(57)【要約】  本発明は、スピロ環状イソキサゾリンと、少なくとも１つのバイオポリマーと、任意に、少なくとも１つの獣医学的に許容される担体、溶媒、賦形剤、またはこれらの任意の混合物とを含む、長時間作用型の注射可能な獣医学的組成物を記載する。本発明はまた、本バイオポリマー組成物を、それを必要としている動物に投与することによって、寄生虫侵襲に罹患する動物を治療する方法、及び本バイオポリマー組成物を調製するための方法も含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
長時間作用型獣医学的組成物であって、
ａ）式１
【化１】
2016536272.tif 000006
のスピロ環状イソキサゾリンであって、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２は、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＦ３、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，１−ジオキシドチエタン、及び−ＣＨ２−１Ｈ−ピラゾール、ならびにそれらの立体異性体である、スピロ環状イソキサゾリンと、
ｂ）少なくとも１つのバイオポリマーと、
ｃ）任意に、少なくとも１つの獣医学的に許容される担体、溶媒、賦形剤、またはこれらの任意の混合物と、を含む、前記組成物。
【請求項２】
前記スピロ環状イソキサゾリンは、（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンである、請求項１に記載の前記組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つのバイオポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリジオキサノン、ポリ（ヒドロキシルアルカノエート）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−カプロラクトン）、ポリ（ビニルアルコール）、グリセリルトリステアレート、及びこれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項１または２に記載の前記組成物。
【請求項４】
少なくとも１つの獣医学的に許容される担体、溶媒、またはこれらの混合物をさらに含む、請求項３に記載の前記組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの獣医学的に許容される担体は、水、トリアセチン、またはポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項４に記載の前記組成物。
【請求項６】
前記組成物は、注射可能な組成物であり、少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の前記組成物。
【請求項７】
前記注射可能な組成物は、皮下注射可能な組成物である、請求項６に記載の前記組成物。
【請求項８】
長時間作用型の注射可能な獣医学的組成物であって、
ａ．（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンと、
ｂ．少なくとも１つのバイオポリマーと、
ｃ．少なくとも１つの獣医学的に許容される担体と、
ｄ．任意に、少なくとも１つの獣医学的に許容される溶媒、賦形剤、またはこれらの混合物と、を含む、前記組成物。’
【請求項９】
前記少なくとも１つのバイオポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリジオキサノン、ポリ（ヒドロキシルアルカノエート）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−カプロラクトン）、ポリ（ビニルアルコール）、グリセリルトリステアレート、及びこれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の前記組成物。
【請求項１０】
前記獣医学的に許容される担体は、水、トリアセチン、またはポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項９に記載の前記組成物。
【請求項１１】
寄生虫侵襲に罹患する動物を治療する方法であって、
ａ）式１
【化２】
2016536272.tif 000007
のスピロ環状イソキサゾリンであって、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２は、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＦ３、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，１−ジオキシドチエタン、及び
−ＣＨ２−１Ｈ−ピラゾール、ならびにそれらの立体異性体である、スピロ環状イソキサゾリンと、
ｂ）少なくとも１つのバイオポリマーと、
ｃ）少なくとも１つの獣医学的に許容される担体と、
ｄ）任意に、少なくとも１つの獣医学的に許容される溶媒、賦形剤、またはこれらの混合物と、を含む、長時間作用型獣医学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
前記スピロ環状イソキサゾリンは、（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンであり、前記バイオポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリジオキサノン、ポリ（ヒドロキシルアルカノエート）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−カプロラクトン）、ポリ（ビニルアルコール）、グリセリルトリステアレート、またはこれらの任意の混合物からなる群から選択され、前記獣医学的に許容される担体は、水、トリアセチン、またはポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項１１に記載の前記方法。
【請求項１３】
前記動物は、伴侶動物または家畜である、請求項１１に記載の前記方法。
【請求項１４】
式１
【化３】
2016536272.tif 000008
の化合物であって、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２は、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＦ３、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，１−ジオキシドチエタン、及び−ＣＨ２−１Ｈ−ピラゾール、ならびにそれらの立体異性体である、化合物を、少なくとも１つのバイオポリマー及び少なくとも１つの溶媒と混合することによって、マイクロスフェアを調製するための方法。
【請求項１５】
前記混合は、約６０℃〜約９０℃の温度で実施され、前記溶媒は、蒸発される、請求項１４に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スピロ環状イソキサゾリンと、少なくとも１つのバイオポリマーとを含む、新規の長時間作用型の注射可能な抗殺寄生虫組成物、ならびに該組成物で寄生虫侵襲に罹患する動物を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、寄生虫侵襲、特に外部寄生虫侵襲に罹患する動物を治療するための、スピロ環状イソキサゾリン化合物と、少なくとも１つのバイオポリマーとを含む、新規の長時間作用型の注射可能な獣医学的組成物に関する。バイオポリマー組成物は、皮下注射のための溶液または懸濁液として調製され得る。本発明のスピロ環状イソキサゾリンは、元々、国際特許出願第２０１２／１２０３９９号に開示された。本発明は、動物における寄生虫侵襲の治療のための改良された長時間作用型の注射可能な組成物を提供する。本注射可能なバイオポリマー組成物は、様々な分解速度、有効性の持続時間、及び確立された安全性を含む独特の特性を有する。
【０００３】
ポリマー微粒子は、多くの医薬用途のための薬物送達に使用されている。例えば、米国特許第６，７２６，９１８号は、炎症性眼症状を治療するためのデキサメタゾンを含有する生分解性インプラントを記載し、米国特許出願第２００６−０１７３０６０号は、緑内障を治療するためのα−２−アドレナリン作動性受容体作動薬を含有するバイオポリマー微粒子を記載する。バイオポリマー組成物で治療される他の状態は、歯周疾患に対するドキシサイクリンヒクレート、ならびに前立腺癌及び子宮内膜症に対する酢酸リュープロリドを含む。長時間作用型の注射可能な抗寄生虫組成物の調製において使用されるバイオポリマーに関してはまだ記載されていない。
【０００４】
寄生虫治療のための現在利用可能な組成物には、概して、動物のための局所、経口、及び注射可能な組成物が挙げられ、これらは良好な活性、良好な作用速度、または長い作用持続時間を必ずしも示すとは限らない。ほとんどの治療は、誤飲からの致死性を含む深刻な結果を有する可能性がある有害化学物質を含む。これらの薬剤を利用する人は、概して、それらへの曝露を制限するように忠告される。ペットの首輪及びタグがいくつかの問題を克服するために利用されてきたが、これらは、咀嚼、摂取、及び動物への後続の毒物学的影響を受けやすい。したがって、現在の治療で達成される成功は様々な程度であり、これらは、毒性、投与方法、及び有効性に部分的に依存する。現在、いくつかの薬剤は、寄生耐性により実際には効果がなくなってきている。したがって、安定した長時間作用型の、容易に投与されかつ有効な、長時間作用型の注射可能な抗寄生虫組成物の必要性がある。
