(57)【要約】本発明は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための方法。
【請求項２】
対象が中等度のＰＡＤを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対象が処置前に少なくとも１本の脚において０．９未満の足関節上腕血圧指数を示している、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
対象が処置前に少なくとも１本の脚において０．５から０．８５の間の足関節上腕血圧指数を示している、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
対象が処置前に少なくとも１本の脚において０．５未満の足関節上腕血圧指数を示している、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
対象が症候性間欠性跛行を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
対象が処置の３ヶ月後に血管構造および機能の改善を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
対象が処置の１２ヶ月後に血管構造および機能の改善を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
処置の少なくとも３ヶ月後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
処置の少なくとも１２ヶ月後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
処置の少なくとも３ヶ月後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
処置の少なくとも１２ヶ月後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記改善が磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって決定される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が、最初の投与から２週間ごと、月２回、月１回、６週間ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごとまたは６ヶ月ごとに投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が月１回投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇまたはその任意の組合せを投与するステップを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇを投与するステップを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記方法が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約８０ｍｇを投与するステップを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記方法が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約１５０ｍｇを投与するステップを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２００ｍｇを投与するステップを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記方法が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約３００ｍｇを投与するステップを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
最初の投与から２週間目、４週間目または６週間目にＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇの追加的用量を患者に投与するステップをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
追加的用量がＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１５０ｍｇであることをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片がＩＬ−１β結合抗体である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片がＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記ＩＬ−１β結合抗体が、
ａ）成熟ＩＬ−１βのＧｌｕ６４残基を含むループを含む、ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに向けられたＩＬ−１β結合抗体であって、該ＩＬ−１β結合抗体は、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、さらに、該ＩＬ−１β結合抗体は、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する、ＩＬ−１β結合抗体；
ｂ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、ＩＬ−１β結合抗体の結合と競合するＩＬ−１β結合抗体；
ｃ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｄ）配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｅ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲおよび配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｆ）配列番号１を含むＶＨドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｇ）配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｈ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体
からなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
配列番号１の３個のＣＤＲが配列番号３、４および５に記載されており、配列番号２の３個のＣＤＲが配列番号６、７および８に記載されている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＩＬ−１β結合抗体がカナキヌマブである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が、ゲボキズマブ、ＬＹ−２１８９１０２またはＡＭＧ−１０８からなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が皮下に投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
カナキヌマブが、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、２７０ｍＭショ糖、３０ｍＭヒスチジンおよび０．０６％ポリソルベート８０を含む再構成製剤で投与され、製剤のｐＨが６．５である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
カナキヌマブが、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、マンニトール、ヒスチジンおよびポリソルベート８０を含む液体製剤で投与され、製剤のｐＨが６．１〜６．９である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が、あらかじめ充填されたシリンジに含有された液体形態または再構築用の凍結乾燥形態で患者に投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
あらかじめ充填されたシリンジが自己注射器に含まれている、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンなどのスタチンを同時に受ける、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記患者がシンバスタチンまたはロスバスタチンを同時に受ける、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記患者がアスピリンを同時に受ける、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
前記患者がシロスタゾールまたはペントキシフィリンを同時に受ける、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
前記患者が、エスモロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロールなどのβアドレナリン遮断薬；またはラミプリル、ラミプリラト、カプトプリル、リシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；またはロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤；またはクロピドグレル、エリノグレル、プラスグレル、カングレロル、チカグレロル、チクロピジン、ジピリダモール、ピコダミド  エプチフィバチド（picodamide eptifibatide）、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバンもしくはテルトロバンなどの血小板凝集の阻害剤；または三硝酸グリセリン（ＧＴＮ）／ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビドなどの硝酸塩を同時に受ける、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための医薬として使用するためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片。
