(57)【要約】  本発明は、血管成分を伴う眼疾患を含む、眼疾患の治療方法を提供する。ある種の実施形態において、治療にはＲＯＣＫ２阻害剤及び血管新生阻害剤の投与が含まれる。ある種の実施形態において、ＲＯＣＫ２阻害剤はＲＯＣＫ２選択的である。ある種の実施形態において、血管新生阻害剤は例えば、ＶＥＧＦ拮抗剤、及びＶＥＧＦＲ２抗体である。【選択図】なし
2016502502.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体に血管成分を有する眼疾患の治療方法であって、該被験体に有効量のＲｈｏキナーゼ阻害剤及び血管新生阻害剤を投与することを含む、眼疾患の治療方法。
【請求項２】
前記眼疾患が加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、虹彩新生血管、ぶどう膜炎、血管新生緑内障、または未熟児網膜症（ＲＯＰ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｒｈｏキナーゼ阻害剤がＲＯＣＫ２選択的である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が式ＸＶＩの化合物、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【化１】
2016502502.tif 000212
（式中、
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよく；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
Ｒ２はＨ及びハロから選択され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＯＲ３３、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく；
Ｒ３３及びＲ３４はＨ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から独立して選択され；
ａは０〜６から選択され；
Ｒ５はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６はＨ、ハロ、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。）
【請求項５】
前記Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が式ＸＶＩＩの化合物、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【化２】
2016502502.tif 000213
（式中、
Ｘは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択され；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよく；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
ａは０〜６から選択され；
ｂは０〜１から選択される。）
【請求項６】
前記Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が式ＸＶＩＩＩの化合物、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【化３】
2016502502.tif 000214
（式中、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
ａは０〜６から選択され；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ）３３１、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から選択され；
ｘは１〜３から選択され；
ｙは０〜３から選択され；
ｚは０〜３から選択され；
ここで、ｙまたはｚは独立して選択され、いずれか１つが少なくとも１である）。
【請求項７】
前記Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が式ＸＩＸの化合物、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【化４】
2016502502.tif 000215
（式中、
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよく；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
ＹはＳ、ＣＨ２、及び-ＣＲ３１Ｒ３２−からなる群から選択され、
Ｒ２はＨ及びハロから選択され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＯＲ３３、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環のシクロアルキルまたは複素環を形成してよく；
Ｒ３３及びＲ３４はＨ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から独立して選択される；
ａは０〜６から選択される）。
【請求項８】
前記Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が式ＸＸの化合物、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【化５】
2016502502.tif 000216
（式中、
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよく；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から選択され；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく；
Ｒ５はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。）
【請求項９】
前記Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が式ＸＸＩの化合物、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【化６】
2016502502.tif 000217
（式中、
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよく、
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から選択され；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく；
ａは０〜６から選択される。）
【請求項１０】
前記Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が式ＸＸＩＩの化合物、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【化７】
2016502502.tif 000218
（式中、
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよく、
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から選択され；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく；
ａは０〜６から選択される）。
【請求項１１】
前記Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が式ＸＸＩＩＩの化合物、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【化８】
2016502502.tif 000219
（式中、
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよく、
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
ｘは０〜１から選択され；
Ｒ２はシクロヘキシルピリジン、１Ｈ‐ピラゾール及びピリジンからなる群から選択され；
【化９】
2016502502.tif 000220
ＸはＮまたはＣＲ３から選択され；
ＹはＮまたはＣＲ３から選択され；
ＺはＮまたはＣＲ４から選択され；
ここで、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＯＲ３３、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から選択され；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく；
ａは０〜６から選択され；
Ｑは基ＮＲ５及びＯから選択され；
Ｒ５はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。）
【請求項１２】
前記Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が式ＸＸＩＶの化合物、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【化１０】
2016502502.tif 000221
（式中、
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ、ＮＲ３１Ｒ３２、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環（これらはそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から選択され；
ｘは０〜２から選択され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく；
ａは１〜６から選択される。）
【請求項１３】
前記Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が式ＸＸＶの化合物、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【化１１】
2016502502.tif 000222
（式中、
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよく、
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよく；
ｘは０〜３から選択され；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく；
ａは１〜６から選択される。）
【請求項１４】
前記血管新生阻害剤がＶＥＧＦ拮抗剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記血管新生阻害剤が抗体またはＶＥＧＦＲ２と結合するその抗原結合断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＶＥＧＦＲ２抗体がリガンド結合をブロックする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＶＥＧＦＲ２抗体がＶＥＧＦＲ２活性を阻害する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗体がＣＤＲ−１Ｈ、ＣＤＲ−２Ｈ、及びＣＤＲ−３Ｈ配列を含む、請求項１５に記載の方法
（ここで、
（ｉ）ＣＤＲ−１Ｈ配列はＧＦＴＦＳＷＹＸ１ＭＸ２（配列ＩＤ：１８５）であり、Ｘ１はＶまたはＩ、Ｘ２はＧまたはＬである、
（ｉｉ）ＣＤＲ−２Ｈ配列はＳＩＸ１Ｘ２ＳＧＧＸ３ＴＸ４ＹＡＤＳＶＫＧ（配列ＩＤ番号：１８６）であり、ここでＸ１はＹまたはＧ、Ｘ２はＰまたはＳ、Ｘ３はＡまたはＦ、Ｘ４はＮまたはＤであり、かつ
（ｉｉｉ）ＣＤＲ−３Ｈ配列はＧＮＹＦＤＹ（配列ＩＤ番号：３）またはＧＬＡＡＰＲＳ（配列ＩＤ番号：１１）である）。
【請求項１９】
前記抗体がＣＤＲ−１Ｌ、ＣＤＲ−２Ｌ、及びＣＤＲ−３Ｌを含む、請求項１５に記載の方法
（ここで、
（ｉ）ＣＤＲ−１Ｌ配列はＸ１ＧＸ２Ｘ３ＬＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｓ（配列ＩＤ番号：１８７）であり、ここで、Ｘ１はＳ、Ｑ、もしくはＴ、Ｘ２はＤ、Ｅ、もしくはＱ、Ｘ３はＫ、Ｓ、Ｎ、Ｉ、もしくはＡ、Ｘ４はＧもしくはＲ、Ｘ５はＤ、Ｓ、Ｈ、Ｅ、もしくはＮ、Ｘ６はＥ、Ｙ、Ｑ、Ｒ、もしくはＮ、Ｘ７はＹ、Ｆ、もしくはＳ、かつＸ８はＡもしくはＳである、またはＳＧＳＸ１ＳＮＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８（配列ＩＤ番号：１８８）であり、ここでＸ１はＳ、もしくはＴ、Ｘ２はＩもしくはＬ、Ｘ３はＥもしくはＧ、Ｘ４はＴ、Ｓ、もしくはＮ、Ｘ５はＮもしくはＹ、Ｘ６はＴ、Ｐ、Ａ，もしくはＹ、Ｘ７はＶもしくはＬ、かつＸ８はＮ、Ｉ、もしくはＹである、またはＸ１ＧＸ２ＳＸ３ＤＸ４ＧＸ５ＹＤＹＶＳ（配列ＩＤ番号：１８９）であり、ここで、Ｘ１はＡもしくはＴ、Ｘ２はＳもしくはＴ、Ｘ３はＨ、Ｓ、もしくはＮ、Ｘ４はＩもしくはＶ、及びＸ５はＳもしくはＡである、
（ｉｉ）ＣＤＲ−２Ｌ配列はＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＰＳ（配列ＩＤ番号：１９０）であり、ここで、Ｘ１はＱ、Ｄ、Ｔ、Ｙ、Ｓ、またはＡ、Ｘ２はＤ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、またはＶ、Ｘ３はＤ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、またはＹ、Ｘ４はＱ、Ｋ、Ｎ、またはＬ、Ｘ５はＲまたはＬであり、かつ
（ｉｉｉ）ＣＤＲ−３Ｌ配列はＱＸ１ＷＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８（配列ＩＤ番号：１９１）であり、ここでＸ１はＡもしくはＴ、Ｘ２はＤもしくはＧ、Ｘ３はＲもしくは非アミノ酸、Ｘ４はＳ、Ｆ、もしくはＮ、Ｘ５はＳ、Ｔ、もしくはＮ、Ｘ６はＳ、Ｔ、もしくはＰ、Ｘ７はＡ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、もしくはＹ、及びＸ８はＶもしくはＬである、またはＡＸ１ＷＤＤＸ２ＬＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６（配列ＩＤ番号：１９２）であり、ここでＸ１はＡ、Ｓ、もしくはＴ、Ｘ２はＮもしくはＳ、Ｘ３はＮ、Ｉ、もしくはＧ、Ｘ４はＧもしくはＳ、Ｘ５はＰ、Ｗ、もしくはＶ、及びＸ６はＶもしくはＬである、またはＭＹＳＴＩＴＸ１ＬＬ（配列ＩＤ番号：１９３）であり、ここで、Ｘ１はＡもしくはＴである）。
【請求項２０】
前記抗体がＣＤＲ−１Ｌ、ＣＤＲ−２Ｌ、及びＣＤＲ−３Ｌを含む、請求項１５に記載の方法
（ここで、
（ｉ）ＣＤＲ−１Ｌ配列はＲＡＳＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＹＸ８Ｘ９（配列ＩＤ番号：１９４）であり、ここでＸ１はＱ、Ｅ、またはＨ、Ｘ２はＳ、Ｒ、またはＮ、Ｘ３はＶ、ＩまたはＬ、Ｘ４はＳ、Ｒ、ＧまたはＮ、Ｘ５はＳまたはＮ、Ｘ６はＳ、Ｎ、Ｗ、またはＤ、Ｘ７はＧまたは非アミノ酸、Ｘ８はＬまたはＦ、及びＸ９はＡ、Ｇ、Ｍ、またはＳである、
（ｉｉ）ＣＤＲ−２Ｌ配列はＧＡＳＸ１ＲＡＴ（配列ＩＤ番号：１９５）であり、ここで、Ｘ１はＳ、Ｔ、Ｉ、またはＮであり、かつ
（ｉｉｉ）ＣＤＲ−３Ｌ配列はＱＱＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８（配列ＩＤ番号：１９６）であり、ここでＸ１はＦまたはＹ、Ｘ２はＤ、Ｇ、またはＹ、Ｘ３はＳ、Ｔ、またはＮ、Ｘ４はＳ、Ｌ、またはＷ、Ｘ５はＰまたは非アミノ酸、Ｘ６はＰまたはＴ、Ｘ７はＬ、Ｉ、Ｖ、Ｐ、Ｗ、またはＹ、及びＸ８はＴまたはＳである）。
【請求項２１】
前記抗体が、配列ＩＤ番号：１を有するＣＤＲ−１Ｈ、配列ＩＤ番号：２を有するＣＤＲ−２Ｌ、及び配列ＩＤ番号：３を有するＣＤＲ−３Ｌを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗体が、配列ＩＤ番号：５を有するＣＤＲ−１Ｌ、配列ＩＤ番号：６を有するＣＤＲ−２Ｌ、及び配列ＩＤ番号：７を有するＣＤＲ−３Ｌを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗体が配列ＩＤ番号：４を有するＨ鎖可変領域を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体が配列ＩＤ番号：８を有するＬ鎖可変領域を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗体が、配列ＩＤ番号：９を有するＣＤＲ−１Ｈ、配列ＩＤ番号：１０を有するＣＤＲ−２Ｌ、及び配列ＩＤ番号：１１を有するＣＤＲ−３Ｌを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体が、配列ＩＤ番号：１３を有するＣＤＲ−１Ｌ、配列ＩＤ番号：１４を有するＣＤＲ−２Ｌ、及び配列ＩＤ番号：１５を有するＣＤＲ−３Ｌを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗体が配列ＩＤ番号：１２を有するＨ鎖可変領域を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗体が配列ＩＤ番号：１６を有するＬ鎖可変領域を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体が、配列ＩＤ番号：２５を有するＣＤＲ−１Ｌ、配列ＩＤ番号：２６を有するＣＤＲ−２Ｌ、及び配列ＩＤ番号：２７を有するＣＤＲ−３Ｌを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体が配列ＩＤ番号：２８を有するＬ鎖可変領域を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗体が、配列ＩＤ番号：２９を有するＣＤＲ−１Ｌ、配列ＩＤ番号：３０を有するＣＤＲ−２Ｌ、及び配列ＩＤ番号：３１を有するＣＤＲ−３Ｌを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体が配列ＩＤ番号：３２を有するＬ鎖可変領域を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項３３】
更にＴＧＦ‐β拮抗剤の投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
被験体内の血管成分を有する疾患の治療方法であって、該被験体に有効量のＲｈｏキナーゼ阻害剤及び血管新生阻害剤を投与することを含む、疾患の治療方法。
【請求項３５】
前記疾患がアテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、単純性血管腫、血管線維腫、乾癬、角膜移植拒絶反応、インスリン依存性真性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、異種移植拒否、アレルギー性炎、接触皮膚炎、遅延型過敏症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、神経炎、オスラーウェーバー症候群、再狭窄、または真菌感染症、寄生虫感染症もしくはウイルス感染症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｒｈｏキナーゼ阻害剤がＲＯＣＫ２選択的である、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管成分による眼疾患を含む眼疾患の治療に関する。ある種の実施形態において、治療にはＲＯＣＫ２阻害剤及び血管新生阻害剤の投与が含まれる。ある種の実施形態において、前記血管新生阻害剤はＶＥＧＦ拮抗剤である。ある種の実施形態において、前記血管新生阻害剤はＶＥＧＦＲ２抗体である。本発明は更に、新規のＲＯＣＫ阻害剤及び新規のＶＥＧＦＲ２抗体を提供する。
関連出願の相互参照
【０００２】
本出願は、ＵＳ６１／７１０４６７（２０１２年１０月５日出願）に対する優先権を主張し、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、細胞骨格動態及び細胞運動性の主要細胞内調節因子である。Ｒｈｏキナーゼは、例えば、ミオシン軽鎖、ミオシン軽鎖ホスファターゼ結合サブユニット、及びＬＩＭキナーゼ２を含むリン酸化反応により、多くのＲｈｏＡの下流標的を調節する。これの基剤はアクチンフィラメントの構築及び収縮性を調節する。平滑筋細胞内において、Ｒｈｏキナーゼはカルシウム感受性及び平滑筋収縮を調節する。Ｒｈｏキナーゼ阻害は、５‐ＨＴ及びフェニレフリン作動薬誘導性の筋収縮をブロックする。非平滑筋細胞内に導入した際、Ｒｈｏキナーゼはストレスファイバー形成を引き起こし、かつＲｈｏＡが仲立ちする細胞形質転換に必要である。Ｒｈｏキナーゼは、種々の細胞プロセスに関与する。これらには細胞接着、細胞運動性及び細胞移動、増殖制御、細胞収縮、及び細胞質分裂が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒｈｏキナーゼはまた、Ｎａ／Ｈ交換輸送体活性化、ストレスファイバー形成、アデュシン活性化、ならびに血管収縮、気管支平滑筋収縮、血管平滑筋及び内皮細胞増殖、血小板凝集等の生理学的プロセスに関係する。
【０００４】
動物モデルにおけるＲｈｏキナーゼ活性制御は、ヒト疾患の治療に対するＲｈｏキナーゼ阻害の多くのメリットを実証している。これらには、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心臓肥大症、高眼圧症、脳虚血、脳血管痙攣、陰茎勃起不全、神経変性及び脊髄損傷等の中枢神経系障害、ならびに腫瘍形成等の心血管疾患モデルが含まれている。Ｒｈｏキナーゼ活性制御は、腫瘍細胞の増殖及び転移、血管新生、血小板凝集及び白血球凝集等の動脈血栓疾患、ぜんそく、眼圧調整、及び骨吸収を抑制することが示されている。患者にＲｈｏキナーゼ活性制御を行うことは、脳血管痙攣及び虚血に続くくも膜下出血の制御、眼圧低下、線維柱帯組織の弛緩による眼球からの房水流出の増加、視神経への血流の改善、ならびに健全な神経節細胞の保護のメリットを有する。
【０００５】
哺乳類において、ＲｈｏキナーゼはＲＯＣＫ１（ＲＯＣＫβ；ｐ１６０−ＲＯＣＫ）及びＲＯＣＫ２（ＲＯＣＫα）の、２つのアイソフォームからなる。ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２は異なった形で発現し、特定の組織内で調節される。例えば、ＲＯＣＫ１は比較的高レベルで遍在的に発現するのに対して、ＲＯＣＫ２は優先的に、心臓及び脳ならびに骨格筋に発現する。前記アイソフォームはまた幾つかの組織内で、成長段階特有の方法で発現する。ＲＯＣＫ１はアポトーシス中のカスパーゼ‐３による開裂用基剤であるのに対して、ＲＯＣＫ２はそうではない。平滑筋特有の塩基性カルポニンは、ＲＯＣＫ２によってのみリン酸化される。
【０００６】
血管新生は新たな血管を成長させる非常に複雑なプロセスであり、既存の血管からの毛細管内皮細胞の増殖及び移動、及び毛細管内皮細胞による組織浸潤、管状構造内への細胞集合、閉鎖回路血管系に新たに形成する管状集合体の結合、ならびに新たに形成される毛細血管の成熟によって行われる。
【０００７】
血管新生は胚発育、卵胞発育、及び創傷治癒を含む通常の生理学的プロセスにおいて重要である。過度の血管新生は腫瘍性疾患、ならびに加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、及び血管新生緑内障等の非腫瘍性疾患における新血管形成に繋がる。ラニビズマブ（ルセンティス）を用いた血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を対象にする抗脈管形成治療は、ＡＭＤの進行を遅らせるのに効果的であることが示されている。しかし、新血管形成は複雑であり、複数の血管新生機構が原因となる可能性がある。新血管形成に関連した病気の治療のための試剤及び治療法の開発の必要性が、依然として存在する。
【０００８】
緑内障は眼内の通常より高い眼内圧力（高眼圧症）と関連し、制御できない場合、まず周辺視覚の喪失に繋がり、最終的には失明に繋がる。緑内障の主な二つの種類は、慢性または原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）及び急性閉塞隅角緑内障であり、どちらも高い眼圧（ＩＯＰ）を特徴とする。正常眼圧緑内障は、視神経損傷による視野欠損の原因となるが、正常ＩＯＰであることを特徴とする。原因は視神経への不十分な血流であると考えられている。色素性緑内障は、虹彩から抜け出し、排水角を詰まらせた色素を原因とする、眼からの流出量低下を特徴とする。続発性緑内障は眼の損傷、感染症、炎症、腫瘍または白内障による水晶体の拡大から発展する。最後に、先天性緑内障はある異常に、典型的には狭隅角に起因し、眼の排水不良をもたらす。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、血管成分を有する疾患の治療に関する。ある種の実施形態において、疾患は眼疾患である。本発明に従うと、かかる疾患はＲＯＣＫ２阻害剤で治療され、該阻害剤は非選択的な「汎ＲＯＣＫ」阻害剤または選択的なＲＯＣＫ２阻害剤であり得る。ある種のかかる実施形態において、血管新生阻害剤もまた投与される。本発明はまた、血管成分を含まずに、ＲＯＣＫ阻害剤による特定の緑内障等の眼疾患の治療に関する。本発明は、治療で使用する試剤を提供する。
【００１０】
血管新生は黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、虹彩新生血管、ぶどう膜炎、血管新生緑内障、または未熟児網膜症（ＲＯＰ）等の眼疾患で生じる。血管新生はまた、癌、関節リウマチ、乾癬、及び７０種類を超える他の条件の疾患でも生じる。これらの条件では新しい血管が病変組織を供給し、通常の組織を破壊する。癌の場合、新しい血管により腫瘍細胞が血液循環に流出し、他の器官に留まる（腫瘍転移）。過度の血管新生は、異常細胞が異常量の成長因子を生み出す際に生じ、天然の血管新生阻害因子の効果を圧倒する。
【００１１】
したがって本発明は、血管成分を有する眼疾患の治療方法を被験体に提供し、これには被験体に有効量のＲＯＣＫ２を阻害するＲｈｏキナーゼ阻害剤及び血管新生阻害剤を投与することを含む。本発明はまた、血管成分を有する、特定の眼以外の疾患の治療方法も提供し、これには被験体に有効量のＲＯＣＫ２を阻害するＲｈｏキナーゼ阻害剤及び血管新生阻害剤を投与することを含む。本発明の一実施形態において、前記ＲＯＣＫ２阻害剤はＲＯＣＫ２選択的である。本発明に従った使用のためのＲＯＣＫ２阻害剤としては、本明細書に記載される式Ｉ〜ＸＸＶにより記述される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加のＲＯＣＫ２阻害剤は式ＸＸＸＩ〜ＸＸＸＶＩにより記述され、ＲＯＣＫ２選択的化合物であるＳＬｘ−２１１９が用いられることを含む。
【００１２】
血管新生阻害剤もまた提供され、本明細書に記載されるＶＥＧＦＲ２抗体等のＶＥＧＦ拮抗剤が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、前記ＶＥＧＦ拮抗剤はＶＥＧＦ特異的であり、アバスチン及びルセンティスが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
本発明のある種の治療においては、治療方法には更に、ＴＧＦ−β拮抗剤の投与が含まれる。
【００１４】
本発明のある種の化合物は、式Ｉを有する：
【化１】
2016502502.tif 000003
または、薬剤として許容されるその塩であり：
ＸはＮまたはＣ−Ｒ１から選択される；
ＹはＮまたはＣ−Ｒ５から選択される；
ＺはＮまたはＣ−Ｒ３から選択される；
Ｒ１はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ２は式-Ａ-Ｒ１０を有する基である；
Ａは共有結合、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される；
Ｒ１０はＨ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、及び−（Ｍ）ｘ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ１１からなる群から選択される；
ＭはＮ−Ｒ２０、ＣＲ２１Ｒ２２、及びＣ＝Ｏからなる群から選択される；
ｘは０または１である；
Ｒ２０はＨ及びＣ１−５アルキルから選択される；
Ｒ２１及びＲ２２はＨ、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され、または代わりに、Ｒ２１及びＲ２２が結合してＣ３−６シクロアルキルを形成する原子と共にあってよい；
ｙは０、１、２、３、４、５、または６である；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで任意の置換基は低級アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
あるいは、Ｒ１１は−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、及び−ＣＯ２Ｒ１２からなる群から選択される；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アラルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環、からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
または、Ｒ１３及びＲ１４は最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を共に形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、ヒドロキシ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ３はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ５はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ７はＨ及び低級アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ８は窒素含有複素環系であり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される、０〜２個の追加の環から構成されてよく、かつ非置換であっても、またはハロ、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、及び低級アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００１５】
本発明のその他の化合物を以下で説明する。
【００１６】
本発明には、本発明の化合物を含む医薬組成物及び製薬上許容できる担体及び／または希釈剤が含まれる。
【００１７】
本発明はまた、血管成分による疾患を治療するのに有用な血管新生阻害剤も提供し、これには新規の抗ＶＥＧＦＲ２抗体、かかる抗体をエンコードする核酸、及びかかる抗体を含む組成物を含む。一実施形態において、本発明はＣＤＲ−１Ｈ、ＣＤＲ−２Ｈ、及びＣＤＲ−３Ｈ配列を含む、分離したＨ鎖可変部を提供する。ここで：
（ｉ）ＣＤＲ−１Ｈ配列はＧＦＴＦＳＷＹＸ１ＭＸ２（配列ＩＤ：１８５）であり、Ｘ１はＶまたはＩ、Ｘ２はＧまたはＬである、
（ｉｉ）ＣＤＲ−２Ｈ配列はＳＩＸ１Ｘ２ＳＧＧＸ３ＴＸ４ＹＡＤＳＶＫＧ（配列ＩＤ番号：１８６）であり、ここでＸ１はＹまたはＧ、Ｘ２はＰまたはＳ、Ｘ３はＡまたはＦ、Ｘ４はＮまたはＤであり、かつ
（ｉｉｉ）ＣＤＲ−３Ｈ配列はＧＮＹＦＤＹ（配列ＩＤ番号：３）またはＧＬＡＡＰＲＳ（配列ＩＤ番号：１１）である。
【００１８】
一実施形態において、本発明はＣＤＲ−１Ｌ、ＣＤＲ−２Ｌ、及びＣＤＲ−３Ｌを含む、分離したＬ鎖可変部を提供する。ここで、
（ｉ）ＣＤＲ−１Ｌ配列はＸ１ＧＸ２Ｘ３ＬＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｓ（配列ＩＤ番号：１８７）であり、ここで、Ｘ１はＳ、Ｑ、もしくはＴ、Ｘ２はＤ、Ｅ、もしくはＱ、Ｘ３はＫ、Ｓ、Ｎ、Ｉ、もしくはＡ、Ｘ４はＧもしくはＲ、Ｘ５はＤ、Ｓ、Ｈ、Ｅ、もしくはＮ、Ｘ６はＥ、Ｙ、Ｑ、Ｒ、もしくはＮ、Ｘ７はＹ、Ｆ、もしくはＳ、かつＸ８はＡもしくはＳである、またはＳＧＳＸ１ＳＮＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８（配列ＩＤ番号：１８８）であり、ここでＸ１はＳ、もしくはＴ、Ｘ２はＩもしくはＬ、Ｘ３はＥもしくはＧ、Ｘ４はＴ、Ｓ、もしくはＮ、Ｘ５はＮもしくはＹ、Ｘ６はＴ、Ｐ、Ａ，もしくはＹ、Ｘ７はＶもしくはＬ、かつＸ８はＮ、Ｉ、もしくはＹである、またはＸ１ＧＸ２ＳＸ３ＤＸ４ＧＸ５ＹＤＹＶＳ（配列ＩＤ番号：１８９）であり、ここで、Ｘ１はＡもしくはＴ、Ｘ２はＳもしくはＴ、Ｘ３はＨ、Ｓ、もしくはＮ、Ｘ４はＩもしくはＶ、及びＸ５はＳもしくはＡである、
（ｉｉ）ＣＤＲ−２Ｌ配列はＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＰＳ（配列ＩＤ番号：１９０）であり、ここで、Ｘ１はＱ、Ｄ、Ｔ、Ｙ、Ｓ、またはＡ、Ｘ２はＤ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、またはＶ、Ｘ３はＤ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、またはＹ、Ｘ４はＱ、Ｋ、Ｎ、またはＬ、Ｘ５はＲまたはＬであり、かつ
（ｉｉｉ）ＣＤＲ−３Ｌ配列はＱＸ１ＷＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８（配列ＩＤ番号：１９１）であり、ここでＸ１はＡもしくはＴ、Ｘ２はＤもしくはＧ、Ｘ３はＲもしくは非アミノ酸、Ｘ４はＳ、Ｆ、もしくはＮ、Ｘ５はＳ、Ｔ、もしくはＮ、Ｘ６はＳ、Ｔ、もしくはＰ、Ｘ７はＡ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、もしくはＹ、及びＸ８はＶもしくはＬである、またはＡＸ１ＷＤＤＸ２ＬＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６（配列ＩＤ番号：１９２）であり、ここでＸ１はＡ、Ｓ、もしくはＴ、Ｘ２はＮもしくはＳ、Ｘ３はＮ、Ｉ、もしくはＧ、Ｘ４はＧもしくはＳ、Ｘ５はＰ、Ｗ、もしくはＶ、及びＸ６はＶもしくはＬである、またはＭＹＳＴＩＴＸ１ＬＬ（配列ＩＤ番号：１９３）であり、ここで、Ｘ１はＡもしくはＴである。
【００１９】
一実施形態において、本発明はＣＤＲ−１Ｌ、ＣＤＲ−２Ｌ、及びＣＤＲ−３Ｌを含む、分離したＬ鎖可変部を提供する。ここで、
（ｉ）ＣＤＲ−１Ｌ配列はＲＡＳＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＹＸ８Ｘ９（配列ＩＤ番号：１９４）であり、ここでＸ１はＱ、Ｅ、またはＨ、Ｘ２はＳ、Ｒ、またはＮ、Ｘ３はＶ、ＩまたはＬ、Ｘ４はＳ、Ｒ、ＧまたはＮ、Ｘ５はＳまたはＮ、Ｘ６はＳ、Ｎ、Ｗ、またはＤ、Ｘ７はＧまたは非アミノ酸、Ｘ８はＬまたはＦ、及びＸ９はＡ、Ｇ、Ｍ、またはＳである、
（ｉｉ）ＣＤＲ−２Ｌ配列はＧＡＳＸ１ＲＡＴ（配列ＩＤ番号：１９５）であり、ここで、Ｘ１はＳ、Ｔ、Ｉ、またはＮであり、かつ
（ｉｉｉ）ＣＤＲ−３Ｌ配列はＱＱＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８（配列ＩＤ番号：１９６）であり、ここでＸ１はＦまたはＹ、Ｘ２はＤ、Ｇ、またはＹ、Ｘ３はＳ、Ｔ、またはＮ、Ｘ４はＳ、Ｌ、またはＷ、Ｘ５はＰまたは非アミノ酸、Ｘ６はＰまたはＴ、Ｘ７はＬ、Ｉ、Ｖ、Ｐ、Ｗ、またはＹ、及びＸ８はＴまたはＳである。
【００２０】
本発明の一実施形態において、１、２、３、４、５、または６つのＬ鎖可変領域、及び上述のＨ鎖可変領域ＣＤＲ配列を含む、Ｈ鎖可変領域を含む抗体が提供される。かかる抗体の例を本明細書において提供する。
【００２１】
本発明はまた、有効量のＲｈｏキナーゼ阻害剤の投与を含む、緑内障の治療方法を提供する。治療可能な緑内障としては、慢性または原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）及び急性閉塞隅角緑内障の主に二種類に加え、正常眼圧緑内障、色素性緑内障、眼の損傷から発症する続発性緑内障、感染症、炎症、腫瘍または白内障による水晶体の拡大、及び先天性緑内障が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本発明はまた、血管成分を有する眼以外の疾患に関する。したがって本発明は、被験体に血管成分がある疾患の治療方法を提供し、これには、該被験体に有効量のＲｈｏキナーゼ阻害剤及び血管新生阻害剤を投与することを含む。非限定例としては、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、単純性血管腫、血管線維腫、乾癬、角膜移植拒絶反応、インスリン依存性真性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、異種移植拒否、アレルギー性炎、接触皮膚炎、遅延型過敏症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、神経炎、オスラーウェーバー症候群、再狭窄、または真菌感染症、寄生虫感染症もしくはウイルス感染症が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明の化合物を示す。
【図２】本発明の化合物を示す。
【図３】本発明の化合物を示す。
【図４】本発明の化合物を示す。
【図５】ＲＯＣＫ１とＲＯＣＫ２の阻害の用量反応曲線を示す。本明細書における実施例に対応する化合物は、以下のとおりである：Ｋ１００−５、実施例１２；ＫＤ−２５、ＳＬｘ−２１１９；３２７２、実施例２８；Ｋ１００−０４、実施例１４；Ｋ１００−１６、実施例４３；Ｋ１００−２１、実施例３８；Ｋ１００−２３、実施例５２；Ｋ１００−２４、実施例１１１；Ｋ１００−２５、実施例５６；Ｋ１００−２６、実施例１３；３２６６、実施例２６。
【図５Ａ】ＲＯＣＫ１とＲＯＣＫ２の阻害の用量反応曲線を示す。本明細書における実施例に対応する化合物は、以下のとおりである：Ｋ１００−５、実施例１２；ＫＤ−２５、ＳＬｘ−２１１９；３２７２、実施例２８；Ｋ１００−０４、実施例１４；Ｋ１００−１６、実施例４３；Ｋ１００−２１、実施例３８；Ｋ１００−２３、実施例５２；Ｋ１００−２４、実施例１１１；Ｋ１００−２５、実施例５６；Ｋ１００−２６、実施例１３；３２６６、実施例２６。
【図５Ｂ】ＲＯＣＫ１とＲＯＣＫ２の阻害の用量反応曲線を示す。本明細書における実施例に対応する化合物は、以下のとおりである：Ｋ１００−５、実施例１２；ＫＤ−２５、ＳＬｘ−２１１９；３２７２、実施例２８；Ｋ１００−０４、実施例１４；Ｋ１００−１６、実施例４３；Ｋ１００−２１、実施例３８；Ｋ１００−２３、実施例５２；Ｋ１００−２４、実施例１１１；Ｋ１００−２５、実施例５６；Ｋ１００−２６、実施例１３；３２６６、実施例２６。
【図５Ｃ】ＲＯＣＫ１とＲＯＣＫ２の阻害の用量反応曲線を示す。本明細書における実施例に対応する化合物は、以下のとおりである：Ｋ１００−５、実施例１２；ＫＤ−２５、ＳＬｘ−２１１９；３２７２、実施例２８；Ｋ１００−０４、実施例１４；Ｋ１００−１６、実施例４３；Ｋ１００−２１、実施例３８；Ｋ１００−２３、実施例５２；Ｋ１００−２４、実施例１１１；Ｋ１００−２５、実施例５６；Ｋ１００−２６、実施例１３；３２６６、実施例２６。
【図６】実施例４３、４８、及び１１８の化合物におけるＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の阻害を比較している。
【図７Ａ】ＲＯＣＫ２の選択的阻害剤であるＫＤ０２５（ＳＬｘ  ２１１９）が、生体外においてヒトＣＤ４＋Ｔ細胞でＩＬ−１７／ＩＬ−２１の分泌を阻害（Ａ）及び増殖を阻害（Ｂ）することを示す。
【図７Ｂ】ＲＯＣＫ２の選択的阻害剤であるＫＤ０２５（ＳＬｘ  ２１１９）が、生体外においてヒトＣＤ４＋Ｔ細胞でＩＬ−１７／ＩＬ−２１の分泌を阻害（Ａ）及び増殖を阻害（Ｂ）することを示す。
【図８】ＲＯＣＫ１  ｓｉＲＮＡではなくＲＯＣＫ２  ｓｉＲＮＡがＩＬ−１７及びＩＬ-２１の分泌を阻害することを示す。
【図９】ＫＤ０２５（ＳＬｘ  ２１１９）がＳＴＡＴ３リン酸化反応を阻害することを示す。（Ａ）ＫＤ０２５によるＴ細胞の前処理に続き、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体による刺激。（Ｂ）Ｔｈ１７を除いた条件における５日間の細胞培養の後、ＫＤ０２５による３時間の処理。
【図１０Ａ】ＲＯＣＫ２の選択的阻害剤であるＫＤ０２５が、関節リウマチ患者からの、ＣＤ３／ＣＤ２８により刺激を受けたＣＤ４＋Ｔ細胞において、生体外でＩＬ−１７、ＩＬ−２１及びＩＦＮ−γの産生を阻害することを示す。パネル（Ａ）は、ＴＣＲ刺激に対応するＩＬ−１７、ＩＬ−２１及びＩＦＮ−γの分泌低下を示す。パネル（Ｂ）は、細胞内染色により示されるＩＬ−１７及びＩＦＮ−γ産生細胞の両方の頻度低下を示す。
【図１０Ｂ】ＲＯＣＫ２の選択的阻害剤であるＫＤ０２５が、関節リウマチ患者からの、ＣＤ３／ＣＤ２８により刺激を受けたＣＤ４＋Ｔ細胞において、生体外でＩＬ−１７、ＩＬ−２１及びＩＦＮ−γの産生を阻害することを示す。パネル（Ａ）は、ＴＣＲ刺激に対応するＩＬ−１７、ＩＬ−２１及びＩＦＮ−γの分泌低下を示す。パネル（Ｂ）は、細胞内染色により示されるＩＬ−１７及びＩＦＮ−γ産生細胞の両方の頻度低下を示す。
【図１１Ａ】それぞれ、ファージディスプレイにより識別される抗ＶＥＧＦＲ２抗体のヒトＨ鎖、λＬ鎖、及びκＬ鎖可変領域配列を示す。
【図１１Ｂ−１】それぞれ、ファージディスプレイにより識別される抗ＶＥＧＦＲ２抗体のヒトＨ鎖、λＬ鎖、及びκＬ鎖可変領域配列を示す。
【図１１Ｂ−２】それぞれ、ファージディスプレイにより識別される抗ＶＥＧＦＲ２抗体のヒトＨ鎖、λＬ鎖、及びκＬ鎖可変領域配列を示す。
【図１１Ｂ−３】それぞれ、ファージディスプレイにより識別される抗ＶＥＧＦＲ２抗体のヒトＨ鎖、λＬ鎖、及びκＬ鎖可変領域配列を示す。
【図１１Ｃ−１】それぞれ、ファージディスプレイにより識別される抗ＶＥＧＦＲ２抗体のヒトＨ鎖、λＬ鎖、及びκＬ鎖可変領域配列を示す。
【図１１Ｃ−２】それぞれ、ファージディスプレイにより識別される抗ＶＥＧＦＲ２抗体のヒトＨ鎖、λＬ鎖、及びκＬ鎖可変領域配列を示す。
【図１１Ｃ−３】それぞれ、ファージディスプレイにより識別される抗ＶＥＧＦＲ２抗体のヒトＨ鎖、λＬ鎖、及びκＬ鎖可変領域配列を示す。
【図１２】本発明の抗体のｈＶＥＧＦＲ２への結合（上）及びｈＶＥＧＦＲ２の領域２及び３を含む構成（中）を示す。下のパネルはリガンド（ＶＥＧＦ１６５）ブロックを示す。
【図１３】ＫＤＲ（ヒトＶＥＧＦＲ２）を過剰発現させるブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）細胞における、本発明のＭａｂ１０１及び１０２の、ＶＥＧＦＲ２、ＡＫＴ、及びＭＡＰＫのＶＥＧＦＡ刺激リン酸化阻害を示す。
【図１４】Ｍａｂ１０４、１０５、１０６、及び１０８によるｈＶＥＧＦＲ２への結合ならびにＶＥＧＦ１６５リガンドブロックを示す。同様の結果が、別の実験においてＭａｂ１０３、１０７、１０９、及び１１０に対して得られた。これらのＭａｂは、異なるＬ鎖可変領域と再結合したＭａｂ１０１のＨ鎖可変領域を含有する。
