(57)【要約】花粉関連の食物アレルギー症候群（ＰＦＡＳ）とも呼ばれる、口腔アレルギー症候群（ＯＡＳ）、の予防および治療のための方法および製剤が開示されている。この製剤は、口腔アレルギー症候群に関連する症状を著しく減らし、または予防し、同時に優れた安全性記録を有する。この製剤は、ＯＡＳに苦しむ何百万人もの患者の生活の質を著しく向上させることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔アレルギー症候群の予防および／または治療における使用のための医薬製剤であって、
含嗽液として用いられる、５ｍｌの水あたり１００ｍｇ超のクロモグリク酸ナトリウムの濃度のクロモグリク酸ナトリウム水溶液を含む、医薬製剤。
【請求項２】
前記濃度が５ｍｌの水あたり２００ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記濃度が５ｍｌの水あたり１５０ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記濃度が５ｍｌの水あたり２５０ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
香料をさらに含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
矯味剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
少なくとも５ｍｌの用量として提供される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
スプレーボトルで提供される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項９】
１ｍｌの用量を計り分けるための計量スポイトが付いたボトルで提供される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
２．５ｍｌ、５．０ｍｌ、および７．５ｍｌの用量を計り分けるためのキャップが付いたボトルで提供される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
口腔アレルギー症候群の予防および／または治療のための方法であって、
５ｍｌの水あたり１００ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムから５ｍｌの水あたり２５０ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムまでの範囲の濃度のある量の水溶液を口の中に入れることと、
約２〜１０秒間、前記水溶液で口の中をすすぐことと、
前記水溶液を吐き出すことと、を含む方法。
【請求項１２】
前記クロモグリク酸ナトリウム水溶液の濃度が５ｍｌの水あたり２００ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記口の中に入れる量が５ｍｌである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記口の中に入れる量が７．５ｍｌである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記口の中に入れる量がスプレーを用いて口の中に導入される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記口の中に入れる量がアンプルを用いて口の中に導入される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記口の中に入れる量がスポイトを用いて導入される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記水溶液で口の中をすすぐことが約５秒間行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記水溶液が、口腔すすぎをより快適にするために香料をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記水溶液が、前記クロモグリク酸ナトリウムに対する感覚をより不快でなくするために味覚マスキング剤をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照することによりその全体が本明細書に援用される、２０１０年１２月３０日出願の「ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＴＯＰＩＣＡＬ  