(57)【要約】  本発明は、グルタチオンなどの還元剤による生体内活性化を受け入れられるジスルフィドマスキングプロドラッグ化合物、組成物および方法に関する。このようなジスルフィド系化合物、組成物および方法は、例えば、治療剤として使用するための新規なプロドラッグを提供するのに有用となり得る。【選択図】図１１
2016507484.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2016507484.tif 000088
（式中、
Ｐ（Ｖ）ＬＧは五価リン脱離基であり；
Ｗは
【化２】
2016507484.tif 000089
（Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；
Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつ
Ｙは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；
Ｒ４はＳまたはＯであり、かつＰ（Ｖ）ＬＧと共有結合しており；かつ
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立にハロまたは上記のＲ１である）
である）
を有する化合物。
【請求項２】
Ｐ（Ｖ）ＬＧが核酸を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＲ１およびＲ４に関してラセミである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｔ：
【化３】
2016507484.tif 000090
に示されるようにトランスである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｃ：
【化４】
2016507484.tif 000091
に示されるようにシスである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｐ（Ｖ）ＬＧが
【化５】
2016507484.tif 000092
（式中、
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、ＯＢｎ、ＮＨＢｎまたはＺ−Ｑであり、
各Ｚは独立にＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｑは独立にアリール、天然であっても化学修飾されていてもよい任意のヌクレオチド、非ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドであり；かつ
Ｒ１１はＳまたはＯである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｐ（Ｖ）ＬＧが
【化６】
2016507484.tif 000093
（式中、
Ｒ９はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０はＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、ＯＢｎ、ＮＨＢｎまたはＺ−Ｑであり、ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつＱはアリール、天然であっても化学修飾されていてもよい任意のヌクレオチド、非ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドであり；
Ｒ１１はＳまたはＯであり；
Ｒ１２はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１３はＨ、−ＯＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；かつ
ＢはＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｐ（Ｖ）ＬＧが
【化７】
2016507484.tif 000094
（式中、
Ｒ９はＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、ＯＢｎ、ＮＨＢｎまたはＺ−Ｑであり、ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつＱはアリール、天然であっても化学修飾されていてもよい任意のヌクレオチド、非ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドであり；
Ｒ１０はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１はＳまたはＯであり；
Ｒ１２はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；
Ｒ１６はＨ、ＯＨまたはアジドであり；かつ
ＢはＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式：
【化８】
2016507484.tif 000095
（式中、
ｎは０〜約１００００の整数であり；
各Ｗ１は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、シアノエチルまたは式ＩによるＷであり、少なくとも１個のＷ１は式ＩのＷであり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１１は独立にＳまたはＯであり；
各Ｒ１２は独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１３はＨ、−ＯＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
各Ｒ１４は独立にＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
各Ｒ１５は独立にＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；
Ｒ１６はＨ、ＯＨまたはキャッピング部分であり；前記キャッピング剤は１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡ、Ｘ−Ｌ−ＹおよびＯ−Ｙ−Ｔから選択され、ＬはリンカーでありかつＴは固体支持体であり；かつ
各Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式：
【化９】
2016507484.tif 000096
（式中、
ｎは１〜約１００００の整数であり；
各Ｗ１は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、シアノエチルまたは式ＩによるＷであり、少なくとも１個のＷ１は式ＩのＷであり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１１は独立にＳまたはＯであり；
各Ｒ１２は独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
各Ｒ１４は独立にＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
各Ｒ１５は独立にＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；
Ｒ１６はＨ、ＯＨまたはキャッピング部分であり；前記キャッピング部分は１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡ、Ｘ−Ｌ−ＹおよびＯ−Ｙ−Ｔから選択され；
Ｒ１７はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリル、または１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡおよびＸ−Ｌ−Ｙから選択されるキャッピング部分であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつＹは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；かつ
各Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式：
【化１０】
2016507484.tif 000097
（式中、
ｎは１〜約１００００の整数であり；
各Ｗ１は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、シアノエチルまたは式ＩによるＷであり、少なくとも１個のＷ１は式ＩのＷであり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９’はＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１１は独立にＳまたはＯであり；
各Ｒ１２は独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
各Ｒ１４は独立にＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
各Ｒ１５は独立にＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；
Ｒ１６はＨ、ＯＨ、または１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡ、Ｘ−Ｌ−ＹおよびＯ−Ｙ−Ｔから選択されるキャッピング部分であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；
Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつ
Ｙは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；
Ｔは固体支持体であり；かつ
各Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の式：
【化１１】
2016507484.tif 000098
（式中、
Ｒ９はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０はＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルまたはＺ−Ｑであり、各Ｚは独立にＯ、Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ各Ｑは独立に天然であっても化学修飾されていてもよい任意のヌクレオチド、非ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドであり；
Ｒ１１はＳまたはＯであり；
Ｒ１２はＯ、Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２、置換Ｃ１〜６アルキル、ＮＨまたは置換Ｎであり；
Ｒ１３はＨ、−ＯＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；かつ
ＢはＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の式：
【化１２】
2016507484.tif 000099
（式中、
各Ｒ９は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１０は独立にＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１はＳまたはＯであり；
Ｒ１２はＯ、Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２、置換Ｃ１〜６アルキル、ＮＨまたは置換Ｎであり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；かつ
Ｒ１６はＨ、ＯＨまたはアジドであり；かつ
ＢはＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式：
【化１３】
2016507484.tif 000100
（式中、
ｎは０〜約１００００の整数であり；
各Ｗ１は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、シアノエチルまたは式ＩによるＷであり、少なくとも１個のＷ１は式ＩのＷであり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１１は独立にＳまたはＯであり；
各Ｒ１２は独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１３はＨ、−ＯＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
各Ｒ１４は独立にＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
各Ｒ１５は独立にＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；
Ｒ１６はＨ、ＯＨ、または１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡ、Ｘ−Ｌ−ＹおよびＯ−Ｙ−Ｔから選択されるキャッピング部分であり；かつ
各Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の式：
【化１４】
2016507484.tif 000101
（式中、
ｎは１〜約１００００の整数であり；
各Ｗ１は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、シアノエチルまたは式ＩによるＷであり、少なくとも１個のＷ１は式ＩのＷであり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１１は独立にＳまたはＯであり；
Ｒ１２はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
各Ｒ１４は独立にＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；
Ｒ１６はＨ、ＯＨまたはキャッピング部分であり；
Ｒ１７はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリル、または１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡおよびＸ−Ｌ−Ｙから選択されるキャッピング部分であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；
Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつ
Ｙは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；かつ
各Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが
【化１５】
2016507484.tif 000102
（式中、Ｒ１は請求項１に定義される通りである）
を含む、請求項６から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが
【化１６】
2016507484.tif 000103
（式中、Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつＹは標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーである）
を含む、請求項６から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗが
【化１７】
2016507484.tif 000104
を含む、請求項６から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩ：
【化１８】
2016507484.tif 000105
（式中、
Ｗは
【化１９】
2016507484.tif 000106
（Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；
Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつ
Ｙは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；
Ｒ４はＰと共有結合したＳまたはＯであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立にハロまたは上記のＲ１であり；かつ
各Ｒ９は個々にＣ１〜６アルキルである）
である）
を有する化合物。
【請求項２０】
ＷがＲ１およびＲ４に関してラセミである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｔ：
【化２０】
2016507484.tif 000107
に示されるようにトランスである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｃ：
【化２１】
2016507484.tif 000108
に示されるようにシスである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の式：
【化２２】
2016507484.tif 000109
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の式：
【化２３】
2016507484.tif 000110
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の式：
【化２４】
2016507484.tif 000111
（式中、
Ｒ１はＣ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；かつ
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；
Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつ
Ｙは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーである）
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の式：
【化２５】
2016507484.tif 000112
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＩＩ：
【化２６】
2016507484.tif 000113
（式中、
Ｗは
【化２７】
2016507484.tif 000114
（Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；
Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつ
Ｙは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；
Ｒ４はＰに共有結合したＳまたはＯであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立にハロまたは上記のＲ１であり；
各Ｒ９は個々にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１３はＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；かつ
ＢはＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である）
を有する化合物。
【請求項２８】
ＷがＲ１およびＲ４に関してラセミである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｔ：
【化２８】
2016507484.tif 000115
に示されるようにトランスである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｃ：
【化２９】
2016507484.tif 000116
に示されるようにシスである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
以下の式：
【化３０】
2016507484.tif 000117
を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
以下の式：
【化３１】
2016507484.tif 000118
を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
以下の式：
【化３２】
2016507484.tif 000119
（式中、Ｒ１７はＨ、アセチル、ベンゾイル、フェノキシアセチル（ＰＡＣ）または任意の他のアデノシン保護基である）
を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
以下の式：
【化３３】
2016507484.tif 000120
（式中、Ｒ１７はＨ、イソブチリル、イソプロピルフェノキシアセチル、フェノキシアセチル（ＰＡＣ）または任意の他のグアノシン保護基である）
を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３５】
以下の式：
【化３４】
2016507484.tif 000121
（式中、Ｒ１７はＨ、ベンゾイルまたは任意の他のシチジン保護基である）
を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
以下の式：
【化３５】
2016507484.tif 000122
を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３７】
以下の式：
【化３６】
2016507484.tif 000123
を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＩＶ：
【化３７】
2016507484.tif 000124
（式中、
Ｗは
【化３８】
2016507484.tif 000125
（Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；
Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつ
Ｙは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；
Ｒ４はＰに共有結合したＳまたはＯであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立にハロまたは上記のＲ１であり；
各Ｒ９は個々にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２はＯ、Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２、置換Ｃ１〜６アルキル、ＮＨまたは置換Ｎであり；
Ｒ１３はＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；かつ
Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である）
を有する化合物。
【請求項３９】
ＷがＲ１およびＲ４に関してラセミである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｔ：
【化３９】
2016507484.tif 000126
