(57)【要約】  本発明は、頻脈、頻脈性不整脈、又は血圧上昇に罹患しているヒトの治療における塩酸ランジオロールの投与期間の間の心拍数の持続的な低下のための、塩酸ランジオロールの新たな使用を提供し、ここで塩酸ランジオロールは、５μｇ／ｋｇ／分より多い、特に少なくとも１０μｇ／ｋｇ／分の一定用量で少なくとも２時間の間投与され、そしてここで前記患者の心拍数及び／又は血圧は、投与期間の間に、治療前の心拍数及び／又は血圧と比べて持続的に低下して、前記投与の終了後には、オーバーシュート効果が生じない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
頻脈、頻脈性不整脈、及び／又は高血圧症に罹患しているヒトの治療における塩酸ランジオロールの投与期間の間の心拍数及び／又は血圧の持続的な低下のための塩酸ランジオロールの製剤であって、ここで塩酸ランジオロールは、少なくとも５μｇ／ｋｇ／分の一定用量で少なくとも２時間の間投与される、前記製剤。
【請求項２】
塩酸ランジオロールの一定用量が、少なくとも１０μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも１５μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも２０μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも２５μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも３０μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも３５μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも４０μｇ／ｋｇ／分である、請求項１に記載の使用のための製剤。
【請求項３】
塩酸ランジオロールが、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも２日間、好ましくは２日間より多くの間投与される、請求項１又は請求項２に記載の使用のための製剤。
【請求項４】
心拍数が、治療前の心拍数と比べて、少なくとも５％、好ましくは１０％と５０％の間低下する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項５】
塩酸ランジオロールの投与の終了後にオーバーシュート効果が起こらない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項６】
投与の終了後５〜２０分以内に正常な心拍数に達する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項７】
前記塩酸ランジオロールが約１〜３０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５〜１５ｍｇ／ｍＬの濃度である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項８】
前記塩酸ランジオロールが、すぐに使える溶液剤を入手するために復元される凍結乾燥粉末であるか又は、ランジオロールがすぐに使える希釈調製品において提供される製剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項９】
前記溶液剤が６．５までのｐＨを有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１０】
前記溶液剤が、経口、皮下、静脈内、動脈内、冠動脈内、鼻腔内、経皮、局所、肺内の投与として投与され、特に前記溶液剤は、末梢静脈を使用してもよい、静脈内連続注入として投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１１】
前記溶液剤が維持輸液として１５〜１００μｇ／ｋｇ／分の間、好ましくは１０〜５０μｇ／ｋｇ／分の間の用量で投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１２】
前記溶液剤が注入部位で局所組織耐性であって、注入部位での局所静脈刺激又は皮膚壊死を予防する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１３】
頻脈の治療における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１４】
前記被験者が、
ａ）術中、術後、又は心拍数の持続的な制御が望まれる他の状況にあって、上室性頻脈、心室性頻脈、非代償性洞頻脈より選択される頻脈、心房細動、心房粗動、及び／又は高血圧症に罹患している、又は
ｂ）術中で、他の急性状況において、大動脈解離の間に、又は耳、鼻、又は喉の手術時に失血を回避する低血圧法のために、又は診断目的のために血圧低下を必要としている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１５】
前記被験者が、心代償不全、水分過剰、腎代償不全、高ナトリウム血症、高塩素性アシドーシス、及び／又は水分過剰を有している、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１６】
前記被験者が、特にドブタミン、アムリノンの群より選択される陽性変力薬、又は特にβ１、β２アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、又はカルシウム増感剤の群より選択される交感神経様作用薬を服用している、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
前記被験者が、陽性の変力作用及び／又は変時作用薬、又は交感神経様作用薬由来の中毒に罹患している、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸ランジオロールの、頻脈又は頻脈性不整脈及び／又は高血圧症に罹患しているヒトの治療における投与前の心拍数及び／又は血圧と比べた、投与期間の間の心拍数及び／又は血圧の持続的な低下への新たな使用を提供し、ここで塩酸ランジオロールは、少なくとも５μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも１０μｇ／ｋｇ／分の一定用量で少なくとも２時間の間投与され、そしてここで前記患者の心拍数及び／又は血圧は、投与期間の間に、治療前の心拍数及び／又は血圧と比べて持続的に低下する。
【発明の概要】
【０００２】
頻脈性不整脈は、一般に、１分につき９０回の拍動より速い心拍数に言及する。重度冠動脈狭窄又は他の重度心疾患の症例では、８０ｂｐｍより速い心拍数が高すぎるとみなされる場合がある（相対的頻脈）。
【０００３】
頻脈性不整脈は、心不全、卒中、心筋梗塞、又は突然死を悪化させる原因になり得る。それらは、原発性である場合もあれば、根底にある心疾患、肺疾患、又は内分泌疾患に続発して起こる場合もある。
【０００４】
頻脈性不整脈は、運動の間に起こる洞性頻脈のように生理的であり得るか、又は心筋又は心臓の電気伝達系中の興奮性細胞が心臓の正常な律動より速く発火し始めるときに起こり得る心房性又は心室性頻脈の間のように病理的であり得る。頻脈性不整脈は、上部の心臓チャンバ（心房）又は下部の心臓チャンバ（心室）のいずれかで始まり得る。心房性（＝上室性）頻脈性不整脈は、心房中で始まって、一般的には、心房性頻脈（ＡＴ）、心房粗動、又は頻脈性心房細動（ＡＦ）であるとして分類される。心室性頻脈性不整脈は、心室中で始まって、一般的には、心室性頻脈（ＶＴ）又は心室細動（ＶＦ）のいずれかとして分類される。
