(57)【要約】本開示は、ブロモドメインへの結合によるＢＥＴタンパク質機能の阻害に有用な化合物、および治療でのそれらの使用に関する。
2016507496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2016507496.tif 000219
式Ｉ
（式中、
Ｗ１は、ＮおよびＣＲ５から選択され；
Ｗ２は、ＮおよびＣＲ４から選択され；
Ｗ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され；
各Ｗは、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｒ１は、炭素環または複素環から選択され；
Ｒ２は、５員または６員単環式炭素環または５員または６員単環式複素環であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、および−ＣＮから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、結合して、随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｒ４は、ＢまたはＲ２と結合して、炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、−ＣＲｘＲｙ−、Ｃ=Ｏ、−Ｃ(Ｏ)ＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＯ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＮ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＳ−、および−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＣＲＱＲＲ−から選択され；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、アミノ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）、カルボキシル、−ＣＮ、スルホン、スルホキシド、炭素環、および複素環から選択され、またはＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲから選択される２つの置換基が、オキソ基もしくはチオ−オキソ基を形成してもよく、またはＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒ５、およびＲ１から選択される２つの置換基が、５員もしくは６員環内で結合して、二環式炭素環もしくは二環式複素環を形成してもよく；
Ｂは、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＲａＲｂＣＲｃＲｄ）−、−Ｏ−、−ＯＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＲａＲｂ−、および−ＣＲａＲｂＳＯ２−から選択され；
ｎは、０および１から選択され、もし、ｎ＝０であるならば、Ｂは存在せず、Ｒ２が、中央環に直接結合することを意味し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）およびアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）から選択される）
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または水和物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2016507496.tif 000220
式ＩＩ
（式中、
Ｗ１は、ＮおよびＣＲ５から選択され；
Ｗ２は、ＮおよびＣＲ４から選択され；
Ｗ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され、但し、もし、Ｗ３がＮならば、Ｒ５もＲ４も−ＯＨでなく；
各Ｗは、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｒ１は、炭素環または複素環であり；
Ｖは、５員単環式炭素環または単環式複素環から選択され、前記複素環は、炭素−炭素結合により分子の残部と結合しており、
但し、Ｖは、非置換チオフェン、シクロペンチル、シクロペンテニル、リボフラノシル、またはフランであり得なく；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、および−ＣＮから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、結合して、随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｒ４は、ＢまたはＶと結合して、炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、−ＣＲｘＲｙ−、Ｃ=Ｏ、−Ｃ(Ｏ)ＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＯ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＮ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＳ−、および−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＣＲＱＲＲ−から選択され、
但し、ＲｘおよびＲｙは、両方ともが、非置換フェニル環ではあり得ず、
もし、Ａが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、且つ、Ｗ３がＮであるならば、Ｒ４は、−ＯＨでなく、
もし、Ａが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるならば、Ｖは、置換
【化３】
2016507496.tif 000221
または置換
【化４】
2016507496.tif 000222
でなく、
もし、Ａが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であるならば、Ｒ１は、
【化５】
2016507496.tif 000223
でなく；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、アミノ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）、カルボキシル、−ＣＮ、スルホン、スルホキシド、炭素環、および複素環から選択され、またはＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲから選択される２つの置換基が、オキソ基もしくはチオ−オキソ基を形成してもよく、または
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒ５、およびＲ１から選択される２つの置換基が、５員もしくは６員環内で結合して、二環式炭素環もしくは二環式複素環を形成してもよく；
Ｂは、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＲａＲｂＣＲｃＲｄ）−、−Ｏ−、−ＯＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＲａＲｂ−、および−ＣＲａＲｂＳＯ２−から選択され；
ｎは、０および１から選択され、もし、ｎ＝０であるならば、Ｂは存在しないことを意味し；および
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）およびアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）から選択される）
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または水和物。
【請求項３】
もし、Ｗ１＝ＣＲ５であり、且つ、Ｖが、随意に置換された
【化６】
2016507496.tif 000224
であるならば、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素でない、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
もし、Ｗ３＝Ｎであるならば、Ｒ４は、水素でない、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
もし、Ｗ１＝ＣＲ５であり、且つ、Ｖが、
【化７】
2016507496.tif 000225
であるならば、Ｒ１は、
【化８】
2016507496.tif 000226
でない、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
もし、Ｗ１＝ＣＲ５であり、且つ、Ｖが、
【化９】
2016507496.tif 000227
であるならば、Ｒ１は、
【化１０】
2016507496.tif 000228
でない、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
もし、Ｗ１＝Ｎであり、且つ、Ｖが、随意に置換された
【化１１】
2016507496.tif 000229
であるならば、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素でない、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
もし、Ｗ３＝Ｎであるならば、Ｒ４は、水素でない、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
もし、Ｗ１＝Ｎであり、且つ、Ｖが、随意に置換された
【化１２】
2016507496.tif 000230
であるならば、Ｒ１−Ａは、
【化１３】
2016507496.tif 000231
でない、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
もし、Ｗ１＝Ｎであり、且つ、Ｖが、
【化１４】
2016507496.tif 000232
または
【化１５】
2016507496.tif 000233
であるならば、Ｒ３およびＲ４は、結合して、
【化１６】
2016507496.tif 000234
を形成し得ない、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
もし、Ｒ５が、−ＣＯＯＭｅであるならば、Ｖは、置換チオフェンでない、請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
もし、Ｒ５が、メチルであるならば、Ｒ２は、
【化１７】
2016507496.tif 000235
でない、請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
もし、Ｂが存在するならば、Ｒ４もＲ５もヒドロキシルでない、請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
ＲｘおよびＲｙは、両方ともが、非置換フェニル環であり得ない、請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｖが、
【化１８】
2016507496.tif 000236
から選択される随意に置換された５員単環式複素環である、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｖが、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）（メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなど）、アミノ（−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ、−ＮＭｅ２、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕなど）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキル）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、アミド（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒなど）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１〜Ｃ４）（アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒなど）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）（−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔなど）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）（−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒなど）、−チオアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）（−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕなど）、カルボキシル（−ＣＯＯＨなど）、エステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕなど）（その各々は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、およびチオ−オキソで随意に置換されてもよい）で随意に置換された、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｖが、１つの酸素および１つまたは２つの窒素を含有する随意に置換された５員単環式複素環から選択され、前記複素環が、炭素−炭素結合により、分子の残部に結合している、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｖが、随意に置換されたイソオキサゾールである、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｖが、
【化１９】
2016507496.tif 000237
である、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗ１が、ＣＲ５である、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗ２が、ＣＲ４である、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが、酸素である、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ｎ＝０であり、Ｂが存在しないことを意味する、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａが、Ｃ＝Ｏおよび−ＣＲｘＲｙ−から選択される、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、随意に置換された３員、４員、５員、および６員炭素環または複素環から選択される、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記炭素環または複素環が、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、チオフェン、シクロブチル、ピペリジン、ピペラジン、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、随意に置換された５員および６員炭素環または複素環から選択される、請求項２５記載の化合物。
【請求項２８】
前記炭素環または複素環が、フェニル、ピリジル、チオフェン、およびシクロペンチルから選択される、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、随意に置換されたフェニル環またはピリジル環から選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）（メトキシ、エトキシ、−ＯＰｒ、−ＯｉＰｒなど）、ケトン（Ｃ１〜Ｃ８）、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）、炭素環（シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルなど）、アルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）、アルキニル（Ｃ１〜Ｃ８）、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、および−ＣＮ（そのいずれも、随意に置換されてもよい）から選択される、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が、水素、メチル、−ＣＦ３、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨエチル、−ＮＨＡｃ、ＮＨ２、および−ＣＮから選択される、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、水素、−ＣＮ、−ＮＨ２、アミノ（−ＮＨＭｅ、−ＮＨエチル、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＭｅ２、−ＮＨピリジル、−ＮＨシクロペンチルなど）、アミド（−ＮＨＡｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２など）、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅなど）、炭素環（フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および複素環（そのいずれも、随意に置換されてもよい）から選択される、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、水素、−ＮＨ２、アミノ（−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＭｅ２、−ＮＨピリジル、−ＮＨシクロペンチルなど）、および−ＮＨ複素環または
【化２０】
2016507496.tif 000238
から選択される複素環（そのいずれも、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、ケトン（Ｃ１〜Ｃ３）、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、およびハロゲンから、選択される基で随意に置換されてもよい）から選択される、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が、水素、−ＮＨ２、およびアミノから選択される、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３およびＲ４が、結合して、
【化２１】
2016507496.tif 000239
から選択される、随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成する、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲｘおよびＲｙが、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）；ハロゲン（ＦおよびＣｌなど）、−ＣＦ３、アミノ（−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒなど）、アルコキシ（−ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒなど）、−ＣＮから選択される、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、水素、メチル、メトキシ、および−ＣＦ３から選択される、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｂが、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−（式中、ｎは、０または１であり、もし、ｎ＝０であるならば、Ｂは存在しないことを意味する）から選択される、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
式ＩＩの前記化合物が：
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フェネチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例８）；
１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸（実施例９）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸（実施例１０）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）；
４−（（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド（実施例１３）；
２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１４）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（キノキサリン−６−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１９）；
２−ベンジル−４−メチル−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２０）；
２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２２）；
２−（３−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２３）；
２−（（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例２４）；
２−（４−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２５）；
２−（２−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２６）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−メチルベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２８）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メチルベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２９）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−メチルベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３０）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−フルオロ−５−メチルベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３２）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３３）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３４）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３５）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３７）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３８）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３９）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４０）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４２）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４３）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４４）；
２−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例４５）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４６）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（キノリン−８−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４７）；
１−（シクロプロピルメチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４８）；
１−（シクロブチルメチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４９）；
１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５０）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フェノキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５１）；
１−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５６）；
１−ベンジル−５−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５７）；
１−ベンジル−５−（イソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５８）；
１−ベンジル−５−（イソチアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５９）；
２−ベンジル−６−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例６１）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６３）；
１−ベンジル−３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）；
１−ベンジル−３−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６７）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６８）；
１−（４−クロロベンゾイル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６９）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７０）；
Ｎ−（１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド（実施例７１）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７２）；
３−アミノ−１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７３）；
１−ベンジル−３−（ベンジルアミノ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（メチルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７５）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例７６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例７７）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７８）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（チオフェン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７９）；
１−ベンジル−５−（チアゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例８０）；
１−ベンジル−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例８１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−フルオロベンジル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８４）；
２−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８５）；
２−ベンジル−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８７）；
２−（シクロブチルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８８）；
４−（（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例８９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９０）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９２）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９３）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９４）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９５）；
２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（イソオキサゾール−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９７）；
５−（５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸（実施例９８）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（キノリン−８−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０２）；
１−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０３）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０４）；
１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０５）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０７）；
（Ｒ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０８）；
（Ｓ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０９）；
（Ｓ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１０）；
（Ｒ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１２）；
１−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１３）；
１−ベンジル−６−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１５）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−メチルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２２）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２３）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２４）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２５）；
１−（３−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２６）；
１−（２−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２７）；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２８）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２９）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３０）；
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３２）；
（Ｓ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３３）；
（Ｒ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３４）；
２−（（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例１３５）；
１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３６）；
４−（（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例１３７）；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３８）；
１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３９）；
１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４０）；
１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４２）；
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１４３）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１４４）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４５）；
１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４６）；
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４７）；
１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４８）；
１−（（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４９）；
１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５０）；
５−（３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５１）；
３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５２）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（実施例１５３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５４）；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５６）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５７）；
１−ベンジル−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５８）；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５９）；
１−ベンジル−５−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６０）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（実施例１６１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６２）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６３）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６７）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例１７０）；
６−ベンジル−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（実施例１７３）；
７−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（実施例１７４）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７５）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７６）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８０）；
３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８２）；
３−（アゼチジン−１−イル）−１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８４）；
３−（１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド（実施例１８５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（エチルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８６）；
１−ベンジル−５−（３−（メトキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８７）；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８８）；
３−アミノ−１−ベンジル−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８９）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９０）；
１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９１）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９２）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９６）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（実施例１９８）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸メチル（実施例１９９）；
Ｎ−（１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例２００）；
２−ベンジル−６−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２０１）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例２０２）；
３−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０４）；
３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０５）；
３−アミノ−１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０６）；
３−アミノ−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０７）；
１−ベンジル−３−（シクロペンチルアミノ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０８）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０９）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１０）；
３−アミノ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１１）；
３−アミノ−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１２）；
３−アミノ−１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１３）；
１−ベンジル−５−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１４）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１５）；
４−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例２１６）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１７）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ビニルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１８）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（チオフェン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１９）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２０）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピリダジン−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２１）；
３−アミノ−１−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２２）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２３）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２４）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（実施例２２５）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２６）；
３−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２７）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２８）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（実施例２２９）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例２３０）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３１）；
５−（（１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピコリノニトリル（実施例２３２）；
４−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２３３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３６）；
３−アミノ−１−（４−（アゼチジン−１−イル）ベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３７）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−モルホリノベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３８）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３９）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４０）；
３−アミノ−１−（４−ブロモベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４１）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−イソプロピルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４２）；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４３）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（５−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４６）；
１−（（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４７）；
２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２４８）；
４−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例２４９）；
４−アミノ−２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２５０）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５１）；
３−アミノ−１−（（５−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５２）；
３−アミノ−１−（（３−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５３）；
３−アミノ−１−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５４）；
３−アミノ−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５５）；
３−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５６）；
３−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５７）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５８）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸メチル（実施例２５９）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸（実施例２６０）；
４−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（実施例２６１）；
４−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（実施例２６２）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２６３）；
５−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２６４）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，３−ジメチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（実施例２６５）；
３−（アミノメチル）−１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２６６）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヨードベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２６７）；
１−ベンジル−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２６８）；
４−（１−（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ベンゾニトリル（実施例２６９）；
１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７０）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７１）；
５−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ブロモベンゾニトリル（実施例２７２）；
４−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ブロモベンゾニトリル（実施例２７６）；および
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（キノリン−５−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７４）
から選択される、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
式ＩＩＩ：
【化２２】
2016507496.tif 000240
式ＩＩＩ
（式中、
Ｗ２は、ＮおよびＣＲ４から選択され；
Ｗ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され；
各Ｗは、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｒ１は、炭素環または複素環であり；
Ｒ２は、６員単環式炭素環または単環式複素環から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、および−ＣＮから選択され、
但し、Ｒ４は、−ＯＨでなく、且つ、Ｒ５は、−ＣＯＯＨでも−エステルでもなく；
Ｒ３およびＲ４は、結合して、随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｒ４は、ＢまたはＲ２と結合して、炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、−ＣＲｘＲｙ−、Ｃ=Ｏ、−Ｃ(Ｏ)ＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＯ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＮ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＳ−、および−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＣＲＱＲＲ−から選択され；
但し、ＲｘおよびＲｙは、両方ともが、非置換フェニル環であり得ず、
