(57)【要約】  本発明は、鉄（ＩＩＩ）錯体、ならびにそれらを含む医薬組成物であって、医薬品として使用する医薬組成物、特に鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血の治療および／もしくは予防のために使用する医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血の治療および予防において使用するための鉄（ＩＩＩ）−３−ヒドロキシイソニコチンアミド錯体化合物もしくはそれらの医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１による使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であって、式（Ｉ）：
【化５９】
2016520538.tif 000066
の少なくとも一つの配位子を含み、ここで、
矢印が、単一のもしくは異なる鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれ、
水素、および任意選択で置換されるアルキルからなる群より選択され、
または、式中、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で置換され、かつ任意選択で一つのさらなるヘテロ原子を含有できる、３〜６員の環を形成する、
鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
【請求項３】
請求項１もしくは２による使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であって、式（Ｉ）：
【化６０】
2016520538.tif 000067
の少なくとも一つの配位子を含み、ここで、
矢印が、単一のもしくは異なる鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれ、
水素、および任意選択で置換されるアルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で置換され、かつ任意選択で一つのさらなるヘテロ原子を含有できる、５〜６員の環を形成する、
鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかによる使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であって、式（Ｉ）：
【化６１】
2016520538.tif 000068
の少なくとも一つの配位子を含み、ここで
矢印が、単一のもしくは異なる鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれ、
水素、およびアルコキシ基もしくはヒドロキシ基によって置換され得るアルキル、好ましくはアルコキシ基によって置換されるアルキルであって、一つもしくは二つのメチレン基（−ＣＨ２−）を−Ｏ−で置換できるようなアルキルもまた含む群より選択されるか、または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で置換され、かつ任意選択で一つのさらなるヘテロ原子を含有できる、５〜６員の環を形成する、
鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかによる使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であって、式（Ｉ）：
【化６２】
2016520538.tif 000069
の少なくとも一つの配位子を含み、ここで
矢印が、単一のもしくは異なる鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｋ−ブチル、イソブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルおよびエトキシプロピル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、プロポキシエトキシエチルからなる群より選択されるか、または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択される、任意選択で置換された５〜６員の環を形成する。
鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかによる使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であって、式（Ｉ）
【化６３】
2016520538.tif 000070
の少なくとも一つの配位子を含み、ここで
矢印が、単一のもしくは異なる鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれ、水素、任意選択で置換されたアルキルからなる群より選択されるか、またはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ならびに一つのメトキシ基もしくは一つのエトキシ基によって置換されるアルキルからなる群より選択され、あるいは、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択される、ヘテロ環の、５〜６員の環を形成する。
鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかによる使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であて、式（ＩＩ）：
【化６４】
2016520538.tif 000071
であり、ここでＲ１およびＲ２が先行する請求項のいずれかにおいて定義されるようなものである、鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかによる使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物であって、以下の群：
【化６５】
2016520538.tif 000072
【化６６】
2016520538.tif 000073
【化６７】
2016520538.tif 000074
【化６８】
2016520538.tif 000075
【化６９】
2016520538.tif 000076
【化７０】
2016520538.tif 000077
【化７１】
2016520538.tif 000078
【化７２】
2016520538.tif 000079
【化７３】
2016520538.tif 000080
【化７４】
2016520538.tif 000081
【化７５】
2016520538.tif 000082
【化７６】
2016520538.tif 000083
および
【化７７】
2016520538.tif 000084
より選択される、鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかによる使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物であって、鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血ならびにそれらに付随した症状の、治療および予防のための、鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
【請求項１０】
請求項９による使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物であって、前記症状が、疲労、だるさ、集中力の欠如、低い認知効率、正しい言葉を見つける困難性、物忘れ、不自然な蒼白、神経過敏、心拍数の加速（頻脈）、舌痛もしくは舌の腫れ、脾腫、奇妙な食品への欲求（異食症）、頭痛、食欲不振、感染症対する感受性の増加、または抑うつ気分を含む、鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかによる使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物であって、妊娠中の女性における鉄欠乏性貧血、子供や青年における潜在性の鉄欠乏性貧血、注意欠陥/多動性障害（ＡＤＨＤ）の子供における鉄欠乏および鉄欠乏性貧血、胃腸の異状によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、消化管失血（例えば潰瘍、がん腫、痔、炎症性疾患、アセチルサリチル酸の摂取による）のような失血による鉄欠乏性貧血、月経によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、負傷によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、スプルー（スプルー）による鉄欠乏性貧血、特に子供および青年における偏食おける食事による鉄摂取の減少による鉄欠乏性貧血、鉄欠乏性貧血によって引き起こされる免疫不全、鉄欠乏性貧血によって引き起こされる脳機能障害、鉄欠乏性貧血によって引き起こされる下肢静止不能症候群、がんの場合における鉄欠乏性貧血、化学療法によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、炎症（ＡＩ）によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、鬱血性心不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）の場合の鉄欠乏性貧血、慢性腎不全ステージ３〜５（ＣＫＤ３〜５；慢性腎臓病ステージ３〜５）の場合の鉄欠乏性貧血、慢性炎症（ＡＣＤ）によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、間接リウマチ（ＲＡ）の場合における鉄欠乏性貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の場合における鉄欠乏性貧血、ならびに炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療のための、鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかによる使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物であって、経口投与のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
【請求項１３】
請求項１２による鉄（ＩＩＩ）錯体化合物であって、錠剤もしくはカプセルの形状での投与のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれかにおいて定義されるような鉄（ＩＩＩ）錯体化合物を含有する医薬。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれかにおいて定義されるような鉄（ＩＩＩ）錯体化合物、ならびに少なくとも一つの生理学的に適用可能な担体もしくは賦形剤を含有する医薬。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれかにおいて定義されるような鉄（ＩＩＩ）錯体化合物と、少なくとも一つの鉄代謝に作用するさらなる医薬とを組み合わせて含有する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鉄（ＩＩＩ）−３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物であって、医薬品として使用する医薬組成物、特に鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血の治療および／もしくは予防のために使用する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
鉄は、ほとんどすべての生物にとって必須微量元素であり、特に、増殖および血液の形成に対して関連する。この場合、鉄代謝のバランスは、老化赤血球のヘモグロビンからの鉄の回収レベルと食事中の鉄の十二指腸での吸収レベルとに基づいて主に制御されている。遊離した鉄は腸を通じて、特に特異的な輸送系（ＤＭＴ−１、フェロポーチン、トランスフェリン、トランスフェリン受容体）を通じて吸収され、そして循環系へと移送し、それによって適切な組織や器官へと運搬される。
【０００３】
ヒトの生体内において、酸素運搬、酸素摂取、ミトコンドリア電子伝達系のような細胞の機能、そして最終的にはエネルギー全体の代謝にとって、元素鉄は非常に重要である。
【０００４】
平均として、ヒトの生体は、４〜５グラムの鉄を含み、それは、酵素中、ヘモグロビンおよびミオグロビン中、ならびにフェリチンおよびヘモジデリンの形態での貯留もしくは貯蔵の鉄として存在する。
【０００５】
これらの鉄のおおよそ半分の約２グラムは、赤血球のヘモグロビンと結合するヘム鉄として存在する。これらの赤血球は、限られた寿命（７５〜１５０日）のみを持つので、新規のものが定常的に形成されるべきであり、かつ古いものは排除される（１秒当たり２００万個異常の赤血球が形成される）。この高い再生能力は、マクロファージが老化した赤血球を貪食し、それらを溶解し、これによって鉄を再利用し、鉄の代謝のために取得することによって達成される。赤血球のために必要である毎日約２５ｍｇの鉄の量は、主要部分としてこのように提供される。
【０００６】
ヒト成人の毎日の鉄の必要量は、１日当たり０．５ｍｇ〜１．５ｍｇの間であり、幼児および妊娠中の女性は、１日当たり２ｍｇ〜５ｍｇの鉄を必要とする。例えば皮膚および上皮細胞の落屑による毎日の鉄の消失は低いが、鉄の消失の増加は、例えば女性における月経出血の際に起こる。約２ｍｌの血液当たり約１ｍｇの鉄を消失するので、一般的に血液の消失は、鉄のレベルを大いに減少させる。健康なヒト成人において、約１ｍｇの通常の毎日の鉄の消失は、毎日の食物摂取によって通常は取って代わられる。鉄レベルは吸収によって調節され、食料中に存在する鉄の吸収率は６〜１２％の間であり、鉄欠乏の場合は、吸収率は２５％にまで上昇する。吸収率は、鉄への要求性および鉄貯蔵のサイズにもとづいて生命体によって調節される。その過程において、人体は二価鉄イオンならびに三価鉄イオンの両方を用いる。通常、鉄（ＩＩＩ）化合物は、十分に酸性のｐＨ値において胃で溶解し、そして、吸収可能になる。鉄の吸収は、上部小腸において粘膜細胞によってなされる。その過程において、三価の非ヘム鉄は、例えば、三価鉄還元酵素（膜結合型十二指腸シトクロムｂ）によって吸収のために小腸細胞膜において還元されてＦｅ（ＩＩ）となり、これにより、輸送たんぱく質ＤＭＴ１（二価金属イオン輸送体１）の手段によって小腸細胞へと輸送され得る。対照的に、ヘム鉄は、いかなる変化も必要とせずに、細胞膜を通じて腸細胞へと進入する。腸細胞において、鉄は沈着した鉄としてフェリチン中に貯蔵されるか、または輸送たんぱく質フェロポーチンによって血液中に排出されるかする。ヘプシジンは鉄の取り込みを調節する最も重要な要素であるので、この過程において、中心的な役割を果たす。フェロポーチンにより血液中へ輸送された二価の鉄は、酸化酵素（セルロプラスミン、ヘファスチン）によって三価の鉄へと転換され、そして三価の鉄はトランスフェリンによって生体内の関連する場所に輸送される（例えば「Ｂａｌａｎｃｉｎｇ  ａｃｔｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｍ．Ｗ．Ｈｅｎｔｚｅ、Ｃｅｌｌ、１１７、２００４年、２８５〜２９７ページを参照できる）。
