(57)【要約】  本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩、ならびに薬における特にＴｒｋアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。【化１】2016540811.tif 000314
2016540811.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2016540811.tif 000308
［式中、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｑ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、または１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、または１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルオキシ、または１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルチオであり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つはＨであり、
Ｒ６およびＲ７は、ピペリジン環上の任意の点で結合することができ、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、または１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシであるか、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、３から７員シクロアルカン環または３から７員飽和ヘテロ環式環（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個の環ヘテロ原子を含有する）を形成することができ、
Ｒ８は、ＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２であり、
Ｘは、ＣＲ１０１またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ１０２またはＮであり、
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、フェニル、またはＳ、ＮおよびＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員飽和もしくは不飽和ヘテロ環式環であり、そのそれぞれは、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するさらなる５または６員飽和または不飽和ヘテロ環式環と縮合していてもよく、
このフェニルまたはヘテロ環式環または縮合環系は、＝Ｏ、ＣＮ、および１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ０〜６アルキルまたはＯＨ、ＣＯ２Ｒ９、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）、
【化２】
2016540811.tif 000309
（式中、Ｘ１は、ＮＲ１０１、ＯおよびＳＯ２から選択され、Ｘ２は、Ｈ、ＯＨまたはＦである）から選択される基から独立に選択される１もしくは２つの置換基によって置換されていてもよいＣ０〜６アルキル
から独立に選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、ＨおよびＣ１〜３アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１０３およびＲ１０４は、Ｈ、（ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシによってまたは１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル）、および（ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシによってまたは１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル）からそれぞれ独立して選択される］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｘが、ＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｙが、ＣＨ、ＮまたはＣ−ＣＨ３である、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｚが、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＮＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載のに記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ８が、ＣＯＮＨ２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＣＨ３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｑ１が、ＣＨまたはＮである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｑ２が、ＣＨまたはＮである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ７が、Ｆ、ＨまたはＣＨ３である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＳＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはシクロプロピルオキシである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ａが、ＣＯ２Ｒ９およびＯＨ、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）、
【化３】
2016540811.tif 000310
から選択される基から独立して選択される１または２つの置換基によって置換されていてもよいＣ０〜６アルキルから独立して選択される１または２つの置換基により置換されていてもよい、イミダゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、ピリジル、フェニルまたはピラゾリル基である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ａが、ＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３によって、または
【化４】
2016540811.tif 000311
によって置換されていてもよい、イミダゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、ピリジル、フェニルまたはピラゾリル基である、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
式ＩＡ
【化５】
2016540811.tif 000312
［式中、
Ｒ３は、ＯＣＦ３またはシクロプロピルオキシであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮである］
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ａが、ＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３によって、または
【化６】
2016540811.tif 000313
によって置換されていてもよい、Ｃ結合したイミダゾリルまたはピラゾリル基である、請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
本明細書に記載される実施例のいずれかから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
５−［１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンズアミド；
２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］アセチル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
２−（ピロリジン−１−イル）−５−（（１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）イソニコチンアミド；
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
医薬として使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
Ｔｒｋ受容体アンタゴニストが指示されている疾患の治療において使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２０】
疼痛またはがんの治療において使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２１】
Ｔｒｋ受容体アンタゴニストが指示されている疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
【請求項２２】
疼痛またはがんを治療するための医薬の製造のための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
【請求項２３】
Ｔｒｋ受容体アンタゴニストが指示されている疾患を治療するための哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩で治療することを含む、方法。
【請求項２４】
哺乳動物における疼痛またはがんの治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩で治療することを含む、方法。
【請求項２５】
さらなる薬物物質と組み合わせて医学的治療において使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載される発明は、ある特定のピペリジン化合物およびそのような化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本発明はまた、該化合物の調製のためのプロセス、該化合物を含有する組成物、ならびにトロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）活性に関連する疾患または状態を治療する際のそのような化合物および塩の使用にも関する。より具体的には、本発明は、Ｔｒｋの阻害剤として有用な化合物およびそれらの塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）は、ニューロトロフィンによって活性化する受容体チロシンキナーゼのファミリーである。Ｔｒｋは、痛覚ならびに腫瘍細胞の成長および生存シグナル伝達において重要な役割を果たす。したがって、Ｔｒｋ受容体キナーゼの阻害剤は、疼痛およびがん等の状態に標的化治療を提供する可能性がある。この分野における最近の発展は、Ｗａｎｇらにより、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９）１９（３）：３０５〜３１９で総説されており、以下に抜粋を再掲する。
【０００３】
「１．１  Ｔｒｋ受容体
ヒトゲノムによってコードされるタンパク質の最大のファミリーの１つとして、タンパク質キナーゼは、シグナル変換および種々の複雑な細胞プロセスの制御の中心的調節因子である。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、タンパク質のチロシン残基上で特異的に作用する細胞膜と結合しているタンパク質キナーゼ（最大１００のメンバー）のサブファミリーである。このサブファミリー内の１つの小集団がＴｒｋキナーゼであり、３つの高度に相同のアイソフォーム：ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを伴う。３つのアイソフォームはすべて、ニューロトロフィン（ＮＴ）という名称の高親和性成長因子：ｉ）ＴｒｋＡを活性化させる神経成長因子（ＮＧＦ）；ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化させる脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５；ならびにｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化させるＮＴ−３によって活性化する。ニューロトロフィンとＴｒｋの細胞外ドメインとの結合は、Ｔｒｋキナーゼにいくつかの細胞内チロシン部位で自己リン酸化させ、下流シグナル変換経路を誘発する。Ｔｒｋおよびニューロトロフィンは、ニューロンの成長および生存に対するそれらの効果が周知である。
【０００４】
１．２  Ｔｒｋおよびがん
神経組織から最初に単離されたＴｒｋは、神経細胞の維持および生存に主として影響を及ぼすと考えられた。しかしながら、過去２０年間で、Ｔｒｋが、ヒト腫瘍における、悪性転換、走化性、転移および生存シグナル伝達において、主要な役割を果たすことを示唆する証拠が増加している。Ｔｒｋとがんとの間の関連は、初期の数年間、前立腺がんに焦点を合わせており、その題目について総説されている。例えば、悪性前立腺上皮細胞は、一連のニューロトロフィンおよび少なくとも１つのＴｒｋを分泌することが報告された。膵臓がんにおいて、傍分泌および／または自己分泌ニューロトロフィン−Ｔｒｋ相互作用は、がんの侵入挙動に影響を与え得ることが提唱された。ＴｒｋＢは、転移性ヒト膵臓がん細胞において過剰発現されることも報告された。最近、他のがん状況において、若干数の新たな所見があった。例えば、転座は、ＥＴＶ６転写因子のＮ末端およびＴｒｋＣのＣ末端キナーゼドメインに由来する融合タンパク質の発現につながる。得られるＥＴＶ６−ＴｒｋＣ融合は、インビトロで発癌性であり、分泌性乳がんおよび一部の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の原因となるようである。構成的に活性なＴｒｋＡ融合は、甲状腺乳頭がんおよび結腸癌のサブセットにおいて起こった。神経芽細胞腫において、ＴｒｋＢ発現は、攻撃的な腫瘍成長および予後不良の強力な予兆であることが報告され、ＴｒｋＢ過剰発現は、神経芽細胞腫腫瘍細胞におけるインビトロでの化学療法に対する耐性増大とも関連があるとされた。１つの報告は、ＴｒｋＡＩＩＩと呼ばれるＴｒｋＡの新規スプライス変異が、神経芽細胞腫のサブセットにおいて、ニューロトロフィンの非存在下、イノシトールリン酸−ＡＫＴ経路を経由してシグナル伝達したことを示した。また、チロシンキノームの突然変異解析は、Ｔｒｋ突然変異が結腸直腸および肺がんにおいて起こったことも明らかにした。要約すれば、Ｔｒｋは、様々なヒトがんと関係があるとされており、Ｔｒｋ阻害剤を発見し、それを臨床的に試験することは、標的化療法でがんを治療するという生物学的および医学的仮説にさらなる洞察を提供する可能性がある。
【０００５】
１．３  Ｔｒｋおよび疼痛
がんとの新たに明らかになった関連の他に、Ｔｒｋは、痛覚の重要なメディエーターとしても認識されている。全身無汗無痛症（ＣＩＰＡ）は、患者が、疼痛性刺激を十分に知覚することまたは汗をかくことのいずれもできないようにする、末梢神経（および正常な神経支配の汗腺）の障害である。ＴｒｋＡ欠損は、種々の民族群においてＣＩＰＡを引き起こすことが示された。
【０００６】
現在、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびアヘン剤は、神経因性疼痛に対して低い効能および／または副作用（例えば、それぞれ胃腸／腎臓および向精神薬副作用）を有することから、新規疼痛治療の開発が高く求められている。ＮＧＦレベルは、慢性疼痛、傷害および炎症に応答して上昇し、外因性ＮＧＦの投与は、痛覚過敏を増大させることが認識されている。加えて、抗ＮＧＦ抗体または非選択的低分子Ｔｒｋ阻害剤のいずれかによるＮＧＦ機能の阻害は、動物モデルにおいて疼痛に対して効果を有することが示されている。選択的Ｔｒｋ阻害剤（少なくともＮＧＦの標的、ＴｒｋＡ受容体を阻害する）は、疼痛の治療に臨床的有益性を提供し得るようである。優れた初期の総説は、疼痛の治療のためにＮＧＦ／ＢＤＮＦを標的化することについて網羅したものであったため、この総説では、がんおよび疼痛に対して主張された低分子Ｔｒｋキナーゼ阻害剤のみに焦点を合わせることにする。しかしながら、ＮＧＦ抗体タネズマブが、ごく最近、第ＩＩ相治験において、骨関節炎膝痛に対する良好な効能を示すと報告されたことは、注目に値する。」
【０００７】
すでに調査されており有望性を示すさらなるｔｒｋ媒介性状態としては、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹および結節性痒疹、急性および慢性掻痒、心因性掻痒症、アトピー性皮膚炎、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、心因性掻痒症、下部尿路障害；喘息、アレルギー性鼻炎、肺がん、乾癬性関節炎、関節リウマチ等の炎症性肺疾患；潰瘍性結腸炎、クローン病等の炎症性腸疾患；線維症、神経変性疾患、髄鞘形成不全または脱髄に関係する疾患障害および状態、クルーズ・トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）感染症（シャーガス病）等のある特定の感染性疾患、がん関連疼痛、慢性疼痛、神経芽細胞腫、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、頭頸部がん、胃癌（ｃａｒｃｉｍｏｍａ）、肺がん、乳がん、膠芽細胞腫、髄芽腫、分泌性（ｓｅｃｒａｔｏｒｙ）乳がん、唾液腺がん、甲状腺乳頭癌、成人骨髄性白血病、腫瘍成長および転移、間質性膀胱炎が挙げられる（Ｃ．ＰｏｔｅｎｚｉｅｒｉおよびＢ．Ｊ．Ｕｎｄｅｍ、ＣｌｉｎｉｃａｌおよびＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２０１２（４２）８〜１９；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｊ、Ａｉｈａｒａ  Ｍ、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｙ、Ｋａｍｂａｒａ  Ｔ、Ｉｋｅｚａｗａ  Ｚ、Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ．２００９；５３：４８〜５４；Ｄｏｕ  ＹＣ、Ｈａｇｓｔｒｏｍｅｒ  Ｌ、Ｅｍｔｅｓｔａｍ  Ｌ、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ  Ｏ．、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ．２００６；２９８：３１〜３７；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ  Ｏ、Ｌｉａｎｇ  Ｙ、Ｅｍｔｅｓｔａｍ  Ｌ．、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ．２００２；２９３：６１４〜６１９；Ｇｒｅｗｅ  Ｍ、Ｖｏｇｅｌｓａｎｇ  Ｋ、Ｒｕｚｉｃｋａ  Ｔ、Ｓｔｅｇｅ  Ｈ、Ｋｒｕｔｍａｎｎ  Ｊ．、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０００；１１４：１１０８〜１１１２；Ｕｒａｓｈｉｍａ  Ｒ、Ｍｉｈａｒａ  Ｍ．．Ｖｉｒｃｈｏｗｓ  Ａｒｃｈ．１９９８；４３２：３６３〜３７０；Ｋｉｎｋｅｌｉｎ  Ｉ、Ｍｏｔｚｉｎｇ  Ｓ、Ｋｏｌｔｅｎｚｅｎｂｕｒｇ  Ｍ、Ｂｒｏｃｋｅｒ  ＥＢ．、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ．２０００；３０２：３１〜３７；Ｔｏｎｇ  ＬｉｕおよびＲｕ−Ｒｏｎｇ  Ｊｉ、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ−Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、ＤＯＩ  １０．１００７／ｓ００４２４−０１３−１２８４−２、２０１３年５月１日オンライン公開）；国際特許出願公開第ＷＯ２０１２／１５８４１３号、同第ＷＯ２０１３／０８８２５６号、同第ＷＯ２０１３／０８８２５７号および同第ＷＯ２０１３／１６１９１９号（Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００３、３、２０３〜２１６）、（Ｄａｖｉｄｓｏｎ．Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３、９、２２４８〜２２５９）、（Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３、３００、９４９）、（Ｔｒｕｚｚｉ，Ｆ．ら、Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００８、３（Ｉ）、３２〜３６頁）、Ｙｉｌｍａｚ，Ｔ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２０１０、１０（６）、６４４〜６５３頁）、（Ｄｕ，Ｊ．ら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００３、９（７）、１４３１〜１４３４頁）、（Ｒｉｃｃｉ  Ａ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２５（４）、４３９〜４４６頁）、（Ｊｉｎ，Ｗ．ら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２０１０、３１（１１）、１９３９〜１９４７頁）、（Ｗａｄｈｗａ，Ｓ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００３、２８（２）、１８１〜１８８頁）、（Ｇｒｕｂｅｒ−Ｏｌｉｐｉｔｚ，Ｍ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８、７（５）、１９３２〜１９４４頁）、（Ｅｕｔｈｕｓ，Ｄ．Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００２、２（５）、３４７〜３４８頁）、（Ｌｉ，Ｙ．−Ｇ．ら、Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２００９、１６（６）、４２８〜４３０頁）、（Ｇｒｅｃｏ，Ａ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２０１０、３２１（Ｉ）、４４〜４９頁）、（Ｅｇｕｃｈｉ，Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ  １９９９、９３（４）、１３５５〜１３６３頁）、（Ｎａｋａｇａｗａｒａ，Ａ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １６９：１０７〜１１４；Ｍｅｙｅｒ，Ｊら（２００７）Ｌｅｕｋｅｍｉａ、１〜１０；Ｐｉｅｒｏｔｔｉａ，Ｍ．Ａ．およびＧｒｅｃｏ  Ａ．、（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２３２：９０〜９８；Ｅｒｉｃ  Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，Ｅ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００８）６８：（２）３４６〜３５１）、（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ，Ｖ；Ｆｒｏｓｓａｒｄ，Ｎ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｃｋ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００８）１１７（１）、５２〜７６）、（Ｈｕ  Ｖｉｖｉａｎ  Ｙら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ（２００５）、１７３（３）、１０１６〜２１）、（Ｄｉ  Ｍｏｌａ，Ｆ．Ｆら、Ｇｕｔ（２０００）４６（５）、６７０〜６７８）（Ｄｏｕ，Ｙ．−Ｃ．ら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６）２９８（１）、３１〜３７）、（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００４）１２２（３）、８１２〜８１９）および（ｄｅ  Ｍｅｌｏ−Ｊｏｒｇｅ，Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ  ｃｋ  Ｍｉｃｒｏｂｅ（２００７）１（４）、２５１〜２６１）。
【０００８】
このように、Ｔｒｋ阻害剤は、多種多様な潜在的医学的用途を有する。良好な薬物候補である新たなＴｒｋ阻害剤を提供することが必要である。特に、化合物は、他のキナーゼおよび／またはＧＰＣ受容体を含む他の受容体に対してほとんど親和性がないことを示しながら、他の受容体と比較して選択的方式でＴｒｋ受容体と好ましくは強く結合し、Ｔｒｋ受容体アンタゴニストとしての機能的活性を示すべきである。これらは、非毒性であり、副作用が少ないことを実証すべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定な、非吸湿性の、簡単に製剤化される、物理的形態で存在することになる。これらは、好ましくは、例えば、胃腸管からよく吸収され、かつ／または血流、筋肉中もしくは皮下に直接注射可能であり、かつ／または代謝的に安定であり、好都合な薬物動態特性を保有すべきである。
【０００９】
国際特許出願公開第ＷＯ２００９／０１２２８３号は、Ｔｒｋ阻害剤としての種々のフルオロフェニル化合物に言及しており、国際特許出願公開第ＷＯ２００９／１５２０８７号、同第ＷＯ２００８／０８００１５号および同第ＷＯ２００８／０８００１号および同第ＷＯ２００９／１５２０８３号は、キナーゼモジュレーターとしての種々の縮合ピロールに言及しており、国際特許出願公開第ＷＯ２００９／１４３０２４号および同第ＷＯ２００９／１４３０１８号は、Ｔｒｋ阻害剤としての置換されている種々のピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに言及しており、国際特許出願公開第ＷＯ２００４／０５６８３０号および同第ＷＯ２００５／１１６０３５号は、Ｔｒｋ阻害剤としての種々の４−アミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンについて記述している。国際特許出願公開第ＷＯ２０１１／１３３６３７号は、種々のキナーゼの阻害剤としての種々のピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロロ［２，３−ｂ］ピリジンについて記述している。国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０９９７０９号は、セリンプロテアーゼ阻害剤としての二環式ヘテロ環について記述している。国際特許出願公開第ＷＯ２００７／０４７２０７号は、ＦＬＡＰモジュレーターとしての二環式ヘテロ環について記述している。
【００１０】
国際特許出願公開第ＷＯ２０１２／１３７０８９号、ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５８８９０号、同第ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５８８９５号および同第ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５８８８７号は、Ｔｒｋ阻害剤としての種々のヘテロ環式化合物について記述している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、活性薬物物質、特にＴｒｋアンタゴニストとして使用され得る、すなわち、Ｔｒｋの細胞内キナーゼ活性、例えばＴｒｋＡ（ＮＧＦ）受容体をブロックする、経口で活性、効果的な、化合物および塩を提供することである。他の望ましい特色は、良好なＨＬＭ／肝細胞安定性、経口バイオアベイラビリティ、代謝安定性、吸収、他の種類のキナーゼを上回る選択性、ドフェチリド選択性を含む。好ましい化合物および塩は、ＣＹＰ阻害／誘導の欠如を示し、ＣＮＳ節約型（ＣＮＳ−ｓｐａｒｉｎｇ）と予想される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１３】
【化１】
2016540811.tif 000003
［式中、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｑ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、または１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、または１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルオキシ、または１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルチオであり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つはＨであり、
Ｒ６およびＲ７は、ピペリジン環上の任意の点で結合することができ、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、または１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシであるか、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、３から７員シクロアルカン環または３から７員飽和ヘテロ環式環（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個の環ヘテロ原子を含有する）を形成することができ、
Ｒ８は、ＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２であり、
Ｘは、ＣＲ１０１またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ１０２またはＮであり、
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、フェニル、またはＳ、ＮおよびＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員飽和もしくは不飽和ヘテロ環式環であり、そのそれぞれは、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するさらなる５または６員飽和または不飽和ヘテロ環式環と縮合していてもよく、
このフェニルまたはヘテロ環式環または縮合環系は、＝Ｏ、ＣＮ、および１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ０〜６アルキルまたはＯＨ、ＣＯ２Ｒ９、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）、
【００１４】
【化２】
2016540811.tif 000004
（式中、Ｘ１は、ＮＲ１０１、ＯおよびＳＯ２から選択され、Ｘ２は、Ｈ、ＯＨまたはＦである）から選択される基から独立に選択される１もしくは２つの置換基によって置換されていてもよいＣ０〜６アルキル
から独立に選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、ＨおよびＣ１〜３アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１０３およびＲ１０４は、Ｈ、（ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシによってまたは１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル）、および（ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシによってまたは１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル）からそれぞれ独立して選択される］
および薬学的に許容できるその塩
を提供する。
【００１５】
本発明は、治療有効量の本明細書で定義されている通りの式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物も含む。
【００１６】
本発明は、対象における、Ｔｒｋアンタゴニストによる治療が指示されている疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書における化合物の１つ以上または薬学的に許容できるその塩を投与することによる方法にも向けられている。
【００１７】
本発明の他の態様は、残りの記述および特許請求の範囲から明らかになると予想される。
【００１８】
好ましくは、本発明の化合物は、Ｔｒｋ受容体において強力なアンタゴニストであり、１日１回の投薬を可能にするために好適なＰＫプロファイルを有する。
【００１９】
本発明の化合物は、Ｔｒｋアンタゴニストが指示されている様々な障害、特に疼痛兆候の治療において、潜在的に有用である。患者の疾患および状態に応じて、用語「治療」は、本明細書において使用される場合、治癒的、緩和的および予防的治療の１つまたは複数を含んでよい。
【００２０】
本発明によれば、本発明の化合物は、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、筋骨格疼痛、継続的疼痛、中枢性疼痛、心臓および血管疼痛、頭痛、口腔顔面疼痛等の任意の生理学的疼痛を治療するために有用となり得る。治療され得る他の疼痛状態は、病態生理学的プロセスによって駆動されるものと同じ疼痛経路が関与していてよく、そのため、防御機構の提供をやめ、代わりに、幅広い病状に関連する衰弱性の症状の一因となり得る、強烈な急性疼痛および慢性疼痛状態を含む。
【００２１】
疼痛は、多くの外傷および病状の特色である。実質的な損傷が、疾患または外傷を介して体内組織に起こる場合、侵害受容器活性化の特徴が変化し、これは、損傷部位および近隣の正常組織における過敏性につながる。急性疼痛において、傷害が治癒すると、感受性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は、求心性線維の不適応による神経系傷害によるものである（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ  ２０００  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：１７６５〜１７６８）。臨床的疼痛は、不快感および異常感受性が患者の症状の中で特色となる場合に存在する。若干数の典型的な疼痛サブタイプがある：１）鈍痛、灼熱痛または刺痛であってよい自発性疼痛；２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）；３）通常は無害である刺激によって疼痛が生成される（異痛症）（Ｍｅｙｅｒら、１９９４  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  １３〜４４）。疼痛は、異なる病態生理により若干数の異なる領域に分けることができ、これらは、中でも、侵害受容性、炎症性、神経因性疼痛を含む。一部の種類の疼痛は複数の病因を有し、したがって、１つを超える領域に分類することができ、例えば、背部疼痛、がん疼痛は、侵害受容性および神経因性要素の両方を有することに留意すべきである。
【００２２】
ｔｒｋ阻害剤が指示され得る障害は、疼痛を含む。疼痛は、急性または慢性のいずれであってもよく、加えて、中枢および／または末梢起源のものであってよい。疼痛は、体細胞または内臓系のいずれかに影響を及ぼす疼痛、および多系統に影響を及ぼす機能不全性疼痛等、神経因性および／または侵害受容性および／または炎症性性質のものであってよい。
【００２３】
生理学的疼痛は、外的環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計された、重要な防御機構である。システムは、一次感覚ニューロンの特定のセットを経由して動作し、末梢変換機構を介して侵害刺激によって活性化する（Ｍｅｙｅｒら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第１章を参照）。これらの感覚線維は侵害受容器として公知であり、伝導速度の遅い小径軸索が特徴的であり、これらには、２つの主要な型、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続期間および質をコードし、それらの組織分布的に整理された脊髄への投射に基づき、刺激の位置をコードする。侵害受容器入力によって発生した活性は、後角における複雑なプロセシングの後、直接的にまたは脳幹中継核を介してのいずれかで、視床後腹側に、次いで皮質に伝達され、ここで疼痛の感覚が発生する。
【００２４】
疼痛は、概して、急性または慢性として分類することができる。急性疼痛は突然始まり、短期間である（通常１２週間以下）。急性疼痛は、常にとは限らないが、通常、定義されている傷害等の特異的原因に関連し、多くの場合、鋭く重度であり、外科手術、歯科治療、挫傷または捻挫等の多数の起源に起因し得る。急性疼痛は概して、いかなる持続性の心理的応答ももたらさない。疾患または外傷によって身体組織に実質的な傷害が起こると、侵害受容器活性化の特徴が変化することがあり、それにより、末梢では傷害周囲で局所的に、侵害受容器が終端する場所では中枢的に増感がある。これらの効果は、疼痛の感覚の高まりにつながる。急性疼痛において、修復プロセスをより良好に起こすことができる防御挙動を促進するのに、これらの機構は有用となる可能性がある。通常の予測は、一旦傷害が治癒すると、感受性は正常に戻るというものであると予想される。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は治癒プロセスよりもはるかに長く続き、多くの場合、神経系傷害または変化によるものであり、これらは、不適応および異常活性に関連し得る（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。そのため、慢性疼痛は長期間にわたる疼痛であり、典型的には３か月を超えて持続し、著しい心理的および情緒的問題につながる。慢性疼痛の一般的な例は、神経因性疼痛（例えば、疼痛を伴う糖尿病性神経障害またはヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背部疼痛、頭痛、がん疼痛、関節痛および慢性術後疼痛であるが、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇでダウンロードして自由に利用可能な刊行物）によって記述されているもの等、任意の系に影響を及ぼす任意の慢性疼痛性状態を含み得る。
【００２５】
疼痛の臨床的兆候は、不快感および異常感受性が患者の症状の中で特色となる場合に存在する。患者は、非常に異質となる傾向があり、種々の疼痛症状を提示し得る。そのような症状は、１）鈍痛、灼熱痛または刺痛であってよい自発性疼痛；２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）；および３）通常は無害である刺激によって生成される疼痛（異痛症）（Ｍｅｙｅｒら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第１章）を含むことができる。種々の形態の急性および慢性疼痛に罹患している患者は、同様の症状を有し得るが、根底をなす機構は異なっている場合があり、したがって、異なる治療戦略を要する場合がある。急性であるか慢性であるかは別として、疼痛を、体細胞もしくは内臓系のいずれかに影響を及ぼす、性質が炎症性であってよい（組織損傷および免疫細胞の浸潤に関連する）侵害受容性疼痛；または神経因性疼痛に大別することもできる。
【００２６】
侵害受容性疼痛は、強烈な熱的、機械的または化学的刺激が、侵害受容器と呼ばれる末梢神経線維の亜集団によって検出され、組織傷害によって、または傷害を引き起こす可能性のある強烈な刺激によって誘発され得るプロセスとして定義することができる。疼痛求心性神経は、傷害部位における侵害受容器による刺激の変換によって活性化し、それらの末端のレベルで脊髄のニューロンを活性化させる。次いで、これが脊髄路を上昇して脳に伝えられ、そこで疼痛が知覚される（Ｍｅｙｅｒら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第１章）。有髄Ａデルタ線維は、迅速に伝送し、鋭い刺痛感覚を司るものであるのに対し、無髄Ｃ線維は、より遅い速度で伝送し、鈍痛またはうずく痛みを伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵炎による疼痛、術後疼痛（任意の種類の外科手術手技の後の疼痛）、外傷後疼痛、痛風に関連する疼痛、がん疼痛ならびに背部疼痛の顕著な特色である。がん疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）またはがん療法に関連する疼痛（例えば、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線治療に応答して）等の慢性疼痛であってよい。背部疼痛は、脱出もしくは破裂した椎間板、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常によるものであってよい。背部疼痛は、自然に消散し得るが、一部の患者においては、１２週間を超えて持続し、特に消耗性であり得る慢性状態となる。
【００２７】
侵害受容性疼痛は、炎症状態に関係する場合がある。炎症プロセスは、組織傷害または異物の存在に応答して活性化する複雑な一連の生化学的および細胞的事象であり、これが腫れおよび疼痛をもたらす（ＭｃＭａｈｏｎら、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第３章）。疼痛に関連する一般的な炎症性状態は、関節炎である。２７００万人近くの米国人が症候性変形性関節炎（ＯＡ）または変形性関節疾患を有すると推定されており（Ｌａｗｒｅｎｃｅら、２００８、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、５８、１５〜３５）；変形性関節炎を持つほとんどの患者は、関連する疼痛のために医学的配慮を求めている。関節炎は、心理社会的および身体的機能に著しい影響を有し、晩年における身体障害の主な原因となることが公知である。関節リウマチは、免疫媒介性、慢性、炎症性の多発性関節疾患であり、末梢滑膜関節に主として影響を及ぼす。これは、先進国における最も一般的な慢性炎症性状態の１つであり、疼痛の主な原因である。
【００２８】
内臓起源の侵害受容性疼痛に関して、内臓痛は、胸部、骨盤または腹部臓器の侵害受容器の活性化に起因する（ＢｉｅｌｅｆｅｌｄｔおよびＧｅｂｈａｒｔ、２００６、Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（第５版）、第４８章）。これは、生殖器、脾臓、肝臓、胃腸管および尿路、気道構造、心血管系、ならびに腹腔内に含有されている他の臓器を含む。そのため、内臓痛は、疼痛性膀胱症候群、間質性膀胱炎、前立腺炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、腎疝痛、過敏性腸症候群、子宮内膜症および月経困難症等、そのような臓器の状態に関連する疼痛を指す（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇにおいて利用可能なＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ）。現在、内臓痛状態への神経障害性寄与（中枢変化または神経傷害／損傷を介してのいずれかで）の可能性はほとんど理解されていないが、ある特定の状態において役割を果たし得る（Ａｚｉｚら、２００９、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  ２７、付録１、３１〜４１）。
【００２９】
神経因性疼痛は、現在、体性感覚系に影響を及ぼす病変または疾患の直接的な結果として生じる疼痛として定義されている。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされることができ、したがって、用語「神経因性疼痛」は、多様な病因を持つ多くの障害を包括する。これらは、末梢性神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部疼痛、がん性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛、ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない。神経因性疼痛は、防御的役割を有さないため、病的である。神経因性疼痛は、多くの場合、元の原因が消失した後によく存在し、一般的には数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（Ｄｗｏｒｋｉｎ、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１〜Ｓ２；Ｇｅｂｅｒら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ３〜Ｓ１２；Ｈａａｎｐａａら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１３〜Ｓ２１）。神経因性疼痛の症状は、同じ疾患を持つ患者間であっても多くの場合異質であるため、治療することが困難である（Ｄｗｏｒｋｉｎ、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１〜Ｓ２；Ｇｅｂｅｒら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ３〜Ｓ１２；Ｈａａｎｐａａら、２００９、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ、１２２、Ｓ１３〜Ｓ２１）。神経因性疼痛は、継続的であり得る自発性疼痛、ならびに痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性増大）および異痛症（通常は無害である刺激に対する感受性）等の発作性または異常誘発性疼痛を含む。
【００３０】
一部の種類の疼痛は複数の病因を有し、したがって、１つを超える領域に分類することができ、例えば、背部疼痛、がん疼痛、さらに片頭痛は、侵害受容性および神経因性要素の両方を含み得ることに留意すべきである。
【００３１】