【０００５】
本発明の獣医学的バイオポリマー組成物は、他の既知の注射可能な寄生虫駆除剤よりも、外部寄生虫に対して、動物における長時間作用型の有効性を提供する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、新規の長時間作用型抗寄生虫バイオポリマー組成物に関する。本組成物は、動物における寄生虫侵襲の治療及び制御のために使用される。さらに、本発明は、ダニ目媒介疾患、例えば、ウシアナプラズマ病及びバベシア症、ライム病、タイレリア症、エールリヒア症などの制御及び予防を考慮する。したがって、本発明に従って、改良された長時間作用型バイオポリマー組成物が提供される。
【０００７】
本発明は、式１
【化１】
2016536272.tif 000002
の化合物であって、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２は、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＦ３、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，１−ジオキシドチエタン、及び
−ＣＨ２−１Ｈ−ピラゾール、それらの立体異性体である、化合物と、少なくとも１つのバイオポリマーとを含む、長時間作用型組成物に関する。少なくとも１つのバイオポリマーを含む組成物は、バイオポリマー組成物である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、化合物１の平均血漿濃度プロファイルを示す。
【０００９】
本発明の好ましいスピロ環状イソキサゾリン化合物は、式１の化合物であり、式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｃは、両方クロロであり、Ｒ１ｂは、フルオロであり、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、化合物名は、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンである、化合物、またはその獣医学的に許容される塩である。より好ましい化合物は、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン（化合物１）の（Ｓ）異性体、またはその獣医学的に許容される塩である。（Ｓ）異性体は、バイオポリマー組成物の調製前に結晶または無定形固体状態であってもよい。
【００１０】
本発明のさらに別の態様では、少なくとも１つのバイオポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）（ＰＬＡＣＬ）、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）（ＰＧＡＣＬ）、グリセリルトリステアレート（ＧＴＳ）、及びこれらの任意の混合物からなる群から選択される。本発明のさらに別の態様では、少なくとも１つのバイオポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、グリセリルトリステアレート、及びこれらの任意の混合物から選択される群から選択される。
【００１１】
本発明の別の態様では、バイオポリマー組成物は、スピロ環状イソキサゾリン、好ましくは、（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを含み、少なくとも１つの獣医学的に許容される担体、溶媒、賦形剤、またはこれらの任意の混合物をさらに含む。
【００１２】
本発明の別の態様では、バイオポリマー組成物は、スピロ環状イソキサゾリン、好ましくは、（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを含み、少なくとも１つの獣医学的に許容される溶媒を含む。使用される特定の溶媒は、マイクロスフェアを調製するために蒸発され得るか、または注射可能なデポー組成物を調製するために保持され得る。
【００１３】
本発明の別の態様では、スピロ環状イソキサゾリン、好ましくは、（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを含むバイオポリマー組成物は、少なくとも１つの獣医学的に許容される担体をさらに含む。
【００１４】
本発明の別の態様では、スピロ環状イソキサゾリン、好ましくは、（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを含むバイオポリマー組成物は、少なくとも１つの獣医学的に許容される担体及び賦形剤をさらに含む。
【００１５】
本発明のさらに別の態様では、バイオポリマー組成物は、スピロ環状イソキサゾリン、好ましくは、（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンと、少なくとも１つの獣医学的に許容される溶媒及び賦形剤とを含む。
【００１６】
本発明の別の態様では、スピロ環状イソキサゾリン、好ましくは、（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを含むバイオポリマー組成物は、少なくとも１つの獣医学的に許容される担体及び溶媒をさらに含む。
【００１７】
本発明のさらに別の態様では、バイオポリマー組成物は、（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンと、水またはトリアセチンから選択される、少なくとも１つの獣医学的に許容される担体とを含む。
【００１８】
本発明のさらに別の態様では、バイオポリマー組成物は、（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンと、水またはトリアセチンと、少なくとも１つのさらなる獣医学的に許容される担体、溶媒、賦形剤、またはこれらの任意の混合物とを含む。
【００１９】
本発明のさらに別の態様では、バイオポリマー組成物を調製するための溶媒は、少なくとも１つの極性溶媒または少なくとも１つの非極性溶媒、またはこれらの任意の混合物から選択される。極性溶媒の限定されない例としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、ピロリドン（複数可）、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピレンカーボネート、エチレングリコール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、塩化メチレン、エタノール、及びメタノールが挙げられる。非極性溶媒の限定されない例としては、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ペルクロロメタン、及びジエチルエーテルが挙げられる。
【００２０】
本発明のさらに別の態様では、式１のスピロ環状イソキサゾリンを少なくとも１つの溶媒中に溶解し、少なくとも１つのバイオポリマー、及び任意に、少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤を添加し、溶液を混合し、溶媒（複数可）を蒸発させ、スピロ環状イソキサゾリン、及び任意に賦形剤（複数可）とマトリクス化される沈殿したマイクロスフェアを採取することによって、注射用のマイクロスフェアを調製するための方法がある。本発明のマイクロスフェアは、トリグリセリドまたは脂肪酸誘導体などの固体疎水性脂肪からなる。次いで、マイクロスフェアは、注射のために、少なくとも１つの獣医学的に許容される担体、及び任意に、少なくとも１つの賦形剤中に懸濁され得る。
【００２１】
本発明のさらに別の態様では、注射のために、少なくとも１つの獣医学的に許容される溶媒、及び任意に、少なくとも１つの獣医学的に許容される担体、賦形剤、またはこれらの混合物中に式１のスピロ環状イソキサゾリン及び少なくとも１つのバイオポリマーを溶解することによって、注射可能な組成物を調製するための方法がある。
【００２２】
本発明のさらに別の態様では、バイオポリマー組成物は、水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）：ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、及びＰＥＧ  ４００；ジエチレングリコールエチルエーテル、イソプロピリデングリセロール、ジメチルイソソルビド、プロピレンカーボネート、グリセロール、ピロリドン（限定されない例としては、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ−ピロリドン、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン、ジプロピレングリコールメチルエーテル、エチルラクテート、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、トリアセチン、ソルケタル、プロピレンカーボネート、エチルラクテート、及びこれらの任意の混合物からなる群から選択される、少なくとも１つの獣医学的に許容される担体を含む。
【００２３】
