(57)【要約】本出願は、Ｂｔｋを阻害する、一般式Ｉ（式中、可変部は、本明細書に記載のとおりに定義される）による化合物を開示する。本明細書に開示される化合物は、Ｂｔｋの活性をモジュレートし、また過剰なＢｔｋ活性と関連する疾患を処置するのに有用である。本化合物は、Ｂ細胞の異常な活性化によって引き起こされる腫瘍性、自己免疫及び炎症性疾患の処置に有用である。また、式Ｉの化合物及び少なくとも１種の担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物も開示される。
2016540022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２６０】
2016540022.tif 000271
（式中、
Ｒは、低級アルキル、又は
【化２６１】
2016540022.tif 000272
であり、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、存在しないか、ハロ、シアノ、低級アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２は、存在しないか、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は、ハロ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり、
Ｒ３ａは、Ｒ３ａ’又はＲ３ａ’’であり、
Ｒ３ａ’は、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３で場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ’’は、−ＯＲ３ｂ、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ３ｃ、ＮＨＣＮ、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ３ｄ、又はＮＨＲ３ｅであり、
Ｒ３ｂは、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ３ｃは、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
Ｒ３ｄは、低級アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ３ｅは、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又は（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり；
Ｒ４は、存在しないか、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、又はハロであり；
Ｒ５は、ハロ又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、存在しないか、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｒ７は、Ｈであるか、又は、Ｒ７とＲ４は、一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
Ｒ８は、存在しないか、低級アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり；
Ｒ９は、存在しないか、又はハロであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒが、
【化２６２】
2016540022.tif 000273
であり、ｎが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７がＨである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣＨである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がメチル又はＣｌである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＦ、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が存在しないか又はハロである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＣｌである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＦである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３ａ’が、場合により低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３で置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がモルホリンである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
［５−アミノ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
［５−アミノ−１−（４−メチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
［５−アミノ−１−（３−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛２−［５−アミノ−１−（５−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛２−［５−アミノ−１−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２−｛５−アミノ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
（２−｛５−アミノ−１−［４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
｛５−アミノ−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
［５−アミノ−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
２−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
｛５−アミノ−１−［２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
７−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
｛５−アミノ−１−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−ベンゾニトリル；
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド；
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンズアミド；
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−Ｎ−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド；
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩；
シクロプロパンスルホン酸（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミド；
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩；
［１−（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１ｙｌ｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩；
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド酢酸塩；
｛２−［（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド酢酸塩；
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；及び
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
炎症性及び／又は自己免疫状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
炎症性状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
関節リウマチを処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
喘息を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
癌を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と混合されて含む、医薬組成物。
【請求項２２】
炎症性及び／又は自己免疫状態の処置のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
炎症性及び／又は自己免疫状態の処置に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
関節リウマチの処置に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
喘息の処置に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
炎症性及び／又は自己免疫状態の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂｔｋを阻害し、かつ、異常なＢ細胞活性化によって引き起こされる腫瘍性、自己免疫及び炎症性疾患の処置に有用である、新規化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、ヒトの酵素の最も大きなファミリーの１つを構成し、そして、リン酸基をタンパク質に付加することによって、多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する（T. Hunter, Cell 1987 50:823-829）。具体的には、チロシンキナーゼは、チロシン残基のフェノール部分でタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞の成長、移動及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫及び炎症性疾患を含む、様々なヒトの疾患に関与している。プロテインキナーゼは、細胞のシグナル伝達の重要な調節因子の１つであるので、これらは、小分子キナーゼ阻害剤で細胞機能をモジュレートするためのターゲットを提供し、そのために良好な薬物設計ターゲットとなる。キナーゼ媒介疾患過程の処置に加えて、選択的かつ効果的なキナーゼ活性阻害剤もまた、細胞のシグナル伝達プロセスの調査及び治療上関心の高いその他の細胞ターゲットの同定に有用である。
【０００３】
Ｂ細胞が、自己免疫及び／又は炎症性疾患の病因において重要な役割を果たしているという確かな証拠がある。リツキサン（Rituxan）などのＢ細胞を枯渇させるタンパク質ベースの治療法は、関節リウマチなどの自己抗体によって生じる炎症性疾患に対して効果的である（Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477）。したがって、Ｂ細胞活性化においてある役割を果たすプロテインキナーゼの阻害剤は、自己抗体産生などのＢ細胞媒介疾患病理に対する有用な治療法であるはずである。
【０００４】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介するシグナル伝達は、成熟した抗体産生細胞への増殖及び分化を含む、広範なＢ細胞応答を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性に対する重要な調節点であり、そして、異常なシグナル伝達は、無秩序なＢ細胞の増殖及び病原性自己抗体の形成を引き起こし、多数の自己免疫及び／又は炎症性疾患を招く恐れがある。ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、膜近位のＢＣＲのすぐ下流にある、非ＢＣＲ関連キナーゼである。Ｂｔｋの欠如は、ＢＣＲシグナル伝達を遮断することが知られており、したがって、Ｂｔｋの阻害は、Ｂ細胞媒介疾患過程を遮断する有用な治療アプローチであり得る。
【０００５】
Ｂｔｋは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、初期Ｂ細胞発生ならびに成熟Ｂ細胞活性化及び生存の重要な調節因子であることが知られている（Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトのＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）状態を引き起こす（Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431及びLindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200に概説されている）。これらの患者は免疫不全状態であり、そして、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベルの減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答の低下ならびにＢＣＲ刺激後のカルシウム動員の減衰を示す。
【０００６】
自己免疫及び炎症性疾患にＢｔｋがある役割を果たしているという証拠が、Ｂｔｋ欠損マウスモデルによって提供された。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の前臨床マウスモデルにおいて、Ｂｔｋ欠損マウスは、疾患進行の著しい改善を示す。更に、Ｂｔｋ欠損マウスは、コラーゲン誘発関節炎に耐性を示す（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的Ｂｔｋ阻害剤は、マウスの関節炎モデルにおいて、用量依存的効果を示すことが実証された（Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）。
【０００７】
Ｂｔｋはまた、疾患過程に関与し得るＢ細胞以外の細胞によっても発現される。例えば、Ｂｔｋは、肥満細胞によって発現され、そして、Ｂｔｋ欠損骨髄由来の肥満細胞は、抗原誘発脱顆粒障害を示す（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。これは、Ｂｔｋがアレルギー及び喘息などの病的な肥満細胞応答を処置するために有用であり得ることを示す。また、Ｂｔｋ活性が欠如したＸＬＡ患者由来の単球は、刺激後にＴＮＦα産生の低下を示す（Horwood et al. J. Exp. Med. 2003 197:1603）。したがって、ＴＮＦα媒介炎症は、小分子Ｂｔｋ阻害剤によってモジュレートされ得る。また、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいてある役割を果たすことが報告されており（Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49）、したがって、Ｂｔｋ阻害剤は、ある種のＢ細胞リンパ腫及び白血病の処置に有用であり得る（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。
【０００８】
発明の概要
本発明は、本明細書において以下に記載する、式ＩのＢｔｋ阻害剤化合物、その使用方法を提供する：
本出願は、式Ｉ：
【化１】
2016540022.tif 000003
（式中、
Ｒは、低級アルキル、又は
【化２】
2016540022.tif 000004
であり、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、存在しないか、ハロ、シアノ、低級アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２は、存在しないか、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は、ハロ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり、
Ｒ３ａは、Ｒ３ａ’又はＲ３ａ’’であり、
Ｒ３ａ’は、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３で場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ’’は、−ＯＲ３ｂ、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ３ｃ、ＮＨＣＮ、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ３ｄ、又はＮＨＲ３ｅであり、
Ｒ３ｂは、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ３ｃは、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
Ｒ３ｄは、低級アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ３ｅは、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又は（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり；
Ｒ４は、存在しないか、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、又はハロであり；
Ｒ５は、ハロ又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、存在しないか、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｒ７は、Ｈであるか、又は、Ｒ７とＲ４は、一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
Ｒ８は、存在しないか、低級アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり；
Ｒ９は、存在しないか、又はハロであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００９】
本出願は、炎症性及び／又は自己免疫状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本出願は、式Ｉの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と混合されて含む、医薬組成物を提供する。
【００１１】
発明の詳細な説明
定義
本明細書において使用される、「一つ（「a」又は「an」）の実体」という表現は、一つ以上のその実体を指す；例えば、化合物（a compound）は、一つ以上の化合物又は少なくとも一つの化合物を指す。そのため、用語「a」（又は「an」）、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、本明細書では、互換的に使用され得る。
【００１２】
「本明細書上記に定義されるような」という表現は、発明の概要又は最も広い特許請求の範囲に与えられるような各基についての最も広い定義を指す。下記に与えられるすべてのその他の実施態様において、各実施態様に存在することができ、かつ明確に定義されていない置換基は、発明の概要に与えられる最も広い定義を保持する。
【００１３】
本明細書において使用されるように、請求項における移行句であるか本文であるかを問わず、用語「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」は、オープンエンド（制限のない）の意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも〜を有する（having at least）」又は「少なくとも〜を含む（including at least）」と同意的に解釈されるべきである。プロセスに関連して使用する場合、用語「含む（comprising）」は、プロセスが少なくとも記載された工程を含むが、更なる工程を含み得ることを意味する。化合物又は組成物に関連して使用する場合、用語「含む（comprising）」は、化合物又は組成物が、少なくとも記載された特徴又は成分を含むが、更なる特徴又は成分も含み得ることを意味する。
【００１４】
本明細書において使用されるように、別段具体的に示さない限り、用語「又は」は、「及び／又は」の「包含的」意味で使用され、「いずれか／又は」の「排他的」意味では使用されない。
【００１５】
用語「独立して」は、本明細書において、同一の化合物内で、同じ又は異なる定義を有する変数の存在又は不在に関わらず、変数が、任意の一つの場合に適用されることを示すことに使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、それが「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ”が炭素であることも、両方のＲ”が窒素であることも、又は一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であることもあり得る。
【００１６】
任意の変数が本発明中で使用され又はクレームされている化合物を表し、そして記載している任意の部分又は式中に１回より多く出現する場合、出現ごとのその定義は、すべての他の出現でのその定義とは独立している。同じく、置換基及び／又は変数の組合せは、そのような化合物が安定した化合物に至る場合に限り許容される。
【００１７】
結合の終端部の記号「＊」又は結合を貫いて延伸する「------」は、各々、官能基又は他の化学部分が、その一部である分子の残りに結合する点を指す。したがって、例えば：
【化３】
2016540022.tif 000005
【００１８】
環系中に引かれる結合（明確な頂点で連結されたものと対照をなす）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【００１９】
本明細書において使用される用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば「場合により置換されている」は、場合により置換されている部分が、水素原子又は置換基を組み込み得ることを意味する。
【００２０】
「場合により結合」という表現は、結合が存在してもよいし又はしなくてもよく、そしてその記載は単結合、二重結合又は三重結合を含むことを意味する。置換基が「結合」又は「存在しない」ことが示される場合、置換基に結合される原子は、その後直接結合される。
【００２１】
用語「約」は、本明細書において、およそ、ほぼ、おおまかに、あたりを意味することに使用される。用語「約」は、数値範囲との組み合わせで使用される場合、それは記載される数値の上及び下に境界を拡張することによってその範囲を修飾する。概して、用語「約」は、本明細書において、数値を、記載された数値の上及び下に２０％の変動で修飾することに使用される。
【００２２】
式Ｉの特定の化合物は、互変異性を示し得る。互変異性化合物は、２種以上の相互転換可能な種として存在できる。プロトン性（prototropic）互変異性体は、二つの原子間における共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般的に、平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通例、化合物の混合物と変わらない化学的及び物理的性質を有する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴部分に依存する。例えば、アセトアルデヒド等の多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占める一方、フェノールでは、エノール型が優位を占める。一般的なプロトン性互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を含む。後者二つはヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、本発明は本化合物のすべての互変異性型を含む。
【００２３】
本明細書において使用される技術及び科学用語は、特に定義されない場合、本発明が関連する技術における当業者によって、一般に理解される意味を有する。当業者に知られた様々な方法論及び材料を、本明細書において引用する。Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) を含む標準引例は、薬理学の一般的原理を説明するのに役立つ。当業者に知られた任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に用いることができる。しかしながら、好ましい材料及び方法が記載されている。以下の説明及び実施例で引用する材料、試薬等は、特に指示のない場合、商業的供給源より入手可能である。
【００２４】
本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するために加えられ得る。用語「アルキル」は、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個〜２個の置換基により置換されている、上記で定義されたようなアルキル基を指すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、したがって、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等を含む。したがって、本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語−（ar）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかを指す。用語（ヘテロ）アリール又は（het）アリールは、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを指す。
【００２５】
本明細書において使用される用語「スピロシクロアルキル」は、例えば、スピロ［３．３］ヘプタンのようにスピロ環式シクロアルキル基を意味する。本明細書において使用される用語スピロヘテロシクロアルキルは、例えば、２，６−ジアザスピロ〔３．３〕ヘプタンのようにスピロ環式ヘテロシクロアルキルを意味する。
【００２６】
本明細書において使用される用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義された低級アルキルである。本明細書において使用される用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、本明細書において定義されたアルキルである。用語Ｃ１−６アシルは、６個の炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。本明細書において使用される用語「アリールカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を意味し；本明細書において使用される用語「ベンゾイル」は、「アリールカルボニル」基（ここでＲは、フェニルである）を意味する。
【００２７】
本明細書において使用される用語「エステル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、本明細書において定義された低級アルキルである。
【００２８】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、非分岐又は分岐鎖の飽和一価の炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル（を含む低級アルキル基）、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを非限定的に含む。
【００２９】
用語「アルキル」は、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個〜２個の置換基により置換されている、上記で定義されたようなアルキル基を指すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりの、フェニル基であり、Ｒ”は、アルキレン基である）を表し、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上であると理解される。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを非限定的に含む。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ’がアリール基である以外、同様に解釈される。用語「（het）アリールアルキル」又は「（het）アラルキル」は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリール基である以外、同様に解釈される。
【００３０】
用語「ハロアルキル」又は「ハロ低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」は、１〜６つの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を指し、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換される。
【００３１】
本明細書において使用される用語「アルキレン」又は「アルキレニル」は、特に断りない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子には結合しない。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを非限定的に含む。
【００３２】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりである）を意味する。本明細書において使用される「低級アルコキシ」は、先に定義されたような「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。本明細書において使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である、−Ｏ−アルキルを指す。
【００３３】
用語「ＰＣｙ３」は、３つの環状部で三置換基されたホスフィンを指す。
【００３４】
用語「ハロアルコキシ」又は「ハロ低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」は、低級アルコキシ基を指し、１個以上の炭素原子は、１個以上のハロゲン原子で置換される。
【００３５】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が水酸基により置き換えられている、本明細書において定義されたようなアルキル基を示す。
【００３６】
本明細書において使用される用語「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、そして、アルキル及びアリールは、本明細書に定義するとおりである）で表される基を指す。本明細書において使用される用語「ヘテロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義するとおりの「ヘテロアルキル」である）で表される基を指す。
【００３７】
本明細書において使用される用語「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１−３アルキルであり、そして、アルキル及びアリールは、本明細書に定義するとおりである）で表される基を指す。
【００３８】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを指す。本明細書において使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環が３〜７個の炭素原子からなるシクロアルキルを指す。
【００３９】
本明細書において使用される用語「カルボキシ−アルキル」は、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を貫くという理解の下で、１つの水素原子がカルボキシルで置換されているアルキル部分を指す。用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ部分を指す。
【００４０】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環又は部分不飽和環上に存在するという理解の下で、環１つ当たり４〜８個の原子を含有し、１つ以上のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子が組み込まれ、残りの環原子が炭素である少なくとも１つの芳香環又は部分不飽和環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式の基を意味する。当業者に周知であるとおり、ヘテロアリール環は、すべてが炭素である対応物よりも低い芳香族特性を有する。したがって、本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性しか必要としていない。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含み、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１つ以上、好ましくは１又は２つの置換基で場合により置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾリル、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリンを非限定的に含む。二環式部分の例は、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジニル、及びベンズイソチアゾールを非限定的に含む。二環式部分は、いずれかの環において場合により置換されていてもよいが、結合点は、ヘテロ原子を含有する環上に存在する。
【００４１】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「複素環」は、環１つ当たり３〜８個の原子を有し、１つ以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）が組み込まれている１つ以上の環、好ましくは１〜２個の環（スピロ環系を含む）からなり、そして、特に指定しない限り、場合により、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、及びこれらのイオン形態から選択される１つ以上、好ましくは１〜２つの置換基で置換されていてもよい、一価飽和環状基を示す。複素環式基の例は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、及びイミダゾリニル、ならびにこれらのイオン形態を非限定的に含む。また、例は、例えば、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、又はオクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン等の二環式であってもよい。
【００４２】
本出願は、式Ｉ：
【化４】
2016540022.tif 000006
（式中、
Ｒは、低級アルキル、又は
【化５】
2016540022.tif 000007
であり、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、存在しないか、ハロ、シアノ、低級アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２は、存在しないか、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は、ハロ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり、
Ｒ３ａは、Ｒ３ａ’又はＲ３ａ’’であり、
Ｒ３ａ’は、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３で場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ’’は、−ＯＲ３ｂ、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ３ｃ、ＮＨＣＮ、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ３ｄ、又はＮＨＲ３ｅであり、
Ｒ３ｂは、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ３ｃは、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
Ｒ３ｄは、低級アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ３ｅは、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又は（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり；
Ｒ４は、存在しないか、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、又はハロであり；
Ｒ５は、ハロ又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、存在しないか、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｒ７は、Ｈであるか、又は、Ｒ７とＲ４は、一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
Ｒ８は、存在しないか、低級アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり；
Ｒ９は、存在しないか、又はハロであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮである）
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００４３】
本出願は、Ｒが、
【化６】
2016540022.tif 000008
であり、ｎが０である、式Ｉの上記化合物を提供する。
【００４４】
本出願は、あるいは、ｎが１である、式Ｉの上記化合物を提供する。
【００４５】
本出願は、Ｒ７がＨである、式Ｉの上記化合物のいずれかを提供する。
【００４６】
本出願は、ＹがＣＨである、式Ｉの上記化合物のいずれか１つを提供する。
【００４７】
本出願は、ＸがＣＨである、式Ｉの上記化合物のいずれか１つを提供する。
【００４８】
本出願は、あるいは、ＸがＮである、式Ｉの上記化合物を提供する。
【００４９】
本出願は、Ｘ’がＣＨである、式Ｉの上記化合物のいずれか１つを提供する。
【００５０】
本出願は、あるいは、ＸがＮである、式Ｉの上記化合物を提供する。
【００５１】
本出願は、Ｒ４がメチル又はＣｌである、式Ｉの上記化合物のいずれか１つを提供する。
【００５２】
本出願は、Ｒ２がＦ、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である、式Ｉの上記化合物のいずれか１つを提供する。
【００５３】
本出願は、Ｒ１が存在しないか又はハロである、式Ｉの上記化合物のいずれか１つを提供する。
【００５４】
本出願は、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である、式Ｉの上記化合物のいずれか１つを提供する。
【００５５】
本出願は、Ｒ１がＣｌである、式Ｉの上記化合物のいずれか１つを提供する。
【００５６】
本出願は、Ｒ１がＦである、式Ｉの上記化合物のいずれか１つを提供する。
【００５７】
本出願は、Ｒ１がメチルである、式Ｉの上記化合物のいずれか１つを提供する。
【００５８】
本出願は、Ｒ３ａ’が、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３で場合により置換されているヘテロシクロアルキルである、式Ｉの上記化合物のいずれか１つを提供する。
【００５９】
本出願は、Ｒ３がモルホリンである、式Ｉの上記化合物のいずれか１つを提供する。
【００６０】
本出願は、下記からなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する：
［５−アミノ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
［５−アミノ−１−（４−メチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
［５−アミノ−１−（３−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛２−［５−アミノ−１−（５−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛２−［５−アミノ−１−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
［５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２−｛５−アミノ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
（２−｛５−アミノ−１−［４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
｛５−アミノ−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
［５−アミノ−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
２−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
｛５−アミノ−１−［２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
７−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
｛５−アミノ−１−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−ベンゾニトリル；
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド；
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンズアミド；
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−Ｎ−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド；
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩；
シクロプロパンスルホン酸（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミド；
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩；
［１−（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩；
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド酢酸塩；
｛２−［（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド酢酸塩；
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；及び
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【００６１】
