(57)【要約】  本発明は新規なアザインドール誘導体、より詳しくは、ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ、ＨＤＡＣ）阻害活性を有する新規なアザインドール誘導体、この異性体、薬剤学的に許容される塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物、薬剤学的組成物を製造するためのこれらの用途、これらを含有する薬剤学的組成物、上記組成物を用いた治療方法、および新規なアザインドール誘導体の製造方法に関するものである。本発明に係る新規な選択的ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ、ＨＤＡＣ）阻害剤としてのアザインドール誘導体（Ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ＨＤＡＣ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）に関するものであって、悪性腫瘍、炎症性疾患、関節リウマチ、および神経変性治療剤として使用できる。
2016540024.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（Ｉ）の化合物、この異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物：
［化学式Ｉ］
2016540024.tif 000503
前記化学式（Ｉ）において、
Ｘは独立してＣまたはＮであり、
Ｒｈは独立して水素、ハロゲン、−ＣＦ３または−Ｃ１−５アルキルであり、
Ａは、
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および、
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よりなる群から選択されたものであり、
ＲｍおよびＲｎはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであり、
（前記Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの１以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１−５アルキルまたは−Ｃ１−５アルキルで置換可能である。）
Ｂは、
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アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、およびＣ３−１２シクロアルケニルよりなる群から選択されたものであり、
（前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−１２シクロアルケニルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの１以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−Ｃ１−５アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキルまたは−ＣＦ３で置換可能であり、前記点線は単結合または二重結合を含む。）
Ｑはアリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−５アルキル−アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ５−アリール、−Ｃ１−５アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールまたは−ＮＲ５−ヘテロアリールであり、
（前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの１以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−Ｃ１−５アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨＣ１−５アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２、または−ＮＨＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換可能である。）
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−５アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｃ１−５アルキルまたは−ＮＨＣＯ（Ｏ）Ｃ１−５アルキルであり、
Ｒ５は独立して水素または−Ｃ１−５アルキルであり、
ｋ１およびｋ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−Ｃ１−５アルキル、−ＯＣ１−５アルキル、−Ｃ３−１２シクロアルキル、＝Ｏまたは−ＳＯ２であり、
（但し、ＲａおよびＲｂのいずれか一つが＝Ｏまたは−ＳＯ２である場合、他方は 何もない（ヌル、ｎｕｌｌ）ものであり、前記−Ｃ１−５アルキルおよび−Ｃ３−１２シクロアルキルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの１以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１−５アルキルまたは−Ｃ１−５アルキルで置換可能である。）
ｍは０、１、または２であり、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−１２シクロアルキル、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ、アリールまたはヘテロアリールであるか、或いは互いに連結されてなる−Ｃ３−１２シクロアルキルを形成し、
（但し、ＲｃおよびＲｄのいずれか一つが＝Ｏである場合、他方は何もない（ヌル、ｎｕｌｌ）ものであり、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの１以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−ＣＦ３、−Ｃ１−５アルキル、−ＯＣ１−５アルキルで置換可能である。）
ｎは０、１、または２であり、
Ｒｅは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｃ１−３過フッ素化アルキル、−Ｃ１−５アルキル、−ＯＣ１−５アルキル、−Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−５アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２または何もない（ヌル、ｎｕｌｌ）ものである。
（前記−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−１２シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して非置換されるか、１以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣ１−５アルキル、−Ｃ１−５アルキル、−ＣＯ（０）Ｃ１−５アルキル、−Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルキル−Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールで置換可能である。）
【請求項２】
Ａは、
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および
2016540024.tif 000534
よりなる群から選択されたものである、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物、この異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ａは、
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および
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よりなる群から選択されたものである、請求項２に記載の化学式（Ｉ）の化合物、この異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｂは、
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および
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よりなる群から選択されたものである、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物、この異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｂは、
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および
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よりなる群から選択されたものである、請求項４に記載の化学式（Ｉ）の化合物、この異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項６】
ＸはＣであり、
Ｒｈは水素であり、
Ａは、
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および
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よりなる群から選択されたものであり、
Ｂは、
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および
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よりなる群から選択されたものである、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物、この異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項７】
ＲａおよびＲｂは水素または−Ｃ１−５アルキルであり、
ｍは０または１であり、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、−Ｃ１−５アルキルであるか、或いは互いに連結されてなる−Ｃ３−１２シクロアルキルを形成し、
ｎは０または１であり、
Ｒｅは水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｃ１−５アルキル、−ＯＨ、アリールまたはヘテロアリールである、
（前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して非置換されるか、１以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣ１−５アルキル、−Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ１−５アルキル−Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキルで置換可能である。）、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物、この異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項８】
下記の化合物よりなる群から選択されたものである、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物、この異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
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1021
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1022
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1023
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1024
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1025
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1028
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1098
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1101
2016540024.tif 000731
1125
2016540024.tif 000732
1126
【請求項９】
下記の化合物よりなる群から選択されたものである、請求項８に記載の化学式（Ｉ）の化合物、この異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
2016540024.tif 000733
223
2016540024.tif 000734
224
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225
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618
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642
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704
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724
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781
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806
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830
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840
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844
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846
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848
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879
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882
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883
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957
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959
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986
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990
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1017
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1021
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1023
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1101
2016540024.tif 000778
1126
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に基づく化学式（Ｉ）の化合物、この異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物、および薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物。
【請求項１１】
ＨＤＡＣ活性関連疾病の予防または治療するための、請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１２】
前記ＨＤＡＣ活性関連疾病は悪性腫瘍疾患、炎症性疾患、関節リウマチまたは神経変性疾患である、請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアザインドール誘導体、より詳しくは、ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ、ＨＤＡＣ）阻害活性を有する新規なアザインドール誘導体、この異性体、これらの薬剤学的に許容される塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物、薬剤学的組成物を製造するためのこれらの用途、これらを含有する薬剤学的組成物、上記組成物を用いた治療方法、および新規なアザインドール誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣ媒介疾患を抑制または治療するために使用される。このような疾患の例としては、癌などの細胞増殖性疾患、ハンチントン病などの常染色体優性疾患、嚢胞性線維症、肝線維症、腎臓線維症、肺線維症および皮膚線維症などの線維症のような遺伝関連代謝性疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患、糖尿病、脳卒中などの急性・慢性神経疾患、心臓肥大症などの肥大症、出血性心不全、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、眼疾患（新生血管形成に関連）またはアルツハイマー病があるが、これに限定されない。
【０００３】
細胞の転写調節は複雑な生物学的プロセスである。一つの基本的な原理は、ヒストンタンパク質、すなわちヒストン八量体コア複合体を形成するヒストンタンパク質Ｈ２Ａ／Ｂ、Ｈ３およびＨ４の翻訳後の変形による調節である。アセチル化またはメチル化によるリジン残基およびホスホリル化によるセリン残基におけるこのような複雑なＮ−末端変形は、いわゆる「ヒストンコード」の一部を成している（文献；Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000）。
【０００４】
簡単なモデルで、正電荷されたリジン残基におけるアセチル化は、負電荷されたＤＮＡに対する親和性を減少させるため、転写因子が入りやすくなる。
【０００５】
ヒストンアセチル化および脱アセチル化は、それぞれヒストンアセチルトランスフェラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ａｃｅｔｙｌ  Ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＨＡＴ）およびヒストン脱アセチル酵素（ＨＤＡＣ）によって促進される。ＨＤＡＣは、転写抑制因子複合体と会合して、クロマチン転写不活性な沈黙構造に変える（文献；Marks et al., Nat. cancer Rev. 1, 189-202, 2001）。その逆は、転写活性因子複合体と会合されているＨＡＴに該当する。これまで、３つの異なる部類のＨＤＡＣ、すなわち主に核内に位置しており、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）による阻害に感応性があるＩ群（ＨＤＡＣ  １−３、８；Ｍｒ＝４２−５５ｋＤａ）、ＴＳＡ感応性を示すＩＩ群（ＨＤＡＣ  ４−７、９、１０；Ｍｒ＝１２０−１３０ｋＤａ）、およびＮＡＤ＋依存性とＴＳＡ無感応性によって区別されるＩＩＩ群（ＳＩＲＴ２）がある。
【０００６】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤は、細胞分化およびアポトーシスを誘導する抗癌薬物の新しい部類をなしている。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を標的としてヒストンアセチル化を介してクロマチン構造に影響を与え、複雑な転写再プログラム化、例えば、腫瘍抑制遺伝子の再活性化および癌遺伝子の抑制を誘導する。また、コアヒストンタンパク質内のＮ−末端リジン残基のアセチル化を引き起こすものの他、熱衝撃タンパク質（ＨＳＰ９０）、チューブリンまたはｐ５３腫瘍抑制因子タンパク質のような癌細胞生物学に重要な非ヒストンタンパク質標的が存在する。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤は炎症性疾患、関節リウマチおよび神経変性動物モデルでの効能を示したため、ＨＤＡＣ阻害剤の医学的用途は抗癌療法に制限されない。
【０００７】
現在まで明らかになったＨＤＡＣ阻害剤は、その構造によって、１）短鎖脂肪酸（ｓｈｏｒｔ  ｃｈａｉｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ）（酪酸、バルプロ酸）、２）ヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄｓ）（トリコスタチンＡ、ＳＡＨＡ、ＬＢＨ−５８９）、３）環状ペプチド（ｃｙｃｌｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ）（デプシペプチド）、４）ベンズアミド（ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ）（ＭＳ−２７５、ＭＧＣＤ−０１０３）など、４種類に分類することができる（Sonia et al., International Journal of oncology 33, 637-646, 2008）。これら多数のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＳＡＨＡ、ＬＢＨ−５８９およびＭＳ−２７５など）は、動物モデルだけでなく、培地内の様々な形質変換された細胞の成長を抑制し、分化および細胞アポトーシスを効果的に誘導し（Paul A. Marks et al., Curr Opin. Oncol. 13, 477-483, 2001）、ＳＡＨＡ、ＬＢＨ−５８９およびＭＳ−２７５などのＨＤＡＣ阻害剤は、様々な癌疾患を治療するための目的で臨床研究において評価されている（Johnstone. R. W, Nat. Rev. Drug. Discov. 1, 287-299, 2002）。現在、ＨＤＡＣ阻害剤の代表化合物としては、ヒドロキサメート化合物であるＳＡＨＡ（米国再発行特許第３８５０６９号公報、Ｚｏｌｉｎｚａ、Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ＰＸＤ１０１（国際公開特許ＷＯ０２／３０８７９号公報、Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）、ＬＢＨ−５８９（国際公開特許ＷＯ０２／２２５７７号公報、Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）と、ベンズアミド化合物であるＭＳ−２７５（ヨーロッパ特許第０８４７９９２号公報、Ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、ＭＧＣＤ０１０３（国際公開特許ＷＯ０４／６９８２３号公報、Ｍｏｃｅｔｉｎｏｓｔａｔ）がある。この中で、ＳＡＨＡの場合は、２００６年１０月に承認されてＣＴＣＬ（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）の治療薬として使用されており、適応症をさらに拡大しているが、効果的側面および副作用側面での不足が知られている（Paul A. Marks et al., Cancer Res 66, 5781-5789, 2006）。
【０００８】
上述のように、現在まで多くのＨＤＡＣ阻害剤が報告されているにもかかわらず、薬効および副作用の欠点を克服するために、より薬効が優れており、より副作用が少ない効果的なＨＤＡＣ阻害剤の必要性が台頭している（Mol Cancer Res, 5, 981, 2007）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国再発行特許第３８５０６９号公報
【特許文献２】国際公開特許ＷＯ０２／３０８７９号公報
【特許文献３】国際公開特許ＷＯ０２／２２５７７号公報
【特許文献４】ヨーロッパ特許第０８４７９９２号公報
【特許文献５】国際公開特許ＷＯ０４／６９８２３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、新規なアザインドール誘導体、より詳しくは、ＨＤＡＣ阻害活性を有する新規なアザインドール誘導体、この異性体、薬剤学的に許容される塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物を提供するものである。
【００１１】
本発明の他の目的は、薬剤学的組成物を製造するためのそれらの用途、それらを含有する薬剤学的組成物、および上記組成物を用いた治療方法を提供するものである。
【００１２】
本発明のまた別の目的は、新規なアザインドール誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
新規ＨＤＡＣ阻害剤化合物
上記目的を達成するために、本発明では、下記化学式(Ｉ)のアザインドール誘導体またはこの異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物を提供する。
【００１４】
本発明の第１実施形態によれば、下記化学式(Ｉ)の化合物は、
［化学式Ｉ］
2016540024.tif 000003
上記化学式（Ｉ）で、
Ｘは独立してＣまたはＮであり、
Ｒｈは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３または−Ｃ１−５アルキルであり、
Ａは、
2016540024.tif 000004
2016540024.tif 000005
2016540024.tif 000006
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2016540024.tif 000009
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2016540024.tif 000011
2016540024.tif 000012
2016540024.tif 000013
2016540024.tif 000014
および
2016540024.tif 000015
よりなる群から選ばれたものであり、
ＲｍおよびＲｎはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルまたはＣ３−１２シクロアルキルであり、
（前記Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの１以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１−５アルキルまたは−Ｃ１−５アルキルで置換可能である。）
Ｂは、
2016540024.tif 000016
2016540024.tif 000017
2016540024.tif 000018
2016540024.tif 000019
2016540024.tif 000020
2016540024.tif 000021
2016540024.tif 000022
2016540024.tif 000023
2016540024.tif 000024
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2016540024.tif 000026
2016540024.tif 000027
2016540024.tif 000028
アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、およびＣ３−１２シクロアルケニルよりなる群から選択されたものであり、
（前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−１２シクロアルケニルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの１以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−Ｃ１−５アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキルまたは−ＣＦ３で置換可能であり、前記点線は単結合または二重結合を含む。）
Ｑはアリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−５アルキル−アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＲ５−アリール、−Ｃ１−５アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールまたは−ＮＲ５−ヘテロアリールであり、
（前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの１以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−Ｃ１−５アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨＣ１−５アルキル、−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２、または−ＮＨＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換可能である。）
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−Ｃ１−５アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｃ１−５アルキルまたは−ＮＨＣＯ（Ｏ）Ｃ１−５アルキルであり、
Ｒ５は独立して水素または−Ｃ１−５アルキルであり、
ｋ１およびｋ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−Ｃ１−５アルキル、−ＯＣ１−５アルキル、−Ｃ３−１２シクロアルキル、＝Ｏまたは−ＳＯ２であり、
（但し、ＲａおよびＲｂのいずれか一つが＝Ｏまたは−ＳＯ２である場合、他方は、 何もないもの(ヌル、ｎｕｌｌ）であり、前記−Ｃ１−５アルキルおよび−Ｃ３−１２シクロアルキルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの１以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１−５アルキルまたは−Ｃ１−５アルキルで置換可能である。）
ｍは０、１、または２であり、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、＝Ｏ、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−１２シクロアルキル、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、−Ｃ１−５アルキル−ＯＨ、アリールまたはヘテロアリールであるか、或いは互いに連結されてなる−Ｃ３−１２シクロアルキルを形成し、
（但し、ＲｃおよびＲｄのいずれか一つが＝Ｏである場合、他方は何もないもの(ヌル、ｎｕｌｌ）であり、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルは、それぞれ独立して非置換されるか、これらの１以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−ＣＦ３、−Ｃ１−５アルキル、−ＯＣ１−５アルキルで置換可能である。）
ｎは０、１、または２であり、
Ｒｅは水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｃ１−３過フッ素化アルキル、−Ｃ１−５アルキル、−ＯＣ１−５アルキル、−Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−１２シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＣ１−５アルキル−Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２または何もないもの(ヌル、ｎｕｌｌ）である。
（前記−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−１２シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して非置換されるか、１以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣ１−５アルキル、−Ｃ１−５アルキル、−ＣＯ（０）Ｃ１−５アルキル、−Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルキル−Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールで置換可能である。）。
【００１５】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物は、Ａが
2016540024.tif 000029
2016540024.tif 000030
2016540024.tif 000031
2016540024.tif 000032
2016540024.tif 000033
および
2016540024.tif 000034
よりなる群から選ばれたものでありうる。
【００１６】
また、本発明の好適な実施形態によれば、本発明の化合物は、Ａが
2016540024.tif 000035
2016540024.tif 000036
および
2016540024.tif 000037
よりなる群から選択されたものでありうる。
【００１７】
本発明の他の実施形態によれば、本発明の化合物は、Ｂが
2016540024.tif 000038
2016540024.tif 000039
2016540024.tif 000040
2016540024.tif 000041
2016540024.tif 000042
2016540024.tif 000043
2016540024.tif 000044
2016540024.tif 000045
2016540024.tif 000046
2016540024.tif 000047
2016540024.tif 000048
2016540024.tif 000049
および
2016540024.tif 000050
よりなる群から選択されたものでありうる。
【００１８】
また、本発明の好適な実施形態によれば、本発明の化合物は、Ｂが
2016540024.tif 000051
2016540024.tif 000052
2016540024.tif 000053
2016540024.tif 000054
2016540024.tif 000055
2016540024.tif 000056
2016540024.tif 000057
および
2016540024.tif 000058
よりなる群から選択されたものでありうる。
【００１９】
本発明の他の実施形態によれば、本発明の化合物は、
ＸはＣであり、
Ｒｈは水素であり、
Ａは、
2016540024.tif 000059
2016540024.tif 000060
および
2016540024.tif 000061
よりなる群から選択されたものであり、
Ｂは、
2016540024.tif 000062
2016540024.tif 000063
2016540024.tif 000064
2016540024.tif 000065
2016540024.tif 000066
2016540024.tif 000067
2016540024.tif 000068
および
2016540024.tif 000069
よりなる群から選択されたものでありうる。
【００２０】
また、本発明の好適な実施形態によれば、上記の範囲で、
ＲａおよびＲｂは水素または−Ｃ１−５アルキルであり、
ｍは０または１であり、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、−Ｃ１−５アルキルであるか、或いは互いに連結されてなる−Ｃ３−１２シクロアルキルを形成し、  
ｎは０または１であり、
Ｒｅは水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｃ１−５アルキル、−ＯＨ、アリールまたはヘテロアリールであり、
（前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して非置換されるか、１以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣ１−５アルキル、−Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ１−５アルキル−Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキルで置換可能である。）
本発明において、アリールは、好ましくは置換されるかもしくは非置換のフェニルであり、ヘテロアリールは、置換されるかもしくは非置換のピリジン、ピリミジン、キノリン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾールであり、Ｃ３−１２シクロアルキルは、置換されるかもしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキセンであり、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルは、置換されるかもしくは非置換のピペリジン、モルホリン、ピペラジン、インダゾールなどがあるが、本発明の化合物はこれらの例に制限されない。
【００２１】
また、本発明のまた別の実施形態によれば、前記化学式(Ｉ)の化合物は、下記表１乃至表１５の化合物よりなる群から選択されたものでありうる。
【００２２】
【表１】
2016540024.tif 000070
【００２３】
【表２】
2016540024.tif 000071
【００２４】
【表３】
2016540024.tif 000072
【００２５】
【表４】
2016540024.tif 000073
【００２６】
【表５】
2016540024.tif 000074
【００２７】
【表６】
2016540024.tif 000075
【００２８】
【表７】
2016540024.tif 000076
【００２９】
【表８】
2016540024.tif 000077
【００３０】
【表９】
2016540024.tif 000078
【００３１】
【表１０】
2016540024.tif 000079
【００３２】
【表１１】
2016540024.tif 000080
【００３３】
【表１２】
2016540024.tif 000081
【００３４】
【表１３】
2016540024.tif 000082
【００３５】
【表１４】
2016540024.tif 000083
【００３６】
【表１５】
2016540024.tif 000084
【００３７】
また、本発明のまた別の実施形態によれば、前記化学式(Ｉ)の化合物は、下記表１６乃至表１９の化合物よりなる群から選ばれることが好ましい。
【００３８】
【表１６】
2016540024.tif 000085
【００３９】
【表１７】
2016540024.tif 000086
【００４０】
【表１８】
2016540024.tif 000087
【００４１】
【表１９】
2016540024.tif 000088
【００４２】
本発明において、化学式(Ｉ)の化合物、この薬剤学的に許容される塩、これらの溶媒和物またはこれらの水和物は結晶形または無定形でありうる。本発明はこれらの結晶形および／または無定形を含む。
【００４３】
本発明において、薬剤学的に許容される塩は、通常、医薬製造業者が医薬品を製造するために使用する無機酸塩、有機酸塩、金属塩を意味し、「無機酸」としては、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、「有機酸」としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、安息香酸、グルコン酸、グリコール酸、コハク酸、４−モルホリンエタンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、ヒドロキシ−Ｏ−スルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸塩、カムシル酸塩またはベシル酸塩などを使用することができ、「金属」としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどがある。
【００４４】
本発明において、「溶媒和物」中の溶媒は、有機化合物の製造に使用される通常の有機溶媒を意味し、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−アセテート、アセトン、酢酸、アニソール、テトラヒドロフラン、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、イソブチルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、ジメチルスルホキシド、ペンタン、ヘプタンなどがあるが、本発明の溶媒和物はこれらの例に制限されるものではない。
【００４５】
本発明において、「水和物」および「溶媒和物」は、化学式(Ｉ)の化合物の１モルに対して０．２５乃至１０モル比で含有されることがあり、例えば、０．５モル、１モル、１．５モル、２モル、２．５モル、３モル、５モルなどでありうるが、本発明はこれらの例に制限されるものではない。
【００４６】
本発明において、「異性体」は立体異性体を指すが、本発明はこれに制限されるものではない。
【００４７】
新規ＨＤＡＣ阻害剤化合物を含む薬剤学的組成物
また、本発明は、前記化学式(Ｉ)の化合物、この異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物、および薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物を提供する。
【００４８】
前記担体は、通常使用されるものを使用することができ、砂糖、澱粉、微結晶セルロース、乳糖（乳糖水和物）、グルコース、Ｄ−マンニトール、アルギン酸、アルカリ土類金属塩、粘土、ポリエチレングリコール、無水リン酸水素カルシウム、またはこれらの混合物などを使用することができる。但し、これに限定されない。
【００４９】
また、本発明の他の実施形態によれば、前記薬剤学的組成物は、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤などの添加剤を含むことができる。
【００５０】
前記結合剤は、澱粉、微結晶セルロース、高分散性シリカ、マンニトール、Ｄ−マンニトール、ショ糖、乳糖水和物、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルピロリドン共重合体（コポビドン）、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、天然ガム、合成ガム、コポビドン、ゼラチン、またはこれらの混合物などを使用することができる。但し、これに限定されない。
【００５１】
前記崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプンまたは前糊化澱粉などの澱粉または変性澱粉；ベントナイト、モンモリロナイト、またはビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）などの粘土；微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどのセルロース類；アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸などのアルギン類；クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムなどの架橋セルロース類；グアーガム、キサンタンガムなどのガム類；架橋ポリビニルピロリドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）などの架橋重合体；重炭酸ナトリウム、クエン酸などの沸騰性製剤、またはそれらの混合物を使用することができる。但し、これに限定されない。
【００５２】
前記潤滑剤は、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、コロイド性二酸化ケイ素またはこれらの混合物などを使用することができる。但し、これに限定されない。
【００５３】
前記ｐＨ調整剤は、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エーテル酸ナトリウム、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸などの酸性化剤と、沈降炭酸カルシウム、アンモニア水、メグルミン、炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、三塩基リン酸カルシウムなどの塩基性化剤などを使用することができる。但し、これに限定されない。
【００５４】
前記酸化防止剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、酢酸トコフェロール、トコフェロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムなどを使用することができる。本発明の先放出性区画で、溶解補助剤はラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ドキュセートナトリウム、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）などを使用することができる。但し、これに限定されない。
【００５５】
本発明の薬剤学的組成物は、ＨＤＡＣ活性阻害効果を示し、ＨＤＡＣ活性関連疾患の予防または治療のために使用できる。
【００５６】
前記ＨＤＡＣ活性関連疾患には、悪性腫瘍疾患、炎症性疾患、関節リウマチまたは神経変性疾患が含まれる。
【００５７】
ＨＤＡＣ活性関連疾患の予防または治療方法
また、本発明は、化学式(Ｉ)の化合物を有効成分として含有する組成物を、これを必要とする対象体に投与する段階を含む、ＨＤＡＣ活性関連疾患を予防または治療する方法を提供する。
【００５８】
本発明の予防または治療方法に使用される前記組成物は、本明細書に記載された薬剤学的組成物を含む。
【００５９】
また、本発明の予防または治療方法を必要とする前記対象体は哺乳類、特にヒトを含む。
【００６０】
新規ＨＤＡＣ阻害剤化合物の製造方法
本発明に係る化学式(Ｉ)の化合物は、各種の文献（米国登録特許第８４６６１６１号公報、国際公開特許ＷＯ２０１１／０１１１８６号公報）などに知られている方法で製造することができる。但し、これに限定されない。
【００６１】
以下では、化学式(Ｉ)の化合物の製造方法を、下記反応式と一緒に具体的に説明する。
［反応式１］
2016540024.tif 000089
【００６２】
【表２０】
2016540024.tif 000090
【００６３】
前記［反応式１］に示されたように、化学式(１−１)の化合物に対してメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを常温で反応して化学式(１−２)の化合物を合成し、その後、ボロン酸またはボロン酸エステルを使用する鈴木反応（ｓｕｚｕｋｉ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）の方法で、マイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて置換基Ｒ１を導入した化学式(１−３)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物６５６、６５７、６５８、６５９、７２２、７２３および７８４を合成することができる。
【００６４】
また、前記化学式(１−３)の化合物に対して還元的アミノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応を行って化学式(１−４)を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物７６１、７６２および７９９を合成することができる。
【００６５】
［反応式２］
2016540024.tif 000091
【００６６】
【表２１】
2016540024.tif 000092
【００６７】
前記［反応式２］に示されたように、化学式(２−１)の化合物に対してメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを常温で反応して化学式(２−２)の化合物を合成した後、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加し、室温で反応して化学式(２−５)の化合物を合成することができる。最終的に、ボロン酸またはボロン酸エステルを使用する鈴木反応（ｓｕｚｕｋｉ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）の方法でマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて、置換基Ｒ２を導入し、最終化合物６８５、６８７、６８８、６８９、６９０および６９１を合成することができる。
【００６８】
また、前記化学式(２−２)の化合物から、ボロン酸またはボロン酸エステルを使用する鈴木反応（ｓｕｚｕｋｉ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）の方法でマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて置換基Ｒ２を導入して化学式(２−３)の化合物を合成し、最終的に水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物６２９、６４５、６４７、６４８、６４９、６５０、６９２および７４６を合成することができる。
【００６９】
また、前記化学式(２−２)の化合物から二次アミンを用いてブッフバルト反応（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）方法によって置換基Ｒ２を導入して化学式(２−３)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物７８７、８０５、８０６、８０７、８０９および８１０を合成することができる。
【００７０】
また、前記化学式(２−３)の化合物から、Ｐｄ／Ｃを使用する水素還元反応を行って化学式(２−４)の化合物を合成し、その後、最終的に水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物６３５、６９４および８６７を合成した。
【００７１】
［反応式３］
2016540024.tif 000093
【００７２】
前記［反応式３］は、化学式(３−１)の化合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを用いて常温で反応して化学式(３−２)の化合物を合成した後、ボロン酸またはボロン酸エステルを使用する鈴木反応（ｓｕｚｕｋｉ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）の方法で、マイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて、置換基Ｒ３を導入した化学式(３−３)の化合物を合成した。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物７４３および７４４を合成した。
また、前記化学式(３−３)の化合物から、Ｐｄ／Ｃを用いる水素還元反応を行って化学式(３−４)の化合物を製造し、化学式(３−４)の化合物から４Ｍ塩酸溶液と反応して化学式(３−５)の化合物を合成した後、それぞれニコチンアルデヒドとの還元的アミノ化反応、オキシランとマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いた反応を行って化学式(３−７)および(３−６)を合成した。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物９９１および９９２を合成することができる。
【００７３】
［反応式４］
2016540024.tif 000094
【００７４】
【表２２】
2016540024.tif 000095
【００７５】
前記［反応式４］に示されたように、化学式(４−１)の化合物のアミノ保護基（Ｂｏｃ）を除去して化学式(４−２)の化合物を合成し、オキシラン化合物からマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて化学式(４−３)の化合物を合成し、ヒドロキシル基をフッ素で置換して化学式(４−４)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した後、室温で反応して最終化合物６３０を合成することができる。
【００７６】
また、前記化学式(４−４)の化合物から、Ｐｄ／Ｃを用いる水素還元反応を行って化学式(４−５)の化合物を合成し、最終的に水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物６３６を合成することができる。
【００７７】
また、前記化学式(４−３)の化合物から、Ｐｄ／Ｃを用いる水素還元反応を行って化学式(４−６)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物８１２および９４５を合成することができる。
【００７８】
また、前記化学式(４−２)の化合物からアルキル化またはアシル化を行って化学式(４−７)を合成し、Ｐｄ／Ｃを用いる水素還元反応を行って化学式(４−８)の化合物を合成し、最終的に水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物８５８、８５９、８６０、８６９および８７０を合成することができる。
【００７９】
［反応式５］
2016540024.tif 000096
【００８０】
前記［反応式５］に示されたように、化学式(５−１)の化合物のアミノ保護基（Ｂｏｃ）を除去して化学式(５−２)の化合物を合成し、オキシラン化合物からマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて化学式(５−３)の化合物を合成した。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物６８６を合成することができる。
【００８１】
また、前記化学式(５−３)の化合物から、Ｐｄ／Ｃを用いる水素還元反応を行って化学式(５−６)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物７１４および９４６を合成することができる。
【００８２】
また、前記化学式(５−３)の化合物のヒドロキシル基をフッ素で置換して化学式(５−４)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物６１７を合成することができる。
【００８３】
また、前記化学式(５−４)の化合物から、Ｐｄ／Ｃを用いる水素還元反応を行って化学式(５−５)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物６１８を合成することができる。
【００８４】
［反応式６］
2016540024.tif 000097
【００８５】
前記［反応式６］に示されたように、化学式(６−１)の化合物に置換基を導入して化学式(６−２)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して化合物７２１を合成することができる。
また、前記化学式(６−１)の化合物から、Ｐｄ／Ｃを用いて水素還元反応を行って化学式(６−３)の化合物を合成し、その後、置換基を導入して化学式(６−４)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して化合物７２４、７８１および８０４を合成することができる。
【００８６】
また、前記化学式(６−１)の化合物に水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して化学式(６−５)の化合物６９３を合成し、さらに前記化合物６９３からＰｄ／Ｃを用いて水素還元反応を行って化合物７１５を合成することができる。
【００８７】
［反応式７］
2016540024.tif 000098
【００８８】
【表２３】
2016540024.tif 000099
【００８９】
前記［反応式７］に示されたように、化学式(７−１)の化合物に対してメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを常温で反応して化学式(７−２)の化合物を合成し、保護基を除去して化学式(７−３)の化合物を合成することができる。その後、還元的アミノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）合成方法で、４０〜６０℃または室温で反応するか、或いはＲ６−Ｘを用いて置換反応を行うことにより、Ｒ６を導入することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物２１２、２２３、２２４、２２５、８４６、８４７、８４８、８４９および８５０を合成することができる。
【００９０】
［反応式８］
2016540024.tif 000100
【００９１】
【表２４】
2016540024.tif 000101
【００９２】
前記［反応式８］に示されたように、前記［反応式７］から得られた化学式(７−２)の化合物のアミノ保護基（Ｂｏｃ）を除去して化学式(８−１)の化合物を製造し、オキシラン化合物からマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて化学式(８−２)の化合物を合成した後、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノールおよびヒドロキシルアミンを用いて最終化合物７５９を合成することができる。
【００９３】
また、化学式(８−２)のヒドロキシル基をフッ素で置換して化学式(８−３)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノールおよびヒドロキシルアミンを添加して最終化合物６４２、７６０および７６４を合成することができる。
【００９４】
［反応式９］
2016540024.tif 000102
【００９５】
【表２５】
2016540024.tif 000103
【００９６】