同様に、おそらくあまり理解されていない他の種類の慢性疼痛は、侵害受容性または神経因性の単純化した定義によって簡単には定義されない。そのような状態は、特に、線維筋痛および慢性局所疼痛症候群を含み、これらは多くの場合、機能不全性疼痛状態、例えば線維筋痛または複合性局所疼痛症候群として記述されている（Ｗｏｏｌｆ、２０１０、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、１２０、３７４２〜３７４４）が、慢性疼痛状態の分類に含まれる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉａｓｐ−ｐａｉｎ．ｏｒｇにおいて利用可能なＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ）。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の実施形態１は、式Ｉの化合物：
【００３３】
【化３】
2016540811.tif 000005
［式中、
Ｑ１は、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｑ２は、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、または１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、または１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルオキシ、または１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキルチオであり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つはＨであり、
Ｒ６およびＲ７は、ピペリジン環上の任意の点で結合することができ、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、または１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシであるか、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、３から７員シクロアルカン環または３から７員飽和ヘテロ環式環（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個の環ヘテロ原子を含有する）を形成することができ、
Ｒ８は、ＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２であり、
Ｘは、ＣＲ１０１またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ１０２またはＮであり、
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、フェニル、またはＳ、ＮおよびＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員飽和もしくは不飽和ヘテロ環式環であり、
そのそれぞれは、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するさらなる５または６員飽和または不飽和ヘテロ環式環と縮合していてもよく、
このフェニルまたはヘテロ環式環または縮合環系は、＝Ｏ、ＣＮ、および１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ０〜６アルキルまたはＯＨ、ＣＯ２Ｒ９、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）、
【００３４】
【化４】
2016540811.tif 000006
（式中、Ｘ１は、ＮＲ１０１、ＯおよびＳＯ２から選択され、Ｘ２は、Ｈ、ＯＨまたはＦである）から選択される基から独立に選択される１もしくは２つの置換基によって置換されていてもよいＣ０〜６アルキル
から独立に選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、ＨおよびＣ１〜３アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１０３およびＲ１０４は、Ｈ、（ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシによってまたは１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ１〜６アルキル）、および（ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシによってまたは１つ以上のＦによって置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル）からそれぞれ独立して選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である。
【００３５】
実施形態１Ａ：Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって、５から７員シクロアルカン環を形成することができる、実施形態１による化合物または塩。
【００３６】
実施形態２：Ｘが、ＣＨまたはＮである、実施形態１または１Ａによる化合物または塩。
【００３７】
実施形態３：Ｙが、ＣＨ、ＮまたはＣ−ＣＨ３である、実施形態１、１Ａまたは２による化合物または塩。
【００３８】
実施形態４：Ｚが、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＮＨである、実施形態１、１Ａ、２または３による化合物または塩。
【００３９】
実施形態５：Ｒ８が、ＣＯＮＨ２である、実施形態１、１Ａ、２、３または４による化合物または塩。
【００４０】
実施形態６：Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＣＨ３である、実施形態１、１Ａ、２、３、４または５による化合物または塩。
【００４１】
実施形態７：Ｑ１が、ＣＨまたはＮである、実施形態１、１Ａ、２、３、４、５または６による化合物または塩。
【００４２】
実施形態８：Ｑ２が、ＣＨまたはＮである、実施形態１、１Ａ、２、３、４、５、６または７による化合物または塩。
【００４３】
実施形態９：Ｒ７が、Ｆ、ＨまたはＣＨ３である、実施形態１、１Ａ、２、３、４、５、６、７または８による化合物または塩。
【００４４】
実施形態１０：Ｒ３が、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＳＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはシクロプロピルオキシである、実施形態１、１Ａ、２、３、４、５、６、７、８または９による化合物または塩。
【００４５】
実施形態１１：Ａが、ＣＯ２Ｒ９およびＯＨ、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）、
【００４６】
【化５】
2016540811.tif 000007
から選択される基から独立して選択される１または２つの置換基によって置換されていてもよいＣ０〜６アルキルから独立して選択される１または２つの置換基によって置換されていてもよい、イミダゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、ピリジル、フェニルまたはピラゾリル基である、実施形態１、１Ａ、２、３、４、５、６、７、８、９または１０による化合物または塩。
【００４７】
実施形態１２：Ａが、ＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３によって、または
【００４８】
【化６】
2016540811.tif 000008
によって置換されていてもよい、イミダゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、ピリジル、フェニルまたはピラゾリル基である、実施形態１１による化合物または塩。
【００４９】
実施形態１３：式ＩＡを有する、実施形態１による化合物
【００５０】
【化７】
2016540811.tif 000009
［式中、
Ｒ３は、ＯＣＦ３またはシクロプロピルオキシであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮである］
または薬学的に許容できるその塩。
【００５１】
実施形態１４：Ａが、ＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３によって、または
【００５２】
【化８】
2016540811.tif 000010
によって置換されていてもよい、Ｃ結合したイミダゾリルまたはピラゾリル基である、実施形態１２による化合物または塩。
【００５３】
実施形態１５：以下の実施例のいずれかから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【００５４】
実施形態１６：
５−［１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンズアミド；
２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］アセチル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
２−（ピロリジン−１−イル）−５−（（１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）イソニコチンアミド；
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
から選択される、実施形態１による化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【００５５】
実施形態１７：先行する実施形態１、１Ａから１６のいずれか１つにおいて定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
【００５６】
実施形態１８：医薬として使用するための、実施形態１、１Ａから１６のいずれか１つにおいて定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００５７】
実施形態１９：Ｔｒｋ受容体アンタゴニストが指示されている疾患の治療において使用するための、実施形態１、１Ａから１６のいずれか１つにおいて定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００５８】
実施形態２０：疼痛またはがんの治療において使用するための、実施形態１、１Ａから１６のいずれか１つにおいて定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００５９】
実施形態２１：Ｔｒｋ受容体アンタゴニストが指示されている疾患を治療するための医薬の製造のための、実施形態１、１Ａから１６のいずれか１つにおいて定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
【００６０】
実施形態２２：疼痛またはがんを治療するための医薬の製造のための、実施形態１、１Ａから１６のいずれか１つにおいて定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
【００６１】
実施形態２３：Ｔｒｋ受容体アンタゴニストが指示されている疾患を治療するための哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の、実施形態１、１Ａから１６のいずれか１つにおいて定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で治療するステップを含む、方法。
【００６２】
実施形態２４：哺乳動物における疼痛またはがんの治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の、実施形態１、１Ａから１６のいずれか１つにおいて定義されている通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で治療するステップを含む、方法。
【００６３】
実施形態２５：さらなる薬物物質と組み合わせて医学的治療において使用するための、実施形態１、１Ａから１６のいずれか１つによる化合物または塩。
【００６４】
さらなる実施形態は、
Ｑ１が、実施例のいずれかにおけるＱ１の値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩；
Ｑ２が、実施例のいずれかにおけるＱ２の値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩；
Ｒ３が、実施例のいずれかにおけるＲ３の値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩；
Ｒ４が、実施例のいずれかにおけるＲ４の値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩；
Ｒ５が、実施例のいずれかにおけるＲ５の値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩；
Ｒ６が、実施例のいずれかにおけるＲ６の値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩；
Ｒ７が、実施例のいずれかにおけるＲ７の値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩；
Ｒ８が、実施例のいずれかにおけるＲ８の値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩；
Ｒ９が、実施例のいずれかにおけるＲ９の値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩；
Ｚが、実施例のいずれかにおけるＺの値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩；
Ｘが、実施例のいずれかにおけるＸの値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩；
Ｙが、実施例のいずれかにおけるＹの値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩；
Ａが、実施例のいずれかにおけるＡの値を有する、実施形態のいずれか１つによる化合物または塩；
以下のスキームにおいて記述されている任意の新規属の中間体；
以下の調製において記述されている任意の新規具体的中間体；
本明細書に記載される任意の新規プロセス
を含む。
【００６５】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
【００６６】
必要数の炭素原子を含有する「アルキル」基は、非分枝鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。
【００６７】
式Ｉの化合物の「薬学的に許容できる塩」は、その酸付加および塩基付加塩（二塩、ヘミ塩等を含む）を含む。
【００６８】
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含む。
【００６９】
好適な塩基付加塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。
【００７０】
好適な塩についての総説は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００７１】
本発明の化合物は、以上に定義した通りの式Ｉの化合物およびその塩、以上に定義した通りの多形体およびその異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）、ならびに式Ｉの同位体標識化合物を含む。
【００７２】
本発明の化合物を、プロドラッグとして投与してよい。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない式（Ｉ）の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。
【００７３】
プロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述されている通りの「プロ部分」として当業者に公知の、ある特定の部分で置きかえることにより、生成することができる。
【００７４】
プロドラッグの例は、二水素またはジアルキル（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフェートプロドラッグ等のホスフェートプロドラッグを含む。上述の例に従う置きかえ基のさらなる例および他のプロドラッグ型の例は、前述の参考文献において見ることができる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成された化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝産物の一部の例は、式（Ｉ）の化合物が、フェニル（Ｐｈ）部分、そのフェノール誘導体を含有する場合を含む。
【００７６】
別段の定めがない限り、１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物が、例えば、ケトもしくはグアニジン基または芳香族部分を含有する場合、互変異性化（「互変異性」）が起こり得る。要するに、単一の化合物は、複数種の異性化を呈し得るということになる。
【００７７】
複数種の異性化を呈する化合物、およびそれらの１つまたは複数の混合物を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態が、本発明の特許請求されている化合物の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性、例えば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リジン、またはラセミ、例えばＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加または塩基付加塩も含まれる。
【００７８】
本発明の化合物によって示される潜在的互変異性の種類の例は、ヒドロキシピリジン⇔ピリドン；アミド⇔ヒドロキシル−イミンおよびケト⇔エノール互変異性：
【００７９】
【化９】
2016540811.tif 000011
を含む。
【００８０】
シス／トランス異性体は、当業者に周知である従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって、分離することができる。
【００８１】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、ラセミ体（または塩もしくは他の誘導体のラセミ体）の分割を含む。
【００８２】
代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミン等の酸または塩基と、反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００８３】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用し、不斉固定相を持つ樹脂上で、０から５０％まで、典型的には２から２０％までのイソプロパノール、および０から５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物を得る。
【００８４】
立体異性体の混合物は、当業者に公知である従来の技術によって分離することができる。［例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌ著（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。］
【００８５】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子によって置きかえられている、式（Ｉ）のすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物を含む。
【００８６】
本発明の化合物への包含に好適な同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、ならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体を含む。
【００８７】
式（Ｉ）のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
【００８８】
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、一部の状況においては好ましい場合がある。
【００８９】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００９０】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知の従来の技術によって、または添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
【００９１】
実施例および調製において言及されているものを含む以下のルートは、式（Ｉ）の化合物を合成する方法を例証するものである。当業者であれば、本発明の化合物およびそれへの中間体は、本明細書において具体的に記述されているもの以外の方法によって、例えば当技術分野において公知の方法による、例えば本明細書に記載される方法の適合によって、作製できることが分かると予想される。合成、官能基相互変換、保護基の使用等の適切な手引書は、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋ著、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．（１９８９）；「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｍａｒｃｈ著、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）；「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ著、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８）；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ著、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２）；「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ＲＫ  ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ  Ｓｍｉｔｈ著、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２）；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」ＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）；ならびに前記標準的著作の任意の更新版である。
【００９２】
加えて、当業者ならば、望ましくない副反応を防止するために、本発明の化合物の合成における任意の段階で、１つまたは複数の感受性基を保護することが必要なまたは望ましい場合があることが分かると予想される。特に、アミノまたはカルボン酸基を保護することが必要なまたは望ましい場合がある。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、従来の方式で使用されてよい。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ著、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）、特に第７章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）および第５章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）において記述されているものを参照されたく、これは、そのような基の除去のための方法についても記述している。
【００９３】
以下の一般的な合成方法において、別段の定めがない限り、置換基は、上記式（Ｉ）の化合物に関連して上記で定義した通りである。
【００９４】
溶媒の比が与えられている場合、比は体積によるものである。
【００９５】
一般的スキーム
本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製のための、当技術分野において公知である任意の方法によって、調製され得る。特に、本発明の化合物は、この後のスキームを参照して記述されている手順によって、または実施例において記述されている具体的な方法によって、またはいずれかと同様のプロセスによって、調製することができる。
【００９６】
当業者であれば、この後のスキームにおいて明記されている実験条件は、示されている変換を達成するために好適な条件を例証するものであること、および式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる正確な条件を変動させることが必要なまたは望ましい場合があることが分かると予想される。本発明の所望の化合物を提供するために、スキームにおいて記述されているものとは異なる順序で変換を行うこと、または変換の１つ以上を修正することが必要なまたは望ましい場合があることがさらに分かると予想される。
【００９７】
加えて、当業者であれば、望ましくない副反応を防止するために、本発明の化合物の合成における任意の段階で、１つまたは複数の感受性基を保護することが必要なまたは望ましい場合があることが分かると予想される。特に、アミノまたはカルボン酸基を保護することが必要なまたは望ましい場合がある。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、従来の方式で使用されてよい。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ著、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）、特に第７章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）および第５章（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）において記述されているものを参照されたく、これは、そのような基の除去のための方法についても記述している。
【００９８】
式（Ｉ）の誘導体のすべては、以下に提示する一般的方法において記述されている手順によって、またはその日常的修正によって調製することができる。本発明は、その中で使用されている任意の新規中間体に加えて、式（Ｉ）の誘導体を調製するためのこれらのプロセスの任意の１つまたは複数も包括する。
【００９９】
第１のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１によって例証される通り、式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１００】
【化１０】
2016540811.tif 000012
式中、Ｈａｌは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｍは、ボロン酸エステルまたはボロン酸であり、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニル等の保護基である。
【０１０１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、市販されているか、または当業者により文献もしくは本明細書に記載される調製に従って合成することができる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）の、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物とのパラジウム触媒鈴木反応に従って調製することができる。鈴木クロスカップリングは、好適な触媒、例えばパラジウムの存在下、ホスフィンリガンド、および炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム等の無機塩基の存在下で好都合に達成される。典型的な条件は、有機溶媒中、昇温で、ホスフィンリガンドを加えた、ボロン酸またはエステル、芳香族ハロゲンおよびパラジウム触媒を含む。好ましい鈴木条件は、ジオキサン／水中、炭酸カリウムもしくはナトリウムを加え、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンテトラフルオロボレート塩を伴うトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または、ＤＭＦ／水中、炭酸カリウムを加えた１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、または、ＤＭＦ／水中、炭酸セシウムを加えたテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、いずれも１００〜１１０℃の間の昇温で、熱的にまたはマイクロ波照射下でのいずれかを含む。
【０１０３】
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉ）の、酸塩化物を介する、またはＤＩＰＥＡ等の好適な塩基ならびにＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＣＯＭＵおよびＨＡＴＵ等の好適なカップリング剤を使用する、カルボン酸の活性化によるアミド結合形成反応に従って調製することができる。酸塩化物を用いる場合の好適な条件は、室温でＤＣＭ中ＤＩＰＥＡ、または０℃でＴＨＦ中ＮａＨＣＯ３水溶液を使用することを含む。カルボン酸を用いる場合の好適な条件は、０℃から室温までで、いずれもＤＣＭまたはＤＭＦ中ＤＩＰＥＡを加えた、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔまたはＣＯＭＵまたはＨＡＴＵを含む。
【０１０４】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、反応ステップ（ｉ）の、酸またはパラジウム触媒作用のいずれかによって媒介される脱保護ステップに従って調製することができる。ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、好ましい条件は、ジオキサンまたは未希釈ＴＦＡ中４Ｍ  ＨＣｌを含み、ＰＧがベンジルまたはベンジルオキシカルボニルである場合、好ましい条件は、水素化下、酢酸中、１０％パラジウム炭素を含む。
【０１０５】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩ）および（ＩＩ）の化合物がＨａｌを含有する場合、Ｈａｌは、所望の場合、プロセスステップ（ｖｉｉｉ）の、パラジウム触媒の存在下、ビスピナコラトジボロンとのクロスカップリング反応に従って、Ｍに変換することができる。好ましい条件は、１００℃で、ジオキサン中、ビスピナコラトジボロンを加えた１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドを伴う酢酸カリウムを含む。
【０１０６】
第２のプロセスによれば、式（Ｉ）のある特定の化合物は、スキーム２によって例証される通り、式（ＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１０７】
【化１１】
2016540811.tif 000013
式中、Ｈａｌは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｍは、ボロン酸エステルまたはボロン酸である。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉａ）のスティルクロスカップリング反応、続いてプロセスステップ（ｉｉｉｃ）の環化反応に従って調製することができる。好ましい条件は、１３０℃で、トルエン中、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドの存在下、トリメチル−トリブチル−スタンニルエチニルシラン、続いて、室温で、ｔｅｒｔ−ブタノールおよび水中、アスコルビン酸ナトリウムおよび硫酸銅水和物を加えたアジドメチルピバレートによる環化を含む。
【０１０９】
ＡがＮ結合している場合、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉｂ）の、ブッフバルト反応または芳香族求核置換反応に従って調製することができる。典型的な条件は、ＮＭＰ等の好適な有機溶媒を加えたまたは加えないいずれかの酸化銅を伴うまたは伴わないいずれかの、昇温でジオキサン中キサントホスおよび炭酸セシウムを加えたトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または１００℃で密封管内アミンとともに加熱することを含む。
【０１１０】
第３のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３によって例証される通り、式（ＩＸ）の化合物から調製することができる。
【０１１１】
【化１２】
2016540811.tif 000014
式中、ＰＧは、シリルエトキシメチル、ジメチルジオキソラン、トリフェニルメチルまたはベンジル等の好適な保護基である。
【０１１２】
Ａが、シリルエトキシメチル、ジメチルジオキソラン、トリフェニルメチルまたはベンジル等の保護基で保護されている場合、式（Ｉ）の化合物を取得するために好適な脱保護ステップを用いてよい。典型的な条件は、存在する保護基の性質に応じて、酸、塩基または水素化媒介性のいずれかである。酸に不安定な保護基が用いられる場合、好ましい条件は、いずれも室温で、ＴＨＦもしくはジオキサン等の水混和性有機溶媒中２〜６Ｎの間のＨＣｌ水溶液、またはＤＣＭ等の有機溶媒中ＴＦＡ、またはＭｅＯＨ中パラ−トルエンスルホン酸のいずれかを含む。水素化に不安定な保護基が用いられる場合、好ましい条件は、室温で、ＥｔＯＡｃ中１０％Ｐｄ／Ｃを含む。塩基に不安定な保護基が使用される場合、好ましい条件は、室温で、ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＮａＯＨを含む。代替として、保護基は、最終プロセスステップ（ｉｉｉ）において同時に脱落してよい。
【０１１３】
式（ＩＸ）の化合物は、スキーム１において式（Ｉ）の化合物について記述されている通りに調製することができる。
【０１１４】
式（Ｉ）のある特定の化合物は、以下で例証する通り、式（Ｉ）の他の化合物に相互交換することができる。他の官能基相互変換等も可能である。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物がラセミ体である場合、ラセミ混合物を、本明細書における実施例において記述されている通り、キラル分離クロマトグラフィーを経由して鏡像異性体に分離することができる。
【０１１６】
Ａにおいて遊離ＮＨが存在する場合、式（Ｉ）の化合物を、塩基性反応条件下、アルキル化反応によってＮ−アルキル化合物に変換することができる。好ましい条件は、１１０℃の昇温で、１６〜１８時間にわたって、ＤＭＦまたはアセトニトリル中、例えば炭酸セシウムまたはカリウムのいずれかを加えたアルキル化剤を含む。
【０１１７】
Ａが置換基としてメチルエステルを含有する場合、式（Ｉ）の化合物［式中、ＡはＣＯＮ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）を含有する］は、ＴＨＦ中、ＬｉＯＨ等の塩基性反応条件下、メチルエステルの加水分解、続いて、プロピルホスホン酸無水物等のカップリング剤を使用する、式ＨＮ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）の化合物とのアミド結合形成反応によって、または、スキーム１において記述されている通りの反応ステップ（ｉｉ）に従って、調製することができる。
【０１１８】
Ａにおいて遊離ＯＨが存在する場合、式（Ｉ）の化合物を、求電子フッ素化反応に従ってフルオロに相互交換することができる。好ましい条件は、−７８℃から室温までで、モルホリノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボレート（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｄｉｆｌｕｏｒｏｓｕｌｆｉｎｉｕｍ  ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）を加えたＤＣＭ中トリエチルアミントリヒドロフルオリドを含む。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物がケトンを含有する場合、ケトンを、エタノール中水素化ホウ素ナトリウム等の還元反応条件下、アルコールに還元することができる。
【０１２０】
第５のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム５によって例証される通り、式（Ｖ）および（Ｘ）の化合物から調製することができる。
【０１２１】
【化１３】
2016540811.tif 000015
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）および（Ｘ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉ）の、スキーム１において記述されている通りのアミド結合形成ステップに従って調製することができる。
【０１２３】
式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、または当業者により、文献もしくは本明細書に記載される調製に従って、合成することができる。
【０１２４】
式（Ｘ）の化合物は、スキーム９において記述されている通りに調製することができる。
【０１２５】
第６のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム６によって例証される通り、式（ＸＩＩ）および（ＸＩＡ）／（ＸＩＢ）の化合物から調製することができる。
【０１２６】
【化１４】
2016540811.tif 000016
式中、ＬＧは、メシレート、トシレート、トリフレート等の脱離基であり、Ｈａｌは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１２７】
式（ＸＩＡ）および（ＸＩＢ）の化合物は、市販されているか、または当業者により文献もしくは本明細書に記載される調製に従って、またはスキーム１０において記述されている通りに合成することができる。
【０１２８】
式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム１２において記述されている通りに調製することができる。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）および（ＸＩＡ）または（ＸＩＢ）の化合物から、プロセスステップ（ｖ）の、無機塩基の存在下での求核置換反応に従って調製することができる。好ましい条件は、６０℃の昇温で１８時間にわたる、ＤＭＦ等の有機溶媒中炭酸セシウムを含む。
【０１３０】
第７のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物［式中、ｚはＮＨである］は、スキーム７によって例証される通り、式（Ｘ）および（ＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１３１】
【化１５】
2016540811.tif 000017
【０１３２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者により文献もしくは本明細書に記載される調製に従って合成することができる。
【０１３３】
式（Ｘ）の化合物は、スキーム９において記述されている通りに調製することができる。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物［式中、Ｚ＝ＮＨである］は、式（Ｘ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉ）の、式（ＸＩＩＩ）の化合物との尿素形成反応に従って調製することができる。好ましい条件は、０℃でトリホスゲンを加えたＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ中ホスゲンを加えたトリエチルアミン、またはＴＨＦ中クロロギ酸フェニルを加えたトリエチルアミンを含む。
【０１３５】
第８のプロセスによれば、式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム８によって例証される通り、式（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。
【０１３６】
【化１６】
2016540811.tif 000018
式中、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、ヨードである。
【０１３７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉｉ）の、塩基性反応条件下、加水分解反応を経由するニトリルから第１級カルボキサミドへの官能基相互変換に従って調製することができる。好ましい条件は、８０℃の昇温で、ｔｅｒｔ−ブタノール中水酸化カリウムを含む。この官能基相互変換は、スキーム１における任意の段階で実施することができる。代替として、ニトリルを、メタノールおよびＴＨＦ中水酸化リチウムを使用してカルボン酸に加水分解し、続いて、クロロギ酸イソブチルおよび水酸化アンモニウムを加えた混合無水物を介して第１級カルボキサミドの形成をすることができる。
【０１３８】
式（ＸＩＶ）の化合物は、以下のスキーム１０および１１において記述されている通りの式（ＶＩＩ）の化合物と同様の方式で調製することができる。
【０１３９】
第９のプロセスによれば、式（Ｘ）の化合物は、スキーム９によって例証される通り、式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１４０】
【化１７】
2016540811.tif 000019
式中、Ｈａｌは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｍは、ボロン酸またはエステルであり、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル等の保護基である。
【０１４１】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、または当業者により文献もしくは本明細書に記載される調製に従って合成することができる。
【０１４２】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｉ）の、スキーム１において記述されている通りの脱保護反応に従って調製することができる。
【０１４３】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）の鈴木反応、またはプロセスステップ（ｖｉｉｉ）および（ｉｉｉ）の、ビスピナコラトジボロンを使用するＨａｌからＭへの変換、続いて、スキーム１において記述されている通りの式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物との鈴木反応に従って調製することができる。
【０１４４】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）の鈴木反応、またはプロセスステップ（ｖｉｉｉ）および（ｉｉｉ）の、ビスピナコラトジボロンを使用するＨａｌからＭへの変換、続いて、スキーム１において記述されている通りの式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物との鈴木反応に従って調製することもできる。
【０１４５】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉ）の、スキーム１において記述されている通りの脱保護反応に従って調製することができる。
【０１４６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム８、１０および１１において記述されているプロセスに従って調製することができる。
【０１４７】
第１０のプロセスによれば、式（ＸＶＩ）の化合物は、スキーム１０によって例証される通り、式（ＸＩＡ）の化合物から調製することができる。
【０１４８】
【化１８】
2016540811.tif 000020
式中、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、ヨードであり、Ｍは、ボロン酸またはエステルであり、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル等の保護基であり、ＬＧは、メシレート、トシレート、トリフレート等の脱離基である。
【０１４９】
式（ＸＩＡ）、（ＸＶＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、または当業者により文献もしくは本明細書に記載される調製に従って合成することができる。
【０１５０】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＢ）および（ＸＶＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖ）の、スキーム６において記述されている通りの求核置換反応に従って調製することができる。
【０１５１】
式（ＸＩＢ）の化合物は、式（ＸＩＡ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）の鈴木反応、またはプロセスステップ（ｖｉｉｉ）および（ｉｉｉ）の、ビスピナコラトジボロンを使用するＨａｌからＭへの変換、続いて、スキーム１において記述されている通りの式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物との鈴木反応に従って調製することもできる。
【０１５２】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）の鈴木反応、またはプロセスステップ（ｖｉｉｉ）および（ｉｉｉ）の、ビスピナコラトジボロンを使用するＨａｌからＭへの変換、続いて、スキーム１において記述されている通りの式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物との鈴木反応に従って調製することもできる。
【０１５３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＡ）および（ＸＶＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖ）の、スキーム６において記述されている通りの求核置換反応に従って調製することができる。
【０１５４】
第１１のプロセスによれば、式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム１１によって例証される通り、式（ＸＩＸ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１５５】
【化１９】
2016540811.tif 000021