【０００５】
上室性頻脈性不整脈は、重大な術後合併症であって、冠動脈バイパス手術後に１１〜４０％の高頻度で発症する。故に、この病態は、増加する術後合併症と入院の期間において重要な役割を担うものである（Murakami M., et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 2005, 20(5), 337-344）。
【０００６】
頻脈が生命を脅かす可能性があるのは、それが心室細動をもたらし得るからであり、このとき心臓は、混沌とした無目的なやり方で急速に拍動するので、心臓は、血液を身体へ有効に送り込むことができない。治療されなければ、細動は、致命的になり得る。
【０００７】
長期の頻脈は、拡張型心筋症を誘発するその潜在可能性の故に十分認識されている。頻脈媒介性心筋症の正確な発症率は不明なままであるが、頻脈と心筋症の間の関連については、認められてきた。異所性心房性頻脈、非発作性接合部性頻脈、及び心房細動（ＡＦ）が含まれる、上室性頻脈性不整脈のほとんどあらゆる形態が可逆性の左心室機能不全又は「心筋症」と関連付けられてきた。心筋症の発現はまた、心室性頻脈性不整脈や頻発性心室性期外収縮とともに報告されてきた。
【０００８】
頻脈性不整脈は、心拍数や洞リズムの有効な調節因子であると報告されてきたβ−ブロッカーでしばしば治療される。β−ブロッカーは、特にこのような疾患の短期治療と長期治療に有用であるとみなされた。これらのβアドレナリン受容体アンタゴニストは、β受容体を競合的に遮断して、それによってｃＡＭＰ生成を阻害して、定型的に後続する事象を妨げる。β１受容体の遮断は、心臓の変力性、変時性、及び自動性の減少を引き起こし、心拍出量の低下に至る。
【０００９】
β受容体には３つの亜群がある。これらの受容体は、人体において１ヶ所より多い部位に見出され得るが、β１受容体は、心筋細胞上に主に見出され、β２受容体は、血管及び気管支平滑筋に主に見出され、β３受容体は、心筋細胞にも見出されるものの、脂肪細胞に濃縮している。ストレス過多状態では、内因性カテコールアミン放出がβ１受容体を刺激して心拍数及び収縮の増加を促進するのに対し、β２受容体の刺激が気管支及び細動脈の拡張を引き起こす。アゴニストはまた、インスリン放出のグリコゲン分解と糖新生を促進する（Anderson A.C., 2008, Clin.Ped.Emergency Med., 4-16）。
【００１０】
β１受容体の遮断はまた、腎臓中のレニン分泌の抑制をもたらし、それによってアンジオテンシンＩＩ（強力な血管収縮剤）とアルドステロン（ナトリウム貯留を促進する）の産生を減少させる。腎効果と心拍出量低下の組合せにより、血圧の低下が促進される。血管平滑筋β２受容体を遮断すると、ほとんどの症例において臨床的には重要でない、血管緊張の上昇がもたらされる。
【００１１】
動脈高血圧症と呼ばれることがある、高血圧症（ＨＴＮ）又は高血圧は、動脈中の血圧が上昇している医学的状態である。血圧は、拍動の間に心筋が収縮している（収縮期）か又は弛緩している（拡張期）かに依拠する、２つの測定値（収縮期血圧と拡張期血圧）によって要約される。これは、最高血圧と最低血圧にそれぞれ等しい。安静時正常血圧は、１００〜１４０ｍｍＨｇ収縮期血圧（上読み取り値）と６０〜９０ｍｍＨｇ拡張期血圧（下読み取り値）の範囲内にある。それがしばしば１４０／９０ｍｍＨｇにあるか又はそれより高ければ、高血圧が存在すると言われる。
【００１２】
高血圧症は、原発性（本態性）高血圧症又は続発性高血圧症のいずれかとして分類されるが、約９０〜９５％の症例は、根底にある医学的原因が明らかでない高血圧を意味する「原発性高血圧症」として分類される。残る５〜１０％の症例（続発性高血圧症）は、腎臓、動脈、心臓、又は内分泌系に影響を及ぼす他の状態によって引き起こされる。
【００１３】
高血圧症は、心臓に負担をかけて、治療しなければ、高血圧性の心疾患及び冠動脈疾患をもたらす。高血圧症はまた、卒中、動脈の動脈瘤（例、大動脈瘤）、末梢動脈疾患の重大な危険因子でもあり、慢性腎疾患の原因となる。適度に高い動脈血圧は、寿命の短縮に関連するが、軽度の血圧上昇は関連しない。食事や生活様式の変化により血圧調節を改善して健康合併症のリスクを減らすことができるが、生活様式の変化が十分でないか又は有効でない人々では、薬物療法が依然としてしばしば必要である。
【００１４】
塩酸エスモロールは、最初の超短期作用型アドレナリン作動性β１アドレナリン受容体遮断剤であって、頻脈と高血圧症の調節を支援するのに広く使用されてきた。エスモロールは、超短期作用型の静脈内心臓選択性β−アンタゴニストである。それは、きわめて短い半減期（平均値：９分；範囲：４〜１６分）と全身クリアランス［２８５ｍｌ／分／ｋｇ（１７．１Ｌ／時間／ｋｇ）］を有して、３倍の心拍出量と１４倍の肝血流量に近づく。α分布半減期は概ね２分である。エスモロールをボーラス注射に続く持続注入として投与するとき、活性の発現が２分以内に生じて、９０％の定常状態β遮断が５分以内に生じる。注入の終了後１８〜３０分には、β遮断からの完全な回復が観測される。エスモロールの血中濃度は、注入後２０〜３０分で検出不能になる。エスモロールは、赤血球細胞質のエステラーゼによって酸性の代謝産物とメタノールへ代謝されるので、その消失は、腎機能にも肝機能にも無関係である。酸性の代謝産物は、腎臓から消失されて、エスモロールより１５００倍低い活性を有する。臨床的にエスモロールが過去に使用されたのは、以下のような場合である：（ｉ）気管挿管やストレス過多の外科的刺激のように、短時間のアドレナリン作動性遮断が求められる状況；及び（ｉｉ）エスモロールの投与量を容易に増量して反応させて、その注入の終了によって副作用が迅速に管理される、危篤状態にあるか又はきわめて不安定な患者。成人では、気管挿管や外科的刺激に関連したアドレナリン作動性の応答を弱めるのに、１００〜２００ｍｇのボーラス用量が有効である。上室性不整脈、急性術後高血圧症、及び急性虚血性心疾患の調節には、持続性の静脈内注入によって投与される３００μｇ／ｋｇ／分未満の用量が使用される。エスモロールの主な副作用は、低血圧（０〜５０％の発生率）である。低血圧の発生率は、１５０μｇ／ｋｇ／分を超える用量とともに、そしてベースライン血圧が低い患者において増加するらしい。低血圧で用量を下げるか又は注入を中断すること以外の介入が必要とされるのは稀である。薬物の中断後３０分以内で諸症状が概ね解決される。臨床状態が急速に変化している外科的及び緊急的な治療状況において、エスモロールの薬物動態プロフィールは、該薬物が迅速な薬理学的調節をもたらすことを可能にして、重大な副作用の可能性を最小にする。
【００１５】
Miwa Y. et al. (2010, Circulation Journal, 74, 856-863）は、難治性電気的ストームの治療におけるランジオロールの効果について記載する。
【００１６】
Takahashi S. et al. (2000, Can.J.Anesth., 47, 265-272）は、動物において頻脈性不整脈を誘発する急性テオフィリン中毒への血液動態学的反応に対するランジオロールの効果に関する研究について記載する。
【００１７】
Morisaki A. et al. (2012, Gen.Thorac.Cardiovasc.Surg., 60, 386-390）は、左心室機能が弱い患者において術後心房性頻脈を治療することにおける、約１０日間の持続的な極低用量の２μｇ／ｋｇ／分〜５μｇ／ｋｇ／分のランジオロールについて記載する。
