(57)【要約】  本発明は、流体を放出する装置であって、流体用量放出工程を制御するとともに、放出チャネルを通した流体量の最後の放出以降の時間長であるプライミング時間長（Ｔｐｒｉｍｅ）を決定するように構成された、装置を制御するための制御ユニット（５１０）を有し、ここで、制御ユニット（５１０）はさらに：プライミング時間長（Ｔｐｒｉｍｅ）が所定のプライミング閾値時間長（Ｔｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）よりも長いか否かを決定する工程と；プライミング時間長（Ｔｐｒｉｍｅ）がプライミング閾値時間長（Ｔｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）よりも長い場合に、放出チャネルプライミング工程（６２２〜６２８）を実行した後にのみ、さらなる流体用量放出工程が可能にされる状態に装置を設定する工程とを含むプライミング試験工程（６１２〜６１８）を行うように構成される、装置に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体を放出する装置であって、
流体用量が放出チャネルを通して流体リザーバから放出される流体用量放出工程を制御するように構成された、該装置を制御するための制御ユニット（５１０）を有し、
ここで、制御ユニット（５１０）はさらに、放出チャネルを通した流体量の最後の放出以降の時間長であるプライミング時間長（Ｔｐｒｉｍｅ）を決定するように構成され、
制御ユニット（５１０）はさらに：
プライミング時間長（Ｔｐｒｉｍｅ）が所定のプライミング閾値時間長（Ｔｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）よりも長いか否かを決定する工程と；
プライミング時間長（Ｔｐｒｉｍｅ）がプライミング閾値時間長（Ｔｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）よりも長い場合に、放出チャネルプライミング工程（６２２〜６２８）を実行した後にのみ、さらなる流体用量放出工程が可能にされる状態に該装置を設定する工程とを含むプライミング試験工程（６１２〜６１８）を行うように構成される、前記装置。
【請求項２】
プライミング時間長（Ｔｐｒｉｍｅ）は、放出チャネルを通した流体量の最後の放出以降の時間長であり、流体量は、所定の最小放出量以上であり、特に放出チャネル容積以上である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
制御ユニット（５１０）は、流体用量放出工程および／または放出チャネルプライミング工程（６２２〜６２８）を少なくとも含む工程の群から最後に行われた工程以降の時間長を決定することによって、プライミング時間長（Ｔｐｒｉｍｅ）を決定するように構成される、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
放出チャネルプライミング工程（６２２〜６２８）は、放出チャネルを通した流体量の放出を含み、流体量は所定の最小プライミング量以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
流体を収容したカートリッジ（９０、１００）を保持するように構成されたカートリッジ保持器（５０、５２）をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
使い捨てアセンブリを取外し可能に取り付けるためのコネクタをさらに含み、使い捨てアセンブリは、コネクタに取り付けられたとき放出チャネルの少なくとも一部を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
使い捨てアセンブリは投薬インターフェース（２００）である、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
ユーザが装置を操作するための操作要素を含み、ここで、制御ユニット（５１０）は、ユーザが操作要素を操作するとプライミング試験工程（６１２〜６１８）を行うように構成される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項９】
操作要素は、該装置を起動するための、または流体用量放出工程を準備もしくは開始するための操作要素である、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
キャップ（１８）を取り付けるためのキャップ連結部材と、キャップ（１８）が連結部材に取り付けられているか否かを決定するように構成されたセンサとを備えたハウジングを含み、ここで、制御ユニット（５１０）は、キャップ（１８）が取り外されるとプライミング試験工程（６１２〜６１８）を行うように構成される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１】
所定のプライミング閾値時間長（Ｔｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）は２４時間〜１０日間、好ましくは３６時間〜５日間の範囲である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１２】
医療用デバイスであり、特に薬剤注射デバイスである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１３】
手持ち型である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１４】
システムであって：
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の装置と、
該装置の連結部材に取り付けられ、それによって放出チャネルの少なくとも一部を形成する使い捨てアセンブリとを含む前記システム。
【請求項１５】
液体を放出する装置を制御する方法であって、特に請求項１〜１３のいずれか１項に記載の装置を制御する方法であり：
流体用量が放出チャネルを通して流体リザーバから放出される流体用量放出工程を制御する工程と；
放出チャネルを通した流体量の最後の放出以降の時間長である、プライミング時間長（Ｔｐｒｉｍｅ）を決定する工程と；
プライミング時間長（Ｔｐｒｉｍｅ）が所定のプライミング閾値時間長（Ｔｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）よりも長いか否かを決定する工程と；
プライミング時間長（Ｔｐｒｉｍｅ）がプライミング閾値時間長（Ｔｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）よりも長い場合に、放出チャネルプライミング工程（６２２〜６２８）を実行した後にのみ、さらなる流体用量放出工程が可能にされる状態に装置を設定する工程とを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、流体リザーバから放出チャネルを通した流体用量の放出を制御するように構成された、装置を制御するための制御ユニットを有する、流体を放出する装置に関する。例えば、装置は、医療用デバイス、特に薬剤注射デバイスであってもよい。
【背景技術】
【０００２】
この医療用デバイスは、注射器、例えば手持ち型の注射器、特に、１つ以上の複数回用量カートリッジから医薬製品を注射によって投与する種類の注射器である、ペン型注射器とすることができる。特に、本発明は、ユーザが用量を設定することができる注射器に関する。
【０００３】
薬作用物質は、独立した薬作用物質（単一の薬物化合物）または予め混合された薬作用物質（共調合した薬物化合物）をそれぞれ収容する、２つ以上の複数回用量リザーバ、容器、またはパッケージに収容される。
【０００４】
特定の疾病状態は、１つ以上の異なる薬剤を使用する治療を要する。最適の治療用量を送達するために、一部の薬物化合物は互いに特定の関係で送達する必要がある。本特許出願は、併用療法が望ましいが、安定性、治療効果の不全、および毒物学などであるがそれらに限定されない理由で、単一の配合物では不可能である場合に特に有益である。
【０００５】