ＰＲＥＶＥＮＴＩＯＮ  ＡＮＤ／ＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＯＲＡＬ  ＡＬＬＥＲＧＩＣ  ＳＹＭＰＴＯＭＳ  ＤＵＥ  ＴＯ  ＯＲＡＬ  ＣＯＮＴＡＣＴ  ＷＩＴＨ  ＦＲＵＩＴＳ  ＡＮＤ／ＯＲ  ＶＥＧＥＴＡＢＬＥＳ」と題する米国出願第１２／９８１，７２６号（ＲＥＩＺ−００２−放棄）の分割出願である、２０１２年１月１７日出願の「ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＡＮＤ／ＯＲ  ＰＲＥＶＥＮＴＩＯＮ  ＯＦ  ＯＲＡＬ  ＡＬＬＥＲＧＩＣ  ＳＹＭＰＴＯＭＳ  ＣＡＵＳＥＤ  ＢＹ  ＯＲＡＬ  ＣＯＮＴＡＣＴ  ＷＩＴＨ  ＦＲＵＩＴＳ  ＡＮＤ／ＯＲ  ＶＥＧＥＴＡＢＬＥＳ」と題する米国出願第１３／３５２，２７７号（ＲＥＩＺ−００２ＤＩＶ）の一部継続出願（ＣＩＰ）である。
【０００２】
本発明は概して、口腔アレルギー症候群に関し、特にその予防と治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
花粉関連の食物アレルギー症候群（ＰＦＡＳ）とも呼ばれる、口腔アレルギー症候群（ＯＡＳ）は、口腔のかゆみ、口唇、舌、および喉の刺痛および腫脹、ならびに嗄声および咽頭部の絞扼感を含む症状の組み合わせである。患者の約１〜２％はより重篤な反応を示す。ＯＡＳは、花粉にアレルギーがある人が生の果物および野菜を摂取したときに現れる。それは、花粉感作の人の口腔粘膜および／または咽頭粘膜と、交差反応する生の果物および野菜の接触によって引き起こされる局所的なＩｇＥ媒介のアレルギー反応である。このアレルギー反応は、花粉に特異的なＩｇＥ抗体によって被覆された口腔／咽頭粘膜における感作されたマスト細胞が特定の花粉タンパク質のそれらと交差反応するタンパク質を含む生の果物または野菜と接触するときに起こる。この接触によって、感作されたマスト細胞はヒスタミンなどのメディエータ−を放出する。これらのメディエータ−は、血管を有する標的組織に作用し、血管を拡張し透過性にし、組織腫脹をもたらす。また、これらのメディエータ−は神経受容体も刺激し、かゆみを引き起こす。
【０００４】
樺の木の花粉に敏感な人はしばしばバラ科（Ｒｏｓａｃａｅ  ｆａｍｉｌｙ）の果物、例えば新鮮なまたは生のリンゴ、セイヨウナシ、マルメロ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、アンズ、およびモモ、ならびにニンジンおよびアーモンドに反応する。ブタクサにアレルギーがある人はメロンに反応し、イネ科草本および雑草花粉にアレルギーがある人は、キュウリ、セロリ、緑ピーマン、アボカド、およびバナナでＯＡＳの症状を発現することが多い。多くの人は、複数の花粉群にアレルギーがあるので、上記の果物および野菜の全ての摂取で症状を発現する。
【０００５】
疫学調査および臨床研究の増加に伴い、過去２０年間で何度も診断基準が改訂されてきた。ＯＡＳも患う花粉アレルギーを有する患者の割合の概算は、４７％〜７０％まで幅があり、これは、青年および成人において最も一般的な食物アレルギーと考えられている。同様に、他の著者は、花粉関連の食物アレルギー症候群は、成人における最も一般的な食物アレルギーを表し、花粉に対してアレルギー性鼻炎を有する患者の２３〜７６％が１つ以上の食物に感受性を示すことに気づいた。
【０００６】
国立アレルギー感染病研究所、すなわちＮＩＡＩＤは、花粉アレルギーの罹患率を約１２．８７％と推定する。これはおおよそ、７人に１人（３５００万人）が米国でこの過敏症に罹患したことに相当し、一方、メイヨクリニックの再調査では、米国の２７２０万人がアレルギー性鼻炎／花粉症（添付Ｉ）を患っていることが分かった。西欧では、臨床的に確認できるアレルギー性鼻炎の罹患率は２３％と推定され、一方、日本では、アレルギー性鼻炎の罹患率は３９．４％と推定され、花粉症の罹患率は２９．８％であった。
【０００７】