式中、Ｈａｌは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであり、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル等の保護基である。
【０１５６】
式（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物は、市販されているか、または当業者により文献もしくは本明細書に記載される調製に従って合成することができる。
【０１５７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｘ）の、無機塩基の存在下での芳香族置換反応に従って調製することができる。好ましい条件は、室温から１１０℃での、ＤＭＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムを含む。
【０１５８】
第１２のプロセスによれば、式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム１２によって例証される通り、式（Ｖ）および（ＸＸＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１５９】
【化２０】
2016540811.tif 000022
式中、ＬＧは、メシレート、トシレート、トリフレート等の脱離基である。
【０１６０】
式（Ｖ）および（ＸＸＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者により文献もしくは本明細書に記載される調製に従って合成することができる。
【０１６１】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｘ）の、アルコールを好適な脱離基に変換する反応に従って調製することができる。好ましい条件は、ＤＣＭ中トリエチルアミンを加えた塩化メシルを含む。
【０１６２】
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩ）および（Ｖ）の化合物から、スキーム１において記述されている通りのプロセスステップ（ｉｉ）に従って調製することができる。代替として、式（Ｖ）の化合物の酸塩化物を、ＤＣＭ中トリエチルアミンとともに使用してよい。
【０１６３】
Ａがエチルエステル基（−ＣＯ２Ｅｔ）を含有する場合、これを、段階的アプローチ、つまり、鹸化（好ましくはＴＨＦ／水中ＬｉＯＨによる）、続いて、混合無水物形成（好ましくはＴＨＦ中クロロギ酸イソブチルおよびトリエチルアミンを使用する）、続いて、ヒドリド還元（好ましくは水中ＮａＢＨ４を使用する）を使用して、第１級アルコール基（−ＣＨ２ＯＨ）に還元することができる。
【０１６４】
さらなる実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載される新規中間化合物を提供する。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液および所望の酸または塩基を適宜一緒に混合することにより、容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって収集することができるか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【０１６６】
ｔｒｋアンタゴニストを、通常、特に疼痛の治療において、別の薬理活性化合物と、または２つ以上の他の薬理活性化合物と組み合わせてよい。当業者ならば、そのような組合せが、患者コンプライアンス、投薬の容易性および相乗活性を含む著しい利点の可能性を提供することが分かると予想される。
【０１６７】
この後の組合せにおいて、本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて、同時に、順次にまたは別個に投与され得る。
【０１６８】
上記で定義した通りの式（Ｉ）のｔｒｋアンタゴニスト化合物または薬学的に許容できるその塩を、以下から選択される１つまたは複数の作用物質と組み合わせて投与してよい：
・  ＷＯ２００８／１１８７５８において開示されている化合物等の選択的Ｎａｖ１．３チャネルモジュレーター；
・  ＷＯ２０１０／０７９４４３において開示されている化合物、例えば、４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミドもしくは４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド、またはいずれかの薬学的に許容できる塩等の、選択的Ｎａｖ１．７チャネルモジュレーター；
・  選択的Ｎａｖ１．８チャネルモジュレーター；
・  選択的Ｎａｖ１．９チャネルモジュレーター；
・  ブピバカイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、リドカイン、メキシレチンまたはフェニトイン等の非選択的モジュレーターを含む、１つを超えるＮａｖチャネルにおいて活性を変調する化合物；
・  ＮＧＦと結合し、ＮＧＦシグナル伝達によって媒介されるＮＧＦ生物活性および／もしくは下流経路を阻害する作用物質（例えば、タネズマブ）、ＴｒｋＡアンタゴニストもしくはｐ７５アンタゴニスト、またはＮＧＦ刺激ＴｒｋＡもしくはＰ７５シグナル伝達に関して下流シグナル伝達を阻害する作用物質等の、神経成長因子（ＮＧＦ）シグナル伝達の任意の阻害剤；
・  脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害（ＦＡＡＨ）またはモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）活性を持つ化合物等、内在性カンナビノイドのレベルを増大させる化合物；
・  鎮痛薬、特にパラセタモール；
・  ブプレノルフィン、ブトルファノール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェンまたはペンタゾシン等のオピオイド鎮痛薬；
・  ＴＲＶ１３０等のベータアレスチン動員とは対照的に、特異的な細胞内経路、例えばＧ−タンパク質を優先的に刺激するオピオイド鎮痛薬；ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害（ＮＲＩ）活性、例えばタペンタドール；セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害（ＳＮＲＩ）活性、例えばトラマドール；またはＧＲＴ６００５等のノシセプチン受容体（ＮＯＰ）アゴニスト活性等の、追加の薬理学を持つオピオイド鎮痛薬；
・  非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンもしくはゾメピラク；またはＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、マバコキシブもしくはパレコキシブ等の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
・  プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
・  ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ１型（ｍＰＧＥＳ−１）阻害剤；
・  グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾン等の鎮静薬；
・  クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、クロナゼパムまたはクロバザム等の、ベンゾジアゼピン結合部位を介して媒介される広いサブタイプ変調効果を持つＧＡＢＡＡモジュレーター；
・  ＴＰＡ０２３、ＴＰＡ０２３Ｂ、Ｌ−８３８，４１７、ＣＴＰ３５４またはＮＳＤ７２等の、副作用の低減、例えば鎮静作用を持つベンゾジアゼピン結合部位を介して媒介されるサブタイプ選択的変調効果を持つＧＡＢＡＡモジュレーター；
・  バルビツール酸系催眠薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタルビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタールもしくはチオペンタール；アルファキサロン、アルファドロンもしくはガナキソロン等の神経ステロイド；エチホキシン等のβ−サブユニットリガンド；またはガボキサドール等のδ−選択性リガンド等、受容体上の代替的な結合部位を介して作用するＧＡＢＡＡモジュレーター；
・  ＧｌｙＲ３アゴニストまたはポジティブアロステリックモジュレーター；
・  骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メタキサロン（ｍｅｔａｘｏｌｏｎｅ）、メトカルバモールまたはオルフェナドリン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
・  ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ケタミンもしくはメマンチン；またはｍＧｌｕＲアンタゴニストもしくはモジュレーター等の、グルタミン酸受容体アンタゴニストまたはネガティブアロステリックモジュレーター；
・  クロニジン、グアンファシンまたはデクスメデトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）等のアルファ−アドレナリン作動薬；
・  プロプラノロール等のベータ−アドレナリン作動薬；
・  三環系抗鬱薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・  アプレピタントまたはマロピタント等のタキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト；ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
・  一過性受容体電位Ｖ１（ＴＲＰＶ１）受容体アゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）またはカプサイシン）またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピンまたはマバトラップ（ｍａｖａｔｒａｐ））；
・  一過性受容体電位Ａ１（ＴＲＰＡ１）受容体アゴニスト（例えば、シンナムアルデヒドまたはカラシ油）またはアンタゴニスト（例えば、ＧＲＣ１７５３６またはＣＢ−６２５）；
・  一過性受容体電位Ｍ８（ＴＲＰＭ８）受容体アゴニスト（例えば、メントールまたはイシリン）またはアンタゴニスト；
・  一過性受容体電位Ｖ３（ＴＲＰＶ３）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、ＧＲＣ−１５３００）；
・  デキサメタゾン等のコルチコステロイド；
・  ５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン等の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
・  ５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
・  イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、バレニクリンまたはニコチン等のコリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬；
・  シルデナフィル、タダラフィルまたはバルデナフィル等のＰＤＥＶ阻害剤；
・  ガバペンチン、ガバペンチンエナカルビルまたはプレガバリン等のアルファ−２−デルタリガンド；
・  セルトラリン、デスメチルセルトラリン（ｄｅｍｅｔｈｙｌｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン等のセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）；
・  マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロピオン代謝産物ヒドロキシブプロピオン（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ノミフェンシンおよびビロキサジン等のＮＲＩ、とりわけ、レボキセチン等の選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
・  ベンラファキシン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン等のＳＮＲＩ；
・  誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤；
・  ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
・  ジレウトン等の５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
・  ＫＣＮＱ／Ｋｖ７の開口薬もしくはポジティブモジュレーター（例えば、レチガビンまたはフルピルチン）、Ｇタンパク質結合内向き整流性カリウムチャネル（ＧＩＲＫ）、カルシウム活性化カリウムチャネル（Ｋｃａ）、またはサブファミリーＡ（例えば、Ｋｖ１．１）、サブファミリーＢ（例えば、Ｋｖ２．２）もしくはサブファミリーＫ（例えば、ＴＡＳＫ、ＴＲＥＫまたはＴＲＥＳＫ）のメンバー等の電圧ゲートカリウムチャネル等の、カリウムチャネル開口薬またはポジティブモジュレーター；
・  Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト（例えば、ＡＦ２１９）、または、Ｐ２Ｘ２／３ヘテロマー受容体等、そのサブユニットの１つとしてＰ２Ｘ３サブユニットを含有する受容体のアンタゴニスト；
・  ジコノチド等のＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断薬（Ｎ型）；ならびに
・  エトスクシミド等のＣａＶ３．２カルシウムチャネル遮断薬（Ｔ型）。
【０１６９】
本発明の化合物および塩の送達ならびにそれらの調製のための方法に好適な医薬組成物は、当業者には容易に明らかになると予想される。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができる。
【０１７０】
薬学的使用が意図されている本発明の化合物および塩を、結晶性または非結晶性生成物として調製し、投与してよい。これらは、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥または蒸発乾燥等の方法により、例えば、固体プラグ剤、散剤またはフィルム剤として取得することができる。この目的のために、マイクロ波または無線周波数乾燥を使用してよい。
【０１７１】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含む場合があり、または化合物が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１７２】
経口投与に好適な製剤は、錠剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤等の固体製剤；ロゼンジ剤（液体充填剤を含む）、チュアブル錠；マルチおよびナノ粒子；ゲル剤、固体液剤、リポソーム剤、フィルム剤（粘膜接着剤を含む）、オビュール剤、スプレー剤ならびに液体製剤を含む。
【０１７３】
液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いられてよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油と、１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によって調製することもできる。
【０１７４】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）において記述されているもの等、速溶性、速崩壊性の剤形で使用することもできる。
【０１７５】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％から８０重量％まで、より典型的には、剤形の５重量％から６０重量％までを占め得る。薬物に加えて、錠剤は概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。概して、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％まで、好ましくは５重量％から２０重量％までを構成することになる。
【０１７６】
結合剤は概して、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。好適な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤も含有し得る。
【０１７７】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤も含んでいてもよい。存在する場合、表面活性剤は錠剤の０．２重量％から５重量％までを構成してよく、流動促進剤は錠剤の０．２重量％から１重量％までを構成してよい。
【０１７８】
錠剤は概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は概して、錠剤の０．２５重量％から１０重量％まで、好ましくは０．５重量％から３重量％までを構成する。
【０１７９】
他の考えられる構成要素は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤を含む。
【０１８０】
例示的な錠剤は、最大約８０％までの薬物、約１０重量％から約９０重量％までの結合剤、約０重量％から約８５重量％までの賦形剤、約２重量％から約１０重量％までの崩壊剤および約０．２５重量％から約１０重量％までの滑沢剤を含有する。
【０１８１】
錠剤混和物を、直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固または押出した後で錠剤化してよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、さらにはカプセル化されていてもよい。
【０１８２】
錠剤の製剤化については、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻」Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）において論じられている。
【０１８３】
上記で論じた種々の種類の投与のための上述の製剤を、即時および／または調節製剤となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出を含む。
【０１８４】
本発明の目的に好適な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子等の他の好適な放出テクノロジーの詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）において見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８において記述されている。
【０１８５】
非経口投与
本発明の化合物および塩は、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてよい。非経口投与に好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与に好適なデバイスは、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術を含む。
【０１８６】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤等の添加剤を（好ましくは３から９までのｐＨまで）含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液として、または滅菌パイロジェンフリー水等の好適なビヒクルと併せて使用するための乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。
【０１８７】
滅菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学技術を使用して容易に遂行することができる。
【０１８８】
非経口溶液の調製において使用される式（Ｉ）の化合物および塩の溶解度は、溶解度増強剤の組み込み等、適切な製剤化技術の使用によって増大させることができる。
【０１８９】
非経口投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。したがって、本発明の化合物および塩は、活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤としての投与のために、固体、半固体または揺変性液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物コーティングしたステントを含む。
【０１９０】
局所投与
本発明の化合物および塩は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち真皮にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を含む。リポソーム剤を使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を組み込んでもよい［例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。］。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射による送達を含む。
【０１９１】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物および塩は、鼻腔内にまたは吸入によって、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混和物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてよい。
【０１９２】
加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物の分散、可溶化もしくは延長放出のために好適な代替剤、溶媒としての推進剤、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸等の任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物または塩の溶液または懸濁液を含有していてよい。
【０１９３】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用前に、薬物製品は、吸入による送達に好適なサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の任意の適切な破砕方法によって実現することができる。
【０１９４】
吸入器または注入器において使用するための、カプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製のもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物または塩、ラクトースもしくはデンプン等の好適な散剤基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールもしくはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤の混合粉体を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水物であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。
【０１９５】
電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器において使用するための好適な溶液製剤は、作動毎に１μｇから２０ｍｇまでの本発明の化合物または塩を含有してよく、作動体積は１μｌから１００μｌまで変動し得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替的な溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
【０１９６】
メントールおよびレボメントール等の好適な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を、吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤に添加してよい。
【０１９７】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出を含む。
【０１９８】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの事例において、投薬量単位は、予め充填されたカプセル、ブリスターもしくはポケットによって、または重力測定送給される投薬チャンバーを利用するシステムによって決定される。本発明に従う単位は、典型的には、１から５０００μｇまでの化合物または塩を含有する計量用量または「パフ」を投与するように整えられる。総日用量は、典型的には、単回用量で、または、さらに通例は、１日を通しての分割用量として投与され得る、１μｇから２０ｍｇの範囲内となる。
【０１９９】
経直腸／経膣投与
本発明の化合物および塩は、経直腸的または経膣的に、例えば、坐剤、ペッサリーまたはかん腸剤の形態で投与することができる。ココアバターが慣習的な坐剤基剤であるが、種々の周知の代替物を適宜使用してよい。
【０２００】
眼内および耳内投与
本発明の化合物および塩を、典型的には、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴の形態で、目または耳に直接投与してもよい。眼内および耳内投与に好適な他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（例えば、シリコーン）移植片、ウエハー剤、レンズおよび微粒子、またはニオソームもしくはリポソーム等の小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸；セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース；またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェラン（ｇｅｌａｎ）ガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。
【０２０１】
他のテクノロジー
本発明の化合物および塩は、前述の投与モードのいずれかで使用するための、該化合物の溶解度、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子実体と組み合わせることができる。
【０２０２】
薬物−シクロデキストリン錯体は、例えば、ほとんどの剤形および投与ルートに、概して有用であることが分かっている。包接および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体形成の代替としては、シクロデキストリンを、補助添加物として、すなわち、担体、賦形剤または可溶化剤として使用してよい。これらの目的のために最もよく使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号および同第ＷＯ９８／５５１４８号において見ることができる。
【０２０３】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物および塩の総日用量は、典型的には、当然ながら投与モードに応じて、０．１ｍｇから２００ｍｇの範囲内であり、好ましくは１ｍｇから１００ｍｇの範囲内、より好ましくは１ｍｇから５０ｍｇの範囲内である。総日用量は、単回または分割用量で投与されてよい。
【０２０４】
これらの投薬量は、約６５ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づくものである。医師ならば、乳児および高齢者等、その体重がこの範囲外である対象の用量を容易に決定することができると予想される。
【０２０５】
上記で言及した治療的使用では、投与される投薬量は、当然ながら、用いられる化合物または塩、投与モード、所望の治療および指示されている障害に伴って変動することになる。式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）の総日投薬量は、概して、１ｍｇから１グラム、好ましくは１ｍｇから２５０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇまでの範囲内となる。総日用量は、単回または分割用量で投与され得る。本発明は、持続放出組成物も包括する。
【０２０６】
医薬組成物は、例えば、滅菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として経直腸投与に好適な形態であってよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤および本発明による化合物を活性成分として含むことになる。加えて、医薬組成物は、他の薬用または医薬品、担体、アジュバント等を含んでよい。
【０２０７】
例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液を含む。そのような剤形は、所望ならば、好適に緩衝化されていてよい。
【０２０８】
好適な医薬担体は、不活性賦形剤または充填剤、水および種々の有機溶媒を含む。医薬組成物は、所望ならば、香味剤、結合剤、添加剤等の追加の構成要素を含有していてよい。したがって、経口投与では、クエン酸等の種々の添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤と、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に用いてよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の平滑剤が、多くの場合、錠剤化目的のために有用である。同様の種類の固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤において用いてもよい。そのために好ましい材料は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。経口投与のために水性懸濁液またはエリキシル剤が所望される場合、その中の活性化合物を、種々の甘味もしくは香味剤、着色物質または染料、および、所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せ等の賦形剤と一緒に、組み合わせてよい。
【０２０９】
投薬レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整され得る。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、数回の分割用量を経時的に投与してもよく、または治療状況の緊急事態によって指示される通りに、用量を比例的に低減または増大させてもよい。非経口組成物を、投与の簡便性および投薬量の均一性のために用量単位形態で製剤化することがとりわけ有利である。用量単位形態は、本明細書において使用される場合、治療される哺乳類対象のための単位投薬量に適した物理的に不連続な単位を指し、各単位は、所要の医薬担体と一緒に所望の治療効果を提供するように算出された所定分量の活性化合物を含有する。本発明の用量単位形態についての仕様は、（ａ）化学療法剤の独自の特徴および実現される特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療のためにそのような活性化合物を化合物化する技術分野に固有の制限によって決定づけられ、これらに直接的に依存する。
【０２１０】
したがって、当業者ならば、本明細書において提供されている開示に基づき、用量および投薬レジメンは、治療技術分野において周知の方法に従って調整されることが分かると予想される。すなわち、最大耐量は容易に確立することができ、患者に検出可能な治療的利益を提供する各作用物質を投与する一次的な要求と同様に、患者に検出可能な治療的利益を提供する有効量も決定され得る。したがって、ある特定の用量および投与レジメンが本明細書において例示されているが、これらの例は、本発明を実践する上で患者に提供され得る用量および投与レジメンを何ら限定するものではない。
【０２１１】
用量値は、緩和すべき状態の種類および重症度とともに変動してよく、単回または複数回用量を含んでよいことに留意されたい。任意の特定の対象では、個々の必要性および組成物を投与するまたはその投与を監督する人物の専門的判定に従って、具体的な投薬レジメンが経時的に調整されるべきであること、ならびに本明細書において明記されている投薬量範囲は例示にすぎず、特許請求されている組成物の範囲も実践も限定することを意図していないことを、さらに理解されたい。例えば、用量は、薬物動態または薬力学的パラメーターに基づいて調整されてよく、該パラメーターは、毒性効果および／または検査値等の臨床効果を含んでよい。したがって、本発明は、当業者によって決定される通りの患者内の用量漸増を包括する。化学療法剤の投与のための適切な投薬量およびレジメン（ｒｅｇｉｍｅｎｔｓ）を決定することは、関連技術分野において周知であり、本明細書において開示されている教示が提供されれば、当業者により、包括されると理解されると予想される。
【０２１２】
本発明の医薬組成物は、単回単位用量として、または複数の単回単位用量として、調製、包装、またはバルク販売されてよい。本明細書において使用される場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の不連続な量である。活性成分の量は、概して、対象に投与されると予想される活性成分の投薬量、または、例えば、そのような投薬量の２分の１もしくは３分の１等、そのような投薬量の好都合な分数に等しい。
【０２１３】
非経口投薬量では、これを、溶液として、または、薬剤師、開業医もしくは患者による溶解を要する乾燥粉末として、好都合に調製することができる。ボトルまたは滅菌シリンジで提供されてよい。例えば、乾燥粉末および溶媒を投与直前に混合（して長期安定性および貯蔵を補助）することを可能にする多区画シリンジ内の粉末として、提供することができる。複数回用量が単一のデバイスから投与されることを可能にするシリンジが使用され得る。
【０２１４】
本発明の医薬組成物中における、活性成分、薬学的に許容できる担体および任意の追加の構成要素の相対量は、治療される対象の識別情報、サイズおよび状態に応じて、さらに組成物が投与されるルートに応じて変動することになる。例として、組成物は、０．１％から１００％（ｗ／ｗ）の間の活性成分を含んでよい。
【０２１５】
活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の追加の薬学的活性剤をさらに含んでよい。本発明の医薬組成物の制御または持続放出製剤は、従来のテクノロジーを使用して作製することができる。
【０２１６】
本明細書において使用される場合、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的な破断部分を特徴とする投与および組織における裂け目を経由する医薬組成物の投与の任意のルートを含む。したがって、非経口投与は、組成物の注射による、外科的切開を経由する組成物の適用による、組織穿通非外科的創傷を経由する組成物の適用による医薬組成物の投与等を含むがこれらに限定されない。特に、非経口投与は、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射および腎臓透析注入技術を含むことを企図されているが、これらに限定されない。
【０２１７】
非経口投与に好適な医薬組成物の製剤は、滅菌水または滅菌等張食塩水等の薬学的に許容できる担体と合わせた活性成分を含む。そのような製剤は、ボーラス投与に、または連続投与に好適な形態で、調製、包装または販売することができる。注射用製剤は、アンプル内、または保存剤を含有する複数回用量容器内等、単位剤形で、調製、包装または販売することができる。非経口投与用の製剤は、懸濁剤、液剤、油性または水性ビヒクル中の乳剤、ペースト剤、および以下で論じる通りの移植可能な持続放出または生物分解性製剤を含むがこれらに限定されない。そのような製剤は、懸濁化、安定化または分散剤を含むがこれらに限定されない１つまたは複数の追加の構成要素をさらに含んでよい。非経口投与用の製剤の１つの実施形態において、活性成分は、好適なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェンフリー水）で再構成するための乾燥（すなわち、粉末または顆粒）形態で提供された後、再構成された組成物が非経口投与される。
【０２１８】
本発明の組成物は、当技術分野において公知の様々な方法によって投与することができる。投与のルートおよび／またはモードは、所望の結果に応じて変動する。活性化合物は、移植片、経皮パッチ剤およびマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出製剤等、化合物を迅速放出から保護する担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸等の、生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製のための多くの方法が、例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７８）によって記述されている。医薬組成物は、好ましくは、ＧＭＰ条件下で製造される。
【０２１９】
医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤または液剤の形態で、調製、包装または販売することができる。この懸濁剤または液剤は、公知の技術に従って製剤化することができ、活性成分に加えて、本明細書に記載される分散剤、湿潤剤または懸濁化剤等の追加の構成要素を含んでよい。そのような滅菌注射用製剤は、例えば水または１，３−ブタンジオール等の非毒性の非経口的に許容できる賦形剤または溶媒を使用して調製することができる。他の許容できる賦形剤および溶媒は、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノ−またはジ−グリセリド等の固定油を含むがこれらに限定されない。有用な他の非経口的に（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）投与可能な製剤は、活性成分を、微結晶性形態で、リポソーム調製物中に、または生分解性ポリマー系の成分として含むものを含む。持続放出または移植用の組成物は、乳剤、イオン交換樹脂、難溶性ポリマーまたは難溶性塩等の、薬学的に許容できるポリマー性または疎水性材料を含んでよい。
【０２２０】
各活性成分の投与される正確な投薬量は、治療されている動物の種類および病状の種類、動物の年齢、ならびに投与ルートを含むがこれらに限定されない任意の数の要因に応じて変動することになる。
【０２２１】
下記の非限定的な調製および実施例は、本発明の化合物および塩の調製を例証するものである。
【０２２２】
本明細書の後半で提示されている非限定的な実施例および調製において、ならびに前述のスキームにおいて、下記の略語、定義および分析手順が参照され得る：
ｔ−Ｂｕ３ＰＨＢＦ４は、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート塩であり、
ｔ−ＢｕＯＨは、ｔｅｒｔ−ブタノールであり、
℃は、摂氏温度であり、
ＣＯＭＵ（登録商標）は、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムであり、
ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏは、硫酸銅五水和物であり、
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、塩化メチレンであり、
ＤＥＡは、ジエチルアミンであり、
ＤＩＰＥＡは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、
ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、
ＥｔＯＨは、エタノールであり、
Ｈ２ＳＯ４は、硫酸であり、
ＨＡＴＵは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートであり、
ＨＣｌは、塩酸であり、
ＨＯＢｔは、ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり、
ＩＰＡは、イソプロパノールであり、
ＫＯＨは、水酸化カリウムであり、
ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析（Ｒｔ＝保持時間）であり、
Ｍｅは、メチルであり、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり、
ＭｅＯＨは、メタノールであり、
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムであり、
ＭＳは、質量分析であり、
ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムであり、
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムであり、
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムであり、
ＮＨ３は、アンモニアであり、
Ｐｄ／Ｃは、パラジウム炭素であり、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、パラジウムテトラキスであり、
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドであり、
Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体であり、
ＳＥＭは、２−［（トリメチルシリル）エトキシ］メチルであり、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、
ＨＢｒは、臭化水素酸であり、
ＣＨ２Ｉ２は、ジヨードメタンであり、
ＮａＢＨ４は、水素化ホウ素ナトリウムであり、
ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムであり、
ＣｕＩは、ヨウ化銅であり、
ＴＭＳは、トリメチルシランであり、
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり、
ＡＩＢＮは、アゾビスイソブチロニトリルであり、
ＫＦは、フッ化カリウムであり、
ＴＨＰは、テトラヒドロピランであり、
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり、
１Ｈおよび１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの場合も、推定構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの呼称を表す従来の略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広域を使用して、テトラメチルシラン（１Ｈ−ＮＭＲについて）から低磁場およびトリクロロ−フルオロ−メタン（１９Ｆ  ＮＭＲについて）から高磁場の、パーツ・パー・ミリオンで記されている。一般的な溶媒については、下記の略語が使用されている：ＣＤＣｌ３、ジュウテロクロロホルム；ｄ６−ＤＭＳＯ、ジュウテロジメチルスルホキシド；およびＣＤ３ＯＤ、ジュウテロメタノール。
【０２２３】
質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。
【０２２４】
関連がある場合かつ別段の記載がない限り、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌ、７９Ｂｒおよび１２７Ｉについてｍ／ｚデータが提供される。
【０２２５】
分取ＨＰＬＣ：
単一の化合物を分取ＨＰＬＣによって精製する場合、以下に示す２つの方法を使用する：
方法１  酸性条件
カラム  ジェミニＮＸ  Ｃ１８、５ｕｍ  ２１．２×１００ｍｍ
温度  周囲
検出  ＥＬＳＤ−ＭＳ
移動相Ａ  水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ  アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配  初期０％Ｂ、１分−５％Ｂ；７分−９８％Ｂ；９分−９８％Ｂ；９．１分−５％Ｂ；１０分−５％Ｂ
流速  １８ｍＬ／分
注入体積  １０００ｕＬ
方法２  塩基性条件
カラム  ジェミニＮＸ  Ｃ１８、５ｕｍ  ２１．２×１００ｍｍ
温度  周囲
検出  ＥＬＳＤ−ＭＳ
移動相Ａ  水中０．１％ジエチルアミン
移動相Ｂ  アセトニトリル中０．１％ジエチルアミン
勾配  初期０％Ｂ、１分−５％Ｂ；７分−９８％Ｂ；９分−９８％Ｂ；９．１分−５％Ｂ；１０分−５％Ｂ
流速  １８ｍＬ／分
注入体積  １０００ｕＬ
【実施例】
【０２２６】
（実施例１）
５−［１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンズアミド
【０２２７】
【化２１】
2016540811.tif 000023
方法１
ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンズアミド（調製２８、２７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（調製１６９、１５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をアルゴンで１５分間にわたって脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンテトラフルオロボレート塩（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（６０ｍｇ、１９％）として得た。
ＮＭＲは、回転異性体の挙動を呈する：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.75 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.88-3.20
(m, 1H), 3.45-3.68 (m, 1H), 3.69-4.00 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.56-5.12 (m, 6H),
5.35 (m, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.56 (br s, 1H), 7.68 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 8.41
(s, 1H).
