(57)【要約】本発明は、任意のクレアチン欠乏症を治療するために有用な新規クレアチン類似体、並びに本発明の化合物及びその医薬組成物もしくは製剤を利用してクレアチン欠乏症を治療及び予防する方法を提供する。一定の実施形態では、新規なクレアチン類似体の親油性を、それらの生物学的利用能を向上させることを目的として、増大させることを探求する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2016536372.tif 000020
（式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、アミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基であり；  
Ｒ２は水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、アミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；  
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、アミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基、グルコース残基、リン脂質部分、またはトリグリセリド部分であるか；或いは、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；
但し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は全てが水素ではなく、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つは水素であり；
Ｒ１及びＲ２が水素であり、またＬが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であるときは、式（Ｉ）はクレアチニル−γ−アミノ酪酸エチルエステル、クレアチニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、クレアチニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、クレアチニル−グリシンベンジルエステル、クレアチニル−チロシンアミド、クレアチニル−グリシンエチルアミド、クレアチニル−フェニルアラニル−アルギニル−グリシンエチルエステル、及びクレアチニル−フェニルアラニンからなる群から選択される化合物を含まず；また
Ｒ１及びＲ２が水素であり、またＬが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるときは、Ｒ３はアルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒ６ではない）。
【請求項２】
Ｒ３が水素でないときに、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
増大した疎水性、またはクレアチンの取り込みに比較して担体媒介性輸送体による増大した取り込みを示し、前記担体媒介性輸送体は、アミノ酸輸送体、モノカルボン酸輸送体、小ペプチド輸送体、グルコース輸送体、グルタチオン輸送体、アスコルビン酸輸送体、及びヌクレオシド輸送体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（II）によって表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2016536372.tif 000021
（式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、アミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基であり；
Ｒ２は水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、アミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基であり；
ＸはＯまたはＮＨであり；
Ｌ１はアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、置換アリーレン；アラルキレン、または置換アラルキレンであり；
Ｚ１はＣ（Ｏ）−Ｒ６、ＯＨ、ＯＲ７、アミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基、グルコース残基、リン脂質部分、またはトリグリセリド部分であり；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は独立にアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；また
Ｒ７はアルキルである）。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２は両者共に水素であることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＸはＯまたはＮＨであり；Ｚ１はアミノ酸残基であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸはＯまたはＮＨであり；Ｚ１はジペプチド残基またはトリペプチド残基であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ４はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；
ＸはＯまたはＮＨであり；
Ｌ１はアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、置換アリーレン；アラルキレン、または置換アラルキレンであり；また
Ｚ１はＯＨである
ことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ５はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；
ＸはＯまたはＮＨであり；
Ｌ１はアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、置換アリーレン；アラルキレン、または置換アラルキレンであり；また
Ｚ１はＯＨである
ことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１はジペプチド残基、またはトリペプチド残基であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ４はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；
ＸはＯまたはＮＨであり；
Ｌ１はアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、置換アリーレン；アラルキレン、または置換アラルキレンであり；また
Ｚ１はＯＨである
ことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２の一方は水素ではなく；
Ｚ１はＯＲ７またはＣ（Ｏ）−Ｒ６であり；
Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；また
Ｒ７は短鎖、中鎖、もしくは長鎖のアルキルである
ことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
式（III）によって表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2016536372.tif 000022
（式中、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、アミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基であり；
Ｒ２は水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、アミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基であり；
Ｚ２はＯＨ、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、アミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基、グルコース残基、リン脂質部分、またはトリグリセリド部分であり；また
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルである）。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２は両者共に水素であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ２はアミノ酸残基であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ２はジペプチド残基またはトリペプチド残基であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ４はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；また
Ｚ１はＯＨである
ことを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ５はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；また
Ｚ１はＯＨである
ことを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１はジペプチド残基、またはトリペプチド残基であり；
Ｒ２は水素であり；また
Ｚ１はＯＨである
ことを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２の一方は水素ではなく；
Ｚ２はＯＲ７またはＣ（Ｏ）−Ｒ６であり；
Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；また
Ｒ７は短鎖、中鎖または長鎖のアルキルである
ことを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
式（II）によって表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物（式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ４及びＺ１は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成する）。
【請求項２１】
式（III）によって表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物（式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ４及びＺ２は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成する）。
【請求項２２】
Ｒ１及びＲ２は両者共に水素であり；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；また
Ｒ３はグルコース残基である
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；
Ｒ３は水素であり；また
Ｒ４はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４はグルコース残基、ヌクレオシド残基、またはアスコルビン酸残基であることを特徴とする、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１及びＲ２は両者共に水素であり；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；また
Ｒ３はリン脂質部分である
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１及びＲ２は両者共に水素であり；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；また
Ｒ３はトリグリセリド部分である
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
下記からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
2016536372.tif 000023
2016536372.tif 000024
2016536372.tif 000025
2016536372.tif 000026
2016536372.tif 000027
【請求項２８】
請求項１〜２７の何れか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、及び医薬的に許容可能な担体を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２９】
クレアチン欠乏症を、その治療を必要としている患者において、治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜２７の何れか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む前記方法。
【請求項３０】
クレアチン欠乏症はクレアチン輸送体の機能不全に関連した疾患または状態を含むことを特徴とする、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
疾患または状態は脳クレアチン欠乏症候群（ＣＣＤＳ）であることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年１１月５日に出願された米国仮特許出願第６１／８９９，９７５号の優先権に対する利益を主張し、その全体を、全ての目的で本明細書に援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、クレアチン欠乏症に関連した症候群及び疾患を治療するために有用なクレアチン類似体に関する。
【背景技術】
【０００３】
天然に存在するアミノ酸としてのクレアチンは、ヒトの体内で生成され、また、肉及び魚に見出される。クレアチンは、主に筋肉における燃料源として使用される。即ち、クレアチンは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の形成を増加させることによって、体内の細胞にエネルギーを供給するのに役立つ。細胞のミトコンドリアでは、クレアチンはアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と可逆的に相互作用するが、これはクレアチンキナーゼ酵素の作用によって引き起こされ、クレアチンリン酸及びアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）を形成する。この相互作用は、その強力な消費の瞬間にＡＴＰ濃度を一定レベルに維持する。人体の総クレアチンの約９５％が骨格筋の中に存在している。
【０００４】
エネルギー代謝の障害は、多くの疾患の原因となることが知られている。特に、虚血時における酸素及びグルコースの欠乏による細胞のＡＴＰの喪失は、組織死の原因である。クレアチンリン酸は、膜電位、代謝物の活性化または細胞の収縮活動を維持する上での高エネルギーリン酸（ｍａｃｒｏｅｒｇｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の備蓄を表す。それは細胞内のエネルギー消費量の増加と共に、ＡＴＰレベルを維持する（即ち、ＡＤＰ上のオルトリン酸残基を復元する）。クレアチンリン酸及びクレアチンはまた、細胞プロセスのアロステリック調節因子である。クレアチンキナーゼ系は、哺乳動物細胞におけるＡＴＰの枯渇を防止する重要な生化学的メカニズムである。細胞におけるクレアチンリン酸のレベルは、虚血傷害に対する抵抗性の重要な予測因子であり、クレアチンリン酸の残留備蓄量は組織損傷の程度と相関している。従って、クレアチンは、心臓及び脳の虚血、神経変性、臓器移植の生存力、及び筋肉疲労、並びにクレアチン欠損症関連の他の疾患を治療するために使用できる。今日、クレアチン生合成欠陥の治療は有意な臨床的改善をもたらしてきている。しかし、クレアチン及びクレアチンリン酸の使用は、生理学的ｐＨ値の水性媒体中での低い溶解性及び不安定性の故に限定される。更に、クレアチンは胃腸管からの吸収性に乏しい。これにより、クレアチンは高用量の使用が必要とされる。クレアチンの効果的な使用のために、現時点で製造されている組成物は、１日当たり２０ｇ以下の量の消費を必要とする。クレアチンのこのような高用量は、窒素交換の乱れ、胃腸障害、下痢等のような、生体に対する負の影響を導く可能性がある。Ｌ−アルギニン及びＬ−グリシンのようなアミノ酸を補充したクレアチンの使用に基づく幾つかの臨床研究は、長期にわたる患者の追跡においても臨床的特徴の改善を示さなかった。従って、クレアチン輸送体欠損を治療するために、成功する治療戦略を発見することが未だ必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、任意のクレアチン欠損障害を治療するために有用な新規クレアチン類似体、本化合物を用いてクレアチン欠損症を治療及び予防する方法、並びにその医薬組成物または製剤を提供する。
【０００６】
一つの実施形態において、本発明は下記構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する：
【０００７】
【化１】
2016536372.tif 000002
【０００８】
ここで、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、アミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基であり；  
Ｒ２は水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、アミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；  
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、アミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基、グルコース残基、リン脂質部分、またはトリグリセリド部分であるか；或いは、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルである。
【０００９】
一つの実施形態において、式（Ｉ）は以下の但し書きを有する：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は全てが水素ではなく、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つは水素であり；
Ｒ１及びＲ２が水素であり、またＬが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であるときは、式（Ｉ）はクレアチニル−γ−アミノ酪酸エチルエステル、クレアチニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、クレアチニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、クレアチニル−グリシンベンジルエステル、クレアチニル−チロシンアミド、クレアチニル−グリシンエチルアミド、クレアチニル−フェニルアラニル−アルギニル−グリシンエチルエステル、及びクレアチニル−フェニルアラニンからなる群から選択される化合物を含まず； 
Ｒ１及びＲ２が水素であり、またＬが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるときは、Ｒ３はアルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒ６ではない。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、それを必要としている患者においてクレアチン欠乏症を治療するための方法であって、該患者に対して、治療的有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の種々の実施形態及び利点は、一部は以下の説明に記載され、また一部は説明から明らかになり、または本発明の実施によって知ることができるであろう。上記の一般的説明及び以下の詳細な説明は例示であり、説明に過ぎず、説明した通りに本発明を限定するものでないことが理解されるべきある。