【図１５】は、ＫＤＲ（ヒトＶＥＧＦＲ２）を過剰発現させるブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）細胞における、本発明のＭａｂ１０５及び１０６の、ＶＥＧＦＲ２、ＡＫＴ、及びＭＡＰＫのＶＥＧＦＡ刺激リン酸化阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、血管成分を有する疾患の治療に関する。ある種の実施形態において、疾患は眼疾患である。本発明に従うと、かかる疾患はＲＯＣＫ２阻害剤で治療され、該阻害剤は非選択的な「汎ＲＯＣＫ」阻害剤または選択的なＲＯＣＫ２阻害剤であり得る。ある種のかかる実施形態において、血管新生阻害剤もまた投与される。本発明はまた、特定の緑内障等の、血管成分によらない眼疾患のＲＯＣＫ阻害剤による治療に関する。
【００２５】
一態様では、本発明は、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤である式Ｉの化合物を提供する。セリン／スレオニンキナーゼであるＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、低分子量ＧＴＰ結合蛋白Ｒｈｏの標的タンパク質として機能し、接着斑、運動性、平滑筋収縮、及び細胞質分裂を含む多数の細胞機能の重要な伝達物質である。平滑筋において、ＲＯＣＫはＣａ２＋増感及び血管緊張の制御に重要な役割を果たす。ＲＯＣＫは、主にミオシンホスファターゼの抑制によりミオシンＩＩの軽鎖のリン酸化レベルを調節し、平滑筋収縮におけるアゴニスト誘導性のＣａ２＋増感の一因となる。ある種の実施形態において、式Ｉの化合物は選択的にＲＯＣＫ２を阻害する。
【００２６】
本発明の有用な化合物には、式Ｉを有する化合物が挙げられる：
【化２】
2016502502.tif 000004
ここで
ＸはＮまたはＣ−Ｒ１から選択される；
ＹはＮまたはＣ−Ｒ５から選択される；
ＺはＮまたはＣ−Ｒ３から選択される；
Ｒ１はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ２は式−Ａ−Ｒ１０を有する基である；
Ａは共有結合、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される；
Ｒ１０はＨ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、及び−（Ｍ）ｘ−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ１１からなる群から選択される；
ＭはＮ−Ｒ２０、ＣＲ２１Ｒ２２、及びＣ＝Ｏからなる群から選択される；
ｘは０または１である；
Ｒ２０はＨ及びＣ１−５アルキルから選択される；
Ｒ２１及びＲ２２はＨ、ハロゲン、及び低級アルキルからなる群から選択され、または代わりに、Ｒ２１及びＲ２２が結合してＣ３−６シクロアルキルを形成する原子と共にあってよい；
ｙは０、１、２、３、４、５、または６である；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで任意の置換基は低級アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
あるいは、Ｒ１１は−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、及び−ＣＯ２Ｒ１２からなる群から選択される；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アラルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環、からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらはそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ３はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ５はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ペルフルオロ低級アルキル、及び（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ７はＨ及び低級アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ８は窒素含有複素環系であり、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される、０〜２個の追加の環から構成されてよく、かつ非置換であっても、またはハロ、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、及び低級アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００２７】
本発明のある種の実施形態において、Ｒ８の環系は飽和であるか、１つ以上の二重結合を含むか、または芳香族である。Ｒ８を含む環系は、単環式または４〜１０個の環原子を有する二環式系であることが好ましい。ある種の本発明の態様において、Ｒ８は以下から選択される：
【化３】
2016502502.tif 000005
ここで、Ｒ９はＨ、ハロゲン及び低級アルキルから選択される。
【００２８】
ある種の実施形態において、Ｒ２は置換アリール基であり、置換フェニル基であることが好ましい。
【００２９】
ある種の本発明の態様において、本発明による有用な化合物としては式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有するものが挙げられ：
【化４】
2016502502.tif 000006
ここでＲ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは、式Ｉについて上述した通りである。
【００３０】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＶまたはＶＩを有するものが挙げられ：
【化５】
2016502502.tif 000007
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｚ及びＲ１０は、式Ｉについて上述した通りである。
【００３１】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＶＩＩを有するものが挙げられ：
【化６】
2016502502.tif 000008
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｚ及びＲ１０は、式Ｉについて上述した通りである。
【００３２】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＩＸを有するものが挙げられ：
【化７】
2016502502.tif 000009
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは、式Ｉについて上述した通りであり、かつＴは−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ１１であり、ここでｙ及びＲ１１は、式Ｉについて上述した通りである。
【００３３】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式Ｘを有するものが挙げられ：
【化８】
2016502502.tif 000010
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは式Ｉで上述した通りであり、かつＲ’は、式Ｉで上述したＲ１３である。
【００３４】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＸＩを有するものが挙げられ：
【化９】
2016502502.tif 000011
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは式Ｉで上述した通りであり、かつＴ１は式Ｉで上述したＲ１２である。
【００３５】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＸＩＩを有するものが挙げられ：
【化１０】
2016502502.tif 000012
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは式Ｉで上述した通りであり、かつＴ１は式Ｉで上述したＲ１２である。
【００３６】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＸＩＩＩを有するものが挙げられ：
【化１１】
2016502502.tif 000013
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びＺは式Ｉで上述した通りであり、Ａは式１で上述したＭであり、かつＷは式Ｉで上述したＲ１２である。
【００３７】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＸＩＶを有するものが挙げられ：
【化１２】
2016502502.tif 000014
ここでＸ、Ｚ及びＲ１３は式Ｉについて上述した通りである。
【００３８】
ある種の本発明の態様において、上述の各化合物について、部位
【化１３】
2016502502.tif 000015
は、ＹがＮであるような複素環式芳香族基から選択してよい。本発明の別の態様において、Ｙ及びＸは共にＮであり、更に他の態様では、Ｘ、Ｙ、及びＺがそれぞれ、Ｎである。本発明の好ましい態様において、該複素環式芳香基は以下の基のいずれか１つから選択される：
【化１４】
2016502502.tif 000016
【００３９】
本発明の別の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＸＶＩ：
【化１５】
2016502502.tif 000017
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい。
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ２はＨ及びハロから選択される；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＯＲ３３、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ３３及びＲ３４はＨ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から独立して選択される；
ａは０〜６から選択される；
Ｒ５はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ６はＨ、ハロ、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【００４０】
本発明の一実施形態において、Ｒ１３はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及び３〜１２員環の複素環からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ１３はイソプロピル、シクロアルキル、Ｎ−モルホリノ及び３−ピリジンからなる群から選択される。本発明の一実施形態において、Ｒ１４はＨである。本発明の一実施形態において、Ｒ２はＨである。本発明の別の実施形態において、Ｒ２はＦである。本発明の一実施形態において、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ３はＨ、ＣＨ３及びＣＦ３からなる群から選択される。本発明の一実施形態において、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル及び３〜１２員環の複素環からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ピペラジニル及びＮ−モルホリノからなる群から選択される。
【００４１】
本発明の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＸＶＩＩ：
【化１６】
2016502502.tif 000018
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで
Ｘは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｂ−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
ａは０〜６から選択される；
ｂは０〜１から選択される。
【００４２】
本発明の一実施形態において、Ｒ１３は３〜１２員環の複素環である。本発明の別の実施形態において、Ｒ１３はイソプロピル、シクロアルキル、Ｎ‐モルホリノ、３‐ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、及びテトラヒドロチオピラニルジオキシドからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ１３は以下からなる群から選択される。
【化１７】
2016502502.tif 000019
本発明の一実施形態において、Ｒ１４はＨである。本発明の一実施形態において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれＨである。
【００４３】
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式ＸＶＩＩＩ：
【化１８】
2016502502.tif 000020
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
ａは０〜６から選択される；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ）３３１、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から選択される。
ｘは１〜３から選択される；
ｙは０〜３から選択される；
ｚは０〜３から選択される；
ここで、ｙまたはｚは独立して選択され、いずれか１つが少なくとも１である。
【００４４】
本発明の態様において、本発明による有用な化合物としては、式ＸＩＸ：
【化１９】
2016502502.tif 000021
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい。
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
ＹはＳ、ＣＨ２、及び-ＣＲ３１Ｒ３２−からなる群から選択され、
Ｒ２はＨ及びハロから選択される；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＯＲ３３、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環のシクロアルキルまたは複素環を形成してよい；
Ｒ３３及びＲ３４はＨ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から独立して選択される；
ａは０〜６から選択される。
【００４５】
本発明の一実施形態において、Ｙは３員環のシクロアルカンを形成する。本発明の別の実施形態において、Ｙはフルオロである。
【００４６】
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式ＸＸ：
【化２０】
2016502502.tif 000022
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい。
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、‐ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６から独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ５はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００４７】
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式ＸＸＩ：
【化２１】
2016502502.tif 000023
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい。
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６から独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
ａは０〜６から選択される。
【００４８】
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式ＸＸＩＩ：
【化２２】
2016502502.tif 000024
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい。
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ３はＨである；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
ａは０〜６から選択される。
【００４９】
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式ＸＸＩＩＩ：
【化２３】
2016502502.tif 000025
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい。
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
ｘは０〜１から選択される；
Ｒ２はシクロヘキシルピリジン、１Ｈ‐ピラゾール及びピリジンからなる群から選択される；
【化２４】
2016502502.tif 000026
ＸはＮまたはＣＲ３から選択される；
ＹはＮまたはＣＲ３から選択される；
ＺはＮまたはＣＲ４から選択される；
ここで、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つはＮである；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３１−（ＣＨ２）ａＯＲ３３、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
ａは０〜６から選択される；
Ｑは基ＮＲ５及びＯから選択される；
Ｒ５はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００５０】
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式ＸＸＩＶ：
【化２５】
2016502502.tif 000027
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ、ＮＲ３１Ｒ３２、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環（これらはそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から選択される；
ｘは０〜２から選択される；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択される；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６から独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
ａは１〜６から選択される。
【００５１】
本発明の別の態様では、本発明による有用な化合物としては式ＸＸＶ：
【化２６】
2016502502.tif 000028
または薬剤として許容される塩もしくはその立体異性体を有するものが挙げられ、ここで
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員環の複素環または芳香環からなる群から独立して選択され、これらのヘテロ原子はそれぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により、任意に置換されてよい。
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
ｘは０〜３から選択される；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ａＮＲ３１Ｒ３２、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ならびにハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環からなる群から独立して選択される；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
またはＲ３１及びＲ３２は共に、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
ａは１〜６から選択される。
【００５２】
本発明の別の態様において、前記ＲＯＣＫ２阻害化合物はＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１１２７１（２００６年３月２７日出願）に開示されているＲＯＣＫ２化合物から選択してよく、本出願は、本明細書中にその全体が参考として組み込まれる。したがって、前記ＲＯＣＫ２阻害化合物は式ＸＸＸＩ
【化２７】
2016502502.tif 000029
または薬剤として許容される塩を有し得る。ここで、
Ｒ１は−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ１５、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、１つ以上の炭素原子がハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から選択される；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ１３Ｒ１４は共に、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよく、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｘは共有結合、Ｏ、ＮＨ、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ１５はヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から選択される；
またはＲ１５は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ２Ｒ１８、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７から選択してよい；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ１６及びＲ１７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい。
Ｒ１８はＨ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
ｘは０〜６から選択される；
ｙは０〜６から選択される；
ｚは２〜６から選択される；
Ｒ２はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ４は−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｙ−Ｒ４２、−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ２Ｒ４２、−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ４３Ｒ４４、−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ４５、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ４３Ｒ４４から選択される；
Ｒ４２はＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ４６Ｒ４７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、これらそれぞれは、１つ以上の炭素原子が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
Ｒ４３及びＲ４４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ４６Ｒ４７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ４３及びＲ４４は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい。
Ｙは共有結合、Ｏ、ＮＨ、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ４５はＨ、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ４６Ｒ４７、−ＣＯ２Ｒ４８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯ２Ｒ４８、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７からなる群から選択される；
Ｒ４６及びＲ４７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ４６及びＲ４７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい。
Ｒ４８はＨ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ４６Ｒ４７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
ａは０〜６から選択される；
ｂは０〜６から選択される；
ｃは２〜６から選択される；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ５５、及び−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ５３Ｒ５４からなる群から選択される；
Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ５６Ｒ５７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ５３及びＲ５４は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ５５はＨ、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ５６Ｒ５７、−ＣＯ２Ｒ５８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−ＣＯ２Ｒ５８、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５７からなる群から選択される；
Ｒ５６及びＲ５７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ５６及びＲ５７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい。
Ｒ５８はＨ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ５６Ｒ５７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
ｄは０〜６から選択される；
ｅは０〜６から選択される；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６３Ｒ６４、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６３Ｒ６４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ６５、及び−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ６３Ｒ６４からなる群から選択される；
Ｒ６３及びＲ６４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ６６Ｒ６７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６６Ｒ６７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ６３及びＲ６４は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ６５はＨ、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ６６Ｒ６７、−ＣＯ２Ｒ６８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯ２Ｒ６８、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６６Ｒ６７
からなる群から選択される；
Ｒ６６及びＲ６７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ６６及びＲ６７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい。
Ｒ６８はＨ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ６６Ｒ６７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい；
ｒは０〜６から選択される；
ｓは０〜６から選択される；
ｎは０〜４から選択される；
ｍは０〜３から選択される；かつ
ｐは０及び１から選択される。
【００５３】
式ＸＸＸＩの一実施形態において、Ｒ４及びＲ５はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。別の実施形態において、Ｒ４及びＲ５はＨである。
【００５４】
本発明の一実施形態において、式ＸＸＸＩの化合物は式ＸＸＸＩＩを有し、
【化２８】
2016502502.tif 000030
または薬剤として許容されるその塩であり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍは、式Ｉの化合物の通りである。
【００５５】
本発明の一実施形態において、式ＸＸＸＩの化合物は式ＸＸＸＩＩＩを有し、
【化２９】
2016502502.tif 000031
または薬剤として許容されるその塩であり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍは、式Ｉの化合物の通りである。
【００５６】
本発明の一実施形態において、式ＸＸＸＩの化合物は式ＸＸＸＩＶを有し、
【化３０】
2016502502.tif 000032
または、薬剤として許容されるその塩であり：
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ１３及びＲ１４は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｘは共有結合、Ｏ、ＮＨ、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ１６及びＲ１７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ２はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
ｎは０〜４から選択される；かつ
ｍは０〜３から選択される。
【００５７】
本発明の一実施形態において、式ＸＸＸＩの化合物は式ＸＸＸＩＶａを有し、
【化３１】
2016502502.tif 000033
または、薬剤として許容されるその塩であり：
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ１３及びＲ１４は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ１６及びＲ１７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい。
【００５８】
本発明の一実施形態において、式ＸＸＸＩの化合物は式ＸＸＸＶを有し、
【化３２】
2016502502.tif 000034
または、薬剤として許容されるその塩であり：
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、１つ以上の炭素原子がハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から選択される；
Ｒ２はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
ｎは０〜４から選択される；かつ
ｍは０〜３から選択される。
【００５９】
本発明の一実施形態において、式ＸＸＸＩの化合物は式ＸＸＸＶａを有し、
【化３３】
2016502502.tif 000035
または、薬剤として許容されるその塩であり：
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、１つ以上の炭素原子がハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から選択される。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は式ＸＸＸＶＩを有し、
【化３４】
2016502502.tif 000036
または、薬剤として許容されるその塩であり：
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ１３及びＲ１４は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ１６及びＲ１７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ２はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３はそれぞれ、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びペルフルオロ低級アルキルからなる群から独立して選択される；
ｎは０〜４から選択される；かつ
ｍは０〜３から選択される。
【００６１】
本発明の一実施形態において、式ＸＸＸＶＩの化合物は式ＸＸＸＶＩａを有し、
【化３５】
2016502502.tif 000037
または、薬剤として許容されるその塩であり：
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ１３及びＲ１４は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換された、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３個までのヘテロ原子を含む３〜１２員環の複素環（これらはそれぞれ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換されてよい）からなる群から独立して選択される；
またはＲ１６及びＲ１７は共に、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の複素環を形成してよい。
【００６２】
更なる本発明の態様において、式ＸＸＸＩの化合物はＳＬｘ−２１１９である：
【化３６】
2016502502.tif 000038
【００６３】
更なる本発明の態様において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は以下からなる群から選択される：
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐メトキシエチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐モルホリノエタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐メチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（ピペリジン‐１‐イル）エタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐エチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（シアノメチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロヘキシルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ネオペンチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（プロプ‐２‐イニル）アセトアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐４‐メチルピペラジン‐１‐カルボキサミド、
３‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐１，１‐ジメチル尿素、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐メトキシアセトアミド、
メチル２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニルアミノ）‐２‐オキソアセテート、
１‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）尿素、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル］フェニル）‐３‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）プロパンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド、
及びＮ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド。
【００６４】
本発明の更なる態様において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は
【化３７】
2016502502.tif 000039
【００６５】
本発明で使用する場合、用語「へテロ原子」とは、炭素または水素以外の原子または任意の元素を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄である。
【００６６】
用語「アルキル」とは、飽和脂肪族基のラジカルを意味し、直鎖アルキル基及び分岐鎖アルキル基を含む。好ましい実施態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、主鎖に１０以下の炭素原子を有する（例：直鎖に炭素数１〜１０、分枝鎖に炭素数３〜１０）。同様に、好ましいシクロアルキルは環状構造に３〜１０個の炭素原子を有し、かつ更に好ましくは、環状構造に３〜６個の炭素を有する。
【００６７】
炭素数が別に明記されない限り、本発明で使用する場合、「低級アルキル」は上記の通り、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖長（炭素数２〜６）を有する。好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい実施態様において、本明細書にアルキルとして記載されている置換基は低級アルキルである。
【００６８】
用語「シクロアルキル」は、環内に３〜７個の炭素を有する飽和炭素環式基を意味する。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００６９】
本発明で使用する場合、用語「アラルキル」はアリール基で置換されたアルキル基（例：芳香族基または複素環式芳香族基）を意味する。
【００７０】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は上記アルキルの類似の長さかつ可能な置換基である不飽和脂肪族基を意味し、少なくとも１つの二重または三重結合をそれぞれ含む。
【００７１】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」には０〜４個のヘテロ原子を含み得る、５または６員環の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等が含まれる。環状構造にヘテロ原子を有するこれらアリール基はまた、「アリール複素環」、「複素環式芳香族化合物」または「ヘテロアリール」と呼ばれてもよい。前記芳香環は、１つ以上の環状位置において、上述のかかる置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素環式芳香族化合物、−ＣＦ３、−ＣＮ等と置換することができる。用語「アリール」はまた、２つ以上の炭素が隣接する２つの環（環とは「縮合環」である）に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、ここで、少なくとも環の１つは芳香族であり、例えば他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、及び／または複素環基であり得る。
【００７２】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環基」とは、３〜１０員環の環状構造、より好ましくは５または６員環の環を意味し、その環状構造には１〜４個のヘテロ原子が含まれる。複素環は多環でもある。複素環基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノン等のラクタム、スルタム、スルトン等が挙げられる。前記複素環は１つ以上の位置において、上述の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル・芳香族または複素環式芳香族部位、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換することができる。
【００７３】
用語「多環」または「多環基」とは、２つ以上の炭素が隣接する２つの環に共通している、２つ以上の環（例；シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及び／または複素環）を意味し、例えば、前記環は「縮合環」である。隣接しない原子を介して接合する環は「橋架け」環と称される。前記多環基の各環は、上述の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル・芳香族または複素環式芳香族部位、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換することができる。
【００７４】
