(57)【要約】  本発明は、痔核、直腸炎及び他の炎症性直腸疾患を治療する薬剤に関する。前記薬剤は、質量が１．３５〜３．６５ｇの坐剤を示し、有効成分として、０．３〜０．６５ｇのジオスミン、０．０５〜０．２ｇのデクスパンテノール、０．０５〜０．２ｇの緑茶抽出物、及び、補助的物質として、０．０１３５〜０．１８２５ｇの乳化剤及び脂肪酸グリセリドを含む。本発明の薬剤は、抗菌作用、局所麻酔作用、抗炎症性作用、創傷治癒作用及びアダプトゲン治療作用の複合作用をもたらす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
痔核、直腸炎及び他の炎症性直腸疾患を治療するために、有効成分としてジオスミン、並びに補助的物質として乳化剤及び脂肪酸グリセリドを含有する、直腸坐剤として作製した薬剤であって、さらに、坐剤１．３５〜３．６５ｇの総質量で、ｇによる以下の成分割合で、有効成分として、緑茶抽出物及びデクスパンテノールを含有することを特徴とする前記薬剤。
ジオスミン        ０．３〜０．６５
デクスパンテノール    ０．０５〜０．２
緑茶抽出物        ０．０５〜０．２
乳化剤            ０．０１３５〜０．１８２５
脂肪酸グリセリド      残り
【請求項２】
固体脂肪、ウィテプゾールまたは脂肪酸グリセリドなどのｓｕｐｐｏｓｉｒが用いられることを特徴とする、請求項１に記載の痔核、直腸炎及び他の炎症性直腸疾患を治療するための直腸坐剤として作製した薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学薬品産業に関し、痔核、直腸炎及び他の炎症性直腸疾患を治療するための肛門坐剤として作製された薬剤を示す。薬剤細静脈緊張度を制御し、組織の局所栄養機能を改善し、組織の炎症性反応を減少させる製剤に関する。
【０００２】
本発明は、抗炎症性、抗菌、局所麻酔作用、並びに優れた透過力を提供する。
【背景技術】
【０００３】
痔核、直腸炎及び他の直腸疾患の治療に用いられる薬用製剤の多様性は、前記の治療が、現在まで依然として近代医学の未解決な問題のままであることを証明している。痔核、直腸炎及び他の直腸疾患を治療するために、植物由来の製剤を含む多くの薬用製剤が用いられている。混合治療の重要な役割として、複雑な生物学的組成のために幅広い生物学的活性を示す天然成分を含み、有効であり、最も重要なことであるが、安全な坐剤が残されている。天然成分は、さまざまな疾患を予防し、治療するために公的及び民間医学で広く用いられている。
【０００４】
先行技術として、１９６９年の特許文献１が知られており、ヘスペリジン（３’，５，７−トリヒドロキシ−４’−メトキシフラボノン−７−ラムノグルコシド）の脱水素化によって得られたジオスミン（７−［［６−Ｏ−（−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシル］オキシ］−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Н−１−ベンゾピラン−４−オン）を用いる可能性、並びに毛細血管脆弱に関係した病的状態を治療するために、単独で並びにヘスペリジン及びシトロフラボノイドと組み合わせて用いられる有効成分としてジオスミンを含む医薬組成物を最初に開示している。この公知の医薬組成物は、：カプセル、錠剤、顆粒、懸濁液、クリーム、坐剤などのさまざまな薬用形態で作製することができる。当該組成物のジオスミン：ヘスペリジン：シトロフラボノイドの割合は、１：１：０５（質量部による）である。
【０００５】
公知の発明の錠剤：
ジオスミン        １００ｍｇ
ヘスペリジン        １００ｍｇ
シトロフラボノイド    ５０ｍｇ
コメデンプン        ４０ｍｇ