もし、Ａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、且つ、Ｗ３がＮであるならば、Ｒ４は、−ＯＨでなく、
もし、Ａが−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であるならば、Ｒ１は、
【化２３】
2016507496.tif 000241
でなく；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、アミノ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）、カルボキシル、−ＣＮ、スルホン、スルホキシド、炭素環、および複素環から選択され、またはＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲから選択される２つの置換基が、オキソ基もしくはチオ−オキソ基を形成してもよく、または
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒ５、およびＲ１から選択される２つの置換基が、５員もしくは６員環内で結合して、二環式炭素環もしくは二環式複素環を形成してもよく；
Ｂは、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＲａＲｂＣＲｃＲｄ）−、−Ｏ−、−ＯＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＲａＲｂ−、および−ＣＲａＲｂＳＯ２−から選択され；
ｎは、０および１から選択され、もし、ｎ＝０であるならば、Ｂは存在しないことを意味し；
およびＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）およびアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）から選択される）
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または水和物。
【請求項４１】
もし、Ｗ２が、Ｎであり、且つ、Ｒ２が、
【化２４】
2016507496.tif 000242
であるならば、Ｒ５は、水素でない、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
もし、Ｗ３が、Ｎであるならば、Ｒ５もＲ４もどちらも、−ＯＨでない、請求項４０記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１−Ａが、
【化２５】
2016507496.tif 000243
でない、請求項４０記載の化合物。
【請求項４４】
もし、Ｒ１−Ａが、
【化２６】
2016507496.tif 000244
であるならば、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の少なくとも１つは、水素でない、請求項４０記載の化合物。
【請求項４５】
もし、Ｒ１−Ａが、
【化２７】
2016507496.tif 000245
または
【化２８】
2016507496.tif 000246
であるならば、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素でない、請求項４０記載の化合物。
【請求項４６】
もし、Ｒ１が、
【化２９】
2016507496.tif 000247
であるならば、Ｒ２は、
【化３０】
2016507496.tif 000248
でない、請求項４０記載の化合物。
【請求項４７】
もし、Ｒ１が、
【化３１】
2016507496.tif 000249
であるならば、Ｒ２は、
【化３２】
2016507496.tif 000250
でない、請求項４０記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２が、
【化３３】
2016507496.tif 000251
または随意に置換された
【化３４】
2016507496.tif 000252
でない、請求項４０記載の化合物。
【請求項４９】
もし、Ｒ２が、
【化３５】
2016507496.tif 000253
であるならば、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素でない、請求項４０記載の化合物。
【請求項５０】
もし、Ｒ３が、−ＣＮであるならば、Ｒ２は、
【化３６】
2016507496.tif 000254
でない、請求項４０記載の化合物。
【請求項５１】
もし、Ｒ２が、
【化３７】
2016507496.tif 000255
または
【化３８】
2016507496.tif 000256
であるならば、Ｒ１は、
【化３９】
2016507496.tif 000257
でなく、または、もし、Ｒ２が、
【化４０】
2016507496.tif 000258
であるならば、Ｒ５は、−ＣＯＯＭｅでなく；もし、Ｒ４が−ＮＨ２であるならば、Ｒ２は、
【化４１】
2016507496.tif 000259
でない、請求項４０記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が、随意に置換された６員単環式炭素環（フェニルなど）または複素環（ピリジル、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンなど）から選択され、前記複素環が、炭素−炭素結合により、分子の残部に結合している、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２が、
【化４２】
2016507496.tif 000260
（式中、
Ｗａは、ＮおよびＣＱ１から選択され；
Ｗｂは、ＮおよびＣＱ２から選択され；
Ｗｃは、ＮおよびＣＱ３から選択され；
Ｗｄは、ＮおよびＣＱ４から選択され；
Ｗｅは、ＮおよびＣＱ５から選択され；
各Ｗは、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、Ｑ５は、各々、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ａｃ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｎ（アルキル）２（Ｃ１〜Ｃ３）（これらは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｍｅ、および−Ｅｔから選択される基で随意に置換されてもよい）から選択され；
Ｑ３は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、および−Ｎ（アルキル）２（Ｃ１〜Ｃ３）（これらは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｍｅ、および−Ｅｔから選択される基で随意に置換されてもよい）から選択される）
から選択される、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２が、
【化４３】
2016507496.tif 000261
から選択される、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１が、３員、４員、５員、または６員炭素環または複素環から選択される、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１が、随意に置換されたフェニルから選択される、請求項５４記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１が、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ａｃ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、および−Ｎ（アルキル）２（Ｃ１〜Ｃ３）（そのいずれも、随意に置換されてもよい）で随意に置換された、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３が、水素、−ＣＮ、−ＮＨ２、アミノ（−ＮＨＭｅ、−ＮＨエチル、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＭｅ２、−ＮＨピリジル、−ＮＨシクロペンチルなど）、アミド（−ＮＨＡｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２など）、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅなど）、炭素環（フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、または複素環（そのいずれも、随意に置換されてもよい）から選択される、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３が、水素、−ＮＨ２、アミノ（−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＭｅ２、−ＮＨピリジル、−ＮＨシクロペンチルなど）、および−ＮＨ複素環または複素環（
【化４４】
2016507496.tif 000262
など）（そのいずれも、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン、オキソ、およびチオ−オキソから選択される基で随意に置換されてもよい）から選択される、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、およびハロゲンから選択される基で随意に置換されてもよい、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３およびＲ４が、結合して、
【化４５】
2016507496.tif 000263
などの随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよい、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ５が、水素である、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ４が、水素である、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｘが、酸素である、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
ｎ＝０であり、Ｂが存在しないことを意味する、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｂが、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−から選択され、ｎが、０または１であり、もし、ｎ＝０であるならば、Ｂは存在しないことを意味する、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ａが、Ｃ＝Ｏおよび−ＣＲｘＲｙ−から選択される、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
式ＩＩＩの前記化合物が：
１−ベンジル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５２）；
２−（（２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例５３）；
１−ベンジル−２’−ヒドロキシ−［３，４’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（実施例６２）；
１−ベンジル−５−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６５）；
２−ベンジル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６６）；
２−ベンジル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６８）；
２−ベンジル−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６９）；および
２−ベンジル−４−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７２）
から選択される、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
式ＩＶ：
【化４６】
2016507496.tif 000264
式ＩＶ
（式中、
Ｗ２は、ＮおよびＣＲ４から選択され；
Ｗ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され；
各Ｗは、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｒ１は、炭素環または複素環であり；
Ｒ２は、６員単環式炭素環または単環式複素環から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、および−ＣＮから選択され、
但し、Ｒ４は、−ＯＨでなく；
Ｒ３およびＲ４は、結合して、随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよく、
但し、Ｒ３およびＲ４は、結合して、
【化４７】
2016507496.tif 000265
を形成せず；
Ｒ４は、ＢまたはＲ２と結合して、炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、−ＣＲｘＲｙ−、Ｃ=Ｏ、−Ｃ(Ｏ)ＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＯ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＮ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＳ−、および−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＣＲＱＲＲ−から選択され；
但し、もし、Ａが、Ｃ＝Ｏであるならば、Ｒ２は、随意に置換された
【化４８】
2016507496.tif 000266
（式中、Ｔは、ハロゲンである）でなく；
但し、ＲｘおよびＲｙは、両方ともが、非置換フェニル環であり得ず、
もし、Ａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、且つ、Ｗ３がＮであるならば、Ｒ４は、−ＯＨでなく、
もし、Ａが−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であるならば、Ｒ１は、
【化４９】
2016507496.tif 000267
でなく；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、アミノ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）、カルボキシル、−ＣＮ、スルホン、スルホキシド、炭素環、および複素環から選択され、またはＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲから選択される２つの置換基が、オキソ基もしくはチオ−オキソ基を形成してもよく、または
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒ５、およびＲ１から選択される２つの置換基が、５員または６員環内で結合して、二環式炭素環または二環式複素環を形成してもよく；
Ｂは、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＲａＲｂＣＲｃＲｄ）−、−Ｏ−、−ＯＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＲａＲｂ−、および−ＣＲａＲｂＳＯ２−から選択され；
ｎは、０および１から選択され、もし、ｎ＝０であるならば、Ｂは存在しないことを意味し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）およびアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）から選択される）
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または水和物。
【請求項７０】
もし、Ｗ２が、Ｎであり、且つ、Ｒ２が、
【化５０】
2016507496.tif 000268
であるならば、Ｒ５は、水素でない、請求項６９記載の化合物。
【請求項７１】
もし、Ｗ３が、Ｎであるならば、Ｒ５もＲ４もどちらも−ＯＨでない、請求項６９記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１が、Ａ、置換ナフチル、またはシクロヘキシルに結合した窒素を有するアミノ基でない、請求項６９記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１−Ａが、
【化５１】
2016507496.tif 000269
でない、請求項６８記載の化合物。
【請求項７４】
もし、Ｒ１−Ａが、
【化５２】
2016507496.tif 000270
であるならば、Ｒ２は、随意に置換された
【化５３】
2016507496.tif 000271
（式中、Ｔは、ハロゲンである）でない、請求項６９記載の化合物。
【請求項７５】
もし、Ｒ１−Ａが、
【化５４】
2016507496.tif 000272
であるならば、Ｒ２は、
【化５５】
2016507496.tif 000273
でない、請求項６９記載の化合物。
【請求項７６】
もし、Ｒ１Ａが、
【化５６】
2016507496.tif 000274
であるならば、Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されない、請求項６９記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ２が、非置換チオフェン、フラン、シクロペンチル、シクロヘキシル、または
【化５７】
2016507496.tif 000275
（Ｔは、任意の原子である）でない、請求項６９記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ２が、
【化５８】
2016507496.tif 000276
（Ｔは、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＭｅ、またはＭｅである）でない、請求項６９記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ２が、
【化５９】
2016507496.tif 000277
（ＴおよびＹは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−Ｍｅ、−ＣＮ、または−ＯＨから選択される）でない、請求項６９記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ２が、
【化６０】
2016507496.tif 000278
でない、請求項６９記載の化合物。
【請求項８１】
もし、Ｒ２が、
【化６１】
2016507496.tif 000279
または
【化６２】
2016507496.tif 000280
であるならば、Ｒ１−Ａは、
【化６３】
2016507496.tif 000281
（式中、ＴおよびＹは、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、および−Ｍｅから選択され、Ｒ１は、非置換ピリジルでも、置換フランでも、または非置換ナフチルでもない）でない、請求項６９記載の化合物。
【請求項８２】
もし、Ｒ２が、
【化６４】
2016507496.tif 000282
（式中、Ｔは、−ＯＨ、アルコキシ、−Ｏアシル、−ＮＨ２、アミノ、アミド、カルバメート、または尿素置換基である）であるならば、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素でない、請求項６９記載の化合物。
【請求項８３】
もし、Ｒ２が、非置換ピリジルであるならば、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素でなく、またはＲ１−Ａは、
【化６５】
2016507496.tif 000283
でなく、またはＲ３およびＲ４は、結合して、非置換ベンゼン環を形成しない、請求項６９記載の化合物。
【請求項８４】
もし、Ｒ２が、
【化６６】
2016507496.tif 000284
であるならば、Ｒ３は、メチルでなく、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、
【化６７】
2016507496.tif 000285
に結合し得ず、またはＲ１−Ａは、
【化６８】
2016507496.tif 000286
であり得ない、請求項６９記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ２が、随意に置換された６員単環式炭素環（フェニルなど）または複素環（ピリジル、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンなど）から選択され、前記複素環が、炭素−炭素結合により、分子の残部と結合している、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ２が、
【化６９】
2016507496.tif 000287
（式中、
Ｗａは、ＮおよびＣＱ１から選択され；
Ｗｂは、ＮおよびＣＱ２から選択され；
Ｗｃは、ＮおよびＣＱ３から選択され；
Ｗｄは、ＮおよびＣＱ４から選択され；
Ｗｅは、ＮおよびＣＱ５から選択され；
Ｗａ、Ｗｂ、Ｗｃ、Ｗｄ、およびＷｅの各々は、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、Ｑ５は、各々、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ａｃ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、および−Ｎ（アルキル）２（Ｃ１〜Ｃ３）（これらは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｍｅ、および−Ｅｔから選択される基で随意に置換されてもよい）から選択され；
Ｑ３は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、および−Ｎ（アルキル）２（Ｃ１〜Ｃ３）（これらは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｍｅ、および−Ｅｔから選択される基で随意に置換されてもよい）から選択される）
から選択される、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ２が、
【化７０】
2016507496.tif 000288
から選択される、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ１が、３員、４員、５員、または６員炭素環または複素環から選択される、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ１が、随意に置換されたフェニルである、請求項８９記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ１が、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ａｃ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、および−Ｎ（アルキル）２（Ｃ１〜Ｃ３）（そのいずれも、随意に置換されてもよい）で随意に置換された、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ３が、水素、−ＣＮ、−ＮＨ２、アミノ（−ＮＨＭｅ、−ＮＨエチル、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＭｅ２、−ＮＨピリジル、−ＮＨシクロペンチルなど）、アミド（−ＮＨＡｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２など）、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅなど）、炭素環（フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、または複素環（そのいずれも、随意に置換されてもよい）から選択される、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ３が、水素、−ＮＨ２、アミノ（−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＭｅ２、−ＮＨピリジル、−ＮＨシクロペンチルなど）、および−ＮＨ複素環または複素環（
【化７１】
2016507496.tif 000289
など）（そのいずれも、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、およびハロゲンから選択される基で随意に置換されてもよい）から選択される、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、およびハロゲンから選択される基で随意に置換されてもよい、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ３およびＲ４が、結合して、
【化７２】
2016507496.tif 000290
などの随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよい、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ４が、水素である、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｘが、酸素である、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９７】
ｎ＝０であり、Ｂが存在しないことを意味する、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｂが、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−（式中、ｎは、０または１であり、もし、ｎ＝０であるならば、Ｂは存在しないことを意味する）から選択される、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ａが、Ｃ＝Ｏおよび−ＣＲｘＲｙ−から選択される、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１００】
式ＩＶの前記化合物が：
３−（（６−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例１５）
４−（（６−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例１６）；
Ｎ−（３−（（６−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（実施例１７）；
２−ベンジル−６−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例５４）；
２−ベンジル−６−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例６０）；
Ｎ−（４−（（６−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（実施例８２）；
２−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８３）；
２−ベンジル−６−（（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９９）；
２−ベンジル−６−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１００）；
２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１１６）；
２−（４−メトキシベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１１７）；
２−（（６−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例１１８）；
２−（３−メトキシベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１１９）；
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１２０）；
２−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６４）；
２−ベンジル−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例１６５）；
２−ベンジル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例１７１）；
２−ベンジル−４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７７）；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１７８）；および
２−ベンジル−６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１７９）
から選択される、請求項６９〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
請求項１〜９９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０２】
医薬としての使用用途の請求項１〜１００のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０３】
請求項１〜１００のいずれか１項に記載の化合物の治療効果量を投与することを含む哺乳類のＢＥＴタンパク質を阻害する方法。
【請求項１０４】
請求項１〜１００のいずれか１項に記載の化合物の治療効果量を投与することを含むＢＥＴ阻害剤に感受性のある疾病を治療する方法。
【請求項１０５】
請求項１〜１００のいずれか１項に記載の化合物の治療効果量を投与することを含む哺乳類の自己免疫疾患を治療する方法。
【請求項１０６】
前記自己免疫疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、眼球乾燥症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を併発する肉芽腫症（ウェゲナー）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、Ｉ型糖尿病、間質性膀胱炎、川崎病、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、ループス（ＳＬＥ）、顕微鏡的多発血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、高安動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、および白斑症から選択される、請求項１０５記載の方法。
【請求項１０７】
請求項１〜１００のいずれか１項に記載の化合物の治療効果量を投与することを含む哺乳類の炎症性疾患または障害を治療する方法。
【請求項１０８】
前記炎症性疾患または障害が、副鼻腔炎、間質性肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性腸症候群、組織移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、ＳＩＲＳ、細菌性敗血症、変形性関節症、急性痛風、急性肺傷害、急性腎不全、やけど、ヘルクスハイマー反応、およびウイルス性感染症関連ＳＩＲＳから選択される、請求項１０７記載の方法。
【請求項１０９】
請求項１〜１００のいずれか１項に記載の化合物の治療効果量を投与することを含む哺乳類のがんを治療または予防する方法。
【請求項１１０】
前記がんが、正中線癌である、請求項１０９記載の方法。
【請求項１１１】
前記がんが、ｍｙｃファミリー腫瘍性タンパク質の過剰発現、転座、増幅、または再構成を示す、請求項１０９記載の方法。
【請求項１１２】
前記がんが、ｃ−ｍｙｃの過剰発現により、特徴付けられる、請求項１０９記載の方法。
【請求項１１３】
前記がんが、ｎ−ｍｙｃ過剰発現により、特徴付けられる、請求項１０９記載の方法。
【請求項１１４】
前記がんが、ＢＥＴタンパク質の異常調節に起因する、請求項１０９記載の方法。
【請求項１１５】
前記がんが、がん遺伝子を制御するｐＴＥＦｂの動員により、特徴付けられる、請求項１０９記載の方法。
【請求項１１６】
前記がんが、ＣＤＫ６、Ｂｃｌ２、ＴＹＲＯ３、ＭＹＢおよび／またはｈＴＥＲＴの上方制御により、特徴付けられる、請求項１０９記載の方法。
【請求項１１７】
前記がんが：Ｂ型急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞性白血病、非定型カルチノイド肺がん、膀胱がん、乳がん、頸がん、結腸がん、胃がん、神経膠芽腫、肝細胞癌、大細胞型神経内分泌がん、骨芽腫、メラノーマ、結節性メラノーマ、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣がん、前立腺がん、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、ＮＵＴ正中線癌、Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、食道がんおよび頭頚部扁平上皮癌、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を有するびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、活性型未分化大細胞リンパ腫、原発性神経外胚葉性腫瘍、膵がん、腺様嚢胞癌、Ｔ細胞前リンパ性白血病、悪性神経膠腫、甲状腺がん、バレット腺癌、肝細胞腫、前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、およびマントル細胞リンパ腫から選択される、請求項１０９記載の方法。
【請求項１１８】
式Ｉの前記化合物が、別の抗がん剤と併用で投与される、請求項１０９〜１１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記抗がん剤が、ＡＢＴ−７３７、アザシチジン（ビダザ）、ＡＺＤ１１５２（バラセルチブ）、ＡＺＤ２２８１（オラパリブ）、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＢＥＺ２３５、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ブスルファン（マイレラン）、カンプトテシン、シスプラチン、シクロホスファミド（クラフェン）、ＣＹＴ３８７、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダカルバジン、ＤＡＰＴ（ＧＳＩ−ＩＸ）、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フラボピリドール（アルボシジブ）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ゲフィチニブ（イレッサ）、イダルビシン、イホスファミド（ミトキサナ）、ＩＦＮａ２ａ（ロフェロンＡ）、メルファラン（アルケラン）、メタゾラストン（テモゾロミド）、メトホルミン、ミトキサントロン（ノバントロン）、パクリタキセル、フェンホルミン、ＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）、ＰＬＸ４０３２（ベムラフェニブ）、ポマリドミド（ＣＣ−４０４７）、プレドニゾン（デルタソン）、ラパマイシン、レブリミド（レナリドマイド）、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ソラフェニブ（ネクサバール）、ＳＵ１１２４８（スニチニブ）、ＳＵ１１２７４、ビンブラスチン、ビンクリスチン（オンコビン）、ビノレルビン（ナベルビン）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、およびＷＰ１１３０（Ｄｅｇｒａｓｙｎ）から選択される、請求項１１８記載の方法。
【請求項１２０】
請求項１〜１００のいずれか１項に記載の化合物の治療効果量を投与することを含む循環器疾患を治療する方法。
【請求項１２１】
前記循環器疾患が、脂質異常症、粥状動脈硬化症、高コレステロール血症、またはメタボリックシンドロームである、請求項１２０記載の方法。
【請求項１２２】
請求項１〜１００のいずれか１項に記載の化合物の治療効果量を投与することを含むインスリン抵抗性糖尿病を治療する方法。
【請求項１２３】
請求項１〜１００のいずれか１項に記載の化合物の治療効果量を投与することを含む神経障害を治療する方法。
【請求項１２４】
前記神経障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンシュタイン・テイビ症候群、またはてんかんである、請求項１２３記載の方法。
【請求項１２５】
請求項１〜１００のいずれか１項に記載の化合物の治療効果量を投与することを含む男性避妊法の方法。
【請求項１２６】
請求項１〜１００のいずれか１項に記載の化合物の治療効果量を投与することを含むＨＩＶを治療する方法。
【請求項１２７】
請求項１〜１００のいずれか１項に記載の化合物の治療効果量を投与することを含むウイルス性感染症に関連するがんを治療する方法。
【請求項１２８】
前記ウイルスが、エプスタイン・バーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、カポジ肉腫関連ウイルス、ヒトパピローマウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、およびサイトメガロウイルスから選択される、請求項１２７記載の方法。
【請求項１２９】
式Ｉの前記化合物が、１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９７）である、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、新規化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物、ならびに疾病および症状の予防および治療でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンの翻訳後修飾（ＰＴＭ）は、真核細胞内の遺伝子発現の制御およびクロマチン構成に関係する。特定のリジン残基におけるヒストンアセチル化は、ヒストンアセチラーゼ（ＨＡＴ）およびデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）により制御されるＰＴＭである［１（非特許文献１）］。ＨＤＡＣおよびＨＡＴの小分子阻害剤は、がん治療法として研究されている［２〜５（非特許文献２〜５）］。ヒストンアセチル化は、ブロモドメインにより、アセチル化リジンに直接結合するタンパク質複合体の動員により、遺伝子発現を制御する［６（非特許文献６）］。かかる１つのファミリー、ブロモドメインおよび特別末端ドメイン（ＢＥＴ）タンパク質は、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４、およびＢｒｄＴを含み、その各々は、［７（非特許文献７）］にレビューされたように、アセチル化リジンに、独立して、結合し得る、２つの直列に並んだブロモドメインを含む。
【０００３】
ブロモドメイン阻害による、ＢＥＴタンパク質相互作用に対する干渉は、しばしば、細胞周期制御、炎症性サイトカイン発現、ウイルス性転写、造血分化、インスリン転写、および脂肪生成の調節不全により特徴付けられる疾病に関連する転写プログラムの変調をもたらす［８（非特許文献８）］。
【０００４】
ＢＥＴ阻害剤は、全身的または組織炎症、感染症または低酸素症に対する炎症応答、細胞活性および増殖、脂質代謝、線維症、およびウイルス性感染症の予防および治療に関係する疾病または症状の治療に有用であると考えられる［８、９（非特許文献８、９）］。
【０００５】
しばしば、長期にわたり、衰弱させる自己免疫疾患は、免疫応答調節不全の結果であり、身体がその自身の細胞、組織、および器官を攻撃する原因となる。ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、およびＩＬ−１７を含む炎症誘発性サイトカインが、自己免疫疾患で、過剰発現される。ＩＬ−１７発現は、Ｔｈ１７細胞として公知のＴ細胞サブセットを定義し、これらはＩＬ−６により、部分的に分化され、多くの、自己免疫疾患の病原性の結果に至らせる。従って、ＩＬ−６／Ｔｈ１７軸は、自己免疫疾患治療の重要な、新薬開発につながる可能性のある標的を表す［１０（非特許文献１０）］。
【０００６】
ＢＥＴ阻害剤は、抗炎症性および免疫調節性特性を有すると期待される［８、９（非特許文献８、９）］。ＢＥＴ阻害剤は、活性化免疫細胞内のＩＬ−１β、ＭＣＰ−１、ＴＮＦ−α、およびＩＬ−６などの炎症誘発性サイトカインの発現を減少する能力を含む、生体外での幅広い抗炎症効果を有することが示されている［１１〜１３（非特許文献１１〜１３）］。これらの抗炎症効果の機序は、ＢＥＴ阻害剤の、ＮＦ−κＢ調節性炎症誘発性サイトカインのＢｒｄ４同時活性化の阻止および／またはＩＬ−６を含むサイトカインプロモーターからのＢＥＴタンパク質の置換に関与し得る［１２、１４、１５（非特許文献１２、１４、１５）］。加えて、Ｂｒｄ４が、Ｔ細胞系細胞分化に関係するので、ＢＥＴ阻害剤は、Ｔ細胞分化の特定プログラムにより特徴付けられる炎症性障害に有用であり得る［１６（非特許文献１６）］。
【０００７】
ＢＥＴ阻害の抗炎症性および免疫調節性効果は、生体内でも、確認されている。ＢＥＴ阻害剤は、マウスの、エンドトキシンまたは細菌性敗血症誘発死および盲腸結紮穿刺誘発死を予防し、敗血症および急性炎症性疾患で、ＢＥＴ阻害剤についての有用性を示唆した［１２（非特許文献１２）］。ＢＥＴ阻害剤は、部分的に、Ｂｒｄ４とＮＦ−κＢとの相互作用の阻害により、ＨＩＶ関連腎症の動物モデルであるＨＩＶ−１トランスジェニックマウスの炎症および腎損傷を改善することが示されている［１４（非特許文献１４）］。自己免疫疾患のＢＥＴ阻害の有用性は、多発性硬化症の動物モデルにおいて示され、ＢＥＴ阻害は、部分的に、ＩＬ−６およびＩＬ−１７の阻害により、疾病の臨床徴候の抑止をもたらした［１７（非特許文献１７）］。これらの結果は、ＢＥＴ阻害剤を用いた治療が、生体外で、Ｔ細胞の自己免疫促進性Ｔｈ１およびＴｈ１７サブセットへの分化を阻害し、炎症誘発性Ｔｈ１細胞による疾病誘発をさらに抑止することが示された同様な動物モデルで支持された［１８（非特許文献１８）］。
【０００８】
ＢＥＴ阻害剤は、様々な慢性自己免疫性炎症状態の治療に有用であり得る。該化合物および方法を用いて治療され得る自己免疫性および炎症性疾病、障害、および症候群の例としては、炎症性骨盤疾患、尿道炎、日光皮膚炎、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎［１４（非特許文献１４）］、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎［９（非特許文献９）］、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫病（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血症、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症［１８（非特許文献１８）］、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、粥状動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病［８（非特許文献１８）］、敗血症性ショック［１２（非特許文献１２）］、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）［９（非特許文献９）］、関節リウマチ［１９（非特許文献１９）］、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、ぶどう膜炎、ドライアイ病、強皮症、菌状息肉腫、およびグレーブス病が挙げられるが、これに限定されない。
【０００９】
ＢＥＴ阻害剤は、これに限定されないが、急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎などの臓器病変を有する血管炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、ウェーグナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、および高安動脈炎を含む広範囲の急性炎症性状態の治療に有用であり得る。
【００１０】
ＢＥＴ阻害剤は、これに限定されないが、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック［１２（非特許文献１２）］、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺傷害、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性腎不全、劇症肝炎、やけど、手術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、インフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペス、およびコロナウイルスなどのウイルス性感染症関連ＳＩＲＳなどの細菌、ウイルス、真菌、寄生虫、およびそれらの毒素の感染に対する炎症反応を含む疾病または状態の予防および治療に有用であり得る［８（非特許文献８）］。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Peserico, A. and C. Simone, Physical and functional HAT/HDAC interplay regulates protein acetylation balance. J Biomed Biotechnol, 2011. 2011: p. 371832.
【非特許文献２】Hoshino, I. and H. Matsubara, Recent advances in histone deacetylase targeted cancer therapy. Surg Today, 2010. 40(9): p. 809-15.
【非特許文献３】Vernarecci, S., F. Tosi, and P. Filetici, Tuning acetylated chromatin with HAT inhibitors: a novel tool for therapy. Epigenetics, 2010. 5(2): p. 105-11.
【非特許文献４】Bandyopadhyay, K., et al., Spermidinyl-CoA-based HAT inhibitors block DNA repair and provide cancer-specific chemo- and radiosensitization. Cell Cycle, 2009. 8(17): p. 2779-88.
【非特許文献５】Arif, M., et al., Protein lysine acetylation in cellular function and its role in cancer manifestation. Biochim Biophys Acta, 2010. 1799(10-12): p. 702-16.
【非特許文献６】Sanchez, R. and M.M. Zhou, The role of human bromodomains in chromatin biology and gene transcription. Curr Opin Drug Discov Devel, 2009. 12(5): p. 659-65.
【非特許文献７】Wu, S.Y. and C.M. Chiang, The double bromodomain-containing chromatin adaptor Brd4 and transcriptional regulation. J Biol Chem, 2007. 282(18): p. 13141-5.
【非特許文献８】Belkina, A.C. and G.V. Denis, BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer. Nat Rev Cancer, 2012. 12(7): p. 465-77.
【非特許文献９】Prinjha, R.K., J. Witherington, and K. Lee, Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains. Trends Pharmacol Sci, 2012. 33(3): p. 146-53.
【非特許文献１０】Kimura, A. and T. Kishimoto, IL-6: regulator of Treg/Th17 balance. Eur J Immunol, 2010. 40(7): p. 1830-5.
【非特許文献１１】Mirguet, O., et al., From ApoA1 upregulation to BET family bromodomain inhibition: discovery of I-BET151. Bioorg Med Chem Lett, 2012. 22(8): p. 2963-7.
【非特許文献１２】Nicodeme, E., et al., Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic. Nature, 2010. 468(7327): p. 1119-23.
【非特許文献１３】Seal, J., et al., Identification of a novel series of BET family bromodomain inhibitors: binding mode and profile of I-BET151 (GSK1210151A). Bioorg Med Chem Lett, 2012. 22(8): p. 2968-72.
【非特許文献１４】Zhang, G., et al., Down-regulation of NF-kappaB Transcriptional Activity in HIVassociated Kidney Disease by BRD4 Inhibition. J Biol Chem, 2012. 287(34): p. 28840-51.
【非特許文献１５】Zhou, M., et al., Bromodomain protein Brd4 regulates human immunodeficiency virus transcription through phosphorylation of CDK9 at threonine 29. J Virol, 2009. 83(2): p. 1036-44.
【非特許文献１６】Zhang, W.S., et al., Bromodomain-Containing-Protein 4 (BRD4) Regulates RNA Polymerase II Serine 2 Phosphorylation in Human CD4+ T Cells. J Biol Chem, 2012.
【非特許文献１７】R. Jahagirdar, S.M., S. Attwell, K.G. McLure, P.R. Young, H.C. Hansen, R. Yu, K. Norek, G.S. Wagner, An Orally Bioavailable Small Molecule RVX-297 Significantly Decreases Disease in a Mouse Model of Multiple Sclerosis (Poster Presentation). World Congress of Inflammation, Paris, France, 2011.
【非特許文献１８】Bandukwala, H.S., et al., Selective inhibition of CD4+ T-cell cytokine production and autoimmunity by BET protein and c-Myc inhibitors. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(36): p. 14532-7.
