(57)【要約】  本出願は有害生物防除化合物、ならびに有害生物防除剤として、および有害生物防除チオエーテルおよび有害生物防除スルホキシドのような有害生物防除化合物の作成の両方に有用な化合物を、市販の出発材料から効率的および高収量で調製するための効率的および経済的な化学合成法を提供する。さらに本出願は、それらの合成に必要な特定の新規化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有害生物防除チオエーテル（３ｂ），（３ｃ）および有害生物防除スルホキシド（３ｄ）の調製に有用な有害生物防除チオエーテル（３ａ）：
【化１】
2016535008.tif 000020
［ここでＲ1はＣ1−Ｃ4ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6ハロシクロアルキルからなる群から選択される］
の調製法であって、３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン  ヒドロクロライド
【化２】
2016535008.tif 000021
を、活性化カルボニルチオエーテルＸ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1（ここでＸ1はＣｌ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル，または活性化カルボン酸を形成する基から選択される）と反応させることを含んでなる上記調製法。
【請求項２】
有害生物防除チオエーテル（３ｃ）および有害生物防除スルホキシド（３ｄ）の調製に有用な有害生物防除チオエーテル（３ｂ）：
【化３】
2016535008.tif 000022
［ここで、Ｒ1はＣ1−Ｃ4ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6ハロシクロアルキルからなる群から選択される］
の調製法であって、銅塩、アミンおよび塩基の存在下でのチオエーテル（３ａ）：
【化４】
2016535008.tif 000023
とハロピリジンとのヘテロアリール化を含んでなる上記調製法。
【請求項３】
有害生物防除剤として有用な、そして有害生物防除スルホキシド（３ｄ）の調製に有用なチオエーテル（３ｃ）：
【化５】
2016535008.tif 000024
［ここでＲ1はＣ1−Ｃ4ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6ハロシクロアルキルからなる群から選択され、そしてＲ2はＣ1−Ｃ4−アルキルおよびＣ2−Ｃ4−アルキニルからなる群から選択される］
の調製法であって、塩基の存在下でチオエーテル（３ｂ）
【化６】
2016535008.tif 000025
をＲ2−Ｘ2（ここでＸ2は脱離基である）でアルキル化することを含んでなる上記調製法。
【請求項４】
Ｒ2−Ｘ2がヨウ化エチルである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
（ａ）  ４−ニトロピラゾール
【化７】
2016535008.tif 000026
を、濃塩酸で約１０℃から約２０℃の間の温度、約１から４当量の間のトリエチルシラン、および約１から１０重量パーセントのアルミナ担持パラジウムを用いてハロゲン化および還元して３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン  ヒドロクロライド（１ａ）
【化８】
2016535008.tif 000027
を得；
（ｂ）  （１ａ）を活性化カルボニル  チオエーテル  Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1（ここでＸ1はＣｌ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル，または活性化カルボン酸を形成する基から選択され、そしてＲ1はＣ1−Ｃ4ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6ハロシクロアルキルからなる群から選択される）と反応させてチオエーテル
【化９】
2016535008.tif 000028
を得；
（ｃ）  銅塩、アミンおよび塩基の存在下での（３ａ）とハロピリジンとのヘテロアリール
化によりチオエーテル（３ｂ）
【化１０】
2016535008.tif 000029
を得；
（ｄ）  チオエーテル（３ｂ）を、塩基の存在下にてＲ2−Ｘ2（ここでＲ2はＣ1−Ｃ4−アルキルおよびＣ2−Ｃ4−アルキニルからなる群から選択され、そしてＸ2は脱離基である）でアルキル化してチオエーテル（３ｃ）
【化１１】
2016535008.tif 000030
を得ることを含んでなる方法。
【請求項６】
Ｒ1がＣ1−Ｃ4ハロアルキルである請求項１，２，３または５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ1がＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3である請求項１，２，３または５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1がＣ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6ハロシクロアルキルである請求項１，２，３または５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ1がＣＨ2（２，２−ジフルオロシクロプロピル）である請求項１，２，３または５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
化合物Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３，トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物２．３）
【化１２】
2016535008.tif 000031
【請求項１１】
昆虫が生息している部位を防除するために、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３，トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物２．３）
【化１３】
2016535008.tif 000032
を該部位に散布することを含んでなる方法。
【請求項１２】
Ｒ1がＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3であり、そして活性化カルボニルチオエーテル  Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1（ここでＸ1がＣｌ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル，または活性化カルボン酸を形成する基から選択される）が、
【化１４】
2016535008.tif 000033
から調製され、これは不活性有機溶媒中、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン開始剤および長波長ＵＶ光の存在下で、３−メルカプトプロピオン酸およびそれらのエステルと３，３，３−トリフルオロプロペンとの光化学的フリーラジカルカップリングにより調製されている請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ1がＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3であり、そして活性化カルボニルチオエーテル  Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1（ここでＸ1がＣｌ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは活性化カルボン酸を形成する基から選択される）が、
【化１５】
2016535008.tif 000034