本出願は、炎症性及び／又は自己免疫状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
本出願は、関節リウマチを処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
本出願は、喘息を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
本出願は、癌を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
本出願は、式Ｉの化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００６６】
本出願は、式Ｉの化合物を少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤との混合物で含む、医薬組成物を提供する。
【００６７】
本出願は、炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６８】
本出願は、自己免疫疾患を処置するための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６９】
本出願は、関節リウマチを処置するための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７０】
本出願は、喘息を処置するための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７１】
本出願は、炎症及び／又は自己免疫状態を処置するための上記のような化合物の使用を提供する。
【００７２】
本出願は、関節リウマチを処置するための上記のような化合物の使用を提供する。
【００７３】
本出願は、喘息を処置するための上記のような化合物の使用を提供する。
【００７４】
本出願は、炎症及び／又は自己免疫状態の処置において使用するために上記のような化合物を提供する。
【００７５】
本出願は、関節リウマチの処置において使用するために上記のような化合物を提供する。
【００７６】
本出願は、喘息の処置において使用するために上記のような化合物を提供する。
【００７７】
本出願は、本明細書に記載されるような化合物、方法又は組成物を提供する。
【００７８】
化合物及び調製
本発明に包含され、本発明の範囲内である代表的な化合物の例を、以下の表で提供する。これらの下記の実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能とするために提供される。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【００７９】
一般に、本出願に使用される命名法は、IUPAC系統的命名法の作成のためのBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOMTM v. 4.0に基づく。図示された構造とその構造を示す名称との間に相違がある場合、図示された構造がより重視される。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太字又は点線によって示されていない場合、その構造又は構造の一部は、その立体異性体のすべてを包含すると解釈すべきである。
【００８０】
表Ｉは、一般式Ｉに係る化合物の例を示す。
【表１】
2016540022.tif 000009
2016540022.tif 000010
2016540022.tif 000011
2016540022.tif 000012
2016540022.tif 000013
2016540022.tif 000014
2016540022.tif 000015
【００８１】
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これら化合物を合成するのに好適なプロセスは、実施例に提供される。一般的に、本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
【００８２】
【化７】
2016540022.tif 000016
【００８３】
式８の化合物（式中、Ａｒ、Ａ、Ｍ、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉに関して（in the genus of）記載したとおりである）は、スキーム１に要約した経路を用いて調製し得る。この手順によれば、式１の化合物である、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（市販されている）又は５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（下記の実験の部に記載されているようにして調製し得るか、又は、Branco, P. S. et al. Tetrahedron 1992, 48, 6335-5360に記載の方法により調製し得る）を、式２の２−（トリメチルシリル）エトキシメチル−保護（ＳＥＭ−保護）誘導体に変換し得る。次いで、エステル２をアセトニトリル由来のアニオンと反応させて、式３のシアノアセチル誘導体を与え得る。ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応がアクリロニトリル誘導体４を与え、これが式５のアリールヒドラジン誘導体と反応して、式６のアミノピラゾールを与える。次いで、以下に要約する遷移金属により触媒されるカップリング反応を用いてＲ２基を付け、式７の化合物を与える。次いで、ＳＥＭ保護基の除去が、式８の本発明の化合物を与える。
【００８４】
式１の化合物を、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド、若しくはこれら２種の溶媒の混合物といった不活性溶媒中、０℃付近の温度で、水素化ナトリウムのような塩基で処理して、対応するアニオンを簡便に生成し得る。これを（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シランで処理し、混合物を室温で約１時間撹拌して、式２のＳＥＭ保護誘導体を与え得る。
【００８５】
式２の化合物は、これを、テトラヒドロフランのような溶媒中、−７８℃のような低温において、アセトニトリルと、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基の混合物で処理することにより、式３のシアノアセチル誘導体に簡便に変換し得る。そのような反応の条件は、特許文献中、例えばTaka, N. et al. 米国公開公報第２０１２０２０８８１１号、第１６３頁に見出され得る。
【００８６】
式３の化合物は、芳香族炭化水素（例えばトルエン）又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ほぼ室温において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより、式４のアクリロニトリル誘導体に変換し得る。そのような反応の条件は、特許文献中、例えば、Taka, N. et al. 米国公開公報第２０１２０２０８８１１号、第１３２頁に見出され得る。
【００８７】
式４のアクリロニトリル誘導体は、メタノール又はエタノール又はイソプロパノールのようなアルコール性溶媒中、ほぼその溶媒の還流温度において、式５の中間体（式中、Ａｒ、Ａ及びＲ１は、式Ｉに関して先に記載したとおりである）で処理することにより、式６のアミノピラゾール誘導体に変換し得る。そのような反応の条件は、特許文献中、例えば、Taka, N. et al. 米国公開公報第２０１２０２０８８１１号、第９４頁に見出され得る。
【００８８】
Ｒ２がカルボキサミド又はカルボキシラートエステル（カルボニル炭素がインドール環に結合している）の官能性を表す式７の化合物は、遷移金属で触媒されるカルボニル化カップリング反応を用いて簡便に調製し得る。この方法によれば、封管内で、式６の化合物を、テトラヒドロフラン若しくはトルエンのような溶媒中、アミン（カルボキサミド生成物を与える）、又は置換若しくは非置換低級アルコール（カルボキシラートエステル生成物を与える）と共に、一酸化炭素ガス、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）のような塩基及び触媒量の、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒、又は、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド若しくは酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン若しくは１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン若しくは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンのような配位子の組み合わせの存在下に、約８０℃と約１１０℃の間の温度で加熱する。そのような反応に使用し得る具体的な条件の例は、文献中、例えば、Kumar, K. et al. Org. Letters 2004, 6, 7-10に見出され得る。
【００８９】
Ｒ２がアシルスルホンアミドの官能性又はＮ−シアノ−カルボキサミド（カルボニル炭素がインドール環に結合している）の官能性を表す式７の化合物は、遷移金属で触媒されるカルボニル化カップリング反応を用いて簡便に調製し得る。この方法によれば、封管内で、式６の化合物を、テトラヒドロフラン若しくはトルエンのような溶媒中、スルホンアミド（アシルスルホンアミド生成物を与える）、又はシアナミド（Ｎ−シアノ−カルボキサミド生成物を与える）と共に、一酸化炭素ガス、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）のような塩基及び触媒量の、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒、又は、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド若しくは酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン若しくは１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン若しくは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンのような配位子の組み合わせの存在下に、約８０℃と約１１０℃の間の温度で加熱する。
【００９０】
式７の化合物の、式８の本発明の化合物への変換は、あらゆる従来の手順を用いて行い得る。例えば、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、式７の化合物を、約５０℃と、ほぼその混合物の還流温度の間の温度において、テトラブチルアンモニウムフルオリドとエチレンジアミンの混合物で処理することにより、反応を行い得る。そのような反応に使用し得る条件の例は、文献中、例えば、Barrett, T. D. et al. 国際公開公報第２００４００７４６３号、第１８２頁；Kerns, J. K. et al. 国際公開公報第２００７０６２３１８号、第４７頁；及びDegnan, A. P. et al. 米国公開公報第２００９００１８１３２号、第１１９頁に見出され得る。あるいは、式７の化合物を、アルコール性溶媒（メタノール、エタノール又はイソプロパノールのような）中又はテトラヒドロフラン中、還流温度において濃塩酸で処理して、式８の本発明の化合物を与えてもよい。そのような反応に使用し得る条件の例は、文献中、例えば、Muneau, Y. et al. 米国公開公報第２００８０２６２０２０号、第２４頁に見出され得る。
【００９１】
【化８】
2016540022.tif 000017
【００９２】
スキーム２に要約するように、異なる順序で置換基を導入することにより、多数の式１１の化合物もまた調製し得ることは、有機合成の平均的な技術を有する者にはすぐにわかることである。
【００９３】
この方法によれば、式９の化合物（Pierson, P. D. et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 3855-3868に記載されているようにして調製し得る）は、式１０のエステル（式中、Ｘは、置換又は非置換低級アルキル基を表す）又は式１０のアミド（式中、Ｘは、第一級アミン又は環状若しくは非環状第二級アミンを表す）に変換し得る。次いで、式１０の化合物がＦｉｓｃｈｅｒインドール環化を起こし、式１１のインドールを与える。次いで、式１２の化合物を与える、ＳＥＭ保護基によるインドール窒素の保護と、これに続くアセトニトリルのアニオンとの反応が、式１３のシアノアセチル誘導体を与える。次いで、式１３の化合物と、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの反応が、式１４のシアノアクリロニトリル誘導体を与え、これがアリールヒドラジンと反応して、式１５のアミノピラゾール誘導体を与える。次いで、ＳＥＭ保護基の除去が式１６の本発明の化合物を与える。
【００９４】
式１０の化合物を与える、式９の化合物とアルコール又はアミンのカップリングは、有機合成の分野において周知の反応である。Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [Wuts, P. G. M and Greene, T. W., 4th Edition, Wiley-Interscience, New York, 2006, pages 553 et seq.]に、カルボキシラートエステルを与えるアルコールとの反応の種々の条件が要約されている。カルボキサミドを形成するカルボン酸とアミドの反応に有用な方法が、Han, S.-Y. and Kim, Y.-A. Tetrahedron 2004, 60, 2447-2467及びより最近のEl-Faham, A. and Albericio, F. Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602において概説されている。例えば、反応は、簡便には、塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような不活性溶媒中、約０℃とほぼ室温の間の温度、好ましくはほぼ室温で、式９の化合物を、多数のカップリング剤のうちの１種、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールのような触媒及びピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下に、アルコール又はアミンで処理することにより行い得る。使用し得るカップリング剤の例には、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）；ＢＯＰ−Ｃｌ（Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド）；ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）；ＥＤＣ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＦＤＰＰ（ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィナート）；ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）；ＨＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）；ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）；ＰｙＢｒｏＰ（ブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）；及びＴＳＴＵ（２−スクシンイミド−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）が含まれる。
【００９５】
Ｆｉｓｃｈｅｒインドール環化は、Humphrey, G. R. and Kuethe, J. T. Chem. Rev. 2006, 106, 2875-2911；Gribble, G. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 1045-1075；及びRobinson, B. Chem. Rev.1969, 69, 227-250において概説されている。反応は、簡便には、式１０のアリールヒドラゾンを、無溶媒で（neat）、又はクロロホルム若しくはトルエンのような不活性溶媒の存在下に、基質の性質及び選択した触媒に依存する温度において、酸触媒（塩酸のようなプロトン酸であっても、ポリリン酸であってもよい）又は三フッ化ホウ素、塩化銅（Ｉ）若しくは塩化亜鉛のようなルイス酸で処理することにより行い得る。例えば、反応は、式１０の化合物を、トルエン中、約１００℃と約１２０℃の間の温度において、ポリリン酸で処理することにより行い得て、式１１のインドール誘導体を与える。
【００９６】
式１１の化合物を、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド、若しくはこれら２種の溶媒の混合物といった不活性溶媒中、０℃付近の温度で、水素化ナトリウムのような塩基で処理して、対応するアニオンを簡便に生成し得る。これを（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シランで処理し、混合物を室温で約１時間撹拌して、式１２のＳＥＭ保護誘導体を与え得る。
【００９７】
式１２の化合物は、これを、テトラヒドロフランのような溶媒中、−７８℃のような低温において、アセトニトリルと、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基の混合物で処理することにより、式１３のシアノアセチル誘導体に簡便に変換し得る。そのような反応の条件は、特許文献中、例えば、Taka, N. et al. 米国公開公報第２０１２０２０８８１１号、第１６３頁に見出され得る。
【００９８】
式１３の化合物は、芳香族炭化水素（例えばトルエン）又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ほぼ室温において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより、式１４のアクリロニトリル誘導体に変換し得る。そのような反応の条件は、特許文献中、例えば、Taka, N. et al. 米国公開公報第２０１２０２０８８１１号、第１３２頁に見出され得る。
【００９９】
式１４のアクリロニトリル誘導体は、メタノール又はエタノール又はイソプロパノールのようなアルコール性溶媒中、ほぼその溶媒の還流温度において、式５の中間体（式中、Ａｒ、Ａ及びＲ１は、式Ｉに関して先に記載したとおりである）で処理することにより、式１５のアミノピラゾール誘導体に変換し得る。そのような反応の条件は、特許文献中、例えば、Taka, N. et al. 米国公開公報第２０１２０２０８８１１号、第９４頁に見出され得る。
【０１００】
式１５の化合物の、式１６の本発明の化合物への変換は、あらゆる従来の手順を用いて行い得る。例えば、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、式１５の化合物を、約５０℃と、ほぼその混合物の還流温度の間の温度において、テトラブチルアンモニウムフルオリドとエチレンジアミンの混合物で処理することにより、反応を行い得る。そのような反応に使用し得る条件の例は、文献中、例えばBarrett, T. D. et al. 国際公開公報第２００４００７４６３号、第１８２頁；Kerns, J. K. et al. 国際公開公報第２００７０６２３１８号、第４７頁；及びDegnan, A. P. et al. 米国公開公報第２００９００１８１３２号、第１１９頁に見出され得る。あるいは、式１５の化合物を、アルコール性溶媒（メタノール、エタノール又はイソプロパノールのような）中又はテトラヒドロフラン中、還流温度において濃塩酸で処理して、式１６の本発明の化合物を与えてもよい。そのような反応に使用し得る条件の例は、文献中、例えば、Muneau, Y. et al. 米国公開公報第２００８０２６２０２０号、第２４頁に見出され得る。
【０１０１】
【化９】
2016540022.tif 000018
【０１０２】
本発明の化合物はまた、スキーム３に要約したようにして調製し得る。この方法によれば、式１４の化合物（上記のようにして調製し得る）を式１７のアリールヒドラジン誘導体で処理して、式１８のアミノピラゾール誘導体を与え得る。次いで、ヒドロキシ芳香族化合物との金属で触媒されるカップリング反応が、式１９の化合物を与える。次いで、ＳＥＭ保護基の除去が式２０の本発明の化合物を与える。
【０１０３】
式１４のアクリロニトリル誘導体は、メタノール又はエタノール又はイソプロパノールのようなアルコール性溶媒中、ほぼその溶媒の還流温度において、式１７の中間体（式中、Ａ及びＲ１は、式Ｉに関して先に記載したとおりである）で処理することにより、式１８のアミノピラゾール誘導体に変換し得る。そのような反応の条件は、特許文献中、例えば、Taka, N. et al. 米国公開公報第２０１２０２０８８１１号、第９４頁に見出され得る。
【０１０４】
式１８の化合物を、ジメチルスルホキシド又はジオキサンのような不活性溶媒中、約８０℃と約１００℃の間の温度において、ヨウ化銅（Ｉ）又は臭化銅（Ｉ）又は酸化銅（Ｉ）のような金属触媒の存在下に、またそれに加えてＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩及びリン酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下に、ヒドロキシ芳香族化合物で処理して、式１９の化合物を与え得る。そのような反応に使用し得る条件の例は、文献中、例えば、Ma, D. and Cai, Q. Org. Lett. 2003, 5, 3799-3802に見出され得る。
【０１０５】
式１９の化合物の、式２０の本発明の化合物への変換は、あらゆる従来の手順を用いて行い得る。例えば、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、式１９の化合物を、約５０℃と、ほぼその混合物の還流温度の間の温度において、テトラブチルアンモニウムフルオリドとエチレンジアミンの混合物で処理することにより、反応を行い得る。そのような反応に使用し得る条件の例は、文献中、例えば、Barrett, T. D. et al. 国際公開公報第２００４００７４６３号、第１８２頁；Kerns, J. K. et al. 国際公開公報第２００７０６２３１８号、第４７頁；及びDegnan, A. P. et al. 米国公開公報第２００９００１８１３２号、第１１９頁に見出され得る。あるいは、式１９の化合物を、アルコール性溶媒（メタノール、エタノール又はイソプロパノールのような）中又はテトラヒドロフラン中、還流温度において濃塩酸で処理して、式２０の本発明の化合物を与えてもよい。そのような反応に使用し得る条件の例は、文献中、例えば、Muneau, Y. et al. 米国公開公報第２００８０２６２０２０号、第２４頁に見出され得る。
【０１０６】
【化１０】
2016540022.tif 000019
【０１０７】
式２５についての本発明の化合物は、スキーム４に要約したようにしても調製し得る。この方法によれば、式１４の化合物（上記のようにして調製し得る）を式２１のアリールヒドラジン誘導体で処理して、式２２のアミノピラゾール誘導体を与え得る。メチルエーテルの開裂が、式２３のフェノール誘導体を与える。式Ｒ３−Ｘ（式中、Ｒ３は、低級アルキル基又はアラルキル基を表し、Ｘは、ブロモ又はクロロのような脱離基を表す）のハロゲン化アルキル又はアラルキルによるフェノールのアルキル化が、式２４の化合物を与える。次いで、ＳＥＭ保護基の除去が式２５の本発明の化合物を与える。
【０１０８】
式１４のアクリロニトリル誘導体は、メタノール又はエタノール又はイソプロパノールのようなアルコール性溶媒中、ほぼその溶媒の還流温度において、式２１の中間体（式中、Ｒ１は、式Ｉに関して先に記載したとおりである）で処理することにより、式２２のアミノピラゾール誘導体に変換し得る。そのような反応の条件は、特許文献中、例えば、Taka, N. et al. 米国公開公報第２０１２０２０８８１１号、第９４頁に見出され得る。
【０１０９】
式２２の化合物は、ＳＥＭ保護基の除去により、式２５（式中、Ｒ３はメチルを表す）の本発明の化合物に変換し得る。これは、あらゆる従来の手順を用いて行い得る。例えば、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、式２２の化合物を、約５０℃と、ほぼその混合物の還流温度の間の温度において、テトラブチルアンモニウムフルオリドとエチレンジアミンの混合物で処理することにより、反応を行い得る。そのような反応に使用し得る条件の例は、文献中、例えば、Barrett, T. D. et al. 国際公開公報第２００４００７４６３号、第１８２頁；Kerns, J. K. et al. 国際公開公報第２００７０６２３１８号、第４７頁；及びDegnan, A. P. et al. 米国公開公報第２００９００１８１３２号、第１１９頁に見出され得る。あるいは、式２２の化合物を、アルコール性溶媒（メタノール、エタノール又はイソプロパノールのような）中又はテトラヒドロフラン中、還流温度において濃塩酸で処理して、式２５の本発明の化合物を与えてもよい。そのような反応に使用し得る条件の例は、文献中、例えば、Muneau, Y. et al. 米国公開公報第２００８０２６２０２０号、第２４頁に見出され得る。
【０１１０】
あるいは、式２２の化合物中のメトキシ基の開裂に、いくつかの異なる反応条件を用い得る。例えば、アセトニトリルのような溶媒中、式５のメトキシピリジンを、トリメチルシリルクロリド及びヨウ化ナトリウムと共に数時間加熱することにより、簡便に反応を行い得る。この反応に用い得る具体的な条件の例は、文献中、例えば、Litchfield, J. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 6262-6267；Ando, M. et al. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 6106-6122；又はBigg, D. et al. 米国公開公報第２００１００００５２１号に見出され得る。Van Eis, M. et al. 国際公開公報第２００８１２２６１４号、第３５頁；Leznoff, C. C. et al. J. Heterocycl. Chem.1985, 22, 145-147；Hadida Ruah, S. 国際公開公報第２００８１４１１１９号、第１４３頁に記載されているようにして、式２２のメトキシピリジンを、クロロホルム又はジクロロメタン又はアセトニトリル中、ほぼ室温と約５０℃の間の温度において、トリメチルシリルヨージドで処理することによっても、反応を行い得る。Williams, T. M. et al. 米国特許第５５２７８１９号実施例７６に記載されているようにして、式２２の化合物を、ジクロロメタン中、約０℃において、三臭化ホウ素で処理することによっても、反応を行い得る。Berdini, V. et al. 第２０１００１２０７６１号、第７５頁；及びMcElroy W. T. and DeShong, P. Tetrahedron 2006, 62, 6945-6954に記載されているようにして、式２２の化合物を、１，２−ジクロロエタン中、還流下に三臭化リンで処理することによっても、反応を行い得る。アセタール保護基は、メタノールの存在下にアセタール交換を起こし、ＳＥＭ保護基に替えてメトキシメチル保護基を与える。
【０１１１】
次いで、式２３の化合物を、ジメチルホルムアミド又はアセトンのような不活性溶媒中、ほぼ室温と約１００℃の間の温度において、炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下に、また場合により、それに加えてヨウ化カリウムのような触媒の存在下に、臭化エチル又はヨウ化イソプロピル又は臭化ベンジル又は臭化４−クロロベンジル等のようなハロゲン化アルキル又はハロゲン化アラルキルで処理して、式２４のアルキル化誘導体を与え得る。そのような反応を行うのに有用な条件の例は、文献中、例えば、Sandanayaka, V. et al. 米国公開公報第２００８００３３０１３号、第３頁；Verhoest, P. R. et al. 米国公開公報第２００６０１５４９３１号、第３３頁に見出され得る。
【０１１２】
次いで、式２４の化合物を、約５０℃と約８０℃の間の温度において、メタノール又はエタノールのようなアルコールの存在下に、また場合により、それに加えてテトラヒドロフランのような溶媒の存在下に、塩酸のような酸で処理して、式２５の本発明の化合物を与え得る。そのような反応を行うのに有用な条件の例は、文献中、例えば、Yasuma T. et al. 米国公開公報第２００９０２４７７４６号、第１０８頁；Dehmlow, H. et al. 米国公開公報第２００５０２１５５７７号、第２７頁；及びMeyers, A. I. et al. J. Org. Chem. 1986, 51, 3108-3112に見出され得る。
【０１１３】
【化１１】
2016540022.tif 000020
【０１１４】
式３０の中間体（式中、Ａｒ、Ａ及びＲ１は、式Ｉに関して先に記載したとおりである）は、スキーム５に従って調製し得る。式２６の化合物（式中、Ｘは、ブロモ又はクロロ又はフルオロを表す）は、式２７のヒドロキシ芳香族誘導体により芳香族求核置換反応を起こし、式２８の化合物を与える。式２８の化合物中のニトロ基の還元と、それに続くジアゾ化及び還元が、式３０のアリールヒドラジン誘導体を与える。
【０１１５】
式２６の化合物（式中、Ｘは、ブロモ又はクロロ又はフルオロを表す）を、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、約１００℃と約１５０℃の間の温度において、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下に、場合によりマイクロ波照射下に、式２７のヒドロキシ芳香族誘導体で処理して、式２８のニトロ化合物を与え得る。そのような反応に使用し得る具体的な条件の例は、文献中、例えば、Chee, G.-L et al. 米国公開公報第２００４０２６６７３８号、第５頁；及びCui, S.-L. et al. Synlett 2004, 1829-1831に見出され得る。
【０１１６】
式２８の化合物中のニトロ基の還元は、有機合成の分野における平均的な技術を有する者にとって周知の種々の手順を用いて行うことができる。これらの手順の多くは、Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations John Wiley & Sons Inc. NY 1999, pp. 823 et seqに要約されている。１つの簡便なアプローチは、式２８の化合物を、アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）のような溶媒中、ほぼ室温において、炭素上のパラジウムのような貴金属触媒の存在下に、水素１気圧と水素３気圧の間の圧力の下で、水素ガスで処理することである。そのような反応に使用し得る具体的な条件の例は、文献中、例えば、Chee, G.-L et al. 米国公開公報第２００４０２６６７３８号、第５頁；及びSchoenafinger, K. et al. 米国公開公報第２００３０２３６２８８号、第１８頁に見出され得る。他の１つの簡便なアプローチは、式２８のニトロ化合物を、塩酸とメタノールの混合物中、ほぼ室温と約７０℃の間において、塩化スズ（ＩＩ）で処理することである。そのような反応に使用し得る具体的な条件の例は、文献中、例えば、Musgrave, O. C. and Webster, C. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1974, 2263-2265；Zhu, B.-Y. et al. 第６７頁；及びParhi, A. K. et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 6673-6684に見出され得る。
【０１１７】
式２９の化合物中のアニリン基のジアゾ化及び還元は、あらゆる従来の手順を用いて行い得る。例えば、式２９の化合物を、約５℃未満、好ましくは約０℃未満の温度において、塩酸のような無機酸の存在下に、水溶液中の亜硝酸ナトリウムで処理し、次いで、ほぼ同じ温度において、塩化スズ（ＩＩ）又は亜ジチオン酸ナトリウムのような還元剤を添加することにより、簡便に反応を行い得る。そのような反応に使用し得る具体的な条件の例は、文献中、例えば、Wipf, P. and Qiming, J. 国際公開公報第２０１２０７８８５９号、第４７頁；Rewolinski, M. V. et al. 国際公開公報第２００９０５５７２１号、第８２頁；及びSchoenafinger, K. et al. 米国公開公報第２００３０２３６２８８号、第１８頁に見出され得る。
【０１１８】
【化１２】
2016540022.tif 000021
【０１１９】
式３２の中間体（式中、Ａ及びＲ１は、式Ｉに関して先に記載したとおりであり、Ｘは、ヨード又はメトキシを表す）は、スキーム６に従って調製し得る。式２６の化合物（式中、Ｘは、ヨード又はメトキシを表す）を還元して、式３１の化合物を与える。次いで、ジアゾ化及び還元が、式３２の中間体を与える。
【０１２０】
式２６の化合物（式中、Ｘは、ヨード又はメトキシを表す）を、塩酸とメタノールの混合物中、ほぼ室温と約７０℃の間において、塩化スズ（ＩＩ）で処理して、式３１の化合物を与え得る。そのような反応に使用し得る具体的な条件の例は、文献中、例えばMusgrave, O. C. and Webster, C. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1974, 2263-2265；Zhu, B.-Y. et al. 第６７頁；及びParhi, A. K. et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 6673-6684に見出され得る。
【０１２１】
式３１の化合物中のアニリン基のジアゾ化及び還元は、あらゆる従来の手順を用いて行い得る。例えば、式３１の化合物を、約５℃未満、好ましくは約０℃未満の温度において、塩酸のような無機酸の存在下に、水溶液中の亜硝酸ナトリウムで処理し、次いで、ほぼ同じ温度において、塩化スズ（ＩＩ）又は亜ジチオン酸ナトリウムのような還元剤を添加することにより、簡便に反応を行い得る。そのような反応に使用し得る具体的な条件の例は、文献中、例えば、Wipf, P. and Qiming, J. 国際公開公報第２０１２０７８８５９号、第４７頁；Rewolinski, M. V. et al. 国際公開公報第２００９０５５７２１号、第８２頁；及びSchoenafinger, K. et al. 米国公開公報第２００３０２３６２８８号、第１８頁に見出され得る。
【０１２２】
医薬組成物及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の剤形及び担体で処方してよい。経口投与は、錠剤、コート錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態であり得る。本発明の化合物は、その他の投与経路の中でも、連続的（点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を含み得る）、口腔内、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路によって投与されたときに効果的である。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度及び有効成分に対する患者の反応に従って調整され得る慣用の一日用量レジメンを使用する経口である。
【０１２３】
本発明の化合物（１つ又は複数）ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩は、１つ又は複数の従来の賦形剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形態にしてよい。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物若しくは成分と共に又は無しで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に釣り合う有効成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固形剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口用の充填カプセル剤のような液剤として；又は直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。典型的な調製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（１つ又は複数）（w/w）を含有する。用語「調製剤」又は「剤形」は、活性化合物の固体製剤と液体製剤の両方を含むことを意図し、当業者であれば、ターゲット臓器又は組織及び所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、有効成分が異なる調製剤として存在し得ることが理解されよう。
【０１２４】
本明細書において使用される用語「賦形剤」は、一般的に安全で無毒であり、生物学的にもその他の面でも望ましくないことはない、医薬組成物の調製において有用である化合物を指し、そして、獣医学的使用ならびにヒトへの薬学的使用に許容し得る賦形剤を含む。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般的に、意図される投与経路及び標準的な薬務に照らして選択される１つ又は複数の適切な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体との混合物で投与される。
【０１２５】
「薬学的に許容し得る」は、それが、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にも、その他の面でも望ましくないことはない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、獣医学的使用、ならびにヒトの医薬的使用に許容可能であるものを含む。
【０１２６】
有効成分の「薬学的に許容し得る塩」形態は、また、最初に、非塩形態において存在しなかった望ましい薬物動態特性を有効成分に付与することができ、そして、有効成分の薬力学に対して体内でのその治療活性に関して正の影響を更に与え得る。化合物の「薬学的に許容し得る塩」という表現は、薬学的に許容し得るものであって、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸とで形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などのような有機酸とで形成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられる；又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、などのような有機塩基と配位している場合に形成される塩を含む。
【０１２７】
固体製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した有効成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、有効成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等を非限定的に含む。固体形態の製剤は、有効成分に加えて、着色料、香味料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【０１２８】
液体製剤は、また、経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤を含む。これらは、使用直前に液体形態の調製剤に変換することを意図する固体形態の調製剤を含む。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中に調製してもよく、又はレシチン、ソルビタンモノオレート若しくはアラビアゴムなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した有効成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。
【０１２９】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射（bolus injection）又は持続注入による）のために製剤化することができ、アンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、有効成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０１３０】
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に有効成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に有効成分を含む洗口剤を含む。
【０１３１】
本発明の化合物は坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、有効成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０１３２】
本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。有効成分に加えて、当該技術で適切であることが既知である担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤。
【０１３３】
本発明の化合物は鼻腔内投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、慣用の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は、単回投与又は多回投与形態で提供することができる。滴瓶又はピペットの後者の場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いてこれを達成することができる。
【０１３４】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えばほぼ５ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような、適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御され得る。あるいはまた、有効成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与され得る。
【０１３５】
所望であれば、製剤は、有効成分の持続的又は制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸で化合物を包み込む。
【０１３６】
適切な製剤は、薬学的担体、希釈剤及び賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者であれば、本発明の組成物を不安定にすることなく又はそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多くの製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を改変することができる。
【０１３７】
水又はその他のビヒクルにより可溶性にするための本化合物の改変は、例えば、小さな改変（塩形成、エステル化など）によって容易に達成することができ、これらは十分に当該分野における通常の技能の範囲内である。また、患者に最大の有益な効果を与えるように本化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び用量レジメンを改変することも十分に当該分野における通常の技能の範囲内である。
【０１３８】
