(57)【要約】  関節リウマチ、血友病性関節症及び骨関節炎を含めた、免疫性、炎症性及び変形性関節炎は、放射性核種が高比放射能スズ-117mである全身的又は関節内放射線滑膜切除技法を使用して、治療することができる。スズ-117mは、関節内放射線滑膜切除(RSV)において典型的に使用されるコロイドに結合していてもよいか、又はRSV及び全身投与のためのスズ-117mアネキシンとすることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節リウマチ、血友病性関節症及び骨関節炎等の、免疫性、炎症性及び変形性関節炎を治療する方法であって、
ヒト又は動物において、高比放射能スズ-117mを、関節内に、関節中に、又は全身的に注入する工程
を含む、方法。
【請求項２】
前記スズ-117mが、関節内に注入される高比放射能スズ-117mコロイド化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記コロイド化合物が、放射性高比放射能Sn-117mでコーティングされる非放射性スズコロイド基剤(colloid base)である、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記スズ-117mが、関節内に注入される高比放射能スズ-117mアネキシンである、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記アネキシンが、アネキシンVである、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
0.1から20ミリキュリーの高比放射能スズ-117mが、各関節に注入される、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
0.01から<0.1ミリキュリーの高比放射能スズ-117mが、各関節に注入され、ホルメティック療法(hormetic therapy)を提供する、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
1から40ミリキュリーの高比放射能スズ-117mが、全身的に注入される、請求項5に記載の方法。
【請求項９】
高比放射能スズ-117mを非放射性コロイドスズと組み合わせる工程であって、スズ-117mがコーティングされるコロイドスズを形成する、組み合わせる工程、及び
前記コーティングされるコロイドスズを関節内に注入する工程
を更に含む、請求項1に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その開示が参照によってその全体が本明細書に組み込まれている、2013年6月5日に提出された米国特許出願第61/831,177号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
放射線滑膜切除(RSV)は、人における関節リウマチ及び血友病性関節炎の治療のための、一般にコロイド形態での放射性核種の局所的関節内注入である。動物における証拠も、この同じ方法によって変形性及び骨関節炎に関して正の効果(治療)を示す。典型的に、RSVは、Y-90、P-32、Re186、Re-188及びEr-169を用いる。これらの全ては、2.7から14.3日の半減期及び0.3から3.6ミリメートルの平均貫通を有するβ放出同位体である。β放出同位体は、かかる治療に関して理想的であり得ないが、それらは特定の用途において効果的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第8,257,681号
【特許文献２】米国特許第8,283,167号
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、免疫性、炎症性及び変形性関節炎を高比放射能(specific activity)スズ-117m化合物の関節内注入によって治療することができるという認識を前提としている。特に、スズ-117mコロイド化合物を、関節リウマチ、血友病性関節症及び骨関節炎の治療のために注入することができる。
【０００５】
本発明の更なる改善では、スズ-117アネキシン化合物を関節リウマチ、血友病性関節症及び骨関節炎の治療のために関節内に又は全身的に注入することができる。スズ-117mは、患部組織内に蓄積し、転換電子から強い放射線量を提供し、これは、非常に正確な距離を移動する。放射線は、290ミクロンの有効な距離(横切る組織の密度に依存して)を有し、近くの細胞の損傷を最小限にする。
【０００６】
本発明は、以下の詳細な説明及び図面を考慮すると更に高く評価されることになる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】第2の研究における対象の平均足首測定値を経時的に示すグラフである。足首サイズは、コラーゲン誘導「関節リウマチ様」モデルの有効性の基準である。
【図２】第1の研究において対象に注入されたスズ-117mコロイドを示すオートラジオグラフである。この例では、「ハニコム」コリメータを、優れた解像度の画像を提供するために試料と検出器の間に挿入した。
【図３】撮られた試験対象のオートラジオグラフであり、第2の研究における試験対象におけるスズ-117mアネキシンを示している。この例では、いくつかの動物の関節を同時に見た。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
スズ-117mを患部関節の滑膜中に注入して、放射線滑膜切除によって関節リウマチ、血友病性関節症及び骨関節炎を治療する。
【０００９】
スズ-117mアネキシンは、高比放射能(HSA)の担体を加えていないスズ-117m(>100Ci/g)から好ましくは形成される。担体を加えていないスズ-117mを作製するための様々な方法がある。かかる方法の1つは、その開示が参照によってここに組み込まれているStevenson米国特許第8,257,681号に開示されているが、スズ-117mを形成する他の方法が本発明において用いられる。スズ-117-mは、ユニークな放射性同位体である。それは、いくらかのγ放射線を放出するが、治療的放射線の主要な源は、転換電子である。転換電子からの放射線は、最大290ミクロン貫通し、したがって、スズ原子から290ミクロンよりも遠くに離れている細胞を損傷しない。これにより、骨髄等の離れている放射線感受性の領域が残されることになるので、より高い線量の使用が可能になる。
【００１０】
