(57)【要約】【化１】2016535764.tif 000036  本開示は、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＬが、本明細書で定義される、式（Ｉ）の化合物を含む。新生物疾患、自己免疫性疾患、および炎症性障害をこれらの化合物で治療するための方法も開示される。【選択図】なし
2016535764.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016535764.tif 000029
の化合物またはそのＮ−オキシド、あるいは前記式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体または互変異性体
（式中、
Ｒ０およびＲ１は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、オキソ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、アルキル−Ｒａ、アルキル−ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｃであり（式中Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのそれぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノである）、
Ｌは、−Ｎ（Ｒｄ）（ＣＨ２）ｍであり（式中Ｒｄは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、ｍは、０、１、２、３、または４である）、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり、かつ
Ｒ４は、
【化２】
2016535764.tif 000030
である（式中Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のそれぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、またはアルコキシである））。
【請求項２】
前記化合物が、
【化３】
2016535764.tif 000031
で表される、請求項１に記載の化合物またはそのＮ−オキシド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体または互変異性体。
【請求項３】
Ｒ４が、
【化４】
2016535764.tif 000032
で表される、請求項２に記載の化合物またはそのＮ−オキシド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体または互変異性体。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒａ、アルキル−ＮＲｂＲｃであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、またはエチルであり、Ｒ３が、Ｈ、メチル、またはヒドロキシメチルであり、かつＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはハロである、請求項３に記載の化合物またはそのＮ−オキシド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体または互変異性体。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈまたはアルキル−ＮＲｂＲｃであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、ヒドロキシメチルであり、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１２が、独立に、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり、かつＲ５、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１１が、独立に、Ｈ、アルキル、またはハロである請求項４に記載の化合物またはそのＮ−オキシド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体または互変異性体。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１１が、独立に、ＨまたはＦである、請求項５に記載の化合物またはそのＮ−オキシド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体または互変異性体。
【請求項７】
化合物が、
【表１】
2016535764.tif 000033
である、請求項１に記載の化合物またはそのＮ−オキシド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体または互変異性体。
【請求項８】
化合物が、
【表２】
2016535764.tif 000034
である、請求項１に記載の化合物またはそのＮ−オキシド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体または互変異性体。
【請求項９】
化合物が、
【表３】
2016535764.tif 000035
である、請求項１に記載の化合物またはそのＮ−オキシド、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体または互変異性体。
【請求項１０】
請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、あるいは前記式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体または互変異性体、ならびに薬学的に許容可能な希釈剤または基材を含む医薬組成物。
【請求項１１】
有効量の請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、あるいは前記式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体または互変異性体を、それを必要とする対象に投与することを含む、新生物疾患、自己免疫性疾患、および炎症性障害を治療する方法。
【請求項１２】
前記新生物疾患、自己免疫性疾患、および炎症性障害が、Ｂ細胞悪性腫瘍、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはアレルギーである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または多発性骨髄腫（ＭＭ）である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年１０月０４日に出願された、米国仮出願第６１／８８６，６５７号、および２０１３年１０月０７日に出願された米国仮出願第６１／８８７，４４９号の出願日の利益を主張する。上記出願の内容全体が参照により本書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｂ細胞、マスト細胞、およびマクロファージなどのほとんどの造血細胞において発現されるが、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、および形質細胞においては発現されない、Ｔｅｃファミリー非受容体型タンパク質キナーゼである［非特許文献１］。Ｂｔｋは、ＢＣＲおよびＦｃＲシグナリング経路の非常に重要な部分であり、かつＢｔｋの標的阻害は、Ｂ細胞悪性腫瘍、自己免疫性疾患、および炎症性障などの多くの異なるヒト疾患を治療するための新規のアプローチである［非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５］。
【０００３】
２つの奏功しているアプローチが、高度に選択的なＢＴＫ阻害剤を設計するために用いられている。第１のアプローチは、ＢＴＫにおいて見られるがキノームにおいては稀なアミノ酸残基に共有結合する不可逆的阻害剤を設計することである［非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９］。ＡＴＰ結合ポケット内の位置的な類似性に関する４９１キナーゼ配列の分析は、ＢＴＫのシステイン残基Ｃ４８１がＢＴＫに最も特有なアミノ酸であることを明らかにした。ＰＣＩ−３２７６５およびＡＶＬ−２９２（構造を以下に示す）などの、不可逆的ＢＴＫ阻害剤は、典型的にはＣ４８１に不可逆的に結合するアクリルアミド部分を有する。興味深いことに、ＨＫＩ−２７２およびＢＩＢＷ−２９９２（構造を以下に示す）などのいくつかのよく知られている不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤も、ＥＧＦＲの同様の位置に存在するシステイン残基に不可逆的に結合するアクリルアミド部分を含む。これらの発見は、Ｃ４８１との相互作用が、キノーム選択的ＢＴＫ阻害剤の設計に妥当なアプローチであることを明確に実証する。
【化１】
2016535764.tif 000003
【０００４】
ＰＣＩ−３２７６５は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）に対して認可され、かつ小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を含めた種々のＢ細胞悪性腫瘍、ならびにびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）の臨床開発において最も先進の不可逆的Ｂｔｋ阻害剤である。ＰＣＩ−３２７６５は、アクリルアミド部分がＢｔｋの残基Ｃ４８１に不可逆的に結合する非常に強力な（ＩＣ５０＝０．５ｎＭ）ＢＴＫの不可逆的阻害剤であり、したがってこの位置にシステインまたはセリン以外のアミノ酸を有するキナーゼにｉｎ  ｖｉｔｒｏで＞１００倍の選択性有効血中濃度投与量（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｗｉｎｄｏｗ）を達成し、かつＢＴＫおよびＣ４８１残基を有する２種の他のキナーゼに対する最大の効力を達成する。さらに、マウスにおけるＰＣＩ−３２７６５の臨床前研究は、循環自己抗体のレベルを低減しかつ関節炎の過程を後退させ得ることを示している。ＣＩ−３２７６５は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のマウスモデルにおける自己抗体産生および腎臓疾患の発症も阻害する。
【０００５】
第２のアプローチは、ヒンジ領域から約１５Å離れている、「Ｈ３ポケット」とも呼ばれる、「特異性ポケット」を満たす選択的ＢＴＫ阻害剤を設計することである。恐らく高い選択性の要因であるこのＢｔｋポケットは、かなりの程度まで完全に順序立てられた活性化ループの残基Ｓ５４３、Ｖ５４６、およびＹ５５１によって形成される。４９１ヒトキナーゼの配列解析は、Ｖ５４６／Ｙ５５１ペアが３種の他のキナーゼ、ＢＭＸ、ＩＴＫ、およびＴＸＫにのみ存在することを示す。３つ組みのＳ５４３／Ｖ５４６／Ｙ５５１は、完全にＢｔｋに特有である。ＣＧＩ−１７４６およびＲＮ−４８６は、特異性ポケット内をしっかりと満たすＢｔｋ阻害剤の２つの例である。
【化２】
2016535764.tif 000004
【０００６】
ＣＧＩ−１７４６は、１０００倍の選択性でＴｅｃおよびＳｒｃファミリーキナーゼの特異的なポケットをしっかりと満たすＢＴＫの強力な（ＩＣ５０＝１．９ｎＭ）阻害剤である。ＢＴＫ阻害剤ＣＧＩ−１７４６の高いキノーム選択性は、特異性ポケットを大きい相補性で占めるそのｔｅｒｔ−ブチルフェニルに由来する。１μΜでの３８５キナーゼのＡｍｂｉｔパネルにおけるＣＧＩ−１７４６の競合結合は、対照リガンドの５０％より多くの置換を有する５種のキナーゼのみを示した（ＢＴＫ  １００％、ＣＡＳＫ  ６９％、ＭＩＮＫ  ７７％、ＮＥＫ１１  ５９％、ＰＤＧＦＲＢ  ５９％）。ＣＧＩ−１７４６は、ＭＩＮＫ１に結合し、ＢＴＫに関して４０μΜ対１．５ｎＭのＫｄで、キナーゼに２番目に強固に結合した。ＡＴＰに関するＫｍでの４７精製キナーゼの生化学的スクリーニングは、ＩＣ５０＝１．８７μΜを有する、ＢＭＸは、ＢＴＫに対してほぼ１０００倍の効力の減少で、ＢＴＫの次に最も強力にキナーゼを阻害したことを示した［非特許文献１０］。
【０００７】
ＲＮ−４８６は、３９６キナーゼの大きいパネル上で高い程度の選択性（＞１３９倍）を示す、特異的なポケットをしっかりと満たす別の非常に強力な（ＩＣ５０＝０．３ｎＭ）ＢＴＫの阻害剤である［非特許文献１１］。ＲＮ−４６８の高いキノーム選択性は、特異性ポケットを大きい相補性で占めるそのシクロアルキル部分に由来する。データは、ＲＮ−４８６が、ＢＣＲおよびＦｃＲシグナル伝達の両方をブロックし、それぞれ１７、４、および２９．２ｎＭのＩＣ５０値でヒト全血中のＢ細胞におけるＩｇＭ刺激によるＣＤ６９発現、単球におけるＩｇＧ−ＦｃγＲ仲介ＴＮＦα放出、およびマスト細胞におけるＩｇＥ−Ｆｃｅ架橋結合誘導性ヒスタミン放出を阻害することを示した。ＲＮ−４８６は、ｍＣＩＡおよびｍＣＡＩＡモデルの両方において疾患進行を用量依存的に阻害するだけでなく、アジュバント誘発関節炎における炎症および骨びらんの阻害の相加効果を実証する。ＲＮ−４８６は、マウスＣＩＡにおいて３、３０、および１００ｍｇ／ｋｇの用量で予防的な方式で経口投与された場合、全ての用量で投与後３および６時間においてｅｘ  ｖｉｖｏでの抗ＩｇＤ刺激ＣＤ６９発現を完全にかつ投与後２４時間で約５０〜８０％まで阻害した。ＲＮ−４８６は、デキサメタゾンと同様の、１００ｍｇ／ｋｇにおける臨床スコアによって測定されるような関節炎の完全な阻害を示した。ＲＮ−４８６をｍＣＩＡおよびｍＣＡＩＡモデルにおいて療法方式で調査した場合、ＲＮ−４８６で治療された動物は、３０ｍｇ／ｋｇで疾患の進行を示さなかった。さらに、ＲＮ−４８６は、ラット受動皮膚アナフィラキシー（ｒＰＣＡ）モデルにおける過敏免疫反応のブロックにおいて非選択性の抗ヒスタミン剤（最大阻害６９％）、シプロヘプタジンよりも大きい効果（９１％、３０ｍｇ／ｋｇ）を実証した。さらに、ラットＡＩＡモデルにおけるＲＮ−４８６と低用量メトトレキサートとの間で観察された相加効果は、ＢＴＫ阻害剤の併用療法の可能性を実証した［非特許文献１２］。
【０００８】
ＰＣＩ−３２７６５、ＡＶＬ−２９２、ＣＧＩ−１７４６、およびＲＮ−４８６などのＢＴＫ阻害剤は、技術への著しい寄与をもたらしているが、改善された薬学のために本技術分野において調査が続いている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｉ．ら著、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（１９９４年）、１５２（２）：５５７〜５６５頁
【非特許文献２】Ｕｃｋｕｎ、Ｆａｔｉｈ  Ｍ．ら著、「Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２００７年）、Ｓｈｉｎｏｈａｒａら、Ｃｅｌｌ（２００８年）１３２：７９４〜８０６頁
【非特許文献３】Ｐａｎ，Ｚｈｅｎｇｙｉｎｇ著、「Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ＆Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ」（２００８年）、２１（７）：３５７〜３６２頁
【非特許文献４】Ｇｉｌｆｉｌｌａｎら著、「Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ」（２００９年）２８８：１４９〜１６９頁
【非特許文献５】Ｄａｖｉｓら著、「Ｎａｔｕｒｅ」（２０１０年）４６３：８８〜９４頁
【非特許文献６】Ｐａｎ，Ｚｈｅｎｇｙｉｎｇら著、「ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ」（２００７年）２（１）：５８〜６１頁
【非特許文献７】Ｐｏｔａｓｈｍａｎ、Ｍ．Ｈ．、Ｄｕｇｇａｎ、Ｍ．Ｅ．、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２００９年）５２：１２３１〜１２４６頁
【非特許文献８】Ｓｉｎｇｈ，Ｊ．ら著、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」（２０１０年）、１４（４）：４７５〜４８０頁
【非特許文献９】Ｓｉｎｇｈ，Ｊ．著、「Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」（２０１１年）１０：３０７〜３１７頁