本明細書において使用されるように、用語「治療有効量」は、個体の疾患の症状を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、各特定の症例において、個々の要件に対して調整される。その用量は、多くの要因、例えば、処置される疾患の重症度、患者の年齢及び総体的な健康状態、患者の処置に用いられているその他の医薬、投与経路及び形態、ならびに担当医の選好及び経験などに応じて、広い範囲内で変更することができる。経口投与の場合、単剤療法及び／又は併用療法では、一日あたり約０．０１〜約１０００mg/kg体重の一日用量が適切であろう。好ましい一日用量は、一日当たり約０．１〜約５００mg/kg体重、より好ましくは、０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは、１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgの人への投与では、用量範囲は、一日当たり約７mg〜０．７ｇであろう。一日用量は、単回用量又は分割用量（典型的には、１〜５回の用量／日）で投与することができる。一般的に、処置は、化合物の最適用量より少ない用量から開始する。その後、個々の患者に最適な効果が得られるまで、用量を少量ずつ増やしていく。本明細書に記載される疾患を処置する当業者であれば、必要以上の実験を実施することなく、個人の知識、経験及び本出願の開示を頼りに所与の疾患及び患者について本発明の化合物の治療有効量を確定することができるであろう。
【０１３９】
医薬製剤は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はパッケージ形態における適切な数のこれらのうちのいずれかであることができる。
【０１４０】
適応及び処置の方法
一般式Ｉの化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する。上流のキナーゼによるＢｔｋの活性化により、ホスホリパーゼ−Ｃγが活性化され、続いて、前炎症性メディエーターの放出が刺激される。式Ｉの化合物は、関節炎、及び他の抗炎症、並びに自己免疫疾患の処置において有用である。したがって、式Ｉに係る化合物は、関節炎の処置に有用である。式Ｉの化合物は、細胞内のＢｔｋを阻害するため及びＢ細胞の発生を調節するために有用である。本発明は、更に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤と混合された、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を含む。
【０１４１】
本明細書に記載される化合物は、キナーゼ阻害剤、特に、Ｂｔｋ阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳動物において、キナーゼ阻害に応答する１つ又は複数の疾患（Ｂｔｋ阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答する疾患を含む）を処置するために有用であり得る。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物とＢｔｋの相互作用がＢｔｋ活性の阻害をもたらすために、これらの化合物が薬学的有用性を有すると考えられる。したがって、本発明は、Ｂｔｋ活性の阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答する疾患を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法であって、そのような疾患を有する哺乳動物に、有効量の本明細書に与えられる少なくとも１つの化学物質を投与することを含む方法を含む。有効濃度は、実験的に、例えば、化合物の血中濃度をアッセイすることによって、又は理論的にバイオアベイラビリティを計算することによって確認することができる。Ｂｔｋの他に影響を受け得るその他のキナーゼは、特に限定されないが、その他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼを含む。
【０１４２】
キナーゼは、増殖、分化及び死（アポトーシス）などの基本的な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路において特筆すべき役割を果たす。異常なキナーゼ活性は、多発性癌、自己免疫及び／又は炎症性疾患ならびに急性炎症反応を含む、広範な疾患に関与している。重要な細胞のシグナル伝達経路におけるキナーゼのこの多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル伝達経路をターゲットとする新規薬物を同定する重要な機会を提供する。
【０１４３】
１つの実施態様は、Ｂｔｋ活性及び／又はＢ細胞の増殖の阻害に応答する、自己免疫及び／若しくは炎症性疾患又は急性炎症反応を有する患者を処置する方法を含む。
【０１４４】
本発明に係る化合物及び組成物を使用して影響を及ぼし得る自己免疫及び／又は炎症性疾患は、特に限定されないが、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶反応及び移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、全身性エリテマトーデス（及び関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連及びその他の血管炎）、自己免疫性の溶血及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（ならびに関連する糸球体腎炎及び肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショックならびに重症筋無力症を含む。
【０１４５】
本明細書に提供される少なくとも１つの化学物質が抗炎症剤と組み合わせて投与される処置法が本明細書に含まれる。抗炎症剤は、特に限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体拮抗剤、免疫抑制剤及びメトトレキサートを含む。
【０１４６】
ＮＳＡＩＤの例は、特に限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウムならびにヒドロキシクロロキンを含む。ＮＳＡＩＤの例は、また、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又はエトリコキシブなどのＣＯＸ−２特異的阻害剤を含む。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、抗炎症剤は、サリチル酸塩である。サリチル酸塩は、アセチルサリチル酸（すなわち、アスピリン）、サリチル酸ナトリウムならびにサリチル酸コリン及びマグネシウムを含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
抗炎症剤は、また、コルチコステロイドであり得る。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム又はプレドニゾンであり得る。
【０１４９】
追加の実施態様において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオウラノフィンなどの金化合物である。
【０１５０】
本発明は、また、抗炎症剤が、代謝阻害剤、例えば、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤（メトトレキサートなど）、又はジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（レフルノミドなど）である実施態様を含む。
【０１５１】
本発明の他の実施態様は、少なくとも１つの抗炎症性化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブ又はパキセリズマブなど）、ＴＮＦ拮抗剤（エンタネルセプト（entanercept）など）又は抗ＴＮＦαモノクローナル抗体であるインフリキシマブである組み合わせに関する。
【０１５２】
本発明の更に他の実施態様は、少なくとも１つの活性剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン及びミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制化合物などの免疫抑制化合物である組み合わせに関する。
【０１５３】
ＢＴＫを発現するＢ細胞及びＢ細胞前駆体は、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含む）、ヘアリー細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病ならびに慢性及び急性リンパ性白血病を非限定的に含む、Ｂ細胞の悪性腫瘍の病理に関与している。
【０１５４】
ＢＴＫは、Ｂリンパ球系細胞のＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）死誘導シグナル伝達複合体（ＤＩＳＣ）の阻害剤であることが知られている。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣにより活性化されるカスパーゼの反対のアポトーシス促進効果とＢＴＫ及び／又はその基質が関わる上流の抗アポトーシス調節メカニズムとの間のバランスに依存し得る（Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656）。
【０１５５】
また、ＢＴＫ阻害剤が、化学療法増感剤として有用であり、したがって、その他の化学療法薬、特に、アポトーシスを誘導する薬物との組み合わせで有用であることが発見された。化学療法増感性のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用することができるその他の化学療法薬の例は、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン作用剤（例えば、タキソール及びビンブラスチン）ならびに生物学的作用物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体などの抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素及びサイトカイン）を含む。
【０１５６】
Ｂｔｋ活性は、また、第９及び第２２染色体の一部の転座から生じるｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現するいくつかの白血病と関連している。この異常は、通常、慢性骨髄性白血病に認められる。Ｂｔｋは、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼによって構成的にリン酸化され、これが下流の生存シグナルを開始して、ｂｃｒ−ａｂｌ細胞におけるアポトーシスを回避する（N. Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11):1837-1852）。
【０１５７】
処置の方法
本出願は、炎症性及び／又は自己免疫状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５８】
本出願は、炎症状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５９】
本出願は、関節リウマチを処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６０】
本出願は、喘息を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、式Ｉの治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１６１】
本出願は、炎症性及び／又は自己免疫状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の式ＩのＢｔｋ阻害化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６２】
本出願は、関節炎を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の式ＩのＢｔｋ阻害化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６３】
本出願は、癌を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の式ＩのＢｔｋ阻害化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６４】
本出願は、喘息を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の式ＩのＢｔｋ阻害化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６５】
本出願は、Ｂ細胞増殖の阻害のための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の式ＩのＢｔｋ阻害化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６６】
本出願は、Ｂｔｋ活性を阻害する方法であって、式Ｉのいずれか１つのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含み、Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて、５０μM以下のＩＣ５０を示す方法を提供する。
【０１６７】
上記方法の１つの変形において、Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて、１００nM以下のＩＣ５０を示す。
【０１６８】
上記方法の他の１つの変形において、化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて、１０nM以下のＩＣ５０を示す。
【０１６９】
本出願は、炎症性状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の抗炎症性化合物を、式ＩのＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて同時投与することを含む方法を提供する。
【０１７０】
本出願は、関節炎を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の抗炎症性化合物を、式ＩのＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて同時投与することを含む方法を提供する。
【０１７１】
本出願は、リンパ腫又はＢＣＲ−ＡＢＬ１＋白血病細胞を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の、式ＩのＢｔｋ阻害剤化合物を投与することを含む方法を提供する。
【実施例】
【０１７２】
一般的な略語
一般的に使用される略語は、以下のものを含む：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、ジエチルアゾジカルボキレート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、塩化イソプロピルマグネシウム（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロ��ドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（psi）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔ又はＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）及びＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭語ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用される場合それらの慣用の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【０１７３】
一般的条件
本発明の化合物は、市販されている出発物質から開始して、当業者に公知の一般的な合成の技術及び手順を用いて調製することができる。そのような化合物を調製するのに適する反応スキームを以下に要約する。更なる例示を具体的な実施例に見出すことができる。
【０１７４】
製造例
固有の略号：
μCi：マイクロキュリー
μL：マイクロリットル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ｂｋｇ：バックグラウンド
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
Ｃａｌｃｄ．：計算値
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣＨ３：メチル
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ｃｏｎｃ：濃縮物
cpm：カウント毎分
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ：エチレン−ビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＣｌ：塩酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Hz：ヘルツ
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
mbar：ミリバール
ＭｅＯＨ：メタノール
mg：ミリグラム
MHz：メガヘルツ
min：分
mL：ミリリットル
mmol：ミリモル
ＭｇＣｌ２：塩化マグネシウム
ＭｎＣｌ２：塩化マンガン（ＩＩ）
ＭＳ：質量スペクトル
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＮＯ２：亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＮＯＥ：核オーバーハウザー効果（enhancement）
ｏｂｓｄ：実測値
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ppm：１００万分の１
psi：ポンド毎立方インチ
ｑ：四重線
ｓ：一重線
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＯＣｌ２：塩化チオニル
ｔ：三重線
ｔｄ：二重線の三重線
ｔｄｄ：二重線の二重線の三重線
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１７５】
一般的な実験の詳細
試薬はAldrich、Oakwood、Matrixその他の供給元より購入し、それ以上精製することなく用いた。加熱のためにマイクロ波照射を用いる反応は、Personal Chemistry Emrys Optimizer System又はCEM Discovery Systemを用いて行った。何ミリグラム〜何グラムというスケールの精製は、シリカゲルフラッシュカラムの溶離のような、当業者に公知の（known know to）方法で行った；ある場合には、分取フラッシュカラム精製はまた、CombiFlash systemで溶離させる使い捨て型（disposal）プレパックマルチグラム（multigram）シリカゲルカラム（RediSep）を用いて行った。Biotage（商標）及びISCO（商標）もまた、本発明において中間体の精製に使用し得たフラッシュカラム器具である。
【０１７６】
化合物の同一性及び純度を判断する目的で、以下のシステムを用いてＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）スペクトルを記録した。質量スペクトルの測定用には、システムは次のものからなるものであった：Micromass Platform II spectrometer：陽モードのＥＳイオン化（質量範囲：１５０−１２００）。同時クロマトグラフィー分離は、以下のＨＰＬＣシステムを用いて達成された：ES Industries Chromegabond WR C-18 ３μ １２０Å(3.2 x 30 mm) column cartridge；移動相Ａ：水（０．０２％ ＴＦＡ）及び相Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ ＴＦＡ）；勾配：３分間で１０％Ｂ〜９０％Ｂ；平衡化時間１分間；流速２mL／分。
【０１７７】
式１の化合物の多くはまた、当業者に周知の方法を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。ある場合には、PE Sciex 150 EX Mass Spec（Shimadzu分取ＨＰＬＣシステム及びLeapオートインジェクターに取り付けたGilson 215 collectorを制御する）を用いて、分取ＨＰＬＣ精製を行った。化合物は、陽イオン検出のＬＣ／ＭＳ検出を用いて、溶出液流から回収した：Ｃ−１８カラム（２．０×１０cm、２０mL/分で溶出）からの化合物の溶出は、溶媒（Ａ）０．０５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏと、溶媒（Ｂ）０．０３５％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮの、１０分間にわたる適切な直線的グラデーションモードを用いて行った。ＨＰＬＣシステムへの注入のため、粗試料をＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮ及びＤＭＳＯの混合物に溶解した。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲでの特徴づけは、Bruker又はVarian製３００又は４００MHzＮＭＲ分光計を用いて行った。
【０１７９】
本発明の化合物は、公知の技術に従って合成し得る。以下の実施例及び参考文献は、本発明の理解を支援すべく提供されるものである。ただし、実施例は、本発明を限定することを意図するものではなく、その真の範囲は、添付の特許請求の範囲に示されたものである。実施例における最終生成物の名称は、Isis AutoNom 2000を用いて生成されたものである。
【０１８０】
中間体の調製
中間体１
３−（３−クロロ−４−ヒドラジノフェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１３】
2016540022.tif 000022
【０１８１】
工程１：  ３−（３−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１４】
2016540022.tif 000023
ＤＭＦ（１００mL）中、２−クロロ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１５ｇ、８５mmol）、３−ヒドロキシベンゾニトリル（１０．１ｇ、８５mmol)及びＣｓ２ＣＯ３（３０．４ｇ、９３．５mmol）の混合物を、１２０℃において１時間加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（２３ｇ、９９％）を黄色固体として与えた。
【０１８２】
工程２：  ３−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１５】
2016540022.tif 000024
ＨＣｌ（５０mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７５．４ｇ、３３５mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（５００mL）中、３−（３−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−ベンゾニトリル（２３ｇ、８３．９mmol）の溶液に添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。２N ＮａＯＨを添加して混合物を塩基性にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−ベンゾニトリル（１３．８ｇ、６７％）を黄色油状物として与えた。
【０１８３】
工程３：  ３−（３−クロロ−４−ヒドラジノフェノキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩
【化１６】
2016540022.tif 000025
ＭｅＯＨ（３０mL）中の、３−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−ベンゾニトリル（５ｇ、２０．４mmol）と濃ＨＣｌ（３０mL）の混合物を、−５℃に冷却した。水（２mL）中の、ＮａＮＯ２（１．７２ｇ、２４．５mmol）の溶液を添加し、混合物を−５℃において４０分間撹拌した。ＨＣｌ（２０mL）中の、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２３．１ｇ、１０２mmol）の溶液を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を蒸発させて固体を濾別し、減圧下で乾燥させて、３−（３−クロロ−４−ヒドラジノフェノキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（５．８ｇ、９６％）を与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０１８４】
中間体２
（Ｅ）−２−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル
【化１７】
2016540022.tif 000026
【０１８５】
工程１：  ５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【化１８】
2016540022.tif 000027
反応は２バッチで行った。精製のためにそれらのバッチを合わせた。
【０１８６】
水素化ナトリウム（６０％分散液；８２１mg、２０．５mmol）を、乾燥ＴＨＦ（２３．３mL）及びＤＭＦ（９．３mL）中、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（４．４０ｇ、１６．４mmol）の溶液に、０℃において少量ずつ添加した。混合物を０℃において３０分間撹拌した。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチルシラン（３．１１ｇ、１８．６mmol）を０℃において添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。
【０１８７】
水素化ナトリウム（６０％分散液；７２２mg、１８．１mmol）を、乾燥ＴＨＦ（２０．５mL）及びＤＭＦ（８．２mL）中、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（４．４０ｇ、１６．４mmol）の溶液に、０℃において少量ずつ添加した。混合物を０℃において３０分間撹拌した。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチルシラン（２．７４ｇ、１６．４mmol）を０℃において添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。
【０１８８】
反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１１．３ｇ、８５％）を黄色油状物として与えた。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＮＮａＯ３Ｓｉ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］についての計算値：４２０、実測値：４２１
【０１８９】
工程２：  ３−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル
【化１９】
2016540022.tif 000028
反応は２バッチで行った。精製のためにそれらのバッチを合わせた。
【０１９０】
ＴＨＦ（５０mL）中、５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（３．００ｇ、７．５３mmol）及びＣＨ３ＣＮ（１．８５ｇ、４５．２mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M；７．５mL、１５mmol）を５分間かけてゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃において３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０mL）を添加した。水（１５０mL）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させて油状物を与えた。
【０１９１】
ＴＨＦ（１００mL）中、５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（６．００ｇ、１５．１mmol）及びＣＨ３ＣＮ（３．７１ｇ、９０．４mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M；１５mL、３０mmol）を５分間かけてゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃において３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０mL）を添加した。水（１５０mL）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させて油状物を与えた。
【０１９２】
２回の反応からの粗生成物を合わせ、ヘキサンでトリチュレートして濾過し、３−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル（８．２ｇ、８９％）を黄色固体として与えた。
【０１９３】
工程３：  （Ｅ）−２−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル
【化２０】
2016540022.tif 000029
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．９４ｇ、３３mmol）を、トルエン（１２２mL）中、３−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル（１０ｇ、２５．４mmol）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｅ）−２−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（７．１ｇ、６２％）を黄色油状物として与えた。
【０１９４】
一般手順Ａ：芳香族求核置換
【化２１】
2016540022.tif 000030
Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）を、撹拌下、ニトロ化合物（１当量）及びヒドロキシ芳香族化合物（１．２当量）の乾燥ＴＨＦ溶液に添加した。混合物を封管中、１５０℃において２４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を与えた。
【０１９５】
一般手順Ｂ：ニトロ基の還元
【化２２】
2016540022.tif 000031
塩酸中、塩化スズ（ＩＩ）（３当量）の溶液を、撹拌下の、ＭｅＯＨ中、ニトロ化合物の溶液に添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させた。２N ＮａＯＨ溶液を添加して残留物をアルカリ性にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を与えた。
【０１９６】
一般手順Ｃ：アリールヒドラジンの調製
【化２３】
2016540022.tif 000032
水中、亜硝酸ナトリウム（１．５当量）の溶液を、−５℃において、撹拌下の、塩酸中、アミノ芳香族化合物（１当量）の溶液に添加し、混合物を−５℃において４５分間撹拌した。塩酸中、塩化スズ（ＩＩ）（３当量）の溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液を添加して混合物をアルカリ性にし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させて生成物を与え、これをそのまま次の工程に用いた。
【０１９７】
一般手順Ｄ：ピラゾール環形成
【化２４】
2016540022.tif 000033
ＥｔＯＨ中、式Ａｒ−ＮＨ−ＮＨ２のアリールヒドラジン（１．５当量）と、３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る；１当量）の混合物を、還流下において１６時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を与えた。
【０１９８】
一般手順Ｅ：ＳＥＭ保護基の脱保護
【化２５】
2016540022.tif 000034
撹拌下の、ＳＥＭ保護インドール（１当量）のＴＨＦ溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（２０当量）及びエチレンジアミン（１０当量）を添加した。混合物を７０℃において４８時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に蒸発させた。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を与えた。
【０１９９】
実施例Ｉ−１
［５−アミノ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化２６】
2016540022.tif 000035
工程１：  ［５−アミノ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化２７】
2016540022.tif 000036
（４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジン（Chem-Impex International, Inc., 935 Dillon Drive, Wood Dale, IL 60191, USAより塩酸塩として購入し得る）を、一般手順Ｄに要約した条件を用いて、３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、［５−アミノ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３５Ｈ４０Ｎ５Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６３８、実測値：６３８．６
【０２００】
工程２：  ［５−アミノ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化２８】
2016540022.tif 000037
［５−アミノ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いて、エチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、［５−アミノ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを収率３８％及び９０％純度で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤ３ＯＤ）δppm  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．５Hz，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），３．６５−３．７８（ｂｒ．ｓ，８Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２６Ｎ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５０８、実測値：５０８．４
【０２０１】
実施例Ｉ−２
｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化２９】
2016540022.tif 000038
【０２０２】
工程１：  ４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン
【化３０】
2016540022.tif 000039
４−クロロ−２−メチル−ニトロベンゼンを、一般手順Ａに要約した条件を用いて２−フルオロ−フェノールと反応させて、４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼンを与えた。
【０２０３】
工程２：  ４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミン
【化３１】
2016540022.tif 000040
４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１３ＦＮＯ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２１８、実測値：２１８．０
【０２０４】
工程３：  ［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジン
【化３２】
2016540022.tif 000041
４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジンを与えた。
【０２０５】
工程４：  ｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化３３】
2016540022.tif 000042
［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させ、｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３６Ｈ４１ＦＮ５Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６７０、実測値：６７０．４
【０２０６】
工程５：  ｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化３４】
2016540022.tif 000043
｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを収率５０％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），３．５５−３．７２（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５４０、実測値：５４０．６．
【０２０７】
実施例Ｉ−３
［５−アミノ−１−（４−メチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化３５】
2016540022.tif 000044
【０２０８】
工程１：  ４−メチル−５−ニトロ−２−フェノキシ−ピリジン
【化３６】
2016540022.tif 000045
２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジンを、一般手順Ａに要約した条件を用いてフェノールと反応させて、４−メチル−５−ニトロ−２−フェノキシ−ピリジンを与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１１Ｎ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２３１、実測値：２３０．８
【０２０９】
工程２：  ４−メチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イルアミン
【化３７】
2016540022.tif 000046
４−メチル−５−ニトロ−２−フェノキシ−ピリジンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、４−エチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２０１、実測値：２０１．４
【０２１０】
工程３：  （４−メチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−ヒドラジン
【化３８】
2016540022.tif 000047
４−メチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、（４−メチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−ヒドラジンを与えた。
【０２１１】
工程４：  ［５−アミノ−１−（４−メチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化３９】
2016540022.tif 000048
（４−メチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、［５−アミノ−１−（４−メチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  ：Ｃ３５Ｈ４１Ｎ６Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値６５３、実測値：６５３．５
【０２１２】
工程５：  ［５−アミノ−１−（４−メチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化４０】
2016540022.tif 000049
［５−アミノ−１−（４−メチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、［５−アミノ−１−（４−メチル−６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを収率５０％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３)δppm  ９．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，８Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２７Ｎ６Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５２３、実測値：５２３．４．
【０２１３】
実施例Ｉ−４
［５−アミノ−１−（３−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化４１】
2016540022.tif 000050
【０２１４】
工程１：  ２−フルオロ−４−ニトロ−１−フェノキシ−ベンゼン
【化４２】
2016540022.tif 000051
１−ブロモ−２−フルオロ−４−−ニトロベンゼンを、一般手順Ａに要約した条件を用いてフェノールと反応させて、２−フルオロ−４−ニトロ−１−フェノキシ−ベンゼンを与えた。
【０２１５】
工程２：  ３−フルオロ−４−フェノキシ−フェニルアミン
【化４３】
2016540022.tif 000052
２−フルオロ−４−ニトロ−１−フェノキシ−ベンゼンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、３−フルオロ−４−フェノキシ−フェニルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１１ＦＮＯ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２０４、実測値：２０４．２
【０２１６】
工程３：  （３−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジン
【化４４】
2016540022.tif 000053
３−フルオロ−４−フェノキシ−フェニルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、（３−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジンを与えた。
【０２１７】
工程４：  ［５−アミノ−１−（３−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化４５】
2016540022.tif 000054
（３−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、［５−アミノ−１−（３−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３５Ｈ３８ＦＮ５Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６５６、実測値：６５６．４
