(57)【要約】  多微粒子組成物が、複数の個々の腸溶性コアを含み、複数の個々の腸溶性コアは、１つ又は複数のテルペンベースの活性成分を含有し、さらに、連続的なタンパク質性サブコーティング層を有し、連続的なタンパク質性サブコーティング層は、個々のコアを覆い、さらに、個々のコアをそのそれぞれの腸溶コーティングから分離する。連続的なタンパク質性サブコーティング層は、コアが、室温を超えて処理の間に加熱されるか又は長期間保管される場合でさえも、揮発性のテルペンベースの活性成分がコアを離れるのを防ぐ。当該多微粒子組成物は、胃腸障害を治療するために使用することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の個々の腸溶性コアを含む多微粒子組成物であって、前記複数の個々の腸溶性コアは、１つ又は複数のテルペンベースの活性成分を含有し、さらに、連続的なタンパク質性サブコーティング層を有し、該連続的なタンパク質性サブコーティング層は、前記個々のコアを覆い、さらに、前記個々のコアをそのそれぞれの腸溶コーティングから分離する、多微粒子組成物。
【請求項２】
前記腸溶性コアは、プロトンポンプ阻害薬をさらに含む、請求項１に記載の多微粒子組成物。
【請求項３】
前記腸溶性コアは、抗炎症薬をさらに含む、請求項１に記載の多微粒子組成物。
【請求項４】
前記腸溶性コアは、免疫抑制因子をさらに含む、請求項１に記載の多微粒子組成物。
【請求項５】
前記１つ又は複数のテルペンベースの活性成分は、テルペン含有精油及び／又はＬ−メントールを含む、請求項１に記載の多微粒子組成物。
【請求項６】
前記１つ又は複数のテルペンベースの活性成分は、ハッカ油及び／又はＬ−メントールを含む、請求項１に記載の多微粒子組成物。
【請求項７】
前記１つ又は複数のテルペンベースの活性成分は、Ｌ−メントール及びカラウェー油を含む、請求項１に記載の多微粒子組成物。
【請求項８】
前記１つ又は複数のテルペンベースの活性成分は、Ｌ−メントール及びハッカ油を含む、請求項１に記載の多微粒子組成物。
【請求項９】
前記１つ又は複数のテルペンベースの活性成分は、ハッカ油及びカラウェー油を含む、請求項１に記載の多微粒子組成物。
【請求項１０】
前記１つ又は複数のテルペンベースの活性成分は、Ｌ−メントール、及び、没食子酸エピガロカテキンを含有する緑茶抽出物を含む、請求項１に記載の多微粒子組成物。
【請求項１１】
前記１つ又は複数のテルペンベースの活性成分は、精油において溶解した少なくとも８０％純度のＬ−メントール源からのＬ−メントールを含む、請求項１に記載の多微粒子組成物。
【請求項１２】
前記腸溶性コアは、回転楕円体であり、さらに、直径は３ｍｍ以下である、請求項１に記載の多微粒子組成物。
【請求項１３】
前記コアは、約１０％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗの１つ又は複数のテルペンベースの活性成分、約４０％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗの結晶セルロース、約２％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗのメチルセルロース、及び、約０．０５％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含み、前記サブコーティングは、前記腸溶性コアの約３．５％ｗ／ｗから約２５％ｗ／ｗを含み、さらに、前記腸溶コーティングは、前記腸溶性コアの約２％から約３５％ｗ／ｗを含む、請求項１に記載の多微粒子組成物。
【請求項１４】
前記タンパク質性サブコーティングは、前記コアに付着した連続的なゼラチンフィルムを含む、請求項１３に記載の多微粒子組成物。
【請求項１５】
前記タンパク質性サブコーティングは、乾燥したタンパク質性ゲルである、請求項１３に記載の多微粒子組成物。
【請求項１６】
前記コアを覆う前記連続的なタンパク質性サブコーティング層は、前記１つ又は複数のテルペンベースの活性成分が前記腸溶コーティングと混ざり合うのを防ぐように適応する、請求項１３に記載の多微粒子組成物。
【請求項１７】
前記腸溶性コアは、プロトンポンプ阻害薬をさらに含む、請求項１３に記載の多微粒子組成物。
【請求項１８】
前記腸溶性コアは、抗炎症薬をさらに含む、請求項１３に記載の多微粒子組成物。
【請求項１９】
前記腸溶性コアは、免疫抑制因子をさらに含む、請求項１３に記載の多微粒子組成物。
【請求項２０】
前記腸溶コーティングは、前記１つ又は複数のテルペンベースの活性成分の標準的な沸点又は昇華点よりも高いガラス転移温度を有する、請求項１３に記載の多微粒子組成物。
【請求項２１】
腸溶性の多微粒子組成物を作製する方法であって、
１つ又は複数の薬剤的に活性のテルペンベースの活性成分を含有するコアを、液体のタンパク質性材料で被覆するステップ、
前記コア上の前記液体のタンパク質性材料を乾燥して、サブコーティングが施されたコアを形成するステップ、及び、
前記サブコーティングが施されたコアを覆って腸溶コーティングを適用するステップ、
を含む方法。
【請求項２２】
前記タンパク質性材料はゼラチンを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記液体のタンパク質性材料は、少なくとも約３５％ゼラチンを含有する溶液である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記コアは、前記液体のタンパク質性材料を前記コアの上に噴霧することによって被覆される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記コアは、前記１つ又は複数の薬剤的に活性のテルペン含有物質を、水及び薬剤的に許容される賦形剤と混ぜて湿塊を形成すること、前記湿塊を押し出すこと、押し出された前記湿塊を球状化すること、及び、結果として生じる球状化された断片を乾燥することによって調製される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記１つ又は複数の薬剤的に活性のテルペン含有物質は、ハッカ油、カラウェー油、Ｌ−メントール又はその組合せから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記サブコーティングが施されたコアを覆って腸溶コーティングを適用するステップは、前記１つ又は複数のテルペンベースの活性成分を前記コアから放出することなく、少なくとも前記腸溶コーティングのガラス転移温度まで前記腸溶性コアを加熱することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
テルペンベースの活性成分は、テルペン含有精油及び／又はＬ−メントールを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記テルペンベースの活性成分は、ハッカ油及び／又はＬ−メントールを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
