(57)【要約】硫化ナトリウム水和物は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンとともに加熱することによって少なくとも一部脱水される。その混合物に２−クロロベンズアミドを加え、さらに加熱する。混合物を冷却し、過酸化水素水溶液で処理し、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンのナトリウム塩を高収率で生成する。所望の場合、酸性化は遊離１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンを生じさせる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2016522180.tif 000003
（式中、ＲはＨまたはＣ１−Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択される）
の調製方法であって、
ｉ）硫化ナトリウム水和物とＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加熱する工程と、
ｉｉ）前記混合物から水および任意に前記Ｎ−メチル−２−ピロリドンの少なくとも一部を蒸留して、脱水硫化ナトリウムならびに任意の水および／またはＮ−メチル−２−ピロリドンを残す工程と、
ｉｉｉ）−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＮＯ２、−ＣＮ、スルホネート、スルホン酸エステル、例えばトシル、メシルおよびベンゼンスルホニル、カルボニル基、例えばカルボン酸およびエステル官能基、例えば−ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＣ１−６分枝または直鎖アルキル、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルである）および−ＯＲ’’（式中、Ｒ’’はＣ１−６分枝または直鎖アルキルである）からなる群から選択される基により、２位で置換され、任意に、Ｃ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル基によって、アミド官能基で置換される、少なくとも１つのベンズアミドを、前記脱水硫化ナトリウムと反応させる工程と、
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の生成物を酸化的環化に供する工程と、
を含む調製方法。
【請求項２】
前記酸化的環化が、塩化スルフリル、過酸化水素、またはジメチルスルホキシドから選択される試薬によって行われる、請求項１記載の調製方法。
【請求項３】
前記酸化的環化が過酸化水素水溶液によって行われる、請求項２記載の調製方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つのベンズアミドが２位でＣｌによって置換される、請求項１記載の調製方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つのベンズアミドのアミド官能基が置換されない、請求項１記載の調製方法。
【請求項６】
前記アミド官能基での置換基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、およびオクチルからなる群から選択される、請求項１記載の調製方法。
【請求項７】
工程ｉｉｉ）が１〜５時間の範囲の時間で１００〜２００℃の範囲の温度で加熱することによって行われる、請求項１記載の調製方法。
【請求項８】
