(57)【要約】  本発明は、一般式（I）：2016520634.tif 000101（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は明細書および特許請求の範囲に示される通りである）の置換トリアゾロピリジン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組合せ、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。
2016520634.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
2016520634.tif 000097
（式中、
R1は
【化２】
2016520634.tif 000098
基
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
を表し；
QはCHまたはNを表し；
但し、RQが−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）N（H）R6または−N（H）C（＝O）NR6R7を表す場合、QはCHを表し；
RQは−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）N（H）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7から選択される基を表し；
R2は同一にまたは異なって、R5aおよびR5bから選択される置換基で1回または複数回置換されているフェニル−またはピリジル−基を表し；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R5aはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、−O−（CH2）n−C（＝O）NR8R7、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NR8R7、−NR7R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される基を表し；
R5bはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、−O−（CH2）n−C（＝O）NR8R7、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NR8R7、−NR7R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される基を表し；
R6は−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）から選択される基を表し；
前記基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、アリール−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NH2、−N（H）R8、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよく；
R7はC1〜C3−アルキル−基またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R8はC1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）OR7、C1〜C3−アルキル−、R7−S（＝O）2−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい；
または
R7およびR8はこれらが結合している分子断片と一緒になって、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
n、m、pは互いに独立に、0、1、2または3の整数を表し；
qは0、1、2または3の整数を表し；
zは1または2の整数を表す）
の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項２】
RQが−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）N（H）R6から選択される基を表す、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項３】
R1が
【化３】
2016520634.tif 000099
から選択される基を表す、請求項1または2に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項４】
R2が
【化４】
2016520634.tif 000100
から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項５】
R5aがメトキシ−、エトキシ−、F3C−CH2−O−から選択される基を表す、  請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項６】
R5bが−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR7）R8から選択される基を表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項７】
R6が−（CH2）q−フェニル、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）から選択される基を表し；前記基がハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項８】
R7がC1〜C3−アルキル−基を表し；
R8がC1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項９】
R7およびR8がこれらが結合している分子断片と一緒になって、C1〜C3−アルキル−基で置換されていてもよい4〜6員ヘテロシクロアルキル−基を表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項１０】
qが1を表す、  請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項１１】
4−（2−｛［2−エトキシ−4−（エチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−（2−｛［4−（tert−ブチルカルバモイル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−（2−｛［4−（ジエチルカルバモイル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−（2−｛［2−エトキシ−4−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−（2−｛［4−（ジエチルカルバモイル）−2−プロポキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−（2−｛［4−（ジエチルカルバモイル）−2−（2−メチルプロポキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミドトリフルオロアセテート、
4−（2−｛［2−（シクロプロピルメトキシ）−4−（ジエチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−（2−｛［4−（ジエチルカルバモイル）−2−（2−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−（2−｛［4−（ジエチルカルバモイル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミドトリフルオロアセテート、
N−（4−フルオロベンジル）−4−（2−｛［2−メトキシ−4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−（4−フルオロベンジル）−4−（2−｛［3−メトキシ−4−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−（4−フルオロベンジル）−4−｛2−［（2−メトキシピリジン−3−イル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル｝ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−｛2−［（2−エトキシピリジン−3−イル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル｝−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル｝−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド、
1−（2−｛［2−エトキシ−4−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペリジン−4−カルボキサミド、
N−（シクロプロピルメチル）−1−（2−｛［2−エトキシ−4−（エチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−カルボキサミド、
N−（シクロプロピルメチル）−1−（2−｛［2−エトキシ−4−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−カルボキサミド、
N−（シクロプロピルメチル）−1−（2−｛［2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ピリジン−3−イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−カルボキサミド、
3−エトキシ−N−エチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝ピペリジン−1−イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝ベンズアミド、
N−［1−（2−｛［2−エトキシ−4−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−イル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
N−（1−｛2−［（2−エトキシピリジン−3−イル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル｝ピペリジン−4−イル）−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
1−（4−フルオロベンジル）−3−［1−（2−｛［4−（モルホリン−4−イルカルボニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピロリジン−3−イル］尿素
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項１２】
疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
【請求項１３】
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項1から11のいずれか一項に記載の1種または複数の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特に薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と；
タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソール；エポチロン、例えば、イキサベピロン、パツピロンまたはサゴピロン；ミトキサントロン；プレジニソロン；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；5−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；アラ−C；2−クロロ−2’−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミド；ボルテゾミブ；白金誘導体、例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン；クロラムブシル；メトトレキサート；およびリツキシマブから選択される1種または複数の剤と
を含む医薬組合せ。
【請求項１５】
疾患を予防または治療するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１６】
疾患を予防または治療するための医薬を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１７】
前記疾患が制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、Mps−1によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患である、請求項11、15または16に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載および定義される一般式（I）の置換トリアゾロピリジン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組合せ、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、Mps−1（単極紡錘体1）キナーゼ（チロシントレオニンキナーゼ、TTKとしても知られている）を阻害する化学化合物に関する。Mps−1は、有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られている）の活性化において重要な役割を果たし、それによって有糸分裂中の適切な染色体分離を確保する二重特異性Ser／Thrキナーゼである［Abrieu Aら、Cell、2001、106、83〜93］。全ての分裂細胞が、確実に複製した染色体を2つの娘細胞に等しく分離しなければならない。有糸分裂に入ると、染色体はその動原体で紡錘体装置の微小管に結合する。有糸分裂チェックポイントは、未結合動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が分裂後期に入り、それによって未結合染色体があるにもかかわらず細胞分裂を完了させることを阻止する監視機構である［Suijkerbuijk SJおよびKops GJ、Biochemica et Biophysica Acta、2008、1786、24〜31；Musacchio AおよびSalmon ED、Nat Rev Mol Cell Biol.、2007、8、379〜93］。いったん全ての動原体が正しい両糸性（amphitelic）、すなわち、双極性様式で紡錘体と結合したら、チェックポイントが満たされ、細胞が分裂後期に入り、有糸分裂を進行する。有糸分裂チェックポイントは、MAD（有糸分裂停止欠損、MAD1〜3）およびBub（ベンズイミダゾールにより抑制されない発芽、Bub1〜3）ファミリーのメンバー、モータータンパク質CENP−E、Mps−1キナーゼならびに他の構成要素を含むいくつかの必須タンパク質の複雑なネットワークからなり、これらの多くは増殖している細胞（例えば、癌細胞）および組織で過剰発現している［Yuan Bら、Clinical Cancer Research、2006、12、405〜10］。有糸分裂チェックポイントシグナル伝達におけるMps−1キナーゼ活性の必須の役割は、shRNAサイレンシング、遺伝生化学ならびにMps−1キナーゼの化学阻害剤によって示されている［Jelluma Nら、PLos ONE、2008、3、e2415；Jones MHら、Current Biology、2005、15、160〜65；Dorer RKら、Current Biology、2005、15、1070〜76；Schmidt Mら、EMBO Reports、2005、6、866〜72］。
【０００３】
低下した不完全な有糸分裂チェックポイント機能と異数性および腫瘍形成を結びつける十分な証拠が存在する［Weaver BAおよびCleveland DW、Cancer Research、2007、67、10103〜5；King RW、Biochimica et Biophysica Acta、2008、1786、4〜14］。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、腫瘍細胞における重度の染色体不分離（missegregation）およびアポトーシス誘発をもたらすと認識されている［Kops GJら、Nature Reviews Cancer、2005、5、773〜85；Schmidt MおよびMedema RH、Cell Cycle、2006、5、159〜63；Schmidt MおよびBastians H、Drug Resistance Updates、2007、10、162〜81］。
【０００４】
そのため、Mps−1キナーゼまたは有糸分裂チェックポイントの他の構成要素の薬理学的阻害を通した有糸分裂チェックポイントの抑止は、固形腫瘍、例えば、癌腫および肉腫および白血病およびリンパ系悪性腫瘍または制御されない細胞増殖を伴う他の障害を含む増殖性障害の治療のための新規な手法に相当する。
【０００５】
Mps−1キナーゼの阻害効果を示す種々の化合物が先行技術で開示されている：
国際公開第2009／024824A1号は、増殖性障害を治療するためのMps−1の阻害剤として2−アニリノプリン−8−オンを開示している。国際公開第2010／124826A1号は、Mps−1キナーゼの阻害剤として置換イミダゾキノキサリン化合物を開示している。国際公開第2011／026579A1号は、Mps−1阻害剤として置換アミノキノキサリンを開示している。
【０００６】
置換トリアゾロピリジン化合物が、種々の疾患の治療または予防に関して開示されている：
国際公開第2008／025821A1号（Cellzome（英国）Ltd）は、免疫学的、炎症性またはアレルギー性障害を治療または予防するための、キナーゼ阻害剤、特にITKまたはPI3Kの阻害剤としてのトリアゾール誘導体に関する。前記トリアゾール誘導体は、2位にアミド、尿素または脂肪族アミン置換基を有するものとして例示されている。
【０００７】
国際公開第2009／047514A1号（Cancer Research Technology Limited）は、AXL受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］−ピリジンおよび［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−c］−ピリミジン化合物、ならびにがん等などの増殖性状態を含む、AXL受容体チロシンキナーゼによって媒介され、AXL受容体チロシンキナーゼ機能等の阻害によって改善される疾患および状態の治療に関する。前記化合物は、5位に置換基および2位に置換基を有するものとして例示されている。
【０００８】
国際公開第2009／010530A1号は、二環式ヘテロアリール化合物およびホスファチジルイノシトール（PI）3−キナーゼとしてのその使用を開示している。数ある化合物の中で、置換トリアゾロピリジンも言及されている。
【０００９】
国際公開第2009／027283A1号は、トリアゾロピリジン化合物、ならびに自己免疫疾患および神経変性疾患を治療するためのASK（アポトーシスシグナル調節キナーゼ）阻害剤としてのその使用を開示している。
【００１０】
国際公開第2010／092041A1号（Fovea Pharmaceuticals SA）は、選択的キナーゼ阻害剤として有用であると言われている［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］−ピリジン、前記化合物を製造する方法、およびキナーゼ媒介障害を治療または改善する方法に関する。前記トリアゾール誘導体は、［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］−ピリジンの6位に2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル置換基を有するものとして例示されている。
【００１１】
国際公開第2011／064328号、国際公開第2011／063907号、国際公開第2011／063908号、国際公開第2012／143329号および国際公開第2013／087579号は、［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］−ピリジンおよびMps−1キナーゼを阻害するためのその使用に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第2009／024824A1号
【特許文献２】国際公開第2010／124826A1号
【特許文献３】国際公開第2011／026579A1号
【特許文献４】国際公開第2008／025821A1号
【特許文献５】国際公開第2009／047514A1号
【特許文献６】国際公開第2009／010530A1号
【特許文献７】国際公開第2009／027283A1号
【特許文献８】国際公開第2010／092041A1号
【特許文献９】国際公開第2011／064328号
【特許文献１０】国際公開第2011／063907号
【特許文献１１】国際公開第2011／063908号
【特許文献１２】国際公開第2012／143329号
【特許文献１３】国際公開第2013／087579号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Abrieu Aら、Cell、2001、106、83〜93
【非特許文献２】Suijkerbuijk SJおよびKops GJ、Biochemica et Biophysica Acta、2008、1786、24〜31
【非特許文献３】Musacchio AおよびSalmon ED、Nat Rev Mol Cell Biol.、2007、8、379〜93
【非特許文献４】Yuan Bら、Clinical Cancer Research、2006、12、405〜10
【非特許文献５】Jelluma Nら、PLos ONE、2008、3、e2415
【非特許文献６】Jones MHら、Current Biology、2005、15、160〜65
【非特許文献７】Dorer RKら、Current Biology、2005、15、1070〜76
【非特許文献８】Schmidt Mら、EMBO Reports、2005、6、866〜72
【非特許文献９】Weaver BAおよびCleveland DW、Cancer Research、2007、67、10103〜5
【非特許文献１０】King RW、Biochimica et Biophysica Acta、2008、1786、4〜14
【非特許文献１１】Kops GJら、Nature Reviews Cancer、2005、5、773〜85
【非特許文献１２】Schmidt MおよびMedema RH、Cell Cycle、2006、5、159〜63
【非特許文献１３】Schmidt MおよびBastians H、Drug Resistance Updates、2007、10、162〜81
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
しかしながら、上記先行技術は、本発明の一般式（I）の置換トリアゾロピリジン化合物、あるいは本明細書に記載および定義され、以下で「本発明の化合物」またはその薬理学的活性と呼ばれるその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を具体的に開示していない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、一般式（I）：
【化１】
2016520634.tif 000003
（式中、
R1は
【化２】
2016520634.tif 000004
基
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
を表し；
QはCHまたはNを表し；
但し、RQが−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）N（H）R6または−N（H）C（＝O）NR6R7を表す場合、QはCHを表し；
RQは−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）N（H）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7から選択される基を表し；
R2は同一にまたは異なって、R5aおよびR5bから選択される置換基で1回または複数回置換されているフェニル−またはピリジル−基を表し；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R5aはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、−O−（CH2）n−C（＝O）NR8R7、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NR8R7、−NR7R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される基を表し；
R5bはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、−O−（CH2）n−C（＝O）NR8R7、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NR8R7、−NR7R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される基を表し；
R6は−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）から選択される基を表し；
前記基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、アリール−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NH2、−N（H）R8、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよく；
R7はC1〜C3−アルキル−基またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R8はC1〜C6−アルキル−または−（CH2）q−C3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）OR7、C1〜C3−アルキル−、R7−S（＝O）2−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい；
または
R7およびR8はこれらが結合している分子断片と一緒になって、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
n、m、pは互いに独立に、0、1、2または3の整数を表し；
qは0、1、2または3の整数を表し；
zは1または2の整数を表す）
の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００１６】