前記［反応式９］に示されたように、前記［反応式８］で得られた化学式(８−１)の化合物から、Ｒ８Ｘを反応して化学式(９−１)の化合物を、カルボン酸とアミド結合反応を行って化学式(９−２)の化合物を、そしてアルデヒドと還元的アミノ化反応を行って化学式(９−３)の化合物をそれぞれ合成することができる。しかる後に、化学式(９−１)、(９−２)および(９−３)の化合物から水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノールおよびヒドロキシルアミンを用いて化学式(９−４)の化合物７００、７０１および７０２を、化学式(９−５)の化合物７０３および８５６を、そして化学式(９−６)の化合物７０４、７０５および７０６をそれぞれ合成することができる。
【００９７】
［反応式１０］ 
2016540024.tif 000104
【００９８】
【表２６】
2016540024.tif 000105
【００９９】
前記［反応式１０］に示されたように、化学式(１０−１)の化合物からボロン酸またはボロン酸エステルを使用する鈴木反応（ｓｕｚｕｋｉ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）の方法で、マイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて、置換基Ｒ１１を導入した化学式(１０−２)の化合物を合成することができる。その後、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを用いて常温で反応して化学式(１０−３)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物１０３、１０４、１２４および１２５を合成することができる。
【０１００】
［反応式１１］
2016540024.tif 000106
【０１０１】
【表２７】
2016540024.tif 000107
【０１０２】
前記［反応式１１］に示されたように、化学式(１１−１)の化合物に対してメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートを常温で反応して化学式(１１−２)の化合物を合成し、その後、ボロン酸またはボロン酸エステルを使用する鈴木反応（ｓｕｚｕｋｉ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）の方法で、マイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて、置換基Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５を導入した化学式(１１−３)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物７５７、７５８、７８３、７８５、７８６および８０８を合成することができる。
【０１０３】
［反応式１２］
2016540024.tif 000108
【０１０４】
【表２８】
2016540024.tif 000109
【０１０５】
前記［反応式１２］に示されたように、化学式(５−２)の化合物から、Ｐｄ／Ｃを用いて水素化反応を介して化学式(６−３)の化合物を合成した後、アシル化（ａｃｙｌａｔｉｏｎ）、スルホニル化（ｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｉｏｎ）、そしてカルボン酸とアミド結合反応を行って、Ｒ１６で置換された化学式(１２−１)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物８３１、８５４および８７６を合成することができる。
【０１０６】
また、前記化学式(６−３)の化合物に対して還元的アミノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応、またはＲ１６ＣＨ２Ｘとの置換反応を行って化学式(１２−２)の化合物を合成するか、あるいは化学式(５−２)の化合物をＲ１６ＣＨ２Ｘと置換反応した後、水素化反応を行って化学式(１２−２)の化合物を得ることができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物８３０、８３９、８４０、８４１、８４２、８４３、８４４、８４５、８６３、８６４、８７１、８７２、８７３、８７４、８７５、８８０、８８１、８８３および１０９８を合成することができる。
【０１０７】
［反応式１３］
2016540024.tif 000110
【０１０８】
【表２９】
2016540024.tif 000111
【０１０９】
前記［反応式１３］に示されたように、前記［反応式２］から得られた化学式(２−２)の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）反応を行って化学式(１３−１)の化合物を合成した後、塩酸を用いてアミノ保護基（Ｂｏｃ）を除去し、Ｒ１７ＣＨ２Ｘを用いて置換反応を行って化学式(１３−４)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物８５１、８５２、８５３、８６１および８６２を合成することができる。
【０１１０】
また、化学式(１３−２)の化合物からカルボン酸とアミド結合反応を介して化学式(１３−３)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物８５５を合成することができる。
【０１１１】
［反応式１４］
2016540024.tif 000112
【０１１２】
【表３０】
2016540024.tif 000113
【０１１３】
前記［反応式１４］に示されたように、前記［反応式２］から得られた化学式(２−２)の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）反応を行って化学式(１４−１)の化合物を合成した後、Ｒ１８ＣＨ２Ｘを用いて置換反応を行って化学式(１４−２)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物８５７、１００３、１００４および１００５を合成することができる。
【０１１４】
また、前記化学式(１４−１)の化合物からオキシラン化合物とマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて化学式(１４−３)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物８６５を合成することができる。
【０１１５】
また、前記化学式(１４−３)の化合物のヒドロキシル基をフッ素で置換して化学式(１４−４)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物８６６を合成することができる。
【０１１６】
［反応式１５］
2016540024.tif 000114
【０１１７】
【表３１】
2016540024.tif 000115
【０１１８】
前記［反応式１５］に示されたように、前記［反応式６］で得られた化学式(６−２)の化合物から、アルデヒドで置換された化合物と置換反応を介して化学式(１５−３)の化合物を得た後、還元的アミノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応を行って化学式(１５−４)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物８７７、８７８、８７９および８８２を合成することができる。
【０１１９】
また、前記化学式(６−２)の化合物からカルボン酸とアミド結合反応を介して化学式(１５−１)の化合物を合成した後、還元的アミノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応を行って化学式(１５−２)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物８９５、８９６、８９７および８９８を合成することができる。
【０１２０】
［反応式１６］
2016540024.tif 000116
【０１２１】
【表３２】
2016540024.tif 000117
【０１２２】
前記［反応式１６］に示されたように、前記化学式(１６−１)の化合物とアルデヒドで置換された化合物の置換反応を介して化学式(１６−３)の化合物を得た後、還元的アミノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応を行って化学式(１６−４)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物９８５、９８６、９８７および９８８を合成することができる。
【０１２３】
また、前記化学式(１６−１)の化合物からカルボン酸または塩化アシルとアミド結合反応を介して化学式(１６−２)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物８６８、９５９、９６６、９８４および１０１４を合成することができる。
【０１２４】
［反応式１７］
2016540024.tif 000118
【０１２５】
【表３３】
2016540024.tif 000119
【０１２６】
前記［反応式１７］に示されたように、前記［反応式１］から得られた化学式(１−２)の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）反応を行って化学式(１７−１)の化合物を製造した後、塩酸を用いてアミノ保護基（Ｂｏｃ）を除去し、オキシラン化合物からマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて化学式(１７−４)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物１０１７を合成することができる。
【０１２７】
また、前記化学式(１７−２)の化合物と還元的アミノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応を行って化学式(１７−３)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物１０１８および１０１９を合成することができる。
【０１２８】
［反応式１８］
2016540024.tif 000120
【０１２９】
【表３４】
2016540024.tif 000121
【０１３０】
前記［反応式１８］に示されたように、前記［反応式１］から得られた化学式(１−２)の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）反応を行って化学式(１８−１)の化合物を合成した後、塩酸を用いてアミノ保護基（Ｂｏｃ）を除去し、オキシラン化合物からマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて化学式(１８−４)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物１０２０を合成することができる。
【０１３１】
また、前記化学式(１８−２)の化合物から還元的アミノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応によって化学式(１８−３)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物１０２１および１０２２を合成することができる。
【０１３２】
［反応式１９］
2016540024.tif 000122
【０１３３】
前記［反応式１９］に示されたように、前記［反応式２］から得られた化学式(２−２)の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）反応を行って化学式(１９−１)の化合物を合成した後、塩酸を用いてアミノ保護基（Ｂｏｃ）を除去し、還元的アミノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応を行って化学式(１９−３)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物１１０１を合成することができる。
【０１３４】
［反応式２０］
2016540024.tif 000123
【０１３５】
【表３５】
2016540024.tif 000124
【０１３６】
前記［反応式２０］に示されたように、化学式(２０−１)の化合物を加水分解した後、ベンジル保護基のあるアミン化合物とアミド結合反応を行って化学式(２０−３)の化合物を合成した後、塩酸を用いてアミノ保護基（Ｂｏｃ）を除去し、Ｒ２３−Ｘと置換反応を行って化学式(２０−５)の化合物を合成することができる。最終的に、Ｐｄ／Ｃを用いて水素化反応を行うことにより、最終化合物９１７、９２７、１０１５および１０２８を合成することができる。
【０１３７】
［反応式２２］
2016540024.tif 000125
【０１３８】
【表３６】
2016540024.tif 000126
【０１３９】
前記［反応式２２］に示されたように、前記［反応式１］から得られた化学式(１−２)の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）反応を行って化学式(２２−１)の化合物を合成した後、塩酸を用いてアミノ保護基（Ｂｏｃ）を除去し、オキシラン化合物からマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて化学式(２２−４)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物１０２５を合成することができる。
【０１４０】
また、前記化学式(２２−２)の化合物と還元的アミノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応を行って化学式(２２−３)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物１０２３および１０２４を合成することができる。
【０１４１】
［反応式２３］
2016540024.tif 000127
【０１４２】
【表３７】
2016540024.tif 000128
【０１４３】
前記［反応式２３］に示されたように、前記［反応式１］から得られた化学式(１−２)の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）反応を行って化学式(２３−１)の化合物を合成した後、塩酸を用いてアミノ保護基（Ｂｏｃ）を除去し、オキシラン化合物からマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて化学式(２３−４)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物９５６を合成することができる。
【０１４４】
また、前記化学式(２３−２)の化合物と還元的アミノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応を行って化学式(２３−３)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物９５７、１１２５および１０２６を合成することができる。
【０１４５】
［反応式２４］
2016540024.tif 000129
【０１４６】
前記［反応式２４］に示されたように、前記［反応式１］から得られた化学式(１−３)の化合物に対して還元的アミノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応を行って化学式(２４−１)の化合物を合成した後、アミノ保護基（Ｂｏｃ）を除去し、オキシラン化合物からマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて化学式(２４−３)の化合物を合成し、ヒドロキシル基をフッ素で置換して化学式(２４−４)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物７６３を合成することができる。
【０１４７】
［反応式２５］
2016540024.tif 000130
【０１４８】
前記［反応式２５］に示されたように、前記［反応式１］から得られた化学式(１−２)の化合物からボロン酸エステルを使用する鈴木反応（ｓｕｚｕｋｉ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）の方法でマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて化学式(２５−１)の化合物を合成した後、アミノ保護基（Ｂｏｃ）を除去し、オキシラン化合物からマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて化学式(２５−３)の化合物を合成した後、水素化反応を行って化学式(２５−４)の化合物を合成した。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物９３０を合成することができる。
【０１４９】
［反応式２６］
2016540024.tif 000131
【０１５０】
前記［反応式２６］に示されたように、前記［反応式１］から得られた化学式(１−２)の化合物に対して二次アミンを用いてブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）反応を行って化学式(２６−１)の化合物を合成した後、Ｒ２６Ｘを用いて置換反応を行って化学式(２６−２)の化合物を合成することができる。最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物８８６および９９０を合成することができる。
【０１５１】
また、前記化学式(２６−１)の化合物からオキシラン化合物とマイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を用いて化学式(２６−３)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物８８４を合成することができる。
【０１５２】
また、前記化学式(２６−３)の化合物のヒドロキシル基をフッ素で置換して化学式(２６−４)の化合物を合成し、最終的に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）とメタノール、ヒドロキシルアミンを添加した後、室温で反応して最終化合物８８５を合成することができる。
【発明の効果】
【０１５３】
本発明に係る新規なＨＤＡＣ阻害剤化合物、この異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物は、副作用が少なく、効果的にＨＤＡＣ活性を阻害する作用効果を示す。
【０１５４】
本発明に係る新規なＨＤＡＣ阻害剤化合物、この異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩、これらの水和物またはこれらの溶媒和物は、ＨＤＡＣ活性関連疾患の予防または治療用途で使用が可能である。
【０１５５】
また、本発明の製造方法によって本発明の新規なＨＤＡＣ阻害剤化合物を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】本発明化合物のチューブリンアセチル化およびヒストンアセチル化の程度をウェスタンブロットで確認した結果である。
【図２ａ】本発明化合物のｉＴｒｅｇにおけるＣＴＬＡ４の発現変化を確認した結果である。
【図２ｂ】本発明化合物のｉＴｒｅｇにおけるＣＴＬＡ４の発現変化を確認した結果である。
【図３】本発明化合物のＴｒｅｇ機能向上を確認した結果である。
【図４】本発明化合物のＴｅｆｆ死滅程度を確認した結果である。
【図５】本発明化合物のＴＮＦａ分泌抑制を確認した結果である。
【発明を実施するための形態】
【０１５７】
以下、実施例および実験例によって本発明をさらに詳細に説明する。但し、これらの実施例は、本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５８】
実施例１：化合物１０３の合成
工程１：５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化学式１０−２）の合成
2016540024.tif 000132
【０１５９】
（化学式 １０−２）
化学式(１０−１)の化合物（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）（０．３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−ボロン酸（０．２２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッド（ｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄ）を通して濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１０−２)の化合物（０．２１ｇ、７２％）を淡褐色固体として得た。
【０１６０】
工程２：メチル４−（（５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１０−３）の合成
2016540024.tif 000133
【０１６１】
（化学式１０−３）
工程１で製造された化学式(１０−２)の化合物（０．３０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で５分間攪拌した。反応混合物に水素化ナトリウム（５５．０％、０．１３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で４時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１０−３)の化合物（０．１０３ｇ、２０％）を淡黄色固体として得た。
【０１６２】
工程３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１０３）の合成
2016540024.tif 000134
【０１６３】
（化合物１０３）
工程２で製造された化学式(１０−３)の化合物（０．１０３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１０４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１６８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。前記反応混合物にヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（２ｍＬ）を添加し、同じ温度で１６時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化合物１０３（０．０４７ｇ、４６％）を白色固体として得た。
【０１６４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋＋Ｈ）
【０１６５】
実施例２：化合物１０４の合成
工程１：５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化学式１０−２）の合成
2016540024.tif 000135
【０１６６】
（化学式１０−２）
化学式(１０−１)の化合物（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）（０．３００ｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．２５６ｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６３１ｇ、４．５６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜７０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１０−２)の化合物（０．２３７ｇ、７３％）を黄色固体として得た。
【０１６７】
工程２：メチル４−（（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１０−３）の合成
2016540024.tif 000136
【０１６８】
（化学式１０−３）
工程１で製造された化学式(１０−２)の化合物（０．１０８ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（０．０２４ｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．１４０ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で４時間さらに撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１０−３)の化合物（０．１３ｇ、７３％）を白色固体として得た。
【０１６９】
工程３：４−（（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１０４）の合成
2016540024.tif 000137
【０１７０】
（化合物１０４）
工程２で製造された化学式(１０−３)の化合物（０．１５３ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１４７ｇ、２．１２３ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．２４ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物にヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１３０ｍＬ、２．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化合物１０４（０．０８３ｇ、５４％）を白色として得た。
【０１７１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７６−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．０Ｈｚ），５．５５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０１７２】
実施例３：化合物１２４の合成
工程１：５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化学式１０−２）の合成
2016540024.tif 000138
【０１７３】
（化学式１０−２）
化学式(１０−１)の化合物（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）（０．３０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（０．２３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン／水（２０ｍＬ／１０ｍＬ）をマイクロウェーブバイアル（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｖｉａｌ）に一緒に添加し、１２０℃で１０分間マイクロ波を照射して反応を行う。その後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過し、メタノールで洗浄する。濾過された溶液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）で精製することにより、化学式(１０−２)の化合物（０．１４ｇ、４７％）を得た。
【０１７４】
工程２：メチル４−（（５−（ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１０−３）の合成
2016540024.tif 000139
【０１７５】
（化学式１０−３）
工程１で製造された化学式(１０−２)の化合物（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．１９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０３４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、４時間常温で攪拌を行う。反応を終了し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出し、有機層を飽和塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥および濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜６０％）で精製することにより、化学式(１０−３)の化合物（０．０９６ｇ、３９％）を得た。
【０１７６】
工程３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１２４）の合成
2016540024.tif 000140
【０１７７】
（化合物１２４）
工程２で製造された化学式(１０−３)の化合物（０．０９６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０９６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびメタノール１０ｍＬを加え、１０分間攪拌した。その後、ヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（４ｍＬ）を添加した後、常温で一晩攪拌した。反応終了の後、メタノールを減圧蒸留して除去し、２Ｍ塩酸水溶液を入れておよそｐＨ＝９となるようにすれば、白色固体が生成される。それを濾過し、ジエチルエーテルを用いて不純物を除去した後、乾燥させて白色固体の化合物１２４（０．０５２ｇ、５４％）を得た。
【０１７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，２Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．５８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋＋Ｈ）
【０１７９】
実施例４：化合物１２５の合成
工程１：５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化学式１０−２）の合成
2016540024.tif 000141
【０１８０】
（化学式１０−２）
化学式(１０−１)の化合物（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）（０．３００ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．２８８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６３１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン／水（２０ｍＬ／１０ｍＬ）をマイクロウェーブバイアル（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｖｉａｌ）に一緒に添加し、１２０℃で１０分間マイクロ波を照射して反応を行う。その後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過し、メタノールで洗浄する。濾過された溶液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜４０％）で精製することにより、化学式(１０−２)の化合物（０．２４ｇ、７０％）を得た。
【０１８１】
工程２：メチル（４−（（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１０−３）の合成
2016540024.tif 000142
【０１８２】
（化学式１０−３）
工程１で製造された化学式(１０−２)の化合物（０．２４６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．２９３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０９３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、４時間常温で攪拌を行う。反応を終了し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出し、有機層を飽和塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜６０％）で精製することにより、化学式(１０−３)の化合物（０．２３ｇ、５６％）を得た。
【０１８３】
工程３：４−（（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１２５）の合成
2016540024.tif 000143
【０１８４】
（化合物１２５）
工程２で製造された化学式(１０−３)の化合物（０．２２７ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２０８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．３３７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。その後、ヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（４ｍＬ）を添加した後、常温で一晩攪拌した。反応終了の後、メタノールを減圧蒸留して除去し、２Ｍ塩酸水溶液を入れておよそｐＨ＝９となるようにすれば、白色固体が生成される。それを濾過し、ジエチルエーテルを用いて不純物を除去した後、乾燥させて白色固体の化合物１２５（０．０５４ｇ、２４％）を得た。
【０１８５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．６９−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０１８６】
実施例５：化合物２１２の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化学式７−２）の合成
2016540024.tif 000144
【０１８７】
（化学式７−２）
化学式(７−１)の化合物（ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート）（０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．３４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウムを少量添加した。６０℃で３時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）で精製することにより、化学式(７−２)の化合物（０．３９ｇ、８７％）を白色固体として得た。
【０１８８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２１２）の合成
2016540024.tif 000145
【０１８９】
（化合物２１２）
工程１で製造された化学式(７−２)の化合物（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その後、水酸化カリウム（０．１０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．２１ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を入れた。３時間６０℃で攪拌した後、減圧下で有機溶媒を濃縮させ、２Ｎ塩酸を入れて中性化させた後、生成された固体を過量の水を用いて複数回洗浄した後、乾燥させて化合物２１２（０．０５ｇ、６２％）を白色固体として得た。
【０１９０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０１９１】
実施例６：化合物２２３の合成
工程１：メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式７−３）の合成
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【０１９２】
（化学式７−３）
化学式(７−２)の化合物（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和させた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製することにより、化学式(７−３)の化合物（０．２３ｇ、８９％）を黄色液体として得た。
【０１９３】
工程２：メチル４−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式７−４）の合成
2016540024.tif 000147
【０１９４】
（化学式７−４）
工程１で製造された化学式(７−３)の化合物（０．１０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶かした後、アセトアルデヒド（１．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その後、５０℃で３時間攪拌した後、０℃でＮａＣＮＢＨ３を添加し、室温で５時間さらに撹拌した。少量の水を入れて反応を終了させ、減圧下で溶媒を除去した後、水を入れて塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製することにより、化学式(７−４)の化合物（０．００８ｇ、７％）を透明な液体として得た。
【０１９５】
工程３：４−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物２２３）の合成
2016540024.tif 000148
【０１９６】
（化合物２２３）
工程２で製造された化学式(７−４)の化合物（０．００８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．００７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．０１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間室温で攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した後、少量の水（５ｍＬ）を添加し、１Ｎ塩酸水溶液を添加して中和させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で二回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥および濾過した後、濾液を減圧濃縮して化合物２２３（０．００７ｇ、８７％）を白色固体として得た。
【０１９７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３２−６．７６（ｍ，５Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６９（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０１９８】
実施例７：化合物２２４の合成
工程１：メチル４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式７−４）の合成
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【０１９９】
（化学式７−４）
化学式(７−３)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶かした後、ホルムアルデヒド（０．０４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その後、５０℃で３時間攪拌した後、０℃でＮａＣＮＢＨ３を添加し、室温で５時間さらに撹拌した。少量の水を入れて反応を終了させた。減圧下で溶媒を除去し、水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製することにより、化合物７−４（０．０２ｇ、３８％）を透明な液体として得た。
【０２００】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２２４）の合成
2016540024.tif 000150
【０２０１】
（化合物２２４）
工程１で製造された化学式(７−４)の化合物（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．０３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０６ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１２時間室温で攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した後、少量の水（５ｍＬ）を添加し、１Ｎ塩酸水溶液を添加し、生成された固体をフィルタリングし、乾燥させて化合物２２４（０．０１ｇ、４９％）を白色固体として得た。
【０２０２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２０３】
実施例８：化合物２２５の合成
工程１：メチル４−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式７−４）の合成
2016540024.tif 000151
【０２０４】
（化学式７−４）
化学式(７−３)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。室温で５分間攪拌した後、２−ヨードプロパン（０．１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を入れ、温度を徐々に上げて８０℃で２時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で濃縮し、水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）で精製することにより、化学式(７−４)の化合物（０．０７ｇ、６２％）を黄色液体として得た。
【０２０５】
工程２： Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２２５）の合成
2016540024.tif 000152
【０２０６】
（化合物２２５）
工程１で製造された化学式(７−４)の化合物（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．０８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１８ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１２時間室温で攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した後、少量の水（５ｍＬ）を添加し、１Ｎ塩酸水溶液を添加して中和させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥および濾過した後、濾液を減圧下で濃縮することにより、化合物２２５（０．０３ｇ、６１％）を白色固体として得た。
【０２０７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７０（ｂｒｓ，５Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２０８】
実施例９：化合物６１７の合成
工程１：メチル４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−２）の合成
2016540024.tif 000153
【０２０９】
（化学式２−２）
化学式(２−１)の化合物（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）（６．００ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（７．６７ｇ、３３．４９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．０５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧濃縮して除去した。その後、酢酸エチルを添加して固体をフィルタリングし、水を添加し、フィルタリングを繰り返し行うことにより、目的の化学式(２−２)の化合物（１０．０ｇ、９５％）を黄色固体として得た。
【０２１０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化学式５−１）の合成
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【０２１１】
（化学式５−１）
工程１で製造された化学式(２−２)の化合物（１．００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸、ピナコールエステル（１．０３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６１４ｇ、５．７９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で１０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１００％）および濃縮することにより、目的の化学式(５−１)の化合物（０．７２ｇ、５５％）を黄色固体として得た。
【０２１２】
工程３：メチル４−（（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２）の合成
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【０２１３】
（化学式５−２）
工程２で製造された化学式(５−１)の化合物（０．７２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）とジオキサンに溶解している４Ｍ塩酸溶液（４．０２ｍＬ、１６．０９ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水溶液層を得た後、ここに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して中和させて固体を生成させ、これをフィルタリングし、乾燥させることにより、目的の化学式(５−２)の化合物（０．２５ｇ、４５％）を黄色固体として得た。
【０２１４】
工程４：メチル４−（（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−３）の合成
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【０２１５】
（化学式５−３）
工程３で製造された化学式(５−２)の化合物（０．３９０ｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）、イソブチレンオキシド（１．０１２ｍＬ、１１．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５５ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）にエタノール（５ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で１０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）および濃縮することにより、目的の化学式(５−３)の化合物（０．２５ｇ、５３％）を黄色固体として得た。
【０２１６】
工程５：メチル４−（（５−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−４）の合成
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【０２１７】
（化学式５−４）
工程４で製造された化学式(５−３)の化合物（０．１３０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド）および（０．０４９ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）および濃縮することにより、目的の化学式(５−４)の化合物（０．０３ｇ、２３％）を白色固体として得た。
【０２１８】
工程６：４−（（５−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物６１７）の合成
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【０２１９】
（化合物６１７）
工程５で製造された化学式(５−４)の化合物（０．０３ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０９１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物にメタノールを減圧除去し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して固体を生成させた。しかる後に、フィルタリングし、乾燥させて目的の化合物６１７（０．０２５ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０２２０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．５４−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２２１】
実施例１０：化合物６１８の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−５）の合成
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【０２２２】
（化学式５−５）
実施例９の工程５で製造された化学式(５−４)の化合物（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（０．００６ｇ）を添加し、反応溶液に水素バルーンを差し込んだ後、同じ温度で１２時間攪拌した。その後、物質にＰｄ／Ｃをフィルタリングして除去し、目的の化学式(５−５)の化合物（０．０４０ｇ、６６％）を黄色固体として得た。
【０２２３】
工程２：４−（（５−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物６１８）の合成
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【０２２４】
（化合物６１８）
工程１で製造された化学式(５−５)の化合物（０．０４ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０３３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０５３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１２ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧除去してメタノールを除去した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、固体を生成させた後、これをフィルタリングし、乾燥させて目的の化合物６１８（０．０２３ｇ、５７％）を白色固体として得た。
【０２２５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．６８−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２２６】
実施例１１：化合物６２９の合成
工程１：メチル４−（（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−３）の合成
2016540024.tif 000161
【０２２７】
（化学式２−３）
化学式(２−２)の化合物（メチル４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．５００ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．３５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３０７ｇ、２．８９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１８ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で１０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１００％）および濃縮することにより、目的の化学式(２−３)の化合物（０．４ｇ、７９％）を黄色液体として得た。
【０２２８】
工程２：４−（（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル)メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物６２９）の合成
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【０２２９】
（化合物６２９）
工程１で製造された化学式(２−３)の化合物（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．３７ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、固体を析出させ、これをフィルタリングし、乾燥させて目的の化合物６２９（０．０３ｇ、３０％）を白色固体として得た。
【０２３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．５１−２．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２３１】
実施例１２：化合物６３０の合成
工程１：メチル４−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２）の合成
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【０２３２】
（化学式１−２）
化学式(１−１)の化合物（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）（３．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３．８４ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．０３ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜１５％）および濃縮することにより、目的の化学式(１−２)の化合物（３．８９ｇ、７４％）を白色固体として得た。
【０２３３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化学式４−１）の合成
2016540024.tif 000164
【０２３４】
（化学式４−１）
工程１で製造された化学式(１−２)の化合物（０．８６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．８９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）および濃縮することにより、目的の化学式(４−１)の化合物（０．９７０ｇ、８７％）を黄色液体として得た。
【０２３５】
工程３：メチル４−（（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−２）の合成
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【０２３６】
（化学式４−２）
工程２で製造された化学式(４−１)の化合物（０．８ｇ、１．７８８ｍｍｏｌ）とジオキサンに溶解している４Ｍ塩酸溶液（０．４４７ｍＬ、１．７８８ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１２時間攪拌した後、反応混合物を減圧除去した。その後、水層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウムを添加することで固体が生成された。これをフィルタリングし、乾燥させて目的の化学式(４−２)の化合物（０．６２ｇ、１００％）を黄色固体として得た。
【０２３７】
工程４：メチル４−（（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−３）の合成
2016540024.tif 000166
【０２３８】
（化学式４−３）
工程３で製造された化学式(４−２)の化合物（０．２１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、イソブチレンオキシド（０．５５ｍＬ、６．０４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）にエタノール（２ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で１０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜４０％）および濃縮した後、目的の化学式(４−３)の化合物（０．２５ｇ、９９％）を黄色液体として得た。
【０２３９】
工程５：メチル４−（（４−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−４）の合成
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【０２４０】
（化学式４−４）
工程４で製造された化学式(４−３)の化合物（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、０．０９４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜２０％）および濃縮することにより、目的の化学式(４−４)の化合物（０．０４ｇ、１６％）を黄色液体として得た。
【０２４１】
工程６：４−（（４−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物６３０）の合成
2016540024.tif 000168
【０２４２】
（化合物６３０）
工程５で製造された化学式(４−４)の化合物（０．０４ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０３３ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０５３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１２２ｍＬ、１．８９８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、固体を生成させた。その後、析出した固体を濾過し、乾燥させた後、目的の化合物６３０（０．０３ｇ、７５％）を黄色固体として得た。
【０２４３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２４４】
実施例１３：化合物６３５の合成
工程１：メチル４−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−４）の合成
2016540024.tif 000169
【０２４５】
（化学式２−４）
