(57)【要約】  本発明は、新規の置換１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン誘導体、その製造方法、疾患の処置および／または予防のための単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患の処置および／または予防のための薬剤を製造するためのその使用に関する。【化１】2016535095.tif 000101【選択図】なし
2016535095.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016535095.tif 000076
［式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２は、式
【化２】
2016535095.tif 000077
（式中、
＊は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＊＊（ここで＊＊は、フェニル環への結合点を表す）または酸素を表し、
ｍは、数０、１または２を表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表す）
の基を表し、
Ｒ３は、
【化３】
2016535095.tif 000078
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）を表し、
ここで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲンにより三置換までされていてもよく、
ここで（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
式中、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し、
ここで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ１５は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
もしくは
Ｒ１１は、４員から７員のヘテロシクリルもしくは５員から６員のヘテロアリールを表し、
ここで４員から７員のヘテロシクリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルよりなる群から互いに独立して選択される１から３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで５員から６員のヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表す）を表し、
または
Ｒ３は、
【化４】
2016535095.tif 000079
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
環Ｑは、５員から７員のヘテロシクリルもしくは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここで５員から７員のヘテロシクリルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジュウテロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルの群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されていてもよく、
ここで（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、今度はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび４員から７員のヘテロシクリルの群から独立して選択される１から３個の置換基により置換されていてもよく、
ならびに
ここで５員から７員のヘテロシクリルの炭素原子に結合している２個の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルラジカルは、それらが結合している炭素原子と共に、３員から６員の炭素環を形成してもよく、
Ｒ１６は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
ｎは、数０、１、２もしくは３を表す）
を表す］
化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２が、式
【化５】
2016535095.tif 000080
（式中、
＊は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
ｍは、数０、１または２を表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルを表す）
の基を表し、
Ｒ３が、
【化６】
2016535095.tif 000081
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素、ハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）を表し、
式中、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１５は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
もしくは
Ｒ１１は、５員もしくは６員のヘテロシクリルを表し、
ここで５員もしくは６員のヘテロシクリルは、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびオキソよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
を表し、
または
Ｒ３が、式
【化７】
2016535095.tif 000082
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｇ１は、Ｃ＝ＯもしくはＳＯ２を表し、
Ｇ２は、ＣＲ２１ＡＲ２１Ｂ、ＮＲ２２、ＯもしくはＳを表し、
式中、
Ｒ２１Ａは、水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはヒドロキシを表し、
Ｒ２１Ｂは、水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはトリフルオロメチルを表し、
もしくは
Ｒ２１ＡおよびＲ２１Ｂは、それらが結合している炭素原子と共に、３員から６員の炭素環を形成し、
Ｒ２２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し、
Ｒ１９は、フッ素もしくはメチルを表し、
ｎは、数０もしくは１を表し、
Ｒ２０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す）の基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２が、式
【化８】
2016535095.tif 000083
（式中、
＊は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ４は、塩素またはトリフルオロメチルを表す）
の基を表し、
Ｒ３が、
【化９】
2016535095.tif 000084
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メトキシもしくはエトキシを表し、
もしくは
Ｒ１１は、式
【化１０】
2016535095.tif 000085
（式中、＃＃は、フェニル環への結合点を表す）
の基を表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素もしくはメチルを表す）
を表し、
または
Ｒ３が、式
【化１１】
2016535095.tif 000086
（式中、＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表す）
の基を表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化１２】
2016535095.tif 000087
［式中、Ｒ３は上で定義されている通りである］
の化合物を、不活性溶媒中で、亜硝酸ナトリウムおよび好適な酸を用いてジアゾ化することで、式（ＩＩ−１）
【化１３】
2016535095.tif 000088
［式中、Ｒ３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
このジアゾニウム塩を、好適な塩基が存在してもよい条件下で、式（ＩＩＩ）
【化１４】
2016535095.tif 000089
［式中、Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
の化合物と反応させることで、式（ＩＶ）
【化１５】
2016535095.tif 000090
［式中、Ｒ３およびＴ１はそれぞれ上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
これを次いで不活性溶媒中で、好適な塩基が存在してもよい条件下で、式（Ｖ）
【化１６】
2016535095.tif 000091
［式中、Ｒ３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物へと変換し、
続いて、活性化剤、例としてジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）もしくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、およびホスフィン試薬、例としてトリフェニルホスフィンもしくはトリブチルホスフィンを使用した光延条件下、不活性溶媒中で、式（ＶＩ）
【化１７】
2016535095.tif 000092
の化合物と反応させることで、式（ＶＩＩ）
【化１８】
2016535095.tif 000093
［式中、Ａ、ｍ、Ｒ３およびＲ４は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
これを次いで不活性溶媒中で、好適な酸もしくは塩基の存在下で加水分解することで、式（Ｉ−１）
【化１９】
2016535095.tif 000094
［式中、
Ａ、ｍ、Ｒ３およびＲ４は上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｒ１Ａは水素を表す］
の化合物を与えること、
または
［Ｂ］式（Ｖ）
【化２０】
2016535095.tif 000095
［式中、Ｒ３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を、不活性溶媒中で、好適な酸もしくは塩基の存在下で加水分解することで、式（ＶＩＩＩ）
【化２１】
2016535095.tif 000096
［式中、
Ｒ１Ａは水素を表し、
および
Ｒ３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
酸性官能基を次いでエステル化することで、式（ＩＸ）
【化２２】
2016535095.tif 000097
［式中、
Ｒ３は上で与えられている意味を持ち、
および
Ｒ１Ｂは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
の化合物を与え、
これを続いてプロセス［Ａ］と同様に、活性化剤、例としてジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）もしくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、およびホスフィン試薬、例としてトリフェニルホスフィンもしくはトリブチルホスフィンを使用した光延条件下、不活性溶媒中で、式（ＶＩ）
【化２３】
2016535095.tif 000098
［式中、Ａ、ｍおよびＲ４は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を使用して、式（Ｉ−２）
【化２４】
2016535095.tif 000099
［式中、Ａ、ｍ、Ｒ３およびＲ４は上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｒ１Ｂは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
の化合物へと変換すること、
または
［Ｃ］式（Ｉ−２）の化合物を不活性溶媒中で、好適な酸もしくは塩基の存在下で加水分解することで、式（Ｉ−１）
【化２５】
2016535095.tif 000100
［式中、
Ａ、ｍ、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｒ１Ａは水素を表す］
の化合物を与えること、
任意の保護基を脱離し、ならびに／または式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）の化合物を、適切な場合、適切な（ｉ）溶媒および／もしくは（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、その溶媒和物、塩および／もしくは塩の溶媒和物へと変換すること
を特徴とする、前記方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１から３のいずれかに定義される化合物。
【請求項６】
心不全、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害および皮膚科学的線維症の処置および／または予防方法における使用のための、請求項１から３のいずれかに定義される化合物。
【請求項７】
心不全、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害および皮膚科学的線維症の処置および／または予防のための薬剤を調製するための、請求項１から３のいずれかに定義される化合物の使用。
【請求項８】
請求項１から３のいずれかに定義される化合物を、１または複数の不活性の、非毒性で薬学的に好適な賦形剤と組み合わせて含む、薬剤。
【請求項９】
請求項１から３のいずれかに定義される化合物を、
カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体ブロッカー、ベータ受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、利尿剤、キナーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および活性化剤、ならびに、ホスホジエステラーゼ阻害剤よりなる群から選択される１または複数のさらなる活性成分と組み合わせて含む、薬剤。
【請求項１０】
心不全、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害および皮膚科学的線維症の処置および／または予防のための、請求項８または９に記載の薬剤。
【請求項１１】
請求項１から３のいずれかに定義される少なくとも１の化合物または請求項８から１０のいずれかに定義される薬剤を有効量用いる、ヒトおよび動物における心不全、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害および皮膚科学的線維症の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規の置換１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン誘導体、その調製方法、疾患の処置および／または予防のための単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患の処置および／または予防のための薬剤を調製するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
キマーゼは、ヘパリンプロテオグリカンとの高分子複合体としてマスト細胞の分泌小胞内に貯蔵されるキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。マスト細胞の活性化後、キマーゼは細胞外マトリックス中に放出され、活性化される。
【０００３】
活性化されたマスト細胞は、創傷治癒および炎症プロセス、例えば創傷の線維症、血管新生および心臓リモデリングにおいて重要な役割を果たす（Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１１２（２００６），６６８−６７６；Ｓｈｉｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．２１（２００３），１８２３−１８２５）。マスト細胞の数の増加は、心不全、心筋梗塞および虚血のイベントにおいて、ヒトアテローム性プラークにおいて、および腹部大動脈瘤において観察されている（Ｋｏｖａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９２（１９９５），１０８４−１０８８；Ｌｉｂｂｙ  ａｎｄ  Ｓｈｉ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１５（２００７），２５５５−２５５８；Ｂａｃａｎｉ  ａｎｄ  Ｆｒｉｓｈｍａｎ，Ｃａｒｄｉｏｌ．Ｒｅｖ．１４（４）（２００６），１８７−１９３）。キマーゼ陽性のマスト細胞はまた、喘息および慢性閉塞性肺疾患のイベントにおける呼吸経路の血管リモデリングにおいても重要な役割を果たすことができる。マスト細胞数の増加は、喘息患者の気管支内生検において見出されている（Ｚａｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２０（２００７），３２９−３３３）。そのうえ、キマーゼは、多くの腎障害、例えば糖尿病性腎症および多嚢胞腎疾患などの起源に部分的に関与する疑いがある（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１４（７）（２００３），１７３８−１７４７；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１５（２）（２００４），４９３−５００）。
【０００４】
キマーゼは、主に、心臓、動脈壁および肺におけるアンジオテンシンＩＩの産生に関わる一方、アンジオテンシン変換酵素は、循環系におけるペプチドの形成に関与する（Ｆｌｅｍｉｎｇ  Ｉ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９８（２００６），８８７−８９６）。加えて、キマーゼは、病理学的に意義のある多数の他の基質を切断する。キマーゼは、細胞外マトリックスタンパク質、例えばフィブロネクチン、プロコラーゲンおよびビトロネクチンなどの分解、ならびに接着点の離脱を導く。これはＴＧＦβのその潜在型からの活性化および放出をもたらし、このことは心肥大および心線維症の起源において重要な役割を果たす。この酵素は、アポリポタンパク質を分解してＨＤＬによるコレステロールの吸収を防ぐことによりアテローム生成作用を持つ。キマーゼの作用は、その炎症促進性の性質のゆえにサイトカインであるインターロイキン１の放出および活性化を導く。さらに、これはエンドセリン１の産生に寄与する（Ｂａｃａｎｉ  ａｎｄ  Ｆｒｉｓｈｍａｎ，Ｃａｒｄｉｏｌ．Ｒｅｖ．１４（４）（２００６），１８７−１９３）。キマーゼ陽性マスト細胞の集積は、アトピー性皮膚炎、クローン病、慢性肝炎および肝硬変、ならびにまた特発性間質性肺炎を持つ患者の生検において見出されている（Ｄｏｇｒｅｌｌ  Ｓ．Ａ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １８（２００８），４８５−４９９）。
【０００５】