前記テルペンベースの活性成分は、Ｌ−メントール及びカラウェー油の混合物を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
前記１つ又は複数のテルペンベースの活性成分は、Ｌ−メントール及びカラウェー油を含み、前記Ｌ−メントールは、少なくとも８０％純度のＬ−メントール源からのＬ−メントールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記腸溶性コアは、回転楕円体であり、さらに、直径は３ｍｍ以下である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３３】
対象における胃腸障害を治療する方法であって、１つ又は複数のテルペンベースの活性成分を含有する複数の個々の腸溶性コアと、前記個々のコアを覆い且つ前記個々のコアをそのそれぞれの腸溶コーティングから分離する連続的なタンパク質性サブコーティング層とを有する多微粒子組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項３４】
投与するステップは、経腸的に行われる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記多微粒子組成物は、投与されるのに先立ち酸性の溶剤と混ぜられる、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年４月２３日出願の米国仮特許出願第６１／８１５，０７３号、及び、２０１３年９月２０日出願の米国仮特許出願第６１／８８０，２９４号に基づく優先権を主張するものであり、参照により全内容を本願に援用する。
【０００２】
本発明は、腸溶性の多微粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）組成物に関し、より具体的には、腸溶性の多微粒子組成物に対するサブコーティングに関する。
【背景技術】
【０００３】
テルペンは、大規模クラスの有機化合物であり、植物によって自然に産生され、さらに、植物により得られる精油のよい香りを提供することが多くある。多くのテルペン及びその関連する精油が、薬剤的に活性であると広く知られている。このため、人々は、多くの異なる病気を治療するためにテルペンを投与する種々の方法を開発してきた。
【０００４】
例として、ハッカ油は、胃腸管における平滑筋が収縮するのを抑制するために、過敏性腸症候群等の胃腸管系の問題に取り組むために広く使用されている。しかし、不運にも、ハッカ油は胃の中に放出される場合、迅速に吸収され、さらに、胃の調子を狂わせる恐れがある。この問題を克服するために、ハッカ油が放出される前に腸管内に進むのを可能にする経口の遅延放出ハッカ油製剤が開発されてきた。
【０００５】
腸管までハッカ油を送達するための一般的な方法は、ハッカ油で空のカプセルを充填し、さらに、そのカプセルを腸溶コーティングで被覆することである。腸溶コーティングは、そのカプセルが胃の中で溶解する、及び、早過ぎるタイミングでハッカ油を放出するのを防ぐ。
【０００６】
これらの単一ユニットの腸溶性カプセルは、（６０分から５７０分の）極度に変わりやすい胃排出時間、過量放出（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）、及び、胃の中の食物の存在により、収縮した幽門部から出ることができないことを含むいくつかの欠点を有する。これらの問題は、テルペンベースの活性成分を含有する多微粒子組成物を開発することによって取り組むことができる。特許文献１、及び、対応するＷＩＰＯにより公開された特許文献２において、高純度のＬ−メントールを含有している多微粒子製剤を記載した。それらの製剤における微粒子の一部は、Ｌ−メントールを含有しているコア、そのコアを覆うサブコーティング、及び、そのサブコーティングが施されたコアを覆う腸溶コーティングを含んだ。好ましいサブコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は「ＨＰＭＣ」であった。その用途において記載された多微粒子製剤は、所望した放出特性を提供し、さらに、一部の用途に対してよく機能したが、全ての用途に対して最適化されてはいない。特許文献１及びＷＩＰＯにより公開された特許文献２はどちらも、参照により全内容を本願に援用する。
【０００７】
テルペンは非常に揮発性であるため、テルペンベースの活性成分を含有する多微粒子製剤を作製することは困難であるということを発見した。テルペンベースの活性成分を含有する多微粒子のコアが、室温をはるかに超える温度にて加熱されるか又は長期間保管される場合、テルペンは、浸透、蒸発又は昇華し、さらに、コアを離れることになる。これは、特に、上昇した温度にてコア上の腸溶コーティングを硬化させる段になると、コアを処理するのを非常に困難する。本発明者等のＬ−メントール製剤に対しては、低い温度での処理技術に頼った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／０２０７８４２号
【特許文献２】国際公開第２０１２／１０９２１６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
広範な調査によって、コアと腸溶コーティングとの間にタンパク質性サブコーティングを使用することが、上昇した温度にて且つ長期間、コアにおけるテルペンベースの活性成分が浸透、蒸発又は昇華するのを防ぐということを発見した。従って、上昇した処理温度にて安定した、テルペンベースの活性成分を含有する新たな多微粒子組成物を発明した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の原理を具体化する多微粒子組成物は複数の個々の腸溶性コアを含み、複数の個々の腸溶性コアは、１つ又は複数のテルペンベースの活性成分を含有し、さらに、連続的なタンパク質性サブコーティング層を有し、タンパク質性サブコーティング層は、個々のコアを覆い、さらに、個々のコアをそのそれぞれの腸溶コーティングから分離する。
【００１１】
一部の好ましいテルペンベースの活性成分は、ハッカ油及びカラウェー油等のテルペン含有精油、並びに／又は、Ｌ−メントールを含む。これらの成分は、単独で又は互いに組み合わせて使用されてもよい。例えば、当該組成物は：（ｉ）ハッカ油及びカラウェー油の混合物、又は、（ｉｉ）カラウェー油において溶解した少なくとも８０％純度のＬ−メントール源からのＬ−メントールを含んでもよい。
【００１２】
好ましくは、腸溶性コアは回転楕円体であり、さらに、直径は３ｍｍ以下であるが、必ずしもそうでなければいけないというわけではない。
【００１３】