本発明で使用する場合、用語「ニトロ」は−ＮＯ２を意味する。用語「ハロゲン」または「ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＢｒまたはＩを指す。用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味する。
【００７５】
用語「アミン」または「アミノ」は、非置換及び置換アミンの両方、例えば次の一般式によって表すことが可能な部位
【化３８】
2016502502.tif 000040
ここでＲ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、及び複素環基を表し、Ｈまたは低級アルキルが最も好ましい。
【００７６】
本発明で使用する場合、用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は上述の通り、酸素ラジカルが結合したアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基にはメトキシ、エトキシ、プロピロキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ等が挙げられる。用語「低級アルコキシ」は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００７７】
本発明で使用する場合、用語「オキソ」は別の原子、特に炭素及び硫黄に対して二重結合を有する酸素原子を意味する。
【００７８】
本明細書で使用する場合、各表現、例えばアルキル、ｍ、ｎ、Ｒ等は、任意の構造において２回以上出現する場合、同じ構造の他の場所での定義とは無関係であることを意味する。
【００７９】
「置換された」、「置換」または「で置換された」には、このような置換は置換された原子及び置換基の許容原子価に従うこと、ならびに該置換により、安定した化合物になる、例えば転位、環化、脱離等の変形を自然に受けないことという、暗黙の条件が含まれると理解されるであろう。
【００８０】
本発明で使用する場合、用語「置換」には、有機化合物の全ての許容される置換基が含まれるとされる。広範囲の態様において、許容される置換基には非環式及び環式、分枝状及び非分岐状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の有機化合物の置換基が含まれる。具体的な置換基としては、例えば本明細書において上述のものが挙げられる。
【００８１】
本発明のある種の化合物は特に、幾何学的形態または立体異性体で存在し得る。本発明は、シス及びトランス異性体、Ｒ‐及びＳ‐エナンチオマー、ジアステレオマー、そのラセミ混合物、ならびにその他の混合物を含む全てのかかる化合物を考慮し、本発明の範囲とみなす。更なる不斉炭素原子がアルキル基等の置換基中に存在してよい。かかる全ての異性体に加え、その混合物は本発明に含まれる。
【００８２】
本化合物の特定の実施形態にはアミノまたはアルキルアミノ等の塩基性官能基を含んでよく、したがって、製薬上許容できる酸により製薬上許容できる塩を形成可能である。本文脈中、用語「製薬上許容できる塩」とは比較的無害の、本発明の化合物に無機及び有機の酸添加塩を指す。代表的な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、及びメシル酸塩等が挙げられる。（例えば、参考として組み込まれるＢｅｒｇｅら「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１−１９頁を参照のこと。）
【００８３】
他の場合において、本発明の化合物は１つ以上の酸性官能基を含有してよく、したがって製薬上許容できる塩基により製薬上許容できる塩を形成可能である。代表的な塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩等のアルカリまたはアルカリ土類塩が挙げられる。塩基添加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅら、ｓｕｐｒａを参照のこと。）
【００８４】
一態様では、本発明は、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤である式Ｉの化合物を提供する。セリン／スレオニンキナーゼであるＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、低分子量ＧＴＰ結合蛋白Ｒｈｏの標的タンパク質として機能し、接着斑、運動性、平滑筋収縮、及び細胞質分裂を含む多数の細胞機能の重要な伝達物質である。平滑筋において、ＲＯＣＫはＣａ２＋増感及び血管緊張の制御に重要な役割を果たす。ＲＯＣＫは、主にミオシンホスファターゼの抑制によりミオシンＩＩの軽鎖のリン酸化レベルを調節し、平滑筋収縮におけるアゴニスト誘導性のＣａ２＋増感の一因となる。
【００８５】
Ｒｈｏキナーゼには、ＲＯＣＫ１（ＲＯＣＫβ；ｐ１６０−ＲＯＣＫ）及びＲＯＣＫ２（ＲＯＣＫα）の２つの形態が見つかっている。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は選択的にＲＯＣＫ１を阻害する。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は選択的にＲＯＣＫ２を阻害する。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物はＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の阻害に関して、非選択的である。
【００８６】
キナーゼ阻害の決定方法は、当該技術分野において周知である。例えば、酵素のキナーゼ活性及び試験化合物の阻害能力は、酵素特有の基質のリン酸化反応を測定することによって決定することができる。市販のアッセイキットを用いることができる。例えば、キナーゼ阻害はＩＭＡＰ（登録商標）アッセイ（モレキュラーデバイス）を使用して決定することができる。本アッセイ方法では、蛍光標識したペプチド基質を使用する。キナーゼによる蛍光標識した対象のペプチドのリン酸化反応は、リン酸基と三価金属との特異的な高親和性相互作用により、三価の金属ナノ粒子へのペプチドの結合を促進する。ナノ粒子への近接性により、蛍光偏光が増加する。キナーゼ阻害剤によるキナーゼの阻害は基質のリン酸化を防止し、それによってナノ粒子への蛍光標識した基質の結合を制限する。このようなアッセイはマイクロウェルアッセイフォーマットに対応し、複数の化合物のＩＣ５０の同時測定を可能にする。
【００８７】
別の態様では、本発明は疾病治療のための血管新生阻害剤を提供する。ある種の実施形態において、新規のＶＥＧＦＲ２抗体またはかかる抗体の抗原結合フラグメントが用いられる。これらはＶＥＧＦＲ２依存性シグナル伝達の阻害に効果的である。本明細書で使用する場合、「受容体の阻害」とは、シグナルを伝達する受容体固有のキナーゼ活性を減少及び／または不Nucleさせることを意味する。ＶＥＧＦＲ２阻害のための信頼できるアッセイは、受容体リン酸化を減少させることである。
【００８８】
本発明は、任意の特定のＶＥＧＦＲ２阻害メカニズムに限定されない。ある抗体が続くメカニズムは、他の抗体が後に続くメカニズムと必ずしも同一ではない。幾つかの可能なメカニズムには、ＶＥＧＦＲ２の細胞外結合領域へのＶＥＧＦリガンドの結合を防止し、受容体の二量化またはオリゴマー化を防止することが挙げられる。しかし、他のメカニズムを除外することはできない。
【００８９】
抗体は、特定の抗原または物質を認識して結合するタンパク質である。好ましい実施態様において、本発明の抗体は、少なくとも天然リガンドと同じ強さでＫＤＲに結合する。抗原の抗体との解離平衡定数（Ｋｄ）により表される親和性は、抗原決定基と抗体結合部位との結合力を測定する。結合活性は、抗原への抗体の結合力を測定したものである。結合活性は抗原決定基と抗体の抗原結合部位との間の親和性、及び抗体当たりの結合部位の数（価数）の両方に関係している。例えば、一価の抗体は特定のエピトープに１つの結合部位を有する。Ｋ（解離定数Ｋｄの逆数）の標準値は１０５〜１０１１リットル／モルである。１０４リットル／モルより弱いいかなるＫも、非特異的な結合を示すと考えられる。
【００９０】
本発明の抗体はＶＥＧＦＲ２の活性化を阻害する。ＶＥＧＦＲ２阻害の１指標は、受容体の減少したチロシンキナーゼ活性である。チロシンキナーゼ阻害は、受容体の自己リン酸化レベル測定等の周知の方法を使用して決定することができる。ＶＥＧＦＲ２阻害はまた、天然または合成ＶＥＧＦＲ２基質及び他のＶＥＧＦＲ２化合物のシグナル伝達経路のリン酸化事象の阻害または調節により観察することもできる。リン酸化反応は例えば、ＥＬＩＳＡアッセイまたはウェスタンブロットにおいてホスホチロシンに特異的な抗体を使用して検出することができる。チロシンキナーゼ活性の幾つかのアッセイは、Ｐａｎｅｋら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａ．，第２８３巻：１４３３−４４頁（１９９７）及びＢａｔｌｅｙら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，第６２巻：１４３−５０頁（１９９８）に記載されている。
【００９１】
生体内アッセイを利用することもできる。例えば、受容体チロシンキナーゼ阻害は阻害剤の有無のもと、受容体リガンドで刺激された細胞株を使用するマイトジェニックアッセイ（ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  ａｓｓａｙ）により観察することができる。例えば、ＶＥＧＦで刺激されたヒト臍帯静脈内皮細胞（ＡＴＣＣ）を、ＶＥＧＦＲ阻害のアッセイに使用することができる。別の方法としては、例えばマウスに注入したヒト腫瘍細胞を使用して、ＶＥＧＦ発現腫瘍細胞の成長阻害をテストすることがある。ＵＳ６３６５１５７（Ｒｏｃｋｗｅｌｌら）を参照のこと。
【００９２】
本発明は、抗ＶＥＧＦＲ２抗体を提供し、これにはかかる抗体をエンコードする核酸及びかかる抗体を含む組成物を含む。一実施形態において、本発明はＣＤＲ−１Ｈ、ＣＤＲ−２Ｈ、及びＣＤＲ−３Ｈ配列を含む、分離した抗体Ｈ鎖可変部を提供する。ここで：
（ｉ）ＣＤＲ−１Ｈ配列はＧＦＴＦＳＷＹＸ１ＭＸ２（配列ＩＤ番号：１８５）であり、Ｘ１はＶまたはＩ、Ｘ２はＧまたはＬである、
（ｉｉ）ＣＤＲ−２Ｈ配列はＳＩＸ１Ｘ２ＳＧＧＸ３ＴＸ４ＹＡＤＳＶＫＧ（配列ＩＤ番号：１８６）であり、ここでＸ１はＹまたはＧ、Ｘ２はＰまたはＳ、Ｘ３はＡまたはＦ、Ｘ４はＮまたはＤであり、かつ
（ｉｉｉ）ＣＤＲ−３Ｈ配列はＧＮＹＦＤＹ（配列ＩＤ番号：３）またはＧＬＡＡＰＲＳ（配列ＩＤ番号：１１）である。
【００９３】
一実施形態において、本発明はＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３を含む、分離したＬ鎖可変部を提供する。ここで、
（ｉ）ＣＤＲ−Ｌ１配列はＸ１ＧＸ２Ｘ３ＬＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｓ（配列ＩＤ番号：１８７）であり、ここで、Ｘ１はＳ、Ｑ、もしくはＴ、Ｘ２はＤ、Ｅ、もしくはＱ、Ｘ３はＫ、Ｓ、Ｎ、Ｉ、もしくはＡ、Ｘ４はＧもしくはＲ、Ｘ５はＤ、Ｓ、Ｈ、Ｅ、もしくはＮ、Ｘ６はＥ、Ｙ、Ｑ、Ｒ、もしくはＮ、Ｘ７はＹ、Ｆ、もしくはＳ、かつＸ８はＡもしくはＳである、またはＳＧＳＸ１ＳＮＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８（配列ＩＤ番号：１８８）であり、ここでＸ１はＳ、もしくはＴ、Ｘ２はＩもしくはＬ、Ｘ３はＥもしくはＧ、Ｘ４はＴ、Ｓ、もしくはＮ、Ｘ５はＮもしくはＹ、Ｘ６はＴ、Ｐ、Ａ，もしくはＹ、Ｘ７はＶもしくはＬ、かつＸ８はＮ、Ｉ、もしくはＹである、またはＸ１ＧＸ２ＳＸ３ＤＸ４ＧＸ５ＹＤＹＶＳ（配列ＩＤ番号：１８９）であり、ここで、Ｘ１はＡもしくはＴ、Ｘ２はＳもしくはＴ、Ｘ３はＨ、Ｓ、もしくはＮ、Ｘ４はＩもしくはＶ、及びＸ５はＳもしくはＡである、
（ｉｉ）ＣＤＲ−Ｌ２配列はＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＰＳ（配列ＩＤ番号：１９０）であり、ここで、Ｘ１はＱ、Ｄ、Ｔ、Ｙ、Ｓ、またはＡ、Ｘ２はＤ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、またはＶ、Ｘ３はＤ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、またはＹ、Ｘ４はＱ、Ｋ、Ｎ、またはＬ、Ｘ５はＲまたはＬであり、かつ
（ｉｉｉ）ＣＤＲ−３Ｌ配列はＱＸ１ＷＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８（配列ＩＤ番号：１９１）であり、ここでＸ１はＡもしくはＴ、Ｘ２はＤもしくはＧ、Ｘ３はＲもしくは非アミノ酸、Ｘ４はＳ、Ｆ、もしくはＮ、Ｘ５はＳ、Ｔ、もしくはＮ、Ｘ６はＳ、Ｔ、もしくはＰ、Ｘ７はＡ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、もしくはＹ、及びＸ８はＶもしくはＬである、またはＡＸ１ＷＤＤＸ２ＬＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６（配列ＩＤ番号：１９２）であり、ここでＸ１はＡ、Ｓ、もしくはＴ、Ｘ２はＮもしくはＳ、Ｘ３はＮ、Ｉ、もしくはＧ、Ｘ４はＧもしくはＳ、Ｘ５はＰ、Ｗ、もしくはＶ、及びＸ６はＶもしくはＬである、またはＭＹＳＴＩＴＸ１ＬＬ（配列ＩＤ番号：１９３）であり、ここで、Ｘ１はＡもしくはＴである。
【００９４】
一実施形態において、本発明はＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３を含む分離したＬ鎖可変部を提供する。ここで、
（ｉ）ＣＤＲ−Ｌ１配列はＲＡＳＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＹＸ８Ｘ９（配列ＩＤ番号：１９４）であり、ここでＸ１はＱ、Ｅ、またはＨ、Ｘ２はＳ、Ｒ、またはＮ、Ｘ３はＶ、ＩまたはＬ、Ｘ４はＳ、Ｒ、ＧまたはＮ、Ｘ５はＳまたはＮ、Ｘ６はＳ、Ｎ、Ｗ、またはＤ、Ｘ７はＧまたは非アミノ酸、Ｘ８はＬまたはＦ、及びＸ９はＡ、Ｇ、Ｍ、またはＳである、
（ｉｉ）ＣＤＲ−Ｌ２配列はＧＡＳＸ１ＲＡＴ（配列ＩＤ番号：１９５）であり、ここで、Ｘ１はＳ、Ｔ、Ｉ、またはＮであり、かつ
（ｉｉｉ）ＣＤＲ−Ｌ３配列はＱＱＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８（配列ＩＤ番号：１９６）であり、ここでＸ１はＦまたはＹ、Ｘ２はＤ、Ｇ、またはＹ、Ｘ３はＳ、Ｔ、またはＮ、Ｘ４はＳ、Ｌ、またはＷ、Ｘ５はＰまたは非アミノ酸、Ｘ６はＰまたはＴ、Ｘ７はＬ、Ｉ、Ｖ、Ｐ、Ｗ、またはＹ、及びＸ８はＴまたはＳである。
【００９５】
本発明の一実施形態において、１、２、３、４、５、または６つのＬ鎖可変領域、及び上述のＨ鎖可変領域ＣＤＲ配列を含むＨ鎖可変領域を含む抗体が提供される。
【００９６】
ＶＥＧＦＲ２結合抗体配列の非限定例を提供する。本明細書に記載されるように、ヒトＦａｂファージディスプレイライブラリから、２つの中和抗体はヒトＶＥＧＦＲ２に結合し、リガンドであるＶＥＧＦＡのｈＶＥＧＦＲ２への結合をブロックし、ＶＥＧＦＲ２のリン酸化、及びＶＥＧＦＡにより刺激される下流シグナル伝達を阻害することが同定された。表１はＣＤＲのアミノ酸配列及び抗体の可変領域を示す。Ｍａｂ１０１及びＭａｂ１０２のＫｄはそれぞれ、約６．６ｍＭ及び１．７ｎＭである。
【表１】
2016502502.tif 000041
【００９７】
Ｍａｂ１０１のＨ鎖をκＬ鎖遺伝子（κライブラリー）及びλＬ鎖遺伝子（λライブラリー）と転換した。ヒトＶＥＧＦＲ２及びマウスＶＥＧＦＲ２の両方に対してλライブラリーをパニングすることにより、２０個の固有のλＬ鎖変異体が見つかった。ヒトＶＥＧＦＲ２及びマウスＶＥＧＦＲ２の両方に対してκライブラリーをパニングすることにより、２２個の固有のκＬ鎖変異体が見つかった。表２はＣＤＲのアミノ酸配列及びＬ鎖の可変領域を示す。Ｍａｂ１０５、１０６、及び１０７のＫＤは約１０倍（それぞれ０．２４  ｎＭ、０．２２  ｎＭ、及び０．１２  ｎＭ）増加した。
【表２】
2016502502.tif 000042
【００９８】
本発明は、分離したＶＥＧＦＲ２抗体、及びそのＶＥＧＦＲ２結合断片を提供し、該抗体は表１及び表２に記述されている配列から選択される１、２、または３つのＨ鎖ＣＤＲ及び１、２、または３つのＬ鎖ＣＤＲを含む。本発明の抗体では、２つ以上のＣＤＲが表１及び表２に示される配列から選択される場合、異なるＣＤＲを、これらの表に示される同一のモノクローナル抗体から選択する必要はないが、表に示される２つ以上の抗体可変領域から選択することができる。特定の実施形態としては以下が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態において、分離したＶＥＧＦＲ２抗体は配列ＩＤ番号：１、配列ＩＤ番号：２、及び配列ＩＤ番号：３を有する１、２、または３つのＨ鎖ＣＤＲを含む。本発明の一実施形態において、前記抗体は配列ＩＤ番号：５、配列ＩＤ番号：６、及び配列ＩＤ番号：７を有する１、２、または３つのＬ鎖ＣＤＲを含む。別の実施形態において、前記抗体は表１または２に記述されている配列を有する１、２、または３つのＬ鎖ＣＤＲを含む。非限定例としては、配列ＩＤ番号：２５、配列ＩＤ番号：２６、及び配列ＩＤ番号：２７の１つ以上、配列ＩＤ番号：２９、配列ＩＤ番号：３０、及び配列ＩＤ番号：３１の１つ以上、または配列ＩＤ番号：３３、配列ＩＤ番号：３４、及び配列ＩＤ番号：３５の１つ以上を含むＬ鎖可変領域が挙げられる。特定の実施形態において、ＶＥＧＦＲ２抗体は配列ＩＤ番号：４または配列ＩＤ番号：１２を含むＨ鎖可変領域を含む。ある種の実施形態において、ＶＥＧＦＲ２抗体は、配列ＩＤ番号：８、配列ＩＤ番号：１６、配列ＩＤ番号：２７、配列ＩＤ番号：３１、または配列ＩＤ番号：３５を含むＬ鎖可変領域を含む。ある種の実施形態において、抗体は上述のＨ鎖可変領域の１つ及び上述のＬ鎖可変領域の１つを含む。ある種の実施形態において、ＶＥＧＦＲ２抗体またはその結合断片は、１つ以上のＣＤＲまたは少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％のアミノ酸配列を伴う、１つ以上の可変領域からなり、これらは表１または２に記述されているＣＤＲ及び可変領域配列と同一である。
【００９９】
「同一性」とは、２つのアミノ酸または核酸配列により共有される同一位置の数または割合を指し、ギャップの数及び各ギャップの長さも、２つの配列の最適のアラインメントのために考慮に入れる必要がある。「実質的に同一である」とは、保存的アミノ酸置換、例えば、１つのアミノ酸を同一クラスの他のアミノ酸と置換すること（例えば、バリンとグリシン、アルギニンとリジン、等）、またはタンパク質の機能を破壊しないアミノ酸配列の位置における１つ以上の非保存的置換、欠失、もしくは挿入によって異なるアミノ酸配列を意味する。アミノ酸配列の、別のアミノ酸配列との相同性は、好ましくは少なくとも８０％であり、より好ましくは少なくとも８５％であり、最も好ましくは、少なくとも９０％である。配列相同性を求める方法及びコンピュータプログラムは一派に入手可能であり、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ１２；３８７、１９８４）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、ＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３、１９９０）、及びＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）が挙げられるが、これらに限定されない。相同性を求めるために、既知のＳｍｉｔｈ‐Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムを使用してもよい。ＢＬＡＳＴプログラムはＮＣＢＩ及び他のソース（ＢＬＡＳＴマニュアル、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、ＮＣＢＩ  ＮＬＭ  ＮＩＨ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．２０８９４；ＢＬＡＳＴ  ２．０、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｌａｓｔ／／）から入手可能である。配列の比較において、これらの方法は種々の置換、欠失、及び他の変質を調査する。保存的置換としては通常、以下の群内の置換が挙げられる：グリシン、アラニン；バリン、イソロイシン、ロイシン；アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン；セリン、スレオニン、リジン、アルギニン；及びフェニルアラニン、チロシン。
【０１００】
本発明のある種の実施形態では、ＶＥＧＦＲ２結合抗体断片の使用を伴う。Ｆｖは、６つ全ての超可変ループ（ＣＤＲ）を含む、完全なＨ鎖及びＬ鎖可変領域を包含する最少の断片である。定常領域を欠いているため、可変領域は非共有結合である。Ｈ鎖及びＬ鎖は、ＶＨ及びＶＬ領域を結合させて、抗原結合部位を形成することができるリンカーを使用して１本のポリペプチド鎖（「１本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」）に結合し得る。本発明の一実施形態においてリンカーは（Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ）３である。ｓｃＦｖ断片は抗体全体の定常領域を欠いているため、これらは抗体全体よりも大幅に小さい。ｓｃＦｖ断片にはまた、ある種の実施形態において好ましくない場合がある、通常のＨ鎖定常領域と他の生体分子との相互作用がない。
【０１０１】
ＶＨ、ＶＬ、及び任意にＣＬ、ＣＨ１、または他の定常領域を含む抗体断片もまた、使用することができる。パパイン分解によって生成された抗体一価の断片はＦａｂと呼ばれ、Ｈ鎖ヒンジ領域を欠いている。ペプシン分解によって生成された断片はＦ（ａｂ’）２と呼ばれ、Ｈ鎖ヒンジを保持し二価である。このような断片はまた、組換により作製してもよい。他の多くの有用な抗原結合抗体断片は当技術分野において既知であり、二重特異性抗体、三重特異性抗体、単一領域抗体、ならびに他の一価及び多価の形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本発明は更に多価の抗原結合タンパク質を提供し、抗体、その抗原結合断片、及び抗体の抗原結合部の全てまたは一部を含むタンパク質の形態であり得るが、これらに限定されない。多価の抗原結合タンパク質は、単一特異的、二重特異的、または多重特異的であってよい。用語「特異性」とは、特定の分子が結合できる抗原決定基の異なる種類の数を意味する。免疫グロブリン分子が１種類のみの抗原決定基に結合する場合、該免疫グロブリン分子は単一特異的である。免疫グロブリン分子が異なる種類の抗原決定基に結合する場合、該免疫グロブリン分子は多重特異的である。
【０１０３】
例えば、二重特異的な多価の一本鎖抗体は、２つの異なる種類のエピトープの認識が可能である。エピトープの両方が、同一の抗原（例えばＶＥＧＦＲ２）であってよい。あるいは、あるエピトープが１つの抗原（例えばＶＥＧＦＲ２）であり、かつ２つ目のエピトープが異なる抗原であってよい。
【０１０４】
一つの実施形態において、多価の一本鎖抗体は可変Ｈ鎖断片に結合した可変Ｌ鎖断片（ｓｃＦｖと同様）を含み、これは更に別のペプチドリンカーにより、少なくとも１つの他の抗原結合領域に結合している。通常、ペプチドリンカーは約１５個のアミノ酸残基からなる。好ましい実施形態では、ＶＬ及びＶＨ領域の数は等しい。例えば、二価の一本鎖抗体は以下のように表すことができる：ＶＬ-Ｌ１-ＶＨ-Ｌ２-ＶＬ-Ｌ３-ＶＨまたはＶＬ-Ｌ１-ＶＨ-Ｌ２-ＶＨ-Ｌ３-ＶＬまたはＶＨ-Ｌ１-ＶＬ-Ｌ２-ＶＨ-Ｌ３-ＶＬまたはＶＨ-Ｌｌ-ＶＬ-Ｌ２-ＶＬ-Ｌ３-ＶＨ。三価またはそれ以上の多価の一本鎖抗体は、更なるペプチドリンカーにより二価の一本鎖抗体に結合した１つ以上の抗体断片を有する。三価の一本鎖抗体は、以下である：ＶＬ-Ｌ１-ＶＨ-Ｌ２-ＶＬ-ＬＩ-ＶＨ-Ｌ２-ＶＬ-ＬＩ-ＶＨ。
【０１０５】
２つの一本鎖抗体は結合して二重特異性抗体を形成することができ、二価二量体としても知られている。二重特異性抗体は２つの鎖を有する。二重特異性抗体の各鎖には、約５〜１０個のアミノ酸残基（例えば、（Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ）、（Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ）２の短いリンカーによりＶＬドメインに結合したＶＨドメインが含まれる。このようなリンカーは同一鎖における領域間の鎖内対合を防止できるほどに短いので、異なる領域での相補性領域間における鎖間対合を促進し、２つの抗原結合部位を再形成する。二重特異性抗体の構造は、抗原結合部位が分子の反対端にあり、強固かつコンパクトである。二重特異性抗体は単一特異的または二重特異的であってよい。
【０１０６】
３つの一本鎖抗体は結合して、三価三量体としても知られている三重特異性抗体を形成することができる。幾つかの実施形態では、三重特異性抗体は、ＶＨまたはＶＬドメインのアミノ末端に直接縮合したＶＬまたはＶＨドメインのカルボキシ末端により、すなわちリンカー配列なしで構成される。該三重特異性抗体は、ポリペプチドが環状で頭‐尾結合となった３つのＦｖ頭部を有する。可能な三重特異性抗体分子の構造は、３つの結合部位が、互いに１２０℃の角度で平面に位置している平面状である。三重特異性抗体は単一特異的、二重特異的な、または三重特異的であってよい。
【０１０７】
本発明の抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、予防または治療の目的で哺乳類に使用する場合、製薬上許容できる担体を更に含む組成物の形態で投与されると理解されよう。製薬上許容できる好適な担体としては、例えば水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等、加えてこれらの組み合わせの１つ以上が挙げられる。製薬上許容できる担体は更に、湿潤剤もしくは乳化剤、防腐剤または緩衝剤等の少量の補助剤を含んでよく、これらは抗体の保存性または有効性を高める。
【０１０８】
本発明の方法において、治療上有効な量の本発明の抗体を、それを必要とする哺乳類に投与する。本発明で使用する場合、用語「投与する」は本発明の抗体を、求める結果を達成し得る任意の方法により哺乳類に供給することを意味する。抗体は例えば、静脈内または筋肉内投与をしてよい。本発明のヒト抗体は特に、ヒトへの投与に有用であるが、これらは他の哺乳類にも同様に投与してよい。本発明で使用する場合、用語「哺乳類」はヒト、実験動物、ペット、及び家畜を含むことを目的としているが、これらに限定されない。「治療的有効量」とは、哺乳類に投与した際、キナーゼ活性阻害等、所望の治療効果を生み出すのに効果的である本発明の抗体の量を意味する。
【０１０９】
本発明の化合物は、それを必要とする患者に第二剤と共に有利に投与することができる。例えば、ある種の実施形態において、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤を血管新生阻害剤と共に投与する。ある種の実施形態において、ＶＥＧＦＲ２阻害剤を抗炎症剤または免疫抑制剤と共に投与する。ある種の実施形態において、ＶＥＧＦＲ２阻害剤を抗悪性腫瘍薬と共に投与する。
【０１１０】
ある種の実施形態において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤及び血管新生阻害剤を、それを必要とする被験体に投与する。ある種の実施形態において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物の化合物である。ある種の実施形態において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤はＲＯＣＫ２よりＲＯＣＫ１について選択的である。ある種の実施形態において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤はＲＯＣＫ１よりＲＯＣＫ２について選択的である。幾つかの実施形態では、ＲＯＣＫ２選択的阻害剤は
【化３９】
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【０１１１】
血管新生阻害剤としては、新生血管の成長を阻害する任意の物質が挙げられる。例えば、血管新生阻害剤としては、ＶＥＧＦ拮抗剤、ＰｌＧＦ拮抗剤、及びＶＥＧＦ受容体拮抗剤、加えて本明細書にて開示した抗体が挙げられる。阻害剤とは、生物学的プロセスの阻害剤または標的の阻害剤を意味する。これに関連し、血管新生阻害剤は血管新生を減少させる作用物質である。ＡＴＰ結合の拮抗阻害剤等のＲｈｏキナーゼ阻害剤は、Ｒｈｏキナーゼの活性を阻害または相互作用をブロックする作用物質である。拮抗剤とは、対象物に関係する細胞の活性または機能を低下または阻害する物質を意味する。例えば、ＶＥＧＦ拮抗剤はＶＥＧＦに関係する細胞の機能を低下させるまたはブロックする。ＶＥＧＦ拮抗剤はＶＥＧＦに結合し、受容体への結合をブロックすることでＶＥＧＦ上で機能する場合があり、またはＶＥＧＦが媒介するシグナル伝達に関わる別の細胞成分上で機能する場合がある。同様に、ＶＥＧＦＲ２拮抗剤は、ＶＥＧＦＲ２に結合し、リガンドのＶＥＧＦＲ２基質への結合またはＶＥＧＦＲ２基質との相互作用をブロックすることにより、ＶＥＧＦＲ２が媒介するシグナル伝達を低下させるもしくはブロックする作用物質、またはＶＥＧＦＲ２が媒介するシグナル伝達を低下させるもしくはブロックする他の細胞成分として機能する、作用物質である。したがって、血管新生阻害剤としては、本発明の新規の抗ＶＥＧＦＲ２抗体、ならびにＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ‐β、ニューロピリン‐１（ＮＲＰ１）、及び補体の血管新生阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
抗悪性腫瘍作用物質としては、細胞傷害性化学療法剤、標的低分子及び生体分子、ならびに放射線が挙げられる。本発明のある種の実施形態において、本発明の抗ＶＥＧＦＲ２抗体はイリノテカン、エトポシド、５‐フルオロウラシル、パクリタキセル、または放射線治療と共に投与される。
【０１１３】
抗炎症剤及び免疫抑制剤としては、糖質コルチコイド（例えばデキサメタゾン）、ＦＫ５０６（タクロリムス）、シクロスポリン、フィンゴリモド等のステロイド薬、ＩＦＮβまたはＩＦＮγ等のインターフェロン、インフリキシマブ（レミケード）、エタネルセプト（エンブレル）、またはアダリムマブ（ヒュミラ）等の腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ‐α）結合タンパク質、及びマイコフェノール酸が挙げられる。
【０１１４】
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を第二剤と共に投与する場合、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤及び第二剤は順次または併用して投与することができる。順次とは、作用物質を投与してしばらくした後に第二剤を投与することを意味し、第一剤の投与が後に続く場合もある。作用物質を順次投与した場合、第二剤を投与する際に作用物質のレベルが治療に効果的なレベルで維持されない場合があり、逆もまた同様である。併用とは、たとえ該剤が同時に投与されない場合であっても、第一及び第二剤を両剤を実質的に、治療に効果的なレベルにて維持するスケジュールに従って投与することを意味する。各剤は単回または複数回投与にて投与することができ、該投与は１日２回、毎日、毎週、隔週、及び毎月を含む任意のスケジュールで投与することができるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本発明は、付加的投与を更に含む。付加的投与とは、疾病または疾病の徴候を治療するために既に投与された第一剤に加えて、第二剤を投与することを意味する。幾つかの実施形態では、付加的投与には、第一剤の投与により治療しなかった、または十分に治療しなかった疾病または疾病の徴候に対して、患者に第二剤を投与することを含む。他の実施形態では、付加的投与は第一剤の投与により効果的に疾病を治療した患者に第二剤を投与することを含む。
【０１１６】
一方の剤を付加的に投与することができる。ある種の実施形態において、既に第二剤の投与を受けた患者にＲｈｏキナーゼ阻害剤を投与する。他の実施形態では、既にＲｈｏキナーゼ阻害剤の投与を受けた患者に第二剤を投与する。幾つかの実施形態では、ＶＥＧＦ拮抗剤を第二剤と共に投与する。幾つかの実施形態では、第一剤及び第二剤の投与効果は相乗的である。幾つかの実施形態では、第一剤及び第二剤の投与は、いずれかの剤のみの投与と比較して、再発を防止または再発までの時間を延長する。幾つかの実施形態では、第一剤及び第二剤の投与により、第一剤及び第二剤の投与量及び／またはその投与頻度の低下が可能となる。他の実施形態では、既にＶＥＧＦ拮抗剤の投与を受けた患者に第二剤を投与する。
【０１１７】
本発明は、眼疾患を治療するための方法及び化合物を提供する。ある種の実施形態において、眼疾患は血管成分を有することを特徴とする。過度の血管新生は癌、糖尿病性失明、加齢関連黄斑変性症、関節リウマチ、乾癬、及び７０種類を超える他の条件等の疾病において発生する。これらの条件では新しい血管が病変組織を供給し、通常の組織を破壊する。癌の場合、新しい血管により腫瘍細胞が血液循環に流出し、他の器官に留まる（腫瘍転移）。過度の血管新生は、異常細胞が異常量の成長因子を生み出す際に生じ、天然の血管新生阻害因子の効果を圧倒する。本発明に従うと、かかる疾病はＲｈｏキナーゼ阻害剤、好ましくはＲＯＣＫ２選択的Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、及び血管新生阻害剤を投与することにより治療される。
【０１１８】
一つの実施形態において、本発明は「乾燥」及び「湿気」型で発生する加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）の治療方法を提供する。「湿気」型のＡＭＤは、異常な血管成長（新血管形成）によって失明を引き起こす。これらの網膜血管からの出血、漏れ、及び瘢痕が最終的に、視細胞に不可逆的損傷を引き起こす。乾燥型は網膜色素上皮層の萎縮によりもたらされ、眼の中心部における視細胞（桿体細胞及び錐体細胞）の喪失による失明の原因となる。別の実施形態において、本発明は、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の治療方法を提供する。脈絡膜血管新生は、新生血管がブルッフ膜を通して脈絡膜内で成長し網膜下腔に侵入するプロセスであり、他の原因の中でも、加齢関連黄斑変性症、近視及び眼外傷の徴候となる。別の実施形態において，本発明は糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）の治療方法を提供する。別の実施形態において、本発明は網膜分枝静脈閉塞症（ＢＲＶＯ）または網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）の二次的な症状である黄斑浮腫の治療方法を提供する。他の実施形態では、治療可能な疾病としては、網膜新生血管感染性及び非感染性、角膜血管新生感染性及び非感染性の虹彩新生血管、ぶどう膜炎、血管新生緑内障、及び未熟児網膜症（ＲＯＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。治療方法は、角膜移植後に角膜血管新生を回避する、または柵状織切除手術における創傷治癒過程を調節する等のように予防治療であってよい。
【０１１９】
かかる一実施形態において、疾患または障害はＡＭＤであり、ＡＭＤ治療が必要な被験体には、ＡＭＤ治療に効果的なＲＯＣＫ２阻害剤を一定量投与する。別の実施形態において、被験体にはＡＭＤの治療に効果的な量のＲＯＣＫ２阻害剤及び血管新生阻害剤を投与する。幾つかの実施形態では、血管新生阻害剤はＶＥＧＦＲ２拮抗剤である。ある種のかかる実施形態において、ＶＥＧＦＲ２拮抗剤はＶＥＧＦと結合する。他のかかる実施形態において、ＶＥＧＦＲ２拮抗剤はＶＥＧＦＲ２と結合する。このようなＶＥＧＦＲ２結合阻害剤としては、ＶＥＧＦＲ２の細胞外領域に結合する作用物質が挙げられ、抗体及びそのＶＥＧＦＲ２結合断片、ならびにＶＥＧＦＲ２の細胞内領域と相互作用し、ＶＥＧＦＲ２依存性シグナル伝達の活性をブロックする作用物質が挙げられるがこれらに限定されない。ＶＥＧＦＲ２拮抗剤としては更に、他の細胞成分と相互作用し、ＶＥＧＦＲ２依存性シグナル伝達をブロックする作用物質が挙げられる。本発明の他の実施形態において、上述の眼疾患及び眼障害を同様に治療してよい。
【０１２０】
本発明に従うと、過度の血管新生を特徴とする病状の治療または予防に有効な量のＲＯＣＫ阻害剤及び血管新生阻害剤を、被験体に投与する。例えば脈管化及び／または炎症をもたらすこのような状態としては、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、単純性血管腫、血管線維腫、及び乾癬が挙げられる。他の血管新生疾患の非限定例としては、未熟児網膜症（後水晶体線維増殖症）、角膜移植拒絶反応、屈折矯正手術合併症に関連する角膜血管新生、コンタクトレンズ合併症に関連する角膜血管新生、翼状片及び再発性翼状片に関連する角膜血管新生、角膜潰瘍、非特異的な眼表面疾患、インスリン依存性真性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、異種移植拒否、アレルギー性炎、接触皮膚炎遅延型過敏反応、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、神経炎により誘発される認知障害、オスラーウェーバー症候群、再狭窄、ならびに真菌感染症、寄生虫感染症及びサイトメガロウイルス感染症を含むウイルス感染症がある。
【０１２１】
ＶＥＧＦ結合剤の非限定例としては、ＶＥＧＦ抗体及びＶＥＧＦトラップ（即ち、ＶＥＧＦ受容体のリガンド結合領域）が挙げられる。抗体（ＶＥＧＦ結合抗体断片を含む）の２つの例は、ＶＥＧＦ‐Ａに結合する抗体であるベバシズマブ（アバスチン）、及びベバシズマブ由来のＦａｂであるラニビズマブ（ルセンティス）である。一般に、ＶＥＧＦトラップは１つ以上のＶＥＧＦ受容タンパク質のＶＥＧＦ結合領域を含むタンパク質である。ＶＥＧＦトラップとしては可溶性ＶＥＧＦＲ‐１、可溶性ニューロピリン１（ＮＲＰ１）、可溶性ＶＥＧＦＲ‐３（ＶＥＧＦ‐Ｃ及びＶＥＧＦ‐Ｄを結合する）、アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ；Ｅｙｌｅａ；ＶＥＧＦ‐Ｔｒａｐ  Ｒ１Ｒ２）が挙げられる（これらはヒトＩｇＧ１の定常領域（Ｆｃ）に縮合したヒト血管内皮細胞成長因子受容体であるＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の細胞外領域部分を含む）が、これらに限定されない。コンバセプト（Ｃｏｎｂｅｒｃｅｐｔ）（ＫＨ９０２）はヒトＩｇＧ１のＦｃ部に縮合したＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）の細胞外領域２、及びＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）の細胞外領域３、４を含む融合タンパク質である。各種組み合わせでＫＤＲ及びＦＬＴ−１  Ｉｇに似た領域を含む幾つかのＶＥＧＦトラップは、ＵＳ８２１６５７５にて開示されている。ＤＡＲＰｉｎ（設計アンキリン反復タンパク質の略語）は通常、特異性及び親和性の高い標的タンパク質結合を示す、遺伝子組換した抗体模倣タンパク質である。ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）ＭＰ０１１２は血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤であり、湿気型黄斑変性症及び糖尿病性黄斑浮腫の治療用の臨床試験を受けている。
【０１２２】
本発明に従うと、ＶＥＧＦの発現を標的とすることができる。例えば、ＶＥＧＦ阻害剤ＰＴＣ２９９は、ＶＥＧＦメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の５’及び３’非翻訳領域を選択的に結合させることにより遺伝転写後にＶＥＧＦを標的とすることで、ＶＥＧＦの翻訳を防止する。ペガプタニブ（マクジェン）はＶＥＧＦ‐１６５に対するＲＮＡアプタマーである。
【０１２３】
ＶＥＧＦＲ２の細胞外領域に結合する作用物質の非限定例としては、本明細書にて開示した新規のＶＥＧＦＲ２抗体及びＶＥＧＦＲ２結合断片が挙げられる。他の例は、ラムシルマブ（ＩＭＣ−１１２１Ｂ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、及びＣＤＰ７９１（ヒンジ領域に共有結合で架橋したヒト化抗体の２つの抗体結合断片（ジＦａｂ）を含む、改変抗体断片及び架橋剤に結合したポリエチレングリコール）である。
【０１２４】
胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ）は、病的血管新生に関係している。ＰｌＧＦは構造上ＶＥＧＦに関連し、またＶＥＧＦＲ‐１に対するリガンドである。したがって、ＶＥＧＦＲ１の細胞外領域（上記参照）を含むＶＥＧＦトラップは、ＰｌＧＦのターゲッティングに有用である。
【０１２５】
ＰＤＧＦは、ホモダイマーＰＤＧＦ‐ＡＡ、ＢＢ、ＣＣ、及びＤＤ、ならびにヘテロダイマーＰＤＧＦ‐ＡＢを形成する４つのポリペプチド鎖で構成される。ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）‐α及びβは、ＰＤＧＦの機能を仲介する。特に、ＰＤＧＦＲαはＰＤＧＦ‐ＡＡ、ＢＢ、ＡＢ，及びＣＣと結合するのに対して、ＰＤＧＦＲβは‐ＢＢ及び‐ＤＤと相互作用する。ＰＤＧＦ結合剤の非限定例としては、抗ＰＤＧＦ抗体及びＰＤＧＦトラップが挙げられる。ＰＤＧＦを標的とする作用物質としては、ＰＤＧＦ‐Ｂを標的とするＰＥＧ化アプタマーである、フォビスタＴＭ（Ｅ１００３０、オプソテック）、及びＰＤＧＦ‐Ｂを結合するＤＮＡオリゴヌクレオチドアプタマーである、ＡＸ１０２（Ｓｅｎｎｉｎｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７５（１５）：７３５９−６７）が挙げられる。
【０１２６】
ＰＤＧＦ受容体を標的とする作用物質としては、抗ＰＤＧＦＲα抗体のラムシルマブ（ＩＭＣ−３Ｇ３、ヒトＩｇＧ１）、ＰＤＧＦＲα（ＩＣ５０＝０．９ｎＭ）及びＰＤＧＦＲβ（ＩＣ５０＝１．８ｎＭ）の選択的阻害剤であるクレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ならびにＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβならびに他のチロシンキナーゼ阻害剤である、ニロチニブ（タシグナ（登録商標））が挙げられる。
【０１２７】