【００１８】
Wariishi S. et al. (2009, Interactive Cardiovasc. Thoracic Surgery, 9, 811-813）は、術後上室性不整脈の患者における、塩酸ランジオロールの低用量投与について記載する。
【００１９】
年齢及び性別が異なる患者において異なる用量の塩酸ランジオロールを麻酔の間に１１分間注入した試験が Mizuno J. et al.（2007, Eur. J. Clin. Pharmacol., 63, 243-252）によって開示されている。
【００２０】
Kubo K. et al. (2005, J.Anesth., 19, 174-176）は、ロマノ・ワード症候群の患者における、帝王切開の間のランジオロールの４０μｇ／ｋｇ／分の用量での使用について記載する。手術の終了１０分前に投与を止めた。
【００２１】
Nagai R. et al. (2013, Circulation J., 77, 908-916）は、左心室機能不全がある患者において頻脈を調節するためのランジオロールの使用を開示する。この投与量は、１〜１０μｇ／ｋｇ／分の範囲へ調整されている。
【００２２】
β−ブロッカーの長期投与が心筋β−アドレナリン受容体密度の増加に関連する可能性があることが示された（Hellbrunn S. et al., Circulation, 1989, 79, 483-490, Nanoff C. et al., 1990, Basic Res. Cardiol., 85, 88-95）。このβ−アドレナリン受容体の増加は、心不全治療の症例においてβ−アドレナリン作用感受性の回復をもたらす場合があるが、頻脈の症例では、それがβ−ブロッカー耐性をもたらす場合もあるので、投与量の増加と投与間隔の短縮が必要となる。
【００２３】
狭心症や他の冠状動脈性心疾患に罹患している患者で類似化合物（塩酸プロプラノロール）の投与を突然中止すると、その病態を悪化させたか又は心筋梗塞をもたらしたと報告されている（Harrison DC and Alderman EL, 1976, Chest, 69(1), 1-2; Hausen T., 1981, MMW Munch Med Wochenschr., 123(42), 1583-4）。オノアクト（Ono Act）（塩酸ランジオロール、小野薬品工業、改訂版 2012 年11月）と塩酸エスモロール（Brevibloc, Aug. 10, 2009）のデータシートでは、ランジオロールの投与を中止するときには慎重な観察が求められること、又はエスモロール投与の終了後にはオーバーシュートを無視し得ないことが明記されている。
【００２４】
加えて、受容体媒介性応答の増感化は、β−ブロッカー投与の終了後の禁断現象をもたらす場合がある（Peters J.R. et al., 1985, 107, 43-52）。
【００２５】
さらに、静脈内投与されるβ−ブロッカーでの長期治療は、注入部位での浮腫、紅斑、皮膚脱色、灼熱感のような、炎症と硬結が含まれる注入部位反応、血栓性静脈炎、及び溢出性静脈炎由来の局所皮膚壊死といった負の副作用をもたらす可能性があるが、これらの副作用は、通常は、希釈製剤を投与することによって最小化される。
【００２６】
依然として、負の副作用を回避するが治療において有効であり、耐性効果による投与量の増加（これにより血管刺激とオーバーシュート反応が促進される）を必要としない、頻脈性不整脈又は頻脈の長期治療を提供することへの未充足ニーズ（unmet demand）がある。
本発明の課題（object）は、本発明によって解決される。
【００２７】
本発明は、治療有効量の塩酸ランジオロールの製剤を頻脈、頻脈性不整脈、及び／又は高血圧症に罹患している被験者の治療における使用に提供し、ここで塩酸ランジオロールは、約５μｇ／ｋｇ／分、特に５μｇ／ｋｇ／分より多く、好ましくは少なくとも１０μｇ／ｋｇ／分の一定用量で、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも２０時間、好ましくは少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも２日間、好ましくは２日間より多く投与されて、ここで前記患者の心拍数及び／又は血圧は、特にエスモロールのような他の短期作用型βブロッカーとは対照的に、その投与期間の間、治療前の心拍数及び／又は血圧と比べて持続的に低下する。
【００２８】
本発明のさらなる態様によれば、塩酸ランジオロールの一定用量は、少なくとも１５μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも２０μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも２５μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも３０μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも３５μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも４０μｇ／ｋｇ／分である。
【００２９】
本発明のさらなる態様によれば、心拍数及び／又は血圧は、ランジオロールでの治療前の心拍数及び／又は血圧に比べて、少なくとも５％、好ましくは１０％と５０％の間低下する。
【００３０】
投与の終了後にはオーバーシュートが起こらないで、正常な心拍数及び／又は血圧が数分以内、特に５〜２０分以内に達成されて、より特別には、前記正常な心拍数及び／又は血圧は、塩酸ランジオロールの投与の終了後、少なくとも３０分間、好ましくは少なくとも６０分間、より好ましくは少なくとも１２０分間維持され、数分以内にオーバーシュートが生じて数時間持続することにより心拍数及び／又は血圧の増加をもたらす場合があるエスモロールとは対照的である。
【００３１】
本発明によれば、このように本製剤は、投与の終了後の心拍数及び／又は血圧に関して、低下したオーバーシュート効果を示すか又はそれを示さない。
【００３２】
本発明のある態様によれば、塩酸ランジオロールは、約１〜３０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５〜１５ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【００３３】
本発明の態様によれば、本発明による使用のために塩酸ランジオロールを含んでなる医薬組成物の投与は、経口、皮下、静脈内、動脈内、冠動脈内、鼻腔内、耳内（intraotically）、経皮、粘膜、局所（例、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、等）、腹腔内、筋肉内、肺内（例えば、吸入技術又は肺送達システムを利用する）、膣内、非経口、直腸、又は眼内を含めて、様々なやり方でなし得る。
【００３４】
具体的な態様は、塩酸ランジオロールがすぐに使えるｉ．ｖ．（静脈内）溶液剤を入手するために復元される凍結乾燥粉末である製剤を提供し、このｉ．ｖ．溶液剤は、６．５までのｐＨを有してもよくて、さらなる選択肢として、前記ｉ．ｖ．溶液剤は、持続注入として投与される。
【００３５】
ある態様によれば、前記ｉ．ｖ．溶液剤は、維持輸液として、５〜１００μｇ／ｋｇ／分の間、好ましくは１０〜１００μｇ／ｋｇ／分、好ましくは１０〜５０μｇ／ｋｇ／分の間の用量で投与される。
【００３６】
