(57)【要約】カナグリフロジンの新規Ｂ形結晶、Ｃ形およびＤ形、それらの調製方法、これらの新たな結晶形を含む医薬組成物、およびナトリウム・グルコース輸送体タンパク質の活性に関連した疾患もしくは障害の進行または発症を治療あるいは遅延するためのそれらの使用が開示される。これらの新規結晶形は、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定法、および他の技法により特徴付けされた。それらは、容易に調製することができ、それらの取り扱いやすいさ、および優れた薬理学的特性により、固体投薬形態の調製に適している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：６．３°±０．２°、９．４°±０．２°および１２．６°±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、Ｂ形と指定されるカナグリフロジンの結晶形またはその水和物。
【請求項２】
前記Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１１．７°±０．２°、１６．９°±０．２°および１９．９°±０．２°をさらに含む、請求項１記載のＢ形結晶。
【請求項３】
前記Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１８．２°±０．２°、２２．３°±０．２°、２４．４°±０．２°および２８．９°±０．２°をさらに含む、請求項１または２記載のＢ形結晶。
【請求項４】
実質的に図１に表されるようなＸ線回折パターンを有する、請求項１記載のＢ形結晶。
【請求項５】
実質的に図２に表されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１記載のＢ形結晶。
【請求項６】
カナグリフロジンのＢ形結晶の調製方法であって、水および有機溶媒を含む溶媒系中にカナグリフロジンを溶解すること、および制御様式で該溶媒を蒸発させて、結晶性固体としてカナグリフロジンを沈殿させることを含む方法。
【請求項７】
前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、アセトンおよびテトラヒドロフランから成る群から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記有機溶媒が、エタノールまたはテトラヒドロフランである、請求項６記載の方法。
【請求項９】
水対前記有機溶媒の容量比が、１：１０〜１０：１である、請求項６から８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
水対有機溶媒の前記容量比が、１：１である、請求項６から８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：６．５°±０．２°、９．８°±０．２°および１６．４°±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、Ｃ形と指定されるカナグリフロジンの結晶形またはその水和物。
【請求項１２】
前記Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１３．１°±０．２°、１９．８°±０．２°および２３．７°±０．２°をさらに含む、請求項１１記載のＣ形結晶。
【請求項１３】
前記Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１７．１°±０．２°、１９．５°±０．２°、２５．２°±０．２°および２６．５°±０．２°をさらに含む、請求項１１または１２記載のＣ形結晶。
【請求項１４】
実質的に図６に表されるようなＸ線回折パターンを有する、請求項１１記載のＣ形結晶。
【請求項１５】
実質的に図７に表されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１１記載のＣ形結晶。
【請求項１６】
実質的に図８に表されるような熱重量分析サーモグラムを有する、請求項１１記載のＣ形結晶。
【請求項１７】
Ｃ形の調製方法であって、水およびテトラヒドロフランを含む混合溶媒系中にカナグリフロジンを溶解すること、実質的に全ての該溶媒を乾固するまで蒸発させて、固体を形成すること、および空気またはＮ２を使用して該固体を吹き流して、該Ｃ形結晶を形成することを含む方法。
【請求項１８】
ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：６．８°±０．２°、１３．６°±０．２°および２０．５°±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、Ｄ形と指定されるカナグリフロジンの結晶形またはその水和物。
【請求項１９】
前記Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１７．１°±０．２°、１９．２°±０．２°および２２．９°±０．２°をさらに含む、請求項１８記載のＤ形結晶。
【請求項２０】
前記Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１０．２°±０．２°、１６．５°±０．２°、１８．５°±０．２°および２４．４°±０．２°をさらに含む、請求項１８または１９記載のＤ形結晶。
【請求項２１】
実質的に図９に表されるようなＸ線回折パターンを有する、請求項１８記載のＤ形結晶。
【請求項２２】
請求項１８から２１のいずれか一項記載のＤ形の調製方法であって、カナグリフロジンのＣ形結晶を５０℃〜９０℃へ加熱することを含む方法。
【請求項２３】