MS m/z 611 [M+H]+
【０２２８】
（実施例２）
２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０２２９】
【化２２】
2016540811.tif 000024
方法２
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（調製１２、６５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２３９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（３１８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をアルゴンで１５分間にわたって脱気し、続いて、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中３〜５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣを使用して精製して、表題化合物を白色固体（３２ｍｇ、５％）として得た。
ＮＭＲは、回転異性体の挙動を呈する：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.77 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 3.43-3.62
(m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.87-4.04 (m, 2H), 4.83-4.99 (m, 1H), 5.51
(m, 1H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.59 (br s, 1H), 7.67-7.74 (m, 3H), 8.46 (s, 1H),
8.62 (s, 1H).
MS m/z 522 [M+H]+
【０２３０】
（実施例３）
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０２３１】
【化２３】
2016540811.tif 000025
方法３
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（調製４２、４．２２ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．５６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチルクロリドの溶液（調製１７０、ＤＣＭ中０．２５Ｍ、１０．７８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で１０分間にわたって撹拌した後、水（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を収集し、水性物をＤＣＭで２回（２×５００ｍＬ）洗浄し、有機層を合わせ、真空で濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ／水中０〜８０％水酸化アンモニウムで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色粉末（２．１９ｇ、３９％）として得た。
ＮＭＲは、回転異性体の挙動を呈する：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.81 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.93 (t,
0.5H), 3.17 (dd,0.5H), 3.58 (dd, 0.5H), 3.63-3.74 (m, 3.5H), 3.81-3.88 (m,
1.5H), 4.01 (m,0.5H), 4.32 (m, 1H), 4.59 (m, 0.5H), 5.09 (dd, 1H), 5.51 (m,
1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.82 (s, 1H),
8.52 (t, 1H), 8.62 (t, 1H).
MS m/z 522 [M+H]+
【０２３２】
（実施例４）
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０２３３】
【化２４】
2016540811.tif 000026
方法４
ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキサミド（調製２６、２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をアルゴンで１５分間にわたって脱気し、続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンテトラフルオロボレート塩（２７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間にわたって１１０℃に加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣを使用して精製して、表題化合物（５５ｍｇ、２２％）を得た。
ＮＭＲは、回転異性体の挙動を呈する：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.83 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.95 (m,
1H), 3.13-3.32 (m, 2H), 3.54-4.03 (m, 5.2H), 4.32-4.59 (m, 1.8H), 5.03-5.15 (m,
1H), 5.53 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.53 (br s, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 8.23 (br
s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H).
MS m/z 520 [M-H]-
【０２３４】
（実施例５）
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【０２３５】
【化２５】
2016540811.tif 000027
方法５
ジオキサン（８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンズアミド（調製３６、４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物をアルゴンで１５分間にわたって脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンテトラフルオロボレート塩（４４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（１００ｍｇ、２６％）として得た。
ＮＭＲは、回転異性体の挙動を呈する：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.75 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.88-3.27
(m, 1H), 3.45-3.57 (m, 0.6H), 3.72-4.00 (m, 2.4H), 4.33 (m, 1H), 4.58 (m,
0.6H), 4.88-5.12 (m, 2.4H), 7.26-7.35 (m, 5H), 7.56 (br s, 1H), 7.64-7.70 (m,
2H), 7.87 (br s, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.17 (br s, 1H).
MS m/z 507 [M+H]+ 
【０２３６】
（実施例６）
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド
【０２３７】
【化２６】
2016540811.tif 000028
方法６
０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド塩酸塩（調製４３、７．３０ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチルクロリドの溶液（調製１７０、１００ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下添加した。反応物をこの温度で１時間にわたって撹拌した。反応物をＭＥＫ（３×５００ｍＬ）中に抽出し、合わせた抽出物を真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（６．４８ｇ、６１％）を得た。
ＮＭＲは、回転異性体の挙動を呈する：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.66-1.76 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H),
2.86-2.92 (m, 0.5H), 3.04-3.35 (m, 1.5H), 3.44-3.57 (m, 0.5H), 3.60-3.73 (m,
3H), 3.80-3.87 (m, 1.5H), 3.94-4.03 (m, 0.5H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.56-4.62 (m,
0.5H), 4.84-5.15 (m, 2H).
MS m/z 521 [M+H]+
19F NMR
(376 MHz, DMSO-d6): δ ppm -57.26.
【０２３８】
（実施例７）
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］アセチル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０２３９】
【化２７】
2016540811.tif 000029
方法７
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（調製４８、２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４５１ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。（４−シクロプロポキシフェニル）酢酸（調製１７３、９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣを使用して精製して、表題化合物を白色固体（７３ｍｇ、２９％）として得た。
ＮＭＲは、回転異性体の挙動を呈する：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.60 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 1.70-1.82
(m, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.92 (m, 0.5H), 3.09-3.39 (m, 1.5H), 3.49-3.80 (m,
6H), 4.00 (m, 0.5H), 4.35 (m, 1H), 4.61 (m, 0.5H), 5.01-5.14 (m, 1H), 5.46-5.54
(m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.82 (br s,
1H), 8.52 (m, 1H), 8.63 (m, 1H). 
MS m/z 494 [M+H]+
【０２４０】
（実施例８）
２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド
【０２４１】
【化２８】
2016540811.tif 000030
方法８
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド塩酸塩（調製４７、３２０ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．６３４ｍＬ、４．５２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。（４−トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（１９９ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、続いて、ＥＤＣＩ（２６８ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１８３ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中２〜３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、２５％）を得た。
ＮＭＲは、回転異性体の挙動を呈する：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.70 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 3.31-3.87
(m, 8H), 4.03 (m, 1H), 4.73-4.95 (m, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H), 7.53-7.60 (m, 4H),
7.75 (m, 1H), 8.05 (br s, 1H).
MS m/z 521 [M+H]+
【０２４２】
（実施例９）
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０２４３】
【化２９】
2016540811.tif 000031
ジオキサン（８ｍＬ）中の２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（調製１５、３２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１７５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１４９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、アルゴンで１５分間にわたって脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンテトラフルオロボレート塩（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（３０ｍｇ、１０％）を得た。
ＮＭＲは、回転異性体の挙動を呈する：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.76-1.90 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.94
(m, 1H), 3.12-3.36 (m, 1H), 3.49-3.73 (3H), 3.87 (m, 1.2H), 4.03 (m, 0.8H),
4.36 (m, 1.2H), 4.63 (m, 0.8H), 5.03-5.17 (m, 1H), 5.49-5.55 (m, 1H), 7.30 (m,
4H), 7.53 (br s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.82 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.63 (s,
1H).
MS m/z 522 [M+H]+
【０２４４】
（実施例１０）
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０２４５】
【化３０】
2016540811.tif 000032
方法９
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］酢酸（調製２００、５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（調製７１、１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６ｕＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（登録商標）（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。
Ｒｔ＝２．２１分  MS
m/z 504 [M+H]+
【０２４６】
（実施例１１）
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０２４７】
【化３１】
2016540811.tif 000033
方法１０
ＤＭＦ：水（５：１、１０ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（調製３９、５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１９３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６４７．５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１５分間にわたって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、密封管内、１６時間にわたって１１０℃に加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。次いで、残留物を、ＤＣＭ中５〜６％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を褐色固体（１２０ｍｇ、２５％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.64 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 4H),
4.76 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.55 (br s, 2H), 7.64
(dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 12.9 (s, 1H).
MS m/z 489 [M+H]+
【０２４８】
（実施例１２）
メチル（４−｛３−カルバモイル−４−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート
【０２４９】
【化３２】
2016540811.tif 000034
方法１１
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（調製４５、１３６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。フェニル酢酸（９０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３０．５ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４０時間にわたって撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄褐色固体（５０ｍｇ、２４％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.64-1.67 (m, 1H), 1.76-1.79 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 2H),
3.33-3.39 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.90 (s,
2H), 4.79-4.81 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.50-7.63 (m, 6H), 7.66 (s, 1H), 7.78
(dd, 1H), 8.11 (d, 1H).
【０２５０】
下記の実施例１３〜５５は、方法７、８、９または１１（実施例７、８、１０または１２）に従い、式（Ｖ）および（Ｘ）の化合物を使用して、ならびに記述されている方法と異なる場合には以下の精製方法（ＰＭ）に従って、調製した：
精製方法Ａ：ＥｔＯＡｃ中２〜５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー；
精製方法Ｂ：ＥｔＯＡｃ中３〜５％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣ；
精製方法Ｃ：ＤＣＭ中２〜６％の間のＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣ；
精製方法Ｄ：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣ；
精製方法Ｅ：ＤＣＭ中２〜８％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
【０２５１】
【表１−１】
2016540811.tif 000035
【０２５２】
【表１−２】
2016540811.tif 000036
【０２５３】
【表１−３】
2016540811.tif 000037
【０２５４】
【表１−４】
2016540811.tif 000038
【０２５５】
【表１−５】
2016540811.tif 000039
【０２５６】
【表１−６】
2016540811.tif 000040
【０２５７】
【表１−７】
2016540811.tif 000041
【０２５８】
【表１−８】
2016540811.tif 000042
【０２５９】
【表１−９】
2016540811.tif 000043
【０２６０】
【表１−１０】
2016540811.tif 000044
【０２６１】
【表１−１１】
2016540811.tif 000045
【０２６２】
【表１−１２】
2016540811.tif 000046
【０２６３】
【表１−１３】
2016540811.tif 000047
【０２６４】
【表１−１４】
2016540811.tif 000048
【０２６５】
下記の実施例５６〜９３は、方法１、２、４、５および１０（実施例１、２、４、５または１１）に従い、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物を使用して、ならびに記述されている方法と異なる場合には以下の精製方法（ＰＭ）に従って、調製した。炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウムを、これらの方法において塩基として使用してよい。
精製方法Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸および水中０．１％ギ酸で溶離する逆相カラムクロマトグラフィー；
精製方法Ｂ：９０：１０：０．２  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣ；
精製方法Ｃ：ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ中５〜６％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー；
精製方法Ｄ：ＤＣＭ中２〜６％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣ；
精製方法Ｅ：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ＥｔＯＡｃ中７％ＩＰＡで溶離する分取ＴＬＣ；
精製方法Ｆ：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー；
精製方法Ｇ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣ。
【０２６６】
【表２−１】
2016540811.tif 000049
【０２６７】
【表２−２】
2016540811.tif 000050
【０２６８】
【表２−３】
2016540811.tif 000051
【０２６９】
【表２−４】
2016540811.tif 000052
【０２７０】
【表２−５】
2016540811.tif 000053
【０２７１】
【表２−６】
2016540811.tif 000054
【０２７２】
【表２−７】
2016540811.tif 000055
【０２７３】
【表２−８】
2016540811.tif 000056
【０２７４】
【表２−９】
2016540811.tif 000057
【０２７５】
【表２−１０】
2016540811.tif 000058
【０２７６】
【表２−１１】
2016540811.tif 000059
【０２７７】
【表２−１２】
2016540811.tif 000060
【０２７８】
ライブラリープロトコール１
【０２７９】
【化３３】
2016540811.tif 000061
ＤＭＦ中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製１３、５００μＬ、１００μｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液に、ＤＭＦ中の式（ＩＶ）の化合物（５００μＬ、１００μｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液を、アルゴンパージしながら添加した。脱気水中の炭酸セシウム（１００μＬ、２００μｍｏｌ）の２Ｍ溶液、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７ｍｇ、５μｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波照射下、１５分間にわたって１１０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、以下の精製方法（ＰＭ）の１つを使用する分取ＨＰＬＣを使用して精製した：
分取ＨＰＬＣ方法Ａ：エクステラＣ１８  ２５０×１９ｍｍ、１０ｕｍ、水中０．１％ギ酸中１０〜６５％の間のアセトニトリルの勾配で溶離する。勾配時間：１８分、ホールド時間１分、流速１６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ方法Ｂ：ジェミニＣ１８  ５０×２１．１ｍｍ、５ｕｍ、１０ｍＭ水酸化アンモニウム中１０〜６５％の間のアセトニトリルの勾配で溶離する。勾配時間：１８分、ホールド時間２分、流速１６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ方法Ｃ：ルナフェニルヘキシル１５０×２１．１ｍｍ、１０ｕｍ、水中０．１％ギ酸中１０〜６０％の間のアセトニトリルの勾配で溶離する。勾配時間：１５分、ホールド時間１分、流速２０ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ方法Ｄ：クロスブリッジ５０×１９ｍｍ、５ｕｍ、水中０．１％水酸化アンモニウム中１０〜６０％の間のアセトニトリルの勾配で溶離する。勾配時間：７分、ホールド時間１分、流速２０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ  ＱＣ：
Ａ：水中１０ｎＭ酢酸アンモニウム；Ｂ：ＭｅＣＮ
カラム：ゾーバックスエクステンドＣ１８  ５０×４．６ｍｍ×５ｕｍ
勾配：１．５分で９５％［Ａ］および５％［Ｂ］から８５％［Ａ］および１５％［Ｂ］まで、さらに３．０分で９０％［Ｂ］まで、最後に５．００分で初期条件に戻る、１．５ｍＬ／分流速
【０２８０】
実施例９４〜９８は、ライブラリープロトコール１に従い、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製１３）および式（ＩＶ）の化合物を使用して調製した。
【０２８１】
【表３】
2016540811.tif 000062
【０２８２】
ライブラリープロトコール２
【０２８３】
【化３４】
2016540811.tif 000063
ＤＭＦ中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（調製１４、５００μＬ、１００μｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液に、ＤＭＦ中の式（ＩＶ）の化合物（５００μＬ、１００μｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液を、アルゴンパージしながら添加した。脱気水中の炭酸セシウム（１００μＬ、２００μｍｏｌ）の２Ｍ溶液、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７ｍｇ、５μｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波照射下、１５分間にわたって１３０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣを使用して精製した：
分取ＨＰＬＣ方法：クロスブリッジ（５０または２５０）×１９ｍｍ、５ｕｍ、水中０．１％水酸化アンモニウム中５〜８０％の間のアセトニトリルの勾配で溶離する。勾配時間：７または１８分、ホールド時間１分、流速１６または２０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ  ＱＣ：
Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ
カラム：ＲＥＳＴＥＫ  Ｃ１８  ３０×２．１ｍｍ×３ｕｍ
勾配：１．０分で９８％［Ａ］および２％［Ｂ］から９０％［Ａ］および１０％［Ｂ］まで、さらに２．０分で９８％［Ｂ］まで、最後に３．００分で初期条件に戻る、１．５ｍＬ／分流速
【０２８４】
実施例９９〜１０２は、ライブラリープロトコール２に従い、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（調製１４）および式（ＩＶ）の化合物を使用して調製した。
【０２８５】
【表４】
2016540811.tif 000064
【０２８６】
ライブラリープロトコール３
【０２８７】
【化３５】
2016540811.tif 000065
ＤＭＦ中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（調製１４、５００μＬ、１００μｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液に、ＤＭＦ中の式（ＩＶ）の化合物（５００μＬ、１００μｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液を、アルゴンパージしながら添加した。脱気水中の炭酸セシウム（１００μＬ、２００μｍｏｌ）の２Ｍ溶液、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７ｍｇ、５μｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波照射下、１５分間にわたって１３０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、以下の精製方法（ＰＭ）の１つを使用する分取ＨＰＬＣを使用して精製した：
分取ＨＰＬＣ方法Ａ：レプロシル２５０×２１．１ｍｍ、５ｕｍ、水中０．１％ギ酸中１０〜８０％の間のアセトニトリルの勾配で溶離する。勾配時間：１０分、ホールド時間１分、流速２４ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ方法Ｂ：クロスブリッジ５０×１９ｍｍ、５ｕｍ、水中０．１％の水酸化アンモニウム中１０〜６０％の間のアセトニトリルの勾配で溶離する。勾配時間：１２分、ホールド時間１分、流速２０ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ方法Ｃ：レプロシル２５０×２１．１ｍｍ、５ｕｍ、水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム中２５〜６５％の間のアセトニトリルの勾配で溶離する。勾配時間：２５分、ホールド時間１分、流速１０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ  ＱＣ：
Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ
カラム：ＲＥＳＴＥＫ  Ｃ１８  ３０×２．１ｍｍ×３ｕｍ
勾配：１．０分で９８％［Ａ］および２％［Ｂ］から９０％［Ａ］および１０％［Ｂ］まで、さらに２．０分で９８％［Ｂ］まで、最後に３．００分で初期条件に戻る、１．５ｍＬ／分流速
【０２８８】
実施例１０３〜１０６は、ライブラリープロトコール３に従い、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（調製１４）および式（ＩＶ）の化合物を使用して調製した。
【０２８９】
【表５】
2016540811.tif 000066
【０２９０】
ライブラリープロトコール４
【０２９１】
【化３６】
2016540811.tif 000067
ＤＭＦ中の式（Ｖ）の化合物（５００ｕＬ、１００ｕｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液に、ＤＭＦ中の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（調製７１、５００ｕＬ、１００ｕｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液、続いて、ＨＡＴＵ（１３０ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５０ｕｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、以下の精製方法を使用する分取ＨＰＬＣを使用して精製した：
分取ＨＰＬＣ方法：クロスブリッジ５０×１９ｍｍ、５ｕｍ、水中０．１％水酸化アンモニウム中１０〜５５％の間のアセトニトリルの勾配で溶離する。勾配時間：７分、ホールド時間１分、流速２０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ  ＱＣ：
Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ
カラム：ＲＥＳＴＥＫ  Ｃ１８  ３０×２．１ｍｍ×３ｕｍ
勾配：１．０分で９８％［Ａ］および２％［Ｂ］から９０％［Ａ］および１０％［Ｂ］まで、さらに２．０分で９８％［Ｂ］まで、最後に３．００分で初期条件に戻る、１．５ｍＬ／分流速
【０２９２】
実施例１０７および１０８は、ライブラリープロトコール４に従い、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（調製７１）および式（Ｖ）の化合物を使用して調製した。
【０２９３】
【表６】
2016540811.tif 000068
【０２９４】
ライブラリープロトコール５
【０２９５】
【化３７】
2016540811.tif 000069
ＤＭＦ中の式（Ｖ）の化合物（５００ｕＬ、１００ｕｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液に、ＤＭＦ中の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（調製７１、５００ｕＬ、１００ｕｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液、続いて、ＥＤＣＩ（４８ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４３ｕＬ、２５０ｕｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間にわたって振とうした。反応物を真空で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、以下の精製方法を使用する分取ＨＰＬＣを使用して精製した：
分取ＨＰＬＣ方法：クロスブリッジ５０×１９ｍｍ、５ｕｍ、水中０．１％水酸化アンモニウム中１０〜７０％の間のアセトニトリルの勾配で溶離する。勾配時間：７または１０分、ホールド時間１分、流速２０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ  ＱＣ：
Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ
カラム：ＲＥＳＴＥＫ  Ｃ１８  ３０×２．１ｍｍ×３ｕｍ
勾配：１．０分で９８％［Ａ］および２％［Ｂ］から９０％［Ａ］および１０％［Ｂ］まで、さらに２．０分で９８％［Ｂ］まで、最後に３．００分で初期条件に戻る、１．５ｍＬ／分流速
【０２９６】
実施例１０９〜１１１は、ライブラリープロトコール５に従い、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（調製７２）および式（Ｖ）の化合物を使用して調製した。
【０２９７】
【表７】
2016540811.tif 000070
【０２９８】
（実施例１１２）
２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド
【０２９９】
【化３８】
2016540811.tif 000071
表題化合物は、方法８（実施例８）ならびに調製４７、９２および１５７によって記述されている方法に従い、ｔｒａｎｓ−１−ｂｏｃ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジンを使用して調製することができる。残留物を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ化合物を得た。鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、表題化合物、２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミドが第１の溶離化合物（６５ｍｇ、２４％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.72-1.78 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H),
3.05-3.23 (m, 0.5H), 3.45-3.60 (m, 0.5H), 3.67 (s, 3H), 3.84 (d, 2H), 3.97-4.01
(m, 0.5H), 4.31-4.35 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 0.5H), 4.87-4.91 (m, 1H), 5.00-5.13
(m, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.55-7.61 (m, 4H), 7.81 (d, 1H), 8.22 (d, 1H).
MS m/z 521 [M+H]+
【０３００】
第２の溶離画分により、実施例８、２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド（７０ｍｇ、２６％）も得た。
【０３０１】
（実施例１１３および１１４）
（Ｓ）および（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
【０３０２】
【化３９】
2016540811.tif 000072
表題化合物は、方法７（実施例７）に従い、５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（調製４５）およびラセミ２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピオン酸を使用して調製した。残留物を、ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。次いで、ラセミ体を、キラル分離を使用してその鏡像異性体に分離した：
（キラルパック−ＩＡ（４．６×２５０）５μ、移動相：ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：９０／１０／０．１、流速：１．０ｍｌ／分、溶解度：ＥｔＯＨ）。
第１の溶離鏡像異性体：実施例１１３：（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
第２の溶離鏡像異性体：実施例１１４：（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15-1.37 (m, 7H), 1.80-1.95 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.66 (s,
3H), 3.80 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.42
(m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.08 (m, 1H).
