(57)【要約】  本発明は、糖尿病または網膜静脈閉塞以外の疾患または状態に続発する黄斑浮腫の治療における、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病または網膜静脈閉塞以外の疾患または状態に続発する黄斑浮腫を有する患者を治療する方法であって、前記患者に非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項２】
前記黄斑浮腫が炎症状態に続発する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記黄斑浮腫が嚢胞様黄斑浮腫（ＭＥ）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記炎症状態が感染性病原体または自己免疫反応によって引き起こされる、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記黄斑浮腫が扁平部炎、サルコイドーシス、バードショット網膜脈絡膜症、ベーチェット症候群、トキソプラズマ病、イールズ病、特発性硝子体炎、フォークト−小柳−原田症候群、および強膜炎に続発する、請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記黄斑浮腫が網膜症と関連している、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記網膜症が過去の放射線治療に続発する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記網膜症がブドウ膜黒色腫のための過去の近接照射療法と関連している、請求項６または請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記非抗体アンタゴニストが、ＶＥＧＦ−Ａを結合するアンキリン反復ドメインを含む組換え結合タンパク質および組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストがアフリベルセプトである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
アフリベルセプトが硝子体内注射によって投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アフリベルセプトが２ｍｇの用量で投与される、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
抗炎症剤を投与することをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストおよび抗炎症化合物の両者が硝子体内に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗炎症剤が前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと同時に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが４週ごと、６週ごと、８週ごと、または１０週ごとに投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが４週ごとに投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが４週ごとに２回以上、好ましくは３回投与され、その後８週ごとに２回以上投与される、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが連続的に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの第１の用量が、黄斑浮腫の最初の診断後に投与され、前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの第２の用量が、前記第１の用量の投与後に、黄斑浮腫が持続するか、または再発する場合にだけ投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
第１と第２の治療の間隔が少なくとも４週、少なくとも６週、少なくとも８週、または少なくとも１０週である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１と前記第２の治療の間隔が少なくとも３カ月、６カ月、または９カ月である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、網膜障害を治療する分野である。特に、本発明は糖尿病または網膜静脈閉塞以外の疾患または状態に続発する黄斑浮腫の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液網膜関門の破壊は（目の炎症の過程の間に起こる場合がある）、網膜内の細胞内外の両方で、液体が蓄積する結果となることが示された（Yanoff et al. (1984) Surv Ophthalmol. 28 Suppl:505-11）。正確な病原が十分に理解されない一方で、黄斑浮腫は黄斑網膜に過剰な液体が蓄積することで引き起こされる。
【０００３】
黄斑浮腫は、ブドウ膜炎で最も頻発する合併症である。ブドウ膜炎黄斑浮腫（ブドウ膜ＭＥ）が、自己免疫（毛様体扁平部炎（pars planitis））、感染性（トキソプラズマ病）、毒性（リファブチン関連）、特発性（サルコイドーシス）状態に続発して生じる場合がある。例えば、サルコイドーシス、バードショット網膜脈絡膜症、ベーチェット症候群、トキソプラズマ病、イールズ病、特発性硝子体炎、フォークト−小柳−原田症候群、および強膜炎などの疾患は、ブドウ膜炎ＭＥと関連していることが示された。ブドウ膜炎ＭＥの標準的な治療は、局所的または経口の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の投与である。しかし、場合によっては、ブドウ膜炎ＭＥは持続し、ステロイドならびにトリアムシノロンの硝子体内注射が、疾患を制御するために用いられてきた。
