(57)【要約】式Ｉａ又はＩｂ（式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本明細書に定義されるとおりである）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。また、当該化合物の製造方法及び関節炎などの炎症性疾患の処置のための当該化合物の使用方法も開示する。
2016502987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ又はＩｂ：
【化２６】
2016502987.tif 000045
［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、１又は２であり；
ｑは、１〜３であり；
ｒは、０〜３であり；
Ａは、結合；−ＣＨ２−；＝ＣＨ−；−ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−；−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；又は−ＳＯ２−であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つ又は２つがＮであり、その他がＣＲｂであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の３つがＮであり、その他がＣＲｂであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれがＣＲｂであり；
Ｙは、−Ｏ−；−Ｓ−；−ＳＯ２−；−ＣＲｃＲｄ−；又は−ＮＲｅ−であり；
Ｚは、ＣＲｆ又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素；又はＣ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキル部分は、ハロで１回以上置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ；又はハロであり；
Ｒ８は、水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；ヒドロキシ；又はオキソであるか；
又はＲ７及びＲ８は、これらが連結している原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成してよく；
各Ｒ９は、独立して：ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；シアノ；又はオキソであり；
Ｒａは、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素；ハロ；又はＣ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒｄは、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；アミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシルであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲ９で１回以上置換されていてもよいか；
又はＲｃ及びＲｄは、これらが連結している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意選択的に含む、４員、５員、６員又は７員環を形成してよく；
Ｒｅは、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲ９で１回以上置換されていてもよいか；
又はＲｅ及びＲ７は、これらが連結している原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成してよく；そして
Ｒｆは、水素；ヒドロキシル；又はＣ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であるか、又はＲｆは、Ａが＝ＣＨ−である場合、存在しない］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
ｍが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、０である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
ｐが、２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｑが、２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｒが、０又は１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、結合；−ＮＲａ−；又は−Ｏ−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、結合である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、−ＮＲａ−である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、−Ｏ−である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の各々が、ＣＲｂである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つがＮであり、その他がＣＲｂである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、−Ｏ−；−ＣＲｃＲｄ−；又は−ＮＲｅ−である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、−ＣＲｃＲｄ−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、−ＮＲｅ−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが、ＣＲｆである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが、Ｎである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、ハロ又はトリフルオロメチルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７及びＲ８が、水素である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒａが、水素である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒｂが、水素である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒｃが、水素である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒｄが、アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；又はＣ１−６アルキル−スルホニルアミノである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒｅが、Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒｅが、アセチル；又はメタンスルホニルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒｅが、アセチルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒｅが、メタンスルホニルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒｆが、水素である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
式ＩＩａ：
【化２７】
2016502987.tif 000046
［式中、
ｓは、０〜２であり；
各Ｒ１０は、独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ａ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項１に記載されるとおりである］
で表される化合物である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
ｓが、０である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
（ａ）薬学的に許容し得る担体；と
（ｂ）請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物と
を含む、組成物。
【請求項３５】
関節炎を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
関節炎の治療又は予防のための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
関節炎の治療又は予防のための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
関節炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
本明細書に上述される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体ＲＯＲｃ（ＲＯＲγ）の機能をモジュレートする化合物、及び自己免疫疾患の処置のためのそのような化合物の使用に関する。
【０００２】
Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）は、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎（spondyloarthridities）などの自己免疫疾患の病因に関与するインターロイキン（ＩＬ）−１７分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ又はＲＯＲｃ）は、Ｔｈ１７細胞分化に必要な転写因子であると認識されている。ＲＯＲｃは、ＲＯＲα（ＲＯＲａ）及びＲＯＲβ（ＲＯＲｂ）を含む核ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。ＲＯＲｃは、単量体としてＤＮＡに結合することによって遺伝子転写を制御する。ＲＯＲｃの選択的モジュレーションは、Ｔｈ１７細胞関連自己免疫疾患の発見及び発症への経路として提案されている。
【０００３】
従って、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎などの自己免疫疾患の処置における使用のための、ＲＯＲｃを阻害する化合物が求められている。
【０００４】
本発明は、式Ｉａ又はＩｂ：
【化１】
2016502987.tif 000003
［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、１又は２であり；
ｑは、１〜３であり；
ｒは、０〜３であり；
Ａは、結合；−ＣＨ２−；＝ＣＨ−；−ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−；−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；又は−ＳＯ２−であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つ又は２つがＮであり、その他がＣＲｂであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の３つがＮであり、その他がＣＲｂであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれがＣＲｂであり；
Ｙは、−Ｏ−；−Ｓ−；−ＳＯ２−；−ＣＲｃＲｄ−；又は−ＮＲｅ−であり；
Ｚは、ＣＲｆ又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素；又はＣ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキル部分は、ハロで１回以上置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ；又はハロであり；
Ｒ８は、水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；ヒドロキシ；又はオキソであるか；
又はＲ７及びＲ８は、これらが連結している原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成してよく；
各Ｒ９は、独立して：ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；シアノ；又はオキソであり；
Ｒａは、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素；ハロ；又はＣ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒｄは、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；アミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシルであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲ９で１回以上置換されていてもよいか；
又はＲｃ及びＲｄは、これらが連結している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意選択的に含む、４員、５員、６員又は７員環を形成してよく；
Ｒｅは、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲ９で１回以上置換されていてもよいか；
又はＲｅ及びＲ７は、これらが連結している原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成してよく；そして
Ｒｆは、水素；ヒドロキシル；又はＣ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であるか、又はＲｆは、Ａが＝ＣＨ−である場合、存在しない］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００５】
本発明はまた、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を使用する方法、及び当該化合物を調製する方法を提供する。
【０００６】
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【０００７】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなる、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含む。
【０００８】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【０００９】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１０】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の二価の直鎖飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の二価の分岐飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１１】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、互換的に使用することができ、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのアルキル部分である）で表される部分を意味する。アルコキシ部分の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００１２】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒａは、アルキルであり、そして、Ｒｂは、アルキレンである）で表される部分を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００１３】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、アルコキシである）で表される基を意味する。
【００１４】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのアルキルである）で表される部分を意味する。
【００１５】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのアルコキシである）で表される基を意味する。
【００１６】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、アルキルである）で表される基を意味する。
【００１７】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、アルコキシである）で表される基を意味する。
【００１８】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、アルコキシである）で表される基を意味する。
【００１９】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのアルキレンである）で表される基を意味する。
【００２０】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、アルキルである）で表される基を意味する。
【００２１】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’及びＲ''は、アルキルである）で表される基を意味する。
【００２２】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、アルキルである）で表される基を意味する。
【００２３】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’及びＲ''は、アルキルである）で表される基を意味する。
【００２４】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのアルキルである）で表される部分を意味する。
【００２５】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ''（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒ’は、アルキレンであり、そして、Ｒ''は、アルキルである）で表される部分を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、アルキルである）で表される基を意味する。
【００２７】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、各々独立して、水素又は本明細書に定義されるとおりのアルキルである）で表される部分を意味する。従って、「アミノ」は、「アルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’の一方は、アルキルであり、そして、他方は、水素である）及び「ジアルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’は、共にアルキルである）を含む。
【００２８】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのアミノである）で表される基を意味する。
【００２９】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、水素又はアルキルであり、そして、Ｒ’は、アルキルである）で表される部分を意味する。
【００３０】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのアルキルである）で表される部分を意味する。
【００３１】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒ’は、アミノであり、そして、Ｒは、アルキレンである）を意味する。
【００３２】
「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を与えることができる。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
【００３３】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒ’は、アミノであり、そして、Ｒは、アルキレンである）を意味する。
【００３４】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、そして、Ｒ’は、水素又はアルキルである）で表される部分を意味する。
【００３５】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’、Ｒ''は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
【００３６】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、アルキニルである）で表される基を意味する。
【００３７】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義されるように任意選択的に置換されていてもよい。アリール部分の例は、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどを含み、これらは、本明細書に定義されるように任意選択的に置換されていてもよい。
【００３８】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換的に使用することができ、基−ＲａＲｂ（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒａは、アルキレン基であり、そして、Ｒｂは、アリール基である）を意味し；例えば、フェニルアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどがアリールアルキルの例である。
【００３９】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのアリールである）で表される基を意味する。
【００４０】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのアリールである）で表される基を意味する。
【００４１】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ''（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、アリールである）で表される基を意味する。
【００４２】
「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、互換的に使用することができ、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで表される基を意味する。
【００４３】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるとおりのアルキレンであり、そして、Ｒ''は、シアノ又はニトリルである）で表される部分を意味する。