血管新生阻害剤としては、例えばＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦもしくはＰＤＧＦ受容体のリガンド、または補体により仲介されるシグナル伝達をブロックする細胞内作用物質が挙げられる。血管新生阻害剤を阻害する細胞内作用物質としては以下が挙げられるが、これらに限定されない。スニチニブ（スーテント；ＳＵ１１２４８）は、ＶＥＧＦＲ１〜ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβ、幹細胞因子受容体（ｃＫＩＴ）、Ｆｌｔ‐３、ならびにコロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）の汎特異的低分子阻害剤である。アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６；インライタ）は、ＶＥＧＦＲ−１〜ＶＥＧＦＲ−３、ＰＤＧＦＲ、及びｃＫＩＴを阻害する別の低分子チロシンキナーゼ阻害剤である。セディラニブ（ＡＺＤ２１７１）はＶＥＧＦＲ−１〜ＶＥＧＦＲ−３、ＰＤＧＦＲβ、及びｃＫＩＴの阻害剤である。ソラフェニブ（ネクサバール）は別の、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、及びＲａｆキナーゼを含む幾つかのチロシンタンパク質キナーゼの低分子阻害剤である。パゾパニブ（ヴォトリエント；ＧＷ７８６０３４）はＶＥＧＦＲ‐１、‐２、及び‐３、ｃＫＩＴ、ならびにＰＤＧＦＲを阻害する。フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９；ＸＬ８８０）はＶＥＧＦＲ２及びＭＥＴを阻害する。ＣＰ−５４７６３２はＶＥＧＦＲ‐２及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）キナーゼの強力阻害剤である。Ｅ−３８１０（６‐（７‐（（１‐アミノシクロプロピル）メトキシ）‐６‐メトキシキノリン‐４‐イルオキシ）‐Ｎ‐メチル‐１‐ナフトアミド）は、ナノモル範囲にてＶＥＧＦＲ‐１、‐２、及び‐３、ならびにＦＧＦＲ‐１ならびに−２キナーゼを阻害する。ブリバニブ（ＢＭＳ−５８２６６４）は、ＦＧＦ受容体シグナリングも阻害するＶＥＧＦＲ‐２阻害剤である。ＣＴ−３２２（アドネクチン）はヒトフィブロネクチン領域に基づく低分子タンパク質であり、ＶＥＧＦＲ２と結合し、ＶＥＧＦＲ２の活性を阻害する。バンデタニブ（キャプレーサ；ザクティマ；ＺＤ６４７４）はＶＥＧＦＲ２、ＥＧＦＲ、及びＲＥＴチロシンキナーゼの阻害剤である。Ｘ‐８２（エクスカバリー）は成長因子受容体であるＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲによるシグナル伝達の低分子インドリノン阻害剤である。
【０１２８】
別の実施形態において、眼疾患は緑内障である。治療可能な緑内障には、以下の種類を含め幾つかの種類があるが、これらに限定されない。最も一般的な２種類の原発開放隅角緑内障及び急性閉塞隅角緑内障は、高眼圧を特徴とする。色素性緑内障、血管新生緑内障、及び先天性緑内障は、房水流出の減少及び高い眼内圧（ＩＯＰ）を特徴とする。正常眼圧緑内障は別のメカニズム、特に視神経への血流不足によると考えられている。続発性緑内障は、外傷、感染症、炎症、腫瘍または白内障から生じる可能性があり、ステロイドの継続使用、全身性高血圧、糖尿病性網膜症、及び網膜中心静脈閉塞症とも関係している。
【０１２９】
本発明は、治療を必要としている患者への有効量のＲｈｏキナーゼ阻害剤の投与を含む緑内障の治療方法を提供する。ある種の実施形態において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は式Ｉ〜ＸＸＶのいずれかの化合物である。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤ははＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２に対して非選択的とすることができ、または選択的ＲＯＣＫ１阻害剤とすることができ、もしくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤とすることができる。通常、阻害剤はＲＯＣＫ１を阻害する、すなわちＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の両方を阻害する、またはＲＯＣＫ１に対して選択的であることが好ましい。本発明に関して選択的とは、他のＲｈｏキナーゼと比較して、阻害剤がＲｈｏキナーゼのＩＣ５０より少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または少なくとも２５倍低いＩＣ５０を示すことを意味する。上述のように、緑内障には幾つかの種類があり、ＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２に対して選択的である化合物は、特定の種類の緑内障の治療に有用であり得る。また、血管新生成分を有するある種の緑内障には、ＲＯＣＫ阻害剤に加えて血管新生阻害剤の投与が有効である。
【０１３０】
本発明に従うと、ＲＯＣＫ２阻害剤及び血管新生阻害剤を同一の医薬組成物または別の医薬組成物で、被験体に投与することができる。作用物質は同一または異なる投与経路で、被験体に投与してよい。
【０１３１】
本発明の一実施形態において、ＲＯＣＫ２阻害剤及び血管新生阻害剤は共に低分子であり、かつ経口投与される。好ましい実施形態では、作用物質は１日１回投与される。作用物質が同一スケジュールで投与される場合、ＲＯＣＫ２阻害剤及び血管新生阻害剤を同時投与できるように、同一剤形に組み合わせてよい。
【０１３２】
本発明の一実施形態において、血管新生阻害剤は注射、好ましくは硝子体内注射により投与される抗体またはその抗原結合断片であり、ＲＯＣＫ２阻害剤は経口投与される低分子である。かかる一実施形態において、血管新生阻害剤は毎週または月に１度もしくは２度投与され、ＲＯＣＫ２阻害剤は毎日投与される。
【０１３３】
本明細書に記載される幾つかの治療方法において、本発明はＴＧＦ‐β拮抗剤の投与を含む。ＴＧＦ‐βは、黄斑変性症、網膜剥離、及び緑内障への外科的介入と関係する網膜瘢痕を含む瘢痕に重要な役割を果たすが、これらに限定されない。哺乳類で発現する３つのＴＧＦ−βの中で、ＴＧＦ−β２が網膜瘢痕に対して最も重要なアイソフォームと考えられており、ＴＧＦ−β２発現レベルと網膜瘢痕の重症度との間には大変相関関係がある。
【０１３４】
本発明に従うと、ＲＯＣＫ阻害剤、もしくはＶＥＧＦ拮抗剤、またはＲＯＣＫ阻害剤及びＶＥＧＦ拮抗剤を眼疾患治療のために被験体に投与する際、瘢痕の減少または予防のために、ＴＧＦ‐β拮抗剤を被験体に投与することができる。例えば本発明の一実施形態において、ＲＯＣＫ阻害剤を眼疾患治療のために投与する際、ＴＧＦ‐β拮抗剤も投与する。別の実施形態において、ＶＥＧＦ拮抗剤を眼疾患治療のために被験体に投与する際、ＴＧＦ‐β拮抗剤も投与する。本発明の別の実施形態において、ＲＯＣＫ阻害剤及びＶＥＧＦ拮抗剤を眼疾患治療のために被験体に投与する際、ＴＧＦ‐β拮抗剤も投与する。新血管形成が関与する眼疾患において、瘢痕形成（例えば円盤状瘢痕）の後に新生血管の漏れが発生する。本発明は、眼疾患における新血管形成治療のためにＴＧＦ-β拮抗剤に加えて、ＶＥＧＦ拮抗剤及びＲＯＣＫ２阻害剤を被験体に投与することを含む。
【０１３５】
有用なＴＧＦ‐β拮抗体としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：（ｉ）汎ＴＧＦ‐β抗体ＧＣ‐１００８（ジェンザイム）、抗ＴＧＦ‐β１抗体メテリムマブ（ＣＡＴ‐１９２）（ケンブリッジ・アンティボディ・テクノロジー）等の抗ＴＧＦ-β抗体、及びこれらの抗体の抗原結合断片、ならびにそれらの抗原結合断片、（ｉｉ）ＩＩＩ型ＴＧＦ‐β受容体の膜近傍リガンド結合領域からアミノ酸７３０〜７４３を包囲する合成ペプチドであるＰ１４４（Ｅｓｐａｒｚａ−Ｌoｐｅｚら、２００１、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（１８）：１４５８８−９６）、及びＦｃ（ＩｇＧ１）縮合ＩＩ型ＴＧＦ‐β受容体（Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．ら、１９９９、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．８４：１２１２−２２）等の可溶性ＴＧＦ-β受容体またはそのリガンド結合断片、（ｉｉｉ）ＴＧＦ‐β受容体に結合するＴＧＦ‐β１、ＴＧＦ−β２及びＴＧＦ−β３からの２５種類のアミノ酸ペプチド（Ｈｕａｎｇら、１９９７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２７１５５−５９に開示）等の、１つ以上のＴＧＦ‐βアイソフォームをブロックするＴＧＦ‐β受容体に結合するペプチド、ならびに（ｉｖ）ＴＧＦ−β２の合成を阻害するオリゴヌクレオチドであるトラべデルセン（アンチセンスファーマＧｍｂＨ）等のＴＧＦ‐β合成を阻害するアンチセンス剤。更なる拮抗剤はＷＯ２００６／０５２５６８、ＷＯ０２／０９４８３３、ＷＯ０４／０４８３８２、ＷＯ０４／０４８３８１、ＷＯ０４／０５０６５９、ＷＯ０４／０２１９８９、ＷＯ０４／０２６８７１、及びＷＯ０４／０２６３０７に開示されている。
【０１３６】
Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１及びＩＬ−２２を分泌するヘルパーＣＤ４＋Ｔ細胞の新規サブセットである。Ｔｈ１７細胞の前炎症性活性は感染の宿主には有効であり得るが、制御できないＴｈ１７の機能と繋がりがあり、幾つかの自己免疫性病態、及び急性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）（幹細胞中に存在する成熟Ｔ細胞及び骨髄移植により仲介される器官を標的とする、選択的な上皮損傷を特徴とする疾病）の発達に活発に関与している。実際、高レベルのＩＬ−１７が関節リウマチ（ＲＡ）及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者の血清中及び生検時に検出され、滑膜組織の破壊及び疾患活動性と関連している。関節炎の関節におけるＩＬ−１７の病理学的役割は、症性サイトカイン産生の刺激、ならびにＴ細胞及び先天性免疫細胞の動員増加と関係している。更に、生体外での抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体による刺激の後、Ｔｈ１７細胞の数は関節リウマチ患者の末梢血中で著しく増加し、加えて患者のＰＢＭＣの上澄において、ＩＬ−１７の濃度上昇が見られた。加えて、多発性硬化症（ＭＳ）患者において、ミエリン反応性Ｔｈ１７細胞もまた濃縮され、多量のＩＬ−２２及びＩＦＮ−γを産生する。更に、クローン病（ＣＤ）の同一被験体の健康な部位と比較して、疾病の影響を受けた消化管部位において著しく多量のＩＬ−１７＋細胞が検出される。
【０１３７】
本発明に従うと、Ｒｈｏキナーゼ阻害によるＴｈ１７（ＩＬ−１７を分泌する）の標的により、ＲＡ、ＭＳ、ＳＬＥ、乾癬及びクローン病等の自己免疫疾患、ならびにヒトＧＶＨＤを含む、Ｔｈ１７細胞が仲介する疾病の治療方法が提供されるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物である。幾つかの実施形態では、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤はＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２を阻害する。幾つかの実施形態では、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は選択的にＲＯＣＫ２を阻害する。幾つかの実施形態では、ＲＯＣＫ２の選択的阻害はＲＯＣＫ活性の完全阻害に関連する毒性を低下または予防する。
【０１３８】
Ｔｈ１７細胞の増殖及び機能は特定の細胞内シグナル伝達経路活性に依存する。ステロイド受容体型核内受容体のＲＯＲγｔがＴｈ１７細胞内で選択的に発現し、ＩＬ−１７産生に必要である。ＲＯＲγｔの誘導は、ＳＴＡＴ３依存性メカニズムを通して、ＩＬ−６、ＩＬ−２１及びＩＬ−２３により仲介されることが観察されている。ＳＴＡＴ３はまた、ＩＬ−１７及びＩＬ−２１プロモーターに直接結合する。ＩＲＦ４欠損マウスがＴｈ１７応答のマウントに失敗し、自動免疫応答が発達しにくいため、ＲＯＲγｔ及びＳＴＡＴ３に加えて、インターフェロン制御因子４（ＩＲＦ４）がＴｈ１７細胞の分化に必要である。最近の調査では、Ｒｈｏキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）によるＩＲＦ４のリン酸化が、マウスでのＩＬ−１７及びＩＬ−２１の産生及び自己免疫発達を制御することが示されている。
【０１３９】
ある種の実施形態において、投与量の化合物または組成物を毎日、１日おき、数日おき、３日に１回、週に１回、週に２回、週に３回、または２週に１回、被験体に投与する。他の実施形態では、２、３または４回分の投与量の化合物または組成物を毎日、数日おき、３日に１回、週に１回、または２週に１回、被験体に投与する。幾つかの実施形態では、投与量の化合物または組成物を２日、３日、５日、７日、１４日、または２１日間投与する。ある種の実施形態において、投与量の化合物または組成物を１ヶ月、１．５ヶ月、２ヶ月、２．５ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月間またはそれ以上投与する。
【０１４０】
投与方法としては、非経口、皮内、硝子体内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、経鼻、硬膜外、経口、舌下、経鼻、脳内、腟内、経皮、経粘膜、直腸、吸入、または局所（特に耳、鼻、目、もしくは皮膚）が挙げられるが、これらに限定されない。投与方法は施術者の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与により化合物を血流中に放出する。眼疾患の治療には、生物学的作用物質の硝子体内投与が好ましい。
【０１４１】
特定の実施形態において、局所的に化合物を投与するのが望ましい場合がある。該投与は例えば、局所注入・局所適用により、注射により、カテ−テルにより、またはインプラント（該インプラントは多孔性・非多孔性、またはゲル状物質であり、シラスティック膜もしくは繊維等が含まれる）により達成され得るが、これらに限定されない。かかる例において投与は、化合物を実質的に血流中に放出することなく、選択的に局部組織を標的としてよい。
【０１４２】
例えば、吸入器もしくはネブライザを使用、及びエアロゾル化剤を処方して、またはフルオロカーボンもしくは合成肺サーファクタント中での還流により、経肺投与もまた用いることができる。ある種の実施形態において、従来の結合剤及びトリグリセリド等の賦形剤を用いて化合物を座薬として配合してよい。
【０１４３】
別の実施形態において、化合物を小胞、特にリポソームとして送達する（Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２４９巻：１５２７−１５３３頁；Ｔｒｅａｔら、ｉｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ及びＦｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．）、Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３５３−３６５頁（１９８９年）；Ｌｏｐｅｚ  Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ、ｉｂｉｄ．、３１７−３２７頁；通常同上の箇所を参照のこと）。
【０１４４】
別の実施形態において、化合物を制御放出システムにて送達する（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ｓｕｐｒａ、第２巻、１１５−１３８頁（１９８４年）を参照のこと）。Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２４９号：１５２７−１５３３頁の説明にて議論されている制御放出システムの例を使用してよい。一実施形態では、ポンプを使用してよい（Ｌａｎｇｅｒ、ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．第１４号：２０１頁；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、１９８０年、Ｓｕｒｇｅｒｙ第８８号：５０７頁；Ｓａｕｄｅｋら、１９８９年、、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．第３２１号：５７４頁を参照のこと）。別の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ及びＷｉｓｅ（ｅｄｓ．）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、Ｓｍｏｌｅｎ及びＢａｌｌ（ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４年）；Ｒａｎｇｅｒ及びＰｅｐｐａｓ、１９８３年、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２３号：６１頁を参照のこと。またＬｅｖｙら、１９８５年、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２２８号：１９０頁；Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９年、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．第２５号：３５１頁；Ｈｏｗａｒｄら、１９８９年、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．第７１号：１０５頁を参照のこと）。
【０１４５】
上述の投与スケジュールは例示の目的のためだけに提供するものであり、これらに限定されるべきではない。当業者は速やかに、あらゆる投与が本発明の範囲内にあることを理解するであろう。
【０１４６】
本明細書において開示された発明原理の変形が当業者により行われ得ることが理解及び想定されるべきであり、また、このような変形は本発明の範囲に含まれるべきであることが意図される。
【０１４７】
本出願の至るところで、種々の出版物が参照されている。これらの出版物は、本発明が関係する現況技術をより完全に説明するために、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。以下の実施例において本発明を更に説明するが、決して本発明の適用範囲を限定するものと解釈してはならない。
【実施例】
【０１４８】
次の実施例及び製剤にて使用される略称としては、以下が挙げられる：
Ａｃ２Ｏ      無水酢酸
ＡｃＯＨ      酢酸
Ｂｎ          ベンジル
セライト（登録商標）ケイソウ土
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４‐ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ        １，２‐ジメトキシエタン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ        １‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エチルアルコールまたはエタノール
Ｅｔ２Ｏ      エチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ｇ            グラム
ＨＯＢｔ      １‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
ｈ            時間
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ｍｉｎ        分
ＭｅＯＨ      メチルアルコールまたはメタノール
ｍＬ          ミリリットル
ｍｍｏｌ      ミリモル
ＭＳ          質量分析
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ｉＰｒＯＨ    イソプロパノール
ＰｙＢＯＰ（登録商標） ベンゾトリアゾール‐１‐イル‐オキシトリピロリジノホスホニウム
ｒｔ          室温
ｓ            一重項状態
ｔ            三重項状態
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【０１４９】
質量分析は９４５６８、カリフォルニア、ダブリン、６９０５  Ｃｔ．のシンペップ社において実施し、シングル四重極型質量検出器ＷａｔｅｒｓＺＱ２０００を用いて、ＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ２６９５分離モジュールに記録した。記述がない限り、全ての質量分析はＥＳＩモードで行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｍｅｒｃｕｒｙソフトウェアを使用してバリアンの４００ＭＨｚ機器に記録した。本発明の化合物の以下の実施例の合成が、かかる実施例にて明確に説明されない限り、本明細書に記載される合成は一般名であり、かつ実施例の化合物の合成のために、適切な出発物質を容易に選択することができる。
実施例１
２‐ブロモ‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化４０】
2016502502.tif 000044
【０１５０】
ＤＣＭ６３ｍＬのイソプロピルアミン溶液（５．０ｇ、７．２０ｍＬ、８４．６ｍｍｏｌ）を−１０℃まで冷却した。これに、ＤＣＭ１０．５ｍＬのブロモアセチルブロミド溶液（８．５３ｇ、３．６８ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を１０分間撹拌した。イソプロピルアンモニウムヒドロブロミドを前記混合物から濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物を得た（５．３０ｇ、７０％）。
実施例２
Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化４１】
2016502502.tif 000045
【０１５１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（０．５０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、２‐ブロモ‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（０．６１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．４７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて撹拌し、続いて氷水を添加した。沈殿を濾過して水で洗浄し、乾燥させて表題化合物（０．３２ｇ、４４％）を得た。
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４２】
2016502502.tif 000046
【０１５２】
２，４‐ジクロロピリミジン（１．９９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（３．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３ｍＬ）、及びＤＭＦ（１３ｍＬ）の混合物を６５℃で７時間撹拌し、減圧下で濃縮してＥｔ２Ｏで粉砕した。沈殿を濾過してＩＰＡで洗浄し、乾燥させて表題化合物（１．８３ｇ、４０％）を得た。
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４３】
2016502502.tif 000047
【０１５３】
ジオキサン／水（１０及び２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間マイクロ波で加熱した。反応を徐々に進め、クロマトグラフィーで精製して表題化合物（１７６ｍｇ、３５％）を得た。
実施例５
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
【化４４】
2016502502.tif 000048
【０１５４】
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートをジオキサン中の４Ｍ塩酸に取り、室温にて２時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、塩酸塩として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１２．６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．８７−７．９１（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．１９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６
ｔｅｒｔ−ブチル２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセテート
【化４５】
2016502502.tif 000049
３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール、ｔｅｒｔ−ブチル２‐ブロモアセテート
【０１５５】
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２‐ブロモアセテート（５．７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．４４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を７０℃で一晩攪拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて除去し、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物（４ｇ、６７％）を白色固体として得た。
実施例７
Ｎ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化４６】
2016502502.tif 000050
【０１５６】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の２，４‐ジクロロピリミジン（１４．８ｇ、０．１ｍｏｌ）、１Ｈ‐インダゾール‐５-アミン（１４．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）化合物の混合物を８０℃で３時間撹拌した。前記反応混合物を冷却し、濾過した。濾過ケークを収集して乾燥させ、化合物５（１５ｇ、６０％）を固体として得た。
実施例８
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４７】
2016502502.tif 000051
【０１５７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（７．３５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１８．９ｇ、９０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＡＰ（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、０℃にて５分間添加した。０．５時間後、反応が完了した。前記反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて除去して残留物を得、残留物をゲルカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物（６ｇ、６７％）を白色固体として得た。
実施例９
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４８】
2016502502.tif 000052
【０１５８】
ジオキサン／水（１０／１、１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセテート（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５ｇ、３６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４００ｍｇ）及びＢｏｃ２Ｏ（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて３日間撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、除去して残留物を得、残留物をゲルカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物（３ｇ、５４％）を固体として得た。
実施例１０
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸
【化４９】
2016502502.tif 000053
【０１５９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２ｇ）化合物及びＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を２５℃にて２時間撹拌した。溶媒を除去して表題化合物（１．５ｇ）を黄色固体として得た。
実施例１１
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン‐１‐カルボキシレート
【化５０】
2016502502.tif 000054
【０１６０】
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、３‐アミノ‐ピロリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、ＨＰＬＣで精製し表題化合物（３００ｍｇ、５０％）を固体として得た。
実施例１２
（Ｒ）‐２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド塩酸塩
【化５１】
2016502502.tif 000055
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．３８（ｍ，４Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．１４−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３９−９．８０（ｍ，３Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３
（Ｒ）‐２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド塩酸塩
【化５２】
2016502502.tif 000056
【０１６２】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸化合物（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、ＨＰＬＣで精製し表題化合物（６０．１ｍｇ、１２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ４．５２（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６及び１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（１，１‐ジオキシドチオモルホリノ）エタノントリフルオロ酢酸塩
【化５３】
2016502502.tif 000057
【０１６３】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸化合物（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１‐ジオキシド（３７５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（５４．６ｍｇ、１０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ３．１１（ｂ，２Ｈ），３．３０（ｂ，２Ｈ），３．８５（ｂ，４Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５
Ｎ‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）モルホリン‐４‐カルボキサミド
【化５４】
2016502502.tif 000058
【０１６４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）のトリホスゲン（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）アニリン（８３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）溶液を１０分間４０℃にて滴下した。０．５時間後、反応混合物にモルホリン（４３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、前記反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し残留物を得、残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
実施例１６
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（モルホリン‐４‐カルボキサミド）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化５５】
2016502502.tif 000059
【０１６５】
ジオキサン／水（１０／１、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）モルホリン‐４‐カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２０ｍｇ）及びＢｏｃ２Ｏ（４３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波の下、１３０℃にて２０分間撹拌した。３つのポットを合わせた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、カラムクロマトグラフにより精製して表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
実施例１７
Ｎ‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェニル）モルホリン‐４‐カルボキサミド塩酸塩
【化５６】
2016502502.tif 000060
【０１６６】
ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）中でｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（モルホリン‐４‐カルボキサミド）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（３６０ｍｇ、粗製物）の混合物を２５℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を濃縮して、表題化合物（６８ｍｇ）を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ３．４９（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），７．１４（ｂ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８
メチル３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）ベンゾエート
【化５７】
2016502502.tif 000061
【０１６７】
ジオキサン／水（４／１、７５ｍＬ）中でＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（３．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、３‐メトキシカルボニルフェニルボロン酸（３．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７００ｍｇ）の混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。前記反応混合物を濃縮して表題化合物（７ｇ、粗製物）を得、更に精製することなく次工程の反応に直接用いた。
実施例１９
３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）安息香酸
【化５８】
2016502502.tif 000062
【０１６８】
ジオキサン（１２０ｍＬ）のメチル３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）ベンゾエート（７ｇ、粗製物）混合物にＮａＯＨ（２Ｍ、１２０ｍＬ）を添加した。前記反応混合物を１．５時間還流させた後に室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水相を分離し、ＨＣｌ（６Ｍ）で酸性化した。前記混合物を濾過し、濾過ケークを収集し、乾燥させて表題化合物（１．３ｇ、粗製物）を得、次行程の反応に直接用いた。
実施例２０
３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）‐Ｎ‐（１，１ジオキシドテトラヒドロ‐２Ｈ‐チオピラン‐４‐イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５９】
2016502502.tif 000063
【０１６９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐ピリミジン‐２‐イル）安息香酸（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４‐アミノテトラヒドロ‐２Ｈ‐チオピラン１，１‐ジオキシド（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、ＨＰＬＣで精製し表題化合物（８１ｍｇ、２０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ２．１９−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．７６（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）ベンズアミド）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化６０】
2016502502.tif 000064
【０１７０】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐ピリミジン‐２‐イル）安息香酸（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４‐アミノ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃にて一晩撹拌した。前記反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、ＨＰＬＣで精製し表題化合物（２００ｍｇ、３０％）を固体として得た。
実施例２２
３‐（４‐（（１Ｈインダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イル）ベンズアミド塩酸塩
【化６１】
2016502502.tif 000065
【０１７１】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で、ＨＣｌのｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）ベンズアミド）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２００ｍｇ）混合物を２５℃にて３時間撹拌した。溶媒を除去して表題化合物（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０１（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化６２】
2016502502.tif 000066
【０１７２】
無水エタノール（１００ｍＬ）中の化合物２，４‐ジクロロ‐５‐メチルピリミジン（５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及び５‐アミノインダゾール（４．１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ減圧下で濃縮した後、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）表題化合物（７ｇ、収率８７％）を茶色固体として得た。
実施例２４
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６３】
2016502502.tif 000067
【０１７３】
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）のＮ‐（２‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（１２．６ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．８５ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１７ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、続いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製を行い（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）、表題化合物（５ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。
実施例２５
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（シクロプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６４】
2016502502.tif 000068
【０１７４】
１，４‐ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロ‐５‐メチルミリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１．９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、化合物Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（１．５７ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１．８９ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）、表題化合物（１．６ｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。
実施例２６
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド塩酸塩
【化６５】
2016502502.tif 000069