に示されるようにトランスである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｃ：
【化４０】
2016507484.tif 000127
に示されるようにシスである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４２】
以下の式：
【化４１】
2016507484.tif 000128
を有する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
以下の式：
【化４２】
2016507484.tif 000129
を有する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
以下の式：
【化４３】
2016507484.tif 000130
（式中、Ｒ１７はＨ、アセチル、ベンゾイル、フェノキシアセチル（ＰＡＣ）または任意の他のアデノシン保護基である）
を有する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４５】
以下の式：
【化４４】
2016507484.tif 000131
（式中、Ｒ１７はＨ、イソブチリル、イソプロピルフェノキシアセチル、フェノキシアセチル（ＰＡＣ）または任意の他のグアノシン保護基である）
を有する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４６】
以下の式：
【化４５】
2016507484.tif 000132
（式中、Ｒ１７はＨ、ベンゾイルまたは任意の他のシチジン保護基である）
を有する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４７】
以下の式：
【化４６】
2016507484.tif 000133
を有する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４８】
以下の式：
【化４７】
2016507484.tif 000134
を有する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｙが存在する場合、Ｙが１個または複数のＮ−アセチルガラクトサミン部分を含む、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
Ｙが存在する場合、Ｙが１個または複数の葉酸部分を含む、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｙが存在する場合、Ｙが１個または複数のペプチド部分を含む、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
Ｙが存在する場合、Ｙが１個または複数のステロイド部分を含む、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
Ｙが存在する場合、Ｙが１個または複数のビタミンまたは補因子部分を含む、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
Ｙが存在する場合、Ｙが
【化４８】
2016507484.tif 000135
（式中、ｎは１〜１００の間の整数である）
を含む、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
Ｙが存在する場合、Ｙが
【化４９】
2016507484.tif 000136
（式中、ｎは１〜１００の間の整数である）
を含む、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５６】
Ｙが存在する場合、Ｙが
【化５０】
2016507484.tif 000137
（式中、各Ｒ７は独立にアセチル基を含み、かつ各ｎは独立に１〜２０の整数である）
を含む、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５７】
Ｙが存在する場合、Ｙが
【化５１】
2016507484.tif 000138
（式中、各Ｒ７は独立にアセチル基を含み、かつ各ｎは独立に１〜２０の整数である）
を含む、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
Ｙが存在する場合、Ｙが
【化５２】
2016507484.tif 000139
（式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ１Ｒ２−または−ＮＲ１−であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；ｎは１、２、３または４である）
を含む、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５９】
Ｙが存在する場合、Ｙが
【化５３】
2016507484.tif 000140
を含む、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項６０】
Ｌがアルキル、カルボニル、アミド、ホスフェート、ホスフェートエステル、ホスホロアミデート、チオホスフェートエステル、ジスルフィドまたはポリアルキレングリコール結合を含むリンカーである、請求項１から５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
請求項１から６０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項６２】
請求項１から６１のいずれかに記載の化合物または組成物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
【請求項６３】
治療を必要とする患者を治療するための医薬品を製造するための、治療上有効量の少なくとも１種の請求項１から６２のいずれかに記載の化合物または組成物の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項６４】
治療を必要とする患者を治療するための、治療上有効量の少なくとも１種の請求項１から６３のいずれかに記載の化合物または組成物の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項６５】
治療を必要とする患者のウイルス感染症を治療するための、治療上有効量の少なくとも１種の請求項１から６４のいずれかに記載の化合物または組成物の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項６６】
前記ウイルス感染症がＨＣＶ、ＨＢＶ、ＨＰＶ、ＨＳＶまたはＨＩＶ感染症である、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
治療を必要とする患者のがんを治療するための、治療上有効量の少なくとも１種の請求項１から６６のいずれかに記載の化合物または組成物の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項６８】
前記がんが胆道がん、膀胱がん、移行上皮癌、尿路上皮癌、骨肉腫、脳がん、神経膠腫、星状細胞腫、乳癌、化生性癌、子宮頸がん、子宮頸部扁平上皮癌、直腸がん、結腸直腸癌、結腸がん、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ）、子宮内膜癌、子宮内膜間質肉腫、食道がん、食道扁平上皮癌、食道腺癌、眼内黒色腫、ブドウ膜黒色腫、胆嚢癌、胆嚢腺癌、腎細胞癌、腎明細胞癌、移行上皮癌、尿路上皮癌、ウィルムス腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、肝がん、肝癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前駆ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨随種、上咽頭癌（ＮＰＣ）、神経芽細胞腫、中咽頭癌、口腔扁平上皮癌、卵巣癌、膵癌、膵管腺癌、偽乳頭状新生物、腺房細胞癌、前立腺がん、前立腺腺癌、皮膚がん、黒色腫、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、小腸癌、胃がん、胃癌、消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ）、子宮がんまたは子宮肉腫である、請求項６７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１２年１２月６日出願の米国仮特許出願第６１／７３４０４３号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、グルタチオンなどの還元剤による生体内活性化を受け入れられるジスルフィドマスキングプロドラッグ化合物、組成物および方法に関する。このようなジスルフィド系化合物、組成物および方法は、例えば、治療剤として使用するための新規なプロドラッグを提供するのに有用となり得る。
【背景技術】
【０００３】
以下は特定のプロドラッグ組成物の関連技術に関する議論である。この議論は、以下の本発明の理解のためにのみ提供されるものである。要約は、下記の研究のいずれかが本願発明に対する先行技術であることの自認ではない。
【０００４】
医薬品化学および生命工学の分野は、インビトロ活性が十分に証明された多数の生理活性化合物をもたらしてきた。しかしながら、これらの化合物は、研究ツールまたはインビボでの治療剤として有用となるためには、対象となる標的細胞および組織に有効に送達される必要がある。多くの生理活性分子は、その正味の負（アニオン性）電荷、サイズ、またはアニオン性電荷とサイズの両方の組み合わせによって損なわれたインビボ活性プロファイルを有する。さらに、オリゴヌクレオチド化合物のポリアニオン性骨格は、これらの分子を急速に分解するヌクレアーゼによって認識される。これらの障壁を克服しようと種々の戦略が開発されてきた。オリゴヌクレオチド送達の場合、ウイルス送達戦略と非ウイルス送達戦略の両方が複合的結果をもたらし、ほとんどが用量制限毒性または他の安全性の課題を有する。このような安全性の課題は、他の帯電した分子の対象となる細胞および組織への有効な送達において直面する課題を表す。これらの課題は多岐にわたるアプローチ、プロドラッグのアプローチの革新を駆動してきた。
【０００５】
プロドラッグは、不活性なまたは有意に活性でない形態で投与される薬理学的物質である。プロドラッグは、いったん投与されると、生体内活性化と呼ばれる過程で、活性代謝産物にインビボで代謝される。プロドラッグの使用の背景にある理論的根拠は、一般的に吸収、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）最適化のためである。アニオンマスキングプロドラッグは、種々の機構を通してＡＤＭＥ特性を改善するという利点を提供する化合物の新たな構築基盤に相当する。第１に、アニオンマスキングプロドラッグは、アニオン性電荷を中和するので、細胞吸着および組織分布の障壁を克服する。第２に、特定のヌクレアーゼはアニオン性電荷に頼ってその基質を同定するので、アニオンマスキングプロドラッグは代謝を回避することができる。さらに、プロドラッグの電荷マスキング部分が、改善した標的化、免疫抑制または溶解度プロファイルを与えることができる種々の化学成分のための足場としても働くことができる。これらの因子の全部が、対象となる化合物または分子の薬物動態および薬力学特性の改善をもたらし得る。
【０００６】
アニオンマスキングホスホトリエステル保護基の例が開示されており、例えば、Ｌｅｂｌｅｕら、（２０００）、Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２６、１７４〜１８２を参照されたい。しかしながら、このアプローチは、脱保護に紫外線照射を利用するので、インビボでの使用をすることができない。Ｂｅａｕｃａｇｅら（２００７）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、７２、８０５〜８１５は、特定のホスホトリエステルオリゴヌクレオチドプロドラッグのインビボ生体内活性化を記載している。しかしながら、このアプローチは、生物変換で副産物としてＴＨＦを産生する。国際公開第２０１０／０３９５４３号パンフレットは、特定のアニオンマスキングジスルフィドホスホトリエステルオリゴヌクレオチドプロドラッグを記載している。それにもかかわらず、これらのジスルフィドプロドラッグの環状エステル分解（ｃｙｃｌｏｄｅｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、反応性チイラン種の放出をもたらし、このことが用量制限毒性によりこのようなプロドラッグの使用を限定し得る。
【０００７】
グルタチオン（ＧＳＨ）は、通常のペプチド結合によってグリシンに結合したシステインのアミン基と、グルタメート側鎖のカルボキシル基との間の異常なペプチド結合を含むトリペプチドである。グルタチオンは、フリーラジカルおよび過酸化物などの反応性酸素種によって引き起こされる細胞成分への損傷を防ぐ重要な抗酸化剤である。グルタチオンチオール基は、細胞中に約５ｍＭの濃度で存在する還元剤である。グルタチオンは、電子供与体として働くことによって、細胞質タンパク質中に形成したジスルフィド結合をシステインに還元する。この過程で、グルタチオンは、Ｌ（−）−グルタチオンとも呼ばれるその酸化型グルタチオンジスルフィド（ＧＳＳＧ）に変換される。グルタチオンは、いったん酸化されると、電子供与体としてのＮＡＤＰＨを用いて、グルタチオンレダクターゼによってもう一度還元され得る。そのため、グルタチオンは、プロドラッグのための魅力的な生物変換還元剤である。
【０００８】
グルタチオン活性化プロドラッグの特定の例は、例えば、Ｇｕｎｎａｒｓｄｏｔｔｉｒら、（２００３）、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、３２、３２１〜３２７およびＴｉｒｏｕｖａｎｚｉａｍら、（２００６）、ＰＮＡＳ、１０３、１２、４６２８〜４６３３に開示されている。しかしながら、これらのグルタチオン活性化プロドラッグは、いかなるアニオン性電荷マスキング能力も提供しない。したがって、インビボで生物変換を受けることができる改善したアニオンマスキングプロドラッグが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０３９５４３号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌｅｂｌｅｕら、（２０００）、Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２６、１７４〜１８２
【非特許文献２】Ｂｅａｕｃａｇｅら（２００７）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、７２、８０５〜８１５
【非特許文献３】Ｇｕｎｎａｒｓｄｏｔｔｉｒら、（２００３）、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、３２、３２１〜３２７
【非特許文献４】Ｔｉｒｏｕｖａｎｚｉａｍら、（２００６）、ＰＮＡＳ、１０３、１２、４６２８〜４６３３
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、アニオン性電荷をマスキングすることができ、かつ生物変換で反応性種の形成をもたらさない、グルタチオン活性化プロドラッグ組成物および方法を提供するという課題に解決策を提供する。
【００１２】
本明細書においては、プロドラッグ化合物および組成物ならびに同化合物および組成物を製造および使用する方法が開示される。本発明のプロドラッグ化合物、組成物および方法は、アニオン性電荷をマスキングする立体配座制限型ジスルフィドホスホトリエステル部分を特徴とする。立体配座制限型ジスルフィドホスホトリエステル部分は、標的化部分、免疫抑制部分、溶解度増強部分等などのヘルパー分子を結合させるための足場として働くこともできる。立体配座制限型ジスルフィドホスホトリエステル部分は、グルタチオン媒介還元／生物変換を介した電荷散逸駆動環状エステル分解を受けて、生物変換過程中に対象となる活性アニオン性分子を放出し、いずれかのヘルパー部分を排出する。生物変換中、反応性チイラン種は、分子内１，５−ｅｘｏ−ｔｅｔ閉環を介して内部でクエンチされて、安定なテトラヒドロチオフェンを産生する。本発明のジスルフィドホスホトリエステル部分は、当技術分野で知られている核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ホルモン、低分子、抗ウイルス剤および他の生理活性分子の電荷マスキングプロドラッグ類似体を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明のジスルフィドマスキングプロドラッグについての非酵素的な、化学的駆動放出を含む提案される機構の非限定的例を示す図である。理論により拘束されることを望むものではないが、この機構は、（１）ｐＨ依存性ジスルフィド還元、引き続く（２）電荷散逸駆動環状エステル分解、引き続く（３）細胞内チイラン再配列を含む。標的基（ＴＧ）は、当技術分野で一般的に知られているように任意の標的基または部分（例えば、リガンド、ペプチド、抗体等）であり得、存在してもよい。脱離基は、好ましくは当技術分野で一般的に知られている五価リン脱離基であるが、当業者によって容易に認識される他の適切な脱離基（例えば、トリフレート、フルオロスルホネート、トシレート、メシレート、カルボニレート、ニトレート、ホスフェート等）も含むことができる。ペイロードは、核酸、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ホルモン、低分子、抗ウイルス剤および他の生理活性分子を含む当技術分野で一般的に知られている任意の治療用または予防用化合物などの、好ましくは対象に投与するための化合物である。
【図２】グルタチオンに暴露した際の、ＤＤＴ系二量体の速度論的挙動を示す図である。
【図３】テトラヒドロチオフェン産物の形成を確認するＮＭＲ結果を示す図である。
【図４】グルタチオンに暴露した際の、ｓｉＲＮＡオリゴマーの速度論的挙動を示す図である。
【図５】ＲＮＡプロドラッグからのｓｉＲＮＡ放出に対するｐＨの影響を示す図である。
【図６】ｓｉＲＮＡプロドラッグへの標的基の合成後組込みを示す図である。
【図７】グルタチオンに暴露した際の、Ｎ−アセチルガラクトサミン標的化剤を含有するプロドラッグ構築物の速度論的挙動を示す図である。
【図８】一本鎖ＲＮＡへの最大で５個の環状ジスルフィドプロドラッグ化（ｐｒｏｄｒｕｇｉｎｇ）基の組込みを示す図である。
【図９】グルタチオンに暴露した際の、プロドラッグＲＮＡからのｓｉＲＮＡ放出の時間経過を示す図である。
【図１０】ＣＴＮＮＢ１遺伝子を標的化するよう設計された、グルタチオンに暴露した際のプロドラッグＲＮＡからのｓｉＲＮＡのトリエステルプロドラッグを示す図である。
【図１１】ｓｉＲＭＡプロドラッグのインビボ有効性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
Ａ．用語および定義
本出願で使用する場合、以下の用語法および定義を適用する。
【００１５】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上別段の意味を有することが明らかな場合を除き、複数指示対象を含む。したがって、例えば、「細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」への言及は、２個以上の細胞の組み合わせなどを含む。
【００１６】
いずれの濃度範囲、百分率範囲、比範囲または整数範囲も、特に明示しない限り、列挙されている範囲内の任意の整数の値、および適切な場合には、その分数（整数の１０分の１および１００分の１など）も含むものと理解されるべきである。
【００１７】
数への言及において、本明細書で使用される「約」または「およそ」は、一般的に特に明示しない限りまたは文脈上自明である場合を除き（このような数が可能な値の１００％を超える場合を除いて）、その数のいずれかの方向の（より大きいまたはより小さい）５％の範囲内に入る数を含むとみなされる。範囲が明言される場合、特に明示しない限りまたは文脈上自明である場合を除き、終点がその範囲内に含まれる。
【００１８】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。この用語は、一般的に直鎖、分岐鎖、アルケニル、アルキニル基および環状基を含む飽和または不飽和炭化水素を指すが、芳香族基は除外する。前記にもかかわらず、アルキルは、非芳香族複素環基も指す。好ましくは、アルキル基は１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、これは１〜４個の炭素、より好ましくは１〜４個の炭素の低級アルキルである。アルキル基は置換されていても未置換であってもよい。置換されている場合、（１または複数の）置換基は、好ましくは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２またはＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）である。
【００１９】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。この用語は、一般的に共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基を指し、その全部が置換されていてもよい炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を含む。アリール基の（１または複数の）好ましい置換基は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ＮＨ２およびＮＲ１Ｒ２基（Ｒ１およびＲ２は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）である。
【００２０】
本明細書で使用される「アルキルアリール」という用語は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。この用語は、一般的に（上記の）アリール基と共役結合した（上記の）アルキル基を指す。炭素環式アリール基は、芳香環上の環原子が全て炭素原子である基である。炭素原子は置換されていてもよい。複素環式アリール基は、芳香環中の環原子として１〜３個のヘテロ原子を有する基であり、環原子の残りは炭素原子である。適切なヘテロ原子には、酸素、硫黄および窒素が含まれ、このようなヘテロ原子を有する複素環式アリール基の例としては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなど（全て置換されていてもよい）が挙げられる。好ましくは、アルキル基はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【００２１】
本明細書で使用される「アミド」という用語は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。この用語は、一般的に−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ（Ｒはアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素のいずれかである）を指す。
【００２２】
本明細書で使用される「生物系」という句は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。この用語は、一般的にそれだけに限らないが、ヒトまたは動物を含む生物源からの、精製形態または未精製形態の材料を指し、系はＲＮＡｉ活性に必要とされる成分を含む。したがって、この句は、例えば、細胞、組織、対象もしくは生物、またはこれらの抽出物を含む。この用語はまた、生物源からの再構成材料も含む。