当該多微粒子組成物の特に好ましい例において、コアは、約１０％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗの１つ又は複数のテルペンベースの活性成分、約４０％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗの結晶セルロース、及び、約２％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗのメチルセルロースを含み；サブコーティングは、腸溶性コアの約３．５％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗを含み；さらに、腸溶コーティングは、腸溶性コアの約２％から約３５％ｗ／ｗを含む。
【００１４】
タンパク質性サブコーティングは、コアに付着する連続的なゼラチン、カゼイン、乳清タンパク質又は単離された植物性タンパク質のフィルムを含んでもよく、及び／又は、乾燥したタンパク質性ゲルであってもよい。コアを覆う連続的なタンパク質性サブコーティング層は、１つ又は複数のテルペンベースの活性成分が腸溶コーティングと混ざるのを防ぐように適応する。
【００１５】
腸溶コーティングは、１つ又は複数のテルペンベースの活性成分の標準的な沸点又は昇華点よりも高いガラス転移温度を有してもよい。
【００１６】
本発明の別の態様は、腸溶性の多微粒子組成物を作製する方法である。一般に、当該方法は、１つ又は複数の薬剤的に活性のテルペンベースの活性成分を含有するコアを、液体のタンパク質性材料で被覆するステップ、コア上の液体のタンパク質性材料を乾燥して、サブコーティングが施されたコアを形成するステップ、及び、サブコーティングが施されたコアを覆って腸溶コーティングを適用するステップを含む。
【００１７】
タンパク質性サブコーティング材料はゼラチンであってもよく、さらに、液体のタンパク質性材料は、少なくとも約３５％ゼラチンを含有する溶液であってもよい。
【００１８】
コアを被覆するための好ましい技術は、液体のタンパク質性材料をコアの上に噴霧することである。
【００１９】
コアは、１つ又は複数の薬剤的に活性のテルペン含有物質を、水及び薬剤的に許容される賦形剤と混ぜて湿塊（ｗｅｔ  ｍａｓｓ）を形成すること、湿塊を押し出すこと、押し出された湿塊を球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅ）すること、及び、結果として生じる球状化された断片を乾燥することによって調製されてもよい。
【００２０】
当該方法において、１つ又は複数の薬剤的に活性のテルペンベースの活性成分は、テルペン含有精油及び／又はＬ−メントールを含む。特に好ましいテルペンベースの活性成分は、ハッカ油、カラウェー油、Ｌ−メントール又はその組合せから選択される。一例において、１つ又は複数のテルペンベースの活性成分は、ハッカ油及び／又はＬ−メントールを含む。別の例において、１つ又は複数のテルペンベースの活性成分は、ハッカ油及びカラウェー油の混合物を含む。さらに別の例において、１つ又は複数のテルペンベースの活性成分は、Ｌ−メントール及びカラウェー油を含み、Ｌ−メントールは、少なくとも８０％純度のＬ−メントール源からのものである。
【００２１】
サブコーティングが施されたコアを覆って腸溶コーティングを適用することは、１つ又は複数のテルペンベースの活性成分をコアから放出することなく、少なくとも腸溶コーティングのガラス転移温度まで腸溶性コアを加熱することを含んでもよい。
【００２２】
当該方法は、好ましくは、回転楕円体であり、さらに、直径が３ｍｍ以下である腸溶性コアを作製するために使用されるが、必ずしもそうでなければいけないというわけではない。
【００２３】
本発明のさらに別の態様は、対象における胃腸障害を治療する方法である。当該方法は、１つ又は複数のテルペンベースの活性成分を含有する複数の個々の腸溶性コアと、コアを覆い且つコアを腸溶コーティングから分離する連続的なタンパク質性サブコーティング層とを有する多微粒子組成物を対象に投与するステップを含む。この方法において使用される多微粒子組成物は、本開示において記載される特徴及び成分のいずれも含んでよい。
【００２４】
組成物を投与するための好ましい技術は、経腸投与を含む。所望される場合、多微粒子組成物は、投与されるのに先立ち、酸性の溶剤と混ぜられてもよい。
【００２５】
本発明の上記及び他の態様、実施形態及び利点は、付随の図及び好ましい実施形態の詳細な説明を検討することによってより理解されることになる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】４０℃及び７５％の相対湿度にて４週間保管された、本発明の一実施形態による多微粒子組成物に対する加速安定性アッセイの結果を示したグラフである。
【図２】４０℃及び７５％の相対湿度にて保管された後の、本発明の一実施形態による多微粒子組成物に対する二段溶解試験の結果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
要約及び好ましい実施形態の詳細な説明において、本発明の（方法のステップを含む）特定の特徴が参照される。本明細書における本発明の開示は、そのような特定の特徴の全ての可能な組合せを、それらの組合せが共に明確に開示されていないとしても、含むということが理解されることになる。例えば、特定の特徴が、本発明の特定の態様又は実施形態という面に関して開示されている場合、その特徴は、可能な範囲で、本発明の他の特定の態様及び実施形態と組み合わせて、及び／又は、本発明の他の特定の態様及び実施形態という面に関して、並びに、概して本発明において使用することもできる。
【００２８】
「含む」という用語は、他の成分、ステップ等が任意で存在するということを意味するように本明細書において使用される。２つ以上の定められたステップを含む方法が本明細書において参照される場合、そのステップは、いかなる順においても又は同時に（その状況がその可能性を除外する場合を除いて）実行することができ、さらに、当該方法は、定められたステップのいずれの前に、定められたステップのうち２つのステップの間に、又は、定められたステップの全ての後に（その状況がその可能性を除外する場合を除いて）実行される１つ又は複数のステップを含み得る。
【００２９】
この項において、本発明は、その好ましい実施形態を参考にしてより完全に記載されることになる。しかし、本発明は、多くの異なる形で具体化されてもよく、さらに、本明細書において明記の実施形態に限定されるとして解釈するべきではない。正しくは、これらの実施形態は、本開示が当業者に本発明の好ましい実施形態を伝えるように提供される。
【００３０】
本発明の多微粒子組成物の態様が第一に記載される。多微粒子組成物は、生物学的に活性の成分を、腸管（十二指腸、小腸又は結腸）まで運ぶように適応し、さらに、好ましくは形状が回転楕円体であり、さらに、弛緩した状態である場合に幽門括約筋を何とか通り抜けるようにサイズが決められた複数の微粒子を含む。各微粒子の直径は、好ましくは、約０．１ｍｍから約３ｍｍ若しくは約１ｍｍから約２．５ｍｍの範囲内にあるか、又は、約１．４ｍｍ未満である。
