(57)【要約】【課題】治療薬および接着添加剤を含有する治療製剤を含む薬剤送達バルーン用の、治療製剤について説明がなされる。【解決手段】前記接着添加剤は、前記治療製剤の、対象の血管壁への接着を促進する。少なくとも作業長の一部分に沿って前記治療製剤が配置されている作業長を備えた、拡張可能部材を含む、システムおよびシステムの製造方法もまた提供される。【選択図】図１Ａおよび図１Ｂ
2016517295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療薬を対象の血管壁へ送達するシステムであって、
遠位端、近位端、および前記遠位端と前記近位端との間の作業長を備える拡張可能部材と、
前記拡張可能部材の前記作業長の少なくとも一部分上に配置された治療製剤とを含み、
前記製剤が、治療薬および接着添加剤を含有し、
前記接着添加剤が、ポリイオン性ポリマーおよび止血剤を含有し、
かつ、前記接着添加剤が、前記治療製剤の前記血管壁への接着を促進することを特徴とする、システム。
【請求項２】
前記接着添加剤がポリカチオン性ポリマーを含有し、
前記ポリカチオン性ポリマーが、ポリエチレンイミン、ポリアリルアミン、キトサン、ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリ（Ｄ−リジン）、ポリ（Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｄ−アルギニン）、ポリ（Ｌ−ヒスチジン）、ポリ（Ｄ−ヒスチジン）、ゼラチン、コラーゲン、膀胱マトリックス、小腸粘膜下組織、脱細胞化細胞外マトリックス系材料、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記治療薬がゾタロリムスであり、
かつ、前記ポリカチオン性ポリマーがポリエチレンイミンまたはポリ（Ｌ−リジン）であり、
かつ、ポリカチオン性ポリマーに対する治療薬の比率が重量で約１：１であることを特徴とする、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記止血剤が、無機止血剤、小分子止血剤、ペプチド止血剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記治療薬がシロリムスであり、
かつ、前記止血剤がトラネキサム酸であり、
任意選択で、シロリムス：トラネキサム酸の比率が重量で約１：１であることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記接着添加剤が少なくとも一つのポリアニオン性ポリマーを含み、
前記ポリアニオン性ポリマーが、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース−システイン、ポリ（Ｌ−アスパラギン酸）、ポリ（Ｄ−アスパラギン酸）、ポリ（Ｌ−アスパラギン酸）ナトリウム塩、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（Ｄ−グルタミン酸）、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）ナトリウム塩、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記治療薬がゾタロリムスまたはエベロリムスであり、
かつ、前記ポリアニオン性ポリマーがポリ（Ｌ−グルタミン酸）であることを特徴とする、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記治療薬が、ゾタロリムス、シロリムス、ラパマイシン、エベロリムス、バイオリムス、マイオリムス、ノボリムス、テムシロリムス、デフォロリムス、メリリムス、シロリムス誘導体、タクロリムス、ピメクロリムス、これらの誘導体および類似体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択された、結晶形の細胞増殖抑制剤であることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記製剤が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（分子量＜４００００）、プロピレングリコール、グリセロール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ベンジルアルコール、脂肪族アルコール、安息香酸ベンジル、フェノキシエタノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択された可塑剤を更に含有することを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記製剤が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シルク−エラスチン類似ポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、プルロニック（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ＰＶＰ−酢酸ビニル（コポビドン）、ポリソルビン酸塩８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリソルビン酸塩２０（Ｔｗｅｅｎ２０）、ヒドロキシアルキルセルロース、およびそれらの組み合わせからなる群から選択された非イオン性ポリマーを更に含有し、
かつ、前記接着添加剤が、前記非イオン性ポリマーの、前記対象の前記血管壁への組織接着を増大させることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載されたシステム。
【請求項１１】
前記止血剤が、粒子状ヒドロキシアパタイト、塩化カルシウム、塩化亜鉛、硝酸銀、硫酸鉄、三塩化アルミニウム、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、アプロチニン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項４に記載のシステム。
【請求項１２】
前記治療製剤がグリセロールを更に含有し、
前記治療薬がゾタロリムスであり、
かつ、ゾタロリムス：ポリ（Ｌ−グルタミン酸）：グリセロールの比率が重量で約２：１：０．４であることを特徴とする、請求項７に記載のシステム。
【請求項１３】
前記ポリ（Ｌ−グルタミン酸）が、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）−ドーパミンの形でドーパミンと結合し、
前記治療薬がエベロリムスであり、
エベロリムス：ポリ（Ｌ−グルタミン酸）−ドーパミンの比率が重量で約２：１であることを特徴とする、請求項７に記載のシステム。
【請求項１４】
前記治療薬がパクリタキセルであり、
かつ、前記ポリアニオン性ポリマーがカルボキシメチルセルロースナトリウムであることを特徴とする、請求項６に記載のシステム。
【請求項１５】
前記製剤がＤＭＳＯを更に含有し、
かつ、パクリタキセル：カルボキシメチルセルロースナトリウム：ＤＭＳＯの比率が重量比で約１：１：０．２であることを特徴とする、請求項１４に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示内容は、挿入可能な医療器具からの薬剤の送達に関するものである。より具体的には、本開示内容は、治療薬を送達するためのバルーンを含む医療器具に関するものであり、前記バルーンは、治療薬と、治療製剤の血管壁への接着を促進する接着添加剤とを含有する治療製剤を備える。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症とは、動脈血管に影響を与える症候群である。アテローム性動脈硬化症は、動脈壁中における、脂質、マクロファージ、泡沫細胞の蓄積、およびプラークの形成を大部分の原因として、動脈の壁中で慢性炎症反応をもたらす。当該病気の病態生理は、繊維性から、脂質性負荷、石灰性まで様々な異なるタイプの病変と共に現れるにもかかわらず、アテローム性動脈硬化症は、通常、動脈硬化と呼ばれている。血管形成術とは、典型的にはアテローム性動脈硬化症が原因で閉塞した血管を、機械的に広げることに関わる血管介入技術である。
【０００３】
血管形成術中では、しっかりと折り重ねられたバルーンを備えたカテーテルが患者の血管系内に挿入され、血管の狭まっている個所まで通され、その場所で、典型的には血管造影剤の溶液である膨張流体を用いて、バルーンが決まったサイズに膨らまされる。通常、冠動脈血管形成術として知られる経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）とは、冠状心疾患でよく見られる、心臓の狭窄冠状動脈を処置するための治療手法である。
【０００４】
対照的に、経皮経管血管形成（ＰＴＡ）として一般的に知られる末梢血管形成術とは、冠動脈以外の血管の機械的拡張に使用されるものを指す。ＰＴＡは、最も一般的には脚動脈、特に腸骨、外腸骨、浅大腿、および膝窩の動脈の狭窄の治療に用いられる。ＰＴＡはまた、静脈およびその他の血管の狭窄を治療することもできる。
【０００５】
血管形成後には、血管がうまく拡張され得るものの、急性反跳およびけいれんに起因して、ときどき処置を受けた血管壁がバルーンの膨張または拡張後に突然閉塞を経験することが確定されている。インターベンション心臓医らは、急性反跳および血管けいれんを防ぐために血管にステント留置術を施すことにより、この問題に取り組んでいる。ステントとは、血管を開いたままにしておくために、血管形成後に血管内に挿入された、典型的には金属のチューブまたは骨組の器具である。
【０００６】