【００４４】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。特定のシクロアルキルは、非置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書に定義されるように任意選択的に置換されていてもよい。特に定義しない限り、シクロアルキルは、１個以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよく、ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（これらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体を含む）を含む。
【００４５】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒ’は、アルキレンであり、そして、Ｒ''は、シクロアルキルである）で表される部分を意味する。
【００４６】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、シクロアルキルである）で表される基を意味する。
【００４７】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上にあるものと理解される。ヘテロアリール環は、本明細書に定義されるように任意選択的に置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、特に限定されないが、任意選択的に置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを含み、これらの各々は、本明細書に定義されるように任意選択的に置換されていてもよい。
【００４８】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、ヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００４９】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００５０】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００５１】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ''（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、ヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００５２】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換的に使用することができ、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００５３】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンに置き換わっている、本明細書に定義されるとおりのアルキルを意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などを含む。
【００５４】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのハロアルキル部分である）で表される部分を意味する。典型的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００５５】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００５６】
「ヘテロシクリル」は、１、２又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を包含する１〜３個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されるように任意選択的に置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、特に限定されないが、任意選択的に置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどを含む。そのようなヘテロシクリルは、本明細書に定義されるように任意選択的に置換されていてもよい。
【００５７】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、ヘテロシクリルである）で表される部分を意味する。
【００５８】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのヘテロシクリルである）で表される部分を意味する。
【００５９】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、ヘテロシクリルである）で表される部分を意味する。
【００６０】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのヒドロキシアルキルである）で表される部分を意味する。
【００６１】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、水素又はアルキルであり、そして、Ｒ’は、ヒドロキシアルキルである）で表される部分を意味する。
【００６２】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ''（式中、本明細書に定義されるとおりの、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、そして、Ｒ''は、ヒドロキシアルキルである）で表される部分を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのアルキレンである）で表される基を意味する。
【００６４】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのアルキレンである）で表される基を意味する。
【００６５】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒは、アルキレンであり、そして、同じであっても異なっていてもよい）で表される基を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、例えば、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に定義されるとおりのアルキル部分を意味する（但し、同じ炭素原子は、複数のヒドロキシ基を有しないものとする）。代表例は、特に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。
【００６７】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基に置き換わっている、本明細書に定義されるとおりのシクロアルキル部分を意味する。代表例は、特に限定されないが、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含む。
【００６８】
「オキソ」は、式＝Ｏ（すなわち、二重結合を伴う酸素）で表される基を意味する。従って、例えば、１−オキソ−エチル基は、アセチル基である。
【００６９】
「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、互換的に使用することができ、ヒドロキシで少なくとも１回、そして、アルコキシで少なくとも１回置換されている、本明細書に定義されるとおりのアルキルを意味する。従って、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。
【００７０】
「ウレア」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ''Ｒ'''（式中、Ｒ’、Ｒ''及びＲ'''は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
【００７１】
「カルバマート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’及びＲ''は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
【００７２】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで表される基を意味する。
【００７３】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’、Ｒ''及びＲ'''は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
【００７４】
「任意選択的に置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分を伴って使用される場合、そのような部分が、非置換（すなわち、空の原子価は全て、水素原子によって占められている）であっても又は本明細書において関連するとおりの特定の基で置換されていてもよいことを意味する。
【００７５】
「脱離基」は、従来から有機合成化学において付せられている意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置き換えられ得る原子又は基を意味する。脱離基の例は、特に限定されないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、任意選択的に置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含む。
【００７６】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、特に限定されないが、本明細書に定義されるとおりのアゴニスト、アンタゴニストなどを含む。
【００７７】
「任意選択的な」又は「任意選択的に」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もないこと、そして、その記載がその事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【００７８】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、病態、症状、障害又は徴候を意味する。
【００７９】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒がそれに関連して記載されている反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。特に指定のない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００８０】
「薬学的に許容し得る」は、一般的に、安全で、無毒でかつ生物学的にもそれ以外の面でも望ましくないことのない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、かつ、動物用並びにヒト用の医薬用途に許容し得ることを含む。
【００８１】
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書に定義されるように薬学的に許容し得て、かつ、親化合物の所望の薬理活性を有する、塩を意味する。
【００８２】
薬学的に許容し得る塩について述べるときはすべて、同じ酸付加塩の、本明細書に定義されるとおりの溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解すべきである。
【００８３】
「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において従来から付せられている意味で、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックし、化学反応を他方の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるようにする基を意味する。本発明では、反応体中に存在する反応性の窒素原子及び／又は酸素原子をブロックするために保護基に依存するプロセスもある。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は本明細書において互換的に使用され、合成手順中において望まない反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。典型的な窒素保護基は、特に限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含む。当業者であれば、除去の容易性及びその後の反応への耐久性について、どのように基を選択すればよいかわかるであろう。
【００８４】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。結晶固体状態において溶媒分子を一定のモル比で捕捉する傾向を有し、それによって溶媒和物を形成する化合物もある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、１つ以上の水分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせから、１個以上の水和物が形成することができる。
【００８５】
「関節炎」は、身体の関節への損傷及びそのような関節損傷に伴う疼痛を引き起こす、疾患又は病態を意味する。関節炎は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、骨関節炎及び他の関節炎病態を含む。
【００８６】
「呼吸器障害」は、非限定的に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを指す。
【００８７】
「消化器障害」（「ＧＩ障害」）は、非限定的に、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛及び他の胆管障害、腎疝痛、下痢優性ＩＢＳ、ＧＩ膨満に伴う疼痛などを指す。
【００８８】
「疼痛」は、非限定的に、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；片頭痛又は群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性傷害；間質性膀胱炎；癌疼痛；ウイルス、寄生虫若しくは細菌感染症；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群に伴う疼痛を含む。
【００８９】
「被験体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、特に限定されないが、ヒト；チンパンジー及びその他の類人猿及びサル類などのヒト以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などを含む、哺乳類のあらゆるメンバーを意味する。非哺乳動物の例は、特に限定されないが、トリなどを含む。用語「被験体」は、特定の年齢又は性別を表さない。
【００９０】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を達成するために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びにその他の要因に応じて変化する。
【００９１】
用語「上に定義されるもの」及び「本明細書に定義されるもの」は、可変部について言及するとき、その言及によってその可変部の広い定義並びに具体的な定義（存在するならば）が包含される。
【００９２】
疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」は、とりわけ、疾患状態を抑制すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症を抑止すること、及び／又は疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は恒久的な軽減を生ずることを含む。
【００９３】
用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、化学反応について言及するとき、表示及び／又は所望の生成物を生成するために、２種以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物として生成される、１種以上の中間体が存在し得ることを理解すべきである。
【００９４】
命名及び構造
一般に、本出願において使用される命名及び化学名は、CambridgeSoft（商標）によるChembioOffice（商標）に基づいている。本明細書において構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空の原子価は、特に指示のない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上に空の原子価を有すると示され、そして、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃなどの可変部がヘテロアリール環上に示される場合、そのような可変部は、空の原子価の窒素に結合又は連結していてよい。キラル中心が構造中に存在するが、そのキラル中心について具体的な立体化学が示されない場合、キラル中心を伴う両方のエナンチオマーがその構造に包含される。本明細書に示される構造が複数の互変異性体形態で存在し得る場合、そのような互変異性体の全てがその構造に包含される。本明細書において構造中に表される原子は、そのような原子の全ての天然同位体を包含することが意図される。従って、例えば、本明細書において表される水素原子は、重水素及び三重水素を含むことを意味し、そして、炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４同位体を含むことを意味する。
本発明の化合物の１個以上の炭素原子は、ケイ素原子（複数）に置き換わっていてよく、そして、本発明の化合物の１個以上の酸素原子が硫黄又はセレン原子（複数）に置き換わっていてよいと考慮される。
【００９５】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉａ又はＩｂ：
【化２】
2016502987.tif 000004
［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、１又は２であり；
ｑは、１〜３であり；
ｒは、０〜３であり；
Ａは、結合；−ＣＨ２−；＝ＣＨ−；−ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−；−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；又は−ＳＯ２−であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つ又は２つがＮであり、その他がＣＲｂであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の３つがＮであり、その他がＣＲｂであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれがＣＲｂであり；
Ｙは、−Ｏ−；−Ｓ−；−ＳＯ２−；−ＣＲｃＲｄ−；又は−ＮＲｅ−であり；
Ｚは、ＣＲｆ又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素；又はＣ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、ハロで１回以上置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ；又はハロであり；
Ｒ８は、水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；ヒドロキシ；又はオキソであるか；
又はＲ７及びＲ８は、これらが連結している原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成してよく；
各Ｒ９は、独立して：ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；シアノ；又はオキソであり；
Ｒａは、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素；ハロ；又はＣ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒｄは、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；アミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシルであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲ９で１回以上置換されていてもよいか；
又はＲｃ及びＲｄは、これらが連結している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意選択的に含む、４員、５員、６員又は７員環を形成してよく；
Ｒｅは、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルであり；ここで、Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよく；そして、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても又はＲ９で１回以上置換されていてもよいか；
又はＲｅ及びＲ７は、これらが連結している原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成してよく；そして
Ｒｆは、水素；ヒドロキシル；又はＣ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）であるか、又はＲｆは、Ａが＝ＣＨ−である場合、存在しない］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００９６】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉａの化合物である。
【００９７】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉｂの化合物である。
【００９８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａが、＝ＣＨ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−又は−Ｓ−である場合、Ｚは、ＣＲｆである。
【００９９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａが、＝ＣＨ−である場合、Ｒｆは、存在しない。
【０１００】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｍは、０である。
【０１０１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｍは、１である。
【０１０２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｎは、０である。
【０１０３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｎは、１である。
【０１０４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｐは、１である。
【０１０５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｐは、２である。
【０１０６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｑは、１又は２である。
【０１０７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｑは、２又は３である。
【０１０８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｑは、１である。
【０１０９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｑは、２である。
