(57)【要約】  本発明は、ある形態の多発性硬化症（ＭＳ）に罹患した、または臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）を呈するヒト被験者を治療する方法であって、該被験者に対して、ａ）ある量のラキニモド、およびｂ）ある量の本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物を定期的に投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、ラキニモドおよび本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物を含有するパッケージおよび医薬組成物を提供する。本発明は更に、或る形態のＭＳに罹患した、またはＣＩＳを呈する被験者を治療することにおける、前記化合物、医薬組成物およびパッケージの使用を提供する。【化１】2016533323.tif 000068
2016533323.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症に罹患したヒト被験者または臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）を呈するヒト被験者を治療する方法であって、該被験者に対して、ａ）ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩、およびｂ）ある量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなり、
【化１】
2016533323.tif 000056
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１またはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１またはＲ２の他方はＣＨ３で以外のものであり、
また前記量を一緒にしたときには、同量の各物質を単独で投与したときよりも、前記被験者を治療するために更に有効である方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記ＭＳは、再発型ＭＳまたは再発寛解型ＭＳである方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記量のラキニモドおよび前記量の式（Ｉ）の化合物は、一緒に摂取したときに、前記被験者におけるＭＳの症状を軽減するのに有効であり、また前記症状は、好ましくは、ＭＲＩでモニターされるＭＳ疾患活性、再発率、身体障害の蓄積、再発の頻度、確認される疾患進行までの時間減少、確認される再発までの時間減少、臨床的増悪の頻度、脳萎縮、神経機能障害、神経損傷、神経変性、神経細胞のアポトーシス、確認される進行のリスク、視覚機能の劣化、疲労、運動障害、認知障害、脳容積の減少、脳全体ＭＴＲヒストグラムに観察される異常、一般的健康状態、機能状態、生活の質、および／または作業に関する症状の重症度の悪化である方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、  一実施形態において、前記量のラキニモドおよび前記量の式（Ｉ）の化合物の量は、一緒に摂取したときには
ａ）脳容積の低下を減少または阻害するため、
ｂ）確認される疾患進行までの時間を増大させるため
ｃ）全脳ＭＴＲヒストグラムで観察される異常を減少させるため、
ｄ）認識障害を低減するために有効である方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記脳容積はパーセント脳容積変化（ＰＢＶＣ）によって測定され、前記確認される疾患進行までの時間は２０〜６０％増加し、前記認知障害は、記号数字モダリティ試験（ＳＤＭＴ）スコアにより評価される方法。
【請求項６】
請求項３に記載の方法であって、前記身体障害の蓄積は、クルツケ（Ｋｕｒｔｚｋｅ）の拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）のスコアによって測定され、またはクルツケの拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）スコアにより測定される確認される疾患進行アでの時間によって測定される方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記被験者は、ベースライン時に０〜５．５、１．５〜４．５、または５．５以上のＥＤＳＳスコアを有していた方法。
【請求項８】
請求項６または７に記載の方法であって、前記確認された疾患の進行は、ＥＤＳＳスコアの１ポイントまたは０．５ポイントの増加である方法。
【請求項９】
請求項３に記載の方法であって、前記移動障害は時限２５フィート歩行試験、１２項目ＭＳ歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）、移動障害歩行指数（ＡＩ）、６分間歩行（６ＭＷ）試験、または下肢徒手筋肉テスト（ＬＥＭＭＴ）試験によって評価される方法。
【請求項１０】
請求項３に記載の方法であって、前記一般的な健康状態が、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケート、被験者の全般的印象（ＳＧＩ）、または臨床医の全般的な変化に対する印象（ＣＧＩＣ）によって評価される方法。
【請求項１１】
請求項３に記載の方法であって、前記機能状態は、被験者の短縮形一般健康調査（ＳＦ−３６）被験者報告アンケートにより評価される方法。
【請求項１２】
請求項３に記載の方法であって、前記生活の質は、ＳＦ−３６、ＥＱ５Ｄ、被験者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医の全般的な変化に対する印象（ＣＧＩＣ）によって評価される方法。
【請求項１３】
請求項３に記載の方法であって、前記被験者のＳＦ−３６精神的側面のサマリースコア（ＭＳＣ）が改善され、および／または前記被験者のＳＦ−３６身体的側面のサマリースコア（ＰＳＣ）が改善される方法。
【請求項１４】
請求項３に記載の方法であって、前記疲労はＥＱ５Ｄ、被験者の改変疲労衝撃スケール（ＭＦＩＳ）スコア、疲労衝撃スケールのフランス有効版（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアによって評価される方法。
【請求項１５】
請求項３に記載の方法であって、前記作業上の症状重症度は、仕事上の生産性および活動減損の一般的健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）アンケートによって測定される方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドはラキニモドナトリウムである方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容可能な塩である方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の方法であって、前記エアロゾル、吸入可能な粉末、注射可能な液体、固体、カプセルまたは錠剤の形態で投与される方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよび／または式（Ｉ）の化合物が毎日投与される方法。
【請求項２０】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよび／または前記式（Ｉ）の化合物は、１日１回よりも頻繁に投与される方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の方法であって、前記投与されるラキニモドの量は０．６ｍｇ／日、０．０３〜６００ｍｇ／日、１〜４０．０ｍｇ／日、０．１〜２．５ｍｇ／日、０．２５〜２．０ｍｇ／日、０．５〜１．２ｍｇ／日、０．２５ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、または２．０ｍｇ／日である方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の方法であって、前記投与される式（Ｉ）の化合物の量は、１２〜７２００ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、７２０ｍｇ／日である方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の方法であって、前記意図された投与量とは異なるラキニモドおよび／または式（Ｉ）の化合物の負荷用量が、定期的投与の開始時に一定の期間投与される方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記荷用量は意図された投与量の２倍であるか、または前記荷用量は意図された投与量の半分の量である方法。
【請求項２５】
請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は、式（Ｉ）の化合物療法を開始する前に、ラキニモド療法を受けている方法。
【請求項２６】
請求項１〜２４の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は、ラキニモド療法を開始する前に式（Ｉ）の化合物療法を受けている方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、被験者は、ラキニモド療法を開始する前に少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも４８週間、少なくとも５２週間、式（Ｉ）の化合物療法を受けている方法。
【請求項２８】
請求項１〜２７の何れか１項に記載の方法であって、更に、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチル酸塩、遅効性薬物、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、並びに遅効性薬物、コルチコステロイド、細胞毒性薬、免疫抑制薬および／または抗体の組み合わせの投与を含んでいる方法。
【請求項２９】
請求項１〜２８の何れか１項に記載の方法であって、ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物の定期的投与は、少なくとも３日間、３０日超、４２日超、８週間以上、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、２４週間超、または６ヶ月以上継続する方法。
【請求項３０】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の方法であって、単独で摂取されるときの、ラキニモドの量、および単独で摂取されるときの式（Ｉ）の化合物の量は、被験者を治療するのに有効であり、或いは、単独で摂取したときの前記ラキニモドの量、単独で摂取したときの式（Ｉ）の化合物の量、または単独で摂取したときの各々の斯かる量は、被験者を治療するために有効ではない方法。
【請求項３１】
請求項１〜３０の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者はヒトである方法。
【請求項３２】
（ａ）ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩および医薬的に許容可能な担体を含有する第一の医薬組成物と、
（ｂ）ある量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩および医薬的に許容可能な担体を含有する第二の医薬組成物と、
【化２】
2016533323.tif 000057
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり：
Ｒ１はまたはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１はまたはＲ２は他方はＣＨ３ではない；更に、
（ｃ）多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するために、前記第一および第二の医薬組成物を一緒に使用するための説明書を含んでなるパッケージ：
【請求項３３】
請求項３１に記載のパッケージであって、前記第一の医薬組成物、前記第二の医薬組成物、または前記第一および前記第二の医薬組成物の両者は、エアロゾル、吸入可能な粉末、注射可能な液体、固体、カプセルまたは錠剤の形態であるパッケージ。
【請求項３４】
請求項３３に記載のパッケージであって、前記前記錠剤は、酸素がコアと接触するのを阻害するコーティングで被覆されているパッケージ。
【請求項３５】
請求項３４に記載のパッケージであって、前記コーティングは、セルロース系ポリマー、粘着防止剤、光沢増強剤、または顔料を含有するパッケージ。
【請求項３６】
請求項３３〜３５の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第一の医薬組成物は更にマンニトール、アルカリ化剤、酸化還元剤および／または充填剤を含有するパッケージ。
【請求項３７】
請求項３６に記載のパッケージであって、前記アルカリ化剤はメグルミンであるパッケージ。
【請求項３８】
請求項３２〜３６の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第一の医薬組成物は安定であり、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まず、好ましくは、前記第一の医薬組成物はアルカリ化剤を含まず、且つ還元剤酸化を含まないパッケージ。
【請求項３９】
請求項３２〜３８の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第一の医薬組成物は安定であり、且つ崩壊剤を含まないパッケージ。
【請求項４０】
請求項３６に記載のパッケージであって、前記潤滑剤は固体粒子として前記組成物中に存在するパッケージ。
【請求項４１】
請求項３６または４０に記載のパッケージであって、前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムであるパッケージ。
【請求項４２】
請求項３６に記載のパッケージであって、前記充填剤は、固体粒子として前記組成物中に存在するパッケージ。
【請求項４３】
請求項３６または４２に記載のパッケージであって、前記潤滑剤はラクトース、ラクトース一水和物、スターチ、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥ラクトース、無水ラクトース、またはそれらの組み合わせであるパッケージ。
【請求項４４】
請求項３２〜４３の何れか１項に記載のパッケージであって、更に乾燥剤を含むパッケージ。
【請求項４５】
請求項４４に記載のパッケージであって、前記乾燥剤はシリカゲルであるパッケージ。
【請求項４６】
請求項３２〜４５の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物は安定であり、且つ４％以下の水分含量を有するパッケージ。
【請求項４７】
請求項３２〜４６の何れか１項に記載のパッケージであって、前記ラキニモドが固体粒子として前記組成物中に存在するパッケージ。
【請求項４８】
請求項３２〜４６の何れか１項に記載のパッケージであって、該パッケージは１リットル当たり１５ｍｇ／日の透湿度を有する密封された包装であるパッケージ。
【請求項４９】
請求項４８に記載のパッケージであって、前記密封されたパッケージは、最大透湿度が０．００５ｍｇ／日以下のブリスターパックまたはボトルであるパッケージ。
【請求項５０】
請求項４９に記載のパッケージであって、前記ボトルは、熱誘導ライナーで閉鎖されるパッケージ。
【請求項５１】
請求項４８〜５０の何れか１項に記載のパッケージであって、前記密封パッケージはＨＤＰＥボトルを含んでなるパッケージ。
【請求項５２】
請求項４８〜５１の何れか１項に記載のパッケージであって、前記密封パッケージは酸素吸収剤を含んでなるパッケージ。
【請求項５３】
請求項５２に記載のパッケージであって、前記酸素吸収剤は鉄であるパッケージ。
【請求項５４】
請求項３２〜５３の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第一の組成物中のラキニモドの量は、０．６ｍｇ未満、１〜４０．０ｍｇ、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５〜２．０ｍｇ、０．５〜１．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．５ｍｇ、または２．０ｍｇであるパッケージ。
【請求項５５】
請求項３２〜５４の何れか１項に記載のパッケージであって、前記式（Ｉ）の化合物の量が１２〜７２００ｍｇ、１２０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、または７２０ｍｇであるパッケージ。
【請求項５６】
請求項３２〜５５の何れか１項に記載のパッケージであって、前記量のラキニモドおよび前記量の式（Ｉ）の化合物は、同時に、同時存在的に、または随伴的に投与されるように調製されるパッケージ。
【請求項５７】
請求項３２〜５６の何れか１項に記載のパッケージであって、ある形態のＭＳに罹患した被験者、またＣＩＳを呈する被験者を治療することに使用するためのパッケージ。
【請求項５８】
ある量のラキニモドのまたはその医薬的に許容可能な塩、およびある量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、並びに少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物：
【化３】
2016533323.tif 000058
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１またはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１またはＲ２の他方はＣＨ３で以外のものである。
【請求項５９】
ＭＳに罹患した被験者またはＣＩＳを提示する被験者を治療することにおいて使用するための、請求項５８に記載の医薬組成物であって、前記ラキニモドおよび前記式（Ｉ）の化合物が同時に、同時に存在的に、または随伴的に投与されるように調製される医薬組成物。
【請求項６０】
請求項５８または５９に記載の医薬組成物であって、前記ラキニモドがラキニモド酸ナトリウムである医薬組成物。
【請求項６１】
請求項５８〜６０の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物が、その医薬的に許容可能な塩である医薬組成物。
【請求項６２】
請求項５８〜６１の何れか１項に記載の医薬組成物であって、エアロゾル、吸入可能な粉末、注射可能な液体、固体、カプセルまたは錠剤の形態である医薬組成物。
【請求項６３】
請求項６２に記載の医薬組成物であって、前記錠剤は、酸素が錠剤コアと接触するのを妨げるコーティングで被覆される、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
請求項６3に記載の医薬組成物であって、前記コーティングは、セルロース系ポリマー、粘着防止剤、光沢増強剤、または顔料を含んでなる医薬組成物。
【請求項６５】
請求項５８〜６４の何れか１項に記載の医薬組成物であって、更にマンニトール、アルカリ化剤、酸化還元剤、潤滑剤、および／または充填剤を含有する医薬組成物。
【請求項６６】
請求項６５に記載の医薬組成物であって、前記アルカリ化剤はメグルミンである医薬組成物。
【請求項６７】
請求項５８〜６５の何れか１項に記載の医薬組成物であって、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない、好ましくは、アルカリ化剤を含まず且つ酸化還元剤を含まない医薬組成物。
【請求項６８】
請求項５８〜６７の何れか１項に記載の医薬組成物であって、安定であり、且つ崩壊剤を含まない医薬組成物。
【請求項６９】
請求項６５に記載の医薬組成物であって、前記潤滑剤が固体粒子として前記組成物中に存在する医薬組成物。
【請求項７０】
請求項６５または６９に記載の医薬組成物であって、前記潤滑剤がフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである医薬組成物。
【請求項７１】
請求項６５に記載の医薬組成物であって、前記充填剤は、固体粒子として前記組成物中に存在する医薬組成物。
【請求項７２】
請求項６５または７１に記載の医薬組成物であって、前記充填剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、スターチ、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥ラクトース、無水ラクトース、またはそれらの組み合わせである医薬組成物。
【請求項７３】
請求項５８〜７２の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のラキニモドの量が０．６ｍｇ未満、０．０３〜６００ｍｇ、０．１〜４０．０ｍｇ、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５〜２．０ｍｇ、０．５〜１．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．５ｍｇ、または２．０ｍｇである医薬組成物。
【請求項７４】
請求項５８〜７３の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物の量は、１２〜７２００ｍｇ、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、４８０ｍｇ、または７２０ｍｇである医薬組成物。
【請求項７５】
ＭＳに罹患した、またはＣＩＳを呈する被験者を治療するのに有用な単位剤形の医薬組成物であって：
ａ）ある量のラキニモド、またはその医薬的に許容可能な塩と；
ｂ）ある量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を含有し：
【化４】
2016533323.tif 000059
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１またはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１またはＲ２の他方はＣＨ３以外のものであり、
ここでの前記組成物中の前記ラキニモドおよび前記式（Ｉ）の化合物のそれぞれの量は、前記組成物の１以上の前記単位剤形を同時に投与するときに、前記被験者を治療するために有効である医薬組成物。
【請求項７６】
請求項７５に記載の医薬組成物であって、前記単位容量中のラキニモドおよび前記式（Ｉ）の化合物のそれぞれの量は、一緒に摂取したときには、前記式（Ｉ）の化合物の不存在下での前記ラキニモドの投与と比較した場合、または前記ラキニモドの不存在下での前記式（Ｉ）の化合物の投与と比較した場合に、前記被験者を治療するためにより効果的である医薬組成物。
【請求項７７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩との追加療法として、または併用的、同時的、同時存在的、もしくは随伴的に、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者の治療において使用するためのある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物：
【化５】
2016533323.tif 000060
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ１またはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１またはＲ２の他方はＣＨ３以外のものである。
【請求項７８】
ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩との追加療法として、または併用的、同時的、同時存在的、もしくは随伴的に、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者の治療において使用するための、ある量の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物：
【化６】
2016533323.tif 000061
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ１またはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１またはＲ２の他方はＣＨ３以外のものである。
【請求項７９】
ＭＳに罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するための医薬の調製における、
ａ）ある量のラキニモド、またはその医薬に許容可能な塩；および
ｂ）ある量の次式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用であって：
【化７】
2016533323.tif 000062
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
また、前記量のラキニモドおよび前記量の式（Ｉ）の化合物は同時に、または同時存在的に投与される使用。
【請求項８０】
ＭＳに罹患した、またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩との追加療法または併用量法として使用するためのラキニモド：
【化８】
2016533323.tif 000063
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ１またはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１またはＲ２の他方はＣＨ３以外のものである。
【請求項８１】
ＭＳに罹患した、またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するために、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩との追加療法または併用量法として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化９】
2016533323.tif 000064
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ１またはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１またはＲ２の他方はＣＨ３以外のものである。
【請求項８２】
ＭＳに罹患した、またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するためのラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化１０】