【００１３】
定義
不定冠詞（「ａ」及び「ａｎ」）は、量の限定を意味するのではなく、参照項目が少なくとも１つ存在することを示すものである。用語「または」または「及び／または」は、二つの単語もしくは表現が一緒にまたは個別に解釈されるべきであることを示すために、機能語として使用される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「包含する」との用語は、制限的でない用語（即ち、「…を含むが、これらに限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。同じ成分または性質に向けられた全ての範囲は両端を含み、また独立に組合せ可能である。
【００１４】
本明細書におけるある値またはパラメータについての「約」の言及は、当該値またはパラメータ自体に向けられるバリエーションを含む（及び記載する）ものである。例えば、「約Ｘ」に言及する記述は、「Ｘ」の記載を含むものである。
【００１５】
「本化合物（複数可）」または「本発明の化合物（複数可）」の用語は、本明細書に開示される構造式に包含される化合物を意味し、その構造が本明細書に開示されるこれら式内に包含される任意の亜種及び特定の化合物を含むものである。化合物は、それらの化学構造及び／または化学名の何れかによって同定することができる。化学構造と化学名が矛盾するときは、化学構造が当該化合物の同一性を決定する。本明細書に記載の化合物は、１以上のキラル中心及び／または二重結合を含み得るものであり、従って、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマー等の立体異性体として存在し得るものである。従って、本明細書に示される化学構造は、例示した化合物の全ての可能なエナンチオマー及び立体異性体を包含し、これには立体異性体的に純粋な形態（例えば幾何異性体的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、並びにエナンチオマー及び立体異性体の混合物が含まれる。エナンチオマー混合物及び立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。該化合物はまた、エノール形、ケト形及びそれらの混合物を含む幾つかの互変異性体で存在する可能性がある。従って、本明細書に示される化学構造は、例示した化合物の全ての可能な互変異性体を包含する。記載された化合物にはまた、１以上の原子が自然界に従来見られる原子質量と異なる原子質量を有する同位体で標識された化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ等が含まれるが、これらに限定されない。化合物は、非溶媒和形態、並びに溶媒和形態で存在し得るものであり、水和形態及びＮ−オキシドのようなものが含まれる。一般に、化合物は、水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシドであり得る。ある特定の化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在する可能性がある。一般に、全ての物理的形態は、本明細書で想定される使用について均等であり、本発明の範囲内であることが意図される。更に、化合物の部分構造が示されているとき、括弧は、分子の残りの部分への当該部分構造の結合点を示すことが理解されるべきである。本明細書で用いる「互変異性体」の用語は、それらが平衡状態で一緒に存在できるように、非常に容易に相互変換する異性体を意味する。
【００１６】
それ自体または別の置換基の一部としての「アルキル」は、親アルカンの一つの炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される飽和の分枝鎖状、直鎖状または環状の一価の炭化水素ラジカルを意味する。「アルキル」の用語は、本明細書で以下に定義される「シクロアルキル」を含むものである。典型的なアルキル基には、メチル；エチル；プロピル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等；ブタニル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ２０アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を含んでいる（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）。更に他の実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含んでいる（Ｃ１−Ｃ６アルキル）。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、「低級アルキル」としても知られている。
【００１７】
アルキル基が更に他の原子に接続されている場合、それは「アルキレン」基となることに留意されたい。換言すれば、「アルキレン」の用語は二価アルキルを意味する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ３はエチルであるのに対して、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンである。即ち、「アルキレン」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの一つの炭素原子または二つの異なる炭素原子から二つの水素原子を除去することにより誘導された、それ自体または別の置換基の一部としての、飽和または不飽和で、分枝鎖状、直鎖状、または環状の２価の炭化水素ラジカルを意味する。「アルキレン」の用語は、本明細書で以下に定義するように「シクロアルキレン」を含むものである。用語「アルキレン」は、詳細には、任意の飽和度もしくは飽和レベルを有する基、即ち、専ら炭素−炭素単結合を有する基、１以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１以上の炭素−炭素三重結合を有する基、及び炭素−炭素単結合、二重結合及び三重結合の混合を有する基を含むことが意図されている。幾つかの実施形態において、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ２０アルキレン）。他の実施形態において、アルキレン基は１〜１０個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）。更に他の実施形態において、アルキレン基は１〜６個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）。
【００１８】
「アルケニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、親アルケンの一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することにより誘導された、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状、または環状の１価炭化水素ラジカルを指称する。「アルケニル」の用語は、本明細書において以下で定義する「シクロアルケニル」を含むものである。この基は、二重結合の回りでのシスもしくはトランスの何れかの立体配座であり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロペニル類、例えばプロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル類、例えばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等；その他が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
「アルキニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、親アルキンの一つの炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、少なくとも１つの炭素―炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環状の１価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアルキニル基としては、エチニル；プロピニル類、例えばプロパ−１−イン−イル、プロパ−２−イン−１−イル等；ブチニル類、例えば ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等；及びその他が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルコキシ」は、それ自体または別の置換基の一部として、式−Ｏ−Ｒ１９９の基を意味し、ここでのＲ１９９は、本明細書で定義するアルキルまたは置換アルキルである。
【００２１】
「アシル」は、それ自体または別の置換基の一部として、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ２００のラジカルを意味し、ここでのＲ２００は、水素、本明細書で定義されるアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。代表的な例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、及びベンジルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
「アリール」は、それ自体または別の置換基の一部として、本明細書で定義される親芳香族環系の一つの炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、１価の芳香族炭化水素基を意味する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、及びトリナフタレン等から誘導される基が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、アリール基は６〜２０個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ２０アリール）。別の実施形態において、アリール基は６〜１５個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ１５アリール）。更に他の実施形態において、アリール基は６〜１５個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ１０アリール）。  
【００２３】
「アリールアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端炭素またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の一つが、本明細書で定義されたアリール基で置換された非環式アルキル基を意味する。即ち、アリールアルキルは、アリールで置換されたアルキルと見做すことができる。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、及び２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が含まれるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル（ａｒｙｌａｌｋａｎｙｌ）、アリールアルケニル及び／またはアリールアルキニルの命名法が用いられる。幾つかの実施形態において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル（ａｌｋａｎｙｌ）、アルケニルまたはアルキニル部分が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、またアリール部分は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールである。他の実施形態において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が（Ｃ１−Ｃ８）アルキルで、またアリール部分は（Ｃ６−Ｃ１２）アリールである。更に他の実施形態においては、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ１５）アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が（Ｃ１−Ｃ５）アルキルで、またアリール部分は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。
【００２４】
「炭素環式」または「カルボシクリル」は、それ自体または別の置換基の一部として、飽和または部分的に飽和した、芳香族ではない環状の１価炭化水素ラジカルを意味し、本明細書で定義されるシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルが含まれる。典型的なカルボシクリル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、及びシクロヘキサン等から誘導された基が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、該シクロアルキル基は３〜１０個の環原子を含んでいる（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）。他の実施形態において、該シクロアルキル基は３〜７個の環原子を含んでいる（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）。該カルボシクリルは、１価もしくは多価結合を介してシクロアルキルの炭素原子に結合された１以上のヘテロ原子で更に置換されてよく、該ヘテロ原子にはＮ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、及びＳｉが含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
「ヘテロアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、１以上の炭素原子の各々が、相互に独立に、同一もしくは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置換されたアルキル基を意味する。炭素原子を置換できる典型的なヘテロ原子またはヘテロ原子基には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｓｉ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−等、並びにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。該ヘテロ原子またはヘテロ原子基は、アルキル基の如何なる内部位置において置換されてもよい。これらの基に含まれ得る典型的なヘテロ原子基には、限定されるものではないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ２０１Ｒ２０２−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２０３Ｒ２０４、−ＰＲ２０５−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ２０６−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、及び−ＳｎＲ２０７Ｒ２０８−等が含まれ、ここでのＲ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７及びＲ２０８は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００２６】
「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、それ自体または別の置換基の一部として、１以上の炭素原子が独立に、同一または異なるヘテロ原子で置換される炭素環式ラジカルを意味する。ヘテロシクリルは更に、１価または多価の結合を介して該ヘテロシクリルの炭素原子に結合される１以上のヘテロ原子（Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、及びＳｉを含むがこれらに限定されない）で置換されてよい。炭素原子を置換するための典型的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等が含まれるが、これらに限定されない。典型的なヘテロシクリル基には、エポキシド類、アジリン類、チイラン類、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、及びキヌクリジン等が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、該ヘテロシクリル基は、３〜１０の環原子を含む（３〜１０員ヘテロシクリル）。他の実施形態において、該ヘテロシクリル基は５〜７の環原子を含む（５〜７員ヘテロシクリル）。シクロヘテロアルキル基は、ヘテロ原子（例えば窒素原子）において、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されてよい。特定の例として、Ｎ−メチル−イミダゾリジニル、Ｎ−メチル−モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピラゾリジニル及びＮ−メチル−ピロリジニルが、「ヘテロシクリル」の定義内に含まれる。ヘテロシクリル基は、環炭素原子または環ヘテロ原子を介して当該分子の残部に結合されてよい。本明細書において用いるとき、ヘテロシクリルにはグルコース残基、ヌクレオシド残基、及びアスコルビン酸残基が含まれる。
【００２７】
「ハロ」は、それ自体または別の置換基の一部として、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉラジカルを意味する。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、それ自体または別の置換基の一部として、親ヘテロ芳香環系の一つの原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される１価のヘテロ芳香族ラジカルを意味する。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、及びキサンテン等から誘導される基が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、該ヘテロアリール基は５〜２０の環原子を含む（５〜２０員ヘテロアリール）。他の実施形態において、該ヘテロアリール基は５〜１０の環原子を含む（５〜１０員ヘテロアリール）。ヘテロアリール基の例には、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール及びピラジンから誘導されるものが含まれる。
【００２９】
「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端もしくはｓｐ３炭素原子に結合された水素原子の一つがヘテロアリール基で置換された非環式アルキル基を意味する。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル（ａｒｙｌａｌｋａｎｙｌ）、ヘテロアリールアルケニル及び／またはヘテロアリールアルキニルの命名法が用いられる。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は６〜２１員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル（ａｌｋａｎｙｌ）、アルケニルまたはアルキニル部分が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びヘテロアリール部分は５〜１５員ヘテロアリールである。他の実施形態において、該ヘテロアリールアルキルは６〜１３員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びヘテロアリール部分は５〜１０員ヘテロアリールである。
【００３０】
「アミド」は、窒素原子に結合したカルボニル基からなる官能基を含んだ有機化合物を意味する。例えば、アミド基は下記構造式で表すことができる：
2016536372.tif 000003
【００３１】
「ラクタム」基は、環状アミドである。即ち、ラクタムは上記構造式を備えたアミドであり、ここでのＲ及びＲ’またはＲ及びＲ”は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって任意に置換された環状基を形成する。