【０００７】
哺乳類の生命体は、鉄を積極的に排出することができない。鉄代謝は、マクロファージ、肝細胞および腸細胞からの鉄の細胞放出を介してヘプシジンによって実質的に調節される。
【０００８】
病的な状態において、減少した血清鉄レベルは、減少したヘモグロビンレベル、減少した赤血球産生を導き、そして貧血へと導く。
【０００９】
貧血の外部症状は、疲労、蒼白、ならびに集中力の低下を含む。貧血の臨床症状は、低い血清レベル（低鉄血症）、低いヘモグロビンレベル、低いヘマトクリットレベル、ならびに、赤血球の数の減少、網状赤血球の減少、および可溶性のトランスフェリン受容体レベルの上昇を含む。
【００１０】
鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血は鉄の供給により治療される。この場合、鉄置換は経口によってか、または静脈内鉄投与によって行われる。さらに、赤血球形成を加速するために、エリスロポエチンおよび他の赤血球生成促進物質もまた、貧血の治療において使用され得る。
【００１１】
貧血は、しばしば栄養失調もしくは鉄分の低い食事、または鉄分の低いバランスの悪い食事習慣にまでさかのぼることができる。さらに、貧血は、例えば胃切除もしくはクローン病のような疾患による、減少した鉄の吸収もしくは鉄吸収の欠乏によっても起こる。さらに、鉄の欠乏は、傷害、強い月経出血、もしくは献血によるような、血液の損失の増加の結果によっても起こり得る。さらに、青年および子供の成長期ならびに妊娠した女性における増加した鉄への要求についても知られる。鉄の欠乏は、赤血球形成の減少を引き起こすのみではなく、それによる生命体における酸素供給の欠乏を引き起こし、結果として、上述の疲労、蒼白、集中力の低下のような症状を引き起こし得、特に青年期において認知発達に長期的な悪影響を引き起こし得るので、非常に有効であり、かつ十分に許容され得る療法が特に関心を持たれている。
【００１２】
本発明によるＦｅ（ＩＩＩ）錯体化合物を用いることを通じて、古典的な製剤である、ＦｅＳＯ４のようなＦｅ（ＩＩ）鉄塩による酸化ストレスによって引き起こされる副作用の大きな可能性を受け入れる必要もなく、経口投与によって鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血を効果的に治療する可能性がある。鉄欠乏状態の不十分な解消の理由であるコンプライアンスの欠乏は、このように避けられる。
【００１３】
先行技術
鉄欠乏状態の治療のための鉄錯体の多くは、先行技術において公知である。
【００１４】
これらの錯体化合物の非常に大きな割合は、ポリマー構造からなる。これらの錯体化合物の多くは、鉄−ポリサッカライド錯体化合物である（ＷＯ２００８１４５５５８６、ＷＯ２００７０６２５４６、ＷＯ２００４０４３７８６５、ＵＳ２００３２３６２２４、ＥＰ１５００８５）。市販の薬剤（たとえばＭａｌｔｏｆｅｒ、Ｖｅｎｏｆｅｒ、Ｆｅｒｉｎｊｅｃｔ、Ｄｅｘｆｅｒｒｕｍ、Ｆｅｒｕｍｏｘｙｔｏｌ）が存在するのはまさにこの領域である。
【００１５】
ポリマー錯体化合物の群の他の大きな割合は、鉄−ペプチド錯体化合物からなる（ＣＮ１０１４８１４０４、ＥＰ９３９０８３、ＪＰ０２０８３４００）。
【００１６】
ヘモグロビン、クロロフィル、クルクミンおよびヘパリンのような高分子から構造的に誘導される鉄錯体化合物が文献中に記載される（ＵＳ４７４６７０、ＣＮ１６８７０８９、Ｂｉｏｍｅｔａｌｓ、２００９年、２２、７０１〜７１０ページ）ように存在する。
【００１７】
さらに、低分子Ｆｅ錯体化合物もまた文献中に記載される。これらのＦｅ錯体化合物の多数は、配位子としてカルボン酸およびアミノ酸を含む。この場合、焦点は配位子としてのアスパラギン酸（ＵＳ２００９０３５３８５）およびクエン酸（ＥＰ３０８３６２）である。配位子としてフェニルアラニン基誘導体を含むＦｅ錯体化合物はまたこれに関連して記載される（ＥＳ２０４４７７７）。
【００１８】
さらに、単量体糖単位より構成されるかまたは単量体単位とポリマー単位との組み合わせより構成される、Ｆｅ錯体化合物が文献に記載される（ＦＲ１９６７１０１６）。
【００１９】
ヒドロキシピロンＦｅ錯体化合物およびヒドロキシピリドンＦｅ錯体化合物もまた、文献に記載される（ＥＰ１５９１９４、ＥＰ１３８４２０、ＥＰ１０７４５８、ＥＰ０１２０６７０）。関連する五環系である、ヒドロキシフラノンＦｅ錯体化合物もまたそれらと同様に記載される（ＷＯ２００６０３７４４９）。しかしながら、特にヒドロキシピリドンＦｅ錯体化合物は、比較的低い水溶性を示し、それらを経口投与により好適でなくしている。さらに、ヒドロキシピリドンＦｅ錯体化合物は比較的低い鉄活用度を示す。
【００２０】
さらに、ピリミジン−２−オール−１−オキシド配位子とのＦｅ錯体化合物もまた、鉄欠乏性貧血の治療に利用すべきものとして記載される（ＷＯ２０１２１３０８８２）。ＷＯ２０１２１６３９３８は、鉄欠乏性貧血の治療に使用すべき、式（Ｉ）：
【化１】
2016520538.tif 000002
の配位子との鉄（ＩＩＩ）−２，４−ジオキソ−１−カルボニル錯体化合物を記載する。そのような配位子の構造によって、本願の一般式（Ｉ）
【化２】
2016520538.tif 000003
による配位子が実現できないことは明らかであり、Ｒ１およびＲ２で示される置換基が一緒に好適なヘテロ環の芳香族環を形成するような場合においても実現されない。残余のカルボニル残基（Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−）は、本願における対応する位置に強制的に存在するアミド基とは明らかに異なる。
【００２１】
さらに、β−ケトアミド配位子との鉄錯体が文献に記載され、それらの鉄欠乏状態の治療における使用が提案される。ＷＯ２０１１１１７２２５は、鉄錯体化合物を開示し、それは、β−ケトアミド配位子
【化３】
2016520538.tif 000004
から形成される。
【００２２】
そこに定義される置換基Ｒ１およびＲ２の意味に関して、それらが結合する炭素原子と一緒に、それらが任意選択で置換された五員環もしくは六員環を形成し、それらは任意選択で一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含むことが述べられている。しかしながら、芳香族ヘテロ環の環の形態において環形成されないことが記載される。Ｒ１およびＲ２を介するそのような環形成を持つ配位子の具体例として、ＷＯ２０１１１１７２２５は、
【化４】
2016520538.tif 000005
を示す。
【００２３】
そのような置換基Ｒ１およびＲ２を介する環形成を示す鉄（ＩＩＩ）錯体の唯一の具体的に開示された例は、トリス−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソシクロペンタン：
【化５】
2016520538.tif 000006
を含む実施例６６に示される。
【００２４】
特にイソニコチンアミド配位子のようなヘテロ環芳香族配位子もしくはそれらから形成される鉄（ＩＩＩ）錯体は、ＷＯ２０１１１１７２２５には記載されない。しかしながら、そこに示されるシクロペンタンもしくはシクロヘキサンカルボキシアミド鉄（ＩＩＩ）錯体は、非常に低い安定性を示し、それらを医薬組成物としてほぼ適用不可能にし、そしてそれらを医療用途として不適切にする。
【００２５】
鉄塩（例えば硫酸鉄（ＩＩ）、フマル酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、アスパラギン酸鉄（ＩＩ）、コハク酸鉄（ＩＩ））は、鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血の治療のための他の重要な構成要素である。
【００２６】
これらの鉄塩は、部分的に、それらが吐き気、嘔吐、下痢、ならびに便秘および生理痛の形で非常に不適合である（５０％まで）ため、非常に問題がある。さらに、反応性酸素種（ＲＯＳ）の形成を触媒する（とりわけフェントン反応）遊離した鉄（ＩＩ）イオンが、これらの鉄（ＩＩ）塩の使用の際に生じる。これらのＲＯＳは、細胞、組織および器官において広範囲の機能を有しているＤＮＡ、脂質、たんぱく質および炭水化物に障害を生じる。これらの問題の複合体が知られており、文献において、それが高い不適合性の原因として大部分が考えられ、そして、酸化ストレスと称される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
目的
本発明の目的は、良好な活性、鉄活用度、ならびに錯体の安定性および錯体の可溶性（それぞれ特に、中性の水性媒体のｐＨにおいて良好な安定性および良好な可溶性）を持つ、新規の治療に有効な化合物の開発することにあり、それは、鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血の経口投与による効果的な治療のために使用できる。特に、良好な安定性と良好な可溶性は、有効な経口の鉄治療のために非常に重要である。
【００２８】
さらに、これらの鉄錯体は、特に、従来使用されるＦｅ（ＩＩ）塩と比較して、有意により少ない副作用もしくは有意により少ない毒性を示すことが推定される。さらに、これらの鉄錯体は、公知のポリマーイオン錯体化合物と比較して、定義された構造（化学量論）を持つと推定され、かつ単純な合成過程によって調製できると推定される。この目的は、新規のＦｅ（ＩＩＩ）錯体化合物の開発によって達成された。
【００２９】
さらに、新規の鉄錯体は、それらの錯体に結合した鉄を直接的にフェリチンもしくはトランスフェリンへと放出するためか、または完全な錯体として直接的に血流へと到達させるために、それらが膜を通じて直接的に腸管細胞に取り込まれるように設計されると推定される。それらの性質のために、それら新規の錯体は、高濃度の遊離鉄イオンの存在を実質的に生じることがないと推定される。最終的に生じる副作用の原因であるＲＯＳの発生を導くのは、まさに遊離の鉄イオンであるからである。
【００３０】
これらの要求を満たすために、発明者らは、大きすぎない分子量、中間の親油性、非常に良好な活性もしくは鉄活用度、それぞれ、高い水溶性および最適のｐＨ依存性の錯体安定性を持つ新規のＦｅ（ＩＩＩ）錯体化合物を開発した。
【００３１】
新規の錯体の開発において、特に中性の水性媒体における安定性の向上は、可溶性を犠牲にして達成されるべきではなく、経口の使用のために、可溶性は非常に重要な基準であるためである。この複合した目的は本発明のＦｅ錯体によって達成される。それらは、中性ｐＨにおける水性媒体中の良好な安定性を示し、かつ同時に水中における非常に良好な可溶性を持つ。このように本発明の鉄錯体化合物は、非常に早期の治療の成功の達成を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明の発明者は、驚くべきことに、３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド配位子を持つ新規のＦｅ（ＩＩＩ）錯体化合物が、上述の要求に特に好適であることを見出した。
【００３３】
本発明の鉄（ＩＩＩ）−３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物はまた、「鉄（ＩＩＩ）−３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキシアミド錯体（化合物）」とも交換可能に称され、かつ、それぞれの、本発明の３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド配位子は、「３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−４−カルボキシアミド」もしくは「３−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシアミド」または対応する「〜配位子」と交換可能に称される。
【００３４】
これらのＦｅ錯体化合物が高い鉄取り込みを示し、それによって鉄欠乏性貧血の治療における素早い治療上の成功が達成できることが証明できた。特に、鉄塩と比較して、本発明による錯体化合物は、より早く、かつ、より高い活用を示す。さらに、これらの新規のシステムは遊離の鉄イオンの特筆すべきほど発生することがないため、従来使用された鉄塩よりも有意に副作用を減ずる。本発明による錯体化合物は、フリーラジカルの形成がないため、酸化ストレスをほとんどまったく示さない。このように、従来技術で公知のＦｅ塩の場合よりもこれらの錯体化合物の場合において、有意により少ない副作用が起きる。錯体化合物は、酸性ならびに中性のｐＨ値の範囲において、良好な安定性を示し、それは経口投与において有利である。錯体化合物は、より良く調製でき、かつ、薬剤、特に経口投与のための薬剤の作製において最適である。
【００３５】
このように、本発明の主題は、薬剤として利用する、鉄（ＩＩＩ）−３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物もしくはその塩、特に医薬的に許容可能な塩である。本発明の主題はまた、それぞれヒトもしくは動物の生体の治療のための方法において使用される、鉄（ＩＩＩ）−３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物もしくはそれらの医薬的に許容可能な塩である。
【００３６】
本発明のさらなる主題は、本明細書において定義されるような鉄（ＩＩＩ）−３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物それ自体である（特定の医薬としての使用に関係ない）。
【００３７】
本発明によって使用される鉄（ＩＩＩ）−３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物は、以下の構造要素：
【化６】
2016520538.tif 000007
を含有するような化合物を含む。