【請求項４１】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための医薬の製造のためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の使用。
【請求項４２】
対象が中等度のＰＡＤを有する、請求項４０から４１に記載の使用。
【請求項４３】
対象が処置前に少なくとも１本の脚において０．９未満の足関節上腕血圧指数を示している、請求項４０から４２に記載の使用。
【請求項４４】
対象が処置前に少なくとも１本の脚において０．５から０．８５の間の足関節上腕血圧指数を示している、請求項４０から４３に記載の使用。
【請求項４５】
対象が処置前に少なくとも１本の脚において０．５未満の足関節上腕血圧指数を示している、請求項４０から４４に記載の使用。
【請求項４６】
対象が症候性間欠性跛行を有する、請求項４０から４５に記載の使用。
【請求項４７】
対象が処置の３ヶ月後に血管構造および機能の改善を有する、請求項４０から４６に記載の使用。
【請求項４８】
対象が処置の１２ヶ月後に血管構造および機能の改善を有する、請求項４０から４７に記載の使用。
【請求項４９】
処置の少なくとも３ヶ月後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される、請求項４０から４８に記載の使用。
【請求項５０】
処置の少なくとも１２ヶ月後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される、請求項４０から４９に記載の使用。
【請求項５１】
処置の少なくとも３ヶ月後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定される、請求項４０から５０に記載の使用。
【請求項５２】
処置の少なくとも１２ヶ月後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定される、請求項４０から５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記改善が磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって決定される、請求項４０から５２に記載の使用。
【請求項５４】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が、最初の投与から２週間ごと、月２回、月１回、６週間ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごとまたは６ヶ月ごとに投与される、請求項４０から５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が月１回投与される、請求項４０から５４に記載の使用。
【請求項５６】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇまたはその任意の組合せが投与される、請求項４０から５５に記載の使用。
【請求項５７】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇが投与される、請求項４０から５６に記載の使用。
【請求項５８】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約８０ｍｇが投与される、請求項４０から５６に記載の使用。
【請求項５９】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約１５０ｍｇが投与される、請求項４０から５６に記載の使用。
【請求項６０】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２００ｍｇが投与される、請求項４０から５６に記載の使用。
【請求項６１】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約３００ｍｇが投与される、請求項４０から５６に記載の使用。
【請求項６２】
最初の投与から２週間目、４週間目または６週間目にＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇの追加的用量を患者に投与するステップをさらに含む、請求項４０から６１に記載の使用。
【請求項６３】
追加的用量がＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１５０ｍｇであることをさらに含む、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片がＩＬ−１β結合抗体である、請求項４０から６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片がＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する、請求項４０から６４に記載の使用。
【請求項６６】
前記ＩＬ−１β結合抗体が、
ａ）成熟ＩＬ−１βのＧｌｕ６４残基を含むループを含む、ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに向けられたＩＬ−１β結合抗体であって、該ＩＬ−１β結合抗体は、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、さらに、該ＩＬ−１β結合抗体は、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する、ＩＬ−１β結合抗体；
ｂ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、ＩＬ−１β結合抗体の結合と競合するＩＬ−１β結合抗体；
ｃ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｄ）配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｅ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲおよび配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｆ）配列番号１を含むＶＨドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｇ）配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｈ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体
からなる群から選択される、請求項４０から６５に記載の使用。
【請求項６７】
配列番号１の３個のＣＤＲが配列番号３、４および５に記載されており、配列番号２の３個のＣＤＲが配列番号６、７および８に記載されている、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
前記ＩＬ−１β結合抗体がカナキヌマブである、請求項４０から６７に記載の使用。
【請求項６９】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が、ゲボキズマブ、ＬＹ−２１８９１０２またはＡＭＧ−１０８からなる群から選択される、請求項４０から６７に記載の使用。
【請求項７０】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が皮下に投与される、請求項４０から６９に記載の使用。
【請求項７１】
カナキヌマブが、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、２７０ｍＭショ糖、３０ｍＭヒスチジンおよび０．０６％ポリソルベート８０を含む再構成製剤で投与され、製剤のｐＨが６．５である、請求項６８から７０に記載の使用。
【請求項７２】
カナキヌマブが、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、マンニトール、ヒスチジンおよびポリソルベート８０を含む液体製剤で投与され、製剤のｐＨが６．１〜６．９である、請求項６８から７０に記載の使用。
【請求項７３】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片が、あらかじめ充填されたシリンジに含有された液体形態または再構築用の凍結乾燥形態で患者に投与される、請求項４０から７２に記載の使用。
【請求項７４】
あらかじめ充填されたシリンジが自己注射器に含まれている、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
前記患者が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンなどのスタチンを同時に受ける、請求項４０から７４に記載の使用。
【請求項７６】
前記患者がシンバスタチンまたはロスバスタチンを同時に受ける、請求項４０から７５に記載の使用。
【請求項７７】
前記患者がアスピリンを同時に受ける、請求項４０から７６に記載の使用。
【請求項７８】
前記患者がシロスタゾールまたはペントキシフィリンを同時に受ける、請求項４０から７７に記載の使用。
【請求項７９】
前記患者が、エスモロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロールなどのβアドレナリン遮断薬；またはラミプリル、ラミプリラト、カプトプリル、リシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；またはロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤；またはクロピドグレル、エリノグレル、プラスグレル、カングレロル、チカグレロル、チクロピジン、ジピリダモール、ピコダミド  エプチフィバチド（picodamide eptifibatide）、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバンもしくはテルトロバンなどの血小板凝集の阻害剤；または三硝酸グリセリン（ＧＴＮ）／ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビドなどの硝酸塩を同時に受ける、請求項４０から７８に記載の使用。