【０００４】
ブドウ膜炎ＭＥを患っている患者において、硝子体内の血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）濃度が上昇することが示された（Fine et al. (2001) Am J Ophthalmol. 132(5):794-6、Weiss et al. (2009) Eye (Lond). 23(9):1812-8）。この発見は、ブドウ膜炎ＭＥをＶＥＧＦに対する抗体で治療する理論的根拠を提供した。例えば、抗炎症薬による標準的な治療に抵抗性のブドウ膜炎ＭＥを有する患者は、硝子体内ベバシズマブ注射を用いて治療されある程度成功した（Bae et al. (2011) Retina 31(1):111-8）。硝子体内ベバシズマブおよびトリアムシノロンの併用療法も報告された（Cervantes-Castaneda et al. (2009) Eur J Ophthalmol. 19(4):622-9）。
【０００５】
黄斑浮腫は白内障手術の後も一般に認められ、アーヴァイン−ガス症候群とも記載された。偽水晶体および無水晶体症の黄斑浮腫が認められた。手術後黄斑浮腫の治療の標準的な方針は、局所的なコルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤによる抗炎症療法である。手術後黄斑浮腫の抵抗性の症例は、トリアムシノロンの硝子体内注射で治療することができる。
【０００６】
ブドウ膜炎ＭＥにおける硝子体内トリアムシノロン療法は、眼内圧の上昇および白内障進行と関連していることが多い（Kok (2005) Ophthalmology 112(11):1916.e1-7）。硝子体内ベバシズマブ注射の効果は、通常、短命である（Barkmeier & Akduman (2009) Ocul Immunol Inflamm. 17(2):109-17、Bae et al. (2011) Retina 31(1):111-8）。同様に、ベバシズマブによる硝子体内抗ＶＥＧＦ療法を用いた白内障手術に続発する黄斑浮腫の治療は、結果として視力の短期改善になるだけであることが多い（Buchholz et al. (2010) Dev Ophthalmol. 46:111-22）。
【０００７】
ブドウ膜炎および白内障手術に続発する、再発する黄斑浮腫の長期の防止による、より有効な療法の必要性が存在する。本発明は、抗ＶＥＧＦ療法の全体的な転帰を改善し、必要なＶＥＧＦアンタゴニスト注射の回数を減らし、持続性の効果を実現する代替治療法を提供することによって、問題に対処する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、糖尿病または網膜静脈閉塞以外の原因による黄斑浮腫の新規治療に関するものである。特に、本発明はブドウ膜炎または白内障手術に続発する黄斑浮腫の治療における、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの使用に関する。本発明は、例えば視力の安定化または改善のようなより優れた全体的な疾患の転帰をもたらす治療スケジュールも提供する。開示された療法は、ＭＥの再発を遅らせるか、または理想的に防止する。
【０００９】
本発明は、糖尿病または網膜静脈閉塞以外の疾患または状態に続発する黄斑浮腫を有する患者を治療する方法で使用する非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストも提供し、前記方法が患者の目に非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを硝子体内に、例えば注射によって、または局所的に、例えば点眼の形態で、投与してもよい。
【００１０】
本発明は、糖尿病または網膜静脈閉塞以外の疾患または状態に続発する黄斑浮腫を有する患者を治療する医薬の製造における、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの使用をさらに提供する。
【００１１】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト
ＶＥＧＦは、血管形成を促進する、よく特徴づけられたシグナルタンパク質である。２つの抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト、すなわち、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、および、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））は、ヒトへの使用が承認された。ベバシズマブでブドウ膜炎ＭＥ患者を治療すると、結果として一時的なプラスの効果が見られた（Weiss et al. (2009) Eye (Lond). 23(9):1812-8）。同様に、ベバシズマブ治療によって、白内障手術を経験した患者において、少なくとも一時的に手術後の偽水晶体黄斑浮腫が改善したことが示され、疾患過程にＶＥＧＦが関与することが示唆される（Barkmeier & Akduman (2009) Ocul Immunol Inflamm. 17(2):109-17に概説された）。
【００１２】
本発明の一態様では、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、イムノアドヘシンである。そのようなイムノアドヘシンの１つはアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））であり、ヒトへの使用が最近承認され、ＶＥＧＦ−ｔｒａｐとしても知られている（Holash et al. (2002) PNAS USA 99:11393-98、Riely & Miller (2007) Clin Cancer Res 13:4623-7s）。アフリベルセプトは、本発明の用途の好ましい非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストである。アフリベルセプトは、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したヒトＶＥＧＦ受容体の細胞外ドメイン１および２の部分からなる、組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質である。それはタンパク質分子量が９７キロダルトン（ｋＤａ）の二量体糖タンパク質であり、総分子質量の追加の１５％を構成し、結果として１１５ｋＤａの総分子量になるグリコシル化を含む。それは、組換えＣＨＯ  Ｋ１細胞での発現による糖タンパク質として生産されると好都合である。各々のモノマーは、次のアミノ酸配列（配列番号１）：