カナグリフロジンのＢ形結晶、Ｃ形およびＤ形の１つ若しくは複数、またはそれらの水和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、該Ｂ形結晶が、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：６．３°±０．２°、９．４°±０．２°および１２．６°±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、該Ｃ形結晶が、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：６．５°±０．２°、９．８°±０．２°および１６．４°±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、該Ｄ形結晶が、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：６．８°±０．２°、１３．６°±０．２°および２０．５°±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する医薬組成物。
【請求項２４】
前記Ｂ形結晶の前記Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１１．７°±０．２°、１６．９°±０．２°および１９．９°±０．２°をさらに含む、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記Ｂ形結晶の前記Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１８．２°±０．２°、２２．３°±０．２°、２４．４°±０．２°および２８．９°±０．２°をさらに含む、請求項２３または２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記Ｂ形結晶が、ＤＳＣにより測定される場合に、およそ９２．５℃の融点を有する、請求項２３または２４記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記Ｂ形結晶の前記Ｘ線回折パターンが、実質的に図１に表されるようなＸ線回折パターンを有する、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記Ｃ形結晶の前記Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１３．１°±０．２°、１９．８°±０．２°および２３．７°±０．２°をさらに含む、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記Ｃ形の前記Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１７．１°±０．２°、１９．５°±０．２°、２５．２°±０．２°および２６．５°±０．２°をさらに含む、請求項２３または２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記Ｃ形の前記Ｘ線回折パターンが、実質的に図６に表されるようなＸ線回折パターンを有する、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記Ｃ形の前記Ｘ線回折パターンが、実質的に図７に表されるような示差走査熱量測定法サーモグラムを有する、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記Ｃ形の前記Ｘ線回折パターンが、実質的に図８に表されるような熱重量分析サーモグラムを有する、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記Ｄ形結晶の前記Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１７．１°±０．２°、１９．２°±０．２°および２２．９°±０．２°をさらに含む、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記Ｄ形結晶の前記Ｘ線回折パターンが、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１０．２°±０．２°、１６．５°±０．２°、１８．５°±０．２°および２４．４°±０．２°をさらに含む、請求項２３または３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記Ｄ形結晶が、実質的に図９に表されるようなＸ線回折パターンを有する、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ナトリウム・グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）タンパク質の活性に関連した疾患もしくは障害の進行または発症を治療あるいは遅延する方法であって、カナグリフロジンのＢ形結晶、Ｃ形およびＤ形のいずれか１つもしくは水和物、またはそれらの組合せを含む医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項３７】
前記疾患または障害が、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の血中レベルの上昇、グリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、および高血圧から成る群から選択される、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ナトリウム・グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）タンパク質の活性に関連した疾患もしくは障害の進行または発症を治療あるいは遅延するための薬剤の製造における、カナグリフロジンのＢ形結晶、Ｃ形もしくはＤ形、またはそれらの組合せの使用。