【０１７５】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（シクロプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）化合物溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。形成した沈降物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して減圧下で乾燥させ、表題化合物（３００ｍｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ０．５０−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）アミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６６】
2016502502.tif 000070
【０１７６】
１，４‐ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１．４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１．６８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１．３９ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）、表題化合物（１．１ｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。
実施例２８
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イル）アセトアミド塩酸塩
【化６７】
2016502502.tif 000071
【０１７７】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）アミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（７００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。形成した沈降物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して減圧下乾燥させ、表題化合物（２３０ｍｇ、収率５４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９
ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセテート
【化６８】
2016502502.tif 000072
【０１７８】
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）の３‐ブロモフェノール（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）溶液にｔ‐ブロモアセテートブチル（６．７６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．９８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下にて８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）、表題化合物（７ｇ、収率８４％）を液体油として得た。
実施例３０
２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセチルクロリド
【化６９】
2016502502.tif 000073
【０１７９】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセテート（４．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）溶液にＴＦＡ（１８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣで反応が完了した後、混合物を減圧下にて濃縮し、粗酸を得た。前記酸を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、塩化オキサリル（２．４４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）を溶液中に添加した。前記混合物を室温で４時間撹拌した。前記混合物を減圧下にて濃縮して白色固体を得、これを更に精製することなく次工程の反応に使用した。
実施例３１
２‐（３‐ブロモフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化７０】
2016502502.tif 000074
【０１８０】
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）の２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセチルクロリド（２．３ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（６３２ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。前記反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）、表題化合物（１．９５ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
実施例３２
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化７１】
2016502502.tif 000075
【０１８１】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２‐（３‐ブロモフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（１．９５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．７６ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２．１３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２‐ＤＣＭ（２６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）、表題化合物（１．４ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
実施例３３
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化７２】
2016502502.tif 000076
【０１８２】
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）の２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセチルクロリド（２．１ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）溶液にトリエチルアミン（２．５６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及び４‐アミノ‐１‐Ｂｏｃ‐ピペリジン（２．０２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。前記反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）、表題化合物（２．８ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
実施例３４
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化７３】
2016502502.tif 000077
【０１８３】
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（３‐ブロモフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２．８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．９９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２‐ＤＣＭ（２４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）、表題化合物（１．７ｇ、収率５４％）を白色固体として得た。
実施例３５
Ｎ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化７４】
2016502502.tif 000078
【０１８４】
無水エタノール（１５ｍＬ）中の２，４‐ジクロロピリミジン（７３０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）及び６‐フルオロ‐５‐アミノインダゾール（７４０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の混合物にＮａ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）、表題化合物（７５０ｍｇ、収率５８％）を茶色固体として得た。
実施例３６
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７５】
2016502502.tif 000079
【０１８５】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）のＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（７５０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（１．８６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８６４ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出）、表題化合物（８００ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
実施例３７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７６】
2016502502.tif 000080
【０１８６】
１，４‐ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（９２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）混合物に、Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド（７６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（９０６ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）、表題化合物（６００ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。
実施例３８
２‐（３‐（４‐（（６‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
【化７７】
2016502502.tif 000081
【０１８７】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（５２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）混合物にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、室温で一晩攪拌した。形成した沈降物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して減圧下乾燥させ、表題化合物（２００ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），７．００（ｂ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９
Ｎ‐（２‐クロロ‐５‐メトキシピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化７８】
2016502502.tif 000082
【０１８８】
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の２，４‐ジクロロ‐５‐メトキシピリミジン（３．５６ｇ、０．０２ｍｏｌ）混合物に１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（２．６６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加し、次にＤＩＥＡ（７．８ｇ、０．０６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４５℃で一晩攪拌した。前記反応混合物を室温まで冷却し濾過した。ケークをＭＴＢＥで水洗して収集し、表題化合物（４．４ｇ、収率８１％）を茶色固体として得た。
実施例４０
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロ‐５‐メトキシピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７９】
2016502502.tif 000083
【０１８９】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロ‐５‐メトキシピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（４．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）混合物にＴＥＡ（４．６ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．３２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．２ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌して濃縮し、続いてカラムクロマトグラフにより精製して表題化合物（５．５ｇ、収率７６％）を淡黄色固体として得た。
実施例４１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐５‐メトキシピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化８０】
2016502502.tif 000084
【０１９０】
溶媒（ジオキサン：水＝１０：１、３３ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロ‐５‐メトキシピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）溶液にＮ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（１．２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．３８ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＮ２下にて添加した。得られた混合物を９０℃で２４時間撹拌した。前記混合物をカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物（０．９８ｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
実施例４２
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐５‐ヒドロキシピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化８１】
2016502502.tif 000085
【０１９１】
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐５‐メトキシピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（７．８ｇ）の混合物を１４０℃で１時間攪拌した。前記反応物を室温まで冷却した。水（２０ｍＬ）、続いてＮＨ３・Ｈ２Ｏを添加してｐＨを６〜７に調節した。前記混合物を濾過した。ケークを収集して乾燥させ、表題化合物（０．４６ｇ、収率５５％）を灰色固体として得た。
実施例４３
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐５‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
【化８２】
2016502502.tif 000086
【０１９２】
ＴＨＦ（４５ｍｌ）中の２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐５‐ヒドロキシピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（４５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）混合物に２‐（ジメチルアミノ）エタノール（１１５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、次にＰＰｈ３（５６３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次にＤＥＡＤ（３７４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩、還流させながら加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、続いてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。ＴＦＡを添加してｐＨを４〜５に調節した。水溶液を濃縮して分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（０．１ｇ、収率１０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ），３．６４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．５３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２及び１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．８９（ｍ，５Ｈ），８．１２−８．１９（ｍ，３Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｂ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４
Ｎ‐（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化８３】
2016502502.tif 000087
【０１９３】
ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）の２，４，６‐トリクロロピリミジン（３．６７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（２．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）溶液を一晩、還流しながら加熱した。脱溶媒処理後、残留物をＭｅＯＨ中で再結晶させて表題化合物（４．２ｇ、収率５０％）を固体として得た。
実施例４５
Ｎ‐（２‐クロロ‐６‐（４メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化８４】
2016502502.tif 000088
【０１９４】
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）のＮ‐（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（４．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１‐メチルピペラジン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一晩還流させた。脱溶媒処理後、残留物をＤＣＭ中で再結晶し、表題化合物（３ｇ、収率５８％）を固体として得た。
実施例４６
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロ‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化８５】
2016502502.tif 000089
【０１９５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）のＮ‐（２‐クロロ‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）溶液にＴＥＡ（０．９３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：エチルアセテート＝５０：１〜１０：１で溶出）、表題化合物（１．２ｇ、収率５０％）を固体で得た。
実施例４７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化８６】
2016502502.tif 000090
【０１９６】
ジオキサン／水（１０：１、１０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロ‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（０．６００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）、ＣｓＦ（０．５０１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＮ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（０．６４０ｇ、２ｍｍｏｌ）溶液を１００℃で一晩撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２５０ｍｇ、収率３２％）を得た。
実施例４８
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化８７】
2016502502.tif 000091
【０１９７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）溶液を室温で３時間撹拌した。該混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（１５０ｍｇ、収率７０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｂ，２Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．７５（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９
Ｎ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化８８】
2016502502.tif 000092
【０１９８】
ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）の２，４‐ジクロロピリミジン（０．６９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミン塩酸塩（０．８５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）溶液を一晩還流加熱した。揮発物を除去して粗表題化合物（１．７ｇ）を得、これを精製せずに次工程の反応で使用した。
実施例５０
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化８９】
2016502502.tif 000093
【０１９９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）のＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１．７ｇ、粗製物）溶液にＴＥＡ（０．９３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：エチルアセテート＝５０：１〜１０：１で溶出）、表題化合物（０．４５ｇ、２段階で収率２１．１％）を固体として得た。
実施例５１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化９０】
2016502502.tif 000094
【０２００】
ジオキサン／水（１０：１、１０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（０．４５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、（５０ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びＮ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（０．６４ｇ、２ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１８０ｍｇ、収率１７％）を得た。
実施例５２
Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４‐（（６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化９１】
2016502502.tif 000095
【０２０１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐６‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。前記混合物を室温で一晩撹拌して減圧下で濃縮し、表題化合物（１７０ｍｇ、収率９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３
Ｎ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化９２】
2016502502.tif 000096
【０２０２】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の２，４‐ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）溶液に（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐メチル‐アミン（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩還流させた。溶媒を除去して粗表題化合物（２．５ｇ）を得、これを精製せずに次行程の反応に使用した。
実施例５４
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）（メチル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化９３】
2016502502.tif 000097
【０２０３】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）のＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（２．５ｇ、粗製物）の溶液にＴＥＡ（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．０ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフにより精製し、表題化合物（０．９５ｇ、２段階で収率３８．８％）を固体として得た。
実施例５５
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）（メチル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化９４】
2016502502.tif 000098
【０２０４】
溶媒（ジオキサン：水＝４：１、２０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）（メチル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（０．６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）溶液にＮ‐イソプロピル‐２‐［３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェノキシ］‐アセトアミド（０．６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）、ｔ‐Ｂｕ３Ｐ（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｇ）をＮ２下で添加した。得られた混合物を１００℃で２４時間撹拌して減圧下で濃縮し粗製材料を得、これを精製せずに次工程の反応に使用した。
実施例５６
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化９５】
2016502502.tif 000099
【０２０５】
上記のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）（メチル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートにＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ）を添加し、混合物を２．０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１２０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．３７−６．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４及び２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７
２‐クロロ‐Ｎ‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）ピリミジン‐４‐アミン
【化９６】
2016502502.tif 000100
【０２０６】
ｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）中の２，４‐ジクロロ‐ピリミジン（２００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イルアミン（４３１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７３０ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）混合物を５０℃で一晩攪拌した。冷却後、前記反応混合物を濃縮した。粗生成物を精製せずに直接、次工程に使用した。
実施例５８
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐カルボキシレート
【化９７】
2016502502.tif 000101
【０２０７】
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２‐クロロ‐ピリミジン‐４‐イル）‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐アミン（４７０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７３０ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６０７ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１０４０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。前記反応混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２１％収率）を白色固体として得た。
実施例５９
ｔｅｒｔ−ブチル４‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐カルボキシレート
【化９８】
2016502502.tif 000102
【０２０８】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の４‐［ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（２‐クロロ‐ピリミジン‐４‐イル）アミノ］‐ピラゾール‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（１１８．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（１３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物をＮ２保護下にて１３０℃で、３０分間マイクロ波の下撹拌した。冷却後、前記混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフにより精製し、次に分取Ｐ‐ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２２％収率）を白色固体として得た。
実施例６０
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化９９】
2016502502.tif 000103
【０２０９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル４‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐カルボキシレート（１６７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮して表題化合物（１７０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、９８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２０−８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ２Ｈ），７．８０−７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６４−７．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ）１．１８−１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１
５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）オキシ）‐１Ｈ‐インダゾール
【化１００】
2016502502.tif 000104
【０２１０】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２，４‐ジクロロピリミジン（１８４ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐インダゾール‐５‐オール（１５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３４０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却後、前記反応混合物を濃縮した。粗生成物を精製せずに直接、次工程に使用した。
実施例６２
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）オキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１０１】
2016502502.tif 000105
【０２１１】
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）オキシ）‐１Ｈ‐インダゾール（２７５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３４０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のの攪拌混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（４８４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。前記反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、５０％収率）を白色固体として得た。
実施例６３
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１０２】
2016502502.tif 000106
【０２１２】
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル‐５‐（（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）オキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（１３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物をＮ２保護下にて８０℃で一晩撹拌した。冷却後、前記混合物を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（５８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、３８％収率）を白色固体として得た。
実施例６４
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）オキシ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド塩酸塩
【化１０３】
2016502502.tif 000107
【０２１３】
ＨＣＬ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）溶液を室温で３時間撹拌し、次に濃縮して表題化合物（２７２ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ、９２％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ８．８７−８．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（ピペラジン‐１‐イル）エタノン塩酸塩
【化１０４】
2016502502.tif 000108
【０２１４】
実施例１２で説明したのと実質的に同じ手順で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ３．２４（ｂ，４Ｈ），３．８２（ｂ，４Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｂ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６及び１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｂ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６６
２‐（３‐（４‐アミノ‐６‐クロロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１０５】
2016502502.tif 000109
実施例６７
２‐（３‐（６‐アミノ‐２‐クロロピリミジン‐４‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１０６】
2016502502.tif 000110
【０２１５】
１，４‐ジオキサン（３１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．３ｍＬ）中の４‐アミノ‐２，６‐ジクロロピリミジン（１．０１６ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（２．０３２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（２．８５８ｇ、１８．８０３ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３６２ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で、Ｎ２下にて一晩撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出）、化合物２‐（３‐（４‐アミノ‐６‐クロロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（６７０ｍｇ、収率３３％）を白色粉末として、また２‐（３‐（６‐アミノ‐２‐クロロピリミジン‐４‐イル）フェノキシ‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（４６０ｍｇ、収率２２％）を白色粉末として得た。
実施例６８
２‐（３‐（４‐アミノ‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１０７】
2016502502.tif 000111
【０２１６】
ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）の化合物２‐（３‐（４‐アミノ‐６‐クロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（０．９７ｇ、３．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に１‐メチルピペラジン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で一晩Ｎ２下にて撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下にて濃縮し残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）て表題化合物（４６０ｍｇ、収率３９％）を淡黄色粉末として得た。
実施例６９
２‐（３‐（６‐アミノ‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１０８】
