(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物に関する。本発明はさらに、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）阻害剤としての式Ｉの化合物の使用に関する。本発明は、がん、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病等の神経変性障害、ＨＣＶおよびＨＩＶ等の慢性ウイルス感染症、鬱病ならびに肥満の治療および／または予防のための、式Ｉの化合物の使用にも関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法にも関する。【化１】2016535097.tif 000073
2016535097.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2016535097.tif 000062
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはＨ、ＦまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはＦを表し、
ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２を含む群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはメチルを表し、
Ａは、
−  水素原子、
−  ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルで置換されていてもよい、アリール、
−  ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール、好ましくは、置換または非置換ピリジルまたはピリダジン、より好ましくは、置換または非置換ピリジル、
−  直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１０アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を含む群から選択される最大３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
−  好ましくは、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−チオピラン−ジオキシド、ジオキサン、イミダゾリジノン、ピロリジン、ピロリジノンから選択されるヘテロシクリルであって、アルキル（前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を含む群から選択される最大３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す、ヘテロシクリル、
−  好ましくは、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−チオピラン−ジオキシド、ジオキサン、イミダゾリジノン、ピロリジン、ピロリジノンから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリルであって、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび前記ヘテロシクリルの両方は、アルキル（前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を含む群から選択される最大３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される置換されていてもよい基を表す、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル、
−  シクロアルキル、好ましくはシクロブタンまたはシクロヘキシルであって、アルキル（前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を含む群から選択される最大３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す、シクロアルキル、
−  Ｃ１〜Ｃ３アルキル−シクロアルキルであって、アルキル（前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を含む群から選択される最大３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−シクロアルキル
を表す］
であって、
但し、
２−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン
３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールではない、式Ｉの化合物。
【請求項２】
式Ｉａを有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2016535097.tif 000063
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはＨ、ＦまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはＦを表し、
ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２を含む群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはメチルを表し、
ｎは、０、１、２または３に等しい整数を表し、
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１または２に等しい整数を表し、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、ＣＲ７、Ｎ、Ｏ、ＳＯ２を表し、ここで、Ｒ７は、Ｈまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ３は、Ｈ、アルキルを表し、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表すか、またはＲ４およびＲ４’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはＲ５およびＲ５’が一緒になってオキソ部分を形成し、
Ｒ６は、存在しないか、またはＨ、アルキル（前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す］。
【請求項３】
式Ｉａ−１を有する、請求項１または２に記載の化合物：
【化３】
2016535097.tif 000064
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、１個または複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｙ２は、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表すか、またはＲ４およびＲ４’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはＲ５およびＲ５’が一緒になってオキソ部分を形成し、好ましくは、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’は、Ｈまたはオキソを表し、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル（前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表し、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅを表す］。
【請求項４】
式Ｉａ−２を有する、請求項１または２に記載の化合物：
【化４】
2016535097.tif 000065
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、１個または複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｙ２は、ＮまたはＣＨを表し、好ましくは、ＹはＮであり、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’、Ｒ４’’’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’およびＲ５’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表すか、またはＲ４およびＲ４’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはＲ４’’およびＲ４’’’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはＲ５およびＲ５’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはＲ５’’およびＲ５’’’が一緒になってオキソ部分を形成し、好ましくは、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’、Ｒ４’’’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’およびＲ５’’’は、Ｈまたはオキソを表し、
Ｒ６は、
−  Ｈ、
−  アルキル（前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、好ましくはメチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、
−  シクロアルキル、
−  ハロゲン、
−  ヒドロキシル、
−  オキソ、
−  ＣＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、シクロアルキル、好ましくはシクロプロパン、アルケン、好ましくはエチレン、アミノ、好ましくはＮＭｅ２から選択される基を表し、Ｒ１基は、ハロゲン、好ましくはＦ、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはＯＭｅ、ＣＯＯＨ、アミノ、好ましくはＮＭｅ２またはＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、
−  ＣＯＯＲ１（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、シクロアルキル、アルケン、アミノから選択される基を表し、Ｒ１基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）
を表す］。
【請求項５】
式Ｉａ−２’を有する、請求項１または２または４に記載の化合物：
【化５】
2016535097.tif 000066
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、好ましくは、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表し、
Ｙ２は、ＮまたはＣＨを表し、好ましくは、ＹはＮであり、
Ｒ６は、
−  Ｈ、
−  アルキル（前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、好ましくはメチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、
−  シクロアルキル、
−  ハロゲン、
−  ヒドロキシル、
−  オキソ、
−  ＣＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＭｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｉＢｕ、ｔＢｕ、シクロアルキル、好ましくはシクロプロパン、アルケン、好ましくはエチレン、アミノ、好ましくはＮＨ２、ＮＨＭｅまたはＮＭｅ２から選択される基を表し、Ｒ１基は、ハロゲン、好ましくはＦ、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはＯＭｅ、ＣＯＯＨ、アミノ、好ましくはＮＭｅ２またはＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）
を表す］。
【請求項６】
式Ｉａ−３を有する、請求項１または２に記載の化合物：
【化６】
2016535097.tif 000067
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、１個または複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｙ２は、ＮまたはＣＨを表し、好ましくは、ＹはＮであり、
Ｒ６は、
−  Ｈ、
−  アルキル（前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、
−  シクロアルキル、好ましくはシクロプロパン、
−  ＣＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、シクロアルキル、アルケン、アミノから選択される基を表し、Ｒ１基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）
を表す］。
【請求項７】
式Ｉｂを有する、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2016535097.tif 000068
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはＨ、ＦまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはＦを表し、
ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２を含む群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはメチルを表し、
ｎは、１、２または３、好ましくは１または２に等しい整数を表し、
Ｒ３は、Ｈ、アルキルを表し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル（前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す］。
【請求項８】
式Ｉｃを有する、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2016535097.tif 000069
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはＨ、ＦまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはＦを表し、
ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯＮＲ１Ｒ１、ＮＲ１ＣＯＲ２を含む群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはメチルを表し、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ９は、存在しないか、またはＨ、ハロゲン、好ましくはＣｌ、アミノ、好ましくはＮＨ２を表す］。
【請求項９】
３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−２−オン
３−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
１−（３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン
３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド
３−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
３−（４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
３−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸
３−（４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸
１−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）イミダゾリジン−２−オン
６−フルオロ−３−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
４−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン
Ｎ−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
１−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）尿素
１−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３−メチル尿素
２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン
Ｎ−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド
２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
６−フルオロ−３−（１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン
６−フルオロ−３−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
１−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピロリジン−２−オン
６−フルオロ−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
５，６−ジフルオロ−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（３，５−ジメチル−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
（−）−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド
（＋）−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド
３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド
２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
メチル２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
６−フルオロ−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
５，６−ジフルオロ−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（１−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（１−（（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
２−（４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノール
１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール
２−（４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸
４−（４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸
１−（４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
３−（１−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（１−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（３，５−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（３−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（５−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン  １，１−ジオキシド
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキサミド
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキサミド
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
５，６−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
２−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール
４−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸
１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メトキシプロパン−１−オン
１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン
１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン
１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
シクロプロピル（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
６−フルオロ−３−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（１−（１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
１−（４−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
６−フルオロ−３−（１−（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
３−（１−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（１−（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−２−オン
４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン
１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタン−１−オン
１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン
１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン
６−フルオロ−３−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（１−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
６−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−アミン
６−フルオロ−３−（１−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
メチル４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
２−アミノ−１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
３−アミノ−１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、添加剤および／またはアジュバントとを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物を含む、医薬。
【請求項１２】
がん、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病等の神経変性障害、ＨＣＶおよびＨＩＶ等の慢性ウイルス感染症、鬱病ならびに肥満の処置および／または予防において使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
ＴＤＯ２阻害剤として使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、下記のステップ：
（ａ３）式ＩＩの化合物
【化９】
2016535097.tif 000070
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、上記の通り定義されており、
Ｚ１は、Ｈ、または、例えば、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、パラ−メトキシベンジル、ベンジルもしくは当業者に公知である任意の他の好適な保護基等のアミノ保護基を表し、
Ｚ２は、ハロゲン（好ましくは、ヨウ素、臭素または塩素）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）を表す］
を、式ＩＩＩの化合物
【化１０】
2016535097.tif 000071
［式中、
Ｍ、ＱおよびＡは、上記の通り定義されており、
Ｚ３およびＺ４は、アルキル基を表し、Ｚ３およびＺ４が一緒になって環を形成する可能性がある］
と反応させて、式ＩＶの化合物
【化１１】
2016535097.tif 000072
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｍ、Ｑ、ＡおよびＺ１は、上記の通り定義されている］
を取得するステップと、
（ｂ）Ｚ１がＨではない事例において、式ＩＶの化合物のインドールアミンを脱保護して、式Ｉの化合物を得るステップと
を含むことを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規４−（インドール−３−イル）−ピラゾール誘導体、薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物などに関する。本発明の化合物は、ＴＤＯ２（トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ）の阻害剤であり、治療化合物として、特にがんの処置および／または予防において有用である。
【背景技術】
【０００２】
胎盤の免疫特権を維持するためのトリプトファン異化の重要性（Ｍｕｎｎ，Ｄ．Ｈ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８、２８１、１１９１〜１１９３）が発見されてから２０年の間に、非自己に対する免疫寛容を超えてその生物学的関連性を拡大する証拠がますます増えつつある。一般に認められている概念によれば、必須アミノ酸であるトリプトファンは、腫瘍の局所微小環境、免疫特権部位または炎症部位において異化される（Ｍｅｌｌｏｒ  ＡＬおよびＭｕｎｎ  ＤＨ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００８、８、７４〜８０）。これらの組織において、がん細胞、免疫細胞または分化した上皮細胞（例えば、胎盤内の合胞栄養芽層）は、トリプトファンの枯渇および免疫抑制性トリプトファン異化生成物の蓄積を介してＴ細胞アネルギーおよびアポトーシスを誘導することにより、腫瘍および腫瘍流入領域リンパ節における抗腫瘍免疫応答を停止させる免疫抑制性環境を、腫瘍内に作成する（Ｍｕｎｎ  ＤＨら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．、１９９９、１８９、１３６３〜１３７２；Ｆａｌｌａｒｉｎｏ  Ｆら、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．、２００２、９、１０６９〜１０７７）。
【０００３】
トリプトファン異化における鍵酵素、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）は、肝臓における全身のトリプトファンレベルを調節することを司っているとみなされ、例えば、膀胱癌、肝細胞癌、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳癌、白血病、腎細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、脳腫瘍、膠芽細胞腫、星状細胞腫、骨髄腫、膵癌において等、多種多様ながんにおいて構成的に発現されることが、最近発見された（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２）。
【０００４】
腫瘍細胞におけるＴＤＯ２発現は、免疫系による腫瘍監視を妨げ、故にトリプトファンを局部的に分解することにより、腫瘍拒絶を妨げる（Ｏｐｉｔｚ  ＣＡら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１、４７８（７３６８）、１９７〜２０３）。これに関する第一の証拠は、予防接種アプローチを用いてＰ８１５肥満細胞腫腫瘍モデルにおける腫瘍成長を阻害した、低分子によるＴＤＯ２の阻害を介して提供された（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２）。ここで、Ｐ８１５ｍＴＤＯ２発現腫瘍は、空ベクターをトランスフェクトしたＰ８１５腫瘍と比較して拒絶されにくく、ＴＤＯ２発現腫瘍の成長利益を明確に実証した。ＴＤＯ２阻害剤による阻害は、Ｐ８１５ｍＴＤＯ２移植腫瘍における腫瘍成長を堅調に減少させた。ＴＤＯ２阻害剤による抗腫瘍活性は、ＴＤＯ２に対して陰性のＰ８１５対照移植腫瘍において等しく観察され、故に、動物の免疫系において発現されたＴＤＯ２の効果について証拠を提供した。これらの実験は、がん細胞および免疫コンパートメントにおける発現を介して腫瘍成長を調節する際のＴＤＯ２の役割について、明確な証拠を初めて提供した。
【０００５】
肝臓におけるその発現プロフィールと合致して、ＴＤＯ２は、肝細胞癌（ＨＣＣ）において主に見られた（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２）。トリプトファン異化の阻害、さらにはトリプトファン濃度の回復および下流代謝産物の産生減少は、肝癌の病期に進行している肝疾患の状況で、有益であることを証明し得る：（ｉ）数例の報告は、補充を介するトリプトファンの有効性増大が有益であり、例えば、硬変した肝臓は、タンパク質合成のためのトリプトファンの直接使用を可能にするという証拠を示した（Ｏｈｔａら、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、１９９６、１０（４）、３６９〜７８）；（ｉｉ）肝硬変の患者における、キノリン酸等の下流血清トリプトファン代謝産物増大と肝機能不全との間には、相関関係がある（Ｌａｈｄｏｕら、Ｈｕｍ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１３、７４（１）、６０〜６）（ｉｉｉ）別のトリプトファン代謝産物、インドール−３−乳酸の分泌増大は、マウスにおけるアルコール誘導性肝疾患と関連があるとされている（Ｍａｎｎａら、Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ、２０１１、１０（９）、４１２０〜３３）。肝癌自体の状況において、非常に高いＲＮＡ発現は、ＴＤＯ２阻害剤の治療的評価の良好な兆候である（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２）。故に、上記は、肝腫瘍発生の制御における、ＴＤＯ２活性変調の明確な論理的根拠を提供する。
【０００６】
肝臓における発現に加えて、ＴＤＯ２は、ニューロン、ミクログリアおよびアストロサイトにおいて発現され、グリオーマの状況におけるＴＤＯ２阻害の潜在的利益は、別の動物モデルにおいて示された。Ｐｌａｔｔｅｎおよび協力者は、腫瘍細胞において発現されたＴＤＯによって産生されたトリプトファン異化生成物キヌレニンが、抗腫瘍免疫応答を抑制し、ＡＨＲを介して、腫瘍細胞生存および運動性を自己分泌／傍分泌方式で促進することを実証した（Ｏｐｉｔｚ  ＣＡら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１、４７８（７３６８）、１９７〜２０３）。ＴＤＯ−ＡＨＲ経路は、ヒト脳腫瘍において活性であり、悪性進行および乏しい生存に関連している。さらなる証拠は、ヒトグリオーマにおいて蓄積し、悪性の表現型に関連する、下流代謝産物、キノリン酸の蓄積によってもたらされた（Ｓａｈｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２０１３、７３（１１）、３２２５〜３４）。ここで、トリプトファン異化は、ミクログリア細胞内でも出現することが示された。故に、上記のデータは、脳浸透性低分子を持つグリオーマにおけるＴＤＯ２標的化に関する証拠を提供している。
【０００７】
ＴＤＯ２  ｍＲＮＡが見られた他の腫瘍型は、乳癌、膀胱、腎細胞、膵臓、結腸直腸、頭頸部癌および肺癌、ならびに上記のようにＨＣＣおよびグリオーマを超えてＴＤＯ２標的化の範囲を拡大させる黒色腫である（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２）。
【０００８】
婦人科がん（卵巣癌、子宮頸がん、子宮内膜がん）の患者において観察されるトリプトファン分解の増強は、それらのがんにおけるＴＤＯ２標的化の追加の論理的根拠を提供している（Ｓｐｅｒｎｅｒ−Ｕｎｔｅｒｗｅｇｅｒ  Ｂら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１１、２１６（３）；２９６〜３０１）。
【０００９】
一部のがんにおけるトリプトファン異化は、腫瘍細胞によるインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）の発現によっても増大されるかもしれない（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ，Ｃ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、２００３、９、１２６９〜１２７４）。トリプトファン異化は、炎症性メディエーター、とりわけＩＦＮ−ガンマによって誘導されるため、過度の免疫応答を制限することにより免疫病理を妨げる内因性メカニズムに相当すると考えられている。しかしながら、がんの状況において、トリプトファン異化による、前がん病変および確立されたがんにおける抗腫瘍免疫応答の抑制は、腫瘍成長を促進するという強力な証拠があることから、そのような異化を治療的介入のための魅力的な標的にしていると予想される（Ｄｏｌｕｓｉｃ  ＥおよびＦｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｒ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ．、２０１３、２３（１０）、１３６７〜８１）。それ故、トリプトファン異化の選択的かつ効率的な阻害剤を同定して、従来の化学療法、免疫チェックポイント（Ｈｏｌｍｇａａｒｄ  ＲＢら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．、２０１３、２１０（７）、１３８９〜４０２）または治療ワクチンの効能を増強するために、相当な努力がなされている。
【００１０】
一部のＴＤＯ２阻害剤は、ＷＯ２０１０／００８４２７において、およびＤｏｌｕｓｉｃ，Ｅ．ら（Ｄｏｌｕｓｉｃら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４、５３２０〜５３３４）によって提案されたが、標的に対するそれらの親和性が限定されているか、またはそれらの薬物動態特性がヒト使用のための薬物としての開発に好適でないかのいずれかである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、がん処置および／または予防のための効能が増大された新たなＴＤＯ２阻害剤が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、がんと診断された任意の患者、またはがんを発病するリスクがある任意の対象に投与され得る、新たなＴＤＯ２阻害剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】種々の用量のビヒクルまたは化合物８９の投与後の、マウスの血漿中におけるトリプトファン濃度を示すヒストグラムである（＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＝ｐ＜０．００１）。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
化合物
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１５】
【化１】
2016535097.tif 000003
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはＨ、ＦまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはＦを表し、
ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２を含む群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはメチルを表し、
Ａは、
−  水素原子、
−  ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルで置換されていてもよい、アリール、
−  ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール、好ましくは、置換または非置換ピリジルまたはピリダジン、より好ましくは、置換または非置換ピリジル、
−  直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１０アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を含む群から選択される最大３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
−  好ましくは、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−チオピラン−ジオキシド、ジオキサン、イミダゾリジノン、ピロリジン、ピロリジノンから選択されるヘテロシクリルであって、アルキル（アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を含む群から選択される最大３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す、ヘテロシクリル、
−  好ましくは、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−チオピラン−ジオキシド、ジオキサン、イミダゾリジノン、ピロリジン、ピロリジノンから選択されるＣ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびヘテロシクリルの両方は、アルキル（アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を含む群から選択される最大３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される置換されていてもよい基を表す、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル、
−  シクロアルキル、好ましくはシクロブタンまたはシクロヘキシルであって、アルキル（アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を含む群から選択される最大３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す、シクロアルキル、
−  Ｃ１〜Ｃ３アルキル−シクロアルキルであって、アルキル（アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を含む群から選択される最大３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−シクロアルキル
を表す］
に関する。
【００１６】
一実施形態によれば、本発明の化合物は、上記で定義されている通りの式Ｉの化合物であり、但し、式Ｉの化合物は、
２−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン
３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
ではない。
【００１７】
具体的な実施形態によれば、式Ｉ中、基Ａは、Ｈではない。別の具体的な実施形態によれば、Ｘ１、Ｘ２およびＱが式Ｉにおいて水素原子である場合、基ＡはＨではない。
【００１８】