【請求項８０】
対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための医薬として使用するためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片２５ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌを含む医薬組成物。
【請求項８１】
前記組成物が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇ／ｍｌを含む、請求項８０に記載の組成物。
【請求項８２】
前記組成物が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇ／ｍｌを含む、請求項８０から８１に記載の組成物。
【請求項８３】
前記組成物が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約８０ｍｇ／ｍｌを含む、請求項８０から８１に記載の組成物。
【請求項８４】
前記組成物が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約１５０ｍｇ／ｍｌを含む、請求項８０から８１に記載の組成物。
【請求項８５】
前記組成物が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２００ｍｇ／ｍｌを含む、請求項８０から８１に記載の組成物。
【請求項８６】
前記組成物が、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約３００ｍｇ／ｍｌを含む、請求項８０から８１に記載の組成物。
【請求項８７】
前記ＩＬ−１β結合抗体がカナキヌマブである、請求項８０から８６に記載の組成物。
【請求項８８】
前記組成物が、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、マンニトール、ヒスチジンおよびポリソルベート８０を含む液体製剤であり、製剤のｐＨが６．１〜６．９である、請求項８７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本開示は、末梢動脈疾患の症状を処置または緩和するためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の新規使用および投与レジメン（dosage regimen）に関する。
【背景技術】
【０００２】
開示の背景
末梢動脈疾患ＰＡＤは、末梢血管疾患（ＰＶＤ）または末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）としても公知であり、冠状動脈、大動脈弓脈管構造または脳の内部以外の大動脈の閉塞を指す。ＰＡＤは、アテローム性動脈硬化、狭窄に至る炎症性工程、塞栓または血栓形成から生じる場合がある。急性または慢性のいずれかの虚血（血液供給の欠如）が生じる。ＰＡＤは、末梢動脈に影響を与えるアテローム硬化性疾患の一形態である。それは一般に跛行として脚の血管において、運動に伴っておよび／または安静時に生じる間欠痛として明らかになる。ＰＡＤは喫煙者および糖尿病患者において蔓延しており；その発症率は年齢と共に上昇する。ＰＡＤは米国だけでも約１０００万人を冒している。ＰＡＤの管理は冠状動脈疾患のリスク軽減と重複するが、ＰＡＤに対して承認されている医学療法は末梢筋肉への血流を改善するために血小板粘度に影響を与え、疾患を軽減しない。ＰＡＤは、慢性血管炎症などの冠状動脈アテローム性動脈硬化と病理学的特質を共有する。インターロイキン（ＩＬ）は、慢性血管炎症性応答における鍵となるメディエーターである。ＩＬ−１βは、内皮細胞を活性化し、血管壁への炎症性細胞接着を促進する接着分子の上方制御をもたらす。ＩＬ−１βは、細胞外マトリクスおよびコラーゲン沈着も増大し、それによりプラーク負荷および動脈壁肥厚に寄与する。ＩＬ−１βの拮抗作用は、アテローム性動脈硬化に関連する血管壁炎症を回復させるための魅力的な標的である。
【０００３】
ＩＬ−１活性の阻害は、さまざまな機序を介して多数の心血管系の徴候について現在調査されている。アナキンラ（Kineret）は、有効性のために毎日およそ１００ｍｇの皮下投与を必要とするヒトインターロイキン−１受容体アンタゴニストである。ＭＲＣ−ＩＬＡ−ＨＥＡＲＴ研究は、非ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を有する患者における炎症のマーカーへのアナキンラの有効性を調査する臨床試験である（Crossman, et al., 2008）。
【０００４】
ＡＣＺ８８５（カナキヌマブ）は、インターロイキン−１βに対する高親和性の完全ヒトモノクローナル抗体（fully human monoclonal antibody）であり、ＩＬ−１β駆動性炎症性疾患の処置のために最初は開発された。カナキヌマブは、クリオピン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、［家族性感冒関連症候群（Familial Cold-Associated Syndrome）（ＦＣＡＳ）およびマックル−ウェルズ症候群（ＭＷＳ）表現型は含まれる、を有する患者≧４歳について米国において商標ＩＬＡＲＩＳ（登録商標）で承認されている。カナキヌマブは、ＳＪＩＡおよび痛風の処置についても規制当局の承認を受けている。
【０００５】
開示の要旨
したがって、一態様では、本開示は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための方法に向けられている。本発明の療法は、末梢動脈におけるプラークの量を減少させる、および／またはより多くの血流を促進する内皮機能も改善でき、それにより疼痛を伴わずに歩行する患者の能力を改善する。
【０００６】
したがって、別の態様では、本開示は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための医薬（medicament）としての使用のためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片に向けられている。
【０００７】
したがって、さらに別の態様では、本開示は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための医薬の製造のためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の使用に向けられている。
【０００８】
本開示のさらなる特質および有利点は、以下の本発明の詳細な記載から明らかになる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
開示の詳細な説明
末梢動脈疾患ＰＡＤは、末梢血管疾患（ＰＶＤ）または末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）としても公知であり、冠状動脈、大動脈弓脈管構造または脳の内部以外の大動脈の閉塞を指す。ＰＡＤは、アテローム性動脈硬化、狭窄に至る炎症性工程、塞栓または血栓形成から生じる場合がある。急性または慢性のいずれかの虚血（血液供給の欠如）が生じる。ＰＡＤは、下肢（lower extremity）において見出されるアテローム硬化性の封鎖（atherosclerotic blockage）を指すためにしばしば使用される用語である。
【００１０】
本発明は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための方法を提供する。本発明の任意の方法の一実施形態では、対象は中等度のＰＡＤを有する。中等度のＰＡＤは、０．８より低い足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）（ankle-brachial index）に関連する。ＡＢＩまたはＡＢＰＩ（足関節上腕血圧指数（ankle brachial pressure index））は、足首で測定した血圧と腕で測定した血圧とを比較することによって決定される。重度の虚血性疾患および重度のＰＡＤを有する患者は、０．５より低いまたは０．４より低いＡＢＩを有し、これらの患者も本発明による方法および使用での処置から利益を得ることができる。一実施形態では対象は、処置前に少なくとも１本の脚（leg）において０．５から０．８５の間の足関節上腕血圧指数を示している。別の実施形態では対象は、少なくとも１本の脚において０．５未満の足関節上腕血圧指数を示している、または対象は少なくとも１本の脚において０．９未満の足関節上腕血圧指数を示している。
【００１１】
中等度のＰＡＤは、症候性間欠性跛行を有する対象、すなわち比較的短い距離、例えば１５０ｍ未満または４００ｍ未満の歩行時に重度の疼痛を示している患者に関連する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の任意の方法の一実施形態では対象は、処置の３ヶ月後または処置の１２ヶ月後に血管構造および機能の改善を有する。一実施形態では、処置の少なくとも３ヶ月後または処置の少なくとも１２ヶ月後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される。処置の少なくとも３ヶ月後または処置の少なくとも１２ヶ月後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈（superficial femoral artery）において決定できる。血管構造および機能の改善は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって決定できる。
【００１３】
６分間歩く対象の能力は、本発明による方法および使用での処置後に改善される。
【００１４】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、最初の投与から２週間ごと、月２回、月１回、６週間ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごとまたは６ヶ月ごとに投与される。一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は月１回投与される。
【００１５】