異なる疾患の処置のためにキマーゼ阻害剤を用いることの実現性は、動物実験を伴う多数の研究において実証されている。キマーゼの阻害は、心筋梗塞の処置のために有用であり得る。Ｊｉｎら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０９（２００４），４０９−４１７）は、イヌにおける冠動脈の結紮は心室性不整脈を、ならびに心臓におけるアンジオテンシンＩＩの産生およびキマーゼ活性の上昇を導くことを示した。キマーゼ阻害剤ＴＹ−５０１０７６の静脈内投与は、血漿中のキマーゼ活性およびアンジオテンシンＩＩ濃度を低減させ、不整脈の発生を抑えた。キマーゼ阻害のプラスの効果は、ハムスターにおける心筋梗塞のインビボモデルにおいて示された。キマーゼ阻害剤ＢＣＥＡＢを使用した動物の処置は、キマーゼ活性を低減させ、血行動態を改善し、死亡率を低減させた（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．７１（２００２），４３７−４４６）。心筋症のＳｙｒｉａｎハムスターにおいては、心臓内のマスト細胞数が増えており、この動物のキマーゼ阻害剤を使用した経口処置は、心線維症を５０％低減させた（Ｔａｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８６（２００１），１２４−１２６）。イヌにおける頻脈誘発性心不全モデルにおいて、ＳＵＮ−Ｃ８２２５７でのキマーゼ阻害は、マスト細胞数および心臓における線維症の低減を導いた。加えて、心臓の拡張機能が処置後に改善された（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７（２００３），２５５５−２５５８）。
【０００６】
キマーゼの阻害は、それゆえ、心血管障害、炎症およびアレルギー性障害、ならびに様々な線維性障害の処置における有効な原理を構成する。
【０００７】
ＷＯ２００７／１５００１１およびＷＯ２００９／０４９１１２は、グリシン置換基を有するピリミジントリオンを調製する方法を開示している。ＷＯ２００８／０５６２５７はＣＮＳ障害の処置のためのＧＡＢＡ−Ｂ受容体調節因子としてのトリアジンジオンを記述しており、ＷＯ２００４／０５８２７０はＰ２Ｘ７アンタゴニストとしてのトリアジンジオンを記述しており、ＷＯ２０１２／００２０９６は除草剤としてのトリアジンジオン誘導体を記述している。ＷＯ２００８／１０３２７７は、がんの処置のための様々な窒素複素環を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００７／１５００１１
【特許文献２】ＷＯ２００９／０４９１１２
【特許文献３】ＷＯ２００８／０５６２５７
【特許文献４】ＷＯ２００４／０５８２７０
【特許文献５】ＷＯ２０１２／００２０９６
【特許文献６】ＷＯ２００８／１０３２７７
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１１２（２００６），６６８−６７６
【非特許文献２】Ｓｈｉｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．２１（２００３），１８２３−１８２５
【非特許文献３】Ｋｏｖａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９２（１９９５），１０８４−１０８８
【非特許文献４】Ｌｉｂｂｙ  ａｎｄ  Ｓｈｉ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１５（２００７），２５５５−２５５８
【非特許文献５】Ｂａｃａｎｉ  ａｎｄ  Ｆｒｉｓｈｍａｎ，Ｃａｒｄｉｏｌ．Ｒｅｖ．１４（４）（２００６），１８７−１９３
【非特許文献６】Ｚａｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２０（２００７），３２９−３３３
【非特許文献７】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１４（７）（２００３），１７３８−１７４７
【非特許文献８】ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１５（２）（２００４），４９３−５００
【非特許文献９】Ｆｌｅｍｉｎｇ  Ｉ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９８（２００６），８８７−８９６
【非特許文献１０】Ｂａｃａｎｉ  ａｎｄ  Ｆｒｉｓｈｍａｎ，Ｃａｒｄｉｏｌ．Ｒｅｖ．１４（４）（２００６），１８７−１９３
【非特許文献１１】Ｄｏｇｒｅｌｌ  Ｓ．Ａ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １８（２００８），４８５−４９９
【非特許文献１２】Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０９（２００４），４０９−４１７
【非特許文献１３】Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．７１（２００２），４３７−４４６
【非特許文献１４】Ｔａｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８６（２００１），１２４−１２６
【非特許文献１５】Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７（２００３），２５５５−２５５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、キマーゼの阻害剤として作用して、障害、特に心血管障害の処置および／または予防にそれ自体適した新規物質を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2016535095.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２は、式
【化２】
2016535095.tif 000004
【００１３】
（式中、
＊は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＊＊（ここで＊＊は、フェニル環への結合点を表す）または酸素を表し、
ｍは、数０、１または２を表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表す）
の基を表し、
Ｒ３は、
【化３】
2016535095.tif 000005
【００１４】
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）を表し、
ここで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲンにより三置換までされていてもよく、
ここで（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
式中、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し、
ここで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ１５は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
もしくは
Ｒ１１は、４員から７員のヘテロシクリルもしくは５員から６員のヘテロアリールを表し、
ここで４員から７員のヘテロシクリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルよりなる群から互いに独立して選択される１から３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで５員から６員のヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表す）
を表し、
または
Ｒ３は、
【化４】
2016535095.tif 000006
【００１５】
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
環Ｑは、５員から７員のヘテロシクリルもしくは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここで５員から７員のヘテロシクリルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジュウテロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルの群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されていてもよく、
ここで（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、今度はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび４員から７員のヘテロシクリルの群から独立して選択される１から３個の置換基により置換されていてもよく、
ならびに
ここで５員から７員のヘテロシクリルの炭素原子に結合している２個の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルラジカルは、それらが結合している炭素原子と共に、３員から６員の炭素環を形成してもよく、
Ｒ１６は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
ｎは、数０、１、２もしくは３を表す）
を表す］
の化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の化合物は、式（Ｉ）により包含され下に言及されている化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包含される、下に与えられている式の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）により包含される、実施形態として下に言及されている化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１７】
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、異なる立体異性形態で、すなわち立体配置異性体の形態で存在し得るものであり、あるいは適切な場合、配座異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものを含む）として存在してもよい。本発明は、それゆえ、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な構成成分を、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から公知の方法で単離することが可能である。
【００１８】
本発明の化合物が互変異性形態で存在することができる場合、本発明は、全ての互変異性形態を包含する。
【００１９】
本発明との関連で好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。また、それ自体は医薬用途に不適であるが、例えば、本発明の化合物の単離または精製のために用いることができる塩も包含される。
【００２０】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
【００２１】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩としてはまた、慣用的な塩基の塩、例としておよび好ましくはアルカリ金属塩（例としてナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例としてカルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアから誘導されるアンモニウム塩または１から１６個の炭素原子を持つ有機アミン、例としておよび好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンが挙げられる。
【００２２】
本発明との関連で溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子の配位により錯体を形成する本発明の化合物の形態として記述される。水和物は、配位が水を使用したものである溶媒和物の特定の形態である。本発明との関連で好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２３】
加えて、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。用語「プロドラッグ」は、それに関しては生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、その体内滞留時間のうちに（例えば代謝または加水分解により）本発明による化合物へと変換される化合物を包含する。
【００２４】
本発明との関連で、特に指定がないかぎり、置換基は以下のように定義される：
本発明との関連でアルキルは、１から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルである。以下が例としておよび好ましいものとして言及され得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル。
【００２５】
本発明との関連でアルキルカルボニルオキシは、酸素原子を介して結合している、アルキル鎖中に１から４個の炭素原子を保有する直鎖または分岐鎖のアルキルカルボニルラジカルである。以下が例としておよび好ましいものとして言及され得る：メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ。
【００２６】
本発明との関連でアルコキシは、１から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルコキシラジカルである。以下が例としておよび好ましいものとして言及され得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２７】
本発明との関連でアルコキシカルボニルは、１から４個の炭素原子および酸素に結合したカルボニル基を持つ直鎖または分岐鎖のアルコキシラジカルである。好ましいのは、アルコキシ基中に１から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルコキシカルボニルラジカルである。以下が例としておよび好ましいものとして言及され得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００２８】
本発明との関連でアルコキシカルボニルアミノは、アルキル鎖中に１から４個の炭素原子を持ち、カルボニル基を介して窒素原子に結合している直鎖または分岐鎖のアルコキシカルボニル置換基を持つアミノ基である。以下が例としておよび好ましいものとして言及され得る：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【００２９】
本発明との関連でアルキルスルホニルは、１から４個の炭素原子を持ち、スルホニル基を介して結合している直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルである。好ましい例としては：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
【００３０】
本発明との関連でモノアルキルアミノは、１から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を持つアミノ基である。以下が例としておよび好ましいものとして言及され得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００３１】
本発明との関連でジアルキルアミノは、各々１から４個の炭素原子を持つ２個の同一のまたは異なる直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を持つアミノ基である。以下が例としておよび好ましいものとして言及され得る：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ。
【００３２】
本発明との関連でモノアルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、１から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を持つアミノ基である。以下が例としておよび好ましいものとして言及され得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル。
【００３３】
本発明との関連でジアルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、各々１から４個の炭素原子を持つ２個の同一のまたは異なる直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を持つアミノ基である。以下が例としておよび好ましいものとして言及され得る：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００３４】
本発明との関連でモノアルキルアミノカルボニルアミノは、アルキル鎖中に１から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルアミノカルボニル置換基を保有し、カルボニル基を介して結合しているアミノ基である。以下が例としておよび好ましいものとして言及され得る：メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニルアミノ、ｎ−ブチルアミノカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ。
【００３５】
本発明との関連でジアルキルアミノカルボニルアミノは、同一であっても異なってもよい、各々の場合においてアルキル鎖中に１から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のジアルキルアミノカルボニル置換基を保有し、カルボニル基を介して結合しているアミノ基である。以下が例としておよび好ましいものとして言及され得る：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ。
【００３６】
本発明との関連でヘテロシクリルまたは複素環は、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの１から３個の環ヘテロ原子を含有し、環炭素原子を介して、または場合により環窒素原子を介して結合している合計４から７個の環原子を持つ飽和または部分不飽和の複素環である。例としては：アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、ジヒドロトリアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサジナニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニルおよびアゼパニルが挙げられる。好ましいのは、１から３個の環ヘテロ原子を持つ５員または６員のヘテロシクリルラジカルである。以下が例としておよび好ましいものとして言及され得る：イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、ジヒドロトリアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、ピペラジニルおよびモルフォリニル。
【００３７】