本発明のさらに別の態様では、獣医学的バイオポリマー組成物は、注射可能な組成物である。本発明の別の態様では、注射は、皮下注射である。本発明の別の態様では、注射は、筋肉内注射である。本発明の別の態様では、バイオポリマー組成物は、懸濁液である。本発明のさらに別の態様では、バイオポリマー組成物は、溶液である。
【００２４】
本発明のさらに別の態様では、長時間作用型バイオポリマー組成物は、少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月に１回投与される。本発明のさらに別の態様では、長時間作用型バイオポリマー組成物は、少なくとも３〜６ヶ月に１回投与される。本発明のさらに別の態様では、長時間作用型バイオポリマー組成物は、少なくとも３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、または６ヶ月に１回投与される。本発明のさらに別の態様では、長時間作用型バイオポリマー組成物は、少なくとも３ヶ月に１回投与される。本発明のさらに別の態様では、長時間作用型バイオポリマー組成物は、少なくとも４ヶ月に１回投与される。本発明のさらに別の態様では、長時間作用型バイオポリマー組成物は、少なくとも５ヶ月に１回投与される。本発明のさらに別の態様では、長時間作用型バイオポリマー組成物は、少なくとも６ヶ月に１回投与される。
【００２５】
本発明のさらに別の態様では、スピロ環状イソキサゾリンを含むバイオポリマー組成物を投与することを含む、寄生虫侵襲に罹患する動物を治療する方法がある。本発明のさらに別の態様では、スピロ環状イソキサゾリンは、有効量の該スピロ環状イソキサゾリンである。本発明のさらに別の態様では、有効量の（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを含む、バイオポリマー組成物を投与することを含む、寄生虫侵襲に罹患する動物を治療する方法がある。
【００２６】
本発明のさらに別の態様では、有効量の（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを含み、少なくとも１つの獣医学的に許容される担体、及び任意に、少なくとも１つの獣医学的に許容される溶媒、もしくは賦形剤、またはこれらの混合物をさらに含む、バイオポリマー組成物を投与することを含む、寄生虫侵襲に罹患する動物を治療する方法がある。
【００２７】
本発明のさらに別の態様では、動物は、伴侶動物または家畜である。本発明のさらに別の態様では、伴侶動物は、ネコ、イヌ、及びウマである。本発明のさらに別の態様では、伴侶動物は、ネコ及びイヌである。本発明のさらに別の態様では、伴侶動物は、ネコである。本発明のさらに別の態様では、伴侶は、イヌである。本発明のさらに別の態様では、家畜は、ヒツジ、ブタ、及びウシである。本発明のさらに別の態様では、家畜は、ヒツジである。本発明のさらに別の態様では、家畜は、ウシである。本発明のさらに別の態様では、家畜は、ブタである。
【００２８】
本発明のさらに別の態様では、寄生虫は、外部寄生虫である。本発明のさらに別の態様では、外部寄生虫は、ダニ目または昆虫である。本発明のさらに別の態様では、ダニ目は、ダニ（ｔｉｃｋ）である。本発明のさらに別の態様では、ダニ目は、ダニ（ｍｉｔｅ）である。本発明のさらに別の態様では、昆虫は、ノミ、シラミ、ハエ、または蚊である。
定義
【００２９】
本発明の目的において、本明細書中に記載及び請求される場合、以下の用語及び語句は、以下の通り定義される。
【００３０】
測定可能な数値変数と関連して使用される場合、「約」は、変数の表示値、または表示値の実験誤差内（例えば、平均に対して９５％信頼区間内）、もしくは表示値の１０％以内である、いずれか大きい方の変数の全ての値を指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「動物」は、別段の指示がない限り、個々の動物を指し、該個々の動物は、哺乳動物である。具体的には、哺乳動物は、哺乳動物界の分類学的種類の一員である、ヒト及び非ヒトである脊椎動物を指す。非ヒト哺乳動物の非排他的な例としては、伴侶動物及び家畜が挙げられる。伴侶動物の非排他的な例としては、イヌ、ネコ、ラマ、及びウマが挙げられる。好ましい伴侶動物は、イヌ、ネコ、及びウマである。より好ましくは、イヌまたはネコである。家畜の非排他的な例としては、ブタ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ヘラジカ、ウシ、及びバイソンが挙げられる。好ましい家畜は、ウシである。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「バイオポリマー」は、別段の指示がない限り、生分解性、生体侵食性、及び／または生体適合性ポリマーを指す。生体適合性ポリマーは、動物に投与されたときに、有意な炎症反応を誘発しないポリマーを指す。生分解性ポリマーは、生体内で分解するポリマーであり、経時的なポリマーまたは複数のポリマーの侵食が、治療薬（すなわち、式１の化合物）の放出と同時にまたはそれに続いて生じる。例えば、動物において、非毒性濃度の単量体もしくはオリゴマーサブユニットまたは他の副生成物を生成する速度で、分解するポリマー。具体的には、ポリマー膨潤によって薬物を放出する働きをするメチルセルロースなどのヒドロゲルは、バイオポリマーという用語から明確に除外される。用語「生分解性」及び「生体侵食性」は、本明細書において同等であり、区別なく使用される。バイオポリマーは、３つ以上の異なるポリマー単位を含むホモポリマー、コポリマー、またはポリマーであってもよい。本明細書において、バイオポリマー組成物は、少なくとも１つのバイオポリマーを含む組成物を指す。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、別段の指示がない限り、例えば、粘度及び等張調整剤、結合剤、細孔形成剤、添加剤、防腐剤、酸化防止剤、分散剤、染料などを含む、バイオポリマー組成物の獣医学的に許容される賦形剤（成分）を指す。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「侵襲」は、別段の指示がない限り、身体上に寄生虫を有する状態または状況を指す。さらに、侵襲は、微生物、ウイルス、または真菌であり得る、動物上または中の感染症をもたらし得る。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「長時間作用型」は、別段の指示がない限り、投与間の持続時間を指す。持続時間は、少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月に１回の組成物の投与を指し、上記の月単位の投与間隔内の部分的持続時間を含む。注射によって動物に導入されるとき、ポリマー組成物が、所定の期間にわたって、かつその所定の期間全体にわたって所望の治療効果を達成するのに十分な治療レベルで、活性薬剤を放出する、本発明のスピロ環状イソキサゾリンを含むポリマー組成物の投与。放出（例えば、持続または制御）への言及は、マイクロスフェアもしくはバイオポリマー組成物の生体内の生分解の結果として、または活性薬剤の代謝的変換もしくは溶解の結果として生じる放出を包含するよう意図される。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「マイクロスフェア」は、別段の指示がない限り、全体にわたって分散した、式１のスピロ環状イソキサゾリン、例えば、化合物１を有するバイオポリマーから形成される固体または半固体球を指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「寄生虫（複数可）」は、別段の指示がない限り、外部寄生虫を指す。外部寄生虫は、その宿主の皮膚を通して、またはその上で摂餌する節足動物門（クモ形類動物及び昆虫）の生物である。好ましいクモ形類動物は、ダニ目（ｏｒｄｅｒ  Ａｃａｒｉｎａ）（ダニ目（ａｃａｒｉｎｅ））、例えば、ダニ（ｔｉｃｋ）及びダニ（ｍｉｔｅ）である。好ましい昆虫は、サシ（ｂｉｔｉｎｇ）バエまたはハエウジ病を引き起こすハエ（小昆虫、蚊、サシバエ（ｓｔａｂｌｅ  ｆｌｙ）、ノサシバエ、クロバエ（例えば、コクリオミイヤ）、ウシアブ、サシチョウバエなど）、ノミ目（ノミ）、及びシラミ目（シラミ）を含む双翅目である。寄生虫はまた、身体上または中で摂餌する卵、蛹、及び幼虫を含む、外部寄生虫の異なる生活段階を包含する。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、別段の指示がない限り、本明細書に記載される（ｉ）特定の寄生虫侵襲を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の寄生虫侵襲の１つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）特定の寄生虫侵襲の１つ以上の症状の発症を予防または遅延する、本発明のスピロ環状フルオロ−アゼチジンイソキサゾリンのうちの１つの量を指す。約１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量範囲が、治療に有効な用量であると考えられる。用量体積は、約１〜約２００ｍｇ／ｍＬを含み、好ましい用量体積は、約５〜約１５０ｍｇ／ｍＬに及び、より好ましい用量体積は、約１０〜１００ｍｇ／ｍＬに及び、より好ましい用量体積は、約１５〜５０ｍｇ／ｍＬに及ぶ。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」などは、別段の指示がない限り、寄生虫侵襲を改善、緩和、または抑制することを指す。本明細書で使用される場合、これらの用語はまた、動物の状態に応じて、該侵襲に悩む前に疾患もしくは状態またはそれらと関連した症状の重症度を低減することを含む、疾患もしくは状態、または疾患もしくは状態と関連した症状の発症を予防することを包含する。したがって、治療は、例えば、予防的治療としての、寄生虫侵襲に悩む、投与時ではない動物への本発明の組成物の投与を指すことができる。治療することはまた、侵襲またはそれと関連した症状の再発を予防すること、ならびに「制御する」（例えば、殺す、除去する、駆除する、不能にする、阻止する、排除する、緩和する、最小限に抑える、及び根絶する）への言及を包含する。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「獣医学的に許容される」は、別段の指示がない限り、物質または組成物が、組成物を構成する他の成分及び／またはそれで治療される動物と化学的及び／または毒物学的に適合しなければならないことを示唆する。「獣医学的に許容される」はまた、薬学的に許容されることを包含する。
