(57)【要約】本開示は、インターフェロンと、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ニトロイミダゾールからなる群から選択される少なくとも１種類の治療薬と、を含む吸入可能な医薬組成物による結核及び／又は多剤耐性結核の治療に関する。また、本開示は、インターフェロンと、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ニトロイミダゾールからなる群から選択される少なくとも１種類の治療薬と、を含む吸入可能な医薬組成物に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的許容量のインターフェロンと、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ニトロイミダゾールからなる群から選択される少なくとも１種類の他の治療薬とを含む組成物を吸入によって対象患者に投与することを含み、
前記組成物が同時投与または逐次投与されることを特徴とする結核の治療方法。
【請求項２】
前記治療薬は逐次投与される請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記インターフェロンはインターフェロンγである請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記フルオロキノロンはレボフロキサシンである請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記アミノグリコシドはアミカシンである請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記ニトロイミダゾールはメトロニダゾールである請求項１記載の方法。
【請求項７】
インターフェロンγと、レボフロキサシンと、アミカシンと、メトロニダゾールとを含む前記組成物を投与することを含む請求項１記載の方法。
【請求項８】
噴霧３又は５ｍＬあたり約６００〜約１２５０ｍｇの量で配合されたアミカシンと、噴霧３又は５ｍＬあたり約３００〜約１２５０ｍｇの量で配合されたレボフロキサシンと、噴霧３又は５ｍＬあたり約１５０〜約２５０ｍｇの量で配合されたメトロニダゾールと、噴霧３又は５ｍＬあたり約０．０３〜約１６５ｍｃｇの量で配合されたインターフェロンとを含む前記組成物を投与することを含む請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記結核は、多剤耐性結核である請求項１記載の方法。
【請求項１０】
薬学的許容量のインターフェロンと、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ニトロイミダゾールからなる群から選択される少なくとも１種類の他の治療薬とを含む組成物を吸入によって対象患者に投与することを含み、
前記組成物は、同時投与又は逐次投与されることを特徴とするマイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（ＭＡＣ）症の治療方法。
【請求項１１】
薬学的許容量のインターフェロンと、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ニトロイミダゾールからなる群から選択される少なくとも１種類の他の治療薬とを含む組成物を吸入によって対象患者に投与することを含み、
前記組成物は、同時投与又は逐次投与されることを特徴とする人工呼吸器関連肺炎の治療方法。
【請求項１２】
インターフェロンと、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ニトロイミダゾールからなる群から選択される少なくとも１種類の他の治療薬とを含み、
ｐＨが約２〜約８であり、浸透圧が約２００〜約８００ｍＯｓｍであることを特徴とする吸入可能な医薬組成物。
【請求項１３】
前記インターフェロンはインターフェロンγである請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記フルオロキノロンはレボフロキサシンである請求項１２記載の組成物。
【請求項１５】
前記アミノグリコシドはアミカシンである請求項１２記載の組成物。
【請求項１６】
前記ニトロイミダゾールはメトロニダゾールである請求項１２記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、インターフェロンγと、レボフロキサシンと、アミカシンと、メトロニダゾールとを含む請求項１２記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、噴霧３又は５ｍＬあたり約６００〜約１２５０ｍｇの量で配合されたアミカシンと、噴霧３又は５ｍＬあたり約３００〜約１２５０ｍｇの量で配合されたレボフロキサシンと、噴霧３又は５ｍＬあたり約１５０〜約２５０ｍｇの量で配合されたメトロニダゾールと、噴霧３又は５ｍＬあたり約０．０３〜約１６５ｍｃｇの量で配合されたインターフェロンを含む請求項１２記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物のｐＨは２〜６である請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物は、界面活性剤で強化されている請求項１２記載の組成物。
【請求項２１】
前記界面活性剤は、ソルビタントリオレエート、大豆レシチン、レシチン、オレイン酸、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
フルオロキノロン、アミノグリコシド、ニトロイミダゾールからなる群から選択される少なくとも１種類の治療薬を含み、
ｐＨが約２〜約８であり、浸透圧が約２００〜約８００ｍＯｓｍであることを特徴とする吸入可能な医薬組成物。
【請求項２３】
前記フルオロキノロンはレボフロキサシンであり、前記アミノグリコシドはアミカシンであり、前記ニトロイミダゾールはメトロニダゾールである請求項２２記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、参照によりその内容が本明細書に組み込まれる２０１３年１０月３０日出願の米国特許仮出願番号第６１／８９７,８１５号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本開示は、結核（「ＴＢ」）、多剤耐性結核（「ＭＤＲ−ＴＢ」）、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス症（「ＭＡＣ」）、非結核マイコバクテリア（「ＮＴＭ」）肺感染症、迅速発育抗酸菌（「ＲＧＭ」）（例えば、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ（カンサシー菌）、及び、人工呼吸器関連肺炎などの院内感染を含む肺感染症治療のための吸入式免疫化学療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
１９９３年に、世界保健機関（ＷＨＯ）により世界結核緊急事態宣言が出された。およそ２０年後の現在まで、表明されたミレニアム開発目標に対する進展があったにもかかわらず、疾病に関連する統計データはいまだに驚くべきものである。全世界で約２０億人（世界人口の約３分の１を占める）が潜在的に当該疾病に感染し（ＬＴＢＩ：潜在性結核感染症）、そのうちの約１０パーセントが活動性感染症を発症することが予想されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
薬剤耐性を持つヒト型結核菌（Ｍｔｂ）の出現の背景にある原因は複雑であるが、合理的な投薬計画を選択し、感染部位（肺組織）において最適な抗生物質濃度を実現することで、早期殺菌効果を促進し、薬剤耐性Ｍｔｂ菌の生存率、突然変異率及び出現率を低減することができる。とはいえ、発展しつつあるＭＤＲ−ＴＢの治療プロトコル（注射用アミノグリコシド系抗生物質や経口投与用フルオロキノロンなど）の「主要な」薬剤の多くは、薬物動態分布に起因して、ターゲットとなる肺組織での浸透率が低く、濃度レベルも最適ではないことが多い。更に、大量投与での全身血漿曝露に伴う毒性が極めて高いため、肺で十分な殺菌濃度を実現するために、単純用量漸増法を実施することはできない。
【０００５】
ＷＨＯによれば、世界の疾病負担は、新たにＴＢと診断されたケースが２０１１年だけで８７０万件にも上る。ＭＤＲ−ＴＢならびに完全に薬物耐性の可能性がある結核の出現は、ＴＢが人類存続の脅威となるまで急速に発展する可能性を示唆している。
【０００６】
ＴＢ及びＭＤＲ−ＴＢの治療は効果がないことが多い。感染部位におけるバイオアベイラビリティが限られ、経口摂取による毒性プロファイルが高い既存の薬剤プロトコルでは、患者が免疫障害を発症するからである。
【０００７】
肺への浸透不良や結核治療に伴う毒性問題を改善する見込みのある方法の１つとして、吸入法による医薬組成物の送達がある。
【０００８】
このため、とりわけ、感染した肺組織への薬効が高く、循環血液中薬物濃度が低いため低毒性となりうる効果的な吸入式ＭＤＲ−ＴＢ治療が求められている。上記の目的を達成するために、投与経路を経口又は非経口から、吸入送達（肺への直接送達）へと切り替える必要がある。吸入送達によれば、既存の治療法を効果的に「転用」して、大幅に安全性と有効性を高めつつ、既存の治療法に伴う薬物動態的、薬力学的かつ毒性的な制約を回避することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
薬学的許容量のインターフェロンと、フルオロキノロン類、アミノグリコシド類、ニトロイミダゾール類からなる群から選択される少なくとも１種類の他の治療薬とを吸入によって対象患者に投与することを含み、組成物は、同時投与されても逐次投与されてもよいことを特徴とする結核の治療方法。
【００１０】
インターフェロンと、フルオロキノロン類、アミノグリコシド類、ニトロイミダゾール類からなる群から選択される少なくとも１種類の他の治療薬とを含み、ｐＨが約２〜約８であり、浸透圧が約２００〜約８００ｍＯｓｍであることを特徴とする吸入可能な医薬組成物。
【００１１】
フルオロキノロン類、アミノグリコシド類、ニトロイミダゾール類からなる群から選択される少なくとも１種類の治療薬を含み、ｐＨが約２〜約８であり、浸透圧が約２００〜約８００ｍＯｓｍであることを特徴とする吸入可能な医薬組成物。
【００１２】
本発明の目的は、ＴＢ、特に、ＭＤＲ−ＴＢ、ＭＡＣ、ＮＴＭ肺感染症、ＲＧＭ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、及び人工呼吸器関連肺炎の治療に効果的な治療製剤の吸入送達を提供することにある。
【００１３】
当業者には明らかな上記の目的及び他の目的は、エアロゾル化した治療薬を投与することによって達成された。