例えば、場合によっては、長時間作用型インスリン（第１のまたは一次薬剤と呼ばれることもある）を、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体（第２の薬物または二次薬剤と呼ばれることもある）と併用して、糖尿病患者を治療するのが有益なことがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、薬物送達デバイスの複雑な物理的操作なしにユーザが簡単に行える、単一の注射または送達工程で２つ以上の薬剤を送達するデバイスを提供することが求められている。提案する薬物送達デバイスは、２つ以上の活性薬作用物質に対して、別個の収容容器またはカートリッジ保持器を提供する。次に、これらの活性薬作用物質は、単一の送達処置中に、組み合わされ、かつ／または患者に送達される。これらの活性薬剤は、ともに組み合わされた用量で投与してもよく、あるいはこれらの活性薬剤は、次々に連続した形で組み合わせることもできる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
薬物送達デバイスにより、薬剤の量を変更する機会も可能になる。例えば、ある流体量を、注射デバイスの性質を変える（例えば、ユーザ可変用量を設定する、またはデバイスの「固定」用量を変える）ことによって、変更することができる。第２の薬剤量は、各可変要素が異なる量および／または濃度の第２の活性薬剤を収容する、様々な二次薬物を収容したパッケージを製造することによって変えることができる。
【０００８】
薬物送達デバイスは単一の投薬インターフェースを有してもよい。このインターフェースは、少なくとも１つの薬作用物質を収容する、薬剤の一次リザーバおよび二次リザーバと流体連通するように構成される。薬物投薬インターフェースは、２つ以上の薬剤がシステムを出て患者に送達されることが可能になる、一種の出口とすることができる。
【０００９】
別個のリザーバからの化合物の組合せを、両頭ニードルアセンブリを介して身体に送達することができる。これは、ユーザの視点から見て、標準的なニードルアセンブリを使用する現在利用可能な注射デバイスと緊密に合致する形で薬物送達を達成する、組合せ薬物注射システムを提供する。１つの可能な送達処置は次の工程を伴ってもよい。
【００１０】
１．投薬インターフェースを電気機械的注射デバイスの遠位端に取り付ける。投薬インターフェースは第１および第２の近位針を含む。第１および第２の針はそれぞれ、一次化合物を収容した第１のリザーバと、二次化合物を収容した第２のリザーバとを穿孔する。
２．両頭ニードルアセンブリなどの用量ディスペンサを投薬インターフェースの遠位端に取り付ける。このようにして、ニードルアセンブリの近位端は一次化合物および二次化合物の両方と流体連通している。
３．例えばグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）を介して、注射デバイスからの一次化合物の所望の用量をダイヤルアップ／設定する。
４．ユーザが一次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサ制御の制御ユニットが、二次化合物の用量を決定または計算してもよく、好ましくは、それまで格納した治療用量プロファイルに基づいて、この第２の用量を決定または計算してもよい。次にユーザによって注射されるのは、この計算された薬剤の組合せである。治療用量プロファイルはユーザ選択可能であってもよい。あるいは、ユーザは、二次化合物の所望の用量をダイヤル設定または設定することができる。
５．場合により、第２の用量が設定された後、デバイスは装填済み状態に置かれる。任意の装填済み状態は、制御パネルの「ＯＫ」または「装填」ボタンを押下げおよび／または保持することによって達成される。装填済み状態は、デバイスを使用して組合せ用量を投薬することができる、所定の期間の間提供される。
６．次に、ユーザは、用量ディスペンサ（例えば、両頭ニードルアセンブリ）の遠位端を所望の注射部位に挿入または適用する。一次化合物および二次化合物（また場合によっては第３の薬剤）の組合せの用量は、注射ユーザインターフェース（例えば、注射ボタン）を起動することによって投与される。
【００１１】
両方の薬剤は、１つの注射針または用量ディスペンサを介して、１つの注射工程で送達してもよい。これは、２つの別個の注射を投与するのと比べて、ユーザ工程の低減という点でユーザにとって便利な利益を提供する。
【００１２】
一般に、流体を放出する装置のユーザ安全性および信頼性を改善することが望まれている。しかしながら、かかる装置のユーザ安全性および信頼性は、例えば、許容されるレベルを越えて出現または増加する細菌または酵母／菌類などの微生物によって、放出される流体が放出チャネル内で劣化した、または汚染された場合に危険に晒されることがある。
【００１３】
医療用デバイスの場合、デバイスと共に使用される薬物の滅菌性を維持し、それによって生物学的健全性を維持することが特に重要である。薬剤注射デバイスは、デバイスに取り付けることができ、例えば放出チャネルの一部を形成することによって、薬物と直接接触する、使い捨て部材を含む場合が多い。これらの使い捨て部材は、一般に滅菌され封止されるので、デバイスに取り付けられるまで滅菌性が維持される。部材の滅菌シールが破壊された後の、かかる部材内にある薬物の滅菌性および生物学的健全性を維持するため、薬物は、ｍ−クレゾールなどの防腐剤を含む場合が多い。ｍ−クレゾールは、例えば使い捨て部材によって形成される放出チャネル内における、細菌または酵母／菌類の濃度を減少させる。
【００１４】
医療用デバイスは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．（ヨーロッパ薬局方）基準ＡもしくはＢまたはＵＳＰ（米国薬局方）基準など、販売の認可を受ける、または顧客によって合格と認められるために様々な基準を満たさなければならない。これらの基準は、特定量の細菌または酵母／菌類が薬物中に発生した場合に、それらの濃度が規定の時間にわたって特定の規模で減少するような、十分な防腐効率を要する。
【００１５】
Ｐｈ．Ｅｕｒ．およびＵＳＰ基準を表１に示す。表中、数字は、汚染時点（Ｔ０）からの経過時間の関数として、求められる減少の程度をＣＦＵ（コロニー形成単位）で示している。
【００１６】
【表１】
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【００１７】
これらの基準を満たすため、例えば、Ｐｈ．Ｅｕｒ．基準ＡおよびＵＳＰ基準の両方を満たすのに十分であることが見出されている、ｍ−クレゾール１ｍｌ当たり２．７ｍｇなど、薬物溶液中の十分な防腐剤（例えば、ｍ−クレゾール）濃度が必要である。
【００１８】
薬剤投与のために患者が毎日使用してもよい薬剤送達デバイスなど、一部の医療用デバイスは、一般的に特定の時間間隔で使用される。二回の連続した毎日の薬剤投与間の時間の間、即ち約２４時間の間、通常、放出チャネル内に残留している流体量に含まれる防腐剤が微生物の過剰成長を抑制するので、放出チャネルが汚染されるリスクはほとんどない。
【００１９】
しかしながら、例えばユーザがデバイスを使用するのを忘れることによって、またはユーザが２つの異なるデバイスを交互に使用していることによって、二回の放出間の時間長が延長されることがある。そのような場合にも、即ちデバイスからの二回の放出間の時間長が長くなった場合にも、滅菌性および生物学的健全性が維持されることが望ましい。
【００２０】
上述に照らして、特に、本発明の目的は、特に流体を放出しない時間長が長い場合における、ユーザ安全性および信頼性が改善された流体を放出する装置を、特に医療用デバイスを提供することである。
【００２１】
本発明の目的はまた、かかる装置を含む対応するシステム、およびかかる装置またはシステムを制御する方法を提供することである。
【００２２】
この目的は、流体用量が放出チャネルを通して流体リザーバから放出される流体用量放出工程を制御するように構成された、装置を制御するための制御ユニットを有し、ここで、制御ユニットはさらに、放出チャネルを通した流体量の最後の放出以降の時間長であるプライミング時間長を決定するように構成され、制御ユニットはさらに：プライミング時間長が所定のプライミング閾値時間長よりも長いか否かを決定する工程と；プライミング時間長がプライミング閾値時間長よりも長い場合に、放出チャネルプライミング工程を実行した後にのみ、さらなる流体用量放出工程が可能にされる状態に装置を設定する工程とを含むプライミング試験工程を行うように構成された、流体を放出する装置によって少なくとも部分的に解決される。
【００２３】
装置は、送達デバイス、特に、注入デバイスまたは注射デバイス、例えばインスリン注射ペンなど、薬作用物質（例えば、薬剤の用量）を放出するように構成された医療用デバイスなどの、薬物送達デバイスであってもよい。注射デバイスは、医療関係者または患者自身のどちらかが使用してもよい。一例として、１型および２型糖尿病は、例えば一日当たり一回または数回、インスリン用量を注射することによって患者自身が治療することができる。
【００２４】
特に、装置は、少なくとも２つの薬作用物質を、２つの別個の保持器に入れられた別個のカートリッジから送達（即ち、放出）するように構成された、医療用デバイスであってもよい。