から調製され、これは不活性有機溶媒中、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン開始剤および長波長ＵＶ光の存在下で、３−メルカプトプロピオン酸およびそれらのエステルと３，３，３−トリフルオロプロペンとの光化学的フリーラジカルカップリングにより調製されている請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ1がＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3であり、そして活性化カルボニルチオエーテル  Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1（ここでＸ1がＣｌ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル，または活性化カルボン酸を形成する基から選択される）が
【化１６】
2016535008.tif 000035
から調製され、これは２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチル）バレロニトリル（Ｖ−７０）開始剤の存在下、約−５０℃から約４０℃の温度で不活性有機溶媒中にて３−メルカプトプロピオン酸と３，３，３−トリフルオロプロペンとの低温フリーラジカル開始カップリングにより調製されている請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ1がＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3であり、そして活性化カルボニルチオエーテル  Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1（ここでＸ1がＣｌ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、または活性化カルボン酸を形成する基から選択される）が、
【化１７】
2016535008.tif 000036
から調製され、これは２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチル）バレロニ
トリル（Ｖ−７０）開始剤の存在下、約−５０℃から約４０℃の温度で不活性有機溶媒中にて３−メルカプトプロピオン酸と３，３，３−トリフルオロプロペンとの低温フリーラジカル開始カップリングにより調製されている請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
アルキル化が極性の非プロトン性溶媒の存在下、そしてヨウ化物添加剤の存在下で行われる、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１７】
チオエーテル（３ｃ）
【化１８】
2016535008.tif 000037
が、チオエーテル（３ｂ）をＲ2−Ｘ2
【化１９】
2016535008.tif 000038
［ここでＲ2はＣ1−Ｃ4−アルキルおよびＣ2−Ｃ4−アルキニルからなる群から選択され、ここでＸ2は脱離基である］を用いて、塩基の存在下、極性の非プロトン性溶媒の存在下、そしてヨウ化物添加剤の存在下でアルキル化することにより調製される請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との関係
本出願は、以下の２０１４年８月７日に出願された米国特許仮出願第６２／０３４，４５６号、２０１４年５月２２日に出願された米国特許仮出願第６２／００１，９２５号および２０１３年１０月１７日に出願された米国特許仮出願第６１／８９２，１２４号の利益を主張し、これら出願の全開示は引用により明白に本明細書に編入する。
【発明の概要】
【０００２】
本出願は、有害生物防除チオエーテルおよび有害生物防除スルホキシドの調製のための効率的かつ経済的な化学合成法に関する。さらに本出願は、それらの合成に必要な特定の新規化合物に関する。有害生物防除チオエーテルおよび有害生物防除スルホキシドを市販の出発材料から効率的および高収量で製造することは有利となる。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
詳細な説明
以下の定義は、特別な場合に他に限定しない限り、本明細書を通して使用する用語に適用する。
【０００４】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、分岐または非分岐炭化水素鎖を表す。
【０００５】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも一つのＣ≡Ｃを有する分岐または非分岐炭化水素鎖を表す。
【０００６】
別段の定めがない限り、本明細書で単独で使用する用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような飽和の環式炭化水素基である。
【０００７】
別の基の一部として本明細書で使用する用語「チオ」は、２つの基のリンカーとして働く硫黄原子を指す。
【０００８】
本明細書で単独で、または別の基の一部として使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。
【０００９】
本出願の化合物および方法は、以下のスキーム１に詳細に記載する。
【００１０】
【化１】
2016535008.tif 000002
【００１１】
スキーム１の段階ａでは、１，４−ニトロピラゾールがハロゲン化され、そして還元されて３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロライド（１ａ）を得る。ハロゲン化は、濃（３７重量パーセント）塩酸の使用を通して３−炭素で起こる。還元は、トリエチルシランおよびアルミナ担持パラジウム（好ましくは約１〜１０重量パーセントのアルミナ担持パラジウム、より好ましくは約５重量パーセント）を用いて起こる。この反応は約１０℃〜約２０℃の温度で行われることができる。この反応は、メタノールまたはエタノール、好ましくはエタノールのような極性のプロトン性溶媒中で行われることができる。驚くことに、この段階で約１〜約４当量、好ましくは約２．５当量〜約３．５当量のトリエチルシランを使用すると同時に、反応を約０℃〜約４０℃、好ましくは１０℃および２０℃の間で行うことにより、約１０：１のモル比の所望するハロゲン化生成物３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン  ヒドロクロライド（１ａ）
【００１２】
【化２】
2016535008.tif 000003
【００１３】
対  所望しない生成物
【００１４】
【化３】
2016535008.tif 000004
【００１５】
を与えることが分かった。
【００１６】
スキーム１の段階ｂでは、１，３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン  ヒドロクロライド（１ａ）を、Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1で示される活性化カルボニル  チオエーテルと反応させて、有害生物防除チオエーテル（３ａ）を生成する。Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルからなる群から選択され、好ましくはＲ1はＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3またはＣＨ2（２，２−ジフルオロシクロプロピル）から選択される。Ｘ1はＣｌ，ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル，または活性化カルボン酸を形成する基Ｘ1から選択される。Ｘ1がＣｌまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキルである場合、反応は塩基、好ましくは重炭酸ナトリウムの存在下で、約−１０℃〜約４０℃の温度で行い有害生物防除チオエーテル（３ａ）を生成することができる。反応はテトラヒドロフランと水のような溶媒混合物中で行うことができる。驚くことに、この合成経路で生成されたチオエーテル（３ａ）は、ピラゾール環の３位のクロロ基の存在により、モノアシル化されたものだけであることが見出された。３位にハロゲンを含まない本明細書に記載する比較例は、二重アシル化生成物を形成する（“ＣＥ−１”参照）。さらに３位にブロモ基を含む比較例は、クロロ基での収量と比較して驚くほど低収量の生成物を与える（“ＣＥ−２”参照）。
【００１７】
