(57)【要約】（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジイルジメタノール（１），３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（３）、および（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノイソベンゾフラン−１，３−ジオン（６）からのルラシドン（Ｌｕｒａｓｉｄｏｎｅ）の工業的合成のプロセスが開示される。前記プロセスは、ルラシドンを高収率かつ高純度で得るために、化学量論量に近い量の重要な原料と試薬を用いて高純度の合成中間体を調製することによって最適化され、生産性を高め、プロセスのコストおよび環境影響を低減する。2016533359.tif 000006
2016533359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジイルジメタノール１から出発してルラシドンを調製するプロセスであって、以下のステップ
ａ）１をメシル化して、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサン２を得るステップ、
ｂ）有機溶媒中において、カルシウムまたはマグネシウムの酸化物または水酸化物の存在下で、２を３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール３と反応させて、（３ａＲ，７ａＲ）−４’−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）オクタヒドロスピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスルホナート４を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）で得られる４を（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン５と反応させて、ルラシドンを得るステップ
を含むプロセス。
【請求項２】
ステップｂ）が水酸化カルシウムの存在下で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
ステップｂ）において、２に対して０．９〜１．１モル当量、好ましくは１．０モル当量の３が使用される、請求項１および２に記載のプロセス。
【請求項４】
ステップｂ）において、前記有機溶媒がアセトニトリル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールからなる群から選択され、好ましくはイソプロパノール、または、メチルイソブチルケトンとイソプロパノールとアセトニトリルとの混合物である、請求項１〜３に記載のプロセス。
【請求項５】
ステップｃ）において使用される中間体５が、以下のステップ：
ｄ）１種または複数のＣ１〜Ｃ６カルボン酸アンモニウム塩の存在下、溶媒の非存在下で、（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノイソベンゾフラン−１，３−ジオン６を混合物の溶融温度で反応させて、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン７を得るステップ、
ｅ）７を水素化して、５を得るステップ
を含むプロセスを用いて得られる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
ステップｄ）において、１モル当量の６に対して０．９〜１０モル当量の１種または複数のＣ１〜Ｃ６カルボン酸アンモニウム塩、好ましくは１．０〜５．０モル当量の酢酸アンモニウムが使用される、請求項５に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の概要
本発明は、（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジイルジメタノール（１）、３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（３）、および（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノイソベンゾフラン−１，３−ジオン（６）からのルラシドンの工業的合成のプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ルラシドン、すなわち［（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）メチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン］は、統合失調症、双極性障害およびその他の精神疾患の治療に使用される新世代の非定型抗精神病薬である。ルラシドンは、セロトニン／ドーパミン受容体（５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２）拮抗薬として作用する。
