(57)【要約】  本発明は、レゴラフェニブ、その水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容され得る塩またはそれらの多形体を含有するが、疎水性シリカを含まない局所眼科用医薬組成物、およびその調製方法、および眼障害を処置するためのその使用に関する。【選択図】図１
2016507505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤として、レゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容され得る塩またはそれらの多形体と、
少なくとも１つの薬学的に許容され得るビヒクルと
を含む局所眼科用医薬組成物であって、前記適用可能な薬学的に許容され得るビヒクルに懸濁された前記活性剤を含む懸濁液であり、疎水性シリカを含有しない、局所眼科用医薬組成物。
【請求項２】
コロイド状シリカ、親水性シリカまたは疎水性シリカを含むいかなる安定剤も含有しない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
活性剤としてレゴラフェニブ・一水和物を含有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記活性剤が固体形態である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記活性剤が結晶形態である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記活性剤が微細結晶形態である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物中の前記活性剤の濃度が、前記組成物の総量の０．０１〜１０重量％である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記薬学的に許容され得るビヒクルが、オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、リノレオイルポリエチレングリコールグリセリド、ラウロイルポリエチレングリコールグリセリド、液体パラフィン、軽質流動パラフィン、軟パラフィン（ワセリン）、硬パラフィン、ヒマシ油、落花生油、ゴマ油、中鎖トリグリセリド、セチルステアリルアルコール、羊毛脂、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）もしくはそれらの混合物、水またはその混合物を含む群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
非水性ビヒクルをベースとする、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
疎水性ビヒクルをベースとする、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記薬学的に許容され得るビヒクルが、液体パラフィン、軽質流動パラフィンまたはそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的に許容され得る賦形剤、例えば界面活性剤、ポリマー系担体、例えばゲル化剤、有機共溶媒、ｐＨ活性成分、浸透性活性成分および保存剤をさらに含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物を製造するための方法であって、場合によりさらなる１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤の存在下で、活性剤を適用可能な薬学的に許容され得るビヒクルに懸濁し、前記懸濁液をホモジナイズする、方法。
【請求項１４】
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜血管新生膜（ＣＮＶＭ）、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）および黄斑円孔、近視関連脈絡膜血管新生、血管線条、網膜剥離、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の萎縮変化、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の肥大変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に起因する黄斑浮腫、網膜色素変性症、シュタルガルト病、緑内障、炎症症状、白内障、屈折異常、円錐角膜、未熟児網膜症、前眼部の血管新生、角膜炎、角膜移植または角膜形成術後の角膜血管新生、低酸素（過度のコンタクトレンズ装着）に起因する角膜血管新生、翼状片結膜、網膜下浮腫および網膜内浮腫を含む群から選択される眼障害を処置または予防するのに使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ドライ型ＡＭＤ、ウェット型ＡＭＤまたは脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を含む群から選択される眼障害を処置または予防するのに使用するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜血管新生膜（ＣＮＶＭ）、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）および黄斑円孔、近視関連脈絡膜血管新生、血管線条、網膜剥離、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の萎縮変化、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の肥大変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に起因する黄斑浮腫、網膜色素変性症、シュタルガルト病、緑内障、炎症症状、白内障、屈折異常、円錐角膜、未熟児網膜症、前眼部の血管新生、角膜炎、角膜移植または角膜形成移植後の角膜血管新生、低酸素（過度のコンタクトレンズ装着）に起因する角膜血管新生、翼状片結膜、網膜下浮腫および網膜内浮腫を含む群から選択される眼障害を処置または予防するための方法であって、薬学的有効量の活性剤を含む請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
後部眼疾患を処置または予防するのに使用するための局所眼科用医薬組成物であって、適用可能な薬学的に許容され得るビヒクルに懸濁された、後部眼疾患を処置または予防するのに適用可能な活性剤を含む懸濁液であり、疎水性シリカを含有しない、局所眼科用医薬組成物。
【請求項１８】
コロイド状シリカ、親水性シリカまたは疎水性シリカを含むいかなる安定剤も含有しない、請求項１７に記載の局所眼科用医薬組成物。
【請求項１９】
前記薬学的に許容され得るビヒクルが非水性ビヒクルである、請求項１７または１８に記載の局所眼科用医薬組成物。
【請求項２０】
前記薬学的に許容され得るビヒクルが疎水性ビヒクルである、請求項１９に記載の局所眼科用医薬組成物。
【請求項２１】
前記薬学的に許容され得るビヒクルが、液体パラフィン、軽質流動パラフィンまたはそれらの混合物を含む群から選択される、請求項２０に記載の局所眼科用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レゴラフェニブ、その水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容され得る塩またはそれらの多形体を含有するが、疎水性シリカを含まない局所眼科用医薬組成物、およびその調製方法、および眼障害を処置するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドであるレゴラフェニブ、すなわち、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2016507505.tif 000003
【０００３】
は、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｒａｆ、ｐ３８、および／またはｆｌｔ−３キナーゼシグナル伝達分子に対する阻害活性を含む様々な活性を有する強力な抗癌剤および抗血管新生剤であり、過剰増殖性障害のような様々な疾患および症状、例えば国際公開第２００５／００９９６１号に記載されているように癌、腫瘍、リンパ腫、肉腫および白血病を処置するのに使用され得る。さらに、国際公開第０５／００９９６１号には、式（Ｉ）の化合物の塩、例えば、その塩酸塩、メシル酸塩およびフェニルスルホニル酸塩が記載されている。国際公開第０８／０４３４４６号では、式（Ｉ）の化合物の一水和物について述べられている。
【０００４】
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は高齢者の失明の主な原因であり、ドライ型ＡＭＤおよびウェット型ＡＭＤとして認識されている（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１０），２０（１），１０３−１１）。ドライ型または非滲出型は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の萎縮変化および肥大変化の両方を含む。ドライ型は、網膜を歪めて最終的には急速な視力喪失を引き起こす死細胞ならび代謝生成物を含有する色素沈着領域である黄斑ドルーゼンを特徴とする。非滲出型ＡＭＤ（ドライ型）患者は、ウェット型ＡＭＤまたは滲出型ＡＭＤまたは血管新生ＡＭＤに進行する可能性があり、ＡＭＤにおけるこの病理学的な脈絡膜新血管膜（ＣＮＶＭ）は網膜下で発達して、液体および血液を漏出させ、これを処置せず放置すれば、最終的には比較的短期間で中心視力障害性の円板状瘢痕を引き起こす。脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）（新生血管が脈絡膜毛細血管ネットワークからブルッフ膜／ＲＰＥ界面を越えて神経網膜にまで成長する）は、網膜剥離、網膜下浮腫および網膜内浮腫ならびに瘢痕をもたらす。
【０００５】
強膜および網膜の間にある脈絡膜に血管以外を介してアクセスすることは困難である。眼は、互いに対する生理学的相互作用が制限されている３つの主な解剖学的コンパートメント（前眼房、後眼房および硝子体腔）から構成される。網膜は硝子体腔の後部に位置しており、白色で頑丈な遮水性の眼球壁である強膜により外側から保護されている。脈絡膜血流は、物質を脈絡膜に運搬する通常の方法であり、例えば薬剤の経口投与または静脈内投与を必要とする。ほとんどの薬剤は、点眼薬または眼球近傍へのデポーにより脈絡膜に送達することはできない。いくつかの薬物は、眼の硝子体腔内への注射により網膜に送達され、それにより脈絡膜に送達されている。点眼薬のような容易に適用可能な局所眼科用製剤による後部眼疾患（眼底）の処置は、依然として未解決の課題である。