【００３８】
本発明による用語、
「３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド」、
「３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド化合物」もしくは
「３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド配位子」は交換可能であり、
「３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−４−カルボキシアミド」、
「３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−４−カルボキシアミド化合物」もしくは
「３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−４−カルボキシアミド配位子」は交換可能であり、
「３−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシアミド」、
「３−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシアミド化合物」もしくは
「３−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシアミド配位子」は、
対応するヒドロキシ開始物質
【化７】
2016520538.tif 000008
ならびに対応する脱プロトン化配位子
【化８】
2016520538.tif 000009
もしくは
【化９】
2016520538.tif 000010
をそれぞれ含み、それらは対応する鉄（ＩＩＩ）錯体化合物中に存在する。
【００３９】
配位子は、形状として対応する３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド化合物からプロトンの抽出によって生じ：
【化１０】
2016520538.tif 000011
それゆえ、形状として、単一の負の電荷を持つ。
【００４０】
従って、上述の用語は、それぞれ、本発明の意味において、対応する塩基部：
【化１１】
2016520538.tif 000012
もしくは、基礎となるヒドロキシ化合物の脱プロトン化により生じる配位子化合物
【化１２】
2016520538.tif 000013
を含有する。
【００４１】
従って、本発明にとって、上述の用語は、それぞれ全体として、「３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド化合物」もしくは脱プロトン化した配位子の類を指定する。
【００４２】
形状として、本発明によって使用される（脱プロトン化した）３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド配位子は、形状として、上述のように負の電荷を持つ。このことは、鉄原子当たり三つの配位子の場合、鉄原子が形状として、＋３の酸化状態を持つことを意味する。
【００４３】
本発明による鉄（ＩＩＩ）３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物において、鉄原子の配位数は一般に６であり、配位原子は一般に八面体に配置される。従って、鉄（ＩＩＩ）３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物は、好ましくは、少なくとも一つの中心鉄イオンと三つの３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド配位子とを持つ単核錯体として存在する。
【００４４】
本発明の鉄（ＩＩＩ）３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物は、一般的に中性型として存在する。しかしながら、鉄（ＩＩＩ）３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物のような塩もまた含まれ、ここで錯体が、特に医薬的に適合可能な、（特に塩化物のようなハロゲン化物のような）実質的に非配位性のアニオンによって補償されるような正の電荷を持つ。
【００４５】
本発明による鉄（ＩＩＩ）３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物は、特に、式：
【化１３】
2016520538.tif 000014
であり、上述のように、架橋により一つの鉄原子と結合できる、少なくとも一つの、好ましくは二座の３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド配位子を含有する錯体化合物を含む。
【００４６】
好ましくは、同一であっても異なっていてもよい、二座の３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド配位子を排他的に含有する、鉄（ＩＩＩ）３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物が好まれる。さらに、排他的に同一の３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド配位子を含有する鉄（ＩＩＩ）３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物が特に好まれ、非常に特に好ましくはトリス（３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド）鉄（ＩＩＩ）化合物である。
【００４７】
特に好ましい実施態様において、本発明による鉄（ＩＩＩ）錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩は式（Ｉ）
【化１４】
2016520538.tif 000015
の、３個の同一のもしくは異なる配位子、好ましくは同一の配位子を含有し、
式中、矢印は、単一のもしくは異なる鉄原子、好ましくは単一の鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれの場合において、
水素、および任意選択で置換されるアルキルからなる群より選択され、
または、式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で置換され、かつ任意選択で一つのさらなるヘテロ原子を含有する、３〜６員の環を形成する。
【００４８】
特に好ましいものは、少なくとも一つの式（Ｉ）
【化１５】
2016520538.tif 000016
の配位子を含有する鉄（ＩＩＩ）３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であり、
式中、矢印は、単一のもしくは異なる鉄原子、好ましくは単一の鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれの場合において、
水素、および任意選択で置換されるアルキルからなる群より選択され、
または、式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で置換され、かつ任意選択で一つのさらなるヘテロ原子を含有する、５〜６員の環を形成する。
【００４９】
さらに好ましい実施態様は、式（Ｉ）：
【化１６】
2016520538.tif 000017
の少なくとも一つの配位子を持ち、
式中、矢印は、単一のもしくは異なる鉄原子、好ましくは単一の鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれの場合において、
水素、および任意選択で置換されるアルキルからなる群より選択され、特に、アルキル置換基中の一つもしくはそれ以上のメチレン基（−ＣＨ２−）を−Ｏ−で置換でき、そしてそれらが任意選択で一つもしくはそれ以上のアルコキシ基−および／もしくはヒドロキシ基と置換されていてもよいようなアルキルを含有し、
または、式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で置換され、かつ任意選択で一つのさらなるヘテロ原子を含有する、５〜６員の環を形成する、
鉄（ＩＩＩ）−３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００５０】
さらにより好ましいのは、式（Ｉ）：
【化１７】
2016520538.tif 000018
の少なくとも一つの配位子を持ち、
式中、矢印は、単一のもしくは異なる鉄原子、好ましくは単一の鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれの場合において、
水素、およびアルキルからなる群より選択され、特に、
一つのメチレン基（−ＣＨ２−）が−Ｏ−で置換されてもよく、そしてそれが一つもしくはそれ以上のアルコキシ基で置換されていてよいアルキルを含有し、ここで一つのメチレン基（−ＣＨ２−）が−Ｏ−で置換されているアルキル基の場合には、少なくとも二つのメチレン基（−ＣＨ２−）がそのような−Ｏ−基の前に存在し、少なくとも二つのメチレン基がそのような−Ｏ−基およびアルコキシ置換基の−Ｏ−基の間に存在し、［（−ＣＨ２−）ｘ−Ｏ−（ＣＨ２−）ｘ−Ｏ−（ＣＨ２）ｙＣＨ３］による構造に対応し、式中それぞれの場合のｘは２〜４の整数であり、かつｙは０〜２の整数である、
鉄（ＩＩＩ）−３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩を含有する実施態様である。
【００５１】
非常に好ましいものは、式（Ｉ）：
【化１８】
2016520538.tif 000019
の少なくとも一つの配位子を持ち、
式中、矢印は、単一のもしくは異なる鉄原子、好ましくは単一の鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれの場合において、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｋ−ブチル、イソブチル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、プロポキシエトキシエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルおよびエトキシプロピルからなる群より選択され、
または、式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で置換され、かつ任意選択で一つのさらなるヘテロ原子、好ましくは酸素原子を含有する、ヘテロ環の、５〜６員の環を形成する、
鉄（ＩＩＩ）−３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩である。
【００５２】
特に好ましい鉄（ＩＩＩ）錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩は、式（Ｉ）：
【化１９】
2016520538.tif 000020
の少なくとも一つの配位子を含み、
式中、矢印は、単一のもしくは異なる鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれの場合において、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ならびに一つのメトキシ基もしくは一つのエトキシ基によって置換されるアルキルからなる群より選択され、
または、式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択される、ヘテロ環の、５〜６員の環を形成する。
【００５３】
特に好ましいものは、式（ＩＩ）：
【化２０】
2016520538.tif 000021
の鉄（ＩＩＩ）錯体化合物であり、式中Ｒ１よびＲ２は上に定義される通りである。
【００５４】
非常に好ましいものは、以下の群より選択される鉄（ＩＩＩ）錯体化合物である。
【表１】
2016520538.tif 000022
【表２】
2016520538.tif 000023
【表３】
2016520538.tif 000024
【表４】
2016520538.tif 000025
【００５５】
好ましくは鉄（ＩＩＩ）３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物の分子量は、１０００ｇ／モル未満であり、より好ましくは８００ｇ／モル未満である（それぞれ構造式より求められる）。
【００５６】
本発明のすべての内容において、特に置換基Ｒ１およびＲ２のための、任意選択で置換されるアルキルは、好ましくは：
１〜９個の、好ましくは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖もしくは分岐のアルキル、３〜６個の、好ましくは５〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル、またはシクロアルキルで置換される１〜４個の炭素原子を持つアルキルを含み、ここでこれらのアルキル基は、任意選択で置換されていてよい。
【００５７】
前記アルキル基は、任意選択で好ましくは１〜３の置換基をそれぞれ持ち得る。
【００５８】
アルキル基におけるこれらの置換基は、好ましくは、ヒドロキシおよび任意選択で置換されるアルコキシからなる群より選択され、特に以下に定義されるようなものである。
【００５９】
上に定義されるアルキル基において、任意選択で一つもしくは二つの炭素原子はさらに酸素によって置換され得る。これは、特に、一つもしくは二つのメチレン基（−ＣＨ２−）が、アルキル基において−Ｏ−によって置換され得ることを意味する。好ましくは、そのような実施態様において、一つのメチレン基が−Ｏ−によって置換される。
【００６０】
１〜６個の炭素原子を持つアルキル残基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基などを含む。１〜４個の炭素原子を含むものが好ましい。メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルが最も好ましい。
【００６１】
３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を含む。シクロアルキル基は、好ましくは、ヒドロキシル、特にメチルおよびエチルのようなアルキル、または特にメトキシおよびエトキシのようなアルコキシのような置換基によって任意選択で置換されていてもよい。
【００６２】
任意選択で置換されたアルキル基の定義はまた、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルもしくはシクロヘキシルメチルのような、上述のシクロアルキル基によって置換されたアルキル基を含む。
