(57)【要約】本発明は、ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物；本発明の化合物を使用する種々の疾患、障害、および状態の処置の方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびに生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新しいキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ用途において、これらの化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂ：2016540773.tif 000074によって表されるか、または薬学的に受容可能な塩であり、ここでこれらの可変物は、本明細書中で定義されるとおりである。
2016540773.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂ：
【化４０】
2016540773.tif 000047
から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂにおいて：
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮ、ハロ、−（Ｌ１）ｎ−Ｗ、またはＭから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の芳香環または非芳香環を形成し；Ｒ１およびＲ２によって形成される該環は、０個〜３個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており；
ＪＺは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、３員〜７員の、完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または３個までのメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられている、Ｃ１〜６脂肪族鎖から選択され；ＪＺ５は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されており；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
Ｊ１の２個の存在は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜４員の炭素環式環を形成し；
ＭおよびＬ１は、３個までのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられている、Ｃ１〜８脂肪族であり、Ｌ１およびＭの各々は、０個〜３個の存在のＪＬＭで必要に応じて置換されており；
ＪＬＭは独立して、ハロ、−ＣＮ、またはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられているか；あるいは
ｎは独立して、０または１から選択され；
Ｗは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜７員の、完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、７員〜１２員の、完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；ここでＷは、０個〜５個の存在のＪＷで必要に応じて置換されており；
ＪＷは独立して、−ＣＮ；ハロ；−ＣＦ３；２個までのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられている、Ｃ１〜４脂肪族；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、３員〜６員の非芳香環から選択されるか；あるいは
同じ原子上のＪＷの２個の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成するか；あるいは
ＪＷの２個の存在は、Ｗと一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
環Ａは独立して：
【化４１】
2016540773.tif 000048
から選択され；
Ｒ３は独立して、−（Ｌ２）ｋ−Ｑ１またはＴから選択され；
Ｌ２およびＴは各々独立して、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここで該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられており；Ｌ２およびＴの各々は独立して、０個〜５個の存在のＪＬＴで置換されており；
ＪＬＴは独立して、ハロ、−ＣＮ、またはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられており；
ｋは、０または１であり；
Ｑ１は独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜７員の、完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、７員〜１２員の、完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；ここでＱ１は独立して、０個〜５個の存在のＪＱで置換されており；
ＪＱは独立して、ハロ；−ＣＮ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられており；ＪＱの各存在は、０個〜３個の存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上のＪＱの２個の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここでＪＱの２個の存在によって形成される該環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
ＪＱの２個の存在は、Ｑ１と一緒になって、６員〜１０員の、飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ２は独立して、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜７員の、完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、７員〜１２員の、完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり；
ＪＲは独立して、ハロ；−ＣＮ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；またはＣ１〜６脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられており；各ＪＲは、０個〜３個の存在のＪＰで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上のＪＲの２個の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここでＪＲの２個の存在によって形成される該環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
ＪＲの２個の存在は、Ｑ２と一緒になって、６員〜１０員の、飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ３は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜７員の、完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、７員〜１２員の、完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり；
ＪＸは独立して、ハロまたはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられているか；あるいは
ＪＰは独立して、ハロ；−ＣＮ；＝Ｏ；脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられている、Ｃ１〜６脂肪族鎖；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、３員〜６員の非芳香環から選択され；各ＪＰは、０個〜３個のＪＭで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上のＪＰの２個の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；
ＪＰの２個の存在は、Ｑ３と一緒になって、６員〜１０員の、飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｒ４は独立して、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；０個〜３個の存在のフルオロで必要に応じて置換されているＣ１〜２アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；３員〜４員のヘテロシクリル；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここで該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられており；
ＪＭは独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族から選択され；
ｚは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；そして
Ｒは独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は独立して、ＣＨ２ＣＮまたはハロから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はＦである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２はＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する６員非芳香環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＪＺは３員〜７員のヘテロシクリルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＪＺはオキセタニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｐは０である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｐは１である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４はハロである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４はフルオロである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３は−（Ｌ２）ｋ−Ｑ１である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｋは１である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ２は−Ｏ−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｋは０である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑ１は独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜７員の、完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑ１は３員〜７員のヘテロシクリルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑ１は独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、１，３−チアジナニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−チアゼパニル、およびアゼチジニルから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑ１は独立して、ピペリジニルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＪＱはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられている、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＪＱはメチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＪＱは独立して、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１〜４アルキルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
ＪＱは−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＪＲは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜６員のヘテロシクリルである、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＪＲはピペラジニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＪＰは独立して、−Ｃ１〜４アルキル、オキセタニル、またはアゼチジニルから選択される、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＪＰは−Ｃ１〜４アルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＪＰはオキセタニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３はＴである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｔは−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式Ｉ−Ａ−ｉ：
【化４２】
2016540773.tif 000049
を有する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
式Ｖ−Ｂ−ｉ：
【化４３】
2016540773.tif 000050
を有する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
以下：
【化４４】
2016540773.tif 000051
から選択される、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項３８】
患者においてがんを処置する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
前記患者に、ＤＮＡ損傷因子から独立して選択されるさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含し；該さらなる治療剤は、処置される疾患に対して適切であり；そして該さらなる治療剤は、前記化合物と一緒に１つの剤形として、または前記化合物とは別に複数の剤形の一部として、投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＤＮＡ損傷因子は、選択された化学療法または放射線処置である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＤＮＡ損傷因子は独立して、電離放射線、放射線類似作用ネオカルチノスタチン、白金製剤、Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、または抗生物質から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＤＮＡ損傷因子は独立して、電離放射線、白金製剤、Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、またはアルキルスルホネートから選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＤＮＡ損傷因子は独立して、電離放射線、白金製剤、Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記白金製剤は独立して、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダク、およびアロプラチンから選択され、前記Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤は、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、およびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、およびヒドロキシウレアから選択され、前記アルキル化剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、チオテパ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記白金製剤は独立して、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤は、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質は、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトミセス系から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＤＮＡ損傷因子は独立して、白金製剤または電離放射線から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記代謝拮抗物質はゲムシタビンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＤＮＡ損傷因子は電離放射線である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＤＮＡ損傷因子は、シスプラチンまたはカルボプラチンから独立して選択される白金製剤である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＤＮＡ損傷因子は、エトポシドから選択されるＴｏｐｏ  ＩＩ阻害剤である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＤＮＡ損傷因子は、テモゾロミドから選択されるアルキル化剤である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＤＮＡ損傷因子は独立して、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミド、または電離放射線のうちの１つまたはより多くから選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５３】
前記さらなる治療剤は、ゲムシタビン、シスプラチンまたはカルボプラチン、およびエトポシドのうちの１つまたはより多くから選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記がんは、以下のがん：口部：口腔、口唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形種、肺：気管支癌（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍および巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科／女性：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳房、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫、ならびに副腎：神経芽腫から選択される固形腫瘍である、請求項３８〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記がんは、肺のがんまたは膵臓のがんから選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記がんは肺がんである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記肺がんは、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記肺がんは小細胞肺がんであり、そして前記さらなる治療剤は、シスプラチンおよびエトポシドである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記肺がんは非小細胞肺がんであり、そして前記さらなる治療剤は、ゲムシタビンおよびシスプラチンである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記非小細胞肺がんは扁平非小細胞肺がんである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記がんは、肺がん、頭頸部がん、膵臓がん、胃がん、または脳がんから選択される、請求項３８〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆管がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌、または卵巣がんから選択される、請求項３８〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記がんは乳がんであり、そして前記さらなる治療剤はシスプラチンである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記がんはトリプルネガティブ乳がんである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記さらなる治療剤はゲムシタビンであり、そして前記がんは膵臓がんである、請求項４６に記載の方法。
【請求項６６】
膵臓がんを処置する方法であって、患者に、ゲムシタビンから選択されるさらなる治療剤、放射線治療またはゲムシタビンと放射線治療との両方と合わせて、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６７】
膵臓がん細胞の、化学療法または放射線治療から選択されるがん治療に対する感受性を増大させる方法であって、患者に請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を投与することによる、方法。
【請求項６８】
前記化学療法はゲムシタビンである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記がん治療はゲムシタビンである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記がん治療は放射線である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記がん治療は、ゲムシタビンおよび放射線である、請求項５９に記載の方法。
【請求項７２】
膵臓がん細胞において、Ｃｈｋ１（Ｓｅｒ  ３４５）のリン酸化を阻害する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を、ゲムシタビン（１００ｎＭ）および／または放射線（６Ｇｙ）と合わせて投与する工程を包含する、方法。
【請求項７３】
膵臓がん細胞を化学放射線に対して感作させる方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を、化学放射線と合わせて投与することによる、方法。
【請求項７４】
前記化学放射線は、ゲムシタビンおよび放射線である、請求項４４に記載の方法。
【請求項７５】
低酸素性膵臓がん細胞を放射線増感させる方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を、放射線治療と合わせて投与することによる、方法。
【請求項７６】
低酸素性膵臓がん細胞を感作させる方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を、化学療法と合わせて投与することによる、方法。
【請求項７７】
前記がん細胞は、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃＭがん細胞である、請求項７３〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
損傷により誘導される細胞周期チェックポイントを破壊する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を、放射線治療および／またはゲムシタビンと合わせて投与することによる、方法。
【請求項７９】
膵臓がん細胞において、相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を、放射線治療および／またはゲムシタビンと合わせて投与することによる、方法。
【請求項８０】
前記化合物は患者に投与される、請求項７４〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記化合物は膵臓がん細胞に投与される、請求項７４〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記膵臓がん細胞は、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃ−１から選択される膵臓細胞系統由来である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
非小細胞肺がんを処置する方法であって、患者に、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を、シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシド、および電離放射線のうちの１つまたはより多くのさらなる治療剤と合わせて投与する工程を包含する、方法。
