(57)【要約】本発明は、化合物、および疾患の処置におけるそれらの使用に関する。野生型および変異型のEGFR、FGFR、ALK、ROS、JAK、BTK、BLK、ITK、TEC、および/またはTXKに対する新規不可逆的阻害物質、ならびに細胞増殖障害の処置のためのそれらの使用が記載される。2016523973.tif 000143
2016523973.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2016523973.tif 000134
式中、
Z1はNまたはCR1であり;
Z2はNまたはCR2であり;
Z3はNまたはCR3であるが、但し、YがNR4である場合、Z1、Z2、またはZ3のうち2つはNであり;
R1はH、C1〜C8アルキル、ハロゲン、またはハロ(C1〜C8アルキル)であり;
R2はH、C1〜C8アルキル、ハロゲン、またはハロ(C1〜C8アルキル)であり;
X2はOまたはNR10であり;
R10は水素またはC1〜C8アルキルであるか、
あるいは、Z2がCR2でありかつX2がNR10である場合、R2およびR10は一緒になって6員複素環を形成することができ、ここで該複素環は1個または複数のR28で置換されていてもよく;
R3はH、C1〜C8アルキル、ハロゲン、またはハロ(C1〜C8アルキル)であり;
YはNR4であるか、
あるいは、Y-X4およびR3は一緒になって非置換もしくは置換C6アリールまたは非置換もしくは置換の5員もしくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで該置換アリールまたは該置換ヘテロアリールは1個または複数のR5で置換されており;
R4はHまたはC1〜C8アルキルであり;
各R5は独立して、ハロゲン、OR6、NR7R8、NR7C(O)R8、SR9、C1〜C8アルキル、5員複素環もしくは6員複素環で置換されていてもよいC2〜C8アルキニル、またはハロ(C1〜C8アルキル)であり;
各R6は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
各R7およびR8は独立して、水素、C1〜C8アルキル、または非置換もしくは置換の5員もしくは6員複素環であり、ここで該置換複素環は1個または複数のR16で置換されており;
各R9は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
X1はH、C1〜C8アルキル、またはハロゲンであり;
各X3aおよびX3bは独立して水素、C1〜C8アルキル、または非存在(nが0である場合)であり;
QはC1〜C8アルキル、非置換もしくは置換C6〜C10アリール、非置換もしくは置換の5員もしくは6員ヘテロアリール、非置換もしくは置換3員〜8員シクロアルキル、または非置換もしくは置換3員〜8員複素環であり、ここで該置換アリール、該置換ヘテロアリール、該置換シクロアルキル、または該置換複素環は1個または複数のR11で置換されており;
各R11は独立して、ハロゲン、OR12、NR13R14、SR15、C1〜C8アルキル、またはハロ(C1〜C8アルキル)であり;
各R12は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
各R13およびR14は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
各R15は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
nは0、1、2、3、または4であり;
X4は、非置換もしくは置換C6〜C10アリール、非置換もしくは置換の5員もしくは6員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C1〜C8アルキル、または非置換もしくは置換(CH2)1〜3-C6〜C10アリールであり、
ここで該置換アリール、該置換ヘテロアリール、または該置換アルキルは1個または複数のR16で置換されており;
各R16は独立して、ハロゲン、OR17、NR18R19、SR20、非置換もしくは置換C1〜C8アルキル、ハロ(C1〜C8アルキル)、C(O)(C1〜C8アルキル)、C(O)(ハロ(C1〜C8アルキル))、C(O)(C2〜C8アルケニル)、非置換もしくは置換複素環、またはC(O)-非置換もしくはC(O)-置換複素環であり、ここで該置換アルキルまたは該置換複素環は1個または複数のR21で置換されており;
各R17は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
各R18およびR19は独立して、水素、C1〜C8アルキル、C(O)(C1〜C8アルキル)、C(O)(C2〜C8アルケニル)、またはC(O)-非置換もしくはC(O)-置換複素環であり、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、1個または複数のOH、CN、ハロゲン、C3〜C8シクロアルキル、O(C1〜C8アルキル)、NH2、NH(C1〜C8アルキル)、またはN(C1〜C8アルキル)2で置換されていてもよく、かつここで、該置換複素環は1個または複数のR21で置換されており;
各R20は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
各R21はC1〜C8アルキル、C(O)(C1〜C8アルキル)、C(O)(C2〜C8アルケニル)、または複素環であり;
X5は、非置換もしくは置換C6〜C10アリール、非置換もしくは置換5員〜8員ヘテロアリール、または非置換もしくは置換C1〜C8アルキルであり、ここで該置換アリール、該置換ヘテロアリール、または該置換アルキルは1個または複数のR22で置換されており;
各R22は独立して、ハロゲン、OR23、NR24R25、SR26、C1〜C8アルキル、ハロ(C1〜C8アルキル)、C(O)(C1〜C8アルキル)、C(O)(C2〜C8アルケニル)、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換C6〜C10アリール、またはC(O)-非置換もしくはC(O)-置換複素環であり、ここで該置換複素環または該置換アリールは1個または複数のR27で置換されているか、
あるいは、2個またはそれ以上のR22は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換もしくは置換3員〜8員シクロアルキル、または非置換もしくは置換5員〜6員複素環を形成し、ここで該シクロアルキルまたは該複素環は1個または複数のR27で置換されており;
各R23は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
各R24およびR25は独立して、水素、C1〜C8アルキル、C(O)(C1〜C8アルキル)、またはC(O)(C2〜C8アルケニル)であり、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、1個または複数のOH、CN、ハロゲン、C3〜C8シクロアルキル、O(C1〜C8アルキル)、NH2、NH(C1〜C8アルキル)、またはN(C1〜C8アルキル)2で置換されていてもよく;
各R26は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
各R27はハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)(C1〜C8アルキル)、C(O)(C2〜C8アルケニル)、NR29C(O)(C1〜C8アルキル)、またはNR29C(O)(C2〜C8アルケニル)であり;
各R28はハロゲン、C1〜C8アルキル、またはハロ(C1〜C8アルキル)であるか、
あるいは、2個のR28およびそれらが結合している炭素が一緒になってC=Oを形成し; かつ
各R29は水素またはC1〜C8アルキルである。
【請求項２】
式IIa、IIb、III、およびIVより選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2016523973.tif 000135
式中、sは1、2、3、または4であり、かつtは0、1、または2である。
【請求項３】
式VaおよびVbより選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2016523973.tif 000136
。
【請求項４】
式VIaおよびVIbより選択され、式中uが0、1、2、3、4、または5である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2016523973.tif 000137
。
【請求項５】
式VIIaおよびVIIbより選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2016523973.tif 000138
。
【請求項６】
式VIIIaおよびVIIIbより選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2016523973.tif 000139
。
【請求項７】
式IXaおよびIXbより選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2016523973.tif 000140
。
【請求項８】
式XaおよびXbより選択され、式中wが0、1、または2である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2016523973.tif 000141
。
【請求項９】
式XIaおよびXIbより選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2016523973.tif 000142
。
【請求項１０】
X1が水素またはハロゲンである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
X1が水素である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
X1がハロゲンである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１３】
X1が塩素である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
nが0、1、または2である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
nが0または1である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
nが0である、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
nが1である、請求項15に記載の化合物。
【請求項１８】
X3aおよびX3bがそれぞれ水素であるか、または、X3aもしくはX3bの一方がメチルであり、かつ残りのX3aもしくはX3bが水素である、請求項1〜15および17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
X3aおよびX3bがそれぞれ水素である、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
X3aまたはX3bの一方がメチルであり、かつ残りのX3aまたはX3bが水素である、請求項18に記載の化合物。
【請求項２１】
X3aおよびX3bが結合している炭素原子の立体配置がS配置である、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
Qが、非置換もしくは置換フェニル、または非置換もしくは置換の5員もしくは6員ヘテロアリールである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Qが、非置換フェニル、または非置換の5員もしくは6員ヘテロアリールである、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
Qが非置換フェニルである、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
前記ヘテロアリールがピリジルまたはチエニルである、請求項22または23に記載の化合物。
【請求項２６】
Qが、1個、2個、3個、または4個のR11で置換されている、請求項22または25に記載の化合物。
【請求項２７】
各R11が独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはイソプロポキシである、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
各R11が独立してメチル、クロロ、またはメトキシである、請求項27に記載の化合物。
【請求項２９】
X4が、置換フェニル、またはメチルである、請求項1〜3および7〜28のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
X4が、1個または2個のR16で置換されたフェニルである、請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】
少なくとも1個のR16がOCH3である、請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】
X4がメチルである、請求項29に記載の化合物。
【請求項３３】
X5が、置換フェニル、またはメチルである、請求項1〜6および10〜28のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
X5がメチルである、請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
X5が、1個のR22で置換されたフェニルである、請求項33に記載の化合物。
【請求項３６】
R22がNR24R25である、請求項35に記載の化合物。
【請求項３７】
R24またはR25の一方がC(O)(C2〜C8アルケニル)であり、かつ残りのR24またはR25が水素である、請求項36に記載の化合物。
【請求項３８】
uが1または2である、請求項4に記載の化合物。
【請求項３９】
少なくとも1個のR16がOCH3である、請求項38に記載の化合物。
【請求項４０】
R17がメチルである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
R16が、置換複素環、またはNR18R19である、請求項40に記載の化合物。
【請求項４２】
R16がメチルピペラジンである、請求項41に記載の化合物。
【請求項４３】
R16が、NH2で置換されていてもよいNHC(O)(C2〜C4アルケニル)、NH(C1〜C3アルキル)で置換されていてもよいNHC(O)(C2〜C4アルケニル)、またはN(C1〜C3アルキル)2で置換されていてもよいNHC(O)(C2〜C4アルケニル)である、請求項41に記載の化合物。
【請求項４４】
R22がNR24R25である、請求項1〜6および8〜28のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
R24およびR25の一方がC(O)(C2〜C8アルケニル)であり、かつ残りのR24およびR25が水素である、請求項44に記載の化合物。
【請求項４６】
表1より選択される化合物。
【請求項４７】
請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４８】
それを必要とする対象に請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、該対象においてキナーゼを阻害する方法。
【請求項４９】
対象に請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、該対象において上皮増殖因子受容体(EGFR)を阻害する方法。
【請求項５０】
前記EGFRがHerキナーゼである、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
対象に請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、該対象において線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)を阻害する方法。
【請求項５２】
対象に請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、該対象において線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)および上皮増殖因子受容体(EGFR)を阻害する方法。
【請求項５３】
それを必要とする対象に請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、該対象において疾患を処置および/または予防する方法。
【請求項５４】
前記疾患がキナーゼによって媒介される、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
前記疾患がEGFRおよび/またはFGFRによって媒介される、請求項53に記載の方法。
【請求項５６】
前記疾患ががんまたは増殖性疾患である、請求項53に記載の方法。
【請求項５７】
前記疾患が、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん(pancreas cancer)、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん(stomach cancer)、皮膚がん、骨がん、胃部のがん (gastric cancer)、乳がん、膵臓がん(pancreatic cancer)、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
前記疾患が肺がんである、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
前記肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾患が、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連の病気、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経障害性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後徴候を含む)、血栓症、うっ血性心不全、心臓再灌流障害、ならびに、脈管器管障害、再狭窄、心筋症、虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含む脳卒中などの高血圧および/または心不全に関連する合併症、再灌流障害、腎臓再灌流障害、脳卒中および脳虚血を含む虚血、ならびに心臓/冠動脈バイパス術による虚血、神経変性障害、肝疾患および腎炎、胃腸病、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルス感染症および細菌感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、HIV感染症、日和見感染症、感染症もしくは悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に続発する悪液質、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、肺炎、ヘルペスウイルス、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶、骨吸収疾患の処置、骨粗鬆症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、結腸直腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物(上皮がん)、基底細胞がん、腺がん、胃腸がん、口唇がん、口腔がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、扁平上皮がんおよび/もしくは基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞がん、ならびに全身の上皮細胞を冒す他の公知のがん、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)および急性前骨髄球性白血病(APL)、新生物を含む血管新生、転移、中枢神経系障害、炎症性成分もしくはアポトーシス性成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ならびに末梢神経障害、またはB細胞リンパ腫である、請求項53に記載の方法。
【請求項６１】
前記疾患が、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連の病気、乾癬、湿疹、皮膚炎、疼痛、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後徴候を含む)、うっ血性心不全、心臓再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、白血病、またはリンパ腫である、請求項53に記載の方法。
【請求項６２】
それを必要とする対象に請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、該対象においてキナーゼ媒介障害を処置する方法。
【請求項６３】
前記化合物が、ALKチロシンキナーゼ、ROS1チロシンキナーゼ、EGFRチロシンキナーゼ、およびFGFRチロシンキナーゼのうち1つまたは複数を共有結合的に修飾する、請求項62に記載の方法。
