(57)【要約】大動脈腎動脈神経節の検出と修飾によって腎臓の神経支配を規制する装置及び方法。腎交感神経活動を修飾するために、血管を介して大動脈腎動脈神経節の経皮を検出及び治療するための装置。
2016517750.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者体内で治療カテーテルシステムを前進させることと、
前記患者を前記治療カテーテルシステムにより刺激することと、
前記治療カテーテルシステムの遠位端が腎臓治療の標的部位に達したことを判定することと、
前記治療カテーテルシステムにより前記治療の標的部位の組織を修飾すること、
を含む高血圧症の治療方法。
【請求項２】
前記標的部位の組織を修飾することの後に、前記治療カテーテルシステムによる前記患者の第２の刺激が続き、前記組織の前記修飾が、前記腎臓への神経信号を中断したことを判定する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者の前記刺激が、前記組織の前記修飾中を通して継続的に実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記治療カテーテルシステムが、第１の刺激および検出用カテーテルと、第２の組織修飾カテーテルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記治療カテーテルシステムの遠位端が、拡張可能なバルーン、拡張可能なケージ、複数のアーム、または拡張可能な針のいずれか一つをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記患者の前記刺激が、前記カテーテルシステムの遠位端に電流が伝達されて実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記電流の範囲が０.１〜１００Ｈｚ、０.１〜３０ボルトで、０.１〜１０ｍｓのパルス幅でパルス化される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記標的部位での前記組織の前記修飾が、前記治療カテーテルシステムの前記遠位端により高周波エネルギーを適用することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記治療カテーテルシステムの遠位端が腎臓治療の標的部位に達したことを判定することが、筋電位センサー、熱電対、圧力トランスデューサー、超音波トランスデューサー、および光コヒーレンス断層撮影センサー、のグループから選択されるセンサーにより検出することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療カテーテルシステムの遠位端が腎臓治療の標的部位に達したことを判定することが、前記治療カテーテルシステムの前記遠位端が、大動脈腎動脈神経節の治療範囲内に位置していることを判定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療カテーテルシステムの遠位端が腎臓治療の標的部位に達したことを判定することが、前記治療カテーテルシステムに接続されたコントロールボックスによって実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
患者体内で治療カテーテルを前進させること、
前記患者を前記治療カテーテルで刺激すること、
前記治療カテーテルの遠位端が大動脈腎動脈神経節に近接した治療範囲内にあることを判定すること、
前記治療カテーテルにより前記標的部位で組織を修飾すること、および
腎臓への神経信号が中断されていることを判定すること、
を含む腎臓への神経信号を中断する方法。
【請求項１３】
前記腎臓への神経信号が中断されていることを判定することが、腎血管収縮のためにモニタリングすることをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記腎血管収縮のためにモニタリングすることが、筋電位センサー、熱電対、圧力トランスデューサー、超音波トランスデューサー、光コヒーレンス断層撮影センサーにより実行される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
遠位端および近位端を有する細長い本体と、
前記細長い本体の前記遠位端に位置する刺激要素と、
前記細長い本体の前記遠位端に位置する検出要素と、
前記細長い本体の前記遠位端に位置する組織修飾要素と
を含む、治療システム。
【請求項１６】
前記遠位端が、拡張可能なバルーン、螺旋部材、拡張可能なケージ、複数のアーム、および、拡張可能な針、のグループから選択される請求項１５に記載の治療システム。