MS m/z 517 [M+H]+
【０３０３】
（実施例１１５）
５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０３０４】
【化４０】
2016540811.tif 000073
表題化合物は、方法１０（実施例１１）について記述されている方法に従い、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（調製１４）および４−ブロモ−１−［２−（トリフェニルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ２００６０２８０２９）を使用して調製した。残留物をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３時間にわたって撹拌した後、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣを使用して精製して、表題化合物（１５ｍｇ、４４％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.65 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.69 (q, 2H),
3.70-3.79 (m, 4H), 4.00 (t, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.97 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.29
(d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.52 (br s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.77 (dd,
1H), 8.10 (d, 1H).
MS m/z 533 [M+H]+
【０３０５】
（実施例１１６）
５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３０６】
【化４１】
2016540811.tif 000074
表題化合物は、実施例１１５について記述されている方法に従い、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（調製１３）および４−ブロモ−１−［２−（トリフェニルメトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ２００６０２８０２９）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.72 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.69 (q, 2H),
3.77-3.85 (m, 4H), 4.02 (t, 2H), 4.99 (t, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.36
(d, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 8.46 (s,
1H), 8.62 (s, 1H).
MS m/z 534 [M+H]+
【０３０７】
（実施例１１７）
５−［２−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０３０８】
【化４２】
2016540811.tif 000075
モルホリノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボレート（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および５−［２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（実施例５６、５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、−７８℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（４７μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１５分間にわたって撹拌した後、１８時間にわたって室温に加温した。反応物を冷却して−７８℃に戻し、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（４７μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のさらなる溶液、続いて、モルホリノジフルオロスルフィニウム（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｄｆｌｕｏｒｏｓｕｌｆｉｎｉｕｍ）テトラフルオロボレート（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、反応物を２時間にわたって撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、１５分間にわたって撹拌した後、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（２５ｍｇ、３２％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, アセトン-d6): δ ppm 1.75-1.84 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H),
3.38-3.56 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.90-4.06 (m, 2H), 4.91-5.22 (m, 5H), 6.73 (br
s, 1H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.42-7.44  (m, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.65 (s,
1H), 7.95-7.97 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H).
MS m/z 563 [M+H]+
【０３０９】
（実施例１１８）
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０３１０】
【化４３】
2016540811.tif 000076
ジオキサン（３ｍＬ）中の位置異性体混合物２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（２−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミドおよび２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（２−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（調製２、１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液、３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４８時間にわたって撹拌した。反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。ＭｅＯＨ中の残留物の溶液に、エチレンジアミン（０．０１９ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４０時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（５０ｍｇ、６６％）として得た。
ＮＭＲは、回転異性体の挙動を呈する：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.75-1.86 (m, 1H), 1.99-1.23 (m, 1H),
2.31 (s, 3H), 2.94 (t, 0.5H), 3.12-3.25 (m, 0.5H), 3.54-3.73 (m, 1H), 3.84 (s,
2H), 4.00-4.04 (m, 0.5H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 0.5H), 5.02-5.17 (m,
1H), 5.48-5.56 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 4H), 7.52 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.80
(br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 11.89 (s, 1H).
MS m/z 522 [M+H]+
【０３１１】
（実施例１１９）
５−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０３１２】
【化４４】
2016540811.tif 000077
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（調製１１、６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を０℃で添加し、溶液を室温に加温させ、２時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣを使用して精製して、表題化合物を白色固体（１７ｍｇ、３０％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.64 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.31-3.43 (m, 4H), 3.75-3.82 (m,
5H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 4.71-4.76 (m, 2H), 4.98 (d, 1H),
7.20 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.53 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H),
7.60 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.06 (s, 1H).
MS m/z 563 [M+H]+
【０３１３】
下記の実施例１２０〜１２５は、実施例１１９に従い、後述する通り、適切に保護された前駆体を使用して調製した：
【０３１４】
【表８−１】
2016540811.tif 000078
【０３１５】
【表８−２】
2016540811.tif 000079
【０３１６】
（実施例１２６）
５−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０３１７】
【化４５】
2016540811.tif 000080
表題化合物は、実施例１１９、調製６および１９３について記述されている方法に従い、［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルメタンスルホネート（調製１９４）を使用して調製した。
1H NMR (400
MHz, DMSO-d6): δ ppm
1.65 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 3.20-3.42 (m, 4H), 3.74-3.90 (6H), 4.06 (m, 1H),
4.76-4.81 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 7.18 ( d, 1H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.52-7.58
(m, 4H), 7.76 (m, 1H), 8.10 (d, 1H).
【０３１８】
（実施例１２７）
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０３１９】
【化４６】
2016540811.tif 000081
密封管内、ＤＭＦ−水（９：１、５ｍＬ）中の、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（調製１４、４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）ならびに５−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールおよび４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（調製１９６、２０２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（４７５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンで１５分間にわたって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間にわたって１１０℃に加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を、水、（２×２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、褐色固体を得た。固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を室温で２４時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣを使用して精製して、表題化合物を薄褐色固体（２２ｍｇ、１９％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.65 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.39-3.43 (m, 2H), 3.75-3.83 (m,
4H), 4.76 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.67
(s, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 12.10 (s, 1H).
MS m/z 489 [M+H]+
【０３２０】
（実施例１２８）
５−｛１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０３２１】
【化４７】
2016540811.tif 000082
２−メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中の、メチル（４−｛３−カルバモイル−４−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（調製１、６１．６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および水中１Ｍ水酸化リチウム（０．２２ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物を室温で濃縮し、粗残留物を２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした。テトラヒドロフラン中２Ｍメチルアミン（０．０６ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２６．６μＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下、８５℃に加熱した。８５℃になったら、プロピルホスホン酸無水物（５５．７μＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃で１８時間にわたって撹拌した。追加の、テトラヒドロフラン中２Ｍメチルアミン（０．１８ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）、続いて、プロピルホスホン酸無水物（１１１．４μＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応をさらに２４時間にわたって続けた。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を無色残留物（１５．４ｍｇ、２５％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD):δ
ppm 1.70-1.84 (m, 2H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.49-3.58 (m, 2H),
3.79-3.84 (m, 3H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.80-4.83 (m, 1H), 
7.20 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.84 (dd,
1H), 8.20 (d, 1H).
MS m/z 560 [M+H]+
【０３２２】
（実施例１２９）
５−｛１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０３２３】
【化４８】
2016540811.tif 000083
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（１−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（調製１６７、４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イルメタンスルホネート（調製１８１、２７７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、３時間にわたって８０℃に、次いで、６０℃で１８時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、水（２０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を白色固体（３４ｍｇ、４１％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.70 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 3.39
(m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.44 (d, 2H),
4.53 (s, 2H), 4.65 (d, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.02 (br s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.17
(d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.77 (s, 2H), 8.27 (d,
1H).
MS m/z 575 [M+H]+
【０３２４】
（実施例１３０）
２−［（１−｛［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド
【０３２５】
【化４９】
2016540811.tif 000084
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２−（（１−（２−（４−シクロプロポキシフェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（実施例９３、１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピラン（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いて、炭酸セシウムを添加し、反応物を１６時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ｐＴＳＡ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣを使用して精製して、表題化合物（２５ｍｇ、３５％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.60-0.64 (m, 2H), 0.75-0.78 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H),
1.82-1.92 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.73-3.80 (m, 5H), 4.14 (t,
2H), 4.70-4.76 (m, 1H), 4.91 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.18 (d, 1H),
7.52 (br, 1H), 7.54 (br, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.10
(s, 1H).
MS m/z 505 [M+H]+
【０３２６】
（実施例１３１）
５−｛１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０３２７】
【化５０】
2016540811.tif 000085
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イルメタンスルホネート（調製２０３、２８０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３４８ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）および５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（実施例１１、１７４ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間にわたって１１０℃に加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（２５ｍｇ、６％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (d, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.43-3.51 (m, 2H),
3.60-3.85 (m, 6H), 4.32 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 7.20 (d, 1H),
7.28-7.36 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.88 (m,
1H), 8.13 (br s, 1H).
MS m/z 547 [M+H]+
【０３２８】
下記の実施例１３２〜１３５は、実施例１３１に従い、アセトニトリルまたはＤＭＦのいずれか中の５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（実施例１１）、および後述する通りの適切なピラゾールを使用して調製した：
【０３２９】
【表９】
2016540811.tif 000086
【０３３０】
（実施例１３６）
５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（（１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
【０３３１】
【化５１】
2016540811.tif 000087
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（４−（３−カルバモイル−４−（（１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（調製２０、４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．６ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.61-1.69 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 3.34-3.47 (m, 2H),
3.75-3.82 (m, 4H), 4.79-4.85 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.55 (br s, 1H), 7.59
(br s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 15.11 (br s, 1H).
MS m/z 490 [M+H]+
【０３３２】
（実施例１３７）
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（（１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
【０３３３】
【化５２】
2016540811.tif 000088
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（（１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド（実施例１３６、２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピラン（０．１２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間にわたって１１０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.62-1.71 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 3.31-3.48 (m, 2H),
3.72-3.84 (m, 4H), 3.90 (q, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.81-4.85 (m, 1H), 4.93 (t, 1H),
7.28-7.37 (m, 5H), 7.55 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.18-8.19
(m, 2H).
MS m/z 534 [M+H]+
【０３３４】
（実施例１３８）
５−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０３３５】
【化５３】
2016540811.tif 000089
ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の５−｛１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（調製１０、２００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、反応物を、水素雰囲気下、１６時間にわたって水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、反応物を１８時間にわたって前述の通りに再度水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮し、ＤＣＭ中６〜７％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（９０ｍｇ、６０％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.62 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.30-3.50 (m, 2H),
3.70-3.85 (m, 4H), 4.07 (t, 2H), 4.76 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.21-7.36 (m, 4H),
7.53 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H).
MS m/z 532 [M+H]+
【０３３６】
（実施例１３９）
５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３３７】
【化５４】
2016540811.tif 000090
ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の５−（２−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製９、２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨとに分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣを使用して精製して、表題化合物（８０ｍｇ、５０％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.70 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.35-3.48 (m, 2H),
3.75 (m, 4H), 5.38-5.41 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (s, 1H),
8.44 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 11.86 (s, 1H).
MS m/z 504 [M+H]+
【０３３８】
（実施例１４０）
４−（２−カルバモイル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３３９】
【化５５】
2016540811.tif 000091
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（調製６９、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシアニリン（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）、続いて、トリホスゲン（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１８時間にわたって室温にゆっくり加温しながら撹拌した。反応物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（５７ｍｇ、３３％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.72 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.85
(s, 3H), 4.78 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.51-7.62 (m,
4H), 7.79 (br s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H).
MS m/z 522 [M+H]+
【０３４０】
（実施例１４１）
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０３４１】
【化５６】
2016540811.tif 000092
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（調製２１７、４００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、続いて、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、エチレンジアミン（０．０３５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４０時間にわたって撹拌した後、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（６５ｍｇ、２１％）を得た。
ＮＭＲは、回転異性体の挙動を呈する：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.77-1.91 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.95
(m, 0.5H), 3.16-3.25 (m, 0.5H), 3.58-3.73 (m, 0.5H), 3.84 (m, 2H), 4.04 (m,
0.5H), 4.34 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.03-5.18 (m, 1H), 5.49-5.60 (m, 1H), 7.31
(m, 4H), 7.53 (br s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.82 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.69 (s,
1H), 12.26 (br s, 1H).
MS m/z 508 [M+H]+
【０３４２】
（実施例１４２）
調製１
メチル（４−｛３−カルバモイル−４−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート
【０３４３】
【化５７】
2016540811.tif 000093
メタノール（４ｍＬ）中の、メチル（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテートメチル（調製１９７、２０７ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（調製１４、２５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ｐ−ジメチルアミノフェニルジｔブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１８２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１０時間にわたって１２０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中０から５％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を無色残留物（６２ｍｇ、２４％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):δ
ppm 1.76-1.86 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H),
3.46-3.54 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.95-4.01 (m, 1H), 
4.67-4.72 (m, 3H), 5.72 (br.s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.26-7.29 (m,
3H), 7.54-7.59 (m, 2H), 8.03 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H).
MS m/z 561 [M+H]+
【０３４４】
実施例１４３〜１５０は、ライブラリープロトコール２について記述されている方法に従い、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（調製１４）および式（ＩＶ）の化合物を使用して、調製および精製した。
【０３４５】
【表１０】
2016540811.tif 000094
【０３４６】
実施例１５１〜１５２は、ライブラリープロトコール１について記述されている方法に従い、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［（１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製１３）および式（ＩＶ）の化合物を使用して、調製および精製した。下記のＬＣＭＳ条件をＱＣに用いた：
ＬＣＭＳ  ＱＣ：
Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ
カラム：ＲＥＳＴＥＫ  Ｃ１８  ３０×２．１ｍｍ×３ｕｍ
勾配：１．０分で９８％［Ａ］および２％［Ｂ］から９０％［Ａ］および１０％［Ｂ］まで、さらに２．０分で９８％［Ｂ］まで、最後に３．００分で初期条件に戻る、１．５ｍＬ／分流速
【０３４７】
【表１１】
2016540811.tif 000095
【０３４８】
（実施例１５３）
２−（｛１−［（４−エチルフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【０３４９】
【化５８】
2016540811.tif 000096
表題化合物は、ライブラリープロトコール４について記述されている方法に従い、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド塩酸塩（調製７１）および４−エチルフェニル酢酸を使用して、調製および精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６４分 
MS m/z 447 [M+H]+
【０３５０】
（実施例１５４）
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０３５１】
【化５９】
2016540811.tif 000097
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチンアミド塩酸塩（調製２２６、１１０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＥＡ（０．２３９ｍＬ、１．７１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸（７５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、続いて、ＥＤＣＩ（９８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６９ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（２５ｍｇ、１４％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.82-2.02 (m, 2H), 2.93-3.40 (m, 2H), 3.50-4.00 (m, 2H), 4.21
(s, 3H), 4.20-4.35 (m, 1H), 4.40-4.59 (m, 1H), 5.00-5.30 (m, 1H), 5.53-5.58 (m,
1H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.36 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.60 (s,
1H), 8.75 (s, 1H).
MS m/z 523 [M+H]+
【０３５２】
（実施例１５５）
２−［（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０３５３】
【化６０】
2016540811.tif 000098
表題化合物は、実施例１５４について記述されている方法に従い、２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチンアミド塩酸塩（調製２２７）を使用して調製した。残留物を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣを使用して精製した（４０ｍｇ、２７％）。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.88-2.66 (m, 2H), 2.90-3.39 (m, 1H), 3.55-3.90 (m, 2H),
4.00-4.07 (m, 4H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.50-4.70 (m, 1H), 5.00-5.19 (m, 1H),
5.52-5.59 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.54 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.02
(s, 1H), 8.74 (s, 1H).
MS m/z 523 [M+H]+
【０３５４】
（実施例１５６）
３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド
【０３５５】
【化６１】
2016540811.tif 000099
周囲温度のジオキサン：水（５：１、５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−４−カルボキサミド（調製２２０、１５０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）および１−メチル−４（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（８３ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで１５分間にわたって脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を１００℃で１６時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（６０ｍｇ、３６％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.80-2.00 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 1H), 2.95-3.40 (m, 2H),
3.60-3.99 (m, 5H), 4.00-4.05 (m, 0.5H), 4.28-4.32 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 0.5H),
5.10-5.20 (m, 1H), 5.60-5.75 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.77 (br s, 1H), 8.01
(br s, 1H), 8.08-8.09 (m, 2H), 8.41 (s, 1H).
MS m/z 523 [M+H]+
【０３５６】
（実施例１５７）
３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド
【０３５７】
【化６２】
2016540811.tif 000100
表題化合物は、実施例１５６について記述されている方法に従い、６−クロロ−３−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−４−カルボキサミド（調製２１９）を使用して調製して、９８ｍｇ、６０％を白色固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.80-2.00 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 1H), 2.95-3.40 (m, 2H),
3.60-3.99 (m, 5H), 4.00-4.05 (m, 0.5H), 4.28-4.32 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 0.5H),
5.10-5.20 (m, 1H), 5.60-5.75 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.77 (br s, 1H), 8.01
(br s, 1H), 8.08-8.09 (m, 2H), 8.41 (s, 1H).
MS m/z 523 [M+H]+
【０３５８】
（実施例１５８）
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−｛［（１Ｓ，５Ｓ，８Ｓ）−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］オキシ｝ベンズアミド
【０３５９】
【化６３】
2016540811.tif 000101
表題化合物は、方法５（実施例５）に従い、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（（（１Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）ベンズアミド（調製２２１）および４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して調製した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣを使用して精製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.60-2.70 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 1H),
3.40-3.55 (m, 1H), 3.60-4.10 (m, 8H), 4.34-4.35 (m, 1H), 4.90-5.05 (m, 1H),
7.27-7.35 (m, 5H), 7.48-8.10 (m, 6H).
MS m/z 531 [M+H]+
【０３６０】
（実施例１５９）
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［（２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−５−イル）オキシ］ベンズアミド
【０３６１】
【化６４】
2016540811.tif 000102
表題化合物は、方法５（実施例５）に従い、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（（２−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（調製２２２）および４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して調製した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣを使用して精製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.85-0.89 (m, 1H), 1.02-1.41 (m, 3H), 1.80-1.84 (m, 1H), 2.09
(m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 3H), 3.94-3.98 (m, 2H), 4.13-4.16 (m,
1H), 5.21-5.25 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.37 (t, 2H), 7.53 (br s, 1H), 7.55 (s,
1H), 7.59 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H).
MS m/z 514 [M+H]+
【０３６２】
（実施例１６０）
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３６３】
【化６５】
2016540811.tif 000103
エチル１−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１６１、４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物に溶かし、これに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）で希釈した。２Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨを５に調整し、ＤＣＭ中２０％ＩＰＡ（３回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびイソブチル−クロロホルメート（０．００７ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間にわたって撹拌させた。反応物をセライトに通して濾過し、ＴＨＦ（２ｍＬ）で洗浄した。濾液に、水（３ｍＬ）に溶解した水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間にわたって撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、続いて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中３％メタノールで溶離する分取ＴＬＣを使用して精製して、表題化合物（５ｍｇ、２６％）を得た。
ＨＰＬＣ（ゾーバックスＳＢ  Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、１．８ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。１２分実行）。Ｒｔ＝４．９８分  MS m/z 538 [M+H]+
【０３６４】
（実施例１６１）
エチル１−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３６５】
【化６６】
2016540811.tif 000104
表題化合物は、方法１１（実施例１２）に従い、エチル１−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート塩酸塩（調製２３０）を使用して調製した。
MS m/z 580 [M+H]+
【０３６６】
（実施例１６２）
２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０３６７】
【化６７】
2016540811.tif 000105
表題化合物は、方法１１（実施例１２）に従い、２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド（調製２３１）を使用して調製した。
ＨＰＬＣ（ゾーバックスＳＢ  Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、１．８ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。８分実行）。Ｒｔ＝３．８１分  MS m/z 522 [M+H]+
【０３６８】
（実施例１６３）
２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［５−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］アセチル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３６９】
【化６８】
2016540811.tif 000106
表題化合物は、実施例３３の合成全体について記述されている方法に従い、（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモ−３−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製１３３）から出発して調製した。
ＨＰＬＣ（ゾーバックスＳＢ  Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、１．８ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。８分実行）。Ｒｔ＝３．３５分  MS m/z 553 [M+H]+
【０３７０】
（実施例１６４）
２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０３７１】
【化６９】
2016540811.tif 000107
表題化合物は、実施例２の合成全体について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１３／０１１４０２Ａ１）から出発して調製した。
ＨＰＬＣ（ゾーバックスＳＢ  Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、１．８ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。８分実行）。Ｒｔ＝３．４５分  MS m/z 522 [M+H]+
【０３７２】
（実施例１６５）
５−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］アセチル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−２−｛１−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド
【０３７３】
【化７０】
2016540811.tif 000108
表題化合物は、実施例３５の合成全体について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（６−ブロモ−４−カルバモイルピリジン−３−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製１２４）から出発して調製した。
ＨＰＬＣ（ジェミニＮＸ−Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、３ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。１０分実行）。Ｒｔ＝５．０３分  MS m/z 572 [M+H]+
【０３７４】
（実施例１６６）
５−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−２−｛１−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド
【０３７５】
【化７１】
2016540811.tif 000109
表題化合物は、実施例３６の合成全体について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（６−ブロモ−４−カルバモイルピリジン−３−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製１２４）から出発して調製した。
ＨＰＬＣ（ジェミニＮＸ−Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、３ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。１０分実行）。Ｒｔ＝５．４２分  MS m/z 600 [M+H]+
【０３７６】
（実施例１６７）
２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［５−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］アセチル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０３７７】
【化７２】
2016540811.tif 000110
表題化合物は、方法４（実施例４）に従い、５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［５−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］アセチル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキサミド（調製２３）および３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを使用して調製した。
ＨＰＬＣ（イナートシルＯＤＳ−３；５０×４．６ｍｍ、３ミクロン；移動相Ａ：５０：５０  ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ；移動相Ｂ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；１５分実行）。Ｒｔ＝６．３１分  MS m/z 507 [M+H]+
【０３７８】
（実施例１６８）
２−［（１−｛［５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド
【０３７９】
【化７３】
2016540811.tif 000111
表題化合物は、方法３、７または１２に従い、５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（調製４５）および２−（５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）酢酸（調製２５２）を使用して調製することができる。
ＨＰＬＣ（ジェミニＮＸ−Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、３ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。８分実行）。Ｒｔ＝３．１４分  MS m/z 500 [M+H]+
【０３８０】
（実施例１６９）
５−［（１−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−カルボキサミド
【０３８１】
【化７４】
2016540811.tif 000112
表題化合物は、調製４３、２８および方法４（実施例４）に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモ−４−カルバモイルピリジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１３０）、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製した。
ＨＰＬＣ（ジェミニＮＸ−Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、３ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。１０分実行）。Ｒｔ＝５．１７分  MS m/z 508 [M+H]+
【０３８２】
（実施例１７０）
４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０３８３】
【化７５】
2016540811.tif 000113
表題化合物は、調製１２０、４３、２８、１２および実施例９に従い、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド（ＵＳ３９５８００２）、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールおよび４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸を使用して調製した。
ＨＰＬＣ（ジェミニＮＸ−Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、３ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。１０分実行）。Ｒｔ＝３．４６分  MS m/z 517 [M+H]+
【０３８４】
（実施例１７１および１７２）
２−｛［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミドおよび２−｛［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド
【０３８５】
【化７６】
2016540811.tif 000114
表題化合物は、調製１５７、１３６、４３および方法１１について記述されている方法に従い、２−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド（調製１６０）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（調製２４２）および４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸を使用して調製した。ジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣを使用して分離した（データなし）。
第１の溶離異性体：実施例１７１
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.91 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.74-1.77 (m, 1H), 1.95-1.98 (m,
1H), 2.12-2.14 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.66 (s, 3H),
3.69-3.73 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.47 (br s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.30 (d, 2H),
7.36 (d, 2H), 7.53 (br s, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H).
MS m/z 530 [M+H]+
第２の溶離異性体：実施例１７２
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22-1.24 (m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 1.89-1.93 (m, 1H),
2.15-2.19 (m, 1H), 2.37-2.41 (m, 1H), 2.89-3.03 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H),
3.66 (s, 3H), 3.83-3.88 (m, 1H), 4.19-4.29 (m, 2H), 5.03-5.06 (m, 1H), 7.18 (d,
1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.46-7.58 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.77
(dd, 1H), 8.13 (d, 1H).
MS m/z 530 [M+H]+
【０３８６】
（実施例１７３）
２−［（１−｛［５−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【０３８７】
【化７７】
2016540811.tif 000115
表題化合物は、方法１１（実施例１２）に従い、［５−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］アセテート（調製２１１）および５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（調製６９）を使用して調製した。
分取ＨＰＬＣ：エクステラＲＰ  Ｃ１８  ２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：アセトニトリル中０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：水；実行時間＝７５分、０．８ｍＬ／分、５０分で１０％Ａから９５％Ａまで、次いで、７５分で１０％Ａに戻る。
Ｒｔ＝３１．５４分  MS
m/z 476 [M+H]+
【０３８８】
（実施例１７４）
５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０３８９】
【化７８】
2016540811.tif 000116
表題化合物は、実施例１３７について記述されている方法に従って調製し、表題異性体として単離した。
ＨＰＬＣ（ジェミニＮＸ−Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、３ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。１０分実行）。Ｒｔ＝５．８５分  MS m/z 534 [M+H]+
【０３９０】
（実施例１７５）
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−４−カルボキサミド
【０３９１】
【化７９】
2016540811.tif 000117
表題化合物は、調製４３、１３７、方法５（実施例５）および実施例１３７について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４（（６−ブロモ−４−カルバモイルピリジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１３０）、４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製した。
ＨＰＬＣ（ジェミニＮＸ−Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、３ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。８分実行）。Ｒｔ＝２．７４１分  MS m/z 534 [M+H]+
【０３９２】
（実施例１７６）
２−［（１−｛［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３９３】
【化８０】
2016540811.tif 000118
表題化合物は、調製１３７、方法５（実施例５）および実施例１３７に従い、５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（調製１０９）、（４−シクロプロポキシフェニル）酢酸（調製１７３）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製した。
ＨＰＬＣ（ジェミニＮＸ−Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、３ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。８分実行）。Ｒｔ＝２．７４１分  MS m/z 534 [M+H]+
【０３９４】
（実施例１７７）
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０３９５】
【化８１】
2016540811.tif 000119
表題化合物は、方法１０（実施例１１）に従い、５−ブロモ−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（調製３９）および１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.63-1.67 (m, 2H), 1.90-1.94 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H),
3.77-3.83 (m, 4H), 4.80 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.35
(d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.16 (s, 1H).
