(57)【要約】  本発明は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／９又はＴＬＲ７／８／９阻害活性を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患等、特に、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患等の予防剤又は治療剤として有用な複素環化合物を提供する。  本発明は、式（１）：2016540013.tif 000173（式中の各記号は明細書に記載の通りである。）で表される化合物またはその塩である。【選択図】なし
2016540013.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016540013.tif 000172
（式中、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファニル基、またはアシル基を示し、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子または置換基を示し、
環Ａは、置換されていてもよい環を示し、
環Ｂは、置換されていてもよい複素環を示し、
環Ｃは、置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素複素環を示し、
Ｌ１は、結合又は二価の炭化水素基を示し、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ２−又は−ＣＨ（ＣＮ）−を示し、
Ｌ３は、結合又は二価の炭化水素基を示し、但し、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３の少なくとも１つは結合ではなく、
Ｌ４は、結合又は１ないし６原子を有するスペーサーである。）
により表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基であり、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−１０アルキル基であり、
Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基であり、
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、
環Ａが、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケン、置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素、またはベンゼンと縮合していてもよい、置換されていてもよい芳香族複素環であり、
環Ｂが、置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香族複素環であり、
環Ｃが、置換されていてもよい５または６員の含窒素芳香族複素環又は置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素非芳香族複素環であり、
Ｌ１及びＬ３が、独立して、
（１）結合、
（２）Ｃ１−１０アルキレン基、または
（３）Ｃ３−８シクロアルキレン基
であり、
Ｌ２が、結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｌ４が、結合、直鎖Ｃ１−６アルキレン基、−Ｘ１−Ｏ−Ｘ２−、−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−または−Ｘ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２−（式中、Ｘ１及びＸ２は、独立して、結合又は直鎖Ｃ１−５アルキレン基を示し、全原子数は６以下である。）である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
４−［２−［４−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−６，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］エチル］モルホリンまたはその塩。
【請求項４】
４−［２−［４−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−１，６−ジメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］エチル］モルホリンまたはその塩。
【請求項５】
４−［［４−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］モルホリンまたはその塩。
【請求項６】
４−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−（１−ピペリジルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンまたはその塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物またはその塩を含む医薬。
【請求項８】
ＴＬＲ７、ＴＬＲ９、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／９又はＴＬＲ７／８／９阻害剤である、請求項７の記載の医薬。
【請求項９】
自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の予防剤又は治療剤である、請求項７の記載の医薬。
【請求項１０】
自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患から選ばれる、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患から選ばれる、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＴＬＲ７、ＴＬＲ９、ＴＬＲ７／８、ＴＬＲ７／９又はＴＬＲ７／８／９の阻害方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の予防又は治療方法。
【請求項１５】
自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の予防剤又は治療剤の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１７】
自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患から選ばれる、請求項１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Toll様受容体（TLR）7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9又はTLR7/8/9阻害作用を有する複素環式化合物であって、TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9又はTLR7/8/9関連疾患、例えば、自己免疫疾患や炎症性疾患など、特に、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患などを予防又は治療するための薬剤として有用な化合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
Toll様受容体（Toll-Like Receptors：TLRs）は、微生物病原体の排除に関与する自然免疫の、保存された膜パターン認識受容体（PRRs）である。TLRsは、多くの免疫細胞及び非免疫細胞で発現され、微生物産物を認識するパターン認識モチーフ、すなわち、病原体関連分子パターン（PAMPs、例：核酸、リポタンパク質及び多糖など）を検出する（Kawai et. al., 2011, Immunity, 34(5):637-50）。いくつかのTLRsはまた、PAMPsに加えて、ダメージ関連分子パターン（DAMPs）と称される、炎症反応及び細胞死に起因する細胞傷害によってもたらされる内因性リガンドを認識する（Abdelsadik et. al, 2011, Human Immunology, 72, 1188-1193）。今日まで、ヒトにおいては10種の機能的TLRs（TLR1〜10）が同定されており、それらのうち、リポタンパク質及びリポ多糖を認識するTLR1、TLR2、TLR4、TLR5及びTLR6は細胞膜上に発現され、核酸を認識するTLR3、TLR7、TLR8及びTLR9はエンドソーム画分に発現される。TLR7及びTLR8がともにssRNAを認識する一方、TLR9は、CpGリッチな低メチル化DNAを認識する（表1）。
【０００３】
【表１】
2016540013.tif 000003
【０００４】
同族リガンド（cognate ligand）がTLRsと関与することにより、コンフォメーション変化が誘起され、それにより、TLRs内でのホモマー性又はヘテロマー性の相互作用が形成され、アダプタータンパク質（例えば、MyD88、TIRAP、TRIF、TRAMなど）がリクルートされる。TLR7及びTLR9は、定常状態では主にERに局在するが、活性化の間にはUNC93b1の助けを借りて、エンドソーム／リソソーム画分へと移動する（Kawai T and Akira S, 2007, Sem Immunol, 19, 24）。TLR7及びTLR9は、MyD88を介してNF-κB及びIRF7を活性化し、それぞれ、炎症性サイトカイン（TNFα、IL-1β、IL-6）及びI型インターフェロン（IFNα及びIFNβ）を誘導する。TLR7及びTLR9シグナリングの間のNF-κBの活性化がエンドソームから開始されるのに対して、IRF7活性化は、TLR7及びTLR9がエンドソームからリソソーム関連オルガネラ（LRO）へと輸送された後、このベシクルから開始される。pDCsにおけるMyD88依存性のIRF7活性化は、IRAK1、TRAF6、TRAF3及びIKKαの活性化により媒介される。従来型DCs及びマクロファージでは、TLR7及びTLR9は、MyD88を介してNF-κBを活性化することにより炎症反応を誘起するが、IRF7を活性化することはできない［Kawai et. al., 2011, Immunity, 34(5):637-50］。
【０００５】
TLR7/9活性化は、自然免疫と獲得免疫のインターフェイスにおいて重要な役割を担う。それらは、炎症性サイトカインを活性化し、抗原提示においてMHC分子及び共刺激シグナルを上方制御するだけでなく（自然免疫反応）、T細胞及びB細胞エフェクター機能をプライミングし増幅させる（獲得免疫反応）［Hannessy et. al., 2010, Nat Rev Drug Discov., 9(4):293-307; Koegh et. al., 2011, Trends Pharmacol Sci, 32(7):435-42］。
【０００６】
関節リウマチ（RA）を含む様々な自己免疫疾患の病因においてTLR-7及び9の役割を示す証拠が増加している。RA患者由来のヒト滑膜組織は、TLR7及び9の発現を示した（TLR-2/3/4とともに）。TLR7の発現は、RA滑膜線維芽細胞（RASFs）において、炎症性関節炎を有さない健常コントール又は患者と比較して有意に上方制御された。培養RASFsをTLR7リガンドで刺激すると、ケモカイン、サイトカイン、メタロプロテイナーゼ及びI型IFNsの有意な上方制御がもたらされた［Roelofs et. al., 2005, Arthritis Rheum. 52(8):2313-22］。
【０００７】
最近の研究により、全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus：SLE）の発症及び進行は、B細胞及びpDCs内におけるTLR-7、8及び9の過剰発現により引き起こされることが示されている［Komatsuda et. al., 2008, Clin Exp Immunol.;152 (3):482-7; Migita et. al., 2007, J Rheumatol., 34 (3): 493-500］。SLEの自然発症マウスモデル（MRL-/Mplpr/lpr）においてTLR7をノックアウトすると、抗RNA抗体の減少、脾臓（spelinic）免疫活性化の低下、及び腎炎発症の抑制が示され［Nickerson et. al., 2010, J Immunol., 15, 184 (4):1840-8; Christensen et. al., 2006, Immunity, 25 (3): 417-28］、この疾患の病因における標的が立証された。
【０００８】
これらの核酸認識TLRsのアンタゴニストは、主として、オリゴヌクレオチド系分子である。TLR7及びTLR9のオリゴヌクレオチド系アンタゴニストであるIMO-3100は、乾癬患者において臨床活性を実証している。このアンタゴニストはまた、ループス、コラーゲン誘導関節炎及び乾癬のマウスモデルにおいても有望な結果を示している。TLR-7/8/9アンタゴニストであるIMO-8400は、ループス易発性マウス（lupus prone mice）において、自己免疫抗体の産生を抑制し、腎臓の病理組織を改善し、血中尿素窒素及びタンパク尿を減少させることが示されている。
【０００９】
クロロキン、ヒドロキシクロロキン及びキナクリンのような小分子抗マラリア薬は、TLR-7/8/9拮抗作用を示すことも知られており、1950年代以降、関節リウマチ（RA）や全身性エリテマトーデス（SLE）などの免疫介在性炎症性疾患（immune-mediated inflammatory disorders：IMID）を治療するために使用されている。しかしながら、これらの薬と関連する副作用、また次善（suboptimal）の有効性により、IMIDにおけるこれら抗マラリア薬の使用は制限されている。
【００１０】
小分子TLR-7/8/9、TLR-7/9及びTLR9アンタゴニストを開示する先行技術文献が存在する。コーリー  ファーマシューティカル（Coley Pharmaceuticals）は、TLR9、TLR8、TLR7及びTLR3の少なくとも1つが関与する免疫刺激の阻害剤として、一連の4-アミノキノリン誘導体を開示している（米国特許第7410975号）。エーザイR＆Dは、抗マラリア薬としてベンゾオキサゾール化合物を開示しており、TLR9のアンタゴニストである化合物を請求している（国際公開第2010/036908号）。特許出願（国際公開第2011/115183号）では、大日本製薬が、Toll様受容体（TLR）を介したシグナル伝達に関連する疾患の予防及び／又は治療に有効な単環ピリミジン誘導体を開示している。当該出願で開示される生物学的データは、TLR9アンタゴニストとして、請求される化合物を立証する。ジャナス  バイオセラピューティクス（Janus Biotherapeutics）によるごく最近の特許出願（国際公開第2013/052550号）では、イミダゾロキノリン（imidazoloquinoline）系化合物が、免疫系モジュレーターとして記載されている。ジャナス  バイオセラピューティクス（Janus Biotherapeutics）による更に2つの特許出願（国際公開第2012/167046号及び同第2012/167053号）では、免疫系モジュレーターとしてピラジノピリミジン及びイミダゾロピリミジンが記載されている。3つの特許出願すべてにおいて、生物学的データにより、請求される化合物がTLR9拮抗作用を証明することが明らかである。
【００１１】
この領域におけるいくつかの発見にもかかわらず、市場で入手可能であり、安全で有効な、経口投与される小分子TLR-7/8/9アンタゴニストは存在しない。コーリー  ファーマ（Coley Pharma）及びファイザーのCPG-52364は、理由は明らかでないが2008年に臨床試験が中止されている。従って、経口利用可能であり、潜在的な臨床的有用性を有する新規な小分子TLR-7/8/9アンタゴニストが強く必要とされている。これらの化合物は、炎症、自己免疫障害及び細胞増殖、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、免疫系に影響を及ぼす感染症、喘息、I型糖尿病、重症筋無力症、造血機能障害、B細胞悪性腫瘍、移植拒絶反応及び移植片対宿主病の疾患領域において、医学的に適用されるだろう。
【００１２】
特許文献１には、Bruton’sチロシンキナーゼ阻害剤として、式:
【００１３】
【化１】
2016540013.tif 000004
【００１４】
（式中の各記号は明細書で定義された通りである。）
で表される化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】WO 2010/068806
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患等、特に、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患等の予防剤又は治療剤として有用な、TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9又はTLR7/8/9阻害活性を有する化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、集中的な研究を行い、以下に示す式(I)により表される化合物が予想外にTLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9又はTLR7/8/9阻害活性を有し、従って、自己免疫疾患、炎症性疾患等、特に、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患等の予防剤又は治療剤として有用であることを見出し、これらの発見に基づいて本発明を完成した。
【００１８】
従って、本発明は以下を提供する：
[1]式(I):
【００１９】
【化２】
2016540013.tif 000005
【００２０】
式中、
R1は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファニル基、またはアシル基であり、
R2、R3及びR4は、独立して、水素原子または置換基であり、
環Aは、置換されていてもよい環であり、
環Bは、置換されていてもよい複素環であり、
環Cは、置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素複素環であり、
L1は、結合又は二価の炭化水素基であり、
L2は、結合、-O-、-C(O)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-O-、-O-SO2-又は-CH(CN)-であり、
L3は、結合又は二価の炭化水素基であり、但し、L1、L2及びL3の少なくとも１つは結合ではなく、及び
L4は、結合又は１ないし６原子を有するスペーサーである、
により表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)と称す)。
[2]R1が水素原子、C1-10アルキル基またはC3-10シクロアルキル基であり、
R2が水素原子またはC1-10アルキル基であり、
R3が水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基であり、
R4が水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、
環Aが置換されていてもよいC3-10シクロアルカン、置換されていてもよいC3-10シクロアルケン、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素、またはベンゼンと縮合していてもよい、置換されていてもよい芳香族複素環であり、
環Bが置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香族複素環であり、
環Cが置換されていてもよい５または６員の含窒素芳香族複素環又は置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素非芳香族複素環であり、
L1及びL3が独立して、
(1)結合、
(2)C1-10アルキレン基、または
(3)C3-8シクロアルキレン基であり、
L2が結合又は-C(O)-であり、及び
L4が結合、直鎖C1-6アルキレン基、-X1-O-X2-、-X1-C(O)-X2-又は-X1-NH-C(O)-X2-であり、ここでX1及びX2が独立して、結合又は直鎖C1-5アルキレン基であり、及び全原子数が６以下である、上記[1]の化合物またはその塩。
[3]4-[2-[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-6,7-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリンまたはその塩。
[4]4-[2-[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリンまたはその塩。
[5]4-[[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリンまたはその塩。
[6]4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-2-(1-ピペリジルメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンまたはその塩。
[7]上記[1]の化合物またはその塩を含む医薬。
[8]TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9又はTLR7/8/9阻害剤である上記[7]の医薬。
[9]自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の予防剤又は治療剤である上記[7]の医薬。
[10]自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患から選ばれる上記[9]の医薬。
[11]自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の予防又は治療に使用するための上記[1]の化合物またはその塩。
[12]自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患から選ばれる上記[11]の化合物またはその塩。
[13]有効量の上記[1]の化合物またはその塩を哺乳動物に投与することを包含する、該哺乳動物においてTLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9又はTLR7/8/9を阻害する方法。
[14]有効量の上記[1]の化合物またはその塩を哺乳動物に投与することを包含する、該哺乳動物において自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患を予防又は治療する方法。
[15]自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患から選ばれる上記[14]の方法。
[16]自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の予防剤又は治療剤の製造のための上記[1]の化合物またはその塩の使用。
[17]自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患から選ばれる上記[16]の使用。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、自己免疫疾患、炎症性疾患等、特に、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患等の予防剤又は治療剤として有用な、TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9又はTLR7/8/9阻害活性を有する化合物が提供され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１Ａ】図1Aは、実施例B6での治療６週後の抗-dsDNA IgGの減少を示す。
【図１Ｂ】図1Bは、実施例B6での治療９週後の抗-dsDNA IgGの減少を示す。
【図２Ａ】図2Aは、実施例B11での治療６週後の抗-dsDNA IgGの減少を示す。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
式(I)において各記号の定義は、以下に詳細に記載する。
本明細書における「ハロゲン原子」は、特に定めのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書における「C1-3アルキレンジオキシ基」は、特に定めのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書における「C1-6アルキル基」は、特に定めのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル等を意味する。
【００２４】
本明細書における「C1-6アルコキシ基」は、特に定めのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等を意味する。
本明細書における「C1-6アルコキシ-カルボニル基」は、特に定めのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書における「C1-6アルキル-カルボニル基」は、特に定めのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
【００２５】
R1は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファニル基、またはアシル基である。
R2、R3及びR4は、独立して、水素原子または置換基である。
【００２６】
R2、R3又はR4の「置換基」の例は、「ハロゲン原子」、「シアノ基」、「ニトロ基」、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」、「アシル基」等を含む。
【００２７】
上記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の例は、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C4-10シクロアルカジエニル基、C6-14アリール基、C7-13アラルキル基、C8-13アリールアルケニル基等を含む。
【００２８】
C1-10アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、ヘプチル、オクトイル、ノニル、デシル等を含む。なかでも、C1-6アルキル基が好ましい。
【００２９】
C2-10アルケニル基の例は、エテニル、1-プロぺニル、2-プロぺニル、2-メチル-1-プロぺニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-ヘプテニル、1-オクテニル等を含む。なかでも、C2-6アルケニル基が好ましい。
【００３０】
C2-10アルキニル基の例は、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、1-オクチニル等を含む。なかでも、C2-6アルキニル基が好ましい。
【００３１】
C3-10シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を含む。なかでも、C3-6シクロアルキル基が好ましい。
【００３２】
C3-10シクロアルケニル基の例は、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル等を含む。なかでも、C3-6シクロアルケニル基が好ましい。
【００３３】
C4-10シクロアルカジエニル基の例は、2,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シクロヘキサジエン-1-イル、2,5-シクロヘキサジエン-1-イル等を含む。なかでも、C4-6シクロアルカジエニル基が好ましい。
【００３４】
上記のC3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基及びC4-10シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよい。縮合環基の例は、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等を含む。
【００３５】
さらに、上記のC3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基及びC4-10シクロアルカジエニル基は、それぞれC7-10架橋炭化水素基であってもよい。C7-10架橋炭化水素基の例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[4.3.1]デシル、アダマンチル等を含む。
【００３６】
さらに、上記のC3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基及びC4-10シクロアルカジエニル基は、それぞれC3-10シクロアルカン、C3-10シクロアルケン又はC4-10シクロアルカジエンとともにスピロ環基を形成していてもよい。C3-10シクロアルカン、C3-10シクロアルケン及びC4-10シクロアルカジエンの例は、上記のC3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基及びC4-10シクロアルカジエニル基に対応する環を含む。スピロ環基の例は、スピロ[4.5]デカン-8-イル等を含む。
【００３７】
C6-14アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アンスリル、フェナントリル、アセナフチル、ビフェニルイル等を含む。なかでも、C6-12アリール基が好ましい。
【００３８】
C7-13アラルキル基の例は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニルイルメチル等を含む。
【００３９】
C8-13アリールアルケニル基の例は、スチリル等を含む。
【００４０】
上記の「炭化水素基」として例示されるC1-10アルキル基、C2-10アルケニル基及びC2-10アルキニル基は、置換可能な位置に1〜7個(好ましくは1〜3個)の置換基を有していてもよい。
【００４１】
置換基の例は、
(1)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)；
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、及び
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)；
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、及び
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)；
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、及び
(e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニル)；
(5)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノ-又はジ-置換されていてもよいカルバモイル基、及び
(f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノ-又はジ-置換されていてもよいアミノ基；
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基置；
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)C1-6アルコキシ基、
(c)C6-14アリール基(例、フェニル)、及び
(d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基；
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)；
(9)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノ-又はジ-置換されていてもよいカルバモイル基；
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノ-又はジ-置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノ-又はジ-置換されていてもよいスルファモイル基；
(12)カルボキシ基；
(13)ヒドロキシ基；
(14)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)C1-6アルコキシ基、
(d)1ないし3個のC6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、
(e)C1-6アルキル基及びC1-6アルコキシ-カルボニル基から選ばれる置換基でモノ-又はジ-置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基(例、テトラヒドロフリル)、及び
(g)C3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基；
(15)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2-6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ)；
(16)C7-13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)；
(17)C6-14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ)；
(18)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ)；
(19)(a)ハロゲン原子、及び
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル)；
(20)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル)；
(21)スルファニル基；
(22)(a)ハロゲン原子、及び
(b)C1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ)；
(23)C7-13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ)；
(24)C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)；
(25)シアノ基；
(26)ニトロ基；
(27)ハロゲン原子；
(28)C1-3アルキレンジオキシ基；
(29)C1-3アルキレンオキシ基(例、メチレンオキシ、エチレンオキシ)；
(30)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル)；
(31)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、及び
(b)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルコキシ基(例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ)等を含む。置換基の数が２以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００４２】
上記の「炭化水素基」として例示される、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C4-10シクロアルカジエニル基、C6-14アリール基、C7-13アラルキル基及びC8-13アリールアルケニル基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。
【００４３】
置換基の例は、
(1)上記のC1-10アルキル基等の置換基として例示した基；
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(e)C1-6アルコキシ基、及び
(f)C1-6アルキル基でモノ-又はジ-置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基；
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(e)C1-6アルコキシ基、及び
(f)C1-6アルキル基でモノ-又はジ-置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、エテニル、1-プロぺニル)；
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1-6アルコキシ基、及び
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7-13アラルキル基(例、ベンジル)等を含む。置換基の数が２以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００４４】
上記の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」の例は、「芳香族複素環基」及び「非芳香族複素環基」を含む。
【００４５】
芳香族複素環基の例は、環構成原子として炭素原子の他に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む4-ないし7-員(好ましくは5-又は6-員)の単環状芳香族複素環基及び縮合芳香族複素環基を含む。縮合芳香族複素環基の例は、4-ないし7-員の単環状芳香族複素環基に対応する環と、１又は２個の窒素原子を含む5-又は6-員の芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン)、１個の硫黄原子を含む5-員の芳香族複素環(例、チオフェン)及びベンゼン環から選ばれる１又は２個の環とが縮合した縮合環に由来する基等を含む。
【００４６】
芳香族複素環基の好ましい例は、
フリル(例、2-フリル、3-フリル)、チエニル(例、2-チエニル、3-チエニル)、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、ピラジニル(例、2-ピラジニル)、ピロリル(例、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、イミダゾリル(例、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、チアゾリル(例、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4-チアジアゾール-2-イル)、トリアゾリル(例、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル)、トリアジニル(例、1,2,4-トリアジン-1-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル)等の単環状芳香族複素環基；
キノリル(例、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、6-キノリル)、イソキノリル(例、3-イソキノリル)、キナゾリル(例、2-キナゾリル、4-キナゾリル)、キノキサリル(例、2-キノキサリル、6-キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル)、ベンゾチエニル(例、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル)、ベンゾオキサゾリル(例、2-ベンゾオキサゾリル)、ベンゾイソオキサゾリル(例、7-ベンゾイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2-ベンゾチアゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例、ベンゾイミダゾール-1-イル、ベンゾイミダゾール-2-イル、ベンゾイミダゾール-5-イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル)、インドリル(例、インドール-1-イル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-5-イル)、インダゾリル(例、1H-インダゾール-3-イル)、ピロロピラジニル(例、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)、イミダゾピリジニル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)、チエノピリジニル(例、チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)、イミダゾピラジニル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)、ピラゾロチエニル(例、2H-ピラゾロ[3,4-b]チオフェン-2-イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン-3-イル)、ピリドピリジニル(例、ピリド[2,3-b]ピリジン-3-イル)、チエノピリジル(例、チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)等の縮合芳香族複素環基；
等を含む。
【００４７】
非芳香族複素環基の例は、環構成原子として炭素原子の他に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む4-ないし7-員(好ましくは5-又は6-員)の単環状非芳香族複素環基及び縮合芳香族複素環基を含む。縮合芳香族複素環基の例は、4-ないし7-員の単環状非芳香族複素環基に対応する環と、１又は２個の窒素原子を含む5-又は6-員の芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン)、１個の硫黄原子を含む5-員の芳香族複素環(例、チオフェン)及びベンゼン環から選ばれる１又は２個の環とが縮合した縮合環に由来する基、上記の基が部分的に飽和した基等を含む。
【００４８】
非芳香族複素環基の好ましい例は、
アゼチジニル(例、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル)、ピペリジル(例、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、1-オキシドチオモルホリン、1,1-ジオキシドチオモルホリン、ピペラジニル(例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、ヘキサメチレンイミン-1-イル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン-2-イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン-2-イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-3-イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン-2-イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン-2-イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-3-イル)、ジオキソリル(例、1,3-ジオキソール-4-イル)、ジオキソラニル(例、1,3-ジオキソラン-4-イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)、ピラニル(例、4-ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4-チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2-テトラヒドロチオピラニル、3-テトラヒドロチオピラニル、4-テトラヒドロチオピラニル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン-1-イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン-1-イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3-ジヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル(例、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピニル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)、クロメニル(例、4H-クロメン-2-イル、2H-クロメン-3-イル)、ジヒドロクロメニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4-ジヒドロフタラジン-4-イル)等の縮合非芳香族複素環基；
等を含む。
【００４９】
上記の非芳香族複素環基は、架橋していてもよい。架橋非芳香族複素環基の例は、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン等を含む。
さらに、上記の非芳香族複素環基は、C3-10シクロアルカン、C3-10シクロアルケン、C4-10シクロアルカジエン又は非芳香族複素環とともにスピロ環基を形成していてもよい。C3-10シクロアルカン、C3-10シクロアルケン、C4-10シクロアルカジエン及び非芳香族複素環の例は、上記のC3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C4-10シクロアルカジエニル基及び非芳香族複素環基に対応する環を含む。スピロ環基の例は、6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン等を含む。
【００５０】
「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。置換基の例は、上記の「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したC3-10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものを含む。複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基はさらにオキソ基を含む。置換基の数が２以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００５１】
上記の「置換されていてもよいヒドロキシ基」の例は、それぞれ置換されていてもよい、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-13アラルキル基、C8-13アリールアルケニル基、C1-6アルキル-カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基を含む。
【００５２】
C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-13アラルキル基及びC8-13アリールアルケニル基の例は、上記の「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したものを含む。
【００５３】
複素環基の例は、上記の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」及び「非芳香族複素環基」と同様のものを含む。
【００５４】
上記のC1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-13アラルキル基、C8-13アリールアルケニル基、C1-6アルキル-カルボニル基及び複素環基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。置換基の数が２以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００５５】
C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基及びC1-6アルキル-カルボニル基の置換基の例は、上記の「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したC1-10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものを含む。
【００５６】
C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-13アラルキル基及びC8-13アリールアルケニル基の置換基の例は、上記の「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したC3-10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものを含む。複素環基の置換基の例は、上記の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものを含む。
【００５７】
上記の「置換されていてもよいスルファニル基」の例は、それぞれ置換されていてもよい、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-13アラルキル基、C8-13アリールアルケニル基、C1-6アルキル-カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいスルファニル基を含む。
【００５８】
置換基の例は、上記の「置換されていてもよいヒドロキシ基」の置換基として例示したものを含む。
【００５９】
上記の「置換されていてもよいアミノ基」の例は、それぞれ置換されていてもよい、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-13アラルキル基、C8-13アリールアルケニル基及び複素環基；アシル基等から選ばれる置換基でモノ-又はジ-置換されていてもよいアミノ基を含む。
【００６０】