【００３１】
微粒子は、好ましくは、サブコーティング及び腸溶コーティングを含むいくつかのコーティング層で被覆される回転楕円体のコアから形成される。サブコーティングは、コアを包含し、さらに、腸溶コーティングからコアを物理的に分離する。腸溶コーティングは、サブコーティングがコアと腸溶コーティングとの間に配置されるといった方法でサブコーティングの周囲に置かれる。微粒子は、腸溶コーティングの上の、シーラントコーティング、フィニッシュコーティング又はカラーコーティング等、１つ又は複数のさらなるコーティングも含んでよい。
【００３２】
コアは、テルペン、テルペノイド、及び／又は、１つ又は複数の精油等のテルペンベースの物質である１つ又は複数の第一の活性成分を含有する。コアは、１つ又は複数の他のテルペン、テルペノイド及び／又は精油等の第二の活性成分も含有してよい。第二の活性成分として使用してもよいテルペンベースの物質は、数ある中でも、カラウェー油、オレンジ油、ジンジャー油、ウコン油、クルクミンオイル及びウイキョウ油を含むがそれらに限定されない。
【００３３】
好ましいテルペンベースの活性成分のうちの１つは、液体、固体又は結晶Ｌ−メントール等、少なくとも約８０％純度のＬ−メントールであるＬ−メントール源からのＬ−メントールである。Ｌ−メントールは、典型的には、室温にて結晶材料であり、約４２℃〜４５℃の標準圧力にて融点を有し、さらに、室温よりもわずかに上の温度にて昇華を経験してもよい。８０％純度のＬ−メントールは、許容される賦形剤及び水と混ぜ合わせてコアが形成されながら湿塊を作製する前に、カラウェー油等の精油において溶解されて、液体の混合物を形成してもよい。
【００３４】
「固体のＬ−メントール」という用語は、その固体の形、好ましくはその結晶の形のＬ−メントールを意味する。結晶の形において、Ｌ−メントールは、実質的に、望ましくない不純物が無い。必ずしも常にそうであるというわけではないけれども、Ｌ−メントールに対する出発物質は、視覚的に感知できるＬ−メントールの結晶として現れ、その結晶は、次に、粉砕されて多結晶の粉末にするということが好ましい。Ｌ−メントールを微粒子化することは、そうすることによってさらなるＬ−メントールの表面積が生成され、Ｌ−メントールの水溶解度を改善するため、有利であることが多い。しかし、Ｌ−メントール分子を分解する、Ｌ−メントールを溶解させる、又は、Ｌ−メントールを昇華させるのに十分な温度までＬ−メントールの温度を上げることなくＬ−メントールは微粒子化されるということが好ましい。微粒子化されたＬ−メントール結晶を生成するための適した技術は、ジェットミリングを含む。
【００３５】
ハッカ油、カラウェー油、オレンジ油、ウイキョウ油等の精油は室温にて液体であり、通常、カプセル内に液体として処方され、腸溶コーティングがそのカプセルを覆う。精油は、セルロース系充填剤及び結合剤と混ぜ合わせて、軟塊又は湿塊を作製することができるが、単にこれらの材料を共に混ぜ合わせることによって形成された軟塊は、サブコーティング及びさらなる処理に対して所望の強度を有するコアを生成しないということを発見した。湿塊に水を添加することによって、後の処理に対して十分頑強な、１つ又は複数のテルペンベースの活性成分を含有するコアを生成した。
【００３６】
コアは、テルペンベースの活性成分の純度を維持することができる１つ又は複数の抗酸化物質も含有してよい。これは、利用されるテルペンベースの活性成分が酸化して望ましくない誘導体を形成する恐れがある場合に有用である。使用することができる抗酸化物質の例として、トコフェロール（ビタミンＥ）、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）及びアスコルビン酸が挙げられるがそれらに限定されない。
【００３７】
コアは、例えば緑茶抽出物、アロエベラを含む植物ベースのポリフェノール化合物等、他のテルペンではない活性成分も含有してよい。
【００３８】
コアは、Ｌ−メントール等の特定のテルペンと相乗的に作用して胃腸障害を治療する他の活性成分も含んでよい。これらの他の活性成分は、プロトンポンプ阻害薬、抗炎症薬及び免疫抑制因子を含む、種々の胃腸管系問題を治療するために典型的に使用される薬物を含む。Ｌ−メントールをこれらの他の活性成分と組合せることによって、Ｌ−メントールは腸管壁内へのその浸透力を高めるため、その有効性が改善される。
【００３９】
ＰＰＩの例として、オメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール及びイラプラゾールが挙げられるがそれらに限定されない。ＰＰＩを含むことは、コア中のＬ−メントールがカラウェー油において溶解される場合に好ましい。
【００４０】
抗炎症薬の例として、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を含むアミノサリチル酸が挙げられる。５−ＡＳＡの例は、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン及びバルサラジドである。これらは、胃腸管の裏層のレベルにて炎症を減らすことによって機能する。しかし、これらは、潰瘍性大腸炎又はクローン病に付随する痛み及び他の症状には取り組まない。５−ＡＳＡは、不十分に吸収される。５−ＡＳＡは、放出され且つ（クローン病に対して）回腸まで、又は、（潰瘍性大腸炎に対して）結腸まで局所的に送達される場合により効果的である。アミノサリチル酸（コア中）及びｐＨ６．８から７．５の適切なｐＨでの送達に特異的な腸溶コーティングと組み合わされたＬ−メントールは、胃腸障害を治療するのに有用である。この組合せは、上記の障害を有する患者のニーズに取り組むことにおいて相乗的であると予想される。これらのＰＰＩ含有製剤に適した腸溶コーティングは、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＧ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＦＳ  ３０Ｄ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓ−１００を含む。
【００４１】