【請求項８４】
がん細胞において細胞死を促進する方法であって、患者に請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項８５】
ＤＮＡ損傷からの細胞修復を防止する方法であって、患者に請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項８６】
生物学的サンプルにおいてＡＴＲを阻害する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項８７】
前記生物学的サンプルは細胞である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
細胞をＤＮＡ損傷因子に対して感作させる方法であって、患者に請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項８９】
前記細胞は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠損を有するがん細胞である、請求項３９〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記欠損は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、またはＳＭＣ１のうちの１つまたはより多くの変化した発現または活性である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記欠損は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸのうちの１つまたはより多くの変化した発現または活性である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
前記細胞は、ＤＮＡ損傷がん遺伝子を発現するがん細胞である、請求項３９〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
前記がん細胞は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂのうちの１つまたはより多くの変化した発現または活性を有する、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記がん、がん細胞、または細胞は、塩基除去修復タンパク質に欠損を有する、請求項３９〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
前記塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、またはＰｏｌＢである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記患者にさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含し、該剤は、塩基除去修復タンパク質を阻害または調節する、請求項３９〜９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
前記塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンから選択される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、またはＰｏｌＢから選択される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２から選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記剤は、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１もしくはＫＵ−００５９４３６としても公知）、イニパリブ（ＢＳＩ−２０１もしくはＳＡＲ２４０５５０としても公知）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８としても公知）、ルカパリブ（ＰＦ−０１３６７３３８としても公知）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ６７３、またはＡＺＤ２４６１から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０３】
式Ｉ−Ａ：
【化４５】
2016540773.tif 000052
の化合物を調製するプロセスであって、式６：
【化４６】
2016540773.tif 000053
の化合物を、アミド結合を形成するために適切な条件下で反応させる工程を包含し、ここで
Ｊは、ＨまたはＣｌであり；そして
Ｒ１、Ｒ２、およびＡは、請求項１〜３６において定義されたとおりである、
プロセス。
【請求項１０４】
式５：
【化４７Ａ】
2016540773.tif 000054
の化合物を、活性化エステルを形成するために適切な条件下で反応させることによって、式６：
【化４７Ｂ】
2016540773.tif 000055
の化合物を調製する工程をさらに包含する、請求項１０３に記載のプロセス。
【請求項１０５】
式Ｉ−Ａ：
【化４９】
2016540773.tif 000056
の化合物を調製するプロセスであって、式５：
【化５０】
2016540773.tif 000057
の化合物を、アミド結合を形成するために適切な条件下で反応させる工程を包含し、ここでＲ１、Ｒ２、およびＡは、請求項１〜３６において定義されたとおりである、プロセス。
【請求項１０６】
式４：
【化５１Ａ】
2016540773.tif 000058
の化合物を金属触媒条件下で反応させて、カルボン酸を生成することによって、式５：
【化５１Ｂ】
2016540773.tif 000059
の化合物を調製する工程をさらに包含する、請求項１０３〜１０５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０７】
式３：
【化５３Ａ】
2016540773.tif 000060
の化合物を適切なハロゲン化条件下で反応させることによって、式４：
【化５３Ｂ】
2016540773.tif 000061
の化合物を調製する工程をさらに包含する、請求項１０６に記載のプロセス。
【請求項１０８】
式２：
【化５５Ａ】
2016540773.tif 000062
の化合物を適切な環化条件下で反応させることによって、式３：
【化５５Ｂ】
2016540773.tif 000063
の化合物を調製する工程をさらに包含する、請求項１０７に記載のプロセス。
【請求項１０９】
式Ｉ−Ｂ：
【化５７】
2016540773.tif 000064
の化合物を調製するプロセスであって、式６：
【化５８】
2016540773.tif 000065
の化合物を、アミド結合を形成するために適切な条件下で反応させる工程を包含し、ここでＲ１、Ｒ２、Ａ、およびＪは、請求項１〜３６において定義されたとおりである、プロセス。
【請求項１１０】
式９：
【化５９Ａ】
2016540773.tif 000066
の化合物を、活性化エステルを形成するために適切な条件下で反応させることによって、式１０：
【化５９Ｂ】
2016540773.tif 000067
の化合物を調製する工程をさらに包含する、請求項１０９に記載のプロセス。
【請求項１１１】
式Ｉ−Ｂ：
【化６１】
2016540773.tif 000068
の化合物を調製するプロセスであって、式９：
【化６２】
2016540773.tif 000069
の化合物を、アミド結合を形成するために適切な条件下で反応させる工程を包含し、ここでＲ１、Ｒ２、およびＡは、請求項１〜３６において定義されたとおりである、プロセス。
【請求項１１２】
式８：
【化６３Ａ】
2016540773.tif 000070
の化合物を、官能基相互変換を起こすために適切な条件下で反応させて、カルボン酸を形成することによって、式９：
【化６３Ｂ】
2016540773.tif 000071
の化合物を調製する工程をさらに包含する、請求項１０９〜１１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１３】
式７：
【化６５Ａ】
2016540773.tif 000072
の化合物を適切な環化条件下で反応させることによって、式８：
【化６５Ｂ】
2016540773.tif 000073
の化合物を調製する工程をさらに包含する、請求項１１２に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
ＡＴＲ（「ＡＴＭおよびＲａｄ３関連」）キナーゼは、特定の形態のＤＮＡ損傷（例えば、二本鎖切断および複製ストレス）に対する細胞応答に関与するプロテインキナーゼである。ＡＴＲキナーゼはＡＴＭ（「毛細血管拡張性運動失調変異遺伝子」）キナーゼおよび多くの他のタンパク質と一緒に働いて、二本鎖ＤＮＡ切断および複製ストレスに対する細胞応答（一般に、ＤＮＡ損傷応答（「ＤＤＲ」）と呼ばれる）の調節を行う。ＤＤＲはＤＮＡ修復を刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイントの活性化により細胞周期進行を失速させることで修復の時間を与える。ＤＤＲがない場合、細胞はＤＮＡ損傷に対してより敏感になり、ＤＮＡ複製などの内因性細胞プロセスや、がん治療において一般的に使用される外因性ＤＮＡ損傷因子により誘導されるＤＮＡ疾患によって容易に死滅する。
【０００２】
健常な細胞は、ＤＤＲキナーゼＡＴＲおよびＡＴＭを含むＤＮＡ修復用の多数の様々なタンパク質に依存し得る。いくつかの場合において、これらのタンパク質は、機能的に冗長なＤＮＡ修復プロセスを活性化することによって、互いに補償することができる。一方、多くのがん細胞はそのＤＮＡ修復プロセス（例えばＡＴＭシグナル伝達）のうちのいくつかにおける欠陥を内包しており、従って、ＡＴＲを含む無傷の残存ＤＮＡ修復タンパク質に対してより大きな依存性を示す。
【０００３】
さらに、多くの癌細胞は活性化された腫瘍遺伝子を発現しているか、あるいは主要な腫瘍抑制遺伝子を欠いており、これによりこれらのがん細胞はＤＮＡ複製の調節不全フェーズの影響を受けやすくあり得、これは次に、ＤＮＡ損傷を引き起こす。ＡＴＲは、ＤＮＡ複製の破壊に応答するＤＤＲの重要な構成要素とされている。その結果、これらのがん細胞は、健常な細胞に比べ、生存するためにＡＴＲ活動により依存的になる。したがってＡＴＲ阻害剤は、単独使用で、またはＤＮＡ損傷因子と組み合わせて使用することによって、がん処置に有用であり得る。なぜなら、健常な正常細胞にとってよりも多くのがん細胞にとって細胞生存のために重要であるＤＮＡ修復機構を、ＡＴＲ阻害剤がシャットダウンするからである。
【０００４】
実際に、ＡＴＲ機能の破壊（例えば遺伝子欠損により）は、ＤＮＡ損傷因子の非存在下と存在下の両方において、がん細胞の死を促進することが示されている。このことは、ＡＴＲ阻害剤が単剤として、および放射線治療または遺伝子毒性化学療法に対する強力な増感剤としての両方において、有効であり得ることを示唆する。
【０００５】
ＡＴＲペプチドは、文献で知られている様々な方法を用いて発現させ単離することができる（例えば、Ｕｅｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら，ＰＮＡＳ  ９９：１０，ｐｐ６６７３−６６７８，２００２年５月１４日を参照のこと；Ｋｕｍａｇａｉら．Ｃｅｌｌ  １２４，ｐｐ９４３−９５５，２００６年３月１０日；Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４年２月，ｐ１２９２−１３００；およびＨａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９，１８，６７０７−６７１３もまた参照のこと）。
これらの全ての理由から、がんの処置のための、単剤として、または放射線治療もしくは遺伝子毒性化学療法との併用療法としてのいずれかで、強力かつ選択的なＡＴＲ阻害剤の開発が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｕｅｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら，ＰＮＡＳ  ９９：１０，ｐｐ６６７３−６６７８，２００２年５月１４日
【非特許文献２】Ｋｕｍａｇａｉら．Ｃｅｌｌ  １２４，ｐｐ９４３−９５５，２００６年３月１０日
【非特許文献３】Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４年２月，ｐ１２９２−１３００
【非特許文献４】Ｈａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９，１８，６７０７−６７１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物；本発明の化合物を使用する種々の疾患、障害、および状態の処置の方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびに生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新しいキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ用途において、これらの化合物を使用する方法に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、非常に強力なＡＴＲ阻害剤である。これらの化合物はまた、併用療法において、シスプラチンおよびゲムシタビンなどの他のがん薬との驚くべき相乗性を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の１つの局面は、式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂ：
【化１】
2016540773.tif 000003
から独立して選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂにおいて：
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｊ１）２ＣＮ、ハロ、−（Ｌ１）ｎ−Ｗ、またはＭから選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、５員〜６員の芳香環または非芳香環を形成し；Ｒ１およびＲ２によって形成される環は、０個〜３個の存在のＪＺで必要に応じて置換されており；
ＪＺは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、３員〜７員の、完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または３個までのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられている、Ｃ１〜６脂肪族鎖から選択され；ＪＺ５は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されており；
Ｊ１は独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルから選択されるか；あるいは
Ｊ１の２個の存在は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜４員の炭素環式環を形成し；
ＭおよびＬ１は、３個までのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられている、Ｃ１〜８脂肪族であり、Ｌ１およびＭの各々は、０個〜３個の存在のＪＬＭで必要に応じて置換されており；
ＪＬＭは独立して、ハロ、−ＣＮ、またはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられているか；あるいは
ｎは独立して、０または１から選択され；
Ｗは独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；ここでＷは、０個〜５個の存在のＪＷで必要に応じて置換されており；
ＪＷは独立して、−ＣＮ；ハロ；−ＣＦ３；２個までのメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられているＣ１〜４脂肪族；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環から選択されるか；あるいは
同じ原子上のＪＷの２個の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成するか；あるいは
ＪＷの２個の存在は、Ｗと一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
環Ａは独立して：
【化２】
2016540773.tif 000004
から選択され；
Ｒ３は独立して、−（Ｌ２）ｋ−Ｑ１またはＴから選択され；
Ｌ２およびＴは各々独立して、Ｃ１〜１０脂肪族鎖であり、ここでこの脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられており；Ｌ２およびＴの各々は独立して、０個〜５個の存在のＪＬＴで置換されており；
ＪＬＴは独立して、ハロ、−ＣＮ、またはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられており；
ｋは、０または１であり；
Ｑ１は独立して、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜７員の、完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、７員〜１２員の、完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環から選択され；ここでＱ１は独立して、０個〜５個の存在のＪＱで置換されており；
ＪＱは独立して、ハロ；−ＣＮ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられており；ＪＱの各存在は、０個〜３個の存在のＪＲによって必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上のＪＱの２個の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここでＪＱの２個の存在によって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
ＪＱの２個の存在は、Ｑ１と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ２は独立して、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり；
ＪＲは独立して、ハロ；−ＣＮ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；またはＣ１〜６脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられており；各ＪＲは、０個〜３個の存在のＪＰで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上のＪＲの２個の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成し；ここでＪＲの２個の存在によって形成されたこの環は、０個〜３個の存在のＪＸで必要に応じて置換されているか；あるいは
ＪＲの２個の存在は、Ｑ２と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｑ３は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の完全飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の二環式環であり；
ＪＸは独立して、ハロまたはＣ１〜４脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられているか；あるいは
ＪＰは独立して、ハロ；−ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であって、この脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられているもの；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の非芳香環から選択され；各ＪＰは、０個〜３個のＪＭで必要に応じて置換されているか；あるいは
同じ原子上のＪＰの２個の存在は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の環を形成するか；あるいは
ＪＰの２個の存在は、Ｑ３と一緒になって、６員〜１０員の飽和または部分不飽和の有橋環系を形成し；
Ｒ４は独立して、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；０個〜３個の存在のフルオロで必要に応じて置換されているＣ１〜２アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；３員〜４員のヘテロシクリル；またはＣ１〜３脂肪族鎖から選択され、ここでこの脂肪族鎖の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で必要に応じて置き換えられており；
ＪＭは独立して、ハロまたはＣ１〜６脂肪族から選択され；
ｚは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；そして
Ｒは独立して、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から選択される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００１１】
別の実施形態において、Ｒ１は独立して、ＣＨ２ＣＮまたはハロから選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ１はＦである。
【００１２】
他の実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ２はＣＦ３である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２はＨである。
【００１４】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する６員非芳香環を形成する。
【００１５】
他の実施形態において、ＪＺは、３員〜７員のヘテロシクリルである。なお別の実施形態において、ＪＺはオキセタニルである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、ｐは０である。別の実施形態において、ｐは１である。
【００１７】
他の実施形態において、Ｒ４はハロである。さらに他の実施形態において、Ｒ４はフルオロである。
【００１８】
本発明の別の局面において、Ｒ３は−（Ｌ２）ｋ−Ｑ１である。
【００１９】
本発明のなお別の局面において、ｋは１である。他の局面において、ｋは０である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は−Ｏ−である。
【００２１】
さらに他の実施形態において、Ｑ１は独立して、酸素、窒素または硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜７員の、完全飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式環から選択される。別の実施形態において、Ｑ１は、３員〜７員のヘテロシクリルである。なお別の実施形態において、Ｑ１は独立して、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、１，３−チアジナニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−チアゼパニル、およびアゼチジニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｑ１はピペリジニルである。
【００２２】
他の実施形態において、ＪＱはＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここでこの脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−Ｃ（Ｏ）−で必要に応じて置き換えられている。別の実施形態において、ＪＱはメチルである。さらに他の実施形態において、ＪＱは独立して、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１〜４アルキルから選択される。なお別の実施形態において、ＪＱは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、ＪＲは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜６員のヘテロシクリルである。別の実施形態において、ＪＲはピペラジニルである。
【００２４】
なお別の実施形態において、ＪＰは独立して、−Ｃ１〜４アルキル、オキセタニル、またはアゼチジニルから選択される。別の実施形態において、ＪＰは−Ｃ１〜４アルキルである。他の実施形態において、ＪＰはオキセタニルである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＴである。別の実施形態において、Ｔは−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００２６】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ａ−ｉ：
【化３】
2016540773.tif 000005
の化合物を提供する。
【００２７】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ｂ−ｉ：
【化４】
2016540773.tif 000006
の化合物を提供する。
【００２８】
別の例において、本発明の化合物は、表１に表されている。本発明の化合物は、様々な互変異性形態で表されてもよいことが、当業者によって理解される。
【表１】
2016540773.tif 000007
【００２９】
本発明の別の局面は、式Ｉ−Ａ：
【化５】
2016540773.tif 000008
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式６：
【化６】
2016540773.tif 000009
の化合物を、アミド結合を形成するために適切な条件下で反応させる工程を包含し、式６において、