具体的な実施形態によれば、式Ｉ中、基Ａは、置換されていてもよいアリール基ではなく、より具体的には、基Ａは、置換されていてもよいフェニル基ではない。好ましい具体的な実施形態によれば、Ｘ１、Ｘ２、ＭおよびＱが式Ｉにおいて水素原子である場合、基Ａは、置換されていてもよいアリール基ではなく、より具体的には、基Ａは、置換されていてもよいフェニル基ではない。
【００１９】
具体的な実施形態によれば、式Ｉ中、基Ａは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルではなく、好ましくは、基Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、より好ましくは、基Ａは、メチルでもエチルでもブチルでもない。好ましい具体的な実施形態によれば、Ｘ１、Ｘ２、ＭおよびＱが式Ｉにおいて水素原子である場合、基Ａは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルではなく、好ましくは、基Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルではない。
【００２０】
具体的な実施形態によれば、式Ｉ中、基Ａは、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルではなく、好ましくは、基Ａは、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、より好ましくは、基Ａは、置換エチルではない。好ましい具体的な実施形態によれば、式Ｉにおいて、Ｘ１およびＸ２が水素原子であり、ＭおよびＱがメチル基である場合、基Ａは、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルではなく、好ましくは、基Ａは、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルではなく、より好ましくは、基Ａは、置換エチルではない。
【００２１】
一実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉａの化合物：
【００２２】
【化２】
2016535097.tif 000004
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはＨ、ＦまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはＦを表し、
ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２を含む群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはメチルを表し、
ｎは、０、１、２または３に等しい整数を表し、
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１または２に等しい整数を表し、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、ＣＲ７、Ｎ、Ｏ、ＳＯ２を表し、ここで、Ｒ７は、Ｈまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ３は、Ｈ、アルキルを表し、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表すか、またはＲ４およびＲ４’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはＲ５およびＲ５’が一緒になってオキソ部分を形成し、
Ｒ６は、存在しないか、またはＨ、アルキル（アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す］
である。
【００２３】
一実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉａ−１の化合物：
【００２４】
【化３】
2016535097.tif 000005
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、１個または複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｙ２は、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表すか、またはＲ４およびＲ４’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはＲ５およびＲ５’が一緒になってオキソ部分を形成し、好ましくは、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’は、Ｈまたはオキソを表し、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル（アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表し、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅを表す］
である。
【００２５】
一実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉａ−２の化合物：
【００２６】
【化４】
2016535097.tif 000006
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、１個または複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｙ２は、ＮまたはＣＨを表し、好ましくは、ＹはＮであり、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’、Ｒ４’’’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’およびＲ５’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表すか、またはＲ４およびＲ４’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはＲ４’’およびＲ４’’’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはＲ５およびＲ５’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはＲ５’’およびＲ５’’’が一緒になってオキソ部分を形成し、好ましくは、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’、Ｒ４’’’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’およびＲ５’’’は、Ｈまたはオキソを表し、
Ｒ６は、
−  Ｈ、
−  アルキル（アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、好ましくはメチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、
−  シクロアルキル、
−  ハロゲン、
−  ヒドロキシル、
−  オキソ、
−  ＣＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、シクロアルキル、好ましくはシクロプロパン、アルケン、好ましくはエチレン、アミノ、好ましくはＮＭｅ２から選択される基を表し、Ｒ１基は、ハロゲン、好ましくはＦ、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはＯＭｅ、ＣＯＯＨ、アミノ、好ましくはＮＭｅ２またはＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、
−  ＣＯＯＲ１（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、シクロアルキル、アルケン、アミノから選択される基を表し、Ｒ１基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）
を表す］
である。
【００２７】
一実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉａ−２の化合物：
【００２８】
【化５】
2016535097.tif 000007
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、１個または複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｙ２は、ＮまたはＣＨを表し、好ましくは、ＹはＮであり、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’、Ｒ４’’’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’およびＲ５’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表すか、またはＲ４およびＲ４’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはＲ４’’およびＲ４’’’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはＲ５およびＲ５’が一緒になってオキソ部分を形成するか、またはＲ５’’およびＲ５’’’が一緒になってオキソ部分を形成し、好ましくは、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’、Ｒ４’’’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’およびＲ５’’’は、Ｈまたはオキソを表し、
Ｒ６は、
−  Ｈ、
−  アルキル（アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、好ましくはメチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、
−  シクロアルキル、
−  ハロゲン、
−  ヒドロキシル、
−  オキソ、
−  ＣＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、シクロアルキル、好ましくはシクロプロパン、アルケン、好ましくはエチレン、アミノ、好ましくはＮＭｅ２から選択される基を表し、Ｒ１基は、ハロゲン、好ましくはＦ、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはＯＭｅ、ＣＯＯＨ、アミノ、好ましくはＮＭｅ２またはＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）
を表す］
である。
【００２９】
一実施形態において、式Ｉａ−２の好ましい化合物は、式Ｉａ−２’の化合物：
【００３０】
【化６】
2016535097.tif 000008
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、好ましくは、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表し、
Ｙ２は、ＮまたはＣＨを表し、好ましくは、ＹはＮであり、
Ｒ６は、
−  Ｈ、
−  アルキル（アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、好ましくはメチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、
−  シクロアルキル、
−  ハロゲン、
−  ヒドロキシル、
−  オキソ、
−  ＣＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＭｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｉＢｕ、ｔＢｕ、シクロアルキル、好ましくはシクロプロパン、アルケン、好ましくはエチレン、アミノ、好ましくはＮＨ２、ＮＨＭｅまたはＮＭｅ２から選択される基を表し、Ｒ１基は、ハロゲン、好ましくはＦ、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはＯＭｅ、ＣＯＯＨ、アミノ、好ましくはＮＭｅ２またはＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）
を表す］
である。
【００３１】
具体的な実施形態において、式Ｉａ−２’中、Ｒ６は、ＣＯＲ１またはＳＯ２Ｒ１（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＭｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｉＢｕ、ｔＢｕ、シクロアルキル、好ましくはシクロプロパン、アルケン、好ましくはエチレン、アミノ、好ましくはＮＨ２、ＮＨＭｅまたはＮＭｅ２から選択される基を表し、Ｒ１基は、ハロゲン、好ましくはＦ、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはＯＭｅ、ＣＯＯＨ、アミノ、好ましくはＮＭｅ２またはＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）を表す。
【００３２】
具体的な実施形態において、式Ｉａ−２’中、Ｒ６は、ＣＯＲ１（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＭｅ、ＥｔまたはｎＰｒから選択される基を表し、Ｒ１基は、ＳＯ２Ｍｅによって置換されていてもよい）を表す。
【００３３】
具体的な実施形態において、式Ｉａ−２’中、Ｒ６は、ＳＯ２Ｒ１（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＭｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｔＢｕから選択される基を表し、Ｒ１基は、ハロゲン、好ましくはＦ、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはＯＭｅ、ＣＯＯＨ、アミノ、好ましくはＮＭｅ２またはＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）を表す。
【００３４】
一実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉａ−３の化合物：
【００３５】
【化７】
2016535097.tif 000009
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＦを表し、
ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、１個または複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｙ２は、ＮまたはＣＨを表し、好ましくは、ＹはＮであり、
Ｒ６は、
−  Ｈ、
−  アルキル（アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、
−  シクロアルキル、好ましくはシクロプロパン、
−  ＣＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、シクロアルキル、アルケン、アミノから選択される基を表し、Ｒ１基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）
を表す］
である。
【００３６】
一実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉｂの化合物：
【００３７】
【化８】
2016535097.tif 000010
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはＨ、ＦまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはＦを表し、
ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２を含む群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはメチルを表し、
ｎは、１、２または３、好ましくは１または２に等しい整数を表し、
Ｒ３は、Ｈ、アルキルを表し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル（アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい）、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＳＯＲ１を表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、ＳＯ２Ｍｅから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリールおよびアミノから選択される基を表す］
である。
【００３８】
一実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉｃの化合物：
【００３９】
【化９】
2016535097.tif 000011
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンまたはハロアルキル、好ましくはＨ、ＦまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはＦを表し、
ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシルを表すか、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＯＮＲ１Ｒ１、ＮＲ１ＣＯＲ２を含む群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、ＭおよびＱは、それぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはＣＦ３、より好ましくはＨまたはメチルを表し、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ９は、存在しないか、またはＨ、ハロゲン、好ましくはＣｌ、アミノ、好ましくはＮＨ２を表す］
である。
【００４０】
好ましい実施形態において、本発明の式Ｉｃの化合物中、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５の少なくとも１つは、Ｎを表す。
【００４１】
本発明の式Ｉの特に好ましい化合物は、この後の表１に収載されているものである。
【００４２】
【表１−１】
2016535097.tif 000012
【００４３】
【表１−２】
2016535097.tif 000013
【００４４】
【表１−３】
2016535097.tif 000014
【００４５】
【表１−４】
2016535097.tif 000015
【００４６】
【表１−５】
2016535097.tif 000016
【００４７】
【表１−６】
2016535097.tif 000017
【００４８】
【表１−７】
2016535097.tif 000018
【００４９】
【表１−８】
2016535097.tif 000019
【００５０】
【表１−９】
2016535097.tif 000020
【００５１】
【表１−１０】
2016535097.tif 000021
【００５２】
【表１−１１】
2016535097.tif 000022
【００５３】
【表１−１２】
2016535097.tif 000023
【００５４】
【表１−１３】
2016535097.tif 000024
【００５５】
【表１−１４】
2016535097.tif 000025
【００５６】
【表１−１５】
2016535097.tif 000026
【００５７】
【表１−１６】
2016535097.tif 000027
【００５８】
【表１−１７】
2016535097.tif 000028
【００５９】
【表１−１８】
2016535097.tif 000029
【００６０】
【表１−１９】
2016535097.tif 000030
【００６１】
【表１−２０】
2016535097.tif 000031
【００６２】
【表１−２１】
2016535097.tif 000032
【００６３】
【表１−２２】
2016535097.tif 000033
【００６４】
【表１−２３】
2016535097.tif 000034
【００６５】
【表１−２４】
2016535097.tif 000035
【００６６】
【表１−２５】
2016535097.tif 000036
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物。
【００６７】
表１において、用語「Ｃｐｄ」は、化合物を意味する。
【００６８】
表１の化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して命名された。
【００６９】
式Ｉの化合物およびその下位式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａｅ）は、不斉中心を含有していてよく、故に、異なる立体異性形態として存在し得る。したがって、本発明は、考えられるすべての立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体およびそれらの非ラセミ混合物も含む。化合物が単一の鏡像異性体として望ましい場合、これは、立体特異的合成によって、最終生成物もしくは任意の好都合な中間体の分割によって、またはキラルクロマトグラフィー法によって、それぞれ当技術分野において公知である通りに、取得され得る。最終生成物、中間体または出発材料の分割は、当技術分野において公知である任意の好適な方法によって実施され得る。
【００７０】
本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩の形態であってよい。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加および塩基塩を含む。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、六フッ化リン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／二水素リン酸塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）を含む。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、２−（ジエチルアミノ）エタノール塩、エタノールアミン塩、モルホリン塩、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン塩および亜鉛塩を含む。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。好ましい薬学的に許容できる塩は、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、重硫酸塩／硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩および酢酸塩を含む。
【００７１】
本発明の化合物が酸性基および塩基性基を含有する場合、本発明の化合物は、内部塩を形成してもよく、そのような化合物は本発明の範囲内である。本発明の化合物が水素供与ヘテロ原子（例えば、ＮＨ）を含有する場合、本発明は、分子内の塩基性基または原子への前記水素原子の移動によって形成された塩および／または異性体も網羅する。
【００７２】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、これらの方法、すなわち：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸と反応させることによる方法、
（ｉｉ）式Ｉの化合物を所望の塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉｉ）酸もしくは塩基に不安定な保護基を式Ｉの化合物の好適な前駆体から除去することによる方法、または好適な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸を使用して開環することによる方法、または
（ｉｖ）適切な酸との反応により、または好適なイオン交換カラムを利用して、式Ｉの化合物の１つの塩を別の塩に変換することによる方法
のうちの１つまたは複数によって調製され得る。
【００７３】
これらすべての反応は、典型的には溶液中で行われる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって収集してもよく、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【００７４】
本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩の形態で投与されてよい。用語「薬学的に許容できる塩」は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチル臭化物、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストレート、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロ酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パモエート（ｐａｎｏａｔｅ）、吉草酸塩等、溶解度もしくは加水分解特徴を修正するための剤形として使用することができる、または持続放出もしくはプロドラッグ製剤において使用することができる、すべての許容できる塩を含むことが意図されている。本発明の化合物の特定の官能基に応じて、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛等のカチオンから、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび水酸化テトラメチルアンモニウム等の塩基から形成されるものを含む。
【００７５】
これらの塩は、標準的な手順によって、例えば、遊離酸を、好適な有機または無機塩基を反応させることによって、調製され得る。アミノ等の塩基性基が存在する場合、酸性塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パルモ酸塩等を、剤形として使用することができる。
【００７６】
また、アルコール基が存在する事例においては、薬学的に許容できるエステル、例えば、酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチル等、および、持続放出またはプロドラッグ製剤として使用するために溶解度または加水分解特徴を修正することで当技術分野において公知のエステルを用いることができる。
【００７７】
本発明の化合物を、薬学的に許容できる溶媒和物の形態で投与してよい。用語「溶媒和物」は、互いの引力により形成される化合物への不活性溶媒分子の付加物を意味すると解釈される。用語「薬学的に許容できる溶媒和物」は、水和物またはアルコレート等、すべての許容できる溶媒和物を含むことが意図されている。本発明の化合物の特定の構造に応じて、本発明の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物は、水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、酢酸、酢酸エチル、酢酸１−プロピルまたは酢酸２−プロピルから形成されるものを含む（がこれらに限定されない）。
【００７８】
これらの溶媒和物は、標準的な手順によって、例えば、本発明の化合物を、水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、酢酸、酢酸エチル、酢酸１−プロピルまたは酢酸２−プロピル等であるがこれらに限定されない溶媒の存在下、結晶化させることまたは沈殿させることによって、調製され得る。
【００７９】
式Ｉの化合物へのすべての言及は、その鏡像異性体、塩、溶媒和物、多形体、多成分錯体および液晶への言及を含む。
【００８０】
本発明の化合物は、そのすべての多形体および晶癖を含む以上に定義した通りの式Ｉの化合物、そのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）ならびに式Ｉの同位体標識化合物を含む。
【００８１】
加えて、概して、本発明の化合物の塩に関しては、薬学的に許容できる塩が好ましいが、本発明は、その最も広い意味において、薬学的に許容できない塩も含んでおり、これは、例えば、本発明の化合物の単離および／または精製において使用され得ることに留意すべきである。例えば、光学活性酸または塩基と形成された塩は、上記式Ｉの化合物の光学活性異性体の分離を容易にすることができるジアステレオ異性体塩を形成するために使用され得る。
【００８２】
本発明は、概して、式Ｉの化合物のすべての薬学的に許容できるプレドラッグおよびプロドラッグも網羅する。
【００８３】
製造方法
式Ｉの化合物は、当業者に公知の反応を用いる異なる手法によって、調製することができる。
【００８４】
（Ａ）インドールアミンの保護を伴う方法
本発明はさらに、式Ｉの化合物、
【００８５】
【化１０】
2016535097.tif 000037
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｍ、ＱおよびＡは、上記で定義されている通りである］
の製造方法（Ａ）であって、
式ＩＶの化合物のインドールアミン：
【００８６】
【化１１】
2016535097.tif 000038
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｍ、ＱおよびＡは、上記で定義されている通りであり、
Ｚ１は、例えば、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、パラ−メトキシベンジル、ベンジル、または当業者に公知である任意の他の好適な保護基等のアミノ保護基を表す］
を脱保護して、式Ｉの化合物を得るステップ
を含む、方法に関する。
【００８７】
一実施形態によれば、本発明の方法（Ａ）の脱保護ステップは、基Ｚ１の性質に応じて、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等であるがこれらに限定されない塩基による、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、水またはそれらの混合物等であるがこれらに限定されない好適な溶媒の存在下または非存在下、約２０℃から約１００℃の間の温度での、好ましくは約８５℃での、数時間、例えば１時間から２４時間にわたる処理によって実施され得る。代替として、基Ｚ１の性質に応じて、ステップｂ）は、ＨＣｌ、ＴＦＡ、ＨＦ、ＨＢｒ等であるがこれらに限定されない強酸の存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、水またはそれらの混合物等の好適な溶媒の存在下または非存在下、約２０℃から約１００℃の間の温度で、１０分間から数時間の間に含まれる期間、例えば、１０分間から２４時間にわたって実施され得る。
【００８８】
一実施形態によれば、本発明の方法（Ａ）は、下記の一般的スキームに従う、ステップ（ａ１）またはステップ（ａ２）のために選択される、予備ステップをさらに含む：
【００８９】
【化１２】
2016535097.tif 000039
【００９０】
本発明は、下記の一般的スキームに従う、式Ｉの化合物の製造の第一の方法（Ａ１）に関する：
【００９１】
【化１３】
2016535097.tif 000040
【００９２】
ある実施形態によれば、式Ｉの化合物：
【００９３】
【化１４】
2016535097.tif 000041
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｍ、ＱおよびＡは、上記で定義されている通りである］
の製造の第一の方法（Ａ１）は、
下記のステップ：
（ａ１）式ＩＩの化合物
【００９４】
【化１５】
2016535097.tif 000042
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、上記の通り定義されており、
Ｚ１は、例えば、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、パラ−メトキシベンジル、ベンジルまたは当業者に公知である任意の他の好適な保護基等のアミノ保護基を表し、
Ｚ２は、ハロゲン（好ましくは、ヨウ素、臭素または塩素）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）を表す］
を、式ＩＩＩの化合物
【００９５】
【化１６】
2016535097.tif 000043
［式中、
Ｍ、ＱおよびＡは、上記の通り定義されており、
Ｚ３およびＺ４は、アルキル基を表し、Ｚ３およびＺ４が一緒になって環を形成する可能性がある］
と反応させて、式ＩＶの化合物
【００９６】
【化１７】
2016535097.tif 000044
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｍ、Ｑ、ＡおよびＺ１は、上記の通り定義されている］
を取得するステップと、
（ｂ）式ＩＶの化合物のインドールアミンを脱保護して、式Ｉの化合物を得るステップと
を含むことを特徴とする。
【００９７】
一実施形態によれば、本発明の方法（Ａ１）のステップ（ａ１）は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ／Ｃ等であるがこれらに限定されない触媒を用いてまたは用いずに、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ｐ（ｔＢｕ）３または当業者に公知である任意の他の好適なホスフィン配位子等であるがこれらに限定されない追加の配位子の存在下または非存在下で実施され得る。
【００９８】
一実施形態によれば、本発明の方法（Ａ１）のステップ（ａ１）は、好ましくは、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３等であるがこれらに限定されない塩基の存在下で実施される。
【００９９】
一実施形態によれば、本発明の方法（Ａ１）のステップ（ａ１）は、好ましくは、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水またはそれらの混合物等であるがこれらに限定されない好適な溶媒の存在下、好ましくは、ジオキサンまたはＴＨＦおよび水の混合物中で実施される。
【０１００】
一実施形態によれば、本発明の方法（Ａ１）のステップ（ａ１）は、約２０℃から約１８０℃までの範囲の温度で、マイクロ波照射を用いてまたは用いずに、１０分間から数時間まで、好ましくは１０分間から２４時間までの範囲の期間にわたって行われる。
【０１０１】
本発明はさらに、下記の一般的スキームに従う、式Ｉの化合物の製造の第二の方法（Ａ２）に関する：
【０１０２】
【化１８】
2016535097.tif 000045
【０１０３】
ある実施形態によれば、式Ｉの化合物：
【０１０４】
【化１９】
2016535097.tif 000046
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｍ、ＱおよびＡは、上記で定義されている通りである］
の製造の第二の方法（Ａ２）は、
下記のステップ：
（ａ２）式Ｖの化合物
【０１０５】
【化２０】
2016535097.tif 000047
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、ＭおよびＱは、上記の通り定義されており、
Ｚ１は、例えば、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、パラ−メトキシベンジル、ベンジルまたは当業者に公知である任意の他の好適な保護基等のアミノ保護基を表す］
を、式ＶＩの化合物
【０１０６】
【化２１】
2016535097.tif 000048
［式中、
Ａは、上記の通り定義されており、
Ｚ5は、ハロゲン（好ましくは、ヨウ素、臭素または塩素）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）または当業者に公知である任意の他の脱離基を表す］
と反応させて、式ＩＶの化合物
【０１０７】
【化２２】
2016535097.tif 000049
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｍ、Ｑ、ＡおよびＺ１は、上記の通り定義されている］
を取得するステップと、
（ｂ）式ＩＶの化合物のインドールアミンを脱保護して、式Ｉの化合物を得るステップと
を含むことを特徴とする。
【０１０８】
一実施形態によれば、本発明の方法（Ａ２）のステップ（ａ２）は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等であるがこれらに限定されない塩基の存在下で実施され得る。
【０１０９】
一実施形態によれば、本発明の方法（Ａ２）のステップ（ａ２）は、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、水等であるがこれらに限定されない好適な溶媒の存在下で実施され得る。
【０１１０】
一実施形態によれば、本発明の方法（Ａ２）のステップ（ａ２）は、触媒量の、テトラブチルアンモニウムヨージド等であるがこれに限定されない適切なヨウ化物塩の存在下または非存在下で実施され得る。
【０１１１】
一実施形態によれば、本発明の方法（Ａ２）のステップ（ａ２）は、約２０℃から約１８０℃の間の温度で、マイクロ波照射を用いてまたは用いずに、１０分間から数時間の間に含まれる期間、例えば１０分間から２４時間にわたって行われ得る。
【０１１２】
（Ｂ）一般的方法
本発明はさらに、式Ｉの化合物、
【０１１３】
【化２３】
2016535097.tif 000050
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｍ、ＱおよびＡは、上記で定義されている通りである］
の製造のための一般的方法（Ｂ１）であって、下記のステップ：
（ａ３）式ＩＩの化合物
【０１１４】
【化２４】
2016535097.tif 000051
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、上記の通り定義されており、
Ｚ１は、Ｈ、または、例えば、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、パラ−メトキシベンジル、ベンジルもしくは当業者に公知である任意の他の好適な保護基等のアミノ保護基を表し、
Ｚ２は、ハロゲン（好ましくは、ヨウ素、臭素または塩素）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）を表す］
を、式ＩＩＩの化合物
【０１１５】
【化２５】
2016535097.tif 000052
［式中、
Ｍ、ＱおよびＡは、上記の通り定義されており、
Ｚ３およびＺ４は、アルキル基を表し、Ｚ３およびＺ４が一緒になって環を形成する可能性がある］
と反応させて、式ＩＶの化合物
【０１１６】
【化２６】
2016535097.tif 000053
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｍ、Ｑ、ＡおよびＺ１は、上記の通り定義されている］
を取得するステップと、
（ｂ）Ｚ１がＨではない事例において、式ＩＶの化合物のインドールアミンを脱保護して、式Ｉの化合物を得るステップと
を含むことを特徴とする、方法に関する。
【０１１７】
一実施形態によれば、本発明の方法（Ｂ１）のステップ（ａ３）は、方法（Ａ１）のステップ（ａ１）について上述されている通りに実施され得る。
【０１１８】
一実施形態によれば、本発明の方法（Ｂ１）のステップ（ｂ）は、方法（Ａ）のステップ（ｂ）について上述されている通りに実施され得る。
【０１１９】
本発明はさらに、式Ｉの化合物、
【０１２０】
【化２７】
2016535097.tif 000054
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｍ、ＱおよびＡは、上記で定義されている通りである］
の製造のための一般的方法（Ｂ２）であって、下記のステップ：
（ａ４）式Ｖの化合物
【０１２１】
【化２８】
2016535097.tif 000055
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、ＭおよびＱは、上記の通り定義されており、
Ｚ１は、Ｈ、または、例えば、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、パラ−メトキシベンジル、ベンジルもしくは当業者に公知である任意の他の好適な保護基等のアミノ保護基を表す］
を、式ＶＩの化合物
【０１２２】
【化２９】
2016535097.tif 000056
［式中、
Ａは、上記の通り定義されており、
Ｚ５は、ハロゲン（好ましくは、ヨウ素、臭素または塩素）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）または当業者に公知である任意の他の脱離基を表す］
と反応させて、式ＩＶの化合物
【０１２３】
【化３０】
2016535097.tif 000057
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｍ、Ｑ、ＡおよびＺ１は、上記の通り定義されている］
を取得するステップと、
（ｂ）Ｚ１がＨではない事例において、式ＩＶの化合物のインドールアミンを脱保護して、式Ｉの化合物を得るステップと
を含むことを特徴とする、方法に関する。
【０１２４】