2016533323.tif 000065
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ１またはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１またはＲ２の他方はＣＨ３以外のものであり；
また、前記ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物は同時に、別々に、または逐次的に投与される。
【請求項８３】
ＭＳに罹患した、またはＣＩＳを呈するヒト被験者の治療において、同時に、別々にまたは逐次的に使用するための、ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩、およびある量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含有する製品：
【化１１】
2016533323.tif 000066
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ１またはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１またはＲ２の他方はＣＨ３以外のものである。
【請求項８４】
ＭＳに罹患し、またはＣＩＳを呈する被験者に投薬するための、または該投薬において使用するための治療用パッケージであって：ａ）各単位用量が、ｉ）ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩と、ｉｉ）ある量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含有する１以上の単位用量を備え、
【化１２】
2016533323.tif 000067
ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ１またはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１またはＲ２の他方はＣＨ３以外のものであり；
また、ここでの前記ラキニモドおよび前記式（Ｉ）の化合物のそれぞれの量は、前記患者に同時存在的に投与した際には、前記被験者を治療するために有効である：
ｂ）また、そのための仕上げられた医薬容器であって、該容器は前記単位用量（単数または複数）を収容し、該容器は更に前記パッケージの使用を指示するラベルを含んだ医薬容器を備えてなるパッケージ。
【請求項８５】
請求項８４に記載の治療用パッケージであって、前記単位用量中の前記ラキニモドおよび前記式（Ｉ）の化合物の各々の量は、一緒に摂取したときに、前記式（Ｉ）の化合物の不存在下での前記ラキニモドの投与または前記ラキニモドの不存在下での前記式（Ｉ）の化合物の投与と比較して、前記被験者を治療するためにより効果的である方法。
【請求項８６】
請求項１〜３１の何れか１項に記載の方法、請求項３２〜５７の何れか１項に記載のパッケージ、請求項５８〜７８の何れか１項に記載の医薬組成物、請求項７９〜８３の何れか１項に記載の使用、または請求項８４もしくは８５に記載の治療用パッケージであって：前記式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；且つ
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であるか、或いは、
式（Ｉ）の化合物において：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；且つ
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である方法、パッケージ、医薬組成物、使用、または治療用パッケージ。
【請求項８７】
請求項８６に記載の医薬組成物、使用、または治療用パッケージであって、前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩において、Ｒ１またはＲ２の何れか一方がＣＨ３であるときは、Ｒ１またはＲ２の他方はＣＨ３以外のものである医薬組成物、使用、または治療用パッケージ。
【請求項８８】
請求項８６または８７に記載の方法、パッケージ、医薬組成物、使用、または治療用パッケージであって、前記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１またはＲ２は同じであるか、或いはＲ１またはＲ２は異なるものである方法、パッケージ、薬組成物、使用、または治療用パッケージ。
【請求項８９】
請求項８６に記載の方法、パッケージ、医薬組成物、使用、または治療用パッケージであって：式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＨ；
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ３；
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；  
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３； 
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ３；
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；  
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；  
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；  
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；  
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；  
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；または
Ｒ１はＨで；且つＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
である化合物。
【請求項９０】
請求項１〜３１の何れか１項に記載の方法、請求項３２〜５７の何れか１項に記載のパッケージ、請求項５８〜７８の何れか１項に記載の医薬組成物、請求項７９〜８３の何れか１項に記載の使用、または請求項８４または８５に記載の治療用パッケージであって：式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はＨで且つＲ２はＣＨ３であるか、またはＲ１はＨで且つＲ２はＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ１はＣＨ３で且つＲ２はＣＨ２ＣＨ３である方法、パッケージ、医薬組成物、使用、または治療用パッケージ。
【請求項９１】
前記式（Ｉ）の化合物がフマル酸フォルモテロールである、請求項８６に記載方法、パッケージ、医薬組成物、使用または治療用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１３年９月２７日提出された米国仮出願番号６１／８８３，６９８の優先権を主張するものであり、その全体の内容を本明細書の一部として本願に援用する。本出願を通じて、種々の刊行物が筆頭著者と出版年で参照される。これらの刊行物の完全な引用はクレームの直前の参考文献の節ｆに示されている。本明細書で言及する文書および刊行物の開示は、その全体が本明細書の一部として本願に援用される。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症（ＭＳ）は、全世界で１００万人以上が罹患している神経疾患である。それは、青年および中年における神経障害の最も一般的な原因であり、患者およびその家族、友人、並びに健康管理に責任を有する団体に対して身体的、精神的、社会的および資金的に多大な影響を及ぼしている（ＥＭＥＡガイドライン、２００６年）。
【０００３】
ＭＳは、おそらくは感染によってトリガーされ、且つ遺伝的素因と重畳するある種の自己免疫プロセスによって媒介されると一般に考えられている。それは、中枢神経系（ＣＮＳ）のミエリンに損傷を与える慢性の炎症症状である。ＭＳの病理学は、ミエリン抗原に対する自己反応性のＴ細胞が、循環系からＣＮＳ中に浸潤することを特徴としている（Bjartmar, 2002）。ＭＳにおける炎症期に加えて、疾患過程の初期には軸索損失が生じ、これが経時的に広範囲に亘ることにより、その後の進行性で且つ永続的な神経障害が導かれ、往々にして重篤な機能不全に至る可能性がある（Neuhaus, 2003）。当該疾患に付随する症状には、疲労、痙攣、運動失調、脱力感、膀胱および腸障害、性的機能不全、疼痛、震顫、発作性徴候、視覚障害、心理学的問題、および認識機能障害が含まれる（EMEA Guideline, 2006）。
【０００４】
ＭＳの疾患活性は、脳の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）を含む頭蓋スキャン、能力障害の蓄積、並びに再発の割合および重篤度によってモニターすることができる。ポーザー基準（Poser, 1983）によって決定される臨床的に明確なＭＳの診断には、時間的および位置的に離れた、ＣＮＳでの脱髄を示唆するような少なくとも二つの神経学的事象が必要とされる。臨床的に摘出された症候群（clinically isolated syndrome；ＣＩＳ）は、ＭＳを示唆する一つの単一症候性発作、例えば視神経炎（optic neuritis）、脳幹症状、および部分的脱髄である。第二の臨床的発作を経験するＣＩＳの患者は、一般に、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）を有するものと看做される。ＣＩＳおよびＭＲＩ病変の両者をもった患者の８０％超がＭＳを発症するに至る一方、約２０％は自己制限的な経過を辿る（Brex, 2002; Frohman, 2003）。
【０００５】
種々のＭＳの疾患段階および／または型が、「多発性硬化症の治療（Duntiz, 1999）」に記載されている。それらの中で、再発寛解型の多発性硬化症（ＲＲＭＳ）が、初期の診断の時点では最も普通の形態である。ＲＲＭＳの多くの患者は５〜１５年の初期の再発寛解コースを有しており、これは第二の進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）疾患コースへと進行する。再発は炎症および脱髄から生じる一方、神経伝導の修復および寛解には、炎症の回復、脱髄した軸索上でのナトリウムチャンネルの再分布、および再ミエリン化が伴う（Neuhaus, 2003; Noseworthy, 2000）。
【０００６】
２００１年４月に、国際専門委員会は、アメリカの国立ＭＳ協会と共同で、多発性硬化症のための診断基準を推奨した。これらの基準は、マクドナルド基準（McDonald Criteria）として知られるに至った。該マクドナルド基準はＭＲＩ技術を使用しており、ポーザー基準および更に古いシューマッハ基準（Schumacher Criteria）にとって代わることを意図している（McDonald, 2001）。マクドナルド基準は、国際専門委員会によって２００５年３月に改訂され（Polman, 2005）、２０１０年に再度更新された（Polman, 2011）。
【０００７】
ＭＳの再発段階における疾患修飾療法による介入は、蓄積する神経変性を低減および／または防止することが示唆されている（Hohlfeld, 2000; De Stefano, 1999）。現在では、再発型ＭＳ（ＲＭＳ）に使用するために認可された多くの疾患修飾薬物療法が存在し、これにはＲＲＭＳおよびＳＰＭＳが含まれる（The Disease Modifying Drug Brochure, 2006）。これらにはインターフェロンβ１−ａ（Avonex［登録商標］およびRebif［登録商標］）、インターフェロンβ１−ｂ（Betaseron［登録商標］）、酢酸グラチラマー（Copaxone［登録商標］）、ミトキサントロン（mitoxantrone）（Novantrone［登録商標］）、ナタリズマブ（natalizumab）（Tysabri［登録商標］）、およびフィンゴリモド（fingolimod）（Gilenya［登録商標］）が含まれる。これらの殆どは免疫調節剤として働くと考えられている。ミトキサントロンおよびナタリズマブは、免疫抑制剤として働くと考えられている。しかし、それぞれの作用機構は部分的にのみ解明されているに過ぎない。免疫抑制剤または細胞障害剤は、慣用的な治療法が失敗した後に幾人かの患者に使用されている。しかし、これら薬剤により誘導された免疫応答の変化と、ＭＳにおける臨床効果との間の関係は少しも解明されていない（EMEA Guideline, 2006）。
【０００８】
他の治療的アプローチには、当該疾患により生じる症状を改善するために適用される全ての治療を意味する対症療法（EMEA Guideline, 2006）、および副腎皮質ステロイドを用いた急性再発の治療が含まれる。ステロイド類は、経時的なＭＳの経過に影響することはないが、幾人かの患者においては発作の持続および重篤度を低減することができる。
【０００９】
＜ラキニモド＞
ラキニモド（ＬＡＱ）は、経口での生体利用性が高い新しい合成化合物であり、多発性硬化症（ＭＳ）の治療のための経口処方剤として提唱されている（Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005）。ラキニモドおよびそのナトリウム塩形態は、例えば米国特許第６，０７７，８５１号に記載されている。
【００１０】
ラキニモドの作用機構は完全には理解されていない。動物実験により、それがＴｈ１（Ｔヘルパー１細胞、炎症促進性サイトカイン類を生じる）を、抗炎症性プロファイルをもったＴｈ２（Ｔヘルパー２細胞、抗炎症性サイトカイン類を生じる）へとシフトさせることが示されている（Yang, 2004; Brueck, 2011）。もう一つの研究により、ラキニモドが抗原提示に関連する遺伝子および対応する炎症経路の抑制を誘導することが示された（Gurevich, 2010）。示唆された他の可能な作用機構には、ＣＮＳ中への白血球の遊走阻害、軸索一体性の増大、サイトカイン産生の調節、および脳由来神経栄養性因子（ＢＤＮＦ）のレベル増大が含まれる（Runstroem, 2006; Brueck, 2011）。
【００１１】
＜併用療法＞
多発性硬化症のような所定の症状を治療するための二種類の薬物の投与は、多くの潜在的な問題を呈示する。二種類の薬物の間の生体内相互作用は複雑である。何れか一つの薬物の効果は、その吸収、分布、および排泄に関連している。二つの薬物が身体内に導入されると、各薬物は他の薬物の吸収、分布、および排泄に影響し、従って当該他の薬物の効果を変化させる可能性がある。例えば、一つの薬物は、他の薬物の排泄代謝経路に関与する酵素の産生を阻害、活性化または誘導するかもしれない（Guidance for Industry、１９９９）。一例において、ＧＡおよびインターフェロン（ＩＦＮ）の併用投与は、何れかの療法の臨床効果を抑制することが実験的に示されている（Brod、２０００）。もう一つの実験では、ＩＦＮ−βとの併用療法において、プレドニゾンの追加はそのアップレギュレーション効果と拮抗することが報告された。従って、ヒト被験者において、同じ症状を治療するために二つの薬物が投与されるときは、各々が他方の治療活性に対して補完的であるか、影響を持たないか、または妨げるかどうかが予測できない。
【００１２】
二つの薬物の間の相互作用は、各薬物の意図した治療活性に悪影響を及ぼす可能性があるだけでなく、該相互作用は毒性代謝物のレベルを増大させる可能性がある（Guidance for Industry、１９９９）。該相互作用はまた、各薬物の副作用を高め、または低減するかもしれない。従って、ある疾患を治療する二つの薬物の投与に際して、各薬物の負の側面において如何なる変化が生じるかは予測できない。一例において、ナタリズマブおよびインターフェロンβ−１ａの併用は、予期しない副作用のリスクを増大することが観察された（Vollmer、２００８；Rudick、２００６；Kleinschmidt-DeMasters、２００５；Langer-Gould、２００５）。
【００１３】
加えて、二つの薬物間での相互作用の効果が何時現れるようになるかを、正確に予測するのは困難である。例えば、薬物間の代謝的相互作用は、第二の薬物を最初に投与したときに、またはこの二つの薬物が定常状態濃度に達した後に、またはこれら薬物の一方を中断したときに顕在化するかも知れない（Guidance for Industry、１９９９）。
【００１４】
従って、出願時の技術水準では、二種類の薬物、特にラキニモドおよび第二の薬物の併用療法の効果は、併用研究の結果が入手可能になるまで予測できない。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、多発性硬化症に罹患したヒト被験者または臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）を呈するヒト被験者を治療する方法であって、該被験者に対して、ａ）ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩、およびｂ）ある式（Ｉ）の化合物の量またはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなり、
【化１】
2016533323.tif 000003
【００１６】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、また前記量を一緒にしたときには、同量の各物質を単独で投与したときよりも、前記被験者を治療するために更に有効である方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、（ａ）ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩および医薬的に許容可能な担体を含有する第一の医薬組成物と、（ｂ）ある式（Ｉ）の化合物の量またはその医薬的に許容可能な塩および医薬的に許容可能な担体を含有する第二の医薬組成物と、（ｃ）多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するために、前記第一および第二の医薬組成物を一緒に使用するための説明書を含んでなるパッケージを提供する：
【化２】
2016533323.tif 000004
【００１８】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００１９】
本発明はまた、ある量のラキニモドのまたはその薬学的に許容可能な塩、およびある量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩、並びに少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する：
【化３】
2016533323.tif 000005
【００２０】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００２１】
本発明はまた、ＭＳに罹患した、またはＣＩＳを呈する被験者を治療ことにおいて有用な単位剤形の医薬組成物であって：ａ）ある量のラキニモド、またはその医薬的に許容される塩と；ｂ）ある式量の（Ｉ）の化合物の量を含有し、
【化４】
2016533323.tif 000006
【００２２】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、また前記組成物中におけるそれぞれの量の前記ラキニモドおよび前記式（Ｉ）の化合物は、前記組成物の１以上の前記単位剤形を同時に投与するときに、前記被験者を治療するために有効である医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩との追加療法として、または併用的、同時的、同時存在的、もしくは随伴的療法として、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者の治療において使用するためのある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する：
【化５】
2016533323.tif 000007
【００２４】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００２５】
本発明はまた、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩との追加療法として、または併用的、同時的、同時存在的、もしくは随伴的療法として、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者の治療において使用するための、ある量の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を提供する：
【化６】
2016533323.tif 000008
【００２６】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００２７】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するための医薬の調製における、ａ）ある量のラキニモド、またはその医薬に許容可能な塩；およびｂ）ある量の次式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用であって、
【化７】
2016533323.tif 000009
【００２８】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；前記量のラキニモドおよび前記量の式（Ｉ）の化合物は同時に、または同時存在的に投与される使用を提供する。
【００２９】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩との追加療法または併用量法として使用するためのラキニモドを提供する：
【化８】
2016533323.tif 000010
【００３０】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００３１】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するために、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩の追加療法または併用量法として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化９】
2016533323.tif 000011
【００３２】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００３３】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するためのラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化１０】
2016533323.tif 000012
【００３４】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；前記ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物は同時に、別々に、または逐次的に投与される。
【００３５】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者の治療における、ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩、およびある式（Ｉ）の化合物の量またはその医薬的に許容可能な塩を含有する製品を提供する：
【化１１】
2016533323.tif 000013
【００３６】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００３７】
本発明はまた、ＭＳに罹患している被験者またはＣＩＳを提示している被験者に送達するための治療用パッケージであって：ａ）各単位用量が、ｉ）ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩と、ｉｉ）ある式（Ｉ）の化合物の量またはその医薬的に許容可能な塩とを含有する１以上の単位用量を含んでなり、
【化１２】
2016533323.tif 000014
【００３８】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ここで、それぞれの量の前記ラキニモドおよび前記式（Ｉ）の化合物は、前記患者に同時存在的に投与した際には、前記被験者を治療するために有効であり、また、ｂ）そのための仕上げられた医薬容器であって、該容器は前記単位用量（単数または複数）を収容し、該容器は更に前記パッケージの使用を指示するラベルを含んだ医薬容器を備えてなるパッケージを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、実施例１Ｂによる実験結果のグラフ表示である（ＬＡＱ＝ラキニモド）。
【図２】図２は、実施例１Ｃによる実験結果（治療群の平均体重％）のグラフ表示である（ＬＱ＝ラキニモド）。
【図３】図３は、実施例１Ｃによる実験結果（治療群平均スコア、平均±ＳＥ）のグラフ表示である（ＬＱ＝ラキニモド）。
【発明の詳細な説明】
【００４０】
本発明は、多発性硬化症に罹患したヒト被験者または臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）を呈するヒト被験者を治療する方法であって、該被験者に対して、ａ）ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩、およびｂ）ある量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を定期的に投与することを含んでなり、
【化１３】
2016533323.tif 000015
【００４１】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、また前記量を一緒にしたときには、同量の各物質を単独で投与したときよりも、前記被験者を治療するために更に有効である方法を提供する。
【００４２】
一実施形態において、ＭＳは再発型ＭＳである。もう一つの実施形態では、再発型ＭＳは、再発寛解型ＭＳである。
【００４３】
一実施形態において、前記量のラキニモドおよび前記式（Ｉ）の化合物の量は、一緒に摂取したときに、被験者におけるＭＳの症状を軽減するのに有効である。もう一つの実施形態において、前記症状は、ＭＲＩでモニターされるＭＳ疾患活性、再発率、身体障害の蓄積、再発の頻度、確認される疾患進行までの時間減少、確認される再発までの時間減少、臨床的増悪の頻度、脳萎縮、神経機能障害、神経損傷、神経変性、神経細胞のアポトーシス、確認される進行のリスク、視覚機能の劣化、疲労、運動障害、認知障害、脳容積の減少、脳全体のＭＴＲヒストグラムで観察される異常、一般的健康状態、機能状態、生活の質、および／または作業に関する症状の重症度の悪化である。