【請求項１７】
前記細長い本体と通信するコントロールボックスをさらに含み、前記コントロールボックスが、前記検出要素を監視し、腎血管収縮を判定するように構成される、請求項１５に記載の治療システム。
【発明の詳細な説明】
【参照文献】
【０００１】
本出願は、次の全ての内容全体が本明細書に、参照によって組み込まれている、２０１３年５月２日に提出され、Device and Methods For Aorticorenal Ganglion Treatment と題された米国仮特許出願番号第６１／８１８，７４９号、２０１３年１１月１８日に提出され、Devices and Methods For Detection And Treatment Of The Aorticorenal Ganglion と題された米国仮特許出願番号第６１／９０５，７７０号、２０１４年１月１３日に提出され、Devices and Methods For Detection And Treatment Of The Aorticorenal Ganglion と題された米国仮特許出願番号第６１／９２６，８８８号、の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧症または異常高血圧は、治療の成功が難しい、増加しつつある公衆衛生問題である。６,７００万人の米国人（成人人口の約３分の１）は高血圧であり、人口の高齢化と肥満の加速に伴ってこの数値は増加しつつある。
【０００３】
高血圧症は女性よりも男性に多く見られ、６５歳以上の人口の約５０％を苦しめている。高血圧症の人は、正常血圧の人に比べて、心臓病やその他の健康上の問題の危険性が高いため、深刻な症状である。放置された場合、高血圧は動脈硬化、心臓発作、脳卒中、心臓肥大、腎障害につながることがある。
【０００４】
心臓が血液を動脈へ押し出すために脈を打つ時に、血圧は最も高い。心臓が血液で充満されるように緩まる時に、圧力は最も低い。心臓が脈を打つ時の血圧を収縮期圧という。心臓が安静である時の血圧を拡張期圧という。血圧が測定される時は、第１に収縮期圧が示され、第２に拡張期圧が示される。血圧は、ミリメートル水銀柱（ｍｍＨｇ）で測定される。例えば、収縮期圧が１２０で、拡張期圧が８０の場合１２０／８０ｍｍＨｇと表現される。１２０／８０ｍｍＨｇより低い血圧は、正常とみなされる。
【０００５】
制御されていない高血圧の患者は、最大忍容用量で複数の薬物療法を受けるにもかかわらず、著しい割合で治療目標を達成できない。この現象を治療抵抗性高血圧という。これは、現在の薬理的アプローチに対して耐性のある潜在的な病態生理があることを示唆する。これらの状態は彼らを、大心血管イベントの高度な危険にさらすため、革新的な治療法は、これらの患者に特に関連する。
【０００６】
腎臓の交感神経支配は、レニン分泌に及ぼす影響、ナトリウム及び水の貯留につながる血漿レニン活性の増加、及び腎（腎臓の）血流の減少を通じた高血圧の発症に関与する。その結果、異なる成功率で高血圧を調節するために、一連の治療アプローチは、交感神経系を標的としている。
【０００７】
腎臓の交感神経支配は、腎臓を刺激する節後軸索（神経または神経線維）の密集したネットワークを介して行われる。この神経線維のネットワークは、よく腎神経叢と呼ばれ、腎動脈と並んで延び、腎臓の門部に入る。その後、これらは、血管を追ってより小さい神経束に分割し、皮質及び傍髄質部領域を貫通する。
【０００８】
節前神経細胞体は、脊髄の中間外側細胞柱に位置する。節前軸索は、(シナプスせずに）脊髄傍神経節を通過して、小胸内臓神経と最小胸内臓神経となり、腹部大動脈から腎動脈の起始に位置する大動脈腎動脈にたどり着く。続いて節後軸索は腎神経叢に入り、そこで、レニンの放出を影響を与えることによって血圧の調節に重要な役割を果たす。腎神経叢は交感神経コンポーネントのみを含む。腎臓の副交感神経支配は無い（または、少なくとも極最小限）。
【０００９】
全身性高血圧の病態に関与する腎交感神経の結果として、異なる成功率で高血圧を調節するために、一連の治療アプローチは交感神経系を標的としている。
【００１０】
交感神経の外科的切断、外科的交感神経切除は、４０年以上前に悪性高血圧症患者を対象に試みられた。悪性高血圧は、ほぼ１００％の５年死亡率を持つ壊滅的な病気であり、従って当時、有効な薬物療法がない場合、治療のためにインターベンションの手順が検証された。交感神経切除術は、主に、重度または悪性高血圧症患者、及び他の手段によって比較的に良く血圧が減少したにもかかわらず心血管が劣化した患者に適用された。
【００１１】
内臓神経切除術とも呼ばれる交感神経切除は、１つまたは２つの段階で行われ、長期入院（２〜４週間）と長い回復期間（１〜２ヶ月）が必要とされ、そして重要であるのは熟練した外科医によって行われる必要があった。従って、米国と欧州の限られた医療センターのみで行われた。