工程ｉ）およびｉｉ）が、トルエンまたはキシレンの存在下で行われる、請求項１記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンの生成方法に関する。特に、しかし排他的にではないが、本発明は、Ｎ−置換１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンの生成方法に関する。ＢＩＴとも呼ばれる１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンは、殺生物剤として知られている。Ｍｅ−ＢＩＴとも呼ばれる２−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン（ＣＡＳ＃２５２７−６６−４）は殺生物剤であり、殺菌剤である。他のＮ−置換１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンは、殺生物性および／または殺菌性を有する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１および特許文献２は、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンの調製方法を記載する。第１の工程において、および特許文献２に記載のように、アントラニルアミドは、亜硝酸塩（すなわち硝酸塩ＩＩＩ）との反応によってニトロソ化され、その後、二酸化硫黄と反応して２，２’−ジチオジベンズアミドを生じる。ニトロソ化は、健康を脅かし得るニトロソアミンの形成に関係し、いずれにしても、その反応は工業的規模で行うのが難しいことは周知である。この反応に代わるものとして、２，２’−ジチオジベンズアミドを、対応するアシルクロリドから生成することができるが、特許文献２によれば、この反応を行うことは難しい。
【０００３】
結果として生じた２，２’−ジチオジベンズアミドを、次に、酸化閉環に供する。反応は、酸素または特許文献１における過酸のような酸素ドナーの存在下で、アルカリ性条件で行われる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】カナダ特許第１２６９９８５号
【特許文献２】米国特許第４７２７１８８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンの代替的な調製方法を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
式Ｉの化合物
【化１】
2016522180.tif 000002
（式中、ＲはＨまたはＣ１−Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキルである）
の調製方法であって、
ｉ）硫化ナトリウム水和物とＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加熱する工程と、
ｉｉ）混合物から水および任意にＮ−メチル−２−ピロリドンの少なくとも一部を蒸留して、脱水硫化ナトリウムならびに任意の水および／またはＮ−メチル−２−ピロリドンを残す工程と、
ｉｉｉ）−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、スルホネート、例えばスルホン酸、スルホン酸エステル、例えばトシル、メシルおよびベンゼンスルホニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、カルボニル、例えばカルボン酸およびエステル官能基、例えば−ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＣ１−６分枝または直鎖アルキル、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルである）および−ＯＲ’’（式中、Ｒ’’はＣ１−６分枝または直鎖アルキルである）からなる群から好ましくは選択される脱離基により、２位で置換され、任意に、Ｃ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル基によって、アミド官能基で置換される、少なくとも１つのベンズアミドを、脱水硫化ナトリウムと反応させる工程と、
ｉｖ）生成物を酸化的環化に供する工程と、
を含む調製方法。酸化的環化は、塩化スルフリル、過酸化水素、またはジメチルスルホキシドを用いて行うことができる。いくつかの実施形態において、酸化的環化は過酸化水素水溶液によって行われる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのベンズアミドは２位でＣｌによって置換される。アミド官能基が置換される場合、置換基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、およびオクチルからなる群から選択されることが好ましい。工程ｉｉｉ）は、１〜５時間の範囲の時間で１００〜２００℃の範囲の温度で加熱することによって行うことができる。工程ｉ）およびｉｉ）は、トルエンまたはキシレンの存在下で行うことができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