本発明はさらに、一般式（I）の化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組合せ、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」または「ハロ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。
【００１８】
「C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソ−プロピル基である。
【００１９】
「ハロ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語は上に定義されるものであり、かつ水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
【００２０】
「ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル−」という用語が上で定義されるものであり、水素原子の1個または複数がヒドロキシ基によって置き換えられている、但し、単一炭素原子に結合している1個以下の水素原子が置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−基は、例えば、−CH2OH、−CH2CH2−OH、−C（OH）H−CH3または−C（OH）H−CH2OHである。
【００２１】
「C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−（C1〜C6−アルキル）の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００２２】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
【００２３】
「C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上に定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００２４】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
【００２５】
「C2〜C6−アルケニル」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソ−プロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）��1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
【００２６】
「C2〜C6−アルキニル」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を含む（「C2〜C3−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
【００２７】
「C3〜C7−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C7−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−シクロアルキル」）。
【００２８】
「C4〜C8−シクロアルケニル」という用語は、好ましくは4、5、6、7または8個の炭素原子と、前記シクロアルケニル環のサイズが許す場合に共役しているまたはしていない1個または2個の二重結合とを含む一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。特に、前記環は4、5または6個の炭素原子を含む（「C4〜C6−シクロアルケニル」）。前記C4〜C8−シクロアルケニル基は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル基である。
【００２９】
「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。
【００３０】
特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4、5または6個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜7員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキルは、4、5または6個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「4〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
【００３１】
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。
【００３２】
「4〜10員ヘテロシクロアルケニル基」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例は1個または複数の二重結合を含み得る、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル基がある。
【００３３】
「アリール」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環（「C6〜C14−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、またはビフェニル基（「C12−アリール」基）、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラセニル基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、アリール基はフェニル基である。
【００３４】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル等から選択される。
【００３５】
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジルという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルを含む；またはチエニルという用語は、チエン−2−イルおよびチエン−3−イルを含む。好ましくは、ヘテロアリール基はピリジル基である。
【００３６】
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C6−アルキル」、「C1〜C6−ハロアルキル」、「C1〜C6−アルコキシ」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C6」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4；「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００３７】
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル」および「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００３８】
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3〜C7−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C7」という用語は、3〜7個、すなわち、3、4、5、6または7個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C7」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C7；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tertブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む基から選択される。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「PG1」という用語は、ヒドロキシ基のための保護基、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M. WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999に記載されているTMS基またはTBDPS基（TMS＝トリメチルシリル）、TBDPS＝tert−ブチルジフェニルシリル）を指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「PG2」という用語は、アミノ基のための保護基、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M. WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999に記載されているBoc基（Boc＝tert−ブチルオキシカルボニル）を指す。
【００４２】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1回または複数」という用語は、「1、2、3、4または5回、特に1、2、3または4回、さらに特に1、2または3回、一層さらに特に1または2回」を意味するものと理解される。
【００４３】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００４４】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含む。不斉炭素原子は（R）または（S）配置で存在し得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。
【００４５】
環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００４６】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
【００４７】
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Diacelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
【００４８】
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【００４９】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００５０】
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
【００５１】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
【化３】
2016520634.tif 000005
としてさえ存在することができる。
【００５２】
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【００５３】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
【００５４】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
【００５５】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【００５６】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００５７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S.M.Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.1977、66、1〜19を参照されたい。
【００５８】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【００５９】
さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルならびにブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの剤によって四級化され得る。
【００６０】
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【００６１】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００６２】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
【００６３】
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）：
【化４】
2016520634.tif 000006
（式中、
R1は
【化５】
2016520634.tif 000007
基
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
を表し；
QはCHまたはNを表し；
但し、RQが−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）N（H）R6または−N（H）C（＝O）NR6R7を表す場合、QはCHを表し；
RQは−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）N（H）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7から選択される基を表し；
R2は同一にまたは異なって、R5aおよびR5bから選択される置換基で1回または複数回置換されているフェニル−またはピリジル−基を表し；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R5aはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、−O−（CH2）n−C（＝O）NR8R7、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NR8R7、−NR7R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される基を表し；
R5bはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、−O−（CH2）n−C（＝O）NR8R7、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NR8R7、−NR7R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される基を表し；
R6は−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）から選択される基を表し；
前記基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、アリール−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NH2、−N（H）R8、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよく；
R7はC1〜C3−アルキル−基またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R8はC1〜C6−アルキル−または−（CH2）q−C3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）OR7、C1〜C3−アルキル−、R7−S（＝O）2−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい；
または
R7およびR8はこれらが結合している分子断片と一緒になって、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
n、m、pは互いに独立に、0、1、2または3の整数を表し；
qは0、1、2または3の整数を表し；
zは1または2の整数を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００６４】
好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化６】
2016520634.tif 000008
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化７】
2016520634.tif 000009
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【００６６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化８】
2016520634.tif 000010
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化９】
2016520634.tif 000011
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化１０】
2016520634.tif 000012
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００６９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、QがNを表す式（I）の化合物に関する。
【００７０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、QがCHを表す式（I）の化合物に関する。
【００７１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、RQが−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）N（H）R6から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【００７２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、RQが−N（H）C（＝O）R6を表す式（I）の化合物に関する。
【００７３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、RQが−N（H）C（＝O）N（H）R6を表す式（I）の化合物に関する。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、RQが−C（＝O）N（H）R6を表す式（I）の化合物に関する。
【００７５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、RQが
【化１１】
2016520634.tif 000013
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示し；
R6aは同一にまたは異なって、フルオロで1回または複数回置換されていてもよいフェニル−基を表し；
R9はC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（H）R8、−N（R7）R8、N（H）（R8）−C1〜C3−アルキル−、N（R7）（R8）−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、RQが
【化１２】
2016520634.tif 000014
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００７７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
【化１３】
2016520634.tif 000015
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
から選択される式（I）の化合物に関する。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
【化１４】
2016520634.tif 000016
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがハロ−、シアノ、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、R8−S−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【００８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがハロ−、シアノ、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【００８１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがF−、メチル−、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、イソ−プロポキシ−、2−メチルプロポキシ、シクロプロピル−O−、シクロプロピル−CH2−O−、CH3−O−CH2CH2−O−、CHF2−O−、CF3−O−、CF3CH2−O−から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【００８２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがシアノ−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、（C3〜C4−シクロアルキル）−CH2−O−から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【００８３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aが−CN、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、（H3C）2C（H）−CH2−O−、シクロプロピル−CH2−O−、CH3−O−CH2CH2−O−、CF3CH2−O−から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【００８４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがC1〜C6−アルコキシ−基を表す式（I）の化合物に関する。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがC1〜C3−アルコキシ−基を表す式（I）の化合物に関する。
【００８６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがハロ−C1〜C6−アルコキシ−基を表す式（I）の化合物に関する。
【００８７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがハロ−C1〜C3−アルコキシ−基を表す式（I）の化合物に関する。
【００８８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aが（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−基を表す式（I）の化合物に関する。
【００８９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがシアノ−基を表す式（I）の化合物に関する。
【００９０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがC1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがC1〜C2−アルコキシ−、ハロ−C1〜C2−アルコキシ−、C1〜C2−アルキル−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００９２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがC1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００９３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがC1〜C2−アルコキシ−、ハロ−C1〜C2−アルコキシ−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００９４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aが同一にまたは異なって、ハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよいメトキシ−またはエトキシ−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。好ましいハロゲン原子はFである。