【００２５】
あるいは、装置は例えば、二液型接着剤の第１の成分（即ち、結合剤）および二液型接着剤の第２の成分（即ち、硬化剤）をそれぞれ含む別個のカートリッジから、二液型接着剤を送達（即ち、放出）するように構成される。
【００２６】
装置は、装置を制御する制御ユニットを含む。制御ユニットは、好ましくは、マイクロプロセッサと、ＲＡＭ、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、ハードディスクなど、マイクロプロセッサが実行することによって装置を制御するコマンドを収容した記憶装置とを含む、マイクロプロセッサ制御ユニットである。
【００２７】
制御ユニットは、流体用量が放出チャネルを通して流体リザーバから放出される流体用量放出工程を制御するように構成される。流体用量放出工程は、規定用量の流体が流体リザーバから排出されて、装置の外に放出されることを意味するものと理解される。薬剤送達デバイスの場合、かかる用量は、例えば、患者に投与される薬剤の丸薬とすることができる。流体リザーバは装置の一体部材であってもよい。装置はまた、流体を収容したカートリッジのコネクタまたは保持器を提供してもよい。放出チャネルは、流体リザーバと、流体用量がそこを通して装置から放出される、装置の出口との間を流体連通させるチャネルを示すものと理解される。薬剤注射デバイスの場合、放出チャネルは、例えば、薬剤を収容したカートリッジと、薬物を患者に投与するための、デバイスに連結されたニードルアセンブリの出口との間のチャネルであってもよい。
【００２８】
制御ユニットは、放出チャネルを通した流体量の最後の放出以降の時間長である、プライミング時間長を決定するように構成される。この目的のため、制御ユニットは、例えば、流体量が放出チャネルを通して放出された時間を格納し、この時間を現在時間から減算してもよく、この減算の結果がプライミング時間長となる。実時間を決定するため、制御ユニットは、クロックを含むかまたはそれに連結される。あるいは、制御ユニットはまた、流体量が放出チャネルを通して放出された時に時間計測を開始し、再びある量が放出チャネルを通して放出された時に時間計測をリセットしてもよい。その結果、時間計測からの現在時間が現在のプライミング時間長となる。
【００２９】
制御ユニットは、プライミング時間長が所定のプライミング閾値時間長よりも長いか否かを決定する工程を含むプライミング試験工程を行うように構成される。所定のプライミング閾値時間長は、例えば、制御ユニットの記憶装置の変数に格納された値であってもよい。
【００３０】
プライミング試験工程は、プライミング時間長がプライミング閾値時間長よりも長い場合に、放出チャネルプライミング工程を実行した後にのみ、さらなる流体用量放出工程が可能にされる状態に装置を設定する工程をさらに含む。装置を特定の状態に設定することは、例えば、制御ユニットの記憶装置における状態変数を所定の値に設定することを含んでもよく、制御ユニットは、装置の起こり得る制御工程の少なくとも１つが状態変数に応じるように構成される。例えば、状態変数の値「０」は通常動作を示してもよく、「１」は待機状態を示してもよく、「２」は、さらなる流体用量放出工程が可能にされない状態を示してもよい。あるいは、装置を特定の状態に設定することは、例えば、特定のサブルーチンまたは特定のコマンドシーケンスなど、制御ユニットによって稼働するコンピュータプログラムのプログラムフローにおける特定の位置にジャンプすることを含んでもよい。
【００３１】
さらなる流体用量放出工程が一時的に可能にされない状態において、制御ユニットは、流体用量放出工程とは異なる工程の間、特に放出チャネルプライミング工程の間、流体量の放出を依然として可能にしてもよい。
【００３２】
放出チャネルプライミング工程は、放出チャネルの滅菌性および生物学的健全性が確保または回復される工程を示す。
【００３３】
薬剤送達デバイスにおける使用中薬剤安定性の研究において、放出チャネルを形成する投薬インターフェースまたはニードルアセンブリなど、デバイスの使い捨て部材内にある残留流体量のｍ−クレゾール含量は、新しい流体量と置き換えられなかった場合、時間に伴って影響を受けるものと決定されている。放出チャネルを通した流体量の最後の放出からの経過時間が長すぎた場合、残留流体量中のｍ−クレゾール濃度は、例えばＰｈＥｕｒ基準ＡまたはＵＳＰ基準を満たすのに十分なレベルよりも低下していることがあるので、放出チャネルおよびその中の流体が細菌または酵母／菌類に汚染されていることがある。
【００３４】
放出チャネルの滅菌性および生物学的健全性を確保または回復するため、放出チャネルプライミング工程は、特に、放出チャネルを通して流体を放出する工程を含んでもよいので、放出チャネルが流体リザーバからの新しい流体によって洗い流される。放出チャネルプライミング工程は、それに加えて、放出チャネルを通して流体を放出する工程の前に、使い捨て部材などの放出チャネルの部材を新しい滅菌した部材と交換する工程を含んでもよい。
【００３５】
上述したように構成された制御ユニットにより、放出チャネル汚染のリスクがある場合に流体用量放出工程を防ぐ装置が提供される。放出チャネルおよびその中の流体の生物学的健全性を維持するため、例えばｍ−クレゾール含量などの防腐剤含量を十分なレベルまで再び上昇させるように、放出チャネルを特定の時間間隔内で流体によって洗い流さなければならない。最後の流体放出が所定のプライミング閾値時間長よりも前である場合に放出チャネルプライミング工程を強制的に行うことによって、装置は、さらなる流体用量放出の前にプライミングが行われ、したがって汚染された流体用量が装置から放出されることを防ぐ。
【００３６】
上述の目的はさらに、上述したような装置と、装置の連結部材に取り付けられ、それによって放出チャネルの少なくとも一部を形成する、使い捨てアセンブリとを含むシステムによって、少なくとも部分的に解決される。
【００３７】
上述の目的はさらに、流体を放出する装置、特に上述の装置を制御する方法であって：流体用量が放出チャネルを通して流体リザーバから放出される流体用量放出工程を制御する工程と；放出チャネルを通した流体量の最後の放出以降の時間長である、プライミング時間長を決定する工程と；プライミング時間長が所定のプライミング閾値時間長よりも長いか否かを決定する工程と；プライミング時間長がプライミング閾値時間長よりも長い場合に、放出チャネルプライミング工程を実行した後にのみ、さらなる流体用量放出工程が可能にされる状態に装置を設定する工程とを含む方法によって、少なくとも部分的に解決される。
【００３８】
結果として、装置に関して上述した利点は上述のシステムおよび方法に当てはまる。
【００３９】
装置、システム、および方法の多数の実施形態について以下に記載する。これらの実施形態は特に装置を参照して記載しているが、装置に限定されるものではなく、結果として、かかる装置を含むシステム、および上述の装置などの装置を制御する方法にも当てはまる。
【００４０】
装置の一実施形態によれば、プライミング時間長は、放出チャネルを通した流体量の最後の放出以降の時間長であり、流体量は所定の最小放出量以上である。このようにして、十分な量の流体が放出チャネルを通して流される流体量放出イベントから、プライミング時間長が決定されることが確保されるので、例えば、放出チャネル内の防腐剤濃度を安全レベルまで上昇させることによって、その中の生物学的健全性が維持または回復された。
【００４１】
所定の最小放出量は、例えば放出チャネルの容積であってもよい。これにより、放出チャネルが新しい流体で完全に洗い流されることが確保されるので、放出チャネル内の流体を完全に交換することができる。
【００４２】
装置のさらなる実施形態によれば、制御ユニットは、流体用量放出工程および／または放出チャネルプライミング工程を少なくとも含む工程の群から最後に行われた工程以降の時間長を決定することによって、プライミング時間長を決定するように構成される。流体量、特に少なくとも最小放出量の流体量の放出は、制御ユニットによって行われる特定の工程の間に起こってもよい。したがって、制御ユニットは、かかる工程を最後に実行した時間を決定することによって、流体量を最後に放出した時間を簡単に決定してもよい。十分な量の、特に少なくとも最小放出量に等しい流体量は、一般的に、流体用量放出工程の間に、即ちデバイスの目的にしたがった用量の通常放出、例えば薬剤送達デバイスの場合は薬剤丸薬放出の間に放出される。特に十分なサイズの、流体量の放出を含む放出チャネルプライミング工程の時間は、プライミング時間長を決定するための始点としても使用することができる。
【００４３】
装置のさらなる実施形態によれば、放出チャネルプライミング工程は、放出チャネルを通した流体量の放出を含み、その流体量は所定の最小プライミング量以上である。実験中に、細菌もしくは酵母／菌類を放出チャネルから流し出す、かつ／または放出チャネル内の防腐剤含量を増加させるのに十分な流体量で、放出チャネルを洗い流すことによって、放出チャネル内の滅菌性および生物学的健全性を回復できることが見出された。