２−メルカプトベンズアミドは既知の物質である。例えば、特開平６−３４５７２３に記載されている。その文献によれば、２−メルカプトベンズアミドは、２−ハロベンズアミドと６０％硫化ナトリウムとを反応させることによって生成することができる。その文献の著者は、２−クロロベンズアミドを出発原料として用いると、２−メルカプトベンズアミドの収率が８５％になることを主張している。２−メルカプトベンズアミドの純度に関する情報は記載されていない。本発明者らは特開平６−３４５７２３の実施例１に記載の調製方法を繰り返した。結果は本明細書に記載しており、純粋な２−メルカプトベンズアミドの収率は低いことを示している。得られた２−メルカプトベンズアミドの純度は５６％であり、２−クロロベンズアミドに基づいた収率は４３％であった。本発明は、多くの副産物画分が６０％硫化ナトリウムの使用によるものであるという本発明者らの認識から生じている。未精製の硫化ナトリウムの残部は水であり、ベンズアミドのアミド官能性を加水分解する。
【０００８】
市販の硫化ナトリウムは水和物としてのみ利用可能で、多くの水を含む。無水形態で工業的に有用な量は利用可能ではない。実験室で、ナトリウムと液体アンモニア中の硫黄との反応によって無水硫化ナトリウムを生成することは可能であるが、この技術は工業的規模の利用には費用がかかりすぎる。
【０００９】
本発明の一態様によれば、最初の工程で、通常、塊、薄片、または粉末状で得られる硫化ナトリウム水和物は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（以下、「ＮＭＰ」とも言う）を用いてスラリーにされ、乾燥大気、例えば乾燥窒素下で、少なくともいくらかの水が任意にいくらかのＮ−メチル−２−ピロリドンとともに蒸発するまで加熱される。標準的な加熱温度は、変形が起こる圧力での水の沸点とＮ−メチル−２−ピロリドンの沸点との間の温度である。大気圧では、これは約１００〜約２００℃の範囲の温度を意味し、好ましくは、約１５０、１６０、または１７０〜約１９０または２００℃である。この調製方法は、大気圧に限定されず、これより高いまたは低い圧力も使用することができる。好ましい実施形態において、この調製方法は、大気圧においてよりエネルギーを必要としないため、例えば５０〜８５０ｈＰａ（ｍｂａｒ）、特に１００〜４００ｈＰａ、好ましくは１５０〜３５０ｈＰａのような減圧で行われる。本発明の好ましい実施形態において、トルエンまたはキシレンも、ディーン・スタークタイプの装置を用いて水分除去を助けるため、存在する。これらの物質はまた、硫化ナトリウムのスラリー化も助けることができる。
【００１０】
次に、乾燥した硫化ナトリウムは２−クロロベンズアミドと反応させられる。未処理の硫化ナトリウムが使用されるときと比較して、かなり少ない２−クロロ安息香酸が形成されることが分かった。さらに反応しないままの出発原料はほとんどなかった。さらに少量の２，２’−ジチオジベンズアミドが、２−メルカプトベンズアミドに加えて形成された。これは２，２’−ジチオジベンズアミド自体が酸化環化を受けてＢＩＴを形成するので、問題ない。同様の結果が、他の２−ハロベンズアミド、例えば２−ブロモベンズアミド、特に２−フルオロベンズアミドを用いて得られた。他の適切な２−置換ベンズアミドは、スルホネート、例えばスルホン酸、スルホン酸エステル、例えばトシル、メシルおよびベンゼンスルホニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、カルボニル、例えばカルボン酸およびエステル官能基、例えば−ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ６分枝または直鎖アルキル、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルである）および−ＯＲ’’（式中、Ｒ’’はＣ１−Ｃ６分枝または直鎖アルキルである）により２位で置換されるもの含む。Ｃ１−Ｃ６の分枝鎖または直鎖アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルを含む。