Ｊ、Ｒ１、Ｒ２、およびＡは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００３０】
１つの実施形態において、アミド結合を形成するために適切な条件は、式６の化合物を、ヘテロ芳香族アミンと、非プロトン性溶媒の存在下で反応させることを包含する。いくつかの実施形態において、この非プロトン性溶媒は、ＮＭＰ、必要に応じて置換されたピリジン、またはＤＭＦから選択される。他の実施形態において、この非プロトン性溶媒は、必要に応じて置換されたピリジンである。他の実施形態において、このヘテロ芳香族アミンは、３−アミノピリジンである。
【００３１】
本発明のなお別の局面は、式６：
【化７】
2016540773.tif 000010
の化合物を調製するプロセスであって、式５：
【化８】
2016540773.tif 000011
の化合物を、活性化エステルを形成するために適切な条件下で反応させることによる、プロセスを提供する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、活性化エステルを形成するために適切な条件は、式５の化合物を、アミドカップリング剤と、有機塩基の存在下で反応させることを包含する。別の実施形態において、この有機塩基は、脂肪族アミンである。さらに他の実施形態において、この有機塩基は独立して、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡから選択される。１つ以上の実施形態において、このアミドカップリング剤は独立して、ＥＤＣＩ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、またはＣＯＭＵから選択される。なお別の実施形態において、このアミドカップリング剤は独立して、ＴＢＴＵまたはＴＣＴＵから選択される。別の実施形態において、このアミドカップリング剤はＴＣＴＵである。
【００３３】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ−Ａ：
【化９】
2016540773.tif 000012
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式５：
【化１０】
2016540773.tif 000013
の化合物を、アミド結合を形成するために適切な条件下で反応させる工程を包含し、ここでＲ１、Ｒ２、およびＡは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、式５：
【化１１】
2016540773.tif 000014
の化合物を調製するプロセスであって、式４：
【化１２】
2016540773.tif 000015
の化合物を、金属触媒条件下で反応させて、カルボン酸を生成することによる、プロセスを提供する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、カルボン酸を生成するための金属触媒条件は、１）式４の化合物をパラジウム触媒と、ＣＯおよび溶媒の存在下で反応させること；ならびに２）１）から得られた生成物を加水分解条件に供して、カルボン酸を生成することを包含する。他の実施形態において、このパラジウム触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭである。さらに他の実施形態において、この溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態において、この溶媒はメタノールである。なお別の実施形態において、加水分解条件は、１）から得られた生成物を、水性媒体中で水性アルカリと反応させることを包含する。さらに他の実施形態において、この水性アルカリは独立して、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨから選択される。別の実施形態において、この水性媒体はメタノール（ｍｅｔｈｏｎａｌ）である。
【００３６】
本発明のさらに他の実施形態は、式４：
【化１３】
2016540773.tif 000016
の化合物を調製するプロセスであって、式３：
【化１４】
2016540773.tif 000017
の化合物を、適切なハロゲン化条件下で反応させることによる、プロセスを提供する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、適切なハロゲン化条件は、式３の化合物を、ＮＢＳまたはＮＩＳと、溶媒の存在下で反応させることを包含する。他の実施形態において、この溶媒はアセトニトリルである。
【００３８】
本発明の別の局面は、式３：
【化１５】
2016540773.tif 000018
の化合物を調製することを提供し、これは、式２：
【化１６】
2016540773.tif 000019
の化合物を、適切な環化条件下で反応させることによる。
【００３９】
いくつかの実施形態において、適切な環化条件は、式２の化合物をＴＦＡＡと溶媒の存在下で反応させることを包含する。別の実施形態において、この溶媒はＤＣＭである。
【００４０】
本発明のなお別の局面は、式Ｉ−Ｂ：
【化１７】
2016540773.tif 000020
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式６：
【化１８】
2016540773.tif 000021
の化合物を、アミド結合を形成するために適切な条件下で反応させることを包含し、ここで：
Ｊ、Ｒ１、Ｒ２、およびＡは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００４１】
１つの実施形態において、アミド結合を形成するために適切な条件は、式６の化合物を、ヘテロ芳香族アミンと、非プロトン性溶媒の存在下で反応させることを包含する。いくつかの実施形態において、この非プロトン性溶媒は、ＮＭＰ、必要に応じて置換されたピリジン、またはＤＭＦから選択される。他の実施形態において、この非プロトン性溶媒は、必要に応じて置換されたピリジンである。他の実施形態において、このヘテロ芳香族アミンは、３−アミノピリジンである。
【００４２】
本発明のいくつかの局面は、式１０：
【化１９】
2016540773.tif 000022
の化合物を調製するプロセスであって、式９：
【化２０】
2016540773.tif 000023
の化合物を、活性化エステルを形成するために適切な条件下で反応させることによる、プロセスを提供する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、活性化エステルを形成するために適切な条件は、式５の化合物を、アミドカップリング剤と、有機塩基の存在下で反応させることを包含する。別の実施形態において、この有機塩基は脂肪族アミンである。さらに他の実施形態において、この有機塩基は独立して、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡから選択される。１つ以上の実施形態において、このアミドカップリング剤は独立して、ＥＤＣＩ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、またはＣＯＭＵから選択される。なお別の実施形態において、このアミドカップリング剤は独立して、ＴＢＴＵまたはＴＣＴＵから選択される。別の実施形態において、このアミドカップリング剤はＴＣＴＵである。
【００４４】
本発明のさらに他の実施形態は、式Ｉ−Ｂ：
【化２１】
2016540773.tif 000024
の化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、式９：
【化２２】
2016540773.tif 000025
の化合物を、アミド結合を形成するために適切な条件下で反応させる工程を包含し、ここでＲ１、Ｒ２、およびＡは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、式９：
【化２３】
2016540773.tif 000026
の化合物を調製するプロセスであって、式８：
【化２４】
2016540773.tif 000027
の化合物を、適切な加水分解条件で反応させて、カルボン酸を形成することによる、プロセスを提供する。
【００４６】
別の実施形態において、適切な加水分解条件は、式８の化合物を、水性アルカリと、水性媒体中で反応させることを包含する。さらに他の実施形態において、この水性アルカリは、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨから選択される。なお別の実施形態において、この水性媒体はメタノールである。
【００４７】
本発明のなお別の実施形態は、式８：
【化２５】
2016540773.tif 000028
の化合物を調製するプロセスであって、式７：
【化２６】
2016540773.tif 000029
の化合物を、適切な環化条件下で反応させることによる、プロセスを提供する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、適切な環化条件は、式７の化合物を、マロネート誘導体と、プロトン性溶媒中で反応させることを包含する。他の実施形態において、このマロネート誘導体は、３−アルコキシ−３−イミノプロパノエート、または３−エトキシ−３−イミノ−プロパン酸エチル塩酸塩から選択される。さらに他の実施形態において、このプロトン性溶媒はアルコールである。別の実施形態において、このプロトン性溶媒はエタノールである。
【００４９】
本願の目的で、ＪＱの２個の存在が、Ｑ１と一緒になって有橋環系を形成する場合、このＪＱの２個の存在は、Ｑ１の別々の原子に結合することが、理解される。さらに、ＪＲの２個の存在が、Ｑ２と一緒になって有橋環系を形成する場合、このＪＲの２個の存在は、Ｑ２の別々の原子に結合する。さらに、ＪＴの２個の存在が、Ｑ３と一緒になって有橋環系を形成する場合、このＪＴの２個の存在は、Ｑ３の別々の原子に結合する。最後に、ＪＷの２個の存在が、Ｗと一緒になって有橋環系を形成する場合、このＪＷの２個の存在は、Ｗの別々の原子に結合する。
【００５０】
さらに、→Ｏにおける矢印は、配位結合を表すことが、当業者によって理解される。
【００５１】
本願の目的で、用語実施形態、例、および局面は、交換可能に使用されることが理解される。
【００５２】
本発明の化合物には、本明細書に一般的に記述されるものが含まれ、さらに本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によって表わされる。本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、下記の定義が適用される。本発明の目的で、化学元素は、ＣＡＳ版「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」第７５版の元素周期表に従って識別される。さらに、有機化学の一般的原理は「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版，編者Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの全内容が本明細書中に参考として援用される。
【００５３】
本明細書中で記載される場合、原子の指定された数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１個〜４個の原子を有する基は、１個、２個、３個、または４個の原子を有し得る。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、本発明の化合物は、本明細書に一般的に示されるように、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるように、必要に応じて１個またはより多くの置換基で置換され得る。句「必要に応じて置換された」は、句「置換されたまたは置換されていない」と交換可能に使用されることが理解される。一般に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」により先行されるか否かにかかわらず、指定されている置換基のラジカルで、与えられた構造中の水素ラジカルを置き換えることをいう。他に示されない限り、必要に応じて置換された基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有し得、任意の所定の構造における１つより多くの位置が、特定の基から選択された１つより多くの置換基で置換され得るとき、この置換基はそれぞれの位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定化合物、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【００５５】
他に示されない限り、環の中心から描かれる結合によって接続される置換基は、この環の任意の位置に結合し得る。例えば、以下の例ｉにおいて、Ｊｗは、例えばピリジル環上の、任意の位置に結合し得る。二環式環については、両方の環を通って描かれる結合は、その置換基が、この二環式環の任意の位置から結合し得ることを示す。例えば、以下の例ｉｉにおいて、Ｊｗは、５員環（例えば、窒素原子上）に結合しても、６員環に結合してもよい。
【化２７】
2016540773.tif 000030
【００５６】
用語「安定」とは、本明細書中で使用される場合、化合物の生成、検出、回収、精製、および本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはより多くのための使用を可能にする条件に供されるときに、実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物とは、４０℃またはそれ未満の温度で、水分も他の化学的に反応性の条件も存在しない状態で維持される場合に、少なくとも１週間にわたり、実質的に変化しない化合物である。
【００５７】
用語「配位結合（ｄａｔｉｖｅ  ｂｏｎｄ）」とは、本明細書中で使用される場合、分子種間の相互作用の際に形成される配位結合（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  ｂｏｎｄ）であって、これらの分子種のうちの一方が、形成される錯体において共有されるべき電子対のドナーとして働き、そして他方がアクセプターとして働くものと定義される。
【００５８】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、完全飽和であるかまたは１個もしくはより多くの不飽和単位を含み、分子の残部への１個の結合点を有する、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、または環状の、置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。
【００５９】
他に特定されない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基はまた、環状であり得るか、または直鎖基もしくは分枝鎖基と環式基との組み合わせを有し得る。このような型の脂肪族基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
用語「脂環式」（または「炭素環」または「カルボシクリル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはより多くの不飽和単位を含むが芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素であって、この二環式環系における任意の個々の環は、３〜７の員を有するものをいう。脂環式基の例としては、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロピル、およびシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」とは、本明細書中で使用される場合、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の環系であって、１個またはより多くの環員が、独立して選択されるヘテロ原子であるものを意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、または「複素環式」基は、３〜１４の環員を有し、ここで１個またはより多くの環員は、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、そしてこの系内の各環は、３〜７の環員を含む。
【００６２】
複素環の例としては、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
環式基（例えば、脂環式および複素環）は、直線状に縮合しても、橋架けしても、スピロ環式であってもよい。
【００６４】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、あるいはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素または複素環式環の置換可能な窒素の第四級化形態（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つあるいは１つより多くを意味する。
【００６５】
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、ある部分が、１つまたはより多くの不飽和単位を有することを意味する。当業者によって公知であるように、不飽和基は、部分不飽和であっても完全不飽和であってもよい。部分不飽和基の例としては、ブテン、シクロヘキセン、およびテトラヒドロピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。完全不飽和基は、芳香族であっても、反芳香族であっても、非芳香族であってもよい。完全不飽和基の例としては、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、および１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
用語「アルコキシ」、または「チオアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を介して結合している、先に定義されたようなアルキル基をいう。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」とは、１個またはより多くのハロゲン原子で置換されている、場合に応じてアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語は、ペルフルオロ化アルキル基（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３）を包含する。
【００６７】
用語「ハロゲン」、「ハロ」、および「ｈａｌ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００６８】
単独でか、または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」などのより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」とは、合計５〜１４の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系であって、その系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、そしてその系内の各環が３〜７の環員を含むものをいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。
【００６９】
単独でか、または「ヘテロアリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などのより大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」とは、合計５〜１４の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系であって、その系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、その系内の少なくとも１個の環は、１個またはより多くのヘテロ原子を含み、そしてその系内の各環が３〜７の環員を含むものをいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、ならびにイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
用語「ヘテロアリール」は、２つの異なる形態の間で平衡状態で存在する、特定の型のヘテロアリール環を包含することが理解されるべきである。より具体的には、例えば、ヒドロピリジンおよびピリジノン（ならびに同様に、ヒドロキシピリミジンおよびピリミジノン）などの種は、「ヘテロアリール」の定義の範囲に含まれることが意図される。
【化２８】
2016540773.tif 000031
【００７１】
用語「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書中で使用される場合、交換可能であり、そして複数の反応性部位を有する化合物において、１つまたはより多くの所望の官能基を一時的に遮断するために使用される剤をいう。特定の実施形態において、保護基は、以下の特徴のうちの１つもしくはより多く、または全てを有する：ａ）保護された基材を与えるために良好な収率で官能基に選択的に富化される、すなわち、ｂ）他の反応性部位のうちの１つまたはより多くにおいて起こる反応に対して安定である；およびｃ）再生された脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去可能である。当業者によって理解されるように、いくつかの場合において、これらの試薬は、その化合物中の他の反応性基を攻撃しない。他の場合において、これらの試薬はまた、その化合物中の他の反応性基と反応しないかもしれない。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（およびこの書籍の他の版）に詳述されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。用語「窒素保護基」とは、本明細書中で使用される場合、多官能性化合物中の１つまたはより多くの所望の窒素反応性部位を一時的に遮断するために使用される剤をいう。好ましい窒素保護基もまた、上で保護基について例示された特徴を有し、そして特定の例示的な窒素保護基もまた、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳述されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、アルキル鎖または脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基で必要に応じて置き換えられる。このような原子または基の例としては、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原子または基は、一緒になって、より大きい基を形成し得る。このようなより大きい基の例としては、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲは、例えば、ＨまたはＣ１〜６脂肪族である。これらの基は、脂肪族鎖のメチレン単位に、単結合、二重結合、または三重結合を介して結合し得ることが理解されるべきである。脂肪族鎖に二重結合を介して結合する必要に応じた置き換えの例（この場合には、窒素原子）は、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３である。いくつかの場合において、特に末端において、必要に応じた置き換えは、脂肪族基に三重結合を介して結合し得る。これの一例は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎである。この状況において、末端窒素は別の原子に結合しないことが理解されるべきである。
【００７３】
用語「メチレン単位」はまた、分枝メチレン単位または置換メチレン単位をいい得ることもまた理解されるべきである。例えば、イソプロピル部分［−ＣＨ（ＣＨ３）２］において、最初に記載される「メチレン単位」を置き換える窒素原子（例えば、ＮＲ）は、ジメチルアミン［−Ｎ（ＣＨ３）２］をもたらす。これらのような例において、当業者は、この窒素原子にはいかなるさらなる原子も結合していないこと、および「ＮＲ」由来の「Ｒ」はこの場合には存在しないことを理解する。
【００７４】
他に示されない限り、必要に応じた置き換えは、化学的に安定な化合物を形成する。必要に応じた置き換えは、その鎖の鎖中および／またはいずれかの端部の両方で；すなわち、結合点で、および／または末端でもの両方で、起こり得る。２つの必要に応じた置き換えはまた、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖中で互いに隣接し得る。例えば、Ｃ３脂肪族は、２個の窒素原子により必要に応じて置き換えられて、−Ｃ−Ｎ≡Ｎを形成し得る。これらの必要に応じた置き換えはまた、鎖中の炭素原子の全てを完全に置き換え得る。例えば、Ｃ３脂肪族は、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ−により必要に応じて置き換えられて、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成し得る。
【００７５】
他に示されない限り、この置き換えが末端で起こる場合、この置き換え原子は、その末端の水素原子に結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が−Ｏ−で必要に応じて置き換えられる場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。別の例において、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が−ＮＨ−で必要に応じて置き換えられる場合、得られる化合物は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり得る。末端原子が自由原子価電子を含まない場合、水素原子はその末端に必要とされない（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）ことが理解されるべきである。
【００７６】
他に示されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何、配座、および回転）形態を含むことが意図される。例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）の配座異性体は、本発明に含まれる。当業者に理解されるように、ある置換基は、任意の回転可能な結合の周りで自由に回転し得る。例えば、
【化２９】
2016540773.tif 000032