【００４１】
本明細書で使用される場合、語句「少なくとも１つ」は、特に断りのない限り、担体、溶媒、賦形剤、またはこれらの任意の混合物のうちの１つ以上を指す。
【００４２】
本明細書で使用される場合、語句「重量％」または「ｗ／ｗ」または「ｗ／ｗ％」は、特に断りのない限り、組成物の総重量に対する１つの成分の重量を指す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本考察が例示的な実施形態の記載のみであり、本発明のより広い態様を制限することを目的とせず、より広い態様は、例示的な構造で具体化されることが、当業者によって理解されるものとする。実際に、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、種々の修正及び変更が本発明において行われ得ることが、当業者に明らかとなるであろう。例えば、一実施形態の一部として例示または記載された特徴は、なおさらなる実施形態をもたらすために別の実施形態で使用され得る。本発明が添付の特許請求の範囲またはそれらの同等物の範囲内に入るように、そのような修正及び変更を含むことが意図される。
【００４４】
本発明のスピロ環状イソキサゾリン化合物は、式（１）：
【化２】
2016536272.tif 000003
に従って特徴づけられ、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２は、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＦ３、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，１−ジオキシドチエタン、及び−ＣＨ２−１Ｈ−ピラゾールである。
【００４５】
式（１）のスピロ環状イソキサゾリンは、国際特許出願第２０１２／１２０３９９号に記載される手順に従って合成され得る。
【００４６】
本発明のスピロ環状イソキサゾリン化合物は、不斉炭素（キラル）原子を含有し、したがって、本発明の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得ることを理解されたい。本発明の範囲内には、スピロ環状イソキサゾリン化合物のエナンチオマー（例えば、Ｓ及びＲエナンチオマー）及びジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）などの全ての立体異性体、全ての幾何異性体、ならびに互変異性型が含まれる。本発明のスピロ環状イソキサゾリンは、（Ｓ）及び（Ｒ）エナンチオマーを含む、ラセミ化合物であってもよい。さらに、本発明のスピロ環状イソキサゾリンは、バイオポリマー組成物を調製するために溶解される前に、結晶質または非晶質であってもよい。
【００４７】
本発明は、獣医学的に有効量のスピロ環状イソキサゾリン化合物を含む、動物における寄生虫侵襲の治療のための組成物を提供する。本発明のスピロ環状イソキサゾリンは、その立体異性体、獣医学的に許容される塩、ならびに結晶形及び非晶形を含む、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（（トリフルオロメチル）チオ）エタノン；（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メタノン；１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルフィニル）エタノン；１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；２−シクロプロピル−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）エタノン；１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン；シクロプロピル（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）メタノン；１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；２−（メチルスルホニル）−１−（５’−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）エタノン；１−（５’−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；１−（５’−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；１−（５’−（５−（３，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−エタノン；１−（５’−（５−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；１−（５’−（５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；１−（５’−（５−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；１−（５’−（５−（４−クロロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；１−（５’−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；１−（５’−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；及び２−（メチルスルホニル）−１−（５’−（５−（トリフルオロメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）エタノンから選択される化合物を含む。
【００４８】
好ましいスピロ環状イソキサゾリンは、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン（すなわち、式１であり、式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｃはそれぞれ、クロロであり、Ｒ１ｂは、フルオロであり、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、式１、及びその立体異性体）。より好ましい化合物は、本明細書において化合物１とも称される、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの（Ｓ）エナンチオマーである。
【００４９】
本発明の化合物の送達に好適な獣医学的組成物及びそれらの調製のための方法は、当業者に容易に明らかとなるであろう。そのような組成物及びそれらの調製のための方法は、例えば、‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）で見ることができる。
【００５０】
本発明において、本組成物は、注射可能な組成物であり、少なくとも１つのバイオポリマーを含む。注射可能な組成物は、溶液組成物（デポー）または懸濁液組成物（マイクロスフェア）であってもよい。バイオポリマーは、生分解性（または生体侵食性）ポリマー、もしくは生体適合性ポリマー、またはこれらの混合物のいずれかであってもよい。本明細書で使用される場合、「ポリマー」または「ポリマー性」または「バイオポリマー」は、オリゴマー、付加物、ホモポリマー、ランダムコポリマー、擬コポリマー、統計コポリマー、交互コポリマー、周期コポリマー、バイポリマー、ターポリマー、クォーターポリマー（ｑｕａｔｅｒｐｏｌｙｍｅｒ）、コポリマーの他の形態、その置換誘導体、及びこれらの２つ以上の組み合わせ（すなわち、ポリマーブレンド）を指す。ポリマーは、線状、分岐、ブロック、グラフと、単分散、多分散、規則性、不規則性、タクチック、アイソタクチック、シンジオタクチック、立体規則性、アタクチック、ステレオブロック、一本鎖、二本鎖、星形、櫛形、樹枝状、及び／またはアイオノマーであってもよい。バイオポリマーの組み合わせは、それらが生体適合性である限り使用され得る。ポリマー（バイオポリマー）の限定されない例としては、ポリラクチド、ポリグリコリド、及びポリ（ラクチド（ｌａｃｔｉｄ）−コ−グリコリド）コポリマーが挙げられる。さらに、ポリマーの限定されない例としては、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）（ＰＬＡＣＬ）、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）（ＰＧＡＣＬ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）（ＰＬＧＡＣＬ）、グリセリルトリステアレート（ＧＴＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリ（ヒドロキシルアルカノエート）（ＰＨＡ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、もしくは他のポリエステル（例えば、ポリ（オルトエステル）、ポリ（アミノエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−カプロラクトン）、ポリ（オルガノホスファゼン））、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００５１】
