(57)【要約】ＰＯＤデバイスと共に使用するために鼻腔内配合物を収容するための単位用量コンテナ。
2016520378.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物を鼻腔の嗅部に送達するための鼻腔内デバイスであって、
噴射剤を収容することが可能なキャニスタと、
前記キャニスタと連通するディフューザと、
コンテナキャビティと、前記コンテナキャビティによって受け入れられる単位用量コンテナであって、前記ディフューザと連通し、化合物を収容することが可能な単位用量コンテナと、
前部穿刺部材および後部穿刺部材であって、前記穿刺部材は、前記単位用量コンテナの端部を穿刺することが可能である、前部穿刺部材および後部穿刺部材と、
前記単位用量コンテナと連通するノズルとを備え、
前記化合物を前記鼻腔の前記嗅部に送達することが可能であることを特徴とするデバイス。
【請求項２】
前記穿刺部材は、９０度、６０度、４５度、３０度、もしくは１５度、またはそれらの組合せの穿刺の角度を有することを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記穿刺部材は、側部オリフィスをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
化合物を収容する単位用量コンテナをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記単位用量コンテナの前記端部は、ゴムストッパもしくは箔シール、またはそれらの組合せをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記単位用量コンテナの前記端部は、穿刺エリアを含むことを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記穿刺エリアは小凹点であることを特徴とする請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
前記穿刺部材は、金属またはテフロンまたはそれらの組合せであることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記単位用量コンテナは、ポリマーまたはガラス製であることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記ポリマーは、ポリエチレン、エチルビニルアルコールコポリマー、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、またはポリプロピレンであることを特徴とする請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記単位用量コンテナは、実質的に円筒形、錐状、管状、矩形、多角形、六角形、または楕円形であることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記単位用量コンテナは、射出成形、吹込成形、射出吹込成形、または吹込／充填／封止プロセスによって形成されることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記ディフューザはフリットであることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記化合物は、鼻腔内配合物であることを特徴とする請求項４に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＰＯＤデバイスと共に使用するために鼻腔内配合物を収容するための単位用量コンテナに関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１３年４月２８日に出願された米国特許出願第６１／８１６，７９９号明細書に対する優先権を主張し、その内容全体が、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）は、脳、脳幹、および脊髄を含む。ＣＮＳは、脳、脳幹、および脊髄を衝撃から守り保護するいくつかの膜によって外界から隔離される。たとえば、血液脳関門（ＢＢＢ）を形成する膜は、血液のいくつかの内容物から脳を保護する。血液脳脊髄液関門（ＢＣＳＦＢ）は、ＣＮＳの他の部分を多数の化学物質および微生物から保護する。
【０００４】
鼻から脳への送達ルートを調査する研究の大多数がげっ歯類動物で実施されている。鼻から脳への送達ルートは、ヒトにも存在することを証拠が裏付けている。これらの結果を有用な臨床的かつ商用の脳およびＣＮＳ製品に変換する挑戦課題の１つは、鼻腔の嗅部で薬物をうまく堆積させることである。鼻腔の嗅部で堆積されるように薬物を送達することは、達成するのが困難かつ挑戦的なものである。鼻腔の複雑な構造、および鼻を通る吸入された呼気のための鼻介骨によって案内される空気経路は、中枢神経系内へのこの進入路を保護するための方策として、物質が嗅部に堆積するのを妨げるように天然の障害物として働く。
【０００５】
化合物をＣＮＳに送達するための従来の方法は、一般に侵襲的である。たとえば、脳室内ポンプなど頭蓋内に植え込まれるポンプは、様々な化合物を脳に送達することができる。しかし、そのようなポンプを植え込むことは、様々な深刻な合併症を伴う可能性がある脳外科手術を必要とする。いくつかの化合物、たとえば硬膜外鎮痛剤は、保護膜を通してＣＮＳ内に直接注射され得る。しかし、そのような注射は、大抵の化合物にとって非実際的である。
【０００６】
現在の点鼻剤またはスプレイデバイスは、下側の鼻腔を飽和させるように設計される。下側の鼻腔の鼻粘膜に堆積された薬物は、ＣＮＳではなく血流内に吸収される。下側の鼻腔への堆積は、ＣＮＳ送達のために鼻ルートを使用する利点をなくする。
【０００７】
鼻腔内投与は、従来、鼻上皮への局所的な送達のためにミストとして薬物溶液を分配することに集中している。鼻腔の容易にアクセスされる血管床のために、薬剤の経鼻投与は、鼻腔に局所的に、または血流に直接、薬剤を送達することに集中している。
【０００８】
現在の脳研究の大部分は、様々な配合物によって、脳に送達される薬物の増強に集中する。配合物増強による脳への化合物の摂取を改善するための従来の手法は、（１）粘膜付着性配合物、２）浸透性エンハンサ、３）リポソーム、４）血管収縮薬、および５）ナノ粒子を含む。増強された配合物を有する様々な化合物の例は、様々なサイトカイン、たとえば特許文献１で論じられている腫瘍壊死因子、インターロイキン、およびインターフェロン、ならびに特許文献２で論じられている成長分化因子−５（ＧＤＦ−５）ならびに関連のタンパク質を含む。
【０００９】
中枢神経系（ＣＮＳ）に対する薬物のターゲッティングは、挑戦的な作業である。バイオテクノロジ製品を含む多数の薬物は、ＣＮＳ疾患の治療のための候補であるが、薬物送達は、脳ターゲッティングのための問題である。脳腫瘍の治療における限界は、全身的に投与される大抵の治療薬の１％未満しかＢＢＢを横断することができないことである。ＢＢＢを跨ぐ小分子の輸送は、どちらかと言えば例外であり、すべての小分子の９８％がＢＢＢを横断せず（非特許文献１）、大分子薬物または遺伝子の約１００％がＢＢＢを横断しない（非特許文献１）。ＢＢＢは、血流からの小さい（約５００Ｄａ未満）親油性分子がＣＮＳに入ることを可能にする（非特許文献２）。多数のより大きな治療薬は、それだけには限らないがパーキンソン病、アルツハイマー病、鬱病、卒中、およびてんかんなど、ＣＮＳ障害を治療するために脳に到達することが妨げられる（非特許文献３）。自閉、リソソーム蓄積症、脆弱Ｘ症候群、運動失調、および失明を含む障害は、有効な治療がほとんどない深刻な障害である。これらの場合の多くにおいて、疾患の下にある遺伝子が知られているが、ＢＢＢ送達は、遺伝子療法または酵素補充療法における律速問題であり、治療法は開発されていない。治療化合物、たとえばタンパク質の薬物送達は、それらの不安定性、高い酵素の代謝、低い胃腸吸収、迅速な腎性排泄、および潜在的な免疫原性のために、いくつかの挑戦課題に直面する。
【００１０】
直接的な鼻から脳への送達のために化合物を上側の鼻腔に送達することができるデバイスが求められている。いくつかの既存の経鼻薬物送達デバイスは、薬物をデバイスから適切に推進しない。むらのあるユーザ作動による薬物のむらのある推進力もまた、最適にはほど遠い。さらに、そのような既存のデバイスによって生成される水煙は非常に幅広である。さらに、いくつかの薬物製品は、ＭＤＩタイプデバイス内で噴射剤と容易に混ざり合わず、および／または懸濁したままにならない。いくつかの既存の経鼻薬物デバイスは、薬剤を嗅上皮に推進するために周速に依拠する。従来の周囲デバイスは、嗅上皮に堆積される化合物の割合が低くなる。エーロゾル水煙内の周囲成分は、より幅広いスプレイ水煙をもたらす傾向があり、エーロゾル粒子の一部分が、鼻腔の下部における鼻腔の側部を標的とする。
【００１１】
所望の薬品をＣＮＳ（ＣＮＳ；脳、脳幹、および／または脊髄）に投与するためのよりよい機構が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第６９９１７８５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１０００７４９５９号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ，ＮｅｕｒｏＲｘ．２００５  Ｊａｎｕａｒｙ；  ２（１）：１−２．２００５
【非特許文献２】Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００２；  ５９：３５−４０
【非特許文献３】Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ，ＮｅｕｒｏＲｘ．２００５  Ｊａｎｕａｒｙ；  ２（１）：３−１４
【非特許文献４】Ｈｅｎｒｙ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｄｅｎｔ，１９９８．２０（５）：ｐ．３２１−６
【非特許文献５】Ｓａｋａｎｅ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９１．４３（６）：ｐ．４４９−５１
【非特許文献６】Ｂａｎｋｓ，Ｗ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，２００４．３０９（２）：ｐ．４６９−７５
【非特許文献７】Ｗｅｓｔｉｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ，２００６．２３（３）：ｐ．５６５−７２
【非特許文献８】Ｍａｔｈｉｓｏｎ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ，（１９９８）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ５：４１５−４４１
【非特許文献９】Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｓｔａｎｚｏ，Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ，Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９０  Ｊｕｌ  １；  ２９７（１）：１−１３
【非特許文献１０】Ｄｉｎｇ  Ｘ，Ｄａｈｌ  ＡＲ．Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  ｍｕｃｏｓａ：ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｉｎ：Ｄｏｔｙ  Ｒ，ｅｄｉｔｏｒ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｌｆａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｇｕｓｔａｔｉｏｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｋ  Ｄｅｋｋｅｒ；  ２００３
【非特許文献１１】Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  Ｅ．Ｅ，ｅｔ  ａｌ．（１９９２）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２９７（１）：１−１３
【非特許文献１２】Ｌｉｕ，Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００９  Ｍａｒ；  １０６（３）：７８４−９５
【非特許文献１３】Ｇｕｏ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，２００９，Ａｕｇ；９８（８）：２７９９−８０６．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
ＰＯＤデバイスと共に使用するための単位用量コンテナについて述べられており、噴射剤を収容することが可能なキャニスタと、キャニスタと連通するディフューザと、コンテナキャビティと、コンテナキャビティによって受け入れられることが可能な単位用量コンテナであって、ディフューザと連通し、化合物を収容することが可能な単位用量コンテナと、単位用量コンテナと連通するノズルとを含み、デバイスは、化合物を鼻腔の嗅部に送達することが可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一態様では、デバイスは、穿刺部材をさらに含む。
【００１６】
ＰＯＤデバイスと共に使用するための単位用量コンテナについて述べられており、噴射剤を収容することが可能なキャニスタと、キャニスタと連通するディフューザと、コンテナキャビティと、コンテナキャビティによって受け入れられることが可能な単位用量コンテナであって、ディフューザと連通し、化合物を収容することが可能な単位用量コンテナと、単位用量コンテナと連通するノズルとを含み、デバイスは、化合物を鼻腔の嗅部に送達することが可能である。
【００１７】
一態様では、デバイスは、前部穿刺部材または後部穿刺部材をさらに含む。
【００１８】
一態様では、穿刺部材は、単位用量コンテナの端部を穿刺することが可能である。
【００１９】
一態様では、穿刺部材は、９０度、６０度、４５度、３０度、もしくは１５度、またはそれらの組合せの穿刺の角度を有する。
【００２０】
一態様では、穿刺部材は、側部オリフィスをさらに備える。
【００２１】
一態様では、化合物は、鼻腔内配合物である。
【００２２】