【非特許文献１９】Denis, G.V., Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation. Discov Med, 2010. 10(55): p. 489-99.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
がんは、調節不全細胞増殖を起因とする疾病の１群である。治療方法は、細胞複製阻害またはがん細胞分化もしくは死を誘導することによりがん細胞数を減少することを目標とするが、より効果的な治療薬に対する多大な必要性が、今もなお、未だ満足されずにある。がん細胞は、細胞成長および代謝を変える遺伝的および後成的変化を蓄積し、これは細胞増殖を促進し、プログラム細胞死、またはアポトーシスへの耐性を増加する。いくつかのこれらの変化は、がん抑制遺伝子の不活性化、がん遺伝子の活性化、およびヒストンＰＴＭの脱調節を含むクロマチン構造の調節の修飾を含む［２０、２１］。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本開示は、これに限定されないが、ＢＥＴタンパク質の異常転座または過剰発現に起因するがん（例えば、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）［２２］）およびＢ細胞リンパ腫［２３］）を含むヒトがんを治療する方法を提供する。ＮＭＣ腫瘍細胞増殖は、Ｂｒｄ４またはＢｒｄ３遺伝子のｎｕｔｌｉｎ−１遺伝子への転座により誘導される［２４］。ＢＥＴ阻害は、まれだが致死的がん形態であるＮＭＣのマウス異種移植モデルで、強力な抗腫瘍活性を示している［２４］。
【００１４】
本開示は、これに限定されないが、ｃ−ｍｙｃ、ＭＹＣＮ、およびＬ−ｍｙｃを含む腫瘍性タンパク質のｍｙｃファミリーのメンバーに依存するがんを含むヒトがんを治療する方法を提供する［２５］。これらのがんとしては、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、および侵襲性ヒト髄芽腫が挙げられる［２５］。ｃ−ｍｙｃが過剰発現されるがんは、特に、ＢＥＴタンパク質阻害に対して、感受性であり得；ＢＥＴ阻害剤を用いた、ｃ−ｍｙｃの活性化を有する腫瘍の治療は、ｃ−ｍｙｃ転写の不活性化による腫瘍縮小をもたらしたことが示されている［２６〜３０］。
【００１５】
本開示は、がん遺伝子を調節するため、ＢＥＴタンパク質およびｐＴＥＦｂ（Ｃｄｋ９／サイクリンＴ）に依存するがん［３１］、およびＢｃｌ２、サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）［２６］、またはヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）［２７、３２］を阻害することによるアポトーシスまたは老化の誘導により治療され得るがんを含むヒトがんを治療する方法を提供する。
【００１６】
ＢＥＴ阻害剤は、これに限定されないが、副腎がん、腺房細胞癌、聴神経腫瘍、末端性ほくろ性メラノーマ、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病［２６、２８、３０］、線癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、侵襲性ＮＫ細胞白血病、エイズ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル芽細胞線維腫、未分化大細胞リンパ腫、組織非形成性甲状腺癌、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病［２９］、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫［２３］、基底細胞癌、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫［２８］、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽腫、骨の巨細胞性腫瘍、神経膠腫、多形神経膠芽腫、グリオーマ、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、男性胚細胞腫、胆嚢がん、胃がん、有毛細胞白血病、血管芽腫、頭頸部がん、血管周囲細胞腫、造血器腫瘍、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病［２８］、慢性リンパ性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房の髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽腫、メラノーマ［３３］、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮癌、混合型ミューラー腫瘍、混合系統白血病［２６］、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫［２７］、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性メラノーマ、ＮＵＴ正中線癌［２４］、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆型Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫がん、多発性神経鞘腫、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚がん、小円形細胞腫瘍、小細胞癌、軟部肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、ばい煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾臓周辺帯リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸がん、扁平上皮癌、胃がん、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮癌、咽喉がん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮癌、ぶどう膜メラノーマ、子宮がん、いぼ状がん、視覚経路グリオーマ、外陰がん、腟がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウォーシン腫瘍、およびウィルムス腫瘍を含むがんの治療に有用であり得る。
【００１７】
ＢＥＴ阻害剤は、良性軟部組織腫瘍、骨腫瘍、脳および脊髄腫瘍、眼瞼および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン産生腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ、および嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、皮脂嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリポーシス症候群、突発性肺線維症、腎線維症、手術後狭窄、ケロイド形成、強皮症、および心臓線維症を含む良性増殖性および線維性疾患の治療に有用であり得る。
【００１８】
循環器疾患（ＣＶＤ）は、米国における死亡率および罹患率の主因である［３４］。ＣＶＤの根本原因である粥状動脈硬化症は、脂質異常症および炎症により特徴付けられる多因子疾患である。ＢＥＴ阻害剤は、ＨＤＬの主成分であるＡｐｏＡ−Ｉの転写増加能力だけでなく、前述の抗炎症効果の理由で、粥状動脈硬化症および関連状態に効果的であることが期待される［１１、３５］。
【００１９】
ＡｐｏＡ−Ｉの上方制御は、粥状動脈硬化症およびＣＶＤの治療で有用な戦略であると考えられる［３６］。ＢＥＴ阻害剤は、ＡｐｏＡ−Ｉ転写およびタンパク質発現を増加することが示されている［１１、３５］。ＢＥＴ阻害剤は、ＢＥＴタンパク質と直接結合して、ＡｐｏＡ−１プロモーターにおけるアセチル化ヒストンへのそれらの結合を阻害することも示され、ＢＥＴ阻害剤により機能的に崩壊され得る、ＡｐｏＡ−１プロモーター上のＢＥＴタンパク質抑制複合体の存在を示唆している。従って、ＢＥＴ阻害剤は、高コレステロール血症、脂質異常症、粥状動脈硬化症［３６］、およびアルツハイマー病および他の神経障害［３７］などのＡｐｏＡ−ＩおよびＨＤＬの制御による脂質代謝障害の治療に有用であり得る。
【００２０】
ＢＥＴ阻害剤は、これに限定されないが、心筋梗塞、脳卒中、急性冠症候群［９］、腎性再灌流障害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス手術、高血圧症、肺性、腎臓、肝臓、胃腸、または四肢末梢塞栓症などの虚血再灌流障害に関連する状態の予防および治療に有用であり得る。
【００２１】
肥満症関連炎症は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、および他の代謝疾患の特徴である［８、１９］。ＢＥＴ阻害剤の炎症を抑制する能力に一致して、マウスのＢｒｄ２の遺伝子破壊は、炎症を取り除き、動物を、肥満誘発インスリン抵抗性から保護する［３８］。Ｂｒｄ２は、ＰＰＡＲγと相互作用し、その転写機能を妨害することが示されている。生体外Ｂｒｄ２のノックダウンは、脂肪生成を制御するものを含むＰＰＡＲγ制御ネットワークの転写を促進する［３９］。加えて、Ｂｒｄ２は、膵β細胞内で高発現され、増殖およびインスリン転写を制御する［３８］。まとめると、炎症および代謝上のＢＥＴ阻害剤の複合効果は、インスリン抵抗性を減少し、他の代謝性合併症を有する患者だけでなく、前糖尿病およびＩＩ型糖尿病の個体の治療に有用であり得る［８］。
【００２２】
宿主がコードするＢＥＴタンパク質は、ウイルス性プロモーターの転写活性化および抑制に重要であることが示されている。Ｂｒｄ４は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）のＥ２タンパク質と相互作用して、Ｅ２標的遺伝子のＥ２介在転写を可能にする［４０］。同様に、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、およびＢｒｄ４は、全て、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）によりコードされた潜伏性核抗原１（ＬＡＮＡ１）と結合し、ＫＳＨＶ感染細胞のＬＡＮＡ１依存性増殖を促進する［４１］。ＢＥＴ阻害剤は、転写伸長複合体ｐＴＥＦｂのエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）ウイルス性ＣプロモーターへのＢｒｄ４介在動員を阻害することが示され、ＥＢＶ関連悪性腫瘍に対して、治療価値を示唆している［４２］。また、ＢＥＴ阻害剤は、潜伏性Ｔ細胞感染症および潜伏性単球感染症のモデル内のＨＩＶを再活性化し、補完的抗レトロウイルス療法によるウイルスを根絶する効果の可能性がある［４３〜４６］。
【００２３】
ＢＥＴ阻害剤は、これに限定されないが、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス［８］、アデノウイルス、ポックスウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、およびＣ型肝炎ウイルスを含むエピソーム系ＤＮＡウイルスの予防および治療に有用であり得る。
【００２４】
いくつかの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患は、後成的過程での障害により特徴付けられる。Ｂｒｄ２ハプロ不全は、ニューロン欠損およびてんかんと関連付けられている［４７］。様々なブロモドメイン含有タンパク質のＳＮＰは、統合失調症および双極性障害を含む精神障害とも関連付けられている［９］。加えて、ＡｐｏＡ−Ｉの増加およびアルツハイマー病および他の神経障害の間の示唆される関連性を考慮すれば、ＢＥＴ阻害剤がＡｐｏＡ−Ｉ転写を増加する能力は、ＢＥＴ阻害剤を、アルツハイマー病治療に有用にし得る［３７］。
【００２５】
ＢＲＤＴは、精子形成中のクロマチンリモデリングに必要不可欠なＢＥＴタンパク質ファミリーの精巣特異的メンバーである［４８、４９］。ＢＲＤＴの遺伝子欠損またはＢＥＴ阻害剤によるアセチル化ヒストンとのＢＲＤＴ相互作用の阻害は、マウスの避妊効果をもたらし、これは、小分子ＢＥＴ阻害剤が使用されるとき、可逆的であった［５０、５１］。これらのデータは、男性避妊法に対する新規で効果的なアプローチとして、ＢＥＴ阻害剤の有用性の可能性を示唆している。
【００２６】
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１、ＣＣＬ２）は、循環器疾患において重要な役割を果たす［５２］。その遊走能により、ＭＣＰ−１は、動脈内腔から、内皮下腔への単球の動員を制御し、それらは、マクロファージ泡末細胞に進化し、動脈硬化巣に進化し得る脂肪線条の形成を開始する［５３］。粥状動脈硬化症の発症におけるＭＣＰ−１（およびその同族受容体ＣＣＲ２）の重要な役割は、高脂血症のバックグラウンド上の様々なトランスジェニックおよびノックアウトマウスモデルで、研究された［５４〜５７］。これらの報告は、ＭＣＰ−１シグナリングの抑止が、動脈壁へのマクロファージ浸潤を減少および動脈硬化病変発症を減少する結果となることを示している。
【００２７】
ヒトのＭＣＰ−１および循環器疾患の間の関連は、確立している［５２］。ＭＣＰ−１およびその受容体は、ヒト動脈硬化巣中の内皮細胞、平滑筋細胞、および浸潤性単球／マクロファージにより、過剰発現される［５８］。さらに、ＭＣＰ−１の血中濃度上昇は、ほとんどの心血管リスク因子、冠動脈硬化負荷量の尺度、および冠動脈心疾患（ＣＨＤ）の発生率と正の相関がある［５９］。ＭＣＰ−１の最も高い値の中のＣＨＤ患者は、急性冠症候群（ＡＣＳ）を有するものである［６０］。ＣＨＤに関連する根底にある炎症に関与することに加えて、ＭＣＰ−１は、プラーク破綻、虚血／再灌流障害、再狭窄、および心移植拒絶反応に関係することが示されている［５２］。
【００２８】
ＭＣＰ−１は、関節リウマチ（ＲＡ）および多発性硬化症（ＭＳ）を含む自己免疫疾患と関連する組織炎症を促進する。ＭＣＰ−１は、マクロファージおよびリンパ球のＲＡの関節への浸潤に関与し、ＲＡ患者の滑液で、過剰発現される［６１］。ＲＡの動物モデル中のＭＣＰ−１およびＭＣＰ−１シグナリングの遮断は、ＲＡと関連するマクロファージ集積および炎症性サイトカイン発現に対する、ＭＣＰ−１の重要性も示している［６２〜６５］。
【００２９】
脳、脳脊髄液（ＣＳＦ）、および血液中のＭＣＰ−１の過剰発現は、ヒトの慢性および急性ＭＳにも関連付けられている［６６］。ＭＣＰ−１は、疾病進行中、脳中で、様々な細胞型により過剰発現され、ＭＳに関連する組織損傷を介在するマクロファージおよびリンパ球の浸潤を引き起こす［６６］。ヒトＭＳに類似のモデルである、実験用自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスモデルのＭＣＰ−１またはＣＣＲ２の遺伝子欠損は、主に、ＣＮＳに対するマクロファージ浸潤の減少の理由で、疾病に対する耐性をもたらす［６７、６８］。
【００３０】
前臨床データは、ＭＣＰ−１およびＣＣＲ２の小分子および大分子阻害剤が、炎症性および自己免疫性適応症の治療薬としての可能性を有することが示唆した。
【００３１】
本開示は、ブロモドメインへの結合により、ＢＥＴタンパク質機能の阻害に有用である化合物、および、これに限定されないが、がん、自己免疫疾患、および循環器疾患を含む疾病および状態の治療および予防でのそれらの使用を含む。
【００３２】
本開示の第一の態様は、式Ｉの化合物およびそれらの化合物の治療効果量を、それを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に、投与する方法を含む。
【００３３】
本発明は、ブロモドメインへの結合により、ＢＥＴタンパク質機能の阻害に有用である化合物、および、これに限定されないが、がん、自己免疫疾患、および循環器疾患を含む疾病および状態の治療および予防でのそれらの使用を含む。
【００３４】
本発明の第一の態様は、式Ｉの化合物およびそれらの化合物の治療効果量を、それを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に、投与する方法：
【化１】
2016507496.tif 000003
式Ｉ
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または水和物を含む
（式中、
Ｗ１は、ＮおよびＣＲ５から選択され；
Ｗ２は、ＮおよびＣＲ４から選択され；
Ｗ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され；
各Ｗは、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｒ１は、炭素環または複素環から選択され；
Ｒ２は、５員または６員単環式炭素環または５員または６員単環式複素環であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、および−ＣＮから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、結合して、随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｒ４は、ＢまたはＲ２と結合して、炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、−ＣＲｘＲｙ−、Ｃ=Ｏ、−Ｃ(Ｏ)ＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＯ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＮ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＳ−、および−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＣＲＱＲＲ−から選択され；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、アミノ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）、カルボキシル、−ＣＮ、スルホン、スルホキシド、炭素環、および複素環から選択され、またはＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲから選択される２つの置換基が、オキソ基もしくはチオ−オキソ基を形成してもよく、または
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒ５、およびＲ１から選択される２つの置換基が、５員もしくは６員環内で結合して、二環式炭素環もしくは二環式複素環を形成してもよく；
Ｂは、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＲａＲｂＣＲｃＲｄ）−、−Ｏ−、−ＯＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＲａＲｂ−、および−ＣＲａＲｂＳＯ２−から選択され；
ｎは、０および１から選択され、もし、ｎ＝０であるならば、Ｂは存在せず、Ｒ２が、中央環に直接結合することを意味し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）およびアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）から選択される）。
【００３５】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００３６】
本発明のさらに別の態様では、治療、特に、ブロモドメイン阻害剤が適用される疾病または状態の治療に使用のため、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００３７】
本発明のさらに別の態様では、ブロモドメイン阻害剤が適用される疾病または状態の治療用医薬製造での式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００３８】
定義
本明細書で使用されるとき、次の語、言い回しおよび記号は、一般に、それらが使用されている文脈が、特に指示する範囲を除いて、下記の意味を有するものとする。次の略語および用語は、初めから終わりまで、指示された意味を有する。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「循環器疾患」は、ＢＥＴ阻害により介在される心臓および循環系の疾病、障害および状態を表す。コレステロールまたは脂質関連障害を含む例示的な循環器疾患としては、急性冠症候群、アンギナ、動脈硬化症、粥状動脈硬化症、頚動脈硬化症、脳血管疾患、大脳梗塞、うっ血性心不全、先天性心疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠動脈プラーク安定化、脂質異常症、異常リポタンパク血症、内皮機能不全、家族性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、低αリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク血症、高コレステロール血症、高血圧症、高脂血症、間欠性跛行、虚血、虚血性再灌流傷害、虚血性心疾患、心虚血、メタボリックシンドローム、多発梗塞性認知症、心筋梗塞、肥満症、末梢血管疾患、再灌流傷害、再狭窄、腎動脈粥状硬化症、リウマチ性心疾患、脳卒中、血栓疾患、一過性虚血性発作、およびアルツハイマー病関連リポタンパク質異常、肥満症、糖尿病、シンドロームＸ、インポテンス、多発性硬化症、パーキンソン病、および炎症性疾患が挙げられるが、これに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「炎症性疾患」は、ＢＥＴ阻害により介在される疾病、障害および状態を表す。例示的な炎症性障害としては、関節炎、喘息、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植後遅延型および慢性実質臓器拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性脈管障害、眼球炎症、ぶどう膜炎、鼻炎、虚血再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糸球体腎炎、グレーブス病、消化器アレルギー、結膜炎、粥状動脈硬化症、冠動脈疾患、アンギナ、および小動脈疾患が挙げられるが、これに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、「がん」は、ＢＥＴ阻害により介在される疾病、障害および状態を表す。例示的ながんとしては、慢性リンパ球性白血病および多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を有するびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、活性化型未分化大細胞リンパ腫、神経芽細胞腫および原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺がん、乳がん、ＮＭＣ（ＮＵＴ正中線癌）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、メラノーマ、混合系統白血病、多発性骨髄腫、前骨髄球性白血病（ＰＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ）、および結腸がんが挙げられるが、これに限定されない。
【００４２】
「対象」は、治療、観察、または試験の目的であったまたは目的になる、哺乳類などの動物を表す。本明細書中に記載の方法は、ヒト治療および獣医応用の両方に有用であり得る。１つの実施形態では、該対象は、ヒトである。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、「治療」または「治療すること」は、疾病もしくは障害、または少なくとも１つのその識別可能な症状の寛解を表す。別の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、必ずしも、患者により識別されなくとも、少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーターの寛解を表す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、身体的に、例えば、識別可能な症状の安定化、生理的に、例えば、身体的パラメーターの安定化、または両方で、疾病または障害の進行を抑制することを表す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、疾病または障害の発症を遅延することを表す。例えば、コレステロール障害の治療は、血中コレステロール値の減少を含み得る。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、「予防」または「予防すること」は、所与の疾病または障害になるリスクの減少を表す。
【００４５】
２つの文字または記号の間でないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子により結合される。
【００４６】
「随意の」または「随意に」は、続いて記載される事象または状況が、起こってもよい、または起こらないことを意味し、および該記載は、該事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「随意に置換されたアリール」は、下記定義の通り、「アリール」と「置換アリール」の両方を包含する。１つ以上の置換基を含む任意の基に関して、かかる基が、立体的に非実用的、合成的に実行可能でないおよび／または本質的に不安定であるいずれの置換または置換パターンを導入することを意図しないと、当業者であれば、理解されるだろう。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、「水和物」という語は、化学量論量あるいは非化学量論量のいずれかの水が結晶構造中に組み込まれている結晶形態を表す。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」という語は、本明細書で、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルと呼ばれる、２〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖基などの、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を表す。例示的なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、および４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが挙げられるが、これに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」という語は、酸素に結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル−）を表す。「アルコキシ」基としては、酸素に結合したアルケニル基（「アルケニルオキシ」）または酸素に結合したアルキニル基（「アルキニルオキシ」）基も挙げられる。例示的なアルコキシ基としては、本明細書で、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシと呼ばれる、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を有する基が挙げられるが、これに限定されない。例示的なアルコキシ基としては、メトキシおよびエトキシが挙げられるが、これに限定されない。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という語は、本明細書で、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルと呼ばれる、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖基などの飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を表す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられるが、これに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」という語は、本明細書で、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルと呼ばれる、２〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖基などの少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を表す。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルが挙げられるが、これに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、「アミド」という語は、−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｒｂ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から選択される）の形態を表す。該アミドは、炭素、窒素、Ｒｂ、またはＲｃにより、別の基に結合され得る。該アミドは、また、環式であり得、例えば、ＲｂおよびＲｃが、一緒になって、５または６員環などの３〜８員環も形成し得る。「アミド」という語は、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、およびその環式体などの基を包含する。「アミド」という語は、カルボキシ基に結合したアミド基、例えば、−アミド−ＣＯＯＨまたは−アミド−ＣＯＯＮａなどの塩、カルボキシ基に結合したアミノ基（例えば、−アミノ−ＣＯＯＨまたは−アミノ−ＣＯＯＮａなどの塩）も包含する
【００５３】
本明細書で使用されるとき、「アミン」または「アミノ」という語は、−ＮＲｄＲｅまたは−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−（式中、ＲｄおよびＲｅは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から選択される）の形態を表す。該アミノは、窒素を経て親分子基と結合され得る。該アミノは、環式でもあり得、例えば、ＲｄおよびＲｅのいずれか２つが一緒になって、またはＮと一緒になって、３〜１２員環（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）を形成し得る。アミノという語は、いずれものアミノ基の相当する第四級アンモニウム塩も含む。例示的なアミノ基としては、アルキルアミノ基を含み、少なくとも１つのＲｄまたはＲｅは、アルキル基である。いくつかの実施形態では、ＲｄおよびＲｅは、各々、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、エステル、またはアミノで随意に置換されてもよい。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、「アリール」という語は、単環、二環、または他の多環炭素環式芳香族環系を表す。アリール基は、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の環と随意に縮合してもよい。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される基で置換され得る。例示的なアリール基としては、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式部分だけでなく、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチルが挙げられるが、これに限定されない。例示的なアリール基としては、本明細書で、「（Ｃ６）アリール」と呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香族環系も挙げられるが、これに限定されない。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、「アリールアルキル」という語は、少なくとも１つのアリール置換基を有するアルキル基（例えば、−アリール−アルキル−）を表す。例示的なアリールアルキル基としては、本明細書で、「（Ｃ６）アリールアルキル」と呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香族環系を有するアリールアルキルが挙げられるが、これに限定されない。
【００５６】
本明細書で使用されるとき、「カルバメート」という語は、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）−、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ（式中、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から選択される）の形態を表す。例示的なカルバメートとしては、アリールカルバメートまたはヘテロアリールカルバメート（例えば、少なくとも１つのＲｇ、ＲｈおよびＲｉは、独立して、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンなどのアリールまたはヘテロアリールから選択される）が挙げられるが、これに限定されない。
【００５７】
本明細書で使用されるとき、「カルボキシ」という語は、−ＣＯＯＨまたはその相当するカルボン酸塩（例えば、−ＣＯＯＮａ）を表す。カルボキシという語は、「カルボキシカルボニル」、例えば、カルボニル基と結合したカルボキシ基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａなどの塩も含む。
【００５８】
本明細書で使用されるとき、「シアノ」という語は、−ＣＮを表す。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルコキシ」という語は、酸素に結合したシクロアルキル基を表す。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」という語は、本明細書で、シクロアルカン由来の「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」と呼ばれる、３〜１２個の炭素、または３〜８個の炭素を有する、飽和または不飽和環式、二環式、または架橋二環式炭化水素基を表す。例示的なシクロアルキルとしては、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、およびシクロペンテンが挙げられるが、これに限定されない。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンで置換され得る。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル飽和または不飽和、アリール、またはヘテロシクリル基と縮合され得る。
【００６１】
本明細書で使用されるとき、「二カルボン酸」という語は、飽和および不飽和炭化水素二カルボン酸およびその塩などの少なくとも２つのカルボン酸基を含む基を表す。例示的な二カルボン酸としては、アルキル二カルボン酸が挙げられる。二カルボン酸は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンで置換され得る。二カルボン酸としては、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）/（−）−リンゴ酸、（＋）/（−）酒石酸、イソフタル酸、およびテレフタル酸が挙げられるが、これに限定されない。二カルボン酸としては、酸無水物、イミド、ヒドラジドなどのそのカルボン酸誘導体（例えば、コハク酸無水物およびコハク酸イミド）がさらに挙げられる。
【００６２】
「エステル」という語は、構造−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ、−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ、または−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を表し、Ｏは、水素と結合せず、ＲｊおよびＲｋは、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され得る。Ｒｋは、水素であり得るが、Ｒｊは、水素であり得ない。該エステルは、環式であり得、例えば、炭素原子とＲｊ、酸素原子とＲｋ、またはＲｊとＲｋは、一緒になって、３〜１２員環を形成し得る。例示的なエステルとしては、少なくとも１つのＲｊまたはＲｋが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、および−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−などのアルキルである、アルキルエステルが挙げられるが、これに限定されない。例示的なエステルとしては、例えば、少なくとも１つのＲｊまたはＲｋが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピラジンなどのヘテロアリール基である、ニコチン酸エステルなどのアリールまたはヘテロアリールエステルも挙げられる。例示的なエステルとしては、酸素が親分子と結合している構造−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を有する逆エステル（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｅｓｔｅｒｓ）も挙げられる。例示的な逆エステルとしては、コハク酸エステル、Ｄ−アルギニネート（Ｄ−ａｒｇｉｎｉｎａｔｅ）、Ｌ−アルギニネート（Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎａｔｅ）、Ｌ−リジネート（Ｌ−ｌｙｓｉｎａｔｅ）およびＤ−リジネート（Ｄ−ｌｙｓｉｎａｔｅ）が挙げられる。エステルとしては、カルボン酸無水物および酸ハロゲン化物も挙げられる。
【００６３】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」または「ハロゲン」という語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す。
【００６４】
本明細書で使用されるとき、「ハロアルキル」という語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表す。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルケニル基またはアルキニル基も包含する。
【００６５】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」という語は、窒素、酸素、および硫黄などの、例えば、１〜３個のヘテロ原子などの１つ以上のヘテロ原子を含む単環式、二環式、または多環式芳香族環系を表す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換され得る。ヘテロアリールは、非芳香族環と縮合もされ得る。ヘテロアリール基の例証となる実例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、およびオキサゾリルが挙げられるが、これに限定されない。例示的なヘテロアリール基としては、環が、本明細書で、「（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール」と呼ばれる、２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む、単環式芳香族環が挙げられるが、これに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という語は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和３員、４員、５員、６員または７員環を表す。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。複素環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換され得る。複素環としては、上記複素環式環のいずれも、独立して、アリール、シクロアルキル、および複素環から選択される１つまたは２つの環と縮合されている、二環式、三環式、および四環式基も挙げられる。例示的な複素環としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という語は、−ＯＨを表す。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という語は、アルキル基に結合したヒドロキシを表す。
【００６９】
本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシアリール」という語は、アリール基に結合したヒドロキシを表す。
【００７０】
本明細書で使用されるとき、「ケトン」という語は、構造−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ（アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３など）または−Ｒｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｏ−を表す。該ケトンは、ＲｎまたはＲｏを経て、別の基と結合され得る。ＲｎまたはＲｏは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり得、またはＲｎまたはＲｏは、一緒になって、３〜１２員環を形成し得る。
【００７１】
本明細書で使用されるとき、「モノエステル」という語は、二カルボン酸類似体を表し、該カルボン酸の１つが、エステルとしての官能性を有し、他方のカルボン酸が、遊離カルボン酸またはカルボン酸塩である。モノエステルの例としては、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸およびマレイン酸のモノエステルが挙げられるが、これに限定されない。
【００７２】
本明細書で使用されるとき、「フェニル」という語は、６員炭素環式芳香族環を表す。該フェニル基は、シクロヘキサン環またはシクロペンタン環と縮合もされ得る。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換され得る。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、「チオアルキル」という語は、硫黄に結合したアルキル基（−Ｓ−アルキル−）を表す。
【００７４】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アミノ」および「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイドおよびＮから選択される少なくとも１つの基で、随意に置換または割り込みまたは分岐されてもよい。該置換基は、分岐され、置換または非置換複素環またはシクロアルキルを形成し得る。
【００７５】
本明細書で使用されるとき、随意に置換された置換基上の適切な置換は、本開示の化合物またはそれらの製造に有用な中間体の合成的または医薬的有用性を無効にしない基を表す。適切な置換の例としては、Ｃ１〜８アルキル、アルケニルまたはアルキニル；Ｃ１〜６アリール、Ｃ２〜５ヘテロアリール；Ｃ３７シクロアルキル；Ｃ１〜８アルコキシ；Ｃ６アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ、カルボキシ；−ＮＨ（Ｃ１〜８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）、または−Ｎ（（Ｃ６）アリール）２などのアミノ；ホルミル；−ＣＯ（Ｃ１〜８アルキル）、−ＣＯ（（Ｃ６アリール）などのケトン類、−ＣＯ２（Ｃ１〜８アルキル）および−ＣＯ２（Ｃ６アリール）などのエステル類が挙げられるが、これに限定されない。当業者は、本開示の化合物の安定性ならびに薬理学的および合成的活性に基づいて、適切な置換を容易に選択し得る。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容可能な担体」という語は、医薬投与に適合しているあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、等張性および吸収遅延剤等を表す。薬剤的に活性な物質用のかかる媒体および薬剤の使用は、当分野で周知である。組成物は、補足の、追加の、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物も含み得る。
【００７７】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容可能な組成物」という語は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に処方された、本明細書で開示の少なくとも１つの化合物を含む組成物を表す。
【００７８】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容可能なプロドラッグ」という語は、可能であれば、本開示の化合物の双性イオン形態だけでなく、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切で、合理的ベネフィット／リスク比の釣り合いがとれ、およびそれらの使用目的に効果的である本開示の化合物のプロドラッグを表す。Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４、およびＲｏｃｈｅ，  Ｅ．Ｂ．，  ｅｄ．  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７（これらの両方は、参照により本明細書に組み入れられる）中で考察されている。
【００７９】
「薬学的に許容可能な塩（複数可）」という語は、本組成物中で使用される化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を表す。事実上、塩基性である本組成物中に含まれる化合物は、様々な無機および有機酸と各種の塩を形成可能である。かかる塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を製造するために使用され得る該酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、これに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、マテート（ｍａｔａｔｅ）、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を含む薬理学的に許容可能なアニオンを含む塩を形成するものである。アミノ部分を含む本組成物中に含まれる化合物は、上記酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成し得る。事実上、酸性である本組成物中に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容可能なカチオンと塩基性塩を形成可能である。かかる塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩および、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄の塩が挙げられる。
【００８０】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有し得、従って、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。本明細書で使用されるとき、「立体異性体」という語は、全ての幾何学異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーから成る。これらの化合物は、立体原性（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子の周りの置換基の配置に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」により命名され得る。本開示は、これらの化合物の様々な立体異性体およびその混合物を包含する。立体異性体としては、鏡像異性体およびジアステレオマーが挙げられる。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名法で、「（±）」と命名され得るが、当業者は、構造が、暗に、キラル中心を表示してもよいことを認識しているだろう。
【００８１】
本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心または立体原性（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心を含む市販の出発物質から合成して、またはラセミ混合物の調製後、当業者に周知の分割方法により調製され得る。これらの分割方法としては、（１）鏡像異性体混合物の、キラル補助剤への結合、得られたジアステレオマー混合物の、再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、および該補助剤から該光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性分割剤を用いた塩形成、または（３）キラルクロマトグラフィーカラム上で、光学的鏡像異性体混合物の直接分離によるものが挙げられる。立体異性体混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体として該化合物の結晶化、またはキラル溶媒中での該化合物の結晶化など、周知の方法により、それらの立体異性体成分に分割もされ得る。立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的に純粋な中間体、試薬、および触媒からも得られ得る。
【００８２】
幾何異性体は、本開示の化合物中にも存在し得る。本開示は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基配置または炭素環式環周りの置換基配置に起因する様々な幾何異性体およびその混合物を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、用語「Ｚ」および「Ｅ」が、ＩＵＰＡＣ規格に従って使用される、「Ｚ」または「Ｅ」配置であるとして命名される。特に指定しない限り、二重結合を示す構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を含む。
【００８３】
炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、また、「シス」または「トランス」のどちらかで呼ぶことができ、「シス」は、該二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は、該二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環式環の周りの置換基配置は、「シス」または「トランス」として命名される。「シス」という語は、該環の平面の同じ側の置換基を表し、「トランス」という語は、該環の平面の反対側にある置換基を表す。該置換基が、該環の平面の同じ側および反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と命名される。
【００８４】
本明細書に開示の化合物は、互変異性体として存在し得、両方の互変異性形態は、たとえ、１つのみの互変異性体構造が示されていたとしても、本開示の範囲に包含されるものとする。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
式Ｉの好ましい態様では、本発明は、式ＩＩ：
【化２】
2016507496.tif 000004
式ＩＩ
記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または水和物に関し、
式中、
Ｗ１は、ＮおよびＣＲ５から選択され；
Ｗ２は、ＮおよびＣＲ４から選択され；
Ｗ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され、但し、もし、Ｗ３がＮならば、Ｒ５もＲ４も−ＯＨであり得ず各Ｗは、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｒ１は、炭素環または複素環であり；
Ｖは、５員単環式炭素環または単環式複素環から選択され、該複素環は、炭素−炭素結合により分子の残部と結合しており、
但し、Ｖは、非置換チオフェン、シクロペンチル、シクロペンテニル、リボフラノシル、またはフランであり得なく、
但し、もし、Ｗ１＝ＣＲ５、且つ、Ｖが、随意に置換された
【化３】
2016507496.tif 000005
であるならば、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素と異なり、またはもし、Ｗ３＝Ｎであるならば、Ｒ４は、水素と異なり、
但し、もし、Ｗ１＝ＣＲ５であり、且つ、Ｖが、
【化４】
2016507496.tif 000006
であるならば、Ｒ１は、
【化５】
2016507496.tif 000007
と異なり、
但し、もし、Ｗ１＝ＣＲ５であり、且つ、Ｖが、
【化６】
2016507496.tif 000008
であるならば、Ｒ１は、
【化７】
2016507496.tif 000009
でなく、
但し、もし、Ｗ１＝Ｎであり、且つ、Ｖが、随意に置換された
【化８】
2016507496.tif 000010
であるならば、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素と異なり、またはもし、Ｗ３＝Ｎであるならば、Ｒ４は、水素と異なり、
但し、もし、Ｗ１＝Ｎであり、且つ、Ｖが、随意に置換された
【化９】
2016507496.tif 000011
であるならば、Ｒ１−Ａは、
【化１０】
2016507496.tif 000012
と異なり、
但し、もし、Ｗ１＝Ｎであり、且つ、Ｖが、
【化１１】
2016507496.tif 000013
であるならば、Ｒ３およびＲ４は、
【化１２】
2016507496.tif 000014
であり得ず；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、および−ＣＮから選択され、
但し、もし、Ｒ５が、−ＣＯＯＭｅであるならば、Ｖは、置換チオフェンでなく、
但し、もし、Ｒ５が、メチルであるならば、Ｒ２は、
【化１３】
2016507496.tif 000015
でなく、
但し、もし、Ｂが存在する（ｎが０と異なることを意味する）ならば、Ｒ４もＲ５もいずれも、ヒドロキシルではあり得ず；
Ｒ３およびＲ４は、結合して、随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｒ４は、ＢまたはＶと結合して、炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、−ＣＲｘＲｙ−、Ｃ=Ｏ、−Ｃ(Ｏ)ＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＯ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＮ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＳ−、および−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＣＲＱＲＲ−から選択され；
但し、ＲｘおよびＲｙは、両方ともが、非置換フェニル環ではあり得ず、もし、Ａが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、且つ、Ｗ３がＮであるならば、Ｒ４は、−ＯＨでなく、
但し、もし、Ａが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるならば、Ｖは、置換
【化１４】
2016507496.tif 000016
または置換
【化１５】
2016507496.tif 000017
でなく、
但し、もし、Ａが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であるならば、Ｒ１は、
【化１６】
2016507496.tif 000018
でなく；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、アミノ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）、カルボキシル、−ＣＮ、スルホン、スルホキシド、炭素環、および複素環から選択され、またはＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲから選択される２つの置換基が、オキソ基もしくはチオ−オキソ基を形成してもよく、または
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒ５、およびＲ１から選択される２つの置換基が、５員もしくは６員環内で結合して、二環式炭素環もしくは二環式複素環を形成してもよく；
Ｂは、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＲａＲｂＣＲｃＲｄ）−、−Ｏ−、−ＯＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＲａＲｂ−、および−ＣＲａＲｂＳＯ２−から選択され；
ｎは、０および１から選択され、もし、ｎ＝０であるならば、Ｂは存在しないことを意味し；および
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）およびアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）から選択される。
【００８６】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｖは、これに限定されないが：
【化１７】
2016507496.tif 000019
などの随意に置換された５員単環式複素環から選択される。
【００８７】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｖは、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）（メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなど）、アミノ（−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒ、−ＮＨＢｕ、−ＮＭｅ２、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＥｔ２、−ＮＥｔＢｕ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアルキルなど）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、アミド（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＮｉＰｒなど）、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１〜Ｃ４）（アセチル、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｒなど）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）（−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｅｔなど）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）（−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｒなど）、−チオアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）（−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕなど）、カルボキシル（−ＣＯＯＨなど）、および／またはエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＢｕなど）（その各々は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、および／またはチオ−オキソで随意に置換されてもよい）で随意に置換される。