【００４４】
最小プライミング量は、例えば、特に流体リザーバから放出チャネルの出口までの、放出チャネルの容積以上であってもよい。このようにして、放出チャネル内の流体を完全に交換することができる。例えば、放出チャネルの一部を形成する使い捨てアセンブリを装置に取付け可能である場合、最小プライミング量は、特に、使い捨てアセンブリによって形成される放出チャネルの部分の容積を考慮に入れた、放出チャネルの容積以上であってもよい。使い捨てアセンブリが、１つを超える部材を、例えば投薬インターフェースおよびニードルアセンブリを含む場合、制御ユニットは、ニードルアセンブリなど、使い捨てアセンブリの部材の１つのみをプライミングする工程、および使い捨てアセンブリのすべての部材をプライミングする工程など、異なるプライミング工程を行うように構成してもよい。この場合、制御ユニットは、特に、放出チャネルの生物学的健全性を維持または回復するため、放出チャネルプライミング工程の間に、使い捨てアセンブリのすべての部材に対してプライミング工程が行われるように構成してもよい。
【００４５】
最小プライミング量はまた、最小放出量以上であってもよい。
【００４６】
制御ユニットは、異なるタイプのプライミング工程を、例えば、針またはニードルアセンブリをプライミングする針プライミング工程を行うように構成してもよい。
【００４７】
さらなる実施形態によれば、装置は、流体を収容したカートリッジを保持するように構成されたカートリッジ保持器を含む。装置はまた、流体を収容したカートリッジをそれぞれ保持する、１つを超える、例えば２つのカートリッジ保持器を含んでもよい。１つを越えるカートリッジ保持器の場合、放出チャネルプライミング工程は、これらカートリッジのそれぞれ１つから放出チャネルを通して流体量を放出することを含んでもよい。これにより、放出チャネル全体の生物学的健全性を維持または回復することが可能になる。
【００４８】
さらなる実施形態によれば、装置は、使い捨てアセンブリを取外し可能に取り付けるためのコネクタを含み、使い捨てアセンブリは、コネクタに取り付けられたとき放出チャネルの少なくとも一部を形成する。放出チャネルの一部を形成することは、使い捨てアセンブリが放出チャネル全体を形成することを包含するものと理解される。放出チャネルの滅菌性および生物学的健全性は、特定の時間後に新しいものと交換してもよい、使い捨てアセンブリを使用することによって改善される。しかしながら、例えば、使い捨てアセンブリが予想よりも長時間使用された場合、または装置を二回使用する間の時間がプライミング閾値時間長よりも長い場合に、放出チャネル汚染のリスクが依然として存在し得る。したがって、本明細書に記載する実施形態は、使い捨てアセンブリと共に使用されるような装置のユーザ安全性を向上する。最小プライミング量は、特に、その量が、使い捨てアセンブリによって形成される放出チャネル部材の容積を考慮に入れた、放出チャネルの容積以上であるように選択してもよい。
【００４９】
装置のさらなる実施形態によれば、使い捨てアセンブリは投薬するインターフェースである。かかる投薬インターフェースは、例えば、装置のカートリッジ保持器に入れられた流体を収容したカートリッジのメンブレンを穿孔し、それによって流体を収容したカートリッジから投薬インターフェースの出口まで放出シャネルを設ける針を含んでもよい。投薬インターフェースは、特に薬剤を患者に投与するため、ニードルアセンブリを取り付けるコネクタを含んでもよい。
【００５０】
さらなる実施形態によれば、装置は、ユーザが装置を操作するための操作要素を含み、制御ユニットは、ユーザが操作要素を操作するとプライミング試験工程を行うように構成される。このようにして、ユーザが装置の特定の操作要素を操作するたびに、プライミング試験工程が行われることが確保される。操作要素は、物理的ボタン、またはタッチスクリーン上の仮想ボタン、またはユーザ動作によって起動するセンサであってもよい。
【００５１】
装置のさらなる実施形態によれば、操作要素は、例えば待機状態から、装置を起動するための操作要素である。このようにして、装置を起動させるたびに、例えばユーザがデバイスのいずれかまたは特定のボタンを押し下げると、プライミング試験工程が行われる。これにより、ユーザが装置をさらに操作する前に、プライミング試験工程が行われることが確保される。別の方法として、またはそれに加えて、操作要素は、流体用量放出工程を準備または開始するための操作要素、例えば注射ボタンであってもよい。これにより、プライミング試験工程が各流体用量放出工程の前に実施されることが確保されるので、放出チャネルの生物学的健全性が流体用量の放出の直前に確保される。特に、ユーザが用量ダイヤルメニューに移動して投与する用量を選択する場合に、プライミング試験工程を行ってもよい。
【００５２】
さらなる実施形態によれば、装置は、キャップを取り付けるためのキャップ連結部材と、キャップが連結部材に取り付けられているか否かを決定するように構成されたセンサとを備えたハウジングを含み、制御ユニットは、キャップが取り外されるとプライミング試験工程を行うように構成される。キャップの取外しは、通常、ユーザが流体用量放出のために装置を使用しようとしていることを示す信頼性の高い指標である。したがって、キャップが取り外されるとプライミング試験工程を行うことによって、ユーザが装置を使用する可能性があるたびに、プライミング試験工程が実施されることが確保される。
【００５３】
上述の実施形態では、プライミング試験工程は、必ずしも操作要素の起動またはキャップの取外しの直後に行わなくてもよい。より正確に言えば、プライミング試験工程はまた、これらのイベントの際に実施される特定の一連の工程の一部であってもよい。例えば、キャップを取り外した後、制御ユニットは、プライミング試験工程を行う前に、最初に装置の自己試験を行ってもよい。
【００５４】
装置のさらなる実施形態によれば、所定のプライミング閾値時間長は２４時間〜１０日間、好ましくは３６時間〜５日間の範囲である。流体中で防腐剤を、特に薬剤の場合はｍ−クレゾールを使用すると、放出チャネル内の生物学的健全性は、放出チャネル内の流体を交換しなかった場合、１日〜１０日の時間後に、特に５〜１０日の間に損なわれる場合が多い。所定のプライミング閾値時間長を適宜設定することによって、プライミング時間長が一般的に放出チャネルの汚染をもたらす時間長よりも長い場合に、放出チャネルプライミング工程が行われることが確保される。
【００５５】
さらなる実施形態によれば、装置は、医療用デバイス、特に薬剤注射デバイスである。汚染された薬剤は、患者に対して深刻な健康上のリスクを引き起こすことがあるので、滅菌性および生物学的健全性は、医療用デバイスおよび薬剤注射デバイスにとって特に重要である。したがって、装置に関して上述した利点は特に医療用デバイスに当てはまる。
【００５６】
さらなる実施形態によれば、装置は手持ち型である。手持ち型の装置は、多くの場合、デバイスの生物学的健全性および滅菌性を外部からモニタまたは維持することが実行不能である場合が多い、患者自身などの素人によって使用される。上述の装置は、汚染された流体、特に汚染された薬剤が装置から放出されるのを防ぐ、一体化されたシステムを含み、それと併せてユーザ安全性を改善する。
【００５７】
本発明の様々な態様のこれらならびに他の利点は、添付図面を適切に参照しながら以下の詳細な説明を読むことによって、当業者には明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】デバイスのエンドキャップを取り外した送達デバイスを示す斜視図である。
【図２】カートリッジを示す送達デバイス遠位端の斜視図である。
【図３】１つのカートリッジ保持器が開位置にある、図１または２に示される送達デバイスを示す斜視図である。
【図４】図１に示される送達デバイスの遠位端に取外し可能に装着してもよい、投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。
【図５】図１に示される送達デバイスの遠位端に装着された、図４に示される投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。
【図６】送達デバイスの遠位端に装着してもよいニードルアセンブリの１つの構成を示す図である。
【図７】図４に示される投薬インターフェースの斜視図である。
【図８】図４に示される投薬インターフェースの別の斜視図である。
【図９】図４に示される投薬インターフェースの断面図である。
【図１０】図４に示される投薬インターフェースの分解組立図である。