【００２３】
本明細書で使用される「細胞」という用語は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。本発明の代表的な核酸分子に関連して、この用語は、その通常の生物学的意味で使用され、多細胞生物全体を指さない、例えば、ヒトを具体的には指さない。細胞は、生物、例えば、鳥類、植物および哺乳動物、例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ、類人猿、サル、ブタ、イヌおよびネコに存在し得る。細胞は原核性（例えば、細菌細胞）であっても真核性（例えば、哺乳動物または植物細胞）であってもよい。細胞は体細胞または生殖系起源、全能性または多能性、分裂または非分裂のものであってもよい。細胞はまた配偶子または胚、幹細胞、または完全分化細胞に由来しても、これらを含んでもよい。
【００２４】
本明細書で使用される「組成物」または「製剤」という用語は、その当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。これらの用語は、一般的に投与、例えば、ヒトを含む細胞または対象への、例えば、全身または局所投与に適した形態での、薬学的に許容される担体または希釈剤中などの組成物または製剤を指す。適切な形態は、一部は、使用または侵入経路、例えば、経口、経皮、吸入または注射に依存する。このような形態は、組成物または製剤が標的細胞に到達するのを防ぐべきではない。例えば、血流に注射される組成物は可溶性であるべきである。他の因子が当技術分野で知られており、これらには毒性および組成物または製剤がその効果を及ぼすのを防ぐ形態などの考慮事項が含まれる。本明細書で使用される場合、医薬製剤には、ヒトおよび獣医用途のための製剤が含まれる。
【００２５】
本明細書で使用される「葉酸部分」という用語は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。この用語は一般的に、以下の化学基：
【化１】
2016507484.tif 000003
【００２６】
を含む部分を指す。
【００２７】
「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（およびその任意の形態、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」）、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（およびその任意の形態、例えば、「有する（ｈａｓ）」または「有する（ｈａｖｅ）」）または「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（およびその任意の形態、例えば、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」）という用語は、包括的かつ無制限であり、追加の列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。
【００２８】
「リガンド」という用語は、当技術分野で一般的に知られている化合物および組成物を指す。このようなリガンドの非限定的な例は、参照により本明細書に具体的に組み込まれている文献中を含む、本明細書に記載されている。このようなリガンドの非限定的な例は、米国特許出願公開第２００８／０１５２６６１号明細書および第２００４／０１６２２６０号明細書（例えば、ＣＤＭ−ＬＢＡ、ＣＤＭ−Ｐｉｐ−ＬＢＡ、ＣＤＭ−ＰＥＧ、ＣＤＭ−ＮＡＧ等）ならびに米国特許出願第１０／４２７１６０号明細書、第１０／２０１３９４号明細書、第６１／３２２４２２号明細書、第６１／３７８６０９号明細書および第６１／３１５２２３号明細書；ならびに米国特許第６５２８６３１号明細書、第６３３５４３４号明細書、第６２３５８８６号明細書、第６１５３７３７号明細書、第５２１４１３６号明細書および第５１３８０４５号明細書に記載されている。Ｍａｎｏｈａｒａｎ、ＡＮＴＩＳＥＮＳＥ  ＆  ＮＵＣＬＥＩＣ  ＡＣＩＤ  ＤＲＵＧ  ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ  １２：１０３〜１２８（２００２）も参照されたい。本発明のプロドラッグ分子は、本明細書に記載されるまたは当技術分野で知られている任意の共有結合リガンドを用いて製剤化または投与することができる。
【００２９】
本明細書で使用される「リンカー」という用語は、当技術分野で一般的に知られている意味を指す。リンカーの非限定的な例は、例えば、表１および参照により本明細書に具体的に組み込まれている文献中を含む、本明細書に記載されている。
【００３０】
本明細書で使用される「哺乳動物の」または「哺乳動物」という用語は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。この用語は一般的に、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギ、家畜などの任意の温血脊椎動物種を指す。
【００３１】
本明細書で使用される「Ｎ−アセチルガラクトサミン部分」という用語は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。この用語は一般的に、以下の化学基：
【化２】
2016507484.tif 000004
【００３２】
を含む部分を指す。
【００３３】
本明細書で使用される「ペプチド部分」という用語は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。この用語は一般的に、１個または複数のペプチド官能基を有する部分を指す。
【００３４】
「ポリマー」という用語は、当技術分野で一般的に知られているポリマー化合物、組成物および製剤を指す。ポリマー送達システムを含むこのようなポリマーの非限定的な例は、参照により本明細書に具体的に組み込まれている文献中を含む、本明細書に記載されている。本発明の分子または化合物は、本明細書に記載されるまたは当技術分野で知られている任意のポリマーを用いて製剤化または投与することができる。
【００３５】
本明細書で使用される「ステロイド部分」という用語は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。この用語は一般的に、１個または複数のステロイド官能基、例えば、コレステロールを有する部分を指す。
【００３６】
本明細書で使用される「対象」という用語は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。この用語は一般的に、本発明の核酸分子を投与することができる生物を指す。対象は、ヒトまたはヒト細胞を含む、哺乳動物または哺乳動物細胞であり得る。この用語はまた、外植細胞のドナーもしくはレシピエント、または細胞自体である生物を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「全身投与」という句は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。この句は一般的に、血流中の薬物のインビボ全身吸収または蓄積、引き続く体全体にわたる分布を指す。
【００３８】
本明細書で使用される「標的化剤」という用語は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。この用語は一般的に、例えば、対象または生物中の１個または複数の細胞、組織または器官にある程度の標的特異性、したがって、対象となる化合物または組成物によってこのような細胞、組織または器官を標的化する能力を与える部分を指す。
【００３９】
本明細書で使用される「治療上有効量」という句は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。この用語は一般的に、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する化合物または組成物の量を指す。例えば、疾患または障害に関連する測定可能なパラメータの少なくとも２５％の減少がある場合に所与の臨床治療が有効とみなされる場合、その疾患または障害を治療するための薬物の治療上有効量は、そのパラメータの少なくとも２５％の減少をもたらすのに必要な量となる。
【００４０】
本明細書で使用される「ビタミン部分」という用語は、当技術分野で一般的に受け入れられる意味を指す。この用語は一般的に、１個または複数のビタミン官能基、例えば、葉酸、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＢ５、ビタミンＢ１２などを有する部分を指す。
【００４１】
Ｂ．化合物
本明細書で提供されるのは式Ｉ：
【化３】
2016507484.tif 000005
【００４２】
（式中、
Ｐ（Ｖ）ＬＧは五価リン脱離基であり；
Ｗは
【化４】
2016507484.tif 000006
【００４３】
（Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつＹは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；
Ｒ４はＳまたはＯであり、かつＰ（Ｖ）ＬＧと共有結合しており；かつ各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立にハロまたは上記のＲ１である）
である）
を有する化合物である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物に関して、Ｐ（Ｖ）ＬＧがヌクレオチド、ポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドなどの核酸を含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物に関して、ＷがＲ１およびＲ４に関してラセミである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物に関して、ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｔ：
【化５】
2016507484.tif 000007
【００４７】
に示されるようにトランスである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物に関して、ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｃ：
【化６】
2016507484.tif 000008
【００４９】
に示されるようにシスである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物が、
【化７】
2016507484.tif 000009
【００５１】
（式中、
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、ＯＢｎ、ＮＨＢｎまたはＺ−Ｑであり、各Ｚは独立にＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ各Ｑは独立にアリール、天然であっても化学修飾されていてもよい任意のヌクレオチド、非ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドであり；かつ
Ｒ１１はＳまたはＯである）
である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物が、
【化８】
2016507484.tif 000010
【００５３】
（式中、
Ｒ９はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０はＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、ＯＢｎ、ＮＨＢｎまたはＺ−Ｑであり、ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつＱはアリール、天然であっても化学修飾されていてもよい任意のヌクレオチド、非ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドであり；
Ｒ１１はＳまたはＯであり；
Ｒ１２はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１３はＨ、−ＯＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；かつ
ＢはＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリル（ｄｉｆｌｕｒｏｔｏｌｙｌ）または適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物が、
【化９】
2016507484.tif 000011
【００５５】
（式中、
Ｒ９はＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、ＯＢｎ、ＮＨＢｎまたはＺ−Ｑであり、ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつＱはアリール、天然であっても化学修飾されていてもよい任意のヌクレオチド、非ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドであり；
Ｒ１０はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１はＳまたはＯであり；
Ｒ１２はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；
Ｒ１６はＨ、ＯＨまたはアジドであり；かつ
ＢはＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物が、
【化１０】
2016507484.tif 000012
【００５７】
（式中、
ｎは０〜約１００００の整数であり；
各Ｗ１は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、シアノエチルまたは式ＩによるＷであり、少なくとも１個のＷ１は式ＩのＷであり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１１は独立にＳまたはＯであり；
各Ｒ１２は独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１３はＨ、−ＯＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
各Ｒ１４は独立にＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
各Ｒ１５は独立にＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−または置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；
Ｒ１６はＨ、ＯＨまたはキャッピング部分（ｃａｐｐｉｎｇ  ｍｏｉｅｔｙ）であり；キャッピング部分は１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド（ｉｎｖｅｒｔｅｄ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡ、Ｘ−Ｌ−ＹおよびＯ−Ｙ−Ｔから選択され、ＬはリンカーでありかつＴは固体支持体であり；かつ
各Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物が、
【化１１】
2016507484.tif 000013
【００５９】
（式中、
ｎは１〜約１００００の整数であり；
各Ｗ１は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、シアノエチルまたは式ＩによるＷであり、少なくとも１個のＷ１は式ＩのＷであり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１１は独立にＳまたはＯであり；
各Ｒ１２は独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
各Ｒ１４は独立にＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
各Ｒ１５は独立にＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；
Ｒ１６はＨ、ＯＨまたはキャッピング部分であり；キャッピング部分は１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡ、Ｘ−Ｌ−ＹおよびＯ−Ｙ−Ｔから選択され、ＬはリンカーでありかつＴは固体支持体であり；
Ｒ１７はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリル、キャッピング部分、例えば、１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡ、またはＸ−Ｌ−Ｙであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつＹは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；かつ
各Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物が、
【化１２】
2016507484.tif 000014
【００６１】
（式中、
ｎは１〜約１００００の整数であり；
各Ｗ１は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、シアノエチルまたは式ＩによるＷであり、少なくとも１個のＷ１は式ＩのＷであり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９’はＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１１は独立にＳまたはＯであり；
各Ｒ１２は独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
各Ｒ１４は独立にＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
各Ｒ１５は独立にＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；
Ｒ１６はＨ、ＯＨまたはキャッピング部分であり；キャッピング部分は１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡ、Ｘ−Ｌ−ＹおよびＯ−Ｙ−Ｔから選択され；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつＹは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；Ｔは固体支持体であり；かつ
各Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物が、
【化１３】
2016507484.tif 000015
【００６３】
（式中、
Ｒ９はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０はＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルまたはＺ−Ｑであり、各Ｚは独立にＯ、Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ各Ｑは独立に天然であっても化学修飾されていてもよい任意のヌクレオチド、非ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドであり；
Ｒ１１はＳまたはＯであり；
Ｒ１２はＯ、Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２、置換Ｃ１〜６アルキル、ＮＨまたは置換Ｎであり；
Ｒ１３はＨ、−ＯＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；かつ
ＢはＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物が、
【化１４】
2016507484.tif 000016
【００６５】
（式中、
各Ｒ９は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１０は独立にＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１はＳまたはＯであり；
Ｒ１２はＯ、Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２、置換Ｃ１〜６アルキル、ＮＨまたは置換Ｎであり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；かつ
Ｒ１６はＨ、ＯＨまたはアジドであり；かつ
ＢはＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物が、
【化１５】
2016507484.tif 000017
【００６７】
（式中、
ｎは０〜約１００００の整数であり；
各Ｗ１は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、シアノエチルまたは式ＩによるＷであり、少なくとも１個のＷ１は式ＩのＷであり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１１は独立にＳまたはＯであり；
各Ｒ１２は独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１３はＨ、−ＯＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
各Ｒ１４は独立にＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
各Ｒ１５は独立にＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；
Ｒ１６はＨ、ＯＨまたはキャッピング部分であり；キャッピング部分は１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡ、Ｌ−Ｙ−ＸおよびＯ−Ｙ−Ｔから選択され；かつ
各Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物が、
【化１６】
2016507484.tif 000018
【００６９】
（式中、
ｎは１〜約１００００の整数であり；
各Ｗ１は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、シアノエチルまたは式ＩによるＷであり、少なくとも１個のＷ１は式ＩのＷであり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１１は独立にＳまたはＯであり；
Ｒ１２はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
各Ｒ１４は独立にＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；
Ｒ１６はＨ、ＯＨまたはキャッピング部分であり；キャッピング部分は１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡ、Ｘ−Ｌ−ＹおよびＯ−Ｙ−Ｔから選択され、ＬはリンカーでありかつＴは固体支持体であり；