2016502502.tif 000112
【０２１７】
ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）の化合物２‐（３‐（６‐アミノ‐２‐クロピリミジン‐４‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（０．４３６ｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に１‐メチルピペラジン（０．６８２ｇ、６．８１５ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で一晩Ｎ２下にて撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下にて濃縮し残留物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）て表題化合物（０．２７３ｇ、収率５２％）を淡黄色粉末として得た。
実施例７０
Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐６‐（ピリジン‐４‐イルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１０９】
2016502502.tif 000113
【０２１８】
無水１，４‐ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物２‐（３‐（４‐アミノ‐６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（４６０ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）、４‐ヨードピリジン（３１９．５ｍｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０９．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を１，４−ジオキサンで希釈してセライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄して減圧下にて乾燥させ、表題化合物（１７３ｍｇ、収率３１．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），４．０６−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７１
Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐６‐（ピリジン‐４‐イルアミノ）ピリミジン‐４‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１１０】
2016502502.tif 000114
【０２１９】
無水１，４‐ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物２‐（３‐（６‐アミノ‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（４９３ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）、４‐ヨードピリジン（２９０ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１７．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（６１．４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１２５８ｍｇ、３．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で、Ｎ２下にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を１，４−ジオキサンで希釈してセライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄して減圧下にて乾燥させ、表題化合物（１８４ｍｇ、収率３１．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｂ，４Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，３Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７２
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１１１】
2016502502.tif 000115
【０２２０】
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、３‐ブロモフェノール（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で窒素雰囲気下にて、撹拌した。本混合物にＤＥＡＤ（１．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴加して、ＴＬＣにより反応を監視した。出発物質の消失が完了した後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥＡ、９／１）表題化合物（２．４ｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく直接使用した。ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１１２】
2016502502.tif 000116
【０２２１】
ジオキサン（５０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ）及び酢酸カリウム（１．９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を脱気させ、Ｎ２フラッシュし、８０℃で１４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（３００Ｌ）で希釈し、濾過して濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して（ＥＡ：ＰＥ、１：１０）表題化合物（６００ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｍ），１．７３（４Ｈ，ｍ），１．８４（４Ｈ，ｍ）。
実施例７４
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１１３】
2016502502.tif 000117
【０２２２】
ジオキサン／水（３０ｍＬ／３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（６４２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５６４ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６０４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭで希釈して濾過し、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、５／１）、表題化合物（３００ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。ｍ／ｅ７０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５
Ｎ‐（２‐（３‐（ピペリジン‐４‐イルメトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１１４】
2016502502.tif 000118
【０２２３】
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）（飽和）中に溶解させた。室温で一晩撹拌した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを水で希釈しＥＡで抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して水相を１１に調節した。これを濃縮し、残留物を更に分取ＴＬＣにより精製して表題化合物を黄色固体として得た（５０ｍｇ，３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２４（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７６
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐ブロモフェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１１５】
2016502502.tif 000119
【０２２４】
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート（１．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、３‐ブロモフェノール（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中で、窒素雰囲気下にて０℃で撹拌した。本混合物にＤＥＡＤ（１．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴加して、ＴＬＣにより反応を監視した。出発物質の消失の完了後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、９／１）、表題化合物（１．３ｇ、５２％）を得た。ｍ／ｅ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７
ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１１６】
2016502502.tif 000120
【０２２５】
ジオキサン（２０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐ブロモフェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３５ｍｇ）及び酢酸カリウム（１．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）溶液を脱気し、Ｎ２フラッシュし、８０℃で１４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＥＡ：ＰＥ、１：１０）、表題化合物（５００ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ）。
実施例７８
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１１７】
2016502502.tif 000121
【０２２６】
ジオキサン／水（３０ｍＬ／３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭで希釈して濾過し、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、５／１）、表題化合物（１８０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。ｍ／ｅ６８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９
Ｎ‐（２‐（３‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１１８】
2016502502.tif 000122
【０２２７】
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）（飽和）中に溶解させた。これを室温で一晩撹拌させた。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを水で希釈しＥＡで抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して水相を１１に調節した。これを濃縮して残留物を更に分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物（２０ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８０
２‐（３‐ブロモ‐４‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１１９】
2016502502.tif 000123
【０２２８】
アセトン（２０ｍＬ）の２‐クロロ‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（１．７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、３‐ブロモ‐４‐フルオロフェノオール（２．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間加熱した。前記混合物を濾過濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥＡ、３／１）表題化合物（２．５ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（４‐フルオロ‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１２０】
2016502502.tif 000124
【０２２９】
ジオキサン（３５ｍＬ）の２‐（３‐ブロモ‐４‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３０ｍｇ）及び酢酸カリウム（２．６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）溶液を脱気してＮ２フラッシュし、８０℃で１４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＥＡ：ＰＥ、１：５）、表題化合物（６００ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。ｍ／ｅ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８２
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）‐４‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１２１】
2016502502.tif 000125
【０２３０】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（４‐フルオロ‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（２０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２４０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭで希釈し濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）た後、分取ＴＬＣにより更に精製して表題化合物（３５ｍｇ、１４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．５２（３Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），０．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），０．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イル）‐４‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１２２】
2016502502.tif 000126
【０２３１】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（２０９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（４‐フルオロ‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（２７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３１６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭで希釈し濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）た後、分取ＴＬＣにより更に精製して表題化合物（３５ｍｇ、１０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ８．１６（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），０．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），０．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；ｍ／ｅ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４
２‐（３‐ブロモ‐５‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１２３】
2016502502.tif 000127
【０２３２】
アセトン（４０ｍＬ）の２‐クロロ‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（２．８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、３‐ブロモ‐５‐フルオロフェノオール（４．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間加熱した。前記混合物を濾過濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥＡ、３／１）表題化合物（４．３ｇ、７１％）を黄色固体として得た。ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（３‐フルオロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１２４】
2016502502.tif 000128
【０２３３】
ジオキサン（５０ｍＬ）の２‐（３‐ブロモ‐５‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（４．３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（５．７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６００ｍｇ）及び酢酸カリウム（４．４ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）溶液を脱気してＮ２フラッシュし、８０℃で１４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＥＡ：ＰＥ、１：５）、表題化合物（３．２ｇ、６４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｅ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８６
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）‐５‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１２５】
2016502502.tif 000129
【０２３４】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（３４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（３‐フルオロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（６５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８３５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭで希釈して濾過、濃縮しクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）て、表題化合物（８０ｍｇ、１４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｍ），０．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），０．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８７
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐５‐メトキシピリミジン‐２‐イル）‐５‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１２６】
2016502502.tif 000130
【０２３５】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（３‐フルオロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（６５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８３５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭで希釈して濾過、濃縮しクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）て、表題化合物（６０ｍｇ、１０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），０．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），０．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；ｍ／ｅ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８８
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（（３‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１２７】
2016502502.tif 000131
【０２３６】
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル３‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（９３５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、３‐ブロモフェノール（７５３ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．７１ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）溶液を、窒素雰囲気下にて０℃で撹拌した。本混合物にＤＥＡＤ（１．１４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴加し、反応をＴＬＣにより監視した。出発物質の消失の完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）に注ぎ、塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、１０／１）て表題化合物（０．８ｇ、粗製物）を得た。ｍ／ｅ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１２８】
2016502502.tif 000132
【０２３７】
ジオキサン（５０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル３‐（（３‐ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（０．７２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５４ｍｇ）及び酢酸カリウム（５５６ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）溶液を脱気し、Ｎ２フラッシュして８０℃で１４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥＡ：ＰＥ、１：５）表題化合物（０．９ｇ、粗製物）を得た。ｍ／ｅ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０
ｔｅｒｔ‐ブチル−５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１２９】
2016502502.tif 000133
【０２３８】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／２ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（７８８ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３５３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ）を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５０：１）、表題化合物（０．１ｇ）を黄色油として得た。ｍ／ｅ７０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９１
Ｎ‐（２‐（３‐（ピペリジン‐３‐イルメトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１３０】
2016502502.tif 000134
【０２３９】
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐３‐イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＨＦＩＰ（３ｍＬ）中に溶解させ、溶液をマイクロ波により１５０℃にて１時間撹拌した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、４：１）て表題化合物（４０ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（３‐ブロモフェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレート
【化１３１】
2016502502.tif 000135
【０２４０】
乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐カルボキシレート（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、３‐ブロモフェノール（１．０８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．２８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下にて０℃で撹拌した。本混合物にＤＥＡＤ（１．５１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴加して、ＴＬＣにより反応を監視した。出発物質の消失完了後、前記混合物をＥＡ（５０ｍＬ）に注ぎ、塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、１０／１）て表題化合物（０．８ｇ、粗製物）を得た。ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９３
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレート
【化１３２】
2016502502.tif 000136
【０２４１】
ジオキサン（５０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル３‐（３‐ブロモフェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．９１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０８ｍｇ）及び酢酸カリウム（１．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）溶液を脱気し、Ｎ２フラッシュして８０℃で１４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥＡ：ＰＥ、１：５）、表題化合物（４５０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９４
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１３３】
2016502502.tif 000137
【０２４２】
ジオキサン／水（３０ｍＬ／３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（４６６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル‐３‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサカルボロラン‐２‐イル）フェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（４８８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．５３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６８７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７２ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、５／１）、表題化合物を黄色固体として得た（２００ｍｇ、２８．５％）。ｍ／ｅ６７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９５
Ｎ‐（２‐（３‐（ピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１３４】
2016502502.tif 000138
【０２４３】
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル））ピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を濃塩酸２ｍＬに溶解させた。これを室温で５分間攪拌した。水１０ｍＬを添加して、１ＮのＮａＯＨによりｐＨを９〜１０に調節した。ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油を分取ＴＬＣにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５／１）て表題化合物（４５ｍｇ、６２．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．２６（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６
２‐（５‐ブロモ‐２‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１３５】
2016502502.tif 000139
【０２４４】
アセトン（３０ｍＬ）の２‐クロロ‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、５‐ブロモ‐２‐フルオロフェノオール（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）溶液を６０℃で１６時間加熱した。前記混合物を濾過し、濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、２／１）て表題化合物（１．２ｇ、５５．３％）を黄色固体として得た。ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９７
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（２‐フルオロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１３６】
2016502502.tif 000140
【０２４５】
ジオキサン（３５ｍＬ）の２‐（５‐ブロモ‐２‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（０．８３ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ）及び酢酸カリウム（０．８５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）溶液を脱気してＮ２フラッシュし、８０℃で１４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ、２／１）て表題化合物（６００ｍｇ、２１％）を油として得た。ｍ／ｅ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９８
２‐（５‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）‐２‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１３７】
2016502502.tif 000141
【０２４６】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（２‐フルオロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）、表題化合物を黄色固体として得た（３５ｍｇ、１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０９−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．４３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９
２‐（５‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐５‐メチルピリミジン‐２‐イル）‐２‐フルオロフェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１３８】
2016502502.tif 000142
【０２４７】
ジオキサン／水（２０ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐（２‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（２‐フルオロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１５１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）、表題化合物を黄色固体として得た（１０ｍｇ、２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．４３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００
Ｎ‐（６‐クロロ‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１３９】
2016502502.tif 000143
ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ‐（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（０．８８ｇ、３．１７ｍｏｌ）、ピロリジン（２２５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８１８ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を白色固体として得た（０．８ｇ、８０％）。ｍ／ｅ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（６‐（３‐（２‐（シクロプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１４０】
2016502502.tif 000144
【０２４８】
ジオキサン／水（３０ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐（６‐クロロ‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（４５２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．３８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で１６時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）、表題化合物を黄色固体として得た（９０ｍｇ、１６％）。ｍ／ｅ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２
２‐（３‐（６‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１４１】
2016502502.tif 000145
【０２４９】
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（３‐（２‐（シクロプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＨＦＩＰ（２ｍＬ）溶解させ、溶液をマイクロ波により１５０℃にて１時間撹拌した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これを分取ＴＬＣにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、４：１）て表題化合物（３５ｍｇ、４６．７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，４Ｈ），０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．４７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０３
３‐（３‐ブロモフェニル）‐Ｎ‐シクロプロピルプロパンアミド
【化１４２】
2016502502.tif 000146
【０２５０】
ＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）溶液に３‐（３‐ブロモフェニル）プロパン酸（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間撹拌した。前記混合物を減圧下にて濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解させ、これをシクロプロパンアミン（１．１７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴加して、反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。前記反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、有機層を塩水で洗浄して乾燥させ、濃縮して残留物を得た。残留物をクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ：１／１〜１／２）て表題化合物を得た白色固体として得た（２．８ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），０．７７（ｍ，２Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｅ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０４
Ｎ‐シクロプロピル‐３‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）プロパンアミド
【化１４３】
2016502502.tif 000147
【０２５１】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８０ｍＬ）中の３‐（３‐ブロモフェニル）‐Ｎ‐シクロプロピルプリパンアミド（２．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ（１，３，２‐ジオキサボロラン）（３．９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２．５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。前記混合物を窒素下にて、１００℃で一晩攪拌した。前記反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ：５／１〜１／１）、表題化合物をオフホワイト固体として得た（３．０ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ７．６０-７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２７-７．３３（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），２．９２-２．９７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），０．７０-０．７２（ｍ，２Ｈ），０．３８-０．４０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｅ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（３‐（シクロプロピルアミノ）‐３‐オキソプロピル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１４４】
