、室温で３ｈ撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水相に対して１Ｎの希塩酸でｐＨを約４．０に調整し、ジクロロメタン：メタノール（10：1）で抽出し、乾固するまで濃縮し、オフホワイト固体（210mg、収率46％）が得られた。
【００７７】
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）:δ10.01（s,1H）,7.88（s,1H）,7.61（d,1H）,7.38（t,1H）,7.03（q,1H）,6.93（d,1H）,6.48（m,2H）,3.92（m,4H）,3.35（s,4H）,2.84（s,4H）,2.77（s,2H）,2.62（s,2H）,1.72（m,4H）,ESI:[M-1]-=478.3。
【００７８】
＜実施例１６＞
７−［４−（ベンゾチオフェン−４−イル−１−ピペラジニル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンの製造
【化３９】
2016535081.tif 000040
実施例１５の生成物（500mg、1.04mmol）、亜酸化銅（50mg）をキノリン（5mL）の中に溶解させ、１４０℃まで加熱して一晩放置した。冷却した後、濾過し、水を加入し、酢酸エチルで抽出し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを約４．０に洗浄し、ジクロロメタン：メタノール（10：1）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに供し、固体（320mg、収率70％）が得られた。
【００７９】
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）:δ10.00（s,1H）,7.69（d,1H）,7.61（d,1H）,7.40（d,1H）,7.27（t,1H）,7.04（d,1H）,6.89（d,1H）,6.50（dd,1H）,6.45（d,1H）,3.93（t,2H）,3.06（br,4H）,2.78（t,2H）,2.60（br,4H）,2.41（t,4H）,1.74（t,2H）,1.60（t,2H）.ESI:[M+1]+=436.3。
【００８０】
＜実施例１７＞
４−（２−エトキシカルボニルベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４０】
2016535081.tif 000041
窒素の保護下で、室温でエタノール（5ml）の中に参考例１の生成物（200mg、0.62mmol）、チオグリコール酸エチル（0.081ml、0.74mmol）、炭酸カリウム（342mg、2.48mmol）を加入した。得られた混合物を８５℃で１８時間撹拌し、濃縮し、これをカラムクロマトグラフィに供し、目的化合物（100mg、42％収率）が得られた。
【００８１】
1HNMR（400MHz,CDCl3）:δ8.40（s,1H）,7.58（d,1H）,7.37（t,1H）,6.95（d,1H）,4.44（q,2H）,3.64（m,4H）,3.15（m,4H）.ESI:[M+1]+=391.1。
【００８２】
＜実施例１８＞
４−（２−エトキシカルボニルベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４１】
2016535081.tif 000042
窒素の保護下で、室温でＤＭＦ（5mL）の中に参考例１の生成物（200mg、0.62mmol）、チオグリコール酸エチル（0.081ml、0.74mmol）、ＤＩＰＥＡ（342mg、2.48mmol）を加入した。得られた混合物を１０５℃で１８時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加入してｐＨ＝７に調整し、メチルｔｅｒｔ−tチルエーテルで抽出し、エーテル層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られたものを濾過して乾燥剤を取り除き、そして濃縮し、これをカラムクロマトグラフィに供し、目的化合物（170mg、71％の収率）が得られた。
【００８３】
1HNMR（400MHz,CDCl3）:δ8.40（s,1H）,7.58（d,1H）,7.37（t,1H）,6.95（d,1H）,4.44（q,2H）,3.64（m,4H）,3.15（m,4H）.ESI:[M+1]+=391.1。
【００８４】
＜実施例１９＞
４−（２−エトキシカルボニルベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４２】
2016535081.tif 000043
窒素の保護下で、室温でエタノール（5ml）の中に参考例１の生成物（200mg、0.62mmol）、チオグリコール酸エチル（0.081ml、0.74mmol）、水酸化ナトリウム（100mg、2.48mmol）を加入した。得られた混合物を８５℃で６時間撹拌し、濃縮し、これをカラムクロマトグラフィに供し、目的化合物（70mg、収率30％）が得られた。
【００８５】
1HNMR（400MHz,CDCl3）:δ8.40（s,1H）,7.58（d,1H）,7.37（t,1H）,6.95（d,1H）,4.44（q,2H）,3.64（m,4H）,3.15（m,4H）.ESI:[M+1]+=391.1。