免疫抑制因子の例として、プレドニゾン及びメチルプレドニゾロン等のコルチコステロイドが挙げられる。コルチコステロイドは、免疫応答を非特異的に抑制する。これらの薬物は、著しい短期間及び長期間の副作用を有する。これらの薬物は、最大の有効性のために（クローン病に対して）回腸まで、又は、（潰瘍性大腸炎に対して）結腸まで送達される必要がある。ｐＨ６．８から７．５の適切なｐＨでの送達に特異的な腸溶コーティングと共に、コアにおいて調合されるプレドニゾン、プレドニゾロン又はメチルプレドニゾロンとのＬ−メントールの組合せは、潰瘍性大腸炎又はクローン病等の胃腸障害を治療するのに有用である。この相乗活性は、患者が、コルチコステロイド単独と比較して、より少ない用量のコルチコステロイドをＬ−メントールと組み合わせて受けるのを可能にし得る。Ｌ−メントールの独特の活性は、腹痛、月経痛及び下痢の緩和に寄与する。これらの免疫抑制因子含有製剤に適した腸溶コーティングは、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＧ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＦＳ  ３０Ｄ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓ−１００を含む。
【００４２】
コアは、薬剤的に許容される充填剤、安定剤、結合剤、界面活性剤、加工助剤及び／又は崩壊剤も含んでよい。単に例として、これらの機能を行うための適した材料が提供される。
【００４３】
好ましい充填剤は、結晶セルロース等のセルロース系充填剤の材料、リン酸水素カルシウム、及び／又は、別の薬剤的に許容される充填剤を含む。
【００４４】
好ましい結合剤は、メチルセルロース等のセルロース系水溶性ポリマー、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン、グリコール、及び／又は、別の薬剤的に許容される結合剤を含む。
【００４５】
Ｌ−メントール等の一部のテルペンベースの活性成分は、非常に水溶性であるというわけではないため、可溶化剤としての界面活性剤を含むことが有利であり得る。好ましい可溶化剤は、ポリソルベート８０及び／又はラウリル硫酸ナトリウムを含むがそれらに限定されない。有利に、ポリソルベート８０が使用される場合に、血漿内へのテルペンベースの活性成分の吸収を高めることもできる。
【００４６】
適した加工助剤は、処理中のコア材料の流動性を改善するための薬剤的に許容される加工助剤を含む。好ましい加工助剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン、及び／又は、別の薬剤的に許容される加工助剤を含むがそれらに限定されない。
【００４７】
好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）デンプングリコール酸ナトリウム、及び／又は、別の薬剤的に許容される加工助剤を含むがそれらに限定されない。好ましい量の崩壊剤は、腸溶性コアの約０．０５％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗである。
【００４８】
多微粒子組成物の特に好ましい実施形態において、コアは、約１０％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗの１つ又は複数のテルペンベースの活性成分；約２５％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗの充填剤；及び約１．５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの結合剤を含む。ここで、％ｗ／ｗは、腸溶性の多微粒子の全重量に相対的な活性成分又は賦形剤の重量である。
【００４９】
コアが形成されると、サブコーティングが、実質的に連続的な薄膜を形成するためにその外表面に沿って適用され、薄膜は、コアと、サブコーティング後に適用される腸溶コーティングとの間にバリアを形成する。本発明の特に有利な特徴のうちの１つは、サブコーティング材料としてのタンパク質性材料の使用である。使用することができるタンパク質性材料の例として、カゼイン、乳清タンパク質、大豆タンパク質及び種々のタイプのゼラチン（Ａタイプ、Ｂタイプ又はゼラチンの誘導体）等のタンパク質、又は、タンパク質様構造を有するタンパク質性材料が挙げられるがそれらに限定されない。好ましい実施形態において、サブコーティングを形成するために使用される材料は、溶媒に分散された少なくとも約５０％タンパク質性材料を含有する溶液である。溶媒は、好ましくは、水であるが、必ずしもそうでなければいけないというわけではない。特に好ましいタンパク質性材料は、Ａタイプゼラチンである。
【００５０】
タンパク質性サブコーティングは、好ましくは、液体の形でコアに適用され、後に、コア上で乾燥される。乾燥しているとき、サブコーティングはコアに付着する。液体の形のタンパク質性サブコーティング材料の例として、溶解物及びゲルが挙げられる。乾燥しているとき、サブコーティングは、コアを覆う連続的なフィルムを形成し、さらに、コアと腸溶コーティングとの間にバリアを提供する。
【００５１】
テルペンベースの活性成分を含有する多微粒子組成物を開発しながら発見した問題のうちの１つは、温度が（２５℃〜５０℃に）上げられた場合、又は、組成物が長期間保管された場合に、テルペンが、時々、従来のサブコーティング材料に浸透し、さらに、腸溶コーティングと接触するということである。これは、腸溶コーティングの効果、及び、コア中の活性成分の量をいくらか減らした。タンパク質性サブコーティングを使用することによって、この問題を実質的に排除した。
【００５２】
多微粒子組成物は、好ましくは、腸管に入ると、徐放特性を有するように適応する。特定の胃腸障害を治療するために、４を下回るｐＨを有する溶液における２時間かけての組成物中の全活性成分の２０％を超える放出を回避することが非常に望ましく、４を下回るｐＨは、胃の中の液体環境をシミュレートしている。組成物が、存在する活性成分の２０％を超えて放出する場合、胃におけるテルペンの薬理作用のため有害作用を引き起こす恐れがある。例えば、ハッカ油及びＬ−メントールに対しては、これは、消化不良、びらん性食道炎、呑酸又はＧＥＲＤ（胃食道逆流症）を引き起こす恐れがある。
【００５３】
冷蔵設備のない輸送機関で製品を輸送する、及び、それらを長期間保管することができるということが望ましい場合が多くあるため、１日から３０日間、さらにそれよりも長く、４０℃及び７５％の相対湿度にて保管される場合にも安定している多微粒子組成物を開発しようと試みた。タンパク質性サブコーティングを使用することが、この目的を達成するのを可能にした。
【００５４】
ゼラチンは、典型的に、約３７℃の正常なヒトの体温よりも下である約３５℃にて溶ける。これを考慮に入れると、ゼラチンサブコーティングを含む多微粒子組成物が３５℃を超えて加熱される場合に、サブコーティングは溶けて、コアから活性成分を放出することになるということが予想されるかもしれない。しかし、本発明者等は、ゼラチンによってサブコーティングが施された多微粒子組成は、３５℃を超えて加熱された場合でさえも、コアからテルペンベースの活性成分を放出しなかったということを観察した。これは、数多くの利点を提供する特に予想外の結果である。
【００５５】