C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-13アラルキル基及びC8-13アリールアルケニル基の例は、上記の「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したものを含む。
【００６１】
複素環基の例は、上記の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」及び「非芳香族複素環基」と同様のものを含む。なかでも、5-ないし7-員の単環状芳香族複素環基が好ましい。
【００６２】
C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-13アラルキル基、C8-13アリールアルケニル基及び複素環基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。置換基の数が２以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００６３】
C1-10アルキル基及びC2-10アルケニル基の置換基の例は、上記の「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したC1-10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものを含む。
【００６４】
C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-13アラルキル基及びC8-13アリールアルケニル基の置換基の例は、上記の「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したC3-10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものを含む。複素環基の置換基の例は、上記の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものを含む。
【００６５】
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」の例は、R2の「置換基」として例示される、以下の「アシル基」と同様のものを含む。
【００６６】
R2の「置換基」として例示される「アシル基」の例は、式：-CORA、-CO-ORA、-SO3RA、-S(O)2RA、-SORA、-CO-NRA’RB’、-CS-NRA’RB’又は-S(O)2NRA’RB’で表される基、ここで、RAは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であり、及びRA’及びRB’は、同一又は異なって及びそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であり、またはRA’及びRB’は、隣接する窒素原子と一緒に、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する、等を含む。
【００６７】
RA、RA’又はRB’の「置換されていてもよい炭化水素基」及び「置換されていてもよい複素環基」の例は、R2の「置換基」として例示される、「置換されていてもよい炭化水素基」及び「置換されていてもよい複素環基」と同様のものを含む。
【００６８】
隣接する窒素原子と一緒にRA’及びRB’によって形成される「置換されていてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」の例は、環構成原子として炭素原子の他に、少なくとも１個の窒素原子を含み、および酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい、5-ないし7-員の含窒素複素環を含む。含窒素複素環の好ましい例は、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等を含む。
【００６９】
含窒素複素環は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは１又は２個)の置換基を有していてもよい。置換基の例は、R2の「置換基」として例示される、「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものを含む。置換基の数が２以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００７０】
「アシル基」の好ましい例は、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)；
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)；
(5)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル)；
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル)；
(7)(a)ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ-カルボニル基及びカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、及び
(b)C1-6アルコキシ-カルボニル基でモノ-又はジ-置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる置換基でモノ-又はジ-置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)；
(9)C6-14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル)；
(10)スルファモイル基；
(11)チオカルバモイル基；
(12)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル)；
(13)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル)；
等を含む。
【００７１】
R1は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))又は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル))である。
R1は、より好ましくは、水素原子、C1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))又はC3-10シクロアルキル基(好ましくは、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル))である。
R1は、なおより好ましくは、水素原子またはC1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))である。
他の実施態様では、R1は、なおより好ましくは、水素原子である。
【００７２】
R2は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))である。
R2は、より好ましくは、水素原子または置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))である。
R2は、さらにより好ましくは、水素原子またはC1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))である。
R2は、なおより好ましくは、水素原子である。
【００７３】
R3は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル))又は置換されていてもよいC1-10アルコキシ基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、エトキシ))である。
他の実施態様では、R3は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基[好ましくは、置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル))]、又は置換されていてもよいヒドロキシ基[好ましくは、置換されていてもよいC1-10アルコキシ基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、エトキシ))]である。
【００７４】
R3は、より好ましくは、水素原子、置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル))又は置換されていてもよいC1-10アルコキシ基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、エトキシ))である。
R3は、さらにより好ましくは、
(1)水素原子、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))、
(3)C3-10シクロアルキル基(好ましくは、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル))、又は
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-10アルコキシ基(好ましくは、C1-6アルコキシ基(例、エトキシ))である。
【００７５】
R3は、なおより好ましくは、
(1)水素原子、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))、又は
(3)C3-10シクロアルキル基(好ましくは、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル))である。
他の実施態様では、R3は、なおより好ましくは、水素原子またはC1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))である。
【００７６】
R4は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子)、又は置換されていてもよい炭化水素基[好ましくは、置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))、又は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル))]である。
R4は、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子)、置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))、又は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル))である。
R4は、さらにより好ましくは、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子)、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、又はC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)である。
R4は、なおより好ましくは、水素原子またはハロゲン原子(例、塩素原子)である。
他の実施態様では、R4は、なおより好ましくは、水素原子である。
【００７７】
環Aは、置換されていてもよい環である。
環Aの「置換されていてもよい環」の「環」の例は、C6-14芳香族炭化水素、C3-10シクロアルカン、C3-10シクロアルケン、C4-10シクロアルカジエン、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含む。
C6-14芳香族炭化水素、C3-10シクロアルカン、C3-10シクロアルケン及びC4-10シクロアルカジエンの例は、R2、R3又はR4の「置換基」として例示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示される上記のC6-14アリール基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基及びC4-10シクロアルカジエニル基に対応する環を含む。
芳香族複素環及び非芳香族複素環の例は、R2、R3又はR4の「置換基」として例示される「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」として例示される上記の芳香族複素環基及び非芳香族複素環基に対応する環を含む。
環Aの「置換されていてもよい環」の「環」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。置換基の例は、R2、R3又はR4の「置換基」として例示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものを含む。置換基の数が２以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００７８】
環Aは、好ましくは、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(好ましくは、置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素(例、ベンゼン))、またはベンゼンと縮合していてもよい、置換されていてもよい芳香族複素環(好ましくは、ベンゼンと縮合していてもよい、置換されていてもよい5-又は6-員の芳香族複素環(例、ピリジン、ピラゾール、インドール、チアゾール))である。
環Aは、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)及びシアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(好ましくは、C6-12芳香族炭化水素(例、ベンゼン))、または
(2)芳香族複素環(好ましくは、ベンゼンと縮合していてもよい5-又は6-員の芳香族複素環(例、ピリジン、ピラゾール、インドール、チアゾール))である。
環Aは、なおより好ましくは、C6-14芳香族炭化水素(好ましくは、C6-12芳香族炭化水素(例、ベンゼン))である。
【００７９】
他の実施態様では、環Aは、好ましくは、置換されていてもよいC3-10シクロアルカン(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルカン(例、シクロヘキサン))、置換されていてもよいC3-10シクロアルケン(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルケン(例、シクロヘキセン))、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(好ましくは、置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素(例、ベンゼン))、またはベンゼンと縮合していてもよい、置換されていてもよい芳香族複素環(好ましくは、ベンゼンと縮合していてもよい、置換されていてもよい5-又は6-員の芳香族複素環(例、ピリジン、ピラゾール、インドール、チアゾール))である。
この実施態様では、環Aは、より好ましくは、
(1)C3-10シクロアルカン(好ましくは、C3-6シクロアルカン(例、シクロヘキサン))、
(2)C3-10シクロアルケン(好ましくは、C3-6シクロアルケン(例、シクロヘキセン))、
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、及び
(iv)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(好ましくは、C6-12芳香族炭化水素(例、ベンゼン))、または
(4)ベンゼンと縮合していてもよい芳香族複素環(好ましくは、ベンゼンと縮合していてもよい5-又は6-員の芳香族複素環(例、ピリジン、ピラゾール、インドール、チアゾール))である。
この実施態様では、環Aは、なおより好ましくは、
(1)C3-10シクロアルカン(好ましくは、C3-6シクロアルカン(例、シクロヘキサン))、
(2)C3-10シクロアルケン(好ましくは、C3-6シクロアルケン(例、シクロヘキセン))、
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、及び
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(好ましくは、C6-12芳香族炭化水素(例、ベンゼン))、又は
(4)ベンゼンと縮合していてもよい芳香族複素環(好ましくは、ベンゼンと縮合していてもよい5-又は6-員の芳香族複素環(例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール))である。
【００８０】
環Bは、置換されていてもよい複素環である。
環Bの「置換されていてもよい複素環」の「複素環」の例は、芳香族複素環及び非芳香族複素環を含む。
芳香族複素環及び非芳香族複素環の例は、R2、R3又はR4の「置換基」として例示される「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」として例示される上記の芳香族複素環基及び非芳香族複素環基に対応する環を含む。
環Bの「置換されていてもよい複素環」の「複素環」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。置換基の例は、R2、R3又はR4の「置換基」として例示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものを含む。置換基の数が２以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００８１】
環Bは、好ましくは、置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香族複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、1,1-ジオキシドチオモルホリン、オキセタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、7-アザスピロ[3.5]ノナン)である。
環Bは、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2)ヒドロキシ基、
(3)カルボキシ基、
(4)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(5)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、及び
(7)非芳香族複素環基(好ましくは、3-ないし10-員の非芳香族複素環基(例、オキセタニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香族複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、1,1-ジオキシドチオモルホリン、オキセタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、7-アザスピロ[3.5]ノナン)である。
環Bは、なおより好ましくは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)カルボキシ基、
(3)C1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、及び
(4)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5-又は6-員の非芳香族複素環(例、ピペリジン、ピペラジン)である。
【００８２】
他の実施態様では、環Bは、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2)ヒドロキシ基、
(3)カルボキシ基、
(4)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、及び
(iii)芳香族複素環基(好ましくは、5-又は6-員の芳香族複素環基(例、オキサゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(5)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、及び
(7)非芳香族複素環基(好ましくは、3-ないし10-員の非芳香族複素環基(例、オキセタニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香族複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、1,1-ジオキシドチオモルホリン、オキセタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、7-アザスピロ[3.5]ノナン)である。
この実施態様では、環Bは、なおより好ましくは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)カルボキシ基、
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、及び
(ii)芳香族複素環基(好ましくは、5-又は6-員の芳香族複素環基(例、オキサゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(4)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、及び
(5)非芳香族複素環基(好ましくは、3-ないし10-員の非芳香族複素環基(例、オキセタニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香族複素環(例、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン)である。
【００８３】
環Cは、置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素複素環である。
環Cの「置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素複素環」の「３ないし１０員の含窒素複素環」の例は、R2、R3又はR4の「置換基」として例示される「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」として例示される上記の芳香族複素環基及び非芳香族複素環基に対応する環のうち、３ないし１０員の含窒素複素環を含む。
その具体例は、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1-オキシドチオモルホリン、1,1-ジオキシドチオモルホリン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン等を含む。
【００８４】
環Cの「置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素複素環」の「３ないし１０員の含窒素複素環」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。置換基の例は、R2、R3又はR4の「置換基」として例示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものを含む。置換基の数が２以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００８５】
環Cは、好ましくは、置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素非芳香族複素環(例、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)である。
環Cは、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2)ヒドロキシル基、
(3)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(4)カルボキシ基、及び
(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素非芳香族複素環(例、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)である。
環Cは、なおより好ましくは、5-又は6-員の含窒素非芳香族複素環(例、モルホリン)である。
【００８６】
他の実施態様では、環Cは、好ましくは、置換されていてもよい5-又は6-員の含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール)又は置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素非芳香族複素環(例、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)である。
この実施態様では、環Cは、より好ましくは、
(1)5-又は6-員の含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール)、又は
(2)(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2)ヒドロキシル基、
(3)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(4)カルボキシ基、及び
(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素非芳香族複素環(例、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)である。
この実施態様では、環Cは、なおより好ましくは、
(1)5-又は6-員の含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール)、又は
(2)(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2)ヒドロキシル基、
(3)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(4)カルボキシ基、及び
(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素非芳香族複素環(例、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、7-アザスピロ[3.5]ノナン)である。
【００８７】
L1は、結合又は二価の炭化水素基である。
L3は、結合又は二価の炭化水素基である。
L1又はL3の「二価の炭化水素基」の例は、二価の鎖状炭化水素基、二価の環状炭化水素基、二価の鎖状-環状炭化水素基等、具体的には、
(1)C1-10アルキレン基(好ましくは、C1-6アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CHCH3-、-C(CH3)2-、-(CH(CH3))2-、-(CH2)2C(CH3)2-、-(CH2)3C(CH3)2-))；
(2)C2-10アルケニレン基(好ましくは、C2-6アルケニレン基(例、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-))；
(3)C2-10アルキニレン基(好ましくは、C2-6アルキニレン基(例、-CoC-、-CH2-CoC-、-CH2-CoC-CH2-CH2-))；
(4)C3-8シクロアルキレン基(好ましくは、C3-6シクロアルキレン基(例、1,1-シクロプロピレン、1,2-シクロプロピレン、1,3-シクロブチレン、1,3-シクロペンチレン、1,3-シクロヘキシレン、1,4-シクロヘキシレン、1,4-シクロヘプチレン、1,5-シクロオクチレン))；
(5)C6-14アリーレン基(好ましくは、C6-12アリーレン基(例、フェニレン(例、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン)、ナフチレン(例、1,2-ナフチレン、1,3-ナフチレン、1,4-ナフチレン、1,5-ナフチレン、1,6-ナフチレン、1,7-ナフチレン、1,8-ナフチレン、2,3-ナフチレン、2,6-ナフチレン、2,7-ナフチレン)、ビフェニレン(例、2,2’-ビフェニレン、3,3’-ビフェニレン、4,4’-ビフェニレン)等。C6-14アリーレンは、部分的に飽和していてもよく、部分的に飽和したC6-14アリーレンの例は、テトラヒドロナフチルエン等を含む。))
(6)上記の(1)〜(5)から選ばれる任意の２つの組み合わせ(例、メチレン-フェニレン、フェニレン-メチレン、エチレン-フェニレン、フェニレン-エチレン、メチレン-シクロヘキシレン、シクロヘキシレン-メチレン、メチレン-ナフチレン、ナフチレン-メチレン)；
等を含む。
【００８８】
L1及びL3は、好ましくは、独立して、
(1)結合、
(2)C1-10アルキレン基(好ましくは、C1-6アルキレン基、より好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-))、又は
(3)C3-8シクロアルキレン基(好ましくは、C3-6シクロアルキレン基(例、1,1-シクロプロピレン))である。
L1及びL3は、より好ましくは、独立して、
(1)結合、又は
(2)C1-6アルキレン基、(好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-))である。
他の実施態様では、L1及びL3は、より好ましくは、独立して、
(1)結合、又は
(2)C1-6アルキレン基、(好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-))である。
【００８９】
L2は、結合、-O-、-C(O)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-O-、-O-SO2-又は-CH(CN)-である。
【００９０】
L2は、好ましくは、結合又は-C(O)-である。
L2は、より好ましくは、結合である。
【００９１】
L1-L2-L3は、好ましくは、
(1)C1-10アルキレン基(好ましくは、C1-6アルキレン基、より好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-))、
(2)C3-8シクロアルキレン基(好ましくは、C3-6シクロアルキレン基(例、1,1-シクロプロピレン))、又は
(3)-C(O)-である。
L1-L2-L3は、より好ましくは、
(1)C1-10アルキレン基(好ましくは、C1-6アルキレン基、より好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)、又は
(2)-C(O)-である。
他の実施態様では、L1-L2-L3は、より好ましくは、C1-6アルキレン基(好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-))である。
【００９２】
L4は、結合又は１ないし６個の原子を有するスペーサーである。
L4の「１ないし６個の原子を有するスペーサー」は、環Aと環Bとを連結する直鎖であり、原子数は、該原子数が最小となるよう数えられる。直鎖は、炭素原子及びヘテロ原子(例、O、S、N等)から選ばれる1ないし6個の原子からなり、飽和であっても不飽和であってもよい。さらに、Sは酸化されていてもよい。
「１ないし６個の原子を有するスペーサー」の例は、直鎖C1-6アルキレン基、-X1-NH-X2-、-X1-O-X2-、-X1-S-X2- -X1-C(O)-X2-、-X1-NH-C(O)-X2-、-X1-C(O)-NH-X2-、-X1-NH-C(O)-O-X2-、-X1-O-C(O)-NH-X2-、-X1-SO-X2-、-X1-SO2-X2-、-X1-SO2-O-X2-及び-X1-O-SO2-X2-[ここで、X1及びX2は、独立して、結合又は直鎖C1-5アルキレン基であり、全原子数は６以下である。]等を含む。
「直鎖C1-6アルキレン基」の例は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-を含む。これらのうち、直鎖C1-3アルキレン基が好ましい。
X1又はX2の「直鎖C1-5アルキレン基」の例は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH2-を含む。これらのうち、直鎖C1-3アルキレン基が好ましい。
「１ないし６個の原子を有するスペーサー」は、置換可能な位置(任意に、主鎖を構成する炭素原子及び窒素原子にて)に置換基(好ましくは、1ないし3個の置換基)を有していてもよい。置換基の例は、R2、R3又はR4の「置換基」として例示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものを含む。置換基の数が２以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００９３】
L4は、好ましくは、結合、直鎖C1-6アルキレン基(好ましくは、直鎖C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-CH2CH2-))、-X1-O-X2-、-X1-C(O)-X2-又は-X1-NH-C(O)-X2-[ここで、X1及びX2は、独立して、結合又は直鎖C1-5アルキレン基であり、全原子数は６以下である。]である。
L4は、より好ましくは、結合、直鎖C1-6アルキレン基(好ましくは、直鎖C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-CH2CH2-))、-O-、-C(O)-又は-NH-C(O)-である。
L4は、なおより好ましくは、結合、直鎖C1-6アルキレン基(好ましくは、直鎖C1-3アルキレン基(例、-CH2-))、-O-又は-C(O)-である。
他の実施態様では、L4は、なおより好ましくは、結合である。
【００９４】
化合物(I)の好ましい例は、以下の化合物を含む。
【００９５】
[化合物A-1]
R1が、水素原子、置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))又は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル))であり；
R2が、水素原子または置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))であり；
R3が、水素原子、置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル))又は置換されていてもよいC1-10アルコキシ基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、エトキシ))であり；
R4が、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子)、置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))、又は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル))であり；
環Aが、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(好ましくは、置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素(例、ベンゼン))、またはベンゼンと縮合していてもよい、置換されていてもよい芳香族複素環(好ましくは、ベンゼンと縮合していてもよい、置換されていてもよい5-又は6-員の芳香族複素環(例、ピリジン、ピラゾール、インドール、チアゾール))であり；
環Bが、置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香族複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、1,1-ジオキシドチオモルホリン、オキセタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、7-アザスピロ[3.5]ノナン)であり；
環Cが、置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素非芳香族複素環(例、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)であり；
L1及びL3が、独立して、
(1)結合、
(2)C1-10アルキレン基(好ましくは、C1-6アルキレン基、より好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-))、又は
(3)C3-8シクロアルキレン基(好ましくは、C3-6シクロアルキレン基(例、1,1-シクロプロピレン))であり；
L2が、結合又は-C(O)-であり；
[好ましくは、L1-L2-L3が、
(1)C1-10アルキレン基(好ましくは、C1-6アルキレン基、より好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-))、
(2)C3-8シクロアルキレン基(好ましくは、C3-6シクロアルキレン基(例、1,1-シクロプロピレン))、又は
(3)-C(O)-であり]；及び
L4が、結合、直鎖C1-6アルキレン基(好ましくは、直鎖C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-CH2CH2-))、-X1-O-X2-、-X1-C(O)-X2-又は-X1-NH-C(O)-X2-[ここで、X1及びX2は、独立して、結合又は直鎖C1-5アルキレン基であり、全原子数は６以下である。]である、
化合物(I)。
【００９６】
[化合物B-1]
R1が、水素原子、C1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))又はC3-10シクロアルキル基(好ましくは、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル))であり；
R2が、水素原子またはC1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))であり；
R3が、
(1)水素原子、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))、
(3)C3-10シクロアルキル基(好ましくは、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル))、又は
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-10アルコキシ基(好ましくは、C1-6アルコキシ基(例、エトキシ))であり；
R4が、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子)、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、又はC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)であり；
環Aが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)及びシアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(好ましくは、C6-12芳香族炭化水素(例、ベンゼン))、または
(2)ベンゼンと縮合していてもよい芳香族複素環(好ましくは、5-又は6-員の芳香族複素環(例、ピリジン、ピラゾール、インドール、チアゾール))であり；
環Bが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2)ヒドロキシ基、
(3)カルボキシ基、
(4)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(5)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、及び
(7)非芳香族複素環基(好ましくは、3-ないし10-員の非芳香族複素環基(例、オキセタニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香族複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、1,1-ジオキシドチオモルホリン、オキセタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、7-アザスピロ[3.5]ノナン)であり；
環Cが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2)ヒドロキシル基、
(3)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(4)カルボキシ基、及び
(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素非芳香族複素環(例、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)であり；
L1及びL3が、独立して、
(1)結合、
(2)C1-10アルキレン基(好ましくは、C1-6アルキレン基、より好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-))、又は
(3)C3-8シクロアルキレン基(好ましくは、C3-6シクロアルキレン基(例、1,1-シクロプロピレン))であり；
L2が、結合又は-C(O)-であり；
[好ましくは、L1-L2-L3が、
(1)C1-10アルキレン基(好ましくは、C1-6アルキレン基、より好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-))、
(2)C3-8シクロアルキレン基(好ましくは、C3-6シクロアルキレン基(例、1,1-シクロプロピレン))、又は
(3)-C(O)-であり]；及び
L4が、結合、直鎖C1-6アルキレン基(好ましくは、直鎖C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-CH2CH2-))、-O-、-C(O)-又は-NH-C(O)-である、
化合物(I)。
【００９７】
[化合物C-1]
R1が、水素原子であり；
R2が、水素原子であり；
R3が、水素原子またはC1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))であり；
R4が、水素原子であり；
環Aが、C6-14芳香族炭化水素(好ましくは、C6-12芳香族炭化水素(例、ベンゼン))であり；
環Bが、
(1)ヒドロキシ基、
(2)カルボキシ基、
(3)C1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、及び
(4)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5-又は6-員の非芳香族複素環(例、ピペリジン、ピペラジン)であり；
環Cが、5-又は6-員の含窒素非芳香族複素環(例、モルホリン)であり；
L1及びL3が、独立して、
(1)結合、又は
(2)C1-6アルキレン基、(好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-))であり；
L2が、結合であり；
[好ましくは、L1-L2-L3が、C1-6アルキレン基(好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-))であり]；及び
L4が、結合である、
化合物(I)。
【００９８】
[化合物A-2]
R1が、水素原子、置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))又は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル))であり；
R2が、水素原子または置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))であり；
R3が、水素原子、置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル))又は置換されていてもよいC1-10アルコキシ基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、エトキシ))であり；
R4が、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子)、置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))、又は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル))であり；
環Aが、置換されていてもよいC3-10シクロアルカン(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルカン(例、シクロヘキサン))、置換されていてもよいC3-10シクロアルケン(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルケン(例、シクロヘキセン))、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(好ましくは、置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素(例、ベンゼン))、またはベンゼンと縮合していてもよい、置換されていてもよい芳香族複素環(好ましくは、ベンゼンと縮合していてもよい、置換されていてもよい5-又は6-員の芳香族複素環(例、ピリジン、ピラゾール、インドール、チアゾール))であり；
環Bが、置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香族複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、1,1-ジオキシドチオモルホリン、オキセタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、7-アザスピロ[3.5]ノナン)であり；
環Cが、置換されていてもよい5-又は6-員の含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール)又は置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素非芳香族複素環(例、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)であり；
L1及びL3が、独立して、
(1)結合、
(2)C1-10アルキレン基(好ましくは、C1-6アルキレン基、より好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-))、又は
(3)C3-8シクロアルキレン基(好ましくは、C3-6シクロアルキレン基(例、1,1-シクロプロピレン))であり；
L2が、結合又は-C(O)-であり；
[好ましくは、L1-L2-L3が、
(1)C1-10アルキレン基(好ましくは、C1-6アルキレン基、より好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-))、
(2)C3-8シクロアルキレン基(好ましくは、C3-6シクロアルキレン基(例、1,1-シクロプロピレン))、又は
(3)-C(O)-であり]；及び
L4が、結合、直鎖C1-6アルキレン基(好ましくは、直鎖C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-CH2CH2-))、-X1-O-X2-、-X1-C(O)-X2-又は-X1-NH-C(O)-X2-[ここで、X1及びX2は、独立して、結合又は直鎖C1-5アルキレン基であり、全原子数は６以下である。]である、
化合物(I)。
【００９９】
[化合物B-2]
R1が、水素原子、C1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))又はC3-10シクロアルキル基(好ましくは、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル))であり；
R2が、水素原子またはC1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))であり；
R3が、
(1)水素原子、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))、
(3)C3-10シクロアルキル基(好ましくは、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル))、又は
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-10アルコキシ基(好ましくは、C1-6アルコキシ基(例、エトキシ))であり；
R4が、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子)、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、又はC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)であり；
環Aが、
(1)C3-10シクロアルカン(好ましくは、C3-6シクロアルカン(例、シクロヘキサン))、
(2)C3-10シクロアルケン(好ましくは、C3-6シクロアルケン(例、シクロヘキセン))、
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、及び
(iv)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(好ましくは、C6-12芳香族炭化水素(例、ベンゼン))、または
(4)ベンゼンと縮合していてもよい芳香族複素環(好ましくは、ベンゼンと縮合していてもよい5-又は6-員の芳香族複素環(例、ピリジン、ピラゾール、インドール、チアゾール))であり；
環Bが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2)ヒドロキシ基、
(3)カルボキシ基、
(4)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、及び
(iii)芳香族複素環基(好ましくは、5-又は6-員の芳香族複素環基(例、オキサゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(5)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、及び
