(57)【要約】  心房線維化を有する心房細動（ＡＦ）患者の心房の組織部位において、１又は複数のアブレーション位置を特定するための複数の方法、システム、及び媒体が開示される。患者の心房を表す３次元画像データが受信され得るる。患者固有の心房のモデルは、３次元画像データから生成され得る。ＡＦを起こす部位を特定すべく、患者固有のモデルに対するＡＦのシミュレーションが行われ得る。心房における１又は複数のアブレーション位置が、ＡＦを起こす部位から特定され得る。
2016540570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心房線維化を有する心房細動（ＡＦ）患者の心房の組織部位において１又は複数のアブレーション位置を特定するための方法であって、前記方法は、
前記患者の前記心房を表す３次元画像データを受信する段階と、
前記３次元画像データから前記心房の患者固有のモデルを生成する段階と、
前記患者固有の心房モデルを用いてＡＦのシミュレーションを実行し、ＡＦを起こす部位を特定する段階と、
前記ＡＦを起こす部位から、前記心房において１又は複数のアブレーション位置を特定する段階と、
を備える、
方法。
【請求項２】
前記ＡＦを起こす部位は、シミュレーション中に、持続性電気的ロータの形成中心を含む組織の部位を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
持続性電気的ロータは、心臓組織において電気波を再循環させている、
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＡＦを起こす部位から、前記心房において１又は複数のアブレーション位置を特定する段階は、
前記ＡＦを起こす部位内及びその周囲において病変のアブレーションをシミュレーションし、前記心房をＡＦに対して非誘発性にするのに必要な前記病変の大きさ及び形状を決定する段階を更に有する、
請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記患者固有のモデルに対してシミュレーションを実行し、ＡＦを起こす部位を特定する段階は、
ペーシング刺激がリエントリー活動へと悪化するかどうかを決定する段階を更に有する、
請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
線維性病変は、非線維性部位とは異なる複数の電気生理学的性質でモデリングされる、
請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＡＦの誘発は、複数の異なる位置からの動的ペーシングを用いてシミュレーションされる、
請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記患者固有の心房モデルに対してシミュレーションを実行し、ＡＦを起こす部位を特定する段階は、
ペーシング誘発性波面の分裂、及びＡＦロータを形成するリエントリー波への前記波面の変性をもたらす線維性病変を決定する段階と、
その結果として生じるＡＦロータの空間的位置を決定する段階と、
を更に有する、
請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者固有の心房モデルは、イオンチャネル機能リモデリング、コラーゲン沈着、ギャップ結合リモデリング、パラクリンの影響、線維芽細胞増殖及び筋線維芽細胞への表現型切替、又はそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つとして、線維化のモデリングを含む、
請求項１から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記３次元画像データは、磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、超音波診断、又は核トレーサ３次元画像データのうちの少なくとも１つである、
請求項１から９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
生検データ、心電図データ、埋込型デバイスにより記録されたデータ、又は侵襲的電気マッピングデータのうちの少なくとも１つを含む付加的な患者固有のデータを受信する段階を更に備え、
前記シミュレーションは前記付加的な患者固有のデータを使用する、
請求項１から１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者固有の心房モデルに対してシミュレーションを実行し、ＡＦを起こす部位を特定する段階は、
前記心房の幾何モデルを構築する段階を更に有し、前記幾何モデルは、前記３次元画像データを用いて前記患者のために決定された正常な組織部位及びリモデリングされた組織部位を含む、
請求項１から１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記幾何モデルにおいて心房線維配向を推定する段階を更に備える、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組織部位の前記幾何モデルは、前記患者の心臓の左右の心房のうちの少なくとも１つの幾何モデルを含み、
前記リモデリングされた組織部位は、前記３次元画像データに基づいて、複数の異なる部位に分割され、前記複数の異なる部位は、線維性部位、瘢痕組織部位、正常な組織部位、及び正常な組織部位と線維性部位又は瘢痕組織部位との間の遷移域と一致する画像データを含む、
請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者固有の心房モデルに対してシミュレーションを実行し、ＡＦを起こす部位を特定する段階は、前記患者の心臓の少なくとも左右の心房の電気生理学的活動をシミュレーションする段階を含む、
請求項１から１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
心房線維化を有する心房細動（ＡＦ）患者の心房の組織部位において１又は複数のアブレーション位置を特定するためのプログラムであって、
コンピュータに、
前記患者の前記心房を表す３次元画像データを受信する手順と、
前記３次元画像データからＡＦの患者固有の心房モデルを生成する手順と、
前記患者固有の心房モデルを用いてＡＦのシミュレーションを実行し、ＡＦを起こす部位を特定する手順と、
前記ＡＦを起こす部位から、前記心房において１又は複数のアブレーション位置を特定する手順と、
を実行させる、
プログラム。
【請求項１７】
前記ＡＦを起こす部位は、シミュレーション中に、電気的ロータの形成中心を含む心房組織の部位を含む、
請求項１６に記載のプログラム。
【請求項１８】
持続性電気的ロータは、心臓組織において電気波を再循環させている、
請求項１７に記載のプログラム。
【請求項１９】
前記コンピュータに、前記ＡＦを起こす部位内及びその周囲において病変のアブレーションをシミュレーションし、前記心房をＡＦに対して非誘発性にするのに必要な前記病変の大きさ及び形状を決定する手順を更に実行させる、
請求項１６から１８の何れか一項に記載のプログラム。
【請求項２０】
前記コンピュータに、ペーシング刺激がリエントリー活動へと悪化するかどうかを決定する手順を更に実行させる、
請求項１６から１９の何れか一項に記載のプログラム。
【請求項２１】
線維性病変は、非線維性部位とは異なる複数の電気生理学的性質でモデリングされる、
請求項１６から２０の何れか一項に記載のプログラム。
【請求項２２】
ＡＦの誘発は、複数の異なる位置からの動的ペーシングを用いてシミュレーションされる、
請求項１６から２１の何れか一項に記載のプログラム。
【請求項２３】
前記コンピュータに、