【０００６】
ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）は、正常な血管の発生、ならびに異常な血管新生が進行している腫瘍および他の組織における血管の発生に重要な成長因子であり、ＣＮＶ形成の病因において中心的役割を果たすようである（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１０），２０（１），１０３−１１８、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９），１８（１０），１５７３−１５８０、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２０１０），１２０（９），３０３３−３０４１、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８），２１６，２９−３７、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００６，３５５，１４７４−１４８５、国際公開第２０１０／１２７０２９号、国際公開第２００７／０６４７５２号）。ウェット型ＡＭＤの処置については、ＶＥＧＦ効果遮断薬、例えばペガプタニブのようなアプタマー（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４，３５１，２８０５−２８１６）またはラニビズマブ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００６，３５５，１４１９−１４３１）もしくはベバシズマブ（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００６，１１３，３６３−３７２）のようなＶＥＧＦ抗体が記載されている。しかしながら、前記薬物は、注射により眼に硝子体内投与しなければならない。経口投与によるＣＮＶの処置については、ソラフェニブなどのＶＥＧＦ阻害剤が記載されている（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０１０，３８，７１８−７２６）。パゾパニブ水溶液を含有する点眼薬の局所投与によるＡＭＤの処置については、パゾパニブなどのＶＥＧＦ阻害剤が記載されている（国際公開第２０１１／００９０１６号）。国際公開第２００６／１３３４１１号には、リポソーマル製剤の局所投与によってＣＮＶを処置するための化合物が記載されている。国際公開第２００７／０７６３５８号、米国特許出願公開第２００６２５７４８７号には、局所投与用の水性眼科用製剤が記載されている。国際公開第２００８／２７３４１号には、眼に局所投与するためのエマルジョンが記載されている。
【０００７】
後部眼疾患を処置するために、局所点眼薬は通常、治療レベルの薬物分子を、眼底に存在する標的組織に送達しないことは一般的な専門知識である（Ｕ．Ｂ．Ｋｏｍｐｅｌｌａ  ａｎｄ  Ｈ．Ｆ．Ｅｄｅｌｈａｕｓｅｒ，「Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｂａｃｋ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｙｅ」，ａａｐｓｐｒｅｓｓ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１１，ｐａｇｅ  ４４９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０５／００９９６１号
【特許文献２】国際公開第０８／０４３４４６号
【特許文献３】国際公開第２０１１／００９０１６号
【特許文献４】国際公開第２００６／１３３４１１号
【特許文献５】国際公開第２００７／０７６３５８号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６２５７４８７号
【特許文献７】国際公開第２００８／２７３４１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１０），２０（１），１０３−１１
【非特許文献２】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１０），２０（１），１０３−１１８
【非特許文献３】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９），１８（１０），１５７３−１５８０
【非特許文献４】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２０１０），１２０（９），３０３３−３０４１
【非特許文献５】Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８），２１６，２９−３７
【非特許文献６】Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００６，３５５，１４７４−１４８５
【非特許文献７】Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４，３５１，２８０５−２８１６
【非特許文献８】Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００６，１１３，３６３−３７２
【非特許文献９】Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０１０，３８，７１８−７２６
【非特許文献１０】Ｕ．Ｂ．Ｋｏｍｐｅｌｌａ  ａｎｄ  Ｈ．Ｆ．Ｅｄｅｌｈａｕｓｅｒ，「Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｂａｃｋ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｙｅ」，ａａｐｓｐｒｅｓｓ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１１，ｐａｇｅ  ４４９
【発明の概要】
【００１０】
当技術分野で説明されている進歩にもかかわらず、ＡＭＤのような眼障害を処置するための改良医薬に対する必要性が依然としてある。特に、容易に投与可能であるので患者のコンプライアンスを高めるであろう局所眼科用医薬組成物（例えば、点眼薬）に対する必要性が依然としてある。さらに、例えば、簡便な溶液、複合体としてエマルジョンまたはリポソーム製剤で製剤化することができない低溶解度を有する化合物のための適用可能な局所眼科用医薬組成物の必要性が依然としてある。局所眼科用医薬組成物は、有効な治療に十分な眼内活性剤濃度を提供しなければならない。これは、活性剤の溶解度および放出挙動に依存する。液体製剤の場合、活性剤の溶媒特性および化学安定性が重要である。高いコンプライアンスをサポートするためには、局所眼科用医薬組成物を１日５回以上服用すべきではなく、少ないほど望ましい。医薬組成物の調製方法と組み合わせる賦形剤の種類および量は、放出特性、活性剤の眼内、特に眼底内（例えば、網膜、ブルッフ膜および脈絡膜の領域内）バイオアベイラビリティ、安定性、適合性、有効性、および局所眼科用医薬組成物の製造方法の産業利用性に重要である。
【００１１】
本発明により解決すべき課題は、活性剤としてレゴラフェニブを含む局所眼科用医薬組成物であって、十分な安定性および適合性を有し、静脈内投与もしくは経口投与または眼もしくは眼周辺への注射（例えば、硝子体内注射または他の注射）を避けることによって十分な有効性で眼障害を処置するのに有効な眼内（特に、眼底内）レゴラフェニブ濃度を達成する局所眼科用医薬組成物を提供することである。
【００１２】
本発明により解決すべき別の課題は、後部眼疾患を処置するための局所眼科用医薬組成物を提供することである。
【００１３】
レゴラフェニブ・一水和物は、限定的な溶解度プロファイルを有する。様々な溶媒へのレゴラフェニブ・一水和物の熱力学的溶解度を表１に示す：
【表１】
2016507505.tif 000004
【００１４】
驚くべきことに、本発明の医薬組成物は、眼障害を処置するのに有効な十分量の活性剤を眼内への局所投与により提供する。特に、本発明の医薬組成物は、十分量の活性剤を眼底に提供する。すなわち、本発明の医薬組成物は、活性剤を前眼部から眼底に輸送する。さらに、本発明の医薬組成物は、活性剤のいかなる重大な分解も伴わない十分な安定性を有し、眼に適合性である。
【００１５】
本発明は、レゴラフェニブ、式（Ｉ）
【化２】
2016507505.tif 000005
【００１６】
の化合物またはレゴラフェニブの水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容され得る塩またはそれらの多形体と、少なくとも１つの薬学的に許容され得るビヒクルとを含み、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含んでいてもよい局所眼科用医薬組成物であって、疎水性シリカを含有しない局所眼科用医薬組成物に関する。
【００１７】
活性剤としてレゴラフェニブ、レゴラフェニブの水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容され得る塩またはそれらの多形体と、少なくとも１つの薬学的に許容され得るビヒクルとを含み、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含んでいてもよい局所眼科用医薬組成物であって、適用可能な薬学的に許容され得るビヒクルに懸濁された前記活性剤を含む懸濁液であり、疎水性シリカを含有しない局所眼科用医薬組成物が好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１：２１日目のビヒクル（オレオイルポリエチレングリコールグリセリド（ラブラフィル）、製剤ａ）およびレゴラフェニブ（実施例１、製剤ｂ）処置動物の血管造影スコア。データを平均±ＳＤとして示す。ｐ値はｔ検定による。Ｎ＝８／群。
【図２】図２：２１日目のビヒクル（パラフィン、製剤ｃ）およびレゴラフェニブ（実施例２、製剤ｄ）処置動物の血管造影スコア。データを平均±ＳＤとして示す。ｐ値はｔ検定による。Ｎ＝８／群。
【図３】図３：２１日目のビヒクル（水ベース、製剤ｅ）およびレゴラフェニブ（実施例３、製剤ｆ）処置動物の血管造影スコア。データを平均±ＳＤとして示す。ｐ値はｔ検定による。Ｎ＝６／群。
【図４】図４：２３日目のビヒクル（オレオイルポリエチレングリコールグリセリド（ラブラフィル）、製剤ａ）およびレゴラフェニブ（実施例１、製剤ｂ）処置動物の血管新生領域。データを平均±ＳＤとして示す。ｐ値はｔ検定による。Ｎ＝８／群。
【図５】図５：２３日目のビヒクル（パラフィン、製剤ｃ）およびレゴラフェニブ（実施例２、製剤ｄ）処置動物の血管新生領域。データを平均±ＳＤとして示す。ｐ値はｔ検定による。Ｎ＝８／群。