(7)非芳香族複素環基(好ましくは、3-ないし10-員の非芳香族複素環基(例、オキセタニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香族複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、1,1-ジオキシドチオモルホリン、オキセタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、7-アザスピロ[3.5]ノナン)であり；
環Cが、
(1)5-又は6-員の含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール)、又は
(2)(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2)ヒドロキシル基、
(3)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(4)カルボキシ基、及び
(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素非芳香族複素環(例、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)であり；
L1及びL3が、独立して、
(1)結合、
(2)C1-10アルキレン基(好ましくは、C1-6アルキレン基、より好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-))、又は
(3)C3-8シクロアルキレン基(好ましくは、C3-6シクロアルキレン基(例、1,1-シクロプロピレン))であり；
L2が、結合又は-C(O)-であり；
[好ましくは、L1-L2-L3が、
(1)C1-10アルキレン基(好ましくは、C1-6アルキレン基、より好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-))、
(2)C3-8シクロアルキレン基(好ましくは、C3-6シクロアルキレン基(例、1,1-シクロプロピレン))、又は
(3)-C(O)-であり]；及び
L4が、結合、直鎖C1-6アルキレン基(好ましくは、直鎖C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-CH2CH2-))、-O-、-C(O)-又は-NH-C(O)-である、
化合物(I)。
【０１００】
[化合物C-2]
R1が、水素原子またはC1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))であり；
R2が、水素原子またはC1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))であり；
R3が、
(1)水素原子、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))、又は
(3)C3-10シクロアルキル基(好ましくは、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル))であり；
R4が、水素原子またはハロゲン原子(例、塩素原子)であり；
環Aが、
(1)C3-10シクロアルカン(好ましくは、C3-6シクロアルカン(例、シクロヘキサン))、
(2)C3-10シクロアルケン(好ましくは、C3-6シクロアルケン(例、シクロヘキセン))、
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、及び
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(好ましくは、C6-12芳香族炭化水素(例、ベンゼン))、又は
(4)ベンゼンと縮合していてもよい芳香族複素環(好ましくは、ベンゼンと縮合していてもよい5-又は6-員の芳香族複素環(例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール))であり；
環Bが、
(1)ヒドロキシ基、
(2)カルボキシ基、
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、及び
(ii)芳香族複素環基(好ましくは、5-又は6-員の芳香族複素環基(例、オキサゾリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(4)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、及び
(5)非芳香族複素環基(好ましくは、3-ないし10-員の非芳香族複素環基(例、オキセタニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香族複素環(例、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン)であり；
環Cが、
(1)5-又は6-員の含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール)、又は
(2)(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2)ヒドロキシル基、
(3)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(4)カルボキシ基、及び
(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素非芳香族複素環(例、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、7-アザスピロ[3.5]ノナン)であり；
L1及びL3が、独立して、
(1)結合、又は
(2)C1-6アルキレン基(好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-))であり；
L2が、結合又は-C(O)-であり；
[好ましくは、L1-L2-L3が、
(1)C1-10アルキレン基(好ましくは、C1-6アルキレン基、より好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)、又は
(2)-C(O)-であり]；及び
L4が、結合、直鎖C1-6アルキレン基(好ましくは、直鎖C1-3アルキレン基(例、-CH2-))、-O-又は-C(O)-である、
化合物(I)。
【０１０１】
[化合物D-2]
R1が、水素原子、C1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))又はC3-10シクロアルキル基(好ましくは、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル))であり；
R2が、水素原子またはC1-10アルキル基(好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル))であり；
R3が、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基[好ましくは、置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル))]、又は置換されていてもよいヒドロキシ基[好ましくは、置換されていてもよいC1-10アルコキシ基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、エトキシ))]であり；
R4が、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子)、又は置換されていてもよい炭化水素基[好ましくは、置換されていてもよいC1-10アルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル))、又は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル))]であり；
環Aが、置換されていてもよいC3-10シクロアルカン(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルカン(例、シクロヘキサン))、置換されていてもよいC3-10シクロアルケン(好ましくは、置換されていてもよいC3-6シクロアルケン(例、シクロヘキセン))、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(好ましくは、置換されていてもよいC6-12芳香族炭化水素(例、ベンゼン))、またはベンゼンと縮合していてもよい、置換されていてもよい芳香族複素環(好ましくは、ベンゼンと縮合していてもよい、置換されていてもよい5-又は6-員の芳香族複素環(例、ピリジン、ピラゾール、インドール、チアゾール))であり；
環Bが、置換されていてもよい３ないし１０員の非芳香族複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、1,1-ジオキシドチオモルホリン、オキセタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、7-アザスピロ[3.5]ノナン)であり；
環Cが、置換されていてもよい5-又は6-員の含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール)又は置換されていてもよい３ないし１０員の含窒素非芳香族複素環(例、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)であり；
L1及びL3が、独立して、
(1)結合、
(2)C1-10アルキレン基(好ましくは、C1-6アルキレン基、より好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-))、又は
(3)C3-8シクロアルキレン基(好ましくは、C3-6シクロアルキレン基(例、1,1-シクロプロピレン))であり；
L2が、結合又は-C(O)-であり；
[好ましくは、L1-L2-L3が、
(1)C1-10アルキレン基(好ましくは、C1-6アルキレン基、より好ましくは、C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-))、
(2)C3-8シクロアルキレン基(好ましくは、C3-6シクロアルキレン基(例、1,1-シクロプロピレン))、又は
(3)-C(O)-であり]；及び
L4が、結合、直鎖C1-6アルキレン基(好ましくは、直鎖C1-3アルキレン基(例、-CH2-、-CH2CH2-))、-X1-O-X2-、-X1-C(O)-X2-又は-X1-NH-C(O)-X2-[ここで、X1及びX2は、独立して、結合又は直鎖C1-5アルキレン基であり、全原子数は６以下である。]である、
化合物(I)。
【０１０２】
式(I)により表される化合物の塩の例は、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性のアミノ酸との塩等を含む。
【０１０３】
金属塩の好ましい例は、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ性金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等を含む。
【０１０４】
有機塩基との塩の好ましい例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6-ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン等との塩を含む。
【０１０５】
無機酸塩との塩の好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩を含む。
【０１０６】
有機酸との塩の好ましい例は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩を含む。
【０１０７】
塩基性アミノ酸との塩の好ましい例は、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩を含む。酸性アミノ酸との塩の好ましい例は、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩を含む。
【０１０８】
上記の塩のなかでも、医薬上許容される塩が好ましい。
【０１０９】
化合物(I)は、プロドラッグの形態でもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物；胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物を意味する。
【０１１０】
化合物（Ｉ）のプロドラッグの例としては、化合物（Ｉ）のアミノ基をアシル化、アルキル化またはリン酸化に供することにより得られる化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基をエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化に供することにより得られる化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基をアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化に供することにより得られる化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基をアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化に供することにより得られる化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基をエステル化またはアミド化に供することにより得られる化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基をＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化に供することにより得られる化合物）等が挙げられる。これらのなかでも、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、tert-ブチル等）によりエステル化された化合物が好ましく使用される。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１１１】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件下で化合物（Ｉ）に変換するものであってもよい。
【０１１２】
以下のスキームにおける化合物の各記号は、特に定めのない限り、上記定義の通りである。以下のスキームに記載の各化合物は、反応を阻害しない限り、塩の形態であってもよい。塩の例は、化合物(I)の塩と同様のものを含む。
【０１１３】
各工程で得られた化合物は、反応混合物として、または粗生成物として、次反応に直接用いることができ、あるいは、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、また、分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなど）により容易に精製することもできる。
【０１１４】
本発明の化合物の製造方法を以下に記載する。
化合物(I)は、自体公知の方法、例えば、スキーム1、4又は7に示す製造方法、又はこれらに類似の方法に従って製造することができる。
以下の製造方法における各工程において、化合物(I)の製造に用いられる各出発化合物は、塩の形態であってもよい。塩の例は、化合物(I)の塩と同様のものを含む。
【０１１５】
化合物(I)の製造に用いられる各出発化合物は、反応混合物として、または粗生成物として、次反応に直接用いることができ、あるいは、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、また、分離手段（例、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなど）により精製することもできる。上記再結晶に用いられる溶媒の例は、水、アルコール、エーテル、炭化水素、アミド、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、ケトン、エステル、スルホキシド、有機酸等を含む。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、あるいは、２種以上の溶媒を適切な比率、例えば、1:1 - 1:10で混合してもよい。さらに、スキーム中の化合物は、市販品であってもよく、あるいは、自体公知の方法またはこれらに類似の方法に従って製造することができる。
【０１１６】
化合物(I)および化合物(I)の製造のための中間体が変換可能な官能基(例、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、スルファニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、スルホ基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基、シアノ基、アミノカルボニル基、ボリル基等)を有する場合、このような官能基を自体公知の方法またはこれらに類似の方法に従って変換することにより、様々な化合物を製造することができる。
カルボキシル基は、例えば、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換反応等の反応により変換され得る。
アミノ基は、例えば、アミド化、スルホニル化、ニトロ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換され得る。
ヒドロキシ基は、例えば、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、フッ素化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換され得る。
カルボニル基は、例えば、還元、酸化、フッ素化、イミノ化(オキシム化、ヒドラゾン化を含む)、(チオ)ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換され得る。
スルファニル基は、例えば、アルキル化、酸化等の反応により変換され得る。
C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基及びC7-16アラルキルオキシ-カルボニル基は、例えば、還元、加水分解等の反応により変換され得る。
スルホ基は、例えば、スルホンアミド化、還元等の反応により変換され得る。
ハロゲン原子は、例えば、様々な求核置換反応、様々なカップリング反応等により変換され得る。
ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基は、例えば、様々な求核置換反応、様々なカップリング反応等により変換され得る。
シアノ基は、例えば、還元、加水分解等の反応により変換され得る。
アミノカルボニル基は、例えば、脱水、還元等の反応により変換され得る。
ボリル基は、例えば、酸化、様々なカップリング反応等により変換され得る。
上記各反応において、化合物が遊離体で得られる場合、従来の方法により塩に変換することができる。化合物が塩として得られる場合、従来の方法により、遊離体または他の塩に変換することができる。
これらの官能基の変換は、自体公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations, 第２版, Wiley-VCH, Richard C. Larockに記載の方法等に従って行うことができる。
【０１１７】
化合物(I)の製造方法における各反応及び出発原料の合成の各反応において、出発化合物がアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはスルファニル基を置換基として有する場合、ペプチド化学等において一般的に使用される保護基をこれらの置換基に導入してもよい。反応後必要に応じて保護基を除去することにより、目的の化合物を得ることができる。
アミノ-保護基の例は、ホルミル基；及びそれぞれ置換基を有していてもよい、C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル、エチルカルボニル等)、フェニルカルボニル基、C1-6アルキル-オキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル(Boc)等)、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)基、C7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル等)、C7-10アラルキル-オキシカルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル(Z)等)、C7-10アラルキル基(例、ベンジル等)、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)基、トリチル基、フタロイル基、N,N-ジメチルアミノメチレン基、アリル基等を含む。これらの置換基として、フェニル基、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等)、ニトロ基等が使用され、置換基の数は約1〜3である。
カルボキシル-保護基の例は、それぞれ置換基を有していてもよい、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル等)、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基等を含む。これらの置換基として、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等)、ニトロ基等が使用され、置換基の数は約1〜3である。
ヒドロキシル-保護基の例は、それぞれ置換基を有していてもよい、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル等)、C7-10アラルキル基(例、ベンジル等)、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル、エチルカルボニル等)、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル等)、テトラヒドロピラニル基、フラニル基、シリル基等を含む。これらの置換基として、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル、n-プロピル等)、フェニル基、C7-10アラルキル基(例、ベンジル等)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ等)、ニトロ基等が使用され、置換基の数は約1〜4である。
保護されたカルボニル基の例は、環式のアセタール(例、1,3-ジオキサン)、非環式のアセタール(例、ジ-C1-6アルキルアセタール)等を含む。
スルファニル-保護基の例は、C1-6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7-10アラルキル基(例、ベンジル)、C1-6アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル)、C7-14アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル)、2-テトラヒドロピラニル基、C1-6アルキルアミノ-カルボニル基(例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル)等を含む。これらの保護基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
これらの保護基は、自体公知の方法、例えば、Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, 第４版, Wiley-Interscience, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts等に記載の方法によって導入及び除去することができる。具体的には、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、ナトリウムN-メチルジチオカルバメート、フッ化テトラブチルアンモニウム、パラジウムアセテート、ハロゲン化トリアルキルシリル(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を用いる方法、還元方法等を用いることができる。
【０１１８】
化合物(I)が立体異性体、ジアステレオマー、配座異性体等として存在する場合、それぞれ公知の方法により分離することができる。化合物(I)が光学異性体を有する場合、ラセミ体を一般的な光学分割手段により分割することができ、それによって光学活性体((+)体、(-)体)を得ることができる。
【０１１９】
化合物(I)が光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体または互変異性体を有する場合、これらもまた化合物(I)に包含され、自体公知の合成および分離方法によって単一生成物として得ることができる。
例えば、光学分割方法は、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等であってもよい。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合して溶離液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１級または２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル化合物またはアミド化合物のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたは光学活性アルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド化合物またはエステル化合物のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応により、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０１２０】
本発明の化合物の製造方法に記載の溶媒、酸及び塩基を以下に説明する。
「溶媒」の例は、「アルコール」、「エーテル」、「炭化水素」、「アミド」、「ハロゲン化炭化水素」、「ニトリル」、「ケトン」、「エステル」、「スルホキシド」、「水」等を含む。
［アルコール］の例は、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール等を含む。
「エーテル」の例は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、tert-ブチルメチルエーテル等を含む。
「炭化水素」の例は、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン、石油エーテル等を含む。
「アミド」の例は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を含む。
「ハロゲン化炭化水素」の例は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等を含む。
「ニトリル」の例は、アセトニトリル、プロピオニトリル等を含む。
「ケトン」の例は、アセトン、エチルメチルケトン等を含む。
「エステル」の例は、酢酸エチル、酢酸tert-ブチル等を含む。
「スルホキシド」の例は、ジメチルスルホキシド等を含む。
「酸」の例は、「有機酸」、「鉱酸」、「ルイス酸」等を含む。
「有機酸」の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等を含む。
「鉱酸」の例は、塩酸、硫酸等を含む。
「ルイス酸」の例は、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等を含む。
「塩基」の例は、「無機塩基」、「塩基性塩」、「芳香族アミン」、「第三級アミン」、「アルカリ金属水素化物」、「アルカリ金属」、「金属アミド」、「アルキル金属」、「アリール金属」、「金属アルコキシド」等を含む。
「無機塩基」の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等を含む。
「塩基性塩」の例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等を含む。
「芳香族アミン」の例は、ピリジン、2,6-ルチジン等を含む。
「第三級アミン」の例は、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン等を含む。
「アルカリ金属水素化物」の例は、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を含む。
「アルカリ金属」の例は、ナトリウム、リチウム、カリウム等を含む。
「金属アミド」の例は、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等を含む。
「アルキル金属」の例は、ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等を含む。
「アリール金属」の例は、フェニルリチウム等を含む。
「金属アルコキシド」の例は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等を含む。
【０１２１】
化合物(I)は、例えば、以下のスキーム1、4又は7に示す方法又はこれらに類似の方法に従って製造することができる。
【０１２２】
化合物(I)は、スキーム1に示すように、中間体(II)及び(III)を鈴木カップリングに供することにより調製することができる。
スキーム1：化合物(I)の調製
【０１２３】
【化３】
2016540013.tif 000006
【０１２４】
式中、LG1は、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等から選ばれる脱離基であり、他の記号は上記定義の通りである。
【０１２５】
鈴木カップリングは、Chemical Reviews 95 (7): 2457-2483に記載の方法に従って、例えば、中間体(II)を溶媒中、触媒及び塩基の存在下で中間体(III)と反応させることにより行うことができる。
触媒の例は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体等のパラジウム(0)錯体を含む。
【０１２６】
L1-L2-L3が-CH2-又は-CH2CH2-である中間体(II)は、スキーム2に示すように、中間体(IV)及び(V)を還元的アミノ化に供することにより調製することができる。
スキーム2：中間体(II)の調製
【０１２７】
【化４】
2016540013.tif 000007
【０１２８】
式中、中間体(IV)のL1は、存在しないか又は-CH2であり、他の記号は上記定義の通りである。
【０１２９】
還元的アミノ化は、Organic Reactions, 1, 59, 2002に記載の方法に従って、例えば、中間体(IV)を溶媒中、還元剤の存在下で中間体(V)と反応させることによって行うことができる。
還元剤の例は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(NaBH(OCOCH3)3等を含む。
【０１３０】
中間体(IV)及び中間体(V)は、市販品であってもよく、又は自体公知の方法又はこれに類似の方法に従って製造することもできる。
【０１３１】
あるいは、中間体(II)は、スキーム3に示すように、中間体(VI)及び(V)を置換反応に供することにより調製することもできる。
スキーム3：中間体(II)の調製
【０１３２】
【化５】
2016540013.tif 000008
【０１３３】
式中、LG2は、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等から選ばれる脱離基であり、他の記号は上記定義の通りである。
【０１３４】
置換反応は、J. March, Advanced Organic Chemistry, 第４版, Wiley, New York, 1992に記載の方法に従って、例えば、中間体(VI)を溶媒中、塩基の存在下で中間体(V)と反応させることによって行うことができる。
【０１３５】
中間体(VI)は、市販品であってもよく、又は自体公知の方法又はこれに類似の方法に従って製造することもできる。
【０１３６】
中間体(III)は、市販品であってもよく、又は自体公知の方法又はこれに類似の方法に従って製造することもできる。
【０１３７】
L4が結合である化合物(I)は、スキーム4に示すように、中間体(VII)及び(VIII)をBuchwaldカップリングに供することにより調製することもできる。
スキーム4：化合物(I)の調製
【０１３８】
【化６】
2016540013.tif 000009
【０１３９】
式中、LG3は、ハロゲン原子であり、他の記号は上記定義の通りである。
【０１４０】
Buchwaldカップリングは、Chem. Sci. 2: 27-50, 2011に記載の方法に従って、例えば、中間体(VII)を溶媒中、パラジウム化合物、配位子及び塩基の存在下で中間体(VIII)と反応させることによって行うことができる。
パラジウム化合物の例は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等を含む。
配位子の例は、(2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)等を含む。
中間体(VIII)は、市販品であってもよく、又は自体公知の方法又はこれに類似の方法に従って製造することもできる。
【０１４１】
L1-L2-L3が-CH2-である中間体(VII)は、スキーム5に示すように、中間体(IX)及び(V)を還元的アミノ化に供することにより調製することができる。
スキーム5：中間体(VII)の調製
【０１４２】
【化７】
2016540013.tif 000010
【０１４３】
式中、各記号は上記定義の通りである。
【０１４４】
還元的アミノ化は、スキーム2と同様の方法で行うことができる。
【０１４５】
中間体(IX)は、市販品であってもよく、又は自体公知の方法又はこれに類似の方法に従って製造することもできる。
【０１４６】
あるいは、中間体(VII)は、スキーム6に示すように、中間体(X)及び(V)を置換反応に供することにより調製することもできる。
スキーム6：中間体(VII)の調製
【０１４７】
【化８】
2016540013.tif 000011
【０１４８】
式中、各記号は上記定義の通りである。
【０１４９】
置換反応は、スキーム3と同様の方法で行うことができる。
【０１５０】
中間体(X)は、市販品であってもよく、又は自体公知の方法又はこれに類似の方法に従って製造することもできる。
【０１５１】
L1-L2-L3が-CH2-である化合物(I)は、スキーム7に示すように、中間体(XI)及び(V)を還元的アミノ化に供することにより調製することもできる。
スキーム7：化合物(I)の調製
【０１５２】
【化９】
2016540013.tif 000012
【０１５３】
式中、各記号は上記定義の通りである。
【０１５４】
還元的アミノ化は、スキーム2と同様の方法で行うことができる。
【０１５５】
中間体(XI)は、スキーム8に示すように、中間体(IV)及び(III)を鈴木カップリングに供することにより調製することができる。
スキーム8：中間体(XI)の調製
【０１５６】
【化１０】
2016540013.tif 000013
【０１５７】
式中、各記号は上記定義の通りである。
【０１５８】
鈴木カップリングは、スキーム1と同様の方法で行うことができる。
【０１５９】
中間体(IV)は、市販品であってもよく、又は自体公知の方法又はこれに類似の方法に従って製造することもできる。
【０１６０】
L1-L2-L3が-CO-である化合物(I)は、スキーム9に示すように、中間体(XII)及び(V)をアミドカップリング反応に供することにより調製することができる。
スキーム9：化合物(I)の調製
【０１６１】
【化１１】
2016540013.tif 000014
【０１６２】
式中、各記号は上記定義の通りである。
【０１６３】
アミドカップリングは、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルピロリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン、DBU、DABCO、他の嵩高いアミン及びピリジンなどの有機の非求核性塩基の存在下、塩化オキサリル、塩化チオニル、BOP-Cl、DCC、HOBt、HOAt、HATU、EDCI、アルキルクロロホルマート等の任意の適切なアミドカップリング試薬を用いて行ってもよい。アミドカップリング反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、DMF、ジメチルアセトアミド、THF、アセトニトリル、及びそれらの混合物などの溶媒の存在下、-5〜150℃の温度で行ってもよい。反応は、必要に応じて触媒量のDMFの存在下で行ってもよい。アミドカップリングはまた、溶媒の非存在下、またはトルエン、キシレン及びDMSOなどの高沸点溶媒の存在下、対応するエステル及びアミンを加熱することにより行ってもよい。アミドカップリングは、トリアルキルアルミニウムの存在下で行ってもよい(Chem. Commun., 2008, 1100-1102)。
【０１６４】
中間体(XII)は、スキーム10に示すように、中間体(XIII)及び(III)を鈴木カップリングに供して中間体(XIV)を得、これを加水分解して中間体(XII)を得ることにより、調製することができる。
スキーム10：中間体(XII)の調製
【０１６５】
【化１２】
2016540013.tif 000015
【０１６６】
式中、各記号は上記定義の通りである。
【０１６７】
鈴木カップリングは、スキーム1と同様の方法で行うことができる。
【０１６８】
中間体(XIII)は、市販品であってもよく、又は自体公知の方法又はこれに類似の方法に従って製造することもできる。
【０１６９】
あるいは、R1が水素原子である化合物(I)は、スキーム11に示すように、中間体(XV)を中間体(III)との鈴木カップリングに供して中間体(XVI)を得ることにより調製することができる。中間体(XVI)の酸又は塩基触媒脱保護は、化合物(I)を与えることができる。
スキーム11：化合物(I)の調製
【０１７０】
【化１３】
2016540013.tif 000016
【０１７１】
式中、PGは、ベンゼンスルホニル、tert-ブトキシカルボニル等の適切な保護基であり、他の記号は上記定義の通りである。
【０１７２】
中間体(XV)は、中間体(II)の合成と同様の方法に従って製造することができる。
【０１７３】
あるいは、R1が水素原子である化合物(I)は、スキーム12に示すように、中間体(XVII)を中間体(VIII)とのBuchwaldカップリングに供して中間体(XVIII)を得ることにより調製することができる。中間体(XVIII)の酸又は塩基触媒脱保護は、化合物(I)を与えることができる。
スキーム12：化合物(I)の調製
【０１７４】
【化１４】
2016540013.tif 000017
【０１７５】
式中、各記号は上記定義の通りである。
【０１７６】
中間体(XVII)は、中間体(VII)の合成と同様の方法に従って製造することができる。
【０１７７】
あるいは、化合物(I)は、スキーム13に示すように、中間体(II)を中間体(XIX)とのStilleカップリングに供することにより調製することができる。
スキーム13：化合物(I)の調製
【０１７８】
【化１５】
2016540013.tif 000018
【０１７９】
式中、各記号は上記定義の通りである。
【０１８０】
中間体(XIX)は、文献において公知の方法又は自体公知の方法あるいはこれらに類似の方法に従って製造することができる。
【０１８１】
Stilleカップリングは、パラジウム触媒C-C結合形成反応であり、有機スズ化合物（有機スタナンとしても知られている）とハロゲン化物又は擬ハロゲン化物とのカップリングを含む[Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; J. Org. React. 1998, 50, 1-652]。使用されるパラジウム触媒の例は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体等を含む。
【０１８２】
各スキームにおいて得られた化合物(I)は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、相転移、クロマトグラフィー等の公知の分離及び精製手段によって分離及び精製することができる。さらに、各スキームにおいて使用される各原料化合物は、上記の公知の分離及び精製手段と同様の手段によって分離及び精製することができる。原料化合物は、分離することなく反応混合物として次工程に直接用いてもよい。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体及び回転異性体等の異性体を有する場合、このような異性体及びその混合物もまた、化合物(I)に包含される。例えば、化合物(I)が光学異性体を有する場合、ラセミ体から分割された光学異性体もまた、化合物(I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成方法、自体公知の単離方法(例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)、光学分割(例、分別再結晶方法、キラルカラム方法、ジアステレオマー方法等)に従って単一生成物として得ることができる。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよく、両方とも化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化方法に従い製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例、水和物)又は非溶媒和物(例、非水和物等)であってもよく、両方とも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、3H、14C、35S、125I等)等で標識された化合物もまた、化合物(I)に包含される。
1Hが2H(D)に変換された重水素変換体もまた、化合物(I)に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、従って、医療診断などの分野において有用である。
【０１８３】
本発明の化合物は、優れたTLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9またはTLR7/8/9阻害作用を有し、低毒性(例えば、光毒性、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など、特に、光毒性)を示し、安定性(特に、代謝安定性)、薬物動態(吸収、分布、代謝、排出等)に優れ、溶解性が高いので、医薬として有用である。本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対してTLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9またはTLR7/8/9阻害作用を有し、以下の疾患および症状の予防または治療に使用され得る。
（１）炎症性疾患（例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、髄膜炎、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス等）、
（２）自己免疫疾患（例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌等）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌等）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌）〕。
本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨・関節変性疾患または腫瘍性疾患、特に好ましくは、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（好ましくは、クローン病、潰瘍性大腸炎）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、、全身性エリテマトーデスの予防または治療剤として用いることができる。
本明細書において使用される、上記疾患の「予防」とは、例えば、本願発明の化合物を含む医薬の、疾患の発症前であるが該疾患に関連するいくつかの因子による発症の高い危険を有する患者、または該疾患を発症しているが自覚症状がない患者への投与、あるいは、本願発明の化合物を含む医薬の、該疾患の治療後の疾患の再発の危険を有する患者への投与を意味する。
【０１８４】
特に、本願発明の化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患など、特に全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、炎症性腸疾患などのTLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9またはTLR7/8/9関連疾患の予防または治療に有用である。
【０１８５】
本願発明の化合物は、代謝安定性に優れているので、低用量であっても上記疾患に対して優れた治療効果を有することが予測できる。
本願発明の化合物は、低毒性であるので、本願発明の化合物を含む医薬組成物（以下、「本願発明の医薬」と称する）は、例えば、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独でまたは薬理学的に許容される担体と共に使用することにより、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として得ることができる。本願発明の化合物は、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位への投与、病巣への投与等）に安全に投与することができる。
【０１８６】
薬理学的に許容される担体の例は、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質を含み、これらは、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤または崩壊剤として；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤または無痛化剤等として添加される。必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の製剤添加物を適宜、適量用いることもできる。
【０１８７】
賦形剤の例は、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、アルファデンプン、コーンスターチ、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を含む。
滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等を含む。
【０１８８】
結合剤の例は、アルファデンプン、結晶セルロース、白糖、アラビアゴム、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を含む。
【０１８９】
崩壊剤の例は、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を含む。
【０１９０】
溶剤の例は、注射用水、生理食塩水、リンガー液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等を含む。
【０１９１】
溶解補助剤の例は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等を含む。
【０１９２】
懸濁化剤の例は、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；およびポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の親水性高分子を含む。
【０１９３】
等張化剤の例は、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等を含む。
緩衝剤の例は、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を含む。
無痛化剤の例は、ベンジルアルコール等を含む。
防腐剤の例は、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を含む。
抗酸化剤の例は、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を含む。
【０１９４】
着色剤の例は、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等を含む。
甘味剤の例は、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等を含む。
【０１９５】
本発明の医薬中の本発明の化合物の含有量は、剤形、本発明の化合物の投与量等によって変化するが、例えば、約0.1〜100wt%、好ましくは、約0.1〜95wt%である。
【０１９６】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によって変化するが、例えば、全身性エリテマトーデス患者（成人、約60kg体重）に経口投与する場合、通常約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を、症状に応じて１日１回〜数回（例えば、１回〜３回）投与するのが望ましい。
【０１９７】
