(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される新規な化合物、ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグ、および医薬組成物を提供する。本発明はまた、必要とされる被験体において、アミロイドーシス（たとえば、パーキンソン病およびアルツハイマー病）などのタンパク質凝集に関連付けられる疾患を治療および／もしくは予防するための、神経変性疾患を治療および／もしくは予防するための、ＴａｒＤＮＡ結合タンパク質４３ｋＤａに関連付けられる疾患を治療および／もしくは予防するための、タンパク質凝集を低減もしくは予防するための、あるいは／またはＥ３ユビキチンリガーゼをモジュレートするための、本発明に係る化合物および医薬組成物を用いる方法およびキットを提供する。
2016520532.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とされる被験体においてタンパク質凝集に関連付けられる疾患を治療または予防する方法であって、
請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療上有効量または予防上有効量で前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記被験体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疾患がアミロイドーシスである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患がパーキンソン病である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患がプリオン病である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
必要とされる被験体において神経変性疾患を治療または予防する方法であって、
請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療上有効量または予防上有効量で前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項８】
必要とされる被験体においてＴａｒＤＮＡ結合タンパク質４３ｋＤａ（ＴＤＰ−４３）に関連付けられる疾患を治療または予防する方法であって、
請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療上有効量または予防上有効量で前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項９】
前記疾患が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患が前頭側頭型認知症である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
必要とされる被験体においてタンパク質凝集を低減または予防する方法であって、
請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療上有効量または予防上有効量で前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
必要とされる被験体においてＥ３ユビキチンリガーゼをモジュレートする方法であって、
請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療上有効量で前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および任意選択で薬学的に許容可能な賦形剤、を含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物がタンパク質凝集に関連付けられる疾患を治療または予防するのに有用である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物が治療上有効量または予防上有効量の化合物を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
化合物または前記その薬学的に許容可能な塩と組み合わせて追加の医薬剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物および、
前記化合物、その薬学的に許容可能な塩、または前記医薬組成物を被験体に投与するための説明書、
を含むキット。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化１】
2016520532.tif 000084
（式中、
環Ａは、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
環Ｂは、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
ＲＡはいずれも、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＲＡ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、または窒素原子に結合されている場合、窒素保護基
であり、あるいは２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の炭素環式環、置換もしくは非置換のヘテロ環式環、置換もしくは非置換のアリール環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成し、
ＲＡ１はいずれも、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合されている場合、窒素保護基、酸素原子に結合されている場合、酸素保護基、または硫黄原子に結合されている場合、硫黄保護基であり、あるいは２個のＲＡ１基は、連結されて、置換もしくは非置換のヘテロ環式環を形成し、
ＲＢは、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり、
ＲＣは、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり、
ＲＤはいずれも、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１）２、−ＳＲＤ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）Ｎ（ＲＤ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、または窒素原子に結合されている場合、窒素保護基であり、あるいは２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の炭素環式環、置換もしくは非置換のヘテロ環式環、置換もしくは非置換のアリール環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成し、
ＲＤ１はいずれも、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合されている場合、窒素保護基、酸素原子に結合されている場合、酸素保護基、または硫黄原子に結合されている場合、硫黄保護基であり、あるいは２個のＲＤ１基は、連結されて、置換もしくは非置換のヘテロ環式環を形成し、
ＲＥは、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、
ＲＦはいずれも、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＦ１、−Ｎ（ＲＦ１）２、−ＳＲＦ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＯＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）Ｎ（ＲＦ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、または窒素原子に結合されている場合、窒素保護基であり、あるいは２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の炭素環式環、置換もしくは非置換のヘテロ環式環、置換もしくは非置換のアリール環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成し、
ＲＦ１はいずれも、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合されている場合、窒素保護基、酸素原子に結合されている場合、酸素保護基、または硫黄原子に結合されている場合、硫黄保護基であり、あるいは２個のＲＦ１基は、連結されて、置換もしくは非置換のヘテロ環式環を形成し、
ＲＧは、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、かつ
ｍは、０、１、２、または３である、
で示される化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグ。
【請求項１９】
化合物が、式：
【化２】
2016520532.tif 000085
で示されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、式：
【化３】
2016520532.tif 000086
【化４】
2016520532.tif 000087
【化５】
2016520532.tif 000088
【化６】
2016520532.tif 000089
で示されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の規定により２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７９４，８７０号（参照により本明細書に組み込まれる）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
政府の支援
本発明は、米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）により授与された助成金番号ＧＭ５８１６０に基づいて米国政府の支援を受けて行われた。米国政府は、本発明に関する一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
疾患を引き起こす分子的撹乱についての理解が不十分であることに加えて、ロバストモデル系の蓄積が限られていることが、パーキンソン病（ＰＤ）やアルツハイマー病（ＡＤ）などの一般的なおよび進行性の神経変性疾患（ＮＤ）に対して奏効する疾患修飾療法を創出できない原因となっていた。これらの制限は、「ドラッガブル」プロテオームに対して一般に推定される制約と相まって、標的ベース薬剤発見のための主要な課題を投げかける。この戦略が優位であるにもかかわらず、過去１５年間、不偏表現型スクリーニングにより、新しい作用機序（ＭＯＡ）を有する新しい化学物質が、標的ベーススクリーンよりも５０％多く同定されてきた（１）。この成功により、予想外の方法で作用する化合物に対する不偏細胞ベーススクリーンに新たな関心が惹起されてきた（２）。ＮＤとの関連では、ニューロンスクリーニングプラットフォームを確立することは、きわめて厄介な問題である（３）。しかしながら、ニューロン病理が保存真核細胞プロセスの撹乱に由来する場合、より単純な細胞ベースモデルが有力な解決策を提供する。α−シヌクレイン病（ＰＤを含む）の根底をなす細胞病理を酵母でモデリングすることにより、ニューロンおよびＰＤ患者に見られるタンパク質輸送の撹乱およびミトコンドリアの機能不全が再現される（４）。酵母の培養が容易であり、しかもα−シヌクレインにより誘導される成長表現型がロバストであることから、高スループット化合物スクリーニングが大幅に促進される（３，４）。表現型スクリーニングは不偏であるが、ＭＯＡの解明という厄介な課題があるため、標的ガイドの医薬品化学およびオンターゲット有効性の初期臨床評価が妨げられて、リード化合物の進歩が制限される可能性がある。したがって、ＮＤの根底をなす細胞病理に対処する化合物を同定し、それが作用する特異的標的スペースを規定することが、必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ＰＤタンパク質であるα−シヌクレイン（α−ｓｙｎ）に基づく酵母モデルおよびニューロンモデルを強力かつ特異的に保護した新規なベンゾイミダゾール誘導体、たとえば、式（Ｉ）で示される化合物（たとえば、以下および図１Ａに示されるＡＢＩ）が発見されている。
【化１】
2016520532.tif 000003
【０００５】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2016520532.tif 000004
で示される化合物、ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供する。式中、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ｋ、ｍ、およびｐは、本明細書に定義されるとおりである。
【０００６】
式（Ｉ）で示される例示的な化合物としては、
【化３】
2016520532.tif 000005
【０００７】
【化４】
2016520532.tif 000006
【０００８】
【化５】
2016520532.tif 000007
【０００９】
【化６】
2016520532.tif 000008
【００１０】
ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１１】
他の態様では、本発明は、本発明に係る化合物および任意選択で薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、必要とされる被験体においてタンパク質凝集に関連付けられる疾患を治療および／または予防するのに有用である。特定の実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、必要とされる被験体においてタンパク質凝集を低減および／または予防するのに有用である。特定の実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、必要とされる被験体においてＥ３ユビキチンリガーゼをモジュレートするのに有用である。特定の実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、被験体において神経変性疾患（たとえば、ＰＤ、ＡＤ）を治療および／または予防するのに有用である。特定の実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、ＴａｒＤＮＡ結合タンパク質４３ｋＤａ（ＴＤＰ−４３）に関連付けられる疾患（たとえば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および前頭側頭型認知症）を治療および／または予防するのに有用である。
【００１２】
本発明の他の態様は、必要とされる被験体においてタンパク質凝集に関連付けられる疾患または神経変性疾患を治療および／または予防する方法に関する。本発明に係る方法および組成物により治療および／または予防されうるタンパク質凝集に関連付けられる疾患としては、アミロイドーシス（たとえば、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病）またはプリオン病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の態様では、本発明は、ＴａｒＤＮＡ結合タンパク質４３ｋＤａ（ＴＤＰ−４３）に関連付けられる疾患（たとえば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および前頭側頭型認知症）を治療および／または予防する方法を提供する。他の態様では、本発明は、必要とされる被験体においてタンパク質凝集を低減および／または予防する方法を提供する。さらに他の態様では、本発明は、必要とされる被験体においてＥ３ユビキチンリガーゼをモジュレートする方法を提供する。本発明に係る方法は、有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む。特定の実施形態では、有効量は治療上有効量である。特定の実施形態では、有効量は予防上有効量である。
【００１３】
本発明の他の態様は、本発明に係る方法に有用な１種以上の化合物を同定するために化合物のライブラリをスクリーニングする方法に関する。特定の実施形態では、スクリーニング方法により同定された化合物は、必要とされる被験体において、タンパク質凝集に関連付けられる疾患を治療および／もしくは予防したり、神経変性疾患を治療および／もしくは予防したり、ＴＤＰ−４３に関連付けられる疾患を治療および／もしくは予防したり、タンパク質凝集を低減および／もしくは予防したり、ならびに／またはＥ３ユビキチンリガーゼをモジュレートしたりするのに有用である。
【００１４】
さらに他の態様では、本発明は、必要とされる被験体において、タンパク質凝集に関連付けられる疾患の治療および／もしくは予防、神経変性疾患の治療および／もしくは予防、ＴＤＰ−４３に関連付けられる疾患の治療および／もしくは予防、タンパク質凝集の低減および／もしくは予防、ならびに／もしくはＥ３ユビキチンリガーゼのモジュレーションに使用するために、本明細書に記載の化合物およびその医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物の入った容器を含むキットに関する。本発明に係るキットは、単回用量または複数回用量の化合物または医薬組成物を含みうる。提供されたキットは、必要とされる被験体において、タンパク質凝集に関連付けられる疾患を治療および／もしくは予防したり、神経変性疾患を治療および／もしくは予防したり、ＴＤＰ−４３に関連付けられる疾患を治療および／もしくは予防したり、タンパク質凝集を低減および／もしくは予防したり、ならびに／またはＥ３ユビキチンリガーゼをモジュレートしたりするのに有用でありうる。特定の実施形態では、キットは、化合物または医薬組成物を被験体に投与するための説明書をさらに含む。
【００１６】
本発明の特定の実施形態の詳細が本明細書に示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、詳細な説明、図面、実施例、および特許請求の範囲から明らかになろう。
【００１７】
定義
特定の官能基および化学用語の定義は、より詳細に以下に記載される。化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．の内表紙にあるＣＡＳ方式の元素周期表に従って同定され、かつ特定の官能基は、一般的には、そこに記載のとおり定義される。そのほかに、有機化学の一般的原理、さらには特定の機能部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９、およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００１８】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含みうるので、種々の立体異性形、たとえば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在しうる。たとえば、本明細書に記載の化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態をとりうるか、またはラセミ混合物および１種以上の立体異性体が富化された混合物を含めて立体異性体の混合物の形態をとりうる。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含めて当業者に公知の方法により混合物から単離可能であるか、または好ましい異性体は、不斉合成により調製可能である。たとえば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。本発明は、そのほかに、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体としておよび他の選択肢として種々の異性体の混合物として本明細書に記載される化合物を包含する。
【００１９】
値の範囲が列挙された場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。たとえば、「Ｃ１〜６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６を包含することが意図される。
【００２０】
「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環式基を意味する。同様に、「ヘテロ脂肪族」という用語は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、およびヘテロ環式基を意味する。
【００２１】
「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基（「Ｃ１〜１０アルキル」）の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の追加の例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。とくに明記されていないかぎり、アルキル基はいずれも、独立して、置換されていないか（「非置換アルキル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（たとえば−ＣＨ３）である。特定の実施形態では、アルキル基は置換Ｃ１〜１０アルキルである。
【００２２】
「ハロアルキル」とは、水素原子の１つ以上が独立してハロゲン、たとえば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードにより置き換えられた本明細書に定義される置換アルキル基のことである。「ペルハロアルキル」とは、ハロアルキルの部分集合であり、水素原子のすべてが独立してハロゲン、たとえば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードにより置き換えられたアルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル水素原子はすべて、ペルフルオロアルキル基が提供されようにフルオロで置き換えられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル水素原子はすべて、「ペルクロロアルキル」基が提供されようにクロロで置き換えられる。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣ１３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
【００２３】
「アルケニル」とは、１個以上の炭素−炭素二重結合を有しかつ三重結合を有していない２〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の炭化水素基（「Ｃ２〜２０アルケニル」）の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部（たとえば、２−ブテニルの場合）または末端（たとえば、１−ブテニルの場合）に存在可能である。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、以上に挙げたＣ２〜４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。とくに明記されていないかぎり、アルケニル基はいずれも、独立して、任意選択で置換されている。すなわち、置換されていないか（「非置換アルケニル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００２４】
「アルキニル」とは、１個以上の炭素−炭素三重結合を有しかつ任意選択で１個以上の二重結合を有していない２〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の炭化水素基（「Ｃ２〜２０アルキニル」）の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１個以上の炭素−炭素三重結合は、内部（たとえば、２−ブチニルの場合）または末端（たとえば、１−ブチニルの場合）に存在可能である。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、以上に挙げたＣ２〜４アルキニル基、さらにはペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。とくに明記されていないかぎり、アルキニル基はいずれも、独立して、任意選択で置換されている。すなわち、置換されていないか（「非置換アルキニル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００２５】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香族環系中に３〜１０個の環炭素原子とゼロ個のヘテロ原子とを有する非芳香族環式炭化水素基（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）の基を意味する。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、以上に挙げたＣ３〜６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、以上に挙げたＣ３〜８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。以上の例に示されるように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系、たとえば、二環系（「二環式カルボシクリル」）を含有するか、のいずれかであり、飽和でありうるかまたは部分不飽和でありうる。「カルボシクリル」はまた、以上に定義された炭素環式環が１個以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合しその結合点が炭素環式環上にある環系を包含し、そのような場合、炭素数は、引き続き炭素環式環系中の炭素数を表す。とくに明記されていないかぎり、カルボシクリル基はいずれも、独立して、任意選択で置換されている。すなわち、置換されていないか（「非置換カルボシクリル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は５〜１０個の環炭素原を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、以上に挙げたＣ５〜６シクロアルキル基さらにはシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、以上に挙げたＣ３〜６シクロアルキル基さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。とくに明記されていないかぎり、シクロアルキル基はいずれも、独立して、置換されていないか（「非置換シクロアルキル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００２７】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」とは、環炭素原子と、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される１〜４個の環ヘテロ原子と、を有する３〜１０員非芳香族環系（「３〜１０員ヘテロシクリル」）の基を意味する。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、その結合点は、価数が許すかぎり、炭素原子または窒素原子でありうる。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または縮合環系、架橋環系、またはもしくはスピロ環系、たとえば、二環系（「二環式ヘテロシクリル」）、のいずれかが可能であり、飽和でありうるかまたは部分不飽和でありうる。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含みうる。「ヘテロシクリル」はまた、以上に定義されたヘテロ環式環が１個以上のカルボシクリル基と縮合しその結合点がカルボシクリル環上もしくはヘテロ環式環上にある環系、または以上に定義されたヘテロ環式環が１個以上のアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合しその結合点がヘテロ環式環上にある環系を包含し、そのような場合、環員数は、引き続きヘテロシクリル環系中の環員数を表す。とくに明記されていないかぎり、カルボシクリルはいずれも、独立して、任意選択で置換されている。すなわち、置換されていないか（「非置換ヘテロシクリル」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される１〜４個の環ヘテロ原子と、を有する５〜１０員非芳香族環系である（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子と、を有する５〜８員非芳香族環系である（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子と、を有する５〜６員非芳香族環系である（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００２９】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル、オキシラニル、およびチイラニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるが、これに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６−二環式ヘテロ環式環としても参照される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６−二環式ヘテロ環式環としても参照される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
「アリール」とは、芳香族環系（「Ｃ６〜１４アリール」）中に提供された６〜１４個の環炭素原子とゼロ個のヘテロ原子とを有する単環式または多環式（たとえば二環式もしくは三環式）４ｎ＋２芳香族環系（たとえば、環状アレイ中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）の基を意味する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」たとえばフェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」たとえば１−ナフチルや２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」たとえばアントラシル）。「アリール」はまた、以上に定義されたアリール環が１個以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合しその結合基または結合点がアリール環上にある環系を包含し、そのような場合、炭素原子数は、引き続きアリール環系中の炭素原子数を表す。とくに明記されていないかぎり、アリール基はいずれも、独立して、任意選択で置換されている。すなわち、置換されていないか（「非置換アリール」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３１】
「アラルキル」とは、本明細書に定義されるアルキルおよびアリールの部分集合であり、任意選択で置換されたアリール基により置換された任意選択で置換されたアルキル基を意味する。特定の実施形態では、アラルキルは、任意選択で置換されたベンジルである。特定の実施形態では、アラルキルは、ベンジルである。特定の実施形態では、アラルキルは、任意選択で置換されたフェネチルである。特定の実施形態では、アラルキルは、フェネチルである。
【００３２】
「ヘテロアリール」とは、芳香族環系中に提供された環炭素原子と各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子とを有する５〜１０員単環式または多環式（たとえば二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（たとえば、環状アレイ中に共有された６または１０個のｐ電子を有する）（「５〜１０員ヘテロアリール」）の基を意味する。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、その結合点は、価数が許すかぎり、炭素原子または窒素原子でありうる。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含みうる。「ヘテロアリール」は、以上に定義されたヘテロアリール環が１個以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合しその結合基または結合点がヘテロアリール環上にある環系を包含し、そのような場合、環員数は、引き続きヘテロアリール環系中の環員数を表す。「ヘテロアリール」はまた、以上に定義されたヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合しその結合点がアリール環上またはヘテロアリール環上にある環系を包含し、そのような場合、環員数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を表す。１個の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（たとえば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、その結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環上（たとえば２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環上（たとえば５−インドリル）にありうる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子と、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子と、を有する５〜１０員芳香族環系である（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子と、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子と、を有する５〜８員芳香族環系である（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子と、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子と、を有する５〜６員芳香族環系である（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。とくに明記されていないかぎり、ヘテロアリール基はいずれも、独立して、任意選択で置換されている。すなわち、置換されていないか（「非置換ヘテロアリール」）または１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００３４】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な五員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。４個のヘテロ原子を含有する例示的な五員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な六員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるが、これに限定されるものではない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な六員ヘテロアリール基としては、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
「ヘテロアラルキル」とは、本明細書に定義されるアルキルおよびヘテロアリールの部分集合であり、任意選択で置換されたヘテロアリール基により置換された任意選択で置換されたアルキル基を意味する。「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む基を意味する。「部分不飽和」とは、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書に定義される芳香族基（たとえば、アリール基またはヘテロアリール基）を包含することは意図されない。同様に、「飽和」とは、二重結合も三重結合も含有しない基、すなわち、すべて単結合を含有する基を意味する。
【００３６】
２価架橋基である本明細書に定義されるアルキル、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基はさらに、接尾辞エンを用いて参照される。たとえば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレン。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「任意選択で置換された」という用語は、置換または非置換を意味する。
【００３８】
本明細書に定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、任意選択で置換されている（たとえば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般的には、「置換」という用語は、「任意選択で」という用語が前に付いているか否かにかかわらず、基（たとえば、炭素原子または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基（たとえば、置換されると安定な化合物（たとえば、転位、環化、脱離、または他の反応などにより自発的に変換を受けることのない化合物）をもたらす置換基）で置き換えられることを意味する。とくに指定がないかぎり、「置換」された基は、基の１ヵ所以上の置換可能位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の２ヶ所以上の位置が置換される場合、置換基は、それぞれの位置で同一であるかまたは異なるかのいずれかである。「置換」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかによる置換を包含するとみなされる。本発明では、安定な化合物に到達するありとあらゆるそのような組合せが想定される。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の価数を満たしかつ安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載の任意の好適な置換基を有しうる。
【００３９】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換される）、が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、
または炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ、
【００４０】
Ｒａａはいずれも、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２個のＲａａ基は、連結されて、３〜１４員ヘテロシクリル環もしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換される）、