一態様では、単位用量コンテナは、ゴムストッパもしくは箔シール、またはそれらの組合せをさらに含む。
【００２３】
一態様では、単位用量コンテナの端部は、穿刺エリアを含む。
【００２４】
一態様では、穿刺エリアは小凹点である。
【００２５】
一態様では、穿刺部材は、金属、ポリマー、テフロン（登録商標）、またはそれらの組合せである。
【００２６】
一態様では、単位用量コンテナは、ポリマーまたはガラス製である。
【００２７】
一態様では、ポリマーは、ポリエチレン、エチルビニルアルコールコポリマー、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、またはポリプロピレンである。
【００２８】
一態様では、単位用量コンテナは、実質的に円筒形、錐状、管状、矩形、多角形、六角形、または楕円形である。
【００２９】
一態様では、単位用量コンテナは、射出成形、吹込成形、射出吹込成形、または吹込／充填／封止プロセスによって形成される。
【００３０】
一態様では、ディフューザはフリットである。
【００３１】
本発明は、添付の図面と共に以下の詳細な説明を参照することによって、最もよく理解されることになる。下記の考察は、説明、例証、および例示的なものであり、添付の特許請求の範囲によって定義される範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【００３２】
前述の態様および利点の多数は、添付の図面と併せ読めば以下の詳細な説明を参照することによってよりよく理解されるので、より容易に理解されることになる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明の一実施形態の概略図である。
【図２】別の例の図である。
【図３】別の例の図である。
【図４】別の例の図である。
【図５】別の例の図である。
【図６】別の例の図である。
【図７】別の例の図である。
【図８】経鼻ガイドが取り付けられた状態の別の例の図である。
【図９】ディフューザが円筒形かつ均質に多孔質である、ディフューザおよび化合物チャンバの例の図である。
【図１０】ディフューザが円筒形かつ均質に多孔質であり、非多孔質の、開いた先端の錐体が薬物製品内に延びる、ディフューザおよび化合物チャンバの例の図である。
【図１１】ディフューザが円筒形であり、開いた先端の錐体が薬物製品内に延び、均質に多孔質である、ディフューザおよび化合物チャンバの例の図である。
【図１２】ディフューザが円筒形であり、多数の開いた先端の錐体がそこから延び、気体噴射剤が化合物チャンバに入ることを可能にする、ディフューザおよび化合物チャンバの例の図である。
【図１３】ディフューザが円筒形であり、多数の錐体がそこから延び、気体噴射剤が薬物チャンバに入ることを可能にする、ディフューザおよび化合物チャンバの例の図である。またそれは、薬物より前に噴射剤が化合物チャンバに入ることを可能にし、エーロゾル化を助ける管を含む。
【図１４】ディフューザが円筒形かつ均質に多孔質である、ディフューザおよび化合物チャンバの一実施形態の図である。またそれは、薬物より前に噴射剤が化合物チャンバに入ることを可能にし、エーロゾル化を助ける管を含む。
【図１５】噴射剤が手動の空気圧縮によって生み出される本発明の例の図である。
【図１６】図１６Ａは化合物チャンバを通る、およびその周りでの噴射剤流を可能にするデバイス本体内に化合物チャンバを有するデバイスの例の図である。図１６Ｂは図１６Ａのデバイスの断面図である。
【図１７】実施例１におけるラットに２−ＰＡＭ薬物を投与するために使用されるデバイスの概略図である。
【図１８】２−ＰＡＭ（濃い陰影）が嗅部（明るい円）に堆積される、ラット鼻腔内のＰＯＤデバイスの堆積テストを実証する図である。鼻腔の呼吸領域には薬物がほとんど堆積せず、気管または食道には何も見つからなかった。
【図１９】最初の６０分内のあらゆる点で著しく低い血漿値と、全体的により低い血漿ＡＵＣ（＊＝ｐ＜０．０５）とをもたらす、２−ＰＡＭの用量２．５ｍｇのＰＯＤ投与を実証するグラフである。
【図２０】５分および１２０分で著しく高い脳値と、全体的により高い脳ＡＵＣ（＊＝ｐ＜０．０５）をもたらす、２−ＰＡＭの用量２．５ｍｇのＰＯＤ投与を実証するグラフである。
【図２１】実施例３に記載のモデル薬物フルオレセインの堆積テストに使用されたヒト鼻腔モデルの図である。
【図２２】実施例に記載のヒト鼻腔堆積の処理された画像の図である。デバイスのスプレイ後、堆積について、５つの別個の部分、前庭、鼻介骨、嗅神経、底、および食道が分析された。図２２は、嗅部内にあるスプレイの大多数を示す。
【図２３】実施例４に記載の嵌入テストのための実験セットアップを示す図である。
【図２４】実施例５に記載されている、デバイスが標的としている表面上の温度変化を推定するための実験セットアップの図である。レーザ温度計を使用し、標的の表面温度を測定した。デバイスは、ＨＦＡガスのみ、または液体用量と混合されたＨＦＡガスをスプレイし、温度変動が書き留められた。
【図２５】単位用量コンテナのためのＰＯＤデバイスの図である。
【図２６】前部穿刺部材および後部穿刺部材と、単位用量コンテナとを示す図である。
【図２７】前部穿刺ユニットおよび後部穿刺ユニットが挿入された状態の単位用量コンテナの断面図である。
【図２８】ゴムストッパを有するガラスまたはポリマー製の単位用量コンテナの図である。
【図２９】後部穿刺部材の側面斜視図である。
【図３０】図２９の側面斜視図に沿って遠位開口を示す後部穿刺部材の断面図である。
【図３１ａ】後部穿刺部材内のオリフィスを示す後部穿刺部材の側面斜視図である。
【図３１ｂ】図３１ａの側面斜視図に沿った後部穿刺ユニットの断面図である。
【図３２】多孔質の後部穿刺部材の側面斜視図の断面図である。
【図３３】ノズルと一体の前部穿刺部材の断面図である。
【図３４】ノズルおよび前部穿刺部材の図である。
【図３５】単位用量コンテナ上の心合わせ用の小凹点の図である。
【図３６】オーバーモールドされたノズルを有する単位用量コンテナの図である。
【図３７】ＰＯＤデバイスと接触するリブを含む単位用量カプセルの端面図である。
【図３８】単位用量コンテナに係合された後部穿刺ユニットおよび前部穿刺部材を示す、部分的に動作可能に組み立てられた、並進先端を有するＰＯＤデバイスの断面図である。
【図３９】単位用量コンテナに係合された前部穿刺部材および後部穿刺ユニットを示す完全に動作可能に組み立てられた並進先端を有するＰＯＤデバイスの断面図である。
【図４０】前部穿刺部材、後部穿刺ユニット、および単位用量コンテナと共に並進先端を有するＰＯＤデバイスの分解図である。
【図４１】前部穿刺部材、後部穿刺ユニット、および単位用量コンテナと共に回転式のねじ付き先端を有するＰＯＤデバイスの分解図である。
【図４２】後部穿刺部材および前部穿刺部材についての穿刺の角度の図である。
【図４３】実施例７に記載の様々な角度での穿刺のグラフである。
【図４４】実施例７に記載の様々な角度での穿刺のグラフである。
【図４５】実施例７に記載の標本当たりの最大の力を相関するグラフである。
【図４６】実施例８からの残留薬物のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
別段定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、記載の方法および組成物に関係がある当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用されるとき、以下の用語および句は、別段指定されていない限り、それらに特有のものとされる意味を有する。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「ａ」または「ａｎ」は、１または複数を意味することができる。
【００３６】
「診断薬」は、疾患を診断するのに有用である原子、分子、または化合物を指し、それらを包含する。診断薬は、それだけには限らないが、放射性同位体、造影剤、蛍光化合物または蛍光分子、および増強剤（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（たとえば、常磁性イオン）を含む。非放射性診断薬は、磁気共鳴撮像、コンピュータ断層撮影、または超音波に適した造影剤である。診断薬は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、ＭＲＩ、Ｘ線、ＣＴ、超音波、手術、脈管内、腹腔鏡、または内視鏡手順を実施するために使用され得る。
【００３７】
「ディフューザ」は、化合物を様々な方向に分散または偏向するためのデバイスを指し、それらを包含する。
【００３８】
「フリット」は、多孔質部材またはフィルタを指し、それらを包含する。
【００３９】
「撮像剤」は、物理的変化を検出する際に有用である、または内部体組織の画像を作り出す原子、分子、または化合物を指し、それらを包含する。いくつかの態様では、撮像剤は、診断薬であってもよい。
【００４０】
「噴射剤」は、推進力または推力を生み出すためのビークルとして働く化合物を指し、それらを包含する。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、「穿刺」または「穿刺する」という用語は、穿孔（ｐｉｅｒｃｉｎｇ）、穿孔（ｐｅｒｆｏｒａｔｉｎｇ）、および裂離を含めて、任意の形態の開口を指す。
【００４２】
「治療効果的な量」または「有効量」という用語は、哺乳動物における疾患または障害を治療するために有効な薬物の量を指し、それらを包含する。一態様では、治療効果的な量または有効量は、たとえば疾患の進行を遅くする際に効果的であると示されている標的ＣＮＳ濃度を指す。効力は、治療されるべき状態に応じて、従来の方法で測定され得る。
【００４３】
「治療」および「治療する」などという用語は、それだけには限らないが、１または複数の症状の緩和または軽減、疾患または障害の進行の退行、鈍化、または休止を含めて、臨床的に望ましい、または有益な効果に通じる疾患または障害に対する治療的または抑制対策を指し、それらを包含する。治療は、症状の重篤度、症状の数、または再発の頻度の減少として立証され得る。
【００４４】
「ユーザ」または「対象」は、ヒトまたは他の動物を指し、それらを包含する。たとえば、動物は、霊長類であっても非霊長類であってもよく、ウサギ、ウシ、ウマ、ブタ、ラット、マウス、イヌ、またはネコを含むことができる。
【００４５】
このデバイスは、ヒトおよび獣医学的な目的のための治療、予防、緩和ケアで使用され得る。このデバイスは、研究および産業使用で使用されてもよい。たとえば、このデバイスは、農業の設定で化合物を堆積するために使用されてもよい。
【００４６】
本明細書で商品名が使用されるとき、出願人は、商品名製品配合物、ジェネリック薬物、および商品名製品の活性薬事成分を独立に含むことを意図している。
【００４７】
開示をわかりやすくするために、また限定によってではなく、詳細な説明は、以下の小区分に分割される。
【００４８】
経鼻投与された化合物は、上側の嗅部に接触し、分子輸送は、この組織を跨いで、中枢神経系の区画内へ直接行われる（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。嗅粘膜は、上側の鼻腔内、頭蓋の篩板のすぐ下に位置する。それは、篩板を横切り頭蓋腔内に延びる嗅覚細胞を含む。化合物は、この特殊化された粘膜と接触したとき、脳内に直接迅速に輸送され、ＢＢＢを迂回し、中枢神経系内に直接迅速に、しばしば化合物が静脈内に与えられた場合より速く輸送される。
【００４９】
嗅粘膜は、嗅上皮を含む。嗅上皮は、上鼻甲介と鼻腔の上壁との間の鼻の上部、篩骨の篩板のすぐ下に位置する。ヒトでは、それは約１０から約２０ｃｍ２または総鼻表面積の約８％をカバーし、４つの主な細胞タイプ、すなわち、上皮細胞、嗅覚受容体ニューロン、支持細胞、および基底細胞から構成される（非特許文献８）。鼻腔の３％は嗅上皮によって占有される（非特許文献９）が、このルートは、嗅覚ニューロンが受容体要素と求心経路の間にシナプスを有していないため直接的である（非特許文献１０）。嗅上皮は、呼吸上皮の深さの２倍を超えており、嗅覚神経細胞体は、一般に上皮の中間またはより深い領域に位置し、一方、支持細胞の核は、粘膜表面により近い単一の層内で編成されている。支持細胞間、および支持細胞と嗅覚神経細胞の間には、狭い接合部がある（非特許文献１１）。
【００５０】
経鼻薬物配合物が鼻腔内に十分に深く、高く送達されると、嗅粘膜に到達し、嗅覚受容体ニューロンを介した脳および／またはＣＳＦ内への薬物輸送が行われる。鼻から脳への化合物の移送は、鼻から脳への動作経路と呼ばれる。鼻から脳への動作経路は、それだけには限らないが、鎮静薬、抗発作薬、およびアヘン薬など中枢に作用する薬剤が経鼻的に送達されるとき意味がある。本デバイスは、鼻から脳への動作経路を介した送達を可能にし、血液脳障壁を迂回して、中枢神経系および脳への経鼻薬剤のほぼ即時の送達を可能にする。
【００５１】
鼻から脳への薬物送達における現在の挑戦課題はまた、薬物を肺に向かって下側の鼻の気道内に運ぶように天然に設計され、薬物が嗅部に到達するのを困難にする鼻の複雑な構造によるものである。スプレイヤまたはポンプなど従来の経鼻デバイスから分注される大抵の薬物は、食道向かう鼻腔内の自然な空気の移動にさらされる。従来のデバイスから分注されるスプレイの大多数は、鼻腔内で自然な下向きの気流の変位に遭遇する。従来のデバイスからの残りの部分は、呼吸上皮内で見出され、粘液線毛クリアランス機構によって清掃され、または血流内に吸収される。経鼻カテーテル設置および経鼻ドロップは、この自然な下向きの空気の移動によってそれほど影響を受けないが、被験者が仰臥位にあることを必要とし、しばしばユーザの不快感を伴い、頻繁な臨床投与にとって最適なものではない。
【００５２】
さらに、通常の呼吸中に除去されず、したがって嗅部に残り、堆積に対する障壁として働く残留空気のリザーバが鼻腔の上部に存在する。この残留空気は、エーロゾル化された薬物を上側の鼻腔内にむらなく送達するために、変位させなければならない。本明細書に記載のデバイスは、自然な下向きの空気の移動を回避し、上側の鼻腔の残留空気を変位させることによって、エーロゾル化された薬物の大多数を鼻腔の上部に送達し、嗅上皮での薬物の暴露を増大する。
【００５３】
本明細書のデバイスは、用量の大部分を、嗅部など鼻腔のより遠位の部分内に有利に一貫して堆積する。薬物製品（本明細書では薬物配合物または経鼻剤形とも呼ばれる）は、速度をもって鼻腔内にデバイスから推進される。
【００５４】