【００６３】
ヒドロキシによって置換されたアルキル基の例は、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチルなどのような、１〜２個のヒドロキシ残基を含む上述のアルキル残基を含む。
【００６４】
アルコキシによって置換されたアルキル基の例は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピルなどのような１〜２個の後述のようなアルコキシ残基を持つ上述のアルキル残基を含む。メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルおよびエトキシプロピルが好ましく、特に好ましいのは２−メトキシエチルである。
【００６５】
一つのメチレン基（−ＣＨ２−）が−Ｏ−によって置換されるようなアルキル残基が、アルコキシ基、好ましくは、メトキシ、エトキシもしくはプロポキシによって置換され、ただし、少なくとも二つのメチレン基（−ＣＨ２−）が結果として中心に配置される−Ｏ−基の前後に存在し、［（−ＣＨ２−）ｘ−Ｏ−（−ＣＨ２−）ｘ−Ｏ−（ＣＨ２）ｙＣＨ３］に相当し、式中ｘが２〜４の整数であり、ｙが０〜２の整数であることが、さらに好ましい。代表例は、特に、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、プロポキシエトキシエチル、メトキシエトキシプロピル、エトキシエトキシプロピル、プロポキシエトキシプロピル、メトキシエトキシブチル、エトキシエトキシブチル、プロポキシエトキシブチル、メトキシプロポキシエチル、エトキシプロポキシエチル、プロポキシプロポキシエチル、メトキシプロポキシプロピル、エトキシプロポキシプロピル、プロポキシプロポキシプロピル、メトキシプロポキシブチル、エトキシプロポキシブチル、プロポキシプロポキシブチル、メトキシブトキシエチル、エトキシブトキシエチル、プロポキシブトキシエチル、メトキシブトキシプロピル、エトキシブトキシプロピル、プロポキシブトキシプロピル、メトキシブトキシブチル、エトキシブトキシブチル、プロポキシブトキシブチルを含み、好ましくは、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチルおよびプロポキシエトキシエチルである。
【００６６】
任意選択で置換されたアルコキシ（ＲＯ−）は、形式的には、上述の任意選択で置換されたアルキル残基から酸素原子を付加することによって誘導され、本発明と関連して、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、およびｉ−プロピルオキシ基などのような、好ましくは４個までの炭素原子の直鎖もしくは分岐のアルコキシ基を含む。
【００６７】
アルコキシ基は、上述のアルキルにおいて可能性のある置換基のような、特に１〜３個の、好ましくは１個の置換基によって、任意選択で置換されていてもよい。
【００６８】
メトキシ、エトキシおよびｎ−プロポキシは、アルコキシによって好ましくあり、特に好ましくは、メトキシおよびエトキシであり、さらにより好ましくはメトキシである。
【００６９】
本発明の全体の文脈において、置換基Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意選択で置換される３〜６員の環を、特に、任意選択で置換される５〜６員の環を形成し、それらは、好ましくは酸素原子であるさらなる一つのヘテロ原子を任意選択で含有し得る。好ましくは、その中で、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって脂肪族環を形成する。本発明による例は、窒素原子を介して結合し、かつ特にＯもしくはＮ、好ましくはＯのようなヘテロ原子をさらに任意選択で含有する、飽和の、３〜６員の、好ましくは５〜６員の、ヘテロ環の環を含み、例えば、アジリジニル（アジリジン−１−イル）、置換アジリジン−１−イル、アゼチジニル（アゼチジン−１−イル）、置換アゼチジン−１−イル、ピロリジニル（ピロリジン−１−イル）、置換ピロリジン−１−イル、ピペリジン-1-イル、置換ピペリジン-1-イルのようなピペリジニル、イミダゾリニル（イミダゾリン−１−イル）、置換イミダゾリン−１−イル、ピペラジニル（ピペラジン−１−イル）、置換ピペラジン−１−イル、モルホリニル、置換モルホリニルを含む。好ましくは、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニル残基を形成する。
【００７０】
本発明は、本発明による鉄（ＩＩＩ）錯体化合物を調製する方法に関連し、本発明の配位子のプロトン化したものに対応する３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド（ＩＩＩ）を鉄（ＩＩＩ）塩（ＩＶ）と反応することを含有する。
【００７１】
３−ヒドロキシ−イソニコチンアミドは、特に式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2016520538.tif 000026
のものを含み、式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義される通りである。
【００７２】
好適な鉄（ＩＩＩ）塩の例は、塩化鉄（ＩＩＩ）、酢酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナートを含み、この中で、塩化鉄（ＩＩＩ）が好ましい。
【００７３】
好ましい方法は以下のスキーム：
【化２２】
2016520538.tif 000027
に示され、ここで、Ｒ１およびＲ２は上に定義される通りであり、Ｘはクロリドのようなハロゲニド、アセタートのようなカルボキシラート、スルファート、ニトラートおよびアセチルアセトナートのようなアニオンであり、塩基は、一般的な有機塩基もしくは無機塩基である。
【００７４】
本発明による方法において、好ましくは３当量の配位子（ＩＩＩ）が、好適な鉄（ＩＩＩ）塩（ＩＶ）（この場合、塩化Ｆｅ（ＩＩＩ）、酢酸Ｆｅ（ＩＩＩ）、硫酸Ｆｅ（ＩＩＩ）およびＦｅ（ＩＩＩ）アセチルアセトナートが特に好適である）を用いて、標準的な条件において反応し、一般式（ＩＩ）の対応する錯体を形成する。この場合、合成は、錯体形成に最適のｐＨ条件において実施される。最適なｐＨ値は、塩基（Ｖ）を添加することによって任意選択で設定され、この場合、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムもしくはカリウムメタノラートの使用が特に好適である。
【００７５】
錯体の調製に必要な配位子（ＩＩＩ）は、市販されるか、もしくは以下の合成方法によって調製される。ここでは、以下の合成経路に従った。
【００７６】
開始化合物として必要とされる３−ヒドロキシ−イソニコチン酸エチルエステル（ＩＶ）は、ＣｒｕｍおよびＦｕｃｈｓｍａｎ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９６６年、３、２５２〜２５６ページ）と同様に合成され、そして一般反応式によって一般式（ＶＩＩ）の異なるアミンと反応して対応する一般式（ＩＩＩ）の３−ヒドロキシ−イソニコチンアミドを形成する。３−ヒドロキシ−イソニコチン酸ハロゲニドもしくは活性化３−ヒドロキシ−イソニコチン酸エステルを、当業者によく知られた標準的な反応条件下で反応して、所望の一般式（ＩＩＩ）の化合物を形成することもまた可能である。
【化２３】
2016520538.tif 000028
【００７７】
鉄（ＩＩＩ）錯体が形状として正の電荷を持つ、本発明による化合物の医薬的に許容可能な塩は、例えば、カルボキシラート、スルホナート、スルファート、クロリド、ブロミド、イオジド、ホスファート、タルトラート、メタンスルホナート、ヒドロキシエタンスルホナート、グリシナート、マレアート、プロピオナート、フマラート、トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロアセタート、ナフタレンジスルホナート−１，５−サリシラート、ベンゾアート、ラクタート、マレイン酸の塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の塩、シトラートおよびアセタートのような好適なアニオンを持つ塩を含む。
【００７８】
鉄（ＩＩＩ）錯体が形状として負の電荷を持つ、本発明による化合物の医薬的に許容可能な塩は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２などのようなアルカリヒドロキシドもしくはアルカリ土類ヒドロキシドを持つ塩、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、２−アミノ−２−メチル−プロパノール−（１）、２−アミノ−２−メチル−プロパンジオール−（１，３）、２−アミノ−２−ヒドロキシル−メチル−プロパンジオール−（１，３）（ＴＲＩＳ）などのようなアミン化合物を持つ塩のような、例えば好適な医薬的に許容可能な塩基を持つ塩を含む。
【００７９】
生理食塩水中の水溶性もしくは可溶性、ならびに任意選択での本発明による化合物の有効性はまた、一般的に、塩形成によって影響を受け、特に、対イオンの選択によって影響を受ける。
【００８０】
好ましくは、本発明による化合物は、中性の錯体化合物を構成する。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
有利な薬理学的効果
驚くべきことに、本発明者は、本発明の課題であり、特に一般構造式（ＩＩ）によって示されている鉄（ＩＩＩ）３−ヒドロキシ−イソニコチンアミド錯体化合物が、安定な生物学的に利用可能な鉄錯体であり、鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血、ならびにそれらに付随する症状の治療および予防のための医薬としての使用に好適であるということを見出した。
【００８２】
本発明による化合物を含む医薬は、ヒトの医学および獣医学における使用に好適である。
【００８３】
本発明による化合物はまた、例えば、疲労、だるさ、集中力の欠如、低い認知効率、正しい言葉を見つける困難性、物忘れ、不自然な蒼白、神経過敏、心拍数の加速（頻脈）、舌痛もしくは舌の腫れ、脾腫、奇妙な食品への欲求（異食症）、頭痛、食欲不振、感染症対する感受性の増加、または抑うつ気分のような、鉄欠乏性貧血の症状を持つ患者の治療のための医薬を調製するのに好適である。
【００８４】
本発明による鉄（ＩＩＩ）錯体化合物は、さらに、妊娠中の女性における鉄欠乏性貧血、子供や青年における潜在性の鉄欠乏性貧血、鉄欠乏および／もしくは鉄欠乏性貧血を持つ子供もしくはそれを持たない子供における注意欠陥/多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療のためのような、注意欠陥/多動性障害（ＡＤＨＤ）の子供における鉄欠乏および鉄欠乏性貧血、胃腸の異状によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、消化管失血（例えば潰瘍、がん腫、痔、炎症性疾患、アセチルサリチル酸の摂取による）のような失血による鉄欠乏性貧血、月経によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、負傷によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、スプルーによる鉄欠乏性貧血、特に子供および青年における偏食おける食事による鉄摂取の減少による鉄欠乏性貧血、鉄欠乏性貧血によって引き起こされる免疫不全、鉄欠乏性貧血によって引き起こされる脳機能障害、鉄欠乏性貧血によって引き起こされる下肢静止不能症候群、がんの場合における鉄欠乏性貧血、化学療法によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、炎症（ＡＩ）によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、鬱血性心不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）の場合の鉄欠乏性貧血、慢性腎不全ステージ３〜５（ＣＫＤ３〜５；慢性腎臓病ステージ３〜５）の場合の鉄欠乏性貧血、慢性炎症（ＡＣＤ）によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、間接リウマチ（ＲＡ）の場合における鉄欠乏性貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の場合における鉄欠乏性貧血、ならびに炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の場合における鉄欠乏性貧血の治療に好適である。
【００８５】
例えば患者のヘモグロビンレベル、トランスフェリン飽和および血清フェリチンレベルによって反映されるような鉄の状況が改善するまで、または、鉄欠乏性貧血によって影響を受ける健康状態の所望の改善まで、数ヶ月の期間を超えて投与を行うことができる。本発明による組成物は、子供、青年および大人によって摂取され得る。
【００８６】
この場合、本発明により投与される化合物は、経口ならびに非経口の両方で投与され得る。経口投与が好ましい。
【００８７】
本発明による化合物、ならびに上述の本発明による化合物と他の有効成分もしくは医薬との組み合わせは、特に、妊娠中の女性における鉄欠乏性貧血、子供および青年における潜在性の鉄欠乏性貧血、胃腸の異状によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、消化管失血（例えば潰瘍、がん腫、痔、炎症性疾患、アセチルサリチル酸の摂取による）、月経、負傷のような失血による鉄欠乏性貧血、スプルーによる鉄欠乏性貧血、特に子供および青年における偏食おける食事による鉄摂取の減少による鉄欠乏性貧血、鉄欠乏性貧血によって引き起こされる免疫不全、鉄欠乏性貧血によって引き起こされる脳機能障害、下肢静止不能症候群のような鉄欠乏性貧血の治療のための医薬の調製に使用できる。
【００８８】
本発明による投与は、鉄レベル、ヘモグロビンレベル、フェリチンレベルおよびトランスフェリンレベルにおける改善を導き、これは、特に、子供および青年において、しかしながら成人においてもまた、短期記憶試験（ＳＴＭ）、長期記憶試験（ＬＴＭ）、レーヴン漸進的マトリックス試験において、ウェクスラー成人知能検査（ＷＡＩＳ）において、および／または情動係数（Ｂａｒｏｎ  ＥＱ−ｉ、ＹＶ試験、青年版）において、改善をもたらすこと、または、中球レベル、抗体レベル、および／もしくはリンパ球機能の改善をもたらすことを伴う。
【００８９】