Ｒｂｂはいずれも、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２個のＲｂｂ基は、連結されて、３〜１４員ヘテロシクリル環もしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換される）、
Ｒｃｃはいずれも、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２個のＲｃｃ基は、連結されて、３〜１４員ヘテロシクリル環もしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換される）、
Ｒｄｄはいずれも、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２，−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換される）から選択され、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基は、連結されて、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成可能であり、
【００４１】
Ｒｅｅはいずれも、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリール（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｇｇ基で置換される）から選択され、
Ｒｆｆはいずれも、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択され、または２個のＲｆｆ基は、連結されて、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｇｇ基で置換される）、かつ
Ｒｇｇはいずれも、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）  ＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル），−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり、または２個のジェミナルＲｇｇ置換基は、連結されて、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成可能であり、Ｘ−は対イオンである。
【００４２】
「対イオン」または「アニオン対イオン」とは、電子的中性を維持するようにカチオン第４級アミノ基に結合した負荷電基のことである。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（たとえば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（たとえば、メタンスルホネートイオン、トリフルオロメタンスルホネートイオン、ｐ−トルエンスルホネートイオン、ベンゼンスルホネートイオン、１０−カンファースルホネートイオン、ナフタレン−２−スルホネートイオン、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネートイオン、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートイオンなど）、およびカルボキシレートイオン（たとえば、アセテートイオン、エタノエートイオン、プロパノエートイオン、ベンゾエートイオン、グリセレートイオン、ラクテートイオン、タルトレートイオン、グリコレートイオンなど）が挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を意味する。
【００４３】
本明細書で用いられる「アシル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ，−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、または−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ（ここで、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである）からなる群から選択される部分を意味する。
【００４４】
窒素原子は、価数が許すかぎり、置換されていても置換されていなくてもよく、第１級、第２級、第３級、および第４級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、または窒素原子に結合された２個のＲｃｃ基は、連結されて、３〜１４員ヘテロシクリル環もしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する（ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され、かつＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、以上に定義されたとおりである）。
【００４５】
特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基としても参照される）である。窒素保護基としては、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（たとえば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基（、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され、かつＲａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、本明細書に定義されるとおりである）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。窒素保護基は、当技術分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書に組み込まれる）に詳述されるものを包含する。
【００４６】
たとえば、アミド基（たとえば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
カルバメート基（たとえば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバマンテ、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０ジオキソ１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４，メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−、１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２つのメチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリンルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
スルホンアミド基（たとえば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基としては、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
他の窒素保護基としては、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（ｌイソプロピル４、ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎトリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基としても参照される）である。酸素保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。酸素保護基は、当技術分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書に組み込まれる）に詳述されるものを包含する。
【００５１】
例示的な酸素保護基としては、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル（フェニルジメチルシリル）、メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３、４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮオキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、
【００５２】
１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート  アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナプトチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチ���ホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
特定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基としても参照される）である。硫黄保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。硫黄保護基は、当技術分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書に組み込まれる）に詳述されるものを包含する。これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、図面、実施例、および特許請求の範囲でより詳細に記載される。本発明は、以上に列挙された例示的な置換基になんら限定されるものではない。
【００５４】
他の定義
以下の定義は、本出願全体を通して用いられるより一般的な用語である。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適でありかつ妥当な便益／危険比に見合う塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で周知である。たとえば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（参照により本明細書に組み込まれる）に薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。本発明に係る化合物の薬学的に許容可能な塩は、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを包含する。薬学的に許容可能な非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で公知の他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、１／２硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボキシレートイオン、スルフェートイオン、ホスフェートイオン、ニトレートイオン、低級アルキルスルホネートイオン、アリールスルホネートイオンなどの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウムカチオン、第４級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンを含む。
【００５６】
「溶媒和物」という用語は、通常は加溶媒分解反応により溶媒に結合された化合物の形態を意味する。この物理的結合は、水素結合を含みうる。従来の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、たとえば、結晶形で調製されうるとともに、溶媒和でありうる。好適な溶媒和物は、薬学的に許容可能な溶媒和物を含み、さらに化学量論溶媒和物および非化学量論溶媒和物の両方を含む。特定の場合、たとえば、１個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組み込まれた場合、溶媒和物は、単離可能であろう。「溶媒和物」は、溶液相のおよび単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラート、およびメタノラートが挙げられる。
【００５７】
「水和物」という用語は、水に結合された化合物を意味する。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して明確な比になる。したがって、化合物の水和物は、たとえば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（ここで、Ｒは化合物であり、ｘは０超の数である）により表されうる。所与の化合物は、たとえば、一水和物（１）、低水和物（０超かつ１未満の数、たとえば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（１超の数、たとえば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を含めて、２つ以上のタイプの水和物を形成しうる。
【００５８】
「互変異性体」という用語は、特定の化合物構造の互換性のある形態をとりかつ水素原子および電子の転位が異なる化合物を意味する。したがって、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動を介して平衡状態をとりうる。たとえば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかで処理することにより迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の他の例は、同様に酸または塩基で処理することにより形成されるフェニルニトロメタンのアシニトロ形およびニトロ形である。互変異性形は、対象の化合物の最適な化学的反応性および生物学的活性の達成に関連しうる。
【００５９】
また、同一分子式を有するがそれらの原子の性質もしくは結合順序または空間内のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解すべきである。空間内のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００６０】
互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重なり合わない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、たとえば、異なる４個の基に結合されている場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付け可能であり、ＣａｈおよびＰｒｅｌｏｇのＲおよびＳ順序付け規則により記述されるか、または分子が偏光面を回転する方式により特徴付け可能であり、右旋性もしくは左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）もしくは（−）−異性体として）と表記される。キラル化合物は、個別のエナンチオマーのいずれかまたはそれらの混合物として存在可能である。エナンチオマーを等しい割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００６１】
「多形体」という用語は、特定の結晶充填配置をとる結晶形の化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）を意味する。多形体はすべて、同一元素組成を有する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的な性質、安定性、ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の因子は、１つの結晶形態を優位にしうる。化合物の種々の多形体は、さまざまな条件下で結晶化させることにより調製可能である。
【００６２】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書に記載の化合物の誘導体を含めて、開裂可能な基を有し、かつ加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でｉｎ  ｖｉｖｏ医薬活性のある本明細書に記載の化合物になる、化合物を意味する。そのような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなど、が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明に係る化合物の他の誘導体は、その酸形および酸誘導体形の両方で活性を有するが、多くの場合、酸感受性形で、哺乳類生物において溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照されたい）。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体、たとえば、親酸と好適なアルコールとの反応より調製されるエステル、または親酸化合物と置換もしくは非置換のアミンとの反応により調製されるアミド、または酸アンヒドリドもしくは混合アンヒドリドが挙げられる。本発明に係る化合物上にペンダントする酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、およびアンヒドリドは、特定のプロドラッグである。いくつかの場合、（アシルオキシ）アルキルエステルや（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキルエステル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルエステル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルエステル、アリールエステル、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリールエステル、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましいこともある。
【００６３】
投与が想定される「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、たとえば、小児被験体（たとえば、乳児、子供、青年）または成人被験体（たとえば、若年成人、中年成人、もしくは老年成人））、ならびに／あるいは他の非ヒト動物、たとえば、哺乳動物（たとえば、霊長動物（たとえば、カニクイザル、アカゲザル）、商業関連の哺乳動物、たとえば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌ）、ならびに鳥（たとえば、商業関連の鳥、たとえば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、および／またはシチメンチョウ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、動物は、哺乳動物である。動物は、任意の発生段階の雄または雌でありうる。動物は、トランスジェニック動物または遺伝子工学操作動物でありうる。特定の実施形態では、被験体は、非ヒト動物である。特定の実施形態では、動物は、魚である。
【００６４】
「投与」（「ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ」、「ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ」、または「ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」）という用語は、本明細書で用いられる場合、被験体内または被験体上で本発明に係る化合物またはその医薬組成物の留置、吸収、摂取、注入、吸入、または他の形の導入を行うことを意味する。
【００６５】
本明細書で用いられる場合、「治療」（「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、「ｔｒｅａｔ」、および「ｔｒｅａｔｉｎｇ」）という用語は、タンパク質凝集に関連付けられる疾患（たとえば、パーキンソン病）などの本明細書に記載の「病理学的状態」（たとえば、疾患、障害、もしくは病態、またはその１つ以上の徴候もしくは症状）の逆転、軽減、開始遅延、または進行阻害を行うことを意味する。いくつかの実施形態では、１つ以上の徴候または症状が発生または観測された後で治療を施しうる。他の実施形態では、疾患または病態の徴候または症状の不在下で治療を施しうる。たとえば、罹患しやすい個体に症状の発現前に治療を施しうる（たとえば、症状の病歴を考慮しておよび／または病原体への接触を考慮して）。また、症状が解消した後、たとえば、再発を遅延または予防するために、治療を継続しうる。
【００６６】
本明細書で用いられる場合、「病態」、「疾患」、および「障害」という用語は、同義的に用いられる。
【００６７】
本明細書に記載の化合物の「有効量」とは、所望の生物学的反応の惹起、すなわち、症状の治療を行うのに十分な量を意味する。当業者であれば分かるであろうが、本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される病態、投与形態、被験体の年齢や健康などの因子に依存して変化しうる。有効量は、治療処置および予防処置を包含する。
【００６８】
本明細書に記載の化合物の「治療上有効量」とは、病態の治療においてまたは病態に関連付けられる１つ以上の症状を遅延もしくは最小限に抑えることために、治療効果を提供するのに十分な量のことである。化合物の治療上有効量とは、病態の治療において治療効果を提供する単独または他の療法との組合せでの療法剤の量を意味する。「治療上有効量」という用語は、療法全体にわたる改善、病態の症状もしくは原因の低減もしくは回避、および／または他の療法剤の治療有効性の向上、を行う量を包含しうる。
【００６９】
本明細書に記載の化合物の「予防上有効量」とは、病態もしくは病態に関連付けられる１つ以上の症状の予防またはその再発の予防を行うのに十分な量のことである。化合物の予防上有効量とは、病態の予防において予防効果を提供する単独または他の作用剤との組合せでの療法剤の量を意味する。「予防上有効量」という用語は、予防全体にわたる改善または他の予防剤の予防有効性の向上を行う量を包含しうる。
【００７０】
「タンパク質」または「ペプチド」は、ペプチド結合により結合一体化されたアミノ酸残基のポリマーを含む。この用語は、本明細書で用いられる場合、任意のサイズ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドを意味する。典型的には、タンパク質は、少なくとも３アミノ酸長であろう。タンパク質とは、個別のタンパク質または一群のタンパク質を意味しうる。本発明に係るタンパク質は、好ましくは、天然アミノ酸のみを含有するが、他の選択肢として、当技術分野で公知の非天然アミノ酸（すなわち、天然に存在しないがポリペプチド鎖中に組込み可能な化合物）および／またはアミノ酸アナログを利用しうる。また、発明に係るタンパク質中のアミノ酸の１個以上は、たとえば、炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、コンジュゲーションまたは官能基化または他の修飾のためのリンカーなどの化学エンティティーの添加により、修飾されうる。タンパク質はまた、単分子でありうるかまたは多分子複合体でありうる。タンパク質は、天然に存在するタンパク質またはペプチドの断片でありうる。タンパク質は、天然に存在するもの、組み換えられたもの、合成されたもの、またはこれらの任意の組合せでありうる。
【００７１】
本出願では、さまざまな発行特許、公開特許出願、雑誌論文、および他の出版物（それらはすべて参照により本明細書に組み込まれる）が参照される。
【００７２】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が本明細書に示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、詳細な説明、図面、実施例、および特許請求の範囲から明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は、ＡＢＩがα−ｓｙｎ毒性から酵母を保護することを示している。（Ａ）リード化合物ＡＢＩの構造。（Ｂ）５つの酵母タンパク質症モデルでのＡＢＩ（ｌｏｇ２、μＭ）の相対レスキューを示す用量−反応曲線。レスキューは、成長（ＯＤ６００）により決定したときの陽性対照化合物を基準にする。（Ｃ）毒性の増加に伴う株内へのα−ｓｙｎ−ＧＦＰの局在化：ＮｏＴｏｘ、ＩｎＴｏｘ、ＨｉＴｏｘ、および１０μＭ  ＡＢＩで処理されたＨｉＴｏｘ。（Ｄ）ＡＢＩ（１０μＭ）は、ＨｉＴｏｘ株でＲＯＳ陽性細胞の％を低減した。（Ｅ）（左側パネル）抗α−ｓｙｎ抗体を用いたＮｏＴｏｘ株、ＩｎＴｏｘ株、およびＨｉＴｏｘ株でのα−ｓｙｎ−ＧＦＰのウェスタンブロット。（右側パネル）ウェスタンブロットの定量（クーマシーゲルから定量された全タンパク質を基準にしたα−ｓｙｎであり、ＨｉＴｏの１００％に規格化された）。＊＊：Ｐ＜０．０１、および＊＊＊：Ｐ＜０．００１、一元配置ＡＮＯＶＡおよびテューキー検定に基づく。
【００７４】
【図２】図２は、ＡＢＩがα−ｓｙｎ毒性からニューロンを保護することを示している。（Ａ）ＤＭＳＯ（上側）またはＡＢＩ（下側）で処理した後の６つの前側ＤＡニューロンでヒトα−ｓｙｎおよびＧＦＰを発現する代表的なＣ．エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）の蛍光顕微鏡観察。矢印は、ＤＡニューロンを表す。（Ｂ）ＷＴワームのＤＡニューロン数に対する％として報告された（Ａ）の定量。（Ｃ）胚性ラット中脳から樹立された腹側中脳培養物の代表的な画像。培養物は、トランスデュースされなかったか（「ｃｏｎ」）、または０．１μＭ  ＡＢＩの不在下もしくは存在下でＡ５３Ｔ  α−ｓｙｎウイルスでトランスデュースされた。（上側）チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）陽性ニューロン（緑色または灰色）。（下側）ＭＡＰ２（すべてのニューロンをマーキングするニューロンチューブリン、赤色または灰色）とのマージ（白色）。（Ｄ）ＭＡＰ２陽性ニューロンを基準にしたＴＨ陽性ニューロンのパーセント（対照を１００％に設定する）。（Ｅ）神経突起長さの定量。エラーバーはＳＥＭである。すべてのパネルにおいて、＊：Ｐ＜０．０５、＊＊：Ｐ＜０．０１、＊＊＊：Ｐ＜０．００１、一元配置ＡＮＯＶＡおよびテューキー検定に基づく。
【００７５】
【図３】図３は、ＡＢＩ２の化学的遺伝子スクリーンによりＥ３リガーゼＲｓｐ５ｐを中心とするネットワークが明らかにされることを示している。（Ａ）ＷＴ酵母株（赤色または四角：無ＡＢＩを基準にして）またはα−ｓｙｎ酵母株（黒色または丸：最大ＡＢＩレスキューを基準にして）でのＡＢＩ１の用量−反応曲線（ｌｏｇ２、μＭ）。（Ｂ）α−ｓｙｎでのＥＣ５０（ｙ軸）対ＷＴでのＩＣ５０（−軸）。ＡＢＩ２およびＡＢＩ３のイミダゾール結合フェニル環上に追加のメチル基（赤色または矢印）が示されている。（Ｃ）生存可能なコロニー形成単位（Ｙ軸）は、成長阻害濃度のＡＢＩ２による長期処理（日数）の後、単一ウェルから回収された。（Ｄ）過剰発現スクリーン（緑色または上側区画）、トランスポゾン欠失スクリーン（青色または中間区画）、および自然突然変異スクリーン（赤色または下側区画）の概略図。選択条件および「ヒット」同定方法が記されている。（Ｅ）ＡＢＩ２修飾因子のネットワーク。ノードは、（Ｄ）での元のスクリーンに対応する３つの異なる調色で色コード付けされている。すなわち、黒色、灰色、および白色に調色されたノードは、それぞれ、（Ｄ）での下側区画、上側区画、および中間区画に対応する。エッジは、Ｓｔｒｉｎｇデータベースおよび文献キュレーションに基づく相互作用である。実線は、遺伝子的／機能的相互作用、長鎖線は、物理的相互作用、短破線は、遺伝子的相互作用および物理的相互作用の両方である。（Ｆ〜Ｈ）ＡＢＩ２耐性突然変異体の超並列ＤＮＡ配列決定により、（Ｆ）ＲＳＰ５、（Ｇ）ＢＵＬ１、および（Ｈ）ＤＯＡ４が同定される。灰色バーは、ＩＧＶ  ｖ．２．２を用いて観測された個別の配列決定リード（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）である。下側パネル中の着色垂直線は、ＳＮＰを表す。ヌクレオチドおよびアミノ酸の置換は、配列決定パネルの下に示される。（Ｆ）では、Ｒｓｐ５ｐ構造（ＰＤＢ  ３ＯＬＭ（１６））は、活性部位システイン（黄色、Ｃ７７７）およびＧ７４７Ｅ（赤色）を強調表示している。（Ｇ）および（Ｈ）では、関連する近接の特徴を有するタンパク質配列が示されている。（Ｉ）ヘテロ接合欠失（＋／−）株またはＷＴ二倍体（＋／＋）株の相対成長を示すＡＢＩ２（ｌｏｇ２、μＭ）用量−反応曲線。（Ｊ）Ｒｓｐ５ｐまたはＢｕｌｌｐの発現増加（「ｐ」により表されるガラクトース誘導プラスミド）または発現減少（プロモーターの５００ｂｐ上流への挿入が発現を−８０％減少させるΔｂｕｌｌまたはΔｐ．ｒｓｐ５低次形態対立遺伝子（３２））を有する細胞のＡＢＩ２用量−反応曲線。
【００７６】
【図４】図４は、ＡＢＩ２がＲｓｐ５ｐ活性を標的としてα−ｓｙｎ毒性をレスキューすることを示している。（Ａ）ｐＵＢＰ７またはｐＵＢＰ１１を過剰発現するα−ｓｙｎ株の％最大反応を示すＡＢＩ２（ｌｏｇ２、μＭ）用量−反応曲線。（Ｂ）Δｂｕｌ１もしくはΔｓｌａ１に関して欠失されているかまたはｒｓｐ５Ｇ７４７Ｅ突然変異を発現するα−ｓｙｎ株でのＡＢＩ２用量−反応曲線。（Ｃ）α−ｓｙｎおよびＡＢＩ２遺伝子修飾因子の相互作用ネットワーク。α−ｓｙｎノードは青色であり、ＡＢＩ２ノードは赤色であり、α−ｓｙｎおよびＡＢＩ２のネットワークにより共有されるノードは、青色輪郭を有する赤色／桃色である。ノード間のエッジは、物理的相互作用または遺伝子的相互作用を表す（Ｂｉｏｇｒｉｄ）。濃線は、遺伝子的相互作用および物理的相互作用の両方を表す。赤色エッジは、コアＡＢＩネットワークのメンバーに関連する。他のエッジはすべて、青色である。（Ｄ）α−ｓｙｎ発現の１６時間後のＷＴα−ｓｙｎ株およびｒｓｐ５Ｇ７４７Ｅ株のパーセント生存率。スチューデントのｔ検定を用いて＊＊＊＊：Ｐ＜０．０００１。（Ｅ）ＤＭＳＯまたはＡＢＩ２で処理されたα−ｓｙｎ発現株での内因性Ｃｐｙのウェスタンブロット。未成熟ＥＲ型および処理されたポストＥＲ型の両方が示されている。ＥＲ型の蓄積は、ＥＲからゴルジへの輸送のブロックを示唆する。＊：Ｐ＜０．０５。（Ｆ）ＤＭＳＯ（左側）またはＡＢＩ２（中間）を用いたＷＴα−ｓｙｎ細胞内およびＡＢＩ２で処理されたｒｓｐ５ｃ７４７Ｅを有するα−ｓｙｎ細胞内のα−ｓｙｎ−ＧＦＰ局在化。埋め込まれた値は、大きなα−ｓｙｎフォーカスを有する細胞の％を標準偏差と共に示している。（Ｇ）小胞輸送の形態をモジュレートすることによりα−ｓｙｎ毒性をアンタゴナイズするＲｓｐ５ｐの直接活性化または間接活性化を示すモデル。
【００７７】
【図５】図５は、ＡＢＩが腹側中脳培養物中でＡ５３Ｔ  α−ｓｙｎ毒性をレスキューすることを示している。（Ａ）対照、Ａ５３Ｔ、およびＡ５３Ｔ＋０．１μＭ  ＡＢＩの３つの代表的な視野（２０×倍率）。緑色または暗灰色、ＴＨ陽性ニューロン。赤色または薄灰色、ＭＡＰ２ニューロンマーカー。黄色または白色、マージ。矢印は、ＴＨ陽性ニューロンを示している。Ａ５３Ｔ  α−ｓｙｎは、ＴＨ陽性ニューロンの％を減少させ、これは、ＡＢＩにより逆転される。（Ｂ）対照ニューロンおよび０．１μＭ  ＡＢＩを用いたときまたは用いないときのＡ５３Ｔ  α−ｓｙｎでトランスデュースされたニューロンの神経突起長さの累積頻度プロット。Ａ５３Ｔ  α−ｓｙｎによるより短い神経突起への頻度のシフトは、０．１μＭ  ＡＢＩにより逆転される。
【００７８】
【図６】図６は、α−ｓｙｎ毒性に対するＡＢＩ有効性がＷＴ細胞の成長阻害と相関することを示している。（Ａ）ＷＴ細胞でのＡＢＩ１〜３（μＭ）の用量−反応曲線。Ｙ軸は、未処理細胞を基準にした成長である。（Ｂ）α−ｓｙｎ発現酵母でのＡＢＩ１〜３（μＭ）の用量−反応曲線。Ｙ軸は、ＡＢＩ１による最大レスキューに対する％である。成長および解析は、方法に記載した。これらの曲線からのデータを用いて、成長阻害がα−ｓｙｎ毒性に対する有効性と相関することを示す図３Ｂを作成した。
【００７９】
【図７】図７は、遺伝生化学によりＷＴ細胞での成長阻害を緩和するＡＢＩネットワークが明らかにされることを示している。（Ａ）ベクター対照または過剰発現スクリーンに基づくヒットを有する構築物のいずれかを有する細胞でのＡＢＩ２（μＭ）の用量−反応曲線。Ｙ軸は、未処理細胞を基準にした成長である。（Ｂ）いくつかのアミノ酸パーミアーゼ（および生合成酵素、ＬＥＵ２）を過剰発現するＷＴ細胞でのＡＢＩ２の用量−反応曲線は、レスキューの特異性を示す。また、トリプトファンおよび分岐鎖状アミノ酸のパーミアーゼであるＴＡＴ１のみは、ＡＢＩ２成長阻害を逆転する。Ｘ軸およびＹ軸は、（Ａ）のときと同一である。（Ｃ）いくつかのＵＢＰを過剰発現するＷＴ細胞でのＡＢＩ２の用量−反応曲線。ＡＢＩ２成長阻害のレスキューは、ＵＢＰ７およびＵＢＰ１１にきわめて特異的である。Ｘ軸およびＹ軸は、（Ａ）のときと同一である。（Ｄ）Ｔｎ７突然変異スクリーンおよび自然突然変異スクリーンで同定される遺伝子が突然変異された株でのＡＢＩ２の用量−反応曲線。Δｐ．ｒｓｐ５株およびｒｓｐ５Ｇ７４７Ｅ株を除いて、株はすべて、完全ゲノム欠失である。Ｘ軸およびＹ軸は、（Ａ）のときと同一である。（Ｅ）元の自然ＡＢＩ２耐性突然変異体でのＡＢＩ２の用量−反応曲線。Ｘ軸およびＹ軸は、（Ａ）のときと同一である。単一アミノ酸置換は、凡例に記されており、「ｓｔｏｐ」は、点突然変異体が、完全欠失として機能すると思われる未成熟停止コドンを生成したことを示唆する。（Ｆ）ＷＴおよびΔｐ．ｒｓｐ５のウェスタンブロットは、プロモーターの−５００ｂｐ上流にＨｙｇＭＸカセットを挿入することにより、Ｒｓｐ５ｐタンパク質レベルが有意に低減されたことを示している。Ｒｓｐ５に対するポリクローナル抗体を用いて、内因性タンパク質を検出した。Ｐｇｋ１は、ローディングコントロールとして機能する。（Ｇ）ＷＴ細胞およびｒｓｐ５Ｇ７４７Ｅ細胞のＲｓｐ５のウェスタンブロット。ＷＴ株と突然変異株との間でタンパク質レベルにごく軽度の低下が存在することから、この突然変異体の影響は、活性の低下によるものであり、Ｒｓｐ５レベルを低下させないことが示唆される。ｒｓｐ５Ｇ７４７Ｅ突然変異により、実際には、タンパク質がＷＴ  Ｒｓｐ５ｐよりもわずかに低速で泳動することに留意されたい。（Ｈ）ＷＴ（ＲＳＰ５／ＲＳＰ５）またはヘテロ接合欠失（ＲＳＰ５／Δｒｓｐ５）の二倍体酵母株でのＲｓｐ５のウェスタンブロット分析。ＲＳＰ５は必須であるので、完全欠失は、二倍体株でのみ試験された。この株ではタンパク質が約１／２に減少した。
【００８０】
【図８】図８は、ＲＳＰ５過剰発現がＷＴ細胞の成長を阻害し、Δｄｏａ４により抑制されることを示している。３８４ウェルプレート中、４０時間の誘導後、ＷＴ細胞または空のベクターもしくはＧＡＬ１プロモーターの制御下にＲＳＰ５をコードするプラスミドのいずれかを有するΔｄｏａ４細胞を解析した。ＲＳＰ５過剰発現は、成長を−８０％抑制し、これは、Δｄｏａ４により大幅にレスキューされた。比較のために、ＡＢＩ２によるΔｄｏａ４の処理が示されている。データは、ＡＢＩ２およびＲＳＰ５に対して、それぞれ、未処理対照またはベクター対照を基準にして規格化される。
【００８１】
【図９】図９は、ＡＢＩがＲｓｐ５依存的にＢａｐ２分解を促進することを示している。（Ａ）ＢＡＰ２が欠失された株またはＢＡＰ２を過剰発現する株でのＡＢＩ２（μＭ）の用量−反応曲線。Ｙ軸は、未処理細胞を基準にした成長である。（Ｂ）ＲＳＰ５またはｒｓｐ５Ｇ７４７Ｅの酵母株でのロイシン濃度（μｇ／ｍＬ）の用量−反応曲線。Ｙ軸は、通常のロイシン濃度（１００μｇ／ｍＬ）の細胞を基準にした成長である。（Ｃ）１００μｇ／ｍＬまたは４０μｇ／ｍＬのロイシンを用いたＷＴ酵母のＡＢＩ用量−反応曲線。１００μｇ／ｍＬは、完全合成培地中の標準的ロイシン濃度である。４０μｇ／ｍＬは、ＷＴ細胞の成長速度を低減しないロイシン濃度である（パネル（Ｂ）中の矢印を参照されたい。（Ｄ）ＧＡＬ１レギュレート構築物から発現されたプロテインＡタグ付きＢａｐ２のウェスタンブロット分析。Ｂａｐ２は、ガラクトースを用いて２時間にわり発現され、次いで、１．５時間にわり化合物添加された。定量は、全タンパク質（クーマシー染色ゲルから）に規格化されたＢａｐ２−プロテインＡ（デンシトメトリー）を対応する。（Ｅ）ロイシンレベルの改変は、α−ｓｙｎ毒性のレスキューの要因とならない。ロイシン（μｇ／ｍＬ）を増加させたり減少させたりしたが、低ロイシンレベルに対して感度が増加した以外は、ＡＢＩ２用量−反応のシフトは見られなかった。（Ｆ）Δｂａｐ２欠失は、ＡＢＩ成長阻害を促進するが、α−ｓｙｎ毒性をレスキューしなかった。まとめると、（Ｅ）および（Ｆ）から、ＡＢＩに対するロイシン代謝の関連は、α−ｓｙｎ毒性に対するその有効性の一翼を担うものではなく、Ｒｓｐ５過剰活性化によりもたらされることが示唆される。
【００８２】
【図１０】図１０は、ＡＢＩ２の遺伝子修飾因子がα−ｓｙｎ毒性をレスキューするその能力に影響を及ぼすことを示している。（Ａ）化学的遺伝子修飾因子の欠失を有するα−ｓｙｎでのＡＢＩ２（μＭ）の用量−反応曲線。Ｙ軸は、ＷＴα−ｓｙｎ株でのＡＢＩ２を基準にした％最大反応である。右側のＹ軸は、単独でα−ｓｙｎ毒性をレスキューしたΔｄｏａ４に対するものであり、したがって、延長目盛を必要とする。（Ｂ）過剰発現サプレッサーを有するＡＢＩ２の用量−反応曲線。凡例中の「ｐ」は、遺伝子がプラスミドから発現されることを示唆する。右側のＹ軸が、単独でα−ｓｙｎ毒性を部分的にレスキューしたＢＡＰ２に対するものである以外は、軸は、（Ａ）のときと同一である。
【００８３】
【図１１】図１１は、α−ｓｙｎ毒性に及ぼす共有されたＡＢＩ：α−ｓｙｎネットワーク遺伝子の影響を示している。（Ａ）ＲＳＰ５過剰発現は、α−ｓｙｎ毒性をレスキューした。液体培地中でのＲＳＰ５過剰発現は、成長を阻害する。しかしながら、発現レベルがより低いプレートでは、ＲＳＰ５過剰発現は、α−ｓｙｎ毒性をレスキューする。ＡＢＩによりレスキューされないＨｔｔ７２Ｑは、比較のために示されている。プレートは、３倍段階希釈されて、グルコース含有プレート（左側）またはガラクトース含有プレート（右側）のいずれかにスポットされ、３日間成長させる。（Ｂ）過剰発現ｐＵＢＰ７またはｐＵＢＰ１１が欠失されたＷＴ株またはそれらを含むＷＴ株でのＡＢＩ２（μＭ）の用量−反応曲線。Ｙ軸は、未処理対照に対する相対成長である。（Ｃ）Δｕｂｐ７およびΔｕｂｐ１１の欠失を有するα−ｓｙｎ発現株でのＡＢＩ２（μＭ）の用量−反応曲線。Ｙ軸は、ＷＴα−ｓｙｎ株でのＡＢＩ２を基準にした％最大反応である。
【００８４】
【図１２】図１２は、化合物ＡＢＩ２が酵母およびヒトｉＰＳ細胞シヌクレイン病モデルで類似の欠損を補正することを示している。（Ａ）ＡＢＩ２は、ＥＲを介してタンパク質輸送を前向きに改善し、酵母シヌクレイン病モデルでニトロソ化ストレスを低減する。ＥＲからの輸送を評価するために、ＣＰＹタンパク質のＥＲ型対ポストＥＲ（空胞）型を比較した（ｎ＝３）。３−ＮＴ抗体を用いてタンパク質ニトロ化レベルにより、ニトロソ化ストレスをモニターした。（Ｂ）ＡＢＩ２は、ａＳｙｎＡ５３Ｔ  ｉＰＳニューロンでＥＲを介してタンパク質輸送を前向きに改善する。８〜１２週間のニューロン分化の間、細胞を２０μＭ  ＡＢＩ２で７〜１０日間処理した。エンドＨ処理を用いてまたは用いずに、ニカストリンおよびＧＣアーゼをプローブすることにより、ＥＲからの輸送を評価した。小分子効果の生物学的有意性をより忠実に示すために、図６で確立された補正／Ａ５３Ｔ比を用いて、データを規格化した（ｎ＝３）。（Ｃ）ＡＢＩ２は、αＳｙｎＡ５３Ｔ  ｉＰＳニューロンでニトロソ化ストレスを減少させる。シナプシンプロモーター下にＲＦＰをコードするレンチウイルスを用いて、Ａ５３Ｔまたは突然変異補正神経前駆体をトランスデュースした。分化時、ニューロンは、ＲＦＰで標識された。８〜１２週間の分化で、ニューロンを５μＭ  ＡＢＩ２で７〜１０日間処理し、ＦＬ２を装着し、ＮＯセンサーＦＬ２で生画像化した（Ｃ；各条件で１８〜５４ニューロンの定量を示す代表的な実験、同一の結果が他の独立した実験で得られた）。データはすべて、平均±ＳＥＭとして表した（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、対照条件と比較した両側ｔ検定）。