【図６】図６：２３日目のビヒクル（水ベース、製剤ｅ）およびレゴラフェニブ（実施例３、製剤ｆ）処置動物の血管新生領域。データを平均±ＳＤとして示す。ｐ値はｔ検定による。Ｎ＝５／群。
【図７】図７：それぞれ、２％疎水性シリカの有無の場合のビヒクル処置動物（ビヒクル＝製剤ｋ）、および２％疎水性シリカの有無の場合のレゴラフェニブ処置動物（パラフィン＝製剤ｌおよびパラフィン２％シリカ＝製剤ｍ）における２１日目のグレードＩＶ病変の％データを平均±ＳＥＭとして示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
薬学的に許容され得るビヒクルまたは賦形剤は、そのビヒクルまたは賦形剤に起因し得るいかなる副作用も活性剤の有益な効果を損なわないような、活性剤の有効活性に一致した濃度において患者に対して比較的無毒かつ無害な任意のビヒクルまたは賦形剤である。
【００２０】
用語「式（Ｉ）の化合物」または「レゴラフェニブ」は、式（Ｉ）で表される４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フルオロフェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを指す。
【００２１】
用語「本発明の化合物」または「活性剤」は、レゴラフェニブまたはレゴラフェニブの水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容され得る塩またはそれらの多形体を指す。
【００２２】
本発明の目的のための溶媒和物は、溶媒分子が固体状態で化学量論的複合体を形成する形態の化合物またはその塩であり、限定されないが、例えばエタノールおよびメタノールが挙げられる。
【００２３】
水和物は、溶媒分子が水である特定形態の溶媒和物である。本発明の化合物またはその塩の水和物は、化合物または塩と水との化学量論的組成物、例えば半水和物、一水和物または二水和物である。レゴラフェニブの一水和物が好ましい。
【００２４】
本発明の目的のための塩は、好ましくは、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩である。適切な薬学的に許容され得る塩は当業者に周知であり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸塩）、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機酸および有機酸の塩が挙げられる。加えて、薬学的に許容され得る塩としては、無機塩基の塩、例えばアルカリ陽イオン（例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋）、アルカリ土類陽イオン（例えば、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２またはＢａ＋２）、アンモニウム陽イオンを含有する塩、ならびに、脂肪族および芳香族置換アンモニウムおよび第４級アンモニウム陽イオンを含む有機塩基の酸塩、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、リジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のプロトン化または過アルキル化から生じるものが挙げられる。レゴラフェニブの塩酸塩、メシル酸塩またはフェニルスルホン酸塩が好ましい。
【００２５】
本発明の化合物としては、レゴラフェニブおよびレゴラフェニブの一水和物が好ましく、レゴラフェニブ・一水和物が最も好ましい。
【００２６】
レゴラフェニブ、特にレゴラフェニブ・一水和物の溶解度は低いので（表１を参照のこと）、標準液は適用不可能である。また、例えば、十分な安定性のレゴラフェニブを提供するために、許容量の乳化剤、可溶化剤、錯体形成賦形剤などを含有する溶液は利用不可能である。
【００２７】
本発明の局所眼科用医薬組成物は、固体形態、好ましくは結晶形態、より好ましくは微晶質結晶形態の本発明の化合物、好ましくはレゴラフェニブ、より好ましくはレゴラフェニブ・一水和物を含む。
【００２８】
微粉化は、当業者に公知の標準的な粉末化方法、好ましくはエアジェットミリングにより達成され得る。微晶質形態は、０．５〜１０μｍ、好ましくは１〜６μｍ、より好ましくは１〜３μｍの平均粒径を有し得る。示されている粒径は、当業者に公知のレーザー回折により測定される粒径分布の平均である（測定装置：ＨＥＬＯＳ，Ｓｙｍｐａｔｅｃ）。
【００２９】
局所眼科用医薬組成物中の本発明の化合物、好ましくはレゴラフェニブ、より好ましくはレゴラフェニブ・一水和物の最小濃度は、組成物の総量の０．０１重量％、好ましくは０．２重量％である。局所眼科用医薬組成物中の本発明の化合物、好ましくはレゴラフェニブ、より好ましくはレゴラフェニブ・一水和物の最大濃度は、組成物の総量の１０重量％、好ましくは６重量％、より好ましくは５重量％、最も好ましくは４重量％である。
【００３０】
医薬組成物中の本発明の化合物の濃度は、０．１〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２〜４０ｍｇ／ｍｌであることが好ましい。
【００３１】
医薬組成物中のレゴラフェニブ濃度は、０．１〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２〜４０ｍｇ／ｍｌであることが特に好ましい。
【００３２】
０．１〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２〜４０ｍｇ／ｍｌの量のレゴラフェニブ・一水和物の追加により得られる医薬組成物が特に好ましい。
【００３３】
本発明の局所眼科用医薬組成物としては、限定されないが、点眼薬、ゲル、軟膏、分散剤または懸濁液が挙げられる。
【００３４】
懸濁液である局所眼科用医薬組成物が好ましい。
【００３５】
本発明の化合物、好ましくはレゴラフェニブ、より好ましくはレゴラフェニブ・一水和物は、好ましくは、微粉化形態で使用される。
【００３６】
微粉化は、当業者に公知の標準的な粉末化方法、好ましくはエアジェットミリングにより達成され得る。微粉化形態は、０．５〜１０μｍ、好ましくは１〜６μｍ、より好ましくは２〜３μｍの平均粒径を有し得る。示されている粒径は、当業者に公知のレーザー回折により測定される粒径分布の平均である（測定装置：ＨＥＬＯＳ，Ｓｙｍｐａｔｅｃ）。
【００３７】
本発明の一実施形態は、適用可能な薬学的に許容され得るビヒクルに懸濁された固体形態、好ましくは結晶形態、より好ましくは超微粒子結晶形態の本発明の化合物、好ましくはレゴラフェニブ、より好ましくはレゴラフェニブ・一水和物を含み、１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含んでいてもよい懸濁液である局所眼科用医薬組成物であって、疎水性シリカを含有しない局所眼科用医薬組成物である。
【００３８】
非水性ビヒクルをベースとする懸濁液、より好ましくは疎水性ビヒクルをベースとする懸濁液が好ましい。
【００３９】
本発明の適切な薬学的に許容され得るビヒクルとしては、限定されないが、オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、リノレオイルポリエチレングリコールグリセリド、ラウロイルポリエチレングリコールグリセリド、液体パラフィン様炭化水素賦形剤（パラフィン油、鉱油）、軽質流動パラフィン（低粘度パラフィン、パラフィン様石油、軽油）、軟パラフィン（ワセリン）、硬パラフィン、植物性脂肪油（ヒマシ油、落花生油またはゴマ油など）、合成脂肪油［中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ、飽和脂肪酸とのトリグリセリド、好ましくはオクタン酸およびデカノン酸）など］、イソプロピルミリステート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８−グリセリド、羊毛アルコール（セチルステアリルアルコールなど）、羊毛脂、グリセロール、カプリル／カプリン酸のプロピレングリコールジエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水（等張塩化ナトリウム水溶液など）またはその混合物が挙げられる。
【００４０】
薬学的に許容され得る非水性ビヒクルが好ましく、限定されないが、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ、飽和脂肪酸、好ましくはオクタン酸およびデカン酸とのトリグリセリド）、イソプロピルミリステート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８−グリセリド、オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、オレオイルマクロゴール−６−グリセリド（ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ）、リノレノイルマクロゴール−６グリセリド（ラブラフィルＭ２１２５ＣＳ＝リノレノイルポリオキシル−６グリセリド）、ラウロイルマクロゴール−６グリセリド（ラブラフィルＭ２１３０ＣＳ＝ラウロイルポリオキシル−６グリセリド）、炭化水素ビヒクル、ヒマシ油のような脂肪油またはその混合物が挙げられる。最も好ましくは、疎水性ビヒクルは、限定されないが、液体パラフィンまたは軽質流動パラフィンまたはそれらの混合物を含む炭化水素ビヒクルのように使用される。
【００４１】
非常に驚くべきことに、親油性（または疎水性）ビヒクルへのレゴラフェニブ・一水和物の溶解度は非常に低いが、液体パラフィンまたは軽質流動パラフィンのような親油性（または疎水性）ビヒクルを含む本発明の医薬組成物は、局所投与により、眼障害を処置するのに有効な十分量の活性剤を眼に提供する。
【００４２】
薬学的に許容され得るビヒクルは、本発明の局所眼科用医薬組成物のベースとなり、組成物の総量の７５重量％、好ましくは８０重量％、より好ましくは８５重量％の最小濃度、および９９．９重量％、好ましくは９９重量％、より好ましくは９８重量％の最大濃度で組成物中に存在する。
【００４３】
本発明の医薬組成物は様々な粘度を有し得るので、原理的には低粘度の系からペーストまでの範囲があり得る。自らの重量下で依然として流れる限り、低粘度および高粘度の系を含む流体系が好ましい。
【００４４】
本発明の局所眼科用医薬組成物に使用される適切なさらなる薬学的に許容され得る賦形剤としては、限定されないが、界面活性剤、ポリマー系担体、例えばゲル化剤、有機共溶媒、ｐＨ活性成分、浸透性活性成分および保存剤が挙げられる。好ましくは、組成物は、安定剤を含有しない。
【００４５】