【００１４】
治療薬は、免疫調節薬と、ＴＢに対して活性を有し他の肺感染症にも適した化学療法剤とを含む。治療薬は、個別投与でも、逐次投与でも、同時投与でもよい。
【００１５】
１回の逐次投与又は同時投与は、インターフェロンγ−１ｂと、アミカシンと、レボフロキサシンと、メトロニダゾールとを含む。
【００１６】
エアロゾル送達では肺に送達された薬剤の局所濃度が全身投与で達成可能なレベルより大幅に高く、ＴＢ患者体では、エアロゾル経路の方が同量又は低量の経口又は注射による送達よりも、肺における薬剤濃度を高くすることができ、より効果的であることが証明されている。更に、活動性肺結核患者では、吸入されたＩＦＮ−γ−１ｂが、ＩＦＮ−γ−１ｂ特異的転写因子の細胞内シグナル伝達を誘発し、抗結核治療に対する臨床反応が改善されることが示されている。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、メトロニダゾール吸入液剤（８ｍｇ／ｍＬ）に対する次世代インパクタ（ＮＧＩ）試験を示すグラフである。
【図２】図２は、アミカシン吸入液剤（２００ｍｇ／ｍＬ）に対する次世代インパクタ（ＮＧＩ）試験を示すグラフである。
【図３】図３は、レボフロキサシン吸入液剤（２５０ｍｇ／ｍＬ）に対する次世代インパクタ（ＮＧＩ）試験を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示における「化合物」、「医薬」又は「薬剤」という用語は、その互変異性体、立体異性体及びこれらの混合物とその塩類、特に、薬学的に許容されるそれらの塩類、その互変異性体、立体異性体及び塩類の溶媒和物や水和物をはじめとする当該化合物の溶媒和物や水和物を含む。
【００１９】
「治療する」、「治療」及び「治療の」という用語は、健康回復に効果的な、即ち、根治及び／又は緩和治療を包含する。従って、「治療」及び「治療している」という用語は、既に症状が発症した、特に、明確に発現した患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特異的な適応症の症状を緩和するための対症療法であっても、適応症の疾患を改善する或は部分的に改善する又は病気の進行を止める或は遅らせるための原因治療であってもよい。このように、本発明の組成物及び方法は、例えば、一定期間の又は長期にわたった治療処置にも使用してもよい。
【００２０】
「予防」という用語は、予防治療を含む。「予防」という用語は、まだ症状が発症していない又は症状発症のリスクがある患者を治療し、そのリスクを低減することを含む。
【００２１】
本開示で治療が必要な患者という場合、主に哺乳動物、特に人間に対する治療に関するものである。
【００２２】
「治療有効量」又は「薬学的有効量」は、本発明が開示するように、１種類の化合物又は複数の化合物の治療効果を有する量を意味する。治療に有用な本開示の化合物の投与量は、治療有効量である。従って、本明細書で用いられる治療有効量とは、臨床試験結果及び／又は感染モデル動物の研究によって導き出された、所望の治療効果を発揮する化合物の量を意味する。特定の実施形態では、化合物は所定の投与量で投与されるため、投与された量が治療有効量となる。この量と化合物の量は、当業者が慣例的に決定することができるものであり、特定の微生物株が関わっているなどのいくつかの要因によって異なるものである。更に、この量は、患者の身長、体重、性別、年齢及び病歴に依存する。予防的治療では、治療有効量は、微生物感染の予防に有効な量である。
【００２３】
「治療効果」は、感染症の１種類以上の症状をある程度緩和することであり、ある程度の感染の治癒を含む。「治癒」とは、活動性感染症の症状が除去されることを意味するものであり、感染患者体内の過剰な生菌数を従来の測定による検出の閾値又はそれ以下までにして完全又は実質的に除去することを含む。しかし、治癒が得られた後でも、急性又は慢性感染症による一定の長期間の又は永続的な影響（過度の組織損傷など）がある場合もある。本明細書で使用される「治療効果」は、宿主の細菌負荷の統計的に有意な減少、耐性出現、肺機能、又は、人間での臨床結果又は動物試験から判断される感染症状又は機能状態の改善として定義される。
【００２４】
本明細書で使用される「投薬治療した」又は「投薬治療」又は「投薬治療する」という用語は、特に明記しない限り、（ｉ）特定の疾患又は病気の予防を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患又は病気の１種類以上の症状の減弱、改善又は解消、又は、（ｉｉｉ）本明細書に記載する特定の疾患又は病気の１種類以上の症状の発現を予防又は遅らせることを指す。
【００２５】
特に記載がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体にわたって、所与の化学式又は化学名は、互変異性体、全ての立体、光学及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、及び、そのラセミ体、並びに、異なる割合の複数の鏡像異性体からなる混合物、複数のジアステレオマーの混合物、又は、かかる異性体及び鏡像異性体が含まれた前述の形態のいずれかの混合物、並びに、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物など、薬学的に許容されるそれらの塩類、組成物の塩の溶媒和物をはじめとするその塩類を包含するものとする。
【００２６】
「薬学的に許容される」という語句は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を示すことなく人間及び動物の組織と接触した使用に適し、妥当なベネフィット・リスク比に応じた化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために本明細書で使用される。
【００２７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的な効果と特性を保つ塩類を指すものであり、生物学的及びその他の意味で望ましからざるものではない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基あるいはこれに類似した基の存在により、酸性塩及び／又は塩基塩を形成してもよい。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成してもよい。塩類を得ることができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩類を得ることができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、ナフトエ酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモ（エンボン）酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、酒石酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成してもよい。塩類を得ることができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ、特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。塩類を得ることができる有機塩基としては、例えば、第１級、第２級及び第３級アミンや、天然置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂をはじめとする置換アミンなどが挙げられ、特に、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、ベネタミン、Ｎ−メチルグルカミン及びエタノールアミンなどが挙げられる。他の酸としては、ドデシル硫酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸及びサッカリンが挙げられる。
【００２８】
「投与」又は「投与する」という用語は、哺乳動物に医薬組成物を、例えば、吸入で、投与する方法を意味する。投与方法は、様々な要因に応じて、例えば、医薬組成物の成分、細菌感染した可能性のある又は実際に感染した、例えば肺などの部位、関連する病原菌、実際の細菌感染症の重症度に応じて変えることができる。
【００２９】
「担体」又は「賦形剤」は、化合物の投与を容易にするため、例えば、化合物の溶解度を高めるために使用される化合物又は物質である。共溶媒としては、例えば、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール１０００が挙げられる。界面活性剤／潤滑剤としては、例えば、ソルビタントリオレエート、大豆レシチン、レシチン、オレイン酸、ステアリン酸マグネシウム及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。担体粒子としては、例えば、ラクトース、マンニトール及びデキストロースが挙げられる。防腐剤／酸化防止剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、チモール、アスコルビン酸、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム及びエチレンジアミン四酢酸が挙げられる。緩衝剤／等張化剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、トロメタミン、アンモニア、塩化水素、硫酸、亜硝酸、クエン酸、塩化カルシウム及び炭酸カルシウムが挙げられる。これら及び他のこのような化合物は、例えば、ニュージャージー州ラーウェイ所在のメルク社（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ）のＴＨＥ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘの文献に記載されている。医薬組成物中の様々な成分の含有に関する留意事項が、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＧｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（編）（１９９０）：Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ社出版の「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第８版に記載されている。吸入製剤の医薬品として許容できると考えられる担体及び賦形剤は、米国国民医薬品集に記載され、吸入製剤としての使用が許容できる賦形剤に関する米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のデータベースにリストされた物質のサブセットである。
