(57)【要約】本発明の実施形態は、閉ループフィードバック制御システムを利用し、正確な薬剤送達を確実にする。本制御システムは、例えば、送達体積を測定するための流量センサと、用量超過および用量不足を予期かつ補償するための知的制御アルゴリズムとを利用してもよい。本明細書によるフィードバック制御システムは、直接または間接的に、流量を測定するセンサを利用する、任意のピストンまたはプランジャ駆動式ポンプシステムに適用されることができる。いくつかの実施形態では、液体が内部流体路を通して圧送されるが、ポンプから流出しない、「プライミング」段階の間、調節が行われる。
2016535607.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤ポンプデバイスであって、
薬剤貯留部と、
前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、
センサと、
介在変位部材を介して前記薬剤貯留部と機械的に連通しているポンプチャンバを備える、電解ポンプであって、圧力を付与して、前記出口部材に向かって前記変位部材を駆動し、それによって、それを通して前記薬剤チャンバ内の流体を押勢するように動作可能である、電解ポンプと、
（ｉ）１つまたはそれを上回る送達パラメータおよびそのための標的値を記憶し、（ｉｉ）プライミング段階において、前記電解ポンプを動作させ、前記薬剤貯留部から前記出口部材の中に、但し、実質的に、任意の流体を前記出口部材から流出させずに、流体の体積を押勢し、（ｉｉｉ）前記センサから受信された信号に基づいて、１つまたはそれを上回る送達パラメータの標的値とその測定された値との間の逸脱を判定し、（ｉｖ）少なくとも部分的に、前記判定された逸脱に基づいて、送達段階において、前記ポンプを動作させ、前記薬剤貯留部から前記出口部材を通して前記流体の標的体積を押勢するための制御回路と
を備える、デバイス。
【請求項２】
前記センサは、少なくとも１つの圧力センサである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記センサは、少なくとも１つの流量センサである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記センサは、少なくとも１つの流量センサおよび少なくとも１つの圧力センサを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記１つまたはそれを上回る送達パラメータは、流動体積または流動率のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記測定された値は、直接または間接的に、前記センサ信号から得られる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記電解ポンプは、圧送が開始するポンプ開始時間と、前記ポンプがシャットオフされるポンプ停止時間とによって定義される時間窓を有するパルスとして、前記薬剤貯留部から前記出口部材の中に流体を押勢するように動作可能であり、前記時間窓は、前記予期される流動率における前記標的送達体積に対応し、前記制御回路は、前記薬剤貯留部から前記出口部材を通して前記流体の標的体積を押勢するために、少なくとも部分的に、前記判定された逸脱に基づいて、前記パルスを調節する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
少なくとも１つのパルスは、非治療用用量に対応する、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
前記１つまたはそれを上回る送達パラメータは、流動体積であり、前記流動体積は、前記パルスの間に排出されるパルス体積と、前記パルス後に排出される付加的追随量体積とを含み、前記パルス調節は、前記測定されたパルス体積および追随量体積に基づく、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記制御回路は、前記送達段階の間、単一のボーラスの送達を生じさせる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記標的送達体積は、ある時間間隔にかけて生じる時間的に分離されたパルスのシーケンスにわたって、前記出口部材を通して分注される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
薬剤貯留部と、前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、圧力を付与し、前記変位部材を前記出口部材に向かって駆動させ、それによって、それを通して前記薬剤チャンバ内の流体を押勢するように動作可能な電解ポンプとを備える、薬剤ポンプデバイスにおいて、流体の実際の送達体積を標的送達体積に一致させるように制御する方法であって、
プライミング段階において、前記電解ポンプを動作させ、前記薬剤貯留部から前記出口部材の中に、但し、実質的に、任意の流体を前記出口部材から流出させずに、流体を押勢するステップと、
前記プライミング段階の間、１つまたはそれを上回る送達パラメータの予期される値とその測定された値との間の逸脱を判定するステップと、
少なくとも部分的に、前記判定された逸脱に基づいて、送達段階において、前記ポンプを動作させ、前記薬剤貯留部から前記出口部材を通して前記流体の標的体積を押勢するステップと
を含む、方法。
【請求項１３】
前記１つまたはそれを上回る送達パラメータは、流動体積または流動率のうちの少なくとも１つである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
流体は、圧送が開始するポンプ開始時間と、前記ポンプがシャットオフされるポンプ停止時間とによって定義される時間窓を有するパルスとして、前記薬剤貯留部から前記出口部材の中に押勢され、前記時間窓は、前記予期される流動率における前記標的送達体積に対応し、前記ポンプは、前記流体の標的体積を前記薬剤貯留部から前記出口部材を通して押勢するために、少なくとも部分的に、前記判定された逸脱に基づいて、前記送達段階中の調節されたパルス時間の間、動作される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記１つまたはそれを上回る送達パラメータは、流動体積であり、前記流動体積は、前記パルスの間に排出されるパルス体積と、前記パルス後に排出される付加的追随量体積とを含み、前記調節されたパルス時間は、前記測定されたパルス体積および追随量体積に基づく、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
単一のボーラスが、前記送達段階の間、排出される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記標的送達体積は、ある時間間隔にかけて生じる時間的に分離されたパルスのシーケンスにわたって、前記出口部材を通して分注される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１つのパルスは、非治療用用量に対応する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
薬剤ポンプデバイスであって、
薬剤貯留部と、
前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、
センサと、
介在変位部材を介して前記薬剤貯留部と機械的に連通しているポンプチャンバを備える、電解ポンプであって、圧力を付与して、前記出口部材に向かって前記変位部材を駆動し、それによって、それを通して前記薬剤チャンバ内の流体を押勢するように動作可能である、電解ポンプと、
（ｉ）規定された時間にかけて、標的送達体積を貯蔵し、（ｉｉ）前記電解ポンプを動作させ、圧送が開始するポンプ開始時間と、前記ポンプがシャットオフされるポンプ停止時間とによって定義される時間窓を有するパルスとして、前記薬剤貯留部から前記出口部材の中に流体を押勢し、前記時間窓は、所定の流動率における前記標的送達体積に対応し、（ｉｉｉ）前記センサから受信された信号に基づいて、パルスから生じる前記出口部材を通る流体の体積を測定し、前記測定された体積は、前記パルスの間に前記出口部材を通るパルス体積と、前記パルス後に前記出口部材を通る付加的追随量体積とを含み、（ｉｖ）前記測定されたパルス体積および追随量体積に基づいて、前記パルス時間窓を調節し、集合的に、前記標的送達体積に一致させるための制御回路と
を備える、デバイス。
【請求項２０】