【００８８】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｖは、１個の酸素および１個または２個の窒素を含有する随意に置換された５員単環式複素環から選択され、該複素環は、炭素−炭素結合により、分子の残部と結合している。
【００８９】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｖは、随意に置換されたイソオキサゾールである。
【００９０】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｖは、
【化１８】
2016507496.tif 000020
である。
【００９１】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｗ１は、ＣＲ５である。
【００９２】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｗ２は、ＣＲ４である。
【００９３】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｘは、酸素である。
【００９４】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、ｎ＝０であり、Ｂが存在しないことを意味する。
【００９５】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ＝Ｏおよび−ＣＲｘＲｙ−から選択される。
【００９６】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換された３員、４員、５員、および６員炭素環または複素環（シクロプロピル、フェニル、ピリジル、チオフェン、シクロブチル、ピペリジン、ピペラジン、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなど）から選択される。
【００９７】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換された５員および６員炭素環および複素環（フェニル、ピリジル、チオフェン、またはシクロペンチルなど）から選択される。
【００９８】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたフェニルまたはピリジル環から選択される。
【００９９】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）（メトキシ、エトキシ、−ＯＰｒ、または−ＯｉＰｒなど）、ケトン（Ｃ１〜Ｃ８）、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）、炭素環（シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルなど）、アルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）、アルキニル（Ｃ１〜Ｃ８）、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、および−ＣＮ（これらは、随意に置換されてもよい）から選択される。
【０１００】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ５が、水素、メチル、−ＣＦ３、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨエチル、−ＮＨＡｃ、ＮＨ２、および−ＣＮから選択される。
【０１０１】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ３が、水素、−ＣＮ、−ＮＨ２、アミノ（−ＮＨＭｅ、−ＮＨエチル、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＭｅ２、−ＮＨピリジル、−ＮＨシクロペンチルなど）、アミド（−ＮＨＡｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２など）、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅなど）、炭素環（例えば、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、または複素環（これらは、随意に置換されてもよい）から選択される。
【０１０２】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ３が、水素、−ＮＨ２、アミノ（−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＭｅ２、−ＮＨピリジル、−ＮＨシクロペンチルなど）、および−ＮＨ複素環または複素環（
【化１９】
2016507496.tif 000021
など）から選択され、これらは、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、ケトン（Ｃ１〜Ｃ３）、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、およびハロゲンから、選択される基で随意に置換されてもよい。
【０１０３】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、およびハロゲンから選択される基で随意に置換されてもよい。
【０１０４】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、結合して、随意に置換された、
【化２０】
2016507496.tif 000022
などの５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成し得る。
【０１０５】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、ＲｘおよびＲｙが、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）；ハロゲン（ＦおよびＣｌなど）、−ＣＦ３、アミノ（−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨｉＰｒなど）、アルコキシ（−ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ）、および−ＣＮから選択される。
【０１０６】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、ＲｘおよびＲｙが、独立して、水素、メチル、および−ＣＦ３から選択される。
【０１０７】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、ＲｚおよびＲｖが、独立して、水素、メチル、および−ＣＦ３から選択される。
【０１０８】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、水素、メチル、メトキシ、および−ＣＦ３から選択される。
【０１０９】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｂが、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−ＳＯ２−（式中、ｎは、０または１であり、もし、ｎ＝０であるならば、Ｂは存在しないことを意味する）から選択される。
【０１１０】
式ＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｂが、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−（式中、ｎは、０または１であり、もし、ｎ＝０であるならば、Ｂは存在しないことを意味する）から選択される。
【０１１１】
本発明のある特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は：
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フェネチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例８）；
１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸（実施例９）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸（実施例１０）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）；
４−（（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド（実施例１３）；
２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１４）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（キノキサリン−６−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１９）；
２−ベンジル−４−メチル−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２０）；
２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２２）；
２−（３−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２３）；
【０１１２】
２−（（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例２４）；
２−（４−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２５）；
２−（２−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２６）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−メチルベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２８）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メチルベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２９）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−メチルベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３０）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−フルオロ−５−メチルベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３２）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３３）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３４）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３５）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３７）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３８）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３９）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４０）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４２）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４３）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４４）；
２−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例４５）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４６）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（キノリン−８−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４７）；
１−（シクロプロピルメチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４８）；
１−（シクロブチルメチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４９）；
【０１１３】
１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５０）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フェノキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５１）；
１−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５６）；
１−ベンジル−５−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５７）；
１−ベンジル−５−（イソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５８）；
１−ベンジル−５−（イソチアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５９）；
２−ベンジル−６−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例６１）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６３）；
１−ベンジル−３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）；
１−ベンジル−３−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６７）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６８）；
１−（４−クロロベンゾイル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６９）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７０）；
Ｎ−（１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド（実施例７１）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７２）；
３−アミノ−１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７３）；
１−ベンジル−３−（ベンジルアミノ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（メチルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７５）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例７６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例７７）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７８）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（チオフェン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７９）；
１−ベンジル−５−（チアゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例８０）；
１−ベンジル−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例８１）；
【０１１４】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−フルオロベンジル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８４）；
２−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８５）；
２−ベンジル−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８７）；
２−（シクロブチルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８８）；
４−（（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例８９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９０）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９２）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９３）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９４）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９５）；
２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（イソオキサゾール−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９７）；
５−（５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸（実施例９８）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（キノリン−８−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０２）；
１−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０３）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０４）；
１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０５）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０７）；
（Ｒ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０８）；
（Ｓ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０９）；
（Ｓ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１０）；
（Ｒ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１２）；
【０１１５】
１−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１３）；
１−ベンジル−６−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１５）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−メチルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２２）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２３）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２４）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２５）；
１−（３−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２６）；
１−（２−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２７）；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２８）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２９）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３０）；
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３２）；
（Ｓ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３３）；
（Ｒ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３４）；
２−（（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例１３５）；
１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３６）；
４−（（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例１３７）；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３８）；
１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３９）；
１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４０）；
１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４２）；
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１４３）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１４４）；
【０１１６】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４５）；
１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４６）；
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４７）；
１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４８）；
１−（（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４９）；
１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５０）；
５−（３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５１）；
３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５２）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（実施例１５３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５４）；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５６）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５７）；
１−ベンジル−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５８）；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５９）；
１−ベンジル−５−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６０）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（実施例１６１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６２）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６３）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６７）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例１７０）；
６−ベンジル−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（実施例１７３）；
７−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（実施例１７４）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７５）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７６）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８０）；
【０１１７】
３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８２）；
３−（アゼチジン−１−イル）−１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８４）；
３−（１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド（実施例１８５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（エチルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８６）；
１−ベンジル−５−（３−（メトキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８７）；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８８）；
３−アミノ−１−ベンジル−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８９）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９０）；
１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９１）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９２）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９６）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（実施例１９８）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸メチル（実施例１９９）；
Ｎ−（１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例２００）；
２−ベンジル−６−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２０１）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例２０２）；
３−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０４）；
３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０５）；
【０１１８】
３−アミノ−１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０６）；
３−アミノ−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０７）；
１−ベンジル−３−（シクロペンチルアミノ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０８）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０９）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１０）；
３−アミノ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１１）；
３−アミノ−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１２）；
３−アミノ−１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１３）；
１−ベンジル−５−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１４）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１５）；
４−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例２１６）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１７）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ビニルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１８）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（チオフェン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１９）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２０）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピリダジン−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２１）；
３−アミノ−１−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２２）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２３）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２４）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（実施例２２５）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２６）；
３−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２７）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２８）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（実施例２２９）；
【０１１９】
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例２３０）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３１）；
５−（（１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピコリノニトリル（実施例２３２）；
４−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２３３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３６）；
３−アミノ−１−（４−（アゼチジン−１−イル）ベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３７）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−モルホリノベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３８）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３９）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４０）；
３−アミノ−１−（４−ブロモベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４１）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−イソプロピルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４２）；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４３）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（５−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４６）；
１−（（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４７）；
２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２４８）；
４−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例２４９）；
４−アミノ−２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２５０）；
【０１２０】
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５１）；
３−アミノ−１−（（５−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５２）；
３−アミノ−１−（（３−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５３）；
３−アミノ−１−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５４）；
３−アミノ−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５５）；
３−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５６）；
３−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５７）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５８）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸メチル（実施例２５９）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸（実施例２６０）；
４−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（実施例２６１）；
４−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（実施例２６２）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２６３）；
５−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２６４）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，３−ジメチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（実施例２６５）；
３−（アミノメチル）−１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２６６）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヨードベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２６７）；
１−ベンジル−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２６８）；
４−（１−（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ベンゾニトリル（実施例２６９）；
【０１２１】
１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７０）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７１）；
５−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ブロモベンゾニトリル（実施例２７２）；
４−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ブロモベンゾニトリル（実施例２７６）；および
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（キノリン−５−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７４）
から選択される。
【０１２２】
本開示のある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９７）である。
【０１２３】
式Ｉの２番目の態様では、本発明は、式ＩＩＩ：
【化２１】
2016507496.tif 000023
式ＩＩＩ
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または水和物に関し、
式中、
Ｗ２は、ＮおよびＣＲ４から選択され
但し、もし、Ｗ２が、Ｎであり、且つ、Ｒ２が、
【化２２】
2016507496.tif 000024
であるならば、Ｒ５は、水素でなく；
Ｗ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され、
但し、もし、Ｗ３が、Ｎであるならば、Ｒ５もＲ４もどちらも、−ＯＨであり得ず；
各Ｗは、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｒ１は、炭素環または複素環であり、
但し、Ｒ１−Ａが、
【化２３】
2016507496.tif 000025
でなく、
但し、もし、Ｒ１−Ａが、
【化２４】
2016507496.tif 000026
であるならば、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４の少なくとも１つは、水素と異なり、
但し、もし、Ｒ１−Ａが、
【化２５】
2016507496.tif 000027
であるならば、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素でなく、
但し、もし、Ｒ１が、
【化２６】
2016507496.tif 000028
であるならば、Ｒ２は、
【化２７】
2016507496.tif 000029
でなく、
但し、もし、Ｒ１が、
【化２８】
2016507496.tif 000030
であるならば、Ｒ２は、
【化２９】
2016507496.tif 000031
でなく；
Ｒ２は、６員単環式炭素環または単環式複素環から選択され、
但し、Ｒ２が、
【化３０】
2016507496.tif 000032
または随意に置換された
【化３１】
2016507496.tif 000033
でなく、
但し、もし、Ｒ２が、
【化３２】
2016507496.tif 000034
であるならば、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素でなく、
但し、もし、Ｒ３が、−ＣＮであるならば、Ｒ２は、
【化３３】
2016507496.tif 000035
でなく、
但し、もし、Ｒ２が、
【化３４】
2016507496.tif 000036
または
【化３５】
2016507496.tif 000037
であるならば、Ｒ１は、
【化３６】
2016507496.tif 000038
でなく、
但し、もし、Ｒ２が、
【化３７】
2016507496.tif 000039
であるならば、Ｒ５は、−ＣＯＯＭｅでなく、
但し、もし、Ｒ４が−ＮＨ２であるならば、Ｒ２は、
【化３８】
2016507496.tif 000040
でなく；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、および−ＣＮから選択され、
但し、Ｒ４が、−ＯＨでなく、Ｒ５は、−ＣＯＯＨでも−エステルでもなく；
Ｒ３およびＲ４は、結合して、随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｒ４は、ＢまたはＲ２と結合して、炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、−ＣＲｘＲｙ−、Ｃ=Ｏ、−Ｃ(Ｏ)ＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＯ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＮ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＳ−、および−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＣＲＱＲＲ−から選択され；
但し、ＲｘおよびＲｙは、両方ともが、非置換フェニル環であり得ず、
但し、もし、Ａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、且つ、Ｗ３がＮであるならば、Ｒ４は、−ＯＨでなく、
但し、もし、Ａが−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であるならば、Ｒ１は、
【化３９】
2016507496.tif 000041
でなく；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、アミノ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）、カルボキシル、−ＣＮ、スルホン、スルホキシド、炭素環、および複素環から選択され、またはＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲから選択される２つの置換基が、オキソ基もしくはチオ−オキソ基を形成してもよく、または
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒ５、およびＲ１から選択される２つの置換基が、５員もしくは６員環内で結合して、二環式炭素環もしくは二環式複素環を形成してもよく；
Ｂは、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＲａＲｂＣＲｃＲｄ）−、−Ｏ−、−ＯＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＲａＲｂ−、および−ＣＲａＲｂＳＯ２−から選択され；
ｎは、０および１から選択され、もし、ｎ＝０であるならば、Ｂは存在しないことを意味し；
およびＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）およびアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）から選択される。
【０１２４】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ２が、随意に置換された６員単環式炭素環（フェニルなど）または複素環（ピリジル、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンなど）から選択され、該複素環が、炭素−炭素結合により、分子の残部に結合している。
【０１２５】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ２が、
【化４０】
2016507496.tif 000042
（式中、
Ｗａは、ＮおよびＣＱ１から選択され；
Ｗｂは、ＮおよびＣＱ２から選択され；
Ｗｃは、ＮおよびＣＱ３から選択され；
Ｗｄは、ＮおよびＣＱ４から選択され；
Ｗｅは、ＮおよびＣＱ５から選択され；
各Ｗは、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、Ｑ５は、各々、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ａｃ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｎ（アルキル）２（Ｃ１〜Ｃ３）（これらは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｍｅ、および−Ｅｔから選択される基で随意に置換されてもよい）から選択され；
Ｑ３は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、および−Ｎ（アルキル）２（Ｃ１〜Ｃ３）（そのいずれも、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｍｅ、および−Ｅｔから選択される基で随意に置換されてもよい）から選択される）
から選択される。
【０１２６】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ２が、
【化４１】
2016507496.tif 000043
から選択される。
【０１２７】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ１が、３員、４員、５員、または６員炭素環または複素環から選択される。
【０１２８】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ１が、随意に置換されたフェニルから選択される。
【０１２９】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ａｃ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、および−Ｎ（アルキル）２（Ｃ１〜Ｃ３）（これらは、随意に置換されてもよい）で随意に置換される。
【０１３０】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、−ＣＮ、−ＮＨ２、アミノ（−ＮＨＭｅ、−ＮＨエチル、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＭｅ２、−ＮＨピリジル、−ＮＨシクロペンチルなど）、アミド（−ＮＨＡｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２など）、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅなど）、炭素環（フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、または複素環（これらは、随意に置換されてもよい）から選択される。
【０１３１】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、−ＮＨ２、アミノ（−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＭｅ２、−ＮＨピリジル、または−ＮＨシクロペンチルなど）、および−ＮＨ複素環または複素環（
【化４２】
2016507496.tif 000044
など）（これらは、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン、オキソ、およびチオ−オキソから選択される基で随意に置換されてもよい）から選択される。
【０１３２】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、およびハロゲンから選択される基で随意に置換されてもよい。
【０１３３】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、結合して、
【化４３】
2016507496.tif 000045
などの随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよい。
【０１３４】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【０１３５】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【０１３６】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｘは、酸素である。
【０１３７】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、ｎ＝０であり、Ｂが存在しないことを意味する。
【０１３８】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ｂが、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−から選択され、ｎが、０または１であり、もし、ｎ＝０であるならば、Ｂは存在しないことを意味する。
【０１３９】
式ＩＩＩに従ったいくつかの実施形態では、Ａが、Ｃ＝Ｏおよび−ＣＲｘＲｙ−から選択される。
【０１４０】
本発明のある特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は：
１−ベンジル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５２）；
２−（（２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例５３）；
１−ベンジル−２’−ヒドロキシ−［３，４’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（実施例６２）；
１−ベンジル−５−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６５）；
２−ベンジル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６６）；
２−ベンジル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６８）；
２−ベンジル−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６９）；および
２−ベンジル−４−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７２）
から選択される。
【０１４１】
式Ｉの３番目の態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化４４】
2016507496.tif 000046
式ＩＶ
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または水和物に関し、
式中、
Ｗ２は、ＮおよびＣＲ４から選択され
但し、もし、Ｗ２が、Ｎであり、且つ、Ｒ２が、
【化４５】
2016507496.tif 000047
であるならば、Ｒ５は、水素でなく；
Ｗ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され、
但し、もし、Ｗ３が、Ｎであるならば、Ｒ５もＲ４もどちらも−ＯＨであり得ず；
各Ｗは、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｒ１は、炭素環または複素環であり、
但し、Ｒ１が、Ａ（
【化４６】
2016507496.tif 000048
など）、置換ナフチル、またはシクロヘキシルに結合した窒素を有するアミノ基と異なり、
但し、Ｒ１−Ａが、
【化４７】
2016507496.tif 000049
でなく、
但し、もし、Ｒ１−Ａが、
【化４８】
2016507496.tif 000050
であるならば、Ｒ２は、随意に置換された
【化４９】
2016507496.tif 000051
（式中、Ｔは、ハロゲンである）でなく、
但し、もし、Ｒ１−Ａが、
【化５０】
2016507496.tif 000052
であるならば、Ｒ２は、
【化５１】
2016507496.tif 000053
でなく、
但し、もし、Ｒ１Ａが、
【化５２】
2016507496.tif 000054
であるならば、Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されず；
Ｒ２は、６員単環式炭素環または単環式複素環から選択され、
但し、Ｒ２が、非置換チオフェン、フラン、シクロペンチル、シクロヘキシル、または
【化５３】
2016507496.tif 000055
（Ｔは、任意の原子である）でなく、
但し、Ｒ２が、
【化５４】
2016507496.tif 000056
（Ｔは、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＭｅ、またはＭｅである）でなく、
但し、Ｒ２が、
【化５５】
2016507496.tif 000057
（ＴおよびＹは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−Ｍｅ、−ＣＮ、または−ＯＨから選択される）でなく、
Ｒ２が、
【化５６】
2016507496.tif 000058
でなく、
但し、もし、Ｒ２が、
【化５７】
2016507496.tif 000059
または
【化５８】
2016507496.tif 000060
であるならば、Ｒ１−Ａは、
【化５９】
2016507496.tif 000061
（式中、ＴおよびＹは、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、および−Ｍｅから選択され、Ｒ１は、非置換ピリジルでも、置換フランでも、または非置換ナフチルでもない）でなく、
但し、もし、Ｒ２が、
【化６０】
2016507496.tif 000062
（式中、Ｔは、−ＯＨ、アルコキシ、−Ｏアシル、−ＮＨ２、アミノ、アミド、カルバメート、または尿素、置換基である）であるならば、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素と異なり、
但し、もし、Ｒ２が、非置換ピリジルであるならば、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素と異なり、またはＲ１−Ａは、
【化６１】
2016507496.tif 000063
と異なり、またはＲ３およびＲ４は、結合して、非置換ベンゼン環を形成せず、
但し、もし、Ｒ２が、
【化６２】
2016507496.tif 000064
であるならば、Ｒ３は、メチルでなく、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、
【化６３】
2016507496.tif 000065
に結合し得ず、またはＲ１−Ａは、
【化６４】
2016507496.tif 000066
であり得ず；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、および−ＣＮから選択され、
但し、Ｒ４は、−ＯＨでなく；
Ｒ３およびＲ４は、結合して、随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよく、
但し、Ｒ３およびＲ４は、結合して、
【化６５】
2016507496.tif 000067
を形成せず；
Ｒ４は、ＢまたはＲ２と結合して、炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、−ＣＲｘＲｙ−、Ｃ=Ｏ、−Ｃ(Ｏ)ＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＯ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＮ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＳ−、および−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＣＲＱＲＲ−から選択され；
但し、もし、Ａが、Ｃ＝Ｏであるならば、Ｒ２は、随意に置換された
【化６６】
2016507496.tif 000068
（式中、Ｔは、ハロゲンである）でなく、
但し、ＲｘおよびＲｙは、両方ともが、非置換フェニル環であり得ず、
但し、もし、Ａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、且つ、Ｗ３がＮであるならば、Ｒ４は、−ＯＨでなく、
但し、もし、Ａが−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であるならば、Ｒ１は、
【化６７】
2016507496.tif 000069
でなく；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、アミノ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）、カルボキシル、−ＣＮ、スルホン、スルホキシド、炭素環、および複素環から選択され、またはＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲから選択される２つの置換基が、オキソ基もしくはチオ−オキソ基を形成してもよく、または
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒ５、およびＲ１から選択される２つの置換基が、５員または６員環内で結合して、二環式炭素環または二環式複素環を形成してもよく；
Ｂは、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＲａＲｂＣＲｃＲｄ）−、−Ｏ−、−ＯＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＲａＲｂ−、および−ＣＲａＲｂＳＯ２−から選択され；
ｎは、０および１から選択され、もし、ｎ＝０であるならば、Ｂは存在しないことを意味し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）およびアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）から選択される。
【０１４２】
式ＩＶに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ２は、随意に置換された６員単環式炭素環（フェニルなど）または複素環（ピリジル、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンなど）から選択され、該複素環が、炭素−炭素結合により、分子の残部と結合している。
【０１４３】
式ＩＶに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化６８】
2016507496.tif 000070
（式中、
Ｗａは、ＮおよびＣＱ１から選択され；
Ｗｂは、ＮおよびＣＱ２から選択され；
Ｗｃは、ＮおよびＣＱ３から選択され；
Ｗｄは、ＮおよびＣＱ４から選択され；
Ｗｅは、ＮおよびＣＱ５から選択され；
Ｗａ、Ｗｂ、Ｗｃ、Ｗｄ、およびＷｅの各々は、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、Ｑ５は、各々、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ａｃ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、および−Ｎ（アルキル）２（Ｃ１〜Ｃ３）（これらは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨＭｅ、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｍｅ、および−Ｅｔから選択される基で随意に置換されてもよい）から選択され；