本発明の局所眼科用医薬組成物に使用される適切な界面活性剤としては、限定されないが、脂質、例えばリン脂質、ホスファチジルコリン、レシチン、カルジオリピン、脂肪酸、ホスファチジルエタノールアミン、フォスファチド、チロキサポール、ポリエチレングリコール、ならびにＰＥＧ４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ポリオキサマー４０７、ポリオキサマー１８８、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ソルビタンラウレート、ソルビタンステアレート、ソルビタンパルミテートのような誘導体またはその混合物、好ましくはポリソルベート８０が挙げられる。
【００４６】
本発明の局所眼科用医薬組成物に使用されるゲル化剤のような適切なポリマー系担体としては、限定されないが、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、アミラーゼおよび誘導体類、アミロペクチンおよび誘導体類、デキストランおよび誘導体類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、およびアクリルポリマー、例えば、ポリアクリルまたはポリメタクリル酸の誘導体（ＨＥＭＡ、カルボポールなど）および前記の誘導体またはその混合物が挙げられる。
【００４７】
本発明の医薬組成物に使用される適切な有機共溶媒としては、限定されないが、エチレングリコール、プロピレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、３−ピロリジノール、１，４−ブタンジオール、ジメチルグリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ソルケタール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールが挙げられる。
【００４８】
本発明の医薬組成物に使用される適切なｐＨ活性成分、例えば緩衝剤またはｐＨ調節剤としては、限定されないが、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００４９】
ｐＨ活性成分は、一般的に、ｐＨ４〜９の範囲の組成物の目標ｐＨに基づいて選択される。
【００５０】
本発明の医薬組成物に使用される適切な浸透性活性成分としては、限定されないが、塩化ナトリウム、マンニトール、グリセロールが挙げられる。
【００５１】
本発明の医薬組成物に使用される保存剤としては、限定されないが、ベンザルコニウムクロリド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、セトリミド、セチルピリジニウムクロリド、ベンゾドデシニウムブロミド、ベンゼトニウムクロリド、チオマーサル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、ソルビン酸、メチルおよびプロピルパラベン、グルコン酸クロルヘキシジン、ＥＤＴＡまたはその混合物が挙げられる。
【００５２】
ゲル化剤、ｐＨ活性剤および浸透性活性剤は、好ましくは、薬学的に許容され得る水性ビヒクルの場合に使用される。
【００５３】
本発明の懸濁液中の適切なさらなる薬学的に許容され得る賦形剤の量は、懸濁液の総量基準で０．１〜１５％、好ましくは０．５〜１０％、より好ましくは１〜５％であり得る。
【００５４】
好ましくは、本発明の懸濁液中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、懸濁液の総量基準で０．０５〜１５％、好ましくは０．１〜１０％、より好ましくは１〜５％であり得る。
【００５５】
好ましくは、本発明の懸濁液中のポリソルベート８０の好ましい量は、懸濁液の総量基準で０．０５〜１０％、好ましくは０．１〜７％、より好ましくは０．５〜４％であり得る。
【００５６】
本発明の医薬組成物は疎水性シリカを含有せず、好ましくは、コロイド状シリカ、親水性シリカまたは疎水性シリカを含む安定剤を含有しない。
【００５７】
疎水性シリカは、水により湿らないシリカである；これは、それらが水表面上に浮遊することを意味する。それらは、親水性シリカをシラン（ハロシラン、アルコキシシラン、シラザン、シロキサン）と混合することにより生産される。この結果、シラノール基は、好ましくは１個〜最大１８個の炭素原子を有し、特に好ましくは１個〜最大８個の炭素原子を有し、非常に特に好ましくは１個〜最大４個の炭素原子を有するアルキル基、特にメチル基によりアルキル化される。疎水性シリカの生産に使用されるシランの例は、ヘキサメチルジシラザン、または好ましくはジメチルジクロロシランである。適切な疎水性シリカは、沈殿シリカ、コロイド状シリカ、予成形シリカまたは焼成シリカ、好ましくは焼成シリカに由来し得る。例えば、親水性シリカとジメチルジクロロシランとの反応により、商標名Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）９７２を有する疎水性Ａｅｒｏｓｉｌが得られる；これは、（残存シラノール基の滴定により決定した場合）６６％〜７５％のメチル化度を有する。
【００５８】
液体パラフィン、軽質流動パラフィンまたはそれらの混合物を含む群から選択される薬学的に許容され得るビヒクル中に、組成物の総量の例えば０．０１〜１０重量％、より好ましくは０．２〜５重量％の濃度で懸濁された結晶性レゴラフェニブ・一水和物、より好ましくは微結晶性レゴラフェニブ・一水和物を含む局所眼科用医薬組成物であって、疎水性シリカを含有しない局所眼科用医薬組成物が好ましい。
【００５９】
また、薬学的に許容され得るビヒクルとしてオレオイルポリエチレングリコールグリセリド中に、組成物の総量の例えば０．１〜１０重量％、より好ましくは０．２〜５重量％の濃度で懸濁された結晶性レゴラフェニブ・一水和物、より好ましくは微結晶性レゴラフェニブ・一水和物を含む局所眼科用医薬組成物であって、疎水性シリカを含有しない局所眼科用医薬組成物が好ましい。
【００６０】
本発明の医薬組成物を使用して局所経路を介して眼に投与される活性剤の総量は、一般的に、約０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは０．０２〜１０ｍｇ、より好ましくは０．０５〜５ｍｇ／投与／眼の範囲であろう。眼障害の処置に有用な化合物を評価するための公知の標準的試験技術に基づいて、哺乳動物における上記症状の処置を決定するための標準的医薬アッセイにより、およびこれらの症状を処置するのに使用される公知の医薬の結果とこれらの結果を比較することにより、当業者であれば、本発明の医薬組成物の有効投与量を容易に決定することができる。投与される有効成分の量は、用いられる特定の化合物および投与量単位、投与様式および投与時間、処置期間、処置される患者の年齢、性別および全般的状態、処置される症状の性質および程度、薬物の代謝速度および排出速度、潜在的な薬物の組み合わせおよび薬物間相互作用などの検討事項にしたがって大きく変化し得る。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、１日当たり１回以上、好ましくは最大５回、より好ましくは最大３回投与される。
【００６２】
本発明の医薬組成物の典型的な投与方法は、眼への局所送達である。
【００６３】
それにもかかわらず、いくつかの場合では、有効成分に対する個々の応答、調製物の種類、および投与を行う時間または間隔に応じて、規定の量から逸脱することが有利な場合がある。例えば、上記最小量未満で十分な場合もあるし、規定の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量の投与の場合、これらを１日でいくつかの個々の用量に分割することが望ましい場合がある。
【００６４】
この医薬組成物は、好ましくはそれを必要とする患者の眼に局所投与することにより、所望の薬理効果を達成するのに用いられ、哺乳動物における薬物放出、バイオアベイラビリティおよび／またはコンプライアンスの点で有利な特性を有するであろう。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾患の処置を必要とする哺乳動物（ヒトを含む）である。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、１８カ月間超、好ましくは２４カ月間超にわたって化学的に安定である。本発明の化学的な安定は、保存中に有意に分解しない（１％未満）ことを意味する。
【００６６】
これに関連して、本発明の局所眼科用医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の量を基準として０．０５重量％以下（これは、０．００１重量％〜最大０．０５重量％を意味する）の量、好ましくは０．０２５重量％以下（これは、０．００１重量％〜最大０．０２５重量％を意味する）の量、最も好ましくは０．０１重量％以下（これは、０．００１重量％〜最大０．０１重量％を意味する）の量の４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド）（ＡＦＰ−ＰＭＡ）を含有する。
【００６７】
製造方法
様々な方法を使用して、本発明の眼科用医薬組成物を調製し得る。最初に、適用可能なビヒクルまたはビヒクルの混合物を薬学的に許容され得る賦形剤と混合してもよいことにより、薬学的に許容され得るビヒクルを調製する。その後、活性剤を前記混合物に分散または懸濁する。また、この方法は、例えば滅菌沈殿、γ線照射、滅菌ろ過、加熱滅菌、無菌充填またはこのような任意の工程の組み合わせによる滅菌を含み得る。
【００６８】
本発明はまた、本発明の局所眼科用医薬組成物を製造するための方法であって、場合によりさらなる１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤の存在下で、本発明の化合物を適用可能な薬学的に許容され得るビヒクルに懸濁し、前記懸濁液をホモジナイズする方法に関する。
【００６９】
本発明の局所眼科用医薬組成物を製造するための方法であって、
ａ）場合によりさらなる１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤の存在下でビヒクルを混合することによって、適用可能な薬学的に許容され得るビヒクルまたは適用可能な薬学的に許容され得るビヒクルの混合物を調製し、
ｂ）場合によりさらなる１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤の存在下で、本発明の化合物、好ましくはレゴラフェニブ、より好ましくはレゴラフェニブ・一水和物を、前記適用可能な薬学的に許容され得るビヒクルまたは混合物に例えば室温で懸濁し、
ｃ）撹拌、振盪、ボルテックスまたは高剪断ホモジナイズ、好ましくは撹拌により、前記懸濁液を室温または４０℃以下でホモジナイズし、
ｄ）前記懸濁液を単一単位に分割し、適用可能なバイアル、容器、チューブ、フラスコ、ドロッパーおよび／またはシリンジに充填する方法が好ましい。
【００７０】
工程ａ）では、さらなる１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を、高温、例えば４０〜７０℃で適用可能な薬学的に許容され得るビヒクルに追加してもよい。