前記センサは、少なくとも１つの圧力センサである、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記センサは、少なくとも１つの流量センサである、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記センサは、少なくとも１つの流量センサおよび少なくとも１つの圧力センサを備える、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記標的送達体積は、単一のボーラスに対応し、前記制御回路は、プライミング段階の間、測定を生じさせ、送達段階の間、調節を生じさせる、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記制御回路は、ある時間間隔にかけて生じる時間的に分離されたパルスのシーケンスにわたって、前記標的送達体積を前記出口部材を通して分注させ、前記制御回路は、第１の時間間隔の間、測定を生じさせ、前記第１の時間間隔に続く第２の時間間隔の間、調節を生じさせる、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記調節は、複数のパルスからの測定されたパルス体積および追随量体積に基づく、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２６】
薬剤貯留部と、前記貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、前記薬剤貯留部から前記出口部材の中に、それぞれ、ポンプが開始するポンプ開始時間と、前記ポンプがシャットオフされるポンプ停止時間とによって定義される時間窓を有する、パルスとして、流体を押勢するように動作可能な電解ポンプとを備え、前記時間窓は、所定の流動率における標的送達体積に対応する、薬剤ポンプデバイスにおいて、流体の実際の送達体積を標的送達体積に一致させるように制御する方法であって、
パルスから生じる前記出口部材を通る流体の体積を測定するステップであって、前記測定された体積は、（ｉ）前記パルスの間に前記出口部材を通るパルス体積と、（ｉｉ）前記パルス後に前記出口部材を通る付加的追随量体積とを含む、ステップと、
前記測定されたパルス体積および追随量体積に基づいて、前記パルス時間窓を調節し、集合的に、前記標的送達体積に一致させるステップと
を含む、方法。
【請求項２７】
前記測定は、少なくとも１つの圧力センサを用いて行われる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記センサは、少なくとも１つの流量センサである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記標的送達体積は、単一のボーラスに対応し、前記調節ステップは、プライミング段階の間に生じ、前記調節ステップは、送達段階の間に生じる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記標的送達体積は、ある時間間隔にかけて生じる時間的に分離されたパルスのシーケンスにわたって、前記出口部材を通して分注され、前記測定ステップは、第１の時間間隔の間に生じ、前記調節ステップは、前記第１の時間間隔に続く第２の時間間隔の間に生じる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記調節ステップは、複数のパルスからの測定されたパルス体積および追随量体積に基づく、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２０１３年９月２４日に出願された、米国出願第１４／０３５，７０２号および第１４／０３５，８３５号に対する優先権および利益を主張するものであり、その開示の全体は、参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
本発明は、薬剤送達デバイスに関し、特に、正確な投薬のためのピストンまたはプランジャ駆動式薬剤ポンプデバイスの制御に関する。
【背景技術】
【０００３】
皮下薬剤送達は、糖尿病等の状態の治療のために採用されており、典型的には、注射器注射、事前に充填されたペン型注入器、および患者充填式ポータブルインスリンポンプ等のモダリティを伴う。事前に充填されたペン型注入器は、例えば、事前に充填された無気泡ガラスカートリッジを使用して、正確な手動インスリン投薬を提供する。ガラスカートリッジは、無気泡であるため、プライミングプロセスは、患者にとって単純である。しかしながら、注射は、手動で行われるため、患者コンプライアンスは、課題である。すなわち、患者は、適切な注射タイミングおよび／または投与処方に従わない場合がある。携帯用インスリンポンプは、完全に制御されたインスリン送達を提供し、患者コンプライアンスを改善し、かつ注射の回数を減少させることができ（例えば、３日おきに１回）、プログラム可能な投与スケジュールは、患者の生活の質を向上させる。薄型ポンプを伴うパッチ式ポンプは、シャワー、睡眠、および運動等を含む、毎日の活動に干渉することなく、患者の皮膚に取り付けることができる。しかしながら、これらのポンプは、典型的には、患者によって充填されるため、プライミング手技中に危険が生じる。不適切に準備された貯留部は、大きな気泡を含有し、ポンプに多くの空気を皮下組織へ注射させ得、これは、深刻な安全性懸念を呈する。
【０００４】
故に、小専有面積および事前に充填された薬剤貯留部を伴うポータブルポンプは、前述のものを含む、種々の問題に対処することができる。ガラスバイアルを薬剤貯留部として利用するポンプの課題の１つは、制御された正確な薬剤送達を提供することである。本課題は、プランジャの表面とガラスバイアルとの間の可変吸着／摩擦力に起因して生じる。同一駆動圧力下でも、これらの可変力は、基礎（連続）送達に関して、薬剤を異なる流動率で送達させ得る。また、ボーラス送達（すなわち、短時間周期にかけての離散用量の送達）をボーラス毎に予測不能にするであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の実施形態は、閉ループフィードバック制御システムを利用し、正確な薬剤送達を確実にする。本制御システムは、例えば、送達体積を測定するための流量センサと、用量超過および用量不足を予期かつ補償するための知的制御アルゴリズムとを利用してもよい。本明細書によるフィードバック制御システムは、直接または間接的に、流量を測定するセンサを利用する、任意のピストンまたはプランジャ駆動式ポンプシステム（以下、集合的に、「駆動式」ポンプ）に適用されることができる。本アプローチの利点は、ポンプの出力への制御アルゴリズムの適応であって、最終的には、非常に正確な薬剤送達をもたらす。
【０００６】
総括すると、本明細書による駆動式ポンプデバイスは、典型的には、出口を伴う円筒形バイアルまたはカートリッジと、その中で可動するピストンまたはプランジャとを含む。ピストン／プランジャは、バイアルの内部を、液体薬剤で充填され、したがって、薬剤貯留部を形成する、正面チャンバと、ピストンを駆動させるポンプ機構を含有する、背面チャンバとに分割する。例えば、電解薬剤ポンプデバイスでは、背面チャンバ、すなわち、「ポンプチャンバ」は、一対の電極と、電極への駆動電流の印加に応じて、電解ガスを発生させ、出口を通して薬剤を排出するように、ピストンを押動させる圧力をチャンバ内に蓄積させる、電解質とを含有してもよい。他のポンプ機構（例えば、浸透圧、電気化学、モータ駆動式等）もまた、使用されてもよい。
【０００７】
一般に、ピストンポンプデバイスの薬剤流動率は、ポンプによって印加される駆動力／圧力を介して調整されることができる。すなわち、例えば、電解駆動式ポンプデバイスに関して、これは、ひいては、駆動電流の関数となる。ポンプは、継続的に動作され、所望の定常流動率または「パルス」様式（すなわち、具体的時間周期の間、ある間隔において、ポンプをオンおよびオフにする）において、薬剤を分注し、一連の離散薬剤体積を送達することができる。（どの動作モードが使用されるかは、多くの場合、投薬計画に依存する。例えば、糖尿病患者は、通常、連続低「基礎」率のインスリンに加え、食事の前後の高率の短持続時間「ボーラス」送達を必要とする。）時として、頻繁な小体積ボーラス注射が、平均して超低基礎率を提供するために使用される。これは、「離散基礎送達」と呼ばれる。前述のように、ピストンポンプデバイスの実際の機構は、薬剤送達の正確度を損なわせる可能性がある。問題の１つは、ピストンとガラスバイアルとの間の可変吸着／摩擦であって、これは、一定駆動圧力にもかかわらず、不安定な流動率を生じさせ得る。別の問題は、ポンプ動作の間のピストン（通常、ゴム状材料から作製される）の圧縮であって、これは、ポンプがオフにされた後に、その圧縮状態からのピストン弛緩につれて、薬剤流量の残留「追随量」をもたらす。本追随量は、加えて、特定の薬剤組成物ならびに投与時の温度に伴って変動し得る、流体粘度によっても大きく影響され得る。本追随量の結果、送達される実際の薬剤体積は、動作の時間周期によって乗算されるポンプ動作の間の設定流動率である、「設定」体積より大きくなる。
【０００８】
本発明の実施形態は、薬剤の流動率を測定し（薬剤貯留部出口またはその下流のカニューレ、針、または他の流体伝導体に配置される任意の好適な流動率センサを用いて）、それに基づいて、ポンプ動作をリアルタイムで調節することによって、これらの不正確性に対処する。ボーラス送達に関して、「追随量体積」（すなわち、前述の残留追随量の間に送達される液体の体積）は、プライミング段階の間（薬剤が患者の中に注射される前に）、測定され、「設定体積」は、追随量体積および設定体積の合計が所望の投薬量に等しくなるように減少されてもよい。同様に、離散基礎送達に関して、パルス毎の設定体積は、いくつかの直前パルスの平均追随量体積に基づいて調節される。流体が、離散パルスとしてではなく、継続的に分注される、「連続基礎送達」（または、単に、「連続送達」）に関して、蓄積された送達体積は、時間窓の間に繰り返し測定されてもよく、標的体積（すなわち、標的流動率×時間窓の長さ）から測定された体積の逸脱は、次の時間窓の間、設定流動率を調節することによって（典型的には、上限と下限流動率間において）、補償される。