このようなデータ、およびＯＡＳが花粉症およびアレルギー性鼻炎を患う人の約５０％を苦しめていると言われていることに基づくと、標的人口は、ＯＡＳを患っている約１３６０万人〜１７５０万人のアメリカ人である。控えめの外挿は、欧州（１５カ国）でＯＡＳを患う人は約１５００万人、日本では１２００万人、韓国では７２０万人であることを示唆している。
【０００８】
現在、ＯＡＳの承認された治療はない。この疾患に苦しんでいる人はしばしば、落胆して全ての生の果物および野菜を避ける。より軽度の症状を有する人で、果物および野菜を取り続ける人がいるが、その摂取には大きな不快感が伴う。抗ヒスタミン剤は、この疾患に有効であることは分かっていない。実際は、花粉症の症状に対して抗ヒスタミン剤を毎日服用しても、ＯＡＳ症状の発現を防ぐことはできない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＯＡＳ（ＰＦＡＳ）は、花粉アレルギーの人の４７〜７０％、人口のほぼ１０％に起こると推定された最も一般的な食物アレルギーであり、現在、症状を引き起こす果物または野菜を避けることを推奨する以外に、承認されたＯＡＳの治療はない。食物アレルゲンと接触する前に、口唇および／または口腔に適用される本発明によるクロモグリク酸ナトリウム水溶液は、スカウト試験で感受性のある人においてＯＡＳの症状をうまく予防し、治療したことを示した。
【００１０】
クロモリンは、非常に優れた安全性プロファイルを有する最も効果的な、非鎮静型の抗アレルギー薬の１つであり、何十年もアレルギー疾患に使用されてきた。連続する一連のパイロット研究および概念証明研究は、証明となる臨床結果をもたらした。これまでの最近の２年間で得られたクロモリンの安全歴および驚くほどに有効な臨床経験は、確信的な安全の予測および有効な将来の成果を可能にする。
【００１１】
本発明によれば、クロモグリク酸ナトリウムは、ＯＡＳに関連した症状を予防し、治療する能力を示した。クロモグリク酸ナトリウムの安全性追跡記録の長所は、今まで収集された臨床安全データベースによって強化される。
【００１２】
本発明によれば、新しい製剤、使用、方法、およびプロトコルは、花粉関連の食物アレルギー症候群（ＰＦＡＳ）とも呼ばれる口腔アレルギー症候群（ＯＡＳ）の予防および／または治療の適応のためのクロモグリク酸ナトリウムに関して特定された。
【００１３】
本発明によれば、クロモリンは、口腔粘膜に実質的に付着し、我々の研究において、水溶液に実質的に即効した。したがって、粘膜付着剤またはグリセリンは必要ない。
【００１４】
パイロットおよび第ＩＩａ相概念証明研究は、すでに利用できる完結した結果とともに行った。よって、製剤は、口腔アレルギー症候群の予防および／または治療の適応において、臨床開発の第ＩＩｂ相段階に入る準備ができている。
【００１５】
本明細書に記載の製剤を使用した刺激的な臨床結果は、口腔アレルギー症候群（ＯＡＳ）または花粉関連の食物アレルギー症候群（ＰＦＡＳ）の最も効率的で安全な治療および予防、著しく効果的なだけでなく患者の生活の質を劇的に向上させる治療として、本発明のさまざまな態様を確証する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の一般的な一態様は、口腔アレルギー症候群の予防および／または治療における使用のための医薬製剤である。製剤は、含嗽液として用いられる、５ｍｌの水あたり１００ｍｇ超のクロモグリク酸ナトリウムの濃度のクロモグリク酸ナトリウム水溶液を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、濃度は、５ｍｌの水あたり２００ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、濃度は、５ｍｌの水あたり１５０ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、濃度は、５ｍｌの水あたり２５０ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は香料をさらに含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は矯味剤をさらに含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は少なくとも５ｍｌの用量として提供される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、医薬製剤はスプレーボトルで提供される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、１ｍｌの用量を計り分けるための計量スポイトが付いたボトルを用いて提供される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、２．５ｍｌ、５．０ｍｌ、および７．５ｍｌの用量を計り分けるためのキャップが付いたボトルで提供される。