【００７１】
眼障害の処置方法
本発明はまた、眼障害を処置または予防するための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００７２】
さらに、本発明はまた、眼障害を処置または予防するための方法であって、薬学的有効量の本発明の活性剤を含有する医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００７３】
本発明の眼障害の例としては、限定されないが、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜血管新生膜（ＣＮＶＭ）、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）および黄斑円孔、近視関連脈絡膜血管新生、血管線条、網膜剥離、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の萎縮変化、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の肥大変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に起因する黄斑浮腫、網膜色素変性症、シュタルガルト病、緑内障、眼の炎症症状、例えば、ブドウ膜炎、強膜炎または眼内炎、白内障、屈折異常、例えば、近視、遠視または乱視および円錐角膜および未熟児網膜症が挙げられる。さらに、例としては、限定されないが、前眼部の血管新生（例えば、角膜炎、角膜移植または角膜形成術後の角膜血管新生）、低酸素（過度のコンタクトレンズ装着）に起因する角膜血管新生、翼状片結膜、網膜下浮腫および網膜内浮腫が挙げられる。加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の例としては、限定されないが、ドライ型ＡＭＤもしくは非滲出型ＡＭＤ、またはウェット型ＡＭＤもしくは滲出型ＡＭＤもしくは血管新生ＡＭＤが挙げられる。
【００７４】
ドライ型ＡＭＤ、ウェット型ＡＭＤまたは脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）のような加齢黄斑変性（ＡＭＤ）が好ましい。
【００７５】
別の実施形態または本発明は、後部眼疾患を処置または予防するための局所眼科用医薬組成物であって、適用可能な薬学的に許容され得るビヒクルに懸濁された、後部眼疾患を処置または予防するのに適用可能な活性剤を含む懸濁液である局所眼科用医薬組成物である。
【００７６】
非水性ビヒクルをベースとする懸濁液、より好ましくは疎水性ビヒクルをベースとする懸濁液が好ましい。
【００７７】
後部眼疾患の例としては、限定されないが、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜血管新生膜（ＣＮＶＭ）、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）および黄斑円孔、近視関連脈絡膜血管新生、血管線条、網膜剥離、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の萎縮変化、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の肥大変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に起因する黄斑浮腫、網膜色素変性症、シュタルガルト病および未熟児網膜症が挙げられる。
【００７８】
好ましい後部眼疾患としては、ドライ型ＡＭＤ、ウェット型ＡＭＤまたは脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）のような加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）が挙げられる。
【００７９】
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）の例としては、限定されないが、ドライ型ＡＭＤもしくは非滲出型ＡＭＤ、またはウェット型ＡＭＤもしくは滲出型ＡＭＤもしくは血管新生ＡＭＤが挙げられる。
【００８０】
本発明の後部眼疾患を処置または予防するのに適応可能な活性剤としては、限定されないが、例えば、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲのドメインファミリーの受容体キナーゼおよびそれらの各リガンドを標的とするシグナル伝達阻害剤、またはＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（アフリベルセプト）、ペガプタニブ、ラニビズマブ、パゾパニブ、ベバシラニブ、ＫＨ−９０２、メカミラミン、ＰＦ−０４５２３６５５、Ｅ−１００３０、ＡＣＵ−４４２９、ボロシキシマブ、シロリスムス、フェンレチニド、ジスルフィラム、ソネプシツマブおよび／またはタンドスピロンなどの他の経路の阻害剤が挙げられる。これらの薬剤としては、限定されないが、抗体、例えばアバスチン（ベバシズマブ）が挙げられる。これらの薬剤としては、限定されないが、小分子阻害剤、例えばＳＴＩ−５７１／グリベック（Ｚｖｅｌｅｂｉｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２０００，２（１），７４−８２）、ＰＴＫ−７８７（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００，６０（８），２１７８−２１８９）、ＳＵ−１１２４８（Ｄｅｍｅｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００４，２３，ａｂｓｔｒａｃｔ  ３００１）、ＺＤ−６４７４（Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，９２ｎｄ  ＡＡＣＲ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，Ｍａｒｃｈ  ２４−２８，２００１，ａｂｓｔｒａｃｔ  ３１５２）、ＡＧ−１３７３６（Ｈｅｒｂｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，９，１６（ｓｕｐｐｌ  １），ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｃ２５３）、ＫＲＮ−９５１（Ｔａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，９５ｔｈ  ＡＡＣＲ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ，２００４，ａｂｓｔｒａｃｔ  ２５７５）、ＣＰ−５４７，６３２（Ｂｅｅｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，６３，７３０１−７３０９）、ＣＰ−６７３，４５１（Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４，４５，ａｂｓｔｒａｃｔ  ３９８９）、ＣＨＩＲ−２５８（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４，４５，ａｂｓｔｒａｃｔ  ２１３０）、ＭＬＮ−５１８（Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００３，１０２，１１，ａｂｓｔｒａｃｔ  ４７６）、およびＡＺＤ−２１７１（Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４，４５，ａｂｓｔｒａｃｔ  ４５３９）、ＰＫＣ４１２、ネパフェナクも挙げられる。
【００８１】
レゴラフェニブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブ、ラニビズマブ、パゾパニブおよび／またはベバシラニブが好ましい。
【００８２】
本発明の適切な薬学的に許容され得るビヒクルとしては、限定されないが、オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、リノレイルポリエチレングリコールグリセリド、ラウロイルポリエチレングリコールグリセリド、液体パラフィン様炭化水素賦形剤（パラフィン油、鉱油）、軽質流動パラフィン（低粘度パラフィン、パラフィン様石油、軽油）、軟パラフィン（ワセリン）、硬パラフィン、植物性脂肪油（ヒマシ油、落花生油またはゴマ油など）、中鎖トリグリセリドのような合成脂肪油（ＭＣＴ、飽和脂肪酸、好ましくはオクタン酸およびデカン酸とのトリグリセリド）、イソプロピルミリステート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシｌ−８グリセリド、セチルステアリルアルコールのような羊毛アルコール、羊毛脂、グリセロール、プロピレングリコール、カプリル／カプリン酸のプロピレングリコールジエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはその混合物が挙げられる。
【００８３】
薬学的に許容され得る非水性ビヒクルが好ましく、限定されないが、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ、飽和脂肪酸、好ましくはオクタン酸およびデカン酸とのトリグリセリド、イソプロピルミリステート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド、オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、オレオイルマクロゴール−６グリセリド（ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ）、リノレイルマクロゴール−６グリセリド（ラブラフィルＭ２１２５ＣＳ＝リノレイルポリオキシル−６グリセリド）、ラウロイルマクロゴール−６グリセリド（ラブラフィルＭ２１３０ＣＳ＝ラウロイルポリオキシル−６グリセリド））、炭化水素ビヒクル、ヒマシ油のような脂肪油またはその混合物が挙げられる。最も好ましくは、疎水性ビヒクルは、限定されないが、液体パラフィンまたは軽質流動パラフィンまたはそれらの混合物を含む炭化水素ビヒクルのように使用される。
【００８４】
非常に驚くべきことに、液体パラフィンまたは軽質流動パラフィンのような親油性ビヒクルを含む本発明の懸濁液は、局所投与により、後部眼疾患を処置するのに有効な十分量の活性剤を眼底に提供する。
【００８５】
本発明の局所眼科用医薬組成物に使用される薬学的に許容され得る適切なさらなる賦形剤としては、限定されないが、界面活性剤、ゲル化剤ポリマー系担体、例えばゲル化剤、有機共溶媒、ｐＨ活性成分、浸透性活性成分および保存剤が挙げられる。
【００８６】