さらに、ポリマーとしては、ポリエステル、ポリエーテル、ポリ無水物、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリオルトエステル、ポリ（エチレンイミン）、ポリビニルピロリドン、ポリ（エステルアミド）、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、及びこれらのコポリマー、ポリイミン、ポリカプロ−、ブチロ、パレロ−ラクトン、ポリスルホン、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリブチレン、ポリテレフタレート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリウレタン、ポリテトラフルオレチレン（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｅｔｈｙｌｅｎｅ）（ＰＴＦＥ）、ポリスクシナート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、アクリル酸及びメタクリル酸エステルのポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシルエチルセルロース、セルローストリアセテート、セルロース硫酸ナトリウム塩、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシ−ル（ｈｅｘｙ−ｌ）メタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリエチレン、ポリプロピレンポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリビニルクロリド、ポリスチレン、ポリビニルプリロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｒｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、キトサン、ポリヒドロキシセルロース、多糖、キチン、ヒアルロン酸、ならびにこれらのコポリマー、ターポリマー、及び混合物が挙げられる。ポリマーは、混合物が生体適合性である限り、動物に投与されるときに活性薬剤に対して特定の制御放出特徴を与えるポリマー組成物を調製するために組み合わされてもよい。
【００５２】
ポリマーであるポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びポリ乳酸−グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）は、広く調査されてきた。これらのポリマーは、動物への投与時に単純な加水分解を経験するポリエステルである。そのような加水分解の生成物は、生物学的に適合し、代謝可能な部分であり（例えば、乳酸及びグリコール酸）、それらは、クエン酸回路によって最終的に体内から除去される。ポリマー生分解生成物は、非常に遅い速度で形成され、したがって、正常な細胞機能に影響を及ぼさない。無傷ポリマー担体及びその分解生成物の毒性を最小限に抑えるために、ポリマーは、自然に発生する代謝産物に基づき設計されてきた。
【００５３】
これらのポリマー系からのスピロ環状イソキサゾリン（活性薬剤）の放出は、２つの異なる機構によって生じ得る。活性薬剤は、活性薬剤の溶解によって投薬形態で生成される水性充填チャネルを通した拡散によって、または元のマイクロカプセル化中のポリマー溶媒の除去によって作成される間隙によって放出され得る。第２の機構は、ポリマーの分解によって強化された放出である。経時的に、ポリマーは侵食し始め、装置内の孔隙率の増加及び微細構造をもたらす。これは、薬物放出のためのさらなる経路を作成する。ポリマーの分解は、主鎖上のエステル結合の自然加水分解によって生じる。したがって、速度は、水取り込みに影響を及ぼすポリマー特性を変化させることによって制御され得る。これらは、モノマー比（ラクチド対グリコリド）、Ｄ／Ｌラクチドとは対照的なＬ−ラクチドの使用、及びポリマー分子量を含む。これらの要因は、最終的に水浸透速度を制御する親水性及び結晶性を決定する。塩、炭水化物、及び界面活性剤などの親水性成分はまた、装置中への水浸透を増加させるために、したがって、ポリマーの侵食を加速させるために組み込まれ得、これらの親水性成分はまた、賦形剤としても見なされる。ポリマーの特性及び投薬形態の特性を変化させることによって、これらの放出機構のそれぞれの寄与を制御し、かつ活性薬剤の放出速度を変化させることができる。ポリＬ−ラクチドまたは低グリコリド組成物を有する高分子量ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）などのゆっくりと侵食するポリマーは、放出を拡散律速にさせる。グリコリド組成物の増加及び分子量の減少は、水取り込み及びポリマーの加水分解の両方を強化し、放出動態に侵食成分を加える。放出速度はまた、マイクロスフェア内の活性薬剤の充填を変化させることによって制御され得る。充填の増加は、活性薬剤の溶解後に形成される相互接続チャネルのネットワークを増加させ、マイクロスフェアからの薬物の放出を強化する。活性薬剤充填の好ましい範囲は、約２〜５０％（ｗ／ｗ）の範囲内である。ポリマー加水分解は、酸性または塩基性ｐＨで加速され、したがって、酸性または塩基性添加剤（賦形剤）の包含は、ポリマー侵食速度を調節するために使用され得る。賦形剤は、粒子として添加され得るか、組み込まれた活性薬剤と混合され得るか、またはポリマー内もしくは溶液中に分解され得、本明細書において、獣医学的に許容される賦形剤と見なされる。
【００５４】
上記の通り、ポリマーからの活性薬剤の放出は、ポリマー組成物の組成によって部分的に制御され得る。機構強化、膨潤挙動、加水分解を受ける能力などの種々の要因の全ては、当該技術において既知のように、薬物放出材料の放出速度に影響を及ぼし得る。ポリマーは、選択された持続時間にわたる所望の生分解速度及び活性薬剤の放出プロファイルをポリマー組成物に提供するために、操作及び特別に設計、ならびに／または選択され得る。放出プロファイルは、ポリマー（複数可）のような組成物の特徴を調節し、ポリマー材料の成分の比、コポリマー中のモノマーの比、及び活性薬剤充填レベルを変化させることなどによって、操作され得る。ポリマー対活性薬剤の比も同様に異なり得る。例えば、ポリマー対活性薬剤の比は、１：２、１：４、１：８、１：１６、１：３２、１：６４、１：１２８、１：２５６、１：５１２、または任意の他の所望の比、例えば、２：１、３：１、４：１を含むことができ、それにより、数時間から数日、数週間、及び数ヶ月に及ぶある特定の期間にわたって活性薬剤を放出する。
【００５５】
ポリマーの生分解、したがってインプラント（マイクロスフェア錯体）の持続放出プロファイルを制御することと同様に重要なのは、インプラント中に採用されるポリマーの相対平均分子量である。同じまたは異なるポリマーの異なる分子量が、放出プロファイルを調節するためにインプラント中に含まれ得る。ある特定のインプラントにおいて、ポリマーの相対平均分子量は、約５〜約１００ｋＤに及ぶ。ある特定のインプラントにおいて、各生分解性ポリマーは、約０．１０ｄＬ／ｇ〜約１０ｄＬ／ｇの固有粘度を有することができる。
【００５６】
本発明の一態様では、マイクロスフェアは、ポリラクチド−コ−グリコリドから形成され、別の態様では、マイクロスフェアは、ＰＬＧＡ及びＰＬＡのブレンドから形成される。ＰＬＧＡなどの比較的親水性の、好ましくはカルボキシル化されたポリマー材料が、薬物充填を増加させるために、比較的水溶性である化合物１などの活性薬剤のために使用される。異なる比のラクチド（最大で１〜２年のより長い分解時間を有する）対グリコリド（数日〜１週間ほどの短い分解時間を有する）を有するより高分子量のバイオポリマーが、より長い期間にわたって放出を提供するために使用される。薬物充填及び放出速度の組み合わせ、ならびに初期のバースト放出の最小限化は、より多くの量の活性薬剤の持続放出をもたらす。
【００５７】