【００３２】
「エステル」は、オキソ酸をヒドロキシル化合物と反応／縮合させることにより誘導される有機化合物を意味する。例えば、アミド基は以下の構造式で表すことができる：
2016536372.tif 000004
【００３３】
「ラクトン」基は、環状エステルである。即ち、ラクトンは上記構造を備えたエステルであり、ここでのＲ及びＲ’は、それらが結合している炭素原子及び酸素原子と一緒になって、飽和、不飽和または芳香族性であり得る任意に置換された環状基を形成する。
【００３４】
「尿素」または「カルバミド」は、下記の構造式を有する有機化合物を意味する：
2016536372.tif 000005
【００３５】
環状尿素は、上記構造式を備えた尿素であり、ここでのＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの何れか二つは、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、飽和、不飽和または芳香族性であり得る任意に置換された環状基を形成する。
【００３６】
「カーボネート」は、以下の構造式を有する有機化合物である：
2016536372.tif 000006
【００３７】
環状カーボネートは、上記構造式を備えたカーボネートであり、ここでのＲ’及び Ｒ”は、それらが結合している炭素原子及び酸素原子と一緒になって、飽和、不飽和または芳香族性であり得る任意に置換された環状基を形成する。
【００３８】
「カルバメート」は、以下の構造式を有する有機化合物を意味する：
2016536372.tif 000007
【００３９】
環状カルバメートは、上記構造式を備えたカルバメートであり、ここでのＲａ及びＲｂ、またはＲａ及びＲｃの何れか二つは、それらが結合している炭素及び窒素／酸素原子と一緒になって、飽和、不飽和または芳香族性であり得る任意に置換された環状基を形成する。
【００４０】
「炭化水素」は、水素及び炭素からなる有機化合物を意味する。炭化水素は、直鎖状、分枝鎖状、または環状であることができ、アレーン類、アルカン類、アルケン類、シクロアルカン類、及びアルキン類等が含まれる。「置換炭化水素」の用語は、炭素または水素原子が炭素または水素ではない原子で置換された炭化水素を意味する。置換炭化水素には、置換アレーン類、置換アルカン類、ヘテロアルカン類、置換アルケン類、ヘテロアルケン類、置換シクロアルカン類、ヘテロシクロアルカン類、及び置換アルキン類等が含まれる。
【００４１】
「プロドラッグ」は、治療活性物質の不活性誘導体を指称するものであり、これはインビボにおいて活性物質に変換される。即ち、プロドラッグは薬物の前駆体である。
【００４２】
「保護基」は、分子の反応性官能基に結合したときに、該官能基の反応性をマスクし、低減し、または妨げる一群の原子である。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，（Ｗｉｌｅｙ，  ２ｎｄ  ｅｄ．  １９９１）及び（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，  Ｖｏｌｓ．  １−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）に見られる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、及びニトロベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等が含まれるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基には、ベンジル、及びトリチルエーテル並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルのように、ヒドロキシル基がアシル化またはアルキル化されるものが含まれるが、それらに限定されない。
【００４３】
「塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を保持する、化合物の塩を意味する。このような塩には：（１）酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等のような無機酸で形成されるもの；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸等のような有機酸で形成されるもの、または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンによって置換されるとき、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基と配位するときに形成される塩が含まれる。
【００４４】
「溶媒和物」は、溶媒和（溶質分子または溶質イオンと溶媒分子との組み合わせ）によって形成される化合物、または溶質イオンまたは溶質分子（即ち、本発明の化合物）と１以上の溶媒分子からなる集合体を意味する。水が溶媒であるとき、対応する溶媒和物は「水和物」である。
【００４５】
「医薬的に許容可能な」は、それによって、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない物質が意味される。即ち、該物質は、如何なる有意な望ましくない生物学的効果も生じることなく、或いはそれが含有される組成物の他の如何なる成分とも有害な形で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物中に組み込むことができる。「医薬的に許容可能な」の用語が医薬担体または賦形剤を指称するために使用されるときは、該担体または賦形剤が、毒性及び製造試験の必要な基準を満たしていること、または米国食品医薬品局が作成した不活性成分ガイドに収載されていることを暗示している。
【００４６】
アミンオキシドまたはアミン−Ｎ−オキシドとしても知られる「Ｎ−オキシド」は、本発明の化合物のアミン基の酸化を介して、本発明の化合物から派生する化合物を意味する。Ｎ−オキシドは、典型的には、官能基Ｒ３Ｎ＋−Ｏ−（時にはＲ３Ｎ＝ＯまたはＲ３Ｎ→Ｏと書かれる）を含んでいる。
【００４７】
特定の基またはラジカルを修飾するために使用されるとき、「置換された」は、特定の基またはラジカルの１以上の水素原子が、相互に独立に、それぞれ同一もしくは異なる置換基で置換されることを意味する。特定の基またはラジカルにおける飽和炭素原子を置換するために有用な置換基には、限定されるものではないが、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ及び−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが含まれ、ここでのＲａはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；各Ｒｂは独立に水素またはＲａであり；また各Ｒｃは独立にＲｂであるか、或いは二つのＲｃが、それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６もしくは７員のシクロヘテロアルキルを形成し、これは任意に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４の同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を含むことができる。具体的な例として、−ＮＲｃＲｃは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル及びＮ−モルホリニルを含むことを意味する。別の具体的な例として、置換アルキルは、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−シクロヘテロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を含むことを意味する。これら１以上の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルを含む環状環を形成してよい。
【００４８】
同様に、特定の基もしくはラジカルにおいて不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基としては、限定されるものではないが、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ及び−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが含まれ、ここでのＲａ、Ｒｂ及びＲｃは先に定義した通りである。
【００４９】
ヘテロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基において窒素原子を置換するのに有用な置換基には、限定されるものではないが、−Ｒａ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ及び−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが含まれ、ここでのＲａ、Ｒｂ及びＲｃは先に定義した通りである。
【００５０】
他の特定の基または原子を置換するために有用な置換基は、上記のリストから当業者に明らかであろう。
【００５１】
「置換された」の用語は、当該技術分野において一般的である１以上の置換を具体的に想定し、且つ可能にする。しかし、該置換基が、化合物の有用な特性に悪影響を与えないように、またはその機能を不利に妨害しないように選択されるべきことは、当業者に一般的に理解される。適切な置換基には、例えば、ハロゲン基、パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールもしくはヘテロアリール基、アリールオキシもしくはヘテロアリールオキシ基、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基、アリールアルコキシもしくはヘテロアリールアルコキシ基、アミノ基、アルキル−及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シクロアルキル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基、ケト基、アシル基、ボロン酸もしくはボロニル基、リン酸もしくはホスホニル基、スルファミル基、スルホニル基、スルフィニル基、及びこれらの組合せが含まれ得る。「置換アリールアルキル」のような置換の組み合わせの場合には、アリールもしくはアルキル基の何れか、またはアリール及びアルキルの両方が１以上の置換基で置換され得る。加えて、幾つかの場合、当業者に知られているように、適切な置換基は１以上の環を形成するように組み合わされ得る。
【００５２】
「任意に置換された」の用語は、置換基の存在または不存在を意味する。例えば、任意に置換されたアルキルは、非置換アルキル及び置換アルキルの両方を含む。特定の基を置換するために用いられる置換基は、典型的には、上記で特定した種々の基から選択される１以上の同一もしくは異なる基で更に置換されることができる。
【００５３】
「担体」は、それと共に化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体を意味する。
【００５４】
「アミノ酸」の用語は、アミノ基（ＮＨ２）、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）、及び任意の種々の側鎖基を含んだ有機化合物を意味する。例えば、天然にポリペプチドに組み込まれる２２のアミノ酸（天然のアミノ酸または天然に生じるアミノ酸としても知られる）は、ＮＨ２ＣＨＲＣＯＯＨの構造式を有し、ここでのＲは水素、任意に置換された炭化水素部分等を含む部分である。ある特定のアミノ酸は、Ｌアミノ酸及びＤアミノ酸と命名される二つの立体異性体を有することが一般に知られている。ここで述べるアミノ酸は、Ｌ異性体、Ｄ異性体、またはそれらの混合物を含む。更に、Ｌアミノ酸、Ｄアミノ酸、または混合アミノ酸の何れかは、更に、それらの構造に追加の立体異性中心（複数可）を含む可能性がある。アミノ基及びカルボキシル基は、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、または他の位置に配置される可能性がある。本発明のために適切なアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸または天然に存在しない（例えば、合成）アミノ酸であることができる。アミノ酸の例としては、限定されるものではないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、セレノシステイン、ピロリジン、及びそれらの任意の誘導体が挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用する用語「ペプチジル基」は、アミノ酸（複数可）のＮＨ２及び／またはＯＨ基から水素原子を除去することによって、１以上のアミノ酸（単数または複数）から誘導される有機部分表す。ペプチジル基が単一のアミノ酸から誘導される場合、それはモノペプチジル基である。ペプチジル基が複数のアミノ酸分子に由来する場合、それはマルチペプチジル基、例えば、ジペプチジルまたはトリペプチジルある。マルチペプチジル基中のアミノ酸は、アミド結合（複数可）を介して相互に連結される。本明細書で使用される用語「ジペプチド」は、単一のアミド結合によって連結された２つのアミノ酸を含む分子を意味するのに対して、本明細書で用いられる用語「トリペプチド」は、二つのアミド結合によって結合された３個のアミノ酸を含む分子を意味する。
【００５６】
「即時放出」または「即刻放出」とは、活性物質の約７５％以上が、投与の２時間以内に、特に投与の１時間以内に放出される従来のまたは非改変放出を意味する。
【００５７】
「持続放出」とは、活性物質の放出がある期間に亘って制御または改変される剤形を意味する。持続するとは、特定の時間での、例えば延長性、制御性、遅延性、時限性、または脈動性の放出を意味することができる。或いは、制御性とは、活性物質の放出が、即時放出型剤型におけるよりも長時間、例えば少なくとも数時間にわたって延長されることを意味することができる。
【００５８】
「有効量」または「治療的有効量」とは、疾患、例えばクレアチン欠損症に関連した疾患を治療するために患者に投与されたときに、そのような疾患の治療を達成するために十分な本発明の化合物の量を意味する。「有効量」または「治療的有効量」は、活性物質、疾患及びその重篤度、並びに治療すべき患者の年齢、体重及び他の条件に依存して変化するであろう。
【００５９】
本明細書で使用するとき、「治療する」及び「処置」の用語は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを意味する。本発明の目的にとって、有益なまたは所望の臨床結果には、以下のうちの１以上：当該疾患からもたらされる１以上の症状の重篤度及び／または頻度を低減すること、当該疾患の程度を弱めること、当該疾患を安定化すること（例えば、該疾患を予防または悪化を遅延させる）、該疾患の進行を遅延または緩やかにすること、該疾患状態を改善すること、クレアチンの産生、シアリル化前駆体ＣＭＰ−クレアチンを増大させること（例えば、クレアチンの細胞内産生を増加させる）、及び筋肉及び他のタンパク質におけるシアリル化のレベルを復元すること、疾患を治療するために必要な１以上の他の薬剤の用量を減少させること、及び／または生活の質を高めること、が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物または組成物で患者を「治療する」ことには、疾患または状態を阻止するように、または疾患または状態の退行を生じさせるように個体を管理することが含まれる。
【００６０】
「予防」または「予防的治療」または「防止的治療」とは、例えば、症状の発生及び／またはそれらの根本原因を防止すること、例えば、疾患または状態を発症し易い患者（例えば、遺伝的素因、環境因子、素因疾患または障害等の結果としてリスクが高い）において疾患または状態を防止することを意味する。予防にはＨＩＢＭミオパチーが含まれるが、これにおいては筋肉における慢性疾患の変化が不可逆的であり、また、これについては動物モデルデータにより予防における治療上の利益が示唆されている。
【００６１】
「患者」の用語は、動物（例えば哺乳動物）を指称し、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類、または霊長類が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、患者はヒトである。
【００６２】
化合物の実施形態
一つの態様において、本発明は、患者に投与された際に少なくとも部分的にクレアチンに変換されるクレアチン類似体に向けられている。
【００６３】
一つの実施形態において、本発明は構造式（Ｉ）によって表される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に向けられている：
【００６４】
【化２】
2016536372.tif 000008
【００６５】
ここで、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、アミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基であり；Ｒ２は水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、アミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基であり；Ｌは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、アミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基、グルコース残基、リン脂質部分、またはトリグリセリド部分であり；或いは、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し；及びＲ４、Ｒ５、及びＲ６は独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルである。
【００６６】
式（Ｉ）の一つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は全てが水素ではないが、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つは水素である。
【００６７】
式（Ｉ）の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であるときは、式（Ｉ）は、クレアチニル−γ−アミノ酪酸エチルエステル、クレアチニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、クレアチニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、クレアチニル−グリシンベンジルエステル、クレアチニル−チロシンアミド、クレアチニル−グリシンエチルアミド、クレアチニル−フェニルアラニル−アルギニル−グリシンエチルエステル、及びクレアチニル−フェニルアラニンからなる群から選択される化合物を含まない。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２が水素で且つＬが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であるときは、式（Ｉ）は、Ｒ３が天然に存在するアミノ酸の残基である化合物を含まない。
【００６８】
式（Ｉ）の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２が水素であり且つＬが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるときは、Ｒ３はアルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒ６ではない。
【００６９】
式（Ｉ）の一つの実施形態において、Ｒ３が水素でないとき、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素である。
【００７０】
本発明の一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、増大した疎水性、またはクレアチンの取り込みに比較して担体媒介性輸送体による増大した取り込みを示し、ここでの担体媒介性輸送体は、アミノ酸輸送体、モノカルボン酸輸送体、小ペプチド輸送体、グルコース輸送体、グルタチオン輸送体、アスコルビン酸輸送体、及びヌクレオシド輸送体からなる群から選択される。
【００７１】
式（Ｉ）の一つの実施形態において、当該化合物は式（II）で表される：
【００７２】
【化３】