【００３０】
「微生物感染」という用語は、宿主生物における望ましくない病原性細菌の増殖又は侵入を指す。これは、哺乳動物又は他の生物の体内あるいは体表上、例えば、肺の内部に通常存在する微生物の過剰増殖を含む。より一般的に言えば、微生物感染とは、微生物個体群の存在が哺乳動物宿主に害を与えるあらゆる状態ということができる。このように、過剰な数の微生物個体群が哺乳動物の体内あるいは体表上に存在する場合、又は、微生物個体群の存在により哺乳動物の細胞又は他の組織が損傷される場合が、微生物感染である。
【００３１】
「化学療法剤」という用語は、ウイルス、バクテリア又は他の微生物などに対して選択的に毒性を示し、疾病の治療に使用することができる化合物を指す。
【００３２】
「逐次」という用語は、複数回に分けて２種類以上の治療薬を投与することを指す。治療薬は、どのような順序で投与してもよい。薬剤が合わせて処方されていない限り、逐次投与されるものとみなされる。一実施形態では、２種類以上の治療薬が２４時間以内に投与される場合、逐次投与とみなされる。別の実施形態では、２種類以上の治療薬を２４時間以内に投与してもよい。別の実施形態では、２種類以上の治療薬を１２時間以内に投与してもよい。別の実施形態では、２種類以上の治療薬を６時間以内に投与してもよい。別の実施形態では、２種類以上の治療薬を３時間以内に投与してもよい。一実施形態では、複数の治療薬が、次々と直ちに投与される。別の実施形態では、複数の治療薬が、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２１時間又は約２４時間の投与間隔で各治療薬が投与される。例えば、一実施形態では、インターフェロン、アミカシン、レボフロキサシン及びメトロニダゾールの別個の製剤の全てを、２４時間以内に投与することができ、これは逐次投与とみなされる。
【００３３】
本開示は、ＴＢに対して活性を有する少なくとも１種類の化学療法剤とのエアロゾル化用薬学的化合物とともに少なくとも１種類の免疫調節薬に関する。免疫調節薬は、免疫応答を誘発、増強又は抑制することによって疾病を治療することができる活性薬剤である。
【００３４】
免疫調節薬は、当技術分野で知られている。免疫調節薬の非限定的な例としては、ＩＬ−２、ＩＬ−７及びＩＬ−１２などのインターロイキン、インターフェロン（「ＩＦＮ」）、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−ε、ＩＦＮ−κ、ＩＦＮ−ω、ＩＦＮ−γ及びＩＦＮ−γ−１ｂなどのサイトカイン、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６及びＣＸＣＬ７などのケモカイン、並びに、シトシン−リン酸−グアノシン、オリゴデオキシヌクレオチド及びグルカンが挙げられる。一実施形態では、免疫調節薬はＩＦＮ−γである。別の実施形態では、免疫調節薬はＩＦＮ−γ−１ｂである。
【００３５】
ＴＢに対して活性を有する化学療法剤の非限定的な例としては、カナマイシンＡ、アミカシン、トブラマイシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ネオマイシンＢ、ネオマイシンＣ、パロモマイシン及びストレプトマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、シノキサシン、オキソリン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、パーフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、シタフロキサシン、プルリフロキサシン、デラフロキサシン、ＪＮＪ−Ｑ２、ネモフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エンロフロキサシン、イバフロキサシン、マルボフロキサシン、オルビフロキサシン、サラフロキサシン及びトロバフロキサシンなどのフルオロキノロン、及び、メトロニダゾール、チニダゾール及びニモラゾールなどのニトロイミダゾール系抗生物質が挙げられる。一実施形態では、アミノグリコシド系抗生物質はアミカシンである。一実施形態では、フルオロキノロンは、レボフロキサシン及びモキシフロキサシンから選択される。一実施形態では、ニトロイミダゾール系抗生物質はメトロニダゾールである。
【００３６】
一実施形態では、薬品治療は、１種類の免疫調節薬と１種類の化学療法剤を逐次又は同時で投与することを含む。別の実施形態では、薬品治療は、１種類の免疫調節薬と２種類の化学療法剤を含む。更に別の実施形態では、薬品治療は、１種類の免疫調節薬と３種類の化学療法剤を含む。更に別の実施形態では、薬品治療は、１種類の免疫調節薬と４種類以上の化学療法剤を含む。一実施形態では、免疫調節薬はＩＦＮである。一実施形態では、化学療法剤は、アミカシン、レボフロキサシン又はメトロニダゾールであってもよい。
【００３７】
一実施形態では、薬品治療は、１種類以上の化学療法剤を個別、逐次又は同時に投与することを含む。別の実施形態では、薬品治療は、２種類以上の化学療法剤を個別、逐次又は同時に投与することを含む。別の実施形態では、薬品治療は、３種類以上の化学療法剤を個別、逐次又は同時に投与することを含む。別の実施形態では、薬品治療は、４種類以上の化学療法剤を個別、逐次又は同時に投与することを含む。一実施形態では、化学療法剤は、アミカシン、レボフロキサシン又はメトロニダゾールであってもよい。
【００３８】
一実施形態では、薬品治療は、免疫調節薬、例えばＩＦＮと、アミノグリコシド、例えばアミカシンを含む。別の実施形態では、薬品治療は、免疫調節薬、例えばＩＦＮを含む。別の実施形態では、薬品治療は、フルオロキノロン、例えばレボフロキサシンを含む。別の実施形態では、薬品治療は、アミノグリコシド、例えばアミカシンを含む。別の実施形態では、薬品治療は、ニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾールを含む。別の実施形態では、薬品治療は、アミノグリコシド、例えばアミカシンと、フルオロキノロン、例えばレボフロキサシンを含む。別の実施形態では、薬品治療は、ニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾールと、フルオロキノロン、例えばレボフロキサシンを含む。別の実施形態では、薬品治療は、アミノグリコシド、例えばアミカシンと、ニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾールを含む。別の実施形態では、薬品治療は、アミノグリコシド、例えばアミカシンと、ニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾールと、フルオロキノロン、例えばレボフロキサシンを含む。別の実施形態では、薬品治療は、免疫調節薬、例えばＩＦＮと、フルオロキノロン、例えばレボフロキサシンを含む。別の実施形態では、薬品治療は、免疫調節薬、例えばＩＦＮと、ニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾールを含む。別の実施形態では、薬品治療は、免疫調節薬、例えばＩＦＮと、アミカシンと、フルオロキノロン、例えばレボフロキサシンを含む。別の実施形態では、薬品治療は、免疫調節薬、例えばＩＦＮと、アミカシンと、ニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾールを含む。別の実施形態では、薬品治療は、免疫調節薬、例えばＩＦＮと、ニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾールと、フルオロキノロン、例えばレボフロキサシンを含む。別の実施形態では、薬品治療は、免疫調節薬、例えばＩＦＮと、アミノグリコシド、例えばアミカシンと、ニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾールと、フルオロキノロン、例えばレボフロキサシンを含む。一実施形態では、上記の組み合わせの化合物を、同時に又は逐次に投与してもよい。
【００３９】
一実施形態では、免疫調節薬とアミノグリコシドの比率は、約ＸＸ対約ＸＸである。一実施形態では、免疫調節薬とフルオロキノロンの比率は、約ＸＸ対約ＸＸである。一実施形態では、免疫調節薬とニトロイミダゾールの比率は、約ＸＸ対約ＸＸである。一実施形態では、ニトロイミダゾールとアミノグリコシドの比率は、約ＸＸ対約ＸＸである。一実施形態では、フルオロキノロンとアミノグリコシドの比率は、約ＸＸ対約ＸＸである。一実施形態では、フルオロキノロンとニトロイミダゾールの比率は、約ＸＸ対約ＸＸである。
【００４０】
本開示では、薬品治療の一部を吸入により投与し、組み合わせの一部を他の手段、例えば経口又は非経口で投与してもよいと想定している。ただし、一実施形態では、化学製剤の成分は、免疫調節薬、例えばＩＦＮと、少なくとも１種類の化学療法剤、例えばアミカシン、レボフロキサシン、メトロニダゾールなどのうちの少なくとも１種類が製剤全体にわたって均一に分布するように、密に混合されている。別の実施形態では、各治療薬は別々に調合され、個別に、あるいは、１種類以上の治療薬と共に逐次投与される。
【００４１】
一実施形態では、薬品治療は、ＩＦＮ−γ−１ｂと、アミカシンと、レボフロキサシンと、メトロニダゾールを含む。
【００４２】
いくつかの実施形態は、ＩＦＮなどの免疫調節薬とフルオロキノロンをともに含む組成物を含み、フルオロキノロンの肺での効能が改善され、肺のＡＵＣ（血中濃度）の増加は、フルオロキノロンを経口又は非経口投与で送達したときよりも、フルオロキノロンの肺での効能が改善していることを示している。いくつかの実施形態では、この増加は、少なくとも約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約７５％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、２５０％以上、約３００％以上及び約５００％以上であってもよく、この増加は、例えば、経口又は非経口で送達される組成物、及び／又は、一定の割合で及び／又は一定の吸引送達の投与量で肺に送達される組成物と相関性を有してもよい。いくつかの実施形態の方法では、肺ＡＵＣが約４００ｍｇ／Ｌ、約５００ｍｇ／Ｌ、約６００ｍｇ／Ｌ、約７００ｍｇ／Ｌ、約８００ｍｇ／Ｌ、約９００ｍｇ／Ｌ、約１０００ｍｇ／Ｌ、約１１００ｍｇ／Ｌ、約１２００ｍｇ／Ｌ、約１３００ｍｇ／Ｌ、約１４００ｍｇ／Ｌ、約１５００ｍｇ／Ｌ、約１６００ｍｇ／Ｌ、約１７００ｍｇ／Ｌ、約１８００ｍｇ／Ｌ、約１９００ｍｇ／Ｌ、約２０００ｍｇ／Ｌ、約２１００ｍｇ／Ｌ、約２２００ｍｇ／Ｌ、約２３００ｍｇ／Ｌ、約２４００ｍｇ／Ｌ、約２５００ｍｇ／Ｌ、約２６００ｍｇ／Ｌ、約２７００ｍｇ／Ｌ、約２８００ｍｇ／Ｌ、約２９００ｍｇ／Ｌ、約３０００ｍｇ／Ｌ、約３１００ｍｇ／Ｌ、約３２００ｍｇ／Ｌ、約３３００ｍｇ／Ｌ、約３４００ｍｇ／Ｌ、約３５００ｍｇ／Ｌ、約３６００ｍｇ／Ｌ、約３７００ｍｇ／Ｌ、約３８００ｍｇ／Ｌ、約３９００ｍｇ／Ｌ、約４０００ｍｇ／Ｌ、約４１００ｍｇ／Ｌ、約４２００ｍｇ／Ｌ、約４３００ｍｇ／Ｌ、約４４００ｍｇ／Ｌ及び約４５００ｍｇ／Ｌよりも高く、フルオロキノロンの肺での効能改善が達成されていることを示している。この増加は、例えば、気管支分泌物、全肺組織のホモジネート又は唾液から測定してもよい。