本発明との関連でヘテロアリールは、合計５または６個の環原子を持ち、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの３個までの同一または異なる環ヘテロ原子を含有し、環炭素原子を介してまたは任意の環窒素原子を介して連結されている単環式芳香族複素環（複素芳香環）である。例としては：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの２または３個の環ヘテロ原子を持つ単環式の５員のヘテロアリールラジカルであり、例えばチアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルである。
【００３８】
本発明との関連でハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００３９】
本発明との関連でオキソ基は、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子である。
【００４０】
Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が表し得る基の式の中で、記号＊または＊＊または＃または＃＃によりマークされた線の終点は、炭素原子またはＣＨ２基を表すものではなく、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１がそれぞれ結合しているそれぞれの原子への結合の一部である。
【００４１】
本発明の化合物内のラジカルが置換されているとき、特に指定がないかぎり、ラジカルは一置換されていても多置換されていてもよい。本発明との関連で、１回より多く出現する全てのラジカルは、互いに独立して定義される。１または２個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。大いにとりわけ好ましいのは１個の置換基による置換である。
【００４２】
本発明との関連で好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２は、式
【化５】
2016535095.tif 000007
【００４３】
（式中、
＊は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
ｍは、数０、１または２を表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルを表す）
の基を表し、
Ｒ３は、
【化６】
2016535095.tif 000008
【００４４】
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素、ハロゲンもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシもしくは−Ｎ（Ｒ１４Ｒ１５）を表し、
式中、
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１５は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
もしくは
Ｒ１１は、５員もしくは６員のヘテロシクリルを表し、
ここで５員もしくは６員のヘテロシクリルは、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびオキソよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
を表し、
または
Ｒ３は、式
【化７】
2016535095.tif 000009
【００４５】
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｇ１は、Ｃ＝ＯもしくはＳＯ２を表し、
Ｇ２は、ＣＲ２１ＡＲ２１Ｂ、ＮＲ２２、ＯもしくはＳを表し、
式中、
Ｒ２１Ａは、水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはヒドロキシを表し、
Ｒ２１Ｂは、水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはトリフルオロメチルを表し、
もしくは
Ｒ２１ＡおよびＲ２１Ｂは、それらが結合している炭素原子と共に、３員から６員の炭素環を形成し、
Ｒ２２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し、
Ｒ１９は、フッ素もしくはメチルを表し、
ｎは、数０もしくは１を表し、
Ｒ２０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表す）の基を表す、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４６】
本発明との関連でとりわけ好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２は、式
【化８】
2016535095.tif 000010
【００４７】
（式中、
＊は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ４は、塩素またはトリフルオロメチルを表す）
の基を表し、
Ｒ３は、
【化９】
2016535095.tif 000011
【００４８】
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メトキシもしくはエトキシを表し、
もしくは
Ｒ１１は、式
【化１０】
2016535095.tif 000012
【００４９】
（式中、＃＃は、フェニル環への結合点を表す）
の基を表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素もしくはメチルを表す）
の基を表し、
または
Ｒ３は、式
【化１１】
2016535095.tif 000013
【００５０】
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表す）
の基を表す、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５１】
本発明との関連で、また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｒ２は、式
【化１２】
2016535095.tif 000014
【００５２】
（式中、
＊は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ４は、塩素またはトリフルオロメチルを表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５３】
本発明との関連で、また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｒ３は、式
【化１３】
2016535095.tif 000015
【００５４】
（式中、
＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、式
【化１４】
2016535095.tif 000016
【００５５】
（式中、＃＃は、フェニル環への結合点を表す）
の基を表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５６】
本発明との関連で、また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｒ３は、式
【化１５】
2016535095.tif 000017
【００５７】
（式中、＃は、トリアジンジオン窒素原子への結合点を表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５８】
指定されている特定のラジカル組み合わせにかかわらず、ラジカルの特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々のラジカル定義はまた、他の組み合わせからのラジカル定義により所望の通りに置き換えられる。
【００５９】
大いにとりわけ好ましいのは、２またはそれより多くの上述の好ましい範囲の組み合わせである。
【００６０】
本発明は、さらには、本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化１６】
2016535095.tif 000018
【００６１】
［式中、Ｒ３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を、不活性溶媒中で、亜硝酸ナトリウムおよび好適な酸を用いてジアゾ化することで、式（ＩＩ−１）
【化１７】
2016535095.tif 000019
【００６２】
［式中、Ｒ３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
このジアゾニウム塩を、好適な塩基が存在してもよい条件下で、式（ＩＩＩ）
【化１８】
2016535095.tif 000020
【００６３】
［式中、Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
の化合物と反応させることで、式（ＩＶ）
【化１９】
2016535095.tif 000021
【００６４】
［式中、Ｒ３およびＴ１はそれぞれ上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
これを次いで不活性溶媒中で、好適な塩基が存在してもよい条件下で、式（Ｖ）
【化２０】
2016535095.tif 000022
【００６５】
［式中、Ｒ３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物へと変換し、
続いて、活性化剤、例としてジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）もしくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、およびホスフィン試薬、例としてトリフェニルホスフィンもしくはトリブチルホスフィンを使用した光延条件下、不活性溶媒中で、式（ＶＩ）
【化２１】
2016535095.tif 000023
【００６６】
の化合物と反応させることで、式（ＶＩＩ）
【化２２】
2016535095.tif 000024
【００６７】
［式中、Ａ、ｍ、Ｒ３およびＲ４は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
これを次いで不活性溶媒中で、好適な酸もしくは塩基の存在下で加水分解することで、式（Ｉ−１）
【化２３】
2016535095.tif 000025
【００６８】
［式中、
Ａ、ｍ、Ｒ３およびＲ４は上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｒ１Ａは水素を表す］
の化合物を与えること、
または
［Ｂ］式（Ｖ）
【化２４】
2016535095.tif 000026
【００６９】
［式中、Ｒ３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を、不活性溶媒中で、好適な酸もしくは塩基の存在下で加水分解することで、式（ＶＩＩＩ）
【化２５】
2016535095.tif 000027
【００７０】
［式中、
Ｒ１Ａは水素を表し、
および
Ｒ３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
酸性官能基を次いでエステル化することで、式（ＩＸ）
【化２６】
2016535095.tif 000028
【００７１】
［式中、
Ｒ３は上で与えられている意味を持ち、
および
Ｒ１Ｂは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
の化合物を与え、
これを続いてプロセス［Ａ］と同様に、活性化剤、例としてジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）もしくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、およびホスフィン試薬、例としてトリフェニルホスフィンもしくはトリブチルホスフィンを使用した光延条件下、不活性溶媒中で、式（ＶＩ）
【化２７】
2016535095.tif 000029
【００７２】
［式中、Ａ、ｍおよびＲ４は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を使用して、式（Ｉ−２）
【化２８】
2016535095.tif 000030
【００７３】
［式中、
Ａ、ｍ、Ｒ３およびＲ４は上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｒ１Ｂは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
の化合物へと変換すること、
または
［Ｃ］式（Ｉ−２）の化合物を不活性溶媒中で、好適な酸もしくは塩基の存在下で加水分解することで、式（Ｉ−１）
【化２９】
2016535095.tif 000031
【００７４】
［式中、
Ａ、ｍ、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｒ１Ａは水素を表す］
の化合物を与えること、
任意の保護基を脱離し、ならびに／または式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）の化合物を、適切な場合、適切な（ｉ）溶媒および／もしくは（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、その溶媒和物、塩および／もしくは塩の溶媒和物へと変換すること
を特徴とする方法を提供する。
【００７５】
式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）の化合物は一緒になって、本発明による式（Ｉ）の化合物の群を形成する。
【００７６】
プロセスステップ（ＩＩ）→（ＩＩ−１）および（ＩＩ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適した不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールもしくはｎ−ブタノールなど、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトン、２−ブタノン；スルホラン、スルホレン、水もしくはアセトニトリルなどである。言及されている溶媒の混合物を用いることもまた可能である。好ましいのは、水を用いることである。
【００７７】
プロセスステップ（ＩＩ）→（ＩＩ−１）に適した酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸または酢酸である。好ましいのは、塩酸を用いることである。
【００７８】
プロセスステップ（ＩＩ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（ＩＶ）→（Ｖ）に適した塩基は、アルカリ金属のアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドもしくはナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなど、アルカリ金属のカルボン酸塩、例えば酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウムなど、アルカリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなど、アミド、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなど、または有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）もしくは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））など、またはホスファゼン塩基、例えば１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｐ，Ｐ−ジ（ピロリジン−１−イル）ホスホルイミドイル］ピロリジンもしくはＮ’’’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｎ’’−［トリス（ジメチルアミノ）−ラムダ５−ホスファニリデン］ホスホルイミドトリアミドなどである。好ましいのは、ピリジン、酢酸ナトリウム、ナトリウムエトキシドおよびカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００７９】
反応（ＩＩ）→（ＩＩ−１）は、一般に、０℃から＋３０℃の温度範囲内で、好ましくは０℃において起こる。一般的に、反応は大気圧において行われる。
【００８０】
反応（ＩＩ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、一般に、０℃から＋１５０℃の温度範囲内で、好ましくは＋２０℃から＋１２０℃において行われる。反応は、大気圧、加圧圧力または減圧圧力（例えば０．５から５バール）において実施することができる。一般的に、反応は大気圧において行われる。
【００８１】
反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）および（ＩＸ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−１）は、光延条件下で行われる［ａ）Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．“Ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ”  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ，１９９２，ｖｏｌ．４２，ｐ．３３５．  ｂ）Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ．１９９６，２８，１２７を参照されたい］。光延反応は、トリフェニルホスフィン、またはｔｒｉ−ｎ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン（Ｐｈ２Ｐ−Ｐｙ）、（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン（ＤＡＰ−ＤＰ）、トリス（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン（トリス−ＤＡＰ）、および好適なジアルキルアゾジカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）または４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ）を用いて実行される。好ましいのは、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を用いることである。
【００８２】
光延反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）および（ＩＸ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−１）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンなど、または他の溶媒、例えばアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などである。言及されている溶媒の混合物を用いることもまた可能である。好ましいのは、ＴＨＦまたはＴＨＦおよびＤＭＦの混合物を用いることである。
【００８３】
光延反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）および（ＩＸ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−１）は、一般に、−７８℃から＋１８０℃の温度範囲内で、好ましくは０℃から＋５０℃において行われ、マイクロ波中で行ってもよい。変換は、大気圧、加圧圧力または減圧圧力（例えば０．５から５バール）において実施することができる。