2016502502.tif 000148
【０２５２】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、１０／１）中のＮ‐シクロプロピル‐３‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）プロパンアミド（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ６００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（４４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２フロー下でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を窒素化にて１００℃で２４時間撹拌した。前記反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で抽出して塩水で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥＡ：５／１〜１／５）て表題化合物（２４０ｍｇ）を黄色油として得た。ｍ／ｅ５９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６
３‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェニル）‐Ｎ‐シクロプロピルプロパンアミド
【化１４５】
2016502502.tif 000149
【０２５３】
ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（３‐（シクロプロピルアミノ）‐３‐オキソプロピル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を、エチルエーテル（３０ｍＬ）中の飽和ＨＣｌ混合物に添加した。前記混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。次に前記混合物を濾過して黄色固体をＨＣｌ（５ｍＬ）に添加し、その後１０分間撹拌してＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して濾過した。塩酸塩として得られたオフホワイト結晶を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に添加し、２時間撹拌した。前記混合物を濾過して固体をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて表題化合物（５０ｍｇ、３４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ１３．００（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３２（ｍ，３Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３３（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｅ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０７
２‐（３‐ブロモフェニルチオ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１４６】
2016502502.tif 000150
【０２５４】
アセトン（３０ｍＬ）の２‐クロロ‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３‐ブロモベンゼンチオール（１．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）溶液を７０℃で一晩加熱した。前記混合物を濾過濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＰＥ／ＥＡ、１／１）表題化合物（２．４ｇ、９６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），２．６４−２．７７（１Ｈ，ｍ），０．７３−０．８４（２Ｈ，ｍ），０．４１（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８
Ｎ‐シクロプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルチオ）アセトアミド
【化１４７】
2016502502.tif 000151
【０２５５】
ジオキサン３０ｍＬの２‐（３‐ブロモフェニルチオ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド（２．４３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３０ｍｇ）及び酢酸カリウム（２．６７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）溶液を脱気してＮ２フラッシュし、９５℃で１２時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過、濃縮してクロマトグラフィーにより精製し（ＥＡ：ＰＥ、１：１）、表題化合物（２．４ｇ、８２％）を黄色油として得た。ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０９
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（２‐（シクロプロピルアミノ）‐２‐オキソエチルチオ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１４８】
2016502502.tif 000152
【０２５６】
ジオキサン／水（２７ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ‐シクロプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルチオ）アセトアミド（３８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（２４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（７３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７００ｍｇ）の混合物を脱気してＮ２フラッシュし、１００℃で２４時間加熱した。前記混合物を濃縮して残留物を得、該残留物をＤＣＭで希釈して濾過、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）、粗表題化合物（２００ｍｇ）を黄色固体として得た。ｍ／ｅ６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１０
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェニルチオ）‐Ｎ‐シクロプロピルアセトアミド
【化１４９】
2016502502.tif 000153
【０２５７】
濃塩酸（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（２‐（３‐（２‐（シクロプロピルアミノ）‐２‐オキソエチルチオ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２０９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌し、続いて氷を添加した。前記反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液によりｐＨ１０に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１、２０ｍＬ）で抽出した。濾過して濾液を濃縮して残留物を得、該残留物をクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）、続いて分取ＴＬＣにより更に精製して表題化合物（２５ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ８．３６（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｍ），０．６１（２Ｈ，ｍ），０．３６（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１１
２‐（３‐（４‐アミノピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１５０】
2016502502.tif 000154
【０２５８】
ジオキサン（８ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物中の、２‐クロロピリミジン‐４‐アミン（０．５０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラフェニル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（１．４６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．７５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下にて１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下にて濃縮して残留物を得、該残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出）、表題化合物（４００ｍｇ、収率３６％）を無色油として得た。
実施例１１２
【０２５９】
Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４‐（ピリジン‐４‐イルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１５１】
2016502502.tif 000155
【０２６０】
無水ジオキサン（３０ｍＬ）中の２‐（３‐（４‐アミノピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４‐ブロモピリジン（２５８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＸ−Ｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下にて１２０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、前記混合物を濾過して濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した後濾過し、表題化合物（２００ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．４７−７．９２（ｍ，８Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｅ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１３
２‐クロロ‐４‐（４‐（ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン
【化１５２】
2016502502.tif 000156
【０２６１】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２，４‐ジクロロピリミド（７４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、１，２，３，４，５，６‐ヘキサヒドロ‐［４、４’］ビピリジニル（８１１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７５８ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を還流状態にて一晩撹拌した。脱溶媒処理後、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し（石油エーテル：エチルアセテート＝５：１〜１：１で溶出）、表題化合物（５００ｍｇ、収率３６．４％）を白色固体として得た。
実施例１１４
Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４‐（４‐（ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１５３】
2016502502.tif 000157
【０２６２】
ジオキサン／水（１０：１、１０ｍＬ）中の２‐クロロ‐４‐（４‐（ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５０ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（５７９ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及びＮ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（８７１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。脱溶媒処理後、残留物を分取Ｐ‐ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（３００ｍｇ、収率３５．２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ８．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．２６−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１５
４，６‐ジクロロ‐２‐ヨードピリミジン
【化１５４】
2016502502.tif 000158
【０２６３】
ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中の化合物４，６‐ジクロロピリミジン‐２‐アミン（３９ｇ、２３７．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｉ２（１０００ｍＬ）を添加し、次にｔ−ＢｕＯＮＯ（１２９．３ｇ、１．２５ｍｏｌ）を添加して該混合物を一晩加熱還流した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３０ｇ、表題４６％）を黄色固体として得た。
実施例１１６
２‐（３‐（４，６‐ジクロロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１５５】
2016502502.tif 000159
【０２６４】
ＤＭＥ（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の化合物４，６‐ジクロロ‐２‐ヨードピリミジン（１３．９２ｇ、５０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ‐イソプロピル‐２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（１８ｇ、５６．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３．８８ｇ、１３０．９６ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．０４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をＮ２下で一晩加熱還流した。次に、前記反応混合物を水中（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（９．０５ｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
実施例１１７
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐クロロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１５６】
2016502502.tif 000160
【０２６５】
ｉＰｒＯＨ（１１０ｍＬ）中の化合物２‐（３‐（４，６‐ジクロロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（５．７ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．５ｇ、４８．８２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（２．２３ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を一晩加熱還流した。前記反応混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３．２２ｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１３．０５（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，Ｈ），８．０９（ｂ，２Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１８
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１５７】
2016502502.tif 000161
【０２６６】
ｉｐｒＯＨ（２０ｍＬ）中の２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐クロロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（３００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）、及びピペラジン（５９２ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記混合物を１１０℃にて一晩攪拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１１４ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１２．９１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｂ，４Ｈ），２．７６（ｂ，４Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｅ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１９
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐モルホリノピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１５８】
2016502502.tif 000162
【０２６７】
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（実施例１１８）と同じ手順を用いて、表題化合物（１１２ｍｇ、収率３４％）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１２．９３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂ，１Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｅ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（４‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１５９】
2016502502.tif 000163
【０２６８】
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（実施例１１８）と同じ手順を用いて、表題化合物（１００ｍｇ、収率６５％）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．０５（ｍ，４Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．６２（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｂ，２Ｈ），２．５０（ｂ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｂ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｅ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１６０】
2016502502.tif 000164
【０２６９】
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（実施例１１８）と同じ手順を用いて、表題化合物（１１０ｍｇ、収率３２％）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．０３（ｍ，５Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．６８（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｂ，２Ｈ），２．６６（ｂ，２Ｈ），２．３１（ｂ，２Ｈ），１．７７（ｂ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｅ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２２
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ジメチルアミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１６１】
2016502502.tif 000165
【０２７０】
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（実施例１１８）と同じ手順を用いて、表題化合物（１０１ｍｇ、収率３３％）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１６２】
2016502502.tif 000166
【０２７１】
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（実施例１１８）と同じ手順を用いて、表題化合物（１１０ｍｇ、収率３３％）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１２．９１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．０３（ｍ，５Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｂ，４Ｈ），１．５５（ｂ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｅ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２４
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（（２‐メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１６３】
2016502502.tif 000167
【０２７２】
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（実施例１１８）と同じ手順を用いて、表題化合物（１１０ｍｇ、収率３３％）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１３．００（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂ，２Ｈ），３．５９−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２５
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（（２‐（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１６４】
2016502502.tif 000168
【０２７３】
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（実施例１１８）と同じ手順を用いて、表題化合物（１００ｍｇ、収率２９％）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１２．９１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．０３（ｍ，４Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｂ，２Ｈ），３．３０（ｂ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６
２‐（３‐（４‐クロロ‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１６５】
2016502502.tif 000169
【０２７４】
トルエン（２４ｍＬ）中の化合物２‐（３‐（４，６‐ジクロロピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（２３２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び２‐（ジメチルアミノ）エタノール（２６１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃にて３時間撹拌した。次に、前記反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濾過濃縮して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１で溶出）残留物を得、表題化合物（５５０ｍｇ、収率４８％）を固体として得た。
実施例１２７
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１６６】
2016502502.tif 000170
【０２７５】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の化合物２‐（３‐（４‐クロロ‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１０１．５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで一晩加熱した。前記混合物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、再び分取ＴＬＣにより精製して表題化合物（１００ｍｇ、収率１６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ８．０５−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，４Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２８
３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルモルホリン‐４‐カルボキシレート
【化１６７】
2016502502.tif 000171
【０２７６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７７．３ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（４５０．４６ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のモルホリン‐４‐カルボニルクロリド（３３９．５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）溶液に０℃で滴加した。水を前記混合物に加え、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し表題化合物（６００ｍｇ、収率７９％）を得て、次工程で直接使用した。
実施例１２９
３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェニルモルホリン‐４‐カルボキシレート
【化１６８】
2016502502.tif 000172
【０２７７】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２４３ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４７．５４ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９３．２９ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）及び３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルモルホリン‐４‐カルボキシレート（１４９．４４ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２溶液（１５．０７ｍｇ、０．０２２４３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて２０分間、１１０℃で加熱した。前記混合物を乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）、表題化合物（５０ｍｇ、収率５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１３．０２（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．１８（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｂ，６Ｈ），３．４５（ｂ，２Ｈ）；ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３０
３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルジメチルカルバメート
【化１６９】
2016502502.tif 000173
【０２７８】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７７．４ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（４５０．４６ｍｇ、４．４６、ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）のジメチルカルバミン酸クロリド（２３８．６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加し、、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を前記混合物に加え、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し表題化合物（５００ｍｇ、収率７６％）を得て、次工程で直接使用した。
実施例１３１
３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル］フェニルジメチルカルバメート
【化１７０】
2016502502.tif 000174
【０２７９】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２４３ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４７．５４ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９３．２９ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）及び３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルジメチルカルバメート（１３０．５８ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２溶液（１５．０７ｍｇ、０．０２２４３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて２０分間、１１０℃で加熱した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）、表題化合物（３０ｍｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１３．０２（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．０４（ｍ，５Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｅ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３２
３‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メチル）ピリジン
【化１７１】
2016502502.tif 000175
【０２８０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）の化合物３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（０．８２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を０℃にて撹拌しながら一部ずつ添加する。３０分後、化合物３‐（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ添加し、得られた混合物を２０℃まで温めて１６時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１で溶出）、表題化合物（１ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
実施例１３３
ｔｅｒｔ‐ブチル１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル（２‐（３‐（ピリジン‐３‐イルメトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）カルバメート
【化１７２】
2016502502.tif 000176
【０２８１】
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の、化合物３‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メチル）ピリジン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、化合物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（６７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて９０℃で１６時間加熱した。次に、該混合物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１で溶出）、表題化合物（３７０ｍｇ、収率５０％）を明るい赤色の油として得た。
実施例１３４
ｔｅｒｔ‐ブチル１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル（２‐（３‐（ピリジン‐３‐イルメトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）カルバメート
【化１７３】
2016502502.tif 000177
【０２８２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加して、得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。前記溶液を濃縮して残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１００ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して得た残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１で溶出）、ＭｅＯＨから再結晶して表題化合物（１１０ｍｇ、収率３７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１３．０４（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．５６−６．６８（ｍ，６Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），
【０２８３】
１３．０２（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．１８（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｂ，６Ｈ），３．４５（ｂ，２Ｈ）；ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３５
４‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メチル）ピリジン
【化１７４】
2016502502.tif 000178
【０２８４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）の化合物３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（０．８２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を０℃にて撹拌しながら一部ずつ添加した。３０分後、化合物４‐（クロロメチル）ピリジン（１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ添加し、得られた混合物を２０℃まで温めて１６時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１で溶出）、表題化合物（１ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
実施例１３６
Ｎ‐（２‐（３‐（ピリジン‐４‐イルメトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１７５】
2016502502.tif 000179
【０２８５】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の、化合物４‐（（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）メチル）ピリジン（１３９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（６バッチ）、化合物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（９６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器内で、１１０℃で２０分間Ｎ２雰囲気下にて加熱した。前記混合物を冷却後、水で希釈してＤＣＭで抽出し、抽出物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１で溶出）、ＭｅＯＨから再結晶して表題化合物（１００ｍｇ、収率２３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．１６（ｍ，６Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ））；ｍ／ｅ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３７
２‐（３‐（２‐メトキシエトキシ）フェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン
【化１７６】
2016502502.tif 000180
【０２８６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（８００ｍｇ、３．６３６ｍｍｏｌ）の混合物にＫＩ（１．２ｇ、７．２７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３０７ｇ、１０．０９１ｍｍｏｌ）及び１‐ブロモ‐２‐メトキシエタン（１．０１ｇ、７．２７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記混合物を８０℃にて一晩攪拌した。前記混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（５５０ｍｇ、収率５０％）を得た。
実施例１３８
Ｎ‐（２‐（３‐（２‐メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１７７】
2016502502.tif 000181
【０２８７】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２４３ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４７．５４ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９３．２９ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）及び２‐（３‐（２‐メトキシエトキシ）フェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１２４．７６ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２溶液（１５．０７ｍｇ、０．０２２４３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて２０分間、１１０℃で加熱した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）、表題化合物（４０ｍｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂ，２Ｈ），３．６８（ｂ，２Ｈ）；ｍ／ｅ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３９
ｔｅｒｔ‐ブチル１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル（２‐（３‐メトキシフェニル）ピリミジン‐４‐イル）カルバメート