MS m/z 489 [M+H]+
【０３９６】
（実施例１７８）
２−［（１−｛［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【０３９７】
【化８２】
2016540811.tif 000120
表題化合物は、方法１１（実施例１２）に従い、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（調製６９）および（４−シクロプロポキシフェニル）アセテート（調製１７３）を使用して調製した。
ＨＰＬＣ（ゾーバックスＳＢ  Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、１．８ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。８分実行）。Ｒｔ＝３．７１８分  MS m/z 475 [M+H]+
【０３９８】
（実施例１７９）
５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３９９】
【化８３】
2016540811.tif 000121
表題化合物は、方法２（実施例２）に従い、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（調製１３）および５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して調製した。
ＨＰＬＣ（ゾーバックスＳＢ  Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、１．８ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。８分実行）。Ｒｔ＝４．５６９分  MS m/z 504 [M+H]+
【０４００】
（実施例１８０）
５−（１，３−チアゾール−４−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４０１】
【化８４】
2016540811.tif 000122
表題化合物は、方法２（実施例２）に従い、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（調製１３）および４−ブロモ−１，３−チアゾールを使用して調製した。
ＨＰＬＣ（ジェミニＮＸ−Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、３ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。１２分実行）。Ｒｔ＝５．５３６分  MS m/z 507 [M+H]+
【０４０２】
（実施例１８１）
４−［２−カルバモイル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］−Ｎ−［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０４０３】
【化８５】
2016540811.tif 000123
表題化合物は、実施例１４０について記述されている方法に従い、４−シクロプロピルオキシアニリンを使用して調製した。
ＨＰＬＣ（ゾーバックスＳＢ  Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、１．８ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。８分実行）。Ｒｔ＝３．６３分  MS m/z 476 [M+H]+
【０４０４】
（実施例１８２）
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４０５】
【化８６】
2016540811.tif 000124
表題化合物は、調製７９、４３および方法１１（実施例１２）について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−３−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１４９）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸を使用して調製した。
ＨＰＬＣ（ゾーバックスＳＢ  Ｃ１８；５０×４．６ｍｍ、１．８ミクロン；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ。１２分実行）。Ｒｔ＝５．１６５分  MS m/z 504 [M+H]+
【０４０６】
（実施例１８３）
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４０７】
【化８７】
2016540811.tif 000125
表題化合物は、調製１３８、方法９（実施例１０）、調製７６および方法１０（実施例１１）について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３−カルバモイル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製９９）、４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸および１−ベンジル−４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して調製した。
ＨＰＬＣ（クロスブリッジＣ１８；１５０×４．６ｍｍ、５ミクロン；１２．５分実行；勾配：１０分間かけて０．１％ＴＦＡで調節した水中５〜１００％ＭｅＣＮ、次いで、１２．５分で５％に戻す。Ｒｔ＝８．０８４分  MS m/z 576 [M+H]+
【０４０８】
調製２
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（２−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミドおよび２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（２−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０４０９】
【化８８】
2016540811.tif 000126
ジオキサン（８ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキサミド（調製２６、５４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）ならびに位置異性体４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾールおよび５−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾールの混合物（調製１７６、５５３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（７７３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物をアルゴンで１５分間にわたって脱気し、続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンテトラフルオロボレート塩（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間にわたって１００℃に加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中４〜５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を位置異性体の混合物（３２０ｍｇ、５２％）として得た。
MS m/z 652 [M+H]+
【０４１０】
下記の調製は、方法２、５、７または１０に従い、適切な出発材料を使用して、および記述されている方法と異なる場合には以下の精製方法（ＰＭ）に従って、調製した。炭酸ナトリウム、セシウムまたはカリウムを、塩基として使用してよい。
精製方法Ａ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣ。
精製方法Ｂ：ＤＣＭ中３〜６％の間のＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
【０４１１】
【表１２−１】
2016540811.tif 000127
【０４１２】
【表１２−２】
2016540811.tif 000128
【０４１３】
【表１２−３】
2016540811.tif 000129
【０４１４】
調製１１
５−（１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０４１５】
【化８９】
2016540811.tif 000130
表題化合物は、実施例１３１について記述されている方法に従い、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（実施例１１）および［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルメタンスルホネート（調製１９５）を使用して調製し、ＤＣＭ中３〜６％の間のＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.25-1.30 (m, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.40-3.45 (m,
2H), 3.75-3.79 (m, 5H), 4.00-4.04 (m, 1H), 4.21-4.23 (m, 2H), 4.40-4.43 (m,
1H), 4.77 (m, 1H), 7.19-7.20 (d, 1H), 7.28-7.30 (d, 2H), 7.34-7.36 (d, 2H),
7.54 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.60-7.62 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.87 (d,
1H), 8.13 (s, 1H).
MS m/z 603 [M+H]+
【０４１６】
調製１２
２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０４１７】
【化９０】
2016540811.tif 000131
ジオキサン（２５ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキサミド（調製２２、６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（４３９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３３９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで２０分間にわたって脱気した。１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら、セライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をヘプタンで粉砕して、表題化合物を得、これを次のステップに直接採用した。
【０４１８】
下記の調製は、調製１２によって記述されている方法に従い、適切なハロゲン化アリールを使用して調製し、必要ならば、後述する精製方法の１つを使用して精製した：
精製方法Ａ：ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、および次の反応に直接採用した。
【０４１９】
【表１３−１】
2016540811.tif 000132
【０４２０】
【表１３−２】
2016540811.tif 000133
【０４２１】
調製２０
（４−（３−カルバモイル−４−（（１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート
【０４２２】
【化９１】
2016540811.tif 000134
ｔＢｕＯＨ／水（６ｍＬ／６ｍＬ）中の２−（（１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミド（調製２１、４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびアジドメチルピバレート（調製２１５、１４２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（１０６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を表題化合物として次の反応において直接使用した。
MS m/z 604 [M+H]+
【０４２３】
調製２１
２−（（１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミド
【０４２４】
【化９２】
2016540811.tif 000135
トルエン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（調製１６、５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびトリメチル−トリブチル−スタンニルエチニルシラン（１．８５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでパージし、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を４５分間かけて１３０℃に加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を表題化合物として次の反応において直接使用した。
MS m/z 519 [M+H]+
【０４２５】
調製２２
５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキサミド
【０４２６】
【化９３】
2016540811.tif 000136
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（調製１０４、７３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．６７ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて、４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸（４１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５３４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３３４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（６００ｍｇ、６２％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.72 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 3.39-3.82 (m, 6H), 4.80-4.98 (m,
1H), 5.44 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.64 (br s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.24 (br
s, 1H), 8.45 (m, 1H).
MS m/z 520 [M79Br+H]+
【０４２７】
下記の調製は、調製２２によって記述されている方法に従い、後述する通りの適切なアミンおよびカルボン酸を使用して調製した：
【０４２８】
【表１４−１】
2016540811.tif 000137
【０４２９】
【表１４−２】
2016540811.tif 000138
【０４３０】
調製２８
５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンズアミド
【０４３１】
【化９４】
2016540811.tif 000139
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ベンズアミド塩酸塩（調製１０７、８００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（１．５９ｍＬ、１１．３３ｍｍｏｌ）、続いて、４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸（４９８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６４９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４５８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中２〜３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（８００ｍｇ、６８％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.73-1.78 (m, 1H), 1.94-2.01 (m, 1H), 2.88-3.31 (m, 2H),
3.44-3.98 (m, 3H), 4.27-4.57 (m, 1H), 4.89-5.10 (m, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.53 (br
s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H).
MS m/z 519 [M79Br+H]+
【０４３２】
下記の調製は、調製２８によって記述されている方法に従い、後述する通りの適切なピペリジンおよびカルボン酸を使用して調製した：
【０４３３】
【表１５−１】
2016540811.tif 000140
【０４３４】
【表１５−２】
2016540811.tif 000141
【０４３５】
調製３７
５−ブロモ−２−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【０４３６】
【化９５】
2016540811.tif 000142
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（調製１０９、６．４０ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（４．７０ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．６ｍＬ、１０６．６ｍＬ）、続いて、ＨＡＴＵ（１２．１６ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（６．９０ｇ、６４％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.79 (m, 4H),
5.30 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.58 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H),
8.20 (d, 1H), 8.40 (d, 1H).
MS m/z 504 [M81Br+H]+
【０４３７】
調製３８
５−ブロモ−２−｛［１−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキサミド
【０４３８】
【化９６】
2016540811.tif 000143
表題化合物は、調製３７について記述されている方法に従い、４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.30-3.79 (m, 4H), 3.83 (s, 2H),
5.30 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.20 (d,
1H), 8.40 (d, 1H).
【０４３９】
調製３９
５−ブロモ−２−［（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
【０４４０】
【化９７】
2016540811.tif 000144
表題化合物は、調製２３について記述されている方法に従い、５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（調製１１０）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.64 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.31-3.44 (m, 2H), 3.78 (m, 4H),
4.77 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.53 (br s, 1H), 7.57-7.60 (m,
1H), 7.64 (br s, 1H), 7.77 (m, 1H).
【０４４１】
調製４０
５−ブロモ−２−（（１−（２−（４−シクロプロポキシフェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド
【０４４２】
【化９８】
2016540811.tif 000145
表題化合物は、調製３７について記述されている方法に従い、４−シクロプロピルオキシフェニル酢酸を使用して調製した。次のステップに直接採用した。
【０４４３】
調製４１
２−ブロモ−５−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボキサミド
【０４４４】
【化９９】
2016540811.tif 000146
表題化合物は、調製３２、１１３および１２５について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。
MS m/z 520 [M79Br+H]+
【０４４５】
調製４２
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０４４６】
【化１００】
2016540811.tif 000147
ジオキサン（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモ−３−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製１１９、１２．７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）ビスピナコラトジボロン（１１．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５．９６ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で３０分間にわたって脱気した。１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４９６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を冷却し、窒素でさらに脱気した。２Ｍ炭酸セシウム水溶液（１２０ｍＬ）、続いて、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６．５２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理して、白色沈殿物を得、これを、濾過し、冷ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）で洗浄した。固体をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物をＩＰＡ（２００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（８．３３ｇ、８１％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.27-2.51 (m, 2H), 3.35 (dt, 1H), 3.51-3.64 (m, 2H), 3.81 (m,
1H), 4.01 (s, 3H), 5.39 (d, 1H), 5.75 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.66
(d, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
MS m/z 320 [M+H]+
【０４４７】
調製４３
２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩
【０４４８】
【化１０１】
2016540811.tif 000148
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−カルバモイル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製９６、８．５１ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.06 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.21-3.42 (m, 2H),
3.59 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 5.20-5.35 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.54
(br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.17 (m, 2H), 9.00 (br s, 1H), 9.18
(s, 1H), 10.00 (br s, 1H).
MS m/z 319 [M+H]+
【０４４９】
下記の調製は、調製４３によって記述されている方法に従い、以下の表において記述されている通りの適切なｂｏｃ保護ピペリジンを使用して調製した。すべての生成物は、それらの塩酸塩として単離された。
【０４５０】
【表１６−１】
2016540811.tif 000149
【０４５１】
【表１６−２】
2016540811.tif 000150
【０４５２】
【表１６−３】
2016540811.tif 000151
【０４５３】
【表１６−４】
2016540811.tif 000152
【０４５４】
【表１６−５】
2016540811.tif 000153
【０４５５】
【表１６−６】
2016540811.tif 000154
【０４５６】
【表１６−７】
2016540811.tif 000155
【０４５７】
【表１６−８】
2016540811.tif 000156
【０４５８】
調製７３
２−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド
【０４５９】
【化１０２】
2016540811.tif 000157
酢酸（１０ｍＬ）中の２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド（調製１４５、１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム木炭（２０ｗｔ％、１００ｍｇ）を添加し、反応物を、水素バルーン下、室温で１６時間にわたって水素化した。ＭｅＯＨで洗浄しながら、反応物をセライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭ中２０％ＩＰＡとに分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をエーテルで洗浄して、表題化合物（１００ｍｇ、９４％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.70-1.87 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.02 (m, 2H),
3.66 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.49-7.77 (m, 5H), 8.14 (m, 1H).
MS m/z 327 [M+H]+
【０４６０】
下記の調製は、調製７３によって記述されている方法に従い、後述する通りの適切なベンジル保護ピペリジンを使用して調製した：
【０４６１】
【表１７】
2016540811.tif 000158
【０４６２】
調製７６
５−［１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０４６３】
【化１０３】
2016540811.tif 000159
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−カルバモイル−４−（１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１４８、７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．５ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨと共沸させながら真空で濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（８３ｍｇ、定量的）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.88-2.00 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 2H),
3.22-3.34 (m, 2H), 4.68 (dd, 2H), 4.76-4.86 (m, 3H), 5.30-5.38 (m, 1H), 7.20
(d, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.38 (s,
1H)および8.48 (br s, 2H).
MS m/z 391 [M+H]+
【０４６４】
調製７７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−カルバモイル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４６５】
【化１０４】
2016540811.tif 000160
ピロリジン（１．５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモ−４−カルバモイルピリジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１３０）を密封管内で合わせ、６時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.39 (s, 9H), 1.51-1.56 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.92 (m, 4H),
3.11 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.67 (m,
2H), 8.01 (s, 1H).
【０４６６】
調製７８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３−カルバモイル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０４６７】
【化１０５】
2016540811.tif 000161
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３−カルバモイル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製９９、９００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４０３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（５３４ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物をアルゴンで１５分間にわたって脱気した。１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中３〜５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（４００ｍｇ、４９％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 (s, 9H), 1.81-1.86 (m, 1H), 1.96-1.99 (m, 1H), 2.95-3.30
(m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.98-4.03 (m, 1H), 4.10-4.21 (m, 1H), 5.00 (d, 1H),
5.42-5.50 (m, 1H), 7.53 ( br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.82 (br s,
1H), 8.54 (d, 1H), 8.63 (d, 1H).
MS m/z 420 [M+H]+
【０４６８】
調製７９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛３−カルバモイル−５−［１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０４６９】
【化１０６】
2016540811.tif 000162
周囲温度のジオキサン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモ−３−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製１１９、３００ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）および１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（調製１６８、２７８ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（５８４ｍｇ、１．７９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで１５分間にわたって脱気し、続いて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびｔ−Ｂｕ３ＰＨＢＦ４（４１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１１０℃で１６時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、８５％）を得た。次のステップに直接採用した。
MS m/z 510 [M+H]+
【０４７０】
調製８０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−カルバモイル−５−｛１−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０４７１】
【化１０７】
2016540811.tif 000163
ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３−カルバモイル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製９９、１．５０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−（（メタンスルホニル）メチル）−１Ｈピラゾール（調製１７０、７７１ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（８９０ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をアルゴンで１５分間にわたって脱気した後、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（８００ｍｇ、５０％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 (s, 9H), 1.84-1.99 (m, 2H), 2.91-3.32 (m, 5H), 3.90-3.97
(m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 4.98-5.11 (d, 1H), 5.40-5.50 (m, 1H), 5.75 (s, 2H),
7.55 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.59 (d, 1H).
MS m/z 498 [M+H]+
【０４７２】
下記の調製は、調製７８、７９または８０に従い、適切なボロン酸エステルおよびハロゲン化物を使用して、ならびに記述されている方法と異なる場合には以下の精製方法（ＰＭ）に従って、調製した。炭酸ナトリウム、セシウムまたはカリウムを、塩基として使用してよい。
【０４７３】
【表１８−１】
2016540811.tif 000164
【０４７４】
【表１８−２】
2016540811.tif 000165
【０４７５】
【表１８−３】
2016540811.tif 000166
【０４７６】
【表１８−４】
2016540811.tif 000167
【０４７７】
調製９１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−カルバモイル−６−｛１−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０４７８】
【化１０８】
2016540811.tif 000168
表題化合物は、調製９９および８０について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ブロモ−４−カルバモイルピリジン−３−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製１２５）および４−ブロモ−１−（（メタンスルホニル）メチル）−１Ｈピラゾール（調製１７０）を使用して調製することができる。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9H), 1.79 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 3.02 (m, 4H),
3.93-4.12 (m, 3H), 4.88-5.08 (m, 2H), 5.77 (m, 2H), 7.68 (br s, 1H), 7.88 (s,
2H), 8.20 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
MS m/z 498 [M+H]+
【０４７９】
調製９２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−カルバモイル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０４８０】
【化１０９】
2016540811.tif 000169
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド（調製１６０、２９６ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、続いて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製１５７、４８６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、密封管内、１６時間にわたって１１０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出しながら、氷／水上に注いだ。合わせた有機層を、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、４位に立体化学の反転を持つ表題化合物（２８０ｍｇ、４９％）を得た。
MS m/z 419 [M+H]+
【０４８１】
下記の調製は、調製９２に従い、後述する通りの適切なフェノールおよびメシレートを使用して調製した：
【０４８２】
【表１９−１】
2016540811.tif 000170
【０４８３】
【表１９−２】
2016540811.tif 000171
【０４８４】
調製９６
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−カルバモイル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０４８５】
【化１１０】
2016540811.tif 000172
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−シアノ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製９７、８．６１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．９３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素（７．３ｍＬ、１０７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で６時間にわたって撹拌した。さらなる過酸化水素（２９ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに４８時間にわたって撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（８．５１ｇ、９５％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.39 (s, 9H), 1.74 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.98 (br m, 1H), 3.17
(br m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.00 (d,
1H), 7.25 (d, 1H), 7.54-7.60 (m, 4H), 7.79 (m, 1H), 8.21 (s, 1H).
MS m/z 419 [M+H]+
【０４８６】
調製９７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−シアノ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０４８７】
【化１１１】
2016540811.tif 000173
ジオキサン（３５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−ブロモ−２−シアノ−フェノキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製１２０、１６．２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）ビスピナコラトジボロン（１５．５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．９５ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって窒素で脱気した後、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６６５ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間にわたって１００℃に加熱した後、冷却し、窒素でさらに脱気した。炭酸カリウム（２Ｍ水溶液、１５０ｍＬ）、続いて、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８．５０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５日間にわたって１００℃に加熱した。反応物を冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（２×３００ｍＬ）中に抽出した。固体炭酸カリウムを使用して酸性抽出物をｐＨ＝７に塩基性化し、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を合わせ、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中５％ＩＰＡで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を油（８．６１ｇ、２７％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9H), 1.80-1.89 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.34 (m, 1H),
3.65 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.82-5.01 (m, 2H), 7.39 (d, 1H),
7.61-7.65 (m, 2H), 7.97-8.02 (m, 2H).
MS m/z 401 [M+H]+
【０４８８】
調製９８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛２−カルバモイル−４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノキシ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０４８９】
【化１１２】
2016540811.tif 000174
表題化合物は、調製９７について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−カルバモイルフェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製１３２）および２−メチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール（調製２１４）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.08 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 3.51
(m, 3H), 3.82 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 4.72-4.84 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.54 (br
s, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.05 (s, 1H).
MS m/z 477 [M+H]+
【０４９０】
調製９９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３−カルバモイル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０４９１】
【化１１３】
2016540811.tif 000175
ジオキサン（６０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−ブロモ−３−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製１１８、２．５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（１．６７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．７６ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで１５分間にわたって脱気した。１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１４時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら、セライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、ヘプタンで粉砕して、表題化合物（２．４０ｇ、８６％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.30 (s, 12H), 1.40 (s, 9H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.94-1.99 (m,
1H), 2.94-3.33 (m, 2H), 3.90-4.03 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 4.96-5.09 (d,
1H), 5.47-5.56 (dd, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.46
(s, 1H).
【０４９２】
下記の調製は、調製９９に従い、後述する通りの適切なハロゲン化アリールを使用して調製した：
【０４９３】
【表２０−１】
2016540811.tif 000176
【０４９４】
【表２０−２】
2016540811.tif 000177
【０４９５】
下記の調製は、調製４３によって記述されている方法に従い、適切なｂｏｃ保護ピペリジンを使用して、および必要ならば以下の精製方法の１つを使用して、調製した。すべての化合物は、それらの塩酸塩として単離された。
精製方法Ａ：エーテルによる粉砕。
【０４９６】
【表２１−１】
2016540811.tif 000178
【０４９７】
【表２１−２】
2016540811.tif 000179
【０４９８】
【表２１−３】
2016540811.tif 000180
【０４９９】
調製１１７
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−３−カルバモイル−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５００】
【化１１４】
2016540811.tif 000181
ｔ−ブチルアルコール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−３−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１２３、２１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ粉末（４５ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１６時間にわたって撹拌させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を薄黄色固体（２１０ｍｇ、９３％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9H), 1.67 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 3.24-3.31 (m, 2H),
3.62 (m, 2H), 5.34 (m, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H).
【０５０１】
調製１１８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−ブロモ−３−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０５０２】
【化１１５】
2016540811.tif 000182
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１３／０１１４０２Ａ１）、３．５ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６８ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボキサミド（調製１７７、２．７５ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）中に抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（５．００ｇ、７５％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.93-3.00
(m, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.90-4.18 (m, 2H), 4.95-5.08 (m, 1H), 5.35-5.43 (m,
1H), 7.52 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.43 (d, 1H).
【０５０３】
調製１１９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモ−３−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０５０４】
【化１１６】
2016540811.tif 000183
ＤＭＳＯ（１６５ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−クロロニコチンアミド（調製１７７、１１．７ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１３／０１１４０２Ａ１、１０．９ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．７２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を、水（５００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）中に抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を淡黄色粉末（１７．８ｇ、８５％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.39 (s, 9H), 1.82 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.27
(m, 1H), 3.93 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.98 (d, 1H), 5.38 (dddd, 1H), 7.51 (s,
1H), 7.90 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.41 (d, 1H). 
MS m/z 418 [M79Br+H]+
【０５０５】
調製１２０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−ブロモ−２−シアノフェノキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０５０６】
【化１１７】
2016540811.tif 000184
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１３／０１１４０２Ａ１、１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４．４７ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）、続いて、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（９１２ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、密封管内、１６時間にわたって１１０℃に加熱した。反応物を冷却し、氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ中に２回抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１．５０ｇ、８２％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9H), 1.86 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 1H), 3.20-3.40 (m,
1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 4.87-4.99 (m, 2H), 7.40 (d, 1H),
7.85 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H).
MS m/z 301 [M-Boc81Br+H]+
【０５０７】
下記の調製は、調製１１８、１１９または１２０に従い、後述する通りの適切なハロゲン化アリールおよびヒドロキシピペリジンを使用して調製した：
【０５０８】
【表２２−１】
2016540811.tif 000185
【０５０９】
【表２２−２】
2016540811.tif 000186
【０５１０】
【表２２−３】
2016540811.tif 000187
【０５１１】
【表２２−４】
2016540811.tif 000188
【０５１２】
調製１３３
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−ブロモ−３−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１３】
【化１１８】
2016540811.tif 000189
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１３／０１１４０２Ａ１、６０５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。５−ブロモ−２−クロロニコチンアミド（調製１７７、６５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を、水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（８００ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 (s, 9H), 1.74 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 3.28-3.83 (m, 4H),
4.80-4.93 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.68-7.82 (m, 2H), 8.21 (m,
1H), 8.42 (s, 1H).
MS m/z 318 [M79Br-Boc+H]+
【０５１４】
調製１３４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−ブロモ−２−カルバモイルフェノキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１５】
【化１１９】
2016540811.tif 000190
ｔＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−ブロモ−２−シアノフェノキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製１２０、１．５０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末化ＫＯＨ（３１６ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。反応物を８０℃にゆっくり加温し、この温度で３時間にわたって撹拌した。反応物を冷却し、水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（１．４０ｇ、８０％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.17
(m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.84-5.05 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.54 (br
s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H).
MS m/z 319 [M-Boc81Br+H]+
【０５１６】
調製１３５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−［４−ブロモ−２−カルバモイルフェノキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１７】
【化１２０】
2016540811.tif 000191
表題化合物は、調製１３４について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−［４−ブロモ−２−シアノフェノキシ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製１２９）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9H), 1.76 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.80-3.32 (m, 2H),
3.93 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.84-5.05 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.54 (br s, 1H),
7.63-7.66 (m, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.90 (m, 1H).
MS m/z 419 [M81Br+H]+
【０５１８】
調製１３６
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−カルバモイル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１９】
【化１２１】
2016540811.tif 000192
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、１−ｂｏｃ−４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン（２．３０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（調製１６３、１．５０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．７０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４時間にわたって８０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.60
(m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.58 (d, 1H),
7.70 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.00 (s, 1H).
MS m/z 401 [M+H]+
【０５２０】
下記の調製は、調製１３６によって記述されている方法に従い、以下の表において記述されている通り、必要に応じて、８０〜１００℃の間で、適切なフェノールを使用して調製した：
【０５２１】
【表２３−１】
2016540811.tif 000193
【０５２２】
【表２３−２】
2016540811.tif 000194
【０５２３】
調製１４５
２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド
【０５２４】
【化１２２】
2016540811.tif 000195
ジオキサン（８ｍＬ）中の２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（調製１５１、３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１６ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物をアルゴンで１５分間にわたって脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、続いて、ｔＢｕ３ＨＰＢＦ４（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、密封管内、１００℃で１６時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、６２％）を得た。
MS m/z 417 [M+H]+
【０５２５】
調製１４６
２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド
【０５２６】
【化１２３】
2016540811.tif 000196
表題化合物は、調製１４５について記述されている方法に従い、２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（調製１５２）および４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して調製した。
MS m/z 417 [M+H]+
【０５２７】
調製１４７
ラセミ２−（（１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド
【０５２８】
【化１２４】
2016540811.tif 000197
表題化合物は、調製１４５について記述されている方法に従い、ラセミ２−（（１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（調製１５３）および４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.00 (m,
1H), 2.25 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.65 (br s, 1H), 3.46 (q, 2H), 3.66 (s,
3H), 4.25 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.50 (br s, 1H), 7.52
(s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H).
【０５２９】
調製１４８
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−カルバモイル−４−［１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５３０】
【化１２５】
2016540811.tif 000198
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−ｂｏｃ−４−（メチルスルホニル）オキシピペリジン（２１８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および５−（１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（調製１６４、ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で３０時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加した。２つの相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で粉砕し、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾過して、表題化合物（７８ｍｇ、４１％）を淡黄褐色固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD): δ
ppm 1.46 (s, 9H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H),
3.74-3.82 (m, 2H), 4.72 (d, 4H), 4.76-4.84 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 7.22 (d, 1H),
7.68 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).
MS m/z 491 [M+H]+
【０５３１】
調製１４９
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−３−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５３２】
【化１２６】
2016540811.tif 000199
表題化合物は、調製１３３について記述されている方法に従い、５−ブロモ−２−クロロニコチンアミド（ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｔｉｎａｍｉｄｅ）（調製１７７）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。残留物を、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (m, 9H), 1.68 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.65
(m, 2H), 5.28 (t, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (d,
1H).
【０５３３】
調製１５０
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−カルバモイルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５３４】
【化１２７】
2016540811.tif 000200
表題化合物は、調製９２について記述されている方法に従い、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミドおよび１−ｂｏｃ−４−メタンスルホニルオキシピペリジン（調製１５９）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.62
(m, 2H), 4.71 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.78 (d, 1H).