2016536372.tif 000009
【００７３】
ここで、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、アミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基であり；Ｒ２は水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、アミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基であり；ＸはＯまたはＮＨであり；Ｌ１はアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、置換アリーレン；アラルキレン、または置換アラルキレンであり；Ｚ１はＣ（Ｏ）−Ｒ６、ＯＨ、ＯＲ７、アミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基、グルコース残基、リン脂質部分、またはトリグリセリド部分であり；Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は独立にアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；またＲ７はアルキルである。
【００７４】
式（II）の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は両者共に水素である。
式（II）の一つの実施形態において、ＸはＯまたはＮＨであり；またＺ１はアミノ酸残基である。
式（II）の一つの実施形態において、ＸはＯまたはＮＨであり；またＺ１はジペプチド残基またはトリペプチド残基である。
【００７５】
式（II）の一つの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ４はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；ＸはＯまたはＮＨであり；Ｌ１はアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、置換アリーレン；アラルキレン、または置換アラルキレンであり；またＺ１はＯＨである。
【００７６】
式（II）の一つの実施形態において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；Ｒ５はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；ＸはＯまたはＮＨであり；Ｌ１はアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、置換アリーレン；アラルキレン、または置換アラルキレンであり；またＺ１はＯＨである。
【００７７】
式（II）の一つの実施形態において、Ｒ１はジペプチド残基、またはトリペプチド残基であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ４はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；ＸはＯまたはＮＨであり；Ｌ１はアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、置換アリーレン；アラルキレン、または置換アラルキレンであり；またＺ１はＯＨである。
【００７８】
式（II）の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は水素ではなく；Ｚ１はＯＲ７またはＣ（Ｏ）−Ｒ６であり；Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；またＲ７は短鎖、中鎖、もしくは長鎖のアルキルである。
【００７９】
式（Ｉ）の一つの実施形態において、当該化合物は式（III）によって表される：
【００８０】
【化４】
2016536372.tif 000010
【００８１】
ここで、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、アミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基であり；Ｒ２は水素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、アミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基であり；Ｚ２はＯＨ、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、アミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基、グルコース残基、リン脂質部分、またはトリグリセリド部分であり；またＲ、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルである。
【００８２】
式（III）の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は両者共に水素である。
式（III）の一つの実施形態において、Ｚ２はアミノ酸残基である。
式（III）の一つの実施形態において、Ｚ２はジペプチド残基またはトリペプチド残基である。
【００８３】
式（III）の一つの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ４はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；またＺ１はＯＨである。
【００８４】
式（III）の一つの実施形態において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；Ｒ５はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；またＺ１はＯＨである。
【００８５】
式（III）の一つの実施形態において、Ｒ１はジペプチド残基、またはトリペプチド残基であり；Ｒ２は水素であり；またＺ１はＯＨである。
【００８６】
式（III）の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は水素ではなく；Ｚ２はＯＲ７またはＣ（Ｏ）−Ｒ６であり；Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルであり；またＲ７は短鎖、中鎖または長鎖のアルキルである。
【００８７】
式（Ｉ）の一つの実施形態において、当該化合物は式（II）で表され、ここでのＲ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；またＲ４及びＺ１は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成する。
【００８８】
式（Ｉ）の一つの実施形態において、当該化合物は式（III）で表され、ここでのＲ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；またＲ４及びＺ２は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成する。
【００８９】
式（Ｉ）の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は両者共に水素であり；Ｌは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；またＲ３はグルコース残基である。
【００９０】
式（Ｉ）の一つの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４であり；Ｒ２は水素であり；Ｌは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；Ｒ３は水素であり；またＲ４はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。別の実施形態においてＲ４はグルコース残基、ヌクレオシド残基、またはアスコルビン酸残基である。
【００９１】
式（Ｉ）の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は両者共に水素であり；Ｌは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；またＲ３はリン脂質部分である。
【００９２】
式（Ｉ）の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は両者共に水素であり；Ｌは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；またＲ３はトリグリセリド部分である。式（Ｉ）の一つの実施形態において、Ｒ３のトリグリセリド部分は、少なくとも一つの奇数炭素（例えばＣ３、Ｃ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１、Ｃ１３、またはＣ１５）の脂肪酸部分、例えばプロパノエート、ペンタノエート、ヘプタノエート、及びノナノエートを含んでいる。式（Ｉ）の一つの実施形態において、Ｒ３の該トリグリセリド部分は、同一であり得るまたは異なり得る二つの奇数炭素の脂肪酸部分を含んでいる。別の実施形態において、Ｒ３の該トリグリセリド部分は、一つの奇数炭素（例えば、Ｃ３、Ｃ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１、Ｃ１３、またはＣ１５）脂肪酸部分及び別の官能基、例えばリン脂質部分を含んでいる。一つの実施形態において、該奇数炭素の脂肪酸部分はヘプタノエートである。一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は構造式（Ｉａ）によって表される：
【００９３】
【化５】
2016536372.tif 000011
【００９４】
ここで、
Ｒ１及びＲ２は、上記の式（Ｉ）と同様に定義され；またｍ及びｎは独立に、１、３、５、７、９、または１１である。
【００９５】
式（Ｉａ）の一つの実施形態において、Ｒ１は水素である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ２は水素である。式（Ｉａ）の更に別の実施形態においては、Ｒ１及びＲ２の両者が水素である。式（Ｉａ）の一つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は両者共に水素であり；ｍ及びｎは両者共に５である。この奇数鎖脂肪酸部分は、ミトコンドリアのエネルギー代謝に有益な効果を生むことができる。具体的には、クエン酸回路（ＣＡＣ）によるアセチル−ＣｏＡの酸化、及びその後の電子輸送連鎖による酸化的リン酸化は、好気的代謝における最大のＡＴＰを生じる。ＣＡＣ中間体であるα−ケトグルタル酸及びオキサロ酢酸は、神経伝達物質であるグルタミン酸、ＧＡＢＡ及びアスパラギン酸の前駆体である。増大した神経伝達は、ＣＡＣ中間体のレベル、並びにその後のアセチルＣｏＡ酸化及びエネルギー産生を減少させることができるであろう。奇数鎖脂肪酸は、系に窒素、ナトリウムまたは酸を過剰に負荷することなく、補充プロピオニル−ＣｏＡ分子を提供することができる。
【００９６】
幾つかの特定の実施形態において、本発明の化合物は下記からなる群から選択される：
2016536372.tif 000012
2016536372.tif 000013
2016536372.tif 000014
2016536372.tif 000015
【００９７】
本化合物の有用性の実施形態
本発明の一つの実施形態において、本化合物は、斯かる治療を必要としている患者に対して有効量の本化合物、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することにより、クレアチン欠乏症の治療のために使用することができる。別の実施形態において、該方法は、本化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、斯かる治療を必要としている患者に投与することを含み、ここで、投与に際して、該化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、約４時間超に亘って治療的に有効な量のクレアチンを連続的に提供する。幾つかの実施形態において、クレアチン欠乏症に関連する疾患、障害または状態は、虚血、虚血再潅流障害、移植灌流、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳クレアチン欠乏症候群（ＣＣＤＳ）を含むクレアチン輸送体機能障害、多発性硬化症、精神病性障害、統合失調症、双極性障害、不安症、ミオクローヌス性癲癇を含む癲癇、筋肉での臨床症状を伴った卒中、筋ジストロフィー、ミトコンドリア性筋障害のようなミトコンドリア病に関連した筋障害、クレアチンキナーゼ系、筋肉疲労、筋肉の強度、器官及び細胞の生存能力、またはグルコースレベルの調節に関連した疾患に影響を与える遺伝性病である。ここで用いるとき、「筋ジストロフィー」とは、典型的には進行性骨格筋虚弱、筋肉タンパク質における欠陥、並びに筋肉細胞及び組織の死を特徴とする筋肉病を意味する。筋ジストロフィーは、多くの場合に筋骨格系を弱め、歩行を妨げる。筋ジストロフィーの例には、ベッカー型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、遠位型ミオパチー、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、またはそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。更なる詳細は特許公報ＵＳ８２０２８５２に見出すことができ、その内容を参照により援用する。
【００９８】
他の実施形態において、当該方法は、約１時間から約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間の期間に亘って、連続的に治療的有効量のクレアチンを提供することができる。
【００９９】
一つの実施形態において、治療的有効量とは、患者に投与される量を意味する。さらに別の実施形態では、治療的有効量とは、個体の筋肉組織に送達される量を意味する。本発明の化合物は、投与すると、インビボでクレアチンに変換される。即ち、本発明の化合物は、投与されると、クレアチン経路の中の１以上の化合物またはその誘導体（クレアチン自体を含む）に代謝される。
【０１００】
「クレアチン輸送体機能障害」の用語は、先天異常のクレアチン合成、またはクレアチン輸送体の先天異常、または脳内における他のクレアチン輸送体の異常機能を特徴とする障害が含まれる。脳内の異常なクレアチン輸送機能は、対象が、クレアチン輸送体の機能不全に起因した対象の脳内クレアチン低濃度に悩まされる原因になる可能性がある。この障害において、損なわれたエネルギー代謝は、学習障害、認知機能、及び神経学的症候群、例えば発達遅滞、軽度の癲癇及び重度の表現言語障害に関連すると考えられている。例えば、クレアチン輸送体の機能不全は脳クレアチン欠乏症候群（ＣＣＤＳ）を導き得るものであり、これにはクレアチン生合成及び細胞膜を介した輸送の一群の先天的異常が含まれる。これらの疾患は、次のような重度の神経学的機能と関連している：即ち、精神遅滞、スピーチ及び言語表現の発達遅滞、広汎性発達障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、自閉症様挙動、アスペルガー症候群、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ミオクロニー癲癇を含む癲癇、及び筋肉中の臨床症状を伴った発作を含む発作である。クレアチンは細胞内クレアチンリン酸エネルギー系に関与しているので、これらは脳におけるクレアチン欠乏及び神経系における代謝障害により特徴付けられる。患者を治療するための唯一の方法は、脳の中にクレアチンをもたらすことにより、脳クレアチンプールを復元することである。血液脳関門（ＢＢＢ）における機能性クレアチン輸送体の不存在は、脳内へのクレアチンの侵入を妨げ、従って認知機能に影響する可能性がある。例えば、クレアチンアミノ酸及びクレアチンリン酸−Ｍｇ複合体は、脳卒中、虚血または低酸素症のインビボ動物モデルにおいて神経保護活性を示す。加えて、ＳＬＣ６Ａ８ノックアウトマウスにおける治療としてのシクロクレアチンでの９週間治療は、クレアチンリン酸及びシクロクレアチンリン酸３１Ｐ−ＭＲＳ信号の増加、並びに行動試験所見の正常化をもたらした。
【０１０１】
脳細胞はクレアチンの送達の最終標的なので、肝要なこととして、それは血液脳関門（ＢＢＢ）を横断しなければならない。クレアチンは、それ自体では効率的にＢＢＢを通過しない。幾つかの実施形態において、本発明の化合物はＢＢＢを通過することができ、及び/または遊離クレアチンとして標的細胞の内部に放出されることができる。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は生物学的液体中において安定であり、受動拡散または能動輸送のいずれかによって細胞に侵入し、対応するクレアチン類似体を細胞質の中に放出する。このようなプロドラッグ類似体はまた、腸粘膜、血液脳関門、及び血液―胎盤障壁のような重要な障壁組織を横断することができる。生体膜を通過する能力の故に、これらプロドラッグは、クレアチンキナーゼ系を介してＡＴＰ枯渇細胞のエネルギー恒常性を迅速に回復及び維持し、ＡＴＰレベルを回復させ、組織を更なる虚血性ストレスから保護することができる。
【０１０３】
本発明の化合物及び本発明組成物は、エネルギー代謝の機能不全に関連した患者における疾患、障害、または状態の治療において有用であることができる。一定の実施形態において、エネルギー代謝の機能不全に関連する疾患は、虚血、酸化ストレス、神経変性疾患、虚血再潅流障害、心血管疾患、多発性硬化症、精神疾患、及び筋肉疲労から選択される。一定の実施形態では、疾患を治療することは、疾患に罹患した組織または器官におけるエネルギー恒常性をもたらすことを含む。
【０１０４】
虚血
本発明の化合物は、急性または慢性の虚血性疾患、障害、または状態を治療するために使用することができる。虚血は、細胞、組織または器官における酸素の供給と需要の不均衡である。虚血は、アノキシアを含む低酸素症、正常な細胞生体エネルギーのための代謝基質の不足、及び代謝老廃物の蓄積によって特徴付けられる。本発明の化合物は、急性または慢性の虚血を治療するために使用することができる。一定の実施形態において、化合物または組成物は、脳、ニューロン、心臓、肺、腎臓、または腸のような高エネルギー需要を特徴とする組織または器官における虚血の、急性治療または救急治療に特に有用であることができる。
【０１０５】
ニューロンは、エネルギー発生基質の利用可能性によって制限され、これは主にグルコース、ケトン体、または乳酸塩を使用することに限定される。ニューロンは、グルコースまたはケトン体を産生または貯蔵せず、血流から直接または間接的に吸収及び使用される基質なしでは、かなりの期間に亘って生存することはできない。従って、血液においては、脳全体及びそれ以外の身体部分にエネルギー発生基質を供給するために十分な量で、エネルギー発生基質の定常的供給が常に存在しなければならない。
【０１０６】
酸素またはグルコースの不足は、ＡＴＰを合成するニューロンの能力を妨げ、または制限する。細胞内のクレアチン／クレアチンリン酸系は、酸素及びグルコースの不足をある程度補うことができる。クレアチンキナーゼは、正常な脳組織において、クレアチンからのクレアチンリン酸の合成を触媒する。ＡＴＰ枯渇の条件の下において、クレアチンリン酸はＡＴＰを再合成するために、そのリン酸基をＡＤＰに供与することができる。しかし、神経細胞のクレアチンリン酸含有量は、クレアチンリン酸も急速に枯渇する完全な無酸素症または虚血の後には制限される。ＡＴＰの枯渇は、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅをブロックし、ニューロンを脱分極させて膜電位を喪失させると考えられる。
【０１０７】
本発明の化合物の神経保護効果は、例えば次の文献に記載された脳虚血の動物モデルを使用して決定することができる：Ｃｉｍｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌ  ２００５，２６（５），９９２９−３３；  Ｋｏｎｓｔａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  ２００６，４（２），１６８−７８；Ｗａｓｔｅｒｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９３，４３（１１），２３０３−１０；及びＺｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４，２４（２６），５９０９−５９１２。
【０１０８】
一定の実施形態において、本発明の化合物は、脳虚血（脳卒中）及び心筋虚血（心筋梗塞）を含む心血管疾患を治療するために使用することができる。