と描かれる置換基は、
【化３０】
2016540773.tif 000033
もまた表す。
【００７７】
従って、本化合物の単一の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何、配座、および回転混合物は、本発明の範囲内である。
【００７８】
他に示されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【００７９】
さらに、他に示されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１つまたはより多くの同位体富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意図される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ富化炭素もしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置き換え以外には、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおけるプローブまたは分析用ツールとして、有用である。
薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、包接化合物（ｃｈｌａｔｒａｔｅ）、プロドラッグ、および他の誘導体
【００８０】
本明細書中に記載される化合物は、遊離形態でか、または適用可能である場合、塩として存在し得る。薬学的に受容可能である塩が特に興味深い。なぜなら、これらの塩は、医療目的で以下に記載される化合物を投与する際に有用であるからである。薬学的に受容可能ではない塩は、製造プロセスにおいて、単離および精製の目的で、ならびにいくつかの例においては、本発明の化合物またはその中間体の立体異性体形態を分離する際に使用するために、有用である。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の副作用（例えば、毒性、刺激、およびアレルギー応答など）なしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、そして合理的な利益／危険比に見合う、化合物の塩をいう。
【００８２】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（本明細書中に参考として援用される）に詳細に記載する。本明細書中に記載される化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸および無機塩基、ならびに有機酸および有機塩基から誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、この化合物の最終的な単離および精製中に、インサイチュで調製され得る。
【００８３】
本明細書中に記載される化合物が、塩基性基、または充分に塩基性であるバイオ同配体を含む場合、酸付加塩は、１）精製した化合物をその遊離塩基形態で、適切な有機酸または無機酸と反応させ、そして２）そのように形成された塩を単離することによって、調製され得る。実際には、酸付加塩は、使用のためにより好都合な形態であり得、そしてその塩の使用は、その遊離塩基形態の使用に等しい。
【００８４】
薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と、あるいは当該分野において使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
【００８５】
本明細書中に記載される化合物が、カルボキシル基または充分に酸性であるバイオ同配体を含む場合、塩基付加塩は、１）精製した化合物をその酸形態で、適切な有機塩基または無機塩基と反応させ、そして２）そのように形成された塩を単離することによって、調製され得る。実際には、塩基付加塩の使用は、より好都合であり得、そして塩形態の使用は本質的に、その遊離酸形態の使用に等しい。適切な塩基から誘導された塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）塩、アンモニウム塩ならびにＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の第四級化を想定する。水または油に可溶性または分散可能である生成物もまた、このような第四級化によって得られ得る。
【００８６】
塩基付加塩としては、薬学的に受容可能な金属塩およびアミン塩が挙げられる。適切な金属塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、およびアルミニウムが挙げられる。ナトリウム塩およびカリウム塩が、通常好ましい。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンが挙げられる。適切な無機塩基付加塩は、金属塩基から調製され、これには、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、および水酸化亜鉛などが挙げられる。適切なアミン塩基付加塩は、その低い毒性および医学用途のための受容可能性に起因して医薬品化学において頻繁に使用されるアミンから、調製される。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、およびジシクロヘキシルアミンなどが、適切な塩基付加塩の例である。
【００８７】
他の酸および塩基が、それら自体では薬学的に受容可能ではなくても、本明細書中に記載される化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、使用され得る。
【００８８】
本発明は、異なる薬学的に受容可能な塩の混合物／組み合わせ物、およびまた、化合物の遊離形態と薬学的に受容可能な塩との混合物／組み合わせ物を包含することが理解されるべきである。
【００８９】
本明細書中に記載される化合物はまた、薬学的に受容可能な溶媒和物（例えば、水和物）および包接化合物として存在し得る。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な溶媒和物」とは、１つまたはより多くの薬学的に受容可能な溶媒分子の、本明細書中に記載される化合物の１つへの会合から形成される、溶媒和物である。用語溶媒和物は、水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、および四水和物など）を包含する。
【００９０】
本明細書中で使用される場合、用語「水和物」とは、非共有結合性の分子間力により結合した、化学量論的量または非化学量論的量の水をさらに含む、本明細書中に記載される化合物またはその塩を意味する。
【００９１】
本明細書中で使用される場合、用語「包接化合物（ｃｌａｔｈｒａｔｅ）」とは、内部に捕捉されたゲスト分子（例えば、溶媒もしくは水）を有する空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子の形態の、本明細書中に記載される化合物またはその塩を意味する。
【００９２】
本明細書中に記載される化合物に加えて、これらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグもまた、本明細書中で同定される障害を処置または予防するための組成物中で使用され得る。
【００９３】
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」としては、レシピエントに投与されると、直接または間接的にのいずれかで、本明細書中に記載される化合物またはその阻害活性を有する代謝産物もしくは残基を提供することが可能である、本明細書中に記載される化合物の任意の薬学的に受容可能なエステル、エステルの塩、または他の誘導体が挙げられる。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者に投与されるときに、その化合物のバイオアベイラビリティを（例えば、経口投与された化合物が血液中により容易に吸収されることを可能にすることによって）増大させるもの、または生物学的区画（例えば、脳もしくはリンパ系）への親化合物の送達を、その親種と比較して増強させるものである。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、用語「プロドラッグ」とは、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解、酸化、または他の方法で反応して、本明細書中に記載される化合物を提供し得る、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのこのような反応の際に活性になり得るか、またはプロドラッグは、その未反応形態で活性を有し得る。本発明において想定されるプロドラッグの例としては、生体加水分解性部分（例えば、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバメート、生体加水分解性カーボネート、生体加水分解性ウレイド、および生体加水分解性ホスフェートアナログ）を含む、本発明の化合物のアナログまたは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む、本明細書中に記載される化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは代表的に、周知の方法（例えば、ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編，第５版）により記載される方法）を使用して、調製され得る。
略語
【００９５】
以下の略語が使用される：
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＡＴＰ        アデノシン三リン酸
１ＨＮＭＲ    プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｒｔ          保持時間
ＲＴ          室温
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＮＭＰ        Ｎ−メチルピロリドン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ      トリフルオロ酢酸無水物
ＮＢＳ        Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ        Ｎ−ヨードスクシンイミド
Ｂｐ          沸点
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ    トリメチルシリルクロリド
ＴＢＴＵ      ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＢＭＥ      ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＥ        ジクロロエタン
ＥＤＣ        １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＨＯＢＴ      ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ      １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｔ３Ｐ        プロピルホスホン酸無水物
ＣＯＭＵ      １−［（１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ）］ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＣＴＵ      Ｏ−（６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＥＤＣＩ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド。
化合物の使用
【００９６】
本発明の１つの局面は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤であり、従って、ＡＴＲが疾患、状態、もしくは障害に関与する被験体または患者おいて、その疾患、状態、もしくは障害を処置するため、またはそれらの重篤度を軽減するために有用である、化合物を提供する。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、用語「被験体」および「患者」は、交換可能に使用される。用語「被験体」および「患者」とは、動物をいい、より特定すると、ヒトをいう。１つの実施形態において、この被験体は、非ヒト動物（例えば、ラットまたはイヌ）である。好ましい実施形態において、この被験体はヒトである。
【００９８】
本発明の別の局面は、過剰または異常な細胞増殖により特徴付けられる疾患、障害、および状態の処置に有用な化合物を提供する。そのような疾患としては、増殖性または過剰増殖性疾患が挙げられる。増殖性または過剰増殖性疾患の例としては、がんおよび骨髄増殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物からなる群より選択される。用語「がん」としては、以下のがん：口部：口腔、口唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形種、肺：非小細胞、気管支癌（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍および巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科／女性：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳房；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］ヘアリーセル；リンパ球様障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、未分化甲状腺がん、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫、ならびに副腎：神経芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
いくつかの実施形態において、このがんは、肺のがんまたは膵臓のがんから選択される。他の実施形態において、このがんは、肺がん、頭頸部がん、膵臓がん、胃がん、または脳がんから選択される。なお他の実施形態において、このがんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆管がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌、または卵巣がんから選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、このがんは肺がんである。他の実施形態において、この肺がんは、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである。別の実施形態において、このがんは非小細胞肺がんである。なお別の実施形態において、この非小細胞肺がんは扁平非小細胞肺がんである。
【０１０２】
従って、用語「癌性細胞」は、本明細書で提供される場合、上で同定された状態のいずれか１つに冒された細胞を含む。いくつかの実施形態において、がんは、結腸直腸がん、甲状腺がん、または乳がんから選択される。他の実施形態において、このがんはトリプルネガティブ乳がんである。
【０１０３】
用語「骨髄増殖性疾患」は、例えば真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性マスト細胞症、および造血障害などの障害を包含し、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を包含する。
薬学的組成物
【０１０４】
本発明はまた、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用な化合物および組成物を提供する。
【０１０５】
本発明の１つの局面は、本明細書中に記載される化合物の任意のもの、および必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む、薬学的に受容可能な組成物を提供する。
【０１０６】
薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書で使用される場合、望ましい特定の剤形に適切な、任意のあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、および滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物の製剤化のために使用される様々なキャリア、およびその調製のための公知の技術を開示している。何らかの従来のキャリア媒体が本発明の化合物と不適合である（例えば、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらすことによって、または薬学的に受容可能な組成物の他の任意の成分と他の有害な様式で相互作用することによって）場合を除き、その使用は、本発明の範囲内にあることが想定される。
【０１０７】
薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る材料の例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤蝋）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油）；グリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるがこれらに限定されず、そして着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤および香料、防腐剤および酸化防止剤もまた、製剤者の判断により本組成物中に存在し得る。
併用療法
【０１０８】
本発明の別の局面は、処置を必要としている被験体におけるがんの処置方法に関し、この方法は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、さらなる治療剤とを投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、この化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、さらなる治療剤との、逐次投与または同時投与を包含する。
【０１０９】
本明細書中で使用される場合、用語「合わせて」または「同時投与」は、交換可能に使用され得、１つより多くの治療（例えば、１つまたはより多くの治療剤）の使用をいう。この用語の使用は、治療（例えば、治療剤）が被験体に施される順序を制限しない。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤は抗がん剤である。他の実施形態において、このさらなる治療剤はＤＮＡ損傷因子である。なお他の実施形態において、このさらなる治療剤は、放射線治療、化学療法、または放射線治療もしくは化学療法と代表的に一緒に使用される他の剤（例えば、放射線増感剤および化学的増感剤）から選択される。なお他の実施形態において、このさらなる治療剤は電離放射線である。
【０１１１】
当業者に公知であるように、放射線増感剤は、放射線治療と合わせて使用され得る剤である。放射線増感剤は様々な異なる様式で働き、がん細胞を放射線治療に対して感作すること、放射線治療と相乗作用して改善された相乗効果を提供すること、放射線治療と相加的に作用すること、または周囲の健常な細胞を放射線治療により引き起こされる損傷から保護することが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、化学的増感剤は、化学療法と合わせて使用され得る剤である。同様に、化学的増感剤は様々な異なる様式で働き、癌細胞を化学療法に対して感作すること、化学療法と相乗作用して改善された相乗効果を提供すること、化学療法と相加的に作用すること、または周囲の健常な細胞を化学療法により引き起こされる損傷から保護することが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
本発明の化合物と合わせて使用され得るＤＮＡ損傷因子の例としては、白金製剤（Ｐｌａｔｉｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体）；Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤（例えば、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体）；代謝拮抗物質（例えば、葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質））；プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および関連物質）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミドおよび関連物質））；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質（例えば、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体））；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび関連物質）；ストレプトミセス系（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；ならびに紫外光が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
本発明の剤と併用され得る他の治療または抗がん剤としては、外科手術、放射線治療（例えば、γ線照射、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、プロトン療法、近接照射療法、全身放射性同位体などが挙げられるが、ほんの数例である）、内分泌治療、生物応答モディファイア（インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などが挙げられるが、ほんの数例である）、温熱療法および低温療法、任意の有害作用を軽減する剤（例えば、制吐剤）、ならびに他の認可された化学療法剤が挙げられ、これには、本明細書中に列挙されているＤＮＡ損傷因子、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明の化合物はさらに、以下の治療剤のうちのいずれかと併用してがんを治療する際に有用であり得る：アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブスルファン静脈内用（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブスルファン経口用（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロザン２０インプラントを有するカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコクシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ錠剤（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  Ｐ���Ｓ注射用（登録商標））；ドキソルビシンリポソーム（  Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ注射用（登録商標））；エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα  ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））；インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；ロイプロリド酢酸塩（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；メゲストロール酢酸塩（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェニルプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子剤（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペグアスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；スニチニブマレイン酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（  Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄカプセル剤（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
【０１１５】
最新のがん治療についての総合的な議論については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍのＦＤＡ認可腫瘍薬リスト、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版，１９９９を参照のこと。これらは内容の全体が本明細書中に参考として援用される。
被験体に投与するための組成物
【０１１６】
ＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその薬物学的塩は、動物またはヒトに投与するための薬学的組成物に製剤化することができる。これらの薬学的組成物は、本明細書中に記載されている疾患または状態を処置または予防するために有効な量のＡＴＲ阻害剤と、薬学的に受容可能なキャリアとを含み、これらは本発明の別の実施形態である。
【０１１７】