【００１１】
同様に、Ｎ−置換ｌ，３−ベンゾチアゾール−３−オンを調製することが望まれる場合、２−置換−Ｎ−アルキルベンズアミドが用いられる。アルキル置換基の性質は、標的の構造によって選択される。
【００１２】
硫化ナトリウムの代わりに、他の硫化物（ＳＨ−）、特にカリウム、リチウム、およびアンモニウムの硫化物を用いることができる。これらの物質は一般に無水のため、乾燥工程を行う必要がない。
【００１３】
原則としては、メルカプトベンズアミドは、遊離型で、または塩として単離することができ精製され得るが、実際にはその生成物を純粋形態で単離する必要はあまりない。次に２−メルカプトベンズアミドまたはその塩は、例えば過酸化水素を用いて酸化的に環化させ、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンまたはその塩を生じさせることができる。酸化的環化のための他の適切な試薬は、分子状酸素を含んでもよく、例えば、空気、オゾン、塩素酸ナトリウム（Ｉ）、過ホウ酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、過燐酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、四酸化オスミウム、ならびにＭＣＰＢＡ、過酢酸、過安息香酸、および過フタル酸などの有機過酸化物である。しかしながら、好ましい酸化的環化試薬は過酸化水素の水溶液である。好ましくは、過酸化水素の水溶液は、安全上の理由で約６８重量％未満の過酸化水素を含む。適切な濃度は、約３重量％〜約６８重量％の範囲であってもよく、例えば、約６重量％〜約３０重量％、例えば約１０〜２０重量％、例えば約１４重量％であってもよい。
【００１４】
いくつかの実施形態において、酸化的環化はＮ−メチル−２−ピロリドンで行われる。他の溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ケトン、例えばアセトンおよびメチルエチルケトン、エステル、例えば酢酸エチル、スルホラン、２−ピロリドン、１，２−ジメチルイミダゾール、１，３−ジメチルイミダゾリジン、ジメチルスルホン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（「ＤＭＰＵ」）、ジメチルアセトアミドおよびアセトアミドを用いることができる。
【００１５】
過酸化水素水は溶媒として働き、いくつかの実施形態において、さらに溶媒を加える必要はない。しかしながら、特に良い結果はジメチルスルホキシドを用いて達成されるが、Ｎ−メチル−２−ピロリドンもまた良い結果をもたらす。
【００１６】
少なくとも部分的に乾燥した硫化ナトリウムを含む反応混合物は、通常、約１３０℃に冷却され、例えば約１２０〜約１６０℃の範囲に冷却され、その後、置換ベンズアミド化合物、例えばクロロベンズアミドが加えられる。その後、その混合物を反応させることができる。反応を速めるためには、混合物を例えば約１５０〜約１９０℃の範囲の温度に加熱することが望ましい場合がある。所望の場合、例えばＨＰＬＣによって反応の経過を監視することが可能である。当業者は適切な分析技術を選択するのにほとんど苦労しないであろう。
【００１７】
反応が十分に進むと、混合物を冷却することができる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、過剰な硫化ナトリウムは、鉱酸、例えば塩酸を加え、硫化水素の放出が止まるまで沸騰させることによって、破壊することができる。
【００１９】
しかしながら、これは、放出した強い毒性の硫化水素を取り除かなければならないので、好ましくない。好ましい実施形態において、硫化水素は例えば過剰な酸化剤、例えば過酸化水素、ジメチルスルホキシドおよびその混合物によって、原位置で破壊される。
【００２０】
過酸化水素水溶液は、ゆっくりと加えられ、全てが加えられると、その混合物は水およびＮ−メチルピロリドンを蒸留して取り除くことによって作り上げられる。