MS m/z 399 [M79Br+H]+
【０５３５】
調製１５１
２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【０５３６】
【化１２８】
2016540811.tif 000201
表題化合物は、調製９９について記述されている方法に従い、２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）−５−ブロモベンズアミド（調製１５４）を使用して調製した。
MS m/z 463 [M+H]+
【０５３７】
調製１５２
２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【０５３８】
【化１２９】
2016540811.tif 000202
表題化合物は、調製９９について記述されている方法に従い、２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）−５−ブロモベンズアミド（調製１５５）を使用して調製した。
MS m/z 463 [M+H]+
【０５３９】
調製１５３
ラセミ２−（（１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【０５４０】
【化１３０】
2016540811.tif 000203
表題化合物は、調製９９について記述されている方法に従い、ラセミ２−（（１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−ブロモベンズアミド（調製１５６）を使用して調製した。
MS m/z 465 [M+H]+
【０５４１】
調製１５４
２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）−５−ブロモベンズアミド
【０５４２】
【化１３１】
2016540811.tif 000204
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３ｍＬ）中の２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）−５−ブロモベンゾニトリル（調製１２８、１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末化水酸化カリウム（３２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間にわたって８０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中２５〜３５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（９０ｍｇ、５７％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.71-1.77 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.49 (m, 2H),
3.47 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.79
(m, 2H).
【０５４３】
調製１５５
２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）−５−ブロモベンズアミド
【０５４４】
【化１３２】
2016540811.tif 000205
表題化合物は、調製１５４について記述されている方法に従い、２−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）−５−ブロモベンゾニトリル（調製１２７）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.70 (m, 4H), 2.24-2.27 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.64-2.68 (m,
2H), 3.50 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 4H), 7.44 (br
s, 1H), 7.57-7.60 (dd, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.83 (d, 1H).
【０５４５】
調製１５６
ラセミ２−（（１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−ブロモベンズアミド
【０５４６】
【化１３３】
2016540811.tif 000206
表題化合物は、調製１５４について記述されている方法に従い、ラセミ２−（（１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−ブロモベンゾニトリル（調製１２６）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm  0.95 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.86-1.89
(m, 1H), 1.98 (d, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 3.45 (q, 2H),
4.22 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 4H), 7.49 (br s,
1H), 7.56 (dd, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.77 (d, 1H).
【０５４７】
調製１５７
（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【０５４８】
【化１３４】
2016540811.tif 000207
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１３／０１１４０２Ａ１、３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２８６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）、続いて、塩化メタンスルホニル（０．１２８ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。反応物をこの温度で３時間にわたって撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得、これを次のステップにおいて直接使用した（４００ｍｇ、９８％）。
【０５４９】
調製１５８
（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【０５５０】
【化１３５】
2016540811.tif 000208
表題化合物は、調製１５７について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１３／０１１４０２Ａ１）を使用して調製した。次のステップに直接採用した。
【０５５１】
調製１５９
４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【０５５２】
【化１３６】
2016540811.tif 000209
表題化合物は、調製１５７について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。次の反応において直接使用した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 3.15-3.19
(m, 5H), 3.57-3.62 (m, 2H), 4.80-4.84 (m, 1H).
【０５５３】
調製１６０
２−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド
【０５５４】
【化１３７】
2016540811.tif 000210
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアミド（調製１６１、１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたってアルゴンで脱気し、続いて、水酸化パラジウム炭素（２５０ｍｇ）を添加した。反応物を、水素バルーン下、室温で３時間にわたって撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物を褐色固体（５６０ｍｇ、７９％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.64 (s, 3H), 6.86 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.77
(d, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 12.88 (s, 1H).
MS m/z 218 [M+H]+
【０５５５】
調製１６１
２−ベンジルオキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド
【０５５６】
【化１３８】
2016540811.tif 000211
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（調製１６２、５ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）および４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．９４ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（４．８９ｇ、３５．４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を、アルゴンで１５分間にわたって脱気し、続いて、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５７８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間にわたって１１０℃に加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１ｇ、２３％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.66 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.41
(t, 2H), 7.50-7.54 (m, 4H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H).
MS m/z 308 [M+H]+
【０５５７】
調製１６２
２−ベンジルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【０５５８】
【化１３９】
2016540811.tif 000212
ジオキサン（３０ｍＬ）中の、２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアミド（調製１７２、５ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（６．２２ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．８１ｇ、４９．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２０分間にわたってアルゴンで脱気し、続いて、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１４時間にわたって１１０℃に加熱した後、室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをさらなるＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（５ｇ、８７％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.28 (s, 12H), 5.29 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.40
(t, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.12
(d, 1H).
MS m/z 354 [M+H]+
【０５５９】
調製１６３
２−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【０５６０】
【化１４０】
2016540811.tif 000213
ジオキサン／水（４００ｍＬ／２５０ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミド（５０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５７．７８ｇ、２７７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７８．５９ｇ、７４０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気した。１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４．１９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２６時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（４０ｇ、６７％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.80 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.90
(m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.40 (s, 1H).
MS m/z 216 [M-H]-
【０５６１】
調製１６４
５−［１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシベンズアミド
【０５６２】
【化１４１】
2016540811.tif 000214
ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶媒混合物中の、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミド（２９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（調製１６８、４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４２６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに脱気した後、３時間にわたって還流するまで加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで洗浄しながら、セライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をジクロロメタンで粉砕して、表題化合物をクリーム色固体（２４０ｍｇ、５８％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.64-4.69 (m, 2H), 4.77-4.83 (m, 2H), 5.34-5.39 (m, 1H), 6.99
(d, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.25
(s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 12.92 (s, 1H).
【０５６３】
調製１６５
ラセミ５−［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ヒドロキシベンズアミド
【０５６４】
【化１４２】
2016540811.tif 000215
ジオキサン（８ｍＬ）中の１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（調製１８５、４００ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミド（２７６ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した後、水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３３９ｍｇ、３．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をアルゴンでさらに脱気し、続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンテトラフルオロボレート塩（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間にわたって１００℃に加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中４〜５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（２７０ｍｇ、６６％）として得た。
MS m/z 320 [M-H]-
【０５６５】
調製１６６
２−ヒドロキシ−５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【０５６６】
【化１４３】
2016540811.tif 000216
表題化合物は、調製１６５について記述されている方法に従い、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミドおよび２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（調製２１６）を使用して調製した。
MS m/z 274 [M-H]-
【０５６７】
調製１６７
２−ヒドロキシ−５−｛１−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ベンズアミド
【０５６８】
【化１４４】
2016540811.tif 000217
表題化合物は、調製１６３について記述されている方法に従い、２−ヒドロキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（調製１８３）、３−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］オキセタン−３−オール（調製１８４）および炭酸カリウムを塩基として使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD): δ
ppm 4.23 (br s, 4H), 4.54 (br s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.72 (s,
1H), 7.79 (s, 1H), 7.86 (d, 1H).
MS m/z 290 [M+H]+
【０５６９】
調製１６８
１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０５７０】
【化１４５】
2016540811.tif 000218
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロチエタン１，１−ジオキシド（１．１９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．４０ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間にわたって還流するまで加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をヘプタンで粉砕して、表題化合物を褐色固体（９００ｍｇ、４６％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
ppm 1.32 (s, 12H), 4.63-4.57 (m, 2H), 4.78-4.73 (m, 2H), 5.22-5.14 (m, 1H),
7.85 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
MS m/z 299 [M+H]+
【０５７１】
調製１６９
［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチルクロリド
【０５７２】
【化１４６】
2016540811.tif 000219
ＤＣＭ（６３．６ｍＬ）中の２−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（３．５０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（２．２２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。触媒的ＤＭＦ（１１６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間にわたって撹拌して、表題化合物をＤＣＭ中０．２５Ｍ溶液として得、これを、次の反応において直接使用した。
【０５７３】
調製１７０
４−ブロモ−１−（（メタンスルホニル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０５７４】
【化１４７】
2016540811.tif 000220
ＭｅＯＨ（１９６ｍＬ）および水（４９ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（（メチルチオ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製１７１、７．０ｇ、３３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（６２ｇ、１０１．４１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した後、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）中に抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体（７ｇ、８７％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.01 (s, 3H), 5.73 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H).
MS m/z 239 [M79Br+H]+
【０５７５】
調製１７１
４−ブロモ−１−（（メチルチオ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０５７６】
【化１４８】
2016540811.tif 000221
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９．４ｇ、６８．０４ｍｍｏｌ）、続いて、クロロメチルスルファニルメタン（３．９４ｇ、４０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）中に抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色油（７．２ｇ、９９％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.08 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).
【０５７７】
調製１７２
２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンズアミド
【０５７８】
【化１４９】
2016540811.tif 000222
アセトン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミド（８ｇ、３７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．２ｇ、７４．０７ｍｍｏｌ）、続いて、臭化ベンジル（４．０８ｍＬ、４０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間にわたって６０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（１１．５ｇ、９７％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5.25 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.48
(d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.66 (br s, 2H), 7.81 (d, 1H).
MS m/z 306 [M+79Br+H]+
【０５７９】
調製１７３
（４−シクロプロポキシフェニル）酢酸
【０５８０】
【化１５０】
2016540811.tif 000223
ＴＨＦ／水（３：１、２０ｍＬ）中のメチル２−（４−シクロプロポキシフェニル）アセテート（調製１７４、１．７８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．０８ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間にわたって撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（１．６０ｇ、９３％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.61-0.64 (m, 2H), 0.73-0.78 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.77-3.81
(m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 12.22 (br s, 1H).
【０５８１】
調製１７４
メチル２−（４−シクロプロポキシフェニル）アセテート
【０５８２】
【化１５１】
2016540811.tif 000224
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のメチル−１−２−（４−（ビニルオキシ）フェニル）アセテート（調製１７５、２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロヨードメタン（１．８９ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ溶液、２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した後、アンモニアの水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中３〜５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を油（１．７８ｇ、８３％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.74-0.76 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.68-3.72 (m,
1H), 6.99 (d, 2H), 7.18 (d, 2H).
MS m/z 207 [M+H]+
【０５８３】
調製１７５
メチル−１−２−（４−（ビニルオキシ）フェニル）アセテート
【０５８４】
【化１５２】
2016540811.tif 000225
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のメチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸銅（２．６２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間にわたって酸素で脱気した。テトラビニルスズ（２．６４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を、アンモニア水溶液の添加によってクエンチし、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を、水酸化ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を油（２ｇ、８７％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.42 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 6.61
(dd, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.22 (d, 2H).
MS m/z 193 [M+H]+
【０５８５】
調製１７６
４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾールおよび５−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【０５８６】
【化１５３】
2016540811.tif 000226
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、５９６ｍｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。反応物を室温で１５分間にわたって撹拌し、続いて、シリルエトキシ−メチル−クロリド（２．４２ｍＬ、１３．６６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで、さらに３時間にわたって撹拌した。反応物を、クラッシュアイスの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を収集し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を位置異性体の混合物（３．５ｇ、９６％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.04 (s, 9H), 0.81-0.86 (m, 2H), 2.29および2.36 (2 x s, 3H), 3.45-3.53 (m, 2H), 5.22および5.26 (2 x s, 2H), 6.86および7.31 (s, 1H).
【０５８７】
４−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾールは、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用する精製によって、第１の溶離主異性体として単離することができる。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.02 (s, 9H), 0.84 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 5.22
(s, 2H), 7.31 (s, 1H).
【０５８８】
調製１７７
５−ブロモ−２−クロロニコチンアミド
【０５８９】
【化１５４】
2016540811.tif 000227
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（２０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１２．９ｇ、１０１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（６１８ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物が発泡し、３時間にわたって撹拌した後、真空で半分の体積に濃縮した。得られた溶液を、−１０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の７Ｎメタノール性アンモニア（５０ｍＬ）の溶液に慎重に添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を冷ＤＣＭ（２００ｍＬ）で粉砕して、表題化合物を無色固体（１６．３ｇ、８２％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.81 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.63 (d, 1H).
【０５９０】
調製１７８
Ｃｉｓ−ラセミｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５９１】
【化１５５】
2016540811.tif 000228
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｃｉｓ−ラセミｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２１２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間にわたって撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得、これを、次の反応において直接使用した。
【０５９２】
調製１７９
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０５９３】
【化１５６】
2016540811.tif 000229
表題化合物は、調製１７８について記述されている方法に従い、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを使用して調製した。次のステップに直接採用した。
【０５９４】
調製１８０
Ｔｒａｎｓ−ラセミｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５９５】
【化１５７】
2016540811.tif 000230
表題化合物は、調製１７８について記述されている方法に従い、ｔｒａｎｓ−ラセミｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。次のステップに直接採用した。
【０５９６】
調製１８１
１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イルメタンスルホネート
【０５９７】
【化１５８】
2016540811.tif 000231
表題化合物は、調製１７８について記述されている方法に従い、１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（調製１８２）を使用して調製した。次のステップに直接採用した。
【０５９８】
調製１８２
１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン
【０５９９】
【化１５９】
2016540811.tif 000232
０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（１４．４ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）、続いて、２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチルクロリド（１７．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃未満に保ちながら、滴下添加した。添加が完了したら、冷浴を除去し、反応物を３時間にわたって撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、２Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカ上、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７．３５ｇ、３４％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.29-1.41 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 1H),
1.79-1.90 (m, 1H), 3.15-3.31 (m, 2H), 3.64-3.76 (m, 3H), 3.85-3.94 (m, 1H),
2.02-4.10 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.26 (d, 2H).
【０６００】
調製１８３
２−ヒドロキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【０６０１】
【化１６０】
2016540811.tif 000233
表題化合物は、調製１２について記述されている方法に従い、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミドを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD): δ
ppm 1.34 (s, 12H), 6.89 (d, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 8.18 (d, 1H).
【０６０２】
調製１８４
３−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］オキセタン−３−オール
【０６０３】
【化１６１】
2016540811.tif 000234
乾燥ジメチルスルホキシド（７ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４００ｍｇ、油中６０％分散、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、０℃に冷却し、オキセタン−３−オン（７２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間（ｈｏｕｒｒ）にわたって撹拌し、次いで、４−ブロモピラゾール（１．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間かけて室温に加温させた。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ヘプタン中５０％酢酸エチルで溶離する第２のクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を透明無色油（４８０ｍｇ、２１％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
ppm 4.40 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.65 (d, 2H), 7.50, (s, 1H), 7.55 (s, 1H).
MS m/z 233 [M79Br+H]+
【０６０４】
調製１８５
ラセミ１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０６０５】
【化１６２】
2016540811.tif 000235
表題化合物は、調製１６９について記述されている方法に従い、３−ブロモテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 (s, 12H), 2.49-2.66 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.37-3.48
(m, 2H), 3.79 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).
MS m/z 313 [M+H]+
【０６０６】
調製１８６
３−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オキセタン−３−オール
【０６０７】
【化１６３】
2016540811.tif 000236
アクリル酸（２５ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−｛５−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝オキセタン−３−オール（調製１８７、１１．８ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。得られた白色固体を濾過し、乾燥させ、表題化合物（３．７８ｇ、７２％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.59-4.84 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 12.34 (s, 1H).
MS m/z 219 [M79Br+H]+
【０６０８】
調製１８７
３−｛５−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝オキセタン−３−オール
【０６０９】
【化１６４】
2016540811.tif 000237
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール（調製１８８、２４ｇ、５７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（２５．２ｍＬ、６２．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物をこの温度で３０分間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−オキセタノン（３．７ｍＬ、６２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を０℃でさらに３０分間にわたって、続いて、室温で１．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中５０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をクリーム色固体（１１．８４ｇ、４２％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
ppm 3.65 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.81 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H),
6.99-7.02 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 4H), 7.34-7.37 (m, 6H).
【０６１０】
調製１８８
５−ブロモ−１−［（４−メトキシフェニル）（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール
【０６１１】
【化１６５】
2016540811.tif 000238
（クロロ（４−メトキシフェニル）メチレン）ジベンゼン（２４ｇ、７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）の溶液に小分けにして添加し、反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（３×４００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＴＢＤＭＥおよびヘプタン（１：４）の混合物で粉砕して、表題化合物をオフホワイトの固体（２４．０４ｇ、８４％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.75 (s, 3H), 6.94-7.00(m, 5H), 7.06-7.08 (m, 4H), 7.35-7.42
(m, 7H).
【０６１２】
調製１８９
４−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０６１３】
【化１６６】
2016540811.tif 000239
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−ブロモピラゾール（３．３５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．１７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のオキセタン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（４．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃で添加した。反応物を４８時間にわたって室温に加温した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２×７５ｍＬ）、水（２×７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＴＢＭＥ：ヘプタン（１：１、３０ｍＬ）に懸濁し、１．５時間にわたって５℃に冷却した。得られた固体を濾過し、冷ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（０．８５ｇ、１９％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
ppm 4.92-5.10 (m, 4H), 5.37-5.48 (m, 1H), 7.56 (s, 1H)および7.62 (s, 1H).
MS m/z 203 [M79Br+H]+
【０６１４】
調製１９０
１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０６１５】
【化１６７】
2016540811.tif 000240
表題化合物は、調製１６９について記述されている方法に従い、［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルメタンスルホネート（調製１９４）を使用して調製した。
MS m/z 309 [M+H]+
【０６１６】
調製１９１
４−ブロモ−１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
【０６１７】
【化１６８】
2016540811.tif 000241
表題化合物は、調製１６９について記述されている方法に従い、［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルメタンスルホネート（調製１９４）および４−４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールをＤＭＦ中１００℃で使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.23 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.22 (s, 3H),
3.73-3.76 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.23-4.34 (m, 1H).
【０６１８】
調製ＭＧＸ２  １９２
４−ブロモ−１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
【０６１９】
【化１６９】
2016540811.tif 000242
表題化合物は、調製１６９について記述されている方法に従い、［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルメタンスルホネート（調製１９５）および４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールをＤＭＦ中１００℃で使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.23 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.22 (s, 3H),
3.73-3.76 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.23-4.34 (m, 1H).
【０６２０】
調製１９３
４−ブロモ−１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
【０６２１】
【化１７０】
2016540811.tif 000243
表題化合物は、調製１６９について記述されている方法に従い、［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルメタンスルホネート（調製１９５）および４−ブロモイミダゾールを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.98-4.05 (m,
1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.61 (s,
1H).
【０６２２】
調製１９４
［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルメタンスルホネート
【０６２３】
【化１７１】
2016540811.tif 000244
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（５００ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（０．５ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で滴下添加した。反応物を室温に加温し、３時間にわたって撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を薄黄色油（７５０ｍｇ、９４％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.28 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H),
4.01-4.05 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 4.31-4.33 (m, 1H).
【０６２４】
調製１９５
［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルメタンスルホネート
【０６２５】
【化１７２】
2016540811.tif 000245
表題化合物は、調製１９４について記述されている方法に従い、（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.28 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H),
4.01-4.05 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 4.31-4.33 (m, 1H).
【０６２６】
調製１９６
５−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールおよび４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
【０６２７】
【化１７３】
2016540811.tif 000246
表題化合物は、調製１７７について記述されている方法に従い、５−ブロモイミダゾールを使用して、異性体の混合物として調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm (位置異性体の混合物) -0.03 (s, 9H), 0.83 (t,
2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.02 (s, 0.45H), 7.43 (s, 0.55H), 7.79
(s, 0.55H), 7.98 (s, 0.45H).
【０６２８】
調製１９７
メチル（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート
【０６２９】
【化１７４】
2016540811.tif 000247
濃硫酸（２５．７ｍＬ）を、メタノール（２２０ｍＬ）中の（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（調製１９８、３．３８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を、窒素下、２時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、約５０ｍＬに濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、重炭酸ナトリウムの慎重な添加によって、ｐＨ＝６になるまで中和した。溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、０．１％ギ酸を加えた水中２０〜４０％アセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色油（７０１ｍｇ、２０％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):δ
ppm 3.78 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.46 (s, 1H).
【０６３０】
調製１９８
（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸
【０６３１】
【化１７５】
2016540811.tif 000248
水（４０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（調製１９９、６．３１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（３６．８ｇ、２９２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、４日間にわたって１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた固体を、イソプロピルアルコール（６００ｍＬ）中、室温で１６時間にわたってスラリー化した。懸濁液を濾過し、有機濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得、これを、次の反応において直接使用した。
【０６３２】
調製１９９
ｔｅｒｔ−ブチル（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート
【０６３３】
【化１７６】
2016540811.tif 000249
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール（５．０１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（４．３４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、続いて、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５２ｍｍｏｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素下、室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を濾過し、有機濾液を真空で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、油を得、これを静置して凝固させた。次いで、固体をヘプタン（３０ｍＬ）とともに２４時間にわたって撹拌した後、濾過し、乾燥させて、濾過除去し、風乾させ、表題化合物を無色固体（６．３１ｇ、９３％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
ppm 1.46 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 7.62 (s, 1H).
【０６３４】
調製２００
［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］酢酸
【０６３５】
【化１７７】
2016540811.tif 000250
酢酸（０．２ｍＬ）および濃ＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルシアノ［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセテート（調製２０１、１６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、トルエンおよびＤＣＭと共沸させながら真空で濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ、８９％）を得た。
MS m/z 222 [M+H]+
【０６３６】
調製２０１
ｔｅｒｔ−ブチルシアノ［５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセテート
【０６３７】
【化１７８】
2016540811.tif 000251
ジオキサン（１ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．２０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。２，８，９−トリス（２−メチルプロピル）−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（１２ｍｇ、１３ｕＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）、続いて、シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｕＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素で脱気した後、１８時間にわたって９０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、ＤＣＭで希釈した。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（３２ｍｇ、２４％）を得た。
MS m/z 301 [M-H]-
【０６３８】
調製２０２
（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イルメタンスルホネート
【０６３９】
【化１７９】
2016540811.tif 000252
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール（２８０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１８６ｕＬ、１．３３６ｍｍｏｌ）、続いて、塩化メシル（８３ｕＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を表題化合物として次のステップにおいて直接使用した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.01 (s, 9H), 1.33 (d, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.82 (m,
1H), 7.38-7.50 (m, 6H), 7.63-7.69 (m, 4H).
【０６４０】
調製２０３
（２Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イルメタンスルホネート
【０６４１】
【化１８０】
2016540811.tif 000253
表題化合物は、調製２０２について記述されている方法に従い、（２Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オールを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.01 (s, 9H), 1.33 (d, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.82
(m, 1H), 7.38-7.50 (m, 6H), 7.63-7.69 (m, 4H).
【０６４２】
調製２０４
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン
【０６４３】
【化１８１】
2016540811.tif 000254
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−（ジベンジルアミノ）エチルメタンスルホネート（調製２０５、５９２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（７５５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２時間にわたって１００℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を次のステップにおいて直接使用した。
【０６４４】
調製２０５
２−（ジベンジルアミノ）エチルメタンスルホネート
【０６４５】
【化１８２】
2016540811.tif 000255
表題化合物は、調製２０２について記述されている方法に従い、２−（ジベンジルアミノ）エタノールを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.36 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.38-4.42 (m, 4H),
7.47 (m, 6H), 7.59 (m, 4H).
【０６４６】
調製２０６
２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０６４７】
【化１８３】
2016540811.tif 000256
ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中のメチル２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート（調製２０７、６５０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２９９ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した後、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を無色固体（５００ｍｇ、９３％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43 (s, 6H), 3.58 (d, 2H), 4.96 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.96
(s, 1H).
【０６４８】
調製２０７
メチル２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート
【０６４９】
【化１８４】
2016540811.tif 000257
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモピラゾール（５００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（９３０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．３４ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間にわたって８０℃に加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を薄黄色泡状物（６５０ｍｇ、７７％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.74 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 7.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
【０６５０】
調製２０８
５−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリジン−３−カルボニトリル
【０６５１】
【化１８５】
2016540811.tif 000258
オキシ塩化リン（１０ｍＬ）を、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボキサミド（調製２０９、１．２ｇ、５．１９４ｍｍｏｌ）に滴下添加し、結果反応物を８０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、冷却しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を収集し、合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を褐色固体（９００ｍｇ、７５％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.63 (s, 3H), 8.79 (s, 1H).
【０６５２】
調製２０９
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボキサミド
【０６５３】
【化１８６】
2016540811.tif 000259
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のエチル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボキシレート（調製２１０、１．１ｇ、４．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール性アンモニア（１５ｍＬ）を冷却しながら滴下添加した。反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物をヘキサンで洗浄して、表題化合物を薄褐色固体（９００ｍｇ、９２％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.36 (s, 3H), 7.64 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.89 (br s, 1H).
【０６５４】
調製２１０
エチル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボキシレート
【０６５５】
【化１８７】
2016540811.tif 000260
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボキシレート（調製２１１、１．０８ｇ、５．９６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．１６ｇ、６．５６４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、反応物を室温で１時間にわたって撹拌させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体（１．２ｇ、７７％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.25 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 8.05 (s, 1H), 12.50
(br s, 1H).
【０６５６】
調製２１１
エチル２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボキシレート
【０６５７】
【化１８８】
2016540811.tif 000261
エタノール（２０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（２．０ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（１０ｍＬ）を滴下添加し、反応物を１６時間にわたって還流させた。反応物を真空で除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。混合物を酢酸エチル（２回）で抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体（６５０ｍｇ、２７％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.08 (d, 1H), 7.97
(d, 1H).
【０６５８】
調製２１１
［５−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸
【０６５９】
【化１８９】
2016540811.tif 000262
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、１７ｍＬ）中のエチル［５−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］アセテート（調製２１３、１．１６ｇ、５．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１７ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７２６ｍｇ、１７．３２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。次いで、水性層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、１０％ＩＰＡ／ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.69 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.29
(d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H).
MS m/z 194 [M+H]+
【０６６０】
調製２１３
エチル［５−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］アセテート
【０６６１】
【化１９０】
2016540811.tif 000263
ｎ−ＢｕＬｉ（１．５Ｍ、１５ｍＬ）を、０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．３２ｍＬ、２３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。溶液を１０分間にわたって撹拌し、−７８℃の５−（シクロプロピルオキシ）−２−メチルピリジン（ＰＣＴ国際出願第２０１０１２５８１１号、９６０ｍｇ、６．４３５ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル（４．１ｍＬ、３２．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを介して滴下して移した。橙色溶液を−７８℃で２．５時間にわたって撹拌した。混合物を−７８℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０〜１５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．１６ｇ、８１％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.67 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.94
(m, 1H), 4.10 (q, 2H), 7.28-7.30 (d, 1H), 7.45-7.48 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H).
MS m/z 222 [M+H]+
【０６６２】
調製２１４
２−メチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール
【０６６３】
【化１９１】
2016540811.tif 000264
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．７ｇ、２０．６１５ｍｍｏｌ）および酸化イソブチレン（３．７１ｇ、５１．５３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、密封管内、８０℃で１６時間にわたって加熱した。反応物を氷水上に注ぎ、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、４３％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (s, 6H), 1.25 (s, 12H), 4.03 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 7.55
(d, 1H), 7.83 (d, 1H).
【０６６４】
調製２１５
アジドメチルピバレート
【０６６５】
【化１９２】
2016540811.tif 000265
水（２ｍＬ）中のクロロメチルピバレート（１．４６ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得、これを、次の反応において直接使用した（７６０ｍｇ、４７％）。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
ppm 1.22 (s, 9H), 5.12 (s, 2H).
