(57)【要約】ＳＵＭＯ活性化酵素（ＳＡＥ）の阻害剤として有用な、式（Ｉ）の化合物2016523925.tif 000350または薬剤として許容されるその塩を開示する（式中、Ｙ、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｘ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、ｍ及びＧは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置において記載した立体化学配置は絶対立体化学を示す）。本開示の化合物を含む医薬組成物、及び増殖性、炎症性、心臓血管及び神経変性疾患または病気の治療において該組成物を用いる方法、もまた提供する。
2016523925.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１４５】
2016523925.tif 000344
または薬剤として許容されるその塩
（式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示し；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒａは、水素、フルオロ、−ＮＨ２、または−ＯＨであり；
Ｒａ’は、水素またはフルオロであり；ただし、Ｒａが−ＮＨ２または−ＯＨである場合、Ｒａ’は水素であることを条件とし；
Ｒｃは、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）またはＮであり；
Ｘ２はＣ（Ｒｄ）またはＮであり；
それぞれ存在するＲｄは独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｄ’は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、または−Ｔ２−Ｒ３であり；
Ｔ２は独立して存在する０〜３個のＲ３ｃで任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキレン鎖であり；
Ｒ３は−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２であり；
それぞれ存在するＲ３ａは独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｃ１−４アルキルであり；
それぞれ存在するＲ３Ｃは独立してＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅ’は、水素もしくはＣ１−４アルキルであり；または、ＲｅはＲｅ’と共に３〜６員の脂環式環を形成し；
ｍは０〜２であり；  
Ｒｆは、水素、クロロまたはＣ１−４アルキルであり；
ＧはＲ１または−Ｌ１−Ｒ１であり；  
Ｌ１は
【化１４６】
2016523925.tif 000345
−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−である；ただし、Ｌ１が−ＳＯ２−である時、ｍは０であることを条件とし；
Ｒ１は、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり、式中、Ｒ１はｎ個存在するＲ２にて任意的に置換されてよく、式中、それぞれ存在するＲ２は独立して−Ｒ２ａ、−Ｔ１−Ｒ２ｄ、−Ｔ１−Ｒ２ａ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｄであり；
ｎは１〜５であり；
それぞれ存在するＲ２ａは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｂ）２、もしくはＳｉ（Ｒ２ｃ）３、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６ハロ脂肪族であり；
それぞれ存在するＲ２ｂは独立して水素、もしくは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、３〜１０員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、もしくは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールからから選択される、任意に置換された基であり；または、２個存在するＲ２ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
それぞれ存在するＲ２ｃは独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、３〜１０員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり；  
それぞれ存在するＲ２ｄは独立して水素、または、３〜１０員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、もしくは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり；  
それぞれ存在するＲ２ｅは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
それぞれ存在するＶ１は独立して−Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｅ）−Ｏ−であり；かつ
Ｔ１は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は任意に−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−により中断されるかまたは、Ｔ１もしくはその一部分は任意に、任意に置換された３〜７員の脂環式もしくはヘテロシクリル環の一部を形成し、式中、Ｒ４は水素または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基である）。
【請求項２】
式中、Ｙが−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｘ１がＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
ｍは１または２であり、
Ｒｅは水素、メチル、またはエチルであり、かつ
Ｒｅ’は水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）
【化１４７】
2016523925.tif 000346
で表される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩
（式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示す）。
【請求項６】
式（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）
【化１４８】
2016523925.tif 000347
により表される、請求項５に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩
（式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示す）。
【請求項７】
式中、Ｘ１がＮである、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｘ２がＮである請求項５または６に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｘ２がＣ（Ｒｄ）である請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、ｍが１または２である請求項５〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
式中、ｍが１である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、
Ｒｅは水素、メチル、またはエチルであり、かつ
Ｒｅ’は水素である、
請求項５〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
式中、Ｒｅが水素である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、それぞれ存在するＲｄは独立して水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルである、請求項５〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式中、Ｒｄが水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式中、Ｒｄ’は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルである、請求項５〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
式中、Ｒｄが水素またはメチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式中、ＧがＲ１である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
式中、Ｒ１は、３〜１０員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１は非置換であるか、ｎ個存在するＲ２で置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式中、Ｒ１は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イミダゾピリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズチアジアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、インダニル、テトラヒドロインダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、オキソジヒドロピリジル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、オキセタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロヘプタニル、アザビシクロオクタニル、オキサビシクロオクタニル、ビシクロノニル、ビシクロオクタニル、またはアダマンチルであり、Ｒ１は非置換であるか、ｎ個存在するＲ２で置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
式中、Ｒ１はフラニル、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルであり、Ｒ１は非置換であるか、またはｎ個存在するＲ２で置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式中、Ｒ１は１〜３個存在するＲ２により任意に置換され、それぞれ存在するＲ２は独立して−Ｒ２ａまたはＴ１−Ｒ２ａである、請求項１８〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
式中、
それぞれ存在するＲ２は独立して水素、−Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６フルオロ脂肪族であり、かつ
それぞれ存在するＲ２ｂは独立してＣ１−６脂肪族またはＣ１−６フルオロ脂肪族である、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式中、Ｒ１は１〜２個存在するＲ２により任意に置換され、それぞれ存在するＲ２は独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチン、シクロプロピル、またはフェニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式中、それぞれ存在するＲ２は独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチン、シクロプロピル、またはフェニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
式中、Ｒ１が
【化１４９−１】
2016523925.tif 000348
【化１４９−２】
2016523925.tif 000349
である、請求項１８〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
式中、Ｒ１が（ａ−ｉ）、（ａ−ｉｉｉ）、（ａ−ｉｖ）、（ａ−ｖ）、（ａ−ｖｉｉｉ）、または（ａ−ｘｉ）である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式中、それぞれ存在するＲ２は独立してクロロ、ブロモ、ヨード、またはメチルである、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−（２−フェニルシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−（２−フェニルシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−エチニルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタ−２−イン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（３−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［３−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（４，４−ジメチルペンタ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパ−２−イン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（５−クロロ−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［２−（メチルスルファニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝エタンスルホンアミド；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛［５−（メトキシメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（３−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−クロロ−５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛３−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（５−｛［１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（４−シクロペンチルブタ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛３−［（クロロアセチル）アミノ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（３−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（４−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（（Ｒ）−ビニルスルフィニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（（Ｓ）−ビニルスルフィニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（４−メトキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛［（２Ｓ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（５−クロロ−２−フリル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フリル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［３−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−エチニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２Ｓ）−（ペンタ−３−イン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２Ｒ）−（ペンタ−３−イン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛［５−（ジフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［２−（３−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−クロロ−２−フリル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（４，４−ジメチルペンタ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛［４−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（ペンタ−３−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛３−［アクリロイル（メチル）アミノ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［２−（１−ナフチル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛［６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（３−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛４−クロロ−３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［３−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
Ｎ−（｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチル）硫酸ジアミド；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリメチルシリル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛５−［（５−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（５−クロロ−１−｛［５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（４−メトキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（５−メチルヘキサ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−エチンベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−エチニル−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛５−［（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３−（｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（５−｛［１−（４−フルオロ−３−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−クロロ−２−フリル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（ブタ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（５−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（ペンタフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛５−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（３−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（ブタ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−｛［５−（｛１−［（５−フルオロ−２−フリル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（３−クロロ−２−チエニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（ペンタ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛［５−（ジフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（４−メトキシブタ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（３−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（４−フルオロ−３−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３−（｛１−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［５−メチル−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛［（２Ｓ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（モルホリン−４−イル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（シクロヘキサ−１−エン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛５−クロロ−１−［（５−クロロ−２−フリル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３−（｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［５−ブロモ−１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（メチルスルファニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−アリル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（３−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート］；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（３−ヨードベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−クロロ−２−フリル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−シクロヘキサ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−シクロヘキサ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛（１Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛（１Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパ−２−イン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［５−クロロ−１−（３−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３−（アクリロイルアミノ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（ペンタフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（ビニルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−（２−フェニルシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−（２−フェニルシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（ブタ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（３−ヨードベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（５−クロロ−２−フリル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フリル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（５−クロロ−２−フリル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フリル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−エチニルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛（１Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−｛（１Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−（２−フェニルシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−（２−フェニルシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；  
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［（１Ｓ）−１−（ペンタ−３−イン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；    
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［（１Ｒ）−１−（ペンタ−３−イン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（５−クロロ−２−フリル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フリル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−（３−ブロモベンジル）−５−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；  
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−（３−ブロモベンジル）−５−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート；
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート；
である、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるこれらの塩。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩及び製薬上許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
治療上有効な量の、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項３２】
癌の治療に用いるための、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【請求項３３】
癌治療に用いるための、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物または薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項３４】
癌治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物または薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項３５】
請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物または薬剤として許容されるその塩、及び製薬上許容できる担体を含む、それを必要とする患者における癌治療のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１３年７月２日に出願された米国仮特許出願第６１／８４２，０９７号に対する優先権を主張し、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
導入
低分子ユビキチン様修飾因子（ＳＵＭＯ）は、ユビキチン結合に類似の様式で、細胞タンパク質に共有結合したユビキチン様タンパク質（Ｕｂｌ）ファミリーのメンバーである（Ｋｅｒｓｃｈｅｒ，Ｏ．，Ｆｅｌｂｅｒｂａｕｍ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｈｏｃｈｓｔｒａｓｓｅｒ，Ｍ．２００６．Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ａｎｄ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ．２２：１５９−８０）。哺乳類細胞は３つの主要なアイソフォーム：ＳＵＭＯ１、ＳＵＭＯ２及びＳＵＭＯ３を発現する。ＳＵＭＯ２及びＳＵＭＯ３は約９５％のアミノ酸配列相同性を共有するが、ＳＵＭＯ１とは約４５％の配列相同性を有する（Ｋａｍｉｔａｎｉ，Ｔ．，Ｋｉｔｏ，Ｋ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｐ．，Ｆｕｋｕｄａ−Ｋａｍｉｔａｎｉ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｙｅｈ，Ｅ．Ｔ．１９９８．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｓｅｃｏｎｄ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｎｔｒｉｎ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７３（１８）：１１３４９−５３）。ＳＵＭＯタンパク質はタンパク質の単一のリジン残基に結合することができる（モノＳＵＭＯ化）か、または  ＳＵＭＯ鎖を形成するタンパク質に既に結合した、第２のＳＵＭＯタンパク質に結合することができる（ポリＳＵＭＯ化）。ＳＵＭＯ２／３は内部のコンセンサスＳＵＭＯ修飾部位を有するため、ＳＵＭＯ２／３のみがかかる鎖を形成することができる（Ｔａｔｈａｍ，Ｍ．Ｈ．，Ｊａｆｆｒａｙ，Ｅ．，Ｖａｕｇｈａｎ，Ｏ．Ａ．，Ｄｅｓｔｅｒｒｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｏｔｔｉｎｇ，Ｃ．Ｈ．，Ｎａｉｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｈ．，Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．２００１．Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｃｈａｉｎｓ  ｏｆ  ＳＵＭＯ−２  ａｎｄ  ＳＵＭＯ−３  ａｒｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｔｏ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｂｙ  ＳＡＥ１／ＳＡＥ２  ａｎｄ  Ｕｂｃ９．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（３８）：３５３６８−７４）。ＳＵＭＯ４は腎臓、リンパ節及び脾臓細胞に見られるアイソフォームであるが、ＳＵＭＯ４が細胞タンパク質に結合することができるかどうかは、知られていない。
【０００３】
３つのＳＵＭＯは全て、ＳＵＭＯ活性化酵素（ＳＡＥ）により、ＡＴＰに依存した様式で活性化される。ＳＡＥはＳＡＥ１（ＳＵＭＯ活性化酵素サブユニット１）及びＳＡＥ２（ＵＢＡ２）からなるヘテロ二量体である。ＳＡＥは他のＥ１活性化酵素同様に、ＡＴＰを使用してＳＵＭＯのＣ末端グリシン残基をアデニル化する。第２段階において、ＳＵＭＯのＣ末端グリシンとＳＡＥ２のシステイン残基との間で次いでチオエステル中間体が形成される。次にＳＵＭＯが、Ｅ１からＳＵＭＯ結合酵素（Ｅ２）であるＵＢＣ９のシステイン残基に輸送される。多くのＥ２酵素を含有するＵｂ経路とは異なり、Ｕｂｃ９はＳＵＭＯに対する唯一の既知の結合酵素であり、３つのＳＵＭＯタンパク質全てと機能する。ＳＵＭＯタンパク質は次に、直接またはＥ３リガーゼと共に、標的タンパク質のリジン側鎖のεアミノ基とのイソペプチド結合形成により、標的タンパク質に結合する。ＰＩＡＳ（活性化シグナル伝達物質のタンパク質阻害剤及び転写タンパク質の活性化因子）タンパク質並びにＲａｎ結合タンパク質２（ＲａｎＢＰ２）、並びにポリコーム２（Ｐｃ２）を含む、幾つかのＳＵＭＯ  Ｅ３リガーゼが同定されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．，ａｎｄ  Ｇｕｐｔａ，Ａ．Ａ．２００１．Ａｎ  Ｅ３−ｌｉｋｅ  ｆａｃｔｏｒ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ＳＵＭＯ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｙｅａｓｔ  ｓｅｐｔｉｎｓ．Ｃｅｌｌ．１０６（６）：７３５−４４；Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ａ．，Ｇａｓｔ，Ａ．，Ｓｅｅｌｅｒ，Ｊ．Ｓ．，Ｄｅｊｅａｎ，Ａ．；Ｍｅｌｃｈｉｏｒ，Ｆ．２００２．Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｉｎ  ＲａｎＢＰ２  ｈａｓ  ＳＵＭＯ１  Ｅ３  ｌｉｇａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｃｅｌｌ．１０８（１）：１０９−２０；Ｋａｇｅｙ，Ｍ．Ｈ．，Ｍｅｌｈｕｉｓｈ，Ｔ．Ａ．，ａｎｄ  Ｗｏｔｔｏｎ，Ｄ．２００３．Ｔｈｅ  ｐｏｌｙｃｏｍｂ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｃ２  ｉｓ  ａ  ＳＵＭＯ  Ｅ３．Ｃｅｌｌ．１１３（１）：１２７−３７）。細胞標的に結合すると、ＳＵＭＯは基質タンパク質の機能、細胞内局在性、複合体形成及び／または安定性を調節する（Ｍuｌｌｅｒ，Ｓ．，Ｈｏｅｇｅ，Ｃ．，Ｐｙｒｏｗｏｌａｋｉｓ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｊｅｎｔｓｃｈ，Ｓ．２００１．ＳＵＭＯ，ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ’ｓ  ｍｙｓｔｅｒｉｏｕｓ  ｃｏｕｓｉｎ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２（３）：２０２−１０）。ＳＵＭＯ結合は、ＳＥＮＰと呼ばれる脱ＳＵＭＯ化酵素の活動によって可逆的であり（Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．２００７．ＳＵＭＯ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：ａ  ｔｗｉｓｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔａｉｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１７（８）：３７０−６）、ＳＵＭＯタンパク質は次に、更なる結合サイクルに関与することができる。
【０００４】
ＳＡＥにより開始されたＳＵＭＯ結合は、細胞周期制御、転写制御、細胞タンパク質標的化、ゲノムの完全性の維持、染色体分離、及びタンパク質安定性を含む種々の細胞プロセスの制御において主要な役割を演じる（Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．２００５．ＳＵＭＯ：ａ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．１８（１）：１−１２；Ｇｉｌｌ，Ｇ．２００４．ＳＵＭＯ  ａｎｄ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｕｓ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ｓｉｍｉｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ？  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１８（１７）：２０４６−５９）。例えばＳＵＭＯ結合は、ＲａｎＧＡＰ１を核孔複合体に標的化することにより、ＲａｎＧＡＰ１の細胞内局在性の変化を引き起こす（Ｍａｈａｊａｎ，Ｒ．，Ｄｅｌｐｈｉｎ，Ｃ．，Ｇｕａｎ，Ｔ．，Ｇｅｒａｃｅ，Ｌ．，ａｎｄ  Ｍｅｌｃｈｉｏｒ，Ｆ．１９９７．Ａ  ｓｍａｌｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＲａｎＧＡＰ１  ｔｏ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｏｒｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＲａｎＢＰ２．Ｃｅｌｌ．８８（１）：９７−１０７０）。ＳＵＭＯ化はユビキチン化の影響を弱めた後、ＩκＢの分解をブロックすることにより、ＮＦ−κＢ活性化を陰性制御する（Ｄｅｓｔｅｒｒｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｍ．Ｓ．，Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．１９９８．ＳＵＭＯ−１  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩｋａｐｐａＢａｌｐｈａ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．２（２）：２３３−９）。ＳＵＭＯ化は、抑制及び刺激効果の両方を示す転写において重要な役割を果たすことが報告されている。調節される多くの転写節は、癌において重要な役割を果たす。例えば、ＳＵＭＯ化はｐ５３及びＨＳＦ２といった転写因子の転写活性を刺激する（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｍ．Ｓ．，Ｄｅｓｔｅｒｒｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｌａｉｎ，Ｓ．，Ｍｉｄｇｌｅｙ，Ｃ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｄ．Ｐ．，ａｎｄ  Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．１９９９．ＳＵＭＯ−１  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｐ５３．ＥＭＢＯ  Ｊ．１８（２２）：６４５５−６１；Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｈｏｎｇ，Ｙ．，Ｒｏｇｅｒｓ，Ｒ．，Ｍａｔｕｎｉｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｐａｒｋ−Ｓａｒｇｅ，Ｏ．Ｋ．，Ｓａｒｇｅ，Ｋ．Ｄ．２００１．Ｓｕｍｏ−１  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ２，ａ  ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｂｏｄｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（２１）：１８５１３−８）。その一方、ＳＵＭＯ結合はＬＥＦ（Ｓａｃｈｄｅｖ，Ｓ．，Ｂｒｕｈｎ，Ｌ．，Ｓｉｅｂｅｒ，Ｈ．，Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ａ．，Ｍｅｌｃｈｉｏｒ，Ｆ．，Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｌ，Ｒ．２００１．ＰＩＡＳｙ，ａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ＳＵＭＯ  Ｅ３  ｌｉｇａｓｅ，ｒｅ��ｒｅｓｓｅｓ  ＬＥＦ１  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｂｏｄｉｅｓ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１５（２３）：３０８８−１０３）及びｃ−Ｍｙｂ（Ｂｉｅｓ，Ｊ．，Ｍａｒｋｕｓ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｗｏｌｆｆ，Ｌ．２００２．Ｃｏｖａｌｅｎｔ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＳＵＭＯ−１  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃ−Ｍｙｂ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｍｏｄｉｆｉｅｓ  ｉｔｓ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｃａｐａｃｉｔｙ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７７（１１）：８９９９−９００９）等の転写因子の転写活性を抑制する。したがってＳＵＭＯ結合は、癌細胞の生残に重要である、遺伝子の発現及び成長制御経路を制御する。
【０００５】
ＳＡＥ経路の構成要素の変化した発現は、多発性骨髄腫（Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｊ．Ｊ．，Ｐｅｌｌｕｒｕ，Ｄ．，Ｌｅｆｋｉｍｍｉａｔｉｓ，Ｋ．，Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ，Ｍ．，Ｐｒａｂｈａｌａ，Ｒ．Ｈ．，Ｇｒｅｉｐｐ，Ｐ．Ｒ．，Ｂａｒｌｏｇｉｅ，Ｂ．，Ｔａｉ，Ｙ．Ｔ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｃ．，Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ，Ｊ．Ｄ．Ｊｒ．，Ａｎｎｕｎｚｉａｔａ，Ｃ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｍｕｎｓｈｉ，Ｎ．Ｃ．２０１０．Ｔｈｅ  ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｓ  ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ａｎｄ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｂｌｏｏｄ．１１５（１４）：２８２７−３４）；及び乳癌（Ｃｈｅｎ，Ｓ．Ｆ．，Ｇｏｎｇ，Ｃ．，Ｌｕｏ，Ｍ．，Ｙａｏ，Ｈ．Ｒ．，Ｚｅｎｇ，Ｙ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｓｕ，Ｆ．Ｘ．２０１１．Ｕｂｃ９  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｈｉｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．３０（９）：６３８−４４）を含む種々の癌型で指摘されている（Ｍｏｓｃｈｏｓ，Ｓ．Ｊ．，Ｊｕｋｉｃ，Ｄ．Ｍ．，Ａｔｈａｎａｓｓｉｏｕ，Ｃ．，Ｂｈａｒｇａｖａ，Ｒ．，Ｄａｃｉｃ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｘ．，Ｋｕａｎ，Ｓ．Ｆ．，Ｆａｙｅｗｉｃｚ，Ｓ．Ｌ．，Ｇａｌａｍｂｏｓ，Ｃ．，Ａｃｑｕａｆｏｎｄａｔａ，Ｍ．，Ｄｈｉｒ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｂｅｃｋｅｒ，Ｄ．２０１０．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｕｂｃ９，ｔｈｅ  ｓｉｎｇｌｅ  ｓｍａｌｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ（ＳＵＭＯ）Ｅ２  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ，ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ．４１（９）：１２８６−９８０）。加えて、前臨床試験は、Ｍｙｃ駆動型癌が特に、ＳＡＥ阻害に対して感受性が高い場合があることを示している（Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｋａｈｌｅ，Ｋ．Ｔ．，Ｓｕｎ，Ｔ．，Ｍｅｅｒｂｒｅｙ，Ｋ．Ｌ．，Ｓｃｈｌａｂａｃｈ，Ｍ．Ｒ．，Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｅ．Ｍ．，Ｓｋｉｎｎｅｒ，Ｓ．Ｏ．，Ｘｕ，Ｑ．，Ｌｉ，Ｍ．Ｚ．，Ｈａｒｔｍａｎ，Ｚ．Ｃ．，Ｒａｏ，Ｍ．，Ｙｕ，Ｐ．，Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ−Ｖｉｄａｎａ，Ｒ．，Ｌｉａｎｇ，Ａ．Ｃ．，Ｓｏｌｉｍｉｎｉ，Ｎ．Ｌ．，Ｂｅｒｎａｒｄｉ，Ｒ．Ｊ．，Ｙｕ，Ｂ．，Ｈｓｕ，Ｔ．，Ｇｏｌｄｉｎｇ，Ｉ．，Ｌｕｏ，Ｊ．，Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｃ．Ｋ．，Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｃ．Ｊ．，Ｈｉｌｓｅｎｂｅｃｋ，Ｓ．Ｇ．，Ｓｃｈｉｆｆ，Ｒ．，Ｓｈａｗ，Ｃ．Ａ．，Ｅｌｌｅｄｇｅ，Ｓ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ，Ｔ．Ｆ．２０１２．Ａ  ＳＵＭＯｙｌａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｓｕｂｐｒｏｇｒａｍ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｍｙｃ−ｄｒｉｖｅｎ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３３５（６０６６）：３４８−５３）。ＳＵＭＯ結合は腫瘍細胞の増殖及び生残の原因となる本質的な細胞機能を制御するため、ＳＡＥを標的化することは、癌等の増殖性疾患の治療するためのアプローチを示すことができる。
【０００６】
ＳＡＥ阻害剤は、腫瘍学外のその他の病気及び状態の治療にもまた、適用可能であってよい。例えば、ＳＵＭＯは神経変性病において重要な役割を果たすタンパク質を修飾する（Ｓｔｅｆｆａｎ，Ｊ．Ｓ．，Ａｇｒａｗａｌ，Ｎ．，Ｐａｌｌｏｓ，Ｊ．，Ｒｏｃｋａｂｒａｎｄ，Ｅ．，Ｔｒｏｔｍａｎ，Ｌ．Ｃ．，Ｓｌｅｐｋｏ，Ｎ．，Ｉｌｌｅｓ，Ｋ．，Ｌｕｋａｃｓｏｖｉｃｈ，Ｔ．，Ｚｈｕ，Ｙ．Ｚ．，Ｃａｔｔａｎｅｏ，Ｅ．，Ｐａｎｄｏｌｆｉ，Ｐ．Ｐ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．，Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｌ．２００４．ＳＵＭＯ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３０４（５６６７）：１００−４；  Ｄｏｒｖａｌ，Ｖ．，ａｎｄ  Ｆｒａｓｅｒ，Ｐ．Ｅ．２００６．Ｓｍａｌｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ（ＳＵＭＯ）ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎａｔｉｖｅｌｙ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｔａｕ  ａｎｄ  ａｌｐｈａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２８１（１５）：９９１９−２４；  Ｂａｌｌａｔｏｒｅ，Ｃ．，Ｌｅｅ，Ｖ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｑ．２００７．Ｔａｕ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８（９）：６６３−７２）。ＳＵＭＯ化はまた、病原性ウイルス感染、炎症及び心臓機能において重要な役割を果たすことが報告されている（Ｌｅｅ，Ｈ．Ｒ．，Ｋｉｍ，Ｄ．Ｊ．，Ｌｅｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｃｈｏｉ，Ｃ．Ｙ．，Ａｈｎ，Ｂ．Ｙ．，Ｈａｙｗａｒｄ，Ｇ．Ｓ．，ａｎｄ  Ａｈｎ，Ｊ．Ｈ．２００４．Ａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ  ＩＥ１  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｏ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＭＬ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｉｔｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．７８（１２）：６５２７−４２；  Ｌｉｕ，Ｂ．，ａｎｄ  Ｓｈｕａｉ，Ｋ．２００９．Ｓｕｍｍｏｎ  ＳＵＭＯ  ｔｏ  ｗｒｅｓｔｌｅ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．３５（６）：７３１−２；Ｗａｎｇ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｊ．２０１０．Ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．１０７（１）：１９−２９）。
したがって、特に増殖性、炎症性、心臓血管及び神経変性疾患の治療に対して良好な治療特性を有する新規のＳＡＥ阻害剤を提供することが有益である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｋｅｒｓｃｈｅｒ，Ｏ．，Ｆｅｌｂｅｒｂａｕｍ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｈｏｃｈｓｔｒａｓｓｅｒ，Ｍ．２００６．Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ａｎｄ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ．２２：１５９−８０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本出願は、ＳＡＥ阻害剤であり、結果的に増殖性、炎症性、心臓血管及び神経変性疾患の治療に有用である化合物を提供する。本開示の化合物は、式（Ｉ）
【化１】
2016523925.tif 000003
または薬剤として許容されるその塩で表され、
式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示し；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒａは、水素、フルオロ、−ＮＨ２、または−ＯＨであり；
Ｒａ’は、水素またはフルオロであり；ただし、Ｒａが−ＮＨ２または−ＯＨである場合、Ｒａ’は水素であることを条件とし；
Ｒｃは、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒｄ）−またはＮであり；
それぞれ存在するＲｄは独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４脂肪族またはＣ１−４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｄ’は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、または−Ｔ２−Ｒ３であり；
Ｔ２は独立して存在する０〜３個のＲ３ｃで任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキレン鎖であり；
Ｒ３は−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２であり；
それぞれ存在するＲ３ａは独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｃ１−４アルキルであり；
それぞれ存在するＲ３Ｃは独立してＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅ’は、水素もしくはＣ１−４アルキルであり；または、ＲｅはＲｅ’と共に３〜６員の脂環式環を形成し；
ｍは０〜２であり；  
Ｒｆは、水素、クロロまたはＣ１−４アルキルであり；
ＧはＲ１または−Ｌ１−Ｒ１であり；  
Ｌ１は
【化２】
2016523925.tif 000004
−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２であり；ただし、Ｌ１が−ＳＯ２−である時、ｍは０であることを条件とし；
Ｒ１は、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり、式中、Ｒ１はｎ個存在するＲ２にて任意的に置換されてよく、式中、それぞれ存在するＲ２は独立して−Ｒ２ａ、−Ｔ１−Ｒ２ｄ、−Ｔ１−Ｒ２ａ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｄであり；
ｎは１〜５であり；
それぞれ存在するＲ２ａは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｂ）２、もしくはＳｉ（Ｒ２ｃ）３、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６ハロ脂肪族であり；
それぞれ存在するＲ２ｂは独立して水素、もしくは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、３〜１０員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、もしくは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールからから選択される、任意に置換された基であり；または、２個存在するＲ２ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環を形成し；
それぞれ存在するＲ２ｃは独立して、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、３〜１０員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり；  
それぞれ存在するＲ２ｄは独立して水素、または、３〜１０員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、もしくは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり；  
それぞれ存在するＲ２ｅは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
それぞれ存在するＶ１は独立して−Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｅ）−Ｏ−であり；かつ
Ｔ１は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は任意に−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−により中断されるかまたは、Ｔ１もしくはその一部分は任意に、任意に置換された３〜７員の脂環式もしくはヘテロシクリル環の一部を形成し、式中、Ｒ４は水素または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示の化合物としては、上の式（Ｉ）で一般に記載されるものが挙げられ、本明細書にて開示されたクラス、サブクラス及び種により更に説明される。本明細書の各変数に対して記載した幾つかの部分集合は、構造的部分集合のいずれかとしても同様に使用可能であると理解されよう。本明細書で使用する場合、特に指示がない限り、以下の定義を適用しなければならない。  
【００１０】
本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、上で一般に開示されるもの等、または本明細書にて開示された特定のクラス、サブクラス及び種により例示される、１種以上の置換基により任意に置換されてよい。語句「任意に置換された」は、語句「置換されたまたは非置換の」と同じ意味で用いられると理解されよう。一般に、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、置換が安定な、または化学的に適した化合物をもたらすという条件で、指定した部位の水素ラジカルが、明記した置換基のラジカルにより置換されることを意味する。用語「置換可能な」とは、指定した原子に関して使用される場合、原子に結合するものが水素ラジカルであることを意味し、水素原子を好適な置換基のラジカルによって置き換えることができる。特に指示がない限り、「任意に置換された」基は、基のそれぞれの置換可能な位置において置換基を有してよく、また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一または異なるのいずれかであってよい。本開示で想定される置換基の組み合わせは例えば、安定した、または化学的に適した化合物の形成が得られるものである。    
【００１１】
安定した化合物または化学的に適した化合物は、約−８０℃〜約＋４０℃の温度で、湿気または化学的に反応性である他の条件がない状態で、少なくとも１週間維持された際に、化学構造が実質的に変化しないもの、または患者に対する治療もしくは予防投与のために有用な、完全性を十分長く維持する化合物である。  
【００１２】
語句「１つ以上の置換基」とは、本明細書で使用する場合、安定性及び化学的適合性の上記条件を満たす場合に、利用可能な結合部位の数に基づいた、１個から可能な最大数の置換基に等しい複数の置換基を意味する。
【００１３】
本明細書で使用する場合、用語「独立して選択される」とは、単一の化合物において、所与の変数の複数の例に対して、同一のまたは異なる値が選択され得ることを意味する。  
【００１４】
本明細書で使用する場合、「窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和、部分的不飽和、もしくは芳香族単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の部分的不飽和、もしくは芳香族二環式系」とは、脂環式、複素環式、アリール及びヘテロアリール環を含む。    
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「芳香族」は、一般に以下及び本明細書に記載されるアリール及びヘテロアリール基を含む。
【００１６】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は本明細書で使用する場合、任意に置換された直鎖もしくは分枝状Ｃ１−１２炭化水素、または完全に飽和した、もしくは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない環式Ｃ１−１２炭化水素を意味する（本明細書においては、「炭素環」、「脂環式」、「シクロアルキル」、もしくは「シクロアルケニル」としてもまた言及される）。例えば、好適な脂肪族基としては、任意に置換された線状、分枝状、または環状アルキル、アルケニル、アルキニル基、及び（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル等のこれらのハイブリッドが挙げられる。別に明記されない限り、種々の実施形態において、脂肪族基は１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する。  
【００１７】
用語「アルキル」は単独でまたはより大きな部位の一部として使用される場合、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。  
【００１８】
用語「アルケニル」は、単独でまたはより大きな部位の一部として使用される場合、少なくとも１つの二重結合を有し、かつ２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜５、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。
【００１９】
用語「アルキニル」は、単独でまたはより大きな部位の一部として使用される場合、少なくとも１つの三重結合を有し、かつ２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜５、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。
【００２０】
用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「カルボシクロ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）」、または「炭素環式」は、単独でまたはより大きな部位の一部として使用される場合、３〜約１４個の環炭素原子を有する、任意に置換された飽和または部分的不飽和環式脂肪族環系を意味する。いくつかの実施形態では、脂環式基は３〜８または３〜６個の環炭素原子を有する、任意に置換された単環式炭化水素である。脂環式基としては、任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「カルボシクロ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）」、または「炭素環式」は、更に任意に置換された、架橋したまたは縮合した、６〜１２、６〜１０、または６〜８個の環炭素原子を有する二環式環も包含し、二環式環中の任意の個々の環は３〜８個の環炭素原子を有する。    
【００２１】
用語「シクロアルキル」とは、任意に置換された、約３〜約１０個の環炭素原子の飽和環系を意味する。典型的な単環シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００２２】
用語「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、約３〜約１０個の炭素原子を有する、任意に置換された非芳香族単環式または多環式環系を意味する。典型的な単環シクロアルケニル環としては、シクロペンチル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられる。
【００２３】
用語「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルコキシ」とは、場合によって１つ以上のハロゲン原子で置換された脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基を意味する。本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。用語「フルオロ脂肪族」とは、ペルフルオロ化脂肪族基を含む、ハロゲンがフルオロであるハロ脂肪族を意味する。フルオロ脂肪族基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「へテロ原子」とは、（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環の置換可能窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）を含む）酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１つ以上を意味する。
【００２５】
単独で、または例えば「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」等、より大きな部位の一部として使用される用語「アリール」及び「アル（ａｒ−）」は、１〜３個の芳香環を含む任意に置換されたＣ６−１４芳香族炭化水素部位を意味する。少なくとも１つの実施形態において、アリール基はＣ６−１０アリール基である。アリール基としては、任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリール」及び「アル（ａｒ−）」は、本明細書で使用する場合、アリール環が１つ以上の脂環式環に縮合し、テトラヒドロナフチル、インデニル、またはインダニル環等の任意に置換された環式構造を形成する基も包含する。用語「アリール」は、用語「アリール基」、「アリール環」、及び「芳香環」と同じ意味で用いられてよい。    
【００２６】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これらのいずれかが任意に置換されている。少なくとも１つの実施形態において、アラルキル基はベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを含むがこれらに限定されないＣ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。  
【００２７】
単独で、または例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」といった、より大きな部位の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」とは、５、６、９、または１０環原子等の５〜１４個の環原子を有する；環状配置で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する；及び、炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を意味する。ヘテロアリール基は一、二、三、または多環式、例えば単環式または二環式といった、単環式、二環式または三環式であってよい。「ヘテロアル（ｈｅｔｅｒｏａｒ）」単位の文脈においては、用語「へテロ原子」とは窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は塩基性窒素原子であってよく、かつ任意に、対応するＮ−酸化物に酸化されてもよい。ヘテロアリールがヒドロキシ基により置換されている場合、ヘテロアリールは対応する互変異性体も更に含む。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」はまた、複素環式芳香族複素環が１つ以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクロ脂肪族環に縮合した基も包含する。ヘテロアリール基の非限定例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素環式芳香族化合物」と同じ意味で用いられてよく、これらの用語は全て、任意に置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とはヘテロアリールにより置換されたアルキル基を意味し、アルキル及びヘテロアリール部分は独立して、任意に置換される。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は同じ意味で用いられ、安定した３〜８員の単環式、または飽和した、もしくは部分的不飽和のどちらかの７〜１０員の二環式ヘテロシクリル部位を意味し、炭素原子に加えて１つ以上の、例えば１つから４つの上で定義したヘテロ原子を有する。複素環の環原子に関して使用する場合、用語「窒素」は置換窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的不飽和環において、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）であってよい。
【００２９】
複素環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素原子における複素環のペンダント基に結合することができ、環原子のいずれかは任意に置換することができる。かかる飽和または部分的不飽和複素環式ラジカルとしては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びチアモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は一、二、三、または多環式、例えば単環式もしくは二環式といった単環式、二環式、または三環式であってよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換したアルキル基を意味し、ここでアルキル及びヘテロシクリル部分は独立して、任意に置換される。更に、複素環は複素環が１つ以上のアリール環に縮合した基を更に含む。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「部分的不飽和」とは、環原子間の少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部位を意味する。用語「部分的不飽和」とは、複数の不飽和部位を有する環を包含することを目的としているが、本明細書で定義されたような芳香族（例えばアリールまたはヘテロアリール）部位を含むことは意図していない。
【００３１】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を意味する。「アルキレン鎖」とはポリメチレン基、即ち−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは正の整数、例えば１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。任意に置換されたアルキレン鎖とは、１つ以上のメチレン水素原子が任意に、置換基により置換されたポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基として以下に記載したものが挙げられ、かつ本明細書において記載されるものもまた含む。アルキレン基の２つの置換基が結合して、環系を形成し得ることが理解されよう。ある種の実施形態において、２つの置換基は結合して３〜７員を形成することができる。置換基は同一のまたは異なる原子上にあることができる。  
【００３２】
アルキレン鎖は官能基により、任意に中断することも可能である。中のメチレン単位が官能基により中断される場合に、アルキレン鎖は官能基により「中断」される。好適な「中断官能基」の例は本明細書及び本明細書の特許請求の範囲に記載されており、アルキレン鎖の炭素間の二重及び／または三重結合を含む。
【００３３】
明確化のために、例えば上述のアルキレン鎖リンカーを含む、本明細書に記載される全ての二価の基は、変数が現れる式または構造における、対応する左から右への読み取りに合わせて、左から右に読まれることを目的としている。Ｘ１等の二価の基がアリールまたはヘテロアリール基等の芳香族系の一部である場合、芳香族性が維持され、次いで、二価の基の個々の部分はそれぞれ、Ｘ１、−Ｘ１−または＝Ｘ１−のいずれかとして個々に記載される；例えば、Ｘ１がＮである場合、Ｎ、−Ｎ−または＝Ｎ−のいずれかとして記載することができる。
【００３４】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ等を含む）基は、１つ以上の置換基を含有してよいため、「任意に置換され」てよい。上及び本明細書で定義した置換基に加え、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基としてはまた−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−ＳＯ２Ｒo、−ＳＯ３Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒo、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒo、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｓ）Ｒo、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＋、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｒo）＝Ｎ−ＯＲ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＋、及び−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２が挙げられ、該好適な置換基は、一般にこれらより選択され、式中、Ｒ＋は独立して水素もしくは任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、もしくはヘテロシクリル基であるかまたは、独立して存在する２つのＲ＋は、それらの間に入っている原子と共に、任意に置換された５〜７員のアリール、ヘテロアリール、脂環式、もしくはヘテロシクリル環を形成する。各Ｒoは任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基である。
【００３５】
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環式もしくは複素環は、１つ以上の置換基を含有し得るため、「任意に置換され」てよい。上及び本明細書で別に定義されない限り、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環式もしくは複素環の飽和炭素上の好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に対して上で記載したものから選択され、かつ更に以下を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒo、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒoまたは＝Ｎ−Ｒ＊：式中、Ｒoは上で定義されており、各Ｒ＊は独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基から選択される。  
【００３６】
上及び本明細書で定義した置換基に加え、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基としてはまた−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋が挙げられ、該任意の置換基は、一般にこれらより選択され、式中、各Ｒ＋は上で定義している。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環の環窒素原子もまた酸化され、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化合物を形成してよい。酸化環を有するかかるヘテロアリールの非限定例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
【００３７】
上で詳述した通り、いくつかの実施形態では、独立して存在する２つのＲ＋（または本明細書及び本明細書の特許請求の範囲で同様に規定される任意の他の変数）は、それらの間に入っている原子と共に、３〜１３員の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１２員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される単環式または二環式環を形成する。
【００３８】
独立して存在する２つのＲ＋（または本明細書及び本明細書の特許請求の範囲で同様に規定される任意の他の変数）が、それらの間に入っている原子と組み合わさる場合に形成される例示的な環としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同一の原子に結合し、本原子と共に環、例えばＮ（Ｒ＋）２（存在する両方のＲ＋は窒素原子と共にピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する）を形成する、独立して存在する２つのＲ＋（または本明細書及び本明細書の特許請求の範囲で同様に規定される任意の他の変数）；及びｂ）異なる原子に結合し、これらの原子の両方と共に環、例えばフェニル基が存在する２つのＯＲ＋
【化３】
2016523925.tif 000005
で置換されている環を形成する、独立して存在する２つのＲ＋（または本明細書及び本明細書の特許請求の範囲で同様に規定される任意の他の変数）（存在するこれら２つのＲ＋は、これらが結合する酸素原子と共に、縮合６員酸素含有環：
【化４】
2016523925.tif 000006
を形成する）。独立して存在する２つのＲ＋（または本明細書及び本明細書の特許請求の範囲で同様に規定される任意の他の変数）が、それらの間に入っている原子と組み合わさる場合に、種々の他の環（例えばスピロ及び架橋環）を形成することができること、かつ、上で詳述した例は限定を意図するものではないことが理解されよう。
【００３９】
特に指示しない限り、本明細書で記述した構造はまた、全ての構造異性体（すなわち鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体（または配座異性体））、例えば、各不斉中心に対するＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体を含むことを意図している。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体類に加えて、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、及び幾何（または配座）混合物は、本開示の範囲内である。特に指示しない限り、本明細書にて開示された化合物の全ての互変異性形態は、本開示の範囲内である。更に特に指示しない限り、本明細書で記述した構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素の重水素もしくは三重水素による置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換が存在する、本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。かかる化合物は非限定例として、バイオアッセイにおける分析手段またはプローブとして有用である。
【００４０】
開示された化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、本開示は、対応する光学異性体を含まない阻害剤の一方の鏡像異性体、阻害剤のラセミ混合物、及び対応する光学異性体と比較して、一方の鏡像異性体が豊富な混合物を包含することと理解されなければならない。混合物において、一方の鏡像異性体がその光学異性体と比較して豊富である場合、混合物は例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％または９９．５％の鏡像異性体過剰率を含有する。  
【００４１】
本開示の光学異性体は、例えば結晶化により分離され得るジアステレオ異性体塩の形成；例えば結晶化、気液または液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアステレオ異性体誘導体もしくは複合体の形成；一方の鏡像異性体の鏡像異性体特異的試薬、例えば酵素エステル化による選択的反応；またはキラル環境、例えば不斉配位子が結合したシリカ等のキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下における、気液もしくは液体クロマトグラフィーによる、当業者に知られている方法により分割してよい。上述の分離手順の一つにより、所望の鏡像異性体を別の化学成分に転換した場合、所望の鏡像異性形態を遊離するための更なる工程が必要である。あるいは、光学的に活性の試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成により、または不斉転換により、一方の鏡像異性体を他の鏡像異性体に転化することにより、特定の鏡像異性体を合成してよい。
【００４２】
開示された化合物が少なくとも２つのキラル中心を持つ場合、本開示は他のジアステレオマー類を含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマー対の混合物、あるジアステレオマーが他のジアステレオマー（類）と比較して豊富な、ジアステレオマー混合物、及びあるジアステレオマー対が他のジアステレオマー対と比較して豊富な、ジアステレオマー対の混合物を包含する。混合物において、あるジアステレオマーまたはジアステレオマー対が、他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対に対して豊富である場合、混合物において、示したまたは参照したジアステレオマーもしくはジアステレオマー対は、化合物に対する他のジアステレオマーもしくはジアステレオマー対と比較して、例えば少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％または９９．５％モル過剰で豊富となっている。
【００４３】
ジアステレオ異性体対は、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化等の、当業者に知られている方法によって分離されてよく、各対内の個々の鏡像異性体は、上述のとおり分離されてよい。本明細書にて開示された化合物の調製に使用された前駆体のジアステレオマー対をクロマトグラフィーにより単離するための特定の手順は、本明細書における実施例において提供する。
【００４４】
誤解を避けるために記すと、本明細書に記載された化合物に対しては、化合物が単一のジアステレオマーであり、かつキラル中心の絶対配置が既知の場合、化合物の名称は、各立体化学中心において割り当てられた配置を反映している；例えば、化合物Ｉ−１６において、｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート。化合物が単一のジアステレオマーであり、幾つかのキラル中心において絶対配置が既知であるが、１つのキラル中心において未知である場合、名称は「または」で分けられた２つの可能性を反映する；例えばＩ−１０において、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−エチニルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメートまたは［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート。化合物が２つ以上のジアステレオマーの混合物である場合、名称は、混合物を形成する個々のジアステレオマーの名称間に「及び」を用いることにより、２つ以上の可能性を反映する：例えば、化合物Ｉ−２５０において、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛［（２Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート及び［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛［（２Ｓ）−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート。
【００４５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩ−ｂ）
【化５】
2016523925.tif 000007
または薬剤として許容されるこれらの塩で表され、
式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｘ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、ｍ、及びＧは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ−ａ）で表され、式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｘ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、ｍ、及びＧは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ−ｂ）で表され、式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｘ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、ｍ、及びＧは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。
【００４６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）
【化６】
2016523925.tif 000008
または薬剤として許容されるその塩で表され、
式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｘ１、Ｘ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、ｍ、及びＧは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。    
【００４７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、もしくは（ＩＩＩ−ｄ）
【化７−１】
2016523925.tif 000009
【化７−２】
2016523925.tif 000010
または薬剤として許容されるこれらの塩により表され、
式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｘ１、Ｘ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、ｍ、及びＧは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ−ａ）で表され、式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｘ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、ｍ、及びＧは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ−ｂ）で表され、式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｘ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、ｍ、及びＧは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ−ｃ）で表され、式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｘ１、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、ｍ、及びＧは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ−ｄ）で表され、式中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｘ１、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、ｍ、及びＧは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。
【００４８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、もしくは（ＩＶ−ｃ）
【化８−１】
2016523925.tif 000011
【化８−２】
2016523925.tif 000012
または薬剤として許容されるこれらの塩で表され、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、ｍ、及びＧは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ−ａ）で表され、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、ｍ、及びＧは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ−ｂ）で表され、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、ｍ、及びＧは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ−ｃ）で表され、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、ｍ、及びＧは本明細書に記載される値を有し、アスタリスクを付けている位置に示される立体化学配置は、絶対立体化学を示す。
【００４９】
以下の値は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、（ＩＩＩ−ｄ）、（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）または（ＩＶ−ｃ）のいずれかに関して記載されている。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｙは−Ｏ−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｈ）−である。いくつかの実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｙは−Ｎ（Ｈ）−である。  
【００５１】