治療に必要な化合物の正確な量は、被験体の種、年齢、および一般的状態、障害の重篤度、具体的な剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに異なる。本発明の化合物は好ましくは、投与のしやすさおよび投与量の均一性のために、投与単位の形態で製剤化される。本明細書で使用される表現「投与単位の形態」は、処置されるべき患者に適した、物理的に別個になっている単位の薬物をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効用量レベルは、処置される障害およびその障害の重篤度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の化合物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与時間、経路、および用いられる特定の化合物の排出速度；処置の持続時間；用いられる特定の化合物、用いられる特定の化合物と併用または同時に使用される薬物、ならびに医学分野に周知である同様の要素を含む、様々な要素に依存する。用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、これらの組成物は必要に応じてさらに、１種またはより多くのさらなる治療剤を含む。例えば、増殖性疾患およびがんを処置するために、化学療法剤または他の抗増殖剤が、本発明の化合物と組み合わせられ得る。これらの組成物を組み合わせることができる公知の剤の例は、上記「併用療法」の項の下、および本明細書全体にわたって列挙されている。いくつかの実施形態は、組み合わせた調製物の同時使用、別個使用、または逐次使用を提供する。
投与様式および剤形
【０１１９】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置される障害の重篤度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、または滴下薬として）、または口内（口腔または鼻腔スプレーとして）などによって、投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口または非経口で、望ましい治療効果を得るために、１日に１回またはそれより多く、被験体の体重あたり１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで投与され得る。別の例において、本発明の化合物は、経口または非経口で、望ましい治療効果を得るために、１日に１回またはそれより多く、被験体の体重あたり１用量あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで投与され得る。あるいは、本発明の化合物の投薬計画は、変化し得る。
【０１２０】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ、およびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、この液体剤形は、当該分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、矯味矯臭剤、および香料などのアジュバントもまた含み得る。
【０１２１】
例えば滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁物などの注射可能な調製物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って調剤化され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌された注射可能な溶液、懸濁物またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的で、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの不揮発性油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能物の調製に使用される。
【０１２２】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタでの濾過によって、または滅菌固形組成物（これらは、使用前に滅菌水もしくは他の注射可能な媒体に溶解もしくは分散され得る）の形態で殺菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０１２３】
本発明の化合物の効果を延長させる目的で、皮下注射用製剤または筋肉内注射からのこの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶性または非晶質の金属の液体懸濁物の使用によって達成され得る。これにより、この化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、これは次に、結晶のサイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクル中にこの化合物を溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、例えばポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にこの化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射可能な製剤はまた、身体組織に適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することによって調製される。
【０１２４】
直腸または膣での投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、これは、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、従って、直腸または膣の腔内で融解し、活性化合物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤蝋）と、本発明の化合物を混合することによって調製され得る。
【０１２５】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）、ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレー）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。
【０１２６】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖などの賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いられ得る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、および医薬製剤分野において周知である他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製され得る。これらは必要に応じて、不透明化剤を含み得、そしてまた、活性成分を、腸管の特定の部分のみで（または優先的に）、必要に応じて遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などのビヒクル、ならびに高分子量ポリエチレングリコールおよび同様物を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用され得る。
【０１２７】
活性化合物はまた、上記のような１つまたはより多くの賦形剤を含む、マイクロカプセル形態であり得る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において周知である他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製され得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。そのような剤形はまた、通常の実施として、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤化滑沢剤ならびに他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース））をさらに含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形はまた、緩衝剤を含み得る。これらは必要に応じて、不透明化剤を含み得、そしてまた、活性成分を、腸管の特定の部分のみで（または優先的に）、必要に応じて遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。
【０１２８】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリア、および必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であることが想定される。さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を想定する。そのような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または懸濁させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を通しての化合物の流入を増大させるために使用され得る。この速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を分散させることのいずれかによって、制御され得る。
【０１２９】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、直腸、鼻、頬、膣、または移植されたレザバによって投与され得る。用語「非経口」としては、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内への注射または点滴の技術が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、これらの組成物は、経口、腹腔内、または静脈内で投与される。
【０１３０】
本発明の組成物の滅菌された注射可能な形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当該分野において公知である技術に従って調剤化され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌された注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的で、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの不揮発性油が用いられ得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体であって、特にそのポリオキシエチレン化されたもの）が、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）と同様に、注射可能物の調製のために有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤）を含み得、これらは、エマルジョンおよび懸濁物が挙げられる薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用されている。他の一般的に使用されている界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ）、および他の乳化剤、あるいは薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用されているバイオアベイラビリティー増強剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。
【０１３１】
本発明の薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられるこれらに限定されない経口で受容可能な任意の剤形で経口投与され得る。経口使用の錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、一般的に添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁物が必要である場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望であれば、特定の甘味料、矯味矯臭剤、または着色料もまた添加され得る。
【０１３２】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、経直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って、直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。そのような材料としては、カカオ脂、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本発明の薬学的組成物はまた、特に処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官（目、皮膚、または下部腸管の疾患が挙げられる）を含む場合に、局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
【０１３４】
下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照のこと）または適切な浣腸製剤で行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
【０１３５】
局所適用のために、これらの薬学的組成物は、１種またはより多くのキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、１種またはより多くの薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤化され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
眼での使用のために、これらの薬学的組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むかもしくは含まずに、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の微細化懸濁物として、または好ましくは、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の溶液として、製剤化され得る。あるいは、眼での使用のために、これらの薬学的組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。
【０１３７】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻用のエアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、製剤処方の分野において周知である技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１３８】
１個の剤形を製造するためにキャリア材料と合わせられ得るプロテインキナーゼ阻害剤の量は、処置される宿主、具体的な投与様式に依存して異なる。好ましくは、これらの組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投薬量が、これらの組成物を与えられる患者に投与され得るように、製剤化されるべきである。あるいは、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／用量の投薬量の阻害剤が、これらの化合物を受ける患者に投与され得る。
【０１３９】
任意の特定の患者についての具体的な投薬量および処置レジメンは、種々の要因（用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置する医師の判断、ならびに処置されるべき特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することもまた、理解されるべきである。阻害剤の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
別の剤と一緒の投与
【０１４０】
処置または予防されるべき特定のプロテインキナーゼ媒介性状態に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる薬物が、本発明の化合物と一緒に投与され得る。
【０１４１】
これらのさらなる剤は、複数投薬量レジメンの一部として、プロテインキナーゼ阻害剤含有化合物または組成物とは別個に投与され得る。あるいは、これらの剤は、単一の組成物中にプロテインキナーゼ阻害剤と混合された、単一の剤形の一部であり得る。
【０１４２】
本発明の別の局面は、がんの処置を必要とする被験体において癌を処置する方法に関し、この方法は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、抗がん剤との逐次投与または併用投与を包含する。いくつかの実施形態において、この抗がん剤は、白金製剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプララチン、ネダプラチン、またはサトラプラチン、および他の誘導体）；Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤（例えば、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、および他の誘導体）；代謝拮抗物質（例えば、葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物））；プリンファミリー（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリンおよび関連物）；ピリミジンファミリー（シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシルおよび関連物）、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミドおよび関連物質））；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質（例えば、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体））；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび関連物質）；ストレプトミセス系（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；ならびに紫外光から選択される。
【０１４３】
別の実施形態は、本発明の化合物を、塩基除去修復タンパク質を阻害または調節するさらなる治療剤と一緒に投与することを提供する。いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンから選択される。他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、またはＰｏｌＢから選択される。なお他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２から選択される。いくつかの実施形態において、この剤は、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１またはＫＵ−００５９４３６としても公知）、イニパリブ（ＢＳＩ−２０１またはＳＡＲ２４０５５０としても公知）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８としても公知）、ルカパリブ（ＰＦ−０１３６７３３８としても公知）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ６７３、あるいはＡＺＤ２４６１から選択される。
生物学的サンプル
【０１４４】
ＡＴＲキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物はまた、生物学的サンプルにおいて有用である。本発明の１つの局面は、生物学的サンプルにおいてＡＴＲキナーゼ活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本明細書中に記載される化合物、またはその化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書中で使用される場合、インビトロまたはエキソビボのサンプルを意味し、これらとしては、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。用語「本明細書中に記載される化合物」には、式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂの化合物が含まれる。
【０１４５】
生物学的サンプルにおけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的に有用である。そのような目的の例としては、輸血、臓器移植、および生物学的標本保存が挙げられるが、これらに限定されない。
プロテインキナーゼの研究
【０１４６】
本発明の別の局面は、生物学的現象および病理学的現象におけるプロテインキナーゼの研究、そのようなプロテインキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、ならびに新たなプロテインキナーゼ阻害剤の比較評価に関連する。そのような用途の例としては、酵素アッセイおよび細胞ベースのアッセイなどの生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
化合物のプロテインキナーゼ阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化したキナーゼのキナーゼ活性またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がプロテインキナーゼに結合する能力を定量し、これは阻害剤が結合する前に放射標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定すること、または新しい阻害剤が、既知の放射性リガンドに結合したキナーゼと一緒にインキュベートされる競合実験を実施することのいずれかによって、測定することができる。ＡＴＲの阻害剤として本発明に利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下実施例に記載されている。
【０１４８】
本発明の別の局面は、本明細書中に記載される化合物をＡＴＲキナーゼと接触させることによって、酵素活性を調節する方法を提供する。
処置の方法
【０１４９】
１つの局面において、本発明は、ＡＴＲキナーゼが疾患状態に関与する疾患、状態または障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するための方法を提供する。別の局面において、本発明は、酵素活性の阻害が疾患の処置に関与するＡＴＲキナーゼ疾患、状態または障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するための方法を提供する。別の局面において、本発明は、ＡＴＲキナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物を用いて、疾患、状態または障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するための方法を提供する。別の局面は、ＡＴＲキナーゼの酵素活性をＡＴＲキナーゼ阻害剤で阻害することによって、キナーゼ疾患、状態または障害を処置するか、またはその重篤度を軽減するための方法を提供する。
【０１５０】
本発明の１つの局面は、患者においてＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、本明細書中に記載される化合物、またはその化合物を含有する組成物を患者に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、がんなどの増殖性疾患および過剰増殖性疾患から選択される状態を処置または予防するために使用される。
【０１５１】
本発明の別の局面は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、それらを必要としている被験体に投与する工程を包含する、増殖性疾患または過剰増殖性疾患を処置するか、予防するか、またはその重篤度を軽減するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、この方法は、がんを処置または予防するために使用される。いくつかの実施形態において、この方法は、固形腫瘍を有する型のがんを処置または予防するために使用される。なお別の実施形態において、このがんは、以下のがんから選択される：口部：口腔、口唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形種、肺：非小細胞、気管支癌（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ  ｏｒ  ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍および巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳房、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫、ならびに副腎：神経芽腫。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、このがんは、本明細書中に記載されるがんから選択される。いくつかの実施形態において、このがんは、肺がん、頭頸部がん、膵臓がん、胃がん、または脳がんである。他の実施形態において、このがんは、肺または膵臓のがんから選択される。
【０１５３】
なお他の実施形態において、このがんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆管がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌、または卵巣がんから選択される。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、この肺がんは小細胞肺がんであり、そしてさらなる治療剤は、シスプラチンおよびエトポシドである。他の例において、この肺がんは非小細胞肺がんであり、そしてこのさらなる治療剤は、ゲムシタビンおよびシスプラチンである。なお他の実施形態において、この非小細胞肺がんは扁平非小細胞肺がんである。別の実施形態において、このがんは乳がんであり、そしてこのさらなる治療剤はシスプラチンである。他の実施形態において、このがんはトリプルネガティブ乳がんである。
【０１５５】
特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、上記疾患を処置するために効果のある量である。本発明の方法によれば、化合物および組成物は、この疾患を処置するか、またはその重篤度を軽減するために有効な、任意の量および投与経路を使用して投与され得る。