ある態様において、前記ｉ．ｖ．溶液剤は、注入部位で局所組織耐性であって、注入部位での局所的な血管刺激又は皮膚壊死を妨げる。
【００３７】
具体的な態様において、被験者は、上室性頻脈に罹患している。
【００３８】
さらに具体的な態様において、被験者は、高血圧症に、具体的には原発性又は続発性高血圧症又は高血圧クライシスに罹患している。
【００３９】
本発明の使用は、具体的には、ある被験者を治療するためのものであって、ここで前記被験者は、
ａ．術中、術後、又は心拍数の持続的な制御が望まれる他の状況にあって、上室性頻脈、心室性頻脈、高血圧症及び非代償性洞頻脈より選択される頻脈、頻脈性心房細動、心房粗動に罹患している、又は
ｂ．術中又は他の急性状況において、又は大動脈解離の間に、又は耳、鼻、又は喉の手術時に失血を回避する低血圧法のために、又は診断目的のために血圧低下を必要としている。
【００４０】
特に、前記被験者は、心代償不全及び／又は水分過剰及び／又は腎代償不全及び／又は高ナトリウム血症及び／又は高塩素性アシドーシス及び／又は水分過剰を有している。
【００４１】
さらなる態様によれば、本製剤又は調製品は、具体的には、ベルベリン、カルシウム、レボシメンダン（Levosimendan）のようなカルシウム増感剤、オメカムチブ（Omecamtiv）のような心筋ミオシンアクチベータの群、ドパミン、ドブタミン、ドペキサミン、エピネフリン（アドレナリン）、イソプレナリン（イソプロテレノール）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、エフェドリン、ジゴキシン、ジギタリス類の群より選択されるカテコールアミン類より選択される陽性変力薬；プロスタグランジン類のようなエイコサノイド類；エノキシモン（Enoximone）、ミルリノン（Milrinone）、アムリノン、テオフィリンの群より選択されるホスホジエステラーゼ阻害剤；グルカゴン又はインスリン又は交感神経様作用薬（特に、βアゴニストの群より選択される）を服用している被験者のために使用される。
【００４２】
具体的な態様によれば、本発明の製剤を使用して治療することができる被験者は、陽性変力薬又は交感神経様作用薬由来の中毒に罹患している。
【００４３】
加えて、本発明の使用のために塩酸ランジオロールのすぐに使える溶液剤を産生する方法はまた、純粋な塩酸ランジオロールからなる凍結乾燥粉末を水で復元することによって提供され、ここで前記溶媒は、すぐに使える溶液剤を約５〜１５ｍｇ／ｍＬの濃度で入手するのに必要な量において、アルコールが無くてもよい。
【００４４】
さらなる態様として、すでに希釈されたすぐに使える調製品においてランジオロールが存在する製剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
驚くべきことに、超短期作用型のβ−ブロッカーである塩酸ランジオロールが、耐性効果を示さないことによって心拍数の持続的な低下をもたらして、投与の終了時にオーバーシュート効果を回避するので、長期投与に使用し得ることを示すことができた。
【００４６】
この効果は、別の超短期作用型βブロッカーであるエスモロールによっては示し得なかった。エスモロールの長期投与は、投与のすでに６０分後には心拍数及び血圧の相対的な増加をもたらして、明白なβ遮断効果の非存在を実証し、そして付言すると、投与の終了後に、心拍数と血圧は、すぐに基準値に優って上昇する。
【００４７】
塩酸ランジオロールの長期投与はまた、エスモロール長期治療の下で達成される心拍数及び／又は血圧の数値より有意に低い心拍数値及び／又は血圧値を達成することができる。従って、本発明は、頻脈、頻脈性不整脈、及び／又は高血圧症に罹患している被験者の治療における、非経口製剤としての塩酸ランジオロールの新たな使用を提供し、ここで塩酸ランジオロールは、少なくとも２時間の間、特に少なくとも２．５時間の間、特に少なくとも３時間の間、特に少なくとも４時間、特に少なくとも５時間の間、特に少なくとも６時間、特に少なくとも８時間、特に少なくとも１０時間、特に少なくとも１２時間、特に少なくとも１４時間、特に少なくとも１６時間、特に少なくとも１８時間、特に少なくとも２０時間、特に少なくとも２４時間、特に少なくとも２日間、特に２日間より多い間投与されて、ここで前記患者の心拍数は、この投与期間の間、塩酸ランジオロール治療前の心拍数に比べて持続的に低下する。
【００４８】
塩酸ランジオロール（ＣＡＳ  １４４４８１−９８−１）として投与されるランジオロール（ＣＡＳ  １３３２４２−３０−５）、化学名：３−［４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミノ］プロポキシ］フェニルプロピオン酸（−）−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル一塩酸塩、実験式：Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ８ＨＣｌ（分子量：５４６．０５）は、超短期作用型のβ１選択ブロッカーである。
【００４９】
「心拍数」という用語は、１分あたりの拍動数を意味する。
【００５０】
「血圧」という用語は、ｍｍＨｇ又はｋＰａで表される、収縮期血圧と拡張期血圧を意味する。
【００５１】
塩酸ランジオロールの投与に関連する「一定」という用語は、その用量が各時間帯の間に変化しないので、前記時間間隔の間に投与量の着実な増加も減少もないことを意味する。
【００５２】
このように、患者には、耐性の副作用もオーバーシュート反応も伴うことなく、高用量の塩酸ランジオロールを長期治療のために投与することができる。「正常」心拍数という用語は、中庸で節度のある環境にあって、彼自身又は彼女自身を最近は酷使することなく、ストレスに屈してもいない状態にある被験者が弛緩しているが覚醒している間の心拍数に関連する。成人における典型的な正常（安静時）心拍数は、１分あたり６０〜８０回の拍動数（ｂｐｍ）であって、安静状態下又は鎮静状態の間では、５０と６０の間の心拍数も正常とみなされる。
【００５３】
本明細書に使用される「頻脈」及び「頻脈性不整脈」という用語は、速いか又は不規則な心拍数に関連したすべての病態、特に成人において心臓が９０〜１００回／分より高い速度で収縮する状態を含めて、最も広義に理解される。ある症例では、特に重症冠動脈狭窄又は他の重度心疾患の症例では、８０ｂｐｍより高い心拍数がかなり高いとみなされる場合がある（相対的頻脈）。
【００５４】
本明細書において、頻脈は、貧血；鬱血性心不全；出血；又はショックによって引き起こされるような、無酸素状態を伴う病的頻脈に特に関連する。頻脈は、血液が血管を通して循環する速度を高めることによって、身体の細胞へ送達される酸素の量を高めるように作用する。
【００５５】
本明細書において、「上室性頻脈」（ＳＶＴ）という用語は、房室結節又はその上部を起源とする迅速な心律動として提示される状態と定義される。ＳＶＴは、どの上室性の原因にもよる可能性があるが、この用語が最もよく使用されるのは、房室回帰性頻脈とＡＶ結節リエントリ性頻脈が２種の一般的な型である、発作性上室性頻脈（ＰＳＶＴ）という特別な例に言及する場合である。
【００５６】
一般に、ＳＶＴは、２つの機序の１つによって引き起こされる：第一はリエントリであり；第二は自動性である。リエントリ（ＡＶ結節リエントラント頻脈及び房室回帰性頻脈のような）は、心拍数の突然の増加とほとんど同時の発症で提示される。この種のＰＳＶＴを経験しているヒトは、心拍数が６０回／分の拍動から２００回以上／分の拍動へ加速することを感じる場合がある。典型的には、それが正常な律動へ復帰する場合、これもまた突然である。