一実施形態では、前記方法は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇまたはその任意の組合せを投与するステップを含む。前記方法は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約２００ｍｇまたは約３００ｍｇを投与するステップを含む。一実施形態では、前記方法は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約１５０ｍｇを投与するステップを含む。
【００１６】
別の実施形態では、前記方法は、最初の投与から２週間目、４週間目または６週間目にＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇの追加的用量を患者に投与するステップを含む。
【００１７】
本発明の任意の方法の一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ＩＬ−１β結合抗体である。本発明の任意の方法の一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する。
【００１８】
本発明の任意の方法の他の実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体は、
ａ）成熟ＩＬ−１βのＧｌｕ６４残基を含むループを含む、ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに向けられたＩＬ−１β結合抗体であって、該ＩＬ−１β結合抗体は、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、さらに、該ＩＬ−１β結合抗体は、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する、ＩＬ−１β結合抗体；
ｂ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、ＩＬ−１β結合抗体の結合と競合するＩＬ−１β結合抗体；
ｃ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲを含む、ＩＬ−１β結合抗体；
ｄ）配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｅ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲおよび配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｆ）配列番号１を含むＶＨドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｇ）配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｈ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体
からなる群から選択される。
本発明の任意の方法の一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその断片は、配列番号３、４および５に記載されている配列番号１の３個のＣＤＲを含み、配列番号２の３個のＣＤＲは配列番号６、７および８に記載されている。
本発明の任意の方法の他の実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体は、
ａ）配列番号３に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第１のＣＤＲ、配列番号３に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第２のＣＤＲ、配列番号５に記載のＣＤＲと比較しての０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第３のＣＤＲを有するＶＨ；ならびに
ｂ）配列番号６に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第１のＣＤＲ、配列番号７に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第２のＣＤＲ、および配列番号８に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第３のＣＤＲを有するＶＬ
を含み、ここで、前記抗体はＩＬ−１βについて５０ｐＭ以下のＫＤを有し、前記抗体はＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害する。
【００１９】
置換アミノ酸は、理想的には保存的置換であり、置換されると当業者はＷＯ０２／１６４３６に記載のものなどのアッセイを使用できる。
【００２０】
上に記載の任意の方法のいくつかの実施形態では、抗体または断片は、ヒトＩＬ−１βに約５０ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態では、抗体または断片は、ヒトＩＬ−１βに約５００ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約２５０ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約１００ｐＭ以下の解離定数で結合する。上に記載の任意の方法のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約５ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約１ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約０．３ｐＭ以下の解離定数で結合する。
【００２１】
上に記載の任意のおよび／またはすべての方法のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は中和抗体である。
【００２２】
ＩＬ−１β結合抗体の一例は、配列表の配列番号１として記載の重鎖可変領域（heavy chain variable region）（ＶＨ）を有するカナキヌマブである。カナキヌマブのＶＨのＣＤＲ１は、配列表の配列番号３として記載されている。カナキヌマブのＶＨのＣＤＲ２は、配列表の配列番号４として記載されている。カナキヌマブのＶＨのＣＤＲ３は、配列表の配列番号５として記載されている。
【００２３】
カナキヌマブ軽鎖可変領域（light chain variable region）（ＶＬ）は、配列表の配列番号２として記載されている。カナキヌマブのＶＬのＣＤＲ１は、配列表の配列番号６として記載されている。カナキヌマブのＶＬのＣＤＲ２は、配列表の配列番号７として記載されている。カナキヌマブのＶＬのＣＤＲ３は、配列表の配列番号８として記載されている。
【００２４】
上に記載の任意のおよび／またはすべての方法のいくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１β結合抗体またはその結合断片は、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、開示された方法は、配列番号１の３個のＣＤＲを有する抗ＩＬ−１β結合抗体を投与するステップを含む。さらなる実施形態では、配列番号１の３個のＣＤＲは配列番号３〜５として記載されている。いくつかの実施形態では、開示された方法は、配列番号２の３個のＣＤＲを有する抗ＩＬ−１β結合抗体を投与するステップを含む。さらなる実施形態では、配列番号２の３個のＣＤＲは配列番号６〜８として記載されている。
【００２６】
好ましくは、ＩＬ−１β結合抗体は、カナキヌマブである。カナキヌマブは、ＩｇＧ１／ｋアイソタイプの完全ヒトモノクローナル抗ヒトＩＬ−１β抗体であり、ＩＬ−１β駆動性炎症性疾患の処置のために開発されている。それは、ヒトＩＬ−１βに結合するように設計され、それによりこのサイトカインとその受容体との相互作用を遮断する。高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）および他の炎症マーカーレベルの低下における、カナキヌマブを使用するＩＬ−１β媒介炎症の拮抗作用は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）および関節リウマチを有する患者において急性相応答を示している。この証拠は、カナキヌマブを使用して２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する患者で、および開発中の他のＩＬ−１β抗体療法で再現されている。
【００２７】
カナキヌマブは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ０２／１６４３６に開示されている。
【００２８】
本発明の任意の方法の他の実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ゲボキズマブ、ＬＹ−２１８９１０２またはＡＭＧ−１０８からなる群から選択される。
【００２９】
前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、非経口で（parentally）、例えば静脈内または皮下に投与される。好ましくは、カナキヌマブは、皮下に投与される。カナキヌマブは、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、２７０ｍＭショ糖、３０ｍＭヒスチジンおよび０．０６％ポリソルベート８０を含む再構成製剤（reconstituted formulation）で投与されてよく、製剤のｐＨは６．５である。カナキヌマブは、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、マンニトール、ヒスチジンおよびポリソルベート８０を含む液体製剤で投与されてもよく、製剤のｐＨは５．５〜７．０である。カナキヌマブは、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、２７０ｍＭマンニトール、２０ｍＭヒスチジンおよび０．０４％ポリソルベート８０を含む液体製剤で投与されてもよく、製剤のｐＨは６．５である。
【００３０】
前記ＩＬ−１β結合抗体、例えばカナキヌマブまたは機能性断片は、あらかじめ充填されたシリンジに含有された液体形態または再構築用の凍結乾燥形態（a liquid form or lyophilized form for reconstitution contained in a prefilled syringe）で患者に投与されてよい。一実施形態では、あらかじめ充填されたシリンジは自己注射器（autoinjector）に含まれている。