本発明の化合物は、単一の活性物質として投与することができ、あるいは、自己免疫疾患、炎症性疾患など、特に全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患などのTLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9またはTLR7/8/9関連疾患の治療に使用される他の薬物などの他の医薬（以下、併用薬剤と略記する）と組合わせて投与することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（i）古典的ＮＳＡＩＤｓ
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ii）シクロオキシゲナーゼ阻害薬（ＣＯＸ−１選択的阻害薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬等）
サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（iii）一酸化窒素遊離型ＮＳＡＩＤｓ
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（i）金製剤
Ａｕｒａｎｏｆｉｎ等。
（ii）ペニシラミン
Ｄ−ペニシラミン等。
（iii）アミノサルチル酸製剤
スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド等。
（iv）抗マラリア薬
クロロキン等。
（v）ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
（vi）プログラフ
（３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ  ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン−１阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
（iii）インターロイキン−６阻害薬
トシリズマブ(抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
（iv）インターロイキン−１０薬
インターロイキン-１０等。
（v）インターロイキン−１２/２３阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン-12/23抗体）等。
（vi）Ｂ細胞活性化阻害薬
リツキサン、ベンリスタ等。
(vii)共刺激分子関連タンパク質製剤
アバタセプト等。
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等のシグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
VX-765等。
（vi）インターロイキン−６拮抗薬
HMPL-004等。
（vii）インターロイキン−８阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬（CCX-282、CCX-025）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン−２受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）治療ワクチン
TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等の抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
ISIS-104838等。
（４）インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン、静注免疫グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、RSLV-132等。
（６）プロテアソーム阻害薬
ボルテゾミブ、MLN9708、MLN2238、デランゾミブ等。
（７）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
（８）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。
（９）アンジオテンシンII受容体拮抗薬
カンデサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（１０）利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
（１１）強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
（１２）β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１３）Ｃａ感受性増強薬
ＭＣＣ−１３５等。
（１４）Ｃａチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
（１５）抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
（１６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
アトロバスタチン、シンバスタチン等。
（１７）避妊薬
（i）性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ii）抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
（iii）殺精子薬
ウシェルセル等。
（１８）その他
（i）Ｔ細胞阻害薬
（ii）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
（iii）接着分子阻害薬
ISIS-2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
（iv）サリドマイド
（v）カテプシン阻害薬
（vi）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
V-85546等。
（vii）グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害薬
（viii）ジシドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ix）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥ IV）阻害薬
ロフルミラスト、CG-1088等。
（x）ホスホリパーゼＡ2阻害薬
（xi）ｉＮＯＳ阻害薬
VAS-203等。
（xii）微小管刺激薬
パクリタキセル等。
（xiii）微小管阻害薬
リューマコン等。
（xiv）ＭＨＣクラスII拮抗薬
（xv）プロスタサイクリン作働薬
イロプロスト等。
（xvi）ＣＤ４拮抗薬
ザノリムマブ等。
（xvii）ＣＤ２３拮抗薬
（xviii）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
DW-1305等。
（xix）５−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
（xx）コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
（xxi）チロシンキナーゼ阻害薬
Tyk2阻害薬（WO2010/142752に記載の化合物）等。
（xxii）カテプシンＢ阻害薬
（xxiii）アデノシンデアミナーゼ阻害薬
ペントスタチン等。
（xxiv）骨形成刺激薬
（xxv）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（xxvi）コラーゲン作働薬
（xxvii）カプサイシンクリーム
（xxviii）ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
（xxix）硫酸グルコサミン
（xxx）アミプリローゼ
（xxxi）CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（xxxii）BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
（xxxiii）CD52阻害薬
アレムツズマブ等。
（xxxiv）ＩＬ−１７阻害薬
セクキヌマブ（ＡＩＮ−４５７）、ＬＹ−２４３９８２１、ＡＭＧ８２７等。
上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、止痒薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。それらの具体例としては、以下のものが挙げられる。
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。
(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾールおよびクロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾールおよびイトラコナゾール）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
（４）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
（６）麻酔薬
（６−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン等）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール等）等。
（７）抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
（８）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）等。
（９）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
（１０）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
（１１）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
（１２）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。
（１３）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
（１４）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔Chem. Pharm. Bull，３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
（１５）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。
（１７）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
（１８）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（２０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
（２１）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン等。
（２４）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２５）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５、
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール、
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４、
(v)葉酸（ビタミンＭ）等。
（２６）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体等。
（２７）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
（２８）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
（２９）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。
【０１９８】
（３０）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
（３１）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（３２）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。
【０１９９】
併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされている限り、許容される。このような投与形態の例は、以下の通りである。
（１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
が挙げられる。
これらの投与形態を以下に要約し、本発明の併用剤と略す。
【０２００】
本発明の併用剤を投与する際、併用薬物と本発明の化合物は、同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物は、併用薬物を投与した後に投与することができ、あるいは、併用薬物は、本発明の化合物を投与した後に投与することができる。時間差をおいて投与する場合、時間差は、投与する活性成分、薬物形態および投与方法に依存する。
例えば、併用薬物またはその医薬組成物を最初に投与する場合、本発明の化合物またはその医薬組成物は、併用薬物またはその医薬組成物を投与した後、１分〜３日以内、好ましくは、１０分〜１日以内、より好ましくは、１５分〜１時間以内に投与することができる。本発明の化合物またはその医薬組成物を最初に投与する場合、併用薬物またはその医薬組成物は、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは、１０分〜６時間以内、より好ましくは、１５分〜１時間以内に投与することができる。
【０２０１】
併用薬物の副作用の問題がない場合、任意の用量を設定することができる。併用薬物としての用量は、容量、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によって変化する。例えば、全身性エリテマトーデス患者（成人、約60kg体重）に経口投与する場合、用量の範囲は、通常約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この用量を、１日１回〜１日数回（例えば、１回〜３回）投与するのが望ましい。
本発明の化合物を併用薬物と組合わせて使用する場合、それぞれの用量は、それぞれの薬物の逆効果を考慮して安全範囲内で減少させることができる。
【０２０２】
本発明の併用剤は、低毒性を示す。例えば、本発明の化合物または（および）併用薬物は、公知の方法に従い、薬学的に許容可能な担体と組合わせて、錠剤（糖衣錠およびフィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬組成物を調製することができる。これらの組成物は、経口または非経口（例、局所、直腸、静脈経路等）で安全に投与することができる。
【０２０３】
本発明の併用剤を製造するのに使用され得る薬学的に許容可能な担体は、上記の本発明の医薬において使用されるものと同様であり得る。
【０２０４】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤における併用薬物は、２種以上の薬物を組み合わせる場合、適切な割合で組み合わせることができる。
併用薬物の用量は、臨床的に使用される用量に基づいて、適切に選択され得る。また、本発明の化合物と併用薬物との混合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等に基づいて、適切に選択され得る。例えば、投与対象がヒトである場合、併用薬物は、本発明の化合物１重量部に対して約０．０１〜１００重量部の範囲の量で使用され得る。
【０２０５】
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違する。通常、製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％の範囲で存在する。
【０２０６】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違する。通常、製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％の範囲で存在する。
【０２０７】
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違する。通常、製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜約９０重量％の範囲で存在する。
【０２０８】
本発明の化合物及び併用薬物を別々に製剤化する場合、同様の含有量を適用することができる。
【０２０９】
上記のように、用量は種々の条件下で変動させてもよいので、該用量よりも少ない用量で十分であってもよく、または該範囲を超える用量で投与する必要があってもよい。
【実施例】
【０２１０】
本発明は、更に以下の実施例、製剤例および試験例を参照して詳しく説明されるが、これらは単なる例示であり、限定と解釈されず、また本発明は、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHは、アミノプロピルシラン結合シリカゲルの使用を意味する。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18は、オクタデシル結合シリカゲルの使用を意味する。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量混合比を示す。
1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)は、フーリエ変換型NMRで測定した。水酸基、アミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
以下の参考例及び実施例において、マススペクトル(MS)、核磁気共鳴スペクトル(NMR)及び融点は、以下の装置により測定した。
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分光計)により測定した。イオン化方法としては、API(大気圧イオン化、大気圧化学イオン化)方法又はESI(エレクトロスプレーイオン化)方法を用いた。データは実測値(found)を示す。通常、分子イオンピークが観測される。アミノ基(-NH2)を有する化合物の場合、NH3の脱離後のピークがフラグメントイオンとして観察され得る。塩の場合、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが通常観測される。
【０２１１】
中間体の合成：
中間体1-I：1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン
【０２１２】
【化１６】
2016540013.tif 000019
【０２１３】
中間体1-Iは、WO 2008/088881に記載の手順に従って、1,4-ジブロモベンゼンから２工程で調製した。
【０２１４】
表2に示す中間体1-II〜1-VIIは、中間体1-Iと同様の方法で調製した。
【０２１５】
【表２】
2016540013.tif 000020
【０２１６】
中間体1-VIII：tert-ブチル 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシラート
【０２１７】
【化１７】
2016540013.tif 000021
【０２１８】
工程I：tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシラート(1-2)
1-ブロモ-4-ヨードベンゼン1-1(6 g, 212 mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシラート(4.62 g, 149.4 mmol)及びK2CO3(8.76 g, 635.4 mmol)のジオキサン/水(40 mL) 4:1混合物中の混合物を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物に1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(0.345 g, 0.42 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。100℃で24時間撹拌した後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた粗反応混合物を水(100 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(75 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、続いてヘキサン中10% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュ)で精製し、所望の生成物1-2を黄色シロップ(3.8 g、53%)として得た；LCMS: m/z 284.0 [M+ -t-Bu +2]。
【０２１９】
1-ブロモ-4-ヨードベンゼン1-1は、市販品であってもよく、あるいは、自体公知の方法またはこれに類似の方法に従って製造することもできる。
【０２２０】
工程II：tert-ブチル 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシラート(中間体1-VIII)
1-2(3.8 g, 112 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.41 g, 134 mmol)及びKOAc(3.30 g, 336 mmol)のDMSO(50 mL)中混合物を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物に1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(0.182 g, 0.22 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。100℃で24時間撹拌した後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた粗反応混合物を水(50 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、続いてヘキサン中10% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュ)で精製し、所望の生成物1-VIIIを黄色固体(3.5 g、81%)として得た；LCMS: m/z 330.1 [M+ -t-Bu +2]。
【０２２１】
中間体1-IX：tert-ブチル 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
【０２２２】
【化１８】
2016540013.tif 000022
【０２２３】
中間体1-VIII(4.1 g, 10.64 mmol)のEtOAc(60 mL)溶液をPd/C(10%乾燥、0.5 g)で処理し、得られた反応混合物を水素雰囲気下室温で18時間撹拌した。触媒をろ去し、EtOAc(100 mL)で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物である中間体1-IXを白色固体(3.4 g、85%)として得た。
【０２２４】
中間体1-X：4-メチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-オール
【０２２５】
【化１９】
2016540013.tif 000023
【０２２６】
工程I：8-(4-ブロモフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(1-4)
1-3(5.5 g, 38.4 mmol)、1,4-ジブロモベンゼン(23 g, 96.1 mmol)、BINAP(1.43 g, 7.6 mmol)及びCs2CO3(18.70 g, 57.6 mmol)の1,4-ジオキサン(150 mL)中混合物を、アルゴン気流中で30分間脱気した。この混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.703 g, 7.60 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。100℃で18時間撹拌した後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(100 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(150 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(150 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中8% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュ)で精製し、所望の生成物1-4を黄色固体(3.1 g、26%)として得た；LCMS: m/z 300.0[M++1]。
【０２２７】
工程II：1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-オン(1-5)
1-4(3.0 g, 10.0 mmol)のメタノール(15 mL)溶液に1N aq.HCl(15 mL)を加え、混合物を90℃で16時間撹拌した。揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(20 mL)で希釈し、混合物を飽和aq.NaHCO3溶液(50 mL)を用いてpH 9まで塩基性化し、続いて酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中10% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュ)で精製し、所望の生成物1-5(1.5 g、59%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 254.0 [M++1]。
【０２２８】
工程III：1-(4-ブロモフェニル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール(1-6)
1-5(1.4 g, 5.5 mmol)の無水テトラヒドロフラン(20 mL)溶液にメチルマグネシウムブロミド(THF中1.4 M)を-78℃で加えた。添加後、反応混合物を0℃まで加温し、この温度でさらに1時間保持した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10 mL)及び酢酸エチル(25 mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(25 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中8% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュ)で精製し、所望の生成物1-6を黄色固体(1.1 g、74%)として得た；LCMS: m/z 270.0 [M++1]。
【０２２９】
工程IV：4-メチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-オール(中間体1-X)
1-6(0.9 g, 3.34 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.0 g, 4.01 mmol)及びKOAc(0.984 g, 10.03 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)中混合物を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物に1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(0.055 g, 0.0669 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。80℃で20時間撹拌した後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(50 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中10% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュ)で精製し、所望の生成物1-X(1.0 g、94%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 318.2 [M++1]。
【０２３０】
中間体1-XI：1-(オキセタン-3-イル)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン
【０２３１】
【化２０】
2016540013.tif 000024
【０２３２】
工程I：4-(4-ブロモフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(1-7)
1-2(6.4 g, 18.93 mmol)のメタノール(50 mL)溶液を、0℃で2 M HClエーテル溶液(20 mL)で処理した。室温で3時間撹拌した後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を飽和NaHCO3水溶液(50 mL)を用いてpH〜8まで塩基性化し、混合物を酢酸エチル(150 mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50 mL x 2)で再び抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の生成物1-7を白色固体(3.8 g、84%)として得た；LCMS: m/z 238.0 [M++1], 240.0 [M++2]。
【０２３３】
工程II：4-(4-ブロモフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン(1-8)
1-7(1.10 g, 4.61 mmol)のメタノール(15 mL)溶液に、オキセタン-3-オン(1.66 g, 23.01 mmol)、4Åモレキュラーシーブ(0.5 g)及び塩化亜鉛(3.14 g, 23.01 mmol)を順次加えた。2時間撹拌後、反応混合物を0℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、さらに4時間撹拌を続けた。反応混合物を水(20 mL)、酢酸エチル(25 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10 mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を再び酢酸エチル(25 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中50% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュ)で精製し、所望の生成物1-8(1.1 g、81%)を無色シロップとして得た；LCMS: m/z 294.0 [M++1], 296.0 [M++2]。
【０２３４】
工程III：1-(オキセタン-3-イル)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン(中間体1-XI)
1-8(1.1 g, 3.74 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.10 g, 4.48 mmol)及びKOAc(1.09 g, 11.22 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)中混合物を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物に1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(0.091 g, 0.112 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。100℃で20時間撹拌した後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(50 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中1% MeOHを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュ)で精製し、所望の生成物である中間体1-XI(1.12 g、粗収率88%)を薄茶色固体として得た；LCMS: m/z 342.2 [M++1]。
【０２３５】
中間体1-XII：tert-ブチル 4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシラート
【０２３６】
【化２１】
2016540013.tif 000025
【０２３７】
工程I：tert-ブチル 4-(5-ブロモ-2-ピリジル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシラート(1-10)
1-10を、WO 2011/008663に記載の手順に従って、1-9から調製した。
【０２３８】
工程II：tert-ブチル 4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシラート(中間体1-XII)
1-10(3.30 g, 9.73 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.96 g, 11.68 mmol)及びKOAc(2.27 g, 29.19 mmol)の1,4-ジオキサン(30 mL)中混合物を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物に1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(0.237 g, 0.29 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。100℃で20時間撹拌した後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(50 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中1%〜5% MeOHを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュ)で精製し、所望の生成物である中間体1-XIIを多量のボロン酸と少量のボロン酸エステルとの混合物として白色固体(2.6 g、粗収率70%)として得た；LCMS(ボロン酸について): m/z 305.3 [M++1]。
【０２３９】
中間体1-XIII：tert-ブチル 4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシラート
【０２４０】
【化２２】
2016540013.tif 000026
【０２４１】
工程I：tert-ブチル 4-(5-ブロモ-2-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1-11)
【０２４２】
1-11を、WO 2008/146914に記載の手順に従って、1-9から調製した。
【０２４３】
工程II：tert-ブチル 4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシラート(中間体1-XIII)
1-11(4.30 g, 12.57 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.82 g, 15.07 mmol)及びKOAc(2.94 g, 37.69 mmol)の1,4-ジオキサン(30 mL)中混合物を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物に1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(0.307 g, 0.376 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。100℃で20時間撹拌した後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(50 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中50% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュ)で精製し、所望の生成物である中間体1-XIIIを多量のボロン酸と少量のボロン酸エステルとの混合物(4.8 g、粗収率98%)として黄色固体として得た；LCMS(ボロン酸エステルについて): m/z 390.2 [M++1]; LCMS(ボロン酸について): m/z 308.1 [M++1]。
【０２４４】
中間体1-XIV：(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタノン
【０２４５】
【化２３】
2016540013.tif 000027
【０２４６】
工程I：(4-ブロモフェニル)-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン(1-13)
4-ブロモ安息香酸1-12(2 g, 9.94 mmol)の0℃で撹拌したMeCN:DMF(4:1, 20 mL)混合物溶液に、HATU(4.53 g, 11.93 mmol)及び1-イソプロピルピペラジン(1.91 g, 14.92 mmol)を加えた。反応混合物を30分間攪拌し、次いでジイソプロピルエチルアミン(3.85 g, 5.2 mL, 29.84 mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(25 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いてシリカゲル(60-120メッシュサイズ)カラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物1-13(3.0 g, 97%)を褐色固体として得た；LCMS: m/z 312.00 (M++1)。
【０２４７】
工程II：(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタノン(中間体1-XIV)
1-13(3.0 g, 9.64 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.65 g, 14.46 mmol)及び酢酸カリウム(2.83 g, 28.92 mmol)のジオキサン(35 mL)中混合物を、アルゴン気流中で30分間脱気した。この反応混合物にdppf PdCl2:CH2Cl2錯体(0.17 g, 0.21 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。反応混合物を90℃で18時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を25℃まで冷却し、固体をセライトパッドを通してろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中0-5%メタノールを溶出液として用いてシリカゲル(60-120メッシュサイズ)カラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物である中間体1-XIV(2.2 g, 63%)を褐色油状物として得た；LCMS: m/z 359.10 (M++1)。
【０２４８】
表3に示す中間体1-XVを、中間体1-XIVと同様の方法で調製した。
【０２４９】
【表３】
2016540013.tif 000028
【０２５０】
中間体1-XVI：tert-ブチル 4-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
【０２５１】
【化２４】
2016540013.tif 000029
【０２５２】
中間体1-XVIを、WO 2013/157022に記載の手順に従って1-14から調製した。
【０２５３】
中間体1-XVII：tert-ブチル 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシラート
【０２５４】
【化２５】
2016540013.tif 000030
【０２５５】
工程I：tert-ブチル 4-(4-ブロモフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(1-17)
水素化ナトリウム(5.96 g, 149.04 mmol)の撹拌した30 mL DMF中懸濁液にtert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(15 g, 74.52 mmol)を加え、混合物を80℃で2.5時間撹拌した。1-ブロモ-4-フルオロベンゼン1-16を反応混合物に加え、混合物を再び120℃で12時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、次いで氷(200 g)に注いだ。混合物を酢酸エチル(200 mL x 3)で抽出した。有機層を食塩水(200 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液としてヘキサン中5% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュ)で精製し、所望の生成物1-17(17.02 g、64%)を得た；LCMS: m/z 301.9 [M+-t-Bu +2]。
【０２５６】
工程II：tert-ブチル 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシラート(中間体1-XVII)
1-17(5.0 g, 14.08 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.36 g, 21.12 mmol)及び酢酸カリウム(2.76 g, 28.92 mmol)のジオキサン(70 mL)中混合物を、アルゴン気流中で30分間脱気した。この反応混合物にdppf PdCl2:CH2Cl2錯体(1.15 g, 1.41 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。反応混合を90℃で18時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を25℃まで冷却し、固体をセライトパッドを通してろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液としてヘキサン中5%酢酸エチルを用いてシリカゲル(100-200メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物である中間体1-XVII(4.09 g, 72%)を得た；LCMS: m/z 348.1 [M+ -t-Bu +2]。
【０２５７】
中間体1-XVIII：tert-ブチル 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート
【０２５８】
【化２６】
2016540013.tif 000031
【０２５９】
工程I：tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(1-19)
1-19を、WO 2013/160810に記載の手順に従って1-18から調製した。
【０２６０】
工程II：tert-ブチル 4-メチルスルホニルオキシピペリジン-1-カルボキシラート(1-20)
1-20を、WO 2012/167733に記載の手順に従って1-19から調製した。
【０２６１】
工程III：tert-ブチル 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート(中間体1-XVIII)
中間体1-XVIIIを、WO 2012/167733に記載の手順に従って1-20から調製した；LCMS: m/z 378.1 [M+ +1]。
【０２６２】
中間体1-XIX：[2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-tert-ブチル-スズ
【０２６３】
【化２７】
2016540013.tif 000032
【０２６４】
工程I：2,5-ジブロモチアゾール(1-22)
2-アミノ-5-ブロモチアゾール(1-21)(5.5 g, 30.72 mmol)のアセトニトリル(50 mL)溶液を、臭化銅(II)(3.43 g, 15.36 mmol)及びイソアミルニトリル(4.9 mL, 36.87 mmol)で処理し、得られた反応混合物を60℃で4時間加熱した。揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(50 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(25 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中10% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60-120メッシュ)で精製し、所望の生成物1-22(5.05 g、68%)を黄色液体として得た；LCMS: m/z 243.6 [M++2]。
【０２６５】
工程II：tert-ブチル 4-(5-ブロモチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1-23)
1-22(5.0 g, 20.58 mmol)のDMF(50 mL)溶液を、1-Boc-ピぺリジン(5.71 g, 30.87 mol)及びK2CO3で処理した。70℃で18時間撹拌した後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を氷水(50 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(25 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中10% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60-120メッシュ)で精製し、所望の生成物1-23(5.95 g、83%)を黄色シロップとして得た；LCMS: m/z 347.9 [M++1]。
【０２６６】
工程III：[2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-tert-ブチル-スズ(中間体1-XIX)
1-23(0.7 g, 0.2 mmol)の無水THF(4 mL)溶液を、-78℃でn-BuLi(ヘキサン中1.6 M, 1.50 mL, 2.41 mmol)で処理した。得られた反応混合物を2時間撹拌し、次いでトリ-n-ブチルスズクロリド(0.708 mL, 2.61 mmol)を滴下し、混合物を-78℃でさらに1.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(3 mL)、水(20 mL)及びEtOAc(25 mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(25 mL x 2)で逆抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中10% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60-120メッシュ)で精製し、所望の生成物である中間体1-XIX(0.51 g、粗収率42%)をdes-ブロモ化合物とともに薄黄色シロップとして得た。中間体1-XIXは、シリカゲルカラム上で非常に不安定であることが分かり、従って、粗生成物を精製せずに次工程に用いた。
【０２６７】
中間体1-XX：tert-ブチル 4-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
【０２６８】
【化２８】
2016540013.tif 000033
【０２６９】
工程I：tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1-25)
1-25を、WO 2009/079597に記載の手順に従って1-24から調製した。
【０２７０】
工程II：tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-フルオロ-フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1-26)
1-26を、WO 2009/079597に記載の手順に従って1-25から調製した。
【０２７１】
工程III：tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1-27)
1-26(3 g, 10.16 mmol)のアセトニトリル(30 mL)溶液を、臭化銅(II)(1.13 g, 5.00 mmol)で処理し、60℃で加熱した。この反応混合物にイソアミルニトリル(2 mL, 15.25 mmol)を滴下し、混合物をさらに4時間撹拌した。揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(50 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(25 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、30% EtOAcを移動相として用いてcombiflashで精製し、所望の生成物1-27(1.4 g, 39%)を褐色固体として得た；LCMS: m/z 302.9 [M+-t-Bu +1], 305.0[M+-t-Bu +2]。
【０２７２】