ステントの登場が、血管形成術施術後の突然血管閉塞の合併症の多くを取り除いた一方で、ステント埋め込み術後６か月ほどで血管が再び狭まることが生じる可能性があり、この状態は再狭窄として知られている。再狭窄は、血管形成術の損傷に対する反応であることが発見され、損傷部に形成される瘢痕に類似する平滑筋細胞の増殖によって特徴づけられている。解決策として、血管狭窄の再発に取り組むために薬剤溶出性ステントが開発された。薬剤溶出性ステントの一例は、再狭窄過程を阻害することで知られる薬剤コートされた金属ステントである。特定の薬剤溶出性ステントの欠点としてあり得るのは、遅発性ステント血栓症として知られるもので、ステント内部で血栓が形成する事象である。
【０００７】
薬剤コートされたバルーンは、アテローム性動脈硬化症の治療における、薬剤溶出型ステントに対する実行可能な代替策として考えられている。薬剤コートされたバルーンおよび薬剤溶出性ステントで治療を受けた患者における、再狭窄について、並びに、心臓発作、バイパス、反復狭窄症、または死などの主要な有害心臓事象（ＭＡＣＥ）の比率について評価した研究では、薬剤コートされたバルーンで治療を受けた患者はたった３．７パーセントの再狭窄と、４．８％のＭＡＣＥしか経験しなかったのに対し、薬剤溶出性ステントで治療を受けた患者では、再狭窄症は２０．８パーセントであり、かつ２２．０パーセントのＭＡＣＥ比率であった。（非特許文献１を参照されたい。）
【０００８】
薬剤コートされたバルーンが実現可能な代替策であり、非特許文献１で示唆されている通り、いくつかのケースにおいては薬剤溶出性ステントよりも優れた効能を有し得るとしても、薬剤コートされたバルーンは、薬剤コートされたバルーン表面と血管壁との接触時間が非常に短いことに起因した課題を示す。薬剤コートされたバルーンによる前記薬剤の送達時間は、典型的には数週間から数カ月間かかる制御放出型の薬剤溶出性ステントの時間とは異なる。特に冠状動脈に対しては、当該バルーンはたった1分未満の間しか膨張しないことがあり、大抵は３０秒間しか膨張しない。したがって、効能のある治療的な薬量が、３０秒間から１分間の間に前記血管壁に移動されなければならない。末梢血管系の場合、許容膨張時間は１分超も可能であるが、それでも分単位で測定される。このように、短い膨張時間、結果として薬剤およびコーティング剤の短い移動時間が不可欠なことから、薬剤コートされたバルーンを介した薬剤送達に特有の課題が存在し、この課題は、一度移植されたら患者の血管系に留まる薬剤溶出性ステントによって示されない課題である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６４０６４５７号明細書
【特許文献２】米国特許第６５００１４８号明細書
【特許文献３】米国特許第６９９１６１７号明細書
【特許文献４】米国特許第７２７３４１７号明細書
【特許文献５】米国特許第５１０２３４０２号明細書
【特許文献６】米国特許第６１２９７０５号明細書
【特許文献７】米国特許第５３７０６１４号明細書
【特許文献８】米国特許出願第１２／２３７９９８号明細書
【特許文献９】米国特許出願第１２／２３８０２６号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】ＰＥＰＣＡＤ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ，  Ｒｏｔｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ
【非特許文献２】Ｇｉａｎｔｓｏｓ  ＫＭ他、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ３０（２００９）５８８５−５８９１
【非特許文献３】Ｏｎｇ  ＳＹ他、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２９（２００８）４３２３−４３３２
【非特許文献４】ＣＲＣ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｖｏｌ  １、Ｉｓｓｕｅ２、ｐ．１１２、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５
【非特許文献５】Ｒｏｓｂｏｒｏｕｇｈ  ＴＫ、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ、１９８０、１７、４８１
【非特許文献６】Ｃａｒｒ  ＭＥ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８９、２８、１３８４−１３８８
【非特許文献７】Ｇｕｃｃｉｏｎｅ  ＭＡ他、Ｔｈｒｏｍｂｏ  Ｈａｅｍｏｓｔａｔｓｉｓ、１９７６、３６、３６０
【非特許文献８】Ｍｏｈａｍｍａｄ  ＳＦ他、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ  １９７９、１５、７８１−７９１
【非特許文献９】Ｗｅｙｒｉｃｈ  ＡＳ他，Ｂｌｏｏｄ  ２００７；１０９；１９７５−１９８３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これらの必要性に対処するため、前記バルーン表面上に治療薬が直接配置されたバルーン、および種々の保護さやを有するバルーンを含め、薬剤コートされたバルーンの様々な実施形態が提案されている。しかしながら、バルーンおよび／またはベアメタルステントの外傷後の再狭窄を軽減させる点では、全ての実施形態が有効な応答の結果を示したわけではない。
【００１２】
したがって、薬剤送達バルーン、そしてとりわけ、前記バルーン表面からの前記治療薬の効果的な送達を提供する治療薬でコートされたバルーンに対するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本開示内容の目的および利点は、以下に記載する説明から明らかになるであろうし、本開示内容の実施により学習されるであろう。本開示内容のさらなる利点は、特に本願明細書および本願特許請求の範囲並びに添付図面に示される方法およびシステムによって実現、達成される。
【００１４】
本開示内容の一態様に従って、治療薬を対象の血管壁に送達するシステムが提供される。当該システムは、遠位端、近位端、および当該遠位端と当該近位端との間の作業長を備えた拡張可能部材と、治療製剤とを含む。当該治療製剤は、前記拡張可能部材の前記作業長の少なくとも一部分上に配置される。前記治療製剤は、治療薬と、前記治療製剤の前記血管壁への接着を促進する接着添加剤とを含有する。
【００１５】
本願明細書に開示されている前記接着添加剤は、ポリカチオン性ポリマー、ポリアニオン性ポリマー、止血剤、またはこれらの組み合わせを含有することができる。
【００１６】
本開示内容の一態様によれば、前記接着添加剤は、拡張可能部材から送達された後の前記製剤を前記血管壁の内皮組織に接着し、これにより前記血管壁内への前記治療薬の摂取を促進する。この点において適した接着添加剤は、ポリカチオン性ポリマーおよびポリアニオン性ポリマーを含有する。
【００１７】
上記に加え、適したポリカチオン性ポリマーとしては、例えば、ポリエチレンイミン、ポリアリルアミン、キトサン、ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリ（Ｄ−リジン）、ポリ（Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｄ−アルギニン）、ポリ（Ｌ−ヒスチジン）、ポリ（Ｄ−ヒスチジン）、およびゼラチン、またはこれらの組み合わせを含有することができる。
【００１８】
また、適したポリアニオン性ポリマーとしては、特に限定されないが、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース−システイン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（Ｌ−アスパラギン酸）、ポリ（Ｄ−アスパラギン酸）、ポリ（Ｌ−アスパラギン酸）ナトリウム塩、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（Ｄ−グルタミン酸）、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）ナトリウム塩、またはこれらの組み合わせを含有する。
【００１９】
本開示内容の別の態様によれば、前記接着添加剤は、血管壁上でのフィブリンまたは血栓の形成を促し、前記治療製剤の前記血管壁への接着を促進し、これにより前記治療薬の摂取を促進する。この点において適した接着添加剤は、ポリカチオン性ポリマーおよび止血剤を含有する。
【００２０】
上記に加え、適したポリカチオン性ポリマーは、特に限定されないが、ポリエチレンイミン、ポリアリルアミン、キトサン、ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリ（Ｄ−リジン）、ポリ（Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｄ−アルギニン）、ポリ（Ｌ−ヒスチジン）、ポリ（Ｄ−ヒスチジン）、ゼラチン、コラーゲン、膀胱マトリックス、小腸粘膜下組織、脱細胞化細胞外マトリックス系材料、またはこれらの組み合わせを含有する。
【００２１】
加えて、適した止血剤は、例えば、無機止血剤、小分子止血剤、およびペプチド止血剤を含有する。適した無機止血剤は、特に限定されないが、粒子状ヒドロキシアパタイト、塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）、硝酸銀（ＡｇＮ０3）、硫酸鉄（Ｆｅ2（Ｓ０4）3）、および三塩化アルミニウム（Ａ１Ｃ１3）を含有する。適した小分子止血剤は、例えば、トラネキサム酸およびアミノカプロン酸を含有する。適したペプチド止血剤は、特に限定されないが、アプロチニンを含有する。
【００２２】