【０１５６】
１つの局面は、本明細書中に記載される化合物を、本明細書中に記載されるように投与する工程を包含する、患者においてＡＴＲを阻害する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書中に記載される化合物を患者に投与する工程を包含する、がんを処置する方法を提供し、ここでその変数は、本明細書中で定義される通りである。
【０１５７】
いくつかの実施形態は、ＤＮＡ損傷因子から選択されるさらなる治療剤をこの患者に投与することを含み、このさらなる治療剤は、処置される疾患に適切なものであり、そしてこのさらなる治療剤は、上記化合物と一緒に単一剤形として、または複数剤形の一部として上記化合物とは別個に、投与される。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、このＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、放射線類似作用ネオカルチノスタチン、白金製剤、Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される。他の実施形態において、このＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、白金製剤、Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される。
【０１５９】
白金製剤の例としては、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体が挙げられる。他の白金製剤としては、ロバプラチン、およびトリプラチン（Ｔｒｉｐｌａｔｉｎ）が挙げられる。他の白金製剤としては、テトラニトレート（Ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンが挙げられる。
【０１６０】
Ｔｏｐｏ  Ｉ阻害剤の例としては、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体が挙げられる。他のＴｏｐｏ  Ｉ阻害剤としては、ベロテカンが挙げられる。
【０１６１】
Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤の例としては、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドが挙げられる。
【０１６２】
代謝拮抗物質の例としては、葉酸ファミリー、プリンファミリー（プリンアンタゴニスト）、またはピリミジンファミリー（ピリミジンアンタゴニスト）のメンバーが挙げられる。葉酸ファミリーの例としては、メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質が挙げられる。プリンファミリーの例としては、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、および関連物質が挙げられる。ピリミジンファミリーの例としては、シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および関連物質が挙げられる。
【０１６３】
代謝拮抗物質のいくつかの他の具体的な例としては、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシウレアが挙げられる。
【０１６４】
アルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジンおよびアジリジンが挙げられる。ナイトロジェンマスタードの例としては、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシルおよび関連物質が挙げられる。ニトロソウレアの例としては、カルムスチンが挙げられる。トリアゼンの例としては、ダカルバジンおよびテモゾロミドが挙げられる。アルキルスルホネートの例としては、ブスルファンが挙げられる。
【０１６５】
アルキル化剤のいくつかの他の具体的な例としては、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、チオテパ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンが挙げられる。
【０１６６】
抗生物質の例としては、マイトマイシン、ヒドロキシウレア；アントラサイクリン、アントラセンジオン、ストレプトミセス系が挙げられる。アントラサイクリンの例としては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体が挙げられる。アントラセンジオンの例としては、ミトキサントロンおよび関連物質が挙げられる。ストレプトミセス系としては、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、およびアクチノマイシンが挙げられる。
【０１６７】
特定の実施形態において、この白金製剤は、シスプラチンまたはオキサリプラチンであり；このＴｏｐｏ  Ｉ阻害剤はカンプトテシンであり；このＴｏｐｏ  ＩＩ阻害剤はエトポシドであり；そしてこの抗生物質はマイトマイシンである。他の実施形態において、この白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され；このＴｏｐｏ  Ｉ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され；このＴｏｐｏ  ＩＩ阻害剤は、エトポシドから選択され；この代謝拮抗物質は、葉酸ファミリー、プリンファミリー、またはピリミジンファミリーのメンバーから選択され；このアルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され；そしてこの抗生物質は、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトミセス系から選択される。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤は電離放射線である。他の実施形態において、このさらなる治療剤は、シスプラチンまたはカルボプラチンである。なお他の実施形態において、このさらなる治療剤はエトポシドである。なお他の実施形態において、このさらなる治療剤はテモゾロミドである。
【０１６９】
特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、以下のもののうちの１つまたはより多く：シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミド、または電離放射線から選択される。
【０１７０】
別の実施形態は、本明細書中に記載される化合物を別の公知の膵臓がん処置と合わせて投与することによって、膵臓がんを処置する方法を提供する。本発明の１つの局面は、本明細書中に記載される化合物をゲムシタビンと合わせて投与することを包含する。いくつかの実施形態において、この膵臓がんは、以下の細胞系統：ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃ−１のうちの１つを含む。別の局面によれば、このがんは、以下の原発性腫瘍系統：Ｐａｎｃ−ＭまたはＭＲＣ５のうちの１つを含む。
【０１７１】
本発明の別の局面は、本明細書中に記載される化合物を放射線治療と合わせて投与することを包含する。なお別の局面は、本明細書中に記載される化合物を放射線処置と合わせて投与することによって、放射線により誘導されるＧ２／Ｍチェックポイントを根絶する方法を提供する。
【０１７２】
別の局面は、膵臓がん細胞に、本明細書中に記載される化合物を、１つまたはより多くのがん治療と合わせて投与することによって、膵臓がんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物は、化学放射線、化学療法、および／または放射線治療と合わせられる。当業者により理解されるように、化学放射線とは、化学療法（例えば、ゲムシタビン）と放射線との両方を含む処置レジメンをいう。いくつかの実施形態において、この化学療法はゲムシタビンである。
【０１７３】
なお別の局面は、本明細書中に記載される化合物をがん治療と合わせて投与することによって、ゲムシタビンまたは放射線治療から選択されるがん治療に対する膵臓がん細胞の感受性を増大させる方法を提供する。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、このがん治療はゲムシタビンである。他の実施形態において、このがん治療は放射線治療である。なお別の実施形態において、このがん治療は化学放射線である。
【０１７５】
別の局面は、膵臓がん細胞においてＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）のリン酸化を阻害する方法を提供し、この方法は、ゲムシタビン（１００ｎＭ）および／または放射線（６Ｇｙ）での処置後に、膵臓がん細胞に本明細書中に記載される化合物を投与する工程を包含する。
【０１７６】
別の局面は、本明細書中に記載される化合物を、放射線治療と合わせて腫瘍細胞に投与することによって、低酸素性のＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃＭ腫瘍細胞を放射線増感させる方法を提供する。
【０１７７】
なお別の局面は、本明細書中に記載される化合物を、ゲムシタビンと合わせて腫瘍細胞に投与することによって、低酸素性のＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃＭ腫瘍細胞を感作させる方法を提供する。
【０１７８】
別の局面は、本明細書中に記載される化合物を腫瘍細胞に、化学放射線と合わせて投与することによって、ＰＳＮ−１およびＭｉａＰａＣａ−２腫瘍細胞を化学放射線に対して感作させる方法を提供する。
【０１７９】
別の局面は、本明細書中に記載される化合物を放射線治療と合わせて膵臓がん細胞に投与することによって、損傷により誘導される細胞周期チェックポイントを破壊する方法を提供する。
【０１８０】
別の局面は、本明細書中に記載される化合物を、以下の処置：化学放射線、化学療法、および放射線治療のうちの１つまたはより多くと合わせて投与することによって、膵臓がん細胞において、相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、この化学療法はゲムシタビンである。
【０１８２】
別の局面は、本明細書中に記載される化合物をゲムシタビンおよび放射線治療と合わせて投与することによって、膵臓がん細胞において、相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、この膵臓がん細胞は、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃ−１から選択される膵臓細胞系統由来である。
【０１８４】
他の実施形態において、これらの膵臓がん細胞は、がん患者中にある。
【０１８５】
本発明の別の局面は、非小細胞肺がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、本明細書中に記載される化合物を、以下のさらなる治療剤：シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシド、および電離放射線のうちの１つまたはより多くと合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態は、患者に、本明細書中に記載される化合物を、シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシド、および電離放射線と合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この組み合わせ物は、シスプラチン、エトポシド、および電離放射線である。他の実施形態において、この組み合わせ物は、カルボプラチン、エトポシド、および電離放射線である。
【０１８６】
別の実施形態は、がん細胞において細胞死を促進する方法を提供し、この方法は、患者に、本明細書中に記載される化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１８７】
なお別の実施形態は、がん細胞においてＤＮＡ損傷の細胞修復を防止する方法を提供し、この方法は、患者に、本明細書中に記載される化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。なお別の実施形態は、がん細胞において、ＤＮＡ損傷により引き起こされる細胞修復を防止する方法を提供し、この方法は、患者に、式Ｉの化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１８８】
別の実施形態は、ＤＮＡ損傷因子に対して細胞を感作させる方法を提供し、この方法は、患者に、本明細書中に記載される化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、この方法は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに欠損を有するがん細胞に対して使用される。いくつかの実施形態において、この欠損は、以下：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、またはＳＭＣ１のうちの１つまたはより多くの変化した発現または活性である。他の実施形態において、この欠損は、以下：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸのうちの１つまたはより多くの変化した発現または活性である。別の実施形態によれば、この方法は、がん、がん細胞、またはＤＮＡ損傷がん遺伝子を発現する細胞に対して使用される。
【０１９０】
別の実施形態において、この細胞は、ＤＮＡ損傷がん遺伝子を発現するがん細胞である。いくつかの実施形態において、このがん細胞は、以下：Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂのうちの１つまたはより多くの変化した発現または活性を有する。
【０１９１】
別の実施形態によれば、この方法は、がん、がん細胞、または塩基除去修復に関与するタンパク質（「塩基除去修復タンパク質」）に欠陥を有する細胞に対して使用される。腫瘍が塩基除去修復に欠陥を有するか否かを決定するための、当該分野において公知である多数の方法が存在する。例えば、各塩基除去修復遺伝子（例えば、ＵＮＧ、ＰＡＲＰ１、またはＬＩＧ１）のゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡ産物のいずれかの配列決定は、その遺伝子産物の機能または発現を調節すると予測される変異が存在するか否かを確証するために、腫瘍のサンプルに対して実施され得る（Ｗａｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２：４８２４（１９９２））。変異の不活性化に加えて、腫瘍細胞は、ＤＮＡ修復遺伝子のプロモーター領域を過剰メチル化することによってこのＤＮＡ修復遺伝子を調節し得、遺伝子発現の減少をもたらし得る。これは最も一般的に、目的の塩基除去修復遺伝子のプロモーターにおけるメチル化レベルを定量するためのメチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して評価される。塩基除去修復遺伝子プロモーターメチル化の分析は、市販で利用可能である（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓａｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ／ｄｎａ＿ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ＿ｐｒｏｄｕｃｔ／ＨＴＭＬ／ＭＥＡＨ−４２１Ａ．ｈｔｍｌ）。
【０１９２】
最後に、塩基除去修復遺伝子の発現レベルは、例えば定量的逆転写酵素結合ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）および免疫組織化学（ｉｍｍｕｎｈｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ＩＨＣ）などの標準的な技術を使用して、各遺伝子のそれぞれｍＲＮＡおよびタンパク質産物のレベルを直接定量することによって評価され得る（Ｓｈｉｎｍｕｒａら，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２５：２３１１（２００４）、Ｓｈｉｎｍｕｒａら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２２５：４１４（２０１１））。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンである。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、またはＰｏｌＢである。他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２である。
【０１９５】
上に記載された方法（遺伝子配列、プロモーターメチル化およびｍＲＮＡ発現）はまた、目的の他の遺伝子またはタンパク質（例えば、腫瘍により発現されるＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子、または細胞のＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠損）の状態（例えば、発現または変異）を特徴付けるために使用され得る。
【０１９６】
なお別の実施形態は、放射線増感剤または化学的増感剤としての、本明細書中に記載される化合物の使用を提供する。
【０１９７】
なお他の実施形態は、がんを処置するための単剤（単剤療法）としての、式Ｉの化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠損を有するがんを有する患者を処置するために使用される。他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの変異または欠損である。
使用のための化合物および組成物
【０１９８】
１つの実施形態は、放射線増感剤または化学的増感剤として使用するための、本明細書中に記載されるような化合物または組成物を提供する。別の実施形態は、がんを処置するための単剤（単剤療法）として使用するための、本明細書中に記載されるような化合物または組成物を提供する。
【０１９９】
別の実施形態は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴うがんを有する患者を処置するための、本明細書中に記載されるような化合物または組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの変異または欠損である。いくつかの他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、またはＳＭＣ１の変異または欠損である。
【０２００】
別の実施形態は、がんを処置するための、本明細書中に記載される化合物または組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物または組成物は、本明細書中に記載されるさらなる治療剤とさらに合わせられる。いくつかの実施形態において、この化合物または組成物は、本明細書中に記載されるＤＮＡ損傷因子とさらに合わせられる。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、このがんは、本明細書中に記載される経路に欠陥を有する。
医薬の製造
【０２０２】
１つの実施形態は、放射線増感剤または化学的増感剤として使用するための医薬の製造における、本明細書中に記載される化合物または組成物の使用を提供する。別の実施形態は、がんを処置するための単剤（単剤療法）として使用するための医薬の製造における、本明細書中に記載される化合物または組成物の使用を提供する。
【０２０３】
なお別の実施形態は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴うがんを有する患者を処置するための医薬の製造における、本明細書中に記載される化合物または組成物の使用を提供する。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの変異または欠損である。他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、またはＳＭＣ１の変異または欠損である。
【０２０５】
別の実施形態は、がんを処置するための医薬の製造における、本明細書中に記載される化合物または組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物または組成物は、本明細書中に記載されるさらなる治療剤（例えば、ＤＮＡ損傷因子）と合わせられる。別の実施形態において、このがんは、本明細書中に記載される経路に欠陥を有する。
【実施例】
【０２０６】
実験材料および方法
全ての市販の溶媒および試薬を、そのまま使用した。マイクロ波反応を、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙマイクロ波を使用して行った。フラッシュクロマトグラフィーを、例えば、ＩＳＣＯ（Ｃ）ＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＲ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭシステムで、０％から１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出して行った。当該分野において公知である他の方法もまた、フラッシュクロマトグラフィーを実施するために利用した。サンプルを、シリカに予め吸収させて用いた。記載される場合、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ機で行った。全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００機器を使用して、５００ＭＨｚで記録した。ＭＳサンプルを、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ質量分析計で、正イオンモードと負イオンモードとで動作するエレクトロスプレーイオン化操作を用いて分析した。クロマトグラフィーを使用して、サンプルをこの質量分析計に導入した。実験の詳細に他に記載されない限り、全ての最終生成物は、９５％以上の純度を有した。ＨＰＬＣ純度を、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムで、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ，２．１×５０ｍｍカラムおよびＶａｎｇｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ，２．１×５ｍｍ保護カラムを備え付けたＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ  ＭＳ機器を用いて測定した。
【０２０７】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｒｔ（ｍｉｎ）」とは、その化合物に関連する、分の単位でのＨＰＬＣの保持時間をいう。他に示されない限り、報告される保持時間を得るために利用したＨＰＬＣ方法は、以下に記載されるとおりである：
ＨＰＬＣ方法
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ；
カラム：Ｖａｎｇｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ，２．１×５ｍｍ保護カラムを備えるＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ，２．１×５０ｍｍ；
カラム温度：４５℃；
移動相Ａ：水中１０ｍＭのギ酸アンモニウム：アセトニトリル９５：５，ｐＨ９；
移動相Ｂ：アセトニトリル；
検出：２１０〜４００ｎｍ；
勾配：０〜０．４０分間：２％のＢ，０．４０〜４．８５分間：２％のＢから９８％のＢ，４．８５〜４．９０分間：９８％のＢから２％のＢ，４．９０〜５．００分間：２％のＢで保持；
流量：０．６ｍＬ／分。
実施例およびスキーム
【０２０８】
本開示の化合物を、本明細書を考慮して、当業者に一般的に公知である工程を使用して調製し得る。これらの化合物を、公知の方法（ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）が挙げられるが、これらに限定されない）によって分析し得る。以下の一般スキームおよび実施例は、本開示の化合物を調製する方法を図示する。これらの実施例は、説明のみを目的とするのであり、本発明の範囲をいかなる方法でも限定すると解釈されるべきではない。
スキーム１：式Ｉ−Ａの化合物の調製のための一般アプローチ
【化３１】
2016540773.tif 000034
【０２０９】
本発明の化合物Ｉ−Ａは、スキーム１に図示される方法と類似の方法に従って、合成され得る。
【０２１０】
クロロピリダジン１を操作して官能基化し、２を形成させ得、最終的に閉環を起こさせ得、そしてイミダゾピリダジン３を形成し得る。このピリダジン官能基化工程において、中間体２は、１）市販の４−メチルベンゼンスルホンアミドの陰イオンの、ＮａＨまたはＮａＨＭＤＳなどの強塩基との、適切な非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中での反応による、クロロピリダジン１への付加；および２）得られた生成物の、適切な３−ハロピリダジン（例えば、中間体１）との反応によって、生成される。適切な温度（例えば、５０℃）および時間（例えば、１８時間）が、この芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）が完了まで進むために、必要とされ得る。単離されたら、このトシルアミノピリダジンは次いで、α−ハロアミド（例えば、ヨードアセトアミド）で、脂肪族アミンなどの塩基（例えば、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡ）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、アルキル化され得る。
【０２１１】
このイミダゾピリダジン形成工程において、中間体２は、ＴＦＡＡと、適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で反応させられて、中間体３を生成する。
【０２１２】
３位のハロゲン化は、中間体４をもたらし、これは、官能基相互変換の手順を受けて、カルボン酸５を与え得る。この３位の官能基化工程において、中間体３は、当業者に公知である試薬（例えば、ＮＢＳまたはＮＩＳ）を使用して、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、３位でハロゲン化されて、中間体４を与え得る。