さらに、本発明は、本発明による化合物、特に式（ＩＩ）による化合物を一つもしくはそれ以上含有し、ならびに、任意選択で一つもしくはそれ以上のさらなる医薬的に有効な成分、ならびに、任意選択で一つもしくはそれ以上の医薬的に許容可能な担体、および／もししくは、補助物質および／もししくは溶剤を含有する医薬組成物に関する。前記医薬組成物は、例えば、９９重量％までの、もしくは９０重量％までの、もしくは８０重量％までの、もしくは７０重量％までの、本発明の化合物を含有し、その残余は、医薬的に許容可能な担体、および／もしくは補助剤、および／もしくは溶剤、および／もしくは任意選択でさらなる医薬的に有効な成分によってそれぞれ形成される。
【００９０】
これらは、一般的な医薬的な担体、補助物質もしくは溶剤である。上述の医薬組成物は、例えば、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、膣内投与、頬内投与、経皮投与、皮下投与、粘膜投与、経口投与、直腸投与、経皮投与、局所投与、真皮内投与、胃内投与、もしくは皮内投与に好適であり、そして、例えば、ピル、錠剤、腸溶性錠剤、フィルム錠剤、層錠、経口投与、皮内投与、もしくは皮膚投与（特に湿布薬として）のための徐放性製剤、デポ製剤、糖衣錠、坐薬、ジェル、軟膏、シロップ、顆粒、坐剤、エマルジョン、分散液、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、腸溶性カプセル、粉末、吸入用粉末、半結晶性製剤、吸入スプレー、粉末剤、液滴、鼻ドロップ、鼻スプレー、エアロゾル、アンプル、溶液、ジュース、懸濁液、輸液もしくは注射溶液などの形態で提供される。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様において、鉄錯体化合物は、錠剤もしくはカプセルの形態で投与される。これらは、例えば、酸耐性の形態もしくはｐＨ依存性コーティングを伴って存在し得る。
【００９２】
本発明の課題はまた、本発明の鉄（ＩＩＩ）錯体化合物と、少なくとも一つのさらなる医薬的に有効な成分とを組み合わせた組成物である。そのような医薬的に有効な成分の例は、特に、鉄代謝異常および／もしくは貧血（鉄欠乏性貧血）と関連した疾患を治療するための剤と一緒に適用される、周知の有効な成分もしくは有効な医薬、ならびに鉄代謝に効果を示し、そしてそのために鉄代謝異常の治療に好ましく適用されるような化合物を含有する。鉄代謝異常、ならびに鉄代謝異常と関連するさらなる疾患ならびに／または貧血を治療するための、混合投与に用いられるそのような剤の例は、例えば、ビタミンＣおよびビタミンＤならびに／またはそれらの誘導体を含有し得る。
【００９３】
好ましくは、本発明の化合物ならびにそのような化合物を含有する医薬組成物は、経口投与されるが、しかしながら、特に静脈内投与であるような非経口のような他の形態もまた可能である。
【００９４】
この目的のために、本発明の化合物は、好ましくは、ピル、錠剤、腸溶性錠剤、フィルム錠剤、層錠、経口投与のための徐放性製剤、デポ製剤、糖衣錠、顆粒、エマルジョン、分散液、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、腸溶性カプセル、粉末、半結晶性製剤、粉末剤、ドロップ、アンプル、溶液、懸濁液、輸液もしくは注射溶液の形態での医薬組成物中で提供される。
【００９５】
本発明による化合物は、例えば、賦形剤（サッカロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、滑石、カルシウム、リン酸塩、炭酸カルシウムのようなもの）、結合剤（セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、サッカロース、デンプンのようなもの）、崩壊剤（デンプン、加水分解デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルデンプン、ナトリウムデンプングリコール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウムのようなもの）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、滑石、ラウリル硫酸ナトリウムのようなもの）、香味料（クエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉末のようなもの）、保存剤（安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなもの）、安定剤（クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸および例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）のようなｔｉｔｒｉｐｌｅｘシリーズからの多カルボン酸のようなもの）、懸濁化剤（メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムのようなもの）、分散剤、希釈剤（水、有機溶媒のようなもの）、蜜ろう、ココアバター、ポリエチレングリコール、白色ワセリンのような、通常医薬目的のために、特に固形の医薬組成物のために使用されるような、さまざまな有機担体もしくは無機担体ならびに／または補助物質含む、医薬組成物として投与され得る。
【００９６】
溶剤、懸濁液およびジェルのような液体の医薬組成物は、通常、水および／もしくは医薬的に許容可能な有機溶媒のような液体担体を含む。さらに、そのような液体組成物はまた、ｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散剤、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、ゲル化剤（例えばメチルセルロース）、染料、および／もしくは香味剤を含み得る。組成物は等張であってよく、それはすなわち血液と同一の浸透圧を持ち得る。組成物の等張性は、塩化ナトリウム、ならびに例えば、デキストロース、マルトース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、ならびに他の無機溶性物質もしくは有機溶性物質のような、他の医薬的に許容可能な剤を用いて調整できる。液体組成物の粘度は、メチルセルロースのような医薬的に許容可能な増粘剤の手段によって調整できる。他の好適な増粘剤は、例えば、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどを含む。増粘剤の好ましい濃度は、選択される剤による。医薬的に許容可能な保存剤は、液体組成物の貯蔵期間を延長するために使用できる。例えばパラベン、チメロサール、クロロブタノールおよび塩化ベンザルコニウムを含む複数の保存剤もまた使用できるが、ベンジルアルコールが好適であり得る。
【００９７】
有効成分は、例えば１日１〜４回、例えば０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の単位用量で投与できる。しかしながら、年齢、体重、患者の状況、疾患の重篤度もしくは投与の型に応じて、用量を増加したり減少したりできる。
【実施例】
【００９８】
例
本発明は以下の例により詳細に示される。例は、例示のみを構成し、具体的な例をさらに請求の範囲の化合物にまで拡張することは当業者の知識の範囲内である。例の名称の指定は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０のプログラムによって決定された。
【００９９】
開始化合物
例において使用される開始化合物は、以下のように得られた。
【０１００】
Ａ．  ３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド
【化２４】
2016520538.tif 000029
v 
０．０９モル（１５グラム）の３−ヒドロキシイソニコチン酸エチルエステル（Ｊ．Ｄ  Ｃｒｕｍ、Ｃ．Ｈ．Ｆｕｃｈｓｍａｎ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９６６年、３、２５２〜２５６ページと同様）および０．９モルのジメチルアミン（１６０ｍｌのエタノール中５．６Ｍの溶液）が、圧力容器中で１２０℃５時間加熱された。その後、反応混合物は、乾固するまで蒸発され、そして、粗生成物は、２００ｍｌテトラヒドロフランおよび１００ｍｌエタノールから再結晶された。１０グラム（６７％の収率）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１６２６、１６０１、１５７３、１５０１、１４４４、１４１８、１３９４、１３００、１２６３、１２３８、１２０２、１１６６、１０８４、１０６６、９６４、９３４、８３８、７８０、７４１、７１１、６４５
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７．５（Ｍ＋Ｈ）
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５８．２２；Ｈ、６．２０；Ｎ、１６．７２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）
【０１０１】
Ｂ．  ３−ヒドロキシイソニコチンアミド
【化２５】
2016520538.tif 000030
０．０７２モル（１２グラム）の３−ヒドロキシイソニコチン酸エチルエステルおよび０．７２モルのアンモニア（１０３ｍｌのメタノール中７Ｍ溶液）が、圧力容器中で１２０℃５時間加熱された。その後、反応混合物は、乾固するまで蒸発され、１６５ｍｌのテトラヒドロフランで懸濁され、そして３０分間還流下で加熱された。冷やされた後、産物はろ過され、そして乾燥された。５グラム（５０％の収率）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１６９９、１６６５、１６３８、１５９７、１５６１、１４９８、１４４０、１４１８、１３４９、１３１０、１２５０、１２２７、１１９７、１０９６、１０６３、１０２７、９１１、７８８、７６７、６７２、６５３、６２３
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９．４（Ｍ＋Ｈ）
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５０．９２；Ｈ、４．２１；Ｎ、１９．１６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）
【０１０２】
Ｃ．３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【化２６】
2016520538.tif 000031
０．０７２モル（１２グラム）の３−ヒドロキシイソニコチン酸エチルエステルおよび０．２５モルのジメチルアミン（３１ｍｌのエタノール中３３％の溶液）が、圧力容器中で１２０℃３時間加熱された。その後、反応混合物は、乾固するまで蒸発された。粗生成物は、１３０ｍｌｔｅｒｔ−ブチルメチルエステルおよび１２０ｍｌエタノールから再結晶され、そしてシリカ上のクロマトグラフィーで、エチルアセタート／メタノール９：１に１％酢酸を足したものを溶離液として精製された。６グラム（５５％の収率）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１６４６、１５３９、１４２８、１４０５、１３６０、１１８４、１０６０、１０１９、８９３、８５９、８１８、７８５、６６４
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５３．８（Ｍ＋Ｈ）
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５５．１８；Ｈ、５．４６；Ｎ、１８．３６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｂｒｅｉｔ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、３Ｈ）
【０１０３】
Ｄ．３−ヒドロキシ−Ｎ−エチルイソニコチンアミド
【化２７】
2016520538.tif 000032
０．０７２モル（１２グラム）の３−ヒドロキシイソニコチン酸エチルエステルおよび０．２２モルのエチルアミン（１０８ｍｌのエタノール中２Ｍの溶液）が、圧力容器中で１００℃２時間加熱された。その後、反応混合物は、乾固するまで蒸発され、粗生成物は、４００ｍｌエチルアセタートおよび２０ｍｌエタノールから再結晶された。７．８グラム（６５％の収率）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１６４３、１５２７、１４８１、１４４３、１３５３、１２９３、１２１１、１１５０、１０６０、８４３、８１４、７８３、６６３
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５７．６８；Ｈ、６．１５；Ｎ、１６．８１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１２．２１（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）
【０１０４】
Ｅ．３−ヒドロキシ−Ｎ−プロピルイソニコチンアミド
【化２８】
2016520538.tif 000033
０．０７２モル（１２グラム）の３−ヒドロキシイソニコチン酸エチルエステルおよび０．３モルのｎ−プロピルアミン（２４．５ｍｌ）が、圧力容器中で１００℃２時間加熱された。その後、反応混合物は、乾固するまで蒸発され、粗生成物は、シリカ上のクロマトグラフィーで、エチルアセタート／メタノール４：１を溶離液として精製された。６．４グラム（４９％の収率）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１６４０、１５９７、１５４２、１４９２、１４６２、１４１６、１３２２、１３０４、１２１７、１１５０、１１２８、１０６１、９７９、９１４、８１５、７８６、７３５、６６７
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１．５（Ｍ＋Ｈ）
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５６．３３；Ｈ、６．５７；Ｎ、１４．２７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｂｒｅｉｔ、１Ｈ）、８．９６（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、３．３８（ｑ、２Ｈ）、１．５６（ｈｅｘｔｅｔｔ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）