本開示内容の治療薬としては、ゾタロリムス、シロリムス、ラパマイシン、エベロリムス、バイオリムス、マイオリムス、ノボリムス、テムシロリムス、デフォロリムス、メリリムス、シロリムス誘導体、タクロリムス、ピメクロリムス、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、エストラジオール、パクリタキセル、プロタキセル、タキサン、ドセタキセル、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、カルシウムチャネル遮断薬、ニフェジピン、アムロジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ベニジピン、トリフルオペラジン、ジルチアゼム、ベラパミル、繊維芽細胞増殖因子拮抗薬、魚油、オメガ３脂肪酸、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、トポイソメラーゼ阻害剤、エトポシド、トポテカン、抗エストロゲン、タモキシフェン、これらの誘導体および類似体、またはこれらの組み合わせとすることができる。
【００２３】
本明細書で具体化されるように、前記治療薬は細胞増殖抑制剤である。適した細胞増殖抑制剤は、ゾタロリムス、シロリムス、ラパマイシン、エベロリムス、バイオリムス、マイオリムス、ノボリムス、テムシロリムス、デフォロリムス、メリリムス、シロリムス誘導体、タクロリムス、ピメクロリムス、これらの誘導体および類似体、およびこれらの組み合わせを含有する。
【００２４】
本開示内容の治療製剤は、界面活性剤、乳化剤、溶剤、可塑剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つの化合物をさらに含むことができる。例えば、前記可塑剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（分子量＜４００００）、プロピレングリコール、グリセロール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ベンジルアルコール、脂肪族アルコール、安息香酸ベンジル、フェノキシエタノール、およびこれらの組み合わせとすることができる。例えば、溶媒は、アセトン、２−ブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、第３級ブタノール、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、およびこれらの組み合わせとすることができる。
【００２５】
ある実施形態では、本開示内容の治療製剤は、非イオン性ポリマーをさらに含むことができる。例えば、当該非イオン性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シルク−エラスチン類似ポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、プルロニック（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ＰＶＰ−酢酸ビニル（コポビドン）、ポリソルビン酸塩８０（ＴＷＥＥＮ８０）、およびポリソルビン酸塩２０（ＴＷＥＥＮ２０）、ヒドロキシアルキルセルロース、またはそれらの組み合わせとすることができる。前記接着添加剤は、前記非イオン性ポリマーの、前記対象血管壁への組織接着を促進する。具体的な実施形態および製剤処方は、本願明細書に更に詳細に記載される。
【００２６】
一実施形態では、本開示内容のシステムは、前記拡張可能部材上に搭載された人工器官をさらに備える。当該人工器官はステントとすることができる。一実施形態では、前記拡張可能部材は血管形成バルーンである。
【００２７】
さらに本開示内容の別の態様によれば、治療薬を対象の血管壁に送達するためのシステムを製造する方法が提供される。当該方法は、遠位端、近位端、および当該遠位端と当該近位端との間の作業長を有する拡張可能部材を準備し、前記拡張可能部材の前記作業長の少なくとも一部分に治療製剤を配置することを含む。前記製剤は、治療薬およびポリカチオン性ポリマーを含有し、当該ポリカチオン性ポリマーが、治療薬の血管壁での滞留時間および血管壁内への移動を増大させるフィブリン形成を促進する。
【００２８】
さらに本開示内容の別の態様によれば、治療薬を対象の血管壁に送達するためのシステムを製造する方法が提供される。当該方法は、遠位端、近位端、および当該遠位端と当該近位端との間の作業長を有する拡張可能部材を準備し、前記拡張可能部材の前記作業長の少なくとも一部分に治療製剤を配置する。前記製剤は、治療薬および接着添加剤を含有し、当該接着添加剤が、前記治療製剤の前記血管壁への接着を促進する。
【００２９】
前記接着添加剤は、ポリカチオン性ポリマー、ポリアニオン性ポリマー、止血剤、またはこれらの組み合わせを含有することができる。
【００３０】
さらに本開示内容によれば、対象を治療する方法が提供される。当該方法は、システムを必要とする対象に、本願明細書に開示されたいずれかのシステムを提供することを含む。
【００３１】
以上の説明、および以下の詳細な説明記載の双方ともが例示であり、本願請求項に記載された本開示内容の更なる説明を提供する意図であることを理解されたい。
【００３２】
本願明細書に包含され、本願明細書の一部分をなす添付図面は、図解のため、および本開示内容のシステムについての更なる理解を提供するために含められている。本明細書とともに、当該図面は本開示内容の原理を説明する役割を果たす。本開示内容の例示された実施形態は、本願特許請求の範囲を限定する意図ではない。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
本開示内容は、添付図面と併せてこれから説明される。当該添付図面においては：
【図１Ａ】図１Ａは、本開示内容による一つの代表的なバルーンカテーテルの概略図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本開示内容の特定の実施形態に従った、図１Ａ中のＡ−Ａ線上の断面図である。
【図２】図２は、ゾタロリムスコートバルーンに関するゾタロリムスのみのコーティングに対する時間の関数としての移動効率の割合を説明したグラフである。
【図３】図３は、パクリタキセルコートバルーンに関するパクリタキセルの組織摂取の割合を説明したグラフである。
【図４】図４は、Ｐａｃｃｏｃａｔｈ技術による、血管壁上でのパクリタキセルの保持を説明したグラフである。
【図５】図５は、薬剤コートステントに関する薬剤の急性血栓形成を説明したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本開示内容の一態様によれば、対象の血管壁に治療薬を送達するためのシステムが提供される。当該システムは、遠位端、近位端、および当該遠位端と当該近位端との間の作業長を備える拡張可能部材と、治療製剤とを含む。当該治療製剤は、前記拡張可能部材の前記作業長の少なくとも一部分上に配置される。当該治療製剤は、治療薬と、前記治療製剤が血管壁へ接着することを促進させる接着添加剤とを含有する。
【００３５】
本開示内容の種々の態様についての言及が、これより、詳細になされる。本開示内容の方法は、本願明細書で提供される前記システムの詳細な説明、図面、および実施例と併せて説明される。
【００３６】
特に定義されない限り、本願明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示内容が属する分野における当業者によって一般的に理解されるのと同様の意味を持つ。本明細書に開示されたものと類似または均等な方法および材料がその実施に使用され得るが、好ましい方法および材料が以下に説明される。
【００３７】
「一つの」存在／物質（"a" entity or "an" entity）とは、一つまたは複数のその存在／物質を指すことに留意すべきである。そのようなものとして、「一つの（"a"、"an"）」、「一つまたは複数の／一つ以上の」、および「少なくとも一つの」といった用語は、本願明細書においては区別しないで使用することができる。「を含有する」、「を含む」、および「を備えた／を有する」といった用語もまた区別しないで使用することができる。加えて、「量」および「レベル」の用語もまた区別しないで使用することができ、濃度または特定量を記述するために使用することができる。さらに、「からなる群から選択された」という用語は、その群に含まれる要素のうちの一つ以上の要素を指し、二つまたはそれ以上の要素の混合物（すなわち組み合わせ）を含む。
【００３８】
「約」または「およそ」の用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容誤差範囲内であることを意味し、その許容誤差範囲は、ある程度、当該値がどのように測定または決定されるか、つまり測定システムの限界に依存する。例えば、「約」とは、本願の属する分野では、一実施あたり、３または３超の標準偏差内であることを意味し得る。あるいは、「約」とは、与えられた値の±２０％以下、または±１０％以下、または±５％以下、または±１％以下の範囲を意味し得る。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスについては、当該用語はある値の一桁内、またはその代わりとして５倍以内、もしくは２倍以内を意味し得る。薬剤の組成に関しては、当該用語「約」は、規制当局によって承認される製品の品質管理基準に対して許容可能な範囲を指す。
【００３９】
提示されているシステムおよび方法は、治療薬を対象の血管壁に送達するために用いられ得る。本明細書に提示されている方法およびシステムはまた、薬剤コートされたバルーンカテーテルなどの医療器具の製造および組立てのために用いられ得る。本開示内容は治療薬の塗布について言及しているものの、ポリマー性、治療用、またはマトリックスのコーティングといった種々のコーティングが、希望に応じて、医療器具の様々な表面に塗布し得ると理解されたい。
【００４０】