【請求項６４】
前記対象にさらなる治療用物質が投与される、請求項62に記載の方法。
【請求項６５】
前記化合物および前記さらなる治療用物質が同時投与または連続投与される、請求項64に記載の方法。
【請求項６６】
それを必要とする対象に請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、対象においてEGFR標的療法に耐性のある疾患を処置する方法。
【請求項６７】
前記EGFR標的療法が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、XL-647、HKI-272、BIBW2992、AV-412、CI-1033、PF00299804、BMS 690514、セツキシマブ、パニツムマブ、またはマツズマブによる処置を含む、請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
前記疾患がEGFR変異を含む、請求項66に記載の方法。
【請求項６９】
前記EGFR変異が、EGFRのT790M耐性変異、T854A耐性変異、D761 Y耐性変異、またはL718Q耐性変異である、請求項68に記載の方法。
【請求項７０】
EGFR L718Qが化合物WZ4002に対する耐性変異である、請求項69に記載の方法。
【請求項７１】
前記L718Q耐性変異が、活性化変異単独と共に、または、活性化変異および前記T790M変異と共に存在する、請求項68または70に記載の方法。
【請求項７２】
前記L718Q耐性変異が、活性化変異L858R単独と共に存在する、請求項71に記載の方法。
【請求項７３】
前記L718Q耐性変異が、活性化変異L858Rおよび前記TM790変異と共に存在する、請求項71に記載の方法。
【請求項７４】
前記疾患ががんである、請求項66に記載の方法。
【請求項７５】
前記疾患が、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、胃部のがん、乳がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、請求項74に記載の方法。
【請求項７６】
前記疾患が肺がんである、請求項75に記載の方法。
【請求項７７】
前記肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項76に記載の方法。
【請求項７８】
それを必要とする対象に請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、該対象においてEGFR活性化腫瘍を含むがんを処置する方法。
【請求項７９】
EGFR活性化が、EGFRの変異、EGFRの増幅、EGFRの発現、およびEGFRのリガンド媒介活性化より選択される、請求項78に記載の方法。
【請求項８０】
前記EGFRの変異が、G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、エキソン19欠失変異、またはエキソン20挿入変異に位置する、請求項78に記載の方法。
【請求項８１】
前記疾患が、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、胃部のがん、乳がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、請求項78に記載の方法。
【請求項８２】
前記疾患が肺がんである、請求項81に記載の方法。
【請求項８３】
前記肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項82に記載の方法。
【請求項８４】
それを必要とする対象に請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、対象において疾患の状態でのゲフィチニブまたはエルロチニブに対する耐性を予防する方法。
【請求項８５】
前記疾患が、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、胃部のがん、乳がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、請求項84に記載の方法。
【請求項８６】
前記疾患が肺がんである、請求項85に記載の方法。
【請求項８７】
前記肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項86に記載の方法。
【請求項８８】
前記対象がヒトである、請求項48〜87のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を合成する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は2013年7月9日出願の米国特許仮出願第61/844,304号および2013年11月8日出願の米国特許仮出願第61/901,808号の優先権および恩典を主張し、いずれもその内容が全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
背景
肺がんは、米国内の男性および女性の両方におけるがん関連死の最も一般的な原因である(Jemal, A., Cancer Statistics, 2007, CA Cancer J. Clin. 2007; 57: 43-66(非特許文献1))。患者の大部分(80%)は、非小細胞肺がん(NSCLC)を有し、現在利用可能な治療法では治癒不可能な進行期肺がんを呈する。進行期NSCLC患者では化学療法が処置の頼みの綱であり、化学療法は生存期間中央値8〜10ヶ月を伴う。これらの数字は過去25年間ほとんど変わっていない。
【０００３】
重要な研究目標は、NSCLC患者に有効な治療法の同定につながりうる、NSCLCの決定的に重要な分子変化を理解することにあった。このアプローチの特筆すべき例は、上皮増殖因子受容体(EGFR)の体細胞変異の発見、およびEGFRチロシンキナーゼ阻害物質(TKI)で処置されたEGFR変異NSCLC患者における劇的な臨床的有用性を体細胞変異が伴っていることの発見であった。EGFR TKIは、EGFRにおける体細胞の活性化変異を持つ腫瘍を有する非小細胞肺がん(NSCLC)患者に有効な治療用物質であることがわかった。前向き臨床試験では、EGFR変異を有するNSCLC患者の60〜80%が、ゲフィチニブまたはエルロチニブで処置された際に、平均9〜13ヶ月続く腫瘍縮小を示した(Inoue, A., et al. J Clin Oncol 2006; 24: 3340-6(非特許文献2); Paz-Ares, et al. Journal of Clinical Oncology 2006; 24: Abstract 7020(非特許文献3); Okamoto, I., et al. Journal of Clinical Oncology 2006; 24: Abstract 7073(非特許文献4); Sutani, A., et al. Journal of Clinical Oncology 2006; 24: Abstract 7076(非特許文献5); Morikawa, N., Journal of Clinical Oncology 2006; 24: Abstract 7077(非特許文献6); Sequist, L. V., et al. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings 2007; 25: a7504(非特許文献7))。
【０００４】
第III相臨床試験化学療法では、EGFR変異を有する未処置のNSCLC患者はEGFR TKIで処置された場合、従来の化学療法で処置された場合に比べて有意に長い無増悪生存期間を示した。EGFR変異は全NSCLC患者の10〜15%にしか見られない。通常、レスポンダーは、阻害物質に対して耐性となった結果、EGFR TKIを受け取った6〜19ヶ月後に再発する。現在、EGFR TKIに対して耐性になったNSCLC患者に対する、FDAが承認した治療法は存在しない。最も一般的な耐性機構は、EGFR ATP結合部位の薬物阻害に対する感受性を低くするように該部位を変異させることである。例えば、最も一般的な耐性変異はゲートキーパーT790M位置において生じる。この耐性機構は、EGFRキナーゼ阻害物質ゲフィチニブまたはエルロチニブに対して耐性になったEGFR変異NSCLC患者の50%に見られる。別の耐性機構は代替シグナル伝達経路の上方制御を包含する。
【０００５】
ここ最近、EML4-ALK融合タンパク質が非小細胞肺がんにおける発がんドライバーであることがわかって、第一標的治療であるクリゾチニブがこの患者サブセットの処置用にFDAによって承認された。また最近、がんゲノミクスの努力によって、2つの他の受容体チロシンキナーゼのROS1およびFGFRにおける発がんドライバー変異が同定された。
【０００６】
野生型および変異型のEGFR、FGFR、ALK、ROS1、JAK、BTK、BLK、ITK、TEC、およびTXKの活性を強力かつ選択的に阻害する、NSCLCを含むがんの処置のための小分子阻害物質の開発が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Jemal, A., Cancer Statistics, 2007, CA Cancer J. Clin. 2007; 57: 43-66
【非特許文献２】Inoue, A., et al. J Clin Oncol 2006; 24: 3340-6
【非特許文献３】Paz-Ares, et al. Journal of Clinical Oncology 2006; 24: Abstract 7020
【非特許文献４】Okamoto, I., et al. Journal of Clinical Oncology 2006; 24: Abstract 7073
【非特許文献５】Sutani, A., et al. Journal of Clinical Oncology 2006; 24: Abstract 7076
【非特許文献６】Morikawa, N., Journal of Clinical Oncology 2006; 24: Abstract 7077
【非特許文献７】Sequist, L. V., et al. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings 2007; 25: a7504
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、EGFR、FGFR、ALK、ROS1 JAK、BTK、BLK、ITK、TEC、および/またはTXKキナーゼを阻害する化合物、ならびに該化合物を調製する方法に関する。具体的には、本発明は、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
2016523973.tif 000003
式中、X1、X2、X3a、X3b、X4、X5、Y、Z1、Z2、Z3、Q、およびnはそれぞれ、本明細書において定義または説明される化学部分の様々な群より選択される。
【０００９】
本発明はまた、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物に関する。
【００１０】
本発明はまた、EGFRなどのキナーゼによって媒介される疾患または障害を処置または予防することを、それを必要とする対象に、該疾患または障害がそれにより処置または予防される治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体または賦形剤との組み合わせで投与することによって行う方法に関する。
【００１１】
本発明はまた、EGFRなどのキナーゼによって媒介される疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造に関し、該医薬は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１２】
本発明はまた、EGFRなどのキナーゼによって媒介される疾患または障害を処置または予防する方法において使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物に関する。
【００１３】
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。本明細書では、文脈上別途明らかな指示がない限り、単数形は複数も含む。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施および試験において使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照により組み入れられる。本明細書において引用される参考文献は、特許請求される本発明の先行技術であるとは認められない。矛盾がある場合は、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法、および実施例は、例示的なものでしかなく、限定的であるようには意図されていない。
【００１４】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】本発明の様々な化合物で処理された試料中のEGFR活性の割合を対照、WZ-AD、またはWZ4002で処理された試料との比較で示す一連の棒グラフである。
【図１Ｂ】逓増濃度の本発明の様々な化合物での処理によるEGFR活性の減少をWZ4002との比較で示す一連のプロットである。
【図２Ａ】本発明の様々な化合物で処理された試料中のEGFR活性の割合を対照、ZD1839、またはWZ4002で処理された試料との比較で示す一連の棒グラフである。
【図２Ｂ】本発明の様々な化合物で処理された試料中のEGFR活性の割合を対照、ZD1839、またはWZ4002で処理された試料との比較で示す一連の棒グラフである。
【図３Ａ】本発明の様々な化合物で処理された試料中のEGFR活性の割合を対照、ZD1839、またはWZ4002で処理された試料との比較で示す一連の棒グラフである。
【図３Ｂ】本発明の様々な化合物で処理された試料中のEGFR活性の割合を対照、ZD1839、またはWZ4002で処理された試料との比較で示す一連の棒グラフである。
【図４Ａ】本発明の様々な化合物で処理された試料中のEGFR活性の割合を対照、ZD1839、またはWZ4002で処理された試料との比較で示す一連の棒グラフである。
【図４Ｂ】逓増濃度の本発明の様々な化合物での処理によるEGFR活性の減少をWZ4002との比較で示す一連のプロットである。
【図４Ｃ】逓増濃度の本発明の様々な化合物での処理によるEGFR活性の減少をWZ4002との比較で示す一連のプロットである。
【図５Ａ】逓増濃度の本発明の様々な化合物での処理によるEGFR活性の減少をWZ4002またはゲフィチニブとの比較で示す一連のプロットである。
【図５Ｂ】逓増濃度の本発明の様々な化合物での処理によるEGFR活性の減少をWZ4002またはゲフィチニブとの比較で示す一連のプロットである。
【図５Ｃ】本発明の化合物またはWZ4002で処理された試料中でのEGFRリン酸化を示すウエスタンブロットである。
【図６】逓増濃度の本発明の様々な化合物での処理によるEGFR活性の減少をWZ4002との比較で示す一連のプロットである。
【図７】逓増濃度の本発明の様々な化合物での処理によるEGFR活性の減少をWZ4002との比較で示す一連のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
定義
本発明においては以下の定義を使用する(別途明示されない限り)。
【００１７】
「本発明の化合物(a compound)」または「本発明の化合物(compounds)」という用語は、本明細書に開示される化合物を意味し、例えば、本発明の化合物は、式I、IIa、IIb、III、IV、Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、Xa、Xb、XIa、およびXIbを含む本明細書に記載のいずれかの式の化合物、ならびに/または本明細書に明確に開示される化合物を含む。その用語が本発明の文脈で使用される場合はいつでも、遊離塩基および対応する薬学的に許容されるその塩を、状況下でそれらが可能および/または適切であるという条件で意味するものと理解すべきである。本明細書に記載の式IIa、IIb、III、IV、Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIb、IXa、IXb、Xa、Xb、XIa、およびXIbが式Iのサブセットであると理解されよう。
【００１８】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、それぞれ1〜6個または1〜8個の炭素原子を特定の態様において含有する飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。C1〜C6アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基が挙げられるがそれに限定されず、C1〜C8アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基が挙げられるがそれに限定されない。本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、2〜6個または2〜8個の炭素原子を特定の態様において含有する炭化水素部分から誘導された、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する一価の基を意味する。二重結合は別の基への結合点であってもそうでなくてもよい。C2〜C8アルケニル基の例としては例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【００１９】
「アルコキシ」という用語は-O-アルキル基を意味する。
【００２０】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むがそれに限定されない、1個または複数の縮合または非縮合芳香環を有する単環式または多環式炭素環系を意味する。アリールという用語はインドリンを含む。
【００２１】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の飽和または部分飽和炭素環化合物から誘導される一価の基を意味する。C3〜C8-シクロアルキル(3員〜8員シクロアルキル)の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが挙げられるがそれに限定されず、C3〜Ci 2-シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、およびビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられるがそれに限定されない。たった1個の水素原子の除去による少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する、単環式または多環式炭素環化合物から誘導される一価の基も想定される。そのような基の例としてはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【００２２】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の芳香環を有し該芳香環が5〜10個の環原子を有する、単環式または多環式(例えば二環式もしくは三環式またはそれ以上)の縮合したまたは非縮合の基または環系を意味し、該環原子のうち1個の環原子がS、O、およびNより選択され、0個、1個、または2個の環原子が独立してS、O、およびNより選択されるさらなるヘテロ原子であり、かつ残りの環原子が炭素である。「5員または6員ヘテロアリール」という用語は、5個または6個の環原子を有し、そのうち1個の環原子がS、O、およびNより選択される、環を意味するものと見なされる。ヘテロアリールとしてはピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【００２３】
本明細書において使用される「3員〜8員複素環」という用語は、(i) 各環が独立して酸素、硫黄、および窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、(ii) 各5員環が0〜1個の二重結合を有し、各6員環が0〜2個の二重結合を有し、(iii) 窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、(iv) 窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよく、(iv) 上記のいずれかの環がベンゼン環に縮合していてもよい、3、4、5、6、7、もしくは8員非芳香環、または二環式基もしくは三環式基の縮合系もしくは非縮合系を意味する。代表的なヘテロシクロアルキル基としては[1,3]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるがそれに限定されない。
【００２４】
本発明によれば、本明細書に記載の任意のアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールは任意の芳香族基でありうる。芳香族基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００２５】
本明細書において使用される「ハル」、「ハロ」、および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素より選択される原子を意味する。
【００２６】