【非特許文献１０】Ｄｉ  Ｐａｏｌｏ著、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」（２０１１年）７（ｌ）：４１〜５０頁
【非特許文献１１】Ｙａｎ  Ｌｏｕら著、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、ＤＯＩ：  １０．１０２１／ｊｍ５００３０５ｐ
【非特許文献１２】Ｘｕ  Ｄａｉｇｅｎら著、「Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」（２０１２年）３４１（１）：９０〜１０３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、特有のＢｔｋ残基Ｃ４８１に不可逆的に結合するだけではなく残基Ｓ５４３、Ｖ５４６、およびＹ５５１によって形成されたＢｔｋ特異性ポケットもしっかりと満たすように合理的に設計された選択的Ｂｔｋ阻害剤の類に関する。より具体的には、本発明におけるＢｔｋ阻害剤は、残基Ｃ４８１に不可逆的に結合するアクリルアミド部分および特異性ポケット内をしっかりと満たすファーマコフォアを含む。こうしたＢｔｋ阻害剤は、非常に好ましい効力および選択性を保有し得る。したがって、本発明の化合物は、Ｂ細胞悪性腫瘍、自己免疫性疾患、または炎症性障害などの疾患を有する患者を治療することにおいて有用で有り得る。
【００１１】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、あるいは前記式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体または互変異性体に関する
【化３】
2016535764.tif 000005
（式中、
Ｒ０およびＲ１は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、オキソ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、アルキル−Ｒａ、アルキル−ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、またはＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアルキルアミノである）であり、
Ｌは、Ｒｄが、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルかつｍのそれぞれが０、１、２、３、または４である、−Ｎ（Ｒｄ）（ＣＨ２）ｍであり、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のそれぞれが、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、またはアルコキシである、式
【化４】
2016535764.tif 000006
である。
【００１２】
特定の実施形態において、化合物は、
【化５】
2016535764.tif 000007
で表される。
【００１３】
特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化６】
2016535764.tif 000008
である。
【００１４】
好ましい実施形態では、Ｌは、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍであり、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒａ、アルキル−ＮＲｂＲｃであり、Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはエチルであり、Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはヒドロキシメチルであり、かつＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはハロである。
【００１５】
より好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたはアルキル−ＮＲｂＲｃであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、ヒドロキシメチルであり、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１２は、独立に、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり、かつＲ５、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１１は、独立に、Ｈ、アルキル、またはハロである。
【００１６】
より好ましい実施形態では、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１１は、独立に、ＨまたはＦである。
【００１７】
本発明の化合物は、１種または複数の非対称の炭素原子を含んでいてよい。したがって、化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物として存在してよい。非対称の炭素原子のそれぞれは、ＲまたはＳ配置であってよく、かつこれらの配置はともに本発明の範囲内である。
【００１８】
未修飾化合物と比較して改善された（例えば、向上した、より大きい）薬剤の溶解度、安定性、生物学的利用能、および／または治療指数を有する変形を含めたこうした化合物のうちのいずれか一つの修飾化合物も、企図される。例示的な変形には、（これに限定されないが）適切なプロドラッグ誘導体、および重水素濃縮化合物が含まれる。
【００１９】
本発明の化合物は、塩または溶媒和物の形態で存在しかつ場合によっては投与され得ることが認められるべきである。本発明は、上記の化合物およびその変形のうちのいずれか一つの任意の薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を包含する。
【００２０】
新生物疾患、自己免疫性疾患、および炎症性障害の治療における使用、その療法的使用、ならびに疾患／障害の治療のための薬物の製造のための化合物の使用のために上記の化合物、変形、および／またはその塩のうちの１種または複数を含有する医薬組成物も、本発明の範囲内である。
【００２１】
本発明は、それを必要とする対象に有効量の上記の化合物、変形、および／または塩、ならびにその組成物のうちの１種または複数を投与することによって、新生物疾患、これに限らないがＢ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む）、有毛細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含めた特にＢ細胞悪性腫瘍、多発性骨髄腫、慢性および急性骨髄性白血病ならびに慢性および急性リンパ球性白血病を治療する方法にも関する。
【００２２】
本発明による化合物および組成物を用いて影響を受け得る自己免疫性および／または炎症性疾患には、これに限定されないが、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン症候群、組織移植片拒絶反応、および移植器官の超急性拒絶反応、喘息、全身性エリテマトーデス（および関連した糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎（ＡＮＣＡ関連および他の脈管炎）、自己免疫溶血性および血小板減少性の状態、グッドパスチャー症候群（ならびに関連した糸球体腎炎および肺出血）、アテローム性動脈硬化症、リウマチ性関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、および重症筋無力症が含まれる。
【００２３】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、下記の説明に記述されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書に述べられた本発明の全ての実施形態／特徴（化合物、医薬組成物、作成／使用の方法など）は、実施例および出願当初の請求に記載されている任意の特有の特徴を含め、適用不可または明示的に否認されない限り互いに組み合わせ得ることを理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書に述べる例示的な化合物には、これに限定されないが、以下が含まれる。
【表１】
2016535764.tif 000009
【００２５】
本発明の化合物は、１種または複数の非対称の炭素原子を含んでいてよい。したがって、化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはそれらの混合物として存在してよい。化合物の合成は、出発原料または中間体としてラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを用いてよい。ジアステレオマーの化合物は、クロマトグラフまたは結晶化法によって分離してよい。同様に、エナンチオマーの混合物は、同じ技法または当技術分野において知られている他の技法を用いて分離してよい。非対称の炭素原子のそれぞれは、ＲまたはＳ配置であってよくかつこれらの配置はともに本発明の範囲内である。
【００２６】
未修飾化合物と比較して改善された（例えば、向上した、より大きい）薬剤の溶解度、安定性、生物学的利用能および／または治療指数を有する変形を含めたこうした化合物のうちのいずれか一つの修飾化合物も、企図される。変形の例には、これに限らないがプロドラッグ誘導体、および重水素濃縮化合物が含まれる。例えば、
・プロドラッグ誘導体：対象に投与すると、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性化合物に変換するプロドラッグ［Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８年、第７巻、２５５頁］。多くの場合、プロドラッグ自体も、本発明による化合物の範囲内に含まれることが留意される。本発明の化合物のプロドラッグは、標準的な有機反応によって、例えば、カルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカルボナート、など）またはアシル化剤と反応させることによって調製してよい。プロドラッグを作成するさらなる方法および戦略の例は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４年、第４巻、１９８５頁に記載されている。
【００２７】
重水素濃縮化合物：重水素（Ｄまたは２Ｈ）は、水素の安定な、非放射性の同位体であり２．０１４４の原子量を有する。水素は、同位体ｘＨ（水素またはプロチウム）、Ｄ（２Ｈまたは重水素）、およびＴ（３Ｈまたは三重水素）の混合物として天然に存在する。重水素の天然存在度は、０．０１５％である。当業者は、Ｈ原子を有する全ての化学化合物において、実際にはＨ原子は、約０．０１５％がＤである、ＨおよびＤの混合物を表すことを認識している。したがって、重水素のレベルが０．０１５％のその天然存在度より大きく濃縮されている化合物は、不自然であり、かつ結果として、それらの非濃縮の同等物に対して新規性があると考えられるべきである。
【００２８】
本発明の化合物は、塩および溶媒和物の形態で存在しかつ場合によっては投与され得ることが認められるべきである。例えば、本発明の化合物を、当技術分野においてよく知られている手順に従って種々の有機および無機の酸および塩基から導かれたそれらの薬学的に許容可能な塩の形態に変換することおよびそれらを使用することは、本発明の範囲内である。
【００２９】
本発明の化合物が遊離塩基の形態を有する場合、化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な無機または有機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの水素ハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの他の鉱酸など、ならびにアルキルおよびエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのモノアリールスルホン酸塩、ならびに他の有機酸ならびに酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩などのそれらの対応する塩と反応させることにより薬学的に許容可能な酸付加塩として調製され得る。本発明のさらなる酸付加塩には、これに限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプトン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｏａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミこはく酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸メチル、リン酸一水素、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩およびフタル酸塩が含まれる。遊離塩基形態は、典型的には極性溶媒における溶解度などの物理的性質においてそれらのそれぞれの塩の形態とは幾分異なるが、他の点では塩は、本発明の目的のためのそれらのそれぞれの遊離塩基形態と同等であることが認められるべきである。
【００３０】
本発明の化合物が遊離酸形態を有する場合、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を薬学的に許容可能な無機または有機塩基と反応させることにより調製してよい。こうした塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエタノラートおよびナトリウムプロパノラート、ならびに水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの種々の有機塩基である。本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。本発明のさらなる塩基塩には、これに限定されないが、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸、第一マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれる。有機塩基塩には、これに限定されないが、第一級、第二級および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソ−プロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）が含まれる。遊離酸形態は、典型的には極性溶媒における溶解度などの物理的性質においてそれらのそれぞれの塩の形態とは幾分異なるが、他の点では塩は、本発明の目的のためのそれらのそれぞれの遊離酸形態と同等であることが認識されるべきである。
【００３１】
一態様において、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩（ｂｉｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸塩、水酸化ナトリウム塩、水酸化カルシウム塩、水酸化カリウム塩、トロメタミン塩、またはそれらの混合物である。
【００３２】
第三級窒素を含有する基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１〜４）ハロゲン化アルキル、例えば、メチル、エチル、イソ−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ジ−（Ｃ１〜４）硫酸アルキル、例えば、硫酸ジエチル、硫酸ジメチルおよび硫酸ジアミル、ハロゲン化アルキル、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ならびにアリール（Ｃ１〜４）ハロゲン化アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤で四級化され得る。こうした塩は、水溶性および油溶性両方の本発明の化合物の調製を可能にする。
【００３３】