【００３１】
本発明の任意の方法の他の実施形態では、前記患者は、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンなどのスタチンを同時に受け、好ましくは前記患者は、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはアスピリンを同時に受ける。一態様では、前記患者は、シロスタゾールまたはペントキシフィリンを同時に受ける。他の態様では、前記患者は、エスモロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロールなどのβアドレナリン遮断薬；またはラミプリル、ラミプリラト、カプトプリル、リシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；またはロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤；またはクロピドグレル、エリノグレル、プラスグレル、カングレロル、チカグレロル、チクロピジン、ジピリダモール、ピコダミド  エプチフィバチド（picodamide eptifibatide）、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバンもしくはテルトロバンなどの血小板凝集の阻害剤；または三硝酸グリセリン（ＧＴＮ）／ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビドなどの硝酸塩を同時に受ける。
【００３２】
本発明の別の態様により、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための医薬としての使用のためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片。
【００３３】
本発明のさらに別の態様により、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇを投与するステップを含む、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための医薬の製造のためにＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の使用が提供される。
【００３４】
次に、上の２つの段落に述べられた２つの使用の種々の態様が記載され、これらすべての態様は合わせて組み合わせることができる。当業者は、次の６ページにおける教示がすべて相互に組合せ可能であり、これらのページの種々の部分からの特性を組み合わせた具体的な態様が当業者に適切に開示されることを認識する。付加的に、ＩＬ−１β結合抗体またはカナキヌマブと同じ可変ドメインを含有する機能性断片としてカナキヌマブを選択することを伴って、下のすべての種々の態様を組み合わせるすべての実施形態は、特に好ましいとみなされる。
【００３５】
一態様では、対象は、中等度のＰＡＤを有する。中等度のＰＡＤは、０．８より低い足関節上腕血圧指数（ＡＢＩ）と関連する。重度の虚血性疾患および重度のＰＡＤを有する患者は、０．５より低いまたは０．４より低いＡＢＩを有し、これらの患者も本発明による方法および使用での処置から利益を得ることができる。一実施形態では、対象は、処置前に少なくとも１本の脚において０．５から０．８５の間の足関節上腕血圧指数を示している。別の実施形態では、対象は、少なくとも１本の脚において０．５未満の足関節上腕血圧指数を示している、または対象は少なくとも１本の脚において０．９未満の足関節上腕血圧指数を示している。
【００３６】
中等度のＰＡＤは、症候性間欠性跛行を有する対象、すなわち１００ｍなどの比較的短い距離、例えば１５０ｍ未満または４００ｍ未満の歩行時に重度の疼痛を示す患者に関連する。
【００３７】
本発明の任意の使用の一実施形態では、対象は、処置の３ヶ月後または処置の１２ヶ月後に血管構造および機能の改善を有する。一実施形態では、処置の少なくとも３ヶ月後または処置の少なくとも１２ヶ月後に前記対象の末梢動脈壁においてプラーク負荷の低減が観察される。処置の少なくとも３ヶ月後または処置の少なくとも１２ヶ月後に前記対象の処置前と比較してプラーク負荷の低減が浅大腿動脈において決定できる。血管構造および機能の改善は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって決定できる。
【００３８】
６分間歩く対象の能力は、本発明による方法および使用での処置後に改善する。
【００３９】
ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、最初の投与から２週間ごと、月２回、月１回、６週間ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごとまたは６ヶ月ごとに投与される。一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は月１回投与される。
【００４０】
上に記載の使用の他の実施形態では、前記患者は、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の約２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００ｍｇまたはその任意の組合せを投与される。
【００４１】
一実施形態では、使用は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片の約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇまたはその任意の組合せを投与するステップを含む。使用は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約５０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約２００ｍｇまたは約３００ｍｇを投与するステップを含む。一実施形態では、使用は、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約１５０ｍｇを投与するステップを含む。
【００４２】
別の実施形態では、使用は、最初の投与から２週間目、４週間目または６週間目にＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片約２５ｍｇから約３００ｍｇの追加的用量を患者に投与するステップを含む。
【００４３】
本発明の任意の使用の一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ＩＬ−１β結合抗体である。本発明の任意の使用の一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する。
【００４４】
本発明の任意の使用の他の実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体は、
ａ）成熟ＩＬ−１βのＧｌｕ６４残基を含むループを含む、ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに向けられたＩＬ−１β結合抗体であって、該ＩＬ−１β結合抗体は、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害でき、さらに、該ＩＬ−１β結合抗体は、ＩＬ−１βへの結合について約５０ｐＭ以下のＫＤを有する、ＩＬ−１β結合抗体；
ｂ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、ＩＬ−１β結合抗体の結合と競合するＩＬ−１β結合抗体；
ｃ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｄ）配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｅ）配列番号３、配列番号４、配列番号５の３個のＣＤＲおよび配列番号６、配列番号７、配列番号８の３個のＣＤＲを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｆ）配列番号１を含むＶＨドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｇ）配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体；
ｈ）配列番号１を含むＶＨドメインおよび配列番号２を含むＶＬドメインを含む、抗ＩＬ−１β結合抗体
からなる群から選択される。
本発明の任意の使用の一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその断片は、配列番号３、４および５に記載されている配列番号１の３個のＣＤＲを含み、配列番号６、７および８に記載されている配列番号２の３個のＣＤＲを含む。
本発明の任意の使用の他の実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、
ａ）配列番号３に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第１のＣＤＲ、配列番号３に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第２のＣＤＲ、配列番号５に記載のＣＤＲと比較しての０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第３のＣＤＲを有するＶＨ；ならびに
ｂ）配列番号６に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第１のＣＤＲ、配列番号７に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第２のＣＤＲ、および配列番号８に記載のＣＤＲと比較して０個、１個または２個のアミノ酸置換を有する第３のＣＤＲを有するＶＬ
を含み、ここで、前記抗体はＩＬ−１βについて５０ｐＭ以下のＫＤを有し、前記抗体はＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害する。
【００４５】
置換アミノ酸は、理想的には保存的置換であり、置換されると当業者はＷＯ０２／１６４３６に記載のものなどのアッセイを使用できる。
【００４６】