いくつかの実施形態においてＲａは水素、フルオロ、−ＮＨ２または−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒａは水素、フルオロまたは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒａは水素または−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒａは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒａは−ＯＨである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒａ’は水素またはフルオロであり；ただし、Ｒａが−ＮＨ２または−ＯＨである場合、Ｒａ’は水素であることを条件とする。いくつかの実施形態において、Ｒａ’はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒａ’は水素である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒａは水素であり、かつＲａ’は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒａはフルオロであり、Ｒａ’はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒａは−ＮＨ２であり、かつＲａ’は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒａは水素であり、かつＲａ’はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒａは−ＯＨであり、かつＲａ’は水素である。  
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒｃは水素またはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｃは水素またはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒｃは水素である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）またはＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｈ）、またはＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣ（Ｒｄ）またはＮであり、式中、Ｒｄは本明細書に記載される値を有する。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣ（Ｒｄ）であり、式中、Ｒｄは本明細書に記載される値を有する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲｄは独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４脂肪族、またはＣ１−４フルオロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲｄは独立して水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは水素である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒｄ’は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、またはＴ２−Ｒ３であり、式中、Ｔ２及びＲ３は本明細書に記載される値を有する。いくつかの実施形態では、Ｒｄ’は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２−ＯＲ３ａ、ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｒ３ａ、または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ｂであり、式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書に記載される値を有する。いくつかの実施形態では、Ｒｄ’は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｄ’は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄ’は水素またはメチルである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｔ２は任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキレン鎖である。いくつかの実施形態では、Ｔ２は独立して存在する０〜３個のＲ３ｃにより任意的に置換されたＣ１−Ｃ２アルキレン鎖である。いくつかの実施形態では、Ｔ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｔ２は−Ｃ（ＣＨ３）２−である。いくつかの実施形態では、Ｔ２は−ＣＨ２−である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２であり、式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書に記載される値を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂであり、式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書に記載される値を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ３ａ）２であり、式中、Ｒ３ａは本明細書に記載される値を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＲ３ａであり、式中、Ｒ３ａは本明細書に記載される値を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂであり、式中、Ｒ３ｂは本明細書に記載される値を有する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ３ａは独立して水素またはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ３ａは独立して水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはメチルである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂはメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂはメチルである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ３ｃは独立してＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ３ｃは独立してメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃはメチルである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒｅは水素またはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは水素、メチル、またはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは水素である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒｅ’は水素またはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅ’は水素、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒｅ’は水素である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ＲｅはＲｅ’と共に、３〜６員の脂環式環を形成する。いくつかの実施形態では、ＲｅはＲｅ’と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成する。いくつかの実施形態では、ＲｅはＲｅ’と共にシクロプロピル環を形成する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ｍは０〜２である。いくつかの実施形態では、ｍは１〜２である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒｆは水素、クロロまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｆは水素、クロロ、メチル、またはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｆは水素である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ＧはＲ１または−Ｌ１−Ｒ１である。いくつかの実施形態では、ＧはＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｇは−Ｌ１−Ｒ１である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は
【化９】
2016523925.tif 000013
−Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり；ただし、Ｌ１が−ＳＯ２−である場合、ｍは０であることを条件とする。いくつかの実施形態では、Ｌ１は
【化１０】
2016523925.tif 000014
または−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は
【化１１】
2016523925.tif 000015
または
【化１２】
2016523925.tif 000016
である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｒ１は非置換であるか、またはｎ個存在するＲ２で置換されており、ｎ及びＲ２は本明細書に記載される値を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３〜１０員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｒ１はｎ個存在するＲ２にて任意に置換されてよく、式中、ｎ及びＲ２は本明細書に記載される値を有する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イミダゾピリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズチアジアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、インダニル、テトラヒドロインダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカヒハイドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、オキソジヒドロピリジル、インドリニル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、オキセタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロヘプタニル、アザビシクロオクタニル、オキサビシクロオクタニル、ビシクロノニル、ビシクロオクタニルまたはアダマンチルであり、式中、Ｒ１は非置換であるか、またはｎ個存在するＲ２で置換されており、ｎ及びＲ２は本明細書に記載される値を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフラニル、チエニル、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルであり、式中、Ｒ１は非置換であるか、またはｎ個存在するＲ２で置換されており、ｎ及びＲ２は本明細書に記載される値を有する。  
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
【化１３】
2016523925.tif 000017
であり、式中、Ｒ２は本明細書に記載される値を有する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は（ａ−ｉ）、（ａ−ｉｉｉ）、（ａ−ｉｖ）、（ａ−ｖ）、（ａ−ｖｉｉｉ）、または（ａ−ｘｉ）であり、式中、Ｒ２は本明細書に記載される値を有する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ｎは１〜５である。いくつかの実施形態では、ｎは１〜４である。いくつかの実施形態では、ｎは１〜３である。いくつかの実施形態では、ｎは１〜２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２は独立して−Ｒ２ａ、−Ｔ１−Ｒ２ｄ、−Ｔ１−Ｒ２ａ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｄであり、式中、Ｒ２ａ、Ｔ１、Ｒ２ｄ、Ｖ１及びＴ１は本明細書に記載される値を有する。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２は独立して−Ｒ２ａまたは−Ｔ１−Ｒ２ａであり、式中、Ｒ２ａ及びＴ１は本明細書に記載される値を有する。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２は独立して−Ｒ２ａであり、式中、Ｒ２ａは本明細書に記載される値を有する。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２は独立してハロゲン、−Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６フルオロ脂肪族であり、式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは本明細書に記載される値を有する。    
【００７７】
いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２は独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチン、シクロプロピルまたはフェニルである。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２は独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチン、シクロプロピル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２は独立してクロロ、ブロモ、ヨード、またはメチルである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ａは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｂ）２、もしくはＳｉ（Ｒ２ｃ）３、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６ハロ脂肪族であり、式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｅは本明細書に記載される値を有する。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ａは独立してハロゲン、−Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｃ、または任意に置換されたＣ１−６脂肪族もしくはＣ１−６フルオロ脂肪族であり、式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは本明細書に記載される値を有する。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ａは独立してハロゲン、−Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、Ｃ１−６脂肪族、またはＣ１−６フルオロ脂肪族であり、式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは本明細書に記載される値を有する。いくつかの実施形態では、、それぞれ存在するＲ２ａは独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリメチルシリル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−メトキシ２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ２−メチルプロピルまたはエチンである。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ａは独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはエチンである。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ａは独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはエチンである。    
【００７９】
いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ｂは独立して水素、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、３〜１０員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、もしくは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される、任意に置換された基であり、もしくは、２個存在するＲ２ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員のヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ｂは独立して水素、Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６フルオロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ｂは独立してＣ１−６脂肪族またはＣ１−６フルオロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ｂは独立して任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ｂは独立してメチル、エチル、ビニル、フェニル、４−フルオロフェニル、−ＣＨ２Ｃｌ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ｃは独立してＣ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６ハロ脂肪族、３〜１０員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ｃは独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ｃは独立してシクロプロピルまたはフェニルである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ｄは独立して水素、または３〜１０員の脂環式、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、もしくは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ｅは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＲ２ｅは独立して水素またはメチルである。    
【００８３】
いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＶ１は独立して−Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｅ）−Ｏ−であり、式中、Ｒ２ｅは本明細書に記載される値を有する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、それぞれ存在するＴ１は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−により任意に中断されてよいか、またはＴ１もしくはその一部は所望により、任意に置換された３〜７員の脂環式もしくはヘテロシクリル環の一部を形成し、式中、Ｒ４は水素または任意に置換されたＣ１−４脂肪族基である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）
【化１４】
2016523925.tif 000018
または薬剤として許容されるその塩により表され、
式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示し；
Ｒａは水素であり、かつＲａ’は水素であり；またはＲａは水素であり、かつＲａ’はフルオロであり；またはＲａはＯＨであり、かつＲａ’は水素であり；
Ｘ２はＣ（Ｒｄ）またはＮであり；
Ｒｄ’は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１はフラニル、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルであり、Ｒ１は非置換であるか、またはｎ個存在するＲ２で置換されており；
ｎは１〜２であり；かつ
それぞれ存在するＲ２は独立してハロゲン、−Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６フルオロ脂肪族であり、
式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは本明細書に記載される値を有する。
【００８６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩ−ａ）
【化１５】
2016523925.tif 000019
または薬剤として許容されるその塩によって表され、
式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示し；
Ｒｄ’は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１はフラニル、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルであり、Ｒ１は非置換であるか、またはｎ個存在するＲ２で置換されており；
ｎは１〜２であり；かつ
それぞれ存在するＲ２は独立してハロゲン、−Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６フルオロ脂肪族であり、
式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは本明細書に記載される値を有する。
【００８７】
真上で記載したいくつかのかかる実施形態では、
それぞれ存在するＲ２は独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチン、シクロプロピル、またはフェニルである。
【００８８】
真上で記載したいくつかのかかる実施形態では、
Ｒｄ’は水素またはメチルであり；  
Ｒ１は（ａ−ｉ）、（ａ−ｉｉｉ）、（ａ−ｉｖ）、（ａ−ｖ）、（ａ−ｖｉｉｉ）、または（ａ−ｘｉ）であり；かつ  
それぞれ存在するＲ２は独立してクロロ、ブロモ、ヨード、またはメチルである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩ−ｂ）
【化１６】
2016523925.tif 000020
または薬剤として許容されるその塩によって表され、
式中、
アスタリスクを付けている位置に示した立体化学配置は、絶対立体化学を示し；
Ｒｄ’は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１はフラニル、チエニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルであり、Ｒ１は非置換であるか、またはｎ個存在するＲ２で置換されており；
ｎは１〜２であり；かつ
それぞれ存在するＲ２は独立してハロゲン、−Ｒ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、Ｃ１−６脂肪族またはＣ１−６フルオロ脂肪族であり、
式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは本明細書に記載される値を有する。
【００９０】
真上で記載したいくつかのかかる実施形態では、
それぞれ存在するＲ２は独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、エチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチン、シクロプロピル、またはフェニルである。
【００９１】
真上で記載したいくつかのかかる実施形態では、
Ｒｄ’は水素またはメチルであり；  
Ｒ１は（ａ−ｉ）、（ａ−ｉｉｉ）、（ａ−ｉｖ）、（ａ−ｖ）、（ａ−ｖｉｉｉ）、または（ａ−ｘｉ）であり；かつ  
それぞれ存在するＲ２は独立してクロロ、ブロモ、ヨード、またはメチルである。
式中、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは本明細書に記載される値を有する。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の代表例を、表１で以下に示す。
【表１−１】
2016523925.tif 000021
【表１−２】
2016523925.tif 000022
【表１−３】
2016523925.tif 000023
【表１−４】
2016523925.tif 000024
【表１−５】
2016523925.tif 000025
【表１−６】
2016523925.tif 000026
【表１−７】
2016523925.tif 000027
【表１−８】
2016523925.tif 000028
【表１−９】
2016523925.tif 000029
【表１−１０】
2016523925.tif 000030
【表１−１１】
2016523925.tif 000031
【表１−１２】
2016523925.tif 000032
【表１−１３】
2016523925.tif 000033
【表１−１４】
2016523925.tif 000034
【表１−１５】
2016523925.tif 000035
【表１−１６】
2016523925.tif 000036
【表１−１７】
2016523925.tif 000037
【表１−１８】
2016523925.tif 000038
【表１−１９】
2016523925.tif 000039
【表１−２０】
2016523925.tif 000040
【表１−２１】
2016523925.tif 000041
【表１−２２】
2016523925.tif 000042
【表１−２３】
2016523925.tif 000043
【表１−２４】
2016523925.tif 000044
【表１−２５】
2016523925.tif 000045
【表１−２６】
2016523925.tif 000046
【表１−２７】
2016523925.tif 000047
【表１−２８】
2016523925.tif 000048
【表１−２９】
2016523925.tif 000049
【表１−３０】
2016523925.tif 000050
【表１−３１】
2016523925.tif 000051
【表１−３２】
2016523925.tif 000052
【表１−３３】
2016523925.tif 000053
【表１−３４】
2016523925.tif 000054
【表１−３５】
2016523925.tif 000055
【表１−３６】
2016523925.tif 000056
【表１−３７】
2016523925.tif 000057
【表１−３８】
2016523925.tif 000058
【表１−３９】
2016523925.tif 000059
【表１−４０】
2016523925.tif 000060
【表１−４１】
2016523925.tif 000061
【００９３】
表１の化合物はまた、以下の化学的名称により区別され得る。
【表２−１】
2016523925.tif 000062
【表２−２】
2016523925.tif 000063
【表２−３】
2016523925.tif 000064
【表２−４】
2016523925.tif 000065
【表２−５】
2016523925.tif 000066
【表２−６】
2016523925.tif 000067
【表２−７】
2016523925.tif 000068
【表２−８】
2016523925.tif 000069
【表２−９】
2016523925.tif 000070
【表２−１０】
2016523925.tif 000071
【表２−１１】
2016523925.tif 000072
【表２−１２】
2016523925.tif 000073
【表２−１３】
2016523925.tif 000074
【表２−１４】
2016523925.tif 000075
【表２−１５】
2016523925.tif 000076
【表２−１６】
2016523925.tif 000077
【表２−１７】
2016523925.tif 000078
【表２−１８】
2016523925.tif 000079
【表２−１９】
2016523925.tif 000080
【表２−２０】
2016523925.tif 000081
【表２−２１】
2016523925.tif 000082
【表２−２２】
2016523925.tif 000083
【表２−２３】
2016523925.tif 000084
【表２−２４】
2016523925.tif 000085
【表２−２５】
2016523925.tif 000086
【表２−２６】
2016523925.tif 000087
【表２−２７】
2016523925.tif 000088
【表２−２８】
2016523925.tif 000089
【表２−２９】
2016523925.tif 000090
【表２−３０】
2016523925.tif 000091
【表２−３１】
2016523925.tif 000092
【表２−３２】
2016523925.tif 000093
【表２−３３】
2016523925.tif 000094
【表２−３４】
2016523925.tif 000095
【表２−３５】
2016523925.tif 000096
【表２−３６】
2016523925.tif 000097
【表２−３７】
2016523925.tif 000098
【表２−３８】
2016523925.tif 000099
【表２−３９】
2016523925.tif 000100
【表２−４０】
2016523925.tif 000101
【表２−４１】
2016523925.tif 000102
【表２−４２】
2016523925.tif 000103
【表２−４３】
2016523925.tif 000104
【表２−４４】
2016523925.tif 000105
【表２−４５】
2016523925.tif 000106
【表２−４６】
2016523925.tif 000107
【表２−４７】
2016523925.tif 000108
【表２−４８】
2016523925.tif 000109
【表２−４９】
2016523925.tif 000110
【表２−５０】
2016523925.tif 000111
【表２−５１】
2016523925.tif 000112
【表２−５２】
2016523925.tif 000113
【表２−５３】
2016523925.tif 000114
【表２−５４】
2016523925.tif 000115
【表２−５５】
2016523925.tif 000116
【００９４】
上述のように、本開示は、ＳＡＥ阻害剤として有用である化合物を提供する。そのため、本発明の化合物は増殖性、炎症性、心臓血管及び神経変性疾患の治療に有用である。
【００９５】
本開示の化合物及び医薬組成物は、癌の治療に有用であることができる。本明細書で使用する場合、用語「癌」とは、制御されないかもしくは異常調節された細胞増殖、低下した細胞分化、周辺組織に侵入する不適切な能力、及び／または異所において新たな増殖を確立させる能力を特徴とする細胞障害を意味する。用語「癌」とは、充実性腫瘍及び血行性腫瘍（血液系腫瘍）を含むがこれらに限定されない。用語「癌」は皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液、及び血管の病気を包含する。用語「癌」は更に、原発性癌及び転移性癌を包含する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、したがって、本開示は、癌治療のために使用する、式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許容されるその塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許容されるその塩を含む癌治療のための（本明細書に記載した）医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、癌治療のための（本明細書に記載した）医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許容されるその塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、癌治療に対して有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許容されるその塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、癌治療に使用する薬剤の調製のための、式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許容されるその塩を提供する。
【００９７】
開示された阻害剤で治療可能な充実性腫瘍の非限定例としては、膵癌；浸潤性膀胱癌を含む膀胱癌；結腸直腸癌；甲状腺癌；胃癌；転移性乳癌を含む乳癌；アンドロゲン依存性及びアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌；転移性腎細胞癌を含む腎癌；例えば肝細胞癌及び肝内胆管を含む肝癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮細胞癌、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、肺腺癌、及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む肺並びに気管支癌；例えば進行性上皮または原発性腹膜癌を含む卵巣癌；子宮頚癌；例えば子宮体部及び子宮頸部を含む子宮癌；子宮体癌；胃癌；食道癌；例えば頭部及び頸部扁平上皮細胞癌を含む頭部及び頸部癌；鼻咽頭癌、口腔及び咽頭；黒色腫；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌；例えば膠腫／グリア芽腫、退形成乏突起膠腫、多形性グリア芽細胞腫、及び成人未分化星細胞腫を含む脳腫瘍；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌；骨肉腫；並びに軟組織肉腫が挙げられる。  
【００９８】
開示された阻害剤で治療可能な血液系腫瘍の非限定例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；移行性ＣＭＬ及びＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；濾胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むＢ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；アミロイド症；ワルデンストレームマクログロブリン血症；不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、過剰な芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、及び形質転換時のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；並びに骨髄増殖性症候群が挙げられる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、乳癌、肺癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病の治療に好適である。
【０１００】
他の実施形態では、本開示の化合物は、限定されないが、アレルギー／過敏症、急性及び／または慢性炎症、関節リウマチ、自己免疫疾患、血栓症、高血圧、心臓肥大症、心不全、ハンチントン病並びにアルツハイマーを含む炎症性、心臓血管及び神経変性疾患の治療に好適である。  
【０１０１】
したがって、本開示の別の態様では医薬組成物を提供し、これらの組成物は、本明細書に記載した化合物のいずれかを含み、及び任意に、製薬上許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む。ある種の実施形態において、これらの組成物は任意に、１種以上の追加の治療薬を更に含む。  
【０１０２】
更に、本開示の特定の化合物は治療用の遊離形態にて、または適切な場合、製薬上許容できるその誘導体として存在することができると考えられよう。本開示によると、製薬上許容できる誘導体としては、製薬上許容できるプロドラッグ、塩、エステル、かかるエステルの塩、または、必要な患者への投与に際し、本明細書に記載される別の化合物、もしくはその代謝産物もしくは残基を直接または間接的に提供する、任意の他の付加物もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。  
【０１０３】
本明細書で使用する場合、用語「製薬上許容できる塩」とは、過度の毒性、炎症、アレルギー反応等を伴わずに、医学的良識の範囲内で、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、かつ妥当なベネフィット・リスク比に見合ったこれらの塩を意味する。「製薬上許容できる塩」とは、レシピエントへの投与時に、直接または間接的に本発明の化合物、またはその阻害活性代謝産物もしくは残基を提供することが可能な、本発明の化合物の任意の無毒性塩またはエステル塩を意味する。本明細書で使用する場合、用語「その阻害活性代謝産物または残基」は、その代謝産物または残基が、ＳＡＥ阻害剤でもあることを意味する。
【０１０４】
製薬上許容できる塩は当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれているＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に、製薬上許容できる塩を詳細に記載している。本開示の化合物の製薬上許容できる塩としては、好適な無機酸、無機塩基、有機酸及び有機塩基から誘導されるものが挙げられる。製薬上許容できる無毒な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等の無機酸により、もしくは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸等の有機酸により、またはイオン交換等の当業者間で用いられる他の方法を用いて形成した、アミノ基の塩がある。他の製薬上許容できる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。好適な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本開示はまた、本明細書にて開示された化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。かかる四級化により水、または油溶性もしくは分散性生成物を得てよい。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。適切な場合、更なる製薬上許容できる塩としては無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。  
【０１０５】
上述の通り、本開示の製薬上許容できる組成物は、本明細書で使用する場合、所望の特定の投薬形態に適した任意の、及び全ての溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む、製薬上許容できる担体、補助剤、またはビヒクルをさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．，１９８０）は、製薬上許容できる組成物類の配合に用いられる種々の担体、及びそれらの調製のための既知の技術を開示している。例えば望ましくない生物学的効果を生み出すこと、または別の場合、製薬上許容できる組成物の任意の他の成分と有害な相互作用を行うことにより、任意の従来の分散媒が本開示の化合物と非相溶性である場合を除いて、分散媒の使用は本開示の範囲内であることが企図される。製薬上許容できる担体として機能することができる材料の幾つかの例としては、イオン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質；リン酸塩（リン酸緩衝液を含むがこれらに限定されない）、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム等の緩衝物質；飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物；水；硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩等の塩または電解質；コロイダルシリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；ポリアクリレート；蝋；ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー；羊毛脂；ラクトース、ラクトース及びスクロース等の糖類；コーンスターチ及びバレイショデンプン等のデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤蝋等の賦形剤；ピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油等の油類；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等のグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されず、かつ、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の、無毒性の相溶性潤滑剤、加えて着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味・香味及び芳香剤、防腐剤並びに酸化防止剤もまた、配合者の判断に従って組成物中に存在することができる。  
【０１０６】
更に別の態様では、有効量の化合物、または医薬組成物を、それらが必要な対象に投与することを含む、増殖性、炎症性、心臓血管または神経変性疾患の治療法を提供する。本開示のある種の実施形態において、「有効量」の化合物または医薬組成物とは、増殖性、炎症性、感染性、神経系または心臓血管疾患を治療するのに効果的なその量、または癌治療に効果的なその量である。他の実施形態では、「有効量」の化合物とは、ＳＡＥの結合を阻害する量である。  
【０１０７】
本開示の方法による化合物及び組成物は、病気の治療に有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与してよい。必要である正確な量は対象間で、対象の種、年齢、及び全身状態、感染症の重症度、特定の作用物質、投与形態等に応じて変化する。本開示の化合物は、投与の容易化及び用量の均一性のため、頻繁に投薬単位形態にて配合される。表現「投薬単位形態」とは、本明細書で使用する場合、治療する患者にとって適切な、物的に別々の単位の作用物質を意味する。しかし、本開示の化合物及び組成物の１日の全使用量は、医学的良識の範囲内で主治医により決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生命体に対する特有の有効投与量は、治療される病気及び疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別及び食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に用いられる薬剤、並びに医療当業者に既知の同様の要因を含む種々の要因に依存するであろう。用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、例えばヒト等の哺乳類を意味する。  
【０１０８】
本開示の製薬上許容できる組成物は、治療される感染症の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、ローション、または滴剤により）、経口または経鼻スプレーとして口腔投与することができる。ある種の実施形態において、所望の治療効果を得るために、本開示の化合物は、対象の体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回または１日１回以上経口または非経口投与されてよい。  
【０１０９】
経口投与用の液体投薬形態としては、製薬上許容できるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加え、液体投薬形態は、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル等の可溶化剤並びに乳化剤、並びにこれらの混合物等の当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有してよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味・香味及び芳香剤等の補助剤もまた含むことができる。
【０１１０】
注射可能な調合剤、例えば無菌注射可能な水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術にしたがって配合してよい。無菌注射可能な調合剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌注射可能な溶液、懸濁液またはエマルション、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であってもよい。使用してよい許容できるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油を溶媒または懸濁媒として通常使用する。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸を注射液の調製に使用する。  
【０１１１】
注射可能な配合物は例えば、細菌捕捉性濾過器を通す濾過により、または使用前に滅菌水もしくは他の無菌注射可能な媒体中に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で、滅菌剤を導入することにより、滅菌することができる。  
【０１１２】
本開示の化合物の効果を延ばすために、皮下または筋肉注射からの化合物の吸収を遅らせることが、多くの場合望ましい。これは、水溶性の低い結晶性または非晶質物質の液体懸濁液を使用することにより達成され得る。次いで、化合物の吸収速度はその溶解速度により変化する、すなわち、結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与した化合物形態の吸収遅延は、化合物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することで作製される。ポリマーに対する化合物の割合、及び使用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を調節することができる。生分解性ポリマーの他の例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能な配合物はまた、リポソームまたは体内組織と相溶性のマイクロエマルションに化合物を封入することにより、調製される。  
【０１１３】
直腸または膣内投与用の組成物は例えば、本開示の化合物を、好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば周囲温度にて固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス等と混合することにより調製することができる座薬である。  
【０１１４】
経口投与用の固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が挙げられる。かかる固体投薬形態では、活性化合物をクエン酸ナトリウムもしくはリン酸ニカルシウム等の、少なくとも１つの製薬上許容できる不活性な賦形剤もしくは担体、並びに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土等の吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、並びにこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、投薬形態は更に緩衝剤を含んでよい。  
【０１１５】
ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用することで、類似タイプの固体化合物もまた、ソフト及びハードゼラチンカプセル剤の充填剤として使用してよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、及び顆粒の固体投薬形態は、腸溶性コーティング、及び製剤技術分野において既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルにより調製することができる。これらは所望により乳白剤を含有してよく、かつまた、例えば所望により、有効成分のみを、または腸管の特定の部分において、遅れて放出する組成物であることもできる。使用可能な埋め込み組成物の例としては、高分子物質及び蝋が挙げられる。ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用することで、類似タイプの固体化合物もまた、ソフト及びハードゼラチンカプセル剤の充填剤として使用してよい。  
【０１１６】
活性化合物は、上記の１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、及び顆粒の固体投薬形態は腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び製剤技術分野において既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルにより調製することができる。かかる固体投薬形態では、活性化合物はスクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してよい。かかる投薬形態はまた、通常の慣行どおり、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば打錠潤滑剤、並びにステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース等の他の打錠助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、投薬形態は更に緩衝剤を含んでもよい。これらは所望により乳白剤を含有してよく、かつまた、例えば所望により、有効成分のみを、または腸管の特定の部分において、遅れて放出する組成物であることもできる。使用可能な埋め込み組成物の例としては、高分子物質及び蝋が挙げられる。  
【０１１７】
本開示の化合物の局所または経皮投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬または貼付剤が挙げられる。活性成分を滅菌状態下にて、製薬上許容できる担体、及び必要とされうる任意の防腐剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳剤、及び点眼剤もまた、本開示の範囲内であることが企図される。更に、本開示は化合物を身体に制御しながら送達することを提供する、更なる利点を有する経皮貼付剤の使用を企図する。かかる投薬形態は、化合物を適切な溶媒中に溶解または分配することにより作製することができる。化合物の皮膚での動きを高めるために、吸収促進剤を使用することもできる。速度制御膜を付与すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることのいずれかにより、速度を制御することができる。  
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物またはそれらの医薬組成物は、抗癌剤と共に投与される。本明細書で使用する場合、用語「抗癌剤」とは癌を患う対象に、癌治療の目的で投与される任意の作用物質を意味する。併用療法としては、治療薬の同時または逐次投与が挙げられる。あるいは治療薬は、患者に投与される１つの組成物中に混ぜ合わせることができる。  
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は他の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は別の治療薬と共に投与され、治療薬は細胞毒性剤、放射線治療または免疫療法である。    
【０１２０】
ＤＮＡ損傷性化学療法剤の非限定例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばイリノテカン、トポテカン、カンプトテシン並びにこれらの類似体または代謝産物、及びドキソルビシン）；トポイソメラーゼ（ＩＩ）阻害剤（例えばエトポシド、テニポシド、及びダウノルビシン）；アルキル化剤（例えばメルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、及びシクロホスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン）；ブレオマイシン等のＤＮＡインターカレーター及びフリーラジカル発生剤；並びにヌクレオシド模倣物（例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及びヒドロキシ尿素）が挙げられる。  
【０１２１】
細胞複製を阻害する化学療法剤としては、パクリタキセル、ドセタキセル、及び関係する類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチン、及び関係する類似体；サリドマイド、レナリドマイド並びに関係する類似体（例えばＣＣ−５０１３及びＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブメシラート及びゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）；ＩκＢキナーゼ阻害剤を含むＮＦ−κＢ阻害剤；癌で過剰発現するタンパク質に結合することにより細胞複製を下方制御する抗体（例えばトラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、及びベバシズマブ）；並びに、癌で上方制御、過剰発現または活性化されることが知られているタンパク質または酵素の他の阻害剤であって、その阻害が細胞複製を下方制御する、タンパク質または酵素の他の阻害剤が挙げられる。ある種の実施形態において、本開示の化合物はプロテアソームと共に投与される。
【０１２２】
本開示の別の態様は生体サンプルまたは患者におけるＳＡＥ活性の阻害に関係し、本方法は、式（Ｉ）の化合物、または当該化合物からなる組成物を患者に投与すること、または当該生体サンプルと接触させることを含む。用語「生体サンプル」は本明細書で使用する場合、一般にｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、及びｅｘ  ｖｉｖｏ物質を含み、かつ以下に限定されないが、細胞培養またはその抽出物；哺乳類から得られる生検材料またはその抽出物；及び血液、唾液、尿、排泄物、精液、涙、もしくは他の体液またはそれらの抽出物もまた含む。
【０１２３】
本開示の更に別の態様は、単一のパッケージ内で別々の容器を含むキットを提供することであり、本明細書にて開示された薬学的化合物もしくは組成物、及び／またはこれらの塩は、ＳＡＥが役割を果たす１種以上の疾患、症状及び病気を治療で使用するための、１種以上の製薬上許容できる担体と組み合わせて提供される。
【０１２４】
一般的な合成方法及び中間体
本開示の化合物は当業者に既知の方法により、並びに／または以下に示すスキーム及び合成例を参照することにより、調製することができる。代表的な合成ルートを以下のスキーム及び実施例で説明する。  
スキーム１：ピラゾール及びピロールアルデヒドｉｉｉの調製のための一般的な方法
【化１７】
2016523925.tif 000117
【０１２５】
スキーム１は、置換ピラゾール及びピロールアルデヒドｉｉｉ、並びにワインレブアミドｉｖへの一般的なルートについて記載している。ｉのアルキル化により、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の溶媒中での適切な求電子試薬の存在下で、出発材料をＤＩＥＡ、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３等の塩基により処理することで、化合物ｉｉをもたらすことが可能である（方法Ａ）。特定の場合において、ｍ＝０である場合、銅を用いたクロスカップリング反応（ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４）もまた、所望の転換をもたらす。続いて起こるエステルの還元、及びアルデヒドへの再酸化により、ｉｉｉが得られる。いくらかの置換ピロールは、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、またはＮａＯＨ等の塩基を用いた、カルボン酸への転換、続いてアミド形成により、対応するワインレブアミドｉｖに転換することも可能である。  
スキーム２：置換ピロールｖｉの調製のための一般的な方法
【化１８】
2016523925.tif 000118
【０１２６】
スキーム２はＮ置換ピロールｖｉが、Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（ＰＣＴ出願公報ＷＯ２００９／１４８００４）により記載されているような、酢酸の存在下での、２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキシアルデヒドｖと、適切に置換された三級アミンとの反応により生成することができることを示す。
スキーム３：ジアリールケトンｉｘの調製のための一般的な方法
【化１９】
2016523925.tif 000119
【０１２７】
スキーム３は、ジアリールケトン中間体ｉｘの合成を示す。ピラゾール及びピロールアルデヒドｖｉｉは、方法Ａにより所望の求電子試薬を用いてＮ−アルキル化可能である。このスキームでは、方法Ａはまた、ｉｉｉを生成するための、ｖｉｉとヨウ化アリールとのアリールカップリングであることもできる。ビスハロゲン化ピリミジンまたはピリジンのリチオ化に続き、アルデヒドｉｉｉの添加を行い、二級アルコールｖｉｉｉを得ることができる（方法Ｂ）。スキーム１で生成したアルデヒドｉｉｉを工程２で挿入して、方法Ｂによりｖｉｉｉを得ることもできる。酸化条件（方法Ｃ：酸化マンガン（ＩＶ）またはデス−マーチンペルヨージナン）を用いて、ジアリールケトンｉｘを完成させることができる。
スキーム４：ジアリールケトンｉｘの調製のための一般的な方法
【化２０】
2016523925.tif 000120
【０１２８】
スキーム４は、似た方法で、方法Ｂを用いることで、方法Ｂはワインレブアミドｉｖからジアリールケトンｉｘを生成することができることを示す。  
スキーム５：ケトアリールアミンｘｉｉの合成のための一般的な方法
【化２１】
2016523925.tif 000121
【０１２９】
スキーム５は、式ｘｉｉの化合物の調製のための合成ルートを示す。方法Ｄにおいて、ジアリールケトンｉｘは、極性溶媒（ｉＰｒＯＨ、ＰｒＯＨ、ｎＢｕＯＨ、ＤＭＦ）中の塩基（Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ）の存在下で、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−２，３−（イソプロピリデニル）ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタンｘ（Ｃｌａｉｂｏｒｎｅ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ；ＰＣＴ出願公報ＷＯ２００８／０１９１２４に従って調製）により処理することができる。アセトニドのスルファミン酸化及び酸性条件下での脱保護からなる２連続の工程（方法Ｅ）により、ケトピリミジンｘｉｉを完成することができる。
スキーム６：ケトアリールアミンｘｖの調製のための一般的な方法
【化２２】
2016523925.tif 000122
【０１３０】
スキーム６は一般構造ｘｖを有する化合物の合成を示す。方法Ｄの条件下にて、ジアリールケトンｉｘをシクロペンチルアミンｘｉｉｉのＴＦＡ塩と結合して、化合物ｘｉｖを得る。方法Ｅ（スルファミン酸化後にＴＩＰＳの除去）を用いることにより、化合物ｘｖをもたらす。
スキーム７：ケトアリールアミンｘｖｉｉｉの調製のための一般的な方法
【化２３】
2016523925.tif 000123
【０１３１】
スキーム７は、スルホンアミドｘｖｉｉｉを類似のルートによっても構築することができることを示す。ジアリールケトンｉｘをシクロペンチルアミンｘｖｉと結合して、式ｘｖｉｉの化合物を得ることができる（方法Ｄ）。二級アルコールのＴＩＰＳ保護基を除去することで、ｘｖｉｉｉの合成が完了する。
スキーム８：ケトアリールアミンｘｘｉｉの調製のための一般的な方法
【化２４】
2016523925.tif 000124
【０１３２】
スキーム８は、式ｘｘｉｉの化合物の調製のためのルートについて記載している。方法Ｄを使用して、ジアリールケトンｉｘをシクロペンチルアミンｘｉｘと結合させ、対応するアリールアミンｘｘを得ることができる。第２工程において、これらのアリールアミンをエタノールの希釈酸性溶液にさらし、ＴＩＰＳ保護基の存在下でＴＢＳ保護基を選択的に除去できる（方法Ｆ）。酸性条件下で、新たに出現した一級アルコールのスルファミン酸化、それに続く酸性条件下でのＴＩＰＳ保護基の除去（方法Ｅ）を行うことにより、式ｘｘｉｉの化合物をもたらす。
スキーム９：ケトアリールアミンｘｘｖの調製のための一般的な方法
【化２５】
2016523925.tif 000125
【０１３３】
スキーム９は、式ｘｘｖのフッ素化物の合成を示す。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩ｘｘｉｉｉ（Ｂｉｇｇａｄｉｋｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１９８８，３，５４９−５５４．；Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ，Ａ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１７９−１８６．）をｉｘに添加することにより、アリールアミンｘｘｉｖの形成をもたらすことができる。修飾バージェス試薬を用いた処理による、一級アルコールの選択的スルファミン酸化（Ａｒｍｉｔａｇｅ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１２，１４，２６２６−２６２９．）、次いで酸処理によりスルファメートのＢｏｃ基を除去すること（方法Ｇ）により、フッ素化物ｘｘｖの合成が行われる。
スキーム１０：ケトアリールアミンｘｘｘの調製のための一般的な方法
【化２６】
2016523925.tif 000126
【０１３４】
スキーム１０は、一般構造ｘｘｘの化合物の合成を示す。一般構造ｘｘｖｉのシクロペンチルアミンをジアリールケトンｉｘに添加するために、方法Ｄを用いることができる。このシーケンスにおいて、ｘｘｖｉはシクロペンチルアミンｘｘｘｉ、ｘｘｘｉｉ、ｘｘｉｉｉ、ｘｘｘｉｉｉ、ｘｘｘｉｖ、及びｘｘｘｖのいずれかであることができる（ｘｘｘｉについてはＯｂｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１８１４３−１８１４９を参照のこと；ｘｘｘｉｉについては、Ａｒｍｉｔａｇｅ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．米国特許出願公開第２００９／００３６６７８号を参照のこと；ｘｘｉｉｉ、ｘｘｘｉｉｉ、ｘｘｘｖについては、Ｂｉｇｇａｄｉｋｅ，Ｋ．ａｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１９８８，３，５４９−５５４．；Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ，Ａ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１７９−１８６を参照のこと）。遊離アルコールの保護を、ＴＢＳＣｌのＤＭＦ溶液による長時間処理（方法Ｈ）により達成し、化合物ｘｘｖｉｉｉを得る。この化合物は次に、低下した温度（４℃未満）で方法Ｆを用いることにより、一級シリルエーテルの選択的脱保護を行うことができる。次いで、化合物ｘｘｉｘ中の二級シリルエーテルのスルファミン酸化／酸脱保護（方法Ｅ）により、類似体ｘｘｘをもたらすことができる。  
スキーム１１．ケトアリールアミンｘｌｉｉの調製のための一般的な方法
【化２７】
2016523925.tif 000127
【０１３５】
スキーム１１は、シクロペンチルアミンの２’位にアミノ基を有するケトアリールアミンの合成を示す。スキーム１０と同様に、アジド含有シクロペンチルアミンｘｘｘｖｉをジアリールケトンｉｘと結合することにより、ｘｘｘｖｉｉを得ることができる（ｘｘｘｖｉの構築については、以下の出版物で報告されている適当な合成を用いることができる。Ｂｉｇｇａｄｉｋｅ，Ｋ．ａｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１９８８，３，５４９−５５４．；  Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ，Ａ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１７９−１８６）。標準的な保護基の操作（方法Ｅ、Ｆ）の後にｘｘｘｉｘスルファミン酸化を行うことで、中間体ｘｌをもたらすことができる。次に、２’アジドをシュタウディンガー還元により対応するアミンに還元し、その後、酸性条件下で残った保護基を除去することにより、化合物ｘｌｉｉを生成することができる。
スキーム１２：ケトアリールアミンｘｌｖｉの調製のための一般的な方法
【化２８】
2016523925.tif 000128
【０１３６】
スキーム１２は、ピラゾール類似体ｘｌｖｉを生成するための進歩した中間体の使用を示す。進歩した中間体ｘｌｉｉｉ（Ｐ＝ＨまたはＴＢＳ）は、適切なＢｏｃ保護したピラゾール中間体を用いて、スキーム３及び５で示したルートにより生成することができる。Ｂｏｃ保護基の除去は、Ｋ３ＰＯ４のエタノール溶液による処理（方法Ｉ）により達成し、中間体ｘｌｉｖを生成することができる。中間体ｘｌｉｖを次に、方法Ａを用いてアルキル化することができる。Ｐ＝ＴＢＳであれば、ｘｌｖを適切なフルオライド供給源（ＴＡＳＦ、ＴＢＡＦ）で処理することにより、ＴＢＳ保護基を除去可能である。このシーケンスにおける最終工程は方法Ｅであり、スルファミン酸化及びアセトニド除去を完了し、化合物ｘｌｖｉを得ることができる。  
スキーム１３：ケトアリールアミンｘｌｖｉの一般的な代替合成方法
【化２９】
2016523925.tif 000129
【０１３７】
スキーム１３は、化合物ｘｌｖｉへの代替合成順序を示す。Ｂｏｃ保護したクロロスルホンアミドの添加により、中間体ｘｌｉｉｉ（Ｐ＝Ｈ）をＢｏｃ保護したスルファメートｘｌｖｉｉに転換することができる（方法Ｊ）。ピラゾールのＢｏｃ保護基の除去（方法Ｉ）の後に、中間体ｘｌｖｉｉｉのアルキル化を行うことにより、中間体ｘｌｉｘをもたらすことができる（方法Ａ）。Ｂｏｃ及びアセトニド基の最終脱保護は、中間体ｘｌｉｘをＴＦＡで処理することで実現し、一般構造ｘｌｖｉの類似体を生成することができる。    
スキーム１４：ケトアリールアミンｌｉｖの調製のための一般的な方法
【化３０】
2016523925.tif 000130
【０１３８】
同様に、スキーム１４は類似体ｌｉｖを合成するための進歩した中間体の使用を示す。進歩した中間体ｌは、適切に保護されたピラゾール及びピロール中間体を使用することで、スキーム３及び６、またはスキーム３及び８に示すルートにより生成することができる。化合物ｌにおいて、ＰはＴＢＳまたはＨのいずれかとすることができ、Ｐ１はＢｏｃ（ピラゾール、ピロール）またはトシル（ピロール）のいずれかとすることができる。このシーケンスの第一工程（複素環の窒素保護基の除去）を方法Ｉにより達成し、化合物ｌｉを生成することができる。このシーケンスにおいて、方法Ｉとは、Ｂｏｃ保護基（ピラゾール：Ｋ３ＰＯ４／ＥｔＯＨ；ピロール：Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ）の除去、またはトシル基（ピロール：Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ）の除去のいずれかを意味する。次いで方法Ａを用いて、中間体ｌｉをアルキル化し、化合物ｌｉｉを得ることができる。Ｐ＝ＴＢＳであれば、ｌｉｉを方法Ｆに通すことでＴＢＳ保護基を除去し、中間体ｌｉｉｉをもたらすことができる。方法Ｅ（スルファミン酸化後にＴＩＰＳエーテルの脱保護）を使用することで、化合物ｌｉｖの合成を完了することができる。
スキーム１５：ケトアリールアミンｌｉｘの調製のための一般的な方法
【化３１】
2016523925.tif 000131
【０１３９】
スキーム１５は、ピラゾール類似体ｌｉｘの合成のための代替方法を提供する。方法Ｊにより、中間体ｌｖをＢｏｃ保護したスルファメートｌｖｉに転換することができる。方法Ｉを用いてピラゾールのＢｏｃ保護基を除去することができ、続いて方法Ａにより中間体ｌｖｉｉのアルキル化を行うことで、化合物ｌｖｉｉｉの形成をもたらすことができる。酸処理によりＢｏｃ及びＴＩＰＳ保護基を除去することで、一般構造ｌｉｘの類似体の構築を完了することができる。
スキーム１６：ケトアリールアミンｌｘｖの合成のための一般的な方法
【化３２】
2016523925.tif 000132
【０１４０】
スキーム１６もまた、類似体構築のための進歩した中間体の使用を示す。この場合、中間体ｌｘを使用して、フッ素化類似体ｌｘｖを合成することができる。適切に保護されたピラゾール及びピロール中間体を用いる、スキーム３及び９で示したルートの使用により、進歩した中間体ｌｘを生成することができる。複素環の窒素保護基の除去を方法Ｉにより達成し、化合物ｌｘｉを生成することができる。方法Ｉは、複素環がピラゾール（Ｋ３ＰＯ４／ＥｔＯＨ）である場合、Ｂｏｃ保護基の除去を、または、複素環がピロール（Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ）である場合、トシル基の除去を指す。方法Ｈの使用は、アルコールをＴＢＳエーテルとして保護することを促進し、中間体ｌｘｉｉをもたらすことができる。一級シリル保護基の除去（方法Ｆ）の後、窒素複素環のアルキル化を行い（方法Ａ）、中間体ｌｘｉｖを得ることができる。これらの２工程は逆の順番（アルキル化後に脱保護）でも行うことができる。ここでも、本シーケンスでの最終工程は工程Ｅ（スルファミン酸化、ＴＢＳ除去）の使用であり、化合物ｌｘｖを生成することができる。
スキーム１７：ケトアリールアミンｌｘｖの一般的な代替合成方法
【化３３】
2016523925.tif 000133
【０１４１】
代わりに、スキーム１７は、中間体ｌｘｉをアルキル化し（方法Ａ）、中間体ｌｘｖｉを得ることができることを示す。ｌｘｖｉの一級アルコールを次に、方法Ｇを使用して選択的にスルファミン酸化し、フッ素化類似体ｌｘｖの構築を完了してよい。
【０１４２】
例示化合物の調製
定義
ＡＡ                  酢酸アンモニウムを使用したＬＣＭＳ法
ａｑ．                水溶液
Ｂｏｃ                ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃ                    摂氏
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＩＢＡｌ−Ｈ        水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ              ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ              ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
ＦＡ                  ギ酸を使用するＬＣＭＳ法
ｈ                    時間
ＨＡＴＵ              （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＩＣ５０                ５０％阻害濃度
ＬＡＨ                リチウムアルミニウム水素化物
ＬＣＭＳ              液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ                リチウムジイソプロピルアミド
ｍ／ｚ                質量／電荷数
ｍｉｎ                分
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＭＰ                Ｎ−メチルピロリジン
ＰＰＴＳ              ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＲＢＦ                丸底フラスコ
ｒｔ                  室温
ＴＢＳ                ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＡＦ              テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ              トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
トシル                ｐ−トルエンスルホニル
【０１４３】
分析方法  
ＮＭＲ条件：  
【０１４４】
別途明記しない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ機器で実行する。
【０１４５】
ＬＣＭＳ条件：  
ＬＣＭＳデータは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計に接続したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣシステムまたはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムのいずれかより入手する。Ｃ１８カラムを用いた逆相条件下にて、化合物を最良に同定するために、種々の勾配及び実行時間を用いる。移動相組成物は、０．１％ギ酸（ＦＡで示した方法）または１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ＡＡで示した方法）の２つの改質剤のうち１つを含有する水／ＭｅＣＮ混合物をベースとしている。適用したＨＰＬＣ  ＦＡ勾配プログラムの例は、１６．５分にわたり１ｍＬ／ｍｉｎの流速で、Ａ  １００％からＢ  １００％に実行し、Ａ＝水９９％＋ＭｅＣＮ  １％＋ギ酸０．１％、かつＢ＝ＭｅＣＮ  ９５％＋水５％＋ギ酸０．１％である。
【０１４６】
当業者は、分析する化学種に応じて勾配、カラム長さ、及び流速の変更が可能であり、かつ幾つかの条件が、他よりも化合物の同定に適し得ることを理解するであろう。記載した出発物質は商業的に購入したか、または引用が示されている場合、文献のルートで調製したかのいずれかである。
【実施例】
【０１４７】
実施例１：１−（１−ブロモエチル）−３−クロロベンゼン中間体１
【化３４】
2016523925.tif 000134
工程１：１−（１−ブロモエチル）−３−クロロベンゼン中間体１  
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｍ−クロロフェニルメチルカルビノール（０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０５２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化リン（０．３０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を−７５℃で滴加した。混合物を１０分間攪拌し、−２５℃の冷凍室に一晩放置した。混合物を次に氷浴内に配置し、水３ｍＬをゆっくりと添加した。混合物をＤＣＭと水に分画した。有機層を水、１ＭのＮａＨＣＯ３及び食塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して１−（１−ブロモエチル）−３−クロロベンゼン（７００ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  −  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１４８】
以下の表に列挙した化合物は、列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似した方法で調製した。ＤＣＭ中にＮＢＳ／ＰＰｈ３、またはＤＣＭ中にＣＢｒ４／ＰＰｈ３を用いる標準的な臭素化条件を、場合によっては記載した実施例１の反応条件の代わりに使用した。
【表３−１】
2016523925.tif 000135
【表３−２】
2016523925.tif 000136
【表３−３】
2016523925.tif 000137
実施例２：４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン中間体１０
【化３５】
2016523925.tif 000138
【０１４９】
工程１：４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン中間体１０  
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ヨードトルエン（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３．７７ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱還流させた。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１．７ｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８  −  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  −  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０１５０】
列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法を使用して、以下の表に列挙した化合物を調製した。
【表４−１】
2016523925.tif 000139
【表４−２】
2016523925.tif 000140
実施例３：２−［３−（ブロモメチル）フェニル］プロパン−２−オ−ル中間体１３
【化３６】
2016523925.tif 000141
【０１５１】
工程１：３−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル  
メチル３−ホルミルベンゾエート（１．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）中に溶解させ、この溶液に亜鉛（３．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで室温で２時間攪拌した。得られた固体を濾過し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を次に濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して３−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（０．９４ｇ、５７％）を得た。
【０１５２】
工程２：２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン−２−オール  
３−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（０．９４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド（エーテル中の３．０Ｍ溶液；９．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴加した。反応物を室温まで温めた後、４時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン−２−オール（０．８２ｇ、８７％）を得た。  
【０１５３】
工程３：２−［３−（ブロモメチル）フェニル］プロパン−２−オール中間体１３
２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン−２−オール（０．８２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をこの溶液に室温で添加し、反応物を１６時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、粗混合物をシリカゲル上で精製し、２−［３−（ブロモメチル）フェニル］プロパン−２−オール（０．４０ｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．５，  １  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，    ２Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０１５４】
以下の表に列挙した化合物を、工程２で列挙した出発物質から出発する上記方法に類似の方法で調製した。
【表５】
2016523925.tif 000142
実施例４：２−（ブロモメチル）−３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン中間体１５
【化３７】
2016523925.tif 000143
【０１５５】
工程１：（３−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）メタノール  
ＲＢＦに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２カルボン酸（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却した。次いで、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液；２．３５ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、追加の水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液；２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。次いで反応物を、水でゆっくりとクエンチし、ロッシェル塩の飽和溶液を添加し、混合物を３０分間攪拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）メタノール（０．５３ｇ、５６％）を得た。
【０１５６】
工程２：２−（ブロモメチル）−３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン中間体１５
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、（３−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）メタノール（０．２５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０２０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７５℃で三臭化リン（０．１３ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７５℃で１時間攪拌した。混合物を、冷凍室（−２５℃）で２時間静置した。混合物を０℃まで冷却し、水（３ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭ及び水に分画した。分離した有機層を水、１ＭのＮａＨＣＯ３、及び食塩水で連続して洗浄した。次いで、溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２−（ブロモメチル）−３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（０．３３ｇ、１００％）を得た。粗生成物を、精製することなく次工程で使用した（実施例８８を参照のこと）。
【０１５７】
第一工程で列挙した出発物質から出発する上記方法に類似の方法を用いて、以下の表に列挙した化合物を調製した。ＤＣＭ中でＣＢｒ４／ＰＰｈ３を用いる標準的な臭素化条件を、場合によっては工程２で記載した反応条件の代わりに使用した。
【表６−１】
2016523925.tif 000144
【表６−２】
2016523925.tif 000145
実施例５：２−ブロモ−５−（ブロモメチル）フラン中間体２１
【化３８】
2016523925.tif 000146
【０１５８】
工程１：５−ブロモ−フラン−２−イル−メタノール
ＲＢＦに、水素化ホウ素リチウム（０．０５２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１８ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌した後、５−ブロモ−２−フルアルデヒド（０．４２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。１Ｍの塩酸を注意深く添加し、反応をクエンチした。次に、固体のＮａＣｌを溶液が飽和するまで添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して５−ブロモ−フラン−２−イル−メタノール（０．３８ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０１５９】
工程２：２−ブロモ−５−（ブロモメチル）フラン中間体２１
ＲＢＦに５−ブロモ−フラン−２−イル−メタノール（０．３８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、エーテル（１５ｍＬ）及び三臭化リン（０．２０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、２−ブロモ−５−（ブロモメチル）フラン（０．４５ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０１６０】
列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法を使用して、以下の表に列挙した化合物を調製した。
【表７】
2016523925.tif 000147
実施例６：２−（クロロメチル）−５−メチルフラン中間体２４
【化３９】
2016523925.tif 000148
【０１６１】
工程１：５−メチル−２−フランメタノール
ＲＢＦに、水素化ホウ素リチウム（０．１０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌した後、５−メチル−２−フランカルボキシアルデヒド（０．５０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温め１６時間攪拌した。１Ｍの塩酸を注意深く添加し、反応をクエンチした。次に、固体のＮａＣｌを溶液が飽和するまで添加し、混合物をエーテルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して５−メチル−２−フランメタノール（０．３８ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１６２】
工程２：２−（クロロメチル）−５−メチルフラン中間体２４
ＲＢＦに５−メチル−２−フランメタノール（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を氷浴中で冷却し、塩化チオニル（０．１０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で４５分間攪拌し、その後水を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２−（クロロメチル）−５−メチルフラン（０．１５ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．３１  −  ６．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例７：２−クロロ−５−（１−クロロエチル）フラン中間体２５
【化４０】
2016523925.tif 000149
【０１６３】
工程１：１−（５−クロロ−２−フリル）エタノール  
ＲＢＦに５−クロロ−２−フルアルデヒド（０．７４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を０℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍのエーテル溶液；３．５ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで混合物を０℃で２５分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して１−（５−クロロ−２−フリル）エタノール（０．８２ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  １Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１６４】
工程２：２−クロロ−５−（１−クロロエチル）フラン中間体２５
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−フリル）エタノール（０．４９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．４９ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、濃縮して２−クロロ−５−（１−クロロエチル）フラン（０．５５ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  −  ５．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
実施例８：２−（ブロモメチル）−５−（ジフルオロメチル）フラン中間体２６
【化４１】
2016523925.tif 000150
【０１６５】
工程１：［５−（ジフルオロメチル）−２−フリル］メチルアセテート  