あるいは反応は、Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1が、２，４，６−トリプロピル−トリオキサトリホスフィネート−２，４，−トリオキシド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドのような試薬により約０℃〜約８０℃の温度で活性化される活性化カルボン酸である場合に達成することができ、この反応はまた、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなウロニウムまたはホスホニウム活性化基を用いて、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンのような極性の非プロトン性溶媒中で、約−１０℃〜約３０℃の温度で実施して有害生物防除チオエーテル（３ａ）を形成することもできる。活性化カルボニルチオエーテルは、Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1（ここでＸ1はＯＨである）から調製することができ、これはＸ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1（ここでＸ1はＯＣ1−Ｃ4−アルキルである）で示される対応するエステルチオエーテルを、水酸化リチウムのような金属水酸化物と、メタノールまたはテトラヒドロフランのような極性溶媒中で反応させることにより調製できる。あるいはＸ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1（ここでＸ1はＯＨまたはＯＣ1−Ｃ4−アルキルである）は、３−メルカプトプロピオン酸およびそれらのエステルと、３，３，３−トリフルオロプロペンとを、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン開始剤および長波長ＵＶ光の存在下、不活性有機溶媒中で光化学的フリーラジカルカップリング（ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｆｒｅｅ−ｒａｄｉｃａｌ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）により調製することができる。化学量論的量の３−メルカプトプロピオン酸またはそれらのエステルおよび３，３，３−トリフルオロプロペンが必要であるが、その低沸点の故に、過剰な３，３，３−トリフルオロプロペンが通常、定常損失を補うた
めに使用される。約１〜約１０モルパーセントの開始剤である２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノンが一般に使用され、約５モルパーセントが好適である。長波長ＵＶ光は、「ブラックライト」と呼ばれることもあり、約４００〜約３６５ナノメートルの範囲である。光化学的カップリングは、不活性有機溶媒中で行われる。一般に不活性有機溶媒は約−５０℃まで液体のままでなければならず、フリーラジカルの状態に対して比較的不活性なままでなければならず、そして反応温度で反応物質を溶解しなければならない。好適な不活性有機溶媒は、トルエンのような芳香族および脂肪族炭化水素である。反応が行われる温度は重要ではなく、通常約−５０℃〜約３５℃である。最初に温度を３，３，３−トリフルオロプロペンの沸点、すなわち約−１８〜約−１６℃より低く維持することが重要である。典型的な反応では、不活性有機溶媒を約−５０℃未満に冷却し、そして３，３，３−トリフルオロプロペンを溶媒に通して泡立てる（ｂｕｂｂｌｅｄ）。３−メルカプトプロピオン酸またはそれらのエステル、および２，２ジメトキシ−２−フェニル−アセトフェノンを加え、そして長波長機能（ｌｏｎｇ  ｗａｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（３６６ｎｍ）ＵＶＰランプ（４ワット）を点ける。３−メルカプト−プロピオン酸またはそれらのエステルが十分に転換した後、ライトを消し、そして溶媒を除去する。
【００１８】
また３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸も、３−メルカプトプロピオン酸と３，３，３−トリフルオロプロペンとの低温フリーラジカル開始カップリング（ｌｏｗ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｆｒｅｅ−ｒａｄｉｃａｌ  ｉｎｉｔｉａｔｅｄ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）により、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチル）バレロニトリル（Ｖ−７０）開始剤の存在下、約−５０℃〜約４０℃の温度にて不活性有機溶媒中で調製することができる。化学量論的量の３−メルカプトプロピオン酸および３，３，３−トリフルオロプロペンが必要とされるが、その低沸点の故に過剰な３，３，３−トリフルオロプロペンが通常、定常損失を補うために使用される。約１〜約１０モルパーセントの開始剤であるＶ−７０が一般に使用され、約５モルパーセントが好適である。低温フリーラジカル開始カップリングは、不活性有機溶媒中で行われる。一般に不活性有機溶媒は約−５０℃まで液体のままでなければならず、フリーラジカルの状態に対して比較的不活性なままでなければならず、そして反応温度で反応物質を溶解しなければならない。好適な不活性有機溶媒は、トルエン、酢酸エチルおよびメタノールである。反応が行われる温度は約−５０℃〜約４０℃である。溶液は約−５０℃未満に冷却され、そして３，３，３−トリフルオロプロペンが反応混合物に移される。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を約５０℃に約１時間加熱して、残るＶ−７０開始剤を分解し、続いて冷却し、そして溶媒を除去する。
【００１９】
スキーム１の段階ｃでは、チオエーテル（３ａ）をハロピリジン、好ましくは３−ブロモピリジンと、銅塩（例えば塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、およびヨウ化銅（Ｉ））、リン酸カリウム、および炭酸カリウム、好ましくは炭酸カリウムのような塩基、およびＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの存在下で反応させて、有害生物防除チオエーテル（３ｂ）を得る。この合成法は既知のヘテロアリール化法よりも簡便で、しかも出発材料の経費を下げる。この方法は、アセトニトリル、ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、約５０℃から約１１０℃の間、好ましくは約７０℃から約９０℃の間の温度で行うことができる。反応混合物は２から２４時間の間、加熱しながら撹拌することが好ましい。
【００２０】
スキーム１の段階ｄでは、有害生物防除チオエーテル（３ｂ）が好ましくはＲ2−Ｘ2でアルキル化されて有害生物防除チオエーテル（３ｃ）を得、ここでＸ2は脱離基である。脱離基は、ハロ、メシレートまたはトシレートから選択することができる。Ｒ2はＣ1−Ｃ4−アルキル，Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、好ましくはメチル、エチルおよびプロパルギルから選択される。Ｒ2−Ｘ2はヨウ化メチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロパルギル、臭化プロパルギル、エチルメシレート、プロパルギルメシレート、エチルトシレートお
よびプロパルギルトシレートから選択することができる。アルキル化は無機塩基、好ましくは炭酸金属塩、例えば炭酸セシウム、金属水酸化物、金属リン酸塩、金属水素化物の存在下で行われ、極性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で約０℃〜約８０℃の温度で行われる。
【００２１】