本明細書に記載のように、本発明の化合物は1個または複数の置換基で、例えば上記で一般的に例示された置換基、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示される置換基で置換されていてもよい。「置換されていてもよい」という語句が「置換されているかまたは置換されていない」という語句と互換的に使用されることが認識されよう。一般に、「置換された」という用語は、「〜されていてもよい」という用語が続く場合であれ、そうでない場合であれ、所与の構造中の水素基が特定の置換基の基で置き換えられることを意味する。
【００２７】
別途指示されない限り、置換されていてもよい基は、基の置換可能な各位置において置換基を有しうるし、任意の所与の構造中の2つ以上の位置が特定の群より選択される2個以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は各位置において同一でも異なっていてもよい。
【００２８】
「がん」という用語は、以下のがんを含むがそれに限定されない: 口腔類表皮がん: 頬側口腔がん、口唇がん、舌がん、口腔がん、咽頭がん; 心がん: 肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫; 肺がん: 気管支原性肺がん(扁平細胞または類表皮がん、未分化小細胞がん、未分化大細胞がん、腺がん)、肺胞がん(細気管支がん)、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫; 胃腸がん: 食道がん(扁平上皮がん、喉頭がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃がん(stomach cancer)(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵がん(pancreas cancer)(管状腺がん、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸がん(腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸がん(腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸がん、結腸-直腸がん、結腸直腸がん、直腸がん; 泌尿生殖器がん: 腎がん(腺がん、ウィルムス腫瘍(腎芽腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱がんおよび尿道がん(扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん)、前立腺がん(腺がん、肉腫)、精巣がん(精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫); 肝がん: 肝細胞腫(肝細胞がん)、胆管細胞がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道がん; 骨がん: 骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫瘍; 神経系がん: 頭蓋がん(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜がん(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳がん(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫); 婦人科系がん: 子宮がん(子宮内膜がん)、子宮頸がん(子宮頸がん、前腫瘍子宮頸部異形成)、卵巣がん(卵巣がん(漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん)、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部がん(扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫)、膣がん(明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌腫)、乳がん; 血液系がん: 血液がん(骨髄性白血病(急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)、ヘアリーセル; リンパ性障害; 皮膚がん: 悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、奇胎、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺がん: 甲状腺乳頭がん、濾胞性甲状腺がん; 甲状腺髄様がん、未分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型、多発性内分泌腫瘍症2B型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫; ならびに副腎がん: 神経芽腫。したがって、本明細書に示される「がん性細胞」という用語は、上記で特定したいず��か1つの状態に罹患している細胞を含む。
【００２９】
本明細書における「EGFRキナーゼ」という用語は上皮増殖因子受容体キナーゼを意味する。
【００３０】
本明細書における「FGFRキナーゼ」という用語は線維芽細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼを意味する。
【００３１】
本明細書における「HER」または「Her」という用語はヒト上皮増殖因子受容体キナーゼを意味する。
【００３２】
本明細書において使用される「対象」という用語は哺乳動物を意味する。したがって対象とは、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、モルモットなどを意味する。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合、本明細書において対象を患者と呼ぶことがある。
【００３３】
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、疾患の症状、マーカー、および/または任意の負の作用を、現在その疾患を有する患者において任意の認識可能な程度で減少させることを意味する。処置とは、疾患および/またはその付随する症状を軽減するかまたは寛解させる方法を意味する。
【００３４】
本明細書において使用される「予防する」、「予防」、または「予防すること」という用語は、疾患の1つまたは複数の症状または特徴の発生を部分的または完全に予防するかまたは遅延させるための任意の方法を意味する。疾患の徴候を示さない対象に対して予防を実施することができる。
【００３５】
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを示さないヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、かつ妥当なベネフィット/リスク比に見合う、本発明の方法によって形成される化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは薬学的に許容される塩をJ. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)において詳述している。塩は、本発明の化合物の最終の単離中および精製中に、または遊離塩基官能基と好適な有機酸とを別途反応させることで、インサイチューで調製することができる。薬学的に許容される塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を使用して形成される、アミノ基の無毒の酸付加塩が挙げられるがそれに限定されない。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、/7-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるがそれに限定されない。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、1〜6個の炭素原子を有するアルキルイオン、スルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される無毒のアンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンを含む。
【００３６】
本明細書において使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを示すヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当なベネフィット/リスク比に見合い、かつそれらの所期の用途に有効である、本発明の方法によって形成される化合物のプロドラッグを意味し、かつ、可能である場合に本発明の化合物の両性イオン形態を意味する。
【００３７】
本明細書において使用される「プロドラッグ」とは、本発明の式で表される任意の化合物を与えるように代謝的手段によって(例えば加水分解によって)インビボで変換可能な化合物を意味する。例えばBundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); およびBernard Testa and Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)において説明されているように、様々な形態のプロドラッグが当技術分野において公知である。本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含有する薬学的組成物、および該プロドラッグを投与することによって障害を処置する方法を包含する。例えば、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボキシル基を有する本発明の化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基、または2個もしくはそれ以上(例えば2個、3個、もしくは4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド結合またはエステル結合を通じて本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基に共有結合した化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、3文字記号で一般的に命名される20種の天然アミノ酸が挙げられるがそれに限定されず、また、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンが挙げられる。さらなる種類のプロドラッグも想定される。例えば、遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115において概説されるように、遊離ヒドロキシ基は、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがそれに限定されない基を使用して誘導体化することができる。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル、および硫酸エステルも同様に含まれる。アシル基が、エーテル官能基、アミン官能基、およびカルボン酸官能基を含むがそれに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルでありうるか、またはアシル基が上記のアミノ酸エステルである、(アシルオキシ)メチルエーテルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種類のプロドラッグはJ. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離アミンをアミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらすべてのプロドラッグ部分は、エーテル官能基、アミン官能基、およびカルボン酸官能基を含むがそれに限定されない基を包含しうる。本発明によって想定される置換基および変動要素の組み合わせは、安定な化合物を形成させる組み合わせのみである。
【００３８】
本明細書において使用される「安定な」という用語は、製造を可能にするために十分な安定性を有し、かつ、本明細書において詳述される目的(例えば対象に対する治療的または予防的投与)に有用であるために十分な期間において化合物の完全性を維持する、化合物を意味する。
【００３９】
本発明のいくつかの化合物は非溶媒和形および溶媒和形、例えば水和物として存在しうる。
【００４０】
「溶媒和物」とは、化学量論的量または非化学量論的量の溶媒を含有する溶媒付加体を意味する。いくつかの化合物は、固定されたモル比の溶媒分子を結晶性固体中に捕捉することで溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、1つまたは複数の水分子と、水がその分子状態をH2Oとしてその中で保持する1つの物質との組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは1つまたは複数の水和物を形成可能である。水和物において、水分子は分子間力による副原子価結合、特に水素結合を通じて結合する。固体水和物は水をいわゆる結晶水として化学量論比で含有し、ここで水分子はそれらの結合状態と同等である必要はない。水和物の例としてはセスキ水和物、一水和物、二水和物、または三水和物がある。本発明の化合物の塩の水和物も同等に好適である。
【００４１】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の代謝産物を含む。
【００４２】
ある化合物の任意の構成成分中または式中で任意の変動要素(例えばR28)が2回以上出現する場合、出現ごとのその定義は他の出現ごとのその定義とは無関係である。したがって、例えば、ある基が1個もしくは複数のR28部分で置換されていると示される場合、出現ごとのR28は独立してR28の定義より選択される。また、置換基および/または変動要素の組み合わせが許容されるが、これは、そのような組み合わせによって所定の原子の通常の原子価の範囲内の安定な化合物が得られる場合のみである。
【００４３】
「WZ4002」とは第三世代EGFR阻害物質を意味する:
2016523973.tif 000004
。
【００４４】
本発明によって解決すべき課題は、疾患の処置用および/または予防用の新規化合物の同定である。本明細書に開示される本発明の化合物は、がんの処置のために確認された、いくつかのキナーゼ標的の不可逆的小分子阻害物質である。特に、本発明の化合物は、ALKキナーゼ、ROS1キナーゼ、EGFRキナーゼ、FGFRキナーゼ、JAKキナーゼ、BTKキナーゼ、BLKキナーゼ、ITKキナーゼ、TECキナーゼ、およびTXKキナーゼを共有結合的に修飾可能な化合物のクラスである。具体的には、本化合物は、これらの酵素の最も一般的な「ゲートキーパー」変異型に対して、低いナノモル濃度で活性を示す。本発明の化合物は、EGFRおよびFGFRに対して現行の臨床候補よりも強力な阻害物質であり、ALKおよびROS1の最初に報告された共有結合的阻害物質である。本化合物は、入手可能な阻害物質では現在対処されない一連の変異を標的とすることが可能である。本発明の化合物は、野生型および変異型の両方のEGFR、FGFR、ALK、ROS1、JAK、BTK、BLK、ITK、TEC、およびTXKの活性を強力かつ選択的に阻害するという利点を示す。
【００４５】
本発明の化合物
本発明は、新規化合物およびそれらの使用に関する。本発明は、本発明の化合物の合成に関する。
【００４６】
本発明は、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
2016523973.tif 000005
式中、
Z1はNまたはCR1であり;
Z2はNまたはCR2であり;
Z3はNまたはCR3であるが、但し、YがNR4である場合、Z1、Z2、またはZ3のうち2つはNであり;
R1はH、C1〜C8アルキル、ハロゲン、またはハロ(C1〜C8アルキル)であり;
R2はH、C1〜C8アルキル、ハロゲン、またはハロ(C1〜C8アルキル)であり;
X2はOまたはNR10であり;
R10は水素またはC1〜C8アルキルであるか、
あるいは、Z2がCR2でありかつX2がNR10である場合、R2およびR10は一緒になって6員複素環を形成することができ、ここで該複素環は1個または複数のR28で置換されていてもよく;
R3はH、C1〜C8アルキル、ハロゲン、またはハロ(C1〜C8アルキル)であり;
YはNR4であるか、
あるいは、Y-X4およびR3は一緒になって非置換もしくは置換C6アリールまたは非置換もしくは置換の5員もしくは6員ヘテロアリールを形成し、ここで該置換アリールまたは該置換ヘテロアリールは1個または複数のR5で置換されており;
R4はHまたはC1〜C8アルキルであり;
各R5は独立して、ハロゲン、OR6、NR7R8、NR7C(O)R8、SR9、C1〜C8アルキル、5員複素環もしくは6員複素環で置換されていてもよいC2〜C8アルキニル、またはハロ(C1〜C8アルキル)であり;
各R6は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
各R7およびR8は独立して、水素、C1〜C8アルキル、または非置換もしくは置換の5員もしくは6員複素環であり、ここで該置換複素環は1個または複数のR16で置換されており;
各R9は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
X1はH、C1〜C8アルキル、またはハロゲンであり;
各X3aおよびX3bは独立して水素、C1〜C8アルキル、または非存在(nが0である場合)であり;
QはC1〜C8アルキル、非置換もしくは置換C6〜C10アリール、非置換もしくは置換の5員もしくは6員ヘテロアリール、非置換もしくは置換3員〜8員シクロアルキル、または非置換もしくは置換3員〜8員複素環であり、ここで該置換アリール、該置換ヘテロアリール、該置換シクロアルキル、または該置換複素環は1個または複数のR11で置換されており;
各R11は独立して、ハロゲン、OR12、NR13R14、SR15、C1〜C8アルキル、またはハロ(C1〜C8アルキル)であり;
各R12は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
各R13およびR14は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
各R15は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
nは0、1、2、3、または4であり;
X4は非置換もしくは置換C6〜C10アリール、非置換もしくは置換の5員もしくは6員ヘテロアリール、非置換もしくは置換C1〜C8アルキル、または非置換もしくは置換(CH2)1〜3-C6〜C10アリールであり、
ここで該置換アリール、該置換ヘテロアリール、または該置換アルキルは1個または複数のR16で置換されており;
各R16は独立して、ハロゲン、OR17、NR18R19、SR20、非置換もしくは置換C1〜C8アルキル、ハロ(C1〜C8アルキル)、C(O)(C1〜C8アルキル)、C(O)(ハロ(C1〜C8アルキル))、C(O)(C2〜C8アルケニル)、非置換もしくは置換複素環、またはC(O)-非置換もしくはC(O)-置換複素環であり、ここで該置換アルキルまたは該置換複素環は1個または複数のR21で置換されており;
各R17は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
各R18およびR19は独立して、水素、C1〜C8アルキル、C(O)(C1〜C8アルキル)、C(O)(C2〜C8アルケニル)、またはC(O)-非置換もしくはC(O)-置換複素環であり、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、1個または複数のOH、CN、ハロゲン、C3〜C8シクロアルキル、O(C1〜C8アルキル)、NH2、NH(C1〜C8アルキル)、またはN(C1〜C8アルキル)2で置換されていてもよく、かつここで該置換複素環は1個または複数のR21で置換されており;
各R20は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
各R21はC1〜C8アルキル、C(O)(C1〜C8アルキル)、C(O)(C2〜C8アルケニル)、または複素環であり;
X5は、非置換もしくは置換C6〜C10アリール、非置換もしくは置換5員〜8員ヘテロアリール、または非置換もしくは置換C1〜C8アルキルであり、ここで該置換アリール、該置換ヘテロアリール、または該置換アルキルは1個または複数のR22で置換されており;
各R22は独立して、ハロゲン、OR23、NR24R25、SR26、C1〜C8アルキル、ハロ(C1〜C8アルキル)、C(O)(C1〜C8アルキル)、C(O)(C2〜C8アルケニル)、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換C6〜C10アリール、またはC(O)-非置換もしくはC(O)-置換複素環であり、ここで該置換複素環または該置換アリールは1個または複数のR27で置換されているか、
あるいは、2個またはそれ以上のR22は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換もしくは置換3員〜8員シクロアルキル、または非置換もしくは置換5員〜6員複素環を形成し、ここで該シクロアルキルまたは該複素環は1個または複数のR27で置換されており;
各R23は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