【００４４】
一実施形態において、前記量のラキニモドおよび前記量の式（Ｉ）の化合物は、一緒に摂取したときに、脳容積の低下を減少または阻止するのに有効である。もう一つの実施形態では、脳容積はパーセント脳容積変化（ＰＢＶＣ）によって測定される。
【００４５】
一実施形態において、前記量のラキニモドおよび前記量の式（Ｉ）の化合物は、一緒に摂取したときに、確認される疾患進行までの時間を増大させるために有効である。もう一つの実施形態において、前記確認される疾患進行までの時間は２０〜６０％増加する。
【００４６】
一実施形態において、前記量のラキニモドおよび前記量の式（Ｉ）の化合物は、一緒に摂取したときには、脳全体のＭＴＲヒストグラムで観察される異常を減少させるのに有効である。
【００４７】
一実施形態において、身体障害の蓄積は、クルツケ（Ｋｕｒｔｚｋｅ）の拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）のスコアによって測定される。クルツケの拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）スコアにより測定されるもう一つの実施形態では、身体障害の蓄積が、確認された疾患進行までの時間により評価される。もう一つの実施形態において、被験者は、ベースライン時に０〜５．５のＥＤＳＳスコアを有していた。もう一つの実施形態において、被験者は、ベースライン時に１．５〜４．５のＥＤＳＳスコアを有していた。もう一つの実施形態において、被験者は、ベースライン時に５．５以上のＥＤＳＳスコアを有していた。もう一つの実施形態では、確認された疾患の進行は、ＥＤＳＳスコアの１ポイントの増加である。更にもう一つの実施形態では、確認された疾患の進行は、ＥＤＳＳスコアの０．５ポイントの増加である。
【００４８】
一実施形態において、移動障害は時限２５フィート歩行試験によって評価される。もう一つの実施形態では、移動障害は、１２項目ＭＳ歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）自己報告アンケートによって評価される。もう一つの実施形態では、移動障害歩行指数（ＡＩ）によって評価される。もう一つの実施形態において、運動障害は、６分間歩行（６ＭＷ）試験によって評価される。もう一つの実施形態では、移動障害は下肢徒手筋肉テスト（ＬＥＭＭＴ）試験によって評価される。
【００４９】
一実施形態では、ラキニモドの量および式（Ｉ）の化合物の量は、一緒に摂取したときには認知障害を低減するのに有効である。もう一つの実施形態において、認知障害は、記号数字モダリティ試験（ＳＤＭＴ）スコアにより評価される。
【００５０】
一実施形態において、一般的な健康状態がＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケート、被験者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医の全般的な変化に対する印象（ＣＧＩＣ）によって評価される。もう一つの実施形態では、機能状態は、被験者の短縮形一般健康調査（ＳＦ−３６）被験者報告アンケートにより測定される。もう一つの実施形態において、生活の質は、ＳＦ−３６、ＥＱ５Ｄ、被験者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医の全般的な変化に対する印象（ＣＧＩＣ）によって評価される。もう一つの実施形態では、被験者のＳＦ−３６精神的側面のサマリースコア（ＭＳＣ）が改善される。もう一つの実施形態では、被験者のＳＦ−３６身体的側面のサマリースコア（ＰＳＣ）が改善される。
【００５１】
一実施形態において、疲労はＥＱ５Ｄ、被験者の改変疲労衝撃スケール（ＭＦＩＳ）スコア、疲労衝撃スケールのフランス有効版（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアによって評価される。もう一つの実施形態では、作業に関する症状の重症度は、仕事上の生産性および活動減損の一般的健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）アンケートによって測定される。
【００５２】
一実施形態において、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。もう一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容可能な塩である。
【００５３】
ある実施形態では、前記ラキニモドおよび／または前記式（Ｉ）の化合物は経口投与を介して投与される。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドおよび／または前記式（Ｉ）の化合物は、エアロゾル、吸入可能な粉末、注射可能な液体、固体、カプセルまたは錠剤の形態で投与される。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドおよび／または前記式（Ｉ）の化合物は毎日投与される。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドおよび／または前記式（Ｉ）の化合物は、１日１回よりも頻繁に投与される。更にもう一つの実施形態では、前記ラキニモドおよび／または前記式（Ｉ）の化合物は１日１回よりも少ない頻度で投与される。
【００５４】
本発明の一実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．６ｍｇ／日未満である。もう一つの実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．０３〜６００ｍｇ／日である。もう一つの実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．１〜４０．０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．１〜２．５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．２５〜２．０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．５〜１．２ｍｇ／日である。もう一つの実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．２５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態では、投与されるラキニモドの量は、０．３ｍｇ／日である。もう一つの実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．６ｍｇ／日である。もう一つの実施形態では、投与されるラキニモドの量は１．０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態では、投与されるラキニモドの量は１．２ｍｇ／日である。もう一つの実施形態では、投与されるラキニモドの量は１．５ｍｇ／日である。更にもう一つの実施形態では、投与されるラキニモドの量２．０ｍｇ／日である。
【００５５】
実施形態では、投与される式（Ｉ）の化合物の量は、１２〜７２００ｍｇ／日である。もう一つの実施形態では、投与される式（Ｉ）の化合物の量は１２０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態では、投与される式（Ｉ）の化合物の量は３６０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態では、投与される式（Ｉ）の化合物の量は４８０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態では、投与される式（Ｉ）の化合物の量は７２０ｍｇ／日である。
【００５６】
本発明の一実施形態では、意図された投与量とは異なるラキニモドおよび／または式（Ｉ）の化合物の負荷用量が、定期的投与の開始時に一定の期間投与される。もう一つの実施形態では、前記負荷用量は、意図された投与量の２倍である。更にもう一つの実施形態では、前記負荷用量は、意図された投与量の半分の量である。
【００５７】
一実施形態において、被験者は、式（Ｉ）の化合物療法を開始する前に、ラキニモド療法を受けている。もう一つの実施形態では、ラキニモドの投与は、実質的に式（Ｉ）の化合物の投与に先行する。もう一つの実施形態において、被験者は、ラキニモド療法を開始する前に式（Ｉ）の化合物療法を受けている。もう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の投与は、実質的にラキニモドの投与に先行する。もう一つの実施形態において、被験者は、ラキニモド療法を開始する前に少なくとも８週間、式（Ｉ）の化合物療法を受けている。もう一つの実施形態において、被験者は、ラキニモド療法を開始する前に少なくとも１０週間、式（Ｉ）の化合物療法を受けている。もう一つの実施形態において、被験者は、ラキニモド療法を開始する前に少なくとも２４週間、式（Ｉ）の化合物療法を受けている。もう一つの実施形態において、被験者は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも２８週間、式（Ｉ）の化合物療法を受けている。もう一つの実施形態において、被験者は、ラキニモド療法を開始する前に少なくとも４８週間、式（Ｉ）の化合物療法を受けている。更にもう一つの実施形態において、被験者は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも５２週間、式（Ｉ）の化合物療法を受けている。
【００５８】
一実施形態において、当該方法は更に、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチル酸塩、遅効性薬物、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、並びに遅効性薬物、コルチコステロイド、細胞毒性薬、免疫抑制薬および／または抗体の組み合わせの投与を含んでいる。
【００５９】
もう一つの実施形態においては、ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物の定期的投与は、少なくとも３日間継続する。もう一つの実施形態では、ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物の定期的投与は３０日超継続する。もう一つの実施形態では、ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物の定期的投与は４２日超継続する。もう一つの実施形態では、ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物の定期的投与は８週間以上継続する。もう一つの実施形態では、ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物の定期的投与は、少なくとも１２週間継続する。もう一つの実施形態では、ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物の定期的投与は、少なくとも２４週間継続する。もう一つの実施形態では、ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物の定期的投与は、２４週間継続する。更にもう一つの実施形態では、ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物の定期的投与は、６ヶ月以上継続する。一実施形態では、ラキニモドの量の各々は、単独の場合、および単独で式（Ｉ）の化合物の量は、被験者を治療するのに有効である。
【００６０】
もう一つの実施形態では、単独で摂取したときの前記ラキニモドの量は、および単独で摂取したときのし式（Ｉ）の化合物の量は、それぞれ、前記被験者を治療するために有効である。もう一つの実施形態において、単独で摂取したときの前記ラキニモドの量、単独で摂取したときの前記式（Ｉ）の化合物の量、または単独で摂取したときの各々の斯かる量は、被験者を治療するために有効ではない。更にもう一つの実施形態において、前記被験者はヒト患者である。
【００６１】
本発明はまた、（ａ）ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩および医薬的に許容可能な担体を含有する第一の医薬組成物と、（ｂ）ある量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩および医薬的に許容可能な担体を含有する第二の医薬組成物と、（ｃ）多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するために、前記第一および第二の医薬組成物を一緒に使用するための説明書を含んでなるパッケージを提供する：
【化１４】
2016533323.tif 000016
【００６２】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００６３】
一つの実施形態において、前記第一の医薬組成物、前記第二の医薬組成物、または前記第一および前記第二の医薬組成物の両者は、エアロゾル、吸入可能な粉末、注射可能な液体、固体、カプセルまたは錠剤の形態である。もう一つの実施形態では、前記第一の医薬組成物、前記第二の医薬組成物、または前記第一および第二２の医薬組成物の両者は、液体または固体の形態である。もう一つの実施形態では、前記第一の医薬組成物、前記第二の医薬組成物、または前記第一および第二２の医薬組成物の両者は、カプセル形態または錠剤形態である。
【００６４】
一つの実施形態において、前記錠剤は、酸素がコアと接触するのを阻害するコーティングで被覆されている。もう一つの実施形態では、前記コーティングは、セルロース系ポリマー、粘着防止剤、光沢増強剤、または顔料を含有する。もう一つの実施形態では、前記第一の医薬組成物は更にマンニトールを含む。もう一つの実施形態においては、前記第一の医薬組成物は更にアルカリ化剤を含有する。もう一つの実施形態では、前記アルカリ化剤はメグルミンである。もう一つの実施形態では、前記第一の医薬組成物は更に、酸化還元剤を含有する。
【００６５】
一実施形態において、前記第一の医薬組成物は安定であり、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない。もう一つの実施形態では、前記第一の医薬組成物は、アルカリ化剤を含まず、また還元剤酸化を含まない。
【００６６】
一実施形態では、前記第一の医薬組成物は安定であり、崩壊剤を含まない。もう一つの実施形態では、前記第一の医薬組成物は、更に潤滑剤を含有する。もう一つの実施形態において、前記潤滑剤は、固体粒子として組成物中に存在する。もう一つの実施形態において、前記潤滑剤はステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである。
【００６７】
一実施形態では、前記第一の医薬組成物は更に充填剤を含有する。もう一つの実施形態において、前記充填剤は、固体粒子として前記組成物中に存在する。もう一つの実施形態において、前記充填剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、澱粉、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥ラクトース、無水ラクトース、またはそれらの組み合わせである。もう一つの実施形態において、前記充填剤は、マンニトールまたはラクトース一水和物である。
【００６８】
一実施形態において、当該パッケージは、更に乾燥剤を含んでいる。もう一つの実施形態において、該乾燥剤はシリカゲルである。
【００６９】
一実施形態では、前記第一の医薬組成物は安定であり、４％以下の含水率を有する。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドは固体粒子として前記組成物中に存在する。もう一つの実施形態では、前記パッケージは、１リットル当たり１５ｍｇ／日の透湿度を有する密封パッケージである。もう一つの実施形態において、該密封パッケージは、最大透湿度が０．００５ｍｇ／日以下であるブリスターパックである。もう一つの実施形態では、前記密封パッケージはボトルである。もう一つの実施形態において、該ボトルは、熱誘導ライナーで閉鎖される。もう一つの実施形態において、前記密封パッケージはＨＤＰＥボトルを包含する。もう一つの実施形態において、前記密封パッケージは、酸素吸収剤を含んでいる。もう一つの実施形態では、前記酸素吸収剤は鉄である。
【００７０】
一実施形態において、前記第一の組成物中のラキニモドの量は０．６ｍｇ未満である。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は、０．１〜４０．０ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は０．１〜２．５ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は０．２５〜２．０ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は０．５〜１．２ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は０．２５ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は０．３  ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は０．５ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は０．６ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は１．０ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は１．２ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は１．５ｍｇである。更にもう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は２．０ｍｇである。
【００７１】
一実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物の量は、１２〜７２００ｍｇである。もう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は１２０ｍｇである。もう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は３６０ｍｇである。もう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は４８０ｍｇである。もう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は７２０  ｍｇである。
【００７２】
一実施形態において、前記ラキニモドの量および前記式（Ｉ）の化合物の量は、同時にもしくは同時存在的に投与され、または併用投与されるように調製される。もう一つの実施形態では、前記パッケージは、ある形態のＭＳに罹患し、またはＣＩＳを提示する被験者の治療において使用するためのものである。
【００７３】
本発明はまた、ある量のラキニモドのまたはその薬学的に許容可能な塩、およびある量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩、並びに少なくとも一つの医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する：
【化１５】
2016533323.tif 000017
【００７４】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。一実施形態において、前記医薬組成物は、ＭＳに罹患し、またＣＩＳを提示する被験者の治療において使用するためのものであり、ここで前記ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物は、同時にまたは同時存在的に投与され、または併用投与されるように調製される。
【００７５】
一実施形態において、前記ラキニモドはラキニモドナトリウムである。もう一つの実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容可能な塩である。
【００７６】
一実施形態において、前記医薬組成物は、エアロゾルで吸入可能な粉末、注射可能な液体、固体、カプセルまたは錠剤の形態である。もう一つの実施形態では、前記医薬組成物は、液体または固体の形態である。更にもう一つの実施形態では、前記医薬組成物はカプセルの形態、または錠剤の形態である。
【００７７】
一実施形態において、前記錠剤は、酸素がコアと接触するのを阻害するコーティングで被覆されている。もう一つの実施形態では、前記コーティングは、セルロース系ポリマー、粘着防止剤、光沢増強剤、または顔料を含有する。
【００７８】
一実施形態では、医薬組成物は更にマンニトールを含有する。もう一つの実施形態において、前記医薬組成物は更にアルカリ化剤を含有する。もう一つの実施形態では、該アルカリ化剤はメグルミンである。もう一つの実施形態では、前記医薬組成物は更に酸化還元剤を含有する。
【００７９】
一実施形態において、前記医薬組成物は、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない。もう一つの実施形態では、前記医薬組成物は、アルカリ化剤を含まなず且つ還元剤酸化を含まない。
【００８０】
一実施形態では、医薬組成物は安定であり、崩壊剤を含みません。もう一つの実施形態では、医薬組成物は、更に潤滑剤を含む。一実施形態において、潤滑剤は、固体粒子として組成物中に存在する。もう一つの実施形態において、潤滑剤はステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである。
【００８１】
一実施形態では、医薬組成物は更に充填剤を含む。もう一つの実施形態において、充填剤は、固体粒子として組成物中に存在する。もう一つの実施形態において、充填剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、スターチ、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥ラクトース、無水ラクトース、またはそれらの組み合わせである。更にもう一つの実施形態において、充填剤は、マンニトールまたはラクトース一水和物である。
【００８２】
一実施形態では、組成物中のラキニモドの量が０．６未満ｍｇである。もう一つの実施形態では、組成物中の前記ラキニモドの量は、０．０３〜６００ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は、０．１〜４０．０ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は、０．１〜２．５ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は、０．２５〜２．０ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は、０．５〜１．２ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は、０．２５ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は０．３ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は０．５ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は０．６ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は１．０ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は１．２ｍｇである。もう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は１．５ｍｇである。更にもう一つの実施形態では、前記ラキニモドの量は２．０ｍｇである。
【００８３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、１２〜７２００ｍｇである。もう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は１２０ｍｇである。もう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は２４０ｍｇである。もう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は４８０ｍｇである。更にもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は７２０ｍｇである。
【００８４】
本発明はまた、ＭＳに罹患した、またはＣＩＳを呈する被験者を治療ことに有用な単位剤形の医薬組成物であって：ａ）ある量のラキニモド、またはその医薬的に許容される塩と；ｂ）ある量の式（Ｉ）の化合物を含有し、
【化１６】
2016533323.tif 000018
【００８５】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここでの前記組成物中におけるそれぞれの量の前記ラキニモドおよび前記式（Ｉ）の化合物は、前記組成物の１以上の前記単位剤形を同時に投与するときに、前記被験者を治療するために有効である医薬組成物を提供する。一実施形態において、前記単位容量中のラキニモドおよび前記式（Ｉ）の化合物のそれぞれの量は、一緒に摂取したときには、前記式（Ｉ）の化合物の不存在下での前記ラキニモドの投与と比較した場合、または前記ラキニモドの不存在下での前記式（Ｉ）の化合物の投与と比較した場合に、前記被験者を治療するためにより効果的であることを特徴とする。
【００８６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩との追加療法として、または併用的、同時的、同時存在的、もしくは随伴的療法として、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者の治療において使用するための、ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する：
【化１７】
2016533323.tif 000019
【００８７】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００８８】