一実施形態によれば、本発明の方法（Ｂ２）のステップ（ａ４）は、方法（Ａ２）のステップ（ａ２）について上述されている通りに実施され得る。
【０１２５】
一実施形態によれば、本発明の方法（Ｂ２）のステップ（ｂ）は、方法（Ａ）のステップ（ｂ）について上述されている通りに実施され得る。
【０１２６】
概して、式（Ｉ）の任意の個々の化合物のための合成経路は、各分子の具体的な置換基および必要な中間体の入手しやすさによって決まることになり、ここでもそのような要因は、当業者であれば認識していることである。
【０１２７】
さらなる一般的方法によれば、式Ｉの化合物は、当業者に周知である好適な相互変換技術を用いて、式Ｉの代替化合物に変換することができる。
【０１２８】
式（Ｉ）および関連式の化合物はさらに、加溶媒分解または水素化分解剤による処理により、それらの官能性誘導体の１つから式（Ｉ）の化合物を遊離させることによって取得することができる。
【０１２９】
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発材料は、式Ｉおよび関連式に適合するが、１つまたは複数の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含有するもの、好ましくは、Ｎ原子と結合しているＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持しているもの、特に、ＨＮ基の代わりにＲ＊−Ｎ基（ここで、Ｒ＊は、アミノ保護基を表示している）を担持しているもの、ならびに／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を担持しているもの、例えば、式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ＊＊基（ここで、Ｒ＊＊は、ヒドロキシル保護基を表示している）を担持しているものである。
【０１３０】
複数の、同一または異なる、保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が、出発材料の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なるならば、それらを、多くの事例において、選択的に切断することができる。
【０１３１】
用語「アミノ保護基」は、一般論として公知であり、アミノ基を化学反応から保護する（ブロックする）ために好適であるが、所望の化学反応が分子中の他の場所で行われた後、除去しやすい基に関する。そのような基の典型は、特に、非置換または置換されている、アシル、アリール、アラルコキシメチル（ａｒａｌｋｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）またはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（または反応シーケンス）後に除去されるため、それらの種類およびサイズがさらに重大になることはないが、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本発明の方法に関連して最も広い意味で理解すべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族またはヘテロ環式のカルボン酸またはスルホン酸に由来するアシル基、および、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、とりわけアラルコキシカルボニル基を含む。そのようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリル等のアルカノイル；フェニルアセチル等のアラルカノイル（ａｒａｌｋａｎｏｙｌ）；ベンゾイルおよびトリル等のアロイル；ＰＯＡ等のアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ等のアラルコキシカルボニル；ならびにＭｔｒ等のアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらに、ＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【０１３２】
用語「ヒドロキシル保護基」は、同じく一般論として公知であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護するために好適であるが、所望の化学反応が分子中の他の場所で行われた後、除去しやすい基に関する。そのような基の典型は、上記で言及した非置換または置換されている、アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにアルキル基もである。ヒドロキシル保護基は所望の化学反応または反応シーケンス後に再度除去されるため、それらの性質およびサイズは重大ではないが、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【０１３３】
式（Ｉ）および関連式の化合物は、使用される保護基に応じて、例えば、塩酸、過塩素酸または硫酸等の無機強酸、トリクロロ酢酸、ＴＦＡまたはスルホン酸、例えばベンゼン−またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機強カルボン酸を使用することにより、それらの官能性誘導体から遊離される。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、必ずしも必要というわけではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機の、例えば、酢酸等のカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル、ＤＭＦ等のアミド、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、さらに、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール等のアルコール、および水もである。上記で言及した溶媒の混合物がさらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、さらなる溶媒を追加することなく過剰で使用され、過塩素酸は、好ましくは、酢酸および７０％過塩素酸の比率９：１の混合物の形態で使用される。開裂のための反応温度は、有利には約０から約５０℃の間、好ましくは１５から３０℃の間（室温）である。
【０１３４】
ＢＯＣ、ＯｔＢｕおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中ＴＦＡを使用して、または、ジオキサン中およそ３から５Ｎ  ＨＣｌを使用して、１５〜３０℃で切断することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのおよそ５から５０％溶液を使用して、１５〜３０℃で切断することができる。
【０１３５】
水素化分解によって除去することができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジル、またはそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素等の支持体上、パラジウム等の貴金属触媒）の存在下、水素による処理によって、切断することができる。ここで好適な溶媒は、上記で示したもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノール等のアルコール、またはＤＭＦ等のアミドである。水素化分解は、概して、約０から１００℃の間の温度および約１から２００バールの間の圧力、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中、５から１０％Ｐｄ／Ｃ上、または、メタノール／ＤＭＦ中、Ｐｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を使用して、２０〜３０℃で、首尾よく成功する。
【０１３６】
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）等のグリコールエーテル；アセトンまたはブタノン等のケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド；アセトニトリル等のニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸等のカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物；酢酸エチル等のエステル、または前記溶媒の混合物である。
【０１３７】
エステルは、例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４を使用して、または、水、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノールもしくは水／ジオキサン中、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨもしくはＫＯＨを使用して、０から１００℃の間の温度で、加水分解することができる。
【０１３８】
遊離アミノ基は、さらに、アシル塩化物もしくは無水物を使用して従来の方式でアシル化するか、または有利には、ジクロロメタンもしくはＴＨＦ等の不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミンもしくはピリジン等の塩基の存在下、−６０℃から＋３０℃の間の温度で、非置換または置換ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化することができる。
【０１３９】
すべての保護および脱保護方法については、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４、ならびに、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、１９９９を参照されたい。
【０１４０】
実施例の項において記述されている通りの反応スキームは、例証的なものにすぎず、本発明をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１４１】
使用
本発明はさらに、ＴＤＯ２阻害剤としての、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物の使用に向けられている。
【０１４２】
したがって、特に好ましい実施形態において、本発明は、ＴＤＯ２阻害剤としての、式Ｉおよび下位式の化合物、特に上記の表１の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物の使用に関する。
【０１４３】
したがって、別の態様において、本発明は、ＴＤＯ２阻害剤等の薬学的活性成分の合成のための、これらの化合物、またはその鏡像異性体、塩および溶媒和物の使用に関する。
【０１４４】
一実施形態において、本発明は、がん細胞の免疫認識および破壊を増大させるための、式Ｉおよび下位式の化合物、特に上記の表１の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物の使用に関する。
【０１４５】
したがって、本発明の化合物は、特に、がんの予防および／または処置において、医薬として有用である。
【０１４６】
一実施形態において、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物は、がん、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病等の神経変性障害、ＨＣＶおよびＨＩＶ等の慢性ウイルス感染症、鬱病ならびに肥満の処置および／または予防において使用するためのものである。
【０１４７】
本発明はさらに、がん、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病等の神経変性障害、ＨＣＶおよびＨＩＶ等の慢性ウイルス感染症、鬱病ならびに肥満の処置または予防のための方法であって、それを必要とする哺乳類種に、治療有効量の、本発明による化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０１４８】
神経学的脳障害の状況において、ＴＤＯ２発現は、ニューロン、脳血管系において、加えて、統合失調症の事例においては星状膠細胞において実証されている（Ｍｉｌｌｅｒ  Ｃら、２００４、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｄｉｓ、１５（３）：６１８〜２９）。キヌレニン経路は、現在、双極性障害またはトゥレット症候群のような認知疾患、およびアルツハイマーのような神経変性障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントンまたはパーキンソン病のような運動ニューロン疾患における治療標的とみなされている（Ｓｔｏｎｅ  ＴＷ、２０１３、Ｂｒ  Ｊ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１６９（６）：１２１１〜２７；Ｗｕら、２０１３、Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ、８（４）：ｅ５９７４９；Ｆｕｖｅｓｉら、２０１２、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ、１１９（２）：２２５〜３４；Ｗｉｄｎｅｒら、２００２、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ、１０９（２）：１８１〜９；Ｃｏｍｉｎｇｓら、１９９６、Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、６（４）：３０７〜１８；Ｆｏｒｒｅｓｔ  ２０１０、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、１１２（１）：１１２〜２２）。
【０１４９】
トリプトファン異化に関係する認知変化は、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）と呼ばれるヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ）に感染した患者においても見られた（Ｄａｖｉｅｓら、２０１０、Ｉｎｔ  Ｊ  ｏｆ  Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  Ｒｅｓ、３：１２１〜４０）。加えて、Ｔ細胞低応答性は、最近、おそらく、例えばＣ型肝炎のような他の慢性感染性疾患に及ぶＨＩＶ感染患者において、トリプトファン異化経路と関連があるとされている。
【０１５０】
種々のがんが当技術分野において公知である。がんは、転移性であっても非転移性であってもよい。がんは、家族性であっても散発性であってもよい。一部の実施形態において、がんは、白血病および多発性骨髄腫からなる群から選択される。本発明の方法を使用して処置され得る追加のがんは、例えば、良性および悪性固形腫瘍ならびに良性および悪性非固形腫瘍を含む。
【０１５１】
固形腫瘍の例は、胆道がん、脳腫瘍（膠芽細胞腫および髄芽腫を含む）、乳がん、子宮頸がん、絨毛腫、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、上皮内新生物（ボーエン病およびパジェット病を含む）、肝臓がん、肺がん、神経芽細胞腫、口腔がん（扁平上皮癌を含む）、卵巣がん（上皮細胞、間質細胞、生殖細胞および間葉細胞から生じたものを含む）、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん（腺癌およびウィルムス腫瘍を含む）、肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫および骨肉腫を含む）、皮膚がん（黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞がんおよび扁平上皮がんを含む）、胚腫瘍（精上皮腫、ならびに奇形腫および絨毛腫等の非精上皮腫）を含む精巣がん、間質性腫瘍、胚細胞腫瘍、ならびに甲状腺がん（甲状腺腺癌および髄様癌を含む）を含むがこれらに限定されない。
【０１５２】
非固形腫瘍の例は、血液学的新生物を含むがこれに限定されない。本明細書において使用される場合、血液学的新生物は、リンパ障害、骨髄障害、およびＡＩＤＳ関連白血病を含む、専門用語である。
【０１５３】
リンパ障害は、急性リンパ性白血病および慢性リンパ増殖性障害（例えば、リンパ腫、骨髄腫および慢性リンパ性白血病）を含むがこれらに限定されない。リンパ腫は、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫およびリンパ球性リンパ腫を含む。慢性リンパ性白血病は、例えば、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病およびＢ細胞慢性リンパ性白血病を含む。
【０１５４】
一実施形態において、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物は、膀胱癌、肝細胞癌、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳癌、白血病、腎細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、脳腫瘍、膠芽細胞腫、星状細胞腫、骨髄腫、膵癌、婦人科がん（卵巣癌、子宮頸がん、子宮内膜がん）から選択されるがんの処置および／または予防において使用するためのものである。
【０１５５】
一実施形態において、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物は、膀胱癌、肝細胞癌、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳癌、白血病、腎細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、脳腫瘍、膠芽細胞腫、星状細胞腫、骨髄腫、膵癌から選択されるがんの処置および／または予防において使用するためのものである。
【０１５６】
一実施形態において、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物は、例えば、卵巣癌、子宮頸がん、子宮内膜がん等の婦人科がんから選択されるがんの処置および／または予防において使用するためのものである。
【０１５７】
具体的な実施形態において、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物は、肝細胞癌および膠芽細胞腫から選択されるがんの処置および／または予防において使用するためのものである。
【０１５８】
本発明はさらに、膀胱癌、肝細胞癌、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳癌、白血病、腎細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、脳腫瘍、膠芽細胞腫、星状細胞腫、骨髄腫、膵癌、婦人科がん（卵巣癌、子宮頸がん、子宮内膜がん）から選択されるがんの処置または予防のための方法であって、それを必要とする哺乳類種に、治療有効量の、本発明による化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０１５９】
本発明はさらに、膀胱癌、肝細胞癌、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳癌、白血病、腎細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、脳腫瘍、膠芽細胞腫、星状細胞腫、骨髄腫、膵癌から選択されるがんの処置または予防のための方法であって、それを必要とする哺乳類種に、治療有効量の、本発明による化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０１６０】
本発明はさらに、例えば、卵巣癌、子宮頸がん、子宮内膜がん等の婦人科がんから選択されるがんの処置または予防のための方法であって、それを必要とする哺乳類種に、治療有効量の、本発明による化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０１６１】
具体的な実施形態において、処置または予防のための方法は、肝細胞癌および膠芽細胞腫から選択されるがんの処置または予防のための方法であって、それを必要とする哺乳類種に、治療有効量の、本発明による化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法である。
【０１６２】
本発明は、患者においてがんの発症を遅延させるための方法であって、薬学的有効量の、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物の、それを必要とする患者への投与を含む、方法も提供する。
【０１６３】
患者は、好ましくは温血動物であり、より好ましくはヒトである。
【０１６４】
本発明の化合物は、がんの処置および／または予防においてとりわけ有用である。
【０１６５】
具体的な実施形態において、本発明の化合物は、がんの処置および／または予防においてとりわけ有用である。
【０１６６】
本発明はさらに、がんを処置および／または予防するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物の使用を提供する。
【０１６７】
本発明のさらなる特色によれば、そのような処置を必要とする患者、好ましくは温血動物、さらに一層好ましくはヒトにおいて、ＴＤＯ２活性を変調するための方法であって、前記患者に、有効量の、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物を投与するステップを含む、方法が提供される。
【０１６８】
製剤
本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、添加剤および／またはアジュバントとを含む、医薬組成物も提供する。上記で示した通りに、本発明は、活性成分としての本発明の化合物、薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物に加えて、追加の治療剤および／または活性成分を含有する、医薬組成物も網羅する。
【０１６９】
本発明のもうひとつの目的は、少なくとも１つの本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物を、活性成分として含む、医薬である。
【０１７０】
本発明のさらなる特色によれば、そのような処置を必要とする患者において、ＴＤＯ２活性を変調するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物の使用であって、前記患者に、有効量の、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩および溶媒和物を投与することを含む、使用が提供される。
【０１７１】
概して、薬学的使用のために、本発明の化合物は、少なくとも１つの本発明の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、添加剤および／またはアジュバントとを含み、１つまたは複数のさらなる薬学的活性化合物を含んでいてもよい、医薬調製物として製剤化されてよい。
【０１７２】
非限定的な例によって、そのような製剤は、経口投与に、非経口投与（静脈内、筋肉内もしくは皮下注射または点滴静注によって等）に、局所投与（眼内を含む）に、吸入による、皮膚パッチによる、インプラントによる、坐剤による等の投与に好適な形態であってよい。そのような好適な投与形態−投与の方式に応じて、固体、半固体または液体であってよい−ならびに、その調製において使用するための方法、および担体、賦形剤および添加剤は、当業者には明確となり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版を参照する。
【０１７３】
そのような調製物の、いくつかの好ましいが非限定的な例は、ボーラスとしての投与のためのおよび／または連続投与のための、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、点滴剤、無菌注射溶液および無菌包装粉末（通常、使用前に再構成される）を含み、これらは、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（無菌）水、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油および鉱油またはそれらの好適な混合物等、そのような製剤にそれ自体が好適である担体、添加剤および賦形剤とともに製剤化されていてよい。製剤は、平滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存剤、甘味剤、香味剤、流量調節剤（ｆｌｏｗ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、離型剤等、薬学的製剤において一般に使用される他の物質を含有していてもよい。組成物を、その中に含有される活性化合物の、迅速、持続または遅延放出を提供するように製剤化してもよい。
【０１７４】
本発明の医薬調製物は、好ましくは単位剤形であり、例えば、ボックス、ブリスター、バイアル、ボトル、サシェ、アンプル内に、または任意の他の好適な単回用量もしくは複数回用量ホルダーもしくは容器（適正にラベル付けされていてよい）に、好適に包装されていてもよく、製品情報および／または使用説明書を含有する１つまたは複数の小冊子を伴っていてもよい。
【０１７５】
予防または処置される状態および投与ルートに応じて、本発明の活性化合物は、単回日用量として、１または複数回の日用量に分割して、または本質的に連続的に、例えば点滴静注を使用して、投与され得る。
【０１７６】
定義
本発明において、下記の用語は、下記の意味を有する。
【０１７７】
基が置換されていてよい場合、そのような基は、１つまたは複数の置換基で、好ましくは、１、２または３つの置換基で置換されていてよい。置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノハロアルコキシおよびハロアルキルを含む群から選択されてよいが、これらに限定されない。
【０１７８】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロおよびクロロである。
【０１７９】
用語「アルキル」は、それ自体が、または別の置換基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１［式中、ｎは、１以上の数である］のヒドロカルビルラジカルを指す。概して、本発明のアルキル基は、１から６個までの炭素原子、好ましくは１から４個までの炭素原子、より好ましくは１から３個までの炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、本明細書において示されている通りに置換されていてよい。好適なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、およびその異性体（例えば、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル）、ならびにヘキシルおよびその異性体（例えば、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル）を含む。
【０１８０】
用語「ハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１個または複数の水素が上記で定義されている通りのハロゲンで置きかえられている、上記で定義されている通りの意味を有するアルキルラジカルを指す。そのようなハロアルキルラジカルの非限定的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等を含む。
【０１８１】
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、環状アルキル基、すなわち、１または２つの環状構造を有する、一価、飽和または不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルは、単環式または二環式ヒドロカルビル基を含む。シクロアルキル基は、環中に３個以上の炭素原子を含んでよく、概して、本発明によれば、３から１０個まで、より好ましくは３から８個までの炭素原子、なお一層好ましくは３から６個までの炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むがこれらに限定されず、シクロプロピルが特に好ましい。
【０１８２】
シクロアルキル基中の少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置きかえられている場合、得られる環を、本明細書においては「ヘテロシクリル」と称する。
【０１８３】
用語「ヘテロシクリル」は、本明細書において使用される場合、それ自体が、または別の基の一部として、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、非芳香族、完全飽和または部分不飽和環式基（例えば、３から７員単環式、７から１１員二環式、または合計３から１０個の環原子を含有する）を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロ環式基の各環は、窒素、酸素および／または硫黄原子から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有してよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ環式基の炭素原子のいずれかは、オキソ（例えば、ピペリドン、ピロリジノン）によって置換されていてよい。ヘテロ環式基は、価数が許す場合、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で付着していてよい。多環ヘテロ環の環は、１個または複数のスピロ原子を介して、縮合、架橋および／または接合していてよい。非限定的で例示的なヘテロ環式基は、ピペリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキセタニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピロリジニルを含む。
【０１８４】
用語「アルケン」は、本明細書において使用される場合、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む、不飽和ヒドロカルビル基を指す。好適なアルケニル基は、２から６個の間の炭素原子、好ましくは２から４個の間の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルおよびその異性体、２−ヘキセニルおよびその異性体、２，４−ペンタジエニル等である。
【０１８５】
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、単環（すなわち、フェニル）または一緒に縮合している（例えば、ナフチル）もしくは共有結合している複数の芳香族環を有し、典型的には、５から１２個、好ましくは６から１０個の原子を含有し、ここで、少なくとも１つの環が芳香族である、多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指す。芳香族環は、それと縮合している１から２個の追加の環（シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのいずれか）を含んでいてもよい。アリールは、本明細書において列挙されている炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことも意図されている。アリールの非限定的な例は、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニルナフタレニル、インデニルを含む。
【０１８６】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、それ自体が、または別の基の一部として、一緒に縮合しているまたは共有結合している１から２つの環を含有し、典型的には５から６個の原子を含有し、その少なくとも１個が芳香族であり、これらの環の１つまたは複数中の１個または複数の炭素原子が、酸素、窒素および／または硫黄原子で置きかえられており、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい、５から１２の炭素原子芳香族環または環系を指すがこれらに限定されない。そのような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環と縮合していてよい。そのようなヘテロアリールの非限定的な例は、ピリダジニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルを含む。
【０１８７】
用語「アリールアルキル」は、任意の基−アルキル−アリールを指す。用語「アルキルアリール」は、任意の基−アリール−アルキルを指す。
【０１８８】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、任意の基−アルキル−ヘテロアリールを指す。用語「アルキルヘテロアリール」は、任意の基−ヘテロアリール−アルキルを指す。
【０１８９】
用語「アルコキシ」は、任意の基Ｏ−アルキルを指す。用語「ハロアルコキシ」は、任意の基Ｏ−ハロアルキルを指す。
【０１９０】
用語「オキソ」は、＝Ｏ部分を指す。
【０１９１】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基、または有機脂肪族もしくは芳香族基による１もしくは２個の水素原子の置換による、それに由来する任意の基を指す。好ましくは、−ＮＨ２に由来する基は、アルキルアミノ基、すなわち、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む、Ｎ−アルキル基である。具体的な実施形態によれば、用語「アミノ」は、ＮＨ２、ＮＨＭｅまたはＮＭｅ２を指す。
【０１９２】
用語「アミノ保護基」は、アミン官能基のための保護基を指す。好ましい実施形態によれば、アミノ保護基は、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、パラ−メトキシベンジルまたはベンジルを含む基の中で選択される。
【０１９３】
用語「脱離基」は、不均一結合開裂において電子対から離れる分子断片を指す。好ましい実施形態によれば、脱離基は、ハロゲン、好ましくはヨウ素、臭素もしくは塩素；１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ、好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ；または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ、好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシを含む基の中で選択される。
【０１９４】
用語「溶媒和物」は、本明細書において、化学量論または非化学量論量の、エタノール等の１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子を含有する、本発明における化合物を記述するために使用される。
【０１９５】
用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合を指す。
【０１９６】
本発明の化合物は、式Ｉのすべての多形体およびその晶癖、プレドラッグおよびそのプロドラッグならびに同位体標識化合物を含む、以上に定義した通りの式Ｉの化合物を含む。
【０１９７】
本発明は、概して、式Ｉの化合物のすべての薬学的に許容できるプレドラッグおよびプロドラッグも網羅する。
【０１９８】
用語「プロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、そのインビボ生体内変化生成物が生物活性薬物を発生させる、例えばエステル等の、式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる誘導体を意味する。プロドラッグは、概してバイオアベイラビリティ増大を特徴とし、インビボで生物活性化合物に容易に代謝される。
【０１９９】
用語「プレドラッグ」は、本明細書において使用される場合、修飾されて薬物種を形成する任意の化合物を意味し、ここで、修飾は、体内または体外のいずれかで、薬物の投与が指示されている身体の領域にプレドラッグが到達する前または後のいずれかに起こってよい。
【０２００】
用語「患者」は、医療ケアを受けるのを待っている、もしくは受けている、または医療処置の目的である／となる、温血動物、より好ましくはヒトを指す。
【０２０１】
用語「ヒト」は、両性別の、あらゆる発達段階（すなわち、新生児、幼児、若年、青年、成人）の対象を指す。
【０２０２】
用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、本明細書において使用される場合、状態もしくは疾患および／またはその付随する症状を、緩和すること、軽減することまたは解消することを含むことを意味する。
【０２０３】
用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、本明細書において使用される場合、状態もしくは疾患および／またはその付随する症状の発症を遅延させるまたは妨げる、患者が状態または疾患を獲得するのを阻止する、または、状態または疾患を獲得する患者のリスクを低減させる、方法を指す。
【０２０４】
用語「治療有効量」（またはより簡単に「有効量」）は、本明細書において使用される場合、それが投与される患者において所望の治療または予防効果を実現するために十分な、活性剤または活性成分の量を意味する。
【０２０５】
用語「投与」またはその変形語（例えば、「投与すること」）は、活性剤または活性成分を、単独でまたは薬学的に許容できる組成物の一部として、状態、症状または疾患を処置または予防すべき患者に提供することを意味する。
【０２０６】
「薬学的に許容できる」は、医薬組成物の成分が、互いに適合性であり、その患者に対して有害ではないことを意味している。
【０２０７】
用語「薬学的ビヒクル」は、本明細書において使用される場合、薬学的活性剤が製剤化および／または投与される、溶媒または賦形剤として使用される担体または不活性媒体を意味する。薬学的ビヒクルの非限定的な例は、クリーム、ゲル、ローション、溶液およびリポソームを含む。
【実施例】
【０２０８】
本発明は、下記の実施例を参照してより良く理解されると予想される。これらの実施例は、本発明の具体的な実施形態の一例を示すことが意図されており、本発明の範囲を限定するものとして意図されていない。
【０２０９】
Ｉ．化学実施例
後述する実施例において提供されているＭＳデータは、次の通りに取得した：質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳアジレント６１１０（ＥＳＩ）またはＷａｔｅｒｓアクイティＳＱＤ（ＥＳＩ）。
【０２１０】
後述する実施例において提供されているＮＭＲデータは、次の通りに取得した：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００ＰＬＵＳおよびＢｒｕｋｅｒフーリエ３００ＭＨｚ、ＴＭＳを内標準として使用した。
【０２１１】
マイクロ波化学は、Ｂｉｏｔａｇｅ製単一モードマイクロ波反応器イニシエーターマイクロ波システムＥＵで実施した。
【０２１２】
分取ＨＰＬＣ精製は、別段の報告がない限り、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×１５０ｍｍ  ５μｍを備えたＷａｔｅｒｓ製質量分離自動精製（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）フラクションリンクスで実施した。すべてのＨＰＬＣ精製は、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＨＣＯ３（５ｍＭ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（０．１％）、またはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３Ｈ２Ｏ（０．１％）のグラジエントで実施した。
【０２１３】
Ｉ．１．中間化合物の合成
中間体１：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
表題化合物は、報告されているもの（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、１９、４７８２〜４７９５）と同じ手順を使用して調製した。
【０２１４】
中間体２：３−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体１、１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の臭素（０．６４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を０℃で０．５時間にわたって撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、室温で１０分間にわたって撹拌した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．２６ｇ（９９％）の表題化合物を桃色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.21 (s, 1H),
8.13-8.11 (m, 2H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H),
7.30-7.26 (m, 1H).