Ｒ１７はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリル、キャッピング部分であり；キャッピング部分は１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡ、およびＸ−Ｌ−Ｙから選択され；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；Ｌは存在していてもよいリンカーであり；Ｙは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；かつＴは固体支持体であり；かつ
各Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する任意の化合物に関して、Ｗが
【化１７】
2016507484.tif 000019
【００７１】
（式中、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつＹは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーである）
である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する任意の化合物に関して、Ｗが
【化１８】
2016507484.tif 000020
【００７３】
（式中、Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつＹは標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーである）
である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、式Ｉを有する化合物に関して、Ｗが
【化１９】
2016507484.tif 000021
【００７５】
である。
【００７６】
本明細書においては式ＩＩ：
【化２０】
2016507484.tif 000022
【００７７】
（式中、
Ｗは
【化２１】
2016507484.tif 000023
【００７８】
（Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつＹは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；
Ｒ４はＰに共有結合したＳまたはＯであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立にハロまたは上記のＲ１であり；かつ
各Ｒ９は個々にＣ１〜６アルキルである）
である）
を有する化合物も提供される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩを有する化合物に関して、ＷがＲ１およびＲ４に関してラセミである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩを有する化合物に関して、ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｔ：
【化２２】
2016507484.tif 000024
【００８１】
に示されるようにトランスである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩを有する化合物に関して、ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｃ：
【化２３】
2016507484.tif 000025
【００８３】
に示されるようにシスである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩを有する化合物が
【化２４】
2016507484.tif 000026
【００８５】
である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、式ＩＩを有する化合物が
【化２５】
2016507484.tif 000027
【００８７】
である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩを有する化合物が
【化２６】
2016507484.tif 000028
【００８９】
（式中、
Ｒ１はＣ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；かつ
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつＹは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーである）
である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩを有する化合物が
【化２７】
2016507484.tif 000029
【００９１】
である。
【００９２】
本明細書においては式ＩＩＩ：
【化２８】
2016507484.tif 000030
【００９３】
（式中、Ｗは
【化２９】
2016507484.tif 000031
【００９４】
（Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつＹは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；
Ｒ４はＰに共有結合したＳまたはＯであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立にハロまたは上記のＲ１であり；
Ｒ１２はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１３はＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；かつ
ＢはＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である）
を有する化合物も提供される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩを有する化合物に関して、ＷがＲ１およびＲ４に関してラセミである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩを有する化合物に関して、ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｔ：
【化３０】
2016507484.tif 000032
【００９７】
に示されるようにトランスである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩを有する化合物に関して、ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｃ：
【化３１】
2016507484.tif 000033
【００９９】
に示されるようにシスである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩを有する化合物が
【化３２】
2016507484.tif 000034
【０１０１】
である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩを有する化合物が
【化３３】
2016507484.tif 000035
【０１０３】
である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩを有する化合物が
【化３４】
2016507484.tif 000036
【０１０５】
（式中、Ｒ１７はＨ、アセチル、ベンゾイル、フェノキシアセチル（ＰＡＣ）または任意の他のアデノシン保護基である）
である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩを有する化合物が
【化３５】
2016507484.tif 000037
【０１０７】
（式中、Ｒ１７はＨ、イソブチリル、イソプロピルフェノキシアセチル、フェノキシアセチル（ＰＡＣ）または任意の他のグアノシン保護基である）
である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩを有する化合物が
【化３６】
2016507484.tif 000038
【０１０９】
（式中、Ｒ１７はＨ、ベンゾイルまたは任意の他のシチジン保護基である）
である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩを有する化合物が
【化３７】
2016507484.tif 000039
【０１１１】
である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩを有する化合物が
【化３８】
2016507484.tif 000040
【０１１３】
である。
【０１１４】
本明細書においては式ＩＶ：
【化３９】
2016507484.tif 000041
【０１１５】
（式中、
Ｗは
【化４０】
2016507484.tif 000042
【０１１６】
（Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつＹは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；
Ｒ４はＰに共有結合したＳまたはＯであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立にハロまたは上記のＲ１であり；
各Ｒ９は個々にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２はＯ、Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２、置換Ｃ１〜６アルキル、ＮＨまたは置換Ｎであり；
Ｒ１３はＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；かつ
Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である）
を有する化合物も提供される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、式ＩＶを有する化合物に関して、ＷがＲ１およびＲ４に関してラセミである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、式ＩＶを有する化合物に関して、ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｔ：
【化４１】
2016507484.tif 000043
【０１１９】
に示されるようにトランスである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、式ＩＶを有する化合物に関して、ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｃ：
【化４２】
2016507484.tif 000044
【０１２１】
に示されるようにシスである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、式ＩＶを有する化合物が
【化４３】
2016507484.tif 000045
【０１２３】
である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、式ＩＶを有する化合物が
【化４４】
2016507484.tif 000046
【０１２５】
である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、式ＩＶを有する化合物が
【化４５】
2016507484.tif 000047
【０１２７】
（式中、Ｒ１７はＨ、アセチル、ベンゾイル、フェノキシアセチル（ＰＡＣ）または任意の他のアデノシン保護基である）
である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、式ＩＶを有する化合物が
【化４６】
2016507484.tif 000048
【０１２９】
（式中、Ｒ１７はＨ、イソブチリル、イソプロピルフェノキシアセチル、フェノキシアセチル（ＰＡＣ）または任意の他のグアノシン保護基である）
である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、式ＩＶを有する化合物が
【化４７】
2016507484.tif 000049
【０１３１】
（式中、Ｒ１７はＨ、ベンゾイルまたは任意の他のシチジン保護基である）
である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、式ＩＶを有する化合物が
【化４８】
2016507484.tif 000050
【０１３３】
である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式ＩＶを有する化合物が
【化４９】
2016507484.tif 000051
【０１３５】
である。
【０１３６】
特定の実施形態では、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する任意の化合物に関して、Ｙが存在する場合、Ｙが１個または複数のＮ−アセチルガラクトサミン部分を含む。
【０１３７】
特定の実施形態では、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する任意の化合物に関して、Ｙが存在する場合、Ｙが１個または複数の葉酸部分を含む。
【０１３８】
特定の実施形態では、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する任意の化合物に関して、Ｙが存在する場合、Ｙが１個または複数のペプチド部分を含む。
【０１３９】
特定の実施形態では、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する任意の化合物に関して、Ｙが存在する場合、Ｙが１個または複数のステロイド部分を含む。
【０１４０】
特定の実施形態では、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する任意の化合物に関して、Ｙが存在する場合、Ｙが１個または複数のビタミンまたは補因子部分を含む。
【０１４１】
特定の実施形態では、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する任意の化合物に関して、Ｙが存在する場合、Ｙが
【化５０】
2016507484.tif 000052
【０１４２】
（式中、ｎは１〜１００の間の整数である）
を含む。
【０１４３】
特定の実施形態では、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する任意の化合物に関して、Ｙが存在する場合、Ｙが
【化５１】
2016507484.tif 000053
【０１４４】
（式中、ｎは１〜１００の間の整数である）
を含む。
【０１４５】
特定の実施形態では、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する任意の化合物に関して、Ｙが存在する場合、Ｙが
【化５２】
2016507484.tif 000054
【０１４６】
（式中、各Ｒ７は独立にアセチル基を含み、かつ各ｎは独立に１〜２０の整数である）
を含む。
【０１４７】
特定の実施形態では、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する任意の化合物に関して、Ｙが存在する場合、Ｙが
【化５３】
2016507484.tif 000055
【０１４８】
（式中、各Ｒ７は独立にアセチル基を含み、かつ各ｎは独立に１〜２０の整数である）
を含む。
【０１４９】
特定の実施形態では、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する任意の化合物に関して、Ｙが存在する場合、Ｙが
【化５４】
2016507484.tif 000056
【０１５０】
（式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ１Ｒ２−または−ＮＲ１−であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；ｎは１、２、３または４である）
を含む。
【０１５１】
特定の実施形態では、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する任意の化合物に関して、Ｙが存在する場合、Ｙが
【化５５】
2016507484.tif 000057
【０１５２】
を含む。
【０１５３】
特定の実施形態では、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する任意の化合物に関して、Ｌが存在する場合、Ｌがアルキル、カルボニル、アミド、ホスフェート、ホスフェートエステル、ホスホロアミデート、チオホスフェートエステル、ジスルフィドまたはポリアルキレングリコール結合を含むリンカーである。
【０１５４】
特定の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶを有する任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物を特徴とする。
【０１５５】
特定の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する任意の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物を特徴とする。
【０１５６】
Ｃ．治療適用
特定の適用では、本発明の化合物および組成物を治療用途のために適用する。
【０１５７】
したがって、本発明の一態様は、それだけに限らないが、疾患または状態を患っているヒトを含む対象を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物または組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を含む。この態様の一実施形態では、化合物が本明細書の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれかを含む。
【０１５８】
特定の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者を治療するための医薬品を製造するための、治療上有効量の少なくとも１種の上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用を特徴とする。
【０１５９】
特定の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者を治療するための、治療上有効量の少なくとも１種の上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用を特徴とする。
【０１６０】
特定の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者のウイルス感染症を治療するための、治療上有効量の少なくとも１種の上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用を特徴とする。このようなウイルス感染症の非限定的な例としては、ＨＣＶ、ＨＢＶ、ＨＰＶ、ＨＳＶまたはＨＩＶ感染症が挙げられる。
【０１６１】
特定の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者のがんを治療するための、治療上有効量の少なくとも１種の上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用を特徴とする。このようながんの非限定的な例としては、胆道がん、膀胱がん、移行上皮癌、尿路上皮癌、脳がん、神経膠腫、星状細胞腫、乳癌、化生性癌、子宮頸がん、子宮頸部扁平上皮癌、直腸がん、結腸直腸癌、結腸がん、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ）、子宮内膜癌、子宮内膜間質肉腫、食道がん、食道扁平上皮癌、食道腺癌、眼内黒色腫、ブドウ膜黒色腫、胆嚢癌、胆嚢腺癌、腎細胞癌、腎明細胞癌、移行上皮癌、尿路上皮癌、ウィルムス腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、肝がん、肝癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前駆ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨随種、上咽頭癌（ＮＰＣ）、神経芽細胞腫、中咽頭癌、口腔扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、膵管腺癌、偽乳頭状新生物、腺房細胞癌、前立腺がん、前立腺腺癌、皮膚がん、黒色腫、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、小腸癌、胃がん、胃癌、消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ）、子宮がんまたは子宮肉腫が挙げられる。
【０１６２】
この態様のいくつかの実施形態では、疾患または状態が、本明細書に記載されるまたは当技術分野で知られているがん、増殖性、炎症性、自己免疫性、神経性、眼性、呼吸性、代謝性、皮膚科学、聴覚性、肝臓、腎臓または感染性疾患であり得る。したがって、特定の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、がん、増殖性、炎症性、自己免疫性、神経性、眼性、呼吸性、代謝性、皮膚科学、聴覚性、肝臓、腎臓または感染性疾患を治療する方法に有用となり得る。
【０１６３】
特定の実施形態では、化合物または組成物の投与は、局所投与または全身投与を介し得る。他の実施形態では、本発明は、関連組織または細胞、例えば、肺細胞および組織への局所投与、例えば、肺送達を介して、対象または生物を本発明の化合物または組成物と接触させることを特徴とする。さらに他の実施形態では、本発明は、対象または生物の関連組織または細胞への全身投与を介して（例えば、静脈内または皮下投与を介して）、対象または生物を本発明の化合物または組成物と接触させることを特徴とする。
【０１６４】
本発明の化合物および組成物を、エキソビボ適用において試薬として使用することもできる。例えば、化合物または組成物を、治療効果のために対象に移植する組織または細胞に導入することができる。細胞および／または組織は、後で外植片を受ける生物または対象由来であっても、移植前の別の生物または対象由来であってもよい。細胞または組織がインビボで移植されると所望の表現型を得る、または機能を行うことができるようになるように、化合物または組成物を使用して細胞または組織の１個または複数の遺伝子の発現を調節することができる。一実施形態では、患者からの特定の標的細胞を抽出する。これらの抽出細胞を、（例えば、カチオン性脂質、リポソームなどの送達試薬を用いて、または化合物の細胞への送達を促進するための電気穿孔などの技術を用いて）これらの細胞による化合物の取り込みに適した条件下で、細胞内の特定のヌクレオチド配列を標的化する本発明の化合物と接触させる。次いで、細胞を同じ患者または他の患者に再導入する。
【０１６５】