各R24およびR25は独立して、水素、C1〜C8アルキル、C(O)(C1〜C8アルキル)、またはC(O)(C2〜C8アルケニル)であり、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、1個または複数のOH、CN、ハロゲン、C3〜C8シクロアルキル、O(C1〜C8アルキル)、NH2、NH(C1〜C8アルキル)、またはN(C1〜C8アルキル)2で置換されていてもよく;
各R26は独立して水素またはC1〜C8アルキルであり;
各R27はハロゲン、C1〜C8アルキル、C(O)(C1〜C8アルキル)、C(O)(C2〜C8アルケニル)、NR29C(O)(C1〜C8アルキル)、またはNR29C(O)(C2〜C8アルケニル)であり;
各R28はハロゲン、C1〜C8アルキル、またはハロ(C1〜C8アルキル)であるか、
あるいは、2個のR28およびそれらが結合している炭素が一緒になってC=Oを形成し; かつ
各R29は水素またはC1〜C8アルキルである。
【００４７】
「Z2がCR2でありかつX2がNR10である場合、R2およびR10は一緒になって6員複素環を形成することができ、ここで該複素環は、1個または複数のR28で置換されていてもよい」という語句を、以下に示す構造でさらに説明する。R2およびR10が一緒になって6員複素環を形成する場合、式IVAの化合物が形成される。
2016523973.tif 000006
【００４８】
一局面では、本発明は、式IIa、IIb、III、およびIVより選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む:
2016523973.tif 000007
式中、sは1、2、3、または4であり、かつtは0、1、または2であり、かつR4、R5、R28、X1、Y、X2、X3a、X3b、Q、n、X4、およびX5は、式Iについて定義の通りである。
【００４９】
1つのサブクラスでは、本発明は、式VaもしくはVbの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む:
2016523973.tif 000008
式中、X1、X2、X3a、X3b、Q、n、X4、およびX5は、式Iについて定義の通りである。
【００５０】
さらなる例では、本発明は、式VIaもしくはVIbの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む:
2016523973.tif 000009
式中、uは0、1、2、3、4、または5であり、かつR16、X1、X2、X3a、X3b、Q、n、およびX5は、式Iについて定義の通りである。
【００５１】
別の例では、本発明は、式VIIaもしくはVIIbの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む:
2016523973.tif 000010
式中、R16、R17、X1、X2、X3a、X3b、Q、n、およびX5は、式Iについて定義の通りである。
【００５２】
さらに別の例では、本発明は、式VIIIaもしくはVIIIbの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む:
2016523973.tif 000011
式中、R16、R17、X1、X2、X3a、X3b、Q、n、X5、およびR17は式Iについて定義の通りである。
【００５３】
別の例では、本発明は、式IXaもしくはIXbの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む:
2016523973.tif 000012
式中、X1、X2、X3a、X3b、Q、n、およびX4は式Iについて定義の通りである。
【００５４】
別の例では、本発明は、式XaもしくはXbの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む:
2016523973.tif 000013
式中、wは0、1、または2であり、かつR22、X1、X2、X3a、X3b、Q、n、およびX4は式Iについて定義の通りである。
【００５５】
さらに別の例では、本発明は、式XIaもしくはXIbの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む:
2016523973.tif 000014
式中、X1、X2、X3a、X3b、Q、n、X4、およびR22は式Iについて定義の通りである。
【００５６】
例示的に、本発明は、X1が水素またはハロゲンである、式I、IIa、IIb、III、IV、Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、Xa、Xb、XIa、またはXIbの化合物を含む。一局面では、X1は水素である。一局面では、X1はハロゲンである。さらなる局面では、X1は塩素である。
【００５７】
本発明は、nが0、1、または2である、式I、IIa、IIb、III、IV、Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、Xa、Xb、XIa、またはXIbの化合物を含む。一局面では、nは0または1である。一局面では、nは0である。一局面では、nは1である。
【００５８】
本発明は、X3aおよびX3bがそれぞれ水素であるか、または、X3aもしくはX3bの一方がメチルであり、かつ残りのX3aもしくはX3bが水素である、式I、IIa、IIb、III、IV、Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、Xa、Xb、XIa、またはXIbの化合物を含む。一局面では、X3aおよびX3bはそれぞれ水素である。一局面では、X3aまたはX3bの一方はメチルであり、かつ残りのX3aまたはX3bは水素である。一局面では、X3aおよびX3bが結合している炭素原子の立体配置はS配置である。
【００５９】
本発明は、Qが、非置換もしくは置換フェニル、または非置換もしくは置換の5員もしくは6員ヘテロアリールである、式I、IIa、IIb、III、IV、Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、Xa、Xb、XIa、またはXIbの化合物を含む。一局面では、Qは非置換フェニル、または5員もしくは6員の非置換ヘテロアリールである。一局面では、Qは非置換フェニルである。一局面では、ヘテロアリールはピリジルまたはチエニルである。
【００６０】
本発明は、QがC1〜C8アルキルである、式I、IIa、IIb、III、IV、Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、Xa、Xb、XIa、またはXIbの化合物を含む。一局面では、Qはメチルである。
【００６１】
本発明は、Qが、非置換または置換3員〜8員シクロアルキルである、式I、IIa、IIb、III、IV、Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、Xa、Xb、XIa、またはXIbの化合物を含む。一局面では、Qはシクロプロピルである。
【００６２】
本発明は、Qが、非置換または置換6員複素環である、式I、IIa、IIb、III、IV、Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、Xa、Xb、XIa、またはXIbの化合物を含む。一局面では、Qはテトラヒドロピランである。
【００６３】
本発明は、Qが、1個、2個、3個、または4個のR11で置換されている、式I、IIa、IIb、III、IV、Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、Xa、Xb、XIa、またはXIbの化合物を含む。この局面をさらに例示すると、各R11は独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはイソプロポキシである。この局面をさらに例示すると、各R11は独立してメチル、クロロ、またはメトキシである。
【００６４】
本発明は、X4が、置換フェニル、またはメチルである、式I、IIa、IIb、IV、Va、Vb、IXa、IXb、Xa、Xb、XIa、またはXIbの化合物を含む。一局面では、X4は、1個または2個のR16で置換されたフェニルである。一局面では、X4は少なくとも1個のR16で置換されたフェニルであり少なくとも1個のR16はOCH3である。一局面では、X4はメチルである。
【００６５】
本発明は、X4が、非置換または置換の5員または6員ヘテロアリールである、式I、IIa、IIb、IV、Va、Vb、IXa、IXb、Xa、Xb、XIa、またはXIbの化合物を含む。一局面では、X4は、1個または2個のR16で置換されたヘテロアリールである。一局面では、X4は、1個または2個のR16で置換されたジアゾリルである。
【００６６】
本発明は、X5が、置換フェニル、またはメチルである、式I、IIa、IIb、III、IV、Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、またはVIIIbの化合物を含む。一局面では、X5はメチルである。一局面では、X5は、1個または2個のR22で置換されたフェニルである。この局面をさらに定義すると、R22はNR24R25である。この局面をさらに例示すると、R24またはR25の一方はC(O)(C2〜C8)アルケニルであり、かつ残りのR24またはR25は水素である。
【００６７】
本発明は、uが1または2である、式VIaまたはVIbの化合物を含む。一局面では、少なくとも1個のR16はOCH3である。
【００６８】
本発明は、R17がメチルである、式I、IIa、IIb、IV、Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、Xa、Xb、XIa、またはXIbの化合物を含む。
【００６９】
本発明は、R16が、置換複素環、またはNR18R19である、式I、IIa、IIb、IV、Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、Xa、Xb、XIa、またはXIbの化合物を含む。一局面では、R16はメチルピペラジンである。一局面では、R16は、NH2で置換されていてもよいNHC(O)(C2〜C4アルケニル)、NH(C1〜C3アルキル)で置換されていてもよいNHC(O)(C2〜C4アルケニル)、またはN(C1〜C3アルキル)2で置換されていてもよいNHC(O)(C2〜C4アルケニル)である。
【００７０】
本発明は、R22がNR24R25である、式I、IIa、IIb、IV、Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、Xa、Xb、XIa、またはXIbの化合物を含む。一局面では、R24またはR25の一方はC(O)(C2〜C8アルケニル)であり、かつ残りのR24またはR25は水素である。
【００７１】
本発明のすべての化合物が有用であるが、特定のクラスが好ましい。上記クラスを組み合わせることでさらなる好ましいクラスを、例えば2個またはそれ以上の置換基に関する好ましい選択の組み合わせとして形成することができると理解されよう。
【００７２】
本発明は、表1より選択される化合物を含む。
【００７３】
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【００７４】
本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物を含む。
【００７５】
本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を合成する方法に関する。本発明の化合物は、当技術分野において公知の多様な方法を使用して合成することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、市販の出発原料および文献公知の化合物を使用して、または容易に調製される中間体から、当業者に公知であるかまたは本明細書の教示に照らせば当業者に明らかであると考えられる標準的な合成方法および合成手順を使用して、種々のやり方で調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および合成手順は、関連する科学文献、または当分野の標準的な教科書から得ることができる。任意の1つまたはいくつかの出典に限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるSmith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; およびGreene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999などの古典的なテキストが、当業者に公知である有機合成の有用でかつ認められた参考教科書である。合成方法に関する以下の記載は、本発明の化合物の調製のための一般的手順を説明するように設計されているが、それを限定するようには設計されていない。
【００７７】
一般的合成スキーム
2016523973.tif 000039
2016523973.tif 000040
2016523973.tif 000041
2016523973.tif 000042
2016523973.tif 000043
【００７８】
使用方法
本発明は、本発明の化合物の使用のための方法に関する。本発明の化合物は有用な薬理活性スペクトルを有し、したがって疾患の予防および/または処置に特に好適である。
【００７９】
本発明は、疾患の処置および/または予防において使用される、対象への投与用の医薬の調製のための、本発明の化合物の使用を提供する。一局面では、医薬は処置において使用される。一局面では、医薬は予防において使用される。
【００８０】
本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、対象においてキナーゼを阻害する方法を提供する。一局面では、本発明は、対象に本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、対象において上皮増殖因子受容体(EGFR)を阻害する方法を提供する。一局面では、EGFRはHerキナーゼである。別の局面では、本発明は、対象に本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、対象において線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)を阻害する方法を提供する。さらに別の局面では、本発明は、対象に本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、対象において線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)および上皮増殖因子受容体(EGFR)を阻害する方法を提供する。
【００８１】
本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、対象において疾患を処置および/または予防する方法を提供する。一局面では、疾患はキナーゼによって媒介される。この局面をさらに例示すると、疾患はEGFRおよび/またはFGFRによって媒介される。
【００８２】
1つのサブクラスでは、疾患はがんまたは増殖性疾患である。この局面を例示すると、疾患は、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、胃部のがん(gastric cancer)、乳がん、膵臓がん(pancreatic cancer)、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である。一局面では、疾患は肺がんである。一局面では、肺がんは非小細胞肺がん(NSCLC)である。
【００８３】
別のサブクラスでは、疾患は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連の病気、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経障害性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後徴候を含む)、血栓症、うっ血性心不全、心臓再灌流障害、ならびに、脈管器管障害、再狭窄、心筋症、虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含む脳卒中などの高血圧および/または心不全に関連する合併症、再灌流障害、腎臓再灌流障害、脳卒中および脳虚血を含む虚血、ならびに心臓/冠動脈バイパス術による虚血、神経変性障害、肝疾患および腎炎、胃腸病、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルス感染症および細菌感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、HIV感染症、日和見感染症、感染症もしくは悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に続発する悪液質、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、肺炎、ヘルペスウイルス、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶、骨吸収疾患の処置、骨粗鬆症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、結腸直腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物(上皮がん)、基底細胞がん、腺がん、胃腸がん、口唇がん、口腔がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、扁平上皮がんおよび/もしくは基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞がん、ならびに全身の上皮細胞を冒す他の公知のがん、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)および急性前骨髄球性白血病(APL)、新生物を含む血管新生、転移、中枢神経系障害、炎症性成分もしくはアポトーシス性成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ならびに末梢神経障害、またはB細胞リンパ腫である。
【００８４】
別の局面では、疾患は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連の病気、乾癬、湿疹、皮膚炎、疼痛、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後徴候を含む)、うっ血性心不全、心臓再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、白血病、またはリンパ腫である。
【００８５】
本発明は、対象においてキナーゼ媒介障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、方法を提供する。一局面では、本化合物はALKチロシンキナーゼ、ROS1チロシンキナーゼ、EGFRチロシンキナーゼ、およびFGFRチロシンキナーゼのうち1つまたは複数を共有結合的に修飾する。
【００８６】
本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、対象においてキナーゼ媒介障害を処置する方法を提供し、対象にさらなる治療用物質が投与される。さらなる治療用物質は任意の治療用物質でありうる。別の局面では、化合物およびさらなる治療用物質は同時投与または連続投与される。
【００８７】
本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、対象においてEGFR標的療法に耐性のある疾患を処置する方法を提供する。一局面では、EGFR標的療法はゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、XL-647、HKI-272、BIBW2992、AV-412、CI-1033、PF00299804、BMS 690514、セツキシマブ、パニツムマブ、またはマツズマブによる処置を含む。一局面では、疾患はEGFR変異を含む。一局面では、EGFR変異は、EGFRのT790M耐性変異、T854A耐性変異、D761 Y耐性変異、またはL718Q耐性変異である。別の局面では、EGFR L718Qは、化合物WZ4002(第三世代EGFR阻害物質)、およびWZ4002と同じクラスの他の化合物に対する耐性変異である。一局面では、L718Q耐性変異は、活性化変異単独と共に、または、活性化変異およびT790M変異と共に存在する。一局面では、L718Q耐性変異は、活性化変異L858R単独と共に存在する。一局面では、L718Q耐性変異は、活性化変異L858R、およびTM790変異と共に存在する。さらなる局面では、疾患はがんである。この局面をさらに例示すると、疾患は肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、胃部のがん、乳がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である。一局面では、疾患は肺がんである。一局面では、肺がんは非小細胞肺がん(NSCLC)である。本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、対象においてEGFR活性化腫瘍を含むがんを処置する方法を含む。一局面では、EGFR活性化は、EGFRの変異、EGFRの増幅、EGFRの発現、およびEGFRのリガンド媒介活性化より選択される。一局面では、EGFRの変異は、G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、エキソン19欠失変異、またはエキソン20挿入変異に位置する。一局面では、がんは、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、胃部のがん、乳がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である。一局面では、がんは肺がんである。一局面では、肺がんは非小細胞肺がん(NSCLC)である。