ペーシング誘発性波面の分裂、及びＡＦロータを形成するリエントリー波への前記波面の変性をもたらす線維性病変を決定する手順と、
その結果として生じるＡＦロータの空間的位置を決定する手順と、
を更に実行させる、
請求項１６から２２の何れか一項に記載のプログラム。
【請求項２４】
前記患者固有の心房モデルは、イオンチャネル機能リモデリング、コラーゲン沈着、パラクリンの影響、ギャップ結合リモデリング、線維芽細胞増殖及び筋線維芽細胞への表現型切替、又はそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つとして、線維化のモデリングを含む、
請求項１６から２３の何れか一項に記載のプログラム。
【請求項２５】
前記３次元画像データは、磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、超音波診断、又は核トレーサ３次元画像データのうちの少なくとも１つである、
請求項１６から２４の何れか一項に記載のプログラム。
【請求項２６】
前記コンピュータに、生検データ、心電図データ、埋込型デバイスにより記録されたデータ、又は侵襲的電気マッピングデータのうちの少なくとも１つを含む付加的な患者固有のデータを受信する手順を更に実行させ、
前記シミュレーションは前記付加的な患者固有のデータを使用する、
請求項１６から２５の何れか一項に記載のプログラム。
【請求項２７】
前記コンピュータに、前記心房の幾何モデルを構築する手順を更に実行させ、前記幾何モデルは、前記３次元画像データを用いて前記患者のために決定された正常な組織部位及びリモデリングされた組織部位を含む、
請求項１６から２６の何れか一項に記載のプログラム。
【請求項２８】
前記コンピュータに、前記幾何モデルにおいて心房線維配向を推定する手順を更に実行させる、
請求項２７に記載のプログラム。
【請求項２９】
前記組織部位の前記幾何モデルは、前記患者の心臓の左右の心房のうちの少なくとも１つの幾何モデルを含み、
前記リモデリングされた組織部位は、前記３次元画像データに基づいて、複数の異なる部位に分割され、前記複数の異なる部位は、線維性部位、瘢痕組織部位、正常な組織部位、及び正常な組織部位と線維性部位又は瘢痕組織部位との間の遷移域と一致する画像データを含む、
請求項２７又は２８に記載のプログラム。
【請求項３０】
前記患者固有の心房モデルに対してシミュレーションを実行し、ＡＦを起こす部位を特定する段階は、前記患者の心臓の少なくとも左右の心房の電気生理学的活動をシミュレーションする段階を含む、
請求項１６から２９の何れか一項に記載のプログラム。
【請求項３１】
心房線維化を有する心房細動（ＡＦ）患者の心房の組織部位において１又は複数のアブレーション位置を特定するためのシステムであって、前記システムは、
前記患者の前記心房を表す３次元画像データを受信し、
前記３次元画像データから前記心房の患者固有のモデルを生成し、
前記患者固有の心房モデルを用いてＡＦのシミュレーションを実行して、ＡＦを起こす部位を特定し、
前記ＡＦを起こす部位から、前記心房において１又は複数のアブレーション位置を特定するプロセッサを備える、
システム。
【請求項３２】
前記ＡＦを起こす部位は、シミュレーション中に、持続性電気的ロータの形成中心を含む組織の部位を含む、
請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
持続性電気的ロータは、心臓組織において電気波を再循環させている、
請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記プロセッサは更に、前記ＡＦを起こす部位内及びその周囲において病変のアブレーションをシミュレーションして、前記心房をＡＦに対して非誘発性にするのに必要な前記病変の大きさ及び形状を決定する、
請求項３１から３３の何れか一項に記載のシステム。
【請求項３５】
前記プロセッサは更に、ペーシング刺激がリエントリー活動へと悪化するかどうかを決定する、
請求項３１から３４の何れか一項に記載のシステム。
【請求項３６】
線維性病変は、非線維性部位とは異なる複数の電気生理学的性質でモデリングされる、
請求項３１から３５の何れか一項に記載のシステム。
【請求項３７】
ＡＦの誘発は、複数の異なる位置からの動的ペーシングを用いてシミュレーションされる、
請求項３１から３６の何れか一項に記載のシステム。
【請求項３８】
前記プロセッサは更に、
ペーシング誘発性波面の分裂、及びＡＦロータを形成するリエントリー波への前記波面の変性をもたらす線維性病変を決定し、
その結果として生じるＡＦロータの空間的位置を決定する、
請求項３１から３７の何れか一項に記載のシステム。
【請求項３９】
前記患者固有の心房モデルは、イオンチャネル機能リモデリング、コラーゲン沈着、ギャップ結合リモデリング、パラクリンの影響、線維芽細胞増殖及び筋線維芽細胞への表現型切替、又はそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つとして、線維化のモデリングを含む、
請求項３１から３８の何れか一項に記載のシステム。
【請求項４０】
前記３次元画像データは、磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、超音波診断、又は核トレーサ３次元画像データのうちの少なくとも１つである、
請求項３１から３９の何れか一項に記載のシステム。
【請求項４１】
前記プロセッサは更に、生検データ、心電図データ、埋込型デバイスにより記録されたデータ、又は侵襲的電気マッピングデータのうちの少なくとも１つを含む付加的な患者固有のデータを受信し、
前記シミュレーションは前記付加的な患者固有のデータを使用する、
請求項３１から４０の何れか一項に記載のシステム。
【請求項４２】
前記プロセッサは更に、前記心房の幾何モデルを構築し、前記幾何モデルは、前記３次元画像データを用いて前記患者のために決定された正常な組織部位及びリモデリングされた組織部位を含む、
請求項３１から４１の何れか一項に記載のシステム。
【請求項４３】
前記プロセッサは更に、前記幾何モデルにおいて心房線維配向を推定する、
請求項４２に記載のシステム。
【請求項４４】
前記組織部位の前記幾何モデルは、前記患者の心臓の左右の心房のうちの少なくとも１つの幾何モデルを含み、
前記リモデリングされた組織部位は、前記３次元画像データに基づいて、複数の異なる部位に分割され、前記複数の異なる部位は、線維性部位、瘢痕組織部位、正常な組織部位、及び正常な部位と線維性部位又は瘢痕組織部位との間の遷移域と一致する画像データを含む、
請求項４２又は４３に記載のシステム。
【請求項４５】
前記患者固有の心房モデルに対してシミュレーションを実行し、ＡＦを起こす部位を特定することは、前記患者の心臓の少なくとも左右の心房の電気生理学的活動をシミュレーションすることを含む、
請求項３１から４４の何れか一項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は、米国特許出願第１４／０９４，３３４号（出願日：２０１３年１２月２日）に対する優先権を主張し、その全内容は本明細書によって参照により組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＮＩＨにより与えられたグラント番号ＨＬ１０３４２８、ＨＬ１０５２１６、及びＰ４１  ＧＭ１０３５４５−１４、並びに米国国立科学財団により与えられたグラント番号ＮＳＦ−ＯＣＩ−１０８８４９の政府支援によって行われた。米国政府は、本発明にいくつかの権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
１．発明の分野