【０１１０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｑは、３である。
【０１１１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｒは、０〜２である。
【０１１２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｒは、０又は１である。
【０１１３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｒは、０である。
【０１１４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｒは、１である。
【０１１５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｒは、２である。
【０１１６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、ｒは、３である。
【０１１７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａは、結合；−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；又は−ＳＯ２−である。
【０１１８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａは、結合；−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；又は−ＳＯ２−である。
【０１１９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａは、結合；−ＮＲａ−；又は−Ｏ−である。
【０１２０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａは、結合である。
【０１２１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａは、−ＣＨ２−である。
【０１２２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａは、＝ＣＨ−である。
【０１２３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａは、−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【０１２５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａは、−ＮＲａ−である。
【０１２６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａは、−Ｏ−である。
【０１２７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａは、−Ｓ−である。
【０１２８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａは、−ＳＯ２−である。
【０１２９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ａは、−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−である。
【０１３０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つ又は２つがＮであり、その他がＣＲｂである。
【０１３１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の３つがＮであり、その他がＣＲｂである。
【０１３２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれがＣＲｂである。
【０１３３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１つがＮであり、その他がＣＲｂである。
【０１３４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２つがＮであり、その他がＣＲｂである。
【０１３５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＣＲｂである。
【０１３６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｘ４がＮであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がＣＲｂである。
【０１３７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｘ１及びＸ２がＮであり、Ｘ３及びＸ４がＣＲｂである。
【０１３８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｘ３及びＸ４がＮであり、Ｘ１及びＸ２がＣＲｂである。
【０１３９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｘ２及びＸ４がＮであり、Ｘ１及びＸ３がＣＲｂである。
【０１４０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｘ１及びＸ４がＮであり、Ｘ２及びＸ３がＣＲｂである。
【０１４１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｙは、−Ｏ−；−ＣＲｃＲｄ−；又は−ＮＲｅ−である。
【０１４２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｙは、−ＣＲｃＲｄ−；又は−ＮＲｅ−である。
【０１４３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｙは、−Ｏ−である。
【０１４４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｙは、−Ｓ−である。
【０１４５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｙは、−ＳＯ２−である。
【０１４６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｙは、−ＣＲｃＲｄ−である。
【０１４７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｙは、−ＮＲｅ−である。
【０１４８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｚは、ＣＲｆである。
【０１４９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｚは、Ｎである。
【０１５０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｚは、ＣＨである。
【０１５１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素である。
【０１５２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ１は、水素である。
【０１５３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）である。
【０１５４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１５５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
【０１５６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ２−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）である。
【０１５７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ２−６アルキルである。
【０１５８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【０１５９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ３−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）である。
【０１６０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ３−６アルキルである。
【０１６１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ４は、水素である。
【０１６２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ４−６アルキル（非置換であっても又はハロで１回以上置換されていてもよい）である。
【０１６３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ４−６アルキルである。
【０１６４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキル部分は、ハロで１回以上置換されていてもよい。
【０１６５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１６６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ５は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１６８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、各Ｒ６は、独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノである。
【０１７２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、各Ｒ６は、独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロである。
【０１７３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ６は、ハロである。
【０１７５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１７６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ６は、シアノである。
【０１７７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ６は、ハロ又はトリフルオロメチルである。
【０１７８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８は、水素である。
【０１７９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１８０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ７は、水素である。
【０１８１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１８２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ７は、ヒドロキシルである。
【０１８３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ７は、ハロである。
【０１８４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ８は、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１８５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ８は、水素である。
【０１８６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１８７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ８は、ハロである。
【０１８８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ８は、ヒドロキシルである。
【０１８９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ８は、オキソである。
【０１９０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８は、これらが連結している原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成する。
【０１９１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、各Ｒ９は、独立して：ハロ；アミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；又はオキソである。
【０１９２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ９は、ハロである。
【０１９３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ９は、ヒドロキシルである。
【０１９４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１９５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０１９６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ９は、アミノである。
【０１９７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル−アミノである。
【０１９８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ９は、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
【０１９９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ９は、シアノである。
【０２００】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒ９は、又はオキソである。
【０２０１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒａは、水素である。
【０２０２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２０３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｃ及びＲｄは、水素である。
【０２０４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、各Ｒｂは、独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロである。
【０２０５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、各Ｒｂは、独立して、水素、ハロ又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｂは、水素である。
【０２０７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｂは、ハロである。
【０２０８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｃは、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｃは、水素である。
【０２１０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｃは、ハロである。
【０２１１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２１２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｃは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；アミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；ヒドロキシル；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；又はＣ１−６アルキル−スルホニルアミノである。
【０２１５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、水素である。
【０２１６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２１７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０２１８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、ハロである。
【０２２０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
【０２２１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルである。
【０２２２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
【０２２３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル−スルホニルである。
【０２２４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニルである。
【０２２５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニルである。
【０２２６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、アミノカルボニルである。
【０２２７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０２２８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０２２９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、アミノスルホニルである。
【０２３０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２３１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２３２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、シアノである。
【０２３３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０２３４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノである。
【０２３５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、アミノである。
【０２３６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
【０２３７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２３８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｄは、ヒドロキシルである。
【０２３９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｃ及びＲｄは、これらが連結している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意選択的に含む、４員、５員、６員又は７員環を形成する。
【０２４０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２４１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、水素である。
【０２４２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２４３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０２４４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２４５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
【０２４６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルである。
【０２４７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
【０２４８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル−スルホニルである。
【０２４９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニルである。
【０２５０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニルである。
【０２５１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、アミノカルボニルである。式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０２５２】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０２５３】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、アミノスルホニルである。
【０２５４】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２５５】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２５６】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅ及びＲ７は、これらが連結している原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成する。
【０２５７】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｆは、水素である。
【０２５８】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｆは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２５９】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｆは、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０２６０】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｆは、ヒドロキシルである。
【０２６１】
式Ｉａ又はＩｂの特定の実施態様において、Ｒｆは、存在しない。
【０２６２】
式Ｉａの特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩａ〜ＩＩｇ：
【化３】
2016502987.tif 000005
［式中、
ｓは、０〜２であり；