アミン−Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの別名でも知られる、第三級窒素原子を有する抗がん剤のアミンオキシドが、プロドラッグとして開発されている［Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、２００４年３月、３（３）：２３３〜２４４頁］。第三級窒素原子を含む本発明の化合物は、アミンオキシドを形成（ｆｒｏｍ）するために過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、カロ酸またはメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）のような過酸などの薬剤によって酸化してよい。
【００３４】
本発明は、本発明の化合物および医薬品の賦形剤、ならびに他の従来型の薬学的に不活性な薬剤を含む医薬組成物を包含する。糖、ポリアルコール、可溶性ポリマー、塩および脂質など、基材または希釈剤として一般的に使用される任意の不活性な賦形剤を、本発明の組成物において用いてよい。用いてよい糖およびポリアルコールには、これに限らないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールが含まれる。用いてよい可溶性ポリマーの実例は、ポリオキシエチレン、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、およびデキストランである。
【００３５】
有用な塩には、これに限らないが、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、および塩化カルシウムが含まれる。用いてよい脂質には、これに限らないが、脂肪酸、グリセリン脂肪酸エステル、糖脂質、およびリン脂質が含まれる。
【００３６】
さらに、医薬組成物は、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、種々のｐＨおよびイオン強度の緩衝剤（例えば、ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、酢酸塩、リン酸塩）、アルブミンまたはゼラチンなどの表面への吸収を防ぐための添加剤、清浄剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、プルロニック  Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過増強剤、可溶化剤（例えば、グリセリン、ポリエチレングリセロール、シクロデキストリン）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、香料添加剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン）、コーティングおよびフィルム起泡剤（例えば、エチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩）ならびに／あるいはアジュバントをさらに含んでいてよい。
【００３７】
一実施形態において、医薬組成物は、移植およびマイクロカプセル化送達システムを含めた、放出制御製剤などの、身体からの急速な排除に対して化合物を保護する基材で調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性、生体適合性のポリマーを用いてよい。こうした製剤の調製のための方法は、当業者には明らかであろう。材料は、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販の物を入手してもよい。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染した細胞を標的とするリポソームを含む）も、薬学的に許容可能な基材として用いてよい。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載のような、当業者に既知の方法に従って調製してよい。
【００３８】
さらに、本発明は、本発明の化合物の任意の固体または液体物理的形状を含む医薬組成物を包含する。例えば、化合物は、結晶形態、非結晶質形態であってよく、かつ任意の粒径を有していてよい。粒子は、微粉化されていてよく、あるいは凝集塊、微粒子顆粒、粉末、油、油性懸濁液または固体もしくは液体の物理的形状の任意の他の形態であってよい。
【００３９】
本発明による化合物が不十分な溶解度を示す場合は、化合物を可溶化するための方法を用いてよい。こうした方法は、当業者に既知であり、かつこれに限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００、ＰＥＧ  ４００、ＤＭＡ（１０〜３０％）、ＤＭＳＯ（１０〜２０％）、ＮＭＰ（１０〜２０％）などの共溶媒を用いる、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０（１〜１０％）、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ６０（５〜１０％）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８／Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（２０〜５０％）、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５（２０〜５０％）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、およびｄ−α−  トコフェリルＰＥＧ  １０００コハク酸塩（２０〜５０％）などの界面活性剤を用いる、ＨＰβＣＤおよびＳＢＥβＣＤ（１０〜４０％）などの錯体形成を用いる、ならびにミセル、ポリマーの付加、ナノ粒子懸濁液、およびリポソーム形成などの高度なアプローチを用いる、ｐＨ調整および塩形成が含まれる。
【００４０】
多様な種類の投与方法を、本発明の化合物と共に用いてよい。本発明の化合物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内、リポソーム、吸入、経膣、眼内、局所送達（例えばカテーテルまたはステントによって）、皮下、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、関節内、または髄腔内に投与または同時投与してよい。本発明による化合物は、徐放性剤形でも投与または同時投与してよい。化合物は、気体、液体、半液体または固体形態で、用いられる投与経路に適した手法で製剤してよい。経口投与のために、適した固体経口製剤には、錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、ペレット、小袋および発泡性の、粉末などが含まれる。適した液体経口製剤には、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、油などが含まれる。非経口投与のためには、凍結乾燥された粉末の還元が、典型的に用いられる。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒで表される置換基を含むカルボニルを意味する（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環で置換されたアルキルまたは複素環で置換されたアルキルであって、アルキル、アルコキシ、炭素環および複素環は、本明細書で定義された通りである）。アシル基には、アルカノイル（例えばアセチル）、アロイル（例えばベンゾイル）、およびヘテロアロイルが含まれる。
【００４２】
「脂肪族」は、構成物質である炭素原子の直鎖または分岐鎖の配置によって特徴付けられた部分を意味しかつ飽和あるいは１つまたは複数の二重または三重結合で部分的に不飽和であってよい。
【００４３】
「アルキル」という語は、１〜２０個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０）を含有する直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルキルの例には、これに限定されないが、メチル、メチレン、エチル、エチレン、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。好ましくは、アルキル基は、１個から１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキル基は、１個から４個の炭素原子を有する。
【００４４】
「アルケニル」という語は、２〜２０個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０）および１つまたは複数の二重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルケニルの例には、これに限定されないが、エテニル、プロペニル、およびアリルが含まれる。好ましくは、アルキレン基は、２個から１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキレン基は、２個から４個の炭素原子を有する。
【００４５】
「アルキニル」という語は、２〜２０個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０）および１つまたは複数の三重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルキニルの例には、これに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、ならびに１−メチル−２−ブチニルが含まれる。好ましくは、アルキニル基は、２個から１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキニル基は、２個から４個の炭素原子を有する。
【００４６】
「アルキルアミノ」という語は、ＲがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってよい、−Ｎ（Ｒ）−アルキルを指す。
【００４７】
「アルコキシ」は、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。
【００４８】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に付いたアルコキシ基を意味する。
【００４９】
「オキソアルキル」は、カルボニル基でさらに置換された、アルキルを意味する。カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸または酸塩化物であってよい。
【００５０】
「シクロアルキル」という語は、３個から３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６）を有する飽和炭化水素環系を指す。シクロアルキルの例には、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。「シクロアルケニル」という語は、３個から３０個の炭素（例えば、Ｃ３〜Ｃ１２）および１つまたは複数の二重結合を有する非芳香族炭化水素環系を指す。例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが含まれる。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキル」という語は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅなど）を有する非芳香族の５〜８員環の単環式、８〜１２員環の二環式または１１〜１４員環の三環式環系を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、これに限定されないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルが含まれる。
【００５２】
「ヘテロシクロアルケニル」という語は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅなど）および１つまたは複数の二重結合を有する非芳香族の５〜８員環の単環式、８〜１２員環の二環式または１１〜１４員環の三環式環系を指す。
【００５３】
「アリール」という語は、６炭素単環式、１０炭素二環式、１４炭素三環式芳香族環系を指す。アリール基の例には、これに限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが含まれる。「ヘテロアリール」という語は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅなど）を有する芳香族の５〜８員環の単環式、８〜１２員環の二環式、または１１〜１４員環の三環式環系を指す。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、およびチアゾリルが含まれる。
【００５４】
上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルキルアミノ、アリール、およびヘテロアリールには、置換部分または非置換部分の両方が含まれる。アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリール上の可能な置換基には、これに限定されないが、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、チオ、シリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、メルカプト、アミド、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、およびカルボン酸エステルが含まれる。一方で、アルキル、アルケニル、またはアルキニル上の可能な置換基には、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルを除いて上で列挙した置換基の全てが含まれる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールは、互いに融合していてもよい。
【００５５】
「アミノ」は、それぞれの置換基が窒素にアルファ結合した水素または炭素原子を有する２つのさらなる置換基を有する窒素部分を意味する。特に指示のない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物は、その保護誘導体を含んでいてよい。アミノ部分に適した保護基には、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、などが含まれる。
【００５６】
「芳香族」は、構成要素である原子が、不飽和環系を構成し、環系内の全ての原子が、ｓｐ２混成でありかつｐｉ電子の総数が、４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香環は、環原子が炭素原子のみであるようなものでもよくまたは炭素および非炭素原子を含んでいてもよい（ヘテロアリールを参照）。
【００５７】
「カルバモイル」は、ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立に水素または炭素原子が窒素にアルファ結合した２つのさらなる置換基であるラジカル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂを意味する。カルバモイル部分は、それらの保護誘導体を含んでいてよいことが留意される。カルバモイル部分に適した保護基の例には、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、などが含まれる。非保護および保護誘導体の両方とも、本発明の範囲の範囲に含まれることが留意される。
【００５８】
「カルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。カルボニルラジカルは、多様な置換基でさらに置換されて酸、酸ハロゲン化物、アミド、エステル、およびケトンを含めた異なるカルボニル基を形成してよいことが留意される。
【００５９】
「カルボキシ」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。カルボキシ部分を含有する本発明の化合物は、それらの保護誘導体を含み得る、すなわち、酸素が保護基で置換されていることが留意される。カルボキシ部分に適した保護基には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。