【００８４】
化合物（Ｖ）および（ＶＩＩ）のニトリル基の式（ＶＩＩＩ）または（Ｉ−１）の化合物への加水分解は、不活性溶媒中で、好適な酸を使用してニトリルを処理することにより行われる。
【００８５】
ニトリル基の加水分解に適した酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸もしくは酢酸またはそれらの混合物であり、水を加えてもよい。好ましいのは、塩化水素である。
【００８６】
これらの反応に適した不活性溶媒は、水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどである。言及されている溶媒の混合物を用いることもまた可能である。好ましいのは、酢酸である。
【００８７】
ニトリル基の加水分解は、一般に、０℃から１８０℃の温度範囲内で、好ましくは＋８０℃から１２０℃において起こる。
【００８８】
これらの変換は、大気圧、加圧圧力または減圧圧力（例えば０．５から５バール）において実施することができる。一般的に、反応は各々の場合、大気圧において行われる。
【００８９】
化合物（ＶＩＩＩ）の酸性基Ｒ１Ａのエステル化により式（ＩＸ）の化合物を与えることは、塩化チオニルの存在下、好適な溶媒中で、アルコール、例えばメタノールまたはエタノールを使用して酸を処理することにより行われる。
【００９０】
この反応に適した溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなど、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどである。言及されている溶媒の混合物を用いることもまた可能である。好ましい溶媒は、反応に参加するアルコール、例えばメタノールまたはエタノールである。
【００９１】
あるいは、最初に塩化チオニルを使用して酸を酸塩化物へと変換してもよく、これは次いで式Ｒ１ＢＯＨのアルコールと反応させることができる。
【００９２】
あるいは、化合物（ＶＩＩＩ）の酸性基Ｒ１Ａをエステル化することで式（ＩＸ）の化合物を与えることは、無機酸、例えば塩化水素、硫酸またはリン酸などの存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式Ｒ１ＢＯＨのアルコールと共に加熱することにより起こすこともできる。
【００９３】
エステル化は、一般に、０℃から１８０℃の温度範囲内で、好ましくは＋２０℃から１２０℃において行われる。
【００９４】
これらの変換は、大気圧、加圧圧力または減圧圧力（例えば０．５から５バール）において実施することができる。一般的に、反応は各々の場合、大気圧において行われる。
【００９５】
化合物（Ｉ−２）のエステル基Ｒ１Ａの式（Ｉ−１）の化合物への加水分解は、不活性溶媒中で、酸または塩基を使用してエステルを処理することにより実行され、後者の場合、最初に形成された塩は、酸を使用して処理することにより遊離のカルボン酸へと変換される。一般的に、エステル加水分解は、好ましくは酸を使用して実行される。
【００９６】
これらの反応に適した不活性溶媒は、水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどである。言及されている溶媒の混合物を用いることもまた可能である。塩基性のエステル加水分解の場合、好ましいのは、水とジオキサン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルとの混合物を用いることである。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解について、トリフルオロ酢酸との反応の場合に用いられる溶媒は、好ましくはジクロロメタンであり、塩化水素との反応の場合は、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサンである。酸性条件下での他のエステルの加水分解について、好ましいのは、酢酸または酢酸および水の混合物である。
【００９７】
好適な塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどである。好ましいのは、炭酸水素ナトリウムである。
【００９８】
エステル開裂に適した酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸、またはそれらの混合物であり、水を加えてもよい。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は塩化水素またはトリフルオロ酢酸であり、メチルエステルおよびエチルエステルの場合は、酢酸との混合物においては塩酸、酢酸および水との混合物においては硫酸である。
【００９９】
エステル加水分解は、一般に、０℃から１８０℃の温度範囲内で、好ましくは＋２０℃から１２０℃において行われる。
【０１００】
これらの変換は、大気圧、加圧圧力または減圧圧力（例えば０．５から５バール）において実施することができる。一般的に、反応は各々の場合、大気圧において行われる。
【０１０１】
本発明による化合物の調製は、以下の合成スキーム（スキーム１および２）により説明することができる：
スキーム１：
【化３０】
2016535095.tif 000032
【０１０２】
［ａ）亜硝酸ナトリウム、６Ｎ塩酸、０℃〜５℃；ｂ）ピリジン、水、室温；ｃ）炭酸ナトリウム、水、還流；ｄ）ＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィン、ＤＭＦ／ＴＨＦ  ２：１、室温；ｅ）氷酢酸／濃塩酸  ２：１、還流］。
【０１０３】
スキーム２：
【化３１】
2016535095.tif 000033
【０１０４】
［ａ）亜硝酸ナトリウム、６Ｎ塩酸、０℃〜５℃；ｂ）酢酸ナトリウム、水、室温；ｃ）酢酸ナトリウム、氷酢酸、還流；ｄ）氷酢酸／濃塩酸  ２：１、還流；ｅ）塩化チオニル、メタノール、還流；ｆ）ＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィン、ＤＭＦ／ＴＨＦ  ２：１、室温；ｅ）氷酢酸／濃塩酸  ２：１、還流］。
【０１０５】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、文献から公知であるか、または文献から公知のプロセスと同様に調製することができる。
【０１０６】
さらには本発明の化合物はまた、上のプロセスにより得られる式（Ｉ）の化合物から進めて、個々の置換基の官能基の変換、特にＲ３について列挙されているものの変換により調製してもよい。これらの変換は、本明細書の実験節において記載されているように、当業者に公知の慣例的方法により実施され、これらとしては、例えば、反応、例えば求核性および求電子性の置換、酸化、還元、水素添加、遷移金属が触媒するカップリング反応、除去、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル加水分解、エーテル化、エーテル開裂、カルボンアミドの形成、ならびに一時的な保護基の導入および除去などが挙げられる。
【０１０７】
本発明の化合物は、有用な薬理学的性質を持ち、ヒトおよび動物において疾患の処置および／または予防のために用いることができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、キマーゼ阻害剤であり、それゆえ、心血管障害、炎症性障害、アレルギー性障害および／または線維性障害の処置および／または予防に適している。
【０１０９】
本発明との関連で、心血管系の障害つまり心血管障害は、例えば以下の障害を意味するものと理解される：急性および慢性の心不全、動脈高血圧症、冠動脈心疾患、安定狭心症および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、アテローム性動脈硬化、心肥大、心線維症、心房性不整脈および心室性不整脈、一過性虚血性発作、脳卒中、子癇前症、炎症性心血管障害、末梢血管障害および心血管障害、末梢灌流障害、動脈性肺高血圧症、冠動脈および末梢動脈の痙攣、血栓症、血栓塞栓性障害、浮腫発症、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全関連浮腫、ならびに例えば血栓溶解処置、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈血管形成（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術後などの再狭窄、ならびに微小血管損傷および大血管損傷（血管炎）、再灌流損傷、動脈および静脈の血栓症、微量アルブミン尿症、心筋不全、内皮機能障害、フィブリノーゲンレベルおよび低密度ＬＤＬレベルの上昇、ならびにプラスミノーゲン活性化因子／阻害剤１（ＰＡＩ−１）濃度の上昇。
【０１１０】
本発明との関連で、用語「心不全」はまた、より特異的なまたは関連するタイプの疾患、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的な不全（ｇｌｏｂａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥に関連した心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、複合型心臓弁欠陥、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の貯蔵障害ならびに拡張期および収縮期の心不全などを含む。
【０１１１】
本発明による化合物は、さらには、多嚢胞腎疾患（ＰＣＫＤ）およびＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の予防および／または処置に適している。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、腎障害、とりわけ急性および慢性の腎機能不全ならびに急性および慢性の腎不全の処置および／または予防に適している。
【０１１３】
本発明との関連で、用語「急性腎機能不全」は、透析の必要があるおよび透析の必要がない腎疾患、腎不全および／または腎機能不全の急性兆候、ならびにまた潜在的なまたは関連する腎障害、例えば腎低灌流、透析低血圧、量不足（例として脱水、失血）、ショック、急性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、血管の異変（動脈または静脈の血栓症または塞栓症）、コレステロール塞栓症、形質細胞腫のイベントにおける急性ベンス・ジョーンズ腎臓、急性小胞上（ｓｕｐｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）もしくは小胞下（ｓｕｂｖｅｓｉｃｕｌａｒ）流出閉塞、免疫学的腎障害、例えば腎移植拒絶、免疫複合体誘発性腎障害、尿細管拡張、高リン血症ならびに／または透析の必要があることを特徴とする急性腎障害、例えば腎臓の部分切除、強制利尿による脱水、悪性高血圧を伴う非管理血圧上昇、尿路閉塞および感染症およびアミロイドーシスの症例におけるものなど、ならびに糸球体因子（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆａｃｔｏｒ）を伴う全身性障害、例えばリウマチ免疫学的全身性障害、例えばエリテマトーデス、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬腎症および腎尿細管アシドーシス、ならびにＸ線造影剤誘発性および薬剤誘発性の急性間質性腎障害などを包含する。
【０１１４】
本発明との関連で、用語「慢性腎機能不全」は、透析の必要があるおよび透析の必要がない腎疾患、腎不全および／または腎機能不全の慢性兆候、ならびにまた潜在的なまたは関連する腎障害、例えば腎低灌流、透析低血圧、閉塞性尿路障害、糸球体症、糸球体性および尿細管性タンパク尿症、腎浮腫、血尿、原発性、続発性および慢性の糸球体腎炎、膜性および膜性増殖性の糸球体腎炎、アルポート症候群、糸球体硬化症、尿細管間質性障害、腎障害性障害、例えば原発性および先天性の腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば腎移植拒絶、免疫複合体誘発性腎障害、糖尿病性および非糖尿病性の腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症ならびにネフローゼ症候群であって、例えばクレアチニンおよび／もしくは水排泄の異常低減、尿素、窒素、カリウムおよび／もしくはクレアチニンの血中濃度の異常上昇、腎臓酵素、例えばグルタミルシンテターゼの活性変化、尿モル浸透圧濃度または尿量の変化、微量アルブミン尿の上昇、顕性アルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン血症ならびに／または透析の必要性により診断的に特徴付けることができるもの、ならびに腎細胞癌、腎臓の部分切除後、強制利尿による脱水、悪性高血圧を伴う非管理血圧上昇、尿路閉塞および感染症およびアミロイドーシスのイベントにおけるもの、ならびに糸球体因子を伴う全身性障害、例えばリウマチ免疫学的全身性障害、例えばエリテマトーデス、ならびにまた腎動脈狭窄、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬腎症および腎尿細管アシドーシスを包含する。加えて、Ｘ線造影剤誘発性および薬剤誘発性の慢性間質性腎障害、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症がある。本発明はまた、腎機能不全の後遺症、例えば肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝における障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を包含する。
【０１１５】
加えて、本発明による化合物はまた、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）および他の型の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、アルファ−１−アンチトリプシン欠乏（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば喫煙により誘発される肺気腫）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、心筋の炎症（心筋炎）および他の自己免疫性心臓障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎（ｖａｌｖｏｌｉｔｉｓ）、大動脈炎、心筋症）、心原性ショック、動脈瘤、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症障害、慢性腸障害（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ障害、炎症性皮膚障害ならびに炎症性眼障害の処置および／または予防に適している。
【０１１６】
本発明による化合物は、さらに、間欠性または持続性の特質を有するいろいろな重症度の喘息障害（屈折性喘息（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ａｓｔｈｍａ）、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬剤誘発性または塵埃誘発性の喘息）、様々な型の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺炎、特発性間質性肺炎、農夫肺および関連の障害、咳および感冒（慢性炎症性咳、医原性咳）、鼻粘膜の炎症（薬剤関連鼻炎、血管運動性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症を含む）、ならびにポリープの処置および／または予防のために用いることができる。
【０１１７】
本発明による化合物はまた、内臓の線維性障害、例えば肺、心臓、腎臓、骨髄およびとりわけ肝臓の線維性障害、ならびにまた皮膚科学的線維症および線維性眼障害の処置および／または予防に適している。本発明との関連で、用語「線維性障害」は、とりわけ以下の用語：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、心筋症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病により生じる線維性損傷、骨髄線維症および類似の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手技後のものも）、母斑、糖尿病性網膜症および増殖性硝子体網膜症（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｖｉｔｒｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）を包含する。
【０１１８】
本発明による化合物はまた、例えば緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するのに適している。
【０１１９】
さらに、本発明による化合物はまた、加齢および角質化皮膚のために美容的に用いることもできる。
【０１２０】
加えて、本発明の塩はまた、脂質異常症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後血漿トリグリセリドの濃度上昇、低アルファリポタンパク症、複合型高脂血症）、腎症および神経障害）、がん（皮膚がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄腫瘍、白血病、脂肪肉腫、消化管癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、腎癌、輸尿管癌、前立腺癌および生殖器癌、およびまたリンパ増殖系における悪性腫瘍、例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、消化管および腹部の障害（舌炎、歯肉炎、歯周炎、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、直腸炎、肛門そう痒症、下痢、セリアック病、肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、膵炎および胆嚢炎）、皮膚障害（アレルギー性皮膚障害、乾癬、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、様々な型の皮膚炎、およびまた角膜炎、気胞症、血管炎、蜂窩織炎、脂肪織炎、エリテマトーデス、紅斑、リンパ腫、皮膚がん、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、瘢痕、疣贅、凍瘡）、骨格骨および関節およびまた骨格筋の障害（様々な型の関節炎、様々な型の関節症、強皮症、ならびにさらには、炎症的または免疫学的な要素を有する障害、例えば腫瘍随伴症候群、臓器移植後の拒絶反応のイベントにおけるもの、ならびに特に慢性創傷の症例における創傷治癒および血管新生の処置および／または予防のために用いることができる。
【０１２１】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、加えて、眼科障害、例えば緑内障、正常圧緑内障、高眼圧およびこれらの組み合わせ、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、乾性つまり非滲出型のＡＭＤ、湿性つまり滲出型つまり新生血管型のＡＭＤ、脈絡膜新生血管形成（ＣＮＶ）、網膜剥離、糖尿病性網膜症、網膜色素上皮（ＲＰＥ）に対する萎縮性病変、網膜色素上皮（ＲＰＥ）に対する肥大性病変、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞が原因の黄斑浮腫、眼球前部での血管新生、例えば角膜血管新生、例えば角膜炎、角膜移植または角膜移植後のもの、低酸素が原因の角膜血管新生（コンタクトレンズの長期装用）、翼状片結膜、網膜下浮腫および網膜内浮腫の処置および／または予防に適している。