各Ｒ１０は、独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ａ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本明細書に定義されるとおりである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩とすることができる。
【０２６３】
式ＩＩａ〜ＩＩｇの特定の実施態様において、ｓは、０又は１である。
【０２６４】
式ＩＩａ〜ＩＩｇの特定の実施態様において、ｓは、０である。
【０２６５】
式ＩＩａ〜ＩＩｇの特定の実施態様において、ｓは、１である。
【０２６６】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ及びＩＩｇの特定の実施態様において、各Ｒ１０は、独立して：Ｃ１−６アルキル；又はハロである。
【０２６７】
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ及びＩＩｇの特定の実施態様において、各Ｒ１０は、独立して：メチル；又はフルオロである。
【０２６８】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩａの化合物である。
【０２６９】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩｂの化合物である。
【０２７０】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩｃの化合物である。
【０２７１】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩｄの化合物である。
【０２７２】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩｅの化合物である。
【０２７３】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩｆの化合物である。
【０２７４】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩｇの化合物である。
【０２７５】
式Ｉａの特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩＩ：
【化４】
2016502987.tif 000006
［式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、本明細書に定義されるとおりである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩とすることができる。
【０２７６】
式Ｉａの特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＶ：
【化５】
2016502987.tif 000007
［式中、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、本明細書に定義されるとおりである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩とすることができる。
【０２７７】
式Ｉａの特定の実施態様において、対象の化合物は、式Ｖ：
【化６】
2016502987.tif 000008
［式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、本明細書に定義されるとおりである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩とすることができる。
【０２７８】
式Ｉａの特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＶＩ：
【化７】
2016502987.tif 000009
［式中、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、本明細書に定義されるとおりである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩とすることができる。
【０２７９】
式Ｉａの特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＶＩＩ：
【化８】
2016502987.tif 000010
［式中、ｎ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＲｅは、本明細書に定義されるとおりである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩とすることができる。
【０２８０】
式Ｉａの特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化９】
2016502987.tif 000011
［式中、ｎ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＲｅは、本明細書に定義されるとおりである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩とすることができる。
【０２８１】
式Ｉａの特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＸ：
【化１０】
2016502987.tif 000012
［式中、ｎ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＲｅは、本明細書に定義されるとおりである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩とすることができる。
【０２８２】
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体によって媒介されるか、そもなければＲＯＲｃ受容体に関連する疾患又は病態を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２８３】
疾患は、関節リウマチ又は骨関節炎などの関節炎であり得る。
【０２８４】
疾患は、喘息又はＣＯＰＤであり得る。
【０２８５】
本発明はまた、治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【０２８６】
本発明はまた、関節炎の治療又は予防のための、式（Ｉ）に係る化合物の使用を提供する。
【０２８７】
本発明はまた、関節炎の治療又は予防のための、式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【０２８８】
本発明はまた、関節炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）に係る化合物の使用を提供する。
【０２８９】
本発明の方法に従う代表的な化合物は、以下の実験例に示される。
【０２９０】
合成
本発明の化合物は、以下に示されかつ記載される例示的合成反応スキームに描かれる様々な方法によって製造することができる。
【０２９１】
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般に、販売業者（例えば、Aldrich Chemical Co.）から入手可能であるか、又は参考文献（例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40）に記載されている手順に従って当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに対して様々な変形を行うことができ、そのような修正は本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０２９２】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む慣用の技術を使用して単離及び精製することができる。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して特徴付けることができる。
【０２９３】
特に指定のない限り、本明細書に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、例えば、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、又は好都合には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で実施することができる。
【０２９４】
以下のスキームＡは、式Ｉａ（式中、Ｘは、脱離基であり、出現毎に同じであっても異なっていてもよく、そして、ｍ、ｎ、ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本明細書に定義されるとおりである）の特定の化合物を調製するために利用可能な１つの合成手順を例示するものである。
【０２９５】
【化１１】
2016502987.tif 000013
【０２９６】
スキームＡの工程１において、ハロゲン化アリール又はアラルキルスルホニル化合物ａを、アリール又はアラルキルアミン化合物ｂと反応させて、アリールスルホンアミド化合物ｃを与える。工程１の反応は、極性非プロトン性溶媒中、第三級アミンの存在下で行うことができる。
【０２９７】
工程２において、Ｎ−アルキル化は、化合物ｃをアルキル化剤ｄ（例えば、ハロゲン化アルキル又はアルキルトリフラートとすることができる）で処理することによって行われ、アリールスルホンアミド化合物ｅを生成する。この反応は、例として、極性非プロトン性溶媒条件下で行うことができる。
【０２９８】
次に、工程３ａにおける化合物ｅと環状アミンｆとの反応は、本発明による式Ｉの化合物であるアリールスルホンアミドｇを与えることができる。工程３ａの反応は、非極性溶媒中、好適なパラジウム触媒の存在下で行うことができる。
【０２９９】
代替的に、化合物ｅは、工程３ｂにおいて、アルコール化合物ｈで処理されて、本発明による式Ｉの化合物であるアリールスルホンアミド化合物ｉを生成することができる。工程３ｂの反応は、極性溶媒中、無水条件下及び水素化アルカリ（alkalki）金属塩基の存在下で行うことができる。
【０３００】
さらに別の代替法において、化合物ｅは、環状アミンｊとの反応を受けて、本発明による式Ｉの化合物であるアリールスルホンアミド化合物ｋを与えることができる。工程３ｃの反応は、非極性溶媒中、好適なパラジウム触媒の存在下で行うことができる。
【０３０１】
スキームＡの手順に対して多くの変形が可能であり、それ自体当業者に示唆されるであろう。例えば、アミン化合物ｂは、特定の実施態様において、工程１の前に試薬ｄでアルキル化することができる。スキームＡの反応において、様々な保護基を用いた戦略が利用できる。本発明の化合物を生成するための具体的な詳細は、以下の例に記載される。
【０３０２】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体、及び任意選択的に他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を含む。
【０３０３】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を果たす薬剤について許容される投与様式のいずれかによって、治療有効量で投与される。好適な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症、並びに担当する医師の選択及び経験などの数多くの要因に応じて、典型的には、１日当たり１〜５００mg、例えば、１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは、１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者であれば、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示に依拠して、所与の疾患のための本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能であろう。
【０３０４】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、経腸、経鼻、局所、経肺、経膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に好適なものを含む医薬製剤として、又は吸入若しくは通気による投与に好適な形態で投与することができる。一つの具体的な投与様式は、一般に、苦痛の程度に従って調整され得る簡便な１日用量レジメンを使用する経口である。
【０３０５】
本発明の化合物（単数又は複数）は、１種以上の慣用の佐剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態にすることができる。医薬組成物及び単位剤形は、慣用の成分を慣用の割合で含み、追加の活性化合物若しくは成分はあってもよく、無くてもよく、単位剤形は、用いられる１日用量の意図される範囲に見合った任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤などの固形剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口使用の充填カプセル剤などの液体剤として；又は経腸若しくは経膣投与用の坐剤の形態で；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で用いられ得る。従って、活性成分を１錠当たり約１ミリグラム、より広範には、約０．０１〜約１００ミリグラム含有する製剤が、好適な代表的単位剤形である。
【０３０６】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形で製剤化することができる。医薬組成物及び剤形は、活性成分として、本発明の化合物（単数又は複数）又はその薬学的に許容し得る塩を含み得る。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれかとすることができる。固体形態の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用し得る１種以上の物質とすることができる。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、活性化合物を約１〜約７０％含有し得る。好適な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどを含む。用語「製剤」は、活性成分が担体を伴うか又は伴わずに、共存する担体によって周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を伴う活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、固体形態として経口投与に好適であり得る。
【０３０７】
経口投与に好適な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、例えば、プロピレングリコール水溶液のような溶液に調製することができるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアなどの乳化剤を含有し得る。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、好適な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に水に分散させることによって調製することができる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０３０８】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としては、ボーラス注射又は持続注入による）用に製剤化することができ、防腐剤を添加してアンプル剤、充填済み注射器、小容量注入容器又は多用量容器の単位剤形で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとり得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有し得る。代替的に、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は好適なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水を用いて、使用前に構成用溶液から凍結乾燥することによって得られる粉末形態とすることができる。
【０３０９】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮への局所投与用に製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤は、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に好適な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤中又はスクロース及びアカシアに活性成分を含むパステル剤；並びに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０３１０】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターなどの低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌によって均質に分散させる。次に、均質な溶融混合物を、手ごろな大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０３１１】
本発明の化合物は、経膣投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤である。
【０３１２】
対象の化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤は、慣用の手段によって、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用される。製剤は、単回投与又は多回投与形態で提供することができる。滴瓶又はピペットの後者の場合、それは患者が適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、それは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成され得る。
【０３１３】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化することができる。当該化合物は、一般に、例えば、５ミクロンオーダー以下の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術分野で公知の手段によって、例えば、微粉砕によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切なガスなどの好適な噴射剤と共に加圧パックで提供される。また、エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤を都合よく含有し得る。薬物の用量は、計量弁によって制御することができる。代替的に、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパック中の単位剤形で提供することができ、そこから粉末剤を吸入器によって投与することができる。
【０３１４】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合した腸溶性コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイスに製剤化することができる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要である場合及び患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合される。目的の化合物はまた、浸透向上剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続的放出送達システムは、手術又は注入によって皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜（例えば、シリコーンゴム）又は生物分解性ポリマー（例えば、ポリ酢酸）中に化合物を封入する。
【０３１５】
医薬製剤は、単位剤形とすることができる。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分化される。単位剤形は、別個の量の製剤を含有する、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のようなパッケージ製剤とすることができる。また、単位剤形は、それ自体一のカプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤とすることができるか、又は適当な数のこれらのいずれかのパッケージ形態とすることができる。
【０３１６】
他の好適な医薬担体及びそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載される。
【０３１７】
有用性
本発明の化合物は、一般に、免疫障害の処置に有用である。当該化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、骨関節炎及び他の関節炎病態を含む、関節炎の処置に使用することができる。
【０３１８】
当該化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などの呼吸器障害の処置に使用することができる。
【０３１９】
当該化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛及び他の胆管障害などの消化器障害（「ＧＩ障害」）、腎疝痛、下痢優性ＩＢＳ、ＧＩ膨満に伴う疼痛の処置に使用することができる。
【０３２０】
当該化合物は、炎症性疼痛；関節痛、術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；片頭痛又は群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性傷害；間質性膀胱炎；癌疼痛；ウイルス、寄生虫若しくは細菌感染症；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群に伴う疼痛などの疼痛病態の処置に使用することができる。
【０３２１】
例
以下の調製及び例は、当業者が本発明をより明確に理解しかつ実施できるようにするために示される。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、単に本発明の例示及び代表例として考慮されるべきである。
【０３２２】
特に明記しない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む温度は全て、セ氏温度（℃）である。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物中に生成される１種以上の中間体が存在し得ることを理解すべきである。以下の略語が調製及び例において使用され得る。
【０３２３】
一般実験
ＬＣＭＳ法：
保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法の１つを使用して実施した：
【０３２４】
方法Ａ：以下の条件を使用して化合物を分析した：UVダイオードアレイ検出器及び１００ポジションオートサンプラーを備えたHewlett Packard HP1100 LCシステムに接続されたWaters ZMD単一四重極型質量分光計で実験を実施した。分光計は、陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーソースを有する。このシステムは、周囲温度及び流速２．０mL/分で、Phenomenex Luna 3ミクロン C18(2) 30×4.6mmカラムを使用する。初期溶媒系は、最初の０．５分間は０．１％ギ酸を含有する水（溶媒Ａ）９５％及び０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり、続いて、次の４分間で溶媒Ａ５％及び溶媒Ｂ９５％に至る勾配であった。これを１分間維持した後、次の０．５分間で溶媒Ａ９５％及び溶媒Ｂ５％に戻した。総実行時間は、６分間であった。