本発明の現在請求される複数の実施形態の分野は、心房細動（ＡＦ）患者の心臓組織部位において１又は複数のアブレーション位置を特定するためのシステム及び方法に関する。
【０００４】
２．関連技術の説明
心房細動（ＡＦ）は、人間においては最も一般的な不整脈である。ＡＦは、米国だけでも２００万人を超える人々に影響を与え、その罹患率は人口が高齢化するにつれて増大し続けるだろうと示唆するデータがある１，２。肺静脈（ＰＶ）起源とする左心房（ＬＡ）の異所性拍動は、ＡＦを開始するトリガとして特定されている３。電気信号を生成して伝える心臓組織の能力を局部的に破壊するための熱を放出するというカテーテルベースのアブレーションが、過去１０年の間に有望な治療の選択肢として出現し、その手術はＰＶの電気的な隔離によってＡＦトリガを標的とすることに成功した４。しかしながら、この手法を用いたＡＦからの解放実現の成功率は７０％しかないことが報告されている５。
【０００５】
治療の成功率を上げる努力において、最近の複数のアブレーション方法は、ＡＦを存続させる基質としてＬＡ壁の心房組織を標的とし始めた。これらの方法は、コンプレックス細分化心房電位図、６及び／又は最も優位な周期性興奮（ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ）７の空間分布によって誘導される基質アブレーションを含む。最近、有望なアブレーション方法が出現し８、これは、基質に局在したＡＦロータを特定してアブレーションを行うことを含む。これらの方法の成功率のばらつきは、基質のどの構成要素がＡＦを持続させるかを特定することが、アブレーションに対する標的の正確な特定に重要であるという事実を浮き彫りにしている。
【０００６】
臨床的証拠によると、心房線維化の程度は、ＡＦ発生率９及びアブレーション後の再発１０の両方に相関関係があることが実証されており、ＡＦの病因における重大な役割を浮き彫りにしている。最近の複数の研究も、線維化の空間分布がＡＦダイナミクスに影響を与えることを示しており１１，１２、各患者における心房線維化の独自の分布がＡＦロータの位置を決定し得て、従って患者固有のアプローチを用いてＡＦアブレーションのための重要な複数の標的を特定するのに用いられる可能性があり得ることを示唆している。
【０００７】
従って、心房細動（ＡＦ）患者の組織部位において１又は複数のアブレーション位置を特定するためのシステム及び方法の改善に対する必要性が残されている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一実施形態に従って、心房線維化を有する心房細動（ＡＦ）患者の心房組織部位において１又は複数のアブレーション位置を特定するための方法は、患者の心房を表す３次元画像データを受信する段階と、３次元画像データから患者固有のＡＦモデルを生成する段階と、ＡＦを起こす部位を特定すべく患者固有の心房モデルでシミュレーションを実行する段階と、ＡＦを起こす部位から、心房において１又は複数のアブレーション位置を特定する段階とを含む。
【０００９】
本発明の一実施形態に従って、心房線維化を有する心房細動（ＡＦ）患者の心房組織部位において１又は複数のアブレーション位置を特定するためのコンピュータ実行可能コードを有する非一時的コンピュータ可読媒体は、コンピュータによって実行されるときコンピュータに、患者の心房を表す３次元画像データを受信させ、３次元画像データから患者固有のＡＦモデルを生成させ、ＡＦを起こす部位を特定すべく患者固有の心房モデルでシミュレーションを実行させ、ＡＦを起こす部位から、心房において１又は複数のアブレーション位置を特定させる複数の命令を含むコンピュータ実行可能コードを有する。
【００１０】
心房線維化を有する心房細動（ＡＦ）患者の心房組織部位において１又は複数のアブレーション位置を特定するためのシステムは、患者の心房を表す３次元画像データを受信し、３次元画像データから患者固有のＡＦモデルを生成し、ＡＦを起こす部位を特定すべく患者固有の心房モデルでシミュレーションを実行し、ＡＦを起こす部位から、心房において１又は複数のアブレーション位置を特定するよう構成されたプロセッサを含み得る。本明細書で説明される任意の態様でプロセッサを構成する、又はプロセッサがそのように構成されるようにさせるための１又は複数の命令を含むメモリにシステムは結合され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
更なる複数の目的及び利点が、説明、複数の図面、及び複数の実施例の検討から明らかになるであろう。
【００１２】
【図１】４人の患者に対する患者固有のＬＡ線維化の分布を図示する。これら４人の患者のそれぞれは、左心房（ＬＡ）壁のＭＲＩ増強量（すなわち心房線維化の量）が見られ、次の４つのグループのうちの１つに属していた。４つのグループは、Ｕｔａｈ−Ｉ（５％以下）、Ｕｔａｈ−ＩＩ（５％を超え且つ２０％以下）、Ｕｔａｈ−ＩＩＩ（２０を超え且つ３５％以下）、又はＵｔａｈ−ＩＶ（３５％超）であり、これにより、選択された４人の患者のＬＡ線維化の量は、０．８％、１８．０％、２２．８％、及び４２．０％と定量化された。左肺静脈（ＰＶ）（Ｌ１−Ｌ５）及び右ＰＶ（Ｒ１−Ｒ５）のペーシング位置は、図１にそれぞれの再構成された患者固有の心房モデルに対して示されている。左上ＰＶ（ＬＳＰＶ）、左下ＰＶ（ＬＩＰＶ）、右上ＰＶ（ＲＳＰＶ）、右下ＰＶ（ＲＩＰＶ）、及び左心耳（ＬＡＡ）に対する解剖学的位置は図１に示され、図１の全てのモデルは同一の向きで示されている。
【００１３】
【図２】５つの時点における膜電位マップを図示し、基質Ｕｔａｈ−ＩＩＩ（上段２列）及びＵｔａｈ−ＩＶ（下段３列）において、異なるＰＶペーシング位置（左側に記述）からＡＦ開始を示す。ブロックの線は赤色で示されている。白矢印は伝搬の方向を示している。より暗いエリア（左端の列）はペーシング位置を示している。
【００１４】
【図３】基質Ｕｔａｈ−ＩＩＩ（赤色の四角）及びＵｔａｈ−ＩＶ（青色の三角）に関して、各ペーシング部位とその最も近い線維性病変との間の距離と、刺激が組織を興奮させることができなかった、又はＡＦをもたらしたペーシング周期との関係図を図示する。刺激位置は各データポイントに表示されている。グループ１から３は、説明目的に示されている。
【００１５】
【図４】基質Ｕｔａｈ−ＩＩＩ（上段）及びＵｔａｈ−ＩＶ（下段）の２つの時点における膜電位マップを図示し、位相特異点と呼ばれるマザーロータ形成中心のミアンダリング（ｍｅａｎｄｅｒｉｎｇ）を示している（色の濃いエリア）。ミアンダリングの部位は破線で輪郭を描いている。
【００１６】
【図５】基質Ｕｔａｈ−ＩＩＩ（上段２列）及びＵｔａｈ−ＩＶ（下段３列）の５つの時点における膜電位マップを、異なるＰＶペーシング位置（左側に記述）からモデリングされたアブレーション病変とともに図示する。赤色の円（図の左端の列に示される）は、アブレーション病変の程度を示す。白矢印は伝搬の方向を示す。複数の時点とペーシング位置は、図２に示されたものと同一である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態が、以下に詳細に論じられる。複数の実施形態を説明するとき、明確さのために特定の用語が使用される。しかしながら、本発明は、そのように選択された特定の用語に限定されるよう意図されていない。本発明の広い概念から逸脱することなく、他の均等な複数の構成要素が使用され、他の複数の方法が開発され得ることを、当業者は認識するであろう。「背景技術」及び「発明を実施するための形態」のセクションを含む本明細書のどこにでも引用される全ての参考文献は、それぞれが個々に組み込まれていたかのように、それらの全体を参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【００１８】