図１は、コンテナ１０が噴射剤を含むデバイスの一実施形態を示す。噴射剤は、加圧されてもよい。噴射剤は、流体、たとえば液体または気体である。一態様では、噴射剤は液体である。別の態様では、噴射剤は気体である。噴射剤は、薬事的に好適な噴射剤を含む。薬事的に好適な噴射剤のいくつかの例は、それだけには限らないが、ＨＦＡ、ＨＦＡ２２７、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ−ＦＰ、ＨＦＡ−ＢＰ、および同様のＨＦＡを含めて、ヒドロフルオロアルカンを含む。一態様では、噴射剤は、液体ＨＦＡである。別の態様では、噴射剤は気体ＨＦＡである。好適な噴射剤の追加の例は、窒素またはクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）を含む。さらに、噴射剤は、加圧空気（たとえば周囲空気）であってもよい。コンテナ１０は、加圧キャニスタ、作動されたとき噴射剤を計量するための計量弁（ステムを含む）を含む従来の定量吸入器（ＭＤＩ）であってもよい。いくつかの態様では、噴射剤は、作動されたとき計量されない。一態様では、コンテナ１０は、薬物を収容しない。別の態様では、コンテナは、噴射剤および薬物を含む。
【００５５】
コンテナ１０は、ディフューザと連通する。たとえば、ディフューザがコンテナ１０と連通するとき、「連通」は、一致（ｃｏｎｇｒｕｏｕｓｎｅｓｓ）または流体連通を指し、それらを包含するものとする。コンテナ１０からの噴射剤は、ディフューザを介して拡散される。一態様では、噴射剤の大多数がディフューザを介して拡散される。別の態様では、噴射剤の少数がディフューザを介して拡散される。大多数は、少なくとも５０％を指し、それらを包含する。少数は、５０％未満を指し、それらを包含する。別の態様では、端点を含めて、噴射剤の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または約１００％がディフューザを介して拡散される。ディフューザは、化合物チャンバ１４と連通する。化合物チャンバ１４は、それだけには限らないが、薬物または／および診断薬など、化合物を保持することが可能である。一態様では、診断薬は撮像剤である。一例では、撮像剤は、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）またはフルオロチミジン（ＦＬＴ）である。別の態様では、化合物は薬物である。別の態様では、化合物は撮像剤ではない。一態様では、化合物は液体である。別の態様では、化合物は粉末である。別の態様では、化合物は、液体状態または粉末状態にある薬物の鼻腔内配合物である。鼻腔内配合物は、当技術分野で知られている好適な鼻腔内担体または賦形剤を含有することができる。
【００５６】
コンテナ１０内の噴射剤は、化合物チャンバ１４から化合物を吐出するために推進力または推力を出すためのビークルとして働く。化合物チャンバ１４は、ノズル１６と連通する。噴射剤からの推進力または推力は、化合物チャンバ１４、および化合物チャンバ１４と連通するときノズル１６から化合物を吐出することが可能である。
【００５７】
一態様では、ＭＤＩデバイスが作動されたとき、加圧されたＨＦＡ流体の離散的な量が放出される。ＭＤＩは、端点を含めて、ＨＦＡ噴射剤の約３０回から約３００回作動分を収容することができる。作動されたとき放出される流体噴射剤の量は、端点を含めて、液体噴射剤の約２０μｌと約２００μｌの間であってよい。
【００５８】
図２は、このデバイスの一実施形態を示す。アクチュエータ本体２０は、コンテナ１０を収納し、一態様では、コンテナ１０は、ネック１９および計量弁アセンブリ２１を有する噴射剤キャニスタ１８を含む定量吸入器である。弁ステム２３は、接続チャネル２２と連通する。弁ステム２３から出る噴射剤は、流体である。この流体は、液体、気体、または組合せであってもよい。ディフューザ２８は、コンテナ１０および化合物チャンバ１４を出る噴射剤と連通する。
【００５９】
コンテナ１０を出る噴射剤は、ディフューザ２８と接触する。ディフューザ２８は、コンテナ１０を出る液体噴射剤を気体噴射剤に変換することが可能である。一態様では、ディフューザ２８は、液体噴射剤のすべてまたは大多数を気体噴射剤に変換することが可能である。別の態様では、ディフューザ２８は、液体噴射剤の少数を気体噴射剤に変換することが可能である大多数は、少なくとも５０％を指し、それらを包含する。
【００６０】
少数は、５０％未満を指し、それらを包含する。別の態様では、端点を含めて、液体噴射剤の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または約１００％が気体噴射剤に変換される。ディフューザ２８との接触に続いて、拡散された噴射剤は、化合物チャンバ１４内の化合物と接触する。拡散された噴射剤と化合物が互いに接触し、そのとき噴射剤は、化合物チャンバ１４内の化合物を推進する。ノズル１６は、化合物チャンバ１４と流体連通する。化合物は、拡散された噴射剤によって推進され、ノズル１６と連通する。噴射剤は、ノズル１６の遠位端を介して吐出されることになる化合物を推進する。ノズル１６から出るのは、化合物、噴射剤、またはそれらの組合せである。
【００６１】
いくつかの態様では、ディフューザ２８は、噴射剤を液体から気体に変換するように機能する。他の態様では、ディフューザ２８は、化合物チャンバ１４内に収容された化合物がコンテナ１０と接触するのを妨げるように機能する。別の態様では、ディフューザは、一方向逆止弁として働く。他の態様では、ディフューザ２８は、噴射剤を液体から気体に変換するように、また、化合物チャンバ１４内に収容された化合物がコンテナ１０と接触するのを妨げるように機能する。別の態様では、ディフューザは、噴射剤の温度を高めるように機能する。
【００６２】
ディフューザ２８の一例は、フリット、複数のフリット、もしくはディフューザ部材、またはそれらの組合せを含む。一態様では、ディフューザはフリットである。別の態様では、ディフューザは、複数のフリットである。別の態様では、ディフューザは、ディフューザ部材である。
【００６３】
一態様では、フリットは、任意の好適なサイズおよび形状のものであり、任意の好適な密度の任意の好適な多孔質材料を使用して形成される。一態様では、フリットは、疎水性材料製である。一態様では、フリットは、化合物のいずれかと化学反応するのを回避するために不活性材料製である。不活性材料は、金属でも非金属でもよい。一態様では、フリットは、金属から構成される。別の態様では、フリットは、非金属から構成される。一態様では、不活性材料は、焼結ニッケルである。一例として、約１ミクロンから約１００ミクロンの範囲内の孔径を有する多孔質ステンレス綱を使用して形成されたフリットが使用され得る。別の態様では、孔径は、端点を含めて、約１から約１０、約１０から約２０、約２０から約３０、約３０から約４０、約４０から約５０、約５０から約６０、約６０から約７０、約７０から約８０、約８０から約９０、約９０から約１００ミクロンの範囲内にある。別の態様では、フリットは、アルミニウムフォームを使用して形成され得る。気孔の数およびサイズ、ならびにフリットの全体寸法（たとえば、直径および厚さ）は、蒸発のための表面積を最大限にし、一方、蒸発した噴射剤がフリットを通過するのに伴う圧力降下を制限するように設定される。いくつかの態様では、フリットは、テフロン、ガラス、メタルメッシュ、スクリーン、多孔質金属、ポリエーテルエーテルケトン、または別のプラスチック材料から構築されてよい。一態様では、フリットの増大された表面積を液体噴射剤が通過することにより、液体から気体に移行し、得られる気体の温度が高められる。別の態様では、フリットの増大された表面積を噴射剤が通過することにより、気体の温度が高められる。
【００６４】
図２に示されているように、一態様では、ディフューザ２８は、接続チャネル２２上に配設される。別の態様では、ディフューザ２８は、鼻腔内剤形が薬物チャンバ２４内に配設される薬物チャンバ２４内に配設される。ノズル２６が薬物チャンバ２４と連通する。ディフューザ２８、薬物チャンバ２４、およびノズル２６は、アクチュエータ本体２０に隣接する薬物カプセル３０によって収納される。
【００６５】
薬物カプセル本体３０は、これらの構成要素を収納するための任意の好適な材料のものであってよい。一態様では、薬物カプセル本体３０は、プラスチックから構築されてもよい。一態様では、薬物カプセル本体３０は、ノズル２６が中隔により近づくことを可能にするように遠位端でテーパ化されてもよい。このテーパは、上側の鼻腔に対して好適な水平角度でデバイスの位置決めを改善するように機能する。
【００６６】
デバイスの別の実施形態が図３に示されている。アクチュエータ本体３２（またはハウジング）は、ネック３３および計量弁アセンブリ３５を有する噴射剤キャニスタ３４を収納する。弁ステム３７が接続チャネル３６内に配設される。弁ステム３７を出る噴射剤は、液体形態にあるか、または液体と気体形態の混合物である。ディフューザ４４がチャネル３６上に配設され、液体噴射剤の大多数またはすべてを気体噴射剤に変換するように適合される。ディフューザ４４は、鼻腔内剤形が薬物チャンバ４２内に配設される薬物チャンバ４２内に配設される。ノズル４０が薬物チャンバ４２と連通する。ディフューザ４４、薬物チャンバ４２、およびノズル４０は、アクチュエータ本体３２に隣接する薬物カプセル４６内に収納される。
【００６７】
薬物チャンバ４２内に化合物を挿入するために、挿入部３８が提供される。挿入部３８は、シリコーンまたはプラスチックから構築されてもよい。一態様では、化合物を薬物チャンバ４２内に注入するように、シリンジの針が挿入部３８を通って挿入されてもよい。一態様では、化合物は薬物である。別の態様では、化合物は診断薬である。別の態様では、化合物は撮像剤ではない。薬物は、液体でも粉末でもよい。
【００６８】
デバイスの別の実施形態が図４に示されている。ハウジング本体４８が、加圧噴射剤コンテナ５０、接続チャネル５２、放出弁アセンブリ５１、ディフューザ５４、薬物チャンバ５６、およびノズル５８を収納する。加圧噴射剤コンテナ５０は、液体噴射剤を収容し、放出弁アセンブリ５１を有する。接続チャネル５２がコンテナ５０の放出弁アセンブリ５１およびディフューザ５４と一致している。ディフューザ５４は、薬物チャンバ５６と連通する。一態様では、薬物チャンバは、薬物含有鼻腔内剤形を収容する。ノズル５８は、薬物チャンバ５６と連通する。
【００６９】
デバイスの別の実施形態が図５に示されている。アクチュエータ本体６０が、ネック６１、計量弁アセンブリ６３、および弁ステム６５を有する噴射剤コンテナ６２を収納する。弁ステム６５は、接続チャネル７２内に配設される。弁ステム６５を出る噴射剤は、液体形態、気体形態にあるか、または液体と気体形態の混合物である。ディフューザ７０がチャネル７２上に配設され、液体噴射剤を気体噴射剤に変換するように適合される。ディフューザ７０は、薬物チャンバ６８と連通する。一態様では、薬物チャンバ６８は、鼻腔内剤形を収容する。ノズル６６が薬物チャンバ６８と連通する。ディフューザ７０、薬物チャンバ６８、およびノズル６６は、アクチュエータ本体６０に隣接する薬物カプセル６９内に収納される。アクチュエータ本体６０は、照準ガイドのための準備をする、または収める形状にされる。照準ガイドは、１つ、複数、またはすべての鼻照準ガイド６４、中隔照準ガイド７４、上唇照準ガイド７６、および視覚的インジケータ７１を含む。
【００７０】
一態様では、鼻照準ガイド６４は、アクチュエータ本体６０上に提供される。鼻照準ガイド６４は、ユーザの鼻を収めるように機能する。別の態様では、鼻照準ガイド６４は、ノズル６６でユーザの嗅部を狙うように機能する。
【００７１】
別の態様では、中隔照準ガイド７４は、アクチュエータ本体６０上に提供される。一態様では、中隔照準ガイド７４は、ユーザの中隔に接触して収めるように機能する。
【００７２】
別の態様では、上唇照準ガイド７６は、アクチュエータ本体６０上に提供される。上唇照準ガイド７６は、ユーザの上唇に接触して収めるように機能する。一態様では、視覚的インジケータ７１は、ユーザの鼻腔内へのカプセル７０の挿入の長さまたは量に対してユーザに注意を喚起するために提供される。一態様では、視覚的インジケータ７１は、指定された量または長さまでユーザの鼻腔内に挿入される。
【００７３】
デバイスの別の実施形態が図６に示されている。ハウジング本体８０が、加圧噴射剤コンテナ９４、放出弁アセンブリ９１、および接続チャネル９２を収納する。加圧噴射剤コンテナ９４は、液体噴射剤を収容し、放出弁アセンブリ９１を有する。接続チャネル９２は、放出弁アセンブリ９１およびディフューザ８４と連通する。ディフューザ８４は、薬物チャンバ８２と連通する。一態様では、薬物チャンバ８２は、鼻腔内投薬量を収容する。ノズル７８が薬物チャンバ８２と連通する。
【００７４】
一態様では、ガイド機能が提供される。ガイド機能は、ガイドポスト８６を含む。ガイドポスト８６は、ガイドポストアーム８８に隣接する。ガイドポストアーム８８は、回転アーム９０に一体である。回転アーム９０は、右利きまたは左利きのユーザに対処するようにハウジング本体８０に固定されても、回転可能に接続されてもよい。ガイドポスト８６は、対向する鼻孔に入ることによって、また投与の角度を制限することによって、ユーザの鼻腔内でノズル７８の照準を案内する。一態様では、ガイドポストアーム８８および回転アーム９０は、プラスチックから構築される。別の態様では、ガイドポストアームおよび回転アームは、構造用フォームから構築される。
【００７５】
デバイスの別の実施形態が図７に示されている。配置の助けとなるように、また図の様々な構成要素構造物を収納するために、ハウジング本体９８が提供される。加圧噴射剤コンテナ１０８が噴射剤を収納し、放出弁アセンブリ１０７を有する。接続チャネル１０４が放出弁アセンブリ１０７とディフューザ１０２の間に配設される。ディフューザ１０２は、薬物含有鼻腔内剤形がチャンバ１００内に配設される薬物チャンバ１００内に配設される。ノズル９６がチャンバ１００上に配設される。
【００７６】
薬物チャンバ１１８に追加され得る経鼻ガイド１１２が図８に示されている。このガイドは、ノズル１１６またはノズルオリフィス１１４を妨害することがなく、鼻腔内でのデバイスの配置／挿入を所望の投与の角度に制限するように働くことになる。
【００７７】
図９は、ディフューザ１２２の一実施形態、および薬物チャンバ１３０とのその関係を示す。噴射剤は、ディフューザ１２２と接触する。ディフューザ１２２は、液体噴射剤を気体噴射剤に変換する。一態様では、それは、液体噴射剤の大多数を気体噴射剤に変換する。別の態様では、それは、液体噴射剤の少数を気体噴射剤に変換する。別の態様では、それは、液体噴射剤のすべてを気体噴射剤に変換する。一態様では、ディフューザ１２２は、形状が円筒形である。別の態様では、ディフューザ１２２は、化合物チャンバ１３０と形状が一致している。
【００７８】