【請求項３９】
前記疾患または障害が、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の血中レベルの上昇、グリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、および高血圧から成る群から選択される、請求項３８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ａ）の下、２０１３年１１月１１日に出願された中国特許出願第２０１３１０５５６６５５．２号、２０１３年１１月２７日に出願された中国特許出願第２０１３１０６１７５９７．Ｘ号、２０１４年１０月１４日に出願された中国特許出願第２０１４１０５４２９８４．６号、および２０１４年１０月２９日に出願された中国特許出願第２０１４１０５９３４１３．５号に対する優先権を主張し、それら全ては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、カナグリフロジンの新規結晶形、またはそれらの水和物、およびそれらの医薬組成物、調製方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
カナグリフロジンはナトリウム・グルコース輸送体タンパク質（ＳＧＬＴ２）の阻害剤であり、その輸送体は腎臓によって濾過されるグルコースの大部分を再吸収することに関与しており、カナグリフロジンは米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によりＩＩ型糖尿病の治療に関して承認されている。カナグリフロジンは、腎臓がより多くのグルコースを尿から除去させることによって血糖を低減させる。カナグリフロジンは、グルコピラノシド誘導体であり、すなわち（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−｛３−［５−［４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−４−メチル−フェニル｝−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールであり、式Ｉ：
【化１】
2016536321.tif 000002
の構造を有する。
【０００４】
多型は、物質の、結晶格子中の分子の種々の配置および／またはコンフォメーションを有する２つまたはそれ以上の結晶相として存在する能力である。化合物の種々の結晶形は、種々の溶解度および溶解速度を示しえることから、バイオアベイラビリティーおよび／またはさらには有効性などの活性医薬成分の特性に影響を及ぼすが、一般的には、どれくらい多くの結晶形または多形が、任意の特定の化合物に関して存在するどうか、またはどの結晶形が、優れた特性を保有するかどうかを予測することは不可能であり、また化合物の任意の特定の結晶形を調製することができる条件を予測することも不可能である。したがって、薬学的に有用な化合物の新たな結晶形の発見は、医薬開発中に極めて重要な役割を果たす。例えば、難溶性化合物に関して、所望の溶解度を有する新たな結晶形の発見は、活性医薬成分の性能を改善する機会を提供し得る。
【０００５】
カナグリフロジンは、結晶半水和物形として存在すると報告されており（国際公開第２００８０６９３２７Ａ１号）、アルゴンの保護下で複雑な結晶化方法を使用して、結晶形で調製されている（国際公開第２００９０３５９６９Ａ１号）。
【０００６】
さらに、非晶質カナグリフロジン、ならびにＬ−プロリン、Ｄ−プロリンおよびＬ−フェニルアラニンなどのアミノ酸とのその共結晶もまた報告されている（国際公開第２０１３０６４９０９Ａ２号）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
カナグリフロジンの新たな結晶形、特に製剤に適した優れた薬理活性を有する安定な多型、およびそれらを調製する利便性の高い方法は、依然として大いに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、驚くべきことに、とりわけ国際公開第２００８０６９３２７Ａ１号に報告されている既知の結晶半水和物形を上回る改善された溶解度、および医薬開発に有用な所望の薬理学的特性を有するカナグリフロジンの新規結晶形を発見した。カナグリフロジンのこれらの結晶形は、環境にやさしい溶媒系中で調製することができる。
【０００９】
一態様では、本発明は、それぞれ、Ｂ形、Ｃ形およびＤ形と指定されるカナグリフロジンの結晶形またはそれらの水和物を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、それぞれ、カナグリフロジンＢ形、Ｃ形およびＤ形の調製方法を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、カナグリフロジンのＢ形結晶、Ｃ形およびＤ形のいずれか、またはそれらの水和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、ナトリウム・グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）タンパク質の活性に関連した疾患もしくは障害の進行または発症を治療あるいは遅延するための薬剤の製造における、カナグリフロジンのＢ形結晶、Ｃ形もしくはＤ形または水和物、またはそれらの組合せを使用する方法を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、ナトリウム・グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）タンパク質の活性に関連した疾患もしくは障害の進行または発症を治療あるいは遅延する方法であって、カナグリフロジンのＢ形結晶、Ｃ形およびＤ形のいずれか１つもしくは水和物、またはそれらの組合せを含む医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