治療適用のために、薬学的有効用量の本発明の化合物または医薬組成物を対象に投与する。薬学的有効用量とは、発生を予防、抑制、または疾患状態を治療（症状をある程度、好ましくは症状の全てを軽減）するのに要する用量である。当業者であれば、対象の大きさおよび重量、疾患進行または侵入の程度、対象の年齢、健康および性別、投与経路ならびに投与が局所性か全身性かどうかなどの因子を考慮することによって、所与の対象に投与するための本発明の化合物または組成物の治療上有効用量を容易に決定することができる。一般的に、０．１μｇ／ｋｇ〜１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の量の有効成分を、本開示の化合物の効力に応じて投与する。単一剤形をもたらすために担体材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に応じて変化する。最適投与スケジュールは、患者の体内の薬物蓄積の測定値から計算することができる。本発明の化合物および組成物は、単一用量または複数用量で投与することができる。
【０１６６】
本発明の化合物または組成物は、月１回、週１回、１日１回（ＱＤ）で投与してもよいし、または月、週もしくは１日に複数回、例えば、それだけに限らないが、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、２週間に１回に分割してもよい。当業者であれば、測定滞留時間および体液または組織中の薬物の濃度に基づいて、投与の繰返し率を容易に推定することができる。
【０１６７】
さらに、投与は連続的、すなわち、毎日であっても、間欠的であってもよい。例えば、本発明の化合物の間欠投与は１週間当たり１〜６日投与してもよいし、またはそれは周期での投与を意味してもよいし（例えば、２〜８週間連続での毎日投与、次いで、最大で１週間の投与がない休息期間）、またはそれは隔日での投与を意味してもよい。
【０１６８】
Ｄ．投与
本発明の組成物または製剤は種々の方法で投与することができる。本発明の投与方法の非限定的な例としては、経口、頬側、舌下、非経口（すなわち、関節内、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内）、局所直腸投与、または他の局所投与が挙げられる。一実施形態では、本発明の組成物を吹送および吸入によって投与することができる。投与は単一用量または分割用量を介して達成することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物をボーラス注射によって静脈内または腹腔内投与する（例えば、米国特許第５２８６６３４号明細書参照）。
【０１６９】
ビヒクルを含むまたは含まない本発明の組成物を、直接注入によってまたは輸液ポンプを使用して局所送達することができる。本開示の化合物および組成物の直接注入は、皮下、筋肉内または皮内のいずれであろうと、標準的な針および注射器方法論を用いて、または無針技術、例えば、Ｃｏｎｒｏｙら（１９９９、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５：２３３０）および国際公開第９９／３１２６２号パンフレットに記載されているものによって行うことができる。例えば、限定されないが、本発明の化合物を含む脂質粒子を、疾患部位における直接注入によって、または疾患部位から遠位の部位における注入によって投与することができる（例えば、Ｃｕｌｖｅｒ、ＨＵＭＡＮ  ＧＥＮＥ  ＴＨＥＲＡＰＹ、ＭａｒｙＡｎｎ  Ｌｉｅｂｅｒｔ，Ｉｎｃ．、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、ニューヨーク、７０〜７１頁（１９９４）参照）。一実施形態では、本発明の化合物およびその製剤または組成物を、本明細書に記載されるおよび当技術分野で一般的に知られている細胞、対象または生物に投与する。
【０１７０】
インビボ投与
本発明の治療方法のいずれかでは、化合物を、単独療法として単独で、または本明細書に記載されるもしくは当技術分野で知られている追加の療法と組み合わせて、本明細書に記載されるまたは当技術分野で知られているように対象に全身投与することができる。全身投与には、例えば、当技術分野で一般的に知られている肺（吸入、噴霧等）、静脈内、皮下、筋肉内、カテーテル法、鼻咽頭、経皮または経口／胃腸投与が含まれ得る。
【０１７１】
本発明の治療または予防方法のいずれかでは、化合物を、単独療法として単独で、または当技術分野で知られている追加の療法と組み合わせて、本明細書に記載されるまたは当技術分野で知られているように対象に局所的にまたは局所組織に投与することができる。局所投与には、例えば、当技術分野で知られている吸入、噴霧、カテーテル法、埋め込み、直接注入、皮膚／経皮適用、パッチ、ステント術、点耳薬／点眼薬、もしくは関連組織への門脈投与、または任意の他の局所投与技術、方法もしくは手順が含まれ得る。
【０１７２】
一実施形態では、本発明の化合物およびその製剤または組成物を、当技術分野で一般的に知られているように肝臓に投与する（例えば、Ｗｅｎら、２００４、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、１０、２４４〜９；Ｍｕｒａｏら、２００２、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．、１９、１８０８〜１４；Ｌｉｕら、２００３、ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．、１０、１８０〜７；Ｈｏｎｇら、２００３、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５４、５１〜８；Ｈｅｒｒｍａｎｎら、２００４、Ａｒｃｈ  Ｖｉｒｏｌ．、１４９、１６１１〜７；およびＭａｔｓｕｎｏら、２００３、ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．、１０、１５５９〜６６参照）。
【０１７３】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を単球およびリンパ球を含む造血細胞に送達する方法の使用を特徴とする。これらの方法は、Ｈａｒｔｍａｎｎら、１９９８、Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２８５（２）、９２０〜９２８；Ｋｒｏｎｅｎｗｅｔｔら、１９９８、Ｂｌｏｏｄ、９１（３）、８５２〜８６２；ＦｉｌｉｏｎおよびＰｈｉｌｌｉｐｓ、１９９７、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１３２９（２）、３４５〜３５６；ＭａおよびＷｅｉ、１９９６、Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．、２０（１１／１２）、９２５〜９３０；ならびにＢｏｎｇａｒｔｚら、１９９４、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２２（２２）、４６８１〜８によって詳細に記載されている。
【０１７４】
一実施形態では、本発明の化合物およびその製剤または組成物を、当技術分野で一般的に知られているように直接または局所的に（例えば、局所的に）真皮または濾胞に投与する（例えば、Ｂｒａｎｄ、２００１、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．、３、２４４〜８；Ｒｅｇｎｉｅｒら、１９９８、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ、５、２７５〜８９；Ｋａｎｉｋｋａｎｎａ、２００２、ＢｉｏＤｒｕｇｓ、１６、３３９〜４７；Ｗｒａｉｇｈｔら、２００１、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、９０、８９〜１０４；ならびにＰｒｅａｔおよびＤｕｊａｒｄｉｎ、２００１、ＳＴＰ  ＰｈａｒｍａＳｃｉｅｎｃｅｓ、１１、５７〜６８参照）。一実施形態では、本発明の化合物およびその製剤または組成物を、アルコール（例えば、エタノールまたはイソプロパノール）、水を含み、かつミリスチン酸イソプロピルおよびカルボマー９８０などの追加の薬剤を含んでもよいヒドロアルコールゲル製剤を用いて直接または局所的に投与する。他の実施形態では、化合物を鼻腔に局所投与するために製剤化する。局所製剤は、１日１回または複数回適用によって患部に投与することができ、有利には皮膚上部領域密封包帯を使用することができる。連続または長期送達を接着リザーバシステムによって達成することができる。
【０１７５】
一実施形態では、本発明の化合物を、例えば、特定の器官またはコンパートメント（例えば、眼、眼球後面、心臓、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、腫瘍、ＣＮＳ等）にイオン泳動的に投与する。イオン泳動送達の非限定的な例は、例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれている国際公開第０３／０４３６８９号パンフレットおよび国際公開第０３／０３０９８９号パンフレットに記載されている。
【０１７６】
一実施形態では、本発明の化合物およびその製剤または組成物を、本明細書に記載されるおよび当技術分野で一般的に知られているように肺に投与する。別の実施形態では、本発明のｓｉＮＡ分子およびその製剤または組成物を、米国特許出願公開第２００６／００６２７５８号明細書；第２００６／００１４２８９号明細書；および第２００４／００７７５４０号明細書に記載されているように、肺組織および細胞に投与する。
【０１７７】
エアゾールおよび送達装置
ａ．エアゾール製剤
本発明の化合物を、単独または他の適切な成分との組み合わせのいずれでも、吸入を介して（例えば、鼻腔内または気管内）投与するためにエアゾール製剤にすることができる（すなわち、これらを「噴霧する」ことができる）（Ｂｒｉｇｈａｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｓｃｉ．、２９８：２７８（１９８９）参照）。エアゾール製剤を、加圧した許容される噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などに入れることができる。
【０１７８】
一実施形態では、本発明の化合物およびその製剤を、肺送達を介して、例えば、吸入装置またはネブライザによって投与されるエアゾールまたは噴霧乾燥製剤の吸入によって投与して、核酸分子の関連肺組織への急速な局所取り込みを提供する。微粉化化合物の呼吸可能な乾燥粒子を含有する固体粒子組成物は、乾燥または凍結乾燥組成物を粉砕し、次いで、微粉化組成物を例えば、４００メッシュスクリーンに通過させて大きな凝集体を崩壊させるまたは分離することによって調製することができる。本発明の化合物を含む固体粒子組成物は、エアゾールの形成を促進するのに役立つ分散剤ならびに他の治療用化合物を含有してもよい。適切な分散剤は乳糖であり、これを任意の適切な比、例えば、１：１の重量比で化合物とブレンドすることができる。
【０１７９】
本発明の化合物または組成物を含むスプレー組成物を、例えば、適切な液化噴霧剤を使用して、定量噴霧式吸入器などの加圧パックから送達される水溶液もしくは懸濁液としてまたはエアゾールとして製剤化することができる。一実施形態では、吸入に適した本発明のエアゾール組成物は懸濁液または溶液のいずれであってもよく、一般的に本発明の化合物と適切な噴霧剤、例えば、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはこれらの混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはこれらの混合物とを含有する。エアゾール組成物は、界面活性剤などの当技術分野で周知の追加の製剤賦形剤を含有してもよい。非限定的な例としては、オレイン酸、レシチンまたはオリゴ乳糖または誘導体、例えば、国際公開第９４／２１２２９号パンフレットおよび国際公開第９８／３４５９６号パンフレットに記載されているもの、および共溶媒、例えば、エタノールが挙げられる。一実施形態では、界面活性剤および／または共溶媒と組み合わせてもよい、本発明の化合物と、噴霧剤としてのフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはこれらの混合物とを含む本発明の医薬エアゾール製剤。
【０１８０】
本発明のエアゾール製剤を、適切な緩衝剤を添加することによって緩衝化してもよい。
【０１８１】
エアゾール製剤は、無菌で調製しない場合、保存剤を含む任意選択による添加剤を含んでもよい。非限定的な例としては、ヒドロキシ安息香酸メチル、抗酸化剤、香味剤、揮発油、緩衝剤および乳化剤および他の製剤界面活性剤が挙げられる。一実施形態では、フルオロカーボンまたはパーフルオロカーボン担体を使用して、分解を減少させ、本発明のより安全な生体適合性の非液体粒子懸濁組成物を提供する。別の実施形態では、ネブライザを含む装置が、静菌性であり、それによって、互換装置中での微生物増殖の可能性を減少させるフルオロケミカルを含む本発明の組成物を送達する。
【０１８２】
本発明の化合物の吸入のための粉末混合物と、乳糖またはデンプンなどの適切な粉末基剤とを含有する、例えば、ゼラチンの、吸入器または注入器に使用するための本発明の組成物を含むカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。一実施形態では、各カプセルまたはカートリッジが本発明の化合物と、１種または複数の賦形剤とを含有する。別の実施形態では、本発明の化合物を、乳糖などの賦形剤を用いずに提供することができる。
【０１８３】
本発明のエアゾール組成物を、呼吸可能なサイズの粒子、例えば、吸入時に鼻、口および喉頭ならびに気管支および肺の肺胞を通過するのに十分小さいサイズの粒子を含む製剤として呼吸器系に投与することができる。一般に、呼吸可能な粒子は約０．５〜１０ミクロンのサイズに及ぶ。一実施形態では、粒子範囲は１〜５ミクロンとなり得る。別の実施形態では、粒子範囲は２〜３ミクロンとなり得る。エアゾールに含まれる非呼吸可能サイズの粒子は、咽頭に堆積して嚥下される傾向があるので、エアゾール中の非呼吸可能な粒子の量を最小化する。経鼻投与については、鼻腔中での保持を確保するために１０〜５００μｍの範囲の粒径が好ましい。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、例えば、加圧エアゾール製剤、加圧ポンプもしくは噴霧化によって鼻に投与される水性製剤を介して、鼻炎を治療するために、鼻に局所投与する。適切な製剤はこの目的のために希釈剤または担体として水を含有してもよい。特定の実施形態では、本発明の組成物を肺または鼻に投与するための水性製剤に、緩衝剤、張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）などの従来の賦形剤を備えさせることができる。
【０１８５】
ｂ．装置
本発明の化合物を上記のように粒子および／またはエアゾールとして製剤化および送達し、当業者に知られている種々のエアゾール化装置から分配することができる。
【０１８６】
本発明の化合物または製剤を含む液体または非液体粒子のエアゾールは、任意の適切な手段によって、例えば、超音波またはエアジェットネブライザなどのネブライザを含む装置（例えば、米国特許第４５０１７２９号明細書参照）を用いて製造することができる。
【０１８７】
本発明の化合物または製剤と、界面活性剤とを含む固体粒子エアゾールを任意の固体粒子エアゾール発生器を用いて製造することができる。本発明の化合物で使用する１つの型の固体粒子エアゾール発生器は注入器である。第２の型の実例となるエアゾール発生器は、定量噴霧式吸入器（「ＭＤＩ」）を含む。本明細書で教示される化合物または製剤を含有するＭＤＩは、当技術分野の方法によって調製することができる（例えば、Ｂｙｒｏｎ、上記および国際公開第９６／３２０９９号パンフレット参照）。
【０１８８】
化合物を、流体ディスペンサ、例えば、国際公開第０５／０４４３５４号パンフレットに記載され説明されているものから、送達用の流体製剤として製剤化することもできる。
【０１８９】
本発明の特定の実施形態では、ネブライザ装置を、意識的な自発呼吸をしている対象のため、および全年齢の制御された換気を受ける対象のための適用に使用する。ネブライザ装置を、肺への標的化局所および全身薬物送達に使用することができる。一実施形態では、ネブライザを含む装置を使用して本発明の化合物または製剤を肺または肺組織に局所送達する。別の実施形態では、ネブライザを含む装置を使用して本発明の化合物または製剤を全身送達する。
【０１９０】
Ｅ．実施例
ここで本発明を以下の非限定的な実施例を用いて説明する。当業者であれば、本質的に同じ結果をもたらすよう変更または修正することができる種々の重要でないパラメータを容易に認識するだろう。
【０１９１】
オリゴヌクレオチド系医薬品は、現在未だ対処されていない医学的需要を有する種々の疾患および状態に対処するためのいくつかの新規な治療プラットフォームを提供する機会を有する。遺伝子発現を選択的に調節する能力を与えることにより、すなわち、対象となる遺伝子を直接下方制御または上方制御することにより、オリゴヌクレオチド医薬品は独自に近代医学の面を変化させる用意をしている。しかしながら、オリゴヌクレオチドは細胞膜を横切る能力がごく限られている不安定なポリアニオン性高分子であるので、その成功した薬物への開発は安全かつ有効な送達アプローチに左右されてきた。さらに、オリゴヌクレオチドは天然の酵素（エンド−およびエキソ−ヌクレアーゼ）の作用により、より短いオリゴヌクレオチドおよび最終的にはヌクレオチドに容易に代謝される。この欠点に対処するために、ホスホジエステル骨格を通常はホスホチオエートの包含により、または（１または複数の）ヌクレオチド糖もしくは塩基部分の修飾により修飾する。また、未修飾オリゴヌクレオチドは、強力な免疫原性特性を有し得るので、この作用を抑制するために糖／ホスホジエステル骨格の広範な化学修飾が必要とされ得る。しかしながら、これらの化学的改変は、しばしばオリゴヌクレオチド系治療薬に固有の効力を変化させ得る。
【０１９２】
天然ホスホジエステル結合の生体不安定（ｂｉｏｌａｂｉｌｅ）ホスホトリエステルへの変換が、上記課題に対する洗練された解決策を提供する。このアプローチにより、オリゴヌクレオチドプロドラッグは、標的細胞／組織に移行している間にヌクレアーゼ誘導切断から保護されたままである。標的細胞に進入した後、ホスホトリエステル基に含有される生体不安定結合が、部位特異的機構を介して破壊され、生理活性オリゴヌクレオチド分子を放出する。
【０１９３】
細胞質の天然に還元性の環境が適切な放出誘因として働き、ホスホトリエステル中に存在するジスルフィド部分が生体不安定リンカーとして働き得る。さらに、ジスルフィド部分はアルカリ性ｐＨ中（細胞質のｐＨなど）でのみ容易に還元されるので、エンドソーム／リソソームのｐＨが典型的には穏やかな酸性であるために、これらの構築物はこれらのコンパートメント中で安定であると予想される。
【０１９４】
オリゴマー放出の原理をスキーム１に例示する。この実施例によると、オリゴヌクレオチド（１−１）のホスホトリエステル基中に含有されるジスルフィド結合の初期切断によって、不安定な中間体１−２が産生され、これが自発的な電荷散逸駆動環状エステル分解を受けて生理活性核酸分子／オリゴヌクレオチド（１−４）およびチイラン（１−３）を産生すると予想される。
【０１９５】
スキーム１
【化５６】
2016507484.tif 000058
【０１９６】
スキーム１に記載される１−２の環状エステル分解は自発的過程であり、１−２種が産生された様式にかかわらず起こると予想される。例えば、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ（国際公開第２０１００３９５４３号パンフレット、２０１０、Ｔｒａｖｅｒｓａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）により記載されているオリゴヌクレオチドのＳ−アシル−２−チオエチル（ＳＡＴＥ）プロドラッグは、１−５などのトリエステルのエステラーゼ媒介加水分解を介して不安定な中間体１−２を産生することができる、スキーム１。
【０１９７】
その洗練さにもかかわらず、スキーム１に記載される機構は固有の制限を有する。例えば、直鎖ジスルフィドはかなり反応性であり、これらのヌクレオシド構築ブロック中に通常存在するＰ（ＩＩＩ）リンと容易に反応し得る。１−５などのエステルはオリゴヌクレオチド合成中にヌクレオシド上に存在するアミド保護基を除去するために日常的に使用されるメチルアミンなどの求核試薬によって容易に分解されるので、これらの使用も同様に問題となる。しかしながら、おそらくこれらのチオエチル系オリゴヌクレオチドプロドラッグの最も問題のある態様は、反応性チイラン種の産生である。有害な急性作用に加えて、この反応性アルキル化剤は、特に、ＤＮＡ／ＲＮＡ中に自然に存在する核酸塩基と容易に反応し得る。
【０１９８】
上記制限の有効な解決策、および本発明の主題をスキーム２に記載する。このアプローチによると、２−１中に存在するような環状ジスルフィド部分は、スキーム１に記載されているものに類似の還元を受けて、中間体２−２を産生することができる。対象となる核酸／オリゴヌクレオチドが、直鎖ジスルフィドの場合と同様の環状エステル分解で放出されるが、形成される置換チイラン（２−３）は急速な１，５−ｅｘｏ−ｔｅｔ閉環を受けて安定なテトラヒドロチオフェン環（２−５）を産生する。
【０１９９】
スキーム２
【化５７】
2016507484.tif 000059
【０２００】
このアプローチの実行可能性を証明するために、わずか２個のヌクレオシドＵｐＵ（５−２）からなる単純なモデルオリゴマーを合成した。スキーム３ａに記載される合成経路のいずれか一方を用いて、重要な中間体、ホスホロアミダイト３−３を調製した。商業的に入手可能な５’−ジメトキシトリチル−２’−Ｏ−メチルウリジン（３−１）をビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィンと反応させて中間体３−２を産生し、これを単離することなく、補助触媒を添加せずにＯ−プロパルギルジチオトレイトール（３−５）と反応させた。あるいは、３−５をビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィンと反応させて中間体３−６を産生し、これを再度、単離することなくヌクレオシド３−１と反応させてホスホロアミダイト３−３を産生した。この化合物を、標準的なシアノエチル基含有ホスホロアミダイトの精製に典型的に適用されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、安定性を含む類似の物理化学的挙動を示した。Ｏ−置換ジチオトレイトール３−５を、相間移動条件下で、商業的に入手可能なラセミジチオトレイトールおよび臭化プロパルギルから調製した、スキーム３ａ。ハロゲン化物またはスルホネートなどの適切なアルキル化剤を用いた同様の相間移動Ｏ−アルキル化を用いて他の置換トレイトール（ＤＴＴ）またはエリスリトール（ＤＴＥ）を入手した。
【０２０１】
スキーム３ａ
【化５８】
2016507484.tif 000060
【０２０２】
類似の手順で、３−１のウラシルのグアニン、アデニンまたはシトシンなどの複素環による置換により、グアノシン、アデノシンまたはシチジン由来のホスホロアミダイトが得られた。同様に、例えば、２’−デオキシ−２’−フルオロまたは適切に保護された２’−ＯＨ基を有する他の２’−置換ヌクレオシドホスホロアミダイトを調製することができる（例えば、スキーム３ｂ参照）。
【０２０３】
スキーム３ｂ
【化５９】
2016507484.tif 000061
【０２０４】
二量体５−２の調製における５’−未保護カップリングパートナーをスキーム４に記載されるように調製した。５−ジメトキシトリチル−２’−Ｏ−メチルウリジン（３−１）をレブリン酸と縮合してエステル４−１を産生し、ドデカンチオールの存在下でジクロロ酢酸を用いて酸不安定性ジメトキシトリチル基を除去した。
【０２０５】
スキーム４
【化６０】