Ｑ３は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、および−Ｎ（アルキル）２（Ｃ１〜Ｃ３）（これらは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｍｅ、および−Ｅｔから選択される基で随意に置換されてもよい）から選択される）
から選択される。
【０１４４】
式ＩＶに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化６９】
2016507496.tif 000071
から選択される。
【０１４５】
式ＩＶに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ１は、３員、４員、５員、または６員炭素環または複素環から選択される。
【０１４６】
式ＩＶに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたフェニルから選択される。
【０１４７】
式ＩＶに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ａｃ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、および−Ｎ（アルキル）２（Ｃ１〜Ｃ３）（これらは、随意に置換されてもよい）で随意に置換される。
【０１４８】
式ＩＶに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、−ＣＮ、−ＮＨ２、アミノ（−ＮＨＭｅ、−ＮＨエチル、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＭｅ２、−ＮＨピリジル、−ＮＨシクロペンチルなど）、アミド（−ＮＨＡｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２など）、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅなど）、炭素環（フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、または複素環（これらは、随意に置換されてもよい）から選択される。
【０１４９】
式ＩＶに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、−ＮＨ２、アミノ（−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨＰｈ、−ＮＨＢｎ、−ＮＭｅ２、−ＮＨピリジル、−ＮＨシクロペンチルなど）、および−ＮＨ複素環または複素環（
【化７０】
2016507496.tif 000072
など）（これらは、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、およびハロゲンから随意に選択される基で置換されてもよい）から選択される。
【０１５０】
式ＩＶに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、およびハロゲンから選択される基で随意に置換されてもよい。
【０１５１】
式ＩＶに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、結合して、
【化７１】
2016507496.tif 000073
などの随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよい。
【０１５２】
式ＩＶに従ったいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【０１５３】
式ＩＶに従ったいくつかの実施形態では、Ｘは、酸素である。
【０１５４】
式ＩＶに従ったいくつかの実施形態では、ｎ＝０であり、Ｂが存在しないことを意味する。
【０１５５】
式ＩＶに従ったいくつかの実施形態では、Ｂは、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−（式中、ｎは、０または１であり、もし、ｎ＝０であるならば、Ｂは存在しないことを意味する）から選択される。
【０１５６】
式ＩＶに従ったいくつかの実施形態では、Ａが、Ｃ＝Ｏおよび−ＣＲｘＲｙ−から選択される。
【０１５７】
本発明のある特定の実施形態では、式ＩＶの化合物は：
３−（（６−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例１５）
４−（（６−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例１６）；
Ｎ−（３−（（６−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（実施例１７）；
２−ベンジル−６−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例５４）；
２−ベンジル−６−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例６０）；
Ｎ−（４−（（６−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（実施例８２）；
２−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８３）；
２−ベンジル−６−（（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９９）；
２−ベンジル−６−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１００）；
２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１１６）；
２−（４−メトキシベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１１７）；
２−（（６−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例１１８）；
２−（３−メトキシベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１１９）；
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１２０）；
２−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６４）；
２−ベンジル−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例１６５）；
２−ベンジル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例１７１）；
２−ベンジル−４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７７）；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１７８）；および
２−ベンジル−６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１７９）
から選択される。
【０１５８】
本発明の別の態様は、ブロモドメインへの結合によるＢＥＴタンパク質機能を阻害する方法、および式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療効果量の投与を含む、哺乳類（例えば、ヒト）の疾病および状態の治療および予防でのそれらの使用を提供する。
【０１５９】
１つの実施形態では、ＩＬ−６およびＩＬ−１７転写上の生体外ＢＥＴ阻害剤の強力な効果が理由で、式Ｉ〜ＩＶのＢＥＴ阻害剤化合物は、ＩＬ−６および／またはＩＬ−１７が、疾病に関与している炎症性疾患の治療薬として使用され得る。次の自己免疫疾患は、ＩＬ−６および／またはＩＬ−１７の主要な役割の理由で、式Ｉ〜ＩＶの化合物の投与によるＢＥＴ阻害の治療用途に適している：急性散在性脳脊髄炎［６９］、無ガンマグロブリン血症［７０］、アレルギー性疾患［７１］、強直性脊椎炎［７２］、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎［７３］、抗リン脂質症候群［７４］、自己免疫性再生不良性貧血症［７５］、自己免疫性肝炎［７６］、自己免疫性内耳疾患［７７］、自己免疫性心筋炎［７８］、自己免疫性膵炎［７９］、自己免疫性網膜症［８０］、自己免疫性血小板減少性紫斑病［８１］、ベーチェット病［８２］、水疱性類天疱瘡［８３］、キャッスルマン病［８４］、セリアック病［８５］、チャーグ・ストラウス症候群［８６］、クローン病［８７］、コーガン症候群［８８］、眼球乾燥症候群［８９］、本態性混合型クリオグロブリン血症［９０］、皮膚筋炎［９１］、デビック病［９２］、脳炎［９３］、好酸球性食道炎［９４］、好酸球性筋膜炎［９４］、結節性紅斑［９５］、巨細胞性動脈炎［９６］、糸球体腎炎［９７］、グッドパスチャー症候群［７３］、多発性血管炎を併発する肉芽腫症（ウェゲナー）［９８］、グレーブス病［９９］、ギラン・バレー症候群［１００］、橋本甲状腺炎［１０１］、溶血性貧血症［１０２］、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病［１０３］、ＩｇＡ腎症［１０４］、封入体筋炎［１０５］、Ｉ型糖尿病［８］、間質性膀胱炎［１０６］、川崎病［１０７］、白血球破壊性血管炎［１０８］、扁平苔癬［１０９］、ループス（ＳＬＥ）［１１０］、顕微鏡的多発血管炎［１１１］、多発性硬化症［１１２］、重症筋無力症［１１３］、筋炎［９１］、視神経炎［１１４］、天疱瘡［１１５］、ＰＯＥＭＳ症候群［１１６］、結節性多発動脈炎［１１７］、原発性胆汁性肝硬変［１１８］、乾癬［１１９］、乾癬性関節炎［１２０］、壊疽性膿皮症［１２１］、再発性多発性軟骨炎［１２２］、関節リウマチ［１２３］、サルコイドーシス［１２４］、強皮症［１２５］、シェーグレン症候群［１２６］、高安動脈炎［１２７］、横断性脊髄炎［１２８］、潰瘍性大腸炎［１２９］、ぶどう膜炎［１３０］、および白斑症［１３１］。
【０１６０】
ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、およびＩＬ−１７を含む、炎症誘発性サイトカインの発現増加により特徴付けられる急性および慢性（非自己免疫性）炎症性疾患は、治療的ＢＥＴ阻害にも適しているはずである。これらとしては、副鼻腔炎［１３２］、間質性肺炎［１３３］、骨髄炎［１３４］、胃炎［１３５］、腸炎［１３６］、歯肉炎［１３７］、虫垂炎［１３８］、過敏性腸症候群［１３９］、組織移植片拒絶［１４０］、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）［１４１］、敗血症性ショック（毒素性ショック症候群、ＳＩＲＳ、細菌性敗血症など）［１２］、変形性関節症［１４２］、急性痛風［１４３］、急性肺傷害［１４１］、急性腎不全［１４４］、やけど［１４５］、ヘルクスハイマー反応［１４６］、およびウイルス性感染症関連ＳＩＲＳ［８］が挙げられるが、これに限定されない。
【０１６１】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＢＥＴ阻害剤化合物は、関節リウマチ（ＲＡ）および多発性硬化症（ＭＳ）の治療のため使用され得る。ＲＡおよびＭＳの前臨床モデルでのＢＥＴ阻害剤の有用性について、強力な専有データがある［１７］。ＲＡおよびＭＳの両方は、ＩＬ−６およびＩＬ−１７炎症性経路の調節不全により特徴付けられ［１０］、従って、ＢＥＴ阻害に対して、特に感受性があるはずである。別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＢＥＴ阻害剤化合物は、敗血症および関連した病気の治療のため、使用され得る。ＢＥＴ阻害は、発表データ［１２］および専有データの両方の前臨床モデルで、部分的に、ＩＬ−６発現の阻害により、敗血症の発症を抑制することが示されている。
【０１６２】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＢＥＴ阻害剤化合物は、がんの治療に使用され得る。過剰発現、転座、増幅、または再構成ｃ−ｍｙｃまたは他のｍｙｃファミリー腫瘍性タンパク質（ＭＹＣＮ、Ｌ−ｍｙｃ）を有するがんは、ＢＥＴ阻害に、特に、感受性がある［２７、２８］。これらのがんとしては、Ｂ型急性リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞性白血病、非定型カルチノイド肺がん、膀胱がん、乳がん、頸がん、結腸がん、胃がん、神経膠芽腫、肝細胞癌、大細胞型神経内分泌がん、髄芽腫、メラノーマ、結節性メラノーマ、表在拡大型、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣がん、前立腺がん、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、および小細胞肺癌［２５］が挙げられるが、これに限定されない。
【０１６３】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＢＥＴ阻害剤化合物は、ＢＥＴタンパク質の異常調節（過剰発現、転座など）が起因するがんの治療のため使用され得る。これらとしては、ＮＵＴ正中線癌（ｎｕｔｌｉｎ−１遺伝子へのＢｒｄ３またはＢｒｄ４転座）［２２］、Ｂ細胞リンパ腫（Ｂｒｄ２過剰発現）［２３］、非小細胞肺がん（ＢｒｄＴ過剰発現）［１４７、１４８］、食道がんおよび頭頸部扁平上皮癌（ＢｒｄＴ過剰発現）［１４７］、および結腸がん（Ｂｒｄ４）［１４９］が挙げられるが、これに限定されない。
【０１６４】
１つの実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、ｐＴＥＦｂの、細胞増殖に関する遺伝子へのＢｒｄ依存性動員を減少させるので、式Ｉ〜ＩＶのＢＥＴ阻害剤化合物は、がん遺伝子制御を、ｐＴＥＦｂ（Ｃｄｋ９／サイクリンＴ）およびＢＥＴタンパク質に頼るがんの治療のため使用され得る。これらとしては、慢性リンパ性白血病および多発性骨髄腫［１５０］、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を有するびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫および活性化型、未分化大細胞リンパ腫［１５１］、神経芽細胞腫および原発性神経外胚葉性腫瘍［１５２］、横紋筋肉腫［１５３］、前立腺がん［１５４］、ならびに乳がん［４５］が挙げられるが、これに限定されない。
【０１６５】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＢＥＴ阻害剤化合物は、ＣＤＫ６、Ｂｃｌ２、ＴＹＲＯ３、ＭＹＢ、およびｈＴＥＲＴなどのＢＥＴ応答性遺伝子が上方制御されるがんの治療のため、使用され得る［２６、２７］。これらのがんとしては、膵がん、乳がん、結腸がん、神経膠芽腫、腺様嚢胞癌、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、悪性神経膠腫、膀胱がん、髄芽腫、甲状腺がん、メラノーマ、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝細胞腫、前立腺がん、前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、小細胞肺がん、および腎癌［３２、１５５〜１６２］が挙げられるが、これに限定されない。
【０１６６】
発表データおよび専有データは、様々ながんの細胞増殖に対するＢＥＴ阻害の直接的効果を示した。１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＢＥＴ阻害剤化合物は、細胞増殖に対するＢＥＴ阻害の直接的効果を示す公表された、いくつかは専有された、生体内および／または生体外データが存在するがんの治療のため使用され得る。これらのがんとしては、ＮＭＣ（ＮＵＴ正中線癌）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性Ｂリンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、メラノーマ、混合系統白血病、多発性骨髄腫、前骨髄球性白血病（ＰＭＬ）、および非ホジキンリンパ腫［２４、２６〜３０、３３］が挙げられる。本出願で提供される例は、次のがん：神経芽細胞腫、髄芽腫、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ）、および結腸がんでは、生体外細胞増殖に対する、ＢＥＴ阻害の直接的効果も示した。
【０１６７】
１つの実施形態では、ＢＥＴ阻害剤と他のがん治療間の潜在的相乗または相加効果の理由で、式Ｉ〜ＩＶのＢＥＴ阻害剤化合物は、ヒトがんおよび他の増殖性疾患を治療するため、他の治療、化学療法薬、または抗増殖剤と組み合わせ得る。がん治療でＢＥＴ阻害剤と併用され得る治療薬の一覧としては、ＡＢＴ−７３７、アザシチジン（ビダザ）、ＡＺＤ１１５２（バラセルチブ）、ＡＺＤ２２８１（オラパリブ）、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＢＥＺ２３５、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ブスルファン（マイレラン）、カンプトテシン、シスプラチン、シクロホスファミド（クラフェン）、ＣＹＴ３８７、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダカルバジン、ＤＡＰＴ（ＧＳＩ−ＩＸ）、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フラボピリドール（アルボシジブ）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ゲフィチニブ（イレッサ）、イダルビシン、イホスファミド（ミトキサナ）、ＩＦＮａ２ａ（ロフェロンＡ）、メルファラン（アルケラン）、メタゾラストン（テモゾロミド）、メトホルミン、ミトキサントロン（ノバントロン）、パクリタキセル、フェンホルミン、ＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）、ＰＬＸ４０３２（ベムラフェニブ）、ポマリドミド（ＣＣ−４０４７）、プレドニゾン（デルタソン）、ラパマイシン、レブリミド（レナリドマイド）、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ソラフェニブ（ネクサバール）、ＳＵ１１２４８（スニチニブ）、ＳＵ１１２７４、ビンブラスチン、ビンクリスチン（オンコビン）、ビノレルビン（ナベルビン）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、およびＷＰ１１３０（Ｄｅｇｒａｓｙｎ）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１６８】
１つの実施形態では、ＡｐｏＡ−１転写およびタンパク質発現を上方制御するそれらの能力［１１、３５］が理由で、式Ｉ〜ＩＶのＢＥＴ阻害剤化合物は、脂質異常症、粥状動脈硬化症、高コレステロール血症、およびメタボリックシンドローム［８、１９］を含む、一般に、関連する循環器疾患の治療のため使用され得る。別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＢＥＴ阻害剤化合物は、アルツハイマー病［３７］を含む、ＡｐｏＡ−１欠乏により特徴付けられる非循環器疾患の治療のため使用され得る。
【０１６９】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＢＥＴ阻害剤化合物は、インスリン抵抗性およびＩＩ型糖尿病［８、１９、３８、３９］を有する患者で使用され得る。ＢＥＴ阻害の抗炎症性効果は、糖尿病および代謝疾患に関連する炎症［１６３］を減少させるのに追加の価値を有することになる。
【０１７０】
１つの実施形態では、ウイルス性プロモーターを下方制御するそれらの能力が理由で、式Ｉ〜ＩＶのＢＥＴ阻害剤化合物は、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ、ＨＣＶ）、カポジ肉腫関連ウイルス（ＫＳＨＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス、およびヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）［４０〜４２、１６４］を含むウイルスと関連するがんの治療薬として使用され得る。別の実施形態では、潜在性Ｔ細胞感染および潜在性単球感染のモデルでのＨＩＶ−１を再活性化するそれらの能力が理由で、ＢＥＴ阻害剤は、ＨＩＶ治療用抗レトロウイルス治療薬［４３〜４６］との併用で使用され得るはずである。
【０１７１】
１つの実施形態では、神経障害での後成的過程およびブロモドメイン含有タンパク質の役割が理由で、式Ｉ〜ＩＶのＢＥＴ阻害剤化合物は、これに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンシュタイン・テイビ症候群、およびてんかん［９、１６５］を含む疾病の治療のため使用され得る。
【０１７２】
１つの実施形態では、精細胞の発達に対するＢＲＤＴ欠乏または阻害の効果が理由で、式Ｉ〜ＩＶのＢＥＴ阻害剤化合物は、可逆的男性用避妊薬［５０、５１］として使用され得る。
【０１７３】
医薬組成物
本開示の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に処方された、少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩または水和物を含む。これらの処方物としては、経口、直腸内、局所的、口腔内および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与に適切なものが挙げられる。所与のいずれの場合での投与の最も適切な形態は、治療される状態の重篤度および使用される特定の化合物の性質に依存するだろう。
【０１７４】
経口投与に適切な処方物は、各々が、本開示の化合物の所定量を、散剤または顆粒剤として；水性または非水性液体の液剤または懸濁剤として；または油／水または水／油エマルションとして含むカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、または錠剤などの個別単位で提供され得る。そのように、かかる処方物は、活性化合物および担体または賦形剤（１つ以上の副成分を構成し得る）として、本開示の少なくとも１つの化合物を合わせる工程を含むいずれかの適切な調剤方法によって調製され得る。該担体は、該処方物の他成分と適合しているという意味で、許容可能でなければならず、レシピエントに対して有害であってはならない。該担体は、固形もしくは液体、または両方であり得、単位用量処方物中、例えば、錠剤中に該活性化合物として本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を用いて処方され得、これは約０．０５重量％〜約９５重量％の該少なくとも１つの活性化合物を含有し得る。他の薬理学的に活性な物質は、他の化合物を含んでも、存在し得る。本開示の処方物は、本質的に、成分の混合から成る調剤の周知技術のいずれによっても調製され得る。
【０１７５】
固形組成物では、従来の無毒性固形担体としては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウム等が挙げられる。液体の薬理学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載の本開示の少なくとも１つの活性化合物および、例えば、水、生理食塩水、水性ブドウ糖、グリセロール、エタノール、および同様のものなど、あってもよい賦形剤中の薬剤的アジュバントを、例えば、溶解または分散することにより、例えば、調製され、それにより、液剤または懸濁剤を生成し得る。一般に、適切な処方物は、本開示の該少なくとも１つの活性化合物を、液体もしくは微粉化した固形担体、または両方と、均一および密接に混合することにより調製され得、それから、必要により、該生成物を形づける。例えば、錠剤は、１つ以上の副成分と随意に合わせてもよく、本開示の少なくとも１つの化合物の散剤または顆粒剤を圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性／分散剤（複数可）と随意に混合されてもよい、散剤または顆粒剤などの易流動性形態で、本開示の少なくとも１つの化合物を、適切な装置で、圧縮により調製され得る。成形錠剤は、粉末形状の本開示の少なくとも１つの化合物が、不活性液体希釈剤で湿潤される、適切な装置で、成形することにより製造され得る。
【０１７６】
口腔内（舌下）投与に適切な処方物としては、風味付けされた基剤、通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガント中に、本開示の少なくとも１つの化合物を含むトローチ剤、およびゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤中に、該少なくとも１つの化合物を含む香錠が挙げられる。
【０１７７】
非経口投与に適切な本開示の処方物は、式Ｉ〜ＩＶの少なくとも１つの化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、および水和物の無菌水性製剤を含み、これは指定のレシピエントの血中でほぼ等張性がある。投与は、皮下、筋肉内、または皮内注射の方法によっても、なされることが可能であるが、これらの製剤は、静脈内投与される。かかる製剤は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を、水と混合し、得られた溶液を、滅菌して、血液と等張性を持たせることにより、便利よく、製造され得る。本開示に記載の注射可能な組成物は、約０．１〜約５％（ｗ／ｗ）の該活性化合物を含み得る。
【０１７８】
直腸内投与に適切な処方物は、単位用量座薬として提供される。これらは、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を、１つ以上の従来の固形担体、例えば、カカオバターと混合し、それから、得られた混合物を形作ることにより製造され得る。
【０１７９】
皮膚への局所適用に適切な処方物は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤の形態であり得る。使用され得る担体および賦形剤としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類、およびその２つ以上の組み合わせが挙げられる。該活性化合物（すなわち、式Ｉ〜ＩＶの少なくとも１つの化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、および水和物）は、一般に、該組成物の約０．１％〜約１５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．５〜約２％の濃度で存在する。
【０１８０】
投与される活性化合物量は、治療される対象、該対象の体重、投与方法および処方医師の判断に依存し得る。例えば、投薬スケジュールは、約１μｇ〜約１０００ｍｇの知覚投与量で、カプセル化した化合物の毎日または１日に２回の投与を含み得る。別の実施形態では、該カプセル化した化合物の用量の、毎月または年ベースなどの断続的投与が、採用され得る。カプセル化は、作用部位への到達を促進して、相乗効果を生む理論で、該活性成分を同時に投与することを可能にする。標準的用法に従って、医師は、最適な投薬量を、容易に、決定し、かかる投薬量を達成するための投与を、容易に、修正可能であろう。
【０１８１】
本明細書に開示された化合物または組成物の治療効果量は、該化合物の治療有効性により測定され得る。しかしながら、該投与量は、患者の要求、治療される状態の重篤度、および使用される化合物に依存して、変わり得る。１つの実施形態では、開示された化合物の治療効果量は、最大血漿濃度を確立するために十分である。例えば、動物試験に従って決定された先行用量、およびヒト投与のための投与量のスケーリングは、当技術分野で容認された実践方法に従って実施される。
【０１８２】
有毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物の標準医薬品手順、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％が致死する用量）およびＥＤ５０（集団の５０％が治療効果のある用量）の測定により決定され得る。有毒性と治療効果間の用量比は、治療係数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。大きな治療係数を示す組成物が好ましい。
【０１８３】
細胞培養アッセイまたは動物試験から得られたデータは、ヒトに使用するための様々な投与量を処方するのに使用され得る。１つの動物モデルで達成した治療効果のある投与量は、当分野で公知の換算係数を用いて、ヒトを含む別の動物での使用のため、換算され得る（例えば、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ５０（４）：２１９−２４４  （１９６６）および次の相当表面積投与量係数表参照）。
相当表面積投与量係数：
【表１】
2016507496.tif 000074
【０１８４】
かかる化合物の投与量は、好ましくは、ほとんどまたは全く有毒性のないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。該投与量は、採用される剤形および利用される投与経路に依存してこの範囲内で変わり得る。一般に、治療効果量は、患者の病状の重篤度だけでなく、該患者の年齢、状態、および性別で変わり得る。該投与量は、医師により決定され、必要により、治療の観察効果に合わすため調節され得る。
【０１８５】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、および水和物は、別の治療薬と併用して投与される。他の治療薬は、本開示の化合物単独の投与と比較して、相加的または相乗的価値を提供し得る。該治療薬は、例えば、スタチン系薬剤；ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、チアゾリジンジオンまたはフィブラート系薬剤；ナイアシン、ＲＶＸ、ＦＸＲまたはＬＸＲアゴニスト；胆汁酸再取り込み阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；コレステロール合成阻害剤；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、イオン交換樹脂；抗酸化剤；アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）；チロホスチン；スルホニル尿素薬系薬剤；ビグアナイド系薬剤；αグルコシダーゼ阻害剤；アポリポタンパク質Ｅ制御因子；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質；ＬＤＬ低下薬；ＨＤＬ上昇薬；ＨＤＬ増強剤；アポリポタンパク質Ａ−ＩＶおよび／またはアポリポタンパク質遺伝子の制御因子；またはいずれもの循環器系薬であり得る。
【０１８６】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの少なくとも１つの化合物またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、または水和物は、１つ以上の抗炎症性薬と併用して投与される。抗炎症性薬は、免疫抑制剤、ＴＮＦ阻害剤、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）等を含み得る。例示的な抗炎症薬としては、例えば、プレドニゾン；メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ）（Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標））、トリアムシノロン、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、インターロイキン−１、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（商標））、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、アセトアミノフェン（ａｃｅｔｏｍｉｎｏｐｈｅｎ）、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、またはスルファサラジンが挙げられる。
【０１８７】
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【実施例】
【０１８８】
基本手順Ａ：２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１４）の調製。
【化７２】
2016507496.tif 000075
【０１８９】
工程１：アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１（２．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルブロミド（２．１８ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．３ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２（２．２ｇ、６０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９０】
工程２：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の２（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１０３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、８０℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、実施例１４（６５ｍｇ、５１％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
基本手順Ｂ：２−ベンジル−６−（（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９９）の調製。
【化７３】
2016507496.tif 000076
【０１９２】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−ベンジル−６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２）（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン（３）（２３１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間パージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間にわたり１００℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル溶液を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、実施例９９（１５３ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ、７Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
基本手順Ｃ：２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２８）の調製。
【化７４】
2016507496.tif 000077
【０１９４】
工程１：エタノール（１７０ｍＬ）中の４（５．５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（９．８８ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、３６．９ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次に９０℃で５時間加熱した。混合物を半分の体積になるまで濃縮し、次に酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５（４．２６ｇ、５５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０１９５】
工程２：水（２５ｍＬ）中の５（４．２６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０５℃で１６時間、還流した。反応物を室温に冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で中和した。固体を回収し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して、６（２．８ｇ、７５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０１９６】
工程３：アセトニトリル（２ｍＬ）中の６（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルベンジルブロミド（０．０３４ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、実施例２８（３９ｍｇ、６２％）を赤茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．０６（ｍ、５Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
基本手順Ｄ：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７）の調製。
【化７５】
2016507496.tif 000078
【０１９８】
工程１：アセトニトリル（３ｍＬ）中の７（１５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．１３ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、８（１８０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）。
【０１９９】
工程２：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の８（１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（０．４８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、８０℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、実施例２７（４８ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
基本手順Ｅ：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０４）の調製。
【化７６】
2016507496.tif 000079
【０２０１】
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７（５２２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロフェニル）エタノール（６３１ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（０．８７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、９（２５７ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０２】
工程２：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の９（１４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１６７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次に８０℃で６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、その後酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、実施例１０４（８４ｍｇ、５４％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
基本手順Ｆ：１−ベンジル−５−（チアゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例８０）の調製。
【化７７】
2016507496.tif 000080
【０２０４】
工程１：５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（７、３．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（４．４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５０ｍＬ）の混合物を窒素下、７０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により精製して、１０（３．８４ｇ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２９（ｍ、７Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）。
【０２０５】
工程２：ビス（ピナコラト）ジボロン（２．２３、９．９４ｍｍｏｌ）、１０（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．７９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を窒素下、８０℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、氷上に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１１（２．３ｇ、７８％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、１２Ｈ）。
【０２０６】
工程３：１１（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、５−ブロモチアゾール（１５７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例８０（３８ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．１、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
基本手順Ｇ：１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５０）の調製。
【化７８】
2016507496.tif 000081
【０２０８】
工程１：１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）および水（２４ｍＬ）中の１２（５．６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（８．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．３４ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１６時間加熱した。混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１３（５．４ｇ、８９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。
【０２０９】
工程２：エタノール（１３０ｍＬ）中の１３（４．４０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸（４８％、４４ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、炭酸カリウムを加えることによりｐＨ８に中和した。混合物を３０分間撹拌後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、１４（３．５ｇ、８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０２１０】
工程３：アセトニトリル（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１４（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ブロモメチル）−３−（ジフルオロメチル）ベンゼン（１７４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、実施例５０（１５０ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｑ、Ｊ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
基本手順Ｈ：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６８）の調製。
【化７９】
2016507496.tif 000082
【０２１２】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５、６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（６４ｍｇ、２当量）および４−フルオロベンゾイルクロリド（７５ｍｇ、１．５当量）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例６８（７５ｍｇ、７６％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
基本手順Ｉ：１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７０）の調製。
【化８０】
2016507496.tif 000083
【０２１４】
湿性トルエン（０．５ｍＬ  Ｈ２Ｏと混合した５ｍＬ）中の１−ベンジル−３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６、１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１１５ｍｇ、２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８ｍｇ、０．１当量）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．２当量）およびＫ３ＰＯ４（１７４ｍｇ、２当量）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、セライト層を通して濾過した。濾液を濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例７０（５８ｍｇ、３８％）を淡赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
基本手順Ｊ：１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７２）の調製。
【化８１】
2016507496.tif 000084
【０２１６】
トルエン（４ｍＬ）中の１−ベンジル−３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６、９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アニリン（５４ｍｇ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．１当量）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、２当量）の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、セライト層を通して濾過した。濾液を濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例７２（６１ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）；７．４３−７．３４（ｍ、５Ｈ）；７．２５−７．３２（ｍ、５Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０−６．９６（ｍ、１Ｈ）；５．２２（ｓ、２Ｈ）；２．３６（ｓ、３Ｈ）；２．１９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
基本手順Ｋ：実施例１１０および実施例１１１のキラル分離。
【化８２】
2016507496.tif 000085
【０２１８】
実施例１０１として得られたエナンチオマーの混合物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、５ｃｍ×５０ｃｍ、２０ミクロン）；移動相：ヘキサン中１０％ＥｔＯＨ；流速：８０ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）により分離して、実施例１１０（第１溶離エナンチオマー、白色固体、３０ｍｇ、３８％）および実施例１１１（第２溶離エナンチオマー、白色固体、２１ｍｇ、２６％）を得た。実施例１１０：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（ヘプタン中１０％ＥｔＯＨ、０．８ｍＬ／分）：ｔＲ＝１１．０７分。実施例１１１：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（ヘプタン中１０％ＥｔＯＨ、０．８ｍＬ／分）：ｔＲ＝１８．１９分。
【０２１９】
基本手順Ｌ：１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４６）の調製。
【化８３】
2016507496.tif 000086
【０２２０】
６０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１７（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノール（２３４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６８９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５３１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２〜１：１ＣＨ２Ｃｌ２／９２：７：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）により精製した。この物質の一部を、逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離してさらに精製し、実施例１４６（４６ｍｇ、２７％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
基本手順Ｍ：１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（実施例１６１）の調製。
【化８４】
2016507496.tif 000087
【０２２２】
工程１：３、５−ジブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８、３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１．７ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（９０ｍＬ）の混合物を窒素下、２時間加熱還流した。混合物を室温まで放冷し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により精製して、１９（３．４２ｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）。
【０２２３】
工程２：トルエン（４ｍＬ）中の１−ベンジル−３，５−ジブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９、９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．１当量）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、２当量）の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、セライト層を通して濾過した。濾液を濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２０（６９ｍｇ、５４％）を緑色粘性油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．１１−３．０９（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
工程３：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の２０（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、８０℃で１５時間加熱した。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、黄色粘性油（４１ｍｇ、５８％）を得た。この物質をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌを加えた。室温で１８時間撹拌後、残渣を真空中で乾燥して実施例１６１（３２ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．２４−３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
基本手順Ｎ：３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８０）の調製。
【化８５】
2016507496.tif 000088
【０２２６】
工程１：アセトニトリル（７ｍＬ）およびＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の２１（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（０．３９ｍｌ、３．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７３１ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２２（３６０ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）。
【０２２７】
工程２：１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の２２（３６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、３、５−ジメチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（３２３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（１．２１ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、８０℃で１６時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、その後酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーションして、実施例１８０（２３４ｍｇ、６２％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
基本手順Ｏ：３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７１）の調製。
【化８６】
2016507496.tif 000089
【０２２９】
工程１：エタノール（１０ｍＬ）中の２３（１．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオンアルデヒド（６９６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、室温で冷却した。次に濃塩酸（２．５ｍＬ）を加え、８０℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、炭酸ナトリウム（水中２０％）で塩基性にした。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２４および２５の混合物（６５０ｍｇ、３２％）を橙色油として得た。
【０２３０】
工程２：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、１２．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２４および２５の混合物（６５０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。反応混合物を６５℃で３０分間加熱し、次に０℃に冷却した。次に水（１ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）およびシリカゲル（５ｇ）を順次加えた。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、黄色固体として化合物２６（９４ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｑ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）。橙色固体として化合物２７（１４７ｍｇ、２９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｑ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３１】
工程３：１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の２８（１０．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１３．２ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．６ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２９（９．２６ｇ、８６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０２３２】
工程４：２９（４．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍＬ）および４８％ＨＢｒ（２０ｍＬ）の混合物を窒素下、８５℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗３０（６．４０ｇ）を得て、さらなる精製をせずに次工程においてこれを使用した。
【０２３３】
工程５：塩化メチレン（１００ｍＬ）中の３０（６．４０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．７ｍＬ、９１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（３．７３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌し、メタノール（２０ｍＬ）を加え、この物質を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％酢酸エチル／メタノール）により精製した。この生成物をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、水（１０００ｍＬ）の添加により沈殿させてさらに精製し、３１（３．９０ｇ、８６％）を緑色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１７（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