【００８５】
【図１３】図１３は、ＡＢＩ２の化学的遺伝子スクリーンにより、Ｅ３リガーゼＲｓｐ５を中心とするネットワークが明らかにされることを示している。Ｒ：赤色、Ｇ：緑色、Ｂ：青色、Ｙ：黄色。（Ａ）化合物ＡＢＩ１およびＡＢＩ２のα−ｓｙｎ細胞での有効性（ＥＣ４０）対ＷＴ細胞での成長阻害（ＩＣ４０）。（Ｂ）ＡＢＩ２で長時間処理した後、生存細胞を回収した。（Ｃ）ＡＢＩ２相互作用ネットワーク。ノードの色は、以下に示される元のスクリーンを反映する。エッジは、Ｓｔｒｉｎｇデータベースおよび文献に基づく相互作用（凡例の右上を参照されたい）である。他のヒットの同定後、ＶＰＳ２３は、削除された。（Ｄ）未処理細胞と比較したＡＢＩ２濃度の増加に反応するＲＳＰ５変異細胞成長のヒートマップ。突然変異体は、ｒｓｐ５Ｇ７４７Ｅおよび低次形態対立遺伝子Δｐ．ｒｓｐ５を含む。（Ｅ）（上側）メチオニン依存性およびＲｓｐ５依存性のＭｕｐ１−ＧＦＰエンドサイトーシス。（下側）指示条件下の野生型株およびｒｓｐ５Ｇ７４７Ｅ株でのＭｕｐ１−ＧＦＰ局在化。（Ｆ）（左側）ＧＦＰが切断される場合の空胞へのＳｎａ３−ＧＦＰエンドソーム輸送の概略図。（右側）ＡＢＩ２で処理されたＷＴ細胞およびｒｓｐ５Ｇ７４７Ｅ細胞でのＳｎａ３−ＧＦＰの免疫ブロット解析。
【００８６】
【図１４】図１４は、ＡＢＩ２がα−ｓｙｎ誘導エンドソーム欠損を直接アンタゴナイズすることを示している。（Ａ）ＤＭＳＯまたはＡＢＩ２を用いた野生型株または非タグ付きα−ｓｙｎ株でのメチオニン刺激Ｍｕｐ１−ＧＦＰエンドサイトーシス。α−ｓｙｎ発現の最初の１時間にＦＭ４−６４で細胞をパルス標識したところ、空胞がマーキングされた。（Ｂ）Ｓｎａ３−ＧＦＰ局在化に及ぼすα−ｓｙｎの影響。免疫ブロットは、α−ｓｙｎおよびＡＢＩ２に反応してＳｎａ３−ＧＦＰ切断を示す。ＦＭ４−６４標識は、（Ａ）のときと同様である。矢印は、Ｓｎａ３−ＧＦＰを含有する停止エンドソーム小胞を示している。（Ｃ）ＡＢＩ２の存在下または不在下で４時間発現させた後のα−ｓｙｎ細胞のＦＭ４−６４パルス標識。（Ｄ）中心的および副次的なα−ｓｙｎ病理をアンタゴナイズするＡＢＩ２機序の概略図。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
本発明は、ベンゾイミダゾール誘導体およびその使用を提供する。一態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグ、および医薬組成物を提供する。これらの化合物は、Ｅ３ユビキチンリガーゼをモジュレートすることが見いだされたので、必要とされる被験体において、タンパク質凝集に関連付けられる疾患（たとえば、アミロイドーシス（たとえば、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびプリオン病））を治療／予防したり、タンパク質凝集を低減および／または予防したりするのに有用でありうる。これらの化合物はまた、複雑な疾患ネットワークの新しいノードを解明したり、生物学的プロセスを研究したりするための生物学的プローブとして使用されうる。
【００８８】
本発明の一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2016520532.tif 000009
で示される化合物、ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供する。式中、
環Ａは、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
環Ｂは、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲＧ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
ＲＡはいずれも、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＲＡ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、または窒素原子に結合されている場合、窒素保護基
であり、あるいは２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の炭素環式環、置換もしくは非置換のヘテロ環式環、置換もしくは非置換のアリール環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成し、
ＲＡ１はいずれも、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合されている場合、窒素保護基、酸素原子に結合されている場合、酸素保護基、または硫黄原子に結合されている場合、硫黄保護基であり、あるいは２個のＲＡ１基は、連結されて、置換もしくは非置換のヘテロ環式環を形成し、
【００８９】
ＲＢは、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり、
ＲＣは、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり、
ＲＤはいずれも、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１）２、−ＳＲＤ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）Ｎ（ＲＤ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、または窒素原子に結合されている場合、窒素保護基であり、あるいは２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の炭素環式環、置換もしくは非置換のヘテロ環式環、置換もしくは非置換のアリール環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成し、
ＲＤ１はいずれも、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合されている場合、窒素保護基、酸素原子に結合されている場合、酸素保護基、または硫黄原子に結合されている場合、硫黄保護基であり、あるいは２個のＲＤ１基は、連結されて、置換もしくは非置換のヘテロ環式環を形成し、
ＲＥは、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、
ＲＦはいずれも、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＦ１、−Ｎ（ＲＦ１）２、−ＳＲＦ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＯＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）Ｎ（ＲＦ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、または窒素原子に結合されている場合、窒素保護基であり、あるいは２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の炭素環式環、置換もしくは非置換のヘテロ環式環、置換もしくは非置換のアリール環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成し、
ＲＦ１はいずれも、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合されている場合、窒素保護基、酸素原子に結合されている場合、酸素保護基、または硫黄原子に結合されている場合、硫黄保護基であり、あるいは２個のＲＦ１基は、連結されて、置換もしくは非置換のヘテロ環式環を形成し、
ＲＧは、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、かつ
ｍは、０、１、２、または３である。
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００９０】
式（Ｉ）で示される化合物は、環Ａとして置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを含む。特定の実施形態では、環Ａは、置換アリールである。特定の実施形態では、環Ａは、非置換アリールである。特定の実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の６〜１４員アリールである。特定の実施形態では、環Ａは、単環式アリールである。特定の実施形態では、環Ａは、置換フェニルである。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化８】
2016520532.tif 000010
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化９】
2016520532.tif 000011
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化１０】
2016520532.tif 000012
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化１１】
2016520532.tif 000013
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化１２】
2016520532.tif 000014
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化１３】
2016520532.tif 000015
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化１４】
2016520532.tif 000016
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化１５】
2016520532.tif 000017
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化１６】
2016520532.tif 000018
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化１７】
2016520532.tif 000019
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化１８】
2016520532.tif 000020
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化１９】
2016520532.tif 000021
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、非置換フェニルである。特定の実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の二環式アリールである。特定の実施形態では、環Ａは、置換ナフチルである。特定の実施形態では、環Ａは、非置換ナフチルである。特定の実施形態では、環Ａは、三環式アリールである。特定の実施形態では、環Ａは、置換アントラセニルである。特定の実施形態では、環Ａは、非置換アントラセニルである。特定の実施形態では、環Ａは、１個以上の任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたヘテロ環式基、任意選択で置換されたアリール基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基と縮合された任意選択で置換されたアリールであり、その結合点は、アリール上にある。
【００９１】
式（Ｉ）で示される環Ａはまた、任意選択で置換されたヘテロアリールでありうる。特定の実施形態では、環Ａは、置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Ａは、非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Ａは、単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の１、２、または３個の原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の６員単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の６員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の６個の原子の１個のみは、窒素である。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化２０】
2016520532.tif 000022
で示される。
【００９２】
特定の実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の６員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の６個の原子の２個のみは、窒素である。
特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化２１】
2016520532.tif 000023
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化２２】
2016520532.tif 000024
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化２３】
2016520532.tif 000025
で示される。
【００９３】
特定の実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の６員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の６個の原子の３個のみは、窒素である。
特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化２４】
2016520532.tif 000026
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化２５】
2016520532.tif 000027
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化２６】
2016520532.tif 000028
で示される。
【００９４】
特定の実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の５員単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の１個のみは、窒素、酸素、または硫黄である。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化２７】
2016520532.tif 000029
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化２８】
2016520532.tif 000030
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化２９】
2016520532.tif 000031
で示される。
【００９５】
特定の実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の２個のみは、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化３０】
2016520532.tif 000032
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化３１】
2016520532.tif 000033
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化３２】
2016520532.tif 000034
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化３３】
2016520532.tif 000035
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化３４】
2016520532.tif 000036
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化３５】
2016520532.tif 000037
で示される。
【００９６】
特定の実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の３個のみは、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化３６】
2016520532.tif 000038
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化３７】
2016520532.tif 000039
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化３８】
2016520532.tif 000040
で示される。
【００９７】
特定の実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の４個は、窒素、酸素、または硫黄である。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化３９】
2016520532.tif 000041
で示される。
【００９８】
特定の実施形態では、環Ａは、二環式ヘテロアリールであり、その結合点は、価数が許すかぎり、二環式ヘテロアリール環系の任意の原子上にありうる。特定の実施形態では、環Ａは、フェニルと縮合された単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ａは、フェニルと縮合された５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ａは、フェニルと縮合された６員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ａは、他の単環式ヘテロアリールと縮合された単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ａは、他の５員単環式ヘテロアリールと縮合された５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ａは、６員単環式ヘテロアリールと縮合された５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ａは、他の６員単環式ヘテロアリールと縮合された６員単環式ヘテロアリール環である。本明細書に記載の二環式ヘテロアリールは、置換もしくは非置換でありうる。特定の実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の９員もしくは１０員２環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の１、２、３、または４個の原子は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される。特定の実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の９員２環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の１個の原子のみは、窒素、酸素、または硫黄である。特定の実施形態では、環Ａは、置換もしくは非置換の９員２環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の１個の原子のみは、窒素である。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化４０】
2016520532.tif 000042
で示される。特定の実施形態では、環Ａは、式：
【化４１】
2016520532.tif 000043
で示される。
【００９９】
式（Ｉ）で示される化合物は、環Ｂとして置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを含む。特定の実施形態では、環Ｂは、置換アリールである。特定の実施形態では、環Ｂは、非置換アリールである。特定の実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の６〜１４員アリールである。特定の実施形態では、環Ｂは、単環式アリールである。特定の実施形態では、環Ｂは、置換フェニルである。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化４２】
2016520532.tif 000044
で示される。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化４３】
2016520532.tif 000045
で示される。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化４４】
2016520532.tif 000046
で示される。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化４５】
2016520532.tif 000047
で示される。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化４６】
2016520532.tif 000048
で示される。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化４７】
2016520532.tif 000049
で示される。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化４８】
2016520532.tif 000050
で示される。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化４９】
2016520532.tif 000051
で示される。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化５０】
2016520532.tif 000052
で示される。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化５１】
2016520532.tif 000053
で示される。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化５２】
2016520532.tif 000054
で示される。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化５３】
2016520532.tif 000055
で示される。特定の実施形態では、環Ｂは、非置換フェニルである。特定の実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の二環式アリールである。特定の実施形態では、環Ｂは、置換ナフチルである。特定の実施形態では、環Ｂは、非置換ナフチルである。特定の実施形態では、環Ｂは、三環式アリールである。特定の実施形態では、環Ｂは、置換アントラセニルである。特定の実施形態では、環Ｂは、非置換アントラセニルである。特定の実施形態では、環Ｂは、結合点がアリール上にある１個以上の任意選択で置換された炭素環式基、任意選択で置換されたヘテロ環式基、任意選択で置換されたアリール基、または任意選択で置換されたヘテロアリール基と縮合された任意選択で置換されたアリールである。
【０１００】
式（Ｉ）で示される環Ｂはまた、任意選択で置換されたヘテロアリールでありうる。特定の実施形態では、環Ｂは、置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Ｂは、非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Ｂは、単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の１、２、または３個の原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の６員単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の６員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の６個の原子の１個のみは、窒素である。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化５４】
2016520532.tif 000056
で示される。
【０１０１】
特定の実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の６員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の６個の原子の２個のみは、窒素である。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化５５】
2016520532.tif 000057
で示される。
【０１０２】
特定の実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の６員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の６個の原子の３個のみは、窒素である。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化５６】
2016520532.tif 000058
で示される。
【０１０３】
特定の実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５員単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の１個のみは、窒素、酸素または硫黄である。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化５７】
2016520532.tif 000059
で示される。
【０１０４】
特定の実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の２個のみは、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化５８】
2016520532.tif 000060
で示される。
【０１０５】
特定の実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の３個のみは、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化５９】
2016520532.tif 000061
で示される。
【０１０６】
特定の実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の４個のみは、窒素、酸素、または硫黄である。特定の実施形態では、環Ｂは、式：
【化６０】
2016520532.tif 000062
で示される。
【０１０７】
特定の実施形態では、環Ｂは、二環式ヘテロアリールであり、その結合点は、価数が許すかぎり２環式ヘテロアリール環系の任意の原子上にありうる。特定の実施形態では、環Ｂは、フェニルと縮合された単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ｂは、フェニルと縮合された５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ｂは、フェニルと縮合された６員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ｂは、他の単環式ヘテロアリールと縮合された単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ｂは、他の５員単環式ヘテロアリールと縮合された５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ｂは、６員単環式ヘテロアリールと縮合された５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、環Ｂは、他の６員単環式ヘテロアリールと縮合された６員単環式ヘテロアリール環である。本明細書に記載の二環式ヘテロアリールは、置換もしくは非置換でありうる。特定の実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の９員もしくは１０員の２環式ヘテロアリールであり、はテロアリールの環中の１、２、３、また４個の原子は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される。特定の実施形態では、環Ｂは、置換もしくは非置換の９員２環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の１個の原子のみは、窒素、酸素、または硫黄である。
【０１０８】
式（Ｉ）で示される化合物は、２価リンカー部分Ｘを含む。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｓ）−である。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝ＮＲＧ）−である。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝ＮＨ）−である。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態では、Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１０９】
式（Ｉ）で示される化合物の環Ａ、１つ以上の置換基ＲＡを含みうる。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、Ｈである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、ハロゲンである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、Ｆである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、Ｃｌである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、Ｂｒである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、Ｉ（ヨウ素）である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、置換されたアシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、非置換アシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、置換アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、非置換アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、メチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、置換メチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＣＦ３である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、Ｂｎである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、エチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、置換エチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、プロピルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、ブチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、ペンチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、ヘキシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、置換アルケニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、非置換アルケニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、ビニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、置換アルキニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、非置換アルキニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、エチニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、非置換カルボシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、シルコプロピルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、シルコブチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、シクロペンチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、シクロヘキシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、シクロヘプチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、非置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、置換アリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、非置換アリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、置換フェニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、非置換フェニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、置換ナフチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、非置換ナフチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、５員単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の１個のみは、窒素、酸素、または硫黄である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の２個のみは、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。
【０１１０】
特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の３個のみは、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、テトラゾリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、６員単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、６員単環式ヘテロアリールであり、テロアリールの環中の６個の原子の１個のみは、窒素である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、６員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の６個の原子の２個のみは、窒素である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、トリアジニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、テトラジニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、二環式ヘテロアリールであり、その結合点は、価数が許すかぎり、２環式ヘテロアリール環系の任意の原子上にありうる。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、フェニルと縮合された単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、フェニルと縮合された５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、フェニルと縮合された６員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、他の単環式ヘテロアリールと縮合された単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、他の５員単環式ヘテロアリールと縮合された５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、６員単環式ヘテロアリールと縮合された５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、他の６員単環式ヘテロアリールと縮合された６員単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＯＲＡ１である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＯＭｅである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＯＥｔである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＯＰｒである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＯＢｕである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−Ｏ（ペンチル）である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−Ｏ（ヘキシル）である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＯＰｈである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＯＢｎである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−０（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＯＨである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＳＲＡ１である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＳＨである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−Ｎ（ＲＡ１）２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＮＨ２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＣＮである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＳＣＮである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＯＲＡ１、または−Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＮＯ２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、窒素原子に結合されている場合、窒素保護基である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、窒素原子に結合されている場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。