５−アセトキシメチル−２−フルアルデヒド（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（４．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に添加した。次に、反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。次に、混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上で精製して［５−（ジフルオロメチル）−２−フリル］メチルアセテート（２．２ｇ、６６％）を得た。  
【０１６６】
工程２：［５−（ジフルオロメチル）−２−フリル］メタノール  
［５−（ジフルオロメチル）−２−フリル］メチルアセテート（２．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、水酸化リチウム（０．８５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を室温にて添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮してメタノールを除去し、残存する水性混合物を、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）の添加により中和した。混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［５−（ジフルオロメチル）−２−フリル］メタノール（１．１ｇ、６１％）を得た。  
【０１６７】
工程３：２−（ブロモメチル）−５−（ジフルオロメチル）フラン中間体２６
［５−（ジフルオロメチル）−２−フリル］メタノール（１．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び三臭化リン（１．０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、反応物を１６時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、粗混合物をシリカゲル上で精製して２−（ブロモメチル）−５−（ジフルオロメチル）フラン（０．９８ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６５  −  ６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４５  −  ６．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ）。
実施例９：３−［６−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］オキセタン−３−オール中間体２７
【化４２】
2016523925.tif 000151
【０１６８】
工程１：６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン  
６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。ナトリウムテトラヒドロボレート（０．８７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を５分間にわたり、一部ずつ添加した。０℃で１時間攪拌した。次いで溶液を水（８０ｍＬ）中に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄した後濃縮し、６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（２．５ｇ、８８％）を得た。  
【０１６９】
工程２：２−ブロモ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン
６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解させた。次いで、この溶液に室温で１Ｈ−イミダゾール（１．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、４時間攪拌した。次いで反応物を水で洗浄し、有機層を濃縮してシリカゲル上で精製して、透明液体として２−ブロモ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン（２．２ｇ、５５％）を得た。
【０１７０】
工程３：３−［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］オキセタン−３−オール
２−ブロモ−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン（２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させた後、−７８℃まで冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（２．０ＭのＴＨＦ溶液；４．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を溶液中に滴加した。得られた焦茶色の溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、３−オキセタノン（０．５４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を反応物に添加し、得られた淡黄色溶液を−７８℃で２時間攪拌した。次いで。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応をクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を濃縮してシリカゲル上で精製し、３−［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］オキセタン−３−オール（１．６ｇ、７５％）を得た。
【０１７１】
工程４：３−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］オキセタン−３−オール  
３−［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］オキセタン−３−オール（１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、酢酸（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液中に溶解させた。次いで、反応物を３５℃で１６時間攪拌した。混合物を殆ど乾燥するまで濃縮した後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加して塩基性化（ｐＨ＞８）した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５回）。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、３−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］オキセタン−３−オール（０．６４ｇ、６５％）を得た。  
【０１７２】
工程５：３−［６−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］オキセタン−３−オール中間体２７
３−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］オキセタン−３−オール（０．６４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、室温にてＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させた。トリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して３−［６−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］オキセタン−３−オール（０．６８ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７  −  ７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０３  −  ５．２２  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．６８  −  ４．８４  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ）。
実施例１０：３−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）オキセタン−３−オール中間体２８
【化４３】
2016523925.tif 000152
【０１７３】
工程１：３−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）オキセタン−３−オール  
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−プロピニルオキシ）シラン（２．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液；５．１５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴加した後、溶液を２０分間、−３０℃まで温めた。反応物を再び−７８℃まで冷却し、３−オキセタノン（０．８４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、室温まで温め３０分間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製して３−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）オキセタン−３−オール（２．３ｇ、８１％）を得た。  
【０１７４】
工程２：３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）オキセタン−３−オール  
３−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）オキセタン−３−オール（２．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させた後、水（０．８６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮してシリカゲル上で精製し、３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）オキセタン−３−オール（０．９８ｇ、８１％）を得た。
【０１７５】
工程３：３−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）オキセタン−３−オール中間体２８
３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）オキセタン−３−オール（０．９８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（２．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させた。トリフェニルホスフィン（２．３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して３−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）オキセタン−３−オール（１．０５ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７６  −  ４．６７  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ）。
実施例１１：３−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパ−２−イン−１−イルメタンスルホネート中間体２９
【化４４】
2016523925.tif 000153
【０１７６】
工程１：４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール  
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−プロピニルオキシ）シラン（１．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液；４．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴加した後、溶液を２０分間、−３０℃まで温めた。反応物を再び−７８℃まで冷却し、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．９３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、室温まで温め３０分間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製して４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．９ｇ、７５％）を得た。
【０１７７】
工程２：４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール  
４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパ−１−イン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１８ｍＬ）の溶液中に溶解させた。混合物を室温で４時間攪拌した後、濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、混合物をＤＣＭで洗浄した（２回）。水層を収集して濃縮し、４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．５６ｇ、５１％）を得た。
【０１７８】
工程３：３−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパ−２−イン−１−イルメタンスルホネート中間体２９
４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．５６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。溶液を０℃まで冷却し、メタンスルホン酸無水物（０．８１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで室温まで温め、２時間攪拌した。溶液を濃縮し、粗残留物をシリカゲル上で精製して３−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパ−２−イン−１−イルメタンスルホネート（０．５２ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２  −  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ）。
実施例１２：３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジルメタンスルホネート中間体３０
【化４５】
2016523925.tif 000154
【０１７９】
工程１：［（３−ブロモベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン  
３−ブロモベンジルアルコール（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．９６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６時間、室温で攪拌した。次いで、水（５ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、この溶液を水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して［（３−ブロモベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．５ｇ、１００％）を得た。  
【０１８０】
工程２：３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］オキセタン−３−オール  
［（３−ブロモベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液；７．６ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴加した後、溶液を２０分間、−３０℃まで温めた。反応物を再び−７８℃まで冷却し、３−オキセタノン（０．８４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、室温まで温め３０分間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を濃縮してシリカゲル上で精製し、非保護のアルコールを得た。次にこれを、水（４ｍＬ）及びＴＦＡ（１６ｍＬ）の溶液中に溶解させた。混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮してシリカゲル上で精製し、３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］オキセタン−３−オール（０．５３ｇ、２５％）を得た。
【０１８１】
工程３：３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンジルメタンスルホネート中間体３０
３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］オキセタン−３−オール（０．５３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。溶液を０℃まで冷却し、メタンスルホン酸無水物（０．６７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで室温まで温め、２時間攪拌した。溶液を濃縮して、粗残留物をシリカゲル上で精製し、３−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパ−２−イン−１−イルメタンスルホネート（０．３３ｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例１３：２−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）フラン中間体３１
【化４６】
2016523925.tif 000155
工程１：エチル２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３−フロエート  
【０１８２】
３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（８．７ｇ、４６ｍｍｏｌ）を、ナトリウムエトキシド（６．２ｇ、９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１００ｍＬ）中に溶解させた後、０℃まで冷却した。３−オキソ酪酸エチルエステル（５．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、温度は１０℃未満を維持し続けた。次いで、反応物を室温まで温め、１６時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加することにより、反応混合物をクエンチし、その後ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を濃縮して、残った残留物をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解させた後、トルエンスルホン酸（１．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を４時間加熱還流させた。次いで、混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製してエチル２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３−フロエート（３．２ｇ、３１％）を得た。
【０１８３】
工程２：２−メチル４−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボン酸  
エチル２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３−フロエート（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させた後、水酸化リチウム（１．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）に添加した。次いで室温で１６時間攪拌した。次いで、１ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）を添加しＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を濃縮してシリカゲル上で精製し、２−メチル４−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボン酸（１．０ｇ、３７％）を得た。  
【０１８４】
工程３：２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フラン
２−メチル４−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボン酸（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をキノリン（１５ｍＬ）中に溶解させ、硫酸銅（ＩＩ）（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。蒸留装置に反応フラスコを取り付け、反応物を撹拌しながら２５０℃で加熱した。２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フラン（０．３４ｇ、４４％）を液体として収集した（沸点７２〜７４℃）。
【０１８５】
工程４：２−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）フラン中間体３１
２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フラン（０．３４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び２，２´−アゾビスイソブチロニトリル（０．０１９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（２０ｍＬ）中に溶解させた。ＮＢＳ（０．４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、本溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して２−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）（０．２７ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ）。
実施例１４：５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメタノール中間体３２
【化４７】
2016523925.tif 000156
【０１８６】
工程１：５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメタノール  
５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルバルデヒド（０．４９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。ナトリウムテトラヒドロボレート（０．３３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり、一部ずつ添加した。０℃にて２時間攪拌した。次いで溶解を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄した後濃縮し、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメタノール（０．２７ｇ、５５％）を得た。
【０１８７】
工程２：５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチルメタンスルホネート中間体３２
５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメタノール（０．２７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を本溶液に添加した。溶液を０℃まで冷却し、メタンスルホン酸無水物（０．６２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで室温まで温め、２時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮し、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチルメタンスルホネート（０．４０ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ）。
実施例１５：［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチルメタンスルホネート中間体３３
【化４８】
2016523925.tif 000157
【０１８８】
工程１：１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
室温で、ボラン（ＴＨＦ中で１Ｍ；９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボン酸（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に添加した。混合物を３時間攪拌した。次いで混合物を０℃まで冷却し、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（１８８ｍｇ；５８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １８１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
工程２：［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチルメタンスルホネート中間体３３
１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０３７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）に、ＴＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチルメタンスルホネート（１１２ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２５９．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
以下の表に列挙した化合物を、列挙した出発物質から始まる上述の方法に類似の方法で調製した。
【表８−１】
2016523925.tif 000158
【表８−２】
2016523925.tif 000159
実施例１６：３−（クロロメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン中間体３５
【化４９】
2016523925.tif 000160
【０１９１】
工程１：Ｎ−メチル−３−ホルミル−２（１Ｈ）−ピリドン  
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、室温で炭酸セシウム（３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．６１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温にて３時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、黄色粉末としてメチル−３−ホルミル−２（１Ｈ）−ピリドン（０．５７ｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １３８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
工程２：３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  
Ｎ−メチル−３−ホルミル−２（１Ｈ）−ピリドン（５７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、室温でナトリウムテトラヒドロボレート（１６０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６１３ｍｇ、１００％）を得た。  
【０１９３】
工程３：３−（クロロメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン中間体３５
３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４５９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、室温で塩化チオニル（０．２９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、３−（クロロメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３７０ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １５８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
以下の表に列挙した化合物を、工程２で用いた、列挙した出発物質から出発する上記方法に類似の方法で調製した。
【表９】
2016523925.tif 000161
実施例１７：３−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン中間体３７
【化５０】
2016523925.tif 000162
【０１９５】
工程１：（２−メトキシピリジン−３−イル）メタノール  
２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（２．０３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３５ｍＬ）に、室温でナトリウムテトラヒドロボレート（６１７ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、（２−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（２．０５ｇ、９９％）を透明油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １４０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
工程２：３−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン中間体３７
（２−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（８１１ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１．２４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、室温でトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、３−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン（８２９ｍｇ、７０％）を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１９７】
以下の表に列挙した化合物を、列挙した出発物質から始まる上述の方法に類似の方法で調製した。
【表１０−１】
2016523925.tif 000163
【表１０−２】
2016523925.tif 000164
実施例１８：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチルメタンスルホネート中間体３９
【化５１】
2016523925.tif 000165
【０１９８】
工程１：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチルメタンスルホネート中間体３９  
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメタノール（５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、ＴＥＡ（６６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮してイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチルメタンスルホネート（８４ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２２７  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９：（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート中間体４０
【化５２】
2016523925.tif 000166
【０１９９】
工程１：３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート中間体４０
アルゴン雰囲気下にて、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノール（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）にＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。触媒量のＤＭＡＰを添加し、室温で攪拌して反応させた。２４時間後、食塩水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１３０ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２６８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
以下の表に列挙した化合物を、列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法で調製した。
【表１１】
2016523925.tif 000167
実施例２０：３−エチニル−４−フルオロベンジルメタンスルホネート中間体４３
【化５３】
2016523925.tif 000168
【０２０１】
工程１：｛４−フルオロ−３−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝メタノール
反応バイアル瓶に（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（６８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を充填した。バイアル瓶をアルゴンでパージした後、キャップで密閉した。超音波処理後、（トリメチルシリル）アセチレン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた混合物を４８時間、１００℃で加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ層を１ＭのＨＣｌ（６０ｍＬ×２回）、水（６０ｍＬ）及び食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、｛４−フルオロ−３−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝メタノール（２８７ｍｇ、２６％）を得た。  
【０２０２】
工程２：（３−エチニル−４−フルオロフェニル）メタノール  
｛４−フルオロ−３−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝メタノール（２８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）に、室温でＫ２ＣＯ３（０．８７ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−エチニル−４−フルオロフェニル）メタノール（１７８ｍｇ、９４％）を薄い茶色の油として得た。
【０２０３】
工程３：３−エチニル−４−フルオロベンジルメタンスルホネート中間体４３
アルゴン雰囲気下にて、（３−エチニル−４−フルオロフェニル）メタノール（１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（９５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を４時間攪拌した。水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加することにより、反応をクエンチした。分離後、ＤＣＭ層を水（５０ｍＬ）、続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、３−エチニル−４−フルオロベンジルメタンスルホネート（１４５ｍｇ、５５％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２０４】
以下の表に列挙した化合物を、列挙した出発物質から始まる上述の方法に類似の方法で調製した。
【表１２】
2016523925.tif 000169
実施例２１：３−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンジルメタンスルホネート中間体４５
【化５４】
2016523925.tif 000170
【０２０５】
工程１：［３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル］メタノール
三方ストップコック及びセプタムを取り付けた１００ｍＬの二口ＲＢＦにアルゴンをパージした後、フラスコを−７８℃まで冷却した。フラスコに、プロピンガスシリンダーに接続した針を取り付けた。液体プロピン（１．７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）が凝縮し、フラスコ内で集められた。フラスコにＴＥＡ（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び３−ヨードベンジルアルコール（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＥＡ溶液（２．００ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、得られた混合物を５０℃にて２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、残存固体をＥｔＯＡｃで数回洗い流した。濾液を１ＭのＨＣｌ（２回）、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル］メタノール（３８０ｍｇ、８７％）を得た。
【０２０６】
工程２：３−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンジルメタンスルホネート中間体４５
［３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル］メタノール（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５．０ｍＬ）に、０℃でＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、３−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンジルメタンスルホネート（６１ｍｇ、４０％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ）。  
実施例２２：３−シクロプロピル−４−フルオロベンジルメタンスルホネート中間体４６
【化５５】
2016523925.tif 000171
【０２０７】
工程１：（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）メタノール
マイクロ波反応バイアル瓶に（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール（５３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（０．７７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０．６ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）を充填した。アルゴン雰囲気下にてキャップにより密封した後、混合物を１００℃にて４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物をセライトパッドに通して濾過した。残留固体をＥｔＯＡｃ及び水で洗い流した。２層を分液漏斗に移し、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）メタノール（３０９ｍｇ、７２％）を淡黄色の油として得た。
【０２０８】
工程２：３−シクロプロピル−４−フルオロベンジルメタンスルホネート中間体４６
（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）メタノール（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＴＥＡ（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温にて３時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジルメタンスルホネート（２１５ｍｇ、４９％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２０  −  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ６．４，  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．７４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。  
実施例２３：２−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）フラン中間体４７
【化５６】
2016523925.tif 000172
【０２０９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］オキシ｝ジメチルシラン  
ＲＢＦに、ＴＥＡ（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中に溶解させた２−ブロモフラン（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンでパージした。ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−プロピニルオキシ）シラン（０．９０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を次に添加し、混合物を７０℃で一晩加熱した。粗混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］オキシ｝ジメチルシラン（０．９１ｇ、１００％）を得た。
【０２１０】
工程２：３−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−オール  
ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−イル］オキシ｝ジメチルシラン（０．９１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＨＣｌ（３Ｍの水溶液；０．１３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて一晩攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、３−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−オール（０．４８ｇ、１００％）を得た。
【０２１１】
工程３：２−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）フラン中間体４７
０℃にて冷却したＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−（２−フリル）プロパ−２−イン−１−オール（０．４８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、続いて四臭化炭素（１．９６ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を０℃にて１５分間攪拌した後、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、２−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）フラン（０．５７ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ２Ｈ）。
実施例２４：４−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール中間体４８
【化５７】
2016523925.tif 000173
【０２１２】
工程１：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパ−２−イン−１−オール
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２−プロピン−１−オール（０．２５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（０．８０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて４時間攪拌した。混合物をシリカゲル上で（カラムに直接載せて）精製し、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパ−２−イン−１−オール（４０３ｍｇ；７７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １３７  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
工程２：４−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール中間体４８
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパ−２−イン−１−オール（２５８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（３７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温でトリフェニルホスフィン（５５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。混合物をシリカゲル上で（カラムに直接載せて）精製し、４−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２９７ｍｇ；７９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １９９  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５：４−メトキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イルメタンスルホネート中間体５０
【化５８】
2016523925.tif 000174
【０２１４】
工程１：５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルペンタ−３−イン−２−オール中間体４９  
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−プロピニルオキシ）シラン（２．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させた後、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５０Ｍ；５．２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。次いでアセトン（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、これを−７８℃で３０分間攪拌し、続いて室温にて３０分間攪拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加することで、反応をクエンチした。混合物をエーテルで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルペンタ−３−イン−２−オール（２．７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２１５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル［（４−メトキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）オキシ］ジメチルシラン
アルゴン雰囲気下にて、５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルペンタ−３−イン−２−オール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（０．２１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を０℃にて３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．５４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をゆっくりと温めて室温にした。当該温度にて一晩撹拌後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル［（４−メトキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）オキシ］ジメチルシラン（０．９５ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２１６】
工程３：４−メトキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−オール  
ｔｅｒｔ−ブチル［（４−メトキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）オキシ］ジメチルシラン（０．９５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＨＣｌ（３．０Ｍの水溶液；０．１３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を一晩攪拌した。反応物を濃縮した後シリカゲル上で精製し、４−メトキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−オール（０．３３ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２１７】
工程４：４−メトキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イルメタンスルホネート中間体５０
アルゴン雰囲気下にて、４−メトキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−オール（０．３２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（９ｍＬ）にメタンスルホニルクロリド（０．２０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を０℃にて１時間攪拌し、水を添加することにより反応をクエンチした。本混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、４−メトキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イルメタンスルホネート（３８０ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ６Ｈ）。
実施例２６：４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イルメタンスルホネート中間体５１
【化５９】
2016523925.tif 000175
【０２１８】
工程１：４−メチルペンタ−２−イン−１，４−ジオール  
５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルペンタ−３−イン−２−オール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＨＣｌ（３．０Ｍの水溶液；０．１４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。一晩撹拌後、反応物を濃縮してシリカゲル上で精製し、４−メチルペンタ−２−イン−１，４−ジオール（０．３５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２１９】
工程２：４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イルメタンスルホネート中間体５１
アルゴン雰囲気下にて、４−メチルペンタ−２−イン−１，４−ジオール（０．３３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃にて１時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イルメタンスルホネート（３４０ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ６Ｈ）。
実施例２７：４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート中間体５２
【化６０】
2016523925.tif 000176
【０２２０】
工程１：（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアルデヒド
ＤＣＭ（９６ｍＬ）及びオキサリルクロリド（３．６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を充填した５００ｍＬのＲＢＦを、窒素下にて−６０℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド（６．５ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を１０分間攪拌した。２−テトラヒドロピラン−４−イルエタノール（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）をゆっくりと添加し、本混合物を１５分間攪拌した。次いで、ＴＥＡ（３０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度を−３０℃まで上げた。次いで冷却浴を外し、反応物を室温まで温めた。水で反応をクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗油をシリカゲル上で精製し、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアルデヒド（３．７ｇ、７２％）を得た。
【０２２１】
工程２：４−（３，３−ジブロモプロパ−２−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
窒素下にて、ＲＢＦを（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアルデヒド（３．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（１９ｇ、７１ｍｍｏｌ）で充填し、０℃まで冷却した。内部温度を３０℃未満に保ちながら、四臭化炭素（１１．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴加した。沈殿が形成した。３０分間攪拌した後、固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上で精製して４−（３，３−ジブロモプロパ−２−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．０４ｇ、７４％）を得た。
【０２２２】
工程３：４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタ−２−イン−１−オール
窒素下にて４−（３，３−ジブロモプロパ−２−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３３ｍＬ）を充填した、オーブンで乾燥させた５００ｍＬの二口ＲＢＦを−１０℃まで冷却した。内部温度を０℃に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液；８．４ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたりゆっくりと添加した。本混合物を同一温度で維持し、３０分間攪拌した。パラホルムアルデヒド（０．７９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、混合物を１８時間、室温までゆっくりと温めながら攪拌した。次いで、氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去し、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタ−２−イン−１−オール（５９３ｍｇ、３６％）を得た。  
【０２２３】
工程４：４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート中間体５２
窒素下にて４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタ−２−イン−１−オール（０．５９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、エーテル（１０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．８４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を充填した５０ｍＬのＲＢＦを、氷浴中で０℃まで冷却した。水酸化カリウム（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で維持し、１時間攪拌した。水で反応をクエンチし、水層をエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタ−２−イン−１−イル  ４−メチルベンゼンスルホネート（５２０ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３０９  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８：（４−ブロモブタ−２−イン−１−イル）シクロペンタン中間体５３  
【化６１】
2016523925.tif 000177
【０２２４】
工程１：４−シクロペンチルブタ−２−イン−１−オール  
セプタム及び三方ストップコックを装備した２５０ｍＬの二口丸底フラスコにアルゴンをパージした。シリンジを介してＴＨＦ（１２ｍＬ）及び３−シクロペンチル−１−プロピン（１ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を反応容器に添加し、溶液を−７８℃まで冷却した。溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液；３．５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間、−７８℃で攪拌した。本混合物に１，３，５−トリオキサン（０．８３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（３．１ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を３０分間−７８℃で攪拌した後、ゆっくりと室温まで温めた。次いで、水（５ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、エーテル（８ｍＬ）で抽出した。エーテル層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した（生成物の揮発性のため、低温かつ低真空にて）。残留物をシリカゲル上で精製し、４−シクロペンチルブタ−２−イン−１−オール（７８５ｍｇ、６３％）を得た。  
【０２２５】
工程２：（４−ブロモブタ−２−イン−１−イル）シクロペンタン中間体５３
５０ｍＬのＲＢＦに、ＤＣＭ（１３ｍＬ）、次いで４−シクロペンチルブタ−２−イン−１−オール（７８０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（２．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン（２．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌しながら、反応物をこの温度で２時間維持した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて水により反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を混ぜ合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−ブロモブタ−２−イン−１−イル）シクロペンタン（１．０ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２５  −  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  −  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８  −  １．１０  （ｍ，  ２Ｈ）。
実施例２９：３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イルメタンスルホネート中間体５４
【化６２】
2016523925.tif 000178
【０２２６】
工程１：３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−オール
セプタム及び三方ストップコックを装備した２５０ｍＬの二口丸底フラスコにアルゴンをパージした。反応容器内にＴＨＦ（４０ｍＬ）及びシクロプロピルアセチレン（２．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−７８℃まで冷却した。溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５０Ｍ；１１．５ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間、−７８℃で攪拌した。混合物に１，３，５−トリオキサン（２．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を３０分間、−７８℃で攪拌した後、ゆっくりと室温まで温めた。水（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−オール（２．６１ｇ、８１％）を無色の油として得た。  
【０２２７】
工程２：３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イルメタンスルホネート中間体５４
アルゴン雰囲気下にて、３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−オール（３００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、ＴＥＡ（０．６５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．２５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２時間攪拌し、次いで水（８０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、続いてＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イルメタンスルホネート（２６５ｍｇ、４９％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７  −  ０．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６  −  ０．７０  （ｍ，  ２Ｈ）。
実施例３０：４，４−ジメチルペンタ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート中間体５５
【化６３】
2016523925.tif 000179
【０２２８】
工程１：４，４−ジメチルペンタ−２−イン−１−オール  
３，３−ジメチル−１−ブチン（３．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８６ｍＬ）中に溶解させて−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液；１１．１ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を滴加した後、溶液を３０分間攪拌した。次いで、ホルムアルデヒド（０．８０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加して−７８℃で３０分間攪拌した。次いで室温まで温めながら３０分間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注ぎ、エーテルを抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、４，４−ジメチルペンタ−２−イン−１−オール（２．８ｇ、９８％）を得た。
【０２２９】
工程２：４，４−ジメチルペンタ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート中間体５５
ＲＢＦに４，４−ジメチルペンタ−２−イン−１−オール（０．２８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．５７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を０℃にて攪拌し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を３０分間０℃にて攪拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上で精製し、４，４−ジメチルペンタ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（０．３７ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ９Ｈ）。  
【０２３０】
以下の表に列挙した化合物を、列挙した出発物質から始まる上述の方法に類似の方法で調製した。
【表１３】
2016523925.tif 000180
実施例３１：４−メトキシブタ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート中間体５７
【化６４】
2016523925.tif 000181
【０２３１】
工程１：４−メトキシブタ−２−イン−１−オール  
ＲＢＦに２−ブチンー１，４−ジオール（３０ｇ、３５０ｍｍｏｌ）、及び５０％ＮａＯＨ水溶液（５．６ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を６０℃まで加熱し、ヨウ化メチル（４．３ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の完了後、混合物を６０℃にて３時間攪拌した。次いで、混合物を蒸留し、４−メトキシブタ−２−イン−１−オール（０．５３ｇ、８％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．３８−  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  −  １．７９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２３２】
工程２：４−メトキシブタ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート中間体５７
ＲＢＦに４−メトキシブタ−２−イン−１−オール（０．５０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び炭酸セシウム（８．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、粗残留物に水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、４−メトキシブタ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１１ｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７  −  ７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ０．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例３２：２−（クロロメチル）−５−フルオロフラン中間体５８
【化６５】
2016523925.tif 000182
【０２３３】
工程１：（５−フルオロ−２−フリル）メタノール  
ＲＢＦにベンジル５−フルオロ−２−フロエート（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ；調製についてはＳｏｎｇ，  Ｒ．；Ｌｉｎ，Ｗ．；Ｊｉａｎｇ，Ｑ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０１１，５２，４９６５−４９６６を参照のこと）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を０℃にて攪拌し、ＤＩＢＡｌ−Ｈ（１．０ＭのＤＣＭ溶液；４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃にて１０分間撹拌した後、室温まで温めながら３０分間攪拌した。その後、混合物を０℃まで冷却し、１ＭのＨＣｌを添加して反応をクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、（５−フルオロ−２−フリル）メタノール（０．２４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７８  −  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０２３４】
工程２：２−（クロロメチル）−５−フルオロフラン中間体５８
（５−フルオロ−２−フリル）メタノール（０．２０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２３ｍＬ）に、０℃にて塩化チオニル（０．１５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃にて１時間、その後室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して２−クロロ−５−（１−クロロエチル）フラン（０．５５ｇ、１００％）を得た。次の反応にて、生成物を生成することなく粗製物として使用した（実施例９２を参照のこと）。
実施例３３：２−（１−ブロモエチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン中間体５９
【化６６】
2016523925.tif 000183
【０２３５】
工程１：５−（トリフルオロメチル）−２−フルアルデヒド  
丸底フラスコに５−（トリフルオロメチル）−２−フランカルボン酸（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却した。次いで、ＴＨＦ（９．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中の、２．０Ｍの水素化リチウムアルミニウムをゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水（１ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物をクエンチした。Ｎａ２ＳＯ４固体を添加し、混合物を室温にて１時間攪拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。次いで、アルコール中間体をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させた。デス−マーチンペルヨージナン（７．１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加することにより反応をクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、５−（トリフルオロメチル）−２−フルアルデヒド（０．８０ｇ、３８％）を得た。
【０２３６】
工程２：１−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エタノール  
ＲＢＦ中に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解させた５−（トリフルオロメチル）−２−フルアルデヒド（０．８０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、３．０Ｍのメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（３．２５ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を３０分にわたり滴加した。次いで、得られた混合物を０℃にて１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して１−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エタノール（０．９２ｇ、１００％）を得た。  
【０２３７】
工程３：２−（１−ブロモエチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン中間体５９
１−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エタノール（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０２４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、−７５℃で三臭化リン（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１０分間攪拌した後、冷凍室（−２５℃）内に一晩静置した。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、水（３ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物をＤＣＭ及び水に分画した。分離した有機層を水、１ＭのＮａＨＣＯ３、及び食塩水で連続して洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して２−（１−ブロモエチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（０．３６ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
実施例３４：１−（ブロモメチル）シクロヘキセン中間体６０
【化６７】
2016523925.tif 000184
【０２３８】
工程１：シクロヘキサ−１−エン−１−イルメタノール
メチル１シクロヘキセン−１−カルボキシレート（１．５０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍのトルエン溶液；２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を１時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完全に終了したことを示した。混合物をメタノール（１０ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした後、室温にて２．５時間攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮してシクロヘキサ−１−エン−１−イルメタノール（１．３ｇ、１００％）を得た。
【０２３９】
工程２：１−（ブロモメチル）シクロヘキセン中間体６０
シクロヘキサ−１−エン−１−イルメタノール（１．２５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（４．４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）にトリフェニルホスフィン（３．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。次いで、混合物をゆっくりと室温まで温めながら、一晩攪拌した。１６時間後、混合物を濃縮してシリカゲル上で精製した。生成物は極めて非極性であり、三臭化炭素で溶出する。三臭化炭素を減圧下で除去し、１−（ブロモメチル）シクロヘキセン（１．８ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ５．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１８  −  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ）。
実施例３５：１−［（２−ブロモエチル）スルファニル］−３−（ブロモメチル）ベンゼン２−ブロモエチル３−（ブロモメチル）フェニルスルフィド中間体１１２  
【化６８】
2016523925.tif 000185
【０２４０】
工程１：３−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］安息香酸
ｍ−メルカプト安息香酸（０．９７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５．０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．４５ｇ、１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、２−ブロモエタノール（０．７９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を本溶液に室温で添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸（５ｍＬ）を溶液に添加し、混合物を濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加して粗残留物を溶解させ、混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して３−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］安息香酸（１．２ｇ、９４％）を得た。
【０２４１】
工程２：１−［（２−ブロモエチル）スルファニル］−３−（ブロモメチル）ベンゼン２−ブロモエチル３−（ブロモメチル）フェニルスルフィド中間体１１２
３−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］安息香酸（１．０５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）にボラン−ＴＨＦ複合体（１．０４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて６時間攪拌した。次いで、反応物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、溶液を水で洗浄した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して粗アルコール中間体を得た。次いで、本中間体を２−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルファニル｝エタノール（０．６０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）として室温で攪拌した。本溶液に三臭化リン（１．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１時間室温で攪拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を水で洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、１−［（２−ブロモエチル）スルファニル］−３−（ブロモメチル）ベンゼン２−ブロモエチル３−（ブロモメチル）フェニルスルフィド（０．７９ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３−７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ）。
実施例３６：１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド中間体６１
【化６９】
2016523925.tif 000186
【０２４２】
工程１：１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド中間体６１
１００ｍＬの丸底フラスコにピラゾール−３−カルバルデヒド（２５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。この懸濁液に臭化ベンジル（３２５μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（３７２ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０１  −  ９．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８  −  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０２４３】
以下の表に列挙した化合物を、列挙した出発物質から出発する上記方法に類似の方法で調製した。
【表１４−１】
2016523925.tif 000187
【表１４−２】
2016523925.tif 000188
実施例３７：１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド中間体６９
【化７０】
2016523925.tif 000189
【０２４４】
工程１：１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド中間体６９
４−クロロ−３−ホルミルピラゾール（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）にＣｓ２ＣＯ３（３．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（０．５０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（５７０ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０２４５】
以下の表に列挙した化合物を、列挙した出発物質から始まる上述の方法に類似の方法で調製した。
【表１５】
2016523925.tif 000190
実施例３８：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１４２  
【化７１】
2016523925.tif 000191
【０２４６】
工程１：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール
４−クロロ−５−ヨードピリミジン（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの二口ＲＢＦ内に量り取り、フラスコをアルゴンでパージした。この出発物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５０Ｍ；１．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した後、混合物を３０分間攪拌した。本混合物に、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（２１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×４回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（３０４ｍｇ、８５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３０１．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
工程２：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン中間体７１
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（２８５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に酸化マンガン（ＩＶ）（０．８２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５時間室温にて攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上で精製して（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（２５７ｍｇ、９１％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２９９．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
工程３：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン  
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−２，３−（イソプロピリデニル）ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン（Ａ）（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（本出発物質の合成に関しては、Ｃｌａｉｂｏｒｎｅ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．ＰＣＴ出願公報ＷＯ２００８／０１９１２４を参照のこと）を、反応容器内に量り取った。本混合物に１−ＢｕＯＨ（２．４ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下にて管を密閉した。得られた混合物を１０５℃にて２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応物を減圧下で濃縮した。この残留物に水（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×４回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１７５ｍｇ、９２％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４５０．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
工程４：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−４２
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（８３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、混合物を１０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体［（１６２ｍｇ、８１％）；ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５２９．５  （Ｍ＋Ｈ）］を得、次いでＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解させた。本溶液に水（２ｍＬ）及び濃塩酸（０．３５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、混合物を２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（１２８ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４１  −  ７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  −  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  −  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８９．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
以下の表に列挙した化合物を、適切な出発物質から始まる上述の方法に類似の方法で調製した。以下の代替条件を、記載した反応工程で用いることができる。工程２：二酸化マンガン酸化の代わりにデス−マーチン酸化。工程３：ＤＩＥＡ／１−ブタノールの代わりにＫ２ＣＯ３／ＤＭＦ；ＤＩＥＡ／１−プロパノール。工程５：塩酸の代わりにＴＦＡ水溶液及びＨ３ＰＯ４水溶液。Ｉ−３５１／Ｉ−３６１及びＩ−３２３／Ｉ−３５３（ベンジル中心）をジアステレオマー混合物として作製し、ＨＰＬＣ（キラルカラム）により分離した。不定の立体中心における絶対配置は未知である。