薬学的に許容され得るビヒクルは、本発明の局所眼科用医薬組成物のベースとなり、組成物の総量の７５重量％、好ましくは８０重量％、より好ましくは８５重量％の最小濃度、および９９．９重量％、好ましくは９９重量％、より好ましくは９８重量％の最大濃度で組成物中に存在する。局所眼科用医薬組成物に使用される有効成分は、好ましくは微粉化形態で使用される。
【００８７】
微粉化は、当業者に公知の標準的な粉末化方法、好ましくはエアジェットミリングにより達成され得る。微粉化形態は、０．５〜１０μｍ、好ましくは１〜６μｍ、より好ましくは２〜３μｍの平均粒径を有し得る。示されている粒径は、当業者に公知のレーザー回折により測定される粒径分布の平均である（測定装置：ＨＥＬＯＳ，Ｓｙｍｐａｔｅｃ）。
【００８８】
医薬組成物中の有効成分の濃度は、０．１〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２〜４０ｍｇ／ｍｌである。
【００８９】
単独の医薬組成物として、または１つ以上の他の医薬組成物もしくは活性剤と組み合わせて本発明の医薬組成物を投与することができ、この場合、前記組み合わせは、許容され得ない副作用を引き起こさない。
【００９０】
本発明の目的のために、「組み合わせ」は、すべての活性剤を含有する剤形（いわゆる、固定の組み合わせ）、および互いに分離した活性剤を含有する組み合わせパックだけではなく、同じ疾患の予防または処置に用いられる限り、同時投与または逐次投与される活性剤も意味する。
【００９１】
本発明の組み合わせは耐容性良好であり、低投与量でも潜在的に有効であるので、幅広い範囲の製剤バリエーションが可能である。したがって、１つの可能性は、本発明の組み合わせの個々の有効成分を別々に製剤化することである。この場合、個々の有効成分が同時に服用されることが必要とは限らない；反対に、逐次的な摂取は、最適な結果を達成するのに有利な場合がある。このような別個投与の場合、適切な一次包装中で、個々の有効成分の製剤を同時に組み合わせることが適切である。有効成分は、各場合において、別々の容器（これは、例えば、例えばチューブ、ボトルまたはブリスターパックであり得る）内の一次包装中に存在し得る。結合一次包装内の成分のこのような個別包装は、キットとも称される。
【００９２】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、他の眼科用薬剤と組み合わせられ得る。このような薬剤の例としては、限定されないが、カロテノイド類、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチン、フィトエン、フィトフルエン、カルノシン酸、およびその誘導体、例えばカルノソール、６，７−デヒドロカルノシン酸、７−ケトカルノシン酸、亜鉛源、例えば酸化亜鉛または亜鉛塩、例えば塩化塩、酢酸塩、グルコン酸塩、炭酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩またはケイ酸塩、酸化銅、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥおよび／またはβ−カロテンが挙げられる。
【００９３】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、例えばＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲのドメインファミリーの受容体キナーゼおよびそれらの各リガンドを標的とするシグナル伝達経路阻害剤、またはＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（アフリベルセプト）、ペガプタニブ、ラニビズマブ、パゾパニブ、ベバシラニブ、ＫＨ−９０２、メカミラミン、ＰＦ−０４５２３６５５、Ｅ−１００３０、ＡＣＵ−４４２９、ボロシキシマブ、シロリスムス、フェンレチニド、ジスルフィラム、ソネプシツマブおよび／またはタンドスピロンなどの他の経路の阻害剤と組み合わせられ得る。これらの薬剤としては、限定されないが、抗体、例えばアバスチン（ベバシズマブ）が挙げられる。これらの薬剤としては、限定されないが、小分子阻害剤、例えばＳＴＩ−５７１／グリベック（Ｚｖｅｌｅｂｉｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２０００，２（１），７４−８２）、ＰＴＫ−７８７（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００，６０（８），２１７８−２１８９）、ＳＵ−１１２４８（Ｄｅｍｅｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００４，２３，ａｂｓｔｒａｃｔ  ３００１）、ＺＤ−６４７４（Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，９２ｎｄ  ＡＡＣＲ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，Ｍａｒｃｈ  ２４−２８，２００１，ａｂｓｔｒａｃｔ  ３１５２）、ＡＧ−１３７３６（Ｈｅｒｂｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，９，１６（ｓｕｐｐｌ  １），ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｃ２５３）、ＫＲＮ−９５１（Ｔａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，９５ｔｈ  ＡＡＣＲ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ，２００４，ａｂｓｔｒａｃｔ  ２５７５）、ＣＰ−５４７，６３２（Ｂｅｅｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，６３，７３０１−７３０９）、ＣＰ−６７３，４５１（Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４，４５，ａｂｓｔｒａｃｔ  ３９８９）、ＣＨＩＲ−２５８（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４，４５，ａｂｓｔｒａｃｔ  ２１３０）、ＭＬＮ−５１８（Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００３，１０２，１１，ａｂｓｔｒａｃｔ  ４７６）、およびＡＺＤ−２１７１（Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４，４５，ａｂｓｔｒａｃｔ  ４５３９）、ＰＫＣ４１２、ネパフェナクも挙げられる。
【００９４】
ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブ、ラニビズマブ、パゾパニブおよび／またはベバシラニブとの組み合わせが好ましい。
【００９５】
一般的に、他の眼科用薬剤を本発明の医薬組成物と組み合わせて使用することは、
（１）いずれかの薬剤を単独で投与するのと比較して良好な有効性をもたらし、
（２）投与される薬剤の量がより少ない投与を提供し、
（３）より広範な哺乳動物、特にヒトの処置を提供し、
（４）処置される患者のより高い応答率を提供し、
（５）他の薬剤の組み合わせが拮抗作用をもたらす公知の事例と比較して、単独で使用される薬剤のものと少なくとも同程度に良好な有効性および耐容性の結果をもたらすのに役立つ。当業者であれば、先の情報および当技術分野で利用可能な情報を使用して、本発明を最大限に利用することができる。
【００９６】
本明細書に記載されているように、本発明の精神または範囲を逸脱せずに本発明に対して変更および改変を行い得ることは当業者には明らかなはずである。
【００９７】
上記および下記で引用されているすべての刊行物、出願および特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９８】
特に記載がない限り、重量データは重量パーセントであり、部は重量部である。
【００９９】
［実施例］：
ＨＰＬＣ法：
それぞれ医薬製剤中の、レゴラフェニブ含量、未同定分解産物および未同定二次成分を決定するために、ならびに特異的分解産物４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＡＦＰ−ＰＭＡ）を決定するために、２つの別々のＨＰＬＣ法を開発した。
【０１００】
１）レゴラフェニブ含量、未同定二次成分および未同定分解産物を決定するためのＨＰＬＣ法：記載されている製剤アリコートを水／アセトニトリル（２５／７５）で最終レゴラフェニブ濃度１００μｇ／ｍｌに希釈することによって、サンプルを調製した。１０μｌの各サンプルをＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に注入し、流速１ｍｌ／分でアプライしてサンプルを加熱（４０℃）Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（１５０×４，６ｍｍ−３，５μｍ粒径、Ｗａｔｅｒｓ，Ｅｓｃｈｂｏｒｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）でランした。移動相は、リン酸カリウム緩衝液ｐＨ２．４（Ａ）およびアセトニトリル／エタノール（６／４）（Ｂ）の混合物から構成されていた。以下の勾配を適用した：０分：Ａ、６０％／Ｂ、４０％；１２分：Ａ、２０％／Ｂ、８０％；１６分：Ａ、２０％／Ｂ、８０％；１６．５分：Ａ、６０％／Ｂ、４０％；２０分：Ａ、６０％／Ｂ、４０％。波長２６５ｎｍでＤＡＤ検出器を使用して、レゴラフェニブ、未同定二次成分および未同定分解産物を定量した。外部２点較正直線を使用することによって、製剤中のレゴラフェニブ含量（以下の表のカラム３）を定量した。未同定二次成分および未同定分解産物（以下の表のカラム５〜７）は、合計サンプル関連ピーク面積の％として記載されている。１００％レゴラフェニブ標準（例えば、１００μｇ／ｍｌ）を６回注入することによって各サンプルセットのランでシステムの精度を決定したところ、これら６回の注入から得られるピーク面積の変動係数は常に２％未満であった。２点（例えば、５０μｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ）較正直線の相対Ｙ軸切片は、常に３％未満であった（１００％レゴラフェニブ標準に関して）。レゴラフェニブのピークは、１１．５分に現れる。
【０１０１】