【０２１５】
中間体３：６−フルオロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
表題化合物は、報告されているもの（ＷＯ２０１０／１３６４９１Ａ１）と同じ手順を使用して調製した。
【０２１６】
中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、６−フルオロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体３、５３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（５８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を９０℃で終夜撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２／１）によって精製して、３５７ｍｇ（６１％）の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 442.1 [M + H]+。
【０２１７】
中間体５：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（中間体４、３１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中飽和ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、３０分間にわたって撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２３４ｍｇ（８９％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.06 (s, 1H),
8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08-8.00 (m, 3H), 7.91 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H),
7.77 (dd, J=9.6, 2.3Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.21 (dt,
J=8.7, 2.4Hz, 1H).
【０２１８】
中間体６：６−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
窒素でフラッシュしたＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、３−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜９０℃に加熱した。混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、０．２０ｇ（２３％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.22 (s, 1H),
8.09-8.05 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H),
7.72-7.69 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).
【０２１９】
中間体７：４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
表題化合物は、報告されているもの（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０１２、５３、９４８〜９５１）と同じ手順を使用して調製した。
【０２２０】
中間体８：４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
酢酸（１０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（中間体７、１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１０ｍＬ）中の臭素（６ｍＬ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を４時間にわたって撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、９３６ｍｇ（５５％）の表題化合物を桃色固体として得た。
1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 9.03 (s, 1H), 8.68 (d,
J=6.0Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J=6.1Hz, 2H).
【０２２１】
中間体９：４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の、４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（中間体８、４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（９１１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８７８ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０℃で終夜撹拌した。合わせた有機溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 272.1 [M + H]+。
【０２２２】
中間体１０：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、３−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、３１７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（中間体９、４８５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ならびにＫ３ＰＯ４（９５４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、マイクロ波反応器内、１２５℃で２５分間にわたって反応させた。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、３６３ｍｇ（９６％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.24 (s, 1H),
8.70 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (dd, J=8.5, 5.3Hz, 1H), 8.10 (d,
J=7.6Hz, 2H), 8.00 (d, J=5.6Hz, 2H), 7.82 (d, J=9.7Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.3Hz,
1H), 7.64 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.30 (t, J=9.0Hz, 1H).
【０２２３】
中間体１１：３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
表題化合物は、報告されているもの（ＵＳ２０１１／１６６１４３Ａ１）と同じ手順を使用して調製した。
【０２２４】
中間体１２：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
中間体１０で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（中間体１１、４８５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）から出発して、３６２ｍｇ（９６％）の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製後に、褐色固体として取得された。
LC-MS: m/z 419.1 [M + H]+。
【０２２５】
中間体１３：２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
表題化合物は、報告されているもの（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、４６４５〜４６４８）と同じ手順を使用して調製した。
【０２２６】
中間体１４：２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の、２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（中間体１３、４００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（９１１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８７８ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０℃で終夜撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 272.1 [M + H]+。
【０２２７】
中間体１５：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
中間体１０で概説した通りの一般的方法に準拠し、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（中間体１４、４８５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）から出発して、２３４ｍｇ（６２％）の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 419.1 [M + H]+。
【０２２８】
中間体１６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、９３９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．２３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を８５℃で終夜撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、８８０ｍｇ（６１％）および２３０ｍｇ（２２％）の１６Ａおよび１６Ｂを黄色固体として得た。
１６Ａについては：LC-MS: m/z 469.1 [M + H-tBu]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.39 (s, 1H),
8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.8, 5.4Hz, 1H),
7.76 (dd, J=9.8, 2.2Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.21
(td, J=9.1, 2.3Hz, 1H), 4.38 (dd, J=9.6, 5.7Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 3H),
3.07-2.81 (m, 3H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.86 (td, J=12.1, 4.1Hz, 2H), 1.43 (s,
9H).
１６Ｂについては：LC-MS: m/z 385.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.88-7.72 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 4.45-4.29 (m, 1H), 4.13-3.96 (m, 2H),
3.07-2.87 (m, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０２２９】
中間体１７：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１６Ａ、５８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ、３６％）を添加した。反応混合物を０．５時間にわたって撹拌し、濃縮して、５８０ｍｇ（１００％超）の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 425.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.37 (s, 1H),
8.13 (s, 1H), 8.05 (t, J=3.7Hz, 3H), 7.92 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.77 (dd,
J=9.8, 2.2Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.7, 5.8Hz, 2H), 7.23
(td, J=9.1, 2.2Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.14-3.02 (m,
2H), 2.31-2.12 (m, 4H).
【０２３０】
中間体１８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（６５８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）ならびに触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージド（１０７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を８５℃で２４時間にわたって撹拌した。ＤＭＦのほとんどを除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍｌ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５００ｍｇ（７０％）の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 485.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.26 (s, 1H),
8.11-8.01 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.77 (dd, J=10.1, 1.7Hz,
1H), 7.69 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.22 (td, J=9.2, 2.5Hz, 1H),
6.95 (s, 1H), 4.44 (t, J=4.9Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.5Hz, 2H), 1.32 (s, 9H).
【０２３１】
中間体１９：２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン塩酸塩
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメート（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、３６％）を添加した。反応混合物を１時間にわたって撹拌し、濃縮して、２６０ｍｇ（６８％）の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 385.2 [M + H]+。
【０２３２】
中間体２０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、１．２０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．２６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を９０℃で２時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、激しく撹拌しながら水（２００ｍＬ）に添加した。得られた固体を真空濾過によって収集して、１．６０ｇ（８４％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.31 (s, 1H),
8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.4Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H),
7.73 (dd, J=22.0, 7.7Hz, 2H), 7.61 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.03 (dd,
J=7.0, 3.6Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.49 (d, J=12.7Hz,
2H), 1.08 (d, J=12.0Hz, 2H).
【０２３３】
中間体２１：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２０、１．６０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、３６％）を添加した。反応混合物を１時間にわたって撹拌し、濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．０８ｇ（８３％）の表題化合物を赤色油として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.31 (s, 1H),
8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d,
J=10.0Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.99 (d,
J=7.1Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.42 (d, J=14.5Hz, 2H),
1.07 (d, J=7.0Hz, 2H).
【０２３４】
中間体２２：３−（１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１７６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、６０％）を、窒素下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、１，２−ジブロモエタン（０．８３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、０．４８ｇ（３７％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.41 (s, 1H),
8.12 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 3H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H),
7.73-7.68 (m, 1H). 7.63-7.58 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 4.57-4.37 (t, 2H),
3.93-3.89 (t, 2H).
【０２３５】
中間体２３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
中間体１６で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、８１２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（６７４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）から出発して、１．１９ｇ（１００％）の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 397 [M + H - Boc]+。
【０２３６】
中間体２４：３−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩
中間体１７で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体２３、１．３２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）から出発して、１．３０ｇの表題化合物が褐色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 397 [M + H]+。
【０２３７】
中間体２５：１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、終夜撹拌し、ヨードメタン（１．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、７２７ｍｇの表題化合物の分離できない混合物を薄黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 223.1 [M + H]+。
【０２３８】
中間体２６：３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールおよび３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
中間体４で概説した通りの一般的方法に準拠し、１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体２５、６７０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体３、８０７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）から出発して、３８２ｍｇ（５１％）の表題化合物の分離できない混合物が薄黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 370.1 [M + H]+。
【０２３９】
中間体２７：５，６−ジフルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（６．２ｍＬ）中の５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４５８ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（６．３ｍＬ）中のヨウ素（８３７．５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した。これを氷水混合物（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、９３０ｍｇ（１００％）の表題化合物を赤色固体として得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.68 (s, 1H),
7.61 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.47 (dd, J=11.0, 6.9Hz, 1H), 7.21 (dd, J=10.8, 7.9Hz,
1H).
【０２４０】
中間体２８：５，６−ジフルオロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５，６−ジフルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール（中間体２７、９３０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２６６．４ｍｇ、６０％、６．６６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を室温で１５分間にわたって撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のベンゼンスルホニルクロリド（７６３．４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を室温で１２時間にわたって撹拌し、氷水混合物（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）によって精製して、１．０１ｇ（７２％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.19 (s, 1H),
8.12 (d, J=7.9Hz, 2H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.64 (t, J=8.0Hz,
2H), 7.41 (dd, J=10.2, 7.8Hz, 1H).
【０２４１】
中間体２９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、５，６−ジフルオロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２８、３００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２７３．６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４５５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を９０℃で１２時間にわたって撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、２０３ｍｇ（６２％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.83 (s, 1H),
8.45 (s, 1H), 8.41 (d, J=0.6Hz, 1H), 8.10 (dd, J=5.3, 3.4Hz, 2H), 8.07-7.99 (m,
2H), 7.72 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.8Hz, 2H), 1.62 (s, 9H).
【０２４２】
中間体３０：５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（中間体２９、２０３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、１５０ｍｇ（８８％）の表題化合物を赤色固体として得た。
LC-MS: m/z 360.1 [M + H]+.1H
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.08 (s,
1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.99 (m, 3H), 7.71 (dd,
J=8.4, 6.5Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.7Hz, 2H).
【０２４３】
中間体３１：２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルメタンスルホネート
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１３７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、７２ｍｇ（４４％）の表題化合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
【０２４４】
中間体３２：ベンジル３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート
ＮａＢＨ４（２１５ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のベンジル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（２．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で０．５時間にわたって撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．２４ｇ（５３％）の表題化合物を黄色油として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ [ppm]: 7.49-7.22 (m, 5H),
5.12 (d, J=4.1Hz, 2H), 4.28-4.08 (m, 1H), 2.72-2.50 (m, 3H), 2.41-2.09 (m, 3H).
【０２４５】
中間体３３：ベンジル３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロブタンカルボキシレート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、ベンジル３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（中間体３２、０．９０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２０ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．４０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を１時間にわたって撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．２４ｇ（１００％）の表題化合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.45-7.28 (m,
5H), 5.16-5.07 (m, 2H), 4.93 (t, J=7.4Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.86 (dd, J=16.7,
8.5Hz, 1H), 2.67 (dtd, J=10.2, 7.5, 2.8Hz, 2H), 2.44-2.28 (m, 2H).
【０２４６】
中間体３４ＡおよびＢ：ｔｒａｎｓ−およびｃｉｓ−ベンジル３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、ベンジル３−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロブタンカルボキシレート（中間体３３、１．２４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、１．３５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、９０℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製して、６００ｍｇ（２９％）の中間体３４Ａおよび５００ｍｇ（２４％）の中間体３４Ｂを無色油として得た。
LC-MS: m/z 530 [M + H]+。
【０２４７】
中間体３５：ｔｒａｎｓ−３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ベンジル３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキシレート（中間体３４Ａ、５００ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、水素バルーン下、終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１１３ｍｇ（２７％）の表題化合物を黄色油として得た。
LC-MS: m/z 440 [M + H]+。
【０２４８】
中間体３６：ｃｉｓ−３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸
中間体３５で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｃｉｓ−ベンジル３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキシレート（中間体３４Ｂ、６００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から出発して、４４０ｍｇ（８８％）の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 440 [M + H]+。
【０２４９】
中間体３７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
中間体２０で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、１．２２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）から出発して、１．３７ｇ（７６％）の表題化合物が黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 455.0 [M + H+-tBu]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.39 (s, 1H),
8.00-8.10 (m, 4H), 7.94-7.84 (m, 1H), 7.77 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.70 (dd, J=12.9,
6.3Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.6Hz, 3H), 7.23 (dd, J=13.7, 4.9Hz, 1H), 4.36 (d,
J=7.1Hz, 2H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 3H), 2.99-3.01 (m, 2H), 1.33 (s,
9H).
【０２５０】
中間体３８：３−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体３７、３３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を０．５時間にわたって撹拌し、濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、２６５ｍｇ（１００％）の表題化合物を褐色固体として得た。
LC-MS: m/z 411.0 [M + H]+。
【０２５１】
中間体３９：３−ヨード−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
中間体３で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（０．９７ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）から出発して、１．６０ｇ（９８％）の表題化合物が赤色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.95 (s, 1H),
7.79 (d, J=16.1Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 1H).
【０２５２】
中間体４０：３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
中間体２８で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−ヨード−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（中間体３９、１．６０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）から出発して、１．０６ｇ（４５％）の表題化合物が黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.39 (s, 1H),
8.20 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.66 (d, J=7.9Hz, 2H),
7.64-7.58 (m, 1H).
【０２５３】
中間体４１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（フェニルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
中間体４で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（中間体４０、３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から出発して、０．４０ｇ（９４％）の表題化合物が黒色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 392.1 [M + H+ - Boc]+。
【０２５４】
中間体４２：１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
中間体５で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（フェニルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（中間体４１、４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から出発して、３００ｍｇ（９５％）の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 392.1 [M + H+]+。
【０２５５】
中間体４３：２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルメタンスルホネート
中間体３１で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）から出発して、４００ｍｇ（５０％）の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
【０２５６】
中間体４４：３−（１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ＭｅＣＮ（１５．０ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、５１２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（４５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１から２／１）によって精製して、６２０ｍｇ（９１％）の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 454 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.33 (s, 1H),
8.59 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.14-8.03 (m, 4H), 7.80 (dd,
J=9.6, 2.4Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.26 (dt, J=9.0,
2.4Hz, 1H).
【０２５７】
中間体４５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体２０で概説した通りの一般的方法に準拠し、５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体３０、３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から出発して、３３０ｍｇ（７８％）の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 501.1 [M + H+ - tBu]+。
【０２５８】
中間体４６：５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
中間体２１で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体４５、３３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から出発して、８３０ｍｇ（１００％超）の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 457.1 [M + H+]+。
【０２５９】
中間体４７：３−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
中間体１６で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンスルホネート（４９８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）から出発して、５００ｍｇ（５９％）の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 482 [M + H]+。
【０２６０】
中間体４８：４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体４７、５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．３５ｍＬ、３５％）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１９７ｍｇ（４３％）の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 438 [M + H]+。
【０２６１】
中間体４９：ｔｒａｎｓ−４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（中間体４８、１９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、３２ｍｇ（１６％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.10 (s, 1H),
7.99 (dd, J=8.5, 1.1Hz, 2H), 7.86 (d, J=11.3Hz, 2H), 7.82-7.74 (m, 2H),
7.69-7.62 (m, 1H), 7.56 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 4.25 (dd, J=9.9,
5.8Hz, 1H), 3.79-3.62 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 4H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.53 (dd,
J=16.9, 6.0Hz, 2H).
【０２６２】
中間体５０：３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：
ジオキサン（２５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の、６−フルオロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体３、４．９０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（３．３０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．５０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２４２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で８０分間にわたって撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５．７０ｇの褐色油を得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
【０２６３】
ＬＣＭＳは、粗生成物が、３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの混合物であることを示した。
【０２６４】
ステップ２：
ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、４．０Ｍ）中の粗製の３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（ステップ１、５．７０ｇ）の混合物を、３０℃で２時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭから石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、１．５０ｇ（３３％）の表題化合物を褐色油として得た。
1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ [ppm]: 7.95-7.88 (m, 2H),
7.78 (dd, J=9.7, 2.2Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.41 (s,
1H), 7.22 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.00 (dd, J=9.7, 8.7, 2.2Hz, 1H), 2.17 (s,
6H).
【０２６５】
中間体５１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
中間体２０で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールおよび６−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの混合物（中間体１６、５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）から出発して、１．００ｇ（１００％超）の粗表題化合物の混合物が黒色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 552.8 [M + H+]+
【０２６６】
中間体５２：４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（シスおよびトランス異性体の混合物として）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（シスおよびトランス異性体の混合物として）（中間体３３、４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間にわたって還流させ、冷却し、濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（２０ｍＬ）で抽出した。水性層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２１６ｍｇ（８２％）の表題化合物を灰色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.18 (brs, 1H),
11.16 (brs, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H),
7.19-7.12 (m, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 4.28-4.10 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H),
2.20-1.75 (m, 6H), 1.74-1.45 (m, 2H).