【化１７８】
2016502502.tif 000182
【０２８８】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２４３ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ２（４７．５４ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９３．２９ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）及び（３‐メトキシフェニル）ボロン酸（６８．１７ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素バブリングにより前記混合物を脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２溶液（１５．０７ｍｇ、０．０２２４３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をマイクロ波照射下にて２０分間、１１０℃で加熱した。前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製、表題化合物（８０ｍｇ、収率８５％）を得た。
実施例１４０
Ｎ‐（２‐（３‐メトキシフェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１７９】
2016502502.tif 000183
【０２８９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル（２‐（３‐メトキシフェニル）ピリミジン‐４‐イル）カルバメート（１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。次に、前記混合物を減圧下にて濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２００ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１３．０５（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｅ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４１
４‐（２‐（３‐ブロモフェノキシ）エチル）モルホリン
【化１８０】
2016502502.tif 000184
【０２９０】
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）の３‐ブロモフェノール（７．８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）溶液に４‐（２‐クロロエチル）モルホリン（８．５４ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（７．５ｍｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で加熱して１６時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１で溶出）、表題化合物（７ｇ、収率５４％）を赤色液体として得た。
実施例１４２
４‐（２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）エチル）モルホリン
【化１８１】
2016502502.tif 000185
【０２９１】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物４‐（２‐（３‐ブロモフェノキシ）エチル）モルホリン（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＢＩＰＮ（１．４７ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．８３ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．２８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて９０℃で１６時間加熱した。次に、該混合物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１で溶出）、表題化合物（１ｇ、収率７８％）を明るい赤色の油として得た。
実施例１４３
ｔｅｒｔ‐ブチル１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル（２‐（３‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）カルバメート
【化１８２】
2016502502.tif 000186
【０２９２】
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の、化合物４‐（２‐（３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）エチル）モルホリン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、化合物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（６７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて９０℃で１６時間加熱した。次に、該混合物を濃縮して残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣｍ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１で溶出）、表題化合物（３８０ｍｇ、収率５０％）を明るい赤色の油として得た。
実施例１４４
Ｎ‐（２‐（３‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１８３】
2016502502.tif 000187
【０２９３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）の化合物ｔｅｒｔ‐ブチル１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル（２‐（３‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）カルバメート（３８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。前記溶液を濃縮して残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１００ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して得た残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１〜１５：１で溶出）、ＥｔＯＡｃ及びＰＥから再結晶して表題化合物（１２０ｍｇ、収率３９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１３．０４（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ）；ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４５
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐アセチルフェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１８４】
2016502502.tif 000188
【０２９４】
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３．３ｍＬ、１０：１）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３‐アセチルフェニル）ボロン酸（７３．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４７．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下にて２０分間１１０℃で加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、ＥＡ及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してシリカゲル上で精製して表題化合物（６４ｍｇ、収率６７％）を得た。
実施例１４６
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（１‐アミノエチル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１８５】
2016502502.tif 000189
【０２９５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐アセチルフェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮＨ４（９２４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（９１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、該混合物を還流状態で６時間撹拌した。反応後、前記混合物を蒸発させ水で希釈し、濾過して表題化合物を白色固体（３００ｍｇ、粗製物）として得た。
実施例１４７
Ｎ‐（２‐（３‐（１‐アミノエチル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１８６】
2016502502.tif 000190
【０２９６】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（１‐アミノエチル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（３００ｍｇ、粗製物）溶液を４０℃で６時間撹拌した。反応後、前記溶液を蒸発させて水を添加し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを９に調節し、濾過して粗生成物を得、該粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１３．０３（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｂ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｅ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４８
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（４‐アセチルフェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１８７】
2016502502.tif 000191
【０２９７】
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１６．５ｍＬ、１０：１）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（１．５ｇ、粗製物）、（４‐アセチルフェニル）ボロン酸（１．１２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７２１ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．４８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下にて２０分間１１０℃で加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、ＥＡ及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して表題化合物（２．６ｇ、粗製物）を得た。
実施例１４９
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（４‐（１‐アミノエチル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１８８】
2016502502.tif 000192
【０２９８】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（４‐アセチルフェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮＨ４（４．７ｇ、６１ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（４６１ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）溶液を添加し、該混合物を還流状態で１０時間撹拌した。反応後、溶媒を蒸発させて水を添加し、濾過して表題化合物（２．１ｇ、粗製物）を得た。
実施例１５０
Ｎ‐（２‐（４‐（１‐アミノエチル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１８９】
2016502502.tif 000193
【０２９９】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（４‐（１‐アミノエチル）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２．１ｇ、粗製物）溶液を４０℃で６時間撹拌した。反応後、前記溶媒を蒸発させて水を添加し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを９に調節し、濾過して粗生成物を得、該粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１１３．５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１３．０２（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．２７（ｍ，４Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｅ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５１
２‐（３‐（２，２‐ジエトキシエトキシ）フェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン
【化１９０】
2016502502.tif 000194
【０３００】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノール（５５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２‐ブロモ‐１，１‐ジエトキシエタン（９８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物にＫＩ（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、次に該混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応後、水を添加し、次いでＥＡで抽出し、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、表題化合物（３６０ｍｇ、粗製物）を淡黄色油として得た。
実施例１５２
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（２，２‐アジエトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１９１】
2016502502.tif 000195
【０３０１】
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（４．４ｍＬ、１０：１）中の２‐（３‐（２，２‐ジエトキシエトキシ）フェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１００ｍｇ、粗製物）、ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下にて１１０℃で２０分間加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、ＥＡ及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して分取ＴＬＣにより精製して表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
実施例１５３
２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアルデヒド
【化１９２】
2016502502.tif 000196
【０３０２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（２‐（３‐（２，２‐ジエトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（５１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）溶液に３ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を滴加し、次に該混合物を還流状態で７時間撹拌した。反応後、前記混合物を蒸発させ、水を添加して飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを９に調節し、濾過して表題化合物（４２０ｍｇ、粗製物）を得た。
実施例１５４
Ｎ‐（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）エトキシ）フェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１９３】
2016502502.tif 000197
【０３０３】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の２‐（３‐（４‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）ピリミジン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアルデヒド（４２０ｍｇ、粗製物）、イソプロピルアミン（２４５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（１３１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流状態で７時間撹拌した。反応後、前記混合物を蒸発させて分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（９０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１３．０２（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０６−４．０７９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｂ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５５
Ｎ‐（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１９４】
2016502502.tif 000198
【０３０４】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の２，４，６‐トリクロロピリミジン（５．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＴＥＡ（１．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）及び化合物１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（３．９９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記混合物を一晩還流した。脱溶媒処理後、残留物をＭｅＯＨ中で再結晶して表題化合物を固体として得た（３．４ｇ、収率４０％）。
実施例１５６
ｔｅｒｔ−ブチル４‐（６‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐２‐クロロミリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
【化１９５】
2016502502.tif 000199
【０３０５】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）のＮ‐（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＴＥＡ（１．４ｇ、７ｍｍｏｌ）、及び化合物ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン‐１‐カルボキシレート（０．６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記混合物を一晩還流した。反応後水を添加し、有機層及び飽和塩水を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて減圧下にて濃縮し、表題化合物（１．２ｇ）を得た。該化合物を更に生成することなく、次工程の反応に直接使用した。
実施例１５７
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６‐（４‐（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）‐２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１９６】
2016502502.tif 000200
【０３０６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（６‐（（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐２‐クロロピリミジン‐４‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（１．２ｇ、粗製物）撹拌溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記混合物を室温で３０分間攪拌した。反応後、水を添加して有機層を分離し、クエン酸一水和物及び飽和塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフにより精製し表題化合物を得た（０．６ｇ）。
実施例１５８
ｔｅｒｔ−ブチル５‐（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６‐（４‐（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）‐２‐（３‐メトキシフェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１９７】
2016502502.tif 000201
【０３０７】
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（６．６ｍＬ、１０：１）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（６‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）‐２‐クロロピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（６００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、（３‐メトキシフェニル）ボロン酸（１６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で２０分間加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、ＥＡ及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してシリカゲル上で精製して表題化合物（２５０ｍｇ、収率３７．５）を得た。
実施例１５９
Ｎ‐（２‐（３‐メトキシフェニル）‐６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１９８】
2016502502.tif 000202
【０３０８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル５‐（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６‐（４‐（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）‐２‐（３‐メトキシフェニル）ピリミジン‐４‐イル）アミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（２５０ｍｇ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。前記混合物を室温で３０分間撹拌して蒸発させ、次に水を添加して飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを９に調節し、濾過して表題化合物（１１５ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１２．９８（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｂ，４Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｂ，４Ｈ）；ｍ／ｅ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６０
Ｎ‐（２‐クロロ‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化１９９】
2016502502.tif 000203
【０３０９】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）のＮ‐（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（２ｇ、７ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＴＥＡ（２．８ｇ、７ｍｍｏｌ）、及び２‐（ジメチルアミノ）エタノール（０．６４ｇ、７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記混合物を一晩還流した。反応後、水を添加して有機層及び飽和塩水を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて減圧下にて濃縮し表題化合物（１．５ｇ）を得た。残留物を次工程に使用した。
実施例１６１
Ｎ‐（６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐２‐（３‐メトキシフェニル）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン
【化２００】
2016502502.tif 000204
【０３１０】
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ、１０：１）中のＮ‐（２‐クロロ‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリミジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミン（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、（３‐メトキシフェニル）ボロン酸（６６１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９５４ｍｇ、９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下にて１４０℃で３０分間加熱した。反応後、混合物を蒸発させ、ＥＡ及び水を添加して有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を白色固体として得た（１２５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１３．００（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．０８−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｅ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６２
【化２０１】
2016502502.tif 000205
【０３１１】
上述の手順を用いて、以下の化合物を合成した。
【表３−１】
2016502502.tif 000206
【表３−２】
2016502502.tif 000207
実施例１８１
ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２化合物の選択性
【０３１２】
キナーゼ阻害の用量反応曲線はミリポア免疫９６ウェルプレートアッセイ（ミリポアカタログ番号ＣＳＡ００１）から誘導した。精製した活性ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２はインビトロジェンから入手した（カタログ番号：ＲＯＣＫＩ、ＰＶ３６９１及びＲＯＣＫ２、ＰＶ３７５９）。キットの部品にはアッセイプレートが含まれ、これは組換型ＭＹＰＴ１でプレコートされ、具体的にはリン酸化可能なＴｈｒ６９６を含む。化合物の阻害活性は、メーカーのプロトコールに従って測定する。手短に言えば、５０ｕＭから０．００３ｕＭに濃度を低下させた試験化合物または周知のＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７９６３をアッセイ希釈バッファー中で、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１０ｍＵｎｉｔのＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２を含む反応バッファーに添加した。本混合物を９６ウェルプレートに入れ、ＡＴＰ２．５ｕＭを添加して反応を開始する。１２０ｒｐｍで穏やかに振盪しながら、本アッセイを３０℃で３０分間行う。トリス緩衝生理食塩水及びＴｗｅｅｎ洗浄バッファーにより、プレートを３回洗浄してアッセイを終了する。抗リン酸化ＭＹＰＴ１（Ｔｈｒ６９６）抗体を各ウェルに添加してリン酸化基質を検出し、室温で１時間インキュベートする。その後ＨＲＰ標識抗ウサギＩｇＧ二次抗体を室温で１時間添加した。洗浄後、基質試薬を使用して本アッセイを展開し、テカン・インフィニットＭ１０００にて吸光度は、関係する残存ＲＯＣＫリン酸化反応活性を反映して４５０ｎｍであった。
【０３１３】
ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２阻害、ならびにＲＯＣＫ２阻害用の特定の化合物の選択性を示すデータは表３に示される。
【表４】
2016502502.tif 000208
ＲＯＣＫ１とＲＯＣＫ２との阻害の用量反応曲線を図５に示す。
実施例１８２
ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２化合物の選択性
Ｒｈｏキナーゼ阻害の用量反応曲線は、インビトロジェンＺ’−ＬＹＴＥTMキナーゼアッセイキット（インビトロジェンカタログ番号ＰＶ３７９３）から誘導した。精製した活性ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２はインビトロジェンから入手した（カタログ番号：ＲＯＣＫ１、ＰＶ３６９１及びＲＯＣＫ２、ＰＶ３７５９）。キット部品には、ミオシン軽鎖２に基づくクマリン及びフルオレセイン標識ペプチド（ＫＫＲＰＱＲＲＹＳＮＶＦ）、展開試薬含有の専売プロテアーゼ、及び展開反応を終了させるために使用する専売ストップバッファーが含まれる。化合物の阻害活性は、メーカーのプロトコールに従って測定する。手短に言えば、１０ｕＭから２．５６×１０−５ｕＭに濃度を低下させた試験化合物または周知のＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７９６３をアッセイ希釈バッファー中で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＥＧＴＡ、及び０．０５％のＢｒｉｊ−３５ならびにＲＯＣＫ１（０．１８ｕｇ／ｍＬ）またはＲＯＣＫ２（０．８ｕｇ／ｍＬ）を含有する反応バッファーに添加した。本混合物を白色の９６ウェルハーフエリアプレートに入れ、ＲＯＣＫ１に５ｕＭのＡＴＰ、またはＲＯＣＫ２に１２ｕＭのＡＴＰを添加して反応を開始する。本アッセイを室温で１時間行い、続いて展開試薬を添加し、更に室温で１時間インキュベートする。停止試薬を次に添加して反応を終了させ、直ちにクマリン及びフルオレセイン発光信号をテカン・インフィニットＭ１０００蛍光プレートリーダーで読み取る（励起：４００ｎｍ；発光：それぞれ４４５及び５２０ｎｍ）。対照試料に対する試験試料の発光比を比較することによってリン酸化反応値の割合を計算し、Ｐｒｉｓｍを使用してキナーゼ活性の１／２阻害（ＩＣ５０）を生じる阻害剤の濃度を求めた。表４は上記実施例の化合物のＩＣ５０濃度を示す。幾つかの化合物もまた、ミオシン軽鎖リン酸化反応（ｐＭＬＣ）の阻害を測定する予備アッセイにて活性を調査した。ＮＤと記した化合物については、用いた試験条件下において活性を求めることができなかった。
【表５】
2016502502.tif 000209
実施例１８３
ＲＯＣＫ２の選択的阻害剤であるＫＤ０２５による、生体外におけるヒトＣＤ４＋Ｔ細胞中のＩＬ−１７／ＩＬ−２１の分泌及び増殖阻害
【０３１４】
サイトカインの分泌及び増殖をもたらす休止Ｔ細胞の活性化には、抗原提示細胞（ＡＰＣ）からの２つの異なる信号が関係し、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体及びＣＤ２８受容体の同時刺激により模倣される。新鮮な精製ＣＤ４＋ヒトＴ細胞ならびにＣＤ３及びＣＤ２８に対する刺激性抗体を使用して、ＴＣＲ活性化に対応してＩＬ−１７及びＩＬ−２１を刺激させることで、ＲＯＣＫ２選択的阻害剤であるＫＤ０２５による治療は、用量依存的な方法でＩＬ−１７及びＩＬ−２１の分泌を著しく阻害することが見出された。同一条件下において、ＩＦＮ−γの分泌阻害は比較的弱く、阻害剤の高用量（１０μＭ）時のみ著しかった（図６Ａ）。サイトカイン分泌の阻害影響に一致して、ＫＤ０２５によるＴ細胞の治療は、生体外でのＴＣＲ刺激に対応する細胞増殖能力を下方制御した（図６Ｂ）。
実施例１８４
ＲＯＣＫ１  ｓｉＲＮＡではなくＲＯＣＫ２  ｓｉＲＮＡによる、ＩＬ−１７及びＩＬ−２１の分泌阻害
【０３１５】
ヒトＴ細胞中のＩＬ−１７及びＩＬ−２１分泌の制御におけるＲＯＣＫ２の役割を確認するために、具体的にはＲＮＡ干渉によりＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の発現を抑制した。特異的ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）はそれぞれ、タンパク質発現レベルを７２％及び８４％低下させた。ＲＯＣＫ１ではなくＲＯＣＫ２の抑制により、ヒトＴ細胞中のＩＦＮ−γ分泌に最小限の影響しか与えずに、ＩＬ−１７及びＩＬ−２１が著しく低下した（図７）。
実施例１８５
ＫＤ０２５のＳＴＡＴ３リン酸化反応阻害
【０３１６】
ＲＯＲγｔ発現制御及びＩＬ−１７及びＩＬ−２１プロモーターへの直接結合により、ＳＴＡＴ３はＴｈ１７分化において重要な役割を果たす。また最近の調査では、ＲｈｏＡ依存性のＳＴＡＴ３刺激にはＲＯＣＫ活性が必要であり、アミノ酸Ｙ７０５においてＳＴＡＴ３リン酸化反応の活性をもたらすことが示されている。２つの異なる実験計画を用いて、ＫＤ０２５はＳＴＡＴ３のリン酸化を著しく下方制御することが示された。ある実験において、Ｔ細胞をＫＤ０２５で、次に抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体で前処理した。ＫＤ０２５による前処理で、ＳＴＡＴ３のリン酸化が低下した（図８Ａ）。別の実験において細胞を、Ｔｈ１７を除いた条件下で５日間培養し、次にＲＯＣＫ２選択的阻害剤で３時間処理した。ＲＯＣＫ２阻害剤による処理で、ＳＴＡＴ３リン酸化が低下した（図８Ｂ）。
実施例１８６
関節リウマチ患者の生体外における、ＫＤ０２５によるＩＬ−１７、ＩＬ−２１及びＩＦＮ−γ分泌の下方制御（ａ）、ならびにＩＦＮ−γ及びＩＬ−１７発現細胞の頻度増加（ｂ）
【０３１７】
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節構造の破壊に繋がる慢性的自己免疫性炎症性疾患である。ＲＡの進展に関する病原性イベントは完全に理解されていないが、ＲＡ発症の誘導維持におけるＴＮＦ‐α、ＩＬ‐１β、ＩＦＮ‐β、ＩＬ‐６及び更に最近のＩＬ‐１７等の炎症性サイトカインの極めて重要な役割は、十分に実証されている。更に、関節リウマチ患者の末梢血中のＴｈ１７細胞の頻度は健常群と比較して著しく増加し、疾患活動性スコア（ＤＡＳ）と関連している。
【０３１８】
ＣＤ４＋Ｔ細胞を関節リウマチ患者の異なる疾病段階における、または健常群の末梢血から清浄し、生体外でＫＤ０２５の存在下にて、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体を使用して刺激した。ＲＯＣＫ２選択的阻害剤はＣＤ４＋Ｔ細胞の能力を著しく下方制御して、ＳＴＡＴ３に依存した方法で、ＴＣＲ刺激に対応してＩＬ−１７、ＩＬ−２１及びＩＦＮ−γを分泌する（図９Ａ）。健常群と対照的に、ＩＦＮ−γ分泌阻害の程度はＩＬ−１７及びＩＬ−２１の阻害レベルに相当した。更に、ＫＤ０２５の存在下での２人の異なる関節リウマチ患者からのＣＤ４＋Ｔ細胞培養は、細胞内染色で示されたようにＩＬ−１７及びＩＦＮ−γ産生細胞の頻度を著しく低下させた（図９Ｂ）。
実施例１８７
ヒトＶＥＧＦＲ２を中和する抗体
【０３１９】
ヒトＶＥＧＦＲ２に結合して中和する２つの抗体（表１に示す）を、ヒトＦａｂファージディスプレイライブラリから分離した。抗体は、ｈＶＥＧＦＲ２へのリガンドＶＥＧＦＡの結合をブロックする（図１２）。抗体はまた、ＫＤＲを発現するブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）細胞に結合し、ＶＥＧＦＲ２、ＡＫＴ、及びＭＡＰＫのＶＥＧＦＡ刺激性リン酸化を阻害する（図１３）。表１はＣＤＲのアミノ酸配列及び抗体の可変領域を示す。Ｍａｂ１０１及びＭａｂ１０２のＫｄはそれぞれ、約６．６ｍＭ及び１．７ｎＭである。
【０３２０】
Ｍａｂ１０１のＨ鎖をκＬ鎖遺伝子（κライブラリー）及びλＬ鎖遺伝子（λライブラリー）と転換した。ヒトＶＥＧＦＲ２及びマウスＶＥＧＦＲ２の両方に対してλライブラリーをパニングすることにより、２０個の固有のλＬ鎖変異体が見つかった。ヒトＶＥＧＦＲ２及びマウスＶＥＧＦＲ２の両方に対してκライブラリーをパニングすることにより、２２個の固有のκＬ鎖変異体が見つかった。表２はＣＤＲのアミノ酸配列及びＬ鎖の可変領域を示す。Ｍａｂ１０５、１０６、及び１０７のＫｄは約１０倍（それぞれ０．２４  ｎＭ、０．２２  ｎＭ、及び０．１２  ｎＭ）増加した（表３）。これらの抗体、及びこれらから由来する抗体Ｍａｂ１０１はＶＥＧＦＲの領域２及び３、ならびにこれらの領域を含む構造体に結合する。
【表６】
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【０３２１】
親抗体と同様に、これらの抗体はＶＥＧＦＲ２に結合してＶＥＧＦＡのＶＥＧＦＲ２への結合をブロックし（図１４）、ＶＥＧＦＲ２、ＡＫＴ、及びＭＡＰＫのＶＥＧＦＡ刺激性リン酸化反応を阻害する（図１５）。
【０３２２】
Ｍａｂ１３８、１３９、１４０及び１４６を含む幾つかの抗体もまた、マウスＶＥＧＦＲ２と交差反応する。
【表７】
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Ｍａｂ１３８、１３９、及び１４０はＶＥＧＦＡ刺激性のＶＥＦＧＲ２リン酸化反応、及びＭＡＰＫを含む下流シグナル伝達分子を阻害する。
実施例１８８
ＡＭＤの治療
【０３２３】
ＡＭＤの次に発する中心窩下脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の損傷を有する男女５０名の調査を行う。調査にはＭａｂ１０６を用い、連続３週間硝子体内注射により毎週投与する。本調査ではまた、ＲＯＣＫ２を阻害しＲＯＣＫ２選択的である、実施例４３の化合物を用いる。実施例４３の化合物を、ｉ）毎週硝子体内注射、またはｉｉ）点眼剤により毎日投与、のいずれかにより投与する。様々な量の各薬を指定の間隔で、実施例４３の化合物のみ、もしくはＭａｂ１０６のみを受ける、またはプラシーボの特定の対照被験者に投与する。被験者を６ヶ月にわたって観察し、眼内炎、黄斑厚、及び黄斑還流の状態を測定する。期間中に視力も測定する。
【０３２４】
Ｍａｂ１０６の各濃度において、眼内炎及び黄斑還流は、実施例４３の化合物を投与する場合より少ない。調査期間中、両方の作用物質を受ける被験者において視力低下が減少し、被験者の中には改善した者もいる。
実施例１８９
増殖糖尿病性網膜症の治療
【０３２５】
外科的介入が必要な、増殖糖尿病性網膜症または臨床的に深刻な糖尿病性黄斑浮腫の患者を、実施例１５４の化合物での併用療法と共にまたはそれ無しで、ペガプタニブ（ＶＥＧＦ１６５特異性のＰＥＧ結合抗ＶＥＧＦアプタマー）により術前に治療する。硝子体内注射により作用物質を投与する。被験者は以下の手術を８週間観察し、手術中の再出血、黄斑浮腫後注射、及びＶＥＧＦ１６５の注射前及び注射後のレベルを公表する。ペガプタニブ単独と比較して、化合物１５４の投与により出血及び黄斑浮腫が減少すると予想される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ−１】
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【図１１Ｂ−２】
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【図１１Ｂ−３】
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【図１１Ｃ−１】
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【図１１Ｃ−２】
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【図１１Ｃ−３】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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