【００２６】
本発明の別の一般的な態様は、口腔アレルギー症候群の予防および／または治療のための方法であって、その方法は、５ｍｌの水あたり１００ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムから５ｍｌの水あたり２５０ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムの濃度のある量の水溶液を口の中に入れることと、約２〜１０秒間、水溶液で口の中をすすぐことと、水溶液を吐き出すことと、を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、クロモグリク酸ナトリウム水溶液の濃度は、５ｍｌの水あたり２００ｍｇである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、口の中に入れる量は５ｍｌである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、口の中に入れる量は７．５ｍｌである
【００３０】
いくつかの実施形態では、口の中に入れる量はスプレーを用いて口の中に導入される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、口の中に入れる量はアンプルを用いて口の中に導入される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、口の中に入れる量はスポイトを用いて導入される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、水溶液で口の中をすすぐことは約５秒間行われる。
【００３４】
いくつかの実施形態では、水溶液は、口腔すすぎをより快適にするために香料をさらに含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、水溶液は、クロモグリク酸ナトリウムに対する感覚をより不快でなくするために味覚マスキング剤をさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
予備的研究：第１の非盲検研究が、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ病院に関係するアレルギー専門医免疫学者Ｚｉｖ  Ｈａｒｉｓｈ博士によって行われた。この研究（スカウト研究）は、病院のＩＲＢ（施設内治験審査委員会）によって承認された。
【００３７】
患者はＯＡＳに罹患した人の登録から選択された。４人の患者は、ＯＡＳ関連の症状を確認するためにリンゴの小さいスライスで負荷をかけた。症状の消散後、２回目のリンゴでの負荷の前に、患者は、５ｍｌの水（水溶液）あたり１００ｍｇのクロモリンでうがいをした。４人の患者のうち２人は、クロモリン含嗽液（５ｍｌの水に１００ｍｇのクロモリン）の単回投与の後、症状はなかった。１人の患者は、２回目の負荷の後、微小の症状のみ発現したが、リンゴ全体には耐性があった。４人目の患者は、第１の負荷で発現した症状に類似した症状を発現したが、５ｍｌの水に１００ｍｇのクロモリンの濃度の、クロモリン含嗽液の第２の適用にすぐに反応した。４人の全ての患者は、リンゴを丸ごと１つ食べることを楽しんだ（患者たちは何年もリンゴを食べていなかった）。
【００３８】
ＯＡＳにおける第ＩＩａ相の概念証明研究は前の研究の延長である。この研究において、無作為化された二重盲検のプラセボ対照二方向交差研究を同じ施設で行った。主目的は、口腔アレルギー症候群に関連した症状を減らすことへのクロモグリク酸ナトリウム溶液の有効性を評価することであった。
【００３９】