ナトリウム・グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）タンパク質の活性に関連した疾患および障害として、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の血中レベルの上昇、グリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、および高血圧が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１５】
本発明の他の態様および実施形態は、下記説明および実施例でさらに例示される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図２】Ｂ形結晶の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３】Ｂ形結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図４】貯蔵前のＢ形のＰＸＲＤパターン（上のパターン）および２５℃／６０％ＲＨ下で３０日間貯蔵した後のＢ形のＰＸＲＤパターン（下のパターン）の比較を示す。
【図５】貯蔵前のＢ形のＰＸＲＤパターン（上のパターン）および４０℃／７５％ＲＨ下で３０日間貯蔵した後のＢ形のＰＸＲＤパターン（下のパターン）の比較を示す。
【図６】Ｃ形結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図７】Ｃ形結晶の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図８】Ｃ形結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図９】Ｄ形結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、カナグリフロジンが、種々の結晶形で存在することができ、またこれらの結晶形が、比較的に簡素な方法を使用して、環境にやさしい溶媒系から容易に調製され得るという驚くべき発見に基づく。これらの新たな結晶形は、驚くべきことに、既知の結晶半水和物形よりも良好な溶解度を有し、したがって医薬組成物、特に固形製剤および投薬形態の調製に、より良好に適合させ得ることが発見された。
【００１８】
ある態様では、本発明は、Ｂ形と指定されるカナグリフロジンの結晶形を提供する。
【００１９】
一実施形態では、Ｂ形結晶は、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：６．３°±０．２°、９．４°±０．２°および１２．６°±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けされる。
【００２０】
別の実施形態では、Ｂ形結晶は、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１１．７°±０．２°、１６．９°±０．２°および１９．９°±０．２°をさらに含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けされる。
【００２１】
別の実施形態では、Ｂ形結晶は、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１８．２°±０．２°、２２．３°±０．２°、２４．４°±０．２°および２８．９°±０．２°をさらに含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けされる。
【００２２】
別の実施形態では、Ｂ形結晶は、実質的に図１に示されるようなＸ線回折パターンを有する。
【００２３】
別の実施形態では、Ｂ形結晶は、実質的に図２に示されるような、約８６．２℃で吸熱ピークを示す示差走査熱量測定法サーモグラムを有する。
【００２４】
別の実施形態では、Ｂ形結晶は、実質的に図３に示されるような、１１３℃にまで加熱された場合に約６．９％の重量損失を示す熱重量分析サーモグラムを有する。限定しているとは意図されないが、ＴＧＡデータに基づいて、Ｂ形は、それが本明細書中に実質的に記載または図示するようなＰＸＲＤパターンを有する限りは、二水和物形として存在してもよく、または少量の水を含有してもよい。
【００２５】
別の態様では、本発明は、カナグリフロジンＢ形の調製方法であって、水および有機溶媒を含む混合溶媒系中にカナグリフロジンを溶解すること、溶液を濾過すること、およびゆっくりとした蒸発または冷却により、化合物を溶液から結晶化することを含む方法を提供する。
【００２６】
幾つかの実施形態では、上記混合溶媒系は、約１：１０〜約１０：１の範囲の水対有機溶媒の容量比を有する。好ましい実施形態では、容量比は、約１：１である。
【００２７】
幾つかの実施形態では、上記有機溶媒として、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい実施形態では、有機溶媒は、エタノールまたはテトラヒドロフランである。
【００２８】
別の態様では、本発明は、Ｃ形と指定されるカナグリフロジンの結晶形またはその水和物を提供する。
【００２９】