あるいはスキーム１の段階ｄで、有害生物防除チオエーテル（３ｂ）のアルキル化は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンおよびスルホランのような極性の非プロトン性溶媒の存在下で、約０℃〜約３０℃の温度で行うことができる。溶媒としてのスルホランの使用が、Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1単位の競合的なレトロ−マイケル型脱離（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｒｅｔｒｏ−Ｍｉｃｈａｅｌ−ｔｙｐｅ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）よりもアルキル化を促進することが予期せずに見出された（“ＣＥ−３”参照）。ヨウ化カリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムのようなヨウ化物添加剤の触媒的使用が、反応が起こるために必要な時間を約２４時間まで減らすことが見出された。また、反応を密閉反応槽で（臭化エチルの損失を防ぐために）、約５０℃〜約７０℃に加熱すると反応時間を約２４時間に短縮することが見出された。
【００２２】
スキーム１の段階ｅでは、チオエーテル（３ｃ）がメタノール中で過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）により酸化されて、所望の有害生物防除スルホキシド（３ｄ）を生じる。
【実施例】
【００２３】
以下の実施例は、本出願の方法をより良く説明するために示される。
【実施例１】
【００２４】
３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン  ヒドロクロライド（１ａ）：
【００２５】
【化４】
2016535008.tif 000005
【００２６】
機械撹拌機、温度プローブおよび窒素導入口を備えた１０００−ｍＬのマルチネック（ｍｕｌｔｉ−ｎｅｃｋ）円筒状ジャケット付反応槽に、４−ニトロピラゾール（５０．０ｇ，４２９ｍｍｏｌ）およびアルミナ担持パラジウム（５ｗｔ％，２．５ｇ）を投入した。エタノール（１５０ｍＬ）を加え、続いて濃塩酸（３７ｗｔ％，１８０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応を１５℃に冷却し、そしてトリエチルシラン（１７１ｍＬ，１０７２ｍｍｏｌ）を１時間にわたり添加漏斗を介してゆっくり加えながら内部温度を１５℃に維持した。反応を１５℃で７２時間撹拌し、その後、反応混合物はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、そしてパッドを温かいエタノールですすいだ（４０℃，２×１００ｍＬ）。合わせた濾液を分離し、そして水性層（底の層）を〜１００ｍＬに濃縮した。アセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、そして生じた懸濁液を２０℃で１時間撹拌し、そして濾過した。濾過ケーキをアセトニトリルですすぎ（２×１００ｍＬ）、そして真空下、２０℃で乾燥して白色固体を得た（１ａおよび１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの〜１０：１混合物、６５．５ｇ，９９％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５２（ｂｓ，３Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １１７（［Ｍ］+）。
【実施例２】
【００２７】
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３，トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物２．３）：
【００２８】
【化５】
2016535008.tif 000006
【００２９】
１００ｍＬの３−首フラスコに、３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロライド（５．００ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を投入した。生じた懸濁液を５℃に冷却し、そして重炭酸ナトリウム（１０．９ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−（（３，３，３，−トリフルオロプロピル）チオ）プロパノイルクロライド（７．５２ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）を＜５℃で滴下した。反応を＜１０℃で１時間撹拌し、この時点での薄層クロマトグラフィー分析（溶出液：１：１酢酸エチル／ヘキサン）は、出発材料が消費され、そして所望の生成物が形成したことを示した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。層が分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、そして濃縮乾固した。残渣を２：１のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／へプタン（３０ｍＬ）に懸濁し、１時間撹拌し、そして濾過した。固体を２：１のメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／へプタン（２０ｍＬ）ですすぎ、そしてさらに真空下、室温（約２２℃）で乾燥して白色固体を得た（７．８０ｇ，８０％）：ｍｐ  ８３−８５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．９０（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １６８．９７，１２９．９５，１２６．６０（ｑ，Ｊ＝２７７．４Ｈｚ），１２３．４２，１１６．６０，３５．２３，３３．４５（ｑ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ），２６．８５，２３．０３（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１（［Ｍ］+）。
【実施例３】
【００３０】
３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸：
【００３１】
【化６】
2016535008.tif 000007
【００３２】
１００ｍＬの３−首丸底フラスコに、３−ブロモプロパン酸（５００ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を投入し、水酸化カリウム（４０３ｍｇ，７．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて３，３，３−トリフルオロプロパン−１−チオール（４６８ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間加熱し、その後、２Ｎ塩酸で酸性とし、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を濃縮乾固して明黄色の油を得た（５８０ｍｇ，８８％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，２Ｈ）。
【００３３】
３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸の別の合成経路：１０
０ｍＬのステンレス鋼製Ｐａｒｒ反応槽に、アゾビスイソブチロニトリル（０．２３１ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、トルエン（４５ｍＬ）、３−メルカプトプロピオン酸（３．４０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）、およびオクタノフェノン（５２６．２ｍｇ）を内部標準として加え、そして窒素でパージし、そして圧力をチェックした。反応槽をドライアイスで冷却し、そして３，３，３−トリフルオロプロペン（３．１ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）を反応槽中に凝縮した。氷浴を取り外し、そして反応槽を６０℃に加熱し、そして２７時間撹拌した。反応の内部収率は、オクタノフェノン内部標準の使用により８０％であると測定された。圧を解除し、そして粗混合物を反応槽から取り出した。混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、そして５０ｍＬの１０％水酸化ナトリウムを加えた。溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、ついでｐＨ〜１に６Ｎ塩酸で酸性化した。生成物を１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗表題化合物を油として得た（５．３４ｇ，２６．４ｍｍｏｌ，８３％，ＧＣ上８７．５％面積）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １７７．６８，１２５．９１（ｑ，Ｊ＝２７７．１Ｈｚ），３４．５８（ｑ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ），３４．３９，２６．６３，２４．０９（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；19Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  −６６．４９。