２）特異的分解産物４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＩＵＰＡＣ：４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド）（ＡＦＰ−ＰＭＡ）を決定するためのＨＰＬＣ法記載されている製剤アリコートをアセトンで最終レゴラフェニブ濃度３０００μｇ／ｍｌに希釈することによって、サンプルを調製した。１５μｌの各サンプルをＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に注入し、オートサンプラー内でサンプルを１０℃に維持し、流速１ｍｌ／分でサンプルを２０℃のＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（１５０×４，６ｍｍ−３，５μｍ粒径、Ｗａｔｅｒｓ，Ｅｓｃｈｂｏｒｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）でランした。移動相は、リン酸カリウム緩衝液ｐＨ２．４（Ａ）およびアセトニトリル／エタノール（６／４）（Ｂ）の混合物から構成されていた。以下の勾配を適用した：０分：Ａ、６２％／Ｂ、３８％；５分：Ａ、４４％／Ｂ、５６％；５．０１分：Ａ、１５％／Ｂ、８５％；９分：Ａ、１５％／Ｂ、８５％；９．０１分：Ａ、６２％／Ｂ、３８％；１２分：Ａ、６２％／Ｂ、３８％。外部３点（例えば、０．０４μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ）較正直線を参照して、波長２３２ｎｍでＤＡＤ検出器を使用して、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（以下の表のカラム４）を定量した。４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのピークは、３．９分に現れる。２つの異なるマトリックス（水およびパラフィン）について、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの検出限界（ＬＯＤ）および定量限界（ＬＯＱ）を決定したところ、ＬＯＤ：４ｐｐｍ＝０．０００４％（水）、１３ｐｐｍ＝０．００１３％（パラフィン）；ＬＯＱ：１３ｐｐｍ＝０．００１３％（水）および４３ｐｐｍ＝０．００４３％（パラフィン）であった。
【０１０２】
［実施例１］：オレオイルポリエチレングリコールグリセリド中にレゴラフェニブ・一水和物を含む眼科用懸濁液（２０ｍｇ／ｍｌ）
２００ｍｇの微粉化レゴラフェニブ・一水和物をオレオイルポリエチレングリコールグリセリド（１０ｍｌ）に懸濁した。室温で１５分間撹拌することによって、この懸濁液をホモジナイズした。
【０１０３】
２５℃、相対湿度（ｒ．ｈ．）６０％および４０℃、相対湿度７５％において、オレオイルポリエチレングリコールグリセリド中のレゴラフェニブの安定性を濃度３ｍｇ／ｍｌで４週間にわたって試験した。レゴラフェニブ含量は理論濃度の９５．０〜１０１％の範囲であり、最大の未同定分解産物は０．３〜０．７％の範囲であった。４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＡＦＰ−ＰＭＡ）含量は、１３ｐｐｍ＝０．００１３％未満（パラフィンをベースとする製剤について決定したＬＯＤよりも低い、表２）であった。分析の詳細については、上記ＨＰＬＣ法のセクションを参照のこと。
【表２】
2016507505.tif 000006
【０１０４】
［実施例２］：液体パラフィン中にレゴラフェニブ・一水和物を含む眼科用懸濁液（２０ｍｇ／ｍｌ）
４００ｍｇの微粉化レゴラフェニブ・一水和物を２０ｍｌの軽質流動パラフィンに懸濁した。室温で１５分間撹拌することによって、この懸濁液をホモジナイズした。
【０１０５】
２５℃、相対湿度（ｒ．ｈ．）６０％および４０℃、相対湿度７５％において、この懸濁液の安定性を濃度２０ｍｇ／ｍｌで１３週間にわたって試験した。レゴラフェニブ含量は理論濃度の７４．８〜９９．６％の範囲であった。観察された変動は、この懸濁液を手動で振盪した後のサンプルが不均一であることが原因である可能性が高い。クロマトグラムでは、未同定分解産物は観察されなかった。ＡＦＰ−ＰＭＡ含量は、４３ｐｐｍ＝０．００４３％未満（パラフィンをベースとする製剤について決定したＬＯＱよりも低い、表３）であった。分析の詳細については、上記分析のセクションを参照のこと。
【表３】
2016507505.tif 000007
【０１０６】
［実施例３］：水をベースとするビヒクル中にレゴラフェニブ・一水和物を含む眼科用懸濁液（２０ｍｇ／ｍｌ）
１．７ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース１５ｃｐ（ＨＰＭＣ）を７０℃の等張塩化ナトリウム溶液（４８ｇ、０．９％ＮａＣｌ水溶液）中に分散させた。この混合物を撹拌しながら室温に冷却した。室温で蒸留水を追加し、続いてポリソルベート８０（０．５ｇ）を追加し、穏やかに撹拌しながら溶解した。５１８ｍｇのレゴラフェニブ・一水和物を１アリコートの調製ビヒクル（２４．５ｇ）に追加し、室温で穏やかに１５分間撹拌することによって、この懸濁液をホモジナイズした。
【０１０７】
２５℃、相対湿度（ｒ．ｈ．）６０％および４０℃、相対湿度７５％において、この懸濁液の安定性を濃度１０ｍｇ／ｍｌで１３週間にわたって試験した。レゴラフェニブ含量は理論濃度の１０３〜１１２％の範囲であった。観察された変動は、この懸濁液を手動で振盪した後のサンプルが不均一であることが原因である可能性が高い。最大の未同定分解産物は、合計サンプル関連ピーク面積の０．１％未満であった。９週間保存した後にのみ、ＡＦＰ−ＰＭＡの量を決定した。
【表４】
2016507505.tif 000008
【０１０８】
表２、３および４において、上記カラム５には、ＨＰＬＣ法で使用した標準中の最大未同定二次成分の量の％が記載されており、これはカラム６（製剤中の同じ未同定二次成分の量の％が記載されている）の値と比較すべきものである。カラム７には、ＡＦＰ−ＰＭＡではない製剤中の最大未同定分解産物の量の％が記載されている。前記分解産物は標準中では検出不可能であるが、製剤中では形成されている。
【０１０９】
［実施例４］：中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ，ｍｉｇｌｙｏｌ）中にレゴラフェニブ・一水和物を含む眼科用懸濁液（２０ｍｇ／ｍｌ）
実施例１にしたがって、実施例４を調製した。
【表５】
2016507505.tif 000009
【０１１０】
［実施例５］：ｏｃｕｌｅｎｔｕｍ  ｓｉｍｐｌｅｘ中にレゴラフェニブ・一水和物を含む眼科用懸濁液（２０ｍｇ／ｇ）
１００ｍｇの微粉化レゴラフェニブ・一水和物を４９００ｍｇのｏｃｕｌｅｎｔｕｍ  ｓｉｍｐｌｅｘ（組成：コレステロール１重量％、液体パラフィン４２．５重量％、軟パラフィン５６．５重量％）に懸濁した。瑪瑙乳鉢内において室温で約１分間撹拌することによって、この懸濁液をホモジナイズした。
【０１１１】
［実施例６］：レーザー誘導性脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）ラットモデルにおける様々なレゴラフェニブ含有製剤の局所有効性
本研究の目的は、本発明の局所眼科用医薬組成物の１日２回の局所投与（点眼薬）が、レーザー誘導性脈絡膜血管新生モデル（Ｄｏｂｉ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９８９，１０７（２），２６４−２６９またはＦｒａｎｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１９８９  Ｍａｒ，８（３），２３９−２４７）における血管漏出および／または脈絡膜血管新生の軽減をもたすかを決定することであった。
【０１１２】
この目的のために、明らかな眼の異常の兆候がない色素性褐色ドブネズミを合計１３３匹選択し、それぞれ６〜８匹の動物からなる８つのグループにランダムに振り分けた。０日目に、腹腔内注射（１５ｍｇ／ｋｇキシラジンおよび８０ｍｇ／ｋｇケタミン（５ｍｇ／ｍｌクロロブタノール・半水和物およびプロピレングリコールを含有する水に溶解したもの））によって、動物を麻酔した。一滴の０．５％アトロピン（ベンザルコニウムクロリドを含有する０．９％生理食塩水に溶解したもの）を滴下して瞳孔を散大させた後、５３２ｎｍアルゴンレーザーを使用して、１匹の動物（病変サイズ：５０μｍ、レーザー強度：１５０ｍＷ；刺激持続時間：１００ミリ秒）当たり１個の眼球の６個の網膜円孔を焼却することによって（ブルッフ膜の破壊）、脈絡膜血管新生を誘導した。
【０１１３】
以下の製剤が含まれていた：
ａ）実施例１で使用した１００％オレオイルポリエチレングリコールグリセリド（ビヒクルコントロール）、ｎ＝８
ｂ）実施例１（２０ｍｇ／ｍｌ、懸濁液）、ｎ＝８
ｃ）実施例２で使用した１００％軽質流動パラフィン（ビヒクルコントロール）、ｎ＝８
ｄ）実施例２（２０ｍｇ／ｍｌ、懸濁液）、ｎ＝８
ｅ）実施例３で使用した水をベースとするビヒクル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース１５ｃｐ  ３．５％、ポリソベート８０  ０．５％、等張ＮａＣｌ溶液９６％）（ビヒクルコントロール）、ｎ＝６
ｆ）実施例３（２０ｍｇ／ｍｌ、懸濁液）、ｎ＝６
ｇ）実施例４で使用した１００％Ｍｉｇｌｙｏｌ（ビヒクルコントロール）、ｎ＝８
ｈ）実施例４（２０ｍｇ／ｍｌ、懸濁液）、ｎ＝７
ｉ）実施例５で使用した１００％ｏｃｕｌｅｎｔｕｍ  ｓｉｍｐｌｅｘ（ビヒクルコントロール）、ｎ＝８
ｊ）実施例５（２０ｍｇ／ｇ、懸濁液）、ｎ＝６。
【０１１４】
２３日間の全観察期間において、各製剤のうち、１０μｌを罹患眼に１０：１４時間間隔で１日２回適用した。開始前に、および試験中は１日１回、すべての動物の体重を記録した。２１日目に、蛍光眼底カメラ（Ｋｏｗｅ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｄｆ，Ｊａｐａｎ）を使用して、血管造影を実施した。ここで、麻酔および瞳孔散大後に、１０％ナトリウムフルオレセイン（水に溶解した色素）を皮下注射し、色素注入の約２分後に画像を記録した。グループの振り分けを把握していない３人の異なる調査員が、血管造影図におけるフルオレセインの血管漏出を評価した（実施例１〜３対各ビヒクル）。各病変を０（漏出なし）〜３（強く染色された）スコア化し、６つの病変すべての平均を各動物の値として使用した。２３日目に動物を屠殺し、眼を取り出し、４％パラホルムアルデヒド溶液中、室温で１時間固定した。洗浄後、網膜を慎重に剥離し、強膜−脈絡膜複合体を洗浄し、ブロッキングし、脈管構造を可視化するためにＦＩＴＣ−イソレクチンＢ４抗体で染色した。次いで、強膜−脈絡膜をフラットマウントし、蛍光顕微鏡（Ｋｅｙｅｎｃｅ  Ｂｉｏｚｅｒｏ）下において４８８ｎｍの励起波長で検査した。ＩｍａｇｅＴｏｏｌソフトウェアを使用して、脈絡膜血管新生の領域（μｍ２）を測定した。
【０１１５】
結果：
Ａ）血管漏出に関する有効性（２１日目の血管造影スコア）：
図１：２１日目のビヒクル（オレオイルポリエチレングリコールグリセリド（ラブラフィル）、製剤ａ）およびレゴラフェニブ（実施例１、製剤ｂ）処置動物の血管造影スコア。データを平均±ＳＤとして示す。ｐ値はｔ検定による。Ｎ＝８／群。
【表６】
2016507505.tif 000010
【０１１６】