図１について言及すると、説明のためであって限定されないが、本開示内容に従ったバルーンカテーテル器具の代表的実施形態が図１Ａおよび図１Ｂに概略的に示されている。図１Ａおよび図１Ｂに描写されているように、バルーンカテーテル器具１０は、通常は、近位端および遠位端を備える細長いカテーテルシャフト１２と、前記カテーテルシャフトの前記遠位端の近くに位置する拡張可能部材またはバルーン３０とを含む。当該拡張可能なバルーンは、前記カテーテルシャフトの前記遠位端部に配置された外表面と内表面とを備えている。本開示内容に従って、治療製剤４０が、前記バルーンカテーテルの前記作業長の少なくとも一部分に付与されており、前記治療製剤は治療薬および接着添加剤を含有し、前記接着添加剤は前記治療製剤の前記血管壁への接着を促進する。本開示内容の一態様によれば、一例として図１Ａに非限定的に示されるように、前記治療製剤は、前記バルーンカテーテルの前記外表面の前記作業長の少なくとも一部分に付与される。
【００４１】
説明のためであって限定されないが、同軸配列を有する細長いカテーテルシャフト１２が、外側チューブ部材１４および内側チューブ部材１６を含むことが示されている。外側チューブ部材１４は、カテーテルシャフト１２の前記近位端部と前記遠位端部との間に配置された膨張内腔２０を定める。例えば、図１Ｂに示される通り、内側チューブ部材１６と外側チューブ部材１４との間の同軸関係は、環状の膨張内腔２０を定める。拡張可能部材３０は、膨張内腔２０と流体連通している。これらの間にある膨張内腔は、加圧下において拡張可能部材３０に流体を供給すること、及び拡張可能部材３０から流体を取り出すために陰圧をかけることができる。拡張可能部材３０は、このようにして膨張および収縮することができる。前記細長いカテーテルは、曲がりくねった生体構造中で送達するためのサイズおよび構成にされ、ガイドワイヤー１８を介して送達されることを許容するガイドワイヤー内腔２２をさらに含むことができる。図１Ｂに示される通り、内側チューブ部材１６が、ガイドワイヤー１８のためのガイドワイヤー内腔２２を定める。図１Ａおよび図１Ｂでは、前記ガイドワイヤー内腔がオーバーザワイヤー（ＯＴＷ）構造を有することを示しているが、前記ガイドワイヤー内腔は、本願の分野でよく知られる通りのラピッドエクスチェンジ（ＲＸ）構造として構成されてもよい。同様に、前記シャフトは、本願の分野でよく知られる通りの多内腔部材、または二つ以上のチューブ部材の集まりとして提供されてもよい。
【００４２】
図１Ａにさらに描写されているように、拡張可能部材またはバルーン３０は、遠位端３２、近位端３４、およびこれらの間に位置する作業長を有する。本明細書で具現化された拡張可能部材は、細長いシャフト１２の膨張可能内腔２０と流体連通した内部室３６を有する。以下に更に説明されているように、多数の適した拡張可能部材の構造および形状うち任意のものを用いることができる。さらに、本開示内容に従って、治療薬および接着添加剤を含有する治療製剤４０が、拡張可能部材３０の前記作業長の少なくとも一部分に沿って配置されている。
【００４３】
（接着添加剤）
本開示内容によれば、治療薬を対象の血管壁に送達するためのシステムが提供される。当該システムは、遠位端、近位端、および当該遠位端と当該近位端との間の作業長を備える拡張可能部材と、前記拡張可能部材の前記作業長の少なくとも一部分に配置された治療製剤とを含む。前記治療製剤は、治療薬と接着添加剤とを含有する。前記接着添加剤は、前記治療製剤を血管壁へ接着させることにより、並びに、これに加えて、またはこれに代わり、対象の前記血管壁上にフィブリンまたは血栓の形成を促進することにより、前記治療製剤の前記血管壁への接着を促進する。その結果、当該接着添加剤によって、血管壁への移動、保持、および摂取が増大する。前記接着添加剤は、ポリカチオン性ポリマー、無機、低分子もしくはペプチドの止血剤、ポリアニオン性ポリマー、またはこれらの組み合わせとすることができる。
【００４４】
本開示内容で使用される「接着添加剤」とは、一般的には前記治療製剤の血管壁への接着を促進する、並びに／或いは、前記血管内でバルーンが膨張した後に、前記治療製剤が前記血管壁上に保持されることを促進および／または保持時間を引き延ばす化合物を指す。ある実施形態では、前記接着添加剤はポリイオン性ポリマーまたは止血剤の少なくとも一つを含有する。
【００４５】
本開示内容で使用される「ポリイオン性ポリマー」とは、数多くの異なるイオン、例えば、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩を含有する重合体を指す。当該ポリイオン性ポリマーは、「ポリカチオン性ポリマー」と呼ばれる正に帯電されたものでも、または、前記ポリイオン性ポリマーは、「ポリアニオン性ポリマー」と呼ばれる負に帯電されたものでもよい。
【００４６】
本明細書で具現化されたポリイオン性ポリマーは、選択された治療薬と共に使用されるときは、前記治療製剤を前記血管壁へ接着させることにより、前記治療製剤の前記血管壁への接着を促進することができる。比較的低い組織接着性を示すポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびヒドロキシアルキルセルロースなどの非イオン性ポリマーと比較すると、ポリイオン性ポリマーは、静電相互作用、水和（または脱水）、水素結合、および鎖の絡み合いによって仲介される生体表面に対してはるかに強い接着性を示す。本開示内容に従って、ポリイオン性ポリマーは、前記治療製剤を前記血管壁に接着させ、拡張可能部材から前記血管壁へ送達された後の治療薬の前記血管壁上での保持力を高める。このようにして、ポリイオン性ポリマーを含有する治療製剤を前記拡張可能部材上に用いることにより、前記拡張可能部材の膨張に際して、より多くの治療製剤が血管壁に接着する。 
【００４７】
本開示内容のある実施形態では、前記ポリイオン性ポリマーはポリアニオン性ポリマーである。ポリアニオン性ポリマーは組織接着効果をもたらし、前記拡張可能部材から前記血管壁へ送達された後の前記治療薬の前記血管壁上での保持力を高める。負に帯電した内皮表面と相互作用する正味の正電荷を持つポリカチオン性ポリマーとは対照的に、ポリアニオン性ポリマーは粘膜接着性を示し、通常は、カルボキシレート基から、生体表面のムチンまたはグリコカリックス外層に水素結合を介して結びつく複数のアニオン電荷が当該ポリマー上に存在している。好ましいポリアニオン性ポリマーは、特に限定されないが、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース−システイン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（Ｌ−アスパラギン酸）、ポリ（Ｄ−アスパラギン酸）、ポリ（Ｌ−アスパラギン酸）ナトリウム塩、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（Ｄ−グルタミン酸）、およびポリ（Ｌ−グルタミン酸）ナトリウム塩を含む。
【００４８】
カルボキシメチルセルロースは、認可された製品Ｎｕｔｒｏｐｉｎ  Ｄｅｐｏｔ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社製）およびＢｉｃｉｌｌｉｎ（Ｗｙｅｔｈ社製）に使用されている。ポリアミノ酸は良好な安全性プロファイルを持ち得るが、採用するにははるかに高価である。非分岐鎖であるアミノ酸のホモポリマーは、一般的には非免疫原性とみなされる。ポリ（アスパラギン酸）およびポリ（グルタミン酸）の重合体は、組織接着性となるのに必要なポリイオン性構造特性を有し、両方とも、幅広い分子量範囲において市場で購入することが可能である。加えて、代謝可能なポリ（アスパラギン酸）およびポリ（グルタミン酸）の重合体は、４００００ダルトン腎クリアランス閾値超の分子量で使用され得る。
【００４９】
本開示内容の別の実施形態では、前記接着剤がポリカチオン性ポリマーを含有する。ポリカチオン性ポリマーは、負に帯電した前記血管表面の内皮グリコカリックスとの比較的強い静電相互作用によって、前記治療製剤の接着力を部分的に促進する（非特許文献２を参照されたい）。前記内皮表面との強い相互作用を示す好ましいポリカチオン性ポリマーは、特に限定されないが、ポリエチレンイミン、ポリアリルアミン、キトサン、ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリ（Ｄ−リジン）、ポリ（Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｄ−アルギニン）、ポリ（Ｌ−ヒスチジン）、ポリ（Ｄ−ヒスチジン）、およびゼラチンを含む。
【００５０】
ポリカチオン性ポリマーを用いたさらなる実施形態では、前記ポリカチオン性ポリマーの組織接着特性を増大させるために、前記接着剤をドーパミンと結合させることができる。ドーパミン中に見られるジヒドロキシフェノールまたはカテコール部位は、水素結合および配位メカニズムによって表面への接着性をもたらす。このような部位は、イガイおよび海産軟体動物の接着性タンパク質中のいたる所に存在する。
【００５１】
加えて、または代替として、前記接着添加剤は、フィブリンおよび血栓の形成を促進することにより、前記治療製剤の前記血管壁への接着性を促進することができる。例えば、本開示内容のある実施形態によれば、ポリカチオン性ポリマーは、このような血栓およびフィブリンの促進効果をもたらすことができる。理解のためであって限定されないが、血小板は負に荷電されている（非特許文献３および非特許文献４を参照されたい）。幅広い種類のポリカチオン性材料は、負に帯電された血小板表面と結合することにより、血小板の凝集を誘発する。非特許文献５を参照されたい。正に荷電されたポリ（Ｌ−リジン）は、例えば、フィブリンプロトフィブリルの関連性を高め、フィブリンの重合化速度を増大し（非特許文献６を参照されたい）、また血小板の凝集も誘発する（非特許文献７および非特許文献８を参照されたい）。血小板も正味負のゼータ電位を持っており、その結果、静電気の力に応答して凝集することが可能である。ポリカチオン性ポリマーもまたフィブリン形成を促すので、前記治療製剤がフィブリンを通じて長期にわたって前記血管壁に接着することができる。
【００５２】