【０００９】
したがって、第１の側面では、本発明は、薬剤ポンプデバイスに関する。種々の実施形態では、本デバイスは、薬剤貯留部と、貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、センサと、介在変位部材を介して薬剤貯留部と機械的に連通しているポンプチャンバを備える、電解ポンプであって、圧力を付与し、出口部材に向かって変位部材を駆動し、それによって、それを通して薬剤チャンバ内の流体を押勢するように動作可能な電解ポンプと、（ｉ）１つまたはそれを上回る送達パラメータおよびそのための標的値を記憶し、（ｉｉ）プライミング段階において、電解ポンプを動作させ、薬剤貯留部から出口部材の中に、但し、実質的に、任意の流体を出口部材から流出させずに、流体の体積を押勢し、（ｉｉｉ）センサから受信された信号に基づいて、１つまたはそれを上回る送達パラメータの標的値とその測定された値との間の逸脱を判定し、（ｉｖ）少なくとも部分的に、判定された逸脱に基づいて、送達段階において、ポンプを動作させ、薬剤貯留部から出口部材を通して流体の標的体積を押勢するための制御回路とを備える。種々の実施形態では、センサは、少なくとも１つの圧力センサである。他の実施形態では、センサは、少なくとも１つの流量センサであって、さらに他の実施形態では、センサは、少なくとも１つの流量センサおよび少なくとも１つの圧力センサを備える、またはそれらから成る。
【００１０】
送達パラメータは、流動体積および／または流動率であってもよい。測定された値は、直接または間接的に、センサ信号から取得されてもよい。種々の実施形態では、電解ポンプは、それぞれ、ポンプが開始するポンプ開始時間と、ポンプがシャットオフされるポンプ停止時間とによって定義される時間窓を有する、パルスとして、薬剤貯留部から出口部材の中に流体を押勢するように動作可能である。時間窓は、予期される流動率における標的送達体積に対応し、制御回路は、流体の標的体積を薬剤貯留部から出口部材を通して押勢するために、少なくとも部分的に、判定された逸脱に基づいて、パルスを調節する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのパルスは、以下に定義されるような非治療用用量に対応する。送達パラメータは、パルスの間に排出されるパルス体積と、パルス後に排出される付加的追随量体積とを含む、流動体積であってもよく、パルス調節は、測定されたパルス体積および追随量体積に基づいてもよい。
【００１１】
いくつかの動作モードでは、制御回路は、送達段階の間、単一のボーラスの送達を生じさせる。他の実施形態では、標的送達体積は、ある時間間隔にかけて生じる時間的に分離されたパルスのシーケンスにわたって、出口部材を通して分注される。
【００１２】
別の側面では、本発明は、薬剤貯留部と、貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、圧力を付与し、変位部材を出口部材に向かって駆動し、それによって、それを通して薬剤チャンバ内の流体を押勢するように動作可能な電解ポンプとを備える、薬剤ポンプデバイスにおいて、流体の実際の送達体積を標的送達体積に一致させるように制御する方法に関する。種々の実施形態では、本方法は、プライミング段階において、電解ポンプを動作させ、薬剤貯留部から出口部材の中に、但し、実質的に、任意の流体を出口部材から流出させずに、流体を押勢するステップと、プライミング段階の間、１つまたはそれを上回る送達パラメータの予期される値とその測定された値との間の逸脱を判定するステップと、少なくとも部分的に、判定された逸脱に基づいて、送達段階において、ポンプを動作させ、薬剤貯留部から出口部材を通して流体の標的体積を押勢するステップとを含む。送達パラメータは、例えば、流動体積および／または流動率であってもよい。
【００１３】
種々の実施形態では、流体は、圧送が開始するポンプ開始時間と、ポンプがシャットオフされるポンプ停止時間とによって定義される時間窓を有するパルスとして、薬剤貯留部から出口部材の中に押勢される。時間窓は、予期される流動率における標的送達体積に対応し、ポンプは、流体の標的体積を薬剤貯留部から出口部材を通して押勢するために、少なくとも部分的に、判定された逸脱に基づいて、送達段階中の調節されたパルス時間の間、動作される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、送達パラメータは、パルスの間に排出されるパルス体積と、パルス後に排出される付加的追随量体積とを含む、流動体積である。調節されたパルス時間は、測定されたパルス体積および追随量体積に基づいてもよい。
【００１５】
本発明の本側面によると、単一のボーラスが、送達段階の間、排出されてもよく、または標的送達体積は、ある時間間隔にかけて生じる時間的に分離されたパルスのシーケンスにわたって、出口部材を通して分注されてもよい。パルスのうちの少なくとも１つは、非治療用用量に対応してもよい。
【００１６】
さらに別の側面では、本発明は、薬剤ポンプデバイスに関する。種々の実施形態では、本デバイスは、薬剤貯留部と、貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、センサと、介在変位部材を介して薬剤貯留部と機械的に通信するポンプチャンバを備える、電解ポンプであって、圧力を付与し、出口部材に向かって変位部材を駆動し、それによって、それを通して薬剤チャンバ内の流体を押勢するように動作可能である、電解ポンプと、（ｉ）規定された時間にかけて、標的送達体積を貯蔵し、（ｉｉ）電解ポンプを動作させ、圧送が開始するポンプ開始時間と、ポンプがシャットオフされるポンプ停止時間とによって定義される時間窓を有するパルスとして、薬剤貯留部から出口部材の中に流体を押勢し、時間窓は、所定の流動率における標的送達体積に対応し、（ｉｉｉ）センサから受信された信号に基づいて、パルスから生じる出口部材を通る流体の体積を測定し、測定された体積は、パルスの間に出口部材を通るパルス体積と、パルス後に出口部材を通る付加的追随量体積とを含み、（ｉｖ）測定されたパルス体積および追随量体積に基づいて、パルス時間窓を調節し、集合的に、標的送達体積に一致させるための制御回路とを備える。種々の実施形態では、センサは、少なくとも１つの圧力センサである。他の実施形態では、センサは、少なくとも１つの流量センサであって、さらに他の実施形態では、センサは、少なくとも１つの流量センサおよび少なくとも１つの圧力センサを備える、またはそれらから成る。
【００１７】
標的送達体積は、単一のボーラスに対応してもよく、その場合、制御回路は、プライミング段階の間、測定を生じさせ、送達段階の間、調節を生じさせてもよい。代替として、制御回路は、ある時間間隔にかけて生じる時間的に分離されたパルスのシーケンスにわたって、標的送達体積を出口部材を通して分注させるように構成されてもよい。これらの実装では、制御回路は、第１の時間間隔の間に、測定を生じさせ、第１の時間間隔に続く第２の時間間隔の間に、調節を生じさせる。いくつかの実施形態では、調節は、複数のパルスからの測定されたパルス体積および追随量体積に基づく。
【００１８】
本発明のさらに別の側面は、薬剤貯留部と、貯留部を薬剤注射部位と流体的に接続するための出口部材と、薬剤貯留部から出口部材の中に、それぞれ、ポンプが開始するポンプ開始時間と、ポンプがシャットオフされるポンプ停止時間とによって定義される時間窓を有する、パルスとして、流体を押勢するように動作可能な電解ポンプとを備える、薬剤ポンプデバイスにおいて、流体の実際の送達体積を標的送達体積に一致させるように制御する方法に関する。時間窓は、所定の流動率における標的送達体積に対応する。種々の実施形態では、本方法は、パルスから生じる出口部材を通る流体の体積を測定するステップであって、測定された体積は、（ｉ）パルスの間に出口部材を通るパルス体積と、（ｉｉ）パルス後に出口部材を通る付加的追随量体積とを含む、ステップと、測定されたパルス体積および追随量体積に基づいて、パルス時間窓を調節し、集合的に、標的送達体積に一致させるステップとを含む。測定は、少なくとも１つの圧力センサおよび／または少なくとも１つの流量センサを用いて行われてもよい。いくつかの実施形態では、標的送達体積は、単一のボーラスに対応し、その場合、測定ステップは、プライミング段階の間に生じ、調節ステップは、送達段階の間に生じる。他の実施形態では、標的送達体積は、ある時間間隔にかけて生じる時間的に分離されたパルスのシーケンスにわたって、出口部材を通して分注され、その場合、測定ステップは、第１の時間間隔の間に生じ、調節ステップは、第１の時間間隔に続く第２の時間間隔の間に生じる。さらに、調節ステップは、複数のパルスからの測定されたパルス体積および追随量体積に基づいてもよい。