タンパク質性サブコーティングは、そのタンパク質性材料の融点を超えて加熱される場合でさえも揮発性のテルペン成分がコアから放出されるのを防ぐため、タンパク質性サブコーティングを適用することによって、処理中にサブコーティングが施されたコアを加熱することを回避する必要はない。これが有利である１つの筋書は、腸溶コーティングが適用される場合である。腸溶コーティングのポリマーは、３５℃を超えることが多くあるガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。コアに適用された後で、腸溶性の微粒子は、好ましくは、腸溶コーティングのポリマーが硬化することができるようにＴｇを超えて加熱され、その結果、最適なコアの腸内保護を達成する。このように、コアと腸溶コーティングとの間にタンパク質性サブコーティングを使用することは、コアからテルペンベースの活性成分を放出することなく、最適な腸内保護を達成するのを可能にする。
【００５６】
多微粒子組成物の特定の好ましい実施形態において、サブコーティングが、ゼラチン含有サブコーティング溶液としてコアに適用される。溶媒は、水等、ゼラチンが可溶ないかなる溶媒であってもよい。好ましい実施形態において、サブコーティング溶液は、約５％から約３０％ｗ／ｗのゼラチン、及び、約７０％から約９５％の溶媒を含む。サブコーティング溶液が、コアの周囲で乾燥するのを可能にされる場合に、溶媒は蒸発し、コアに付着し且つコアと腸溶コーティングとの間でバリアを形成する薄いゼラチンフィルムを残す。
【００５７】
意外にも、本発明者等の実験において、約１５℃から約２５℃にて、精油及び水を含有するコアを乾燥することによって、流動層乾燥により水が除去されるに従いテルペンベースの活性成分を著しく減らすことはなかった。
【００５８】
腸溶コーティングは、サブコーティングを覆い適用される。好ましい実施形態において、腸溶コーティングは、腸溶性の微粒子の約２％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗである。好ましい腸溶コーティング材料は、メタクリル酸ベースのコポリマー等、メタクリル酸ベースの材料である。適したメタクリル酸ベースのコポリマーの例として、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）又はＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＭＡＥ  ３０  ＤＰ（ＢＡＳＦ  ＳＥ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。これらの材料は、腸溶コーティング溶液を形成するために、可塑剤等の他の材料と組み合わされてもよい。典型的な実施形態において、腸溶コーティング溶液は、約５％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗの水を含み、さらに、腸溶性の乾燥された多微粒子は、０．５％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗの可塑剤、約０．０５％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗの付着防止剤、及び、約２％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗのメタクリル酸コポリマーを含有する。単に例として、適した可塑剤はクエン酸トリエチルであり、さらに、適した付着防止剤はＰｌａｓＡＣＲＹＬ（登録商標）Ｔ２０（Ｅｍｅｒｓｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｒｉｓｔｏｗｎ，ＰＡ）である。
【００５９】
多微粒子組成物の特に好ましい実施形態において、多微粒子組成物中の微粒子は：（ａ）約１５％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗの１つ又は複数の活性成分、約４０％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗの結晶セルロース、及び、約２％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗのメチルセルロースを含むコア；（ｂ）コアを覆うゼラチンフィルムサブコーティング；並びに、（ｃ）サブコーティングが施されたコアを覆う腸溶コーティング；を含む。ゼラチンフィルムサブコーティングは、好ましくは、腸溶性の微粒子の約３．５％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗである。腸溶コーティングは、好ましくは、腸溶性の微粒子の約３．５％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗである。
【００６０】
腸溶性の微粒子は、上塗り層で被覆されてもよい。上塗り層は、例えば、処理、保管、又は、腸への直接注入のためのチューブを介した分配中に多微粒子を共にくっつかせる一部の腸溶コーティング材料の粘膜付着特性を克服するために使用される。上塗り層は、好ましくは、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）等のセルロース誘導体、又は、別の薬剤的に許容されるフィニッシュコーティング材料である。使用される場合、上塗り層は、好ましくは、完成した多微粒子の約１％から１０％ｗ／ｗである。
【００６１】
体内における活性成分放出特性は、異なる障害を治療するために異なり得る。例として、Ｌ−メントール及びハッカ油を使用して、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患及び機能性胃腸症等、過度の胃腸障害を治療することができるが、各障害を治療するために、胃腸管系において特定のポイントにて活性成分を放出することが最良である。
【００６２】
過敏性腸症候群に付随する胃腸障害を治療するために、多微粒子組成物は、Ｌ−メントール又はハッカ油等の活性成分の量を最小限にするように処方され、活性成分のほとんどが小腸において放出されるように、胃及び結腸内に放出される。好ましくは、活性成分の２０％以下が胃の中へ放出され、さらに、活性成分の２０％以下が結腸内へ放出される。また、活性成分は、好ましくは、小腸において局所的に活性成分を送達するために、多微粒子が幽門括約筋を通過して小腸に入った後、約４から約８時間の過程を通じて徐々に放出される。この放出特性は、消化器系を安定化させること、及び、過敏性腸症候群等、障害に付随する症状を軽減することによって胃腸障害を治療する。
【００６３】