【化１】
2016522250.tif 000002
を有することができ、各々のモノマー内の３０−７９、１２４−１８５、２４６−３０６および３５２−４１０の残基間ならびに、モノマー間の２１１−２１１および２１４−２１４の残基間でジスルフィド架橋を形成することができる。
【００１３】
現在前臨床開発中の別の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストであるイムノアドヘシンは、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ由来の細胞外リガンド結合ドメイン３および４、ならびにＶＥＧＦＲ１／Ｆｌｔ−１由来のドメイン２を含むＶＥＧＦ−ｔｒａｐに類似した組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であり、これらのドメインは、ヒトＩｇＧ  Ｆｃタンパク質断片に融合している（Li et al., 2011 Molecular Vision 17:797-803）。このアンタゴニストは、アイソフォームのＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−ＢおよびＶＥＧＦ−Ｃと結合する。分子は、２つの異なる製造工程を使って調製され、結果として、最終的なタンパク質で異なるグリコシル化パターンになる。２つのグリコフォームは、ＫＨ９０２（コンベルセプト）およびＫＨ９０６と呼ばれる。融合タンパク質は、次のアミノ酸配列（配列番号２）：
【化２】
2016522250.tif 000003
を有することができ、ＶＥＧＦ−ｔｒａｐのように、二量体として存在することができる。この融合タンパク質および関連分子は、ＥＰ１７６７５４６でさらに特徴づけられる。
【００１４】
他の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を有する抗体模倣薬（例えば、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）分子、アフィリン、アフィチン、アンチカリン、アヴィマー、クニッツドメインペプチド、および、モノボディ）を含む。これは、ＶＥＧＦ−Ａを結合し、それがＶＥＧＦＲ−２と結合するのを防ぐアンキリン反復ドメインを含む、組換え結合タンパク質を含む。そのような分子の１つの例は、ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）ＭＰ０１１２である。アンキリン結合ドメインは、次のアミノ酸配列（配列番号３）：
【化３】
2016522250.tif 000004
を有してもよい。
【００１５】
ＶＥＧＦ−Ａを結合し、それがＶＥＧＦＲ−２と結合するのを防ぐアンキリン反復ドメインを含む組換え結合タンパク質は、ＷＯ２０１０／０６０７４８およびＷＯ２０１１／１３５０６７にさらに詳細に記載される。
【００１６】
ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を有する、さらに特異的な抗体模倣薬は、４０ｋＤペグ化アンチカリンＰＲＳ−０５０およびモノボディアンギオセプト（ＣＴ−３２２）である。
【００１７】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを改変して、それらの薬動力学特性または生物学的利用能をさらに改善してもよい。例えば、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを、化学的に改変して（例えば、ペグ化）、そのｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を延長してもよい。あるいは、または、さらに、それをグリコシル化またはＶＥＧＦアンタゴニストが由来する天然タンパク質のタンパク質配列に存在しないさらなるグリコシル化部位の添加によって改変してもよい。
【００１８】
所望の応用例のために特徴を改善した上記に明記されたＶＥＧＦアンタゴニストの変異体は、アミノ酸の添加または欠失によって生じる場合がある。通常、これらのアミノ酸配列変異体は、配列番号１、配列番号２または配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも６０％のアミノ酸配列同一性があるアミノ酸配列を持ち、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％であり、例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、および１００％を含む。最大パーセントの配列同一性を達成するために、配列を一列に並べ、必要に応じてギャップを導入した後で、配列同一性の一部として少しの保存的置換も考慮せずに、この配列に関する同一性または相同性は、配列番号１、配列番号２または配列番号３と同一である候補配列のアミノ酸残基の割合であると本明細書で定義される。
【００１９】