血栓形成促進効果、例えばフィブリン形成特性を有するポリカチオン性ポリマーは、理解のためであって限定されないが、ポリエチレンイミン、ポリアリルアミン、キトサン、ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミン、ポリ（Ｌ−リジン）、ポリ（Ｄ−リジン）、ポリ（Ｌ−アルギニン）、ポリ（Ｄ−アルギニン）、ゼラチン、コラーゲン、膀胱マトリックス（ＵＢＭ）、およびこれらの組み合わせを含む。ポリエチレンイミンおよびポリアリルアミンは、両方とも合成ポリカチオン性ポリマーである。腎臓を通じた経路を可能にする、低分子量級のポリエチレンイミンが入手可能である。ポリエチレンイミンは、単純に、例えばゾタロリムスなどの治療薬を含有するアルコール可溶性レンダリング製剤である。キトサンは、医療および軍事用途として種々の止血剤中に用いられている。キトサンは、組織、外傷、および血液に対して強力な接着効果を有する。ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミンは、ポリカチオン性多糖である。ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミンは、血管部、経皮的カテーテルまたはチューブ、および外科的創面切除などの出血傷における局所的対処への使用用途として食品医薬品局から認可されたＳｙｖｅｋＰａｔｃｈ止血剤の主成分である。一実施形態では、ポリ−Ｎ−アセチルグルコサミンは海洋微細藻類から得ることができる。ポリアミノ酸であるポリ（Ｌ−リジン）は、塩酸塩として得ることができる。ポリアミノ酸として、ポリ（Ｌ−リジン）はかなり生体適合性がある。また、ホモポリマーのポリアミノ酸であるため、ポリ（Ｌ−リジン）は免疫原性が低い。一実施形態では、前記治療製剤はゾタロリムスおよびポリ（Ｌ−リジン）を含有しており、ゾタロリムスは有機ビークルの溶媒中に溶けており、ポリ（Ｌ−リジン）は微小球形状である。ゼラチンは変性コラーゲンであり、適度にカチオン性および血栓形成促進性の特性を有する。コラーゲンは、治癒反応を刺激する程度に血栓形成促進性を有する。典型的には、コラーゲンは活性化血小板の単層を蓄積する。膀胱マトリックス（ＵＢＭ）、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）、その他脱細胞化細胞外マトリックス（ＥＣＭ）系材料は、活性化血小板を容易に蓄積する生体活性成長因子を含むコラーゲン性マトリックスである。
【００５３】
代わりに、前記治療製剤の接着性および保持力を高めるために血栓およびフィブリンの形成を促進する前記接着添加剤として、好ましい止血剤を使用することができ、接着添加剤は止血剤とする。例示のためであって限定されないが、止血剤が血小板および赤血球の凝集を促進することにより、血小板の凝集（つまり血栓形成）を促進することができる。代わりに、止血剤は、フィブリンの分解に関与する酵素の活性化を阻害することができる。さらに、止血剤は、バルーン膨張後の治癒反応中に、天然フィブリンおよび血栓の形成を早め、増大させることができる。このようなフィブリンおよび／または血栓成長の増大も同様に、前記治療製剤の接着性を高める結果をもたらし、それにより、前記治療薬の前記血管壁への送達を増加する。好ましい止血剤は、特に限定されないが、粒子状ヒドロキシアパタイト、塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）、硝酸銀（ＡｇＮ０3）、硫酸鉄（Ｆｅ2（Ｓ０4）3）、および三塩化アルミニウム（Ａ１Ｃ１3）などの無機止血剤、トラネキサム酸およびアミノカプロン酸などの小分子止血剤、並びにアプロチニンなどのペプチド止血剤を含む。
【００５４】
本開示内容の説明のためであって限定されないが、これよりパクリタキセルとゾタロリムスとの比較試験について言及される。パクリタキセルは、バルーンカテーテルによって送達されたｍＴＯＲ薬よりも優れた組織保持力を示すことが見られた。表１は、薬剤コートされたバルーンからの、種々の治療製剤を用いた異なる薬剤の移動効率の比較を示す。
【００５５】
薬剤コートされたバルーンの特性および薬剤移動効率
【表１】
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【００５６】
表１に示される通り、薬剤コートされたバルーンからのパクリタキセルは、ゾタロリムスよりも比較的高い移動効率を有する。加えて、図２は、冠状動脈バルーン上にゾタロリムスのみを用いた場合の移動効率の割合を示す。冠状動脈バルーンにステントを用い、ゾタロリムスのみでコートされたバルーンから血管中への投与量の割合が、約３０分、１日目、および７日目時点で測定された。図２に示されるように、ゾタロリムスが取り除かれると、組織中での薬剤の割合が急速に減少した。図３に示されるとおり、パクリタキセルでコートされたバルーンをブタ冠状動脈中で用いた類似の試験が行われた。図２および３の比較により、薬剤コートされたバルーンからの組織摂取の割合は、パクリタキセルの場合の方がゾタロリムスのみの場合よりも高かった。例えば、１日目（２４時間）では、パクリタキセルでは約２％の組織摂取があったが、投与量をより多くしたゾタロリムス（投与量６５２μｇ）では約０．５６％の組織摂取であった。
【００５７】
パクリタキセルによって示された、高い薬剤移動効率、または高い組織摂取を説明するための試験が行われた。パクリタキセルでコートされたバルーンから放出されたパクリタキセルは、血管壁上で長い滞留または保持時間を有することが判明した。図４は、Ｐａｃｃｏｃａｔｈ技術によって実験された、血管壁上でのパクリタキセルの保持のメカニズムを図解する。ＰＡＣＣＯＣＡＴＨ技術とは、低浸透圧性造影剤イオプロミドとパクリタキセルとの混合物を使用したＢ．ブラウンの技術である。イオプロミドは低分子量の水溶性非イオン性造影剤である。バルーンの膨張の際に前記マトリックスが分断され、分散され；イオプロミドが溶解し、親油性の前記パクリタキセルが内皮表面の局部に接着する。図４の右パネルに、フィブリンで囲まれ、ハイライトされて表された材料がパクリタキセルとされる。イオプロミドは完全な水溶性なので、血管壁上では生存できない。 したがって、血管損傷時の治癒過程における血栓カスケード中に形成されるフィブリンによって、パクリタキセルが血管壁に接着されると仮定される。対照的に、ゾタロリムスのみのコーティング分断片が同様の態様で血管壁に接着するという明らかな組織学的証拠は未だない。血管壁上での保持時間の違いを説明する一つの理論は、ゾタロリムスがパクリタキセルよりも低い固有の血栓形成性を有することである。図５は、種々の濃度のゾタロリムス、エベロリムス、シロリムス、およびパクリタキセルを用いたチャンドラーループを介した全血中のステントの急性血栓形成の測定を示す。図５に示される通り、血餅重量および乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）によって測定した場合は、ゾタロリムスと比較して、パクリタキセルはより血栓形成性が高いが、トロンビン−アンチトロンビン（ＴＡＴ）によって測定した場合はそうではない。追加試験により、これらの観察結果は裏付けられる。
【００５８】
シロリムスは、血小板を介したフィブリンの後退を阻害し、固体血餅の形成を阻害することが実証されている（非特許文献９を参照）。このような結果は、ラパマイシンの哺乳類標的タンパク質（ｍＴＯＲ）の阻害に起因するものであり、ゾタロリムスによっても阻害される。それ故に、および上述の観点より、血管壁での細胞増殖抑制性ｍＴＯＲ剤の保持を促進させるための接着添加剤を含有する治療製剤は、改善された組織接着性、並びにそれによる細胞増殖抑制性ｍＴＯＲ剤の改善された組織摂取および対応する有効性の改善をもたらす結果となるだろう。
【００５９】
（治療薬）
本開示内容によれば、説明のためであり限定のためでなく、前記治療薬または薬剤は、種々の適した、抗増殖性、抗炎症性、抗腫瘍性、抗血小板性、抗凝固性、抗フィブリン性、抗血栓症性、抗有糸分裂性、抗生物質の、抗アレルギー性、および抗酸化性の化合物の任意のものを含むことができる。このように、前記治療薬は、特に限定されないが、合成の無機または有機化合物、タンパク質、ペプチド、多糖およびその他の糖、脂質、ＤＮＡおよびＲＮＡの核酸配列、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、ストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化因子などの血液凝固剤、抗原、ホルモン、成長因子、リボザイム、並びにレトロウイルスベクターとすることができる。
【００６０】
本明細書で使用される用語「抗増殖性」は、化学治療薬のような、細胞増殖を阻害するために使用される薬剤を意味する。非限定的ないくつかの抗増殖薬の例は、タキサン、パクリタキセル、ドセタキセル、およびプロタキセルを含む。抗増殖薬は抗有糸分裂薬とすることができる。本明細書で使用される「抗有糸分裂性」とは、細胞分裂を阻害、または細胞分裂に影響を与え、細胞分裂に通常関与する過程が起こらないようにする薬剤を意味する。抗有糸分裂薬の下位クラスの一つは、ビンカアルカロイドを含む。ビンカアルカロイドの代表例は、特に限定されないが、ビンクリスチン、パクリタキセル、エトポシド、ノコダゾール、インジルビン、ならびに、例えばダウノルビシン、ダウノマイシン、およびプリカマイシンなどのアントラサイクリン誘導体を含む。抗有糸分裂薬の他の下位クラスは、例えばタウロムスチン、ボフムスチン、およびホテムスチンなどの抗有糸分裂アルキル化剤、ならびに、例えばメトトレキサート、フルオロウラシル、５−ブロモデオキシウリジン、６−アザシチジン、およびシタラビンなどの抗有糸分裂代謝物を含む。抗有糸分裂アルキル化剤は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質を共有結合的に修飾し、それによりＤＮＡ複製、ＲＮＡ転写、ＲＮＡ翻訳、タンパク質合成、または前術の組合せを阻害することにより、細胞分裂に影響を与える。抗有糸分裂薬の一例は、特に限定されないが、パクリタキセルを含む。本明細書で使用されているように、パクリタキセルは、アルカロイド自体、並びに、アルカロイドの合成形態および半合成形態のみでなく、アルカロイドの天然形態および誘導体も含む。