ディフューザ１２２は多孔質である。気孔は、サイズおよび形状が均質であってもよい。別の態様では、ディフューザ１２２の気孔は、サイズおよび形状が異質である。さらなる態様では、ディフューザ１２２は、均質に多孔質である。さらなる態様では、ディフューザ１２２は、異質に多孔質である。図９に示されているように、ディフューザ１２２は、形状が円筒形であり、均質に多孔質であり、それにより、気体は気孔を通過することができるが、気孔は薬物製品１２４に対して不浸透性である。したがって、気体噴射剤は薬物製品１２４に接触し、薬物製品１２４を、ノズル１２８を通してデバイスの外に推進する。
【００７９】
図１０は、ディフューザ１３４の別の実施形態、および薬物チャンバ１３８とのその関係を示す。気体噴射剤はディフューザ１３４と接触し、薬物製品１４２を、ノズル１４６を通して推進する。ディフューザ１３４を出る気体噴射剤の一部分が、薬物製品１４２のエーロゾル化を助けるディフューザ延長部１４０を通って推進される。図１０に示されているように、ディフューザ１３４は、ディフューザ延長部１４０を介して異質に多孔質である。
【００８０】
図１１は、ディフューザ１５０の別の実施形態、および薬物チャンバ１５４とのその関係を示す。気体噴射剤はディフューザ１５０と接触する。ディフューザ１５０は、延長された形状または細長い形状である。一態様では、ディフューザ１５０は、延長された円筒形である。延長された円筒形の機能は、薬物チャンバ１５４内のディフューザ１５０のエリアを増大し、そこに収容された任意の薬物製品１５６と接触することである。気体噴射剤の一部分が薬物製品１５６と接触し、薬物製品１５６をノズル１６０内に推進する。気体噴射剤の別の部分は、延長された、または細長い形状を通過し、薬物製品１５６のエーロゾル化を助ける。図１１に示されているように、ディフューザ１５０は、形状が円筒形であり、均質に多孔質であり、それにより、気体は気孔を通過することができるが、気孔は薬物製品１５６に対して不浸透性である。
【００８１】
図１２は、ディフューザ１６４の別の実施形態、および薬物チャンバ１６６とのその関係を示す。噴射剤は、ディフューザ１６４と接触する。ディフューザ１６４は、それぞれが先端に遠位穴を有する複数の円錐ポイントを有し、それにより、これらの先端は、主に薬物製品１６８内の気体噴射剤の流れを可能にする。噴射剤は、薬物製品１６８に接触し、ノズル１７２を通してそれを推進する。
【００８２】
図１３は、ディフューザの別の実施形態、および薬物チャンバ１７８とのその関係を示す。噴射剤は、ディフューザ部材１７６に接触する。ディフューザ部材１７６は、それぞれが先端に遠位穴を有する複数の円錐ポイントを有し、それにより、これらの先端は、主に薬物製品１８０内の気体噴射剤の流れを可能にする。拡散管１８２が、噴射剤混合物が空隙空間１８４内まで薬物製品１８０を迂回することを可能にする。ディフューザ部材１７６を出る気体噴射剤は、薬物製品１８０に接触し、それを空隙空間１８４内に、またノズル１８６を通して推進する。
【００８３】
拡散管１８２は、呼吸がデバイスの使用と同時に行われることを可能にする。ユーザがデバイスを使用するとき、拡散管１８２は、ユーザによる吸入が、薬物チャンバ１７８内に収容された薬物製品１８０の吸入を迂回することを可能にする。さらに、拡散管１８２は、噴射剤が、薬物チャンバ１７８内の薬物製品１８０と接触するとき薬物製品１８０をエーロゾル化することを可能にする。薬物製品１８０は、エーロゾル化されてデバイスを出る。拡散管１８２のない別の態様では、薬物製品１８０は、液体もしくは部分的なエーロゾルまたは組合せとしてノズルを出る。一態様では、フリットまたは複数のフリット（図示せず）が、逆止弁として働くように拡散管１８２および／または拡散部材１７６と連通する。
【００８４】
図１４は、ディフューザ１９０の別の実施形態、および薬物チャンバ１９４とのその関係を示す。噴射剤は、気体は気孔を通過することができるが、気孔は薬物製品に対して不浸透性である、均質に多孔質であるディフューザ１９０に接触する。拡散管１９６が、噴射剤混合物が空隙空間１９７内まで薬物製品１９２を迂回することを可能にする。ディフューザ部材１９０を出る気体噴射剤は、薬物製品１９２に接触し、それを空隙空間１９７内に、またノズル１９８を通して推進する。
【００８５】
拡散管１９６は、呼吸がデバイスの使用と同時に行われることを可能にする。ユーザがデバイスを使用するとき、拡散管１９６は、ユーザによる吸入が、薬物チャンバ１９４内に収容された薬物製品１９２の吸入を迂回することを可能にする。さらに、拡散管１９６は、噴射剤が、薬物チャンバ１９４内の薬物製品１９２と接触するとき薬物製品１９２をエーロゾル化することを可能にする。薬物製品１９２は、エーロゾル化されてデバイスを出る。拡散管１９６のない別の態様では、薬物製品１９２は、液体もしくは部分的なエーロゾルまたは組合せとしてノズル１９８を出る。一態様では、フリットまたは複数のフリット（図示せず）が、逆止弁として働くように拡散管１９６と連通する。
【００８６】
図１５は、デバイスの別の実施形態を示す。手動圧力アクチュエータは、事前に充填された加圧キャニスタまたはＨＦＡキャニスタを必要とすることなしにユーザがデバイスを投与することを可能にする。このデバイスは、圧縮チャンバ２０２内に押し込まれ、空気圧縮チャンバ２０２内に保持される圧縮空気の量をもたらすピストン２００を有する。したがって、閉じ込められた空気は、周囲圧力から、周囲空気圧力の数倍の圧力に高められる。一態様では、手動圧力アクチュエータは、シリンジまたはシレットである。このデバイスは、ピストンを高圧位置で保持するために挿入されるロックピン２０４を含む。さらに、このデバイスは、トリガ弁２０６を含む。一態様では、トリガ弁２０６は、止水栓弁と同様である。トリガ弁２０６および化合物保持チャンバ２１０と連通するディフューザ２０８がある。化合物は、ノズル２１２と連通する化合物保持チャンバ２１０内に配置される。デバイスが高圧状態に置かれている間、トリガ弁２０６は、空気圧縮チャンバ２０２内の高圧空気を遮断するロード位置に配置される。トリガ弁２０６がユーザによって開位置に移動されたとき、空気圧縮チャンバ２０２内の圧縮空気は、ディフューザを通り、化合物と混じり合う化合物保持チャンバ内に移動する。次いで、圧縮空気と化合物の混合物は、正の速度でノズル２１２を通ってデバイスを出る。
【００８７】
図１６Ａは、化合物を動物またはヒトの鼻腔内に送達するのに適したデバイスの別の実施形態を示す。加圧噴射剤コンテナ２１４がディフューザ２１６と連通する。ディフューザ２１６は、ハウジング本体２１８の内部と、また化合物保持チャンバ２２０と連通する。ハウジング本体２１８の内部は、ノズル２２２と連通する。図１６Ｂは、破線における図１６Ａの断面である。図１６Ｂは、化合物チャンバ２２０がフランジ２２４によってハウジング本体２１８に接続されることを示す。噴射剤はディフューザ２１６によって拡散され、フランジ２２４は、拡散された噴射剤が化合物チャンバ２２０を通って、また化合物保持チャンバ２２０周りで移動することを可能にする。加圧噴射剤コンテナ２１４が噴射剤の量を放出するように作動されたとき、噴射剤は、ディフューザ２１６を通って移動する。ディフューザは、噴射剤をハウジング本体２１８の内部に、また噴射剤が化合物と混じり合う化合物保持チャンバ２２０内に分散する。射剤は、化合物保持チャンバ２２０の外側をも移動し、次いで化合物チャンバ２２０を出る化合物と混じり合う。次いで、薬事的化合物と噴射剤の混合物は、ノズル２２２を出る。ユーザがデバイスを使用するとき、ハウジング本体２１８との化合物チャンバ２２０の関係は、ユーザによる吸入が、化合物保持チャンバ２２０内に収容された薬物製品の吸入を迂回することを可能にする。
【００８８】
このデバイスは、小児または成人使用のためのものであってよい。当業者なら、小児または成人使用に対処するようにデバイスの修正を考えることができる。
【００８９】
別の実施形態では、このデバイスは、舌、口、皮膚、または結膜の粘膜または上皮を通して化合物を送達する。別の実施形態では、方法は、化合物の組成物を被験者の舌上もしくは舌に、または皮膚上もしくは皮膚に、または結膜上もしくは結膜に投与することを含む。
【００９０】
別の実施形態では、このデバイスは、化合物を鼻腔の鼻介骨領域に送達する。一態様では、このデバイスは、化合物を、主に鼻腔の鼻介骨領域に送達する。
【００９１】
追加の実施形態では、このデバイスは、治療、予防、または緩和ケアのために使用されてもよい。このデバイスは、研究および産業目的で使用されてもよい。このデバイスは、ディフューザと連通していた噴射剤によって推進された化合物を分散するために使用され得る。たとえば、このデバイスは、農業で農業化合物を分注するために使用されてもよい。
【００９２】
オキシムの鼻腔内配合物が提供される。さらに、オキシムを嗅部に鼻腔内投与する方法について述べられている。
【００９３】
オキシムは、化学戦神経剤（たとえば、サリン、タブン、ソマン、ロシアＶＸなど）または殺虫剤（たとえば、フツリン酸ジイソプロピル）など有機リン酸塩（ＯＰ）化合物に対する暴露の予防、治療、および緩和ケアのために中枢神経系（ＣＮＳ）に送達され得る。オキシムは、従来、たとえば静脈内に送達されている。嗅部へのオキシムの鼻腔内投与は、ＢＢＢを跨ぐ輸送を可能にする。
【００９４】
有機リン化合物を含有する神経剤は、地上、海、空、および宇宙での戦場の設定において暴露されるおそれがある兵士にとって著しい脅威である。民間人の集団もまた、市販の殺虫剤の使用中に神経剤に伴う健康リスクに直面し、テロリスト攻撃に対するファーストレスポンダも同様である。殺虫剤暴露に対する現在の治療方式は、コリン再活性化薬（プラリドキシム、２−ＰＡＭ）、ムスカリン受容体拮抗薬（アトロピン）、および抗痙攣薬（ジアゼパム）の使用を含む。２−ＰＡＭおよびアトロピンは、複数の注射フォーマット（たとえば、ＩＶ輸液またはＩＭ自動注射器）で使用可能であるが、注射は、戦場では、防弾衣を除去し、自動注射器の使用における正しいトレーニングを有する必要など、著しい実際的な挑戦課題を提示する。さらに、ＭＭＢ４およびＨＩ６など、より新しいオキシムは、現在の自動注射器フォーマットで配合するのが困難である。オキシムなど抗神経ガス剤を分配することが可能であり、戦場および緊急の状況において被験者の中枢神経系（ＣＮＳ）内に貫入することが可能な現実的、より効果的、かつ迅速な発症システムを開発することが非常に求められている。
【００９５】
必要なとき血液脳障壁を跨いで被験者にオキシムを送達するための方法は、オキシムの治療効果的な投薬量を被験者に投与することを含み、投薬量は、鼻腔の上側の嗅部に送達される。
【００９６】
方法の一態様では、ユーザに投与されるオキシムの治療効果的な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
【００９７】
方法の別の態様では、ユーザに投与されるオキシムの治療効果的な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
【００９８】
方法の別の態様では、ユーザに投与されるオキシムの治療効果的な量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲内である。一態様では、ｍｇ／ｋｇは、体重のキログラム当たりの化合物のｍｇである。別の態様では、投薬量は、重さとは独立の一律（ｆｌａｔ）の投薬量である。
【００９９】
鼻腔内で嗅部にオキシムを送達する方法の実施時には、ユーザの鼻腔内に挿入するために本明細書に記載のデバイスを提供することを含む。このデバイスは、ユーザの鼻腔内に挿入される。オキシムの少なくとも１つの治療効果的な用量がデバイスを介して送達される。オキシムの少なくとも１つの治療効果的な用量は、嗅部に送達される。嗅部へのオキシムの送達は、ＢＢＢを跨いでオキシムを送達することを可能にする。
【０１００】
それだけには限らないが、２−ＰＡＭ（２−ピリジンアルドキシムメチルクロリド）、ＭＭＢ４、ＨＩ６、ＴＭＢ４、Ｈｌｏ７などオキシムは、現在、ＯＰ暴露を治療するために使用されるが、それらは血液脳障壁を貫通することが不十分である。したがって、それらの現在の投与の形態にあるオキシムは、これらの化合物によって引き起こされるＣＮＳ損傷をほとんど治療または予防しない。
【０１０１】
方法のために本明細書に記載のデバイスを使用することによって、オキシムなど化合物を、事前の医療トレーニングあり、またはなしで自己投与または戦友もしくは民間人によって投与することができる。このデバイスは、ユーザによる特定の呼吸パターンを必要とすることなしに化合物を送達し、意識不明のユーザに投与することができる。
【０１０２】
脳への直接輸送割合（ＤＴＰ％）は、オキシムを使用して計算され、鼻腔からＣＮＳへ直接分配された脳内の薬物の量を決定した。一実施形態では、ＤＴＰは６２．６±９．６％であった。一態様では、ＤＴＰは、６４．２％超であった。別の態様では、ＤＴＰは、少なくとも６４．３％であった。別の態様では、ＤＴＰは、少なくとも５３％であった。別の態様では、ＤＴＰは、５３％超であった。別の態様では、ＤＴＰは、５５％超であった。別の態様では、ＤＴＰは、端点を含めて、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％であった。別の態様では、ＤＴＰは、端点を含めて、少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％であった。
【０１０３】
このデバイスは、化合物を嗅部上に堆積する。一実施形態では、化合物の堆積割合は、少なくとも６４．２％である。一態様では、化合物の堆積割合は、６４．２％超であった。別の態様では、化合物の堆積割合は、少なくとも６４．３％であった。別の態様では、化合物の堆積割合は、５０％超であった。別の態様では、化合物の堆積割合は、５５％超であった。別の態様では、化合物の堆積割合は、端点を含めて、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％であった。別の態様では、化合物の堆積割合は、端点を含めて、少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％であった。
【０１０４】
記載のデバイスによって送達され得る化合物は、それだけには限らないが、伝染病、炎症性疾患、および腫瘍学の緩和、予防、または治療のためのものを含む。デバイスによって送達され得る化合物は、それだけには限らないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、鬱病、卒中、てんかん、自閉、リソソーム蓄積症、脆弱Ｘ症候群、運動失調、インスリン欠損症、および失明の緩和、予防、または治療のためのものを含む。送達され得る化合物は、それだけには限らないが、デフェロキサミン（ＤＦＯ）、グルカゴン様ペプチド１拮抗薬、セファレキシン、ミダゾラム、インスリン様成長因子１、神経成長因子、インスリン、オキシム、それだけには限らないがＦＤＬおよびＦＬＴを含む撮像剤、ＧＤＰ−５、それだけには限らないがインターロイキン（すなわち、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、およびＩＬ−１０）を含むサイトカイン、インターフェロン、および腫瘍壊死因子（すなわち、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−β）を含む。