【０２１８】
工程５：  ［５−アミノ−１−（３−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化４６】
2016540022.tif 000055
［５−アミノ−１−（３−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、｛５−アミノ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを収率２２％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），６．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，８Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２５ＦＮ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５２６、実測値：５２６．２
【０２１９】
実施例Ｉ−５
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化４７】
2016540022.tif 000056
【０２２０】
工程１：  ２−メチル−１−ニトロ−４−（２，３−ジフルオロ）−フェノキシ−ベンゼン
【化４８】
2016540022.tif 000057
４−クロロ−２−メチル−ニトロベンゼンを、一般手順Ａに要約した条件を用いて２，３−ジフルオロ−フェノールと反応させて、２−メチル−１−ニトロ−４−（２，３−ジフルオロ）−フェノキシ−ベンゼンを与えた。ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１０Ｆ２ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２６６、実測値：２６６．２
【０２２１】
工程２：  ４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミン
【化４９】
2016540022.tif 000058
２−メチル−１−ニトロ−４−（２，３−ジフルオロ）−フェノキシ−ベンゼンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１２Ｆ２ＮＯ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２３６、実測値：２３５．８
【０２２２】
工程３：  ［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジン
【化５０】
2016540022.tif 000059
４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジンを与えた。
【０２２３】
工程４：  ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化５１】
2016540022.tif 000060
［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３６Ｈ４０Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６８８、実測値：６８８．４
【０２２４】
工程５：  ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化５２】
2016540022.tif 000061
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンを収率３８％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３)δppm  ９．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Hz，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），６．９９−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８９−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３０Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５５８、実測値：５５８．２
【０２２５】
実施例Ｉ−６
｛２−［５−アミノ−１−（５−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化５３】
2016540022.tif 000062
【０２２６】
工程１：  １−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−２−フェノキシ−ベンゼン
【化５４】
2016540022.tif 000063
１−クロロ−２−フルオロ−５−メチル−４−ニトロベンゼンを、一般手順Ａに要約した条件を用いてフェノールと反応させて、１−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−２−フェノキシ−ベンゼンを与えた。
【０２２７】
工程２：  ５−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミン
【化５５】
2016540022.tif 000064
１−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−２−フェノキシ−ベンゼンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、５−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１３ＦＮＯ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２１８、実測値：２１８．３
【０２２８】
工程３：  （５−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジン
【化５６】
2016540022.tif 000065
５−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、（５−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジンを与えた。
【０２２９】
工程４：  ［５−アミノ−１−（５−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化５７】
2016540022.tif 000066
（５−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３５、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、［５−アミノ−１−（５−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３６Ｈ４１ＦＮ５Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６７０、実測値：６７０．６
【０２３０】
工程５：  ｛２−［５−アミノ−１−（５−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化５８】
2016540022.tif 000067
［５−アミノ−１−（５−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、｛２−［５−アミノ−１−（５−フルオロ−２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノンを収率６０％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），５．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５５−３．７６（ｍ，８Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５４０、実測値：５４０．４
【０２３１】
実施例Ｉ−７
｛２−［５−アミノ−１−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化５９】
2016540022.tif 000068
【０２３２】
工程１：  ２−メチル−１−ニトロ−４−フェノキシ−ベンゼン
【化６０】
2016540022.tif 000069
４−クロロ−２−メチル−ニトロベンゼンを、一般手順Ａに要約した条件を用いてフェノールと反応させて、２−メチル−１−ニトロ−４−フェノキシ−ベンゼンを与えた。ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１２ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２３０、実測値：２３０．０
【０２３３】
工程２：  ２−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミン
【化６１】
2016540022.tif 000070
２−メチル−１−ニトロ−４−フェノキシ−ベンゼンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、２−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２００、実測値：２００．０
【０２３４】
工程３：  （２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジン
【化６２】
2016540022.tif 000071
２−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジンを与えた。
【０２３５】
工程４：  ［５−アミノ−１−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化６３】
2016540022.tif 000072
（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、［５−アミノ−１−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３６Ｈ４２Ｎ５Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６５２、実測値：６５２．２
【０２３６】
工程５：  ｛２−［５−アミノ−１−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化６４】
2016540022.tif 000073
［５−アミノ−１−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、｛２−［５−アミノ−１−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノンを収率２６％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３)δppm  ９．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Hz，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，２Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），５．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５３−３．７６（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３０Ｈ２８Ｎ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５２２、実測値：５２２．２
【０２３７】
実施例Ｉ−８
［５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化６５】
2016540022.tif 000074
【０２３８】
工程１：  ２−フルオロ−１−ニトロ−４−フェノキシ−ベンゼン
【化６６】
2016540022.tif 000075
４−クロロ−２−フルオロ−ニトロベンゼンを、一般手順Ａに要約した条件を用いてフェノールと反応させて、２−フルオロ−１−ニトロ−４−フェノキシ−ベンゼンを与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ９ＦＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２３４、実測値：２３４．２
【０２３９】
工程２：  ２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニルアミン
【化６７】
2016540022.tif 000076
２−フルオロ−１−ニトロ−４−フェノキシ−ベンゼンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１１ＦＮＯ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２０４、実測値：２０４．２
【０２４０】
工程３：  （２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジン
【化６８】
2016540022.tif 000077
２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジンを与えた。
【０２４１】
工程４：  ［５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化６９】
2016540022.tif 000078
（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、［５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３５Ｈ３９ＦＮ５Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６５６、実測値：６５６．４
【０２４２】
工程５：  ［５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化７０】
2016540022.tif 000079
［５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、［５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを収率５０％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．４Hz，１Ｈ），６．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５５−３．７２（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２５ＦＮ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５２６、実測値：５２６．４
【０２４３】
実施例Ｉ−９
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化７１】
2016540022.tif 000080
【０２４４】
工程１：  ２−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリジン
【化７２】
2016540022.tif 000081
２−クロロ−５−ニトロ−ピリジンを、一般手順Ａに要約した条件を用いて２，３−ジフルオロ−フェノールと反応させて、２−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリジンを与えた。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ８ＦＮ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２３５、実測値：２３５．４
【０２４５】
工程２：  ６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化７３】
2016540022.tif 000082
【０２４６】
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリジンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ２Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２０５、実測値：２０５．２
【０２４７】
工程３：  ［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ヒドラジン
【化７４】
2016540022.tif 000083
６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ヒドラジンを与えた。
【０２４８】
工程４：  ｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化７５】
2016540022.tif 000084
［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３４Ｈ３８ＦＮ６Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６５７、実測値：６５７．３
【０２４９】
工程５：  ｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化７６】
2016540022.tif 000085
｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、｛５−アミノ−１−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを収率２２％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５１−３．７２（ｍ，８Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ６Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５２７、実測値：５２７．０
【０２５０】
実施例Ｉ−１０
｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化７７】
2016540022.tif 000086
【０２５１】
工程１：  ２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリジン
【化７８】
2016540022.tif 000087
２−クロロ−５−ニトロ−ピリジンを、一般手順Ａに要約した条件を用いて２，３−ジフルオロ−フェノールと反応させて、２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリジンを与えた。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ７Ｆ２Ｎ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２５３、実測値：２５２．８
【０２５２】
工程２：  ６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化７９】
2016540022.tif 000088
２−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリジンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ９Ｆ２Ｎ２Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２２３、実測値：２２３．２
【０２５３】
工程３：  ［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ヒドラジン
【化８０】
2016540022.tif 000089
６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、［６−（２，３−ジフルオロ（difluoro）−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ヒドラジンを与えた。
【０２５４】
工程４：  ｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化８１】
2016540022.tif 000090
［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３４Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６７５、実測値：６７５．４
【０２５５】
工程５：  ｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化８２】
2016540022.tif 000091
｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを収率１７％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．８４（ｓ．，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５１−３．７５（ｍ，８Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２８Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５４５、実測値：５４５．５
【０２５６】
実施例Ｉ−１１
｛５−アミノ−１−［２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化８３】
2016540022.tif 000092
【０２５７】
工程１：  ２−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン
【化８４】
2016540022.tif 000093
４−クロロ−２−メチル−ニトロベンゼンを、一般手順Ａに要約した条件を用いて２−ヒドロキシピリジンと反応させて、２−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリジンを与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１１Ｎ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２３１、実測値：２３１．１
【０２５８】
工程２：  ２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミン
【化８５】
2016540022.tif 000094
２−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリジンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２０１、実測値：２０１．２
【０２５９】
工程３：  ［２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ヒドラジン
【化８６】
2016540022.tif 000095
２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、［２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ヒドラジンを与えた。
【０２６０】
工程４：  ｛５−アミノ−１−［２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化８７】
2016540022.tif 000096
［２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、｛５−アミノ−１−［２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３５Ｈ４１Ｎ６Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６５３、実測値：６５３．０
【０２６１】
工程５：  ｛５−アミノ−１−［２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化８８】
2016540022.tif 000097
｛５−アミノ−１−［２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、｛５−アミノ−１−［２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを収率３８％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Hz，１Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝６．７Hz，１Ｈ），５．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５２−３．７４（ｍ，８Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２７Ｎ７Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５２３、実測値：５２３．２
【０２６２】
実施例Ｉ−１２
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化８９】
2016540022.tif 000098
【０２６３】
工程１：  １，２−ジフルオロ−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン
【化９０】
2016540022.tif 000099
１−クロロ−４−ニトロベンゼンを、一般手順Ａに要約した条件を用いて２，３−ジフルオロ−フェノールと反応させて、２−メチル−１−ニトロ−４−（２，３−ジフルオロ）−フェノキシ−ベンゼンを与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ８Ｆ２ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２５２、実測値：２５２．０
【０２６４】
工程２：  ４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニルアミン
【化９１】
2016540022.tif 000100
１，２−ジフルオロ−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１０Ｆ２ＮＯ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２２２、実測値：２２２．２
【０２６５】
工程３：  ［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ヒドラジン
【化９２】
2016540022.tif 000101
４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ヒドラジンを与えた。
【０２６６】
工程４：  ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化９３】
2016540022.tif 000102
［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３５Ｈ３８Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６７４、実測値：６７４．０
【０２６７】
工程５：  ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化９４】
2016540022.tif 000103
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを収率２１％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，２Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，２Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，２Hz，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Hz，１Ｈ），６．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５０−３．７４（ｍ，８Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５４４、実測値：５４４．４
【０２６８】
実施例Ｉ−１３
｛５−アミノ−１−［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化９５】
2016540022.tif 000104
【０２６９】
工程１：  ２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリジン
【化９６】
2016540022.tif 000105
２−クロロ−５−ニトロ−ピリジンを、一般手順Ａに要約した条件を用いて２，５−ジフルオロ-フェノールと反応させて、２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリジンを与えた。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ７Ｆ２Ｎ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２５３、実測値：２５３．１
【０２７０】
工程２：  ６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化９７】
2016540022.tif 000106
２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリジンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ９Ｆ２Ｎ２Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２２３、実測値：２２３．０
【０２７１】
工程３：  ［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ヒドラジン
【化９８】
2016540022.tif 000107
６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、［６−（２，５−ジフルオロ-フェノキシ)-ピリジン−３−イル］-ヒドラジンを与えた。
【０２７２】
工程４：  ｛５−アミノ−１−［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化９９】
2016540022.tif 000108
［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、｛５−アミノ−１−［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３４Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６７５、実測値：６７５．４
【０２７３】
工程５：  ｛５−アミノ−１−［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１００】
2016540022.tif 000109
｛５−アミノ−１−［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、｛５−アミノ−１−［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを収率５０％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，１Ｈ），７．８４（ｓ．，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５１−３．７５（ｍ，８Ｈ）ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５４４、実測値：５４５．２
【０２７４】
実施例Ｉ−１４
［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１０１】
2016540022.tif 000110
【０２７５】
工程１：  ２−クロロ−１−ニトロ−４−フェノキシ−ベンゼン
【化１０２】
2016540022.tif 000111
２，４−ジクロロ−ニトロベンゼンを、一般手順Ａに要約した条件を用いてフェノールと反応させて、２−クロロ−１−ニトロ−４−フェノキシ−ベンゼンを与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮＯ３［Ｍ＋］についての計算値：２４９、実測値：２４９
【０２７６】
工程２：  ２−クロロ−４−フェノキシ−フェニルアミン
【化１０３】
2016540022.tif 000112
２−クロロ−１−ニトロ−４−フェノキシ−ベンゼンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、２−クロロ−４−フェノキシ−フェニルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮＯ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２２０、実測値：２１９．８
【０２７７】
工程３：  （２−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジン
【化１０４】
2016540022.tif 000113
２−クロロ−４−フェノキシ−フェニルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、（２−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジンを与えた。
【０２７８】
工程４：  ［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１０５】
2016540022.tif 000114
（２−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３５Ｈ３９ＣｌＮ５Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６７２、実測値：６７２．６
【０２７９】
工程５：  ［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１０６】
2016540022.tif 000115
［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを収率２５％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），５．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５２−３．７４（ｍ，８Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５４２、実測値：５４２．０
【０２８０】
実施例Ｉ−１５
｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１０７】
2016540022.tif 000116
【０２８１】
工程１：  ２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−１−ニトロ−ベンゼン
【化１０８】
2016540022.tif 000117
２，４−ジクロロ−ニトロベンゼンを、一般手順Ａに要約した条件を用いて２−フルオロ−フェノールと反応させて、２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−１−ニトロ−ベンゼンを与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ７ＣｌＦＮＯ３［Ｍ＋］についての計算値：２６７、実測値：２６７
【０２８２】
工程２：  ２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニルアミン
【化１０９】
2016540022.tif 000118
２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−１−ニトロ−ベンゼンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＦＮＯ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２３８、実測値：２３７．７
【０２８３】
工程３：  ［２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ヒドラジン
【化１１０】
2016540022.tif 000119
２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、［２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ヒドラジンを与えた。
【０２８４】
工程４：  ｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１１１】
2016540022.tif 000120
［２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３５Ｈ３８ＣｌＦＮ５Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６９０、実測値：６９０．４
【０２８５】
工程５：  ｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１１２】
2016540022.tif 000121
｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを収率２３％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５２−３．７４（ｍ，８Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＦＮ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５６０、実測値：５６０．３
【０２８６】
実施例Ｉ−１６
（２−｛５−アミノ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１１３】
2016540022.tif 000122
【０２８７】
工程１：  ４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン
【化１１４】
2016540022.tif 000123
４−クロロ−２−メチル−ニトロベンゼンを、一般手順Ａに要約した条件を用いて３−クロロ−フェノールと反応させて、４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼンを与えた。ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２６４、実測値：２６４．３。
【０２８８】
工程２：  ４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミン
【化１１５】
2016540022.tif 000124
４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮＯ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２３４、実測値：２３４．３
【０２８９】
工程３：  ［４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジン
【化１１６】
2016540022.tif 000125
４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、［４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジンを与えた。
【０２９０】
工程４：  ｛５−アミノ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１１７】
2016540022.tif 000126
［４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、｛５−アミノ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３６Ｈ４１ＣｌＮ５Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６８６、実測値：６８６．４。
【０２９１】
工程５：  （２−｛５−アミノ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１１８】
2016540022.tif 000127
｛５−アミノ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、（２−｛５−アミノ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンを収率２３％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Hz，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５５６、実測値：５５６．２
【０２９２】
実施例Ｉ−１７
（２−｛５−アミノ−１−［４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１１９】
2016540022.tif 000128
【０２９３】
工程１：  ４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン
【化１２０】
2016540022.tif 000129
４−クロロ−２−メチル−ニトロベンゼンを、一般手順Ａに要約した条件を用いて３−ブロモ−フェノールと反応させて、４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼンを与えた。
ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：３１０、実測値：３１０．３
【０２９４】
工程２：  ４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミン
【化１２１】
2016540022.tif 000130
４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼンを、一般手順Ｂに要約した条件を用いて還元して、４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミンを与えた。ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮＯ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２８０、実測値：２８０．２
【０２９５】
工程３：  ［４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジン
【化１２２】
2016540022.tif 000131
４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミンを、一般手順Ｃに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、［４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジンを与えた。