【００８８】
本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、対象において疾患の状態でのゲフィチニブまたはエルロチニブに対する耐性を予防する方法を含む。一局面では、疾患は、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、胃部のがん、乳がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である。一局面では、疾患は肺がんである。一局面では、肺がんは非小細胞肺がん(NSCLC)である。
【００８９】
本発明は、対象がヒトである上記の方法を含む。
【００９０】
薬学的組成物
本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体と共に含む、薬学的組成物を提供する。
【００９１】
本発明の化合物は、任意の従来の経路で、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経口的に、例えば注射用溶液剤もしくは懸濁液剤の形態で、局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤、もしくはクリーム剤の形態で、または経鼻形態もしくは坐薬形態で、薬学的組成物として投与することができる。遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせで含む薬学的組成物は、混合法、造粒法、またはコーティング法によって従来のやり方で製造することができる。例えば、経口用組成物は錠剤またはゼラチンカプセル剤であることができ、錠剤またはゼラチンカプセル剤は有効成分を、(a) 希釈剤、例えばラクトース、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシンと共に; (b) 潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコールと共に; また錠剤用では(c) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンと共に; 所望であれば(d) 崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物と共に; かつ/あるいは(e) 吸収剤、着色料、香料、および甘味料と共に含む。注射用組成物は等張水溶液剤または等張水性懸濁液剤であることができ、坐薬は脂肪乳剤または脂肪懸濁液剤から調製することができる。本組成物は滅菌されていてもよく、かつ/または保存料、安定剤、湿潤剤、もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および/または緩衝剤などの補助剤を含有していてもよい。さらに、本組成物は他の治療上有用な物質を含有していてもよい。
【００９２】
経皮適用に好適な製剤は、有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。担体としては、宿主の皮膚を通過することを支援する吸収性の薬理学的に許容される溶媒を挙げることができる。例えば、経皮装置は包帯の形態であり、包帯は、裏当て部材と、本化合物を場合により担体と共に収容するリザーバと、場合によっては、制御された所定の速度で長期間にわたって本化合物を宿主の皮膚に送達する律速バリアと、該装置を皮膚に固定する手段とを含む。マトリックス経皮製剤を使用してもよい。例えば皮膚および眼への局所適用に好適な製剤は、当技術分野において周知の水溶液剤、軟膏剤、クリーム剤、またはゲル剤であることが好ましい。そのような製剤は、可溶化剤、安定剤、等張化増進剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤、および保存料を含有していてもよい。
【００９３】
本発明の化合物は、1つまたは複数の治療用物質との組み合わせ(薬学的組み合わせ)で治療有効量において投与することができる。例えば、他の抗増殖物質、抗がん物質、免疫調節物質、または抗炎症物質との相乗効果が生じうる。本発明の化合物が他の治療薬との組み合わせで投与される場合、同時投与される化合物の投与量は、使用される結合薬物(co-drug)の種類、使用される特定の薬物、処置される状態などに応じて変動する。
【００９４】
併用療法としては、他の生物活性成分(第2の異なる抗悪性腫瘍剤などであるがそれに限定されない)および非薬物療法(手術または放射線処置などであるがそれに限定されない)とのさらなる組み合わせでの本化合物の投与が挙げられる。例えば、本発明の化合物を他の薬学的に活性な化合物との組み合わせで、好ましくは本発明の化合物の効果を向上させることができる化合物との組み合わせで使用することができる。本発明の化合物は、他の薬物治療に対して同時に(単一の製剤もしくは別々の製剤として)または連続して投与することができる。一般に、併用療法では、ただ1回の治療サイクルまたは治療過程の間に2つまたはそれ以上の薬物を投与することを想定する。
【００９５】
本発明の一局面では、本発明の化合物を、様々な疾患状態に関与するタンパク質キナーゼを調節する1つまたは複数の別個の剤との組み合わせで投与することができる。そのようなキナーゼの例としては、セリン/スレオニン特異的キナーゼ、受容体チロシン特異的キナーゼ、および非受容体チロシン特異的キナーゼを挙げることができるがそれに限定されない。セリン/スレオニンキナーゼとしては、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)、減数分裂特異的キナーゼ(MEK)、RAF、およびオーロラキナーゼが挙げられる。受容体キナーゼファミリーの例としては、上皮増殖因子受容体(EGFR)(例えばHER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23); 線維芽細胞増殖因子(FGF)受容体(例えばFGF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4ATKF、KGF-R); 肝細胞増殖/散乱因子受容体(HGFR)(例えばMET、RON、SEA、SEX); インスリン受容体(例えばIGFI-R); Eph(例えばCEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-1、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK); AxI(例えばMer/Nyk、Rse); RET; および血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)(例えばPDGFα-R、PDGβ-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、VEGF-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK-1)が挙げられる。非受容体チロシンキナーゼファミリーとしては、BCR-ABL(例えばp43abl、ARG); BTK(例えばITK/EMT、TEC); CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK、およびSYKが挙げられるがそれに限定されない。
【００９６】
本発明の別の局面では、本発明の化合物を、非キナーゼ生物標的または生物過程を調節する1つまたは複数の剤との組み合わせで投与することができる。そのような標的としては、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)、熱ショックタンパク質(例えばHSP90)、およびプロテアソームが挙げられる。一態様では、本発明の化合物を、1つまたは複数の生物標的を阻害する抗悪性腫瘍剤(例えば小分子、モノクローナル抗体、アンチセンスRNA、および融合タンパク質)、例えばゾリンザ、タルセバ、イレッサ、タイケルブ、グリベック、スーテント、スプリセル、ネクサバール、ソラフェニブ、CNF2024、RG 108、BMS387032、アフィニタク(Affinitak)、アバスチン、ハーセプチン、アービタックス、AG24322、PD325901、ZD6474、PDl84322、オバトダックス(Obatodax)、ABT737、およびAEE788と組み合わせることができる。そのような組み合わせは、いずれかの剤が単独で実現する有効性に比べて治療有効性を向上させることができ、耐性変異体の出現を予防するかまたは遅延させることができる。
【００９７】
一態様では、本発明の化合物は化学療法剤との組み合わせで投与される。化学療法剤は、腫瘍学分野における広範な治療処置剤を包含する。これらの剤は、腫瘍を縮小させ、手術後に残存する残留がん細胞を破壊し、寛解を誘導し、寛解を維持し、かつ/またはがんもしくはその処置に関連する症状を緩和するという目的で、疾患の様々な段階で投与される。そのような剤の例としては以下が挙げられるがそれに限定されない: マスタードガス誘導体(メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イホスファミド)、エチレンイミン(チオテパ、ヘキサメチルメラニン)、アルキルスルホネート(ブスルファン)、ヒドラジンおよびトリアジン(アルトレタミン、プロカルバジン、ダカルバジン、およびテモゾロミド)、ニトロソ尿素(カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン)、イホスファミド、ならびに金属塩(カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチン)などのアルキル化剤; ポドフィロトキシン(エトポシドおよびテニポシド)、タキサン(パクリタキセルおよびドセタキセル)、ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン)、ならびにカンプトテカン類似体(イリノテカンおよびトポテカン)などの植物アルカロイド; クロモマイシン(ダクチノマイシンおよびプリカマイシン)、アントラサイクリン(ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン、およびイダルビシン)、ならびにマイトマイシン、アクチノマイシン、およびブレオマイシンなどのその他の抗生物質などの抗腫瘍抗生物質; 葉酸アンタゴニスト(メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アミノプテリン)、ピリミジンアンタゴニスト(5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン)、プリンアンタゴニスト(6-メルカプトプリンおよび6-チオグアニン)、ならびにアデノシンデアミナーゼ阻害物質(クラドリビン、フルダラビン、メルカプトプリン、クロファラビン、チオグアニン、ネララビン、およびペントスタチン)などの代謝拮抗剤; トポイソメラーゼI阻害物質(イリノテカン、トポテカン)およびトポイソメラーゼII阻害物質(アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド)などのトポイソメラーゼ阻害物質; モノクローナル抗体(アレムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、リツキシマブ、トラスツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ベバシズマブ); ならびにリボヌクレオチド還元酵素阻害物質(ヒドロキシ尿素)などのその他の抗悪性腫瘍剤; 副腎皮質ステロイド阻害物質(ミトタン); 酵素(アスパラギナーゼおよびペグアスパルガーゼ); 微小管阻害物質(エストラムスチン); ならびにレチノイド(ベキサロテン、イソトレチノイン、トレチノイン(ATRA))。特定の好ましい態様では、本発明の化合物は化学保護剤との組み合わせで投与される。化学保護剤は、身体を保護するように、または化学療法の副作用を最小化するように作用する。そのような剤の例としてはアミホスチン、メスナ、およびデクスラゾキサンが挙げられるがそれに限定されない。
【００９８】
本発明の一局面では、本発明の化合物は放射線療法との組み合わせで投与される。一般に、放射線は、体内的に(がん部位近傍に放射性材料を埋入)、あるいは光子(X線もしくはγ線)または粒子線を使用する機械から体外的に送達される。併用療法が放射線処置をさらに含む場合、治療用物質と放射線処置との組み合わせの協働による有益な効果が実現される限り、放射線処置は任意の好適な時点で行うことができる。例えば、適切な場合では、治療用物質の投与の間に放射線処置を一時的に、おそらくは数日間、さらには数週間休止する際に、有益な効果がなお実現される。
【００９９】
本発明の化合物を免疫療法剤との組み合わせで使用することができることが認識されると考えられる。免疫療法の一形態は、腫瘍から離れた部位においてワクチン組成物を投与することで、宿主起源の活性な全身性腫瘍特異的免疫応答を引き起こすことである。単離腫瘍抗原ワクチンおよび抗イディオタイプワクチンを含む様々な種類のワクチンが提示されている。別のアプローチは、処置すべき対象からの腫瘍細胞、またはそのような細胞の誘導体を使用することである(Schirrmacher et al. (1995) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:487により概説)。米国特許第5,484,596号において、Hanna Jr.らは、再発または転移を予防するために切除可能な癌腫を処置するための方法であって、腫瘍を外科的に除去する段階、細胞をコラゲナーゼと共に分散させる段階、細胞に放射線照射する段階、および細胞約107個を少なくとも3回連続して患者にワクチン接種する段階を含む、方法を特許請求している。
【０１００】
本発明の化合物を1つまたは複数の補助治療用物質との組み合わせで有利に使用することができることが認識されると考えられる。好適な補助治療用剤の例としては以下が挙げられる: トリプタン(例えばスマトリプタンもしくはナラトリプタン)などの5HTiアゴニスト; アデノシンA1アゴニスト; EPリガンド; グリシンアンタゴニストなどのNMDAモジュレーター; ナトリウムチャネル遮断薬(例えばラモトリギン); サブスタンスPアンタゴニスト(例えばNKiアンタゴニスト); カンナビノイド; アセトアミノフェンもしくはフェナセチン; 5-リポキシゲナーゼ阻害物質; ロイコトリエン受容体アンタゴニスト; DMARD(例えばメトトレキサート); ガバペンチンおよび関連化合物; 三環系抗うつ薬(例えばアミトリプチリン); ニューロン安定化抗てんかん薬; モノアミン作動性取り込み阻害物質(例えばベンラファキシン); マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質; iNOS阻害物質もしくはnNOS阻害物質などの一酸化窒素合成酵素(NOS)阻害物質; 腫瘍壊死因子aの放出もしくは作用の阻害物質; モノクローナル抗体治療薬などの抗体治療薬; ヌクレオシド阻害物質(例えばラミブジン)もしくは免疫系モジュレーター(例えばインターフェロン)などの抗ウイルス剤; オピオイド鎮痛剤; 局所麻酔剤; カフェインを含む刺激剤; H2アンタゴニスト(例えばラニチジン); プロトンポンプ阻害物質(例えばオメプラゾール); 制酸剤(例えば水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウム); 抗鼓腸剤(anti-flatulent)(例えばシメチコン); うっ血除去薬(例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、もしくはレボデスオキシエフェドリン(levo-desoxyephedrine)); 鎮咳剤(例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、もしくはデキストロメトルファン); 利尿剤; または鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤。
【０１０１】
本発明の薬学的組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体と共に製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の種類の、無毒であるか、不活性であるか、固体であるか、半固体であるか、または液体である充填剤、希釈剤、封入材料、または製剤化助剤を意味する。本発明の薬学的組成物をヒトおよび他の動物に経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与(散剤、軟膏剤、もしくは点滴剤として)、頬側投与、または口腔噴霧剤もしくは経鼻噴霧剤として投与することができる。
【０１０２】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、有効化合物以外に、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有しうる。経口用組成物は、不活性希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、ならびに香料を含んでいてもよい。注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中溶液剤としての、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤、懸濁液剤、または乳剤であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、米国薬局方リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣行的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液剤の調製において使用される。
【０１０３】
薬物の効果を延長するには、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが多くの場合望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度は薬物の溶解速度に依存し、溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形に依存しうる。あるいは、非経口投与される薬物形態の吸収遅延は、油性媒体に薬物を溶解または懸濁させることで達成される。
【０１０４】
直腸投与用または経膣投与用組成物は坐薬であることが好ましく、坐薬は、本発明の化合物と、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸内または膣腔内で融解して有効化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤または担体とを混合することで調製することができる。
【０１０５】
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟充填および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用してもよい。
【０１０６】
有効化合物は、上記で示した1つまたは複数の賦形剤によるマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤といった固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および薬学的製剤化分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルによって調製することができる。そのような固体剤形中では、有効化合物は、ショ糖、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合されうる。そのような剤形は、通常の慣行どおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。
【０１０７】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形としては軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入剤、またはパッチ剤が挙げられる。有効成分は、薬学的に許容される担体、および必要に応じて任意の必要な保存料または緩衝剤と、滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏剤、眼散剤、および眼溶液剤も、本発明の範囲内にあるものと想定される。
【０１０８】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の有効化合物以外に、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有しうる。
【０１０９】
散剤および噴霧剤は、本発明の化合物以外に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有しうる。噴霧剤は、クロロフルオロハイドロカーボンなどの通常の噴射剤をさらに含有しうる。
【０１１０】