【０１０９】
心血管疾患には、高血圧、心筋梗塞後の鬱血性熱障害または心不全のような心不全、不整脈、左心室拡張機能障害、拡張期心不全もしくは拡張期充満障害のような拡張期障害、収縮機能障害、心筋虚血などの虚血、肥大型心筋症及び拡張型心筋症のような心筋症、心臓突然死、心筋線維症、血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋の壊死性病変、心血管損傷、心臓内の血管炎症、急性心筋梗塞後状態及び慢性心筋梗塞後状態を含む心筋梗塞、冠動脈形成術、左心室肥大、駆出率減少、冠状動脈血栓症、心臓病変、心血管壁肥厚、内皮肥厚、心筋炎、及びフィブリノイド壊死または冠状動脈のような冠動脈疾患が含まれる。冠動脈虚血性心疾患に関連した全身性高血による心室肥大は、突然死、梗塞後心不全、及び心破裂の主要な危険因子として認識されている。重度の左室肥大を有する患者は、特に低酸素症または虚血を受け易い。
【０１１０】
虚血再潅流傷害
一定の実施形態において、本開示により提供される本発明の化合物は、虚血再潅流傷害に関連する状態を治療するため、または虚血再潅流傷害を低減するために使用することができる。虚血再潅流傷害は、酸素欠乏、好中球活性化、及び/またはミエロペルオキシダーゼ産生に関連する可能性がある。虚血再灌流傷害は、多くの疾患状態の結果であり得るか、或いは、例えば血栓、狭窄、または手術により、医原的に誘導される可能性がある。
【０１１１】
一定の実施形態において、本発明の化合物は、脳卒中、致死的または非致死的心筋梗塞、末梢血管疾患、組織壊死、及び腎不全、並びに虚血再潅流障害に起因する筋緊張の手術後の損失を治療するために使用することができる。一定の実施形態において、本開示により提供される方法及び組成物は、虚血再潅流傷害の程度を低下もしくは軽減する。
【０１１２】
一定の実施形態において、本発明の化合物は、血管狭窄、血栓症、偶発的血管損傷、または外科手術による閉塞または血液転換に関連した虚血再潅流傷害を治療し、低減しまたは予防するために使用することができる。
【０１１３】
一定の実施形態において、本発明の化合物及びその組成物はまた、心筋梗塞、脳卒中、間欠性跛行、末梢動脈疾患、急性冠症候群、心血管疾患、及び血管閉塞の結果としての筋損傷のような虚血再灌流に関連した任意の他の状態を治療するためにも使用することができる。
【０１１４】
一定の実施形態において、本発明の化合物は血管閉塞の結果としての、心筋梗塞、狭窄、少なくとも一つの血栓、脳卒中、間欠性跛行、末梢動脈疾患、急性冠症候群、心臓血管疾患、または筋肉の損傷に関連した再灌流傷害を治療するために使用することができる。
【０１１５】
一定の実施形態において、本発明の化合物は、心筋の虚血または再灌流傷害を予防または最小限にするために、心停止溶液中で、または該溶液と共に、例えば心臓手術と組み合わせて使用することができる。一定の実施形態において、当該方法及び組成物は、心筋に対する虚血または再潅流傷害を予防または低減するために、心臓手術の際に心肺バイパス機で使用することができる。
【０１１６】
一定の実施形態において、本開示により提供される方法及び組成物は、筋肉、並びに、例えば心臓、肝臓、腎臓、脳、肺、脾臓のような器官、例えば甲状腺、副腎及び生殖腺などのステロイド産生器官を、虚血再潅流傷害の結果としての損傷から保護することができる。
【０１１７】
本発明の化合物は、組織または器官を、有効量の当該化合物または薬学的組成物と接触させることによって、該組織または器官における虚血再潅流傷害を治療するために用いることができる。この組織または器官は、患者の中にあってもよく、或いは患者の外側、即ち、体外にあってもよい。該組織または器官は、移植組織または器官であることができ、また該化合物または薬学的組成物は、該組織または器官の除去の前、輸送の間、移植の間、及び／またはレシピエントに移植された後に、該移植組織または器官と接触させることができる。
【０１１８】
一定の実施形態において、化合物または本組成物は、化合物または本発明の組成物は、心臓手術のような手術により引き起こされる虚血灌流傷害を治療するために使用することができる。化合物または医薬組成物は、手術の前、手術中、及び／または手術の後に投与することができる。一定の実施形態において、本発明により提供される化合物または医薬組成物は、心筋、骨格筋または平滑筋を含む筋肉に対する虚血再灌流傷害を治療するために、また一定の実施形態では、心臓、肺、腎臓、脾臓、肝臓、神経、または脳に対する虚血再灌流傷害を治療するために使用することができる。本発明の化合物または医薬組成物は、術前、術中、及び／または術後に投与することができる。
【０１１９】
一定の実施形態において、本発明の化合物または本組成物は、心筋、骨格筋、及び平滑筋を含む筋肉への虚血灌流傷害を治療するために用いることができる。
【０１２０】
虚血再潅流傷害を治療するための本発明の化合物の有効性は、動物モデルを用いて、及び臨床試験において評価することができる。虚血再潅流傷害の治療における有効性を評価するために有用な方法の例は、例えば次の文献に開示されている：Ｐｒａｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ２００７，２７（３），４５２−４５９；Ａｒｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００６，７９（１），３８−４４；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００５，５２３（１−３），１０１−１０８；Ｂｉｓｇａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許出願公開第２００４／００３８８９１号。移植灌流／再灌流を評価するための有用な方法は、例えば、Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ-Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７９（３），Ｌ５２８−５３６に記載されている。
【０１２１】
移植灌流
一定の実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、本発明またはその医薬組成物の化合物を用いて器官を灌流することにより、臓器移植の生存率を増加させるために使用することができる。増大したクレアチンリン酸レベルは、臓器に対する虚血性損傷を防止または最小化することが期待される。一定の実施形態において、本発明の化合物は、体外の組織または臓器における虚血再灌流傷害を治療、予防または軽減するために使用することができる。
【０１２２】
神経変性疾患
細胞死を特徴とする神経変性疾患は、急性、例えば脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、及び慢性、例えば筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、及びアルツハイマー病のように分類することができる。これらの疾患は異なる原因を有し、異なるニューロン集団に影響を与えるが、それらは細胞内のエネルギー代謝において類似した機能障害を共有する。
【０１２３】
急性及び慢性の神経変性疾患は、高い罹患率及び死亡率に関連付けられており、それらの治療のためには僅かなオプションが利用可能であるに過ぎない。脳卒中、脳の外傷、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、及びパーキンソン病を含む多くの神経変性疾患の特徴は、神経細胞死である。細胞死は、壊死またはアポトーシスによって生じる。中枢神経系における壊死性細胞死は、脳及び脊髄への急性虚血または外傷の後に生じる。それは突然の生化学的崩壊により最も重篤に影響を受けている領域で発生し、これは遊離ラジカル及び細胞毒の発生を導く。ミトコンドリア及び核の膨張、細胞小器官の溶解、及び核周囲のクロマチンの凝縮の後には、核及び細胞質膜の破壊とランダムな酵素切断によるＤＮＡ分解が続く。アポトーシス細胞死は、急性及び慢性の神経疾患の両方の特徴であり得る。アポトーシスは、損傷により深刻に影響されない領域で発生する。例えば、虚血の後には、低酸素症が最も重篤である病変のコアにおいて壊死性細胞死が存在し、側副血流が低酸素症の程度を減少させる周辺部においてアポトーシスが発生する。アポトーシス細胞死はまた、脳及び脊髄損傷の後に現れる病変の一構成要素である。慢性神経変性疾患では、アポトーシスは細胞死の主要な形態である。アポトーシスにおいては、生化学的カスケードが、細胞の生存に必要な分子及び細胞死プログラムを仲介する他の分子を破壊するプロテアーゼを活性化させる。カスパーゼは、直接的及び間接的に、アポトーシスの際の細胞の形態学的変化に寄与する（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００３，３４８（１４），１３６５−７５）。経口のクレアチン補給は、ミトコンドリアのチトクロムＣ放出及び下流のカスパーゼ３活性化を阻害すること、及び脳虚血におけるカスパーゼ媒介性細胞死カスケードのＡＴＰ枯渇阻害が示されてきており（Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００４，２４（２６），５９０９−５９１２）、これはクレアチンキナーゼ系の操作が、慢性神経変性疾患におけるアポトーシス細胞死の制御に有効であり得ることを示している。
【０１２４】
クレアチン投与は、特にパーキンソン病、ハンチントン病、及びＡＬＳ（その全体を参照により援用するＷｙｓｓ  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｌｚｅ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２、１１２（２）、２４３−２６０）の動物モデルにおける神経保護効果を示し、また酸化ストレスのレベルが種々の神経変性疾患における代謝決定の決定因子であり得ることが認識されている。
【０１２５】
パーキンソン病を治療するために本発明の化合物を投与することの有効性は、パーキンソン病の動物及びヒトモデル並びに臨床試験を用いて評価することができる。パーキンソン病の動物及びヒトのモデルが知られている（例えば、Ｏ′Ｎｅｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．  ２００５，１１（１），７７−９６；Ｆａｕｌｋｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００３，３７（２），２８２−６；Ｏｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７，１０２（１），６０−６；Ｖａｎ  Ｂｌｅｒｃｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，２７（３），１２４−８；Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００６，３４１，６−１２；Ｅｍｂｏｒｇ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏ．Ｍｅｔｈ．２００４，１３９，１２１−１４３；Ｔｏｌｗａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂ  Ａｎｉｍ  Ｓｃｉ  １９９９，４９（４），３６３−７１；Ｈｉｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ  Ｓｕｐｐｌ  ２００３，６５，８９−１００；Ｏｒｔｈ  ａｎｄ  Ｔａｂｒｉｚｉ，Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２００３，１８（７），７２９−３７；Ｂｅｔａｒｂｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２００２，２４（４），３０８−１８；及びＭｃＧｅｅｒ  ａｎｄ  ＭｃＧｅｅｒ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２００７，２８（５），６３９−６４７参照）。
【０１２６】
アルツハイマー病を治療するために本発明の化合物を投与することの有効性は、アルツハイマー病の動物及びヒトモデル並びに臨床試験を用いて評価することができる。アルツハイマー病を治療する化合物の有効性を評価するために有用な動物モデルは、例えば次の文献に開示されている：Ｖａｎ Ｄａｍ  ａｎｄ  Ｄｅ  Ｄｙｎ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  ２００６，５，９５６−９７０；Ｓｉｍｐｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，２００５，１０５２，２３３−２４２；Ｈｉｇｇｉｎｓ  ａｎｄ  Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００３，１４（５−６），４１９−３８；Ｊａｎｕｓ  ａｎｄ  Ｗｅｓｔａｗａｙ，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｅｈａｖ  ２００１，７３（５），８７３−８６；Ｃｏｎｎ，ｅｄ．，“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ａｇｉｎｇ，”  ２００６，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ。
【０１２７】
ハンチントン病を治療するために本発明の化合物を投与することの有効性は、ハンチントン病の動物及びヒトモデル、並びに臨床試験を用いて評価することができる。ハンチントン病の動物モデルは、例えば次の文献に開示されている：Ｒｉｅｓｓ  ａｎｄ  Ｈｏｅｒｓｔｅｎ，米国特許出願公開第２００７／００４４１６２号；Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，１８（４），２０２−２０９；Ｍａｔｔｈｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，１８（１），１５６−６３；Ｔａｄｒｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ２００５，８２（３），５７４−８２；Ｋａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｏｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第６，７０６，７６４号及び米国特許出願公開第２００２／０１６１０４９号、同第２００４／０１０６６８０号及び同第２００７／００４４１６２号。ハンチントン病を治療するためのクレアチンサプリメントの有効性を評価するプラセボ対照臨床試験がＶｅｒｂｅｓｓｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００３，６１，９２５−２３０に開示されている。
【０１２８】
ＡＬＳを治療するために本発明の化合物を投与することの有効性は、ＡＬＳの動物及びヒトモデル、並びに臨床試験を用いて評価することができる。ＡＬＳの自然疾患モデルには、マウスモデル（運動ニューロン変性、進行性の運動神経障害、及びよろよろ歩き（ｗｏｂｂｌｅｒ））、並びに遺伝性イヌの脊髄性筋萎縮症イヌモデル（Ｐｉｏｒｏ  ａｎｄ  Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ，Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９５４９９６，３（６），３７５−８５）が挙げられる。実験的に作製され、遺伝子加工されたＡＬＳの動物モデルもまた、治療効果を評価するのに有用であり得る（例えば、Ｄｏｂｌｅ  ａｎｄ  Ｋｅｎｎｅｌｕ，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒ  Ｏｔｈｅｒ  Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ  Ｄｉｓｏｒｄ．  ２０００，１（５），３０１−１２；Ｇｒｉｅｂ，Ｆｏｌｉａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．  ２００４，４２（４），２３９−４８；Ｐｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ  （Ｐａｒｉｓ），１９９７，１５３（８−９），４８４−９５；及びＫｌｉｖｅｎｙｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９９９，５，３４７−５０を参照されたい）。具体的には、ＳＯＤ１−Ｇ９３ＡマウスモデルがＡＬＳの知られたモデルである。ＡＬＳの治療を評価するのに有用な臨床試験プロトコルの例は、例えば、Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒ  Ｏｔｈｅｒ  Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ  Ｄｉｓｏｒｄ．  ２００１，  ２  Ｓｕｐｐｌ  １，  Ｓ１０−Ｓ１４；Ｍｅｉｎｉｎｇｅｒ，Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ  Ｄｉｓ  ２００５，  ２，  ２０８−１４；及びＬｕｄｏｌｐｈ  ａｎｄ  Ｓｐｅｒｆｅｌｄ，  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ  Ｄｉｓ．  ２００５，  ２（３−４），２１５−９に記載されている。
【０１２９】
多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の孤立性軸索ミエリンシートに対する自己免疫攻撃によって引き起こされる中枢神経系の多面的な炎症性自己免疫疾患である。脱髄は、導通の破壊を導き、また局部的な軸索破壊及び不可逆的神経細胞死を伴った重篤な疾患を導く。ＭＳの症状は、運動性、知覚障害、及び感覚障害の特定のパターンを示す個々の患者のそれぞれについて非常に多様である。ＭＳは、脳及び脊髄内の複数の炎症性病巣、脱髄のプラーク、神経膠症、及び軸索病理学によって病理学的に代表されるものであり、これらは全て神経障害の臨床症状に寄与する（例えば、Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ，Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００１，８１，２６３−２８１；及びＶｉｒｌｅｙ，ＮｅｒｕｏＲｘ  ２００５，２（４），６３８−６４９を参照のこと）。疾患を引き起こす原因となる事象は完全には理解されていないが、殆どの証拠は、環境要因を伴った自己免疫的病因、並びに特定の遺伝的素因が関与している。機能障害、身体障害、及びハンディキャップは、麻痺、感覚障害及びオクティンティブ（ｏｃｔｉｎｔｉｖｅ）障害、痙縮、振戦、協調性欠如、及び視覚障害として表われ、これらは個々の生活の質に強い影響を与える。ＭＳの臨床経過は個体間で変動し得るが、病気は常に３つの形態に分類することができる：即ち、再発寛解性、二次進行、及び原発進行性である。クレアチン接種単独ではＭＳの個体における運動能力の改善に有効であるとは思えないが（Ｌａｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｒｅｈａｂ  ２００３，８４（８），１２０６−１２１０）、幾つかの研究は、クレアチンリン酸代謝の機能不全の疾患の病因及び症状への関係を示唆している（Ｍｉｎｄｅｒｈｏｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  １９９２，４９（２），１６１−５；Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ２００５，２３４（１），２１１−７；Ｔａｒｔａｇｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００４，６１（２），２０１−２０７；  Ｄｕｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００７，Ａｐｒ．２０；Ｊｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２００４，２２，４２７−４２９）。
【０１３０】