【０１０５】
多数の経口または静脈内投与される薬物に伴う不完全な脳貫入を克服するために、鼻腔内ルートは、ＣＮＳへの直接薬物アクセスを達成するための手段である。鼻腔の上側の領域は、鼻と脳の間の漏れやすい障壁であることのおかげで薬物を脳内に送達する類のない機会を提供する嗅上皮への即時のアクセスを提供する。この嗅部内で堆積された薬物は、血液内への最小限の吸収で、脳への迅速なアクセスをもたらす。前臨床試験は、全身的な薬物送達方法に比べて非常に向上された濃度で鼻腔から脳および脊髄の多数の領域への迅速な輸送を示す。
【０１０６】
化合物の鼻腔内投与は、血液脳障壁（ＢＢＢ）を跨ぐ投与のために従来の外科的、静脈内、または経口ルートに優るいくつかの利点を提供する。嗅部への鼻腔内投与は、胃腸内破壊、および肝酵素による薬物の破壊など肝初回通過代謝を回避する。鼻腔内投与は、容易性、利便性、および安全を提供する。鼻腔内薬物投与は、概して無痛であり、滅菌技法、静脈内カテーテル、または他の侵襲的デバイスを必要とせず、すべての患者にとって概して即時かつ迅速に使用可能である。
【０１０７】
ＰＯＤデバイス３１０の一実施形態では、ＰＯＤデバイス３１０は、後部穿刺部材３１５および前部穿刺部材３２０を有し、単位用量コンテナ３３０を受け入れることが可能である。別の態様では、前部穿刺部材３２０は、ノズル３６０と一体であってもよい。図３６に示されている別の実施形態では、ＰＯＤデバイス３１０は、前部穿刺部材３２０を有していない。この態様では、ＰＯＤデバイス３１０は、図３６に示されているように単位用量コンテナ３３０と一体のノズル３６０を有する。別の態様では、前部穿刺部材３２０および／または後部穿刺部材３１５の角度は、様々であってよい。別の態様では、単位用量コンテナ３３０は、たとえば、それだけには限らないが、ゴムまたは箔シールによって封止されてもよい。一態様では、ＰＯＤデバイス３１０は、並進デバイスであっても回転デバイスであってもよい。別の態様では、これらの穿刺部材は、１または複数のオリフィスを有することができる。別の態様では、ＰＯＤデバイス３１０は、本明細書に記載の様々な態様のうちの１または複数の組合せを有することができる。
【０１０８】
本明細書に記載の単位用量コンテナ３３０は、それだけには限らないが、射出成形、吹込成形、または吹込／充填／封止プロセスを含めて、様々な製造プロセスを使用して製造されてよい。吹込／充填／封止技術は、機械内部の滅菌封入エリア内において連続的なプロセスで剤形を形成し、充填し、封止することを含む。収容されることになる製品および使用される製造プロセスに応じて、単位用量コンテナ３３０は、ポリエチレン、エチルビニルアルコールコポリマー、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、または任意の他の好適なポリマー、単位用量コンテナ３３０を形成するのに適した混合物など、ポリマー製であってよい。
【０１０９】
さらに、単位用量コンテナ３３０は、実質的に円筒形であるものとして示されているが、単位用量コンテナ３３０は、化合物または製品の単位用量を選択的に分注するのに適した任意の他の形状を備えることができる。たとえば、単位用量コンテナ３３０は、実質的に錐状、管状、矩形、多角形、六角形、楕円形、またはそれらのいずれかの組合せであってもよい。さらに、単位用量コンテナ３３０の端部は、実質的に平坦なものとして示されているが、この端部は、あるいはひだ付きであってもよい（たとえば、ディスペンサが吹込／充填／封止プロセスによって形成される場合）。
【０１１０】
図２５は、後部穿刺部材３１５および前部穿刺部材３２０を有し、単位用量コンテナ３３０を受け入れることが可能であるコンテナ保持エリアを有するＰＯＤデバイス３１０の一態様を示す。一態様では、コンテナ保持エリアは、中空部またはコンテナキャビティ３２５である。これらの構成要素は、ＰＯＤデバイス先端３３５内に収納される。ＰＯＤデバイス先端３３５は、先端本体、後部穿刺部材３１５、ディフューザ３５０、単位用量コンテナ３３０、前部穿刺部材３２０、およびノズル３６０のアセンブリのための包括的な用語である。
【０１１１】
図２６は、単位用量コンテナ３３０を示す。後部穿刺部材３１５は、ＰＯＤデバイス３１０が、使用時に位置し、ユーザの鼻腔内に挿入されているとき、ＰＯＤデバイス３１０の遠位端に、たとえばユーザの鼻腔からより遠くに位置する。前部穿刺部材３２０は、ＰＯＤデバイス３１０が、使用時に位置し、ユーザの鼻腔内に挿入されているとき、ＰＯＤデバイス３１０の遠位端に、たとえばユーザの鼻腔からより近くに位置する。
【０１１２】
図２６に示されているように、一態様では、単位用量コンテナ３３０は、閉じた端部を有する円筒形である。さらに、単位用量コンテナ３３０の端部は、閉じられ実質的に平坦なものとして示されているが、この端部は、あるいはひだ付きまたは小凹点であってもよい。
【０１１３】
図２６は、単位用量コンテナ３３０と動作可能に係合されていない後部穿刺部材３１５および前部穿刺部材３２０を示す。後部穿刺部材３１５および前部穿刺部材３２０は共に、噴射剤および／または噴射剤化合物混合物の輸送または搬送を可能にする。この態様のさらなる例では、図３０および図３１ｂに示されているように、後部穿刺部材３１５が、噴射剤の送達のための中空部分を有し、または図３２に示されているように、多孔質材料から構築される。一方、前部穿刺部材３２０を有する態様では、前部穿刺部材３２０は、単位用量コンテナ３３０内に収容された少なくとも化合物の送達のための中空部分を有する。
【０１１４】
図２７は、単位用量コンテナ３３０と動作可能に係合された後部穿刺部材３１５および前部穿刺部材３２０を示し、後部穿刺部材３１５および前部穿刺部材３２０は、単位用量コンテナ３３０内に挿入されている。
【０１１５】
図２８は、単位用量コンテナ３３０を示す。単位用量コンテナ３３０は、ガラス、またはポリエチレン、エチルビニルアルコールコポリマー、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、もしくは任意の他の好適なポリマー、単位用量コンテナ３３０を形成するのに適した混合物など、ポリマーから製造されてもよい。この態様の一例では、単位用量コンテナ３３０は、ポリエチレンから製造される。この態様の別の例では、単位用量コンテナ３３０は、エチルビニルアルコールコポリマーから製造される。この態様の別の例では、単位用量コンテナ３３０は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）から製造される。この態様の別の例では、単位用量コンテナ３３０は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）から製造される。この態様の別の例では、単位用量コンテナ３３０は、ポリプロピレン（ＰＰ）から製造される。この態様の別の例では、単位用量コンテナ３３０は、単位用量コンテナ３３０を形成するのに適した任意の他の好適なポリマー、混合物などから製造される。
【０１１６】
本明細書に記載の単位用量コンテナ３３０は、射出成形、吹込成形、または吹込／充填／封止プロセスなど、様々な製造プロセスを使用して製造されてよい。
【０１１７】
図２８は、単位用量コンテナ３３０が、それだけには限らないがゴムなど、ポリマーストッパ３３１で封止されている単位用量コンテナ３３０の一態様を示す。この態様のさらなる例では、単位用量コンテナ３３０は、箔封止されてもよい。ストッパは、上記の選択肢の組合せとすることができる。
【０１１８】
図２８に示されているように、単位用量コンテナ３３０は、ＰＯＤデバイス３１０化合物チャンバの態様を有する。単位用量コンテナ３３０は、化合物３３２を保持することが可能である。単位用量コンテナ３３０は、特定の体積に事前に充填されるように設計される。単位用量コンテナ３３０は、用量の全体を放出することができる（単回投薬）。
【０１１９】
図２９〜図３２に示されているように、穿刺材料は、剛性、半剛性、または多孔質とすることができる。穿刺設計は、通り穴、側部オリフィス、多孔質流、または組合せとすることができる。
【０１２０】
図２９は、後部穿刺部材３１５を示す。この態様の一例では、後部穿刺部材３１５は、側部オリフィス３４０またはその複数を有しても有していなくてもよい。図３０および図３１ｂに示されているように、オリフィス３４０は、作動後、単位用量コンテナ３３０内に残ることがある化合物の残渣を低減する助けとなる。側部オリフィス３４０は、キャニスタ３１１から放出された噴射剤が単位用量コンテナ３３０の側部を洗い流すことを可能にする。側部オリフィス３４０の一例では、側部オリフィス３４０は、形状が実質的に楕円、円、三角、もしくは矩形、またはそれらの組合せであってもよい。
【０１２１】
図３０に示されているように、後部穿刺部材３１５は、遠位開口３４５を提供する。遠位開口３４５は、噴射剤が、単位用量コンテナ３３０内に導入されたとき移動する、またはキャニスタ３１１から搬送される経路を可能にする。図３１ｂにおける噴射剤の移動の方向を示す矢印によって示されているように、噴射剤は、ＰＯＤデバイス３１０のディフューザ３５０を跨いで移動する。図３１ｂにおける噴射剤の移動の方向を示す矢印によって示されているように、噴射剤は、ＰＯＤデバイス３１０のディフューザ３５０を跨いで移動し、側部オリフィス３４０を出る。
【０１２２】
図３２は、後部穿刺部材３１５が多孔質材料のものである後部穿刺部材３１５の一態様を示す。図３２における矢印は、キャニスタ３１１から多孔質の後部穿刺部材３１５を跨ぐ噴射剤の流れの方向を示す。この態様のさらなる例では、多孔質の後部穿刺部材３１５は、中実の非多孔質穿刺部材ハウジング３５５内に着座する。
【０１２３】
図３３および図３４は、前部穿刺部材３２０を示す。図３３および図３４は、単位用量コンテナ３３０内で係合された前部穿刺部材３２０を示す。図３３は、一体成形されたノズル３６５を有する前部穿刺部材３２０を示す。一方、図３４は、別々に成形されたノズル３６０を有する前部穿刺部材３２０を示す。前部穿刺部材３２０は、穿刺部材ハウジング３５５内に位置する。前部穿刺部材３２０は、近位開口３６５を提供する。
【０１２４】
非多孔質の後部穿刺部材３１５を有し、側部オリフィス３４０のないＰＯＤデバイス３１０の動作時には、キャニスタ３１１からの噴射剤がキャニスタ３１１からディフューザ３５０を跨いで搬送され、または移動し、図３０に示されている矢印の経路に従い、後部穿刺部材３１５の遠位開口３４５を出て、単位用量コンテナ３３０に入り、化合物および／または噴射剤は図３３および図３４に示されている矢印の経路に沿って移動し、前部穿刺部材３２０の近位開口３６５を出る。
【０１２５】
多孔質の後部穿刺部材３１５を有し、側部オリフィス３４０のないＰＯＤデバイス３１０の動作時には、キャニスタ３１１からの噴射剤がキャニスタ３１１からディフューザ３５０を跨いで搬送され、または移動し、図３２に示されている矢印の経路に従い、後部穿刺部材３１５の遠位開口３４５を出て、単位用量コンテナ３３０に入り、化合物および／または噴射剤は図３３および図３４に示されている矢印の経路に沿って移動し、前部穿刺部材３２０の近位開口３６５を出る。
【０１２６】
非多孔質の後部穿刺部材３１５および側部オリフィス３４０を有するＰＯＤデバイス３１０の動作時には、キャニスタ３１１からの噴射剤がキャニスタ３１１からディフューザ３５０を跨いで搬送され、または移動し、図３１ｂに示されている矢印の経路に従い、後部穿刺部材３１５の側部オリフィス３４０を出て、単位用量コンテナ３３０に入り、化合物および／または噴射剤は図３３および図３４に示されている矢印の経路に沿って移動し、前部穿刺部材３２０の近位開口３６５を出る。
【０１２７】
図３５に示されているように、幾何形状は、直線の円筒設計から変更され得る。特に吹込／充填／封止では、幾何形状は、非常にカスタマイズ可能である。幾何形状変化のいくつかは、穿刺を心合わせするための小凹点３９５を含む。
【０１２８】
図３６に示されているように、吹込／充填／封止は、ノズル３６０をオーバーモールドし、単位用量コンテナ３３０の２重穿刺の必要を解消する潜在力を有する。それは、後部穿刺部材３１５を、また前部タブ７３０の除去を可能にすることになる。タブ７３０の除去は、用量が放出されるように通って移動するノズル３６０へのアクセスを提供する。
【０１２９】
図３７に示されているように、単位用量コンテナ３３０を心合わせし安定化するために、リブ３７５、または複数のリブを、単位用量コンテナ３３０をコンテナキャビティ３２５内に十分に嵌め合わせるために単位用量コンテナ３３０の長さに沿って追加することができる。図３７では、リブ３７５は、コンテナキャビティ壁３８０と係合して示されている。リブ３７５は、締まり嵌めを形成し、単位用量コンテナ３３０を穿孔または穿刺する前の摺動または移動を防止することになる。
【０１３０】
図２５および図４１は、後部穿刺部材３１５および前部穿刺部材３２０を有し、単位用量コンテナ３３０を受け入れることが可能なコンテナキャビティ３２５を有するＰＯＤデバイス３１０の２つの態様を示す。コンテナキャビティ３２５および単位用量コンテナ３３０は、協働可能にサイズ設定される。図２５は、先端３３５がアクチュエータ本体３８５に並進するように係合するＰＯＤデバイス３１０の一態様を示す。図４１は、先端３３５がアクチュエータ本体３８５にねじ式３８６で係合するＰＯＤデバイス３１０の一態様を示す。
【０１３１】
図２５に示されているように、先端３３５に並進するように係合するＰＯＤデバイス３１０のアクチュエータ本体３８５上には、止め具３９０がある。先端３３５は、アクチュエータ本体３８５上に摺動し、止め具３９０の上に移動したとき固定位置になる。図４１では、先端３３５は、雄ねじおよび雌ねじを介してアクチュエータ本体３８５に関連付けられる。この態様では、雄ねじまたは雌ねじは、先端３３５またはアクチュエータ本体３８５どちらかにあるように協働可能に配置されてよい。先端３３５は、アクチュエータ本体３８５上に螺着される。図２５および図４１に示されている両例では、ＰＯＤデバイス３１０は、先端３３５がアクチュエータ本体３８５と係合していないとき、動作使用されていない。
【０１３２】