配列同一性は、２つのポリペプチドのアミノ酸の位置の類似性を比較するために一般的に用いられる標準的方法で決定することができる。ＢＬＡＳＴまたはＦＡＳＴＡのようなコンピュータプログラムを用いて、２つのポリペプチドを、それぞれのアミノ酸の最適マッチングのために整列する（一方もしくは両方の配列の完全長に沿って、または、一方もしくは両方の配列の予め定められた部分に沿って）。プログラムはデフォルトのオープニングペナルティーおよびデフォルトのギャップペナルティーを提供し、ＰＡＭ２５０［標準スコアリングマトリックス；Dayhoff et al., in Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, supp. 3 (1978)参照］のようなスコアリングマトリックスをコンピュータプログラムとともに用いることができる。例えば、同一性パーセントは、次いで以下のように計算することができる：完全な一致の総数に１００を乗じ、次いで一致した範囲内のより長い配列の長さの総計、および、２つの配列を一列に並べるためにより長い配列に導入されたギャップの数で除する。
【００２０】
硝子体内に投与される時、それらの異なる薬動力学のプロファイルのために、抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと比べて非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが本明細書で好まれる。好ましくは、本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗体の抗原結合性ドメインに由来しない１つまたは複数のタンパク質ドメインを介してＶＥＧＦと結合する。本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、好ましくはタンパク質性であるが、非タンパク質性の改変（例えば、ペグ化、グリコシル化）を含んでもよい。
【００２１】
患者
本発明の一態様では、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、糖尿病または網膜静脈閉塞以外の原因による黄斑浮腫を治療するために特に有用である。例えば、ブドウ膜炎ＭＥが、自己免疫疾患（例えば、扁平部炎）、感染症（例えば、トキソプラズマ病）、または薬物有害反応（例えば、リファブチンに対して）に続発して生じる場合がある。場合によっては、黄斑浮腫は、何らかの疾患または状態（特発性黄斑浮腫）と関連していない。黄斑浮腫は、サルコイドーシス、バードショット網膜脈絡膜症、ベーチェット症候群、イールズ病、特発性硝子体炎、フォークト−小柳−原田症候群、網膜色素変性症および強膜炎を含むいくつかの疾患と関連している場合がある。黄斑浮腫は、嚢胞様か、または非嚢胞様の外観である場合がある。黄斑浮腫は、放射線網膜症と関連している場合もある。放射線網膜症は、目に外部照射か、または局所プラーク療法（local plaque therapy）を受けた患者で、視力の低下を引き起こす可能性がある。本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストによる治療は、ベーチェットブドウ膜炎に続発する黄斑浮腫を患っている患者に特に適している場合がある。白内障手術後に黄斑浮腫を患っている患者を、本発明に記載の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト療法で治療してもよい。患者は、アーヴァイン−ガス症候群、無水晶体症黄斑浮腫および偽水晶体黄斑浮腫を有する患者を含む。
【００２２】
患者の病歴は、通常、黄斑浮腫の発症の根本的な原因を決定するために用いられる。特に併用治療のために、病歴ならびに以前の治療は、特異的治療オプションを通知してもよい。例えば、黄斑浮腫が炎症反応によって引き起こされるかもしれない患者に関して、抗炎症剤による併用療法を考慮することができる。患者の年齢、家族歴および上述の疾患の診断検査を用いて、糖尿病または網膜静脈閉塞以外の原因に続発する黄斑浮腫の診断をさらに助けることができる。
【００２３】
黄斑浮腫を患い、眼内圧の上昇の危険がある患者は、本発明に記載の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト治療から利益を得る。トリアムシノロンによる過去の治療は、眼内圧が上昇する危険性が増す場合がある。
【００２４】
本発明の特定の態様では、黄斑浮腫の標準的な抗炎症療法に応答しないか、または黄斑浮腫の治療のために全身的に、局所的に、もしくは、硝子体内に投与される抗炎症薬に抵抗性になった患者は、本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト療法によく応答する場合がある。以前に硝子体内にベバシズマブを投与され、４、６または８週後に黄斑浮腫が再発した患者は、本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを投与後、２、４、または理想的には６週延長した間隔の間、治療を必要としない場合がある。脈絡膜からの広範囲な漏出、または視神経円板からの漏出を示すブドウ膜炎ＭＥを有する患者は、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストによく応答する場合がある。患者のこのグループについては、トリアムシノロンによる併用療法が、特に有利である場合がある。
【００２５】
本発明の療法は、６５歳未満の、好ましくは５５歳未満の黄斑浮腫患者に、特によく適している。通常、本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを用いる時、治療がより早く始まるほど、療法の転帰はよりよくなる。
【００２６】
投与
本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、通常、硝子体内注射を介して患者に投与されるが、他の投与経路、例えば徐放性デポ剤、眼プラグ／リザーバまたは点眼薬を用いてもよい。２０〜１５０μｌ、例えば４０〜６０μｌまたは５０μｌの典型的体積で、水性形態での投与が普通である。注射は、３０ゲージｘ１／２インチ（１２．７ｍｍ）針によって行うことができる。例えば、アフリベルセプトは通常、２ｍｇ（１０ｍＭリン酸ナトリウム、４０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０３％ポリソルベート２０および５％ショ糖、ｐＨ６．２、の緩衝液０．０５ｍＬ中に４０ｍｇ／ｍＬで含むように懸濁した）の用量で、硝子体内注射を介して投与される。しかし、通常の用量を、より幼い小児、および特に乳幼児の治療では減じてもよい。本発明のＶＥＧＦアンタゴニストで乳幼児を治療するための用量は、通常、成人に投与される用量の５０％である。より少ない用量（例えば、月１回の注射につき０．５ｍｇ）も使用してもよい。