【０２９６】
工程４：  ｛５−アミノ−１−［４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１２３】
2016540022.tif 000132
［４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジンを、一般手順Ｄに要約した条件を用いて３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る）と反応させて、｛５−アミノ−１−［４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを与えた。ＭＳ  Ｃ３６Ｈ４１ＢｒＮ５Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：７３２、実測値：７３２．４
【０２９７】
工程５：  （２−｛５−アミノ−１−［４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１２４】
2016540022.tif 000133
｛５−アミノ−１−［４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンを、一般手順Ｅに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（２０当量）で処理して、（２−｛５−アミノ−１−［４−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンを収率２２％で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Hz，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３０Ｈ２７ＢｒＮ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６０２、実測値：６０２．２
【０２９８】
実施例Ｉ−１８
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１２５】
2016540022.tif 000134
【０２９９】
工程１：  ３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１２６】
2016540022.tif 000135
ＤＭＦ（１００mL）中、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（１３．１ｇ、８４mmol）、３−ヒドロキシベンゾニトリル（１０ｇ、８４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３０．１ｇ、９２mmol）の混合物を、１２０℃において３時間加熱した。Ｅｔ２Ｏを添加し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させて３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１９．２ｇ、９０％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Hz，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Hz，１Ｈ）  ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２５５、実測値：２５４．９
【０３００】
工程２：  ３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１２７】
2016540022.tif 000136
濃ＨＣｌ（３５mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３４.９ｇ、１５５mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（３００mL）中、３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（９．８５ｇ、３８．７mmol）の溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物に２N ＮａＯＨを添加して塩基性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（４．６ｇ、５３％）を黒色液体として与えた。ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値：２２５、実測値：２２５．０
【０３０１】
工程３：  ３−（４−ヒドラジノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１２８】
2016540022.tif 000137
水（１mL）中、ＮａＮＯ２（３４０mg、４．９mmol）の溶液を、４℃において、３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１ｇ、４．４６mmol）、濃ＨＣｌ（２mL）、水（４mL）及びＭｅＯＨ（２mL）の混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌した。濃ＨＣｌ（１０mL）中、塩化スズ（ＩＩ）（４．２３ｇ、２２mmol）の溶液をゆっくり添加し、混合物を３時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０mL）、次いで１０M ＮａＯＨ（注意：発熱性）を添加した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び１０M ＮａＯＨを添加した。有機相をブラインで洗浄し、蒸発させて粗３−（４−ヒドラジノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（６００mg、５６％）を赤褐色油状物として与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値：２４０、実測値：２２２．９
【０３０２】
工程４：  ３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１２９】
2016540022.tif 000138
３−（４−ヒドラジノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（２９７mg、１．２４mmol）、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る；３００mg、０．６２mmol）及びＥｔＯＨ（５mL）の混合物を、７８℃において１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１０１mg、２４％）を泡状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Hz，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ），−０．１１（ｓ，９Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３７Ｈ４１Ｎ６Ｏ５Ｓｉ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値：６７７、実測値：６７７．１
【０３０３】
工程５：  ３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１３０】
2016540022.tif 000139
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（４６mg、０．０６８mmol）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M；１．４mL、１．４mmol）、エチレンジアミン（４０．８mg、０．６８mmol）及びＴＨＦ（２mL）の混合物を、７０℃において週末にかけて加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１６mg、４３％）を明黄色泡状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６６（ｍ，６Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Hz，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Hz，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３１Ｈ２７Ｎ６Ｏ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値：５４７、実測値：５４７．１
【０３０４】
実施例Ｉ−１９
｛５−アミノ−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１３１】
2016540022.tif 000140
【０３０５】
工程１：  （４−ヨード−２−メチル−フェニル）−ヒドラジン
【化１３２】
2016540022.tif 000141
水（３０mL）中、ＮａＮＯ２（２．９６ｇ、４２．９mmol）の溶液を、−５℃において、４−ヨード−２−メチル−アニリン（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能；５ｇ、２１．５mmol）とＨＣｌ（３０mL）の混合物に添加した。混合物を−５℃において４５分間撹拌した。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２４．１ｇ、１０７mmol）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液を添加して混合物をアルカリ性にした。固体を濾別し、クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−ヒドラジン（１ｇ、１９％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz、ＤＭＳＯ−ｄ６），δppm  ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Hz，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．３Hz，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ，残留ＥｔＯＡｃ溶媒からのＣＨ３ピークと重複）  ＭＳ  Ｃ７Ｈ１０ＩＮ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値：２４９、実測値：２３１．８
【０３０６】
工程２：  ［５−アミノ−１−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１３３】
2016540022.tif 000142
（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−ヒドラジン（４１１mg、１．６６mmol）、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る；４００mg、０．８３mmol）及びＥｔＯＨ（５mL）の混合物を、７８℃において１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、［５−アミノ−１−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（４７１mg、８３％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１０．７Hz，２Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Hz，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７４（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ）３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）０．７９−０．９０（ｍ，２Ｈ）−０．１２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ  Ｃ３０Ｈ３６ＩＮ５Ｏ４Ｓｉ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値：６８６、実測値：６８５．９
【０３０７】
工程３：  ｛５−アミノ−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１３４】
2016540022.tif 000143
ＤＭＳＯ（２mL）中、［５−アミノ−１−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（６０mg、０．０８８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３mg、０．０２２mmol）及び３−tert−ブチルフェノール（１９．７mg、０．１３mmol）の溶液に、リン酸カリウム（３７mg、０．１７５mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（３mg、０．０１６mmol）を添加した。混合物を８０℃において１６時間加熱した。すべての試薬を更なる量添加し、混合物を１１０℃において８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとブラインの間で分配し、有機相を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（１３mg、２１％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ７．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．３Hz，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝２．０Hz，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Hz，１Ｈ），６．８３−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），０．８１−０．８９（ｍ，２Ｈ），−０．１２（ｓ，９Ｈ）  ＭＳ  Ｃ４０Ｈ５０Ｎ５Ｏ５Ｓｉ（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値：７０８、実測値：７０８．２
【０３０８】
工程４：  ｛５−アミノ−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１３５】
2016540022.tif 000144
｛５−アミノ−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（３０mg、０．０４２mmol）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M；１mL、１mmol）、エチレンジアミン（２５．５mg、０．４２mmol）及びＴＨＦ（１mL）の混合物を、７０℃において週末にかけて加熱した。溶媒を蒸発させて、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（１４mg、５７％）を明黄色油状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１．９Hz，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Hz，１Ｈ），６．８３−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３４Ｈ３６Ｎ５Ｏ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）についての計算値：５７８、実測値：５７８．２
【０３０９】
実施例Ｉ−２０
［５−アミノ−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１３６】
2016540022.tif 000145
【０３１０】
工程１：  ［５−アミノ−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１３７】
2016540022.tif 000146
（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（ALFA AESAR, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835-8099, USAより購入し得る；３９１mg、２．０７mmol）、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る；５００mg、１．０４mmol）及びＥｔＯＨ（１０mL）の混合物を、８０℃において一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、［５−アミノ−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（８０mg、１３％）を与えた。ＭＳ  Ｃ３１Ｈ４０Ｎ５Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５９０、実測値：５９０．１
【０３１１】
工程２：  ［５−アミノ−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１３８】
2016540022.tif 000147
［５−アミノ−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（７０mg、０．１１９mmol）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M；２．４mL、２．４mmol）、エチレンジアミン（７１．３mg、１．１９mmol）及びＴＨＦ（１mL）の混合物を、７０℃において一晩加熱した。更なるテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M；２mL、２mmol）を添加し、混合物を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加して、混合物をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、［５−アミノ−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（２５mg、４６％）を明褐色粉末として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３５Ｈ２６Ｎ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：４６０、実測値：４６０．０
【０３１２】
実施例Ｉ−２１
２−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１３９】
2016540022.tif 000148
【０３１３】
工程１：  ５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ニトロ−ベンゾニトリル
【化１４０】
2016540022.tif 000149
ＤＭＦ（５０mL）中、２−シアノ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（６．４２ｇ、３８．４mmol）、２，３−ジフルオロフェノール（５ｇ、３８．４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１８．８ｇ、５７．７mmol）の混合物を、１２０℃において３時間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ニトロ−ベンゾニトリル（６．０ｇ、５６％）を黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  ８．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．０Hz，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．６，７．２，１．６Hz，１Ｈ），７．３５（ｔｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，６．１，２．０Hz，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ）
【０３１４】
工程２：  ２−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１４１】
2016540022.tif 000150
濃ＨＣｌ（５mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６．１３ｇ、２７．２mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（１００mL）中、５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ニトロ−ベンゾニトリル（２．５ｇ、９．０５mmol）の溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物に２N ＮａＯＨを添加して塩基性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１．１３ｇ、５１％）を褐色油状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  ７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Hz，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ），６．７２−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ）
【０３１５】
工程３：  ５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ヒドラジノ−ベンゾニトリル塩酸塩
【化１４２】
2016540022.tif 000151
水（０．３mL）中、ＮａＮＯ２（１０２mg、１．５mmol）の溶液を、２−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（０．３ｇ、１．２２mmol）、濃ＨＣｌ（２．８mL）及びＭｅＯＨ（２．８mL）の混合物に添加した。混合物を−５℃において４５分間撹拌した。ＨＣｌ（２mL）及び水（０．１mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．３７ｇ、６．１mmol）の溶液を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、固体を濾別し減圧下で乾燥させて、５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ヒドラジノ−ベンゾニトリル塩酸塩（２０３mg、５６％）を与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０３１６】
工程４：  ２−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１４３】
2016540022.tif 000152
５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ヒドラジノ−ベンゾニトリル塩酸塩（２０３mg、０．７８mmol）、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る；２５０mg、０．５２１mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２１５mg、１．５５mmol）及びＥｔＯＨ（３mL）の混合物を、８０℃において１２時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（２４８mg、６９％）を黄色泡状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  ９．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，０．６Hz，１Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Hz，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４Hz，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９６−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．６７（ｍ，８Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７６（ｍ，２Ｈ），−０．２２（ｓ，９Ｈ）
【０３１７】
工程５：  ２−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１４４】
2016540022.tif 000153
２−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（５０mg、０．０７２mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M；０．７mL、０．７mmol）、エチレンジアミン（２１．５mg、０．３６mmol）及びＴＨＦ（１mL）の混合物を、マイクロ波オーブン内で８０℃において２０分間加熱した。更なる量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ；０．７mL、０．７mmol）及びエチレンジアミン（２５μL）を添加し、混合物をマイクロ波オーブン内で１００℃において３０分間、次いで１１０℃において３０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１５mg、３７％）を、不純物を含有する固体として与えた。ＭＳ  Ｃ３０Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５６９、実測値：５６９．０
【０３１８】
実施例Ｉ−２２
｛５−アミノ−１−［２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１４５】
2016540022.tif 000154
【０３１９】
工程１：  ２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−１−ニトロ−ベンゼン
【化１４６】
2016540022.tif 000155
ＤＭＦ（３０mL）中、２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（４．４２ｇ、２０mmol）、２，３−ジフルオロフェノール（１．９１ｇ、１４．７mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（７．１８ｇ、２２mmol）の混合物を、１２０℃において３時間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−１−ニトロ−ベンゼン（４．１ｇ、７０％）を明黄色固体として与えた。
【０３２０】
工程２：  ２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニルアミン
【化１４７】
2016540022.tif 000156
濃ＨＣｌ（５mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（４．１ｇ、１８．２mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（１００mL）中、２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−１−ニトロ−ベンゼン（２．０ｇ、６．１mmol）の溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物に２N ＮａＯＨを添加して塩基性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニルアミン（１．２３ｇ、６８％）を褐色油状物として与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ９ＢｒＦ２ＮＯ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：３０２、実測値：３０１．９
【０３２１】
工程３：  ［２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ヒドラジン塩酸塩
【化１４８】
2016540022.tif 000157
水（０．５mL）中、ＮａＮＯ２（１６８mg、２．４mmol）の溶液を、２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニルアミン（０．６ｇ、２mmol）、濃ＨＣｌ（４．６mL）及びＭｅＯＨ（４．６mL）の混合物に添加した。混合物を−５℃において４５分間撹拌した。ＨＣｌ（２mL）及び水（０．１mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．２６ｇ、１０mmol）の溶液を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、固体を濾別し減圧下で乾燥させて、［２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ヒドラジン塩酸塩（６３０mg、９０％）を与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０３２２】
工程４：  ｛５−アミノ−１−［２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１４９】
2016540022.tif 000158
［２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ヒドラジン塩酸塩（６３０mg、２mmol）、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る；４８３mg、１mmol）、Ｋ２ＣＯ３（４１５mg、３mmol）及びＥｔＯＨ（３mL）の混合物を、８０℃において１２時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、｛５−アミノ−１−［２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（３９６mg、５３％）を明黄色泡状物として与えた。ＭＳ  Ｃ３５Ｈ３７ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：７５４、実測値：７５４．１
【０３２３】
工程５：  ｛５−アミノ−１−［２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１５０】
2016540022.tif 000159
｛５−アミノ−１−［２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（５０mg、０．０６６mmol）、１０M ＨＣｌ（２mL）及びＥｔＯＨ（４mL）の混合物を、８５℃において１０分間加熱した。溶媒を蒸発させて、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、｛５−アミノ−１−［２−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（２０mg、４８％）を黄色泡状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １１．８９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．９Hz，２Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，３Ｈ），７．１３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．６９（ｍ，８Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２３ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６２２、実測値：６２３
【０３２４】
実施例Ｉ−２３
７−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【化１５１】
2016540022.tif 000160
２−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（実施例Ｉ−２１、工程５に記載のようにして調製し得る；２０mg、０．０３５mmol）、ヒドリド (dimethylphosphinousacid-kP)[hydrogenbis(dimethylphosphinito-kP)]白金（ＩＩ）（Strem Chemicals, Inc., 7 Mulliken Way, Dexter Industrial Park, Newburyport, MA 01950-4098, USAより入手可能；１．５mg）、水（０．５mL）及びＥｔＯＨ（５mL）の混合物を、８０℃において４時間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−３％ ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、７−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン（１２mg、６０％）とした。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，０．８Hz，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Hz，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Hz，１Ｈ），６．８９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）
【０３２５】
実施例Ｉ−２４
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１５２】
2016540022.tif 000161
【０３２６】
工程１：  ５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−１，３−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼン
【化１５３】
2016540022.tif 000162
ＤＭＦ（３０mL）中、２，６−ジメチル−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（２．４９ｇ、１４．７mmol）、２，３−ジフルオロフェノール（１．９１ｇ、１４．７mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（７．１８ｇ、２２mmol）の混合物を、１２０℃において３時間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−１，３−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼン（２．９０ｇ、７９％）を明黄色固体として与えた。ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１２Ｆ２ＮＯ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２８０、実測値：２７９．８
【０３２７】
工程２：  ４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−フェニルアミン
【化１５４】
2016540022.tif 000163
５−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−１，３−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼン（３．８ｇ、１３．５mmol）、炭素上のパラジウム（１０％；０．３ｇ）、濃ＨＣｌ（５mL）及びＭｅＯＨ（７０mL）の混合物を、一晩水素化した。溶媒を蒸発させ、２N ＮａＯＨ溶液を添加して混合物を塩基性にした。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−フェニルアミン（１．０ｇ、７７％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  ７．００−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．６９（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）
【０３２８】
工程３：  ［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−ヒドラジン塩酸塩
【化１５５】
2016540022.tif 000164
水（０．３mL）中、ＮａＮＯ２（１０１mg、１．４４mmol）の溶液を、−５℃において、４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−フェニルアミン（０．３ｇ、１．２mmol）、濃ＨＣｌ（２．３mL）及びＭｅＯＨ（２．３mL）の混合物に添加した。混合物を−５℃において１時間撹拌した。ＨＣｌ（２mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．３６ｇ、６mmol）の溶液を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、固体を濾別し減圧下で乾燥させて［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−ヒドラジン塩酸塩（３１７mg、８８％）を与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０３２９】
工程４：  ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１５６】
2016540022.tif 000165
［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−ヒドラジン塩酸塩（３１７mg、１．２mmol）、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る；３６２mg、０．７５mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３１１mg、２．２５mmol）及びＥｔＯＨ（３mL）の混合物を、８０℃において１２時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（１４０mg、２７％）を黄色泡状物として与えた。ＭＳ  Ｃ３７Ｈ４２Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：７０２、実測値：７０２．４
【０３３０】
工程５：  ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１５７】
2016540022.tif 000166
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（９０mg、０．１３mmol）、濃ＨＣｌ（１．５mL）及びＥｔＯＨ（３mL）の混合物を、８５℃において５分間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（４５mg、６１％）を黄色泡状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １１．９０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．６８（ｍ，８Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３１Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ４［（Ｍ−Ｈ）＋］についての計算値：５７０、実測値：５７０．１
【０３３１】
実施例Ｉ−２５
｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１５８】
2016540022.tif 000167
【０３３２】
工程１：  ６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン
【化１５９】
2016540022.tif 000168
ＤＭＦ（３０mL）中、６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, USAより入手可能；３ｇ、１５．８mmol）、２，３−ジフルオロフェノール（２．０６ｇ、１５．８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（７．７３ｇ、２３．７mmol）の混合物を、１２０℃において３時間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン（２．２６ｇ、５０％）を明黄色固体として与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ９Ｆ２Ｎ２Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２８３、実測値：２８３
【０３３３】
工程２：  ６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン
【化１６０】
2016540022.tif 000169
濃ＨＣｌ（２mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．０３ｇ、９mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（３０mL）中、６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン（８４７mg、３mmol）の溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物に２N ＮａＯＨを添加して塩基性にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（２．４５ｇ、７２％）を褐色油状物として与えた。ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２Ｎ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２５３、実測値：２５２．９
【０３３４】
工程３：  ［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−ヒドラジン塩酸塩
【化１６１】
2016540022.tif 000170
水（０．２mL）中、ＮａＮＯ２（８３．３mg、１．２mmol）の溶液を、６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（０．２５ｇ、０．９９mmol）、ＨＣｌ（２mL）及びＭｅＯＨ（２mL）の混合物に添加した。混合物を−５℃において１時間撹拌した。ＨＣｌ（１．５mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．１２ｇ、５mmol）の溶液を添加し、混合物を１時間撹拌した。固体を濾別し減圧下で乾燥させて、［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−ヒドラジン塩酸塩（２５７mg、８５％）を与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０３３５】