【００６０】
「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを意味する。
【００６１】
「ホルミル」は、ラジカル−ＣＨ＝Ｏを意味する。
【００６２】
「ホルムイミノ」は、ラジカル−ＨＣ＝ＮＨを意味する。
【００６３】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００６４】
より大きい基の分離した基または一部としての「ハロ置換アルキル」は、本出願においてこうした語が定義される限りでは、１種または複数の「ハロ」原子によって置換された「アルキル」を意味する。ハロ置換アルキルには、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなどが含まれる。
【００６５】
「ヒドロキシ」は、ラジカル−ＯＨを意味する。
【００６６】
「イミン誘導体」は、Ｒが、窒素にアルファ結合した水素または炭素原子を含む、部分−Ｃ（＝ＮＲ）−を含む誘導体を意味する。
【００６７】
「異性体」は、同一の分子式を有するがそれらの原子の結合の性質または配列あるいは空間内のそれらの原子の配置において異なる任意の化合物を意味する。空間内のそれらの原子の配置において異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」でありかつ重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または時として「光学異性体」である。４つの同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、逆のキラリティの２つの鏡像異性形態を有する。２つの鏡像異性形態の混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００６８】
「ニトロ」は、ラジカル−ＮＯ２を意味する。
【００６９】
「保護誘導体」は、反応性部位が保護基でブロックされている化合物の誘導体を意味する。保護誘導体は、医薬品の調製において有用であるかまたはそれ自体が阻害剤として有効で有り得る。適した保護基の総覧は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３編、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年で見られる。
【００７０】
「置換された」という語は、原子または原子の群が、置換基として水素が置き換えられ別の基に付いたことを意味する。アリールおよびヘテロアリール基に関して、「置換された」という語は、こうした置換が許容される場合、任意のレベルの置換、すなわちモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、またはペンタ−置換を指す。置換基は、独立に選択され、かつ置換は、任意の化学的に接触可能な位置であってよい。「未置換の」という語は、所与の部分が利用可能な結合価（未置換）を介した水素置換基のみからなり得ることを意味する。
【００７１】
官能基が、「場合によっては置換された」として記述されている場合、官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｇｒｏｕｐ）は、（１）置換されていない、または（２）置換されているうちのどちらでもよい。官能基の炭素が、場合によっては置換基のリストのうちの１つまたは複数で置換されているとして記述されている場合、炭素上の水素原子のうちの１つまたは複数（いくらかでもある限り）は、別々におよび／または一緒に独立に選択された任意の置換基で置き換えられていてよい。
【００７２】
「スルフィド」は、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、−Ｓ−Ｒを意味する。特定のスルフィド基は、メルカプト、アルキルスルフィド、例えばメチル硫化物（−Ｓ−Ｍｅ）、アリールスルフィド、例えば、フェニル硫化物、アラルキル硫化物、例えば、ベンジル硫化物である。
【００７３】
「スルフィニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）−を意味する。スルフィニルラジカルは、種々の置換基でさらに置換されてスルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、およびスルホキシドを含めた異なるスルフィニル基を形成してよいことが留意される。
【００７４】
「スルホニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−を意味する。スルホニルラジカルは、種々の置換基でさらに置換されてスルホン酸、スルホンアミド、スルホナートエステル、およびスルホンを含めた異なるスルホニル基を形成してよいことが留意される。
【００７５】
「チオカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｓ）−を意味する。チオカルボニルラジカルは、種々の置換基でさらに置換されてチオ酸、チオアミド、チオエステル、およびチオケトンを含めた異なるチオカルボニル基を形成してよいことが留意される。
【００７６】
「動物」には、ヒト、非ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、非ヒト霊長類、げっ歯類、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ、など）および非哺乳動物（例えば、鳥類、など）が含まれる。
【００７７】
本明細書で使用する場合「生物学的利用能」は、完全な体循環に達する薬剤または医薬組成物の投与量の分数または百分率である。一般には、薬物が静脈内に投与される場合、その生物学的利用能は、１００％である。しかしながら、薬物が他の経路（例えば、経口）を介して投与される場合、その生物学的利用能は低下する（例えば、不完全な吸収および初回通過代謝に起因する）。生物学的利用能を改善する方法には、プロドラッグアプローチ、塩合成、粒径縮小、錯体形成、物理的形状の変化、固体分散、噴霧乾燥、および溶融押出法が含まれる。
【００７８】
「疾患」には、具体的には動物またはその一部の任意の不健康な状態が含まれ、かつその動物に適用された医学または獣医学療法によってもたらされ得る、または付随し得る不健康な状態、すなわち、こうした療法の「副作用」が含まれる。
【００７９】
「薬学的に許容可能な」は、一般的に安全、非毒性でありかつ生物学的にも他の点でも望ましくない物ではなくかつヒト医薬品使用だけではなく獣医学的使用のために許容可能である物を含む医薬組成物を調製することにおいて有用であることを意味する。
【００８０】
「薬学的に許容可能な塩」は、上で定義したように、薬学的に許容可能であり、かつ望ましい薬理学的活性を保有する本発明の化合物の有機または無機塩を意味する。こうした塩には、無機酸、または有機酸と形成した酸付加塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩には、存在する酸性のプロトンが無機または有機塩基と反応する能力がある場合に形成され得る塩基付加塩も含まれる。例示的な塩には、これに限らないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシラート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、およびアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの、別の分子の含有を伴っていてよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機または無機部分であってよい。さらには、薬学的に許容可能な塩は、その構造内に２つ以上の荷電した原子を有していてよい。複数の荷電した原子が薬学的に許容可能な塩の一部である例は、複数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容可能な塩は、１つまたは複数の荷電した原子および／あるいは１つまたは複数の対イオンを有し得る。
【００８１】
「薬学的に許容可能な基材」は、医薬組成物、すなわち、患者への投与が可能な剤形を形成するために本発明の化合物と混合される非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント、または他の材料を意味する。薬学的に許容可能な基材の例には、適したポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、または環状多糖類（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）、ポリマー、リポソーム、ミセル、ナノスフェア、などが含まれる。
【００８２】
国際純正応用化学連合によって定義されるような「ファーマコフォア」は、生物学的標的に特有の最大の超分子相互作用を確保してその生物学的反応を誘発する（またはブロックする）ために必要な立体および電子の特徴の全体的効果である。例えば、カンプトテシンは、良く知られている薬剤トポテカンおよびイリノテカンのファーマコフォアである。メクロレタミンは、メルファラン、シクロホスファミド、ベンダムスチン、などのような広く用いられているナイトロジェンマスタード剤のリストのファーマコフォアである。
【００８３】
「プロドラッグ」は、本発明による有効な医薬品にｉｎ  ｖｉｖｏで代謝的に変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含む阻害剤は、加水分解によってｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシル化合物に変換されるエステルとして投与され得る。
【００８４】
「安定性」は一般に、薬剤が効力の損失無くその特性を保持する時間の長さを指す。時にこれは、貯蔵寿命と呼ばれる。薬剤安定性に影響する因子には、とりわけ、薬剤の化学的構造、製剤中の不純物、ｐＨ、含水量、ならびに温度、酸化、光、および相対湿度などの環境因子が含まれる。安定性は、適した化学的なおよび／または結晶の改質（例えば、水和反応速度論を変化させ得る表面改質、異なる特性を有し得る異なる結晶）、賦形剤（例えば、剤形中の活性物質以外の任意の物）、包装条件、保存条件、などを提供することによって改善され得る。
【００８５】
本明細書に述べる組成物の「治療的有効量」は、任意の医療に当てはまる合理的な利益／危険度比で、治療された対象に治療効果を与える組成物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示すまたは効果を感じる）であってよい。上述の組成物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは約０．２から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。有効用量は、他の薬剤との同時使用の可能性だけでなく、投与の経路に応じても変化するであろう。しかしながら、本発明の組成物の日々の合計使用量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の患者のための特有の治療的有効用量レベルは、治療を受けている障害および障害の重症度、用いられる特有の化合物の活性、用いられる特有の組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食餌、用いられる特有の化合物の投与の時間、投与の経路、および排出の速度、治療の継続期間、用いられる特有の化合物と併用のまたは同時に用いられる薬剤、ならびに医術において良く知られている同様の因子を含めた種々の因子に依存するであろう。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「治療すること」という語は、障害、障害の症状またはそれに対する素因を回復、治癒、緩和、軽減、変更、救済、向上、改善、または影響を与える目的で、化合物を新生物または免疫障害を有する対象、またはその症状もしくはそれに対する素因を有する対象に投与することを指す。「有効量」という語は、対象において意図される治療効果を与えるために必要な活性薬剤の量を指す。有効量は、当業者によって認められるように、投与の経路、賦形剤使用量、および他の薬剤の同時使用の可能性に依存して変わり得る。
【００８７】
「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物を指す。非ヒト動物の例には、全ての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類（具体的には高等霊長類）、イヌ、齧歯類（例えば、マウスまたはラット）、テンジクネズミ、ネコなどの哺乳動物、および鳥類、両生類，爬虫類などの非哺乳動物などが含まれる。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。別の実施形態において、対象は、実験動物または疾患モデルとして適した動物である。
【００８８】
「併用療法」には、他の生物学的活性成分（これに限らないが、第２のおよび異なる抗新生物薬など）および非薬剤療法（これに限らないが、外科手術または放射線治療など）とさらに併用した本発明の対象化合物の投与も含まれる。例えば、本発明の化合物は、他の薬学的に活性の化合物、または非薬剤療法、好ましくは本発明の化合物の効果を向上させ得る化合物と併用して用いてよい。本発明の化合物は、同時に（単一の調製品または別個の調製品として）または他の療法と連続して投与してよい。一般には、併用療法は、療法の単一サイクルまたは過程の間の２種以上の薬剤の投与／治療を想定している。
【００８９】
一実施形態において、本発明の化合物は、従来の化学療法剤のうちの１種または複数と併用して投与される。従来の化学療法剤は、腫瘍学の分野における広い範囲の治療的処置を包含する。これらの薬剤は、がんもしくはその治療に関連した症状を寛解、寛解を維持することおよび／または緩和することを含め、腫瘍を収縮すること、外科手術後に残った残存がん細胞を破壊することの目的のため疾患の種々の段階で投与される。こうした薬剤の例には、これに限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、ベンダムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、クロランブシル、イソフォスファミド）、ニトロソ尿素（Ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）（例えば、カルムスチン、ロムスチンおよびストレプトゾシン）、エチレンイミン（例えば、チオテパ、ヘキサメチルメラニン）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ヒドラジンおよびトリアジン（例えば、アルトレタミン、プロカルバジン、ダカルバジンおよびテモゾロミド）などのアルキル化剤、ならびに白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド（Ｔｅｎｉｓｏｐｉｄｅ））、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビン）などの植物アルカロイド、クロモマイシン（例えば、ダクチノマイシンおよびプリカマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、およびイダルビシン）などの抗腫瘍抗生物質、ならびにマイトマイシンおよびブレオマイシンなどの種々雑多の抗生物質、葉酸拮抗薬（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン（Ｆｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン）、プリン拮抗薬（例えば、６−メルカプトプリンおよび６−チオグアニン）およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、クラドリビン、フルダラビン、ネララビンおよびペントスタチン）などの抗代謝物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤（トポテカン、イリノテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド）などのトポイソメラーゼ阻害剤、ならびにリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（ヒドロキシ尿素）、副腎皮質ステロイド阻害剤（ミトタン）、抗微小管剤（エストラムスチン）、およびレチノイド（ベキサロテン、イソトレチノイン、トレチノイン（ＡＴＲＡ））などの種々雑多の抗新生物剤が含まれる。