【００４３】
いくつかの実施形態は、ＩＦＮなどの免疫調節薬とアミノグリコシドをともに含む組成物を含み、アミノグリコシドの肺での効能は改善され、肺のＡＵＣの増加は、アミノグリコシドを経口又は非経口投与で送達するときよりも、アミノグリコシドの肺での効能が改善していることを示している。いくつかの実施形態では、この増加は、少なくとも約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約７５％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、約２５０％以上、約３００％以上及び約５００％以上としてもよく、この増加は、例えば、経口又は非経口で送達される組成物、及び／又は、一定の割合で及び／又は一定の吸引送達の投与量で肺に送達される組成物と相関性を有してもよい。いくつかの実施形態の方法では、肺ＡＵＣが約４００ｍｇ／Ｌ、約５００ｍｇ／Ｌ、約６００ｍｇ／Ｌ、約７００ｍｇ／Ｌ、約８００ｍｇ／Ｌ、約９００ｍｇ／Ｌ、約１０００ｍｇ／Ｌ、約１１００ｍｇ／Ｌ、約１２００ｍｇ／Ｌ、約１３００ｍｇ／Ｌ、約１４００ｍｇ／Ｌ、約１５００ｍｇ／Ｌ、約１６００ｍｇ／Ｌ、約１７００ｍｇ／Ｌ、約１８００ｍｇ／Ｌ、約１９００ｍｇ／Ｌ、約２０００ｍｇ／Ｌ、約２１００ｍｇ／Ｌ、約２２００ｍｇ／Ｌ、約２３００ｍｇ／Ｌ、約２４００ｍｇ／Ｌ、約２５００ｍｇ／Ｌ、約２６００ｍｇ／Ｌ、約２７００ｍｇ／Ｌ、約２８００ｍｇ／Ｌ、約２９００ｍｇ／Ｌ、約３０００ｍｇ／Ｌ、約３１００ｍｇ／Ｌ、約３２００ｍｇ／Ｌ、約３３００ｍｇ／Ｌ、約３４００ｍｇ／Ｌ、約３５００ｍｇ／Ｌ、約３６００ｍｇ／Ｌ、約３７００ｍｇ／Ｌ、約３８００ｍｇ／Ｌ、約３９００ｍｇ／Ｌ、約４０００ｍｇ／Ｌ、約４１００ｍｇ／Ｌ、約４２００ｍｇ／Ｌ、約４３００ｍｇ／Ｌ、約４４００ｍｇ／Ｌ及び約４５００ｍｇ／Ｌよりも高く、アミノグリコシドの肺での効能改善が達成されていることを示している。この増加は、例えば、気管支分泌物、全肺組織のホモジネート又は唾液から測定してもよい。
【００４４】
いくつかの実施形態は、ＩＦＮなどの免疫調節薬とニトロイミダゾールをともに含む組成物を含み、ニトロイミダゾールの肺での効能は改善され、肺のＡＵＣの増加は、ニトロイミダゾールを経口又は非経口の投与で送達したときよりも、ニトロイミダゾールの肺での効能が改善していることを示している。いくつかの実施形態では、この増加は、少なくとも約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約７５％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、２５０％以上、約３００％以上及び約５００％以上としてもよく、この増加は、例えば、経口又は非経口で送達される組成物、及び／又は、一定の割合で及び／又は一定の吸引送達の投与量で肺に送達される組成物と相関性を有してもよい。いくつかの実施形態の方法では、肺ＡＵＣが約４００ｍｇ／Ｌ、約５００ｍｇ／Ｌ、約６００ｍｇ／Ｌ、約７００ｍｇ／Ｌ、約８００ｍｇ／Ｌ、約９００ｍｇ／Ｌ、約１０００ｍｇ／Ｌ、約１１００ｍｇ／Ｌ、約１２００ｍｇ／Ｌ、約１３００ｍｇ／Ｌ、約１４００ｍｇ／Ｌ、約１５００ｍｇ／Ｌ、約１６００ｍｇ／Ｌ、約１７００ｍｇ／Ｌ、約１８００ｍｇ／Ｌ、約１９００ｍｇ／Ｌ、約２０００ｍｇ／Ｌ、約２１００ｍｇ／Ｌ、約２２００ｍｇ／Ｌ、約２３００ｍｇ／Ｌ、約２４００ｍｇ／Ｌ、約２５００ｍｇ／Ｌ、約２６００ｍｇ／Ｌ、約２７００ｍｇ／Ｌ、約２８００ｍｇ／Ｌ、約２９００ｍｇ／Ｌ、約３０００ｍｇ／Ｌ、約３１００ｍｇ／Ｌ、約３２００ｍｇ／Ｌ、約３３００ｍｇ／Ｌ、約３４００ｍｇ／Ｌ、約３５００ｍｇ／Ｌ、約３６００ｍｇ／Ｌ、約３７００ｍｇ／Ｌ、約３８００ｍｇ／Ｌ、約３９００ｍｇ／Ｌ、約４０００ｍｇ／Ｌ、約４１００ｍｇ／Ｌ、約４２００ｍｇ／Ｌ、約４３００ｍｇ／Ｌ、約４４００ｍｇ／Ｌ及び約４５００ｍｇ／Ｌよりも高く、ニトロイミダゾールの肺での効能改善が達成されていることを示している。この増加は、例えば、気管支分泌物、全肺組織のホモジネート又は唾液から測定してもよい。
【００４５】
肺内投与は、上気道を避け、中気道及び下気道に行うことが好ましい。肺への薬物送達（ドラッグデリバリー）は、口や喉を経由するエアロゾル吸入によって行うことができる。一般に、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が約５ミクロンより大きい粒子は肺に到達しないが、その代わり、喉の奥に衝突しやすく、飲み込まれておそらくは経口吸収される。粒径が約２〜約５ミクロン粒子は、肺の上部領域及び中部領域（誘導気道）への到達には十分小さいが、肺胞に到達するには大きすぎる。より小さな粒子、即ち、約０．５〜約２ミクロンであれば、肺胞部に到達してもよい。粒径が約０．５ミクロンよりも小さい粒子についても肺胞部に沈着してもよいが、非常に小さい粒子は吐き出されるかもしれない。
【００４６】
一実施形態では、本明細書に開示される薬学的化合物を主にＭＭＡＤが約０．５〜約５ミクロンのエアロゾルにできるように、ネブライザー（吸入器）を選択している。一実施形態では、送達量の薬学的組み合わせが、呼吸器感染症の治療効果を発揮する。ネブライザーは、空気動力学的中央粒子径が約０．５ミクロン〜約５ミクロン、空気動力学的中央粒子径が約１．０ミクロン〜約３．０ミクロン又は空気動力学的中央粒子径が約１．５ミクロン〜約２．５ミクロンのエアロゾルを送達してもよい。いくつかの実施形態では、ＭＭＤＡは、約０．５ミクロン、約１．０ミクロン、約１．５ミクロン、約２．０ミクロン、約２．５ミクロン、約３．０ミクロン、約３．５ミクロン、約４．０ミクロン、約４．５ミクロン又は約５．０ミクロンとしてもよい。一実施形態では、ＭＭＤＡは約２．５〜約５．０ミクロンの範囲である。別の実施形態では、ＭＭＤＡは約３．０〜約４．５ミクロンの範囲である。いくつかの実施形態では、ネブライザーを呼吸作動式ネブライザー（Ｂｒｅａｔｈ  Ａｃｔｕａｔｅｄ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ：ＢＡＮ）としてもよい。いくつかの実施形態では、エアロゾルは振動メッシュ式ネブライザーを用いて生成してもよい。振動メッシュ式ネブライザーの例としては、ＰＡＲＩ  Ｅ−ＦＬＯＷ（登録商標）ネブライザー又はＰＡＲＩ  Ｅ−ＦＬＯＷの技術を用いたネブライザーが挙げられる。本明細書に記載の製剤に使用できるネブライザーの製品の更なる例としては、Ｒｅｓｐｉｒｇａｒｄ  ＩＩ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ  Ｐｒｏ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ  Ｇｏ（登録商標）、ＡＥＲｘ（登録商標）、ＡＥＲｘ  Ｅｓｓｅｎｃｅ（登録商標）、Ｐｏｒｔａ−Ｎｅｂ（登録商標）、Ｆｒｅｅｗａｙ Ｆｒｅｅｄｏｍ（登録商標）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）、Ｖｅｎｔｓｔｒｅａｍ（登録商標）、Ｉ−ｎｅｂ（登録商標）、ＰＡＲＩ  ＬＣ−Ｐｌｕｓ（登録商標）及びＰＡＲＩ  ＬＣ−Ｓｔａｒｔ（登録商標）が挙げられる。一実施形態では、ネブライザーは呼吸作動式ネブライザーである。
【００４７】
１回分のエアロゾル、例えば、１回分の吸入性薬剤（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ  ｄｒｕｇ  ｄｏｓｅ：ＲＤＤ）で肺に投与できるフルオロキノロンの量を、約０．０１ｍｃｇ、約０．０２ｍｃｇ、約０．０３ｍｃｇ、約０．０４ｍｃｇ、約０.０５ｍｃｇ、約０．１ｍｃｇ、約０．２ｍｃｇ、約０．５ｍｃｇ、約１ｍｃｇ、約２ｍｃｇ、約５ｍｃｇ、約１０ｍｃｇ、約２０ｍｃｇ、約３０ｍｃｇ、約４０ｍｃｇ、約５０ｍｃｇ、約６０ｍｃｇ、約７０ｍｃｇ、約８０ｍｃｇ、約９０ｍｃｇ、約１００ｍｃｇ、約１５０ｍｃｇ、約２００ｍｃｇ、約３００ｍｃｇ、約４００ｍｃｇ、約５００ｍｃｇ、約６００ｍｃｇ、約７００ｍｃｇ、約８００ｍｃｇ、約９００ｍｃｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ又は約８００ｍｇとしてもよい。いくつかの実施形態では、１回分のエアロゾル、例えば、１回分の吸入性薬剤（ＲＤＤ）で肺に投与できるフルオロキノロンの量は、約０．０１ｍｃｇ、約０．０２ｍｃｇ、約０．０３ｍｃｇ、約０．０４ｍｃｇ、約０．０５、約０．１ｍｃｇ、約０．２ｍｃｇ、約０．５ｍｃｇ、約１ｍｃｇ、約２ｍｃｇ、約５ｍｃｇ、約１０ｍｃｇ、約２０ｍｃｇ、約３０ｍｃｇ、約４０ｍｃｇ、約５０ｍｃｇ、約６０ｍｃｇ、約７０ｍｃｇ、約８０ｍｃｇ、約９０ｍｃｇ、約１００ｍｃｇ、約１５０ｍｃｇ、約２００ｍｃｇ、約３００ｍｃｇ、約４００ｍｃｇ、約５００ｍｃｇ、約６００ｍｃｇ、約７００ｍｃｇ、約８００ｍｃｇ、約９００ｍｃｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ又は約１５００ｍｇとしてもよい。
【００４８】
１回分のエアロゾル、例えば、１回分の吸入性薬剤（ＲＤＤ）で肺に投与できるアミノグリコシドの量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ又は約８００ｍｇとしてもよい。いくつかの実施形態では、１回分のエアロゾル、例えば、１回分の吸入性薬剤（ＲＤＤ）で肺に投与できるアミノグリコシドの量は、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ又は約１５００ｍｇとしてもよい。
【００４９】
１回分のエアロゾル、例えば、１回分の吸入性薬剤（ＲＤＤ）で肺に投与できるニトロイミダゾールの量は、約１ｍｃｇ、約２ｍｃｇ、約５ｍｃｇ、約１０ｍｃｇ、約２０ｍｃｇ、約３０ｍｃｇ、約４０ｍｃｇ、約５０ｍｃｇ、約６０ｍｃｇ、約７０ｍｃｇ、約８０ｍｃｇ、約９０ｍｃｇ、約１００ｍｃｇ、約１５０ｍｃｇ、約２００ｍｃｇ、約３００ｍｃｇ、約４００ｍｃｇ、約５００ｍｃｇ、約６００ｍｃｇ、約７００ｍｃｇ、約８００ｍｃｇ、約９００ｍｃｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ又は約８００ｍｇとしてもよい。いくつかの実施形態では、１回分のエアロゾル、例えば、１回分の吸入性薬剤（ＲＤＤ）で肺に投与できるニトロイミダゾールの量は、約１ｍｃｇ、約２ｍｃｇ、約５ｍｃｇ、約１０ｍｃｇ、約２０ｍｃｇ、約３０ｍｃｇ、約４０ｍｃｇ、約５０ｍｃｇ、約６０ｍｃｇ、約７０ｍｃｇ、約８０ｍｃｇ、約９０ｍｃｇ、約１００ｍｃｇ、約１５０ｍｃｇ、約２００ｍｃｇ、約３００ｍｃｇ、約４００ｍｃｇ、約５００ｍｃｇ、約６００ｍｃｇ、約７００ｍｃｇ、約８００ｍｃｇ、約９００ｍｃｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇとしてもよい。