スズ-117mは、アネキシン分子に結合していてもよい。アネキシンは、ミリモル濃度のカルシウムの存在下で膜脂質に高親和性で結合する能力を有する分子のクラスである。いくつかの異なるアネキシンがある。「アネキシン」という用語は、ヒト胎盤等の自然源から精製された天然のアネキシン、又は例えば、遺伝子工学、若しくは他の手段を通して作製された、天然の配列を含有するアネキシン分子を含む。アネキシンという用語は、別段の定めがないかぎり、任意の供給源由来の又はこれから作製されたアネキシンを含む。
【００１１】
典型的に、結合分子を使用して、スズ-117mアネキシンを結合させる。かかる結合分子の1つは、1,4,7,10テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸、又はDOTAである。通常、アミノベンジルDOTAを使用する。この分子の形成は、その開示が参照によってここに組み込まれている米国特許第8,283,167号に開示されている。
【００１２】
本発明によれば、生理食塩水等の適した無菌の担体におけるスズ-117mアネキシンVを患部関節中に直接注入する又は複数の関節を治療するために全身的に注入する。アネキシンVは、アポトーシス中に細胞において曝露されるホスファチジルセリンに結合することが既知である。脆弱又は不安定プラークの画像処理及び治療における最近の研究は、非常に低い線量のスズ-117mアネキシンが正の効果を有し得るという有力な証拠を提供した。データは、様々な関節炎を低量のスズ-117mで治療することを可能にするこれらの「ホルミシス」線量でさえも、スズ-117mアネキシンがアポトーシスを誘導しているという知見を支持している。投与量は、特定の関節、及び損傷の程度に依存して広範に変動し得る。一般に、0.1ミリキュリーから20ミリキュリー、又はより詳細には、0.1ミリキュリーから5ミリキュリーを注入することになる。本発明の一実施形態によれば、1投与量のHSAスズ-117mが、ホルメティックである転換電子療法を提供するために十分である。はるかに低い投与量が、ホルミシスを提供する。一般的に、0.01から<0.1ミリキュリーをホルミシス線量に典型的に使用することができる。これらの注入は、ある期間後に繰り返すことができ、更に、所望の場合、注入されたスズ-117mからのγ放出を画像化することができる。
【００１３】
本発明の第2の態様によれば、スズ-117mコロイド溶液をここでもRSV手順で患部関節中に注入する。RSV目的で典型的に使用される任意のコロイドを本発明において使用することができる。典型的な粒子は、クエン酸塩/ケイ酸塩;コロイド/硫化物、水酸化物及びクエン酸塩を含む。これらを、スズ-117mアネキシンVと同じ様式で、更に、同様の投与量で関節内に注入する。典型的な粒径は、0.1〜20μm、又はより詳細には、3〜20μmにわたる。
【００１４】
本発明において特に注目すべきなのは、その後HSA Sn-117mでコーティングされる既知の非放射性(cold)[非放射性(non-radioactive)]スズコロイドを使用する能力である。これは、ラジオファーマシーがコロイド非放射性スズを維持するであろうキット調製物に向いている。HSAスズ-117mは、ファーマシーに送られ、そこでHSAスズ-117mは、非放射性スズと混合され、注入のために医師又は獣医師に提供される。
【００１５】
本発明の有効性を試験するために、標準的な関節炎のラットモデルを用いた。特に、げっ歯動物にコラーゲンを注入し、これは、関節リウマチと同様の反応を誘導した。図1は、どのようにモデルがコラーゲン注入後に増加する足首サイズの測定値によって検証されるかを示している。2つの異なる試験を行なった。Table 1(表1)は、第1の研究に関する実験計画を示している。
【００１６】
【表１】
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【００１７】
200マイクロリットルのコラーゲンをデイ0に左及び右膝に注入した。デイ7に、100マイクロリットルのコラーゲンのブースター注入を再び注入し、且つ8.3μCiのスズ-117mコロイドも注入した。2日後に、追加の33.2μCiのスズ-117mコロイドを動物の半分に加え、合計線量は41.5μCiであった。
【００１８】
【表２】
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【００１９】
Table 2(表2)は、同様のラット研究を示しているが、50μCiのスズ-117m-DOTAアネキシンを滑膜中に又は後眼窩に直接注入して、全身的有効性を決定した。デイ14頃に、動物を屠殺し、組織を組織学的分析のために送った。
【００２０】
【表３】
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【００２１】
【表４】
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【００２２】
【表５】
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【００２３】
【表６】
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【００２４】
Table 3(表3)及びTable 4(表4)は、研究の終わりでの放射性生成物の体内分布を示している。これは、コロイド製剤又はアネキシン生成物の投与の方式に依存して著しく変動する。しかしながら、非常に高い保持が特にいくつかのコロイドに関して観察される。図2及び3は、両方の研究に関する関節内注入の局在的な封じ込めのX線写真を示している。
【００２５】
Table 5(表5)及びTable 6(表6)は、2つの研究に関する病理組織学的結果を示している。第1の研究では、スズ-117mの滑膜コロイド懸濁注入は、効果的であるように見え、生成物は、滑膜関節腔の至る所に均一に分布している。同様に、第2の研究からのデータは、スズ-117-DOTAアネキシンが滑膜中に直接投与された場合、効果的であるように見えることを支持している。研究は、本出願に関するモデルの妥当性を証明するのにまさに役立ち、Sn-117mの治療的有効性を示唆している。
【００２６】
これは、本発明を実行する好ましい方法を添えた本発明の説明であった。しかしながら、本発明自体は、添付の特許請求の範囲によってのみ定義されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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