【０２６７】
中間体５３：３−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体３５、１．４１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４６８ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で０．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．００ｇ（１００％）の表題化合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 342 [M + H]+
【０２６８】
中間体５４：１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンおよび１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−３−（３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールおよび６−フルオロ−３−（５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体５０、４００ｍｇ粗製物、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（７４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４５０ｍｇ（１００％超）の表題化合物の混合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 480.8 [M + H]+
【０２６９】
Ｉ．２．最終化合物の合成
化合物２：３−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、３４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（２８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ）の混合物を、マイクロ波反応器内、０．５時間にわたって１２０℃に加熱した。反応混合物に、水（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で０．５時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、２２０ｍｇ（６２％）の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 357 [M + H]+。
【０２７０】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ１、２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中飽和ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。混合物を３時間にわたって撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２７．８ｍｇ（１８％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.20 (s, 1H),
8.23 (s, 1H), 7.86 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.56 (d,
J=2.1Hz, 1H), 7.17 (dd, J=10.1, 2.1Hz, 1H), 7.01-6.80 (m, 1H), 5.31-5.11 (m,
1H), 3.97 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.73 (t, J=7.9Hz, 2H), 2.96 (s, 1H). ｍ．ｐ．２０５．６−２０６．７℃．
【０２７１】
化合物３：１−（３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン
ステップ１：１−（３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン
化合物８９の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体２４、３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から出発して、３５５ｍｇ（１００％）の表題化合物が褐色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 439 [M + H]+。
【０２７２】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン（ステップ１、３５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から出発して、１４６ｍｇ（６１％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.22 (s, 1H),
8.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.17 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 6.99-6.86 (m, 1H), 5.27 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.59
(t, J=8.4Hz, 1H), 4.46 (dd, J=8.8, 5.5Hz, 1H), 4.32 (t, J=9.0Hz, 1H), 4.17 (dd,
J=9.8, 5.4Hz, 1H), 1.84 (s, 3H). ｍ．ｐ．８２．３−８３．４℃．
【０２７３】
化合物４：３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
ステップ１：３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
３−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体２４、３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３４ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＮＣＯ（１２１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮して、３５５ｍｇ（１００％）の表題化合物を褐色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 440 [M + H]+。
【０２７４】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（ステップ１、３５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から出発して、９０ｍｇ（３７％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.21 (s, 1H),
8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.17 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.28-5.14 (m,
1H), 4.24 (t, J=8.3Hz, 2H), 4.15 (dd, J=8.6, 5.7Hz, 2H). ｍ．ｐ．２６３．５−２６４．２℃．
【０２７５】
化合物５：３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド
ステップ１：３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣＤＩ（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（０．２０ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）の混合物を１時間にわたって撹拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体２４、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）の予め混合した混合物を添加し、室温で１０時間にわたって撹拌した。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１７４ｍｇ（１００％）の表題化合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 454 [M + H]+。
【０２７６】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド（ステップ１、１７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から出発して、６１ｍｇ（５１％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.22 (s, 1H),
8.25 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (dd, J=9.0, 5.4Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.1Hz, 1H),
7.17 (dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 6.91 (dd, J=13.2, 5.4Hz, 1H), 6.39 (d, J=5.0Hz,
1H), 5.22 (dd, J=9.3, 3.5Hz, 1H), 4.23 (t, J=8.1Hz, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H),
2.58 (t, J=4.4Hz, 3H). ｍ．ｐ．６９．３−７０．１℃．
【０２７７】
化合物６：３−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体３８、２６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から出発して、８０ｍｇ（４６％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 271.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.03 (s, 1H),
7.86 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (dd, J=9.9, 2.3Hz,
1H), 6.90 (ddd, J=9.6, 8.8, 2.3Hz, 1H), 4.48 (d, J=6.6Hz, 2H), 4.13 (dt,
J=19.1, 11.4Hz, 3H), 3.51 (dd, J=14.1, 7.1Hz, 1H).
【０２７８】
化合物７：３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
ステップ１：３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、２２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパンアミド（３０２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、２７２ｍｇ（１００％）の表題化合物を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 413.1 [M + H]+。
【０２７９】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（ステップ１、２７２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から出発して、１５０ｍｇ（８３％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 273.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.2Hz, 1H),
7.41 (s, 1H), 7.16 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 6.96-6.81 (m, 2H), 4.33 (t,
J=7.0Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.0Hz, 2H). ｍ．ｐ．１７３．３−１７５．０℃．
【０２８０】
化合物８：３−（４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
ステップ１：３−（４−（５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
化合物７の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体３０、１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から出発して、６００ｍｇ（１００％超）の表題化合物が白色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 431.1 [M + H]+。
【０２８１】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（４−（５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（ステップ１、５００ｍｇ）から出発して、３４．５ｍｇ（２６％）の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.26 (s, 1H), 8.09 (s,
1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (dd, J=11.6, 8.0Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (dd,
J=11.2, 7.0Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.33 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.0Hz, 2H).
19F NMR
(377MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -145.50 (d, J=22.2Hz,
1H), -148.62 (d, J=22.1Hz, 1H). ｍ．ｐ．２１４．９−２１５．５℃．
【０２８２】
化合物９：３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
ステップ１：３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の、３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体５０、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパンアミド（４１１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間にわたって撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１１０ｍｇ（９２％）の表題化合物を褐色油として得た。
LC-MS: m/z 440.8 [M + H]+。
【０２８３】
ステップ２：
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（ステップ１、１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、３５ｍｇ（４７％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 301.1 [M + H]+.
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.26 (brs, 1H),
7.43 (brs, 1H), 7.23 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.22 (dd, J=9.6, 5.4Hz, 1H), 7.17 (dd,
J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6.84 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz, 1H), 4.17 (t,
J=7.0Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
【０２８４】
化合物１３：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
化合物３９の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（化合物１６、１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）から出発して、２０ｍｇ（１５％）の表題生成物が、分取ＨＰＬＣによって精製された黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.88 (s, 1H),
7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.88
(dd, J=10.0, 8.4Hz, 1H), 4.49 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.27 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.77 (t,
J=6.5Hz, 2H), 2.31 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.13 (s, 6H).
【０２８５】
化合物１４：３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
化合物３９の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（化合物１６、２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から出発して、４３ｍｇ（２１％）の表題生成物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製された黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.2Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.1Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 4.35 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.67
(t, J=7.0Hz, 2H), 2.57 (d, J=4.6Hz, 3H). ｍ．ｐ．１８５．３−１８６．０℃．
【０２８６】
化合物１５：３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
化合物４０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（化合物１６、２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から出発して、４０ｍｇ（１８％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）による精製後に、薄黄色固体として取得された。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.08 (s, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.2Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.35 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.97-2.87 (m, 5H), 2.82 (s,
3H). ｍ．ｐ．１５７．２−１５８．１℃．
【０２８７】
化合物１６：３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濃縮して、１１２ｍｇ（８２％）の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 470.1 [M + H]+。
【０２８８】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（ステップ１、１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、６２ｍｇ（９６％）の表題化合物が、水性酸塩基抽出および濃縮後に、さらに精製することなく、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.38 (s, 1H),
11.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16
(dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 4.35 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.84 (t,
J=6.8Hz, 2H).
【０２８９】
化合物１７：３−（４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸
表題化合物（２８．６ｍｇ、２２％）は、化合物５５の合成のステップ２における逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.28 (s, 1H),
8.12 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (dd, J=11.7, 7.9Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.4Hz,
1H), 7.38 (dd, J=11.2, 7.1Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.0Hz,
3H).
19F NMR
(377MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -145.55 (d,
J=22.1Hz, 1H), -148.66 (d, J=22.3Hz, 1H).
【０２９０】
化合物１８：１−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ステップ１：１−（２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）イミダゾリジン−２−オン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルメタンスルホネート（中間体３１、２７４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４０３ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１００ｍｇ（２５％）の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 454.1 [M + H]+. 
【０２９１】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）イミダゾリジン−２−オン（ステップ１、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、２４ｍｇ（３５％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.14 (s, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.55 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.91 (td, J=9.7, 2.4Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.24 (t, J=6.1Hz, 2H),
3.49 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.16 (s, 4H).
【０２９２】
化合物１９：６−フルオロ−３−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−３−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−（１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２２、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間にわたって撹拌し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、７０ｍｇ（６８％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.32 (s, 1H),
8.05-8.03 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H).
7.63-7.57 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 4.26-4.22 (t, 2H), 2.76-2.71 (t, 2H),
2.50-2.27 (m, 8H), 2.15 (s, 3H).
【０２９３】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−３−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して、３１ｍｇ（５５％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）による精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.25 (s, 1H),
8.13 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.54-7.53 (d, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H),
6.94-6.87(m, 1H), 4.28-4.24 (t, 2H), 2.92-2.52 (m, 8H), 2.52-2.50 (t, 2H), 2.49
(s, 3H).
【０２９４】
化合物２０：４−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン
ステップ１：４−（２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン
化合物４１の合成ステップ１で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩（２７２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から出発して、２３３ｍｇ（７０％）の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製後に、褐色固体として取得された。
1H NMR (300MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 8.34 (s, 1H), 8.11-8.02
(m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.82-7.67 (m, 2H), 7.61 (t,
J=7.5Hz, 2H), 7.29-7.19 (m, 1H), 4.26 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.57-3.51 (m, 4H), 2.74
(dd, J=8.8, 4.4Hz, 2H), 2.42 (s, 4H).
【０２９５】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、４−（２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（ステップ１、２３３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から出発して、９１ｍｇ（５７％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.12 (s, 1H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.17 (dd, J=10.1,
2.2Hz, 1H), 6.98-6.84 (m, 1H), 4.26 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.62-3.51 (m, 4H), 2.75
(t, J=6.6Hz, 2H), 2.47-2.38 (m, 4H). ｍ．ｐ．１４４．２−１１４５．６℃．
【０２９６】
化合物２１：Ｎ−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
ステップ１：Ｎ−（２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
ピリジン（３ｍＬ）中の２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体１９、２６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（２．００ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を少量のＥｔＯＡｃで粉砕して、１５０ｍｇ（５２％）の表題化合物を赤色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.31 (s, 1H),
8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.9Hz, 2H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.91 (dd, J=8.7, 5.3Hz,
1H), 7.77 (dd, J=9.9, 1.9Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.7Hz, 2H),
7.23 (td, J=8.9, 1.9Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.47 (q, J=5.9Hz, 2H), 1.79
(s, 3H).
【０２９７】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、Ｎ−（２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アセトアミド（ステップ１、１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、６６ｍｇ（６６％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 287.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.08 (s, 1H), 8.01 (t, J=5.4Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H),
7.54 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1, 2.2Hz, 1H), 6.98-6.82 (m, 1H), 4.18
(t, J=6.3Hz, 2H), 3.47 (q, J=6.1Hz, 2H), 1.80 (s, 3H). ｍ．ｐ．１７９．５−１８０．８℃．
【０２９８】
化合物２２：１−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）尿素
ステップ１：１−（２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）尿素
化合物４の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体１９、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、１６１ｍｇ（１００％超）の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 428.1 [M + H]+。
【０２９９】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）尿素（ステップ１、１６１ｍｇ）から出発して、４１ｍｇ（６０％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.21 (s, 1H),
8.07 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.08 (t, J=6.0Hz, 1H), 5.54
(s, 2H), 4.15 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.42 (dd, J=12.3, 6.1Hz, 2H).
【０３００】
化合物２３：１−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３−メチル尿素
ステップ１：２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体１９、４２７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から出発して、１６９ｍｇ（６８％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）による精製後に、黄色油として取得された。
LC-MS: m/z 245.1 [M + H]+。
【０３０１】
ステップ２：
化合物５の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン（ステップ１、１１３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、２１．４ｍｇ（１５％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.15 (s, 1H),
8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (d,
J=2.3Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.6, 2.3Hz, 1H), 5.96
(t, J=5.7Hz, 1H), 5.84 (d, J=4.5Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.45 (q,
J=6.1Hz, 2H), 2.54 (d, J=4.7Hz, 3H). ｍ．ｐ．１９７．６−１９８．７℃．
【０３０２】
化合物２４：２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメート（中間体１８、３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で滴下添加した。反応混合物を、室温で終夜、次いで還流で４時間にわたって撹拌した。反応物に、水（０．１ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）、水（５ｍＬ）を順次に添加し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、９４ｍｇ（６２％）の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 259 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.15 (s, 1H),
8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.53 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd,
J=10.1, 2.4Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 4.19 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.90 (t, J=6.4Hz,
2H), 2.30 (s, 3H). ｍ．ｐ．９４．２−９５．２℃．
【０３０３】
化合物２５：Ｎ−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド
ステップ１：Ｎ−（２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド
ピリジン（４ｍＬ）中の２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体１９、２２８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．０７ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３００ｍｇの表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 460.8 [M - H]-。
【０３０４】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、Ｎ−（２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド（ステップ１、３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から出発して、５４ｍｇ（２６％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 323.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.00 (s, 1H),
7.83 (s, 1H), 7.74-7.68(m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (dd, J=8.0, 1.9Hz, 1H), 6.88
(m, 1H), 4.34 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.57 (q, J=6.0Hz, 2H), 2.85 (s, 3H).
【０３０５】
化合物２６：２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
ステップ１：２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、１．２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（１５７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器内、１時間にわたって１６５℃に加熱した。反応混合物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、４１ｍｇ（３０％）の表題化合物を黄色半固体として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ [ppm]: 7.90 (d, J=7.6Hz,
2H), 7.75 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.46 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.03 (td, J=8.9, 2.3Hz,
1H), 4.31 (m, 2H), 4.05 (m, 2H).
【０３０６】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（ステップ１、６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、１７ｍｇ（４４％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.85 (s, 1H),
7.69 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (dd, J=9.9,
2.3Hz, 1H), 6.76 (td, J=9.5, 2.3Hz, 1H), 4.18 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.83 (t,
J=5.4Hz, 2H). ｍ．ｐ．１４０．２−１４０．８℃．
【０３０７】
化合物２７：６−フルオロ−３−（１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
化合物２８の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２２、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびピペラジン（３８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発して、６８ｍｇ（６８％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）による精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.32 (s, 1H),
8.08-8.04(m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.78-7.75(m, 1H). 7.72-7.68
(m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 4.26-4.23 (t, 2H), 2.77-2.72 (m,
6H), 2.43 (s, 4H).
【０３０８】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、３３ｍｇ（６０％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）による精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.20 (s, 1H),
8.117-8.116(d, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.539-7.533 (d, 1H), 7.18-7.15(dd, 1H).
6.93-6.88 (m, 1H), 4.25-4.22 (t, 2H), 2.77-2.72 (m, 6H), 2.44-2.43 (d, 4H).
【０３０９】
化合物２８：１−（４−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン
ステップ１：１−（４−（２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン
化合物８９の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物２７の合成のステップ１において取得された化合物、１３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、１４０ｍｇ（９４％）の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 496.2 [M + H]+。
【０３１０】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（４−（２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン（ステップ１、１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発して、８０ｍｇ（８１％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 356.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.87 (s, 1H),
7.67 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (dd, J=9.9,
2.3Hz, 1H), 6.76 (td, J=9.3, 2.3Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.52-3.31 (m,
4H), 2.77 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.48-2.31 (m, 4H), 1.96 (s, 3H).
19F NMR
(377MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: -124.26 (s, 1H).
【０３１１】
化合物２９：３−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、２４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６８８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２−クロロエチル）−ピロリジン（１８６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で２時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で乾燥させ、濃縮して、３００ｍｇ（９８％）の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 439.2 [M + H]+. 
【０３１２】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から出発して、１７０ｍｇ（８４％）の表題化合物が、ＭｅＯＨおよび石油エーテルからの再結晶後に、褐色半固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.09 (s, 1H),
7.90 (s, 1H), 7.74 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.12 (dd, J=9.8,
2.3Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.5, 2.3Hz, 1H), 4.59 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.62 (t,
J=6.0Hz, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.05 (m, 4H).
【０３１３】
化合物３０：１−（２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピロリジン−２−オン
ステップ１：１−（２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピロリジン−２−オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、４４３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルメタンスルホネート（中間体４３、４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２８５ｍｇ（４８％）の表題化合物を褐色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 453.1 [M + H]+. 
【０３１４】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピロリジン−２−オン（ステップ１、２８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から出発して、２３ｍｇ（１２％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、褐色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.23 (s, 1H),
8.14 (s, 1H), 7.87-7.72 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.17 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.91 (t,
J=8.8Hz, 1H), 4.27 (t, J=9.5Hz, 2H), 3.61 (d, J=4.5Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.7Hz,
2H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.84 (dd, J=14.0, 7.3Hz, 2H).
【０３１５】
化合物３１：６−フルオロ−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
メタノール（１５ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、メチルビニルスルホン（６５４ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内、１３０℃で０．５時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮すると残留物が得られ、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で粉砕して、１６０ｍｇ（５８％）の表題生成物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 448.0 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.44 (s, 1H),
8.13 (s, 1H), 8.06 (dd, J=6.0, 2.7Hz, 3H), 7.89 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.78
(dd, J=9.8, 2.2Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.25 (td,
J=9.1, 2.3Hz, 1H), 4.59 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.75 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.91 (s, 3H).
【０３１６】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して、７０ｍｇ（６３％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 308.1 [M + H]+.1H
NMR (400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.94 (s, 1H),
7.75 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (dd, J=9.8,
2.1Hz, 1H), 6.77 (td, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 4.59 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.64 (t,
J=6.5Hz, 2H), 2.67 (s, 3H). ｍ．ｐ．１５３．３−１５５．１℃．
【０３１７】
化合物３２：５，６−ジフルオロ−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：５，６−ジフルオロ−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
化合物３１の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体３０、３２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から出発して、１８６ｍｇ（４９％）の表題生成物が白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 466.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.47 (s, 1H),
8.21 (s, 1H), 8.05-8.07 (m, 3H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.94 (dd, J=10.8, 7.8Hz,
1H), 7.72 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.8Hz, 2H), 4.58 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.75
(t, J=6.9Hz, 2H), 2.91 (s, 3H).
【０３１８】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−３−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、１８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、７７ｍｇ（６０％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 326.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 11.30 (s, 1H),
8.27 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (dd, J=11.6, 8.0Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.4Hz,
1H), 7.40 (dd, J=11.2, 7.1Hz, 1H), 4.58 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.76 (t, J=6.9Hz,
2H), 2.89 (s, 3H). ｍ．ｐ．１７０．６−１７１．９℃．
【０３１９】
化合物３３：３−（３，５−ジメチル−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
ステップ１：３−（３，５−ジメチル−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
化合物３１の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体１４、３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から出発して、４７ｍｇ（１００％）の表題生成物が、濃縮後に、黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 475.8 [M + H]+。
【０３２０】
ステップ２：
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（３，５−ジメチル−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から出発して、１８ｍｇ（５４％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 336.0 [M + H]+.
1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ [ppm]: 8.27 (brs, 1H),
7.23 (dd, J=8.8, 5.2Hz, 1H), 7.12 (dd, J=9.5, 2.1Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2Hz,
1H), 6.88 (ddd, J=9.7, 8.8, 2.1Hz, 1H), 4.53 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.70 (t,
J=6.0Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
【０３２１】
化合物３５：（−）−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド
ステップ１：メチル３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート
化合物６の合成ステップ１で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、６８３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびメチル２−メチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノエート（５８８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）から出発して、３４１ｍｇ（３９％）の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１から２／１）による精製後に、無色油として取得された。
LC-MS: m/z 442.1 [M + H]+。
【０３２２】
ステップ２：３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸
化合物６の合成ステップ２で概説した通りの一般的方法に準拠し、メチル３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート（ステップ１、３４１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から出発して、３２９ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 428.1 [M + H]+。
【０３２３】
ステップ３：３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド
化合物４０の合成ステップ１で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（ステップ２、３２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から出発して、３２８ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 427.1 [M + H]+。
【０３２４】
ステップ４：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（ステップ３、３２８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から出発して、８４ｍｇ（３８％）のラセミ表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
【０３２５】
化合物３５（２６．４ｍｇ）は、キラル分取ＨＰＬＣ（キラルパックＩＡカラム、２５０ｍｍ×２０ｍｍ  ５μｍ、移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール／Ｅｔ２ＮＨ  ８０／２０／０．３、流量：１２ｍＬ／分）後に、第一の溶離鏡像異性体として取得された。
キラル純度（ＨＰＬＣ、キラルパックＩＡ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ、移動相：ヘキサン／ＩＰＡ  ７０／３０、流量：１．０ｍＬ／分、２３０ｎｍにおけるＵＶ検出、保持時間６．１０分）：９８．６％ｅ．ｅ。
旋光度：［α］２５４Ｄ＝−７．０（ｃ＝１．０ｇ／１００ｍｌ、ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ＝１／１）。
LC-MS: m/z 287.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.11 (s, 1H),
8.01 (d, J=4.7Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (dd,
J=9.9, 2.1Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 1H), 4.67 (dd, J=13.8, 8.4Hz, 2H), 4.40 (dd,
J=13.7, 6.2Hz, 2H), 3.44-3.19 (m, 3H), 1.41 (dd, J=13.8, 6.5Hz, 3H). ｍ．ｐ．１８４．５−１８５．５℃．
【０３２６】
化合物３６：（＋）−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド
表題化合物（第二の溶離鏡像異性体、２０．６ｍｇ）は、化合物３５の合成において記述されている通りに、キラル分取ＨＰＬＣから単離された。
キラル純度（ＨＰＬＣ、キラルパックＩＡ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ、移動相：ヘキサン／ＩＰＡ  ７０／３０、流量：１．０ｍＬ／分、２３０ｎｍにおけるＵＶ検出、保持時間７．３９分）：９３．９％ｅ．ｅ。
旋光度［α］２５４Ｄ＝＋０．３（ｃ＝、ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ＝１／１）。
LC-MS: m/z 287.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.01 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.40 (s, 1H), 7.16 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.32
(dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 4.03 (dd, J=13.4, 7.1Hz, 1H), 2.92 (q, J=14.2, 7.1Hz,
1H), 1.01 (d, J=7.0Hz, 3H). ｍ．ｐ．１８４．５−１８５．５℃．
【０３２７】
化合物３７：３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド
ステップ１：３−（１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（５７８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内、１時間にわたって１５０℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、２５０ｍｇ（３７％）の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 458.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.31 (s, 1H),
8.11 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H),
7.77 (dd, J=9.9, 2.2Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.24 (ddd,
J=9.7, 8.7, 2.2Hz, 1H), 4.86 (t, J=5.5Hz, 1H), 4.21 (d, J=5.5Hz, 2H), 3.70-3.58
(m, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.0Hz, 6H).
【０３２８】
ステップ２：２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアルデヒド
ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２Ｍ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間にわたって撹拌した。有機溶媒を除去し、残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝９に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２００ｍｇ（９５％）の表題化合物を褐色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
【０３２９】
ステップ３：３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロパンニトリル
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の、２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアルデヒド（ステップ２、３９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（１１１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、３４３ｍｇ（８２％）の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 410.9 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.37 (s, 1H),
8.14 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 3H), 7.86 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.8,
2.2Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.25 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.2Hz,
1H), 6.88 (d, J=6.3Hz, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 2H)
【０３３０】
ステップ４：３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の、３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロパンニトリル（ステップ３、１８３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（８．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびアセトアミド（１１９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２０ｍｇ（１０％）の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 429.0 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.24 (s, 1H),
8.10-8.03 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H),
7.71-7.68 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H),
5.86-5.84 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H).