【表１６−１】
2016523925.tif 000192
【表１６−２】
2016523925.tif 000193
実施例３９：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛３−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−５６
【化７２】
2016523925.tif 000194
【０２５１】
工程１：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロピリジン−３−イル）メタノール  
攪拌子を備えた加熱乾燥したＲＢＦに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた４−クロロ−５−ヨードピリミジン（０．６９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをアルゴンでパージし、−７８℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ；２．３ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴加し、混合物を３０分間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解させた１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．４９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃にて１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロピリジン−３−イル）メタノール（０．５７ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３００．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
工程２：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロピリジン−３−イル）メタノン  
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロピリジン−３−イル）メタノール（０．５７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（１．６６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて１９時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロピリジン−３−イル）メタノン（０．５３ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２９８．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
工程３：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メタノン  
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロピリジン−３−イル）メタノン（０．２６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＡ（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの反応容器内に量り取った。本混合物に１−プロパノール（５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉し、１１０℃にて４時間攪拌した。次いで反応物をマイクロ波反応器内で、１６０℃にて９０分間加熱した。次いで室温まで冷却し、水でクエンチした。次いで反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メタノン（０．１７ｇ、４３％）を得た；ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４４９．５  （Ｍ＋Ｈ）。  
【０２５４】
工程４：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛３−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−５６
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メタノン（０．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、クロロスルホンアミド（８６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、混合物を２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に溶解させた。濃ＨＣｌ（０．４７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を１６時間室温にて攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛３−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（０．０７５ｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９１  −  ６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  −  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  −  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  −  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１  −  １．１０  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８８．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
以下の表に列挙した化合物を、列挙した出発物質から始まる上述の方法に類似の方法で調製した。
【表１７】
2016523925.tif 000195
実施例４０：（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン中間体７５  
【化７３】
2016523925.tif 000196
【０２５６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート中間体７２
ピラゾール−３−カルバルデヒド（６．２ｇ、６５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．７９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中に溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２１ｇ、９７ｍｍｏｌ）を本溶液に添加した。０℃まで冷却し、ＴＥＡ（４．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１時間攪拌した。ＤＣＭ（８０ｍＬ）を添加して反応物を希釈し、水で洗浄した（２回）。有機層を濃縮してシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（９．１ｇ、７１％）を得た。  
【０２５７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート  
攪拌子を備えた加熱乾燥したＲＢＦに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解させた４−クロロ−５−ヨードピリミジン（１２．３ｇ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをアルゴンでパージし、−９５℃まで冷却した。本溶液に、−９５℃にてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ；４３ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を１０分間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（９．１ｇ、４６ｍｍｏｌ）を−９５℃にて滴加した。反応物を−７８℃にて３０分間攪拌した。酢酸（７．９ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液で反応をクエンチした後、室温で温めた。水（８０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１０．２ｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３１１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート中間体７３
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、デス−マーチンペルヨージナン（２．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を本溶液に添加した。次いで混合物を４０℃にて２時間攪拌した。ＴＬＣは反応が終了したことを示した。反応物を濃縮してシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．９２、９０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３０９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート中間体７４
Ａ（１．９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、攪拌子を備えた５０ｍＬのＲＢＦ内に量り取った。本混合物に１−ブタノール（５ｍＬ）、続いてＤＩＥＡ（３．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて１６時間攪拌した。次いで水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．５ｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４６０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．３１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール（０．１４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を本溶液に転化し、室温にて６時間撹拌した。反応溶液を濃縮して残留物をシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．３３ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
工程６：（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン中間体７５
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）中に溶解させ、リン酸カリウム（０．４４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を添加した。これを室温で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。本混合物を水で洗浄した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（１．８ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７５  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−４０
【化７４】
2016523925.tif 000197
【０２６２】
工程１：（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン
（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた。水素化ナトリウム（０．０２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を本溶液に室温で添加して室温で１時間攪拌した。１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を本溶液に添加し、室温で６時間攪拌した。次に、酢酸（１ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）の溶液を添加して反応をクエンチした。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン（０．０５３ｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５９８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
工程２：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−４０
（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン（０．０５３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。ＤＭＦ中のトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムトリメチルシリルジフルオリド（ＴＡＳＦ）（ＤＭＦ中の０．２５Ｍ溶液；１．８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を本溶液に室温で添加し、２０分間攪拌した。次にクロロスルホンアミド（０．０５１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を本溶液に添加し、２０分間攪拌した。次いで、反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を濃縮し、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）溶液中に溶解させた。溶液を室温にて３０分間攪拌した後濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（２５ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ９．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  −  ７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６４  −  ４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ２．５９  −  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  −  １．３０  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５２３．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法を使用して、以下の表に列挙した化合物を調製した。以下の代替条件を、記載した反応工程で用いることができる。工程１：ＮａＨに代えてＣｓ２ＣＯ３。工程２：ＴＡＳＦに代えてＨＦ／ピリジン；ＴＦＡ水溶液の代わりに塩酸が許容される。
【表１８−１】
2016523925.tif 000198
【表１８−２】
2016523925.tif 000199
実施例４２：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３−（アクリロイルアミノ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−３１３
【化７５】
2016523925.tif 000200
【０２６５】
工程１：（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン
（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（０．０３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を室温にて１時間攪拌した後、１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（０．１４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。酢酸（１ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）の溶液を添加してクエンチし、得られた溶液を濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製して、（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン（１９２ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６０９．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
工程２：［１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。塩化第一スズ（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を本溶液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。ＴＥＡ（１ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過してメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、［１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．１６ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７９．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
工程３：Ｎ−［３−（｛３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］アクリルアミド
［１−（３−アミノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．０５３ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）として攪拌した。ＴＥＡ（０．０４７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（０．０１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を本溶液に添加して、室温にて３時間攪拌した。反応物を濃縮して、残留物をシリカゲル上で精製しＮ−［３−（｛３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］アクリルアミド（３８ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６３３．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
工程４：Ｎ−［３−（｛３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］アクリルアミド
Ｎ−［３−（｛３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］アクリルアミド（０．０３７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、０．０５Ｍ  ＨＣｌのメタノール（８．０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）溶液に添加し、得られた溶液を室温にて１時間攪拌した。この時点でＬＣＭＳ分析は、ＴＢＳ基の除去は完了したが、アセトニド保護基もまた除去されたことを示した。反応混合物を濃縮し、メタノール（１０ｍＬ）、２，２−ジメトキシプロパン（０．０６９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０１７ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してＮ−［３−（｛３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］アクリルアミド（１８ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５１９．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
工程５：［（［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３−（アクリロイルアミノ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−３１３
Ｎ−［３−（｛３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］アクリルアミド（０．０１５ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、クロロスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加し、室温にて１時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３及び水を添加することにより反応混合物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をシリカゲル上で精製し、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３−（アクリロイルアミノ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（７ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  −  ６．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６５  −  ４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  −  ４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  −  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  −  １．３２  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５８．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
工程３にて列挙した出発物質から始まる上述の方法に類似の方法を使用して、以下の表に列挙した化合物を調製した。
【表１９】
2016523925.tif 000201
実施例４３：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１２５  
【化７６】
2016523925.tif 000202
【０２７１】
工程１：（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン中間体１１３
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、リン酸カリウム（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を添加した。これを室温で３時間攪拌した。次いで、反応物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．８２ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６０．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
工程２：２−｛３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−フェニルエタノン
（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトフェノン（６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（４ｍＬ）中にて３０分間、室温で攪拌した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、２−｛３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝１−フェニルエタノン（０．０７５ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７６．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
工程３：｛（｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１２５
２−｛３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−フェニルエタノン（０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、室温にてクロロスルホンアミド（５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（水中３．０Ｍ；２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を１時間にわたって撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート（４１ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  −  ４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  −  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  −  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  −  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  −  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  −  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  −  １．１１  （ｍ，  １Ｈ）；    ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５１７．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
以下の表に列挙した化合物を、工程２で用いた、列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法で調製した。アセトニトリルの代わりに、工程２での使用においてはＤＭＦ及びＴＨＦもまた許容される溶媒である。
【表２０】
2016523925.tif 000203
実施例４４：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（ビニルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−３２１
【化７７】
2016523925.tif 000204
【０２７５】
工程１：（１−｛３−［（２−ブロモエチル）スルファニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
攪拌子を備えた丸底フラスコに、（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−［（２−ブロモエチル）スルファニル］−３−（ブロモメチル）ベンゼン２−ブロモエチル３−（ブロモメチル）フェニルスルフィド（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温にて４時間攪拌した。混合物を濾過して炭酸セシウムを除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（１−｛３−［（２−ブロモエチル）スルファニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．１５ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５９０．５  （Ｍ＋Ｈ）。    
【０２７６】
工程２：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛５−［（１−｛３−［（２−ブロモエチル）スルファニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルスルファメート  
（１−｛３−［（２−ブロモエチル）スルファニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．０８１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０７１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に、０℃にてクロロスルホンアミド（０．０３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を当該温度にて３０分間攪拌した。反応混合物をシリカゲル上で直接精製し、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛５−［（１−｛３−［（２−ブロモエチル）スルファニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルスルファメート（６０ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６６９．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
工程３：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［５−（｛１−［３−（ビニルスルホニルｌ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルスルファメート及び［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛５−［（１−｛３−［（２−ブロモエチル）スルフィニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルスルファメート中間体１１４
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛５−［（１−｛３−［（２−ブロモエチル）スルファニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルスルファメート（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、室温でｍ−クロロ過安息香酸（０．０５１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。次いで、本溶液にＤＩＥＡ（０．０９８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［５−（｛１−［３−（ビニルスルホニルｌ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルスルファメート（１３ｍｇ、１１％）（ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６１９．５  （Ｍ＋Ｈ））、及び［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛５−［（１−｛３−［（２−ブロモエチル）スルフィニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルスルファメート中間体ｘ（２９ｍｇ、２３％）（ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６８３．３  （Ｍ＋Ｈ））を得た。
【０２７８】
工程４：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（ビニルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−３２１
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［５−（｛１−［３−（ビニルスルホニルｌ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルスルファメート（０．０１４ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４．５ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）溶液を、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（ビニルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−番号（６ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ９．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  −  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ３０．５，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６０  −  ４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  −  ４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  −  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  −  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  −  １．３１  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７９．１  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（（Ｒ）−ビニルスルフィニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート及び［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（（Ｓ）−ビニルスルフィニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−７４
【化７８】
2016523925.tif 000205
【０２７９】
工程１：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（（Ｒ）−ビニルスルフィニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート及び［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（（Ｓ）−ビニルスルフィニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−７４
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（｛５−［（１−｛３−［（２−ブロモエチル）スルフィニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチルスルファメート（０．０２９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、室温にて炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１時間攪拌した後、濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、本混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗中間体をＴＦＡ（４．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（（Ｒ）−ビニルスルフィニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート、及び［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（（Ｓ）−ビニルスルフィニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメートをジアステレオマーの混合物として得た（５ｍｇ、２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ９．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  −  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５４  −  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３  −  ４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  −  ４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９  −  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  −  １．３３  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５６３．１  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート  Ｉ−１９３
【化７９】
2016523925.tif 000206
【０２８０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（７，７−ジメチル−３，３−ジオキシド−５−オキソ−２，６−ジオキサ−３λ〜６〜−チア−４−アザオクト−１−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）カルバメート（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を０℃で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（７，７−ジメチル−３，３−ジオキシド−５−オキソ−２，６−ジオキサ−３λ〜６〜−チア−４−アザオクト−１−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．９ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６３９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（｛［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ｝スルホニル）カルバメート］
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（７，７−ジメチル−３，３−ジオキシド−５−オキソ−２，６−ジオキサ−３λ〜６〜−チア−４−アザオクト−１−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）中に溶解させ、リン酸カリウム（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して分取ＨＰＬＣにより精製し、［ｔｅｒｔ−ブチル（｛［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ｝スルホニル）カルバメート］（１．９ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５３９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
工程３：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート  Ｉ−１９３
３ドラムバイアル瓶にｔｅｒｔ−ブチル（｛［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ｝スルホニル）カルバメート（０．０２２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、２−クロロベンジルブロミド（０．０１７ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて６時間振盪させた後、シリンジパッドに通して濾過し、固形分を除去した。粗ＴＨＦ溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を添加した。反応物を４時間、室温にて攪拌した後溶媒を完全に蒸発させた。粗生成物にＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）（炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び水（３滴）を添加した。本混合物を室温にて１時間振盪させて固形分を除去した後、分取ＨＰＬＣにより精製して（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（５−（１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（６．０ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５２３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
以下の表に列挙した化合物を、工程３で使用した列挙した出発物質から出発する、上述の方法に類似の方法で調製した。
【表２１−１】
2016523925.tif 000207
【表２１−２】
2016523925.tif 000208
【表２１−３】
2016523925.tif 000209
【表２１−４】
2016523925.tif 000210
【表２１−５】
2016523925.tif 000211
実施例４７：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛５−［（５−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１３８  
【化８０】
2016523925.tif 000212
【０２８４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（５．４ｇ、４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで攪拌しながら冷却した。ＤＭＡＰ（０．６０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２．９ｇ、５９．ｑｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温まで温めて、１６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を１Ｎの塩酸（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（３．９ｇ、３８％）を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １０．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ９Ｈ）。  
【０２８５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート  
攪拌子を備えた加熱乾燥したＲＢＦに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させた４−クロロ−５−ヨードピリミジン（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをアルゴンでパージし、−７８℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ；１７．１ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、混合物を３０分間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（３．９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃にて２時間攪拌した。酢酸（３．２ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．０ｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３２５．２  （Ｍ＋Ｈ）。  
【０２８６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート  Ｉ−７６
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、酸化マンガン（ＩＶ）（２．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて１９時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．８１ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３２３．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート    
Ａ（０．０６９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．０９０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの反応容器内に量り取った。本混合物に１−プロパノール（４ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉し、容器を５０℃で加熱しながら３時間攪拌した。次いで反応物を室温まで冷却し、反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．１３ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
工程５：（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、リン酸カリウム（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）水溶液（０．２０ｍＬ）を添加した。室温で１５時間攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（９１ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３７４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
工程６：（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン  
（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。本溶液に炭酸セシウム（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（０．０６３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて４５時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（１１０ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５２３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
工程７：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛５−［（５−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１３８
（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３．３ｍＬ）に、室温でクロロスルホンアミド（６１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をＴＨＦ（３．１ｍＬ）中に溶解させた。水（３．１ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．５４ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を４時間にわたり室温で攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をＤＣＭと共に粉砕し、濾過して［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（｛５−［（５−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート（６５ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  −  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  −  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  −  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  −  ３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  −  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  −  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  −  １．０５  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５６１．４  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８：Ｎ−（｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチル）硫酸ジアミド  Ｉ−１３６
【化８１】
2016523925.tif 000213
【０２９１】
工程１：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルメタンスルホネート  
［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（合成に関しては実施例４１を参照のこと）（０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた。次いで、ＤＩＥＡ（０．２８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（０．１９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水で洗浄した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルメタンスルホネート（０．３０ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５６１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
工程２：（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アジドメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン  
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝メチルメタンスルホネート（０．３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。アジ化ナトリウム（０．１４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃にて１６時間攪拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。有機層を濃縮してシリカゲル上で精製し、（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アジドメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノンを得た。溶出液は、ヘキサン（０．１７ｇ、６３％）中にＥｔＯＡｃが４０〜９０％であった。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５０９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
工程３：（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン
（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アジドメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン（０．１７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の溶液中に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．１８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３日間攪拌した。反応溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製材料をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アジドメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン（０．１２ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
工程４：Ｎ−（｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチル）硫酸ジアミド  Ｉ−１３６  
（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。次いで、溶液にＤＩＥＡ（０．１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）カルバメート（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で濃縮してＢｏｃ保護した中間体［５２ｍｇ、６６％；ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６６２  （Ｍ＋Ｈ）］を得、次いでこれをＴＦＡ（７．２ｍＬ）及び水（０．８０ｍＬ）の溶液中に溶解させた。これを室温にて３０分間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させた。ＴＥＡ（０．５ｍＬ）を添加して溶液を中和させ、得られた混合物を濃縮した後にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させた。本混合物を水で洗浄した（２回）。有機層を濃縮し、Ｎ−（｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル｝メチル）硫酸ジアミド（０．０２５ｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ９．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  −  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  −  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  −  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  −  １．２５  （ｍ，  １Ｈ）ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５２２．２  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１３５
【化８２】
2016523925.tif 000214
【０２９５】
工程１：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（１．００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩（０．６８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、還流凝縮器を装着した２５０ｍＬのＲＢＦ内に量り取った。本混合物に１−プロパノール（４８ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１．７５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃にて１８時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１．３ｇ、１００％）を得た。
【０２９６】
工程２：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−９−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン  
窒素下で１００ｍＬのＲＢＦに、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１３ｍＬ）及びイミダゾール（０．８７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を充填した。１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（１．１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を１時間にわたり滴加した。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。１６時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液内に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−９−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１．９ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６５２  （Ｍ＋Ｈ）。    
【０２９７】
工程３：（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イルメタンスルホネート  
窒素下にて、５００ｍＬのＲＢＦに（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−９−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、ＴＥＡ（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）を滴加した。次いで反応物をゆっくりと室温まで温め、一晩攪拌した。１５時間攪拌した後、水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イルメタンスルホネート（２ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７３１  （Ｍ＋Ｈ）。    
【０２９８】
工程４：（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イルアセテート  
窒素下にて、５００ｍＬのＲＢＦに（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イルメタンスルホネート（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ベンゼン（２０ｍＬ）、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（０．２１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び酢酸セシウム（０．９１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、反応物を８０℃で加熱しながら攪拌した。７時間後、更に酢酸セシウム（０．９１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて一晩反応を続けた。ＬＣＭＳは、所望の生成物、出発物質及び一層極性の副生成物の混合物を示した。続いて、水を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出物を濃縮し、粗製材料をシリカゲル上で精製して（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イルアセテート（０．２５ｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６９４  （Ｍ＋Ｈ）。    
【０２９９】
工程５：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−９−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン  
（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イルアセテート（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、メタノール（７ｍＬ）及び炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのシンチレーションバイアル瓶内で、室温にて２０時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−９−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．１４ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６５２  （Ｍ＋Ｈ）。    
【０３００】
工程６：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン  
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−９−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．３６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させた。ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液；０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温にて攪拌した。１時間攪拌した後、更にＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液；０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に４時間攪拌した。反応混合物を濃縮してシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．１９ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１０  （Ｍ＋Ｈ）。    
【０３０１】
工程７：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン  
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８．０ｍＬ）に、イミダゾール（０．２２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．００５５ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．３４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３日間攪拌した。更にイミダゾール（０．０９２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．１４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を続けさせ、室温で攪拌した。５時間後、ＴＬＣ及びＬＣＭＳは出発物質がないことを示したが、ビスシリル化及びトリスシリル化された所望の生成物の混合物を示した。水を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．０９０ｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７５２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
工程８：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン  
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．０９０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（３．０ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（３．０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を密閉して冷蔵庫（４℃）内に２時間配置した後、−２０℃の冷凍室に６０時間移動させた。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加することにより、反応をクエンチした。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．０６ｇ、７９％）を得た。  
【０３０３】
工程９：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１３５
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．０６０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びＴＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）溶液に、クロロスルホンアミド（０．０４９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで、更にクロロスルホンアミド（０．０２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を室温にて更に１時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して粗スルファメート中間体を得、直ちにＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。ＨＣｌ（３．０Ｍ水溶液；１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応フラスコに還流凝縮器を装着し、反応物を６０℃にて７時間攪拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をＤＣＭと共に粉砕し、白色固体として収集して［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（４０ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４１  −  ７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  −  ４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  −  ３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  −  １．２５  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８９  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ  中間体７９  
【化８３】
2016523925.tif 000215
【０３０４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバメート（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）（出発物質の合成に関しては、Ｏｂｅｒ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１８１４３−１８１４９を参照のこと）及びイミダゾール（１．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、氷／水浴で冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）として添加した。反応物を周囲温度まで温め、一晩攪拌した。水（１５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、混合物を分液漏斗に移した。有機層を収集し、残留水層をＤＣＭで抽出した（１５０ｍＬ×２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート（５．２１ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  −  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  −  １．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２０  −  １．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０８  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３０５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝カルバメート中間体７７
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート（３．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５７ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下にてイミダゾール（２．２５ｇ、３３ｍｍｏｌ）、続いてトリイソプロピルクロロシラン（４．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を６１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×５回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝カルバメート（５．１３ｇ、９３％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  −  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  −  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  −  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  １Ｈ），  １．９６  −  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３１  −  １．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３０６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝カルバメート中間体７８
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝カルバメート（５３５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（９．７ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（９．７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を４℃にて１３時間静置させた。次いで、反応物を室温にて４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝カルバメート（３２７ｍｇ、９３％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  −  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２３  −  １．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ２１Ｈ）。
【０３０７】
工程４：｛（｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中間体７９
２５０ｍＬのＲＢＦにｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝カルバメート（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を充填した。反応容器にＴＦＡ（６．５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５分間攪拌した。混合物にトルエン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。これを更に二度繰り返して水を除去し、得られた残留物を高真空下で乾燥させて｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１．３１ｇ、１００％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２８８．６  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタンアミン中間体８０  
【化８４】
2016523925.tif 000216
【０３０８】
工程１：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタンアミン  
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝カルバメート（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に、ＥｔＯＨ（０．３８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、続いて臭化亜鉛（５．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３７時間攪拌した。１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×５回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタンアミン（１．０９ｇ、９１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４０２．６  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール中間体８１  
【化８５】
2016523925.tif 000217
【０３０９】
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール中間体８１
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバメート（４５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）（合成に関しては、Ｏｂｅｒ，Ｍ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１８１４３−１８１４９を参照のこと）を１００ｍＬのＲＢＦ内に量り取り、水（１０ｍＬ）を添加した。本混合物を１００℃にて４８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンで二度共沸混合した。得られた残留物を高真空下で１６時間乾燥させ、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（２６８ｍｇ、９９％）を得無色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １３２．２  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３：２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝エタンスルホンアミド・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中間体８２  
【化８６】
2016523925.tif 000218
【０３１０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ホルミル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝カルバメート  
１００ｍＬのＲＢＦにｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝カルバメート（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３３２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び３オングストロームの分子ふるい（高真空下にて、２２０℃で２時間活性化）を充填した。次いで、フラスコをアルゴンでパージした。ＤＣＭ（２２ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。本混合物に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間室温で攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッド上のシリカゲルパッド（２層；セライトが下層、シリカゲルが上層）に通して混合物を濾過した。残存した分子ふるいをＥｔＯＡｃで数回洗い流した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ホルミル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝カルバメート（３８０ｍｇ、６９％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７０  −  ４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３６  −  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  −  ２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７  −  １．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  −  １．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１４  −  ０．９６  （ｍ，  ２１Ｈ）。
【０３１１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル｛［（Ｅ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝ビニル］スルホニル｝カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（ジフェニルホスホリル）メチル］スルホニル｝カルバメート（１．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（９．３ｍＬ）中にＮａＨ（鉱油中に６０％）（３６３．０ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を９０分間攪拌した。淡黄色の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ホルミル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝カルバメート（７００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加し、得られた混合物を１時間室温で攪拌した。反応物を０℃まで冷却した後、水（１５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛［（Ｅ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝ビニル］スルホニル｝カルバメート（５６５ｍｇ、５３％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０６  −  ６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  −  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  −  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  −  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  −  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３７  −  １．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３  （ｍ，  ２１Ｈ）。  
【０３１２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル［（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝エチル）スルホニル］カルバメート
パー振とうフラスコ中の、ｔｅｒｔ−ブチル｛［（Ｅ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝ビニル］スルホニル｝カルバメート（５２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、１０％水酸化パラジウム炭素（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて４時間攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過した、残留固体をＭｅＯＨで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してｔｅｒｔ−ブチル［（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝エチル）スルホニル］カルバメート（４４３ｍｇ、８５％）を無色の非晶質固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５６５．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３１３】
工程４：２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝エタンスルホンアミド・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ中間体８２
ｔｅｒｔ−ブチル［（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝エチル）スルホニル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＲＢＦ内に量り取り、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を反応容器に添加した。混合物を１５分間攪拌した後、トルエンで希釈して減圧下で濃縮した。残留物をトルエンと二度共沸混合した後、高真空下で１８時間乾燥させ、２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝エタンスルホンアミド・ＣＦ３ＣＯ２（１２７ｍｇ、１００％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６５．４  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例５４：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１５８
【化８７】
2016523925.tif 000219
【０３１４】
工程１：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン  
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１．０４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、続いて（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（０．８５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１３時間攪拌した。次いで反応物を減圧下で濃縮した。残留物に水（１００ｍＬ）を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（１．０８ｇ、７５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５０．７  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
工程２：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１５８  
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温でクロロスルホンアミド（６５０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加することにより、反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１５０ｍＬ×３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体［（０．９１ｇ、８０％）；ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６２９．７  （Ｍ＋Ｈ）］を得、次にＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させてＨＣｌ（４Ｍ；２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。本混合物を１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物にＤＣＭを添加し、得られた懸濁液をガラスフリット漏斗に通して濾過し、残留固体をＤＣＭで二度洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製した。精製した生成物、及び濾液からの固形物を合わせて［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（６５２ｍｇ、９５％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４１  −  ７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  −  ４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  −  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  −  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ７．７，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７３．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
以下の表に列挙した化合物を、工程１で使用した適切な出発物質から出発する、上述の方法に類似の方法で調製した。Ｉ−１３３及びＩ−３６０はジアステレオマー混合物（ベンジルメチル立体中心）として作製し、ＨＰＬＣ（キラルカラム）により分離した。不定の立体中心における絶対配置は未知である。