【０１２２】
加えて、本発明による式（Ｉ）の化合物は、外傷性前房出血、眼窩周囲浮腫、術後粘弾性保持、眼内炎、コルチコステロイドの使用、瞳孔ブロックまたは特発性の原因によって生じる眼圧上昇および高眼圧、ならびに線維柱帯切除術後および術前状態が原因の眼圧上昇の処置および／または予防に適している。
【０１２３】
本発明は、さらには、障害、特に上で言及されている障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１２４】
本発明は、さらには、障害、特に上で言及されている障害の処置および／または予防のための薬剤の製造のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１２５】
本発明は、さらには、心不全、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害および皮膚科学的線維症の処置および／または予防方法における使用のための本発明による化合物を提供する。
【０１２６】
本発明の化合物は、単独で、または必要な場合は、他の活性成分と組み合わせて用いることができる。したがって、本発明はさらには、特に前述の障害の処置および／または予防のための本発明による少なくとも１の化合物および１または複数のさらなる活性化合物を含む薬剤を提供する。組み合わせに適した活性化合物の好ましい例として、以下が挙げられる：
シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例としておよび好ましくはキナーゼ阻害剤の群からのもの、特にチロシンキナーゼおよび／もしくはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の群からのもの；
細胞外マトリックスの分解および変質を阻害する化合物、例としておよび好ましくはマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、特にストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグリカナーゼの阻害剤（この関連でとりわけＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１およびＭＭＰ−１３の阻害剤）ならびにメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）の阻害剤；
セロトニンのその受容体への結合をブロックする化合物、例としておよび好ましくは５−ＨＴ２ｂ受容体のアンタゴニスト；
有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンもしくはＳＩＮ−１、および吸入性のＮＯ；
可溶性グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性であるがヘム依存性の刺激剤、例えば特にＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１中に記載されている化合物など；
可溶性グアニル酸シクラーゼのＮＯおよびヘム依存性活性化剤、例えば特にＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０中に記載されている化合物など；
プロスタサイクリンアナログ、例としておよび好ましくはイロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニルもしくはエポプロステノール；
可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素、１２−（３−アダマンタン−１−イルウレイド）ドデカン酸もしくは１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝尿素；
心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例としておよび好ましくはエトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジンもしくはトリメタジジン；
サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／もしくはサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／もしくは５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなど；
抗血栓剤、例としておよび好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固薬および線維素溶解促進性物質の群からのもの；
血圧降下活性成分、例えばおよび好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体ブロッカー、ベータ受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ならびにｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群からのもの；
バソプレッシン受容体アンタゴニスト、例えばおよび好ましくはコニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、ＳＲ−１２１４６３、ＲＷＪ  ６７６０７０もしくはＢＡＹ  ８６−８０５０；
気管支拡張剤、例としておよび好ましくはベータ−アドレナリン受容体アゴニストの群からのもの、例えば特にアルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、ホルモテロールもしくはサルメテロールなど、もしくは抗コリン薬の群からのもの、例えば特にイプラトロピウム臭化物など；
抗炎症剤、例としておよび好ましくはグルココルチコイドの群からのもの、例えば特にプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニドもしくはフルチカゾンなど；ならびに／または
脂肪代謝を変化させる活性化合物、例えばおよび好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例としておよび好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤もしくはスクアレン合成阻害剤など、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストおよび／もしくはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着物質、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からのもの。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、キナーゼ阻害剤、例としておよび好ましくはボルテゾミブ、カネルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファルニブ、ペガプチニブ（ｐｅｇａｐｔｉｎｉｂ）、ペリチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、タンデュチニブ、チピファルニブ、バタラニブ、ファスジル、ロニダミン、レフルノミド、ＢＭＳ−３３５４８２５またはＹ−２７６３２と組み合わせて用いられる。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、セロトニン受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくはＰＲＸ−０８０６６と組み合わせて用いられる。
【０１２９】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例としておよび好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、第Ｘａ因子阻害剤、例としておよび好ましくはリバロキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ｍＬＮ−１０２１、ＤＸ  ９０６５ａ、ＤＰＣ  ９０６、ＪＴＶ  ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例としておよび好ましくはクマリンと組み合わせて投与される。
【０１３６】
血圧降下剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体ブロッカー、ベータ受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、カルシウムアンタゴニスト、例としておよび好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アルファ−１受容体ブロッカー、例としておよび好ましくはプラゾシンと組み合わせて投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ベータ受容体ブロッカー、例としておよび好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（ｃａｒａｚａｌｏｌ）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例としておよび好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（ｅｍｂｕｒｓａｔａｎ）と組み合わせて投与される。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例としておよび好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と組み合わせて投与される。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例としておよび好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例としておよび好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくはスピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、例としておよび好ましくはファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５、ＳＢ−７７２０７７、ＧＳＫ−２６９９６２ＡまたはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与される。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、利尿剤、例としておよび好ましくはフロセミドと組み合わせて投与される。
【０１４７】
脂質代謝調節剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤など、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤ならびにリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例としておよび好ましくはトルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）と組み合わせて投与される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例えばおよび好ましくはＤ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ  ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ  ２６２１４）と組み合わせて投与される。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スタチンの分類からのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくはＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。
【０１５２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例としておよび好ましくはアバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例としておよび好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。
【０１５４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例としておよび好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例としておよび好ましくはＧＷ  ５０１５１６またはＢＡＹ  ６８−５０４２と組み合わせて投与される。
【０１５６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくはエゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくはオルリスタットと組み合わせて投与される。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくはＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例としておよび好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１６１】
本発明はさらには、本発明の少なくとも１の化合物を典型的に１または複数の不活性、非毒性で薬学的に好適な賦形剤と共に含む薬剤、および前述の目的のためのその使用を提供する。
【０１６２】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のため、これらは、好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１６３】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１６４】
経口投与に適した投与形態は、従来技術に従って働いて本発明の化合物を迅速におよび／または改変された様式で放出する、本発明の化合物を結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解形態で含有する投与形態であって、例えば錠剤（非コーティング錠、または本発明の化合物の放出をコントロールする、例えば胃液抵抗性もしくは遅延溶解性もしくは不溶性のコーティングを有するコーティング錠）、口腔内で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠剤、粒剤、ペレット、散剤、エマルション、懸濁剤、エアロゾルまたは溶液である。
【０１６５】
非経口投与は、吸収ステップを回避すること（例として静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めること（例として吸入、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に）ができる。非経口投与に適した投与形態としては、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態である注射および点滴のための調合剤が挙げられる。
【０１６６】
他の投与経路について、好適な例は、吸入薬剤（散剤吸入器、噴霧器、エアロゾルを含む）、点鼻薬、溶液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼の調合剤、膣カプセル、水性懸濁剤（ローション、振とう混合剤（ｓｈａｋｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅ））、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮的治療システム（例えばパッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散粉剤、インプラントまたはステントである。
【０１６７】
経口投与および非経口投与が、特に経口投与、静脈内投与および吸入投与が好ましい。
【０１６８】
本発明の化合物は、言及されている投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の方法で、不活性、非毒性の、薬学的に好適な賦形剤と混合することにより行うことができる。これらの賦形剤としては、担体（例えば微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例として液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、バインダー（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然のポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例として抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色料（例として無機顔料、例えば酸化鉄）ならびに香味および／または臭気の矯正剤が挙げられる。
【０１６９】
一般的に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であることが見出されている。経口投与の場合、投薬量は約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から２０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１７０】
それにもかかわらず、いくつかの場合において、具体的には体重、投与経路、活性成分に対する個々の応答、調合剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として、上述の量から逸脱することが必要であり得る。それゆえに、上述の最少量より少ない量が十分であり得る場合もあれば、言及されている上限を超えなければならない場合もある。より多くの量を投与する場合、これらを１日かけて数回の個別用量に分けることが賢明であり得る。
【０１７１】
以下の実施例は本発明を説明するものである。本発明はこの例に限定されるものではない。
【０１７２】
特に明記されないかぎり、以下のテストおよび例中のパーセンテージは重量パーセンテージであり；部は重量部である。液体／液体溶液についての溶媒比率、希釈比率および濃度データは、特に指示がないかぎり、各々の場合において体積に基づく。
【実施例】
【０１７３】
Ａ．例
略語：
【表１】
2016535095.tif 000034
2016535095.tif 000035
ＨＰＬＣ方法、ＧＣ−ＭＳ方法およびＬＣ−ＭＳ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸；グラジエント：０．０分  ９０％  Ａ→１．２分  ５％  Ａ→２．０分  ５％  Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【０１７４】