工程IV：tert-ブチル 4-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート(中間体1-XX)
1-27(1 g, 2.78 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.849 g, 3.34 mmol)及びKOAc(0.818 g, 8.34 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)中混合物を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物に1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(0.068 g, 0.0834 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。90℃で16時間撹拌後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOAc(50 mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中20% EtOAcを用いてcombiflashで精製し、所望の生成物である中間体1-XX(1.1 g, 収率98%)を灰白色固体として得た；LCMS: m/z  407 [M++ 1]。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (s, 12H), 1.48 (s, 9H), 3.07 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 6.90 (app. t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.2 Hz, J= 13.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 0.8 Hz, J= 7.6 Hz, 1H)
【０２７３】
表4に示す中間体1-XXI〜1-XXVIを、中間体1-XXと同様の方法で調製した。
【０２７４】
【表４−１】
2016540013.tif 000034
【０２７５】
【表４−２】
2016540013.tif 000035
【０２７６】
中間体1-XXVII：tert-ブチル 4-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
【０２７７】
【化２９】
2016540013.tif 000036
【０２７８】
工程I：tert-ブチル 4-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1-29)
1-28(5.0 g, 16.6 mmol)、1-Boc-ピぺリジン(1.2 g, 6.66 mmol)、BINAP(0.610 g, 0.99 mmol)及びCs2CO3(8.0 g, 24.9 mmol)のトルエン(50 mL)中混合物を、アルゴン気流中で30分間脱気した。この混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.30 g, 0.33 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。90℃で18時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(50 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(150 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中10% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60-120メッシュ)で精製し、所望の生成物1-29(1.5 g, 30%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 303 [M+-tBu+1], 305.0 [M+-tBu +2]。
【０２７９】
工程II：tert-ブチル 4-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート(中間体1-XXVII)
1-29(0.8 g, 2.21 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.723 g, 2.91 mmol)及びKOAc(0.650 g, 6.62 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)中混合物を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物に1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(0.1 g, 0.0132 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。90℃で16時間撹拌後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOAc(50 mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中15% EtOAcを用いてcombiflashで精製し、所望の生成物である中間体1-XXVII(0.25 g, 26%)を灰白色固体として得た；LCMS: m/z 407 [M++1]。
1HNMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 1.27 (s, 12H), 1.41 (s , 9H), 3.23 (t, J = 10.0 Hz, 4H), 3.56 (t, J = 10.0 Hz , 4H), 6.49 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 15.2 Hz, 1H)
【０２８０】
中間体1-XXVIII：1-イソプロピル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]ピペラジン
【０２８１】
【化３０】
2016540013.tif 000037
【０２８２】
中間体1-XXVIIIを、WO 2008/095944に記載の手順に従って1-30から調製した。
【０２８３】
中間体1-XXIX：tert-ブチル (2S)-2-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
【０２８４】
【化３１】
2016540013.tif 000038
【０２８５】
工程I：tert-ブチル (2S)-4-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-ピペラジン-1-カルボキシラート(1-35)
1-34(10 g, 50 mmol)、1,4-ジブロモベンゼン(29.4 g, 125 mmol)、炭酸セシウム(24.3 g, 75 mmol)及びBINAP(1.5 g, 2.5 mmol)の1,4-ジオキサン(250 mL)中混合物を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.900 g, 2.5 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。90℃で18時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(250 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(250 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中10% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60-120メッシュ)で精製し、所望の生成物1-35(5.5 g, 31%)を白色固体として得た；LCMS: m/z 357.1 [M++1], 359.1 [M++2]。
【０２８６】
工程II：tert-ブチル (2S)-2-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート(中間体1-XXIX)
1-35(5.0 g, 14 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.3 g, 21 mmol)及びKOAc(2.7 g, 28 mmol)の1,4-ジオキサン(70 mL)中混合物を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物に1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1.1 g, 1.40 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。90℃で15時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(150 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(150 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(150 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中10% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60-120メッシュ)で精製し、所望の生成物である中間体1-XXIX(5.0 g, 89%)を白色固体として得た；LCMS: m/z 403.3 [M++1]。
1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 1.15-1.16 (m, ジボラン不純物に融合したメチルダブレットプロトン, 3H), 1.16 (s, 12H), 1.41 (s, 9H), 2.66 -2.76 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 3.13-3.20 (m ,1H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.76 (dt, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.79 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H)
【０２８７】
中間体2-I：4-[(4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン
【０２８８】
【化３２】
2016540013.tif 000039
【０２８９】
工程I：メチル (Z)-2-アジド-3-(2-クロロ-3-ピリジル)プロプ-2-エノエート(2-2)
2-クロロニコチンアルデヒド2-1(5 g, 35.3 mmol)及びメチル 2-アジドアセテート(8.64 mL, 88.2 mmol)の撹拌したメタノール(100 mL)溶液に、新たに調製したNaOMeメタノール溶液[ナトリウム(2 g, 88.25 mmol)をメタノール(100 mL)に溶解することにより調製した]を-20℃で30分かけて加えた。得られた反応混合物を0-5℃で16時間撹拌した。得られた淡黄色固体を反応混合物からろ去した。ろ液を飽和NH4Cl(150 mL)を含む氷水(500 mL)に注いだ。得られた固体をろ取し、真空乾燥して所望の生成物2-2を薄褐色固体(3.9 g, 46%)として得た。
【０２９０】
2-クロロニコチンアルデヒド2-1は、市販品であってもよく、あるいは、自体公知の方法またはそれに類似の方法に従って製造することもできる。
【０２９１】
工程II：メチル 4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシラート(2-3)
2-2(3.8 g, 12.1 mmol)のキシレン(35 mL)溶液を、30分かけて沸騰キシレン(250 mL)に滴下し、混合物を同じ温度で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで0℃でさらに1時間撹拌した。得られた固体をろ取し、真空乾燥して所望の生成物2-3を黄色固体(1.7 g, 56%)として得た；LCMS: m/z 211(M++ 1)。
【０２９２】
工程III：(4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メタノール(2-4)
2-3(1 g, 4.73 mmol)の撹拌した無水THF(25 mL)溶液に、0℃でLiAlH4(0.36 g, 9.47 mmol)を小分けにして加えた。同じ温度で2時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、さらに2時間撹拌した。過剰のLiAlH4を、飽和Na2SO4溶液及び酢酸エチル(25 mL)を加えることにより分解した。無機固体を、セライトパッドを通してろ去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで粉末化し、所望の生成物2-4を黄色固体(0.86 g, 95%)として得た；LCMS: m/z 183(M++ 1)。
【０２９３】
工程IV：4-クロロ-2-(クロロメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン(2-5)
塩化チオニル(0.77 mL, 10.3 mmol)を、0℃で2-4(0.95 g, 5.19 mmol)の撹拌したTHF/CH2Cl2(30 mL) 1:1混合物溶液に加えた。室温でさらに2時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(15 mL)を加えた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物2-5を淡褐色固体(0.9 g, 87%)として得た；LCMS: m/z 201(M++ 1)。
【０２９４】
工程V：4-[(4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン(中間体2-I)
2-5(0.85 g, 4.25 mmol)及びモルホリン(0.44 mL, 5.1 mmol)のDMF(10 mL)中混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.08 mL, 6.37 mmol)を室温で加えた。16時間撹拌した後、過剰の溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を氷水で希釈した。得られた固体をろ取し、ジエチルエーテルで粉末化して所望の生成物である中間体2-Iを黄色固体(0.8 g, 75%)として得た；LCMS: m/z 252.1(M++ 1)。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): 2.50 (t, J = 4 Hz, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.04 (br s, 1H)
【０２９５】
表5に示す中間体2-II〜2-XVIは、中間体2-Iと同様の方法で、それらの対応する出発原料[文献に報告された手順に従って調製した]から調製した。
【０２９６】
【表５−１】
2016540013.tif 000040
【０２９７】
【表５−２】
2016540013.tif 000041
【０２９８】
【表５−３】
2016540013.tif 000042
【０２９９】
中間体2-XVII：4-[[1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０３００】
【化３３】
2016540013.tif 000043
【０３０１】
中間体2-I(1.40 g, 5.9 mmol)の乾燥THF(25 mL)溶液に、0℃でNaH(鉱油中60%, 0.478 g, 11.9 mmol)を一部ずつ加えた。得られた反応混合物を徐々に室温にした。1時間後、反応混合物を再び0℃まで冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド(0.9 mL, 7.1 mmol)を10分かけて加えた。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10 mL)及び氷水(100 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(50 mL X 3)を用いて抽出した。合わせた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中2% MeOHを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物である中間体2-XVII(0.95 g, 44%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 392.0 [M++1]。
【０３０２】
中間体2-XVIII：4-[(4-クロロ-6-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン
【０３０３】
【化３４】
2016540013.tif 000044
【０３０４】
工程I：(E)-1-シクロプロピル-2-メチル-ブタ-2-エン-1-オン(2-7)
2-7を、US 5438033に記載の手順に従って2-6から調製した。
【０３０５】
工程II：6-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-ピリジン-3-カルボニトリル(2-8)
2-8を、US 5438033に記載の手順に従って2-7から調製した。
【０３０６】
工程III：2-クロロ-6-シクロプロピル-ピリジン-3-カルボニトリル(2-9)
2-9を、US 5438033に記載の手順に従って2-8から調製した。
【０３０７】
工程IV：2-クロロ-6-シクロプロピル-ピリジン-3-カルバルデヒド(2-10)
2-9(7 g, 39.3 mmol)の-40℃で撹拌したトルエン(70 mL)溶液に、30分かけてDIBAL-H(トルエン中1 M, 5.59 g, 39.3 mmol, 39.3 mL)を滴下した。反応混合物をさらに1時間撹拌した。反応完了(TLCでモニターした)後、反応混合物を冷2 N HCl溶液(300 mL)に注いだ。得られた乳状塊を1時間撹拌した。EtOAc(300 mL)を加え、層を分離し、水層をEtOAc(100 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物2-10(6 g, 84%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 182.0 (M++1)。
【０３０８】
工程V：メチル (Z)-2-アジド-3-(2-クロロ-6-シクロプロピル-3-ピリジル)プロプ-2-エノエート(2-11)
2-11を、2-1からの2-2の調製と同様の方法で、2-10から調製した。
【０３０９】
工程VI：メチル 4-クロロ-6-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシラート(2-12)
2-12を、2-2からの2-3の調製と同様の方法で、2-11から調製した。
【０３１０】
工程VII：(4-クロロ-6-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メタノール(2-13)
2-13を、2-3からの2-4の調製と同様の方法で、2-12から調製した。
【０３１１】
工程VIII：4-クロロ-2-(クロロメチル)-6-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン(2-14)
2-14を、2-4からの2-5の調製と同様の方法で、2-13から調製した。
【０３１２】
工程IX：4-[(4-クロロ-6-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン(中間体2-XVIII)
中間体2-XVIIIを、2-5からの中間体2-Iの調製と同様の方法で、2-14から調製した。
【０３１３】
中間体2-XIX：4-[(4-クロロ-1-メチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン
【０３１４】
【化３５】
2016540013.tif 000045
【０３１５】
工程I：メチル 4-クロロ-1-メチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシラート(2-15)
2-3(0.5 g, 2.36 mmol)の氷冷無水DMF(3 mL)溶液に、NaH(鉱油中60%)(0.113 g, 2.84 mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、MeI(0.402 g, 2.83 mmol)で処理し、撹拌を1時間続けた。反応混合物を室温にし、さらに1時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、分離した固体をろ取し、真空乾燥して所望の生成物2-15(0.460 g, 86%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 225.0 (M++1)。
【０３１６】
工程II：(4-クロロ-1-メチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メタノール(2-16)
2-15(0.46 g, 2.04 mmol)の撹拌した無水THF(5 mL)溶液に、0℃でLiAlH4(0.116 g, 3.8 mmol)を小分けにして加えた。同じ温度で2時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、さらに2時間撹拌した。過剰のLiAlH4を、飽和Na2SO4溶液及び酢酸エチル(25 mL)を加えることにより分解した。無機固体をセライトパッドを通してろ去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、DCM中1% MeOHで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60-120メッシュ)で精製し、所望の生成物2-16(0.32 g, 80%)を薄褐色固体として得た；LCMS: m/z 197.1 (M++ 1)。
【０３１７】
工程III：4-クロロ-2-(クロロメチル)-1-メチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン(2-17)
塩化チオニル(0.58 mL, 8.15 mmol)を、2-16(0.32 g, 1.63 mmol)の撹拌したCH2Cl2(15 mL)溶液に0℃で加えた。室温でさらに2時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(15 mL)を加えた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物2-17を淡褐色固体(0.31 g, 粗収率88%)として得た；LCMS: m/z 215.0 (M++1)。
【０３１８】
工程IV：4-[(4-クロロ-1-メチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン(中間体2-XIX)
2-17(0.3 g, 1.39 mmol)及びモルホリン(0.24 mL, 2.78 mmol)のDMF(2 mL)中混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.7 mL, 4.17 mmol)を室温で加えた。16時間撹拌した後、過剰の溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を氷水で希釈した。得られた固体をろ取し、ヘキサン中50% EtOAcにおいて分取TLCを用いて精製し、所望の生成物である中間体2-XIX(0.250 g, 68%)を淡黄色固体として得た；LCMS: m/z 266.0(M++1)。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 6.50 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 6, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6 Hz, 1H)
【０３１９】
表6に示す中間体2-XXは、中間体2-XIXと同様の方法で、その対応する中間体から調製した。
【０３２０】
【表６】
2016540013.tif 000046
【０３２１】
中間体2-XXI：4-クロロ-6-メチル-2-(ピラゾール-1-イルメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
【０３２２】
【化３６】
2016540013.tif 000047
【０３２３】
工程I：メチル (Z)-2-アジド-3-(2-クロロ-6-メチル-3-ピリジル)プロプ-2-エノエート(2-19)
2-19を、2-1からの2-2の調製と同様の方法で、2-18から調製した。
【０３２４】
工程II：メチル 4-クロロ-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシラート(2-20)
2-20を、2-2からの2-3の調製と同様の方法で、2-19から調製した。
【０３２５】
工程III：(4-クロロ-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メタノール(2-21)
2-21を、2-3からの2-4の調製と同様の方法で、2-20から調製した。
【０３２６】
工程IV：4-クロロ-2-(クロロメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン(2-22)
2-22を、2-4からの2-5の調製と同様の方法で、2-21から調製した。
【０３２７】
工程V：4-クロロ-6-メチル-2-(ピラゾール-1-イルメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン(中間体2-XXI)
2-22(0.030 g, 0.441 mmol)及びK2CO3(0.183 g, 1.323 mmol)のDMF(3 mL)中混合物を45℃で加熱した。3時間後、過剰の溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を氷水で希釈した。得られた固体をろ取し、EtOAc(20 mL)中にとり、混合物を食塩水(15 mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を留去して所望の生成物である中間体2-XXI(0.055 g, 51%)を褐色シロップとして得た；LCMS: m/z 247.1(M++1)。
【０３２８】
中間体2-XXII：4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルバルデヒド
【０３２９】
【化３７】
2016540013.tif 000048
【０３３０】
工程I：メチル 4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシラート(2-23)
2-3(1.5 g, 7.10 mmol)、中間体1-II(2.64 g, 7.8 mmol)及びK2CO3(2.9 g, 21.3 mmol)のジオキサン/水(120 mL) 4:1混合物中混合物を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.411 g, 0.351 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに30分間脱気した。90℃で18時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(50 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(500 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中5% MeOHを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物2-23(1.65 g, 62%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 379.1 [M++1]。
【０３３１】
工程II：[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メタノール(2-24)
2-23(1.50 g, 3.96 mmol)の撹拌した無水THF(25 mL)溶液に、0℃でLiAlH4(0.377 g, 9.92 mmol)を小分けにして加えた。同じ温度で2時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、さらに2時間撹拌した。過剰のLiAlH4を、飽和Na2SO4溶液(10 mL)及び酢酸エチル(25 mL)を加えることにより分解した。無機固体をセライトパッドを通してろ去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン中10% MeOHを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー60-120メッシュ)で精製し、所望の生成物2-24(0.85 g, 61%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 351.1(M++1)。
【０３３２】
工程III：4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルバルデヒド(中間体2-XXII)
Dess Martinペルヨージナン(1.18 g, 2.78 mmol)を、2-24(0.650 g, 1.857 mmol)の撹拌したCH2Cl2(20 mL)溶液に0℃で加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50 mL)で希釈し、不溶性物質をセライトパッドを通してろ去した。ろ液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(20 mL)、続いて飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物である中間体2-XXII(0.450 g, 70%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 349.2(M++1)。
【０３３３】
中間体2-XXIII：リチウム 4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシラート
【０３３４】
【化３８】
2016540013.tif 000049
【０３３５】
LiOH H2O(0.017 g, 0.396 mmol)を、2-23(0.150 g, 0.396 mmol)の撹拌したTHF:MeOH:H2O(3:2:1比, 5 mL)混合物溶液に室温で加え、反応混合物を同じ温度で18時間撹拌した。揮発成分を減圧下で濃縮し、所望の生成物である中間体2-XXIII(0.144 g, 83%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 365.1 [M++1]。
【０３３６】
中間体2-XXIV：tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-2-(モルホリノメチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシラート
【０３３７】
【化３９】
2016540013.tif 000050
【０３３８】
工程I：2-(4-ブロモフェニル)ピリジン-3-カルバルデヒド(2-25)
2-1(10 g, 70.6 mmol)、(4-ブロモフェニル)ボロン酸(14 g, 70.6 mmol)及びNa2CO3(14.98 g, 141.2 mmol)のトルエン:EtOH:H2O(4:2:2, 440 mL)混合物溶液を、アルゴン気流中で30分間脱気した。この混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.021 g, 0.018 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。90℃で18時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(50 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中8% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物2-25(8.5 g, 46%)を白色固体として得た；LCMS: m/z 263.10 [M++1], 264.0 [M++2]。
【０３３９】
工程II：メチル (Z)-2-アジド-3-[2-(4-ブロモフェニル)-3-ピリジル]プロプ-2-エノエート(2-26)
2-25(8.5g, 32.43 mmol)及びメチル 2-アジドアセテート(9.33 g, 7.90 ml, 81.07 mmol)の撹拌したメタノール(210 mL)溶液に、新たに調製したNaOMe溶液[ナトリウム(1.86 g, 81.07 mmol)をメタノール(60 mL)に溶解することにより調製した]を-10℃で20分かけて加えた。得られた反応混合物を0-5℃で12時間撹拌した。反応混合物を冷飽和NH4Cl溶液(100 mL)に注いだ。分離した固体をろ取し、真空乾燥して所望の生成物2-26(2.5 g, 21%)を帯黄色固体として得た；LCMS: m/z 360.90 [M++1]。
【０３４０】
工程III：メチル 4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシラート(2-27)
2-26(2.5g, 6.96 mmol)のキシレン(100 mL)溶液を、沸騰キシレン(200 mL)に20分かけて滴下し、この温度で2時間保持した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで0℃でさらに1時間撹拌した。分離した固体をろ取し、真空乾燥して所望の生成物2-27(1.4 g, 61%)を白色固体として得た；LCMS: m/z 333.0 (M++2)。
【０３４１】
工程IV：[4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メタノール(2-28)
2-27(1.4 g, 4.22 mmol)の撹拌した無水THF(20 mL)溶液に、LiAlH4(0.40 g, 10.56 mmol)を小分けにして0℃で加えた。添加完了後、反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。過剰のLiAlH4を、飽和Na2SO4水溶液及び酢酸エチル(50 mL)を加えることにより分解した。無機物質をセライトパッドを通してろ去し、EtOAc(25 mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで粉末化し、所望の生成物2-28(1.0 g, 78%)を白色固体として得た；LCMS: m/z 304.00 [M++1], 305.00 [M++2]。
【０３４２】
工程V：4-(4-ブロモフェニル)-2-(クロロメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン(2-29)
塩化チオニル(1.97 g, 1.2 mL, 16.4 mmol)及びDMF(触媒、1滴)を、2-28(1 g, 3.29 mmol)の撹拌したTHF/CH2Cl2(10 mL) 1:1混合物溶液に0℃で加えた。室温でさらに2時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液(15 mL)を加えた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物2-29(0.95 g, 90%)を褐色固体として得た；LCMS: m/z 322.90 (M++1)。
【０３４３】
工程VI：4-[[4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン(2-30)
2-29(0.95 g, 2.95 mmol)及びモルホリン(0.28 mL, 3.25 mmol)のDMF(15 mL)中混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.77 mL, 4.43 mmol)を室温で加えた。16時間撹拌した後、過剰の溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水(15 mL)で希釈し、混合物をEtOAc(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中5% MeOHを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物2-30(0.9 g, 82%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 374.0 (M++2)。
【０３４４】
工程VII：tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-2-(モルホリノメチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシラート(中間体2-XXIV)
2-30(0.49 g, 0.40 mmol)の撹拌したTHF(5 mL)溶液に、室温でBoc無水物(0.105 g, 0.48 mmol)、トリエチルアミン(0.10 g, 0.14 mL, 1.0 mmol)及びDMAP(0.005 g, 0.04 mmol)を加えた。得られた反応混合物を18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をEtOAc(10 mL)中にとり、混合物を水(10 mL)、続いて食塩水(10 mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物である中間体2-XXIV(0.34, 55%)を灰白色固体として得た；LCMS: m/z 474.0 (M++2)。
【０３４５】
中間体3-I：4-[2-[1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン
【０３４６】
【化４０】
2016540013.tif 000051
【０３４７】
工程I：1-(ベンゼンスルホニル)ピロロ[3,2-c]ピリジン(3-2)
5-アザインドール3-1(5 g, 42.3 mmol)のTHF(50 mL)溶液を、NaH(鉱油中60%, 2 g, 50.8 mmol)のTHF(50 mL)懸濁液に0℃で30分かけて加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、30分間撹拌した。反応混合物を再び0℃まで冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド(6.5 mL, 50.8 mmol)を10分かけて加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(25 mL)及び酢酸エチル(50 mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(25 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物3-2(10.5 g, 96%)を得、これを精製することなく次工程に用いた；LCMS: m/z 259.1 [M+ + 1]。
【０３４８】
5-アザインドール3-1は、市販品であってもよく、又は自体公知の方法又はこれに類似の方法に従って製造することもできる。
【０３４９】
工程II：1-(ベンゼンスルホニル)ピロロ[3,2-c]ピリジン-N-オキシド(3-3)
m-クロロペルオキシ安息香酸(〜70%, 63 g, 369.7 mmol)を、3-2(9.5 g, 36.9 mmol)の撹拌したCHCl3(250 mL)溶液に室温で小分けにして加え、反応混合物を24時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、10%亜硫酸ナトリウム水溶液(50 mL)、続いて飽和NaHCO3水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化し、所望の生成物3-3をクリーム状固体(8.5 g, 84%)として得た；LCMS: m/z 275.1[M+ + 1]。
【０３５０】
工程III：1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン(3-4)
POCl3(100 ml)溶液に0℃で3-3(8.5 g, 31.11 mmol)を小分けにして加えた。反応混合物を90℃で18時間加熱した。過剰のPOCl3を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200 mL)に溶解した。溶液を飽和NaHCO3水溶液(100 mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中10%酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物3-4を白色固体(5.5 g, 70%)として得た；LCMS: m/z 293.1[M+ + 1]。
【０３５１】
工程IV：1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルバルデヒド(3-5)
3-4(5.5 g, 18.83 mmol)及びテトラメチルエチレンジアミン(2.95 mL, 18.83 mmol)の撹拌した無水THF中混合物に、リチウムジイソプロピルアミド ヘプタン溶液(ヘプタン中1M, 38 mL, 37.67 mmol)を-20℃で滴下し、混合物をこの温度でさらに45分間撹拌した。DMF(2.75 g, 37.67 mmol)を15分かけて滴下し、撹拌をさらに1時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20 mL)及び酢酸エチル(100 mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中15%酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物3-5を黄色固体(3.5 g, 58%)として得た；LCMS: m/z 321.1[M+ + 1]。
【０３５２】
工程V：1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-[(E,Z)-2-メトキシビニル]ピロロ[3,2-c]ピリジン(3-6)
メトキシメチルトリフェニルホスホニウム クロリド(4.88 g, 14.25 mmol)の無水THF(20 mL)懸濁液に、0℃でt-BuOK(0.95 g, 8.55 mmol)を加え、得られた褐色反応混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を-78℃まで冷却し、3-5(1.0 g, 9.25 mmol)のTHF(5 mL)溶液を加え、混合物を同じ温度でさらに1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(15 mL)及び酢酸エチル(25 mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(25 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中5%酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物3-6(0.62 g, 62%)を分離不可能な不純物とともに黄色油状物として得た；LCMS: m/z 349.1 [M++1]。
【０３５３】
工程VI：2-(1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)エタノール(3-7)
3-6(0.62 g, 1.78 mmol)のTHF(30 mL)溶液を、室温で6N HCl水溶液(15 mL)で処理し、60℃で4時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル(25 mL)に溶解し、溶液を飽和NaHCO3水溶液(15 mL)で洗浄した。有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物2-(1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)アセトアルデヒド(0.51 g)を、精製することなく次工程に用いた。粗アルデヒド(0.51 g, 1.52 mmol)のTHF(20 mL)及び10%水性メタノールの溶液にNaBH4(0.134 g, 3.56 mmol)を小分けにして0℃で加え、得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10% NH4Cl水溶液及び酢酸エチル(25 mL)で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中40%酢酸エチルを溶出液として用いてcombiflashで精製し、所望の生成物3-7(0.46 g, ２工程で77%)を濃黄色液体として得た；LCMS: m/z 337.0 [M++ 1]。
【０３５４】
工程VII：2-(1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)エチル メタンスルホナート(3-8)
3-7(0.46 g, 1.36 mmol)のCH2Cl2(8 mL)溶液に、メタンスルホニル クロリド(0.16 mL, 2.05 mmol)及びEt3Nを0℃で加えた。1時間後、反応混合物を水(15 mL)及びCH2Cl2(25 mL)で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物3-8(0.47 g)を淡黄色液体として得、これを精製することなくそのまま次工程に用いた。
【０３５５】
工程VIII：4-[2-[1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン(中間体3-I)
粗3-8(0.470 g, 1.15 mmol)の無水DMF(5 mL)中混合物に、モルホリン(0.3g, 3.39 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.44 g, 3.39 mmol)を室温で加えた。60℃で16時間撹拌した後、過剰の溶媒を真空下除去し、得られた残渣を氷水で希釈し、続いて酢酸エチル(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中50%酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物である中間体3-I(0.17 g, メシレート中間体から２工程で31%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 406.0 [M++ 1]。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.52 - 2.58 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.67-3.75 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 7.49 (app. t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (app. t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6 Hz, 1H)
【０３５６】
中間体3-II：4-[2-[1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-6-メチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン
【０３５７】
【化４１】
2016540013.tif 000052
【０３５８】
工程I：メチル 1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-6-メチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシラート(3-9)
2-20(9 g, 40.17 mmol)の撹拌したDMF(100 mL)溶液に、0℃でNaH(2.4 g, 60.26 mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を再び0℃まで冷却し、ベンゼンスルホニル クロリド(10.6 g, 7.77 mL, 60.26 mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、18時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた析出物をブフナー漏斗上でろ過し、高真空下で乾燥して所望の生成物3-9(13.8 g, 94%)を灰白色固体として得、これをさらに精製することなく次工程に用いた；LCMS: m/z 365.0 [M++1]。
【０３５９】
工程II：[1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-6-メチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メタノール(3-10)