【００９５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがメトキシ−、エトキシ−、F3C−CH2−O−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００９６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがメトキシ−、F3C−CH2−O−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００９７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがメトキシ−を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００９８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがエトキシ−を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００９９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5aがF3C−CH2−O−を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１００】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bがハロ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）S（＝O)2R8、−NR8R7、−NR7R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR7）R8から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１０１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bがハロ−、シアノ−、−NR7R7、C1〜C6−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR7）R8、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−N（H）S（＝O）2R8から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１０２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR7）R8から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１０３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが−C（＝O）N（H）R8基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１０４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが−NR8R7基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１０５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが−C（＝O）NR8R7基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１０６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bがR8−S（＝O）−基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１０７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bがR8−S（＝O）2−基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１０８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが−S（＝O）（＝NR7）R8基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１０９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが−C（＝O）N（H）R7基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１１０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bがR7−S（＝O）2−基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１１１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが−C（＝O）NR8R7を表し；R7およびR8がこれらが結合しているNと一緒になって、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−またはハロ−C1〜C3−アルキル−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員ヘテロシクロアルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）から選択される基を表し；前記基が同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、アリール−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）から選択される基を表し；前記基が同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が−（CH2）q−フェニル、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）から選択される基を表し；q＝1であり；前記基が同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が−（CH2）q−フェニル、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）から選択される基を表し；前記基がハロゲン原子で置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が−（CH2）q−フェニル、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）から選択される基を表し；前記基がハロゲン原子およびメチル−基から選択される基で置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が−（CH2）−フェニル、−（CH2）−シクロプロピルから選択される基を表し；前記基が同一にまたは異なって、ハロ−、C1〜C6−アルキル−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい式（I）の化合物に関する。
【０１１８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が
【化１５】
2016520634.tif 000017
から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１１９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がC1〜C3−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8がC1〜C6−アルキル−基を表し；前記C1〜C6−アルキル−基がハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R8がC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基がハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9がC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（H）R8、N（H）（R8）−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9がC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（R10）R10、−C1〜C2−アルキル−N（R10）R10から選択される基を表し；R10が水素原子またはメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9がメチル−、ヒドロキシ−C1〜C2−アルキル−、−N（R10）R10、−C1〜C2−アルキル−N（R10）R10から選択される基を表し；R10が水素原子またはメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9がメチル−、HO−CH2−、H2N−CH2−、−NH2から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9がメチル−、HO−CH2−、−NH2から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9がメチル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9がHO−CH2−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R9が−NH2基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、nが0、1または2の整数を表す式（I）の化合物に関する。好ましくは、nは0または1を表す。
【０１３２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、qが0、1または2の整数を表す式（I）の化合物に関する。好ましくは、qは1または2を表す。より好ましくは、q＝1である。
【０１３３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、zが1の整数を表す式（I）の化合物に関する。
【０１３４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、zが2の整数を表す式（I）の化合物に関する。
【０１３５】
本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組合せに関することも理解されるべきである。
【０１３６】
組合せのいくつかの例を以下で示す。しかしながら、本発明はこれらの組合せに限定されない。
【０１３７】
好ましい実施形態では、本発明は、式（I）：
【化１６】
2016520634.tif 000018
（式中、
R1は
【化１７】
2016520634.tif 000019
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
から選択される基を表し；
RQは−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）N（H）R6から選択される基を表し；
R2は同一にまたは異なって、R5aおよびR5bから選択される置換基で1回または複数回置換されているフェニル−またはピリジル−基を表し；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R5aはシアノ−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、（C3〜C4−シクロアルキル）−CH2−O−から選択される基を表し；
R5bは−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7から選択される基を表し；
R6は−CH2−フェニル、−CH2−（C3〜C6−シクロアルキル）から選択される基を表し；
前記基は同一にまたは異なって、ハロ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよく；
R7はC1〜C3−アルキル−基を表し；
R8はC1〜C6−アルキル−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）OR7、C1〜C3−アルキル−、R7−S（＝O）2−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい；
または
R7およびR8はこれらが結合している分子断片と一緒になって、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員ヘテロシクロアルキル−基を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１３８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（I）
【化１８】
2016520634.tif 000020
（式中、
R1は
【化１９】
2016520634.tif 000021
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
から選択される基を表し；
RQは−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）N（H）R6から選択される基を表し；
R2は
【化２０】
2016520634.tif 000022
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
から選択される基を表し；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R5aはシアノ−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、（C3〜C4−シクロアルキル）−CH2−O−から選択される基を表し；
R5bは−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7から選択される基を表し；
R6は
【化２１】
2016520634.tif 000023
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
から選択される基を表し；
R7はC1〜C3−アルキル−基を表し；
R8はC1〜C3−アルキル−基を表す；
または
R7およびR8はこれらが結合している分子断片と一緒になって、C1〜C3−アルキル−基で置換されていてもよい4〜6員ヘテロシクロアルキル−基を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１３９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（I）
【化２２】
2016520634.tif 000024
（式中、
R1は
【化２３】
2016520634.tif 000025
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
から選択される基を表し；
RQは−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）N（H）R6から選択される基を表し；
R2は
【化２４】
2016520634.tif 000026
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
から選択される基を表し；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R5aは−CN、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、（H3C）2C（H）−CH2−O−、シクロプロピル−CH2−O−、CH3−O−CH2CH2−O−、CF3CH2−O−から選択される基を表し；
R5bは−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7から選択される基を表し；
R6は
【化２５】
2016520634.tif 000027
（式中、＊は前記基と分子の残りとの結合点を示す）
から選択される基を表し；
R7はC1〜C3−アルキル−基を表し；
R8はC1〜C3−アルキル−基を表す；
または
R7およびR8はこれらが結合している分子断片と一緒になって、C1〜C3−アルキル−基で置換されていてもよい4〜6員ヘテロシクロアルキル−基を表す）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１４０】
本発明が上記の一般式（I）の化合物の本発明の任意の実施形態内の任意の部分的組合せに関することが理解されるべきである。
【０１４１】
さらに、本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１４２】
別の態様によると、本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
【０１４３】
実験節
以下の表は、この段落および実施例節で使用される略語を列挙するものである。NMRピーク形態はスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は考慮しなかった。
【０１４４】
【表１Ａ】
2016520634.tif 000028
【表１Ｂ】
2016520634.tif 000029
【０１４５】
置換［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］−ピリジンを調製する方法は、例えば、国際公開第2011／064328号パンフレット、国際公開第2011／063907号パンフレット、国際公開第2011／063908号パンフレット、国際公開第2012／143329号パンフレット、国際公開第2013／087579号パンフレットおよび国際公開第2014／009219号パンフレットに記載されている。
【０１４６】
本文中、特に実験節において、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる前記塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
【０１４７】
特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの化学名または構造式の接頭辞は、化学量論的指定としてではなく、単なる塩型として理解されるべきである。
【０１４８】
合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、（定義する場合）未知の化学量論的組成の水和物などの溶媒和物として、調製および／または精製工程によって得た場合にもこれが同様にあてはまる。
【０１４９】
一般的手順
一般的手順1A
［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン含有構築ブロック（1当量）、ハロゲノアレーン（1.2当量）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリ−イソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチル−tert−ブチルエーテル付加物（0.04当量）、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル（0.04当量）およびナトリウムtert−ブトキシド（2.4当量）をアルゴン雰囲気下で予混合した。脱気トルエン（7〜10mL／mmolアミン）を添加し、混合物を100〜130℃の予熱油浴に入れ、アミンが消費されるまで（典型的には2〜20時間）この温度で攪拌した。次いで、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって精製した。
【０１５０】
一般的手順1B
手順は一般的手順1Aに等しいが、より多くの触媒クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリ−イソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチル−tert−ブチルエーテル付加物（0.1当量）および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル（0.1当量）を使用した。
【０１５１】
中間体化合物の合成
中間体実施例Int01.01：
tert−ブチル4−（6−ニトロピリジン−3−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート
【化２６】
2016520634.tif 000030
5−ブロモ−2−ニトロピリジン（31.2g、154mmol）およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート（37.2g、200mmol）をDMSO（90mL）に溶解し、トリエチルアミン（27.8mL、200mmol）を添加した。混合物を70℃で一晩攪拌し、次いで、室温に冷却し、水に注ぎ入れた。沈殿を吸引濾過によって回収し、水およびtert−ブチルメチルエーテルで2回洗浄し、真空中で乾燥させると標記化合物41.4g（81％）が黄色結晶として93％純度で得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.43 (s, 9H), 3.46 - 3.55 (m, 8H), 7.47 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.25 (d, 1H).
【０１５２】
中間体実施例Int01.02：
tert−ブチル4−（6−アミノピリジン−3−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート
【化２７】
2016520634.tif 000031
実施例Int01.01からのtert−ブチル4−（6−ニトロピリジン−3−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート（41.3g、134mmol）をエタノール（0.5L）と酢酸エチル（0.5L）の混合物に溶解し、10％パラジウム炭素（4.10g）を添加した。混合物を水素雰囲気（1bar）下室温で5時間攪拌した。その後、混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をtert−ブチルメチルエーテルを用いて研和し、生成物を吸引濾過によって回収すると標記化合物26.0g（69％）が得られた。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：勾配100％酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール5：1）によって精製するとさらに4.2g（11％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.41 (s, 9H), 2.83 - 2.87 (m, 4H), 3.40 - 3.44 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H).
【０１５３】
中間体実施例Int01.03：
tert−ブチル4−（6−｛［（エトキシカルボニル）カルバモチオイル］アミノ｝ピリジン−3−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート
【化２８】
2016520634.tif 000032
実施例Int01.02からのtert−ブチル4−（6−アミノピリジン−3−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート（26.0g、93.2mmol）をジオキサン（100mL）に溶解し、エチルカルボンイソチオシアナチデート（ethyl carbonisothiocyanatidate）（12.2g、93.2mmol）を室温でゆっくり添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をtert−ブチルメチルエーテルを用いて研和し、沈殿を吸引濾過によって回収すると標記化合物33.5g（88％）が黄褐色結晶として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.26 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 3.14 - 3.19 (m, 4H), 3.44 - 3.49 (m, 4H), 4.22 (q, 2H), 7.48 (d, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 8.49 (br. s, 1H), 11.32 (br. s., 1H), 12.01 (br. s., 1H).
【０１５４】
中間体実施例Int01.04：
tert−ブチル4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート
【化２９】
2016520634.tif 000033
ヒドロキシアミン塩酸塩（37.6g、542mmol）にメタノール（189mL）、エタノール（182mL）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（56.9mL、327mmol）を添加し、懸濁液を60℃に加熱した。実施例Int01.03からのtert−ブチル4−（6−｛［（エトキシカルボニル）カルバモチオイル］アミノ｝ピリジン−3−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート（38.2g、93.4mmol）を添加し、60℃への加熱を6時間継続した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を水を用いて研和した。沈殿を分離し、tert−ブチルメチルエーテルを用いて研和し、吸引濾過によって回収すると標記化合物26.6g（89％）が灰色がかった結晶として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.42 (s, 9H), 2.96 - 3.01 (m, 4H), 3.44 - 3.49 (m, 4H), 5.74 - 5.79 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H).
【０１５５】
中間体実施例Int01.05：
6−（ピペラジン−1−イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン
【化３０】
2016520634.tif 000034
実施例Int01.04からのtert−ブチル4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート（2.00g、6.28mmol）をDCM（16mL）に懸濁し、TFA（4.8mL、63mmol）を室温で添加した。攪拌を2時間継続した。その後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル／飽和炭酸ナトリウム溶液に再溶解した。有機層を分離した。水層を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびメタノールで溶出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。tert−ブチルメチルエーテルおよびメタノール数滴を添加し、混合物を超音波処理した。沈殿を吸引濾過によって回収すると標記化合物1.12g（65％）が灰白色結晶として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 2.80 - 2.85 (m, 4H), 2.90 - 2.96 (m, 4H), 3.41 (br. s., 1H), 5.70 - 5.75 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H).
【０１５６】
中間体実施例Int01.06：
4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド
【化３１】
2016520634.tif 000035
実施例Int01.05からの6−（ピペラジン−1−イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン（650mg、2.98mmol）を乾燥THF（13mL）に懸濁し、5℃未満に冷却した。1−フルオロ−4−（イソシアナトメチル）ベンゼン（495mg、3.28mmol）を添加し、攪拌を2時間継続した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をtert−ブチルメチルエーテルを用いて研和した。沈殿を吸引濾過によって回収すると標記化合物1.09g（96％）が灰白色結晶として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 2.97 - 3.03 (m, 4H), 3.46 - 3.51 (m, 4H), 4.23 (d, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.20 - 7.32 (m, 4H), 7.40 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H).