下記の略語及び頭文字語、つまり、ＡＦ（心房細動）、ＰＶ（肺静脈）、ＬＡ（左心房）、ＬＧＥ−ＭＲＩ（遅延造影磁気共鳴断層撮影）、ＶＲＥＳＴ（静止膜電位）、ＡＰＤ（活動電位持続時間）、ＩＫ（ＡＣｈ）（アセチルコリンに活性化されたカリウム電流）、Ｃｘ（コネキシン）、ＬＳＰＶ（左上肺静脈）、ＬＩＰＶ（左下肺静脈）、ＲＳＰＶ（右上肺静脈）、ＲＩＰＶ（右下肺静脈）、ＬＡＡ（左心耳）は、本開示の全体にわたり用いられ得る。
【００１９】
本明細書では、「アブレーション」という用語は、例えば、高周波アブレーション、サーマルアブレーション、レーザアブレーション、サージカルアブレーション、クライオアブレーション、及び光線力学的治療法を含み得る広義の定義を有することを意図されている。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態に従って、我々は、心房線維化の空間分布がＡＦの開始及び持続をどのように決定するかを確認する。具体的には、我々が立証を目指したことは、ｉ）患者の心房の解剖学的構造及びモホロジー、並びに生体内の臨床ＭＲＩスキャンから定量化された心房線維化の独自の分布と、ｉｉ）心房の電気生理現象のコンピュータモデリングと、を組み合わせるバーチャルな電気生理学的研究が、（１）独自の患者固有の心房線維化分布が、異所性刺激が線維性基質におけるリエントリー活動に悪化するであろう位置をどのように決定するか、（２）個々の心房基質における持続性ＡＦロータの動的挙動、及び（３）各患者における線維性基質のアブレーションの最適位置、を予測するのに用いられ得るということであった。研究目標を達成すべく、心房性不整脈を患う複数の患者の生体内で取得された高解像度の遅延造影磁気共鳴画像（ＬＧＥ−ＭＲＩ）から生成された、分散型線維化を有する４つの患者固有の心房モデルを我々は構成した。線維性病変は、非線維性部位と異なる複数の電気生理学的性質でモデリングされた。シミュレーションは、異なる位置から、大部分はＰＶの位置から動的ペーシングで行われ、解析は、線維性病変がペーシング誘発性波面の分裂及びそれらのリエントリー波への変性、並びに結果として生じるＡＦロータの空間的位置の特定をどのようにもたらすかを決定すべく実行された。最後に、ＡＦロータの空間的位置の特定に関する知見に基づいて決定された位置において線維性基質をアブレーションすることによって、ＡＦが非誘発性にされ得ることを立証すべくシミュレーションが実行された。シミュレーションは、持続性電気的ロータを維持する組織の部位を決定すべく、個人ごとのモデルに対して行われ得る。またアブレーション病変は、これらの部位内でシミュレーションされ、基質をＡＦに対して非誘発性にするのに必要なアブレーション病変の大きさ及び形状を決定し得る。シミュレーション及び解析が実行され得るのは、ＬＧＥ−ＭＲＩ画像がスクリーニング処理用にキャプチャされた後だが、個人がアブレーションを受ける前である。
【００２１】
個人ごとのシミュレーションによるアブレーション病変の特定は、カテーテルアブレーションの結果を向上させ、各手術の時間を短縮し、手術のやり直しの数を制限する可能性を有する。
【００２２】
［方法］
【００２３】
カテーテルアブレーションのためにユタ大学を訪れた心房性不整脈を有する患者のグループは、Ａｋｏｕｍ他のやり方１３に従って、１２５０×１２５０×１５００μｍ３の分解能で、ＬＧＥ−ＭＲＩの取得検査を受けた。アブレーション前のＬＡ線維化の程度は定量化され１３、各患者は４つのグループのうちの１つに分けられた。４つのグループとは、Ｕｔａｈ−Ｉ（ＬＡ壁増強が５％以下）、Ｕｔａｈ−ＩＩ（５％を超え且つ２０％以下）、Ｕｔａｈ−ＩＩＩ（２０％を超え且つ３５％以下）、又はＵｔａｈ−ＩＶ（３５％超）である。これらのグループのそれぞれからの一式の患者データは、このコンピュータによる検討に使用するために選択され、シミュレーションは患者の病歴を知らされずに行われた。ＬＡ線維化の量は、Ｕｔａｈ−Ｉ〜ＩＶの分類から選択された４人の患者に対して、それぞれ、０．８％、１８．０％、２２．８％、及び４２．０％と定量化された。
【００２４】
［患者固有のモデリング］
【００２５】
我々は最近、患者固有の心房の３次元形状であって、正確な線維化分布を有するものを生成するための流れを開発した１４。この流れは、ここでは、生物物理学的に詳細な線維性の患者固有の４つのＬＡモデルを作成するのに用いられ、各ＬＡモデルは異なるＵｔａｈ分類からのものである。本研究において、我々はＬＡだけをモデリングしたが、それは、線維化とアブレーション後のＡＦ再発との間に引かれる臨床上の相関関係はＬＡだけの線維化の定量化に基づいているという事実１０に起因している。
【００２６】
図１は基質Ｕｔａｈ−Ｉ〜ＩＶに対する患者固有のＬＡ線維化の分布を図示している。つまり、ＬＧＥ−ＭＲＩ画像の分割及び補間を用いて、ＬＡ壁の高解像度画像が形成され、そこには４人の患者のそれぞれに対する正確な線維性病変の分布が伴っていた（図１）。有限要素４面体メッシュが、ＬＡの分割画像スタックのそれぞれから生成され１５、既存の説明の通り１４，１６、繊維配向が推定された。Ｋｒｕｍｍｅｎ他によって説明された通り１８、ＡＦ状態下のヒト心房活動電位についてのＣｏｕｒｔｅｍａｎｃｈｅ−Ｒａｍｉｒｅｚ−Ｎａｔｔｅｌモデル１７の修正版を使って、組織の非線維性部位が表されており、モデルは、Ｋｎｅｌｌｅｒ他１９の文献によるアセチルコリンに活性化されたカリウム電流ＩＫ（Ａｃｈ）の形成も含めた。参考文献１２に説明される通り、伝導速度がヒト心房において記録される範囲内に入るように伝導率が選択された２０。これは、心房の電気生理現象を表すための１つの方法であるが、心房の電気生理現象を表す方法は他に多く存在し、それらのいずれも本明細書で論じられるシステム、媒体、方法とともに用いられ得る。
【００２７】
我々の以前の研究１２で、我々は、持続性ＡＦを患う患者から生成され広範な線維化を伴う、患者固有のモデルにおいて、線維性リモデリングのいくつかの異なる表現を検討し、それぞれがどのように機構的にＡＦ傾向に寄与するかを調査した。この研究で、我々は、実験的証拠に基づいて、患者の広範な線維性病変が線維化の３要素の表現でモデリングされたとき、ＰＶペーシングに起因する持続性ＡＦがＡＦの臨床症状と一致することを確認した。リモデリングの３つの局面は、（１）拡散したコラーゲン沈着、（２）コネキシン４３（Ｃｘ４３）タンパク質の下方制御、及び側方細胞壁への分布（ｌａｔｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）に起因するギャップ結合リモデリング、並びに（３）線維芽細胞増殖及び筋線維芽細胞への表現型切替であった。ペーシング誘発性波面がリエントリー回路に変性する可能性、及び結果として生じるＡＦロータの動的挙動を線維化の分布がどのように決定するかを確認すべく、我々の以前の発見に基づいて、我々はこれら３つのリモデリングの局面を、４つの患者固有のモデルのそれぞれの線維性病変に組み込んだ。
【００２８】
既存の説明の通り１２，１４、拡散したコラーゲン沈着は、線維性病変内の繊維配向に沿ってすぐれた伝導障壁をもたらす３次元要素デカップリングの方法を利用することによって表された。既存の説明の通り１２、ギャップ結合下方制御、及び側方細胞壁への分布は、洞調律と比べてＡＦ状態の心房においてＣｘ４３発現がおよそ３０％減少を表すように２１、及び洞調律と比べてＡＦ状態の心房筋細胞において３．９倍高い側方Ｃｘ４３標識を表すように２２、伝導率を変えることによって説明された。最後に、実験で観察されたように２３，２４、筋線維芽細胞は線維性病変の１％に無作為に割り当てられ、隣接する筋細胞と電気的接続を形成した。筋線維芽細胞の膜動態は、我々が以前に公開したやり方１４，２５に従ってモデリングされた。我々の以前の研究は、筋線維芽細胞の影響は、電気的結合又はパラクリン作用によって等価にモデリングされ得ることを実証した１２。これは、線維化を表すための１つの方法であるが、線維化を表す方法は他に多く存在し、それらのいずれも本明細書で論じられるシステム、媒体、方法とともに用いられ得る。