【０３２５】
方法Ｂ：以下の条件を使用して化合物を分析した： PDA UV検出器を備えたWaters Acquity UPLCシステムに接続されたWaters Micromass ZQ2000四重極型質量分析計で実験を実施した。分光計は、陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーソースを有する。このシステムは、４０℃で維持されたAcquity BEH C18 1.7um 100×2.1mmカラム、又は４０℃及び流速０．４mL/分で維持されたAcquity BEH Shield RP18 1.7μm 100×2.1mmカラムを使用する。初期溶媒系は、最初の０．４分間は０．１％ギ酸を含有する水（溶媒Ａ）９５％及び０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり、続いて、次の５．６分間で溶媒Ａ５％及び溶媒Ｂ９５％に至る勾配であった。これを０．８分間維持した後、次の１．２分間で溶媒Ａ９５％及び溶媒Ｂ５％に戻した。総実行時間は、８分間であった。
【０３２６】
ＮＭＲ法：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、記載される場合は、以下の機器の１つを使用して、周囲温度又は８０℃で記録した：三重共鳴５mmプローブを備えたVarian Unity Inova（400 MHz）分光計、三重共鳴５mmプローブを備えたBruker Avance DRX 400（400 MHz）分光計、１Ｈ及び１３Ｃの検出用の標準５mm二重周波数プローブを備えたBruker Avance DPX 300（300 MHz）、BBI Broad Band Inverse ５mmプローブを使用するBruker AVIII（400 MHz）、又はＱＮＰ（Quad Nucleus detect）５mmプローブを使用するBruker AVIII（500 MHz）。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ppm＝０．００）に対してppmで表される。以下の略語が使用された：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、又はその任意の組み合わせ。
【０３２７】
マイクロ波反応器：
マイクロ波反応は、Biotage（登録商標）Initiator（登録商標）を使用して、反応スケールに適するバイアル中、実験の詳細に記載された温度及び時間で行った。
【０３２８】
精製装置：
Teledyne ISCO CombiFlash（登録商標）又はBiotage（登録商標）Isolera Four（登録商標）のいずれかで充填済みシリカゲルカートリッジを使用するか、又は圧縮空気を使用して外圧を加えることで精製を行った。実験の詳細に示された溶媒及び勾配を使用した。
【０３２９】
記載される場合は、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して化合物を精製した。固定相としてのPhenomenex Gemini C18カラム（250×21.2mm、５ミクロン）上での勾配溶離を使用し、示される移動相を使用する分離は、Gilson UV/Vis -155デュアルチャネル検出器及びGilson GX-271自動分注器を使用して流速１８mL/分で操作する。
【０３３０】
相分離カートリッジは、Isolute（登録商標）相分離カートリッジとしてBiotage（登録商標）によって供給される。
【０３３１】
略語の一覧
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＩＢＮ  ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ．  気圧
ＢＯＣ  tert−ブチルオキシカルボニル基
（ＢＯＣ）２Ｏ  二炭酸ジ−tert−ブチル
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＤａｖｅＰｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ  ＤＩＰＥＡ
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ  エレクトロスプレー
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＥｔＯＨ  エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ  塩酸
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＲＰ  ＨＰＬＣ  逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ  ２−ヨードキシ安息香酸
ＩＭＳ  工業用変性アルコール
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロパノール／イソプロピルアルコール／プロパン−２−オール
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフ／質量分析
ＭｅＯＨ  メタノール／メチルアルコール
ＭＷ  マイクロ波
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＳＩ  ポンド毎平方インチ
ＲＴ  室温
sat.  飽和
ＳＣＸ−２  化学的に結合されたプロピルスルホン酸官能基を有する、充填済みIsolute（登録商標）シリカ系吸着剤
ＴＢＤＭＳ  tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ  トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
XantPhos  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０３３２】
例１：１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソブチルメタンスルホンアミド
【化１２】
2016502987.tif 000014
工程１：チオ酢酸Ｓ−（４−ブロモ−ベンジル）エステル
ＤＣＭ（３０mL）中の４−ブロモベンジルアルコール（２ｇ、１０．７mmol）の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（２．２mL、１６．０mmol）、続いて、メタンスルホニルクロリド（９１０μL、１１．８mmol）を加えた。反応物を室温まで放温し、２時間撹拌し、次に、水でクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通して濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸４−ブロモ−ベンジルエステル（２．６７ｇ、１０mmol、９４％）を与えた。ＤＭＳＯ（４０mL）中の粗生成物（２．６７ｇ、１０mmol）の溶液をチオ酢酸カリウム（１．２６ｇ、１１mmol）と共に室温で１６時間撹拌した。反応物を水で処理し、ＤＣＭで抽出し、相分離器に通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ＤＣＭ）によって精製して、チオ酢酸Ｓ−（４−ブロモ−ベンジル）エステル（１．８１ｇ、７．３９mmol、６９％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, 2 H), 7.16 (d, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H)。
【０３３３】
工程２：（４−ブロモ−フェニル）−メタンスルホニルクロリド
アセトニトリル（１１．６mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（３．９５ｇ、２９．６mmol）及び１M ＨＣｌ（２．３１mL）の溶液に、０℃で、アセトニトリル（６．３mL）中のチオ酢酸Ｓ−（４−ブロモ−ベンジル）エステル（１．８１ｇ、７．３９mmol）の溶液を、反応物を１５℃に放温しながら６０分間かけてゆっくり加えた。残留溶液を加え、反応物を室温まで１０分間放温した。混合物を０℃まで冷却し、１時間撹拌した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（４−ブロモ−フェニル）−メタンスルホニルクロリド（２．６ｇ、９．６mmol）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 2 H), 7.36 (d, 2 H), 4.81 (s, 2 H)。
【０３３４】
工程３：Ｃ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド
ＤＣＭ（２０mL）中の（４−ブロモ−フェニル）−メタンスルホニルクロリド（１．４ｇ、５．２mmol）の溶液に、室温で、ピリジン（１．２６mL、１５．６mmol）、続いて、３−クロロアニリン（１．１mL、１０．４mmol）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。１M ＨＣｌ水溶液を加え、次に、ＤＣＭで抽出し、分離器に通して濾過し、濃縮し、シリカ上に乾燥負荷し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ＤＣＭ）によって精製して、Ｃ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．６１ｇ、１．６８mmol）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, 2 H), 7.26 (m, 1 H), 7.13-7.15 (m, 4 H), 6.96-6.98 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.31 (s, 2 H)。
【０３３５】
工程４：Ｃ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−メタンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド（５mL）中のＣ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．６１ｇ、１．６８mmol）及びＫ２ＣＯ３（４６４mg、３．４mmol）の混合物に、１−ヨード−２−メチルプロパン（５８４μL、５．０mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で３時間加熱した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ＤＣＭ）によって精製して、Ｃ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−メタンスルホンアミド（４２３mg、１．０mmol、６０％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ４１５．８  ［Ｍ＋１］＋。
【０３３６】
工程４：１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソブチルメタンスルホンアミド
トルエン（３mL）中のＣ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−メタンスルホンアミド（１５０mg、３６１μmol）、１−メタンスルホニルピペラジン（５９．２mg、３６１μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３mg、３６μmol）、XantPhos（２０．９mg、３６μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（１０４mg、１．０８mmol）の混合物を窒素で脱気し、次に、マイクロ波反応器中１２０℃で３０分間加熱した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次に、凍結乾燥して、標記化合物（２２．４mg）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ7.33-7.34 (m, 4 H), 7.22 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.45 (d, J= 7.3 Hz, 2 H), 3.22-3.27 (m, 8H), 2.92 (s, 3 H), 1.44-1.46 (m, 1 H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ４９９．９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３３７】
例２：Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
【化１３】
2016502987.tif 000015
工程１：４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（４０mL）中の４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２ｇ、７．８mmol）の溶液に、ピリジン（１．９mL、２３．５mmol）、続いて、イソブチルアミン（１．５６mL、１５．７mmol）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。１M ＨＣｌ水溶液を加え、反応物をＤＣＭで抽出し、相分離器に通して濾過し、濃縮して、４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１．９９ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ２９４［Ｍ＋１］＋。
【０３３８】
工程２：４−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
無水ジメチルアセトアミド（５mL）中の４−ブロモ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（０．２５ｇ、８５６μmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、３７．７mg、９４２μmol）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。４−フルオロベンジルブロミド（１１７μL、９４２μmol）を加え、反応物を９０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、水を加え、次に、ＤＣＭで抽出し、相分離器に通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２５％ＤＣＭ）によって精製して、４−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（２６７mg、７８％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65-7.66 (m, 4 H), 7.23 (m, 2 H), 6.99 (t, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 2.89 (d, 2 H), 1.64 (dt, 1 H), 0.74 (d, 6 H)。
【０３３９】
工程３：４−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチル−スルファモイル］−フェニルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（５mL）中の４−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（２００mg、５００μmol）、４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（１２０mg、６００μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６mg、５０μmol）、XantPhos（２９mg、５０μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（１０６mg、１．１mmol）の混合物を窒素で脱気し、次に、マイクロ波反応器中１２５℃で３０分間加熱した。水を加え、次に、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチル−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０８mg、８０％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ−  ５１８［Ｍ−１］−。
【０３４０】
工程４：Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド）
ＤＣＭ（９mL）中の４−｛４−［（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチル−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０８mg）の溶液に、ＴＦＡ（１mL）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離するＳＣＸカラムによって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミドを与えた。ＤＣＭ（５mL）中の粗生成物（１４９mg）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２４μL、７１１μmol）、続いて、メタンスルホニルクロリド（２８μL、３５６μmol）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。次に、水を加え、相分離器に通して、もう一度相分離器に通して抽出し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（１３９mg）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.4 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2 H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.48-3.53 (m, 3 H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.76 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 1.44-1.49 (m, 3 H), 0.65 (d, J= 6.6 Hz, 6 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ４９８．０  ［Ｍ＋１］＋。
【０３４１】
例３：Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
【化１４】
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工程１：４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２ｇ、１０．３mmol）の溶液を、室温で、ピリジン（２．４９mL、３０．８mmol）及び４−フルオロアニリン（１．９５mL、２０．６mmol）と共に２時間撹拌した。反応物を１M ＨＣｌ水溶液でクエンチし、次に、ＤＣＭで抽出し、相分離器に通して濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ＤＣＭ）によって精製して、４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（２．１５ｇ、７８％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ２７０  ［Ｍ＋１］＋。
【０３４２】
工程２：４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド（５mL）中の４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．７mmol）及びＫ２ＣＯ３（１．０３ｇ、７．４mmol）の混合物に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１．２１mL、１１．２mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で３時間加熱した。水を加え、次に、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、濃縮した。粗生成物をシクロヘキサンに再溶解し、次に、濃縮して、４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１．０５ｇ、８６％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.57 (m, 2 H), 7.12-7.13 (m, 2 H), 7.00 (d, 4 H), 3.28 (d, 2 H), 1.54 (m, 1 H), 0.91 (d, 6 H)。
【０３４３】
工程３：（Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド）
無水テトラヒドロフラン（５mL）中の１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オール（６１mg）の溶液に、室温で、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、１５mg、３６９μmol）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１００mg、３０８μmol）を加え、反応物を９０℃で３時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、水を加え、次に、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次に、凍結乾燥して、標記化合物（５１．８mg）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.13-7.14 (m, 7 H), 4.69 (t, J= 3.8 Hz, 1 H), 3.35 (d, J = 10.8 Hz, 4 H), 3.28 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 3.12-3.14 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.03 (br s, 3 H), 1.71-1.79 (m, 3 H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ４８４．９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３４４】
例４：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
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工程１：シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−アミン