【００６１】
抗血小板薬は、（１）典型的には血栓形成性表面などの表面への血小板の接着の阻害、（２）血小板の凝集の阻害、（３）血小板の活性化の阻害、または（４）前記の組み合わせによって作用する治療体である。血小板の活性化とは、血小板が、静止、安静状態から、血栓形成性表面との接触により誘発される多数の形態変化を受ける状態に変えられる過程である。これらの変化は、偽足の形成、膜受容体への結合、並びに、例えばＡＤＰおよび血小板因子４といった小分子およびタンパク質の分泌をともなう血小板の外形の変化を含む。血小板の接着の阻害剤として作用する抗血小板薬は、特に限定されないが、エプチフィバチド、チロフィバン、ｇｐＩＩｂＩＩＩａまたはａｖｂ３との結合を阻害するＲＧＤ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）系ペプチド、ｇｐＩＩａＩＩＩｂまたはａｖｂ３との結合を遮断する抗体、抗Ｐ−セレクチン抗体、抗Ｅ−セレクチン抗体、Ｐ−セレクチンまたはＥ−セレクチンがそれぞれのリガンドと結合することを遮断する化合物、サラチン、並びに抗フォンウィルブランド因子抗体を含む。ＡＤＰを介した血小板の凝集を阻害する薬剤は、特に限定されないが、ジサグレジンとシロスタゾールを含む。
【００６２】
上に論じられたように、少なくとも一つの治療薬は抗炎症剤とすることができる。抗炎症剤の非限定的な例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、エストラジオール、トリアムシノロン、モメタゾン、フルチカゾン、クロベタゾール、ならびに、例えばアセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、アダリムマブ、およびスリンダクといった非ステロイド性抗炎症剤を含む。アラキドン酸代謝物であるプロスタサイクリン、またはプロスタサイクリン類似体は、血管作動抗増殖性の一例である。これらの薬剤の他の例は、サイトカイン活性を遮断するもの、またはサイトカインもしくはケモカインにより伝達された炎症誘発性シグナルを阻害するためにサイトカインもしくはケモカインの同源受容体への結合を阻害するものを含む。これらの薬剤の代表例は、特に限定されないが、抗ＩＬｌ、抗ＩＬ２、抗ＩＬ３、抗ＩＬ４、抗ＩＬ８、抗ＩＬ１５、抗ＩＬ１８、抗ＭＣＰ１、抗ＣＣＲ２、抗ＧＭ−ＣＳＦ、および抗ＴＮＦの抗体を含む。
【００６３】
抗血栓剤は、凝固経路における任意の段階において介入し得る化学的物質および生物学的物質を含む。特定の物質の例は、特に限定されないが、因子Ｘａの作用を阻害する小分子を含む。加えて、因子Ｘａ（ＦＸａ）と血栓との両方を直接的または間接的に阻害できるヘパリノイド型剤は、例えばヘパリン、へパリン硫酸、例えば登録商標「Ｃｌｉｖａｒｉｎ」を有する化合物などの低分子量へパリン、および、例えば登録商標「Ａｒｉｘｔｒａ」を有する化合物などの合成オリゴ糖を含む。また、例えばメラガトラン、キシメラガトラン、アルガトロバン、イノガトラン、およびトロンビンに対するＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇフィブリノーゲン基質の結合サイトであるペプチド擬態などの直接的トロンビン阻害剤も含む。送達され得る抗血栓剤の別のクラスは、例えば抗因子Ｖｌｌ／ＶＩＩａ 抗体、ｒＮＡＰｃ２、および組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）などの因子Ｖｌｌ／ＶＩＩａ阻害剤である。
【００６４】
血栓（血餅）の分解を補助する薬剤として定義され得る血栓溶解剤もまた補助剤として使用することができる。それは、血餅を溶解する作用は、血栓のフィブリンマトリックス内に捕捉された血小板の分散を助けるからである。血栓溶解剤の代表例は、特に限定されないが、ウロキナーゼまたは組換えウロキナーゼ、プロウロキナーゼまたは組換えプロウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性剤またはその組換え形態、およびストレプトキナーゼを含む。
【００６５】
さらに、前記治療薬は細胞増殖抑制剤を含む。本明細書で使用される「細胞増殖抑制」とは、細胞増殖を軽減し、細胞移動を可能にし、かつ細胞毒性を誘発しない薬剤を意味する。これらの細胞増殖抑制剤は、説明のためであり限定されないが、マクロライド抗生物質、ゾタロリムス、シロリムス、ラパマイシン、エベロリムス、バイオリムス、マイオリムス、ノボリムス、テムシロリムス、デフォロリムス、メリリムス、シロリムス誘導体、タクロリムス、ピメクロリムス、その誘導体および類似体、任意のマクロライド免疫抑制薬、およびそれらの組み合わせを含む。他の治療薬は、例えばＴＧＦなどのアポトーシス誘導剤、並びに、１０−ヒドロキシカンプトセシン、イリノテカン、およびドキソルビシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤といった細胞傷害性剤を含む。
【００６６】
本開示内容のある実施形態では、細胞増殖抑制剤は全部または一部が結晶形状で提供されることができる。説明のためであり限定のためでなく、このような結晶性の細胞増殖抑制剤は、比較的大きく、溶解性がより低い細胞増殖抑制剤の粒子を含有することができ、当該細胞増殖抑制剤はアモルファス形状である。このような、より大きく、より可溶性の低い細胞増殖抑制剤の粒子は、いくつかの実施形態では、当該細胞増殖抑制剤へのフィブリンの付着をさらに促進し、これにより前記組織における前記当該細胞増殖抑制剤の保持を促進する。
【００６７】
ある実施形態では、本開示内容の治療製剤はゾタロリムスおよびポリ（Ｌ−グルタミン酸）を含有する。一実施形態では、前記製剤はさらにグリセロールを含有する。ゾタロリムス：ポリ（Ｌ−グルタミン酸）：グリセロールの比率は、約２：１：０．４重量比である。一実施形態では、前記治療製剤は、パクリタキセルおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する。前記製剤は、さらにＤＭＳＯを含有することができる。パクリタキセル：カルボキシメチルセルロースナトリウム：ＤＭＳＯの比率は、約１：１：０．２重量比である。別の実施形態では、前記治療製剤はエベロリムスおよびポリ（Ｌ−グルタミン酸）を含有する。一実施形態では、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）は、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）−ドーパミンの形でドーパミンと結合される。エベロリムス：ポリ（Ｌ−グルタミン酸）−ドーパミンの比率は、約２：１重量比である。
【００６８】
さらなる代表的な実施形態では、本開示内容の治療製剤はゾタロリムスおよびポリエチレンイミンを含有する。ゾタロリムス：ポリエチレンイミンの比率は、約１：１重量比である。前記治療製剤は、さらにゾタロリムスおよびポリ（Ｌ−リジン）を含有し得る。ゾタロリムス：ポリ（Ｌ−リジン）の比率は、約１：１重量比である。
【００６９】
（前記治療製剤の追加の任意選択成分）
本開示内容によれば、前記治療製剤はさらに、界面活性剤、乳化剤、溶剤、可塑剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択された少なくとも一つの化合物を含有することができる。
【００７０】
ある実施形態では、前記治療製剤はさらに可塑剤を含有する。ポリイオン性ポリマーは、極性が高く、かつ、水、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、およびエタノールなどの極性の高い溶剤に可溶である。その高い極性および水素結合に起因して、ポリイオン性ポリマーは乾燥状態で周囲温度よりも高いガラス転移温度（Ｔｇｓ）を有する。その結果、ポリイオン性ポリマーを乾式コーティングすることは不安定となり得、コーティング強度に劣ることがある。乾式でも良好なコーティング強度を提供するための解決方法は、前記治療製剤を適切な可塑剤を用いて可塑化することである。適した可塑剤は低分子量であり、本質的に不揮発性の水溶性種である。当該可塑剤は、説明のためであり限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（分子量＜４００００）、プロピレングリコール、グリセロール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ベンジルアルコール、脂肪族アルコール、安息香酸ベンジル、フェノキシエタノール、およびこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＤＭＳＯといった前記可塑剤は、脂質流動性を高め、それにより当該組織内での薬剤の浸透および透過を向上させる。
【００７１】
さらなる実施形態では、前記治療製剤はさらに溶剤を含有する。当該溶剤は、説明のためであり限定されないが、アセトン、２−ブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、およびこれらの組み合わせを含む。
【００７２】
本開示内容によれば、前記治療製剤はさらに非イオン性ポリマーを含有することができる。当該ポリイオン性ポリマーは、対象の血管壁への非イオン性ポリマーの組織接着力を増大させる。例えば、増大した組織接着力のために、ＰＶＰを、より少ない量のカルボキシメチルセルロースまたはポリ（アスパラギン酸）と混合することができる。ポリ（アクリル酸）は、粘液ゲル中でのさらなる相互浸透を促進するために、ＰＥＧ鎖とグラフト化することができる。ＰＥＧは、ジスルフィド結合を介して組織接着力を高めるために、システイン基で官能性をもたせることができる。前記非イオン性ポリマーは、説明のためであり限定されないが、ＰＶＰ、シルク−エラスチン類似ポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、ＰＥＧ、プルロニック（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ＰＶＰ‐酢酸ビニル（コポビドン）、ポリソルビン酸塩８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、およびポリソルビン酸塩２０（Ｔｗｅｅｎ２０）、ヒドロキシアルキルセルロース、およびこれらの組み合わせを含む。