【０１５７】
中間体実施例Int01.07：
tert−ブチル4−（2−｛［4−（ジエチルカルバモイル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート
【化３２】
2016520634.tif 000036
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int01.04からのtert−ブチル4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート（200mg、0.628mmol）を4−ブロモ−N，N−ジエチル−3−メトキシベンズアミド（216mg、0.754mmol）と反応させると標記化合物251mg（76％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.13 (t, 6H), 1.43 (s, 9H), 3.04 - 3.09 (m, 4H), 3.30 - 3.40 (m, 4H), 3.48 (d, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.95 - 6.99 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.27 (dd, 2H).
【０１５８】
中間体実施例Int01.08：
N，N−ジエチル−3−メトキシ−4−｛［6−（ピペラジン−1−イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝ベンズアミド
【化３３】
2016520634.tif 000037
実施例Int01.07からのtert−ブチル4−（2−｛［4−（ジエチルカルバモイル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペラジン−1−カルボキシレート（358mg、0.684mmol）をジオキサン中氷冷4N塩酸（5.0mL）に添加し、混合物を室温にゆっくり加温した。3時間攪拌した後、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると標記化合物241mg（83％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.13 (t, 6H), 2.83 - 2.88 (m, 4H), 2.99 - 3.03 (m, 4H), 3.32 - 3.39 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.95 - 6.99 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.28 (d, 1H).
【０１５９】
中間体実施例Int02.01：
エチル1−（6−ニトロピリジン−3−イル）ピペリジン−4−カルボキシレート
【化３４】
2016520634.tif 000038
5−ブロモ−2−ニトロピリジン（10.0g、49.3mmol）およびエチルピペリジン−4−カルボキシレート（10.1g、64.0mmol）をDMSO（30mL）に溶解し、トリエチルアミン（8.93mL、64.0mmol）を添加した。混合物を70℃で一晩攪拌し、次いで、室温に冷却し、水に注ぎ入れた。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）によって精製し、生成物をtert−ブチルメチルエーテルを用いて研和し、吸引濾過によって回収すると標記化合物6.02g（44％）が黄色結晶として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.19 (t, 3H), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 2.68 (tt, 1H), 3.10 - 3.19 (m, 2H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 7.48 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.25 (d, 1H).
【０１６０】
中間体実施例Int02.02：
エチル1−（6−アミノピリジン−3−イル）ピペリジン−4−カルボキシレート
【化３５】
2016520634.tif 000039
実施例Int02.01からのエチル1−（6−ニトロピリジン−3−イル）ピペリジン−4−カルボキシレート（6.00g、21.5mmol）をエタノールと酢酸エチルの1：1混合物（それぞれ100mL）に溶解し、10％パラジウム炭素（600mg）を添加した。混合物を水素雰囲気（1bar）下室温で4時間攪拌した。その後、混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をtert−ブチルメチルエーテルを用いて研和し、生成物を吸引濾過によって回収すると標記化合物5.19g（97％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.19 (t, 3H), 1.61 - 1.72 (m, 2H), 1.85 - 1.93 (m, 2H), 2.39 (tt, 1H), 2.58 (td, 2H), 3.28 (dt, 2H), 4.08 (q, 2H), 5.36 - 5.41 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H).
【０１６１】
中間体実施例Int02.03：
エチル1−（6−｛［（エトキシカルボニル）カルバモチオイル］アミノ｝ピリジン−3−イル）ピペリジン−4−カルボキシレート
【化３６】
2016520634.tif 000040
実施例Int02.02からのエチル1−（6−アミノピリジン−3−イル）ピペリジン−4−カルボキシレート（4.43g、17.8mmol）をジオキサン（50mL）に溶解し、エチルカルボンイソチオシアナチデート（2.33g、17.8mmol）を室温でゆっくり添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をtert−ブチルメチルエーテルを用いて研和し、沈殿を吸引濾過によって回収すると標記化合物6.60g（98％）が黄褐色結晶として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.19 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.59 - 1.71 (m, 2H), 1.91 (dd, 2H), 2.52 - 2.53 (m, 1H), 2.83 (td, 2H), 3.68 (d, 2H), 4.08 (q, 2H), 4.21 (q, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 8.42 - 8.51 (m, 1H), 11.30 (br. s., 1H), 11.99 (br. s., 1H).
【０１６２】
中間体実施例Int02.04：
エチル1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−カルボキシレート
【化３７】
2016520634.tif 000041
ヒドロキシアミン塩酸塩（8.19g、118mmol）にメタノール（41.2mL）、エタノール（39.6mL）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（12.4mL、71.2mmol）を添加し、懸濁液を60℃に加熱した。実施例Int02.03からのエチル1−（6−｛［（エトキシカルボニル）カルバモチオイル］アミノ｝ピリジン−3−イル）ピペリジン−4−カルボキシレート（7.74g、20.3mmol）を添加し、60℃への加熱を6時間継続した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をtert−ブチルメチルエーテルから結晶化すると標記化合物4.24g（70％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.20 (t, 3H), 1.64 - 1.76 (m, 2H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 2.46 (qq, 1H), 2.68 (td, 2H), 3.45 (dt, 2H), 4.09 (q, 2H), 5.72 - 5.76 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H).
【０１６３】
中間体実施例Int02.05：
1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペリジン−4−カルボキサミド
【化３８】
2016520634.tif 000042
実施例Int02.04からのエチル1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−カルボキシレート（200mg、0.69mmol）を1−（4−フルオロフェニル）メタンアミン（3.31g、26.4mmol）に溶解し、塩化マグネシウム（33mg、0.35mmol）を添加した。混合物を電子レンジ中で1時間200℃に加熱した。その後、これを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール5：1）によって精製すると標記化合物73mg（26％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.67 - 1.86 (m, 4H), 2.30 (tt, 1H), 2.60 (td, 2H), 3.50 - 3.56 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 5.71 - 5.74 (m, 2H), 7.11 - 7.18 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.38 (t, 1H).
【０１６４】
中間体実施例Int02.06：
1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−4−カルボキサミド
【化３９】
2016520634.tif 000043
実施例Int02.04からのエチル1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−カルボキシレート（500mg、1.73mmol）を1−シクロプロピルメタンアミン（2.46g、34.6mmol）に溶解した。1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート1滴を添加し、混合物を電子レンジ中で6時間200℃に加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール5：1）によって精製すると標記化合物364mg（67％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 0.11 - 0.17 (m, 2H), 0.36 - 0.42 (m, 2H), 0.83 - 0.94 (m, 1H), 1.64 - 1.81 (m, 4H), 2.23 (tt, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.48 - 3.56 (m, 2H), 5.71 - 5.75 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.99 (d, 1H).
【０１６５】
中間体実施例Int03.01：
tert−ブチル［1−（6−ニトロピリジン−3−イル）ピペリジン−4−イル］カルバメート
【化４０】
2016520634.tif 000044
5−ブロモ−2−ニトロピリジン（5.00g、24.6mmol）およびtert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート（6.41g、32.0mmol）をDMSO（15mL）に溶解し、トリエチルアミン（4.46mL、32.0mmol）を添加した。混合物を70℃で一晩攪拌し、次いで、室温に冷却し、水に注ぎ入れた。沈殿を吸引濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液（シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）によって精製すると標記化合物6.26g（64％）が黄色固体として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.35 - 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.82 (d, 2H), 3.06 - 3.15 (m, 2H), 3.50 - 3.63 (m, 1H), 4.01 (dt, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.24 (d, 1H).
【０１６６】
中間体実施例Int03.02：
tert−ブチル［1−（6−アミノピリジン−3−イル）ピペリジン−4−イル］カルバメート
【化４１】
2016520634.tif 000045
実施例Int03.01からのtert−ブチル［1−（6−ニトロピリジン−3−イル）ピペリジン−4−イル］カルバメート（6.26g、19.4mmol）をエタノール（100mL）、酢酸エチル（100mL）およびDME（100mL）の混合物に溶解し、10％パラジウム炭素（1.94g）を添加した。混合物を水素雰囲気（1bar）下室温で一晩攪拌した。その後、混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をtert−ブチルメチルエーテルを用いて研和し、生成物を吸引濾過によって回収すると標記化合物5.37g（86％）が黄褐色結晶として91％純度で得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.39 (s, 9H), 1.41 - 1.55 (m, 2H), 1.73 - 1.80 (m, 2H), 2.51 - 2.58 (m, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 3H), 5.34 - 5.38 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H).
【０１６７】
中間体実施例Int03.03：
エチル［（5−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−1−イル｝ピリジン−2−イル）カルバモチオイル］カルバメート
【化４２】
2016520634.tif 000046
実施例Int03.02からのtert−ブチル［1−（6−アミノピリジン−3−イル）ピペリジン−4−イル］カルバメート（5.37g、18.4mmol）をジオキサン（69mL）に溶解し、エチルカルボンイソチオシアナチデート（2.41g、18.4mmol）を室温でゆっくり添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をtert−ブチルメチルエーテルを用いて研和し、沈殿を吸引濾過によって回収すると標記化合物8.37g（95％）が88％純度で得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.26 (t, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.38 - 1.55 (m, 2H), 1.76 - 1.83 (m, 2H), 2.74 - 2.84 (m, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 1H), 3.65 - 3.73 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 8.05 - 8.10 (m, 1H), 8.40 - 8.49 (m, 1H).
【０１６８】
中間体実施例Int03.04：
tert−ブチル［1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−イル］カルバメート
【化４３】
2016520634.tif 000047
ヒドロキシアミン塩酸塩（7.97g、115mmol）にメタノール（40.0mL）、エタノール（38.5mL）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（12.0mL、69.2mmol）を添加し、懸濁液を60℃に加熱した。実施例Int03.03からのエチル［（5−｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−1−イル｝ピリジン−2−イル）カルバモチオイル］カルバメート（8.37g、19.8mmol）を添加し、60℃への加熱を3時間継続した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を水を用いて研和した。沈殿を分離し、tert−ブチルメチルエーテルを用いて2回研和し、吸引濾過によって回収した。標記化合物4.50g（64％）を単離した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.39 (s, 9H), 1.51 (dd, 2H), 1.77 - 1.85 (m, 2H), 2.60 - 2.69 (m, 2H), 3.33 - 3.39 (m, 1H), 3.40 - 3.47 (m, 2H), 5.71 - 5.75 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H).
【０１６９】
中間体実施例Int03.05：
6−（4−アミノピペリジン−1−イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン塩酸塩
【化４４】
2016520634.tif 000048
実施例Int03.04からのtert−ブチル［1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−イル］カルバメート（3.00g、8.41mmol）をジオキサン（30mL）に懸濁し、塩酸（ジオキサン中4N、6.3mL）を室温で添加した。攪拌を3時間継続した。その後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をtert−ブチルメチルエーテルを用いて研和した。沈殿を吸引濾過によって回収すると標記化合物3.40gが灰白色結晶として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.69 (qd, 2H), 1.97 - 2.07 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.14 - 3.27 (m, 1H), 3.75 (d, 2H), 7.41 (br. s., 1H), 7.61 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.34 (br. s., 2H), 8.39 (br. s., 1H), 8.43 (d, 1H).