【００２９】
［シミュレーションプロトコル及びデータ解析］
【００３０】
電流の流れの数理的説明は、心筋の単一ドメイン表現に基づいていた。そして、シミュレーションはシミュレーションパッケージＣＡＲＰ（ＣａｒｄｉｏＳｏｌｖ  ＬＬＣ）２６を用いて実行された。動的ペーシングがリエントリー活動に悪化してＡＦを開始するかどうかを、線維化の分布がどのように決定するかを調査すべく、それぞれの基質において１０個のペーシング位置が選択され、異所性トリガを表した。複数の刺激位置は（大部分の異所性拍動が生じる３）ＰＶの周囲に分散させられ、これにより、５個の刺激が左ＰＶ内（図１の各ＬＡモデルにおける刺激Ｌ１−Ｌ５）に位置し、５個の刺激が右ＰＶ内（図１の各ＬＡモデルにおける刺激Ｒ１−Ｒ５）に位置した。具体的には、２つのペーシング部位が各ＰＶの両側に位置し、１つの部位は左ＰＶ間に位置し、もう１つの部位は右ＰＶ間に位置した。それぞれのペーシング位置では、臨床的に実行されるように、不整脈誘発性を評価すべく動的ペーシングプロトコルが用いられた８。プロトコルは、３６５ｍｓの周期において５拍、次いで下記のそれぞれの周期、つまり、２９０ｍｓ、２８５ｍｓ、２８０ｍｓ、２７５ｍｓ、２７０ｍｓ、２６８ｍｓ、２６６ｍｓ、２６４ｍｓ、２６２ｍｓ、及び２６０ｍｓにおいて２拍のペーシングで構成された。持続性ＡＦは、最後の刺激の供給後に１０秒間続く細動活動として定義された。更なる刺激が、最初のシミュレーション結果によって必要とされるときに加えられた。
【００３１】
患者固有の心房線維化の分布がＡＦの開始及び持続をどのように決定するかを調査すべく、下記の解析が実行された。
【００３２】
・患者固有のモデルを用いたシミュレーションが、ＡＦをサポートするＬＡ基質の能力を正確に表し得るかどうかを確認すべく、患者の病歴を知らされずにシミュレーションが実行された。１又は複数の位置からの刺激がＡＦを開始した基質は、ＡＦに罹りやすいとみなされた。シミュレーション結果（ＡＦに罹りやすい対ＡＦに罹りやすくない）が、患者の病歴と正確に一致した場合、予測は正確とみなされた。
【００３３】
・異なる複数のＰＶペーシング位置からのＡＦ誘発性に対する線維性病変分布の影響を評価すべく、ＡＦが観察された複数の基質において、各刺激部位とその最も近い線維性病変との間の距離が計算された。
【００３４】
［ロータの特定及びアブレーションの表現］
【００３５】
ＡＦがＰＶペーシングによって生じたモデルにおいて、複数の位相特異点（複数のロータ形成中心）が１０秒の周期にわたって計算され、位相特異点のミアンダリング（ｍｅａｎｄｅｒ）が各ロータに対して定量化された。持続性位相特異点を維持する組織の部位を標的とすべく、アブレーション病変がモデルに実装された。病変が非興奮性組織の１又は複数の経壁部位３１としてモデリングされ、それらはカテーテルの先端形状の理由を説明する円形であり、直径７ｍｍ（臨床的なアブレーション病変の範囲内８）であった。各アブレーション病変の実装後、動的ペーシングの後でＡＦがもはや開始され得なくなるまで不整脈誘発性が検査された。
【００３６】
［結果］
【００３７】
［患者固有のモデルにおける不整脈誘発性］
【００３８】
線維性ＬＡの４つの患者固有のモデルのそれぞれにおける１０個のＰＶ位置から、ＡＦに対する基質傾向が最初に検査された。Ｕｔａｈ−Ｉ基質もＵｔａｈ−ＩＩ基質も、ペーシング後に１０個の位置のいずれからも不整脈を引き起こさなかった。Ｕｔａｈ−ＩＩＩ基質はペーシング後に１０個のペーシング位置のうちの２つから持続性ＡＦを引き起こした。この２つは、（図１に示されるように）ペーシング部位Ｌ２及びＬ４であった。Ｕｔａｈ−ＩＶ基質では、１０個のＰＶ位置のうち３つ（図１に見られるようにＬ１、Ｌ４及びＲ１）からのペーシングが持続性ＡＦをもたらした。
【００３９】
図２は、基質Ｕｔａｈ−ＩＩＩ及びＵｔａｈ−ＩＶにおいてＡＦを開始した複数の位置における動的ペーシングに起因するリエントリーの最初のサイクルの形成をもたらす複数のイベントを示す。それぞれの場合において、一方向性伝導ブロック（図２に赤色の線で示される）が起こった。これは、不応状態の組織に直面する刺激誘発性波面（Ｕｔａｈ−ＩＶ：Ｒ１）、又はペーシングプロトコルからの前拍の結果である波面との刺激誘発性波面の衝突（Ｕｔａｈ−ＩＩＩ：Ｌ２及びＬ４、Ｕｔａｈ−ＩＶ：Ｌ１及びＬ４）のいずれかによって生じた。後者の場合は、基質Ｕｔａｈ−ＩＩＩ及びＵｔａｈ−ＩＶの大きな線維性病変において生じる緩慢で非連続的な伝導のために起こり得て、非線維性組織の伝搬方向とは異なる伝搬方向に進む波をもたらした。基質Ｕｔａｈ−ＩＩＩ及びＵｔａｈ−ＩＶにおいて一方向性伝導ブロックの後、リエントリー回路が形成され、ＡＦ発症を示した。
【００４０】
コンピュータによる検討が完了した後、患者の病歴が我々のチームに提供された。全ての基質において、シミュレーション結果は患者の臨床症状を正確に表した。Ｕｔａｈ−Ｉ及びＵｔａｈ−ＩＩのＬＡモデルの生成元となった患者はＡＦに罹らなかったが、Ｕｔａｈ−ＩＩＩ及びＵｔａｈ−ＩＶのＬＡモデルの生成にそのスキャンが用いられた患者は両方ともＡＦに罹った。
【００４１】
［ペーシング拍がＡＦに悪化するかどうかを心房線維化の分布が決定する］
【００４２】
我々のシミュレーションによる結果で、ＡＦが開始された全ての場合において、動的ペーシングプロトコルの全ての刺激が供給されたことが明らかにされた（すなわち、これらの場合では、３６５ｍｓの周期で始まり、続いて２６０ｍｓの周期に下げるペーシングで構成される動的ペーシングプロトコルは、リエントリー形成をもたらした）。ペーシングによって基質Ｕｔａｈ−ＩＩＩ及びＵｔａｈ−ＩＶの所与のＰＶ部位からＡＦが開始されなかった大部分の場合では、ペーシングトレインからの刺激は組織を興奮させることができず、これにより、ペーシングプロトコルが完了する前（つまり、２６０ｍｓの周期に達する前）にペーシング誘発性伝搬に失敗した。動的ペーシングプロトコルの最短のペーシング周期に続いて伝搬が誘発された後にだけＡＦが起こったという観察結果は、短い有効不応期が持続性ＡＦの確率の増加と有意に相関することを示す実験的発見２７と一致する。
【００４３】
我々は以前に、心房における線維化の電気生理学的影響は、線維性病変自体の境界を越えて拡大し、非線維性組織に達することを実証した１２。実際、近傍の線維化からの影響に起因して、非線維性組織においてＡＰＤの変化が起こる。ＡＰＤの変化の程度は、線維性病変からの距離とともに弱まる２５。従って、ＬＡ全体にわたる再分極ダイナミクスが、線維性部位までの距離に依存した態様で、線維化によって様々に変更されると仮定して、線維化の部位までのＰＶペーシング位置の距離が、その位置からの刺激の能力にどのように影響を及ぼしてＵｔａｈ−ＩＩＩ及びＵｔａｈ−ＩＶのモデルのＬＡにおいて興奮を誘発するかを我々は確認しようとした。この解析を実行すべく、各ＰＶペーシング部位と、その最も近い線維性病変との間の距離が、基質Ｕｔａｈ−ＩＩＩ及びＵｔａｈ−ＩＶにおいて興奮を誘発できなかった位置のペーシングトレインからの刺激のペーシング周期に対してプロットされた。
【００４４】
