(57)【要約】  ヒペルフォリン誘導体及びアルツハイマー病におけるそれらの使用。  下記式ａ）又はｂ）で表される化合物、及びアルツハイマー病の予防及び／又は治療におけるそれらの使用を開示する。【化１】2016522233.tif 000007
2016522233.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式ａ）又はｂ）で表される化合物。
【化１】
2016522233.tif 000006
【請求項２】
医薬としての使用のための請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アルツハイマー病の予防及び／又は治療における使用のための請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の前記式ａ）又はｂ）の化合物と、医薬上許容される賦形剤及び／又はキャリアとを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒペルフォリン誘導体、医薬及び／又は栄養の分野における、特に、アルツハイマー病の予防及び治療のためのそれらの使用、並びに該誘導体を含有する医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術背景
セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ  Ｊｏｈｎ’ｓ  ｗｏｒｔ）の開花時の先端部分は、直接的又は間接的に中枢神経系に作用する、多くの構造的に異なる物質を含有する。それらの物質の中でも、フロログルシノール誘導体であるヒペルフォリンは、アドヒペルフォリンと共に、前記植物の開花時の先端部分から得られる親油性留分の主成分の一つである（Ｅｒｄｅｌｍｅｉｅｒ  Ｃ．Ａ．Ｊ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３１，２，１９９８）。
【０００３】
ヒペルフォリンは、数多くの研究の主題となり、強力な抗うつ作用が実証されてきた（Ｌａａｋｍａｎ  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３１，５４，１９９８；Ｂｕｔｔｅｒｗｅｃｋ  Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ７３，６２７，２００３）。
【０００４】
また、ヒペルフォリン及びアドヒペルフォリンと、無機又はアンモニウムカチオンとの塩は、アルツハイマー病の予防及び治療に対して重要な作用を有することが記載されている(ＷＯ９９／４１２２０)（特許文献１）。
【０００５】
さらに、ヒペルフォリンは通常の抽出及び貯蔵条件下では非常に不安定であり、その安定性を改善するために誘導体が考案されてきたことも、文献から知られている(ＷＯ９９／４１２２０、ＷＯ９９／６４３８８)。
【０００６】
特に、イソプレン鎖の二重結合を完全に還元して、１位と１０位のケト基をヒドロキシル基へ還元することによって、より安定なヒペルフォリン及びアドヒペルフォリンの誘導体が開発されてきた（Ｂｙｓｔｒｏｖ  Ｎ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．４，７９１，１９７８）（非特許文献１）。これらの誘導体は、より安定であるだけでなく、抗うつ薬、抗不安薬及び抗神経変性薬として、はるかに効果的であることも証明された（ＷＯ０３／０９１１９４）（特許文献２）。
【０００７】
驚くべきことに、ＷＯ０３／０９１１９４に記載された、１位と１０位のケトンのヒドロキシル基への還元によって得ることができるヒペルフォリン及びアドヒペルフォリンの誘導体は、今度は、ヒドロキシル化に続くジイソプロピル化を行うことによって、異なる実験モデルにおいて、より効率よく血液脳関門を通過して、Ａβ線維によって誘発される神経病理学的損傷を阻害する、新規な生成物を生じることが見出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９９／４１２２０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０９１１９４号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｙｓｔｒｏｖ  Ｎ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．４，７９１，１９７８
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の説明
本発明は、それぞれ式ａ）及びｂ）で表される、以下のヒペルフォリン及びアドヒペルフォリン誘導体に関する。
【００１１】
【化１】
2016522233.tif 000003
【００１２】
化合物ａ）は、ジイソプロピル−デヒドロテトラヒドロヒペルフォリンである。
【００１３】
化合物ｂ）は、ジイソプロピル−デヒドロテトラヒドロアドヒペルフォリンである。
【００１４】
上記２つの化合物は、医薬及び／又は栄養の分野において、特に、アルツハイマー病の治療のために使用することができる。本発明に係る生成物は、血液脳関門を通過することができ、アルツハイマー病で現れるような神経病理学的損傷の阻害に、特に有効であることが証明された。
【００１５】
したがって、本発明の課題は、アルツハイマー病の予防及び治療における前記化合物の使用である。
【００１６】
本発明のさらなる課題は、式ａ）及びｂ）の化合物を含有する医薬製剤である。該製剤は、例えば、ソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、錠剤、坐薬及び徐放性製剤の形態とすることができ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．，ＮＹ，ＵＳＡにおいて報告されているような公知の方法によって調製される。
【００１７】
好ましい医薬製剤は、ソフト又はハードゼラチンカプセル、錠剤及び貼付剤である。
【００１８】
後者の場合、徐放性化合物は、貼付剤を脳の頸動脈の動脈枝の近位領域に適用することにより投与することができる。
【００１９】
製剤中の化合物の投与量は、１０〜１００ｍｇ／投与／日の範囲とすることができる。
【実施例】
【００２０】
例１
腹腔内投与により、マウスを亜急性的に（ｓｕｂａｃｕｔｅｌｙ）治療した際の、本発明に係るヒペルフォリン及びその誘導体の血漿濃度及び脳中濃度の測定
本発明に係る生成物の投与量２０ｍｇ／ｋｇにて、腹腔内投与により、亜急性的に（１日に２回、４日間）治療したマウスについて、Ｋｅｌｌｅｒ  Ｊ．Ｈ．ら（Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．７５，６０８４，２００３）によって既に記載された方法に基づき開発された、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを組み合わせた分析技術を用いて、脳中濃度及び血漿濃度を測定した。
【００２１】
以下の表１に示す結果は、脳内に、本発明に係る生成物が存在することを実証している。観測された濃度は、等量のヒペルフォリンを投与した後に測定された濃度を上回っており、この結果は、文献（Ｋｅｌｌｅｒ  Ｊ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．７５，６０８４，２００３；Ｒｏｚｉｏ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ，Ｂ．８１６，２１，２００５）で報告された結果に即している。
【００２２】
【表１】
2016522233.tif 000004
【００２３】
各値は、４匹の動物の平均値±標準誤差（Ｓ．Ｅ．）である。時間０は、前の治療から１４時間後に相当する。
【００２４】
例２
本発明に係るヒペルフォリン及びその誘導体の、生体内のＡβによって誘発される神経病理学的損傷に対する効果
本発明に係る生成物は、生体内のＡβ線維によって誘発される神経病理学的損傷の阻害に、特に有効であることが証明された。本発明に係る生成物の潜在的な神経保護効果を評価するため、該生成物の存在下又は非存在下において、８０μｇのＡβ線維を用いて、雄ラットの背側海馬を定位的に治療した。Ａβ線維の注入は、増殖及びアストロサイト濃度の増加、注入部位周辺に存在するアストロサイト内の染色された細胞体及びＧＦＡＰの増加を引き起こす。
【００２５】
以下の表２に示す結果は、本発明に係る生成物とＡβ線維とを共に投与することにより、アストロサイトの増殖を著しく低減し（Ａβ線維のみを用いて治療したグループと比較して）、染色されたＧＦＡＰを低減し、さらにアストロサイト核周部の肥大を完全に消滅させることを実証している。
【００２６】
【表２】
2016522233.tif 000005
【００２７】
本発明に係るヒペルフォリン及びその誘導体の、生体内のＡβによって誘発される神経病理学的損傷に対する効果
β−アミロイド繊維は、単独で、又は、本発明に係るヒペルフォリン及びその誘導体と組み合わせて、海馬に定位的に注入された。
【００２８】
＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．００１［Ａβ（線維のみ）に対して］
【国際調査報告】
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2016522233.tif 000009