【００５０】
１回分のエアロゾル、例えば、１回分の吸入性薬剤（ＲＤＤ）で肺に投与できるインターフェロンの量は、約０．０１ｍｃｇ、約０．０２ｍｃｇ、約０．０３ｍｃｇ、約０．０４ｍｃｇ、約０.０５ｍｃｇ、約０．１ｍｃｇ、約０．２ｍｃｇ、約０．５ｍｃｇ、約１ｍｃｇ、約２ｍｃｇ、約５ｍｃｇ、約１０ｍｃｇ、約２０ｍｃｇ、約３０ｍｃｇ、約４０ｍｃｇ、約５０ｍｃｇ、約６０ｍｃｇ、約７０ｍｃｇ、約８０ｍｃｇ、約９０ｍｃｇ、約１００ｍｃｇ、約１５０ｍｃｇ、約２００ｍｃｇ、約３００ｍｃｇ、約４００ｍｃｇ、約５００ｍｃｇ、約６００ｍｃｇ、約７００ｍｃｇ、約８００ｍｃｇ、約９００ｍｃｇ又は約１ｍｇとしてもよい。いくつかの実施形態では、１回分のエアロゾル、例えば、１回分の吸入性薬剤（ＲＤＤ）で肺に投与できるインターフェロンの量は、約０．０１ｍｃｇ、約０．０２ｍｃｇ、約０．０３ｍｃｇ、約０．０４ｍｃｇ、約０.０５ｍｃｇ、約０．１ｍｃｇ、約０．２ｍｃｇ、約０．５ｍｃｇ、約１ｍｃｇ、約２ｍｃｇ、約５ｍｃｇ、約１０ｍｃｇ、約２０ｍｃｇ、約３０ｍｃｇ、約４０ｍｃｇ、約５０ｍｃｇ、約６０ｍｃｇ、約７０ｍｃｇ、約８０ｍｃｇ、約９０ｍｃｇ、約１００ｍｃｇ、約１５０ｍｃｇ、約２００ｍｃｇ、約３００ｍｃｇ、約４００ｍｃｇ、約５００ｍｃｇ、約６００ｍｃｇ、約７００ｍｃｇ、約８００ｍｃｇ、約９００ｍｃｇ又は約１ｍｇとしてもよい。
【００５１】
製剤のｐＨは、約１．０〜約１０．５まで、又は、約２．０〜約８．０まで、又は、約１．５〜約６．５まで、又は、約３．０〜約７．０まで、又は、約５．０〜約８．０まで、又は、約５．０〜約７．０まで、又は、約５．０〜約６．５まで、又は、約５．５〜約６．５まで、又は、約６．０〜約６．５までとしてもよい。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０又は１０．５としてもよい。
【００５２】
１種類又はそれ以上の治療薬を含む製剤の浸透圧は、約５０〜約１，０００ｍＯｓｍまで、又は、約２００〜約８００ｍＯｓｍまで、又は、約２００〜約６００ｍＯｓｍとしてもよい。いくつかの実施形態では、製剤の浸透圧を約５０、約１００ｍＯｓｍ、約１５０ｍＯｓｍ、約２００ｍＯｓｍ、約２５０ｍＯｓｍ、約３００ｍＯｓｍ、約３５０ｍＯｓｍ、約４００ｍＯｓｍ、約４５０ｍＯｓｍ、約５００ｍＯｓｍ、約５５０ｍＯｓｍ、約６００ｍＯｓｍ、約６５０ｍＯｓｍ、約７００ｍＯｓｍ、約７５０ｍＯｓｍ、約８００ｍＯｓｍ、約８５０ｍＯｓｍ、約９００ｍＯｓｍ、約９５０ｍＯｓｍ又は約１０００ｍＯｓｍとしてもよい。
【００５３】
製剤は、米国国民医薬品集と、米国ＦＤＡ及び他の規制当局が保持する認可された賦形剤のデータベース上で吸入剤への含有が認可されている従来の医薬担体や賦形剤などを含むことができる。担体及び賦形剤の非限定的な例としては、例えば、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール１０００、ソルビタントリオレエート、大豆レシチン、レシチン、オレイン酸、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラクトース、マンニトール、デキストロース、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、チモール、アスコルビン酸、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、水酸化ナトリウム、トロメタミン、アンモニア、塩化水素、硫酸、亜硝酸、クエン酸、塩化カルシウム及び炭酸カルシウムが挙げられる。
【００５４】
医薬的に投与可能な液体組成物は、例えば、上記に定義されるような活性化合物と任意の医薬補助剤を担体中（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）に溶解、分散させるなどして溶液又は懸濁液を形成することによって調製してもよい。エアロゾル化される溶液は、溶液もしくは懸濁液として、エマルジョンとして、又は、エアロゾ生成や吸入前の液体中に溶解もしくは懸濁するのに適した固形のいずれかの従来の形態で調製してもよい。かかるエアロゾル組成物に含まれる活性化合物の割合は、その特有の性質、並びに、化合物の活性及び対象者の必要性に大きく左右される。しかし、溶液中の活性成分の割合は約０.０１％〜約９０％であれば使用可能であり、組成物が後に上記割合まで希釈される固体の場合は更に高くなる。いくつかの実施形態では、組成物は、１種類又は複数の活性成分が溶液中に１．０％〜５０．０％含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、１種類又は複数の活性成分が溶液中に１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、３５．０、４０．０、４５．０、５０．０、５５．０、６０．０、６５．０、７０．０、７５．０、８０．０、８５．０又は９０．０％含まれる。
【００５５】
製剤は、治療有効量、例えば前述の病状の治療に十分な投与量で投与してもよい。投与される活性化合物の量は、当然ながら、治療される対象者の病状、苦痛の重症度、投与の方法とスケジュール及び処方医師の判断に応じて決められる。
【００５６】
本明細書に開示される製剤又は薬学的に許容されるその塩類の投与は、例えば、噴霧又はエアロゾル吸入など、実用性が同様で、薬剤に許容されている任意の投与方法で行うことができるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、製剤の投与は、呼吸作動噴霧により行われる。薬学的化合物は、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ、Ｄｉｓｋｕｓ、Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｎｅｏｈａｌｅｒ、Ｐｒｅｓｓａｉｒ、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ及びＴｗｉｓｔｈａｌｅｒなどのドライパウダー吸入器、定量噴霧式吸入器、及び、呼吸作動湿式ネブライザー、ソフトミスト吸入器、人力駆動式ネブライザー、振動メッシュ式ネブライザー、ジェット式ネブライザー及び超音波式ネブライザーなどのネブライザーを使った吸入により送達してもよい。エアロゾルは、定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）、ネブライザー又はドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達してもよい。ｐＭＤＩとＤＰＩは高価であり、併用製品と共に使用した場合重大な合併症を引き起こす場合がある。湿式噴霧は、特に複数の薬剤を使用する場合にシンプルでコスト効率の高いエアロゾル送達方法である。現在のジェット式ネブライザーは、コスト効率は高いものの投薬量に再現性がなく、残留量（即ち、薬剤の損失量）が著しい。更に、ジェット式ネブライザーは連続動作するため、エアロゾルを吸い込むかもしれない臨床医／介護士にとって安全でない可能性がある。薬は、ハロゲン化炭化水素などの好適な噴射剤中に製剤原料が含まれた懸濁液又は液剤として処方される。ドライパウダー吸入器の設計には主に２種類ある。第１の設計は、薬剤用容器が装置内に配置された計量装置であり、患者が１回分の薬剤を吸入用チャンバーに入れるようになっている。第２の設計は、１回分ごとに工場で計量されて別個の容器に入って製造される装置である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、固形薬剤のナノ粒子が、乾燥エアロゾルを生成する用途、又は、液体懸濁液中にナノ粒子を生成する用途で使用される。ナノ粒子状の薬剤を含む粉末は、ナノ粒子状の薬剤と表面改質剤の水分散液を噴霧乾燥し、凝集した薬剤のナノ粒子からなる乾燥粉末を形成することで作製してもよい。一実施形態では、凝集体のサイズは、肺の深部への送達に適した約０．５〜約２．５ミクロンとしてもよい。別の実施形態では、凝集体のサイズは、約２．５〜約５．０ミクロンとしてもよい。凝集体は、噴霧乾燥した分散液中の薬剤濃度を増加させる、又は、噴霧乾燥機で生成される液滴の大きさを増すことにより粒径を大きくし、気管支の上部領域や鼻粘膜などの別の部位を送達対象としてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬化合物は、リポソーム粒子中に配合されることで吸入送達のためにエアロゾル化できるようにしてもよい。本発明において有用な脂質は、中性脂質及び荷電脂質の両方を含む様々な脂質のいずれかであってもよい。所望の特性を有するキャリアシステムは、脂質、対象の投与群及び循環促進剤の適切な組み合わせを用いて調製してもよい。最初に適量の薬剤化合物を水に添加して溶解し、マイクロスフェアとして医薬化合物を肺に送達してもよい。
【００５８】
市販のジェット式ネブライザーとは異なり、呼吸作動式ネブライザーは患者の呼吸パターンに合わせてエアロゾルを生成するように設計されている。この患者に応じたオンデマンド治療は、投与薬の無駄が少なく、薬物送達効率が高く、特に薬剤の薬効が高い場合の臨床医／介護士の作業環境がより安全になることを意味する。臨床医／介護士を配慮した改善では、高いエアロゾル生成量を維持し、呼吸運動を強化する一方で、１回の吸入で送達できる量が多く、患者あたりの治療時間を低減している。
【００５９】