臨床試験におけるＭＳの治療の有効性の評価は、拡大障害状態尺度（Ｋｕｒｔｚｋｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９８３，３３，１４４４−１４５２）及びＭＳ機能性複合（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｌｔ  Ｓｃｌｅｒ，１９９９，５，２４４−２５０）、並びに磁気共鳴撮像病変負荷、バイオマーカ及び自己申告による生活の質（例えばＫａｐｏｏｒ，Ｃｕｒ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００６，１９，２５５−２５９参照）のようなツールを使用して達成することができる。潜在的な治療薬を同定及び検証するために有用であることが示されたＭＳの動物モデルには、ＭＳの臨床的及び病理学的症状をシミュレートする実験的自己免疫／アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）齧歯類モデル（Ｗｅｒｋｅｒｌｅ  ａｎｄ  Ｋｕｒｓｃｈｕｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｅｌｓ，Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２００６，３（４），３５９−３６７；Ｇｉｊｂｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２０００，２６，１９３−２０６；  Ｈｏｆｓｔｅｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，１６９，１１７−１２５）、及び非ヒト霊長類ＥＡＥモデル（’ｔ  Ｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ  ２０００，２１，２９０−２９７）が含まれる。
【０１３１】
精神障害
一定の実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、例えば、統合失調症、双極性障害、及び不安症などの精神障害を治療するために使用することができる。
【０１３２】
統合失調症
統合失調症は、３２０万人のアメリカ人を含め、世界中の人々の約１パーセントに影響を与える慢性の重篤な身体障害の脳障害である。統合失調症は、妄想、幻覚、及び他者への患者の興味の多大な消失のような、思考プロセスの機能障害を特徴とする一群の神経精神障害を包含する。統合失調症は、妄想型統合失調症のサブタイプを含み、これには思考妄想もしくは幻聴、解体した会話、解体した行動、及びフラットまたは不適切な感情；不動性、過度の運動活性、または奇妙な姿勢のような身体的症候が支配的な緊張型統合失調症；他のサブタイプに特徴的な症状の組み合わせを特徴とする未分化統合失調症；及び、現在は陽性症状に罹患していないが、統合失調症の消極的及び／または認知症状を呈する残留統合失調症が含まれる（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ分類２９５．３０（妄想型）、２９５．１０（解体型）、２９５．２０（緊張型）、２９５．９０（未分化型）、及び２９５．６０（残留型）；Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  ２９７−３１９，２００５を参照のこと）。統合失調症には、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、簡単な精神病性障害、共有性精神病性障害、一般的な医学的状態に起因する精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不特定の精神病性障害のような、これら及び他の密接に関連した精神病性障害が含まれる（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｐ．  ２９７−３４４，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  ２００５）。
【０１３３】
統合失調症を治療するための、本発明の化合物及びその医薬組成物の有効性は、当業者に既知の方法によって決定できる。例えば、統合失調症の陰性、陽性及び/または認知性の症状（複数可）は、患者の治療の前及び後に測定されてよい。このような症状（複数可）の低下は、患者の状態が改善されていることを示す。統合失調症の症状の改善は、例えば陰性症状の評価のための尺度（ＳＡＮＳ）、陽性及び陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）（例えば、Ａｎｄｒｅａｓｅｎ，１９８３，Ｓｃａｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＮＳ），Ｉｏｗａ  Ｃｉｔｙ，Ｉｏｗａ；Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９８７，１３，２６１−２７６）を使用して、またウィスコンシンカード分類検査（ＷＣＳＴ）及び認知機能の他の尺度のような認知障害のテストを使用して測定することができる（例えば、Ｋｅｓｈａｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ  ２００４，７０（２−３），１８７−１９４；Ｒｕｓｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ２０００；Ｓａｊａｔｏｖｉｃ  ａｎｄ  Ｒａｍｉｒｅｚ，Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ，２ｎｄ  ｅｄ，Ｌｅｘｉ−Ｃｏｍｐ，２００３，Ｋｅｅｆｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ．  ２００４，６８（２−３），２８３−９７；Ｋｅｅｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９  Ａｐｒ．  ２００６を参照のこと）。
【０１３４】
本発明の化合物及びその医薬組成物の有効性は、統合失調症の動物モデルを用いて評価することができる（例えば、Ｇｅｙｅｒ  ａｎｄ  Ｍｏｇｈａｄｄａｍ，ｉｎ  “Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，”  Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５０，６８９−７０１，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００２参照）。例えば、ラットにおける条件回避応答挙動（ＣＡＲ）及びカタレプシー試験は、それぞれ、抗精神病活性及びＥＰＳ効果信頼性を予測するのに有用であることが示されている（Ｗａｄｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，２５，６３３−６４１）。
【０１３５】
双極性障害
双極性障害は、極端な気分の期間により特徴づけられる精神状態である。この気分は、鬱病（例えば悲しみ、不安、罪悪感、怒り、分離、及び／または絶望の永続的な感情、睡眠及び食欲の乱れ、疲労、及び通常は楽しんだ活動における興味の喪失、集中力の問題、孤独、自己嫌悪、無感動または無関心、離人症、性的活動に対する関心喪失、内気または社会不安、神経過敏、慢性疼痛、モチベーションの欠如、及び病的／自殺念慮）から、躁病（例えば、高揚感、幸福感、刺激、及び／または疑い深さ）に亘る範囲のスペクトル上で発生する可能性がある。双極性障害は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｌｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  （ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ），  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃ．，  ２００，  ｐａｇｅｓ  ３８２−４０１において定義及び分類されている。双極性障害には、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質、及び他に特定されない双極性障害が含まれる。
【０１３６】
双極性障害の治療は、モンゴメリーアスベルグ鬱病評価尺度，ハミルトン鬱病尺度、ラスキン抑うつ尺度、ファイナー（Ｆｅｉｇｈｎｅｒ）基準、及び/または臨床全般印象尺度スコア（Ｇｉｊｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００４，１６１，１５３７−１５４７）のような評価尺度を用いた臨床試験で評価することができる。  
【０１３７】
不安症
不安症は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  （ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ），  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ＰｓｙｃｈｉａｉＴｉｃ  Ａｓｓｏｃ．，  ２００，  ｐａｇｅｓ  ４２９−４８４において定義及び分類されている。不安障害にはパニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的条件による不安障害、物質に誘導された不安障害、及び他に特定されない不安障害が含まれる。最近の研究は、半卵円中心（大脳白質の代表的な領域）におけるクレアチン／クレアチンリン酸のレベル低下と、不安の重症度との相関を記録している（Ｃｏｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ，２００６，１４７，２７−３９）。
【０１３８】
臨床試験において、有効性は、健常な志願者及び不安障害の患者に適用される実験的不安を誘導する心理的な手順を使用して（例えば、Ｇｒａｅｆｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ  ２００３，３６，４２１−３２を参照されたい）、またはＦｉｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  ｆｏｒ  ＤＳＭ−ＩＶ  Ａｘｉｓ  Ｉ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （ＳＣＩＤＩＰ），  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．  Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９５により記述されたＤＳＭ−ＩＶ軸Ｉ障害のための構造化された臨床面接に基づいて患者を選別することによって評価することができる。下記を含む多くの尺度の何れかを用いて、不安症及び治療の有効性を評価することができる：例えば、ペンシルベニア州立大学のアンケート（Ｂｅｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｅｈａｖ  Ｔｈｅｒ  Ｅｘｐ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  ２００３，３４，２５−４３）、ハミルトン不安と抑うつ尺度、スピールバーガー状態−特性不安インベントリ、及びリーボウィッツ社会不安尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８０，４１，２１−２４；Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｖａｇｇ，Ｊ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ  Ａｓｓｅｓｓ  １９８４，４８，９５−９７；Ｌｉｅｂｏｗｉｔｚ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９３，５１，３１−３５  （Ｓｕｐｐｌ．））。
【０１３９】
クレアチンキナーゼ系に影響を与える遺伝病
細胞内のクレアチンプールは、食事からのクレアチン摂取及び内因性クレアチン合成によって維持される。多くの組織、特に肝臓及び膵臓は、Ｎａ＋-Ｃｌ−依存性クレアチン輸送（ＳＬＣ６Ａ８）を含んでおり、これは原形質膜を介しての能動的なクレアチン輸送の原因である。クレアチン生合成は、２つの酵素の作用を含んでいる：即ち、Ｌ−アルギニン−グリシン・アミノトランスフェラーゼ（ＡＧＡＴ）及びグアニジノ酢酸トランスフェラーゼ（ＧＡＭＴ）である。ＡＧＡＴは、オルニチン及びグアニジノ酢酸を生成するために、アルギニンのアミジノ基のグリシンへの転移を触媒する。グアニジノ酢酸は、ＧＡＭＴによりアミジノ基においてメチル化されて、クレアチンを与える（例えば、Ｗｙｓｓ  ａｎｄ  Ｋａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｏｕｋ，Ｐｈｙｓ  Ｒｅｖ  ２０００，８０，１１０７−２１３を参照されたい）。
【０１４０】
ヒトにおいては、クレアチン生合成において２つ、及びクレアチン輸送体において１つの遺伝的エラーが知られており、ＡＧＡＴ、ＧＡＭＴ、及びクレアチン輸送体の欠乏に関与する（Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００３，２４４（１−２），１４３−５０；Ｓｙｋｕｔ−Ｃｅｇｉｅｌｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  Ｐｏｌｏｎｉｃａ  ２００４，５１（４），８７５−８８２）。クレアチン合成の障害を有する患者は、クレアチン及びクレアチンリン酸の全身枯渇を有する。ＡＧＡＴ欠乏症に罹患した患者は、精神及び運動の遅滞、スピーチ発達の深刻な遅延、及び熱性痙攣を示し得る（Ｉｔｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ．  ２００１，６９，１１２７−１１３３）。ＧＡＭＴ欠乏症に罹患した患者は、能動的なスピーチの不存在を伴った発育遅延、自傷を伴った自閉症、錐体外路症状、及び癲癇を示す可能性がある（Ｓｔｒｏｍｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ  ２００３，２６，２９９−３０８）。クレアチン輸送体欠乏症を有する患者は、クレアチン及びクレアチンリン酸の細胞内欠乏を示す。クレアチン輸送体をコードする遺伝子はＸ染色体上に位置しており、冒された男性患者は軽度ないし重度の精神遅延を示すのに対して、冒された女性はより軽度の症状を有する（Ｓａｌｏｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ  ２００３，２６，３０９−１８；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ．  ２００４，７５，９７−１０５；ｄｅＧｒａｕｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ２００２，３３（５），２３２−２３８；Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ，２００６，Ａｐｒｉｌ）。
【０１４１】
１日当たり３５０ｍｇ〜２ｇ／ｋｇ体重の用量でのクレアチン補充は、ＡＧＡＴまたはＧＡＭＴ欠乏の臨床症状の解決に有効であることが示されている（例えば、Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００３，２４４（１−２），１４３−５０を参照のこと）。しかし、ＧＡＭＴ及びＡＧＡＴの欠損症の患者とは異なり、クレアチン輸送体欠損症の患者では、経口クレアチン補給では脳クレアチンレベルの上昇が生じない（Ｓｔｏｃｋｌｅｒ−Ｉｐｓｉｒｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｆｏｌｌｏｗ  ｕｐ  ｏｆ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｅｄｓ  Ｂｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，２００４）。
【０１４２】
筋疲労
高強度の運動の間、ＡＴＰ加水分解は、最初はクレアチンキナーゼ反応を介して、クレアチンリン酸により緩衝される（Ｋｏｎｇａｓ  ａｎｄ  ｖａｎ  Ｂｅｅｋ，２ｎｄ  Ｉｎｔ．  Ｃｏｎｆ．  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｂｉｏｌ  ２００１，Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ  Ｃａｌｉｆ．，Ｏｍｎｉｐｒｅｓｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．，１９８−２０７；  Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００１，５３７．３，９７１−７８、これらの各々の全体を参照により本明細書に援用する）。運動している間、クレアチンリン酸はＡＴＰ再生のために即座に利用可能であるのに対して、解糖は数秒遅れて誘導され、またミトコンドリアの酸化的リン酸化は更に遅延する。筋肉内のクレアチンリン酸の蓄えは制限されているため、高強度の運動中に、クレアチンリン酸は約１０秒以内に枯渇する。クレアチンリン酸の筋肉貯蔵量を増加させ、それによってクレアチンリン酸の枯渇を遅延させることにより、筋肉のパフォーマンスを増強できることが提案されている。クレアチン及び/またはクレアチンリン酸の補給は、断続的で過最大の運動において筋肉の性能を向上させることができるが、補充が耐久性能を向上させるという徴候は存在しない。他方、クレアチンリン酸の静脈内注射は、長時間の最大未満の運動において運動耐容能を改善するように思える（Ｃｌａｒｋ，Ｊ  Ａｔｈｌｅｔｉｃ  Ｔｒａｉｎ，１９９７，３２，４５−５１、その全体を本明細書に参照により援用する）。
【０１４３】
筋力
正常で健康な個体における栄養クレアチン補給は筋肉機能に有益な副作用があり、そのため、アマチュア及びプロのアスリートによるそのような使用が増加してきている。クレアチン補給は、激しい運動の最初の数秒におけるＡＴＰの即時の再生のための最も重要なエネルギー源であるクレアチンリン酸の筋貯蔵量を増加させることにより、回復期の間にクレアチンリン酸プールの回復を促進することにより、また運動の際のアデノシンヌクレオチドの分解及び可能な乳酸の蓄積を抑制することにより、全体的な筋肉の性能を向上させ得ることを示唆する証拠がある（例えば、Ｗｙｓｓ  ａｎｄ  Ｋａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｏｕｋ，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２０００，８０（３），１１０７−１２１３を参照されたい）。
【０１４４】
しかし、正常で健康な個体において、クレアチンの継続的かつ長期の使用は、恐らくは、クレアチン輸送体活性及び該輸送体タンパク質含量の下方調節の結果として（各々の全体が本明細書に参照により援用される、Ｓｎｏｗ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２００１，２２４（１−２），１６９−１８１，を参照されたい）、筋肉中の上昇したクレアチン及びクレアチンリン酸を維持できない（各々の全体が本明細書に参照により援用される、Ｊｕｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔ  Ｍｅｄ  １９９８，８，２８６−２９７；Ｔｅｒｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｅｘｅｒｃ  ２０００，３２，７０６−７１７；Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９７，８３，２０５５−２０６３を参照されたい）。従って、本発明の化合物のプロドラッグは、哺乳動物、特にヒトにおいて筋力強度を維持、回復、及び／または増強するために使用することができる。
【０１４５】
筋力を維持、回復、及び／または増強するために本発明の化合物を投与することの有効性は、動物及びヒトモデル、並びに臨床試験を用いて評価することができる。筋肉強度の評価のために使用できる動物モデルは、例えば、Ｗｉｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００３，９５，４０２−４１２及びＴｉｍｓｏｎ，Ｊ．Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９０，６９（６），１９３５−１９４５に開示されている。筋力は、例えばＯｓｔｅｒの米国特許出願公開第２００７／００３２７５０号、Ｅｎｇｓｂｅｒｇらの米国特許出願公開第２００７／００１２１０５号に開示された方法、及び／または当業者に既知の他の方法を用いて、ヒトにおいて評価することができる。
【０１４６】
器官及び細胞の生存率
一定の実施形態において、研究または細胞移植のための生存可能な脳、筋肉、膵臓または他の細胞型の単離は、細胞にプロドラッグを含有する単離もしくは増殖培地を灌流し、及び/または該培地に接触させることによって高めることができる。一定の実施形態では、組織、器官、または細胞の生存能力は、本発明の化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることによって改善することができる。