本発明の任意の使用の一実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体は、カナキヌマブである。本発明の任意の使用の他の実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ゲボキズマブ、ＬＹ−２１８９１０２またはＡＭＧ−１０８からなる群から選択される。
【００４７】
上に記載の任意の使用のいくつかの実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約５０ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態では、抗体または断片は、ヒトＩＬ−１βに約５００ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約２５０ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約１００ｐＭ以下の解離定数で結合する。上に記載の任意の使用のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約５ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約１ｐＭ以下の解離定数で結合する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は、ヒトＩＬ−１βに約０．３ｐＭ以下の解離定数で結合する。
【００４８】
上に記載の任意の使用のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその断片は中和抗体である。
【００４９】
一態様ではＩＬ−１β結合抗体、カナキヌマブ重鎖可変領域（ＶＨ）は配列表の配列番号１として記載されている。カナキヌマブのＶＨのＣＤＲ１は、配列表の配列番号３として記載されている。カナキヌマブのＶＨのＣＤＲ２は、配列表の配列番号４として記載されている。カナキヌマブのＶＨのＣＤＲ３は、配列表の配列番号５として記載されている。
【００５０】
カナキヌマブ軽鎖可変領域（ＶＬ）は、配列表の配列番号２として記載されている。カナキヌマブのＶＬのＣＤＲ１は、配列表の配列番号６として記載されている。カナキヌマブのＶＬのＣＤＲ２は、配列表の配列番号７として記載されている。カナキヌマブのＶＬのＣＤＲ３は、配列表の配列番号８として記載されている。
【００５１】
上に記載の任意の使用のいくつかの実施形態では、ＩＬ−１β結合抗体またはその断片は、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、開示された使用、配列番号１の３個のＣＤＲを有する前記ＩＬ−１β結合抗体。さらなる実施形態では、配列番号１の３個のＣＤＲは配列番号３〜５として記載されている。いくつかの実施形態では、開示された使用は、配列番号２の３個のＣＤＲを有する抗ＩＬ−１β結合抗体を投与するステップを含む。さらなる実施形態では、配列番号２の３個のＣＤＲは配列番号６〜８として記載されている。
【００５３】
いくつかの実施形態では、開示された使用は、配列番号１の３個のＣＤＲおよび配列番号２の３個のＣＤＲを有する抗ＩＬ−１β結合抗体を投与するステップを含む。さらなる実施形態では、配列番号１の３個のＣＤＲは配列番号３〜５として記載されており、配列番号２の３個のＣＤＲは配列番号６〜８として記載されている。
【００５４】
上に記載の任意の使用のいくつかの実施形態では、前記ＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片は皮下にまたは静脈内に投与される。
【００５５】
皮下に投与される場合、カナキヌマブは、濃度１０〜１５０ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、２７０ｍＭショ糖、３０ｍＭヒスチジンおよび０．０６％ポリソルベート８０を含む凍結乾燥物（lyophilisate）からの再構成製剤で投与されてよく、製剤のｐＨは６．３〜６．７、好ましくは６．５である。
【００５６】
皮下に投与される場合、カナキヌマブは、濃度１０〜２００ｍｇ／ｍｌのカナキヌマブ、マンニトール、ヒスチジンおよびポリソルベート８０（またはポリソルベート２０）を含む液体製剤で投与されてよく、製剤のｐＨは５．５〜７．０であり、またはより好ましくは６．３〜６．７、好ましくは６．５である。一態様では製剤は、１０〜１５０ｍｇ／ｍｌ、２７０ｍＭマンニトール、２０ｍＭヒスチジンおよび０．０４％ポリソルベート８０（またはポリソルベート２０）を含み、製剤のｐＨは６．３〜６．７、好ましくは６．５である。
【００５７】
皮下に投与される場合、カナキヌマブまたは任意の前記ＩＬ−１β結合抗体もしくはその機能性断片は、あらかじめ充填されたシリンジに含有された液体形態または再構築用の凍結乾燥形態で患者に投与されてよい。一実施形態では、前記あらかじめ充填されたシリンジは自己注射器に含まれてよい。そのような自己注射器は、患者が簡単なやり方で液体製剤を皮下に自己投与できるようにする。
【００５８】
本発明による任意の使用の他の実施形態では、前記患者は、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンなどのスタチンを同時に受ける。好ましくは前記患者は、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはアスピリンを同時に受ける。一態様では、前記患者は、シロスタゾールまたはペントキシフィリンを同時に受ける。他の態様では、前記患者は、エスモロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロールなどのβアドレナリン遮断薬；またはラミプリル、ラミプリラト、カプトプリル、リシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；またはロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤；またはクロピドグレル、エリノグレル、プラスグレル、カングレロル、チカグレロル、チクロピジン、ジピリダモール、ピコダミド  エプチフィバチド（picodamide eptifibatide）、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバンもしくはテルトロバンなどの血小板凝集の阻害剤；または三硝酸グリセリン（ＧＴＮ）／ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビドなどの硝酸塩を同時に受ける。
【００５９】
別の態様では、本発明は、対象における末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の症状を処置または緩和するための医薬としての使用のためのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片２５ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌを含む医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、前記組成物は、約２５、５０、７５、８０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇ／ｍｌのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片を含む。
【００６０】
前記組成物は、約５０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌまたは約３００ｍｇ／ｍｌのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片を含む。好ましくは、前記組成物は、約５０または１５０ｍｇ／ｍｌのＩＬ−１β結合抗体またはその機能性断片を含む。好ましくは前記ＩＬ−１β結合抗体は、カナキヌマブである。一態様では、前記組成物は、１０〜２００ｍｇ／ｍｌカナキヌマブ、２７０ｍＭショ糖、３０ｍＭヒスチジンおよび０．０６％ポリソルベート８０を含む再構成製剤であり、製剤のｐＨは６．５である。
別の態様では、前記組成物は、１０〜２００ｍｇ／ｍｌカナキヌマブ、マンニトール、ヒスチジンおよびポリソルベート８０を含む液体製剤であり、製剤のｐＨは６．１〜６．９または６．３〜６．７の間である。別の態様では、前記組成物は１０〜２００ｍｇ／ｍｌカナキヌマブ、２７０ｍＭマンニトール、２０ｍＭヒスチジンおよび０．０４％ポリソルベート８０を含む液体製剤であり、製剤のｐＨは６．５である。
【００６１】
全般
本明細書において参照するすべての特許、公開された特許出願、出版物、参考文献および他の材料は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書において使用される用語「含む（comprising）」は「含む（including）」および「からなる（consisting）」を包含し、例えば、Ｘを「含む（comprising）」組成物は、排他的にＸからなる（consist）場合もあるし、または追加的なものを含む（include）場合もある、例えばＸ＋Ｙ。
【００６２】
本明細書において使用される用語「投与（administering）」は化合物、例えばＩＬ−１β結合抗体または標準的治療剤との関連において、任意の送達経路によるその化合物の送達を指して使用される。
【００６３】
本明細書において使用される用語「アッセイする（assaying）」は、その操作が任意の従来の手段によって実行できる検出、同定、スクリーニングまたは決定の行為を指して使用される。例えば試料は、具体的なマーカーの存在についてＥＬＩＳＡアッセイ、ノーザンブロット、画像化などを使用することによって試料中にマーカーが存在するかどうかを検出するためにアッセイされてよい。
【００６４】
本明細書において使用される用語「約（about）」は、数値ｘに関連して、例えば＋／−１０％を意味する。
【００６５】
本明細書において使用される用語「実質的に（substantially）」は「完全に（completely）」を排除せず、例えばＹを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まなくてよい。必要に応じて用語「実質的に（substantially）」は開示の定義から除外されてよい。
【００６６】