化学式(２−３)の化合物（メチル４−（（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．００５ｇ）を添加した後、水素バルーンをつけて室温で６時間攪拌した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）および濃縮した後、有機層を濃縮して目的の化学式(２−４)の化合物（０．０４ｇ、４０％）を無色液体として得た。
【０２４６】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物６３５）の合成
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【０２４７】
（化合物６３５）
工程１で製造された化学式(２−４)の化合物（０．０４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０４ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０６４ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１４７ｍＬ、２．２８３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧してメタノールを除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、固体を析出させた。これをフィルタリングし、乾燥させて目的の化合物６３５（０．０３７ｇ、９２％）を白色固体として得た。
【０２４８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．９３−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２４９】
実施例１４：化合物６３６の合成
工程１：メチル４−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−５）の合成
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【０２５０】
（化学式４−５）
実施例１２の段階５で製造された化学式(４−４)の化合物（メチル４−（（４−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．０４０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．００５ｇ）を添加し、水素バルーンを差し込んだ後、同じ温度で１２時間攪拌し、しかる後に、反応混合物をセライトでフィルタリングしてＰｄ／Ｃを除去し、水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜２０％）および濃縮することにより、目的の化学式(４−５)の化合物（０．０３８ｇ、９５％）を黄色液体として得た。
【０２５１】
工程２：４−（（４−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物６３６）の合成
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【０２５２】
（化合物６３６）
工程１で製造された化学式(４−５)の化合物（０．０３８ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０３１ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０２５ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１１５ｍＬ、１．７９４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧してメタノールを除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、固体を析出させた後、これをフィルタリングし、乾燥させて目的の化合物６３６（０．０３７ｇ、９７％）を白色固体として得た。
【０２５３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．９５−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２５４】
実施例１５：化合物６４２の合成
工程１：メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（化学式８−１）の合成
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【０２５５】
（化学式８−１）
化学式(７−２)の化合物（ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトロキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート）（２．１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、ジオキサンに溶解している４Ｍ塩酸溶液（１．３９ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化学式(８−１)の化合物（１．７５ｇ、９７％）を白色固体として得た。
【０２５６】
工程２：メチル４−（（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式８−２）の合成
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【０２５７】
（化学式８−２）
工程１で製造された化学式(８−１)の化合物（０．８０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．７５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）にエタノール（８ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化学式(８−２)の化合物を追加の精製過程なしに得た（０．８５ｇ、９７％、黄色液体）。
【０２５８】
工程３：メチル（４−（（４−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式８−３）の合成
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【０２５９】
（化学式８−３）
工程２で製造された化学式(８−２)の化合物（０．５４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＡＳＴ（０．２７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、化学式(８−３)の化合物（０．５２ｇ、９６％）を黄色液体として得た。
【０２６０】
工程４：４−（（４−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物６４２）の合成
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【０２６１】
（化合物６４２）
工程３で製造された化学式(８−３)の化合物（０．７５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）／メタノール（８ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化カリウム（０．５０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（１．１７ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮することにより、化合物６４２（０．６５ｇ、８７％）を白色固体として得た。
【０２６２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２６３】
実施例１６：化合物６４５の合成
工程１：メチル４−（（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−３）の合成
2016540024.tif 000177
【０２６４】
（化学式２−３）
化学式(２−２)の化合物（メチル４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．３００ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１２７ｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１８４ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜１５％）および濃縮することにより、目的の化学式(２−３)の化合物（０．１９ｇ、６４％）を白色固体として得た。
【０２６５】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物６４５）の合成
2016540024.tif 000178
【０２６６】
（化合物６４５）
工程１で製造された化学式(２−３)の化合物（０．０５０ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０５１ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０４１ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１８８ｍＬ、２．９２１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝５％〜７０％）および濃縮することにより、ＴＦＡを除去して目的の化合物６４５（０．０４９ｇ、９８％）を白色固体として得た。
【０２６７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７４−７．６８（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２６８】
実施例１７：化合物６４７の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−３）の合成
2016540024.tif 000179
【０２６９】
（化学式２−３）
化学式(２−２)の化合物（メチル４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．３００ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸（０．２３３ｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１８４ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；メタノール／ジクロロメタン＝５％〜１０％）および濃縮することにより、目的の化学式(２−３)の化合物（０．１５３ｇ、４９％）を白色固体として得た。
【０２７０】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物６４７）の合成
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【０２７１】
（化合物６４７）
工程１で製造された化学式(２−３)の化合物（０．０５ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０４８ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０３９ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１７８ｍＬ、２．７６７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝５％〜７０％）および濃縮し、ＴＦＡを除去して目的の化合物６４７（０．０４２ｇ、８４％）を白色固体として得た。
【０２７２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．９６−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２７３】
実施例１８：化合物６４８の合成
工程１：メチル４−（（５−（シクロヘキス−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−３）の合成
2016540024.tif 000181
【０２７４】
（化学式２−３）
化学式(２−２)の化合物（メチル４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．３ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸（０．２１７ｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１８４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）および濃縮することにより、目的の化学式(２−３)の化合物（０．１８７ｇ、６２％）を白色固体として得た。
【０２７５】
工程２：４−（（５−（シクロヘキス−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物６４８）の合成
2016540024.tif 000182
【０２７６】
（化合物６４８）
工程１で製造された化学式(２−３)の化合物（０．０５０ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０４ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１９ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝５％〜７０％）および濃縮し、ＴＦＡを除去して目的の化合物６４８（０．０３４ｇ、６８％）を白色固体として得た。
【０２７７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），２．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１，２．３Ｈｚ），１．７７−１．６１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２７８】
実施例１９：化合物６４９の合成
工程１：メチル４−（（５−（４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−３）の合成
2016540024.tif 000183
【０２７９】
（化学式２−３）
化学式(２−２)の化合物（メチル４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．３００ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニルボロン酸（０．２４６ｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１８４ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜１５％）および濃縮することにより、目的の化学式(２−３)の化合物（０．１９５ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０２８０】
工程２：４−（（５−（４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物６４９）の合成
2016540024.tif 000184
【０２８１】
（化合物６４９）
工程１で製造された化学式(２−３)の化合物（０．０５０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０４６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０３７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝５％〜７０％）および濃縮し、ＴＦＡを除去して目的の化合物６４９（０．０１５ｇ、３０％）を白色固体として得た。
【０２８２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４７−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２８３】
実施例２０：化合物６５０の合成
工程１：メチル４−（（５−（４，４−ジフルオロシクロヘキス−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−３）の合成
2016540024.tif 000185
【０２８４】
（化学式２−３）
化学式(２−２)の化合物（メチル４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．３００ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロシクロヘキス−１−エニルボロン酸（０．２５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１８４ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜１５％）および濃縮することにより、目的の化学式(２−３)の化合物（０．２０ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０２８５】
工程２：４−（（５−（４，４−ジフルオロシクロヘキス−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物６５０）の合成
2016540024.tif 000186
【０２８６】
（化合物６５０）
工程１で製造された化学式(２−３)の化合物（０．０５０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０４５ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０３７ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１６８ｍＬ、２．６１５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝５％〜７０％）および濃縮し、ＴＦＡを除去して目的の化合物６５０（０．０３ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０２８７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．００（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２８８】
実施例２１：化合物６５６の合成
工程１：メチル４−（（４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３）の合成
2016540024.tif 000187
【０２８９】
（化学式１−３）
化学式(１−２)の化合物（メチル４−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．３ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１２７ｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１８４ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）および濃縮することにより、目的の化学式(１−３)の化合物（０．２２ｇ、７４％）を白色固体として得た。
【０２９０】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物６５６）の合成
2016540024.tif 000188
【０２９１】
（化合物６５６）
工程１で製造された化学式(１−３)の化合物（０．２２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．３６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．８３ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて目的の化合物６５６（０．０４８ｇ、２２％）を白色固体として得た。
【０２９２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２９３】
実施例２２：化合物６５７の合成
工程１：メチル４−（（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３）の合成
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【０２９４】
（化学式１−３）
化学式(１−２)の化合物（メチル４−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．１３ｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）および濃縮することにより、目的の化学式(１−３)の化合物（０．２４ｇ、８０％）を赤色液体として得た。
【０２９５】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物６５７）の合成
2016540024.tif 000190
【０２９６】
（化合物６５７）
工程１で製造された化学式(１−３)の化合物（０．２４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．３９ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．８９ｍＬ、１３．９８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて目的の化合物６５７（０．２２８ｇ、９５％）を黄色固体として得た。
【０２９７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．７７−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．５９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０２９８】
実施例２３：化合物６５８の合成
工程１：メチル４−（（４−（２，４−ジフロオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３）の合成
2016540024.tif 000191
【０２９９】
（化学式１−３）
化合物１−２の化合物（メチル４−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．３００ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロボロン酸（０．１６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜４０％）および濃縮することにより、目的の化学式(１−３)の化合物（０．３１ｇ、９４％）を赤色液体として得た。
【０３００】
工程２：４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物６５８）の合成
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【０３０１】
（化合物６５８）
工程１で製造された化学式(１−３)の化合物（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．４５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（１．０１９ｍＬ、１５．８５７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて目的の化合物６５８（０．３ｇ、１００％）を白色固体として得た。
【０３０２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３０３】
実施例２４：化合物６５９の合成
工程１：メチル４−（（４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３）の合成
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【０３０４】
（化学式１−３）
化学式(１−２)の化合物（メチル４−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．１３ｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）および濃縮することにより、目的の化学式(１−３)の化合物（０．１５ｇ、５０％）を赤色固体として得た。
【０３０５】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物６５９）の合成
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【０３０６】
（化合物６５９）
工程１で製造された化学式(１−３)の化合物（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．５６ｍＬ、８．７１２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物６５９（０．１３ｇ、８７％）を褐色固体として得た。
【０３０７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．８３−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７７−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３０８】
実施例２５：化合物６８５の合成
工程１：４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化学式２−５）の合成
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【０３０９】
（化学式２−５）
化学式(２−２)の化合物（メチル４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（１．３６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２３ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．９９ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（４．５７ｍＬ、７１．１３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物から減圧下でメタノールを除去した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、固体を析出させた後、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化学式(２−５)の化合物（１．２ｇ、９７％）を白色固体として得た。
【０３１０】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物６８５）の合成
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【０３１１】
（化合物６８５）
工程１で製造された化学式(２−５)の化合物（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−ボロン酸（０．０６１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を室温で１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、プラスチックフィルター（ｐｌａｓｔｉｃ  ｆｉｌｔｅｒ）で濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝５％〜７０％）および濃縮し、ＴＦＡを除去して目的の化合物６８５（０．００３ｇ、３％）を白色固体として得た。
【０３１２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３１３】
実施例２６：化合物６８６（Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン-４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）の合成
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【０３１４】
（化合物６８６）
実施例９の段階４で製造された化学式(５−３)の化合物（メチル４−（（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０８３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０６７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．３１ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝５％〜７０％）および濃縮し、ＴＦＡを除去して目的の化合物６８６（０．００９ｇ、９％）を黄色液体として得た。
【０３１５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．２４−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３１６】
実施例２７：化合物６８７（Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）の合成
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【０３１７】
（化合物６８７）
実施例２５の工程１で製造された化学式(２−５)の化合物（４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド）（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（２−メトキシピリジン−５−イル）ボロン酸（０．０５３ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、プラスチックフィルター（ｐｌａｓｔｉｃ  ｆｉｌｔｅｒ）で濾過し、固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝５％〜７０％）および濃縮した後、１Ｎ塩酸を添加して化合物６８７（０．０１５ｇ、１４％）を白色固体として得た。
【０３１８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ，２Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３１９】
実施例２８：化合物６８８（Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（キノリン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル)ベンズアミド）の合成
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【０３２０】
（化合物６８８）
実施例２５の工程１で製造された化学式(２−５)の化合物（４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド）（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、キノリン−７−イルボロン酸（０．０６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、プラスチックフィルター（ｐｌａｓｔｉｃ  ｆｉｌｔｅｒ）で濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝５％〜７０％）および濃縮し、ＴＦＡを除去して目的の化合物６８８（０．０４２ｇ、３７％）を白色固体として得た。
【０３２１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ），９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９７−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．６９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３２２】
実施例２９：化合物６８９（Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）の合成
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【０３２３】
（化合物６８９）
実施例２５の工程１で製造された化学式(２−５)の化合物（４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド）（０．１００ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．０５３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、プラスチックフィルター（ｐｌａｓｔｉｃ  ｆｉｌｔｅｒ）で濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝５％〜７０％）および濃縮し、ＴＦＡを除去して目的の化合物６８９（０．０５１ｇ、４７％）を青色固体として得た。
【０３２４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７１−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３２５】
実施例３０：化合物６９０（４−（（５−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル)メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド）の合成
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【０３２６】
（化合物６９０）
実施例２５の工程１で製造された化学式(２−５)の化合物（４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド）（０．１００ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸（０．０４７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６７ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、プラスチックフィルター（ｐｌａｓｔｉｃ  ｆｉｌｔｅｒ）で濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝５％〜７０％）および濃縮し、ＴＦＡを除去して目的の化合物６９０（０．０５ｇ、４８％）を白色固体として得た。
【０３２７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３２８】
実施例３１：化合物６９１（Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）の合成
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【０３２９】
（化合物６９１）
実施例２５の工程１で製造された化学式(２−５)の化合物（４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド）（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．０４８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、プラスチックフィルター（ｐｌａｓｔｉｃ  ｆｉｌｔｅｒ）で濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝５％〜７０％）および濃縮し、ＴＦＡを除去して目的の化合物６９１（０．０２ｇ、１９％）を黄色固体として得た。
【０３３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
，８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３３１】
実施例３２：化合物６９２の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化学式２−３）の合成
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【０３３２】
（化学式２−３）
実施例９の工程１で製造された化学式(２−２)の化合物（メチル４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（３．５ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸ピナコールエステル（３．６１ｇ、１１．６６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．１５ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）および濃縮することにより、目的の化学式(２−３)の化合物（４．０４ｇ、８９％）を黄色液体として得た。
【０３３３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート(化合物６９２）の合成
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【０３３４】
（化合物６９２）
工程１で製造された化学式(２−３)の化合物（０．５００ｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３８８ｇ、５．５８６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．３１３ｇ、５．５８６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（１．４３６ｍＬ、２２．３４５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧してメタノールを除去し、しかる後に、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して固体を析出させた。その後、析出した固体を濾過した後、乾燥させて目的の化合物６９２（０．４４ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０３３５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３３６】
実施例３３：化合物６９３（Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル)メチル）ベンズアミド）の合成
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【０３３７】
（化合物６９３）
実施例９の工程３で製造された化学式(５−２)（６−１）の化合物（メチル４−（（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．２００ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２００ｇ、２．８７８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１６２ｇ、２．８７８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．７４０ｍＬ、１１．５１４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧してメタノールを除去し、しかる後に、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して固体を析出させた後、これを濾過し、乾燥させて目的の化合物６９３（０．１７ｇ、８５％）を薄いオレンジ色の固体として得た。
【０３３８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．５２−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３３９】
実施例３４：化合物６９４（ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）の合成
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【０３４０】
（化合物６９４）
実施例９の工程２で製造された化学式(５−１)（２−４）の化合物（ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（０．１００ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；メタノール／ジクロロメタン＝５％〜１０％）および濃縮し、しかる後に、物質を凍結乾燥させて目的の化合物６９４（０．０５８ｇ、５８％）を白色固体として得た。
【０３４１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３４２】
実施例３５：化合物７００の合成
工程１：メチル４−（（４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル)ベンゾエート）（化学式９−１）の合成
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【０３４３】
（化学式９−１）
化学式(８−１)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で５時間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）および濃縮して化学式(９−１)の化合物（０．０８ｇ、６２％）を白色固体として得た。
【０３４４】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（４−（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物７００）の合成
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【０３４５】
（化合物７００）
工程１で製造された化学式(９−１)の化合物（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混ぜた混合物に、水酸化カリウム（０．０４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（１ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて目的の化合物７００（０．０２ｇ、２９％）を白色固体として得た。
【０３４６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３４７】
実施例３６：化合物７０１の合成
工程１：メチル４−（（４−４−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（化学式９−１）の合成
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【０３４８】
（化学式９−１）
化学式(８−１)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（０．０６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で５時間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）および濃縮することにより、化学式(９−１)の化合物（０．１ｇ、７４％）を白色固体として得た。
【０３４９】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物７０１）の合成
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【０３５０】
（化合物７０１）
工程１で製造された化学式(９−１)の化合物（０．０９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混ぜた混合物に、水酸化カリウム（０．０５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（２ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物７０１（０．０３ｇ、２７％）を白色固体として得た。
【０３５１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３５２】
実施例３７：化合物７０２の合成
工程１：メチル４-（（４−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式９−１）の合成
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【０３５３】
（化学式９−１）
化学式(８−１)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．０４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で５時間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）および濃縮することにより、化学式(９−１)の化合物（０．０９ｇ、７２％）を白色固体として得た。
【０３５４】
工程２：４−（（４−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物７０２）の合成
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【０３５５】
（化合物７０２）
工程１で製造された化学式(９−１)の化合物（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混ぜた混合物に、水酸化カリウム（０．０５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（２ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物７０３（０．０７ｇ、８２％）を白色固体として得た。
【０３５６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３５７】
実施例３８：化合物７０３の合成
工程１：メチル４−（（４−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式９−２）の合成
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【０３５８】
（化学式９−２）
１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（０．０９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）に混ぜた混合物に、化学式(８−１)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で８時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）および濃縮し、化学式(９−２)の化合物（０．０９ｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０３５９】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−４−（１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物７０３）の合成
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【０３６０】
（化合物７０３）
工程１で製造された化学式(９−２)の化合物（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混ぜた混合物に、水酸化カリウム（０．０５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（２ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物７０３（０．０７ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０３６１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３６２】
実施例３９：化合物７０４の合成
工程１：メチル４−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式９−３）の合成
化学式(８−１)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、ベンズアルデヒド（０．０６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で８時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）および濃縮することにより、目的の化学式(９−３)の化合物（０．０８ｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０３６３】
工程２：４−（（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物７０４）の合成
2016540024.tif 000215
【０３６４】
（化合物７０４）
工程１で製造された化学式(９−３)の化合物（０．０７ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混ぜた混合物に、水酸化カリウム（０．０５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（２ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物７０４（０．０５ｇ、７１％）を白色固体として得た。
【０３６５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３６６】
実施例４０：化合物７０５の合成
工程１：メチル４−（（４−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式９−３）の合成
2016540024.tif 000216
【０３６７】
（化学式９−３）
化学式(８−１)の化合物（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、４−メトキシベンズアミド（０．０４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．０１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で８時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）および濃縮することにより、化学式(９−３)の化合物（０．０７ｇ、８９％）を白色固体として得た。
【０３６８】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−ベンズアミド（化合物７０５）の合成
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【０３６９】
（化合物７０５）
工程１で製造された化学式(９−３)の化合物（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混ぜた混合物に、水酸化カリウム（０．０４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（２ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物７０５（０．０３ｇ、４９％）を白色固体として得た。
【０３７０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３７１】
実施例４１：化合物７０６の合成
工程１：メチル４−（（４−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式９−３）の合成
化学式(８−１)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．０１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で８時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）および濃縮することにより、化学式(９−３)の化合物（０．０６ｇ、７４％）を白色固体として得た。
【０３７２】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物７０６）の合成
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【０３７３】
（化合物７０６）
工程１で製造された化学式(９−３)の化合物（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混ぜた混合物に、水酸化カリウム（０．０３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（２ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物７０６（０．０４ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０３７４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３７５】
実施例４２：化合物７１４の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−６）の合成
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【０３７６】
（化学式５−６）
実施例９の段階４で製造された化学式(５−３)の化合物（メチル４−（（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．４０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）を添加し、水素バルーンをつけた後、同じ温度で１２時間攪拌し、反応混合物に水を入れて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）および濃縮することにより、目的の化学式(５−６)の化合物（０．３５０ｇ、８７％）を黄色固体として得た。
【０３７７】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物７１４）の合成
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【０３７８】
（化合物７１４）
工程１で製造された化学式(５−６)の化合物（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０８７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．３９６ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物の溶媒を減圧下で除去した。しかる後に、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝５％〜７０％）および濃縮し、ＴＦＡを除去して目的の化合物７１４（０．０１５ｇ、１２％）を白色固体として得た。
【０３７９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３８０】
実施例４３：化合物７１５（Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）の合成
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【０３８１】
（化合物７１５）
実施例３３で製造された化学式(６−５)の化合物（Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）（０．１００ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝５％〜７０％）および濃縮し、ＴＦＡを除去して目的の化合物７１５（０．０８５ｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０３８２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１８．０，９．７Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３８３】
実施例４４：化合物７２１の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２）の合成
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【０３８４】
（化学式６−２）
化学式(６−１)の化合物（メチル４−（（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．０４４ｍＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１１３ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）および濃縮することにより、目的の化学式(６−２)の化合物（０．０６１ｇ、４８％）を黄色液体として得た。
【０３８５】
工程２：４−（（５−（１−（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物７２１）の合成
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【０３８６】
（化合物７２１）
工程１で製造された化学式(６−２)の化合物（０．０５０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０３９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０３２ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝５％〜７０％）および濃縮し、ＴＦＡを除去して目的の化合物７２１（０．０１２ｇ、２４％）を白色固体として得た。