【０１４７】
グルコースレベルの調節に関連する疾患
クレアチンリン酸の投与は血漿グルコースレベルを低下させ、従って、高血糖症、インスリン依存性もしくは非依存性の糖尿病、及び糖尿病に対して二次的な関連疾患等のグルコースレベル調節に関連した疾患を治療することにおいて有用であることができる（Ｋａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｏｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許出願公開第２００５／０２５６１３４号）。
【０１４８】
グルコースレベル調節に関連した疾患を治療するために本発明の化合物を投与することの有効性は、動物及びヒトモデル並びに臨床試験を用いて評価することができる。化合物は、例えば、ラット、ウサギまたはサルのような動物に投与することができ、また血漿グルコース濃度は種々の時点で決定できる（例えば、Ｋａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｏｕｋ及びＴｅｉｃｈｅｒ、米国特許出願公開第２００３／０２３２７９３号を参照されたい）。インスリン依存性もしくは非依存性の糖尿病及び糖尿病に対して二次的な関連疾患を治療するための化合物の効力は、例えば下記に開示された糖尿病の動物モデルを使用して評価することができる：Ｓｈａｆｒｉｒ，“Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，”  Ｅｄ．，２００７，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；Ｍｏｒｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，”  ２００１，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｍａｔｈｅ，Ｄｉａｂｅｔｅ  Ｍｅｔａｂ  １９９５，２１（２），１０６−１１１；Ｒｅｅｓ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｌａｄｏ，Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｍｅｄ．２００５，２２，３５９−３７０。
【０１４９】
組成物及び投与経路の実施形態
本発明の化合物は、医薬組成物として製剤化することができる。一つの実施形態では、そのような組成物は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する。一実施形態において、該組成物は更に、医薬的に許容可能な担体を含有する。
【０１５０】
医薬組成物は、標準的な手順を用いて製造することができる（例えば、その全体が本明細書に参照により援用される、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｃｏｘ，２００５を参照されたい）。医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、ドラジェー製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。
【０１５１】
薬学的組成物は、本明細書に開示される化合物の、医薬的に使用できる製剤への加工を容易にする１以上の生理学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、または助剤を用いて、従来の方法で製剤化することができる。適正な製剤は、部分的に投与経路に依存する可能性がある。
【０１５２】
一つの実施形態において、該医薬組成物は、患者への投与時に本発明の化合物の治療的血漿濃度を提供することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、プロドラッグを形成するプロ成分に接合したまま残り、これは腸管粘膜バリアを横切る輸送に際してプレシステミック代謝からの保護を与える。消化管での吸収後におけるプロドラッグのプロ成分の切断は、能動輸送、受動拡散、または能動及び受動の両方のプロセスの組み合わせの何れかによって、プロドラッグが全身循環の中に吸収されることを可能にする。プロドラッグは、血液脳関門のような生物学的障壁を通してプロドラッグが通過する後まで、無傷のまま残ることができる。一定の実施形態において、本開示により提供されるプロドラッグは、生物学的障壁を通過する前に、または細胞、組織または器官に接種される前に部分的に切断されることができ、例えば、プロ成分の全てではないが１以上が切断され得る。プロドラッグは、全身循環の中で無傷のまま残ることができ、受動的に、または能動輸送機構によって、臓器の細胞により吸収される。一定の実施形態において、プロドラッグは親油性であり、細胞膜を通って受動的に移動することができる。細胞に取り込まれた後、プロドラッグは化学的及び/または酵素的に切断されて、対応する化合物を細胞質の中に放出し、該化合物の細胞内濃度の増加をもたらすことができる。一定の実施形態において、プロドラッグは、ミトコンドリア膜のような細胞内膜の中へと透過することができ、それによってミトコンドリアのような細胞内小器官へのプロドラッグの送達、その後のプロ成分の切断、及び本発明の化合物の該小器官への送達を促進する。
【０１５３】
医薬組成物はまた、賦形剤、アジュバント、担体、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定剤、界面活性剤、充填剤、緩衝剤、増粘剤、乳化剤、湿潤剤等を含む１以上の医薬的に許容可能な媒体を含むことができる。媒体は、医薬組成物の多孔性及び透過性を変化させるように、水和及び崩壊特性を変えるように、また水和を制御するように、また製造性を高める等のように選択することができる。
【０１５４】
該医薬組成物は、次いで、所望により従来の非毒性の医薬的に許容可能な担体、アジュバント、及び媒体を含有する投与量単位製剤において、何れかの適切な経路により投与され得るが、該経路には経口、非経口、静脈内、動脈内、冠動脈内、心膜内、血管周囲、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、関節内、鼻腔内、硬膜外、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸内、吸入スプレーにより、直腸に、または局所的投与が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５５】
一定の実施形態において、医薬組成物は経口投与のために製剤化することができる。経口投与のために製剤化された医薬組成物は、消化管の全長を通して、または消化管の特定の領域（複数可）における本発明の化合物の取り込みを提供することができる。一定の実施形態において、医薬組成物は、上部消化管から、また一定の実施形態においては小腸からの本発明の化合物の摂取を高めるように製剤化することができる。このような組成物は、製薬技術において既知の方法で調製することができ、また本発明の化合物に加えて、更に１以上の医薬的に許容可能な媒質、透過性増強剤、及び／または第二の治療剤を含有することができる。
【０１５６】
一定の実施形態において、医薬組成物は更に、放出、生体利用性、治療的薬効、治療能力、及び安定性等を増強、調節及び／または制御するための物質を含有することができる。
【０１５７】
医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、徐放性製剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液、または使用に適した任意の他の形態をとることができる。経口送達のための医薬組成物は、例えば錠剤、ロジェンジ、水性もしくは油性の懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシールの形態であることができる。経口投与される組成物は、薬学的に口当たりのよい製剤を提供するために、１以上の任意の物質、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、イチャクソウの油、またはチェリー着色剤等の香味剤、及び保存剤を含むことができる。さらに、錠剤または丸薬の形態の場合、組成物は、消化管での分解及び吸収を遅らせるためにコーティングされ得、それにより長時間に亘り持続作用をもたらすことができる。経口組成物は、標準の媒質、例えばマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等を含有することができる。このような媒質は、医薬等級のものであることができる。例えば懸濁液、エリキシール及び溶液のような経口液剤について、適切な担体、賦形剤または希釈剤には、水、塩水、アルキレングリコール（例えばプロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、ｐＨ４〜ｐＨ６の弱酸性緩衝液（例えば、約５ｍＭ〜約５０ｍＭの酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）等が含まれる。加えて、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチン等を添加してもよい。
【０１５８】
本発明の化合物が酸性であるとき、それは、遊離酸、医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物として、上記製剤の何れかに含まれてよい。医薬的に許容可能な塩は実質的に遊離酸の活性を保持し、塩基との反応によって調製され、対応する遊離酸形態よりも水及び他のプロトン性溶媒中でより可溶性である傾向がある。幾つかの実施形態においては、本発明の化合物のナトリウム塩が上記の製剤に使用される。
【０１５９】
本発明の組成物は非経口投与のために調製することができ、これには、例えば静脈中（静脈内）、動脈中（動脈内）、筋肉中（筋肉内）、皮膚の下（皮下またはデポー製剤で）、心膜、冠動脈への注射による投与、または組織もしくは器官への送達のための溶液、例えば心肺バイパス機もしくは移植組織または器官を浸すための使用が含まれる。注射可能な組成物は、限定されるものではないが、静脈内、動脈内、冠動脈内、心膜、血管周囲、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、及び関節内を含む注射可能な任意の投与経路のための医薬組成物であることができる。一定の実施形態では、注射用医薬組成物は、心臓、心膜または冠動脈への直接投与のための医薬的に適切な組成物であることができる。
【０１６０】
非経口投与に適した本発明の組成物は、１以上の医薬的に許容可能な滅菌等張水性媒質、水混和性媒質、または非水性媒質と組み合わせて、本発明の１以上の化合物を含有することができる。非経口使用のための医薬組成物は、錯化剤及び表面活性剤のような薬物の可溶性を増大及び維持する物質、塩化ナトリウム、デキストロース及びグリセリンのような等張または生理的ｐＨ近傍にする化合物、抗酸化剤、不活性ガス、キレート化剤、及び緩衝剤のような化学的安定性を高める物質、化学的及び物理的安定性を高める物質、界面とのタンパク質相互作用を最小化する物質、抗菌剤のような保存剤、懸濁剤、乳化剤、及び上記の何れかの組合せを含むことができる。
【０１６１】
非経口投与のための医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、リポソーム、マイクロスフェア、ナノ系、及び溶液として再構成される粉末として製剤化することができる。非経口製剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ４１−４２，  ｐａｇｅｓ  ８０２−８４９，  ２００５に記載されている。
【０１６２】
一定の実施形態において、医薬組成物は、移植組織または器官を、目的のレシピエントに搬送する前、搬送中、または搬送後に浸すために製剤化することができる。このような組成物は、移植のための組織または器官を調製する前または最中に使用することができる。一定の実施形態において、医薬組成物は、心臓手術中に投与される心停止溶液であることができる。一定の実施形態において、医薬組成物は、心臓に医薬組成物を与えるために、例えば心肺バイパス機と共に使用することができる。このような医薬組成物は、心臓手術の誘導段階、維持段階、または再灌流段階において使用することができる（例えば、Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｓｕｉ  ２００３，５２（４），３５６−６２；Ｉｂｒａｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ  １９９９，１５（１），７５−８３；ｖｏｎ  Ｏｐｐｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ．１９９１，１０２（３），４０５−１２；Ｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｔｒａ  Ｃｏｒｐｏｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ２００２，３４（２），１０７−１０を参照のこと）。一定の実施形態において、医薬組成物は、ポンプ及び灌流器のような機械的装置を介して送達することができる（例えば、Ｈｏｕ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ  Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００３，１５（１），１３−７；Ｍａｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００１，８８（１１），１３２３−６；Ｍａｃｒｉｓ  ａｎｄ  Ｉｇｏ，Ｃｌｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １９９９，２２（１，Ｓｕｐｐｌ  １），１３６−９を参照されたい）。
【０１６３】
長期送達について、医薬組成物は、移植による投与、例えば皮下、皮内、または筋肉内注射による投与のための、デポー製剤として提供することができる。従って、一定の実施形態において、医薬組成物は適切なポリマー材料または疎水性材料と共に、例えば、医薬的に許容可能な油中のエマルジョン、イオン交換樹脂として、または難溶性誘導体として、例えば本発明の化合物の難溶性塩形態として、製剤化することができる。
【０１６４】
本発明の化合物は、当該技術において知られた方法を用いることにより患者に投与された後に、本発明の化合物の即座の、持続した、または遅延した放出を与えるように製剤化することができる（例えば、その全体を本明細書に参照により援用するＡｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  ８ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００４を参照されたい）。
【０１６５】
本発明の組成物は、単位剤形で製剤化することができる。単位剤形とは、意図した治療効果を生じるように計算された本発明の化合物の所定量を含む各単位で、治療を受けている患者のための単位用量として適した物理的に別個の単位を意味する。単位剤形は、１日１回の投与量のためのもの、または１日複数回の投与量、例えば、１日当たり２〜４回のための１つであることができる。１日複数回の用量が使用される場合、単位用量は、各用量について同じであっても異なってもよい。１以上の剤形は、一つの時点で、または時間間隔において患者に投与できる量を含むことができる。
【０１６６】
本発明の組成物は、本発明の化合物の即時放出及び／または持続放出を提供する剤形で使用することができる。剤形の適切なタイプは、治療されるべき疾患、障害、または状態、及び投与方法に依存し得る。例えば、心不全または脳卒中などの急性虚血状態の治療のためには、非経口で投与される即時放出性の医薬組成物または剤形の使用が適切であり得る。慢性神経変性疾患の治療のためには、経口投与される制御放出性医薬組成物または剤形が適切であり得る。  
【０１６７】
一定の実施形態において、剤形は、患者に対して１日に１回、２回、３回、または更に頻繁に投与されるように適合されることができる。投薬は単独で、または他の薬剤と組み合わせて提供されてよく、また疾患、障害、または状態の有効な治療に必要な限り継続することができる。
【０１６８】
本発明の化合物を含む徐放性の経口剤形は、患者に対する経口投与の後、経時的に、患者の血漿、血液、または組織において、ある濃度の対応する本発明の化合物を提供することができる。本発明の化合物の濃度プロファイルは、対応する本発明の化合物の用量に比例したＡＵＣを示すことができる。
【０１６９】
使用する制御放出型の経口剤形の特定の形態に拘わらず、本発明の化合物は、患者の血漿及び／または血液中において、本発明の化合物の長期にわたる治療的濃度を与えるために十分な期間に亘って、経口投与された剤形から放出されることができる。経口投与に続いて、本発明の化合物を含有する剤形は、患者への該剤形の経口投与後に少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、また一定の実施形態では少なくとも約２０時間の連続的な期間に亘り、患者の血漿及び／または血液において、対応する本発明の化合物の治療的に有効な濃度を提供することができる。本発明の化合物の治療有効濃度が維持される連続的な時間期間は、同じであっても異なっていてもよい。本発明の化合物の治療的に有効な血漿濃度が維持される継続期間は、経口投与後まもなく、またはある時間を隔てた後に開始することができる。
【０１７０】
一定の実施形態において、患者における疾患、障害、または状態を治療するための経口投与は本発明の化合物を含むことができ、ここでの患者への経口投与剤形は、該経口投与剤形の患者への単回投与後に、少なくとも約４時間の、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、及び少なくとも約２０時間から選択される第１の連続期間だけ、該患者の血漿中の対応する本発明の化合物の治療的有効濃度を与えるように適合される。
【０１７１】
用量レベルは、条件、薬物の効力、患者の状態、医師の判断、並びに投与の頻度及びモードの性質に依存する：そのようなパラメータの最適化は、当業者の通常レベルの範囲内である。加えて、インビトロ検定またはインビボ検定は、最適な用量範囲の同定を補助するために使用することができる。投与される化合物の量は、他の要因の中でも、治療される患者が、患者の体重、患者の健康、治療される疾患、苦痛の重篤度、投与の経路、化合物の効力、及び処方する医師の判断に依存し得る。
【０１７２】
本発明の化合物は、約１〜２０グラム／日、１〜１５グラム／日、１〜１０グラム／日、または１〜５グラム／日、３〜５グラム／日または２〜３グラム／日の範囲の量で成人患者に投与することができる。例えば、本化合物は初期負荷段階の間は約２０グラム／日で、続いて維持投与量としては約３〜約５グラム／日で成人患者に投与することができる。小児患者の場合、投薬量は成人患者のための量の約５０％、約６０％、または約７０％であることができる。例えば、小児患者については約１２グラム／日であってよい。一定の実施形態において、本発明の化合物の治療的に有効な投与量は、１日当たり約１ｍｇ当量〜約２０，０００ｍｇ当量以上の本発明の化合物、１日当たり約１００ｍｇ当量〜約１２，０００ｍｇ当量のクレアチンリン酸類似体、１日当たり約１，０００ｍｇ当量〜約１０，０００ｍｇ当量のクレアチンリン酸類似体、また一定の実施形態では１日当たり約４，０００ｍｇ当量〜約８，０００ｍｇ当量のクレアチンリン酸類似体を含むことができる。
【０１７３】
一定の実施形態において、投与される量は毒性用量よりも少ない。本明細書に記載の組成物の毒性は、細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順によって決定でき、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）またはＬＤ１００（集団の１００％に致死的な用量）を決定することによって決定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比が治療指数である。一定の実施形態において、医薬組成物は高い治療指数を示すことができる。これらの細胞培養検定及び動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用について有毒でない投薬量範囲を定めるために使用することができる。本開示により提供される医薬組成物の投与量は、例えば、血液、血漿、または中枢神経系における循環濃度の範囲内であることができ、これは有効な投与量を含み、且つ毒性を示さず、または僅かしか示さない。投与量は、採用される剤形及び使用される投与経路に応じてこの範囲内で変化し得る。
【０１７４】