【００８６】
＜実施例２０＞
１−（２−カルボキシベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジン塩酸塩の製造
【化４３】
2016535081.tif 000044
実施例２の生成物（200mg、0.55mmol）を、ＴＨＦ（5mL）の中に溶解させ、濃塩酸（0.5mL）を加入し、５０℃で６ｈ加熱した。冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（5mL）を加入し、濾過し、目的化合物（130mg、収率79％）が得られた。
【００８７】
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）:δ9.46（bs,2H）,8.04（s,1H）,7.69（d,1H）,7.43（t,1H）,7.00（d,1H）,3.30（bs,8H）.ESI:[M+1]+=262.9。
【００８８】
＜実施例２１＞
１−（ベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジン塩酸塩の製造
【化４４】
2016535081.tif 000045
実施例２０の生成物（0.43mmol、130mg）をジフェニルエーテル（3mL）中に加入し、２６０℃で０．５ｈ加熱した。冷却し、目的化合物（60mg、収率55％）が得られた。
【００８９】
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）:δ9.46（bs,2H）,7.75（d,1H）,7.69（d,1H）,7.53（t,1H）,7.31（t,1H）,6.97（t,1H）,3.30（bs,8H）.ESI:[M+1]+=219.2。
【００９０】
＜実施例２２＞
４−（２−カルボキシベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４５】
2016535081.tif 000046
窒素の保護下で、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5mL）の中に参考例１の生成物（200g、0.62mmol）、チオグリコール酸（114mg、1.23mmol）、ナトリウムメトキシド（133mg、2.45mmol）を加入した。得られた混合物を１０５℃で１８時間撹拌した。冷却し、水を加入し、酢酸エチルで抽出し、分離し、水相に対してｐＨ＝５程度に調整し、析出した固体を濾過し、乾固し、目的化合物（130mg、収率58％）が得られた。
【００９１】
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）:δ7.98（s,1H）,7.64（d,1H）,7.42（t,1H）,6.95（d,1H）,3.53（bs,4H）,3.035（bs,4H）.ESI:[M-1]-=361.1。
【００９２】
＜実施例２３＞
４−（２−カルボキシベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４６】
2016535081.tif 000047
窒素の保護下で、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5mL）の中に参考例１の生成物（200g、0.62mmol）、チオグリコール酸（114mg、1.23mmol）、水酸化ナトリウム（99mg、2.45mmol）を加入した。得られた混合物を１０５℃で１８時間撹拌した。冷却し、水を加入し、酢酸エチルで抽出し、分離し、水相に対してｐＨ＝５程度に調整し、析出した固体を濾過し、乾固し、目的化合物（180mg、収率81％）が得られた。
【００９３】
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）:δ7.98（s,1H）,7.64（d,1H）,7.42（t,1H）,6.95（d,1H）,3.53（bs,4H）,3.035（bs,4H）.ESI:[M-1]-=361.1。
【００９４】
＜実施例２４＞
７−［４−（２−エトキシカルボニルベンゾチオフェン−４−イル−４−ピペラジニル）ブトキシ］−２（１Ｈ）−キノリノンの製造
【化４７】
2016535081.tif 000048
２−クロロ−６−（４−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−イル）オキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（80mg、0.18mmol）をＤＭＦ（5mL）の中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（94mg、0.73mmol）およびチオグリコール酸エチル（0.024mLで、0.22mmol）を加入し、１１０℃で１６時間撹拌した。冷却し、水を加入し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに供し、固体（40mg、収率46％）が得られた。
【００９５】