【００１２】
交感神経切除術は、術直後の血圧の低下に効果的であることが分かり、大部分の患者ではその結果が長期的に維持された。また、この手術を受けた患者の高い生存率が示された。内臓神経切除術の２つの主な制限は、この手術に必要な外科的専門知識、及びこの手術に伴う頻繁な有害事象の発生であった。有害事象は通常に発生し、起立性低血圧（立ち上がる時の非常に低い血圧）、起立性頻脈、動悸、息切れ、無汗（発汗の欠如）、手の冷え、腸障害、性的機能不全、胸管損傷、及び無気肺（肺の崩壊）を含む。
【００１３】
高血圧治療薬の導入以降、それに対する患者の耐性の低さと手術の困難さのため、交感神経切除は、降圧療法に無反応な、またはそれに耐えられなかった無かった患者のみに行われた。
【００１４】
最近の研究では、腎神経叢を達成するために、経皮的アプローチを通じて提供される熱エネルギーの使用に焦点が絞られている。このように行われる腎除神経術は、腎神経活動を防ぐために、熱エネルギーを使用して動脈の長さに沿って腎神経線維を損傷するようにデザインされている。従って高血圧の発達に関与する腎交感神経系の作用を中和する。経皮的熱デバイスに基づく腎除神経術によって、このような目標が達成される可能性はあるが、適切な腎血管組織に限定される。例えば、腎動脈造形図を使用して診断された患者は、腎動脈の直径が４ｍｍ未満または腎動脈の長さが２０ｍｍ未満の場合、腎除神経術システムSimplicity（商標）（メドトロニック、ミネソタ州ミネアポリス市）での治療から除外される。補助的な腎動脈を有する患者（患者人口の約２０〜３０％）も治療から除外される。
【００１５】
また、腎除神経術は、腎動脈の長さに沿って、完全な腎神経ブロックを作成するために必要な、熱による著しい血管内皮細胞障害から生じる合併症の懸念を生じる。熱による腎除神経術後の腎動脈狭窄の症例は、文献で報告されている。
【００１６】
前述のように、大動脈腎動脈神経節は、血圧調節など腎機能の重要な役割を果たす。Maillet（Innervation sympathique du rein: son role trophique. Acta Neuroveg., Part II, 20:337-371 ,1960）は、動物モデルにおける大動脈腎動脈神経節の化学的破壊後の、腎実質（ネフロンを含む腎臓の機能組織）の様々な病変をについて説明する。左大動脈腎動脈神経節または左腎神経叢が、石炭酸（5％）でこすられた。これら２つの手法の間での腎実質の変更は、同一であると示された。
【００１７】
Dolezel(Monoaminergic innervation of the kidney. Aorticorenal ganglion - a sympathetic, monoaminergic ganglion supplying the renal vessels. Experientia, 23:109- 111, 1967)は、８匹のイヌ科動物から左大動脈腎動脈神経節を摘出した。６〜８日後に左の腎臓が採取及び検討された。腎全体を通じて、動脈の中膜の表面上、直細動脈上、血管上、腎臓の線維性骨格、及び骨盤壁の筋肉の一部の中に終端したモノアミン性神経は、完全な変性を示した。
【００１８】
Norvell(Aorticorenal ganglion and its role in renal innervation. J. Comp. Neurol., 133:101-111 ,1968)は、１４匹の大人猫の片側からの大動脈腎動脈神経節の除去について説明する。２週間後、腎臓は採取及び検討された。Norvellは、対照の腎臓の血管周囲結合組織に通常存在する神経線維の大きな束が、実験的腎臓ではより低い頻度で発見されることに気づいた。対照の腎臓には、少なくとも１つの、そして時にはいくつかの神経線維の束が、顕微鏡下で観察された任意の大血管と関連していた。実験的腎臓場合は、そうではなかった。血管の周辺で、神経線維の小さな束さえ見つけることが困難であった。細管に行く細い神経線維を探すことは、より困難であった。Norvellは、大動脈腎動脈神経節の除去後、前記猫に見られる神経線維の減少から、前記神経節は尿細管の及び血管の神経支配の両方にとって重要であると結論した。
【００１９】