【００９０】
本発明の一態様において、化合物は、種々の疾患状態に関与するタンパク質キナーゼを調節する１種または複数の標的抗がん剤と併用して投与してよい。こうしたキナーゼの例には、これに限らないが、ＡＢＬ１、ＡＢＬ２／ＡＲＧ、ＡＣＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ１／ＡＣＶＲＬ１、ＡＬＫ２／ＡＣＶＲ１、ＡＬＫ４／ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＬＫ５／ＴＧＦＢＲ１、ＡＬＫ６／ＢＭＰＲ１Ｂ、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ１／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ１／Ｇ２）、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ１／Ｇ３）、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ２／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ２／Ｂ１／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ２／Ｂ２／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ２／Ｂ２／Ｇ２）、ＡＲＡＦ、ＡＲＫ５／ＮＵＡＫ１、ＡＳＫ１／ＭＡＰ３Ｋ５、ＡＴＭ、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、Ａｕｒｏｒａ  Ｃ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ２、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＲＡＦ、ＢＲＫ、ＢＲＳＫ１、ＢＲＳＫ２、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１ａ、ＣＡＭＫ１ｂ、ＣＡＭＫ１ｄ、ＣＡＭＫ１ｇ、ＣＡＭＫＩＩａ、ＣＡＭＫＩＩｂ、ＣＡＭＫＩＩｄ、ＣＡＭＫＩＩｇ、ＣＡＭＫ４、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ７−ＤＢＦ４、ＣＤＫ１−ｃｙｃｌｉｎ  Ａ、ＣＤＫ１−ｃｙｃｌｉｎ  Ｂ、ＣＤＫ１−ｃｙｃｌｉｎ  Ｅ、ＣＤＫ２−ｃｙｃｌｉｎ  Ａ、ＣＤＫ２−ｃｙｃｌｉｎ  Ａ１、ＣＤＫ２−ｃｙｃｌｉｎ  Ｅ、ＣＤＫ３−ｃｙｃｌｉｎ  Ｅ、ＣＤＫ４−ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１、ＣＤＫ４−ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ３、ＣＤＫ５−ｐ２５、ＣＤＫ５−ｐ３５、ＣＤＫ６−ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１、ＣＤＫ６−ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ３、ＣＤＫ７−ｃｙｃｌｉｎ  Ｈ、ＣＤＫ９−ｃｙｃｌｉｎ  Ｋ、ＣＤＫ９−ｃｙｃｌｉｎ  Ｔ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１ａ１、ＣＫ１ｄ、ＣＫ１ｅｐｓｉｌｏｎ、ＣＫ１ｇ１、ＣＫ１ｇ２、ＣＫ１ｇ３、ＣＫ２ａ、ＣＫ２ａ２、ｃ−ＫＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ｃ−ＭＥＲ、ｃ−ＭＥＴ、ＣＯＴ１／ＭＡＰ３Ｋ８、ＣＳＫ、ｃ−ＳＲＣ、ＣＴＫ／ＭＡＴＫ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＣＡＭＫＬ２、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ／ＭＡＰ３Ｋ１２、ＤＭＰＫ、ＤＭＰＫ２／ＣＤＣ４２ＢＰＧ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＤＲＡＫ１／ＳＴＫ１７Ａ、ＤＹＲＫ１／ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＤＹＲＫ４、ＥＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２ＡＫ４／ＧＣＮ２、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４、ＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１、ＥＲＫ５／ＭＡＰＫ７、ＦＡＫ／ＰＴＫ２、ＦＥＲ、ＦＥＳ／ＦＰＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１／ＶＥＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４／ＶＥＧＦＲ３、ＦＭＳ、ＦＲＫ／ＰＴＫ５、ＦＹＮ、ＧＣＫ／ＭＡＰ４Ｋ２、ＧＲＫ１、ＧＲＫ２、ＧＲＫ３、ＧＲＫ４、ＧＲＫ５、ＧＲＫ６、ＧＲＫ７、ＧＳＫ３ａ、ＧＳＫ３ｂ、Ｈａｓｐｉｎ、ＨＣＫ、ＨＧＫ／ＭＡＰ４Ｋ４、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１／ＭＡＰ４Ｋ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫａ／ＣＨＵＫ、Ｉ��Ｋｂ／ＩＫＢＫＢ、ＩＫＫｅ／ＩＫＢＫＥ、ＩＲ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＲＲ／ＩＮＳＲＲ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＫＨＳ／ＭＡＰ４Ｋ５、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＣＫ、ＬＣＫ２／ＩＣＫ、ＬＫＢ１、ＬＩＭＫ１、ＬＯＫ／ＳＴＫ１０、ＬＲＲＫ２、ＬＹＮ、ＬＹＮＢ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰＫ５／ＰＲＡＫ、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２／ＰＡＲ−１Ｂａ、ＭＡＲＫ３、ＭＡＲＫ４、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫＫ１、ＭＥＫＫ２、ＭＥＫＫ３、ＭＥＬＫ、ＭＩＮＫ／ＭＩＮＫ１、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＬＣＫ／ＭＹＬＫ、ＭＬＣＫ２／ＭＹＬＫ２、ＭＬＫ１／ＭＡＰ３Ｋ９、ＭＬＫ２／ＭＡＰ３Ｋ１０、ＭＬＫ３／ＭＡＰ３Ｋ１１、ＭＮＫ１、ＭＮＫ２、ＭＲＣＫａ／、ＣＤＣ４２ＢＰＡ、ＭＲＣＫｂ／、ＣＤＣ４２ＢＰＢ、ＭＳＫ１／ＲＰＳ６ＫＡ５、ＭＳＫ２／ＲＰＳ６ＫＡ４、ＭＳＳＫ１／ＳＴＫ２３、ＭＳＴ１／ＳＴＫ４、ＭＳＴ２／ＳＴＫ３、ＭＳＴ３／ＳＴＫ２４、ＭＳＴ４、ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ３、ＭＹ０３ｂ、ＮＥＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ３、ＮＥＫ４、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＥＫ１１、ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４、ＮＬＫ、ＯＳＲ１／ＯＸＳＲ１、Ｐ３８ａ／ＭＡＰＫ１４、Ｐ３８ｂ／ＭＡＰＫ１１、Ｐ３８ｄ／ＭＡＰＫ１３、Ｐ３８ｇ／ＭＡＰＫ１２、Ｐ７０Ｓ６Ｋ／ＲＰＳ６ＫＢ１、ｐ７０Ｓ６Ｋｂ／、ＲＰＳ６ＫＢ２、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＳＫ、ＰＢＫ／ＴＯＰＫ、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ、ＰＤＫ１／ＰＤＰＫ１、ＰＤＫ１／ＰＤＨＫ１、ＰＤＫ２／ＰＤＨＫ２、ＰＤＫ３／ＰＤＨＫ３、ＰＤＫ４／ＰＤＨＫ４、ＰＨＫｇ１、ＰＨＫｇ２、ＰＩ３Ｋａ、（ｐ１１０ａ／ｐ８５ａ）、ＰＩ３Ｋｂ、（ｐ１１０ｂ／ｐ８５ａ）、ＰＩ３Ｋｄ、（ｐ１１０ｄ／ｐ８５ａ）、ＰＩ３Ｋｇ（ｐ１２０ｇ）、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＫＡ、ＰＫＡｃｂ、ＰＫＡｃｇ、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ１、ＰＫＣｂ２、ＰＫＣｄ、ＰＫＣｅｐｓｉｌｏｎ、ＰＫＣｅｔａ、ＰＫＣｇ、ＰＫＣｉｏｔａ、ＰＫＣｍｕ／ＰＲＫＤ１、ＰＫＣｎｕ／ＰＲＫＤ３、ＰＫＣｔｈｅｔａ、ＰＫＣｚｅｔａ、ＰＫＤ２／ＰＲＫＤ２、ＰＫＧ１ａ、ＰＫＧ１ｂ、ＰＫＧ２／ＰＲＫＧ２、ＰＫＮ１／ＰＲＫ１、ＰＫＮ２／ＰＲＫ２、ＰＫＮ３／ＰＲＫ３、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４／ＳＡＫ、ＰＲＫＸ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ３、ＲＩＰＫ５、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＮ／ＭＳＴ１Ｒ、ＲＯＳ／ＲＯＳ１、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＳＧＫ１、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３／ＳＧＫＬ、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、ＳＬＫ／ＳＴＫ２、ＳＮＡＲＫ／ＮＵＡＫ２、ＳＲＭＳ、ＳＳＴＫ／ＴＳＳＫ６、ＳＴＫ１６、ＳＴＫ２２Ｄ／ＴＳＳＫ１、ＳＴＫ２５／ＹＳＫ１、ＳＴＫ３２ｂ／ＹＡＮＫ２、ＳＴＫ３２ｃ／ＹＡＮＫ３、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３８／ＮＤＲ１、ＳＴＫ３８Ｌ／ＮＤＲ２、ＳＴＫ３９／ＳＴＬＫ３、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ２／ＴＡＯ１、ＴＡＯＫ３／ＪＩＫ、ＴＢＫ１、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩ��２／ＴＥＫ、ＴＬＫ１、ＴＬＫ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＲＰＭ７／ＣＨＡＫ１、ＴＳＳＫ２、ＴＳＳＫ３／ＳＴＫ２２Ｃ、ＴＴＢＫ１、ＴＴＢＫ２、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ１／ＬＴＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＲ０３／ＳＫＹ、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、ＵＬＫ３、ＶＲＫ１、ＶＲＫ２、ＷＥＥ１、ＷＮＫ１、ＷＮＫ２、ＷＮＫ３、ＹＥＳ／ＹＥＳ１、ＺＡＫ／ＭＬＴＫ、ＺＡＰ７０、ＺＩＰＫ／ＤＡＰＫ３、ＫＩＮＡＳＥ、ＭＵＴＡＮＴＳ、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｇ２５０Ｅ）、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、ＡＬＫ（Ｃ１１５６Ｙ）、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＬＫ（Ｆ１１７４Ｌ）、ＡＬＫ（Ｒ１２７５Ｑ）、ＢＲＡＦ（Ｖ５９９Ｅ）、ＢＴＫ（Ｅ４１Ｋ）、ＣＨＫ２（Ｉ１５７Ｔ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ａ８２９Ｐ）、ｃ−ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ｃ−ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ｄ８２０Ｅ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ｎ８２２Ｋ）、Ｃ−Ｋｉｔ（Ｔ６７０Ｉ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ｖ５５９Ｄ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ｖ５５９Ｄ／Ｖ６５４Ａ）、ｃ−Ｋｉｔ（Ｖ５５９Ｄ／Ｔ６７０Ｉ）、Ｃ−Ｋｉｔ（Ｖ５６０Ｇ）、ｃ−ＫＩＴ（Ｖ６５４Ａ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｄ１２２８Ｈ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｄ１２２８Ｎ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｆ１２００Ｉ）、ｃ−ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ａ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ｃ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ｄ）、Ｃ−ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ｈ）、ｃ−Ｓｒｃ（Ｔ３４１Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ、（Ｌ８５８Ｒ，Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０／Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４６−７５０）、ＥＧＦＲ（ｄ７４７−７４９／Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４７−７５２／Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（ｄ７５２−７５９）、ＦＧＦＲ１（Ｖ５６１Ｍ）、ＦＧＦＲ２（Ｎ５４９Ｈ）、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ３（Ｋ６５０Ｅ）、ＦＧＦＲ３（Ｋ６５０Ｍ）、ＦＧＦＲ４（Ｎ５３５Ｋ）、ＦＧＦＲ４（Ｖ５５０Ｅ）、ＦＧＦＲ４（Ｖ５５０Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＪＡＫ２（Ｖ６１７Ｆ）、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＲＲＫ２（Ｉ２０２０Ｔ）、ＬＲＲＫ２（Ｒ１４４１Ｃ）、ｐ３８ａ（Ｔ１０６Ｍ）、ＰＤＧＦＲａ（Ｄ８４２Ｖ）、ＰＤＧＦＲａ（Ｔ６７４Ｉ）、ＰＤＧＦＲａ（Ｖ５６１Ｄ）、ＲＥＴ（Ｅ７６２Ｑ）、ＲＥＴ（Ｇ６９１Ｓ）、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｒ７４９Ｔ）、ＲＥＴ（Ｒ８１３Ｑ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＥＴ（Ｙ７９１Ｆ）、ＴＩＦ２（Ｒ８４９Ｗ）、ＴＩＦ２（Ｙ８９７Ｓ）、およびＴＩＦ２（Ｙ１１０８Ｆ）が含まれていてよい。
【００９１】
本発明の別の態様では、対象化合物は、非キナーゼ生物学的標的、経路、またはプロセスを調節する１種または複数の標的抗がん剤と併用して投与してよい。こうした標的経路、またはプロセスには、これに限らないが熱ショックタンパク質（例えばＨＳＰ９０）、ポリ−ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、プロテアソーム、Ｗｎｔ／Ｈｅｄｇｅｈｏｇ／Ｎｏｔｃｈシグナルタンパク質、ＴＮＦアルファ、マトリックスメタロプロテアーゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、アポトーシス経路（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｗ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）、およびメチルトランスフェラーゼ（例えばヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、など）が含まれる。