工程４：  ｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１６２】
2016540022.tif 000171
［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−ヒドラジン塩酸塩（２５７mg、０．９６mmol）、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る；２９０mg、０．６mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２４９mg、１．８mmol）及びＥｔＯＨ（３mL）の混合物を、８０℃において３時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（２４０mg、５７％）を与えた。ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３２ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：７０５、実測値：７０５．２
【０３３６】
工程５：  ｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１６３】
2016540022.tif 000172
｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（５０mg、０．０７mmol）、ＨＣｌ（２mL），及びＥｔＯＨ（４mL）の混合物を、８５℃において１０分間加熱した。溶媒を蒸発させて、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、｛５−アミノ−１−［６−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（３２mg、７９％）を黄色泡状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １１．８８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ），３．５１−３．６６（ｍ，１１Ｈ）．
【０３３７】
実施例Ｉ−２６
２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化１６４】
2016540022.tif 000173
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例Ｉ−５、工程５について記載したようにして調製し得る；６０mg、０．１０８mmol）、ＮａＯＨ（１７２mg、４．３mmol）、ＥｔＯＨ（４mL）及び水（２mL）の混合物を、８０℃において一晩加熱した。反応混合物を１０％ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させて、２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４０mg、７６％）を黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  １０．２３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Hz，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．１Hz，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．００−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８７−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２６Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：４８９、実測値：４８８．８
【０３３８】
実施例Ｉ−２７
｛５−アミノ−１−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１６５】
2016540022.tif 000174
【０３３９】
工程１：  ［５−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１−メトキシメチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１６６】
2016540022.tif 000175
［５−アミノ−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例Ｉ−２０、工程１について記載したようにして調製し得る；１５０mg、０．２５４mmol）を、４℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中、ＢＢｒ３（１M；１．２７mL、１．２７mmol）と合わせた。冷却浴を除去し、反応物を一晩撹拌した。ＭｅＯＨ、ブライン及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、［５−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１−メトキシメチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（５２mg、４２％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），６．５７−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），３．４５（ｓ，５Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２８Ｎ５Ｏ５［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：４９０、実測値：４８９．７
【０３４０】
工程２：  ｛５−アミノ−１−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［１−メトキシメチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１６７】
2016540022.tif 000176
ＤＭＦ（４mL）中、［５−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１−メトキシメチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（５０mg、０．１０mmol）、４−クロロ−ベンジルブロミド（２５．１mg、０．１２３mmol）及びＫ２ＣＯ３（４２．３mg、０．３１mmol）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させて粗｛５−アミノ−１−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［１−メトキシメチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（４０mg、６４％）を与えた。この物質を、それ以上精製することなくそのまま次の工程に用いた。ＭＳ  Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＮ５Ｏ５［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６１４、実測値：６１３．９
【０３４１】
工程３：  ｛５−アミノ−１−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１６８】
2016540022.tif 000177
｛５−アミノ−１−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［１−メトキシメチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（２０mg、０．０３３mmol）、１０％水性ＨＣｌ（１mL）及びＥｔＯＨ（１mL）の混合物を、８０℃において１時間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（７mg、３６％）を明黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５７０、実測値：５７０．０
【０３４２】
実施例Ｉ−２８
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１６９】
2016540022.tif 000178
【０３４３】
工程１：  ４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン
【化１７０】
2016540022.tif 000179
ＤＭＦ中、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（３ｇ、１７．４mmol）、２，３−ジフルオロフェノール（２．２７ｇ、１７．４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（６．８１ｇ、２０．９mmol）の混合物を、１２０℃において３時間加熱した。混合物を冷却した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させて４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（４．８０ｇ、９８％）を黄色固体として与えた。
【０３４４】
工程２：  ４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニルアミン
【化１７１】
2016540022.tif 000180
ＨＣｌ（９mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（９．１１ｇ、４０．４mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（１００mL）中、４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（３．８ｇ、１３．５mmol）の溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物に２NＮａＯＨを添加して塩基性にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させて濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニルアミン（２．４５ｇ、７２％）を黒色油状物として与えた。
【０３４５】
工程３：  ［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ヒドラジン塩酸塩
【化１７２】
2016540022.tif 000181
水（２mL）中、ＮａＮＯ２（１．７２ｇ、２４．５mmol）の溶液を、−５℃において、４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニルアミン（０．９ｇ、３．６mmol）、濃ＨＣｌ（２．３mL）及びＭｅＯＨ（２．３mL）の混合物に添加した。混合物を−５℃において４０分間撹拌した。ＨＣｌ（２mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．１２ｇ、５mmol）の溶液を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、固体を濾別し、減圧下で乾燥させて、［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ヒドラジン塩酸塩（９５３mg、８８％）を与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０３４６】
工程４：  ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１７３】
2016540022.tif 000182
［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−ヒドラジン塩酸塩（９５３mg、３．６mmol）、（Ｅ）−２−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（中間体２について記載したようにして調製し得る；６２８mg、１．４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（９６７mg、７mmol）及びＥｔＯＨ（１０mL）の混合物を、８０℃において１２時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（２１０mg、２２％）を与えた。ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３２ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６６９、実測値：６６９
【０３４７】
工程５：  ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【化１７４】
2016540022.tif 000183
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（２１０mg、０．３１mmol）、濃ＨＣｌ（４mL）及びＥｔＯＨ（１２mL）の混合物を、８３℃において３０分間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物をブライン及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過した。溶媒を減圧下に除去して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（１４０mg、８３％）を与えた。ＭＳ  Ｃ２５Ｈ１８ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５４１、実測値：５４０．８  ＮＭＲスペクトルが不純物の存在を示していたが、この物質をそれ以上精製することなくそのまま次の工程に用いた。
【０３４８】
工程６：  ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１７５】
2016540022.tif 000184
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（７０mg、０．１３mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．９mg、０．０１３mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１５mg、０．０２６mmol）、モルホリン（２２６mg、２．６mmol）、トリエチルアミン（０．２mL）及びＤＭＦ（２mL）の混合物を、一酸化炭素でフラッシュした。一酸化炭素の風船を付けて、反応混合物を９０℃において一晩加熱した。反応混合物を冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（５２mg、７０％）を黄色油状物として与えた。ＭＳ  Ｃ３０Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ５［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５７４、実測値：５７４．１
【０３４９】
実施例Ｉ−２９
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
【化１７６】
2016540022.tif 000185
ＣＨ２Ｃｌ２（４．５mL）中、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例Ｉ−２８、工程６について記載したようにして調製し得る；４５mg、０．０７９mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３（２M；２００μL、０．４mmol）を添加した。冷却浴を除去し、混合物を５時間撹拌されるにまかせた。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−６％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（２０mg、４６％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １１．８２−１１．９４（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．７２（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，８Ｈ）
【０３５０】
実施例Ｉ−３０
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１７７】
2016540022.tif 000186
【０３５１】
工程１：  ２−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−プロピオン酸エチルエステル
【化１７８】
2016540022.tif 000187
４−｛Ｎ’−［１−エトキシカルボニル−エト−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジノ｝−安息香酸（Pierson, P. D. et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 3855-3868に記載されているようにして製造し得る；１２．７５ｇ、５０．９mmol）、モルホリン（４．８８ｇ、５６mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０．７ｇ、５６mmol）及びＤＭＦ（５１mL）の混合物を３時間撹拌し、次いで４０℃において減圧下に蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させ、粗２−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−プロピオン酸エチルエステル（１７．５ｇ）を褐色泡状物として与え、推定純度９０％であった。この物質を、それ以上精製することなくそのまま次の工程に用いた。
【０３５２】
工程２：  ５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【化１７９】
2016540022.tif 000188
粗２−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−プロピオン酸エチルエステル（１９ｇ、〜５３．５mmol、純度９０％と推定）、ポリリン酸（２７２ｇ）及びトルエン（７０mL）の混合物を、１２０℃において３時間加熱し、次いで氷水（５００mL）中に注いだ。ＥｔＯＡｃ（５００mL）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０−８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（４．６ｇ、２８％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，２Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，８Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）
【０３５３】
工程３：  ５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【化１８０】
2016540022.tif 000189
水素化ナトリウム（６０％分散液；１４７mg、３．７mmol）を、０℃において、乾燥ＴＨＦ（４mL）及びＤＭＦ（２mL）中、５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．３mmol）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を０℃において３０分間撹拌した。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（６３４mg、３．８mmol）を０℃において添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．４０ｇ、９８％）を黄色油状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  ７．８１（ｄ，Ｊ＝０．８Hz，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，２Ｈ），３．４８−３．６８（ｍ，７Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Hz，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Hz，２Ｈ），−０．１４（ｓ，９Ｈ）
【０３５４】
工程４：  ３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル
【化１８１】
2016540022.tif 000190
５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（８００mg、１．８５mmol）、ＣＨ３ＣＮ（０．６mL、１１．５mmol）及びＴＨＦ（２０mL）の混合物を、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M；１．４mL、２．８mmol）を添加し、混合物を−７８℃において３０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３５０mL）で抽出した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル（４２０mg、５３％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  ７．８６（ｄ，Ｊ＝０．８Hz，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Hz，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．６６（ｍ，１０Ｈ），０．７４−０．８２（ｍ，２Ｈ），−０．１２（ｓ，９Ｈ）
【０３５５】
工程５：  （Ｅ）−３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル
【化１８２】
2016540022.tif 000191
３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル（１．７１ｇ、４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．９ｇ、１５．９mmol）及びトルエン（３１．７mL）の混合物を、１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０−９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（１．５１ｇ、７８％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．０Hz，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Hz，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．６４（ｍ，７Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），−０．１３（ｓ，９Ｈ）
【０３５６】
工程６：  ３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１８３】
2016540022.tif 000192
３−（３−クロロ−４−ヒドラジノ−フェノキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（中間体１について記載したようにして調製し得る；２４２mg、０．９３mmol）、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（１５０mg、０．３１mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５８mg、１．８６mmol）及びＥｔＯＨ（８０mL）の混合物を、８０℃において２時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（２０１mg、９３％）を明黄色泡状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Hz，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Hz，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．６８（ｍ，８Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，２Ｈ），−０．１８（ｍ，９Ｈ）
【０３５７】
工程７：  ３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１８４】
2016540022.tif 000193
反応は２バッチで行った。精製のためにそれらのバッチを合わせた。
【０３５８】
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（５０mg、０．０７２mmol）、濃ＨＣｌ（１mL）及びＥｔＯＨ（２mL）の混合物を、還流下に１５分間加熱した。混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを添加した。溶液をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過した。溶媒を減圧下に除去した。
【０３５９】
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１５０mg、０．２１５mmol）、濃ＨＣｌ（３mL）及びＥｔＯＨ（６mL）の混合物を、還流下に１５分間加熱した。混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを添加した。溶液をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過した。溶媒を減圧下に除去した。
【０３６０】
２回の反応からの残留物を合わせ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０−３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１１８mg、７４％）を黄色泡状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １１．８８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１０．３Hz，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Hz，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．６７（ｍ，８Ｈ）
【０３６１】
実施例Ｉ−３１
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
【化１８５】
2016540022.tif 000194
【０３６２】
工程１：  ３−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１８６】
2016540022.tif 000195
３−（４−ヒドラジノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（実施例Ｉ−１８、工程３に記載したようにして調製し得る；８４０mg、３．５１mmol）、（Ｅ）−２−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（中間体２について記載したようにして調製し得る；７８７mg、１．７６mmol）及びＥｔＯＨ（３５mL）の混合物を、還流下に一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（７４５mg、６６％）を泡状物として与えた。
【０３６３】
工程２：  ３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
【化１８７】
2016540022.tif 000196
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（８２０mg、１．２８mmol）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ；２５．５mL、２５．５mmol）及びエチレンジアミン（７６７mg、１２．８mmol）の混合物を、７５℃において８時間加熱した。水（５０mL）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（３０８mg、４７％）を油状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．５４（ｍ，７Ｈ），６．９７−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）
【０３６４】
工程３：  ２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
【化１８８】
2016540022.tif 000197
３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（３０５mg、０．５９５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４(２０６mg、０．１８mmol）、ＤＩＰＥＡ（１．０４mL、５．９５mmol）、ＭｅＯＨ（２mL、４９mmol）及びＴＨＦ（３０mL）の混合物を含む密閉できる管を、３０psiの一酸化炭素で満たし、密閉して９５℃において一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１７８mg、６１％）を明黄色泡状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．３７（ｂｒｓ．，１Ｈ），８．５３−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Hz，１Ｈ），７．３７−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）
【０３６５】
実施例Ｉ−３２
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化１８９】
2016540022.tif 000198
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例Ｉ−３０、工程３について記載したようにして調製し得る；１６４mg、０．３３４mmol）、１M ＮａＯＨ水溶液（０．４mL、０．４mmol）及びＴＨＦ（２５mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃ＨＣｌで中和し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４８mg、３０％）を明黄色粉末として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １１．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Hz，１Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Hz，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Hz，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
【０３６６】
実施例Ｉ−３３
３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
【化１９０】
2016540022.tif 000199
【０３６７】
工程１：  ３−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化１９１】
2016540022.tif 000200
３−（３−クロロ−４−ヒドラジノ−フェノキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（中間体１について記載したようにして調製し得る；５．９２ｇ、２０mmol）、（Ｅ）−２−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（中間体２について記載したようにして調製し得る；４．４８ｇ、１０mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．７７ｇ、３０mmol）及びＥｔＯＨ（８０mL）の混合物を、室温で３０分間、次いで８０℃において２時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（４．０５ｇ、６１％）を黄色泡状物として与えた。ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３０ＢｒＣｌＮ５Ｏ３Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６６２、実測値：６６２．１
【０３６８】
工程２：  ３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
【化１９２】
2016540022.tif 000201
反応は２バッチで行った。精製のためにそれらのバッチを合わせた。
【０３６９】
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（３．０ｇ、４．５２mmol）、濃ＨＣｌ（２８mL）及びＥｔＯＨ（９０mL）の混合物を、８０℃の浴で３０分間加熱した。
【０３７０】
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１．０ｇ、１．５１mmol）、濃ＨＣｌ（９．３mL）及びＥｔＯＨ（３１mL）の混合物を、３０分間８０℃の浴で加熱した。
【０３７１】
２つの溶液を合わせた。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（１．７４ｇ、５４％）を黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １１．８９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Hz，１Ｈ），７．６２−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Hz，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Hz，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２５Ｈ１６ＢｒＣｌＮ５Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５３４、実測値：５３３．８
【０３７２】
実施例Ｉ−３４
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化１９３】
2016540022.tif 000202
【０３７３】
工程１：  ２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化１９４】
2016540022.tif 000203
３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（実施例Ｉ−３３、工程２に記載したようにして調製し得る；２００mg、０．３７５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．４mg、０．０３８mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４３mg、０．０７５mmol）、２−トリメチルシリルエタノール（１mL、７mmol）、トリエチルアミン（０．５mL）及びＤＭＦ（２mL）の混合物を、４５psiの一酸化炭素下に２日間加熱した。バルブを交換し、一酸化炭素下に混合物を１１０℃において一晩加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（７６mg、３４％）を与えた。
【０３７４】
工程２：  ２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化１９５】
2016540022.tif 000204
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（２７０mg、０．４５mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M；２．３mL、２．３mmol）及びＤＭＦ（３．４mL）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで４５℃において１時間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして、２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１３５mg、６０％）を黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １２．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Hz，１Ｈ），７．５９−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Hz，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ）
【０３７５】
実施例Ｉ−３５
２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化１９６】
2016540022.tif 000205
２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（実施例Ｉ−２６について記載したようにして調製し得る；３０mg、０．０６１mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０mg、０．１６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３０mg、０．２mmol），２−メトキシエタナミン（６０mg、０．８mmol）及びＤＭＦの混合物を、室温で２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（２０mg、６０％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ３ＯＤ）δppm  ８．４１−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Hz，１Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Hz，４Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５４６、実測値：５４６．１
【０３７６】
実施例Ｉ−３６
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド
【化１９７】
2016540022.tif 000206
【０３７７】
工程１：  ｛２−［（２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１９８】
2016540022.tif 000207
密閉できる管に、３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（実施例Ｉ−３１、工程２に記載したようにして調製し得る；１５７mg、０．３１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０６mg、０．０９２mmol）、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸tert−ブチル（ＴＣＩより入手可能；２４５mg、１．５３mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．５４mL）及びＴＨＦ（１５mL）を入れた。反応管を３０psiの一酸化炭素で満たし、密閉し、１００℃において一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、トリフェニルホスフィンオキシドが混入している｛２−［（２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２０mg、３６％）を油状物として与えた。この物質を、それ以上精製することなくそのまま次の工程に用いた。
【０３７８】
工程２：  ２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド
【化１９９】
2016540022.tif 000208
｛２−［（２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２０mg、０．３６mmol）、トリフルオロ酢酸（５mL、６５mmol）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（４６mg、２５％）をオフホワイト固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Hz，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），３．５１−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５．８Hz，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）
【０３７９】
実施例Ｉ−３７
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンズアミド
【化２００】
2016540022.tif 000209
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（実施例Ｉ−３０、工程７に記載したようにして調製し得る；３０mg、０．０５３mmol）、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［ハイドロジェンビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（Strem Chemicals, Inc., 7 Mulliken Way, Dexter Industrial Park, Newburyport, MA 01950-4098, USAより入手可能；２mg）、水（０．５mL）及びＴＨＦ（１．５mL）の混合物を、６０℃において１時間、次いで７０℃において１時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、溶液をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンズアミド（２３mg、７４％）を明黄色粉末として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １１．９１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Hz，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．６９（ｍ，８Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ５［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５８５、実測値：５８５