【０１１１】
式（Ｉ）で示される化合物では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の炭素環式環を形成しうる。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換のシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換のシクロブチル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換のシクロペンチル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換のシクロヘキシル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換のシクロヘプチル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換のヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の４員ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の５員ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の６員ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の７員ヘテロ環式環を形成する。
【０１１２】
特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換のアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の単環式アリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換のフェニル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の二環式アリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換のナフチル環を形成する。
【０１１３】
特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の５員単環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の６員単環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の２環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の５，６員２環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の６，５員２環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ基は、連結されて、置換もしくは非置換の６，６員２環式ヘテロアリール環を形成する。
【０１１４】
特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１〜６置換アルキル、または−ＣＯＲＡ１である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｅｔ、Ｂｎ、−ＯＭｅ、または−ＯＥｔである。
【０１１５】
特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、Ｈである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、置換されたアシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、非置換アシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、アセチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、置換アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、非置換アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、メチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、エチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、プロピルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、ブチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、ペンチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、ヘキシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、置換アルケニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、非置換アルケニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、ビニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、置換アルキニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、非置換アルキニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、エチニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、非置換カルボシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、シルコプロピルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、シルコブチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、シクロペンチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、シクロヘキシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、シクロヘプチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、非置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、置換アリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、非置換アリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、置換フェニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、非置換フェニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、置換されたピリジルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、非置換ピリジルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、窒素原子に結合されている場合、窒素保護基である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、窒素原子に結合されている場合、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。特定の実施形態では、ＲＡ１は、酸素原子に結合されている場合、酸素保護基である。特定の実施形態では、ＲＡ１は、酸素原子に結合されている場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルである。特定の実施形態では、ＲＡ１は、硫黄原子に結合されている場合、硫黄保護基である。特定の実施形態では、ＲＡ１は、硫黄原子に結合されている場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニル、またはトリフェニルメチルである。特定の実施形態では、２個のＲＡ１基は、連結されて、置換ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ１基は、連結されて、非置換ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ１基は、連結されて、置換ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＡ１基は、連結されて、非置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１１６】
式（Ｉ）で示される化合物は、ベンゾイミダゾール部分上に置換基ＲＢを含みうる。特定の実施形態では、ＲＢは、Ｈである。特定の実施形態では、ＲＢは、ハロゲンである。特定の実施形態では、ＲＢは、Ｆである。特定の実施形態では、ＲＢは、Ｃｌである。特定の実施形態では、ＲＢは、Ｂｒである。特定の実施形態では、ＲＢは、Ｉ（ヨウ素）である。特定の実施形態では、ＲＢは、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、ＲＢは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、ＲＢは、メチルである。特定の実施形態では、ＲＢは、置換メチルである。特定の実施形態では、ＲＢは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態では、ＲＢは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態では、ＲＢは、−ＣＦ３である。特定の実施形態では、ＲＢは、Ｂｎである。特定の実施形態では、ＲＢは、エチルである。特定の実施形態では、ＲＢは、置換エチルである。特定の実施形態では、ＲＢは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態では、ＲＢは、プロピルである。特定の実施形態では、ＲＢは、ブチルである。特定の実施形態では、ＲＢは、ペンチルである。特定の実施形態では、ＲＢは、ヘキシルである。
【０１１７】
式（Ｉ）で示される化合物は、置換基ＲＣを含みうる。特定の実施形態では、ＲＣは、Ｈである。特定の実施形態では、ＲＣは、ハロゲンである。特定の実施形態では、ＲＣは、Ｆである。特定の実施形態では、ＲＣはＣｌである。特定の実施形態では、ＲＣは、Ｂｒである。特定の実施形態では、ＲＣは、Ｉ（ヨウ素）である。特定の実施形態では、ＲＣは、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、ＲＣは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、ＲＣは、メチルである。特定の実施形態では、ＲＣは、置換メチルである。特定の実施形態では、ＲＣは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態では、ＲＣは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態では、ＲＣは、−ＣＦ３である。特定の実施形態では、ＲＣは、Ｂｎである。特定の実施形態では、ＲＣは、エチルである。特定の実施形態では、ＲＣは、置換エチルである。特定の実施形態では、ＲＣは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態では、ＲＣは、プロピルである。特定の実施形態では、ＲＣは、ブチルである。特定の実施形態では、ＲＣは、ペンチルである。特定の実施形態では、ＲＣは、ヘキシルである。
【０１１８】
式（Ｉ）で示される化合物の環Ｂは、１つ以上の置換基ＲＤを含みうる。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、Ｈである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、ハロゲンである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、Ｆである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、Ｃｌである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、Ｂｒである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、Ｉ（ヨウ素）である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、置換されたアシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、非置換アシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、置換アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、非置換アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、メチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、置換メチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＣＦ３である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、Ｂｎである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、エチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、置換エチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、プロピルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、ブチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、ペンチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、ヘキシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、置換アルケニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、非置換アルケニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、ビニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、置換アルキニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、非置換アルキニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、エチニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、非置換カルボシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、シルコプロピルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、シルコブチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、シクロペンチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、シクロヘキシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、シクロヘプチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、非置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、置換アリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、非置換アリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、置換フェニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、非置換フェニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、置換ナフチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、非置換ナフチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、５員単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の１個のみは、窒素、酸素、または硫黄である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の２個のみは、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。
【０１１９】
特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の３個のみは、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、テトラゾリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、６員単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、６員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の６個の原子の１個のみは、窒素である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、６員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の６個の原子の２個のみは、窒素である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、トリアジニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、テトラジニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、二環式ヘテロアリールであり、その結合点は、価数が許すかぎりは、２環式ヘテロアリール環系の任意の原子上にありうる。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、フェニルと縮合された単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、フェニルと縮合された５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、フェニルと縮合された６員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、他の単環式ヘテロアリールと縮合された単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、他の５員単環式ヘテロアリールと縮合された５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、６員単環式ヘテロアリールと縮合された５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、他の６員単環式ヘテロアリールと縮合された６員単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＯＲＤ１である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＯＭｅである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＯＥｔである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＯＰｒである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＯＢｕである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−Ｏ（ペンチル）である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−Ｏ（ヘキシル）である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＯＰｈである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＯＢｎである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−０（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＯＨである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＳＲＤ１である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＳＨである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−Ｎ（ＲＤ１）２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＮＨ２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＣＮである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＳＣＮである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＯＲＤ１、または−Ｃ（＝ＮＲＤ１）Ｎ（ＲＤ１）２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＮＯ２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、または−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、窒素原子に結合されている場合、窒素保護基である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、窒素原子に結合されている場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。
【０１２０】
式（Ｉ）で示される化合物では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の炭素環式環を形成しうる。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換のシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換のシクロブチル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換のシクロペンチル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換のシクロヘキシル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換のシクロヘプチル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換のヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の４員ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の５員ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の６員ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の７員ヘテロ環式環を形成する。
【０１２１】
特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換のアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の単環式アリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換のフェニル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の二環式アリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換のナフチル環を形成する。
【０１２２】
特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の５員単環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の６員単環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の２環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の５，６員２環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の６，５員２環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ基は、連結されて、置換もしくは非置換の６，６員２環式ヘテロアリール環を形成する。
【０１２３】
特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または−ＯＲＤ１である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、Ｅｔ、−ＯＭｅ、または−ＯＥｔである。
【０１２４】
特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、Ｈである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、置換されたアシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、非置換アシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、アセチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、置換アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、非置換アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、メチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、エチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、プロピルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、ブチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、ペンチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、ヘキシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、置換アルケニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、非置換アルケニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、ビニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、置換アルキニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、非置換アルキニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、エチニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、非置換カルボシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、シルコプロピルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、シルコブチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、シクロペンチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、シクロヘキシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、シクロヘプチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、非置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、置換アリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、非置換アリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、置換フェニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、非置換フェニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、置換されたピリジルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、非置換ピリジルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、窒素原子に結合されている場合、窒素保護基である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＤ１は、窒素原子に結合されている場合、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。特定の実施形態では、ＲＤ１は、酸素原子に結合されている場合、酸素保護基である。特定の実施形態では、Ｒｍは、酸素原子に結合されている場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルである。特定の実施形態では、ＲＤ１は硫黄原子に結合されている場合、硫黄保護基である。特定の実施形態では、ＲＤ１は、硫黄原子に結合されている場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニル、またはトリフェニルメチルである。特定の実施形態では、２個のＲＤ１基は、連結されて、置換ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ１基は、連結されて、非置換ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ１基は、連結されて、置換ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＤ１基は、連結されて、非置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１２５】
式（Ｉ）で示される化合物は、置換基ＲＥを含みうる。特定の実施形態では、ＲＥは、Ｈである。特定の実施形態では、ＲＥは、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、ＲＥは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、ＲＥは、メチルである。特定の実施形態では、ＲＥは、置換メチルである。特定の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態では、ＲＥは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態では、ＲＥは、−ＣＦ３である。特定の実施形態では、ＲＥは、Ｂｎである。特定の実施形態では、ＲＥは、エチルである。特定の実施形態では、ＲＥは、置換エチルである。特定の実施形態では、ＲＥは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態では、ＲＥは、プロピルである。特定の実施形態では、ＲＥは、ブチルである。特定の実施形態では、ＲＥは、ペンチルである。特定の実施形態では、ＲＥは、ヘキシルである。特定の実施形態では、ＲＥは、窒素保護基である。特定の実施形態では、ＲＥは、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。
【０１２６】
式（Ｉ）で示される化合物は、ベンゾイミダゾリル部分上に１個以上の置換基ＲＦを含みうる。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、Ｈである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、ハロゲンである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、Ｆである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、Ｃｌである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、Ｂｒである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、Ｉ（ヨウ素）である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、置換されたアシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、非置換アシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、置換アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、非置換アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、メチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、置換メチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＣＦである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、Ｂｎである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、エチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、置換エチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、プロピルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、ブチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、ペンチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、ヘキシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、置換アルケニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、非置換アルケニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、ビニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、置換アルキニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、非置換アルキニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、エチニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、非置換カルボシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、シルコプロピルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、シルコブチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、シクロペンチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、シクロヘキシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、シクロヘプチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、非置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、置換アリールである。特定の実施形態では、少なくとも１つＲＦは非置換アリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、置換フェニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、非置換フェニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、置換ナフチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、非置換ナフチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、５員単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の１個のみは、窒素、酸素、または硫黄である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の２個のみは、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、５員単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの環中の５個の原子の３個のみは、独立して、窒素、酸素、または硫黄である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、テトラゾリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、６員単環式ヘテロアリールである。