本発明はまた、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩との追加療法として、または併用的、同時的、同時存在的、もしくは随伴的療法として、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者の治療において使用するための、ある量の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を提供する：
【化１８】
2016533323.tif 000020
【００８９】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００９０】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するための医薬の調製における、ａ）ある量のラキニモド、またはその医薬に許容可能な塩；およびｂ）ある量の次式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用であって、
【化１９】
2016533323.tif 000021
【００９１】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；また、前記量のラキニモドおよび前記量の式（Ｉ）の化合物は同時に、または同時存在的に投与される使用を提供する。
【００９２】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩との追加療法または併用量法として使用するためのラキニモドを提供する：
【化２０】
2016533323.tif 000022
【００９３】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００９４】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するために、ラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩との追加療法または併用量法として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化２１】
2016533323.tif 000023
【００９５】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００９６】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者を治療するためのラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化２２】
2016533323.tif 000024
【００９７】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；また、前記ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物は同時に、別々に、または逐次的に投与される。
【００９８】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト被験者またはＣＩＳを呈するヒト被験者の治療において、同時に、別々に、または逐次的に使用するための、ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩、およびある量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含有する製品を提供する：
【化２３】
2016533323.tif 000025
【００９９】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１００】
本発明はまた、ＭＳに罹患し、またはＣＩＳを呈する被験者に投薬するための、または該投薬において使用するための治療用パッケージであって：ａ）各単位用量が、ｉ）ある量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩と、ｉｉ）ある量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含有する１以上の単位用量を含んでなり、
【化２４】
2016533323.tif 000026
【０１０１】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；また、ここでの前記ラキニモドおよび前記式（Ｉ）の化合物のそれぞれの量は、前記患者に同時存在的に投与したときに前記被験者を治療するために有効であり、また、ｂ）そのための仕上げられた医薬容器であって、該容器は前記単位用量（単数または複数）を収容し、該容器は更に前記パッケージの使用を指示するラベルを含んだ医薬容器を備えてなるパッケージを提供する。一実施形態において、前記単位容量におけるそれぞれの量の前記ラキニモドおよび前記式（Ｉ）の化合物は、一緒に摂取したときに、前記式（Ｉ）の化合物の不存在下での前記ラキニモドの投与、または前記ラキニモドの不存在下での前記式（Ｉ）の化合物の投与に比較したときよりも、前記被験者を治療するためにより効果的である。
【０１０２】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物において：Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；またＲ２はＨ、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。もう一つの実施形態では、Ｒ１またはＲ２がＨであるときには、Ｒ１またはＲ２の他方はＨ以外であるか、またはその医薬的に許容可能な塩である。もう一つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は同じである。もう一つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は異なっている。もう一つの実施形態において、Ｒ２はＨであり；またＲ１はＣＨ３である。もう一つの実施形態において、Ｒ１はＣＨ３；またＲ２はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１はＣＨ３；またＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１はＣＨ３；またＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１はＣＨ３；またＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１はＣＨ３；またＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。もう一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有するか：
【化２５】
2016533323.tif 000027
【０１０３】
またはその医薬的に許容可能な塩である。
【０１０４】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物において：Ｒ１はＨ、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。本発明のもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において：Ｒ１はＨ、Ｃ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１０５】
本発明のもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１またはＲ２の一方がＨである場合、Ｒ１またはＲ２の他方はＨ以外であるか、またはその医薬的に許容可能な塩である。本発明のもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１またはＲ２の一方がＨである場合、Ｒ１またはＲ２の他方はＨ以外であり；また、Ｒ１またはＲ２の一方がＣＨ３である場合、Ｒ１またはＲ２の他方はＣＨ３以外である。
【０１０６】
本発明のもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は同じである。本発明のもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は異なっている。
【０１０７】
本発明のもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において：Ｒ１はＨであり；Ｒ２ははＨである；Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＣＨ３である；Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である；はＨである。
【０１０８】
本発明のもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において：Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０９】
本発明のもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において：Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１０】
本発明のもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において：Ｒ１はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ１はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ１はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である；Ｒ１はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１１】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有する：
【化２６】
2016533323.tif 000028
【０１１２】
またはその医薬的に許容可能な塩。
【０１１３】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はＨで、Ｒ２はＣＨ３であり、またはＲ２がＨで、Ｒ１はＣＨ３である。本発明のもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はＨで、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ３である。本発明のもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はＣＨ３で、Ｒ２はＣＨ３である。本発明のもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はＣＨ３で、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ３である。本発明のもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、フマル酸フォルモテロールである。
【０１１４】
上記実施形態については、本明細書に開示される各実施形態が、他の開示された実施形態の各々に適用可能であると想定される。例えば、方法の実施形態に記載の構成要素は、本明細書に記載の医薬組成物、パッケージ、製品および使用の実施形態において使用でき、またその逆も可である。
【０１１５】
本出願において使用されるラキニモドの医薬的に許容可能な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄を含む。ラキニモドの塩製剤およびこれを調製する方法は、例えば、米国特許第７５８９２０８およびＰＣＴ国際出願公開公報ＷＯ２００５／０７４８９９に記載されており、これらを本明細書の一部として本願に援用する。
【０１１６】
ラキニモドは、意図する投与形態に関して且つ従来の薬学的実務と一致するように好適に選択された、適切な医薬的希釈剤、増量剤、賦形剤、または担体（一纏めにして医薬的に許容可能な担体と称する）と混合して投与することができる。
【０１１７】
この単位は、経口投与に適した形態であってよい。ラキニモドは単独で投与することができるが、一般には、医薬的に許容可能な担体と混合されて、錠剤もしくはカプセル、リポソーム、または凝集した粉末の形態で同時投与される。適切な固体担体の例には、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天が含まれる。カプセルまたは錠剤は容易に製剤化することができ、嚥下または咀嚼を容易にすることができる。他の固体形態には、顆粒、およびバルク粉末が含まれる。
【０１１８】
錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘導剤および溶融剤を含有することができる。例えば、錠剤またはカプセルの単位剤形での経口投与については、活性薬物成分は、経口の非毒性で医薬的に許容可能な不活性担体、例えば、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース等と組み合わせることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、コーンスターチ、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどの天然および合成ゴムが含まれる。これらの剤形に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク等が含まれる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
本発明の経口剤形を処方するために使用することができる技術、医薬的に許容可能な担体および賦形剤の特定の例は、例えば米国特許第７，５８９，２０８号、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ２００５／０７４８９９、ＷＯ ２００７／０４７８６３、およびＷＯ ２００７／１４６２４８に記載されている。
【０１２０】
本発明に有用な剤形を作るための一般的な技術および組成物は以下の参考文献に記載されている：現代の薬学、第９および１０章（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，１９７９）；医薬品剤型：錠剤（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８１）；アンセル、医薬投薬形第２版（１９７６）の紹介；レミントンの製薬科学、第１７版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）；製薬科学の進歩、第７巻（Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ，Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄｓ．，１９９５）；医薬投薬形態のための水性ポリマーコーティング（薬物および薬学研究シリーズ３６（Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄ．，１９８９））；医薬の粒状担体：治療応用、薬物および医薬の科学第６１巻（Ａｌａｉｎ Ｒｏｌｌａｎｄ，Ｅｄ．，１９９３）;胃腸管への薬物送達（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｂｏｏｋｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ． Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｃｌｉｖｅ Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｅｄｓ）；現代の薬学医薬品および薬学研究、巻４０（Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ）。これらの参照文献は、その全体が、本明細書の一部として本願に援用される。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と共にラキニモドを使用して、多発性硬化症、例えば再発型ＭＳに罹患し、またはＣＩＳを呈する被験者、例えば、ヒト患者を治療するための方法であって、各薬剤単独よりも、より効果的な治療を与える方法が開示される；
【化２７】
2016533323.tif 000029
【０１２２】
ここで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１２３】
多発性硬化症のためのラキニモドの使用は、以前に、例えば米国特許第６，０７７，８５１で示唆されていた。しかし、本発明者らは驚くべきことに、本明細書で提供される併用療法が、各薬剤単独と比較して再発型多発性硬化症の治療に特に有効であることを見出した。
【０１２４】
＜用語＞
本明細書で使用するとき、別途述べない限り、以下の用語の各々は以下に与えられた定義を有するものとする。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、「ラキニモド」は、ラキニモド酸またはその医薬的に許容可能な塩を意味する。
【０１２６】
同様に、「式（Ｉ）の化合物」は、下記の構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩を意味する：
【化２８】
2016533323.tif 000030
【０１２７】
幾つかの実施形態では、Ｒ基の一方または両方が水素である。もう一つの実施形態では、該水素の一方あまたは両方が他の元素、または基、例えばＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３等で置換される。一実施形態において、該化合物は以下の構造を有する：
【化２９】
2016533323.tif 000031
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を含む分枝鎖および直鎖の両方を含むことが意図されている。従って、Ｃ１−Ｃｎアルキル」におけるようなＣ１−Ｃｎは、直鎖状または分枝状の配置の中に１、２……、ｎ−１、またはｎ個の炭素を有する基を含むように定義され、具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよび２−エチルヘキシル等を含むが、これらに限定されない。一実施形態は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２アルキル、およびＣ４−Ｃ１２アルキル等であることができる。「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した上記に記載のアルキル基を表す。
【０１２９】
「アルケニル」の用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素根を指し、可能な最大数までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在していてよい。従って、Ｃ２−Ｃｎアルケニルは、１、２……、ｎ−１、またはｎ個の炭素を有する基を含むように定義される。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルは、Ｃ６アルケニル基の場合には、２、３、４、５、または６個の炭素原子、および少なくとも１の炭素−炭素二重結合、および最大で３個の炭素−炭素二重結合を有する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ヘキセニル、ビニル、およびアリルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルに関して上述したように、アルケニル基の直鎖状、分岐状または環状の部分は二重結合を含んでいてよく、また置換アルケニル基が指示されるならば置換されてもよい。
【０１３０】
「アルキニル」の用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素根を意味し、可能な最大数以下の非芳香族炭素−炭素三重結合が存在してよい。従って、アルキニルは１、２……、ｎ−１またはｎ個の炭素を有する基を含むように定義される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６」アルケニルは、２もしくは３個の炭素原子および１個の炭素−炭素三重結合を有する、または４もしくは５個の炭素原子および最大２個の炭素−炭素三重結合、または６個の炭素原子および最大３個の炭素−炭素三重結合を有するアルキニル根を意味する。アルキル基に関して上述したように、アルキニル基の直鎖状または分岐状の部分は三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基が指定されるならば置換されていてもよい。一実施形態は、Ｃ２−Ｃｎアルキニルであることができる。
【０１３１】
ここで用いるとき、「シクロアルキル」は、総炭素原子が３〜８個、またはこの範囲内の任意の数の環式アルカン（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。特に別途定義しない限り、本発明の化合物において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル置換基は、置換または非置換であってもよい。例えば、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基は、限定されるものではないが、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、メトキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、またはアミノから選択される１以上の置換基で置換されてよい。アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、可能な範囲で、１個以上の水素原子を本明細書に記載の非水素基で置き換えることによって置換することができる。これらには、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、シアノが含まれるが、これらに限定されない。置換アルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
「それらの塩」は、化合物の酸または塩基との塩を作ることによって修飾された本発明の化合物の塩である。この点において、「医薬的に許容可能な塩」の用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機酸および有機酸または塩基の付加塩を意味する。例えば、そのような塩を調製する１つの手段は、本発明の化合物を無機塩基で処理することによるものである。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、および例えばアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩が含まれる。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、ミリグラム単位で測定したラキニモドの「量」または「用量」は、製剤の形態に拘わらず、製剤中に存在するラキニモド酸のミリグラムを意味する。ます。「０．６ｍｇのラキニモドの用量」は、製剤の形態に拘わらず、製剤中に存在するラキニモド酸の量が０．６ｍｇであることを意味する。このように、塩の形態、例えばラキニモドナトリウム塩の形態であるとき、０．６ｍｇのラキニモドの用量を提供するために必要な塩形態の重量は、追加の塩イオンの存在に起因して、０．６ｍｇ（例えば、０．６４ｍｇ）を超えるであろう。同様に、ミリグラムで測定される式（Ｉ）の化合物の 「量」または「服用量」は、前記製剤の形態に拘わらず、存在する該化合物のミルグラムを意味する。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「単位用量」、「単位投与量」および「単位剤形（単数または複数）」は、単一の薬物投与の実態／実体（複数）を意味する。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、数値または範囲の文脈における「約」は、明細書または特許請求の範囲に記載された数値または範囲の±１０％を意味する。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、ある化学物質が「フリーの」組成物とは、該化学物質が製剤の一部ではなく、且つ製造プロセスの如何なる部分の間にも肯定的には追加されなかったにも拘わらず、該組成物が回避できない量の該化学物質を含有することを意味する。例えば、アルカリ化剤「フリー」である組成物とは、アルカリ化剤が存在したとしても、それは重量で組成物の少数成分であることを意味する。好ましくは、組成物がある成分について「フリー」であるとき、好ましくは、該組成物は、０．１重量％未満、０．０５重量％未満、０．０２重量％未満の前記成分を含有することを意味する。
【０１３７】
本明細書で使用される「アルカリ化剤」は、用語「アルカリ性反応成分」または「アルカリ剤」と交換可能に使用され、それが使用される医薬組成物中においてプロトンを中和し、液のｐＨを上昇させる任意の医薬的に許容可能な賦形剤を意味する。
【０１３８】
本明細書で使用するとき、「酸化還元剤」とは、「抗酸化剤」、「還元剤」および「キレート剤」を含む化学物質の群を言う。
【０１３９】
本明細書で使用される「抗酸化剤」は、トコフェロール、メチオニン、グルタチオン、トコトリエノール、ジメチルグリシン、ベタイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ターメリン、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、ナトリウムまたはメタ重亜硫酸カリウム、ナトリウムまたは亜硫酸カリウム、α−トコフェロールまたはその誘導体、アスコルビン酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウ、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、これら化合物の医薬的に許容可能な塩もしくはエステル、およびこれらの混合物からなる群から選択される化合物を意味する。
【０１４０】
本明細書で使用される「抗酸化剤」の用語はまた、ケルセチン、モリン、ナリンゲニンおよびヘスペレチン、タキシフォリン、アフゼリン（ａｆｚｅｌｉｎ）、クエルシトリン、ミリシトリン、ゲニステイン、アピゲニンおよびビオカニンＡ、フラボン、フラボピリドール、大豆イソフラボノイドのようなイソフラボノイド、ゲニステイン、茶カテキンエピガロカテキンガレート、フラボノール、エピカテキン、ヘスペレチン、クリシン、ジオスミン、ヘスペリジン、ルテオリン、およびルチンなどのカテキン類を指称するものである。