【００１９】
これらおよび他の目的は、本明細書に開示される本発明の利点および特徴とともに、以下の説明、付随の図面、および請求項の参照を通して、より明白となるであろう。さらに、本明細書に説明される種々の実施形態の特徴は、相互に排他的ではなく、種々の組み合わせおよび順列において存在することができることを理解されたい。本明細書で使用されるように、用語「実質的に」は、±１０％、いくつかの実施形態では、±５％を意味する。「測定する」または「測定」は、直接または間接的、すなわち、直接測定された値から導出された値であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
図面中、同様の参照文字は、概して、異なる図全体を通して、同一部分を指す。また、図面は、必ずしも正確な縮尺ではなく、代わりに、概して、本発明の原理の例証に強調が置かれる。以下の説明では、本発明の種々の実施形態は、以下の図面を参照して説明される。
【００２１】
【図１】図１は、種々の実施形態による、電解薬剤ポンプデバイスの種々の機能的構成要素を図示する、ブロック図である。
【００２２】
【図２】図２Ａおよび２Ｂは、種々の実施形態による、ピストンポンプデバイスの概略等角図である。
【００２３】
【図３】図３は、反復交互パルスおよび非送達周期が、標的流量に等しい平均流動率を得るためにどのように組み合わせられ得るかを図示する。
【００２４】
【図４】図４Ａ−４Ｅは、流動「追随量」を克服するための適応制御アルゴリズムの動作を図式的に描写する。
【００２５】
【図５】図５は、図３同様に、複数のパルス／時間送達によって達成される、離散基礎送達の実施例を図示する。
【００２６】
【図６】図６は、プライミング段階での補償流方式における平均追随量体積の算出および使用を図式的に描写する。
【００２７】
【図７】図７は、送達段階での補償流方式における平均追随量体積の算出および使用を図式的に描写する。
【００２８】
【図８】図８は、連続基礎送達のための適応制御アルゴリズムの動作を図式的に描写する。
【００２９】
【図９】図９は、プライミング段階でのボーラス送達のための適応制御アルゴリズムの動作を図式的に描写する。
【００３０】
【図１０Ａ】図１０Ａは、ボーラスアルゴリズムの送達段階を図式的に描写する。
【００３１】
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、ボーラス体積が小さく、ピーク流動率が最大投薬率に達することが決してない状況における、ボーラスアルゴリズムの送達段階を図式的に描写する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（１．ポンプアーキテクチャ）
図１は、本発明の種々の実施形態による、薬剤ポンプデバイス１００の主要な機能的構成要素をブロック図形態で図示する。一般に、ポンプデバイス１００は、変位可能部材１０６を介して電解ポンプ１０４と連動する薬剤貯留部１０２を含む。変位可能部材１０６は、例えば、ピストン、ダイヤフラム、ブラダ、またはプランジャであってもよい。使用中に、薬剤貯留部１０２は、液体形態の薬剤で充填され、ポンプ１０４によって生成される圧力は、貯留部１０２から液体薬剤を押し出すよう、変位可能部材１０６を移動させるか、または拡張する。薬剤貯留部１０２の出口に接続されるカニューレ、針、または他の出口部材１０８は、液体を注入セット１０９へ伝導する。注入セット１０９は、薬剤を皮下組織領域に送達するためにカニューレ１０８に流体的に接続されるカテーテルを含んでもよい。ランセットおよび関連挿入機構が、皮膚を通してカテーテルを駆動するために使用されてもよい。代替として、注入セット１０９は、別の種類の薬剤送達媒介物、例えば、皮膚表面を通した薬剤吸収を促進するスポンジまたは他の手段を含んでもよい。
【００３３】
電解ポンプ１０４は、概して、電解質含有チャンバ（本明細書では「ポンプチャンバ」とも呼ばれる）と、チャンバの中に配置される、電解質をガス状生成物に分解するように直流電源によって駆動される１対またはそれを上回る電極とを含む。好適な電解質は、水、および塩、酸、またはアルカリの水溶液、ならびに非水性イオン溶液を含む。水の電解は、以下の化学反応で要約される。
【化１】
2016535607.tif 000003
【００３４】
これらの反応の正味の結果は、薬剤チャンバ内容物の全体的な体積膨張を引き起こす、酸素および水素ガスの産生である。ガス発生は、加圧環境で（報告によれば、約３０，０００ｐｓｉに対応する、最大２００ＭＰａの圧力で）さえも起こる。水の代替案として（または水に加えて）、エタノールが電解質として使用されてもよく、二酸化炭素および水素ガスの発生をもたらす。エタノール電解は、水電解と比較して、そのより優れた効率、結果として、より低い電力消費により、有利である。いくつかの実施形態による電解ポンプは、以下でさらに詳細に説明される。
【００３５】
薬剤ポンプ１０４によって生成される圧力は、システムコントローラ１１２（例えば、マイクロコントローラ）によって、ポンプドライバ１１０を介して調節されてもよい。コントローラ１１２は、駆動電流を設定し、それによって、電解の速度を制御してもよく、ひいては、圧力を判定する。具体的には、生成されるガスの量は、経時的に積分される駆動電流に比例し、ファラデーの電解の法則を使用して計算することができる。例えば、水から２つの水素および１つの酸素分子を作成することは、４つの電子を必要とし、したがって、水の電解によって生成されるガスの量（モル単位で測定される）は、（３つの分子が４つの電子につき生成されるため）３／４という倍数を乗じ、ファラデーの定数で割られる、全電荷（すなわち、電流×時間）に等しい。
【００３６】
システムコントローラ１１２は、薬剤ポンプデバイス１００にプログラムされた薬剤送達プロトコルを実行してもよく、ポンプチャンバ１０４内の圧力、またはカニューレ１０８を通る流速（またはカニューレ１０８の中の圧力）等のデバイス１００の動作パラメータを測定する、１つまたはそれを上回るセンサ１１３、１１４に応答してもよい。例えば、コントローラ１１２は、標的圧力を達成するように、ポンプチャンバの内側の圧力に基づいて電解用電極に供給される電流を調整してもよい。ひいては、標的圧力が、（例えば、較正によって判定されるような）流速と圧力との間の既知の関係を使用して、所望の流速に基づいて計算されてもよい。圧力センサ（例えば、自動車産業で使用されるようなＭＥＭＳセンサ等）の低費用により、このオプションは、迅速な薬剤送達のために設計されているポンプに特に有利である。実際に、２つまたはそれを上回る圧力センサ１１３が、その中の圧力を同時に監視するようにポンプチャンバの中に配置されてもよく、この冗長性は、付加的なフィードバックをコントローラ１１２に提供し、情報の正確性を向上させ、センサのうちの１つの故障の場合にバックアップとしての機能を果たす。代替として、貯留部１０２からの薬剤流出の速度は、従来の様式で出口部材１０８に組み込まれる流量センサ１１４を使用して、リアルタイムで直接測定されてもよい。全送達用量は、以下により詳細に説明されるように、経時的に流速を積分することによって算出することができ、電解電流の制御パラメータとしての機能を果たしてもよい。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ポンプチャンバの内側の圧力センサ１１３は、フィードバック制御ループの正確性および精密度を増加させるためにカニューレの中の流量センサ１１４と組み合わせて使用される。複数のセンサの使用はまた、流量センサ１１４が故障した場合に、圧力センサ１１３が、高薬剤送達速度を検出し、患者への超過摂取の投与またはポンプデバイスへの損傷を回避するようにポンプ１０４を動作停止させることができるであろうことを確実にする。逆に、流量および圧力センサ１１４、１１３の組み合わせはまた、圧力がポンプチャンバの中で測定されるが、いかなる流量もカニューレ１０８の中で測定されず、潜在的な漏出を示す場合に、薬剤貯留部１０２における違反を検出することもできる。一般に、種々のポンプパラメータを測定するために使用されるセンサは、当技術分野で公知である流量、熱、飛行時間、圧力、または他のセンサであってもよく、生体適合性薄膜ポリマーであるパリレンから（少なくとも部分的に）製造されてもよい。カニューレ１０８はまた、偶発的な薬剤送達、および薬剤貯留部１１２の中への液体の逆流を防止する、逆止弁１１６を含んでもよく、センサ１１４のように、逆止弁１１６は、パリレンで作製されてもよい。他の実施形態では、シリコンまたはガラスが、部分的に流量センサ１１４および弁１１６の構築に使用される。
【００３８】