本発明の一態様では、化合物１であって、化合物１は、組成物の約１〜約３０ｗ／ｗ％を構成する、化合物と、少なくとも１つのバイオポリマーとを含む獣医学的組成物がある。本発明の別の態様では、獣医学的組成物は、組成物の約５〜約３０ｗ／ｗ％または約１０〜約３０ｗ／ｗ％または約１５〜約２５ｗ／ｗ％の治療有効量の化合物１を含む。本発明の別の態様では、獣医学的組成物は、組成物の約１５ｗ／ｗ％の治療有効量の化合物１を含む。本発明の別の態様では、獣医学的組成物は、組成物の約２０ｗ／ｗ％の治療有効量の化合物１を含む。本発明の別の態様では、獣医学的組成物は、組成物の約２５ｗ／ｗ％の治療有効量の化合物１を含む。本発明のいくつかの態様に対して、バイオポリマー構成は、５０：５０ＰＬＧＡ〜１００％ＰＬＡであり、分子量範囲は、０．４５〜０．８ｄＬ／ｇである。本発明の別の態様では、少なくとも１つのバイオポリマーは、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＡ）もしくはポリ（オルトエステル）（ＰＯＥ）、またはこれらの組み合わせを含む。ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）は、ポリグリコリド（ＰＧＡ）及びポリラクチドの混合物を含んでもよく、いくつかの実施形態では、混合物中、ポリグリコリドよりも多くのポリラクチドがある。ポリマー、または複数のポリマーのうちの１つがポリ（乳酸−コ−グリコール酸）である種々の他の実施形態では、１００％ポリラクチド及び０％ポリグリコリド；９５％ポリラクチド及び５％ポリグリコリド；９０％ポリラクチド及び１０％ポリグリコリド；８５％ポリラクチド及び１５％ポリグリコリド；８０％ポリラクチド及び２０％ポリグリコリド；７５％ポリラクチド及び２５％ポリグリコリド；７０％ポリラクチド及び３０％ポリグリコリド；６５％ポリラクチド及び３５％ポリグリコリド；６０％ポリラクチド及び４０％ポリグリコリド；５５％ポリラクチド及び４５％ポリグリコリド；５０％ポリラクチド及び５０％ポリグリコリド；４５％ポリラクチド及び５５％ポリグリコリド；４０％ポリラクチド及び６０％ポリグリコリド；３５％ポリラクチド及び６５％ポリグリコリド；３０％ポリラクチド及び７０％ポリグリコリド；２５％ポリラクチド及び７５％ポリグリコリド；２０％ポリラクチド及び８０％ポリグリコリド；１５％ポリラクチド及び８５％ポリグリコリド；１０％ポリラクチド及び９０％ポリグリコリド；５％ポリラクチド及び９５％ポリグリコリド；ならびに０％ポリラクチド及び１００％ポリグリコリドがある。いくつかの実施形態では、生分解性ポリマーは、製剤の少なくとも５０重量％、製剤の少なくとも６０重量％、製剤の少なくとも７０重量％、製剤の少なくとも８０重量％、製剤の少なくとも８５重量％、製剤の少なくとも９０重量％、製剤の少なくとも９５重量％、または製剤の少なくとも９７重量％を構成する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのバイオポリマー及び化合物１は、注射可能な組成物の唯一の成分である。
【００５８】
バイオポリマーは、マイクロスフェア組成物（例えば、懸濁液）または直接注射可能な組成物（デポー組成物（例えば、溶液））のいずれかを製剤化するために使用され得る。デポー組成物は、インプラントを形成するために動物の体内の所望の位置に注射され得るものであり、活性薬剤の制御された持続放出を提供する。より具体的には、本発明は、式（１）の化合物と、少なくとも１つのバイオポリマーと、少なくとも１つの獣医学的に許容される担体と、任意に、少なくとも１つの獣医学的に許容される溶媒、賦形剤、またはこれらの混合物とを含む、デポー組成物に関する。いったん動物に注射されると、デポー組成物の成分、例えば、担体（複数可）、溶媒、及び賦形剤、またはこれらの混合物が、組織を通して拡散する一方で、バイオポリマーとマトリクス化する活性薬剤が局所的に配置された注射部位中に保持され、経時的にゆっくりと分解し、それにより活性薬剤を放出する。
【００５９】
マイクロスフェア（微粒子及びマイクロカプセルを含む）組成物は、バイオポリマーが活性薬剤粒子をカプセル化し、１ミリメートル未満の直径を有する固体または半固体粒子であり、１００ミクロン未満であってもよい、組成物である。マイクロスフェアは、多くの異なる用途、主に分離、診断、及び薬物送達で使用されてきた。相分離、溶媒蒸発、及び噴霧乾燥を含む多くの異なる技術が、バイオポリマーからマイクロスフェアを作製するために使用され得る。概して、バイオポリマー（複数可）は、これらのマイクロスフェアの支持構造を形成し、対象の（すなわち、式１のスピロ環状イソキサゾリンまたは化合物１）薬物（薬剤）は、バイオポリマー構造に組み込まれる。マイクロスフェア組成物は、獣医学的に許容される賦形剤（添加剤）をさらに含む。マイクロスフェアは続いて、注射前に少なくとも１つの獣医学的に許容される担体中に懸濁される。デポー組成物及びマイクロスフェア組成物は、少なくとも１つの他の獣医学的に許容される溶媒、賦形剤、またはこれらの混合物をさらに含む。
【００６０】
マイクロスフェアは、多くの技術によって調製され得る。例えば、マイクロスフェアは、溶媒蒸発、相分離、及び噴霧乾燥技術によって調製され得る。
【００６１】
溶媒蒸発技術が、マイクロスフェアを形成するために使用され得る。これらの技術は概して、溶解あるいは分散した活性薬剤（すなわち、式（１）のスピロ環状イソキサゾリン）を含有する水非混和性有機溶媒中でバイオポリマーを溶解することを伴う。ポリマー／活性薬剤溶液は次いで、通常水性である撹拌した連続相に添加される。水中油型乳剤を安定させるために、乳化剤（賦形剤）が水相中に含まれ得る。乳剤は、この懸濁液または溶液を激しく撹拌している水のビーカーに添加することによって形成される（多くの場合、乳剤を安定させるために、界面活性薬剤、例えば、ポリエチレングリコールまたはポリビニルアルコールを含有する）。有機溶媒は、撹拌し続けると同時に蒸発される。蒸発は、バイオポリマーの沈殿をもたらし、活性薬剤（すなわち、式１の化合物）を含有するマイクロスフェアを形成する。溶媒（複数可）は、米国特許第３，６９１，０９０号に記載されるように、減圧下で、単一のステップにおいて、または米国特許第３，８９１，５７０号に記載されるように、熱の適用によって、マイクロスフェアから除去され得る。２段階技術は、米国特許第４，３８９，３３０号に記載される。凍結乾燥もまた、Ｓａｔｏ，ｅｔ  ａｌ，“Ｐｏｒｏｕｓ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｒｅｍｏｖａｌ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５，２１−３０（１９８８）によって報告されるように、マイクロスフェアから溶媒を除去するために使用されてきた。
【００６２】
相分離技術もまた、マイクロスフェアを形成するために使用され得る。これらの技術は、油中水型乳剤又は水中油型乳剤の形成を伴う。バイオポリマーは、温度、ｐＨ、イオン強度の変化、または沈殿剤の添加によって、連続相から活性薬剤上へと沈殿する。例えば、米国特許第４，６７５，８００号は、活性タンパク質を含有するポリ（乳酸−コ−グリコール）酸マイクロスフェアの形成を記載する。タンパク質は最初に、油中水型乳剤の水相中に溶解されるか、またはポリマー相中に固体として分散される。ポリマーは次いで、シリコーン油などのバイオポリマーのための非溶媒の添加によって、水性液滴または薬物粒子の周囲に沈殿する。
【００６３】
噴霧乾燥技術もまた、マイクロスフェアを調製するために採用され得る。例えば、少なくとも１つのバイオポリマーが溶媒中で活性薬剤と一緒に混合され、溶媒は、溶液を噴霧することによって蒸発され、活性薬剤を含有するポリマー液滴を残す。噴霧乾燥は、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ“Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ｋ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８４）によって詳細に見直されている。
【００６４】
典型的な溶媒は、有機溶媒であり、水混和性または水非混和性であり得る。有機溶媒の限定されない例としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクオロレタン（ｄｉｃｈｏｌｏｒｅｔｈａｎｅ）、エチルアセテート、メチルアセテート、アセトン、テトラヒドロフラン、ピロリドン（例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ピロリドン、ポリビニルピロリドン、２−ピロリドンなど）、及びシクロヘキサンが挙げられる。さらなる溶媒としては、グリセリルアセテート（すなわち、グリセロールのエステルであり、モノアセチルグリセロール、ジアセチルグリセロール、及びトリアセチルグリセロールを含む）、メタノール（メチルアルコール）、エタノール，（エチルアルコール）、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブチルアルコール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、２−メチル−２−プロパノール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアルコール、シクロペンチルアルコール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ｎ−ヘプチルアルコール、ｎ−オクチルアルコール、ｎ−ノニルアルコール、ｎ−デシルアルコール、アリルアルコール、ベンジルアルコール、ジフェニルメタノールトリフェニルメタノール、グリセリン、フェノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、３−エトキシ−１，２−プロパンジオール、ジ（エチレングリコール）メチルエーテル、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，３−ペンタンジオール、１，４−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール、２，３−ペンタンジオール、２，４−ペンタンジオール、２，５−ペンタンジオール、３，４−ペンタンジオール、３，５−ペンタンジオールなどのアルコール、及びこれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６５】