トルエン（１０mL）中の３−フルオロヨードベンゼン（１．０ｇ、４．５mmol）、シクロブチルアミン（３２０μL、３．８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４mg、３８μmol）、XantPhos（５４mg、９４μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（５４１mg、５．６mmol）の混合物を窒素で脱気し、次に、マイクロ波反応器中１２０℃で３０分間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、次に、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ＤＣＭ）によって精製して、シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（４４７mg、７１％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  １６６  ［Ｍ＋１］＋。
【０３４５】
工程２：Ｎ−シクロブチル−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（８mL）中のシクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（４４７mg、２．７mmol）の溶液に、ピリジン（４３８μL、５．４mmol）、続いて、ＤＣＭ（３mL）中の４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６３３mg、３．３mmol）を加え、次に、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を室温で６４時間放置した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、次に、ＤＣＭで抽出し、相分離器に通して濾過し、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−シクロブチル−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（７５６mg、２．３mmol、８５％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３２４  ［Ｍ＋１］＋。
【０３４６】
工程３：４−｛４−［シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−スルファモイル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（５mL）中のtert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート（１３７mg、６８１μmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、３０mg、７４３μmol）を加え、反応物を室温で１５分間撹拌した。Ｎ−シクロブチル−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（２００mg、６１９μmol）を加え、反応物を９０℃で４時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−｛４−［シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−スルファモイル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３３０mg）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ５２７  ［Ｍ＋２３］＋。
【０３４７】
工程４：（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド）
ＤＣＭ（９mL）中の４−｛４−［シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−スルファモイル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３３０mg、６５５μmol）の溶液にＴＦＡ（１mL）を加え、次に、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、次に、ＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離するＳＣＸによって精製して、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド（１９５mg、４８３μmol）を与えた。ＤＣＭ（１０mL）中のＮ−シクロブチル−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６８μL、９６５μmol）及びメタンスルホニルクロリド（４１μL、５３１μmol）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、次に、ＤＣＭで抽出し、相分離器に通して濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、続く、分取逆相ＨＰＬＣによる精製は、標記化合物（１６９mg）を与えた。1H NMR δ(DMSO): 7.46 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.38-7.39 (1 H, m), 7.16-7.17 (3 H, m), 6.77-6.78 (2 H, m), 4.69-4.71 (1 H, m), 4.20-4.22 (1 H, m), 3.33-3.38 (4 H, m), 3.13 (2 H, ddd, J = 12.1, 8.09, 3.4 Hz), 2.91 (3 H, s), 2.03-2.06 (4 H, m), 1.77-1.81 (4H, m), 1.53-1.56 (2 H, m)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ４８２．９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３４８】
例５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１６】
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工程１：（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン
ＤＣＭ（２０mL）中の４−フルオロアニリン（１ｇ、９mmol）の溶液に、室温で、イソブチルアルデヒド（９８５μL、１０．８mmol）を加え、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８６ｇ、１３．５mmol）を少しずつ加え、反応物を室温で６４時間撹拌した。反応物を濃縮し、次に、ＤＣＭ及びＭｅＯＨに溶解し、シリカ上に乾燥負荷し、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２５％ＤＣＭ）によって精製して、（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン（８１７mg、５４％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  １６８  ［Ｍ＋１］＋。
【０３４９】
工程２：６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド
ＤＣＭ（５mL）中の（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン（２５０mg、１．５mmol）の溶液に、ピリジン（２４２μL、３．０mmol）、続いて、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（３７９mg、１．８mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。水及び飽和ＮａＨＣＯ３を加え、次に、ＤＣＭで抽出し、相分離器に通して濾過し、濃縮し、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡＣ）によって精製して、クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（４１１mg、８０％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３４３  ［Ｍ＋１］＋。
【０３５０】
工程３：（６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド）
無水ＴＨＦ（５mL）中の１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オール（８６mg、４８２μmol）の溶液に、室温で、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、２１mg、５２６μmol）を加え、反応物を室温で１５分間撹拌した。クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（１５０mg、４３９μmol）を加え、反応物を室温で４５分間撹拌し、次に、８０℃で２時間加熱した。水及び飽和ＮａＨＣＯ３を加え、次に、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（１３７mg）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ8.30 (dd, J = 2.6, 0.67 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.60 Hz, 1 H), 7.19-7.20 (m, 4 H), 6.97 (dd, J= 8.8, 0.7 Hz, 1 H), 5.23-5.25 (m, 1 H), 3.39 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 3.13 (ddd, J = 12.2, 8.56, 3.46 Hz, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.04-2.09 (m, 2 H), 1.78-1.80 (m, 2 H), 1.44 (dd, J= 13.6, 6.9 Hz, 1 H), 0.85 (d, J= 6.6 Hz, 6 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ４８５．９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３５１】
例６：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド
【化１７】
2016502987.tif 000019
工程１：（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン
ＤＣＭ（２０mL）中の４−フルオロアニリン（１ｇ、９mmol）の溶液に、室温で、イソブチルアルデヒド（９８５μL、１０．８mmol）を加え、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８６ｇ、１３．５mmol）を少しずつ加え、反応物を室温で６４時間撹拌した。反応物を濃縮し、次に、ＤＣＭ及びＭｅＯＨに溶解し、シリカ上に乾燥負荷し、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２５％ＤＣＭ）によって精製して、（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン（８１７mg、５４％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  １６８  ［Ｍ＋１］＋。
【０３５２】
工程２：５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド
ＤＣＭ（１０mL）中の５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルクロリド（３３０mg、１．２９mmol）の溶液に、ピリジン（２０８μL、２．５７mmol）、続いて、ＤＣＭ（１０mL）中の（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン（２１５mg、１．２９mmol）の溶液を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、次に、ＤＣＭで抽出し、相分離器に通して濾過し、濃縮し、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡＣ）によって精製して、５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（４１４mg、７８％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３８７  ／  ３８９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３５３】
工程３：５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド
トルエン（４mL）中の５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（１５０mg、３８８μmol）、４−アミノ−１−メタンスルホニルピペリジン（８２．８mg、４６５μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６mg、３９μmol）、XantPhos（２２mg、３９μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（８２mg、８５３μmol）の混合物を窒素で脱気し、次に、マイクロ波反応器中１２５℃で３０分間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、次に、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（１０３mg）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.15 (d, 4 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 3.50-3.52 (m, 5 H), 2.89 (s, 5 H), 1.99 (s, 2 H), 1.43-1.47 (m, 3 H), 0.83 (d, 6 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ４８４．９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３５４】
例７：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１８】
2016502987.tif 000020
工程１：（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン
ＤＣＭ（２０mL）中の４−フルオロアニリン（１ｇ、９mmol）の溶液に、室温で、イソブチルアルデヒド（９８５μL、１０．８mmol）を加え、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８６ｇ、１３．５mmol）を少しずつ加え、反応物を室温で６４時間撹拌した。反応物を濃縮し、次に、ＤＣＭ及びＭｅＯＨに溶解し、シリカ上に乾燥負荷し、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２５％ＤＣＭ）によって精製して、（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン（８１７mg、５４％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  １６８  ［Ｍ＋１］＋。
【０３５５】
工程２：６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド
ＤＣＭ（５mL）中の（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミン（２５０mg、１．５mmol）の溶液に、ピリジン（２４２μL、３．０mmol）、続いて、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（３７９mg、１．８mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、次に、ＤＣＭで抽出し、相分離器に通して濾過し、濃縮し、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡＣ）によって精製して、６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（４１１mg、６７％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３４３  ［Ｍ＋１］＋。
【０３５６】
工程３：４−｛５−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（３mL）中の６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（１５０mg、４３９μmol）及び４−アミノ−１−ｂｏｃピペリジン（１１４mg、５７０μmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１５μL、６５８μmol）を加え、反応物を、マイクロ波反応器中、１６０℃で２．５時間加熱した。ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−｛５−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６９mg、３１％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ−  ５０６  ［Ｍ−１］−。
【０３５７】
工程４：（６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド）
ＤＣＭ（８mL）中の４−｛５−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６６mg、１３０μmol）の溶液にＴＦＡ（２mL）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離するＳＣＸカラムによって精製して、６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（４１mg、１０１μmol）を与えた。ＤＣＭ（５mL）中の６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−アミド（４１mg、１０１μmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５μL、２０２μmol）、続いて、メタンスルホニルクロリド（ＤＣＭ １０mL中の７８μL、１mmol溶液の１mL）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。次に、水及び飽和ＮａＨＣＯ３を加え、抽出し、相分離器に通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物（４９mg）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ8.03 (d, J = 2.52 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.47 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.95, 2.54 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 8.01 Hz, 4 H), 6.51 (d, J = 8.98 Hz, 1 H), 3.91 (br s, 1 H), 3.51 (d, J = 11.88 Hz, 2 H), 3.25 (d, J = 7.31 Hz, 2 H), 2.86 (m, 5 H), 1.97 (d, J= 12.65 Hz, 2 H), 1.44-1.49 (m, 2 H), 0.82 (d, J = 6.63 Hz, 6 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ４８５．０  ［Ｍ＋１］＋。
【０３５８】
例８：Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（（（＋／−）trans−３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド
【化１９】
2016502987.tif 000021
工程１：Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（２０mL）中の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ、４．８mmol）の溶液に、ピリジン（１．１７mL、１４．５mmol）、続いて、イソブチルアミン（９６１μL、９．７mmol）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。１M ＨＣｌ水溶液を加え、ＤＣＭで抽出し、相分離器に通して濾過し、濃縮し、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．０３ｇ、８８％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ−  ２４２  ［Ｍ−１］−。
【０３５９】
工程２：Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
無水ジメチルアセトアミド（２０mL）中のＮ−イソブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．０３ｇ、４．２mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、１８６mg、４．６mmol）をガスが発生しなくなるまで加え、次に、さらに１０分間撹拌した。４−クロロベンジルブロミド（９５１mg、４．６mmol）を加え、反応物を９０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、水を加え、ＤＣＭで抽出し、相分離器に通して濾過し、濃縮し、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．０３ｇ、６７％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ））  ＥＳ＋  ３６８  ［Ｍ＋１］＋。
【０３６０】
工程３：Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（２５mL）中のＮ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．０３ｇ、２．８mmol）の溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．１４ｇ、３．１mmol）を加え、反応物を−７８℃まで冷却した。溶液に、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液の４．２mL、４．２mmol）を２分間かけて加え、次に、さらに５分間撹拌した。反応物を０℃まで放温し、さらに２時間撹拌した。水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭで抽出し、相分離器に通して濾過し、濃縮し、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（６２９mg、６４％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ−  ３５２  ［Ｍ−１］−。
【０３６１】