【図１１】図１に示されるデバイスなどの薬物送達デバイス上に装着された投薬インターフェースおよびニードルアセンブリを示す断面図である。
【図１２】図１に示される送達デバイスの制御ユニットの概略図である。
【図１３】例示的なプライミング試験工程のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
図１に示される薬物送達デバイスは、近位端１６から遠位端１５まで延びる本体１４を含む。遠位端１５には、取外し可能なエンドキャップまたはカバー１８が設けられる。このエンドキャップ１８および本体１４の遠位端１５はともに働いて、スナップ嵌めまたは形状嵌め連結を提供するので、カバー１８を本体１４の遠位端１５上に嵌めると、キャップと本体の外表面２０との間のこの摩擦嵌めによって、カバーが本体から不用意に落下するのを防ぐ。
【００６０】
本体１４は、マイクロプロセッサ制御ユニット、電気機械的ドライブトレーン、および少なくとも２つの薬剤リザーバを収容する。エンドキャップまたはカバー１８が（図１に示されるように）デバイス１０から取り外されると、投薬インターフェース２００が本体１４の遠位端１５に装着され、用量ディスペンサ（例えば、ニードルアセンブリ）がインターフェースに取り付けられる。薬物送達デバイス１０を使用して、第２の薬剤（二次薬物化合物）の計算された用量と、第１の薬剤（一次薬物化合物）の可変用量とを、両頭ニードルアセンブリなどの単一のニードルアセンブリを通して投与することができる。
【００６１】
ドライブトレーンは、第１および第２の薬剤の用量をそれぞれ排出するために、各カートリッジの栓に圧力をかけてもよい。例えば、ピストンロッドがカートリッジの栓を押して、薬剤の単回用量の所定量を送ってもよい。カートリッジが空のとき、ピストンロッドは完全に本体１４の内部に撤回されるので、空のカートリッジを除去し、新しいカートリッジを挿入することができる。
【００６２】
制御パネル領域６０は、本体１４の近位端付近に設けられる。好ましくは、この制御パネル領域６０は、組合せ用量を設定し注射するのにユーザが操作することができる、複数のヒューマンインターフェース要素とともに、デジタルディスプレイ８０を含む。この配置では、制御パネル領域は、第１の用量設定ボタン６２、第２の用量設定ボタン６４、および記号「ＯＫ」で指定された第３のボタン６６を含む。それに加えて、本体の最近位端に沿って、注射ボタン７４も設けられる（図１の斜視図では見えない）。薬物送達デバイスのユーザインターフェースは、「メニュー」ボタン、「戻る」ボタン、またはディスプレイの照明のスイッチを入れる「点灯」ボタンなど、追加のボタンを含んでもよい。
【００６３】
カートリッジホルダ４０は、本体１４に取外し可能に取り付けることができ、少なくとも２つのカートリッジ保持器５０および５２を収容してもよい。各保持器は、ガラスカートリッジなど、１つの薬剤リザーバを収容するように構成される。好ましくは、各カートリッジは異なる薬剤を収容する。
【００６４】
それに加えて、カートリッジホルダ４０の遠位端では、図１に示される薬物送達デバイスは投薬インターフェース２００を含む。図４に関連して記載するように、１つの配置では、この投薬インターフェース２００は、カートリッジハウジング４０の遠位端４２に取外し可能に取り付けられる外側本体２１２を含む。図１で分かるように、投薬インターフェース２００の遠位端２１４は、好ましくはニードルハブ２１６を含む。このニードルハブ２１６は、従来のペン型注射ニードルアセンブリなどの用量ディスペンサを、薬物送達デバイス１０に取外し可能に装着することを可能にするように構成してもよい。
【００６５】
デバイスのスイッチがオンにされると、図１に示されるデジタルディスプレイ８０が明るくなり、特定のデバイス情報、好ましくはカートリッジホルダ４０内に収容された薬剤に関する情報をユーザに提供する。例えば、ユーザには、一次薬剤（薬物Ａ）および二次薬剤（薬物Ｂ）の両方に関連する特定の情報が提供される。
【００６６】
図３に示されるように、第１および第２のカートリッジ保持器５０、５２は、ヒンジ連結されたカートリッジ保持器であってもよい。これらのヒンジ連結された保持器によって、ユーザがカートリッジにアクセスできるようになる。図３は、第１のヒンジ連結されたカートリッジ保持器５０が開位置にある、図１に示されるカートリッジホルダ４０の斜視図を示す。図３は、第１の保持器５０を開き、それによって第１のカートリッジ９０へのアクセスを有することにより、ユーザが第１のカートリッジ９０にアクセスする方法を示している。
【００６７】
図１について考察する際に上述したように、投薬インターフェース２００は、カートリッジホルダ４０の遠位端に連結することができる。図４は、カートリッジホルダ４０の遠位端に連結されていない投薬インターフェース２００の平面図を示す。インターフェース２００とともに使用してもよい用量ディスペンサまたはニードルアセンブリ４００も示されており、保護用の外キャップ４２０内に設けられる。
【００６８】
図５では、図４に示される投薬インターフェース２００はカートリッジホルダ４０に連結されて示されている。投薬インターフェース２００とカートリッジホルダ４０との間の軸方向取付け手段４８は、スナップロック、スナップ嵌め、スナップリング、キー溝付きスロット、およびかかる連結の組合せを含む、当業者には知られている任意の軸方向取付け手段とすることができる。投薬インターフェースとカートリッジホルダとの間の連結または取付けはまた、コネクタ、止め具、スプライン、リブ、溝、ピップ、クリップ、および類似の設計機構など、特定のハブが適合する薬物送達デバイスのみに取付け可能であることを確保する、追加の機能（図示なし）を含んでもよい。かかる追加の機能は、適切でない補助カートリッジが適合しない注射デバイスに挿入されるのを防ぐ。
【００６９】
図５はまた、インターフェース２００のニードルハブにねじ留めしてもよい、投薬インターフェース２００の遠位端に連結されたニードルアセンブリ４００および保護カバー４２０を示す。図６は、図５の投薬インターフェース２００上に装着された両頭ニードルアセンブリ４００の断面図を示す。
【００７０】
図６に示されるニードルアセンブリ４００は両頭針４０６およびハブ４０１を含む。両頭針またはカニューレ４０６は、ニードルハブ４０１内に固定的に装着される。このニードルハブ４０１は、その周囲に沿って円周方向の垂下するスリーブ４０３を有する円板状の要素を含む。このハブ部材４０１の内壁に沿って、ねじ山４０４が設けられる。このねじ山４０４によって、ニードルハブ４０１を、好ましい一実施形態では遠位ハブに沿って対応する雄ねじ山を備える、投薬インターフェース２００上にねじ留めすることができる。ハブ要素４０１の中央部分には、突出部４０２が設けられる。この突出部４０２は、スリーブ部材の反対方向でハブから突出する。両頭針４０６は、突出部４０２およびニードルハブ４０１の中心を通って装着される。この両頭針４０６は、両頭針の第１のまたは遠位の穿孔端部４０５が、注射部位（例えば、ユーザの皮膚）を穿孔する注射部材を形成するようにして装着される。
【００７１】
同様に、ニードルアセンブリ４００の第２のまたは近位の穿孔端部４０８は、スリーブ４０３によって同心で取り囲まれるようにして円板の反対側から突出する。１つのニードルアセンブリ構成では、第２のまたは近位の穿孔端部４０８はスリーブ４０３よりも短いので、このスリーブはバックスリーブの尖った端部をある程度保護する。図４および５に示される針カバーキャップ４２０は、ハブ４０１の外表面４０３の周りに形状嵌めを提供する。
【００７２】
次に図４〜１１を参照して、このインターフェース２００の１つの好ましい構成について考察する。この好ましい１つの構成では、このインターフェース２００は：
ａ．外側本体２１０、
ｂ．第１の内側本体２２０、
ｃ．第２の内側本体２３０、
ｄ．第１の穿孔針２４０、
ｅ．第２の穿孔針２５０、
ｆ．弁シール２６０、および、
ｇ．セプタム２７０、を含む。
【００７３】
外側本体２１０は、本体近位端２１２および本体遠位端２１４を含む。外側本体２１０の近位端２１２において、連結部材は、投薬インターフェース２００をカートリッジホルダ４０の遠位端に取り付けるのを可能にするように構成される。好ましくは、連結部材は、投薬インターフェースをカートリッジホルダ４０に取外し可能に連結するのを可能にするように構成される。１つの好ましいインターフェース構成では、インターフェース２００の近位端は、少なくとも１つの凹部を有する上方に延びる壁２１８を備えて構成される。例えば、図８から分かるように、上方に延びる壁２１８は少なくとも１つの第１の凹部２１７および第２の凹部２１９を含む。
【００７４】