それぞれの参加者に対して、クロモリン溶液の２つのバイアルのセットが準備された。１つはクロモグリク酸ナトリウム水溶液を含み、もう１つはプラセボを含んだ（両方とも類似した味がした）。１回目の来診は、その人がＯＡＳを本当に患っているかを確かめるために負荷（リンゴ）を含んだ。（リンゴの摂取によって引き起こされる）症状が鎮まると、参加者は、プラセボまたはクロモリン水溶液のいずれかを含んだ指定の研究溶液を投与された。２回目の来診時に、参加者は、１回目の来診時に服用しなかったプラセボまたはクロモリン溶液の研究溶液の第２の部分でうがいをした。主要評価項目は、プラセボに比較したクロモリンでの治療の後、ＯＡＳの症状（口腔のかゆみ、口唇腫脹、舌腫脹、耳のかゆみ、喉のかゆみ、紅潮、息切れ、口唇のかゆみ、咳）を有する患者の割合を測定することであった。６人の患者は二重盲検プラセボ対照試験を完了した。２人の患者は、５ｍｌの水につき１００ｍｇのクロモリンの投与での完全なレスポンダーであり、クロモリン溶液の投与後に患者はリンゴを食べても症状がでなかった。３人は、５ｍｌの水に１００ｍｇのクロモリンの濃度の溶液の第１の適用によって予防を試みたにもかかわらず、リンゴでの負荷の後、発現した進行中の症状を軽減するために、溶液（５ｍｌの水に１００ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムの濃度）の第２の適用を必要とした。これらの人はクロモリン溶液の付加的な適用にすぐに反応した。２人の患者（１人は５ｍｌの水に１００ｍｇのクロモリンのクロモリン溶液の単回投与のみ受け、もう１人はその濃度でクロモリンの第２の適用を必要とした）は、口唇のかゆみが残ったが、綿棒で口唇にクロモリン溶液を直接適用することによって、ただちに軽減した（表１を参照）。
【００４０】
表１：結果ＤＢＰＣ：クロモリン対プラセボ。患者は生のリンゴで負荷をかけた。
患者番号  ベースラインでの症状  プラセボクロモリン（５ｍｌの水に１００ｍｇ、その後、必要な場合、５ｍｌの水に１００ｍｇを２回目投与する）
１  Ｍ．Ｌ      ＯＩ；ＩＴＨ；Ｆ      ＯＩ；ＬＳ；ＴＳ；ＥＩ
微小のＬＩ
さらにクロモリンをスワブして消散
２  Ｍ．Ｃ      ＳＯＢ    ＳＯＢ      軽度のＥＩ（目を触っているため疑わしい）
３  Ｍ．Ｃｈ    ＯＩ；ＬＳ；ＳＯＢ  ＩＴＨ  ＯＩ；ＬＳ    症状なし
４  Ｒ．Ｏ      ＯＩ；ＥＩ；ＴＳ；ＩＴＨ；ＬＩ；ＴＳ      ＯＩ；ＣＧＨ；ＴＳ    口唇スワブおよび２回目投与でＯＩ消散
５  Ｎ．Ｂ      ＯＩ；ＩＴＨ；ＥＩ；ＨＲＳ  ＯＩ；ＩＴＨ；ＨＲＳ；ＥＩ  ＯＩ；ＩＴＨ；ＨＲＳ；ＥＩ      ２回目投与で消散
６  Ｓ．Ｂ    ＯＩ；ＬＳ；ＴＳ；ＥＩ        ＳＯＢ        ＯＩ；ＴＳ  
２回目投与で消散
ＯＩ：口腔のかゆみ−ＬＳ：口唇腫脹−ＴＳ：舌腫脹−ＥＩ：耳のかゆみ−ＩＴＨ：喉のかゆみ−Ｆ：紅潮−ＳＯＢ：息切れ−ＬＩ：口唇のかゆみ−ＣＧＨ：咳
【００４１】
次の第ＩＩｂ相研究に関する解釈および投与量の理論的根拠
臨床プログラムに含まれた１０人の患者全ては、５ｍｌの水あたり１００ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムの濃度でクロモグリク酸ナトリウム溶液の口腔／咽頭投与にすぐに劇的に反応した。４人の患者は、完全に症状をなくすために、５ｍｌの水あたり１００ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムの２回目投与を必要とした。４人の患者は口唇掻痒が残ったが、唇にクロモリンを直接適用することによって十分に軽減した。それゆえ我々は、より高い濃度のクロモリン、例えば５ｍｌの水あたり２００ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムが必要であると考える。クロモグリク酸ナトリウムが安全で飲み込まれないならば、より高い濃度の２００ｍｇ／５ｍｌの溶液はさらなる安全上のリスクを引き起こさないはずである。
【００４２】
口唇症状に関して、含嗽液が唇の粘膜表面に接触していないとすると、口唇症状の発現は驚くべきことではない。十分に、速やかに症状を軽減するために、掻痒の発現後でさえ、クロモリンはスワブまたは綿棒で唇に適用することができる。以前に作成および出願された特定の特許出願、２０１１年２月１７日に出願された出願番号第１２／０２６，９７２号（放棄）、およびその継続出願、２０１２年２月２日に出願された出願番号第１３／３６５，０４０号は、クロモリンリップスティックまたはスワブを用いて唇にクロモリンを適用することを教示し、請求している。