一実施形態では、Ｃ形結晶は、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：６．５°±０．２°、９．８°±０．２°および１６．４°±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けされる。
【００３０】
別の実施形態では、Ｃ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１３．１°±０．２°、１９．８°±０．２°および２３．７°±０．２°をさらに含む。
【００３１】
別の実施形態では、Ｃ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１７．１°±０．２°、１９．５°±０．２°、２５．２°±０．２°および２６．５°±０．２°をさらに含む。
【００３２】
別の実施形態では、Ｃ形結晶は、実質的に図６に示されるようなＸ線回折パターンを有する。
【００３３】
別の実施形態では、Ｃ形結晶は、図７に示されるような、それぞれ、約４２．９℃および約８２．２℃で２つの吸熱ピークを含む示差走査熱量測定法サーモグラムを有する。
【００３４】
別の実施形態では、カナグリフロジンのＣ形結晶は、図８に示されるような、最大１３０℃に対して約３．８６％の重量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。限定していると意図されないが、ＴＧＡデータに基づいて、Ｃ形は、それが本明細書中に実質的に記載または図示するようなＰＸＲＤパターンを有する限りは、一水和物形として存在してもよく、または少量の水を含有してもよい。
【００３５】
別の態様では、本発明は、カナグリフロジンＣ形の調製方法であって、水およびテトラヒドロフランの混合溶媒系中のカナグリフロジンの溶液を形成すること、溶液を乾固するまで蒸発させること、および空気またはＮ２を使用して固体を吹き流す（sweep）ことにより、上記Ｃ形を結晶化することを含む方法を提供する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、Ｄ形と指定されるカナグリフロジンの結晶形を提供する。
【００３７】
一実施形態では、Ｄ形結晶は、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：６．８°±０．２°、１３．６°±０．２°および２０．５°±０．２°を含む粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けされる。
【００３８】
別の実施形態では、Ｄ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１７．１°±０．２°、１９．２°±０．２°および２２．９°±０．２°をさらに含む。
【００３９】
別の実施形態では、Ｄ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα放射を使用して測定される下記２θ値：１０．２°±０．２°、１６．５°±０．２°、１８．５°±０．２°および２４．４°±０．２°をさらに含む。
【００４０】
別の実施形態では、Ｄ形結晶は、実質的に図９に示されるようなＸ線回折パターンを有する。
【００４１】
別の態様では、本発明は、カナグリフロジンＤ形の調製方法であって、Ｃ形を約５０℃〜９０℃の範囲の温度へ加熱することにより上記Ｄ形を結晶化することを含む方法を提供する。
【００４２】
別の態様では、本発明は、Ｂ形結晶、Ｃ形もしくはＤ形のいずれか、またはそれらの組合せ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。本発明の組成物は、１つまたは複数の他の薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよい。
【００４３】
本発明の１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を伴うカナグリフロジンのＢ形、Ｃ形もしくはＤ形、またはそれらの水和物は、粉末、顆粒、ペレット、錠剤およびカプセルなどであるが、それらに限定されない固体経口投薬形態、シロップ、懸濁液、分散液およびエマルジョンなどであるが、それらに限定されない液体経口投薬形態、ならびに溶液、分散液および凍結乾燥組成物などであるが、それらに限定されない注射用製剤として、さらに製剤化され得る。製剤は、即時放出、遅延放出または調節放出の形態で存在し得る。さらに、即時放出組成物は、従来の分散性、チュアブル、口内溶解性、または瞬時融解製剤であってもよく、調節放出組成物は、親水性もしくは疎水性、または親水性および疎水性の組合せの、マトリックスもしくはリザーバ、またはマトリックスおよびリザーバ系の組合せを形成するための放出速度制御物質を含んでもよい。組成物は、直接的なブレンド、乾式造粒、湿式造粒、および押出および球形化などの技法を使用して調製され得る。組成物は、コーティングされていないか、フィルムコーティングされているか、糖衣を施されているか、粉末でコーティングされているか、腸溶性コーティングされているか、または放出調節コーティングされているとして提示され得る。
【００４４】
別の態様では、本発明は、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の血中レベルの上昇、グリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、もしくは高血圧の進行または発症を治療あるいは遅延する方法であって、Ｂ形結晶、Ｃ形もしくはＤ形、またはそれらの組合せを含む治療上有効な量のカナグリフロジンを、治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【実施例】