【００５７】
主要なポンプチャンバである心室は、上室性領域より生じる過度に高い速度に対して、房室結節での「通門（gating）機序」によって（ある程度までは）防護されるので、速い刺激のごく一部しか心室を通過しないことになる。ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群と呼ばれる病態では、「副伝導路」がこの結節とその防護を回避して、その高速度が心室へ直接伝播する場合がある。この状況は、ＥＣＧ上に特徴的な所見を有する。
【００５８】
ＳＶＴの自動型（心房性頻脈、異所性接合部頻脈）では、より典型的には、心拍数の漸進的な増加及び減少がある。これらは、それ自身の電気シグナルを発生する心臓中の領域によるものである。
【００５９】
上室性頻脈は、心室組織内を起源とする、潜在的にはり危険な心室性頻脈の速い律動と対照的であり得る。
【００６０】
「高血圧症」又は同等の「高血圧」又は「動脈高血圧症」という用語は、動脈中の血圧が上昇している医学的状態である。血圧は、拍動の間に心筋が収縮している（収縮期）か又は弛緩している（拡張期）かに依拠する、２つの測定値（収縮期血圧と拡張期血圧）によって要約される。これは、最高血圧と最低血圧にそれぞれ等しい。安静時正常血圧は、１００〜１４０ｍｍＨｇ収縮期血圧（上読み取り値）と６０〜９０ｍｍＨｇ拡張期血圧（下読み取り値）の範囲内にある。それが１４０／９０ｍｍＨｇ以上であれば、高血圧が存在すると言われる。重度に上昇した血圧（即ち、１８０以上の収縮期血圧又は１１０以上の拡張期血圧）は、悪性又は加速型高血圧症と呼ばれ、このレベルの血圧では合併症のリスクが付与されるので、「高血圧クライシス」と呼ばれる。
【００６１】
本明細書において、「被験者」という用語は、上記のような治療の必要なヒトを意味する。
【００６２】
さらなる態様によれば、驚くべきことに、本発明による製剤を使用する塩酸ランジオロールの長期投与によって、エスモロールによって引き起こされる、注射部位での局所静脈皮膚刺激又は炎症反応の典型的な副作用を回避し得ることが判明し、特に、その長期治療は、あらゆる発赤、紅斑、疼痛、炎症、硬結、静脈炎、及び血栓症を引き起こさなかった。
【００６３】
「長期投与」は、少なくとも３０分を要する投与を意味する。
【００６４】
「高用量」は、２０μｇ／ｋｇ／分より多い、特に２５μｇ／ｋｇ／分より多い、３０μｇ／ｋｇ／分より多い、３５μｇ／ｋｇ／分より多い、より好ましくは４０μｇ／ｋｇ／分より多いランジオロールの用量を意味する。
【００６５】
「持続的な低下」は、心拍数及び／又は血圧が塩酸ランジオロール投与の開始直前の心拍数及び／又は血圧より絶えず低いことを意味する。心拍数及び／又は血圧の持続的な低下は、被験者による耐性症候群の発現の欠如による場合がある。それによって、βブロッカーの投与に対する被験者の感受性は有意には増加しないので、βブロッカーの投与を終了しても、投与されているか又は被験者の血流中に循環しているβアドレナリン作動性アゴニストに対する過敏性をもたらさないという利点がさらにある。
【００６６】
本発明の具体的な態様によれば、塩酸ランジオロールをあらゆるβアドレナリン作動性アゴニスト治療薬と組み合わせることが可能であり、例えば、それをドブタミン又はアムリノンのような陽性変力物質と、又はあらゆる他の既知のβ１及びβ２刺激剤と組み合わせることが可能である。
【００６７】
具体的な態様によれば、心拍数及び／又は血圧は、治療前の心拍数と比べて、少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％、好ましくは少なくとも３％、好ましくは少なくとも４％、好ましくは少なくとも５％、好ましくは１０％と５０％の間、低下する。
【００６８】
「リバウンド効果」とは、医薬品を服用している間は非存在であったか又は制御されていたが、同じ医薬品を中止するか又はその投与量を下げるときに現れる症状の出現又は再出現のことである。再出現の場合、症状の重度は、しばしば治療前レベルより悪化する。
【００６９】
オーバーシュート効果は、薬物治療の終了後に、正常な心拍数の達成とは対照的に、心拍数の重大な上昇を伴って発生する可能性がある。「重大な上昇」とは、心拍数と血圧が治療前の心拍数と比べて２．５％、特に５％、特に１０％、特に１０％より多く、より特別には２５％より多く高いことを意味する。あるいは、心拍数の増加は、１０〜３０ｂｐｍの増加、及び／又は血圧の５〜３０ｍｍＨｇの増加によって示すことができる。オーバーシュート効果が特に起こり得るのは、活性化合物の投与を、投与量の段階的な低減なしに即座に終了するときである。
【００７０】
「耐性」は、長期治療を提供するときに、特にβブロッカーを投与するときに生じるので、薬物に対する馴化の出現の可能性を通常は考慮すべきである。そうなると、前記医薬品を投与する投与量及び／又は間隔を高めること、又は特定の症状又は疾患の治療のために使用される活性薬剤を変更することが必要になる。耐性は、同じ薬物の効果を達成するための投与量の増加を必要とする。
【００７１】
従って、本発明の態様によれば、塩酸ランジオロールの長期投与後に、耐性とオーバーシュート効果は、回避されるか又は有意に抑えられて、正常な心拍数及び／又は血圧が塩酸ランジオロールの投与の終了後、数分以内、特に５〜２０分以内に達成されて、前記効果は、塩酸ランジオロールの投与後、少なくとも１５分、特に少なくとも３０分、特に少なくとも６０分、より特別には少なくとも１２０分の間継続する。
【００７２】
特に、塩酸ランジオロールの投与の終了後には、有意なオーバーシュート効果が生じない。
【００７３】
対照的に、エスモロールは、有意な耐性及びオーバーシュート効果を示すので、投薬前の正常値より高い、有意に増加した心拍数及び血圧をもたらす。
【００７４】
本発明によれば、現在入手可能であって適用のために適用可能である、活性薬剤としての塩酸ランジオロールを含んでなるどの組成物も使用し得る。
【００７５】
前記ランジオロールＨＣｌ組成物は、異なる濃度のランジオロール（例えば、限定されないが、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、３００ｍｇ、又は６００ｍｇ）を含有し得る。
【００７６】
本発明の製剤は、投与のために使用し得るどの形態でも、特に医薬調製品として提示し得る。
【００７７】
塩酸ランジオロールを含んでなる、本発明による使用のための医薬組成物の投与は、様々なやり方で行い得る。それは、非経口、経口、眼内、膣内、粘膜、鼻腔内、直腸、局所（例、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、等）、又は頬内で投与し得る。
【００７８】
本明細書に使用する「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、腹腔内、気管内、頭蓋内、冠動脈内、肺内（例えば、吸入技術又は肺送達システムを利用する）を意味する。
【００７９】
非経口投与に使用される例示の製剤には、例えば、無菌溶液剤、乳液剤、又は懸濁液剤のように、皮下、筋肉内、又は静脈内注射に適したものが含まれる。
【００８０】
例えば、本発明の製剤は、液体又は粉末として投与することができる。それは、局所的、静脈内、皮下、吸入により（例えば、エアゾール剤を投与する）、又はネブライザーを使用することによって、又は錠剤又はカプセル剤のような経口利用可能な形態において、投与することができる。
【００８１】
塩酸ランジオロールのエアゾール化送達は、本剤の肺中でのより均質な分布をもたらして、深部への肺送達が得られる場合がある。