3-9(12.6 g, 34.53 mmol)の撹拌した無水THF(50 mL)溶液に、LiAlH4(2.62 g, 69.0 mmol)を小分けにして0℃で加えた。添加完了後、反応混合物を室温にし、30分間撹拌した。過剰のLiAlH4を、飽和Na2SO4溶液を加えることにより分解した。酢酸エチル(100 mL)を加え、得られた無機固体をセライトパッドを通してろ去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで粉末化して所望の生成物3-10(11 g, 95%)を白色固体として得た；LCMS: m/z 337.1 (M++ 1)。
【０３６０】
工程III：1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-6-メチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルバルデヒド(3-11)
3-10(11 g, 32.73 mmol)のCH2Cl2(150 mL)溶液に、0℃でDess-martinペルヨージナン(20.8 g, 49.1 mmol)を一部分ずつ加え、得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応完了(TLCによってモニターした)後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化した。得られた固体をろ取し、真空下乾燥して所望の生成物3-11(9 g, 82%)を白色固体として得た；LCMS: m/z 335.0 (M++1)。
【０３６１】
工程IV：1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-[(E)-2-メトキシビニル]-6-メチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン(3-12)
t-BuOK(12.09 g, 107.78 mmol)を、メトキシメチルトリフェニルホスホニウム クロリド(41.05 g, 119.7 mmol)の無水THF(100 mL)懸濁液に0℃で加えた。得られた褐色反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を-78℃まで冷却し、3-11(8.0 g, 23.95 mmol)を一度に加え、得られた反応混合物を室温にし、12時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(30 mL)及び酢酸エチル(50 mL)で希釈した。層を分離した。水層を酢酸エチル(30 mL x 3)で逆抽出し、合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。真空下でのエバポレーション後に得られた残渣を、ヘキサン中15% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物3-12(3.1 g, 36%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 363.0 (M++1)。
【０３６２】
工程V：2-[1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-6-メチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エタノール(3-13)
3-12(3.1 g, 8.54 mmol)の撹拌したTHF(8 mL)溶液を、室温で6N HCl水溶液(8 mL)で処理し、60℃で40分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)中にとり、混合物を飽和NaHCO3水溶液(15 mL)で中和した。有機層を分離し、食塩水(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF:MeOH(3:1, 8 mL)中にとり、この溶液にNaBH4(0.65 g, 17.08 mmol)を一部ずつ15分かけて加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(30 mL)及び酢酸エチル(50 mL)で希釈した。層を分離した。水層を酢酸エチル(30 mL x 3)で逆抽出し、合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。有機層を減圧留去し、得られた残渣を、ヘキサン中25% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物3-13(0.35 g, 12%)を黄色油状物として得た；LCMS: m/z 350.9 (M++1)。
【０３６３】
工程VI：2-[1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-6-メチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル メタンスルホナート(3-14)
3-13(0.35 g, 1.0 mmol)のCH2Cl2(8 mL)溶液に、メタンスルホニル クロリド(0.13 mL, 1.20 mmol)及びEt3N(0.30 g, 3.0 mmol)を0℃で加えた。1時間後、反応混合物を水(15 mL)及びCH2Cl2(25 mL)で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物3-14(0.42 g)を淡黄色液体として得、これを精製することなくそのまま次工程に用いた。
【０３６４】
工程VII：4-[2-[1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-6-メチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン(中間体3-II)
粗3-14(0.42 g, 0.97 mmol)の無水DMF(5 mL)中混合物に、モルホリン(0.25g, 2.93 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.38 g, 2.93 mmol)を室温で加えた。60℃で16時間撹拌した後、過剰の溶媒を真空下除去し、得られた残渣を氷水で希釈し、続いて酢酸エチル(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中50%酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物である中間体3-II(0.195 g, 68%, メシレートから２工程)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 420.0 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 2.52 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (app.t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H)
【０３６５】
中間体3-III：4-クロロ-6-メチル-1-メチルスルホニル-2-[2-(1-ピペリジル)エチル]ピロロ[3,2-c]ピリジン
【０３６６】
【化４２】
2016540013.tif 000053
【０３６７】
工程I：2-[1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-6-メチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]アセトアルデヒド(3-15)
3-12(0.5 g, 1.37 mmol)の撹拌したTHF(8 mL)溶液を、室温で6 N HCl水溶液(8 mL)で処理し、60℃で1.5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)中にとり、混合物を飽和NaHCO3水溶液(15 mL)で中和した。有機層を分離し、食塩水(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。黄色油状物として得られた粗3-15(0.42 g)を、精製することなく次工程に用いた。
【０３６８】
工程II：4-クロロ-6-メチル-1-メチルスルホニル-2-[2-(1-ピペリジル)エチル]ピロロ[3,2-c]ピリジン(中間体3-III)
粗3-15(0.42 g, 1.20 mmol)及びピペリジン(0.15 g, 1.80 mmol)の撹拌したMeOH:ジクロロエタン(1:1, 8 mL)混合物溶液に、酢酸(1滴、触媒量)及び粉末モレキュラーシーブ(1 g)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.11 g, 1.80 mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(25 mL)で希釈し、混合物を飽和NaHCO3水溶液(15 mL)、続いて水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中60% EtOAcを溶媒系として用いて分取TLCで精製し、所望の生成物である中間体3-III(0.22 g, 44%)を褐色固体として得た；LCMS: m/z 418.2 (M++1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24-1.28 (m, 3H), 1.47-1.50 (m, 3H), 2.52-2.58 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (app. t , J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H)
【０３６９】
中間体3-IV：4-[2-(4-クロロ-6,7-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)エチル]モルホリン
【０３７０】
【化４３】
2016540013.tif 000054
【０３７１】
工程I：メチル (Z)-2-アジド-3-(2-クロロ-5,6-ジメチル-3-ピリジル)プロプ-2-エノエート(3-17)
3-16(3.5g, 20.7 mmol)及びメチル 2-アジドアセテート(9.53 g, 8.07 mL, 82.8 mmol)の撹拌したメタノール(210 mL)溶液に、新たに調製したNaOMe溶液[ナトリウム(1.90 g, 82.8 mmol)をメタノール(60 mL)に溶解することにより調製した]を0-5℃で20分かけて加えた。得られた反応混合物を0-5℃で12時間撹拌した。反応混合物を冷飽和NH4Cl溶液(50 mL)に注いだ。分離した固体をろ取し、真空下乾燥して所望の生成物3-17を帯黄色固体(3.5 g, 63%)として得た。
【０３７２】
工程II：メチル 4-クロロ-6,7-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシラート(3-18)
3-17(3.5 g, 14.58 mmol)のキシレン(100 mL)溶液を、沸騰キシレン(200 mL)に20分かけて滴下し、この温度で2時間保持した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで0℃でさらに1時間撹拌した。分離した固体をろ取し、真空下乾燥して所望の生成物3-18を白色固体(1.1 g, 35%)として得た；LCMS: m/z 239.0(M++1)。
【０３７３】
工程III：(4-クロロ-6,7-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メタノール(3-19)
3-18(3.1 g, 13.02 mmol)の撹拌した無水THF(50 mL)溶液に、LiAlH4(0.98 g, 26.05 mmol)を小分けにして0℃で加えた。添加完了後、反応混合物を室温にし、3時間撹拌した。過剰のLiAlH4を、飽和Na2SO4溶液及び酢酸エチル(100 mL)を加えることにより分解した。無機固体をセライトパッドを通してろ去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで粉末化し、所望の生成物3-19を白色固体(2.51 g, 91%)として得た；LCMS: m/z 211.1(M++ 1)。
【０３７４】
工程IV：4-クロロ-6,7-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルバルデヒド(3-20)
3-19(2.5 g, 11.9 mmol)のCH2Cl2(30 mL)溶液に、0℃でDess-martinペルヨージナン(7.60 g, 17.8 mmol)を一部分ずつ加え、得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応完了(TLCによってモニターした)後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化し、固体をろ取し、真空下乾燥して所望の生成物3-20(1.87 g, 75%)を得た；LCMS: m/z 209.0 (M++1)。
【０３７５】
工程V：4-クロロ-2-[(E,Z)-2-メトキシビニル]-6,7-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン(3-21)
t-BuOK(3.39 g, 30.28 mmol)を、メトキシメチルトリフェニルホスホニウム クロリド(10.38 g, 30.28 mmol)の無水THF(30 mL)懸濁液に0℃で加え、t-ブタノール(2.87 mL, 30.28 mmol)を加えた。得られた褐色反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を-78℃まで冷却し、3-20(0.7 g, 3.36 mmol)を一度に加え、得られた反応混合物を室温にし、12時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(30 mL)及び酢酸エチル(50 mL)で希釈した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル(30 mL x 3)で逆抽出し、合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。真空下でのエバポレーション後に得られた残渣を、ヘキサン中15% EtOAcを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物3-21(0.789 g, 99%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 237.0 (M++1)。
【０３７６】
工程VI：2-(4-クロロ-6,7-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)アセトアルデヒド(3-22)
3-21(0.65 g, 2.74 mmol)の撹拌したTHF(4 mL)溶液を、室温で6N HCl水溶液(4 mL)で処理し、60℃で40分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)中にとり、混合物を飽和NaHCO3水溶液(15 mL)で中和した。有機層を分離し、食塩水(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。有機層のエバポレーション後に得られた粗化合物3-22(0.60g, 98%)を、精製することなく次工程に用いた。
【０３７７】
工程VII：4-[2-(4-クロロ-6,7-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)エチル]モルホリン(中間体3-IV)
3-22(0.60 g, 2.70 mmol)及びモルホリン(0.35 g, 4.05 mmol)の撹拌したMeOH:ジクロロエタン(1:1, 10 mL)混合物溶液に、酢酸(0.24 g, 4.05 mmol)及び粉末モレキュラーシーブ(1 g)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.25 g, 4.05 mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(25 mL)で希釈し、混合物を飽和NaHCO3水溶液(15 mL)、続いて水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中2% MeOHを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物である中間体3-IV(0.40 g, 50%)を褐色固体として得た；LCMS: m/z 294.1(M++1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 4H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 6.26 (s, 1H), 10.61 (bs, 1H, -NH)
【０３７８】
表7に示す中間体3-V及び3-VIは、中間体3-IVと同様の方法で3-9から調製した。
【０３７９】
【表７】
2016540013.tif 000055
【０３８０】
中間体3-VII：4-[2-(4-クロロ-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)エチル]モルホリン
【０３８１】
【化４４】
2016540013.tif 000056
【０３８２】
工程I：4-クロロ-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルバルデヒド(3-23)
2-21(12 g, 61.22 mmol)の撹拌したジクロロメタン(200 mL)溶液に、0℃でDess-martin試薬(31.1 g, 73.46 mmol)を一部分ずつ30分かけて加えた。得られた懸濁液をさらに2時間攪拌した。反応完了(TLCによってモニターした)後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(100 mL)及び含飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)で希釈した。次いで、得られた懸濁液を1時間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(100 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を水(100 mL)及び食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物3-23(10.1 g, 85%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z195.1 [M++1]。
【０３８３】
工程II：4-クロロ-2-[(E,Z)-2-メトキシビニル]-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン(3-24)
メトキシメチルトリフェニルホスホニウム クロリド(159 g, 463.86 mmol)及びt-BuOH(15.2 g, 206.16 mmol)の無水THF(300 mL)懸濁液に、0℃でt-BuOK(52.05 g, 463.86 mmol)を加え、得られた橙褐色反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を-78℃まで冷却し、3-23(10 g, 51.54 mmol)のTHF(50 mL)溶液を加えた。反応混合物を2時間で室温まで加温し、次の18時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(150 mL)及び酢酸エチル(500 mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(500 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(500 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中10%アセトンを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物3-24(6.1 g, 54%)を淡黄色固体として得た；LCMS: m/z 222.9 [M++1]。
【０３８４】
工程III：4-クロロ-2-[(E,Z)-2-メトキシビニル]-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン(3-25)
3-24(20 g, 90.04 mmol)の無水DMF(150 mL)溶液を、0℃でNaH(鉱油中60%)(5.4 g, 135.17 mmol)で処理し、1時間撹拌した。混合物にMeI(6.7 mL, 101.6 mmol)を加え、0℃で1時間、次いで室温でさらに1時間撹拌を続けた。反応混合物を氷水で希釈し、分離した固体をろ取し、真空下乾燥して所望の生成物3-25(21 g, 粗収率94%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 236.9 [M++1]。
【０３８５】
工程IV：2-(4-クロロ-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)エタノール(3-26)
3-25(21 g, 88.98 mmol)のTHF(250 mL)溶液を、室温で6 N HCl水溶液(50 mL)で処理し、60℃で4時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル(250 mL)に溶解し、溶液を飽和NaHCO3水溶液(150 mL)で洗浄した。有機層を食塩水(150 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物2-(4-クロロ-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)アセトアルデヒド(18 g)を、精製することなく次工程に用いた。
粗アルデヒド(18 g 粗製, 87.0 mmol)のTHF(80 mL)及び10%水性メタノール(20 mL)溶液に、0℃でNaBH4(4.90 g, 133.47 mmol)を小分けにして加え、得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10% NH4Cl水溶液及び酢酸エチル(500 mL)で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水(150 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、DCM中2%メタノールを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物3-26(12.2 g, ２工程で61%)を濃黄色液体として得た；LCMS: m/z 224.9[M++1]。
【０３８６】
工程V：2-(4-クロロ-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)エチル メタンスルホナート(3-27)
3-26(12.1 g, 5.38 mmol)のCH2Cl2(200 mL)溶液に、0℃でEt3N(22.5 mL, 161.5 mmol)及びメタンスルホニル クロリド(6.50 g, 80.70 mmol)を順次加えた。2時間後、反応混合物を水(150 mL)及びCH2Cl2(250 mL)で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水(150 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物3-27(13.91 g, 粗収率85%)を黄色液体として得、これを精製することなく次工程に用いた。
【０３８７】
工程VI：4-[2-(4-クロロ-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)エチル]モルホリン(中間体3-VII)
粗3-27(2.9 g, 9.57 mmol)の無水DMF(20 mL)中混合物に、室温でモルホリン(2.50 g, 28.73 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.70 g, 28.73 mmol)を加えた。60℃で16時間撹拌した後、過剰の溶媒を真空下除去し、得られた残渣を氷水で希釈し、続いて酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中1% MeOHを溶出液として用いてCombiflashで精製し、所望の生成物である中間体3-VII(1.88 g, メシレート中間体から２工程で48%)を淡黄色固体として得た；LCMS: m/z 294.2 [M++1]。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.55 - 2.57 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.73 - 2.77 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.95 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.66 (s , 3H), 3.74 - 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.34 (s, 1H), 6.94 (s, 1H)
【０３８８】
中間体4-I：4-[3-[1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]プロピル]モルホリン
【０３８９】
【化４５】
2016540013.tif 000057
【０３９０】
工程I：エチル (E,Z)-3-[1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]プロプ-2-エノエート(4-1)
3-5(1.0 g, 3.11 mmol)及び(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(2.11 g, 6.22 mmol)のトルエン(30 mL)中混合物を16時間還流した。過剰の溶媒を減圧下でのエバポレーションにより除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物4-1(1.05 g, 84%)を白色固体として得た；LCMS: m/z 390.9 [M++1]。
【０３９１】
工程II：エチル 3-[1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]プロパノエート(4-2)
粗4-1(0.7 g, 1.79 mmol)のEtOAc(25 mL)中混合物に、室温でPtO2(0.150 g)を加えた。水素雰囲気下(風船圧)、室温で16時間撹拌した後、触媒をセライトパッドを通してろ去し、EtOAcで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中20% AcOEtを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物4-2(0.610 g, 86%)を淡黄色固体として得た；392.9 [M++1]。
【０３９２】
工程III：3-[1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]プロパン-1-オール(4-3)
4-2(0.75 g, 1.90 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液を、-78℃でDIBAL-H(トルエン中1M；5.40 mL, 3.81 mmol)で処理し、反応混合物をこの温度でさらに30分間撹拌し、2時間かけて室温まで加温した。過剰の試薬を飽和NH4Cl水溶液(30 mL)でクエンチし,、続いて酢酸エチル(25 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中20% AcOEtを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物4-3(0.6 g, 89%)を淡黄色液体として得た；LCMS: m/z 351.0 [M++1]。
【０３９３】
工程IV：4-[3-[1-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]プロピル]モルホリン(中間体4-I)
中間体4-Iは、3-26からの中間体3-VIIの調製と同様の方法で4-3から調製した；LCMS: m/z 420.0 [M++1]。
【０３９４】
表8に示す中間体4-II及び4-IIIは、中間体4-Iと同様の方法で、対応する出発原料から調製した。
【０３９５】
【表８】
2016540013.tif 000058
【０３９６】
実施例A1：4-[[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０３９７】
【化４６】
2016540013.tif 000059
【０３９８】
中間体2-I(0.3 g, 1.19 mmol)、1-イソプロピル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン(中間体1-II)(0.2 g, 1.43 mmol)及びK2CO3(0.49 g, 3.58 mmol)のジオキサン/水(6 mL) 4:1混合物中混合物を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.021 g, 0.018 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。90℃で24時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(20 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(25 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、続いて分取TLCで精製して所望の生成物である実施例A1を暗黄色固体(0.095 g, 19%)として得た；LCMS: m/z 420.2 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.35 (s, 1H), 2.45-2.56 (m, 4H), 2.70-2.85 (m, 4H), 3.36 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.71 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 6.71 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13-7.25 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.11 (br s, 1H)
【０３９９】
表9に示す以下の実施例A2〜A40の化合物は、実施例A1と同様の方法で、対応する中間体から調製した。
【０４００】
【表９−１】
2016540013.tif 000060
【０４０１】
【表９−２】
2016540013.tif 000061
【０４０２】
【表９−３】
2016540013.tif 000062
【０４０３】
【表９−４】
2016540013.tif 000063
【０４０４】
【表９−５】
2016540013.tif 000064
【０４０５】
【表９−６】
2016540013.tif 000065
【０４０６】
【表９−７】
2016540013.tif 000066
【０４０７】
【表９−８】
2016540013.tif 000067
【０４０８】
【表９−９】
2016540013.tif 000068
【０４０９】
【表９−１０】
2016540013.tif 000069
【０４１０】
【表９−１１】
2016540013.tif 000070
【０４１１】
【表９−１２】
2016540013.tif 000071
【０４１２】
【表９−１３】
2016540013.tif 000072
【０４１３】
【表９−１４】
2016540013.tif 000073
【０４１４】
【表９−１５】
2016540013.tif 000074
【０４１５】
【表９−１６】
2016540013.tif 000075
【０４１６】
【表９−１７】
2016540013.tif 000076
【０４１７】
【表９−１８】
2016540013.tif 000077
【０４１８】
【表９−１９】
2016540013.tif 000078
【０４１９】
【表９−２０】
2016540013.tif 000079
【０４２０】
【表９−２１】
2016540013.tif 000080
【０４２１】
【表９−２２】
2016540013.tif 000081
【０４２２】
【表９−２３】
2016540013.tif 000082
【０４２３】
【表９−２４】
2016540013.tif 000083
【０４２４】
【表９−２５】
2016540013.tif 000084
【０４２５】
【表９−２６】
2016540013.tif 000085
【０４２６】
【表９−２７】
2016540013.tif 000086
【０４２７】
【表９−２８】
2016540013.tif 000087
【０４２８】
【表９−２９】
2016540013.tif 000088
【０４２９】
【表９−３０】
2016540013.tif 000089
【０４３０】
【表９−３１】
2016540013.tif 000090
【０４３１】
【表９−３２】
2016540013.tif 000091
【０４３２】
【表９−３３】
2016540013.tif 000092
【０４３３】
実施例A41：4-[[6-メチル-4-[4-(4-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０４３４】
【化４７】
2016540013.tif 000093
【０４３５】
実施例A6(0.23 g, 0.46 mmol)のCH2Cl2(3 mL)溶液に、室温でジエチルエーテル(3 mL)中2M HClを加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応完了(TLCによってモニターした)後、溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、混合物を真空下で乾燥した。得られた固体を5%メタノール-CH2Cl2混合物で洗浄し、真空乾燥して所望の生成物である実施例A41(0.17g, 92%)を灰白色固体として得た；LCMS: m/z 391.1 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.62-1.73 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.44-2.50 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.70-2.74 (m, 1H), 2.77-2.84 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.71 (t, J= 4.40 Hz, 4H), 6.60 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.70 (bs, 1H)
【０４３６】
表10に示す以下の実施例A42〜A46の化合物は、実施例A41と同様の方法で調製した。しかしながら、実施例A42、A43及びA44の化合物の調製について、ジエチルエーテル中2M HCl(実施例A41で使用されている)の代わりにメタノール中3M HClを脱保護に用いた。実施例A46は、四塩酸塩として調製した。
【０４３７】
【表１０−１】
2016540013.tif 000094
【０４３８】
【表１０−２】
2016540013.tif 000095
【０４３９】
実施例A47：tert-ブチル4-[5-[2-(モルホリノメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]チアゾール-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート
【０４４０】
【化４８】
2016540013.tif 000096
【０４４１】
中間体2-I(0.10 g, 0.398 mmol)及び粗中間体1-XIX(0. 5 g, 過剰)のDMF(1.5 mL)中混合物を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物に1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(0.028 g, 0.0398 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。80℃で18時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(20 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中1% MeOHを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物である実施例A47(0.042 g, 20%)を褐色固体として得た；LCMS: m/z 485.1 [M++1]。
【０４４２】
実施例A48：4-[[4-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０４４３】
【化４９】
2016540013.tif 000097
【０４４４】
実施例A20(0.64 g, 1.30 mmol)の撹拌したジクロロメタン(2 mL)溶液に、ジエチルエーテル中2 M HCl(2 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了(TLCによってモニターした)後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25 mL)で中和した。得られた反応混合物を、減圧下で濃縮して白色固体を得、これをジクロロメタン中5% MeOHに溶解し、溶液をセライトパッドを通してろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物である実施例A48(0.42 g, 82%)を褐色固体として得た；LCMS: m/z 392.10 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (m, 8H), 2.90 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 6.67 (s, 1H), 7.21 (d ,J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.93 (bs, 1H)
【０４４５】
実施例A49：4-[[4-[4-(4-ピペリジルオキシ)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０４４６】
【化５０】
2016540013.tif 000098
【０４４７】
実施例A23(0.23 g, 0.46 mmol)の撹拌したジクロロメタン(3 mL)溶液に、ジエチルエーテル中2 M HCl(3 mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応完了(TLCによってモニターした)後、反応混合物を減圧下で濃縮し、所望の生成物である実施例A49の四塩酸塩(0.17 g, 92%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 393.3 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.85-1.98 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 8H), 3.80-3.95 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 9.04 (芳香族, 2H), 12.0 (bs, 1H), 13.4 (bs, 1H), 15.0 (bs, 1H)
【０４４８】
実施例A50：4-[[4-(2-(ピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０４４９】
【化５１】
2016540013.tif 000099
【０４５０】
0℃の実施例A47(0.060 g, 0.123 mmol)のメタノール(1 mL)溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(1 mL)を加えた。室温で6時間撹拌した後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(2 mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3 mL)を用いてpHを〜8に調整した。得られた溶液を蒸発乾固させ、得られた残渣をジクロロメタン中5% MeOH(20 mL)で希釈し、無機物質をろ去した。ろ液を濃縮して所望の生成物である実施例A50(0.048 g, 99%)を白色固体として得た。得られた粗生成物を精製せずに次工程に用いた；LCMS: m/z 385.1 [M++1]。
【０４５１】
実施例A51：4-[[4-[4-(1-イソプロピル-4-ピペリジル)フェニル]-6-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０４５２】
【化５２】
2016540013.tif 000100
【０４５３】
実施例A41(0.17 g, 0.43 mmol)及びアセトン(0.28 g, 0.35 mL, 4.7 mmol)のジクロロエタン及びメタノール(2:1, 5 mL)混合物溶液に、１滴の酢酸及び粉末モレキュラーシーブを加えた。反応混合物を3時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.35 g, 5.6 mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応完了(TLCによってモニターした)後、得られた固体をろ去し、ろ液を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。得られた残渣を分取TLCで精製し、所望の生成物である実施例A51(0.06 g, 32%)を灰白色固体として得た；LCMS: m/z 433.4 [M++1]。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.22-2.34 (m, 2H), 2.38-2.42 (m, 4H), 2.49-2.50 (m, 1H, 溶媒残渣ピークに融合した), 2.53 (s, 3H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.56-3.59 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 11.42 (s, 1H)
【０４５４】
表11に示す以下の実施例A52〜A58の化合物は、実施例A51と同様の方法で調製した。
【０４５５】
【表１１−１】
2016540013.tif 000101
【０４５６】
【表１１−２】
2016540013.tif 000102
【０４５７】
【表１１−３】
2016540013.tif 000103
【０４５８】
【表１１−４】
2016540013.tif 000104
【０４５９】
実施例A59：4-[[4-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-ピリジル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０４６０】
【化５３】
2016540013.tif 000105
【０４６１】
実施例A44(0.16 g, 0.42 mmol)のMeOH(3 mL)溶液に、37% HCHO水溶液(0.19 g, 6.34 mmol)及び２滴の酢酸を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.398 g, 6.34 mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水(10 mL)で希釈し、AcOEt(20 mL x 3)で抽出した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。得られた残渣を分取TLCで精製し、所望の生成物である実施例A59(0.061 g, 37%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 393.3 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.38 (s, 3H), 2.49 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.69-3.75 (m, 8H), 6.71 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.89 (br. s, 1H)
【０４６２】
表12に示す以下の実施例A60〜A63の化合物は、実施例A59と同様の方法で調製した。
【０４６３】
【表１２−１】
2016540013.tif 000106
【０４６４】
【表１２−２】
2016540013.tif 000107
【０４６５】
【表１２−３】
2016540013.tif 000108
【０４６６】
実施例A64：4-[[4-[6-(1-イソプロピル-4-ピペリジル)-3-ピリジル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０４６７】
【化５４】
2016540013.tif 000109
【０４６８】
実施例A52(0.130 g, 0.311 mmol)のEtOAc:MeOH(9:1比, 10 mL)溶液に、10%乾燥Pd/C(15 mg)を加え、混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で撹拌した。16時間後、触媒をろ去し、ろ液を蒸発乾固させた。得られた残渣を分取TLC(ジクロロメタン中10% MeOH)で精製し、所望の生成物である実施例A64(0.065 g, 50%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 420.4 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.14 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.49 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.84-2.88 (m, 2H), 3.03-3.15 (m, 2H), 3.69 (m, s, 2H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.67 (s, 1H), 7.25-7.26 (m, 残渣溶媒ピークに融合した, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8, 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 9.11 (d, J = 2 Hz, 1H)
【０４６９】
表13に示す以下の実施例A65の化合物は、実施例A64と同様の方法で調製した。
【０４７０】
【表１３】
2016540013.tif 000110
【０４７１】
実施例A66：エチル 1-[4-[2-(モルホリノメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]フェニル]ピペリジン-4-カルボキシラート
【０４７２】
【化５５】
2016540013.tif 000111
【０４７３】
工程I：エチル 1-[4-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-(モルホリノメチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]フェニル]ピペリジン-4-カルボキシラート(A-1):
中間体2-XVII(0.2 g, 0.51 mmol)、中間体1-VI(0.192 g, 0.61 mmol)及びK2CO3(0.212 g, 1.53 mmol)のジオキサン/水(6 mL, 比：4:1)中混合物を、アルゴン気流中で30分間脱気した。この混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.06 g, 0.051 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに30分間脱気した。90℃で18時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(15 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、続いて分取TLCで精製し、所望の生成物A-1(0.250 g, 67%)を帯緑色固体として得た；LCMS: m/z 589.1 [M++1]。
【０４７４】
工程II：エチル 1-[4-[2-(モルホリノメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]フェニル]ピペリジン-4-カルボキシラート(実施例A66)
A-1(0.24 g, 0.35 mmol)の撹拌した1,4-ジオキサン(8 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下でナトリウムtert-ブトキシド(0.103 g, 1.07 mmol)で処理した。90℃で8時間撹拌した後、過剰の溶媒を真空下除去した。得られた残渣を酢酸エチル(25 mL)に溶解し、溶液を水(10 mL)及び食塩水(10 mL)で順次洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。黄色固体(0.22 g)として得られた所望の粗化合物である実施例A66を、精製せずに次工程に用いた；LCMS: m/z 225.1 [M+/2+1]。