本明細書において使用される、「Ｃ反応性タンパク質（C-reactive protein）」および「ＣＲＰ」は、炎症への急性相応答の指標として使用される血清Ｃ反応性タンパク質を指す。血漿中のＣＲＰのレベルは、任意の濃度、例えばｍｇ／ｄｌ、ｍｇ／Ｌ、ｎｍｏｌ／Ｌで示されてよい。ＣＲＰのレベルは、周知の種々の方法、例えば放射状免疫拡散、電気免疫測定法、免疫比濁法、ＥＬＩＳＡ、比濁法、蛍光偏光免疫測定法およびレーザー比濁分析によって測定できる。ＣＲＰについての検査は、標準的ＣＲＰ検査または高感度ＣＲＰ（ｈｓＣＲＰ）検査（すなわち、レーザー比濁分析を使用して試料中の低レベルのＣＲＰを測定できる高感度検査）を用いることができる。ＣＲＰのレベルを検出するためのキットは、種々の企業から購入できる、例えばＣａｌｂｉｏｔｅｃｈ、Ｉｎｃ、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｂａｚｙｍｅ、ＤＡＤＥ  Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ａｂｎｏｖａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｎｉａｒａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏ−Ｑｕａｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓなど。
【００６７】
本明細書において使用される用語「ｈｓＣＲＰ」は、高感度ＣＲＰ検査によって測定した血液中のＣＲＰのレベルを指す。
【００６８】
各検査施設（local laboratory）は、正常最大ＣＲＰを算出するための検査室の規定に基づいて、異常（高）ＣＲＰについてのカットオフ値を用いる。一般に医師は、検査施設にＣＲＰ検査を依頼し、検査施設は、具体的な施設が正常ＣＲＰを算出するために用いる規定を使用して正常または異常（低もしくは高）ＣＲＰを報告する。
【００６９】
「ＩＬ−１β結合抗体」によって、単独でまたは他の分子と会合してのいずれかでＩＬ−１β抗原に結合できる任意の抗体が意味される。結合反応は、例えばＩＬ−１βのその受容体への結合の阻害を決定するためのバイオアッセイまたは任意の種類の結合アッセイを含む標準的方法（定性アッセイ）によって、同じアイソタイプだが無関係の特異性の抗体、例えば抗ＣＤ２５抗体が使用される陰性対照検査を参照して示すことができる。有利には、本発明の方法において使用されるＩＬ−１β結合抗体のＩＬ−１βへの結合は、競合的結合アッセイにおいて示すことができる。
【００７０】
本明細書において使用される用語「抗体」は本明細書を参照して、全抗体および任意の抗原結合断片もしくはその１本鎖（すなわち「機能性断片」）を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合によって内部で繋がれた少なくとも２本の重鎖（Ｈ）および２本の軽鎖（Ｌ）を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略す）および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３個のドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略す）および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１個のドメイン、ＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存的な領域に組み入れられている相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される高頻度可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端へ次の順序、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置される３個のＣＤＲおよび４個のＦＲからできている。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えばエフェクター細胞）および古典的補体系の第１の因子（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介できる。
【００７１】
本明細書において使用される用語、本明細書において使用される抗体の「機能性断片」は、抗原（例えばＩＬ−１β）に特異的に結合する能力を保持している抗体の部分または断片を指す。抗体の抗原結合機能が全長抗体の断片によって実施できることは示されている。用語、抗体の「機能性断片」に包含される結合断片の例は、Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片；Ｆ（ａｂ）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド結合によって連結された２個のＦａｂ断片を含む二価断片；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の１本の腕のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ward et al., 1989）；ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。例示的抗原結合部位は、配列番号３〜５および配列番号６〜８に記載のカナキヌマブのＣＤＲを含む。Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは別の遺伝子によってコードされているが、それらは、組換え方法を使用して、それらをＶＬおよびＶＨ領域のペアが一価分子を形成するように１本のタンパク質鎖として作ることができる合成リンカーによって繋がれてよい（１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である；例えばBird et al., 1988およびHuston et al., 1988を参照されたい）。そのような１本鎖抗体も用語、抗体の「機能性断片」に包含されることが意図される。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技術を使用して得られ、断片はインタクト抗体と同じやり方で有用性についてスクリーニングされる。
【００７２】
本明細書において使用される用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、本明細書において使用される際に単一分子組成物（single molecular composition）の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示す。
【００７３】
本明細書において使用される用語「ヒト抗体」は、本明細書において使用される際に、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト起源の配列由来である可変領域を有する抗体を含むことを意図する。さらに抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もそのようなヒト配列、例えば、ヒト生殖系列配列、またはヒト生殖系列配列の変異バージョンまたは、Ｋｎａｐｐｉｋらに記載のヒトフレームワーク配列分析由来コンセンサスフレームワーク配列を含有する抗体由来である。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織またはヒト細胞によって産生される必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされてないアミノ酸残基（例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ無作為もしくは部位特異的変異導入によってまたはｉｎ  ｖｉｖｏ体細胞変異で導入された変異）を含んでよい。しかし本明細書において使用される用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことを意図しない。
【００７４】
本明細書において使用される用語「ＫＤ」は、本明細書において使用される際に、ＫｄのＫａに対する比（すなわちＫｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される解離定数を指すことが意図される。抗体に対するＫＤ値は、当技術分野において十分確立された方法を使用して決定できる。抗体のＫＤを決定するための方法は、表面プラズモン共鳴を使用すること、またはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサー系を使用することである。
【００７５】
本明細書において使用される、用語「患者」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」はすべての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、は虫類などの哺乳動物および非哺乳動物を含む。
【００７６】
本明細書において使用され、当該分野で公知および本明細書に記載の方法により決定されるこれらのＩＬ−１β機能特質（例えば、生化学、免疫化学、細胞性、生理学的または他の生物学的活性など）の１つまたは複数を「阻害する」抗体は、抗体の不在時（または無関係な特異性の対照抗体が存在する場合）にみられるものと比較して具体的な活性における統計的に有意な減少に関連することが理解される。ＩＬ−１β活性を阻害する抗体は、統計的に有意な減少に影響を与える、例えば測定されたパラメーターの少なくとも１０％まで、少なくとも５０％、８０％または９０％まで、および特定の実施形態では本開示の抗体は、ＩＬ−１７機能活性の９５％、９８％または９９％より多くを阻害できる。
【００７７】
本明細書において使用される用語「ポリペプチド」は、本明細書において他に規定がない限り、ペプチド結合によって相互に繋がれたアミノ酸を含み、Ｎ末端で開始し、Ｃ末端で終結するアミノ酸配列を有する任意のペプチドまたはタンパク質を含む。
【実施例】
【００７８】
実施例１
間欠性跛行を有する患者におけるＡＣＺ８８５の安全性、認容性ならびに動脈構造および機能への効果の多施設、無作為、二重盲検、プラセボ対照研究