【表２２】
2016523925.tif 000220
実施例５５：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−２１０
【化８８】
2016523925.tif 000221
【０３１７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート中間体８３
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（８０ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＥＡ（２．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）、及び｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール・ＴＦＡ（２．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を溶解させたｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）を溶液に添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．５ｇ、６２５）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５６０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル［（｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メトキシ）スルホニル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）カルバメート（１．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、０℃にて４時間攪拌した。反応溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解させた。次に、リン酸カリウム（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上で精製し、［ｔｅｒｔ−ブチル［（｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メトキシ）スルホニル］カルバメート］（１．６ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６３９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
工程３：｛（｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−２１０    
３ドラムバイアル瓶に、３−フルオロ−４−メチル臭化ベンジル（０．０２０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メトキシ）スルホニル］カルバメート（０．０３２ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて４時間振盪させ、混合物を濾過して固形分を除去した。透明のＴＨＦ溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）、水（０．３０ｍＬ）を添加した。次いで、本混合物を室温で１６時間振盪させた。次いで溶媒を蒸発させ、残留物にＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０６９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び水（３滴）を添加した。室温で１時間振盪させた後、溶液を濾過して分取ＨＰＬＣにより精製し、｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（２．１ｍｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝    ５０５．６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
以下の表に列挙した化合物を、工程３で用いた、列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法で調製した。
【表２３−１】
2016523925.tif 000222
【表２３−２】
2016523925.tif 000223
【表２３−３】
2016523925.tif 000224
実施例５６：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１５２
【化８９】
2016523925.tif 000225
【０３２１】
工程１：［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン中間体８４  
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（３０ｍＬ）に、リン酸カリウム（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）水溶液（４．５ｍＬ）を添加した。本混合物を室温で２時間攪拌した。水を混合物に添加し、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（１．１３ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４６０．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
工程２：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１５２
５０ｍＬの反応バイアル瓶に、［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。バイアル瓶に食塩水（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。次いで、バイアル瓶にクロロスルホンアミド（０．１５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍＬ））を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。相分離後、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機相を濃縮した。反応バイアル瓶中で得られた固形物に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。本混合物を室温で１６時間攪拌した後、溶媒を完全に蒸発させた。この残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、これにＭＰ  ＰＬ−ＣＯ３樹脂（３ｇ）を添加した。本混合物を室温で２時間濾過した後、樹脂を濾過してＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗い流した。次いで、濾液を蒸発させ、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（０．１２２ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ９．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５９２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
以下の表に列挙した化合物を、工程２で用いた、列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法で調製した。
【表２４−１】
2016523925.tif 000226
【表２４−２】
2016523925.tif 000227
【表２４−３】
2016523925.tif 000228
【表２４−４】
2016523925.tif 000229
実施例５７：［｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（３−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート］  Ｉ−２９２  
【化９０】
2016523925.tif 000230
【０３２４】
工程１：［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］［１−（３−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン
［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．６４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に炭酸セシウム（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び３−ヨードベンジルブロミド（０．６２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて２０時間攪拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］［１−（３−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン（０．７９ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６７７．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
工程２：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（３−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−２９２
［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］［１−（３−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン（０．７９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、室温にてクロロスルホンアミド（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体［（８３０ｍｇ、９５％）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７５５．２  （Ｍ＋Ｈ）］を得てこれをＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（水中４．０Ｍ；７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を４０℃にて５時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。ＤＣＭを添加して、残留物を粉砕した。白色固体を｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（３−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート（０．４０ｇ、６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  −  ４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  −  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  −  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  −  １．２１  （ｍ，  １Ｈ）；    ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５９９．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法を用いて、以下の表に列挙した化合物を調製した。以下の代替条件を、記載した反応工程で用いることができる。工程１：Ｃｓ２ＣＯ３に代えてＫ２ＣＯ３；ＴＨＦに代えてＤＭＦ。工程３：塩酸に代えてＴＦＡ水溶液及びＨ３ＰＯ４水溶液。Ｉ−５５をジアステレオマーの混合物（トランスシクロプロピル）として作製した。以下の組をジアステレオマーの混合物として作製し、ＨＰＬＣ（キラルカラム）により分離した：Ｉ−３１５／Ｉ−３５８（ベンジルメチル）；Ｉ−８６／Ｉ−３６２（プロパルギルメチル）；Ｉ−７９／Ｉ−３５４（フリルメチル）；Ｉ−６５／Ｉ−３６６（ピリジルメチル）。不定の立体中心における絶対配置は未知である。
【表２５−１】
2016523925.tif 000231
【表２５−２】
2016523925.tif 000232
【表２５−３】
2016523925.tif 000233
【表２５−４】
2016523925.tif 000234
【表２５−５】
2016523925.tif 000235
【表２５−６】
2016523925.tif 000236
実施例５８：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１１
【化９１】
2016523925.tif 000237
【０３２７】
工程１：１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド  
ピラゾール−３−カルバルデヒド（１０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３３３ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（４３ｇ、３１２ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモベンジルブロミド（２７．３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１４時間攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＥｔＯＡｃで洗い流した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物に水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をヘキサン：：ＥｔＯＡｃ（１：１、２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上で精製し、１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（２１．１ｇ、７６％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２６７．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
工程２：［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール
追加の漏斗、三方停止コック、セプタム、及び内部温度プローブを取り付けた三口ＲＢＦに、４−クロロ−５−ヨードピリミジン（２０．０ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応容器をアルゴンでパージした。内容物をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解させ、ドライアイス浴で溶液を−７８℃まで冷却した。溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５０Ｍ；６６．４ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を３０分間攪拌した。１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（２０．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）を−７８℃にて混合物に滴加し、反応物を同一温度で３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（２０．４ｇ、７１％）をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３８１．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
工程３：［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン中間体８５
［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（２０．４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４７４ｍＬ）に酸化マンガン（ＩＶ）（４６．７ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１２時間室温で攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（１６．７ｇ、８２％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３７９．１  （Ｍ＋Ｈ）。  
【０３３０】
工程４：［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン  
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタンアミン（４０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（３４．２ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）を反応容器内に量り取り、内容物をＤＭＦ（４００ｍＬ）中に溶解させた。溶液に室温でＫ２ＣＯ３（３７．５ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物に水を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（６３．２ｇ、９４％）を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７４４．２  （Ｍ＋Ｈ）。   
【０３３１】
工程５：［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン
０℃まで冷却した［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（６３．０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（６３０ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％のＨＣｌ（１．３３Ｌ、１６１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉して室温にて６時間静置した後、４℃にて１４時間静置した。次いで、混合物を室温まで温め９時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去した。残留物に水（１５０ｍＬ）を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×４回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（４５．６ｇ、９０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６３０．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
工程６：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１１
［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（４５．５ｇ、６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３９６ｍＬ）に、０℃にてクロロスルホンアミド（１２．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同一温度で２０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（６００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４００ｍＬ×４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体［（４２．０ｇ、８６％）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６３０．５  （Ｍ＋Ｈ）．］を得、これを次いでＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液にＨＣｌ（水中４．０Ｍ；２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物に少量のＤＣＭを添加し、懸濁液をガラスフリット漏斗に通して濾過した。残留固体をＥｔ２Ｏで洗い流し、高真空下で１６時間乾燥させて｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（２９．６ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  −  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  −  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  −  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ８．４，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５３．３  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９：２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝エタンスルホンアミド  Ｉ−３８
【化９２】
2016523925.tif 000238
【０３３３】
工程１：２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝エタンスルホンアミド
２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝エタンスルホンアミド・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、室温でＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝エタンスルホンアミド（１６４ｍｇ、８３％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７０７．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
工程２：２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝エタンスルホンアミド  Ｉ−３８
２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝エタンスルホンアミド（１５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）に室温でＨＣｌ（水中４Ｍ；２．０ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃にて１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留固体にＥｔ２Ｏを添加し、得られた懸濁液をガラスフリット漏斗に通して濾過した。残留白色固体をＥｔ２Ｏで洗い流し、高真空下で乾燥させて２−｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝エタンスルホンアミド（１１４ｍｇ、９５％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  −  ４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  −  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  −  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２０  −  １．１０  （ｍ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５１．３  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−２
【化９３】
2016523925.tif 000239
【０３３５】
工程１：［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
ＲＢＦに［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール臭化水素酸塩（Ｂ）（１３５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）（合成に関しては、Ａｒｍｉｔａｇｅ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．米国出願公報２００９／００３６６７８を参照のこと）、及びＫ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を充填した。内容物をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、混合物を８０℃にて１時間攪拌した。次いで反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＥｔＯＡｃで数回洗い流した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中に溶解させて、次いでこれを水（３０ｍＬ）、続いて食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１６７ｍｇ、６０％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７４．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
工程２：［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にＤＭＡＰ（１．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１１５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１２時間撹拌した。次いで反応物を減圧下で濃縮した。残留物に水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１６８ｍｇ、７９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７０２．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
工程３：［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（３．０ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（３．０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去した。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１１３ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５８８．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
工程４：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−２
［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（４１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより反応混合物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体［（９１ｍｇ、７６％）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６６７．４  （Ｍ＋Ｈ）．］を得、これをＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液にＨＣｌ（４Ｍ水溶液；２．０ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（６９ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４８  −  ７．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９７  −  ４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９  −  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  −  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  −  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  −  １．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５３．３  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１５７
【化９４】
2016523925.tif 000240
【０３３９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝カルバメート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（３５．９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（５５．８μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１４時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ヘキサンで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチルカルバメート（１４５ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．８７  −  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  −  ４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  −  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  −  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４１  −  １．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０  −  ０．９９  （ｍ，  ２１Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０３  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３４０】
工程２：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチルカルバメート（１２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５．０ｍＬ）に、ＥｔＯＨ（０．０７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、続いてＺｎＢｒ２（５３８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、混合物を６３時間攪拌した。１Ｍの飽和ＮａＯＨを添加することにより反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタンアミン（８２ｍｇ、８２％）を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１６．６  （Ｍ＋Ｈ）。
工程３：１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］｛４−［｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝（メチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【０３４１】
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−メチル−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタンアミン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、続いて［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で抽出した（５０ｍＬ×４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］｛４−［｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝（メチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（１２１ｍｇ、８３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７５８．６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
工程４：［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］｛４−［｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝（メチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン    
１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］｛４−［｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝（メチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（１１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（４．０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を４℃にて１６時間静置させた。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］｛４−［｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝（メチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（９１ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６４４．６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
工程５：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１５７
［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］｛４−［｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝（メチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン（８８．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（３１．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体［（９５ｍｇ、９１％）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７２３．６  （Ｍ＋Ｈ）．］を得、これをＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。この溶液にＨＣｌ（４．０Ｍ水溶液；２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を４℃で１４時間静置させた後、室温まで４時間温めた。飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（５９ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２３  −  ５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  −  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  −  １．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０  −  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５  −  １．２２  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５６７．３  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１７０
【化９５】
2016523925.tif 000241
【０３４４】
工程１：１−（３−クロロベンジル）−３−（２−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
２−フロイルトリフルオロアセトン（０．７１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（６ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０．９０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、（３−クロロベンジル）ヒドラジン塩酸塩（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた薄オレンジ色の溶液を室温で１４時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。次いで本溶液を水及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、ピラゾリノール中間体を得た（０．９０ｇ、７６％）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４５  （Ｍ＋Ｈ）。ピラゾリノール中間体をＴＨＦ（１１ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（３．０Ｍ水溶液；２．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら加熱還流させた。４５分後、反応が完了したことをＬＣＭＳは示した。反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することにより反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して１−（３−クロロベンジル）−３−（２−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７６ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３２７  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
工程２：１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  
１−（３−クロロベンジル）−３−（２−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７ｍＬ）に四塩化炭素（７ｍＬ）及び水（９．８ｍＬ）を添加した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．０５２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、本混合物に添加した。室温で２０分攪拌した後、反応が完了したことをＴＬＣは示した。１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を、反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を廃棄した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３７ｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １８２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３４６】
工程３：メチル１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート  
１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に濃硫酸（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、３時間撹拌しながら６０℃にて加熱した。次いで反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製してメチル１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．３０ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ    ＝  ３１９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
工程４：１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
氷浴で冷却した、１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（４．９ｍＬ）に、リチウムアルミニウム水素化物（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液；０．９４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃にて３０分間攪拌した。０℃にて、水（約１ｍＬ）により反応をクエンチした。Ｎａ２ＳＯ４十二水化物（約２ｇ）をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と共に添加し、混合物を室温まで温め１８時間攪拌した。混合物を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮してアルコール中間体［ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２９１  （Ｍ＋Ｈ）．］を得た後、これをＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させた。デス−マーチンペルヨージナン（０．７３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、粗製材料をシリカゲル上で精製して１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（２２６ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２８９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
工程５：［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール  
加熱乾燥した１００ｍＬのＲＢＦ内に、アルゴン下にて４−クロロ−５−ヨードピリミジン（１６７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を量り取った。固体をＴＨＦ（４．９ｍＬ）中に溶解させ、溶液を乾燥した氷−アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液；０．５５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を−７８℃にて４５分間攪拌した。混合物に１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．２２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．４ｍＬ）を−７８℃にて滴加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。反応物を室温まで温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチした。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（２４０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４０３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
工程６：［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン  
［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（０．２４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７．２ｍＬ）に酸化マンガン（ＩＶ）（０．６２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、更に酸化マンガン（ＩＶ）（０．２１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に２４時間、室温にて攪拌し続けた。次いで反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで数回洗浄した。濾液を濃縮して、［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（２２０ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４０１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
工程７：［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン中間体８６
攪拌子を備えた反応容器内に、［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタンアミン（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を量り取った。本混合物に１−プロパノール（３．３ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉し、容器を３５℃で加熱しながら攪拌した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン（０．１５ｇ、７３％）を得た。  
【０３５１】
工程８：［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン  
［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４．７ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（４．９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応容器を密閉し、冷蔵庫内（４℃）に２２時間配置した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（０．１２ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６５３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
工程９：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１７０
［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（０．１１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６ｍＬ）及びＴＥＡ（０．０７１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）溶液に、クロロスルホンアミド（０．０４９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して粗スルファメート中間体を得、直ちにＴＨＦ（５．５ｍＬ）中に溶解させた。ＨＣｌ（３．０Ｍ水溶液；１．１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を室温で１５時間攪拌した後、４０〜４５℃で６時間攪拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３により反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−番号（６８ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４３  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  −  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  −  ４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  −  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  −  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  −  １．２５  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７５．５  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−３０９
【化９６】
2016523925.tif 000242
【０３５３】
工程１：１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．９９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）中に溶解させた。本溶液に炭酸セシウム（７．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及び３−ブロモベンジルブロミド（２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。水を添加することにより反応をクエンチした。次いで本混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを得た。（１．７ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２８１．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
工程２：［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール  
攪拌子を備えた加熱乾燥したＲＢＦ中に、ＴＨＦ（２３ｍＬ）中に溶解させた４−クロロ−５−ヨードピリミジン（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−７８℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ；５．６ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、混合物を３０分間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（４．３ｍＬ）中に溶解させた１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃にて２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（２．０ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３９５．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
工程３：［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン中間体８７
［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３２ｍＬ）に、酸化マンガン（ＩＶ）（４．３４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて１９時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（１．４４ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３９３．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
工程４：［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン
［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（０．７７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタンアミン（０．７９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２２ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）中の混合物として、室温で１８時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（１．１７ｇ、７８％）を得た。  
【０３５７】
工程５：［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン
［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（１．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１１ｍＬ）に、室温でＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（１５．３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（０．６８ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６４４．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
工程６：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−３０９  
［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（０．６８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に、室温でクロロスルホンアミド（０．３６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間で攪拌した。次いで、ＨＣｌ（３．０Ｍ水溶液；１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（０．３５ｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  −  ４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  −  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  −  １．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  −  １．２４  （ｍ，  １Ｈ）；    ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５６８．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
適切な出発物質から出発する上述の方法に類似の方法を用いて、以下の表に列挙した化合物を調製した。以下の代替条件を、記載した反応工程で用いることができる。工程１：Ｃｓ２ＣＯ３に代えてＫ２ＣＯ３；ＤＭＦに代えてＴＨＦ。工程３：二酸化マンガンに代えてデス−マーチン酸化。工程４：ＤＩＥＡ／１−プロパノールに代えてＫ２ＣＯ３／ＤＭＦ；ＤＩＥＡ／２−プロパノール。工程５：塩酸に代えてＴＦＡ水溶液及びＨ３ＰＯ４水溶液。Ｉ−１７２及びＩ−３６５はジアステレオマーの混合物（ベンジルメチル）として作製し、ＨＰＬＣ（キラルカラム）で分離した。不定の立体中心における絶対配置は未知である。
【表２６−１】
2016523925.tif 000243
【表２６−２】
2016523925.tif 000244
実施例６４：［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−６
【化９７】
2016523925.tif 000245
【０３６０】
工程１：［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
攪拌子を備える丸底フラスコ内に、Ｂ（０．１４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を量り取った。混合物をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を反応容器に室温で添加し、得られた混合物を８０℃にて１時間攪拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、混合物を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．１７ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
工程２：［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン  
［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に、ＤＭＡＰ（２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．１２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．１３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１２時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．２０ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７１６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
工程３：［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（３．５ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（４．６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応容器を密閉し、冷蔵庫（４℃）に１６時間静置した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１３６ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６０２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
工程４：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−６
［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、室温でクロロスルホンアミド（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗スルファメート中間体をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、溶液にＨＣｌ（水中４．０Ｍ；１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（８９ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４６  −  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  −  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  −  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  −  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５６７．１  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−エチニルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート及び［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１０／Ｉ−３５５
【化９８】
2016523925.tif 000246
【０３６４】
工程１：｛１−［１−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン  
フラスコに［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．３２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２ｍＬ）を入れた。この溶液に炭酸セシウム（０．６８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、続いて１−ブロモ−３−（１−ブロモエチル）ベンゼン（０．２８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１８時間攪拌した。水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、｛１−［１−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（４６７ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６４４．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
工程２：｛１−［１−（３−エチニルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン  
ｒｅｌ−｛１−［１−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（５００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＥＡ溶液（２．０ｍＬ）に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いて（トリメチルシリル）アセチレン（６６０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃にて３時間加熱した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び（トリメチルシリル）アセチレン（６６０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）をそれぞれ再び添加し、反応物を１８時間１００℃で加熱した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び（トリメチルシリル）アセチレン（６６０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）の三度目の添加をそれぞれ行い、反応物を更に、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトに通して濾過してＥｔＯＡｃで洗浄した。この濾液を０．１Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、シリル中間体（１５０ｍｇ、２９％）［ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６６０．６  （Ｍ＋Ｈ）．］を得、次にこれをメタノール（１．０ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲル上で生成することにより、｛１−［１−（３−エチニルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（１００ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５８８．６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
工程３：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−エチニルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート及び［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１０／Ｉ−３５５
ｒｅｌ−｛１−［１−（３−エチニルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて３０分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）で反応をクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）て濾過し、蒸発させた［ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６６７．２  （Ｍ＋Ｈ）．］。次に、粗スルファメート中間体をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させた。水（１．０ｍＬ）、続いて濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間攪拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した後、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（キラルカラム）を使用して精製し、ジアステレオマーを分離して［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｒ）−１−（３−エチニルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、及び［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（１Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメートを、各ジアステレオマーを等量で得た（２０ｍｇ、２０％）。それぞれ個別に分離したジアステレオマーにおける、ベンジルメチル基の絶対配置は未知である。第一の溶出ピーク：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ９．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  −  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４９  −  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  −  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８２  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  −  １．２７  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５１１．２  （Ｍ＋Ｈ）．；第二の溶出ピーク：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ９．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  −  ７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  −  ３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４９  −  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  −  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄ���  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８２  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  −  １．２５  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５１１．２  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１１１  
【化９９】
2016523925.tif 000247
【０３６７】
工程１：１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド  
４−クロロ−３−ホルミルピラゾール（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）にＣｓ２ＣＯ３（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモベンジルブロミド（６３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１で抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（３１４ｍｇ、４６％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １０．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３６８】
工程２：［１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール
セプタム、及びアルゴンバルーンを付けた三方ストップコックを装着した１００ｍＬの二口ＲＢＦに、４−クロロ−５−ヨードピリミジンン（２７９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を充填し、反応容器をアルゴンでパージした。内容物をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却した。溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５０Ｍ溶液；０．９３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を３０分間攪拌した。１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（２９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を混合物に−７８℃で滴加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（１７５ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１４．８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
工程３：［１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン    
［１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に酸化マンガン（ＩＶ）（３６０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗い流した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して［１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（１３５ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１２．８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
工程４：［１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン    
１００ｍＬの反応容器に｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を充填した。［１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を混合物に室温で添加し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（１８５ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６６４．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
工程５：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１１１
［１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３．００ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（４５．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１５分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体［（１５５ｍｇ、９６％）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７４３．０  （Ｍ＋Ｈ）．］を得、これをＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。この溶液にＨＣｌ（水中４．０Ｍ；３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（１０２ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  −  ４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  −  １．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５８７．２  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−クロロ−５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−５４
【化１００】
2016523925.tif 000248
【０３７２】
工程１：［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メタノール
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下にて−７８℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５０Ｍ溶液；１．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃にて３０分間攪拌した。このＬＤＡ溶液を−７８℃まで冷却した後、４，６−ジクロロピリミジン（３５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を、ＬＤＡ溶液に滴加した。濃い赤茶色の溶液を３０分間攪拌した。本混合物に、１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（５１８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を−７８℃で添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メタノールを得た（１７４ｍｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  −  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３７３】
工程２：［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メタノン  
［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メタノール（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４．４ｍＬ）に、酸化マンガン（ＩＶ）（０．３２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて１２時間攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗い流した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メタノン（８６ｍｇ、６４％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６８．９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
工程３：［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−クロロ−６−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン  
１００ｍＬの反応容器に、｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を充填した。混合物に［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メタノン（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−クロロ−６−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（１３２ｍｇ、８８％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６１８．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
工程４：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−クロロ−５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−５４
［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−クロロ−６−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体［（１１６ｍｇ、８０％）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６９７．５  （Ｍ＋Ｈ）．］を得、これをＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。本溶液にＨＣｌ（４．０Ｍ水溶液；２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−クロロ−５−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（６５ｍｇ、７７％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  −  ７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  −  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  −  ４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  −  ３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  −  １．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  −  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５４１．２  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−２０５
【化１０１】
2016523925.tif 000249
【０３７６】
工程１：エチル１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート  
大型の密閉可能な反応容器に、エチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．５７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（０．０６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．９６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を充填した。反応容器にトルエン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で５分間パージした。容器を密閉し、１１０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過した。残留固体をＥｔＯＡｃで数回洗い流した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してエチル１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３２０ｍｇ、６９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２１７．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
工程２：（４−クロロピリミジン−５−イル）（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン  
丸底フラスコに４−クロロ−５−ヨードピリミジン（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を充填し、反応容器をアルゴンでパージした。内容物をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却した。溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５０Ｍ溶液；１．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃にて３０分間攪拌した。本混合物にエチル１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−クロロピリミジン−５−イル）（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（２１０ｍｇ、５４％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２８５．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
工程３：［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
反応容器に｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２９３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を充填した。混合物に（４−クロロピリミジン−５−イル）（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（１９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物に水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（３１１ｍｇ、８３％）を黄色の粘性油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５３６．４  （Ｍ＋Ｈ）。    
【０３７９】
工程４：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−２０５
［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（１２９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３０分間攪拌した。反応が完了したことを、ＬＣ／ＭＳは示した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体［（２６７ｍｇ、７８％）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６１５．２  （Ｍ＋Ｈ）．］を得、これをＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。本溶液にＨＣｌ（４．０Ｍ水溶液；２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３及び固体のＮａＣｌを添加することにより反応をクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１の溶液で抽出した（６０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物に少量のＤＣＭを添加し、得られた懸濁液をガラスフリット漏斗に通して濾過した。残留固体をＤＣＭで二度洗い流し、高真空下で一晩乾燥させ、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート（１６８ｍｇ、８８％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８  −  ７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  −  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  −  ７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  −  ４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  −  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  −  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１  −  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  −  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  −  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２１．８，  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４５９．２  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−５２
【化１０２】
2016523925.tif 000250
【０３８０】
工程１：［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリジン−３−イル）メタノール  
攪拌子を備えた加熱乾燥したＲＢＦに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた４−クロロ−５−ヨードピリミジンン（０．７２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−７８℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ；２．３９ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、混合物を３０分間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解させた１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃で２時間攪拌した後、ゆっくりと室温まで温め、更に１２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリジン−３−イル）メタノール（０．４４ｇ、４６％）を得た；ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３３４．４  （Ｍ＋Ｈ）。    