好ましくは、第１および第２の凹部２１７、２１９は、薬物送達デバイス１０のカートリッジハウジング４０の遠位端近くにある、外向きに突出する部材と協働するようにして、この外側本体壁内に位置する。例えば、カートリッジハウジングのこの外向きに突出する部材４８は、図４および５で見られる。第２の同様の突出する部材は、カートリッジハウジングの対向面に設けられる。そのため、カートリッジハウジング４０の遠位端の上でインターフェース２００を軸方向で滑らせると、外向きに突出する部材は、第１および第２の凹部２１７、２１９と協働して、干渉嵌め、形状嵌め、またはスナップロックを形成する。あるいは、当業者であれば認識するように、投薬インターフェースおよびカートリッジハウジング４０を軸方向で連結できるようにする、他の任意の類似の連結機構を同様に使用することができる。
【００７５】
外側本体２１０およびカートリッジホルダ４０の遠位端は、カートリッジハウジングの遠位端上に軸方向で滑らせることができる、軸方向で係合するスナップロックまたはスナップ嵌め構成を形成するように作用する。１つの代替構成では、投薬インターフェース２００は、不用意な投薬インターフェースの混同を防ぐように、コーディング機能を備えてもよい。即ち、ハブの内側本体は、１つまたは複数の投薬インターフェースの不用意な混同を防ぐように、幾何学的に構成することができる。
【００７６】
取付けハブは、投薬インターフェース２００の外側本体２１０の遠位端に設けられる。かかる取付けハブは、ニードルアセンブリに解放可能に連結されるように構成することができる。単なる一例として、この連結手段２１６は、図６に示されるニードルアセンブリ４００など、ニードルアセンブリのニードルハブの内壁表面に沿って設けられる雌ねじ山を係合する雄ねじ山を含んでもよい。スナップロック、ねじによって解放されるスナップロック、バヨネットロック、形状嵌め、または他の類似の連結構成など、代替の解放可能なコネクタも設けることができる。
【００７７】
投薬インターフェース２００は第１の内側本体２２０をさらに含む。この内側本体の特定の詳細は図８〜１１に示される。好ましくは、この第１の内側本体２２０は、外側本体２１０の延びる壁２１８の内表面２１５に連結される。より好ましくは、この第１の内側本体２２０は、リブおよび溝の形状嵌め構成を用いて、外側本体２１０の内表面に連結される。例えば、図９から分かるように、外側本体２１０の延びる壁２１８には第１のリブ２１３ａおよび第２のリブ２１３ｂが設けられる。この第１のリブ２１３ａは図１０にも示される。これらのリブ２１３ａおよび２１３ｂは、外側本体２１０の壁２１８の内表面２１５に沿って位置し、第１の内側本体２２０の協働する溝２２４ａおよび２２４ｂとともに、形状嵌めまたはスナップロック係合を作成する。好ましい構成では、これらの協働する溝２２４ａおよび２２４ｂは、第１の内側本体２２０の外表面２２２に沿って設けられる。
【００７８】
それに加えて、図８〜１０で分かるように、第１の内側本体２２０の近位端付近の近位面２２６は、近位穿孔端部分２４４を含む少なくとも第１の近位に位置する穿孔針２４０を備えて構成することができる。同様に、第１の内側本体２２０は、近位穿孔端部分２５４を含む第２の近位に位置する穿孔針２５０を備えて構成される。第１および第２の針２４０、２５０は両方とも、第１の内側本体２２０の近位面２２６に堅く装着される。
【００７９】
好ましくは、この投薬インターフェース２００はさらに弁構成を含む。かかる弁構成は、第１および第２のリザーバにそれぞれ収容された第１および第２の薬剤の相互汚染を防ぐように構築することができる。好ましい弁構成はまた、第１および第２の薬剤の逆流と相互汚染を防ぐように構成される。
【００８０】
１つの好ましいシステムでは、投薬インターフェース２００は弁シール２６０の形態の弁構成を含む。かかる弁シール２６０は、第２の内側本体２３０によって画成される定義されたキャビティ２３１内に設けられて、保持チャンバ２８０を形成してもよい。好ましくは、キャビティ２３１は第２の内側本体２３０の上面に沿って存在する。この弁シールは、第１の流体溝２６４および第２の流体溝２６６の両方を画成する上面を含む。例えば、図９は、第１の内側本体２２０と第２の内側本体２３０との間に収まっている、弁シール２６０の位置を示す。注射工程の間、このシール弁２６０は、第１の経路内の一次薬剤が第２の経路内の二次薬剤へと移動するのを防ぐとともに、第２の経路内の二次薬剤が第１の経路内の一次薬剤へと移動するのも防ぐ助けとなる。好ましくは、このシール弁２６０は第１の逆止め弁２６２および第２の逆止め弁２６８を含む。そのため、第１の逆止め弁２６２は、第１の流体経路２６４、例えばシール弁２６０の溝に沿って移動する流体が、この経路２６４に逆戻りするのを防ぐ。同様に、第２の逆止め弁２６８は、第２の流体経路２６６に沿って移動する流体がこの経路２６６に逆戻りするのを防ぐ。
【００８１】
第１および第２の溝２６４、２６６はともに、逆止め弁２６２および２６８に向かってそれぞれ収束し、結果的に出力流路または保持チャンバ２８０を提供する。この保持チャンバ２８０は、第２の内側本体の遠位端と、第１および第２の逆止め弁２６２、２６８の両方と、穿孔可能なセプタム２７０とによって画成される、内側チャンバによって画成される。図示されるように、この穿孔可能なセプタム２７０は、第２の内側本体２３０の遠位端部分と、外側本体２１０のニードルハブによって画成される内表面との間に位置する。
【００８２】
保持チャンバ２８０はインターフェース２００の出口ポートで終端する。この出口ポート２９０は、好ましくは、インターフェース２００のニードルハブの中央に位置し、穿孔可能なシール２７０を固定位置で維持するのを支援する。そのため、両頭ニードルアセンブリがインターフェース（図６に示される両頭針など）のニードルハブに取り付けられたとき、出口流路によって、両方の薬剤を取り付けられたニードルアセンブリと流体連通させることができる。
【００８３】
ハブインターフェース２００は第２の内側本体２３０をさらに含む。図９から分かるように、この第２の内側本体２３０は凹部を画成する上面を有し、弁シール２６０はこの凹部内に位置する。したがって、インターフェース２００が図９に示されるように組み立てられると、第２の内側本体２３０は、外側本体２１０の遠位端と第１の内側本体２２０との間に位置するようになる。第２の内側本体２３０および外側本体はともに、セプタム２７０を適所で保持する。内側本体２３０の遠位端はまた、弁シールの第１の溝２６４および第２の溝２６６と流体連通するように構成することができる、キャビティまたは保持チャンバを形成してもよい。
【００８４】
薬物送達デバイスの遠位端の上で外側本体２１０を軸方向で滑らせることで、投薬インターフェース２００が複数回用デバイスに取り付けられる。このように、第１の針２４０と第２の針２５０との間で、それぞれ第１のカートリッジの一次薬剤および第２のカートリッジの二次薬剤と流体連通させることができる。
【００８５】
図１１は、図１に示される薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０の遠位端４２上に装着された後の投薬インターフェース２００を示す。両頭針４００もこのインターフェースの遠位端に装着されている。カートリッジホルダ４０は、第１の薬剤を収容した第１のカートリッジ、および第２の薬剤を収容した第２のカートリッジを有するものとして示されている。
【００８６】
インターフェース２００がカートリッジホルダ４０の遠位端の上に最初に装着されると、第１の穿孔針２４０の近位穿孔端部２４４は第１のカートリッジ９０のセプタムを穿孔し、それによって第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通する。第１の穿孔針２４０の遠位端も、弁シール２６０によって画成される第１の流体経路溝２６４と流体連通するようになる。
【００８７】
同様に、第２の穿孔針２５０の近位穿孔端部２５４は第２のカートリッジ１００のセプタムを穿孔し、それによって第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通する。この第２の穿孔針２５０の遠位端も、弁シール２６０によって画成される第２の流体経路溝２６６と流体連通するようになる。
【００８８】
図１１は、薬物送達デバイス１０の本体１４の遠位端１５に連結されるような投薬インターフェース２００の好ましい構成を示す。好ましくは、かかる投薬インターフェース２００は、薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０に取外し可能に連結される。
【００８９】