ＡＣＺ８８５（カナキヌマブ）は、げっ歯類、イヌまたはブタＩＬ−１βと交差反応しないことから、他の種でのこの抗体の前臨床有効性データは得られていない。しかし、支持的データは、ＩＬ−１ノックアウトまたはＩＬ−１  Ｉ型受容体ノックアウトマウスにおけるアテローム性動脈硬化の低減の報告から得られる（Kirii, et al., 2003）。ＩＬ−１受容体アンタゴニスト欠損マウスは、内皮損傷後に新生内膜発生をおこしやすく、アテローム発生をさらにおこしやすい（Isoda et al,m 2003、Isoda and Ohsuzu, 2006）。アテローム性動脈硬化の依存性、冠状動脈連結または虚血灌流後の梗塞サイズへのＩＬ−１β遮断の効果をＩＬ−１Ｒ１ノックアウトマウスにおいて、およびアナキンラまたはＩＬ−１β抗体で処置したマウスにおいて判定した。これらの研究においてＩＬ−１シグナル伝達の遮断は、防御的（protective）または中性（neutral）である（Abbate et al 2008、Salloum et al 2009）。１つの報告（Hwang et al 2001）は、抗ＩＬ−１β抗体の同時投与がＣ５７ＢＬ／６マウスの梗塞モデルにおいて死亡率を悪化させ、心室壁の破裂を増加させたが、対照群における正常より高い２４時間周術期死亡率によって複雑化していた。マウスは、限定的な側副冠状動脈循環を有し、これらの側副血管の程度は系統依存的である。したがってこれらのｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、ヒトにおいてＩＬ−１β応答を調節する複雑な多因子相互作用を反映する能力が限定的である可能性がある。
【００７９】
本研究では、対象は、適切な創傷治癒を考慮するために、治癒過程を必要とする前の事象、例えば心筋梗塞、冠状動脈バイパス移植、発作または頸動脈内膜剥離術から少なくとも３ヶ月であるように選択される。
【００８０】
本研究の目的は、
・末梢動脈全プラーク負荷へのＡＣＺ８８５の効果をＭＲＩ技術を使用してベースライン、３ヶ月および１２ヶ月時に判定すること、
・血清アミロイドＡタンパク質、高感度Ｃ反応性タンパク質およびインターロイキン−６レベルへのＡＣＺ８８５の効果を判定すること、
・無痛歩行距離および最大歩行距離を含む６分間歩行検査によって測定される機能的能力パラメーターへのＡＣＺ８８５の効果を判定すること、
・外来患者活動レベル（ａｃｔｉｖＰＡＬデバイスによって記録される毎日の平均歩数および毎日の直立平均時間）によって測定される機能的能力へのＡＣＺ８８５の効果を調査すること
である。
【００８１】
ＡｃｔｉｖＰＡＬ（商標）モニター（ＰＡＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．、Ｇｌａｓｇｏｗ、ＵＫ）を使用する。このデバイスの正確性は、十分に記載されており、いくつかの他のモニターより詳細な情報を提供し、他のがん研究において使用されている（Maddocks et al 2011）。デバイスは、粘着性ＰＡＬＳｔｉｃｋｉｅｓ（商標）およびＴｅｇａｄｅｒｍ（商標）被覆層を使用して大腿前部に適用される小さく軽量な（２０×３０×５ｍｍ、２０ｇ）一軸性加速度計である。ＡｃｔｉｖＰＡＬ（商標）は、完全に充電した新しい充電池で最大１０日間の期間にわたって、座る、立つおよび歩くに費やされた時間、座るから立つへの移行、歩数ならびにステッピング速度（リズム）を記録する。
【００８２】
付随のソフトウェアは、これらの結果のそれぞれを時間ごと、日ごとまたは週ごとに表示できるようにする。研究の際にデバイスは、６日間連続で装着される。これらのデバイスは夜間は外しても外さなくてもよいが、入浴、シャワーまたは水泳時は外さなければならない。モニターは、代謝当量時時間（ＭＥＴｈ）でのエネルギー消費の概算も、座る、立つ、歩くに費やされた時間およびリズムに基づいて提供するが；しかしこの結果は確認されていない。
・血清Ｄ二量体レベルおよびｅｘ  ｖｉｖｏコレステロール排出ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイへのＡＣＺ８８５の効果を調査する
・宣告された主要心血管系事象（adjudicated major cardiovascular event）の発症率へのおよび末梢動脈事象へのＡＣＺ８８５の効果を調査する
【００８３】
これは、間欠性跛行を有する患者での非確証的、二重盲検、無作為、プラセボ対照、並行群間研究である。研究は、２８日間のスクリーニング期、標準化された運動レジメンの開始を含む２８日間の実行期（run-in period）、１２ヶ月の処置期および１ヶ月の経過観察期からなる。末梢血管のＭＲＩは、実行期（「ベースライン」とみなす）の終了時ならびに処置の３および１２ヶ月後に得る。追加的判定は、処置の１、２、３、６、９および１２ヶ月後の機能性検査（６分間歩行検査）および機能的能力の他の客観的尺度（ＡｃｔｉｖＰＡＬ記録された外来患者活動度）を含む。この設計は、これらの患者における末梢動脈疾患へのＡＣＺ８８５の潜在的急性および慢性の両方の効果の判定を可能にし、同様にいかなる安全性への懸念の迅速な判定も可能にする。スクリーニング時の適格性基準に合致する患者は、ベースライン評価に入れられる。すべてのベースライン安全性評価結果は、投薬の前に利用可能でなければならない。患者は、ベースライン評価のために各時期の投薬の前日に研究施設を訪問する。ＡＣＺ８８５の単回投薬に続いて、薬物動態学的、薬力学的、および安全性の判定を行う。患者は、その最後の投与のおよそ３０日後に研究終了の評価を受ける。安全性判定は、理学的検査、ＥＣＧ、バイタルサイン、標準的臨床検査室評価（血液学、血液化学、尿検査）有害事象および重度の有害事象モニタリングを含む。
【００８４】
スクリーニングで算入／除外基準に合致した対象はベースライン評価に入れられる。すべてのベースライン安全性評価結果は、投薬の前に利用可能でなければならない。
【００８５】
対象は、ベースライン評価のために各時期の投薬の前日に研究施設を訪問する。ＡＣＺ８８５の単回投薬に続いて、薬物動態学的、薬力学的、および安全性の判定は１２ヶ月にわたる月１回の訪問の際に行う。次いで対象は、その最後の投与のおよそ３０日後に研究終了の評価を受ける。
【００８６】
安全性判定は、理学的検査、ＥＣＧ、バイタルサイン、標準的臨床検査室評価（血液学、血液化学、尿検査）有害事象および深刻な有害事象モニタリングを含む。
【００８７】
本研究は無作為、プラセボ対照、二重盲検研究である。本研究の設計は、末梢動脈疾患および間欠性跛行を有する患者におけるＡＣＺ８８５での処置の結果としての血管構造および機能的能力での変化を評価する主な目的に取り組む。ＡＢＩが下肢への血管血流の障害の予測測定であることから、０．５０から０．８５（包括的）の間の足関節上腕血圧指数を有する患者は、登録される。この集団において患者は、６分間歩行距離≦４００ｍ（ＭＲＩを介して測定可能なプラーク容積を有する対象が４００ｍより少ない歩行距離を有することの公表されたデータに基づく（McDermott 2011））であるものに追加的に選択される。末梢動脈疾患重症度のいくつかの測定値（例えば歩行距離）は、言葉による激励または疼痛の知覚または薬物投与の知識などの心理社会的きっかけによって影響を受ける場合がある。したがって本研究は、これらの影響を軽減するために二重盲検である。本研究への登録は、患者の運動する意欲によい影響を与え、結果として歩行距離を改善することも公知である。したがって研究に登録することからの変動を最小化するために、すべての患者を、実行期１ヶ月目に開始する標準化された在宅訓練プログラムに登録し、処置期を通じて継続する。
【００８８】
ＰＡＤにおける疾患進行を調節することが公知であり、現在承認されたまたは有効な治療法はないことから、プラセボがＰＡＤでのＡＣＺ８８５の効果を実証する目的で使用される。患者は、ＰＡＤリスク軽減のために推奨されるとおりアスピリンおよびスタチンを含む彼らの安定なレジメンで維持される。
【００８９】
少なくとも１２０名の患者が研究を完了することを期待する目標で、およそ１８０名の対象が研究に参加するために登録され、無作為化される。
【００９０】
本研究に組み込まれる適格な対象は、次の基準をすべて満たす必要がある：
１．男性および女性対象、スクリーニング時に年齢１８から７４歳（包括的）、中等度の末梢動脈疾患の臨床的徴候を有する。これは、少なくとも１本の脚における足関節上腕血圧指数０．５〜０．８（包括的）によって実証されなければならない。
２．中等度の症候性間欠性跛行、４００メートル未満の歩行に伴う任意の脚の筋肉における疼痛および／または疲労によって定義される。これだけに限らないが歩行に伴う下肢末梢の感覚異常（paresthesias）、蒼白および冷感を含む非定型的症状は、調査者の自由裁量で考慮される場合もある。
３．スクリーニング前、少なくとも６週間前の安定なアスピリンおよびスタチン療法、または文書化された不耐用を有する。患者がアスピリンまたはスタチンにない場合は、文書化された禁忌症、例えばアスピリンでのＧＩ障害、またはスタチン不耐用もしくはミオパチーを有さなければならない。
４．プラーク負荷および狭窄の領域を決定するための浅大腿動脈の血管壁形態計測を判定するためのベースライン時の評価可能なＭＲＩ画像の取得。
５．スクリーニングおよびベースライン時に、バイタルサイン（収縮期および拡張期血圧ならびに脈拍数）は、対象が少なくとも５（５）分間休息した後に座位で判定される。所与の対象の体型に適切な大きさのＢＰ測定バンドを使用すべきである。バイタルサインは、
口腔体温３５．０〜３７．５℃の間
収縮期血圧９０〜１７０ｍｍＨｇ
拡張期血圧５０〜１００ｍｍＨｇ
脈拍数、４０〜１００ｂｐｍ
以内でなければならない。
【００９１】
調査用薬物、ＡＣＺ８８５および合致するプラセボは、Ｎｏｖａｒｔｉｓによってガラスバイアル中の凍結乾燥粉末として調製され、非盲検バルク薬剤として臨床現場に供給される。調製の詳細については薬学マニュアルを参照されたい。薬物は、１２ヶ月間の処置期について１５０ｍｇの用量で皮下に月に１回送達される。
対象は１：１の比で次の２つの処置の内の１つに割り当てられる。
研究処置は、
・ＡＣＺ８８５  １５０ｍｇの月１回投与
・ＡＣＺ８８５  １５０ｍｇに対するプラセボの月１回投与（monthly doses of placebo to 150 mg ACZ885）
と規定される。
【００９２】
参考文献
【表１】
2016502526.tif 000002
【配列表】
2016502526000001.app
【国際調査報告】
2016502526.tif 000003
2016502526.tif 000004
2016502526.tif 000005
2016502526.tif 000006
2016502526.tif 000007
2016502526.tif 000008