【０００３】
特許ＵＳ５５３２３７２は、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジイルジメタノール（ｒａｃ−１）からのラセミ型ルラシドンの合成（スキーム１）を開示する。
【０００４】
【化１】
2016533359.tif 000003
【０００５】
ルラシドンは、Ｌ−酒石酸を用いた結晶化によるキラル分割後に、単一のエナンチオマーとして得ることができる。
【０００６】
前記特許によると、一つ一つの中間体が単離される。すなわち、プロセスは、高価な溶媒、例えばアセトニトリル、または工業的に不適切な溶媒、例えばジエチルエーテルの使用を伴う。前記プロセスはさらに、高価な触媒、例えばクラウンエーテルの使用と、工業規模での適用が困難なクロマトグラフィー精製とを伴う。中間体ｒａｃ−２を得るために使用されるメシル化ステップは低収率を示し、中間体ｒａｃ−２は、後続の反応では過剰に使用され、コスト増加を伴う。前記特許は、ｒａｃ−４中間体形成ステップにおける定量的収率を報告しているが、後述の文献（下記参照）および実験で報告された収率は、同じ反応条件下では、過剰に使用される強塩基、例えば炭酸カリウムによってｒａｃ−２の分解が促進され、紫外線検出器では検出できない分解生成物を生じるために、得られる収率はより低くなる（８０〜８８％）ことを実証している。
【０００７】
このプロセスのもう一つの明らかな欠点は、プロセスの最後に、結晶化による分割とそれに続くさらなる塩化および結晶化によって、エナンチオピュアなルラシドンをラセミ混合物から単離しなければならないことであり、プロセスのコストおよび環境影響を著しく増大させる。
【０００８】
前記特許は、ルラシドンラセミ化合物を得るための最終合成ステップである中間体ｒａｃ−４との反応に使用されるイミド中間体５の合成を開示していない。
【０００９】
エナンチオピュアな化合物からのルラシドンの合成が、ＷＯ２０１２１３１６０６およびＩＰＣＯＭ０００２０４５３２Ｄに開示されているが、ＵＳ５５３２３７２に報告された手順および試薬を使用しているため、中間体４の形成においては、同じ限界とより低い収率（８８％）に直面する。
【００１０】
他の特許では、特に、ルラシドンの合成における重要なステップである中間体４の形成を伴うステップを開示している。
【００１１】
ＵＳ２０１１００３９９４は、ＵＳ５５３２３７２に使用されたものと同じ手順を用いた、アセトニトリル中での炭酸カリウムの存在下における中間体４の調製を報告している。アセトニトリルを溶媒として使用し、炭酸カリウムを塩基として使用する同様の手順が、ＩＰＣＯＭ０００２０５１６０Ｄに記載されている。このいずれの場合も、最も高価な中間体であるメシラート２をわずかに過剰に使用し（１．０２〜１．０５モル当量の中間体２を１．００モル当量の中間体３と反応させる）、収率は低い（８０％）。
【００１２】
ＵＳ５５３２３７２の権利所有者が出願したＵＳ２０１１０２６３８４７は、中間体４の調製と、それに続くルラシドンを得るためのイミド中間体５との反応を記載している。この文献は、以前に報告された方法における低収率と不純物の存在を指摘している。ＵＳ２０１１０２６３８４７において請求された発明によると、トルエン中にてメシラート２を大過剰量（１．５〜１５当量）のアミン３と反応させる。この過剰量の使用は、先行法よりも高い収率および純度によって正当化されている。ただし、どの手順も生成物の単離を伴わず、ＨＰＬＣ分析を用いて反応混合物を調べているだけである。しかし、求核剤として、さらに、形成されるメタンスルホン酸を中和するための塩基として大過剰の３を使用することは、相当な経済コストを伴うとともに、過剰分が反応混合物中にアンモニウム塩として残存して最終生成物を汚染しやすい。
【００１３】