【００７３】
（追加のシステム・コンポーネント）
幅広い種類のバルーンカテーテルおよびバルーン構成物が知られており、本開示内容に従った使用に適している。説明のためであり限定されないが、前記拡張可能部材はポリマー材料、例えばコンプライアント、非コンプライアント、もしくはセミコンプライアントなポリマー材料またはポリマーブレンド（例えば、ポリマーの混合物）などから製造される。一実施形態では、前記ポリマー材料は、限定されないが、ポリアミド／ポリエーテルブロック共重合体（一般的にＰＥＢＡまたはポリエーテル‐ブロック‐アミドと呼ばれる）などのコンプライアントである。ある実施形態では、前記ブロック共重合体の前記ポリアミド部およびポリエーテル部は、アミド結合またはエステル結合によってリンクされ得る。前記ポリアミドのブロックは、本願の技術分野で周知の種々の脂肪族または芳香族のポリアミドから選択され得る。いくつかの実施形態では、ポリアミドは脂肪族である。非限定的な例は、ナイロン１２、ナイロン１１、ナイロン９、ナイロン６、ナイロン６／１２、ナイロン６／１１、ナイロン６／９、ナイロン６／６を含む。いくつかの実施形態では、前記ポリアミドはナイロン１２である。前記ポリエーテルのブロックは、本願の技術分野で周知の種々のポリエーテルから選択され得る。非限定的なポリエーテル部の例は、ポリ（テトラメチレンエーテル）、テトラメチレンエーテル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（ペンタメチレンエーテル）およびポリ（ヘキサメチレンエーテル）を含む。例えば、Ａｒｋｅｍａ社（フランス）から供給されているＰＥＢＡＸ（登録商標）材料などの市販のＰＥＢＡ材料も使用され得る。ポリアミド／ポリエーテルブロック共重合体からバルーンを形成する種々の技術は、本願の技術分野で周知である。この一例は、Ｗａｎｇの特許文献１に開示されており、当該開示内容は参照によって組み込まれている。
【００７４】
追加の実施形態では、前記バルーン材料がポリアミドから形成されている。いくつかの実施形態では、開示内容が参照によって本明細書に組み込まれているＰｉｎｃｈｕｋの特許文献２に開示されているように、ポリアミドは十分な引張り強度を有し、折り畳みおよび展開後であってもピンホール耐性があり、そして一般的に引掻き耐性がある。前記バルーンに適するポリアミド材料のいくつかの非限定的な例は、ナイロン１２、ナイロン１１、ナイロン９、ナイロン６９、およびナイロン６６を含む。いくつかの実施形態では、前記ポリアミドはナイロン１２である。非コンプライアントバルーンを構成するのに適する他の材料は、ポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）、Ｈｙｔｒｅｌ熱可塑性ポリエステル、およびポリエチレンなどのポリエステルである。
【００７５】
追加の実施形態では、前記バルーンは、ＴＥＣＯＴＨＡＮＥ（登録商標）（Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ社）などのポリウレタン材料から形成される。ＴＥＣＯＴＨＡＮＥ（登録商標）は、メチレンジイソシアネート（ＭＤＩ）、ポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）、および１，４‐ブタンジオール鎖延長剤から合成される、熱可塑性の芳香族ポリエーテルポリウレタンである。ある実施形態ではＴＥＣＯＴＨＡＮＥ（登録商標）のグレード１０６５Ｄが適しており、ショア硬度計で６５Ｄ、破断点が約３００％の伸び、および耐力が約１００００ｐｓｉの高い引張り強度を有する。しかし、ショアＤ硬度７５を有するＴＥＣＯＴＨＡＮＥ（登録商標）１０７５Ｄなどの他の適切なグレードを使用することもできる。他の適したコンプライアントポリマー材料は、両方とも熱可塑性ポリマーであるＥＮＧＡＧＥ（登録商標）(ＤｕＰｏｎｔ  Ｄｏｗ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ社) (エチレンα-オレフィンポリマー))およびＥＸＡＣＴ（登録商標）(Ｅｘｘｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社)を含む。他の適したコンプライアント材料は、限定されないが、エラストマー性シリコーン、ラテックス、およびウレタンを含む。
【００７６】
前記コンプライアント材料は、特定の用途に必要とされる前記バルーンの材料および特性に依存して、交差架橋されていても、交差架橋されていなくてもよい。ある実施形態では、前記ポリウレタンのバルーン材料は交差架橋されていない。しかし、ポリオレフィン系ポリマーＥＮＧＡＧＥ（登録商標）およびＥＸＡＣＴ（登録商標）といった他の適する材料は、交差架橋されていてもよい。前記バルーンコンプライアント材料を交差架橋することにより、最終的に膨張されたバルーンのサイズを調節することができる。熱処理および電子ビーム露光を含む従来の交差架橋技術が用いられ得る。交差架橋、初期加圧、膨張、および予備収縮の後に、前記バルーンは、与えられた膨張圧力に対する応答として再現可能な直径に、制御された手法で拡張し、それによりステント（ステント送達システムで使用されるならば）が望まない大きさの直径にまで過度に拡張することが回避される。
【００７７】
一実施形態では、前記バルーンは、シリコーン‐ポリウレタン共重合体といった低張力に設定されたポリマーから形成される。いくつかの実施形態では、シリコーン‐ポリウレタンはエーテルウレタンであり、より具体的には、ＰＵＲＳＩＬ  ＡＬ  ５７５ＡおよびＰＵＲＳＩＬ  ＡＬ１０（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ社）、並びに、ＥＬＡＳＴ−ＥＯＮ  ３−７０Ａ（Ｅｌａｓｔｏｍｅｄｉｃｓ社）などの脂肪族エーテルウレタンであり、これらはシリコーンポリエーテルウレタン共重合体、より具体的には、脂肪族エーテルウレタンコシロキサンである。別の実施形態では、低張力に設定されたポリマーはジエン重合体である。特に限定されないが、ＡＢおよびＡＢＡポリ（スチレン‐ブロック‐イソプレン）などのイソプレン、ネオプレン、スチレンブタジエンスチレン（ＳＢＳ）およびスチレンブタジエンゴム（ＳＢＲ）などのＡＢおよびＡＢＡポリ（スチレン‐ブロック‐ブタジエン）、並びに、１，４−ポリブタジエンといった種々の適したジエン重合体が使用され得る。ある実施形態では、前記ジエン重合体は、ポリ（スチレン‐ブロック‐イソプレン）などのイソプレン共重合体およびイソプレンブロック共重合体を含むイソプレンである。適したイソプレンは、Ｋｒａｔｏｎ社から入手可能なＫｒａｔｏｎ  １１６１Ｋなどのスチレン‐イソプレン‐スチレンブロック共重合体である。しかし、Ａｐｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ社から入手可能なＨＴ  ２００、Ｋｒａｔｏｎ社から入手可能なＫｒａｔｏｎ  Ｒ  ３１０、およびＤｕｐｏｎｔ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ社から入手可能なイソプレン（即ち、２−メチル−１，３−ブタジエン）などの種々の適したイソプレンが使用され得る。本開示内容において有用なネオプレンのグレードは、Ａｐｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ社から入手可能なＨＴ  ５０１、ならびにＤｕｐｏｎｔ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ社から入手可能なＮｅｏｐｒｅｎｅ  Ｇ、Ｗ、Ｔ、およびＡタイプなどのＤｕｐｏｎｔ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ社から入手可能なネオプレン（即ち、ポリクロロプレン）を含む。
【００７８】
本開示内容の別の態様によれば、前記バルーンの前記外表面が変更される。この点において、当該バルーン表面は、以下に記載される通り、テクスチャー表面、粗表面、空隙、棘、チャネル、ディンプル、孔、もしくはマイクロカプセル、またはこれらの組み合わせを含むことができる。
【００７９】
本開示内容によれば、前記バルーンは必ずしもステントを含まなくてもよく、例えばステントが無くてもよい。しかし、前記コートされたバルーン上にステントを搭載することができ、摂取をさらに促進することができる。当該ステントはコーティング強度または薬剤送達に有害な影響を与えない。使用することができるステントの種類は、特に限定されないが、ベアメタルステント、バルーン拡張可能ステント、自己拡張型ステント、薬剤溶出性ステント、治癒促進性ステント、および自己拡張型易損性プラーク移植を含む。前記バルーンはステントとは独立してコートされることもできるし、ステントのコーティング工程と併せてコートされることもできる。当該ステントのコーティングは、バルーンカテーテルまたは拡張可能部材からの治療薬と同じまたは異なる治療薬を含有することができる。しかし、前記バルーンカテーテルまたは拡張可能部材上への特定のコーティングは、前記ステント上の前記治療性コーティングからとは異なる放出動態を有することができる。
【００８０】
本開示内容のさらなる実施形態では、前記バルーンは、前記バルーン表面壁内に形成された少なくとも一つの空隙を有する多孔性エラストマー材料で形成される。例えば、当該バルーンの断面全体に複数の空隙を含むことができる。それに代えて、当該複数の空隙は前記バルーン外表面の選択長に沿って分布され得る。例えば、制限されることなく、当該複数の空隙は前記バルーンの作業部位にのみ沿って分布され得る。当該空隙は前記バルーンの外表面内にオープン空間の境界を定める。いくつかの実施形態では、前記治療薬は、前記バルーン外表面の断面にわたる当該複数の空隙によって境界が定められた空間内に分散される。