【０１０５】
Ｆ．Ｎ−ブチル−３−ヒドロキシイソニコチンアミド
【化２９】
2016520538.tif 000034
０．０５４モル（９グラム）の３−ヒドロキシイソニコチン酸エチルエステルおよび０．２７モルのｎ−ブチルアミン（２６．７ｍｌ）が９０℃３時間加熱された。その後、過剰なｎ−ブチルアミンが真空下で蒸発され、粗生成物は、シリカ上のクロマトグラフィーで、エチルアセタート／メタノール４：１を溶離液として精製された。７．７グラム（７４％の収率）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１６３２、１５９９、１５４９、１４６５、１４１６、１３３４、１２１１、１１７７、１１１７、１０５６、９５１、９２１、８７８、８２９、７８８、７３４、７０１、６６０、５９９、５５７
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．１（Ｍ＋Ｈ）
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、６０．３３；Ｈ、７．７６；Ｎ、１４．３２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１２．２（ｂｒｅｉｔ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、３．２９（ｑ、２Ｈ）、１．５２（ｑｕｉｎｔｅｔｔ、２Ｈ）、１．３１（ｓｅｘｔｅｔｔ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）
【０１０６】
Ｇ．３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）イソニコチンアミド
【化３０】
2016520538.tif 000035
０．０７２モル（１２グラム）の３−ヒドロキシイソニコチン酸エチルエステルおよび０．３６モル（３１．２ｍｌ）の２−メトキシエチルアミンが、還流下で３時間加熱された。その後、過剰な２−メトキシエチルアミンが真空下で蒸留され、粗生成物は、シリカ上のクロマトグラフィーで、エチルアセタート／メタノール９：１を溶離液として精製された。９．３グラム（６６％の収率）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１６４５、１５９２、１５３７、１４９３、１４５４、１４２８、１４０９、１３４６、１３２６、１３０８、１２４３、１２２４、１１９４、１１６３、１１３１、１１１５、１０９２、１０６５、１０５１、１０１７、９０８、８８７、８１８、７９５、６７１
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７（Ｍ＋Ｈ）
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５４．９１；Ｈ、６．１４；Ｎ、１４．２６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０８（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）
【０１０７】
Ｈ．３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【化３１】
2016520538.tif 000036
０．０７２モル（１２グラム）の３−ヒドロキシイソニコチン酸エチルエステルおよび０．２２３モル（２０．８ｍｌ）のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンが還流下で３時間加熱された。その後、過剰な２−メトキシエチルアミンが真空下で蒸留され、粗生成物は、シリカ上のクロマトグラフィーで、エチルアセタート／メタノール９：１を溶離液として精製された。１４グラム（９２％の収率）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１６３３、１６００、１５６９、１４７８、１４５３、１４１５、１３９７、１３０９、１２９６、１２６４、１２４７、１２３７、１１９５、１１６４、１１２７、１０８８、１０６３、９７６、９３２、８９５、８３７、７９３、７７８、７４２、７２１、６４３、６１３
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１．６（Ｍ＋Ｈ）
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５６．９３；Ｈ、６．７０；Ｎ、１３．２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２７（ｓ、１Ｈ）、１．２３／１．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０８／８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．１２／７．１１（ｄ、１Ｈ）、３．５９／３．５４（ｔ、２Ｈ）、３．３６／３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．２９／３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．９８／２．８２（ｓ、３Ｈ）（５３：４７の比でのシグナルの二重の組は、Ｅ／Ｚ−異性体のためである）
【０１０８】
Ｉ．３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）イソニコチンアミド
【化３２】
2016520538.tif 000037
０．０８４モル（１４グラム）の３−ヒドロキシイソニコチン酸エチルエステルおよび０．１０８モル（１４．３８ｇ）のビス−（２−メトキシエチル）アミンが１１０℃６時間加熱された。その後、粗生成物は、シリカ上のクロマトグラフィーで、エチルアセタート／メタノール５：１を溶離液として精製された。６．１９グラム（３０％の収率）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１６３３、１５９７、１４６３、１４１６、１３６４、１３０６、１２３２、１２０２、１１８１、１１１４、１０６６、１０１５、８２８、７７７、７４４
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５．５（Ｍ＋Ｈ）
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５４．１４；Ｈ、７．３０；Ｎ、１０．４９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．６１（ｔ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）
【０１０９】
Ｊ．Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシイソニコチンアミド
【化３３】
2016520538.tif 000038
０．０７２モル（１２．４グラム）の３−ヒドロキシイソニコチン酸エチルエステルおよび０．４９モルのジエチルアミン（５１ｍｌ）が圧力容器中で１１０℃３時間攪拌された。その後、反応混合物は乾固するまで蒸発された。そして、粗生成物は、２０ｍｌエチルアセタートに溶解され、２０ｍｌのジエチルエーテルの添加後、１時間攪拌され、ろ過され、ろ過の残留物が乾燥された。１１．３グラム（８０％の収率）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１６３０、１５６４、１５００、１４７９、１４５８、１４３１、１３８３、１３６０、１３１３、１２９８、１２８８、１２５３、１２２２、１１９７、１１６７、１０９５、１０６９、９４５、９０７、８８１、８６２、８３２、７８３、７３７、６９９、６３６、６０５
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．２（Ｍ＋Ｈ）
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、６１．５８；Ｈ、７．１５；Ｎ、１４．４３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、３．４３（ｑ、２Ｈ）、３．０８（ｑ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）
【０１１０】
Ｋ．（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン
【化３４】
2016520538.tif 000039
０．０７モル（１２グラム）の３−ヒドロキシイソニコチン酸エチルエステルおよび０．２８８モルのモルホリン（２５ｍｌ）が１００℃４時間攪拌された。その後、過剰のモルホリンがトルエンを繰り返し添加して蒸留され、粗生成物が、１４０ｍｌエチルアセタートおよび１３０ｍｌエタノールによって再結晶された。１１．５グラム（７９％の収率）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１６４２、１６０６、１５７６、１５０７、１４５１、１４２９、１３６１、１３２８、１３０４、１２７６、１２６６、１２３４、１１７７、１１４０、１１１１、１０６２、１０１６、９０７、８９６、８５８、８３０、７７３、７４２、７１２、６４８、６２３
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９．７（Ｍ＋Ｈ）
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５７．６９；Ｈ、５．８０；Ｎ、１３．４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｔ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、２Ｈ）
【０１１１】
Ｌ．（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン
【化３５】
2016520538.tif 000040
０．０７２モル（１２グラム）の３−ヒドロキシイソニコチン酸エチルエステルおよび０．３９モルのピペリジン（４０ｍｌ）が１００℃３時間攪拌された。その後、過剰のピペリジンがエタノールを繰り返し添加して蒸留された。残留物が、１００ｍｌエチルアセタートで懸濁され、１時間攪拌され、沈殿物がろ過された。乾燥後、１３グラム（８８％の収率）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１６３１、１６０６、１５７３、１５０５、１４２７、１３６３、１３５１、１３０３、１２８０、１２５２、１２３２、１１８４、１１２６、１１０９、１０６３、１０２９、１００２、９５１、９３１、９０９、８８５、８４７、８２２、７７２、７４２、７０７、６３９、６１７
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７．６（Ｍ＋Ｈ）
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、６４．０８；Ｈ、６．８６２；Ｎ、１３．５９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）
【０１１２】
Ｍ．（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化３６】
2016520538.tif 000041
０．０７２モル（１２グラム）の３−ヒドロキシイソニコチン酸エチルエステルおよび０．４８モルのピロリジン（４０ｍｌ）が還流下で３時間加熱された。その後、過剰のピロリジンがエタノールを繰り返し添加して蒸留された。残留物が、１００ｍｌエチルアセタートで懸濁され、１時間攪拌され、産物がろ過された。乾燥後、８．１グラム（４２％の収率）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１５７５、１４７０、１４５２、１４１４、１３８３、１３３６、１３０６、１２５８、１２２３、１２００、１１７９、１０６７、８５６、８３１、７９６、７７５、７３５、６５４
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３．６（Ｍ＋Ｈ）
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、６２．２７；Ｈ、６．５７；Ｎ、１４．４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、２Ｈ）、３．２０（ｄ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、４Ｈ）
【０１１３】
調製例
例１
トリス−（３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド）鉄（ＩＩＩ）錯体：
【化３７】
2016520538.tif 000042
v 
７２ｍｍｏｌ（１２グラム）の３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミドが２５０ｍｌエタノール中で提供され、７２ｍｍｏｌのナトリウムメタノラート（メタノール中３０％溶液）が添加された。２４ｍｍｏｌ（３．８９グラム）のＦｅＣｌ３（無水物）が２０ｍｌのエタノールに溶解され、滴下され、そして２時間攪拌された。反応混合物はろ過され、ろ過物はロータリーエバポレーターで蒸発され、そして残留物が乾燥された。１３．６ｇ（９６％鉄収量）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１５７４、１５２５、１４７３、１３９４、１３０８、１２７３、１２３６、１２０６、１１６１、１０５９、９２８、８６７、８５０、８２６、７９０、７３２、７１１、６５２、６１５
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５１．１１；Ｈ、５．４４；Ｎ、１４．３７
鉄含量：９．４７％（ｍ／ｍ）
【０１１４】
例２
トリス−（３−ヒドロキシイソニコチンアミド）鉄（ＩＩＩ）錯体
【化３８】
2016520538.tif 000043
９ｍｍｏｌ（１．３７グラム）の３−ヒドロキシイソニコチンアミドが、わずかな加熱下で６０ｍｌエタノール中で溶解され、３ｍｍｏｌ（０．４９グラム）のＦｅＣｌ３（無水物）ならびに９ｍｍｏｌのナトリウムメタノラート（メタノール中３０％溶液を１．６７ｍｌ）が添加された。それは０．５時間攪拌され、反応混合物は半分まで蒸発され、そしてろ過された。ろ過物はロータリーエバポレーターで乾固するまで蒸発され、そして、残留物は真空のドライオーブン中で５０℃で乾燥された。１．８４ｇ（９６％鉄収量）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１６４４、１５９６、１５６１、１４７７、１４４５、１３９５、１３２０、１２２１、１１０２、１０６５、１０１２、９０４、８７７、８２７、７８７、７６１、６５１、６１８