【００８２】
本製剤は、当該技術分野で知られているような、医薬的に許容されるあらゆる物質又は担体又は賦形剤とともに投与することができる。これらは、例えば、限定されないが、水、ＮａＯＨ、ＫＯＨのような中和剤、安定化剤、ＤＭＳＯ、生理食塩水、ベタイン、タウリン、等であり得る。
【００８３】
非経口製剤には、どの安定化剤、保存剤、緩衝剤、等張化剤、又は賦形剤もさらに含まれてよい。具体的には、安定化剤は、限定されないが、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、エタノールであり得る。緩衝剤は、限定されないが、水酸化ナトリウム、氷酢酸、塩酸、酢酸ナトリウム脱水物、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、無水リン酸水素二ナトリウムであり得る。例として、等張化剤は、塩化ナトリウムであり得て、賦形剤の例としては、マンニトールを使用してよい。
【００８４】
「医薬的に許容される」という用語は、連邦政府又は州政府の規制当局によって承認されているか又は米国薬局方に収載されていることを意味する。
【００８５】
「担体」という用語は、医薬組成物がともに投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は媒体を意味する。生理食塩水溶液剤と水性デキストロース及びグリセロール溶液剤も、液体担体として、特に注射溶液剤のために利用することができる。好適な賦形剤には、デンプン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜（chalk）、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール、等が含まれる。好適な医薬担体の例については、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（E. W. Martin 著）に記載されている。本製剤は、投与の形式に従って選択されるべきである。
【００８６】
塩酸ランジオロールは、すぐに使えるｉ．ｖ．溶液剤を入手するために復元される凍結乾燥粉末として、又は水溶液剤としてさらに提供され得る。あるいは、この溶液剤は、ストック溶液より、塩酸ランジオロールの各濃度を調整することによって、希釈して調製してよい。さらなる代替品として、希釈済みのすぐに使える調製品において、ランジオロールをすでに提供してよい。
【００８７】
前記製剤は、例えば、Ｒａｐｉｂｌｏｃ（登録商標）、Ｏｎｏａｃｔ（登録商標）、又はＣｏｒｅｂｅｔａ（登録商標）の商標名で入手可能であり得る。
【００８８】
１つの態様によれば、塩酸ランジオロール製剤は、ランジオロールＨＣｌとＤ−マンニトールを含む。
【００８９】
本製剤のｐＨは、６と７の間、特に約６．５であり得る。
【００９０】
本発明の態様によれば、塩酸ランジオロールは、約１〜３０ｍｇ／ｍＬ、特に約１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、特に約５〜１５ｍｇ／ｍＬの濃度にある。
【００９１】
本製剤は、非経口的に、より特別には、静脈内で投与し得る。長期治療では、持続注入が好ましい投与形態であって、本溶液剤は、具体的には維持輸液として、０．１〜１００μｇ／ｋｇ／分の間、特に５〜５０μｇ／ｋｇ／分の間、より特別には１０〜５０μｇ／ｋｇ／分の間の用量で投与し得る。
【００９２】
それによって、本製剤は、その優れた局所忍容性により、末梢静脈を使用して投与することができる。
【００９３】
塩酸ランジオロールの投与は、一定用量で少なくとも２時間の後で即座に終了しても、その用量を数分又は数時間の短い時間内で段階的に減らしてもよい。代替法として、塩酸ランジオロールの用量は、少なくとも２時間の時間帯の後で増加させてもよく、即ち、それは、患者の必要性と病態に依拠して、４０μｇ／ｋｇ／分まで増加させても、４０μｇ／ｋｇ／分より多く増加させてもよい。投与量の前記増加は、漸進的でも段階的でもよい。
【００９４】
本発明は、特に、塩酸ランジオロールの使用を、術中、術後、又は心拍数の持続的な制御が望まれる他の状況にあって、上室性頻脈、心室性頻脈、又は高血圧症及び非代償性洞頻脈より選択される頻脈、心房細動、心房粗動に罹患している被験者、又は例えば術中又は他の急性状況において、又は大動脈解離の間に、又は耳、鼻、又は喉の手術時に失血を回避する低血圧法のために、又は診断目的のために血圧低下を必要としている被験者の長期治療のために提供する。
【００９５】
本発明はまた、術中、術後、又は心拍数の持続的な制御が望まれる他の状況にあって、上室性頻脈、心室性頻脈、及び非代償性洞頻脈より選択される頻脈、心房細動、心房粗動に罹患している被験者、又は例えば術中又は他の急性状況において、又は大動脈解離の間に、又は耳、鼻、又は喉の手術時に失血を回避する低血圧法のために、又は診断目的のために血圧低下を必要としている被験者を治療する方法を提供する。
【００９６】
塩酸ランジオロールの長期治療は、心代償不全、水分過剰、腎代償不全、高ナトリウム血症、高塩素性アシドーシス及び／又は水分過剰を有する被験者にも使用し得る。
【００９７】
陽性変力薬の投与は、頻脈の発現のような重大な副作用をもたらす場合がある（例えば、Alhashemi J. A. et al., Brit. J. Anaesthes., 2005, 95(5), 648-650 を参照のこと）。
【００９８】
さらなる態様によれば、本製剤は、具体的には、ベルベリン、カルシウム、レボシメンダン（Levosimendan）のようなカルシウム増感剤、オメカムチブ（Omecamtiv）のような心筋ミオシンアクチベータ、ドパミン、ドブタミン、ドペキサミン、エピネフリン（アドレナリン）、イソプレナリン（イソプロテレノール）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、エフェドリン、ジゴキシン、ジギタリス類の群より選択されるカテコールアミン類より選択される陽性変力薬；プロスタグランジン類のようなエイコサノイド類；エノキシモン（Enoximone）、ミルリノン（Milrinone）、アムリノン、テオフィリンの群より選択されるホスホジエステラーゼ阻害剤；グルカゴン又はインスリン又は交感神経様作用薬（特に、β１及び／又はβ２アゴニストの群より選択される）を服用しているか又は陽性変力薬の投与による中毒に罹患している被験者のために使用される。
【００９９】
本発明は、塩酸ランジオロールの、頻脈又は頻脈性不整脈及び／又は高血圧症に罹患しているヒトへの治療用医薬品を産生するための、塩酸ランジオロールの投与期間の間の心拍数及び／又は血圧の持続的な低下への使用を提供し、ここで塩酸ランジオロールは、少なくとも５μｇ／ｋｇ／分、特に５μｇ／ｋｇ／分より多い一定用量で少なくとも２時間の間投与される。
【０１００】
本発明はまた、頻脈又は頻脈性不整脈（特に上室性頻脈）及び／又は高血圧症のある患者を治療する方法を提供し、ここで前記患者には、５μｇ／ｋｇ／分より多い、特に少なくとも１０μｇ／ｋｇ／分の塩酸ランジオロールの一定用量が、少なくとも１．５時間、特に少なくとも２時間の間投与されて、そしてここで前記患者の心拍数は、それによって、投与期間の間、治療前の患者の心拍数と比べて持続的に低下する。
【０１０１】
本発明の具体的な態様によれば、被験者にａ）５μｇ／ｋｇ／分の塩酸ランジオロールを２時間投与する、ｂ）１０μｇ／ｋｇ／分を２時間投与する、及びｃ）４０μｇ／ｋｇ／分を少なくとも２時間投与する、治療レジメンが提供される。