【０３３１】
ステップ５：
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（ステップ４、２０ｍｇ×３、０．０４７ｍｍｏｌ×３）から出発して、８．６ｍｇ（７％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、薄黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 289.0 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.38 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (dd, J=9.8, 2.4Hz, 1H), 6.91 (ddd, J=9.7, 8.8,
2.4Hz, 1H), 5.85 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H).
【０３３２】
化合物３８：２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
ステップ１：２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
化合物４１の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトアミド（２７４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２０ｍＬ）から出発して、２４１ｍｇ（８３％）の表題化合物が、濾過および濃縮後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 399.1 [M + H]+。
【０３３３】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ステップ１、２４１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、１３ｍｇ（８％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）による精製後に、薄黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: δ8.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.44 (s, 1H),
7.11 (m, 1H), 6.89 (t, J=8.0Hz, 1H), 4.95 (s, 2H).
【０３３４】
（実施例３９）
２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物４１、１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を１０分間にわたって撹拌した後、メチルアミン（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３３ｍｇ（２６％）の表題生成物を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.09 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (dd, J=9.0, 5.5Hz, 1H), 7.56 (d,
J=2.2Hz, 0H), 7.17 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.92 (td, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 4.79
(s, 2H), 2.63 (d, J=4.6Hz, 3H). ｍ．ｐ．２５９．２−２６０．１℃．
【０３３５】
化合物４０：２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
化合物３９の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物４１、１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）から出発して、２２ｍｇ（１７％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.01 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.56 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.17 (dd, J=10.0, 2.3Hz,
1H), 6.91 (td, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (s, 3H). ｍ．ｐ．２５０．９−２５１．４℃．
【０３３６】
化合物４１：２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
ステップ１：エチル２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、１．００ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（１．５０ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．１０ｇ（８８％）の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.36 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.78 (m, 3H), 7.61 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.24 (td,
J=9.1, 2.3Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.1Hz, 3H).
【０３３７】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、エチル２−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（ステップ１、１．１０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）から出発して、６７３ｍｇ（１００％）の表題化合物が白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.07 (d,
J=1.7Hz, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.7,
5.4Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.18 (dd, J=9.8, 2.2Hz, 1H), 6.92 (td,
J=9.8, 2.3Hz, 1H), 4.98 (s, 2H).
【０３３８】
化合物４２：メチル２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（化合物４１、１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（０．０２ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、３３ｍｇ（３１％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 11.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.4, 5.5Hz,
1H), 7.58 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.18 (dd, J=9.8, 1.7Hz, 1H), 6.98-6.87 (m, 1H),
5.10 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
【０３３９】
化合物４３：６−フルオロ−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２１、３５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から出発して、３７．２ｍｇ（１６％）の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (d,
J=5.4Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.16 (dd,
J=10.1, 1.9Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 3.98 (d, J=7.0Hz, 2H), 3.44-3.35 (m,
1H), 2.90 (d, J=11.6Hz, 2H), 2.40 (t, J=11.0Hz, 2H), 1.91 (d, J=3.1Hz, 1H),
1.49-1.39 (m, 2H), 1.13-1.04 (m, 2H). ｍ．ｐ．１０６．３−１０７．５℃．
【０３４０】
化合物４４：５，６−ジフルオロ−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体４６、８３０ｍｇ）から出発して、３４．８ｍｇ（１９％）の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 317.1 [M + H+]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.33 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (dd, J=11.6, 8.0Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40
(dd, J=11.2, 7.1Hz, 1H), 4.00 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.99 (d,
J=12.2Hz, 2H), 1.99 (ddd, J=11.5, 9.3, 5.6Hz, 1H), 1.49 (d, J=15.3Hz, 2H), 1.18
(qd, J=12.5, 4.2Hz, 2H). ｍ．ｐ．１６７．１−１６８．９℃．
【０３４１】
化合物４５：６−フルオロ−３−（１−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
トルエン（４０ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２１、２７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１４７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２７５ｍｇ（８４％）の表題化合物を黄色油として得た。
LC-MS: m/z 521 [M + H]+。
【０３４２】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、２７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から出発して、１３５ｍｇ（６７％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.08 (s, 1H), 7.82-7.71 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H),
7.01-6.85 (m, 1H), 4.02 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.12 (dt, J=20.6, 6.9Hz, 2H),
2.99-2.84 (m, 2H), 2.42-2.22 (m, 2H), 1.84 (ddd, J=7.3, 5.4, 2.8Hz, 1H), 1.48
(d, J=10.6Hz, 2H), 1.26 (ddd, J=14.0, 10.7, 2.5Hz, 2H).
【０３４３】
化合物４６：６−フルオロ−３−（１−（（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−３−（１−（（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
化合物８１の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２１、１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から出発して、１２２ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 485 [M + H]+。
【０３４４】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−３−（１−（（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、１２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、１６．５ｍｇ（１９％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.90 (s, 1H),
7.79 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (dd, J=9.9, 2.3Hz, 1H), 6.95-6.83
(m, 1H), 4.66-4.45 (m, 2H), 4.07 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.99 (d, J=11.9Hz, 2H),
2.78-2.58 (m, 2H), 2.08 (td, J=11.9, 2.2Hz, 2H), 1.94 (ddd, J=11.5, 7.6, 4.0Hz,
1H), 1.60 (d, J=12.9Hz, 2H), 1.39 (qd, J=12.6, 3.7Hz, 2H).
【０３４５】
化合物４７：２−（４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノール
ステップ１：２−（４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノール
化合物８１の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２１、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、２００ｍｇ（９１％）の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 483 [M + H]+。
【０３４６】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、２−（４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノール（ステップ１、２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から出発して、５．２ｍｇ（４％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.82 (s, 1H),
7.67 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (dd, J=9.9,
2.3Hz, 1H), 6.87-6.70 (m, 1H), 3.98 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.58 (t, J=6.1Hz, 2H),
2.90 (d, J=11.9Hz, 2H), 2.43 (t, J=6.1Hz, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.86 (ddd,
J=11.7, 7.7, 4.1Hz, 1H), 1.52 (d, J=13.0Hz, 2H), 1.37-1.19 (m, 2H).
【０３４７】
化合物４８：１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール
ステップ１：１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２１、１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）オキシラン（１４２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、終夜撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６５ｍｇ（４７％）の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 551 [M + H]+。
【０３４８】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１，１，１−トリフルオロ−３−（４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（ステップ１、６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発して、１６．５ｍｇ（３４％）の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.73 (s, 1H),
7.64 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (dd, J=9.9,
2.3Hz, 1H), 6.73 (ddd, J=9.6, 8.9, 2.3Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.90 (d,
J=7.2Hz, 2H), 2.83 (dd, J=15.1, 12.2Hz, 2H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.06-1.88 (m,
2H), 1.77 (ddt, J=15.1, 7.6, 3.7Hz, 1H), 1.43 (d, J=13.0Hz, 2H), 1.34-1.16 (m,
2H).
【０３４９】
化合物４９：２−（４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸
ステップ１：エチル２−（４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アセテート
化合物４１の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２１、１８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、３３０ｍｇの表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、黄色油として取得された。
LC-MS: m/z 525 [M + H]+。
【０３５０】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、エチル２−（４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アセテート（ステップ１、３３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から出発して、１９０ｍｇ（８５％）の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.28 (s, 1H),
8.08 (s, 1H), 7.85-7.69 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.17 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.5, 2.4Hz, 1H), 4.02 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.99 (d,
J=11.3Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.16 (t, J=10.8Hz, 2H), 1.86 (ddd, J=10.9, 6.1,
3.6Hz, 1H), 1.49 (d, J=11.5Hz, 2H), 1.44-1.21 (m, 2H). ｍ．ｐ．１２０．３−１２１．５℃．
【０３５１】
化合物５０：４−（４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸
ステップ１：メチル４−（４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノエート
化合物８３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２１、２０２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびコハク酸モノメチル（１６５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から出発して、２２０ｍｇ（８６％）の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、黄色油として取得された。
LC-MS: m/z 553 [M + H]+。
【０３５２】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、メチル４−（４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（ステップ１、２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、６９ｍｇ（４４％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.01 (s, 1H),
7.86 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.15 (dd,
J=9.9, 2.3Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 1H), 4.60 (d, J=13.3Hz, 1H), 4.14 (dd, J=19.8,
10.6Hz, 3H), 3.23-3.06 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 3H), 2.55 (t, J=7.2Hz, 2H),
2.39-2.20 (m, 1H), 1.72 (t, J=14.9Hz, 2H), 1.46-1.15 (m, 2H). ｍ．ｐ．７９．２−８０．１℃．
【０３５３】
化合物５１：１−（４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
ステップ１：１−（４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
化合物８９の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２１、３６５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から出発して、４００ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 481 [M + H]+。
【０３５４】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（ステップ１、４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から出発して、３７．４ｍｇ（１３％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 11.21 (d, J=5.7Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.54 (d,
J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 4.34 (dd, J=9.0,
6.9Hz, 1H), 4.04 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.79 (d, J=13.3Hz, 1H), 3.05-2.92 (m, 2H),
2.16-2.05 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.10 (m, 2H).
【０３５５】
化合物５２：３−（１−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
ステップ１：３−（１−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍｌ／１ｍｌ／１５ｍｌ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２１、２７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１２１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（２２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１３７ｍｇ（４５％）の表題化合物を黄色油として得た。
LC-MS: m/z 479 [M + H]+。
【０３５６】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（１−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、１３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、１７ｍｇ（１８％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.80 (s, 1H),
7.67 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (dd, J=9.9,
2.3Hz, 1H), 6.77 (ddd, J=9.6, 8.9, 2.4Hz, 1H), 3.96 (d, J=7.1Hz, 2H), 2.94 (d,
J=11.9Hz, 2H), 2.10 (td, J=12.0, 2.4Hz, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.58-1.43 (m, 3H),
1.20 (dd, J=12.5, 3.3Hz, 2H), 0.44-0.25 (m, 4H).
【０３５７】
化合物５３：６−フルオロ−３−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
表題化合物（４０．７ｍｇ、１６％）は、化合物５２の合成のステップ２における逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.08 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.53 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.0, 1.8Hz,
1H), 6.91 (td, J=10.0, 2.1Hz, 1H), 4.01 (d, J=7.1Hz, 2H), 2.73 (d, J=11.5Hz,
2H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.47 (d, J=11.7Hz, 2H), 1.30-1.17 (m, 2H). ｍ．ｐ．１６６．３−１６９．７℃．
【０３５８】
化合物５４：６−フルオロ−３−（１−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−３−（１−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
化合物２５の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２１、２７６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から出発して、３００ｍｇ（９２％）の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 517 [M + H]+。
【０３５９】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−３−（１−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から出発して、１５０ｍｇ（６９％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.10 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.6, 5.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.2Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.99-6.83 (m, 1H), 4.08 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.55
(d, J=12.0Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.07-1.91 (m, 1H), 1.64
(dd, J=8.3, 4.7Hz, 2H), 1.28 (ddd, J=23.3, 11.8, 3.1Hz, 2H). ｍ．ｐ．８２．３−８３．１℃．
【０３６０】
化合物５５：３−（３，５−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体５０、１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を９０℃で１６時間にわたって撹拌し、冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２２６ｍｇ（９８％）の表題化合物を褐色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 566.9 [M + H]+
【０３６１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ１、２２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、９６ｍｇ（５６％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）による精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 427.0 [M + H]+
【０３６２】
ステップ３：
化合物２の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ２、９６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、４５ｍｇ（５５％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ添加物）による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 327.0 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.36 (s, 1H),
7.29 (dd, J=8.7, 5.2Hz, 1H), 7.17 (dd, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 6.88 (ddd, J=9.7,
8.7, 2.3Hz, 1H), 4.35 (d, J=7.4Hz, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.13-2.98 (m, 2H),
2.39 (s, 3H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.75-1.58 (m,
2H).
【０３６３】
化合物５６：６−フルオロ−３−（３−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物（中間体５１、１．００ｇ粗製物、１．４１ｍｍｏｌ）から出発して、４５０ｍｇ（７８％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、無色油として取得された。
【０３６４】
１５０ｍｇの表題化合物が、分取キラルＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
分取キラルＨＰＬＣ：キラルセルＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ  ５μｍ、移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／Ｅｔ２ＮＨ＝８０／２０／０．３、流量：１５ｍＬ／分  ２５４ｎｍ  周囲温度
分析用キラルＨＰＬＣ：キラルセルＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ、移動相：ヘキサン／ＩＰＡ＝７０／３０、流量：１．０ｍＬ／分  ２３０ｎｍ  周囲温度、保持時間：７．２８２分。
LC-MS: 413.0 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ [ppm]: 9.15 (s, 1H), 7.53
(dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.08 (dd, J=9.6,
2.2Hz, 1H), 6.92 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.2Hz, 1H), 4.30-3.98 (m, 2H), 3.96 (d,
J=7.2Hz, 2H), 2.82-2.56 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22-1.98 (m, 1H), 1.70-1.54 (m,
2H), 1.46 (s, 9H), 1.30-1.09 (m, 2H).
【０３６５】
ステップ２：
化合物２の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ１、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して、５０ｍｇ（４４％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 313.0 [M + H]+.
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.24 (s, 1H),
7.94 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.17 (dd,
J=10.1, 2.4Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.4Hz, 1H), 3.92 (d, J=6.9Hz, 2H),
3.02-2.82 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.02-1.80 (m, 1H),
1.53-1.38 (m, 2H), 1.17-0.99 (m, 2H).
【０３６６】
化合物５７：６−フルオロ−３−（５−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１５０ｍｇの表題化合物が、化合物５６の合成ステップ１における分取キラルＨＰＬＣ後、白色固体として取得された。
分析用キラルＨＰＬＣ：キラルセルＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ、移動相：ヘキサン／ＩＰＡ＝７０／３０、流量：１．０ｍＬ／分  ２３０ｎｍ  周囲温度、保持時間：１０．８３４分。
LC-MS: 413.0 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ [ppm]: 8.87 (s, 1H), 7.68
(s, 1H), 7.53 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.16-7.04 (m, 2H), 6.97-6.86 (m, 1H),
4.31-4.03 (m, 2H), 3.99 (d, J=7.3Hz, 2H), 2.86-2.56 (m, 2H), 2.31 (s, 3H),
2.28-2.06 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.33-1.12 (m, 2H).
【０３６７】
ステップ２：
化合物２の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ１、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して、１５ｍｇ（１３％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 313.0 [M + H]+.
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.25 (s, 1H),
7.59 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22-7.12 (m, 1H),
6.93-6.81 (m, 1H), 3.94 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.02-2.80 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H),
2.30 (s, 3H), 2.03-1.79 (m, 1H), 1.56-1.32 (m, 2H), 1.26-0.98 (m, 2H). 
【０３６８】
化合物５８：６−フルオロ−３−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
中間体２０で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、３０５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルメタンスルホネート（２２６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から出発して、３９８ｍｇの表題化合物が白色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 440 [M + H]+。
【０３６９】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、３９８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から出発して、１０２ｍｇ（３８％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 300.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.0, 2.2Hz, 1H), 6.91 (td, J=9.3, 2.3Hz, 1H), 4.03 (d, J=7.1Hz,
2H), 3.84 (dd, J=11.2, 2.8Hz, 2H), 3.26 (td, J=11.6, 1.8Hz, 2H), 2.17-2.03 (m,
1H), 1.44 (d, J=11.3Hz, 2H), 1.27 (qd, J=12.2, 4.4Hz, 2H). ｍ．ｐ．１３８．９−１３９．６℃．
【０３７０】
化合物５９：４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
ステップ１：４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、Ｋ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（１０６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間にわたって撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒割当量（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｒａｔｉｏｎ））によって精製して、３００ｍｇ（７５％）の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 456.1 [M + H]+。
【０３７１】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、４−（（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（ステップ１、３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から出発して、５０ｍｇ（２４％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.97 (s, 1H),
7.81 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (dd, J=9.9,
2.3Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.87-3.69 (m, 4H), 1.87-1.70 (m,
2H), 1.47 (dd, J=13.9, 1.8Hz, 2H).
19F NMR
(377MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: -124.51 (s, 1H). ｍ．ｐ．２１３．５−２１４．５℃．
【０３７２】
化合物６０：４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
中間体２０で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、９２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から出発して、３０ｍｇ（３２％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 348.1[M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.00 (s, 1H),
7.83 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (dd, J=10.0,
2.3Hz, 1H), 6.94-6.83 (m, 1H), 4.19 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.23-3.03 (m, 4H),
2.36-2.26 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H).
19F NMR
(377MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: -124.28. ｍ．ｐ．１９３．１−１９４．１℃．
【０３７３】
化合物６１：ｃｉｓ−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキサミド
ステップ１：ｃｉｓ−３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、ｃｉｓ−３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸（中間体３６、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間にわたって撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、９８ｍｇ（９８％）の表題化合物を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 439 [M + H]+。
【０３７４】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｃｉｓ−３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキサミド（ステップ１、１９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発して、１４．９ｍｇ（１１％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:11.18 (s, 1H),
8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.8, 5.4Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.33 (s, 1H), 7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 4.77 (dd,
J=12.5, 4.6Hz, 1H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 4H). ｍ．ｐ．２２５．７−２２６．３℃．
【０３７５】
化合物６２：ｔｒａｎｓ−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキサミド
ステップ１：ｔｒａｎｓ−３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキサミド
化合物６１の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｒａｎｓ−３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸（中間体３４、６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から出発して、６３ｍｇ（１００％）の表題化合物が白色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 439 [M + H]+。
【０３７６】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｒａｎｓ−３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキサミド（ステップ１、６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から出発して、６．２ｍｇ（１５％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.94 (d, J=5.7Hz,
1H), 7.77 (d, J=3.9Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.7, 5.2Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.02
(dd, J=9.8, 2.2Hz, 1H), 6.81 (ddd, J=9.6, 8.8, 2.3Hz, 1H), 5.14-4.99 (m, 1H),
3.16 (qd, J=8.3, 3.9Hz, 1H), 2.81 (tdd, J=9.8, 7.9, 2.3Hz, 2H), 2.74-2.61 (m,
2H). ｍ．ｐ．１９８．４−１９９．２℃．
【０３７７】
化合物６３：ｃｉｓ−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
ステップ１：ｃｉｓ−３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
化合物６１の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｃｉｓ−３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸（中間体３６、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）から出発して、１００ｍｇ（９６％）の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 453 [M + H]+。
【０３７８】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｃｉｓ−３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（ステップ１、２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発して、３２．６ｍｇ（２４％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.12 (s, 1H), 7.89-7.70 (m, 3H), 7.56 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.0,
2.3Hz, 1H), 6.99-6.82 (m, 1H), 4.84-4.71 (m, 1H), 2.77 (dd, J=17.7, 8.8Hz, 1H),
2.66-2.59 (m, 8H). ｍ．ｐ．１７３．７−１７４．６℃．
【０３７９】
化合物６４：ｔｒａｎｓ−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
ステップ１：ｔｒａｎｓ−３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
化合物６７の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｒａｎｓ−３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸（中間体３４、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、５２ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 453 [M + H]+。
【０３８０】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｒａｎｓ−３−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（ステップ１、５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、２０ｍｇ（５６％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）による精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.20 (s, 1H), 7.80 (dt, J=8.8, 5.2Hz, 3H), 7.53 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd,
J=10.0, 2.3Hz, 1H), 7.00-6.82 (m, 1H), 5.12-4.99 (m, 1H), 3.03 (dd, J=9.1,
4.8Hz, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.63 (d, J=4.6Hz, 3H), 2.61-2.54 (m, 2H). ｍ．ｐ．１７７．８−１７８．４℃．
【０３８１】
化合物６５：ｃｉｓ−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸
表題化合物は、化合物６１の合成のステップ２における分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）による精製後に、黄色固体として取得された（１０．４ｍｇ、８％）。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.50-12.20 (m,
1H), 11.24 (d, J=11.9Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (dd, J=8.7,
5.4Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 6.91 (ddd,
J=9.7, 8.8, 2.4Hz, 1H), 4.88-4.73 (m, 1H), 3.01-2.84 (m, 1H), 2.75-2.58 (m,
4H). ｍ．ｐ．２２０．４−２２１．７℃．
【０３８２】
化合物６６：ｔｒａｎｓ−３−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボン酸
表題化合物は、化合物６２の合成のステップ２における分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）による精製後に、黄色固体として取得された（２．２ｍｇ、５％）。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.90 (s, 1H),
7.73 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.98 (dd, J=9.9,
2.4Hz, 1H), 6.83-6.70 (m, 1H), 5.11-4.95 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.81 (ddd,
J=12.5, 10.1, 8.0Hz, 2H), 2.75-2.62 (m, 2H).
【０３８３】
化合物６７：ｔｒａｎｓ−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（シスおよびトランス異性体の混合物、中間体５２、４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４９４ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９３１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１０分間にわたって撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（１３１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）および分取ＨＰＬＣによって精製して、３６ｍｇ（９％）の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 327.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (brs, 1H),
8.11 (s, 1H), 7.78 (dd, J=8.6, 5.6Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.28 (brs, 1H), 7.16 (dd, J=10.1, 2.2Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.6, 2.2Hz,
1H), 6.75 (brs, 1H), 4.15 (tt, J=11.8, 4.0Hz, 1H), 2.18 (tt, J=11.6, 3.3Hz,
1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.95-1.74 (m, 4H), 1.61-1.48 (m, 2H).