様々な動物実験で、腎神経の電気刺激は、腎血流量（RBF）及び糸球体濾過量(GFR)などの腎血行動態の変化に影響を与えることを示している。これらの動物実験から、腎交感神経刺激の周波数の段階的増加に対する腎神経効果器の段階的反応の概念が生まれた。低周波数領域（≒０．５Ｈｚ）では、尿中ナトリウム排泄量（UnaV）、RBF又はGFRに影響を与えずに、レニン分泌率(RSR)の刺激がある。わずかにより高い周波数（≒１．０Ｈｚ）では、RBFやGFRを影響せずに、RSRの刺激及びUnaVの減少の両方がある。より高い周波数(≒２．０Ｈｚ）では、RBFの減少を伴う、RSRの刺激、及びUnaVと腎血管収縮の減少がある（Gerald F. DiBona, Neural Control of the Kidney Past, Present and Future, Hypertension 2003; 41 [part 2]:621-624）。
【００２０】
熱エネルギーで腎神経線維のみをターゲットする場合に伴う制限がない、高血圧を含む腎機能に関連する疾患を制御する、腎臓の神経支配を規制することができる方法と装置の必要性がある。
【発明の概要】
【００２１】
本発明は、高血圧およびそれに関連する症状を治療する装置と方法に関する。この方法は、高血圧の進行に関わる腎臓神経活動の減少または停止をもたらす、大動脈腎動脈神経節及び／又は節後腎神経の経皮的修飾を含む。この方法は、カテーテルによって神経節を修飾または中和するために、熱、低温、電気、化学、放射線、薬理学的、及び機械的技術の使用を含む場合があるが、それに限定されない。
【００２２】
本発明の実施形態は、上記カテーテルの遠位端の近くに位置する１つまたは複数の組織修飾要素を含むカテーテルのアセンブリに関する。１つの方法は、大動脈腎動脈神経節近辺の腎動脈内にカテーテルを経皮的に配置すること、続いて組織修飾要素を作動することを含む。作動は、神経節を修飾して（例えば、高周波エネルギーが用いられる場合は切断して）腎臓につながる神経信号の中断を生み出す。他の方法は、腹部大動脈、下大静脈、腎静脈、及びオスティアを含むがそれに限定されない、大動脈腎動脈神経節の近くにある任意の他の体腔内への、カテーテルの経皮的配置を含む。
【００２３】
現在の発明の一局面によれば、大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルは、長手方向軸に沿って近位端と遠位端の間を長手方向に伸びる細長いカテーテル本体と、カテーテル本体、節組織の修飾をもたらす作動によって利用される要素に取付けられる１または複数の組織修飾要素とを備えている。本発明の一実施形態は、上記カテーテルの遠位端に位置する単一のモノポーラ高周波電極要素を含むカテーテルアセンブリに関する。この実施形態では、カテーテルの近位端が、電気手術器に接続され、これは患者の皮膚に付着されている分散電極パッドに接続されて、電極要素が組織に接触している場合、閉鎖した電気回路を生成する。作動される際に、高周波エネルギーは電極に隣接する組織を通過し、組織を加熱して、組織アブレーションと大動脈腎動脈神経節の修飾をもたらす。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、上記カテーテルの遠位端に位置する多電極バイポーラ高周波電極要素を含むカテーテルアセンブリに関する。使用は、モノポーラカテーテルに似ているが、分散電極パッドの使用を必要としない。本発明の別の実施形態は、上記カテーテルの遠位端に位置する冷却機能を持つ高周波電極要素に関する。作動の際のＲＦ電極要素の冷却は、血管壁の内皮組織の損傷を制限し、必要な場合はより深い組織修飾(例えばより深い傷)を生成するなど、いくつかの利点を有する。ＲＦ電極要素の冷却は、高温電極要素に凝血がたまる時に発生する高インピーダンス電気手術器のシャットダウンを防ぐことによって、より高い温度を可能にして、それに従ってより深い傷を可能とする。冷却機構には、ペルチェ効果装置、カテーテル先端に循環される冷却された液体またはガスを取り込んでもよい。電極要素冷却することの一例は、高周波エネルギーの作動中に、生理食塩水をカテーテル体に通して、電極要素に加工された貫通孔から血流の中に流出させ、冷たい液体で熱い電極要素を、熱伝達を利用して冷却する。
【００２５】
本発明の一局面によれば、大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルは、長手方向軸に沿って近位端と遠位端の間を長手方向に伸びる細長いカテーテル本体と、バルーン要素の外表面に取付けられた高周波電極要素を含む、カテーテル本体に接続されているバルーン要素アセンブリとを含む。バルーン要素は、カテーテル本体接続されている近位端と、遠位端とを有する。バルーン要素は、しぼんだ状態と拡張された状態の間を移動することが可能である。バルーン要素が大動脈腎動脈神経節の近くにある場合、バルーン要素は拡張されて、高周波電極要素と組織の接触を可能にする。節組織修飾は前述のように、モノポーラとバイポーラ電極要素カテーテルによって達成される。
【００２６】