本発明の製剤用の不快味のマスキング剤の種類としては、非限定的な例ではあるが、香料や甘味料といった添加物、また、その他様々なコーティングが含まれる。非限定的な例ではあるが、これらは、スクロース、デキストロース、及びラクトースなどの糖類、カルボン酸類、マグネシウム、カルシウムなどの塩類（非特定の、又は、キレート剤をベースとしたフルオロキノロンの味マスキング）、メントール、アミノ酸又はアルギニンやリジンなどのアミノ酸誘導体、グルタミン酸ナトリウム、合成香味油及び香味芳香油及び／又は天然油、植物、葉、花、果実などからの抽出物、及び、これらの組み合わせから選ぶことができる。これらには、桂皮油、ウィンターグリーン油、ペパーミント油、チョウジ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、バニラ、また、レモン油、オレンジ油、グレープ及びグレープフルーツ油などの柑橘油、リンゴ、桃、梨、苺、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含む果実エッセンスなどが含まれてもよい。添加される甘味料としては、スクロース、デキストロース、アスパルテーム、アセスルファムＫ、スクラロース、サッカリン及び有機酸（非限定的な例としてはクエン酸及びアスパラギン酸）が挙げられる。かかる香味料は、約０．０５〜約４％含まれていてもよい。吸入薬の不快な味を改善する、或いは、隠す別の方法として、薬の溶解度を下げる方法がある。例えば、薬剤は溶解して味覚受容体と接触する。よって、送達にあたり、固形の薬剤が味覚応答を回避すれば、所望の改善された味覚効果を得られるであろう。医薬化合物の溶解度を下げる非限定的な方法が本文献に記載されており、例えば、キシナホ酸、オレイン酸、ステアリン酸及びパモ酸の化合物の塩形態である。添加される共沈殿剤としては、ジヒドロピリジンや、ポリビニルピロリドンなどのポリマが挙げられる。更に、味のマスキングは、脂溶性の小胞を作ることによって行ってもよい。添加されるコーティング剤又はキャッピング剤としては、デキストレート（シクロデキストリンの非限定的な例としては、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン、ジメチル−α−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−１−α−シクロデキストリン、グルコシル−２−α−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを挙げることができる）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの変性セルロース、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、糖類、糖アルコール、ワックス、シェラック、アクリル、及びこれらの混合物が挙げられる。溶解していない形態の医薬化合物を送達する他の方法は、非限定的な例として、薬剤の個別投与、又は、結晶が微粉末化された乾燥粉末、噴霧乾燥されたナノ懸濁液製剤としての単純に不溶性の製剤の投与である。また、別の方法としては風味改良剤を含有させることであり、医薬化合物に対し混合される、コーティングする、あるいは、組み合わされる味覚マスキング物質が挙げられる。また、この添加物により、選択ばれた他の医薬品添加物、例えば、粘液溶解剤の味も改善することができる。このような物質の非限定的な例としては、酸、リン脂質、リゾリン脂質、コハク酸トコフェロールポリエチレングリコール及びエンボン酸（パモ酸）が挙げられる。これらの物質の多くは、個別に、又はエアロゾル投与される医薬化合物と組み合わせて使用してもよい。
【００６０】
一実施形態では、製剤を１種類以上の治療薬と共に、約６０分、約５５分、約５０分、約４５分、約４０分、約３５分、約３０分、約２５分、約２０分、約１５分、約１０分、約５分、約４分、約３分、約２分及び約１分未満で肺に投与してもよい。
【００６１】
本明細書に記載の方法および組成物は、結核のほか、肺の感染症及び疾患の治療に使用してもよい。かかる他の疾患の例としては、嚢胞性線維症、肺炎、及び、慢性気管支炎や一部の喘息を含む慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。いくつかの実施形態は、緑膿菌、シュードモナスフルオレッセンス（蛍光菌）、シュードモナス・アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・プチダ、ステノトロホモナス・マルトフィリア、アエロモナス・ヒドロフィラ、大腸菌、シトロバクター・フロインディ、ネズミチフス菌、チフス菌、パラチフス菌、腸炎菌、志賀赤痢菌、フレキシネル赤痢菌、ソンネ赤痢菌、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・アエロゲネス、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、セラチア・マルセッセンス（霊菌）、モルガン菌、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアルティ、アシネトバクター・カルコアセチカス、アシネトバクター・ヘモリティカス、エルシニア腸炎、ペスト菌、仮性結核菌、エルシニア・インターメディア、百日咳菌、パラ百日咳菌、気管支敗血症菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・ヘモリティクス、ヘモフィルス・パラヘモリティクス、軟性下疳菌、パスツレラ・ムルトシダ、パスツレラ・ヘモリチカ、ヘリコバクター・ピロリ、カンピロバクター・フィタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、ライム病ボレリア、コレラ菌、腸炎ビブリオ、レジオネラ・ニューモフィラ、リステリア・モノサイトゲネス、淋菌、髄膜炎菌、バークホルデリア・セパシア、フランシセラ・ツラレンシス（野兎病菌）、キンゲラ属及びモラクセラからなる群のうちの１種類以上の細菌による感染症の治療を含む。いくつかの実施形態では、肺感染症は、嫌気性グラム陰性菌によって引き起こされる。更なるの実施形態では、肺感染症は、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス３４５２Ａホモロジー群、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ及びバクテロイデス・スプランチニクスからなる群のうちの１種類以上の細菌による。いくつかの実施形態では、肺感染症は、グラム陽性菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、肺感染症は、ジフテリア菌、コリネバクテリウム・ウルセランス、肺炎球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・ミレリ、ストレプトコッカス（Ｇ群）、ストレプトコッカス（Ｃ／Ｆ群）、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、スタフィロコッカス・インターメジウス、スタフィロコッカス・ハイカス、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス及びスタフィロコッカス・サッカロリティカスからなる群のうちの１種類以上の細菌による。いくつかの実施形態では、肺感染症は、嫌気性グラム陽性菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、肺感染症は、クロストリジウム・ディフィシル、ウェルシュ菌、破傷風菌及びボツリヌス菌からなる群のうちの１種類以上の細菌により引き起こされる。いくつかの実施形態では、肺感染症は、抗酸菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、肺感染症は、ヒト型結核菌、マイコバクテリウム・アビウム（鳥型結核菌）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ及びらい菌からなる群のうちの１種類以上の細菌により引き起こされる。いくつかの実施形態では、肺感染症は、非定型細菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、肺感染症は、クラミジア肺炎菌及びマイコプラズマ肺炎菌からなる群のうちの１種類以上の細菌により引き起こされる。
【００６２】
開示されるように薬学的に組み合わせた化合物を含む液剤は、同時に調合しても、別々に調合して後で組み合わせてもよい。
【００６３】
一実施形態では、製剤中のアミカシンの量は約２００〜約２５０ｍｇ／ｍＬであり、患者に投与される１回の総噴霧３又は５ｍＬあたり約６００〜約１２５０ｍｇである。別の実施形態では、アミカシン溶液のｐＨは、約３〜約４である。一実施形態では、アミカシン溶液の浸透圧は、約５０〜約１０００ｍＯｓｍである。別の実施形態では、アミカシン溶液の浸透圧は、約２００〜約５００ｍＯｓｍである。
【００６４】
一実施形態では、製剤中のレボフロキサシンの量は約１００〜約２５０ｍｇ／ｍＬであり、患者に投与される１回の総噴霧３又は５ｍＬあたり約３００〜約１２５０ｍｇである。別の実施形態では、レボフロキサシン溶液のｐＨは、約６〜約７である。一実施形態では、レボフロキサシン溶液の浸透圧は、約５０〜約５００ｍＯｓｍである。別の実施形態では、レボフロキサシン溶液の浸透圧は、約１００〜約２５０ｍＯｓｍである。
【００６５】
一実施形態では、製剤中のメトロニダゾールの量は約５０ｍｇ／ｍＬであり、患者に投与される１回の総噴霧３又は５ｍＬあたり約１５０〜約２５０ｍｇである。別の実施形態では、メトロニダゾール溶液のｐＨは、約１．５〜約２．５である。一実施形態では、メトロニダゾール溶液の浸透圧は、約５０〜約１０００ｍＯｓｍである。別の実施形態では、メトロニダゾール溶液の浸透圧は、約２００〜約４００ｍＯｓｍである。
【００６６】
一実施形態では、製剤中のインターフェロンの量は約０．０１〜３３ｍｃｇ／ｍＬであり、患者に投与される１回の総噴霧３又は５ｍＬあたり約０．０３〜約１６５ｍｃｇである。別の実施形態では、インターフェロン溶液のｐＨは、約１〜約８である。一実施形態では、インターフェロン溶液の浸透圧は、約１００〜約１０００ｍＯｓｍである。別の実施形態では、別の実施形態では、インターフェロン溶液の浸透圧は、約２００〜約８００ｍＯｓｍである。
【００６７】
一実施形態では、製剤中のアミカシンの量は約２００〜約２５０ｍｇ／ｍＬであり、１回の総噴霧３又は５ｍＬあたり約６００〜約１２５０ｍｇであり、製剤中のレボフロキサシンの量は約１００〜約２５０ｍｇ／ｍＬであり、１回の総噴霧３又は５ｍＬあたり約３００〜約１２５０ｍｇであり、製剤中のメトロニダゾールの量は約５０ｍｇ／ｍＬであり、１回の総噴霧３又は５ｍＬあたり約１５０〜約２５０ｍｇであり、製剤中のインターフェロンの量は約０．０１〜３３ｍｃｇ／ｍＬであり、１回の総噴霧３又は５ｍＬあたり約０．０３〜約１６５ｍｃｇであり、製剤のｐＨが１〜８で、浸透圧が２００〜８００である。
【実施例】
【００６８】
〔実施例１〕
アミカシン、レボフロキサシン及びメトロニダゾール用にＨＰＬＣ法（高速液体クロマトグラフィー）を用いた。レボフロキサシン及びメトロニダゾールについては、ＵＳＰに準拠したＨＰＬＣ分析法を試し、適切であることを確認した。アミカシンの分析法には誘導体化が必要であったため、文献に基づく方法を開発し、使用した。使用したＨＰＬＣ法の概要を表１に示す。
【表１】
2016535774.tif 000003
【００６９】
製造したそれぞれの製剤と試験範囲について表２にまとめて示す。
【表２】
2016535774.tif 000004
【００７０】