【００４３】
本発明によれば、生の果物の摂取前に約１０分の薬剤の投与は、症状の発現に予防的効果を発揮するのに十分と見込まれている。
【００４４】
クロモリンの局所的適用に関連したリスクは、クロモリンは周知の安全な薬剤であるため起こる可能性は低く、さらに、ＯＡＳのためのクロモリンの局所的使用において、飲み込む必要はない。
【００４５】
ＦＤＡまたはＥＭＥＡによる承認への規制上の経路は、薬剤は周知で何十年も臨床使用されているので比較的簡単であると考えられている。その薬剤は完璧な安全性記録を有し、この場合、全身曝露を必要としない（すなわち飲み込まれない）。唯一の規制上のハードルは、現在、ＯＡＳの特定の適応に承認された薬剤がないことである。これは規制当局に、ＯＡＳの深刻さ、患っている人が生の果物および野菜の栄養面での恩恵を奪われていること、ならびに薬剤の有効性および安全性に対してバランスが保たれた食物アレルギーに関連した心理的スティグマを納得させることを伴う。このハードルは乗り越えることが比較的簡単であるように思われる。
【００４６】
クロモグリク酸ナトリウムは、二ナトリウム５，５’−［（２−ヒドロキシトリメチレン）ジオキシ］ビス［４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート］である。
【００４７】
クロモグリク酸ナトリウムの分子構造は：
【００４８】
国際名称：クロモグリク酸ナトリウム
【００４９】
化学名：二ナトリウム５，５’−［（２−ヒドロキシトリメチレン）ジオキシ］ビス［４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート］
【００５０】
分子式：Ｃ２３Ｈ１４Ｎａ２Ｏ１１
【００５１】
クロモグリク酸ナトリウムは水溶性無臭白色水和結晶性粉末である。クロモグリク酸ナトリウムは、最初は味がないが、わずかに苦い後味が残る。クロモグリク酸ナトリウムは生理的ｐＨで完全にイオン化されているため、ごくわずかな脂溶性を有する。
【００５２】
クロモグリク酸ナトリウムは、１９７０年代以来、最も効果的な非鎮静型抗アレルギー薬の１つとして使用されてきた。インビトロおよびインビボ動物実験は、クロモグリク酸ナトリウムが、感作されたマスト細胞脱顆粒を抑制し、それは特定の抗原への曝露の後に起こることを示した。クロモグリク酸ナトリウムは、マスト細胞からメディエータ−の放出を抑制することによって作用する。実験は、クロモグリク酸ナトリウムが、カルシウムイオンがマスト細胞の中に入るのを間接的に阻止し、それによってメディエータ−の放出を防ぐのを示している。クロモグリク酸ナトリウムは、吸入抗原に対する即時型および非即時型の両方の気管支収縮性反応を抑制する。またクロモグリク酸ナトリウムは、運動、トルエン、ジイソシアネート、アスピリン、冷気、二酸化硫黄、および環境汚染物質によって引き起こされる気管支けいれんを弱める。クロモグリク酸ナトリウムは内因性の気管支拡張活性または抗ヒスタミン活性を有さない。
【００５３】
クロモグリク酸ナトリウムは、ぜんそくを含むさまざまなアレルギー疾患で安全に使用され、そのために最近までクロモグリク酸ナトリウム吸入器がしばしば処方された（Ｉｎｔａｌ（登録商標））。２００９年に、ＣＦＣからＨＦＡへの噴霧剤の分子における必要な変更のため、および製品をＣＦＣを含まないまたはＨＦＡ噴霧剤製剤（９）へ再製剤化できないためにクロモグリク酸ナトリウムは回収された。クロモグリク酸ナトリウムは、アレルギー性鼻炎用に店頭で入手可能である（Ｎａｓａｌｃｒｏｍ（登録商標））。クロモグリク酸ナトリウムは、アレルギー性結膜炎用（Ｏｐｔｉｃｒｏｍ（登録商標）およびＣｒｏｌｏｍ（登録商標））および消化管に発症するマスト細胞症用（Ｇａｓｔｒｏｃｒｏｍ（登録商標））および湿疹用（Ａｌｔｏｄｅｒｍ（登録商標））に、処方によって入手可能である。胃腸障害の治療においてクロモグリク酸ナトリウムを飲み込んで発現する副作用の極めて低い発生率を考慮して、ＮＤＬは、例えば少なくとも安全なように含嗽液の形態でクロモグリク酸ナトリウムの局所的投与を見込む。
【００５４】