工程６：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５（９４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３１（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３２１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２４７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を窒素下、６５℃で加えた。混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、粗３２（２３０ｍｇ、Ｐｈ３ＰＯを含む）を得た。
【０２３５】
工程７：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の粗生成物３２（２３０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１１８ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。これをＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離してさらに精製し、実施例２７１（３２ｍｇ、２工程で１９％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８５（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
基本手順Ｐ：３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−イソプロピルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４２）の調製。
【化８７】
2016507496.tif 000090
【０２３７】
工程１：アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド、３１（２００ｍｇ、５０％純度、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、３３（１３６ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３４（１２０ｍｇ、７８％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、４Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、２．９０（８重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
工程２：１、４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の３４（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（４０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、濃縮した。残渣をＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離して精製し、実施例２４２（７５ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、２．８４（８重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例１００：２−ベンジル−６−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの調製。
【化８８】
2016507496.tif 000091
【０２４０】
工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４（６００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジメトキシフェノール（２１、９２５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．９１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１０時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２２（４８０ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０２４１】
工程２：水（４ｍＬ）およびギ酸（４ｍＬ）中の２２（４８０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調整した。固体を回収し、水で洗浄し、乾燥して２３（２５０ｍｇ、５６％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０２４２】
工程３：アセトニトリル（５ｍＬ）中の２３（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルブロミド（０．０４３ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗い流した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、実施例１００（５２ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例１５１：５−（３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【化８９】
2016507496.tif 000092
【０２４４】
工程１：水性ＤＭＥ（０．５ｍＬ  Ｈ２Ｏと混合した６ｍＬ）中の４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（１８、０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．４６ｇ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、２当量）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、セライト層を通して濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１９（９３ｍｇ、２３％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄｄ、Ｊ＝０．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝０．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
工程２：ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（１９、０．３３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（４ｍＬ、４８％水溶液）の混合物を８５℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、ｐＨが７〜８になるまでＮａ２ＣＯ３を加えた。混合物を、セライト層を通して濾過し、濾液を濃縮した。この物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＣＨ３ＯＨ）により精製して、２０（０．２２ｇ、７１％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
工程３：ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の５−（３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０、５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７７ｍｇ、２当量）およびベンジルブロミド（５２ｍｇ、１．１当量）の混合物を８５℃で１２時間、封管内で撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、セライト層を通して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルでのトリチュレーションにより精製して、実施例１５１（７１ｍｇ、９０％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例１８３：３−（アゼチジン−１−イル）−１−ベンジル−５−（３、５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【化９０】
2016507496.tif 000093
【０２４８】
工程１：アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の３８（３．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルブロミド（２．９５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．９７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３９（３．７０ｇ、８６％）を薄茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ、６Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）。
【０２４９】
工程２：１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の３９（３．７０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（３．４７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４０（２．５２ｇ、６５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
工程３：トルエン（１０ｍＬ）中の４０（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン（３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０８ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を９０℃で１７時間加熱し、室温に冷却し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。これをＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離してさらに精製し、実施例１８３（１３ｍｇ、１２％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２５−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例１８９：３−アミノ−１−ベンジル−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【化９１】
2016507496.tif 000094
【０２５２】
工程１：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の４１（９５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６６８ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４２（４９０ｍｇ、４４％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３−７．３６（ｍ、６Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、１２Ｈ）。
【０２５３】
工程２：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４２（４００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノール（４３１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。これをＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離してさらに精製し、実施例１８９（１５０ｍｇ、３２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２５−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例１９７：１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【化９２】
2016507496.tif 000095
【０２５５】
工程１：ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の４３（４００ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４４（０．８０５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間加熱し、次にＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４５（６２１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートし、４６（４４５ｍｇ、４４％）を薄茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）。
【０２５６】
工程２：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および４８％  ＨＢｒ（２ｍＬ）中の４６（１９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固させ、４７（２６５ｍｇ、１００％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、６Ｈ）。
【０２５７】
工程３：アセトニトリル（１ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の４７（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロベンジルクロリド（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、実施例１９７（２８ｍｇ、７３％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例１９８：１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの調製。
【化９３】
2016507496.tif 000096
【０２５９】
１−ベンジル−３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１０４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）の混合物を窒素下、１２０℃に加熱した。反応混合物をこの温度で１８時間加熱し、次に室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、この溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、実施例１９８（１５ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ、６Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例２２９および２３０：１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例２３０）および１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（実施例２２９）の調製。
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（実施例１９８、５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、０．５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。溶液を８０℃で３時間加熱し、次に室温に冷却した。次に溶液をＨＣｌ（６Ｎ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％メタノールで溶離）により精製し、第１溶離化合物として１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（実施例２２９）（２２ｍｇ、３４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋、および第２溶離化合物として１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例２３０）（２１ｍｇ、３３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３０（ｍ、６Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  Ｍ  Ｓｍ／ｚ  ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２６１】
実施例２００：Ｎ−（１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製。
【化９４】
2016507496.tif 000097
【０２６２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４９（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１７時間撹拌し、ヘキサン中０〜６０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル（４０ｇ）でこの混合物のクロマトグラフィーを行った。濃縮後、生成物残渣をＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離してさらに精製し、実施例２００（１２ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ、６Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例２０１：２−ベンジル−６−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの調製。
【化９５】
2016507496.tif 000098
【０２６４】
工程１：ジオキサン（６ｍＬ）中の２（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアミド（１８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間窒素でパージし、次に窒素下、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５０（４５１ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０２６５】
工程２：ＭｅＯＨ／水（１５ｍＬ／５ｍＬ）中の５０（４３９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３６０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間還流し、濃縮した。残渣をＤＣＭと水の間で分割し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して５１（３６８ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５１（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、実施例２０１（１３ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例１９９、２０２および２２５：４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸メチル（実施例１９９）、４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例２０２）および４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（実施例２２５）の調製。
【化９６】
2016507496.tif 000099
【０２６８】
工程１：アセトニトリル（２００ｍＬ）中の７（５．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（５．５５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．９２ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５２（７．３２ｇ、８５％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．４０（ｍ、６Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
工程２：１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の５２（４．４３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．４１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．８４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５３０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５３（３．７２ｇ、７４％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ、４Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
工程３：１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の５３（１．５１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸メチル（８００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。これをＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離してさらに精製し、実施例１９９（１４０ｍｇ、９％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．４７（ｍ、４Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
工程４：ホルムアミド（４ｍＬ）中の実施例１９９（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で３０分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離して精製し、実施例２０２（４７ｍｇ、９７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、４Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
工程５：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の実施例１９９（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌し、酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。混合物をＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離して精製し、実施例２２５（２５ｍｇ、８７％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、４Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例２０５：３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【化９７】
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【０２７４】
工程１：アセトニトリル（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の２１（７００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（５９６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５４（９９０ｍｇ、８５％）を薄茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）。
【０２７５】
工程２：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の５４（９９０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６１９ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５５（７１０ｍｇ、６２％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．３５（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、１２Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
工程３：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の５５（３００ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノール（２３９ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。これをＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離してさらに精製し、実施例２０５（１１０ｍｇ、３２％）を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩｍ／ｚ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例２１８：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ビニルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【化９８】
2016507496.tif 000101
【０２７８】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１４（１５０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（クロロメチル）−４−ビニルベンゼン、５６（１４５ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。これをＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離してさらに精製し、実施例２１８（１８０ｍｇ、７５％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．５０（ｍ、４Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ＝０．７、１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝０．６３、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例２２４：３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【化９９】
2016507496.tif 000102
【０２８０】
アセトニトリル（４ｍＬ）中の３０（１００ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３５ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（１ｍＬ）中のヨードメタン（６９ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。これをＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離してさらに精製し、実施例２２４（３１ｍｇ、２９％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例２３７：３−アミノ−１−（４−（アゼチジン−１−イル）ベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【化１００】
2016507496.tif 000103
【０２８２】
工程１：アセトニトリル（５０ｍＬ）中の３１（１．３８ｇ、わずか５０％の純度、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、５７（１．０５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５８（１．０２ｇ、８８％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
工程２：トルエン（５ｍＬ）中の５８（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にアゼチジン（３９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で５時間加熱し、室温に冷却し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５９（４８ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．３６（５重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
工程３：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５９（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、１００℃で２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、濃縮した。残渣をＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離して精製し、実施例２３７（３２ｍｇ、７６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２６（５重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例２３８：３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−モルホリノベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【化１０１】
2016507496.tif 000104
【０２８６】
工程１：クロロホルム（５ｍＬ）中の６０（４５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．００ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、濃縮して、粗６１（６２４ｍｇ、９９％超）を黄色固体として得た。
【０２８７】
工程２：アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド、３１（２００ｍｇ、５０％純度、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、６１（２０１ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６２（１６０ｍｇ、９４％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程３：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の６２（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、濃縮した。残渣をＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離して精製し、実施例２３８（６５ｍｇ、７２％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例２４１：３−アミノ−１−（４−ブロモベンジル）５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【化１０２】
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【０２９０】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の５８（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２８８ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、実施例２４１（３６０ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例２４３：１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【化１０３】
2016507496.tif 000106
【０２９２】
トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１．５ｍＬ）中の実施例１５２（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。これをＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離してさらに精製し、実施例２４３（３１ｍｇ、５０％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３６−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９３−４．０４（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例２４７：１−（（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【化１０４】
2016507496.tif 000107
【０２９４】
工程１：テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３１（７００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール（１．２５ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を窒素下、６０℃で加えた。混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、粗５９（１．９４ｇ、Ｐｈ３ＰＯを含む）を得た。
【０２９５】
工程２：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の粗５９（１．９４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．２４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。これをＰｏｌａｒｉｓカラムでの逆相ＨＰＬＣにより水中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶離してさらに精製し、実施例２４７（２８５ｍｇ、２工程で３０％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９−６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例２６６：３−（アミノメチル）−１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【化１０５】
2016507496.tif 000108
【０２９７】
工程１：５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、６０（１０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４、およびＥｔＯＨ（２２５ｍＬ）の混合物を、１時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％メタノール）により精製して、化合物６１（８ｇ、７１％）を得た。
【０２９８】
工程２：ＬｉＡｌＨ４（３００ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に、５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル、６１（１．５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を窒素下、０℃でゆっくり加えた。２．５時間後、水をゆっくり加えることにより反応を失活させた。生成した固体を濾過により除去し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、化合物６２（３８０ｍｇ、２８％）を得た。
【０２９９】
工程３：５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、６２（３５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７１ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）の懸濁液に、塩化メタンスルホニル（０．２７ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃でゆっくり加えた。反応混合物を１７時間室温にゆっくり放温し、次に水を加えた。層を分割し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルで溶離）により精製して、化合物６３（７５ｍｇ、１５％）を得た。
【０３００】
工程４：メタンスルホン酸（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル、６３（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、アジ化ナトリウムを室温で加えた。混合物を窒素下、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分割した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％酢酸エチルで溶離）により精製して、化合物６４（３４ｍｇ、５５％）を得た。
【０３０１】
工程５：３−（アジドメチル）−５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン、６４（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の混合物に、ベンジルブロミド（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、化合物６５（３０ｍｇ、６３％）を得た。
【０３０２】
３−（アジドメチル）−１−ベンジル−５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン、６５（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を窒素下、９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルに吸着させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、化合物６６（９ｍｇ、３０％）を得た。
【０３０３】
工程７：３−（アジドメチル）−１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、６６（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１時間にわたり６０℃に加熱し、次に濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２５％ＣＭＡ（８０％ＣＨ２Ｃｌ２、１８％メタノール、２％ＮＨ４ＯＨ）で溶離）により精製して、実施例２６６（６ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例２６８：１−ベンジル−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【化１０６】
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【０３０５】
工程１：塩化メチレン（３０ｍＬ）中の６７（１．３７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および６８（３．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６９（１．７５ｇ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０３０６】
工程２：ＣＨ３ＮＯ２（１０ｍＬ）中の６９（２８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．２４ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に４時間かけて室温に温めた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、７０（３０７ｍｇ、８３％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０３０７】
工程３：酢酸エチル（１５ｍＬ）中の７０（３０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２（１．０８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間加熱還流した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を処分し；水層をＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（９／１）（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン（１５ｍＬ）に懸濁させ、次に濾過した。濾液を濃縮乾固させ、７１（９０ｍｇ、３２％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３０８】
工程４：７１（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（０．０６２ｍＬ）の混合物を１２０℃に３時間加熱した。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、実施例２６８（１５ｍｇ、２１％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．２６（ｍ、６Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
【表２−１】
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【０３１０】
【表２−２】
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【０３１１】
【表２−３】
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【０３１２】
【表２−４】
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【０３１３】
【表２−５】
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【０３１４】
【表２−６】
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【０３１５】
【表２−７】
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【０３１６】
【表２−８】
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【０３１７】
【表２−９】
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【０３１８】
【表２−１０】
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【０３１９】
【表２−１１】
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【０３２０】
【表２−１２】
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【０３２１】
【表２−１３】
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【０３２２】
【表２−１４】
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【０３２３】
【表２−１５】
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【０３２４】
【表２−１６】
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【０３２５】
【表２−１７】
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【０３２６】
【表２−１８】
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【０３２７】
【表２−１９】
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【０３２８】
【表２−２０】
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【０３２９】
【表２−２１】
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【０３３０】
【表２−２２】
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【０３３１】
【表２−２３】
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【０３３２】
【表２−２４】
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【０３３３】
【表２−２５】
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【０３３４】
【表２−２６】
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【０３３５】
【表２−２７】
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【０３３６】
【表２−２８】
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【０３３７】
【表２−２９】
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【０３３８】
【表２−３０】
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【０３３９】
【表２−３１】
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【０３４０】
【表２−３２】
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【０３４１】
【表２−３３】
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【０３４２】
【表２−３４】
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【０３４３】
【表２−３５】
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【０３４４】
【表２−３６】
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【０３４５】
【表２−３７】
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【０３４６】
【表２−３８】
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【０３４７】
【表２−３９】
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【０３４８】
【表２−４０】
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【０３４９】
【表２−４１】
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【０３５０】
【表２−４２】
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【０３５１】
【表２−４３】
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【０３５２】
【表２−４４】
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【０３５３】
【表２−４５】
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【０３５４】
【表２−４６】
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【０３５５】
【表２−４７】
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【０３５６】
【表２−４８】
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【０３５７】
【表２−４９】
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【０３５８】
【表２−５０】
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【０３５９】
【表２−５１】
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【０３６０】
【表２−５２】
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【０３６１】
【表２−５３】
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【０３６２】
【表２−５４】
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【０３６３】
【表２−５５】
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【０３６４】
【表２−５６】
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【０３６５】
【表２−５７】
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【０３６６】
【表２−５８】
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【０３６７】
【表２−５９】
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【０３６８】
【表２−６０】
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【０３６９】
【表２−６１】
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【０３７０】
【表２−６２】
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【０３７１】
【表２−６３】
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【０３７２】
【表２−６４】
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【０３７３】
【表２−６５】
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【０３７４】
【表２−６６】
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【０３７５】
【表２−６７】
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【０３７６】
【表２−６８】
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【０３７７】
【表２−６９】
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【０３７８】
【表２−７０】
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【０３７９】
【表２−７１】
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【０３８０】
【表２−７２】
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【０３８１】
実施例１６４：２−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１０７】
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【０３８２】
１，２，３−トリメトキシベンゼン（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１．６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でゆっくり加えた。添加完了後、無水フタル酸（１．７６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を加熱還流し、一晩撹拌した。その後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、氷水で注意深く失活させた。生成した混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。生成した物質を、エタノール（１００ｍＬ）中で、Ｎ−ベンジルヒドラジン塩酸塩（０．６８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．６２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を１８時間加熱還流した。その後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、次に水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、２−ベンジル−４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．３７ｇ、２８％）を無色固体として得た。ｍｐ  １４４〜１４５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例１６５：２−ベンジル−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【化１０８】
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【０３８４】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、０．９２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（３．７４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に一度に加えた。反応物を１５分間撹拌し、次に１０℃に冷却した。ベンジルブロミド（４．２５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、次に反応混合物を室温で２１時間撹拌した。その後、反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５×８０ｍＬ）、次に飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。生成した淡黄色固体をヘキサン（８０ｍＬ）に懸濁させ、３時間撹拌した。その後、濾過により沈殿を回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して２−ベンジル−４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（５．０５ｇ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６−７．７．２９（ｍ、３Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）。
【０３８５】
トルエン（２５ｍＬ）、エタノール（１２．５ｍＬ）および水（１２．５ｍＬ）中の２−ベンジル−４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１．３５ｇ、５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．５０ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次に撹拌しながら１９時間加熱還流した。その後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（２×３０ｍＬ）、次に飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（１００ｍＬ）でトリチュレートして、黄色固体を得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：３０ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、その後ＣＨＣｌ３／ヘキサンから再結晶して、２−ベンジル−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．１３５ｇ、７．５％）を白色固体として得た。ｍｐ  １９７〜２００℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４−８．５２（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１１−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋１］＋。
【０３８６】
実施例１６６：２−ベンジル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化１０９】