薬剤ポンプデバイス１００は、センサ信号を調節し、さらに処理し、随意に、ＬＥＤ、他の視覚ディスプレイ、振動信号、または音声信号を用いて、ポンプ状態情報をユーザに提供するための電子回路１１８（システムコントローラ１１２と統合され得るが、その必要はない）を含んでもよい。薬剤ポンプ１０４を制御することに加えて、コントローラ１１２は、薬剤ポンプシステムの他の構成要素を制御するために使用されてもよく、例えば、ランセットおよびカテーテルの挿入をトリガしてもよい。システムコントローラ１１２は、マイクロコントローラ、すなわち、プロセッサコア、メモリ（例えば、フラッシュメモリ、読取専用メモリ（ＲＯＭ）、および／またはランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ））、および入出力ポートの形態を含む、集積回路であってもよい。メモリは、薬剤ポンプデバイスの動作を指図するファームウェアを記憶してもよい。加えて、本デバイスは、読み書きシステムメモリ１２０を含んでもよい。ある代替実施形態では、システムコントローラ１１２は、システムメモリ１２０と通信する汎用マイクロプロセッサである。システムメモリ１２０（またはマイクロコントローラの一部であるメモリ）は、製造時に、あるいは後に、例えば、ＵＳＢ、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）、またはＦｉｒｅｗｉｒｅポートを介して、ハードドライブ、フラッシュドライブ、または他の記憶デバイスからのデータ転送によって、メモリにロードされ得る、コントローラ１１２によって実行可能な命令の形態で薬剤送達プロトコルを記憶してもよい。代替実施形態では、システムコントローラ１１２は、意図した機能を果たすように設計されているアナログ回路を備える。
【００３９】
ポンプドライバ１１０、システムコントローラ１１２、および電子回路１１８は、好適なバッテリ電子機器を介して、バッテリ１２２によって電力供給されてもよい。好適なバッテリ１２２は、腕時計で使用されるバッテリのサイズに近似する非再充電可能リチウムバッテリ、ならびに再充電可能リチウムイオン、リチウムポリマー、薄膜（例えば、Ｌｉ−ＰＯＮ）、ニッケル水素、およびニッケルカドミウムバッテリを含む。コンデンサ、太陽電池、または運動生成エネルギーシステム等の薬剤ポンプデバイス１００に電力供給するための他のデバイスが、バッテリ１２２の代わりに、またはより小型のバッテリを補完して、いずれかで使用されてもよい。これは、患者が数日またはそれを上回って薬剤送達デバイス１００を装着し続ける必要がある場合に有用であり得る。
【００４０】
ある実施形態では、薬剤ポンプデバイス１００は、電子回路１１８の一部として、または別個の構成要素として、本デバイスが、カスタマイズされたリモートコントロールまたはスマートホン等の無線ハンドヘルドデバイス１５０によって遠隔で制御および／または再プログラムされることを可能にする、（一方向テレメトリ用の）信号受信機１２４または（双方向テレメトリ用の）伝送機／受信機１２４を含む。ある実施形態では、ハンドヘルドデバイス１５０およびポンプデバイス１００は、それぞれ、伝送機および受信機として１つまたはそれを上回る安価なＩＲ発光ダイオードおよびフォトトランジスタを利用し得る、（一または双方向）赤外線（ＩＲ）リンク上で通信する。薬剤ポンプデバイス１００とハンドヘルドデバイス１５０との間の通信はまた、例えば、伝送機／受信機構成要素１２４として銅コイルアンテナを使用して、無線周波数（ＲＦ）で起こってもよい。
【００４１】
薬剤送達デバイス１００は、ポンプ筐体に組み込まれたスイッチを用いて、手動で起動され、例えば、オンおよびオフに切り替えられてもよい。いくつかの実施形態では、トグルスイッチまたは別の機械的解放機構を使用して、患者は、貯留部１０２とカニューレ１０８との間の流体接続を確立するように、針に薬剤貯留部１０２のエンクロージャ（例えば、図２Ａおよび２Ｂに関して以下で説明されるような薬剤バイアルの隔膜）を穿刺させてもよく、次いで、ポンプのプライミングが始まることができる。プライミングの間、液体は、貯留部から流体路を通して圧送され、理想的には、空気を液体とともに注射針の先端まで変位させる。貯留部１０２への針の挿入をポンプデバイスの起動と結び付けることにより、貯留部１０２の完全性を確保し、したがって、薬剤が注射されるときまで薬剤を保護し、これは、事前充填された薬剤ポンプデバイスに特に重要である。同様に、注入セット１０９のランセットおよびカテーテルは、機械的解放機構を手動で解放することによって挿入されてもよい。いくつかの実施形態では、ランセットおよびカテーテルの挿入は、例えば、電子回路を閉鎖することによって、ポンプの電子起動を自動的にトリガする。代替として、ポンプおよび／または挿入セットは、無線コマンドによって遠隔で起動されてもよい。
【００４２】
上記で説明されるような薬剤ポンプデバイスの機能的構成要素は、種々の方法でパッケージングおよび構成されてもよい。ある好ましい実施形態では、薬剤ポンプデバイスは、患者の皮膚に接着可能なパッチに組み込まれる。好適な接着パッチは、概して、患者の身体の輪郭に一致し、患者の皮膚に接触する裏面上の接着剤を介して付着する、可撓性材料から製造される。接着剤は、人間の皮膚に適用し、そこから除去するために好適かつ安全な任意の材料であってもよい。そのような接着剤の多くのバージョンが当技術分野で公知であるが、ゲル様性質を伴う接着剤を利用することにより、特に有利な快適性および可撓性を患者に提供し得る。接着剤は、意図された適用前の時期尚早な接着を不可能にするように、可撤性層で覆われてもよい。一般的に利用可能な包帯と同様に、可撤性層は、好ましくは、除去されたときに接着剤の接着性質を低減させない。いくつかの実施形態では、薬剤ポンプデバイスは、埋込に好適な形状およびサイズである。
【００４３】
薬剤ポンプデバイスの種々の構成要素は、皮膚パッチ上に搭載された筐体内で保持されてもよい。本デバイスは、完全に内蔵型であるか、または離散的な相互接続モジュールとして実装される場合、完全にパッチの周囲内にある（すなわち、いかなる方向にも超えて延在しない）空間的エンベロープ内に存在するかのいずれかであり得る。筐体は、薬剤ポンプデバイス１００の構成要素の機械的完全性および保護を提供し、外部環境の変化（例えば、圧力変化等）からのポンプの動作の途絶を防止してもよい。制御システム構成要素１１０、１１２、１１８、１２０、１２２は、可撓性であり得る、および／またはポンプ筐体の一体部分であり得る、回路基板上に搭載されてもよい。いくつかの実施形態では、制御システム構成要素は、電解用電極とともに内蔵型ユニットに組み込まれる。
【００４４】
本明細書による薬剤ポンプデバイス１００は、単回または反復使用のために設計されてもよい。複数回使用ポンプは、概して、カニューレの中に、上記で説明されるように、一方向逆止弁および流量センサを含む。さらに、複数回使用ポンプの薬剤貯留部は、例えば、標準シリンジを使用して、補充ポートを介して補充可能であり得る。いくつかの実施形態では、薬剤ポンプデバイス１００は、補充のために患者の皮膚から除去される。患者は、例えば、家庭用補充システムの中に薬剤ポンプデバイス１００および新しい薬剤を含有するカートリッジを配置してもよく、ポンプデバイスおよびカートリッジは、例えば、プレス機械機構を使用して整合させられてもよい。次いで、患者は、電子機器を起動し、ポンプのプライミングを始めるために、カートリッジからカニューレへ液体薬剤を引き込む針の自動挿入をトリガするボタンを押してもよい。
【００４５】
電解ポンプ１０４および薬剤貯留部１０２は、異なる方法でデバイス１００内に配列されてもよく、２つの最も一般的な方法は、ポンプチャンバおよび貯留部が、細長いバイアル内で形成され、バイアルの軸に沿って移動可能なピストンによって分離される、ピストンポンプ構成、および貯留部が、ポンプチャンバの上に配置され、可撓性ダイヤフラムによってそこから分離される、ダイヤフラムポンプ構成である。両方の構成は、その全体で参照することにより本明細書に組み込まれる、２０１１年４月２０日に出願された米国特許出願第１３／０９１，０４７号で詳細に説明されている。
【００４６】
図２Ａは、例示的なピストンポンプデバイス２００を概略的に図示する。ポンプデバイス２００は、その中に移動可能に位置付けられたピストン２０４を伴う円筒形（またはより一般的には管状）バイアル２０２と、一方の端部に搭載された電解用電極構造２０６とを含む。隔膜２０８は、バイアル２０２を密閉するように他方の端部に配置されてもよい。ピストン２０４および隔膜２０８の両方は、合成または天然ゴム等の弾性ポリマー材料で作製されてもよい。いくつかの実施形態では、シリコンゴム（すなわち、ポリジオルガノシロキサン、例えば、ポリジメチルシロキサン）が使用される。ピストン２０４は、バイアル２０２の内部を薬剤貯留部２１０およびポンプチャンバ２１２に分離する。使用中、針２１４は、薬剤貯留部２１０からの流体進入を可能にするように隔膜２０８を穿刺し、針２１４に接続されたカニューレ（図示せず）が、流体を注入セット（図示せず）へ伝導してもよい。ピストンポンプデバイス２００は、例えば、硬質プラスチックで作製された保護筐体２１６に封入される。
【００４７】