【００２７】
あるいは、硝子体内装置を用いて、注射によって補充する必要がある前に、数カ月にわたって眼に連続的に非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを送達する。様々な硝子体内送達システムは、当技術分野で知られている。これらの送達システムは能動的であるか、または受動的である場合がある。例えば、ＷＯ２０１０／０８８５４８は、治療剤を送達するために受動拡散を用いた剛体を有する送達システムを記載する。ＷＯ２００２／１００３１８は、圧力差を介した能動的投与を可能にする可撓体を有する送達システムを開示する。あるいは、能動的送達を、移植可能な小型ポンプで達成することができる。治療剤を送達する小型ポンプを用いた硝子体内送達システムの例は、セットされた量の治療剤を予め定められた回数送達するようにプログラムすることができるＲｅｐｌｅｎｉｓｈ，Ｉｎｃ．によって販売されたＯｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ＭｉｃｒｏＰｕｍｐ  Ｓｙｓｔｅｍ（商標）である。
【００２８】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、一般的に小さなカプセル様の容器（例えば、シリコン弾性体カップ）に入っている。容器は、通常、虹彩より上部の眼に移植される。容器は放出開口部（release opening）を含む。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの放出を、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと開口部との間に位置する膜によって、または、容器に接続する小型ポンプによって制御してもよい。あるいは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを、容器からアンタゴニストの急速な拡散を防ぐ徐放性マトリックスの中に置いてもよい。
【００２９】
硝子体内装置は、最初の１カ月においてはより高い初期速度で非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを放出するように設計されることが好ましい。放出速度は、例えば、移植後の最初の１カ月の間、初期速度の約５０％未満である速度まで緩やかに減少する。容器は、約４〜６カ月の間続く非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの供給を保持するのに十分なサイズを有してもよい。投与が連続的である時、ＶＥＧＦアンタゴニストの減じた用量が効果的治療に十分である場合があるので、容器での供給を１年以上、好ましくは約２年、より好ましくは約３年の間、継続してもよい。
【００３０】
硝子体内装置による連続投与は、抗炎症療法で従来の治療に抵抗性のブドウ膜炎また黄斑浮腫に続発する慢性黄斑浮腫を有する患者に特に適している場合がある。送達システムを移植するために小さな手術だけが必要であり、硝子体内注射が避けられるので、反復する硝子体内注射による患者コンプライアンス問題を避けることができる。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの硝子体内濃度は減少し、したがって、血液循環に入る非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト由来の副作用の潜在的リスクは減少する。この態様は、硝子体内注射のために一般の麻酔法を必要とする場合がある小児で、特に利点となる場合がある。全身的に上昇した非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストレベルは、したがって、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストのより低い硝子体内濃度から利益を得る場合がある小児の正常な成長と発達を妨害する場合がある。
【００３１】
本発明の一態様では、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、投与の準備ができている、予め充填された無菌のシリンジで提供される。シリンジは、シリコン含量が低いことが好ましい。シリンジは、シリコンフリーであることがより好ましい。シリンジは、ガラス製であってもよい。送達のために予め充填されたシリンジを使うことは、投与前の無菌のアンタゴニスト溶液のどんな汚染でも避けることができるという利点を持つ。予め充填されたシリンジは、投与する眼科医に、より簡単な取扱いも提供する。
【００３２】
徐放性製剤
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、徐放性製剤として提供されてもよい。徐放性製剤は、一般的に、治療剤と生分解性高分子を混合するか、または微小粒子にそれを封入することによって得られる。ポリマー系送達組成物の製造条件を変えることによって、結果として生じる組成物の放出速度論的性質を調整することができる。
【００３３】