【０４７５】
実施例A67：メチル 1-[4-[2-(モルホリノメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]フェニル]ピペリジン-4-カルボキシラート及び
実施例A68：1-[4-[2-(モルホリノメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸
【０４７６】
【化５６】
2016540013.tif 000112
【０４７７】
LiOH H2O(0.206 g, 4.910 mmol)を、実施例A66(0.22 g, 0.491 mmol)の撹拌したTHF:MeOH:H2O(3:2:1比, 5 mL)混合物溶液に室温で加え、反応混合物を18時間撹拌した。揮発成分を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、1N HCl水溶液を用いてpH 7まで中和し、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた固体をDCM中10% MeOH(100 mL)に懸濁し、懸濁液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、薄褐色固体(0.025 g, 12%)としての所望の粗酸である実施例A68及び黄色固体としてのトランスエステル化生成物である実施例A67(加水分解反応の間に用いた溶媒メタノールにより形成した)(0.036 g, 16%)の混合物を得た。
実施例A67：
LCMS: m/z 435.3 [M++1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.78-1.86 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.87 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.85-3.89 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H)
実施例A68：
LCMS: m/z 421.3 [M++1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.78-1.81 (m, 2H), 1.99-2.01 (m, 3H), 2.45-2.52 (m, 4H), 2.97 (t, J = 11 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.94 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H)
【０４７８】
実施例A69：1-[4-[2-(モルホリノメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]フェニル]ピペリジン-4-オール
【０４７９】
【化５７】
2016540013.tif 000113
【０４８０】
工程I：1-[4-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-(モルホリノメチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]フェニル]ピペリジン-4-オール(A-2)
中間体2-XVII(0.18 g, 0.46 mmol)、中間体1-V(0.195 g, 0.64 mmol)及びK2CO3(0.191 g, 1.38 mmol)のジオキサン/水(6 mL) 4:1混合物中混合物を、アルゴン気流中で30分間脱気した。この混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.053 g, 0.046 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに30分間脱気した。90℃で18時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(15 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、続いて分取TLCで精製し、所望の生成物A-2(0.14 g, 57%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 533.1 [M++1]。
【０４８１】
工程II：1-[4-[2-(モルホリノメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]フェニル]ピペリジン-4-オール(実施例A69)
A-2(0.13 g, 0.24 mmol)の撹拌した1,4-ジオキサン(6 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、ナトリウムtert-ブトキシド(0.070 g, 0.73 mmol)で処理した。90℃で8時間撹拌した後、過剰の溶媒を真空下除去した。得られた残渣を酢酸エチル(25 mL)に溶解し、溶液を水(10 mL)及び食塩水(10 mL)で順次洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をHPLCで精製し、所望の生成物である実施例A69(0.035 g, 36%)を暗黄色固体として得た；LCMS: m/z 393.3 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.60-1.68 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 5H), 2.48-2.60 (m, 4H), 3.06 (t, J = 10 Hz, 2H), 3.70-3.85 (m, 6H), 6.82 (s, 1H), 7.16 (d, J =  8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H)
【０４８２】
実施例A70：4-[[4-[4-(1-イソプロピル-4-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０４８３】
【化５８】
2016540013.tif 000114
【０４８４】
工程I：tert-ブチル 4-[4-[1-(ベンゼンスルホニル)-2-(モルホリノメチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]フェニル]ピペリジン-1-カルボキシラート(A-3)
中間体2-XVII(0.40 g, 1.02 mmol)、中間体1-IX(0.475 g, 1.22 mmol)及びK2CO3(0.424 g, 3.06 mmol)のジオキサン/水(16 mL) 4:1混合物中混合物を、アルゴン気流中で30分間脱気した。この混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.118 g, 0.102 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに30分間脱気した。90℃で18時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(25 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(25 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、続いて分取TLCで精製し、所望の生成物A-3(0.425 g, 67%)を白色固体として得た；LCMS: m/z 617.1 [M++1]。
【０４８５】
工程II：4-[[1-(ベンゼンスルホニル)-4-[4-(4-ピペリジル)フェニル]ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン(A-4)
A-3(0.425 g, 0.688 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に、0℃でジエチルエーテル中4 M HCl(5 mL)を加えた。室温で6時間撹拌した後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(2 mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3 mL)を用いてpHを〜8に調整した。得られた溶液を蒸発乾固させ、得られた残渣をジクロロメタン中5% MeOH(20 mL)で希釈し、無機物質をろ去した。ろ液を濃縮し、所望の粗生成物A-4(0.35 g, 98%)を白色固体として得た。得られた粗生成物は、精製せずに次工程に用いた。
【０４８６】
工程III：4-[[1-(ベンゼンスルホニル)-4-[4-(1-イソプロピル-4-ピペリジル)フェニル]ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン(A-5)
A-4(0.20 g, 0.38 mmol)及びアセトン(0.247 g, 0.3 mL, 4.26 mmol)のジクロロエタン及びメタノール(2:1, 10 mL)混合物溶液に、１滴の酢酸及び粉末4Åモレキュラーシーブ(0.5 g)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.317 g, 5.03 mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応完了(TLCによってモニターした)後、得られた固体をろ去し、ろ液を水(10 mL)及び酢酸エチル(25 mL)で希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)及び食塩水(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して所望の粗生成物A-5(0.13 g, 60%)を白色固体として得た。得られた粗生成物は、精製せずに次工程に用いた。LCMS: m/z 559.2 [M++1]。
【０４８７】
工程IV：4-[[4-[4-(1-イソプロピル-4-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン(実施例A70)
A-5(0.13 g, 0.23 mmol)の撹拌した1,4-ジオキサン(6 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、ナトリウムtert-ブトキシド(0.067 g, 0.69 mmol)で処理した。90℃で8時間撹拌した後、過剰の溶媒を真空下除去した。得られた残渣を酢酸エチル(25 mL)に溶解し、溶液を水(10 mL)及び食塩水(10 mL)で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、所望の化合物である実施例A70(0.034 g, 24%)を白色固体として得た；LCMS: m/z 419.2 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.84-1.97 (m, 4H), 2.43 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.66-2.67 (m, 1H), 2.84 (quin, J = 6.6 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 6H), 6.64 (s, 1H), 7.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H)
【０４８８】
実施例A71：4-[[3-クロロ-4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０４８９】
【化５９】
2016540013.tif 000115
【０４９０】
実施例A1(0.10 g, 0.23 mmol)の無水DMF(2.3 mL)溶液に、室温でN-クロロスクシンアミド(0.038 g, 0.29 mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。過剰の溶媒を真空下除去し、得られた残渣を氷水で希釈し、続いて酢酸エチル(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中10%メタノールを用いて分取TLCで精製し、所望の生成物である実施例A71(0.037 g, 35%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 454.3 [M++ 1]。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.53 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.77 (m, 5H), 3.35 (bs, 4H), 3.73 (m, 6H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.89 (br s, 1H)
【０４９１】
実施例A72：1-[[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]アゼチジン-3-オール
【０４９２】
【化６０】
2016540013.tif 000116
【０４９３】
中間体2-XXII(0.130 g, 0.373 mmol)のMeOH:DCE(2:4, 5 mL)溶液に、アゼチジン-3-オール(0.136 g, 1.86 mmol)、１滴の酢酸及び活性化4Å粉末モレキュラーシーブ(0.5 g)を順次加えた。室温で4時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.234 g, 3.75 mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOAc(25 mL)で洗浄し、ろ液を水(10 mL)中にとり、混合物を酢酸エチル(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中12% MeOHを用いて分取TLCで精製し、所望の生成物である実施例A72(0.04 g, 26%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 406.3 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.06 (dd, J= 5.8 Hz, 6H), 2.53 (t, J = 9.6.Hz, 1H), 2.61-2.75 (m, 4H), 3.02-3.22 (m, 4H), 3.23-3.40 (m, 4H), 3.72-3.78 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.8, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H)
【０４９４】
表14に示す以下の実施例A73の化合物は、実施例A72と同様の方法で調製した。
【０４９５】
【表１４】
2016540013.tif 000117
【０４９６】
実施例A74：(2R)-1-[[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]ピロリジン-2-カルボン酸
【０４９７】
【化６１】
2016540013.tif 000118
【０４９８】
実施例A73(0.032 g, 0.072 mmol)の撹拌したTHF:MeOH:H2O(3:2:1比, 2.5 mL)溶液を、室温でLiOH H2O(0.0036 g, 0.086 mmol)で処理し、混合物を16時間撹拌した。揮発成分を減圧下で濃縮し、所望の生成物である実施例A74のリチウム塩(0.025 g, 74%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 448.3 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.71-1.91 (m, 3H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 5H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.00 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.29-3.34 (m, 4H), 3.45 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 6 Hz, 1H)
【０４９９】
実施例A75：4-[[4-[4-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０５００】
【化６２】
2016540013.tif 000119
【０５０１】
氷冷した実施例A42(0.05 g, 0.132 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.025 g, 0.198 mmol)のジクロロメタン(1.5 mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(23 μL, 0.158 mmol)を室温で加えた。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を水(10 mL)及びジクロロメタン(20 mL)で希釈した。有機層を分離し、食塩水(10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中10% MeOHを用いて分取TLCで精製し、所望の生成物である実施例A75(0.031 g, 51%)を淡黄色固体として得た；LCMS: m/z460.2 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.49 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.86 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.06 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.71 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.10 (br. s, 1H)
【０５０２】
実施例A76：4-[[4-[4-[4-(オキサゾール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０５０３】
【化６３】
2016540013.tif 000120
【０５０４】
実施例A42(0.100 g, 0.264 mmol)、オキサゾール-4-イルメチル メタンスルホナート 塩酸塩(0.093 g, 0.66 mmol)及びK2CO3(0.128 g, 0.092 mmol)のDMF(3 mL)中混合物を、60℃で18時間加熱した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を氷水(10 mL)及びEtOAc(20 mL)で希釈した。有機層を食塩水(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、分取TLC(溶媒系:ジクロロメタン中10% MeOH)を用いて精製し、所望の生成物である実施例A76(0.023 g, 19%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 459.3 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.45-2.58 (m, 4H), 2.68-2.75 (m, 4H), 3.28-3.40 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.69-3.72 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.30 (br. s, 1H)
【０５０５】
実施例A77：4-[[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)シクロヘキセン-1-イル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
[0460]
【０５０６】
【化６４】
2016540013.tif 000121
【０５０７】
中間体2-I(0.10 g,0.39 mmol)、中間体1-XXVIII(0.26 g,0.79 mmol)及びK2CO3(0.16 g, 1.19 mmol)の撹拌したジオキサン/水(4:1, 5 mL)混合物溶液を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物にPd(PPh3)4(0.046 g, 0.039 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。100℃で18時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(20 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(25 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLCで精製し、所望の生成物である実施例A77(0.085 g, 50%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 212.7 [M+/2+1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.17-2.23 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.48 (t, J = 4.4 Hz, 5H), 2.60-2.88 (m, 12H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 6.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (bs, 1H)
【０５０８】
実施例A78：4-[[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０５０９】
【化６５】
2016540013.tif 000122
【０５１０】
実施例A77(0.085 g, 0.2 mmol)の撹拌したEtOAc(3 mL)溶液に、Pd/C(0.017 g, 20% W/W)を加えた。フラスコを排気し、水素ガスで満たした(この手順を２回繰り返した)。次いで、反応混合物を水素雰囲気下18時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物である実施例A78(0.06 g, 70%)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 213.7 [M+/2+1]。
【０５１１】
実施例A79およびA80：Cis及びtrans-4-[[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０５１２】
【化６６】
2016540013.tif 000123
【０５１３】
実施例A78(0.06 g, 0.14 mmol)をメタノール:ジクロロメタン(9:1, 0.7 mL)混合物に溶解した。この溶液の41 μLを150 x 21.2 mm 5 μフェノメネクスGemカラムに充填し、16 mL/minの流速でアセトニトリル:水(6:4；0.05%トリエチルアミンで修飾)からなる移動相で溶出した。2.5分及び3.2分の間で実施例A79を回収し、一方、3.6分及び4.5分の間で実施例A80を回収した。17回のこのような注入を行い、貯めたフラクションを減圧下で濃縮して所望の生成物である実施例A79(0.015 g, 0.035 mmol)及び実施例A80(0.022, 0.051 mmol)を白色固体として得た。実施例A79及びA80を、以下の手順により塩酸塩形成に供した:
実施例A79(0.015 g, 0.035 mmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、ジオキサン中4M HCl(1 mL)を10分かけて滴下した。得られた白色析出物を室温で1時間撹拌し、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた固体を真空下乾燥し、実施例A79の4HCl塩(0.015 g, 0.035 mmol)を白色固体として得た；LCMS: m/z 426.2 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.72-1.77 (m, 2H), 2.05-2.18 (m, 4H), 2.28-2.39 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, 2H), 3.61-3.86 (m, 15H, 残渣溶媒ピークに融合した), 4.09-4.20 (m, 2H), 4.52-4.71 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 11.95 (bs, 1H), 12.25 (bs, 1H), 13.20 (bs, 1H), 15.05 (bs, 1H)
実施例A80(0.022, 0.051 mmol)の四塩酸塩を、実施例A79と同様の方法で得た；LCMS: m/z 426.2 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.85-1.99 (m, 4H), 2.30-2.46 (m, 2H), 3.10-3.29 (m, 3H), 3.66-4.05 (m, 16 H, 残渣溶媒ピークに融合した), 3.90-4.05 (m, 2H), 4.52-4.66 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.50 (bs, 1H), 12.00 (bs, 1H), 13.22 (bs, 1H), 14.80 (bs,1H)
【０５１４】
実施例A81：4-[[4-[4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]メチル]モルホリン
【０５１５】
【化６７】
2016540013.tif 000124
【０５１６】
実施例A42(0.22 g, 0.583 mmol)及びオキセタン-3-オン(0.21 g, 2.91 mmol)のMeOH(5 mL)溶液に、ZnCl2(0.4 g, 2.91 mmol)及び活性化4Å粉末モレキュラーシーブ(0.4 g)を室温で加えた。室温で2時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.183 g, 2.91 mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOAc(25 mL)で洗浄し、ろ液を水(20 mL)および飽和NaHCO3水溶液(10 mL)中にとり、混合物を酢酸エチル(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中10% MeOHを用いて分取TLCで精製し、所望の生成物である実施例A81(0.180 g, 71%)を灰白色固体として得た；LCMS: m/z 434.3 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.51 (t, J =  4.8 Hz, 8H), 3.37 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.56 (quin. 1H), 3.71-3.75 (m, 6H), 4.65-4.73 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.81 (br. s, 1H)
【０５１７】
実施例A82：[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]-モルホリノ-メタノン
【０５１８】
【化６８】
2016540013.tif 000125
【０５１９】
中間体2-XXIII(0.140 g, 0.385 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.163 mL, 0.964 mmol)及びモルホリン(0.083 mL, 0.964 mmol)のDMF(2 mL)溶液に、EDC HCl(0.110 g, 0.587 mmol)、続いてHOBt(0.026 g, 0.192 mmol)を室温で加えた。18時間後、反応混合物をEtOAc(15 mL)及び水(15 mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中10% MeOHを用いて分取HPLCで精製し、所望の生成物である実施例A82(0.016 g, 9%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 434.3 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.73-2.78 (m, 5H), 3.30-3.35 (m, 4H), 3.74 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.80-3.90 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 6 Hz, 1H)
【０５２０】
実施例A83：4-[4-[2-(モルホリノメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]フェニル]モルホリン
【０５２１】
【化６９】
2016540013.tif 000126
【０５２２】
工程I：tert-ブチル 2-(モルホリノメチル)-4-(4-モルホリノフェニル)ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシラート(A-6)
中間体2-XXIV(0.17 g, 0.36 mmol)、モルホリン(0.078 g, 0.90 mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(0.013 g, 0.021 mmol)及びCs2CO3(0.176 g, 0.54 mmol)の無水1,4-ジオキサン(2.5 mL)溶液を、アルゴン気流中で15分間脱気した。これにトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.07 g, 0.007 mmol)を加え、さらに15分間脱気を続けた。反応混合物を100℃で24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(10 mL)及びEtOAc(15 mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(15 mL X 2)で逆抽出した。合わせた有機層を食塩水(15 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒のエバポレーション後に得られた残渣を、分取TLC(溶媒系:ジクロロメタン中5% MeOH)で精製し、所望の生成物A-6(0.080 g, 46%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 479.2 [M++1]。
【０５２３】
工程II：4-[4-[2-(モルホリノメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]フェニル]モルホリン(実施例A83)
A-6(0.08 g, 0.167 mmol)のジエチルエーテル(2 mL)溶液を、0℃でジエチルエーテル中2 M HCl(1 mL)で処理した。2時間後、反応混合物をエバポレートし、飽和NaHCO3水溶液を用いてpHを〜7に調整した。得られた混合物を蒸発乾固させた(生成物は水溶性である)。得られた残渣をジクロロメタン中20% MeOH(25 mL)中にとり、混合物をろ過した。ろ液をエバポレートして所望の生成物である実施例A83(0.02 g, 32%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 379.3 [M++1]。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.50 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.26 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.71 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.19 (bs, 1H)
【０５２４】
実施例B1：4-[2-[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン
【０５２５】
【化７０】
2016540013.tif 000127
【０５２６】
工程I：4-[2-[1-(ベンゼンスルホニル)-4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン(B-1)
中間体3-I(0.166 g, 0.40 mmol)、1-イソプロピル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン(中間体1-II)(0.175 g, 0.53 mmol)及びK2CO3(0.17 g, 1.22 mmol)のジオキサン/水(4:1, 5 mL)中混合物を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物に1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(0.005 g, 0.0061 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。100℃で18時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた粗反応混合物を水(20 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(25 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、続いて分取TLCで精製し、所望の生成物B-1(0.152 g, 66%)を褐色固体として得た；LCMS: m/z 574.2 [M++1]。
【０５２７】
工程II：4-[2-[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン(実施例B1)
B-1(0.15 g, 0.26 mmol)の撹拌した1,4-ジオキサン(5 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、ナトリウムtert-ブトキシド(0.075 g, 0.784 mmol))で処理した。90℃で8時間撹拌した後、過剰の溶媒を真空下除去した。得られた残渣を酢酸エチル(25 mL)に溶解し、溶液を水(10 mL)及び食塩水(10 mL)で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣(0.14 g)を分取TLCで精製し、所望の化合物である実施例B1(0.076 g, 67%)を淡黄色固体として得た；LCMS: m/z 434.4 [M++1]。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.60 - 2.62 (m, 4H), 2.73 - 2.79 (m, 7H), 2.99 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.57 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 10.39 (br s, 1H)
【０５２８】
表15に示す以下の実施例B2〜B5の化合物は、実施例B1と同様の方法で、対応する中間体から調製した。
【０５２９】
【表１５−１】
2016540013.tif 000128
【０５３０】
【表１５−２】
2016540013.tif 000129
【０５３１】
実施例B6：4-[2-[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-6,7-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン
【０５３２】
【化７１】
2016540013.tif 000130
【０５３３】
中間体3-IV(0.200 g, 0.68 mmol)、中間体1-II(0.337 g, 1.02 mmol)及びK2CO3(0.282 g, 2.04 mmol)のジオキサン/水(5 mL) 4:1混合物中混合物を、アルゴン気流中で30分間脱気した。この混合物にPdCl2(dppf) DCM(0.008 g, 0.010 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに30分間脱気した。90℃で18時間撹拌後、反応混合物を水(10 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中5-10% MeOHを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物である実施例B6(0.16 g, 51%)を淡黄色固体として得た；LCMS: m/z 462.4 [M++1]。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ1.11 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.61-2.64 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.70-2.73 (m, 5H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.84 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.32 (bs, 1H, -NH)
【０５３４】
表16に示す以下の実施例B7〜B10の化合物は、実施例B6と同様の方法で、対応する中間体から調製した。
【０５３５】
【表１６−１】
2016540013.tif 000131
【０５３６】
【表１６−２】
2016540013.tif 000132
【０５３７】
【表１６−３】
2016540013.tif 000133
【０５３８】
実施例B11：4-[2-[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン
【０５３９】
【化７２】
2016540013.tif 000134
【０５４０】
中間体3-VII(11.2 g, 38.12 mmol)、中間体1-II(15.09 g, 45.74 mmol)及びK2CO3(15.7 g, 114.36 mmol)のジオキサン/水(100 mL) 4:1混合物中混合物を、アルゴン気流中で30分間脱気した。この混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.4 g, 3.82 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに30分間脱気した。95℃で18時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(150 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(250 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中3% MeOHを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物である実施例B11(14.4 g, 70%)を淡褐色固体として得た；LCMS: m/z 462.3 [M++1]。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.71-2.85 (m, 10 H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.33-3.40 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.75 ( t, J = 4.4 Hz, 4H), 6.52 (s, 1H) 6.95 (s ,1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H)
【０５４１】
実施例B12：tert-ブチル 4-[4-[1,6-ジメチル-2-(2-モルホリノエチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]-2-フルオロ-フェニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
【０５４２】
【化７３】
2016540013.tif 000135
【０５４３】
中間体3-VII(0.2 g, 0.682 mmol)、中間体1-XX(0.387 g, 0.954 mmol)及びK2CO3(0.282 g, 2.046 mmol)のジオキサン/水(5 mL) 4:1混合物中混合物を、アルゴン気流中で30分間脱気した。この混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.079 g, 0.0682 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。95℃で16時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(15 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(25 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中4% MeOHを用いてCombiflashで精製し、所望の生成物である実施例B12(0.201 g, 55%)を淡褐色固体として得た；LCMS: m/z 169.2 (M+/2-BOC + 1)。
1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 1.43 (s, 9H), 2.44-2.54 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.65 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.50-3.51 (m, 4H), 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.69 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 7.16 (app. t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2 Hz, J = 14 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.6 Hz, J = 10.4 Hz, 1H)
【０５４４】
実施例B13：4-[2-[4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)-フェニル)-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン
【０５４５】
【化７４】
2016540013.tif 000136
【０５４６】
0℃の実施例B12(0.200 g, 0.372 mmol)の1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(4 mL)を加えた。室温で16時間撹拌した後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(2 mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)を用いてpHを〜8に調整した。得られた溶液を蒸発乾固させ、得られた残渣をジクロロメタン中5% MeOH(20 mL)で希釈し、無機物質をろ去した。ろ液を濃縮し、所望の生成物である実施例B13(0.158 g, 97%)を白色固体として得た。得られた粗生成物は、精製することなく次工程に用いた；LCMS: m/z 219.6(M+/2 +1)。
【０５４７】
実施例B14：4-[2-[4-[3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン
【０５４８】
【化７５】
2016540013.tif 000137
【０５４９】
実施例B13(0.158 g, 0.363 mmol)のMeOH:DCE(1:1, 4 mL)混合物溶液に、アセトン(0.251 g, 4.33 mmol)、１滴の酢酸及び活性化4Å粉末モレキュラーシーブ(0.4 g)を順次加えた。室温で4時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.034 g, 0.542 mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOAc(25 mL)で洗浄し、ろ液を水(20 mL)中にとり、混合物を酢酸エチル(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中10% MeOHを用いて分取TLCで精製し、所望の生成物である実施例B14(0.14 g, 80%)を淡黄色液体として得た。実施例B14(0.07 g, 0.146 mmol)のジオキサン(0.5 mL)溶液に、ジオキサン中4M HCl(1 mL)を0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた固体を真空下乾燥して実施例B14の3HCl塩(0.055 g, 63%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 480.2 [M++1]。
1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.12-3.26 (m, 4H), 3.42-3.46 (m, 4H), 3.49-3.56 (m, DMSOに融合したシグナル, 7H), 3.70 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.00 (d, J = 12 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (app. t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.6 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 14.30 (s, 1H)
【０５５０】
表17に示す以下の実施例B15〜B23の化合物は、中間体3-VIIからの実施例B14の調製と同様の方法で、それらの対応する中間体から調製した。
【０５５１】
【表１７−１】
2016540013.tif 000138
【０５５２】
【表１７−２】
2016540013.tif 000139
【０５５３】
【表１７−３】
2016540013.tif 000140
【０５５４】
【表１７−４】
2016540013.tif 000141
【０５５５】
【表１７−５】
2016540013.tif 000142
【０５５６】
【表１７−６】
2016540013.tif 000143
【０５５７】
【表１７−７】
2016540013.tif 000144
【０５５８】
【表１７−８】
2016540013.tif 000145
【０５５９】
【表１７−９】
2016540013.tif 000146
【０５６０】
実施例B24：4-[2-[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)シクロヘキセン-1-イル]-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン
【０５６１】
【化７６】
2016540013.tif 000147
【０５６２】
中間体3-VII(0.15 g, 0.51 mmol)、中間体1-XXVIII(0.34 g, 1.02 mmol)及びK2CO3(0.21 g, 1.53 mmol)の撹拌したジオキサン/水(4:1, 5 mL)混合物溶液を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物にPd(PPh3)4(0.06 g, 0.05 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。100℃で18時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(20 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(25 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、分取TLCで精製し、所望の生成物である実施例B24(0.12 g, 50%)を黄色固体として得た；LCMS: m/z 233.7 [M+/2+1]。
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.56 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.62-2.68 (m, 4H), 2.70-2.74 (m, 9H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.32 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.88 (s, 1H).