電極２０６は、例えば、白金、チタン、金、または銅等の任意の好適な金属で作製されてもよく、一対の平行ワイヤまたは板を形成してもよい。代替として、電解効率を向上させるために、電極は、非従来的な形状を有することができる。例えば、それらは、互いに入り込むか、または図２Ｂで図示されるように、螺旋構成に個別に巻き上げられ（および相互に対面するように配向され）てもよい。さらに、示されるように、電極２０６は、電解質２２０との連続接触を確保する、親水性吸収材料２１８（例えば、綿球）に組み込まれてもよい。これは、電極が単純に液体電解質に浸漬される、従来の電解ポンプで頻繁に遭遇する問題を解決し、ガス状電解生成物が生成されるにつれて、薬剤貯留部の出口端に向かってピストンを押し、それによって、電解チャンバの容積を増加させ、電解質のレベルの減少を引き起こす。本デバイスの配向に応じて、一方または両方の電極は、結果として、電解質から徐々に出現し、ガスによって包囲され、最終的に開回路を形成し、したがって、電解反応を停止させてもよい。この問題は、種々の方法で回避することができ、そのうちの１つは、（制限されないが）ヒドロゲル、綿球、スポンジ、または超吸収性ポリマー等の親水性吸収材料で電極を包囲することである。電解質は、生成されたガスを効率的に排出し、電解質が補給された状態で電極を保つ、親水性吸収材料の内側にとどまる。
【００４８】
バイアル２０２は、ガラス、ポリマー、または薬剤の安定性に関して不活性であり、好ましくは、生体適合性である他の材料から製造されてもよい。例えば、ポリプロピレンまたはパリレンで作製された、ポリマーバイアルが、タンパク質薬剤等の、ガラスと接触しているときにより速く分解する、ある薬剤に好適であり得る。多くの他の薬剤については、ガラスが好ましい材料である。ガラスは、多くの異なる製造業者からの市販のＦＤＡ承認薬剤バイアルおよび容器で一般的に使用されている。結果として、ガラス容器の中の薬剤を保護し、高価な無菌充填製造ラインを再構築する必要性を回避する、薬剤ポンプデバイスの承認プロセスを加速し得る、ガラス容器の中に薬剤を無菌で充填して貯蔵するための確立および承認された手順がある。貯留部にガラスを使用することはさらに、配送中に薬剤が類似材料と接触することを可能にする。バイアルのための好適なガラス材料は、化学抵抗および安定性、ならびに材料の飛散防止性質に基づいて選択されてもよい。例えば、容器の破損の危険性を低減させるために、ＩＩ型またはＩＩＩ型ソーダ石灰ガラス、あるいはＩ型ホウケイ酸塩材料が使用されてもよい。
【００４９】
化学抵抗を増進し、封入薬剤調合剤の安定性を維持するために、バイアルの内面は、特殊コーティングを有してもよい。そのようなコーティングの実施例は、二酸化ケイ素または医療グレードのシリコーン乳剤の化学結合した不可視の極薄層を含む。封入薬剤の化学的完全性を保護することに加えて、シリコーン乳剤等のコーティングは、ピストンとバイアルとの間でより低く、より均一な摩擦を提供し得る。
【００５０】
ある実施形態では、ピストンポンプデバイス２００は、ピストン２０４および電解ポンプ構成要素とともに、すでに無菌充填について立証済みであり得る、従来の市販のガラスまたはポリマー薬剤バイアルを適合することによって製造される。螺入式針カセットが、隔膜２０８を覆って配置されてもよく、患者がポンプを使用することを所望するときに、カセット針２１４が隔膜２０８を穿孔してカニューレとの接続を確立するように、機械的作動機構が、バイアル２０２にカセットを螺入する働きをしてもよい。電解ポンプに適応するために、バイアル２０２は、いくつかの実施形態では、従来の市販のバイアルよりも長いが、立証された充填方法および既存の無菌充填ラインのパラメータが変更される必要がないように、全ての他の性質を維持する。薬剤ポンプデバイスは、事前充填されたバイアルを具備してもよい。ガラスバイアルが使用される場合、薬剤は、薬剤上のラベル付けを変更する必要なく、長期の保管寿命にわたってポンプデバイスの中に貯蔵することができる。
【００５１】
図２Ｂは、ポンプチャンバ２１２内に位置する圧力センサを伴う、ポンプ２００を図示する。流量センサおよび圧力センサからの信号は、以下に詳細に説明されるように、プログラマブル回路によって受信され、ポンプ動作を調整するために使用されてもよい。
【００５２】
（２．フィードバック制御）
本明細書による閉ループフィードバック制御は、駆動式ポンプ内の正確な薬剤送達を確実にする。ある送達方式では、ポンプシステムは、薬剤を離散用量またはパルスとして送達し、ポンプの連続送達能力をはるかに下回る流動率をもたらす。そのような低流動率におけるプランジャおよびカートリッジのガラス壁の吸着に及ぼす影響に起因して、薬剤の各小離散用量は、プランジャが吸着力を克服するように押動された後に発生される。各離散送達は、標的流動率より高い流動率まで超過された後、プランジャ移動の急停止が続き、流動率を、ある間隔の間、中止させてもよい。これらの反復交互パルスおよび非送達周期の組み合わせは、理論上、標的流動率に等しい平均流動率と、連続送達モードから得られる体積に等しい用量体積の量とをもたらす。本アプローチは、パルス毎のピーク流動率が、５００ｎＬ／分、パルス毎の持続時間が、４分、連続一定送達モードを表す平均流動率が、３３．３ｎＬ／分である、離散用量モードを示す、図３に図示される。
【００５３】
しかしながら、これらの離散用量を実際に送達する機構は、不正確度（所望の標的送達に対して用量超過または用量不足等）をもたらし得る。電解が電解駆動式プランジャポンプにおいて生じると、圧力が、プランジャ背後に蓄積し、それを圧縮させる。しかしながら、電解が停止すると、プランジャが、本圧縮状態から弛緩する。プランジャ材料の弛緩は、薬剤貯留部から流体を押動させ続け、流動率の長期「追随量」を生じさせる。本残留流動は、最終的に、プランジャがその自然状態に戻った後に中止する。流量センサは、システムが、送達される実際の用量を判定し、標的用量からの逸脱を考慮する、制御アルゴリズム（人工神経ネットワーク、ファジー論理等）をトリガすることを可能にする。他の実施形態では、圧力示度値が、貯留部から排出される流体の体積と容易に相関されるため、ポンプチャンバ内の圧力センサが、流量センサの代わりに、またはそれに加えて使用される。
【００５４】
図４Ａ−４Ｅは、本問題を対処するために好適な適応制御アルゴリズムの一般的概念を図示する。特に、図４Ａは、理想的離散用量０．０５Ｕ（必要漸増時間に起因して、完全長方形パルスから逸脱するが、適切なポンプ動作を表し、有意に変動しない）を示し、図４Ｂは、付加的体積「追随量」を伴う、実際の送達される用量を示し、図４Ｃは、０．０２Ｕにおける追随量の測定（合計０．０７Ｕが送達される）を図示し、図４Ｄでは、ポンプが、０．０２Ｕの望ましくない追随量を考慮するように、０．０３Ｕにおいて早期に送達を停止する（すなわち、パルスは、追随量体積が、そこからの逸脱ではなく、意図される送達体積の一部となるように調節される）ことが示され、図４Ｅは、図４Ａに示される標的用量をより正確に追跡し、送達用量をもたらす、本発明の実施形態による性能を図示する。
【００５５】
典型的インスリンポンプは、異なる患者の必要性を満たすために、広範囲にわたって、ボーラスおよび背景基礎送達率を提供可能であるべきである。本明細書による事前に充填されたインスリンポンプは、好適な基礎およびボーラス範囲の提供に成功することができる。しかしながら、事前に充填されたカートリッジポンプの性質、特に、異なるカートリッジ間のゴムプランジャとガラス壁との間の可変摩擦に起因して、送達正確性は、そのような変動のための補正が行われない場合、損なわれ得る。したがって、リアルタイム知的制御アルゴリズムが、変動を補償し、基礎およびボーラス両方の送達のための非常に正確な投薬量を維持するために使用されてもよい。
【００５６】
駆動式ポンプのプランジャとガラスカートリッジとの間の予測不能相互作用に起因して、多くの変数が、投薬不正確性に寄与し得る。初期吸着（初期静的摩擦）が、プランジャとガラスバイアルとの間に存在するため、ポンプは、プランジャが、平滑に移動し、精密に連続流動率を送達することができるようになる前に、最小圧力を達成しなければならない。本状況では、動的摩擦のみ、プランジャとガラス容器との間に生じる。一方、初期吸着（または、静的摩擦）は、ポンプがもたらし得る最小流動率を限定し得、少量の薬剤を送達することを非常に困難にし得る。本閾値を下回る流動率で送達するために、本明細書では「離散基礎送達」と称される、離散送達方式が、利用されてもよい。本方式では、標的流動率は、所与の時間周期において、標的体積送達に変換される。インスリンのいくつかの小パルスが、所与の時間スパン全体を通して送達され、以下の方程式に説明されるように、標的平均流動率を満たす、標的体積送達を達成する。
【化２】
2016535607.tif 000004
【００５７】
ある代表的実施形態では、追随量の体積は、前のいくつかの（例えば、３つの）用量から測定され、平均が、判定される。システムコントローラ１１２は、次いで、本平均に基づいて、次の用量のための標的体積を調節する。以下の方程式は、コントローラによって、適切な補正を判定するために使用されてもよい。
【化３】
2016535607.tif 000005
式中、ＶＴａｉｌ＿Ａｖｇは、平均追随量体積であって、ＶＴａｉｌは、個々の追随量体積であって、ＶＳｅｔは、追随量体積を除外して送達されるべき予測される体積であって、Ｖｔａｒｇｅｔは、総予期体積である。
【００５８】
類似アプローチが、連続送達のために使用されてもよい。特に、所与の時間周期の間のポンプの前の平均送達の分析後、システムコントローラ１１２は、全体的流動率を調節し（パルス毎ベースで）、次の時間周期の間、前の送達誤差を補正する。
【００５９】