【０３８７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．８５−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．０３−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３８８】
実施例４５：化合物７２２の合成
工程１：メチル４−（（４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３）の合成
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【０３８９】
（化学式１−３）
化学式(１−２)の化合物（０．２００ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸（０．０８６ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１２２ｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して室温で１０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）および濃縮することにより、目的の化学式(１−３)の化合物（０．１２ｇ、６４％）を黄色液体として得た。
【０３９０】
工程２：４−（（４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物７２２）の合成
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【０３９１】
（化合物７２２）
工程１で製造された化学式(１−３)の化合物（０．１２ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１１７ｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０９４ｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．４３２ｍＬ、６．７１５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物に入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させて目的の化合物７２２（０．１１０ｇ、９１％）を褐色固体として得た。
【０３９２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７９−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３９３】
実施例４６：化合物７２３の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３）の合成
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【０３９４】
（化学式１−３）
化学式(１−２)の化合物（メチル４−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．２ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．１４０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１２２ｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して室温で１０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；メタノール／ジクロロメタン＝５％〜１０％）および濃縮することにより、目的の化学式(１−３)の化合物（０．１ｇ、５３％）を褐色固体として得た。
【０３９５】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物７２３）の合成
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【０３９６】
（化合物７２３）
工程１で製造された化学式(１−３)の化合物（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０９６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０７８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．３６ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を室温にメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を入れて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。析出した固体を濾過し、乾燥させて目的の化合物７２３（０．０２１ｇ、２１％）を黄色固体として得た。
【０３９７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６８−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．３１（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０３９８】
実施例４７：化合物７２４の合成
工程１：メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３）の合成
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【０３９９】
（化学式６−３）
化学式(６−１)の化合物（メチル４−（（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（１．８５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５０ｍＬ）に混ぜた混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）を入れ、水素バルーンを差し込んだ後、同じ温度で１２時間攪拌し、反応完結を確認した後、セライトパッドを用いてＰｄ／Ｃをフィルタリングして除去し、乾燥させることにより、化学式(６−３)の化合物（１．５ｇ、８１％）を黄色液体として得た。
【０４００】
工程２：メチル４−（（５−（１−（（１−トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−４）の合成
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【０４０１】
（化学式６−４）
工程１で製造された化学式(６−３)の化合物（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２１２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２４時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(６−４)の化合物（０．０２１ｇ、８％）を黄色液体として得た。
【０４０２】
工程３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物７２４）の合成
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【０４０３】
（化合物７２４）
工程２で製造された化学式(６−４)の化合物（０．０２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０１４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０５３ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物７２４（０．００５ｇ、２５％）を白色固体として得た。
【０４０４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．６５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．１８（ｍ，６Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４０５】
実施例４８：化合物７４３の合成
工程１：メチル４−（（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式３−２）の合成
2016540024.tif 000231
【０４０６】
（化学式３−２）
化学式(３−１)の化合物（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）（１．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．６５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０．００％、０．３１５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜１０％）および濃縮することにより、目的の化学式(３−２)の化合物（１．２５ｇ、６３％）を白色固体として得た。
【０４０７】
工程２：メチル４−（（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式３−３）の合成
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【０４０８】
（化学式３−３）
工程１で製造された化学式(３−２)の化合物（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン（０．４０２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜２０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(３−３)の化合物（０．４６ｇ、７９％）を白色固体として得た。
【０４０９】
工程３：４−（（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物７４３）の合成
2016540024.tif 000233
【０４１０】
（化合物７４３）
工程２で製造された化学式(３−３)の化合物（０．１５０ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１２ｇ、２．１５３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．５５ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（２０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させて目的の化合物７４３（０．０３ｇ、２０％）を白色固体として得た。
【０４１１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．６４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４１２】
実施例４９：化合物７４４の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化学式３−３）の合成
2016540024.tif 000234
【０４１３】
（化学式３−３）
化学式(３−２)の化合物（メチル４−（（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．５０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．５９ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３５２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３６ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜２０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(３−３)の化合物（０．５５ｇ、７４％）を黄色液体として得た。
【０４１４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物７４４）の合成
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【０４１５】
（化合物７４４）
工程１で製造された化学式(３−３)の化合物（０．１００ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７８ｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０６３ｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．２９ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させて目的の化合物７４４（０．０８８ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０４１６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４１７】
実施例５０：化合物７４６の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化学式２−３）の合成
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【０４１８】
（化学式２−３）
化学式(２−２)の化合物（メチル４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート、０．５０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（０．３２５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０７４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を１２０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２−３)の化合物（０．２８ｇ、４３％）を白色固体として得た。
【０４１９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物７４６）の合成
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【０４２０】
（化合物７４６）
工程１で製造された化学式(２−３)の化合物（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０６２ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．２８５ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（２０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物７４６（０．０８４ｇ、８４％）を白色固体として得た。
【０４２１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），３．０３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４２２】
実施例５１：化合物７５７の合成
工程１：メチル４−（（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１１−２）の合成
化学式(１１−１)の化合物（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン）（０．３００ｇ、１．９６６ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモエチル）ベンゾエート（０．４９５ｇ、２．１６３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１３２ｇ、２．３５９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化学式(１１−２)の化合物（０．４９７ｇ、８４．２％）を白色固体として得た。
【０４２３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化学式１１−３）の合成
工程１で製造された化学式(１１−２)の化合物（０．１００ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸、ピナコールエステル（０．１１８ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０７０ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１１−３)の化合物（０．０５０ｇ、３３．６％）を褐色オイルとして得た。
【０４２４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物７５７）の合成
2016540024.tif 000238
【０４２５】
（化合物７５７）
工程２で製造された化学式(１１−３)の化合物（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ（０．０３９ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０３１ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１４４ｍＬ、２．２３４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物７５７（０．００４ｇ、８．０％）を褐色固体として得た。
【０４２６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．５４（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４２７】
実施例５２：化合物７５８の合成
工程１：メチル４−（（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１１−２）の合成
化学式(１１−１)の化合物（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン）（０．３００ｇ、１．９６６ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモエチル）ベンゾエート（０．４９５ｇ、２．１６３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１３２ｇ、２．３５９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化学式(１１−２)の化合物（０．４８８ｇ、８２．７％）を白色固体として得た。
【０４２８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化学式１１−３）の合成
工程１で製造された化学式(１１−２)の化合物（０．１００ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸、ピナコールエステル（０．１１８ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０７０ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１１−３)の化合物（０．０５０ｇ、３３．６％）を白色固体として得た。
【０４２９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物７５８）の合成
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【０４３０】
（化合物７５８）
工程２で製造された化学式(１１−３)の化合物（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ（０．０３９ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０３１ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１４４ｍＬ、２．２３４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物７５８（０．０２１ｇ、４１．９％）を白色固体として得た。
【０４３１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．５２（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４３２】
実施例５３：化合物７５９（Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル)メチル）ベンズアミド）の合成
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【０４３３】
（化合物７５９）
化学式(８−２)の化合物（メチル４−（（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル)ベンゾエート）（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混ぜた混合物に、水酸化カリウム（０．０７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（１ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物７５９（０．０７ｇ、６９％）を白色固体として得た。
【０４３４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４３５】
実施例５４：化合物７６０の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（（４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式８−２）の合成
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【０４３６】
（化学式８−２）
化学式(８−１)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２，５］オクタン−６−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）にエタノール（６ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物を追加の精製過程なしに使用した（０．１７ｇ、９７％、黄色オイル）。
【０４３７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式８−３）の合成
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【０４３８】
（化学式８−３）
工程１で製造された化学式(８−２)の化合物（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（６ｍＬ）に混ぜた混合物に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．０６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物を追加の精製過程なしに使用した（０．１５ｇ、９３％、黄色オイル）。
【０４３９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物７６０）の合成
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【０４４０】
（化合物７６０）
工程２で製造された化学式(８−３)の化合物（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混ぜた混合物に、水酸化カリウム（０．０７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（１ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物７６０（０．１１ｇ、７８％）を白色固体として得た。
【０４４１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）δ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６７．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４４２】
実施例５５：化合物７６１の合成
工程１：メチル４−（（４−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３）の合成
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【０４４３】
（化学式１−３）
化学式(１−２)の化合物（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０．１５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）にジメトキシエタン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で１５分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）および濃縮することにより、目的の化学式(１−３)の化合物（０．２５ｇ、７７％）を白色固体として得た。
【０４４４】
工程２：メチル４−（（４−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−４）の合成
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【０４４５】
（化学式１−４）
工程１で製造された化学式(１−３)の化合物（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に混ぜた混合物に、酢酸（０．０２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で８時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜４０％）および濃縮することにより、目的の化学式(１−４)の化合物（０．０５ｇ、６５％）を白色固体として得た。
【０４４６】
工程３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化学式７６１）の合成
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【０４４７】
（化合物７６１）
工程２で製造された化学式(１−４)の化合物（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混ぜた混合物に、水酸化カリウム（０．０３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（１ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物７６１（０．０４ｇ、８９％）を白色固体として得た。
【０４４８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）δ８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４４９】
実施例５６：化合物７６２の合成
工程１：メチル４−（（４−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３）の合成
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【０４５０】
（化学式１−３）
化学式(１−２)の化合物（メチル４−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（０．１５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）にジメトキシエタン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で１５分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）および濃縮することにより、目的の化学式(１−３)の化合物（０．２３ｇ、７１％）を白色固体として得た。
【０４５１】
工程２：４−（（４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−４）の合成
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【０４５２】
（化学式１−４）
工程１で製造された化学式(１−３)の化合物（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とモルホリノ（０．０２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に混ぜた混合物に、酢酸（０．０２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で８時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜４０％）および濃縮することにより、目的の化学式(１−４)の化合物（０．０４ｇ、４７％）を白色固体として得た。
【０４５３】
工程３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物７６２）の合成
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【０４５４】
（化合物７６２）
工程２で製造された化学式(１−４)の化合物（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に混ぜた混合物に、水酸化カリウム（０．０３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（１ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物７６２（０．０３ｇ、７９％）を白色固体として得た。
【０４５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）δ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４５６】
実施例５７：化合物７６３の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化学式２４−１）の合成
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【０４５７】
（化学式２４−１）
化学式(１−３)の化合物（４−（（４−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．０８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（６ｍＬ）に混ぜた混合物に、酢酸（０．０５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で８時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ（ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜４０％）および濃縮することにより、目的の化学式(２４−１)の化合物（０．１１ｇ、５０％）を白色固体として得た。
【０４５８】
工程２：メチル４−（（４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（化学式２４−２）の合成
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【０４５９】
（化学式２４−２）
工程１で製造された化学式(２４−１)の化合物（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に混ぜた混合物に、塩酸（１，４−ジオキサン中の４．００Ｍ溶液、０．０４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化学式(２４−２)の化合物（０．０７ｇ、９９％）を白色固体として得た。
【０４６０】
工程３：メチル４−（（４−（４−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２４−３）の合成
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【０４６１】
（化学式２４−３）
工程２で製造された化学式(２４−２)の化合物（０．０９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．０７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物を追加の精製過程なしに使用した（０．１０ｇ、９７％、無色オイル）。
【０４６２】
工程４：メチル４−（（４−４−（（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２４−４）の合成
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【０４６３】
（化学式２４−４）
工程３で製造された化学式(２４−３)の化合物（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＡＳＴ（０．０４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜４０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２４−４)の化合物（０．０６ｇ、６４％）を白色固体として得た。
【０４６４】
工程５：４−（（４−（４−（（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル)メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物７６３）の合成
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【０４６５】
（化合物７６３）
工程４で製造された化学式(２４−４)の化合物（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化カリウム（０．０３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン水溶液（５０．００％、０．０４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮することにより、目的の化合物７６３を追加の精製過程なしに使用した（０．０５ｇ、７６％、白色固体）。
【０４６６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）δ８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．２４（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．３６−２．３１（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４６７】
実施例５８：化合物７６４の合成
工程１：メチル４−（（４−（４−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式８−２）の合成
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【０４６８】
（化学式８−２）
化学式(８−１)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．２８ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、２，２−ジエチルオキシラン（０．３６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物を追加の精製過程なしに使用した（０．２７ｇ、８４％、黄色オイル）。
【０４６９】
工程２：メチル４−（（４−（４−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル)メチル）ベンゾエート（化学式８−３）の合成
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【０４７０】
（化学式８−３）
工程１で製造された化学式(８−２)の化合物（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＡＳＴ（０．１１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜４０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(８−３)の化合物（０．１１ｇ、４３％）を白色固体として得た。
【０４７１】
工程３：４−（（４−（４−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル)メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物７６４）の合成
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【０４７２】
（化合物７６４）
工程２で製造された化学式(８−３)の化合物（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化カリウム（０．０７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮することにより、目的の化合物７６４を追加の精製過程なしに使用した（０．０７ｇ、６１％、白色固体）。
【０４７３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）δ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．５４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４７４】
実施例５９：化合物７８１の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル)メチル）ベンゾエート（化学式６−４）の合成
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【０４７５】
（化学式６−４）
実施例４７の工程１で製造された化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（０．０３９ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１１２ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１２時間攪拌した。反応終了の後、混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(６−４)の化合物（０．０５３ｇ、４０．５％）を白色固体として得た。
【０４７６】
工程２：４−（（５−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物７８１）の合成
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【０４７７】
（化合物７８１）
工程１で製造された化学式(６−４)の化合物（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０３８ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０３１ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１４０ｍＬ、２．１８６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物７８１（０．０２５ｇ、４９．１％）を白色固体として得た。
【０４７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．５６−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４７９】
実施例６０：化合物７８３の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化学式１１−３）の合成
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【０４８０】
（化学式１１−３）
化学式(１１−２)の化合物（メチル４−（（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸、ピナコールエステル（０．１１８ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０７０ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１１−３)の化合物（０．０４０ｇ、２６．９％）を白色固体として得た。
【０４８１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物７８３）の合成
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【０４８２】
（化合物７８３）
工程１で製造された化合物１１−３の化合物（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ（０．０３９ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０３１ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１４４ｍＬ、２．２３４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物７８３（０．０１０ｇ、２０．０％）を白色固体として得た。
【０４８３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．４４−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４８４】
実施例６１：化合物７８４の合成
工程１：メチル４−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２）の合成
2016540024.tif 000262
【０４８５】
（化学式１−２）
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０００ｇ、５０．７５１ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１２．７８８ｇ、５５．８２６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３．４１７ｇ、６０．９０１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過することにより、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；塩化メチレン／ヘキサン＝３０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１−２)の化合物（１１．０００ｇ、６２．８％）を白色固体として得た。
【０４８６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化学式１−３）の合成
2016540024.tif 000263
【０４８７】
（化学式１−３）
工程１で製造された化合物１−２)の化合物（１０．５００ｇ、３０．４１８ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸、ピナコールエステル（１０．８１６ｇ、３４．９８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．４４８ｇ、６０．８３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４８４ｇ、３．０４２ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）／水（２５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜２０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１−３)の化合物（１１．０００ｇ、８０．８％）を黄色オイルとして得た。
【０４８８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物７８４）の合成
2016540024.tif 000264
【０４８９】
（化合物７８４）
工程２で製造された化合物１−３の化合物（０．１５０ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０９４ｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．４６５ｇ、６．７０３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物７８４（０．１４０ｇ、９３．１％）を白色固体として得た。
【０４９０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４９１】
実施例６２：化合物７８５の合成
工程１：メチル４−（（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１１−２）の合成
2016540024.tif 000265
【０４９２】
（化学式１１−２）
化学式(１１−１)の化合物（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン）（０．３００ｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．３８４ｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１０３ｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化学式(１１−２)の化合物（０．４３２ｇ、８２．２％）を黄色固体として得た。
【０４９３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化学式１１−３）の合成
2016540024.tif 000266
【０４９４】
（化学式１１−３）
工程１で製造された化学式(１１−２)の化合物（０．１００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸、ピナコールエステル（０．１０３ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６１ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１１−３)の化合物（０．０７０ｇ、５４．０％）を褐色オイルとして得た。
【０４９５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物７８５）の合成
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【０４９６】
（化合物７８５）
工程２で製造された化学式(１１−３)の化合物（０．０７０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ（０．０５４ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０４４ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．２０１ｍＬ、３．１２８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物７８５（０．０６７ｇ、９５．５％）を褐色固体として得た。
【０４９７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．６５（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０４９８】
実施例６３：化合物７８６の合成
工程１：メチル４−（（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１１−２）の合成
2016540024.tif 000268
【０４９９】
（化学式１１−２）
化学式(１１−１)の化合物（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン）（０．３００ｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．３８４ｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１０３ｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１１−２)の化合物（０．３００ｇ、５７．１％）を黄色オイルとして得た。
【０５００】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化学式１１−３）の合成
2016540024.tif 000269
【０５０１】
（化学式１１−３）
工程１で製造された化学式(１１−２)の化合物（０．１００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸、ピナコールエステル（０．１０３ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６１ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１１−３)の化合物（０．０５０ｇ、３８．６％）を褐色オイルとして得た。
【０５０２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物７８６）の合成
2016540024.tif 000270
【０５０３】
（化合物７８６）
工程２で製造された化学式(１１−３)の化合物（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ（０．０３９ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０３１ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．１４４ｍＬ、２．２３４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物７８６（０．０１９ｇ、３７．９％）を白色固体として得た。
【０５０４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．１９（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０５０５】
実施例６４：化合物７８７の合成
工程１：メチル４−（（５−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−３）の合成
2016540024.tif 000271
【０５０６】
（化学式２−３）
化学式(２−２)の化合物（メチル４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（１．０００ｇ、２．８９７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３０４ｍＬ、３．４７６ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４８ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３３４ｇ、３．４７６ｍｍｏｌ）を１２０℃でトルエン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２−３)の化合物（０．２６０ｇ、２５．５％）を白色固体として得た。
【０５０７】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物７８７）の合成
2016540024.tif 000272
【０５０８】
（化合物７８７）
工程１で製造された化学式(２−３)の化合物（０．２００ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ（０．１９８ｇ、２．８４６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１６０ｇ、２．８４６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．７３２ｍＬ、１１．３８３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物７８７（０．１６２ｇ、８０．８％）を淡褐色固体として得た。
【０５０９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．０７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０５１０】
実施例６５：化合物７９９の合成
工程１：メチル４−（（４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−４）の合成
2016540024.tif 000273
【０５１１】
（化学式１−４）
化学式(１−３)の化合物（メチル４−（（４−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．０３２ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００１６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物にナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２１ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を入れ、同じ温度で１４時間攪拌した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１−４)の化合物（０．０５３ｇ、４３．２％）を白色として得た。
【０５１２】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミ（化合物７９９）の合成
2016540024.tif 000274
【０５１３】
（化合物７９９）
工程１で製造された化学式(１−４)の化合物（０．０３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０８１ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０３７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して目的の化合物７９９（０．０１４ｇ、４６．６％）を淡黄色固体として得た。
【０５１４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６．１７（Ｍ＋＋１）
【０５１５】
実施例６６：化合物８０４の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−４）の合成
2016540024.tif 000275
【０５１６】
（化学式６−４）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．０３７ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１１２ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(６−４)の化合物（０．０１９ｇ、１５．２％）を無色オイルとして得た。
【０５１７】
工程２：４−（（５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８０４）の合成
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【０５１８】
（化合物８０４）
工程１で製造された化学式(６−４)の化合物（０．０２０ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ（０．０１６ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０１３ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０５８ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８０４（０．００６ｇ、２８．４％）を白色固体として得た。
【０５１９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０５２０】
実施例６７：化合物８０５の合成
工程１：メチル４−（（５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−３）の合成
2016540024.tif 000277
【０５２１】
（化学式２−３）
化学式(２−２)の化合物（０．５００ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン（０．２０５ｍＬ、１．７３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７４ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１６７ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を１２０℃でトルエン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２−３)の化合物（０．０８０ｇ、１５．２％）を白色固体として得た。
【０５２２】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８０５）の合成
2016540024.tif 000278