タルク            残り
【０００６】
公知の発明の坐剤は、以下を含む：
ジオスミン        ０．１００ｇ
ヘスペリジン        ０．０５０ｇ
シトロフラボノイド    ０．０５０ｇ
３ｇまでの半合成グリセリド
【０００７】
ジオスミンの薬理作用は、静脈緊張度、毛細血管抵抗の増加、静脈うっ血及び毛細血管透過性の減少並びに微小循環の改善によって明らかにされる（Ｒｅｇｉｓｔｅｒ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ｏｆ  Ｒｕｓｓｉａ．Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．Ｍｏｓｃｏｗ：ＲＬＳ−２００２，ｐ．３０５）。
【０００８】
ヘスペリジンと混合したジオスミン−ビオフラボノイドが、静脈の調子を向上させ、血管保護作用をもたらし、緊張度を増加させ、静脈柔軟性を減少させる。これは、微小循環及びリンパ液誘導の改善ともに、下部静脈うっ血を促進し、毛細血管の透過性を減少させ、その抵抗を増加させる。ヘスペリジンとジオスミンの組み合わせにより、いくぶん高い薬理作用がもたらされる。それにもかかわらず、開示にしたがってヘスペリジンを用いると、げっぷ、胸やけ及び胃の圧迫感、並びに自律神経性障害の症状として現れる消化障害を引き起こす可能性がある。痔核の悪化の場合に、ヘスペリジンを含有する製剤の使用が、他の肛門障害の特異的な治療に取って代わることはない。
【０００９】
先行技術が、２００６年０８月３０日に公開された特許文献２に引用されている。本発明は、坐剤として作製され、微粉化ジオスミン及びヘスペリジンを含有する医薬組成物に関する。０．５〜５ｇ重量の坐剤の組成物は、（グラムで）以下のとおりである：
ジオスミン        ０．００２〜４．８
ヘスペリジン        ０．０００５〜１
坐剤基剤          ０．０１〜５
追加薬剤          ０〜３
【００１０】
坐剤基剤は、カカオ油、半合成グリセリド脂肪酸、グリセロゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンモノステアレートエステルを、単独で、またはこれらの混合物を含有する。
【００１１】
追加薬剤として、硬化剤、増粘剤、吸収促進剤、抗酸化剤、防腐剤が、単独で、またはこれらの混合物が用いられる。
【００１２】
特許文献３の公知の出願では、坐剤として作製される≪直腸、尿及び婦人科疾患を治療するための混合製剤「Ｈｅｍｏｄａｎ」≫が、有効成分としてのジオスミン及び脂肪酸グリセリドなどの製剤的に許容可能な坐剤基剤を含有し、さらに、グラムによる以下の成分割合で、タンブカン湖の泥の抽出物などの生物学的活性物質、坐剤１．０〜３．０ｇの一般的質量でｃａｍｅｌｌｉｎを含有する。
ジオスミン        ０．０５〜０．２
タンブカン湖の泥の抽出物  ０．１〜０．３
Ｃａｍｅｌｌｉｎ（緑茶抽出物）            ０．０５〜０．２
坐剤基剤：
脂肪酸グリセリド      残り
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】仏国特許発明第６９６７Ｍ号
【特許文献２】中国特許出願公開第１８２３８０７号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１３／０００２７３号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｒｅｇｉｓｔｅｒ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ｏｆ  Ｒｕｓｓｉａ．Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．Ｍｏｓｃｏｗ：ＲＬＳ−２００２，ｐ．３０５