本発明の一局面によれば、大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルは、長手方向軸に沿って近位端と遠位端の間を長手方向に伸びる細長いカテーテル本体と、バスケット要素の外表面に取付けられた高周波電極要素を含むカテーテル本体に接続されているバスケット要素アセンブリとを含む。バスケット要素は、カテーテル本体に接続されている近位端と、遠位端とを有する。バスケット要素は、しぼんだ状態と拡張された状態の間を移動することが可能である。バスケット要素が大動脈腎動脈神経節の近くにある場合、バスケット要素は拡張されて、高周波電極要素と組織の接触を可能にする。節組織修飾は前述のように、モノポーラとバイポーラ電極要素カテーテルによって達成される。
【００２７】
本発明の一局面によれば、大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルは、長手方向軸に沿って近位端と遠位端の間を長手方向に伸びる細長いカテーテル本体と、コイル要素の表面に取付けられた高周波電極要素を含む、カテーテル本体に接続されているコイル要素アセンブリとを含む。コイル要素は、カテーテル本体に接続されている近位端と、遠位端とを有する。コイル要素は、しぼんだ状態と拡張された状態の間を移動することが可能である。コイル要素が大動脈腎動脈神経節の近くにある場合、コイル要素は拡張されて、高周波電極要素と組織の接触を可能にする。節組織修飾は前述のように、モノポーラとバイポーラ電極要素カテーテルによって達成される。
【００２８】
現在の発明の一局面によれば、大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルは、長手方向軸に沿って近位端と遠位端の間を長手方向に伸びる細長いカテーテル本体と、カテーテル本体内に収容される高周波電極針要素とを含む。高周波電極要素は、モノポーラ、又はバイポーラ設計のいずれかを含む場合があり、後退した配置と摺動可能に前進した配置との間を移動することが可能である。１つの方法は、大動脈腎動脈神経節近辺のカテーテルを経皮的に配置すること、血管壁を通して、神経節と並列して又はその中に高周波電極針要素を前進させること、続いて組織を修飾する電極針を作動させることを含む。節組織修飾は前述のように、モノポーラとバイポーラ電極要素カテーテルによって達成される。
【００２９】
解剖学的に、大動脈腎動脈神経節は、腎動脈の上方、前方、または下方に位置する場合がある。治療法の一つは、大動脈腎動脈神経節の位置に関連する解剖学的領域内に、組織修飾を引き起こすこと（例えば、高周波エネルギーが用いられる場合、組織アブレーションなど）が含まれる。このような傷は、一般的に、半環状体または半ドーナツ状または蹄鉄形の組織修飾領域のような形をしている。傷の形は、連続している、または一般的に半環状体のような形をしている個別のセグメントを含む場合がある。
【００３０】
半環状体の傷は、以上に開示された本発明の実施形態、または以上に開示された実施形態の設計の様々なデザインの変更で生成することができる。一つの方法は、血管に沿った個別のセグメントでの、モノポーラ高周波大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルの経皮的配置と治療を含む。例えば、組織と接触させるために高周波電極要素の位置を変更して、小孔の隣に位置する腎動脈の上方、前方、および下方で作動させることができる。組織修飾(例えば傷)の形状は、一般的に半環状体に似ている。
【００３１】
以上に開示されたバルーン要素、バスケット要素またはコイル要素のいずれかを備える大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルは、高周波電極要素のバイアス配置によって半環状体の傷を生成するように変更され得る。例えば電極要素は、バルーン、バスケットまたはコイルの上、前、及び下の表面に位置されてもよい。１つの方法は、バルーン、バスケットまたはコイルが拡張されると電極要素が腎動脈の上方、前方、および下方で組織に接触するように、腎動脈内に、変更されたバルーン、バスケットまたはコイルのカテーテルを配置すること、続いて前述のように組織を修飾する電極を作動することを含む。
【００３２】
以上に開示された高周波電極針要素を含む大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルは、１つより多くの電極針要素のバイアス配置によって半環状体の傷を生成するように変更され得る。例えば２つまたはそれ以上の電極要素が、カテーテル本体の上方、前方、および下方に取付けられてもよい。１つの方法は、高周波電極針要素が腎動脈の上方、前方、および下方で血管壁を通り抜けて前進するように、腎動脈内に、変更されたマルチニードル要素カテーテルを配置すること、続いて前述のように組織を修飾する針電極を作動することを含む。