経皮パッチ剤は、身体への化合物の制御送達を実現するというさらなる利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることで作製することができる。また、皮膚を通じた化合物の流動を増加させるために、吸収促進剤を使用することができる。律速膜を設けるかまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることで、速度を制御することができる。
【０１１１】
本発明の処置方法によれば、疾患はヒトまたは他の動物などの対象において、該対象に治療有効量の本発明の化合物を、所望の結果を実現するために必要な量および時間で投与することで処置または予防される。本明細書において使用される、本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象における障害の症状を減少させるために十分な本化合物の量を意味する。医療分野において十分理解されているように、治療有効量の本発明の化合物は、任意の医学的処置に適用可能である妥当なベネフィット/リスク比で存在する。一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、当技術分野において公知であるいずれかの通常の許容される様式によって、単独でまたは1つもしくは複数の治療用物質との組み合わせで投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力、および他の要因に応じて大幅に変動しうる。一般に、一日量約0.03〜2.5mg/kg体重で、満足な結果が全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける、指示される一日量は、約0.5mg〜約100mgの範囲であり、例えば1日最大4回の分割用量でまたは遅延形態で好都合に投与される。経口投与に好適な単位剤形は約1〜50mgの有効成分を含む。
【０１１２】
特定の態様では、本発明の化合物の治療量または治療用量は約0.1mg/Kg〜約500mg/Kg、または約1〜約50mg/Kgの範囲でありうる。一般に、本発明の処置レジメンは、そのような処置を必要とする患者に1日当たり約10mg〜約1000mgの本発明の化合物を単一用量または複数用量で投与することを含む。また、治療量は投与経路、および他の剤との同時使用の可能性に応じて変動する。対象の状態が改善した時点で、必要であれば、維持量の本発明の化合物、組成物、または組み合わせを投与することができる。続いて、症状が所望のレベルまで軽減され、処置が終了すべき場合には、投与量もしくは投与頻度またはその両方を、症状の関数として、改善した状態が保持されるレベルまで減少させることができる。しかし、対象は、疾患症状の任意の再発に対して長期の断続的処置を必要とすることがある。
【０１１３】
しかし、本発明の化合物および組成物の一日総使用量は、主治医によって正しい医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。任意の特定の患者に特有の阻害量は、処置される障害および該障害の重症度; 使用される特定の化合物の活性; 使用される特定の組成物; 患者の年齢、体重、全身的健康、性別、および食事; 使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度; 処置の持続時間; 使用される特定の化合物と併用または同時使用される薬物; ならびに医療分野において周知である同様の要因を含む種々の要因に依存する。
【０１１４】
本発明はまた、(a) 遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本明細書に開示される本発明の化合物である第1の剤と、(b) 少なくとも1つの同時投与剤とを含む、薬学的組み合わせ、例えばキットを提供する。キットは、その投与用の説明書を含みうる。本明細書において使用される「同時投与」または「組み合わせ投与」などの用語は、選択される治療用物質を単一の患者に投与することを包含するように意図されており、剤が必ずしも同一投与経路で投与されないかまたは同時に投与されない処置レジメンを含むように意図されている。
【０１１５】
本明細書において使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、2つ以上の有効成分の混合または組み合わせにより得られる製造物を意味し、有効成分の固定的組み合わせおよび非固定的組み合わせの両方を含む。「固定的組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば本発明の化合物および同時投与剤の両方が、単一の実体または剤形の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定的組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば本発明の化合物および同時投与剤の両方が別々の実体として同時に、並行して、または特定の時間制限なしで順次、患者に投与され、そのような投与によって、患者の体内でこの2つの化合物の治療有効レベルが実現されることを意味する。後者はカクテル療法、例えば3つまたはそれ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０１１６】
特定の態様では、これらの組成物は1つまたは複数のさらなる治療用物質をさらに含んでいてもよい。例えば、増殖性疾患およびがんを処置するために、化学療法剤または他の抗増殖剤と本発明の化合物とを組み合わせることができる。公知の化学療法剤の例としては、グリベック(商標)、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体が挙げられるがそれに限定されない。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせてもよい剤の他の例としては以下が挙げられるがそれに限定されない: アリセプト1 8およびイクセロン(Excelon)(登録商標)などのアルツハイマー病用処置剤; L-DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール(ropinrole)、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル(trihexephendyl)、およびアマンタジンなどのパーキンソン病用処置剤; βインターフェロン(例えばアボネックス(Avonex)(登録商標)およびレビフ(登録商標))、コパキソン(Copaxone)(R)、ならびにミトキサントロンなどの多発性硬化症(MS)を処置するための剤; アルブテロールおよびシングレア(登録商標)などの喘息用処置薬; ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなどの統合失調症を処置するための剤; 副腎皮質ステロイド、TNF遮断薬、IL-I RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなどの抗炎症剤; シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなどの免疫調節剤および免疫抑制剤; アセチルコリンエステラーゼ阻害物質、MAO阻害物質、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子; β遮断薬、ACE阻害物質、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなどの心血管疾患を処置するための剤; 副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤などの肝疾患を処置するための剤; 副腎皮質ステロイド、抗白血病剤、および増殖因子などの血液障害を処置するための剤; ならびにγグロブリンなどの免疫不全障害を処置するための剤。薬学的に許容される担体として役割を果たしうる材料のいくつかの例としては以下が挙げられるがそれに限定されない: イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウムなどの塩または電解質、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック重合体、羊毛脂、ラクトース、グルコース、およびショ糖などの糖; コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン; セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体; トラガント末; 麦芽; ゼラチン; タルク; カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油; ベニバナ油; ゴマ油; オリーブ油; トウモロコシ油および大豆油などの油; プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール; オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天; 水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤; アルギン酸; パイロジェンフリー水、等張食塩水; リンガー液; エチルアルコール、ならびにリン酸塩緩衝液、ならびにラウリル硫酸��トリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒の適合性のある潤滑剤。また、製剤者の判断に従って、着色料、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および芳香剤、保存料、ならびに抗酸化剤も組成物中に存在しうる。タンパク質キナーゼ阻害物質またはその薬学的塩は、動物またはヒトへの投与用の薬学的組成物に製剤化することができる。タンパク質キナーゼ媒介状態を処置または予防するために有効な量のタンパク質阻害物質と薬学的に許容される担体とを含む、これらの薬学的組成物は、本発明の別の態様である。
【０１１８】
別の局面では、本発明は、本発明の1つまたは複数の化合物より選択されるキナーゼ活性を阻害可能な化合物と、がんを処置する上で使用される説明書とを含む、キットを提供する。特定の態様では、キットは、EGFRの活性化変異および/または薬物耐性変異を対象が有するか否かを判定するための試験を行うための構成要素さらに含む。
【０１１９】
以下の実施例は例示的なものであり、決して本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１２０】
実施例1〜92: 化合物合成
一般
尿素形成をBiotage(登録商標)Initiator+マイクロ波合成装置を使用して行った。すべての反応を、0.25mm E. Merckプレコーティングシリカゲルプレート(60 F254)を用いる薄層クロマトグラフィー(TLC)、ならびにSunFire(商標)C18カラム(4.6×50mm、粒径5μm)を使用するWaters LCMSシステム(Waters 2489紫外/可視検出器、Waters 3100質量検出器、Waters 515 HPLCポンプ、Waters 2545バイナリーグラジエントモジュール、Waters試薬マネージャー、およびWaters 2767試料マネージャー)によってモニタリングした: 溶媒勾配 = 0分で100% A、5分で1% A; 溶媒A = 水中0.035% TFA; 溶媒B = MeOH中0.035% TFA; 流量: 2.5mL/分。反応生成物の精製を、Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf高性能ゴールドカラムまたはSilicycle SiliaSep(商標)高性能カラム(4g、12g、24g、40g、または80g)付きCombiFlash(登録商標)Rfを使用するフラッシュクロマトグラフィー、およびSunFire(商標)分取C18カラム(19×50mm、粒径5μm)を使用するWaters LCMSシステムによって行った: 溶媒勾配 = 0分で80% A、8分で10% A; 溶媒A = 水中0.035% TFA; 溶媒B = MeOH中0.035% TFA; 流量: 25mL/分。すべての化合物の純度は95%超であり、Waters LCMSシステムによって分析された。1H NMRおよび13C NMRスペクトルをVarian Inova-600(1Hで600MHz、13Cで125MHz)分光計を使用して得た。1H NMRでのクロロホルム(δ = 7.24)に対する化学シフト、または1H NMRでのジメチルスルホキシド(δ = 2.50)に対する化学シフト、および13C NMRでのジメチルスルホキシド(δ = 39.51)に対する化学シフトが報告される。データは(br = ブロード、s = 一重項、d = 二重項、t = 三重項、q = 四重項、m = 多重項)として報告される。
【０１２１】
2016523973.tif 000044
【０１２２】
実施例1. N-(3-(1-(6-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-フェニルウレイド)フェニル)アクリルアミド(1A)
2016523973.tif 000045
A. 6-クロロ-N-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-4-アミン
2016523973.tif 000046
4,6-ジクロロピリミジン(2.0g、13.52mmol)の2-プロパノール(34mL)溶液に3-ニトロアニリン(1.86g、13.52mmol)およびジオキサン中4N HCl(3.38ml、13.52mmol)を加えた。反応混合物を80℃で24時間攪拌し、溶媒の当初量の半分に減圧濃縮した。反応混合物に水(150mL)を加え、得られた析出物を濾取した。固体を窒素ガスを使用して送風により乾燥させて6-クロロ-N-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-4-アミン(2.3g、収率68%)を明黄色固体として得た。保持時間 = 4.15分; 
2016523973.tif 000047
。
【０１２３】
B. N4-(2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N6-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-4,6-ジアミン
2016523973.tif 000048
6-クロロ-N-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-4-アミン(1.0g、4.00mmol)の2-ブタノール(10mL)およびトリフルオロ酢酸(0.3mL)溶液に2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(606mg、4.39mmol)を加えた。反応混合物を120℃で10時間攪拌し、溶媒を減圧濃縮した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトパッドを通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:99〜3:97、アンモニアのメタノール中7.0N溶液/ジクロロメタン)で精製してN4-(2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N6-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-4,6-ジアミン(1.3g、収率75%)を固体として得た。保持時間 = 2.73分;
2016523973.tif 000049
。
【０１２４】
C. 1-(6-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-(3-ニトロフェニル)-3-フェニル尿素および1-(2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(6-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-フェニル尿素
2016523973.tif 000050
5mLマイクロ波バイアルにN4-(2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N6-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-4,6-ジアミン(200mg、0.46mmol)、フェニルイソシアネート(164mg、1.38mmol)、およびトルエン(2mL)を添加した。反応バイアルを密封し、130℃で1時間加熱した。反応バイアルにフェニルイソシアネート(109mg、2.35mmol)をさらに加え、130℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:99〜7:93、メタノール/ジクロロメタン)で精製し、HPLCを使用してさらに精製して保持時間 = 3.78分; MS m/z: 555.41 [M+1]の帯黄白色固体としての1-(6-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-(3-ニトロフェニル)-3-フェニル尿素(90mg、収率35%)および保持時間 = 4.17分; MS m/z: 555.41 [M+1]の帯黄白色固体としての1-(2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(6-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-フェニル尿素(70mg、収率27%)を得た。
【０１２５】
D. 1-(3-アミノフェニル)-1-(6-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-フェニル尿素
2016523973.tif 000051
1-(6-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1-(3-ニトロフェニル)-3-フェニル尿素(80mg、0.14mmol)の酢酸エチル(1mL)および濃HCl(0.1mL)溶液に塩化スズ(II)二水和物(162mg、0.76mmol)を加えた。反応混合物を60℃で6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液で中和した。有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトパッドを通じて濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に使用した。保持時間 = 3.45分; MS m/z: 525.55 [M+1]。
【０１２６】
E. N-(3-(1-(6-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-フェニルウレイド)フェニル)アクリルアミド
2016523973.tif 000052
1-(3-アミノフェニル)-1-(6-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-フェニル尿素(60mg、0.11mmol)のTHF(1mL)および飽和NaHCO3溶液(1mL)中溶液に塩化アクリロイル(10μl、0.13mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトパッドを通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:99〜10:90、メタノール/ジクロロメタン)で精製してN-(3-(1-(6-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-フェニルウレイド)フェニル)アクリルアミド(42mg、収率63%)を帯黄白色固体として得た。保持時間 = 3.73分;
2016523973.tif 000053
。
【０１２７】
実施例2. N-(3-((6-(1-(2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルウレイド)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(2A)
2016523973.tif 000054
1-(2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1-(6-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-フェニル尿素から出発して実施例1 DおよびEに関して記載のようにN-(3-((6-(1-(2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルウレイド)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドを調製した。保持時間 = 3.96分;
2016523973.tif 000055
。
【０１２８】
2016523973.tif 000056
【０１２９】
実施例3. N-(3-(3-ベンジル-1-(6-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ウレイド)フェニル)アクリルアミド(3A)
2016523973.tif 000057
A. tert-ブチル (2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)カルバメート
2016523973.tif 000058