治療の際に、容量及び投与スケジュールは、疾患を治療するために十分な、または定常状態レベルの有効量のクレアチンリン酸類似体を提供することができる。一定の実施形態では、漸増する用量を投与できる。
【０１７５】
一つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する持続放出型の医薬組成物を提供するものであり、ここでの該化合物の放出は化合物の放出が約４時間以上の期間に亘る。他の実施形態において、該化合物の放出は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、または約２４時間に亘るものである。
【０１７６】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する持続放出型の医薬組成物であって、該組成物の投与に際して、該化合物の薬理効果が約４時間以上持続する医薬組成物を提供する。他の実施形態において、該化合物の薬理効果は約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、または約２４時間持続する。
【０１７７】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する持続放出型の医薬組成物であって、該組成物は投与したとき、治療的に有効な量の該化合物を約４時間以上に亘って提供する医薬組成物を提供する。他の実施形態において、該組成物は、治療的有効量の該化合物を約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、または約２４時間に亘って提供する。
【０１７８】
上記の徐放性医薬組成物の何れかの一つの実施形態において、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、及び１以上の放出制御ポリマーを含有するマトリックスを含んでいる。一つの実施形態において、該マトリックスは、コア、またはコアを覆う層の形態にある。
【０１７９】
一つの実施形態において、該マトリックスは、ａ）少なくとも１種の水膨潤性でｐＨ非依存性のポリマー、ｂ）少なくとも１種のアニオン性、ｐＨ依存性、及びゲル形成性の共重合体、ｃ）少なくとも１種のカチオン性ポリマー、及びｄ）少なくとも１種の親水コロイドポリマーからなる群から選択される１以上のポリマーを含んでいる。
【０１８０】
上記の徐放性医薬組成物の何れかの一つの実施形態において、該組成物は、上に配置された放出速度制御膜と、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含むプル層、及び浸透圧プッシュ層を含み；該放出速度制御膜は、該プル層に直接隣接するオリフィスを有する。一つの実施形態では、該プル層は更に放出速度制御ポリマーを含んでいる。
【０１８１】
上記の徐放性医薬組成物の何れかの一つの実施形態において、該組成物は、１以上の粒子を含み、該粒子の各々は、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する活性コアと、該コアの上に配置された放出速度制御ポリマーを含んでいる。
【０１８２】
上記の徐放性医薬組成物の何れかの一つの態様において、該組成物は、１以上の粒子を含み、該粒子の各々は、不活性コアと、該不活性コアを覆って配置された本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する活性層と、該活性層を覆って配置された放出速度制御ポリマーを含んでいる。
【０１８３】
薬物の様々な持続放出系もまた考案されており、本発明の化合物に適用することができる。例えば、米国特許第５６２４６７７号、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４３９１０号、及び米国特許出願第１２／５９５０２７号を参照されたい。これらの開示は、その全体が全ての目的のために本明細書に参照により援用される。
【０１８４】
一定の実施形態では、上記の何れかの本発明の化合物、医薬的に許容可能な塩もしくは医薬的に許容可能な溶媒和物、または上記何れかの医薬組成物を、脳室内、髄腔内の、及び硬膜外注射を含む適切な経路により中枢神経系内に直接導入することが望ましい可能性がある。脳室内注射は、例えばオンマヤリザーバ（Ｏｍｍａｙａ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）のような容器に取り付けられた、脳室内カテーテルを使用することによって容易にすることができる。
【０１８５】
一定の実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、単一の１回用量として、または慢性的に投与することができる。慢性的とは、本発明の方法及び組成物が、所定の個人に対して複数回実施されることを意味する。当業者には明らかなように、慢性投与は、１日１回ベース、１日２回ベース、または多かれ少なかれより頻繁に、個人を含む動物に対して投与される医薬組成物の複数回投与であることができる。別の実施形態において、当該方法及び組成物は、急性的に実施される。急性とは、本発明の方法及び組成物が、虚血性または閉塞性事象に近接した時間内に、または該事象と同時に実施されることを意味する。例えば、急性投与は、急性心筋梗塞のような虚血性もしくは閉塞性事象の開始時に、例えば発作のような虚血性もしくは閉塞性事象の早期の症状に際して、または外科処置の前、最中もしくは後に投与される、医薬組成物の単回投与または複数回投与であることができる。虚血性または閉塞性の事象に近接した、または該事象と同時の時期とは、虚血性事象に応じて異なるが、例えば心筋梗塞、脳卒中、または間欠性跛行の症状を経験してから約３０分以内であることができる。一定の実施形態において、急性投与は、虚血性事象の約１時間以内の投与である。一定の実施形態では、急性投与は、虚血事象後の約２時間、約６時間、約１０時間、約１２時間、約１５時間、または約２４時間以内の投与である。
【０１８６】
一定の実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、慢性的に投与することができる。一定の実施形態において、慢性投与は、１日の間に定期的に投与される数回の静脈内注射を含むことができる。一定の実施形態において、慢性投与は、毎日、ほぼ隔日、約３〜１５日毎、約５〜１０日毎、及び一定の実施形態では約１０日毎の、ボーラスとしてまたは連続注入として投与される１回静脈注射を含むことができる。
【０１８７】
一定の実施形態において、本発明の化合物、その医薬的に許容可能なその塩、または前述の何れかの医薬的に許容可能な溶媒和物は、少なくとも１つの他の治療薬との併用療法において使用することができる。本発明の化合物及び他の治療剤は相加的に、また一定の実施形態では相乗的に作用することができる。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、例えば、エネルギー代謝における機能不全に関連する疾患を治療するための化合物；筋肉疲労を治療する化合物；筋力及び持久力を向上させる化合物；臓器移植の生存率を増加させる化合物；及び単離された細胞の生存率を向上させる化合物のような、別の治療剤の投与と同時に投与することができる。幾つかの実施形態において、上記で述べた何れかの本発明の化合物、医薬的に許容可能な塩、または医薬的に許容可能な溶媒和物は、別の治療剤、例えば虚血、心室肥大などのエネルギー代謝の機能不全に関連する疾患、例えばＡＬＳ、ハンチントン病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病のような神経変性疾患、外科手術関連の虚血性組織損傷、再灌流組織損傷を治療するための化合物；多発性硬化症（ＭＳ）を治療し、統合失調症、双極性障害、または不安のような精神障害を治療し；筋肉疲労を治療し；筋力及び持久力を向上させ；臓器移植の生存率を増加させ；また単離された細胞の生存率を改善するための化合物の投与の前、または後に投与することができる。
【０１８８】
組み合わせ使用
本組成物は、本開示により提供される１以上の化合物に加えて、同一または異なる疾患、障害、または状態を治療するために有効な１種以上の治療剤を含有することができる。
【０１８９】
本開示により提供される方法は、１以上の化合物または本発明の組成物及び１つ以上の他の治療剤の投与を含むが、該併用投与が本開示により提供される１以上の化合物の治療効果を阻害せず、及び／または有害な組み合わせ効果を生じないことを条件とする。
【０１９０】
一定の実施形態において、本開示により提供される組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与されることができ、該別の治療剤は本発明により提供される化合物を含有する同じ医薬組成物または剤形の一部であるか、またはこれとは異なる組成物もしくは剤形中にあることができる。一定の実施形態において、本開示により提供される化合物は、別の治療剤の投与の前または後に投与することができる。併用療法の一定の実施形態において、併用療法は、特定の薬剤に関連する有害な副作用を最小限にするために、例えば、本開示により提供される組成物と、別の治療剤を含む組成物とを交互に投与することを含む。本開示により提供される化合物が、限定されるものではないが毒性を含む潜在的に有害な副作用を生じ得る別の治療剤と同時に投与されるときには、当該治療剤は、有利には、副作用が誘発される閾値を下回る用量で投与することができる。
【０１９１】
一定の実施形態において、化合物または本発明の組成物は、アマンタジン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、レボドパ、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、トリヘキシフェニジル、またはこれらの任意の組合せのような、パーキンソン病を治療するための別の化合物を含むか、またはこれら別の化合物と一緒に患者に投与することができる。
【０１９２】
一定の実施形態において、化合物または本発明の組成物は、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、タクリン、またはこれらの任意の組み合わせのようなアルツハイマー病を治療するための別の化合物を含むか、またはこれら別の化合物と一緒に患者に投与することができる。
【０１９３】
一定の実施形態において、化合物または本発明の組成物は、リルゾールのようなＡＬＳを治療するための別の化合物を含むか、またはこれら別の化合物と一緒に患者に投与することができる。
【０１９４】
一定の実施形態では、化合物または本発明の組成物は、アスピリン、ニモジピン、クロピドグレル、プラバスタチン、未分画ヘパリン、エプチフィバチド、β−遮断剤、アンジオテンシン変換構想（ＡＣＥ）阻害剤、エノキサパリン、またはこれらの任意の組合せのような虚血性発作を治療するための別の化合物を含むか、またはこれら別の化合物と一緒に患者に投与することができる。
【０１９５】
一定の実施形態において、化合物または本発明の組成物は、ラミプリル、カプトプリル及びリシノプリル等のＡＣＥ阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ナドロール、ペンブトロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルベジロール、及びアルドステロン等のｎ−遮断剤；利尿剤；ジギトキシン、またはこれらの任意の組合せのような虚血性心筋症または虚血性心疾患を治療するための別の化合物を含むか、またはこれら別の化合物と一緒に患者に投与することができる。
【０１９６】
一定の実施形態において、化合物または本発明の組成物は、血液希釈剤、コレステロール低下剤、抗血小板剤、血管拡張剤、ベータ遮断剤、アンギオテンシン遮断剤、ジギタリス及びそれらの誘導体、またはこれらの任意の組み合わせのような心血管疾患を治療するための別の化合物を含むか、またはこれら別の化合物と一緒に患者に投与することができる。
【０１９７】
一定の実施形態において、化合物または本発明の組成物は、ＭＳを治療するための別の化合物を含むか、または該化合物と一緒に患者に投与することができる。ＭＳの治療に有用な薬物の例には、メチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイド；ＩＦＮ−β１ａ及びＩＦＮ−β１ｂのようなＩＦＮ−β；酢酸グラチラマー（コパキソン；Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））；ナタリズマブのような、非常に遅い抗原４（ＶＬＡ−４）インテグリン（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））に特異的に結合するモノクローナル抗体；ＦＴＹ  ７２０  スフィンゴシ−１リン酸モジュレータのような免疫調節剤、及びＢＷ７５５ｃ、ピロキシカム、及びフェニドンなどのＣＯＸ−２阻害剤；並びにグルタミン酸興奮毒性及びｉＮＯＳの阻害剤、遊離ラジカル捕捉剤、及び陽イオンチャネル遮断薬の阻害剤を含む神経保護治療剤；メマンチン；トピラメートのようなＡＭＰＡアンタゴニスト；及びグリシン部位ＮＭＤＡ拮抗薬（Ｖｉｒｌｅｙ，ＮｅｒｕｏＲｘ  ２００５，２（４），６３８−６４９及びその中の参考文献；並びにＫｏｚａｃｈｕｋ，米国特許出願公開第２００４／０１０２５２５号）が含まれる。
【０１９８】
一定の実施形態において、化合物または本発明の組成物は、統合失調症を治療するための別の化合物を含むか、または該化合物と一緒に患者に投与することができる。統合失調症の治療に有用な抗精神病薬の例としては、これらに限定されるものではないが、アセトフェナジン、アルサーオキシロン、アミトリプチリン、アリピプラゾール、アステミゾール、ベンズキナミド、カルフェナジン、クロルメザノン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、デシプラミン、ドロペリドール、アロペリドール、フルフェナジン、フルペンチキソール、グリシン、オキサピン（ｏｘａｐｉｎｅ）、メソリダジン、モリンドン、オランザピン、オンダンセトロン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロシクリジン、プロマジン、プロピオマジン、クエチアピン、レモキシプリド、レセルピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、テルフェナジン、チエチルペラジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメプラジン、及びジプラシドンが含まれる。統合失調症の症状を治療するために有用な他の抗精神病薬には、アミスルプリド、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ブロナンセリン、ブタペラジン、カルフェナジン、エプラバンセリン（ｅｐｌａｖａｎｓｅｒｉｎ）、イロペリドン、ラミクタール、オンサネタント（ｏｎｓａｎｅｔａｎｔ）、パリペリドン、ペロスピロン、ピペラセタジン、ラクロプライド、レモキシプリド、サリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、スルピリド、ジプラシドン、及びゾテピン；アセナピン及びビフェプルノックスのようなセロトニン及びドーパミン（５ＨＴ／Ｄ２）アゴニスト；タルネタント及びオサネタントのようなニューロキニン３アンタゴニスト；ＣＸ−５１６、ガランタミン、メマンチン、モダフィニル、オカペリドン、及びトルカポンのようなＡＭＰＫキナーゼ；Ｄ−セリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−シクロセリン、及びＮ−メチルグリシンのようなαアミノ酸が含まれる。
【０１９９】
一定の実施形態において、化合物または本発明の組成物は、アリピプラゾール、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロニジン、ラモトリジン、クエチアピン、ベラパミル、及びジプラシドンのような双極性障害を治療するための別の化合物を含むか、または該化合物と一緒に患者に投与することができる。
【０２００】
一定の実施形態において、化合物または本発明の組成物は、アルプラゾラム、アテノロール、ブシピロン、クロルジアゼポキシド、クロニジン、クロラゼペート、ジアゼパム、ドキセピン、エスシタロプラム、ハラゼパム、ヒドロキシジン、ロラゼパム、プロクロルペラジン、ナドロール、オキサゼパム、パロキセチン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、及びベンラファキシンのような不安を治療するための別の化合物を含むか、または該化合物と一緒に患者に投与することができる。
【０２０１】
調製及び実施例
標準的な手順、並びに化学変換及び関連方法は当業者に周知であり、そのような方法及び手順は、例えば下記の標準的な文献に記載されている：Ｆｉｅｓｅｒｓ’Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−８３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００６；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｍ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９。ここに引用した全てのテキスト及び参考文献は、その全体を本明細書に参照により援用する。
【０２０２】
官能基を有する化合物を用いる反応は、保護され得る官能基を有する化合物に対して行うことができる。例えば、グアニジン官能基は、特定の条件下では不安定である可能性があり、従って保護される必要がある。「保護された」化合物またはその誘導体とは、一つ以上の反応部位（複数可）または官能基が保護基でブロックされた化合物の誘導体を意味する。保護された誘導体は、本発明の化合物の調製において有用であり、またはそれ自体が有用である；該保護された誘導体は、生物学的に活性な物質であり得る。適切な保護基の一覧を示す包括的な教科書の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【０２０３】
提示された化合物の例、例えばビスカルバミン酸エステル類及びアミドグアニジン類、並びにアミド類及びエステル類の合成が、以下のスキーム及び手順に示されている。
【０２０４】
スキーム１:
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スキーム２:
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スキーム３:
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【０２０５】
クレアチンプロドラッグ及びそのＰＫ特性の非限定的な例が、表１に示されている。
【表１】
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【０２０６】
別途定義しない限り、本明細書での全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって理解されるのと同じ意味を有する。本発明の実施または試験においては本明細書に記載したのと類似または均等な任意の方法及び材料を使用できるが、本明細書では、非限定的な例示的方法及び材料が記載されている。
【０２０７】
明細書中で言及した全ての刊行物及び特許出願は、本発明が属する当業者のレベルを示すものである。全ての刊行物及び特許出願は、それぞれの個々の刊行物または特許出願が具体的に且つ個別に参照により組み込まれることが示されたのと同じ範囲で、本明細書に参照により援用される。本明細書には、先行発明のために、本発明がこのような刊行物よりも日付が先行しないと認めるように解釈されるべきものは何も存在しない。
【０２０８】
先の説明及び関連の図面に提示された教示の利益を有する本発明が属する分野の当業者は、本明細書に記載した発明の多くの変更及び他の実施形態を想到するに至るであろう。従って、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、改変及び他の実施形態が、添付の特許請求の範囲内に含まれるべきことが意図されていると理解されるべきである。特定の用語が本明細書中で使用されているが、それらは限定の目的ではなく、一般的かつ説明的な意味でのみ使用されているに過ぎない。
【０２０９】
本発明を、その特定の実施形態に関連して説明したが、更なる改変が可能であり、この出願は一般に、本発明の原理に従って本発明の任意の変形、使用または適合を包含することが意図されており、また本発明が属する技術において既知のまたは慣習的な実務の範囲内であり、また本明細書に記載し且つ添付の特許請求の範囲に記載した本質的な特徴に適用され得るような本開示からの逸脱を含むものであることが理解されるであろう。
【国際調査報告】
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