【非特許文献２】Ｎ．Ｋ．Ｚｅｎｋｏｖ，Ｎ．Ｖ．Ｋａｎｄａｌｉｎｔｓｅｖａ，Ｖ．Ｚ．Ｌａｎｋｉｎ，Ｅ．Ｂ．Ｍｅｎｓｈｉｋｏｖａ，Ａ．Ｅ．Ｐｒｏｓｅｎｋｏ．Ｐｈｅｎｏｌｉｃ  ｂｉｏａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ−Ｎｏｖｏｓｉｂｉｒｓｋ，２００３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明によって解決される課題は、痔核、直腸炎または他の炎症性直腸疾患を治療するために、使用に都合のよい薬用形態で、さらに植物成分が用いられる、坐剤として作製された及びジオスミン及び追加の物質を含有する薬剤を生成するための原材料基剤を広げることにある。
【００１６】
本発明を実施するときに得られる技術的結果は、組織の炎症過程、浮腫の現象、掻痒感、焼け及び寛解期の増加を阻止することによる直腸疾患治療の有効性の改善にある。当該薬剤は、肛門直腸部位の組織の正常な状態を取り戻し、有害作用または合併症がなく、高い有効性をもたらす；ジオスミン、有効成分、有効天然添加物の組み合わせは、肛門直腸部位の全器官に複合作用をもたらし、結果として、静脈流出量の改善及び安定した医療効果をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
前記技術的結果は、痔核、直腸炎及び他の炎症性直腸疾患を治療するための坐剤として作製される薬剤が、グラムによる以下の成分割合で、ジオスミン、活性剤としての緑茶抽出物及びデクスパンテノール、及び追加の物質としての乳化剤及び脂肪酸グリセリド、総質量が１．３５〜３．６５ｇの坐剤を含むという事実により実現される。
ジオスミン        ０．３〜０．６５
デクスパンテノール    ０．０５〜０．２
緑茶抽出物        ０．０５〜０．２
乳化剤            ０．０１３５〜０．１８２５
脂肪酸グリセリド      残り
【００１８】
肛門坐剤は、固体脂肪、脂肪酸グリセリドとしてのウィテプゾールまたはｓｕｐｐｏｓｙｒを含有する。
【００１９】
この場合、得られた坐剤は、以下の物理化学的特性を有する。
色−淡黄色。
坐剤形状：表面が滑らかなワックス様であるトーピード様。
融点：３５℃以下。
完全変形時間：１５分以下。
【００２０】
前記製剤は、細静脈緊張度を制御し、組織の局所栄養機能を改善し、組織の炎症性反応を減らす物質のクラスに関する。
【００２１】
当該製剤の薬用作用の機序は、血液微小循環チャネルの細胞膜の安定化、肛門直腸部位の毛細管域の流動学的特性の改善及び痔核ノードの部位の炎症性反応の遮断に関係しており、最終的に肛門直腸部位の病的過程を停止し、組織物質代謝を正常化し、病的過程発生を反転させる。
【００２２】
前記製剤には組織への複合治療作用があり、抗菌、局所麻酔、抗炎症性、創傷治癒、適応、抗腫瘍作用をもたらす。
【００２３】
本発明の薬用形態のための添加剤及び製剤的に許容可能な基剤は、実験で選択した。
【００２４】
高い結果は、活性剤の坐剤基剤との配合適性に関係があり、医療効果は、坐剤基剤として取られた脂肪酸グリセリドの使用により実現されたことが立証された。本発明のひとつの実施形態に従うと、坐剤は、坐剤基剤として、固体脂肪などの脂肪酸グリセリドを含有することができる。もうひとつの実施形態に従うと、ウィテプゾールまたはｓｕｐｐｏｓｉｒが坐剤基剤として用いられた。
【００２５】
本組み合わせに用いられる前記薬用製剤の個々の成分の薬理特性が、当該製剤の前臨床試験によって確認される高い治療作用をもたらすことを示す必要がある。
【００２６】