方法：２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：ＨＰ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３μ、３０ｍｍ×３．００ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度  ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度  ギ酸；グラジエント：０．０分  ９０％  Ａ→２．５分  ３０％  Ａ→３．０分  ５％  Ａ→４．５分  ５％  Ａ；流速  ０．０分  １ｍｌ／分、２．５分／３．０分／４．５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７５】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸；グラジエント：０．０分  ９０％  Ａ→０．３分  ９０％  Ａ→１．７分  ５％  Ａ→３．０分  ５％  Ａ  オーブン：５０℃；流速：１．２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０５〜３０５ｎｍ。
【０１７６】
方法４（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ。移動相Ａ：ギ酸  ０．１％水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分；プログラム：０から６分：９０％  Ａ／１０％  Ｂ；６分から２７分：９５％  Ｂへとグラジエント；２７分から３８分  ９５％  Ｂ；３８分から３９分  １０％  Ｂへとグラジエント；３９分から４３分（終了）：６０％  Ａ／４０％  Ｂ。グラジエントのわずかな変動は可能である。
【０１７７】
方法５（分取ＨＰＬＣ）：方法４と同様だが、Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  ５μｍ、２５０ｘ２０ｍｍカラムを用いる。
【０１７８】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度  ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度  ギ酸；グラジエント：０．０分  ９７％  Ａ  →０．５分  ９７％  Ａ→３．２分  ５％  Ａ→４．０分  ５％  Ａ  オーブン：５０℃；流速：０．３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７９】
方法７（ＭＳ；ＥＳＩ）：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００；エレクトロスプレーイオン化；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸；２５％  Ａ、７５％  Ｂ；流速：０．２５ｍｌ／分。
【０１８０】
出発物質および中間体：
例１Ａ
エチル  ｛２−シアノ−２−［２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヒドラジニリデン］アセチル｝カルバメート
【化３２】
2016535095.tif 000036
【０１８１】
５０ｍｌの６Ｎ塩酸水溶液中５．００ｇ（３６．４５ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−メチルアニリンの溶液を０℃まで冷却した。１５ｍｌの水中２．５１ｇ（３６．４５ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの溶液を、反応温度が５℃を超えないように滴下して加えた。混合物を次いで０℃でさらに３０分間撹拌した。別のフラスコ中で、６．０９ｇ（３９．０ｍｍｏｌ）のエチル（シアノアセチル）カルバメートを１５０ｍｌの水中に溶解し、３０ｍｌのピリジンを加え、混合物を０℃まで冷却した。事前に調製した４−メトキシ−２−メチルアニリンのジアゾニウム塩の溶液を撹拌しながら滴下してゆっくりと加え、反応混合物を次いで室温において３０分間撹拌した。形成された固形物を吸引ろ過して分け、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これは、７．４２ｇ（純度６４％）の標題化合物を与えた。
【０１８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．０５分、ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
例２Ａ
２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル
【化３３】
2016535095.tif 000037
【０１８３】
２．９１ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、６０ｍｌの水中の例１Ａからの７．４ｇの粗精製生成物の懸濁液に加え、混合物を１００℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、１Ｎ塩酸水溶液の添加によりｐＨをｐＨ＝１に調整した。形成された固形物を吸引ろ過して分け、石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これは、４．４６ｇ（２ステップにわたって理論値の４５％）の標題化合物を与えた。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．８４−６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、１２．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１８５】
例３Ａ
３，５−ジオキソ−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル
【化３４】
2016535095.tif 000038
【０１８６】
溶液１の調製：５ｍｌのエタノール中１．４９ｇ（９．５４ｍｍｏｌ）のエチル（シアノアセチル）カルバメートの溶液を、１３ｍｌの水中３．４４ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの溶液に加え、混合物を室温において２時間撹拌した。
【０１８７】
溶液２の調製：５ｍｌのエタノール、８ｍｌの水および１．２ｍｌの濃塩酸を１．７０ｇ（９．５４ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（調製については：ＷＯ２０１０／０１９９０３、ｐ．２２２、方法３８；またはＦａｒｍａｃｏ  Ｓｃｉ．Ｅｄ．（１９６９），１７９を参照されたい）に連続的に加えた。結果として得られた混合物を０℃まで冷却し、５ｍｌの水中６５８ｇ（９．５４ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの溶液を、反応温度が２℃を超えないようにゆっくりと加えた。結果として得られた溶液を０℃でもう３０分間撹拌した。
【０１８８】
冷たい溶液２を溶液１中に入れて撹拌し、混合物の撹拌を室温において一晩続けた結果、固形物の沈殿を生じた。４０ｍｌの６Ｎ塩酸水溶液を加え、懸濁液をさらに３０分間撹拌し、固形物を吸引ろ過して分けた。固形物を２５ｍｌの水で洗浄し、５０ｍｌの２−プロパノールと共に撹拌し、再びろ過して分けた。固形物を次いで８０ｍｌの氷酢酸中に懸濁した。１．１５ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムをこの懸濁液に加えた。混合物を還流温度において一晩加熱した。室温まで冷却した後、結果として得られた溶液を１ｌの氷水中に注ぎ、混合物を１０分間撹拌した。形成された生成物を吸引ろ過して分け、高真空下で乾燥させた。これは、１．５７ｇ（理論値の５５％）の標題化合物を与えた。
【０１８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７０分、ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、１３．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
例４Ａ
３，５−ジオキソ−２−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル
【化３５】
2016535095.tif 000039
【０１９１】
氷酢酸中の粗精製生成物の溶液を分取ＨＰＬＣ（方法４）により完全に分離した点を異ならせて、例３Ａと同様に、標題化合物を５００ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）イミダゾリジン−２−オン（調製については：Ｐ．Ｓｔａｂｉｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０，５１（２４），３２３２−３２３５を参照されたい）および４４１ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）のエチル（シアノアセチル）カルバメートから調製した。これは、１７３ｍｇ（理論値の１６％、純度８０％）の標題化合物を与えた。
【０１９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５８分、ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３８−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｄｄ，２Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ）、１２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１９３】
例５Ａ
２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−イル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル
【化３６】
2016535095.tif 000040
【０１９４】
標題化合物を、例３Ａと同様に、１．５３ｇ（９．３０ｍｍｏｌ）の６−アミノ−３−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２（３Ｈ）−オンおよび１．４５ｇ（９．３０ｍｍｏｌ）のエチル（シアノアセチル）カルバメートから調製し、単離した。これは、０．８２ｇ（理論値の３０％）の標題化合物を与えた。
【０１９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分、ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３８（ｓ，３Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、１３．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１９６】
例６Ａ
３，５−ジオキソ−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸
【化３７】
2016535095.tif 000041
【０１９７】
１３．８ｍｌの氷酢酸および６．９ｍｌの濃塩酸を１．５０ｇ（５．０１ｍｍｏｌ）の例３Ａからの化合物に加え、混合物を還流温度において２．５日間加熱した。室温まで冷却した後、２００ｍｌの氷冷水を溶液に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。これは、１．２０ｇの標題化合物（ＬＣ−ＭＳによる純度  約４２％）を与えた。水相もまたロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。残渣（３８０ｍｇ）は、約５２％の標題化合物（ＬＣ−ＭＳ）を含有した。両残渣を合わせ、対応するメチルエステルへと変換した（例７Ａを参照されたい）。
【０１９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．２３分、ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
例７Ａ
メチル  ３，５−ジオキソ−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート
【化３８】
2016535095.tif 000042
【０１９９】
合わせた例６Ａ（１．５８ｇ）からの残渣を１００ｍｌのメタノール中に取り入れ、１．８１ｍｌの塩化チオニルを懸濁液に滴下して加えた。反応混合物を次いで還流において一晩加熱した。室温まで冷却した後、１００ｍｌのジエチルエーテルを加えた。形成された固形物を吸引ろ過して分け、高真空下で乾燥させた。これは、４１８ｍｇ（２ステップにわたって理論値の２５％）の標題化合物を与えた。
【０２００】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５８分、ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．０６−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．４１−４．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、１２．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０２０１】
例８Ａ
２−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジオキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（ラセミ体）
【化３９】
2016535095.tif 000043
【０２０２】
５０．０ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（調製については：Ｊ．Ｓｌｏｕｋａ，Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １９６８，９９（５），１８０８を参照されたい）、５３．１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ラセミ体）および９１．３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを初めに１．２２ｍｌのＤＭＦおよび０．６１ｍｌのＴＨＦ中に入れた。室温において、６５μｌ（０．３３ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤをこの混合物に滴下して加え、結果として得られた混合物を室温において１時間撹拌した。１ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液を氷冷しながら加えた。混合物をもう１０分間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法５）により直接的に分離した。これは、１５ｍｇ（理論値の１７％）の標題化合物および約６０％の純度を有する１７ｍｇのさらなる画分を与えた。
【０２０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５４分、ＥＳＩ−ｎｅｇ．ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．７１−１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．８６−３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．１４−６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．８８−７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣｌ３シグナルにより部分的に不明瞭）  ７．３４（ｄ，２Ｈ）  ７．５３（ｄ，１Ｈ）。
【０２０４】
例９Ａ
４−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（ラセミ体）
【化４０】
2016535095.tif 000044
【０２０５】
例８Ａと同様に、５０．０ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（調製については：Ｊ．Ｓｌｏｕｋａ，Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １９６８，９９（５），１８０８を参照されたい）を４４．９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ラセミ体）と反応させた。これは、２４ｍｇ（理論値の２８％）の標題化合物を与えた。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．７０−１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．１２−６．２４（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ，部分的にＣＨＣｌ３シグナルの下）、７．３４（ｄ，２Ｈ）。
【０２０７】
例１０Ａ
２−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジオキソ−４−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（Ｒエナンチオマー）
【化４１】
2016535095.tif 000045
【０２０８】
例８Ａと同様に、５０．０ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（調製：Ｊ．Ｓｌｏｕｋａ，Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １９６８，９９（５），１８０８を参照されたい）を４９．７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（Ｓエナンチオマー）と反応させた。これは、１７ｍｇ（理論値の１８％）の標題化合物を与えた。
【０２０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２２分、ＥＳ  ｎｅｇ．ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．３８−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．４８−６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０２１０】
例１１Ａ
２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，５−ジオキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル  （ラセミ体）
【化４２】
2016535095.tif 000046
【０２１１】
例８Ａと同様に、５０．０ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）の例２Ａからの２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルを５０．２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ラセミ体）と反応させた。これは、２０ｍｇ（理論値の２３％）の標題化合物を与えた。