本発明の長時間作用型の注射可能な組成物に対して、典型的な獣医学的に許容される担体としては、水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）：ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、及びＰＥＧ  ４００；ジエチレングリコールエチルエーテル、イソプロピリデングリセロール、ジメチルイソソルビド、プロピレンカーボネート、グリセロール、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン、ジプロピレングリコールメチルエーテル、エチルラクテート、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、トリアセチン、ソルケタル、プロピレンカーボネート、エチルラクテート、及びこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６６】
注射可能な組成物は、少なくとも１つの追加の獣医学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。典型的な獣医学的に許容される賦形剤としては、添加剤、例えば、ポリマー、脂質、及び界面活性剤が挙げられる。ポリマー添加剤の限定されない例としては、ポリ（エチレングリコール）、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、セルロース（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート，セルロースプロピオネート，セルロースアセテートブチレート，セルロースアセテートフタレート、カルボキシルエチルセルロース、セルローストリアセテート，セルロース硫酸ナトリウム塩）、ポリ（プロピレングリコール）−ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）のトリ−ブロックコポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。脂質添加剤の限定されない例としては、トリラウレート、トリパルミテート、及びトリステアレートなどのトリグリセリド、ジグリセリド、及びモノグリセリド、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸などの脂肪酸；ならびにラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどなどの脂肪アルコールが挙げられるがこれらに限定されない。界面活性剤添加剤の限定されない例としては、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデソキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔａｕｒｏｄｅｓｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）、レシチン、及びリン脂質、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｓｐａｎ  ２０、Ｓｐａｎ  ４０、Ｓｐａｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、ならびにゼラチンなどの乳化剤が挙げられるがこれらに限定されない。加えて、獣医学的に許容される賦形剤としてはまた、粘度調整剤（例えば、親水性ポリマー、セルロース誘導体、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、及びこれらの混合物）；等張調整剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウムなど）；安定剤（例えば、炭水化物、アミノ酸、及び脂肪酸）；界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標））；乳化剤（複数可）；分解促進剤（例えば、硫酸アンモニウム及び塩化アンモニウムなどの無機酸；クエン酸、安息香酸、及びアスコルビン酸などの有機酸；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、及び水酸化亜鉛などの無機塩基；ならびに硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンなどの有機塩基）が挙げられるがこれらに限定されない。獣医学的に許容される賦形剤としてはまた、当業者に既知の通り、マトリクスに微細構造を加えるための細孔形成剤（すなわち、無機塩及び糖などの水溶性化合物）；分散媒、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）など）；防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、重亜硫酸��トリウム、重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、フェニルエチル、抗菌剤、抗真菌剤など）；吸収遅延剤；結合剤；染料；及び他の獣医学的及び／または薬学的に許容される賦形剤、ならびにこれらの組み合わせが挙げられ得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照されたい。任意の従来の担体、溶媒、賦形剤、またはこれらの任意の混合物が活性成分と不適合である場合を除いて、獣医学的バイオポリマー組成物におけるその使用が考慮される。
【００６７】
本発明において、長時間作用型マイクロスフェア組成物は、式（１）のスピロ環状イソキサゾリンと、少なくとも１つのバイオポリマーと、任意に、少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤とを含む。この組成物は、少なくとも１つの獣医学的に許容される担体、例えば、水、トリアセチン、または任意の他の担体中に懸濁され得る。本組成物は、少なくとも１つの獣医学的に許容される溶媒をさらに含むことができる。
【００６８】
注射可能な組成物は、必要に応じて適切に緩衝化されるべきであり、獣医学的に許容される担体は、最初に、十分な生理食塩水またはグルコースで等張の状態にされるべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与に特に好適である。この関連で、採用され得る滅菌水媒体は、本開示を考慮して当業者に既知となるであろう。例えば、１回の投与量は、注射前に大量の等張ＮａＣＩ溶液及び滅菌水で希釈されてもよい。投与量の何らかの変更が、治療される動物の体重に応じて必然的に生じるであろう。投与責任者は、いかなる場合においても適切な用量を決定するであろう。
【００６９】
これらのスピロ環状イソキサゾリン化合物の量は、当業者によって容易に決定され、さらに最終組成物の投薬量及び用量体積によって決まる。獣医学的有効量のスピロ環状イソキサゾリン化合物の代表的な量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇに及び、好ましい範囲は、約３ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇである。スピロ環状イソキサゾリン化合物のさらにより好ましい用量は、約４ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇである。スピロ環状イソキサゾリン化合物のさらにより好ましい用量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、及び２５ｍｇ／ｋｇの用量が本明細書において考慮される。
【００７０】
本発明のスピロ環状イソキサゾリンの長時間作用型の注射可能なバイオポリマー組成物は、動物における寄生虫侵襲の制御及び治療のための寄生虫駆除剤として有用である。本発明の獣医学的バイオポリマー組成物は、寄生虫駆除剤、特に外部寄生虫駆除剤としての有用性がある。好ましい外部寄生虫は、ダニ目及び昆虫である。組成物は、動物、特に家畜上の寄生虫であるダニ目及び昆虫に対して、特に、獣医学、家畜飼育、及び公衆衛生の維持の分野において使用され得る。家畜は、伴侶動物及び家畜を含む。伴侶動物の限定されない例としては、ウマ、ネコ、イヌ、及びラマが挙げられる。家畜の限定されない例としては、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、及びウサギが挙げられる。ダニ目寄生虫のいくつかの限定されない例としては、ダニ（ｔｉｃｋ）（例えば、マダニ種、コイタマダニ種、ウシマダニ種、キララマダニ種、イボマダニ種、チマダニ種、カクマダニ種、カズキダニ種など）；及びダニ（ｍｉｔｅ）（例えば、ワクモ種、ヒゼンダニ種、キュウセンヒゼンダニ種、ケダニ種、ヒゼンダニ種、ニキビダニ種など）が挙げられる。寄生虫昆虫のいくつかの限定されない例としては、ハジラミ及び吸血シラミ（例えば、ダマリニア種、ケモノホソジラミ種など）；ノミ（例えば、ノミ目種、イヌノミ種など）；及びハエ、蚊、及び小昆虫（例えば、双翅目；ヤブカ種、ハマダラカ種、アブ種、ハエマトビア種、サシバエ種、ヒフバエ種、ブユ種、ヌカカ種、チョウバエ種、コクリオミイヤ種、イエバエ種、ウシバエ種、ウマバエ種、シムリウム種など）；半翅類の昆虫（例えば、カメムシ目）；ゴキブリ（ワモンゴキブリ種、チャバネゴキブリ種）、及びカリバチ及びアリ（膜翅目種）が挙げられる。