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【０３８７】
２−ベンジル−４−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．３７７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサン（０．３８０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．３８２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で脱気した。次にトルエン（２０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を再度脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下、９０℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：３０ヘキサン／酢酸エチル〜６０：４０ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、２−ベンジル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．３８５ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。ｍｐ  １７４〜１７６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．９８（ｍ、３Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例１６７：２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化１１０】
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【０３８９】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、０．６５６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に注意深く加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ベンジルブロミド（８．０２ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温に放温し、１７時間撹拌した。その後、反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０ヘキサン／酢酸エチル〜７５：２５ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、２−ベンジル−４−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４．５５ｇ、９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、６Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋および３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
トルエン（２０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の２−ベンジル−４−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．３２０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（０．３４１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．３２４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で脱気した。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下、１００℃で１７時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０ヘキサン／酢酸エチル〜７５：２５ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．１４０ｇ、４２％）を黄白色固体として得た。ｍｐ  １３９〜１４１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、５．１８−５．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例１６８：２−ベンジル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化１１１】
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【０３９２】
トルエン（２０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の２−ベンジル−４−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．４２０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５１１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．４２５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で脱気した。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下、１００℃で１７時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０ヘキサン／酢酸エチル〜７５：２５ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、２−ベンジル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．２９８ｇ、５５％）を黄白色固体として得た。ｍｐ  １６６〜１６８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
実施例１６９：２−ベンジル−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化１１２】
2016507496.tif 000187
【０３９４】
トルエン（３０ｍＬ）、エタノール（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２−ベンジル−４−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノール（０．４７７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．８４３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下、９０℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：３０ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、２−ベンジル−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．２５３ｇ、４５％）を白色固体として得た。ｍｐ  １６５〜１６７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例１７０：２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【化１１３】
2016507496.tif 000188
【０３９６】
トルエン（２５ｍＬ）、エタノール（１２．５ｍＬ）および水（１２．５ｍＬ）中の２−ベンジル−４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１．３５ｇ、５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（１．３４ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、撹拌しながら１８時間加熱還流した。その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。生成した半固体をヘキサンでトリチュレートして、黄色固体を得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０：２０ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、その後ＣＨＣｌ３／ヘキサンから再結晶して、２−ベンジル−４−（３、５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．３９ｇ、２３％）を白色固体として得た。ｍｐ  １８６〜１８８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５５−８．５３（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、３Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０３９７】
実施例１７１：２−ベンジル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【化１１４】
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【０３９８】
無水トルエン（２０ｍＬ）中の２−ベンジル−４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１．３５ｇ、５ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシアニリン（１．１０ｇ、６ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（ＩＩ）（０．４６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．６２ｇ、１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を脱気し、撹拌しながら１９時間加熱還流した。その後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で失活させた。酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０：４０ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、その後ＣＨＣｌ３／ヘキサンから再結晶して、２−ベンジル−４−（３、４、５−トリメトキシフェニル）アミノ）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．５９８ｇ、２９％）を白色固体として得た。ｍｐ  ２０６〜２０７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５７−８．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ  Ｍ  Ｓｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋１］＋。
【０３９９】
実施例１７２：２−ベンジル−４−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化１１５】
2016507496.tif 000190
【０４００】
乾燥トルエン（３０ｍＬ）中の２−ベンジル−４−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシアニリン（０．３４９ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２１８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．２９７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度脱気した。次にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３０６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下、１００℃で１７時間撹拌した。その後、反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５：７５ヘキサン／酢酸エチル〜５０：５０ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、その後メタノールでトリチュレーションして、２−ベンジル−４−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．１８３ｇ、２８％）を薄茶色固体として得た。ｍｐ  １６２〜１６４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、５．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例１７３：６−ベンジル−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【化１１６】
2016507496.tif 000191
【０４０２】
無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（０．２２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、０．０５２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生成した混合物を０℃で４５分間撹拌し、次にベンジルブロミド（０．２０５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温に放温し、１７時間撹拌した。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９９：１ジクロロメタン／メタノール〜９７：３ジクロロメタン／メタノール）により精製し、６−ベンジル−８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（０．２７０ｇ、８６％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１−８．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、５Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋および３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
トルエン（２５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の６−ベンジル−８−ブロモ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（０．２６０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸（０．１７４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２６２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９５℃で１７時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９９：１酢酸エチル／メタノール）により精製し、６−ベンジル−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（０．１８０ｇ、６６％）を白色固体として得た。ｍｐ  １９２〜１９５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例１７４：７−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン
【化１１７】
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【０４０５】
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（０．５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ベンジルブロミド（０．３４ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水、次に飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２ジクロロメタン／メタノール）により精製し、７−ベンジル−５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（０．５８４ｇ、８３％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．４１（ｍ、５Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋および３１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
７−ベンジル−５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（０．５７４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸（０．３８５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．５７９ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で脱気した。次にトルエン（３０ｍＬ）、エタノール（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた。反応物を再度脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、脱気手順を繰り返した。反応物を窒素下、９０℃で６時間撹拌した。その後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水、次に飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン〜９７：３ジクロロメタン／メタノール）により精製し、７−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（０．３４１ｇ、５６％）を黄褐色固体として得た。ｍｐ  １６８〜１７０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９２−９．００（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、５．２６−５．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例１７５：２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【化１１８】
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【０４０８】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ヨード−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（０．５４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、０．１０４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生成した混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にベンジルブロミド（０．４１０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次に室温に放温し、１７時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９９：１ジクロロメタン／メタノール〜９７：３ジクロロメタン／メタノール）により精製し、２−ベンジル−４−ヨード−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（０．５４０ｇ、７５％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、５Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
トルエン（２５ｍＬ）、エタノール（２５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の２−ベンジル−４−ヨード−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（０．５４０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸（０．３１５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（０．４７４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で６時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水、次に飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン〜９９：１酢酸エチル／メタノール）により精製し、２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（０．２６０ｇ、５４％）を黄白色固体として得た。ｍｐ  １７４〜１７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
実施例１７６：２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【化１１９】
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【０４１１】
ベンジルブロミド（０．０５７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸４−ヨード−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２５３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に放温し、１７時間撹拌した。その後、反応物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９９：１ジクロロメタン／メタノール〜９７：３ジクロロメタン／メタノール）により精製し、２−ベンジル−４−ヨード−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（０．０７０ｇ、７４％）を黄白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
トルエン（１５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−ベンジル−４−ヨード−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（０．０７０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸（０．０４１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０６２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．１９μｍｏｌ）を加え、反応物を９５℃で１７時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を水、次に飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９９：１ジクロロメタン／メタノール）により精製し、その後ジエチルエーテルでトリチュレーションして、２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（０．０２０ｇ、３２％）を黄白色固体として得た。ｍｐ  １５９〜１６１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例１７７：２−ベンジル−４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【化１２０】
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【０４１４】
実施例１６４について記載した手順から、実施例１７７を副生成物として単離した。精製工程中の継続溶離により、２−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．３７ｇ、２８％）を無色固体として得た。ｍｐ  １５５〜１５６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
実施例２７５：テトラ−アセチル化ヒストンＨ４結合個体ＢＥＴブロモドメインの阻害
タンパク質のクローンを作製し、Ｎ−末端６×Ｈｉｓタグで過剰発現させ、次にニッケルアフィニティーにより精製し、その後サイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。簡潔には、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４からＮ−末端ニッケルアフィニティータグブロモドメインをコードする組換え発現ベクターで形質転換した。細胞培養液を適切な密度に振盪しながら３７℃でインキュベートし、ＩＰＴＧと一晩誘発させた。溶解細胞の上澄み液を、精製のためＮｉ−ＩＤＡカラム上に充填した。溶離したタンパク質を貯蔵し、濃縮して、サイズ排除クロマトグラフィーによりさらに精製する。モノマーのタンパク質を示す画分を貯蔵し、濃縮し、分取し、後の実験において使用するため−８０℃で凍結させた。
【０４１６】
テトラ−アセチル化ヒストンＨ４およびＢＥＴブロモドメインの結合を、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）法により確認した。Ｎ−末端Ｈｉｓタグブロモドメイン（２００ｎＭ）およびビオチン化テトラ−アセチル化ヒストンＨ４ペプチド（２５〜５０ｎＭ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を、白色９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）において、ユーロピウムクリプテート標識ストレプトアビジン（Ｃｉｓｂｉｏ  カタログ番号６１０ＳＡＫＬＢ)およびＸＬ６６５標識モノクローナル抗Ｈｉｓ抗体（Ｃｉｓｂｉｏ  カタログ番号６１ＨＩＳＸＬＢ）の存在下でインキュベートした。阻害アッセイでは、連続的に希釈した試験化合物を、ＤＭＳＯの０．２％最終濃度でこれらの反応に加えた。最終緩衝液濃度は、３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、３０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．３ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、２０ｍＭ  リン酸塩  ｐＨ７．０、３２０ｍＭ  ＫＦ、０．０８％ＢＳＡ）であった。室温で２時間のインキュベーション後、ＳｙｎｅｒｇｙＨ４プレート読み取り装置（Ｂｉｏｔｅｋ）により、ＦＲＥＴによる蛍光を６６５および６２０ｎｍにおいて測定した。Ｂｒｄ４の第１ブロモドメインおよびＢｒｄ２の第２ブロモドメインでの例示的結果を以下に示す。結合阻害活性を、６２０ｎｍと比較した６６５ｎｍの蛍光の減少により示した。ＩＣ５０値を、用量反応曲線により決定した。
【０４１７】
３０μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物を活性であると見なした。
【０４１８】
【表３−１】
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【０４１９】
【表３−２】
2016507496.tif 000197
【０４２０】
【表３−３】
2016507496.tif 000198
【０４２１】
【表３−４】
2016507496.tif 000199
【０４２２】
【表３−５】
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【０４２３】
【表３−６】
2016507496.tif 000201
【０４２４】
【表３−７】
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【０４２５】
実施例２７６：癌細胞株におけるｃ−ｍｙｃ発現の阻害
ＭＶ４−１１細胞（２．５×１０４細胞）を、試験化合物またはＤＭＳＯ（０．１％）と共に、９６ウェルＵ底プレートに蒔き、３７℃で３時間インキュベートした。次に細胞を遠心分離により回収し、溶解し、ｍＲＮＡ  ｃａｔｃｈｅｒ  ｐｌｕｓ  ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してｍＲＮＡを単離した。ＲＮＡ  Ｕｌｔｒａｓｅｎｓｅ  ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＶｉｉＡ７リアルタイムＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ｍＲＮＡの逆転写ならびにｃ−ｍｙｃおよびシクロフィリンｃＤＮＡの複製増幅を行った。ＩＣ５０値を、用量反応曲線により決定した。
【０４２６】
３０μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物を活性であると見なした。
【０４２７】
【表４−１】
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【０４２８】
【表４−２】
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【０４２９】
【表４−３】
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【０４３０】
実施例２７７：癌細胞株における細胞増殖の阻害
ＭＶ４−１１細胞：９６ウェルプレートに、１ウェルあたり５×１０４細胞の指数関数的に増殖するヒトＡＭＬ  ＭＶ−４−１１（ＣＲＬ−９５９１）細胞を蒔き、３０μＭ〜０．２μＭの範囲の２倍希釈の試験化合物ですぐに処理した。各濃度に対し３つ組のウェル、ならびに培養液のみのウェルおよび３つのＤＭＳＯ対照ウェルを使用した。細胞および化合物を、各ウェルに２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加する前に７２時間、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートし、さらに３〜４時間、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートした。分光高度計で吸光度を４９０ｎｍにおいて測定し、ブランクのウェルで補正後、ＤＭＳＯ処理細胞と比較した増殖パーセントを計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、ＩＣ５０値を計算した。
【０４３１】
３０μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物を活性であると見なした。
【０４３２】
【表５−１】
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【０４３３】
【表５−２】
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【０４３４】
【表５−３】
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【０４３５】
実施例２７８：ｈＩＬ−６  ｍＲＮＡ転写の阻害
本実施例においては、組織培養細胞におけるｈＩＬ−６  ｍＲＮＡを定量化して、本開示の化合物で処理した場合のｈＩＬ−６の転写阻害を測定した。
【０４３６】
ヒト白血病単球リンパ腫株細胞（Ｕ９３７）を、１０％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有する１００μＬのＲＰＭＩ１６４０中で、９６ウェルプレートに蒔き（１ウェルあたり３．２×１０４細胞）、関心のある化合物の添加前に、３７℃、５％ＣＯ２において、６０ｎｇ／ｍＬ  ＰＭＡ（ホルボール−１３−ミリステート−１２−アセテート）中で３日間マクロファージ中に分化させた。大腸菌からの１μｇ／ｍＬリポ多糖で刺激する前に、細胞を試験化合物で1時間、前処理した。細胞を回収する前に、細胞を３７℃で３時間インキュベートした。回収時、消費した培地を細胞から除去し、細胞を２００μＬ  ＰＢＳで洗い流した。細胞溶解溶液（７０μＬ）を各ウェルの細胞に加え、室温で５〜１０分インキュベートし、完全に細胞溶解および脱離させた。次に、「ｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレート」（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、供給されたプロトコルに従って、ｍＲＮＡを調製した。最終洗浄後、ウェルを乾燥させずに可能な限り多くの洗浄緩衝液を吸引した。次に溶離緩衝液（Ｅ３、７０μＬ）を各ウェルに加えた。次に溶離緩衝液を有するｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレートを６８℃で５分間インキュベートし、その後すぐにプレートを氷上に設置することによりｍＲＮＡを溶離した。
【０４３７】
次にＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓプライマー−プローブミックスと共にＵｌｔｒａ  Ｓｅｎｓｅ  Ｋｉｔの構成要素を使用して、１段階定量リアルタイムＰＣＲ反応において単離した溶離ｍＲＮＡを使用した。対照と比較した各未知試料のフォールド・インダクション（ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を決定する前に、内部対照に対してｈＩＬ−６のＣｔ値を正規化して、リアルタイムＰＣＲデータを解析した。
【０４３８】
３０μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物を活性であると見なした。
【０４３９】
【表６−１】
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【０４４０】
【表６−２】
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【０４４１】
【表６−３】
2016507496.tif 000211
【０４４２】
実施例２７９：ＩＬ−１７  ｍＲＮＡ転写の阻害
本実施例においては、ヒト末梢血単核球におけるｈＩＬ−１７  ｍＲＮＡを定量化して、本開示の化合物で処理した場合のｈＩＬ−１７の転写阻害を測定した。
【０４４３】
ヒト末梢血単核球を、２０ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−２およびペニシリン／ストレプトマイシンを含有する４５μＬのＯｐＴｉｍｉｚｅｒ  Ｔ細胞増殖培地中で、９６ウェルプレートに蒔いた（１ウェルあたり２．０×１０５細胞）。細胞を試験化合物（２倍濃度で４５μＬ）で処理し、次に培地に１０μｇ／ｍｌの１０倍のストックＯＫＴ３抗体の添加前に、３７℃で１時間、細胞をインキュベートした。細胞を回収する前に、３７℃で３時間、細胞をインキュベートした。回収時、細胞を遠心分離（８００ｒｐｍ、５分）した。消費した培地を細胞から除去し、細胞溶解溶液（７０μＬ）を各ウェルの細胞に加え、室温で５〜１０分インキュベートし、完全に細胞溶解および脱離させた。次に、「ｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレート」（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、供給されたプロトコルに従って、ｍＲＮＡを調製した。最終洗浄後、ウェルを乾燥させずに可能な限り多くの洗浄緩衝液を吸引した。次に溶離緩衝液（Ｅ３、７０μＬ）を各ウェルに加えた。次に溶離緩衝液を有するｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレートを６８℃で５分間インキュベートし、その後すぐにプレートを氷上に設置することによりｍＲＮＡを溶離した。
【０４４４】
次にＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓプライマー−プローブミックスと共にＵｌｔｒａ  Ｓｅｎｓｅ  Ｋｉｔの構成要素を使用して、１段階定量リアルタイムＰＣＲ反応において単離した溶離ｍＲＮＡを使用した。対照と比較した各未知試料のフォールド・インダクション（ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を決定する前に、内部対照に対してｈＩＬ−１７のＣｔ値を正規化して、リアルタイムＰＣＲデータを解析した。
【０４４５】
３０μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物を活性であると見なした。
【０４４６】
【表７】
2016507496.tif 000212
【０４４７】
実施例２８０：ｈＶＣＡＭ  ｍＲＮＡ転写の阻害
本実施例においては、組織培養細胞におけるｈＶＣＡＭ  ｍＲＮＡを定量化して、本開示の化合物で処理した場合のｈＶＣＡＭの転写阻害を測定した。
【０４４８】
ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、１００μＬ  ＥＧＭ培地中で、９６ウェルプレートに蒔き（１ウェルあたり４．０×１０３細胞）、関心のある化合物の添加前に、２４時間インキュベートした。腫瘍壊死因子−αで刺激する前に、細胞を試験化合物で1時間、前処理した。細胞を回収する前に、細胞をさらに２４時間インキュベートした。回収時、消費した培地をＨＵＶＥＣから除去し、細胞を２００μＬ  ＰＢＳで洗い流した。細胞溶解溶液（７０μＬ）を各ウェルの細胞に加え、室温で約５〜１０分インキュベートし、完全に細胞溶解および脱離させた。次に、「ｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレート」（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、供給されたプロトコルに従って、ｍＲＮＡを調製した。最終洗浄後、ウェルを乾燥させずに可能な限り多くの洗浄緩衝液を吸引した。次に溶離緩衝液（Ｅ３、７０μＬ）を各ウェルに加えた。次に溶離緩衝液を有するｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレートを６８℃で５分間インキュベートし、その後すぐにプレートを氷上に設置することによりｍＲＮＡを溶離した。
【０４４９】
次にＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓプライマー−プローブミックスと共にＵｌｔｒａ  Ｓｅｎｓｅ  Ｋｉｔの構成要素を使用して、１段階定量リアルタイムＰＣＲ反応においてそのように単離した溶離ｍＲＮＡを使用した。対照と比較した各未知試料のフォールド・インダクション（ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を決定する前に、内部対照に対してｈＶＣＡＭのＣｔ値を正規化して、リアルタイムＰＣＲデータを解析した。
【０４５０】
３０μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物を活性であると見なした。
【０４５１】
実施例２８１：ｈＭＣＰ−１  ｍＲＮＡ転写の阻害
本実施例においては、ヒト末梢血単核球におけるｈＭＣＰ−１  ｍＲＮＡを定量化して、本開示の化合物で処理した場合のｈＭＣＰ−１の転写阻害を測定した。
【０４５２】
ヒト末梢血単核球を、１０％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有する４５μＬのＲＰＭＩ−１６４０中で、９６ウェルプレートに蒔いた（１ウェルあたり１．０×１０５細胞）。細胞を試験化合物（２倍濃度で４５μＬ）で処理し、次に細胞を回収する前に、３７℃で３時間、細胞をインキュベートした。回収時、細胞をＶ底プレートに移し、遠心分離（８００ｒｐｍ、５分）した。消費した培地を細胞から除去し、細胞溶解溶液（７０μＬ）を各ウェルの細胞に加え、室温で５〜１０分インキュベートし、完全に細胞溶解および脱離させた。次に、「ｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレート」（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、供給されたプロトコルに従って、ｍＲＮＡを調製した。最終洗浄後、ウェルを乾燥させずに可能な限り多くの洗浄緩衝液を吸引した。次に溶離緩衝液（Ｅ３、７０μＬ）を各ウェルに加えた。次に溶離緩衝液を有するｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレートを６８℃で５分間インキュベートし、その後すぐにプレートを氷上に設置することによりｍＲＮＡを溶離した。
【０４５３】
次にＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓプライマー−プローブミックスと共にＵｌｔｒａ  Ｓｅｎｓｅ  Ｋｉｔの構成要素を使用して、１段階定量リアルタイムＰＣＲ反応において単離した溶離ｍＲＮＡを使用した。対照と比較した各未知試料のフォールド・インダクション（ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を決定する前に、内部対照に対してｈＭＣＰ−１のＣｔ値を正規化して、リアルタイムＰＣＲデータを解析した。
【０４５４】
３０μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物を活性であると見なした。
【０４５５】
【表８】
2016507496.tif 000213
【０４５６】
実施例２８２：ｈＡｐｏＡ−１  ｍＲＮＡ転写増加
本実施例においては、組織培養細胞におけるｈＡｐｏＡ−I  ｍＲＮＡを定量化して、本開示の化合物で処理した場合のｈＡｐｏＡ−Iの転写増加を測定した。
【０４５７】
関心のある化合物の添加の２４時間前に、１ウェルあたり１００μＬのＤＭＥＭ（ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１０％  ＦＢＳを追加したＧｉｂｃｏ  ＤＭＥＭ）を使用して、Ｈｕｈ７細胞（１ウェルあたり２．５×１０５細胞）を９６ウェルプレートに蒔いた。４８時間の処理後、消費した培地をＨｕｈ−７細胞から除去し、Ａｂａｃａｍ製「ＬＤＨ  細胞傷害性アッセイＫｉｔ  ＩＩ」と共に氷上に設置（すぐに使用する場合）または−８０℃に設置（将来的に使用する場合）した。プレートに残留する細胞を１００μＬ  ＰＢＳで洗い流した。
【０４５８】
８５μＬの細胞溶解溶液を各ウェルに加え、室温で５〜１０分インキュベートし、完全に細胞溶解および脱離させた。次に、「ｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレート」（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、供給されたプロトコルに従って、ｍＲＮＡを調製した。最終洗浄後、ウェルを乾燥させずに可能な限り多くの洗浄緩衝液を吸引した。次に溶離緩衝液（Ｅ３、８０μＬ）を各ウェルに加えた。次に溶離緩衝液を有するｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレートを６８℃で５分間、次に４℃で１分間インキュベートすることによりｍＲＮＡを溶離した。溶離したｍＲＮＡを有するＣａｔｃｈｅｒプレートを、使用する場合は氷上で保持し、または−８０℃で保管した。
【０４５９】
次にＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓプライマー−プローブミックスと共にＵｌｔｒａ  Ｓｅｎｓｅ  Ｋｉｔの構成要素を使用して、１段階定量リアルタイムＰＣＲ反応において単離した溶離ｍＲＮＡを使用した。Ｃｔ値を使用して、リアルタイムＰＣＲデータを解析し、対照と比較した各未知試料のフォールド・インダクション（ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を決定した（すなわち、独立した各ＤＭＳＯ濃度の対照と比較）。
【０４６０】
３０μＭ未満のＥＣ１７０値を有する化合物を活性であると見なした。
【０４６１】
【表９−１】
2016507496.tif 000214
【０４６２】
【表９−２】
2016507496.tif 000215
【０４６３】
実施例２８３：ＭＶ４−１１細胞を使用した、急性骨髄性白血病異種移植モデルの胸腺欠損ヌードマウス系統における生体内有効性
ＭＶ４−１１細胞（ＡＴＣＣ）を標準細胞培養条件下で増殖させ、（ＮＣｒ）  ｎｕ／ｎｕ  ｆｉｓｏｌ系統の６〜７週齢の雌マウスの左下部腹部わき腹に、１００μＬ  ＰＢＳ＋１００μＬ  マトリゲル中の５×１０６細胞／動物を注入した。ＭＶ４−１１細胞注入後約１８〜２１日目までに、平均約１００〜３００ｍｍ３の腫瘍体積（Ｌ×Ｗ×Ｈ）／２）に基づき、マウスを無作為化する。１０ｍＬ／ｋｇ体重投与量で、ＥＡ００６製剤において、５〜１２０ｍｇ／ｋｇを１日２回または３０ｍｇ／ｋｇを１日１回でマウスに化合物を経口投与する。電子マイクロノギスで腫瘍測定し、投与期間の開始から１日おきに体重を測定する。媒体対照動物に対する、平均腫瘍体積、パーセント腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）および体重の％変化を比較する。グループ間の平均、統計解析および比較を、エクセルにおけるスチューデントのｔ検定を使用して計算する。
【０４６４】
実施例２８４：ＯＣＩ−３  ＡＭＬ細胞を使用した、急性骨髄性白血病異種移植モデルの胸腺欠損ヌードマウス系統における生体内有効性
ＯＣＩ−３  ＡＭＬ細胞（ＤＭＳＺ）を標準細胞培養条件下で増殖させ、（ＮＣｒ）  ｎｕ／ｎｕ  ｆｉｓｏｌ系統の６〜７週齢の雌マウスの左下部腹部わき腹に、１００μＬ  ＰＢＳ＋１００μＬ  マトリゲル中の１０×１０６細胞／動物を注入する。ＯＣＩ−３  ＡＭＬ細胞注入後約１８〜２１日目までに、平均約３００ｍｍ３の腫瘍体積（Ｌ×Ｗ×Ｈ）／２）に基づき、マウスを無作為化する。１０ｍＬ／ｋｇ体重投与量で、ＥＡ００６製剤において、３０ｍｇ／ｋｇを１日２回マウスに化合物を経口投与する。電子マイクロノギスで腫瘍測定し、投与期間の開始から１日おきに体重を測定する。媒体対照動物に対する、平均腫瘍体積、パーセント腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）および体重の％変化を比較する。グループ間の平均、統計解析および比較を、エクセルにおけるスチューデントのｔ検定を使用して計算する。
【０４６５】
実施例２８５：ＭＭ１．ｓ細胞を使用した、多発性骨髄腫異種移植モデルの胸腺欠損ヌードマウス系統における生体内有効性
ＭＭ１．ｓ細胞（ＡＴＣＣ）を標準細胞培養条件下で増殖させ、ＳＣＩＤ−Ｂｅｉｇｅ系統の６〜７週齢の雌マウスの左下部腹部わき腹に、１００μＬ  ＰＢＳ＋１００μＬ  マトリゲル中の１０×１０６細胞／動物を注入した。ＭＭ１．ｓ細胞注入後約２１日目までに、平均約１２０ｍｍ３の腫瘍体積（Ｌ×Ｗ×Ｈ）／２）に基づき、マウスを無作為化した。１０ｍＬ／ｋｇ体重投与量で、ＥＡ００６製剤において、２５〜９０ｍｇ／ｋｇを１日２回マウスに化合物を経口投与した。電子マイクロノギスで腫瘍測定し、投与期間の開始から１日おきに体重を測定した。媒体対照動物に対する、平均腫瘍体積、パーセント腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）および体重の％変化を比較した。グループ間の平均、統計解析および比較を、エクセルにおけるスチューデントのｔ検定を使用して計算した。
【０４６６】
【表１０】
2016507496.tif 000216
【０４６７】
実施例２８６：マウス内毒血症モデルアッセイにおける生体内有効性
亜致死性投与量の内毒素（大腸菌細菌リポ多糖）を動物に投与し、全身性炎症反応を産生させ、それを分泌サイトカインの増加によりモニターした。７５ｍｇ／ｋｇの投与量でＣ５７／Ｂｌ６マウスに化合物を経口投与し、０．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与量でのリポ多糖（ＬＰＳ）で攻撃後４時間後の、ＩＬ−６およびＩＬ−７サイトカインにおける阻害を評価した。
【０４６８】
【表１１】
2016507496.tif 000217
【０４６９】
実施例２８７：ラットコラーゲン誘発関節炎における生体内有効性
ラットコラーゲン誘発関節炎は、多数の抗関節炎薬剤の前臨床試験に広く使用される多発性関節炎の実験モデルである。コラーゲンの投与後、このモデルは、パンヌス形成および軽症〜中程度の骨吸収および骨膜骨増殖を伴った測定可能な多発関節炎、著しい軟骨破壊を樹立する。このモデルにおいては、コラーゲンを研究１日目および７日目に雌のＬｅｗｉｓ系統ラットに投与し、化合物を１１日目〜１７日目に投与した。疾患に罹患した後に処置を行うモデルを使用して、試験化合物を調べて、関節炎ラットにおける炎症（足腫脹を含む）、軟骨破壊および骨吸収を阻害する可能性を評価した。
【０４７０】
【表１２】
2016507496.tif 000218
【０４７１】
実施例２８８：ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおける生体内有効性
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ＣＮＳのＴ細胞媒介自己免疫疾患であり、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）と多くの臨床および病理組織学的特徴を共有する。ＥＡＥは最も一般的に使用されるＭＳの動物モデルである。Ｔｈ１およびＴｈ１７系列のＴ細胞はＥＡＥを誘発することが示されている。Ｔｈ１およびＴｈ１７分化に決定的であるか、これらのＴ細胞により産生されるサイトカインＩＬ−２３、ＩＬ−６およびＩＬ−１７は、ＥＡＥ発生において重要かつ非重複な役割を果たす。したがって、これらのサイトカインを標的にする薬剤はＭＳの治療において治療学的可能性を有するように思われる。
【０４７２】
この研究を行って、炎症および２８日予防マウスモデルの臨床ＥＡＥスコアを阻害する試験化合物の潜在的抗炎症効果を評価してもよい。このモデルにおいては、ＥＡＥは、雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて、ＭＯＧ３５−５５／ＣＦＡ免疫化および百日咳毒注入により誘発される。
【０４７３】
本明細書の考察および本明細書において開示される本開示の実施により、本開示の他の実施形態が当業者に明らかであろう。本明細書および実施例は例示のみとして考慮され、本発明の真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲により示されることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成27年8月20日(2015.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2016507496.tif 000291
式Ｉ
［式中、
Ｗ１は、ＮおよびＣＲ５から選択され；
Ｗ２は、ＮおよびＣＲ４から選択され；
Ｗ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｒ１は、随意に置換された炭素環または複素環であり；
Ｒ２は、５員または６員単環式炭素環または５員または６員単環式複素環であり（いずれも随意に置換されてもよい）；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、および−ＣＮから選択され（いずれも随意に置換されてもよい）；
Ｒ３およびＲ４は、結合して、随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよく；または
Ｒ４は、ＢまたはＲ２と結合して、炭素環または複素環を形成してもよく（いずれも随意に置換されてもよい）；
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、−ＣＲｘＲｙ−、Ｃ=Ｏ、−Ｃ(Ｏ)ＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＯ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＮ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＳ−、および−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＣＲＱＲＲ−から選択され；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、アミノ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）、カルボキシル、−ＣＮ、スルホン、スルホキシド、炭素環、および複素環から選択され（いずれも随意に置換されてもよい）、またはＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲから選択される２つの置換基が、オキソ基もしくはチオ−オキソ基を形成してもよく、またはＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒ５、およびＲ１から選択される２つの置換基が、５員もしくは６員環内で結合して、二環式炭素環もしくは二環式複素環を形成してもよく（いずれも随意に置換されてもよい）；
Ｂは、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＲａＲｂＣＲｃＲｄ）−、−Ｏ−、−ＯＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＲａＲｂ−、および−ＣＲａＲｂＳＯ２−から選択され；
ｎは、０および１から選択され（ｎ＝０である場合は、Ｂが存在せず、Ｒ２が中央環に直接結合することを意味する）；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）およびアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）から選択される］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2016507496.tif 000292
式ＩＩ
［式中、
Ｗ１は、ＮおよびＣＲ５から選択され；
Ｗ２は、ＮおよびＣＲ４から選択され；
Ｗ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｒ１は、随意に置換された炭素環または複素環であり；
Ｖは、随意に置換されたイソオキサゾールであり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、および−ＣＮから選択され（いずれも随意に置換されてもよい）、但し、Ｗ３がＮである場合、Ｒ５もＲ４も−ＯＨでなく；
Ｒ３およびＲ４は、結合して、随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよく；または
Ｒ４は、ＢまたはＶと結合して、炭素環または複素環を形成してもよく（いずれも随意に置換されてもよい）；
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、−ＣＲｘＲｙ−、Ｃ=Ｏ、−Ｃ(Ｏ)ＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＯ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＮ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＳ−、および−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＣＲＱＲＲ−から選択され；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、アミノ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）、カルボキシル、−ＣＮ、スルホン、スルホキシド、炭素環、および複素環から選択され（いずれも随意に置換されてもよい）、またはＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲから選択される２つの置換基が、オキソ基もしくはチオ−オキソ基を形成してもよく、または
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒ５、およびＲ１から選択される２つの置換基が、５員もしくは６員環内で結合して、二環式炭素環もしくは二環式複素環を形成してもよく（いずれも随意に置換されてもよい）；
但し、ＲｘおよびＲｙの両方が非置換フェニル環である場合はなく、
Ａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、且つ、Ｗ３がＮである場合、Ｒ４は、−ＯＨでなく、
Ａが−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である場合、Ｒ１は、
【化３】
2016507496.tif 000293
でなく；
Ｂは、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＲａＲｂＣＲｃＲｄ）−、−Ｏ−、−ＯＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＲａＲｂ−、および−ＣＲａＲｂＳＯ２−から選択され；
ｎは、０および１から選択され（ｎ＝０である場合は、Ｂが存在せず、Ｖが中央環に直接結合することを意味する）；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）およびアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）から選択される］
で示される化合物である請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項３】
Ｖが、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）、アミノ、ハロゲン、アミド、−ＣＦ３、ＣＮ、−Ｎ３、ケトン（Ｃ１〜Ｃ４）、−Ｓ（Ｏ）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、−チオアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、カルボキシル、エステル（その各々は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅ、オキソ、およびチオ−オキソで随意に置換されてもよい）で随意に置換された、請求項２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項４】
Ｖが、
【化４】
2016507496.tif 000294
である、請求項２または３記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項５】
Ｗ１が、ＣＲ５である、請求項２〜４いずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項６】
Ｗ２が、ＣＲ４である、請求項２〜５いずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項７】
Ｘが、酸素である、請求項２〜６いずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項８】
ｎ＝０である（Ｂが存在せず、Ｖが中央環に直接結合することを意味する）、請求項２〜７いずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項９】