【００３３】
動物モデルでは、大動脈腎動脈神経節が腎動脈と腎静脈の間に位置付けられている。治療法の１つは、大動脈腎動脈神経節を修飾するために大動脈腎動脈神経節カテーテルを腎静脈の中に経皮的配置することを含む。
【００３４】
また、本発明は、大動脈腎動脈神経節を刺激し、それによって生じる生理学的反応を測定することにより、大動脈腎動脈神経節を検出する装置および方法に関する。約２〜２０Ｈｚの刺激で検出可能な電気的刺激による生理学的反応の例としては、腎血管収縮、低下したRBF、低下したGFR、腎臓および腎血管の脈動を含む。電気刺激は、感覚（求心性）神経を刺激するために約５０Ｈｚで適用することも可能であり、それによって患者の感覚と医療スタッフへのフィードバックの結果を得ることができる。電気刺激を用いた検出法は、遠位先端電極が大動脈腎動脈神経節に隣接する腎血管系の中にある状態の、組織を刺激する高周波カテーテルの経皮的配置に続いて、電気エネルギーを（例えば、１５ボルト、５Ｈｚ、０．５００ｍｓｅｃのパルス持続時間で）前記先端を通して血管壁に届けることを含む。神経節の刺激は、腎血管収縮、低下したRBF、低下したGFR、腎臓および腎血管の脈動などの検出可能な生理学的反応を引き起こす。
【００３５】
神経節への電気刺激によって引き起こされる腎血管収縮は、磁気共鳴血管造影(MRA)、血管造影、超音波検査(ultrasound)、血管内超音波（IVUS）（例えば、Eagle Eye（登録商標） Platinum Catheter, Volcano Corporation, カリフォルニア州サンディエゴ市）及び光干渉断層計 (OCT)(例えば、Dragonfly（商標） Duo OCT Imaging Catheter, セント・ジュード・メディカル、ミネソタ州セントポール市）などの診断技術を利用して腎動脈径の変化を測定することによって、評価することが可能である。バルーン、バスケット、コイル、又はそれに類似する要素を具体化する、組織刺激カテーテルを用いて、刺激の間の要素の径方向寸法の変化を測定することによって、血管収縮を評価することも可能である。例えば、腎血管内に配置された、柔軟性バルーンの表面に取り付けられたＸ線不透過性マーカーを有するバルーン要素は、神経節または神経を刺激する際にＸ線不透過法で観察するに当たって放射状に収束する。要素は、血管収縮の評価のために、外部ソースに（圧力トランスデューサーの実施形態によるバルーン要素に対する圧力増加の形式で）圧縮データを送信することも可能である。
【００３６】
神経節への電気刺激による腎血流量の変化は、血流速度を測定するドップラー超音波検査および血管ドップラー超音波検査（例えば、FloWire（登録商標） Doppler Guide Wire, Volcano Corporation, カリフォルニア州サンディエゴ市）と、血流を測定する熱希釈カテーテル（例えば、Swan-Ganzカテーテル、Edwards Life Science, カリフォルニア州アーバイン市）などの診断技術を用いて、を、直接的および／または間接的に評価され得る。
【００３７】
神経節への電気刺激による腎臓と腎動脈の脈動は、磁気共鳴血管造影(MRA)、血管造影、超音波検査、ドップラー超音波検査などの診断技術を用いて、可視化され、評価され得る。
【００３８】
腎動脈内の血圧脈動を引き起こす神経節への電気刺激による腎臓と腎動脈の脈動は、血圧を測定する血管内の圧力ワイヤー（例えば、Verrata（商標） Pressure Guide Wire, Volcano Corporation, カリフォルニア州サンディエゴ市）などの診断技術を用いて、評価され得る。
【００３９】
組織刺激装置および/または生理学的な測定装置（診断技術）は、大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルに、要素として取り込まれ得る。例えば、電気刺激および高周波アブレーションに金属電極を使用する場合、組織修飾要素として、組織刺激要素を使用することも可能である。組織刺激要素は、１つまたは複数の先端電極を組み込むことが可能であり、また、バスケット電極、電極コイル、バルーン電極、またはそれに類似したものとして、及び大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルの実施形態で以上に開示されたようにデザインされてもよい。
【００４０】