【０３８１】
工程２：［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリジン−３−イル）メタノン  
［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリジン−３−イル）メタノール（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１２ｍＬ）に、酸化マンガン（ＩＶ）（１．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて１９時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリジン−３−イル）メタノン（０．３９ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３３２．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
工程３：［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メタノン  
［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリジン−３−イル）メタノン（０．３８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの反応容器内に量り取った。本混合物に１−プロパノール（５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉し、容器をマイクロ波反応器内で２時間、１８０℃で加熱した。次いで室温まで冷却し、水でクエンチした。次いで反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メタノン（０．１８ｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２７．５  （Ｍ＋Ｈ）。    
【０３８３】
工程４：（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン  
［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メタノン（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７ｍＬ）に、イミダゾール（０．１２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２日間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン（０．２３ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６５５．７  （Ｍ＋Ｈ）。 
【０３８４】
工程５：（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン  
（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン（０．２３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１６ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（１１．５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応容器を密閉し、冷蔵庫（４℃）で５時間配置した後、−２０℃で１６時間静置した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン（０．０７２ｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５４１．６  （Ｍ＋Ｈ）。       
【０３８５】
工程６：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−５２
（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノン（０．０７２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗スルファメート中間体をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（水中３．０Ｍ；１．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ））を溶液に添加した。反応物を２時間にわたって室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−｛［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（０．０１８ｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６  −  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０  −  ４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  −  ２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１  −  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  −  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  −  １．１７  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５０６．５  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−９７  
【化１０３】
2016523925.tif 000251
【０３８６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−フルオロピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート  
攪拌子を備えた加熱乾燥したＲＢＦに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解させた３−ブロモ−４−フルオロピリジン（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−９５℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ；２３ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を−９５℃で滴加し、混合物を１５分間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を−９０℃で滴加した。反応物を−９０℃で３０分間攪拌した後、−６０℃まで温めた。次いで、酢酸（４．３ｍＬ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）により反応をクエンチし、室温まで温めた。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−フルオロピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．１ｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２９４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート  
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−フルオロピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．４８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、酸化マンガン（ＩＶ）（２．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて３時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．３６ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２９２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
工程３：［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン  
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝カルバメートをＴＦＡ（１０．０ｍＬ）中に溶解させた後、混合物を直ちに濃縮した。ＤＩＥＡ（１．７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）の１−プロパノール溶液（１０．０ｍＬ）を次いで添加し、溶液をマイクロ波反応器に移した。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、マイクロ波反応器内で９０分間１２０℃にて加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．１７ｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４５９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
工程４：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−９７
３ドラムバイアル瓶に、３−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド（０．０２４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．０４ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間振盪させた。固体炭酸塩を濾過し、ＴＨＦ（１ｍＬ）で洗い流した。別の３ドラムバイアル瓶中の、合わせたＴＨＦの透明溶液（約２ｍＬ）にＤＭＦ（０．５０ｍＬ）、続いてクロロスルホンアミド（０．０４０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間振盪させた後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．５ｍｌ）、水（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を添加した。層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して固体残留物にした。２０ｍＬバイアル瓶中の残留物にＴＦＡ（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を添加した。混合物の室温で２時間振盪させた後、溶液を蒸発させた。残留物にメタノール（２．０ｍＬ）及びＭＰ  ＰＬ−ＣＯ３樹脂（０．５ｇ）を添加した。室温で１時間振盪させた後、固体を濾過して樹脂をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗い流した。ＭｅＯＨ溶液を濃縮させて固体残留物にし、分取ＨＰＬＣにより精製して｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（７ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５２４．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
以下の表に列挙した化合物を、工程４で使用する列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法で調製した。
【表２７】
2016523925.tif 000252
実施例７１：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−３１７  
【化１０４】
2016523925.tif 000253
【０３９１】
工程１：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン  
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（Ｃ）（０．２１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）（合成に関してはＢｉｇｇａｄｉｋｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１９８８，３，５４９−５５４；Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ，Ａ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１７９−１８６．を参照のこと）を２０ｍＬの反応容器内に量り取った。本混合物に１−プロパノール（１４ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉し、容器を５０℃で加熱しながら２時間攪拌した。次いで反応物を室温まで冷却し、反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．３８ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
工程２：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．３７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１４．８ｍＬ）に、イミダゾール（０．２４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３日間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．５３ｇ、９２％）を得た。
【０３９３】
工程３：（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
［Ａ］（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．５０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５１ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（２５．９ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応容器を密閉して冷蔵庫（４℃）に２２時間配置した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．２９ｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
工程４：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−３１７
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．２８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４．１ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（１２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗スルファメート中間体をＴＨＦ（１１ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（水中３．０Ｍ；５．５０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を３時間、室温にて攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（１１５ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４３  −  ７．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９３  −  ４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２１．９，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．４，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４９１．５  （Ｍ＋Ｈ）。  
【０３９５】
以下の表に列挙した化合物を、列挙した出発物質から始まる上述の方法に類似の方法で調製した（本表のＣ、Ｄ、及びＥの合成に関しては、それぞれＢｉｇｇａｄｉｋｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１９８８，３，５４９−５５４．；Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ，Ａ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１７９−１８６を参照のこと）。
【表２８−１】
2016523925.tif 000254
【表２８−２】
2016523925.tif 000255
実施例７２：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−（１−（３−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３カルボニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート  Ｉ−１７７
【化１０５】
2016523925.tif 000256
【０３９６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート中間体８８
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（１．０８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を、攪拌子を備えた反応容器内に量り取った。本混合物に２−プロパノール（２０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉し、容器を室温で１８時間攪拌した。次いで反応物を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．１ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２２．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
工程２：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン中間体８９
ＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＨＣｌ（ジオキサン中の４．０Ｍ溶液；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮してイミダゾール（０．３８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。次いで混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．１３ｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５０．７  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
工程３：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン        
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．５０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（３０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応容器を密閉して冷蔵庫（４℃）に１４時間配置した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．２０ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
工程４：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−（１−（３−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３カルボニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート  Ｉ−１７７
予め１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．０２２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を量り取った２ドラムバイアル瓶に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．０２８ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（０．０８４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間振盪させた。次いでジメチルアミン（ＴＨＦ中に２．０Ｍ；０．０１６  ｍＬ、０．０３２  ｍｍｏｌ）を添加し、過剰の臭化ベンジルをクエンチした。次いで固形分を濾過し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で洗い流した。３ドラムバイアル瓶中の濾過溶液にＴＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及びクロロスルホンアミド（０．０３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間振盪させた。次いでバイアル瓶にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を添加した。相分離後、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。２０ｍＬバイアル瓶内の得られた残留物に、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を添加した。室温で２時間振盪させた後、溶媒を完全に蒸発させた。この残留物にＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）及びＭＰ  ＰＬ−ＣＯ３（０．５０ｇ）を添加した。室温で３０分間振盪させた後、樹脂を濾過してＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗い流した。次いでこの濾液を濃縮し、固体残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（５−（１−（３−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３カルボニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート（４ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５８７．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
以下の表に列挙した化合物を、列挙した出発物質から始まる上述の方法に類似の方法で調製した。
【表２９−１】
2016523925.tif 000257
【表２９−２】
2016523925.tif 000258
実施例７３：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−２３
【化１０６】
2016523925.tif 000259
【０４０１】
工程１：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノン  
攪拌子を備えた丸底フラスコに、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（０．１０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過して炭酸セシウムを除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノン（０．２９ｇ、８８％）を得た。
【０４０２】
工程２：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノン
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノン（０．２８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（９．６ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（９．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応容器を密閉して冷蔵庫（４℃）に２３時間配置した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を加え、これを次いでＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノン（０．１７ｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６１１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
工程３：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−２３
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノン（０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１．２５時間攪拌した。更にクロロスルホンアミド（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をＴＨＦ（４．４ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（水中３．０Ｍ；２．６ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を２時間にわたって撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート（１００ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９  −  ７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９４  −  ４．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  −  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  −  １．４１  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７５．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法を用いて、以下の表に列挙した化合物を調製した。
【表３０】
2016523925.tif 000260
実施例７４：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛３−［アクリロイル（メチル）アミノ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１１６
【化１０７】
2016523925.tif 000261
【０４０５】
工程１：Ｎ−［３−（｛３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリルアミド
［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ；実施例７３の類似体の合成を参照）の１，４−ジオキサン溶液（１７ｍＬ）を、アルゴンをバブリングさせて脱気した。Ｎ−メチルアクリルアミド（１４２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下にて攪拌した。別に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２９．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（１５．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５．７ｍＬ）を調製した。本溶液にアルゴンをバブリングさせて脱気した後、６０℃まで加熱した。続いて上記溶液に添加し、得られた混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応物を冷却させてセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、Ｎ−［３−（｛３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリルアミド（３２０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７２３．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
工程２：Ｎ−［３−（｛３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリルアミド
ＨＣｌ溶液（ＥｔＯＨ中の０．１０Ｍ溶液；１．０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）にＮ−［３−（｛３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリルアミド（９０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を加え、これをＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、Ｎ−［３−（｛３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリルアミド（４９ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６０９．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
工程３：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛３−［アクリロイル（メチル）アミノ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロシクロペンチル］メチルスルファメート
Ｎ−［３−（｛３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］−Ｎ−メチルアクリルアミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、室温でクロロスルホンアミド（５７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛３−［アクリロイル（メチル）アミノ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロシクロペンチル］メチルスルファメート（６３ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６８９．３  （Ｍ＋Ｈ）。  
【０４０８】
工程４：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛３−［アクリロイル（メチル）アミノ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１１６
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛３−［アクリロイル（メチル）アミノ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロシクロペンチル］メチルスルファメート（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、室温でＴＡＳＦ（２４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−｛３−［アクリロイル（メチル）アミノ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（２１ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４７  −  ７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９７  −  ４．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  −  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  −  １．３９  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７４．３  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例７５：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１９
【化１０８】
2016523925.tif 000262
【０４０９】
工程１：メチル｛３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセテート
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１３ｍＬ）に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中に６０％；０．０３８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を当該温度で１時間攪拌した。ヨウ化カリウム（０．１１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、続いてブロモ酢酸メチル（０．１５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、メチル｛３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセテート（０．３９ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６２２．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
工程２：２−｛３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン
｛３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセテート（０．３９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（１０ｍＬ）中で、室温にて１８時間攪拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去した後、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、濃縮してカルボン酸中間体（０．１８ｇ、４７％）を得、これをＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ濾過し、濃縮して２−｛３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（５８ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６６１．６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
工程３：２−｛３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン  
２−｛３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１．８ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（３．３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応容器を密閉し、冷蔵庫（４℃）に１５時間静置した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ濾過し、濃縮して２−｛３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（５３ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５４７．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
工程４：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１９
２−｛３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（５３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．７ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間攪拌した。ＨＣｌ（水中３．０Ｍ；１．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を３０分間室温で攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート（４ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９６  −  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０  −  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ）；    ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５１２．３  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例７６：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１０２
【化１０９】
2016523925.tif 000263
【０４１３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．５７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール（０．２７７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）を氷／水浴で冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃にて２時間攪拌した。次いで水（３５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して［ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート］（０．５８ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５３６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
工程２：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．５８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、リン酸カリウム（０．２３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）水溶液（３ｍＬ）を添加した。本混合物を室温で３時間攪拌した。反応溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を残留物に添加した。本溶液を水で洗浄し（２回）、有機層を濃縮して（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．４７ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
工程３：［４−（｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．８６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．６４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、トリイソプロピルシリルトリフレート（０．９１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を本溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上で精製して［４−（｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．９２ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５９２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
工程４：［４−（｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
［４−（｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．４２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（メタノールの０．０５Ｍ溶液；２０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を本溶液に添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ中に溶解させた（２０ｍＬ）。本溶液にＴＥＡ（１ｍＬ）を添加し、続いて溶媒を減圧下で除去して得られた残留物をシリカゲル上で精製し、［４−（｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．２２ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７８．６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
工程５：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
［４−（｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．０５１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸セシウム（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を本溶液に添加した。３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．０２７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間室温で攪拌した。固形分を濾過で除去し、ＤＭＡ（４ｍＬ）を濾液に添加した。次いでクロロスルホンアミド（０．０３７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上で精製して｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート（０．０５８ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６３６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
工程６：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１０２
｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート（０．０５８ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３．６ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）の溶液中に溶解させた。反応物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、所望の反応が生じなかったことを示した。ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中で４．０Ｍ；２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を続いて添加し、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１ｍＬ）中に溶解させた。本混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート（１３ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０２  −  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．５８  −  ２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  −  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  −  １．５１  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５９．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４１９】
以下の表に列挙した化合物を、工程５で用いた列挙した出発物質から出発する上記方法に類似の方法で調製した。
【表３１】
2016523925.tif 000264
実施例７７：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１８６
【化１１０】
2016523925.tif 000265
【０４２０】
工程１：［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（０．５４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール・ＨＣｌ（０．２９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を反応容器内に量り取った。本混合物に２−プロパノール（２１ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３．５時間攪拌した。次いで反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．２０ｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５０６．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
工程２：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１８６
［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．９ｍＬ）及びアセトニトリル（０．９５ｍＬ）中に溶解させた。本溶液にＰＰＴＳ（９８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（Ｆ）（Ａｒｍｉｔａｇｅ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１２，１４，２６２６−２６２９．を参照）（０．４３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、更に（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（Ｆ）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で更に２時間攪拌を続けた。反応が終了すると、水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、Ｂｏｃ保護したスルファメート中間体［（０．２２ｇ、８４％）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６８５．５  （Ｍ＋Ｈ）．］を得、次いでこれを室温でアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解させた。濃ＨＣｌ（０．５０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。次いで混合物を室温で１８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（８２ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９３  −  ４．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  −  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  −  １．３９  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５８５．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
以下の表に列挙した化合物を、列挙した出発物質から始まる上述の方法に類似の方法で調製した。
【表３２】
2016523925.tif 000266
実施例７８：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（５−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１９７
【化１１１】
2016523925.tif 000267
【０４２３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート  
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．３１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール・ＨＣｌ（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を反応容器内に量り取った。本混合物に２−プロパノール（１４ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．４６ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３６．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
工程２：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン  
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．４６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、リン酸カリウム（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）水溶液（１．５ｍＬ）を添加した。本混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去した。混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残留物にエーテルを加え、白色固体が形成された。白色固体を濾過して除き、濾液を濃縮して、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．３５ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３３６．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
工程３：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン    
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。本溶液に炭酸セシウム（０．６７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（０．２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて２時間攪拌した。水を添加することにより反応をクエンチした。次いで本混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．１５ｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８５．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
工程４：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（５−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１９７  
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．０ｍＬ）及びアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解させた。本溶液にＰＰＴＳ（７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（Ｆ）（０．３９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌後、更に（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（Ｆ）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、更に２時間室温で攪拌を続けた。反応が終了すると、水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。Ｂｏｃ保護した粗スルファメート中間体を、次いで室温にてアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解させた。濃ＨＣｌ（０．５０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。次いで混合物を室温で１８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（｛５−［（５−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロペンチル］メチルスルファメート（５０ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４  −  ６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  −  ４．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  −  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  −  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  −  １．４３  （ｍ，  １Ｈ）；    ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８５．５  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例７９：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−３１６
【化１１２】
2016523925.tif 000268
【０４２７】
工程１：［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン    
［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの反応容器内に量り取った。本混合物に１−プロパノール（３．３ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉し、容器を３５℃で加熱しながら１６時間攪拌した。次いで反応物を室温まで冷却し、反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．１２ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５１４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
工程２：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−３１６
［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１．１ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５７ｍＬ）中に溶解させた。本溶液にＰＰＴＳ（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（Ｆ）（０．２１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、更に（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（Ｆ）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、更に２時間室温で攪拌を続けた。完了後、水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、Ｂｏｃ保護したスルファメート中間体を得、次いでこれを室温でアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解させた。濃ＨＣｌ（０．５０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。次いで混合物を室温で１８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−クロロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（６５ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  −  ４．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．１，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．５，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５９３．５  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例８０：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１６８  
【化１１３】
2016523925.tif 000269
【０４２９】
工程１：１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド  
１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（４．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）中に溶解させ、溶液を氷浴中で０℃まで冷却した。水酸化ナトリウム（２．３ｇ、５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にて１０分間攪拌した。反応混合物を冷却したまま、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１８．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した（１０分間隔）。反応混合物を０℃にて攪拌した後、ゆっくりと室温まで温め１９時間攪拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を水で洗浄した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１０．４ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２５０．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
工程２：（４−クロロピリミジン−５−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール  
攪拌子を備えた加熱乾燥したＲＢＦに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた４−クロロ−５−ヨードピリミジン（２．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−７８℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ；７．９ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、混合物を３０分間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（２．１５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃にて３時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、（４−クロロピリミジン−５−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（２．２ｇ、６９％）を得た；ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６４．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
工程３：（４−クロロピリミジン−５−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン  
（４−クロロピリミジン−５−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（２．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）に酸化マンガン（ＩＶ）（５．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて１９時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製し、（４−クロロピリミジン−５−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（２．１ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６２．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
工程４：［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン
ＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝カルバメート（０．７５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で１０分間攪拌した。反応物を濃縮し、トルエンと共に共沸混合し（３回）、水を除去した。次いで、粗製材料を高真空下で乾燥させ、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、（４−クロロピリミジン−５−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．５９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に添加した。炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を反応容器に添加し、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．８０ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６１３．２  （Ｍ＋Ｈ）。  
【０４３３】
工程５：［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン
攪拌子を備えたＲＢＦに［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．８０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．５４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（０．３８ｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４５９．２  （Ｍ＋Ｈ）。  
【０４３４】
工程６：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１６８
１−（ブロモメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０２５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を入れた３ドラムバイアル瓶に、［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（０．０２９ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）、続いて炭酸セシウム（０．０８２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２時間振盪させた。固体のＣｓ２ＣＯ３を濾過し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で洗い流した。合わせた透明のＤＭＦ溶液にクロロスルホンアミド（０．０２９２ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間振盪させた後、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。分離後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ）。次に、合わせた有機相を濃縮した。２０ｍＬバイアル瓶内で得られた固形分に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を添加した後、２時間室温で振盪させた。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物にＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）及びＭＰ  ＰＬ−ＣＯ３樹脂を添加した。室温にて３０分間振盪させ、樹脂を濾過して除き、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗い流した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（３ｍｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６０８．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
以下の表に列挙した化合物を、工程６における出発物質の一覧のクラスから出発する上述の方法に類似の方法で調製した。
【表３３−１】
2016523925.tif 000270
【表３３−２】
2016523925.tif 000271
実施例８１：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−２９９
【化１１４】
2016523925.tif 000272
【０４３６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（２．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）にＤＭＡＰ（０．３６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５．４ｇ、９４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １９６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
攪拌子を備えたＲＢＦに、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解させた４−クロロ−５−ヨードピリミジン（３．７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−７８℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ；１１．３ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を３０分間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃にて２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２．９８ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３１０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート  
３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（９０ｍＬ）に、酸化マンガン（ＩＶ）（８．３４ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて１９時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２．６ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３０８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート  
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタンアミン（３．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、攪拌子を備えたＲＢＦ内に量り取った。混合物をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を反応容器に室温で添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４．３ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６７４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
工程５：［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン  
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４．１４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を反応容器に室温で添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。水を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（３．０７ｇ、８７．０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
工程６：｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン  
［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解させ、炭酸セシウム（０．２７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、３−ブロモ−５−（クロロメチル）ピリジン−ＨＣｌ（１０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温で一晩攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。残留物をシリカゲル上で精製し、｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（１７７ｍｇ、８５％）を黄色のゴムとして得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７４５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
工程７：｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン  
｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（１６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２．３ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（２．３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応容器を密閉し、室温で１６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（１２１ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６３１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
工程８：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−２９９
｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、室温でクロロスルホンアミド（６６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体［９０ｍｇ、６７％；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７０９  （Ｍ＋Ｈ）．］を得た。これをＴＨＦ（１．７ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＨＣｌ（水中４．０Ｍ；１．７ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間、室温にて攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（７０ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８３  −  ４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５８  −  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  −  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  −  １．３４  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５１．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
以下の表に列挙した化合物を、工程６にて列挙した出発物質から始まる上述の方法に類似の方法で調製した。Ｉ−３３９はジアステレオマーの混合物（トランスシクロプロピル）として作製した。  
【表３４−１】
2016523925.tif 000273
【表３４−２】
2016523925.tif 000274
実施例８２：（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン中間体９２
【化１１５】
2016523925.tif 000275
【０４４５】
工程１：（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール
リチウムアルミニウム水素化物（０．６６ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を０℃で攪拌した。１−ベンジルピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴加した。得られた反応混合物を５０℃で３時間加熱した。更にリチウムアルミニウム水素化物（０．７５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃にて１時間攪拌を続けた。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物（８ｇ）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をセライトパッドに通して濾過し、追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、粗残留物をシリカゲル上で精製して（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール（１．４ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １８８．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
工程２：１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール（１．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３９ｍＬ）に酸化マンガン（ＩＶ）（６．７ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて１９時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．２ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １８６．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
工程３：（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール  
攪拌子を備えた加熱乾燥したＲＢＦに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させた４−クロロ−５−ヨードピリミジンン（１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−７８℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ；４．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を３０分間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃にて２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（０．７０ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３００．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
工程４：（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン中間体９２
（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（０．７０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２３ｍＬ）に酸化マンガン（ＩＶ）（２．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて１９時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（１．２ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２９８．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
以下の表に列挙した化合物を、列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法で調製した。
【表３５】
2016523925.tif 000276
実施例８３：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−３００
【化１１６】
2016523925.tif 000277
【０４５０】
工程１：（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン  
（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（０．０４９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール・Ｃ２ＨＯ２Ｆ３（０．０８６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、攪拌子を備えた反応容器内に量り取った。本混合物に２−プロパノール（２ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間攪拌した。次いで反応物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（１３ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５４９．７  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
工程２：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−３００  
（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（水中４．０Ｍ；２．１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を３時間にわたって室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（２６ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０５  −  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  −  ３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  −  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  −  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  −  １．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  −  １．１８  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７２．５  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例８４：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−３１９
【化１１７】
2016523925.tif 000278
【０４５２】
工程１：［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン  
［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（３６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール臭化水素酸塩（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、攪拌子を備えた丸底フラスコ内に量り取った。混合物をＤＭＦ（７．５ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を反応容器に室温で添加し、得られた混合物を８０℃にて１時間攪拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、混合物を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製して［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（２９５ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
工程２：［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（２９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＤＭＡＰ（３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１２時間攪拌した。更にイミダゾール（０．１７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．３１ｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７０１．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４５４】
工程３：［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン  
［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．３１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５．５ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（７．５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応容器を密閉し、冷蔵庫（４℃）に２４時間静置した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（２３３ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５８７．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
工程４：｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−３１９
［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（２３３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）にクロロスルホンアミド（６９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（水中４．０Ｍ；１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（１２７ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  −  ６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  −  ６．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８  −  ４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７  −  ２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  −  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  −  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５２．０  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例８５：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−２６４
【化１１８】
2016523925.tif 000279
【０４５６】