Ａが、Ｃ＝Ｏおよび−ＣＲｘＲｙ−から選択される、請求項２〜８いずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項１０】
Ｒ１が、随意に置換された３員、４員、５員または６員炭素環または複素環である、請求項２〜９いずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項１１】
前記炭素環または複素環が、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、チオフェン、シクロブチル、ピペリジン、ピペラジン、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される、請求項１０記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項１２】
Ｒ１が、随意に置換された５員または６員炭素環または複素環である、請求項１０記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項１３】
Ｒ１が、随意に置換されたフェニル環またはピリジル環である、請求項１２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項１４】
Ｂが、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−（式中、ｎは、０または１である（ｎ＝０である場合は、Ｂが存在せず、Ｖが中央環に直接結合することを意味する））から選択される、請求項２〜１３いずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項１５】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フェネチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例８）；
１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例９）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）；
４−（（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド（実施例１３）；
２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１４）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（キノキサリン−６−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１９）；
２−ベンジル−４−メチル−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２０）；
２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２２）；
２−（３−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２３）；
２−（（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例２４）；
２−（４−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２５）；
２−（２−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２６）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−メチルベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２８）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メチルベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２９）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−メチルベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３０）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−フルオロ−５−メチルベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３２）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３３）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３４）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３５）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３７）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３８）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３９）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４０）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メチルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４２）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４３）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４４）；
２−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例４５）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４６）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（キノリン−８−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４７）；
１−（シクロプロピルメチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４８）；
１−（シクロブチルメチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４９）；
１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５０）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フェノキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５１）；
１−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５６）；
１−ベンジル−５−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５７）；
１−ベンジル−５−（イソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５８）；
１−ベンジル−５−（イソチアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５９）；
２−ベンジル−６−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例６１）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６３）；
１−ベンジル−３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）；
１−ベンジル−３−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６７）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６８）；
１−（４−クロロベンゾイル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６９）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７０）；
Ｎ−（１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド（実施例７１）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７２）；
３−アミノ−１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７３）；
１−ベンジル−３−（ベンジルアミノ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（メチルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７５）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例７６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ナフタレン−２−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例７７）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７８）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（チオフェン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７９）；
１−ベンジル−５−（チアゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例８０）；
１−ベンジル−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例８１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−フルオロベンジル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８４）；
２−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８５）；
２−ベンジル−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８７）；
２−（シクロブチルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８８）；
４−（（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例８９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９０）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９２）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９３）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９４）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９５）；
２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（イソオキサゾール−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９７）；
５−（５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例９８）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（キノリン−８−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０２）；
１−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０３）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０４）；
１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０５）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０７）；
（Ｒ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０８）；
（Ｓ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０９）；
（Ｓ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１０）；
（Ｒ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１２）；
１−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１３）；
１−ベンジル−６−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１５）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−メチルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−メチルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２２）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２３）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２４）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２５）；
１−（３−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２６）；
１−（２−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２７）；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２８）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２９）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３０）；
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３２）；
（Ｓ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３３）；
（Ｒ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３４）；
２−（（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例１３５）；
１−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３６）；
４−（（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例１３７）；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３８）；
１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１３９）；
１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４０）；
１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４２）；
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１４３）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１４４）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４５）；
１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４６）；
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４７）；
１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４８）；
１−（（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４９）；
１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５０）；
５−（３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５１）；
３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５２）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５４）；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５６）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５７）；
１−ベンジル−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５８）；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５９）；
１−ベンジル−５−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６０）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６２）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６３）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６７）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例１７０）；
６−ベンジル−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（実施例１７３）；
７−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（実施例１７４）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７５）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７６）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８０）；
３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８２）；
３−（アゼチジン−１−イル）−１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８４）；
３−（１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド（実施例１８５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（エチルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８６）；
１−ベンジル−５−（３−（メトキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８７）；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８８）；
３−アミノ−１−ベンジル−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８９）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９０）；
１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９１）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９２）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９６）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（実施例１９８）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸メチル（実施例１９９）；
Ｎ−（１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例２００）；
２−ベンジル−６−（（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２０１）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例２０２）；
３−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０４）；
３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０５）；
３−アミノ−１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０６）；
３−アミノ−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０７）；
１−ベンジル−３−（シクロペンチルアミノ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０８）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０９）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１０）；
３−アミノ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１１）；
３−アミノ−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１２）；
３−アミノ−１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１３）；
１−ベンジル−５−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１４）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１５）；
４−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例２１６）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１７）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ビニルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１８）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（チオフェン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１９）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２０）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピリダジン−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２１）；
３−アミノ−１−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２２）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２３）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２４）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（実施例２２５）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２６）；
３−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２７）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２８）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（実施例２２９）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例２３０）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３１）；
５−（（１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）ピコリノニトリル（実施例２３２）；
４−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２３３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３６）；
３−アミノ−１−（４−（アゼチジン−１−イル）ベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３７）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−モルホリノベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３８）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２３９）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４０）；
３−アミノ−１−（４−ブロモベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４１）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−イソプロピルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４２）；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４３）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４４）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（５−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４６）；
１−（（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２４７）；
２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２４８）；
４−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例２４９）；
４−アミノ−２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２５０）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５１）；
３−アミノ−１−（（５−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５２）；
３−アミノ−１−（（３−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５３）；
３−アミノ−１−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５４）；
３−アミノ−１−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５５）；
３−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５６）；
３−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５７）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５８）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸メチル（実施例２５９）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸（実施例２６０）；
４−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（実施例２６１）；
４−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（実施例２６２）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２６３）；
５−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２６４）；
４−（１−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ，３−ジメチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（実施例２６５）；
３−（アミノメチル）−１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２６６）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヨードベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２６７）；
１−ベンジル−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２６８）；
４−（１−（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ベンゾニトリル（実施例２６９）；
１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７０）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７１）；
５−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ブロモベンゾニトリル（実施例２７２）；
４−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ブロモベンゾニトリル（実施例２７３）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（キノリン−５−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７４）；および
１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１９７）
から選択される、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項１６】
式ＩＩＩ：
【化５】
2016507496.tif 000295
式ＩＩＩ
［式中、
Ｗ２は、ＮおよびＣＲ４から選択され；
Ｗ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され；
Ｗ２およびＷ３は、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｒ１は、随意に置換された炭素環または複素環であり；
Ｒ２は、
【化６】
2016507496.tif 000296
から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、および−ＣＮから選択され（いずれも随意に置換されてもよい）、但し、Ｒ４は、−ＯＨでなく、且つ、Ｒ５は、−ＣＯＯＨでも−エステルでもなく；
Ｒ３およびＲ４は、結合して、随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよく；または
Ｒ４は、ＢまたはＲ２と結合して、炭素環または複素環を形成してもよく（いずれも随意に置換されてもよい）；
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、−ＣＲｘＲｙ−、Ｃ=Ｏ、−Ｃ(Ｏ)ＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＯ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＮ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＳ−、および−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＣＲＱＲＲ−から選択され；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、アミノ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）、カルボキシル、−ＣＮ、スルホン、スルホキシド、炭素環、および複素環から選択され（いずれも随意に置換されてもよい）、またはＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲから選択される２つの置換基が、オキソ基もしくはチオ−オキソ基を形成してもよく、または
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒ５、およびＲ１から選択される２つの置換基が、５員もしくは６員環内で結合して、二環式炭素環もしくは二環式複素環を形成してもよく（いずれも随意に置換されてもよい）；
但し、ＲｘおよびＲｙの両方が非置換フェニル環である場合はなく、
Ａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、且つ、Ｗ３がＮである場合、Ｒ４は、−ＯＨでなく、
Ａが−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である場合、Ｒ１は、
【化７】
2016507496.tif 000297
でなく；
Ｂは、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＲａＲｂＣＲｃＲｄ）−、−Ｏ−、−ＯＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＲａＲｂ−、および−ＣＲａＲｂＳＯ２−から選択され；
ｎは、０および１から選択され（ｎ＝０である場合は、Ｂは存在せず、Ｒ２が中央環に直接結合することを意味する）；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）およびアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）から選択される］
で示される化合物である請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項１７】
１−ベンジル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５２）；
２−（（２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例５３）；
１−ベンジル−２’−ヒドロキシ−［３，４’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（実施例６２）；
１−ベンジル−５−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６５）；
２−ベンジル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６６）；
２−ベンジル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６８）；
２−ベンジル−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６９）；および
２−ベンジル−４−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７２）
から選択される、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項１８】
式ＩＶ：
【化８】
2016507496.tif 000298
式ＩＶ
［式中、
Ｗ２は、ＮおよびＣＲ４から選択され；
Ｗ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され；
Ｗ２およびＷ３は、同じでも、互いに異なっていてもよく；
Ｒ１は、随意に置換された炭素環または複素環であり；
Ｒ２が、
【化９】
2016507496.tif 000299
から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、水素、アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、チオアルキル、アルコキシ、ケトン、エステル、カルボン酸、尿素、カルバメート、カルボネート、アミノ、アミド、ハロゲン、炭素環、複素環、スルホン、スルホキシド、スルフィド、スルホンアミド、および−ＣＮから選択され（いずれも随意に置換されてもよい）、
但し、Ｒ４は、−ＯＨでなく；
Ｒ３およびＲ４は、結合して、随意に置換された５員、６員、または７員炭素環または複素環を形成してもよく、
但し、Ｒ３およびＲ４は、結合して、
【化１０】
2016507496.tif 000300
を形成せず；
Ｒ４は、ＢまたはＲ２と結合して、炭素環または複素環を形成してもよく（いずれも随意に置換されてもよい）；
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ａは、−ＣＲｘＲｙ−、Ｃ=Ｏ、−Ｃ(Ｏ)ＣＲｘＲｙ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖ−、−ＳＯ２−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＯ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＮ−、−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＳ−、および−ＣＲｘＲｙＣＲｚＲｖＣＲＱＲＲ−から選択され；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、アミノ、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）、カルボキシル、−ＣＮ、スルホン、スルホキシド、炭素環、および複素環から選択され（いずれも随意に置換されてもよい）、またはＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、ＲＱ、およびＲＲから選択される２つの置換基が、オキソ基もしくはチオ−オキソ基を形成してもよく、または
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｖ、Ｒ５、およびＲ１から選択される２つの置換基が、５員または６員環内で結合して、二環式炭素環または二環式複素環を形成してもよく（いずれも随意に置換されてもよい）；
但し、ＲｘおよびＲｙの両方が非置換フェニル環である場合はなく、
Ａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、且つ、Ｗ３がＮである場合、Ｒ４は、−ＯＨでなく、
Ａが−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である場合、Ｒ１は、
【化１１】
2016507496.tif 000301
でなく；
Ｂは、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＲａＲｂＣＲｃＲｄ）−、−Ｏ−、−ＯＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲａＲｂ−、−ＣＲａＲｂＳ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＲａＲｂ−、および−ＣＲａＲｂＳＯ２−から選択され；
ｎは、０および１から選択され（ｎ＝０である場合は、Ｂは存在せず、Ｒ２が中央環に直接結合することを意味する）；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、各々、独立して、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ３）およびアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）から選択される］
で示される化合物である請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項１９】
３−（（６−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例１５）；
４−（（６−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例１６）；
Ｎ−（３−（（６−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（実施例１７）；
２−ベンジル−６−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例５４）；
２−ベンジル−６−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例６０）；
Ｎ−（４−（（６−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（実施例８２）；
２−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８３）；
２−ベンジル−６−（（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９９）；
２−ベンジル−６−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１００）；
２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１１６）；
２−（４−メトキシベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１１７）；
２−（（６−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例１１８）；
２−（３−メトキシベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１１９）；
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１２０）；
２−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６４）；
２−ベンジル−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例１６５）；
２−ベンジル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例１７１）；
２−ベンジル−４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７７）；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１７８）；および
２−ベンジル−６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１７９）
から選択される、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項２０】
請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を含む医薬。
【請求項２２】
請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を含む医薬であって、
（ａ）哺乳類のＢＥＴタンパク質の阻害に用いるため；
（ｂ）ＢＥＴ阻害剤に感受性のある疾病の治療に用いるため；
（ｃ）哺乳類の自己免疫疾患の治療に用いるため；または
（ｄ）哺乳類の炎症性疾患または障害の治療に用いるため
の医薬。
【請求項２３】
前記自己免疫疾患が、急性散在性脳脊髄炎、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性疾患、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、眼球乾燥症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、デビック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を併発する肉芽腫症（ウェゲナー）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、Ｉ型糖尿病、間質性膀胱炎、川崎病、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、ループス（ＳＬＥ）、顕微鏡的多発血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、高安動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、および白斑症から選択される、請求項２２記載の医薬。
【請求項２４】
前記炎症性疾患または障害が、副鼻腔炎、間質性肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性腸症候群、組織移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、ＳＩＲＳ、細菌性敗血症、変形性関節症、急性痛風、急性肺傷害、急性腎不全、やけど、ヘルクスハイマー反応、およびウイルス性感染症関連ＳＩＲＳから選択される、請求項２２記載の医薬。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を含む医薬であって、哺乳類のがんの治療または予防に用いる医薬。
【請求項２６】
前記がんが、
（ａ）正中線癌であるか；
（ｂ）ｍｙｃファミリー腫瘍性タンパク質の過剰発現、転座、増幅、または再構成を示すか；
（ｃ）ＢＥＴタンパク質の異常調節に起因するか；または
（ｄ）下記のことにより特徴付けられる：
（ｉ）ｃ−ｍｙｃの過剰発現、
（ｉｉ）ｎ−ｍｙｃ過剰発現、
（ｉｉｉ）がん遺伝子を制御するｐＴＥＦｂの動員、
（ｉｖ）ＣＤＫ６、Ｂｃｌ２、ＴＹＲＯ３、ＭＹＢおよび／またはｈＴＥＲＴの上方制御；
請求項２５記載の医薬。
【請求項２７】
前記がんが：Ｂ型急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞性白血病、非定型カルチノイド肺がん、膀胱がん、乳がん、頸がん、結腸がん、胃がん、神経膠芽腫、肝細胞癌、大細胞型神経内分泌がん、骨芽腫、メラノーマ、結節性メラノーマ、神経芽細胞腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣がん、前立腺がん、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、ＮＵＴ正中線癌、Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、食道がんおよび頭頚部扁平上皮癌、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を有するびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、活性型未分化大細胞リンパ腫、原発性神経外胚葉性腫瘍、膵がん、腺様嚢胞癌、Ｔ細胞前リンパ性白血病、悪性神経膠腫、甲状腺がん、バレット腺癌、肝細胞腫、前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、およびマントル細胞リンパ腫から選択される、請求項２５記載の医薬。
【請求項２８】
別の抗がん剤と併用で投与するための、請求項２５〜２７いずれか１項記載の医薬。
【請求項２９】
請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を含む医薬であって、
（ａ）循環器疾患の治療に用いるため；
（ｂ）インスリン抵抗性糖尿病の治療に用いるため；
（ｃ）神経障害の治療に用いるため；
（ｄ）ＨＩＶの治療に用いるため；
（ｅ）ウイルス性感染症に関連するがんの治療に用いるため；または
（ｆ）男性避妊法に用いるため
の医薬。
【請求項３０】
（ａ）循環器疾患が、脂質異常症、粥状動脈硬化症、高コレステロール血症、およびメタボリックシンドロームから選択され；
（ｂ）神経障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンシュタイン・テイビ症候群、およびてんかんから選択され；
（ｃ）ウイルスが、エプスタイン・バーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、カポジ肉腫関連ウイルス、ヒトパピローマウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、およびサイトメガロウイルスから選択される、
請求項２９記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
本発明のある特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は：
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フェネチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例８）；
１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例９）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）；
４−（（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド（実施例１３）；
２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１４）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（キノキサリン−６−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１９）；
２−ベンジル−４−メチル−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２０）；
２−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２２）；
２−（３−クロロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２３）；
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−フルオロベンジル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８４）；
２−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８５）；
２−ベンジル−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８７）；
２−（シクロブチルメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例８８）；
４−（（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例８９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９０）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９２）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−フルオロベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９３）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９４）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９５）；
２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（イソオキサゾール−４−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例９７）；
５−（５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例９８）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０１）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（キノリン−８−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０２）；
１−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０３）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０４）；
１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０５）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０６）；
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（チオフェン−３−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０７）；
（Ｒ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０８）；
（Ｓ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１０９）；
（Ｓ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１０）；
（Ｒ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１２）；
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４５）；
１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４６）；
１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４７）；
１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４８）；
１−（（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１４９）；
１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５０）；
５−（３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５１）；
３−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５２）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５３）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５４）；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５５）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５６）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５７）；
１−ベンジル−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５８）；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５９）；
１−ベンジル−５−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６０）；
１−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６１）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６２）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６３）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６７）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例１７０）；
６−ベンジル−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（実施例１７３）；
７−ベンジル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（実施例１７４）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７５）；
２−ベンジル−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７６）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１８０）；
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７０）；
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７１）；
５−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ブロモベンゾニトリル（実施例２７２）；
４−（（３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−ブロモベンゾニトリル（実施例２７３）；および
３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（キノリン−５−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７４）
から選択される。
【国際調査報告】
2016507496.tif 000302
2016507496.tif 000303
2016507496.tif 000304
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