【０５２３】
（化合物８０５）
工程１で製造された化学式(２−３)の化合物（０．０８０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化カリウム（０．０６２ｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．２８３ｍＬ、４．４０２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８０５（０．０１８ｇ、２２．４％）を白色固体として得た。
【０５２４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０５２５】
実施例６８：化合物８０６の合成
工程１：メチル４−（（５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−３）の合成
2016540024.tif 000279
【０５２６】
（化学式２−３）
化学式(２−２)の化合物（０．５００ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピペラジン（０．２９７ｍＬ、１．７３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７４ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１６７ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を１２０℃でトルエン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２−３)の化合物（０．０８９ｇ、１３．９％）を白色固体として得た。
【０５２７】
工程２：４−（（５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８０６）の合成
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【０５２８】
（化合物８０６）
工程１で製造された化学式(２−３)の化合物（０．０８９ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化カリウム（０．０６２ｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．２８３ｍＬ、４．４０２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８０６（０．０４９ｇ、５４．９％）を白色固体として得た。
【０５２９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．５５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【０５３０】
実施例６９：化合物８０７の合成
工程１：メチル４−（（５−（２，６−ジメチルモルホリノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−３）の合成
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【０５３１】
（化学式２−３）
化学式(２−２)の化合物（０．５００ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルモルホリン（０．２１３ｍＬ、１．７３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７４ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１６７ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を１２０℃でトルエン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２−３)の化合物（０．０５０ｇ、９．１％）を白色固体として得た。
【０５３２】
工程２：４−（（５−（２，６−ジメチルモルホリノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８０７）の合成
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【０５３３】
（化合物８０７）
工程１で製造された化学式(２−３)の化合物（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液に水酸化カリウム（０．０６２ｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．２８３ｍＬ、４．４０２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８０７（０．０３１ｇ、６１．８％）を灰色固体として得た。
【０５３４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．１５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９．１（Ｍ＋−Ｈ）
【０５３５】
実施例７０：化合物８０８の合成
工程１：メチル４−（（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１１−２）の合成
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【０５３６】
（化学式１１−２）
化学式(１１−１)の化合物（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン）（０．３００ｇ、１．９６６ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．４９５ｇ、２．１６３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１３２ｇ、２．３５９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化学式(１１−２)の化合物（０．４８８ｇ、８２．７％）を黄色固体として得た。
【０５３７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化学式１１−３）の合成
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【０５３８】
（化学式１１−３）
工程１で製造された化学式(１１−２)の化合物（０．１００ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸、ピナコールエステル（０．１１８ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０７０ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１１−３)の化合物（０．０１０ｇ、６．７％）を無色オイルとして得た。
【０５３９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物８０８）の合成
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【０５４０】
（化合物８０８）
工程２で製造された化学式(１１−３)の化合物（０．０２０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かした後、水酸化カリウム（０．０１３ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０５７ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）を入れ、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８０８（０．００１ｇ、６．０％）をオレンジ色固体として得た。
【０５４１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【０５４２】
実施例７１：化合物８０９の合成
工程１：メチル４−（（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−３）の合成
2016540024.tif 000286
【０５４３】
（化学式２−３）
化学式(２−２)の化合物（０．５００ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．３４８ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７４ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１６７ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を１２０℃でトルエン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２−３)の化合物（０．０５４ｇ、８．０％）を白色固体として得た。
【０５４４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（化合物８０９）の合成
2016540024.tif 000287
【０５４５】
（化合物８０９）
工程１で製造された化学式(２−３)の化合物（０．０５４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化カリウム（０．０１３ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０５７ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８０９（０．０１４ｇ、２５．９％）を灰色固体として得た。
【０５４６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．１（Ｍ＋−Ｈ）
【０５４７】
実施例７２：化合物８１０の合成
工程１：メチル４−（（５−（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−３）の合成
2016540024.tif 000288
【０５４８】
（化学式２−３）
化学式(２−２)の化合物（０．５００ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．３４０ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７４ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１６７ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を１２０℃でトルエン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２−３)の化合物（０．０２３ｇ、３．７％）を白色固体として得た。
【０５４９】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８１０）の合成
2016540024.tif 000289
【０５５０】
（化合物８１０）
工程１で製造された化学式(２−３)の化合物（０．０２３ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化カリウム（０．０１３ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．０５７ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８１０（０．００２ｇ、８．７％）を灰色固体として得た。
【０５５１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．１（Ｍ＋−Ｈ）
【０５５２】
実施例７３：化合物８１２の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−６）の合成
2016540024.tif 000290
【０５５３】
（化学式４−６）
化学式(４−３)の化合物（メチル４−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．４００ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）をゆっくりと加え、同じ温度で水素バルーンをつけて１２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝５％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(４−６)の化合物（０．３１０ｇ、７７．１％）を黄色オイルとして得た。
【０５５４】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８１２）の合成
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【０５５５】
（化合物８１２）
工程１で製造された化学式(４−６)の化合物（０．３１０ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化カリウム（０．２０６ｇ、３．６７７ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン５０ｗｔ％水溶液（０．９４５ｍＬ、１４．７０８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８１２（０．２１０ｇ、６７．６％）を白色固体として得た。
【０５５６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．３（Ｍ＋＋Ｈ）
【０５５７】
実施例７４：化合物８３０の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
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【０５５８】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルクロリド（０．０６７ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１８６ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０４９ｇ、３６．５％）を無色液体として得た。
【０５５９】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８３０）の合成
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【０５６０】
（化合物８３０）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０４９ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０６４ｍＬ、１．０４４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０５９ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８３０（０．０３９ｇ、７９．４％）を白色固体として得た。
【０５６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．３（Ｍ＋＋１）
【０５６２】
実施例７５：化合物８３１の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−１）の合成
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【０５６３】
（化学式１２−１）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンゾイルクロリド（０．０５４ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−１)の化合物（０．０５６ｇ、４１．５％）を無色液体として得た。
【０５６４】
工程２：４−（（５−（１−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８３１）の合成
2016540024.tif 000295
【０５６５】
（化合物８３１）
工程１で製造された化学式(１２−１)の化合物（０．０５６ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０７３ｍＬ、１．１８８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０６７ｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８３１（０．０３９ｇ、６９．５％）を白色固体として得た。
【０５６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．１２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．３１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３．２（Ｍ＋＋１）
【０５６７】
実施例７６：化合物８３９の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
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【０５６８】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンジルクロリド（０．０５０ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１８６ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０４４ｇ、３３．８％）を無色液体として得た。
【０５６９】
工程２：４−（（５−（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８３９）の合成
2016540024.tif 000297
【０５７０】
（化合物８３９）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０４４ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０５９ｍＬ、０．９６２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０５４ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８３９（０．０１４ｇ、３１．７％）を白色固体として得た。
【０５７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．２（Ｍ＋＋１）
【０５７２】
実施例７７：化合物８４０の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
2016540024.tif 000298
【０５７３】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）ピリジン（０．０５５ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１８６ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０４４ｇ、３４．９％）を黄色液体として得た。
【０５７４】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８４０）の合成
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【０５７５】
（化合物８４０）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０４４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０６１ｍＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０５６ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８４０（０．０３０ｇ、６７．６％）を象牙色固体として得た。
【０５７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２．３（Ｍ＋＋１）
【０５７７】
実施例７８：化合物８４１の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
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【０５７８】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）ピリジン（０．０５５ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１８６ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０４４ｇ、３４．９％）を黄色液体として得た。
【０５７９】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８４１）の合成
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【０５８０】
（化合物８４１）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０４４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０６１ｍＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０５６ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８４１（０．０２４ｇ、５４．４％）を象牙色固体として得た。
【０５８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．７９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２．２（Ｍ＋＋１）
【０５８２】
実施例７９：化合物８４２の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
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【０５８３】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンジルクロリド（０．０６７ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１８６ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０４４ｇ、３２．９％）を無色液体として得た。
【０５８４】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８４２）の合成
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【０５８５】
（化合物８４２）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０４４ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０５７ｍＬ、０．９３７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０５３ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８４２（０．０２３ｇ、５２．２％）を白色固体として得た。
【０５８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．３２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３２−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．７４−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．３（Ｍ＋＋１）
【０５８７】
実施例８０：化合物８４３の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（４−フルオロベンジル）-１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
2016540024.tif 000304
【０５８８】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（０．０７２ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１８８ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液に室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０７０ｇ、５３．６％）を無色液体として得た。
【０５８９】
工程２：４−（（５−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８４３）の合成
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【０５９０】
（化合物８４３）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０５８ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０７８ｍＬ、１．２６８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７１ｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８４３（０．０４４ｇ、７５．７％）を桃色固体として得た。
【０５９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．３（Ｍ＋＋１）
【０５９２】
実施例８１：化合物８４４の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
2016540024.tif 000306
【０５９３】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化塩（０．１４６ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１８８ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０６２ｇ、４９．２％）を無色液体として得た。
【０５９４】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８４４）の合成
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【０５９５】
（化合物８４４）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０５８ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０８１ｍＬ、１．３１７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７４ｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８４４（０．０１８ｇ、３１．０％）を桃色固体として得た。
【０５９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２．３（Ｍ＋＋１）
【０５９７】
実施例８２：化合物８４５の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
2016540024.tif 000308
【０５９８】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．１０７ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１８６ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０５１ｇ、３５．７％）を無色液体として得た。
【０５９９】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８４５）の合成
2016540024.tif 000309
【０６００】
（化合物８４５）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（メチル４−（（５−（１−（（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．０５１ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０６２ｍＬ、１．０１９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０５７ｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８４５（０．０３４ｇ、６６．１％）を白色固体として得た。
【０６０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．６１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，４Ｈ）
【０６０２】
実施例８３：化合物８４６の合成
工程１：メチル４−（（４−（４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式７−４）の合成
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【０６０３】
（化学式７−４）
化学式(７−３)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．１５０ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼン（０．１２１ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(７−３)の化合物（０．０９０ｇ、４９．３％）を黄色オイルとして得た。
【０６０４】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ-４−（（４−（４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物８４６）の合成
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【０６０５】
（化合物８４６）
工程１で製造された化学式(７−４)の化合物（０．０９０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１０７ｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ５０ｗｔ％水溶液（０．２４６ｍＬ、３．８２５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８４６（０．０３６ｇ、３９．９％）を黄色固体として得た。
【０６０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９１−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４５−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２．３（Ｍ＋＋１）
【０６０７】
実施例８４：化合物８４７の合成
工程１：メチル４−（（４−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式７−４）の合成
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【０６０８】
（化学式７−４）
化学式(７−３)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．１５０ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．１４７ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(７−４)の化合物（０．０９５ｇ、５３．４％）を黄色オイルとして得た。
【０６０９】
工程２：４−（（４−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８４７）の合成
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【０６１０】
（化合物８４７）
工程１で製造された化学式(７−４)の化合物（０．０９５ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１１６ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ５０ｗｔ％水溶液（０．２６６ｍＬ、４．１４４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化合物８４７（０．０６１ｇ、６４．１％）を白色固体として得た。
【０６１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０．３（Ｍ＋＋１）
【０６１２】
実施例８５：化合物８４８の合成
工程１：メチル４−（（４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式７−４）の合成
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【０６１３】
（化学式７−４）
化学式(７−３)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．１５０ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（０．１４７ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(７−４)の化合物（０．１００ｇ、５６．２％）を黄色オイルとして得た。
【０６１４】
工程２：４−（（４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８４８）の合成
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【０６１５】
（化合物８４８）
工程１で製造された化学式(７−４)の化合物（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１２２ｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ５０ｗｔ％水溶液（０．２８０ｍＬ、４．３６２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８４８（０．０７１ｇ、７０．８％）を白色固体として得た。
【０６１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０．３（Ｍ＋＋１）
【０６１７】
実施例８６：化合物８４９の合成
工程１：メチル４−（（４−（４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式７−４）の合成
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【０６１８】
（化学式７−４）
化学式(７−３)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．１５０ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．１２７ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(７−４)の化合物（０．１１０ｇ、６４．３％）を黄色オイルとして得た。
【０６１９】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８４９）の合成
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【０６２０】
（化合物８４９）
工程１で製造された化学式(７−４)の化合物（０．１１０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１４０ｇ、２．４９１ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ５０ｗｔ％水溶液（０．３２０ｍＬ、４．９８３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８４９（０．０８１ｇ、７３．５％）を白色固体として得た。
【０６２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．３（Ｍ＋＋１）
【０６２２】
実施例８７：化合物８５０の合成
工程１：メチル４−（（４−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式７−４）の合成
2016540024.tif 000318
【０６２３】
（化学式７−４）
化学式(７−３)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．１５０ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．１２７ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌しした。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(７−４)の化合物（０．１２０ｇ、７０．１％）を黄色オイルとして得た。
【０６２４】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８５０）の合成
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【０６２５】
（化合物８５０）
工程１で製造された化学式(７−４)の化合物（０．１２０ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１５３ｇ、２．７１８ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ５０ｗｔ％水溶液（０．３４９ｍＬ、５．４３６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８５０（０．０７７ｇ、６４．０％）を白色固体として得た。
【０６２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，４Ｈ），２．５５（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．３（Ｍ＋＋１）
【０６２７】
実施例８８：化合物８５１の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化学式１３−１）の合成
2016540024.tif 000320
【０６２８】
（化学式１３−１）
化学式(２−２)の化合物（メチル４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（３．０００ｇ、８．６９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．９４２ｇ、１０．４２９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（０）（０．４４４ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．００２ｇ、１０．４２９ｍｍｏｌ）を１２０℃でトルエン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１３−１)の化合物（２．１０５ｇ、５３．８％）を象牙色固体として得た。
【０６２９】
工程２：メチル４−（（５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２）の合成
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【０６３０】
（化学式１３−２）
工程１で製造された化学式(１３−１)の化合物（２．１０５ｇ、４．６７２ｍｍｏｌ）と塩酸（１，４−ジオキサン中の４．００Ｍ溶液、５．８４０ｍＬ、２３．３６１ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化学式(１３−２)の化合物（１．５１２ｇ、９２．４％）を象牙色固体として得た。
【０６３１】
工程３：メチル４−（（５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−４）の合成
2016540024.tif 000322
【０６３２】
（化学式１３−４）
工程２で製造された化学式(１３−２)の化合物（０．１００ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（０．１０８ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１３−４)の化合物（０．０６２ｇ、４７．４％）を無色液体として得た。
【０６３３】
工程４：４−（（５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８５１）の合成
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【０６３４】
（化合物８５１）
工程３で製造された化学式(１３−４)の化合物（０．０６２ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０８３ｍＬ、１．３５２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７６ｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８５１（０．０２０ｇ、３１．５％）を白色固体として得た。
【０６３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０．３（Ｍ＋＋１）
【０６３６】
実施例８９：化合物８５２の合成
工程１：メチル４−（（５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−４）の合成
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【０６３７】
（化学式１３−４）
化学式(１３−２)の化合物（０．１００ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（０．１０８ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１３−４)の化合物（０．１０６ｇ、８１．０％）を無色液体として得た。
【０６３８】
工程２：４−（（５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８５２）の合成
2016540024.tif 000325
【０６３９】
（化合物８５２）
工程１で製造された化学式(１３−４)の化合物（０．１０６ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１４１ｍＬ、２．３１２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１３０ｇ、２．３１２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８５２（０．０８０ｇ、７５．４％）を白色固体として得た。
【０６４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０．３（Ｍ＋＋１）
【０６４１】
実施例９０：化合物８５３の合成
工程１：メチル４−（（５−（４−（イソブチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−４）の合成
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【０６４２】
（化学式１３−４）
化学式(１３−２)の化合物（メチル４−（（５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、イソブチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０７８ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１３−４)の化合物（０．０１８ｇ、１５．３％）を無色液体として得た。
【０６４３】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８５３）の合成
2016540024.tif 000327
【０６４４】
（化合物８５３）
工程１で製造された化学式(１３−４)の化合物（０．０１８ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０２７ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０２５ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８５３（０．０１２ｇ、６８．２％）を白色固体として得た。
【０６４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．０８−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．２（Ｍ＋＋１）
【０６４６】
実施例９１：化合物８５４の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−１）の合成
2016540024.tif 000328
【０６４７】
（化学式１２−１）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−２−メチルプロパン酸（０．０５５ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（０．０９９ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０７０ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２９ｍＬ、１．２９６ｍｍｏｌ）を４０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−１)の化合物（０．０８９ｇ、７８．３％）を無色液体として得た。
【０６４８】
工程２：４−（（５−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８５４）の合成
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【０６４９】
（化合物８５４）
工程１で製造された化学式(１２−１)の化合物（０．０８９ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１２４ｍＬ、２．０３４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１１４ｇ、２．０３４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８５４（０．０８１ｇ、９０．８％）を白色固体として得た。
【０６５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９．２（Ｍ＋＋１）
【０６５１】
実施例９２：化合物８５５の合成
工程１：メチル４−（（５−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３）の合成
2016540024.tif 000330
【０６５２】
（化学式１３−３）
化学式(１３−２)の化合物（メチル４−（（５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−２−メチルプロパン酸（０．０５５ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（０．０９９ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０７０ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２９ｍＬ、１．２９２ｍｍｏｌ）を４０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過することにより、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１３−３)の化合物（０．０２６ｇ、２３．０％）を無色液体として得た。
【０６５３】
工程２：４−（（５−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８５５）の合成
2016540024.tif 000331
【０６５４】
（化合物８５５）
工程１で製造された化学式(１３−３)の化合物（０．０２６ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０３６ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０３３ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８５５（０．０２０ｇ、７６．７％）を白色固体として得た。
【０６５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０．３（Ｍ＋＋１）
【０６５６】
実施例９３：化合物８５６の合成
工程１：メチル４−（（４−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ-ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式９−２）の合成
2016540024.tif 000332
【０６５７】
（化学式９−２）
化学式(８−１)の化合物（メチル４−（（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−２−メチルプロパン酸（０．０５５ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（０．０９９ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０７０ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６７ｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）を４０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過することにより、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(９−２)の化合物（０．０６６ｇ、５８．２％）を無色液体として得た。
【０６５８】
工程２：４−（（４−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８５６）の合成
2016540024.tif 000333
【０６５９】
（化合物８５６）
工程１で製造された化学式(９−２)の化合物（０．０６６ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０９２ｍＬ、１．５０５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０８４ｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和酢酸エチル水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８５６（０．０３５ｇ、５２．９％）を黄色固体として得た。
【０６６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０．３（Ｍ＋＋１）
【０６６１】
実施例９４：化合物８５７の合成
工程１：メチル４−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−１）の合成
2016540024.tif 000334
【０６６２】
（化学式１４−１）
化学式(２−２)の化合物（メチル４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（３．０００ｇ、８．６９１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ、６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（２．２３５ｇ、１０．４２９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（０）（０．４４４ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．００２ｇ、１０．４２９ｍｍｏｌ）を１２０℃でトルエン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４０ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１４−１)の化合物（１．１２４ｇ、２７．０％）を黄色液体として得た。
【０６６３】
工程２：メチル４−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−２）の合成
2016540024.tif 000335
【０６６４】
（化学式１４−２）
工程１で製造された化学式(１４−１)の化合物（０．１００ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（０．１００ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１４−２)の化合物（０．０４０ｇ、３１．１％）を黄色液体として得た。
【０６６５】
工程３：４−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８５７）の合成
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【０６６６】
（化合物８５７）
工程２で製造された化学式(１４−２)の化合物（０．０４０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０５０ｍＬ、０．８２２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０４６ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８５７（０．００７ｇ、１６．２％）を白色固体として得た。
【０６６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８．３（Ｍ＋＋１）
【０６６８】
実施例９５：化合物８５８の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−７）の合成
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【０６６９】
（化学式４−７）
化学式(４−２)の化合物（メチル４−（（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（０．１００ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−２−メチルプロパン酸（０．０５５ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（０．１００ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０７０ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６８ｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）を４０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(４−７)の化合物（０．０４４ｇ、３８．８％）を無色液体として得た。
【０６７０】
工程２：メチル４−（（４−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−８）の合成
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【０６７１】
（化学式４−８）
工程１で製造された化学式(４−７)の化合物（０．０４４ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をゆっくりと加え、同じ温度で水素バルーンを付けて１６時間攪拌しした。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(４−８)の化合物（０．０４４ｇ、９９．５％）を無色液体として得た。
【０６７２】
工程３：４−（（４−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８５８）の合成
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【０６７３】
（化合物８５８）
工程２で製造された化学式(４−８)の化合物（０．０４４ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０６２ｍＬ、１．００６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０５６ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８５８（０．０１９ｇ、４２．２％）を象牙色固体として得た。
【０６７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９．３（Ｍ＋＋１）
【０６７５】
実施例９６：化合物８５９の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−８）の合成
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【０６７６】
（化学式４−８）