大動脈腎動脈神経節または対象となる他の神経細胞の検出、修飾、および治療の検証用の手順は、以下のとおりである。ステップ１、刺激を適用して、生理学的な反応を分析することによって大動脈腎動脈神経節の位置を突き止める。ステップ２、大動脈腎動脈神経節の修飾（例えば、ＲＦエネルギーを使用した組織アブレーションなど）。ステップ３(任意)、刺激を再適用し、生理学的な反応を分析することによる、大動脈腎動脈神経節の適切な修飾の確認。
【００４１】
本発明の実施形態は、カテーテルの遠位端あたりに位置する、組織刺激要素および組織修飾要素を含むカテーテルアセンブリに関する。刺激要素と組織修飾要素は、一体構造または別のコンポーネントであってもよい。大動脈腎動脈神経節の検出および修飾の一方法は、刺激要素と修飾要素が血管壁に隣接するようにカテーテルを腎動脈に経皮的配置して、続いて刺激要素を用いて隣接組織に電気刺激を与えることを含む。神経節の位置は、測定または観察可能な生理学的反応(例えば、透視中に検出された場合の腎血管収縮)によって判定される。神経節の修飾は、次に、腎臓につながる神経信号の中断をもたらす、刺激された組織に隣接する組織修飾要素の作動（例えば、高周波エネルギーを採用する場合のアブレーション）へと進む。充分な神経節の治療は、修飾された組織に電気刺激を再度与え、治療前の生理学的反応との差を検知することにより確認され得る。上記カテーテルによる検出および修飾法は、腎静脈、下大静脈と大動脈を含む他の血管内で実施することも可能である。
【００４２】
また、本発明の実施形態は、カテーテルの遠位端あたりに位置する、組織修飾要素と生理学的な測定要素を含むカテーテルアセンブリに関する。大動脈腎動脈神経節の修飾の一方法は、カテーテルを腎動脈に経皮的配置して、続いて生理学的測定要素を使用してベースライン生理学的測定を行うことを含む。神経節の修飾は、次に、腎臓につながる神経信号の中断をもたらす、組織修飾要素の作動により進行する。許容可能な神経信号の中断は、上記カテーテルによる、組織修飾前の生理生理学的反応と組織修飾後の生理生理学的反応の差を比較することにより、確認され得る。神経節の修飾と生理学的反応の測定は、個別に又は同時に実行することが可能であり、後者は、生理学的反応により測定される、許容可能な神経破壊が達成されると、組織修飾の停止を可能にする
【００４３】
本発明の別の実施形態は、カテーテルの遠位端あたりに位置する、組織刺激要素、生理学的な測定要素、および組織修飾要素を含むカテーテルアセンブリに関する。刺激要素、生理学的な測定要素、および組織修飾要素は、一体構造または別のコンポーネントであってもよい。大動脈腎動脈神経節の検出および修飾の一方法は、刺激要素と組織修飾要素が血管壁に隣接するように、そして生理学的な測定装置を上記要素に近接するように、カテーテルを腎動脈に経皮的配置することを含む。組織刺激要素を用いて、隣接する組織に電気刺激を適用して、続いて生理学的測定要素を用いて、その刺激に対する反応を測定する。神経節の検出は、標的とされた神経節の生理学的反応の事前に決められた測定値が達成されたときに確認される。神経節の修飾は、次に、腎臓につながる神経信号の中断をもたらす、刺激された組織に隣接する組織修飾要素の作動（例えば、高周波エネルギーを採用する場合のアブレーション）により進行する。適切な神経節の治療は、修飾された組織に電気刺激を再度与え、治療前の生理学的反応との差と比較することにより、確認され得る。上記カテーテルを使用した、神経節と神経組織の検出および修飾法は、腎静脈、下大静脈と大動脈を含む他の血管内で実施されてもよい。本発明は、他の神経節、内臓神経、腎神経叢を標的として治療することも可能である。
【００４４】
また、本発明の実施形態は、組織刺激要素、組織修飾要素、および生理学的測定要素によって具現化される２つのカテーテルの配置に関する。１つの配置は、組織刺激要素および組織修飾要素を遠位端に有する第１カテーテルと、生理学的測定要素を遠位端に有する第２カテーテルとを含む。代わりに、別の配置は、組織刺激要素および生理学的測定要素を位端に有する第１カテーテルと、組織修飾要素を遠位端に有する第２カテーテルを含む。また、代わりに、別の配置は、組織修飾要素および生理学的測定要素を遠位端に有する第１カテーテルと、組織刺激要素を遠位端に有する第２カテーテルを含む。上記２つのカテーテルの配置を用いた大動脈腎動脈神経節の検出および修飾の一方法は、組織刺激要素と組織修飾要素を有する第１カテーテルを腎血管内に経皮的配置すること、生理学的測定装置を有する第２カテーテルを腎動脈内に経皮的配置することを含む。隣接する組織への電気刺激は、第１カテーテルにより適用され、前述のように神経節の位置を突き止めるために、生理学的反応は、第２カテーテルにより確認される。神経節の修飾は、次に、第１カテーテルの組織修飾要素の作動により進行し、続いて第１カテーテルにより修飾された組織へ刺激を再適用し、第２カテーテルにより生理学的反応を分析することによって治療の検証がなされる。２つのカテーテルの配置を利用する治療法は、腎静脈、腎動脈、下大静脈、および大動脈の中への装置の配置の様々な組み合わせで実行されてもよい。例えば、組織刺激要素と組織修飾要素とを有する第１カテーテルを大静脈に配置して、生理学的測定要素を有する第２カテーテルを腎動脈に配置する。