図１１に示されるように、投薬インターフェース２００は、カートリッジハウジング４０の遠位端に連結される。このカートリッジホルダ４０は、一次薬剤９２を収容した第１のカートリッジ９０、および第２の薬剤１０２を収容した第２のカートリッジ１００を収容するものとして示されている。カートリッジハウジング４０に連結されると、投薬インターフェース２００は本質的に、第１および第２のカートリッジ９０、１００から共通の保持チャンバ２８０までの流体連通経路を提供する機構となる。この保持チャンバ２８０は、用量ディスペンサと流体連通しているものとして示される。ここで、図示されるように、この用量ディスペンサは両頭ニードルアセンブリ４００を含む。図示されるように、両頭ニードルアセンブリの近位端はチャンバ２８０と流体連通している。
【００９０】
１つの好ましい構成では、投薬インターフェースは、１つの配向のみで本体に付着するように、即ち一方向でのみ適合されるように構成される。そのため、図１１に示されるように、投薬インターフェース２００がカートリッジホルダ４０に取り付けられたとき、主要な針２４０のみを第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通させるのに使用することができ、インターフェース２００をホルダ４０に取り付け直し、主要な針２４０を今度は、第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通させるのに使用することを妨げることができる。かかる一方向の連結機構は、２つの薬剤９２および１０２の間で起こり得る相互汚染を低減する助けとすることができる。
【００９１】
投薬インターフェース２００およびニードルアセンブリ４００は両方とも、２つのカートリッジ９０、１００の少なくとも一方からの薬剤を、遠位穿孔端部４０５から放出する放出チャネルを形成する。図１１に示されるように、放出チャネルは、特に、第１および第２の穿孔針２４０、２５０、第１および第２の流体溝２６４、２６６、保持チャンバ２８０、および両頭針４０６の管腔によって形成される。
【００９２】
カートリッジ９０、１００内の薬剤９２、１０２は、通常、例えば２．７ｍｇ／ｍｌの濃度で、ｍ−クレゾールなどの防腐剤を含む。薬剤用量が放出チャネルを通してカートリッジ９０、１００の少なくとも一方から放出される場合、放出チャネル内のｍ−クレゾール濃度も２．７ｍｇ／ｍｌである。しかしながら、時間に伴って、放出チャネル内のｍ−クレゾール含量は減少することが観察されたので、特にｍ−クレゾール含量が約１．８ｍｇ／ｍｌを下回った場合に、放出チャネルの生物学的健全性は危険に晒される。その際のｍ−クレゾール含量は、細菌または酵母／菌類の十分な低減を確保するには低すぎることがある。
【００９３】
ｍ−クレゾール含量レベルは、放出チャネルを通して流体量をカートリッジ９０、１００から放出し、それによって放出チャネル内の流体の少なくとも一部を交換することによって、安全レベルまで回復させることができる。デバイスが、例えばユーザが少なくとも一日一回インスリンを注射することによって、一日単位で使用される場合、放出チャネル内の十分な流体交換は恒常的な使用によって確保される。しかしながら、ユーザが２つの異なるデバイスを交互に使用するか、またはデバイスを使用し忘れることなどによって、デバイスが長時間使用されない場合、放出デバイス内のｍ−クレゾールレベルは、デバイスが次に使用される前には臨界レベルまで下がっていることがある。
【００９４】
プライミング試験工程を行うことにより、例えばデバイスの任意のボタンを押し下げることによってデバイスを起動させると、またはユーザが注射ボタン７４を押し下げることによって流体用量放出工程を開始すると、放出チャネル内の生物学的健全性を確保することができ、それに伴ってユーザ安全性を改善することができる。制御ユニットを用いて送達デバイスを適宜制御する一例について、図１２および１３を参照して次に記載する。
【００９５】
図１２は、図１に示される送達デバイスの制御ユニットの概略図を示す。送達デバイスの本体１４は、特に、次の構成要素を含む：
ａ．制御ユニット５１０；
ｂ．流体放出用のアクチュエータ５２０；および、
ｃ．記憶装置５３０。
【００９６】
制御ユニット５１０はマイクロプロセッサ制御ユニットであり、送達デバイスの機能を制御するように構成される。特に、制御ユニット５１０は、例えば、カートリッジ９０、１００の一方から放出チャネルを通して薬剤を放出するために、デバイスのドライブトレーンを作動させるドライブトレーンアクチュエータであってもよい、流体注射用のアクチュエータ５２０を制御するように構成される。例えば、ユーザが注射ボタン７４を押し下げた場合、制御ユニット５１０は流体用量放出工程を行ってもよく、その間、制御ユニット５１０はアクチュエータ５２０を制御してデバイスのドライブトレーンを作動させ、それによって規定の薬剤用量が、カートリッジ９０、１００の少なくとも一方から放出チャネルを通して放出され、例えば患者に投与される。
【００９７】
制御ユニット５１０はさらに、放出チャネルを通した流体量の最後の放出以降の時間長である、プライミング時間長を決定するように構成され、本例におけるその流体量は、デバイスの放出チャネルの容積以上である。この目的のため、制御ユニット５１０は、流体用量放出工程または放出チャネルプライミング工程が行われた時間を格納するように構成されるので、この時間を現在時間から減算することによってプライミング時間長を決定することができる。
【００９８】
制御ユニット５１０はさらに、ユーザが注射ボタン７４を押し下げた場合にプライミング試験工程を行うように構成される。プライミング試験工程について図１３を参照して次に説明する。
【００９９】
図１３は、例示的なプライミング試験工程のフローチャートを示す。ユーザがデバイスの操作要素を、この例では注射ボタン７４を操作すると（工程６１０）、制御ユニット５１０はプライミング試験工程を開始する（工程６１２）。工程６１４で、制御ユニット５１０は、次式の通り、現在時間Ｔｎｏｗから、流体用量放出工程または放出チャネルプライミング工程を最後に行った時間Ｔｌａｓｔ＿ｅｊｅｃｔｉｏｎを減算することによって、プライミング時間長Ｔｐｒｉｍｅを決定する。
Ｔｐｒｉｍｅ＝Ｔｎｏｗ−Ｔｌａｓｔ＿ｅｊｅｃｔｉｏｎ      （１）
【０１００】
次に、プライミング時間長の値を、工程６１６で、所定のプライミング閾値時間長Ｔｔｈｒｅｓｈｏｌｄと比較する。プライミング閾値時間長Ｔｔｈｒｅｓｈｏｌｄは、例えば、記憶装置５３０の変数に格納してもよく、記憶装置５３０は、例えば、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ハードドライブ、フラッシュメモリなどであってもよい。例えば、プライミング閾値時間長Ｔｔｈｒｅｓｈｏｌｄは４８時間の値を有してもよい。
【０１０１】
プライミング時間長Ｔｐｒｉｍｅがプライミング閾値時間長Ｔｔｈｒｅｓｈｏｌｄよりも短い場合、放出チャネル内のｍ−クレゾール含量は安全レベルのはずなので、放出チャネルの汚染のリスクはほとんどまたはまったくない。したがって、この場合、制御ユニット５１０は、プライミング試験工程を終了し（工程６１８）、例えば流体用量放出工程を行うなど、デバイスのさらなる動作の制御を継続する（工程６２０）。
【０１０２】
しかしながら、プライミング時間長Ｔｐｒｉｍｅがプライミング閾値時間長Ｔｔｈｒｅｓｈｏｌｄを上回る場合、ｍ−クレゾールレベルが臨界レベルまで減少している傾向があるので、放出チャネルが、細菌、酵母、または菌類で汚染されていることがある。この場合、制御ユニット５１０は、放出チャネルプライミング工程の実行後にのみ、さらなる流体用量放出工程が可能にされる状態にデバイスを設定する。この例では、これは、制御ユニット５１０が放出チャネルプライミング工程を即座に開始することによって達成されるので（工程６２２）、この工程は、デバイスのさらなる動作を継続する前に行わなければならない。
【０１０３】
放出チャネルプライミング工程の間、制御ユニット５１０は、所定の最小プライミング量以上である流体量の、放出チャネルを通した放出を強制的に行う（工程６２４）。最小プライミング量の値は、例えば、記憶装置５３０の変数に格納してもよい。この例では、最小プライミング量は放出チャネルの総容積に設定される。流体量の放出を強制的に行うため、制御ユニット５１０は、プライミングの開始を要求するために、例えば、「プライミングが必要！注射ボタンを押してプライミングを行ってください！」などのメッセージをデジタル表示８０に表示させてもよい。それによってユーザが注射ボタン７４を押し下げた場合、制御ユニット５１０は、所定量が放出チャネルを通してカートリッジ９０、１００それぞれから放出されるように、流体放出用のアクチュエータ５２０を制御する。
【０１０４】
プライミングの間に放出チャネルのｍ−クレゾール含量が回復するので、制御ユニット５１０は、例えばＴｌａｓｔ＿ｅｊｅｃｔｉｏｎをＴｎｏｗに設定することによって、プライミング時間長Ｔｐｒｉｍｅをリセットし（工程６２６）、次に、放出チャネルプライミングおよびプライミング試験工程を終了し（工程６２８、６１８）、最後にデバイスのさらなる動作を継続する（工程６２０）。