【０３８０】
実施例Ｉ−３８
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化２０１】
2016540022.tif 000210
【０３８１】
工程１：  ５−ブロモ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２０２】
2016540022.tif 000211
この中間体は、Anikin, A. V. et al. 国際公開公報第２００７０５６１５５号、第２６４頁に記載の手順を用いて調製した。
【０３８２】
２，２，２−トリクロロアセトイミド酸メチル（８．５５ｇ、４８．５mmol）を、ＡｃＯＨ（６０mL）中、４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（５ｇ、２６．７mmol）の０℃の溶液に添加した。混合物を室温まで温まるにまかせ、氷水を添加した。混合物を３０分間撹拌した。固体を濾別し風乾して、５−ブロモ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７．９５ｇ、９５％）を褐色粉末として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Hz，１Ｈ）  ＭＳ  Ｃ８Ｈ５ＢｒＣｌ３Ｎ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：３１３、実測値：３１２．８
【０３８３】
工程２：  ５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化２０３】
2016540022.tif 000212
５−ブロモ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５ｇ、１５．９mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（１．６９ｇ、１５．９mmol）及びＥｔＯＨ（１００mL）の混合物を、７０℃において一晩加熱した。更なるＮａ２ＣＯ３（１ｇ）を添加し、混合物を８０℃において加熱した。水を添加し、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、蒸発からの残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させて、５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（３．９ｇ、９１％）を褐色油状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １３．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Hz，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Hz，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２６９、実測値：２６８．９
【０３８４】
工程３：  ５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化２０４】
2016540022.tif 000213
水素化ナトリウム（６０％分散液；６４０mg、２６．７mmol）を、５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸エチル（３．９ｇ、１４．５mmol）の溶液に添加し、０℃においてクロロメトキシ−エチル−トリメチル−シラン（２．７５ｇ、１６．５mmol）を添加した。混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。水（１５０mL）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２種の位置異性体生成物を与えた。所望の異性体である５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（２．３６ｇ、４１％）を、ＮＭＲにおけるＮＯＥ実験を行って同定した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Hz，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．３Hz，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．３Hz，２Ｈ），３．４９−３．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ），０．８２−０．９３（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｓ，９Ｈ）
【０３８５】
工程４：  ３−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル
【化２０５】
2016540022.tif 000214
ＴＨＦ（４０mL）中、５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（２．３４ｇ、５．８６mmol）及びＣＨ３ＣＮ（１．４４ｇ、３５．２mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M；５．９mL、１１．７mmol）を５分間かけてゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃において３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０mL）を添加した。水（１５０mL）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させて油状物を与えた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル（１．７３ｇ、７５％）を固体として与えた。
【０３８６】
工程５：  （Ｅ）−２−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル］−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル
【化２０６】
2016540022.tif 000215
３−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル（１．７３ｇ、４．４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７８４mg、６．６mmol）及びトルエン（２５mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｅ）−２−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル］−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（９７６mg、５０％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６)δppm  １Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ８．００（ｔ，Ｊ＝１．１Hz，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．３Hz，２Ｈ）５．８８（ｓ，２Ｈ）３．５１−３．５７（ｍ，５Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）０．８２−０．９２（ｍ，２Ｈ）−０．０５（ｓ，９Ｈ）
【０３８７】
工程６：  ３−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化２０７】
2016540022.tif 000216
３−（４−ヒドラジノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（実施例Ｉ−１８、工程３に記載したようにして調製し得るが、この反応に用いた物質は純度６０％であった；２．１ｇ、５．３mmol）、（Ｅ）−２−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル］−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（４５０mg、１mmol）及びＥｔＯＨ（２０mL）の混合物を、還流下に一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（５６０mg、８７％）を油状物として与えた。
【０３８８】
工程７：  ３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
【化２０８】
2016540022.tif 000217
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（４００mg、０．６２mmol）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M；１２．４mL、１２．４mmol）及びエチレンジアミン（３７４mg、６．２mmol）の混合物を、８０℃において１４時間加熱した。水（５０mL）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（１３２mg、４１％）を油状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）
【０３８９】
工程８：  ２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化２０９】
2016540022.tif 000218
３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（８２mg、０．１６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５．４mg、０．０４８mmol）、ＤＩＰＥＡ（２０６mg、１．６mmol）、ＭｅＯＨ（４２６mg、１３．３mmol）及びＴＨＦ（６．５mL）の混合物を含む管を、３０psiの一酸化炭素で満たし、密閉して９５℃において一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４５mg、５７％）を明黄色粉末として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Hz，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Hz，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
【０３９０】
実施例Ｉ−３９
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化２１０】
2016540022.tif 000219
３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（実施例Ｉ−３８、工程７に記載したようにして調製し得る；５０mg、０．０９７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３．８mg、０．０２９mmol）、モルホリン（１７０mg、２mmol）及びＴＨＦ（６．５mL）の混合物を含む管を、３０psiの一酸化炭素で満たし、密閉して９５℃において一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（３９mg、７３％）を黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Hz，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Hz，１Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）
【０３９１】
実施例Ｉ−４０
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化２１１】
2016540022.tif 000220
３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（実施例Ｉ−３８、工程７に記載したようにして調製し得る；７８mg、０．１５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２．７mg、０．０４６mmol）、２−メトキシエタナミン（４５６mg、６．１mmol）及びＴＨＦ（６mL）の混合物を含む管を、３０psiの一酸化炭素で満たし、密閉して９５℃において一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（１６mg、１６％）を黄色油状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ７．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝５．３Hz，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）
【０３９２】
実施例Ｉ−４１
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−Ｎ−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド
【化２１２】
2016540022.tif 000221
３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（実施例Ｉ−３３、工程２に記載したようにして調製し得る；２００mg、０．３７５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８mg、０．０３６mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（４０mg、０．０７mmol）、シアナミド（３２７mg、３．７５mmol）、トリエチルアミン（１mL）及びＤＭＦ（４mL）の混合物を、４５psiの一酸化炭素下に１００℃において一晩加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−Ｎ−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド塩酸塩（１０２mg、５２％）を黄色泡状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Hz，１Ｈ），７．６４−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．３Hz，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Hz，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２７Ｈ１７ＣｌＮ７Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５２２、実測値：５２１．９
【０３９３】
実施例Ｉ−４２
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
【化２１３】
2016540022.tif 000222
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例Ｉ−３８、工程７に記載したようにして調製し得る；１０９mg、０．２２mmol）、ヨウ化リチウム（２９６mg、２．２mmol）及びピリジン（５mL）の混合物を、１３０℃において一晩加熱した。反応混合物を濃ＨＣｌで酸性にし、水（５０mL）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３５０mL）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５０mg、４７％）を明黄色油状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ８．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．１０（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）
【０３９４】
実施例Ｉ−４３
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化２１４】
2016540022.tif 000223
【０３９５】
工程１：  ２−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化２１５】
2016540022.tif 000224
アセトン（１００mL）中、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（１３．１ｇ、８４mmol）、２−ヒドロキシベンゾニトリル（１０ｇ、８４mmol）及びＫ２ＣＯ３（２３．５ｇ、１６８mmol）の混合物を、７０℃において一晩加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して蒸発させた。ＭｅＯＨを添加し、混合物を週末にかけて室温で放置した。固体を濾過して、２−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（７．５ｇ、３５％）を黄色固体として与え、この製造を２回行った（in two crops）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Hz，１Ｈ），７．５６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．９Hz，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２５５、実測値：２５５．０
【０３９６】
工程２：  ２−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化２１６】
2016540022.tif 000225
塩化スズ（ＩＩ）（１８．６ｇ、９８．３mmol）、２−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（５ｇ、１９．７mmol）、ＭｅＯＨ（６０mL）、ＴＨＦ（１００mL）及び水（３０mL）の混合物を、７０℃において４時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物に１０N ＮａＯＨを添加して塩基性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（３．５ｇ、７９％）を固体として与えた。ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２２５、実測値：２２４．９
【０３９７】
工程３：  ２−（４−ヒドラジノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩
【化２１７】
2016540022.tif 000226
水（１０mL）中、ＮａＮＯ２（１．２３ｇ、１７．８mmol）の溶液を、４℃において、２−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（２ｇ、８．９２mmol）、ＨＣｌ（１０mL）、水（２０mL）及びＭｅＯＨ（１５mL）の混合物に添加した。混合物を４℃において４５分間撹拌した。濃ＨＣｌ（１０mL）中、塩化スズ（ＩＩ）（１０ｇ、４４．６mmol）の溶液を添加し、混合物を４時間撹拌した。混合物を濾過して、粗２−（４−ヒドラジノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（６００mg、２８％）を黄色塩として与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０３９８】
工程４：  ２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化２１８】
2016540022.tif 000227
２−（４−ヒドラジノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩（２００mg、０．８４mmol）、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アクリロニトリル（実施例Ｉ−３０、工程５について記載したようにして調製し得る；２００mg、０．４２mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２２９mg、１．６６mmol）及びＥｔＯＨ（４mL）の混合物を、８０℃において一晩加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１６０mg、５７％）を油状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  ７．９２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝０．９Hz，１Ｈ），７．６８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．６９（ｍ，８Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），０．６８−０．７９（ｍ，２Ｈ），−０．１９（ｓ，９Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３７Ｈ４１Ｎ６Ｏ５Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６７７、実測値：６７７．３
【０３９９】
工程５：  ２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化２１９】
2016540022.tif 000228
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１４０mg、０．２１mmol）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M；５mL、５mmol）及びエチレンジアミン（１２４mg、２．１mmol）の混合物を、７０℃において一晩加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブライン及び水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（６７mg、５９％）を黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １１．８９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Hz，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．４Hz，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．６６（ｍ，８Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３１Ｈ２７Ｎ６Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５４７、実測値：５４７．１
【０４００】
実施例Ｉ−４４
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩
【化２２０】
2016540022.tif 000229
３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（実施例Ｉ−３３、工程２に記載したようにして調製し得る；１００mg、０．１９mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．２mg、０．０１９mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２２mg、０．０３８mmol）、Ｎ−メチル−ピペラジン（１８８mg、１．８８mmol）、トリエチルアミン（０．２mL）及びＤＭＦ（１mL）の混合物を、一酸化炭素でフラッシュした。一酸化炭素の風船を付けて、反応混合物を１００℃において一晩加熱した。反応混合物を冷却した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。生成物を含む画分を蒸発させた。２M ＨＣｌ(40μL)、次いでＭｅＯＨを添加した。混合物を蒸発させ、残留物をヘキサンでトリチュレートして、３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩を黄色粉末として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １１．９５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Hz，１Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５９−３．４０（ｍ，８Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝３．８Hz，３Ｈ）
【０４０１】
実施例Ｉ−４５
シクロプロパンスルホン酸（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミド
【化２２１】
2016540022.tif 000230
３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（実施例Ｉ−３３、工程２に記載したようにして調製し得る；２００mg、０．３７５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．４mg、０．０３８mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（４３．４mg、０．０７５mmol）、シクロプロパンスルホンアミド（４５５mg、３．７５mmol）、トリエチルアミン（１mL）及びＤＭＦ（４mL）の混合物を、４５psiの一酸化炭素下に１００℃において一晩加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、シクロプロパンスルホン酸（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミド（６５mg、２９％）を黄色泡状物として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．９９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Hz，１Ｈ），７．６４−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．３Hz，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Hz，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．２２（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．２１（ｍ，４Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６０１、実測値：６０２．８
【０４０２】
実施例Ｉ−４６
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２２２】
2016540022.tif 000231
【０４０３】
工程１：  ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２２３】
2016540022.tif 000232
２−ヒドロキシ安息香酸（５ｇ、３６．２mmol）とＳＯＣｌ２（１３．２mL）の混合物を、ヒーティングブロック内で８８℃において３時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ（７０℃、１００mbar）、残留物に、氷浴で冷却しつつＥｔ２Ｏを添加した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２M；４５．３mL、９０．６mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水（２５mL）を添加し、有機溶媒を蒸発させた。混合物を６M ＨＣｌ（２５mL）で酸性にし、次いでＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物を熱ＣＨ３ＣＮから結晶化させて、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（４．５５ｇ、７６％）をオフホワイトの結晶として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  １０．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．９１（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，６Ｈ）
【０４０４】
工程２：  ２−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２２４】
2016540022.tif 000233
反応は２バッチで行った。精製のためにそれらのバッチを合わせた。
【０４０５】
ＤＭＦ（０．５mL）中、２−クロロ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（６１mg、０．３５mmol），２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（６５mg、０．３９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ、０．７４mmol）の混合物を、１２０℃において１．５時間加熱した。
【０４０６】
ＤＭＦ（３．６mL）中、２−クロロ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（５００mg、２．８５mmol）、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（４７５mg、２．８８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．８６ｇ、５．７１mmol）の混合物を、１２０℃において１時間加熱した。
【０４０７】
反応混合物を合わせた。水及びＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（９８６mg、９６％）を黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Hz，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Hz，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）
【０４０８】
工程３：  ２−（４−アミノ−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２２５】
2016540022.tif 000234
反応は２バッチで行った。精製のためにそれらのバッチを合わせた。
【０４０９】
濃ＨＣｌ（０．１mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６７mg、０．３mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（１mL）中、２−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２４mg、０．０７５mmol）の溶液に添加し、混合物を５時間撹拌した。
【０４１０】
濃ＨＣｌ（４mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．７ｇ、１２mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（３０mL）中、２−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（９６２mg、３mmol）の溶液に添加し、混合物を６時間撹拌した。
【０４１１】
反応混合物を合わせた。２M ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを９にし、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（４−アミノ−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（７５７mg、８５％）を黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Hz，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣｌ３ピークと重なっている），７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Hz，１Ｈ），６．７４−６．８４（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０４１２】
工程４：  ２−（３−クロロ−４−ヒドラジノ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩
【化２２６】
2016540022.tif 000235
水（１mL）中、ＮａＮＯ２（２１４mg、３．１mmol）の溶液を、−１０℃の、２−（４−アミノ−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（７５０mg、２．６mmol）、濃ＨＣｌ（５mL）及びＭｅＯＨ（６mL）の混合物に添加した。混合物を撹拌１．５時間した。濃ＨＣｌ（４mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．９１ｇ、１２．９mmol）の溶液を滴下し、混合物を２時間撹拌した。混合物を一晩フリーザー内に保管した。ＭｅＯＨ（５mL）を添加し、６M ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを８−９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させて、２−（３−クロロ−４−ヒドラジノ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩塩（８４０mg、９５％）を粘性の黄色油状物として与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０４１３】
工程５：  ２−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２２７】
2016540022.tif 000236
２−（３−クロロ−４−ヒドラジノ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩（８３２mg、２．７mmol）、（Ｅ）−２−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（中間体２について記載したようにして調製し得る；６１０mg、１．３６mmol）及びＥｔＯＨ（２７mL）の混合物を、９０℃において６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により２回精製して、２−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２４９mg、２６％）を黄色固体として与えた。
【０４１４】
工程６：  ２−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２２８】
2016540022.tif 000237
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２４７mg、０．３５mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M；３．５mL、３．５mmol）及びエチレンジアミン（０．４７mL、７mmol）の混合物を、ヒートブロック内で７０℃において一晩、次いで８０℃において６時間加熱した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１６１mg、８０％）を明黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ９．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０４１５】
工程７：  ２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２２９】
2016540022.tif 000238
２−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１６０mg、０．２８mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（３２mg、０．０５５mmol）、トリエチルアミン（０．７７mL、５．５mmol）、１−メチル−ピペラジン（２７７mg、２．７６mmol）及びＤＭＦ（４．６mL）の混合物を、アルゴンでパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．２mg、０．０２８mmol）を添加し、混合物を一酸化炭素でパージし、次いで一酸化炭素の風船を付けて、ヒートブロック内で１００℃において１６時間加熱した。更なる（０．５当量以上）Ｘａｎｔｐｈｏｓ、トリエチルアミン、１−メチル−ピペラジン及び酢酸パラジウムを添加し、反応混合物を７時間加熱し、次いで５０℃において一晩加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（６６mg、３８％）をオフホワイトの固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １１．８８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）
【０４１６】
実施例Ｉ−４７
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２３０】
2016540022.tif 000239
【０４１７】
工程１：  ３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−安息香酸
【化２３１】
2016540022.tif 000240
ＤＭＦ（７mL）中、２−クロロ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（１ｇ、５．７mmol）、３−ヒドロキシ安息香酸（０．７９ｇ、５．７mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３．７ｇ、１１．４mmol）の混合物を、１２０℃において１．５時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、水性１M ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ２まで酸性にした。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−安息香酸（１ｇ、６０％）を黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ８．０３（ｍ，Ｊ＝８．５，０．９Hz，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．１Hz，１Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５，１．０Hz，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．５Hz，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Hz，１Ｈ）  ＭＳ  Ｃ１３Ｈ７ＣｌＮＯ５［（Ｍ−Ｈ）−］についての計算値：２９２、実測値：２９２
【０４１８】
工程２：  ３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２３２】
2016540022.tif 000241
３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−安息香酸（０．５２ｇ、１．８mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（０．８ｇ、２．１mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．６mL、３．５mmol）及びＤＭＦ（６mL）の混合物を３０分間撹拌した。ジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２M；１．３mL、２．６mmol）を添加し、混合物を４時間撹拌した。水、希水性ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．５１ｇ、９１％）を粘性黄色油状物として与えた。ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：３２１、実測値：３２１
【０４１９】
工程３：  ３−（４−アミノ−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２３３】
2016540022.tif 000242
濃ＨＣｌ（２mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．４４ｇ、６．３６mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（１６mL）中、３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．５１ｇ、１．６mmol）の溶液に添加し、混合物を４．５時間撹拌した。６M ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを９にし、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３−（４−アミノ−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．３８ｇ、８２％）を明褐色固体として与えた。ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２９１、実測値：２９１
【０４２０】
工程４：  ３−（３−クロロ−４−ヒドラジノ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩
【化２３４】
2016540022.tif 000243
水（１mL）中、ＮａＮＯ２（１３５mg、１．９５mmol）の溶液を、−１０℃の、３−（４−アミノ−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（０．３７８ｇ、１．３mmol）、濃ＨＣｌ（１．３mL）及びＭｅＯＨ（１．５mL）の混合物に添加した。混合物を１時間撹拌した。濃ＨＣｌ（２mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．１７ｇ、５．２mmol）の溶液を滴下し、混合物を２時間撹拌した。混合物を再度冷却し、ＭｅＯＨ（２mL）を添加し、６M ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを９に調整した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させて、３−（３−クロロ−４−ヒドラジノ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩（０．３７ｇ、８３％）を黄色固体として与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０４２１】