【０５６３】
実施例B25：4-[2-[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン
【０５６４】
【化７７】
2016540013.tif 000148
【０５６５】
実施例B24(0.12 g, 0.25 mmol)の撹拌したEtOAc(3 mL)溶液に、Pd/C(0.024 g, 20% W/W)を加えた。フラスコを排気し、水素ガスで満たした(この手順を２回繰り返した)。次いで、反応混合物を水素雰囲気下18時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物である実施例B25(0.08 g, 66%)を黄色油状物として得た；LCMS: m/z 234.7 [M+/2+1]。
【０５６６】
実施例B26及び実施例B27：Cis及びtrans-4-[2-[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン
【０５６７】
【化７８】
2016540013.tif 000149
【０５６８】
実施例B25(0.08 g, 0.17 mmol)をメタノール:ジクロロメタン(9:1, 2 mL)混合物に溶解した。この溶液の83 μLを150 x 21.2 mm 5 μフェノメネクスGemカラムに充填し、16 mL/minの流速でアセトニトリル:水(6:4；0.05%トリエチルアミンで修飾)からなる移動相で溶出した。3.0分及び4.0分の間の時点で実施例B26を回収し、一方、4.3分及び5.6分の間の時点で実施例B27を回収した。24回のこのような注入を行い、貯めたフラクションを減圧下で濃縮して所望の生成物である実施例B26(0.03 g, 0.064 mmol)及び実施例B27(0.05, 0.10 mmol)を得た。実施例B26及びB27を、以下の手順により塩酸塩形成に供した:
実施例B26(0.03 g, 0.064 mmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、オキサン中4M HCl(1 mL)を10分かけて滴下した。得られた白色析出物を室温で1時間撹拌した。揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた固体を真空下乾燥し、実施例B26の4HCl塩(0.030 g, 0.064 mmol)を白色固体として得た；LCMS: m/z 468.3 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.68-1.82 (m , 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.13-3.22 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 3H), 3.52-3.62 (m, 8H),3.70-3.73 (m, 5H, 残渣溶媒ピークに融合した), 3.85 (s, 3H), 3.87-3.90 (m, 3H), 4.00-4.05 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 11.90 (bs, 1H), 12.02 (bs, 1H), 12.38 (bs, 1H), 14.42 (bs, 1H)
【０５６９】
実施例B27(0.050, 0.10 mmol)の四塩酸塩を、実施例B26と同様の方法で調製した；LCMS: m/z468.3 [M+ +1]。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.78-1.90 (m, 4H), 2.41-2.49 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.12-3.25 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 12 H, 溶媒残渣ピークに融合した), 3.86 (s, 3H), 3.89-3.99 (m, 4H),4.01-4.05 (m, 2H), 4.12-4.18 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 10.42 (bs, 1H), 11.88 (bs, 1H), 12.00 (bs, 1H), 14.20 (bs, 1H)
【０５７０】
実施例B28：tert-ブチル 4-[4-[1,6-ジメチル-2-(2-モルホリノエチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル]フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシラート
【０５７１】
【化７９】
2016540013.tif 000150
【０５７２】
中間体3-VII(0.15 g, 0.511 mmol)、中間体1-VIII(0.236 g, 0.614 mmol)及びK2CO3(0.211 g, 1.53 mmol)のジオキサン/水(4 mL) 4:1混合物中混合物を、アルゴン気流中で30分間脱気した。この混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.059 g, 0.0511 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。95℃で16時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(15 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(25 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中4% MeOHを溶出液として用いてCombiflashで精製し、所望の生成物である実施例B28(0.19 g, 72%)を褐色固体として得た。
【０５７３】
実施例B29：4-[2-[1,6-ジメチル-4-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン
【０５７４】
【化８０】
2016540013.tif 000151
【０５７５】
実施例B28(0.19 g, 0.368 mmol)の1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、0℃で1,4-ジオキサン中4M HCl(3 mL)を加えた。室温で16時間撹拌した後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(2 mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)を用いてpHを〜8に調整した。得られた溶液を蒸発乾固させ、得られた残渣をジクロロメタン中5% MeOH(20 mL)で希釈し、無機物質をろ去した。ろ液を濃縮し、所望の生成物である実施例B29(0.13 g, 85%)を白色固体として得た。得られた粗生成物は、精製することなく次工程に用いた；LCMS: m/z 417.3 (M++1)。
【０５７６】
実施例B30：4-[2-[4-[4-(1-イソプロピル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-4-イル)フェニル]-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン
【０５７７】
【化８１】
2016540013.tif 000152
【０５７８】
実施例B29(0.13 g, 0.310 mmol)のMeOH:DCE(1:1, 4 mL)混合物溶液に、アセトン(0.904 g, 1.50 mmol)、１滴の酢酸及び活性化4Å粉末モレキュラーシーブ(0.25 g)を順次加えた。室温で4時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.096 g, 1.50 mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOAc(20 mL)で洗浄し、ろ液を水(20 mL)中にとり、混合物を酢酸エチル(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中3% MeOHを溶出液として用いて分取TLCで精製し、所望の生成物である実施例B30(0.07 g, 48%)を白色固体として得た；LCMS: m/z 230.2 [M+/2+1]。
【０５７９】
実施例B31：4-[2-[4-[4-(1-イソプロピル-4-ピペリジル)フェニル]-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]エチル]モルホリン
【０５８０】
【化８２】
2016540013.tif 000153
【０５８１】
実施例B30(0.07 g, 0.15 mmol)の撹拌したEtOAc(3 mL)溶液に、Pd/C(0.02 g, 20% W/W)を加えた。フラスコを排気し、水素ガスで満たした(この手順を２回繰り返した)。次いで、反応混合物を水素雰囲気下18時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。ろ液のエバポレーション後に得られた残渣を、分取TLC(移動相 10% MeOH:DCM)を用いて精製し、所望の生成物である実施例B31(0.04 g)を白色固体として得た。
実施例B31(0.04 g, 0.146 mmol)のジオキサン(0.5 mL)溶液に、ジオキサン中4M HCl(3 mL)を0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた固体を真空下乾燥して実施例B31の3HCl塩(0.05 g, 57%)を灰白色固体として得た；LCMS: m/z 461.2 [M++1]。
1HNMR (400 MHz, DMSO): δ1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.03 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.30 - 2.41 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.01 - 3.20 (m , 5H), 3.30 - 3.56 (m, 8H), 3.82 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.01 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 10.81 (br.s, 1H), 11.71 (br.s, 1H), 14.41 (bs, 1H)
【０５８２】
実施例C1：4-[3-[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]プロピル]モルホリン
【０５８３】
【化８３】
2016540013.tif 000154
【０５８４】
工程I：4-[3-[1-(ベンゼンスルホニル)-4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]プロピル]モルホリン(C-1)
中間体4-I(0.120 g, 0.285 mmol)、中間体1-II(0.122 g, 0.371 mmol)及びK2CO3(0.118 g, 0.857 mmol)のジオキサン/水(4:1, 5 mL)混合物中混合物を、アルゴン気流中で15分間脱気した。この混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.033 g, 0.0285 mmol)を加え、反応混合物を再びさらに15分間脱気した。90℃で18時間撹拌後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた残渣を水(20 mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(25 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、分取TLC(ジクロロメタン中8% MeOH)で精製し、所望の生成物C-1(0.135 g, 80%)を褐色固体として得た；LCMS: m/z 420.0 [M++1]。
【０５８５】
工程II：4-[3-[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]プロピル]モルホリン(実施例C1)
C-1(0.135 g, 0.230 mmol)の撹拌した1,4-ジオキサン(2.5 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、ナトリウムtert-ブトキシド(0.132 g, 1.38 mmol)で処理した。70℃で18時間撹拌した後、過剰の溶媒を真空下除去した。得られた残渣を酢酸エチル(25 mL)で溶解した。有機層を水(10 mL)及び食塩水(10 mL)で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLCで精製し、所望の化合物である実施例C1(0.076 g, 73%)を薄褐色固体として得た；LCMS: m/z 448.3 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.92 (quin. 2H), 2.49-2.53 (m, 6H), 2.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.73-2.77 (m, 1H), 2.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.82 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 6.54 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 6 Hz, 1H), 10.70 (br. s, 1H)
【０５８６】
表18に示す以下の実施例C2〜C5の化合物は、実施例C1と同様の方法で、それらの対応する中間体から調製した。
【０５８７】
【表１８−１】
2016540013.tif 000155
【０５８８】
【表１８−２】
2016540013.tif 000156
【０５８９】
【表１８−３】
2016540013.tif 000157
【０５９０】
実施例C6：4-[3-[4-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,6-ジメチル-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル]プロピル]モルホリン
【０５９１】
【化８４】
2016540013.tif 000158
【０５９２】
NaOtBu(0.537 g, 5.60 mmol)を、室温で実施例C3(0.52 g, 1.12 mmol)の1,4-ジオキサン(5 mL)溶液に加えた。15分間撹拌した後、メチル ベンゼンスルホナート(0.193 g, 1.12 mmol)を加え、3時間撹拌を続けた。反応混合物をEtOAc(30 mL)及び水(10 mL)で希釈した、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、分取HPLCを用いて精製し、所望の生成物である実施例C6(0.178 g)を淡黄色液体として得た。得られた液体生成物をジオキサン(0.5 mL)中にとり、ジオキサン中4M HCl(1.5 mL)を0℃で加えた。室温で3時間後、揮発成分をエバポレーションにより除去し、得られた固体を真空下乾燥し、実施例C6の3HCl塩(0.198 g, 30%)を暗黄色固体として得た；LCMS: m/z 476.6 [M++1]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.19 (quin., 2H), 2.75 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01-3.04 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 5H), 3.35-3.41 (m, 4H), 3.50-3.54 (m, 4H), 3.81-3.86 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.05-4.41 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83-7.86 (m, 3H), 11.10 (br.s, 1H), 11.50 (br.s, 1H), 14.05 (br.s, 1H).
【０５９３】
表19に示す以下の化合物もまた、スキーム1-13に従って、又は上記実施例と同様の方法で調製することができる。
【０５９４】
【表１９−１】
2016540013.tif 000159
【０５９５】
【表１９−２】
2016540013.tif 000160
【０５９６】
【表１９−３】
2016540013.tif 000161
【０５９７】
【表１９−４】
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【０５９８】
【表１９−５】
2016540013.tif 000163
【０５９９】
【表１９−６】
2016540013.tif 000164
【０６００】
【表１９−７】
2016540013.tif 000165
【０６０１】
【表１９−８】
2016540013.tif 000166
【０６０２】
【表１９−９】
2016540013.tif 000167
【０６０３】
試験例1
HEK293細胞株におけるhTLR9拮抗作用（SEAP阻害アッセイ）：
HEK-BlueTM-hTLR9細胞において、SEAPレポーター遺伝子を、5つのNF-kB及びAP-1結合部位と融合されたIFN-b最小プロモーターの制御下に置く。TLR9リガンド（ODN-2006）で刺激することにより、NF-kB及びAP-1が活性化され、SEAPの産生が誘導される。SEAPのレベルは、アルカリホスファターゼの存在下で紫／青色に変化するQUANTI-BlueTM検出メディウムを用いて決定される。650 nmにおける吸光度の低下により示されるようなSEAP産生レベルの減少は、アンタゴニスト（NCE）のTLR9阻害活性と直接相関する。
HEK-BlueTM-hTLR9細胞を、10％FBS、1％ペニシリン／ストレプトマイシン／アムホテリシンを有するDMEM（完全増殖培地）及び0.2％Normocin中で維持した。当該アッセイのために、細胞を1×PBSで洗浄することにより解離させ、完全DMEM中に再懸濁した。384ウェルアッセイプレート中、ウェルあたり20000細胞の密度；（ウェルあたり40 μl）で細胞を播種した。
5 μlの10×アンタゴニスト（NCE）を各濃度について3連で細胞に添加した。プレートを37℃、5％CO2で30分間インキュベートした。5 μlのアゴニスト（ODN-2006）を添加し、プレートを37℃、5％CO2で18時間、一晩インキュベートした。上清5 μlを384ウェルリーディングプレートに移し、これに45 μlのQuanti-BlueTM検出試薬を添加した。次いで、プレートを37℃で1時間インキュベートした。上清中のSEAP活性は、Quanti-BlueTM検出試薬のピンク色が紫／青色に変化することにより示され、エンドポイントモードにて、650 nmでの吸光度を読み取った。
【０６０４】
試験例2
マウス脾細胞におけるmTLR9及びmTLR7拮抗作用（サイトカイン放出アッセイ）：
【０６０５】
材料：
雄性C57/BL6マウスから単離された脾細胞
TLR7リガンドR0006（IDT, 5’-rU*rU*rG*rU*rU*rG*rU*rU*rG*rU*rU*rG*rU*rU*rG*rU*rU*rG*rU*rU-3’）、リポソームトランスフェクション試薬 - DOTAP（ロシュ、カタログ番号11202375001）、TLR9リガンドCpG ODN2006（配列：T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T；*＝ホスホロチオエート）
DMSO（シグマ、D2650）、RPMI粉末（シグマ、R6504）、ウシ胎児血清（ギブコ（Gibco）、10270）、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（シグマ、D1408）、96ウェルプレート（平底、コースター（Costar）3599）、IL-6用ELISAキット（イーバイオサイエンス（EBioscience）、88-7064-77）及びTNFa用ELISAキット（イーバイオサイエンス（EBioscience）、88-7346-88）、MACSバッファー（AutoMACS Rinsing Solution（ミルテニーバイオテク、130-091-222）＋0.05％BSA）、RBC溶解バッファー（0.85％NH4Cl）、40 μmのセルストレーナー（BDファルコン（BD Falcon）、352340）
【０６０６】
方法：
A．マウス脾細胞の単離
C57BL6マウスからマウス脾臓を単離し、さらに処理されるまで1×冷PBSバッファー中に保存した。脾臓を滅菌ペトリ皿に移し、新しい手術用刃を用いてMACSバッファー（100 μl）の存在下でこれを5〜6片に細切し、滅菌シリンジの平らなプランジャーでつぶした。40 μmのセルストレーナーに細胞を通すことにより均一な懸濁液を調製した。細胞を450×g、4℃、5分間遠心分離し、上清を捨て、穏やかに取り外したペレットを、予め温めた（37℃）RBC溶解バッファー2 ml中、室温下にて、1 mlピペットで連続的に穏やかに混合して再懸濁した。12 mlの冷MACSバッファーで溶解バッファーを中和し、細胞を40 μmのセルストレーナーに通した。細胞懸濁液を15 mlのMACSバッファー中に回収し、450×g、4℃、5分間遠心分離した。ペレットを15 mlのMACSバッファーに再懸濁し、400×g、5分間遠心分離した。細胞を10 mlのRPMI完全培地に再懸濁し、トリパンブルー法により生存率を推定した。
予想される収量：単一のマウス脾臓から6000〜7000万細胞。
【０６０７】
mTLR9拮抗作用（IL-6及びTNF-α放出アッセイ）：
CpG ODN-2006の500 μMのストックを、滅菌したエンドトキシンフリー水で調製した。10×濃度のNCEsの希釈は、不完全RPMI培地で調製し、最終DMSO濃度を0.3％に維持した。アッセイプレートの各ウェル中、NCEsを30 μM〜1 nMの濃度範囲で添加し、0.3％DMSOを含むアッセイ培地をコントロールウェルに添加した。20万個の脾細胞をすべてのウェルに添加し、5％CO2インキュベーター中、37℃で30分間インキュベートした。各アゴニスト1 μg/mlを、ネガティブコントロールとして割り当てられたウェル以外のすべてのウェルに添加し、十分混合した。不完全RPMIをネガティブコントロールウェルに添加し、37℃/5％CO2にて一晩インキュベートした。プレートを450×g、室温、5分間遠心分離し、上清を回収した。ELISAを製造業者のプロトコルに従って実施した。S/B比、活性％及び阻害％をMS Excelを用いて計算した。IC50及び阻害曲線は、Graph Pad Prismを用いて作成した。
【０６０８】
mTLR7拮抗作用（IL-6及びTNF-α放出アッセイ）：
R0006の1 mg/mlのストックを、滅菌したエンドトキシンフリー水で調製した。R0006のストックをDOTAPで10倍希釈し、30分間インキュベートしてリポソーム複合体を形成した（R0006は100 μg/ml）。最終アゴニスト濃度を1 μg/mlとするために、この複合体を不完全RPMI培地でさらに10倍希釈した（R0006は10 μg/ml）。DOTAP単独のものを不完全RPMI培地にて10倍希釈した。アッセイプレートの各ウェル中、NCEsを30 μM〜1 nMの濃度範囲で添加し、0.3％DMSOを含むアッセイ培地をコントロールウェルに添加した。20万個の脾細胞をすべてのウェルに添加し、5％CO2インキュベーター中、37℃で30分間インキュベートした。各アゴニスト1 μg/mlを、ネガティブコントロールとして割り当てられたウェル以外のすべてのウェルに添加し、十分混合した。DOTAPをネガティブコントロールウェルに添加し、37℃/5％CO2にて一晩インキュベートした。プレートを450×g、室温、5分間遠心分離し、上清を回収した。ELISAを製造業者のプロトコルに従って実施した。S/B比、活性％及び阻害％をMS Excelを用いて計算した。IC50及び阻害曲線は、Graph Pad Prismを用いて作成した。
1 μM濃度での、hTLR9の阻害％、並びにmTLR7及びmTLR9のIL-6及びTNF-α放出の阻害％を下表20に示す。
【０６０９】
【表２０−１】
2016540013.tif 000168
【０６１０】
【表２０−２】
2016540013.tif 000169
【０６１１】
【表２０−３】
2016540013.tif 000170
【０６１２】
【表２０−４】
2016540013.tif 000171
【０６１３】
試験例3
マウスループス疾患モデル：
ヒトSLEと類似した疾患を発症する、よく研究されたループスモデルマウスであるループス易発性MRL lpr/lprマウスにて、実施例B6及びB11を試験した［J Exp Med., 1978, 148 (5), 1198-1215］。これらのマウスは、ヒトSLEと類似した分子的特徴（IFNシグネチャー（signature））及び臨床的特徴（自己抗体産生及び糸球体腎炎）の両方を有する全身性自己免疫を自然発症する。抗dsDNA抗体は、ヒトSLEと相関性があり、抗dsDNA抗体の減少は、潜在的な臨床的有益性であると考えられる。この疾患モデルについて、ポジティブなTLR7及び／又はTLR9のターゲットバリデーション結果が報告されている。
【０６１４】
マウスループス疾患モデル系統：
自然発症ループス疾患を呈する雌性MRL/lprマウスをジャクソン研究所（Jackson Laboratories）（米国）から購入した。雌性MRL/lprマウスを、3、10及び30 mg/kg用量のTLR-7/9アンタゴニスト［実施例B6及びB11］で、経口経路により、1日1回、9週間治療した。ポジティブコントロールとして、プレドニゾロン（2 mg/kg、P.O., QD）を研究の間に使用した。治療期間の最後に動物を犠死させ、血液サンプルを回収し、抗dsDNA IgG ELISAキット（アルファ  ダイアグノスティックス（Alpha Diagnostics）、米国）を用いて、抗dsDNA IgG力価を推定した。
SLE疾患モデルにおける実施例B6についての重要な結果は以下のとおりである。
実施例B6で治療されたマウスは、3、10及び30 mg/kg用量（QD）で6週間治療後、平均抗dsDNA IgG力価が用量依存的に低下する傾向を示した［図1A］。
抗dsDNA IgGの有意な低下は、1日1回、10 mg/kgの経口用量で9週間治療後、観察された［図1B］。
SLE疾患モデルにおける実施例B11についての重要な結果は以下のとおりである。
実施例B11で治療されたマウスは、3、10及び30 mg/kg用量（QD）で6週間治療後、平均抗dsDNA IgG力価の用量依存的な低下を示し、30 mg/kg用量［QD］で有意であった［図2A］。
【０６１５】
製剤例1
（1）実施例A1の化合物         10.0 g
（2）乳糖                     70.0 g
（3）コーンスターチ           50.0 g
（4）可溶性デンプン            7.0 g
（5）ステアリン酸マグネシウム  3.0 g
実施例A1の化合物10.0 g及びステアリン酸マグネシウム3.0 gを、可溶性デンプンの水溶液70 ml（可溶性デンプンとして7.0 g）で顆粒化した後、乾燥し、得られた混合物を乳糖70.0 g及びコーンスターチ50.0 gと混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン及びステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品である）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【０６１６】
本発明によれば、TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9又はTLR7/8/9阻害活性を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患等、特に、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患等の予防剤又は治療剤として有用な化合物を提供することができる。
【０６１７】
本出願は、インドで２０１３年１２月１３日に出願された３６５６／ＤＥＬＮＰ／２０１３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１Ａ】
2016540013.tif 000174
【図１Ｂ】
2016540013.tif 000175
【図２Ａ】
2016540013.tif 000176
【国際調査報告】
2016540013.tif 000177
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