【０２１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２９分、ＥＳ  ｎｅｇ．ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．７１−１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、６．１５−６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．７５−６．８６（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄｄ，２Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０２１３】
例１２Ａ
４−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（ラセミ体）
【化４３】
2016535095.tif 000047
【０２１４】
例８Ａと同様に、５０．０ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）の例２Ａからの２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルを４２．４ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ラセミ体）と反応させた。これは、３８ｍｇ（理論値の３６％、純度７７％）の標題化合物を与えた。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．７１−１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．０３−２．２１（ｍ，５Ｈ）、２．３０−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．９８−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、６．１０−６．２３（ｍ，１Ｈ）、６．７５−６．８８（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．２２−約７．２７（ｍ，１Ｈ，部分的にクロロホルムシグナルの下）
例１３Ａ
２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，５−ジオキソ−４−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル  （Ｒエナンチオマー）
【化４４】
2016535095.tif 000048
【０２１６】
例８Ａと同様に、５０．０ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）の例２Ａからの２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルを５２．２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、純度９０％）の（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（Ｓエナンチオマー）と反応させた。これは、３８ｍｇ（理論値の４０％、純度９０％）の標題化合物を与えた。
【０２１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２５分、ＥＳ  ｎｅｇ．ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．３６−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、６．５２（ｄｄ，１Ｈ）、６．７９−６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）。
【０２１８】
例１４Ａ
３，５−ジオキソ−２−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−４−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（Ｒエナンチオマー）
【化４５】
2016535095.tif 000049
【０２１９】
例８Ａと同様に、１００．０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の例４Ａからの化合物を８１．４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（Ｓエナンチオマー）と反応させた。これは、７３ｍｇ（理論値の３８％、純度８５％）の標題化合物を与えた。
【０２２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．３８−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．８８−４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２１】
例１５Ａ
３，５−ジオキソ−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−４−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（Ｒエナンチオマー）
【化４６】
2016535095.tif 000050
【０２２２】
例８Ａと同様に、６０．０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の例３Ａからの化合物を４８．６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（Ｓエナンチオマー）と反応させた。これは、３５ｍｇ（理論値の３６％）の標題化合物を与えた。
【０２２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分、ＥＳ  ｎｅｇ．ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．３９−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６４（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，２Ｈ）、４．５３（ｄｄ，２Ｈ）、６．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２４】
例１６Ａ
２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−イル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸
【化４７】
2016535095.tif 000051
【０２２５】
６２０ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の例５Ａからの化合物を６ｍｌの氷酢酸および３ｍｌの濃塩酸中で、還流温度において２日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を５０ｍｌの水で希釈し、１０分後、形成された固形物を吸引ろ過して分けた。生成物を高真空下で乾燥させた。これは、５０２ｍｇ（理論値の７５％）の標題化合物を与えた。
【０２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３８（ｓ，３Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、１２．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１３．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２２７】
例１７Ａ
メチル  ２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−イル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート
【化４８】
2016535095.tif 000052
【０２２８】
５５０μｌ（７．５６ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを２０ｍｌのメタノール中４６０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の例１６Ａからの化合物の懸濁液に加え、混合物を還流温度において一晩加熱した。全ての揮発性構成成分を次いでロータリーエバポレーター上で除去した。残渣を少量のジエチルエーテルで研和し、吸引ろ過して分け、高真空下で乾燥させた。これは、４７５ｍｇ（理論値の９９％）の標題化合物を与えた。
【０２２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５８分、ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、１２．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
例１８Ａ
５−アミノ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩
【化４９】
2016535095.tif 000053
【０２３１】
１７９０ｍｌのエタノール中３３．２ｇ（１６０ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（調製：ＷＯ２００７／１２０３３９、例２、３３ページを参照されたい）を、８．８ｇのパラジウム触媒（活性炭に対して１０％、５０％水で湿らせたもの）の存在下、室温において、水素標準圧力下で水素付加させた。変換完了から６時間後、キーゼルグールを通してろ過することにより触媒を除去した。４５ｍｌの塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｎ）をろ液に加え、混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。残渣を高真空下でさらに乾燥させた。これは、３１．８ｇ（理論値の９１％）の標題化合物を与えた。
【０２３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１８分；ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、１０．２９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
例１９Ａ
２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸
【化５０】
2016535095.tif 000054
【０２３５】
１０ｍｌのエタノール中３．６５ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）のエチル（シアノアセチル）カルバメートの溶液を、２５ｍｌの水中８．５ｇ（１０３ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの溶液に加え、混合物を室温において２時間撹拌した。別のフラスコ中で、５．００ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）の例１８Ａからの化合物を１０ｍｌのエタノール中に懸濁した。１５ｍｌの水および３ｍｌの濃塩酸を連続して加えた。混合物を０℃まで冷却し、５ｍｌの水中１．６２ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの溶液を、温度が２℃を超えないようにゆっくりと加えた。添加が終わったら、この溶液を０℃でもう３０分間撹拌し、次いで事前に調製したエチル（シアノアセチル）カルバメート溶液中に入れて撹拌した。反応混合物を室温において一晩撹拌した。形成された懸濁液を８０ｍｌの６Ｎ塩酸水溶液で希釈し、１０分間撹拌した。固形物を吸引ろ過して分け、少量の水で洗浄し、２００ｍｌの２−プロパノールと共に撹拌し、再びろ過した。固形物を１００ｍｌの氷酢酸中に懸濁し、２．９ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを加えた。混合物を還流温度において一晩加熱した。少量の試料のＬＣ−ＭＳは、中間体である２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルを示した（方法１、Ｒｔ＝０．６２分；ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋）。混合物をわずかに（約９５℃まで）冷却し、１９ｍｌの濃塩酸を加え、混合物を還流において３日間加熱し、反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。加水分解完了後、混合物を室温まで冷却させ、次いで１．５ｌの氷水に加えた。形成された固形物をろ過して分け、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これは、４．１０ｇ（理論値の５４％）の標題化合物を与えた。
【０２３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．５１分；ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３７（ｓ，３Ｈ）、７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、１２．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１３．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）（１つのメチル基のシグナルはおそらく水シグナルの下に隠れている）。
【０２３８】
例２０Ａ
２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸
【化５１】
2016535095.tif 000055
【０２３９】
標題化合物を例１９Ａと同様に、２．５０ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の６−アミノ−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２９（５），１０６９−１０７６，例８ｂ）および２．１７ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）のエチル（シアノアセチル）カルバメートから調製した。収量：２．２４ｇ（理論値の５０％）。
【０２４０】
ＭＳ（方法７）：ＥＳｐｏｓ．：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
例２１Ａ
メチル  ２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート
【化５２】
2016535095.tif 000056
【０２４２】
例１７Ａと同様に、７５ｍｌのメタノール中１．８６ｇ（５．８６ｍｍｏｌ）の例１９Ａからの化合物を２．１３ｍｌ（２９．１ｍｍｏｌ）の塩化チオニルと反応させた。これは、２．０ｇ（理論値の９４％）の標題化合物を与えた。
【０２４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５４分；ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、１２．５６（ｓ，１Ｈ）（１つのメチル基のシグナルはおそらく水シグナルの下に隠れている）。
【０２４５】
例２２Ａ
メチル  ２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート
【化５３】
2016535095.tif 000057
【０２４６】
例１７Ａと同様に、８９ｍｌのメタノール中２．２４ｇ（６．９９ｍｍｏｌ）の例２０Ａからの化合物を２．５５ｍｌ（３４．９ｍｍｏｌ）の塩化チオニルと反応させた。これは、２．１０ｇ（理論値の７５％、純度８３％）の標題化合物を与えた。
【０２４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６９分；ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、１２．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
実施例：
実施例１：
３，５−ジオキソ−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−４−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化５４】
2016535095.tif 000058
【０２５０】
２ｍｌの氷酢酸および１ｍｌの濃塩酸中３２ｍｇ（６６μｍｏｌ）の例１５Ａからの化合物を還流温度において１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物全体を分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離した。これは、２２ｍｇ（理論値の６６％）の標題化合物を与えた。
【０２５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．４３−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．６６（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．４９−４．５７（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）。
【０２５３】
以下の表１中の化合物（実施例２から８）を実施例１と同様に、対応する前駆体から調製したが、ここで反応時間はＨＰＬＣまたはＬＣ−ＭＳにより反応をモニターすることにより決定した。表１中に与えられている全てのＬＣ−ＭＳデータは、方法１に従って測定した。
【０２５４】
表１：
【表２】
2016535095.tif 000059
2016535095.tif 000060
2016535095.tif 000061
2016535095.tif 000062
【０２５５】
実施例９
メチル  ２−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３，５−ジオキソ−４−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート（Ｒエナンチオマー）
【化５５】
2016535095.tif 000063
【０２５６】
１００ｍｇ（３０２μｍｏｌ）の例２１Ａからの化合物および７９．３ｍｇ（３９２μｍｏｌ）の（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オールおよび２６１．３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、初めに３ｍｌのＴＨＦおよび３ｍｌのＤＭＦ中に入れた。８９μｌ（４５３μｍｏｌ）のＤＩＡＤを滴下して加え、混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物全体を次いで分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離した。これは、８５ｍｇ（理論値の５５％）の標題化合物を与えた。