【００７１】
本発明の獣医学的バイオポリマー組成物は、例えば、本明細書に記載されるような動物に有害である、その動物における疾病を蔓延させる、またはその疾病の媒介生物としての機能を果たす、外部寄生虫の制御において、より具体的には、例えば、リーシュマニア症、毛包虫症（ｄｅｍｉｄｉｃｏｓｉｓ）、ライム病、及びボレリオ症を引き起こし得るダニ（ｔｉｃｋ）、ダニ（ｍｉｔｅ）、シラミ、ノミ、小昆虫、及び刺す有害なハエの制御において、特に価値がある。それらは、皮膚もしくは組織上で摂餌する、または動物の血液を吸うダニ目及び昆虫を制御するのに有用であり、その目的で、それらは局所的に投与され得る。
【００７２】
スピロ環状イソキサゾリン化合物は、リガンド依存性塩素チャネル、特に、神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に依存したものと強く結合し、それにより、摂取または接触によって曝露されたとき、昆虫及びダニ目の細胞膜にわたる塩化物イオンのシナプス前及び後の移動を遮断する。この作用機構は、昆虫及びダニ目の中枢神経系の致死的な制御されていない活性をもたらし、該外部寄生虫に対して非常に有効な制御をもたらす。
【００７３】
寄生虫侵襲に罹患する動物を治療する方法は、治療有効量のスピロ環状イソキサゾリン化合物を含む長時間作用型バイオポリマー組成物の投与を含む。投与は、注射可能な組成物として考慮される。具体的には、注射可能な投与は、皮下注射であると見なされる。本組成物は、少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月に１回、それを必要としている動物にその有効量のバイオポリマー組成物を投与することによって、動物に投与され得る。好ましい投与は、少なくとも４〜８ヶ月に１回、より好ましくは、少なくとも３〜６ヶ月に１回であると考慮される。２〜１２ヶ月の部分的な投与間隔も考慮される。
【００７４】
本発明の獣医学的バイオポリマー組成物はまた、卵、若虫、幼虫、幼若期及び成体期を含む、クモ形類動物及び昆虫の種々の生活環段階の処置及び制御に対しても価値を有する。
【００７５】
さらに、動物投与に対して、調製物は、地方規制当局によって要求されるような滅菌、発熱作用、一般的安全性、及び純度基準を満たさなければならないことが理解されるであろう。
【００７６】
本発明はまた、良好な健康状態の動物に本発明の獣医学的バイオポリマー組成物を投与する方法に関し、動物によって保有される動物及びヒトの両方の寄生虫侵襲の可能性を低減または排除するために、かつ動物及びヒトが住む環境を改善するために、該動物に適用することを含む。
実施例
【００７７】
マイクロスフェア組成物１：グリセリルトリステアレート（ＧＴＳ）をエチルアセテート中で化合物１と混合した。溶液を８０℃で形成した。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を９０℃まで加熱し、次いで、エチルアセテート溶液を加熱したＰＶＡに撹拌しながら添加した。得られた懸濁液をさらに３０分間撹拌した。次いで、溶液を冷却し、得られた粒子を濾過によって収集した。生成物を室温において真空下で乾燥させた。組成物は、懸濁液としての注射のために、水または他の獣医学的に許容される担体で希釈され得る。目標薬物充填（ｗ／ｗ％）は、９．１であった。実際の薬物充填（９．１％）をＨＰＬＣによって確認した。
【００７８】
マイクロスフェア組成物２。ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）及び化合物１を塩化メチレン中に溶解した。得られた溶液を０．５％ＰＶＡに撹拌しながら添加した。固体を濾過によって収集し、室温において真空下で乾燥させた。組成物は、懸濁液としての注射のために、水または他の獣医学的に許容される担体で希釈され得る。目標薬物充填ｗ／ｗ％は、２０であった。実際の薬物充填（２０．７）をＨＰＬＣによって確認した。
【００７９】
マイクロスフェア組成物３。５０：５０のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、化合物１、及びポリエチレングリコール［５０：４０：１０ｗ／ｗ％］を塩化メチレン中に溶解した。得られた溶液を使用して、ポリマーマイクロスフェアを調製した。固体マイクロスフェア組成物は、懸濁液としての注射のために、水または他の獣医学的に許容される担体で希釈され得る。
【００８０】
マイクロスフェア組成物４。５０：５０のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、化合物１、及びグリセリルトリステアレート［５０：４０：１０ｗ／ｗ％］を塩化メチレン中に溶解した。得られた溶液を使用して、ポリマーマイクロスフェアを調製した。固体マイクロスフェア組成物は、懸濁液としての注射のために、水または他の獣医学的に許容される担体で希釈され得る。
【００８１】
デポー組成物１。２−ピロリドンを７５：２５のＰＬＧＡと混合した。トリアセチンを混合物に添加し、次いで、バイオポリマーが溶解するまで、混合物を６０℃に加熱した。化合物１を添加し、全ての固体が溶解するまで、混合物を超音波分解した。組成物は、溶液として注射され得、それにより、デポー状の組成物、すなわち、注射後に皮下領域からゆっくりと消散するものを作成する。
【００８２】
デポー組成物２。ポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＰＬＡ、１ｇ））を２−ピロリドン（約６ｍＬ）及びトリアセチン（約８ｍＬ）と混合した。溶液を調製するために、混合物を加熱下で超音波分解した。化合物１を溶液中に溶解し、追加のトリアセチン（適量、２０ｍＬ）を添加した。組成物は、溶液として注射され得、それにより、デポー状の組成物、すなわち、注射後に皮下領域からゆっくりと消散するものを作成する。
【００８３】
デポー組成物３。ポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＰＬＡ、１ｇ）をポリエチレングリコール（約１００ｍｇ）、２−ピロリドン（約６ｍＬ）、及びトリアセチン（約８ｍＬ）と混合した。溶液を調製するために、混合物を加熱下で超音波分解した。化合物１を溶液中に溶解し、追加のトリアセチン（適量、２０ｍＬ）を添加した。組成物は、溶液として注射され得、それにより、デポー状の組成物、すなわち、注射後に皮下領域からゆっくりと消散するものを作成する。
【００８４】
デポー組成物２及び３に対して、異なる粘度のＰＬＡのが使用された。これらの粘度は、約０．２９ｄＬ／ｇ〜約０．６７ｄＬ／ｇに及ぶことができ、それら全てが市販されている。化合物１の最終濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬであった。
【００８５】
生物学的製剤
化合物１を使用して、薬物動態学的研究をビーグル犬で実施した。化合物１を５及び２０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で皮下注射によって投与した。目標用量範囲は、２０ｍｇ／ｍＬであり、目標用量体積は、０．２５ｍＬ／ｋｇであった。動物を６つの治療群：Ｔ０１（懸濁液中、化合物１（２０ｍｇ／ｍＬ；５ｍｇ／ｋｇ）、グリセリルトリステアレート、及びＨＰＭＣ）；Ｔ０２（懸濁液中、化合物１（２０ｍｇ／ｍＬ；５ｍｇ／ｋｇ）、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、及びＨＰＭＣ）；Ｔ０３（懸濁液中、ＨＰＭＣ中、化合物１（２０ｍｇ／ｍＬ；２０ｍｇ／ｋｇ））；ならびにＴ０４（溶液中、化合物１（２０ｍｇ／ｍＬ；５ｍｇ／ｋｇ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、２−ピロリジノン、及びトリアセチンのうちの１つに配置した。懸濁液投与は、マイクロスフェア組成物であり、溶液は、デポー組成物である。用量を肩甲骨間領域に投与した。全ての群に対して、投与前、投与後８、７２（３日）、１６８（７日）、３３６（１４日）、６７２（２８日）、１３４４（５６日）、及び２０１６（８４日）時間に血液試料（血漿）を得た。Ｔ０２及びＴ０４群に対して、２６８８（１１２日）、３３６０（１４０日）、４０３２（１６８日）、及び４４６４（１８６日）に、追加の試料を得た。各試験群に対する平均血漿化合物１濃度（ｎｇ／ｍＬ）が表１に示され、平均薬物動態値が表２に示される。群に対する平均血漿濃度プロファイルが図１に示される。
【表１】
2016536272.tif 000004
【表２】
2016536272.tif 000005
【図１】
2016536272.tif 000009
【国際調査報告】
2016536272.tif 000010
2016536272.tif 000011
2016536272.tif 000012