同様に、同じくＵＳ５５３２３７２の権利所有者が出願したＵＳ２０１１０２６３８４８は、中間体４の調製と、それに続くルラシドンを得るためのイミド中間体５との反応を開示している。この文献は、以前に報告された方法における低収率と不純物の存在を指摘している。ＵＳ２０１１０２６３８４８において請求された発明によると、トルエン中にてメシラート２をアミン３と、二塩基性または三塩基性リン酸塩および少量の水の存在下で反応させる。ここでも、生成物を単離するための手順は記載されておらず、収率と純度は、反応混合物のＨＰＬＣ分析によって計算されている。この場合においても、反応混合物のＨＰＬＣ純度は以前に報告された手順のものよりは高いが、それでも前記方法は、反応を完了させるために過剰量のメシラート２を使用している。前記過剰量の使用は、経済的観点から欠点であるばかりでなく、メシラート２およびＨＰＬＣ機器の通常の紫外線検出器では検出できない他の不純物による生成物の汚染の可能性も伴う。したがって、同じ反応溶媒中で中間体４を単離することなくルラシドンの合成を継続することは、紫外線検出器では検出できない物質による汚染の可能性を伴う。
【００１４】
イミド中間体５の調製は、ルラシドンの合成のためのいずれのプロセス特許にも報告されていない。イミド中間体５は、無水物６から得られる、または、マレイミド８とシクロペンタジエン９との反応によって得られる、中間体７の水素化によって調製することができる（スキーム２）。
【００１５】
【化２】
2016533359.tif 000004
【００１６】
ＷＯ２０１１０６２２８４は、３０％アンモニア水中における無水物６からの中間体７の調製を報告している。この手順は、非常に長い反応時間（約５日）、多量の水の蒸発、および結晶化を必要とし、かなりの低収率をもたらすものであって、これら全てが、プロセスの経済性および生産性にとって不都合である。
【００１７】
Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９４４，  ６６，  ４０４〜４０７は、高温（２００℃）で６を過剰量の炭酸アンモニウムと反応させて結晶化後に５０％未満の収率でイミドを得ることによる中間体７の合成を開示する。反応は、多量のガスの生成を伴い、それが、必要な高温と相俟って、経済的観点と安全性の観点の両方から、この手順を工業生産に不適切なものとしている。同じ論文に、溶融無水物６とガス状アンモニアとの直接反応、およびそれに続く結晶化によって、低収率（＜５０％）で目的の生成物を得ることによる中間体７の調製が記載されている。前記反応もまた、工業生産向けに規模拡大を行うには、技術的困難および安全上の困難がある。
【００１８】
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００９，  ５，  Ｎｏ．  ８１は、溶媒としての酢酸中、過剰量の酢酸アンモニウムの存在下における中間体７のエンドジアステレオ異性体（ｅｎｄｏ−７）の調製を開示する（スキーム３）。反応は、１４０℃で４日間実施され、生成物は、溶媒を完全に蒸発させた後に抽出によって単離される。この手順は、非常に長い時間を要するだけでなく、溶媒の蒸発とその後の廃棄物としての管理に関連する問題も伴い、そのため、工業的観点からは魅力のないものとなっている。
【００１９】
【化３】
2016533359.tif 000005
【００２０】
中間体７に類似の化合物の調製が、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  ２００６，  ８８，  ２２５９〜２２６７に記載されている。著者らは、触媒として作用する相当量（変換すべき基質と比較して約２０〜５０モル％）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下における塩化アンモニウムとの反応、またはマイクロ波の影響下における酢酸アンモニウムとの反応によって、対応する無水物から環状イミドが調製できると述べており、また、従来の加熱システムを使用した場合には、反応が起こらないことを実証している。著者らは、ＤＭＡＰの存在下で塩化アンモニウムを使用する実験手順を記載するのみで、酢酸アンモニウムとの反応は記載されていない。ＮＨ４Ｃｌ／ＤＭＡＰとの反応は、中〜高収率（約８０〜９０％）を与えるが、マイクロ波技術、カラムクロマトグラフィーによる精製、および触媒としての多量のＤＭＡＰの使用は、コストおよび生成物の精製に関してかなりの不都合を伴うものであり、そのコストおよび環境影響から、工業レベルでのこの手順を魅力のないものとしている。
【００２１】