【０１０２】
さらに本発明は、以下の項目を含む：
１．頻脈、頻脈性不整脈、及び／又は高血圧症に罹患しているヒトの治療における塩酸ランジオロールの投与期間の間の心拍数及び／又は血圧の持続的な低下のための塩酸ランジオロールの製剤（ここで塩酸ランジオロールは、少なくとも５μｇ／ｋｇ／分の一定用量で少なくとも１．５時間の間、好ましくは少なくとも２時間の間投与される）。
【０１０３】
２．塩酸ランジオロールの一定用量が、５μｇ／ｋｇ／分より多い、特に少なくとも１０μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも１５μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも２０μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも２５μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも３０μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも３５μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも４０μｇ／ｋｇ／分である、項目１による使用のための製剤。
【０１０４】
３．塩酸ランジオロールが、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも２日間、好ましくは２日間より多くの間投与される、項目１又は項目２による使用のための製剤。
【０１０５】
４．心拍数が、治療前の心拍数と比べて、少なくとも５％、好ましくは１０％と５０％の間低下する、項目１〜項目３による使用のための製剤。
【０１０６】
５．塩酸ランジオロールの投与の終了後にオーバーシュート効果が起こらない、項目１〜項目４による使用のための製剤。
【０１０７】
６．投与の終了後５〜２０分以内に正常な心拍数に達する、項目１〜項目５による使用のための製剤。
【０１０８】
７．前記塩酸ランジオロールが約１〜３０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５〜１５ｍｇ／ｍＬの濃度である、項目１〜項目６による使用のための製剤。
【０１０９】
８．前記塩酸ランジオロールが、すぐに使える溶液剤を入手するために復元される凍結乾燥粉末であるか又は、ランジオロールがすぐに使える希釈調製品において提供される製剤である、項目１〜項目７による使用のための製剤。
【０１１０】
９．前記溶液剤が６．５までのｐＨを有する、項目１〜項目８による使用のための製剤。
【０１１１】
１０．前記溶液剤が、経口、皮下、静脈内、動脈内、冠動脈内、鼻腔内、経皮、局所、肺内の投与として投与され、特に前記溶液剤は、末梢静脈を使用してもよい、静脈内連続注入として投与される、項目１〜項目９による使用のための製剤。
【０１１２】
１１．前記溶液剤が維持輸液として１５〜１００μｇ／ｋｇ／分の間、好ましくは１０〜５０μｇ／ｋｇ／分の間の用量で投与される、項目１〜項目１０による使用のための製剤。
【０１１３】
１２．前記溶液剤が注入部位で局所組織耐性であって、注入部位での局所静脈刺激又は皮膚壊死を予防する、項目１〜項目１１による使用のための製剤。
【０１１４】
１３．上室性頻脈の治療における、項目１〜項目１２による使用のための製剤。
【０１１５】
１４．高血圧症の治療における、項目１〜項目１２による使用のための製剤。
【０１１６】
１５．前記被験者が、
ａ）術中、術後、又は心拍数の持続的な制御が望まれる他の状況にあって、上室性頻脈、心室性頻脈、非代償性洞頻脈より選択される頻脈、心房細動、心房粗動、及び／又は高血圧症に罹患している、又は
ｂ）血圧低下を必要としているか又は診断目的がある、
項目１〜項目１４のいずれか１項よる使用のための製剤。
【０１１７】
１６．前記被験者が、心代償不全、水分過剰、腎代償不全、高ナトリウム血症、高塩素性アシドーシス、及び／又は水分過剰を有している、項目１〜項目１５による使用のための製剤。
【０１１８】
１７．前記被験者が、特にドブタミン、アムリノンの群より選択される陽性変力薬、又は特にβ１、β２アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、又はカルシウム増感剤の群より選択される交感神経様作用薬を服用している、項目１〜項目１６による製剤。
【０１１９】
１８．前記被験者が、陽性の変力作用及び／又は変時作用薬、又は交感神経様薬由来の中毒に罹患している、項目１〜項目１７による製剤。
【０１２０】
本明細書に記載する実施例は、本発明の例示であって、それに対する制限であることを企図しない。本発明に従って、本発明の様々な態様について記載してきた。本明細書において記載して例解した種々の技術に対しては、本発明の精神及び範囲より逸脱することなく、多くの修飾及び変更を加えることができる。従って、本実施例は、例示にすぎず、本発明の範囲を制限するものではないと理解されたい。
【実施例】
【０１２１】
実施例１：
健常ボランティアにおいて、ＡＯＰ  ＬＤＬＬ６００の長期注入投与をエスモロールに対して比較するための単一施設での前向き、無作為化、二重盲検、交差、薬物動態、安全性及び忍容性試験を実施した。
【０１２２】
塩酸ランジオロール（凍結乾燥品）（ＬＤＬＬ６００）は、６００ｍｇ  塩酸ランジオロール、６００ｍｇマンニトールを含む（ｐＨ６．５）。ＬＤＬＬ６００の一次包装品は５０ｍｌバイアルであり、その復元量は５０ｍｌであって、最終生成物の濃度は、１２ｍｇ／ｍＬ  ランジオロールＨＣｌである。
【０１２３】
試験：
二重盲検、無作為化、交差の設定で１２名の被験者にＡＯＰ  ＬＤＬＬ６００又はエスモロール（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ，２５００ｍｇ／２５０ｍｌ）を１：１の比率で投与した。両方のＩＭＰの３種の用量レベルを２４時間長期注入したときの各処理期間の間でのＰＫ、全身の心臓血管系及び局所の忍容性及び安全性について評価した。
【０１２４】
【表１】
2016517860.tif 000002
【０１２５】
ランジオロールを２４時間にわたって、１０μｇ／ＫＧ／分（２時間）に続いて２０μｇ／ＫＧ／分（２時間）、続いて４０μｇ／ＫＧ／分（２０時間）の用量で注入した。
【０１２６】
投薬アルゴリズムは、体重を２０、１０、及び５（ｍｌ／時間）で割って、１２ｍｇ／ｍｌの濃度で１０、２０、及び４０μｇ／ＫＧ／分を得た。重度の有害薬物反応、軽度の局所反応は無かったが、１例の重度局所反応（エスモロール高用量）があった。
【０１２７】
ランジオロールの局所忍容性は、エスモロールと比べて明らかに優れている：
局所反応：ランジオロール：２／１２（１６，７％）
エスモロール：  ７／１４（５０，０％）
表１：
【０１２８】
【表２】
2016517860.tif 000003
【０１２９】
実施例２：
健常ボランティアにおいて、ＡＯＰ  ＬＤＬＬ６００の長期注入投与をエスモロールに対して比較するための単一施設での前向き、無作為化、二重盲検、交差、薬物動態、安全性及び忍容性試験を実施した。
【０１３０】
塩酸ランジオロール（凍結乾燥品）（ＬＤＬＬ６００）は、６００ｍｇ  塩酸ランジオロール、６００ｍｇマンニトールを含む（ｐＨ６．５）。ＬＤＬＬ６００の一次包装品は５０ｍｌバイアルであり、その復元量は５０ｍｌであって、最終生成物の濃度は、１２ｍｇ／ｍＬ  ランジオロールＨＣｌである。