化学式(４−７)の化合物（メチル４−（（４−（１−（３−メトキシベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．０９８ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、水素ガス下で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(４−８)の化合物（０．０３６ｇ、３６．６％）を黄色オイルとして得た。
【０６７７】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８５９）の合成
2016540024.tif 000341
【０６７８】
（化合物８５９）
工程１で製造された化学式(４−８)の化合物（０．０３６ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０４３ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ５０ｗｔ％水溶液（０．０９９ｍＬ、１．５３３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８５９（０．０３１ｇ、８５．９％）を白色固体として得た。
【０６７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．３（Ｍ＋＋１）
【０６８０】
実施例９７：化合物８６０の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−（３−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−７）の合成
2016540024.tif 000342
【０６８１】
（化学式４−７）
化学式(４−２)の化合物（メチル４−（（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．２００ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンゾイルクロリド（０．１６５ｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１４６ｍＬ、１．０４２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(４−７)の化合物（０．０８４ｇ、３４．３％）を黄色オイルとして得た。
【０６８２】
工程２：メチル４−（（４−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−８）の合成
2016540024.tif 000343
【０６８３】
（化学式４−８）
工程１で製造された化学式(４−７)の化合物（０．０８４ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、水素ガス下で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去したろ液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(４−８)の化合物（０．０３９ｇ、４６．２％）を黄色オイルとして得た。
【０６８４】
工程３：４−（（４−（１−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８６０）の合成
2016540024.tif 000344
【０６８５】
（化合物８６０）
工程２で製造された化学式(４−８)の化合物（０．０３９ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０４６ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ５０ｗｔ％水溶液（０．１０６ｍＬ、１．６５４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８６０（０．０２５ｇ、６４．０％）を白色固体として得た。
【０６８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），２．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３．５（Ｍ＋＋１）
【０６８７】
実施例９８：化合物８６１の合成
工程１：メチル４−（（５−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−４）の合成
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【０６８８】
（化学式１３−４）
化学式(１３−２)の化合物（メチル４−（（５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．１０８ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１３−４)の化合物（０．０４０ｇ、３０．６％）を無色液体として得た。
【０６８９】
工程２：４−（（５−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８６１）の合成
2016540024.tif 000346
【０６９０】
（化合物８６１）
工程１で製造された化学式(１３−４)の化合物（０．０４０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０５３ｍＬ、０．８７２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０４９ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８６１（０．０１８ｇ、４４．７％）を白色固体として得た。
【０６９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０．３（Ｍ＋＋１）
【０６９２】
実施例９９：化合物８６２の合成
工程１：メチル４−（（５−（４−（３，３−ジメチルブチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−４）の合成
2016540024.tif 000347
【０６９３】
（化学式１３−４）
化学式(１３−２)の化合物（メチル４−（（５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０８８ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１３−４)の化合物（０．０２１ｇ、１６．５％）を無色液体として得た。
【０６９４】
工程２：４−（（５−（４−（３，３−ジメチルブチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８６２）の合成
2016540024.tif 000348
【０６９５】
（化合物８６２）
工程１で製造された化学式(１３−４)の化合物（０．０２１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０２９ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０２６ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８６２（０．０１５ｇ、７２．０％）を白色固体として得た。
【０６９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６．３（Ｍ＋＋１）
【０６９７】
実施例１００：化合物８６３の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
2016540024.tif 000349
【０６９８】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、イソブチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０７８ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０５５ｇ、４７．０％）を無色液体として得た。
【０６９９】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８６３）の合成
2016540024.tif 000350
【０７００】
（化合物８６３）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０５５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０８３ｍＬ、１．３５６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７６ｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８６３（０．０５５ｇ、９９．８％）を象牙色固体として得た。
【０７０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４２（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ），１．８３−１．６７（ｍ，５Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．３（Ｍ＋＋１）
【０７０２】
実施例１０１：化合物８６４の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
2016540024.tif 000351
【０７０３】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０８８ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０８８ｇ、７０．７％）を無色液体として得た。
【０７０４】
工程２：４−（（５−（１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８６４）
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【０７０５】
（化合物８６４）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０８８ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１２４ｍＬ、２．０３０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１１４ｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８６４（０．０６２ｇ、７０．７％）を象牙色固体として得た。
【０７０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４２（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），１．７８−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５．３（Ｍ＋＋１）
【０７０７】
実施例１０２：化合物８６５の合成
工程１：メチル４−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−３）の合成
2016540024.tif 000353
【０７０８】
（化学式１４−３）
化学式(１４−１)の化合物（０．２００ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．１９１ｇ、２．６４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３６５ｇ、２．６４２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１４−３)の化合物（０．１２４ｇ、５０．５％）を無色液体として得た。
【０７０９】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８６５）の合成
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【０７１０】
（化合物８６５）
工程１で製造された化学式(１４−３)の化合物（０．０４０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０５４ｍＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０５０ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８６５（０．００９ｇ、２１．２％）を象牙色固体として得た。
【０７１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２．３（Ｍ＋＋１）
【０７１２】
実施例１０３：化合物８６６の合成
工程１：メチル４−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−４）の合成
2016540024.tif 000355
【０７１３】
（化学式１４−４）
化学式(１４−３)の化合物（メチル４−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（０．０８０ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）とジエチルアミノサルファートリフルオロリド（０．０４３ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１４−４)の化合物（０．０５１ｇ、６１．６％）を無色液体として得た。
【０７１４】
工程２：４−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８６６）の合成
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【０７１５】
（化合物８６６）
工程１で製造された化学式(１４−４)の化合物（０．０５１ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０６７ｍＬ、１．０９３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０６１ｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８６６（０．０２７ｇ、５５．１％）を白色固体として得た。
【０７１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．７９−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４．３（Ｍ＋＋１）
【０７１７】
実施例１０４：化合物８６７の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−４）の合成
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【０７１８】
（化学式２−４）
化学式(２−３)の化合物（メチル４−（（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．４２９ｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）をゆっくりと滴下した後、同じ温度、水素ガス下で４８時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２−４)の化合物（０．２５４ｇ、５９．０％）を褐色液体として得た。
【０７１９】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８６７）の合成
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【０７２０】
（化合物８６７）
工程１で製造された化学式(２−４)の化合物（０．２５４ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．４２７ｍＬ、６．９８９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．３９２ｇ、６．９８９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８６７（０．１４９ｇ、５８．３％）を褐色固体として得た。
【０７２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５．２（Ｍ＋＋１）
【０７２２】
実施例１０５：化合物８６８の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１６−２）の合成
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【０７２３】
（化学式１６−２）
化学式(１６−１)の化合物（メチル４−（（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．０８０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物にピバルアルデヒド（０．０８９ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１３２ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１６−２)の化合物（０．０４６ｇ、５２．９％）を白色固体として得た。
【０７２４】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８６８）の合成
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【０７２５】
（化合物８６８）
工程１で製造された化学式(１６−２)の化合物（０．０４６ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０６２ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ５０ｗｔ％水溶液（０．１４１ｍＬ、２．１９３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８６８（０．０２１ｇ、４５．５％）を白色固体として得た。
【０７２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，４Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｓ，４Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１．６（Ｍ＋＋１）
【０７２７】
実施例１０６：化合物８６９の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−（２−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−７）の合成
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【０７２８】
（化学式４−７）
化学式(４−２)の化合物（メチル４−（（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．３００ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．１８９ｍＬ、１．５６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２１９ｍＬ、１．５６３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜７０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(４−７)の化合物（０．１２０ｇ、３３．７％）を黄色オイルとして得た。
【０７２９】
工程２：メチル４−（（４−（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−８）の合成
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【０７３０】
（化学式４−８）
工程１で製造された化学式(４−７)の化合物（０．１２０ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、水素下で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(４−８)の化合物（０．０８１ｇ、６７．２％）を黄色オイルとして得た。
【０７３１】
工程３：４−（（４−（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８６９）の合成
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【０７３２】
（化合物８６９）
工程２で製造された化学式(４−８)の化合物（０．０８１ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０９９ｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ５０ｗｔ％水溶液（０．２２８ｍＬ、３．５４１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８６９（０．０５１ｇ、６２．８％）を白色固体として得た。
【０７３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．５（Ｍ＋＋１）
【０７３４】
実施例１０７：化合物８７０の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−７）の合成
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【０７３５】
（化学式４−７）
化学式(４−２)の化合物（メチル４−（（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．３００ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（０．１９４ｍＬ、１．５６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２１９ｍＬ、１．５６３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜７０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(４−２)の化合物（０．１５０ｇ、４２．１％）を黄色オイルとして得た。
【０７３６】
工程２：メチル４−（（４−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−８）の合成
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【０７３７】
（化学式４−８）
工程１で製造された化学式(４−７)の化合物（０．１５０ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、水素ガスの下で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６５％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(４−８)の化合物（０．０９６ｇ、６３．７％）を黄色オイルとして得た。
【０７３８】
工程３：４−（（４−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８７０）の合成
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【０７３９】
（化合物８７０）
工程２で製造された化学式(４−８)の化合物（０．０９６ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１１８ｇ、２．０９８ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ５０ｗｔ％水溶液（０．２７０ｍＬ、４．１９６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８７０（０．０５０ｇ、５２．０％）を白色固体として得た。
【０７４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．５（Ｍ＋＋１）
【０７４１】
実施例１０８：化合物８７１の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
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【０７４２】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０５５ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９１ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０５９ｇ、４２．１％）を黄色液体として得た。
【０７４３】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８７１）の合成
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【０７４４】
（化合物８７１）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０５９ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０７１ｍＬ、１．１６２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０６５ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８７１（０．０４６ｇ、７７．０％）を明るい黄色の固体として得た。
【０７４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．７５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９．３（Ｍ＋＋１）
【０７４６】
実施例１０９：化合物８７２の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
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【０７４７】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０７５ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９１ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０４６ｇ、３１．４％）を黄色液体として得た。
【０７４８】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８７２）の合成
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【０７４９】
（化合物８７２）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０４６ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０５５ｍＬ、０．８９８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０５０ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；飽和炭酸水素ナトリウム水溶液）で精製および濃縮することにより、目的の化合物８７２（０．０４２ｇ、９１．９％）を明るい黄色の固体として得た。
【０７５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７０−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９．３（Ｍ＋＋１）
【０７５１】
実施例１１０：化合物８７３の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
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【０７５２】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０．０７４ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９１ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０７７ｇ、５２．９％）を黄色液体として得た。
【０７５３】
工程２：４−（（５−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８７３）の合成
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【０７５４】
（化合物８７３）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０７７ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０９３ｍＬ、１．５１３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０８５ｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８７３（０．０７１ｇ、９３．２％）を明るい黄色の固体として得た。
【０７５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．６０−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１８−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７．３（Ｍ＋＋１）
【０７５６】
実施例１１１：化合物８７４の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
2016540024.tif 000373
【０７５７】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（０．０７４ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９１ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０６８ｇ、４６．６％）を黄色液体として得た。
【０７５８】
工程２：４−（（５−（１−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８７４）の合成
2016540024.tif 000374
【０７５９】
（化合物８７４）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０６８ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０８２ｍＬ、１．３３４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７５ｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８７４（０．０６４ｇ、９４．６％）を明るい黄色の固体として得た。
【０７６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．８４−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８．３（Ｍ＋＋１）
【０７６１】
実施例１１２：化合物８７５の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（４−（フラン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
2016540024.tif 000375
【０７６２】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、４−（フラン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．０７４ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９１ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０９５ｇ、６５．４％）を黄色液体として得た。
【０７６３】
工程２：４−（（５−（１−（４−（フラン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８７５）の合成
2016540024.tif 000376
【０７６４】
（化合物８７５）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０９５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１１５ｍＬ、１．８７３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１０５ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８７５（０．０５８ｇ、６０．９％）を明るい黄色の固体として得た。
【０７６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７６−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５１−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．８３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７．３（Ｍ＋＋１）
【０７６６】
実施例１１３：化合物８７６の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−１）の合成
2016540024.tif 000377
【０７６７】
（化学式１２−１）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０７６ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５８ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−１)の化合物（０．１０７ｇ、８４．３％）を無色液体として得た。
【０７６８】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８７６）の合成
2016540024.tif 000378
【０７６９】
（化合物８７６）
工程１で製造された化学式(１２−１)（０．１０７ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１３４ｍＬ、２．１８６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１２３ｇ、２．１８６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８７６（０．０９９ｇ、９２．３％）を白色固体として得た。
【０７７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９０−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．７０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１．２（Ｍ＋＋１）
【０７７１】
実施例１１４：化合物８７７の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（３−ホルミルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−３）の合成
2016540024.tif 000379
【０７７２】
（化学式１５−３）
化学式(６−２)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（１．０００ｇ、２．８６２ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．６８４ｇ、３．４３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０１３ｍＬ、５．７２４ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１５−３)の化合物（０．５８６ｇ、４３．８％）を白色固体として得た。
【０７７３】
工程２：メチル４−（（５−（１−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−４）の合成
2016540024.tif 000380
【０７７４】
（化学式１５−４）
工程１で製造された化学式(１５−３)の化合物（０．２００ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０８６ｍＬ、０．８５６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８１ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１５−４)の化合物（０．２３０ｇ、９７．５％）を黄色液体として得た。
【０７７５】
工程３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８７７）の合成
2016540024.tif 000381
【０７７６】
（化合物８７７）
工程２で製造された化学式(１５−４)の化合物（０．２３０ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．２５５ｍＬ、４．１７２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２３４ｇ、４．１７２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８７７（０．１５６ｇ、６７．６％）を黄色固体として得た。
【０７７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．８１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．４（Ｍ＋＋１）
【０７７８】
実施例１１５：化合物８７８の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（３−ホルミルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−３）の合成
2016540024.tif 000382
【０７７９】
（化学式１５−３）
化学式(６−２)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（１．０００ｇ、２．８６２ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．６８４ｇ、３．４３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０１３ｍＬ、５．７２４ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１５−３)の化合物（０．５８６ｇ、４３．８％）を白色固体として得た。
【０７８０】
工程２：メチル４−（（５−（１−（３−モルホリノメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−４）の合成
2016540024.tif 000383
【０７８１】
（化学式１５−４）
工程１で製造された化学式(１５−３)の化合物（０．２００ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０７５ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８１ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１５−４)の化合物（０．１２４ｇ、５３．６％）を黄色液体として得た。
【０７８２】
工程３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８７８）の合成
2016540024.tif 000384
【０７８３】
（化合物８７８）
工程２で製造された化学式(１５−４)の化合物（０．１２４ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１４０ｍＬ、２．２９４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１２９ｇ、２．２９４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８７８（０．１１７ｇ、９４．２％）を黄色固体として得た。
【０７８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．３７−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０．３（Ｍ＋＋１）
【０７８５】
実施例１１６：化合物８７９の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−４）の合成
2016540024.tif 000385
【０７８６】
（化学式１５−４）
化学式(１５−３)の化合物（メチル４−（（５−（１−（３−ホルミルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０４３ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９１ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１５−４)の化合物（０．０７５ｇ、６３．６％）を黄色液体として得た。
【０７８７】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８７９）の合成
2016540024.tif 000386
【０７８８】
（化合物８７９）
工程１で製造された化学式(１５−４)の化合物（０．０７５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０８３ｍＬ、１．３５９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７６ｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８７９（０．０５５ｇ、７３．２％）を黄色固体として得た。
【０７８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．８１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．４（Ｍ＋＋１）
【０７９０】
実施例１１７：化合物８８０の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
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【０７９１】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）ピリミジン（０．０４４ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０５４ｇ、４２．７％）を黄色液体として得た。
【０７９２】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８８０）の合成
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【０７９３】
（化合物８８０）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０５４ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０７５ｍＬ、１．２２３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０６９ｇ、１．２２３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８８０（０．０４２ｇ、７７．４％）を白色固体として得た。
【０７９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．３（Ｍ＋＋１）
【０７９５】
実施例１１８：化合物８８１の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
2016540024.tif 000389
【０７９６】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）ピリミジン（０．０４４ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０６４ｇ、５０．７％）を黄色液体として得た。
【０７９７】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８８１）の合成
2016540024.tif 000390
【０７９８】
（化合物８８１）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．０６４ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０８９ｍＬ、１．４５０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０８１ｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８８１（０．０４１ｇ、６３．９％）を白色固体として得た。
【０７９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８４（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．３（Ｍ＋＋１）
【０８００】
実施例１１９：化合物８８２の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（４−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−４）の合成
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【０８０１】
（化学式１５−４）
化学式(１５−３)の化合物（メチル４−（（５−（１−（４−ホルミルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３７ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９１ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１５−４)の化合物（０．０６５ｇ、５６．２％）を黄色液体として得た。
【０８０２】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（４−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８８２）の合成
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【０８０３】
（化合物８８２）
工程１で製造された化学式(１５−４)（０．０６５ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．０７４ｍＬ、１．２０３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０６７ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８８２（０．０５９ｇ、９１．０％）を象牙色固体として得た。
【０８０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．７５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０．３（Ｍ＋＋１）
【０８０５】
実施例１２０：化合物８８３の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
2016540024.tif 000393
【０８０６】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０．０８８ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９１ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０３８ｇ、２４．７％）を無色液体として得た。
【０８０７】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８８３）の合成
2016540024.tif 000394
【０８０８】
（化合物８８３）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１１４ｍＬ、１．８６０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１０４ｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８８３（０．０４３ｇ、４２．９％）を象牙色固体として得た。
【０８０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．１５−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９．３（Ｍ＋＋１）
【０８１０】
実施例１２１：化合物８８４の合成
工程１：メチル４−（（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２６−１）の合成
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【０８１１】
（化学式２６−１）
化学式(１−２)の化合物（メチル４−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（２．０００ｇ、５．７９４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（０．７９４ｇ、６．９５３ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２９６ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６６８ｇ、６．９５３ｍｍｏｌ）を１２０℃でトルエン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化合物２６−１の化合物（０．９１０ｇ、４１．５％）を黄色オイルとして得た。
【０８１２】
工程２：メチル４−（（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２６−３）の合成
2016540024.tif 000396
【０８１３】
（化学式２６−３）
工程１で製造された化学式(２６−１)の化合物（０．９１０ｇ、２．４０４ｍｍｏｌ）、ジメチルオキシラン（２．１６７ｍＬ、２４．０４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８５１ｍＬ、４．８０９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で３時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化合物２６−３の化合物（０．１００ｇ、９．２％）を褐色オイルとして得た。
【０８１４】
工程３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）（化合物８８４）の合成
2016540024.tif 000397
【０８１５】
（化合物８８４）
工程２で製造された化学式(２６−３)の化合物（０．０５０ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０６２ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ５０ｗｔ％水溶液（０．１４３ｍＬ、２．２１９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８８４（０．０１５ｇ、２９．９％）を白色固体として得た。
【０８１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２．３（Ｍ＋＋１）
【０８１７】
実施例１２２：化合物８８５の合成
工程１：メチル４−（（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２６−４）の合成
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【０８１８】
（化学式２６−４）
化学式(２６−３)の化合物（メチル４−（（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．０５０ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、０℃でトリフルオリド（０．０２１ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で５分間攪拌し、室温で１時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過することにより、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇのカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化合物(２６−４)（０．０２１ｇ、４１．８％）を白色固体として得た。
【０８１９】
工程２：４−（（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド）（化合物８８５）の合成
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【０８２０】
（化合物８８５）
工程１で製造された化学式(２６−４)の化合物（０．０２１ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０２６ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ５０ｗｔ％水溶液（０．０６０ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８８５（０．０１０ｇ、４７．５％）を黄色固体として得た。
【０８２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４．５（Ｍ＋＋１）
【０８２２】
実施例１２３：化合物８８６の合成
工程１：メチル４−（（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２６−２）の合成
2016540024.tif 000400
【０８２３】
（化学式２６−２）
化学式(２６−１)の化合物（メチル４−（（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（０．１００ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９４ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化合物(２６−２)（０．０３６ｇ、２８．０％）を黄色オイルとして得た。
【０８２４】
工程２：４−（（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物８８６）の合成
2016540024.tif 000401
【０８２５】
（化合物８８６）
工程１で製造された化学式(２６−２)の化合物（０．０３６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０４２ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ５０ｗｔ％水溶液（０．０９５ｍＬ、１．４８０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物８８６（０．０１１ｇ、３０．５％）を白色固体として得た。
【０８２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８．６（Ｍ＋＋１）
【０８２７】
実施例１２４：化合物８９５の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（３−ホルミルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１）の合成
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【０８２８】
（化学式１５−１）
化学式(６−２)の化合物（メチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（１．０００ｇ、２．８６２ｍｍｏｌ）、３−ホルミル安息香酸（０．８５９ｇ、５．７２４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（１．０９７ｇ、５．７２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．７７３ｇ、５．７２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０１３ｍＬ、５．７２４ｍｍｏｌ）を４０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で６時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４０ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１５−１)の化合物（１．０５１ｇ、７６．３％）を黄色液体として得た。
【０８２９】
工程２：メチル４−（（５−（１−（３−（モルホリノメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２）の合成
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【０８３０】
（化学式１５−２）
工程１で製造された化学式(１５−１)の化合物（０．１００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３６ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１５−２)の化合物（０．１００ｇ、８６．９％）を無色液体として得た。
【０８３１】