【００３４】
３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸の別の合成経路：２５０ｍＬの三首丸底フラスコに、トルエン（８１ｍＬ）を投入し、そして＜−５０℃にドライアイス／アセトン浴で冷却した。３，３，３−トリフルオロプロペン（１０．２８ｇ，１０７．０ｍｍｏｌ）を溶媒に泡立てながら通し、そして氷浴を取り外した。３−メルカプトプロピオン酸（９．２００ｇ，８６．７０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン（１．０７０ｇ，４．１７０ｍｍｏｌ）を加え、そして長波長光（３６６ｎｍ，４ワットのＵＶＰランプ）を点けた（出発温度：−２４℃）。反応はランプの熱により２７．５℃の温度に達した。反応はブラックライト下で４時間撹拌した。４時間後、ブラックライトを消し、そして反応をロータリーエバポレーションにより濃縮し（４１℃，６ｍｍ  Ｈｇ）、淡黄色の油を与えた（１８．０９ｇ，５１：１の直線状：分岐異性体、ＧＣ内部標準アッセイにより９０ｗｔ％の直線状異性体、１６．２６ｇ活性、９３％）。この粗材料を１０％の水酸化ナトリウムｗ／ｗ（３７．３５ｇ）に溶解し、そしてトルエンで洗浄して（３０ｍＬ）、非極性の不純物を除いた。水性層をｐＨ〜２−３に塩酸（２Ｎ，４７．８１ｇ）で酸性化し、そしてトルエンで抽出した（５０ｍＬ）。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮して淡黄色の油を与えた（１４．１５ｇ，３４：１の直線状：分岐異性体、ＧＣ内部標準アッセイにより９４ｗｔ％直線状異性体、１３．２６ｇ活性、７６％）。
【００３５】
３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸の別の合成：１００ｍＬのステンレス鋼製Ｐａｒｒ反応槽に３−メルカプトプロピオン酸（３．６７ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）、トルエン（３０．２６ｇ）、および２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチル）バレロニトリル（Ｖ−７０，０．５４３ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を投入し、そして反応槽をドライアイス／アセトン浴で冷却し、窒素でパージし、そして圧をチェックした。３，３，３−トリフルオロプロペン（３．２０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）をトランスファーシリンダーを介して加え、そして反応を２０℃に温めた。２４時間後、反応を５０℃に１時間加熱して、残るいかなるＶ−７０開始剤も分解した。反応を室温に冷却した。溶液はロータリーエバポレーションにより濃縮して表題化合物を与えた（６．８０ｇ，ＧＣ内部標準アッセイにより７７．５ｗｔ％の直線状異性体、５．２７ｇ活性、７６％，ＧＣにより２００：１の直線状：分岐、フッ素ＮＭＲにより４０：１の直線状：分岐）。
【実施例４】
【００３６】
メチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロピオネート（化合物７．１）：
【００３７】
【化７】
2016535008.tif 000008
【００３８】
１００ｍＬのステンレス鋼製Ｐａｒｒ反応槽にアゾビスイソブチロニトリル（０．４６５ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）およびメチル−３−メルカプトプロピオネート（７．４０ｇ，６１．６ｍｍｏｌ）を投入し、そして窒素でパージし、そして圧をチェックした。反応槽をドライアイスで冷却し、そして３，３，３−トリフルオロプロペン（５．７０ｇ，５９．３ｍｍｏｌ）を反応槽中で凝縮した。氷浴を取り外し、そして反応槽を６０℃に加熱し、そして２４時間撹拌した。熱を切り、そして反応を一晩、室温に置いた。混合物を反応槽から取り出し、そして黄色い液体に濃縮した。液体を真空蒸留により蒸留し（２  Ｔｏｒｒ，８５℃）、そして３つの画分を集めた：画分１（１．３ｇ，６．０１ｍｍｏｌ，１０％，ＧＣにより７０．９％面積）、画分２（３．７ｇ，１７．１ｍｍｏｌ，２９％，ＧＣにより８７％面積）、および画分３（４．９ｇ，２２．７ｍｍｏｌ，３８％，ＧＣにより９０．６％面積）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８２，（ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １７２．０４，１２５．９３（ｑ，Ｊ＝２７７．２Ｈｚ），５１．８６，３４．６８（ｑ，Ｊ＝２８．６Ｈｚ），３４．３９，２７．０６，２４．１１（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；19Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  −６６．５３。
【００３９】
メチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロピオネートの別の合成経路：５００ｍＬの三首丸底フラスコに、トルエン（２００ｍＬ）を投入し、そして＜−５０℃にドライアイス／アセトン浴で冷却した。３，３，３−トリフルオロプロペン（２１．８ｇ，２２７ｍｍｏｌ）を、ガスを冷却した溶媒に泡立てながら通すことにより反応に凝縮し、そして氷浴を取り外した。メチル３−メルカプトプロピオネート（２６．８ｇ，２２３ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン（２．７２ｇ，１０．６１ｍｍｏｌ）を加え、そしてガラス壁から２センチメートル以内に配置されたＵＶＰランプ（４ワット）を長波長機能で（３６６ナノメートル）点けた。反応はランプからの熱により３５℃に達した。４時間後、すべてのトリフルオロプロペンが反応から消費されたか、または沸騰した。光を消し、そして反応物を室温で一晩撹拌した。２２時間後、さらにトリフルオロプロペン（３．１ｇ）を室温で混合物に泡立てて通し、そして光をさらに２時間点けた。反応は９３％転換したので、さらにトリルオロプロペンは加えなかった。光を消し、そして混合物をロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）（４０℃，２０ｔｏｒｒ）で濃縮して、黄色い液体を与えた（４５．７ｇ，２１．３：１の直線状：分岐異性体，ＧＣ内部標準アッセイにより測定された７５ｗｔ％純粋な直線状異性体，３４．３ｇ活性，７１％のポット収率）。
【００４０】
メチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロピオネートの別の合成経路：１００ｍＬのステンレス鋼製Ｐａｒｒ反応槽に、メチル３−メルカプトプロピオネート（４．１５ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）、トルエン（３０．３ｇ）、および２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチル）バレロニトリル（Ｖ−７０，０．５３１ｇ
，１．７２ｍｍｏｌ）を投入し、そして反応槽をドライアイス／アセトン浴で冷却し、窒素でパージし、そして圧をチェックした。３，３，３−トリフルオロプロペン（３．４０ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）を、トランスファーシリンダーを介して加え、そして反応を２０℃に温めた。２３時間後、反応を５０℃に１時間加熱して残るいかなるＶ−７０開始剤も分解した。反応を室温に冷却した。溶液を濃縮して表題化合物を与えた（７．０１ｇ，６６％，ＧＣ内部標準アッセイにより７０．３ｗｔ％の直線状異性体，４．９３ｇ活性，６６％，ＧＣにより２４：１の直線状：分岐、フッ素ＮＭＲにより１８：１の直線状：分岐）。