前臨床試験に使用した製剤について表３にまとめて示す。
【表３】
2016535774.tif 000005
【００７１】
前臨床試験前と終了後の製剤の試験結果を表４に示す。
【表４】
2016535774.tif 000006
【００７２】
アミカシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール及びインターフェロンγの製剤化に用いた賦形剤を表５に示す。
【表５】
2016535774.tif 000007
【００７３】
〔実施例２〕
前臨床試験用に調合した製剤を、室温で１０週間観察した。表６に結果を示す。アミカシン製剤はその含有量が減少したものの、これらの製剤は、安定性評価に基づき、安定していると思われる。多少の劣化は通常のことであり、抗生物質の溶液製剤では予期されている。
【表６】
2016535774.tif 000008
【００７４】
〔実施例３〕
噴霧製剤を噴霧し、次世代インパクター（Ｗｅｓｔｅｃｈ社製）を通過させた。これらの実験では、インパクターの種々のステージにおける薬剤の割合を示している（図１〜３）。呼吸性画分に対応する異なるステージで、かなりの量の薬剤化合物が得られ、これは、肺内部に沈着すると予想される薬剤化合物の量を示している。薬剤の割合はＨＰＬＣにより分析した。メトロニダゾール、アミカシン及びレボフロキサシンは噴霧することで呼吸可能な範囲の液滴にしてもよいが、プロファイルは製剤特性に影響されており、溶液粘度と薬物充填濃度に影響力があることを示している。
【００７５】
〔実施例４〕
薬物動態（ＰＫ）試験をマウスで行い、薬剤分布、効能及び毒性を定量的に評価した。投与薬剤が肺に沈着した後で、分布相半減期、試験薬剤の必要な最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）レベルに対する経時的な肺内濃度、及び、薬剤の吸引による毒性の初期評価の全てのＰＫ特性を観察した。１時間及び８時間の時点で、個々の動物の肺組織と血漿を観察した。
【００７６】
交絡変数を最小限にするために、（噴霧の代わりに）ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒを送達装置として選択した。これを使用することにより、ネブライザーの使用により導入される実験変数（エアロゾルプロファイル、デバイス変数、動物の呼吸速度、実際の送達量の推定誤差など）を排除した。
【００７７】
薬剤の噴霧送達で通常起こる送達中の薬剤損失をシミュレートするために、（噴霧溶液を希釈することにより）マウスに実際に供給される量を５０％減らし、現実の薬剤送達の「投与量の損耗」により近いものとした。一般に、ネブライザー装置に充填される設定投与量の約半分は様々な要因により失われ、実際の肺への送達の際の薬剤の損失が次第に増大する一因となっている。これには、ネブライザーの「デッドスペース」内の噴霧体積、喉での沈着、及び、エアロゾル化や最適以下のエアロゾル粒径分布によって引き起こされる肺での沈着損失などの追加的交絡因子などの変数が含まれる。
【００７８】
アプリケーションソフトウェアであるＰｒｏｖａｎｔｉｓ（英国スタッフォードシャー、Ｉｎｓｔｅｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を使用し、生存中の最新データを直接オンラインで収集した。動物のいる部屋の環境モニタリング（即ち、温度／湿度及び明／暗サイクル）を、Ｅｄｓｔｒｏｍ社のシステムＷａｔｃｈｄｏｇ（ウィスコンシン州ウォーターフォード、Ｅｄｓｔｒｏｍ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社製）を用いて行った。残りのデータは手作業で収集した。
【００７９】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（ノースカロライナ州ローリー）から入手した２８匹のマウスから、本実験用にＣ５７ＢＬ／６マウスの雌２４匹を選択した。サザン研究所（サザンリサーチ）で受け取ったとき、マウスは生後約１３週間であった。マウスは、到着後すぐにＡ／ＢＳＬ−１ラボユニットに収容し、実験開始に先立って、健康全般と本実験での使用における受容性を観察した。第３週目に耳穴あけを行い、各マウスを一意的に識別した。実験日には、マウスは生後約１６週間であり、体重は２０．０〜２５．０ｋｇであった。
【００８０】
実験前及び実験期間中には、認定齧歯類飼料＃２０１６Ｃ（ウィスコンシン州マディソン、Ｈａｒｌａｎ社製）を自由に摂取させた。実験前及び実験期間中には、水道水を自由に摂取させた。マウスはグループに分け（ケージ／性別／系統ごとに最大１０匹まで）、温度を約６８〜７４°Ｆ、相対湿度を４８％〜５３％に維持した部屋に収容した。ケージの底の床敷には、熱処理された広葉樹チップを用いた。飼料、水又は床敷には、本実験に支障をきたす又は結果に影響を及ぼす既知の混入物は無かった。部屋の照明は、自動タイマーにより、１日につき明るい時間は１２時間（中部標準時間で６：００〜１８：００）、暗い時間が１２時間となるように制御した。ケージのサイズと動物の飼育は、実験動物の管理と使用に関する指針、米国農務省の動物福祉法（公法９９〜１９８）、及び、サザンリサーチの該当する標準作業手順に従った。
【００８１】
被験試料Ａ（アミカシン）、被験試料Ｂ（レボフロキサシン）及び被験試料Ｃ（メトロニダゾール）は、Ｎｏｓｔｒｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社から受領した。これら被験試料は、室温で受領したが、安定であると思われることから２５℃以下で保管した。被験試料Ｄ［Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）（ＩＦＮ−γ）］は、Ｎｏｓｔｒｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社から受領した。この被験試料は、アイスパックに載った状態で受領したが、安定であると思われることから２〜８℃で保管した。
【００８２】
Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）用の賦形剤（希釈賦形剤）は、Ｎｏｓｔｒｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社から受領した。賦形剤は、室温で受領したが、安定であると思われることから２５℃以下で保管した。
【００８３】
Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）（ＩＦＮ−γ；インターフェロンγ−１ｂ）は、メーカーの説明書に従って希釈賦形剤で希釈した。１本の薬瓶（１００μｇ／０．５ｍＬ）の内容物を、希釈賦形剤を使って最終体積７００ｍＬまで徐々に希釈した。１：１４００の希釈であった。被験試料Ａ〜Ｃは、すぐに使える状態で供給され、追加が必要な製剤はなかった。残った被験試料は全て室温（１５〜３０℃）又は冷蔵（２〜８℃）で保管した。
【００８４】
各治療群の体重が同等となるように、コンピュータによるランダム化の手順を用いて、全てのマウスをそれぞれの治療群に割り振った。ランダム化に必要な体重は、第１週目に測定した。ランダム化後、以下の表７に示されるように、４つのうちの１つの治療群にマウスを割り当てた。
【表７】
2016535774.tif 000009
【００８５】
気管内投与を介したＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒによる投薬を行うため、腹腔内（ＩＰ）にケタミン／キシラジン（Ｋ／Ｘ）鎮静剤（ケタミン５０ｍｇ／ｋｇとキシラジン５ｍｇ／ｋｇ）を投与し、マウスに麻酔を行った。ケタミン／キシラジン鎮静剤では所望の麻酔レベルに至らなかった（被験動物が投与時にまだ活動的である）場合には、気化器を介してイソフルランを用いて麻酔を実施した。ベアハガーの温風装置を用い、Ｋ／Ｘ麻酔から覚醒するまでの間（即ち投薬後）、被験動物を暖かく保った。
【００８６】
実験日、マウスの気管内にＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）Ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｒ（ペンシルバニア州ウィンドムーア所在のＰｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ社製）を挿管し、１回あたりの投与容量１００μＬで、また、様々な投与量レベルで被験試料を気道に送達した。
【００８７】
実験前及び実験期間を通して、全てのマウスの瀕死及び死亡の兆候について少なくとも１日２回観察した。詳細な観察所見は、投薬前及び安楽死前に記録した。
【００８８】
第１週目（ランダム化）と実験日の投薬前に、全ての被験動物の体重を測った。
【００８９】
被験動物は、血液サンプルと、血漿及び薬剤濃度の測定用の肺全体の採取のために使用した。各マウスをＣｏ２／Ｏ２で麻酔し、眼窩後方を介してＫ２ＥＤＴＡを含むチューブに採血した。採血後、各血液サンプルをゆっくり反転させて混合し、氷上に置き、その後、遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルは、採集したその日に処理し、又は、液体窒素を用いて瞬間冷凍してから、分析するまで凍結保存（−７０℃以下）した。
【００９０】
サブグループＡの被験動物は、実験日の投薬後１時間の時点での血漿及び薬物濃度の測定用の血液サンプルの採取のために使用し、サンプルは目標とした時間の±３％以内に採取した。サブグループＢの被験動物は、実験日の投薬後８時間の時点での血漿及び薬物濃度の測定用の血液サンプルの採取のために使用し、サンプルは目標とした時間の±３％以内に採取した（表８）。
【表８】
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【００９１】
各グループの血液採取の直後、Ｃｏ２を使って各被験動物を安楽死させて肺全体を採取し、組織の薬物濃度の測定（採決後１５分以内）と重量の計測の後、瞬間冷凍した。肺のサンプルは、液体窒素やドライアイスを用いて瞬間冷凍し、分析するまで凍結保存（−７０℃以下）した。肺の採取の後は、更なる評価せずに死体を廃棄した。治療群１〜３の被験動物は、本体について、適切なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法でエアロゾル含有量（ｎｇ／ｍＬ）、血漿含有量（ｎｇ／ｍＬ）及び肺内濃度を評価した。治療群４の被験動物は、肺組織及び血漿について商用のＥＬＩＳＡ法を用いて分析した。残りの血漿と肺のサンプル（肺のホモジネートを含む）は、適切に破棄されるまで−７０℃以下で冷凍保存した。
【００９２】
臨床観察データを表９にまとめて示す。被験動物は全て、実験日に予定された安楽死の時点（投薬後１時間又は８時間）まで生存した。被験動物は全て、実験日の投薬前及び投薬から１時間又は８時間後の安楽死まで正常（臨床的異常なし）であった。