【０２５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３６−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、６．５５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）。
【０２５９】
実施例１０
メチル  ２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３，５−ジオキソ−４−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート（Ｒエナンチオマー）
【化５６】
2016535095.tif 000064
【０２６０】
実施例９と同様に、１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の例２２Ａからの化合物を、１５６ｍｇ（５９８μｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、１０６μｌ（５３８μｍｏｌ）のＤＩＡＤおよび６６．５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（Ｓエナンチオマー）と反応させた。これは、５０ｍｇ（理論値の３０％）の標題化合物を与えた。
【０２６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３８−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．４３−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、６．５４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０２６３】
実施例１１
メチル  ３，５−ジオキソ−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート（ラセミ体）
【化５７】
2016535095.tif 000065
【０２６４】
１５０ｍｇ（４５１μｍｏｌ）の例７Ａからの化合物および１１７．１ｍｇ（５４２μｍｏｌ）の５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ラセミ体）および２０１．３ｍｇ（７６７μｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、３．１ｍｌのＴＨＦおよび６．２ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。１４２μｌ（７２２μｍｏｌ）のＤＩＡＤを滴下して加え、混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物全体を次いで分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離した。これは、１０２ｍｇ（理論値の４３％）の標題化合物を与えた。
【０２６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．７３−１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．０３−４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．４５−４．５２（ｍ，２Ｈ）、６．１８−６．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）。
【０２６７】
実施例１２
メチル  ４−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３，５−ジオキソ−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート（ラセミ体）
【化５８】
2016535095.tif 000066
【０２６８】
実施例１１と同様に、１５０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の例７Ａからの化合物を、光延条件下、９０．９ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールで反応させた。これは、１４０ｍｇ（理論値の６２％）の標題化合物を与えた。
【０２６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．７２−１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．０６−２．２１（ｍ，３Ｈ）、２．３３−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．９９−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．０３−４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｔ，２Ｈ）、６．１２−６．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）。
【０２７１】
実施例１３
メチル  ４−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−イル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート（ラセミ体）
【化５９】
2016535095.tif 000067
【０２７２】
実施例１１と同様に、１５０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の例１７Ａからの化合物、２１０ｍｇ（８０１μｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび１４８μｌ（７５４μｍｏｌ）のＤＩＡＤを、１０３．３ｍｇ（５７０μｍｏｌ）の５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ラセミ体）と反応させた。これは、１４０ｍｇ（理論値の６２％）の標題化合物を与えた。
【０２７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分、ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．７３−１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、６．１１−６．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．０１−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．３１−７．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０２７５】
実施例１４
メチル  ２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−イル）−３，５−ジオキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボキシレート（ラセミ体）
【化６０】
2016535095.tif 000068
【０２７６】
実施例１１と同様に、１５０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の例１７Ａからの化合物、２１０ｍｇ（８０１μｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび１４８μｌ（７５４μｍｏｌ）のＤＩＡＤを、１２２．３ｍｇ（５７０μｍｏｌ）の５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ラセミ体）と反応させた。これは、１３５ｍｇ（理論値の５５％）の標題化合物を与えた。
【０２７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．７３−１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、６．１８−６．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、７．１８−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）。
【０２７９】
実施例１５
３，５−ジオキソ−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（ラセミ体）
【化６１】
2016535095.tif 000069
【０２８０】
３ｍｌの氷酢酸／濃塩酸  ２：１（ｖ／ｖ）中９０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の実施例１１からの化合物を還流温度において２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を２．５ｍｌのＤＭＳＯおよび２．５ｍｌのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法５）により直接的に分離した。これは、５９ｍｇ（理論値の６７％）の標題化合物を与えた。
【０２８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．７６−１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄ，１Ｈ）、４．０３−４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｄｄ，２Ｈ）、６．２５−６．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、１１．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２８３】
以下の表２の化合物（実施例１６から１９）を実施例１と同様に、対応する前駆体から酸性加水分解条件下で調製した：
表２：（全てのＬＣ−ＭＳデータは方法１に従って測定した）。
【表３】
2016535095.tif 000070
【０２８４】
2016535095.tif 000071
【０２８５】
2016535095.tif 000072
【０２８６】
実施例２０
２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３，５−ジオキソ−４−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（Ｒエナンチオマー）
【化６２】
2016535095.tif 000073
【０２８７】
１．９ｍｌの氷酢酸／濃塩酸  ２：１（ｖ／ｖ）中９５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の実施例１０からの化合物を還流温度において２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を５０ｍｌの水で希釈し、５分間勢いよく撹拌した。形成された固形物を吸引ろ過して分け、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これは、５８ｍｇ（理論値の６３％）の標題化合物を与えた。
【０２８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３３−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．６９（ｍ，１Ｈ）、３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｄｄ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）。
【０２９０】
Ｂ．薬理学的効力の評価
本発明による化合物の薬理学的活性は、下に記載されているアッセイにおいて示すことができる。
【０２９１】
略語：
【表４】
2016535095.tif 000074
【０２９２】
Ｂ−１．酵素学的キマーゼアッセイ
用いられる酵素供給源は、組換えヒトキマーゼ（ＨＥＫ２９３細胞内で発現させたもの）またはハムスターの舌から精製したキマーゼである。キマーゼのために用いられる基質は、Ａｂｚ−ＨＰＦＨＬ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２である。アッセイのため、アッセイバッファー（Ｔｒｉｓ  ５０ｍＭ（ｐＨ７．５）、塩化ナトリウム  １５０ｍＭ、ＢＳＡ  ０．１０％、Ｃｈａｐｓ  ０．１０％、グルタチオン  １ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ）中１μｌの試験物質の５０倍濃縮ＤＭＳＯ溶液、２４μｌの酵素溶液（希釈度  １：８００００ヒトまたは１：４０００ハムスター）および２５μｌの基質溶液（終濃度１０μＭ）を、白色の３８４穴マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）中で合わせる。反応物を３２度で６０分間インキュベートし、３４０ｎｍでの励起後の４６５ｎｍでの蛍光発光を蛍光リーダー、例えばＴｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ（Ｔｅｃａｎ、Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ、スイス）中で測定する。
【０２９３】
１つの試験化合物を同じマイクロタイタープレート上で、３０μＭから１ｎＭである１０の異なる濃度で、２連で試験する。データを標準化し（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、全てのアッセイ成分はあるが酵素がない＝１００％阻害）、ＩＣ５０値を社内ソフトウェアを用いて算出する。このアッセイにおいて試験した本発明と関連する化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０を有してキマーゼ活性を阻害した。
【０２９４】
本発明の化合物の代表的なＩＣ５０値を下の表３中に示す：
【表５】
2016535095.tif 000075
【０２９５】
Ｂ−２．ハムスターから分離した大動脈リングにおける収縮の測定
雄性Ｓｙｒｉａｎハムスター（１２０〜１５０ｇ）を二酸化炭素を使用して安楽死させた。大動脈を用意し、氷冷クレブス−ヘンゼライトバッファー（ｍｍｏｌ／ｌでの組成：塩化ナトリウム  １１２、塩化カリウム  ５．９、塩化カルシウム  ２．０、塩化マグネシウム  １．２、リン酸二水素ナトリウム  １．２、炭酸水素ナトリウム  ２５、グルコース  １１．５）中に置いた。大動脈を長さ２ｍｍのリングへと切断し、５ｍｌのクレブス−ヘンゼライトバッファーを満たしたオーガンバスに移し、ミオグラフ（ＤＭＴ、デンマーク）に接続した。バッファーを３７℃まで温め、９５％酸素、５％二酸化炭素を注入した。アイソメトリックな筋収縮を測定するため、大動脈リングを２個のフックの間にマウントした。フックのうちの１つを圧力変換器に接続した。２つめのフックは動かすことができ、ＭｕｌｖａｎｙおよびＨａｌｐｅｒｎ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９７７；４１：１９−２６）により記述されたプロトコールによる初期荷重の正確な設定を可能にした。
【０２９６】
各々の実験前に、調製物の応答性をカリウム含有クレブス−ヘンゼライト溶液（５０ｍｍｏｌ／ｌ  ＫＣｌ）を加えることにより試験した。合成ペプチドであるアンジオテンシン１−１８を用いることで、大動脈リングの収縮を誘発した。アンジオテンシン１−１８は、ＡＣＥと関係なく、アンジオテンシンＩＩへと変換される。続いて、大動脈リングを試験物質と共に２０分間インキュベートし、収縮測定を繰り返した。キマーゼ阻害は、アンジオテンシン１−１８により誘発される収縮の低減として示される。
【０２９７】
Ｂ−３．ハムスターにおけるイソプレナリン誘発性心線維症モデル
実験のため、体重１３０〜１６０ｇの雄性Ｓｙｒｉａｎハムスターを用いた。７日間にわたる毎日の２０ｍｇ／ｋｇイソプレナリン皮下注射により心肥大および心線維症を誘発させた。イソプレナリン注射の２時間前に試験物質を動物に経口投与した。対照群に溶媒を対応する方法で皮下および経口的に処置した。実験が終わったら、心臓を摘出し、秤量し、固定した。心臓からの組織切片上の線維化組織を、Ｓｉｒｉｕｓ  Ｒｅｄ染色を使って標識した。続いて、線維化領域を面積測定により決定した。
【０２９８】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下のように医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明の化合物、５０ｍｇの乳糖（一水和物）、５０ｍｇのコーンスターチ（未変性）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツ）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
【０２９９】
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０３００】
製造：
本発明の化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、５％  ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）を使用して造粒する。顆粒を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用的打錠機中で圧縮する（錠剤の形式については上を参照されたい）。押圧のために用いられるガイド値は、１５ｋＮの押圧力である。
【０３０１】
経口投与のための懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの本発明の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（キサンタンガム、ＦＭＣより、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、米国）および９９ｇの水。
【０３０２】
１０ｍｌの経口懸濁液は、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
【０３０３】
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノール中に懸濁し；本発明の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０３０４】
経口投与のための溶液
組成：
５００ｍｇの本発明の化合物、２．５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口溶液は、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
【０３０５】
製造：
本発明の化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで撹拌操作を続ける。
【０３０６】
ｉ．ｖ．溶液：
本発明の化合物を、飽和溶解度を下回る濃度で生理学的に許容される溶媒（例として等張食塩水溶液、５％ブドウ糖液および／またはＰＥＧ４００  ３０％溶液）中に溶解する。溶液を滅菌ろ過に供し、滅菌されたパイロジェンフリーの注射容器内に分注する。
【国際調査報告】
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2016535095.tif 000103
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