【０３８４】
化合物６８：ｃｉｓ−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
ステップ１：４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（中間体５３、５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１３３ｍｇ（４５％）の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 298 [M + H]+
【０３８５】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（ステップ１、１３３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、１５．２ｍｇ（１１％）の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 300.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.98 (s, 1H),
7.78 (s, 1H), 7.71 (dd, J=8.6, 5.4Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (dd, J=9.8,
2.2Hz, 1H), 6.89 (ddd, J=9.7, 8.6, 2.2Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.07-4.03 (m,
1H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.84-1.72 (m, 2H).
【０３８６】
化合物６９：ｔｒａｎｓ−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｒａｎｓ−４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（中間体４９、３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）から出発して、１５ｍｇ（６９％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.96 (s, 1H),
7.78 (s, 1H), 7.71 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10 (dd, J=9.9,
2.3Hz, 1H), 6.98-6.78 (m, 1H), 4.33-4.19 (m, 1H), 3.71 (ddd, J=11.0, 6.7,
4.3Hz, 1H), 2.26-2.07 (m, 4H), 1.99 (dt, J=12.1, 6.7Hz, 2H), 1.63-1.42 (m, 2H).
ｍ．ｐ．１８９．７−１９０．５℃．
【０３８７】
化合物７０：６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、１８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（１４２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を８５℃で４時間にわたって撹拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。３９ｍｇ（３６％）の表題化合物が白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.81 (s, 1H),
11.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.17-7.14
(m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H). ｍ．ｐ．１５２．３−１５６．５℃．
【０３８８】
化合物７１：５，６−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体３０、１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、１０ｍｇ（１２％）の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.88 (s, 1H),
11.31 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.76 (dd, J=10.8, 8.4Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40
(dd, J=10.9, 7.2Hz, 1H). ｍ．ｐ．１６３．１−１６５．５℃．
【０３８９】
化合物７２：３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（中間体４２、２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から出発して、６５ｍｇ（５０％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.05-12.74 (m,
1H), 11.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d,
J=2.4Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.32 (dd, J=8.4, 1.4Hz, 1H).
19F NMR
(377MHz, DMSO) δ: -58.77 (s, 1H). ｍ．ｐ．１８５．４−１８６．６℃．
【０３９０】
化合物７３：６−フルオロ−３−（１−メチル−Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体６、２１８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から出発して、６５ｍｇ（４９％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.19 (s, 1H),
8.07 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H),
6.93-6.88 (m, 1H), 3.87 (s, 3H). ｍ．ｐ．１８７．７−１８８．４℃．
【０３９１】
化合物７４：３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールおよび３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールおよび３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２６、３８２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から出発して、１７ｍｇ（７％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣおよび分取キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、ヘキサン／イソプロピルアルコール／ジエチルアミン  ８０／２０／０．３で溶離する、第一の溶離生成物）による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.63 (s, 1H),
7.42 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (dd, J=9.9, 2.3Hz, 1H),
6.78-6.69 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
【０３９２】
化合物７５：３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
表題化合物（２６ｍｇ、１１％）は、化合物７４の合成の分取キラルＨＰＬＣにおいて、第二の溶離生成物として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.57 (s, 1H),
7.48 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, J=9.9, 2.2Hz, 1H),
6.88-6.82 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
【０３９３】
化合物７７：３−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：１，１，１−トリフルオロ−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−オン
０℃のトルエン（１５０ｍＬ）中の２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．５０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（２．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによって精製して、０．５０ｇ（２９％）の表題化合物を黄色油として得た。
【０３９４】
ステップ２：４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−オン（ステップ１、２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．５０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４６０ｍｇ（１００％超）の表題化合物を黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 394 [M - H]-
【０３９５】
ステップ３：３−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナール（ステップ２、２３０ｍｇ粗製物、０．２７ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（６７０ｍｇ、４０％水溶液、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５４ｍｇ（４９％）の表題化合物を黄色油として得た。
LC-MS: m/z 406 [M + H]+
【０３９６】
ステップ４：
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ３、５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から出発して、２０ｍｇ（５７％）の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 266.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.63 (s, 1H),
7.46 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (ddd, J=8.0,
7.0, 1.0Hz, 1H), 7.05 (ddd, J=7.9, 7.0, 1.0Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
【０３９７】
化合物７８：６−フルオロ−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１６Ｂ、２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ、３６％）を添加した。反応混合物を０．５時間にわたって撹拌し、濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、７０ｍｇ（４１％）の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 285.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]:8.02 (s, 1H), 7.85
(s, 1H), 7.71 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (dd, J=9.8, 2.1Hz,
1H), 6.88 (td, J=9.4, 2.3Hz, 1H), 4.59 (ddd, J=15.2, 10.3, 4.7Hz, 1H), 3.58 (d,
J=13.1Hz, 2H), 3.23 (td, J=12.7, 3.9Hz, 2H), 2.46-2.17 (m, 4H). ｍ．ｐ．２４０．１−２４１．８℃．
【０３９８】
化合物７９：２−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール
ステップ１：２−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体１７、２１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモエタノール（１１５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を１００℃で１５時間にわたって撹拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、１４８ｍｇ（６９％）の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 469.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.40 (s, 1H),
8.11 (s, 1H), 8.07-7.99 (m, 3H), 7.94 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.9,
2.1Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.22 (td, J=9.1,
2.2Hz, 1H), 4.45-4.27 (m, 1H), 3.81-3.58 (m, 2H), 3.05-2.66 (m, 6H), 2.09-2.63
(m, 4H).
【０３９９】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、２−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール（ステップ１、１４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、３６ｍｇ（３５％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 329.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.12 (s, 1H), 7.83-7.71 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.2Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.4, 2.2Hz, 1H), 4.13 (dd, J=14.9, 7.7Hz, 1H), 3.53 (t,
J=6.3Hz, 2H), 2.99 (d, J=11.4Hz, 2H), 2.44 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H),
1.99-2.01 (m, 4H).
【０４００】
化合物８０：４−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸
【０４０１】
ステップ１：メチル４−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノエート
化合物８３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体１７、４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびコハク酸モノメチルエステル（２４９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）から出発して、５０６ｍｇの表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ）による精製後に、黄色油として取得された。
LC-MS: m/z 539.1 [M + H]+。
【０４０２】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、４−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（ステップ１、５０６ｍｇ）から出発して、８２．２ｍｇ（２２．８％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 385.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.02 (s, 1H), 7.81
(s, 1H), 7.72 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (dd, J=9.8, 2.3Hz,
1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 4.69 (d, J=14.1Hz, 1H), 4.52 (td, J=11.5, 5.9Hz, 1H),
4.21 (d, J=15.6Hz, 1H), 2.90 (d, J=10.6Hz, 2H), 2.76 (dd, J=15.2, 6.9Hz, 2H),
2.63 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.21 (d, J=20.6Hz, 2H), 2.15-1.96 (m, 2H). ｍ．ｐ．２２６−２２８℃．
【０４０３】
化合物８１：１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メトキシプロパン−１−オン
ステップ１：１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メトキシプロパン−１−オン
化合物８３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２１、３８２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパン酸（１８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）から出発して、６２０ｍｇの表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製後に、黄色油として取得された。
LC-MS: m/z 511 [M + H]+。
【０４０４】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メトキシプロパン−１−オン（ステップ１、４４０ｍｇ）から出発して、３０ｍｇ（１３％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.0,
2.3Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 4.47 (dd, J=23.4, 12.3Hz, 2H), 4.02
(d, J=14.4Hz, 1H), 3.58 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.18 (d, J=12.4Hz, 1H),
2.75 (t, J=12.7Hz, 1H), 2.63 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.07 (t, J=13.4Hz, 2H), 1.87
(ddd, J=46.6, 12.2, 4.7Hz, 2H).
【０４０５】
化合物８２：１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
ステップ１：１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
化合物８９の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体１７、３７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（１７９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）から出発して、３１０ｍｇ（８０％）の表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 481 [M + H]+。
【０４０６】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（ステップ１、３１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から出発して、５０ｍｇ（２３％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.79 (q, J=5.6Hz, 2H), 7.53 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 4.56-4.39 (m, 2H), 3.98 (d, J=14.1Hz, 1H), 3.19
(t, J=12.0Hz, 1H), 2.74 (t, J=11.5Hz, 1H), 2.38 (q, J=7.4Hz, 2H), 2.07 (t,
J=13.6Hz, 2H), 1.99-1.75 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.4Hz, 3H). ｍ．ｐ．２００−２０２℃．
【０４０７】
化合物８３：２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
ステップ１：２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、（ジメチルアミノ）酢酸（１６５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６１９ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体１７、３６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、４００ｍｇ（１００％）の表題化合物を黄色油として得た。
LC-MS: m/z 510.1 [M + H]+。
【０４０８】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（ステップ１、４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から出発して、８０ｍｇ（２７％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 370.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.99 (d, J=4.4Hz,
1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15-7.05 (m,
1H), 6.96-6.79 (m, 1H), 4.69 (dd, J=15.4, 5.1Hz, 1H), 4.51 (tt, J=11.2, 4.1Hz,
1H), 4.25 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.25-3.37 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.19 -2.16 (m,
2H), 2.16-1.89 (m, 2H). ｍ．ｐ．１９３．７−１９６．１℃．
【０４０９】
化合物８４：１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン
ステップ１：２−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート
化合物８９の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体１７、３６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２−オキソエチルアセテート（１６５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）から出発して、４２１ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 525.0 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.38 (s, 1H),
8.13-7.98 (m, 4H), 7.93 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.8, 2.0Hz, 1H),
7.70 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.22 (td, J=9.1, 2.1Hz, 1H), 4.83
(s, 2H), 4.48 (ddd, J=11.6, 9.9, 4.0Hz, 1H), 4.40 (dd, J=13.4, 1.1Hz, 1H),
3.90-3.77 (m, 1H), 3.21 (dd, J=12.9, 12.4Hz, 1H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.09 (s,
3H), 2.08-1.72 (m, 4H).
【０４１０】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、２−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（ステップ１、４２１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から出発して、２６ｍｇ（９％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 343.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.16 (d, J=10.0Hz, 1H), 6.90
(t, J=9.0Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.80-3.84 (m,
1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.14-1.71 (m, 5H). ｍ．ｐ．９９．９−１０２．１℃．
【０４１１】
化合物８５：１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン
ステップ１：１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン
化合物８３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体２１、１８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２−メトキシ酢酸（４１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、２６０ｍｇの表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製後に、黄色油として取得された。
LC-MS: m/z 497 [M + H]+。
【０４１２】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン（ステップ１、２６０ｍｇ）から出発して、１０ｍｇ（７％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.79 (q, J=5.3Hz, 2H), 7.54 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz,
1H), 6.90 (td, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 4.46 (t, J=11.3Hz, 2H), 4.20-4.08 (m, 2H),
3.90 (d, J=12.9Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.79 (t, J=12.0Hz,
1H), 2.08 (m, 2H), 1.91 (m, 2H).
【０４１３】
化合物８６：１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
ステップ１：１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
化合物８３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体１７、２７１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸（１０４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から出発して、２７７ｍｇ（９０％）の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）による精製後に、黄色油として取得された。
LC-MS: m/z 495.1 [M + H]+。
【０４１４】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（ステップ１、２７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、３１ｍｇ（１６％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 355.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.87-7.70 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 4.60-4.35 (m, 2H), 4.14-3.92 (m, 1H),
3.22 (dd, J=13.3, 12.7Hz, 1H), 2.93 (dt, J=13.5, 6.7Hz, 1H), 2.69-2.76 (dd,
J=20.8, 8.3Hz, 1H), 2.08 -2.15 (m, 2H), 1.98-1.67 (m, 2H), 1.03 (dd, J=9.4,
7.3Hz, 6H). ｍ．ｐ．２１０．２−２１１℃．
【０４１５】
化合物８７：１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
ステップ１：１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
化合物８９の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体１７、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（０．１２ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）から出発して、２５０ｍｇ（１００％超）の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 509 [M + H]+。
【０４１６】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（ステップ１、２５０ｍｇ）から出発して、９９ｍｇ（５４％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 369.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.17 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 7.00-6.80 (m, 1H), 4.52-4.36 (m, 3H), 2.99 (t, J=12.7Hz, 2H),
2.16-1.97 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
19F NMR (377MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -122.09 (s, 1H). ｍ．ｐ．２３１−２３２℃．
【０４１７】
化合物８８：シクロプロピル（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
ステップ１：シクロプロピル（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
化合物８３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体１７、３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸（１２２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）から出発して、３４５ｍｇの表題化合物が黄色油として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 493.1 [M + H]+。
【０４１８】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、シクロプロピル（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ステップ１、３４５ｍｇ）から出発して、１１８ｍｇ（４７．９％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 353.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.17 (s, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.54 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.17 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.95-6.82 (m, 1H), 4.54-4.43 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.32 (d,
J=24.6Hz, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.90 (d,
J=37.4Hz, 2H), 0.73 (d, J=7.9Hz, 4H). ｍ．ｐ．１９０．７−１９１．４℃．
【０４１９】
化合物８９：１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
ステップ１：１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体１７、２９０ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、窒素下で滴下添加した。反応混合物を１時間にわたって撹拌し、濃縮して、２５６ｍｇ（１００％）の表題化合物を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 467.1 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.39 (s, 1H),
8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H),
7.76 (dd, J=9.8, 2.3Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.22
(td, J=9.1, 2.3Hz, 1H), 4.43-4.49 (m, 2H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.27-3.19 (m,
1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.02-1.77 (m, 4H).
【０４２０】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（ステップ１、２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から出発して、８０ｍｇ（４５％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 327.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.0,
2.2Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 4.55-4.34 (m, 2H), 3.92-3.95 (m, 1H),
3.18-3.25 (m, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.13-1.71 (m, 4H). ｍ．ｐ．１８３．２−１８４．５℃．
【０４２１】
化合物９０：４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、化合物８９の合成のステップ２における逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された（１５ｍｇ、８％）。
LC-MS: m/z 356.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.93-7.63 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.98-6.74 (m, 1H), 4.42-4.27 (m, 1H), 3.67 (d, J=13.2Hz, 2H), 2.88
(t, J=11.1Hz, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.07-1.85 (m, 4H). ｍ．ｐ．２２３．０−２２４．６℃．
【０４２２】
化合物９１：６−フルオロ−３−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−３−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体１７、２９０ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）ｃＯＨ（１滴）および３７％ＨＣＨＯ水溶液（８９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間にわたって撹拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２７０ｍｇ（１００％超）の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 439.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ [ppm]: 7.90 (d, J=7.6Hz,
2H), 7.70-7.80 (m, 3H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.47 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.05 (td,
J=8.9, 2.3Hz, 1H), 4.25 (dd, J=9.5, 5.2Hz, 1H), 3.09-3.13 (m, 2H), 2.43 (s,
3H), 2.39-2.21 (m, 6H).
【０４２３】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−３−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、２４０ｍｇ）から出発して、５８ｍｇ（３７％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 299.2 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:11.16 (s, 1H),
8.12 (s, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.90 (td, J=9.6, 2.3Hz, 1H), 4.12 (dd, J=13.3, 7.5Hz, 1H),
2.85-2.88 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.14-1.90 (m, 6H). ｍ．ｐ．２２２．８−２２３．７℃．
【０４２４】
化合物９２：６−フルオロ−３−（１−（１−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体１７、２１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１００ｍｇ（３８％）の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 556.8 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.43 (s, 1H),
8.11 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H),
7.77 (dd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.22
(ddd, J=9.7, 8.7, 2.2Hz, 1H), 4.60-4.47 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.54-3.39
(m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.14-1.96 (m, 2H).
【０４２５】
ステップ２：
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、６０ｍｇ（８０％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製後に、褐色固体として取得された。
LC-MS: m/z 417.0 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.20 (s, 1H),
8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.91 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz, 1H), 4.53 (tt,
J=11.2, 4.1Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.54- 3.38 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H),
2.15-1.97 (m, 2H).
【０４２６】
化合物９４：１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンおよび１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの混合物（中間体５４、４５０ｍｇ粗製物、０．５４ｍｍｏｌ）から出発して、７３ｍｇ（４０％）の１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンおよび１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの混合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
【０４２７】
１０．５ｍｇの表題化合物が、キラル分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
分取キラルＨＰＬＣ：キラルセルＯＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ  ５μｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ＝６０／４０／０．３、流量：５０ｍＬ／分  ２３０ｎｍ  周囲温度
分析用キラルＨＰＬＣ：キラルセルＯＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ＝６０／４０／０．３、流量：３．０ｍＬ／分  ２３０ｎｍ  周囲温度
保持時間：２．４５分。
LC-MS: m/z 341.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.20 (s, 1H),
8.00 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.17 (dd,
J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.88 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.37
(tt, J=2.4Hz, 1H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.80-2.64 (m, 1H),
2.26 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.12-1.68 (m, 4H).
【０４２８】
化合物９５：１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
９．７ｍｇの表題化合物が、化合物９５の合成におけるキラル分取ＨＰＬＣ後に、白色固体として取得された。
分析用キラルＨＰＬＣ：キラルセルＯＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ＝６０／４０／０．３、流量：３．０ｍＬ／分  ２３０ｎｍ  周囲温度
保持時間：２．８７分。
LC-MS: m/z 341.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.21 (s, 1H),
7.59 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.15 (dd,
J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.85 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz, 1H), 4.56-4.40 (m, 2H),
4.02-3.85 (m, 1H), 3.32-3.16 (m, 1H), 2.82-2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.04 (s,
3H), 2.08-1.72 (m, 4H).
【０４２９】
化合物９６：６−フルオロ−３−（１−（１−（２−メトキシエチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−３−（１−（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体１７、１８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシエタンスルホニルクロリド（９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、１００ｍｇ（４６％）の表題化合物を黄色油として得た。
LC-MS: m/z 546.8 [M + H]+
【０４３０】
ステップ２：
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−３−（１−（１−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して、５０ｍｇ（６７％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）による精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 407.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.18 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.4Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.8, 2.4Hz, 1H), 4.35 (tt,
J=11.0, 4.2Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.68 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.37 (t, J=6.0Hz,
2H), 3.29 (s, 3H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.20-1.94 (m, 4H).
【０４３１】
化合物９７：３−（１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
ステップ１：３−（１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１７、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１３６ｍｇ（５５％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.40 (s, 1H),
8.10 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.6, 5.2Hz, 1H),
7.76 (dd, J=9.9, 2.3Hz, 1H), 7.79-7.67 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.22 (ddd,
J=9.7, 8.6, 2.3Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.13-3.00 (m,
2H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.22-1.95 (m, 4H), 1.07-0.90 (m, 4H).
【０４３２】
ステップ２：
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、１３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、６０ｍｇ（６０％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 389.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.17 (d, J=0.6Hz, 1H), 8.82 (d, J=0.6Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.55
(d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz,
1H), 4.38 (tt, J=11.1, 4.3Hz, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.64
(tt, J=7.7, 5.1Hz, 1H), 2.24-1.96 (m, 4H), 1.10-0.88 (m, 4H).
【０４３３】
化合物９８：３−（１−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
ステップ１：３−（１−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１７、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンスルホニルクロリド（９１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、１２５ｍｇ（５１％）の表題化合物を黄色油として得た。
LC-MS: m/z 516.8 [M + H]+
【０４３４】
ステップ２：
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（１−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、６７ｍｇ（７４％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）による精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 377.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.22 (s, 1H),
8.18 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.1Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.2, 2.1Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.1Hz, 1H), 4.44-4.31 (m,
1H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.19-2.98 (m, 4H), 2.20-1.93 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.3Hz,
3H).
【０４３５】
化合物９９：６−フルオロ−３−（１−（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−３−（１−（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１７、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパン−２−スルホニルクロリド（１０１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間にわたって撹拌し、濃縮して、６０ｍｇ（２４％）の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 531.1 [M + H]+
【０４３６】
ステップ２：
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−３−（１−（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、３０ｍｇ（６８％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 391.1 [M + H]+.
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.6, 5.5Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.4Hz, 1H),
7.14 (dd, J=10.1, 2.4Hz, 1H), 6.88 (ddd, J=9.7, 8.6, 2.4Hz, 1H), 4.38 (tt,
J=11.2, 4.0Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.36 (七重線,
J=6.8Hz, 1H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.23 (d,
J=6.8Hz, 6H).
【０４３７】
化合物１０２：１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップ１：１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、３−（メチルスルホニル）プロピオン酸（１１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間にわたって撹拌した後、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１７、３６５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１６０ｍｇ（４０％）の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 559.2 [M + H]+
【０４３８】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン（ステップ１、１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再溶解し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）および分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８ｍｇ（８％）の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 339.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.02 (s, 1H),
7.81 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 5.3Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (dd, J=9.8,
2.3Hz, 1H), 6.89 (ddd, J=9.7, 8.6, 2.3Hz, 1H), 6.86 (dd, J=16.8, 10.7Hz, 1H),
6.25 (dd, J=16.8, 1.9Hz, 1H), 5.80 (dd, J=10.7, 1.9Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H),
4.60-4.50 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 1H),
2.30-2.21 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H).
【０４３９】
化合物１０３：１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタン−１−オン
ステップ１：１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタン−１−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、４−（メチルスルホニル）ブタン酸（１８７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間にわたって撹拌した後、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体１７、２６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３２３ｍｇ（１００％）の表題化合物を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 573.1 [M + H]+
【０４４０】
ステップ２：
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ブタン−１−オン（ステップ１、３２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から出発して、４３ｍｇ（１８％）の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜２０／１）による精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 433.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz, 1H), 4.56-4.39 (m,
2H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.15 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.98 (s, 3H),
2.83-2.70 (m, 1H), 2.55 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H), 2.01-1.75 (m, 4H).