結果は図３に示されている。ＡＦが開始された場合、周期は２６０ｍｓであり、これはペーシングプロトコルにおいて最短の周期である。グラフは、複数のデータポイントが集まった３つのグループを示している。グループ１は、ＰＶペーシング位置に対して線維性病変が非常に近接して（１２０μｍ未満）存在し、そのＰＶペーシング位置ではペーシングプロトコルの２８５〜２９０ｍｓの周期を持つ刺激が組織を興奮させることができなかった。グループ２は、ＰＶペーシング位置が線維性病変から３７８〜１０５２μｍの間に存在し、そのＰＶペーシング位置では動的ペーシングプロトコル全体の実行に続いて持続性ＡＦがもたらされた。グループ３は、刺激位置が線維性病変から離れ（１３３０μｍ超）、その刺激位置では２６０〜２８０ｍｓの周期を持つ刺激が組織を興奮させることができなかった。
【００４５】
線維性病変から３７８〜１０５２μｍの間の距離に位置する刺激は、Ｕｔａｈ−ＩＩＩ及びＵｔａｈ−ＩＶのモデルにおいてＡＦを開始し得るという発見に基づいて、非線維性組織の各ポイントと最も近い線維性病変との間の距離が計算され、どの位置が線維性病変までの「スイートスポット」距離の範囲内に含まれるか、従って、どの位置がＡＦ開始の「最重要異所性スポット」とみなされ得るかが確認された。我々は、Ｕｔａｈ−ＩＩＩ及びＵｔａｈ−ＩＶのモデルにおいて、それぞれ「最重要」位置がＬＡの体積（ＰＶを含む）の３．５６％及び４．４３％を含むことを発見した。この「最重要」組織の不相応に大きい量は、ＰＶ内に局在し、Ｕｔａｈ−ＩＩＩ及びＵｔａｈ−ＩＶの基質において、それぞれ１９．７８％及び３２．５６％であったが、これらのモデルにおいてＰＶはそれぞれ、全組織体積の１４．９％及び２２．９３％しか含まなかった。この発見を基に、基質Ｕｔａｈ−ＩＩＩ及びＵｔａｈ−ＩＶのＰＶ部位の外側にある「最重要」組織に、ペーシングトレインが２つの位置から供給され、ＡＦ誘発性が検査された。上記の我々の予測と一致するように、これらの位置からのペーシングによって動的プロトコルに続いて持続性ＡＦが開始された（データは示されていない）。
【００４６】
［心房線維化の分布がＡＦロータの位置を決定する］
【００４７】
ペーシングがＡＦ開始をもたらした全ての場合において、心外膜の位相特異点が計算された。ＬＡの壁は薄い（３ｍｍ未満）という事実により、及び、我々のモデルにおいて時間とともにロータの形成中心のミアンダリングを解析しやすくするために、繊維性組織と対照的な位相特異点が検討された。Ｕｔａｈ−ＩＩＩ及びＵｔａｈ−ＩＶのモデルにおいて、ＡＦは、ＡＦシミュレーションの継続時間の間持続する１又は複数のマザーロータの形成、及び、他の「停止した」細動活動、すぐに出現し消滅する位相特異点で特徴づけられた。一旦ＡＦが開始されると、持続性リエントリーと関連する位相特異点は、ＡＦが誘発されたペーシング位置に関わらず各基質の同じ組織部位内でミアンダリングし、心房トリガの位置よりむしろ患者固有の線維化の分布が、ＡＦのマザーロータの位置に影響する最も重要な要因であることを示した。Ｕｔａｈ−ＩＩＩ基質において、１つの持続性（マザーロータ）位相特異点が、長径と短径がそれぞれ１３．２ｍｍと６．７ｍｍのほぼ楕円形の組織部位内をミアンダリングすることが分かった（図４の上段に、所与の時点におけるマザーロータの位相特異点位置がピンク色の点で示され、ミアンダリングの部位が赤色の破線で輪郭を描かれている）。Ｕｔａｈ−ＩＶ基質において、２つの持続性位相特異点があり、１つは長径と短径がそれぞれ１３．７ｍｍと６．２ｍｍのより大きな楕円形の組織部位内をミアンダリングし、もう１つは直径６．６ｍｍのより小さいほぼ円形の組織部位内をミアンダリングした（図４の下段）。
【００４８】
「方法」で説明されたように、持続性（マザーロータ）位相特異点（これはロータの形成中心である）がミアンダリングする部位に、アブレーションが加えられた。モデリングされたアブレーション病変とともにシミュレーション全体にわたる複数の時点での膜電位分布のスナップショットが図５に示される。比較できるように、選択された時点は図２に示されたものと同一である。２つの重なり合う円形の病変（図５の左端の画像に赤色で示される）から成り、マザーロータの位相特異点ミアンダリングの部位の長径（１３．２ｍｍ）を完全にカバーするアブレーションの実施は、Ｕｔａｈ−ＩＩＩ基質に、Ｌ２及びＬ４の両方の位置からのペーシングトレイン供給に続いて、ＡＦ非誘発性をもたらすのに必要である。Ｕｔａｈ−ＩＶ基質において、２つ別々のアブレーションが実施され、２つの持続性位相特異点のミアンダリング部位を非興奮性にした。ミアンダリングの小さい方の部位が、１つの円形のアブレーションで標的にされ、ミアンダリングの大きい方の部位が、持続性位相特異点のミアンダリングの部位の長径（１３．７ｍｍ）を再び完全にカバーすべく、２つの重なり合う円形の病変で標的にされた。アブレーション（図５の左端の基質に赤色で示される）は、Ｕｔａｈ−ＩＶ基質の最初の３つの位置（Ｌ１、Ｌ４、及びＲ４）全てからのペーシングに続いて、ＡＦ非誘発性をもたらした。より少ない又はより小さいアブレーション病変でＡＦ非誘発性を達成することは不可能だった。
【００４９】
［考察］
本研究は、患者固有のシミュレーション手法を用いて、患者の持続性ＡＦのダイナミクスにおける独自の心房線維性分布の役割を予測することの実現可能性を示す。本研究は、異所性刺激が持続性ＡＦをもたらすかどうか、及び特定の心房位置のどれに起因するかどうかを、患者固有の線維化分布がどのように決定するかを解明した。我々は患者の心房内の持続性ＡＦロータの動的挙動を評価し、この解析に基づいて、具体的には持続性ＡＦロータの予測された空間的位置の特定に基づいて、我々は実現可能性のシミュレーションを実行し、患者固有の手法で、線維性基質内の持続性ロータのミアンダリングの部位をアブレーションすることによって、ＡＦが非誘発性になり得ることを示した。これにより、本研究は２つの貢献事項を有し、以下にそれぞれ論じられる。１つは、持続性ＡＦにおける線維性基質の役割を機構的に理解したことであり、もう１つは、臨床診断法の前に本明細書で示される手法を用いて、患者の心房アブレーションの最適な標的を特定することが実現可能であることを実証したことである。本研究における主な機構的発見は以下の通りである。
【００５０】
（１）所与の心房部位からのペーシングがＡＦに悪化するかどうかを決定する機構は、線維化までの距離に依存した様式で、持続性ＡＦをもたらす線維性病変まで中程度の距離（３７８〜１０５２μｍ）内のみの位置からのペーシングを使って働く。
【００５１】
（２）線維性病変まで中程度（すなわち、催不整脈性の「スイートスポット」）の距離に入る不相応な量の全ての非線維性組織はＰＶに位置する。
【００５２】
（３）患者固有の線維化の分布は、ペーシングの位置（すなわち、不整脈トリガの位置）よりはむしろ、ＡＦの「マザーロータ」位置及びミアンダリングを決定し、一旦ＡＦが開始されると、持続性リエントリーと関連する位相特異点は、ペーシング位置に関わらず、同じ組織部位内でミアンダリングする。
【００５３】
本研究において、１０個のＰＶ刺激位置のうち２つがＵｔａｈ−ＩＩＩ基質（２２．８％の線維化）でＡＦ開始をもたらし、１０個のＰＶ刺激位置のうち３つがＵｔａｈ−ＩＶ基質（４２．０％の線維化）でＡＦを引き起こした。Ｕｔａｈ−Ｉ及びＵｔａｈ−ＩＩのモデルでは、ＡＦを引き起こしたＰＶ刺激はなかった。この発見は、線維化の量とトリガ起因ＡＦの確率との間の相関関係を示しており、この相関関係は、ＡＦ発生率とＬＡ内の線維化の割合との間に見られる相関関係と一致する９が、その根底にある原因はまだ分かっていない。我々の研究の発見が示唆しているのは新たな理論的枠組であり、それは、線維化の程度がより大きいことが原因で基質内の位置がＡＦを誘発することに対して「最重要」になるという事実により、ＡＦ発生率は線維化が多い患者でより高くなり得るということである。「最重要」トリガ位置は、体積でＵｔａｈ−ＩＩＩ及びＵｔａｈ−ＩＶの基質のそれぞれ３．５６％及び４．４３％を含み、その不相応な量がＰＶに位置することを、我々は実際に実証した。アブレーションが「最重要」組織を取り除き得るという概念は、線状ＬＡアブレーション後に何年も頻繁に残り得る誘発活動はＡＦを開始しないことが多いという理解しにくい臨床所見を説明するのに役立ち得る３７。「最重要」部位が生成されないように、線状ＬＡアブレーションが「最重要」組織自体を取り除く、又は線維性病変が近傍組織の電気生理現象を変えないようにする電気的障壁を生成する場合、誘発活動の存在にもかかわらず、基質はＡＦに対して非誘発性になり得る。