図２５は、コンテナキャビティ３２５が単位用量コンテナ３３０を収容しない実施形態の一態様を示す。図３８は、単位用量コンテナ３３０と部分的に係合するＰＯＤデバイス３１０を示す。図３８は、単位用量コンテナ３３０と係合する後部穿刺部材３１５を示す。図３９は、単位用量コンテナ３３０と係合する後部穿刺部材３１５および前部穿刺部材３２０を示す。
【０１３３】
図４０は、図２５に示されている並進ＰＯＤデバイスの分解図を示す。
【０１３４】
図４２は、後部穿刺部材３１５の穿刺の様々な角度を示す。図４２ａは、後部穿刺部材３１５の９０度の穿刺の後部角度を示す。図４２ｂは、後部穿刺部材３１５の６０度の穿刺の角度を示す。図４２ｃは、後部穿刺部材３１５の４５度の穿刺の角度を示す。図４２ｄは、後部穿刺部材３１５の３０度の穿刺の角度を示す。図４２ｅは、後部穿刺部材３１５の１５度の穿刺の角度を示す。一態様では、穿刺角度は、約１５度から約９０度、約３０度から約９０度、約４５度から約９０度、約６０度から約９０度、またはそれらの組合せである。
【０１３５】
図４２ａ〜ｅに示されている穿刺の角度のさらなる例では、穿刺の角度は、前部穿刺部材３２０にも当てはまり得る。前部穿刺部材３２０は、図では斜め部材として示されているが、前部穿刺部材は、後部穿刺部材３１５に関して図４２に示されているように穿刺の角度と共に形作られてもよい。
【０１３６】
本発明について、本発明の範囲を限定することは意図されていない以下の例でさらに述べられている。
【０１３７】
実施例１  
オキシム薬、２−ＰＡＭがデバイス（たとえば、加圧嗅覚送達（ＰＯＤ）デバイス）でラットにおける嗅覚鼻部内に投与された。薬物投与後、ある時点で、２−ＰＡＭの脳および血漿濃度が測定された。２−ＰＡＭのデバイスによって可能にされた送達は、静脈内注射に比べて、より高い脳暴露、およびより低い血漿暴露をもたらした。
【０１３８】
動物使用。堆積、耐容性、および分配実験にラットが使用された。成体、雄のスプラーグ・ドーリーラット（２００〜３００ｇ；ハーラン、インディアナポリス、ＩＮ）が、食料および水を自由に与えて１２時間の明暗サイクル下で収納された。動物は、施設ガイドラインに従って世話され、すべての実験は、プロトコル番号１２６１０下で太平洋北西部糖尿病協会施設動物管理および使用委員会（Pacific Northwest Diabetes Institute Institutional Animal Care and Use Committee）からの承認済みプロトコルを用いて実施された。
【０１３９】
統計解析。２つの弁が比較された大抵の場合、Ｔテストが使用された。粉末２−ＰＡＭ配合物を水性２−ＰＡＭ  ＰＯＤ配合物およびＩＶ  ２−ＰＡＭと比較するなど、２つより多くのグループが比較された場合、双方向ＡＮＯＶＡがボンフェローニ事後テストと共に使用された。各時点で異なる動物から導出されたＡＵＣ血漿および脳値を比較するとき、Ｗｅｓｔｉｎら２００６に記載の方法が使用された。すべての場合において、統計的有意性は、ｐ＜０．０５として定義された。
【０１４０】
２−ＰＡＭの水性配合物は、２−ＰＡＭを脱イオン水内で溶解することによって作られた。２−ＰＡＭは、５００μｌの水にｌ０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌ、および５００ｍｇ／ｍｌで溶解され、閉じたマイクロ遠心チューブ内に周囲温度（２５°）で放置された。次いで、これらの水ベースの配合物は、何らかの曇りまたは沈殿剤を求めて１時間、２４時間、および４８時間で目視観察された。
【０１４１】
２−ＰＡＭ遊離薬物をマイクロ遠心チューブ内に配置し、モータ乳棒（Ｋｏｎｔｅｓ、ニュージャージー州バインランド）で薬物をすりつぶすことによって、２−ＰＡＭの乾燥粉末配合物が調製された。次いで、２−ＰＡＭ粉末は、その粉末配合物の均質性を確保するために顕微鏡下で観察された。直径１００μｍより大きい２−ＰＡＭの凝集が確実にないように、２−ＰＡＭが乳棒ですりつぶされた。そのようなより大きな凝集は、ラット実験で使用される直径８１０μｍのＰＯＤノズルを詰まらせる可能性がある。
【０１４２】
ラット使用のＰＯＤ経鼻エーロゾルデバイスの構成が図１７に示されている。２５μｌヒドロフルオロアルカン２２７を分注する定量吸入器（ＭＤＩ）缶が、プラスチックアクチュエータに取り付けられている。アクチュエータは、孔径５０μｍを有するポリテトラフルオロエチレンフリットと気体連通する。フリットは、エーロゾル化された流れを生み出すために、ＰＯＤの本体内に配置される用量保持シリンダと連通する。作動されたとき、ＨＦＡ噴射剤は、フリット材料を通過することによってガスに変換され、次いで、用量と混ざり合い、用量と噴射剤の混合物は、使用中に鼻上皮がノズルによって傷つけられることから防止するために金属先端の外側の上に配置されたフッ化エチレンプロピレンライナで覆われている２３ゲージステンレス綱管材ノズルから出る。ラット使用のＰＯＤデバイスのこの構成は、測定可能な残留薬物がデバイス内に残ることなく、粉末２−ＰＡＭ配合物を成功裏に一貫して送達した。
【０１４３】
ラット内のＰＯＤデバイスの基本動作は、以下の通りであった。動物には、一貫した投与を可能にするために、５％イソフルランで２分間、麻酔がかけられた。ラットは、イソフルランチャンバから取り出され、仰臥位で配置された。用量がデバイス内に装填され、ノズルは、鼻腔内８．０ｍｍに注意深く配置され、篩板の方向に向けられた。次いで、ＭＤＩ缶が押圧され、用量をラット鼻腔内に排出した。さらに、正しい用量がデバイス内に装填されたこと、および完全な用量がラット鼻腔内に放出されたことを確実にするために、用量を装填する前、用量が用量装填チャンバ内に配置された後、および発射後に、０．１ｍｇの感度を有するはかり（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ、オハイオ州コロンバス）上で、乾燥粉末用量チャンバの重さが量られた。
【０１４４】
２−ＰＡＭ配合物は、ラット内での鼻腔堆積をテストするために、０．１％クーマシーブルー染料と共に作られた。動物は、クーマシーブルーと共に２−ＰＡＭの２．５ｍｇ用量の単回用量で上述のように乾燥粉末ＰＯＤデバイスを使用して投薬された。投与が完了した直後（５分未満）に、２５０ｍｇ／ｋｇペントバルビタールで過量投与された。次いで、鼻腔が中隔で二分され、中隔が除去され、染料の局在について組織が検査された。さらに、気管および食道が口の裏から肺にかけて解剖され、ＰＯＤスプレイが鼻腔を越えて２−ＰＡＭを堆積したかどうか決定した。この堆積調査は、Ｎ＝４のラットで実施された。堆積テストの典型的な結果が図１８に示されている。図１８では、上のパネル内のラット鼻腔の嗅部が白く丸で囲まれている。濃い染料が、主にこの嗅部内に堆積されて見られる。
【０１４５】
ラットの血漿と脳におけるＰＯＤによって投与された２−ＰＡＭの分布を決定するために、感受性ＬＣ／ＭＳ法が確立された。内部標準として働くように、固定された体積（２０μｌ）の２−クロロメチルピリジニウムヨージドｄ６（Ｃｅｒｉｌｌｉａｎｔ、カリフォルニア州パロアルト）が各組織および血漿試料内に追加された。組織資料は、３ｍｌの水の中でホモジナイズされた。タンパク質沈殿を引き起こすために、６０μｌのアセトニトリルが試料に追加された。これらの試料は、１０００ｇで１０分間、遠心分離された。オートサンプラ付きのＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ／ＭＳシリーズ１１００シリーズＢ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンタ・クララ）が定量化に使用された。注射体積は５μｌであった。モルヒネ試料が０．３ｍｌ／分の流量でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  ＰｏｌａｒＲＰ  ８０Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンタ・クララ）に渡された。
【０１４６】
試料について述べた同じプロセスに従って、解析の日に標準曲線が作成された。各標準曲線は、線形回帰Ｒ２＞０．９９の係数で直線であった。さらに、分析アッセイの毎日の一貫性を確保するために、既知の量の薬物を有する２つの品質管理試料が解析の日に処理された。
【０１４７】
このＬＣ／ＭＳ法は成功し、組織試料と脳試料の再現可能な定量化をもたらした。２−ＰＡＭ検出可能ピークは、大抵の場合において背景よりはるかに高かった。この検出法の感度は、血漿内で０．０５μｇ／ｍｌ、脳組織内で１．０ｎｇであった。この方法は、霊長類での将来の調査で、または臨床調査で使用され得る。
【０１４８】
組織分布実験では、動物には、５％イソフルランで２分間、麻酔がかけられた。次いで、動物は、イソフルラン導入ボックスから取り出され、仰臥位で配置された。次いで、動物は、ＰＯＤデバイス（単回１０μｌ用量で２．５ｍｇ）で、または静脈内注射（５００μｌで２．５ｍｇ）を介して投薬された。投薬後５分で犠牲になった動物は、犠牲になるまで、２％イソフルラン麻酔下にあった。残りの時点で犠牲になった動物は、イソフルラン麻酔から目覚めさせ、ハウジング内に戻された。犠牲時の３分前に、動物は再び５％イソフルランに暴露され、次いで迅速にＢｅｕｔｈａｎａｓｉａ−Ｄ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｒｐ、イリノイ州ノース・シカゴ）で過量投与された。ＩＶ  ２−ＰＡＭおよび２−ＰＡＭの水性ＰＯＤ配合物を使用して、動物は、５、１５、３０、６０、および１２０分で犠牲にされた（Ｎ＝６）。乾燥粉末２−ＰＡＭ  ＰＯＤ配合物が投薬された動物は、５分および１５分で犠牲にされた（Ｎ＝６）。
【０１４９】
死の直後、動物は断頭された。血液が胴から収集され、１０μｌの４０ｍＭ  ＥＤＴＡと共にマイクロ遠心チューブ内に配置された。６，０００ｇで１０分間の遠心分離によって血漿が血液から分離された。次いで、血漿は、前述のＬＣ／ＭＳ法で２−ＰＡＭ濃度について分析されるまで凍結された。頭蓋の底および頭頂骨が頭部から迅速に除去された。犠牲の２分以内に脳が除去された。脳は、マイクロ遠心チューブ内に配置され、ＬＣ／ＭＳで２−ＰＡＭ濃度について分析されるまで凍結された。
【０１５０】
鼻腔からＣＮＳに直接分配された脳内の薬物の量を決定するために、脳への直接輸送割合（ＤＴＰ％）が計算された。ＤＴＰ％は、全身的な分配によって説明することができない脳内の薬物の量を推定するために使用される。定義されたＤＴＰは、以下の通り計算された。
【０１５１】
ＰＯＤを用いる２−ＰＡＭの水性配合物の投与は、等価のＩＶ用量に比べて、より低い全身的な暴露、およびより大きなＣＮＳ暴露をもたらした。ＩＶ用量は、５分での最高点を有する典型的な血漿曲線をもたらした（図１９）。ＰＯＤによって投与された２−ＰＡＭは、ＩＶ値より低い血漿濃度をもたらし、これは、血流内への鼻呼吸上皮を跨ぐ２−ＰＡＭの限られた吸収を考えると期待されない。総血漿ＡＵＣは、ＰＯＤ投与後、ＩＶ投与に比べて著しく低かった。
【０１５２】
【数１】
2016520378.tif 000003
【０１５３】
血漿値とは対照的に、ＰＯＤ投与後の２−ＰＡＭの脳濃度は、５分および１２０分共にＩＶ投与後よりはるかに高かった（図２０）。さらに、総脳濃度ＡＵＣは、ＰＯＤ投与後、ＩＶに比べて著しく大きかった。神経ガス暴露治療としての２−ＰＡＭの応用について重要なのは、投与後５分で、ＰＯＤ  ２−ＰＡＭは、ＩＶ投与に比べて、３．５倍の脳濃度をもたらしたことである。
【０１５４】
脳対血漿比は、ＰＯＤ  ２−ＰＡＭ後、ＩＶに比べて、３０分を除いてあらゆる時点で著しく高かった（表１）。これらの高められた比は、薬物の一部分が鼻腔から脳に直接送達され、血液脳障壁を効果的に迂回したことを指し示す。直接輸送割合（％ＤＴＰ）が計算されたとき、それは８０．９％であると判明した。この％ＤＴＰは、主に、ＰＯＤ  ２−ＰＡＭ投与後５分で見出された大きな脳値によって説明され得る。表１は、脳対血漿比を示す。３０分を除く各時点で、ＰＯＤ投与は、５分後、１５．２５倍増大した脳対血漿比で、著しく大きな脳対血漿比をもたらした。
【０１５５】
【表１】
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【０１５６】
ＰＯＤデバイスを介して投与された２−ＰＡＭの粉末配合物は、脳内でさらに大きな２−ＰＡＭ濃度に通じた（表１）。粉末２−ＰＡＭ  ＰＯＤ調査は、水性配合物より制限されたが、投与後５分および１５分で、粉末配合物は、水性２−ＰＡＭ  ＰＯＤに比べて同様の血液レベル、しかし著しく高い脳濃度をもたらした。
【０１５７】
【表２】
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【０１５８】
表２は、ＰＯＤを介して投与された２−ＰＡＭの粉末配合物の分布を示す。ＰＯＤの粉末配合物は、５分および１５分で、ＰＯＤの液体配合物とは著しく異ならない血漿値をもたらした。しかし、粉末配合物のＰＯＤ投与後の２−ＰＡＭ濃度は、水性ＰＯＤ  ２−ＰＡＭまたはＩＶ  ２−ＰＡＭより著しく高かった（＊＝ｐ＜０．０５）。
【０１５９】
薬物動態および分配実験は、神経ガス暴露に対する治療としてＰＯＤによって投与された２−ＰＡＭの潜在力を支持するデータをもたらした。水性配合物および粉末配合物におけるＰＯＤ投与は、投与の最初の５分以内で高い脳暴露をもたらした。
【０１６０】
実施例２  
実施例２で使用されたデバイスについて、図３に記載されている。この例におけるデバイスは、加圧嗅覚送達（ＰＯＤ）デバイスと呼ばれる。デバイスから鼻腔の嗅部に送達される化合物の量を決定するために、ヒト鼻腔モデルの重要な領域内に堆積された用量の割合を決定するための方法が開発された。この方法は、画像解析による定量化に依拠しており、上側の嗅部を含む鼻モデル全体について記載する５つの特定の領域内で体積を検出および定量化することができる。
【０１６１】
材料：透明な熱成形可能プラスチックシーティングからヒト鼻腔モデルが構築された（図２１）。このモデルは、薄壁のものであり、実験用量で使用されるインジケータ染料フルオレセインの励起を可能にする青色光源に対して透過性である。このヒト鼻腔モデルは、複数の被験者からのＭＲＩ走査から生成されたコンピュータモデルに基づくものであった（非特許文献１２）。したがって、このモデルは、「平均的な」ヒト鼻腔を表す。
【０１６２】
ターゲッティングおよび作動中に鼻モデルを位置決めしＰＯＤデバイスで狙うためのステージが設計され、構築された。このステージは、動作時に、水平にも垂直にも、照準角度の幅広いセットを可能にするために十分に可撓性であった。デバイスを鼻腔に対して様々な角度で照準することによって、デバイス投与のロバスト性をテストすることができる。
【０１６３】