【００２１】
１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンの塩は、使用のために反応混合物から除去してもよく、または塩酸などの酸と反応させることによって１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンに変換することができる。
【００２２】
２−クロロベンズアミドは、２−メルカプトベンズアミドの生成のためにコスト的な理由で好ましいが、２−フルオロベンズアミド、２−ブロモベンズアミドまたは２位で電子吸引基を有する他のベンズアミド、例えばニトロ−、シアノ−、スルホネート、例えばスルホン酸、スルホン酸エステル、例えばトシル、メシルおよびベンゼンスルホニル、カルボニル基、例えばカルボン酸およびエステル官能基、例えば−ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’はＣ１−６分枝または直鎖アルキル、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルである）および−ＯＲ’’（式中、Ｒ’’はＣ１−６分枝または直鎖アルキルである）を用いることもできる。２−フルオロベンズアミドおよび２−クロロベンズアミドが特に好ましい。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態はワンポット反応であり、最初に硫化ナトリウム水和物を、水分が十分になくなるまで（例えば重量減少によって判定）、極性非プロトン性溶媒で加熱し、その後ベンズアミドを加え、さらなる時間の後、その混合物を冷却し、酸化的環化に供する。
【００２４】
市販の硫化ナトリウムは、一般に、Ｎａ２Ｓの割合が定められている水和物、Ｎａ２Ｓ．ｘＨ２Ｏとして供給されている。したがって、硫化ナトリウム水和物中にどのくらいの水分が含まれているか算出することは簡単なことである。望ましくは、硫化ナトリウムは、例えば少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、例えば、少なくとも７０％の水分、例えば少なくとも８０％または少なくとも９０％またはさらに１００％または実質的に全ての水分が除去されるまで、Ｎ−メチル−２−ピロリドンとともに加熱される。これは、秤量、当業者に知られている分析技術、または分光法によって判定することができる。あるいは、混合物は実験によって分かった時間、または十分に長い経験によって分かった時間だけ加熱してもよい。
【実施例】
【００２５】
実施例１（比較）
特開平６−３４５７２３の実施例１に記載の２−メルカプトベンズアミドの合成方法を繰り返した。
【００２６】
９８％２−クロロベンズアミド１５．６ｇ（０．０９８３モル）、６０％硫化ナトリウム１６．０ｇ（０．１２３０モル）、およびＮＭＰ１００ｇを、撹拌器、加熱した油浴、温度計、および冷却器を備えた２００ｍｌの三つ口フラスコに加えた。その混合物を１６０℃で４時間、かき混ぜた。
【００２７】
ＮＭＰを減圧下で蒸留して除去し、残留物は１００ｇの水で溶解した。
【００２８】
混合物は、２０℃で３５％塩酸を加えることによってｐＨ４．０に酸性化した。
【００２９】
分離した結晶性物質は濾過によって単離し、水で洗浄して４０℃で一定重量１１．６ｇに乾燥させた。
【００３０】
基準試料によって較正されたＨＰＬＣ分析は、単離された生成物の次の組成を示した。
【００３１】
（ｇ；モル；理論モル％）：（１．２；０．００７１；７．２）２−クロロベンズアミド、（２．８；０．０１７７；１８．０）２−クロロ安息香酸および（６．５；０．０４２４；４３．２）２−メルカプトベンズアミド。
【００３２】
重量に基づいた２−メルカプトベンズアミドの純度は５６．０％であった。
【００３３】
実施例２
６０％硫化ナトリウム（４０％水）２３．４ｇ（０．１８モル）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）１６０ｇを加熱した油浴、撹拌器、および温度計を備えた５００ｍｌの三つ口フラスコに加えた。その混合物を１９０℃でかき混ぜ、重量減少が２５ｇになるように窒素でパージした。１３０℃の硫化ナトリウムの乾燥スラリーに対して、純度９８％の２−クロロベンズアミド１８．１ｇ（０．１１６３モル）を加え、その混合物を４時間、１７５℃に加熱した。基準試料で較正された反応混合物のＨＰＬＣ分析は、（ｇ；モル；理論モル％）：（０．３７；０．００１２；２）２，２’−ジチオ二安息香酸および（１６．５；０．１０８；８８）２−メルカプトベンズアミドを示した。２−クロロ安息香酸は検出されなかった。