【００９２】
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、これに限定されないが、遺伝子療法、ＲＮＡｉがん療法、化学保護剤（例えば、アミホスチン（ａｍｆｏｓｔｉｎｅ）、メスナ、およびデクスラゾキサン）、薬剤−抗体複合体（例えば、ブレンツキシマブベドチン、イブリツモマブチウキセタン）、インターロイキン−２などのがん免疫療法、がんワクチン（例えば、シプリューセル−Ｔ）またはモノクローナル抗体（例えば、ベバシズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、など）を含む他の抗がん剤のうちの１種または複数と併用して投与される。
【００９３】
本発明の別の態様では、対象化合物は、放射線療法または外科手術と併用して投与される。放射線は、通常は内部的に（がん部位近くの放射性物質の組織移植）またはフォトンを用いる装置（ｘ線またはガンマ線）もしくは粒子放射線から外部的に送達される。併用療法が、放射線治療をさらに含む場合、放射線治療は、療法剤と放射線治療との併用の共作用（ｃｏ−ａｃｔｉｏｎ）からの有益な効果が達成される限り任意の適した時間で実施してよい。例えば、適切な場合において、有益な効果は、放射線治療が、恐らく数日または数週間でさえ、療法剤の投与から時間的に取り除かれた場合でもなお達成される。
【００９４】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、放射線療法、外科手術、またはこれに限定されないが、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗微小管剤、キナーゼ阻害剤、エピジェネティック剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、薬剤−抗体複合体、およびＶＥＧＦ、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ５０、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、などを標的とする抗体を含む抗がん剤のうちの１種または複数と併用して投与される。
【００９５】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、アバレリックス、酢酸アビラテロン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クロミフェン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、ダサチニブ、ダウノルビシンリポソーム、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンディフティトックス、デニロイキンディフティトックス、デノスマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、エピルビシン、メシル酸エリブリン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イピリムマブ、イキサベピロン、トシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ラロキシフェン、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テムシロリムス、テニポシド、サリドマイド、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラムスチン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビノレルビン、ゾレドロネート、放射線療法、または外科手術のうちの１種または複数と併用して投与される。
【００９６】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、１種または複数の抗炎症剤と併用して投与される。抗炎症剤には、これに限定されないがＮＳＡＩＤｓ、非特異的およびＣＯＸ−２に特異的なシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体拮抗剤、免疫抑制剤およびメトトレキサートが含まれる。ＮＳＡＩＤｓの例には、これに限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムおよびミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、およびヒドロキシクロロキンが含まれる。ＮＳＡＩＤｓの例には、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブおよび／またはエトリコキシブなどのＣＯＸ−２に特異的な阻害剤も含まれる。
【００９７】
一部の実施形態において、抗炎症剤は、サリチル酸塩である。サリチル酸塩には、これに限らないがアセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにコリンおよびサリチル酸マグネシウムが含まれる。抗炎症剤は、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、またはプレドニゾンであってもよい。
【００９８】
さらなる実施形態では、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンなどの金化合物である。
【００９９】
本発明には、抗炎症剤が、メトトレキサートなどの、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、またはレフルノミドなどの、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤などの代謝阻害剤である実施形態も含まれる。
【０１００】
本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の抗炎症化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブまたはパキセリズマブなど）、エタネルセプトなどの、ＴＮＦ拮抗剤、または抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体である、インフリキシマブである併用に関する。
【０１０１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、１種または複数の免疫抑制剤と併用して投与される。
【０１０２】
一部の実施形態において、免疫抑制剤は、グルココルチコイド、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、およびミコフェノール酸モフェチル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、またはミトラマイシン、またはフィンゴリモドである。
【０１０３】
本発明は、新生物疾患、自己免疫性および／または炎症性疾患の予防または治療のための方法をさらに提供する。一実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象における新生物疾患、自己免疫性および／または炎症性疾患を治療する前記対象に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本発明は、新生物疾患、自己免疫性および／または炎症性疾患を休止または減少させるための薬物の製造における本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【０１０４】
一実施形態において、新生物疾患は、これに限らないがＢ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む）、有毛細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むＢ細胞悪性腫瘍、多発性骨髄腫、慢性および急性の骨髄性白血病ならびに慢性および急性のリンパ球性白血病である。
【０１０５】
本発明による化合物および組成物を用いて影響を受け得る自己免疫性および／または炎症性疾患には、これに限定されないがアレルギー、アルツハイマー病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫溶血性貧血、自己免疫溶血性および血小板減少性の状態、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、チャーグストラウス症候群、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群（ならびに関連した糸球体腎炎および肺出血）、グレーヴス病、ギランバレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、エリテマトーデス、斑状強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋緊張病、パーキンソン病、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、統合失調症、敗血症性ショック、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス（および関連した糸球体腎炎）、側頭動脈炎、組織移植片拒絶反応および移植器官の超急性拒絶反応、脈管炎（ＡＮＣＡ関連および他の脈管炎）、白斑、ならびにウェゲナー肉芽腫症が含まれる。
【０１０６】
本発明は、本明細書に示されかつ述べられた特定の実施形態に限定されないが、種々の変更および変形は、特許請求の範囲によって定義されるように本発明の精神および範囲を逸脱すること無くなされ得ることが理解されるべきである。
【０１０７】
本発明による化合物は、種々の反応スキームに従って合成され得る。必要な出発原料は、有機化学の標準的な手順によって取得してよい。本発明の化合物およびプロセスは、例示としてのみ意図されるものでありかつ本発明の範囲を限定するものではない、以下の代表的な合成スキームおよび実施例に関連してより良く理解されるであろう。開示された実施形態に対する種々の変更および変形は、当業者には明らかでありかつこれに限定されないが、本発明の化学的構造、置換基、誘導体、および／または方法に関連した物を含めた、こうした変更および変形は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。
【０１０８】
式（Ａ）化合物
【化７】
2016535764.tif 000010
を合成するための典型的なアプローチは、スキームＡに記載されている。一般スキームＡにおけるＲ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびｍは、上記の概要の節に記載されている物と同じである。
【化８】
2016535764.tif 000011
【０１０９】
スキームＡにおいて、出発原料Ａ−１は、適切な２−置換１，３−ハロ−ベンゼンＡ−２と反応して中間体Ａ−３を形成してよく、これが４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応して中間体Ａ−４を与え得る。一方で、適切なアミン中間体（Ａ−５）は、１−置換３，５−ジハロ−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（Ａ−６）と反応して、中間体（Ａ−７）を生じてよく、これがＡ−４と結合して中間体Ａ−８を形成し得る。最終的に、中間体（Ａ−８）の脱保護が、アミン中間体Ａ−９を与え、これが適切なアクリロイル塩化物と反応して式（Ａ）を与え得る。
【０１１０】
多種類の出発原料Ａ−１が、市販されている。あるいは、Ａ−１は、種々の標準的な有機反応、例えば
【化９】
2016535764.tif 000012
のスキームによって合成してよい。
【０１１１】
化合物（ａ）を生じるための非極低温温度においてグリニャール試薬およびアルキルリチウムの組み合わせを用いる臭化アリールのホルミル化、その後化合物（ａ）のオルトリチウム化に続いて化合物（ｂ）を形成するためのカルボキシル化反応、最後に（ｂ）をヒドラジンで環化させることで、Ａ−１を生じるであろう。
【０１１２】
同様に、式（Ａ１）化合物
【化１０】
2016535764.tif 000013
（Ｒ２はメチル、Ｒ３はヒドロキシルメチル）を合成するための典型的なアプローチは、スキームＡ−１に記載されている。一般スキームＢにおけるＲ１、Ｒ５、Ｒ６、およびｍは、上記の概要の節に記載されている物と同じである。
【化１１】
2016535764.tif 000014
【０１１３】
スキームＡ１において、出発原料Ａ１−１は、２，６−ハロ−ベンズアルデヒドと反応して中間体Ａ１−２を与えてよく、これが中間体Ａ１−３に還元され得る。Ａ１−３のヒドロキシル基の保護は、中間体Ａ１−４を導き、これが４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応して中間体Ａ１−５を与え得る。一方で、適切なアミン中間体（Ａ１−６）は、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オンと反応して、中間体（Ａ１−７）を生じてよく、これがＡ１−５と結合して中間体Ａ１−８を形成し得る。中間体（Ａ１−８）の脱保護が、アミン中間体Ａ１−９を与え、これが適切なアクリロイル塩化物と反応してＡｃ基の脱保護が続き式（Ａｌ）を与え得る。
【０１１４】
式（Ｃ）化合物
【化１２】
2016535764.tif 000015
を合成するための典型的なアプローチは、スキームＣに記載されている。一般スキームＣにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、およびｍは、上記の概要の節に記載されている物と同じである。
【化１３】
2016535764.tif 000016
【０１１５】
スキームＣにおいて、出発原料Ｃ−１は、適切な２−置換１，３−ハロ−ベンゼンＣ−２と反応して中間体Ｃ−３を形成してよく、これが４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応して中間体Ｃ−４を与え得る。一方で、適切なアミン中間体（Ｃ−５）は、１−置換３，５−ジハロ−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−６）と反応して、中間体（Ｃ−７）を生じてよく、これがＣ−４と結合して中間体Ｃ−８を形成し得る。最終的に、中間体（Ｃ−８）の脱保護が、アミン中間体Ｃ−９を与え、これが適切なアクリロイル塩化物と反応して式（Ｃ）を与え得る。
【０１１６】
多種類の出発原料Ｃ−１が、市販されている。あるいは、Ｃ−１は、種々の標準的な有機反応、例えば
【化１４】
2016535764.tif 000017
によって合成してよい（Ｖａｒｅｌａ−Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ、Ａｌｅｊａｎｄｒｏら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４４（２１）：３２８５〜３２９５頁（２０１２年））。
【０１１７】
式（Ｅ）化合物
【化１５】
2016535764.tif 000018
を合成するための典型的なアプローチは、スキームＥに記載されている。一般スキームＥにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、およびｍは、上記の概要の節に記載されている物と同じである。
【化１６】
2016535764.tif 000019
【０１１８】
スキームＥにおいて、出発原料Ｅ−１は、適切な２−置換１，３−ハロ−ベンゼンＥ−２と反応して中間体Ｅ−３を形成してよく、これが４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応して中間体Ｅ−４を与え得る。一方で、適切なアミン中間体（Ｅ−５）は、１−置換３，５−ジハロ−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（Ｅ−６）と反応して、中間体（Ｅ−７）を生じてよく、これがＥ−４と結合して中間体Ｅ−８を形成し得る。最終的に、中間体（Ｅ−８）の脱保護が、アミン中間体Ｅ−９を与え、これが適切なアクリロイル塩化物と反応して式（Ｅ）を与え得る。