クロモグリク酸ナトリウムは、Ｉｎｔａｌ（登録商標）およびＩｎｔａｌ  Ｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）の商品名で、動力駆動の噴霧器を用いて投与されるとき、クロモグリク酸ナトリウム液は、エアロゾル化され、口から吸って、または口および鼻から吸って肺の中に入れる。しかしながら、通常、「この薬剤を口から溶液として服用しないこと」と勧告されている。また、「口の中で苦い、または不快な味がしたら、この薬剤の使用後、口をうがい、またはすすぐこと」と勧告されている。さらに、「クロモリンの吸入によって引き起こされる口渇または咽喉刺激を軽減するために、それぞれの治療後、水で口をすすぐか、ガムをかむか、シュガーレスハードキャンディをなめること」と勧告されている。
【００５５】
Ｇａｓｔｒｏｃｒｏｍ（登録商標）経口濃縮製剤は、「経口」使用を目的としている。すなわち、飲み込み、消化管に沿って表面上に位置したマスト細胞に到達する。または消化管を通って全身に吸収される。丸薬、カプセル、および錠剤のように飲み込まれ、全身に吸収される。Ｇａｓｔｒｏｃｒｏｍ（登録商標）の５ｍＬの各アンプルは、純水中に１００ｍｇのクロモグリク酸ナトリウム、ＵＳＰを含む。
【００５６】
クロモリンの物理化学的性質は、上皮層を横切っての、例えば口腔粘膜を通っての吸収を妨げ、消化管からの不十分な吸収に寄与する。経口投与された用量の１％以下がヒトに吸収され、残りは糞便で排泄される。１２人の志願者による第１相研究において、５００ｍｇのクロモグリク酸ナトリウムの経口投与後に、この製品の吸収はほとんど見られなかった。投与された用量の０．２８〜０．５０％が、３人の被験者の最初の２４時間の尿中排泄で回収された。残りの９人の被験者における２４時間にわたって経口投与された用量の平均尿中排泄は０．４５％であった。
【００５７】
クロモグリク酸ナトリウムは粘膜関門を通って局所的に不十分に吸収され、その結果、口腔粘膜に十分に吸収されないことが一般的に認められている。さらに、クロモグリク酸ナトリウム分子の極性を含む物理化学的性質もその吸収や局所的活性を妨げ得ると一般に考えられている。
【００５８】
クロモグリク酸ナトリウムは消化管から不十分に吸収されるので、クロモグリク酸ナトリウムは全身性食物アレルギー治療の候補として考えられていない。
【００５９】
本発明のクロモリンの経口溶液は、４〜６時間有効であり続けることが見込まれる。我々の研究において、試験された患者の約４０％に、５ｍｌの水に１００ｍｇのクロモリンでは、ＯＡＳの症状を部分的にしか緩和しなかったので、５ｍｌの水に１００ｍｇのクロモリンの経口溶液のさらなる投与を必要とした。さらなる試験に基づいて、最適な用量は５ｍｌの水に２００ｍｇのクロモリンであることが分かり、それは試験された患者の１００％に有効であった。クロモリンは公知の最も安全な薬剤の１つであるが、我々は、クロモリン溶液で口の中を約５秒間すすいだ後、クロモリン溶液を吐き出すことを推奨し、クロモリン溶液を飲み込むことは推奨しない。
【００６０】
５ｍｌの水に２００ｍｇのクロモリンの溶液は、単回用量のアンプルで提供されてもよいし、あるいは５ｍｌの水に２００ｍｇのクロモリンの５ｍｌ用量に量り分けるために計量スポイトキャップまたは計量カップキャップを有する複数回用量のボトルで提供されてもよい。また、例えば５ｍｌの水に２００ｍｇのクロモリンの０．７５ｍｌをスプレーによって提供する定量ポンプスプレーボトルで提供されてもよい。
【００６１】
５ｍｌに２００ｍｇのものを７．５ｍｌ（大さじ約２分の１杯、または０．７５ｍｌのスプレーを１０回）で、約５秒間、一気に、うがいまたは口の中をすすいだ。それが大人にとって最良の態様である。また５回のスプレーも大人に有効であり得る。例えば、喉の後ろにスプレーし、続いて口の上、下、両側にスプレーする。
【００６２】
５ｍｌに１００ｍｇのものを７．５ｍｌで、約１０秒間、うがいまたは口の中をすすぐことも大人に有効であり得る。
【００６３】
５ｍｌ（小さじ１杯）は子供に適切な量である。２００ｍｇ／５ｍｌの５回スプレーは効果的である。
【００６４】
経口溶液の味をより快適にするために含嗽液およびスプレー剤を製剤化することは当業者には周知のように、患者の経験を向上させ、その結果、患者の服用遵守を向上させるために、香味料（例えば、サクランボ、イチゴ、ミント、レモン／ライム、ならびに／あるいは、クロモリンの塩辛さ、および／または、苦味を弱めるための味覚マスキング剤）を加えることができる。
【国際調査報告】
2016535793.tif 000002