【０１４１】
本明細書で使用するとき、「還元剤」は、チオール含有化合物、チオグリセロール、メルカプトエタノール、チオグリコール、チオジグリコール、システイン、チオグルコース、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオ−ビス−マレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアミジンメタ重亜硫酸ナトリウム、およびアンモニウム重亜硫酸からなる群から選択される化合物を言う。
【０１４２】
本明細書で使用されるとき、「キレート剤」は、ペニシラミン、トリエンチン、Ν，Ν’−ジエチル（ＤＤＣ）、２、３、２’−テトラミン（２、３、２’−ｔｅｔ）、ネオクプロイン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ピリジルメチル）エチレンジアミン（ＴＰＥＮ）、１，１０−フェナントロリン（ＰＨＥ）、テトラエチレンペンタミン、トリエチレンテトラアミンおよびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、フェリオキサミン、ＣＰ９４、ＥＤＴＡ、メタンスルホン酸塩としてのデフェロキサイニンＢ（ＤＦＯ）（メシル酸デスフェリオキサニリンＢ（ＤＦＯＭ）としても知られる）、ノバルティス（以前のチバ・ガイギー）から入手可能なデスフェラール、およびアポフェリチンからなる群から選択される化合物を言う。
【０１４３】
本明細書で使用される医薬組成物は、貯蔵の際に、活性医薬成分の物理的安定性／完全性および／または化学的安定性／一体性を維持した場合に「安定」である。更に、「安定した医薬組成物」とは、その分解生成物のレベルが、時間ゼロにおけるそれらレベルと比較して、４０℃／７５％ＲＨで６月後に５％を超えないか、または５５℃／７５％ＲＨで２週間後に３％を超えないことを特徴とする。本明細書で用いるとき、「組合せ」とは、同時投与または同時存在的投与の何れかにより治療に使用するための、薬剤の集合体を意味する。同時投与は、ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物の混合物（真の混合物、懸濁液、エマルジョンまたは他の物理的組合せ）を投与することを意味する。この場合に、組み合わせは混合物でもよく、または投与の直前に組み合わされる別々の容器中のラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物であってもよい。同時存在的投与は、ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物の同時且つ別々の投与、またはラキニモドまたは前記化合物の何れか単独の活性に比較して相乗的活性が観察されるような、時間的に十分に近接して与えられる２つの薬剤の別々の投与を言う。
【０１４４】
本明細書で使用される「同時存在的投与」は、ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物の同時に行われる別々の投与、またはラキニモドまたは前記化合物の何れか単独の活性に比較して相乗的活性が観察されるような、十分に近接した時間で与えられる２つの薬剤の別々の投与を意味する。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「アドオン」または「追加療法」は、治療における薬剤の集合を意味し、ここでは当該療法において使用される全ての薬剤が同時に開始されないように、治療を受ける被験者は１以上の薬剤の第一の治療計画に加えて、異なる１以上の薬剤の第二の治療計画を開始する前に、前記第一の治療計画を開始する。例えば、既に式（Ｉ）の化合物を使用した療法を受けている患者にラキニモド療法を加え、または既にラキニモド療法を受けている患者に、式（Ｉ）の化合物療法を加える。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「有効な」とは、ラキニモドの量および／または式（Ｉ）の化合物に言及するときには、所望の治療応答をもたらすのに十分なラキニモドおよび／または前記化合物の量をいう。効力は、多発性硬化症の症状の改善により測定することができる。斯かる症状には、ＭＲＩでモニターされる多発性硬化症疾患活性、再発率、身体障害の蓄積、再発の頻度、確認される疾患進行までの時間、確認される再発までの時間、臨床的増悪の頻度、脳萎縮、神経機能障害、神経損傷、神経変性、神経細胞のアポトーシス、確認される進行のリスク、視覚機能、疲労、運動障害、認知障害、脳容積、脳全体のＭＴＲヒストグラムで観察される異常、一般的な健康状態、機能状態、生活の質、および／または作業に関する症状の重症度が含まれ得る。
【０１４７】
実施形態において、有効量または投与計画は、再発率を低減し、脳組織を維持し、脳容積の低下を減少または阻害し（必要に応じて脳容積はパーセント脳容積変化（ＰＢＶＯ）により測定する）、確認される疾患進行までの時間を増大させ（例えば、２０〜６０％または少なくとも５０％）、脳全体のＭＴＲヒストグラムで観察される異常を減少させ、身体障害の蓄積を減少させ（必要に応じ、Ｋｕｒｔｚｋｅ拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）スコアによって測定され、例えば、身体障害の蓄積はクルツケの拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）スコアによって測定された確認された疾患進行までの時間によって評価される）、運動障害を改善させ（必要に応じて時限２５フィート歩行試験、１２項目の多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）自己申告アンケート、歩行運動指数（ＡＩ）、６分間歩行（６ＭＷ）テスト、または下肢徒手筋力テスト（ＬＥＭＭＴ）試験）、認知障害を低減し（必要に応じて評価記号数字モダリティ試験（ＳＤＭＴ）スコア）により評価される）、生活の質を改善し（必要に応じてＳＦ−３６、ＥＱ−５Ｄ、被験者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医の全般的な変化の印象（ＣＧＩＣ）により評価される）、被験者のＳＦ−３６精神的コンポーネントのサマリースコア（ＭＳＣ）および／またはＳＦ−３６身体的コンポーネントのサマリースコア（ＰＳＣ）を改善し、疲労のレベルを低下させ（必要に応じてＥＱ５Ｄ、被験者の改変疲労インパクトスケール（ＭＦＩＳ）またはフランスの有効な疲労インパクトスケール（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアによって評価される）、または作業上の症状の重症度を改善する（必要に応じて作業の生産性および活動障害一般的健康のアンケートによって測定される）。
【０１４８】
「被験者に投与する」または「（ヒト）患者に投与する」とは、状態、例えば病理学的状態に関連した症状を緩和し、治癒し、または軽減するために、被験者／患者に医薬、薬物または療法与え、送達し、または適用することを意味する。この投与は、定期的な投与であることができる。本明細書で使用される場合、「定期的な投与」とは、時間に隔てられた反復／再発型の投与を意味する。投与の間の時間は、好ましくは随時一致している。定期的な投与は、例えば、１日１回、１日２回、３回、１日４回、毎週、週２回、週３回、週４回等の投与を含むことができる。
【０１４９】
ここで用いる「治療する」とは、例えば、疾患または障害、例えば再発型ＭＳ（ＲＭＳ）の阻害、退行、または静止を誘導すること、または疾患もしくは障害の症状を緩和し、低減し、抑制し、阻害し、重症度を軽減し、排除または実質的に排除し、寛解させることを包含する。ＣＩＳを示す患者に適用される「治療する」、ＣＤＭＳへの進行を遅らせるＣＤＭＳへの転換のリスクを減少させるか、または最初に経験した患者における再発の頻度を減少させる、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）の発症を遅らせることを意味することができ多発性硬化症と誰ＣＤＭＳを発症する危険性が高いと一致した臨床エピソード。被験者における疾患の進行または疾患の合併症の「阻害」は、被験者における疾患の進行および／または疾患の合併症を予防または減少させることを意味する。ＣＩＳを呈する患者に適用される「治療する」とは、多発性硬化症に一致する最初の臨床的エピソードを経験し、且つＣＤＭＳを発症する高いリスクを有する患者において、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）の発症を遅延させること、ＣＤＭＳへの進行を遅延させること、ＣＤＭＳへの変換のリスクを低減すること、または再発の頻度を減少させることを意味することができる。
【０１５０】
被験者における疾患進行または疾患合併症の「阻止」は、疾患進行および／または疾患合併症を予防または低減することを意味する。
【０１５１】
ＭＳまたはＲＭＳに関連した「症状」には、ＭＳまたはＲＭＳに関連した任意の臨床的または研究室的な症状が含まれ、被験者が感知または観察できるものに限定されることはない。 
本明細書で使用される場合、「多発性硬化症に罹患している被験者」または「再発型多発性硬化症に罹患している被験者」とは、多発性硬化症または再発型多発性硬化症を含む、多発性硬化症（ＲＭＳ）を有すると臨床的に診断された被験者を意味し、ここでは再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）および二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）が含まれる。
【０１５２】
本明細書で使用されるとき、「ベースライン」にある被験者とは、本明細書に記載したような併用もしくは追加療法において、ラキニモドまたは式（Ｉ）の化合物を投与する前の被験者である。
【０１５３】
本明細書中で使用される「ＭＳを発症するリスクのある患者」（即ち、臨床的に明確なＭＳ）は、ＭＳの既知の危険因子の何れかを示す患者である。ＭＳの既知の危険因子には、臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）、病変を伴わずにＭＳを示唆する単回の発作、臨床的発作を伴わない病変の存在（ＣＮＳ、ＰＮＳ、またはミエリン鞘における）、環境因子（地理的位置、気候、ダイエット、毒素、日光）、遺伝学（ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ７Ｒ−αおよびＩＬ２Ｒ−αをコードする遺伝子の変化）、および免疫学的構成要素（例えば、エプスタイン−バーウイルス等によるウイルス感染、高アビディティＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、抗ＮＦ−Ｌ、抗ＣＳＦ１１４（Ｇｌｃ））の何れかが含まれる。
【０１５４】
ここで用いる「臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）」とは、１）ＭＳを示唆する単回の臨床的発作（ここでは「最初の臨床事象」および「最初の脱髄事象」と互換的に使用される）；これは例えば、視神経炎、視界のぼやけ、複視、不随意急速眼球運動、失明、バランスの喪失、振戦、運動失調、めまい、手足の不器用さ、協調の欠如、１以上の四肢の脱力、筋緊張の変化、筋肉のこわばり、痙攣、うずき、感覚異常、灼熱感、筋肉痛、顔面痛、三叉神経痛、刺すような鋭い痛みを、灼熱のうずく痛み、スピーチの減速、言葉の不明瞭、スピーチのリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の悩み（逼迫性尿意、頻尿、残尿および尿失禁を含む）、腸の問題（便秘および腸制御の喪失を含む）、インポテンス、減少した性的興奮、感覚の喪失、熱に対する過敏症、短期記憶の喪失、集中力の低下、または判断および推論の喪失の発症を呈する、および２）ＭＳを示唆する少なくとも一つの病変を意味する。特定の例においては、ＣＩＳの診断は、単一の臨床発作、および直径６ｍｍ以上のＭＳを示唆する少なくとも２つの病変に基づくであろう。
【０１５５】
「再発率」とは、単位時間当たりの確認された再発の数である。「年間再発率」は、各患者の確認された再発数に３６５を乗じ、患者が治験薬を受けている日数で割った数の平均値である。
【０１５６】
「拡大障害状態尺度」または「ＥＤＳＳ」は、多発性硬化症を有する人々の状態を分類および標準化するために頻繁に使用される評価システムである。スコアは、通常の神経学的検査を表す０．０から、のＭＳに起因する死亡を表す１０．０までに亘る範囲である。このスコアは、身体の機能を制御する中枢神経系の領域である機能的システム（ＦＳ）、の神経学的試験および検査に基づいている。機能的なシステムは、次のとおりである：錐体路（歩行能力）、小脳（協調）、脳幹（音声・嚥下）、感覚（触覚および疼痛）、腸および膀胱機能、視覚的、精神的、およびその他（ＭＳによる任意の他の神経学的所見が含まれる）（Ｋｕｒｔｚｋｅ ＪＦ，１９８３）。
【０１５７】
ＥＤＳＳの「確認された進行」、またはＥＤＳＳスコアにより測定された「確認された疾患進行」は、ベースラインＥＤＳＳが０〜５．０であれば、ベースラインＥＤＳＳからの１ポイント増大として定義され、またベースラインＥＤＳＳが５．５であれば、０．５ポイントの増加として定義される。確認された進行が考慮されるためには、変化（１ポイントまたは０．５ポイントの何れか）が少なくとも３ヶ月間持続しなければならない。加えて、進行の確認は、再発の間は行うことができない。
【０１５８】
「有害事象」もしくは「ＡＥ」とは、医薬品を投与された臨床試験の被験者における何らかの不都合な医療的出来事であって、治療との因果関係を持たないものを意味する。従って、有害事象は、治験薬の製品に関連すると考えられたか否かに拘わらず、臨床検査値異常所見、症状、または一時的に治験薬製品の使用に関連する疾患を含む、任意の好ましくない意図しない徴候であり得る。
【０１５９】
「Ｇｄ増強病変」とは、ガドリニウム造影剤を用いたコントラスト研究に現れる、血液脳関門の破壊から生じる病変を言う。Ｇｄ増強病変は、典型的には病変形成の６週間の期間内に発生するので、ガドリニウム増強は、病変の年齢等の情報を提供する。
【０１６０】
「磁化移動撮像」または「ＭＴＩ」は、バルク水プロトンと高分子のプロトンの間の磁気相互作用（双極性および／または化学交換を介して）に基づいている。高分子プロトンにオフ共鳴高周波パルスを印加することにより、これらのプロトンの飽和は、その後、バルク水プロトンへと転送される。結果は、組織の巨大分子とバルク水の間のＭＴの大きさに依存した、信号の減少（可視プロトンの正味の磁化が低減される）である。「ＭＴ」または「磁化移動」とは、運動が制限されている水の水素原子核から、多自由度で移動する水の水素原子核への縦磁化の転移を指す。ＭＴＩを用いれば、（例えば膜または脳組織において）高分子の有無を見ることができる（Ｍｅｈｔａ，１９９６；Ｇｒｏｓｓｍａｎ，１９９４）。
【０１６１】
「磁化共鳴分光法」または「ＭＲＳ」は、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）に関連付けられた特殊な技術である。ＭＲＳは、身体組織内の異なる代謝産物レベルを測定するために使用される。ＭＲ信号は、「励起」される同位体の異なる分子配列に対応した共鳴スペクトルを生成する。このサインは、特定の代謝障害、特に脳に影響するもの（ Ｒｏｓｅｎ，２００７）を診断するため、並びに腫瘍代謝（Ｇｏｌｄｅｒ，２００７）についての情報を提供するために使用される。
【０１６２】
本明細書で使用する「モビリティ」とは、歩行、歩行速度、脚筋肉の強度、脚機能、および補助ありまたは補助なしで移動する能力に関する能力を言う。モビリティは、幾つかの試験のうちの１以上により評価することができ、これらの方法には歩行指数、時限２５フィート歩行、６分間歩行（６Ｍ）、下肢徒手筋力テスト（ＬＥＭＭＴ）およびＥＤＳＳが含まれるが、これらに限定されない。モビリティはまた、例えばアンケートのように被験者により報告させることもでき、これには１２項目多発性硬化症スケールウォーキング（ＭＳＷＳ−１２）が含まれるが、これらに限定されない。モビリティ障害とは、モビリティに関連する障害、困難または欠陥を意味する。
【０１６３】
「Ｔ１強調ＭＲＩ画像」とは、それによって病変を視覚化できる、Ｔｌコントラストを強調するＭＲ画像を指称する。Ｔｌ強調ＭＲＩ画像内の異常領域は「低強度」であり、ダークスポットとして現れる。これらのスポットは、一般に古い病変である。
【０１６４】
「Ｔ２強調ＭＲＩ画像」、それによって病変を可視化できる、Ｔ２コントラストを強調したＭＲ画像を指称する。Ｔ２病変は新しい炎症活性を表す。
【０１６５】
「６分間歩行（６ＭＷ）試験は」、ＣＯＰＤ患者における運動能力を評価するために開発された一般的に使用される試験である（Ｇｕｙａｔｔ、１９８５）。多発性硬化症患者の移動度を測定するためにも使用されてきた（臨床試験ウエブサイト）。
【０１６６】
「時限２５フィート歩行」または「Ｔ２５−ＦＷは、時限２５歩行に基づく定量的なモビリティおよび脚機能性能試験である。患者は明瞭にマークされた２５フィートのコースの一端に導かれ、可能な限り迅速かつ安全に２５フィートを歩くように指示される。時間は、開始指示の最初から計算され、患者が２５フィートのマークに到達したときに終了する。作業は、患者が同じ距離を歩いて戻ることにより再度与えられる。患者は、この作業を実行するときに補助器具を使用してもよい。Ｔ２５−ＦＷのスコアは２回の完了した試験の平均値である。このスコアは、個別に使用されるか、またはＭＳＦＣ複合スコア（国立ＭＳ協会のウェブサイト）の一部として使用することができる。
【０１６７】
多発性硬化症の中心的な症状の一つは疲労である。疲労は、幾つかの試験によって測定することができ、これには疲労インパクト尺度（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアの減少、およびヨーロッパの生活の質（ＥｕｒｏＱｏＬ）アンケート（ＥＱ５Ｄ）フランス有効版が含まれるが、これらに限定されない。限定されるものではないが、変化の臨床医全般の印象（ＣＧＩＣ）および被験者の全般の印象（ＳＧＩ）、並びにＥＱ−５Ｄを含む他の試験は、ＭＳ患者の全般的な健康状態および生活の質を評価するために使用することができる。
【０１６８】
「歩行運動インデックス」または「ＡＩ」は、２５フィートを歩くのに必要な時間および支援の度合いを評価することにより移動度を評価するための、ハウザーらによって開発された評価尺度である。スコアは、０（無症候性および完全な活動性）〜１０（寝たきり）の範囲に亘る。患者は、マークされた２５フィートのコースをできるだけ迅速かつ安全に歩くように依頼される。審査官は、時間および必要とされた補助の種類（例えば、杖、歩行器、松葉杖）を記録する（ハウザー、１９８３）。
【０１６９】
「ＥＱ−５Ｄ」は、健康状態および治療の範囲に適用可能な健康転帰の尺度として使用するための標準化されたアンケート器具である。これは、臨床的および経済的なヘルスケアの評価だけでなく、人口健康調査で使用することができる簡単な説明プロファイルおよび健康状態のための単一の指標値を提供する。ＥＱ−５Ｄは、「ＥｕｒｏＱｏＬ」治療群によって開発されましたものであり、元々はイギリス、フィンランド、オランダ、ノルウェー、スウェーデンの７拠点から出発した国際的な、多言語の、学際的な研究者のネットワークを含んでいる。ＥＱ−５Ｄのアンケートはパブリックドメインにあり、ＥｕｒｏＱｏＬから得ることができる。
【０１７０】
「ＳＦ−３６」は、多目的、簡略形式の３６に質問を備えた健康調査であり、これは      ８等級プロファイルの機能的健康および福祉スコア、並びに心理測定ベースの物理的および精神的な健康の要約尺度および嗜好ベースの健康ユーティリティ指標を生じる。
【０１７１】
これは特定の年齢、疾患、または治療群を標的とするものとは対照的に、一般的な尺度である。この調査は、ロードアイランド週プロビデンスのクオリティーメトリックＩｎｃ社（ＱｕａｌｉｔｙＭｅｔｒｉｃ，Ｉｎｃ．）によって開発されたものであり、この会社から入手することができる。
【０１７２】
「医薬的に許容可能な担体」は、過度の有害な副作用（例えば、毒性、刺激、およびアレルギー反応など）を伴ことなく、合理的な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび／または動物での使用に適した担体または賦形剤を意味する。それは、被験者に本発明の化合物を送達するための、医薬的に許容可能な溶媒、懸濁剤または媒体であることができる。
【０１７３】
パラメータ範囲が設けられている場合、その範囲内の全ての整数、およびその１０の１もまた本発明により提供されることが理解される。たとえば、「０．１〜２．５ｍｇ／日」には、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日等、２．５ｍｇ／日以下が含まれる。
【０１７４】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによって更に良好に理解されるであろうが、当業者であれば、詳述される特定の実施例は後述の特許請求の範囲により完全に記載される発明の単なる例示であることを、容易に理解するであろう。
【実験の詳細】
【０１７５】
ラキニモドおよび式（Ｉ）の化合物、例えば、フマル酸モノメチル（ＭＭＦ）、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）、フマル酸モノエチル（ＭＥＦ）、フマル酸エチルメチル（ＥＭＦ）の作用機序は完全には解明されていないので、併用療法の効果は予測することができず、実験的に評価されなければならない
実施例１Ａ：  ＭＯＧ誘発性ＥＡＥにおける、ラキニモド単独またはＤＭＦとの組み合わせの有効性評価
この実験では、ラキニモドの単独またはＤＭＦとの組み合わせでの有効性を評価するために、ＭＯＧ誘発性ＥＡＥマウスを、ラキニモドの２つの用量（０．０６および０．１２ｍｇ／ｋｇ）を単独、またはＤＭＦ（２５もしくは５０ｍｇ／ｋｇ）の付加両方で治療する。Ｃ５７ＢＬ／６系統のマウスにおいて、ＭＯＧ誘発された実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ＭＳ治療用候補分子の有効性を試験するために確立されたＥＡＥモデルである。
【０１７６】
＜手順＞
初日および４８時間後に、脳炎誘発エマルジョン（ＭＯＧ／ＣＦＡ）の注射および百日咳毒素の腹腔内注射によって、全てのマウスに疾患を誘発させた。
【０１７７】
・２５ｍｇ／ｋｇの（最適未満）および５０ｍｇ／ｋｇで（最適）の用量レベルで、ＤＭＦを１日１回（ＱＤ）、経口経路により投与する。
【０１７８】
・０．１２および０．０６ｍｇ／ｋｇの用量レベルのラキニモド（ＱＤ）を、１日１回、経口経路により投与する。
【０１７９】
・ＤＭＦおよびラキニモドの両方が、疾患誘導（第１日）から試験終了まで予防的に投与される。
【０１８０】
＜ＥＡＥの誘導＞：
ＥＡＥは、右脇腹に０．２ｍＬ／マウスの容量で脳炎誘発性エマルジョンを皮下注射することによって誘発される。誘導の日に、百日咳毒素は、０．２ｍＬ／マウスの用量で腹腔内注射される。百日咳毒素の注射は、４８時間後に繰り返されます。
【０１８１】
＜試験手順＞：
第０日：右脇腹へのＭＯＧの皮下注射、百日咳毒素の腹腔内注射、毎日ラキニモド治療の開始。
【０１８２】
第２日：百日咳毒素の腹腔内注射。
【０１８３】
第１０日：ＥＡＥの臨床徴候についてマウスのスコアリングを開始。
【０１８４】
第３０日：研究終了。
【０１８５】
＜材料＞：
１．ＤＭＦ
２．ラキニモド
３．結核菌（ＭＴ）、ディフコ社（Ｄｉｆｃｏ）
４．百日咳毒素、シグマ社
５．ＭＯＧ ３５−５５、メーカー：ノバチド社（Ｎｏｖａｔｉｄｅ）
６．完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）、シグマ社
７．生理食塩水、メーカー：デモ社（ＤＥＭＯ ＳＡ）
８．滅菌再蒸留水（ＤＤＷ）
＜実験動物＞：
この研究においては、イスラエル国のハーラン動物飼育センター（Ｈａｒｌａｎ Ａｎｉｍａｌ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ）から入手した、Ｃ５７ＢＬ／６系統の健康で未経産かつ非妊娠の雌マウスが使用される。
【０１８６】
動物は、体重１８〜２２ｇｒで、受け入れ時には約８週齢である。
【０１８７】
動物の体重は送達の日に記録される。
【０１８８】
明らかに健康な動物が、治療開始前に、研究治療群に任意に割り当てられる。
【０１８９】
マウスは個別に耳タグを使用して識別される。各ケージの色分けカードは、ケージ番号、治療群番号および個体識別を含む情報を与える。
【０１９０】
＜ＥＡＥの誘導＞：
ＥＡＥは、ＭＯＧ（１５０．０μｇ／マウス）および結核菌を含むＣＦＡ（２ｍｇのＭＴ／ｍＬ・ＣＦＡ）から成る脳炎誘発性混合物（エマルジョン）を注射することによって誘導される。
【０１９１】
０．２ｍｌ容積のエマルジョンを、マウスの側腹部に皮下注射する。
【０１９２】
０．２ｍＬ投与量の百日咳毒素を誘導の日、および４８時間後に腹腔内に注射する（合計量は、０．１＋０．１＝０．２μｇ／マウスとなる）。
【０１９３】
研究設計：  マウスを、以下の表１に従って、無作為に複数の群に割り当てる。
【表１】
2016533323.tif 000032
【０１９４】
＜脳炎誘発性エマルションの調製および投与＞：
オイル部分：  ２０ｍｇのＭＴを２０ｍＬのＣＦＡに加えて、１＋１＝２ｍｇ／ｍＬ・ＭＴ）を得る。
【０１９５】
液体部分：  １５ｍｇのＭＯＧまたは当量を１０ｍｌの生理食塩水中に希釈して、１．５ｍｇ／ｍＬのＭＯＧストック溶液を得る。
【０１９６】
エマルションは、０．７５ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬのＭＴを生成するように、ルアーロックで相互に連結された二つのシリンジ中の、等量部のオイル部分および液体部分から構成され（１：１）る。このエマルジョンをインスリン注射器に移し、０．２ｍＬを各マウスの右脇腹に注入する。用量＝０．１５ｍｇのＭＯＧおよび０．２ｍｇのＭＴ／マウス。
【０１９７】
＜百日咳毒素の調製および投与＞：
５０μＬの百日咳毒素（２００μｇ／ｍＬ）を１９．９５ｍＬの生理食塩水に添加して、５００ｎｇ／ｍＬとする。百日咳毒素は、脳炎誘発物質の注射の日、およびその４８時間後に腹腔内投与される（１００．０ｎｇの／０．２ｍＬ／マウス）。合計２００ｎｇ／マウス。
【０１９８】
＜試験品の調製および投与＞
ＤＭＦ製剤：０.０８パーセントのメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）／Ｈ２Ｏ
それぞれ２５および５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルについて、２．５および５ｍｇ／ｍＬの濃度。マウスに、２５および５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルについて、それぞれＤＭＦの２つの濃度（２．５および５ｍｇ／ｍＬ）で２００μＬ／マウスの容積用量レベルを、経口経路で投与する。
【０１９９】
ラキニモド製剤：