痔核、直腸炎及び他の炎症性病的疾患を治療するための製剤にジオスミンを添加すると、静脈緊張度が増加し、静脈うっ血及び静脈停止容量が減少する。さらに、前記用量と同じものの含有物には、静脈の血管収縮作用があり、用量依存特性を示す；この事実は、毛細血管の抵抗を高めること、同じものの透過性が減少すること、組織微小循環が改善することをもたらす。ジオスミンは、血管保護作用を示し、血管抵抗を高め、術後期内で起立性高血圧の場合に収縮期圧及び拡張期圧を高め、リンパ管のリンパ液排出を改善する。
【００２７】
製剤に添加剤としてデクスパンテノールを用いると皮膚の再生及び粘膜の再生を刺激し、細胞の物質代謝を正常化し、有糸核分裂を促進し、コラーゲン繊維の強度を増加させる。また、再生、代謝及びわずかな抗炎症性作用を生じさせる。
坐剤組成物に緑茶抽出物（ｃａｍｅｌｌｉｎ）、活性天然抗酸化剤を添加するとフリーラジカルによる細胞構造の損傷を阻止する。これは抗炎症性及び抗酸化剤作用を生じる。ｃａｍｅｌｌｉｎ物質は、ツバキ科の中国茶（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）葉から得た緑茶の乾燥抽出物から生成される；その外観としては、緑色がかった黄色からこげ茶色の色の細かく粉砕した粉末である、ほのかな特異的な香りがある。その組成物中に、ｃａｍｅｌｌｉｎは、少なくとも７５％の割合で主構造Ｃ６−Ｃ３−Ｃ６を有する、天然ポリフェノール化合物を含有する。主な物質は、エピカテキン、没食子酸カテヒン、没食子酸エピカテキン、没食子酸ガロカテキンによって示されるフラバン−３−オールの誘導体であり、クエルセチン、ジヒドロクエルセチンなどのフラバノン−３−オールの誘導体である。
【００２８】
ポリフェノール量の定量的含有量の同定及び測定は、フェノール基によりもたらされる酸化還元反応に基づいている。抗酸化剤特性は、フリーラジカルの「トラップ」を示す緑茶カテヒンの構造中の非常に多いフェノール基の存在によって決定される（Ｎ．Ｋ．Ｚｅｎｋｏｖ，Ｎ．Ｖ．Ｋａｎｄａｌｉｎｔｓｅｖａ，Ｖ．Ｚ．Ｌａｎｋｉｎ，Ｅ．Ｂ．Ｍｅｎｓｈｉｋｏｖａ，Ａ．Ｅ．Ｐｒｏｓｅｎｋｏ．Ｐｈｅｎｏｌｉｃ  ｂｉｏａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ−Ｎｏｖｏｓｉｂｉｒｓｋ，２００３）。薬理作用としては、ｃａｍｅｌｌｉｎ物質のポリフェノールが、幅広い生物学的活性を示す強力な天然抗酸化剤となる。
【発明の効果】
【００２９】
この製剤に乳化剤を用いると、質の高い薬用形態を生成することができ、ヒトの直腸中で薬用物質の均質な分布を実現することができ、基剤の脆さを減少させ、この物質の生体への作用を長くしながら、薬用物質放出の速度に影響を及ぼす。質量１．３５〜３．６５ｇの質の高い薬用形態を得るための定量的乳化剤の指標としては、０．０１３５〜０．１８２５ｇ以内が十分であり、必要である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
坐剤を生成する技術は、以下のとおりである。
【００３１】
調製した成分には、その成分を溶解し、撹拌すると、坐剤のかたまりを調製する能力がある。
【００３２】
坐剤基剤は、固体脂肪またはウィテプゾール、またはｓｕｐｐｏｓｉｒであり、６０〜６５℃の温度で、乳化剤とともに溶解し、混合物は、撹拌し、温度４２〜４３℃に冷却する。活性医薬物質（ＡＰＳ）：ジオスミン、デクスパンテノール、緑茶抽出物（ｃａｍｅｌｌｉｎ）を調製した基剤に充填し、均質のかたまりを得るまで均質化する。
【００３３】
得られた坐剤のかたまりをポリ塩化ビニルフィルム（ＥＰ−７３タイプ）の細胞パッケージに入れる。坐剤のかたまりの温度は、４２〜４５℃である。坐剤の平均質量は、２．０ｇである。
【００３４】
得られた坐剤は、許容可能な色均質性がない茶色であり、トーピード様形状である。融点は、３７℃以下である。
【実施例１】
【００３５】
質量１．８ｇの１つの坐剤の組成物：