【００４５】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
分析機器：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ。粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、Ｓｉ単結晶低バックグランドホルダー上に結晶材料の試料を載せて、顕微鏡スライドを用いて試料を薄層へと広げることにより決定した。２θの位置は、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ６４０  Ｓｉ粉末標準物質に対して較正した。４５ｋＶおよび４０ｍＡで作動する銅ロングファインフォーカス管（long-fine focus tube）により発生するＸ線を、Ｋα１＝１．５４０５８９オングストロームおよびＫα２＝１．５４４４２６オングストロームの波長で試料に照射した（Ｋα１／Ｋα２強度比は０．５０である）。コリメーター処理した（collimated）Ｘ線源を、１０ｍｍで設定されたプログラム式発散スリットに通して、反射放射線を、５．５ｍｍの発散防止スリットに通して方向づけた。試料は、０．０１３°の２シータにつき１６．３秒の増分（連続スキャンモード）で３度〜４０度の２シータの範囲にわたってシータ−シータモードで曝露させた。実行時間は３分５７秒であった。機器には、ＲＴＭＳ検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）が備えられていた。制御およびデータ取得は、データコレクターソフトウェアで作動しているＤｅｌｌ  Ｏｐｔｉｐｌｅｘ  ７８０  ＸＰを用いることによって達成された。
【００４６】
ピークの相対強度が、例えば、大きさが３０ミクロンを超える粒子、および試料の分析に影響を及ぼし得る非ユニタリーアスペクト比により影響され得ることは、粉末Ｘ線回折の当業者に理解されよう。同様に、試料が回折計において位置する正確な高さ、および回折計のゼロ較正により、反射の位置が影響され得ることも、当業者に理解されよう。試料の表面平面性もまた、わずかに影響し得る。したがって、提示される回折パターンデータは、絶対値として解釈されるべきではない。
【００４７】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
分析機器：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣ。
加熱速度：１分につき１０℃。
パージガス：窒素。
【００４８】
熱重量分析（ＴＧＡ）
分析機器：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００  ＴＧＡ。
加熱速度：１分につき１０℃。
パージガス：窒素。
【００４９】
実施例１．カナグリフロジンＢ形結晶の調製
エタノール／水（１：１、ｖ／ｖ）の溶媒系に、カナグリフロジン１０．６ｍｇを添加して、続いて０．４５μｍのナイロンフィルターを使用して、懸濁液を濾過した。固体が溶液から沈殿するまで、周囲条件下で、溶液をゆっくりと蒸発させた。固体を単離して、カナグリフロジンのＢ形結晶を得て、それを、ＰＸＲＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡで分析した。この実施例で得られるＢ形のＰＸＲＤデータを表１に列挙する。
【００５０】
この実施例から得られるＢ形のＰＸＲＤ図、ＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡサーモグラムを、それぞれ図１〜図３に表示する。
【００５１】
【表１】
2016536321.tif 000003
【００５２】
実施例２．カナグリフロジンＢ形の調製
水／テトラヒドロフラン（１：１、ｖ／ｖ）の混合物に、カナグリフロジン５２．３ｍｇを添加して、続いて０．４５μｍのナイロンフィルターを使用して、溶液を濾過した。固体が溶液から沈殿するまで、周囲条件下で、溶媒をゆっくりと蒸発させた。固体を単離して、Ｂ形結晶を得て、それをＰＸＲＤで分析した。この実施例で調製されるＢ形のＰＸＲＤデータを表２に列挙する。
【００５３】
【表２】
2016536321.tif 000004
【００５４】
実施例３．カナグリフロジンＢ形の調製
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中に、カナグリフロジン５０８．１ｍｇを溶解した後、水３０ｍＬを添加した。溶液を６０℃に加熱して、平衡化させ、続いて２０℃にまでゆっくりと冷却した。蓋を外して、溶液を一晩攪拌して、Ｂ形結晶を得た。この実施例から得られるＢ形のＰＸＲＤデータを表３に列挙する。
【００５５】
【表３】
2016536321.tif 000005
【００５６】
実施例４．ストレス条件下でのＢ形の安定性評価
カナグリフロジンＢ形の２つの試料を、皿を開放させた状態で、それぞれ、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ下で３０日間貯蔵した。固体試料をＰＸＲＤで分析した。貯蔵前のＢ形試料のＰＸＲＤパターン（上のパターン）および２５℃／６０％ＲＨ下で３０日間貯蔵した後のＢ形試料のＰＸＲＤパターン（下のパターン）を図４に表示し、貯蔵前のＢ形試料のＰＸＲＤ図（上のパターン）および４０℃／７５％ＲＨ下で３０日間貯蔵した後のＢ形試料のＰＸＲＤ図（下のパターン）を図５に表示する。表４に作表した安定性評価の結果は、Ｂ形がストレス条件下で安定であることを示唆する。
【００５７】
【表４】
2016536321.tif 000006
【００５８】