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、３５．７５；Ｈ、２．９２；Ｎ、１３．５３
鉄含量：８．７１％（ｍ／ｍ）
塩化物含量：１２．１％（ｍ／ｍ）
【０１１５】
例３
トリス−（３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド）鉄（ＩＩＩ）錯体
【化３９】
2016520538.tif 000044
９ｍｍｏｌ（１．３７グラム）の３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドが、２０ｍｌエタノール中で溶解され、３ｍｍｏｌのナトリウムメタノラート（メタノール中２５％溶液を２．０６ｍｌ）が添加された。１０ｍｌのエタノールに溶解された３ｍｍｏｌ（０．４８７グラム）のＦｅＣｌ３（無水物）が滴下され、そして２時間攪拌された。反応混合物はろ過され、ろ過物はロータリーエバポレーターで蒸発され、そして残留物が真空のドライオーブン中で５０℃で乾燥された。１．６１ｇ（９５％鉄収量）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１５９０、１５４８、１４７４、１４０６、１３１９、１２１７、１１５５、１１２５、１０６７、９６６、９０４、８８１、８３２、７８４、６６５
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、４７．２１；Ｈ、４．７３；Ｎ、１５．３８
鉄含量：９．９１％（ｍ／ｍ）
塩化物含量：０．６４％（ｍ／ｍ）
【０１１６】
例４
トリス−（３−ヒドロキシ−Ｎ−エチルイソニコチンアミド）鉄（ＩＩＩ）錯体
【化４０】
2016520538.tif 000045
９ｍｍｏｌ（１．５グラム）の３−ヒドロキシ−Ｎ−エチルイソニコチンアミドが２０ｍｌエタノール中で提供され、９ｍｍｏｌのナトリウムメタノラート（メタノール中２５％溶液を２．０６ｍｌ）が添加された。１０ｍｌのエタノールに溶解された３ｍｍｏｌ（０．４９グラム）のＦｅＣｌ３（無水物）が滴下され、そして２時間攪拌された。反応混合物はろ過され、ろ過物はロータリーエバポレーターで蒸発され、そして残留物が真空のドライオーブン中で５０℃で乾燥された。１．７１ｇ（９６％鉄収量）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１５８３、１５４６、１４７３、１４０３、１３２１、１２６４、１２１６、１１４６、１１２８、１０７０、１０３７、８９８、８３８、７８４、６９８、６６５
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、４８．０７；Ｈ、４．９９；Ｎ、１３．９７
鉄含量：９．４３％（ｍ／ｍ）
塩化物含量：２．９２％（ｍ／ｍ）
【０１１７】
例５
トリス−（３−ヒドロキシ−Ｎ−プロピルイソニコチンアミド）鉄（ＩＩＩ）錯体
【化４１】
2016520538.tif 000046
１５ｍｍｏｌ（２．７８グラム）の３−ヒドロキシ−Ｎ−プロピルイソニコチンアミドが７０ｍｌエタノール中で提供され、１５ｍｍｏｌのナトリウムメタノラート（メタノール中２５％溶液を３．４３ｍｌ）が添加された。１０ｍｌのエタノールに溶解された５ｍｍｏｌ（０．８４グラム）のＦｅＣｌ３（無水物）が滴下され、そして２時間攪拌された。反応混合物はろ過され、ろ過物はロータリーエバポレーターで蒸発され、そして残留物が真空のドライオーブン中で５０℃で乾燥された。２．９５ｇ（９９％鉄収量）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１５８２、１５４９、１４７３、１４３７、１４０３、１３２３、１２７０、１２４６、１２１６、１１４５、１１２５、１０６９、８７１、８２５、７８６、６９９、６６６
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５０．８７；Ｈ、５．６８；Ｎ、１３．１０
鉄含量：９．４１％（ｍ／ｍ）
塩化物含量：２．５％（ｍ／ｍ）
【０１１８】
例６
トリス−（Ｎ−ブチル−３−ヒドロキシイソニコチンアミド）鉄（ＩＩＩ）錯体
【化４２】
2016520538.tif 000047
１５ｍｍｏｌ（２．９グラム）のＮ−ブチル−３−ヒドロキシイソニコチンアミドが５０ｍｌエタノール中で提供され、そして５ｍｌのエタノールに溶解された５ｍｍｏｌ（０．８１グラム）のＦｅＣｌ３（無水物）が添加され、３０ｍｍｏｌの炭酸水素ナトリウムも同様に添加された。それは３時間攪拌され、そして、反応混合物はろ過され、ろ過物はロータリーエバポレーターで蒸発され、そして残留物が真空のドライオーブン中で５０℃で乾燥された。３．１ｇ（９２％鉄収量）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１５８１、１５４８、１４７２、１４３６、１４０３、１３２３、１２１５、１１２５、１０６９、９７９、９５０、８３６、７８５、７４０、６９８、６６６、６２２、５９０、５５３、５２６、５０７
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５４．８０；Ｈ、６．０３；Ｎ、１２．７０
鉄含量：８．３２％（ｍ／ｍ）
塩化物含量：１．２％（ｍ／ｍ）
【０１１９】
例７
トリス−（３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）イソニコチンアミド）鉄（ＩＩＩ）錯体
【化４３】
2016520538.tif 000048
１５．８ｍｍｏｌ（３．１グラム）の３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）イソニコチンアミドが５０ｍｌエタノール中で提供され、そして５ｍｌメタノール中に溶解された１５ｍｍｏｌ（０．８１グラム）のナトリウムメタノラートが添加された。１０ｍｌのエタノールに溶解された５．２４ｍｍｏｌ（０．８５グラム）のＦｅＣｌ３（無水物）が滴下され、そして２時間攪拌された。反応混合物はろ過され、ろ過物はロータリーエバポレーターで蒸発され、そして残留物が真空のドライオーブン中で５０℃で乾燥された。３．１ｇ（８５％鉄収量）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１５８５、１５５０、１４７５、１４０４、１３６３、１３２３、１２１８、１１９６、１１１７、１０１８、９６２、８９３、８２６、７８４、６７１
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、４６．７７；Ｈ、５．３８；Ｎ、１１．９８
鉄含量：８．１４％（ｍ／ｍ）
塩化物含量：３．２％（ｍ／ｍ）
【０１２０】
例８
トリス−（３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルイソニコチンアミド）鉄（ＩＩＩ）錯体
【化４４】
2016520538.tif 000049
１５ｍｍｏｌ（３．２５グラム）の３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルイソニコチンアミドが５０ｍｌエタノール中で提供され、そして１５ｍｍｏｌのナトリウムメタノラート（メタノール中２５％溶液）が添加された。１０ｍｌのエタノールに溶解された５ｍｍｏｌ（０．８４グラム）のＦｅＣｌ３（無水物）が滴下され、そして２時間攪拌された。反応混合物はろ過され、ろ過物はロータリーエバポレーターで蒸発され、そして残留物が真空のドライオーブン中で５０℃で乾燥された。３．４ｇ（９８％鉄収量）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１５６３、１５２３、１４７２、１３９６、１３０９、１２３０、１２０４、１１５７、１１１３、１０６３、１０１５、９７６、９１０、８２３、７９０、７２９、７０７、６５０、６１４
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５０．３２；Ｈ、５．９７；Ｎ、１１．６０
鉄含量：８．１８％（ｍ／ｍ）
塩化物含量：１．３％（ｍ／ｍ）
【０１２１】
例９
トリス−（３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）イソニコチンアミド）鉄（ＩＩＩ）錯体
【化４５】
2016520538.tif 000050
５．１ｍｍｏｌ（１．３０グラム）の３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）イソニコチンアミドが５０ｍｌエタノール中で提供され、そして５．１ｍｍｏｌのナトリウムメタノラート（メタノール中２５％溶液を１．１７ｍｌ）が添加された。１０ｍｌのエタノールに溶解された１．７ｍｍｏｌ（０．２７７グラム）のＦｅＣｌ３（無水物）が滴下され、そして２時間攪拌された。反応混合物はろ過され、ろ過物はロータリーエバポレーターで蒸発され、そして残留物が真空のドライオーブン中で５０℃で乾燥された。１．５３ｇ（９８％鉄収量）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１６３１、１５５６、１４６９、１４２９、１３９７、１３６４、１３０９、１２２１、１２０３、１１８１、１１４０、１１１１、１０６７、１０１５、８２４、７９１、７２６、７０１
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５０．１７；Ｈ、６．３０；Ｎ、９．７２
鉄含量：６．０６％（ｍ／ｍ）
塩化物含量：０．７６％（ｍ／ｍ）
【０１２２】
例１０
トリス−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシイソニコチンアミド）鉄（ＩＩＩ）錯体
【化４６】
2016520538.tif 000051
１５ｍｍｏｌ（３．０グラム）のＮ、Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシイソニコチンアミドが１００ｍｌエタノールに溶解され、そして１５ｍｍｏｌのナトリウムメタノラート（メタノール中２５％溶液）が添加された。１０ｍｌのエタノールに溶解された５ｍｍｏｌ（０．８３グラム）のＦｅＣｌ３（無水物）が滴下され、そして２時間攪拌された。反応混合物はろ過され、ろ過物はロータリーエバポレーターで蒸発され、そして残留物が真空のドライオーブン中で５０℃で乾燥された。３．２ｇ（１００％鉄収量）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１５５７、１５２０、１４７１、１３９７、１３６２、１３０８、１２５９、１２２２、１１５９、１０９５、１０６２、１００４、９４７、８９３、８２４、７８９、７２５、６９７、６４５、６１０
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５３．４８；Ｈ、６．２５；Ｎ、１２．３３
鉄含量：８．７２％（ｍ／ｍ）
塩化物含量：１．１％（ｍ／ｍ）
【０１２３】
例１１
トリス（（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン）鉄（ＩＩＩ）錯体
【化４７】
2016520538.tif 000052
９ｍｍｏｌ（１．９３グラム）の（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノンが５０ｍｌエタノール中で提供され、そして９ｍｍｏｌのナトリウムメタノラート（メタノール中２５％溶液）が添加された。１０ｍｌのエタノールに溶解された３ｍｍｏｌ（０．４９７グラム）のＦｅＣｌ３（無水物）が滴下され、そして２時間攪拌された。反応混合物はろ過され、ろ過物はロータリーエバポレーターで蒸発され、そして残留物が真空のドライオーブン中で５０℃で乾燥された。２．２ｇ（９８％鉄収量）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１６２４、１５５９、１５２３、１４６９、１４３５、１３９８、１３６１、１３０５、１２８１、１２６６、１２１９、１１８１、１１３７、１１１０、１０６３、１０２２、９３９、９０２、８６５、８２７、７８８、７２４、７０５、６２６
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５０．３６；Ｈ、５．５２；Ｎ、１１．４８
鉄含量：７．４３％（ｍ／ｍ）
塩化物含量：０．６７％（ｍ／ｍ）
【０１２４】
例１２
トリス（（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン）鉄（ＩＩＩ）錯体
【化４８】
2016520538.tif 000053
１５ｍｍｏｌ（３．１２グラム）の（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノンが８０ｍｌエタノール中で提供され、そして１５ｍｍｏｌのナトリウムメタノラート（メタノール中２５％溶液）が添加された。１０ｍｌのエタノールに溶解された５ｍｍｏｌ（０．８３グラム）のＦｅＣｌ３（無水物）が滴下され、そして２時間攪拌された。反応混合物はろ過され、ろ過物はロータリーエバポレーターで蒸発され、そして残留物が真空のドライオーブン中で５０℃で乾燥された。３．３ｇ（９８％鉄収量）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１５５６、１５２４、１４６９、１４４２、１３９７、１３０９、１２８５、１２５８、１２３５、１２１６、１１８７、１１４９、１１０５、１０６２、１０２５、１００４、９５４、９２７、８９４、８５３、８２２、７８８、７２４、７０１、６４６、６１６
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５５．３９；Ｈ、６．０２４；Ｎ、１１．４８
鉄含量：８．２７％（ｍ／ｍ）
塩化物含量：０．８８％（ｍ／ｍ）
【０１２５】
例１３
トリス−（（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン）鉄（ＩＩＩ）錯体
【化４９】
2016520538.tif 000054