【表９】
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【００９３】
体重データを表１０にまとめて示す。実験日の平均体重は、治療群１〜４でそれぞれ２２．４８グラム、２２．６２グラム、２１．７７グラム及び２２．７２グラムであった。治療群１〜４の被験動物それぞれの個々の体重は、治療群１で２０．１グラム〜２３．７グラム、治療群２で２０．１グラム〜２５．０グラム、治療群３で２０．０グラム〜２４．４グラム、治療群４で２０．９〜２４．６グラムの範囲であった。
【表１０】
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【００９４】
血漿及び肺組織で確認されたアミカシン、レボフロキサシン及びメトロニダゾール（治療群１〜３）の濃度を表１１に示す。血漿及び肺組織で確認されたＡｃｔｉｍｍｕｎｅ濃度（治療群４）は、表１２及び１３のそれぞれに示される。実験依頼者が調製して提供した投与液を、投薬が終了した後に評価した。その結果は、溶液の薬剤濃度レベルは、アミカシンが１．１１ｍｇ／ｍＬ〜１．６２ｍｇ／ｍＬであり、レボフロキサシンが１．６２ｍｇ／ｍＬ〜１．６５ｍｇ／ｍＬであり、メトロニダゾールが０．４６２ｍｇ／ｍＬ〜０．４６３ｍｇ／ｍＬであったことを示している。
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【００９５】
治療群１の投薬後１時間で安楽死させた被験動物（サブグループＡ）のアミカシンの血漿中濃度は、２３００ｎｇ／ｍＬ〜７１４０ｎｇ／ｍＬの範囲であり、肺中濃度は組織１グラムあたり３９９０〜９４８０ｎｇの範囲であった。血漿中及び肺中濃度は、８時間後の時点（サブグループＢ）では低くなっており、血漿サンプル中のアミカシン濃度は１５２ｎｇ／ｍＬ〜４０６ｎｇ／ｍＬの範囲であり、肺サンプル中のアミカシン濃度は組織１グラムあたり３５１〜３０６０ｎｇであった。
【００９６】
治療群２の投薬後１時間で安楽死させた被験動物（サブグループＡ）のレボフロキサシンの血漿中濃度は、５３４ｎｇ／ｍＬ〜８１５ｎｇ／ｍＬの範囲であり、肺中濃度は組織１グラムあたり１６１０〜２２７０ｎｇの範囲であった。血漿中及び肺中濃度は、８時間後の時点（サブグループＢ）では低くなっており、血漿中のレボフロキサシン濃度は５３ｎｇ／ｍＬであり、肺内のレボフロキサシン濃度は組織１グラムあたり１２００ｎｇであった。８時間後の時点で確認した治療群２の３匹の被験動物のうち２匹（２Ｆ１０と２Ｆ１１）の血漿中及び肺中の濃度レベルは検出できなかったため、８時間後の時点の血漿及び肺サンプル中のレボフロキサシン濃度で報告できるのは、１匹の被験動物（２Ｆ１２）のみであった。
【００９７】
治療群３の投薬後１時間で安楽死させた被験動物（サブグループＡ）のメトロニダゾールの血漿中濃度は、１６７０ｎｇ／ｍＬ〜２２９０ｎｇ／ｍＬの範囲であり、肺中濃度は組織１グラムあたり１０７０〜１６４０ｎｇの範囲であった。血漿中及び肺中濃度は、８時間後の時点（サブグループＢ）では低くなっており、メトロニダゾール濃度は血漿中で４２．３ｎｇ／ｍＬであり、肺では検出不可能であった。８時間後の時点での肺中のメトロニダゾール濃度は、３匹の被験動物全てで検出できなかった。８時間後の時点で確認した治療群３の３匹の被験動物のうち２匹（３Ｆ１７と３Ｆ１８）の血漿中の濃度レベルは検出できなかったため、８時間後の時点の血漿サンプル中のメトロニダゾール濃度で報告できるのは、１匹の被験動物（３Ｆ１６）のみであった。
【００９８】
治療群４（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ投与）の投薬後１時間（サブグループＡ）及び投薬８時間（サブグループＢ）で安楽死させた被験動物の血漿中濃度は、検出できなかった。Ａｃｔｉｍｍｕｎｅの肺内濃度は、投薬後１時間で組織１グラムあたりのＩＦＮ−γが７５．４〜１１６．８ｎｇであり、投薬８時間で組織１グラムあたりのＩＦＮ−γが５８．３〜１０２．６ｎｇの範囲であった。
【００９９】
この実験では、Ｐｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ社製ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）でエアロゾル（気管内）送達後、ＦＤＡが認可した抗生物質製剤（アミカシン、レボフロキサシン及びメトロニダゾール）とＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）（ＩＦＮ−γ：インターフェロンγ−１ｂ）のマウスにおける血漿中及び肺中濃度を確認した。実験日に、マウスの気管内に、アミカシン（治療群１）、レボフロキサシン（治療群２）、メトロニダゾール（治療群３）及びＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）（治療群４）を投与した。各治療群の被験動物は、投薬１時間後（各治療群につき３匹）又は投薬８時間後（各治療群につき３匹）に安楽死させ、血漿中及び肺中の濃度を確認した。
【０１００】
全体として、アミカシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール及びＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）（ＩＦＮ−γ：インターフェロンγ−１ｂ）の血漿中及び肺中の濃度は、投薬後１時間の濃度に比べ、投薬後８時間では減少していた。アミカシンを投与された投与群１の被験動物は全て、血漿中及び肺中濃度が検出可能であった。アミカシンの血漿中濃度は、投薬後１時間で２３００ｎｇ／ｍＬ〜７１４０ｎｇ／ｍＬ、投薬後８時間で１５２ｎｇ／ｍＬ〜４０６ｎｇ／ｍＬの範囲であった。アミカシンの肺中濃度は、投薬後１時間で組織１グラムあたり３９９０〜９４８０ｎｇ、投薬後８時間で組織１グラムあたり３５１〜３０６０ｎｇの範囲であった。肺中濃度は、いずれの時点でも血漿中濃度より高かった。アミカシンの気管内投与にＰｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ社製ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）を使ったことで、投薬後１時間及び８時間の血漿中及び肺中濃度が検出可能となったと思われる。
【０１０１】
レボフロキサシン（治療群２）は、血漿及び肺のサンプルに関し、投薬後１時間では検出可能であったものの、投薬後８時間で検出可能だったのは１匹の被験動物（３匹中１匹）のみであった。これは、投薬後８時間でサンプルを採取した２匹の被験動物では正しい投与部位から外れていたことを示しているのかもしれない。これはＰｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ社製ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）を使った方法で起こり得ることであり、投薬時のｍｉｃｒｏｓｐｒａｙｅｒの正しい位置調整が重要であったといえる。また、全ての被験試料の濃度が投薬後８時間では減少していたことから、これは、投与の失敗及び／又は投与が部分的だったことと、投薬後８時間の濃度低下との組み合わせによるものであったかもしれない。濃度が検出不可能となった正確な理由を究明することは難しい。レボフロキサシンの血漿中濃度は、投薬後１時間で５３４ｎｇ／ｍＬ〜８１５ｎｇ／ｍＬの範囲であり、投薬後８時間で５３．０ｎｇ／ｍＬ（１匹のみ）であった。レボフロキサシンの肺中濃度は、投薬後１時間で組織１グラムあたり１６１０〜２２７０ｎｇの範囲であり、投薬後８時間で組織１グラムあたり１２００ｎｇ１匹のみ）であった。この血漿中及び肺中濃度は、肺中濃度が血漿中濃度よりも高いアミカシン濃度と同じ傾向を示している。この肺中濃度が血漿中濃度よりも高い同様の傾向は、メトロニダゾールの投与でも観察された。
【０１０２】
メトロニダゾール（治療群３）は、血漿及び肺のサンプルに関し、投薬後１時間では検出可能であったものの、投薬後８時間で検出可能だったのは１匹の被験動物のみであった。この結果もまた、２匹の被験動物では、正しい投与部位から外れていたこと及び／又は投与が部分的だったことと、投薬後８時間の濃度低下との組み合わせがあったのかもしれないことを示している。ここでも、濃度が検出不可能となった理由を究明することは難しい。メトロニダゾールの血漿中濃度は、投薬後１時間で１６７０ｎｇ／ｍＬ〜２２９０ｎｇ／ｍＬの範囲であり、投薬後８時間で４２．３ｎｇ／ｍＬ（１匹のみ）であった。メトロニダゾールの肺中濃度は、投薬後１時間で組織１グラムあたり１０７０〜１６４０ｎｇの範囲であり、投薬後８時間では検出不可能であった。
【０１０３】
Ａｃｔｉｍｍｕｎｅの肺内濃度は、投薬後１時間で組織１グラムあたりのＩＦＮ−γが７５．４〜１１６．８ｎｇであり、投薬後８時間で組織１グラムあたりのＩＦＮ−γが５８．３〜１０２．６ｎｇの範囲であった。アミカシン、レボフロキサシン及びメトロニダゾールのように、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ濃度も投薬後８時間では減少していた。投薬後１時間及び８時間の血漿サンプル中のＡｃｔｉｍｍｕｎｅ濃度は、検出可能レベルを下回っていた（ＢＤＬ）。
【０１０４】
表１４に要約したこれらの実験は、Ｐｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ社製ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）を使った気管内投与により、アミカシン、レボフロキサシン、メトロニダゾール及びＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）（ＩＦＮ−γ：インターフェロンγ−１ｂ）が投薬後１時間において肺内部で検出可能な濃度となることを実証している。投薬後１時間のアミカシン、レボフロキサシン及メトロニダゾールの血漿中濃度は検出可能であったが、投薬後１時間又は８時間のＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）（ＩＦＮ−γ：インターフェロンγ−１ｂ）濃度は検出不可能であった。肺中及び血漿中濃度は、投薬後1時間に比べて投薬後８時間では減少しており、投薬後８時間では全ての被験試料で検出可能なわけではなかった。投薬後８時間で濃度は減少したが、このモデルは、抗結核薬を気管内投与で送達でき、投薬後1時間の肺及び／又は血漿中で検出できることを実証した。
【表１４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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