中間体７は、主にｅｎｄｏ−７異性体を与えるマレイミド８とシクロペンタジエン９とのディールス・アルダー反応、および、エキソ異性体の緩やかな濃縮を伴う最終収率と製造時間を犠牲にした結晶化による多段階の連続的異性化によって得ることができる。合成経路はＩＰＣＯＭ０００２０４５３２Ｄに報告されているが、実験データは示されていない。類似の化合物の異性化がＥＰ０２９７０７８に報告されており、高温の使用を伴うものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第５５３２３７２号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１２／１３１６０６号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１１／００３９９４号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１１／０２６３８４７号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１１／０２６３８４８号明細書
【特許文献６】国際公開第２０１１／０６２２８４号
【特許文献７】欧州特許出願公開第０２９７０７８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
発明の説明
中間体４の完全形成を促進可能な、反応媒体に不溶であって、２と３の反応中に形成される酸当量を中和する無機塩基の使用が、本発明において開示される。溶液中に存在しないために中間体２の分解を促進できない不溶性無機塩基の使用は、化学量論量の試薬の使用を可能とし、高収率と、紫外線検出器では検出できない不純物の存在の大幅な削減とを確実にする。無機塩基の中では、マグネシウムおよびカルシウムの酸化物と水酸化物が、不溶性であり安価であることから、中間体４の形成反応において形成される酸を中和するための適切な特性を有する。
【００２４】
溶媒の非存在下、アンモニアシントンとしてのカルボン酸アンモニウム塩の存在下で、対応する無水物６からの中間体７の調製と、それに続く中間体５を得るための７の水素化が、本発明においてさらに開示される。
【発明の効果】
【００２５】
溶媒の非存在下でのカルボン酸アンモニウム塩の使用は、高い収率および純度をもたらし、生成物の単離ステップにおける副生物の形成と有機溶媒の使用を防ぐこととなる。７の合成におけるカルボン酸アンモニウム塩の使用は、工業利用に適する単純かつ迅速な手順で、コストの節約および環境影響の低減を可能とする。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジイルジメタノール１からルラシドンを調製するためのプロセスであり、以下のステップを含む：
ａ）１をメシル化して、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサン２を得るステップ、
ｂ）有機溶媒中において、カルシウムまたはマグネシウムの酸化物または水酸化物の存在下で、２を３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール３と反応させて、（３ａＲ，７ａＲ）−４’−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）オクタヒドロスピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスルホナート４を得るステップ、
ｃ）ステップｂ）で得られる４を（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン５と反応させて、ルラシドンを得るステップ。
【００２７】
ステップａ）において、中間体２は、有機溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、またはトルエン、好ましくはジクロロメタンまたはメチルイソブチルケトンの存在下で、第三級アミン、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、またはルチジンの存在下で調製される。メタンスルホン酸無水物や塩化メシル、好ましくは塩化メシルを、メシル化剤として使用可能である。
【００２８】
ステップｂ）は、有機溶媒、例えばアセトニトリル、エタノール、プロパノール、もしくはイソプロパノール、好ましくはイソプロパノールの存在下で、またはメチルイソブチルケトンとイソプロパノールとアセトニトリルとの混合物の存在下で、カルシウムまたはマグネシウムの酸化物または水酸化物、例えば酸化カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、または水酸化マグネシウム、好ましくは水酸化カルシウムの存在下で行われる。中間体４は、溶媒、例えばヘプタン、ジイソプロピルエーテル、トルエン、またはキシレン、好ましくはトルエンの存在下で単離される。
【００２９】
ステップｃ）は、有機溶媒、例えばヘプタン、トルエン、またはキシレン、好ましくはトルエンの存在下で、無機塩基、例えば炭酸カリウム、または炭酸ナトリウム、好ましくは炭酸カリウムの存在下で実施される。次いで、ルラシドンが、以前に文献に報告された方法によって単離される。