９ｍｍｏｌ（１．３７グラム）の（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンが７０ｍｌエタノール中で提供され、そして９ｍｍｏｌのナトリウムメタノラート（メタノール中２５％溶液を２．０６ｍｌ）が添加された。１０ｍｌのエタノールに溶解された３ｍｍｏｌ（０．４９７グラム）のＦｅＣｌ３（無水物）が滴下され、そして２時間攪拌された。反応混合物はろ過され、ろ過物はロータリーエバポレーターで蒸発され、そして残留物が真空のドライオーブン中で５０℃で乾燥された。１．９８ｇ（９４％鉄収量）の見出しの化合物が得られた。
ＩＲ（物質中、ｃｍ−１）：１５５２、１５１７、１４５２、１３９３、１３１０、１２７２、１２２３、１２０５、１１７１、１１２８、１０６５、９１４、８７１、８２７、７８７、７４１、７１２、６５７
ＣＨＮ−元素分析：Ｃ、５３．４７；Ｈ、５．４９；Ｎ、１２．２６
鉄含量：７．９８％（ｍ／ｍ）
塩化物含量：１．８５％（ｍ／ｍ）
【０１２６】
試験方法
本発明によるＦｅ錯体によって達成できる優れたＦｅの活用度は、以下のマウスモデルを用いて測定された。
【０１２７】
オスのＮＭＲＩ（ＳＰＦ）マウス（おおよそ３週齢）が、おおよそ３週間、低鉄食料（おおよそ５ｐｐｍ鉄）で給餌された。それらに対し、鉄錯体が、２日間の中断を伴い５日間（１〜５日目、および８〜１２日目）、２回、胃管によって投与（２ｍｇ鉄／ｋｇ体重／日）された。６匹のマウスは対照群（陰性対照）であり、代わりに水が投与された。１５日目における活用度が以下の式
【数１】
2016520538.tif 000055
〔式中、
０．０７＝ｋｇ体重当たりの７０ｍｌ血液の係数（ＢＷ）
０．００３４＝０．００３４Ｆｅ／ｇＨｂの係数
Ｈｂ１＝１日目におけるヘモグロビンレベル（ｇ／ｌ）
Ｈｂ２（３）＝８日目（もしくは１５日目）におけるヘモグロビンレベル（ｇ／ｌ）
ＢＷ４＝１日目における体重（ｇ）
ＢＷ９（１４）＝８日目（もしくは１５日目）における体重（ｇ）
Ｈｂ１対照＝対照群における１日目の平均ヘモグロビンレベル（ｇ／ｌ）
Ｈｂ２（３）＝対照群における８日目（もしくは１５日目）の平均ヘモグロビンレベル（ｇ／ｌ）
ＢＷ４対照＝対照群における１日目の平均体重（ｇ）
ＢＷ９（１４）対照＝対照群における８日目（もしくは１５日目）の平均体重（ｇ）
Ｆｅ  Ｄｏｓ．＝５日目間もしくは１０日間における全ての投与された鉄（ｍｇＦｅ）
Ｆｅ  ｕｔ．＝（Ｈｂ２（３）×ＢＷ９（１４）−Ｈｂ１×ＢＷ４）×０．０７×０．００３４（ｍｇＦｅ）
Δ活用度＝活用されたＦｅＴｏｔ．(試験群)−Ｆｅ  Ｕｔ．対照群、食料から活用された分（ｍｇＦｅ）
〕
を用いてヘモグロビン増加および体重増加より計算された。
【０１２８】
以下の表１は鉄の活用度を示す。
【表５】
2016520538.tif 000056
【０１２９】
比較例：
比較例としてＷＯ２０１１１１７２２５に記載される、
ＡＡＯ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシミド
【化５０】
2016520538.tif 000057
および
ＡＡＰ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボキシミド
【化５１】
2016520538.tif 000058
ならびに、例６６による錯体化合物、トリス−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボキシミド）鉄（ＩＩＩ）錯体
【化５２】
2016520538.tif 000059
のような配位子が調製された。
【０１３０】
ＷＯ２０１１１１７２２５の例６６による錯体は、非常に低い安定性のみを示す。その低い安定性のため、鉄錯体を得ること、ならびに、試験管内での試験を実施することが可能だが、上述のマウスモデルを用いる生体内での試験をさらに可能にするような組成物を見出すことが不可能であった。
【０１３１】
六員環構造類似体の配位子（配位子ＡＡＯ）は、さらにより不安定であった。ここでは、配位子を調製することは可能だが、その錯体は非常に不安定であるために、その精製およびその分析的測定は不可能であり、ましてや試験管内試験および生体内試験も不可能であった。
【０１３２】
その非常に低い安定性のために、そのような化合物は、医薬投与のためには総合的に好適ではないとみなされるべきである。
【０１３３】
驚くべきことに、本発明の新規の錯体は、上述の問題を解決することが可能であった。生体内試験において、これらの錯体が十分な安定性を示すこと、ならびにこれらの錯体が鉄治療における医薬投与において良好に使用できることを示すことが可能であった。マウスモデル試験は、優れた活用度のデータを提供した。
【０１３４】
測定された鉄の活用度の値は、鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血の治療の指標に関して、重要なパラメーターであり、これは、このパラメーターが鉄の吸収を反映するのみではなく、動物モデルにおいて成長期の動物を用いるときに特に重要であるような、体重と鉄吸収との間の関係性をもまた反映するためである。もし、有効に吸収された鉄の測定であるようなヘモグロビンレベルのみが試験された場合、動物の成長に基づいた量が考慮されていないままである。従って、鉄の活用度とヘモグロビンレベルが、大部分が相互に関連するにも関わらず、鉄の活用度はより確かな測定である。生体に到達する提供され得る鉄の量を予測できるが、生体によって使用できるその量については考慮されないため、測定可能である鉄の血清レベルのみの試験もまた考慮されるべきではない。
【０１３５】
試験結果は、本発明の鉄錯体化合物は優れた鉄の活用度を示し、それは、鉄欠乏性貧血およびそれに付随する症状の治療のための剤として好適にあるようにすることを示す。
【０１３６】
好ましい実施態様
本発明によるさらに好ましい実施態様は以下のものである。
実施態様１  鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血の治療および予防において使用するための鉄（ＩＩＩ）−３−ヒドロキシイソニコチンアミド錯体化合物もしくはそれらの医薬的に許容可能な塩。
実施態様２  実施態様１による使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であって、式（Ｉ）：
【化５３】
2016520538.tif 000060
の少なくとも一つの配位子を含み、ここで、
矢印が、単一のもしくは異なる鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれ、
水素、および任意選択で置換されるアルキルからなる群より選択され、
または、式中、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択で置換され、かつ任意選択で一つのさらなるヘテロ原子を含有する、３〜６員の環を形成する、
鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
実施態様３  実施態様１もしくは２による使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であって、式（Ｉ）：
【化５４】
2016520538.tif 000061
の少なくとも一つの配位子を含み、ここで、
矢印が、単一のもしくは異なる鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれ、
水素、および任意選択で置換されるアルキルからなる群より選択される、
鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
実施態様４  実施態様１〜３のいずれかによる使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であって、式（Ｉ）：
【化５５】
2016520538.tif 000062
の少なくとも一つの配位子を含み、ここで
矢印が、単一のもしくは異なる鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれ、
水素、およびアルコキシ基もしくはヒドロキシ基によって置換され得るアルキル、好ましくはアルコキシ基によって置換されるアルキルであって、一つもしくは二つのメチレン基（−ＣＨ２−）を−Ｏ−で置換できるようなアルキルもまた含む群より選択される、
鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
実施態様５  実施態様１〜４のいずれかによる使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であって、式（Ｉ）：
【化５６】
2016520538.tif 000063
の少なくとも一つの配位子を含み、ここで
矢印が、単一のもしくは異なる鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｋ−ブチル、イソブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルおよびエトキシプロピル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、プロポキシエトキシエチルからなる群より選択される、
鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
実施態様６  実施態様１〜５のいずれかによる使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であって、式（Ｉ）
【化５７】
2016520538.tif 000064
の少なくとも一つの配位子を含み、ここで
矢印が、単一のもしくは異なる鉄原子に対する配位結合をそれぞれ示し、
Ｒ１およびＲ２が、同一であるかもしくは異なり、そしてそれぞれ、任意選択で置換されたアルキルからなる群、好ましくはメチルおよびエチルからなる群より選択される、
鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
実施態様７  実施態様１〜６のいずれかによる使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であて、式（ＩＩ）：
【化５８】
2016520538.tif 000065
であり、ここでＲ１およびＲ２が上に定義されるようなものである、鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
実施態様８  実施態様１〜７のいずれかによる使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物であって、鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血ならびにそれらに付随した症状の、治療および予防のための、鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
実施態様９  実施態様８による使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物であって、前記症状が、疲労、だるさ、集中力の欠如、低い認知効率、正しい言葉を見つける困難性、物忘れ、不自然な蒼白、神経過敏、心拍数の加速（頻脈）、舌痛もしくは舌の腫れ、脾腫、奇妙な食品への欲求（異食症）、頭痛、食欲不振、感染症対する感受性の増加、または抑うつ気分を含む、鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
実施態様１０  実施態様１〜９のいずれかによる使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物であって、妊娠中の女性における鉄欠乏性貧血、子供や青年における潜在性の鉄欠乏性貧血、胃腸の異状によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、消化管失血（例えば潰瘍、がん腫、痔、炎症性疾患、アセチルサリチル酸の摂取による）のような失血による鉄欠乏性貧血、月経によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、負傷によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、スプルー（スプルー）による鉄欠乏性貧血、特に子供および青年における偏食おける食事による鉄摂取の減少による鉄欠乏性貧血、鉄欠乏性貧血によって引き起こされる免疫不全、鉄欠乏性貧血によって引き起こされる脳機能障害、鉄欠乏性貧血によって引き起こされる下肢静止不能症候群、がんの場合における鉄欠乏性貧血、化学療法によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、炎症（ＡＩ）によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、鬱血性心不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）の場合の鉄欠乏性貧血、慢性腎不全ステージ３〜５（ＣＫＤ３〜５；慢性腎臓病ステージ３〜５）の場合の鉄欠乏性貧血、慢性炎症（ＡＣＤ）によって引き起こされる鉄欠乏性貧血、間接リウマチ（ＲＡ）の場合における鉄欠乏性貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の場合における鉄欠乏性貧血、ならびに炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療のための、鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
実施態様１１  実施態様１〜１０のいずれかによる使用のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物であって、経口投与のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
実施態様１２  実施態様１１による鉄（ＩＩＩ）錯体化合物であって、錠剤もしくはカプセルの形状での投与のための鉄（ＩＩＩ）錯体化合物。
実施態様１３  実施態様１〜７のいずれかにおいて定義されるような鉄（ＩＩＩ）錯体化合物を含有する医薬。
実施態様１４  実施態様１〜７のいずれかにおいて定義されるような鉄（ＩＩＩ）錯体化合物、ならびに少なくとも一つの生理学的に適用可能な担体もしくは賦形剤を含有する医薬。
実施態様１５  実施態様１〜７のいずれかにおいて定義されるような鉄（ＩＩＩ）錯体化合物と、少なくとも一つの鉄代謝に作用するさらなる医薬とを組み合わせて含有する組成物。
【国際調査報告】
2016520538.tif 000085
2016520538.tif 000086
2016520538.tif 000087
2016520538.tif 000088