図５は、複数のパルス／時間送達によって達成される離散基礎送達の実施例を図示する。示されるように、ある時間内に４つのボーラス送達が存在し、均等流動率は、３３．３ｎＬ／分である。これらの小パルスを発生させるために、電解チャンバ内の圧力は、各パルスの終了時に迅速に解放され、小パルス毎に標的体積を正確に得る。圧力が、即座に解放されない場合、高圧力が、ポンプ流が停止するのを妨害し、大幅な送達超過をもたらすであろう。一方、プランジャ／ガラス相互作用から誘発される残留圧力およびプランジャのコンプライアンスに起因して、「追随量」が、産生され、基礎送達の正確度を低下させる。
【００６０】
これらの誤差を補正する、一実施形態では、システムコントローラ１１２は、プライミング段階および送達段階の間、適応制御アルゴリズム（ＡＣＡ）を実行する。プライミング段階では、所定のパルス数ｎ（例えば、０．０５Ｕ／パルス）が、ｔ分毎にスケジューリングされる。パルス毎の標的体積に到達後、圧力が、解放され、追随量体積が、測定される。プライミング段階全体を通して、システムコントローラ１１２（図１参照）は、これらの追随量体積をパルス数Ｎｐから収集し、平均追随量体積を判定する。本平均体積は、送達段階の間、後続パルスの時間幅の調節に考慮される。プライミング追随量は、平均され、Ｖｔａｉｌ＿ｐｒｉｍｅ＿ａｖｇとして、将来的使用のために記憶される。これは、図６に図示されており、Ｎｐは、プライミング段階の間に送達されるべき離散基礎パルスの数であって、Ｖｔａｉｌ＿ｐｒｉｍｅ（ｎ）は、プライミング段階におけるｎ番目のパルスによって発生されるｎ番目の追随量体積に対応し、Ｖｔａｉｌ＿ｐｒｉｍｅ＿ａｖｇは、プライミング段階における離散パルスの平均追随量体積に対応する。
【００６１】
送達段階では、図７に図示されるように、離散基礎標的体積は、前のｎ追随量の平均体積に従って調節される。第１の離散基礎パルスである、設定体積またはＶｓｅｔ（ｎ）は、以下のように確立される。プライミング段階の間のｎ個のパルスからの追随量体積が、平均された後、Ｖｔａｉｌ＿ｐｒｉｍｅ＿ａｖｇは、Ｖｔａｒｇｅｔ（パルスの元々の標的体積）から減算され、Ｖｓｅｔ（１）（すなわち、パルスのために調節される体積）を求める。図７では、Ｖｐｕｌｓｅ＿ｔａｒｇｅｔは、各パルスにおいて送達される標的体積であって、Ｖｔａｉｌ（ｎ）は、各パルスによって産生される追随量体積であって、Ｖｃｕｍｕｌａｔｉｖｅは、経時的に送達される実際の累積体積であって、Ｖｔａｉｌ＿ａｖｇは、前のｎ個の離散基礎パルスの平均追随量である。
【００６２】
後続離散基礎パルス毎に、システムは、電流離散基礎パルスのためのＶｓｅｔを判定する際に使用されるべき平均追随量体積の計算に前のｎ個の追随量体積を使用する。例えば、プライミング段階の間に送達される３つの離散パルスが存在する場合（ｎ＝３）、送達段階における第１のパルスのためのＶｔａｉｌ＿ａｖｇは、これらの３つの前の追随量の平均に対応し、これは、この場合、プライミング段階の間のこれらの３つの追随量体積の平均である。次に、送達段階における第２のパルスのためのＶｔａｉｌ＿ａｖｇの値は、３つの前の追随量の平均に対応する。しかしながら、３つの前の追随量は、プライミング段階における第２および第３の離散基礎パルスおよび送達段階の第１のパルスである。送達段階における第３のパルスのためのＶｔａｉｌ＿ａｖｇは、プライミング段階における第３の追随量ならびに第１および送達段階の第２の追随量等の平均に対応する。
【００６３】
Ｖｓｅｔが負であるとき、特殊な例が生じる。これは、前の送達からの用量超過が存在し、次のスケジューリングされたパルスが、負の体積を送達し、所望の標的体積、Ｖｔａｒｇｅｔ＿ｏｖｅｒａｌｌを達成すべきであることを意味する。当然ながら、薬剤ポンプは、通常、患者から流体を採取するように動作することはできない。代わりに、システムは、Ｖｓｅｔを０に設定し、前の送達超過を補正する試みとして、コントローラ１１２にパルスをスキップさせ、正しい全体的標的体積Ｖｔａｒｇｅｔ＿ｏｖｅｒａｌｌを達成する。また、複数のパルスを逸失することによって生じる任意の送達超過を低減させるために、システムは、各パルスにおいて送達されるべき最大公差体積（Ｖｍａｘ＿ｔｏｒ）を設定することができる。Ｖｓｅｔ体積は、Ｖｍａｘ＿ｔｏｒを決して超えない。超える場合、システムコントローラ１１２は、ＶｓｅｔがＶｍａｘ＿ｔｏｒと等しくなるように強制するであろう。これは、全体的プロファイル安定性を確実にし、また、頻繁な送達超過および逸失パルスによって生じる用量超過および用量不足の劇的変化の不在を確実にする。
【００６４】
追随量体積は、種々の要因に基づいて、ポンプの寿命時間にわたって、または動作サイクルの間さえも、変動し得ることに留意されたい。故に、較正が、例えば、ポンプが最初に使用されるときの単回ではなく、典型的には、周期的に行われる。例えば、電解電極に供給される所与の入力電流への電解駆動式ポンプの応答は、薬剤貯留部内に残っている液体の量および電解チャンバ内のガス／液体比率に依存する。他の要因も、ポンプの応答を経時的に変化させ得、例えば、電解電極の劣化、電解チャンバ内の電解質の濃度の変化、流体路内の弁の流動特性の変化、および組織成長またはある他の機構に起因した出口ポートに形成される制限が挙げられる。
【００６５】
離散基礎送達と同様に、連続基礎送達も、プランジャおよびガラス壁摩擦に起因する課題に直面する。通常、連続基礎送達においてパルスパターンを送達する必要はなく（離散基礎送達とは対照的に）、連続圧送の間、プランジャは、その吸着範囲を上回って動作する。それにもかかわらず、連続適応制御アルゴリズムは、プランジャとガラス壁との間の相互作用によって生じる誤差を最小限にすることによって、薬剤送達の正確度を増加させることができる。
【００６６】
一実施形態では、連続適応制御ルーチンは、蓄積された体積および標的体積からのその逸脱を継続的に監視する。ルーチンは、時間窓ΔＴおよび最大公差流動率範囲ΔＱｍａｘ＿ｔｏｒを設定する。ルーチンは、ΔＴの間に送達される実際の体積および標的体積からのその逸脱を計算する。逸脱に基づいて、次のΔＴ窓のための標的流動率Ｑｓｅｔ（２）が、第１のΔＴ窓の間の送達誤差を補償するために判定される。最大公差ΔＱｍａｘ＿ｔｏｒは、第１のΔＴの間の送達にあまりに大きな誤差が存在し、Ｑｓｅｔ（２）が、Ｑｓｅｔ＿ｉｎｉｔｉａｌから生理学的範囲を超えて上昇または降下したときに有用となる。そのような場合、Ｑｓｅｔ（２）は、前のサンプリング時間の間の送達誤差に応じて、Ｑｓｅｔ＿ｉｎｉｔｉａｌ±ΔＱｍａｘ＿ｔｏｒに等しくなるように強制される。本プロセスは、連続基礎送達全体を通して繰り返され、流動プロファイルの全体的安定性および送達正確度を確実にする。
【００６７】
次のΔＴ時間窓のためのＱｓｅｔを上昇させる多くの方法が、存在する。単純実施例は、Ｑｓｅｔ：Ｑｓｅｔ＿ｉｎｉｔｉａｌ、Ｑｓｅｔ＿ｉｎｉｔｉａｌ＋ΔＱｍａｘ＿ｔｏｒ、およびＱｓｅｔ＿ｍｉｎ−ΔＱｍａｘ＿ｔｏｒのわずか３つの可能性として考えられる値を有することである。一実施形態では、累積送達体積が、サンプリング周期ΔＴの終了時に、容認可能パーセンテージ（例えば、５％）を上回って累積標的体積から逸脱しない場合、システムは、Ｑｓｅｔを初期流動率設定点であるＱｓｅｔ＿ｉｎｉｔｉａｌに設定するであろう。実際の送達される体積が、容認可能パーセンテージ（例えば、５％）を上回って標的体積を超える場合、Ｑｓｅｔは、次の時間窓ΔＴのために、Ｑｓｅｔ−ΔＱｍａｘ＿ｔｏｒに設定される。実際の送達される体積が、容認可能パーセンテージ（例えば、５％）を上回って標的体積を下回る場合、Ｑｓｅｔは、次の時間窓ΔＴのためにＱｓｅｔ＋ΔＱｍａｘ＿ｔｏｒに設定される。
【００６８】
図８に図示される別の実施形態では、Ｑｓｅｔ（ｎ）値の連続スペクトルが、使用される。図中、ΔＴは、所定の時間窓であって、Ｑｓｅｔ（ｎ）は、時間窓の間の標的流動率であって、Ｑｓｅｔ＿ｉｎｉｔｉａｌは、初期標的流動率（これはまた、全体的標的流動率であるＱｓｅｔに等しい）であって、Ｖｃｕｍｕｌａｔｉｖｅは、経時的に送達される実際の累積体積であって、Ｖｔａｒｇｅｔは、経時的標的累積体積であって、％誤差は、体積あたりの誤差パーセンテージ（すなわち、Ｖｔａｒｇｅｔからの逸脱）を表し、ΔＱｍａｘ＿ｔｏｒは、Ｑｓｅｔが超えることができない最大流動率である。
【００６９】
各Ｑｓｅｔ（ｎ）値は、逆に、前のサンプリング周期からの標的送達体積を上回るまたは下回るパーセンテージ逸脱に対応する。累積送達体積が、容認可能パーセンテージ（％誤差）を上回って累積標的体積を超える場合、Ｑｓｅｔ（ｎ）は、次の時間窓ΔＴのために、Ｑｓｅｔ＿ｉｎｉｔｉａｌ‐％誤差×ΔＱｍａｘ＿ｔｏｒに設定される。実際の送達される体積が、％誤差を上回って標的体積を下回る場合、Ｑｓｅｔ（ｎ）は、次の時間窓ΔＴのために、Ｑｓｅｔ＿ｉｎｉｔｉａｌ＋％誤差×ΔＱｍａｘ＿ｔｏｒに設定される。再び、Ｑｓｅｔ（ｎ）は、決してＱｓｅｔ＿ｉｎｉｔｉａｌ−ΔＱｍａｘ＿ｔｏｒを下回る、またはＱｓｅｔ＿ｉｎｉｔｉａｌ＋ΔＱｍａｘ＿ｔｏｒを上回ることができず、またはシステムは、Ｑｓｅｔ（ｎ）がＱｓｅｔ＿ｉｎｉｔｉａｌ−ΔＱｍａｘ＿ｔｏｒまたはＱｓｅｔ＿ｉｎｉｔｉａｌ＋ΔＱｍａｘ＿ｔｏｒに設定されるように強制するであろう。
【００７０】