【００３０】
本発明の一実施形態において、ステップｃ）で使用される中間体５は、以下のステップを含むプロセスによって得られる：
ｄ）１種または複数のＣ１〜Ｃ６カルボン酸アンモニウム塩の存在下、溶媒の非存在下で、（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノイソベンゾフラン−１，３−ジオン６を混合物の溶融温度で反応させて、中間体（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン７を得るステップ、
ｅ）７を水素化して、５を得るステップ。
【００３１】
ステップｄ）において、Ｃ１〜Ｃ６カルボン酸アンモニウム塩としては、酢酸アンモニウムが好ましく使用される。
【００３２】
ステップｅ）において、中間体５は、メタノール、エタノール、および酢酸エチルから選択される有機溶媒または溶媒の混合物、好ましくはメタノールまたはエタノール中にて、水素、およびパラジウムまたは白金、好ましくはパラジウムに基づく不均一系触媒、より好ましくは炭素に担持されたパラジウムの存在下で調製される。
【００３３】
本発明の好適な実施形態によると、ルラシドンは以下に記載するように調製される。
【００３４】
典型的には、１モル当量の１を１．８〜３．０モル当量、好ましくは２．０〜２．２モル当量の塩化メシルと、１．８〜５．０モル当量の範囲の量、好ましくは２．０〜３．０モル当量の第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で反応させる。反応は、アセトニトリル、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、およびトルエンから選択される有機溶媒、好ましくはメチルイソブチルケトン中にて−５℃〜１５℃の温度範囲で、好ましくは０℃〜５℃の温度で実施される。１の量と比較して２０〜５０体積倍、好ましくは２０〜３０体積倍の溶媒が使用される。反応は、ＧＣ分析によってモニターする。反応が完了したら、中間体２を含有する反応混合物に水、典型的には溶媒の体積と比較して１〜２体積倍の水を添加する。有機溶液を水相から分離し、３〜５体積倍、好ましくは４体積倍まで濃縮する。２の量と比較して０．９〜１．１モル当量、好ましくは１．０モル当量の３を添加し、５〜２０体積倍の有機溶媒、例えばアセトニトリル、エタノール、プロパノール、またはイソプロパノール、好ましくはイソプロパノール、またはメチルイソブチルケトンとイソプロパノールとアセトニトリルとの混合物に、好ましくは３の量と比較して５〜１０体積倍の溶媒に溶解させる。０．９〜５．０モル当量のカルシウムまたはマグネシウムの酸化物または水酸化物、例えば酸化カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウム、好ましくは２．０〜３．０モル当量の水酸化カルシウムを、得られる混合物に添加する。次いで混合物を加熱して還流させ、その温度に１２〜２４時間、好ましくは１８時間放置し、ＵＰＬＣ分析によって反応をモニターする。反応が完了したら、懸濁液中の固体をろ過し、得られる溶液を少量になるまで濃縮する。非極性溶媒、例えばトルエン、キシレン、ヘプタン、またはジイソプロピルエーテル、好ましくはトルエンの添加が中間体４の沈殿を生じさせ、それをろ過することによって高収率かつ高純度（＞９８％）で単離する。
【００３５】
次いで、中間体４を有機溶媒、例えばトルエン、キシレン、またはヘプタン、好ましくはトルエンに懸濁させ、中間体４と比較して０．９〜１．８モル当量の中間体５、好ましくは１．０〜１．２モル当量の中間体５を添加し、１．０〜２．０モル当量の無機塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、好ましくは１．１〜１．３モル当量の炭酸カリウムを添加する。次いで、混合物を９５℃と混合物の沸点の間の範囲の温度、好ましくは１０５℃に加熱し、その温度に８〜１８時間、好ましくは１５時間放置して、ＵＰＬＣ分析により反応をモニターする。反応が完了したら、水、典型的には溶媒の体積と比較して０．２〜０．５体積倍の水を反応混合物に添加して、混合物を分離する。次いで有機溶液を濃縮し、残渣を溶媒、例えばエタノール、プロパノール、もしくはイソプロパノール、典型的にはイソプロパノールで処理して、ルラシドンを、またはＨＣｌ溶液で処理してルラシドン塩酸塩を、９８％を超える収率かつＨＰＬＣで測定した９９％を超える純度で得る。
【００３６】
本発明の好適な実施形態によると、中間体５は、以下に記載するように調製される。
【００３７】