【０１７０】
中間体実施例Int03.06：
N−［1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−イル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド
【化４５】
2016520634.tif 000049
（4−フルオロフェニル）酢酸（1.01g、6.55mmol）をDCM（57mL）およびDMF（40mL）に溶解し、0℃に冷却した。塩化オキサリル（914mg、7.20mmol）を添加し、混合物を10分間攪拌した。実施例Int03.05からの6−（4−アミノピペリジン−1−イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン塩酸塩（2.00g、6.55mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（4.56mL、26.2mmol）を添加し、混合物を室温に加温した。出発材料が消費された後、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を緩衝液（pH2）、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物を分取HPLC（Reprosil C18 10μm 470×50：勾配水（0.5％ギ酸）／メタノール70：30から40：60）によって精製すると標記化合物218mg（9％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.48 - 1.59 (m, 2H), 1.79 - 1.87 (m, 2H), 2.71 (td, 2H), 3.33 - 3.37 (m, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 2H), 3.60 - 3.71 (m, 1H), 5.71 - 5.75 (m, 2H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.15 (br. s., 1H).
【０１７１】
中間体実施例Int04.01：
tert−ブチル［1−（6−ニトロピリジン−3−イル）ピロリジン−3−イル］カルバメート
【化４６】
2016520634.tif 000050
5−ブロモ−2−ニトロピリジン（10.0g、49.3mmol）およびtert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート（11.9g、64.0mmol）をDMSO（30mL）に溶解し、トリエチルアミン（8.93mL、64.0mmol）を添加した。混合物を70℃で5時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルを用いて研和し、沈殿を吸引濾過によって回収した。母液を分取HPLCによって精製すると第2のバッチが得られた。標記化合物10.5g（69％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.39 (s, 9H), 1.82 - 1.91 (m, 1H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.29 - 3.37 (m, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 4.05 - 4.14 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H).
【０１７２】
中間体実施例Int04.02：
tert−ブチル［1−（6−アミノピリジン−3−イル）ピロリジン−3−イル］カルバメート
【化４７】
2016520634.tif 000051
実施例Int04.01からのtert−ブチル［1−（6−ニトロピリジン−3−イル）ピロリジン−3−イル］カルバメート（8.87g、28.8mmol）をエタノールと酢酸エチルの1：1混合物（それぞれ130mL）に溶解し、10％パラジウム炭素（887mg）を添加した。混合物を水素雰囲気（1bar）下室温で4時間攪拌した。その後、混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去すると標記化合物7.72g（96％）が灰色がかった結晶として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.39 (s, 9H), 1.76 - 1.86 (m, 1H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 3.05 - 3.13 (m, 1H), 3.20 (td, 1H), 3.30 - 3.36 (m, 1H), 4.03 - 4.14 (m, 1H), 5.02 - 5.07 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.31 (d, 1H).
【０１７３】
中間体実施例Int04.03：
エチル［（5−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−1−イル｝ピリジン−2−イル）カルバモチオイル］カルバメート
【化４８】
2016520634.tif 000052
実施例Int04.02からのtert−ブチル［1−（6−アミノピリジン−3−イル）ピロリジン−3−イル］カルバメート（7.70g、27.7mmol）をジオキサン（100mL）に溶解し、エチルカルボンイソチオシアナチデート（3.63g、27.7mmol）を室温でゆっくり添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をtert−ブチルメチルエーテルを用いて研和し、沈殿を吸引濾過によって回収すると標記化合物10.4g（92％）がわずかにオリーブグリーンの結晶として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.26 (t, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.84 - 1.94 (m, 1H), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H), 3.23 - 3.31 (m, 1H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H), 4.12 - 4.18 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 6.97 - 7.03 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.34 - 8.40 (m, 1H), 11.22 (br. s, 1H), 11.91 (br. s., 1H).
【０１７４】
中間体実施例Int04.04：
tert−ブチル［1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピロリジン−3−イル］カルバメート
【化４９】
2016520634.tif 000053
ヒドロキシアミン塩酸塩（10.2g、147mmol）にメタノール（51.3mL）、エタノール（49.4mL）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（15.4mL、88.6mmol）を添加し、懸濁液を60℃に加熱した。実施例Int04.03からのエチル［（5−｛3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−1−イル｝ピリジン−2−イル）カルバモチオイル］カルバメート（10.4g、25.3mmol）を添加し、60℃への加熱を一晩継続した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を水を用いて研和した。沈殿を吸引濾過によって回収し、tert−ブチルメチルエーテルを用いて研和し、回収すると標記化合物6.90g（86％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.39 (s, 9H), 1.82 - 1.92 (m, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.15 - 3.23 (m, 1H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H), 4.09 - 4.19 (m, 1H), 5.59 - 5.66 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 7.21 (d, 1H), 7.68 (d, 1H).
【０１７５】
中間体実施例Int04.05：
6−（3−アミノピロリジン−1−イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン塩酸塩
【化５０】
2016520634.tif 000054
実施例Int04.04からのtert−ブチル［1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピロリジン−3−イル］カルバメート（6.90g、21.7mmol）をDCM（56mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（16.7mL）で処理した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで1回洗浄した。次いで、有機層を真空中で濃縮し、残渣をメタノールで処理した。メタノール相を真空中で濃縮した。残渣をDCM／メタノール（10：1）で処理し、液相を濃縮した。残渣をジオキサン／THFで処理し、ジオキサン中4N塩酸を添加した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製することなく使用した。
【０１７６】
中間体実施例Int04.06：
1−［1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピロリジン−3−イル］−3−（4−フルオロベンジル）尿素
【化５１】
2016520634.tif 000055
実施例Int04.05からの6−（3−アミノピロリジン−1−イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン塩酸塩（2.47g、7.77mmol）を乾燥THF（40mL）に懸濁し、5℃未満に冷却した。1−フルオロ−4−（イソシアナトメチル）ベンゼン（1.29g、8.55mmol）を添加した。10分後、混合物を室温に加温し、攪拌を2時間継続した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製すると標記化合物が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.83 (d, 1H), 2.19 (d, 1H), 3.01 (dd, 1H), 3.16 - 3.26 (m, 1H), 3.28 - 3.36 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H), 4.19 (d, 2H), 4.29 (d, 1H), 5.70 (br. s., 2H), 6.29 (t, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.28 (dd, 2H), 7.73 (d, 1H).
【０１７７】
中間体実施例Int05.01：
N−エチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド
【化５２】
2016520634.tif 000056
3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸（国際公開第2006／18325号パンフレット）（3.00g、11.4mmol）をTHF（50mL）に溶解し、エチルアミン（THF中2M溶液、6.8mL、13.6mmol）、N−エチルジイソプロピルアミン（1.76g、13.6mmol）およびHATU（5.18g、13.6mmol）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。その後、これを酢酸エチル（200mL）で希釈し、1／2飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMを用いて研和し、沈殿を吸引濾過によって回収すると標記化合物1.67g（収率49％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.10 (t, 3H), 3.20 - 3.28 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.42 (t, 1H), 10.52 (br. s, 1H).
【０１７８】
中間体実施例Int05.02：
3−エトキシ−N−エチル−4−ヨードベンズアミド
【化５３】
2016520634.tif 000057
実施例Int05.01からのN−エチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド（1.00g、3.44mmol）、ヨードエタン（563mg（3.61mmol）、炭酸カリウム（950mg、6.88mmol）およびアセトニトリル（0.29mL）のDMF（7.3mL）中混合物を電子レンジ中で30分間150℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で3回、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると標記化合物967mg（88％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.12 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 3.28 (qd, 2H), 4.14 (q, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.52 (t, 1H).
【０１７９】
中間体実施例Int06.01：
N−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド
【化５４】
2016520634.tif 000058
3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸（国際公開第2006／18325号パンフレット）（3.00g、11.4mmol）をTHF（50mL）に溶解し、tert−ブチルアミン（997mg、13.6mmol）、N−エチルジイソプロピルアミン（1.76g、13.6mmol）およびHATU（5.18g、13.6mmol）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。その後、これを酢酸エチル（400mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム溶液、緩衝液（pH2）および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配4：1から1：1）によって精製すると標記化合物2.5g（収率60％、純度88％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.35 (s, 9H), 7.00 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.68 - 7.72 (m, 2H), 10.49 (br. s, 1H).
【０１８０】
中間体実施例Int06.02：
N−tert−ブチル−4−ヨード−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
【化５５】
2016520634.tif 000059
N−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド（Int06.01）（1.20g、3.76mmol）をDMF（7.8mL）およびアセトニトリル（0.3mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.04g、7.52mmol）および2，2，2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（916mg、3.95mmol）を添加した。混合物を電子レンジ中で30分間150℃に加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液で3回、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると標記化合物1.43g（93％）が白色結晶として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.38 (s, 9H), 4.91 (q, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.87 (d, 1H).
【０１８１】
中間体実施例Int07.01：
N，N−ジエチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド
【化５６】
2016520634.tif 000060
3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸（国際公開第2006／18325号パンフレット）（10.0g、37.9mmol）をDCM（75mL）とDMF（50mL）の混合物に溶解し、0℃に冷却した。塩化オキサリル（7.21g、56.8mmol）を添加し、混合物を10分間攪拌した。その後、ジエチルアミン（6.93g、94.7mmol）を添加し、混合物を室温に加温し、1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水性緩衝液（pH2）、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。標記化合物（8.40g、66％）が油として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.07 (br. s, 6H), 3.16 (br. s, 2H), 3.39 (br. s, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 10.56 (br. s, 1H).
【０１８２】
中間体実施例Int07.02：
N，N−ジエチル−4−ヨード−3−プロポキシベンズアミド
【化５７】
2016520634.tif 000061
N，N−ジエチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド（Int07.01）（630mg、1.97mmol）をDMF（4.2mL）およびアセトニトリル（0.17mL）に溶解し、炭酸カリウム（546mg、3.95mmol）および1−ヨードプロパン（352mg、2.07mmol）を添加した。混合物を電子レンジ中で30分間150℃に加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液で3回、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると標記化合物670mg（94％）が油として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.00 - 1.18 (m, 6H), 1.03 (t, 3H), 1.69 - 1.80 (m, 2H), 3.10 - 3.25 (m, 2H), 3.35 - 3.47 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
【０１８３】
中間体実施例Int07.03：
N，N−ジエチル−4−ヨード−3−（2−メチルプロポキシ）ベンズアミド
【化５８】
2016520634.tif 000062
実施例Int07.01からのN，N−ジエチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド（424mg、1.33mmol）、1−ヨード−2−メチルプロパン（257mg、1.40mmol）および炭酸カリウム（367mg、2.66mmol）を電子レンジ中アセトニトリル（0.11mL）とDMF（2.7mL）の混合物中で30分間150℃に加熱した。次いで、さらなる1−ヨード−2−メチルプロパン（257mg、1.40mmol）を添加し、混合物をさらに30分間加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。次いで、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると標記化合物320mg（59％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.03 (d, 6H), 1.04 - 1.20 (m, 6H), 1.96 - 2.11 (m, 1H), 3.17 (br. s., 2H), 3.41 (br. s., 2H), 3.84 (d, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
【０１８４】
中間体実施例Int07.04：
3−（シクロプロピルメトキシ）−N，N−ジエチル−4−ヨードベンズアミド
【化５９】
2016520634.tif 000063
Int07.01のN，N−ジエチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド（618mg、1.94mmol）をDMF（2.7mL）およびアセトニトリル（0.1mL）に溶解し、炭酸カリウム（535mg、3.87mmol）および1−（ブロモメチル）シクロプロパン（275g、2.03mmol）を添加した。混合物を電子レンジ中で30分間150℃に加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液で3回、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると標記化合物498mg（63％）が油として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 0.34 - 0.40 (m, 2H), 0.54 - 0.60 (m, 2H), 0.99 - 1.08 (m, 3H), 1.09 - 1.16 (m, 3H), 1.17 - 1.28 (m, 1H), 3.09 - 3.23 (m, 2H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.94 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
【０１８５】
中間体実施例Int07.05：
N，N−ジエチル−4−ヨード−3−（2−メトキシエトキシ）ベンズアミド
【化６０】
2016520634.tif 000064
Int07.01のN，N−ジエチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド（423mg、1.33mmol）をDMF（2.8mL）およびアセトニトリル（0.11mL）に溶解し、炭酸カリウム（366mg、2.65mmol）および1−ブロモ−2−メトキシエタン（193mg、1.39mmol）を添加した。混合物を電子レンジ中で30分間150℃に加熱した。その後、さらなる1−ブロモ−2−メトキシエタン（193mg、1.39mmol）を添加し、混合物をさらに30分間加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液で3回、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると標記化合物470mg（94％）が油として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 0.98 - 1.19 (m, 6H), 3.10 - 3.24 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.36 - 3.47 (m, 2H), 3.68 - 3.71 (m, 2H), 4.17 - 4.20 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.81 (d, 1H).