工程３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（３−（モルホリノメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８９５）の合成
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【０８３２】
（化合物８９５）
工程２で製造された化学式(１５−２)の化合物（０．１００ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１１１ｍＬ、１．８０９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１０２ｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８９５（０．０６７ｇ、６７．３％）を白色固体として得た。
【０８３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５４．０（Ｍ＋＋１）
【０８３４】
実施例１２５：化合物８９６の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２）の合成
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【０８３５】
（化学式１５−２）
化学式(１５−１)の化合物（メチル４−（（５−（１−（３−ホルミルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０４２ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１５−２)の化合物（０．１１０ｇ、９３．６％）を無色液体として得た。
【０８３６】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８９６）の合成
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【０８３７】
（化合物８９６）
工程１で製造された化学式(１５−２)の化合物（０．１１０ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１１９ｍＬ、１．９４４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１０９ｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８９６（０．１０７ｇ、９６．９％）を象牙色固体として得た。
【０８３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．３５（ｍ，９Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６７．０（Ｍ＋＋１）
【０８３９】
実施例１２６：化合物８９７の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（４−（モルホリノメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２）の合成
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【０８４０】
（化学式１５−２）
化学式(１５−１)の化合物（メチル４−（（５−（１−（４−ホルミルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３６ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１５−２)の化合物（０．１０４ｇ、９０．７％）を無色液体として得た。
【０８４１】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（４−（モルホリノメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８９７）の合成
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【０８４２】
（化合物８９７）
工程１で製造された化学式(１５−２)の化合物（０．１０４ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１１５ｍＬ、１．８８２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１０６ｇ、１．８８２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８９７（０．０５４ｇ、５１．８％）を象牙色固体として得た。
【０８４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５４．０（Ｍ＋＋１）
【０８４４】
実施例１２７：化合物８９８の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２）の合成
2016540024.tif 000409
【０８４５】
（化学式１５−２）
化学式(１５−１)の化合物（メチル４−（（５−（１−（４−ホルミルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０４２ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１５−２)の化合物（０．０７９ｇ、６７．２％）を無色液体として得た。
【０８４６】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物８９８）の合成
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【０８４７】
（化合物８９８）
工程１で製造された化学式(１５−２)の化合物（０．０７９ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０８５ｍＬ、１．３９６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７８ｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、目的の化合物８９８（０．０５４ｇ、６８．４％）を象牙色固体として得た。
【０８４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．３９（ｍ，９Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６７．０（Ｍ＋＋１）
【０８４９】
実施例１２８：化合物９１７の合成
工程１：４−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）安息香酸（化学式２０−２）の合成
2016540024.tif 000411
【０８５０】
（化学式２０−２）
化学式(２０−１)の化合物（ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）（０．９００ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０９６ｇ、４．００４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で４時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化学式(２０−２)の化合物（０．９００ｇ、１０３．２％）を灰色固体として得た。
【０８５１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式２０−３）の合成
2016540024.tif 000412
【０８５２】
（化学式２０−３）
工程１で製造された化学式(２０−２)の化合物（０．９００ｇ、２．０６６ｍｍｏｌ）、ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（０．５０９ｇ、４．１３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．７９２ｇ、４．１３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５５８ｇ、４．１３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３３５ｇ、１０．３３２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜６０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２０−３)の化合物（０．７５９ｇ、６７．９％）を淡黄色固体として得た。
【０８５３】
工程３：Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド塩酸塩（化学式２０−４）の合成
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【０８５４】
（化学式２０−４）
工程２で製造された化学式(２０−３)の化合物（０．７５９ｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍ溶液、２．４５７ｍＬ、９．８２７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間攪拌した。析出した固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化学式(２０−４)の化合物（０．６２９ｇ、９３．９％）を黄色固体として得た。
【０８５５】
工程４：ベンジル２（４−（１−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）アセテート（化学式２０−５）の合成
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【０８５６】
（化学式２０−５）
工程３で製造された化学式(２０−４)の化合物（０．２００ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２９２ｍＬ、２．０９６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ベンジル２−ブロモ酢酸（０．１９２ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、しかる後に、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜２０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２０−５)の化合物（０．１６３ｇ、６６．０％）を白色固体として得た。
【０８５７】
工程５：２−（４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（化合物９１７）の合成
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【０８５８】
（化合物９１７）
工程４で製造された化学式(２０−５)の化合物（０．１６３ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をゆっくりと加え、同じ温度で水素バルーンを付けて１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物９１７（０．０６８ｇ、６０．１％）を白色固体として得た。
【０８５９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．０９−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．３（Ｍ＋＋Ｈ）
【０８６０】
実施例１２９：化合物９２７の合成
工程１：ベンジル３−（４−（１−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロパノエート（化学式２０−５）の合成
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【０８６１】
（化学式２０−５）
化学式(２０−４)の化合物（Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド塩酸塩）（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１４６ｍＬ、１．０４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１０分間攪拌し、ベンジルアクリレート（０．０４１ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間さらに撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜８０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２０−５)の化合物（０．０６６ｇ、５２．２％）を白色固体として得た。
【０８６２】
工程２：３−（４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロピオン酸（化合物９２７）の合成
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【０８６３】
（化合物９２７）
工程１で製造された化学式(２０−５)の化合物（０．０６６ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をゆっくりと加え、同じ温度で水素バルーンを付けて２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にメタノール（１ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物９２７（０．０１８ｇ、３８．９％）を淡紫色固体として得た。
【０８６４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４３−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，４Ｈ）
【０８６５】
実施例１３０：化合物９３０の合成
工程１：メチル４−（（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸（化学式２５−２）の合成
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【０８６６】
（化学式２５−２）
化学式(２５−１)の化合物（０．５５０ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌ（４．０Ｍ溶液、１．４４６ｍＬ、５．７８２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、得られたものから追加の精製過程なしに目的の化学式(２５−２)の化合物（０．４７０ｇ、９９．１％）を白色フォーム固体として得た。
【０８６７】
工程２：メチル４−（（４−（８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２５−３）の合成
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【０８６８】
（化学式２５−３）
工程１で製造された化学式(２５−２)の化合物（０．２００ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．２２０ｍＬ、２．４４０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３３７ｇ、２．４４０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３０時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝５％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２５−３)の化合物（０．０６３ｇ、２９．０％）を無色オイルとして得た。
【０８６９】
工程３：メチル４−（（４−（８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２５−４）の合成
2016540024.tif 000420
【０８７０】
（化学式２５−４）
工程２で製造された化学式(２５−３)の化合物（０．２４０ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）をゆっくりと加え、同じ温度で水素バルーンを付けて１２時間撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、得られたものから追加の精製過程なしに目的の化学式(２５−４)の化合物（０．２００ｇ、８３．０％）を無色オイルとして得た。
【０８７１】
工程４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物９３０）の合成
2016540024.tif 000421
【０８７２】
（化合物９３０）
工程３で製造された化学式(２５−４)の化合物（０．０９６ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ（５０．０％溶液、０．１３１ｍＬ、２．１４５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１２０ｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（２０ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物９３０（０．０４５ｇ、４６．８％）を白色固体として得た。
【０８７３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，５．２Ｈｚ），６．６７（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０８７４】
実施例１３１：化合物９４５の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−６）の合成
2016540024.tif 000422
【０８７５】
（化学式４−６）
出発物質の化合物（メチル４−（（４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、（２−メチルオキシラン−２−イル）メタノール（０．２０５ｇ、２．３３２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３２２ｇ、２．３３２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(４−６)の化合物（０．１５０ｇ、４４．１％）を無色オイルとして得た。
【０８７６】
工程２：４−（（４−（１−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物９４５）の合成
2016540024.tif 000423
【０８７７】
（化合物９４５）
工程１で製造された化学式(４−６)の化合物（０．１６０ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）とＮＨ２ＯＨ（５０．０％溶液、０．２１７ｍＬ、３．５４３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液に水酸化カリウム（０．１９９ｇ、３．５４３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した後、０℃で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を加え、１０分間攪拌して反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化合物９４５（０．０８５ｇ、５４．７％）を白色固体として得た。
【０８７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８．９（Ｍ＋＋Ｈ）
【０８７９】
実施例１３２：化合物９４６の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−６）の合成
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【０８８０】
（化学式５−６）
出発物質であるメチル４−（（５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（０．３００ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、（２−メチルオキシラン−２−イル）メタノール（０．２２７ｇ、２．５７６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３５６ｇ、２．５７６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(５−６)の化合物（０．２００ｇ、５３．２％）を無色オイルとして得た。
【０８８１】
工程２：４−（（５−（１−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物９４６）の合成
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【０８８２】
（化合物９４６）
工程１で製造された化学式(５−６)の化合物（０．２３０ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）とＮＨ２ＯＨ（５０．０％溶液、０．３１２ｍＬ、５．０９３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液に水酸化カリウム（０．２８６ｇ、５．０９３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化合物９４６（０．０３５ｇ、１５．７％）を白色固体として得た。
【０８８３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８．９（Ｍ＋＋Ｈ）
【０８８４】
実施例１３３：化合物９５６の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（化学式２３−１）の合成
2016540024.tif 000426
【０８８５】
（化学式２３−１）
化学式(２−２)の化合物（２．０００ｇ、５．７９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１．５７４ｇ、６．９５３ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン）パラジウム（０）（０．２９６ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６６８ｇ、６．９５３ｍｍｏｌ）を１２０℃でトルエン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２３−１)の化合物（０．６９０ｇ、２４．３％）を黄色固体として得た。
【０８８６】
工程２：メチル４−（（５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（化学式２３−２）の合成
2016540024.tif 000427
【０８８７】
（化学式２３−２）
工程１で製造された化学式(２３−１)の化合物（０．６９０ｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中の４．００Ｍ溶液、１．４０６ｍＬ、５．６２６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なしに使用した（０．４５０ｇ、７４．９％、黄色オイル）。
【０８８８】
工程３：メチル４−（（５−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２３−４）の合成
2016540024.tif 000428
【０８８９】
（化学式２３−４）
工程２で製造された化学式(２３−２)の化合物（０．１５０ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．０３８ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２３ｍＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２３−４)の化合物（０．０４７ｇ、３１．４％）を無色オイルとして得た。
【０８９０】
工程４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物９５６）の合成
2016540024.tif 000429
【０８９１】
（化合物９５６）
工程３で製造された化学式(２３−４)の化合物（０．０２４ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０６４ｍＬ、１．０４２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０２９ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物９５６（０．０１４ｇ、５８．０％）を白色フォーム固体として得た。
【０８９２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６９−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４９−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．５１（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．０３−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０８９３】
実施例１３４：化合物９５７の合成
工程１：メチル４−（（５−（２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２３−３）の合成
2016540024.tif 000430
【０８９４】
（化学式２３−３）
化学式(２３−２)の化合物（０．１５０ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、ニコチンアルデヒド（０．０３６ｍＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１４９ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２３−３)の化合物（０．１００ｇ、５９．１％）を無色オイルとして得た。
【０８９５】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物９５７）の合成
2016540024.tif 000431
【０８９６】
（化合物９５７）
工程１で製造された化学式(２３−３)の化合物（０．１００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．２５４ｍＬ、４．１５３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１１７ｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（３ｍＬ）に溶かし、同じ温度で３０分間攪拌し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得えられた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物９５７（０．０４０ｇ、３９．９％）を白色フォーム固体として得た。
【０８９７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６６−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），５．５１−５．５０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，４Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ），１．９７（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０８９８】
実施例１３５：化合物９５９の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１６−２）の合成
2016540024.tif 000432
【０８９９】
（化学式１６−２）
化学式(１６−１)の化合物（メチル４−（（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．３００ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）とｐ−アニスアルデヒド（０．１７５ｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１０分間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．３６４ｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１６−２)の化合物（０．２８０ｇ、６９．５％）を白色固体として得た。
【０９００】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物９５９）の合成
2016540024.tif 000433
【０９０１】
（化合物９５９）
工程１で製造された化学式(１６−２)の化合物（０．１００ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２６１ｍＬ、４．２５９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１１９ｇ、２．１３０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物９５９（０．０８４ｇ、８３．８％）を白色固体として得た。
【０９０２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２７−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．１２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９０３】
実施例１３６：化合物９６６の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１６−２）の合成
2016540024.tif 000434
【０９０４】
（化学式１６−２）
化学式(１６−１)の化合物（メチル４−（（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．５００ｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）ピリミジン塩酸塩（０．２６０ｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５５ｇ、４．２９３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌しした。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１６−２)の化合物（０．３６５ｇ、５７．８％）を褐色オイルとして得た。
【０９０５】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物９６６）の合成
2016540024.tif 000435
【０９０６】
（化合物９６６）
工程１で製造された化学式(１６−２)の化合物（０．１００ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２７７ｍＬ、４．５３０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１２７ｇ、２．２６５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物９６６（０．０３９ｇ、３８．９％）を薄いオレンジ色の固体として得た。
【０９０７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．９３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１．８８−１．７３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９０８】
実施例１３７：化合物９８４の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１６−４）の合成
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【０９０９】
（化学式１６−４）
化学式(１６−３)の化合物（メチル４−（（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．２５０ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）と２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０．２１９ｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１０分間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．３０３ｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１６−４)の化合物（０．２８０ｇ、７２．８％）を淡黄色固体として得た。
【０９１０】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物９８４）の合成
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【０９１１】
（化合物９８４）
工程１で製造された化学式(１６−４)の化合物（０．１４０ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．３１９ｍＬ、５．２０７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１４６ｇ、２．６０４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物９８４（０．０７１ｇ、５０．６％）を白色固体として得た。
【０９１２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．０３−３．０１（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｂｒｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９１３】
実施例１３８：化合物９８５の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−（３−ホルミルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１６−３）の合成
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【０９１４】
（化学式１６−３）
化学式(１６−１)の化合物（メチル４−（（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．５００ｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．２８４ｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５０２ｇ、３．８８７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（８ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜９０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１６−３)の化合物（０．３９１ｇ、６４．５％）を黄色オイルとして得た。
【０９１５】
工程２：メチル４−（（４−（１−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１６−４）の合成
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【０９１６】
（化学式１６−４）
工程１で製造された化学式(１６−３)の化合物（０．２００ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０５６ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１０分間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１８１ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１６−４)の化合物（０．１６７ｇ、７２．５％）を淡黄色オイルとして得た。
【０９１７】
工程３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（１−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物９８５）の合成
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【０９１８】
（化合物９８５）
工程２で製造された化学式(１６−４)の化合物（０．０７０ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．１５９ｍＬ、２．５９９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７３ｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物９８５（０．０５２ｇ、７４．１％）を白色固体として得た。
【０９１９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３１−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．３４（ｂｒｓ，４Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９２０】
実施例１３９：化合物９８６の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１６−４）の合成
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【０９２１】
（化学式１６−４）
化学式(１６−３)の化合物（メチル４（（４−（１−（３−ホルミルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．２００ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（０．０７１ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１０分間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１８１ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮水をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１６−４)の化合物（０．２３０ｇ、９７．５％）を淡黄色オイルとして得た。
【０９２２】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（１−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物９８６）の合成
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【０９２３】
（化合物９８６）
工程１で製造された化学式(１６−４)の化合物（０．１３５ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．３２３ｍＬ、５．２７６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１４８ｇ、２．６３８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物を室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物９８６（０．０２２ｇ、１６．３％）を薄いオレイン色の固体として得た。
【０９２４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２７−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．３３（ｂｒｓ，８Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９２５】
実施例１４０：化合物９８７の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−（４−ホルミルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１６−３）の合成
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【０９２６】
（化学式１６−３）
化学式(１６−１)の化合物（メチル４−（（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩）（０．５００ｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．２８４ｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５０２ｇ、３．８８７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（８ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜７０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１６−３)の化合物（０．４４８ｇ、７３．９％）を黄色オイルとして得た。
【０９２７】
工程２：メチル４−（（４−（１−（４−モルホリノメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１６−４）の合成
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【０９２８】
（化学式１６−４）
工程１で製造された化学式(１６−３)の化合物（０．２００ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０５６ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１０分間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１８１ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１６−４)の化合物（０．１８９ｇ、８２．０％）を淡黄色オイルとして得た。
【０９２９】
工程３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（１−（４−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物９８７）の合成
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【０９３０】
（化合物９８７）
工程２で製造された化学式(１６−４)の化合物（０．０８０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．１８２ｍＬ、２．９７０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０８３ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物９８７（０．０４７ｇ、５８．６％）を白色固体として得た。
【０９３１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３１−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．３４−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９３２】
実施例１４１：化合物９８８の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１６−４）の合成
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【０９３３】
（化学式１６−４）
化学式(１６−３)の化合物（メチル４−（（４−（１−（４−ホルミルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．２００ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（０．０６４ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１０分間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１８１ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮水をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１６−４)の化合物（０．１９２ｇ、８１．４％）を淡黄色オイルとして得た。
【０９３４】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（１−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物９８８）の合成
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【０９３５】
（化合物９８８）
工程１で製造された化学式(１６−４)の化合物（０．０９０ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２００ｍＬ、３．２６３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０９２ｇ、１．６３１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物９８８（０．０７０ｇ、７７．６％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２９−７．２３（ｍ，６Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．３４−２．３３（ｍ，８Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９３６】
実施例１４２：化合物９９０の合成
工程１：メチル４−（（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２６−２）の合成
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【０９３７】
（化学式２６−２）
化学式(２６−１)の化合物（０．２３６ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．０８２ｍＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３０５ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２６−２)の化合物（０．１２０ｇ、４１．１％）を無色オイルとして得た。
【０９３８】
工程２：４−（（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物９９０）の合成
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【０９３９】
（化合物９９０）
工程１で製造された化学式(２６−２)の化合物（０．０５４ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１４１ｍＬ、２．３０５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０６５ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で３０分間攪拌し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物９９０（０．０２８ｇ、５１．７％）を無色オイルとして得た。
【０９４０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９４１】
実施例１４３：化合物９９１の合成
工程１：メチル４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式３−６）の合成
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【０９４２】
（化学式３−６）
化学式(３−５)の化合物（０．１７０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．０５３ｍＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６９ｍＬ、０．９７３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(３−６)の化合物（０．１１９ｇ、５８．０％）を無色オイルとして得た。
【０９４３】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物９９１）の合成
2016540024.tif 000451
【０９４４】
（化合物９９１）
工程１で製造された化学式(３−６)の化合物（０．１１９ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．３４５ｍＬ、５．６４６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１５８ｇ、２．８２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で３０分間攪拌し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物９９１（０．０８０ｇ、６７．１％）を無色オイルとして得た。
【０９４５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．７５−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．１５（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９４６】
実施例１４４：化合物９９２の合成
工程１：メチル４−（（６−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式３−７）の合成
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【０９４７】
（化学式３−７）
化学式(３−５)の化合物（０．１９０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ニコチンアルデヒド（０．０５６ｍＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２３０ｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(３−７)の化合物（０．１４９ｇ、６２．２％）を無色オイルとして得た。
【０９４８】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（６−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物９９２）の合成
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【０９４９】
（化合物９９２）
工程１で製造された化学式(３−７)の化合物（０．１４９ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．４１４ｍＬ、６．７６４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１９０ｇ、３．３８２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で３０分間攪拌し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物９９２（０．０９８ｇ、６５．６％）を無色オイルとして得た。
【０９５０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，１．９Ｈｚ），７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ），７．３２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１．９７（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９５１】
実施例１４５：化合物１００３の合成
工程１：メチル４−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−２）の合成
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【０９５２】
（化学式１４−２）
化学式(１４−１)の化合物（０．２００ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンジルブロミド（０．０８１ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．５１７ｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１４−２)の化合物（０．１０９ｇ、４１．４％）を黄色オイルとして得た。
【０９５３】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］メチル）ベンズアミド（化合物１００３）の合成
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【０９５４】
（化合物１００３）
工程１で製造された化学式(１４−２)の化合物（０．１０１ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１２４ｍＬ、２．０２６ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化カリウム（０．１１４ｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／ギ酸（メタン酸）＝５％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化合物１００３（０．０４２ｇ、４１．５％）を白色固体として得た。
【０９５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９５６】
実施例１４６：化合物１００４の合成
工程１：メチル４−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−イル）ベンゾエート（化学式１４−２）の合成
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【０９５７】
（化学式 １４-２）
化学式(１４−１)の化合物（０．２００ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、３−ピリジンカルボキサアルデヒド（０．０５５ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２２４ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１４−２)の化合物（０．１９１ｇ、７７．０％）を黄色オイルとして得た。
【０９５８】
工程２：４−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１００４）の合成
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【０９５９】
（化合物１００４）
工程１で製造された化学式(１４−２)の化合物（０．１８３ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２３８ｍＬ、３．８９７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で２０分間攪拌し、水酸化カリウム（０．２１９ｇ、３．８９７ｍｍｏｌ）を添加して室温で１６時間さらに攪拌した。反応混合物に１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／ギ酸（メタン酸）＝５％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化合物１００４（０．０７９ｇ、４３．０％）を白色固体として得た。
【０９６０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．４９−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．１２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９６１】
実施例１４７：化合物１００５の合成
工程１：メチル４−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−２）の合成
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【０９６２】
（化学式１４−２）
化学式(１４−１)の化合物（０．２００ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）ピリミジン塩酸塩（０．０９６ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．５１７ｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で１．５時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１４−２)の化合物（０．０９９ｇ、３９．８％）を黄色オイルとして得た。