【００３４】
混合物を７０℃に冷却し、４０ｇの水を加え、３５％塩酸２８．５ｇを加えることによってｐＨを４．０に調整した。混合物を硫化水素の放出が止まるまで加熱し沸騰させた。放出された硫化水素は除去のために苛性溶液に吸収した。２０℃で苛性溶液（例えば水酸化アルカリまたは炭酸塩または他の塩類または他の塩基）を反応混合物に加えてｐＨを９以上に戻し、１４％過酸化水素２７．０ｇ（０．１１１モル）を３０分かけて導入した。
【００３５】
水およびＮＭＰを減圧下で蒸留して除去して、残留物を１２５ｇの水に分散させた。混合物は３５％塩酸でｐＨ５に調整した。分離したＢＩＴ結晶は濾過し、水で洗浄し、一定重量に空気乾燥させた。ＢＩＴ収量１４．３ｇ（０．０９４モル）は理論の８０．８％であった。ＨＰＬＣによる純度は９９．５％であった。ＮＭＰを既知の方法で再利用のために回収した。
【００３６】
実施例３
６０％硫化ナトリウム（４０％水）２３．４ｇ（０．１２モル）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）１６０ｇを、加熱した油浴、撹拌器、および温度計を備えた５００ｍｌの三つ口フラスコに加えた。混合物を１９０℃でかき混ぜ、重量減少が２５ｇになるように窒素でパージした。１３０℃の硫化ナトリウムの乾燥スラリーに対して、２−クロロベンズアミド１８．１ｇ（０．１１７モル）を加え、その混合物を４時間、１７５℃に加熱した。基準試料で較正された反応混合物のＨＰＬＣ分析は、（ｇ；モル；理論モル％：（０．３７；０．００１２；２）２，２’−ジチオ二安息香酸および（１６．５；０．１０８；８８）２−メルカプトベンズアミドを示した。２−クロロ安息香酸は検出されなかった。ＮＭＰは減圧下で蒸留して除去した。
【００３７】
混合物を７０℃に冷却し、１２５ｇの水を加え、３５％塩酸２８．５ｇを加えることによってｐＨを３．０に調整した。混合物を硫化水素の放出が止まるまで加熱し沸騰させた。硫化水素を沸騰させる代わりに、放出はガス流によって促進してもよい。放出された硫化水素は除去のために苛性溶液に吸収されてもよい。２０℃で苛性溶液（例えば水酸化アルカリまたは炭酸塩または他の塩類または他の塩基）を反応混合物に加えてｐＨを９以上に戻した。１４％過酸化水素２７．０ｇ（０．１１１モル）を３０分かけて導入した。
【００３８】
混合物は３５％塩酸でｐＨ５に酸性化した。ＢＩＴ結晶は濾過し、水で洗浄し、一定重量に空気乾燥させた。ＢＩＴの収量および質は実施例２と同じであった。
【００３９】
実施例４
６０％硫化ナトリウム（４０％水）２３．４ｇ（０．１２モル）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）１６０ｇを加熱した油浴、撹拌器、および温度計を備えた５００ｍｌの三つ口フラスコに加えた。混合物を１３０℃でかき混ぜ、全反応混合物の約１０重量％が蒸留されて除去されるまで、水、水／ＮＭＰ、ＮＭＰの順に真空下で蒸留して除去した。油浴温度は蒸留を維持するために調整した。反応混合物は１３０℃に冷却した。１３０℃の硫化ナトリウムの乾燥スラリーに対して、２−クロロベンズアミド１８．１ｇ（０．１１７モル）（ＮＭＰまたは他の不活性有機溶媒、例えば非プロトン性極性溶媒に溶解できる）を加え、その混合物を窒素下で４時間、１７５℃に加熱した。基準試料で較正された反応混合物のＨＰＬＣ分析は、反応の完了を示した（出発原料の０．５％未満。２−クロロ安息香酸は検出されなかった）。
【００４０】
２０℃で苛性溶液（例えば水酸化アルカリまたは炭酸塩または他の塩基）を反応混合物に加えてｐＨを９以上にした。１４％過酸化水素２７．０ｇ（０．１１１モル）を３０分かけて導入し、混合物を反応が終わるまでかき混ぜた。必要な場合、さらに過酸化水素を加えた。溶媒（水およびＮＭＰ）を真空下で蒸留して除去して、残留物を水に戻した。水性混合物を３５％塩酸でｐＨ４に酸性化し、ＢＩＴ結晶を濾過し、水で洗浄し、一定重量に空気乾燥させた。ＢＩＴの収量および質は実施例２と同じであった。