【０１８６】
中間体実施例Int07.06：
N，N−ジエチル−4−ヨード−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
【化６１】
2016520634.tif 000065
Int07.01のN，N−ジエチル−3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアミド（1.00g、3.13mmol）をDMF（6.5mL）およびアセトニトリル（0.26mL）に溶解し、炭酸カリウム（866mg、6.27mmol）および2，2，2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（764mg、3.29mmol）を添加した。混合物を電子レンジ中で30分間150℃に加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液で3回、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると標記化合物1.25g（99％）が油として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 0.99 - 1.18 (m, 6H), 3.11 - 3.22 (m, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 2H), 4.89 (q, 2H), 6.79 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H).
【０１８７】
中間体実施例Int08.01：
（3−ヒドロキシ−4−ヨードフェニル）（モルホリン−4−イル）メタノン
【化６２】
2016520634.tif 000066
3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸（国際公開第2006／18325号パンフレット）（15.0g、56.8mmol）をDCM（131mL）とDMF（92mL）の混合物に溶解し、0℃に冷却した。塩化オキサリル（10.8g、85.2mmol）を添加し、混合物を10分間攪拌した。その後、モルホリン（34.6g、398mmol）を添加し、混合物を室温に加温した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。4N塩酸水溶液を用いて水相をpH2に酸性化し、有機層を分離した。これを水（pH2）、重炭酸ナトリウム水溶液（pH8）、食塩水および濃塩化アンモニウム溶液で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をtert−ブチルメチルエーテルを用いて研和し、吸引濾過によって回収すると標記化合物14.8g（78％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 3.57 (br. s., 8H), 6.61 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 10.61 (br. s, 1H).
【０１８８】
中間体実施例Int08.02：
（3−エトキシ−4−ヨードフェニル）（モルホリン−4−イル）メタノン
【化６３】
2016520634.tif 000067
実施例Int08.01からの（3−ヒドロキシ−4−ヨードフェニル）（モルホリン−4−イル）メタノン（1.00g、3.00mmol）、ヨードエタン（492mg（3.15mmol）、炭酸カリウム（830mg、6.00mmol）およびアセトニトリル（0.26mL）のDMF（6.4mL）中混合物を電子レンジ中で30分間150℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で3回、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると標記化合物1.05g（97％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.36 (t, 3H), 3.47 - 3.70 (m, 8H), 4.12 (q, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.82 (d, 1H).
【０１８９】
中間体実施例Int08.03：
［4−ヨード−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］（モルホリン−4−イル）メタノン
【化６４】
2016520634.tif 000068
実施例Int08.01の（3−ヒドロキシ−4−ヨードフェニル）（モルホリン−4−イル）メタノン（2.00g、6.00mmol）をDMF（12.4mL）およびアセトニトリル（0.5mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.66g、1.66mmol）および2，2，2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（1.46g、6.30mmol）を添加した。混合物を電子レンジ中で30分間150℃に加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液で3回、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると標記化合物2.47g（99％）が油として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 3.47 - 3.71 (m, 8H), 4.89 (q, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.88 (d, 1H).
【０１９０】
中間体実施例Int09.01：
1−（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）ピペラジン
【化６５】
2016520634.tif 000069
1−（3−メトキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩（11.97g、45.1mmol）および酢酸ナトリウム（4.07g、49.7mmol）を、5℃で水（77ml）と氷酢酸（360ml）の混合物に添加した。臭素（7.93g、49.7mmol）をゆっくり添加し、混合物を0℃で1時間攪拌した。その後、溶媒を真空中で除去した。この残渣を酢酸エチルに溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。HPLC分離により、標記化合物4.39gが得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 2.79 - 2.83 (m, 4H), 3.03 - 3.08 (m, 4H), 3.33 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 6.42 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.30 (d, 1H).
【０１９１】
中間体実施例Int09.02：
1−（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）−4−メチルピペラジン
【化６６】
2016520634.tif 000070
Int09.01（1.0g、3.69mmol）のメタノール（60mL）中攪拌溶液に、酢酸（0.42ml）、5分後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（463mg、7.38mmol）を添加した。さらに5分後、ホルムアルデヒド溶液（水中33％；0.59ml、7.38mmol）を添加した。反応混合物を60℃で16時間攪拌した。その後、溶媒を真空中で除去した。この残渣を酢酸エチルに溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。ペンタン／tert−ブチルメチルエーテルからの結晶化により標記化合物961mg（91％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 2.21 (s, 3H), 2.41 - 2.46 (m, 4H), 3.12 - 3.17 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 6.44 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.30 (d, 1H).
【０１９２】
中間体実施例Int10.01：
（4−ブロモ−2−メトキシフェニル）（モルホリン−4−イル）メタノン
【化６７】
2016520634.tif 000071
DCM（20mL）およびDMF（14mL）中4−ブロモ−2−メトキシ安息香酸（国際公開第2010／71741号パンフレット）（2.00g、8.66mmol）を0℃に冷却し、エタンジオイルジクロリド（1.65g、13.0mmol）で処理し、10分間攪拌した。その後、モルホリン（1.89g、21.6mmol）を添加し、混合物を室温に加温した。出発材料が消費された後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を緩衝液（pH2）、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると標記化合物2.30g（89％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 3.08 - 3.13 (m, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.56 - 3.65 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H).
【０１９３】
中間体実施例Int11.01：
3−ブロモ−2−エトキシピリジン
【化６８】
2016520634.tif 000072
3−ブロモ−2−クロロピリジン（10.0g、52.0mmol）をエタノール（100mL）に溶解し、ナトリウムエチラートのエタノール中溶液（70.8mL、21％）を添加した。混合物を一晩加熱還流した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル10：1）によって精製すると黄色油7.26g（69％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.34 (t, 3H), 4.37 (q, 2H), 6.93 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H).
【０１９４】
中間体実施例Int11.02：
3−ブロモ−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ピリジン
【化６９】
2016520634.tif 000073
2，2，2−トリフルオロエタノール（7.80g、77.9mmol）をTHF（200mL）に溶解し、水素化ナトリウム（3.12g、77.9mmol、鉱物油中60％）を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。その後、溶液を5℃未満に冷却し、3−ブロモ−2−クロロピリジン（3.00g、15.6mmol）をTHF中溶液（10mL）として添加した。混合物を48時間50℃に加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルに希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル20：1）によって精製すると標記化合物2.55g（収率64％）が油として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 5.07 (q, 2H), 7.09 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H).
【０１９５】
本発明の化合物
実施例01.01
4−（2−｛［2−エトキシ−4−（エチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド
【化７０】
2016520634.tif 000074
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int01.06からの4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド（100mg、0.27mmol）および実施例Int05.02からの3−エトキシ−N−エチル−4−ヨードベンズアミド（109mg、0.33mmol）を反応させると標記化合物100mg（65％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.13 (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 3.06 - 3.11 (m, 4H), 3.28 (q, 2H), 3.48 - 3.54 (m, 4H), 4.19 (q, 2H), 4.24 (d, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.28 - 8.33 (m, 3H).
【０１９６】
実施例01.02
4−（2−｛［4−（tert−ブチルカルバモイル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド
【化７１】
2016520634.tif 000075
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int01.06からの4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド（100mg、0.27mmol）および実施例Int06.02からのN−tert−ブチル−4−ヨード−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド（130mg、0.33mmol）を反応させると標記化合物93mg（52％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.40 (s, 9H), 3.06 - 3.11 (m, 4H), 3.50 (d, 4H), 4.24 (d, 2H), 4.94 (q, 2H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 7.51 - 7.60 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.29 - 8.33 (m, 2H).
【０１９７】
実施例01.03
4−（2−｛［4−（ジエチルカルバモイル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド
【化７２】
2016520634.tif 000076
実施例Int01.08からのN，N−ジエチル−3−メトキシ−4−｛［6−（ピペラジン−1−イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝ベンズアミド（70mg、0.17mmol）を乾燥THF（1mL）に懸濁した。1−フルオロ−4−（イソシアナトメチル）ベンゼン（27mg、0.18mmol）を添加し、攪拌を1時間継続した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離液DCM／MeOH20：1）後に生成物を単離すると標記化合物48mg（51％）が灰白色結晶として得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.13 (t, 6H), 3.06 - 3.10 (m, 4H), 3.31 - 3.40 (m, 4H), 3.48 - 3.53 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.22 - 4.26 (m, 2H), 6.96 - 6.99 (m, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.26 - 8.29 (m, 2H).
【０１９８】
実施例01.04
4−（2−｛［2−エトキシ−4−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド
【化７３】
2016520634.tif 000077
一般的手順1Bにしたがって、実施例Int01.06からの4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド（82mg、0.22mmol）および実施例Int08.02からの（3−エトキシ−4−ヨードフェニル）（モルホリン−4−イル）メタノン（120mg、0.33mmol）を反応させると標記化合物65mg（47％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.43 (t, 3H), 3.05 - 3.10 (m, 4H), 3.48 - 3.54 (m, 8H), 3.58 - 3.63 (m, 4H), 4.17 (q, 2H), 4.22 - 4.26 (m, 2H), 7.02 - 7.05 (m, 2H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.31 (d, 1H).
【０１９９】
実施例01.05
4−（2−｛［4−（ジエチルカルバモイル）−2−プロポキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド
【化７４】
2016520634.tif 000078
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int01.06からの4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド（100mg、0.27mmol）および実施例Int07.02からのN，N−ジエチル−4−ヨード−3−プロポキシベンズアミド（117mg、0.33mmol）を反応させると標記化合物83mg（51％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.03 (t, 3H), 1.09 - 1.16 (m, 6H), 1.83 (sxt, 2H), 3.04 - 3.11 (m, 4H), 3.31 - 3.38 (m, 4H), 3.47 - 3.54 (m, 4H), 4.06 (t, 2H), 4.24 (d, 2H), 6.95 - 6.99 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.26 - 8.31 (m, 2H).