工程４：（＋／−）trans−４−｛４−［（４−クロロ−ベンジル）−イソブチル−スルファモイル］−フェノキシ｝−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＥｔＯＨ（５mL）中の７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３５４mg、１．８mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４６mg、１．８mmol）及びＥｔＯＨ（５mL）中のＮ−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（６２９mg、１．７８mmol）の溶液を加え、反応物を９５℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、濃縮した。水及びＥｔＯＡｃを加え、抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（＋／−）trans−４−｛４−［（４−クロロ−ベンジル）−イソブチル−スルファモイル］−フェノキシ｝−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５９mg、２６％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ５５３  ［Ｍ＋１］＋。
【０３６２】
工程５：Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−４−（（＋／−）trans−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（８mL）中の（＋／−）trans−４−｛４−［（４−クロロ−ベンジル）−イソブチル−スルファモイル］−フェノキシ｝−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２２２mg、４０２μmol）の溶液にＴＦＡ（２mL）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ中の２M ＮＨ３で溶離するＳＣＸカラムによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−４−（（＋／−）trans−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（２０２mg、４４７μmol）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ４５３  ［Ｍ＋１］＋。
【０３６３】
工程６：Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（＋／−）trans−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１０mL）中のＮ−（４−クロロ−ベンジル）−４−（（＋／−）trans−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（２０２mg、４４７μmol）の溶液に、トリエチルアミン（１８７μL、１．３４mmol）、続いて、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１３２μL、４９２μmol）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物に、Ｅｔ３Ｎ（１８７μL、１．３４mmol）、続いて、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１３２μL、４９２μmol）を加え、反応物を室温でさらに３０分間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、相分離器に通して濾過し、濃縮し、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（＋／−）trans−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド（１８９mg、７０％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ６０９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３６４】
工程７：Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（＋／−）trans−１−メタンスルホニル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（５mL）中のＮ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（＋／−）trans−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド（１８５mg、３０４μmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０６μL、６０９μmol）、続いて、メタンスルホニルクロリド（ＤＣＭ １０mL中の２３１μL、３mmol溶液の１mL）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭで抽出し、相分離器に通して濾過し、濃縮して、Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（＋／−）trans−１−メタンスルホニル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド（２７１mg、１００％）を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ７０９  ［Ｍ＋２３］＋。
【０３６５】
工程８：（Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−４−（（＋／−）trans−３−ヒドロキシ−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド）
ＴＨＦ（５mL）中のＮ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−イソブチル−４−（（＋／−）trans−１−メタンスルホニル−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド（２７１mg）の溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（６０９μL、６０９μmol）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、次に、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、凍結乾燥して、標記化合物（１０７mg）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.76 (d, 2 H), 7.36-7.37 (m, 4 H), 7.20 (d, 2 H), 5.54 (d, 1 H), 4.41 (td, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.70-3.72 (m, 1 H), 3.52 (dd, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.04-3.08 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.90 (dd, 1 H), 2.83 (d, 2 H), 2.12-2.19 (m, 1 H), 1.57-1.59 (m, 2 H), 0.67 (d, 6 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ５３１  ［Ｍ＋１］＋。
【０３６６】
例９：４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２０】
2016502987.tif 000022
工程１：４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１００mL）中のイソブチルアミン（６．６４mL、６６．８mmol）及びピリジン（６．２４mL、７７．１mmol）の溶液を、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１０．０ｇ、５１．４mmol）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ペンタンによるトリチュレートは、４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１０．４８ｇ、８８％）を淡黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88-7.81 (m, 2H), 7.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 2.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.67-1.55 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  Ｅ-Ｓ＋  ２３２．０  ［Ｍ＋１］＋。
【０３６７】
工程２：Ｎ−イソブチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド
マイクロ波バイアルに、４−フルオロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、４．３２mmol）、ピペラジン（１．８６ｇ、２１．６０mmol）及び水（２０mL）を投入し、マイクロ波反応器を使用して１５０℃で１時間加熱した。反応混合物から濾過によって固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−イソブチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド（１．１５ｇ、９０％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 4H), 3.05-2.99 (m, 4H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 7H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  Ｅ-Ｓ＋  ２９８．２  ［Ｍ＋１］＋。
【０３６８】
工程３：４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（２５mL）中のＮ−イソブチル−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド（１．１４ｇ、３．８３mmol）及びＥｔ３Ｎ（７９５μL、５．７５mmol）の溶液を、塩化アセチル（３４０μL、４．７９mmol）で処理し、室温で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の６０〜７５％ＥｔＯＡｃ）による精製は、４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１．２３ｇ、９５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.38-3.26 (m, 8H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.54 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  Ｅ-Ｓ＋  ３４０．０  ［Ｍ＋１］＋。
【０３６９】
工程４：（４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド）
ＤＭＡ（２mL）中の４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１００mg、０．２９５mmol）の溶液を、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、１８mg、０．４４３mmol）で処理し、室温で３０分間撹拌した。２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１４１mg、０．５９０mmol）を加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製は、標記化合物（１１０mg、７５％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.71 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.36 (s, 2 H), 3.59 (d, J = 5.26 Hz, 4H), 3.38 (dd, J = 26.2, 5.0 Hz, 4H), 2.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 0.70 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  Ｅ-Ｓ＋  ４９８．１  ［Ｍ＋１］＋。
【０３７０】
例１０：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブチル−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミド
【化２１】
2016502987.tif 000023
工程１：４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（２００mL）中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（５．００ｇ、３８．６０mmol）、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（９．３２ｇ、４６．３１mmol）及びトリフェニルホスフィン（１５．１９ｇ、５７．９０mmol）の溶液を、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１１．１４mL、５７．９０mmol）で滴下処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油中の２５〜４０％ＥｔＯＡｃ（４０〜６０℃））による精製は、４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．７０ｇ、４７％）を淡黄色の残渣として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 4.51-4.41 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  Ｅ-Ｓ＋  ３１１．１  ［Ｍ＋１］＋。
【０３７１】
工程２：２−クロロ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン
ＤＣＭ（２mL）中の４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．６８ｇ、１８．１６mmol）の溶液をＴＦＡ（２５mL）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、１N ＨＣｌ水溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を水酸化アンモニウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−クロロ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（４．５８ｇ）を黄色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.54 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  Ｅ-Ｓ＋  ２１３．１  ［Ｍ＋１］＋。
【０３７２】
工程３：２−クロロ−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン
ＤＣＭ（５０mL）中の２−クロロ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（４．５５ｇ、２１．３９mmol）及びＥｔ３Ｎ（５．９２mL、４２．８mmol）の溶液を、メタンスルホニルクロリド（２．４８mL、３２．０９mmol）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃ）による精製は、２−クロロ−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（３．１９ｇ、５１％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 2H), 4.58-4.49 (m, 1H), 3.44-3.28 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.13-1.92 (m, 4H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  Ｅ-Ｓ＋  ２９０．９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３７３】
工程４：２−ベンジルスルファニル−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン
脱水ＤＭＦ（１２mL）中のＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、４１３mg、１０．３２mmol）の懸濁液を、０℃で、ベンジルメルカプタン（１．２１mL、１０．３２mmol）で滴下処理した。添加後、混合物を室温で１５分間撹拌した。２−クロロ−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（１．００ｇ、３．４４mmol）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、８０℃でさらに８時間加熱し、一晩放冷した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−ベンジルスルファニル−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（６５９mg、５１％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (br s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.32-7.18 (s, 4H), 7.14-7.05 (m, 2H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.36 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.08-1.91 (m, 4H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  Ｅ-Ｓ＋  ３７９．１  ［Ｍ＋１］＋。
【０３７４】
工程５：５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−スルホニルクロリド
酢酸（８mL）及び水（４mL）中の２−ベンジルスルファニル−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（６５０mg、１．７２mmol）の懸濁液を、０℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（９１７mg、６．８７mmol）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製は、５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−スルホニルクロリド（２６９mg、４４％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.50-3.33 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.21-1.99 (m, 4H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  Ｅ-Ｓ＋  ３５５．１  ［Ｍ＋１］＋。
【０３７５】
工程６：（５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−スルホン酸（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチル−アミド）
ＤＣＭ（３mL）中の（４−フルオロベンジル）−イソブチルアミン（５３mg、０．２９５mmol）及びピリジン（３４μL、０．４２３mmol）の溶液を、５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−スルホニルクロリド（７５mg、０．２１１mmol）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１M クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）による再精製は、標記化合物（３９mg、３７％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2 H), 7.17-7.09 (m, 2H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 0.68 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  Ｅ-Ｓ＋  ４９９．９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３７６】
例１１：１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸｛４−［イソブチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−スルファモイル］−フェニル｝−アミド
【化２２】
2016502987.tif 000024
工程１：４−ニトロ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（３０mL）中の２−（トリフルオロメチル）アニリン（１．５１ｇ、９．３７mmol）及びピリジン（１．０８mL、１３．３８mmol）の溶液を、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．４８ｇ、６．６９mmol）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ペンタンによるトリチュレートは、４−ニトロ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１．９１ｇ、８２％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.23 (m, 2H), 7.95-7.85 (m, 3H), 7.64-7.50 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (br s, 1H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３４７．１  ［Ｍ＋１］＋。
【０３７７】