【０１２７】
特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、６員単環式ヘテロアリールであり、環中の６つの原子のただ１つがヘテロアリールのうち窒素である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、６員単環式ヘテロアリールであり、環中の６つの原子のうちの２つだけがヘテロアリールのうち窒素である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、トリアジニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、テトラジニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、二環式ヘテロアリールであり、その結合点は、価数が許すかぎり、２環式ヘテロアリール環系の任意の原子上にありうる。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、フェニルと縮合された単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、フェニルと縮合された５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、フェニルと縮合された６員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、他の単環式ヘテロアリールと縮合された単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、他の５員単環式ヘテロアリールと縮合された５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、６員単環式ヘテロアリールと縮合された５員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、他の６員単環式ヘテロアリールと縮合された６員単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＯＭｅである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＯＥｔである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＯＰｒである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＯＢｕである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−Ｏ（ペンチル）である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−Ｏ（ヘキシル）である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＯＰｈである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＯＢｎである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＯＨである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＳＲＦ１である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＳＨである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−Ｎ（ＲＦ１）２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＮＨ２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＣＮである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＳＣＮである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＯＲＦ１、または−Ｃ（＝ＮＲＦ１）Ｎ（ＲＦ１）２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＮＯ２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、または−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、窒素原子に結合されている場合、窒素保護基である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦは、窒素原子に結合されている場合、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。
【０１２８】
式（Ｉ）で示される化合物では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の炭素環式環を形成しうる。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換のシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換のシクロブチル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換のシクロペンチル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換のシクロヘキシル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換のシクロヘプチル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換か非置換ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の４員ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の５員ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の６員ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の７員ヘテロ環式環を形成する。
【０１２９】
特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換か非置換アリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の単環式アリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換のフェニル環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の二環式アリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換のナフチル環を形成する。
【０１３０】
特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換か非置換ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の５員単環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の６員単環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の２環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の５，６員２環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の６，５員２環式ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ基は、連結されて、置換もしくは非置換の６，６員２環式ヘテロアリール環を形成する。
【０１３１】
特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、Ｈである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、置換アシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、非置換アシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、アセチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、置換アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、非置換アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、メチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、エチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、プロピルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、ブチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、ペンチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、ヘキシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、置換アルケニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、非置換アルケニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、ビニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、置換アルキニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、非置換アルキニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、エチニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、非置換カルボシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、シルコプロピルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、シルコブチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、シクロペンチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、シクロヘキシルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、シクロヘプチルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、非置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、置換アリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、非置換アリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、置換フェニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、非置換フェニルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、置換されたピリジルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、非置換ピリジルである。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、窒素原子に結合されている場合、窒素保護基である。特定の実施形態では、少なくとも１個のＲＦ１は、窒素原子に結合されている場合、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。特定の実施形態では、ＲＦ１は、酸素原子に結合されている場合、酸素保護基である。特定の実施形態では、ＲＦ１は、酸素原子に結合されている場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルである。特定の実施形態では、ＲＦ１は、硫黄原子に結合されている場合、硫黄保護基である。特定の実施形態では、ＲＦ１は、硫黄原子に結合されている場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニル、またはトリフェニルメチルである。特定の実施形態では、２個のＲＦ１基は、連結されて、置換ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ１基は、連結されて、非置換ヘテロ環式環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ１基は、連結されて、置換ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態では、２個のＲＦ１基は、連結されて、非置換ヘテロアリール環を形成する。
【０１３２】
式（Ｉ）で示される化合物では、Ｘが−Ｃ（＝ＮＲＧ）−である場合、ＲＧは、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基でありうる。特定の実施形態では、ＲＧは、Ｈである。特定の実施形態では、ＲＧは、置換された１〜６アルキルである。特定の実施形態では、ＲＧは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態では、ＲＧは、メチルである。特定の実施形態では、ＲＧは、置換メチルである。特定の実施形態では、ＲＧは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態では、ＲＧは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態では、ＲＧは、−ＣＦ３である。特定の実施形態では、ＲＧは、Ｂｎである。特定の実施形態では、ＲＧは、エチルである。特定の実施形態では、ＲＧは、置換エチルである。特定の実施形態では、ＲＧは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態では、ＲＧは、プロピルである。特定の実施形態では、ＲＧは、ブチルである。特定の実施形態では、ＲＧは、ペンチルである。特定の実施形態では、ＲＧは、ヘキシルである。特定の実施形態では、ＲＧは、窒素保護基である。特定の実施形態では、ＲＧは、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。
【０１３３】
特定の実施形態では、ｋは０である。特定の実施形態では、ｋは１である。特定の実施形態では、ｋは２である。特定の実施形態では、ｋは３である。特定の実施形態では、ｋは４である。特定の実施形態では、ｋは５である。
【０１３４】
特定の実施形態では、ｐは０である。特定の実施形態では、ｐは１である。特定の実施形態では、ｐは２である。特定の実施形態では、ｐは３である。特定の実施形態では、ｐは４である。特定の実施形態では、ｐは５である。
【０１３５】
特定の実施形態では、ｍは０である。特定の実施形態では、ｍは１である。特定の実施形態では、ｍは２である。特定の実施形態では、ｍは３である。
【０１３６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
【化６１】
2016520532.tif 000063
で示されるか、またはその薬学的に許容な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識、誘導、またはプロドラッグである。
【０１３７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
【化６２】
2016520532.tif 000064
で示されるか、またはその薬学的に許容な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識、誘導、またはプロドラッグである。
【０１３８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
【化６３】
2016520532.tif 000065
で示されるか、またはその薬学的に許容な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識、誘導、またはプロドラッグである。
【０１３９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
【化６４】
2016520532.tif 000066
で示されるか、またはその薬学的に許容な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識、誘導、またはプロドラッグである。
【０１４０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
【化６５】
2016520532.tif 000067
で示されるか、またはその薬学的に許容な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識、誘導、またはプロドラッグである。
【０１４１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
【化６６】
2016520532.tif 000068
【０１４２】
【化６７】
2016520532.tif 000069
【０１４３】
【化６８】
2016520532.tif 000070
【０１４４】
【化６９】
2016520532.tif 000071
で示されるか、またはその薬学的に許容な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識、誘導、またはプロドラッグである。
【０１４５】
本発明に係る化合物は、必要とされる被験体においてタンパク質凝集に関連付けられる疾患を治療および／または予防するのに有用でありうる。
医薬組成物、キット、および投与
本発明はまた、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグおよび、任意選択で、薬学的に許容可能な賦形剤、を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグは、医薬組成物における有効量で提供される。特定の実施形態では、有効量は、治療上有効量である。特定の実施形態では、有効量は、予防上有効量である。特定の実施形態では、有効量は、必要とされる被験体においてタンパク質凝集に関連付けられる疾患を治療および／または予防するのに有用な量である。特定の実施形態では、有効量は、必要とされる被験体においてタンパク質凝集を低減および／または予防するのに有用な量である。特定の実施形態では、有効量は、必要とされる被験体においてＥ３ユビキチンリガーゼをモジュレートするのに有用な量である。組成物中の化合物の有効量は、単一の作用剤としてまたは他の医薬剤との組合せで、タンパク質凝集に関連付けられる疾患を治療および／もしくは予防したり、タンパク質凝集を低減および／もしくは予防したり、あるいは／またはＥ３ユビキチンリガーゼをモジュレートしたりするのに有用でありうる。
【０１４６】
特定の実施形態では、有効量は、必要とされる被験体において、タンパク質凝集に関連付けられる疾患を予防および／もしくは治療したり、タンパク質凝集を低減および／もしくは予防したり、あるいは／またはＥ３ユビキチンリガーゼをモジュレートしたりするのに有用な量である。化合物の有効量は、１日または複数日で１回以上の用量投与で約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇで変化しうる（投与形態に依存する）。特定の実施形態では、単位用量あたりの有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、および約１０．０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇで変化しうる。
【０１４７】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学技術分野で公知の任意の方法により調製可能である。一般的には、そのような調製方法は、本明細書に記載の化合物（すなわち、「活性成分」）を担体および／または１種以上の他の副成分と一体化させる工程と、次いで、必要であればおよび／または望ましければ、造形および／または包装を行って所望のシングルまたはマルチ用量ユニットにする工程と、を含む。
【０１４８】
医薬組成物は、単回単位用量としておよび／または複数の単回単位用量として、大量に、調製、包装、および／または販売が可能である。本明細書で用いられる場合、「単位用量」とは、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別量のことである。活性成分の量は、一般的には、被験体に投与される活性成分の投与量および／またはそのような投与量の便利な部分量たとえばそのような投与量の１／２もしくは１／３に等しい。
【０１４９】
本発明に係る医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容可能な賦形剤、および／または任意の追加の成分の相対量は、特性、サイズ、および／または治療される被験者の病態に依存して、さらには組成物の投与経路に依存して、さまざまであろう。組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含みうる。
【０１５０】
提供される医薬組成物の製造で使用される製薬上許容される賦形剤は、不活性希釈剤、分散剤および／もしくは顆粒化剤、界面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、ならびに／または油を含む。ココア脂や坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、ならびに香気剤を組成物中に存在させることも可能である。
【０１５１】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１５２】
例示的な顆粒化剤および／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、ナトリウムデンプングリコレート、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート類、炭酸ナトリウムおよび木製品、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（ナトリウムデンプングリコレート）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、α化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、マグネシウムアルミウニムシリケート（Ｖｅｅｇｕｍ）、ナトリウムラウリルスルフェート、第４級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１５３】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤としては、天然乳化剤（たとえば、アカシア、寒天、アルギン酸、ナトリウムアルギネート、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレー（たとえば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）（ケイ酸マグネシウムアルミウニム））、長鎖状アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（たとえば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（たとえば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラゲナン、セルロース系誘導体（たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ４０）、ソルビタンモノステアレート（（Ｓｐａｎ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ８０））、ポリオキシエチレンエステル（たとえば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ４５）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（たとえば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル（たとえば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３０））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ナトリウムオレエート、カリウムオレエート、オレイン酸エチル、オレイン酸、エチルラウレート、ナトリウムラウリルスルフェート、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  Ｐ−１８８、セトリモニウムブロミド、塩化セチルピリジニウム、ベンザルコニウムクロリド、ドクセートナトリウム、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１５４】
例示的な結合剤としては、デンプン（たとえば、トウモロコシデンプンおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（たとえば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成のガム（たとえば、アカシア、ナトリウムアルギネート、トチャカ抽出物、パンワール（ｐａｎｗａｒ）ガム、ガティガム、イサポール（ｉｓａｐｏｌ）皮粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、セルロースアセテート、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミウニム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１５５】
例示的な保存剤としては、抗酸化剤、キレート化剤、抗微生物保存剤、抗菌類保存剤、抗原生動物保存剤、アルコール保存剤、酸保存剤、および他の保存剤が挙げられる。特定の実施形態では、保存剤は、抗酸化剤である。他の実施形態では、保存剤は、キレート化剤である。
【０１５６】
例示的な抗酸化剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、アコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１５７】
例示的なキレート化剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（たとえば、ナトリウムエデテート、ジナトリウムエデテート、トリナトリウムエデテート、カルシウムジナトリウムエデテート、ジカリウムエデテートなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（たとえば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗微生物保存剤としてはベンザルコニウムクロリド、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０１５８】
例示的な抗菌類保存剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、カリウムベンゾエート、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０１５９】
例示的なアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０１６０】
例示的な酸保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０１６１】
他の保存剤としては、トコフェロール、トコフェロールアセテート、デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ）メシレート、セトリミド（ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ））はヒドロキシトルエン化で、（ＢＨＴ）ブチル化した、エチレンジアミン、ナトリウムラウリルスルフェート（ＳＬＳ）、ナトリウムラウリルエーテルスルフェート（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ、ＧｅｒｍａｂｅｎＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ１１５、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。
【０１６２】
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、アンモニウムクロリド、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、カルシウムグルコネート、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸一水素カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱原を含まない水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１６３】
例示的な滑沢剤としては、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、グリセリルベハネート、水素化植物性油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、マグネシウムラウリルスルフェート、ナトリウムラウリルスルフェート、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１６４】
例示的な天然油としては、アーモンド油、キョウニン油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロフサスグリ油、ボラージ油、カデ油、カモミール油、カノーラ油、キャラウェー油、カルナウバ油、カスター油、シナモン油、ココア脂油、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、マツヨイグサ油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ハシバミ油、ヒソップ油、イソプロピルミリステート、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、トウニン油、ラッカセイ油、ケシの実油、カボチャ種子油、ナタネ油、コメヌカ油、ローズマリー油、サフラワー油、ビャクダン油、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、およびコムギ胚芽油挙げられる。例示的な合成油としては、ブチルステアレート、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、ジエチルセバケート、ジメチコン３６０、イソプロピルミリステート、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６５】
経口投与および非経口投与に供される液体投与製剤としては、薬学的に許容可能なエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、サスペンジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体投与製剤は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、たとえば、水や他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（たとえば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコ油シ、胚芽油、オリーブ油、カスター油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含みうる。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、風味剤、香気剤などの補助剤を含みうる。非経口投与に供する特定の実施形態では、本発明に係るコンジュゲートは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、それらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０１６６】
注射用製剤、たとえば、無菌の注射可能な水性または油性のサスペンジョン剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って製剤化可能である。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用の溶液剤、サスペンジョン剤、またはエマルジョン剤、たとえば、１，３−ブタンジオールの溶液剤でありうる。利用しうる許容可能な媒体および溶媒としては、水、リンゲル液（米国薬局方）、および生理食塩液がある。そのほかに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来から利用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を利用することが可能である。それに加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０１６７】
注射用製剤は、たとえば、細菌保持フィルターに通して濾過することにより、または使用前に無菌水または他の無菌注射用媒体に溶解可能または分散可能な無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌可能である。
【０１６８】
薬剤の効果を延長するために、多くの場合、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解度が悪い結晶性材料またはアモルファス材料の液体サスペンジョンを用いることにより、達成可能である。その場合、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、ひいては、結晶サイズおよび結晶形に依存する。他の選択肢として、非経口投与薬剤形態の吸収遅延は、油媒体中に薬剤を溶解または懸濁させることにより、達成されうる。
【０１６９】
直腸投与または膣投与に供される組成物は、典型的には、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸内または膣腔内では融解して活性成分を放出する、ココア脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤と、本発明に係るコンジュゲートを、混合することにより調製可能な坐剤である。
【０１７０】
経口投与に供される固体製剤としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体製剤では、活性成分は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤または担体、たとえば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または（ａ）増量剤または充填剤、たとえば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、（ｃ）湿潤剤、たとえば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、たとえば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、たとえば、第４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、たとえば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、（ｈ）吸収剤、たとえば、カオリンおよびベントナイトクレー、および（Ｉ）滑性化剤、たとえば、タルク、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート、固体ポリエチレングリコール、ナトリウムラウリルスルフェート、およびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、製剤は、緩衝剤を含みうる。
【０１７１】
ラクトースや乳糖さらには高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、類似のタイプの固体組成物を利用することが可能である。固体製剤の錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティングや薬理学技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて作製可能である。それらは、任意選択で、不透明化剤を含んでいてもよく、かつ任意選択で、遅延方式で、活性成分のみを放出するかまたは腸管の特定部分で優先的に放出する組成物でありうる。使用可能なカプセル化組成物の例は、高分子物質およびワックスを含む。ラクトースや乳糖さらには高分子量ポレチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、類似のタイプの固体組成物を利用することが可能である。
【０１７２】