【００４１】
実施例５
２−クロロベンズアミドと硫化ナトリウムとの反応が完了するまで実施例４を繰り返した。溶媒（ＮＭＰ）を真空下で蒸留して除去し、残留物を水の中に戻した。２０℃で苛性溶液（例えば水酸化アルカリまたは炭酸塩または他の塩類または他の塩基）を反応混合物に加えてｐＨを９以上にした。１４％過酸化水素２７．０ｇ（０．１１１モル）を３０分かけて導入した。反応混合物を、必要な場合さらなる過酸化水素を加えて、反応が終わるまでかき混ぜた。水溶液を３５％塩酸でｐＨ５に酸性化し、ＢＩＴ結晶を濾過し、水で洗浄し、一定重量に空気乾燥させた。ＢＩＴの収量および質は実施例２と同じであった。
【００４２】
実施例６
２−クロロベンズアミドと硫化ナトリウムとの反応が完了するまで実施例４を繰り返した。溶媒（ＮＭＰ）を真空下で蒸留して除去し、残留物をＤＭＳＯで処理した。２０℃で炭酸カリウム（または水酸化アルカリまたは他の塩基）を反応混合物に加えてｐＨを９以上にした。１４％過酸化水素２７．０ｇ（０．１１１モル）を３０分かけて導入し、混合物を反応が終わるまでかき混ぜた。必要な場合、さらに過酸化水素を加えた。ＤＭＳＯを真空下で蒸留して除去し、残留物を３０分間、トルエンを用いてかき混ぜた。固体をデカントし、トルエンでリンスした。次に水で処理し、３５％塩酸でｐＨ５に酸性化した。ＢＩＴ結晶を濾過し、水で洗浄し、一定重量に空気乾燥させた。収量および質は実施例２と同じであった。
【００４３】
実施例７
２−クロロベンズアミドと硫化ナトリウムとの反応が終わるまで実施例４を繰り返した（ただし６０％硫化ナトリウム（４０％水）７．４ｇ（０．０５６９モル）、ＮＭＰ１３３ｇ、および２−クロロベンズアミド６．０ｇ（０．０３８５６モル）を使用した）。ＮＭＰを真空下で蒸留して除去し、残留物を水に戻した。反応混合物は濃縮ＨＣｌでｐＨ６．０に酸性化し、その後炭酸カリウム粉末を加え、ｐＨを１０．５にした。過酸化水素を反応混合物に加えた。その後の反応の後、ＨＰＬＣサンプリングを行い、実質的に完了すると、反応混合物は温度１０℃未満でｐＨ４．５に酸性化し、その結果ＢＩＴの沈殿が生じる。反応混合物は少なくとも１時間、１０℃未満でかき混ぜ、その後ＢＩＴを真空下で濾過した。ケーキを水で洗浄し、乾燥させた。収率は８０％、純度は９７％であった。
【００４４】
実施例８
実施例４を繰り返した（ただし２−クロロベンズアミドの代わりに２−フルオロベンズアミド１６．３ｇ（０．１１７モル）を使用した）。反応は、２−クロロベンズアミドを使用した場合より実質的に速く、２−クロロベンズアミドを使用した場合の１７５℃で２４０分と比べて１７０℃で６５分で完了した。
【００４５】
実施例９  ２−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンの調製
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）５０ｇを加熱した油浴、撹拌器、および温度計を備えた１００ｍｌの三つ口フラスコに加えた。６０％硫化ナトリウム（４０％水）６．６ｇ（０．０５０７モル）、水７．０ｇ、およびキシレン１９．３ｇを反応フラスコに加えた。１５０℃の浴温で、水およびキシレンを蒸留して除去し、ディーンスターク受器に入れた。浴温をさらに２２０℃に上げ、キシレンの残りを蒸留して除去した。ＮＭＰ中の二硫化ナトリウムの乾燥スラリーに対して、１２ｇのＮＭＰ中の２−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド６．０ｇ（０．０３４７モル）溶液を１７５℃で２０分かけてかき混ぜながら加え、反応はさらに２．５時間続いた。混合物を３０℃に冷却した。ｐＨを３５％塩酸で４．０に調整し、硫化水素と水を放出するために、混合物を少しの間１２０℃に加熱した。２５℃のかき混ぜた反応混合物に対して、塩化スルフリル４．７ｇ（０．０３４７モル）を１５分かけて加え、さらに６０分間かき混ぜ続けた。ＨＰＬＣ分析は、２−クロローＮ−メチルベンズアミドの、７４．１モル％の２−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンへの変換を示した。