機能性胃腸症（胃十二指腸障害として分類される）等の胃腸障害を治療するために、多微粒子組成物は、約０から約２時間の過程を通じて、多微粒子が胃及び幽門部を通過した後でテルペンベースの活性成分が迅速に放出されて、小腸のうち十二指腸の部分まで局所的に活性成分を送達し、消化器系を安定化する、及び／又は、機能性胃腸症に付随する症状を軽減することに寄与するように処方される。好ましくは、１つ又は複数の活性成分の２０％以下が胃の中で放出され、さらに、１つ又は複数の活性成分の２０％以下が、小腸のうち（十二指腸に続く）空腸及び回腸の部分、並びに、結腸において放出される。
【００６４】
潰瘍性大腸炎又はクローン病を含む炎症性腸疾患等の胃腸障害を治療するために、多微粒子組成物は、約４から約６時間の過程を通じて、多微粒子が胃及び小腸を通過した後でテルペンベースの活性成分が迅速に放出されて、結腸まで局所的に活性成分を送達し、炎症反応を減弱させる、及び／又は、炎症性腸疾患に付随する症状を軽減するように処方される。好ましくは、１つ又は複数の活性成分の３０％以下が胃及び小腸の中で放出され、１つ又は複数の活性成分の７０％を超える量が、多微粒子が結腸のｐＨに達した後、最初の２時間以内に放出される。
【００６５】
機能性胃腸症を治療するために特に適合される多微粒子組成物は、Ｌ−メントール又はハッカ油とカラウェー油との組合せを含む。この実施形態において、コアは、崩壊剤を含有して、十二指腸における活性成分の迅速な放出を促進するように処方される。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）及び／又はデンプングリコール酸ナトリウムを含むがそれらに限定されない。崩壊剤の量は、好ましくは、完成した多微粒子の約１％ｗ／ｗから２０％ｗ／ｗである。１つ又は複数の活性成分の平均分布を確実にするために、コアの形成に先立ち、Ｌ−メントール及び／又はハッカ油は、賦形剤との混ぜ合わせに先立ち、カラウェー油において溶解される。
【００６６】
有効量は、疾患又は体内における処理に影響を与えるのに十分な量である。Ｌ−メントールを含有する多微粒子組成物の一日量は、好ましくは、約１０ｍｇから約４００ｍｇのＬ−メントールであり、一日あたり２又は３回の用量に分けられる。各剤形は、１つのカプセルあたり５ｍｇから１４０ｍｇのＬ−メントール、より好ましくは、約８０〜１００ｍｇのＬ−メントールを含有してもよい。
【００６７】
本開示が、胃腸障害を治療することを参照する場合、「治療する」、「治療すること」という用語、又は、いかなる他の「治療する」という用語の異形も、胃腸障害の予防又は管理を含むということが理解されるべきである。
【００６８】
ハッカ油を含有する多微粒子組成物の一日量は、約２０ｍｇから約１２００ｍｇのハッカ油であり、一日あたり２又は３回の用量に分けられる。各剤形は、１０ｍｇから１４０ｍｇのハッカ油、より好ましくは、約９０〜１１０ｍｇのハッカ油を含有してもよい。
【００６９】
Ｌ−メントール及びカラウェー油を含有する多微粒子組成物の一日量は、約１５ｍｇから約７００ｍｇのハッカ油と、１５ｍｇから５００ｍｇのカラウェー油とを含有し、一日あたり２又は３回の用量に分けられる。各剤形は、１０ｍｇから７０ｍｇのＬ−メントールと５ｍｇから５０ｍｇのカラウェー油とを、より好ましくは、約４０〜５０ｍｇのＬ−メントールと２０〜３０ｍｇのカラウェー油とを含有してもよい。
【００７０】
多微粒子組成物の用量は、胃腸管の急性炎症を治療するために必要とされた場合に、散発的に投与されてもよく、又は、過敏性腸症候群、機能性胃腸症、胃不全麻痺又は炎症性腸疾患等、ＧＩ障害を治療するために長期間の治療計画の一部として投与されてもよい。治療対象は、ヒト又は動物であってもよい。
【００７１】
腸溶性の多微粒子は、カプセル、錠剤若しくはサシェ等、適した医薬品又は医療食の剤形内に調製されるか、又は、酸性食物の溶剤と混ぜ合わされ、さらに、栄養管を介して直接与えられる。典型的な剤形は、約４００ｍｇの微粒子を含有するが、所望の服用量に応じて、この量は調整されてもよい。酸性食物の溶剤は、柑橘類のジュース、及び、例えばリンゴソース及びリンゴジュース等の食物を含む。
【００７２】
多微粒子組成物は、好ましくは、ヒト又は動物の対象まで経口的等、経腸的に、又は、栄養管を介して投与されて、消化後数時間の過程を通じて対象が有効量のテルペンベースの活性成分を受けるということを確実にするように処方される。
【００７３】
次に、多微粒子組成物を作製する好ましい方法が記載される。コアは、典型的には、コア材料を湿式造粒して湿塊にすること、その湿塊を押し出して押出物を形成すること、その押出物を切って複数のコア断片にすること、さらに、そのコア断片を球状化することによって調製される。球状化されたコア断片は、次に、流動層乾燥機等の乾燥機において乾燥させられて、水のほとんどを除去する。所望される場合、乾燥した球状化されたコアは、次に、ふるいにかけられて異なるサイズのコアを分離する。
【００７４】
乾燥した球状化されたコアは、次に、タンパク質性サブコーティング材料で被覆される。サブコーティング材料をコアに適用する１つの方法は、サブコーティング溶液を調製し、さらに、そのサブコーティング溶液をコア上に噴霧することである。これを行うための種々の従来の方法があるが、好ましい方法は、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング又は流動層コーティング（トップスプレー又はボトムスプレー）である。サブコーティング溶液は、後に、コアを覆って乾燥するのが可能にされ、各コアを、薄い連続的なタンパク質性フィルムで被覆されたままにする。所望される場合、サブコーティングが施されたコアはふるいにかけられて、コアを異なるサイズに分離する。
【００７５】
腸溶コーティングが、次に、サブコーティングが施されたコアに適用される。腸溶コーティングを適用する１つの手段は、それをサブコーティングが施されたコア上に噴霧することである。これを行うための種々の従来の方法があるが、好ましい方法は、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング又は流動層コーティングである。腸溶性の微粒子は、後に乾燥させられる。腸溶コーティング処理の間、コアは、好ましくは、約２０℃から約５０℃である環境において加熱されて、そのＴｇを超えて腸溶コーティング材料を硬化させる。
【００７６】
所望される場合、フィニッシュコーティングが、腸溶性の微粒子を覆って適用されてもよい。フィニッシュコーティングを適用する１つの方法は、それを腸溶性コア上に噴霧することである。これを行うための種々の従来の方法があるが、好ましい方法は、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング又は流動層コーティングである。
【００７７】
本発明の別の方法の態様は、胃腸障害を治療する方法である。この方法は、コアと腸溶コーティングとの間にタンパク質性サブコーティングを含む多微粒子組成物を対象に投与するステップを含む。上記のように、使用することができる種々の投与の手段があり、経腸投与、栄養管を介した投与、及び、食物での投与を含む。
【００７８】