【０１３１】
試験：
二重盲検、無作為化、交差の設定で１２名の被験者にＡＯＰ  ＬＤＬＬ６００又はエスモロール（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ，２５００ｍｇ／２５０ｍｌ）を１：１の比率で投与した。両方のＩＭＰの３種の用量レベルを２４時間長期注入したときの各処理期間の間でのＰＫ、全身の心臓血管系及び局所の忍容性及び安全性について評価した。
【０１３２】
【表３】
2016517860.tif 000004
【０１３３】
ランジオロールを２４時間にわたって１０、２０、及び４０μｇ／ＫＧ／分の用量で注入した。即ち、１０μｇ／ＫＧ／分のランジオロールを２時間投与し、２０μｇ／ＫＧ／分の２時間の投与を続けて、４０μｇ／ＫＧ／分の２０時間の投与をさらに続けた。
【０１３４】
２０時間の投与試験の直後に、即ち、ランジオロール投与の停止後２、４分等で、注入後のフォローアップ測定を実施した。
【０１３５】
投薬アルゴリズムは、体重を２０、１０、及び５（ｍｌ／時間）で割って、１２ｍｇ／ｍｌの濃度で１０、２０、及び４０μｇ／ＫＧ／分を得た。重度の有害薬物反応、軽度の局所反応は無かったが、１例の重度局所反応（エスモロール高用量）があった。
【０１３６】
許容（tolerance）状態（エスモロール、ＭＤ、ＨＤ）：表２の結果は、投与量ｘ１００％（＞高用量）でも相加効果をもたらさないことを示す。
【０１３７】
Ｌ＝ＬＤＬＬ６００
Ｅ＝エスモロール
ＬＤ＝低用量、ＭＤ＝中用量、ＨＤ＝高用量；ＦＵ＝注入後フォローアップ
表２
【０１３８】
【表４−１】
2016517860.tif 000005
【０１３９】
【表４−２】
2016517860.tif 000006
【０１４０】
【表４−３】
2016517860.tif 000007
【０１４１】
【表４−４】
2016517860.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月27日(2015.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
上室性頻脈、頻脈性不整脈、及び／又は高血圧症に罹患しているヒトの治療における塩酸ランジオロールの投与期間の間の心拍数及び／又は血圧の持続的な低下のための塩酸ランジオロールの製剤であって、ここで塩酸ランジオロールは、５μｇ／ｋｇ／分より多い一定用量で少なくとも２時間の間投与される、前記製剤。
【請求項２】
塩酸ランジオロールの一定用量が、少なくとも１０μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも１５μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも２０μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも２５μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも３０μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも３５μｇ／ｋｇ／分、特に少なくとも４０μｇ／ｋｇ／分である、請求項１に記載の使用のための製剤。
【請求項３】
塩酸ランジオロールが、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも２日間、好ましくは２日間より多くの間投与される、請求項１又は請求項２に記載の使用のための製剤。
【請求項４】
心拍数が、治療前の心拍数と比べて、少なくとも５％、好ましくは１０％と５０％の間低下する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項５】
塩酸ランジオロールの投与の終了後にオーバーシュート効果が起こらない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項６】
投与の終了後５〜２０分以内に正常な心拍数に達する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項７】
前記塩酸ランジオロールが約１〜３０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５〜１５ｍｇ／ｍＬの濃度である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項８】
前記塩酸ランジオロールが、すぐに使える溶液剤を入手するために復元される凍結乾燥粉末であるか又は、ランジオロールがすぐに使える希釈調製品において提供される製剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項９】
前記溶液剤が６．５までのｐＨを有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１０】
前記溶液剤が、経口、皮下、静脈内、動脈内、冠動脈内、鼻腔内、経皮、局所、肺内の投与として投与され、特に前記溶液剤は、末梢静脈を使用してもよい、静脈内連続注入として投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１１】
前記溶液剤が維持輸液として１５〜１００μｇ／ｋｇ／分の間、好ましくは１０〜５０μｇ／ｋｇ／分の間の用量で投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１２】
前記溶液剤が注入部位で局所組織耐性であって、注入部位での局所静脈刺激又は皮膚壊死を予防する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１３】
上室性頻脈の治療における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１４】
前記被験者が、
ａ）術中、術後、又は心拍数の持続的な制御が望まれる他の状況にあって、上室性頻脈より選択される頻脈、心房細動、心房粗動、及び／又は高血圧症に罹患している、又は
ｂ）術中で、他の急性状況において、大動脈解離の間に、又は耳、鼻、又は喉の手術時に失血を回避する低血圧法のために、又は診断目的のために血圧低下を必要としている、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１５】
前記被験者が、心代償不全、水分過剰、腎代償不全、高ナトリウム血症、高塩素性アシドーシス、及び／又は水分過剰を有している、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１６】
前記被験者が、特にドブタミン、アムリノンの群より選択される陽性変力薬、又は特にβ１、β２アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、又はカルシウム増感剤の群より選択される交感神経様作用薬を服用している、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
前記被験者が、前記投与の終了後に起こる、陽性の変力作用及び／又は変時作用薬、又は交感神経様作用薬由来の中毒に罹患している、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の製剤。
【国際調査報告】
2016517860.tif 000009
2016517860.tif 000010
2016517860.tif 000011