【００４６】
実施例１０：２−メチル−１，２−ベンゾチアゾリン−３−オンの調製
冷却器およびディーンスタークトラップを備えた反応フラスコ内の硫化ナトリウム（約６０％、１９．８ｇ、０．１５２モル）とキシレン（４９ｇ）、水（１８．９ｇ）、およびＮＭＰ（１６０．３ｇ）の混合物を加熱して還流させた。水を除去後、油浴温度を２２０℃に上げることによってキシレンを蒸留して除去した。混合物を１７５℃に冷却し、ＮＭＰ（４０．７ｇ）中の２−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１８．０ｇ、０．１０５モル）の溶液を滴下した。混合物を１７５℃で４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、３分の１の体積にし、４０℃に冷却した。水（７５ｇ）を加え、３５％塩酸（２４．３ｇ）を加えることによってｐＨを４に調整した。６０分間窒素注入して混合物を９０℃に加熱し、残りの硫化水素を放出し、砂色の固体と茶色の上清溶液の懸濁液（総重量＝１３５．３ｇ）を生成した。その懸濁液の７．３ｇを室温でかき混ぜ、水（５ｍｌ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ、１２．０ミリモル）および過酸化水素（３３％水溶液、０．９５ｍｌ、１．０４ｇ、１０．５ミリモル、４時間にわたって４分割で添加）で処理した。ＨＰＬＣ分析は２−メチル−１，２−ベンゾチアゾリン−３−オンを５８．１モル％収量における主な反応成分として示した。
【００４７】
実施例１１：２−ブチル−１，２−ベンゾチアゾリン−３−オンの調製
冷却器およびディーンスタークトラップを備えた反応フラスコ内の硫化ナトリウム（約６０％、９．９ｇ、０．０７６モル）、キシレン（２５．７ｇ）、水（９．８ｇ）、およびＮＭＰ（７９．７ｇ）の混合物を加熱して還流させた。水を除去後、油浴温度を２２０℃に上げることによってキシレンを蒸留して除去した。混合物を１７５℃に冷却し、ＮＭＰ（２０ｇ）中の２−クロロ−Ｎ−ブチルベンズアミド（１１．１ｇ、０．０５２モル）の溶液を滴下した。混合物を１７５℃で４時間加熱した。混合物を４０℃に冷却し、ｐＨが４に調整されるまで３５％塩酸（１３．７ｇ）を加えた。２０分間窒素注入して混合物を９０℃に加熱し、その後温度をさらに６０分間１３０℃に上げ、残りの硫化水素および水を放出し、砂色の固体と赤茶色の上清溶液の懸濁液（総重量＝９５．６ｇ）を残した。その懸濁液の８．８５ｇを塩化スルフリル（０．３ｍｌ、０．５ｇ、３．７０ミリモル）で処理し、添加間を２０分として、４アリコートで添加した。ＨＰＬＣ分析は２−ブチル−１，２−ベンゾチアゾリン−３−オンを７４．１モル％収量における主な反応成分として示した。
【００４８】
実施例１２：２−ブチル−１，２−ベンゾチアゾリン−３−オンの調製
冷却器およびディーンスタークトラップを備えた反応フラスコ内の硫化ナトリウム（約６０％、９．９ｇ、０．０７６モル）、キシレン（２５．７ｇ）、水（９．８ｇ）、およびＮＭＰ（７９．７ｇ）の混合物を加熱して還流させた。水を除去後、油浴温度を２２０℃に上げることによってキシレンを蒸留して除去した。混合物を１７５℃に冷却し、ＮＭＰ（２０ｇ）中の２−クロロ−Ｎ−ブチルベンズアミド（１１．１ｇ、０．０５２モル）の溶液を滴下した。混合物を１７５℃で４時間加熱した。混合物を４０℃に冷却し、ｐＨが４に調整されるまで３５％塩酸（１３．７ｇ）を加えた。２０分間窒素注入して混合物を９０℃に加熱し、その後温度をさらに６０分間１３０℃に上げ、残りの硫化水素および水を放出し、砂色の固体と赤茶色の上清溶液の懸濁液（総重量＝９５．６ｇ）を残した。その懸濁液の８．８５ｇを室温でかき混ぜ、水（１０ｍｌ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（０．６０ｇ、７．２ミリモル）および過酸化水素（３３％水溶液、０．７３ｍｌ、０．８０ｇ、７．９６ミリモル、５分割で添加）で処理した。ＨＰＬＣ分析は、２−ブチル−１，２−ベンゾチアゾリン−３−オンを４１モル％収量における主な反応成分として示した。
【国際調査報告】
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