工程１：１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンアミンヒドロクロリド（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＲＢＦ内に量り取り、水（３ｍＬ）をフラスコに入れた。溶液をシリンジフィルターに通して濾過し、少量の水で洗い流した。濾液にＮａＯＨ（１．０Ｍ水溶液；１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加して中和し、混合物に食塩水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物に２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキシアルデヒド（０．１９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＡｃ（２．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を８５℃にて２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、８２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２４６．２  （Ｍ＋Ｈ）。  
【０４５７】
工程２：｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール  
１００ｍＬの二口丸底フラスコ内に４−クロロ−５−ヨードピリミジン（２９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を量り取り、フラスコをアルゴンでパージした。内容物をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却した。溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５０Ｍのヘキサン溶液；０．９５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、混合物を３０分間攪拌した。混合物に−７８℃で１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（２７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を同一温度で３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（３５１ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６０．２  （Ｍ＋Ｈ）。    
【０４５８】
工程３：｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン  
｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（３３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、酸化マンガン（ＩＶ）（７９０ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２１時間攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで数回洗い流した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（３１５ｍｇ、９２％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３５８．２  （Ｍ＋Ｈ）。      
【０４５９】
工程４：｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン
１００ｍＬの反応容器に、｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（３８２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物に｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（２９５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３時間室温で攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（４６０ｍｇ、８７％）を無色の非晶質固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６０９．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
工程５：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−２６４
｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（４６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で攪拌し、混合物を３０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（７０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過した。残留固体を水で数回洗浄し、真空下にて乾燥させた。ガラスフリット濾過器内の残留固体にＥｔＯＡｃを添加した。得られた溶液を濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃで数回洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製してスルファメート中間体［（３７５ｍｇ、７２％）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６８８．３  （Ｍ＋Ｈ）．］を得、これをＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させた。本溶液にＨＣｌ（４．０Ｍ水溶液；４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を４０℃で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物に少量のＤＣＭを加えると、無色固体が現れた。懸濁液を、フラスコを洗浄するための若干のＤＣＭと共に、ガラスフリット漏斗に通して濾過した。得られた無色固体を乾燥させ、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（２５４ｍｇ、８７％）を無色の非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３６  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  −  ７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  −  ６．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  −  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５３２．３  （Ｍ＋Ｈ）。    
【０４６１】
以下の表に列挙した化合物を、列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法で調製した。
【表３６】
2016523925.tif 000280
実施例８６：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−２００
【化１１９】
2016523925.tif 000281
【０４６２】
工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
丸底フラスコに、メチル１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を充填した。水酸化リチウム（１．０Ｍの水溶液；１３．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、５％重硫酸カリウムを残った水溶液に添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濃縮してカルボン酸中間体［（１．３９ｇ）；（ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２１２  （Ｍ＋Ｈ）．］を得た。次いで、窒素下にてカルボン酸を５０ｍＬのＲＢＦに入れた。ＤＭＦ（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を全て添加し、得られた懸濁液を１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ込んだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１．３ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２５５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
工程２：（４−クロロピリミジン−５−イル）［１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン  
窒素下にて、オーブンで乾燥させた２５０ｍＬの二口ＲＢＦに４−クロロ−５−ヨードピリミジン（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を充填した後、−７０℃まで冷却した。内部温度を−６５℃未満に維持したまま、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液；４．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴加した。濃黄色の溶液が得られ、これを更に１０分間攪拌した。次いで、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（８６５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、内部温度を−６０℃未満に保ちながら、一定速度で添加した。この溶液を０℃まで温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、（４−クロロピリミジン−５−イル）［１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン（２３５ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３０８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
工程３：［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］［１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン  
攪拌子を備えたＲＢＦ内に、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンタンアミン（３７０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び（４−クロロピリミジン−５−イル）［１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン（０．２４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を量り取った。混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（３２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を反応容器に室温で添加し、得られた混合物を室温で３日間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］［１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン（４１３ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６７４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
工程４：［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］［１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン中間体９５
［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］［１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン（０．４０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１．０ｍＬ）を、氷浴中で冷却した。この溶液にＨＣｌ（０．３ＭのＥｔＯＨ溶液；４．０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をシリンジを通して添加し、本溶液を室温で５時間攪拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することにより反応をクエンチした。水を加え塩を可溶化し、混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］［１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン（２９０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４６６】
工程５：［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］｛１−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン  
１００ｍＬのＲＢＦに、［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］［１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びパラジウム／炭酸カルシウム（Ｐｄ５％）（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を充填した。水素雰囲気下にて、懸濁液を４時間攪拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をシリカゲル上で濃縮した後［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］｛１−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（５４ｍｇ、４４％）を作製した。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５６１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
工程６：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−２００  
［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］｛１−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．０５４ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．３ｍＬ）中に溶解させた。本溶液に、ＰＰＴＳ（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（Ｆ）（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間攪拌した後、更に（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（Ｆ）（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、更に２時間室温で攪拌を続けた。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、濾過して固形分を除去した。濾液をシリカゲル上で精製し、Ｂｏｃ保護したスルファメート中間体［３４ｍｇ；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７４０  （Ｍ＋Ｈ）．］を得、これを次いでアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。リン酸（１．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温で３時間攪拌した。１．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート（８ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ８．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  −  ６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６  −  ６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３  −  ４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５７  −  ２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  −  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  −  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  −  １．３７  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８４．４  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例８７：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１９６
【化１２０】
2016523925.tif 000282
【０４６８】
工程１：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１９６
［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］［１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。本溶液に、ＰＰＴＳ（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（Ｆ）（０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、Ｂｏｃ保護したスルファメート中間体［１４０ｍｇ；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７３８  （Ｍ＋Ｈ）．］を得た。これを次いで、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。リン酸（１．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温で３時間攪拌した。１．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（５−｛［１−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル｝メチルスルファメート（２６ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  −  ７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４  −  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７７  −  ６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５  −  ４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  −  ４．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０  −  ２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  −  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  −  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  −  １．４０  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８４．２  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例８８：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［３−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−８３
【化１２１】
2016523925.tif 000283
【０４６９】
工程１：メチル１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（０．５０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）中に溶解させた。本溶液に炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（０．７８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。水を添加することにより反応をクエンチした。次いで本混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、メチル１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．１７ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３００．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
工程２：｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール  
リチウムアルミニウム水素化物溶液（２．０ＭのＴＨＦ溶液；３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に添加し、０℃で攪拌した。メチル１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．１７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴加した。得られた反応混合物を６０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウム十水和物（１ｇ）を添加して混合物を２時間攪拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過した後、追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、粗残留物をシリカゲル上で精製して｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（０．５４ｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２７２．４  （Ｍ＋Ｈ）。
工程３：１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（１．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１７ｍＬ）に、酸化マンガン（ＩＶ）（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて１９時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．３６ｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２７０．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
工程４：（４−フルオロピリジン−３−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール
攪拌子を備えた加熱乾燥したＲＢＦに、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解させた３−ブロモ−４−フルオロピリジン（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−７８℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ；１．１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を３０分間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させた１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．３６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃にて２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（０．１３５ｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６７．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４７２】
工程５：（４−フルオロピリジン−３−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン
（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３．９ｍＬ）に酸化マンガン（ＩＶ）（０．３２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて１６時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して（４−フルオロピリジン−３−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．１２５ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６５．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
工程６：［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン
（４−フルオロピリジン−３−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．１２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール・Ｃ２ＨＯ２Ｆ３（０．３４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、攪拌子を備えた反応容器内に量り取った。本混合物に２−プロパノール（３．９ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で４時間攪拌した。次いで反応物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（６６ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６３２．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４７４】
工程７：［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［３−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−８３  
［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．０６６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．６ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２時間攪拌した。ＨＣｌ（水中３．０Ｍ；１．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を１５時間にわたって室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［３−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート（１６ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．９２  −  ８．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  −  ８．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０  −  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  −  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  −  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  −  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  −  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  −  １．２７  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５５．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
以下の表に列挙した化合物を、列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法で調製した。
【表３７】
2016523925.tif 000284
実施例８９：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−２１７
【化１２２】
2016523925.tif 000285
【０４７６】
工程１：（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−２，３−（イソプロピリデニル）ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を反応容器内に量り取り、ｎ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応チューブをアルゴン雰囲気下にて密閉した。混合物を、２時間攪拌しながら１０５℃で加熱した。次いで反応物を減圧下で濃縮した。残留物に水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１３８ｍｇ、９２％）を無色の非晶質固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４４９．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
工程２：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−２１７  
（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−｛［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（１３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、室温でクロロスルホンアミド（６６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、スルファメート中間体［（１５１ｍｇ、９０％）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５２８．０  （Ｍ＋Ｈ）．］を得、これをＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。本溶液に水（２ｍＬ）、続いて濃ＨＣｌ（０．２２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物に少量のＥｔＯＡｃ及びＤＣＭを添加した後、得られた懸濁液をガラスフリット漏斗に通して濾過した。残留白色固体をＤＣＭで洗い流し、高真空下で乾燥させて［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛５−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（９９ｍｇ、７４％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ４．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．０２  −  ６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４５  −  ４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３７  −  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４８８．０  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例９０：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１３１
【化１２３】
2016523925.tif 000286
【０４７８】
工程１：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン  
（４−クロロピリミジン−５−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（１２．９０ｇ、３５．６５ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（７．２８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を、攪拌子を備えたＲＢＦ内に量り取った。本混合物に２−プロパノール（３００ｍＬ）及びＤＩＥＡ（２３ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（１６．１ｇ、９５％）を得た；ＬＣＭＳ（ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７５．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４７９】
工程２：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン中間体９６
丸底フラスコに、メタノール（５００ｍＬ）中に溶解させた（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（１６．１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を入れた。炭酸カリウム（１４．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（５．８ｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３２１．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
工程３：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン中間体９７
ＲＢＦに（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びイミダゾール（０．１８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（０．２０ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５４９．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
工程４：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン  
ＲＢＦに（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（０．０８０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（０．０７４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．２０ｍＬ）を入れた。得られた反応混合物を室温で３日間攪拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．０８６ｇ、８２％）を得た。  
【０４８２】
工程５：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（８６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（６ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（７．５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を−２０℃で４０時間静置させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．０６０ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６０９．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
工程６：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１３１
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．０６０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に室温でクロロスルホンアミド（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。反応物を濃縮し、粗スルファメート中間体をＴＨＦ（０．４２ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（水中３．０Ｍ；０．４３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を４時間にわたり室温で攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［５（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート（２６ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ５．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９３  −  ４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  −  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  −  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  −  １．３６  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７４．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
以下の表に列挙した化合物を、工程４で使用した、列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法で調製した。以下の代替条件を、記載した反応工程で用いることができる。工程４：Ｃｓ２ＣＯ３に対して、Ｋ２ＣＯ３が許容される代用品である；ＴＨＦに対して、ＤＭＦが許容される代用品である。Ｉ−１７５／Ｉ−３５６（ベンジルエチル）及びＩ−１９２／Ｉ−３６３（ベンジルメチル）をジアステレオマーの混合物として作製し、ＨＰＬＣ（キラルカラム）により分離した。不定の立体中心における絶対配置は未知である。
【表３８−１】
2016523925.tif 000287
【表３８−２】
2016523925.tif 000288
実施例９１：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（５−｛［１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−５７
【化１２４】
2016523925.tif 000289
【０４８５】
工程１：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン  
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（０．５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４２ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（３０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応容器を密閉し、冷蔵庫（４℃）に１８時間静置した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（０．３４ｇ、７６％）を得た。
【０４８６】
工程２：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（５−｛［１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−５７
４−フルオロ−３−メトキシベンジルブロミド（０．０２０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を入れた３ドラムバイアル瓶に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（０．０３０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（０．０９０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間振盪させた後、ジメチルアミン（２．０ＭのＴＨＦ溶液；０．０１７ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、過剰の臭化ベンジルをクエンチした。固体のＣｓ２ＣＯ３を濾過し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で洗い流した。別の３ドラムバイアル瓶中の濾液にクロロスルホンアミド（０．０３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間振盪させた後、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。相分離後、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、固体の残留物を得た。２０ｍＬのバイアル瓶内の固形分に、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を添加した。室温で２時間振盪させた後、溶媒を蒸発させた。残留物にＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）、及びＭＰ  ＰＬ−ＣＯ３樹脂を添加した。次いで、混合物を室温で３０分間振盪させ、続いて樹脂を濾過しＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗い流した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（５−｛［１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（８ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５３８．８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
以下の表に列挙した化合物を、列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法で調製した。
【表３９−１】
2016523925.tif 000290
【表３９−２】
2016523925.tif 000291
実施例９２：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−２４
【化１２５】
2016523925.tif 000292
【０４８８】
工程１：｛１−［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
ＲＢＦに（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（ブロモメチル）フラン（０．０９１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１３ｍＬ）を入れた。得られた反応混合物を４８℃で３日間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水（１２ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、｛１−［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（８１ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７９．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
工程２：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−２４
｛１−［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．８ｍＬ）及びアセトニトリル（０．４ｍＬ）中に溶解させた。本溶液にＰＰＴＳ（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（Ｆ）（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌後、更に（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（Ｆ）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、更に２時間、室温で攪拌を続けた。水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮してＢｏｃ保護した粗スルファメート中間体を得、これを室温でアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解させた。濃ＨＣｌ（０．５０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。次いで混合物を室温で１８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（２９ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  −  ８．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  −  ６．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９５  −  ４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  −  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  −  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  −  １．３９  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５８．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４９０】
工程１に列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法を用いて、以下の表に列挙した化合物を調製した。以下の代替条件を、記載した反応工程で用いることができる。工程１：Ｃｓ２ＣＯ３に対して、Ｋ２ＣＯ３が許容される代用品である；ＴＨＦに対して、ＤＭＦが許容される代用品である。工程３：塩酸に対して、ＴＦＡ水溶液及びＨ３ＰＯ４水溶液が許容される代用品である。Ｉ−３５０及びＩ−３６４をジアステレオマーの混合物（フリルメチル）として作製し、キラルＨＰＬＣにより分離した。Ｉ−９及びＩ−３５９もまた、ジアステレオマーの混合物（トランスシクロプロピル）として作製し、ＨＰＬＣ（キラルカラム）により分離して、それぞれ単一のジアステレオマーを得た。これらの立体中心の絶対配置は未知である。
【表４０−１】
2016523925.tif 000293
【表４０−２】
2016523925.tif 000294
【表４０−３】
2016523925.tif 000295
実施例９３：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−８
【化１２６】
2016523925.tif 000296
【０４９１】
工程１：｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解させた。本溶液に炭酸セシウム（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモメチル）−６−クロロ−ピリジン（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．１８ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４４６．０  （Ｍ＋Ｈ）。  
【０４９２】
工程２：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン
｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に、イミダゾール（０．１１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２４時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．２３ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６７４．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４９３】
工程３：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．２３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１２ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応容器を密閉して冷蔵庫（４℃）に１３時間配置した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．１５ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５６０．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
工程４：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−８  
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（６１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（水中４．０Ｍ；３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を３時間、室温にて攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（｛１−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（０．０６７ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９２  −  ４．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  −  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．８，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５２４．９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
工程１にて列挙した出発物質から始まる上述の方法に類似の方法により、以下の表に列挙した化合物を調製した。Ｉ−３０４及びＩ−３５７をジアステレオマーの混合物（フリルメチル）として作製し、ＨＰＬＣ（キラルカラム）により分離した。不定の立体中心における絶対配置は未知である。
【表４１−１】
2016523925.tif 000297
【表４１−２】
2016523925.tif 000298
実施例９４：メチル５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート中間体９８及びメチル２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート中間体９９
【化１２７】
2016523925.tif 000299
【０４９６】
工程１：メチル５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート中間体９８及びメチル２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート中間体９９
ＲＢＦに、メチル１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（８０ｍＬ）を入れた。得られた反応混合物を０℃にて攪拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル次亜塩素酸塩（１．９ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の完了後、混合物を２０分間０℃にて攪拌し、室温まで温めて２時間攪拌した。次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、相分離した。有機層を分離し、濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、メチル５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．７５ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）。メチル２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（０．４１ｇ、１２％）もまた、単離した。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １９４．０  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例９５：［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン中間体１００
【化１２８】
2016523925.tif 000300
【０４９７】
工程１：メチル５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＲＢＦにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（０．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ベンゼン、１−（ブロモメチル）−３−クロロ−（０．６９ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５８ｍＬ）を入れた。得られた反応混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、メチル５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（０．６８ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２８４．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
工程２：［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノール  
ＲＢＦに、メチル５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（０．６８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２１ｍＬ）及びテトラヒドロホウ酸リチウム（０．７８ｇ、３６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた反応混合物を還流状態にて３日間加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。次いで混合物を濃縮し、水を添加した。混合物をＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノール（０．５７ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２５６．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
工程３：５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド  
ＲＢＦに、［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノール（０．５７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２４ｍＬ）及びデス−マーチンペルヨージナン（１．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．２８ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２５４．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
工程４：［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール
攪拌子を備えた加熱乾燥したＲＢＦに、ＴＨＦ（４．２ｍＬ）中に溶解させた４−クロロ−５−ヨードピリミジン（０．２９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−７８℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ；１．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を１０分間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中に溶解させた５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃にて２時間攪拌した。酢酸（０．２ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）で、−７８℃で反応をクエンチした。室温まで温めた後、混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（０．２５ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６８．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
工程５：［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン中間体１００  
ＲＢＦに、［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４．４ｍＬ）及びデス−マーチンペルヨージナン（０．３５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（０．２２ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６５．９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５０２】
列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法を用いて、以下の表に列挙した化合物を調製した。
【表４２−１】
2016523925.tif 000301
【表４２−２】
2016523925.tif 000302
実施例９６：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［２−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−６１
【化１２９】
2016523925.tif 000303
【０５０３】
工程１：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン  
［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（０．２２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（０．１３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、反応容器内に量り取った。本混合物に２−プロパノール（２．５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間攪拌した。次いで反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解させた。本溶液に、イミダゾール（０．３３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．５４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２０時間攪拌した。次いで反応物を濾過して固形分を除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン（０．２４ｇ、５６％）を得た。
【０５０４】
工程２：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン  
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン（０．２４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２２ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（１１．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応容器を密閉し、冷凍庫（−２０℃）で４０時間静置させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を高真空で乾燥させ、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン（０．１９ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５９３．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
工程３：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［２−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−６１  
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）［５−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン（０．１９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗スルファメート中間体をＴＨＦ（１．４ｍＬ）中に溶解させた。水（１．０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．４２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。反応物を４時間にわたり室温で攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［２−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（６１ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９６  −  ４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  −  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  −  １．３９  （ｍ，  １Ｈ）．ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５８．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法を用いて、以下の表に列挙した化合物を調製した。
【表４３−１】
2016523925.tif 000304
【表４３−２】
2016523925.tif 000305
実施例９７：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−２４４
【化１３０】
2016523925.tif 000306
【０５０７】
工程１：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン
ＲＢＦに｛５−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（２．２５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（１．２６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（３．５ｍＬ）を入れた。得られた反応混合物を室温で１５時間攪拌した。次いで混合物を濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム（０．８６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で７０時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）、イミダゾール（２．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。続いて混合物を１６時間室温で攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（２．０ｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５８３．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
工程２：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン  
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（１．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４０ｍＬ）に、室温でＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（３５０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉し、冷凍庫（−２０℃）に４０時間静置させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチし、混合物を濃縮した。残留物に水を加え、これをＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（０．５３ｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４６９．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
工程３：［１−（３−ブロモベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
ＲＢＦに（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）（５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンジルブロミド（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）を入れた。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．３４ｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６３９．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
工程４：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−２４４
［１−（３−ブロモベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（０．１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮した。粗スルファメート中間体をＴＨＦ（２．３ｍＬ）中に溶解させた。水（１．７ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．７ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を４時間にわたり室温で攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することによりクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（０．２８ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９５  −  ４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  −  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  −  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  −  １．３８  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６０２．２    （Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
工程３で使用した、列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法を用いて、以下の表に列挙した化合物を調製した。以下の代替条件を、記載した反応工程で用いることができる。工程３：Ｃｓ２ＣＯ３に代えてＫ２ＣＯ３；ＴＨＦに代えてＤＭＦ。工程４：塩酸に代えてＴＦＡ溶液：
【表４４−１】
2016523925.tif 000307
【表４４−２】
2016523925.tif 000308
実施例９８：５−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド中間体１１５
【化１３１】
2016523925.tif 000309
【０５１２】
工程１：５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド中間体１０６
１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．６３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を−７８℃まで冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（約１滴）を添加し、混合物を同一温度で５分間攪拌した。次いで、混合物を０℃まで温め２時間攪拌した。続いて、混合物を−７８℃まで冷却し、更にＮ−ブロモスクシンイミド（０．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を−７８℃で１０分間攪拌した後、０℃まで温め２時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。次いで、残留物をシリカゲル上で精製し、５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．５１ｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５１３】
工程２：５−ビニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド  
反応容器に、５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．４７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１．０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（２．１ｍＬ）を入れた。混合物をマイクロ波反応器内に密閉し、６０分間１４５℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、５−ビニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．３２ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．８，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５１４】
工程３：５−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド中間体１１５
ＲＢＦに、５−ビニル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．５５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）、及びパラジウム炭素（炭素上に１０％；０．１２ｇ）を入れた。水素雰囲気下にて、得られた懸濁液を室温で４時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して５−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．５０ｇ、８９％）を得た。
実施例９９：（４−クロロピリミジン−５−イル）｛５−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン中間体１０７
【化１３２】
2016523925.tif 000310
【０５１５】
工程１：５−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
ＲＢＦにｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．７７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、５−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．５０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８．８ｍＬ）を入れた。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗浄し濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、５−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．１０ｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８３  −  ９．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ０．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５１６】
工程２：（４−クロロピリミジン−５−イル）｛５−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール
攪拌子を備えた加熱乾燥したＲＢＦに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた４−クロロ−５−ヨードピリミジン（０．０９５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−７８℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ；０．３３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を５分間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中に溶解させた５−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃にて２時間攪拌した。酢酸（０．０６ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）で反応をクエンチし、室温まで温めた。混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、（４−クロロピリミジン−５−イル）｛５−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（０．０９０ｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３９１．９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
工程３：（４−クロロピリミジン−５−イル）｛５−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン中間体１０７
ＲＢＦに（４−クロロピリミジン−５−イル）｛５−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（０．０９０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５．９ｍＬ）及びデス−マーチンペルヨージナン（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲル上で精製し、（４−クロロピリミジン−５−イル）｛５−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．０７６ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３８９．９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５１８】
工程１に列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法を使用して、以下の表に列挙した化合物を調製した。
【表４５】
2016523925.tif 000311
実施例１００：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１８７
【化１３３】
2016523925.tif 000312
【０５１９】
工程１：｛５−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
（４−クロロピリミジン−５−イル）｛５−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．０７６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（０．０３９８ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの反応容器内に量り取った。本混合物に２−プロパノール（２ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉し、容器を室温で１８時間攪拌した。次いで反応物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して｛５−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．０９５ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５０３．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
工程２：１−（３−ブロモベンジル）−５−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
ＲＢＦに、メタノール（３ｍＬ）中に溶解させた｛５−エチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．０９５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を入れた。炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、得られた脱トシル化粗ピロール［ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４９．０  （Ｍ＋Ｈ）．］をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させた。３−ブロモベンジルブロミド（０．０５７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮させ、水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、１−（３−ブロモベンジル）−５−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．０３８ｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５１７．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
工程３：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−１８７
１−（３−ブロモベンジル）−５−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．０３８ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．７ｍＬ）及びアセトニトリル（０．３ｍＬ）中に溶解させた。本溶液にＰＰＴＳ（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（Ｆ）（０．０６５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、水（３ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。次いで混合物を室温で１８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（９ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  −  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  −  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０  −  ４．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８  −  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１  −  １．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５９６．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法を用いて、以下の表に列挙した化合物を調製した。
【表４６】
2016523925.tif 000313
実施例１０１：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−４４
【化１３４】
2016523925.tif 000314
【０５２３】
工程１：５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド  
ＲＢＦに１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１２．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を入れた。得られた反応混合物を６５℃にて１８時間攪拌した。更に１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（９．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に２４時間６５℃にて攪拌した。次いで、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲル上で精製し、５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．１９ｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １２．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６１  −  ９．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．２，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５２４】
工程２：１−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド  
ＲＢＦに５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．１９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンジルブロミド（０．８５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２６ｍＬ）を入れた。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル上で精製し、１−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．３８ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２８２．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
工程３：［１−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール  
攪拌子を備えた加熱乾燥したＲＢＦに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた４−クロロ−５−ヨードピリミジン（０．１９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、−７８℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ；０．６５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、混合物を５分間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中に溶解させた１−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃で５分間攪拌し、続いて酢酸（０．１２ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）で反応をクエンチした。次いで室温まで温め、混合物を水で希釈した後ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（０．２１ｇ、７５％）を作製した。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３９８．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５２６】
工程４：［１−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン
ＲＢＦに［１−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（０．２１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）及びデス−マーチンペルヨージナン（０．２４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した後、セライトに通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（０．１８ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３９６．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