2016507484.tif 000062
【０２０６】
次いで、スキーム５に示されるように、ホスホロアミダイト３−３とアルコール４−２の通常のカップリングによって、所望のＵｐＵ５−２二量体を調製した。Ｐ（ＩＩＩ）中間体のＰ（Ｖ）二量体への酸化は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いて行われた。
【０２０７】
スキーム５
【化６１】
2016507484.tif 000063
【０２０８】
３−３を製造するために使用されるジチオトレイトールはトランス異性体のラセミ混合物からなっており、Ｐ（ＩＩＩ）からＰ（Ｖ）への酸化は立体制御なしに進行したので、二量体５−２が４種のジアステレオ異性体の混合として得られた。速度論的研究を容易にするために、分取ＨＰＬＣを用いてこれらの異性体を分離した。さらなる機構的洞察を得るために、５−２の単一異性体をＮＭＲによって広範に分析して、ＤＴＴ環内の好ましい立体配座に関する情報を得た。これらの研究により、２個の酸素原子（ＤＴＴ環上の１位および６位）の相対立体化学が実際にトランスであり、その絶対配向が予想通りジエクアトリアルであることが確認された。
【０２０９】
ＤＴＥ−またはＤＴＴ−系二量体（５−２）のグルタチオン（ＧＳＨ）への暴露によって、ジスルフィド結合の急速な切断がもたらされ、想起される環状エステル分解が二量体ホスホジエステルの放出をもたらした、図２。このモデル系の速度論的挙動は、擬一次反応速度論と一致することが分かった。プロドラッグ二量体５−２の半減期は、その性質および過剰の還元試薬（５００：１／プロドラッグ：ＧＳＨ）に依存し、この例では、およそ４時間であった。放出の速度論はｐＨにも依存し、５．０〜７．８の間で変化するｐＨ値の１Ｍトリス塩酸緩衝液を使用した。予想通り、放出は酸性条件ではかなり遅かった（図２に示されるデータはｐＨ７．３０で記録した）。シス立体化学（アキシアル／エクアトリアル配向）を有するジチオエリスリトール（ＤＴＥ）誘導体も同様の速度論的挙動を示した。
【０２１０】
切断されたジチオトレイトール系リンカーが想起される１，５−ｅｘｏ−ｔｅｔ閉環を受けて一過性チイランを中和することを確認するために、二量体５−２のプロパルギル基を修飾した、スキーム６。７−ヒドロキシクマリンを３４０ｎＭでのその強力なＵＶ吸光度によって容易に追跡することができることが知られているので、それによってリンカー関連生成物の同定が容易になるだろう。したがって、３−アジド−７−ヒドロキシクマリンを二量体５−２の単一異性体（Ｂ１異性体を使用した）と反応させると、生成物（６−１）は２２０ｎｍ（ジメトキシトリチル−）ならびに３４０ｎｍ（クマリン）の両方で強力な吸収を示した。グルタチオン（または他の還元剤、例えば、ＴＣＥＰ）への暴露によって、二量体６−２（ＵＶ２２０ｎｍ、３４０ｎｍではない）および３４０ｎｍでの強力なＵＶ吸光度を示すが、２２０ｎｍでは示さない生成物の放出がもたらされた。ＬＣＭＳ分析により、６−３または６−４のいずれかの構造によく対応する３７８の分子量が示唆された。
【０２１１】
スキーム６
【化６２】
2016507484.tif 000064
【０２１２】
チイラン６−３とテトラヒドロチオフェン６−４を区別するために、相当量のこの材料が必要とされた。独立した合成をスキーム７に記載する。商業的に入手可能なホスホロアミダイト７−１を、典型的な反応条件下（チオエチルテトラゾール、ＤＣＭ）でプロパルギルジチオトレイトール（３−５）と縮合し、酸化した（ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）。クリック反応によってＵＶマーカーを結合させてＰ（Ｖ）−トリエステル７−３を産生した。この材料の還元条件（トリブチルホスフィン）への暴露によって、ジエステル６−２の急速な放出および３４０ｎｍ  ＵＶ活性生成物（二量体６−１から得られたものと同一（ＨＰＬＣ／ＭＳ、ＵＶ）であった）の形成がもたらされた。
【０２１３】
スキーム７
【化６３】
2016507484.tif 000065
【０２１４】
この生成物の広範なＮＭＲ分析によって、その構造が６−３ではなく６−４に対応することが確認された、図３。
【０２１５】
オリゴマーの一部、ＤＴＴ−トリエステルをｓｉＲＮＡ標的化β−カテニン（ＣＴＮＮＢ１  １７６７）に組み込むと、放出機構が適切に作動することを確認するために。この配列は交互の２’−フルオロおよび２’−メチル修飾を有するヌクレオシドを含有しており、トリエステルをガイド鎖の第１のヌクレオシドと第２のヌクレオシドとの間に組み込んだ。立体障害型ホスホトリエステルはメチルアミン媒介加水分解に極めて耐性であったので、オリゴマーの合成を標準条件下で行った。Ｐ（ＩＩＩ）からＰ（Ｖ）への酸化は、ヨウ素またはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのいずれかによって行うことができる。
【０２１６】
細胞質中で見られるのと同様の濃度（約５ｍＭ）でのこのＲＮＡオリゴマーのグルタチオン（ＧＳＨ）への暴露によって、ＲＮＡオリゴマーの放出がもたらされた、図４。速度論的挙動は、過剰の還元剤（ＧＳＨ）およびｐＨに依存していることが分かった。ｓｉＲＮＡプロドラッグ（ＧＳＨ：ＰＤ／５００：１、ｐＨ７．３０）の観察される半減期は、およそ９時間であることが分かった。
【０２１７】
ｓｉＲＮＡ放出は、ｐＨによって影響を受ける、図５、主要パネル。還元は酸性ｐＨ値で遅い（２４時間以内１０％未満）。ＲＮＡ放出がグルタチオン依存性であることを証明するために、グルタチオンを添加しなかった場合を除いて、ＲＮＡプロドラッグをそのそれぞれのｐＨ値先に使用した緩衝液に暴露した。これらの条件下では、２４時間以内に１０％以下のＲＮＡ放出が観察され、これはオリゴマーの受動的水性加水分解から生じた（図５、下パネル）。
【０２１８】
プロドラッグ中に存在するプロパルギル基は、標的化基、免疫抑制基またはオリゴマーの治療的利用を助けるよう設計された他の基の結合に非常に適している。例えば、Ｎ−アセチルガラクトサミンは、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）、肝細胞中に存在する膜タンパク質に結合することができる。Ｎ−アセチルガラクトサミン基の治療用オリゴマーへの可逆的結合を用いて肝細胞を標的化することができ、本発明に記載される放出機構はこの特性を活用するのに比類なく適している。この標的化基の合成後組込みを図６に示す。短いＰＥＧスペーサーを介してＮ，Ｏ−ペルアセチルガラクトサミン（ｐｅｒａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ）と結合しているアジドを、リンカー中に存在するアセチレン基と反応させる。次いで、穏やかな加水分解によってＯ−アセチル基を除去する。
【０２１９】
オリゴマーがプロドラッグとして保護されている間（「細胞外空間」、「移行中」）、この構築物がＲＮＡアーゼによって媒介されるＲＮＡ切断から保護し、ＡＳＰＧＲによって媒介される肝細胞取り込み後、標的化基がグルタチオン媒介イベントに投下され、活性オリゴマーがその作用部位で放出される。この機構を用いて、複数の標的化リガンドまたは免疫抑制基の取り付けが可能になる。
【０２２０】
Ｎ−アセチルガラクトサミン標的化剤（図６）を含有するプロドラッグ構築物が活性ＲＮＡオリゴマーを放出する能力を評価するために、Ｎ−アセチルガラクトサミンプロドラッグ（０．００１４ｍＭ濃度）を、ｐＨ７．３０でグルタチオン（５ｍＭ、プロドラッグ対ＧＳＨ比１：３６００）に供した。ＬＣＭＳを用いてｓｉＲＮＡの放出を監視し、データを図７に要約する。この例では、放出の半減期がおよそ８時間であることが分かった。
【０２２１】
環状ジスルフィド結合基の２つ以上の組込みを含有するオリゴヌクレオチドを、１個のプロドラッグ化基のみを含有するオリゴヌクレオチドの調製に使用したのと類似の手順を用いて合成した。この例では、ホスホロアミダイトを含有する規則的なシアノエチル基を、所望の配列位置に環状ジスルフィドを含有するホスホロアミダイトで置換した。この合成プロトコルの有効性を、一本鎖当たり５個もの環状ジスルフィドプロドラッグ化基の組込みによって証明した、図８。
【０２２２】
これらの配列（１５μＭ）の、ｐＨ７．３の（水性トリスＨＣｌ緩衝液）の５ｍＭ濃度のグルタチオンへの暴露によって、親ＲＮＡの段階的な放出がもたらされた。この放出の時間経過を、ＬＣ／ＭＳを用いて監視し、それぞれの放出曲線（ｘ軸：時間（秒）およびｙ軸：ピーク面積）を図９に示す。
【０２２３】
生物学
本発明の生物学的意義を調査するために、本発明者らは、トリエステルプロドラッグを、β−カテニンタンパク質をコードし、ヌクレオチド１７９７で始まる２１ヌクレオチド配列に相当する（構造については図１０参照）ＣＴＮＮＢ１遺伝子を標的化するよう設計されたｓｉＲＮＡ分子に組み込んだ。トリエステルプロドラッグ（ＤＴＴ）部分を、ｓｉＲＮＡ二重鎖のガイド鎖の５’末端の第１のウリジンヌクレオチドと第２のウリジンヌクレオチドとの間に組み込んだ。ＲＮＡオリゴマーに含まれるヌクレオシドを、安定性を与えるために２’修飾した（ＦまたはＯＭｅ）。パッセンジャー鎖の第１および最後のヌクレオシドを、アンヒドロリビトール（ｉＢ）を含有する５’−ホスホジエステルによって保護した。さらに、パッセンジャー鎖の５’末端のｉＢは、標的化基との結合のためのヘキシルアミノ基を有していた、図１０。
【０２２４】
オリゴヌクレオチドのホスホジエステル骨格に沿って存在する負電荷は、核酸分解酵素の重要な認識要素となる。そのため、ホスホトリエステル系プロドラッグの組込みは、オリゴマーに代謝安定性を与えると予想される。オリゴマーの一時的（細胞質外）保護がその成功した治療用途のための重要な条件であるので、これは本発明の重要な用途となる。この挙動を証明するデータを表１に要約する。６０分および１２０分で、プロドラッグトリエステル含有二重鎖（ＣＴＮＮＢ１（１７９７）１３ｂＤＴＴ、構造については図１０参照）は、ガイド鎖のヌクレオシド１と２との間のホスホジエステル結合によるものに匹敵するマウスＳ９ホモジネート（ｐＨ７．５）ならびにマウス血清中での安定性を示した。しかしながら、ラットリソソーム（ｐＨ５．５）の条件を模倣した条件下で、プロドラッグトリエステル含有ｓｉＲＮＡ（Ｒ−００８５２２９７０−０００Ｃ）は完全に安定であることが分かった一方で、１，２−ホスホジエステル（Ｒ−００８４２８３５５−０００Ｓ）は完全に加水分解された。
【表１】
2016507484.tif 000066
【０２２５】
その構造が図１０に示されているこれらのｓｉＲＮＡプロドラッグのインビボ有効性を、マウスにおいて１および５ｍｐｋの用量で証明した、図１１。ガイド鎖の第１と第２のヌクレオシドの間にＤＴＴトリエステルプロドラッグを含有する二重鎖は、ヌクレオシド１、２と３、４との間にホスホチオエートを含有するものと同じくらい有効であることが示された。これらの条件下で、これらの位置にトリエステルプロドラッグもチオエート修飾も含有しない二重鎖は不活性であった。
【０２２６】
複数のプロドラッグ組込みを含有する二重鎖のインビトロ細胞効力を、Ｈｅｐａ１−６細胞を用いて評価した（ＩＣ５０、２４時間）。それぞれのインビボ活性をマウスでの１および５ｍｐｋの皮下注射によって評価し、標的ＲＮＡの分解（ＫＤ、「ノックダウン」％）を７２時間後に測定した。データを表２（１〜５の組込み）および表３（６〜１０の組込み）に要約する。
【表２】
2016507484.tif 000067
【表３】
2016507484.tif 000068
【０２２７】
オリゴヌクレオチドの固相合成
天然または化学修飾ヌクレオシドホスホロアミダイト（ホスホロアミダイト）からのオリゴヌクレオチドの合成は、ホスホロアミダイトの性質を変化させる、一連の４つの化学ステップを繰り返して必須のオリゴヌクレオチド配列を得る合成サイクルで進行する。合成を、固体支持体、典型的には制御多孔性ガラス（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｏｒｅ  ｇｌａｓｓ）（ＣＰＧ）またはポリマービーズ上で３’末端から５’末端まで自動化合成装置で行い、ここでは第１の３’保護ヌクレオシドを、通常はスクシニル結合を含む適切なリンカーを介して支持体に結合させる。
【０２２８】
合成サイクルの第１のステップは、トリフルオロ酢酸またはジクロロ酢酸などの適切な酸による処理による、５’−ヒドロキシルジメトキシトリチル（ＤＭＴ）保護基の除去である。脱保護後、第２のステップは、５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾールなどの活性剤の存在下での、適切に保護されたホスホロアミダイトとのカップリングによる鎖伸長である。合成サイクルの第３のステップはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはピリジン中ヨウ素などの酸化剤を用いた亜リン酸の酸化である。最後に、第４のステップは、無水酢酸などの適切な薬剤による残りの非カップリング５’−水酸基のキャッピングである。所望の鎖長および組成を調製するまで、この合成サイクルを繰り返し、ホスホロアミダイトの性質を変化させる。
【０２２９】
次いで、保護されたオリゴヌクレオチドを、固体支持体からのオリゴヌクレオチド鎖の切断ならびに環外アミン保護基の除去の両方に影響を及ぼし得る水中メチルアミンなどの適切な塩基による処理によって固相支持体から遊離させる。オリゴヌクレオチドがいずれかの２’−Ｏ−シリル保護基を含有する場合、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩などの適切な試薬による処理によってこれらを除去することができる。
【０２３０】
次いで、粗製５’−ＤＭＴ保護オリゴヌクレオチドを、Ｃ−１８樹脂などの適切な支持体で精製し、脱保護副産物を水性溶媒による溶出によって除去し、短鎖キャップ化オリゴヌクレオチドを緩衝液溶出で除去し、最後の５’ーＤＭＴ保護基をトリフルオロ酢酸などの酸による処理によって除去する。次いで、水中有機溶媒の適切な混合物を用いて、精製オリゴヌクレオチドを溶出する。
【０２３１】
この過程を繰り返して適切に称賛のオリゴヌクレオチド鎖を調製する。
【０２３２】
次いで、２本の称賛の鎖を１：１のモル比で混合してｓｉＲＮＡ二重鎖を得る。
【０２３３】
中間体および化合物
特に明示しない限り、全ての非加水分解反応を、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した乾燥溶媒中で行った。ＨＰＬＣ分析は、アミダイトを除いて、調節剤としてギ酸（０．１％）を含むアセトニトリルと水の勾配（５〜９５％）で溶出する、０．８ｍＬ／分流量のＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８ミクロンカラムを用いて、６０℃で行った。アミダイトは、Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ、２．７ミクロンカラムおよび調節剤としてギ酸アンモニウム（３ｍＭ）を用いて、それ以外は同一条件下で分析した。ＵＶトレースは２２０ｎｍで記録し、質量スペクトルは、ポジティブイオンモードとネガティブイオンモードの両方でＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１４０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ質量分析計を用いて得た。充填済みカラムを用いてＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆでの勾配クロマトグラフィーによって分取的精製を行った。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ６００、５００または４００分光計で記録した。
【０２３４】
中間体１
【化６４】
2016507484.tif 000069
【０２３５】
（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，２−ジチアン−４−オール。冷却器およびオーバーヘッドスターラーを備える２５０ｍＬ三つ口フラスコに、５Ｎ  ＫＯＨ（１００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）、引き続いて２−メチルテトラヒドロフラン８０ｍＬ、（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−１，２−ジチアン−４−オール（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（４．４６ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を装入した。この激しく攪拌した混合物に、シリンジポンプを介して、１２時間の期間にわたって、臭化プロパルギル（９．３８ｇ、７９ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を添加した。周囲温度での攪拌をさらに１２時間継続した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１×１００ｍＬ）、食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および真空中での溶媒の除去によって、粗製生成物１０．４ｇが得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ、メタノール−ジクロロメタン：メタノール０％から５％）によってさらに精製すると純粋な生成物が無色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：４．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｂｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：８１．５（ｂｒ），８０．３，７５．１，７３．４（ｂｒ），５７．２，４０．６（ｂｒ），３７．６（ｂｒ）。
【０２３６】
中間体２
【化６５】
2016507484.tif 000070
【０２３７】
（４Ｓ／Ｒ，５Ｓ／Ｒ）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，２−ジチアン−４−オール。この化合物を、中間体１について記載されるのと類似の手順を用いて、ジチオエリスリトールジスルフィドおよび臭化プロパルギルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：（ｂｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７（ｂｍ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８１．２３，７７．６４，７５．９２（ｂｒ），７０．４３（ｂｒ），６５．４８（ｂｒ），５６．３３（ｂｒ．）
中間体３
【化６６】
2016507484.tif 000071
【０２３８】
（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−１，２−ジチアン−４−オール。この化合物を、中間体１について記載されるのと類似の手順を用いて、ジチオエリスリトールジスルフィドおよび２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：３．９２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：８３．５，７３．５，７１．８，７０．３５，７０．３３，７０．３０，７０．２５，５８．２，６９．３，４０．８，３７．９。
【０２３９】
中間体４
【化６７】
2016507484.tif 000072
【０２４０】
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’−Ｏ−メチル−３’−Ｏ−（４−オキソペンタノイル）ウリジン。５’−ジメトキシトリチル−２’−）−メチルウリジン（２１．２５ｇ、３７．８９ｍｍｏｌ）およびレブリン酸（６．６０ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液を１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（２１．８０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４．６３ｇ、３７．８９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度での攪拌を２４時間継続した。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）、食塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、メタノール−ジクロロメタン：メタノール０％から１０％）によって精製すると、純粋な生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：８．１３（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，（Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，６），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：２０７．１０，１７２．２４，１６３．４６，１５９．０１，１５０．７７，１４８．３７，１４４．９３，１４０．３０，１３５．７１，１３５．５８，１３０．３３，１３０．３０，１２８．２５，１２８．２４，１２７．２９，１１７．６６，１１３．４６，１１３．４４，１０２．３５，８７．５３，８７．０４，８１．６５，８１．３７，７０．５３，６２．４８，５８．５２，５５．２０，３８．６２，３７．６４，２９．１５，２７．８９，２６．４９。ＬＣＭＳ：Ｃ３６Ｈ３８Ｎ２Ｏ１０の計算値６５８．３，実測値６５７．２［Ｍ−Ｈ］−（ｎｅｇａｔｉｖｅ）。
【０２４１】
中間体５
【化６８】
2016507484.tif 000073
【０２４２】
２’−Ｏ−メチル−３’−Ｏ−（４−オキソペンタノイル）ウリジン。５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’−Ｏ−メチル−３’−Ｏ−（４−オキソペンタノイル）ウリジン（中間体４、２．１１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を１−ドデカンチオール（１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびトリクロロ酢酸（１．７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を固体重炭酸ナトリウム３０ｇを用いて中和し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を真空中で約１０ｍＬに濃縮した。これをシリカゲルカラム（８０ｇ、メタノール−ジクロロメタン：メタノール０％から２０％）に充填すると、純粋な生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：９．６（ｓ，１Ｈ），８．６（ｂｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５，６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１２．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：２２９．７８，２０７．３３，１６３．６３，１７２．３８，１６３．６３，１５１．０４，１４０．８３，１１７．６９，１１５．２９，１０２．５７，８７．１９，８３．４６，８１．６３，７１．０３，６１．２０，５８．３８，３７．７１，２９．１５，２７．９４。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ８の計算値３５６．１，実測値３５５．０［Ｍ−Ｈ］−（ｎｅｇａｔｉｖｅ）。