濃度０．００６および０．０１２ｍｇ／ｍＬのラキニモドを、ＤＤＷ中で調製する。これらの試験製剤は、使用するまでは、琥珀色の瓶の中で２〜８℃で保存される。
【０２００】
マウスは、０．０６および０．１２ｍｇ／ｋｇの用量レベルについて、それぞれラキニモドの二つの濃度レベル（０．００６および０．０１２ｍｇ／ｍＬで）で２００μＬ／マウスの容積用量レベルを経口投与される。ＤＭＦおよびラキニモドの両方の製剤が１日１回（ＱＤ）、第１日から投与される。ラキニモド投与とＤＭＦ投与の間の６時間の間隔が、毎日維持される。
【０２０１】
ＥＡＥの臨床徴候：マウスは、ＥＡＥ誘導（ＭＯＧの最初の注射）の１０日語から毎日観察され、以下に示す表２に記載の等級に応じてＥＡＥの臨床徴候が採点される。
【表２】
2016533323.tif 000033
【０２０２】
スコア１以上を有する総てのマウスは病気と看做される。最初の臨床徴候が現れたら、全てのマウスは、ケージの寝具上の異なる場所に分散して配置された水に浸した食品を与えられる。
【０２０３】
＜結果の解釈＞
疾患の発生率の計算（病率）：
・各群の病気の動物の数が加算される。
【０２０４】
・疾患の発生率は次のように計算される。
【数１】
2016533323.tif 000034
【０２０５】
・発生率に従って阻害パーセントは次のように計算される
【数２】
2016533323.tif 000035
【０２０６】
＜死亡／瀕死率（死亡率）の計算＞
・各郡の死亡または瀕死の動物の数が加算される。
【０２０７】
・疾患の死亡率は次のように計算される：
【数３】
2016533323.tif 000036
【０２０８】
・死亡率に従って阻害パーセントは次のように計算される。
【数４】
2016533323.tif 000037
【０２０９】
＜病気の期間の計算＞
・日数で表した疾患の平均期間は次のように計算される。
【数５】
2016533323.tif 000038
【０２１０】
＜病気の発症における平均遅延の計算＞
・日数で表した疾患の平均発症は次のように計算される。
【数６】
2016533323.tif 000039
【０２１１】
・日数で表した病気の発生における平均遅延は、対照群における病気の平均発症を試験群から差し引くことによって計算される。
【０２１２】
＜平均最大スコアおよび阻害パーセントの計算＞
・各群の平均最大スコア（ＭＭＳ）は、以下のように計算される。
【数７】
2016533323.tif 000040
【０２１３】
・ＭＭＳに従う阻害パーセントは、次のように計算される。
【数８】
2016533323.tif 000041
【０２１４】
＜群平均スコアおよび阻害パーセントの計算＞
・試験群における各マウスの毎日のスコアが合計され、またここの平均毎日スコア（ＩＭＳ）は次のように計算される。
【数９】
2016533323.tif 000042
【数１０】
2016533323.tif 000043
【０２１５】
・阻害パーセントが次のように計算される。
【数１１】
2016533323.tif 000044
【０２１６】
＜結果および結論＞
マウスの群においては、０．０６ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモドと組み合わせて、５０ｍｇ／ｋｇの最適用量レベルのＤＭＦで処理した群におけるＥＡＥの合計ブロッキングは、媒体を投与した対照群と比較したときに、ＧＳＭ（登録商標）に従って最適用量のＤＭＦ（５０ｍｇ／ｋｇ）単独および０．１２ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモド単独と少なくとも同程度に有効な治療活性を示す。
【０２１７】
マウスの群においては、０．０６ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモドと組み合わせて、５０ｍｇ／ｋｇの最適用量レベルのＤＭＦで処理した群におけるＥＡＥの合計ブロッキングは、媒体を投与した対照群と比較したときに、ＧＳＭ（登録商標）に従って最適用量のＤＭＦ（５０ｍｇ／ｋｇ）単独および０．１２ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモド単独よりも優れた治療活性を示す。
【０２１８】
マウスの群においては、０．０６ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモドと組み合わせて、２５ｍｇ／ｋｇの最適用量レベル未満のＤＭＦで処理した群におけるＥＡＥの合計ブロッキングは、媒体を投与した対照群と比較したときに、ＧＳＭ（登録商標）に従って最適用量のＤＭＦ（５０ｍｇ／ｋｇ）単独および０．１２ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモド単独と少なくとも同程度に有効な治療活性を示す。
【０２１９】
マウスの群においては、０．０６ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモドと組み合わせて、２５ｍｇ／ｋｇの最適用量レベル未満のＤＭＦで処理した群におけるＥＡＥの合計ブロッキングは、媒体を投与した対照群と比較したときに、ＧＳＭ（登録商標）に従って最適用量のＤＭＦ（５０ｍｇ／ｋｇ）単独および０．１２ｍｇ／ｋｇ用量のラキニモド単独よりも優れた治療活性を示す。
【０２２０】
この研究において、単独の各化合物は、疾患の重症度の用量依存的阻害を示す。しかしながら、試験されたより低い用量（０．０６ｍｇ／ｋｇラキニモドおよび２５ｍｇ／ｋｇＤＭＦ）は、個別的にはより温和な効果が示されたが、各々がそれぞれの低用量で投与されるＤＭＦおよびラキニモドの組み合わせは、それが完全に病気を廃止するほどに強力である。この予想外の結果は、ラキニモドおよびＤＭＦのより低い用量は、相加的治療結果を超える効果を達成するために組み合わせて使用できることを示唆し、ような組み合わせは、ＭＳおよびＣＩＳのヒト患者の治療的処置のために使用できるとの証拠を提供する。
【０２２１】
実施例１Ｂ：  ＭＯＧ誘発性ＥＡＥにおける、ＤＭＦと併用したラキニモドの有効性評価
本研究の目的は、ＭＯＧ誘発されたＥＡＥにおいて、ラキニモド治療およびＤＭＦ治療を組み合わせることの効果を評価することであった。Ｃ５７ＢＬ／６株マウスを選択したが、それは、この株がＭＳの治療用候補分子の有効性を試験するために確立された慢性ＥＡＥモデルだからである。
【０２２２】
＜材料および方法＞
脳炎誘発性エマルジョン（ＭＯＧ／ＣＦＡ）の注入により、全てのマウスにおいて該疾患が誘導された。試験製品および媒体は、第１日から第３０日（試験終了）まで、胃管栄養法を介して毎日投与した。
【０２２３】
材料：
材料には、フマル酸ジメチル（シグマ社）、ラキニモド、百日咳毒素（シグマ社製、コード番号２９８０）、ミエリン乏突起神経膠細胞リポタンパク質（ノバチド社、ＭＯＧ−３５−５５）、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（シグマ社、コード番号Ｆ５８８１）、結核菌をＨ３７ＲＡ ＭＴ（ディフコ社、コード番号２３１１４１）、およびメトセル（メチルセルロース（ＭＣ）；シグマ社、Ｍ７１４０−５００Ｇ）が含まれる。
【０２２４】
Ｃ５７ＢＬ／６系統の健康で、未経産の非妊娠雌性マウスを使用した。動物は、到着時の体重が１７〜２０ｇであり、誘導時の年齢は約１１週間であった。動物の体重は、送達の日に記録した。明らかに健康な動物が、治療開始前に任意に研究群に割り当てられた。マウスは、身体上のマーキングによって個別に識別された。ケージ番号、治療群番号および識別表示を含む情報は、各ケージにある色分けされたカードの中に提供された。試験製剤はある一人の研究者によって調製され、また治療およびスコアリングの手順は、治療群の識別情報を知らされていない別の研究者によって行われる。
【０２２５】
ＥＡＥ誘導：
第１日において、二つの注射部位での脇腹への皮下注射を介して活性なＥＡＥが誘導された。２ｍｇ／ｍＬの結核菌（ＭＴ）を含むＭＯＧおよび商業ＣＦＡから成る脳炎誘発性混合物（エマルジョン）を、０．２ｍＬ／マウスの容量で動物の右脇腹に注射した。百日咳毒素は、１００ｎｇ／０．２ｍＬ／マウスの用量レベルで、誘導の日およびその４８時間後に腹腔内に注入された。ＭＯＧとＭＴの投与量は、それぞれ１５０μｇ／マウスおよび２００μｇ／マウスであった。
【０２２６】
脳炎誘発性エマルションの調製および投与：
オイル部分：  ＣＦＡ（１ｍｇ／ｍＬのＭＴを含む）に結核菌を補充して、２ｍｇ／ｍＬのΜTを得た。
【０２２７】
液体部分：  ３８ｍｇＭＯＧまたはそれと同等量を、２５．３３ｍＬの生理食塩水に溶解して１．５ｍｇ／ｍＬでのＭＯＧを得た。
【０２２８】
エマルジョン：  エマルジョンは、ルアーロックで相互に連結された二つのシリンジ中における等量部のオイル部分（２．０ｍｇ／ｍLのＭＴを含有するＣＦＡ）および液体部分（１．５ｍｇのＭＯＧ）から、０．７５ｍｇ／ｍＬのＭＯＧを生じるように製造された。該エマルジョンは、（マウスの脇腹の）２つの注射部位において皮下注射により１日に一度、各群のマウスに投与された。全ての群において、ＭＯＧの投与量は０．１５ｍｇ／０．２ｍＬ／マウスであった。
【０２２９】
百日咳毒素の調製および投与：
５５．０μＬの百日咳毒素（２００μｇ／ｍＬ）または同等量を２１．９４５ｍＬの生理食塩水に添加して、０．５μｇ／ｍＬを得た。１００ｎｇ／マウスの用量レベルのために、０．５μｇ／ｍＬの百日咳毒素溶液０．２ｍＬを、ＭＯＧエマルジョン注射後に直ちに腹腔内に注射した。４８時間後に、百日咳毒素注射を同様に繰り返した。
【０２３０】
治療群への割り当て：  第１日に、ＭＯＧ ＥＡＥ誘導マウスを以下の治療群に割り付けた（１５マウス／群）。
【表３】
2016533323.tif 000045
【０２３１】
＜試験製剤＞：
ラキニモド：  ラキニモドは、０．０８％メトセル／Ｈ２Ｏの中に希釈した。２５．０ｍｇ／ｋｇのラキニモドの用量レベルについては、２．５ｍｇ／ｍＬのストック溶液を調製した（治療群４）。１０．０ｍｇ／ｋｇラキニモドの用量レベルについては、１．０ｍｇ／ｍＬのストック溶液を調製した（治療群３，７）。５．０ｍｇ／ｋｇラキニモドの用量レベルについては、０．５ｍｇ／ｍＬのストック溶液を調製した（治療群２および６）。ラキニモドは、０．２ｍＬ／マウスの容量で、経口胃管栄養法により、各治療群に毎日投与された。ラキニモドは、研究開始から、２、３、４、６および７群のマウスに毎日投与された。試験製剤は、使用するまで琥珀色の瓶の中で２℃〜８℃で保存した。
【０２３２】
ＤＭＦ：  治療群５のための製剤は、４５ｍｇ／ｋｇの用量レベルのための４．５ｍｇ  ／ｍＬの濃度を生じるように、０．０８％メトセル／Ｈ２Ｏの中に希釈した。９０ｍｇ／ｋｇ／日の総投与量レベルのために、胃管栄養法経路で１日２回、２００μＬ／マウスの容積用量レベルで、ＤＭＦをマウスに投与した。
【０２３３】
ＤＭＦとラキニモド組み合わせ：  午前（ＡＭ）の胃管栄養法のために（治療群６および７）、全てのラキニモド溶液１ｍＬについて、４．５ｍｇのＤＭＦが懸濁された。（０．０８％のメトセル／Ｈ２Ｏ溶液中に希釈されたラキニモド１．０または０．５ｍｇ／ｍＬで製造されたストック溶液から）。
【０２３４】
治療：  全ての治療群のマウスには、実験計画に従って１日２回（ＢＩＤ）、第１日からそれぞれの試験製剤が投与された。
【０２３５】
＜実験観察＞
罹患率と死亡率：
何らかの瀕死のマウスがいるかどうかを検出するために、全ての動物を毎日１回検査した。マウスは、週１回秤量された。
【０２３６】
ＥＡＥ臨床徴候：
マウスは、ＥＡＥ誘導後の第８日から毎日観察し、ＥＡＥの臨床徴候を記録された。スコアは、上記の表２に記載した等級に応じて観察カードに記録した。
【０２３７】
上記スコアが１以上の全てのマウスは、病気と看做された。最初の臨床兆候が表れたときに、全てのマウスは、ケージの寝具上の異なる場所に広げられ水に浸した食品を与えられた。計算のために、屠殺しまたは死亡した動物のスコアは繰り越された。
【０２３８】
結果の解釈：
実験１Ａと同じ。
【０２３９】
結果：
担体で治療された対照群と比較した、各群における発生率、ＭＭＳ、ＧＭＳ、疾患の持続時間、疾患の開始、および各群の活動度の世言う医薬が、下記の表４に要約して示されている。
【表４】
2016533323.tif 000046
【０２４０】
治療群の臨床プロファイルを図１にグラフで示す。
【０２４１】
５ｍｇ／ｋｇの用量レベルのラキニモドと組み合わせて試験した場合、試験の条件下において、４５ｍｇ／ｋｇのマウス（ＢＩＤ）の投与量レベルでのＤＭＦは、ＥＡＥの抑制において相加的な活性を示した。ラキニモド（５ｍｇの／キログラム）と組み合わせた４５ｍｇ／ｋｇの（ＢＩＤ）の用量レベルのＤＭＦで処理した群は、４５ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）ＤＭＦでの治療群におけるで３３．３％活性（Ｐ＝０．０６１）と比較して、ＧＭＳしたがって９５．２％（ｐ＜０．００１）の活性を示し、また５ｍｇ／ｋｇの用量レベルのラキニモドで処置した群では、担体を投与した対照群に比較したときに６１．９％活性（Ｐ＜０．００１）を示した。
【０２４２】
２５ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）の容量レベルのラキニモドは、担体を投与した対照群に比較して、ＧＭＳに従って１００％の活性（ｐ＜０．００１）を示した。
【０２４３】
実施例１Ｃ：  この研究の目的は、ＭＯＧで誘発されたＥＡＥにおける、フマル酸モノエチル（ＭＥＦ）またはフマル酸エチルメチル（ＥＭＦ）と最適容量未満のラキニモドを組み合わせた効果を評価することであった。
【０２４４】
＜材料および方法＞
疾患は、脳炎誘発性エマルジョン（ＭＯＧ／ＣＦＡ）の注入によって全てのマウスにおいて誘導された。試験物質および媒体は、第１日から第３０日（試験終了）まで、胃管栄養法を介して毎日投与した。
【０２４５】
材料：
材料には、フマル酸モノエチル（ＦＥＭ）、フマル酸ジメチル（ＡＣＲＯＳオーガニックス、Ａ０２７７２３３）、エチルメチルフマル酸塩（ＥＭＦ）（ＴＡ−２０３４）、ラキニモド、百日咳毒素（シグマ社製、コード＃２９８０）、ミエリン乏突起神経膠細胞リポタンパク質（ノバチド社、ＭＯＧ−３５−５５）、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（Ｓｉｇｍａ社、コードＦ５８８１）、結核菌Ｈ３７ＲＡ  ＭＴ（ディフコ社、コード２３１１４１）、およびメトセル（メチルセルロース（ＭＣ））（Ｓｉｇｍａ社、Ｍ７１４０−５００Ｇ）が含められた。
【０２４６】
Ｃ５７ＢＬ／６系統の健康で、未経産の非妊娠雌性マウスを使用した。動物は、到着時の体重が１７〜２０ｇであり、誘導の時点では約７週齢であった。動物の体重は、配達の日に記録され、また毎週１回記録された。明らかに健康な動物が、治療を開始する前に、任意の研究群に割り当てられた。
【０２４７】
ＥＡＥ誘導：
第１日に、ＭＯＧからなる脳炎誘発性混合物（エマルション）を二つの注射部位において脇腹に皮下注射することにより、また５ｍｇ／ｍＬの結核菌を含有する市販のＣＦＡを、０．２ｍＬの／マウスの容量で動物の右わき腹に注射することにより、ＥＡＥが誘導された。ＭＯＧおよびＭＴの用量は、３００μｇ／マウスおよび５００μｇ／マウスである。百日咳毒素は、誘導の日およびその４８時間後に、１５０ｎｇ／０．２ｍＬ／マウスの用量レベルで腹腔内に注入された。
【０２４８】
脳炎誘発性エマルションの調製および投与：
オイル部分：ＣＦＡ（５ｍｇ／ｍＬのＭＴを含む）。
【０２４９】
液体部分：  ８０ｍｇＭＯＧまたは同等量を２６．６７ｍＬの生理食塩水中に溶解して、３ｍｇ／ｍＬのＭＯＧを得た。
【０２５０】
エマルジョン：  エマルジョンは、ルアーロックで相互に接続された２つの注射器にオイル部分（５．０ｍｇ／ｍＬのＭＴを含む２６．６７ｍＬのＣＦＡ）および液体部分（８０ｍｇのＭＯＧ／２６．６７ｍＬのＰＢＳ）の等量部から作製した。エマルジョン中のＭＯＧの濃度は１．５ｍｇ／ｍＬであった。エマルジョンは、注射前にインスリン注射器に移された。二つの注射部位での研究では、０．２ｍＬのエマルジョンを各マウスの側腹部に注射した。
【０２５１】
百日咳毒素の調製および投与：
９０μＬの百日咳毒素（２００μｇ／ｍＬ）を２３．９１ｍＬのＰＢＳに加え、７５０  ｎｇ／ｍＬとした。百日咳毒素は、脳炎誘発物質注射の日およびその４８時間後に静脈内投与した（１５０．０ｎｇ／０．２ｍＬ／マウス×２＝３００ｎｇ／マウス）。
【０２５２】
治療群の割り当て：  マウスは以下の治療群に割り付けられた（１５マウス／群）。
【表５】
2016533323.tif 000047
【０２５３】
試験製剤（調製および投与）：
ラキニモド：ラキニモド溶液は、２．５および０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、ＤＤＷで希釈しました。この試験製剤は、使用するまで琥珀色の瓶の中において２〜８℃で保存した。
【０２５４】
ＥＭＦおよびＭＥＦ：
これら全ての製剤は、０．０８％メチルセルロース中で希釈された。マウスは、９０ｍｇ／ｋｇのＭＥＦを１日２回投与された。ＥＭＦは、１日２回１３５ｍｇ／ｋｇで投与した。全ての試験化合物は、２００μＬ／マウスの体積用量レベルで、第１日から実験終了まで注射した。
【０２５５】
＜実験観察＞
罹患率および死亡率
全ての動物は、何れかが瀕死であるかどうかを検出するために１日１回検査された。
【０２５６】
ＡＥ臨床徴候：
ＥＡＥ臨床徴候のスコアリングは、ＥＡＥ誘導後第１０日から開始され、３０日間毎日続けられた。スコアは、表２に記載の等級に従って記録された。
【０２５７】
１以上のスコア１を持つ全てのマウスが病気とみなされた。３日以上のスコア５を有する動物にはスコア６が与えられ、人道的理由で屠殺された。計算の目的で、屠殺または死亡した動物のスコア（６）は繰り越された。
【０２５８】
データ解析および計算：
実験１Ａと同じ。
【０２５９】
加えて、ＥＡ誘発された陰性対照群の判定基準に関して、治療群は少なくとも７０％の発生率を有するべきであり、ＭＭＳは２．０超であるべきである。また、疾患発症の平均遅延時間の計算について、ＥＡＥを発症しなかったマウスについての疾患の発症は３０日（研究終了後１日）と考えられた。
【０２６０】
＜結果＞
発症率、死亡率、ＭＭＳ、ＧＭＳ、疾患の期間、疾患の発病は、疾患プロファイルの要約は、要約された表６に示されている。また、全ての処置群の疾患プロファイルおよび重みは、図２および図３に示されている。各マウスの個別の毎日のスコア、平均最大スコア（ＭＭＳ）、罹患率、死亡率、治療群平均スコア（ＧＭＳ）、疾患の発症、疾患の期間および各投与群の臨床プロファイル数字は、図３、図２におよび表６に示されている。この研究は、第３１日ではなく第２１日に早期に中断するように決定された。
【０２６１】
臨床徴候と死亡率：
疾患が軽度であったため、死亡は観察されなかった。４匹のマウスは、臨床徴候を伴わずに、ケージにおいて死体で発見された。
【０２６２】
疾患の発生率、発症および期間：
担体処置群における疾患の発生率は８６．６％（１３／１５）であった。
【０２６３】
陽性対照として使用した２５ｍｇ／ｋｇのラキニモドは、単体処置群と比較して、疾患の発生率を９３．３％減少させた。５ｍｇ／ｋｇのラキニモドは、４６．７パーセント８／１５（活動）しか低下させなかった。
【０２６４】
ＥＭＦによる治療は、１３５ｍｇ／ｋｇ・ＢＩＤ単独では、４６．６％で病気発生を抑制するのに対して、ラキニモド５ｍｇ／ｋｇとの組み合わせでは、疾患の出現を完全に排除し、１００％阻害した。ＭＥＦ単独では、このパラメータにおいて２０％阻害を示しただけであったが、ＬＱとの組み合わせでは、それが６６．７％になった。
【０２６５】
体重：
体重増加の相違は、疾患の重症度と相関していた…強い重症度はより大きな体重減少をもたらした。疾患が軽度だったので、体重の変化は有意ではなかった。担体処置群では第２３日において約８％の体重ロスを示した（図２）
平均最大スコア（ＭＭＳ）および治療群平均スコア（ＧＭＳ）：
担体処置対照群のＭＭＳおよびＧＭＳは、それぞれ１．９±０．３、および０．９７±０．１であった。
【０２６６】
第１日から毎日経口投与された５ｍｇ／ｋｇのラキニモドは、担体処置対照群と比較して、ＭＭＳおよびＧＭＳに従って、ＥＡＥの３１．６％および３４．０％抑制をそれぞれ示したに過ぎない。対照的に、２５ｍｇ／ｋｇのラキニモドは、担体処置群および（Ｐ≦０．０５）ｖｓ５ｍｇ／ｋｇのＬＱに比較して、それぞれＭＭＳおよびＧＭＳにおける阻害の９４．７および９７．９％（ｐ＜０．００１）の有意な活性を示した。
【０２６７】
９０ｍｇ／ｋｇのＭＥＦ単独では、ＭＭＳおよびＧＭＳにおける阻害の−２１．１および２６．８％、担体よりも悪かった。５ｍｇ／ｋｇのラキニモドとの組み合わせは、ＭＥＦ投与単独よりも著しく優れてはおらず、担体処置群と比較したときに、ＭＭＳおよびＧＭＳにおける阻害の７３．７および７９．４の改善を示したが、有意ではなかった。
【０２６８】
これとは対照的に、ＥＭＦは、担体処置群と比較して、ＭＭＳおよびＧＭＳにおける阻害の３６．８および４７．７％の疾患抑制に対する改善を示した。この活性は、５ｍｇ／ｋｇのラキニモドで処理した群と同様であった。
【０２６９】
その５ｍｇ／ｋｇのラキニモドとの組合せは、それぞれ担体処置群と比較して、ＭＭＳおよびＧＭＳの両者において、疾患の抑制に対して１００％の阻害の高度に有意な改善を示し、並びにそれはＥＦＭ処置単独に対して統計的に有意（ｐ≦０．０５）であった（表６参照）。
【０２７０】
＜結論＞
・５ｍｇおよび２５ｍｇ／ｋｇのラキニモドは、ＭＯＧ誘発性ＥＡＥにおいて用量依存的効果を示した。
【０２７１】
・２５ｍｇ／ｋｇのラキニモドは、ＭＯＧ誘発性ＥＡＥにおけるＥＡＥの臨床徴候を有意に改善した。
【０２７２】
・１３５ｍｇ／ｋｇ・ＢＩＤのＥＭＦ単独での治療は、このＭＯＧ誘導されたＥＡＤ研究では非常に効果的であった。
【０２７３】
・ラキニモド＋ＥＭＦの組み合わせによる治療は、大幅にＥＡＥの臨床徴候を改善しました。
【０２７４】
・ＭＥＦ９０ｍｇ／ｋｇは、ＥＡＥ疾患徴候の緩和に効果的ではなかった。
【０２７５】
・ラキニモド＋ＭＥＦの組み合わせでの処置は、ＭＥＦ単独での治療に比較して顕著な活性を示したが、有意ではなかった。
【０２７６】
・ラキニモド＋１３５ｍｇ／ｋｇ・ＢＩＤのＥＦＭの組み合わせによる治療の有効性は、ラキニモド２５ｍｇ／ｋｇ単独での治療で得られたものと同様であった。
【表６】
2016533323.tif 000048
【０２７７】
実施例２Ａ：ラキニモド毎日投与の評価（既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦを受けているヒト患者に対する追加療法として）
既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ラキニモドの毎日の投与（経口、０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、または１．２ｍｇ／日）は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の被験者において、同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦもしくはＭＥＦ単独の投与に比較して、改善された効果を与える（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を与え、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に影響することなく、相加的効果もしくは相加的効果よりも大きな効果を与える）。
【０２７８】
実施例２Ｂ：既にラキニモドを受けているヒト患者に対する追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与の評価
既に最適未満用量（０．３ｍｇ／日）のラキニモドを受けているヒト患者のために、追加療法として、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、より高い容量（０．６ｍｇ／日）のラキニモドの単独投与に比較して、改善された効果を与える（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を与え、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に影響することなく、相加的効果もしくは相加的効果よりも大きな効果を与える）。
【０２７９】
加えて、既にある量のラキニモド（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）を受けているヒト患者に対する追加療法としてのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、ある量のラキニモド（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）の単独投与に比較して、改善された効果を与える（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果、或いは副作用を過度に増大させることなく、または治療の安全性に影響することなく、相加的効果もしくは相加的効果よりも大きな効果を与える）。
【０２８０】
実施例３Ａ：脳萎縮を低減するために既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦを受けているヒト患者に対する、追加療法としてのラキニモドの有効性の評価
再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としてのラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、または１．２ｍｇ／日）は、同じレベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与に比較して、脳萎縮を減少させることにおいて改善された効果を与える（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を与え、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する）。
【０２８１】
実施例３Ｂ：脳萎縮を低減するために既にラキニモドを受けているヒト患者に対する、追加療法としてのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの有効性の評価
既にラキニモドの最適未満の用量（０．３ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、より高用量（０．６ｍｇ／日）のラキニモド単独の投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、６月に亘って脳萎縮の量を低減する（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を与え、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する）。
【０２８２】