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）:δ11.69（s,1H）,11.24（s,1H）,8.09（s,1H）,7.81（d,1H）,7.74（d,1H）,7.57（d,1H）,7.48（t,1H）,7.04（d,1H）,6.82（m,2H）,6.30（d,1H）,4.32（m,4H）,4.06（t,2H）,3.67-3.16（m,8H）,1.96（m,2H）,1.84（m,2H）,1.32（t,3H）.ESI:[M+1]+=506.4。
【００９６】
＜実施例２５＞
７−［４−（２−カルボキシベンゾチオフェン−４−イル−１−ピペラジニル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンの製造
【化４８】
2016535081.tif 000049
７−［４−（２−エトキシカルボニル−４−フェニル］チオフェン−１−ピペラジニル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（100mg、0.19mmol）を酢酸（3mL）および濃塩酸（0.5mL）中に加入し、１００℃で１０時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、１０ｍｉｎ撹拌した後に濾過し、目的化合物（40mg、43％収率）が得られた。
【００９７】
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）:δ10.01（s,1H）,7.88（s,1H）,7.61（d,1H）,7.38（t,1H）,7.03（q,1H）,6.93（d,1H）,6.48（m,2H）,3.92（m,4H）,3.35（s,4H）,2.84（s,4H）,2.77（s,2H）,2.62（s,2H）,1.72（m,4H）,ESI:[M-1]-=478.3。
【００９８】
＜実施例２６＞
７−［４−（ベンゾチオフェン−４−イル−１−ピペラジニル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンの製造
【化４９】
2016535081.tif 000050
実施例２５の生成物（400mg、0.83mmol）、炭酸銀（46mg、0.16mmol）をＤＭＳＯ（5mL）および酢酸中に溶解させ、１２０℃まで加熱して一晩放置した。冷却し、水を加入し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層をそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに供し、固体（80mg、収率22％）が得られた。
【００９９】
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）:δ10.00（s,1H）,7.69（d,1H）,7.61（d,1H）,7.40（d,1H）,7.27（t,1H）,7.04（d,1H）,6.89（d,1H）,6.50（dd,1H）,6.45（d,1H）,3.93（t,2H）,3.06（br,4H）,2.78（t,2H）,2.60（br,4H）,2.41（t,4H）,1.74（t,2H）,1.60（t,2H）.ESI:[M+1]+=436.3。
【０１００】
＜実施例２７＞
７−［４−（２−カルボキシベンゾチオフェン−４−イル−１−ピペラジニル）ブトキシ］−２（１Ｈ）−キノリノンの製造
【化５０】
2016535081.tif 000051
２−クロロ−６−（４−（４−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−イル）オキシ）ブチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（80mg、0.18mmol）をＤＭＦ（5mL）の中に溶解し、水酸化ナトリウム（29mg、0.73mmol）およびチオグリコール酸溶液（0.025mL、0.36mmol）を加入し、１２０℃で１６時間撹拌した。冷却し、水を加入し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに供し、固体（40mg、収率46％）が得られた。ESI:[M+1]+=478.0。
【０１０１】
＜実施例２８＞
１−（２−カルボキシベンゾチオフェン−４−イル）−ピペラジン塩酸塩の製造
【化５１】
2016535081.tif 000052
実施例１７の生成物（100mg、0.25mmol）を酢酸（3mL）および濃塩酸（0.5mL）中に溶解させ、１００℃で１０時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、１０ｍｉｎ撹拌した後に濾過し、目的化合物（38mg、収率50％）が得られた。
【０１０２】
1HNMR（400MHz,DMSO-d6）:δ9.46（bs,2H）,8.04（s,1H）,7.69（d,1H）,7.43（t,1H）,7.00（d,1H）,3.30（bs,8H）.ESI:[M+1]+=262.9。
【国際調査報告】
2016535081.tif 000069
2016535081.tif 000070
2016535081.tif 000071
2016535081.tif 000072
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