【００５４】
これまでのＡＦ治療は、ＡＦを開始する心房トリガを抑えること４、又はＡＦを持続させる基質を修正すること６，７のいずれかを目指してきた。しかしながら本研究では、心房線維化の空間分布が、ペーシングがＡＦを開始するかどうかを決定すること、及び結果として生じるＡＦロータのダイナミクスを決定することの両方が発見された。心房線維化の分布がＡＦ開始及びＡＦ維持の両方を変えるという事実は、ＡＦ治療に対する新たな理論的枠組を作り出し、その中で１つの治療法がＡＦ誘発機構及びＡＦ持続機構の両方をおそらく標的にし得る。実際に、持続性位相特異点のミアンダリング部位がアブレーションされた全ての場合において、以前に持続性ＡＦをもたらした位置からのペーシングに続いて、リエントリー回路は形成されなかったことを本研究は実証した（図５）。この概念は、ＡＦの電気的ロータをアブレーションすることを目指した新しいアブレーション方法が、ＰＶの電気的な隔離８に比べて、より高い成功率の患者結果を報告した理由を説明し得る。１から２のアブレーション病変の実施によってＡＦ非誘発性がもたらされたという我々の発見と一致して、Ｎａｒａｙａｎ他は、平均２．１＋１．０の電気的ロータが持続性ＡＦを有する患者で観察され、これらのロータのアブレーションによって問題なくＡＦの終止がもたらされたことを報告した８。
【００５５】
本研究は患者の病歴の知識を持たずに行われ、その患者のスキャンがモデルを生成するのに用いられて、シミュレーションは、４人の患者のそれぞれの臨床結果を正確に予測した。  実際に、ＡＦをもたらしたモデル（Ｕｔａｈ−ＩＩＩ及びＵｔａｈ−ＩＶ）は、ＡＦを患った患者から生成されたことが分かり、一方、ＡＦをもたらさなかったモデル（Ｕｔａｈ−Ｉ及びＵｔａｈ−ＩＩ）は、ＡＦのない患者から得られたことが分かった。これにより、我々の概念実証のシミュレーションは、線維性状態下の心房不整脈の患者固有のモデリングが、将来、心房性不整脈のリスクを階層化するための強力な新しい非侵襲的ツールになり得ることを示している。
【００５６】
本研究において、患者固有の心房モデルを用いたバーチャルな電気生理学的研究が、個々の線維化の空間分布に基づいて、持続性（マザーロータ）位相特異点のミアンダリング部位を特定するための新しい方法を提供し得ることを我々は実証した。モデル内のこれらのミアンダリング部位をアブレーションすることで、任意の刺激位置からＡＦ非誘発性をもたらすことを我々は示した。従って本研究は、線維性心房の持続性ＡＦに対するアブレーション標的を特定する非侵襲的手法の概念実証を示している。それを臨床に変換するには、ＡＦダイナミクス及びロータのミアンダリングを解析し、アブレーションの標的を決定すべく、この手法が、臨床診断法の前に、ＭＲＩベースの被験者特有の線維性心房のマルチスケール電気生理学モデルの使用を必要とすることを我々は見込んでいる。一旦、アブレーションの標的が決定され、本手法によって視覚化されれば、ＡＦ終止のためのアブレーション供給は迅速且つ正確になり、最小数の病変で、線維性基質の全てのロータを根絶させ得ることを我々は見込んでいる。これによって、アブレーションの有効性が著しく改善され、手術に対する許容度が増大し、時間のかかる侵襲的マッピング及び多数の不必要なアブレーション病変に起因する手術後の合併症と長期の悪影響とが低減され得る。
【００５７】
［研究の限界］
【００５８】
コンピュータによる扱いやすさのために、線維化はＬＡだけに特定されたことから、シミュレーションはＬＡだけを用いてＡＦロータのダイナミクスを決定し、アブレーションを実行した。このやり方は両方の心房をモデリングするときも変わらないであろう。同様に、ここで取得された識見も同じままであろう。ＲＡに更なる線維化があれば、持続性ロータはＲＡでミアンダリングし、そこでも同様にアブレーション病変を必要とするかもしれない。本研究のもう１つの限界は、スキャンの低分解能に起因した少数の患者スキャンである。しかしながら、画像分解能は時間とともに、そしてＭＲＩ技術の進歩とともに向上する見込みがあり、これによって我々の手法の有用性が向上するであろう。
【００５９】
［資金源］
【００６０】
我々は、Ｋ．Ｍに対する米国心臓協会の博士号取得前の研究助成金、及びＮ．Ｔに対する米国国立衛生研究所（グラントＨＬ１０３４２８、ＨＬ１０５２１６）による本研究の支援を深く感謝する。本研究は、米国国立科学財団からもグラントＮＳＦ−ＯＣＩ−１０８８４９によって一部支援された。我々は、ＮＩＨグラントＰ４１  ＧＭ１０３５４５−１４によって支援された、ユタ大学の統合生物医学コンピューティングセンター（ＣＩＢＣ）による画像処理及びモデル生成ソフトウェアに対する支援にも感謝する。
【００６１】
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【０１００】
上記のことは、本発明の特定の複数の実施形態に従って、いくつかの例を提供する。本発明の広い概念は、これらの特定の例だけに限定されない。より一般的には、本発明の一実施形態に従って、心房線維化を有する心房細動（ＡＦ）患者の組織部位における１又は複数のアブレーション位置を特定するための方法は、患者の心房の３次元画像データを受信する段階と、３次元画像データを用いて患者の心臓の少なくとも一部の電気生理学的活動又は電気機械的活動のうち少なくとも１つをシミュレーションする段階と、そのシミュレーションに基づいて患者固有の心臓手術を計画する段階とを含む。心臓手術は、患者の心臓の電気生理学挙動又は電気機械的挙動のうち少なくとも１つの予め選択された変更を提供するためにある。
【０１０１】
３次元画像データは、上記の複数の例で説明されたように、ＭＲＩデータであり得る。しかしながら、本発明の広い概念はこの特定の例に限定されない。３次元画像データは、例えば、磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、超音波診断、又は核トレーサ３次元画像データのうち少なくとも１つであり得る。心房組織部位において１又は複数のアブレーション位置を特定するための方法は、３次元画像データに加えて、付加的な患者固有のデータを受信する段階を更に含み得る。例えば、いくつかの実施形態は、生検データ、心電図データ、埋込型デバイス（ペースメーカ、除細動器など）、により記録されたデータ、又は侵襲的電気マッピングデータ（例えば、内視鏡）のうち少なくとも１つを受信する段階を含み得る。次に、シミュレーションする段階は、シミュレーションのために付加的な患者固有のデータを使用し得る。
【０１０２】