ジオスミン        ０．３
デクスパンテノール    ０．２
緑茶抽出物        ０．１
坐剤基剤：
乳化剤            ０．１２
固体脂肪          （残り）
【実施例２】
【００３６】
質量２．０ｇの１つの坐剤の組成物：
ジオスミン        ０．４
デクスパンテノール    ０．１
緑茶抽出物        ０．２
坐剤基剤：
乳化剤            ０．１
ウィテプゾール        （残り）
【実施例３】
【００３７】
質量３．５ｇの１つの坐剤の組成物：
ジオスミン        ０．６５
デクスパンテノール    ０．０５
緑茶抽出物        ０．２
坐剤基剤：
乳化剤            ０．０５
Ｓｕｐｐｏｓｉｒ      （残り）
【００３８】
当該肛門坐剤は、技術的能力があり、独立した試験機関として連邦技術規制計量庁によって認可された試験機関「ＯＬＦＡＲＭ」、ＬＬＣの前臨床試験を通過し、認定証明書は、２００９年１０月９日の第ＰＯＣＣＲＵ０００１２１ＦＬ１０号である。
【００３９】
第３〜４の病原性群の微生物で作業を実施するライセンスが、２００９年４月３０日の第７７．０１．１３．００１．Ｌ．０００１４２．０４．０９号である。
【００４０】
請求した製剤の前臨床試験の報告書の結論：
【００４１】
１．「Ａｌｔｆａｒｍ」ＬＬＣ（ロシア）によって生成された「Ｇｅｍｏｄａｎ肛門坐剤」の急性及び亜慢性毒性、続作用及び局所刺激作用、アレルゲン特性及び特異的活性を検討し、評価した。
【００４２】
２．試験は、３種の実験動物：総数１９６（９８メス＋９８オス）の雌雄の非繁殖白色ラット、雌雄の家兎及びモルモットで実施した。
【００４３】
３．直腸投与した白色ラットに対する検討した製剤「Ｇｅｍｏｄａｎ肛門坐剤」の急性毒性の試験では、ＬＤ５０を測定することはできなかった。最大実用用量４０００ｍｇ／ｋｇが、完全に耐えられ、投与後すぐに、または続く１４日以内の観察で中毒徴候を生じない。
【００４４】
４．雌雄の家兎で亜慢性毒性を測定した。３つの用量：１３ｍｇ／ｋｇ（単一用量）、６５ｍｇ／ｋｇ（５倍用量）及び１３０ｍｇ／ｋｇ（１０倍用量）で、１日に１回、３０日間、直腸に検討中の製剤を投与した。
【００４５】
５．直腸に検討した製剤を投与した場合、３つの用量すべてで致死例は、報告されなかった。臓器：肝臓、腎臓、副腎、脾臓、胸腺、胃、すい臓、心臓、肺、脳の比較質量で確実な変化は、観察されなかった。中毒の明白な徴候は、報告されなかった。製剤を受けている動物の体質量の増加または温度は、３つの用量すべてで、プラセボを受けた対照動物のそれぞれの徴候指数と異ならなかった。
【００４６】
６．３０日間、直腸に検討した製剤を投与すると、３つの用量すべてで、タンパク質、グルコース、尿、クレアチニンの総含有量、ＡｌＴ、ＡｓＴ酵素及びアルカリ性ホスファターゼの活性、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット、赤血球、白血球、網赤血球及び血小板の含有量、並びに白血球分画のパラメータなどの生化学的及び血液学的パラメータに統計的に有意な差が生じないことを示した。
【００４７】
７．３０日間の直腸投与の終了後に、２週間、実施した検討した製剤の続作用の試験では、１３、６５及び１３０ｍｇ／ｋｇ、の用量で検討した製剤を受けている動物の試験した全徴候指数が投与期間の終了に続く２週間後のプラセボ群動物のそれぞれの徴候指数と異ならないことを示した。
【００４８】
８．剖検の結果では、亜慢性毒性を測定する実験が、検討した製剤の作用により、肝臓、腎臓、副腎、脾臓、胸腺、胃、すい臓、心臓、肺、卵巣、精巣または脳組織に、形態学的変化を示さなかったことを示した。
【００４９】