【０２４３】
化合物１
【化６９】
2016507484.tif 000074
【０２４４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［（｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ｝｛［（４Ｓ，５Ｓ）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，２−ジチアン−４−イル］オキシ｝ホスホリル）オキシ］メチル｝−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル４−オキソペンタノエート。５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［（ジプロパン−２−イルアミノ）｛［（４Ｓ／Ｒ，５Ｓ／Ｒ）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，２−ジチアン−４−イル］オキシ｝ホスファニル］−２’−Ｏ−メチルウリジン（１．２１ｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）および２’−Ｏ−メチル−３’−Ｏ−（４−オキソペンタノイル）ウリジン（中間体５、０．５３５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（３×１５０ｍＬ）と共蒸留し、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、５−エチルチオテトラゾール（１９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理した。冷却を外し、反応混合物を周囲温度で９０分間攪拌すると、この時間の後、ＨＰＬＣ分析によって、出発材料の消滅およびＰ（ＩＩＩ）二量体中間体の形成が確認された。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの溶液（デカン中５．５Ｍ、５０μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）および攪拌をさらに３時間継続すると、この時間の後、ＨＰＬＣ分析によって、酸化の完了が確認された。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム１００ｍＬ上に注ぎ、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１×１５０ｍＬ）および食塩水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、所望の生成物が４種の異性体の混合物として得られた。単一異性体を、分取質量誘因（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５ｍｍ、３０×２５０ｍｍ、５０ｍｌ／分、移動相：Ａ＝水  ｗ／３ｍＭギ酸アンモニウム、Ｂ＝ＭｅＣＮ、勾配２６分間でアセトニトリル３０％から７０％）によって得た。
【０２４５】
異性体Ａ１：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：。
【０２４６】
異性体Ａ２：
異性体Ｂ１：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝５．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，５Ｈ），４．２２（ｂｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：２０６．９０，１７２．２０，１６２．９７，１６２．９３，１５９．０６，１５０．６４，１５０．５７，１４４．８１，１４０．２８，１４０．２１，１３５．５９，１３５．５１，１３０．３５，１３０．３１，１２８．２９，１２８．３６，１２７．３５，１１３．４８，１１３．４６，１０２．８２，１０２．２８，８７．７３，８７．４６，８７．０７，８１．７８，８１．７３，８１．６２，８０．８９，８０．５９，８０．５４，７９．７９，７５．８５，７３．９９，７０．３７，６７．５０，６７．３１，６２．３５，５８．５０，５８．３９，５７．２３，５５．１９，３７．８６，２９．１１，２７．８８。ＬＣＭＳ：Ｃ５３Ｈ５９Ｎ４Ｏ１９ＰＳ２の計算値１１５０．３，実測値１１７４．１０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２４７】
異性体Ｂ２：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：９．２０（ｂｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．４Ｈｚ，４Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝．４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｂｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｓ，６Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｂｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｂｔ，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｂｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：２０６．９０，１７２．２２，１６２．９５，１５９．０４，１５０．６２，１４４．８４，１４０．４０，１４０．１６，１３５．６１，１３５．５１，１３０．３８，１３０．３４，１２８．３０，１２８．２５，１２７．３２，１１３．４７，１１３．４５，１０２．７９，１０２．３５，８８．００，８７．１２，８６．８９，８１．９４，８１．８９，８１．５４，８０．８０，８０．４９，８０．４４，７９．８３，７５．７２，７４．６８，７０．３４，６７．１５，６２．３７，５８．４９，５８．４６，５７．３５，５５．１９，３７．６６，２９．１１，２７．８８。ＬＣＭＳ：Ｃ５３Ｈ５９Ｎ４Ｏ１９ＰＳ２の計算値１１５０．３，実測値１１７４．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２４８】
化合物２
【化７０】
2016507484.tif 000075
【０２４９】
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［（２−シアノエトキシ）｛［（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，２−ジチアン−４−イル］オキシ｝ホスホリル］−２’−Ｏ−メチルウリジン。５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［（２−シアノエトキシ）（ジプロパン−２−イルアミノ）ホスファニル］−２’−Ｏ−メチルウリジン（２．７４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，２−ジチアン−４−オール（中間体１、０．６８５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（３×２００ｍＬ）と同時蒸発させて、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。固体チオエチルテトラゾール（０．４７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で１時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（８００μＬ、４．４０ｍｍｏｌ、デカン中５．５Ｍ）の溶液を添加し、攪拌をさらに３時間継続した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム１００ｍＬ上に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、所望の生成物が４種の異性体の混合物として得られた。ＬＣＭＳ：Ｃ４１Ｈ４４Ｎ３Ｏ１２ＰＳ２について計算値８６５．２１、実測値８８８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。３１Ｐ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：−２．４７，−２．６６，−２．７０，−３．０６。
【０２５０】
化合物３
【化７１】
2016507484.tif 000076
【０２５１】
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［（２−シアノエトキシ）｛［（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−｛［１−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メトキシ｝−１，２−ジチアン−４−イル］オキシ｝ホスホリル］−２’−Ｏ−メチルウリジン。５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［（２−シアノエトキシ）｛［（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，２−ジチアン−４−イル］オキシ｝ホスホリル］−２’−Ｏ−メチルウリジン（化合物２、３．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および３−アジド−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．７０４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物中溶液を窒素流で脱気した。固体硫酸銅（ＩＩ）一水和物（１．２３ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、引き続いてアスコルビン酸（１．３７３ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度での攪拌を３時間継続した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、蒸発乾固した（浴温度を３０℃未満に維持）。残渣を水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）との間に不均化した。水相を追加のジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を水（１×１００ｍＬ）、食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（無水硫酸ナトリウム）。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空中で除去すると、所望の生成物が４種の異性体の混合物として得られた。ＬＣＭＳ：Ｃ５０Ｈ４９Ｎ６Ｏ１５ＰＳ２について計算値１０６８．２４、実測値１０９１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。３１Ｐ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：−１．９８，−２．３６，−２．７２，−３．０９。
【０２５２】
化合物４
【化７２】
2016507484.tif 000077
【０２５３】
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［（２−シアノエトキシ）｛［（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−｛［１−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メトキシ｝−１，２−ジチアン−４−イル］オキシ｝ホスホリル］−２’−Ｏ−メチルウリジン（化合物３、４５０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液をトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１２５μＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）で処理した。ＨＰＬＣ分析により、３０分未満で完全な二量体放出が確認された。反応混合物を、質量分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５ｍｍ、３０×２５０ｍｍ、５０ｍｌ／分、移動相：Ａ＝水  ｗ／３ｍＭギ酸アンモニウム、Ｂ＝ＭｅＣＮ、勾配２６分間でアセトニトリル３０％から７０％）によって精製すると、所望の生成物が得られた。その１Ｈ−、１３Ｃ−、ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣスペクトルの分析により、テトラヒドロチオフェン環の存在が確認された。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１０．９３（ｂｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。２．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇａｂｌｅ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１６２．４７，１５６．３２，１５４．６４，１４３．９９，１３６．３４，１３０．９４，１２５．００，１１９．３０，１１４．２８，１１０．３１，１０２．１５，８２．５９，６２．１６，４４．０１，３６．０９，３２．６７。。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値３７７．０５，実測値３７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
［実施例１］
【化７３】
2016507484.tif 000078
【０２５５】
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［（ジプロパン−２−イルアミノ）｛［（４Ｓ／Ｒ，５Ｓ／Ｒ）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，２−ジチアン−４−イル］オキシ｝ホスファニル］−２’−Ｏ−メチルウリジン。５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−２’−Ｏ−メチルウリジン（１．８０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィン（１．７１ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）および１−メチルイミダゾール（１３２ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）を添加した。冷却を外し、反応混合物を周囲温度で９０分間攪拌した。この時間の後、ビス−ジイソプロピルアミノ中間体の形成が完了し、（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，２−ジチアン−４−オール（中間体１、１．２２ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１６時間攪拌し、この時間の後、溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、酢酸エチル−ヘキサン：４５％）によって精製すると、純粋な生成物が無色の粘性液体として得られた。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ５１Ｎ３Ｏ１０ＰＳ２について計算値８７９．３、実測値８８０．４。３１Ｐ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１５０．７０，１４９．８７。
【０２５６】
［実施例２］
【化７４】
2016507484.tif 000079
【０２５７】
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［（ジプロパン−２−イルアミノ）｛［（４Ｓ／Ｒ，５Ｓ／Ｒ）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，２−ジチアン−４−イル］オキシ｝ホスファニル］−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル｝ピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，２−ジチアン−４−オール（中間体１、５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１０．１９ｇ、７９ｍｍｏｌ）、引き続いてビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィン（７．７１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）および１−メチルイミダゾール（１．０８ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。冷却を外し、攪拌を周囲温度で９０分間継続した。この時間の後、ビス−ジイソプロピルアミノＰ（ＩＩＩ）中間体の形成が完了し、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンを添加した。周囲温度での攪拌をさらに１６時間継続し、この時間の後、溶媒を真空中で除去した。油性残渣をカラムクロマトグラフィークロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ、酢酸エチル−ヘキサン：０から３０％）によって精製すると、純粋な生成物が無色の粘性液体として得られた。ＬＣＭＳ：Ｃ４３Ｈ５１ＦＮ３Ｏ９ＰＳ２について計算値８６７．２８、実測値８６８．３。３１Ｐ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１５１．４６，１５０．８１，１５０．６１，１５０．５７。
【０２５８】
ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ３１Ｏ４Ｓｉについて計算値４１１．２、実測値４１１．２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋および４２７．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５９】
［実施例３］
【化７５】
2016507484.tif 000080
【０２６０】
この化合物を、実施例２について記載されているのと同様の手順を用いて、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−２’−デオキシ−２’−Ｏ−メチルウリジンおよび（４Ｓ／Ｒ，５Ｓ／Ｒ）−５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−１，２−ジチアン−４−オールから調製した。ＬＣＭＳ：Ｃ４４Ｈ５４Ｎ３Ｏ１０ＰＳ２について計算値：８７９．３０、実測値８８０．３。３１Ｐ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１５１．９６，１５１．２０。
【０２６１】
［実施例４］
【化７６】
2016507484.tif 000081
【０２６２】
この化合物を、実施例２について記載されているのと同様の手順を用いて、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンおよび（４Ｓ／Ｒ，５Ｓ／Ｒ）−５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−１，２−ジチアン−４−オールから調製した。
【０２６３】
［実施例５］
【化７７】
2016507484.tif 000082
【０２６４】
この化合物を、実施例２について記載されているのと同様の手順を用いて、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−２’−デオキシ−２’−Ｏ−メチルウリジンおよび（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−１，２−ジチアン−４−オールから調製した。３１Ｐ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１５０．０８，１４９．４６。
【０２６５】
［実施例６］
【化７８】
2016507484.tif 000083
【０２６６】
この化合物を、実施例２について記載されているのと同様の手順を用いて、５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンおよび（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−１，２−ジチアン−４−オールから調製した。３１Ｐ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１５０．８１，１５０．６８，１４９．９８，１４９．９３。
【０２６７】
［実施例７］
【化７９】
2016507484.tif 000084
【０２６８】
この化合物を、実施例２について記載されているのと同様の手順を用いて、商業的に入手可能な５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−２’−デオキシ−２’−Ｏ−トリイソプロピルシリルオキシメチルウリジンおよび（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−１，２−ジチアン−４−オールから調製した。
【０２６９】
［実施例８］
【化８０】
2016507484.tif 000085
【０２７０】
この化合物を、実施例２について記載されているのと同様の手順を用いて、商業的に入手可能な５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−２’−デオキシ−２’−Ｏ−トリイソプロピルシリルオキシメチルシチジンおよび（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−１，２−ジチアン−４−オールから調製した。
【０２７１】
［実施例９］
【化８１】
2016507484.tif 000086
【０２７２】
この化合物を、実施例２について記載されているのと同様の手順を用いて、商業的に入手可能な５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−２’−デオキシ−２’−Ｏ−トリイソプロピルシリルオキシメチルシチジンおよび（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−１，２−ジチアン−４−オールから調製した。
【０２７３】
［実施例１０］
【化８２】
2016507484.tif 000087