【０２１３】
この３位の官能基相互変換において、３位のハロ基（例えば、中間体４の場合にはブロモ）は、対応するエステルを得る目的で、金属触媒下でのカルボニル挿入工程に供され得る。具体的には、中間体４は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ）と、ＣＯの雰囲気下で、アルコール溶媒（例えば、メタノール）中で反応して、３位にメチルエステルを与え得る。次いで、このエステルは、当業者に公知である加水分解条件に供されて、対応するカルボン酸５をもたらし得る。例えば、中間体４は、水性アルカリ（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ）で、水性媒体（例えば、ＭｅＯＨ／水）中で処理されて、酸５を生成し得る。
【０２１４】
この活性化エステル形成工程において、カルボン酸５は、当業者に公知であるアミドカップリング剤と反応させられ得る。このカップリング剤が適切に選択される場合、これらの反応は、急速に（約１時間）、室温で、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ）の存在下で進行して、活性化エステル６を与え得る。例えば、アミドカップリング剤であるＴＢＴＵまたはＴＣＴＵが使用される場合、化合物６は、この反応混合物の濾過によって、容易に得られる。
【０２１５】
アミド結合の形成前の活性化エステル６の形成は、式Ｉ−Ａの化合物を調製するための二工程手順を代表するが、５の、本発明の式Ｉ−Ａの化合物へのインサイチュでの転換もまた可能である。ある種類の活性化エステルが利用され得（単離されるか、またはインサイチュで形成される）そして当業者に公知である（例えば、ＴＢＴＵ［Ｊ＝Ｈ］、ＴＣＴＵ［Ｊ＝Ｃｌ］、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＣＯＭＵカップリング剤）。
【０２１６】
このアミド結合形成工程において、活性化エステル６は、置換ヘテロ芳香族アミンと反応して、本発明の化合物Ｉ−Ａを与え得る。このアミドカップリングのための反応条件は一般に、非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ、必要に応じて置換されたピリジン、ＤＭＦなど）中で、加熱（例えば、９０℃またはより高温）を伴う。
【０２１７】
あるいは、上記２つの工程は、合わせられ得る。カルボン酸５が、アミド結合形成のための出発点として使用され得、活性化エステルは、上に記載されたものと同じアミドカップリング剤を使用して、インサイチュで生成される。
スキーム２：式Ｉ−Ｂの化合物の調製のための一般アプローチ
【化３２】
2016540773.tif 000035
【０２１８】
本発明の化合物Ｉ−Ｂは、スキーム２に図示される方法と類似の方法に従って、合成され得る。
【０２１９】
ピリジン−１−イウム−１−アミン７は、環化反応に従事して、ピラゾロピリジン８を形成し得る。このピラゾロピリジン形成工程において、ピリジン−１−イウム−１−アミンヨージド７が、３−アルコキシ−３−イミノプロパノエート（例えば、３−エトキシ−３−イミノ−プロパン酸エチル塩酸塩）などのマロネート誘導体で、アルコール（例えば、エタノール）などのプロトン性溶媒中で処理されて、中間体８を生成し得る。
【０２２０】
次いで、官能基相互変換の手順（例えば、加水分解）は、カルボン酸９を与え得る。この３位官能基相互変換において、エステル８は次いで、当業者に公知である加水分解条件に供されて、対応するカルボン酸９をもたらし得る。例えば、化合物８は、水性アルカリ（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨ）で、水性媒体（例えば、ＭｅＯＨ／水）中で処理されて、酸９を生成し得る。
【０２２１】
この活性化エステル形成工程において、カルボン酸９は、当業者に公知であるアミドカップリング剤と反応させられ得る。このカップリング剤が適切に選択される場合（例えば、ＴＢＴＵまたはＴＣＴＵ）、この反応は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ）の存在下で、ＮＭＰなどの非プロトン性溶媒中で進行して、活性化エステル１０を与え得る。
【０２２２】
アミド結合形成の前の、活性化エステル１０の形成は、式Ｉ−Ｂの化合物を調製するために可能であるが、９の、本発明の式Ｉ−Ｂの化合物へのインサイチュでの転換が好ましい。ある種類の活性化エステルが利用され得（単離されるかまたはインサイチュで形成される）そして当業者に公知である（例えば、［Ｂ＝Ｊ］、ＴＣＴＵ［Ｊ＝Ｃｌ］、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＣＯＭＵカップリング剤）。
【０２２３】
このアミド結合形成工程において、活性化エステル１０は、置換ヘテロ芳香族アミンと反応させられて、本発明の化合物Ｉ−Ｂを与え得る。このアミドカップリングのための反応条件は一般に、非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ、必要に応じて置換されたピリジン、ＤＭＦなど）中で、加熱（例えば、９０℃またはより高温）を伴う。
【０２２４】
あるいは、上記２つの工程は、組み合わせられ得る。カルボン酸１０が、アミド結合形成のための出発点として使用され得、活性化エステルは、上記のものと同じアミドカップリング剤を使用して、インサイチュで生成し得る。
実施例１：２−アミノ−Ｎ−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ａ−２）
【化３３】
2016540773.tif 000036
工程１：２−（６−（トシルイミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミド２
【０２２５】
ＮａＨ（２８１．３ｍｇ，７．０３４ｍｍｏｌ）を、４−メチルベンゼンスルホンアミド（１．００４ｇ，５．８６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１５分間撹拌した。３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（１．０７ｇ，５．８６２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そして１ＭのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，８０ｇカラム，０から１０  ０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出，乾式充填）により精製して、４−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドをベージュの固体として得た（９０６ｍｇ，収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３１８．０。
【０２２６】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の溶液中の４−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（９０６ｍｇ，２．８５５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（４８７．１ｍｇ，６５６．５μＬ，３．７６９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、２−ヨードアセトアミド（６４４．２ｍｇ，３．４８３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１５時間かけて周囲温度まで温めた。水を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物２を桃色固体として得た（１．０２ｇ，収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．２９  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  −  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７５．１。
工程２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド３
【０２２７】
ＴＦＡＡ（２．５ｍＬ，１７．９９ｍｍｏｌ）を、２−（６−（ｐ−トリルスルホニルイミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリダジン−１−イル）アセトアミド（１．０１ｇ，２．６９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．５ｍＬ）中の撹拌懸濁物にゆっくりと添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の化合物３をベージュの固体として得た（７０３ｍｇ，収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２９９．１。
工程３：Ｎ−（３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド４
【０２２８】
ＮＢＳ（４６１．７ｍｇ，２．５９４ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］アセトアミド（７０３ｍｇ，２．３５８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の撹拌懸濁物に少しずつ添加し、そしてこの反応物を０℃で３０分間撹拌した。水を添加し、そして生じた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物４をカラシ色の固体として得た（６９２ｍｇ，収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７８．９。
工程４：２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸５
【０２２９】
Ｅｔ３Ｎ（２３４．９ｍｇ，３２３．６μＬ，２．３２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド４（２５０ｍｇ，０．６６３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（８１．２２ｍｇ，０．０９９４６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の混合物をＣＯの雰囲気下に置き、そしてこの反応物を６０℃で１７時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、次いでメタノールで洗い流しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，４０ｇカラム，０から１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出，ＤＣＭ中で充填）により精製して、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルを淡黄色固体として得た（５７ｍｇ，収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２６１．１。
【０２３０】
メタノール（５ｍＬ）中の２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチル（５６．９ｍｇ，０．２１８７ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（３２．１２ｍｇ，０．７６５４ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた懸濁物を７０℃で２時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。この混合物を水に溶解させ、そして氷浴内で冷却し、そして２ＭのＨＣｌでｐＨ１まで酸性にした。この混合物を３０分間撹拌し、そして生じた沈殿物を濾過により単離し、さらなる水で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物５をベージュの固体として得た（５５ｍｇ，収率約１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４７．０。
工程５：２−アミノ−Ｎ−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０２３１】
ＴＢＴＵ（８２．９７ｍｇ，０．２５８４ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸５（５３ｍｇ，０．２１５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３．４０ｍｇ，４５．０１μＬ，０．２５８４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２分間撹拌した。４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］ピリジン−３−アミン（６６．９５ｍｇ，０．３２３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を密封チューブ内１００℃で１５時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてこの反応混合物を、５ｇのＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＯＨで予め洗浄）に通すことによって、精製した。このカートリッジをＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で洗浄し、次いでその生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物中２ＭのＮＨ３で溶出した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその物質を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８，１０μＭ，１００Åカラム，勾配１０％〜９５％のＢ（溶媒Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を１６分間にわたり２５ｍＬ／ｍｉｎで］により精製した。その溶媒をエバポレートして、表題化合物Ｉ−Ａ−２の一ＴＦＡ塩を黄色固体として得た（２２．７ｍｇ，収率１９％）。
【０２３２】
以下の化合物を、実施例１に記載される方法と類似の方法に従って調製した：
２−アミノ−Ｎ−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドＩ−Ａ−１；および
２−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドＩ−Ａ−３。
実施例２：２−アミノ−Ｎ−（４−エトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｂ−１）
【化３４】
2016540773.tif 000037
工程１：２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル８
【０２３３】
ピリジン−１−イウム−１−アミンヨージド７（５ｇ，２２．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．７８１ｇ，５６．３０ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−３−イミノ−プロパン酸エチル塩酸塩（５．７０１ｇ，２４．７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を６０℃で２０時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，１２０ｇカラム，０から７０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出，ＤＣＭ中で充填）により精製して、表題生成物８を黄色固体として得た（５５６ｍｇ，収率１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．４９  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄｄ，  Ｈ），  ６．９２  （ｔｄ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｑ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２０６．１。
工程２：２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸９
【０２３４】
メタノール（１０ｍＬ）中の２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル８（４５０ｍｇ，２．１９３ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（３２２．１ｍｇ，７．６７６ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた懸濁物を７時間加熱還流した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を氷冷水に溶解させ、そして２ＭのＨＣｌでｐＨ１まで酸性にした。この混合物を３０分間撹拌し、そして生じた沈殿物を濾過により単離し、さらなる水で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物９を桃色固体として得た（２９８ｍｇ，収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．１１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｔｄ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  １７８．１。
工程３：２−アミノ−Ｎ−（４−エトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２３５】
ＤＩＰＥＡ（５４．７１ｍｇ，７３．７３μＬ，０．４２３３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵテトラフルオロボレート（９９．６６ｍｇ，０．３１０４ｍｍｏｌ）を、２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸９（５０ｍｇ，０．２８２２ｍｍｏｌ）および４−エトキシピリジン−３−アミン（４６．７８ｍｇ，０．３３８６ｍｍｏｌ）の、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の撹拌懸濁物に添加した。周囲温度で約５分間撹拌した後に、この反応物を密封チューブ内１００℃で１６時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてこの反応混合物を、５ｇのＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＯＨで予め洗浄）に通すことによって精製した。このカートリッジをＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で洗浄し、次いで、その生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物中２ＭのＮＨ３で溶出した。その物質を、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８，１０μＭ，１００Åカラム，勾配０％〜１００％のＢ（溶媒Ａ：水中０．１％のＮＨ３；溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ）を１４分間にわたり２５ｍＬ／ｍｉｎで］により精製した。その溶媒をエバポレートして、表題化合物Ｉ−Ｂ−１を白色固体として得た（４４ｍｇ，収率５０％）。
【０２３６】
以下の化合物を、実施例２に記載される方法と類似の方法に従って調製した：
２−アミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドＩ−Ｂ−２；および
２−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドＩ−Ｂ−３。
【０２３７】
以下の新規中間体の合成が、本願に記載される化合物のうちのいくつかの調製のために必要とされた。
調製１：４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
【化３５】
2016540773.tif 000038
工程１：３−ニトロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン
【０２３８】
ＮａＨ（１６４．０ｍｇ，４．１００ｍｍｏｌ）を、オキセタン−３−オール（２８０．４ｍｇ，３．７８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に少しずつ添加して、白色沈殿物を形成させた。この反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（５００ｍｇ，３．１５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の懸濁物に滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートにより乾固させて、所望の生成物をベージュの固体として得た（４９９ｍｇ，８１％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  １９８．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ６．０，  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．７，  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
工程２：４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
【０２３９】
３−ニトロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン（４９９ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＣ担持Ｐｄ（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ）を添加した。この反応混合物を窒素で２回フラッシュし、次いで水素雰囲気下で３時間撹拌した。この反応混合物を、予め湿らせた（メタノール，５ｍＬ）セライトカートリッジ（２．５ｇ）で濾過し、そしてメタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、所望の生成物を淡橙色油状物として得た（４３２ｍｇ，９７．７％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  １９６．３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ６．０，  １．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ４．８，  １．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２４０】
以下の中間体を、調製１に報告される手順と類似の手順に従って調製した：
４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−アミン
【化３６】
2016540773.tif 000039
；および
４−エトキシピリジン−３−アミン
【化３７】
2016540773.tif 000040
。
調製２：（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（臭化水素酸塩）１７
スキーム３
【化３８】
2016540773.tif 000041
工程１：（１−（２−ブロモ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１６
【０２４１】
丸底フラスコに、ＮＭＰ（１６０ｍＬ）中の（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジル）メタノン二塩酸塩（１６．４５ｇ，５７．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３．２０ｇ，３１．２７ｍＬ，１７９．５ｍｍｏｌ）を入れた。２，４−ジブロモ−５−フルオロ−３−ニトロ−ピリジン（１７．３６ｇ，５７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。さらなる（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジル）メタノン二塩酸塩（１．６５ｇ，０．１当量）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ，０．１当量）を添加し、そして室温でさらに３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（３回）。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ２，０％から５％のＭｅＯＨ（１０％の水酸化アンモニウムを含む）／ＤＣＭ）により精製して、生成物を黄色固体として得た（２０．２４ｇ，８１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）４３２．０。
工程２：（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン臭化水素酸塩１７ａ
【０２４２】