９．比較組織学的試験では、検討した製剤の作用で、細胞学的変化の発現が、試験した臓器または組織で観察されなかったことを示した。
【００５０】
１０．雌雄の家兎で実施した局所刺激作用の試験では、３０日間、肛門坐剤「Ｇｅｍｏｄａｎ」を投与すると、直腸の粘膜に刺激作用がないことを示した。
【００５１】
１１．モルモットで皮膚アナフィラキシー及び結膜試験の評価によって実施した製剤「肛門坐剤Ｇｅｍｏｄａｎ」のアレルゲン特性の試験では、試験中の製剤がアレルゲン作用を示さないことを示した。
【００５２】
１２．エイムス試験（ネズミチフス菌で復帰変異を評価する方法）による変異原性及び前変異原性活性の分析結果では、物質ｃａｍｅｌｌｉｎ、ジオスミン、パンテノールの標本が、１皿当たり０．１２５〜１０ｍｇの用量で、指標菌株ТА９８、ТА１００、ТА１０２、ТА１５３５、ТА１５３７の復帰変異を生じないことを示した。１皿当たり６〜５０ｍｇの用量の薬剤「Ｇｅｍｏｄａｎ肛門坐剤」の標本が、変異原性作用を生じない。
【００５３】
１３．抗菌作用の試験では、製剤「肛門坐剤Ｇｅｍｏｄａｎ」、シリーズ０１０６１３、（製造者「ＡＬＴＦＡＲＭ」ＬＬＣ、ロシア）、及び物質ｃａｍｅｌｌｉｎ乾燥抽出物、シリーズ０１０６１３、（製造者「ＡＬＴＦＡＲＭ」ＬＬＣ、ロシア）、が細菌培養に対する抗菌活性を示し、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐに対する活性が低いことを示した。ジオスミン及びｃａｍｅｌｌｉｎなどの製剤を構成している有効成分の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の値は、この薬用形態の含有量より１００〜２０００倍小さい。
【００５４】
１４．家兎の眼球角膜でのＲｅｎｉｅｒ方法に従った局所麻酔活性の試験では、検討した製剤のＲｅｎｉｅｒ指数の平均値１９０±１４が得られた。こうして、Ｇｅｍｏｄａｎ製剤のわずかな局所麻酔活性の存在が示された。同実験で、試験中の製剤には、家兎の眼球角膜への局所麻酔作用がないことが立証された。
【００５５】
１５．ラットの足のホルマリン誘発浮腫などの急性滲出性炎のモデルを用いて、当該製剤の抗炎症性活性の試験を実施した。製剤「肛門坐剤Ｇｅｍｏｄａｎ」は、ホルマリン注入により誘発されたラットの足浮腫を減少させる有意な抗炎症性活性を示すことが示された。
【００５６】
生化学的、血液学的及び比較組織学的検討方法を用いて得られた、検討した製剤「肛門坐剤Ｇｅｍｏｄａｎ」の急性及び亜慢性毒性、続作用及び局所刺激作用、並びにアレルゲン特性、変異原性活性及び特異的薬理活性（抗菌、局所麻酔及び抗炎症性）の評価結果に基づいて、考察した製剤は、ロシア連邦で臨床試験を実施することを推奨することができる。
【００５７】
本発明の坐剤は、直腸組織の炎症及び前記組織からの静脈流出量に関係している他の炎症性直腸疾患（例えば、肛門裂瘡、内痔核の表面のただれ、痔核の血栓症、急性直腸周囲炎）を治療するために推奨することができる。
【００５８】
試験結果により、本発明の坐剤は、抗炎症性及び再生特性を示すと結論づけることができる。薬剤を坐剤の形態とすると、ヒトの腔に活性剤を放出する時間が長くなり、長時間その作用がもたらされる。
【００５９】
本発明の利点は、成分の活性が組み合わされた結果の肛門直腸部位へのその複合作用、静脈流出量の改善、組織への局所作用の結果、必要な製剤を経腸及び非経口投与する必要性を減らすとともに、安定した治癒作用の実現にある。当該坐剤は、有害作用を生じない。坐剤としてこの薬用形態を単独で投与することは歩行可能状態の患者を治療するのに便利である。
【国際調査報告】
2016536294.tif 000002
2016536294.tif 000003
2016536294.tif 000004
2016536294.tif 000005