【０２７４】
この化合物を、実施例２について記載されているのと同様の手順を用いて、商業的に入手可能な５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−２’−デオキシ−２’−Ｏ−トリイソプロピルシリルオキシメチルシチジンおよび（４Ｓ／Ｒ，５Ｒ／Ｓ）−５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−１，２−ジチアン−４−オールから調製した。
【０２７５】
当業者であれば、本発明が目的を実行して、言及されている目標および利点ならびにその中で固有のものを得るよううまく適合されることを容易に認識するだろう。ここで好ましい実施形態を表すものとして、本明細書に記載されている方法および組成物は、代表的なものであり、本発明の範囲に対する限定を意図していない。その中の変更および他の使用が当業者の頭に浮かび、それらは本発明の精神に包含され、特許請求の範囲によって定義される。
【図１】
2016507484.tif 000141
【図２】
2016507484.tif 000142
【図３】
2016507484.tif 000143
【図４】
2016507484.tif 000144
【図５】
2016507484.tif 000145
【図６】
2016507484.tif 000146
【図７】
2016507484.tif 000147
【図８】
2016507484.tif 000148
【図９】
2016507484.tif 000149
【図１０】
2016507484.tif 000150
【図１１】
2016507484.tif 000151
【手続補正書】
【提出日】平成27年8月18日(2015.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2016507484.tif 000152
（式中、
Ｐ（Ｖ）ＬＧは五価リン脱離基であり；
Ｗは
【化２】
2016507484.tif 000153
（Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；
Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつ
Ｙは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；
Ｒ４はＳまたはＯであり、かつＰ（Ｖ）ＬＧと共有結合しており；かつ
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立にハロまたは上記のＲ１である）
である）
を有する化合物。
【請求項２】
Ｐ（Ｖ）ＬＧが核酸を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｔ：
【化３】
2016507484.tif 000154
に示されるようにトランスである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｐ（Ｖ）ＬＧが
【化４】
2016507484.tif 000155
（式中、
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、ＯＢｎ、ＮＨＢｎまたはＺ−Ｑであり、
各Ｚは独立にＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｑは独立にアリール、天然であっても化学修飾されていてもよい任意のヌクレオチド、非ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドであり；かつ
Ｒ１１はＳまたはＯである）
である、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｐ（Ｖ）ＬＧが
【化５】
2016507484.tif 000156
（式中、
Ｒ９はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０はＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、ＯＢｎ、ＮＨＢｎまたはＺ−Ｑであり、ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつＱはアリール、天然であっても化学修飾されていてもよい任意のヌクレオチド、非ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドであり；
Ｒ１１はＳまたはＯであり；
Ｒ１２はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１３はＨ、−ＯＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；かつ
ＢはＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式：
【化６】
2016507484.tif 000157
（式中、
ｎは０〜約１００００の整数であり；
各Ｗ１は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、シアノエチルまたは式ＩによるＷであり、少なくとも１個のＷ１は式ＩのＷであり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１１は独立にＳまたはＯであり；
各Ｒ１２は独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１３はＨ、−ＯＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
各Ｒ１４は独立にＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
各Ｒ１５は独立にＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；
Ｒ１６はＨ、ＯＨまたはキャッピング部分であり；前記キャッピング剤は１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡ、Ｘ−Ｌ−ＹおよびＯ−Ｙ−Ｔから選択され、ＬはリンカーでありかつＴは固体支持体であり；かつ
各Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
を有する、請求項１、３および５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
以下の式：
【化７】
2016507484.tif 000158
（式中、
ｎは１〜約１００００の整数であり；
各Ｗ１は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、シアノエチルまたは式ＩによるＷであり、少なくとも１個のＷ１は式ＩのＷであり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９’はＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１１は独立にＳまたはＯであり；
各Ｒ１２は独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
各Ｒ１４は独立にＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
各Ｒ１５は独立にＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；
Ｒ１６はＨ、ＯＨ、または１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡ、Ｘ−Ｌ−ＹおよびＯ−Ｙ−Ｔから選択されるキャッピング部分であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；
Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつ
Ｙは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；
Ｔは固体支持体であり；かつ
各Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
を有する、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項８】
以下の式：
【化８】
2016507484.tif 000159
（式中、
Ｒ９はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０はＯＨ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルまたはＺ−Ｑであり、各Ｚは独立にＯ、Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ各Ｑは独立に天然であっても化学修飾されていてもよい任意のヌクレオチド、非ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドであり；
Ｒ１１はＳまたはＯであり；
Ｒ１２はＯ、Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２、置換Ｃ１〜６アルキル、ＮＨまたは置換Ｎであり；
Ｒ１３はＨ、−ＯＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；かつ
ＢはＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
を有する、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式：
【化９】
2016507484.tif 000160
（式中、
ｎは０〜約１００００の整数であり；
各Ｗ１は独立にＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキル、シアノエチルまたは式ＩによるＷであり、少なくとも１個のＷ１は式ＩのＷであり；
各Ｒ９およびＲ１０は独立にＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ１１は独立にＳまたはＯであり；
各Ｒ１２は独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１３はＨ、−ＯＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
各Ｒ１４は独立にＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
各Ｒ１５は独立にＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；
Ｒ１６はＨ、ＯＨ、または１個または複数の脱塩基ヌクレオチド、１個または複数の逆方向ヌクレオチド、１個または複数のＰＮＡ、１個または複数のＬＮＡ、Ｘ−Ｌ−ＹおよびＯ−Ｙ−Ｔから選択されるキャッピング部分であり；かつ
各Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
を有する、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが
【化１０】
2016507484.tif 000161
（式中、Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつＹは標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーである）
を含む、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化１１】
2016507484.tif 000162
（式中、
Ｗは
【化１２】
2016507484.tif 000163
（Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；
Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつ
Ｙは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；
Ｒ４はＰと共有結合したＳまたはＯであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立にハロまたは上記のＲ１であり；かつ
各Ｒ９は個々にＣ１〜６アルキルである）
である）
を有する化合物。
【請求項１２】
ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｔ：
【化１３】
2016507484.tif 000164
に示されるようにトランスである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の式：
【化１４】
2016507484.tif 000165
（式中、
Ｒ１はＣ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；かつ
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；
Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつ
Ｙは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーである）
を有する、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＩ：
【化１５】
2016507484.tif 000166
（式中、
Ｗは
【化１６】
2016507484.tif 000167
（Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；
Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつ
Ｙは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；
Ｒ４はＰに共有結合したＳまたはＯであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立にハロまたは上記のＲ１であり；
各Ｒ９は個々にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１３はＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；かつ
ＢはＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である）
を有する化合物。
【請求項１５】
ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｔ：
【化１７】
2016507484.tif 000168
に示されるようにトランスである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の式：
【化１８】
2016507484.tif 000169
を有する、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＶ：
【化１９】
2016507484.tif 000170
（式中、
Ｗは
【化２０】
2016507484.tif 000171
（Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルまたはＸ−Ｌ−Ｙであり；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルキニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、グアニジニル、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、アリールＣ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｏ−プロパルギル、Ｓ−プロパルギル、Ｏ−アリル、Ｓ−アリルであり；
Ｌは存在していてもよいリンカーであり；かつ
Ｙは存在していてもよい標的化剤、リガンドおよび／またはポリマーであり；
Ｒ４はＰに共有結合したＳまたはＯであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立にハロまたは上記のＲ１であり；
各Ｒ９は個々にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２はＯ、Ｓ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２、置換Ｃ１〜６アルキル、ＮＨまたは置換Ｎであり；
Ｒ１３はＨ、−Ｏ−トリチル、置換Ｏ−トリチル、−Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｏ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、置換Ｓ−ピキシル（９−フェニルキサンテニル）、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６アルケニル、１個または複数の水酸基で置換されたＣ１〜６アルケニル、１個または複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルケニル、ホスフェート基、ホスホジエステルまたは−ＯＲ１５であり；
Ｒ１４はＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
Ｒ１５はＨ、トリイソプロピルシリルＯＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＯＣＨ２−、トリエチルシリルＯＣＨ２−、トリメチルシリルエチルＯＣＨ２−、トリイソプロピルシリル−、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、トリメチルシリルエチル−、トリエチルシリル−、置換されていてもよいトリメチルシリル−および置換されていてもよいトリメチルシリルＯＣＨ２−であり；かつ
Ｂは独立にＨ、ピリミジン塩基、プリン塩基、複素環塩基、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、チミン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、イソグアニン、２−アミノアデノシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、フェニル、ナフチル、３−ニトロピロール、５−ニトロインドール、ネブラリン、ピリドン、ピリジノン、ジフルロトリルまたは適切な保護基を有するもしくは有さない任意の他の天然もしくは非天然塩基である）
である）
を有する化合物。
【請求項１８】
ＷのＲ１およびＲ４が式Ｗｔ：
【化２１】
2016507484.tif 000172
に示されるようにトランスである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の式：
【化２２】
2016507484.tif 000173
を有する、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが存在する場合、Ｙが１個または複数のＮ−アセチルガラクトサミン部分を含む、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが存在する場合、Ｙが１個または複数の葉酸部分を含む、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが存在する場合、Ｙが１個または複数のペプチド部分を含む、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌがアルキル、カルボニル、アミド、ホスフェート、ホスフェートエステル、ホスホロアミデート、チオホスフェートエステル、ジスルフィドまたはポリアルキレングリコール結合を含むリンカーである、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
【請求項２５】
治療を必要とする患者のウイルス感染症を治療するための医薬品を製造するための、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用であって、
前記ウイルス感染症が、ＨＣＶ、ＨＢＶ、ＨＰＶ、ＨＳＶまたはＨＩＶ感染症である使用。
【請求項２６】
治療を必要とする患者のがんを治療するための医薬品を製造するための、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用であって、
前記がんが、胆道がん、膀胱がん、移行上皮癌、尿路上皮癌、骨肉腫、脳がん、神経膠腫、星状細胞腫、乳癌、化生性癌、子宮頸がん、子宮頸部扁平上皮癌、直腸がん、結腸直腸癌、結腸がん、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ）、子宮内膜癌、子宮内膜間質肉腫、食道がん、食道扁平上皮癌、食道腺癌、眼内黒色腫、ブドウ膜黒色腫、胆嚢癌、胆嚢腺癌、腎細胞癌、腎明細胞癌、移行上皮癌、尿路上皮癌、ウィルムス腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、肝がん、肝癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨随種、上咽頭癌（ＮＰＣ）、神経芽細胞腫、中咽頭癌、口腔扁平上皮癌、卵巣癌、膵癌、膵管腺癌、偽乳頭状新生物、腺房細胞癌、前立腺がん、前立腺腺癌、皮膚がん、黒色腫、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、小腸癌、胃がん、胃癌、消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ）、子宮がんまたは子宮肉腫である、使用。
【手続補正書】
【提出日】平成27年11月17日(2015.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2016507484000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成27年12月10日(2015.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
複数のプロドラッグ組込みを含有する二重鎖のインビトロ細胞効力を、Ｈｅｐａ１−６細胞を用いて評価した（ＩＣ５０、２４時間）。それぞれのインビボ活性をマウスでの１および５ｍｐｋの皮下注射によって評価し、標的ＲＮＡの分解（ＫＤ、「ノックダウン」％）を７２時間後に測定した。データを表２（１〜５の組込み）および表３（６〜１０の組込み）に要約する。
【表２】
2016507484.tif 000174
【表３】
2016507484.tif 000175
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図６】
2016507484.tif 000176
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図８】
2016507484.tif 000177
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０】
2016507484.tif 000178
【国際調査報告】
2016507484.tif 000179
2016507484.tif 000180