典型的には，１モル当量の無水物６と、０．９〜１０モル当量の１種または複数のＣ１〜Ｃ６カルボン酸アンモニウム塩、好ましくは１．０〜５．０モル当量の酢酸アンモニウムを、原料塊が溶融する温度に加熱して無水物６を完全に溶解させる。反応は、ＧＣ分析によってモニターする。反応が完了したら、好ましくはカルボン酸アンモニウム塩の量と比較して２〜３体積倍の水を混合物に添加し、沈殿する固体をろ過によって単離して、定量的収率（＞９８％）かつ高純度（＞９８％）で中間体７を得る。
【００３８】
次いで、中間体７を５〜５０体積倍の有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、および酢酸エチル、好ましくは８〜１０体積倍のメタノールに溶解させる。不均一系金属触媒、例えばＰｄＯ、炭素に担持されたＰｄ、シリカに担持されたＰｄ、ＰｔＯ２、炭素に担持されたＰｔ、またはシリカに担持されたＰｔ、好ましくは中間体７の量と比較して０．０１〜０．０３質量倍の炭素に担持されたＰｄを、この溶液に添加する。次いで混合物を水素雰囲気中にて反応させ、反応をＧＣ分析によってモニターする。反応が完了したら、反応混合物を濃縮し生成物５を沈殿、すなわち、水、典型的には中間体７の初期量と比較して２〜５体積倍の水を添加することによって、定量的収率（＞９８％）かつ高純度（＞９８％）で単離する。
【００３９】
本発明によるプロセスは、中間体と最終生成物（ルラシドンまたはルラシドン塩酸塩）の両方が高収率かつ高純度であることを特徴とすることから、特に有利である。
【００４０】
本発明のプロセスは、毒性が低く非常に安価な試薬、例えば酢酸アンモニウムおよび水酸化カルシウムを利用するため、合成中間体の容易な単離およびプロセスの環境影響の削減が可能である。
【００４１】
反応媒体としてカルボン酸アンモニウム塩を使用する中間体７を経由した中間体５の調製においては、収率および純度が増加し、中間体の調製時間が短縮され、ガス状アンモニアもしくは高圧オートクレーブの使用、または高価なおよび／または汚染物質である有機溶媒の使用が回避され、分析と生成物単離のステップが大幅に単純化される。この単純さと速さが、この手順を工業利用に適したものとする。
【００４２】
中間体４の合成は、安価で溶解性または反応性の低い無機塩基、例えば水酸化カルシウムの存在下で実施されるため、過剰量の高価な中間体２または過剰量の同じく比較的高価なピペラジン誘導体３を使用するこれまでに公表された手順とは異なり、化学量論量の試薬の使用を可能とする。不溶性カルシウム塩を用いて容易に無機塩基を分離できること、そして、中間体４（水溶性第四級アンモニウム塩）を高純度で単離できることが、ＨＰＬＣで測定した純度が９９％を超えるルラシドンまたはルラシドン塩酸塩の生成につながる。
【実施例】
【００４３】
以下の例において本発明を詳細に説明する。
【００４４】
例１：７の合成
無水物６（３９．５６ｇ、０．２４１モル）と酢酸アンモニウム（５５．７３ｇ、０．７２３モル）の混合物を１３５℃に加熱する。次いで、得られる液体を１３５℃にて反応が完了するまで撹拌する。液体を冷却し、水（２００ｍｌ）を約３０分かけて添加する。次いで、得られる懸濁液を冷却し、白色固体を遠心分離し、１００ｍｌの水で洗浄して、イミド７を白色固体（乾燥質量３９．３４ｇ、収率１００％、純度［ＧＣ］９９．７７％）として得る。
【００４５】
例２：５の合成
オートクレーブにおいて、２ｇの炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ５０％Ｈ２Ｏ）とイミド７（３４．６ｇ、０．２１２モル）をメタノール（６００ｍｌ）に懸濁させる。次いで、オートクレーブを閉じて窒素で不活性化し、水素（８ａｔｍ）を導入する。反応は、水素の消費量とＧＣによってモニターする。反応が完了したら、溶液を少量になるまで濃縮し、得られる懸濁液に水（２００ｍｌ）を約３０分かけて添加する。次いで、懸濁液を冷却し、白色固体をろ過し、２５ｍｌの水で洗浄して、イミド５（乾燥質量３１．８ｇ、収率９１％、純度［ＧＣ］９９．９８％）を得る。
【００４６】
例３：４の合成
中間体１（１３．５ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）をメチルイソブチルケトン（４００ｍｌ）とトリエチルアミン（５０ｍｌ）の混合物に溶解させる。次いで、溶液を０℃〜５℃に冷却し、塩化メシル（１４．９ｍｌ、１９２ｍｍｏｌ）を滴下する。添加後、原料塊を反応が完了するまで撹拌し、水（４００ｍｌ）を添加する。次いで、二相を分離し、有機相を濃縮して、２６．１０ｇの２を含有する溶液を得る。収率は９２．８％である。
【００４７】