単純に店で買った手の殺菌剤溶液である模造粘液の非常に薄い層で内側を被覆することによって、薄壁の透過性鼻モデルが準備された。次いで、準備されたモデルは、特製のライトボックス（ｔｒａｎｓｉｌｌｕｍｉｎａｔｏｒ）／フォトボックス内で、その特定の実験点のためのブランク基準として写真撮影された。次いで、モデルは、０．１ｍｇ／ｍＬフルオレセイン／水の用量で装填されたＰＯＤデバイスと共にステージ上に載置された。ＰＯＤ作動の直後、モデルはステージから除去され、用量の移動を防止するために水平に保持された。投薬されたモデルは、可能な限りすぐに、ライトボックス／フォトボックス内に配置され、写真撮影された。次いで、モデルは、別のテストの準備を整えるために、水道水の流れの下で洗浄され、振とうまたは強制空気によって乾燥された。次いで、２つのカメラ画像が下記に記載のようにデジタル解析され、モデル内の堆積を明らかにした。
【０１６４】
ブランクおよび得られた実験画像のデータ処理は、ＩｍａｇｅＪソフトウェアで実施された。ＩｍａｇｅＪが画像を繰り返し比較し、背景差分を正確に実施するために、モデルがライトボックス／フォトボックス内で同じ位置合わせで注意深く保持された状態で、デジタル写真が撮られた。ＩｍａｇｅＪは、３つの重要な機能、すなわち１）画像は、ＲＧＢチャネルスプリッタでカラー処理された。この機能は、画像から赤信号および青信号を省き、主に用量内のフルオレセインからの蛍光信号によって生成される信号を残す。
【０１６５】
ＩｍａｇｅＪ  ＲＯＩマネージャにより、本発明者らは、５つの関心領域、すなわち、嗅神経、鼻介骨、食道、底、および前庭を定義することができ、これらは、各デバイス投与で定量的に解析された。これらの領域は、図２０に見られる線によって画定され、これらの領域は、フルオレセインの信号強度に基づいて定量化され得る画素で特定のエリアを含む。また、図２２は、ＰＯＤ投与後の典型的なスプレイパターンを示す。ＰＯＤデバイスによってモデル内に投与されたフルオレセインは、濃い背景上の光強度として見ることができる。図２０から、投与された用量の大多数がヒト鼻モデルの嗅部内にあることに気付くことができる。これらの写真内の各画素は、０から２５５の値を持つことができる。ＩｍａｇｅＪの測定機能は、画定された各関心領域に対して平均画素値を計算する。したがって、特定の関心領域内に記録された総信号は、測定された画素数による平均画素値の積である。さらに重要なものは、レポートされる最大値である。写真は信号の２５６レベルより多く記録することができないので、本発明者らは、その列内で２５５の値を受け取った場合、実際の信号はそれを測定することができたなら２５５より著しく大きくないかどうか確信を持つことができないため、そのアッセイは有効でないと結論づける。そのような状況は、信号が事実上クリップされるので、そのＲＯＩにおいて信号を過小にレポートするという効果を有することになる。このため、記録される信号が方法の感度範囲内に入り、それにもかかわらず方法の最大感度をも可能にすることを確実にするために、カメラ露出設定が重要である。
【０１６６】
さらに、本発明者らの計算は、ブランク記録から得られた値の減法を必要とした。これは、何らかの迷光漏れ、したがって常に、モデルおよび模造粘液を含む背景蛍光の可能性があるからである。これらの要素は応用において完璧でないため、本発明者らは、毎回、背景写真記録を行い、各データ点について減法を行う。この方法は、鼻モデルの複数の領域上で断片的な堆積を提供するという利点を提供する。それはまた、定量化結果の明瞭、定性的な写真／視覚的確認を提供する。
【０１６７】
堆積調査の結果が表３に示されている。２つの異なるＰＯＤデバイスが使用され、Ｔｉｐ＃ｌおよびＴｉｐ＃２と呼ばれる。各Ｔｉｐは、中隔に対して０度の水平角度で、または中隔に向かって水平方向５度で、Ｎ＝３回、鼻モデル内に投与された。すべてのＰＯＤ投与は、鼻腔の底に対して５５度の垂直角度で投与された。
【０１６８】
【表３】
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【０１６９】
実施例３  
嵌入力テストを使用し、ＭＤＩドライバを有するいくつかのノズル／用量チャンバをいくつかの市販の経鼻スプレイ製品に比較した。衝突嵌入力は、用量送達一貫性、用量局在、ならびに投薬の快適性および安全のために重要な水煙特性を特徴付けるために理想的な方法である。この例で使用された実験セットアップの図が図２３に示されている。
【０１７０】
嵌入力測定は、サポート用ドライバソフトウェアを使用して１フィート（３０４．８ｍｍ）のＲＳ２３２（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）からＵＳＢケーブル（Ｇｉｇａｗａｒｅ）を介してＡｐｐｌｅ  ＭａｃＢｏｏｋ  Ｐｒｏ  ２．２ＧＨｚ  Ｉｎｔｅｌ  Ｃｏｒｅ２Ｄｕｏプロセッサ、４ＧＢ  ６６７ＭＨｚ  ＤＤＲ２  ＳＤＲＡＭに結合された、毎秒１０に設定されたデータ出力を有するＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＸＳ６４上で実施された。データ取得は、ＭａｃＢｏｏｋ  Ｐｒｏ上のＰａｒａｌｌｅｌｓ  Ｄｅｓｋｔｏｐ５  ｆｏｒ  Ｍａｃを使用するＷｉｎｄｏｗｓ  Ｖｉｓｔａ仮想マシン環境でＷｉｎｄｍｉｌｌ  Ｌｏｇｇｅｒバージョン４．０７、リリース７（Ｗｉｎｄｍｉｌｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ．）を使用して実施された。Ｗｉｎｄｍｉｌｌ  Ｌｏｇｇｅｒを介して収集されたデータは、グラフィカル処理および解析のためにＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ内に直接インポートされた。
【０１７１】
測定を実施するために、嵌入力ステージが構築された。このステージは、テストされる個々のデバイスのためにカスタマイズされたホルダと共に、正確なレベルおよび距離制御のための手段を含んでいた。作動は、手動で実施された。ＰＯＤまたは市販のデバイスは、７４ｍｍ×８０ｍｍの１６．９グラムアルミニウムパンの直接中心に当たるように位置合わせされた。パンは、各データショット間に用量／屑の清掃が行われた。ノズル開口からパンまでの距離は、２００９年Ｇｕｏら（非特許文献１３）の、最高の嵌入力を生成する距離の３ｃｍから６ｃｍのウィンドウ内であるという結論に一致する、またヒト鼻モデルにおける本発明者らの標的距離に一致する４ｃｍであった。テストされたように弁作動を介して得られたＭＤＩによってトリガされた値は、指示されたように使用されたときショット間で広く無反応であった。見られた唯一の効果は、非常にゆっくり作動された場合のより低い値であった。
【０１７２】
この例では、３つの市販の経鼻スプレイ製品、すなわち、Ｒｉｔｅ  Ａｉｄ  Ｐｕｍｐ  Ｍｉｓｔ  Ｎａｓａｌ  ｒｅｌｉｅｆ、オキシメタソリンＨＣＬ０．０５％、ＮｅｉｌＭｅｄ  ＮａｓｏＧｅｌ  Ｆｏｒ  Ｄｒｙ  Ｎｏｓｅｓ、生理的食塩水ゲルスプレイ、およびＲｉｔｅ  Ａｉｄ  ＮｏＤｒｉｐ  Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙ、ポンプ、オキシメタゾリン、０．０５％がテストされた。
【０１７３】
この調査で使用されたデバイスは図３に示されており、この実施例では、加圧嗅覚送達（ＰＯＤ）デバイスと呼ばれる。ＰＯＤノズルは、上記でテストされた市販のスプレイポンプに比較された。この実施例では、本発明者らは、５％エタノール、フルオレセインをＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７と混合したものが装填されたＭＤＩキャニスタを使用する市販のスプレイと同じパラメータ下でＰＯＤデバイスをテストした。ＭＤＩ値は、５０μＬの固定された体積を送達するように設定された。
【０１７４】
３つの市販のポンプスタイルの経鼻スプレイについて測定された嵌入力は、概して０．８グラム未満のピーク力を生成すると判明した。これらの製品は、非常に広いスプレイパターンまたはゼラチン状物質のゆっくり移動するストリームを生成することで有名である。これらのテストされた製品から生成される力は、３．０から４．９グラムのＧｕｏら２００９によって示された力より十分低くなる。ＰＯＤデバイスは、揮発性のより高いＨＦＡ１３４ａが使用されたとき、４グラム付近にピークを有し、３グラムより少し低い平均の力を有する嵌入力測定値を生成した。この力は、代わりにＨＦＡ２２７が使用されたとき２グラム未満に降下した。どちらの場合も、ＰＯＤデバイスについての嵌入力は、６．５グラムの最大値を示したＧｕｏら２００９によって市販のＭＤＩデバイスについて測定された嵌入力の範囲内にも十分に入った。
【０１７５】
測定された嵌入力は、使用されるＨＦＡタイプ、およびＭＤＩキャニスタによって分注されるＨＦＡの体積によって影響を受けることが判明した。また、用量チャンバおよびノズル構成は、嵌入力に対して影響がある。どんな場合にも、本発明者らは、Ｇｕｏらの文書で参照された１つの市販製品について測定された力より大きい力を測定しなかった。
【０１７６】
実施例４  
この例では、加圧嗅覚送達（ＰＯＤ）デバイスと呼ばれるデバイスが低温スプレイを放出することになるかどうか決定するためにデバイスがテストされた。このテストは、ＨＦＡ  ＰＯＤによって引き起こされる標的領域上での表面温度変化の測定を必要とした。この例で使用された実験セットアップの図が図２４に示されている。
【０１７７】
ＰＯＤデバイス内の噴射剤として使用されるヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）は、計量缶から液体として放出される。ＨＦＡは、放出後非常に速く、蒸発し、用量をＰＯＤノズルから導出する圧力インパルスを形成するように膨張する。ＨＦＡガスは用量が送達されると共に、またその後に標的に向かって吐出されることもＨＦＡ  ＰＯＤの特性である。ＨＦＡの膨張は、発射プロセス中に噴射剤ガスの温度の際だった降下を引き起こす。この温度降下が標的組織に伝わるかどうか、またどの程度か立証するために、本発明者らは、ＨＦＡを放出しているだけの間、または（液体薬物製品を投与するために使用されるはずであるように）ＨＦＡと液体化合物の混合物を放出している間、標的の表面温度を、それらがデバイスによって衝突を受けている間、およびその直後に検出および測定するために実験を設計し実施した。
【０１７８】
材料：テストされる表面に実際に接触することなしに表面温度を測定することが可能なＫｉｎｔｒｅｘ赤外線温度計、モデルＩＲＴ０４２１。温度は華氏でレポートされる。５０μＬの噴射剤を送達するように設計されたＨＦＡ１３４ａキャニスタを備えるアクチュエータ、キムワイプ紙ワイプ、ペトリ皿、１％アガロース／水、高インピーダンス、低インピーダンス、および開放構成／フリットなしを含む３個の先端。
【０１７９】
図２４は、異なる条件下でＰＯＤデバイスの発射中に温度変化を測定するための実験セットアップを示す。温度計は、標的から４ｃｍに位置決めされた。その距離で、温度計は直径０．３３ｃｍの円形スポット（図２４における標的円）を「見て」そこから読み取る。
【０１８０】
３つの先端構成がテストされた。１．高インピーダンスノズルが装備された先端。高インピーダンスノズルは、ノズルがＰＯＤシステムの制限特徴であるＨＦＡガスの流れに対して十分に制限的である。それは、より長い期間にわたってガスを放出する。２．低インピーダンスノズルが装備された先端。この先端では、先端のアクチュエータ端付近のフリットが、実際に、デバイスの制限特徴である。それは、高インピーダンスノズルより速くガスを放出する。３．ノズルもフリットも含まない先端。この先端は、デバイスを通るＨＦＡガスまたは液体流に対して本質的に制限をもたらさない。これらの３つの構成を用いて、本発明者らは、発射したときガス流に対する制限が標的の温度にいかに影響を及ぼすか理解し、また拡散し液体状態から気体状態へのＨＦＡの移行を容易にするうえでテフロンフリットが果たす明確な役割を定義することを期待した。
【０１８１】
また、本発明者らは、ノズルに近接する標的の、標的が受ける温度変化に対する効果をテストした。
【０１８２】
さらに、本発明者らは、デバイスを３つの異なる標的に発射した。１）本発明者らは、非常に低質量の標的を使用した。この標的は、キムワイプティッシュペーパで構築されていた。本発明者らは、低質量の標的は非常に低い熱慣性を有するはずであり、したがって発射したときはるかに多くの温度変化を見せるはずであると予想した。２）本発明者らは、キムワイプティッシュペーパワイプを１％アガロース／水上に載せることによって疑似上皮（上皮模造品＃１）を作成した。これは、温度計が低質量の標的と同様の色およびテクスチャ表面に反応するように設計された。３）キムワイプ紙がアガロースの表面のすぐ下（０．５ｍｍ未満）に埋め込まれた状態で１％アガロース／水から作られた別の疑似上皮（上皮模造品＃２）。この標的は、温度効果が大部分、表面的なものであるかどうか確かめるために、本質的に透明なアガロースのすぐ下の紙の層に温度計が反応する場合に備えて設計された。
【０１８３】
さらに、５０μｌの水用量がセットアップに追加されたとき、いくつかの温度測定が上皮模造品に対して行われた。表４は、ヒドロフルオロアルカン噴射剤だけを発射したとき検出された温度変化を要約する。華氏での温度変化が記号Δによって表されている。本発明者らは、これが大抵の劇的な温度変化についての条件を生み出すと考え、確認した。低質量、低熱慣性の紙標的の場合、最も大きな温度変化は、先端内にフリットもノズルも設置されていないときであった。この条件についてのデータは、−２５Ｆ（−３１．６７℃）付近で密に集まった。実際、このセットアップの場合、微粒子またはミストが、先端の端部から噴出することが見られ、ＨＦＡのある部分が、アクチュエータ本体および先端を通るその通路を通じて液体のままであることを暗示する。次いで、標的に到達することになる液体ＨＦＡは、標的上で消散することになり、見られる劇的な温度効果を説明することができる。
【０１８４】
【表４】
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【０１８５】
対照的に、すべての他の実験条件は、標的にて、はるかに小さな温度降下をもたらした。３〜４Ｆ（−１６．１１〜−１５，５６℃）の控えめな降下が、上皮模造品上の遮られない先端で見られた。標的の熱容量がこの解析で重要であることは明らかである。
【０１８６】
先端内にテフロンフリットおよびノズルを含むことは、さらに小さな温度降下をもたらした。低質量のティッシュ標的に対しては、低インピーダンスノズルは、２ｃｍの距離にて５．６Ｆ（−１４．６７℃）の最大値で最も大きな温度降下をもたらした。高インピーダンスノズルは、わずかに低い温度降下をもたらした。典型的な値は、３Ｆ（−１６．１１℃）以下であった。