より一般的には、種々のアルゴリズムおよびコントローラは、時間窓の間、監視および調節を通して、ポンプ動作を調節するために使用されることができる。時間窓の間、例えば、比例・積分・微分（「ＰＩＤ」）コントローラ、オン−オフコントローラ、ファジー論理コントローラ、比例コントローラ、および／または線形コントローラ等の閉ループ制御方式が、一定となるように、流動率等の標的送達パラメータを維持するために適用されることができる。次の時間窓では、一定標的送達パラメータは、前の時間窓からの比較結果に基づいて、改変されることができ、例えば、ＰＩＤコントローラが、タイミング間隔の間に使用されてもよい一方、ＡＣＡ等の異なるアルゴリズムが、ＰＩＤコントローラ設定（例えば、一定標的送達流動率、流動率の容認可能上限および下限、ならびに比例、積分、および微分計算のための定数）を改変するために、時間窓の間に使用されてもよい。故に、監視および調節され得るパラメータは、流動率、圧力、体積、電流、および電圧を含む。さらに、これらのパラメータのうちの１つまたはそれを上回る任意のものの積分または微分も、監視および調節されてもよい。
【００７１】
ボーラス送達も、追随量体積によって生じる、離散基礎パルスと同一正確度課題に直面する。しかしながら、ボーラスは、需要に応じて送達され、各個々のボーラスの正確度は、別のボーラスによって補償されることができない。インスリン送達の場合、ボーラスは、通常、背景基礎送達が先行および後続する。例えば、ボーラスは、食事時間の直前に投与されてもよく、その後、インスリンが、次のボーラスまで、背景基礎率において送達される。そのような用途では、ボーラス適応制御アルゴリズムは、全体的正確度を達成するために、追随量体積だけに基づき得るため、比較的に単純であることができる。しかしながら、他のシナリオでは、流量プロファイルは、より複雑および／または予測不能であり得る。例えば、薬剤投与率は、生理学的、環境的、または血中化学濃度パラメータの監視される値に基づいて、周期的または継続的に、変動され得る。
【００７２】
一実施形態では、リアルタイムボーラス適応制御アルゴリズムは、プライミング段階および送達段階を伴う。プライミング段階の間、ボーラス（例えば、１Ｕ）が、送達され、追随量体積は、流動率がゼロに達するまで測定される。本ボーラスは、システムが、流動率をその最大投薬率（例えば、インスリンポンプに関しては、３０Ｕ／時間）まで圧送することを可能にするために十分な体積である。ユーザが、より小さいボーラス体積を選択する場合、ピークボーラス流動率は、最大投薬率（例えば、３０Ｕ／時間）に決して到達し得ない。ユーザが、大ボーラス体積を選択する場合、ピークボーラス標的流動率は、例えば、２０１２年１１月１９日出願の同時係属中の出願第１３／６８０，８２８号（本開示全体は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に説明されるように、流量センサベースの閉ループ制御システムを使用して、最大投薬率（例えば、３０Ｕ／時間）に保たれることができる。これは、単に、ボーラスを終了するためにより時間がかかることになる。
【００７３】
プライミング段階の間の動作は、図９に図示される。白色長方形は、Ｖｓｅｔ＿ｐｒｉｍｅ、すなわち、送達されるべき所望の体積を表す。漸増（Ｖｒｉｓｅ＿ｐｒｉｍｅ）および追随量（Ｖｔａｉｌ＿ｐｒｉｍｅ）の間の付加的流量は、適合曲線Ｑｆｉｔ＿Ｒｉｓｅ（ｔ）（漸増段階の間の流動率対時間）およびＱｆｉｔ＿Ｒｉｓｅ（ｔ）（Ｖｓｅｔ＿ｐｒｉｍｅが完了した後の追随量を表す）によってモデル化される。これらの適合曲線下面積は、Ｖｒｉｓｅ＿ｐｒｉｍｅ（漸増の間に送達される体積）およびＶｔａｉｌ＿ｐｒｉｍｅ（追随量区画の間に送達される体積）に対応する。追随量体積情報およびその曲線を得た後、補間が、異なる潜在的ピーク流動率を伴う異なるボーラスのための追随量体積を予測するために使用されることができる。補間された曲線およびボーラス終了時のピーク流動率は、追随量体積を予測するために使用されることができる。
【００７４】
２つの送達段階シナリオが、それぞれ、図１０Ａおよび１０Ｂに図示される。図１０Ａでは、流量パターンは、図９に示されるものに対応し、ピーク流動率は、実質的に一定（平坦）である。較正された追随量体積Ｖｔａｉｌ＿ａｖｇ＿ｃａｌｉｂが、標的体積Ｖｔａｒｇｅｔと総予測追随量体積（背景基礎累積体積を含む）との間の差異に等しい、実際の送達ボーラス体積を計算するために使用される。したがって、較正された設定体積Ｖｓｅｔ＿ｃａｌｉｂは、Ｖｔａｒｇｅｔ−Ｖｔａｉｌ＿ａｖｇ＿ｃａｌｉｂ−ＶＢｋｇｎｄＢａｓａｌに等しい。実際に送達される総ボーラス体積Ｖｔｏｔａｌは、Ｖｓｅｔ＿ｃａｌｉｂ＋Ｖｔａｉｌ＿ｃａｌｉｂに等しく、Ｖｔａｉｌ＿ｃａｌｉｂは、実際の実行時間追随量体積（本時間は、背景基礎累積体積を無視する）である。
【００７５】
ボーラス体積が、小さく、ピーク流動率が、標的ボーラス体積が送達される前に、最大投薬率（例えば、３０Ｕ／時間）に決して到達しない場合、曲線適合技法が、図１０Ｂに図示されるように、ピーク流動率を予測するために使用されてもよい。ここでは、追随量体積は、予測されるピーク流動率と（実際の）背景基礎流動率との間で推定される。これは、追随量体積の非常に正確な予測を求めることができ、実際の送達の間、これは、追随量の影響を補償するために使用される。図１０Ｂでは、Ｔ０は、ボーラス開始時間であって、ＴＱｐｅａｋは、ボーラスが最大ピーク設定流動率Ｑｐｅａｋに到達した時間であって、ΔＴは、図１０Ｂに示されるように、適合曲線を作成するために設定される調節時間であって（容認可能誤差と、サンプル率、ひいては、サンプル時間間隔の持続時間を決定する、電力制限とを平衡化するために、用途に応じて、例えば、１ｍｓ〜１ｓの範囲であり得る）、Ｔ１は、Ｑｔａｉｌ＿ｃａｌｉｂ（ｔ）（追随量曲線）がＱｔａｉｌ＿ｃａｌｉｂ×（ＴＱｐｅａｋ−ΔＴ）に到達する時間であって、Ｔ２は、Ｑｔａｉｌ＿ｃａｌｉｂ（ｔ）がＱｔａｉｌ＿ｃａｌｉｂ×（ＴＱｐｅａｋ−２ΔＴ）に到達する時間であって、ＴＢｋｇｎｄＢａｓａｌは、Ｑｔａｉｌ＿ｃａｌｉｂ（ｔ）が背景基礎流動率に到達する時間である。
【００７６】
送達が完了した後、追随量体積は、推定（適合）曲線とともに、メモリ内に記憶される。本履歴追随量挙動は、同一カートリッジから送達される将来的ボーラスのための追随量体積を予測するために使用されてもよい。
【００７７】
前述のように、プライミング段階は、典型的には、デバイスの流体路から空気を排除し、空気および／または残骸が、標的部位の中に注射されることを防止するために採用され、また、流体路内の任意のセンサを湿潤させる。プライミングが修正するために設計されるという欠点のため、プライミング段階の較正は、理想的ではあり得ない。いくつかの実施形態では、したがって、非治療用用量が、プライミングに続いて、ポンプによって分注され、本用量は、較正目的のためのプライミング段階の代わりに、またはそれに加えて使用される。例えば、そのために使用されるセンサが流体路内にあって、適切に動作するように湿潤されなければならない場合、較正のために、非治療用用量を使用する必要があり得る。本明細書で使用されるように、用語「非治療用用量」は、治療用用量未満の薬剤の体積、いくつかの実施形態では、任意の治療用効果または臨床的に有意な影響を回避するために十分な小用量を意味する。
【００７８】
前述の議論は、単一標的投薬量に焦点を当てているが、これは、該当する必要がないことを強調されたい。モノクロナール抗体を含む、多くの薬剤は、患者の体重または疾患の重症度に基づいて、投薬量を要求する。故に、本明細書によるポンプは、ある範囲の標的投薬量を送達する能力を有してもよい。いくつかの実施形態では、用量選択機構が、組み込まれる。例えば、用量選択インターフェースは、ユーザが、コントローラ１１２内のメモリの中にプログラムされる、投薬量を選択することを可能にしてもよい。本インターフェースは、スイッチ、ダイヤル、ボタン、タッチスクリーン、または種々のユーザインターフェース構成要素であってもよい、またはそれを含んでもよい。投薬量はまた、製造業者、臨床医、薬剤師、または他の非患者エンティティによって事前に設定され、セキュリティ目的のためにロックされてもよい。
【００７９】
本発明のある実施形態が、前述された。しかしながら、本発明は、それらの実施形態に限定されず、むしろ、本明細書に明示的に説明されるものへの追加および修正もまた、本発明の範囲内に含まれることが意図されることに明示的に留意されたい。さらに、本明細書に説明される種々の実施形態の特徴は、相互に排他的ではなく、そのような組み合わせまたは順列が本明細書に明示的に行われない場合でも、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の組み合わせおよび順列で存在することができることを理解されたい。実際、本明細書に説明されたものの変形例、修正、および他の実装が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者に想起されるであろう。したがって、本発明は、前述の例証的説明によってのみ定義されるものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【国際調査報告】
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