加えて、ある量のラキニモド（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）を既に受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、ラキニモド（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）の単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、第２、４および６月において測定された新たなＴ２病変の蓄積数を減少させる（より少ない副作用を伴って少なくとも同様の効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する）。
【０２８３】
実施例４Ａ：臨床的に定義されたＭＳの発症率を低減し、また臨床的不可逆的脳損傷を防止するための、既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦを受けているヒト患者に対する追加療法としてのラキニモドの有効性の評価
既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者に対する追加療法としての、ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日または１．２ｍｇ／日）の毎日投与は、同じレベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独の投与に比較して、臨床的に有意義な利点を提供し、ＭＳを発症する高リスクの人々において臨床的に定義されたＭＳの発症率、脳における新たなＭＲＩ検出された病変および脳萎縮の発生を低減することにおいて、更に効果的であり（有害な副作用を過度に増大させ、または治療の安全性に影響することなく、相加的以上の効果を提供する）、また、これらの人々において臨床的に定義されたＭＳの発生を減少させ、また不可逆的な脳損傷を予防することにおいて、同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与に比較して、更に効果的である。
【０２８４】
実施例４Ｂ：臨床的に定義されたＭＳの発症率を低減し、また臨床的不可逆的脳損傷を防止するための、既にラキニモドを受けているヒト患者に対する追加療法としてのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの有効性の評価
既にラキニモドの最適未満の用量（０．３ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は供臨床的に意味のある利点を提供し、またより高い投与量（０．６  ｍｇ／日）のラキニモド単独の投与に比較して、ＭＳを発症する高リスクの人々において臨床的に明確なＭＳの発症率を減少させ（過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する）、ＭＲＩで検出される新しい病変の発生を減少させることにおいてより効果的であり、また不可逆的な脳損傷を防止する上でより効果的である。
【０２８５】
加えて、既にラキニモド（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）を受けているヒト患者に対する追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は臨床的に意味のある利点を提供し、またラキニモド（０．３、０．６または１．２  ｍｇ／日）の単独投与と比較して、ＭＳを発症するリスクが高い人における臨床的に明確なＭＳの発症率を低下させ、脳内の新しいＭＲＩ検出病変の発生、脳と脳萎縮における病変面積の蓄積を低減し、これらの人々における臨床的に確実なＭＳの発生を減少させ、また不可逆的な脳損傷を防止する上でより効果的である。
【０２８６】
実施例５Ａ：新たなＴ１−Ｇｄ増強病変の蓄積数を減少させるための、既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦを受けているヒト患者に対する追加療法としてのラキニモドの有効性の評価
既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、または１．２ｍｇ／日）は、同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、第２，４および６月の時点で測定された新たなＴ１−Ｇｄ増強病変の蓄積数を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する）。
【０２８７】
実施例５Ｂ：新たなＴ１−Ｇｄ増強病変の蓄積数を減少させるための、既にラキニモドを受けているヒト患者に対する追加療法としてのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの有効性の評価
既にラキニモドの最適以下の用量（０．３ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、より高い容量（０．６ｍｇ／日）のラキニモド単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、第２、４および６月の時点で測定される新しいＴ１−Ｇｄ増強病変の蓄積数を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、または有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０２８８】
加えて、  既にある量のラキニモド（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、前記量（０．６ｍｇ／日）のラキニモド単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、第２、４および６月の時点で測定される新しいＴ１−Ｇｄ増強病変の蓄積数を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０２８９】
実施例６Ａ：新たなＴ２病変の蓄積数を減少させるための、既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦを受けているヒト患者に対する追加療法としてのラキニモドの有効性の評価。
【０２９０】
既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ラキニモドの毎日の投与（経口、０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日または１．２ｍｇ／日）は、同じレベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の被験者において、第２、４および６月の時点で測定される新しいＴ２−Ｇｄ増強病変の蓄積数を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、または有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０２９１】
実施例６Ｂ：新しいＴ２病変の蓄積数を減少させるための、既にラキニモド治療を受けているヒト患者に対する追加療法としてのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの有効性の評価
既にラキニモドの最適以下の用量（０．３ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としてのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、ラキニモドの高用量（０．６ｍｇ／日）での単独投与と比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の被験者において、第２、４および６月において測定したときに、新規なＴ２病変の蓄積数を低減する（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、または有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０２９２】
加えて、既にある量のラキニモド（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、前記量のラキニモドの（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）の単独投与と比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の被験者において、第２、４および６月において測定したときに、新規なＴ２病変の蓄積数を低減する（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、または有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０２９３】
実施例７Ａ：Ｔ１低信号病変の蓄積数を減少させるための、既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦを受けているヒト患者に対する追加療法としてのラキニモドの有効性の評価
既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者に対する追加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日または１．２ｍｇ／日）は、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦ、またはＭＥＦの同レベルの投与と比較して、第２、４、および６月の時点で測定された新たなＴ１低信号病変の蓄積数を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、または有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０２９４】
実施例７Ｂ：Ｔ１低信号病変の蓄積数を減少させるための、既にラキニモドを受けているヒト患者に対する追加療法としてのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの有効性の評価
既にラキニモドの最適未満の用量（０．３ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、より高用量のラキニモド（０．６ｍｇ／日）の単独投与と比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の被験者において、第２、４および６月の時点で測定される新たなＴ１低強度病変の蓄積数を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、または有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０２９５】
加えて、既にある量のラキニモド（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）を受けているヒト患者に対する追加療法としてのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、前記量のラキニモド（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）の単独投与と比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において第２、４、６月時点で測定された新たなＴ１低強度病変の蓄積数を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、または有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０２９６】
実施例８Ａ：Ｔ１−Ｇｄ増強病変の合計容積を減少させるための、既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦを受けているヒト患者に対する追加療法としてのラキニモドの有効性の評価
既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、または１．２ｍｇ／日）は、同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、第６月の時点で測定された新たなＴ１−Ｇｄ増強病変の合計容積を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する）。
【０２９７】
実施例８Ｂ：Ｔ１−Ｇｄ増強病変の合計容積を減少させるための、既にラキニモドを受けているヒト患者に対する追加療法としてのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの有効性の評価
既にラキニモドの最適未満の用量（０．３ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、より高い容量（０．６ｍｇ／日）のラキニモド単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、第６月の時点で測定される新しいＴ１−Ｇｄ増強病変の合計容積を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０２９８】
加えて、  既にある量のラキニモド（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、前記量（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）のラキニモド単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、第２、４および６月の時点で測定される新しいＴ１−Ｇｄ増強病変の合計容積を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、または有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０２９９】
実施例９Ａ：Ｔ２病変の合計容積を減少させるための、既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦを受けているヒト患者に対する追加療法としてのラキニモドの有効性の評価
既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、または１．２ｍｇ／日）は、同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、第６月の時点で測定された新たなＴ１−Ｇｄ増強病変の合計容積を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３００】
実施例９Ｂ：Ｔ２病変の合計容積を減少させるための、既にラキニモドを受けているヒト患者に対する追加療法としてのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの有効性の評価
既にラキニモドの最適未満の用量（０．３ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、より高い容量（０．６ｍｇ／日）のラキニモド単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、第６月の時点で測定される新しいＴ２病変の合計容積を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０３０１】
加えて、既にある量のラキニモド（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、前記量（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）のラキニモド単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、第６月の時点で測定される新しいＴ２病変の合計容積を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、または有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０３０２】
実施例１０Ａ：年率換算再発率を減少させるための、既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦを受けているヒト患者に対する追加療法としてのラキニモドの有効性の評価
既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、または１．２ｍｇ／日）は、同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、年率換算再発率を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３０３】
実施例１０Ｂ：年率換算再発率を減少させるための、既にラキニモドを受けているヒト患者に対する追加療法としてのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの有効性の評価
既にラキニモドの最適未満の用量（０．３ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、より高い容量（０．６ｍｇ／日）のラキニモド単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、年率換算再発率を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０３０４】
加えて、既にある量のラキニモド（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、前記量（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）のラキニモド単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において年率換算再発率を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、または有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０３０５】
実施例１１Ａ：身体障害の蓄積を低減するための、既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦを受けているヒト患者に対する追加療法としてのラキニモドの有効性の評価
既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、または１．２ｍｇ／日）は、同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、身体障害の蓄積を低減させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３０６】
実施例１１Ｂ：身体障害の蓄積を低減するための、既にラキニモドを受けているヒト患者に対する追加療法としてのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの有効性の評価
既にラキニモドの最適未満の用量（０．３ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、より高い容量（０．６ｍｇ／日）のラキニモド単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、身体障害の蓄積を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０３０７】
加えて、既にある量のラキニモド（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、前記量（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）のラキニモド単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者において、身体障害の蓄積を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、または有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０３０８】
実施例１２Ａ：臨床的に明確なＭＳへの変換を遅延させるための、既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦを受けているヒト患者に対する追加療法としてのラキニモドの有効性の評価
既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、または１．２ｍｇ／日）は、同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与に比較して、ＭＳを示唆するＣＩＳを呈する患者において臨床的に明確なＭＳへの変換を遅延させるために臨床的に意味のある利点を提供し、より効果的である（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３０９】
実施例１２Ｂ：臨床的に明確なＭＳへの変換を遅延させるための、既にラキニモドを受けているヒト患者に対する追加療法としてのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの有効性の評価
既にラキニモドの最適未満の用量（０．３ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、より高い容量（０．６ｍｇ／日）のラキニモド単独投与に比較して、ＭＳを示唆するＣＩＳを呈する患者において臨床的に明確なＭＳへの変換を遅延させるために臨床的に意味のある利点を提供し、より効果的である（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０３１０】
加えて、既にある量のラキニモド（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、前記量（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）のラキニモド単独投与に比較して、ＭＳを示唆するＣＩＳを呈する患者において臨床的に明確なＭＳへの変換を遅延させるために臨床的に意味のある利点を提供し、より効果的である（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、または有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０３１１】
実施例１３Ａ：有害事象の数を減少させるための、既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦを受けているヒト患者に対する追加療法としてのラキニモドの有効性の評価
既にＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ラキニモドの毎日投与（経口、０．３ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、または１．２ｍｇ／日）は、同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与に比較して、２月、４月、または６月に亘って有害事象の数を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３１２】
実施例１３Ｂ：有害事象の数を減少させるための、既にラキニモドを受けているヒト患者に対する追加療法としてのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの有効性の評価
既にラキニモドの最適未満の用量（０．３ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、より高い容量（０．６ｍｇ／日）のラキニモド単独投与に比較して、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の被験者において、２月、４月、または６月に亘って有害事象の数を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０３１３】
加えて、既にある量のラキニモド（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）を受けているヒト患者のための追加療法としての、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、前記量（０．３、０．６または１．２ｍｇ／日）のラキニモド単独投与に比較して、２月、４月、または６月に亘って、有害事象の数を減少させる（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、または有害な副作用を過度に増加させることなく、または安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を与える）。
【０３１４】
実施例１４：ヒト患者のための脳萎縮を低減する併用療法としての、ラキニモドおよびＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与の有効性の評価
ヒト患者のための併用療法としての、ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６  ｍｇ／日または１．２  ｍｇ／日）とＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、６月に亘って脳萎縮の量を減少させ、また同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与および／または同レベルのラキニモドの単独投与に比較して、より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する。
【０３１５】
実施例１５：ヒト患者のための新たなＴ１−Ｇｄ増強病変の蓄積数を減少させる併用療法としての、ラキニモドおよびＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与の有効性の評価
ヒト患者のための併用療法としての、ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６  ｍｇ／日または１．２  ｍｇ／日）とＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、２、４および６月に亘って新たなＴ１−Ｇｄ増強病変の蓄積数を減少させ、また同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与および／または同レベルのラキニモドの単独投与に比較して、より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する。