工程２：Ｎ−イソブチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（２０mL）中の４−ニトロ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１．９０ｇ、５．４９mmol）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１．１９mL、１０．９７mmol）及びＫ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１０．９７mmol）の混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）による精製は、Ｎ−イソブチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１．６９ｇ、７７％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 3.48-3.31 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 1H), 0.88 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  質量イオンは観察されなかった。
【０３７８】
工程３：４−アミノ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥｔＯＨ（ＩＭＳ等級、５０mL）及び水（１５mL）中のＮ−イソブチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１．６８ｇ、４．１９mmol）の部分溶液を、鉄粉（〜３２５メッシュ、９３６mg、１６．７６mmol）及び塩化アンモニウム（８９６mg、１６．７６mmol）で処理し、１時間加熱還流した。冷却した混合物を、ＥｔＯＨでフィルターケーキを洗浄しながら、珪藻土に通して濾過し、濾液を真空下で低容量まで濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、ＤＣＭ中に抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜７５％ＥｔＯＡｃ）による精製は、４−アミノ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１．５３ｇ、９８％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70-6.63 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 13.5, 8.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.5, 5.3 Hz, 1H), 1.71-1.55 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３７３．１  ［Ｍ＋１］＋。
【０３７９】
工程４：（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸｛４−［イソブチル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−スルファモイル］−フェニル｝−アミド）
ＤＣＭ（８mL）中の４−アミノ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１００mg、０．２６８mmol）、１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジンカルボニルクロリド（１０８mg、０．４８mmol）及びＤＩＰＥＡ（１３８μL、０．８０４mmol）の溶液を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製及びＥｔ２Ｏ／ペンタンによるトリチュレートは、標記化合物（９８mg、６５％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO δ 10.42 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.62-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.38-3.39 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.76-2.78 (m, 2H), 1.95 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.63-1.68 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ５６２．０  ［Ｍ＋１］＋。
【０３８０】
例１２：４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【化２３】
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工程１：４−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル
ＤＣＭ（２０mL）中の４−フルオロアニリン（４８４μL、５．１１mmol）及びピリジン（６８８μL、８．５２mmol）の溶液を、４−（クロロスルホニル）安息香酸メチル（１．００ｇ、４．２６mmol）で処理し、室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ペンタンによるトリチュレートは、４−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル（１．０２ｇ、７７％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 3.94 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  Ｅ-Ｓ＋  ３１０．０  ［Ｍ＋１］＋。
【０３８１】
工程２：４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（１０mL）中の４−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、３．２３mmol）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（５２７μL、４．８５mmol）及びＫ２ＣＯ３（８９１mg、６．４６mmol）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製は、４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−安息香酸メチルエステル（１．６９ｇ、７７％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.31 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58-1.56 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３６６．１  ［Ｍ＋１］＋。
【０３８２】
工程３：４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−安息香酸
ＭｅＯＨ（４０mL）中の４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−安息香酸メチルエステル（１．０５ｇ、２．８７mmol）の溶液を、１M ＮａＯＨ水溶液（８．６mL、８．６０mmol）で処理し、室温で２．５時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、水相を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、１N ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ１〜２に酸性化した。酸性水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−安息香酸（９１４mg、９１％）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.48 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25-7.05 (m, 4H), 3.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51-1.33 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３５２．０  ［Ｍ＋１］＋。
【０３８３】
工程４：４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
ＤＭＦ（２mL）中の４−［（４−フルオロ−フェニル）−イソブチル−スルファモイル］−安息香酸（１００mg、０．２８５mmol）、４−アミノ−１−メタンスルホニルピペリジン（６６mg、０．３７０mmol）及びＤＩＰＥＡ（１４６μL、０．８５５mmol）の溶液を、ＨＡＴＵ（１６２mg、０．４２８mmol）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製及びＥｔ２Ｏによるトリチュレートは、標記化合物（１２４mg、８５％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 3.93-3.95 (m, 1 H), 3.58 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 5H), 1.93 (s, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.42-1.44 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ５１１．８  ［Ｍ＋１］＋。
【０３８４】
例１３：Ｎ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２４】
2016502987.tif 000026
工程１：４−ブロモメチル−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（６０mL）中のイソブチルアミン（１．１０mL、１１．１４mmol）及びピリジン（６００μL、７．４２mmol）の溶液を、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．００ｇ、７．４２mmol）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製は、４−ブロモメチル−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１．０８ｇ、４８％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81-1.65 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ３０８．０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８５】
工程２：４−イソブチルスルファモイル−ベンジル−ホスホニウムブロミド
トルエン（２０mL）中の４−ブロモメチル−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１．０８ｇ、３．５３mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．３９ｇ、５．２９mmol）の混合物を１８時間加熱還流した。冷却した混合物から沈殿物を回収し、トルエンで洗浄し、風乾して、４−イソブチルスルファモイル−ベンジル−ホスホニウムブロミド（１．８８ｇ、９４％）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.96-7.88 (m, 2H), 7.79-7.56 (m, 15H), 7.20-7.13 (m, 2H), 5.29 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 1H), 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ４８８．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８６】
工程３：Ｎ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（１０mL）中の４−イソブチルスルファモイル−ベンジル−ホスホニウムブロミド（１．８７ｇ、３．２９mmol）の溶液を、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、３２９mg、８．２２mmol）で処理し、室温で１時間撹拌した。１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オン（７５８mg、４．２８mmol）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製は、Ｎ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンゼンスルホンアミド（３９２mg、３１％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82-2.76 (m, 5H), 2.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ａ）  ＥＳ＋  ５２３．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８７】
工程４：（Ｎ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド）
ＤＭＦ（５mL）中のＮ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンゼンスルホンアミド（３７５mg、０．９７mmol）、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（２８９mg、１．２２mmol）及びＫ２ＣＯ３（２０１mg、１．４６mmol）の混合物を１１０℃で６時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製及びＥｔ２Ｏからの残渣の濃縮は、標記化合物（２９０mg、５５％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70-7.73 (m, 3H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.22 (dt, J = 30.4, 5.7 Hz, 4H), 2.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.49-2.50 (m, 4H), 1.39-1.40 (m, 1H), 0.70 (d,  J = 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ５４４．９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３８８】
例１４：４−（ヒドロキシル（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2016502987.tif 000027
ＴＨＦ（５mL）中のＮ−イソブチル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド（１．０５ｇ、１．９３mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、ボランＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中の１．０M 溶液、１５．４mL、１５．４mmol）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、９５％エタノール（ＩＭＳ等級）、２M ＮａＯＨ水溶液（１０mL）及び過酸化水素（水中の５０重量％、１０mL）の添加によってクエンチした。混合物を１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製及び分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含有する水中の３０〜９８％アセトニトリルの勾配）、続く、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）による再精製は、標記化合物（７５mg、７％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70-7.69 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 5.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 3H), 3.61-3.49 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.64-2.53 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.44-1.20 (m, 4H), 0.69 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、方法Ｂ）  ＥＳ＋  ５６３．０［Ｍ＋１］＋。
【０３８９】
上記化合物と上記手順を使用して製造された追加の化合物を共に、後述されるアッセイから求めた選択化合物についてのＲＯＲｃ ＩＣ５０（マイクロモーラー）データと共に以下の表１に示す。
【０３９０】
【表１】
2016502987.tif 000028
2016502987.tif 000029
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【０３９１】
例１５  インビトロＲＯＲｃリガンド結合アッセイ
このアッセイを使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又は阻害率値を求めることにより、化合物のＲＯＲｃの活性を阻害する効力を求めた。この例において使用された消耗品を以下の表２に示す。
【０３９２】
【表２】
2016502987.tif 000044
【０３９３】
フィルタープレートの調製
アッセイ当日、０．０５％ＣＨＡＰＳ（脱イオンＨ２Ｏ中）１００uLをＧＦＢユニフィルタープレートの全てのウェルに加え、１時間浸漬させた。５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０mM ＮａＣｌ及び５mM ＭｇＣｌ２の洗浄緩衝液を調製して、フィルタープレートを洗浄した。アッセイ緩衝液を調製するためには、ＢＳＡを洗浄緩衝液に加えて０．０１％を達成し、ＤＴＴを加えて１mMを達成した。
【０３９４】
化合物
ＩＣ５０モードのために、１０mM 化合物ストックを、ＤＭＳＯ中、ＤＭＳＯで段階希釈して、ＤＭＳＯ中の２０×必要終濃度を与えた（化合物１５uL＋ＤＭＳＯ ３０uL）。２０×化合物ストックを、ＤＭＳＯ中、アッセイ緩衝液で４倍に希釈して、２５％ＤＭＳＯ中の５×最終試験濃度を達成した（化合物１０uL＋アッセイ緩衝液３０uL）。容量５０uLに設定したピペットで数回吸引することによって溶液を混合した。アッセイ用には、２５％ＤＭＳＯ中の５×化合物ストック溶液１０uLを、アッセイプレートに２連で加えた。
【０３９５】
２点スクリーニングのために、１０mM ストック化合物溶液をＤＭＳＯ中で希釈して２００uM（２０×高試験濃度）を得て、次に、さらに１０倍希釈して２０uM（２０×低試験濃度）を達成した。２０×ストックをアッセイ緩衝液で４倍希釈して（化合物１０uL＋アッセイ緩衝液３０uL）、５×試験濃度（５０uM及び５uM）を達成して、１０uLを２つのアッセイプレートに２連ウェルで加えた。各濃度を２つのプレートで試験して、８０種の化合物の各セットで４つのアッセイプレートを使用した（１uM及び１０uM、ｎ＝２）。
【０３９６】
非特異的結合（ＮＳＢ）試料、総結合（ＴＢ）試料及び受容体なし（Ｎｏ Ｒ）試料
ＮＳＢシグナルのレベルを決定するために使用される２５−ヒドロキシコレステロール（１uM）を、上記化合物と同様にＤＭＳＯ中に調製し、次に、アッセイ緩衝液中で希釈して終濃度５uMを与えた。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の２５−ヒドロキシコレステロールについて；１ウェルあたり１０uLをＮＳＢ試料のために使用した。総結合試料及び受容体なし試料の決定のためのウェルは、１ウェルあたり２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液の１０uLを含有した。
【０３９７】
放射性リガンド（２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール）の調製
２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロールをアッセイ緩衝液中で希釈して１５nMを得て、渦動させて混合した。２０uLを全てのウェルに加え、アッセイで終濃度６nMを達成した。
【０３９８】
受容体の調製
ＲＯＲｃ受容体についての最適濃度は、０．６ug/mLであることが見出された。ストック受容体溶液をアッセイ緩衝液中で希釈して、アッセイ緩衝液中１．５ug/mLを得た。２０uLを全てのウェルに加えた。受容体なし試料については、受容体溶液の代わりにアッセイ緩衝液２０uLを用いた。
【０３９９】
プレートへの試料添加及びインキュベーション
アッセイプレートは、９６ウェルポリプロピレンＶ底プレートであった。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の５×化合物の１０uLを試験ウェルに加えた。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液の１０uLを総結合ウェル又は受容体なしウェルに加えた。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の５uM ２５−ヒドロキシコレステロールの１０uLをＮＳＢウェルに加えた。アッセイ緩衝液中に調製した１５nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロールの２０uLを全てのウェルに加えた。１．５ug/mL ＲＯＲｃ受容体の２０uLをウェルに加えた（又はアッセイ緩衝液４０uLをＮｏ Ｒウェルに）。ウェルへの添加後、プレートを２５℃で３時間インキュベートした。
【０４００】
ろ過
Packard Filtermate Harvesterを使用して、インキュベートした試料の輸送後にフィルタープレートを４回洗浄した。プレートを完全に乾燥濾過した（５０℃で２時間又は室温で一晩）。Microscint 0 ５０uLを全てのウェルに加え、Topcount protocol Invertedで読み取った。
【０４０１】
終濃度
終濃度は以下の通りであった：５０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）；１５０mM ＮａＣｌ；１mM ＤＴＴ；５mM ＭｇＣｌ２；０．０１％ＢＳＡ；５％ＤＭＳＯ；０．６ug/mL ＲＯＲｃ受容体；６nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール。ＮＳＢウェルについては、１uM ２５−ヒドロキシコレステロールも存在した。
【０４０２】
本発明をその特定の実施態様に関して記載してきたが、これに対して本発明の真の精神及び範囲から逸脱しない限り種々の変更を行ってよく、かつ同等物と置換してもよいことが、当業者によって理解されるべきである。加えて、具体的な状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程を本発明の客観的精神及び範囲に適合させるように多くの改変を行ってもよい。そのような改変は全て、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【国際調査報告】
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