本発明に従う徐放性製剤は、一般的に、高分子担体からの非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの放出速度を改変するために、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト、高分子担体および放出改変因子（release modifier）を含む。高分子担体は、通常、１つまたは複数の生分解性高分子またはコポリマーまたはその組合せを含む。例えば、高分子担体はポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリエステル類、ポリ（オルソエステル）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（リン酸エステル）、ポリカプロラクトンまたはそれらの組合せから選択してもよい。好ましい高分子担体は、ＰＬＧＡである。放出改変因子は、一般的に長鎖脂肪族アルコールであり、好ましくは、１０から４０個の炭素原子を含む。通常用いられる放出改変因子は、カプリルアルコール、ペラルゴンアルコール、カプリン酸アルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、高度不飽和エライドリノレイルアルコール、高度不飽和リノレニルアルコール、エライドリノレニルアルコール、高度不飽和リシノレイルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、モンタニルアルコール、クルイチルアルコール、ミリシルアルコール、メリシルアルコールおよびゲジルアルコールを含む。
【００３４】
好ましくは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、微粒子系の持続放出組成に取り込まれる。微粒子は、好ましくはＰＬＧＡから調製される。微粒子に取り込まれる非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの量、および非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの放出速度は、微粒子を調製するために使われる条件を変えることによって制御することができる。そのような徐放性製剤を生産する工程は、ＵＳ２００５／０２８１８６１およびＵＳ２００８／０１０７６９４に記載されている。
【００３５】
治療レジメン
本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、投与間の間隔を増加させ、結果としてより対費用効果の高い療法が可能になる。さらに、硝子体内注射をより頻繁に実行する必要がない場合、より優れた患者コンプライアンスが達成される。これは、ブドウ膜炎または白内障手術に続発する慢性黄斑浮腫を患っており、視力を改善するか、または視力損失を防止するために複数回の注射を必要とする患者で特に有利である。本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを用いて、黄斑浮腫の再発が遅延されるか、または妨げられるので、抗体ＶＥＧＦアンタゴニストによる治療後に現在黄斑浮腫を有する患者は本発明の治療からも利益を得る場合がある。
【００３６】
場合によっては、本発明に記載の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの単回注射は、疾患を改善するか、または長年の間、疾患進行を防ぐために十分である場合がある。その他の場合、各々１カ月間隔で３回の注射が患者に投与され、一方でいかなる後続の注射もあまり頻繁に実行されないか、または必要に応じて実行される。ある特定の場合、６週間隔、好ましくは８週間隔、より好ましくは１０週間隔で２回の注射が、視力を改善するか、または疾患進行を停止させるために必要とされる場合がある。その他の場合、３回以上の注射が必要である場合がある。これらの場合、注射間の間隔は、少なくとも６週、好ましくは８週、より好ましくは１０週とすべきである。
【００３７】
疾患進行または黄斑浮腫の再発は、１つもしくは複数の、または連続した治療サイクルを必要とする場合がある。例えば、最初のサイクルで、４週、６週、好ましくは８週、より好ましくは１０週の間隔をあけた２回以上の注射を投与し、続いて３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、２４カ月または３６カ月の間、治療が中断されてもよい。黄斑浮腫が再発するならば、治療は第２サイクルで継続される。一実施形態では、治療は、４週の間隔をあけた２回以上（好ましくは３回）の注射、続いて８週の間隔をあけた２回以上の注射を含んでもよい。
【００３８】
本発明の別の態様では、本発明に記載の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、必要に応じて投与される。黄斑浮腫の最初の診断がなされた後、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは初めて投与される。眼の検査の間、スリットランプ評価および生体顕微鏡眼底試験を光干渉断層法（ＯＣＴ）および／またはフルオレセイン眼底血管造影法と組み合わせることによって、黄斑浮腫の診断を行うことができる。眼の検査で、持続的または再発性黄斑浮腫の徴候がみられる場合だけ、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの第２、第３、またはさらなる投与が実行される。
【００３９】
併用療法
本発明の代替の態様では、治療時間および患者コンプライアンスは、抗炎症剤と組み合わせて非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを用いることによって改善される。抗炎症剤と組み合わせてＶＥＧＦアンタゴニストを投与することで、黄斑浮腫の根本的な原因による相乗効果を持つことができる。抗炎症剤の添加は、炎症性疾患または状態に続発する黄斑浮腫において特に有利である。抗炎症剤は、ステロイドおよびＮＳＡＩＤを含む。眼疾患の治療で用いられるＮＳＡＩＤは、ケトロラク、ネパフェナクおよびジクロフェナクを含む。ある場合には、ジクロフェナクの使用が好まれる。眼疾患を治療する際に用いられるコルチコステロイドは、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロンおよびフルオシノロンを含む。ＶＥＧＦアンタゴニスト治療と組み合わせて用いてもよい他のステロイドまたはその誘導体はアネコルタブを含み、それは血管新生抑制効果を持つが、本発明に記載のＶＥＧＦアンタゴニストと比べて異なるメカニズムで働く。好ましい抗炎症剤は、トリアムシノロンである。抗炎症剤は、ＴＮＦ−αアンタゴニストであってもよい。例えば、ＴＮＦ−α抗体を、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて投与してもよい。例えば、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）、および、Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）、の商品名で販売されるＴＮＦ−α抗体は当技術分野でよく知られている。あるいは、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）のようなＴＮＦ−α非抗体アンタゴニストを本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて投与してもよい。