シミュレーションする段階は、心房又はその一部の電気生理学的活動又は電気機械的活動のうちの少なくとも１つ又は両方をシミュレーションする段階を含み得る。心房又はその一部の電気生理学的活動又は電気機械的活動のうちの少なくとも１つをシミュレーションする段階は、心房又はその一部の幾何モデルを構築する段階を含み得る。幾何モデルは、３次元画像データを用いて患者のために決定された正常な組織部位とリモデリングされた心房組織部位とを含み得る。「リモデリングされた組織」という用語は、線維化、梗塞瘢痕、梗塞境界（グレー）域、あるいは組織内の他の疾患関連の構造的、電気生理学、又は収縮性の変化を含み得る。シミュレーションする段階は、心房の幾何モデルにおける組織の繊維配向を推定する段階を更に含み得る。繊維配向を推定する段階は、様々な方法で行われ得る。例えば、繊維配向は、ラプラス−ディリクレ方法を用いて計算され、心房内の各空間的位置における局所軸を定義する（J. D. Bayer, R. Blake, G. Plank, Trayanova N, Novel rule based algorithm for assigning myocardial fiber orientation to computation heart models. Ann Biomed Eng (2012)、この全内容は参照によって本明細書に組み込まれる）。もう１つの手法は、予めコンパイルされたデータ（すなわち、アトラスデータ）を利用し得る。このデータは、患者の心臓の特定の大きさ及び形状にマッピングされ得る（Image-Based Estimation of Ventricular Fiber Orientations for Personalized Modeling of Cardiac Electrophysiology, Vadakkumpadan F, Arevalo H, Ceritoglu C, Miller M, Trayanova N., IEEE Trans Med Imaging. 2012 Jan 18（全内容は参照によって本明細書に組み込まれる））。
【０１０３】
組織部位の幾何モデルは、患者の心臓の左右の心房のうちの少なくとも１つの幾何モデルを含み得る。この場合においてリモデリングされた組織部位は、３次元画像データに基づいて、複数の異なる部位に分割され得る。複数の異なる部位は、線維性部位、瘢痕組織部位、正常な組織部位、及び、例えば正常な組織部位と線維性組織部位の間の遷移域とを含み得る。この場合においてシミュレーションする段階は、患者の心臓の少なくとも左右の心房の電気生理学活動をシミュレーションすることであり得る。
【０１０４】
組織部位の幾何モデルは、患者の心臓の少なくとも左右の心房の幾何モデルを含み得る。この実施形態において、リモデリングされた組織部位は線維性組織部位である。電気生理学的活動又は電気機械的活動のうちの少なくとも１つをシミュレーションする段階は、患者の心臓の少なくとも左右の心房の電気生理学活動をシミュレーションすることである。
【０１０５】
コンピューティングデバイスは、メモリなどのコンピュータ可読媒体に含まれるソフトウェア命令を実行するプロセッサに応答して、いくつかの機能を実行し得る。代わりの複数の実施形態において、本開示の本質と一致した複数の特徴を実装すべく、配線回路がソフトウェア命令の代わりに、又はソフトウェア命令と組み合わせて用いられ得る。したがって、本開示の本質と一致した複数の実装は、ハードウェア回路及びソフトウェアのいかなる特定の組み合わせにも限定されない。
【０１０６】
例示的な複数の実施形態は、多くの異なる方法で、ソフトウェアコンポーネントとして具現化され得る。例えば、ソフトウェアコンポーネントは、スタンドアローンのソフトウェアパッケージ、又は複数のソフトウェアパッケージの組み合わせであってよく、あるいはより大型のソフトウェア製品に「ツール」として組み込まれたソフトウェアパッケージであってもよい。ソフトウェアコンポーネントは、例えばウェブサイトなどのネットワークから、スタンドアローンの製品又は既存のソフトウェアアプリケーションにインストールするためのアドインパッケージとしてダウンロード可能であり得る。ソフトウェアコンポーネントは、クライアント／サーバソフトウェアアプリケーション、又はウェブ対応ソフトウェアアプリケーションとしても使用可能であり得る。ソフトウェアコンポーネントは、ハードウェアデバイスにインストールされたソフトウェアパッケージとしても具現化され得る。
【０１０７】
多数の具体的な詳細が、複数の実施形態の十分な理解を提供すべく、説明されてきた。しかしながら、複数の実施形態は、これらの具体的な詳細なしに実施され得ることが理解されるであろう。他の複数の例において、複数の実施形態を曖昧にしないように、周知の複数の動作、構成要素、及び回路は、詳細に説明されていない。特定の構造的及び機能的な詳細は代表的であって、必ずしも複数の実施形態の範囲を制限するものではないことが理解され得る。
【０１０８】
「１つの実施形態」又は「一実施形態」に対するいかなる言及も、その実施形態に関連して説明された特定の特徴、構造、又は特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味することは注目に値する。本明細書に「１つの実施形態において」という語句が現れた場合、同じ実施形態を必ずしも全て参照しているわけではない。
【０１０９】
いくつかの実施形態は、様々な動作を実行する例示的な複数の機能的コンポーネント又はモジュールを含むとして示され、説明され得るが、そのような複数のコンポーネント又はモジュールは、１又は複数のハードウェアコンポーネント、ソフトウェアコンポーネント、及び／又はそれらの組み合わせによって実装され得ることが理解され得る。複数の機能的コンポーネント及び／又はモジュールは、例えば、論理（例えば、命令、データ、及び／又はコード）によって実装され、論理デバイス（例えば、プロセッサ）によって実行され得る。そのような論理は、内蔵又は外付けの１又は複数の種類のコンピュータ可読記憶媒体上の論理デバイスに格納され得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態は製造物品を含み得る。製造物品は、論理を格納するための記憶媒体を含み得る。記憶媒体の複数の例は、電子データを格納できる１又は複数の種類のコンピュータ可読記憶媒体を含み得て、それには、揮発性メモリ又は非揮発性メモリ、着脱可能又は着脱不可能なメモリ、消去可能又は消去不可能なメモリ、書き込み可能又は再書き込み可能なメモリなどが含まれる。記憶媒体の複数の例は、ハードドライブ、ディスクドライブ、ソリッドステートドライブ、及び任意の他の有形又は非一時的記憶媒体を含む。
【０１１１】
複数の説明された実施形態は、例示的な複数の実装を示すこと、機能的コンポーネント及び／又はモジュールは、複数の説明された実施形態と一致する様々な他の方法で実装され得ることも理解されるべきである。さらに、そのような複数のコンポーネント又はモジュールによって実行される複数の動作は、所与の実装では組み合わされ、及び／又は、分離されてよく、より多い又はより少ない数のコンポーネント又はモジュールによって実行されてよい。
【０１１２】
複数の図のいくつかは、フローチャートを含み得る。そのような図は特定の論理フローを含み得るが、その論理フローは一般的な機能性の例示的な実装を提供するにすぎないことが理解され得る。更に、そうでないことが示されない限り、論理フローは必ずしも示された順序で実行される必要はない。加えて、論理フローは、ハードウェア要素、プロセッサによって実行されるソフトウェア要素、又はそれらの任意の組み合わせによって実装され得る。
【０１１３】
本明細書で論じられる複数の実施形態は、本発明の概念を説明するよう意図されている。しかしながら、本発明は、選択された特定の用語及び説明された特定の例に限定されることは意図されていない。上述された本発明の複数の実施形態は、当業者によって上記の教示に照らして理解されるように、本発明から逸脱することなく修正又は変更され得る。従って、複数の請求項及びそれらの均等物の範囲内において、具体的に説明されているものとは違うやり方で、本発明が実施され得ることが理解されるべきである。
【図１】
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【図３】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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