図２：２１日目のビヒクル（パラフィン、製剤ｃ）およびレゴラフェニブ（実施例２、製剤ｄ）処置動物の血管造影スコア。データを平均±ＳＤとして示す。ｐ値はｔ検定による。Ｎ＝８／群。
【表７】
2016507505.tif 000011
【０１１７】
図３：２１日目のビヒクル（水ベース、製剤ｅ）およびレゴラフェニブ（実施例３、製剤ｆ）処置動物の血管造影スコア。データを平均±ＳＤとして示す。ｐ値はｔ検定による。Ｎ＝６／群。
【表８】
2016507505.tif 000012
【０１１８】
Ｂ）血管新生に関する有効性（２３日目の血管新生領域）：
図４：２３日目のビヒクル（オレオイルポリエチレングリコールグリセリド（ラブラフィル）、製剤ａ）およびレゴラフェニブ（実施例１、製剤ｂ）処置動物の血管新生領域。データを平均±ＳＤとして示す。ｐ値はｔ検定による。Ｎ＝８／群。
【表９】
2016507505.tif 000013
【０１１９】
図５：２３日目のビヒクル（パラフィン、製剤ｃ）およびレゴラフェニブ（実施例２、製剤ｄ）処置動物の血管新生領域。データを平均±ＳＤとして示す。ｐ値はｔ検定による。Ｎ＝８／群。
【表１０】
2016507505.tif 000014
【０１２０】
図６：２３日目のビヒクル（水ベース、製剤ｅ）およびレゴラフェニブ（実施例３、製剤ｆ）処置動物の血管新生領域。データを平均±ＳＤとして示す。ｐ値はｔ検定による。Ｎ＝５／群。
【表１１】
2016507505.tif 000015
【０１２１】
両方の群において、組織の質が悪かったために、１つのフラットマウント調製物をそれぞれ評価することができなかった。
【０１２２】
実施例１の結果：
【表１２】
2016507505.tif 000016
【０１２３】
実施例２の結果：
【表１３】
2016507505.tif 000017
【０１２４】
実施例３の結果：
【表１４】
2016507505.tif 000018
【０１２５】
実施例４の結果：
【表１５】
2016507505.tif 000019
【０１２６】
実施例５の結果：
【表１６】
2016507505.tif 000020
【０１２７】
［実施例７］：眼の薬物動態：
Ａ）
実験日に、エッペンドルフピペットを使用することによって、様々なビヒクルの懸濁液として規定用量の試験化合物（レゴラフェニブ・一水和物２０ｍｇ／ｍｌ）を各眼に適用した。適用の２４〜９６時間後において、一連（８〜１２つの時点）の動物を屠殺して、これらの動物（ラット）の眼を得た。１ｍｌの生理食塩溶液中でこれらの眼を少なくとも２回洗浄し、その後、紙片で乾燥した。眼内における試験化合物の総濃度を決定するために、それを規定量の生理食塩溶液にホモジネートし、１アリコートのホモジネートをアセトニトリルでスパイクして、溶液中のタンパク質を沈殿させた。遠心分離後、適切なＬＣ／ＭＳ−ＭＳ法を用いて、上清中の試験化合物およびその生じ得る公知の分解産物を定量した。眼のいくつかの規定のコンパートメント内において、試験化合物またはその生じ得る公知の分解産物の濃度を決定し、眼を適切なコンパートメントに解剖し、各コンパートメントをホモジネートし、上記のように処理および測定する。
【０１２８】
このようにして、濃度−時間曲線を決定する；次いで、これを使用して、特定の製剤の定性（最大濃度および半減期）を評価するための標準薬物動態パラメータを計算する。試験化合物またはその放出された活性医薬成分について計算した標準薬物動態パラメータは、ＡＵＣｎｏｒｍ、ＣｍａｘおよびＭＲＴ（平均滞留時間）である。
【０１２９】
等用量の様々な製剤の眼濃度−時間曲線から計算したレゴラフェニブに関する薬物動態パラメータを以下の表に示す。
【表１７】
2016507505.tif 000021
【０１３０】
Ｂ）
規定量（３０μＬ）のパラフィン懸濁液を３匹の非麻酔雌性ウサギの各眼の涙嚢下部に投与した。ガラスキャピラリーを６０分間にわたって使用して、涙液の重量管理サンプル（ｎ＝８）を数個採取した。この液体中の化合物濃度の決定および薬物動態パラメータの評価は、上記と同じである。
【表１８】
2016507505.tif 000022
【０１３１】
結果は、涙液中および角膜上における活性剤の驚くべき高滞留時間を示している。
【０１３２】
［実施例８］：レーザー誘導性脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）非ヒト霊長類モデルにおける様々なレゴラフェニブ含有製剤の局所有効性
本研究の目的は、本発明の局所眼科用医薬組成物の１日２回の局所投与（点眼薬）が、レーザー誘導性脈絡膜血管新生の非ヒト霊長類モデル（Ｒｙａｎ，１９８２，Ｋｒｚｙｓｔｏｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｎｏｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）における臨床的に重要なグレードＩＶ病変の軽減をもたらすかを決定することであった。
【０１３３】
この目的のために、明らかな眼の異常の兆候がない色素性非ヒト霊長類（カニクイザル）を合計５１匹選択し、３つのグループにランダムに振り分けた。０日目に、腹腔内注射（１０〜１２ｍｇ／ｋｇケタミン）によって、動物を麻酔した。一滴の１％トロピカミドを滴下して瞳孔を散大させた後、５３２ｎｍアルゴンレーザーを使用して、１匹の動物（病変サイズ：５０μｍ、レーザー強度：３００〜５００ｍＷ；刺激持続時間：５０ミリ秒）当たり１個の眼球の９個の網膜円孔を焼却することによって（ブルッフ膜の破壊、１匹の動物においてのみ、８個の病変しか配置することができなかった、レゴラフェニブ／パラフィン群の動物５）、脈絡膜血管新生を誘導した。
【０１３４】
以下の製剤が含まれていた：
ｋ）軽質流動パラフィン、または２％（ｗ／ｖ）の疎水性シリカを含有する軽質流動パラフィン（ビヒクルコントロール）、ｎ＝２３
ｌ）レゴラフェニブ・一水和物の２０ｍｇ／ｍｌ軽質流動パラフィン懸濁液、ｎ＝１６
ｍ）２％（ｗ／ｖ）の疎水性シリカを含有するレゴラフェニブ・一水和物の２０ｍｇ／ｍｌ軽質流動パラフィン懸濁液、ｎ＝１２
２１日間の全観察期間において、各製剤のうち、５０μｌを罹患眼に１２：１２時間間隔で１日２回適用した。開始前に、および試験中は１日１回、すべての動物の体重を記録した。２１日目に、蛍光眼底カメラ（Ｋｏｗａ  ＶＸ−１０ｉ，ＪａｐａｎまたはＦＦ４５０  ｐｌｕｓ  ＩＲｕ  Ｒｅｔｉｎａ  Ｃａｍｅｒａ，Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｍｅｄｉｔｅｃ，Ｊｅｎａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、血管造影を実施した。ここで、麻酔および瞳孔散大後に、１０％ナトリウムフルオレセイン（水に溶解した色素０．１ｍＬ／ｋｇ）を皮下注射し、色素注入の約２分後（初期）および１０分後（後期）に画像を記録した。グループの振り分けを把握していない調査員が、以下のグレードにしたがって、血管造影図におけるフルオレセインの血管漏出をスコア化した：「グレードＩ」（過蛍光なし）、「グレードＩＩ」（色素漏出を伴わない過蛍光）、「グレードＩＩＩ」（過蛍光（初期）、および軽度の色素漏出（後期））、または「グレードＩＶ」（過蛍光（初期）、および焼却領域の境界を越える重度の色素漏出（後期））。グレードＩＶ病変は臨床的に重要であると考えられているので、主要な読み出し情報とみなした。動物１匹当たり、９個の病変のうちのグレードＩＶ病変の割合を生データとして取り出した。
【０１３５】
製剤ｋ）：
ゴム栓で蓋をした褐色ガラスボトルに軽質流動パラフィンを充填し、フランジアルミニウムクロージャで密封した。２５ｋＧＹ以上のガンマ線照射を使用して、２３個のボトルのうちの１１個を最終的に滅菌した。
【０１３６】
５．０ｇの疎水性コロイド状シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２）を２０６．５６３２ｇの軽質流動パラフィンに追加してもよく、バッチ高剪断ミキサーを使用して４５分間ホモジナイズした。ゴム栓で蓋をした褐色ガラスボトルに媒体を充填し、フランジアルミニウムクロージャで密封した。
【０１３７】
製剤ｌ）：
４１．４９４ｇの微粉化レゴラフェニブ・一水和物（４０．０ｇのレゴラフェニブに相当）を１６７６．５０ｇの軽質流動パラフィンに懸濁した。この懸濁液を室温で１０分間撹拌した。その後、インライン高剪断ミキサーを使用して、この懸濁液を１０，０００〜１２，０００ｒｐｍで３０分間ホモジナイズした。温度を４０℃以下に制御した。連続撹拌中にこの懸濁液を褐色ガラスボトルに充填し、このボトルをゴム栓で蓋をして、フランジアルミニウムクロージャで密封した。２５ｋＧｙ以上のガンマ線照射によって、１６個のボトルのうちの１１個について最終的に滅菌を実施した。
【０１３８】
製剤ｍ）：
５．０ｇの疎水性コロイド状シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２）を２０６．５６３ｇの軽質流動パラフィンに追加し、バッチ高剪断ミキサーを使用して４５分間ホモジナイズした。温度を４０℃以下に設定した。５．１８７ｇのレゴラフェニブ・一水和物（５．０ｇのレゴラフェニブに相当）を分散媒に懸濁し、バッチ高剪断ミキサーを使用して、この懸濁液を１０，０００〜１２，０００ｒｐｍで４５分間ホモジナイズした。温度を４０℃以下に制御した。連続撹拌中にこの懸濁液を褐色ガラスボトルに充填し、このボトルをゴム栓で蓋をして、フランジアルミニウムクロージャで密封した。２５ｋＧｙ以上のガンマ線照射によって、１２個のボトルのうちの５個について最終的に滅菌を実施した。
【０１３９】
結果：
Ａ）血管漏出に関する有効性（２１日目の血管造影スコア）：図７：それぞれ、２％疎水性シリカの有無の場合のビヒクル処置動物（ビヒクル＝製剤ｋ）、および２％疎水性シリカの有無の場合のレゴラフェニブ処置動物（パラフィン＝製剤ｌおよびパラフィン２％シリカ＝製剤ｍ）における２１日目のグレードＩＶ病変の％データを平均±ＳＥＭとして示す。
【表１９】
2016507505.tif 000023
【０１４０】
2016507505.tif 000024
【０１４１】
特定の実施形態に関して本発明を開示したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱せずに、本発明の他の実施形態およびバリエーションを考案し得ることは明らかである。特許請求の範囲は、このような実施形態および均等なバリエーションのすべてを含むと解すべきものである。
【図１】
2016507505.tif 000025
【図２】
2016507505.tif 000026
【図３】
2016507505.tif 000027
【図４】
2016507505.tif 000028
【図５】
2016507505.tif 000029
【図６】
2016507505.tif 000030
【図７】
2016507505.tif 000031
【国際調査報告】
2016507505.tif 000032
2016507505.tif 000033