多微粒子組成物は、数ある中でも錠剤、カプレット、カプセル又はサシェ等、従来の経口投与剤形の使用を介して経腸的に投与することができる。
【００７９】
経口的に、又は、チューブを介して多微粒子組成物を投与するための別の経腸手段は、医療食製品としての手段である。医療食製品において、多微粒子組成物は、リンゴジュース等の酸性食物の溶剤、又は、活性成分の早期放出を防ぐ別の酸性の溶剤と混ぜられる。
【００８０】
記載してきたより具体的な実施形態のうち多くが、ハッカ油、Ｌ−メントール及び／又はカラウェー油を含むけれども、タンパク質性サブコーティングの使用は、概して、多くの他の薬剤的に活性のテルペンベースの活性成分に適用可能であり、それは、多くの他の薬剤的に活性のテルペンベースの活性成分が同じ困難を示すため、すなわち、多くの他の薬剤的に活性のテルペンベースの活性成分が揮発性であり、熱安定性の多微粒子剤形で調製するのが困難であるためであるということを当業者は理解することになる。
【００８１】
実施例
この項は、本発明の多微粒子組成物及び方法の態様の具体的な例を提供する。これらの例は、本発明の特定の好ましい態様及び実施形態を例示するために提供されるが、本発明の範囲は、これらの実施例が教示するものに限定されない。
【実施例１】
【００８２】
多微粒子組成物の調製
ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ  １０２（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）という名で市販の結晶セルロース（ＭＣＣ）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ａ１５ＬＶ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）という名で市販のメチルセルロース、蒸留されたハッカ油、及び、ＵＳＰ精製水を使用してコアを調製した。
【００８３】
３３．２５ｋｇのＭＣＣ、１．７５ｋｇのメチルセルロース及び１５ｋｇのハッカ油を水と混ぜて湿塊を形成した。その湿塊を、高剪断造粒機において顆粒化した。次に、顆粒化された湿塊を押し出し、さらに、球状化した。球状化された粒子を、後に、流動層乾燥機において乾燥して、コーティングが施されていないコアを形成した。乾燥温度は約１６℃であった。
【００８４】
コーティングが施されていないコアに、約１５％酸性の骨ゼラチン（ａｃｉｄ  ｂｏｎｅ  ｇｅｌａｔｉｎ）及び８５％ＵＳＰ水を含有する３７ｋｇのサブコーティング組成物でＷｕｒｓｔｅｒコーティングを施し、さらに、乾燥した。
【００８５】
サブコーティングが施されたコアに、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＭＡＥ  ３０  ＤＰ、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（登録商標）Ｔ２０、クエン酸トリエチルＵＳＰ、及び、精製水ＵＳＰを含有する３１ｋｇの２０％ｗ／ｗ腸溶コーティング懸濁液でＷｕｒｓｔｅｒコーティングを施した。ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＭＡＥ  ３０  ＤＰの量の乾燥固形分重量は約５．４ｋｇであった。クエン酸トリエチルの乾燥固形分重量は約０．２８ｋｇであった。ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（登録商標）Ｔ２０の乾燥固形分重量は約０．５ｋｇであった。腸溶性コアを、次に、約４０℃にて乾燥した。
【００８６】
腸溶性コアに、約１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び、９０％の水ＵＳＰを含有する２６ｋｇの上塗り層溶液でＷｕｒｓｔｅｒコーティングを施し、さらに、約４０℃にて乾燥した。
【実施例２】
【００８７】
実施例１の多微粒子組成物の安定性試験
ゼラチンサブコーティングは、長期間にわたって上昇した温度にて保管された場合にハッカ油が蒸発し、さらに、コアをそのままにするのを防ぐということを確実にするために、実施例１において記載した多微粒子組成物を後に試験した。
【００８８】
第１の実験のセットにおいて、多微粒子組成物を含有するカプセルを調製し、さらに、それらを４０℃及び７５％の相対湿度にて４週間保管した。毎週、カプセルの選択においてハッカ油の量を測定した。図１は、この試験の結果を、時間の関数としての１つのカプセルあたりのＬ−メントールのミリグラム数のグラフとして示している。この結果によって、カプセル内のＬ−メントールの量は、４週間の間、約３４ｍｇにてほぼ変わらず残ったということが示されている。これは、ゼラチンサブコーティングが、コアの完全性を維持するということを証明している。
【００８９】
第２の実験のセットにおいて、腸溶コーティングが機能したということ、及び、ハッカ油のうちほとんど全てが、約８．５時間以内にコアから放出されるということを確実にするために、胃腸管環境をシミュレートし、さらに、多微粒子組成物の溶解特性を測定した。これは、従来の二段溶解試験であり、サンプルを、約２時間、酸性の媒体（０．１Ｎ  ＨＣｌ）内に置き、後に、残りの時間の間、中性の媒体（ｐＨ＝６．８）内に置いた。
【００９０】
この実験の結果が、時間の経過に伴うＬ−メントールのｍｇ数として報告したハッカ油の％放出として図２において示されている。酸性の媒体内で二時間後、試験したサンプルのそれぞれは、約１０％以下のハッカ油のみを放出し、腸溶コーティングは無傷のままであり正常に機能したということを示した。続く中性の媒体内で６．５時間にわたって、ハッカ油は、コアから徐々に放出された。
【００９１】
他に規定されない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当技術分野において及び出願時の一般的に理解されるものと同じ意味を有しているとして意図される。本明細書に記載されているものと類似又は同等の種々の方法及び材料を、本発明の実行又は試験において使用することができるけれども、適した方法及び材料が記載されている。当業者は、使用及び記載される方法及び材料は例であり、本発明における使用に適した唯一のものではない場合があるということを理解するはずである。
【００９２】
本明細書は、本発明の典型的な好ましい実施形態を開示しており、さらに、特定の用語が利用されているけれども、その用語は説明的意味でのみ使用され、限定を目的として使用されない。本発明は、若干詳細に記載されてきたが、本明細書において上記の、及び、特許請求の範囲において記載される本発明の真意及び範囲内で、種々の修正及び変更を行うことができるということが明らかになる。
【図１】
2016517867.tif 000003
【図２】
2016517867.tif 000004
【国際調査報告】
2016517867.tif 000005