【０１８７】
標的までの先端距離に応じてわずかな傾向があった。期待されるように、より近いレンジでのショットは、標的にて、より低い温度をもたらす可能性がある。
【０１８８】
５０μＬの用量ロードの水が、テフロンフリットおよび低インピーダンスノズルを含む先端に追加されたとき、非常に小さい温度効果が見られた。データは、０．５Ｆ（−１７．５℃）降下から０．２Ｆ（−１７．６７℃）増の範囲に及んだ。小さな変化が見られ、実験セットアップ内で液体用量を取り扱うのが困難であるため、液体用量で信頼できるデータを得ることはできないであろうと決定された。しかし、本発明者らは、液体用量で収集されたデータが予見された結果と一致すると考える。
【０１８９】
ＰＯＤデバイス内で使用されるヒドロフルオロアルカン噴射剤は、衝突を受けたティッシュの温度に対して非常に最小限の効果を有することになる。データは、ＰＯＤ内のテフロンフリットの機能、およびＨＦＡだけが送達されたとき衝突を受けた部位の温度の低下を示す。さらに、５０μＬの典型的なロードは、それ自体、温度効果を低減する可能性が高いことになる。
【０１９０】
実施例５  
薬物製品でのヒト嗅部のターゲッティングを分析検査する際、２−ＰＡＭの２つの配合物がデバイスからヒト鼻腔モデル内に送達され、嗅覚堆積について解析された。
【０１９１】
シリコンゴムのヒト鼻腔モデルは、Ｋｏｋｅｎ  Ｉｎｃ．（日本国東京）から購入された。わずかな量（０．１％）のクーマシーブルー（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）が乾燥粉末２−ＰＡＭ内に混合された。乾燥粉末２−ＰＡＭおよびクーマシーブルーは、乳鉢および乳棒で均質な粉末に粉砕された。鼻腔モデル内の可視化のために、０．１％ローダミンＢが水性配合物（２５０ｍｇ／ｍｌ）内に追加された。この乾燥粉末配合物は、デバイスでモデル鼻腔内にスプレイされ（Ｎ＝１０）、嗅部内の堆積の定性的尺度を得るために写真が撮られた。これらの写真は、粉末２−ＰＡＭの大多数が嗅部内に堆積されたかどうかについて判定された。
【０１９２】
同じことが水性配合物で行われ、嗅部内の堆積もまた、この配合物の重量によって定量化された（Ｎ＝１０）。鼻腔モデルの嗅部が、除去可能になるようにモデルから切断された。ＰＯＤスプレイ前およびスプレイ後に嗅部の重さが量られ、嗅部に投与された用量の割合が重量によって計算された。
【０１９３】
ヒト鼻腔内に投与された乾燥粉末２−ＰＡＭ配合物は、嗅部内の薬物の堆積に有効であった。一貫してモデル内に投与する１０回の試行の定性的検査は、嗅部内にある薬物の大多数（約５０％以上）を示すと判定された。薬物を嗅部上に堆積することに加えて、乾燥粉末ＰＯＤデバイスは、鼻腔の嗅部を脳から分離するモデルの篩板エリアとの界面で実質的な量の２−ＰＡＭ用量を堆積した。
【０１９４】
水性２−ＰＡＭ配合物は、乾燥粉末配合物と同様の、ヒト鼻腔モデル内の堆積のパターンを見せた。ヒト鼻腔の定性的な写真に加えて、用量の６２．６±９．６％が鼻腔の嗅部内に堆積すると決定された。
【０１９５】
実施例６：単位用量コンテナのためのＰＯＤデバイスおよび注射ポートを有する臨床ＰＯＤデバイスの比較
【０１９６】
単位用量コンテナのためのＰＯＤデバイスを構築するために、単位用量コンテナのサイズの管を受け入れるように臨床ＰＯＤデバイスに穴が開けられた。この管は、たとえば商業的に、吹込／充填／封止された単位用量コンテナの代用品であった。単位用量コンテナのための管は、ディフューザによって遠位端で封止され、この構成では、ディフューザはフリットであった。単位用量コンテナのための管の中空部内には、カニューレの形態の噴射剤注射器が挿入され、カニューレは、単位用量コンテナの管の中空部の内径より小さい外径を有する。カニューレは、単位用量コンテナのための管の遠位端を封止した。カニューレは、カニューレ上の側部オリフィスが管中空部内に位置するような深さで管中空部内に挿入された。カニューレは、側部オリフィスを介して管内に噴射剤を搬送または送達した。単位用量コンテナのための管の近位端は、ノズルを受け取るように開いたままであった。単位用量コンテナは、噴射剤注射器によって積極的に穿刺されず、噴射剤注射器カニューレが単位用量コンテナのための管内に挿入された。
【０１９７】
この例における単位用量コンテナは、次のように充填された。すなわち、１）用量が、管の遠位部分に位置する（たとえば、用量がフリット付近に位置する）ように充填された、２）用量が、ノズル、または単位用量コンテナの近位部分に位置するように充填された、および３）用量が、単位用量コンテナの全体に沿って均等に広がるように位置するように充填された。ＰＯＤデバイスが作動され、各堆積の残渣および高速ビデオが収集された。残渣データは、質量測定によって得られた。
【０１９８】
【表５】
2016520378.tif 000008
【０１９９】
実施例７：穿刺設計  
単位用量コンテナの遠位端、近位端、または両端を穿刺することについて穿刺部材がテストされた。この例では、穿刺部材は、円筒のように形作られている。穿刺部材が円筒のように形作られているこの例では、円筒の外径は、遠位ベース、すなわち穿刺部材の非穿刺端で０．０６２５ｃｍである。穿刺部材の近位端は、ＰＯＤデバイスと組み立てられたとき、単位用量コンテナのすぐ隣に位置する。各円筒の中心平面を通る中心線から、近位端において、デバイスの近位端におけるテーパの５つの異なる角度がテストされた。中心線に対するテーパの角度は、図４２（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に示されているように、９０度、６０度、４５度、３０度、および１５度である。この例では、穿刺部材はアルミニウム製であるが、それだけには限らないがＰＶＣ、ＰＥＰ、ＰＰ、ＡＢＳ、およびＣＯＣなど任意の好適な材料が使用されてもよい。
【０２００】
穿刺部材をテストするために、この例では液体または粉末を収容するカプセルが使用された。使用されたカプセルは、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）カプセル、およびゲルカプセルであった。カプセルは、カプセルホルダ内で保持され、米国マサチューセッツ州ノーウッドのＩｎｓｔｒｏｎからのＩｎｓｔｒｏｎ  Ｐｕｎｃｔｕｒｅ  Ｔｅｓｔｅｒ、５９００シリーズモデルを使用し穿刺した。
【０２０１】
ゲルカプセル  
１ｉｐｍ（２５．４ｍｍ毎分）、１０ｉｐｍ（２５４ｍｍ毎分）、および２０ｉｐｍ（インチ毎分）（５０８ｍｍ毎分）の速さでゲルカプセルが穿刺された。実施された穿刺のうち、カプセルを穿刺するために、１５度穿刺が最も低い最大力を提供した。
【０２０２】
【表６】
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【０２０３】
図４３（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）は、９０度の角度での穿刺から１５度の角度での穿刺までの膨張の減少の進行を示す。１５度の角度での穿刺が一貫して最も小さい膨張を示した。図４３（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）を参照されたい。
【０２０４】
ＤＰＩカプセル  
この実施例７におけるすぐ上で述べた実験は、ＤＰＩカプセルでも行われた。
【０２０５】
【表７】
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【０２０６】
乾燥粉末吸入器カプセルの場合、すぐ上の表から、３０度角度の穿刺が、乾燥粉末吸入器カプセルの破損なしに穿刺を提供したことが明らかである。図４４（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）は、乾燥粉末吸入器に対する延長を示す。ＤＰＩカプセルでの３０度角度が、穿刺するための最も小さい力で許容される穿刺をもたらし、最も少ない延長／変位で穿刺した。
【０２０７】
本発明者らは、ゲルカプセルおよび乾燥粉末カプセルのどちらにおいても、ユーザが加えることができる平方インチ当たりの力の量におけるユーザ変動にそれぞれが対処することができると決定した。穿刺の角度は影響を有する。穿刺角度が鋭いほど最大穿刺力が小さくなり、カプセルを穿刺するための必要とされる変位が最小になる。
【０２０８】
ＢＦＳフィルム  
図４２（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）に示され、この例で述べられている５つの穿刺デバイスを使用して、厚さ０．６ｍｍのＢＦＳフィルムが、米国マサチューセッツ州ノーウッドのＩｎｓｔｒｏｎからのＩｎｓｔｒｏｎ  Ｐｕｎｃｔｕｒｅ  Ｔｅｓｔｅｒ、５９００シリーズモデルを使用してテストされた。
【０２０９】
【表８−１】
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【０２１０】
【表８−２】
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【０２１１】
図４５は、より急な角度の穿刺が最大穿刺力を低減したという相関を示す。
【０２１２】
実施例８：様々な穿刺デバイスの穿刺および残渣の決定
【０２１３】
遠位穿刺  
単位用量コンテナを穿刺するための能力について、またコンテナ内に残る残留薬物の量を測定するために、様々な穿刺部材が構築されテストされた。穿刺部材のために合格基準は、残渣１０％以下であった。
【０２１４】
以下の後部穿刺部材が作られた。すなわち、各穿刺部材は、本質的に円筒形であり、その近位端に開口を有し、この実施例の一例において、後部穿刺部材が近位端で封止され閉じられている場合を除いて、近位端は、ノズルに最も近い端部である。
【０２１５】
１．６５１ｍｍの外径、１．１９４ｍｍの内径、および０．２２９ｍｍの壁厚（バーミンガムワイヤゲージ上の１６ゲージと同等）を有する穿刺部材（Ａ−１６）
【０２１６】
０．８１９２ｍｍの外径、０．５１４ｍｍの内径、および０．１５２４ｍｍの壁厚（バーミンガムワイヤゲージ上の２１ゲージと同等）を有する穿刺部材（Ｂ−２１）
【０２１７】
０．８１９２ｍｍの外径、０．５１４ｍｍの内径、および０．１５２４ｍｍの壁厚（バーミンガムワイヤゲージ上の２１ゲージと同等）、穿刺部材に対する閉じられた端部および穿刺部材の側面に位置する単一のオリフィスを有する穿刺部材（Ｃ−２１）
【０２１８】
０．５１４４ｍｍの外径、０．２６０ｍｍの内径、および０．１２７０ｍｍの壁厚（バーミンガムワイヤゲージ上の２５ゲージと同等）を有する穿刺部材（Ｄ−２５）
【０２１９】
０．３１１２ｍｍの外径、０．１５９ｍｍの内径、および０．０７２６ｍｍの壁厚（バーミンガムワイヤゲージ上の３０ゲージと同等）を有する穿刺部材。穿刺部材のこれらの３つの円筒は、３つのチャネルが長軸上で互いに平行であり、それぞれ穿刺の平面内で二等辺三角形の点にあるように配置された。（Ｅ−３０）
【０２２０】
０．８１９２ｍｍの外径、０．５１４ｍｍの内径、および０．１５２４ｍｍの壁厚（バーミンガムワイヤゲージ上の２１ゲージと同等）、穿刺部材に対する閉じられた端部および穿刺部材の側面に位置する２つのオリフィスを有し、これらの２つのオリフィスは１８０度離れて位置する穿刺部材（Ｆ−２１）
【０２２１】
単位用量コンテナは、約外径４ｍｍおよび長さ２７ｍｍの可撓性管材（たとえば、タイゴン管材）製であった。管材の遠位端は、（たとえば、ゴムストッパを使用することによって）封止された。代わりの単位用量は、液体、この場合には、２０マイクログラム／ｍｌフルオレセインで充填される。単位用量コンテナは、穿刺部材の１つによって穿刺され、用量放出のビデオが撮られ、残留薬物の測定がなされた。以下の表は、残りの残渣の結果を示す。
【０２２２】
【表９】
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【０２２３】
最小の薬物残渣は、図４６に示されているように、Ｃ−２１およびＦ−２１穿刺デバイスで得られた。興味深いことに、Ｂ−２１、すなわち横方向オリフィスのない穿刺部材は、Ｃ−２１およびＦ−２１、すなわち横方向オリフィスのある穿刺部材と同様の残留薬物を有した。横方向オリフィスは、低減された薬物残渣と相関されるように思われる。一方、穿刺機構のサイズの減少は、残留薬物の増大と相関されない。Ｃ−２１は、最も少ない残留薬物を提供するように思われ、残留薬物は、一貫して５マイクロリットル未満である。
【０２２４】
近位穿刺  
残留薬物についての遠位穿刺部材のテストの後で、遠位Ｃ−２１穿刺部材と、２つの種類の近位穿刺部材とを受け入れるためにＰＯＤデバイスが構築された。
【０２２５】
１．２７０ｍｍの外径、０．８３８ｍｍの内径、および０．２１６ｍｍの壁厚（バーミンガムワイヤゲージ上の１８ゲージと同等）（Ｔ−１８Ａ）
【０２２６】
１．２７０ｍｍの外径、０．８３８ｍｍの内径、および０．２１６ｍｍの壁厚（バーミンガムワイヤゲージ上の１８ゲージと同等）、穿刺デバイスに対する閉じられた端部および穿刺デバイスの側面に位置する単一のオリフィス（Ｔ−１８Ｂ）
【０２２７】
単位用量コンテナと接触し、それを穿刺することになる近位穿刺部材の端部は、斜めであった。
【０２２８】
上記の実施例８、すなわち遠位穿刺と同じ方法が使用され、Ｃ−２１が遠位端を穿刺し、Ｔ−１８ＡまたはＴ−１８Ｂが単位用量コンテナの近位端を穿刺する。結果は、下記の表に示されている。
【０２２９】
【表１０】
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【０２３０】
単位用量の側面に位置する単一のオリフィスのないＴ−１８Ａは、残渣を低減した。
【０２３１】
全体的に、遠位穿刺および近位穿刺について、用量保持チャンバの中心軸に対して垂直にガスを出すことにより、残渣が低減された。
【０２３２】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲が限定されるべきでない。実際、本明細書に記載のものに加えて本発明の様々な修正形態が、前述の説明および添付の図から当業者には明らかになろう。そのような修正形態は、添付の特許請求の範囲内に入るものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１ａ】
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【図３１ｂ】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【国際調査報告】
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