【００４０】
抗炎症剤を、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと同時に投与してもよい。抗炎症剤を、全身的に、または、局所的に投与することができる。例えば、抗炎症剤を経口的に、局所的に、または、好ましくは硝子体内に投与してもよい。好ましい実施形態では、トリアムシノロンは非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと同時に、硝子体内に投与される。
【００４１】
本発明のさらに別の態様では、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗菌剤の投与後に投与される。例えば、抗菌剤を、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、ポリミキシンＢ＋クロラムフェニコール、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、フルコナゾール、スルファセタミド、トブラマイシン、ネオマイシン＋ポリミキシンＢ、およびネチルマイシンから選択してもよい。あるいは、抗菌剤を、ピリメタミン、スルファダイアジン、およびフォリン酸またはそれらの組合せから選択してもよい。ピリメタミンとの組合せは、トキソプラズマ病と関連した黄斑浮腫を有する患者を治療する際に特に有利である可能性がある。
【００４２】
一般事項
「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含んでいる）」という用語は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含んでいる）」だけでなく「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ（からなる）」を包含し、例えば、Ｘを「含む」組成は、排他的にＸからなってもよく、または追加的に何か、例えば、Ｘ＋Ｙを含んでもよい。
【００４３】
数値ｘに関しての「ａｂｏｕｔ（約）」という用語は、任意選択であり、例えば、ｘ±１０％を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
比較例
管理されたブドウ膜炎および抵抗性の嚢胞様黄斑浮腫を有し、以前に経口および局所の両方のコルチコステロイド治療に失敗した７例の患者で、ラニビズマブの硝子体内投与を試験した。硝子体内ラニビズマブ注射（０．５ｍｇ）を、最初の３ヵ月間は月１回与えられた。その後、必要に応じて治療を継続した。ベースラインから最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の平均変化は、３ヵ月に決定され、６ヵ月の治療後に再評価された。さらに、中心網膜厚（ＣＲＴ）の平均変化を、眼干渉断層法（ＯＣＴ）を用いて、３ヵ月および６ヵ月に決定した。
【００４５】
３ヵ月において、フォローアップを完了した６例の患者の視力の平均増加は、１３文字（２．５本）であった。ＣＲＴの平均減少は、３５７μｍであった。ＢＣＶＡおよびＣＲＴは、ベースラインと３ヵ月との間で有意に改善された（各々、Ｐ＝０．０３）。大部分の患者は、３ヵ月の初期治療後、再注入を必要とした。それでも、ＢＣＶＡおよびＣＲＴの改善は、６ヵ月維持された。顕著な眼または全身的な有害事象は、試験の間に認められなかった。
【実施例１】
【００４６】
本試験は、過去の放射線治療に続発する網膜症と関連した黄斑浮腫の治療のために、アフリベルセプトを評価する。
【００４７】
１８才以上、過去の放射線療法に続発する網膜症と関連した黄斑浮腫であると診断された、男性および女性患者を試験した。（ｉ）登録の少なくとも６ヵ月前に、ブドウ膜黒色腫のための過去のＩ−１２５近接照射療法（一般的に８５Ｇｙで９６時間）と関連した網膜症、（ｉｉ）中心に、ＳＤ−ＯＣＴで厚さ３００μｍを超える黄斑浮腫を含む、（ｉｉｉ）最良矯正視力が２０／４０〜２０／４００、（ｉｖ）妊娠可能年齢の女性について、産児制限療法を経験、を有する患者は組入基準に適している。
【００４８】
（ｉ）他の障害により既存の網膜症を示した、（ｉｉ）視力低下を有し、黄斑浮腫または視神経症のない乏血性放射線網膜症によると考えられる、（ｉｉｉ）転移の存在が検出される、（ｉｖ）女性の場合、妊娠している（陽性妊娠テストによって検出された）、または授乳期である、（ｖ）は適切な避妊法を使っていない閉経前女性である（以下は、避妊の有効手段と考えられる：外科的不妊手術、または経口避妊薬、コンドームもしくは殺精子ジェルと併用したペッサリーを用いたバリア避妊、ＩＵＤ、もしくは避妊ホルモン注入もしくはパッチの使用）、（ｖｉ）硝子体内アフリベルセプト注射を用いた何らかの試験に事前の登録を行った、（ｖｉｉｉ）治験療法が開始されたならば、治験責任医師が被験者に重大な危険をもたらすことを確信している、他の何らかの状態、（ｉｘ）試験対象の目に管理されていない緑内障を示す（抗緑内障投薬での治療にもかかわらずＩＯＰが３０ｍｍＨｇ以上と定義、（ｘ）４ヵ月の試験登録の範囲内に、脳血管発作、心筋梗塞、一過性脳虚血発作の病歴がある、（ｘｉ）いずれかの目に、活発な感染性結膜炎、角膜炎、強膜炎、または眼内炎を有する、（ｘｉｉ）試験対象の目に、何らかの同時発生の眼内状態（例えば、白内障または糖尿病性網膜症）を有し、治験責任医師の意見で、試験期間の間に、その