【０１０５】
本発明の過程において、ｍ−クレゾールを含有する薬剤の生物学的健全性をどのようにして保存できるかを決定するため、多くの実験を行った。これらの実験について以下に記載する：
【０１０６】
第１の実験：
第１の実験では、生物学的健全性を確保するのに必要な最小ｍ−クレゾール濃度を決定した。
【０１０７】
２．７ｍｇ／ｍｌ〜１．５ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール濃度を有する試験溶液に、異なる細菌および菌類／酵母の接種材料を接種し、２８日間貯蔵した。試験中、試験溶液の細菌および菌類／酵母の母集団を繰り返し分析した。一例として、１．８ｍｇ／ｍｌの試験溶液に関する結果を表２に示す。
【０１０８】
【表２】
2016533856.tif 000004
【０１０９】
表２に示される１．８ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール試験溶液に対する分析を、別のｍ−クレゾール含量を有する試験溶液に対しても行った。次に、結果をＰｈ．Ｅｕｒ．およびＵＳＰ基準と比較して、どのｍ−クレゾール含量がこれらの基準を満たすのに十分であるかを決定した。その結果の概要を表３に示す：
【０１１０】
【表３】
2016533856.tif 000005
【０１１１】
表３は、１．５ｍｇ／ｍｌ以上のすべてのｍ−クレゾール含量に関して、ＵＳＰ基準が満たされていることを示している。Ｐｈ．Ｅｕｒ．基準Ａは、少なくとも２．１ｍｇ／ｍｌ以上、またはさらには１．８ｍｇ／ｍｌ以上のすべてのｍ−クレゾール含量に関して満たされている。
【０１１２】
したがって、この実験から、２．１ｍｇ／ｍｌまたはさらには１．８ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール含量は依然として、Ｐｈ．Ｅｕｒ．基準ＡおよびＵＳＰ基準の両方を十分に満たすものと結論付けられた。
【０１１３】
第２の実験：
第２の実験では、使用中薬剤安定性、即ち時間に伴う放出チャネル内における薬剤量のｍ−クレゾール含量について分析した。
【０１１４】
第２の実験に対して、
ｍ−クレゾール２．７ｍｇ／ｍｌ、
リキシセナチド（ＡＶＥ１１０１）４００μｇ／ｍｌ、および
インスリングラルギン（ＨＯＥ９０１）１００Ｕ／ｍｌを含む第１の水性試験溶液と、
ｍ−クレゾール２．７ｍｇ／ｍｌ、および
インスリングラルギン（ＨＯＥ９０１）１００Ｕ／ｍｌを含む第２の水性試験溶液とを提供した。特に、それぞれの試験溶液を収容する、図２に示されるカートリッジ９０のような複数のカートリッジを、第１および第２の試験溶液両方に対して提供した。
【０１１５】
さらに、図９に示される投薬インターフェース２００のような複数の投薬インターフェースを、第１および第２の試験溶液両方に対して提供した。各投薬インターフェースは、図６に示されるニードルアセンブリ４００のようなニードルアセンブリに連結した。各投薬インターフェースの死空間は２０μｌであった。
【０１１６】
第１および第２の試験溶液はそれぞれ、毎回それぞれの溶液２０μｌの量がそれぞれの投薬インターフェース内に残るようにして、それぞれの投薬インターフェースを通して洗い流した。投薬インターフェース、および参照として第１および第２の試験溶液両方に対する複数の充填済みカートリッジを、次に、１４日間の最大期間にわたってインキュベータ内に収納した。
【０１１７】
実験の開始時（Ｔ０）、ならびに５日後（Ｔ５）、１０日後（Ｔ１０）、および１４日後（Ｔ１４）に、第１および第２の試験溶液両方について、一度に１つの投薬インターフェースおよび１つのカートリッジをインキュベータから取り出し、それぞれの投薬インターフェースおよびカートリッジ内の試験溶液のｍ−クレゾール含量を分析した。
【０１１８】
表４は、投薬インターフェース（投薬インターフェース）およびカートリッジ（参照）内からの、試験溶液に対するｍ−クレゾール分析の結果を要約している。
【０１１９】
【表４】
2016533856.tif 000006
【０１２０】
カートリッジ内からの、即ち投薬インターフェース材料と接触していなかった溶液からの参照溶液に関する結果は、２．７ｍｇ／ｍｌという一定のｍ−クレゾールレベルを示している。エージング、ＵＶ光などによる自然なｍ−クレゾールの減少は、１４日間の最大試験期間に関して、無視できることが判明した。
【０１２１】
それとは対照的に、投薬インターフェース内からの試験溶液に関する結果は、第１および第２の試験溶液両方に対してｍ−クレゾールレベルの低下を示している。したがって、ｍ−クレゾールレベルのこの減少は、溶液と投薬インターフェース材料の接触に起因している。
【０１２２】
インキュベータ内での５〜１０日間の時間後、投薬インターフェース内の試験溶液のｍ−クレゾール含量は２．１ｍｇ／ｍｌの含量未満に低下したが、これは第１の実験によれば、依然として生物学的健全性の安全レベルであると仮定される。したがって、ｍ−クレゾールレベルを再び上昇させるため、デバイスの放出チャネルは、５〜１０日間の最大時間後に新しい流体で洗い流すべきである。したがって、プライミング閾値時間長は、２４時間〜１０日間、好ましくは３６時間〜５日間の範囲から選択されるのが好ましい。
【０１２３】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【０１２４】
インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【０１２５】
インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【０１２６】
エキセンジン−４は、例えば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【０１２７】
エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【０１２８】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【０１２９】
ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【０１３０】
多糖類としては、例えば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、例えば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【０１３１】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【０１３２】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、即ち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（例えば、可変即ちＶ、および定常即ちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【０１３３】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【０１３４】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、即ち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【０１３５】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、即ち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【０１３６】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、即ちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【０１３７】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【０１３８】
薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類、例えば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【０１３９】
薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、水和物である。
【図１】
2016533856.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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