活性成分は、以上に述べた１種以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態をとることが可能である。固体製剤の錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、医薬製剤化技術で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて作製可能である。そのような固体製剤では、活性成分は、スクロース、ラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合可能である。そのような製剤は、慣例に従って、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば、錠剤化用滑性化剤および他の錠剤化用助剤、たとえば、マグネシウムステアレートおよび微結晶セルロースを含みうる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、製剤は、緩衝剤を含みうる。それらは、任意選択で、不透明化剤を含んでいてもよく、かつ任意選択で、遅延方式で、活性成分のみを放出するかまたは腸管の特定部分で優先的に放出する組成物でありうる。使用可能なカプセル化組成物の例は、高分子物質およびワックスを含む。
【０１７３】
本発明に係る化合物の外用投与および／または経真皮投与に供される製剤は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、および／または貼付剤を含みうる。一般的には、活性成分は、必要に応じて、薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤および／または任意の所要の保存剤および／または緩衝剤と無菌条件下で混合される。そのほかに、本発明では、経真皮パッチの使用が想定される。これは、多くの場合、生体への活性成分の制御送達を提供するという追加の利点を有する。そのような製剤は、たとえば、適正な媒体中に活性成分を溶解および／または分配することにより調製可能である。他の選択肢としてまたは追加として、速度制御膜を提供することにより、ならびに／またはポリマーマトリックス中および／もしくはゲル中に活性成分を分散させることにより、速度を制御しうる。
【０１７４】
本明細書に記載の真皮内医薬組成物送達で使用するための好適な用具は、短針用具、たとえば、米国特許第４，８８６，４９９号明細書、同第５，１９０，５２１号明細書、同第５，３２８，４８３号明細書、同第５，５２７，２８８号明細書、同第４，２７０，５３７号明細書、同第５，０１５，２３５号明細書、同第５，１４１，４９６号明細書、および同第５，４１７，６６２号明細書に記載されるものを含む。真皮内組成物は、皮膚中への針の有効進入長さを制限する用具により、たとえば、ＰＣＴ国際公開第９９／３４８５０号パンフレットに記載されるものおよびその機能的等価物により、投与可能である。他の選択肢としてまたは追加として、従来の注射器を真皮内投与の古典的マントー法で使用することが可能である。液体ジェット注射器を介して、および／または角質層に突刺して真皮に達するジェットを生成する針を介して、真皮に液体ワクチンを送達するジェット注射用具が、好適である。ジェット注射用具は、たとえば、米国特許第５，４８０，３８１号明細書、同第５，５９９，３０２号明細書、同第５，３３４，１４４号明細書、同第５，９９３，４１２号明細書、同第５，６４９，９１２号明細書、同第５，５６９，１８９号明細書、同第５，７０４，９１１号明細書、同第５，３８３，８５１号明細書、同第５，８９３，３９７号明細書、同第５，４６６，２２０号明細書、同第５，３３９，１６３号明細書、同第５，３１２，３３５号明細書、同第５，５０３，６２７号明細書、同第５，０６４，４１３号明細書、同第５，５２０，６３９号明細書、同第４，５９６，５５６号明細書、同第４，７９０，８２４号明細書、同第４，９４１，８８０号明細書、同第４，９４０，４６０号明細書、ならびにＰＣＴ国際公開第９７／３７７０５号パンフレットおよびＰＣＴ国際公開第９７／１３５３７号パンフレットに記載されている。皮膚の外層を介して真皮に粉末形態の化合物を加速すべく圧縮ガスを使用するバリスティック粉末／粒子送達用具が、好適である。
【０１７５】
外用投与に好適な製剤としては、液体製剤および／または半液体製剤、たとえば、リニメント剤、ローション剤、水中油型および／もしくは油中水型エマルジョン剤、たとえば、クリーム剤、軟膏剤、および／もしくはペースト剤、ならびに／または溶液剤および／もしくはサスペンジョン剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。外用投与可能な製剤は、たとえば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含みうるが、活性成分の濃度は、溶媒中への活性成分の溶解度限界程度に高くしうる。外用投与に供される製剤は、本明細書に記載の１つ以上の追加の成分をさらに含みうる。
【０１７６】
本発明に係る医薬組成物は、頬側口腔を介する肺内投与に好適な製剤の形態で、調製、包装、および／または販売が可能である。そのような製剤は、活性成分を含むかつ約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲内の直径を有する乾燥粒子を含みうる。そのような組成物は、便宜上、粉末を分散するように噴射剤ストリームを方向付けることが可能な乾燥粉末貯蔵部を含む用具を用いて、ならびに／または低沸点噴射剤中に溶解および／もしくは懸濁された活性成分を密封容器内に含む用具などの自己噴射型溶媒／粉末分配容器を用いて、投与に供される乾燥粉末の形態をとる。そのような粉末剤は、重量基準で粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートル超の直径を有する、かつ数基準で粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する、粒子を含む。他の選択肢として、重量基準で粒子の少なくとも９５％は、１ナノメートル超の直径を有し、かつ数基準で粒子の少なくとも９０％は、６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでいてもよく、ユニット製剤で適宜提供される。
【０１７７】
低沸点噴射剤は、一般的には、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般的には、噴射剤は、組成物の５０〜約９９．９％（ｗ／ｗ）を構成可能であり、活性成分は、組成物の０．１〜約２０％（ｗ／ｗ）を構成可能である。噴射剤は、液体非イオン性界面活性剤および／または固体陰イオン性界面活性剤および／または固体希釈剤などの追加の成分（これは、活性成分を含む粒子と同程度の粒子サイズを有しうる）をさらに含みうる。
【０１７８】
肺内送達に供すべく製剤化される本発明に係る医薬組成物は、溶液および／またはサスペンジョンのドロップレットの形態で活性成分を提供しうる。そのような製剤は、活性成分を含む水性および／または希釈アルコール性の溶液剤および／またはサスペンジョン剤（任意選択で無菌のもの）として、調製、包装、および／または販売を行うことが可能であり、任意のネブライゼーション用具および／またはアトマイゼーション用具を用いて適宜投与可能である。そのような製剤はさらに、サッカリンナトリウムなどの風味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤を含む１つ以上の追加の成分を含みうるが、これらに限定されるものではない。この投与経路により提供されるドロップレットは、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲内の平均直径を有しうる。
【０１７９】
肺内送達に有用な本明細書に記載の製剤は、本発明に係る医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な他の製剤は、活性成分を含むかつ約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末剤である。そのような製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器から鼻道を介して迅速な吸入を行うことにより投与される。
【０１８０】
経鼻投与に供される製剤は、たとえば、約０．１％（ｗ／ｗ）程度の少量および１００％（ｗ／ｗ）程度の大量の活性成分を含みうる。また、本明細書に記載の１つ以上の追加の成分を含みうる。本発明に係る医薬組成物は、頬腔内投与に供される製剤の形態で、調製、包装、および／または販売が可能である。そのような製剤は、たとえば、従来の方法を用いて作製される錠剤および／またはロゼンジ剤の形態をとりうるとともに、たとえば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み、残分が経口的に可溶性および／または分解性の組成物と、任意選択で本明細書に記載の１つ以上の追加の成分と、を含むものでありうる。他の選択肢として、頬腔内投与に供される製剤は、活性成分を含む粉末剤ならびに／またはエアロゾル化および／もしくはアトマイズ化溶液剤および／もしくはサスペンジョン剤を含みうる。そのような粉末状、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化製剤は、分散時、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲内の平均粒子サイズおよび／または平均ドロップレットサイズを有しうるとともに、本明細書に記載の１つ以上の任意の追加の成分をさらに含みうる。
【０１８１】
本発明に係る医薬組成物は、経眼投与に供される製剤の形態で、調製、包装、および／または販売が可能である。そのような製剤は、たとえば、水性または油性の液体担体または賦形剤中の活性成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／またはサスペンジョンを含む点眼剤の形態をとりうる。そのような滴剤は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の任意の追加成分の他の１つ以上をさらに含みうる。有用な他の経眼投与可能な製剤は、微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物中に活性成分を含むものを含む。点耳剤および／または点眼剤は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１８２】
本明細書に提供される医薬組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に関するものであるが、当業者であれば、そのような組成物がすべての種類の動物への投与に一般に好適であることは理解されよう。種々の動物への投与に好適な組成物にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の改変は、よく理解されており、通常の技能を有する獣医薬理学者であれば、通常の実験でそのような改変を設計および／または実施することが可能である。
【０１８３】
本明細書に提供される組成物は、典型的には、投与が容易になるようにかつ投与量が均一になるように投与ユニット形態で製剤化される。しかしながら、本発明に係る組成物の１日合計使用量が、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることは、理解されよう。任意の特定の被験体または生物に対する特定の治療上有効な用量レベルは、治療される疾患および障害の重症度、利用される特定の活性成分の活性、利用される特定の組成物、被験体の年齢、体重、健康状態、性別、および食事利用される特定の活性成分の投与時期、投与経路、および排泄速度、治療の継続時間、利用される特定の活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤、ならびに医療技術分野で周知の同様の因子を含めて、さまざまな因子に依存するであろう。
【０１８４】
本明細書に提供される化合物および組成物は、腸内（たとえば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経真皮、皮膚層間、直腸内、腟内、腹腔内、局所（粉末剤、軟膏剤、クリーム剤、および／または滴剤などにより）、経粘膜、経鼻、頬腔内、舌下を含めて、任意の経路により、気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／または吸入により、ならびに／または経口スプレー、経鼻スプレー、および／またはエアロゾルとして、投与可能である。とくに想定される経路は、経口投与、静脈内投与（たとえば、全身性静脈内注射）、血液および／もしくはリンパ液の供給を介する局所性投与、ならびに／または罹患部位への直接投与である。一般的には、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（たとえば、胃腸管の環境中でのその安定性）および／または患者の病態（たとえば、患者が特定の投与経口に耐えることができるか）を含めて、さまざまな因子に依存するであろう。
【０１８５】
有効量を達成するのに必要な化合物の厳密量は、たとえば、被験体の種属、年齢、全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物のアイデンティティー、投与の形態などに依存して、被験体ごとに異なるであろう。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日１回、３日に１回、毎週１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回送達可能である。特定の実施形態では、所望の投与量は、複数回投与（たとえば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはそれ以上の投与）を用いて送達可能である。
【０１８６】
特定の実施形態では、７０ｋｇの成人に１日１回以上投与される化合物の有効量は、１ユニット製剤あたり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含みうる。
【０１８７】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、所望の治療効果および／または予防効果を得るために被験体の体重を基準にして１日１回以上で１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与量レベルでありうる。
【０１８８】
提供された医薬組成物を成人に投与するための指針が、本明細書に記載の用量範囲により提供されることは、分かるであろう。たとえば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者により決定可能であり、成人に投与されるよりも少ないかまたはそれと同一でありうる。
【０１８９】
また、本明細書に記載の化合物または組成物が、１種以上の追加の医薬剤（たとえば、治療活性剤および／または予防活性剤）と組み合わせて投与可能であることも、分かるであろう。化合物または組成物は、それらの活性（たとえば、必要とされる被験体において、タンパク質凝集に関連付けられる疾患を予防および／もしくは治療したり、神経変性疾患を予防および／もしくは治療したり、ＴＤＰ−４３に関連付けられる疾患を予防および／もしくは治療したり、タンパク質凝集を低減および／もしくは予防したり、ならびに／またはＥ３ユビキチンリガーゼをモジュレートしたりする活性）、生物学的利用能を向上させたり、それらの代謝を低減および／または改変したり、それらの排泄を阻害したり、ならびに／あるいは被験体の体内のそれらの分布を改変したりする追加の医薬剤と組み合わせて投与可能である。また、利用される療法が、同一の障害に対して所望の効果を達成しうること、および／または異なる効果を達成しうることも、分かるであろう。
【０１９０】
化合物または組成物は、１種以上の追加の医薬剤と同時に、その前に、またはその後で投与可能であり、これは、たとえば、組合せ療法として有用でありうる。医薬剤は、治療活性剤を含む。医薬剤はまた、予防活性剤を含む。各追加の医薬剤は、その医薬剤に対して決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与されうる。追加の医薬剤はまた、互いに一緒におよび／または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と一緒に単回用量で投与されうるか、あるいは異なる用量で個別に投与されうる。レジメンで利用される特定の組合せでは、本発明に係る化合物と追加の医薬剤との適合性ならびに／または達成される所望の治療効果および／もしくは予防効果が考慮されるであろう。一般的には、組み合わせて利用される追加の医薬剤は、個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想されよう。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低いであろう。
【０１９１】
追加の医薬剤としては、抗増殖剤（例えば抗癌剤）、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗菌類剤、抗原生動物剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、および鎮痛剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、追加の医薬剤は、Ｅ３ユビキチンリガーゼモジュレーターである。特定の実施形態では、追加の医薬剤は、Ｅ３ユビキチンリガーゼアクチベーターである。医薬剤としては、薬剤化合物（たとえば、連邦規則集（Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ）（ＣＦＲ）に提供されるように米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によりヒトまたは獣医学での使用が認可された化合物）などの小有機分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を含むが挙げられる。特定の実施形態では、追加の医薬剤は、パーキンソン病を治療および／または予防するのに有用な医薬剤、たとえば、１−ドーパ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（たとえば、カルビドーパ、レボドーパ、ベンセラジド、カルビドーパ／レボドーパ組合せ製剤（たとえば、ＳＩＮＥＭＥＴ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド／レボドーパ（たとえば、ＭＡＤＯＰＡＲ）、カルビドーパ／レボドーパ／エンタカポン（ＳＴＡＬＥＶＯ）、ＣＯＭＴ阻害剤（たとえば、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトルカポン（ＴＡＳＭＡＲ））、ドーパミンアゴニスト（たとえば、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、ペルゴリド（ＰＥＲＭＡ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥ）、ロチゴチン経真皮剤（ＮＥＵＰＲＯ）、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、カベルゴリン、アポモルフィン（ＡＰＯＫＹＮ）、およびリスリド）、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（たとえば、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、セレギリン（ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＣＡＲＢＥＸ、ＤＥＰＲＥＮＹＬ）、メシル酸ベンゾトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、セレギリン代謝物（Ｌ−アンフェタミン、およびＬ−メタンフェタミン）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、およびトリヘキシフェニル（ＡＲＴＡＮＥ））である。特定の実施形態では、追加の医薬剤は、アルツハイマー病を治療および／または予防するのに有用な医薬剤、たとえば、コリンエステラーゼ阻害剤（たとえば、ＡＲＩＣＥＰＴ、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、ガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬ（現在のＲＡＺＡＤＹＮＥ）））、ＮＭＤＡアンタゴニスト（たとえば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ）、およびＰＤＥ４阻害剤、たとえば、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ））、非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）（たとえば、Ｒ−フルルビプロフェン（ＦＬＵＲＩＺＡＮ））、コレステロール降下スタチン薬剤（たとえば、プラバスタチン、シンバスタチン、およびアトルバスタチン）、抗アミロイドおよび抗Ａβ免疫療法剤、Ａβの凝集を阻害する化合物（たとえば、シロイノシトールおよびクリオキノール）、Ａβ産生またはプロセシングを阻害または改変する化合物（たとえば、γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼモジュレーター、Ａβモジュレーター、およびＧＳＫ−３阻害剤）、Αβ代謝回転をレギュレートする化合物（たとえば、ＰＡＩ−１阻害剤）、タウリン酸化をレギュレートする化合物（たとえば、ＧＳＫ−３およびＣＤＫ−５の阻害剤）、ＰＰＡＲγアゴニスト（たとえば、ロシグリタゾン）、タウまたはホスホルタウの代謝回転またはオリゴ化をレギュレートする化合物（たとえば、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、および抗タウ免疫療法剤）、微小管を安定化またはそれに結合する化合物（たとえば、タキサン誘導体およびエポチロン誘導体）、およびミトコンドリア機能をレギュレートする化合物（たとえば、ラトレピルジン）である。
【０１９２】
そのほかに、本発明に包含されるのは、キット（たとえば、医薬パック）である。提供されるキットは、発明に係る医薬組成物または化合物と、容器（たとえば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／もしくはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）と、を含みうる。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、任意選択で、発明に係る医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を含む第２の容器をさらに含みうる。いくつかの実施形態では、第１の容器および第２の容器に提供される本発明に係る医薬組成物または化合物は、１つのユニット製剤を形成するために組み合わされる。
【０１９３】
したがって、一態様では、本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、またはそれらの医薬組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載のキットは、神経変性疾患を予防および／または治療するのに有用である。特定の実施形態では、本明細書に記載のキットは、必要とされる被験体においてタンパク質凝集に関連付けられる疾患を予防および／または治療するのに有用である。特定の実施形態では、キットは、必要とされる被験体においてタンパク質凝集を低減および／または予防するのに有用である。特定の実施形態では、キットは、ＴＤＰ−４３に関連付けられる疾患を予防および／または治療するのに有用である。特定の実施形態では、キットは、必要とされる被験体においてＥ３ユビキチンリガーゼをモジュレートするのに有用である。特定の実施形態では、キットは、化合物、または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグ、またはそれらの医薬組成物を投与するための説明書をさらに含む。特定の実施形態では、キットおよび説明書は、必要とされる被験体においてタンパク質凝集に関連付けられる疾患を治療および／または予防すべく提供される。特定の実施形態では、キットおよび説明書は、必要とされる被験体においてタンパク質凝集を低減および／または予防すべく提供される。特定の実施形態では、キットおよび説明書は、必要とされる被験体においてＥ３ユビキチンリガーゼをモジュレートすべく提供される。本発明に係るキットは、本明細書に記載の１種以上の追加の医薬剤を個別の組成物として含みうる。
【０１９４】
治療および使用の方法
タンパク質凝集は、細胞内または細胞外のいずれかでタンパク質凝集体をミスフォールディング（すなわち、蓄積または集塊）する生物学的現象である。これらのタンパク質凝集体は、多くの場合、毒性であり、タンパク質凝集体は、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびプリオン病を含めて、アミロイドーシスとして知られる多種多様な疾患に関与している。
【０１９５】
タンパク質凝集は、さまざまな原因に起因して起こりうる。個体は、ミスフォールディングおよび凝集に対してとくに感受性のあるタンパク質をコードする突然変異を有しうる。他の選択肢として、タンパク質（シャペロン）をリフォールディングしたりミスフォールドタンパク質を分解したりする経路（ユビキチン−プロテアソーム経路）が破壊されると、タンパク質凝集を生じる可能性がある。タンパク質凝集に関連付けられる疾患の多くは、年齢と共に頻度が増加するので、細胞は、ミスフォールドタンパク質および凝集体を排除する能力を経時的に喪失するものと思われる。タンパク質凝集は、有害なランダムプロセスではなく不均衡なタンパク質恒常性に対する細胞反応の第２選択であると提案されてきた。また、封入部位内へのミスフォールド易凝集性タンパク質の隔離が、ＨＳＰやコシャペロンなどのクォリティーコントロール成分に依存する活性な組織化細胞プロセスであることも、見いだされてきた。さらに、真核細胞は、ミスフォールドタンパク質を２つのクォリティーコントロール区画、すなわち、１．ＪＵＮＱ（ＪＵｘｔａ核クォリティーコントロール区画）と２．ＩＰＯＤ（不溶性タンパク質保管）とにソートする能力を有することが示された。２つのクオリティーコントロール区画内への分配は、ミスフォールド凝集タンパク質の異種の異なる取扱いおよびプロセシングに基づく。すなわち、ＩＰＯＤは、ハンチンチンタンパク質などの非ユビキチン化末端凝集タンパク質の隔離部位として機能する。熱などのストレス条件下では、細胞クオリティーコントロール機構が飽和状態である場合、ユビキチン化タンパク質は、ＪＵＮＱ区画へソートされ、ここで、最終的には分解される。したがって、タンパク質凝集は、ユビキチン化などの手段を介してレギュレート／またはコントロールされうる。
【０１９６】
ユビキチンは、真核生物のほとんどすべての組織に見いだされてきた小レギュレートタンパク質である。それは、タンパク質の破壊および再利用を行うプロテアソームを含めて、タンパク質を細胞内の区画に方向付ける。ユビキチンは、タンパク質に結合されて破壊の標識にすることが可能である。ユビキチンタグはまた、他のタンパク質および細胞機序をコントロールする細胞内の他の位置にタンパク質を方向付けることが可能である。
【０１９７】
Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチンコンジュゲート酵素との組合せで、イソペプチド結合（たとえば、タンパク質の主鎖上に存在しないアミド結合）を介して標的タンパク質上のリシンへのユビキチンの結合を引き起こすタンパク質である。Ｅ３ユビキチンリガーゼは、プロテアソームによる分解に供すべく特異的タンパク質基質を標的とする。Ｅ３ユビキチンリガーゼは、ポリユビキチン化やモノユビキチン化などのユビキチン化に関与しうる。ポリユビキチン化では、第２のユビキチンが第１のユビキチンに、第３のユビキチンが第２のユビキチンに、下同様に結合される。ポリユビキチン化により、プロテアソームによる分解に供すべくタンパク質がマーキングされる。また、モノユビキチン化に限定されるいくつかのユビキチン化イベントが存在する。その場合、単一のユビキチンのみが、ユビキチンリガーゼにより基質分子に付加される。モノユビキチン化タンパク質は、プロテアソームにターゲッティングされて分解に供されることはないが、その代わりに、たとえば、ユビキチンに結合可能なドメインを有する他のタンパク質に結合することにより、その細胞内位置または機能が改変されうる。
【０１９８】
ヒトゲノムによりコードされる約６００種のユビキチンリガーゼが存在し、それらは、タンパク質恒常性の問題（たとえば、タンパク質凝集のレギュレーション）が関与する多くのヒト疾患、たとえば、タンパク質凝集に関連付けられる疾患（たとえば、アミロイドーシス）の心的存在でありうる。現在、パーキンソン病（ＰＤ）などの主要な神経変性疾患に関与する根底をなす細胞病理を標的とする療法は、存在しない。これらの疾患およびそれらをコントロールするタンパク質恒常性ネットワークの複雑性を考えると、表現型スクリーンは、標的ベース薬剤発見の強力な代替手段を提供する。この不偏手法を用いて、酵母モデルおよびニューロンモデルをＰＤタンパク質のα−シヌクレイン（α−ｓｙｎ）から強力かつ特異的に保護する式（Ｉ）で示される化合物（たとえば、化合物ＡＢＩ）が、発見されている。野生型酵母細胞での３つの化学的遺伝子スクリーンにより、ＡＢＩがＥ３ユビキチンリガーゼＲｓｐ５／Ｎｅｄｄ４）を活性化することが確証された。確証された遺伝子的および物理的な相互作用を用いたネットワーク解析により、ＡＢＩと、Ｒｓｐ５と、α−ｓｙｎにより引き起こされる高特異的細胞撹乱と、の間の多面的な関係を明らかにした。酵母での表現型スクリーニングおよび遺伝生化学は、神経変性疾患に対する化合物を同定しそれらの作用機序を決定する際の初期の障害を突破できる可能性を秘めている。
【０１９９】
一態様では、本発明は、必要とされる被験体においてＥ３ユビキチンリガーゼをモジュレートする方法を提供する。
【０２００】
特定の実施形態では、本発明に係る方法は、有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む。
【０２０１】
特定の実施形態では、本明細書に記載の被験体は、ヒトである。特定の実施形態では、被験体は、動物である。動物は、いずれの性別であってもよく、任意の発生段階でありうる。特定の実施形態では、被験体は、魚である。特定の実施形態では、被験体は、哺乳動物である。特定の実施形態では、被験体は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなどの家畜である。特定の実施形態では、被験体は、イヌやネコなどの伴侶動物である。特定の実施形態では、被験体は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなどの家畜動物である。特定の実施形態では、被験体は、動物園動物である。他の実施形態では、被験体は、齧歯動物（たとえば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、非ヒト霊長動物などの研究動物である。特定の実施形態では、動物は、遺伝子工学操作動物である。特定の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物である。
【０２０２】
なんら特定の理論により拘束されることを望むものではないが、本発明に係る化合物、医薬組成物、および／または方法は、Ｒｓｐ５／Ｎｅｄｄ４などのＥ３ユビキチンリガーゼをレギュレート（たとえば、活性化）しうる。したがって、本発明に係る化合物、医薬組成物、および／または方法は、タンパク質凝集などのＥ３リガーゼによりコントロールされるユビキチン媒介プロセスをモジュレート（たとえば、促進）するのに有用でありうる。
【０２０３】
本発明の他の態様は、必要とされる被験体においてＥ３ユビキチンリガーゼを活性化する方法に関する。
【０２０４】
他の態様では、本発明は、必要とされる被験体においてユビキチンおよび／またはＥ３ユビキチンリガーゼに関連付けられる疾患を治療および／または予防する方法を提供する。ユビキチンおよび／またはＥ３ユビキチンリガーゼに関連付けられる疾患は、脳内でのニューロンの変性に関与しうるとともに、ユビキチン化成分を含む異常フィラメントが罹患ニューロンに存在することにより特徴付けされうる。特定の実施形態では、本発明に係る方法により治療および／または予防されうるユビキチンおよび／またはＥ３ユビキチンリガーゼに関連付けられる疾患としては、ＡＤ（アルツハイマー型老年認知症を含む）、ＰＤ、ピック病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、および瀰漫性レビー小体病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２０５】
他の態様では、本発明は、必要とされる被験体においてタンパク質凝集を低減および／または予防する方法を提供する。
【０２０６】
本発明の他の態様は、必要とされる被験体においてタンパク質凝集に関連付けられる疾患を治療および／または予防する方法に関する。特定の実施形態では、本発明に係る方法により治療および／または予防されうる疾患は、神経変性疾患である。特定の実施形態では、本発明に係る方法により治療および／または予防されうるタンパク質凝集に関連付けられる疾患は、アミロイドーシスである。特定の実施形態では、本明細書に記載のアミロイドーシスは、パーキンソン病である。特定の実施形態では、本明細書に記載のアミロイドーシスは、アルツハイマー病である。特定の実施形態では、本明細書に記載のアミロイドーシスは、プリオン病である。特定の実施形態では、本明細書に記載のプリオン病は、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性不眠症（ＦＩ）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、慢性消耗病（ＣＷＤ）などの伝染性海綿状脳症（ＴＳＥ）である。当技術分野で公知のタンパク質凝集に関連付けられる他の疾患もまた、本発明の範囲内であると想定される。
【０２０７】
本発明の他の態様は、必要とされる被験体において神経変性疾患を治療および／または予防する方法に関する。神経変性疾患の病理は、ポリグルタミン病を含めて、罹患患者の脳組織内の封入体の存在により特徴付けられうる。一般的には、この封入体は、通常はユビキチンによりタグ付けされる不溶性アンフォールドタンパク質からなる。ユビキチン鎖によるタンパク質の共有結合タグ付けは、一般的には、それを分解に標的とする。ユビキチン／プロテアソーム系（ＵＰＳ）は、細胞内タンパク質分解がレギュレートされる主要な経路でありうる。このことから、これらの疾患関連封入体中のＵＰＳが、系の機能不全（特異的ＵＰＳ成分の）または過負荷（たとえば、タンパク質（たとえば、アンフォールド／突然変異タンパク質）の凝集に起因する）のいずれかに起因して、後続の細胞毒性をもたらすことが示唆される。分解のためのタンパク質標的化は、きわめてレギュレートされたプロセスである。それは、Ｅ３ユビキチンリガーゼによる酵素カスケードおよび基質タンパク質の特異的認識を介する標的タンパク質へのユビキチン分子の移動に依拠する。Ｅ３ユビキチンリガーゼは、神経変性疾患で原因的役割を果たしうる。たとえば、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、神経変性疾患に関与しうる。したがって、Ｅ３ユビキチンリガーゼをモジュレートすることは、神経変性疾患を治療および／または予防するのに有用でありうる。
【０２０８】
特定の実施形態では、本発明に係る方法により治療および／または予防されうる神経変性疾患は、としては、アレキサンダー病、アルパース病、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性失調症、カナバン病、コケーン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、ケネディー病、クラッベ病、レビー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病、多発性硬化症、ＰＤ、ペリツェウス−メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆、およびギラン・バレー症候群が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２０９】
本発明の他の態様は、必要とされる被験体においてＴＤＰ−４３に関連付けられる疾患を治療および／または予防する方法に関する。ＴＤＰ−４３は、ＲＮＡ結合モチーフを含有するＨＩＶ  ＤＮＡのトランス活性化領域の結合に関与する細胞タンパク質として最初に発見された４３ｋＤａの正常細胞タンパク質である。ＴＤＰ−４３は、前頭側頭葉変性（ＦＴＬＤ）およびＡＬＳなどの疾患を有する患者の罹患領域からニューロン中のユビキチン化された細胞質封入体および神経突起封入体に見いだされた。また、家族性前頭側頭型認知症の一症例では、非ユビキチン化グリア封入体中にも、見いだされてきた。前頭側頭型認知症患者のＭａｎｃｈｅｓｔｅｒコホートでは遺伝的連鎖が不在であることから、タンパク質凝集は、疾患に関連付けられうることが示唆される。ＴＤＰ−４３はまた、グアムパーキンソン認知症患者の脳、海馬硬化症、神経変性疾患（たとえば、レビー小体病、ＡＤ、およびピック病）で蓄積することが見いだされてきており、神経変性障害の診断剤として使用することが提案されてきた。ＴＤＰ−４３を神経変性疾患に関連付けるいくつかの突然変異が発見されてきた。ＴＤＰ−４３は前頭側頭型認知症およびＡＬＳ中のＳＯＤに関連付けられてあるために示された。ＴＤＰ−４３はまた、α−シヌクレインおよびタウにも関連付けられことが実証されてきた。核タンパク質ＴＤＰ−４３は、ＦＴＬＤ、ＡＬＳ、および他の神経変性疾患の非タウ形態の神経病理学的基質であることが見いだされた。ＴＤＰ−４３が過剰発現される場合、ニューロンに対して毒性がある。ＡＡＶ９によるＴＤＰ−４３遺伝子移入は、細胞質およびユビキチン化の病変、アポトーシス、マイクログリオーシスおよびアストログリオーシス、線条体の黒質およびその軸索でのドーパミン作動性ニューロンのベクター用量依存性損失、進行性運動行動障害、およびニューロン原形質膜でのＴＤＰ−４３の発現の明確な例を提供してきた。
【０２１０】
特定の実施形態では、本発明に係る方法により治療および／または予防されうるＴＤＰ−４３に関連付けられる疾患としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症、ＦＴＬＤ、ＡＤ、および海馬硬化症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２１１】
本発明の他の態様は、本発明に係る方法に有用な１種以上の化合物を同定するために化合物のライブラリをスクリーニングする方法に関する。特定の実施形態では、同定された１種以上の化合物は、必要とされる被験体においてタンパク質凝集に関連付けられる疾患を治療および／または予防するのに有用である。特定の実施形態では、同定された１種以上の化合物は、必要とされる被験体においてタンパク質凝集を低減および／または予防するのに有用である。特定の実施形態では、同定された１種以上の化合物は、必要とされる被験体においてＥ３ユビキチンリガーゼをモジュレートするのに有用である。特定の実施形態では、化合物のライブラリは、本明細書に記載の化合物のライブラリである。特定の実施形態では、ライブラリーをスクリーニングする方法は、本明細書に記載の少なくとも２つの異なる化合物を提供することと、本明細書に記載の異なる化合物を用いた少なくとも１つのアッセイを行うことにより、本発明に係る方法に有用な１種以上の化合物を同定することと、を含む。
【０２１２】