【０２００】
実施例01.06
4−（2−｛［4−（ジエチルカルバモイル）−2−（2−メチルプロポキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化７５】
2016520634.tif 000079
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int01.06からの4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド（82mg、0.22mmol）および実施例Int07.03からのN，N−ジエチル−4−ヨード−3−（2−メチルプロポキシ）ベンズアミド（100mg、0.27mmol）を反応させると標記化合物7mg（4％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.03 (d, 6H), 1.12 (t, 6H), 2.14 (spt, 1H), 3.05 - 3.11 (m, 4H), 3.47 - 3.53 (m, 4H), 3.60 - 3.74 (m, 5H), 3.89 (d, 2H), 4.22 - 4.26 (m, 2H), 6.95 - 6.99 (m, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.31 (d, 1H).
【０２０１】
実施例01.07
4−（2−｛［2−（シクロプロピルメトキシ）−4−（ジエチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド
【化７６】
2016520634.tif 000080
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int01.06からの4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド（82mg、0.22mmol）および実施例Int07.04からの3−（シクロプロピルメトキシ）−N，N−ジエチル−4−ヨードベンズアミド（100mg、0.27mmol）を反応させると標記化合物40mg（29％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 0.35 - 0.42 (m, 2H), 0.58 - 0.64 (m, 2H), 1.12 (t, 6H), 1.29 - 1.39 (m, 1H), 3.05 - 3.12 (m, 4H), 3.30 - 3.40 (m, 4H), 3.46 - 3.55 (m, 4H), 3.96 (d, 2H), 4.24 (d, 2H), 6.94 - 6.99 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.26 - 8.32 (m, 2H).
【０２０２】
実施例01.08
4−（2−｛［4−（ジエチルカルバモイル）−2−（2−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド
【化７７】
2016520634.tif 000081
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int01.06からの4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド（100mg、0.27mmol）および実施例Int07.05からのN，N−ジエチル−4−ヨード−3−（2−メトキシエトキシ）ベンズアミド（123mg、0.33mmol）を反応させると標記化合物57mg（34％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.08 - 1.15 (m, 9H), 3.05 - 3.11 (m, 4H), 3.34 - 3.39 (m, 4H), 3.47 - 3.54 (m, 4H), 3.73 - 3.77 (m, 2H), 4.20 - 4.26 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.28 - 8.33 (m, 2H).
【０２０３】
実施例01.09
4−（2−｛［4−（ジエチルカルバモイル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化７８】
2016520634.tif 000082
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int01.06からの4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド（73mg、0.20mmol）および実施例Int07.06からのN，N−ジエチル−4−ヨード−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド（100mg、0.24mmol）を反応させると標記化合物14mg（9％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.07 - 1.16 (m, 6H), 3.05 - 3.11 (m, 4H), 3.28 - 3.37 (m, 4H), 3.47 - 3.53 (m, 4H), 4.22 - 4.26 (m, 2H), 4.92 (q, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.27 - 8.33 (m, 2H).
【０２０４】
実施例01.10
N−（4−フルオロベンジル）−4−（2−｛［2−メトキシ−4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペラジン−1−カルボキサミド
【化７９】
2016520634.tif 000083
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int01.06からの4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド（100mg、0.27mmol）および実施例Int09.02からの1−（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）−4−メチルピペラジン（93mg、0.33mmol）を反応させると標記化合物68mg（42％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 2.25 (s, 3H), 2.46 - 2.49 (m, 4H), 3.03 - 3.12 (m, 8H), 3.46 - 3.52 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.24 (d, 2H), 6.49 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.21 (d, 1H).
【０２０５】
実施例01.11
N−（4−フルオロベンジル）−4−（2−｛［3−メトキシ−4−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペラジン−1−カルボキサミド
【化８０】
2016520634.tif 000084
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int01.06からの4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド（100mg、0.27mmol）および実施例Int10.01からの（4−ブロモ−2−メトキシフェニル）（モルホリン−4−イル）メタノン（98mg、0.33mmol）を反応させると標記化合物106mg（67％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 3.04 - 3.11 (m, 4H), 3.11 - 3.24 (m, 2H), 3.47 - 3.54 (m, 6H), 3.56 - 3.63 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.24 (d, 2H), 7.08 - 7.17 (m, 3H), 7.24 (t, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.65 (s, 1H).
【０２０６】
実施例01.12
N−（4−フルオロベンジル）−4−｛2−［（2−メトキシピリジン−3−イル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル｝ピペラジン−1−カルボキサミド
【化８１】
2016520634.tif 000085
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int01.06からの4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド（100mg、0.27mmol）および3−ブロモ−2−メトキシピリジン（61mg、0.33mmol）を反応させると標記化合物86mg（67％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 3.05 - 3.10 (m, 4H), 3.48 - 3.53 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.24 (d, 2H), 6.99 (dd, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H).
【０２０７】
実施例01.13
4−｛2−［（2−エトキシピリジン−3−イル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル｝−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド
【化８２】
2016520634.tif 000086
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int01.06からの4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド（100mg、0.27mmol）および実施例Int11.01からの3−ブロモ−2−エトキシピリジン（66mg、0.33mmol）を反応させると標記化合物37mg（28％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.40 (t, 3H), 3.08 (d, 4H), 3.50 (d, 4H), 4.24 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H).
【０２０８】
実施例01.14
4−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル｝−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド
【化８３】
2016520634.tif 000087
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int01.06からの4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペラジン−1−カルボキサミド（133mg、0.36mmol）および2−ブロモベンゾニトリル（79mg、0.43mmol）を反応させると標記化合物67mg（40％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 3.04 - 3.11 (m, 4H), 3.47 - 3.53 (m, 4H), 4.24 (d, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 3H), 7.24 (t, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 8.00 - 8.03 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 9.25 (s, 1H).
【０２０９】
実施例02.01
1−（2−｛［2−エトキシ−4−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペリジン−4−カルボキサミド
【化８４】
2016520634.tif 000088
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int02.05からの1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ピペリジン−4−カルボキサミド（73mg、0.18mmol）および実施例Int08.02からの（3−エトキシ−4−ヨードフェニル）（モルホリン−4−イル）メタノン（79mg、0.22mmol）を反応させると標記化合物46mg（41％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.43 (t, 3H), 1.69 - 1.88 (m, 4H), 2.29 - 2.37 (m, 1H), 2.62 - 2.71 (m, 2H), 3.61 (br. s., 10H), 4.16 (q, 2H), 4.26 (d, 2H), 7.01 - 7.05 (m, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.39 (t, 1H).
【０２１０】
実施例03.01
N−（シクロプロピルメチル）−1−（2−｛［2−エトキシ−4−（エチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−カルボキサミド
【化８５】
2016520634.tif 000089
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int02.06からの1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−4−カルボキサミド（80mg、0.25mmol）および実施例Int05.02からの3−エトキシ−N−エチル−4−ヨードベンズアミド（97mg、0.31mmol）を反応させると標記化合物94mg（73％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 0.12 - 0.17 (m, 2H), 0.39 (dd, 2H), 0.84 - 0.94 (m, 1H), 1.13 (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.66 - 1.83 (m, 4H), 2.22 - 2.32 (m, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.25 - 3.32 (m, 2H), 3.59 - 3.66 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 3H), 7.58 (dd, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.28 - 8.33 (m, 2H).
【０２１１】
実施例03.02
N−（シクロプロピルメチル）−1−（2−｛［2−エトキシ−4−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−カルボキサミド
【化８６】
2016520634.tif 000090
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int02.06からの1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−4−カルボキサミド（80mg、0.25mmol）および実施例Int08.02からの（3−エトキシ−4−ヨードフェニル）（モルホリン−4−イル）メタノン（110mg、0.31mmol）を反応させると標記化合物85mg（60％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 0.12 - 0.17 (m, 2H), 0.36 - 0.42 (m, 2H), 0.83 - 0.94 (m, 1H), 1.43 (t, 3H), 1.66 - 1.83 (m, 4H), 2.22 - 2.32 (m, 1H), 2.60 - 2.70 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.47 - 3.66 (m, 10H), 4.16 (d, 2H), 7.01 - 7.06 (m, 2H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.88 - 7.92 (m, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.31 (d, 1H).
【０２１２】
実施例03.03
N−（シクロプロピルメチル）−1−（2−｛［2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ピリジン−3−イル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−カルボキサミド
【化８７】
2016520634.tif 000091
一般的手順1Aにしたがって、実施例Int02.06からの1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−4−カルボキサミド（80mg、0.25mmol）および実施例Int11.02からの3−ブロモ−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ピリジン（78mg、0.31mmol）を反応させると標記化合物38mg（30％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 0.12 - 0.17 (m, 2H), 0.39 (d, 2H), 0.83 - 0.94 (m, 1H), 1.65 - 1.82 (m, 4H), 2.22 - 2.31 (m, 1H), 2.60 - 2.70 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.58 - 3.65 (m, 2H), 5.07 (q, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.20 - 8.24 (m, 2H), 8.57 (dd, 1H).
【０２１３】
実施例04.01
3−エトキシ−N−エチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝ピペリジン−1−イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝ベンズアミド
【化８８】
2016520634.tif 000092
一般的手順1Bにしたがって、実施例Int03.06からのN−［1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−イル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド（100mg、0.27mmol）および実施例Int05.02からの3−エトキシ−N−エチル−4−ヨードベンズアミド（104mg、0.33mmol）を反応させると標記化合物58mg（37％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.13 (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.50 - 1.61 (m, 2H), 1.79 - 1.90 (m, 2H), 2.74 - 2.83 (m, 2H), 3.25 - 3.30 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.52 - 3.59 (m, 2H), 3.64 - 3.75 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 3H), 7.58 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.28 - 8.32 (m, 2H).
【０２１４】
実施例04.02
N−［1−（2−｛［2−エトキシ−4−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−イル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド
【化８９】
2016520634.tif 000093
一般的手順1Bにしたがって、実施例Int03.06からのN−［1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−イル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド（100mg、0.27mmol）および実施例Int08.02からの（3−エトキシ−4−ヨードフェニル）（モルホリン−4−イル）メタノン（118mg、0.33mmol）を反応させると標記化合物58mg（35％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.43 (t, 3H), 1.49 - 1.61 (m, 2H), 1.81 - 1.89 (m, 2H), 2.73 - 2.83 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.48 - 3.64 (m, 10H), 3.64 - 3.75 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 7.01 - 7.05 (m, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.31 (d, 1H).
【０２１５】
実施例04.03
N−（1−｛2−［（2−エトキシピリジン−3−イル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル｝ピペリジン−4−イル）−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド
【化９０】
2016520634.tif 000094
一般的手順1Bにしたがって、実施例Int03.06からのN−［1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピペリジン−4−イル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド（100mg、0.27mmol）および実施例Int11.01からの3−ブロモ−2−エトキシピリジン（66mg、0.33mmol）を反応させると標記化合物72mg（50％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.39 (t, 3H), 1.49 - 1.61 (m, 2H), 1.80 - 1.88 (m, 2H), 2.73 - 2.83 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.51 - 3.58 (m, 2H), 3.63 - 3.74 (m, 1H), 4.40 (q, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.12 (t, 2H), 7.29 (dd, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H).