状態の結果として生じる場合がある視覚損失を防止もしくは治療するための内科的もしくは外科的介入を必要とするか、または未治療のまま進行することが可能であるならば、６ヵ月の試験期間にわたるＢＣＶＡの少なくとも２本のスネレン等価線の損失へ寄与する可能性がある、（ｘｉｉｉ）著しい中心窩下線維症または萎縮の存在が示された、（ｘｉｖ）２ヵ月の登録の範囲内に、試験対象の目で眼内手術（白内障手術を含む）を受けた、（ｘｖ）試験対象の目に活発な眼内炎症（程度が痕跡またはそれ以上）を有する、（ｘｖｉ）フルオレセイン、ＩＣＧまたはヨウ素に対するアレルギー歴を有し、治療を受け入れられない、（ｘｖｉｉ）前／併用治療を経験した、（ｘｖｉｉｉ）汎網膜光凝固治療を経験した、（ｘｉｘ）３ヵ月以内に、先の眼内ステロイドまたはＰＤＴを受けた、（ｘｘ）０日目に先だって３０日以内に、前もって何らかの治験薬の試験に参加した（ビタミンおよびミネラルを除外する）、（ｘｘｉ）６０日以内に、硝子体内に（いずれかの目に）、もしくは静注で投与したアバスチン（ベバシズマブ）による過去の治療、またはこの試験の範囲外のいずれかの目で併用使用を経験した、（ｘｘｉｉ）過去６０日以内に、試験対象の目に、アイリーア、マクジェン、ルセンティスの治療、またはこの試験の範囲外のいずれかの目で併用使用を受けた、（ｘｘｉｉｉ）過去に黄斑下または硝子体手術を経験した、患者は除外される。
【００４９】
患者は、２つの治療群：（１）２ｍｇアフリベルセプトの硝子体内注射を月１回投薬、（２）２ｍｇアフリベルセプトの硝子体内注射を２ヵ月ごと（３回の最初の月１回の注射後）に投薬、にランダム化される。両群の患者を、１２ヵ月まで追跡する。
【００５０】
主要評価項目は、１２ヵ月の期間の範囲内での、事件の割合、および有害事象の重症度である。副次評価項目測定は、（ｉ）ベースラインからの最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の平均変化、（ｉｉ）光干渉断層法（ＯＣＴ）によるベースラインからの中心中心窩厚の平均変化、（ｉｉｉ）平均視力、（ｉｖ）平均中心中心窩厚（ｖ）３本の視力を得ている患者の割合、（ｖｉ）病変特徴（病変サイズ、漏出）の平均変化、（ｖｉｉ）ＯＣＴ上で液体のない患者の割合、（ｖｉｉｉ）黄斑体積の平均変化、である。
【００５１】
中間結果
試験において現在治療を受けている３例の患者のうち、１例の患者は、注射の間、悪心／失神のグレードＩの副作用があった。その他の２例の患者は、有害事象がなかった。すべての被験者において、視力は、それぞれ、２０／１００から２０／５０、２０／１２５から２０／４０、および２０／３０から２０／２０まで改善した。ＯＣＴによる平均中心中心窩厚、および黄斑体積の両者は、全被験者で改善された。
【００５２】
本発明は、例証としてのみ上記に記載され、本発明の範囲と精神の範囲内にとどまるならば、変更がなされてもよいことを理解されたい。
【配列表】
2016522250000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月18日(2016.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病または網膜静脈閉塞以外の疾患または状態に続発する黄斑浮腫を有する患者の治療に使用するための、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項２】
糖尿病または網膜静脈閉塞以外の疾患または状態に続発する黄斑浮腫を有する患者を治療するための、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬。
【請求項３】
前記黄斑浮腫が炎症状態に続発する、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
前記黄斑浮腫が嚢胞様黄斑浮腫（ＭＥ）である、請求項２または３に記載の医薬。
【請求項５】
前記炎症状態が感染性病原体または自己免疫反応によって引き起こされる、請求項３または４に記載の医薬。
【請求項６】
前記黄斑浮腫が扁平部炎、サルコイドーシス、バードショット網膜脈絡膜症、ベーチェット症候群、トキソプラズマ病、イールズ病、特発性硝子体炎、フォークト−小柳−原田症候群、および強膜炎に続発する、請求項２から５までのいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
前記黄斑浮腫が網膜症と関連している、請求項２に記載の医薬。
【請求項８】
前記網膜症が過去の放射線治療に続発する、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
前記網膜症がブドウ膜黒色腫のための過去の近接照射療法と関連している、請求項７または請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
前記非抗体アンタゴニストが、ＶＥＧＦ−Ａを結合するアンキリン反復ドメインを含む組換え結合タンパク質および組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質から選択される、請求項２〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストがアフリベルセプトである、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの第１の用量が、黄斑浮腫の最初の診断後に投与され、前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの第２の用量が、前記第１の用量の投与後に、黄斑浮腫が持続するか、または再発する場合にだけ投与される、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の医薬。
【国際調査報告】
2016522250.tif 000005
2016522250.tif 000006
2016522250.tif 000007
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