工程５：  ３−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２３５】
2016540022.tif 000244
３−（３−クロロ−４−ヒドラジノ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩（０．３６８ｇ、１．０８mmol）、（Ｅ）−２−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（中間体２について記載したようにして調製し得る；２７０mg、０．６mmol）及びＥｔＯＨ（１２mL）の混合物を、９０℃において１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１９０mg、４４％）を黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．９１−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．８４−５．８９（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１６（ｍ，６Ｈ），０．８１−０．８９（ｍ，２Ｈ），−０．１１（ｓ，９Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３８Ｈ４４ＣｌＮ６Ｏ６Ｓｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：７０８、実測値：７０８
【０４２２】
工程６：  ３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２３６】
2016540022.tif 000245
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１９０mg、０．２７mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M；１mL、１mmol）及びエチレンジアミン（０．３６mL、５．４mmol）の混合物を、ヒートブロック内で８０℃において２４時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１０６mg、６８％）を明黄色固体として与えた。ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２２ＢｒＣｌＮ５Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５７８、実測値：５７９
【０４２３】
工程７：  ３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２３７】
2016540022.tif 000246
３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１０６mg、０．１８mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２１mg、０．０３６mmol）、トリエチルアミン（０．５１mL、３．７mmol）、１−メチル−ピペラジン（２７５mg、２．７５mmol）及びＤＭＦ（３mL）の混合物を、アルゴンでパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．１mg、０．０１８mmol）を添加し、混合物を一酸化炭素でパージし、次いで一酸化炭素の風船を付けて、ヒートブロック内で１００℃において１６時間加熱した。更なる（０．５当量以上）Ｘａｎｔｐｈｏｓ及び酢酸パラジウムを添加し、反応混合物を８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２４mg、１９％）を褐色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １１．８５−１１．９２（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．４５（ｍ，８Ｈ）  ＭＳ  Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＮ７Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６２６、実測値：６２６
【０４２４】
実施例Ｉ−４８
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化２３８】
2016540022.tif 000247
【０４２５】
工程１：  ３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【化２３９】
2016540022.tif 000248
ＤＭＦ（７mL）中、２−クロロ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（１ｇ、５．７mmol）、２−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（０．７８ｇ、５．７mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ、６mmol）の混合物を、１２０℃において１時間加熱した。混合物を冷却し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１．６７ｇ、６４％）を明黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Hz，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．５，１．７Hz，１Ｈ），７．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．９Hz，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Hz，１Ｈ）
【０４２６】
工程２：  ３−（４−アミノ−３−クロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【化２４０】
2016540022.tif 000249
濃ＨＣｌ（５mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．３３ｇ、１４．８mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（３７mL）中、３−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１．０８ｇ、３．７mmol）の溶液に添加し、混合物を６時間撹拌した。２M ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを９にし、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（４−アミノ−３−クロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（８７９mg、８２％）を黄色油状物として与えた。ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２９１、実測値：２９１  １Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８６（ｍ，２Ｈ）  ＭＳ  Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦＮ２Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：２６３、実測値：２６３
【０４２７】
工程４：  ３−（３−クロロ−４−ヒドラジノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩
【化２４１】
2016540022.tif 000250
水（２mL）中、ＮａＮＯ２（２５７mg、３．７mmol）の溶液を、−１０℃の、３−（４−アミノ−３−クロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（０．８１５ｇ、３．１mmol）、濃ＨＣｌ（５mL）及びＭｅＯＨ（１５mL）の混合物に添加した。混合物を１．５時間撹拌した。濃ＨＣｌ（６mL）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．５ｇ、１５．５mmol）の溶液を滴下し、混合物を２時間撹拌した。水を添加し、６Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させて、３−（３−クロロ−４−ヒドラジノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩（０．７７ｇ、７９％）を橙色油状物として与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  ７．７３−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ）
【０４２８】
工程５：  ３−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【化２４２】
2016540022.tif 000251
３−（３−クロロ−４−ヒドラジノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩（０．７５５ｇ、２．４５mmol）、（Ｅ）−２−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（中間体２について記載したようにして調製し得る；６１０mg、１．４mmol）及びＥｔＯＨ（２７mL）の混合物を、９５℃において１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２０４mg、２２％）を明褐色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．９１−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．８５−５．８９（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．８８（ｍ，２Ｈ），−０．１１（ｓ，９Ｈ）
【０４２９】
工程６：  ３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【化２４３】
2016540022.tif 000252
３−（４−｛５−アミノ−４−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２００mg、０．２９mmol）、ＥｔＯＨ（６mL）及び６M 水性ＨＣｌ（２．５mL）の混合物を、ヒートブロック内で９０℃において３０分間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ、水及び１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル（８１mg、５０％）を明褐色固体として与えた。ＭＳ  Ｃ２５Ｈ１３ＢｒＣｌＮ５Ｏ２［（Ｍ−Ｈ）−］についての計算値：５４８、実測値：５４８
【０４３０】
工程７：  ２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化２４４】
2016540022.tif 000253
ＤＭＦ（２．５mL）中、３−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル（８０mg、０．１４５mmol）の溶液を、アルゴンでパージした。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１７mg、０．０２９mmol）、トリエチルアミン（０．４mL、２．９mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３．３mg、０．０１４５mmol）を添加し、混合物を一酸化炭素でパージした。メタノール（０．０６mL）を添加し、一酸化炭素の風船を付けて、混合物をヒートブロック内で１００℃において１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（２４mg、３１％）［１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）δppm  ８．２１−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）］を褐色固体として与え、また２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（３−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３mg、４％）を明褐色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δppm  １１．９６−１２．０６（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ）  ＭＳ  Ｃ２６Ｈ１４ＣｌＦＮ５Ｏ４［（Ｍ−Ｈ）−］についての計算値：５１４、実測値：５１４
【０４３１】
実施例Ｉ−４９
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
【化２４５】
2016540022.tif 000254
ジオキサン（１０．０mL）中、２−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（Ｉ−４６、工程６から得られる）（３００．０mg、０．５１mmol）の脱気した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．９６４mL、８．８２mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２１mg、０．０５mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５．５mg、０．０２５mmol）を添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下に更に１５分間再度脱気し、一酸化炭素でパージし、次いで一酸化炭素の風船を付けて、１０５℃において３日間加熱した。反応完結後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトの床を通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（６１mg、１９％）を明黄色固体として与えた。ＭＳ  Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６１４、実測値：６１４．２
【０４３２】
実施例Ｉ−５０
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１ｙｌ｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２４６】
2016540022.tif 000255
ジメチル−ピロリジン−３−イル−アミンを用い、Ｉ−４９に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（３９mg、１２％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  Ｃ３４Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６４０、実測値：６４０．２
【０４３３】
実施例Ｉ−５１
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩
【化２４７】
2016540022.tif 000256
【０４３４】
工程１：  ４−（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２４８】
2016540022.tif 000257
ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを用い、Ｉ−４９に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。４−（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３２０mg、６５％）を、褐色固体として得た。ＭＳ  Ｃ３７Ｈ３８ＣｌＮ７Ｏ６［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：７１２、実測値：７１２．２
【０４３５】
工程２：  ２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩
【化２４９】
2016540022.tif 000258
撹拌下の、ＤＣＭ（３．０mL）中、４−（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３２０．０mg、０．４５mmol）の溶液に、室温でジオキサン中のＨＣｌ（０．２mL，０．８１mmol、４M）を添加し、４時間撹拌した。反応完結後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、蒸発させた。残留物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩（acetic salt）（３０．０mg、１１％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ  Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６１２、実測値：６１２．４
【０４３６】
実施例Ｉ−５２
［１−（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２５０】
2016540022.tif 000259
メチル−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用い、Ｉ−４９に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。［１−（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５mg、８％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ７Ｏ６［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：７２６、実測値：７２６．６
【０４３７】
実施例Ｉ−５３
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩
【化２５１】
2016540022.tif 000260
Ｉ−５１、工程２に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩（５４mg、２１％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４［（Ｍ−Ｈ）−］についての計算値：６２４、実測値：６２４．２
【０４３８】
実施例Ｉ−５４
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド酢酸塩
【化２５２】
2016540022.tif 000261
１−メチル−ピロリジン−３−イルアミンを用い、Ｉ−４９に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド酢酸塩（４０mg、１５％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６２６、実測値：６２６．６
【０４３９】
実施例Ｉ−５５
｛２−［（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２５３】
2016540022.tif 000262
２−アミノ−エチル−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用い、Ｉ−４９に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。｛２−［（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１０mg、８％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  Ｃ３６Ｈ３８ＣｌＮ７Ｏ６［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：７００、実測値：７００．６
【０４４０】
実施例Ｉ−５６
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド酢酸塩
【化２５４】
2016540022.tif 000263
Ｉ−５１、工程２に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド酢酸塩（１５mg、６％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６００、実測値：６００．４
【０４４１】
実施例Ｉ−５７
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２５５】
2016540022.tif 000264
モルホリンを用い、Ｉ−４９に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（８mg、３％）を、黄色固体として得た。ＭＳ  Ｃ３２Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ５［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６１３、実測値：６１３．４
【０４４２】
実施例Ｉ−５８
２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２５６】
2016540022.tif 000265
【０４４３】
工程１：  ［１−（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２５７】
2016540022.tif 000266
メチル−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用い、Ｉ−４９に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。［１−（２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、粘着性の黒色固体として得た。ＭＳ  Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ７Ｏ６［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：７４０、実測値：７４０．２
【０４４４】
工程２：  ２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２５８】
2016540022.tif 000267
Ｉ−５１、工程２に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。２−（４−｛５−アミノ−４−［５−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（３２mg、３％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ  Ｃ３４Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：６４０、実測値：６４０．２
【０４４５】
実施例Ｉ−５９
２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化２５９】
2016540022.tif 000268
ジオキサン（５mL）中、２−｛４−［５−アミノ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（Ｉ−４６、工程６から得られる）（２５０mg、０．４３mmol）の脱気した溶液に、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３２mg、０．０７８mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（８mg、０．０３５mmol）を添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下に更に１５分間再度脱気し、一酸化炭素でパージし、次いで一酸化炭素の風船を付けて、９５℃において３日間加熱した。反応完結後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトの床を通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗物質をｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製して、２−｛５−アミノ−１−［２−クロロ−４−（２−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（８mg、３％）を明黄色固体として与えた。ＭＳ  Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］についての計算値：５４４、実測値：５４４．２
【０４４６】
生物学的実施例
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害アッセイ
このアッセイは、濾過を通した放射性３３Ｐリン酸化生成物の捕捉である。ＢＴＫ、ビオチン化ＳＨ２ペプチド基質（Ｓｒｃ相同）、及びＡＴＰの相互作用により、ペプチド基質がリン酸化される。ビオチン化生成物を、ストレプトアビジンセファロースビーズに結合させる。すべての結合している放射標識された生成物をシンチレーションカウンターで検出する。
【０４４７】
アッセイするプレートは、９６ウェルポリプロピレン（Greiner）及び９６ウェル１．２μm親水性ＰＶＤＦフィルタープレート（Millipore）である。本明細書に報告する濃度は、最終アッセイ濃度である：ＤＭＳＯ（Burdick and Jackson）中１０〜１００μM 化合物、５〜１０nM ＢＴＫ酵素（Ｈｉｓタグ付き、完全長）、３０μM ペプチド基質（ビオチン−Ａｃａ−ＡＡＡＥＥＩＹＧＥＩ−ＮＨ２）、１００μM ＡＴＰ（Sigma）、８mMイミダゾール（Sigma、pH７．２）、８mM グリセロール−２−リン酸（Sigma）、２００μM ＥＧＴＡ（Roche Diagnostics）、１mM ＭｎＣｌ２（Sigma）、２０mM ＭｇＣｌ２（Sigma）、０．１mg/mL ＢＳＡ（Sigma）、２mM ＤＴＴ（Sigma)、１μCi ３３Ｐ  ＡＴＰ（Amersham）、２０％ストレプトアビジンセファロースビーズ（Amersham）、５０mM ＥＤＴＡ（Gibco）、２M ＮａＣｌ（Gibco）、１％リン酸を含む２M ＮａＣｌ（Gibco）、microscint−２０（Perkin Elmer）。
【０４４８】
ＩＣ５０の決定は、標準的な９６ウェルプレートアッセイテンプレートから得られるデータを利用して、１化合物当たり１０個のデータ点から計算する。１つの対照化合物及び７つの未知阻害剤を各プレートにおいて試験し、各プレートで２回測定した。典型的には、化合物は、１００μMで始まり３nMで終わる半対数（half-log）で希釈を行った。対照化合物は、スタウロスポリンであった。バックグラウンドは、ペプチド基質の非存在下で計数した。総活性は、ペプチド基質の存在下で決定した。以下のプロトコールを用いて、Ｂｔｋ阻害を決定した。
【０４４９】
サンプルの調製：試験化合物を、アッセイ緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＥＧＴＡ、ＭｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ）中、半対数増分で希釈した。
【０４５０】
ビーズの調製：
１）５００ｇで遠心分離することによって、ビーズをすすぐ。
【０４５１】
２）ビーズをＰＢＳ及びＥＤＴＡで再構成して、２０％ビーズスラリーを生成する。
【０４５２】
３）基質を含まない反応ミックス（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ  ＡＴＰ）及び基質を含むミックス（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ  ＡＴＰ、ペプチド基質）を、３０℃において１５分間プレインキュベートする。
【０４５３】
４）アッセイを開始するために、酵素緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＢＳＡ）中、ＢＴＫ １０μL及び試験化合物 １０μLを、室温で１０分間プレインキュベートする。
【０４５４】
５）基質を含まない、又は含む反応混合物３０μLを、ＢＴＫ及び化合物に添加する。
【０４５５】
６）全アッセイミックス５０μLを、３０℃において３０分間インキュベートする。
【０４５６】
７）４０μLのアッセイを、フィルタープレート中のビーズスラリー１５０μLに移して、反応を停止させる。
【０４５７】
８）３０分間後、以下の工程を用いてフィルタープレートを洗浄する
３×ＮａＣｌ ２５０μL
３×１％リン酸を含有するＮａＣｌ ２５０μL
１×Ｈ２Ｏ ２５０μL
【０４５８】
９）６５℃において１時間又は室温において一晩、プレートを乾燥させる。
【０４５９】
１０）microscint−２０ ５０μLを添加し、シンチレーションカウンターで３３Ｐcpmを計数する。
cpmの生データから％活性を計算する。
％活性＝（サンプル−ｂｋｇ）／（総活性−ｂｋｇ）×１００
１サイト用量応答シグモイドモデルを用い、％活性からＩＣ５０を計算する。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ））））
ｘ＝化合物の濃度、ｙ＝％活性、Ａ＝最小、Ｂ＝最大、Ｃ＝ＩＣ５０、Ｄ＝１（ヒル勾配）
【０４６０】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害のＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解ＦＲＥＴ）アッセイ
このＢＴＫ競合アッセイは、ＦＲＥＴ（フェルスター／蛍光共鳴エネルギー転移）技術を用いて、ブルトン型チロシンキナーゼの不活性化状態についての化合物の力価（ＩＣ５０）を測定する。５０nM BTK-Bioease（商標）：１０nM Ｅｕ−ストレプトアビジン（Perkin-Elmer  カタログ番号ＡＤ００６２）の開始濃度で用いる１時間前に、ＢＴＫ−Ｅｕ複合体を氷上でインキュベートした。アッセイ緩衝液は、２０mM ＨＥＰＥＳ（pH ７．１５）、０．１mM ＤＴＴ、１０mM ＭｇＣｌ２、３％キナーゼ安定化剤（Fremont Biosolutions、カタログ番号ＳＴＢ−Ｋ０２）を含む０．５mg/mL ＢＳＡからなっていた。１時間後、上記で得られた反応混合物をアッセイ緩衝液中１０倍希釈して、５nM ＢＴＫ：１nM Ｅｕ−ストレプトアビジン複合体（ドナーフルオロフォア）を作製した。次いで、０．１１nM ＢＴＫ−Ｅｕ及び０．１１nM キナーゼトレーサー１７８（Invitrogen、カタログ番号ＰＶ５５９３）の混合物 １８μLを、ネガティブコントロールなしとしてのＢＴＫ−Ｅｕのみと共に、３８４ウェル平底プレート（Greiner、７８４０７６）に分注した。アッセイにおいて試験する化合物は、１０倍濃縮物として調製し、１０点曲線を作成するために半対数増分の連続希釈をＤＭＳＯ中で行った。ＦＲＥＴ反応を開始させるために、ＤＭＳＯ中の１０倍ストックとして調製した化合物をプレートに添加し、プレートを１４℃において１８〜２４時間インキュベートした。
【０４６１】
インキュベートした後、プレートをBMG Pherastar蛍光プレートリーダー（又は等価物）で読み取り、ユウロピウムドナーフルオロフォア（６２０nm発光）及びＦＲＥＴ（６６５nm発光）からの発光エネルギーを測定するために用いた。ネガティブコントロールのウェルの値を平均して、平均最小値を得た。「阻害剤を含まない」ポジティブコントロールのウェルを平均して、平均最大値を得た。最大ＦＲＥＴの％を、以下の等式を用いて計算した：
％最大ＦＲＥＴ＝１００×［（ＦＳＲ化合物−ＦＳＲ平均最小値）／（ＦＳＲ平均最大値−ＦＳＲ平均最小値）］
（式中、ＦＳＲ＝ＦＲＥＴシグナル比）。％最大ＦＲＥＴ曲線をActivity Base（Excel）にプロットし、ＩＣ５０（％）、ヒル勾配、ｚ’及び％ＣＶを決定した。Microsoft Excelを用いて、二連曲線（２つの独立な希釈液から得た１本の阻害曲線）から平均ＩＣ５０及び標準偏差を得る。
【０４６２】
このアッセイについての代表的な化合物のデータを、下記表ＩＩに列挙する。
【表２】
2016540022.tif 000269
2016540022.tif 000270
【０４６３】
ＣＤ６９の発現によって測定した全血におけるＢ細胞活性化の阻害
ヒト血液におけるＢ細胞のＢ細胞受容体媒介活性化を抑制するＢｔｋ阻害剤の能力を試験するための手順は、以下のとおりである：
【０４６４】
２４時間薬物を服用していない非喫煙者という制限条件で、健常ボランティアからヒト全血（ＨＷＢ）を得る。ヘパリンナトリウムで抗凝固処理したVacutainerチューブに、静脈穿刺によって血液を採取する。試験化合物を、ＰＢＳ（２０×）で所望の出発薬物濃度の１０倍に希釈し、次いで、ＰＢＳ中１０％ ＤＭＳＯ中３倍連続希釈して、９点用量応答曲線を作成する。各化合物の希釈液５．５μLを、９６ウェルＶ底プレート（Analytical Sales and Services、＃５９６２３−２３）２mLに二連で添加し；ＰＢＳ中１０％ＤＭＳＯ ５．５μLを対照及び非刺激ウェルに添加する。ＨＷＢ（１００μL）を各ウェルに添加し、混合した後、プレートを３７Ｃ、５％ ＣＯ２、湿度１００％で３０分間インキュベートする。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（Southern Biotech、＃２０２２−１４）（５００μg/mL溶液 １０μL、最終濃度５０μg/mL）を、混合しながら各ウェル（非刺激ウェルを除く）に添加し、プレートを更に２０時間インキュベートする。
【０４６５】
２０時間のインキュベートの最後に、３７Ｃ、５％ ＣＯ２、湿度１００％で３０分間、蛍光プローブ標識した抗体（ＰＥマウス抗ヒトＣＤ２０ １５μL、BD Pharmingen、＃５５５６２３及び／又はＡＰＣマウス抗ヒトＣＤ６９ ２０μL、BD Pharmingen、＃５５５５３３）と共にサンプルをインキュベートする。補償調整及び初期電圧設定のために、誘導された対照、未染色、及び単回染色を含める。次いで、１×Pharmingen Lyse Buffer（BD Pharmingen  ＃５５５８９９）１mLでサンプルを溶解させ、プレートを１８００rpmで５分間遠心分離する。吸引を介して上清を除去し、残りのペレットを更なる１×Pharmingen Lyse Buffer １mLで再度溶解させ、プレートを上記のとおりスピンダウンする。上清を吸引し、残りのペレットをＦＡＣｓ緩衝液（ＰＢＳ＋１％ ＦＢＳ）で洗浄する。最後のスピンの後、上清を除去し、ペレットをＦＡＣｓ緩衝液 １８０μLに再懸濁させる。BD LSR IIフローサイトメーターにおけるHTS９６ウェルシステムで測定するのに適した９６ウェルプレートにサンプルを移す。
【０４６６】
用いるフルオロフォアに適切な励起及び発光波長を用いてデータを取得し、Cell Questソフトウェアを用いて陽性細胞率の値を得る。結果は、まず、FACS解析ソフトウェア（Flow Jo）によって解析する。試験化合物についてのＩＣ５０は、抗ＩｇＭによる刺激後に、ＣＤ２０陽性でもあるＣＤ６９陽性細胞の割合が５０％低下する濃度として定義される（非刺激バックグラウンドについての８つのウェルの平均を減じた後の８つの対照ウェルの平均）。ＩＣ５０値を、XLfitソフトウェア、バージョン３、式２０１を用いて計算する。
【０４６７】
Ｂ細胞活性化の阻害−Ramos細胞におけるＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害は、抗ＩｇＭで刺激されたＢ細胞の応答に対する試験化合物の効果を決定することによって示される。
【０４６８】
Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体による刺激からの細胞内カルシウム増加の潜在的阻害剤の効果を決定する、細胞に基づく機能的方法である。Ramos細胞（ヒトバーキットリンパ腫細胞株、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５９６）を増殖培地（下記）で培養した。アッセイの１日前、Ramos細胞を新鮮増殖培地（上記と同じ）に再懸濁させ、組織培養フラスコ内において０．５×１０６細胞/mLの濃度に設定した。アッセイ当日、細胞を計数し、組織培養フラスコ内において、FLUO-3AM（TefLabsカタログ番号０１１６、無水ＤＭＳＯ及び１０％プルロニック酸中で調製）１μMを補充した増殖培地中１×１０６細胞/mLの濃度に設定し、３７℃（４％ ＣＯ２）で１時間インキュベートする。細胞外色素を除去するため、遠心分離（５分間、１０００rpm）によって細胞を回収し、１×１０６細胞/mLでＦＬＩＰＲ緩衝液（下記）に再懸濁させ、次いで１×１０５細胞／ウェルで、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた黒色／透明プレート（ＢＤカタログ番号３５６６９２）に分注する。試験化合物を、１００μMから０．０３μMまでの範囲の様々な濃度（７濃度、詳細は後述）で添加し、室温で３０分間細胞と共にインキュベートさせる。１０μg/mL 抗ＩｇＭ（Southern Biotech、カタログ番号２０２０−０１）を添加することによって、Ramos細胞のＣａ２＋シグナル伝達を刺激し、ＦＬＩＰＲ（Molecular Devices、４８０nM励起のアルゴンレーザーを備えるＣＣＤカメラを用いて９６ウェルプレートの画像を捕捉）で測定する。
【０４６９】
培地／緩衝液：
増殖培地：Ｌ−グルタミン（Invitrogen、カタログ番号６１８７０−０１０）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Summit Biotechnology、カタログ番号ＦＰ−１００−０５）；１mM ピルビン酸ナトリウム（Invitrogen、カタログ番号１１３６０−０７０）を含むＲＰＭＩ１６４０培地。
【０４７０】
ＦＬＩＰＲ緩衝液：ＨＢＳＳ（Invitrogen、カタログ番号１４１１７５−０７９）、２mM ＣａＣｌ２（Sigma、カタログ番号Ｃ−４９０１）、ＨＥＰＥＳ（Invitrogen、カタログ番号１５６３０−０８０）、２．５mM プロベネシド（Sigma、カタログ番号Ｐ−８７６１）、０．１％ ＢＳＡ（Sigma、カタログ番号Ａ−７９０６）、１１mM グルコース（Sigma、カタログ番号Ｇ−７５２８）。
【０４７１】
化合物の希釈の詳細：
最大最終アッセイ濃度１００μMを達成するために、１０mM 化合物ストック溶液（ＤＭＳＯ中に作製）２４μLを、ＦＬＩＰＲ緩衝液 ５７６μLに直接添加する。ＦＬＩＰＲ緩衝液中に試験化合物を希釈（Biomek 2000ロボットピペッター使用）し、以下の希釈スキームを得る：ビヒクル、１．００×１０−４M、１．００×１０−５、３．１６×１０−６、１．００×１０−６、３．１６×１０−７、１．００×１０−７、３．１６×１０−８。
【０４７２】
アッセイ及び分析：
カルシウムの細胞内増加を、最大−最小統計値（Molecular DevicesのＦＬＩＰＲコントロール及び統計学的エクスポートソフトウェアを用いて、刺激性抗体の添加によって引き起こされるピークから静止ベースラインを減じる）を用いて報告した。非線形曲線フィット（GraphPad Prismソフトウェア）を用いてＩＣ５０を決定した。
【０４７３】
マウスコラーゲン誘発関節炎（ｍＣＩＡ）
０日目に、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中ＩＩ型コラーゲンのエマルションを、マウスの尾の付け根又は背中の数ヶ所に注射する（i.d.）。コラーゲン免疫後、動物は、約２１〜３５日目に関節炎を発症する。関節炎の発症は、２１日目に不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ；i.d.）中コラーゲンを全身投与することによって同期（追加免疫）される。追加免疫に対するシグナルである軽度の関節炎（スコア１又は２；以下のスコアの詳細を参照）の任意の発症について、２０日目後から毎日動物を検査する。追加免疫後、マウスをスコアリングし、所定の期間（典型的には、２〜３週間）及び投与頻度（１日１回（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で、候補治療剤を投与する。
【０４７４】
ラットコラーゲン誘発関節炎（ｒＣＩＡ）
０日目に、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中ウシＩＩ型コラーゲンのエマルションを、ラットの背中の数ヶ所に皮内（i.d.）注射する。約７日目、尾の付け根又は背中の別の部位にコラーゲンエマルションの追加免疫注射（i.d.）を行う。関節炎は、一般的に、最初のコラーゲン注射の１２〜１４日後に観察される。１４日目以降、下記（関節炎の評価）のとおり関節炎の発症について動物を評価し得る。２回目のチャレンジ時点から始めて、所定の期間（典型的には、２〜３週間）及び投与頻度（１日１回（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で、動物に候補治療剤を予防的に投与する。
【０４７５】
関節炎の評価：
両モデルにおいて、下記基準に従って４本の足を評価することを含む採点システムを用いて、足及び肢関節の発症している炎症を数値化する。
採点：１＝足又は１本の指の腫脹及び／又は発赤
２＝２つ以上の関節における腫脹
３＝２つ超の関節が関与する、足の肉眼的腫脹
４＝足及び指全体の重篤な関節炎
【０４７６】
評価は、ベースライン測定のため０日目に行い、最初の徴候又は腫脹から再度始めて、実験の最後まで１週間に最大３回行う。個々の足の４つのスコアを足すことによって各マウスについての関節炎指数を得、これにより動物１匹当たりの最大スコアは１６となる。
【０４７７】
ラットインビボ喘息モデル
雄性Brown-Norwayラットを、ミョウバン ０．２mL中ＯＡ（オボアルブミン） １００μgで３週間にわたって週１回（０、７、及び１４日目）i.p.で感作する。２１日目（最後の感作の１週間後）に、ＯＡエアゾールでチャレンジ（１％ＯＡで４５分間）する０．５時間前に、ラットにビヒクル又は化合物処方物のいずれかをq.d.で皮下投与し、チャレンジの４又は２４時間後に死亡させる（terminated）。供死時に、おのおの血清検査及びＰＫのために、すべての動物から血清及び血漿を回収する。気管カニューレを挿入し、肺をＰＢＳで３回洗浄する。ＢＡＬ液を全白血球数及び白血球百分率について分析する。細胞のアリコート（２０〜１００μL）中の全白血球数は、Coulter Counterにより決定する。白血球百分率については、サンプル ５０〜２００μLをCytospinで遠心分離し、スライドをDiff-Quikで染色する。標準的な形態学的基準を用いて光学顕微鏡下で単球、好酸球、好中球及びリンパ球の割合を計数し、百分率として表す。Ｂｔｋの代表的な阻害剤は、対照レベルと比較して、ＯＡ感作及びチャレンジしたラットのＢＡＬにおいて全白血球数の減少を示す。
【０４７８】
前述の発明は、明確性及び理解のために、説明及び実施例によって、幾分詳細に説明されている。添付の特許請求の範囲の範囲内で変更及び改変を行い得ることが当業者には明らかである。したがって、上記説明は、例示を意図するものであって、限定を意図するものではないことが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記説明を参照して決定されるべきではなく、以下の添付の特許請求の範囲を、その特許請求の範囲が権利を与える等価物の全範囲と共に参照して決定されるべきである。
【０４７９】
本出願で引用されるすべての特許、特許出願及び刊行物は、各個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に表されているのと同程度に、すべての目的のために参照によりその全体が本明細書に援用される。
【国際調査報告】
2016540022.tif 000274
2016540022.tif 000275
2016540022.tif 000276