【実施例５】
【００４１】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物５．３）：
【００４２】
【化８】
2016535008.tif 000009
【００４３】
１００ｍＬの３−首丸底フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３４３ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３１８ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（２．７２ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．４９ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（１．７１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を窒素で３回パージし、そして８０℃で４時間加熱し、この時点で薄層クロマトグラフィー分析（溶出液：酢酸エチル）は、出発材料のただ１つの痕跡が残っていることを示した。混合物はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、そしてパッドをアセトニトリルですすいだ（２０ｍＬ）。濾液を濃縮乾固し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶媒として０−１００％の酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製した。純粋な生成物を含む画分を濃縮乾固し、そしてさらに真空下で乾燥して白色固体を得た（１．８２ｇ，５３％）：ｍｐ  ９９−１０２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１  ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔｄ，Ｊ＝６．５，５．６，４．２Ｈｚ，４Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １６９．３２，１４７．４９，１３９．４４，１３５．４７，１３３．４０，１２６．６０（ｑ，Ｊ＝２９６Ｈｚ），１２５．４９，１２４．２３，１２２．３０，１２０．００，３５．１８，３３．４２（ｑ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ），２６．７７，２３．０５（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８（［Ｍ］+）。
【実施例６】
【００４４】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物６．３）：
【００４５】
【化９】
2016535008.tif 000010
【００４６】
機械撹拌機、温度プローブおよび窒素導入口を備えた１００ｍＬの３−首丸底フラスコに、炭酸セシウム（６５４ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（３８０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を投入した。ヨードエタン（０．０８９０ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は４０℃で２時間撹拌し、この時点の薄層クロマトグラフィー分析（溶出液：酢酸エチル）は、出発材料のただ一つの痕跡が残っていることを示した。反応混合物を２０℃に冷却し、そして水（２０ｍＬ）を加えた。これを酢酸エチルで抽出し（２×２０ｍＬ）、そして合わせた有機層を＜４０℃で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで０−１００％の酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用して精製した。純粋な生成物を含む画分を濃縮乾固して、無色の油を得た（２７０ｍｇ，６６％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６（［Ｍ］+）。
【００４７】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物６．３）の別の合成経路：３−首丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（油中の６０％，０．１３０ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）およびスルホラン（１６ｍｌ）を加えた。灰色の懸濁液を５分間撹拌し、次いでスルホラン（２５ｍＬ）に溶解したＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（１．２０ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を、５分間にわたりゆっくりと滴下した。３分後に混合物は明るい灰色の懸濁液となり、そして５分間撹拌し、その後臭化エチル（０．８００ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１２０ｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）を順次加えた。次いで曇った懸濁液を室温で撹拌した。反応は６時間後に冷却したギ酸アンモニウム／アセトニトリル溶液（３０ｍＬ）に滴下様式で注ぐことにより止めた。生じたオレンジ色の溶液を撹拌し、そしてテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えた。混合物は、標準としてオクタノフェノンを使用してアッセイして、１．０９ｇ（８５％）の所望の生成物を、９７：３の選択性対レトロ−マイケル−様分解産物で含むことが分かった。
【実施例７】
【００４８】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホキソ）プロパンアミド（化合物７．３）：
【００４９】
【化１０】
2016535008.tif 000011
【００５０】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（５７．４ｇ，１４１ｍｍｏｌ）をメタノール（１８０ｍＬ）中で撹拌した。生じた溶液に過酸化水素（４３．２ｍＬ，４２３ｍｍｏｌ）を、シリンジを使用して滴下した。溶液を室温で６時間撹拌し、この時点でのＬＣＭＳ分析では出発材料が消費されたことが示された。混合物をジクロロメタン（３６０ｍＬ）に注ぎ、そして水性炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して濃い黄色の油を与えた。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより０−１０％のメタノール／酢酸エチルを溶出液として使用して精製し、そして純粋な画分を合わせ、そして濃縮して所望の生成物を油として得た（４２．６ｇ，６８％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【実施例８】
【００５１】
３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパノイルクロライド：
【００５２】
【化１１】
2016535008.tif 000012
【００５３】
磁気撹拌機、窒素導入口、還流冷却器および温度計を備えた乾燥した５リットルの丸底フラスコに、３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸（１８８ｇ，８８３ｍｍｏｌ）（ジクロロメタン（３リットル）中）を投入した。次いでチオニルクロライド（５２５ｇ，３２１ｍＬ，４．４２ｍｏｌ）を５０分間にわたって滴下した。反応混合物を２時間、加熱還流し（約３６℃）、次いで室温に冷却した。真空下、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、続いて蒸留（４０Ｔｏｒｒ，１２３−１２７℃から集めた生成物）して、表題化合物を無色の透明液体として得た（１７７．３ｇ，８６％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３１（ｍ，２Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  −６６．４２，−６６．４３，−６６．４４，−６６．４４。