実施例５．カナグリフロジンのＢ形結晶とその半水和物（国際公開第２００８０６９３２７Ａ１号）との間の速度論的溶解度の比較
摂食時における人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）および絶食時における人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）における、Ｂ形結晶およびその半水和物形におけるカナグリフロジンの速度論的溶解度を、下記手順を使用して測定した：
【００５９】
１．化合物およそ３０ｍｇを、風袋の重さを量った４ｍＬのプラスチックバイアルへ秤量して、化合物の実重量を記録した。
【００６０】
２．水または生体関連媒質３ｍＬを各バイアルへ添加した。
【００６１】
３．バイアルを蓋で覆って、２５ｒ／分の速度を用いた回転インキュベーターを使用して、懸濁液試料全てを、ＲＴで攪拌し続けた。
【００６２】
４．それぞれ、１時間、４時間および２４時間でサンプリングした。懸濁液の約０．６ｍＬ分取量を、毎回溶解バイアルから遠心濾過チューブ（孔径０．４５μｍ）へ移した。
【００６３】
５．８５００ｒｐｍの速度で３分間、ＲＴで濾過チューブを遠心分離して、上清０．２ｍＬをＨＰＬＣ定量化決定用に、溶液の残部をｐＨ測定用に収集し、ＰＸＲＤ特徴付け用に固体を分離した。
【００６４】
表５に表示する結果は、カナグリフロジンのＢ形結晶が、国際公開第２００８０６９３２７Ａ１号で報告されるようなその半水和物形と比較して、より高い溶解度を有することを示唆する。
【００６５】
【表５】
2016536321.tif 000007
【００６６】
実施例６．Ｃ形結晶の調製
テトラヒドロフラン／水（１：１、ｖ／ｖ）５ｍＬ中に、カナグリフロジン５２．３ｍｇを溶解して、０．４５μｍのナイロンフィルターを使用して、溶液を濾過した。乾固するまで、濾液をゆっくりと蒸発させて、固体残渣を真空中で一晩乾燥させた。固体を周囲条件下で３時間貯蔵した後に、Ｃ形が得られた。この実施例で生産されるＣ形結晶のＰＸＲＤパターンを図６に表示し、ＤＳＣサーモグラムを図７に表示し、ＴＧＡサーモグラムを図８に表示する。Ｃ形結晶のＰＸＲＤデータを表６に列挙する。
【００６７】
【表６】
2016536321.tif 000008
【００６８】
実施例７．Ｃ形結晶の調製
テトラヒドロフラン／水（１：３、ｖ／ｖ）の混合物４０ｍＬ中に、カナグリフロジン５０８．１ｍｇを溶解した。溶液を６０℃に加熱して、続いて攪拌しながら１℃／分で周囲温度にまで冷却した。固体を収集して、２２．５％ＲＨ下で１週間貯蔵して、Ｃ形結晶を得た。ＰＸＲＤデータを表７に表示する。
【００６９】
【表７】
2016536321.tif 000009
【００７０】
実施例８．Ｄ形結晶の調製
カナグリフロジンＣ形（５ｍｇ）を、窒素保護下で８０℃に加熱して、Ｄ形結晶を得た。この実施例で生産されるＤ形のＰＸＲＤパターンを図９に表示する。ＰＸＲＤデータを表８に列挙する。
【００７１】
【表８】
2016536321.tif 000010
【００７２】
実施例９．カナグリフロジンのＣ形結晶とその半水和物形（国際公開第２００８０６９３２７Ａ１号）との間の速度論的溶解度の比較
摂食時における人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）および絶食時における人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）における、カナグリフロジンＣ形および半水和物の速度論的溶解度を、下記手順を使用して測定した：
【００７３】
１．化合物およそ３０ｍｇを、風袋の重さを量った４ｍＬのプラスチックバイアルへ秤量して、化合物の実重量を記録した。
【００７４】
２．水または生体関連媒質３ｍＬを各バイアルへ添加した。
【００７５】
３．バイアルを蓋で覆って、２５ｒ／分の速度を用いた回転インキュベーターを使用して、懸濁液試料全てを、ＲＴで攪拌し続けた。
【００７６】
４．それぞれ、１時間、４時間および２４時間でサンプリングした。懸濁液の約０．６ｍＬ分取量を、毎回溶解バイアルから遠心濾過チューブ（孔径０．４５μｍ）へ移した。
【００７７】
５．８５００ｒｐｍの速度で３分間、ＲＴで濾過チューブを遠心分離して、上清０．２ｍＬをＨＰＬＣ定量化決定用に、溶液の残部をｐＨ測定用に収集し、ＰＸＲＤ特徴付け用に固体を分離した。
【００７８】
表９に表示する結果は、Ｃ形結晶が、半水和物形（国際公開第２００８０６９３２７Ａ１号）よりも高い溶解度を有することを示唆する。
【００７９】
【表９】
2016536321.tif 000011
【００８０】
上述の実施例および好ましい実施形態の説明は、限定ではなく、例示として解釈されるべきであり、本発明は、特許請求の範囲によって規定される。当業者に容易に理解されるように、特許請求の範囲に記載されるような本発明を逸脱することなく、上述の特徴の多数の変形および組合せが利用され得る。このような変形は全て、併記の特許請求の範囲内に含まれると意図される。本明細書中で引用する参照文献は全て、それらの全体が参照により組み込まれる。
【図１】
2016536321.tif 000012
【図２】
2016536321.tif 000013
【図３】
2016536321.tif 000014
【図４】
2016536321.tif 000015
【図５】
2016536321.tif 000016
【図６】
2016536321.tif 000017
【図７】
2016536321.tif 000018
【図８】
2016536321.tif 000019
【図９】
2016536321.tif 000020
【国際調査報告】
2016536321.tif 000021
2016536321.tif 000022
2016536321.tif 000023