2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(10g、45.2mmol)のトルエン(230mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(9.87g、45.2mmol)を加えた。反応混合物を120℃で6時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(3:97〜10:90、アンモニアのメタノール中7.0N溶液/ジクロロメタン)で精製して標記化合物(12.5g、収率86%)を得た。保持時間 = 3.23分;
2016523973.tif 000059
。
【０１３０】
B. tert-ブチル (6-クロロピリミジン-4-イル)(2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)カルバメート
2016523973.tif 000060
tert-ブチル (2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)カルバメート(10g、31.1mmol)の無水THF(160mL)溶液にNaH(1.9g、46.7mmol)を0℃で加えた。30分後、4,6-ジクロロピリミジン(6.9g、46.7mmol)を反応混合物に0℃で加えた。反応混合物を60℃に6時間加熱した後、それを室温に冷却し、水で反応停止させた。残留THFを減圧濃縮した後、水(200mL)を反応混合物に加えた。残渣をEtOH(15mL)で2時間摩砕した。生成された固体を濾過し、水で洗浄した。生成物を乾燥させて褐色固体(10.2g、収率76%)を得た。保持時間 = 3.65分;
2016523973.tif 000061
。
【０１３１】
C. tert-ブチル (2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)(6-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)カルバメート
2016523973.tif 000062
tert-ブチル (6-クロロピリミジン-4-イル)(2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)カルバメート(10.0g、23.08mmol)、3-ニトロアニリン(6.37g、46.17mmol)、K2CO3(9.6g、69.25mmol)の2-ブタノール(230mL)中混合物を10分間脱気した。反応混合物にPd2(dba)3(1.26g、1.39mmol)およびX-phos(990mg、2.08mmol)を加え、120℃で6時間加熱した後、それをセライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(3:97〜10:90、アンモニアのメタノール中7.0N溶液/ジクロロメタン)で精製して標記化合物(10.3g、収率83%)を得た。保持時間 = 3.70分;
2016523973.tif 000063
。
【０１３２】
D. tert-ブチル (6-(3-ベンジル-1-(3-ニトロフェニル)ウレイド)ピリミジン-4-イル)(2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)カルバメート
2016523973.tif 000064
tert-ブチル (2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)(6-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)カルバメート(1000mg、1.87mmol)のジクロロメタン(19mL)溶液にDMAP(342mg、2.80mmol)およびクロロギ酸4-ニトロフェニル(375mg、1.87mmol)を加えた。1時間後、DMAP(342mg、2.80mmol)およびクロロギ酸4-ニトロフェニル(375mg、1.87mmol)を反応混合物に加え、8時間攪拌した。反応が完了した時点で、反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。
【０１３３】
粗生成物のTHF(20mL)溶液にDIEA(0.65mL、3.74mmol)およびベンジルアミン(0.61mL、5.60mmol)を加えた。反応混合物を4時間攪拌した後、それを酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(3:97〜10:90、メタノール/ジクロロメタン)で精製して標記化合物(760mg、収率61%)を得た。保持時間 = 4.03分;
2016523973.tif 000065
。
【０１３４】
E. 1-(3-アミノフェニル)-3-ベンジル-1-(6-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)尿素
2016523973.tif 000066
tert-ブチル (6-(3-ベンジル-1-(3-ニトロフェニル)ウレイド)ピリミジン-4-イル)(2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)カルバメート(500mg、0.75mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液に塩化スズ(II)二水和物(844mg、3.74mmol)および濃HCl(1mL)を加えた。反応混合物を60℃で6時間攪拌した後、それを室温に冷却した。pHが約5に到達するまで水酸化アンモニウム溶液(28〜30% NH3)を反応混合物に加え、pHが7になるまでNa2CO3を反応混合物に加えた。反応混合物をセライトパッドを通じて濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に使用した。保持時間 = 3.05分;
2016523973.tif 000067
。
【０１３５】
F. N-(3-(3-ベンジル-1-(6-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ウレイド)フェニル)アクリルアミド
2016523973.tif 000068
1-(3-アミノフェニル)-3-ベンジル-1-(6-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)尿素から出発して実施例1Eに関して記載のようにN-(3-(3-ベンジル-1-(6-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ウレイド)フェニル)アクリルアミドを調製した。保持時間 = 3.13分;
2016523973.tif 000069
。
【０１３６】
2016523973.tif 000070
【０１３７】
実施例4. ベンジル (3-アクリルアミドフェニル)(2-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)カルバメート
2016523973.tif 000071
A. 2-クロロ-N-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-4-アミン
2016523973.tif 000072
2,4-ジクロロピリミジンから出発して実施例1Aに関して記載のように2-クロロ-N-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-4-アミンを調製した。保持時間 = 2.83分; MS m/z: 250.81 [M+1]。
【０１３８】
B. ベンジル (2-クロロピリミジン-4-イル)(3-ニトロフェニル)カルバメート
2016523973.tif 000073
2-クロロ-N-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-4-アミン(160mg、0.64mmol)のTHF(3mL)溶液にDIEA(0.22mL、1.28mmol)およびクロロギ酸ベンジル(0.91μL、0.64mmol)を加えた。反応混合物を24時間攪拌した後、それを酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0:100〜1:99、メタノール/ジクロロメタン)で精製して標記化合物(190mg、収率77%)を得た。保持時間 = 3.65分; MS m/z: 385.21 [M+1]。
【０１３９】
C. ベンジル (2-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(3-ニトロフェニル)カルバメート
2016523973.tif 000074
ベンジル (2-クロロピリミジン-4-イル)(3-ニトロフェニル)カルバメートから出発して実施例1Bに関して記載のようにベンジル (2-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(3-ニトロフェニル)カルバメートを調製した。
【０１４０】
D. ベンジル (3-アクリルアミドフェニル)(2-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)カルバメート
2016523973.tif 000075
ベンジル (2-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(3-ニトロフェニル)カルバメートから出発して実施例3EおよびFに関して記載のようにベンジル (3-アクリルアミドフェニル)(2-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)カルバメートを調製した。保持時間 = 3.30分, MS m/z: 594.39 [M+1],
2016523973.tif 000076
。
【０１４１】
2016523973.tif 000077
【０１４２】
実施例5. (S)-1-アクリロイル-N-(4-(3-ベンジル-1-メチルウレイド)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(5A)
2016523973.tif 000078
A. 7-メトキシ-N-メチル-6-ニトロキナゾリン-4-アミン
2016523973.tif 000079
4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン(1.0g、4.18mmol)の無水THF(10mL)溶液にメチルアミンのTHF中2.0M溶液(4.4mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、溶媒の当初量の半分に減圧濃縮した。反応混合物に水(100mL)を加え、得られた析出物を濾取した。固体を窒素ガスを使用して送風により乾燥させて7-メトキシ-N-メチル-6-ニトロキナゾリン-4-アミン(870mg、収率89%)を明黄色固体として得た。
【０１４３】
B. 7-メトキシ-N4-メチルキナゾリン-4,6-ジアミン
2016523973.tif 000080
7-メトキシ-N-メチル-6-ニトロキナゾリン-4-アミン(800mg、3.42mmol)のメタノール(8mL)溶液にパラジウム10重量%(乾燥ベース)担持湿潤活性炭であるDegussaタイプE101 NE/Wを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物をバルーン圧下で6時間水素化した。得られた懸濁液をセライトパッドを通じて濾過した後、濾液を濃縮して7-メトキシ-N4-メチルキナゾリン-4,6-ジアミン(670mg、収率96%)を白色固体として得た。
【０１４４】
C. (S)-tert-ブチル 2-((7-メトキシ-4-(メチルアミノ)キナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
2016523973.tif 000081
7-メトキシ-N4-メチルキナゾリン-4,6-ジアミン(600mg、2.94mmol)および(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(632mg、2.94mmol)のDMF(12mL)溶液にHATU(3.3g、8.82mmol)およびDIEA(2.56mL、14.70mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、それを酢酸エチルと飽和NH4Cl溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、セライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。粗化合物を(0:100〜3:97、メタノール/ジクロロメタン)を溶媒とするフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して(S)-tert-ブチル 2-((7-メトキシ-4-(メチルアミノ)キナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(910mg、収率77%)を白色固体として得た。
【０１４５】
D. (S)-tert-ブチル 2-((4-(3-ベンジル-1-メチルウレイド)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
2016523973.tif 000082
5mL密封バイアルに(S)-tert-ブチル 2-((7-メトキシ-4-(メチルアミノ)キナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.50mmol)、ベンジルイソシアネート(92μL、0.75mmol)、およびトルエン(2mL)を添加した。反応バイアルを密封し、100℃で4時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:99〜5:95、メタノール/ジクロロメタン)で精製して(S)-tert-ブチル 2-((4-(3-ベンジル-1-メチルウレイド)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(190mg、収率71%)を帯黄白色固体として得た。
【０１４６】
E. (S)-N-(4-(3-ベンジル-1-メチルウレイド)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2016523973.tif 000083
2-((4-(3-ベンジル-1-メチルウレイド)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.19mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液にTFA(1mL)を加えた。反応混合物を4時間攪拌し、減圧濃縮した。粗混合物をジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、セライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０１４７】
F. (S)-1-アクリロイル-N-(4-(3-ベンジル-1-メチルウレイド)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2016523973.tif 000084
(S)-N-(4-(3-ベンジル-1-メチルウレイド)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(50mg、0.12mmol)の無水DMF(1mL)およびDIEA(40μL、0.23mmol)溶液に塩化アクリロイル(10μl、0.12mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトパッドを通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:99〜10:90、メタノール/ジクロロメタン)で精製して(S)-1-アクリロイル-N-(4-(3-ベンジル-1-メチルウレイド)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド(38mg、収率68%)を帯黄白色固体として得た。保持時間 = 3.13分,
2016523973.tif 000085
。
【０１４８】
2016523973.tif 000086
【０１４９】
実施例6. N-(3-(7-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)アクリルアミド(6A)
2016523973.tif 000087
A. エチル2-(メチルチオ)-4-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
2016523973.tif 000088
エチル4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレートから出発して実施例1Aに関して記載のようにエチル2-(メチルチオ)-4-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレートを調製した。
【０１５０】
B. 2-(メチルチオ)-4-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸
2016523973.tif 000089
エチル2-(メチルチオ)-4-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.0g、2.99mmol)のTHF(5mL)およびMeOH(5mL)溶液に水(5mL)中LiOH・H2O(628mg、14.97mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧除去し、水(4mL)を反応混合物に加えた。反応混合物に1N HCl溶液を加えて固体を生成した。固体生成物を濾過し、窒素ガス流で乾燥させた。標記生成物(720mg、収率79%)をさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０１５１】
C. 2-(メチルチオ)-4-((3-ニトロフェニル)アミノ)-N-フェニルピリミジン-5-カルボキサミド
2016523973.tif 000090
2-(メチルチオ)-4-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(600mg、1.96mmol)およびアニリン(268μL、2.94mmol)のDMF(6mL)溶液にEDCI(563mg、2.94mmol)、HOBt水和物(450mg、3.33mmol)、およびTEA(409μL、2.94mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、それを酢酸エチルと飽和NH4Cl溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、セライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。粗化合物を(0:100〜3:97、メタノール/ジクロロメタン)を溶媒とするフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して2-(メチルチオ)-4-((3-ニトロフェニル)アミノ)-N-フェニルピリミジン-5-カルボキサミド(620mg、収率83%)を得た。
【０１５２】
D. 7-(1H-イミダゾール-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)-3-フェニルピリミド[4,5-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
2016523973.tif 000091
25mL密封バイアルに2-(メチルチオ)-4-((3-ニトロフェニル)アミノ)-N-フェニルピリミジン-5-カルボキサミド(620mg、1.63mmol)、CDI(2.6g、16.27mmol)、およびキシレン(6mL)を添加した。反応バイアルを密封し、160℃で24時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:99〜7:95、メタノール/ジクロロメタン)で精製して7-(1H-イミダゾール-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)-3-フェニルピリミド[4,5-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(240 mg、収率35%)を得た。
【０１５３】
E. 7-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-(3-ニトロフェニル)-3-フェニルピリミド[4,5-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
2016523973.tif 000092
7-(1H-イミダゾール-1-イル)-1-(3-ニトロフェニル)-3-フェニルピリミド[4,5-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンから出発して実施例1Bに関して記載のように7-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-(3-ニトロフェニル)-3-フェニルピリミド[4,5-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを調製した。
【０１５４】
F. N-(3-(7-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)アクリルアミド
2016523973.tif 000093