【実施例９】
【００５４】
３−（（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）チオ）プロパン酸：
【００５５】
【化１２】
2016535008.tif 000013
【００５６】
粉末化した水酸化カリウム（４２３ｍｇ，７．５４ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロプロパン（６５７ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を順次、メタノール（２ｍＬ）中の３−メルカプトプロパン酸（４００ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）撹拌溶液に室温で加えた。生じた白色懸濁液を６５℃で３時間撹拌し、そして１Ｎの水性塩酸でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。有機相が分離し、そして水性相を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して表題分子を無色の油として得た（６５２ｍｇ，８４％）：ＩＲ（ＫＢｒ  薄いフィルム）３０２５，２９２７，２６６５，２５６９，１６９６ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，１１．２，７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，７．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  １９５．１（［Ｍ−Ｈ］-）。
【実施例１０】
【００５７】
３−（（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）チオ）プロパノイルクロライド：
【００５８】
【化１３】
2016535008.tif 000014
【００５９】
オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、および添加漏斗および窒素入口を備えた３リットルの３−首丸底フラスコに、３−（（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）チオ）プロパン酸（９０．０ｇ，４５９ｍｍｏｌ）を投入し、これは撹拌で即座にジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解した。室温で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のチオニルクロライド（１７０ｍＬ，２２９３ｍｍｏｌ）を滴下様式で撹拌しながら加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、そして２時間加熱した。反応は1Ｈ  ＮＭＲ（反応混合物のアリコートを取り、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した）により完全であると測定された。反応を室温に冷却し、そして混合物を乾燥した３リットルの丸底フラスコに移し、そしてロータリーエバポレーターにより濃縮した。これにより蜂蜜色の油（９５ｇ）を得た。内容物は濾紙を通して重力で濾過し、そして濾紙をジエチルエーテル（１０ｍＬ）ですすいだ。すすぎ液をフラスコに加えた。これにより透明な黄色い液体を与えた。液体をロータリーエバポレーターに入れてエーテルを除去した。これにより黄色い油（９２．４ｇ）を得た。この油をクーゲルロール蒸留（ｂｐ  １００−１１０℃／０．８−０．９ｍｍ  Ｈｇ）して、表題化合物を無色の油として得た（８１．４ｇ，８１％）：1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｄｑ，Ｊ＝１３．０，１１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，７．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６０】
生物学的実施例
実施例Ａ  モモアカアブラムシ（“ＧＰＡ”）（Ｍｙｚｕｓ  ｐｅｒｓｉｃａｅ）（ＭＹＺＵＰＥ）に関するバイオアッセイ
ＧＰＡは、桃の木の最も重要なアブラムシ害虫であり、成長の低下、葉の縮れ、および種々の組織の死を生じる。またこれはジャガイモウイルスＹおよびジャガイモ葉捲病ウイルスのような植物ウイルスを、ナス／ジャガイモのナス科（Ｓｏｌａｎａｃｅａｅ）のメンバーへ、そして種々のモザイクウイルスを多くの他の作物へと運ぶベクターとしても作用するので危険である。ＧＰＡは中でもブロッコリー、ゴボウ、キャベツ、ニンジン、カリフラワー、ダイコン、ナス、サヤインゲン、レタス、マカダミア、パパイヤ、コショウ、サツマイモ、トマト、クレソンおよびズッキーニのような植物を攻撃する。またＧＰＡは、カーネーション、キク、葉ボタン（ｆｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｗｈｉｔｅ  ｃａｂｂａｇｅ）、ポインセチアおよびバラのような多くの鑑賞用植物も攻撃する。ＧＰＡは多くの有害生物防除剤に耐性を生じた。
【００６１】
本明細書に開示する数種の分子を、下記の手順を使用してＧＰＡに対して試験した。
【００６２】
３インチポットで生育した、２−３枚の小さい（３−５ｃｍ）本葉を持つキャベツの実生を、試験基質として使用した。実生に２０〜５−匹のＧＰＡ（羽の無い成虫および若虫（ｎｙｍｐｈ）期）を、化学品散布の１日前にはびこらせた（ｉｎｆｅｓｔｅｄ）。個別の実生を含む４つのポットを各処理に使用した。試験化合物（２ｍｇ）を２ｍＬのアセトン／ＭｅＯＨ（１：１）溶媒に溶解し、１０００ｐｐｍの試験化合物のストック溶液を形成した。ストック溶液を、水中０．０２５％のＴｗｅｅｎ  ２０で５倍希釈して２００ｐｐｍの試験化合物溶液を得た。手で持つアスピレーター型の噴霧器を使用して、溶液が流れ落ちるまでキャベツの葉の両面に噴霧した。参照植物（溶媒でチェック）は、２０容量％のアセトン／ＭｅＯＨ（１：１）溶媒のみを含有する希釈剤を噴霧した。処理した植物は等級付けをする前に、約２５℃および環境的な相対湿度（ＲＨ）で３日間、待機室で保持した。評価は顕微鏡下で植物あたりの生存アブラムシの数を計数することにより行った。防除パーセントは、以下のようにアボットの（Ａｂｂｏｔｔ’ｓ）補正式（Ｗ．Ｓ．Ａｂｂｏｔｔ，“Ａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅ”Ｊ．Ｅｃｏｎ．Ｅｎｔｏｍｏｌ  １８（１９２５），ｐｐ．２６５−２６７）を使用することにより測定した。
【００６３】
補正した防除％＝１００*（Ｘ−Ｙ）／Ｘ
式中
Ｘ＝溶媒チェック植物での生存アブラムシ数、そして
Ｙ＝処置植物での生存アブラムシ数
【００６４】
結果は、「表１；ＧＰＡ（ＭＹＺＵＰＥ）およびサツマイモコナジラミ−幼虫）（ＢＥＭＩＴＡ）評価表」という表題の表に示す。
【００６５】
実施例Ｂ  サツマイモコナジラミ幼虫（Ｂｅｍｉｓｉａ  ｔａｂａｃｉ）（ＢＥＭＩＴＡ）に関するバイオアッセイ
サツマイモコナジラミ、Ｂｅｍｉｓｉａ  ｔａｂａｃｉ（コナジラミ：Ｇｅｎｎａｄｉｕｓ）は、米国では１８００年代から記録されてきた。１９８６年には、フロリダでＢｅｍｉｓｉａ  ｔａｂａｃｉが甚大な経済的有害生物となった。コナジラミは通常、それらの宿主植物の葉の下面を常食とする。卵から孵化した直後の幼虫（ｃｒａｗｌｅｒ）期に、その顕微鏡で見えるような針のような口器を、師部からの汁液を吸うことにより栄養を得るために挿入するまで、葉を動き回る。成虫および若虫は甘い汁（大部分が師部で栄養を取ったものからの植物の糖）、粘着性の粘度のある液体を分泌し、そこに暗いすす病菌