【０１１９】
多種類の出発原料Ｅ−１が、市販されている。あるいは、Ｅ−１は、種々の標準的な有機反応、例えば、Ｅ−１が、適切な４，６置換２−アミノ−安息香酸のホルムアミドとの反応によって合成され得る、
【化１７】
2016535764.tif 000020
によって合成してよい。
【０１２０】
式（Ｇ）化合物
【化１８】
2016535764.tif 000021
を合成するための典型的なアプローチは、スキームＧに記載されている。一般スキームＧにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、およびｍは、上記の概要の節に記載されている物と同じである。
【化１９】
2016535764.tif 000022
【０１２１】
スキームＧにおいて、出発原料Ｇ−１は、適切な２−置換１，３−ハロ−ベンゼンＧ−２と反応して中間体Ｇ−３を形成してよく、これが４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応して中間体Ｇ−４を与え得る。一方で、適切なアミン中間体（Ｇ−５）は、１−置換３，５−ジハロ−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（Ｇ−６）と反応して、中間体（Ｇ−７）を生じてよく、これがＧ−４と結合して中間体Ｇ−８を形成し得る。最終的に、中間体（Ｇ−８）の脱保護が、アミン中間体Ｇ−９を与え、これが適切なアクリロイル塩化物と反応して式（Ｇ）を与え得る。
【０１２２】
多種類の出発原料Ｇ−１が、市販されている。あるいは、Ｇ−１は、種々の標準的な有機反応、例えば
【化２０】
2016535764.tif 000023
によって合成してよい。トリホスゲンを有する（ｇ）の治療化合物は、（ｈ）の化合物を形成し、これはルイス酸と反応して環化反応を受けてＧ−１を形成する。
【０１２３】
本発明の化合物およびプロセスは、例示としてのみ意図されるものでありかつ本発明の範囲を限定するものではない、以下の実施例に関連してより良く理解されるであろう。開示された実施形態に対する種々の変更および変形は、当業者には明らかでありかつこれに限定されないが、本発明の化学的構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関連した物を含めた、こうした変更および変形は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。
【０１２４】
ＮＭＲデータが提示される場合、１Ｈスペクトルは、ＸＬ４００（４００ＭＨｚ）で取得されて括弧書きで示されたプロトンの数、多重度、ヘルツでの結合定数と共にＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場として報告される。ＨＰＬＣデータが提示される場合、分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システムを用いて行われた。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを用いて行われた。
【実施例】
【０１２５】
実施例１Ａ：主要中間体４の調製：
【化２１】
2016535764.tif 000024
【０１２６】
化合物４−３の調製のための手順：一連の１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物４−１（１．７７ｇ、８．０４ミリモル）、市販の出発原料４−２（１．４０ｇ、８．８４ミリモル）および炭酸セシウム（１．９０ｇ、４．８２ミリモル）を加えた。フラスコを３回真空にして窒素で満たし戻した。次いでエトキシトリメチルシラン（１．９０ｇ、１６．０７ミリモル）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を反応フラスコに加えて、得られる混合物を６２℃に加熱した。５時間の撹拌後、溶液を周囲温度まで放冷して反応を２０ｍＬの水の添加によってクエンチした。所望の生成物がＤＭＦと水との混合物から沈殿し始めた。５℃まで冷却後固体をろ過によって収集し、水で洗った。ろ過ケークを真空オーブン下で５０℃で乾燥して粗製化合物３（２．８８ｇ、収率：９９．８％）を淡黄色固体として与えこれを精製せずに次のステップに用いた。
【０１２７】
化合物４−４の調製のための手順：ＩＰＡ／ＤＣＭ（１０／２０ｍｌ）中の化合物４−３（２．８８ｇ、８．０３ミリモル）の溶液に、次いで得られた溶液を４℃まで冷却して、ＮａＢＨ４（３０４ｍｇ、８．０３ミリモル）をゆっくり加えた。３時間の撹拌後、反応混合物を２０ｍＬの氷水を加えることによりクエンチしてＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和塩水で洗ってＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して粗製化合物４−４を与えこれをカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４−４（１．８４ｇ、収率：６４％）を白色固体として得た。
【０１２８】
化合物４−５の調製のための手順：２０ｍＬのＤＣＭ中の化合物４−４（１．８４ｇ、５．１０ミリモル）の溶液にＤＭＡＰ（１２５ｍｇ、１．０２ミリモル）を室温で加え、次いで得られた溶液を４℃まで冷却し、Ａｃ２Ｏ（１．０４ｇ、１０．２０ミリモル）をゆっくり加えた。３時間の撹拌後、ＴＬＣは、化合物４−４が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和塩水で順番に洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空下で濃縮して化合物４−５（２．０５ｇ、収率：１００％）を白色固体として与えた。
【０１２９】
中間体４の調製のための手順：４０ｍＬの乾燥ジオキサン中の化合物４−５（１．４ｇ、３．４８ミリモル）の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．６５ｇ、１０．４３ミリモル）、Ｓｐｈｏｓ（８５６ｍｇ、２．０９ミリモル）、ＡｃＯＫ（１．０２ｇ、１０．４３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５４ｍｇ、１．０４ミリモル）を室温で加えた。フラスコを、３回真空にして窒素で満たし戻して、得られる混合物を１１５℃に加熱した。５時間の撹拌後、溶液を周囲温度まで放冷して１００ｍＬのＥＡを加え、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和塩水で順番に洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して粗製生成物を与えこれを分取ＴＬＣによって精製して化合物４（８５０ｍｇ、収率：５５％）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【０１３０】
実施例２Ａ：ＣＹ−１３０５２６の調製：
【化２２】
2016535764.tif 000025
【０１３１】
化合物Ｃｐｄ−２の合成：窒素雰囲気のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＣｐｄ−１（３．２５ｇ、３０ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（３．３ｇ、３０ミリモル）の溶液に、アクリロイル塩化物（９００ｍｇ、１０ミリモル）を加えて混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３／水を慎重に加え（４０ｍＬ）混合物を周囲温度で１時間撹拌し次いでジクロロメタンで抽出した。水性相をジクロロメタンで抽出して組み合わせた有機相を塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、乾燥してＧｅｌによって精製してＣｐｄ−２（０．８ｇ、５０％）を黄色油として与えた。
【０１３２】
化合物Ｃｐｄ−３の合成：ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中のＣｐｄ−２（４９０ｍｇ、３ミリモル）の溶液に、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（８００ｍｇ、３ミリモル）を加えた。反応混合物を、９０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させてＧｅｌによって精製してＣｐｄ−３（０．３５ｇ、３０％）を黄色油として与えた。
【０１３３】
化合物Ｃｐｄ−５の合成：窒素雰囲気下のＢｕＯＨ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＣｐｄ−３（７０ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｃｐｄ−４（１００ｍｇ、０．２ミリモル）、ｘｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（９０ｍｇ、０．４ミリモル）を加えて混合物を１１５℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させてＧｅｌによって精製してＣｐｄ−５（３０ｍｇ、２０％）を白色固体として与えた。
【０１３４】
化合物ＣＹ−１３０５２６の合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＣｐｄ−５（３０ｍｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させてＧｅｌによって精製してＣＹ−１３０５２６（２０ｍｇ、７５％）を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．４０−６．２８（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１３５】
実施例２Ｂ：ＣＹ−１３０５８９の調製：
【化２３】
2016535764.tif 000026
【０１３６】
Ｎ−（３−ニトロベンジル）アクリルアミド（１）の合成：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＳＭ（９４０ｍｇ、５ミリモル）およびＴＥＡ（５０５ｍｇ、５ミリモル）の溶液に、アクリロイル塩化物（４５０ｍｇ、５ミリモル）を滴下して加えて混合物を室温で一晩撹拌した。得られる溶液を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈して、塩水（５０ｍｌ×２）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し真空下で濃縮して粗製物１（９２０ｍｇ、９１％）を淡黄色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０７。
【０１３７】
Ｎ−（３−アミノベンジル）アクリルアミド（２）の合成：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（１．５２ｇ、８ミリモル）の溶液を、９０℃で３０分間撹拌して１（８２４ｍｇ、４ミリモル）を加えた。反応溶液を、この温度で３時間撹拌した。得られる溶液を、濃縮してＥＡ（２００ｍｌ）で希釈し、２０％ＮａＯＨ（３００ｍｌ）、塩水（２５０ｍｌ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し真空下で濃縮しｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈによって精製して２（３９０ｍｇ、５５％）を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７７。
【０１３８】
Ｎ−（３−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イルアミノ）ベンジル）アクリルアミド（３）の合成：ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の２（３９０ｍｇ、２．２ミリモル）、３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（５９０ｍｇ、２．２ミリモル）、ＤＩＥＡ（３０３ｍｇ、３．３ミリモル）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し残基をｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈによって精製して生成物（５００ｍｇ、６４％）を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３。
【０１３９】
２−（６−（３−（アクリルアミドメチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジルアセタート（５）の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３（１４７ｍｇ、０．４ミリモル）、４（２００ｍｇ、０．４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液に、Ｎ２を室温で３０分間バブリングした。次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を加えて反応混合物をＮ２下で９０℃で一晩撹拌した。得られる懸濁液をろ過し、真空下で濃縮しｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈで精製して５（１４０ｍｇ、５５％）を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５１。
【０１４０】
Ｎ−（３−（６−（３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（ｌＨ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イルアミノ）ベンジル）アクリルアミド（ＣＹ−１３０５８９）の合成：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５（１４０ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液を加えて反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られる溶液を、０．１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７に調節して、ＥＡ（５０ｍｌ）で希釈し、塩水（５０ｍｌ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し真空下で濃縮しＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製してＣＹ−１３０５８９（９．２ｍｇ、７％）を淡黄色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．１７−６．１３（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１４１】
実施例２Ｃ：以下の化合物を、スキームＡ〜Ｈに開示した物と類似の方法により調製した
【表２】
2016535764.tif 000027
【０１４２】
実施例３：結合定数（Ｋｄ）決定およびＳｃａｎＭａｘアッセイ
化合物のＫｄを、多数のヒトキナーゼに対して化合物をスクリーニングするための業界の最も包括的な高スループットシステムである、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）アッセイによって決定した。ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）アッセイは、固定化された、活性部位指向型リガンドと競合する化合物の能力を量的に測定する競合結合アッセイに基づく。アッセイは、３つの構成要素、ＤＮＡタグ付キナーゼ、固定化リガンド、および試験化合物に結合することによって行われる。固定化リガンドと競合する試験化合物の能力は、ＤＮＡタグの定量的ＰＣＲによって測定される。キナーゼタグ付Ｔ７ファージ株を、ＢＬ２１株由来のＥ．ｃｏｌｉ宿主において調製した。Ｅ．ｃｏｌｉは、対数期まで成長させＴ７ファージで感染させて震動させながら３２℃で溶解までインキュベートした。溶菌液を、遠心分離してろ過し細胞片を除去した。残存キナーゼをＨＥＫ−２９３細胞において産生し続いてｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡでタグ付けした。