7-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-(3-ニトロフェニル)-3-フェニルピリミド[4,5-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンから出発して実施例3EおよびFに関して記載のようにN-(3-(7-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)アクリルアミドカルバメートを調製した。保持時間 = 2.93分,
2016523973.tif 000094
。
【０１５５】
2016523973.tif 000095
【０１５６】
実施例7. (E)-4-(ジメチルアミノ)-N-(4-メトキシ-3-((8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタ-2-エンアミド(7A)
2016523973.tif 000096
A. エチル4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート
2016523973.tif 000097
エチル4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(2.0g、8.6mmol)のTHF(20mL)溶液にメチルアミンのTHF中2.0M溶液(11.34mL、21.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒の当初量の半分に減圧濃縮した。反応混合物に水(2000mL)を加え、得られた析出物を濾取した。固体を窒素ガスを使用して送風により乾燥させてエチル4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.75g、収率89%)を白色固体として得た。
2016523973.tif 000098
。
【０１５７】
B. 4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボアルデヒド
2016523973.tif 000099
4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(300mg、1.32mmol)のTHF(6.6mL)溶液に水素化アルミニウムリチウムのTHF中2.0M溶液(0.79mL、1.58mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液(2mL)で処理した。室温で30分間攪拌した後、反応混合物をセライトパッドを通じて濾過した。濾液を酢酸エチル(30mL)と水(20mL)との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、セライトパッドを通じて濾過し、減圧濃縮した。得られた白色固体(210mg、収率86%)をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１５８】
(4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)メタノール(210mg、1.14mmol)のジクロロメタン(3.8mL)溶液に活性酸化マンガン(IV)(980mg、11.4mmol)を室温で加え、終夜攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通じて濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(1/9〜1/4)によるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記生成物(190mg、収率89%)を白色固体として得た。
2016523973.tif 000100
。
【０１５９】
C. N-メチル-2-(メチルチオ)-5-((フェニルアミノ)メチル)ピリミジン-4-アミン
2016523973.tif 000101
4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボアルデヒド(190mg、1.04mmol)のメタノール(5mL)溶液に酢酸(0.12mL、2.06mmol)、アニリン9(106mg、1.14mmol)、およびNa(CN)BH3(325mg、5.18mmol)を加え、得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)と飽和NaHCO3(20mL)との間で分配した後、水層を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、セライトパッドを通じて濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(1/4〜2/3)によるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記生成物N-メチル-2-(メチルチオ)-5-((フェニルアミノ)メチル)ピリミジン-4-アミン(180mg、収率67%)を白色固体として得た。
【０１６０】
D. 1-メチル-7-(メチルチオ)-3-フェニル-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン
2016523973.tif 000102
N-メチル-2-(メチルチオ)-5-((フェニルアミノ)メチル)ピリミジン-4-アミン(180mg、0.69mmol)の1,4-ジオキサン(3.60mL)溶液にDIEA(0.36mL、2.08mmol)およびトリホスゲン(82mg、0.28mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。析出物を濾去し、濾液を110℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)と飽和NaHCO3(20mL)溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、セライトパッドを通じて濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0:100〜3:97、メタノール/ジクロロメタン)で精製して標記生成物1-メチル-7-(メチルスルホニル)-3-フェニル-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(140mg、収率71%)を白色固体として得た。
【０１６１】
E. 1-メチル-7-(メチルスルホニル)-3-フェニル-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン
2016523973.tif 000103
1-メチル-7-(メチルスルホニル)-3-フェニル-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(140mg、0.49mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液にm-クロロ過安息香酸(361mg、1.47mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、室温でさらに3時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)と飽和NaHCO3(20mL)との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、セライトパッドを通じて濾過し、減圧濃縮した。得られた白色固体をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１６２】
F. 7-((2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)-1-メチル-3-フェニル-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン
2016523973.tif 000104
1-メチル-7-(メチルスルホニル)-3-フェニル-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(130mg、0.41mmol)の2-ブタノール(1.0mL)溶液に2-メトキシ-5-ニトロアニリン(137mg、0.82mmol)およびTFA(0.1mL)を加えた。密封反応容器中で反応混合物を120℃で24時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗反応混合物を酢酸エチル(10mL)と飽和NaHCO3溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、セライトパッドを通じて濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0:100〜5:95、メタノール/ジクロロメタン)で精製して7-((2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)-1-メチル-3-フェニル-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(120mg、収率72%)を得た。
【０１６３】
G. (E)-4-(ジメチルアミノ)-N-(4-メトキシ-3-((8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタ-2-エンアミド
2016523973.tif 000105
7-((2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アミノ)-1-メチル-3-フェニル-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(120mg、0.30mmol)のメタノール(2mL)溶液にパラジウム10重量%(乾燥ベース)担持湿潤活性炭であるDegussaタイプE101 NE/Wを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物をバルーン圧下で6時間水素化した。得られた懸濁液をセライトパッドを通じて濾過し、濾液を濃縮して7-((5-アミノ-2-メトキシフェニル)アミノ)-1-メチル-3-フェニル-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(105mg、収率94%)を得た。
【０１６４】
(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸塩酸塩(60mg、0.36mmol)のCH3CN(1.0mL)中攪拌溶液に塩化オキサリル(37μL、0.44mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間、次に室温で2時間攪拌した。最後にそれを45℃で5分間加熱し、冷却し、反応混合物(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイルクロリドを減圧濃縮した。
【０１６５】
7-((5-アミノ-2-メトキシフェニル)アミノ)-1-メチル-3-フェニル-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(105mg、0.28mmol)の無水THF(1mL)溶液にDIEA(0.24mL、1.40mmol)、および無水THF中(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイルクロリド(1mL)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、冷水(5mL)で反応停止させ、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、セライトパッドを通じて濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLCで精製して(E)-4-(ジメチルアミノ)-N-(4-メトキシ-3-((8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ブタ-2-エンアミド(89mg、収率55%)をTFA塩として得た。保持時間 = 2.95分, MS m/z: 488.41 [M+1]。
【０１６６】
実施例1、3、および4に記載の方法と同様の方法に従って、対応する出発化合物を使用して以下の化合物を生成した。
【０１６７】
（表２）
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【０１６８】
実施例93: 生物活性
Ba/F3細胞の生成
発がん性変化物をコードする特異的cDNA(EGFR: Del 19、L858R、L718Q、L844V、Del/T790M、L858R/T790M、Del 19/L718Q、Del 19/L844V、Del 19/T790M/L718QおよびL858R/T790M/L718Q; FGFR: TEL-FGFR1、TEL-FGFR2、TEL-FGFR1 V561M、TEL-FGFR2 V561M; ALK: EML4-ALK; ROS1: CD74-ROS1)を標準的分子生物学技術を使用してpDNA-Dual(BD Biosciences)ベクターにクローニングした。変異体特異的プライマーによる部位特異的変異誘発(Agilent)を製造者の説明書に従って使用して変異を導入した。すべての構築物をDNA配列決定によって確かめた。構築物をレトロウイルス感染を使用してBa/F3細胞に導入した。ポリクローナル細胞株をピューロマイシン選択によって樹立し、続いてインターロイキン3(IL-3)の非存在下で培養した。緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現する非感染Ba/F3細胞または細胞株を対照として使用した。
【０１６９】
薬物有効性の評価
増殖および増殖阻害をMTSアッセイ法によって評価した。このアッセイ法は、生細胞の数を決定するための比色法であり、細胞が3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム(MTS)を細胞培地に可溶性でかつ分光測定で検出可能なホルマザン生成物に生物還元することに基づいており、製造者の推奨条件に従って行った。Ba/F3細胞を72時間の処理に供し、実験1回当たりで使用する細胞の数を、その期間にわたる線形増殖動態を確保するために経験的に決定した。すべての実験点を6〜12個のウェル中で設定し、すべての実験を少なくとも3回繰り返した。データをWindows用GraphPad Prismバージョン5.0(GraphPad Software; http://www.graphpad.com)を使用して図表で表示した。非線形回帰モデルを使用して曲線をS字型用量反応にフィッティングした。結果を以下の表に示す。
【０１７０】
BTKキナーゼアッセイ法
BTKキナーゼアッセイ法を、LanthaScreen(登録商標)キナーゼアッセイ法を使用して行った。
1. ATP Km,appを決定するために必要なキナーゼ濃度の最適化。最初に、最小TR-FRET発光比と最大TR-FRET発光比との間での約80%変化を誘発するために必要なキナーゼの量(EC80値)を決定するために、アッセイ法をキナーゼの希釈系列に対して高いATP濃度(1mM)で行った。
2. ATP Km,appの決定。次に、最小TR-FRET発光比と最大TR-FRET発光比との間での50%変化を誘発するために必要なATPの量(EC50値)を決定するために、段階1において決定された酵素の濃度を使用して、アッセイ法をATPの希釈系列に対して行った。このATP濃度をATPの「見かけの」Km値、またはATP Km,appと呼んだ。
3. ATP Km,appでのアッセイ法に必要なキナーゼ濃度の最適化。ATPのATP Km,app濃度での最小TR-FRET発光比と最大TR-FRET発光比との間での約80%変化を誘発するために必要なキナーゼの濃度(EC80値)を決定するために、段階2において決定されたATPのATP Km,app濃度を使用してキナーゼ力価測定を繰り返した。これを、本発明の化合物のIC50値を決定するためのアッセイ法において使用するキナーゼ濃度とした。
【０１７１】
次に、上記で決定したATP濃度およびキナーゼ濃度を使用して、反応を本発明の様々な化合物の希釈系列の存在下で行い、TR-FRET比の50%変化を誘発するために必要な化合物の量(IC50)を決定した。実験は2日間かけて行うことができ、段階1および2は1日目に行い、段階3および阻害物質IC50の決定は2日目に行う。
【０１７２】
（表Ａ）
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【０１７３】
（表Ｂ）
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【０１７４】
（表Ｃ）BTKを阻害する際の本発明の代表的化合物のIC50(nM)
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【０１７５】
（表Ｄ）キナーゼ阻害(対照%、化合物1000nM)
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【０１７６】
（表Ｅ）EGFR活性(対照%)
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【０１７７】
（表Ｆ）EGFR活性(対照%)
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【０１７８】
（表Ｇ）EGFR活性(対照%)
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【０１７９】
（表Ｈ）様々なBa/F3細胞株を阻害する際の本発明の代表的化合物のIC50(μM)
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【図１Ａ−１】
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【図１Ａ−２】
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【図１Ｂ−１】
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【図１Ｂ−２】
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【図１Ｂ−３】
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【図２Ａ−１】
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【図２Ａ−２】
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【図２Ａ−３】
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【図２Ｂ−１】
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【図２Ｂ−２】
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【図３Ａ−１】
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【図３Ａ−２】
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【図３Ｂ−１】
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【図３Ｂ−２】
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【図４Ａ−１】
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【図４Ａ−２】
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【図４Ａ−３】
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【図４Ｂ−１】
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【図４Ｂ−２】
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【図４Ｃ−１】
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【図４Ｃ−２】
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【図５Ａ−１】
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【図５Ａ−２】
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【図５Ａ−３】
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【図５Ｂ−１】
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【図５Ｂ−２】
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【図５Ｃ】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【国際調査報告】
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