が生育する。成虫およびそれらの子孫がひどくはびこると、単に汁液の喪失（ｒｅｍｏｖａｌ）から実生の死、または活力の低下、およびよりくすんだ（ｏｌｄ）植物の収穫を引き起こす恐れがある。甘い汁は綿リントを一緒に張り付ける可能性があり、種の除去をさらに困難とし、したがってその価値が下がる。すす病菌は甘い汁に覆われた基質上で生育し、葉を遮って光合成を低下させ、そして果実の品質を下げる。これは栽培作物に影響を及ぼしたことがない植物病原菌ウイルスを伝播し、そしてトマトの不規則な完熟およびカボチャ銀葉病のような植物に生理学的傷害を誘導した。コナジラミは、多くの正式には有効な殺虫剤に抵抗性である。
【００６６】
３−インチのポットで生育した１枚の小さい（３−５ｃｍ）本葉を持つ綿植物を試験基質として使用した。植物をコナジラミの成虫がいる部屋に置いた。成虫には２，３日間、産卵させた。２，３日の産卵期間後、植物を成虫のコナジラミがいる部屋から取り出した。成虫は手で持つＤｅｖｉｌｂｌｉｓｓ噴霧器（２３ｐｓｉ）を使用して、葉から吹き飛ばした。卵が密集した植物（植物あたり１００−３００個の卵）を、待機室に５〜６日間、８２°Ｆおよび５０％ＲＨに置いて、卵の孵化そして幼虫期まで生育させた。４つの綿植物を各処理に使用した。化合物（２ｍｇ）を１ｍＬのアセトン溶媒に溶解し、２０００ｐｐｍのストック溶液を形成した。このストック溶液を水中０．０２５％のＴｗｅｅｎ  ２０で１０倍に希釈して２００ｐｐｍの試験溶液を得た。手で持つＤｅｖｉｂｌｉｓｓ噴霧器を使用して、溶液が流れ落ちるまで綿の葉の両面に噴霧した。参照植物（溶媒でチェック）は、希釈剤のみを噴霧した。処理した植物は等級付けをする前に、約８２°Ｆおよび５０％ＲＨで８〜９日間、待機室で保持した。評価は顕微鏡下で、植物あたり生存している若虫の数を計数することにより行った。殺虫活性はアボットの補正式（上記参照）を使用することにより測定し、そして表１に示す。
【００６７】
【表１】
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【００６８】
比較例
実施例ＣＥ−１  Ｎ−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド：
【００６９】
【化１４】
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【００７０】
２５０−ｍＬの３−首フラスコに、１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｇ，６０．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を投入した。生じた懸濁液を５℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（９．１３ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水酢酸（７．３７ｇ，７２．２ｍｍｏｌ）を＜２０℃で加えた。反応は室温で１８時間撹拌し、この時点で薄層クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）分析により、反応が不完全であることが示された。追加のトリエチルアミン（４．５７ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３．７０ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を３０℃でさらに３時間加熱して暗い溶液を得、この時点で薄層クロマトグラフィー分析は、わずかに痕跡量の出発材料が残っていることを示した。反応混合物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶出液として使用して精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮乾固してオフホワイト色の固体を得た。固体を真空下、室温で１８時間乾燥した（５．５５ｇ，５５％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．３０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １６７（［Ｍ］+）。
【００７１】
実施例ＣＥ−２  Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド：
【００７２】
【化１５】
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【００７３】
２５０ｍＬの３−首丸底フラスコに、１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロブロミド（４．００ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）および水（２３ｍＬ）を投入した。この混合物に、重炭酸ナトリウム（８．３０ｇ，９９．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたってゆっくり加え、続いてテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）を加えた。混合物を５℃に冷却し、無水酢酸（２．６０ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって加え、この間、内部温度を＜１０℃に維持した。反応混合物を〜５℃で２０分間撹拌し、この時点で1Ｈ  ＮＭＲおよびＵＰＬＣ分析は出発材料が消費され、そして所望の生成物ならびにビス−アセチル化副産物が形成されたことを示した。反応は酢酸エチルで抽出し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗混合物はメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルでトリチュレートしてビスアセチル化生成物を除去して、〜１．２４ｇの白色固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ分析は、１：１．１の所望の生成物  対  所望ではないビスアセチル化生成物であることを示した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより５０−１００％の酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を白色固体（３８０ｍｇ，７．５％）およびビスアセチル化生成物を白色固体（〜８００ｍｇ）として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １３．０１（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６７．９４，１２３．９３，１１９．１９，１１９．１１，２２．６３；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００７４】
実施例ＣＥ−３  アルキル化  対  レトロ−マイケル様−分解：
【００７５】
【化１６】
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【００７６】
水素化ナトリウム（油中６０％，１．０３ｅｑ）および溶媒（１ｖｏｌ）の懸濁液を、５分間撹拌した。溶媒（２ｖｏｌ）に溶解したＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）−プロパンアミド（１ｅｑ）を５分間にわたりゆっくり滴下した。臭化エチル（３．３ｅｑ）および添加剤（０．２２ｅｑ）を順次、加えた。次いで懸濁液を、出発材料の消費が観察されるまで室温で撹拌しておいた。分解産物に対する化合物６．３の選択性をＨＰＬＣにより測定した（表２参照）。
【００７７】
【表２】
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【００７８】
本発明を詳細に説明した特定の態様と言う意味で本明細書に記載してきたが、そのような態様は本発明の一般的理論の具体的説明により示され、本発明は必ずしもそれらに限定されないと理解すべきである。任意に与えた材料、方法の段階または化学式における特定の変更および変形は、本発明の真の精神および範囲から逸脱せずに当業者には容易に明白であり、そしてそのような変更および変形は以下の特許請求の範囲内であると考えるべきである。
【国際調査報告】
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