本明細書に記載の異なる化合物は、コンビナトリアルケミストリーなどの合成方法により生成されうる（たとえば、Ｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｈ，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（１９９５）１３：３５１−３６０および米国特許第５，５７１，９０２号明細書を参照されたい）。特定の実施形態では、異なる化合物は、液相合成または溶液合成により提供される。特定の実施形態では、異なる化合物は、固相合成により提供される。特定の実施形態では、異なる化合物は、高スループット合成、パラレル合成、またはコンビナトリアル合成により提供される。特定の実施形態では、異なる化合物は、低スループット合成により提供される。特定の実施形態では、異なる化合物は、ワンポット合成により提供される。異なる化合物は、ロボット制御でまたは手動で提供されるかもしれない。特定の実施形態では、本発明に係る少なくとも２つの異なる化合物を提供する工程は、本発明に係る少なくとも２つの異なる化合物を少なくとも２つの槽内にアレイ化して、化合物が固体担体に結合されるようにすることと、固体担体から化合物を切断することと、切断された化合物を溶媒に溶解させることと、を含む。固体担体としては、ビーズ（たとえば、樹脂ビーズおよび磁気ビーズ）、中空繊維、中実繊維、プレート、ディッシュ、フラスコ、メッシュ、スクリーン、および膜が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、固体担体は、ビーズである。特定の実施形態では、１つの固体担体は、少なくとも５０ｎｍｏｌの化合物を支持することが可能である。特定の実施形態では、１つの固体担体は、少なくとも１００ｎｍｏｌの化合物を支持することが可能である。特定の実施形態では、１つの固体担体は、少なくとも２００ｎｍｏｌの化合物を支持することが可能である。各槽は、本発明に係る１種以上の担体結合化合物を含有しうる。特定の実施形態では、各槽は、本発明に係る１種の担体結合化合物を含有する。固体担体および／または化合物は、化合物の同定または検出のために１種以上の標識剤で標識可能である。槽は、マイクロタイタープレートのウェルでありうる。溶媒は、無機溶媒、有機溶媒、またはそれらの混合物でありうる。アレイ化、切断、および溶解の工程は、ロボット制御または手動で行われうる。
【０２１３】
典型的には、化合物のライブラリをスクリーニングする本方法は、少なくとも１つのアッセイを含む。特定の実施形態では、アッセイは、必要とされる被験体において、タンパク質凝集に関連付けられる疾患の治療および／もしくは予防、タンパク質凝集の低減および／もしくは予防、ならびに／またはＥ３ユビキチンリガーゼのモジュレーションに関連付けられる１つ以上の特性を検出するために行われる。アッセイは、サンドイッチ型アッセイ、競合結合アッセイ、ワンステップ直接試験、ツーステップ試験、ブロットアッセイなどの免疫アッセイでありうる。少なくとも１つアッセイを行う工程は、ロボット制御または手動で行われうる。
【０２１４】
他の態様では、本発明は、必要とされる被験体においてタンパク質凝集に関連付けられる疾患の治療および／または予防に使用するために、本明細書に記載の化合物および医薬組成物を提供する。
【０２１５】
さらに他の態様では、本発明は、必要とされる被験体においてタンパク質凝集の低減および／または予防に使用するために、本明細書に記載の化合物および医薬組成物を提供する。
【０２１６】
さらに他の態様では、本発明は、必要とされる被験体においてＥ３ユビキチンリガーゼのモジュレーションに使用するために、本明細書に記載の化合物および医薬組成物を提供する。
【０２１７】
[実施例]
本明細書に記載の本発明をより完全に理解できるように、以下の実施例が示されている。本出願に記載の合成例および生物学的実施例は、本明細書に提供された化合物、医薬組成物、および方法を例示するために提供されたものであり、その範囲をなんら限定するものと解釈されるべきではない。
【０２１８】
実施例１．化合物の調製
式（Ｉ）で示される化合物は、以下のスキーム１に概説された合成順序により調製されうる。他の選択肢として、式（Ｉ）で示される化合物は、本明細書に記載の他の方法により合成されうる。
【化７０】
2016520532.tif 000072
【０２１９】
最初のスクリーンヒット化合物ＡＢＩは、ＣｈｅｍＤｉｖ（Ｋ７８３−  ０２８６）から購入した。後続の合成は、以下の戦略に従って行った。
【０２２０】
Ｏ−（ベンゾトリアゾール１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、９９％）は、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から購入し、鉄粉末（９９％、３２５メッシュ）は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから取得した。すべての他の出発材料および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．またはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから購入し、反応剤はすべて、入手したままの状態で使用した。化合物は、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉａＦｌａｓｈＰ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。新しい化合物はすべて、１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＩＲ分光法、融点、および元素分析によりキャラクタリゼーションした。ＮＭＲデータは、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ  ５００ＭＨｚ分光計で記録し、化学シフト（δ）は、溶媒の残留プロチウムを内部参照とした。赤外（ＩＲ）スペクトルは、ｉＤ５  ＡＴＲダイヤモンドプレートを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ｉＳ５  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて取得した。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡにより行った。
【化７１】
2016520532.tif 000073
【０２２１】
Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド。４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（９２５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．９０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に２−クロロベンジルアミン（０．６５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を、室温で徐々に添加した。３０分後、溶液をエチルアセテート（５０ｍＬ）で希釈し、そして水、１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）、１Ｍ  ＫＯＨ（ａｑ）、およびブラインで逐次洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  ４（シリカパック２５ｇＳＮＡＰカラム、１０〜４５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、トルエンを用いて材料を充填）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色固体（１．２６ｇ、収率８２％）、ｍｐ１４９〜１５０Ｃとして標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１６４．７７，１５８．９８，１５６．８３，１３５．４６，１３５．２５，１３５．１７，１３４．４４，１３１．７９，１３１．７６，１３１．２１，１３０．４１，１３０．１１，１２７．９５，１２５．７３，１２５．７１，１１９．７７，１１９．６０，４３．１７（炭素−フッ素カップリングに起因して観測された複雑性）。ＩＲ（ニート）３２９２，１６４０，１６２０，１５３１，１３４７，１３１８，１２６６，８４５，７５３，６５８ｃｍ−１。Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＦＮ２Ｏ３に対して計算された分析値：Ｃ，５４．４７；Ｈ，３．２７。観測値：Ｃ，５４．５２；Ｈ，３．２２。
【化７２】
2016520532.tif 000074
【０２２２】
Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミドを化合物ＡＢＩ１、ＡＢＩ２、ＡＢＩ３に変換するための一般的手順。Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、アリールアミン（０．６４ｍｍｏｌ）、および水（０．７５ｍＬ）を含有するネジ蓋付き試験チューブをテフロン（登録商標）スクリューキャップでシールし、予備加熱された１１０℃油浴中に配置し、そして撹拌しながらその温度で２４時間エージングした。室温に冷却した後、混合物をエチルアセテート（および任意の溶解固体）上に注加し、そして１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）、水、およびブラインで逐次洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。すべての場合で、ＴＬＣ（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により完全反応が観測された。得られた粗ニトロアニリンをｎ−ブタノール（２ｍＬ）に溶解させ、第２のネジ蓋付き試験チューブに移し、溶液をギ酸（２ｍＬ）、鉄粉末（１８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ（０．４０ｍＬ）で処理した。試験チューブをテフロン（登録商標）スクリューキャップでシールし、予備加熱された１１０℃油浴中に再び配置し、そして撹拌しながら１時間エージングした。室温に冷却した後、混合物を分液漏斗でエチルアセテート（２５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）との混合物上に注加した。ベントしながら混合物を振盪し（注意：ＣＯ２の放出に起因する圧力上昇）、そしてｐＨ約１２まで固体重炭酸ナトリウムを添加した。層を分離し、有機層を水で洗浄して、乾燥させ、そして以上のときと同様に濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  ４（シリカパック２５ｇＳＮＡＰカラム、４０〜１００％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、クロロホルムを用いて材料を充填）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標記化合物を得た。
【化７３】
2016520532.tif 000075
【０２２３】
Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（ＡＢＩ１）。ｍ−トルイジン（６９μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順により白色固体、ｍｐ１２９〜１３１℃として１１７．０ｍｇの標記化合物（９７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１６８．４１，１４４．４６，１４４．１６，１４１．１４，１３６．６５，１３６．５０，１３６．４０，１３４．２５，１３０．７４，１３０．６４，１３０．１９，１３０．０５，１２９．９２，１２９．５０，１２７．８０，１２５．２８，１２４．３６，１２１．７４，１１９．９７，１１１．４４，４２．７１，２２．１６。ＩＲ（ニート）３２９３，１６５５，１５００，１４７５，１３１２，１２４４，７８１，７４７，６９２ｃｍ−１。Ｃ２２Ｈ１８Ｃ１Ｎ３Ｏに対して計算された分析値：Ｃ，７０．３０；Ｈ，４．８３。観測値：Ｃ，７０．０７；Ｈ，４．９０。
【化７４】
2016520532.tif 000076
【０２２４】
Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（ＡＢＩ２）。２，５ジメチルアニリン（８０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順により白色固体、ｍｐ１４１〜１４２℃として１１２．７ｍｇの標記化合物（収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１６８．５６，１４５．１５，１４３．４４，１３７．９９，１３７．５１，１３６．７３，１３４．６５，１３４．１６，１３２．５４，１３２．１１，１３１．１２，１３０．５５，１３０．１５，１２９．８９，１２９．４０，１２８．６３，１２７．７６，１２４．３１，１１９．８９，１１１．４６，４２．６４，２１．４９，１７．８０。ＩＲ（ニート）３２９０，１６４２，１６１４，１５１０，１４７１，１３０９，１０３８，８１６，７４８ｃｍ−１。Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏに対して計算された分析値：Ｃ，７０．８５；Ｈ，５．１７。観測値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，５．１９。
【化７５】
2016520532.tif 000077
【０２２５】
Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（ＡＢＩ３）。３，５−ジメチルアニリン（８０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順により白色固体、ｍｐＸＸ〜ＸＸ℃として９５．２ｍｇの標記化合物（７６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１６８．４１，１４４．５４，１４４．１７，１４０．８３，１３６．６６，１３６．５６，１３６．３３，１３４．２７，１３０．７７，１３０．２０，１２９．９７，１２９．５１，１２７．８２，１２４．２６，１２２．３７，１１９．９１，１１１．５３，４２．７２，２２．０４。ＩＲ（ｎｅａｔ）３２７８，１６４２，１５９８，１４８９，１３０８，１２１３，１０３８，７４８，６９３  ｃｍ−１。Ｃ２３Ｈ２ＯＣｌＮ３Ｏに対して計算された分析値：Ｃ，７０．８５；Ｈ，５．１７。観測値：Ｃ，７０．３７；Ｈ，５．３２。
【０２２６】
実施例２．高スループット小分子スクリーン
酵母培養の容易性および成長を強力に阻害する毒性タンパク質の発現を同期的に誘導する能力の利点を生かして、ＮＤ関連タンパク質ＴＤＰ−４３を発現する細胞で成長の回復に関して約１９０，０００種の多様な化合物をスクリーニングした（６）。ＴＤＰ−４３に対する中程度の有効性が同定された化合物ＡＢＩ（図１Ａ）は、α−ｓｙｎに対してはるかに大きい効力および有効性を有することが判明した（図１Ｂ）。しかしながら、ＡＢＩは、ｈｔｔ７２Ｑ、ＦＵＳ／ＴＬＳ、およびΑβペプチドを含めて、他のＮＤ関連タンパク質に対して有効ではなかった（図１Ｂ）。したがって、レスキューは、ミスフォールドタンパク質毒性の共通した特徴を標的としなかったが、α−ｓｙｎ（およびより程度は低いがＴＤＰ−４３）に関連付けられる標的特異的病理に対するＡＢＩの能力を反映した。
【０２２７】
ＡＢＩは、α−ｓｙｎ毒性のいくつかの主要な病原特性を逆転するであることが判明した。第１に、ＡＢＩは、目的の膜と融合できない停止した小胞のプールである細胞質α−ｓｙｎフォーカスの蓄積を予防した（図１Ｃ）（７、８）。第２に、ＡＢＩは、ミトコンドリア機能に及ぼすα−ｓｙｎ媒介作用の一部として起こる反応性酸素種の発生を完全に消失した（図１Ｄ）（９）。最後に、ＡＢＩは、ＥＲ−ゴルジ輸送ブロックを直接改善し、新たに同定された毒性表現型であるきわめて限局的なニトロソ化ストレスの発生を予防した。α−ｓｙｎの有害作用は、酵母およびヒトにおいて、きわめて投与量依存性があるが（１１，１２）、ＡＢＩは、α−ｓｙｎレベルを低下させることによりα−ｓｙｎ表現型を逆転しなかった（図１Ｅ）。
【０２２８】
実施例３．化学的遺伝子スクリーン
過剰発現スクリーン
薬剤排出が損なわれたＷＴ酵母にトランスフォームされたプールＦｌｅｘＧｅｎｅライブラリー（３５）を用いて、過剰発現スクリーンを実施した。３０ｍＬ中０．０５％グルコースが追加されたＳＧａｌＵｒａ中でプール酵母ライブラリーの凍結アリコートを解凍し、３０℃で約８時間成長させた。この時間の間、培養物は、約０．５〜１倍だけ倍増された。次いで、０．０００５のＯＤ６００になるように酵母をＳＧａｌＵｒａ中に希釈した。これは、ライブラリーの多様性の約２０倍のカバレッジおよび４０μＭのＡＢＩ２に対応した。約３日間の成長の後、３８４ウェルプレートで成長する視認可能なコロニーを回収し、独立して検証した。酵母プラスミド単離キット（ＺｙｍｏＲｅｓｅａｒｃｈ）を用いてプラスミドを回収し、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）で増幅し、配列決定した。次いで、ＢｌａｓｔＮ（ＮＣＢＩ）を用いて、得られた配列を精査し、関与するＯＲＦを同定した。
【０２２９】
トランスポゾン（Ｔｎ７）スクリーン
技術的理由で、伝統的な一倍体欠失スクリーンの代わりに、トランスポゾンベース欠失スクリーンを行った。欠失ライブラリーのためのＢＹ４７４１宿主株は、インタクトな薬剤排出系であるので、化合物に対してかなり感受性が低く、それにより、このスクリーニング戦略の使用が妨げられた。したがって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ生成トランスポゾンライブラリー（Ｔｎ７）がゲノムＤＮＡ（必ずしもＯＲＦであるわけではない）中にトランスポゾンのランダム挿入を含有するさまざまな手法を使用した（１４）。ランスポゾンは、選択用のＵＲＡ３遺伝子でマーキングされる。プールＴｎ７ライブラリーをＮｏｔｌで線形化し、ΔｐｄｒｌおよびΔｐｄｒ３の欠失を有するＷＴ酵母にトランスフォームした。ＳＤＵｒａプレート上で酵母を選択し（約２００，０００コロニーが得られた）、プールし、アリコートで凍結した。スクリーンのために、酵母を解凍し、過剰発現スクリーンのときと本質的に同様に処理した。０．００５のＯＤ６００になるように細胞をプレーティングし、約３日間成長させた。ＡＢＩ２耐性コロニーを確認した。また、確立されたライゲーション媒介ＰＣＲ戦略を用いて、トランスポゾンを配列決定した。
【０２３０】
自然ＡＢＩ２耐性突然変異体
３８４ウェルプレート中に０．０１のＯＤ６００でＷＴ酵母を分配し、３〜４日後、成長したコロニーを選択することにより、ＡＢＩ２耐性突然変異体の選択を達成した。他の毒性化合物に対して、薬剤耐性クローンを検証、検査し、バーコード付き多重ＨｉＳｅｑ  Ｉｌｌｕｍｉｎａ配列決定を用いて、それらのゲノムを配列決定した。回収量を最大化するために、４つのＺｙｍｏＲｅｓｅａｒｃｈ  ＤＮＡ単離キットを用いて、５ｍＬの飽和ＹＰＤ培養物から酵母ゲノムＤＮＡを単離した。２μｇのＤＮＡを超音波処理し、約２００〜５００ｂｐ断片にした。
【０２３１】
Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｅｑプラットフォームを用いて、４０塩基対シングルエンドリードのレーンを取得し、２０〜３０倍の平均カバレッジを得た（リードはすべて、ＮＣＢＩで利用可能であろう）。クオリティーコントロールフィルターの後、ＢＷＡアライナーを用いて、各配列決定ゲノムのリードをＳ．セレビシアエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）参照配列にアライメントした（ｓａｃＣｅｒ２、２００８年６月アセンブリー、ＵＣＳＣから２０１１年４月１日にダウンロード：ｈｇｄｏｗｎｌｏａｄ．ｃｓｅ．ｕｃｓｃ．ｅｄｕ／ｇｏｌｄｅｎＰａｔｈ／ｓａｃＣｅｒ２／ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ／）（３９）。この後、Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｔｏｏｌｋｉｔ（ＧＡＴＫ）のＵｎｉｆｉｅｄＧｅｎｏｔｙｐｅｒを用いて、このＳ．セレビシアエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）参照に対して変異体コーリングを行った（４０）。株に特有の変異体（ＳＮＰおよびインデルを含む）を同定するために、「親」株を個別の「誘導」株と比較した。カスタムコードとＧＡＴＫのＣｏｍｂｉｎｅＶａｒｉａｎｔｓおよびＳｅｌｅｃｔＶａｒｉａｎｔｓフィーチャーとの組合せを用いて位置決めし、次いで、クオリティーによりランク付けし、誘導株にのみ存在したＳＮＰおよびｉｎｄｅｌｓをオープンリーディングフレーム中で検出した。次いで、ランク付けられたＳＮＰおよびインデルに対するリードのアライメントをクオリティーコントロール用のＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｖｉｅｗｅｒ（ＩＧＶ）（４１）で目視検査した。ＰｙＭｏｌおよびＰＤＢを用いてＲｓｐ５ｐ（Ｇ７４７Ｅ）中のＳＮＰを可視化した（３０ＬＭ（図３Ｆ（１６）））。
【０２３２】
実施例４．
生物学的アッセイの一般的方法
酵母株および培養
毒性タンパク質を発現する酵母株は、すでに記載した（６，９、３３，３４）（表１）。株はすべて、ガラクトース誘導発現のための単一または複数のインサートを有する。それに加えて、株はすべて、化合物の排出および所要の化合物投与を低減するためにΔｐｄｒｌ：：ＫａｎＭＸおよびΔｐｄｒ３：：ＫａｎＭＸまたはΔｐｄｒ５：：ＫａｎＭＸのいずれかの欠失を有する。完全合成培地（ＣＳＭ）および所要によりプラスミドを維持する適切なドロップアウト培地（ＨＩＳまたはＵＲＡなし）で、酵母を培養した。ガラクトース誘導実験では、一晩培養物をＣＳＭ／２％グルコース中で飽和するまで成長させ、そして約２世代でＣＳＭ／２％ラフィノース中に１：２０希釈した。次いで、実験のために培養物を最適ＯＤ６００でＣＳＭ／２％ガラクトース中に希釈した（「成長アッセイ」を参照されたい）。
【表１】
2016520532.tif 000078
【０２３３】
ハイグロマイシンＲカセットと５’および３’フランキング配列とのＰＣＲ融合産物でＷＴ酵母をトランスフォームすることにより、欠失株を産生した。いくつかの場合、ハイグロマイシンＲ（Ｈｙｇ）カセットと相同なオリゴ配列を用いて、約３００ｂｐ  ５’ＰＣＲ断片および約３００ｂｐ  ３’ＰＣＲ断片を個別に増幅し、これらを第２のＰＣＲで使用して片側で約３００ｂｐの相同性を有するＨｙｇ断片を産生した。従来の約４０ｂｐの相同性は、所望の遺伝子座を正確に遺伝子破壊の標的とするには不十分であったので、この相同性の増加が必要であった。いくつかの場合、カナマイシンＲカセットを用いて組み換えられたＰＣＲ産物を用いてΔｐｄｒ１：：ＫａｎＭＸおよびΔｐｄｒ３：：ＫａｎＭＸを欠失させたので、追加の相同性を必要とした。次いで、これらの２つの断片をＨｙｇＲプラスミドからのプライマーとして使用した。ＰＣＲ産物を精製し（Ｑｉａｇｅｎ、ＭｉｎＥｌｕｔｅ）、アガロースゲル電気泳動により検証し、そしてＬｉＯＡｃベーストランスフォーメーションを用いてコンピテント酵母にトランスフォームした。リッチ培地（ＹＰＤ）中で細胞を約４時間成長させ、その後、ＹＰＤ／ハイグロマイシンプレート上にプレーティングした。欠失の上流のオリゴヌクレオチドおよびＨｙｇ遺伝子内のリバースオリゴを用いたＰＣＲにより、遺伝子的破壊を確認した。α−ｓｙｎ発現酵母での欠失では、欠失を反対の交配型で産生し、交配し、胞子形成し、切除し、適正な遺伝子型を得た。適正なマーカーおよび交配型が確認された。
【０２３４】
空のベクター（たとえば、ｐＡＧ４１３／４１６Ｇａｌ−ｃｃｄｂ）またはｐＡＧ４１３／４１６Ｇａｌ−ＯＲＦのＬｉＯＡｃトランスフォーメーションにより、プラスミドを保有するＷＴ株またはα−ｓｙｎ株を構築した。プラスミドを選択するために、ヒスチジンまたはウラシルのいずれかを欠如した合成ドロップアウト上にトランスフォーマントをプレーティングした。使用されるすべての後続管理で、適切なドロップアウト培地を使用した。
【０２３５】
プラスミド
製造業者の仕様書に従ってＢＰ  Ｃｌｏｎａｓｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、ＦｌｅｘＧｅｎｅライブラリー（３５）からｐＤＯＮＲ２２１にＯＲＦを移入することにより、ガラクトース誘導過剰発現実験のためのプラスミド構築を達成した。ＢｓｒＧＩ制限消化物および所要によりＤＮＡ配列決定により、エントリークローンを検証した。検証後、製造業者の仕様書に従ってＬＲ  Ｃｌｏｎｓｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、ＯＲＦをゲートウェイ適合対象ベクター（ｐＡＧ４１３Ｇａｌ）に移入した。ＢｓｒＧＩ制限消化物によりクローンを検証した。
産生されたプラスミドを表２に列挙する。
【表２】
2016520532.tif 000079
【０２３６】
酵母成長アッセイ
以上に記載したように、すべての用量−反応アッセイのための出発培養物を樹立した。３８４ウェル方式ですべての成長アッセイを実施した。ＣＳＭＧａｌの１．６倍の段階希釈で行方向に希釈するように、マルチチャネルピペットを用いて、ソースプレートを９６ウェルプレートにアセンブルした。２×最終濃度の化合物を含有するこれらの希釈系列に、２×ＯＤ６００培養物（ＣＳＭＧａｌ中）をマルチチャネルピペットにより分配し、所望のＯＤ６００および薬剤濃度を有する最終薬剤／培養物混合物を達成した。野性型酵母では、最終出発ＯＤ６００は、０．０１であった。α−ｓｙｎでは、最終出発ＯＤ６００は、０．０２であった。 薬剤濃度範囲は、有効性、成長阻害、および培地への溶解度に依存して変化させた。次いで、Ｔｅｃａｎ  ＥｖｏＦｒｅｅｄｏｍ液体処理ロボットを用いて、各ウェルが４倍になるように、９６ウェル方式から３８４ウェル方式に培養物を移した。最終ウェル体積は、３５μＬであった。次いで、２４時間または４０時間のいずれかでプレートを３０℃の加湿容器内でインキュベートした。次いで、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｐｈｉｒｅプレートリーダーを用いてプレートをＯＤ６００で読み取った。
【０２３７】
生のＯＤ６００値をＷＴ細胞での「相対成長」またはα−ｓｙｎ実験中での「％最大レスキュー」に変換した。ＷＴ細胞では、ウェルバックグラウンドを引き算し、次いで、すべての値を未処理状態の１００％に規格化した。α−ｓｙｎレスキュー実験では、ウェルバックグラウンドを引き算し、特定の実験での最大レスキューの１００％に規格化した。次いで、すべての実験データ点を（ＯＤ６００Ｅｘｐ−ＯＤ６００ｕｎｔｒｅａｔｅｄ／（ＯＤ６００Ｍａｘ−ＯＤ６００ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）×１００により計算して、観測された最大レスキューに対するレスキューを得た。欠失株では、欠失を保有しないＷＴα−ｓｙｎ株にデータを規格化した。Ｐｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｖ．６．０を用いた非線形回帰分析により、用量−反応曲線を作成した。ＡＢＩが成長の阻害を開始した場合、最大までの点のみを用いて曲線の当てはめを行った。それ以上では、点を直接接続し、常に点線として提示した。
【０２３８】
対数期ＣＳＭ／２％ラフィノース培養物から一晩かけて２％ガラクトースでα−ｓｙｎ発現を１６時間誘導することにより、生存率アッセイを行った。誘導後、全細胞数をカウントし、２００細胞をＹＰＤ固体寒天プレート上にプレーティングした。２日後、Ａｃｏｌｙｔｅ自動コロニー計数機器を用いて、生存するコロニーをカウントした。一元配置ＡＮＯＶＡおよび有意性テューキー検定を用いて、有意性を決定した。
【０２３９】
α−シヌクレインの解析
顕微鏡法。指示濃度のＡＢＩの存在下または不在下で５時間のガラクトースを用いて、対数成長ラフィノース培養物を誘導した。細胞を遠心分離し、培地を廃棄し、次いで、１×ＰＢＳ中４％パラホルムアルデヒドを用いて１時間固定した。固定培養物を遠心分離し、１×ＰＢＳ中０．４％パラホルムアルデヒド中にペレットを再懸濁し、４℃で維持した。Ｎｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｔｉ顕微鏡を用いて１００×の倍率で単一のプレーン画像を得た。
【０２４０】
Ｒｏｓ。すでに記載したように（９）、ＲＯＳセンシング染料ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてタグなしα−ｓｙｎを発現する酵母から検出された反応性酸素種（ＲＯＳ）の発生。簡潔に述べると、ＡＢＩ１を用いてまたは用いずにガラクトースによりα−ｓｙｎ（ＧＦＰタグなし）の対数期ラフィノース培養物を６時間誘導した。この時点で、染料をさらに３０分間添加した。次いで、細胞をＥａｓｙＣｙｔｅフローサイトメーター（Ｇｕａｖａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて解析した。
【０２４１】
ウェスタンブロット。指示濃度でＡＢＩ１処理することにより、ＮｏＴｏｘ、ＩｎＴｏｘ、およびＨｉＴｏｘ株でα−ｓｙｎ−ＧＦＰのタンパク質分析を行った。ＤＭＳＯまたはＡＢＩ１を用いて対数期ＣＳＭ／２％ラフィノース培養物を２％ガラクトースにより５時間誘導した。培養物を細胞密度に規格化し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥのために細胞ペレットを調製した。ＳＤＳローディング染料中で細胞ペレットを１５分間煮沸し、遠心分離し、４〜１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分割した。転写後、１：２，０００の抗体（ＢＤ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カタログ番号６１０７８６）および１：５，０００のＩＲＤｙｅ８００二次抗体（Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ，  Ｒｏｃｋｌａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いて、α−ｓｙｎに対してＰＶＤＦ膜をブロットした。同一のゲルから、全タンパク質をクーマシー染色により検出した。Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙイメージングシステムを用いて、ブロットおよびクーマシー染色ゲルの両方を走査して定量した。全タンパク質に規格化されたα−ｓｙｎとして値を表した（図１Ｅ）。有意性テューキー検定と共に一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、有意性を決定した。
【０２４２】
以上に記載の培養条件を用いて、ＣＰＹウェスタンブロットを行った。抗Ｃｐｙ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ６４２８）を１：５，０００で使用した。ＩＲＤｙｅ８００二次抗体（Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ，Ｒｏｃｋｌａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いてポストＥＲ：ＥＲ比を定量し、Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙイメージングシステムを用いて走査した。一元配置ＡＮＯＶＡおよび有意性テューキー検定を用いて、有意性を決定した。
【０２４３】
α−ｓｙｎ毒性のＣ．エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）モデル
以上に記載したように、エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）α−ｓｙｎモデルの薬剤処理を行った（６）。簡潔に述べると、２％次亜塩素酸ナトリウムおよび０．５Ｍ  ＮａＯＨを用いて妊娠成体を処理して胚を単離することにより、年齢同期ワームを得た（３６）。Ｍ９緩衝液（２２ｍＭ  ＫＨ２Ｐ０４、２２ｍＭ  Ｎａ２ＨＰ０４、８５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４）（時間０）中に懸濁された胚に、さまざまな濃度のＡＢＩ１または０．２％ＤＭＳＯを適用し、２５Ｃで２４時間インキュベートし、同期Ｌ１集団を得た。ワームを蒸溜水で３回洗浄し、Ｍ９緩衝液でさらに１回の追加の濯ぎを行った。１００μＬのエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉ）（ＯＰ５０）が接種されたレギュラー線虫成長培地（ＮＧＭ）プレート上に同期Ｌ１ワームをプレーティングした。次いで、食料存在量を確保しかつ後代汚染を排除するために、２日ごとにワームを新しいプレートに移した。次いで、孵化７日後、ワームを解析した。以上に記載の基準に従って、解析を実施した（３７）。いずれの場合も、ＷＴ動物に対するパーセントで約３０〜４０匹の動物をスコア付けした。実験をトリプリケート方式で実施し、平均を計算した。一元配置ＡＮＯＶＡおよびテューキー検定を用いて有意性を決定した。
【０２４４】
α−ｓｙｎ毒性の一次ニューロン培養
以上に記載したように、一次中脳培養でドーパミン作動性細胞生存能をモニターすることを目的とする実験を行った（７〜９）。簡潔に述べると、Ｅ１７ラット胚の中脳から取得した細胞を、４８ウェルプレート上に２．１８×１０３細胞／ｍｍ２の密度でプレーティングした。プレーティングの４日後、細胞をシトシンアラビノフラノシド（２０μＭ）で処理し、グリア細胞の成長を制限した。３日後（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ７日間）、ＡＢＩ１（０．１μＭ）の不在下または存在下で、１５の感染多重度（ＭＯＩ）で、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＶｉｒａＰｏｗｅｒ  Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（３８）を用いて生成した、Ａ５３Ｔα−ｓｙｎをコードするアデノウイルスを用いて、細胞をトランスデュースした。トランスダクションの７２時間後、ＡＢＩ１を用いてまたは用いずに、さらに２４時間にわたり、培地を新鮮な培地と置き換えた。微小管関連タンパク質２（ＭＡＰ２）、一般的なニューロンマーカー、およびチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）（ドーパミン作動性ニューロンのマーカー）に対して、細胞を染色した（７〜９）。２０×対物レンズを備えたＮｉｋｏｎ  ＴＥ２０００−Ｕ倒立型蛍光顕微鏡を用いて、１つの処理あたり少なくとも１０個のランダムに選択された観察視野（約８００〜１６００個のＭＡＰ２＋ニューロンを包含する）で処理条件のアイデンティティーの盲検化を行って、ＭＡＰ２およびＴＨ免疫反応性ニューロンを研究者によりカウントした。ＴＨ陽性でもあるＭＡＰ２陽性ニューロンのパーセントとして相対ドーパミン作動性細胞生存能を計算し、対照細胞（１００％に設定）に対して決定された値により規格化した。非依存性妊娠ラットから単離された胚培養物を用いて、各実験を４回繰返した。神経突起解析では、一次中脳培養物をカバースリップ上にプレーティングし、処理し、以上に記載したように染色した。各サンプルで３０〜３５個のニューロンから約８０個の神経突起について、ＮＩＳ−Ｅｌｅｍｅｎｔｓソフトウェア（Ｎｉｋｏｎ）を用いて、神経突起長さ測定を実施した。プログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．０（ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ／ｐｒｉｓｍ／Ｐｒｉｓｍ．ｈｔｍ）を用いて、統計解析を行った。
【０２４５】
ネットワーク解析：
ＡＢＩネットワーク。ＡＢＩネットワーク（図３Ｅ）は、Ｓｔｒｉｎｇ  ９．０（ｓｔｒｉｎｇ−ｄｂ．ｏｒｇ）およびＳｔｒｉｎｇに報告されていない遺伝子的、機能的、または物理的な相互作用のマニュアル文献キュレーションからの相互作用に基づいて、作成した。
【０２４６】
ＡＢＩ：α−ｓｙｎネットワークの構築。論文に広範囲に記載されて中心的ＡＢＩネットワークを確立し、図３に示した。α−ｓｙｎネットワークは、ストレス要因の不在下でα−ｓｙｎ毒性をモジュレートすることが知られている１１０種の遺伝子からなっていた。これらのうちの７７種は、報告された過剰発現スクリーンで確立された（８，２１）。１０個の他の出版物から３３種のさらなる修飾因子が追加された。（表３）。Ｂｉｏｇｒｉｄ（ｔｈｅｂｉｏｇｒｉｄ．ｏｒｇ）にカタログされ、Ｃｙｔｏｓｃａｐｅソフトウェアで可視化されたすべての遺伝子的および物理的な相互作用を照合することにより、相互作用ネットワークを作成した。自己相互作用は排除した。中心的ＡＢＩネットワークと少なくとも１つの接続を呈するノードのみを示した。
【表３】
2016520532.tif 000080
【０２４７】
実施例５．ＡＢＩはα−ｓｙｎ毒性からニューロンを保護する
ドーパミン作動性（ＤＡ）ニューロンでα−ｓｙｎおよびＧＦＰの両方を発現する線虫でＡＢＩを試験した（９）。このモデルは、生存動物でＰＤ関連ニューロンおよびその年齢依存性変性の直接可視化を可能にする。毒性線虫（厚いクチクラを有する）内の濃度差により細胞内の有効性の直接比較を行うことはできないが、Ｃ．エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）モデルは、哺乳動物系（１３）内のＮＤの有効な遺伝子的および化学的な修飾因子の特徴付けを高度に予測することが明らかにされてきた。これらの動物では、ＡＢＩは、α−ｓｙｎ毒性からのＤＡニューロンの部分的ではあるがきわめて有意なレスキューを提供したことから、ＭＯＡが保存されることが裏付けられる（図２Ａおよび２Ｂ）。
【０２４８】
哺乳動物起源のニューロンでも、ＡＢＩを試験した。胚性ラット中脳からの一次腹側中脳培養物が樹立された。これは、ヒトにおいてα−ｓｙｎ毒性の影響をとくに受けやすいＤＡニューロンが富化されている。家族性α−ｓｙｎ突然変異（Ａ５３Ｔ）を発現するアデノウイルスによるトランスダクションでは、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ、ＤＡニューロンのマーカー（９））を発現する全ニューロンのパーセントが減少した。ＡＢＩは、これらのニューロンの生存を大幅に回復した（図２Ｃ、２Ｄ、および５）。ＡＢＩはまた、Ａ５３Ｔα−ｓｙｎにより引き起こされるニューロンプロセスの退縮を顕著に低減した（図２Ｃ、２Ｅおよび５）。細菌ｌａｃＺをコードするアデノウイルスは、ＤＡニューロンの損失または神経突起の長さのいずれにも影響を及ぼさなかった（データは示されていない）。
【０２４９】
α−ｓｙｎ突然変異を有する患者の誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣｓ）から産生されたヒト皮質ニューロンでも、ＡＢＩを試験した（これはまた、ＰＤおよび関連認知症でも影響を受ける）。ＡＢＩは、ＥＲ−ゴルジ間タンパク質輸送欠損を改善するとともに、これらのニューロンでのニトロソ化ストレスを低減した。
【０２５０】
実施例６．ＡＢＩ２の化学的遺伝子スクリーンは、Ｅ３リガーゼ、Ｒｓｐ５ｐを中心とするネットワークを明らかにする。
酵母からヒトニューロンに及ぶ細胞タイプでα−ｓｙｎ毒性を改善するＡＢＩの能力から、そのＭＯＡが進化できわめて保持されていることが確認される。酵母で３つの異なるゲノムワイドな遺伝学的手法を利用することにより、根底をなす機序が調べられた（５）。典型的には、化合物の標的のレベルまたはその標的経路に密接に関連付けられるタンパク質のレベルを改変して、化合物の表現型を生成するのに必要な投与量を変化させうる。α−ｓｙｎ毒性をレスキューする際のそのＥＣ５０の約４倍濃度でＡＢＩが成長を阻害したことが見いだされている（図３Ａ）。この濃度で、化合物はまた、野生型細胞の成長を阻害した（図３Ａ）。成長回復のスクリーニングにより、化学的遺伝子スクリーニングが促進されるので、より高濃度での成長阻害がより低濃度でのα−ｓｙｎレスキューに関連付けられるかを調べた。
【０２５１】
ＡＢＩの５０種の誘導体（ＡＢＩ１が親化合物である）を生成した。α−ｓｙｎに対するその活性を改変したものが、野生型（ＷＴ）細胞の成長を減速する能力を釣り合った形で改変したかを調べた。実際に、そのとおりであった（図３Ｂ）。たとえば、イミダゾールに結合されたフェニル基のオルト位（ＡＢＩ２）またはメタ位（ＡＢＩ３）に単一のメチル基の追加したところ、α−ｓｙｎに対する有効性およびが成長を阻害する能力の両方が、より低濃度（ＡＢＩ２）またはより高濃度（ＡＢＩ３）にシフトした（図３Ｂおよび６）。重要なこととして、最大の成長阻害用量でさえも、細胞は１００％の生存能を維持した（図３Ｃ）。