工程５：［１−（２−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン
［１−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（０．１８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（０．０９３１ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ反応容器内に量り取った。本混合物に２−プロパノール（３．２ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で精製して［１−（２−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．１７ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５０９．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５２８】
工程６：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−４４  
［１−（２−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．１７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）及びアセトニトリル（１．５ｍＬ）中に溶解させた。本溶液にＰＰＴＳ（８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（Ｆ）（０．３７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、水（３ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（４０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９  −  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  −  ６．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  −  ４．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  −  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  −  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  −  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  −  １．３３  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＡＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５８６．２  （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０２：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−９４
【化１３５】
2016523925.tif 000315
【０５２９】
工程１：１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド  
氷浴で冷却したエチル１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（合成に関してはＰａｄｗａ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，７８６を参照のこと）のエーテル溶液（３０ｍＬ）に、リチウムアルミニウム水素化物（ＴＨＦ中に１．０Ｍ；３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃にて４５分間攪拌した。次いで、０℃にて水（約３ｍＬ）により反応をクエンチした。Ｎａ２ＳＯ４十二水和物（約５ｇ）を約３０ｍＬのＥｔＯＡｃと共に添加し、混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。混合物を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、濾液を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（３７ｍＬ）中に溶解させた。デス−マーチンペルヨージナン（２．６６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を本溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。反応物を濃縮し、粗製材料をシリカゲル上で精製して１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（２８８ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２５５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５３０】
工程２：［１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール  
攪拌子を備えた加熱乾燥したＲＢＦにアルゴン下で４−クロロ−５−ヨードピリミジン（２４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をを入れ、ＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解させた。フラスコを−７８℃まで冷却した。本溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ；０．８０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、混合物を３０分間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中に溶解させた１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃にて３０分間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（３３０ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５３１】
工程３：［１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン  
［１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（０．３０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に酸化マンガン（ＩＶ）（０．８５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて２４時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して［１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（２９０ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５３２】
工程４：［１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン  
［１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（２９０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール塩酸塩（０．１８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの反応容器内に量り取った。本混合物に１−プロパノール（９．５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉し、容器を５０℃で加熱しながら１６時間攪拌した。次いで反応物を室温まで冷却し、反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、［１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．３４ｇ、８３％）を得た；ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５３３】
工程５：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−９４  
［１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）メタノン（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）及びアセトニトリル（０．７７ｍＬ）中に溶解させた。本溶液に、ＰＰＴＳ（７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（Ｆ））（０．２８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、更に（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イルスルホニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザニド−１，４ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１：１）塩酸塩（Ｆ）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、更に２時間、室温で攪拌を続けた。反応の終了に際し、水を添加することにより反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。Ｂｏｃ保護した粗スルファメート中間体を、次いで室温にてアセトニトリル（１．５ｍＬ）中に溶解させた。濃ＨＣｌ（０．７４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。次いで混合物を室温で１８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（９８ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１  −  ７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９４  −  ４．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２１．９，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  −  １．４２  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５５８．４    （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０３：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［３−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１３２
【化１３６】
2016523925.tif 000316
【０５３４】
工程１：（４−フルオロピリジン−３−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール  
攪拌子を備えた加熱乾燥したＲＢＦにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ；２．９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３５ｍＬ）を添加した。反応フラスコを−７８℃まで冷却した。続いて、３−ブロモ−４−フルオロピリジン（１．１７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させた１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．６５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃で１時間攪拌した後、室温まで温めた。飽和水溶液で反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、（４−フルオロピリジン−３−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（１．９ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４７．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５３５】
工程２：（４−フルオロピリジン−３−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン
（４−フルオロピリジン−３−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（１．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）に、酸化マンガン（ＩＶ）（４．８ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて２０時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で精製して（４−フルオロピリジン−３−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（１．２８ｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４５．２  （Ｍ＋Ｈ）。  
【０５３６】
工程３：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン  
（４−フルオロピリジン−３−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（１．１２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール・ＨＣｌ（０．６６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を反応容器内に量り取った。本混合物に２−プロパノール（３０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１．７ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃で９０分間攪拌した。次いで反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．６６ｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４７４．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５３７】
工程４：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．４５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．４ｍＬ）中に溶解させ、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解させた。本溶液に、イミダゾール（０．４６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２０時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（０．１７ｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５４８．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５３８】
工程５：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）（１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（０．０９３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．８ｍＬ）中に溶解させた。本溶液に炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０５２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（０．０５５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）としてゆっくりと添加した。１８時間室温で攪拌した後、更に３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（０．０４０ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。次いで、水を添加することにより反応をクエンチした。次いで本混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（８１ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７２２．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５３９】
工程６：（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロシクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５．５ｍＬ）に、ＥｔＯＨ中の１％ＨＣｌ（２．９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応容器を密閉し、冷蔵庫（４℃）に１８時間静置した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することにより反応をクエンチした。残留物に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（７２ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６０４．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５４０】
工程７：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［３−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート  Ｉ−１３２  
（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノン（０．０６９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．３ｍＬ）に、クロロスルホンアミド（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２時間攪拌した。次いでＨＣｌ（水中３．０Ｍ；１．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応物を１７時間室温で攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−｛［３−（｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）ピリジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］メチルスルファメート（１０ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  −  ８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６  −  ８．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４  −  ７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６  −  ７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  −  ６．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９６  −  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  −  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  −  ２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  −  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  −  １．２９  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７３．３  （Ｍ＋Ｈ）。  
【０５４１】
工程５で使用した、列挙した出発物質から出発する上述の方法に類似の方法を使用して、以下の表に列挙した化合物を調製した。
【表４７】
2016523925.tif 000317
実施例１０４：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−９０及び｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−３３５
【化１３７】
2016523925.tif 000318
【０５４２】
工程１：エチル５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート  
マイクロ波バイアル瓶に、トルエン（１０ｍＬ）中に溶解させた２−プロピン−１−オール（０．５０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉した。バイアル瓶にジアゾ酢酸エチル（１．０３ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ）を、シリンジにより添加した。次いで混合物を加熱還流し、４時間攪拌した。反応物を丸底フラスコに移し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上で精製し、エチル５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．７７ｇ、位置異性体の９：１混合物として５１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １７１．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５４３】
工程２：エチル１−（３−ブロモベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート  
エチル５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．５９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（０．７２ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモベンジルブロミド（０．９５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、エチル１−（３−ブロモベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．４２ｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３３９．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５４４】
工程３：エチル１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
エチル１−（３−ブロモベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）にイミダゾール（０．２５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１８ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．３３３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１日室温で攪拌した。水を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、エチル１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．５４ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４５３．４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５４５】
工程４：［１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール及び［１−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
０℃まで冷却した、エチル１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．５４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍのエーテル溶液（１．５５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を、シリンジを通してゆっくりと添加した。次いで混合物を０℃で１時間攪拌した。水（０．５ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、反応をクエンチした。次いで固体硫酸ナトリウムを添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。固体をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させ、［１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（Ｘ＝Ｂｒ）、及び［１−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（Ｘ＝Ｈ）の混合物（比率７０：３０）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１１．３及び３３３．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５４６】
工程５：１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド及び１−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
［１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール、及び［１−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（比率７０：３０）（０．４９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、重炭酸ナトリウム（０．３０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、続いてデス−マーチンペルヨージナン（０．６０６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム（３ｍＬ）の飽和溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド及び１−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドの混合物（比率７０：３０、０．３１５ｇ、２工程で６５％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４０９．４及び３３１．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
工程６：［１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール及び［１−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール
追加の漏斗、三方ストップコック、セプタム、及び内部温度プローブを取り付けた三口ＲＢＦに４−クロロ−５−ヨードピリミジン（０．２２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を入れた。反応容器をアルゴンでパージした。内容物をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、ドライアイス浴で溶液を−７８℃まで冷却した。溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５０Ｍ；０．７３９ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を３０分間攪拌した。１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド及び１−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．３１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、混合物に−７８℃で滴加した後、反応物を同一温度にて３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール及び［１−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノールの混合物（比率７０：３０、０．２２４ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５２３．５及び４４５．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５４８】
工程７：［１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン及び［１−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン
１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール及び［１−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、酸化マンガン（ＩＶ）（０．３６５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、［１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン及び［１−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノンの混合物（比率７０：３０、０．２１２ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５２１．１及び４４３．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５４９】
工程８：［１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン及び［１−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール（０．１７５ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、並びに［１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン及び［１−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（０．２１２ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を反応容器内に量り取り、内容物をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。溶液に室温でＫ２ＣＯ３（０．１６８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間攪拌した。残留物に水を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、［１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン及び［１−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノンの混合物（比率６５：３５、０．２７３ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ７７２．８及び６９４．９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５５０】
工程９：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−９０及び｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−３３５
［１−（３−ブロモベンジル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン及び［１−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（０．２７３ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、トリエチルアミン０．１４７ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、続いてクロロスルホンアミド（０．０８２ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。次いで残留物をＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解させた。この溶液にＨＣｌ（水中４．０Ｍ；３．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（０．０７５ｇ、３７％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  −  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  −  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  −  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  −  １．２３  （ｍ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５８１．４  （Ｍ＋Ｈ）；及び｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート（０．０３６ｇ、２０％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７  −  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  −  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  −  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５０３．５  （Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例１０５：エチル１−（３−ブロモベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート及びエチル１−（３−ブロモベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート  中間体１１６及び中間体１１７  
【化１３８】
2016523925.tif 000319
【０５５１】
工程１：エチル５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート  
一口丸底フラスコに、トルエン（３０．０ｍＬ）中に溶解させた２−プロピン−１−オール（１．５０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をアルゴンでパージし、ジアゾ酢酸エチル（３．１０ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。混合物を加熱還流し、４時間攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカラム、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分間にわたり溶出）により精製し、２．４６ｇの表題化合物（５４％、位置異性体の９：１混合物として）を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  １７１．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
工程２：エチル１−（３−ブロモベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート及びエチル１−（３−ブロモベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート  中間体１１６及び中間体１１７
【０５５３】
フラスコに、ＤＭＦ（１２．００ｍＬ）中に溶解させたエチル５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．５９０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を入れた。炭酸カリウム（０．７１９ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモベンジルブロミド（０．９５３ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３時間攪拌した。次いで混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０〜５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分にわたり溶出）で精製し、０．５４４ｇ（４６％）の中間体１１６、及び０．４１７ｇ（３５％）の中間体１１７を得た。中間体１１６：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４２  −  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  −  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｓ，  １Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。中間体１１７：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  −  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
実施例１０６：１−（３−ブロモベンジル）−５−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド中間体１１８
【化１３９】
2016523925.tif 000320
【０５５４】
工程１：エチル１−（３−ブロモベンジル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート  
一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中に溶解させたエチル１−（３−ブロモベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．６５４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を入れた。１Ｈ−イミダゾール（０．３２８ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２３．６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．４３６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２５分にわたり溶出）により精製し、０．７７７ｇ（８９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４０  −  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  −  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０９  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０５５５】
工程２：２−［１−（３−ブロモベンジル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−２−オール  
一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解させたエチル１−（３−ブロモベンジル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．７７５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を０℃まで冷却し、３．００Ｍのメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（２．２８ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。反応混合物を０℃にて１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２５分にわたり溶出）により精製し、０．５０６ｇ（６７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３９  −  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  −  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１０  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０５５６】
工程３：２−［１−（３−ブロモベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−２−オール
２−［１−（３−ブロモベンジル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−２−オール（０．５０６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５．０ｍＬ）に、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムトリメチルシリルジフルオリド（０．６３４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴン雰囲気下にて一晩撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液内に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して粗２−［１−（３−ブロモベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−２−オールを得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３２５．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５５７】
工程４：１−（３−ブロモベンジル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド  
一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解させた粗２−［１−（３−ブロモベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−２−オール（０．３７４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃まで冷却した。重炭酸ナトリウム（０．２９０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、続いてデス−マーチンペルヨージナン（０．５８５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃にて２時間攪拌した。次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮して粗１−（３−ブロモベンジル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３２３．３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５５８】
工程５：１−（３−ブロモベンジル）−５−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド中間体１１８  
粗１−（３−ブロモベンジル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．３７２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５．００ｍＬ）に、１Ｈ−イミダゾール（０．２３５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（０．２１９ｍＬ、１．７３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１６時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分にわたり溶出）により精製し、０．３０ｇ（３工程で６６％）の中間体１１８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  −  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．０４  （ｓ，  ９Ｈ）。
実施例１０７：１−（３−ブロモベンジル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド中間体１１９
【化１４０】
2016523925.tif 000321
【０５５９】
工程１：エチル１−（３−ブロモベンジル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
丸底フラスコに、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中に溶解させたエチル１−（３−ブロモベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．１３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を入れた。ヨウ化メチル（６．５０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）、続いて酸化銀（Ｉ）（１．９４ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４日間攪拌した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分にわたり溶出）により精製し、０．８７７ｇ（７４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５６０】
工程２：［１−（３−ブロモベンジル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール  
−７８℃まで冷却したエチル１−（３−ブロモベンジル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．８７７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１２．０ｍＬ）に、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．００Ｍのトルエン溶液（５．９６ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を１５分にわたり添加した。反応混合物を−７８℃にて２時間攪拌した。反応混合物にロッシェル塩の飽和水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過して濃縮し、粗［１−（３−ブロモベンジル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノールを得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３０９．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５６１】
工程３：１−（３−ブロモベンジル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド中間体１１９  
一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中に溶解させた粗［１−（３−ブロモベンジル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（０．７７２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を入れ、０℃まで冷却した。重炭酸ナトリウム（０．６２５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、続いてデス−マーチンペルヨージナン（１．２６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃にて２時間攪拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２５分にわたり溶出）により精製し、０．５７８ｇ（２工程で７５％）の中間体１１９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例１０８：１−（３−ブロモベンジル）−５−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド中間体１２０
【化１４１】
2016523925.tif 000322
【０５６２】
工程１：エチル１−（３−ブロモベンジル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート  
一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中に溶解させたエチル１−（３−ブロモベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．６５４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を入れた。１Ｈ−イミダゾール（０．３３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２３．６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．４３６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で３時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２５分にわたり溶出）により精製し、０．７７７ｇ（８９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４０  −  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  −  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０９  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０５６３】
工程２：［１−（３−ブロモベンジル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール  
−７８℃まで冷却した、エチル１−（３−ブロモベンジル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．９２ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０．０ｍＬ）に、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．００Ｍのトルエン溶液（８．４７ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物にロッシェル塩の飽和水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０〜２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分にわたり溶出）により精製し、１．４０５ｇ（８０％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１１．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５６４】
工程３：１−（３−ブロモベンジル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド  
一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中に溶解させた［１−（３−ブロモベンジル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（１．４０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を入れ、０℃まで冷却した。重炭酸ナトリウム（０．８５８ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）、続いてデス−マーチンペルヨージナン（１．７３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃にて２時間攪拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２５分にわたり溶出）により精製し、１．０８ｇ（７７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  −  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１０  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０５６５】
工程４：１−［１−（３−ブロモベンジル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エタノール  
一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（８．００ｍＬ）中に溶解させた１−（３−ブロモベンジル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（０．５２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を０℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミドの３．００Ｍのジエチルエーテル溶液（１．６９ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴加した。反応物を０℃にて２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２５分にわたり溶出）により精製し、０．４９８ｇ（９２％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２５．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５６６】
工程５：１−（３−ブロモベンジル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール  
丸底フラスコに、エーテル（１０ｍＬ）中に溶解させた１−［１−（３−ブロモベンジル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エタノール（０．４９８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を入れた。ヨウ化メチル（２．５０ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）、続いて酸化銀（Ｉ）（０．６７８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２５分にわたり溶出）により精製し、０．３２２ｇ（６３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  −  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０９  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０５６７】
工程６：［１−（３−ブロモベンジル）−５−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解させた１−（３−ブロモベンジル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３２２ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（０．３０７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させて濾過し、濃縮して粗［１−（３−ブロモベンジル）−５−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノールを得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３２７．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５６８】
工程７：１−（３−ブロモベンジル）−５−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド中間体１２０
一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（８．００ｍＬ）中に溶解させた粗［１−（３−ブロモベンジル）−５−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（０．２３８ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃まで冷却した。重炭酸ナトリウム（０．１８５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、続いてデス−マーチンペルヨージナン（０．３７３ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応混合物を０℃にて１時間攪拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２５分にわたり溶出）により精製し、０．１４３ｇ（２工程で６０％）の中間体１２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
実施例１０９：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−３６７  
【化１４２】
2016523925.tif 000323
【０５６９】
工程１：［１−（３−ブロモベンジル）−５−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール  
一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中に溶解させた４−クロロ−５−ヨードピリミジン（０．２１９ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンでパージし、ドライアイス浴で−７８℃まで冷却した。本溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５０Ｍのヘキサン溶液（０．７２８ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を３０分間攪拌した。本混合物に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解させた１−（３−ブロモベンジル）−５−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．３０ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃にて１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２５分にわたり溶出）により精製し、０．２１７ｇ（５６％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５０９．５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５７０】
工程２：［１−（３−ブロモベンジル）−５−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン  
［１−（３−ブロモベンジル）−５−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（０．２１７ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５．００ｍＬ）に、酸化マンガン（ＩＶ）（０．３７０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、残留固体をＤＣＭで数回洗浄した。濾液を濃縮し、０．１９２ｇ（８９％）の粗［１−（３−ブロモベンジル）−５−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノンを得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５０７．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５７１】
工程３：［１−（３−ブロモベンジル）−５−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン
丸底フラスコに、｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メタノール（０．１６３ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）及び粗［１−（３−ブロモベンジル）−５−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（０．１９２ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を入れた。内容物をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中に溶解させ、反応容器に炭酸カリウム（０．１５７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。水を添加することにより反応物を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２５分にわたり溶出）により精製し、０．２３８ｇ（８３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  −  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  −  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８９  −  ４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７  −  ４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  −  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  −  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  −  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  −  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４０  −  １．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ２１Ｈ），  ０．０５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５７２】
工程４：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート
［１−（３−ブロモベンジル）−５−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］［４−（｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノン（０．２３８ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホンアミド（７２．４７ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させて濾過し、濃縮して粗｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメートを得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ８３７．９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５７３】
工程５：｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート  Ｉ−３６７  
粗｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−５−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］シクロペンチル｝メチルスルファメート（０．２６３ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６．００ｍＬ）に、４．０Ｍの塩酸（３．００ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜１０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２０分にわたり溶出）により精製し、０．１４２ｇ（２工程で７４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９７  −  ４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  −  ４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＬＣＭＳ：（ＦＡ）  Ｍ＋１  ６１０．２。
【０５７４】
列挙した出発物質のアルデヒドから出発する上述の方法に類似の方法を用いて、以下の表に列挙した化合物を調製した。Ｉ−３６９ａ及びＩ−３６９ｂをジアステレオマーの混合物（Ｉ−３６９）として得、ＨＰＬＣ（キラルクロマトグラフィー）により分離した。  
【表４８−１】
2016523925.tif 000324
【表４８−２】
2016523925.tif 000325
実施例１１０：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバメート中間体１２１
【化１４３】
2016523925.tif 000326
【０５７５】
工程１：（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イルメタンスルホネート  
（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（Ｇ）（１．００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）（合成に関してはＢｉｇｇａｄｉｋｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１９８８，３，５４９−５５４；Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ，Ａ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１７９−１８６を参照のこと）のＤＣＭ溶液（１０．００ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．２６３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２３１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を冷却し（氷水浴）、メタンスルホニルクロリド（２１６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．０ｍＬ）を滴加した。反応物を室温まで温め、反応は４時間後に完了した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機物質を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、蒸発させた。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分にわたり溶出）により精製し、１．１２ｇ（９８％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６３２．２  （Ｍ−Ｈ）。
【０５７６】
工程２：（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−９−アジド−Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−アミン  
（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イルメタンスルホネート（１．００ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍＬ）に、１５−クラウン−５（１５７μＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）、続いてアジ化ナトリウム（０．５１３ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で６時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、水で希釈しＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物質を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、蒸発させた。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分にわたり溶出）で精製することにより、０．３８ｇ（４１％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５７９．２  （Ｍ−Ｈ）
【０５７７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−８−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝カルバメート
（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−９−アジド−Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−アミン（２７５．０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４．４ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（１４９ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間攪拌した。水（０．８２ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を６０℃まで４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２５８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分にわたり溶出）により精製し、０．２９０ｇ（９４％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６５３．４  （Ｍ−Ｈ）。
【０５７８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバメート  
ｔｅｒｔ−ブチル｛（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）−８−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−２，２，４，４−テトライソプロピルヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル｝カルバメート（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（２２４ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２０分にわたり溶出）により精製し、０．１７０ｇ（９６％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１１．２  （Ｍ−Ｈ）。  
【０５７９】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバメート中間体１２１
アンバーライト樹脂（水酸化物形態）を、大幅に超過した１Ｎの水酸化ナトリウムと共に５分間混合することにより新たに調製し、中性になるまで樹脂をデカンテーションし、水で洗浄した後、アセトンで洗浄した。ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバメート（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５．０ｍＬ）に、アンバーライト樹脂水酸化物形態（２．０ｇ）を添加した。反応物を一晩かき混ぜた。反応物を濾過して樹脂を除去し、樹脂をアセトンで洗浄して濾液を蒸発させ、乾燥させた。粗残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、０．０５ＮのＨＣｌで分画した。有機層は脱色した。有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌで再抽出し、水層を凍結乾燥させた。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、０．０１１ｇ（２４％）の中間体１２１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  −  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  −  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  −  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  −  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  −  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４７  −  １．３６  （ｍ，  １Ｈ）。
実施例１１１：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート・２［ＨＣｌ］Ｉ−３７０
【化１４４】
2016523925.tif 000327
【０５８０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバメート  
［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（４−クロロピリミジン−５−イル）メタノン（１８４．０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバメート（中間体１２１）（１００．０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を密閉したチューブに量り取った。本混合物にｎ−プロパノール（４．０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７７ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉した容器内で３日間、６０℃で攪拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃに取り、０．１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、４０〜７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分にわたり溶出）により精製し、０．１０８ｇ（４５％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５８９．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５８１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル｝カルバメート  
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル（クロロスルホニル）カルバメートの０．５０Ｍ溶液の調製：クロロスルホニルイソシアネート（０．５００ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１１．５０ｍＬ）に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラノール（０．９４０ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。温度を１０℃以下に保ちながら、滴加した。添加の終了後、反応物を０℃で３０分間攪拌し、溶液を０．５０Ｍ溶液として使用する準備ができた。冷水浴で冷却した、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバメート（８０．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．０ｍＬ）及びピリジン（１３．７７μＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル（クロロスルホニル）カルバメート（０．３４ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）の０．５０Ｍ溶液を添加した。１０分間攪拌した後、反応物を室温まで温めた。出発物質が依然として残っていたため、反応物を再び冷水浴に配置し、追加でｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル（クロロスルホニル）カルバメート（０．３４ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）の０．５０Ｍ溶液を添加した。反応物をゆっくりと室温まで温めた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物質を食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分にわたり溶出）により精製し、２０ｍｇの不純生成物を得た。次いで、本物質を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、１０ｍｇ（１１％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６６６．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０５８２】
工程３：｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンチル｝メチルスルファメート・２［ＨＣｌ］Ｉ−３７０
塩酸（０．４０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の１２．０Ｍ溶液を水（１．０ｍＬ）に加え、０．４ｍＬのこの溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［（５−｛［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−［（スルファモイルオキシ）メチル］シクロペンチル｝カルバメート（５．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ攪拌溶液（０．２０ｍＬ）を添加した。反応物を１時間にわたって撹拌した。粗反応混合物を凍結乾燥させ、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、４．８０ｍｇ（１００％）のＩ−３７０をビス塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  −  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２２  −  ５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  −  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  −  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  −  ２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ）  ）；  ＬＣＭＳ  （ＦＡ）：  ｍ／ｚ  ＝  ５６６．４  （Ｍ＋Ｈ）
実施例１１２：ＳＡＥ  ＨＴＲＦ酵素アッセイ
【０５８３】
ＳＡＥ酵素反応は合計５０μＬであり、５０ｍＭのＨＥＰＥＳヘミナトリウム（ｐＨ７．５）、０．０５％ＢＳＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５μＭのＡＴＰ、２５０μＭのＧＳＨ、０．０１μＭのＵｂｃ９−ＧＳＴ、０．１２５μＭのＳｕｍｏ−Ｆｌａｇ、及び０．１１ｎＭの組み換えヒトＳＡＥ酵素を含有する。阻害剤を含有する、及び含有しない酵素反応混合物を２４℃で１０５分間、３８４ウェルプレートでインキュベーションした後、２５μＭの停止／検出緩衝液（０．１ＭのＨＥＰＥＳヘミナトリウムｐＨ７．５，０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、２０ｍＭのＥＤＴＡ、４１０ｍＭのＫＦ、０．５３ｎＭのユーロピウム−クリプテート標識したモノクロナール抗ＦｌａｇＭ２抗体（ＣｉｓＢｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、及び８．１２５μｇ／ｍＬのＰＨＹＣＯＬＩＮＫヤギ抗ＧＳＴアロフィコシアニン（ＸＬ−ＡＰＣ）抗体（Ｐｒｏｚｙｍｅ））により停止した。２４℃で２時間インキュベーションした後、ＦＲＥＴの定量化をＰｈｅｒｏｓｔａｒ（商標）（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で行う。単一濃度での％阻害値または酵素阻害（ＩＣ５０）値をこれらの曲線から測定する。当業者は、単一濃度での％阻害、またはＩＣ５０値のいずれかとして作成された値は実験の変動に左右されることを理解するであろう。
実施１１３：細胞生存アッセイ
【０５８４】
細胞生存アッセイを用いて、癌細胞増殖における種々の化合物の効果を測定する。Ｐｒｏｍｅｇａ社のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙを使用し、全ての代謝活性細胞におけるＡＴＰ濃度を測定し、この濃度は細胞がネクローシスまたはアポトーシスする際に急激に低下する。  
【０５８５】
対象の癌細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＨｙｃｌｏｎｅまたはＡＴＣＣ）、及び１００Ｉ．Ｕ．ペニシリン／１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有する推奨される増殖培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で増殖させ、組織培養インキュベーター内に、５％ＣＯ２で３７℃にて保管する。１日目に、付着した細胞を３７℃で、４．５ｍＬの０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で２分間、または細胞が剥離するまでトリプシン処理した。懸濁細胞を収集し、洗浄した。所望数の細胞を、組織培養処理した黒壁で底が透明な３８４ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で、ウェル当たり２５μＬの培地で、１６〜２４時間培養した。ウェルあたりの正確な細胞数を、各細胞株に対して最適化した。２日目に、Ｅｃｈｏ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して、３８４ウェルプレート内の細胞に、ＤＭＳＯ（１０ｍＭ〜５０８μＭの範囲で、１０．３倍希釈系列）中の６２．５ｎＬの試験化合物を直接加えた。これにより、細胞プレート内は３倍希釈の、０．００１３〜２５μＭの範囲の最終濃度となった。５日目に、細胞培養インキュベーターでの７２時間インキュベーション後に、２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、化合物で処理した細胞プレートに加えた。細胞プレートを室温で１５分間インキュベーションした後、Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ）で発光を読み取った。試験化合物濃度対細胞生存能曲線は、ＤＭＳＯ、及び培地のみの対照に対して読み取った発光から計算した生残割合を用いて作成した。単一濃度（ＬＤ５０）値における増殖阻害割合の値を、曲線から測定した。
実施例１１４：Ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍効能モデル
【０５８６】
標準的な異種移植片腫瘍モデルにおける腫瘍増殖阻害能を、ＳＡＥ阻害剤において測定する。
例えば、リン酸緩衝生理食塩水１００μＬ中のＨＣＴ−１１６細胞（１×１０６個）を、２３ｇａ針を使用してメスＣＤ−１ヌードマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の右背側側腹の皮下空間に注射する。播種後、７日目の始めに、ノギスを使用して週に二度腫瘍を測定する。腫瘍体積を、標準的な手順（０．５×長さ×幅の２乗）を用いて計算する。腫瘍が約２００ｍｍ３の体積に達した際、マウスを腫瘍体積により、処理群に無作為化し、試験化合物（３００μＬ）を種々の投与量及びスケジュールで皮下注射する。全ての対照群はビヒクルのみを受けた。腫瘍サイズ及び体重を週に二度測定し、対照腫瘍が約２０００ｍｍ３に達すると研究は終了する。結腸（ｃｏｌｏ２０５またはＨＣＴ−１１６細胞）、ＡＭＬ（ＴＨＰ−１またはＨＬ−６０細胞）、ＤＬＢＣＬ（Ｌｙ１０またはＷＳＵ−ＤＬＣＬ２）、黒色腫（Ａ３７５またはＡ２０５８細胞）及び肺（Ｈ４６０細胞）腫瘍モデルに対しても、類似の手順を後に行った。  
【０５８７】
上で詳述した通り、本発明の化合物はＳＡＥを阻害する。ある種の実施形態において、本発明の化合物は以下の表に示す濃度でのパーセント阻害で、ＳＡＥを阻害する。ある種の実施形態において、本発明の化合物は以下の表に示すＩＣ５０値でＳＡＥを阻害する。
【表４９−１】
2016523925.tif 000328
【表４９−２】
2016523925.tif 000329
【表４９−３】
2016523925.tif 000330
【表４９−４】
2016523925.tif 000331
【表４９−５】
2016523925.tif 000332
【表４９−６】
2016523925.tif 000333
【表４９−７】
2016523925.tif 000334
【表４９−８】
2016523925.tif 000335
【表４９−９】
2016523925.tif 000336
【表４９−１０】
2016523925.tif 000337
【表４９−１１】
2016523925.tif 000338
【表４９−１２】
2016523925.tif 000339
【表４９−１３】
2016523925.tif 000340
【表４９−１４】
2016523925.tif 000341
【表４９−１５】
2016523925.tif 000342
【表４９−１６】
2016523925.tif 000343
ＩＣ５０：Ａ）１０ｎＭ未満；Ｂ）１０ｎＭ〜１００ｎＭ、及びＣ）１００ｎＭ超かつ１０００ｎＭ未満
【国際調査報告】
2016523925.tif 000351
2016523925.tif 000352