【０４４１】
化合物１０４：１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン
ステップ１：１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、３−ヒドロキンプロピオン酸（９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間にわたって撹拌した後、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１７、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、１３１ｍｇ（５６％）の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 497.1 [M + H]+
【０４４２】
ステップ２：
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、１−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン（ステップ１、１３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、３３ｍｇ（３５％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 357.2 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.16 (dd, J=10.0,
2.3Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 1H), 4.60-4.38 (m, 3H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.66 (dt,
J=12.0, 6.3Hz, 2H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.54 (t, J=6.3Hz,
2H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.98-1.70 (m, 2H).
【０４４３】
化合物１０５：１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、３−（メチルスルホニル）プロパン酸（９２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した後、６−フルオロ−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物７８、１４３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、８０ｍｇ（３８％）の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 419.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.16 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.3Hz, 1H), 4.52-4.43 (m,
2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.35 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.29- 3.19 (m, 1H), 3.01 (s,
3H), 2.87 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.16-1.78 (m, 4H).
【０４４４】
化合物１０６：６−フルオロ−３−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−３−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１７、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、濃縮して、２３０ｍｇ（９７％）の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 503.1 [M + H]+
【０４４５】
ステップ２：
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−３−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、２００ｍｇ粗製物、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、９０ｍｇ（６２％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 363.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.18 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.7, 5.5Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.1, 2.2Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.7, 2.2Hz, 1H), 4.35 (tt,
J=11.2, 4.2Hz, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.93 (s, 3H),
2.21-2.13 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 2H).
【０４４６】
化合物１０７：６−フルオロ−３−（１−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
３−（１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体４４、１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、水素バルーン下、室温で０．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１から３／１）によって精製して、１００ｍｇ（６０％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.37 (s, 1H),
9.24 (d, 1H, J=4.4Hz), 8.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.11-
8.05(m, 3H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.80 (d, 1H, J=10.0Hz), 7.74-7.70 (m, 1H),
7.65-7.61 (m, 1H), 7.25 (t, 1H, J=5.6Hz).
【０４４７】
ステップ２：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から出発して、５０ｍｇ（９０％）の表題化合物が、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１から２／１）による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.3 (br, 1H),
9.20 (d, 1H, J=4.8Hz), 9.12 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=8.8Hz),
7.93-7.89 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=10.0Hz), 6.96 (t, 1H, J=9.6Hz).
【０４４８】
化合物１０８：３−（１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体４４、２２６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１６時間にわたって撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４５ｍｇ（２８％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 12.3 (br, 1H),
9.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.08 (d, 1H, J=9.2Hz),
7.94-7.90 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=10.4Hz),7.00-6.84 (m, 1H).
【０４４９】
化合物１０９：６−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−アミン
ステップ１：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−アミン
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３−（１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体４４、１３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器下、２００℃で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１から２／１）によって精製して、１２０ｍｇ（６８％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.09 (s, 1H),
8.35 (d, 1H, J =13.2Hz), 8.09 (d, 2H, J =6.9Hz), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.88 (d,
1H, J =9.3Hz), 7.81 (d, 1H, J =9.9Hz), 7.70 (d, 1H, J =5.7Hz), 7.64-7.59 (m,
2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.24 (d, 1H, J=11.7Hz), 7.12 (d, 1H, J=9.3Hz), 4.48 (s,
2H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
【０４５０】
ステップ２：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−アミン
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−アミン（１４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、８０ｍｇ（７３％）の表題化合物が、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１から２／１）による精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.34 (br, 1H),
8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J =9.2Hz), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.76 (s,
1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J=10.0Hz), 6.99-6.94
(m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.50-6.47 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s,
3H).
【０４５１】
ステップ３：
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−アミン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびアニソール（２．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器内、１２０℃で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１から２／１）によって精製して、３０ｍｇ（５７％）の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.34 (br, 1H),
8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, 11.39 (br, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.32 (s,
1H), 8.23 (d, 1H, J =9.2Hz), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39 (d, 1H,
J=10.0Hz), 7.21 (d, 1H, J=10.0Hz),6.99-6.94 (m, 1H).
【０４５２】
化合物１１０：６−フルオロ−３−（１−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：３−（１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体５、２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，６−トリクロロピリダジン（９７ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を８５℃で２４時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１００ｍｇ（３９％）の表題化合物を黄色固体として得た。
LC-MS: m/z 488 [M + H]+.
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ [ppm]: 8.77 (s, 1H), 8.15
(s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (dd, J=10.0, 2.4Hz,
1H), 7.76 (s, 1H), 7.63- 7.56 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.12 (td, J=8.8,
2.4Hz, 1H).
【０４５３】
ステップ２：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素バルーン（ｂａｌｌｏｎ）下、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、５０ｍｇ（６４％）の表題化合物を黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 420 [M + H]+。
【０４５４】
ステップ３：
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（ステップ２、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発して、１３ｍｇ（３９％）の表題化合物が、逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.51 (s, 1H),
9.95 (d, J=2.8Hz, 1H), 9.28 (d, J=5.2Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.40 (s, 1H),
8.20-8.17 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.83 (d, J=2.4Hz, 1H),7.23 (dd, J=10,
2.4Hz, 1H), 6.99 (dt, J=8.8, 2.4Hz 1H).
【０４５５】
化合物１１１：６−フルオロ−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１５、２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から出発して、１７．２ｍｇ（１１％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 8.75 (s, 1H),
8.36 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.69 (dd, J=8.7, 5.2Hz, 1H),
7.44 (s, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 3.2Hz, 1H), 7.02 (dd, J=9.8, 2.3Hz, 1H), 6.82
(td, J=9.3, 2.3Hz, 1H). ｍ．ｐ．１７１．３−１７２．５℃．
【０４５６】
化合物１１２：６−フルオロ−３−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１２、３６２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から出発して、６３ｍｇ（２６％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.38 (s, 1H),
9.25 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.2Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.0Hz,
1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (dd, J=8.6, 5.5Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.57
(dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 7.23 (dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 6.98 (m, 1H). ｍ．ｐ．２０３．０−２０４．６℃．
【０４５７】
化合物１１３：６−フルオロ−３−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
化合物７０の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１０、３６３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から出発して、１４６ｍｇ（６０％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.40 (d, 1H,
J=1.6Hz), 9.04 (s, 1H), 8.66 (d, 2H, J=4.7Hz), 8.30 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.80
(s, 1H), 7.23 (d, 1H, J=9.5Hz), 6.99 (t, 1H, J=8.8Hz). ｍ．ｐ．＞２８０℃．
【０４５８】
化合物１１４：ｔｒａｎｓ−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
化合物６７の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（シスおよびトランス異性体の混合物として）（中間体５２、１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（０．５０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）から出発して、４０ｍｇ（２１％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）および分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 355.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.95 (s, 1H),
7.76 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.07 (dd, J=9.9,
2.4Hz, 1H), 6.86 (ddd, J=9.7, 8.8, 2.4Hz, 1H), 4.24 (tt, J=11.7, 4.0Hz, 1H),
3.15 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.81 (tt, J=11.8, 3.3Hz, 1H), 2.27-2.16 (m, 2H),
2.05-1.89 (m, 4H), 1.80-1.62 (m, 2H).
【０４５９】
化合物１１５：ｃｉｓ−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
１６ｍｇ（４％）の表題化合物が、化合物６７の合成における分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）および分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 325.1 [M-H]-
1H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.94 (s, 1H),
7.76 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.4, 5.5Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H),
6.90-6.82 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H),
2.15-1.94 (m, 4H), 1.84-1.70 (m, 2H).
【０４６０】
化合物１１６：ｃｉｓ−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
２５ｍｇ（１３％）の表題化合物が、化合物１１８の合成における分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）および分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 341.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.97 (s, 1H),
7.76 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.08 (dd, J=9.9,
2.4Hz, 1H), 6.86 (ddd, J=9.7, 8.8, 2.4Hz, 1H), 4.31 (tt, J=11.7, 4.0Hz, 1H),
2.73 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.41-2.26 (m, 2H), 2.11-1.93 (m, 4H), 1.82-1.68
(m, 2H).
【０４６１】
化合物１１７：ｃｉｓ−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
１５ｍｇ（８％）の表題化合物が、化合物１１４の合成における分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）および分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 355.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, MeOH-d4) δ [ppm]: 7.98 (s, 1H), 7.76
(s, 1H), 7.69 (dd, J=8.8, 5.3Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.09 (dd, J=10.0, 2.4Hz,
1H), 6.86 (ddd, J=9.8, 8.8, 2.4Hz, 1H), 4.31 (tt, J=7.4, 3.8Hz, 1H), 3.08 (s,
3H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.54-2.39 (m, 2H), 2.06-1.82 (m, 4H),
1.77-1.64 (m, 2H).
【０４６２】
化合物１１８：ｔｒａｎｓ−４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
化合物６７の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（シスおよびトランス異性体の混合物として）（中間体５２、１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．５０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）から出発して、４８ｍｇ（２５％）の表題化合物が、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）および分取ＨＰＬＣによる精製後に、黄色固体として取得された。
LC-MS: m/z 341.1 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.15 (brs, 1H),
8.11 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.16 (dd,
J=10.1, 2.4Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.8, 2.4Hz, 1H), 4.16 (tt, J=11.6, 3.8Hz,
1H), 2.58 (d, J=4.6Hz, 3H), 2.18 (tt, J=11.9, 3.3Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H),
1.95-1.72 (m, 4H), 1.67-1.47 (m, 2H).
【０４６３】
化合物１１９：４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ステップ１：４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体１７、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２１４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸トリメチルシリル（９２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、もう１回分のイソシアン酸トリメチルシリル（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、４５３ｍｇ（１００％超）の表題化合物を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 468.1 [M + H]+
【０４６４】
ステップ２：
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（ステップ１、４５０ｍｇ粗製物、０．４３ｍｍｏｌ）から出発して、３７ｍｇ（２６％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 328.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.6, 5.5Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.0Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 6.89 (ddd, J=9.8, 8.6, 2.4Hz, 1H), 6.02 (brs,
2H), 4.36 (tt, J=11.3, 4.0Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 2.91-2.79 (m, 2H),
2.05-1.96 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H).
【０４６５】
化合物１２０：メチル４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物７８、３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２３７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸メチル（１１５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下添加した。反応混合物を５〜１０℃で３時間にわたって撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１００ｍｇ（３１％）の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 343.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.17 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.6, 5.5Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.0Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.8, 8.6, 2.3Hz, 1H), 4.41 (tt,
J=11.5, 3.9Hz, 1H), 4.21-3.99 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.16-2.89 (m, 2H),
2.15-2.00 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H).
【０４６６】
化合物１２１：２−アミノ−１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（２２９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体１７、４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の予め混合した溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、激しく撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に滴下添加した。得られた沈殿物を真空濾過によって収集して、４８４ｍｇ（９６％）の表題化合物を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 525.8 [M + H - tBu]+
【０４６７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート
化合物３の合成で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（ステップ１、４８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から出発して、２３０ｍｇ（６３％）の表題化合物が白色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 442.1 [M + H]+
【０４６８】
ステップ３：
中間体１４のステップ２で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（ステップ２、２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から出発して、１００ｍｇ（５６％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 342.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.16 (dd,
J=10.1, 2.3Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.9, 8.6, 2.3Hz, 1H), 4.56-4.41 (m, 2H),
3.97-3.80 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.22
(brs, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.01-1.75 (m, 2H).
【０４６９】
化合物１２２：（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−バリン（２５４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４４５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−フルオロ−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物７８、２２２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、激しく撹拌しながら、水（５０ｍＬ）に滴下添加した。得られた沈殿物を真空濾過によって収集して、４５３ｍｇ（１００％超）の表題化合物を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 484.0 [M + H]+
【０４７０】
ステップ２：
中間体１４のステップ２で概説した通りの一般的方法に準拠し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（ステップ１、４５０ｍｇ粗製物、０．７８ｍｍｏｌ）から出発して、８０ｍｇ（２７％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 384.2 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 4.62-4.41 (m, 2H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.57-3.46
(m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.20-1.65 (m, 7H), 0.95-0.88 (m,
3H, 回転異性体が考えられる), 0.86-0.76 (m, 3H, 回転異性体が考えられる).
［α］２０Ｄ＝−７．０（ｃ＝０．００２、ＭｅＯＨ）
【０４７１】
化合物１２３：３−アミノ−１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）カルバメート
化合物１２２の合成のステップ１で概説した通りの一般的方法に準拠し、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１７９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物７８、１７７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から出発して、１８０ｍｇ（６３％）の表題化合物が白色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 456.0 [M + H]+
【０４７２】
ステップ２：
中間体１４のステップ２で概説した通りの一般的方法に準拠し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）カルバメート（ステップ１、１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、６０ｍｇ（４３％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 356.2 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H), 8.16
(s, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.2Hz, 1H), 6.90 (ddd, J=9.7, 8.8, 2.2Hz, 1H), 4.56-4.40 (m, 2H), 4.04-3.93 (m,
1H), 3.25-3.13 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.56-2.43 (m, 2 H), 2.13-2.01 (m,
2H), 2.01-1.74 (m, 2H).
【０４７３】
化合物１２４：（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
化合物１２２の合成のステップ１で概説した通りの一般的方法に準拠し、Ｂｏｃ−Ｄ−バリン（２５４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物７８、２２２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から出発して、２４８ｍｇ（６６％）の表題化合物が白色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 484.0 [M + H]+
【０４７４】
ステップ２：
中間体１４のステップ２で概説した通りの一般的方法に準拠し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（ステップ１、２４８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から出発して、１７２ｍｇ（８７％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 384.2 [M + H]+
1H NMR
(300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.16 (dd, J=10.1,
2.3Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 1H), 4.62-4.40 (m, 2H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.57-3.45
(m, 1H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.20-1.60 (m, 7H), 0.95-0.87 (m,
3H, 回転異性体が考えられる), 0.86-0.75 (m, 3H, 回転異性体が考えられる).
【０４７５】
化合物１２５：４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルアミン（０．７０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）およびＣＤＩ（２２７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５時間にわたって撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物７８、３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝８／１）によって精製して、６０ｍｇ（１９％）の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS: m/z 342.2 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.17 (s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.6, 5.5Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.16 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 6.89 (ddd, J=9.8, 8.6, 2.3Hz, 1H), 6.51 (q,
J=4.2Hz, 1H) 4.38 (tt, J=11.4, 4.0Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 2.91-2.79 (m,
2H), 2.59 (d, J=4.2Hz, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 2H).
【０４７６】
化合物１２６：（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
化合物１２２の合成のステップ１で概説した通りの一般的方法に準拠し、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（２２１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物７８、２２２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から出発して、２００ｍｇ（５６％）の表題化合物が黄色固体として取得され、これを、さらに精製することなく直接使用した。
LC-MS: m/z 455.9 [M + H]+
【０４７７】
ステップ２：
中間体１４のステップ２で概説した通りの一般的方法に準拠し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（ステップ１、２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発して、１２０ｍｇ（７７％）の表題化合物が、分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体として取得された。
LC-MS: m/z 356.1 [M + H]+
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.18 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21 -7.12 (m,
1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 4.58-4.40 (m, 2H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.87 -3.74 (m,
1H), 3.27-3.11 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.25-1.73 (m, 6H), 1.18-1.02 (m, 3H,
回転異性体が考えられる)
【０４７８】
ＩＩ．生物学実施例
ＩＩ．１．ＴＤＯ２酵素活性決定のためのアッセイ
本発明の化合物は、ヒトＴＤＯ２の酵素活性を阻害する。
【０４７９】
ＴＤＯ２活性を測定するために、反応混合物は、（最終濃度）リン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）、アスコルビン酸（０．２５Ｍ）、メチレンブルー（０．１２５μＭ）、カタラーゼ（４０単位／ｍＬ、ウシ肝臓由来、Ｓｉｇｍａ）およびヒト組換えＴＤＯ２酵素（Ｄｏｌｕｓｉｃら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；２０１１、５４、５３２０〜５３３４において記述されている通りに調製したもの；０．９μｇ）を、指示された濃度の本発明の化合物を加えずにまたは加えて含有していた（総体積１１２．５μＬ）。室温での３７．５μＬのＬ−Ｔｒｐ（最終濃度１ｍＭ）の添加によって、反応を開始させた。反応を、室温で１時間にわたって行い、３０μＬの３０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸の添加によって停止させた。
【０４８０】
Ｎ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに変換するために、反応混合物を６５℃で３０分間にわたってインキュベートした。次いで、１５０μＬの反応混合物を、１２０μＬの酢酸中２．５％（ｗ／ｖ）４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒドと混合し、室温で５分間にわたってインキュベートした。キヌレニン濃度は、４８０ｎｍにおける吸光度を測定することによって決定した。標準曲線を純粋なキヌレニンで作成した。ＴＤＯ活性は、１０倍連続濃度の本発明の化合物を使用して、上述されている通りに測定した。プリズムソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用して、データを当てはめた。
【０４８１】
代表的化合物の生物学的活性を、下記の表にまとめる（＊：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ；＊＊：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ；＊＊＊：ＩＣ５０＜１μＭ）：
【０４８２】
【表２−１】
2016535097.tif 000058
【０４８３】
【表２−２】
2016535097.tif 000059
【０４８４】
ＩＩ．２．ＴＤＯ２活性決定のための細胞アッセイ
ＩＩ．２．ａ  ｈＴＤＯ２過剰発現Ｐ８１５細胞
本発明の化合物は、細胞におけるヒトＴＤＯ２の活性を阻害する。
【０４８５】
アッセイは、ｈＴＤＯ２を過剰発現するネズミ肥満細胞腫Ｐ８１５細胞（Ｐｉｌｏｔｔｅら、ＰＮＡＳ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜２５０２において記述されている通りに調製したもの）を、２００μＬの最終体積中、５×１０４細胞／ウェルの濃度で播種した９６ウェル平底プレートにおいて実施した。ＴＤＯまたはＩＤＯ活性を決定するために、細胞を、異なる濃度の本発明の化合物の存在下、２％ＦＢＳおよび２％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＩＭＤＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中、３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【０４８６】
次いで、プレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、１００μＬの上清を円錐形プレート中に収集し、３０μＬのＴＣＡ３０％を添加し、３０００×ｇで１０分間にわたってさらに遠心分離した。１００μＬの上清を平底プレート中に収集し、１００μＬの酢酸中２％（ｗ／ｖ）４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒドを添加し、室温で５分間にわたってインキュベートした。キヌレニン濃度は、４８０ｎｍにおける吸光度を測定することによって決定した。標準曲線を純粋なキヌレニンで作成した。ＴＤＯ活性は、１０倍連続濃度の本発明の化合物を使用して、上述されている通りに測定した。プリズムソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用して、データを当てはめた。
【０４８７】
代表的化合物の生物学的活性を、下記の表にまとめる（＊：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ；＊＊：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ；＊＊＊：ＩＣ５０＜１μＭ）：
【０４８８】
【表３】
2016535097.tif 000060
【０４８９】
ＩＩ．２．ｂ  Ａ１７２細胞
本発明の化合物は、Ａ１７２細胞等のＴＤＯ２を構成的に発現する細胞において、ヒトＴＤＯ２の活性を阻害する。
【０４９０】
アッセイは、ｈＴＤＯ２を天然に発現するネズミ肥満細胞腫Ａ１７２細胞（Ｔｉｌｍａｎら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ、２００７、１７（６）、８０において記述されている通りに調製したもの）を、２００μＬの最終体積中、１．２５×１０４細胞／ウェルの濃度で播種した９６ウェル平底プレートにおいて実施した。ＴＤＯを決定するために、細胞を、異なる濃度の本発明の化合物の存在下、２％ＦＢＳおよび２％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＩＭＤＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中、３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【０４９１】
次いで、プレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、１００μＬの上清を円錐形プレート中に収集し、３０ｕＬのＴＣＡ３０％を添加し、３０００×ｇで１０分間にわたってさらに遠心分離した。１００μＬの上清を平底プレート中に収集し、１００μＬの酢酸中２％（ｗ／ｖ）４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒドを添加し、室温で５分間にわたってインキュベートした。キヌレニン濃度は、４８０ｎｍにおける吸光度を測定することによって決定した。標準曲線を純粋なキヌレニンで作成した。ＴＤＯ活性は、１０倍連続濃度の本発明の化合物を使用して、上述されている通りに測定した。プリズムソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用して、データを当てはめた。
【０４９２】
化合物４３、８５および１０６は、このアッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０を有していた。
【０４９３】
ＩＩ．３．ＴＤＯ２インビボ活性決定のための薬力学的アッセイ：マウスにおける血中トリプトファンレベルの増大
本発明の化合物は、マウス血液中におけるトリプトファンの量を増大させる。
【０４９４】
簡潔に述べると、マウスを、異なる用量（３０、６０および１００ｍｇ／ｋｇ）の０．５％ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ／０．２５％ツイン２０中の本発明の化合物の１つの懸濁液のいずれかで、またはビヒクル対照（０．５％ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ／０．２５％ツイン２０）で、強制飼養による経口ルート（投薬体積５ｍＬ／ｋｇ、１群当たり１０匹のマウス）によって処置した。２時間後、血液を収穫し、血漿を調製し、存在するトリプトファンの量を、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ（ＨＰＬＣカラムユニゾンＵＫ−フェニル、７５×４．６、３μｍ、流速０．８ｍＬ／分、９５％水＋０．１％ギ酸／５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸から５％水＋０．１％ギ酸／９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸の８分間グラジエント、保持時間２．４分；ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ製ＡＰＩ４０００ＭＳ−ＭＳシステム、ＥＳＩ＋モード、親イオン２０５．１、娘イオン１４６．１）によって決定した。
【０４９５】
化合物８９は、循環トリプトファンを、以下の表および図１において明らかなように、３０ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．０５）で２６％、３０ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．００１）で４３％、１００ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．００１）で４３％、増大させた。
【０４９６】
【表４】
2016535097.tif 000061
【図１】
2016535097.tif 000074
【国際調査報告】
2016535097.tif 000075
2016535097.tif 000076
2016535097.tif 000077