【０２５２】
ＷＴ細胞の成長阻害により、ゲノムワイドな形でＡＢＩのＭＯＡを探究するための３つの独立した化学的遺伝子選択が促進された。いずれの場合も、ＡＢＩ２の完全阻害濃度での成長回復に関して、遺伝子改変を調べられた。第１に、酵母ゲノムの９０％をカバーする単コピープラスミドのガラクトース誘導ライブラリーを使用して、ゲノムの４０×カバーレッジを達成するのに十分な数のトランスフォーマントをスクリーニングした（図３Ｄ、緑色または上側区画）。第２に、ノックアウトインサートおよび遺伝子発現を改変するレギュレートインサートの回収を可能にする一倍体株において、ランダムトランスポゾンインサートのライブラリーをスクリーニングした（１４）。５×ゲノムカバーレッジで十分な数の組込み体を使用した（図３Ｄ、青色または中間区画）。最後に、突然変異誘発の不在下で自発的に生じるゲノム突然変異を回収した（図３Ｄ、赤色または下側区画）。
【０２５３】
サプレッサーを有するコロニーを単離し、抑制遺伝子のアイデンティティーを決定した。過剰発現スクリーンでは、プラスミドを単離して配列決定した。Ｔｎ７スクリーンでは、ライゲーション媒介ｖｅｃｔｏｒｅｔｔｅ  ＰＣＲ（１４）を用いて、インサート部位を同定した。また、自然ＡＢＩ２耐性突然変異体では、多重化全ゲノム配列決定およびＳＮＰコーリングのアルゴリズムを用いて突然変異を同定した。最後に、これらの改変が、ＷＴ細胞での再構築により、単独で、ＡＢＩ耐性を付与することを確認した。
【０２５４】
注目すべき点として、３つスクリーンのすべてで、ごく少数の遺伝子が回収され、これらのそれぞれは、同一のＭＯＡであることを示唆した。すなわち、ＡＢＩは、Ｅ３リガーゼのＲｓｐ５／Ｎｅｄｄ４によりコントロールされたユビキチン媒介プロセスを促進する（図３Ｅおよび７）。Ｒｓｐ５ｐは、哺乳動物Ｎｅｄｄ４  Ｅ３リガーゼファミリーの単一の酵母メンバーであり、エンドサイト輸送およびエンドソーム輸送に関連付けられる多くの保存細胞機能を有する（１５）。保存は、ＲＩＮＧユビキチンリガーゼとは対照的に、ユビキチンとの直接チオエステル結合を形成するＨＥＣＴユビキチンリガーゼドメインを含む。保存はまた、機能的保存αアレスチンを含めて、基質およびアダプタータンパク質の両方との多様なタンパク質−タンパク質相互作用に関与する複数のＷＷドメインにわたって延在する。遺伝子改変は、由来源のスクリーン（図３Ｄ）に対応するように色コード付けされている（図３Ｅ）。ＲＳＰ５およびＢＵＬ１での突然変異は、Ｒｓｐ５ｐ活性を直接低減するはずであるが、ＤＯＡ４、ＳＬＡ１、およびＶＲＰ１での突然変異、およびＵＢＰ７およびＵＢＰ１１の過剰発現プラスミドは、Ｒｓｐ５活性を間接低減するはずである。ＢＡＰ２／３、ＭＭＰ１、およびＬＥＵ２のレスキューヒットは、過剰Ｒｓｐ５ｐ活性化の結果を改善するはずである。これらの改変のすべてから示唆されるように、高濃度のＡＢＩでの成長阻害が、Ｒｓｐ５ｐの過剰活性化に起因するのであれば、Ｒｓｐ５ｐ過剰発現は、それ自体で、ＷＴ細胞の成長を低減するはずである。実際に、そのとおりであった（図８）。
【０２５５】
ＡＢＩ耐性を付与したＲＳＰ５、ＢＵＬ１、およびＤＯＡ４での３つの自然単一アミノ酸置換は、それぞれ、主要な機能部位に近接して位置する。ｒｓｐ５Ｇ７４７Ｅ突然変異は、リガーゼの活性部位の近くにあり、ＨＥＣＴドメインのＮ末端ローブとＣ末端ローブとの間の点であり（図３Ｆ、（１６））。ｂｕｌｌＱ１４６ｐ突然変異は、Ｒｓｐ５ｐのＷＷドメインに結合するＰＰｘＹモチーフから１０残基の位置にあり、Ｒｓｐ５ｐへの結合損なう可能性がある（を図３Ｇ）。最後に、ｄｏａ４Ｃ５７９Ｆ突然変異は、Ｄｏａ４ｐのプロテアーゼドメインの活性部位システインから８アミノ酸にあり、その活性を損なう可能性がある（図３Ｈ）。
【０２５６】
ロイシンパーミアーゼＢＡＰ２およびＡＢＩ２間の関係を調べたところ、ＡＢＩ２は、Ｒｓｐ５ｐ依存的にＢａｐ２ｐレベルを低下させることが判明した（図９）（１７）。Ｂａｐ２ｐのこの減少は、Δｂａｐ２欠失と同様に、ロイシンを低下させるように細胞を感作した（図９）。反対に、ＡＢＩ２による成長阻害を軽減したｒｓｐ５Ｇ７４７Ｅ点突然変異は、Ｂａｐ２ｐを安定化し、細胞を低ロイシンで成長できるようにした（図９）。
【０２５７】
最後に、確立された遺伝子的および物理的な相互作用との組合せで、タンパク質基質（Ｕｂｐ７ｐ、Ｕｂｐ１１ｐ、およびＤｏａ４ｐ）からユビキチンを除去する酵素で回収された遺伝子的変異体の性質は、ＡＢＩがＲｓｐ５ｐの活性化により成長に及ぼすその作用を発揮するという仮説を支持する。たとえば、Ｕｂｐ７ｐの過剰発現は、ＡＢＩ２成長阻害をレスキューした。また、Ｕｂｐ７ｐは、Ｒｓｐ５ｐと相互作用し、空胞（リソソームの酵母等価体）の対象となるカーゴのユビキチン化をアンタゴナイズする（１８）。ＤＯＡ４では、その欠失は、ユビキチン利用能を制限し、Ｒｓｐ５ｐ基質を安定化する（１９，２０）。Δｄｏａ４を欠失するこの効果は、Ｒｓｐ５ｐ過剰発現により引き起こされる低速成長表現型を直接アンタゴナイズした（図８）。
【０２５８】
投与量とＡＢＩ成長阻害との関係により、ＡＢＩ２ネットワークにおけるＲｓｐ５ｐの中心的役割を確認した。ＡＢＩ２耐性を付与した５種の遺伝子のうち、ＲＳＰ５およびそのアダプタータンパク質ＢＵＬ１のみは、それらをコードする遺伝子の単一コピーを二倍体細胞から欠失させた場合、より強いＡＢＩ２耐性になった（図３１）。これとは対照的に、それらのレベルを増加させたところ、ＡＢＩ２による成長阻害が促進された（図３Ｊ）。投与量感受性に及ぼすこの双方向作用は、化学的遺伝子スクリーンでの薬剤標的の顕著な特徴である（５）。
【０２５９】
実施例７．ＡＢＩ２は、αＳｙｎ毒性をレスキューするＲｓｐ５ｐ活性を標的とする
ＡＢＩ活性に対するサロゲートとしてＷＴ細胞で成長阻害に使用して、ＡＢＩ２遺伝子的ネットワークが、α−ｓｙｎをレスキューするＡＢＩ２の能力にどのように影響を及ぼすかを調べる。ＵＢＰ７およびＵＢＰ１１の過剰発現がα−ｓｙｎレスキューをアンタゴナイズしたことから、基質の脱ユビキチン化がα−ｓｙｎ毒性を改善するうえで重要であことが示唆される（図４Ａおよび１０）。同様に、ｒｓｐ５Ｇ７４７ＥおよびΔｓｌａ１の突然変異は、α−ｓｙｎレスキューをアンタゴナイズした（図４Ｂおよび１０）。Δｂｕｌ１の影響はわずかであったので、α−ｓｙｎ毒性を改善するその活性から成長阻害に及ぼすＡＢＩ２の作用が分離された。
【０２６０】
よりグローバルな視野を提供するために、酵母（８、２１）および表３）でのα−ｓｙｎ遺伝子修飾因子の十分に立証されたリストを、この生物で利用可能な物理的および遺伝子的な相互作用の広範なリポジトリーと、統合した。注目すべき点として、ゴルジ／小胞輸送、エンドソーム輸送、脂質代謝、タンパク質異化、およびチューブリン集合の機能を担うすでに同定されているα−ｓｙｎ遺伝子修飾因子の３０％近くは、ＡＢＩネットワーク内の遺伝子に直接結合された（図４Ｃ）。３つのノードＲｓｐ５ｐ、Ｕｂｐ７ｐ、およびＵｂｐ１１ｐは、２つのネットワークモジュール間で共有された。（とくに、ＵＢＰ７は、α−ｓｙｎおよびＴＤＰ−４３のモデル間で共通した単一の遺伝子修飾因子であり、なぜＡＢＩがＴＤＰ−４３の中程度の修飾因子として初期に回収されたかを説明できる可能性がある（ｐｅｒｓ．ｃｏｍｍ．Ａ．ｉｔｌｅｒ）。共有ノードのそれぞれで、成長およびα−ｓｙｎ毒性に及ぼすＡＢＩの影響は、反対方向にあり、Ｒｓｐ５ｐ過剰発現は、α−ｓｙｎ毒性を抑制し（２２）（図Ｓ７）、ＡＢＩ２成長阻害を増強し（図３Ｊ）、Ｕｂｐ７ｐ／Ｕｂｐ１１ｐは、α−ｓｙｎ毒性を促進し（２１）、ＡＢＩ２の成長表現型を抑制した（図３Ｅおよび１１）。したがって、ＡＢＩ２は、α−ｓｙｎ毒性の生物学的作用を直接アンタゴナイズする分子結合に作用する。
【０２６１】
２つのネットワークにより共有される３つのタンパク質ノードのうち、Ｒｓｐ５ｐのみは、ＡＢＩ２に対して双方向投与量感受性を示した（図３Ｊ）。Ｒｓｐ５ｐとα−ｓｙｎ毒性との関係を厳密に調べるために、ｒｓｐ５Ｇ７４７Ｅの単一アミノ酸置換のみが異なるアイソジェニック細胞を検査した。注目すべき点として、ＷＴ細胞でＡＢＩ耐性を付与したこの置換は、ＡＢＩ２の不在下でα−ｓｙｎ毒性を促進した（図４Ｄ）。
【０２６２】
α−ｓｙｎ毒性に対するＡＢＩのレスキュー活性がＲｓｐ５ｐに依存することを確認するために、代表的なカーゴ（Ｃｐｙ）のＥＲ−ゴルジ間輸送を回復するＡＢＩの能力およびα−ｓｙｎフォーカスの形成を低減する能力を調べた。ＡＢＩ２は、ＷＴ細胞でこれらの表現型をレスキューした（図１Ｃ、（１０））。さらに、ｒｓｐ５Ｇ７４７Ｅ突然変異を有する細胞では、両方レスキュー活性が損なわれた（図４Ｅおよび４Ｆ）。したがって、８０９アミノ酸Ｒｓｐ５ｐタンパク質の単一アミノ酸置換は、ＷＴ細胞でのＡＢＩ耐性および中α−ｓｙｎ発現細胞での毒性増加の両方を付与した。このことから、α−ｓｙｎ毒性の複雑なネットワークにおけるＲｓｐ５ｐの中心的役割が立証され、さらに、このノードが、不偏表現型スクリーンで同定された小分子により標的とされうることが立証される。
【０２６３】
ＡＢＩがＲｓｐ５ｐに直接または間接に作用するか、その正味の作用は、このユビキチンリガーゼを活性化することである（図４Ｇ）。Ｒｓｐ５ｐは、α−ｓｙｎ（２２）をユビキチン化可能であるが、実験では、α−ｓｙｎレベルの変化は検出されなかった（図ＩＥ）。ＡＢＩはまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで組換えＲｓｐ５ｐまたはＮｅｄｄ４のユビキチン化を促進しなかった（ｐｅｒｓ．ｃｏｍｍ．Ｂ．Ｓｃｈｕｌｍａｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ）。もっと正確に言えば、ＡＢＩは、α−ｓｙｎ誘導病理を直接アンタゴナイズし、α−ｓｙｎを発現しない細胞内で同じ１つの生物学的経路に影響を及ぼした。生細胞では、Ｒｓｐ５ｐは、生物学的に複雑なネットワーク内で機能するので、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、還元主義的な標的ベースアッセイに対するきわめて困難な難題を投げかける。Ｒｓｐ５ｐは、多様な基質をユビキチン化するために多様なアダプタータンパク質を利用する。これらの活性は、Ｃａ＋＋依存性脂質結合により（２３，２４）ならびにＲｓｐ５ｐ自体およびそのパートナータンパク質に及ぼす多様な翻訳後修飾により、レギュレートされる。さらに、Ｒｓｐ５ｐは、エンドサイト輸送およびエンドソーム輸送さらには逆行ゴルジＥＲ輸送（２５）およびＥＲＡＤ（２６）の機能を担う。この複雑性を考慮すると、Ｒｓｐ５ｐ活性を調節する化合物は、タンパク質をその正常細胞状況に配置する表現型手法を伴って現れる可能性が高いと思われる。重要なこととして、この標的スペースは、小胞輸送が、ＶＰＳ３５、ＬＲＲＫ２、およびＰＡＲＫ１６／ＲＡＢ７Ｌ１（８および２７〜３０）を含めて、α−ｓｙｎおよび他の疾患関連遺伝子の変化により撹乱されるので、ヒトシヌクレイン病との関連がきわめて高い。これらの経路とＡＢＩネットワークとのインターフェースから（図４Ｃ）、α−ｓｙｎに対するＡＢＩの有効性は、複数のＲｓｐ５ｐ活性に影響を及ぼすその能力から引き出されることが示唆される。
【０２６４】
実施例８．化合物ＡＢＩ２は、ヒトパーキンソン病（ＰＤ）患者に由来するニューロンで、輸送およびニトロソ化ストレスの両方の欠損をレスキューする
以前の不偏酵母スクリーンで同定された小分子であるＡＢＩ２は、ＥＲを介してタンパク質輸送を前向きに改善し、酵母シヌクレイン病モデルでニトロソ化ストレスを低減する（図１２Ａ）。
【０２６５】
８〜１２週間のニューロン分化の間、細胞を２０μＭ  ＡＢＩ２で７〜１０日間処理した。エンドＨ処理を用いてまたは用いずに、ニカストリンおよびＧＣアーゼをプローブすることにより、ＥＲからの輸送を評価した。図１２Ｂに示される結果から、ＡＢＩ２は、を呈する、ａＳｙｎＡ５３Ｔ  ｉＰＳニューロンでＥＲを介してタンパク質輸送を前向きに改善する。
【０２６６】
シナプシンプロモーター下にＲＦＰをコードするレンチウイルスを用いて、Ａ５３Ｔまたは突然変異補正神経前駆体をトランスデュースした。分化時、ニューロンは、ＲＦＰで標識された。８〜１２週間の分化で、ニューロンを５μＭ  ＡＢＩ２で７〜１０日間処理し、ＦＬ２を装着し、ＮＯセンサーＦＬ２で生画像化した（各条件で１８〜５４ニューロンの定量を示す代表的な実験、同一の結果が他の独立した実験で得られた）。図１２Ｃに示される結果から、ＡＢＩ２は、αＳｙｎＡ５３Ｔ  ｉＰＳニューロンでニトロソ化ストレスを減少することが実証される。
【０２６７】
実施例９．
ＡＢＩ２の化学的遺伝子スクリーンは、Ｅ３リガーゼ、Ｒｓｐ５を中心とするネットワークを明らかにする
酵母スクリーンは、回復させる遺伝子改変を同定することにより、成長を抑制する小分子の標的スペースを明らかにすることが可能である（Ａ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ａｍｍａｒ，Ｃ．Ｎｉｓｌｏｗ，Ｇ．Ｇｉａｅｖｅｒ，Ａ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｙｅａｓｔ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １２７，１５６（Ａｕｇ，２０１０））。α−ｓｙｎ毒性をレスキューする濃度よりも高い濃度では、本明細書に記載の化合物（たとえば、化合物ＡＢＩ２）は、ＷＴ細胞の成長を阻害した。α−ｓｙｎレスキューで不活性の化合物は、α−ｓｙｎフォーカス形成の逆転もＥＲ−ゴルジ間輸送のレスキューも行わなかった。α−ｓｙｎを強力にレスキューした化合物はまた、野生型細胞で成長阻害をより強力に阻害した（図１３Ａ）。ＡＢＩは成長を阻害したが、細胞は十分な生存能を維持した（図１３Ｂ）。
【０２６８】
高濃度で成長を可能にした遺伝子改変を化合物ＡＢＩ２を用いて決定した。３つの手法、すなわち、（１）酵母ゲノム（約５，８００の遺伝子）中のほとんどの遺伝子をカバーする過剰発現株のライブラリー、（２）約３００，０００のランダムトランスポゾンインサートのライブラリー（Ａ．Ｋｕｍａｒ，Ｍｕｌｔｉｐｕｒｐｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｓｏｎ  ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  ｆｏｒ  ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｙｅａｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ４１６，１１７（２００８））、および（３）約２００万細胞から生じる自然ゲノム点突然変異を使用した。少数のヒットを回収し、機能関連遺伝子の高結合ネットワークを形成した（図１３Ｃ）。これらは、エンドソーム輸送を促進するＥ３ユビキチンリガーゼ（ＲＳＰ５）、エンドサイトタンパク質（ＳＬＡ１、ＶＲＰ１ｌ）、多胞体ソーティングデユビキチナーゼ（ＤＯＡ４）、Ｒｓｐ５アダプター（ＢＵＬ１）、既知のＲｓｐ５基質（ＵＢＰ７、ＵＢＰ１１）および潜在的なＲｓｐ５基質（ＢＡＰ２、ＢＡＰ３、ＭＭＰ１）を脱ユビキチン化可能な２種のタンパク質、および空胞での分解に供すべくＲｓｐ５基質を方向付けるＶＰＳ２３であった（図１３Ｃ）。α−ｓｙｎに対して無効なアナログは、ＡＢＩネットワークの遺伝子で投与量感受性を示さず、したがって、α−ｓｙｎレスキューと野生型細胞の成長阻害との間の関連するＭＯＡを支持した。
【０２６９】
スクリーンヒットのネットワークトポロジー、およびＡＢＩ２に対するそれらの改変された投与量感受性の性質から、ＡＢＩ２は、Ｒｓｐ５に作用して、ユビキチン媒介エンドソーム輸送を促進することが示唆された。必須であるＲＳＰ５を除いて、本明細書に記載のネットワーク中の他の遺伝子はすべての、欠失可能である。しかしながら、欠失（ＵＢＰ７およびＵＢＰ１１の二重欠失を含む）を行われなけば、部分的ＡＢＩ２耐性よりも大きい耐性が付与された。したがって、これらの他のタンパク質は、ＡＢＩ２活性に関与するが、それらは自体、その標的になりえない。実際に、ＲＳＰ５遺伝子用量を変化させる効果から、それが中心的ノードであることが示唆される。すなわち、ＲＳＰ５用量の増加は、ＡＢＩ２への感受性を増加させ、ＲＳＰ５用量の減少は、ＡＢＩ２への感受性を減少させた（図１３Ｄ）。さらに、他の形のアイソジェニック細胞では、約１０００アミノ酸のタンパク質（ｒｓｐ５Ｇ７４７Ｅ）での単一アミノ酸置換により、ＡＢＩ２耐性が付与された（図１３Ｄ）。Ｒｓｐ５は、ＨＥＣＴドメインＮｅｄｄ４  Ｅ３リガーゼの高度保存哺乳動物ファミリーの単一の酵母メンバーである。これらのタンパク質は、多様な膜タンパク質へのユビキチンのＫ６３結合を触媒し、それにより、プロテアソーム分解ではなく、エンドソーム輸送をレギュレートする（Ｄ．Ｒｏｔｉｎ，Ｓ．Ｋｕｍａｒ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＥＣＴ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅｓ  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １０，  ３９８  （Ｊｕｎ，  ２００９）；Ｅ．Ｌａｕｗｅｒｓ，Ｚ．Ｅｒｐａｐａｚｏｇｌｏｕ，Ｒ．  Ｈａｇｕｅｎａｕｅｒ−Ｔｓａｐｉｓ，Ｂ  Ａｎｄｒｅ，Ｔｈｅ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｃｏｄｅ  ｏｆ  ｙｅａｓｔ  ｐｅｒｍｅａｓｅ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２０，  １９６（Ａｐｒ，  ２０１０））。ＨＥＣＴドメインユビキチンリガーゼは、多様なアダプタータンパク質および基質に結合する複数のタンパク質−タンパク質相互作用ドメインを含有する。カルシウム、脂質結合、および自己抑制的コンフォメーションは、基質特異性、および形質膜またはゴルジのいずれかから空胞／リソソームへのエンドソーム輸送をレギュレートする。Ｒｓｐ５レギュレーションのこれらの複雑なモードのほとんどの態様は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで再現されていない。
【０２７０】
したがって、輸送がＲｓｐ５に依存する３種のタンパク質を用いて、ＷＴ細胞で、ＡＢＩ２活性およびＡＢＩ２の影響をさらに調べるために、Ｍｕｐ１（Ａ．Ｍｅｎａｎｔ，Ｒ．Ｂａｒｂｅｙ，Ｄ．Ｔｈｏｍａｓ，Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｂｙ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｙｅａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ＥＭＢＯ  Ｊ  ２５，  ４４３６  （Ｏｃｔ  ４，２００６））、Ｓｎａ３（Ｃ．ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｄ．Ｋ．Ｓｔｒｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｃ．Ｐｉｐｅｒ，Ｓｎａ３  ｉｓ  ａｎ  Ｒｓｐ５  ａｄａｐｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｈａｔ  ｒｅｌｉｅｓ  ｏｎ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｉｔｓ  ＭＶＢ  ｓｏｒｔｉｎｇ  Ｔｒａｆｆｉｃ  １３，５８６（Ａｐｒ，２０１２））、およびＢａｐ２（Ｆ．Ｏｍｕｒａ，Ｙ．Ｋｏｄａｍａ，Ｔ．Ａｓｈｉｋａｒｉ，Ｔｈｅ  ｂａｓａｌ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｏｆ  ｙｅａｓｔ  ｂｒａｎｃｈｅｄ−ｃｈａｉｎ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｐｅｒｍｅａｓｅ  Ｂａｐ２ｐ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ｉｔｓ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｔａｉｌ  ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅｔｔ  １９４，２０７  Ｊａｎ  １５，２００１））をモニターした。ＡＢＩ２は、（１）メチオニンパーミアーゼＭｕｐ１のＲｓｐ５依存性エンドサイトーシスおよび空胞送達を促進し（図１３Ｅ）、（２）アダプタータンパク質Ｓｎａ３（図１３Ｆ）のＲｓｐ５依存性ゴルジ−空胞輸送を促進し、かつ（３）ロイシンパーミアーゼＢａｐ２のＲｓｐ５依存性分解を促進した。これは、ロイシン依存性成長に影響を及ぼし、過剰発現スクリーンでのその回収を説明する。
【０２７１】
実施例１０．ＡＢＩ２はα−ｓｙｎ誘導エンドソーム欠損を直接アンタゴナイズする
Ｍｕｐ１−ＧＦＰおよびＳｎａ３−ＧＦＰの輸送に及ぼすα−ｓｙｎの影響を試験した。実際に、α−ｓｙｎ発現は、形質膜から空胞へのＭｕｐ１−ＧＦＰのメチオニン誘導輸送（図１４Ａ）、ならびにゴルジおよび空胞からのＳｎａ３−ＧＦＰの構成輸送の（図１４Ｂ）の両方を妨害した。さらに、α−ｓｙｎの存在下で、ＡＢＩ２は、両方の基質の輸送を回復した（図１４Ａおよび図１４Ｂ）。
【０２７２】
特異的基質に加えて、形質膜から空胞へのバルクエンドソーム輸送は、α−ｓｙｎにより撹乱された（図４Ｃ）（Ｔ．Ｆ．Ｏｕｔｅｉｒｏ，Ｓ．Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ，Ｙｅａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｏｖｉｄｅ  ｉｎｓｉｇｈｔ  ｉｎｔｏ  ａｌｐｈａ−  ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０２，１７７２（Ｄｅｃ  ５，２００３）、Ａ．Ｄ．Ｇｉｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｌｐｈａ−  ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ｄｉｓｒｕｐｔｓ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｒａｂ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０５，１４５（Ｊａｎ  ８，２００８）、Ｊ．Ｈ．Ｓｏｐｅｒ，Ｖ．Ｋｅｈｍ，Ｃ．Ｇ．Ｂｕｒｄ，Ｖ．Ａ．Ｂａｎｋａｉｔｉｓ，Ｖ．Ｍ．Ｌｅｅ，Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ｉｎ  Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｅｎｄｏｓｏｍａｌ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ４３，９１（Ｍａｒ，２０１１））、Ｓａｎｃｅｎｏｎ  ｅｔ  ａ．，Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｅｓｉｃｌｅ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｂｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｔ  Ｓ１２９  ｉｎ  ｙｅａｓｔ  ｄｅｐｅｎｄｓ  ｏｎ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｏｎｔｅｘｔ  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  ２１，２４３２（Ｊｕｎ  １，２０１２））。ＦＭ４−６４を用いてエンドソーム経路をパルス標識した際、長時間のα−ｓｙｎ発現の後、色素は、α−ｓｙｎ封入体と強力に共局在化され、空胞に達することができなかった（図１４Ｃ）。ＡＢＩ２は、エンドサイトーシスを完全に回復し、付随的にα−ｓｙｎ封入体を低減した（図１４Ｃ、下側パネル）。したがって、Ｒｓｐ５依存性プロセスを促進するＡＢＩ２の能力は、ＥＲ−ゴルジ間輸送およびエンドソーム輸送の両方を含めて、α−ｓｙｎにより引き起こされる多様な細胞病理を直接回復した（図１４Ｄ）。
【０２７３】
Ｒｓｐ５／Ｎｅｄｄ４は、α−ｓｙｎをユビキチン化することが可能であり、Ｎｅｄｄ４は、ＰＤ患者の脳サンプルでレビー小体に局在化する（Ｇ．Ｋ．Ｔｏｆａｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ  Ｎｅｄｄ４  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ａｌｐｈａ＿ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｓｏｍａｌ−ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｐａｔｈｗａｙ  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０８，１７００４（Ｏｃｔ  １１，２０１１））。しかしながら、α−ｓｙｎレベルは、ＡＢＩ２によりｉｎ  ｖｉｖｏで改変されなかった。しかも、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した時、ＡＢＩ２は、Ｒｓｐ５によるα−ｓｙｎおよびＳｎａ３のユビキチン化に影響を及ぼさなかった。しかしながら、よく知られているように、Ｒｓｐ５  ｉｎ  ｖｉｖｏ活性の複雑性のほとんどは、いまだにｉｎ  ｖｉｔｒｏで再現されていない。したがって、ＡＢＩ２は、単純な標的ベースｉｎ  ｖｉｔｒｏ手法を介して発見できない化学プローブを明らかにする不偏ｉｎ  ｖｉｖｏ表現型スクリーンの能力を例証する。同様に、ＡＢＩ２遺伝生化学は、これまでの過剰発現や欠失スクリーンでは同定されなかった根底をなす生物学的ノードＲｓｐ５を同定する。とくに、タンパク質恒常性およびいくつかのヒト疾患で中心的役割があるにもかかわらず、これまでに、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、実質上、治療剤はおろか、生物学的プローブですら、手つかずの状態である。
【０２７４】
α−ｓｙｎにより撹乱され、本明細書に記載の化合物により促進される小胞輸送プロセスは、すべての真核細胞に不可欠であるうえに、さらに、効率的なシナプス小胞動態および神経伝達物質放出制御に大きく依存するニューロンにとくに重要である。実際に、機能不全のエンドソーム輸送が、ヒトニューロンでのα−ｓｙｎ病理の寄与因子として浮上しつつある。改変された細胞生態、死後病理、およびヒト遺伝的危険因子はすべて、改変された小胞輸送に関係付けられる。（Ａ．Ａ  Ｃｏｏｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｐｈａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ｂｌｏｃｋｓ  ＥＲ−Ｇｏｌｇｉ  ｔｒａｆｆｉｃ  ａｎｄ  Ｒａｂｌ  ｒｅｓｃｕｅｓ  ｎｅｕｒｏｎ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｍｏｄｅｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１３，３２４（Ｊｕｌ  ２１，２００６）、Ｔ．Ｆ．Ｏｕｔｅｉｒｏ，Ｓ．Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ，Ｙｅａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｏｖｉｄｅ  ｉｎｓｉｇｈｔ  ｉｎｔｏ  ａｌｐｈａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０２，１７７２（Ｄｅｃ  ５，２００３）、Ａ．Ｄ．Ｇｉｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｌｐｈａ−  ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ｄｉｓｒｕｐｔｓ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｒａｂ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０５，１４５（Ｊａｎ  ８，２００８）、Ｊ．Ｈ．Ｓｏｐｅｒ，Ｖ．Ｋｅｈｍ，Ｃ．Ｇ．Ｂｕｒｄ，Ｖ．Ａ．Ｂａｎｋａｉｔｉｓ，Ｖ．Ｍ．Ｌｅｅ，Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ｉｎ  Ｓ．  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｅｎｄｏｓｏｍａｌ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ４３，３９１（Ｍａｒ，２０１１）、Ｖ．Ｓａｎｃｅｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｅｓｉｃｌｅ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｂｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｔ  Ｓ１２９  ｉｎ  ｙｅａｓｔ  ｄｅｐｅｎｄｓ  ｏｎ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｏｎｔｅｘｔ  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  ２１，２４３２（Ｊｕｎ  １，２０１２）、Ｇ．Ｅｓｐｏｓｉｔｏ，Ｆ．Ａｎａ  Ｃｌａｒａ，Ｐ．Ｖｅｒｓｔｒｅｋｅｎ，Ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  Ｄｅｖ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ７２，１３４（Ｊａｎ，２０１２）、Ｄ．Ａ．Ｍａｃｌｅｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＲＡＢ７Ｌ１  Ｉｎｔｅｒａｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ＬＲＲＫ２  ｔｏ  Ｍｏｄｉｆｙ  Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｏｒｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｉｓｋ  Ｎｅｕｒｏｎ  ７７，４２５（Ｆｅｂ  ６，２０１３）、Ｃ．Ｖｉｌａｒｉｎｏ−Ｇｕｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＶＰＳ  ３５  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ８９，１６２（Ｊｕｌ  １５，２０１１）、Ａ．Ｚｉｍｐｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＶＰＳ３５，  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｔｒｏｍｅｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ，  ｃａｕｓｅｓ  ｌａｔｅ−ｏｎｓｅｔ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ８９，１６８（Ｊｕｌ  １５，２０１１）、Ｐ．Ｚａｂｒｏｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ，  ｌｉｐｉｄ  ｒａｆｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒａｆｆｉｃ  ｏｆ  ａｌｐｈａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ｉｎ  ａ  ｙｅａｓｔ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８３，１７６７（Ｏｃｔ，２００８））。Ｒｓｐ５／Ｎｅｄｄ４を介してエンドソーム輸送を促進する、したがって、小胞輸送恒常性を「再設定」する、本明細書に記載の化合物の能力により、結果的に、いくつかの他の本質的に異なると思われるα−ｓｙｎ表現型がレスキューされた。タンパク質のフォールディング病理の複数の側面に影響を及ぼすように分岐するそのような根底をなす経路の同定は、疾患修飾療法を開発するのに有用でありうる。
【０２７５】
参照文献
【表４】
2016520532.tif 000081
【０２７６】
【表５】
2016520532.tif 000082
【０２７７】
【表６】
2016520532.tif 000083
【０２７８】
均等物および範囲
特許請求の範囲では、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」などの冠詞は、相反する指示がないがきりまたはとくに文脈から自明でないかぎり、１つ以上を意味しうる。グループの１つ以上のメンバー間に「ｏｒ（または）」を含む特許請求の範囲または説明は、相反する指示がないがきりまたはとくに文脈から自明でないかぎりに、グループメンバーの１つ、１つ超、またはすべてが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、そこで利用されるか、またはそれ以外の形でそれに適合する場合、満たされると考えられる。本発明は、厳密にグループの１つのメンバーが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、そこで利用されるか、またはそれ以外の形でそれに適合する、実施形態を含む。本発明は、グループメンバーの１つ超またはすべてが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、そこで利用されるか、またはそれ以外の形でそれに適合する、実施形態を含む。
【０２７９】
さらに、本発明は、列挙された請求項の１つ以上から他の請求項に１つ以上の限定、要素、文節、および記述語が導入された、変形形態、組合せ形態、および入替え形態をすべて包含する。たとえば、他の請求項に従属する請求項はいずれも、同一の基本請求項に従属するいずれかの他の請求項に見いだされる１つ以上の限定を含むように変更を加えることが可能である。要素がリストとして、たとえば、マーカッシュグループ形式で提示された場合、要素の各サブグループもまた開示され、かつ任意の要素（複数可）をグループから除外可能である。一般に、本発明または本発明の態様が、特定の要素および／または特徴を含んで参照される場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様は、かかる要素および／または特徴からなるかまたは本質的にそれらからなると理解されるべきである。簡単にするために、それらの実施形態は、本明細書では、とくにこのとおりの言葉で明記されていない。また、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（〜を含む）」および「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（〜を含有する）」という用語は、オープンであることが意図され、追加の要素または工程の組込みを許容することにも留意されたい。範囲が与えられた場合、端点が含まれる。さらに、とくに指定がないかぎりまたはとくに文脈および当業者の理解から自明でないかぎり、範囲として表現された値は、文脈上明らかに異なる場合を除いて、範囲の下限の１／１０単位まで、本発明のさまざまな実施形態で指定の範囲内の任意の特定の値または部分範囲を仮定しうる。 
【０２８０】
本出願では、さまざまな発行特許、公開特許出願、雑誌論文、および他の出版物（それらはすべて参照により本明細書に組み込まれる）が参照される。組み込まれた参照のいずれかと本明細書との間で矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。それに加えて、先行技術に包含される本発明の特定の実施形態はいずれも、請求項の任意の１項以上から明示的に除外されうる。かかる実施形態は、当業者に公知であるとみなされるので、たとえ本明細書で明示的に除外が明記されていないとしても、それらは除外されうる。先行技術の存在に関係するかしないかにかかわらず、任意の理由で、本発明の任意の特定の実施形態を任意の請求項から除外しうる。
【０２８１】
当業者であれば、通常の実験の域を出ることなく、本明細書で説明した特定の実施形態に対する多くの等価形態が分かるであろう。またはそれらを確認できるであろう。本明細書に記載の実施形態の範囲は、以上の説明に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に明記されるとおりである。以下の特許請求の範囲に規定される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、この説明に対して種々の変更および修正を加えうることは、当業者であれば分かるであろう。
【図１Ａ−Ｂ】
2016520532.tif 000090
【図１Ｃ】
2016520532.tif 000091
【図１Ｄ−Ｅ】
2016520532.tif 000092
【図２Ａ−Ｂ】
2016520532.tif 000093
【図２Ｃ】
2016520532.tif 000094
【図２Ｄ−Ｅ】
2016520532.tif 000095
【図３Ａ−Ｃ】
2016520532.tif 000096
【図３Ｄ】
2016520532.tif 000097
【図３Ｅ】
2016520532.tif 000098
【図３Ｆ−Ｇ】
2016520532.tif 000099
【図３Ｈ−Ｊ】
2016520532.tif 000100
【図４Ａ−Ｂ】
2016520532.tif 000101
【図４Ｃ】
2016520532.tif 000102
【図４Ｄ−Ｅ】
2016520532.tif 000103
【図４Ｆ−Ｇ】
2016520532.tif 000104
【図５Ａ−Ｂ】
2016520532.tif 000105
【図６Ａ−Ｂ】
2016520532.tif 000106
【図７Ａ−Ｂ】
2016520532.tif 000107
【図７Ｃ−Ｄ】
2016520532.tif 000108
【図７Ｅ−Ｈ】
2016520532.tif 000109
【図８】
2016520532.tif 000110
【図９Ａ−Ｂ】
2016520532.tif 000111
【図９Ｃ−Ｄ】
2016520532.tif 000112
【図９Ｅ−Ｆ】
2016520532.tif 000113
【図１０Ａ−Ｂ】
2016520532.tif 000114
【図１１Ａ】
2016520532.tif 000115
【図１１Ｂ−Ｃ】
2016520532.tif 000116
【図１２Ａ】
2016520532.tif 000117
【図１２Ｂ】
2016520532.tif 000118
【図１２Ｃ】
2016520532.tif 000119
【図１３Ａ−Ｂ】
2016520532.tif 000120
【図１３Ｃ−Ｄ】
2016520532.tif 000121
【図１３Ｅ】
2016520532.tif 000122
【図１３Ｆ】
2016520532.tif 000123
【図１４Ａ】
2016520532.tif 000124
【図１４Ｂ】
2016520532.tif 000125
【図１４Ｃ】
2016520532.tif 000126
【図１４Ｄ】
2016520532.tif 000127
【手続補正書】
【提出日】平成27年11月16日(2015.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2016520532000001.app
【国際調査報告】
2016520532.tif 000128
2016520532.tif 000129
2016520532.tif 000130