【０２１６】
実施例05.01
1−（4−フルオロベンジル）−3−［1−（2−｛［4−（モルホリン−4−イルカルボニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピロリジン−3−イル］尿素
【化９１】
2016520634.tif 000095
一般的手順1Bにしたがって、実施例Int04.06からの1−［1−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ピロリジン−3−イル］−3−（4−フルオロベンジル）尿素（100mg、0.27mmol）および実施例Int08.03からの［4−ヨード−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］（モルホリン−4−イル）メタノン（135mg、0.33mmol）を反応させると標記化合物41mg（23％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.82 - 1.91 (m, 1H), 2.15 - 2.26 (m, 1H), 3.04 - 3.10 (m, 1H), 3.23 - 3.41 (m, 2H), 3.45 - 3.65 (m, 9H), 4.20 (d, 2H), 4.27 - 4.35 (m, 1H), 4.92 (q, 2H), 6.29 (t, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.10 - 7.17 (m, 3H), 7.22 - 7.31 (m, 4H), 7.49 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).
【０２１７】
さらに、本発明の式（I）の化合物は、当業者に知られている任意の方法によって、本明細書に記載されている任意の塩に変換することができる。同様に、本発明の式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【０２１８】
生物学的アッセイ：増殖アッセイ
培養腫瘍細胞（MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22；NCI−H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB−177；DU145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB−81；HeLa−MaTu、ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH、ベルリン；HeLa−MaTu−ADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH、ベルリン；HeLaヒト頸部腫瘍細胞、ATCC CCL−2；B16F10マウスメラノーマ細胞、ATCC CRL−6475）を10％ウシ胎児血清を補充したそれぞれの増殖培地200μlに96ウェルマルチタイタープレート中5000個細胞／ウェル（MCF7、DU145、HeLa−MaTu−ADR）、3000個細胞／ウェル（NCI−H460、HeLa−MaTu、HeLa）または1000個細胞／ウェル（B16F10）の密度で蒔いた。24時間後、1プレート（0ポイントプレート）の細胞をクリスタルバイオレットで染色し（以下参照）、他のプレートの培地を、試験物質を種々の濃度（0μM、ならびに0.01〜30μMの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5％とした）で添加した新鮮な培養培地（200μl）に取り替えた。細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を測定した：室温で15分間、20μl／測定点の11％グルタルアルデヒド溶液を添加することによって細胞を固定した。固定細胞の水による3回洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。100μl／測定点の0.1％クリスタルバイオレット溶液（pH3.0）を添加することによって細胞を染色した。染色細胞の水による3回洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。100μl／測定点の10％酢酸溶液を添加することによって染料を溶解した。595nmの波長での測光によって吸光度を測定した。測定値を0ポイントプレート（＝0％）の吸光度および未処理（0μm）細胞（＝100％）の吸光度値に正規化することによって、細胞数の変化（％）を計算した。会社の自己のソフトウェアを用いて4パラメータ当てはめによってIC50値を測定した。
【０２１９】
Mps−1キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼMps−1はビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化産物の検出は、供与体としてのユーロピウム標識抗ホスホセリン／トレオニン抗体から受容体としての架橋アロフィコシアニン（SA−XLent）で標識したストレプトアビジンへの時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（TR−FRET）によって達成する。化合物をキナーゼ活性の阻害について試験する。
【０２２０】
N末端GSTタグ化ヒト全長組換えMps−1キナーゼ（Invitrogen、Karslruhe、ドイツから購入、カタログ番号PV4071）を使用した。キナーゼ反応の基質として、アミノ酸配列PWDPDDADITEILG（アミド型のC末端、Biosynthan GmbH、ベルリンから購入）のビオチン化ペプチドを使用した。
【０２２１】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nlを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、Mps−1のアッセイ緩衝液［0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム、10mM MgCl2、2mM DTT、25mM Hepes pH7.7、0.05％BSA、0.001％Pluronic F−127］中溶液2μlを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物とMps−1の予備結合を可能にした。次いで、16.7アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μlアッセイ体積中最終濃度は10μMである）およびペプチド基質（1.67μM⇒5μlアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μlを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートした。アッセイにおけるMps−1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約1nM（5μlのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にあった。HTRF検出試薬の溶液（100mM Hepes pH7.4、0.1％BSA、40mM EDTA、140nMストレプトアビジン−XLent［＃61GSTXLB、Fa. Cis Biointernational、Marcoule、フランス］、1.5nM抗ホスホ（Ser／Thr）−ユーロピウム抗体［＃AD0180、PerkinElmer LAS、Rodgau-Jugesheim、ドイツ］3μlを添加することによって反応を停止した。
【０２２２】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ペプチドと抗ホスホ（Ser／Thr）−ユーロピウム抗体を結合させた。その後、ユーロピウム標識抗ホスホ（Ser／Thr）抗体からストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光をViewlux TR−FRETリーダー（PerkinElmer LAS、Rodgau-Jugesheim、ドイツ）で測定した。「ブランク補正正規化比」（665nmおよび622nmでの発光の伝統的な比と類似のViewlux特定読出、ここでは比を計算する前にブランクおよびEu供与体のクロストークを、665nmシグナルから減じる）をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
【０２２３】
本発明の化合物を、（上記の）Mps−1キナーゼアッセイで決定される以下のIC50値によって特徴付ける：
【０２２４】
【表２】
2016520634.tif 000096
【０２２５】
紡錘体形成チェックポイントアッセイ
紡錘体形成チェックポイントにより、有糸分裂中の適切な染色体分離が確保される。有糸分裂に入ると、染色体が凝縮し始め、これはセリン10上のヒストンH3のリン酸化によって達成される。セリン10上のヒストンH3の脱リン酸化は分裂後期に始まり、分裂終期の初期に終了する。したがって、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を有糸分裂中の細胞のマーカーとして利用することができる。ノコダゾールは、微小管不安定化物質である。例えば、ノコダゾールは微小管動態に干渉し、紡錘体形成チェックポイントを起動する。細胞はG2／M移行で有糸分裂に停止し、セリン10上のリン酸化ヒストンH3を示す。Mps−1阻害剤による紡錘体形成チェックポイントの阻害は、ノコダゾールの存在下で有糸分裂妨害を無効化し、細胞が有糸分裂を早まって完了する。この変化は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を有する細胞の減少によって検出される。この減少を、本発明の化合物が有糸分裂打破を誘導する能力を決定するためのマーカーとして使用する。
【０２２６】
ヒト頸部腫瘍細胞系HeLa（ATCC CCL−2）の培養細胞を1％（v／v）グルタミン、1％（v／v）ペニシリン、1％（v／v）ストレプトマイシンおよび10％（v／v）ウシ胎児血清を補充した20μlダルベッコ培地（w／oフェノールレッド、w／oピルビン酸ナトリウム、w 1000mg／mlグルコース、wピリドキシン）に384ウェルマイクロタイタープレート中2500個細胞／ウェルの密度で蒔いた。37℃で一晩のインキュベーション後、0.1μg／mlの最終濃度の10μl／ウェルノコダゾールを細胞に添加した。24時間のインキュベーション後、細胞を細胞周期進行のG2／M期で停止した。ジメチルスルホキシド（DMSO）に可溶化した試験化合物を種々の濃度（0μM、ならびに0.005μM〜10μMの範囲；溶媒DMSOの最終濃度は0.5％（v／v）でとした）で添加した。細胞を試験化合物の存在下37℃で4時間インキュベートした。その後、細胞を4℃で一晩リン酸緩衝食塩水（PBS）中4％（v／v）パラホルムアルデヒドに固体し、次いで、室温で20分間PBS中0.1％（v／v）Triton X（商標）100で透過処理し、室温で15分間PBS中0.5％（v／v）ウシ血清アルブミン（BSA）でブロックした。PBSで洗浄した後、20μl／ウェルの抗体溶液（抗ホスホヒストンH3クローン3H10、FITC；Upstate、カタログ番号16−222；1：200希釈）を細胞に添加し、これを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、20μl／ウェルのHOECHST33342染料溶液（5μg／ml）を細胞に添加し、細胞を暗所中室温で12分間インキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いで、PBSで覆い、分析まで4℃で保管した。Perkin Elmer OPERA（商標）High−Content Analysisリーダーを用いて画像を取得した。Cell Cycleアプリケーションモジュールを利用してMolecular devices製の画像解析ソフトウェアMetaXpress（商標）を用いて画像を解析した。このアッセイでは、HOECHST33342とセリン10上のリン酸化ヒストンH3の両標識を測定した。HOECHST33342はDNAを標識するので、細胞数を計数するために使用する。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色により、有糸分裂細胞の数を測定する。Mps−1の阻害により、不適切な有糸分裂進行を示すノコダゾールの存在下での有糸分裂数が減少する。4パラメータロジスティック回帰分析によって各試験化合物についてのIC50値を決定することにより、アッセイの生データをさらに分析した。
【０２２７】
したがって、本発明の化合物は、Mps−1キナーゼを有効に阻害し、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、Mps−1によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患の治療または予防に適している。
【０２２８】
インビトロでの代謝安定性の測定
（肝臓インビボ血液クリアランス（CL）および最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）の計算を含む）
インビボでの試験化合物の代謝安定性を、0.5mg／mLのタンパク質濃度および37℃において、1μMの試験化合物を100mMリン酸緩衝液、pH7.4（NaH2PO4×H2O＋Na2HPO4×2H2O）中で懸濁肝ミクロソームと共にインキュベートすることによって測定した。リン酸緩衝液、pH7.4中に1.2mg NADP、3IUグルコース−6−リン酸脱水素酵素、14.6mgグルコース−6−リン酸および4.9mg MgCl2を含有する補因子混合物を添加することによって反応を活性化した。インキュベーション中の有機溶媒を0.2％未満のジメチルスルホキシド（DMSO）および1％未満のメタノールに限定した。インキュベーション中、ミクロソーム懸濁物を連続的に振盪し、一定分量を2、8、16、30、45および60分にとり、これに等体積の冷メタノールを直ちに添加した。試料を−20℃で一晩凍結し、その後3000rpmで15分間遠心分離し、上清をLCMS／MS検出を備えるAgilent 1200 HPLCシステムによって分析した。
【０２２９】
試験化合物の半減期を濃度−時間プロットから決定した。半減期から、固有クリアランスを計算した。追加のパラメータである肝血流、特定の肝臓重量およびミクロソームタンパク質含量と一緒に、肝臓インビボ血液クリアランス（CL）および最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）を異なる種について計算した。以下のパラメータ値を使用した：肝血流−1.3L／時間／kg（ヒト）、2.1L／時間／kg（イヌ）、4.2L／時間／kg（ラット）；特定の肝臓重量−21g／kg（ヒト）、39g／kg（イヌ）、32g／kg（ラット）；ミクロソームタンパク質含量−40mg／g。
【０２３０】
記載のアッセイでは、ミクロソームの第I相代謝のみ、例えば、典型的にはチトクロムP450酵素およびフラビンモノオキシゲナーゼ（FMO）による酸化還元反応ならびにエステラーゼによる加水分解反応（エステルおよびアミド）が反映される。
【国際調査報告】
2016520634.tif 000102
2016520634.tif 000103