３（１９．１ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３００ｍｌ）溶液と水酸化カルシウム（１９．２ｇ、２６０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加する。次いで、反応を還流温度で２０時間加熱し、ＵＰＬＣでモニターする。反応が完了したら、混合物を室温で放冷し、ブフナーフィルタを通して塩をろ過し、イソプロピルアルコール（５５ｍｌ）で洗浄する。次いで、有機溶液を濃縮し、トルエン（８５ｍｌ）を懸濁液に添加する。次いで、ブフナー漏斗を通して固体をろ過し、トルエン（４０ｍｌ）で洗浄して、４を白色固体（３５．７４ｇ、中間体２からの収率９７．１％、純度［ＨＰＬＣ］９９．７２％）として得る。
【００４８】
例４：ルラシドンの合成
中間体４（３２．２ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）、中間体５（１３．８３ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２．６２ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍｌ）に懸濁させ、得られる懸濁液を１０５℃にて１５時間加熱する。反応はＵＰＬＣでモニターする。反応が完了したら、混合物を室温で放冷し、水（１００ｍｌ）を添加する。相を分離し、有機溶液を少量にまで濃縮して、アルコール溶液中でのＨＣｌによる処理後に、塩酸塩としてルラシドン（３９．６ｇ、収率９８．４％、純度［ＨＰＬＣ］９９．２％）を単離する。
【００４９】
例５：７の工業的合成
無水物６（７０．０ｋｇ、４２６．４モル）と酢酸アンモニウム（９８．６ｋｇ、１２７９．２モル）の混合物を１３５℃に加熱する。次いで、得られる液体を１３５℃にて反応が完了するまで撹拌する。液体を冷却し、水（３６０ｌ）を約３０分かけて添加する。次いで、得られる懸濁液を冷却し、白色固体を遠心分離し、１８０ｌの水で洗浄して、イミド７を白色固体（乾燥質量６８．８ｋｇ、収率９８．８％、純度［ＧＣ］９９．８４％）として得る。
【００５０】
例６：５の工業的合成
オートクレーブにおいて、３．８ｋｇの炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ５０％Ｈ２Ｏ）とイミド７（６８．８ｋｇ、４２１．３モル）をメタノール（１０００ｌ）に懸濁させる。次いで、オートクレーブを閉じて窒素で不活性化し、水素（８ａｔｍ）を導入する。反応は、水素の消費量とＧＣによってモニターする。反応が完了したら、溶液を少量になるまで濃縮し、得られる懸濁液に水（２００ｍｌ）を約３０分かけて添加する。次いで、懸濁液を冷却し、白色固体を遠心分離し、５０ｌの水で洗浄して、イミド５（乾燥質量６３．６ｋｇ、収率９１．４％、純度［ＧＣ］９９．９９％）を得る。
【００５１】
例７：４の工業的合成
中間体１（１０．６ｋｇ、７３．５モル）をメチルイソブチルケトン（３１５ｌ）とトリエチルアミン（３５ｌ）の混合物に溶解させる。次いで、溶液を０℃〜５℃に冷却し、塩化メシル（１１．７ｌ、１５１モル）を６０分かけて添加する。添加後、原料塊を反応が完了するまで撹拌し、水（３１５ｌ）を添加する。次いで、二相を分離し、有機相を濃縮して、２０．４４ｋｇの２を含有する溶液を得る。収率は９２．６％である。
【００５２】
３（１４．９ｋｇ、６８．１モル）のイソプロピルアルコール（２３５ｌ）溶液と水酸化カルシウム（１５．１ｋｇ、２０４．３モル）をこの溶液に添加する。次いで、還流温度で２０時間加熱して反応を行い、ＵＰＬＣでモニターする。反応が完了したら、混合物を室温で放冷し、塩を遠心分離し、イソプロピルアルコール（４３ｌ）で洗浄する。次いで、有機溶液を濃縮し、トルエン（６５ｌ）を懸濁液に添加する。次いで、固体を遠心分離し、トルエン（３２ｌ）で洗浄して、４を白色固体（２８．８ｋｇ、収率９７．３％、純度［ＨＰＬＣ］９９．８７％）として得る。
【００５３】
例８：ルラシドンの工業的合成
中間体４（２８．８ｋｇ、６６．２モル）、中間体５（１２．０ｋｇ、７２．８モル）、および炭酸カリウム（１１．０ｋｇ、７９．７モル）をトルエン（２７０ｌ）に懸濁させ、得られる懸濁液を１０５℃にて１５時間加熱する。反応はＵＰＬＣでモニターする。反応が完了したら、混合物を室温で放冷し、水（９０ｌ）を添加する。相を分離し、有機溶液を少量にまで濃縮して、イソプロパノール中でのＨＣｌによる処理後に、塩酸塩としてルラシドン（３４．４ｋｇ、収率９８．３％、純度［ＨＰＬＣ］９９．４９％）を単離する。
【国際調査報告】
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