【０６６６】
調製２１６
２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
【０６６７】
【化１９３】
2016540811.tif 000266
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（３．７０ｇ、５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．７０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１６時間にわたって６０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得、これを、次の反応において直接使用した。
【０６６８】
調製２１７
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０６６９】
【化１９４】
2016540811.tif 000267
表題化合物は、調製２のための方法において記述されている通りに、２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（調製２１８）および４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ２００７／０７２０８０）を使用して調製した。次のステップに直接採用した。
MS m/z 638 [M+H]+
【０６７０】
調製２１８
２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０６７１】
【化１９５】
2016540811.tif 000268
表題化合物は、調製１２のための方法において記述されている通りに、５−ブロモ−２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキサミド（調製２６）を使用して調製した。
MS m/z 568 [M+H]+
【０６７２】
調製２１９
６−クロロ−３−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−４−カルボキサミド
【０６７３】
【化１９６】
2016540811.tif 000269
表題化合物は、調製７２５Ｂ、７２５Ａおよび７２５について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１３／０１１４０２Ａ１）を使用して調製した。
MS m/z 477 [M+H]+
【０６７４】
調製２２０
６−クロロ−３−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−４−カルボキサミド
【０６７５】
【化１９７】
2016540811.tif 000270
表題化合物は、調製２８について記述されている方法に従い、６−クロロ−３−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−４−カルボキサミド塩酸塩（調製２２８）および４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸を使用して調製した。
MS m/z 477 [M+H]+
【０６７６】
調製２２１
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（（（１Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）ベンズアミド
【０６７７】
【化１９８】
2016540811.tif 000271
表題化合物は、調製１２について記述されている方法に従い、５−ブロモ−２−（（（１Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）ベンズアミド（調製２２３）を使用して調製し、次のステップに直接採用した。
【０６７８】
調製２２２
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（（２−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）オキシ）ベンズアミド
【０６７９】
【化１９９】
2016540811.tif 000272
表題化合物は、調製１２について記述されている方法に従い、５−ブロモ−２−（（２−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）オキシ）ベンズアミド（調製２２４）を使用して調製した。次のステップに直接採用した。
【０６８０】
調製２２３
５−ブロモ−２−（（（１Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）ベンズアミド
【０６８１】
【化２００】
2016540811.tif 000273
表題化合物は、調製２８について記述されている方法に従い、２−（（（１Ｓ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）−５−ブロモベンズアミド塩酸塩（調製２２９）および４−トリフルオロメトキシフェニル酢酸を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.75-2.80 (m, 1H), 2.95-3.15 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 1H),
3.60-4.10 (m, 6H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H),
7.57-7.64 (m, 4H).
MS m/z 529 [M79Br+H]+
【０６８２】
調製２２４
５−ブロモ−２−（（２−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）オキシ）ベンズアミド
【０６８３】
【化２０１】
2016540811.tif 000274
表題化合物は、調製２８について記述されている方法に従い、２−（（２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）オキシ）−５−ブロモベンズアミド臭化水素酸塩（調製２２５）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.88 (m, 1H), 1.00-1.05 (m, 1H), 1.38-1.41 (m, 1H), 1.78-1.81
(m, 1H), 2.07-2.10 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.82-3.85 (m,
1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.11-4.14 (m, 1H), 5.22-5.27 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.32-7.38
(m, 3H), 7.56 (br s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H).
【０６８４】
調製２２５
２−（（２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）オキシ）−５−ブロモベンズアミド臭化水素酸塩
【０６８５】
【化２０２】
2016540811.tif 000275
ベンジル５−（４−ブロモ−２−カルバモイルフェノキシ）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（調製２３９、２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ中３０％ＨＢｒ（２．５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、トルエンと共沸させ（ａｚｅｐｔｒｏｐｅｄ）、表題化合物を褐色固体（２００ｍｇ、９１％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.84-0.90 (q, 1H), 1.10-1.14 (q, 1H), 1.65-1.70 (m, 1H),
1.72-1.76 (m, 1H), 1.95-1.98 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 3H), 5.18 (q, 1H), 7.28 (d,
1H), 7.57 (br s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.95 (br s,
1H), 9.13 (br s, 1H).
【０６８６】
調製２２６
２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチンアミド塩酸塩
【０６８７】
【化２０３】
2016540811.tif 000276
表題化合物は、調製４３について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−カルバモイル−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製２３３）を使用して調製した。
MS m/z 321 [M+H]+
【０６８８】
調製２２７
２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチンアミド塩酸塩
【０６８９】
【化２０４】
2016540811.tif 000277
表題化合物は、調製４３について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−カルバモイル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製２３４）を使用して調製した。
MS m/z 321 [M+H]+
【０６９０】
調製２２８
６−クロロ−３−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【０６９１】
【化２０５】
2016540811.tif 000278
表題化合物は、調製４３について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（４−カルバモイル−６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製２３２）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.80-1.90 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 1H), 2.90-3.90 (m, 3H),
4.70-4.88 (m, 1H), 5.20-5.37 (m, 1H), 5.61-5.70 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.99
(s, 1H), 8.07 (br s, 1H).
MS m/z 275 [M+H]+
【０６９２】
調製２２９
２−（（（１Ｓ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）オキシ）−５−ブロモベンズアミド塩酸塩
【０６９３】
【化２０６】
2016540811.tif 000279
表題化合物は、調製４３について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｓ）−８−（４−ブロモ−２−カルバモイルフェノキシ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（調製２３７）を使用して調製した。
MS m/z 329 [M81Br+H]+
【０６９４】
調製２３０
エチル１−（５−カルバモイル−６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート塩酸塩
【０６９５】
【化２０７】
2016540811.tif 000280
表題化合物は、調製４３について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−カルバモイル−５−（４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製２３５）を使用して調製した。
MS m/z 378 [M+H]+
【０６９６】
調製２３１
２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０６９７】
【化２０８】
2016540811.tif 000281
表題化合物は、調製４３について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−カルバモイル−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（調製２３６）を使用して調製した。
MS m/z 320 [M+H]+
【０６９８】
調製２３２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（４−カルバモイル−６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０６９９】
【化２０９】
2016540811.tif 000282
表題化合物は、調製１１８について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１３／０１１４０２Ａ１）および３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボキサミドをジオキサン中で使用して調製した。残留物を、ＤＣＭ中２〜３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
MS m/z 375 [M+H]+
【０７００】
調製２３３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−カルバモイル−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０７０１】
【化２１０】
2016540811.tif 000283
表題化合物は、調製１３６について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製２４１）および２−ヒドロキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチンアミド（調製２４３）を使用して調製した。
MS m/z 421 [M+H]+
【０７０２】
調製２３４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−カルバモイル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０７０３】
【化２１１】
2016540811.tif 000284
表題化合物は、調製１３６について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製２４１）および２−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチンアミド（調製２４４）を使用して調製した。
MS m/z 421 [M+H]+
【０７０４】
調製２３５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−カルバモイル−５−（４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０７０５】
【化２１２】
2016540811.tif 000285
表題化合物は、調製１３６について記述されている方法に従い、エチル１−（５−カルバモイル−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（調製２３５）およびエチル１−（５−カルバモイル−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（調製２４９）を使用して調製した。次のステップに直接採用した。
【０７０６】
調製２３６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−カルバモイル−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０７０７】
【化２１３】
2016540811.tif 000286
表題化合物は、調製１３６について記述されている方法に従い、２−ヒドロキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミドおよび２−ヒドロキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド（調製２５０）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.00-3.20 (m,
2H), 3.80-4.10 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 5.00-5.15 (m, 1H), 5.40-5.50 (m,
1H), 7.46 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.34 (s,
1H), 8.58 (s, 1H).
MS m/z 420 [M+H]+
【０７０８】
調製２３７
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｓ）−８−（４−ブロモ−２−カルバモイルフェノキシ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
【０７０９】
【化２１４】
2016540811.tif 000287
ｔ−ブチルアルコール（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｓ）−８−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（調製２３８、４２０ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＫＯＨ粉末（８６ｍｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。温度を８０℃にゆっくり加温し、８時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体（３３０ｍｇ、７５％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9H), 2.73-2.80 (m, 1H), 3.02-3.31 (m, 2H), 3.61-4.28
(m, 5H), 4.85-4.90 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 4H).
【０７１０】
調製２３８
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｓ）−８−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
【０７１１】
【化２１５】
2016540811.tif 000288
表題化合物は、調製１２０について記述されている方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｓ）−８−ヒドロキシ−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ（５１）２２、（２０１０）、２９９８〜３００１）を使用して調製した。残留物を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9H), 2.73-2.98 (m, 1H), 3.00-3.30 (m, 2H), 3.65-4.03
(m, 4H), 4.27-4.32 (m, 1H), 5.06-5.07 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.84-7.87 (m,
1H), 8.06-8.07 (m, 1H).
MS m/z 409 [M+H]+
【０７１２】
調製２３９
ベンジル５−（４−ブロモ−２−カルバモイルフェノキシ）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０７１３】
【化２１６】
2016540811.tif 000289
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のベンジル５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（調製２４０、２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（１７６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７９０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗材料を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色ガム状物（２５０ｍｇ、６９％）として得た。
MS m/z 445 [M+2H]+
【０７１４】
調製２４０
ベンジル５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０７１５】
【化２１７】
2016540811.tif 000290
無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中のベンジル４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｊ．Ｏ．Ｃ．７０、１９、（２００５）、７７１５〜７７２０、２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチル亜鉛の溶液（ヘキサン中１Ｍ、２０．５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＨ２Ｉ２（９．１８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を滴下添加した後、１５分間にわたって撹拌した。層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.49-0.54 (m, 1H), 0.69-0.76 (m, 1H), 1.05-1.18 (m, 1H),
1.34-1.40 (m, 1H), 1.67-1.72 (m, 1H), 2.62-2.80 (m, 1H), 2.94-3.00 (m, 1H),
3.64-3.68 (m, 1H), 4.10 (br s, 1H), 4.43 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.29-7.38 (m,
5H).
MS m/z 248 [M+H]+
【０７１６】
調製２４１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０７１７】
【化２１８】
2016540811.tif 000291
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．２９５ｍＬ、３．６５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−２０℃に冷却した。トリフリック無水物（０．３６４ｍＬ、２．１９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−２０℃で１時間にわたって撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９７％）を薄褐色固体として得た。次のステップに直接採用した。
【０７１８】
調製２４２
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０７１９】
【化２１９】
2016540811.tif 000292
０℃のＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（ＰＣＴ２００４００９５５０、４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１３３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、ヒドロキシ異性体の混合物としての表題化合物を無色ガム状物（３００ｍｇ、７４％）として得た。
1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.77 (d, 1.5H), 0.85 (d, 1.5H), 1.07 (d, 1.5H), 1.20 (d, 1.5H),
1.38 (s, 9H), 1.41-1.83 (m, 3H), 2.97 (dd, 0.5H), 3.27-3.38 (m, 1H), 3.34-3.44
(m, 0.5H), 3.66 (d, 0.5H), 3.84-3.88 (m, 0.5H), 4.00-4.05 (m, 0.5H), 4.30-4.33
(m, 0.5H), 4.56 (d, 0.5H), 4.70 (d, 0.5H).
【０７２０】
調製２４３
２−ヒドロキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチンアミド
【０７２１】
【化２２０】
2016540811.tif 000293
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２−（ベンジルオキシ）−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチネート（調製２４５、２５０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）の溶液を、約１０分間にわたってアルゴンで脱気し、続いて、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２５０ｍｇ）およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。反応物を、水素バルーン下、周囲温度で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、次いで、小体積のＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。メタノール性アンモニア（６ｍＬ）を添加し、反応物を、密封管内、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、エーテルで粉砕して、表題化合物を黄色固体（１３０ｍｇ、８６％）として得た。次のステップに直接採用した。
【０７２２】
調製２４４
２−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチンアミド
【０７２３】
【化２２１】
2016540811.tif 000294
表題化合物は、調製２４３について記述されている通りに、メチル２−（ベンジルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチネート（調製２４５Ａ）を使用して調製した。次のステップに直接採用した。
【０７２４】
調製２４５および２４５Ａ
メチル２−（ベンジルオキシ）−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチネートおよびメチル２−（ベンジルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチネート
【０７２５】
【化２２２】
2016540811.tif 000295
アセトン（１５ｍＬ）中のメチル２−（ベンジルオキシ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチネート（調製２４６、６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．０６ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１１９ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で１６時間にわたって加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。２つの位置異性体を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで最初に溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離して、メチル２−（ベンジルオキシ）−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチネート（２００ｍｇ、３２％）を得、続いて、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨでの溶離により、メチル２−（ベンジルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチネート（１７０ｍｇ、２７％）を得た。
メチル２−（ベンジルオキシ）−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチネート（調製２４５）：
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.77 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.29-7.36 (m, 5H),
8.12 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.74 (s, 1H).トリアゾール−ＨとＮ−Ｍｅとの間にＮＯｅは観察されない。
メチル２−（ベンジルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチネート（調製２４５Ａ）：
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.77 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.29-7.36 (m, 5H),
8.41 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.69 (s, 1H).トリアゾール−ＨとＮ−Ｍｅとの間にＮＯｅが観察される。
【０７２６】
調製２４６
メチル２−（ベンジルオキシ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ニコチネート
【０７２７】
【化２２３】
2016540811.tif 000296
ｔ−ＢｕＯＨ−水（１：１、３０ｍＬ）中のメチル２−（ベンジルオキシ）−５−エチニルニコチネート（調製２４７、３．９ｇ、１２．０３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（７８２ｍｇ、１２．０３７ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２３８ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で４８時間にわたって加熱した。水を反応混合物に添加し、固体を濾過除去した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体と合わせ、蒸発させた。粗化合物を、ＤＣＭ中３％メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色固体（９００ｍｇ、２４％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.77 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 8.49 (s, 1H),
8.75 (s, 1H), 15.10 (br s, 1H).
MS m/z 311 [M+H]+
【０７２８】
調製２４７
メチル２−（ベンジルオキシ）−５−エチニルニコチネート
【０７２９】
【化２２４】
2016540811.tif 000297
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のメチル２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモニコチネート（調製２４８、３．０ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６．１ｍＬ、９３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間にわたって脱気した。ＣｕＩ（３５３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳアセチレン（９．０１ｍＬ、６５．１８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、密封管内、８０℃で１６時間にわたって加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留物（５．０ｇ、１５．４３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却した。ＴＢＡＦ（３０ｍＬ、３０．８６４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、３０分間にわたって撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、続いて、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を褐色ガム状物（３．９０ｇ、９４％収率）として得た。次のステップに直接採用した。
【０７３０】
調製２４８
メチル２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモニコチネート
【０７３１】
【化２２５】
2016540811.tif 000298
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル−５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチネート（２．７ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸銀（４．８ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．３９ｍＬ、１１．６３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、暗所下、室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色液体（２．３ｇ、６１％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.73 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.29-7.45 (m, 5H), 7.95 (s, 1H),
8.10 (s, 1H).
【０７３２】
調製２４９
エチル１−（５−カルバモイル−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０７３３】
【化２２６】
2016540811.tif 000299
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチンアミド（調製２５１、２ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．９４ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．１８ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、２０分間にわたってアルゴンで脱気した。ＣｕＩ（１７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、続いて、［ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン］（２６２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間にわたってさらに脱気した。反応物を、密封管内、１１０℃で３２時間にわたって撹拌した。反応物を焼結漏斗に通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＮＨ３中１０〜１５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（５００ｍｇ、２０％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.29 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.99-8.00 (m,
1H), 8.27 (s, 1H), 8.96-9.03 (m, 1H), 12.80 (br s, 1H).
【０７３４】
調製２５０
２−ヒドロキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０７３５】
【化２２７】
2016540811.tif 000300
表題化合物は、調製２４９について記述されている方法に従い、５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチンアミド（調製２５１）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して調製した。
【０７３６】
調製２５１
５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチンアミド
【０７３７】
【化２２８】
2016540811.tif 000301
ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１４０ｍＬ）中のメチル−５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチネート（８ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管内、６０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を冷却させ、減圧下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、ｎ−ペンタンで粉砕して、表題化合物（７．２ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.12 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H),
12.37 (br s, 1H).
【０７３８】
調製２５２
２−（５−（１，１−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）酢酸
【０７３９】
【化２２９】
2016540811.tif 000302
０℃において、ｎＢｕＬｉ（２．１Ｍ、５．７１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．４４ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．８５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。溶液を０℃で１０分間にわたって撹拌して、１２ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ  ＬＤＡ溶液を得、これを反応において使用した。
【０７４０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（１，１−ジフルオロエトキシ）−２−メチルピリジン（調製２５３、３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル（１．１ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＬＤＡ溶液（６．０６ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。反応物をその温度で３時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜１５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０７４１】
残留物（５７０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（６ｍＬ、１：１）および水（６ｍＬ）に溶解し、これに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２１ｍｇ、７．６７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を水で希釈し、ＤＣＭ（２回）で洗浄した。このＤＣＭ層を取っておき、水性層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝４〜５に酸性化し、１０％ＩＰＡ／ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体（２ステップにわたって４１０ｍｇ、３３％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.03 (t, 3H), 3.76 (s, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.37
(s, 1H), 12.45 (br s, 1H).
MS m/z 218 [M+H]+
【０７４２】
調製２５３
５−（１，１−ジフルオロエトキシ）−２−メチルピリジン
【０７４３】
【化２３０】
2016540811.tif 000303
アセトニトリル（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の６−メチルピリジン−３−オール（１．０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．５４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２−ブロモ−１，１−ジフルオロ−エチレン（ガス）を吹き込んで発泡させた。反応物を、密封管内、５０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。残留物（７００ｍｇ、２．７７８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１ｍＬ）中で還流するまで加熱し、ＡＩＢＮ（２２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。トルエン（１ｍＬ）中の水素化トリブチルスズ（０．９７１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、結果混合物を１６時間にわたって還流させた。反応物を室温に冷却し、１０％ＫＦ水溶液でクエンチし、終夜撹拌した。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２ステップにわたって３２５ｍｇ、２３％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ
ppm 1.89 (t, 3H), 2.53 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.34 (s, 1H).
【０７４４】
生物活性
単離されたＴＲＫ酵素アッセイでは、ＨＴＲＦ  ＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏカタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＪ）を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから調達したＴＲＫＡ受容体の組換えＨｉｓタグ付き細胞質ドメイン（以下の表を参照）とともに使用する。この活性アッセイでは、ＴＲＫ受容体を含む様々なチロシンキナーゼについてＣｉｓｂｉｏによって検証されたＨＴＲＦキットからの基質内におけるチロシン残基のリン酸化を測定する。
【０７４５】
【表２４】
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【０７４６】
試験化合物の０．５ｍＭストック溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯ中で連続希釈する。１５０ｕＭの、ＷＯ２００５／１１６０３５において開示されている実施例１３５の化合物を使用する標準曲線も各試験プレートについて調製する。高パーセンテージの効果（ＨＰＥ）は１５０ｕＭによって定義され（ＷＯ２００５／１１６０３５において開示されている通りの実施例１３５の化合物を使用する）、０％効果（ＺＰＥ）は１００％ＤＭＳＯによって定義される。Ｂｒａｖｏナノリットルディスペンサーを使用して、０．２ｕｌの連続希釈した化合物、標準およびＨＰＥ／ＺＰＥを含有するＧｒｅｉｎｅｒ低容量黒色プレートを作成する。
【０７４７】
１×酵素緩衝液は、Ｃｉｓｂｉｏ  ＫｉｎＥＡＳＥ  ＴＫキットの５×酵素的緩衝液から、ミリＱ水を使用して調製する。次いで、緩衝液に１０ｍＭ  ＭｇＣｌおよび２ｍＭ  ＤＴＴ（いずれもＳｉｇｍａ製）を補充する。ＴＲＫＢの場合、緩衝液には、Ｃｉｓｂｉｏキットから１２５ｎＭ補充用酵素的緩衝液（ＳＥＢ）も補充する。
【０７４８】
１×完全酵素緩衝液中で希釈した２×ＦＡＣの酵素および２×ＦＡＣ  ＡＴＰを、室温で２０分間にわたってインキュベートして、酵素をあらかじめ活性化させる。この予活性化ステップの後、５ｕｌ／ウェルの酵素＋ＡＴＰミックスを、マルチドロップマイクロを使用してアッセイプレートに添加し、０．２ｕｌの１００％ＤＭＳＯ化合物を配置する。これを室温で２０分間にわたって放置した後、マルチドロップマイクロを使用して、１×酵素緩衝液（１ｕＭ  ＦＡＣ）中で希釈した５ｕｌの２ｕＭ  ＴＫ−基質−ビオチン（Ｃｉｓｂｉｏキットから）を添加する。反応物を室温で最適化アッセイ反応時間（表を参照）にわたってインキュベートする。マルチドロップを使用して、０．２５ｕＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５（０．１２５ｕＭ  ＦＡＣ）および１：２００  ＴＫ抗体−クリプテートを含有する１０ｕｌ／ウェルのＨＴＲＦ検出緩衝液を添加することにより、反応を停止させる。
【０７４９】
検出試薬添加後、プレートを覆い、室温で６０分間にわたってインキュベートする。エンビジョンリーダーを使用してＨＴＲＦシグナルを読み取り、２つの異なる波長、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける発光の比として測定する。ＴＲＫキナーゼの作用を阻害するあらゆる化合物は、ＴＲＫキナーゼを阻害しない化合物よりも低い蛍光比値６６５／６２０ｎＭを有することになる。試験化合物データは、各プレートについてＨＰＥおよびＺＰＥ値によって定義される阻害パーセンテージとして表現される。試験化合物の存在下での阻害パーセンテージを、対数スケールで化合物濃度に対してプロットして、結果として生じたシグモイド曲線からＩＣ５０を決定する。
【０７５０】
細胞ベースアッセイは、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ製の細胞株を使用し、アンタゴニストアッセイにおいて同社のパスハンターテクノロジーおよび試薬を利用して行った：
【０７５１】
【表２５】
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【０７５２】
アッセイは、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ独自の酵素断片相補性（ＥＦＣ）テクノロジーに基づく。ＴＲＫ細胞株の場合、酵素アクセプター（ＥＡ）タンパク質はＳＨ２タンパク質と融合しており、目的のＴＲＫ受容体はプロリンクタグでタグ付けされている。
【０７５３】
ニューロトロフィン結合時に、ＴＲＫＡ受容体はリン酸化し始め、タグ付きＳＨ２タンパク質が結合する。これは、機能的相補性およびβ−ガラクトシダーゼ活性回復をもたらし、パスハンター試薬キット内の発光性ガラクトンスター基質を使用して測定することができる。
【０７５４】
概して、低分子阻害剤はキナーゼドメインと結合するため、細胞外部位と結合するニューロトロフィン（アゴニスト）とは競合しない。これは、ＩＣ５０が親和性の良好な尺度であり、濃縮ニューロトロフィン刺激剤によって影響を受けないはずであることを意味する。
【０７５５】
凍結保存パスハンター細胞は、自社生産バッチまたはＤｉｓｃｏｖｅＲｘから直接購入したバルクバッチのいずれかから使用する。凍結保存細胞を蘇生させ、１０００ｒｐｍで４分間にわたって回転させて、冷凍培地を除去し、ＭＥＭ＋０．５％ウマ血清（いずれもＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に５ｅ５細胞／ｍｌになるまで再懸濁する。次いで、細胞を、マルチドロップを使用してＧｒｅｉｎｅｒ白色組織培養物で処理したプレート内に２０ｕｌ／ウェルで平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２、高湿度で２４時間にわたってインキュベートする。アッセイの日、細胞プレートを、アッセイ前３０分間にわたって室温に冷却させる。
【０７５６】
試験化合物の４ｍＭストック溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯ中で連続希釈する。１５０ｕＭの最高濃度の、ＷＯ２００５／１１６０３５の実施例１３５の化合物を使用する標準曲線も各試験プレートについて調製する。高パーセンテージの効果（ＨＰＥ）は１５０ｕＭのＷＯ２００５／１１６０３５の実施例１３５の化合物によって定義され、０％効果（ＺＰＥ）は１００％ＤＭＳＯによって定義される。１ｕｌの連続希釈した化合物、標準およびＨＰＥ／ＺＰＥを含有するプレートを、ウェルメイトを使用してアッセイ緩衝液（ＰＢＳからＣａ２＋を除き、Ｍｇ２＋を除き、０．０５％プルロニックＦ１２７を加えたもの）中で１／６６希釈する。次いで、プレートメイトプラスを使用して、５ｕｌの１／６６希釈した試験化合物を細胞プレートに移し、室温で３０分間にわたってインキュベートすることによって平衡に到達させた後、アゴニスト刺激：１０ｕｌ／ウェルの、アゴニスト緩衝液（０．２５％ＢＳＡを加えたＨＢＳＳ）中で希釈した２ｎＭ（０．５７１ｎＭ  ＦＡＣ）の同族ニューロトロフィン（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を添加する。試験化合物の最終アッセイ濃度は、８．６６μＭである（ＷＯ２００５／１１６０３５の実施例１３５の化合物、ＦＡＣは０．３２５ｕＭである）。プレートを室温でさらに２時間にわたって放置した後、１０ｕｌのＤｉｓｃｏｖｅＲｘパスハンター検出試薬（メーカーの指示の通りに、１部のガラクトンスター、５部のエメラルドＩＩおよび１９部の細胞アッセイ緩衝液を添加することによって構成されている）を添加する。
【０７５７】
試薬添加後、プレートを覆い、室温で６０分間にわたってインキュベートする。エンビジョンを使用して発光シグナルを読み取る。試験化合物データは、各プレートについてＨＰＥおよびＺＰＥ値によって定義される阻害パーセンテージとして表現される。試験化合物の存在下での阻害パーセンテージを、対数スケールで化合物濃度に対してプロットして、結果として生じたシグモイド曲線からＩＣ５０を決定する。
【０７５８】
以下は、ＰＶ３１４４  ＴｒｋＡ酵素アッセイを使用して生成したＴｒｋＡ  ＩＣ５０データである。１つを超える読み取りが行われた場合には、算術平均を提示する。
【０７５９】
【表２６−１】
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【０７６０】
【表２６−２】
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【０７６１】
本願において引用されているすべての刊行物は、参照によりその全体がそれぞれ本明細書に組み込まれる。
【０７６２】
開示されている実施形態を参照して本発明について上記で記述してきたが、当業者であれば、詳述されている具体的な実験は本発明の例証にすぎないことが容易に分かると予想される。本発明の趣旨を逸脱することなく、種々の修正が為され得ることを理解すべきである。したがって、本発明は、下記の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
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