【００８１】
作動中は、前記治療薬は当該バルーンの膨張の際に、前記孔隙から放出または吐出される。この点において、当該バルーン表面のポリマー材料、特に当該空隙の窪みの押し込み硬さは十分に柔軟なので、当該バルーンの膨張の際に、当該複数の空隙内に含まれる当該治療薬および／またはコーティング剤を排出させることができる。治療薬を含有する当該排出されたコーティングは、膨張したバルーンを取り囲みながら接触している前記血管内腔中または前記組織中に放出される。
【００８２】
更なる実施形態では、前記バルーンは、当該バルーンの膨張の際に、血管の動脈壁と接触または貫通するように形作られた突起部を含む。治療製剤は当該突起部上に配置され、膨張した際に、その治療製剤および／または治療薬が当該動脈壁の当該組織を覆うまたは当該組織に接着する。代わりに、当該バルーンは２つの同心円バルーンをネスティング形状内に含むことができる。前記治療製剤は当該２つの同心円バルーン間に配置されている。このように、一方がバルーン内部であり他方がバルーン外部である当該２つの同心円バルーン間の空間は、貯蔵部として作用する。この点において、前記突起部は、前記内部および外部の当該同心円バルーンの膨張の際に、前記治療製剤および／または治療薬が排出するための開口部を含むことができる。例えば、開示内容が参照によって本明細書に組み込まれている、Ｈｅｋｔｎｅｒの特許文献３に記載されている通りである。
【００８３】
別の実施形態では、前記バルーンは当該バルーン表面上に隆線を形成するよう形作られた長手突起部を含むことができる。全開示内容が参照によって本明細書に組み込まれているＷａｎｇの特許文献４に記載されている通り、当該隆線は前記バルーンの円周にわたって等距離間隔で置かれたフィラメントから形成され得る。しかし、より大きなまたはより小さな数の隆線が代わりとして使用され得る。長手隆線は、前記バルーンの前記ポリマー材料によって完全にまたは部分的に覆われてもよい。
【００８４】
更に他の実施形態では、前記バルーンは自身の外表面上にマイクロカプセルを含むことができる。この点に関し、当該マイクロカプセルは前記治療製剤および／または治療薬を包含するように形作られる。当該バルーンの膨張時に、当該バルーン表面上に位置する当該マイクロカプセルは、前記動脈壁の前記組織と接触する。それに代わり、当該マイクロカプセルは当該バルーン表面の壁内に形成され得る。当該治療製剤および／または治療薬は、当該マイクロカプセルの破砕および／または当該マイクロカプセルから動脈壁内への拡散により、当該マイクロカプセルから放出され得る。当該マイクロカプセルは、それぞれが参照によって完全に本明細書に組み込まれている、Ｄｒｏｒの特許文献５、またはＧｒａｎｔｚの特許文献６、およびそこにおいて参照されている特許に開示された方法に従って製造されることができる。
【００８５】
本開示内容の別態様に、所望により、前記コートされたバルーンが体内内腔中を動いている間に、前記治療製剤が当該バルーンから擦落ちることから守るために保護さやが使用されてもよい。いくつかの実施形態では、当該さやは、当該バルーンの形状に従った伸縮性且つ弾力性材料から作られ、特に、当該バルーンの膨張の際に拡張することができる。当該さやは、さやの長さに沿った開口部を含むことができる。作動中は、当該バルーンの膨張により、前記治療製剤および／または治療薬の前記動脈壁の前記組織への放出のために前記さやの開口部が広がる。いくつかの実施形態では、当該さやの厚みは１０ミリメートル（mils）未満である。しかし、他の厚みも可能である。
【００８６】
更なる実施形態では、当該さやは、前記バルーンの膨張の際に当該さやが破裂し、前記治療製剤および／または治療薬が前記血管動脈壁の前記組織上へ放出されるよう、少なくとも一本の弱い縦走線を有する。いくつかの実施形態では、当該さやはバルーンカテーテルへの使用に適することで知られるポリマー材料から形成される。当該さやの材料は、前記体内内腔のより多くを前記コーティングに露出するように分裂した時に跳ね返りもするエラストマー材料とすることができる。前記弱い線は、様々な周知技術によって設けることができる。しかし、非限定的な一例は、当該さやの材料にミシン目を設けることを含む。作動中では、当該さやは、収縮している状態ではコートされたバルーンを覆うように配置される。当該コートされたバルーンが膨張されると、当該さやは、前記弱い線における自身の伸縮性限界を超える程度にまで拡張し、破裂して露出し、それにより前記治療製剤および／または治療薬を動脈壁または血管内腔の組織へと放出する。例えば、参照によって全開示内容が組み込まれているＡｍｕｎｄｓｏｎの特許文献７を参照されたい。
【００８７】
追加の実施形態によれば、送達中の薬剤損失を防止するために、外側繊維状コーティングが、医療器具またはバルーンカテーテル上に電子紡糸されても、または張り巡らされてもよい。バルーン膨張中は、前記治療製剤またはコーティングが引延ばされることにより、コーティングの可溶化および放出を許容する。繊維直径および材料特性は、最適気孔サイズに合わせて微調整され得、治療薬を含有する前記粒子を放出する。拡張可能部材上の繊維状コーティングは、参照により開示内容が完全に組み込まれているＲ．ｖｏｎ  Ｏｅｐｅｎの特許文献８およびＫ．Ｅｈｒｅｎｒｅｉｃｈの特許文献９に記載されている。
【実施例】
【００８８】
本出願は、以下に提示される実施例によってさらに説明されている。このような実施例の使用は、説明のためのみであり、開示された要旨または例示された用語の範囲および意味を決して限定しない。
【００８９】
（実施例１）
ゾタロリムス、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）（ナトリウム塩、ＭＷ＝５００００〜７００００）、およびグリセロールを約２：１：０．４の重量比で、エタノール／水の溶媒系中に全固形分約３％で含む治療製剤が調製された。ＶＩＳＩＯＮバルーン、３×１２ｍｍがプラズマ処理され、この治療製剤が、当該バルーン上にゾタロリムス約５００μｇの薬剤付与量が得られるように噴霧塗布された。塗布後、当該治療製剤は、強制空気対流式オーブン内で約５０℃にて約６０分間乾燥された。
【００９０】
（実施例２）
パクリタキセル、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ナトリウム塩、低粘度級、ＭＷ＝９００００）、およびＤＭＳＯを約１：１：０．２の重量比で、ＤＭＦ／エタノール／水の溶媒系中に全固形分約３％で含む治療製剤が調製された。ＶＩＳＩＯＮバルーン、３×１２ｍｍがプラズマ処理され、この治療製剤が、当該バルーン上にパクリタキセル約３４０μｇの薬剤付与量が得られるようにダイレクトシリンジ塗布によって塗布された。塗工後、当該治療製剤は、強制空気対流式オーブン内で約５０℃にて約６０分間乾燥された。
【００９１】
（実施例３）
ポリ（Ｌ−グルタミン酸）、ナトリウム塩を、塩酸でｐＨ２〜４に滴定された水溶液に添加し、クロロホルム中で中和ポリ（Ｌ−グルタミン酸）（ＰＧＡ）を抽出することにより、プロトン化されたポリ（Ｌ−グルタミン酸）が調製された。単離後、当該中和ＰＧＡがドーパミンと結合され、有機可溶性ＰＧＡ−ドーパミン塩が調製された。エバロリムスおよびＰＧＡ−ドーパミンを約２：１の重量比で、アセトン／エタノールの溶媒系中に全固形分約３％で含む治療製剤が調製された。ＶＩＳＩＯＮバルーン、３×１２ｍｍがプラズマ処理され、この治療製剤が、当該バルーン上にエバロリムス約１００μｇの薬剤付与量が得られるようにダイレクトシリンジ塗布によって塗布された。塗布後、当該治療製剤は、強制空気対流式オーブン内で約５０℃にて約６０分間乾燥された。
【００９２】
（実施例４）
２００プルーフ・エタノール約９グラム（gm）中のゾタロリムス約０．５グラム（gm）およびポリエチレンイミン（ＭＷ＝１００００）約０．５グラム（gm）からなる治療製剤が調製された。ダイレクト流体塗布を用いて、約５３μｌの当該治療製剤が６×４０ｍｍのＦｏｘＳＶバルーンに塗布され、結果として約３００μｇ／ｃｍ2の投与量密度を得た。
【００９３】
（実施例５）
約０．８９グラムの水中のポリ（Ｌ−リジン）（塩酸塩、ＭＷ＝３００００）約０．１グラムおよびＴＷＥＥＮ２０約０．０１グラムから溶液が調製された。混合しながら、この水溶液が２００プルーフ・エタノール９グラムに添加された。約０．１グラムのゾタロリムスを溶解後、約１３３μｌが６×１００ｍｍのＦｏｘＳＶバルーンにダイレクト流体分与によって塗布され、約３００μｇ／ｃｍ2の投与量のコーティングを得た。
【００９４】
（実施例６）
９０／１０のメタノール／水（重量／重量）約１９グラム中のシロリムス約０．５グラムおよびトラネキサム酸約０．５グラムからなる治療製剤が調製された。ダイレクト流体塗布を用いて、約１１０μｌの当該治療製剤が６×４０ｍｍのＦｏｘＳＶバルーンに塗布され、結果として約３００μｇ／ｃｍ2の投与量密度を得た。
＊  ＊  ＊
【００９５】
本開示内容は、本開示内容の精神または本質的特徴から逸脱することなく他の特定の形態で具現化し得る。記載されている実施形態は、全ての点において、限定としてではなく、例証としてのみ考慮されるものである。従って、本開示内容は、添付された請求項の範囲およびそれらの均等範囲内の修正および変更を含むことが意図されている。本明細書において引用されている全ての先行技術文献は、具体的な参照によって本明細書に完全に組み込まれる。
【符号の説明】
【００９６】
１０  バルーンカテーテル器具
１２  細長いカテーテルシャフト
１４  外側チューブ部材
１６  内側チューブ部材
１８  ガイドワイヤー
２０  膨張内腔
２２  ガイドワイヤー内腔
３０  拡張可能部材またはバルーン
３２  遠位端
３４  近位端
３６  内部室
４０  治療製剤
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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