【０３１６】
実施例１６：ヒト患者のための新たなＴ２病変の蓄積数を減少させる併用療法としての、ラキニモドおよびＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与の有効性の評価
ヒト患者のための併用療法としての、ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６  ｍｇ／日または１．２  ｍｇ／日）とＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、２、４および６月に亘って新たなＴ２病変の蓄積数を減少させ、また同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与および／または同レベルのラキニモドの単独投与に比較して、より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する。
【０３１７】
実施例１７：ヒト患者のための新たなＴ１低強度病変の蓄積数を減少させる併用療法としての、ラキニモドおよびＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与の有効性の評価
ヒト患者のための併用療法としての、ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６  ｍｇ／日または１．２  ｍｇ／日）とＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、２、４および６月に亘って新たなＴ１低強度病変の蓄積数を減少させ、また同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与および／または同レベルのラキニモドの単独投与に比較して、より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する。
【０３１８】
実施例１８：ヒト患者のためのＴ１−Ｇｄ増強病変の合計容積を減少させる併用療法としての、ラキニモドおよびＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与の有効性の評価
ヒト患者のための併用療法としての、ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６  ｍｇ／日または１．２  ｍｇ／日）とＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、２、４および６月に亘ってＴ１−Ｇｄ増強病変の合計容積を減少させ、また同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与および／または同レベルのラキニモドの単独投与に比較して、より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する。
【０３１９】
実施例１９：ヒト患者のためのＴ２病変の合計容積を減少させる併用療法としての、ラキニモドおよびＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与の有効性の評価
ヒト患者のための併用療法としての、ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６  ｍｇ／日または１．２  ｍｇ／日）とＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、２、４および６月に亘ってＴ２病変の合計容積を減少させ、また同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与および／または同レベルのラキニモドの単独投与に比較して、より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する。
【０３２０】
実施例２０：ヒト患者のための年率換算再発率を減少させる併用療法としての、ラキニモドおよびＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与の有効性の評価
ヒト患者のための併用療法としての、ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６  ｍｇ／日または１．２  ｍｇ／日）とＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、年率換算再発率を減少させ、また同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与および／または同レベルのラキニモドの単独投与に比較して、より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する。
【０３２１】
実施例２１：ヒト患者のための身体障害の蓄積を減少させる併用療法としての、ラキニモドおよびＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与の有効性の評価
ヒト患者のための併用療法としての、ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６  ｍｇ／日または１．２  ｍｇ／日）とＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日の投与は、身体障害の蓄積を減少させ、また同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与および／または同レベルのラキニモドの単独投与に比較して、より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する。身体傷害の蓄積は、研究期間の間のＥＤＳＳの確認された進行までの時間によって測定される（ＥＤＳＳの確認された進行は、ベースラインＥＤＳＳが０〜５．０であれば、ＥＤＳＳスコア上でのベースラインからの１ポイントの増加として、またはベースラインＥＤＳＳが５．５であれば、０．５ポイントの増加として決定される）。再発の間は進行を確認することができない。
【０３２２】
実施例２２：ヒト患者のための臨床的に明白なＭＳへの変換を遅延させる併用療法としての、ラキニモドおよびＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与の有効性の評価
ヒト患者のための併用療法としての、ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日または１．２ｍｇ／日）とＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、臨床的に意味のある利点を提供し、またＭＳを示唆するＣＩＳを呈する患者において臨床的に明白なＭＳへの変換を遅延させることにおいて、同レベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの単独投与および／または同レベルのラキニモドの単独投与に比較して、より効果的である（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３２３】
実施例２３：ヒト患者のための臨床的に明白なＭＳの発症の速度を低下させ、且つ不可逆的な脳損傷を予防する併用療法としての、ラキニモドおよびＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与の有効性の評価
ヒト患者のための併用療法としての、ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日または１．２ｍｇ／日）とＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、臨床的に意味のある利点を提供し、またＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦもしくはＭＥＦおよび／またはラキニモドの単独投与（同じ投与量で）に比較して、ＭＳを発症するリスクの高い人々において臨床的に明白なＭＳの発症の速度、脳において新たにＭＲＩ検出される病変の発生、脳における病変領域および脳萎縮の蓄積を低減ことにおいて更に効果的であり（より少ない有害な副作用を伴って少なくとも同じ効果を提供し、或いは過度に有害な副作用を増加させず、または治療の安全性に影響を与えることなく、相加的効果以上の効果を提供する）、また、これらの人々において臨床的に明白なＭＳの発生を低減し、且つ不可逆的な脳萎縮を防止することにおいて更に効果的である。
【０３２４】
実施例２４：ヒト患者のための併用療法としての、ラキニモドおよびＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与による有害事象の評価
ヒト患者のための  併用療法として、ラキニモド（経口、０．３  ｍｇ／日または０．６ｍｇ／日または１．２ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）との毎日の投与は、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦもしくはＭＥＦおよび／またはラキニモドの同じ用量と比較して、２、４または６ヶ月の期間に亘って、有害事象の数の減少をもたらす。
【０３２５】
実施例２５：再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者のための併用療法としての、ラキニモド（０．３ｍｇ／日）およびＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与の評価
ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、以下で述べるように、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者を治療することにおいて臨床的に意味のある利点を提供し、各薬剤（同じ用量）が単独で投与されたときよりも効果的である（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３２６】
ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、確認された再発の数を減少させること、従って、再発率を低下させることにおいて、同じレベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ、またはラキニモドラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）の単独投与と比較して更に効果的である（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３２７】
ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、ＥＤＳＳの確認された進行までの時間によって測定したときに、身体障害の蓄積を低減させることにおいて、同じレベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ、またはラキニモドラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）の単独投与と比較して更に（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３２８】
ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、Ｔ１強調画像でのＴ１−Ｇｄ増強病変の蓄積数、新たなＴ２病変の蓄積数、脳容積の変化、Ｔ１強調画像での新たなＴ１低強度病変（ブラックホール）の蓄積数、ＧｄＥ病変の存在または不存在、Ｔ１−増強病変の合計容積変化、および／またはＴ２病変の合計容積変化により測定されたＲＩでモニターされる疾患活性を減少させることにおいて、同じレベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ、またはラキニモドラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）の単独投与と比較して更に（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３２９】
ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者における能萎縮を低減させることにおいて、同じレベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ、またはラキニモドラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）の単独投与と比較して更に（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３３０】
ラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、再発の頻度を低減すること、臨床的悪化の頻度、確認される進行および確認される疾患進行までの時間についてのリスクを減少させることにおいて、同じレベルのＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ、またはラキニモドラキニモド（経口、０．３ｍｇ／日）の単独投与と比較して更に（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３３１】
実施例２６：再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者のための併用療法としての、ラキニモド（０．６ｍｇ／日）およびＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与の評価
ラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、以下で述べるように、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者を治療することにおいて臨床的に意味のある利点を提供し、各薬剤（同じ用量）が単独で投与されたときよりも効果的である（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３３２】
ラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、確認された再発の数を減少させること、従って、再発率を低下させることにおいて、同じレベルの各薬剤の単独投与と比較して更に効果的である（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３３３】
ラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、ＥＤＳＳの確認された進行までの時間によって測定したときに、身体障害の蓄積を低減させることにおいて、同じレベルの各薬剤の単独投与と比較して更に効果的である（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３３４】
ラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、Ｔ１強調画像でのＴ１−Ｇｄ増強病変の蓄積数、新たなＴ２病変の蓄積数、脳容積の変化、Ｔ１強調画像での新たなＴ１低強度病変（ブラックホール）の蓄積数、ＧｄＥ病変の存在または不存在、Ｔ１−増強病変の合計容積変化、および／またはＴ２病変の合計容積変化により測定されたＲＩでモニターされる疾患活性を減少させることにおいて、同じレベルの各薬剤の単独投与と比較して更に効果的である（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３３５】
ラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者における能萎縮を低減させることにおいて、同じレベルの各薬剤の単独投与と比較して更に効果的である（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３３６】
ラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、再発の頻度を低減すること、臨床的悪化の頻度、確認される進行および確認される疾患進行までの時間についてのリスクを減少させることにおいて、同じレベルの各薬剤の単独投与と比較して更に効果的である（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３３７】
実施例２７：再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者のための併用療法としての、ラキニモド（１．２ｍｇ／日）およびＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの毎日投与の評価
ラキニモド（経口、１．２ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、以下で述べるように、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者を治療することにおいて臨床的に意味のある利点を提供し、各薬剤（同じ用量）が単独で投与されたときよりも効果的である（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３３８】
ラキニモド（経口、１．２ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、確認された再発の数を減少させること、従って、再発率を低下させることにおいて、同じレベルの各薬剤の単独投与と比較して更に効果的である（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３３９】
ラキニモド（経口、１．２ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、ＥＤＳＳの確認された進行までの時間によって測定したときに、身体障害の蓄積を低減させることにおいて、同じレベルの各薬剤の単独投与と比較して更に効果的である（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３４０】
ラキニモド（経口、１．２ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、Ｔ１強調画像でのＴ１−Ｇｄ増強病変の蓄積数、新たなＴ２病変の蓄積数、脳容積の変化、Ｔ１強調画像での新たなＴ１低強度病変（ブラックホール）の蓄積数、ＧｄＥ病変の存在または不存在、Ｔ１−増強病変の合計容積変化、および／またはＴ２病変の合計容積変化により測定されたＲＩでモニターされる疾患活性を減少させることにおいて、同じレベルの各薬剤の単独投与と比較して更に効果的である（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３４１】
ラキニモド（経口、１．２ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者における能萎縮を低減させることにおいて、同じレベルの各薬剤の単独投与と比較して更に効果的である（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３４２】
ラキニモド（経口、１．２ｍｇ／日）と、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ（１２０、２４０、３６０、４８０、または７２０ｍｇ／日）の毎日投与は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、再発の頻度を低減すること、臨床的悪化の頻度、確認される進行および確認される疾患進行までの時間についてのリスクを減少させることにおいて、同じレベルの各薬剤の単独投与と比較して更に効果的である（相加的効果以上の効果を提供する）。
【０３４３】
実施例２８：多発性硬化症患者のためのラキニモド併用療法
或る量のラキニモドと組み合わせて、ＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦ以外の式（Ｉ）の化合物が、ある形態の多発性硬化症に罹患した患者に投与される。
【０３４４】
該式（Ｉ）の化合物は、上記で述べたラキニモドとＭＭＦ、ＤＭＦ、ＥＭＦまたはＭＥＦの併用と同様に、ラキニモドとの併用において同様の活性を示す。
【０３４５】
実施例２９：式（Ｉ）の化合物の合成
本発明のフマル酸モノアルキルおよびフマル酸ジアルキルは、当業者に既知の方法によって調製される。以下の一般的な合成方法の変形は、当業者には容易に明らかであり、本発明の化合物を調製するために使用される。本発明のフマル酸モノアルキルおよびフマル酸ジアルキルはの合成は、一般的なスキーム１またはスキーム２に従って行われる。
【０３４６】
スキーム１．フマル酸エステルの合成
【化３０】
2016533323.tif 000049
【０３４７】
フマル酸を、還流下で適切なアルコールおよび酸触媒酸の存在下で撹拌し、所望のフマル酸エステルを形成する。溶媒は、化学反応を妨害しない非反応性の共溶媒である。非反応性共溶媒の非限定的な例としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、キシレン、ヘプタン、およびこれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、前記非反応性共溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジブチルエーテル、アニソール、トルエン、ヘプタン、およびこれらの混合物が含まれる。或いは、溶媒は存在せず、過剰のアルコール（ＨＯＲ１）が溶媒として作用する。
【０３４８】
スキーム２．フマル酸エステルの合成
【化３１】
2016533323.tif 000050
【０３４９】
無水マレイン酸を、適切なアルコール（１当量）および触媒酸の存在下に還流温度で撹拌して、所望のマレイン酸モノアルキルを形成する。適切なアルコールおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下に、マレイン酸モノアルキルを撹拌してマレイン酸ジアルキルを形成し、これは所望のフマル酸エステルへと異性化される。この異性化は、例えば、種々のアミン触媒、酸触媒または臭素の存在下で生じる。
【０３５０】
前記溶媒は、前記反応を化学的に妨害しない非反応性共溶媒である。非反応性共溶媒の非限定的な例としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、キシレン、ヘプタン、およびこれらの混合物が含まれる。一実施形態において、前記非反応性共溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジブチルエーテル、アニソール、トルエン、ヘプタン、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０３５１】
適切な反応パラメータは、ＷＯ ２０１２／１７０９２３ Ａ１；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．７，ｐ．９３（１９９０）；Ｖｏｌ．６３，ｐ．１８３（１９８５）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９１，６８（１２），ｐ１０５０に記載されており、これら各々の内容を本明細書の一部として援用する。 本発明の方法において使用される化合物は、フォーゲルの実務的有機化学の教科書（Ａ．Ｉ．Ｖｏｇｅｌ， Ａ．Ｒ．Ｔａｔｃｈｅｌｌ， Ｂ．Ｓ．Ｆｕｒｎｉｓ， Ａ．Ｊ．Ｈａｎｎａｆｏｒｄ， Ｐ．Ｗ．Ｇ．  Ｓｍｉｔｈ，（Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ） ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９６））、マーチの上級有機化学：反応、機構、および構造（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ． Ｓｍｉｔｈ， Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ） ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００７））、およびこれらの中の引用文献に記載された技術によっても調製でき、これらを本明細書の一部として援用する。しかし、これらは望ましい化合物を合成または入手するための唯一の手段ではない。
【０３５２】
フマル酸（カタログ＃Ｗ２４８８００、シグマ−アルドリッチ社、セントルイス、ミズリー州、ＵＳＡ）、フマル酸ジメチル（カタログ＃Ｄ９５６５４、シグマ−アルドリッチ社、セントルイス、 ミズリー州、ＵＳＡ）、フマル酸モノメチル（カタログ＃６５１４１９、シグマ−アルドリッチ社、セントルイス、 ミズリー州、ＵＳＡ）、およびフマル酸モノエチル（カタログ＃１２８４２２、シグマ−アルドリッチ社、セントルイス、 ミズリー州、ＵＳＡ）は商業的に入手可能である。無水マレイン酸（カタログ＃Ｍ６２５、シグマ−アルドリッチ社、セントルイス、 ミズリー州、ＵＳＡ）もまた、商業的に入手可能である。
【０３５３】
本発明の化合物は、自発的な互変異性体の形態を有する可能性がある。化合物がケト−  エノール互変異性体のような互変異性形態で存在し得る場合、各互変異性形は、平衡状態で、または１つの形態が優勢な状態で存在するとしても、本発明の範囲内に含まれるものとである。
【０３５４】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物上に存在する原子の全ての同位体を含むことが意図されている。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が含まれるす。限定するものではないが一般的な例として、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【０３５５】
同位体標識された化合物は、一般的に用いられる非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を用い、当業者に知られた従来の技術によって調製することができる。
【参照文献】
【０３５６】
2016533323.tif 000051
2016533323.tif 000052
2016533323.tif 000053
2016533323.tif 000054
2016533323.tif 000055
【図１】
2016533323.tif 000069
【図２】
2016533323.tif 000070
【図３】
2016533323.tif 000071
【国際調査報告】
2016533323.tif 000072
2016533323.tif 000073