［１−（２−ブロモ−５−フルオロ−３−ニトロ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１６（２０．２４ｇ，４７．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３８９ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（７８ｍＬ）に溶解／懸濁させ、そしてＰｄ（ＯＨ）２（１．６５１ｇ，２．３５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を減圧／窒素サイクル（５回）により脱気し、そしてその大気を減圧／水素サイクル（５回）により交換した。この反応混合物を水素雰囲気下（バルーン）で６時間激しく撹拌した。さらなるＰｄ（ＯＨ）２（４．９５ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を水素下で一晩撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗い流した。その濾液を減圧中で濃縮すると、橙色ガム状物質が残った。およそ１５０ｍＬのエタノールを添加し、そしてこの混合物をｂｕｃｈｉｉで１０分間回転させ、この時間中に、黄色沈殿物が形成された。この懸濁物を５分間高音波処理し、次いで、その固体を濾過により集め、最小量のエタノールで洗浄し、そして吸引により１時間乾燥させて、生成物を淡黄色固体として得た。その濾液を減圧中で濃縮することによって、生成物の２番目の収穫を得た。次いで、その残渣を最小量のエタノールでスラリー化し、そして５分間超音波処理し、次いで固体を濾過により集め、吸引により乾燥させると、生成物の２番目の収穫が黄色固体として残った。生成物の両方の収穫を合わせて、生成物を黄色固体として得た（１５．８ｇ，７９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．２。
調製３：（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（塩酸塩）１７
スキーム４
【化３９】
2016540773.tif 000042
工程１：３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピリジン塩酸塩１８
【０２４３】
−７８℃に冷却したジイソプロピルアミン（６．８９９ｇ，９．５５５ｍＬ，６８．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍを２５ｍＬ，６２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−２０℃まで温め、次いで冷却して−７８℃に戻した。３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（１０ｇ，５６．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液を、温度を−７０℃未満に維持しながら滴下により添加した（およそ３０分間）。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン（１４．８ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、温度を−７０℃未満に維持しながら（およそ３０分間にわたり）、滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、室温まで温め、冷却して０℃に戻し、そして水（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、そして有機層を分離し、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮すると、褐色固体が残った。その固体をペンタン（１００ｍＬ）中で１０分間摩砕し、次いで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物を褐色油状物として得、これは、静置すると結晶性の固体に変わった。１１．８５ｇ，８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０２４４】
３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン（７．５６ｇ，３２．１８ｍｍｏｌ）のペンタン（１００ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（エーテル中２Ｍ）（２Ｍを１７．７ｍＬ，３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。オフホワイトの沈殿物が即座に形成された。この混合物を５分間撹拌し、次いで、この固体を濾過により集め、ペンタンで洗浄し、そして吸引により乾燥させて、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（４．７９ｇ，６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ）。
工程２：（１−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１９
【０２４５】
（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジル）メタノン二塩酸塩（５０．６５ｇ，１７８．２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン塩酸塩１８（４０ｇ，１６２ｍｍｏｌ）および炭酸二カリウム（９４．０４ｇ，６８０．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４００ｍＬ）中の混合物を１５０℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで濾過して無機塩を除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、褐色粘性油状物を得た。この残渣をシリカゲルカラム（およそ８００ｇのシリカ）により精製し、生成物をＤＣＭ中でシリカに充填し、次いで３％のメタノール（１０％の水酸化アンモニウムを含む）／ＤＣＭで溶出して、所望の生成物を褐色油状物として得、これは、静置すると結晶化した（２７．４４ｇ，４４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３８７．１。
工程３：（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩１７ｂ
【０２４６】
Ｐｄ２（ｄｂａ３）（３．８１８ｇ，４．１６９ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４．８２４ｇ，８．３３７ｍｍｏｌ）を、ジフェニルメタンイミン（１６．６２ｇ，１５．３９ｍＬ，９１．７１ｍｍｏｌ）、［１−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１９（３２．１２ｇ，８３．３７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８１．４９ｇ，２５０．１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５５０ｍＬ）中の脱気（３回の減圧／Ｎ２サイクル）混合物に、丸底フラスコ内Ｎ２下で添加した。この反応混合物を、窒素で、２回の減圧／Ｎ２サイクルによりフラッシュし、次いでＮ２下１００℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、暗橙色粘性油状物を得た（５６．１５ｇ）。次いで、この粗製残渣をＴＨＦ（４８２ｍＬ）および塩化水素（３００ｍＬの２Ｍ，６００ｍｍｏｌ）に溶解させ、そしてこの混合物を６０℃で３０分間加熱した。ＴＨＦを減圧中で除去し、そして残った水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し（２回）、次いで２ＭのＮａＯＨ溶液（およそ３１０ｍＬ）でｐＨ＝８まで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色固体を得た（２５．４４ｇ）。この橙色固体をジオキサン（３００ｍＬ）に溶解させ、次いでジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１９．８ｍＬ，７９．１６ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を２０分間撹拌し、そして形成した沈殿物を濾過により集め、ジオキサン（およそ１００ｍＬ）、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、吸引により乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（２５．１３ｇ，８４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．２。
【化３９Ａ】
2016540773.tif 000043
実施例３：細胞ＡＴＲ阻害アッセイ：
【０２４７】
化合物を、ヒドロキシウレアで処理した細胞において、ＡＴＲ基質ヒストンＨ２ＡＸのリン酸化を検出する免疫蛍光顕微鏡アッセイを使用して、細胞内ＡＴＲを阻害する能力についてスクリーニングし得る。ＨＴ２９細胞を、９６ウェルの黒色撮像プレート（ＢＤ  ３５３２１９）中で、１０％のウシ胎仔血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補充したＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）中で、１個のウェルあたり１４，０００個の細胞でプレートし、そして５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次いで、２５μＭの最終濃度から３倍連続希釈で、細胞培地に化合物を加え、そしてこれらの細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で培養する。１５分後、ヒドロキシウレア（Ｓｉｇｍａ  Ｈ８６２７）を加えて、最終濃度を２ｍＭにする。
【０２４８】
ヒドロキシウレアでの処理の４５分後、細胞をＰＢＳで洗い、ＰＢＳに希釈した４％のホルムアルデヒド（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ  １８８１４）で１０分間固定し、ＰＢＳ中０．２％のＴｗｅｅｎ−２０（洗浄緩衝液）で洗浄し、ＰＢＳ中０．５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で１０分間透過性にする（これらを全て、室温で行う）。次いで、細胞を洗浄緩衝液で１回洗い、そして室温で３０分間、洗浄緩衝液で希釈液した１０％のヤギ血清（Ｓｉｇｍａ  Ｇ９０２３）（ブロック緩衝液）中でブロックする。Ｈ２ＡＸリン酸化レベルを検出するために、細胞を次いで、ブロック緩衝液で１：２５０に希釈した一次抗体（マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンＨ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９抗体；Ｕｐｓｔａｔｅ  ０５−６３６）中でさらに１時間室温でインキュベートする。次いで、細胞を洗浄緩衝液で５回洗浄し、その後、洗浄緩衝液でそれぞれ１：５００および１：５０００に希釈した二次抗体（ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８結合抗体；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ１１０２９）とＨｏｅｃｈｓｔ染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｈ３５７０）との混合物中で、暗所室温で１時間インキュベートする。次いで、細胞を洗浄緩衝液で５回洗浄し、そして最後に、１００μＬのＰＢＳを各ウェルに添加し、その後、撮像を行う。
【０２４９】
細胞を、ＢＤ  Ｐａｔｈｗａｙ  ８５５  ＢｉｏｉｍａｇｅｒおよびＡｔｔｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン１．６／８５５）を使用して、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８およびＨｏｅｃｈｓｔの強度について撮像して、それぞれリン酸化Ｈ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９およびＤＮＡ染色を定量する。次いで、倍率２０倍での９枚の画像のモンタージュで、ＢＤ  Ｉｍａｇｅ  Ｄａｔａ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン２．２．１５）を使用して、各ウェルについてリン酸化Ｈ２ＡＸ陽性の核の百分率を計算する。リン酸化Ｈ２ＡＸ陽性の核は、ヒドロキシウレアで処理されていない細胞の平均Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度の１．７５倍であるＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度を含む目的のＨｏｅｃｈｓｔ陽性領域として定義される。Ｈ２ＡＸ陽性の核の百分率を、最終的に各化合物の濃度に対してプロットし、そして細胞内ＡＴＲ阻害のＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて決定する。
【０２５０】
本明細書中に記載される化合物をまた、当該分野において公知である他の方法に従って試験され得る（Ｓａｒｋａｒｉａら，「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＴＭ  ａｎｄ  ＡＴＲ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ」，Ｃａｆｆｅｉｎｅ：Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９：４３７５〜５３８２（１９９９）；Ｈｉｃｋｓｏｎら，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｔａｘｉａ−Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  Ｍｕｔａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ＡＴＭ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４：９１５２〜９１５９（２００４）；Ｋｉｍら，「Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｔａｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｏｆ  ＡＴＭ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｍｅｍｂｅｒｓ」Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７４（５３）：３７５３８〜３７５４３（１９９９）；およびＣｈｉａｎｇら，「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍＴＯＲ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ｋｉｎａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ」Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８１：１２５〜４１（２００４）を参照のこと）。
実施例４：ＡＴＲ阻害アッセイ：
【０２５１】
化合物を、放射性同位体リン酸塩取込みアッセイを用いて、これらの化合物がＡＴＲキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＤＴＴの混合物中で実施した。最終的な基質濃度は１０μＭの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）および８００μＭの標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ）であった。
【０２５２】
アッセイを、５ｎＭの全長ＡＴＲの存在下で、２５℃で実施した。アッセイ用ストック緩衝液を、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上で列挙された全ての試薬を含めて調製した。１３．５μＬのストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、その後、試験化合物の連続希釈物（代表的には最終濃度１５μＭから開始して、３倍連続希釈）を含むＤＭＳＯストック２μＬを２連で添加した（最終ＤＭＳＯ濃度７％）。プレートを２５℃で１０分間予めインキュベーションし、そして１５μＬの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを添加することによって反応を開始させた（最終濃度１０μＭ）。
【０２５３】
２４時間後に、２ｍＭのＡＴＰを含む０．１Ｍのリン酸３０μＬを添加することによって、反応を停止させた。マルチスクリーンリン酸セルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を０．２Ｍのリン酸１００μＬで前処理し、その後、４５μＬの停止したアッセイ混合物を添加した。プレートを５×２００μＬの０．２Ｍのリン酸で洗浄した。乾燥後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加し、その後、シンチレーション計数を行った（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）。
【０２５４】
全てのデータ点について平均バックグラウンド値を差し引いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、初速度データの非線形回帰分析から、Ｋｉ（ａｐｐ）データを計算した。
【０２５５】
以下の表２は、本開示の化合物の、ＡＴＲ阻害Ｋｉ値を示す。０．０１μＭ未満のＫｉ値を有する化合物に、「＋＋＋」の印をつける。０．０１μＭより高いが１μＭ未満であるＫｉ値を有する化合物に、「＋＋」の印をつける。１μＭより高いが５μＭ未満であるＫｉ値を有する化合物に、「＋」の印をつける。
【表２】
2016540773.tif 000044
実施例５：シスプラチン感作アッセイ
【０２５６】
化合物を、９６ｈ細胞バイアビリティ（ＭＴＳ）アッセイを使用して、シスプラチンに対してＨＣＴ１１６結腸直腸がん細胞をこれらの化合物が感作する能力に関してスクリーニングし得る。シスプラチンに対するＡＴＭシグナル伝達の欠陥を有するＨＣＴ１１６細胞（Ｋｉｍら；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１：３８６４（２００２）を参照のこと；またＴａｋｅｍｕｒａら；ＪＢＣ  ２８１：３０８１４（２００６）も参照のこと）を、９６ウェルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９６）中で、１０％のウシ胎仔血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補充した１５０μｌのＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）中で、１個のウェルあたり４７０個の細胞でプレートし、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次いで、最終細胞体積２００μｌ中の濃度のフルマトリックスとして、トップ最終濃度１０μＭから２倍連続希釈で、化合物とシスプラチンとを同時に細胞培地に添加し、次いで細胞を、５％  ＣＯ２中、３７℃でインキュベートする。９６時間後、４０μｌのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８ａ）を各ウェルに添加し、そして細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で１時間インキュベートする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、吸光度を４９０ｎｍで測定し、そしてシスプラチンのＩＣ５０を単独で少なくとも３分の１（小数点以下１桁）に低減するために必要な化合物の濃度を報告し得る。
【０２５７】
以下の表３は、本開示の化合物のシスプラチン感作値を示す。０．０２μＭ未満のシスプラチン感作値を有する化合物に、「＋＋＋」の印をつける。０．０２μＭより高いが０．２μＭ未満であるシスプラチン感作値を有する化合物に、「＋＋」の印をつける。０．２μＭより高いが５μＭ未満であるシスプラチン感作値を有する化合物に、「＋」の印をつける。
【表３】
2016540773.tif 000045
実施例６：単剤ＨＣＴ１１６活性
【０２５８】
化合物を、９６ｈ細胞バイアビリティ（ＭＴＳ）アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６結腸直腸がん細胞に対する単剤活性に関してスクリーニングし得る。ＨＣＴ１１６を、９６ウェルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９６）中で、１０％のウシ胎仔血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補充した１５０μｌのＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）中で、１個のウェルあたり４７０個の細胞でプレートし、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次いで、最終細胞体積２００μｌ中の濃度のフルマトリックスとして、トップ最終濃度１０μＭから２倍連続希釈で、化合物を細胞培地に添加し、次いで細胞を、５％  ＣＯ２中、３７℃でインキュベートする。９６時間後、４０μｌのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８ａ）を各ウェルに添加し、そして細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で１時間インキュベートする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、吸光度を４９０ｎｍで測定し、そしてＩＣ５０値を計算し得る。
実施例７：ＡＴＲ複合体阻害アッセイ
【０２５９】
化合物を、パートナータンパク質ＡＴＲＩＰ、ＣＬＫ２およびＴｏｐＢＰ１の存在下で、放射性同位体リン酸塩取込みアッセイを用いて、これらの化合物がＡＴＲキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＤＴＴの混合物中で実施した。最終的な基質濃度は１０μＭの［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３．５μＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｎｍｏｌ  ＡＴＰ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）および８００μＭの標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ，Ｉｓｃａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）であった。
【０２６０】
アッセイを、４ｎＭの全長ＡＴＲ、４０ｎＭの全長ＡＴＲＩＰ、４０ｎＭの全長ＣＬＫ２および６００ｎＭのＴｏｐＢＰ１（Ａ８９１−Ｓ１１０５）の存在下で、２５℃で実施した。酵素ストック緩衝液を、標的ペプチド、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上で列挙された全ての試薬を含めて調製した。この酵素ストックを、２５℃で３０分間予めインキュベートした。８．５μＬの酵素ストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、その後、試験化合物の連続希釈物（代表的には最終濃度１．５μＭから開始して、２．５倍連続希釈）を含むＤＭＳＯストック２μＬおよび５μｌの標的ペプチドを２連で添加した（最終ＤＭＳＯ濃度７％）。プレートを２５℃で１０分間予めインキュベーションし、そして１５μＬの［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰを添加することによって反応を開始させた（最終濃度１０μＭ）。
【０２６１】
２０時間後に、２ｍＭのＡＴＰを含む０．３Ｍのリン酸３０μＬを添加することによって、反応を停止させた。リン酸セルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ  ＭＡＰＨＮＯＢ５０，Ｍｅｒｃｋ−Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）を０．１Ｍのリン酸１００μＬで前処理し、その後、４５μＬの停止したアッセイ混合物を添加した。プレートを５×２００μＬの０．１Ｍのリン酸で洗浄した。乾燥後、５０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）をウェルに添加し、その後、シンチレーション計数を行った（Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）。
【０２６２】
全てのデータ点について平均バックグラウンド値を差し引いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン６．０ｃ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）を使用して、初速度データの非線形回帰分析から、Ｋｉ（ａｐｐ）データを計算した。
【０２６３】
以下の表４は、本開示の化合物のＡＴＲ阻害Ｋｉ値を示す。０．０１μＭ未満のＫｉ値を有する化合物に、「＋＋＋」の印をつける。０．０１μＭより高いが１μＭ未満であるＫｉ値を有する化合物に、「＋＋」の印をつける。１μＭより高いが５μＭ未満であるＫｉ値を有する化合物に、「＋」の印をつける。
【表４】
2016540773.tif 000046
【０２６４】
本発明の多くの実施形態を記載したので、本発明の化合物、方法、およびプロセスを利用する他の実施形態を提供するために、これらの基本的な例を変化させることができることが明らかである。従って、本発明の範囲は、本明細書で実施例として提示された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成28年8月4日(2016.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2016540773000001.app
【国際調査報告】
2016540773.tif 000075
2016540773.tif 000076
2016540773.tif 000077