【０１４３】
ストレプトアビジンでコートした磁気ビーズを、ビオチン化小分子リガンドで室温で３０分間処置してキナーゼアッセイのための親和性樹脂を生成した。リガンド化したビーズを、過剰のビオチンでブロックしてブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗って非結合リガンドを除去し非特異的結合を減少した。結合反応は、１ｘ結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７ｘ  ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、６  ｍＭ  ＤＴＴ）中でキナーゼ、リガンド化した親和性ビーズ、および試験化合物を組み合わせることによって構築した。全ての反応は、ポリスチレン９６−ウェルプレートにおいて０．１３５ｍｌの最終体積で行った。アッセイプレートを、振動させながら室温で１時間インキュベートして親和性ビーズを洗浄緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）で洗った。次いでビーズを、溶出緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、０．５μΜ非ビオチン化親和性リガンド）中に再懸濁させて振動させながら室温で３０分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度を、ｑＰＣＲによって測定した。それぞれの試験化合物の１１点３倍段階希釈を、１００％ＤＭＳＯにおいて１００ｘ最終試験濃度で調製し続いてアッセイにおいて１ｘに希釈した（最終ＤＭＳＯ濃度＝１％）。ほとんどのＫｄは、化合物最高濃度＝３０，０００ｎＭを用いて決定した。決定された初期Ｋｄが＜０．５ｎＭ（試験した最低濃度）であった場合、より低い最高濃度で始まる段階希釈で測定を繰り返した。４０，０００ｎＭと報告されたＫｄ値は、Ｋｄが＞３０，０００ｎＭであると決定されたことを意味する。結合定数（Ｋｄ）は、ヒルの式：応答＝バックグラウンド＋（信号−バックグラウンド）／［ｌ＋（Ｋｄヒルの傾き／用量ヒルの傾き）］を用いて標準用量反応曲線で計算した。ヒルの傾きは、−１に設定した。非線形最小二乗適合をレーベンバーグマーカートアルゴリズムと共に用いて曲線を適合させた。試験化合物の用量の範囲で実行された、こうしたアッセイは、概算のＫｄ値の決定を可能にする。本発明の化合物のＫｄは、予想される通り構造変化によって異なるが、一般にこれらの薬剤によって示される活性は、Ｋｄ＝０．１〜１００００ｎＭの範囲である。
【０１４４】
以下の表は、ＣＹ−１３０５２６および参照化合物ＰＣＩ−３２７６５のＫｄ値を一覧で示す。データは、ＣＹ−１３０５２６が非常に強力なＢＴＫ阻害剤であることを明白に示す。加えて、ＣＹ−１３０５２６によって最も阻害され次にＢＴＫであるキナーゼは、＞１０００倍の選択性で、ＴＥＣ、ＢＭＸである。これらのデータは、ＣＹ−１３０５２６がＰＣＩ−３２７６５よりも有意に少ない標的外毒性を有し得たことを示唆する。
【表３】
2016535764.tif 000028
【０１４５】
実施例４：カルシウム流蛍光に基づくアッセイ
カルシウム流蛍光に基づくアッセイを、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ３８４蛍光イメージングプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）において製造業者の指示に従って実施した。簡単に言えば、１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加したＲＰＭＩ培地において活発に成長したＲａｍｏｓ細胞（ＡＴＣＣ）を、洗って低血清培地中で９６−ウェルプレートにおいて１ウェル当り１００μｌにつき約５×１０５細胞で再プレート化した。アッセイする化合物を、ＤＭＳＯに溶解し次いで低血清培地に０から１０μΜ（０．３の希釈係数で）の最終濃度まで希釈した。希釈した化合物を、次いでそれぞれのウェルに加えて（最終ＤＭＳＯ濃度は０．０１％であった）３７度で５％ＣＯ２インキュベーターにおいて１時間インキュベートした。その後、１００μｌのカルシウム感受性色素（Ｃａｌｃｉｕｍ３アッセイキット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓから）をそれぞれのウェルに加えてさらに１時間インキュベートした。化合物で処置した細胞を、ヤギ抗ヒトＩｇＭ抗体（８０μｇ／ｍｌ、Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）で刺激してλＥｘ＝４８５ｎｍおよびλＥｍ＝５３８ｎｍを用いてＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ３８４で２００秒間読み取った。相対蛍光単位（ＲＦＵ）およびＩＣ５０を記録して組み込みのＳｏｆｔＭａｘプログラム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて分析した。
【０１４６】
実施例５：Ｂ細胞活性化の阻害−Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害は、抗ＩｇＭ刺激されたＢ細胞応答への試験化合物の効果を決定することによって実証される。Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体による刺激からの細胞内カルシウム上昇の潜在的な阻害剤の効果を決定する細胞に基づいた機能的方法である。Ｒａｍｏｓ細胞（ヒトバーキットリンパ腫細胞株。ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＲＬ−１５９６）を、増殖培地において培養した（下記で説明）。アッセイより１日前に、Ｒａｍｏｓ細胞を新しい増殖培地（上記と同じ）に再懸濁させて組織培養フラスコにおいて０．５×１０６／ｍＬの濃度に調節した。アッセイの日に、細胞を計数して組織培養フラスコにおいて１×１０６／ｍＬの濃度に１μΜ  ＦＬＵＯ−３ＡＭ（ＴｅｆＬａｂｓ  カタログ番号０１１６、無水ＤＭＳＯおよび１０％プルロニック酸中で調製）を補った増殖培地中で調節し、３７℃（５％  ＣＯ２）で１時間インキュベートした。細胞外色素を除去するために、細胞を遠心分離（５分、１０００ｒｐｍ）によって集め、ＦＬＩＰＲ緩衝液（下記で説明）中に１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させ次いで９６−ウェルのポリ−Ｄ−リジンでコートした黒色／クリアプレート（ＢＤカタログ番号３５６６９２）内に１ウェル当り１×１０５細胞で分配した。試験化合物を、１００μΜから０．０３μΜの範囲（７濃度、詳細は下記）の種々の濃度で加え、細胞と共に室温で３０分間インキュベートさせた。Ｒａｍｏｓ細胞Ｃａ２＋シグナル伝達を、１０μｇ／ｍＬの抗ＩｇＭ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号２０２０−０１）の添加によって刺激してＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＣＣＤカメラを用いて４８０ｎＭ励起のアルゴンレーザーで９６ウェルプレートのイメージをキャプチャする）上で測定した。
・成長培地：Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号６１８７０−０１０）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｓｕｍｍｉｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  カタログ番号ＦＰ−１００−０５）を含むＲＰＭＩ１６４０培地、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１１３６０−０７０）。
・ＦＬＩＰＲ緩衝液：ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１４１１７５−０７９）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｃ−４９０１）、ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１５６３０−０８０）、２．５ｍＭプロベネシド（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ−８７６１）、０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ−７９０６）、１１ｍＭグルコース（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｇ−７５２８）、
・アッセイおよび分析：カルシウムの細胞内上昇を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＩＰＲコントロールおよび統計値エキスポーティングソフトウェアを用いて最大−最小統計値（刺激性抗体の添加によって生じたピークから休止ベースラインを引く）を用いて報告した。ＩＣ５０を、非線形曲線適合（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を用いて決定した。
【０１４７】
実施例６：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗増殖アッセイ
細胞抗増殖を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＴＰｌｉｔｅ（商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍによってアッセイする。簡単に言えば、種々の試験がん細胞株を、Ｃｏｓｔａｒ  ９６−ウェルプレートにおいて１ウェル当り約１×１０４細胞の密度でプレート化し、５％のＦＢＳを補った培地中で異なる濃度の化合物で約７２時間インキュベートする。１種の凍結乾燥した基質溶液バイアルを、次いで５ｍＬの基質緩衝液溶液の添加によって還元して、溶液が均質になるまで静かに撹拌する。約５０μｌの哺乳類の細胞溶解液を、マイクロプレートの１ウェル当り１００μｌの細胞懸濁液に加え、プレートをオービタルシェーカーにおいて約７００ｒｐｍで約５分振り混ぜる。この手順を、細胞を溶解するためおよびＡＴＰを安定させるために用いる。次に、５０μｌの基質溶液をウェルに加えてマイクロプレートをオービタルシェーカーにおいて約７００ｒｐｍで５分間振り混ぜる。最後に、蛍光をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒによって測定する。試験化合物の用量の範囲で実行した、こうしたアッセイは、本発明の化合物の細胞の抗抗増殖性ＩＣ５０の決定を可能にする。
【０１４８】
実施例７：Ｉｎ  ｖｉｖｏでの異種移植調査
典型的には、無胸腺ヌードマウス（ＣＤ−１ｎｕ／ｎｕ）またはＳＣＩＤマウスは、供給業者から６〜８週齢で取得して最短７日間順応させる。次いでがん細胞を、ヌードマウスに植え付ける。特有の腫瘍種類に応じて、腫瘍は典型的には組織移植後約２週間で検出可能である。腫瘍サイズが約１００〜２００ｍｍ３に達した時に、容易に感知できる腫瘍サイズおよび形状を有する動物を、１種のビヒクルの対照群および処置群を含むそれぞれマウス８匹の群に無作為に割り当てる。投薬は、それぞれの調査の目的および長さに応じて異なり、典型的には約３〜４週間続行する。腫瘍サイズおよび体重は、典型的には週当たり３回測定する。腫瘍サイズ変化の判定に加えて、異種移植腫瘍評価のために米国国立癌研究所によって開発された標準測定基準である、腫瘍サイズ変化比率（Ｔ／Ｃ値）を生成するために継続腫瘍測定を用いる。ほとんどの場合、Ｔ／Ｃ％値は、以下の式を用いて計算される：Ｔ／Ｃ％＝１００×ΔＴ／ΔＣ（ΔＴ＞０の場合）。しかしながら、腫瘍退縮が発生した場合（ΔＴ＜０）は、以下の式が用いられる：Ｔ／Ｔ０％＝１００×ΔＴ／Ｔ０。値＜４２％は、有意とみなされる。
【０１４９】
実施例８：マウスコラーゲン誘導関節炎（ｍＣＩＡ）
０日目にマウスに尾の付け根または背のいくつかの点において完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のコラーゲンＩＩ型の乳濁液（ｉ．ｄ．）を注射する。コラーゲン免疫法後、動物は約２１から３５日で関節炎を発症するであろう。関節炎の発病は、２１日目における不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ、ｉ．ｄ．）中のコラーゲンの全身投与によって同時発生（増大）する。動物を、増大の兆候である軽度の関節炎のいかなる発病についても２０日目以降毎日検査する（１または２の点数、下記のスコア説明を参照）。増大後、マウスを一定時間（典型的には２〜３週間）かつ投薬頻度、毎日（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）で採点して候補の療法剤を投薬する。脚および肢関節の炎症の発症を、下に説明した基準に従う４つの脚の評価を含む採点システムを用いて定量化する：
採点：
１＝脚または１本の指の膨張および／または赤み。
２＝２つ以上の関節における膨張。
３＝関係する２つ以上の関節を伴う脚の著しい膨張。
４＝脚および指全体の重篤な関節炎。
【０１５０】
評価は、ベースライン測定のために０日目に行いかつ最初の症候または膨張で再び開始して実験の終わりまで１週当たり最大３回行う。それぞれのマウスの関節炎指数は、個々の脚の４つの点数を加えることにより得られ、１動物当り１６の最大点数を与える。
【０１５１】
実施例９：ラットコラーゲン誘導関節炎（ｒＣＩＡ）
０日目に、ラットに不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中のウシコラーゲンＩＩ型の乳濁液を背のいくつかの位置の皮内（ｉ．ｄ．）に注射する。７日目前後に尾の付け根または背の別の部位にコラーゲン乳濁液のブースター注射（ｉ．ｄ．）を施す。関節炎は、一般に最初のコラーゲン注射後１２〜１４日に観察される。動物は、１４日目以降に関節炎の発症について下記で述べた通りに（関節炎の評価）評価してよい。動物は、予防的に二次攻撃の時に開始しかつ一定時間（典型的には２〜３週間）および投薬頻度、毎日（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）で候補の療法剤を投薬する。脚および肢関節の炎症の発症を、上記のような基準に従う４つの脚の診断を含む評価システムを用いて定量化する。評価は、ベースライン測定のために０日目に行いかつ最初の症候または膨張で再び開始して実験の終わりまで１週当たり最大３回行う。それぞれのマウスの関節炎指数は、個々の脚の４つの点数を加えることにより得られ、１動物当り１６の最大点数を与える。
【０１５２】
実施例１０：ラットＩｎ  Ｖｉｖｏ喘息モデル
雄のブラウンノルウェーラットを、０．２ｍｌのアラム中１００μｇのＯＡ（オボアルブミン）で毎週１回３週間（０、７、および１４日目）ｉ．ｐ．で感作させる。２１日目に（最後の感作後１週間）、ラットにビヒクルまたは化合物製剤のいずれかを皮下にＯＡエアロゾル攻撃（１％ＯＡを４５分間）の０．５時間前にｑ．ｄ．で投与して攻撃後４または２４時間後に終了する。屠殺時に、血清学およびＰＫ、それぞれのために全ての動物から血清および血漿を収集する。気管カニューレを挿入して肺をＰＢＳで３回洗浄する。ＢＡＬ液を、総白血球数および白血球分画について分析する。細胞のアリコート（２０〜１００μη）中の総白血球数を、コールターカウンターによって決定する。白血球分画については、５０〜２００μηの試料をサイトスピン内で遠心分離してスライドをＤｉｆｆ−Ｑｕｉｋで染色する。単球、好酸球、好中球およびリンパ球の割合を、光学顕微鏡検査の下で標準の形態学的基準を用いて計測して百分率として表わす。Ｂｔｋの代表的な阻害剤は、対照レベルと比較してＯＡ感作して攻撃されたラットのＢＡＬにおいて減少した総白血球数を示す。
【国際調査報告】
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