【０９６３】
工程２：４−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イルメチル）−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化合物１００５）の合成
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【０９６４】
（化合物１００５）
工程１で製造された化学式(１４−２)の化合物（０．０９３ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１２１ｍＬ、１．９７６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で２０分間攪拌し、水酸化カリウム（０．１１１ｇ、１．９７６ｍｍｏｌ）を添加して室温で１６時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／ギ酸（メタン酸）＝５％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化合物１００５（０．０３３ｇ、３５．４％）を象牙色固体として得た。
【０９６５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．９０−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．３０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９６６】
実施例１４８：化合物１０１４の合成
工程１：メチル４−（（４−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１６−２）の合成
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【０９６７】
（化学式１６−２）
化学式(１６−１)の化合物（メチル４−（（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．２５０ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）とニコチンアルデヒド（０．１１５ｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１０分間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．３０３ｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮した後、得られた濃縮物を再度クロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝２．５％〜５％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１６−２)の化合物（０．１１６ｇ、３６．８％）を淡黄色液体として得た。
【０９６８】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１０１４）の合成
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【０９６９】
（化合物１０１４）
工程１で製造された化学式(１６−２)の化合物（０．０６０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１６７ｍＬ、２．７２４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７６ｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物１０１４（０．０２６ｇ、４３．２％）を薄いオレンジ色の固体として得た。
【０９７０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９７１】
実施例１４９：化合物１０１５の合成
工程１：ベンジル３−（４−（１−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタノエート（化学式２０−５）の合成
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【０９７２】
（化学式２０−５）
化学式(２０−４)の化合物（Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド塩酸塩）（０．３００ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ベンジル２−ブテノエート（０．１３３ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４３８ｍＬ、３．１４５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で８時間攪拌し、５０℃で１７時間さらに攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２０−５)の化合物（０．０５６ｇ、１４．４％）を無色オイルとして得た。
【０９７３】
工程２：３−（４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン酸（化合物１０１５）の合成
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【０９７４】
（化合物１０１５）
工程１で製造された化学式(２０−５)の化合物（０．０５６ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をゆっくりと加え、同じ温度で水素バルーンを付けて１時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、固体を除去した濾液を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物を室温でメタノール（０．５ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物１０１５（０．００６ｇ、１５．１％）を白色固体として得た。
【０９７５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．２２−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．０Ｈｚ），１．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．８５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．５（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９７６】
実施例１５０：化合物１０１７の合成
工程１：メチル４−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１７−２）の合成
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【０９７７】
（化学式１７−２）
化学式(１７−１)の化合物（（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート）（０．４７９ｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、１．２５６ｍＬ、５．０２５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化学式(１７−２)の化合物（０．３７５ｇ、９９．１％）をオレンジ色オイルとして得た。
【０９７８】
工程２：エチル４−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１７−４）の合成
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【０９７９】
（化学式１７−４）
工程１で製造された化学式(１７−２)の化合物（０．１００ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．２３９ｍＬ、２．６５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３６７ｇ、２．６５６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／クロロホルム＝０％〜５％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１７−４)の化合物（０．０３１ｇ、２５．２％）を黄色オイルとして得た。
【０９８０】
工程３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１０１７）の合成
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【０９８１】
（化合物１０１７）
工程２で製造された化学式(１７−４)の化合物（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．０８２ｍＬ、１．３４０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０３８ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物１０１７（０．０１３ｇ、４３．２％）を白色固体として得た。
【０９８２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．２２（ｓ，２Ｈ），１．８７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），１．６９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９８３】
実施例１５１：化合物１０１８の合成
工程１：メチル４−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（４−メトキシベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１７−３）の合成
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【０９８４】
（化学式１７−３）
化学式(１７−２)の化合物（メチル４−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、ｐ−アニスアルデヒド（０．０４８ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１１３ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１７−３)の化合物（０．０７９ｇ、５９．９％）を無色オイルとして得た。
【０９８５】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（８−（４−メトキシベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１０１８）の合成
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【０９８６】
（化合物１０１８）
工程１で製造された化学式(１７−３)の化合物（０．０７９ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．１９５ｍＬ、３．１８２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０８９ｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物１０１８（０．０１３ｇ、１６．４％）を白色固体として得た。
【０９８７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．０３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９８８】
実施例１５２：化合物１０１９の合成
工程１：メチル４−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（ピリジン−３−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１７−３）の合成
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【０９８９】
（化学式１７−３）
化学式(１７−２)の化合物（メチル４−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（０．１００ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、ニコチンアルデヒド（０．０４３ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１１３ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１７−３)の化合物（０．０６７ｇ、５３．９％）を無色オイルとして得た。
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（８−（ピリジン−３−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１０１９）の合成
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【０９９０】
（化合物１０１９）
工程１で製造された化学式(１７−３)の化合物（０．０６７ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．１７５ｍＬ、２．８６６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０８０ｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物１０１９（０．０６０ｇ、８９．４％）を白色固体として得た。
【０９９１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．０６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【０９９２】
実施例１５３：化合物１０２０の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル８−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（化学式１８−１）の合成
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【０９９３】
（化学式１８−１）
化学式(１−２)の化合物（メチル４−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．７００ｇ、２．０２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（０．５８５ｇ、２．４３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．１０４ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２３４ｇ、２．４３３ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１７時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１８−１)の化合物（０．４６４ｇ、４５．３％）を無色オイルとして得た。
【０９９４】
工程２：メチル４−（（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１８−２）の合成
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【０９９５】
（化学式１８−２）
工程１で製造された化学式(１８−１)の化合物（０．４６４ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、１．１４９ｍＬ、４．５９７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化学式(１８−２)の化合物（０．３６５ｇ、９８．１％）を薄いオレンジ色の固体として得た。
【０９９６】
工程３：エチル４−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１８−４）の合成
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【０９９７】
（化学式１８−４）
工程２で製造された化学式(１８−２)の化合物（０．１００ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．２２３ｍＬ、２．４７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３４２ｇ、２．４７２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１８−４)の化合物（０．０５８ｇ、４７．８％）を無色オイルとして得た。
【０９９８】
工程４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１０２０）の合成
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【０９９９】
（化合物１０２０）
工程２で製造された化学式(１８−４)の化合物（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．０８２ｍＬ、１．３４０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０３８ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物１０２０（０．０１３ｇ、４３．２％）を白色固体として得た。
【１０００】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３２（ｓ，２Ｈ），１．７４−７．６６（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．１（Ｍ＋＋Ｈ）
【１００１】
実施例１５４：化合物１０２１の合成
工程１：メチル４−（（４−（２−（４−メトキシベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１８−３）の合成
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【１００２】
（化学式１８−３）
化学式(１８−２)の化合物（メチル４−（（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）とｐ−アニスアルデヒド（０．０４５ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１０分間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１０５ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１８−３)の化合物（０．１０２ｇ、７８．６％）を黄色オイルとして得た。
【１００３】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（２−（４−メトキシベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１０２１）の合成
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【１００４】
（化合物１０２１）
工程１で製造された化学式(１８−３)の化合物（０．１０２ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２３８ｍＬ、３．８８８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１０９ｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物１０２１（０．０９８ｇ、９５．９％）を白色固体として得た。
【１００５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【１００６】
実施例１５５：化合物１０２２の合成
工程１：メチル４−（（４−（２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１８−３）の合成
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【１００７】
（化学式１８−３）
化学式(１８−２)の化合物（メチル４−（（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（０．１００ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）とニコチンアルデヒド（０．０４０ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１０分間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１０５ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加しして同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１８−３)の化合物（０．０８０ｇ、６５．３％）を無色オイルとして得た。
【１００８】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１０２２）の合成
2016540024.tif 000478
【１００９】
（化合物１０２２）
工程１で製造された化学式(１８−３)の化合物（０．０８０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１９７ｍＬ、３．２２８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０９１ｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物１０２２（０．０７９ｇ、９８．６％）を白色固体として得た。
【１０１０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），１．６８−１．６４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【１０１１】
実施例１５６：化合物１０２３の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（化学式２２−１）の合成
2016540024.tif 000479
【１０１２】
（化学式２２−１）
化学式(１−２)の化合物（１．５００ｇ、４．３４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１．１８０ｇ、５．２１５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５０１ｇ、５．２１５ｍｍｏｌ）を１２０℃でトルエン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２２−１)の化合物（０．９００ｇ、４２．２％）を白色固体として得た。
【１０１３】
工程２：メチル４−（（４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（化学式２２−２）の合成
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【１０１４】
（化学式２２−２）
工程１で製造された化学式(２２−１)の化合物（０．９００ｇ、１．８３５ｍｍｏｌ）と４Ｍ塩酸（ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、１．８３５ｍＬ、７．３３８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化学式(２２−２)の化合物（０．６５０ｇ、９０．７％）を白色固体として得た。
【１０１５】
工程３：メチル４−（（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２２−３）の合成
2016540024.tif 000481
【１０１６】
（化学式２２−３）
工程２で製造された化学式(２２−２)の化合物（０．１９０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンズアルデヒド（０．０７０ｍＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２０６ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２２−３)の化合物（０．１２０ｇ、４８．３％）を白色フォーム固体として得た。
【１０１７】
工程４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（２−（４−メトキシベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１０２３）の合成
2016540024.tif 000482
【１０１８】
（化合物１０２３）
工程３で製造された化学式(２２−３)の化合物（０．１１９ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．１４３ｍＬ、４．６６１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、０℃で水酸化カリウム（０．１３１ｇ、２．３３０ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で３０分間攪拌し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物１０２３（０．０８０ｇ、６７．１％）を白色フォーム固体として得た。
【１０１９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２５．７Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，４Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【１０２０】
実施例１５７：化合物１０２４の合成
工程１：メチル４−（（４−（２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２２−３）の合成
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【１０２１】
（化学式２２−３）
化学式(２２−２)の化合物（０．２５３ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、ニコチンアルデヒド（０．０６７ｍＬ、０．７１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２７５ｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２２−３)の化合物（０．１５０ｇ、４８．１％）を白色フォーム固体として得た。
【１０２２】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１０２４）の合成
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【１０２３】
（化合物１０２４）
工程１で製造された化学式(２２−３)の化合物（０．１１０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．１４０ｍＬ、４．５６８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、０℃で水酸化カリウム（０．１２８ｇ、２．２８４ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で３０分間攪拌し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物１０２４（０．０６９ｇ、６２．６％）を白色フォーム固体として得た。
【１０２４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【１０２５】
実施例１５８：化合物１０２５の合成
工程１：メチル４−（（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２２−４）の合成
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【１０２６】
（化学式２２−４）
化学式(２２−２)の化合物（０．２２０ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．０５６ｍＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９６ｍＬ、１．１２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／クロロホルム＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２２−４)の化合物（０．１２５ｇ、４８．０％）を白色フォーム固体として得た。
【１０２７】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１０２５）の合成
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【１０２８】
（化合物１０２５）
工程１で製造された化学式(２２−４)の化合物（０．１２５ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．１７４ｍＬ、５．６７５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、０℃で水酸化カリウム（０．１５９ｇ、２．８３８ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で３０分間攪拌し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物１０２５（０．０７０ｇ、５３．２％）を白色フォーム固体として得た。
【１０２９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，４Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．０（Ｍ＋＋Ｈ）
【１０３０】
実施例１５９：化合物１０２８の合成
工程１：ベンジル２−（４−（１−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノエート（化学式２０−５）の合成
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【１０３１】
（化学式２０−５）
化学式(２０−４)の化合物（Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド塩酸塩）（０．３００ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、ベンジル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（０．１９４ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５４９ｍＬ、３．１４５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．００９ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１７時間攪拌し、１００℃で１７時間さらに攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜７０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２０−５)の化合物（０．０３４ｇ、８．８％）を黄色オイルとして得た。
【１０３２】
工程２：２−（４−（１−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸（化合物１０２８）の合成
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【１０３３】
（化合物１０２８）
工程１で製造された化学式(２０−５)の化合物（０．０３６ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）をゆっくりと加え、同じ温度で水素バルーンを付けて８時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物を室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）に結晶化し、濾過して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、目的の化合物１０２８（０．０１６ｇ、６２．８％）を黄色固体として得た。
【１０３４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６８−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．２２−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５．２（Ｍ＋＋Ｈ）
【１０３５】
実施例１６０：化合物１０９８の合成
工程１：メチル４−（（５−（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−２）の合成
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【１０３６】
（化学式１２−２）
化学式(６−３)の化合物（０．２００ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、６−メトキシニコチンアルデヒド（０．０８２ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２４３ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物をプラスチックフィルターに濾過して固体を除去した濾液をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１２−２)の化合物（０．０５３ｇ、１９．６％）を無色オイルとして得た。
【１０３７】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１０９８）の合成
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【１０３８】
（化合物１０９８）
工程１で製造された化学式(１２−２)の化合物（０．１７２ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）とＮＨ２ＯＨ（５０．００％水溶液、０．２２４ｍＬ、３．６５５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で２０分間攪拌し、水酸化カリウム（０．２０５ｇ、３．６５５ｍｍｏｌ）を添加して室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／ギ酸（メタン酸）＝５％〜５０％）で精製および濃縮することにより、目的の化合物１０９８（０．０６５ｇ、３７．７％）を白色固体として得た。
【１０３９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，１．９Ｈｚ），７．６６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２．５４（Ｍ＋＋Ｈ）
【１０４０】
実施例１６１：化合物１１０１の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル８−（１−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（化学式１９−１）の合成
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【１０４１】
（化学式１９−１）
化学式(２−２)の化合物（メチル４−（（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート）（２．０００ｇ、５．７９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（１．６７１ｇ、６．９５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３）２Ｃｌ２（０．２９６ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６６８ｇ、６．９５３ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１７時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１９−１)の化合物（０．４３０ｇ、１４．７％）を淡黄色オイルとして得た。
【１０４２】
工程２：メチル４−（（５−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１９−２）の合成
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【１０４３】
（化学式１９−２）
工程１で製造された化学式(１９−１)の化合物（０．４３０ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、１．０６５ｍＬ、４．２６１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化学式(１９−２)の化合物（０．２３１ｇ、６７．０％）をオレンジ色オイルとして得た。
【１０４４】
工程３：メチル４−（（５−（２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１９−３）の合成
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【１０４５】
（化学式１９−３）
工程２で製造された化学式(１９−２)の化合物（０．１１０ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）とニコチンアルデヒド（０．３１０ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１０分間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１１５ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(１９−３)の化合物（０．０９２ｇ、６８．３％）を黄色オイルとして得た。
【１０４６】
工程４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（２−（ピリジン−３−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１１０１）の合成
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【１０４７】
（化合物１１０１）
工程３で製造された化学式(１９−３)の化合物（０．０９２ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．２２７ｍＬ、３．７１３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１０４ｇ、１．８５６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物１１０１（０．０５０ｇ、５４．２％）をオレンジ色固体として得た。
【１０４８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．０１−３．００（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７．６（Ｍ＋＋Ｈ）
【１０４９】
実施例１６２：化合物１１２５の合成
工程１：メチル４−（（５−（２−（４−メトキシベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２３−３）の合成
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【１０５０】
（化学式２３−３）
化学式(２３−２)の化合物（０．１６４ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンズアルデヒド（０．０６８ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１６３ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２３−３)の化合物（０．１３３ｇ、６７．８％）を無色オイルとして得た。
【１０５１】
工程２： Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（２−（４−メトキシベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１１２５）の合成
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【１０５２】
（化合物１１２５）
工程１で製造された化学式(２３−３)の化合物（０．１３３ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、０℃でヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．３１９ｍＬ、５．２０９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１４６ｇ、２．６０５ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で３０分間攪拌し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物１１２５（０．１００ｇ、７５．０％）を無色オイルとして得た。
【１０５３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），１．７８−１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２．３６（Ｍ＋＋Ｈ）
【１０５４】
実施例１６３：化合物１１２６の合成
工程１：メチル４−（（５−（２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２３−３）の合成
2016540024.tif 000497
【１０５５】
（化学式２３−３）
化学式(２３−２)の化合物（０．１３４ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物にピコリンアルデヒド（０．０４５ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１３３ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で５時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮することにより、目的の化学式(２３−３)の化合物（０．１０４ｇ、６８．８％）を無色オイルとして得た。
【１０５６】
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（（５−（２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１１２６）の合成
2016540024.tif 000498
【１０５７】
（化合物１１２６）
工程１で製造された化学式(２３−３)の化合物（０．１０４ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、０℃でヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２６４ｍＬ、４．３２０ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１２１ｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で３０分間攪拌し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物から追加の精製過程なしに目的の化合物１１２６（０．０８０ｇ、７６．８％）を無色オイルとして得た。
【１０５８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，４Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３．５６（Ｍ＋＋Ｈ）
【実施例】
【１０５９】
本発明の化合物の活性測定−実験プロトコル
【１０６０】
実験例１：ＨＤＡＣ酵素活性阻害試験（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ６）
ＨＤＡＣ１蛍光創薬アッセイキット（ＨＤＡＣ１  Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ）（Ｅｎｚｏｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＢＭＬ−ＡＫ５１１）とＨＤＡＣ６ヒト組み換え（ＨＤＡＣ６  ｈｕｍａｎ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ：３８２１８０）を用いてアッセイを行った。キットのａｓｓａｙ  ｍｉｘｔｕｒｅに試験物質を処理し、ＨＤＡＣ１アッセイの場合には１００、１０００、１００００ｎＭの濃度で処理し、ＨＤＡＣ６アッセイの場合には０．１、１、１０、１００、１０００ｎＭの濃度で処理した。３７℃で６０分間反応を行った後、デベロッパー（Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ）を処理して３７℃で３０分行い、しかる後に、蛍光（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を定量した。その結果は表３８〜表４１に示した。
【１０６１】
【表３８】
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【１０６２】
【表３９】
2016540024.tif 000500
【１０６３】
【表４０】
2016540024.tif 000501
【１０６４】
【表４１】
2016540024.tif 000502
【１０６５】
実験例２：細胞内チューブリン、ヒストンＨ３およびヒストンＨ４のアセチル化度の確認
ＨＤＡＣ  ｃｌａｓｓ１の基質であるヒストンＨ３、Ｈ４とＨＤＡＣ６の代表的な基質であるチューブリンのアセチル化度をウェスタンブロットで確認することにより、細胞内のＨＤＡＣ６の選択的阻害を確認した。
【１０６６】
ＲＰＭＩ８２２６細胞（１．０×１０６細胞／ウェル）を６ウェルプレートに接種した後、薬物（化合物６３６および６４２）を各濃度別に処理した。２４時間後にＲＩＰＡバッファーでタンパク質を抽出してブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）法で定量した。２５μｇのタンパク質をサンプルバッファーに溶かして４〜１２％の勾配ゲル（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｇｅｌ）で電気泳動した後、ニトロセルロースメンブレン（ｎｉｔｒｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）に５０分間伝送した。５％スキムミルク（ｓｋｉｍ  ｍｉｌｋ）溶液で１時間ブロッキングした。５％スキムミルク（ｓｋｉｍ  ｍｉｌｋ）に抗アセチルＨ３（１：２，０００）、抗アセチルＨ４（１：５，０００）、抗アセチルチューブリン（１：５，０００）および抗β−アクチン抗体（１：１０，０００）を入れ、メンブレンを浸して４℃で１６時間反応させた後、１Ｘ  ＴＢＳ−Ｔで１０分間ずつ３回洗浄した。５％スキムミルク（ｓｋｉｍ  ｍｉｌｋ）にＩｇＧ−ＨＲＰ抗体（１：５０００）を入れ、メンブレンを浸して室温で４０分間反応させた後、１Ｘ  ＴＢＳ−Ｔで１０分間ずつ３回洗浄した。ＥＣＬ溶液を用いてＬＡＳ３０００で確認した。その結果を図１に示した。
【１０６７】
図１に示されたように、化合物６３６および化合物６４２の両方とも、チューブリンアセチル化（ＨＤＡＣ６）が３００ｎＭ程度の低濃度で発現されるため、低濃度から優れた活性を示すことを確認することができた。一方、ヒストンアセチル化（ＨＤＡＣ１）の場合、化合物６３６は１０μＭ、化合物６４２は１０μＭになってこそ発現されるため、低濃度で活性がほとんどないことを確認することができた。このようなチューブリンとヒストンの発現濃度の差から本発明の化合物の優れた細胞選択性を確認した。
【１０６８】
実験例３：ＣＴＬＡ４分析
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの脾臓から分離したエフェクターＴ細胞（ｅｆｆｅｃｔｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ）（ＣＤ４＋ＣＤ２５−）からＦＯＸＰ３＋誘導制御性Ｔ細胞（ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌ）を誘導し、本発明の化合物がＣＴＬＡ４の発現に及ぼす効能を評価した。６週齢Ｃ５７ＢＬ／６マウスを購入して脾臓を分離した後、コラゲナーゼＤ（ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  Ｄ）を処理して単一細胞に分離した。ＣＤ４＋ＣＤ２５制御性Ｔ細胞分離キット（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｋｉｔ）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を用いてマウス脾臓細胞からエフェクターＴ細胞（ＣＤ４＋ＣＤ２５−、Ｔｅｆｆ）を分離した。Ｔｅｆｆを４８ウェルプレートに５×１０５細胞／ウェルでプレーティングし、ＣＤ６εＣＤ２８ｍＡｂの付いた磁気ビーズ(ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｂｅａｄ)（Ｔ  ｃｅｌｌ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ／Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｋｉｔ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を加えて活性化させる。活性化したセルにＴＧＦ−β２と化合物を処理して６日経過の後、ＣＤ４−ＰＥＣｙ７、ＣＤ２５−ＡＰＣ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を細胞表面染色（ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｔａｉｎｉｎｇ）し、ＦＯＸＰ３−Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８、ＣＴＬＡ４−ＰＥ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を細胞内染色（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｔａｉｎｉｎｇ）してＦＡＣＳ  ＣａｎｔｏＩＩ（ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で分析し、誘導制御性Ｔ細胞（ｉＴｒｅｇ）におけるＣＴＬＡ４の発現変化を観察した。その結果を図２ａおよび図２ｂに示した。
【１０６９】
図２ａおよび図２ｂに示されたように、Ｔｅｆｆにそれぞれの化合物を６日間培養してｉＴｒｅｇで誘導した後、ＣＴＬＡ４の発現変化を観察した結果、化合物６３６は１００、５００ｎＭ処理の際にｉＴｒｅｇ（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋）ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎでＣＴＬＡ４発現を１．５〜２倍増加させ、化合物６４２はｉＴｒｅｇのＣＴＬＡ４発現を２倍以上増加させることを確認することができた。
実験例４：制御性Ｔ細胞抑制機能の分析
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの脾臓から分離した制御性Ｔ細胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌ；Ｔｒｅｇ）とエフェクターＴ細胞（ｅｆｆｅｃｔｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ；Ｔｅｆｆ）に共培養（ｃｏ−ｃｕｌｔｕｒｅ）の条件で化合物６３６を処理するときに薬物がエフェクターＴ細胞の増殖に及ぼす影響を評価した。
【１０７０】
６週齢Ｃ５７ＢＬ／６マウスを購入して脾臓を分離した後、コラゲナーゼＤ（ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  Ｄ）を処理して単一細胞に分離した。ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈ制御性Ｔ細胞分離キット（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｋｉｔ）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を用いてマウス脾臓細胞の中からＴｅｆｆ（ＣＤ４＋ＣＤ２５−）とＴｒｅｇ（ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈ）をそれぞれ分離した。５μＭ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ｄｙｅ  ｅＦｌｕｏｒ（Ｒ）６７０（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）でＴｅｆｆを３７℃で遮光して１０分間染色（ｓｔａｉｎｉｎｇ）した後、氷（ｉｃｅ）で冷たい完全培地（ｃｏｌｄ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｍｅｄｉａ）を加え、５分間培養（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）して反応を停止させ、完全培地（ｃｏｍｐｌｅｔｅｍｅｄｉａ）で３回洗浄してＴｅｆｆを染色（ｓｔａｉｎｉｎｇ）した。ｅＦｌｕｏｒで染色されたエフェクターＴ細胞（ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｔｃｅｌｌ）とＴｒｅｇを２：１でＵ−底板（Ｕ−ｂｏｔｔｏｍ  ｐｌａｔｅ）に共培養（ｃｏ−ｃｕｌｔｕｒｅ）し、ＣＤ３εＣＤ２８  ｍＡｂの付いた磁気ビーズ（ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｂｅａｄ）（Ｔ  ｃｅｌｌ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ／Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｋｉｔ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を加えて活性化させた。活性化した細胞に化合物６３６を処理して３日経過の後、ＦＡＣＳ  ＣａｎｔｏＩＩ（ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）にｅＦｌｕｏｒ（Ｒ）６７０の希釈パターン（ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎ）を分析してＴｅｆｆの増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）の程度を評価した。その結果を図３および図４に示した。
【１０７１】
図３および図４に示されたように、化合物６３６のＴｅｆｆに２４時間処理したときの細胞生存率は、非薬物処理群と比較して変化がなかった。薬物を処理せずにＴｒｅｇのみを追加したビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）グループは、Ｔｅｆｆの分化を２７％抑制した。ここに化合物６３６を５００ｎＭ処理すると、ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）グループに比べてＴｅｆｆ分化抑制能が２倍増加した。これにより、化合物６３６はＴｒｅｇの機能を向上させてＴｅｆｆの分化を抑制することを確認した。
実験例５：ＴＮＦａ分析
ＴＨＰ−１細胞株を用いて、化合物がマクロファージ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ）のＴＮＦａ分泌に及ぼす影響を評価した。
【１０７２】
ＴＨＰ−１（１．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）細胞を２４ウェルプレートに接種した後、ＰＭＡ（ｐｈｏｒｂｏｌ  １２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ  １３−ａｃｅｔａｔｅ）で２４時間マクロファージに分化させた後、化合物を２４時間前処理した。その後、薬物を洗浄した後、１００ｎｇ／ｍＬ  ＬＰＳ（Ｅ．Ｃｏｌｉ、Ｏ５５：Ｂ５、Ｓｉｇｍａ）で４時間ＬＰＳ処理して刺激させた後、上澄み液を採取してＴＮＦａ  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて、分泌されたＴＮＦａの量を測定した。その結果を図５に示した。
【１０７３】
図５に示されたように、化合物６３６および化合物６４２を３００、１０００ｎＭで処理した場合、ＴＮＦａの分泌を８０％以上有意に抑制することができた。
【図１】
2016540024.tif 000779
【図２ａ】
2016540024.tif 000780
【図２ｂ】
2016540024.tif 000781
【図３】
2016540024.tif 000782
【図４】
2016540024.tif 000783
【図５】
2016540024.tif 000784
【国際調査報告】
2016540024.tif 000785
2016540024.tif 000786
2016540024.tif 000787
2016540024.tif 000788
2016540024.tif 000789
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