【００４５】
また、本発明の実施形態は、組織刺激要素と組織修飾要素とによって具体化される、２つのカテーテルの配置に関する。この配置の一つは、組織刺激要素を遠位端に有する第１カテーテルと、組織修飾要素を遠位端に有する第２カテーテルを含む。この２つのカテーテルの配置による検出と治療の１つ方法は、刺激要素を有する第１カテーテルを腎静脈に経皮的配置すること、および組織修飾要素を有する第２カテーテルを腎静脈に経皮的配置することを含む。第１カテーテルは、隣接する組織に電気刺激を与え、続いて生理学的反応（例えば、透視中に検出される腎血管収縮）を測定して、神経節の位置を突き止める。神経節の修飾は、次に、腎臓につながる神経信号を中断させるために、組織に隣接する組織修飾要素の作動によって（例えば、高強度集束超音波を採用した場合のアブレーション）第２カテーテルにより進行する。充分な神経節の治療は、修飾された組織に電気刺激を再度与え、治療前の生理学的反応との差を分析することにより確認され得る。２つのカテーテルの配置を利用する神経の検出および組織修飾の方法は、腎静脈、腎動脈、下大静脈、および大動脈の中で、様々な組み合わせで実行されてもよい。
【００４６】
また、本発明の実施形態は、３つのカテーテルの配置にも関する。上記配置の一つは、組織刺激要素を遠位端に有する第１カテーテルと、生理学的測定要素を遠位端に有する第２カテーテルと、および組織修飾要素を遠位端に有する第３カテーテルとを含む。３つのカテーテルの配置を使用した神経節の検出および修飾法は、上記カテーテルを腎静脈、動脈、下大静脈および大動脈内に経皮的配置する前述の手順に似ている。例えば、１つの方法は、組織刺激要素を有する第１カテーテルの大動脈内での経皮的配置と、生理学的測定要素を有する第２カテーテルの腎動脈内での経皮的配置と、組織修飾要素を有する第３カテーテルの腎静脈内での経皮的配置を含む。第１カテーテルを用いて、大動脈内の隣接する組織に電気刺激を適用して、内臓神経を刺激することに続いて、第２カテーテルを用いて、腎動脈内の生理学的反応を測定する。刺激された神経の腎神経支配は、第２カテーテルによって生理学的反応（例えば、腎動脈径収縮）が検出されたときに確認される。神経節の修飾は、次に、第３カテーテルを使用した組織修飾要素の作動により進行する。神経治療の検証は、第１カテーテルにより修飾された組織へ刺激を再適用し、第２カテーテルにより生理学的反応の変化を分析することによって確認され得る。
【００４７】
カテーテルアセンブリの経皮的配置は、診断・治療機器に採用される、ガイドシース、操縦可能な遠位端アセンブリ、およびオーバーザワイヤー式構造を含む、腹部大動脈と腎動脈インターベンションに現在利用可能な技術および補助的な装置のいずれでもを使用して達成してもよい。本発明の実施形態の説明に具体的に記述されていない、大動脈腎動脈神経節を修飾する手段が他に存在する可能性があるが、当業者にとって明らかなさらなる変更が提案される可能性があるため、前記説明は、制限を意味しないと理解される。
【００４８】
本明細書に開示される発明は、腎臓疾患、うっ血性心不全、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、糖尿病などを含む腎臓神経活動の影響を受ける他の臨床状態の治療のために利用することが可能である。本明細書に開示される発明は、内臓神経、腎神経、および大動脈腎動脈神経節以外の神経節など、他の組織の修飾のために利用することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
本発明の実施形態によって可能になる、これらおよび他の局面、特徴、および利点を、添付の図面を参照しながら、本発明の実施形態の次の説明で明らかにする。
【００５０】
【図１】人間の腎臓およびサポート血管の前方の図である。
【００５１】
【図２】人間の腎臓およびサポート血管の後方の図である。
【００５２】
【図３】右の腎臓の神経支配の前方の図である。
【００５３】
【図４Ａ】高周波エネルギー大動脈腎動脈神経節修飾システムの概略図である。
【図４Ｂ】高周波エネルギー大動脈腎動脈神経節修飾システムの概略図である。
【００５４】
【図５】腎動脈に位置するモノポーラ大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルの拡大図である。
【００５５】
【図６ａ】腎動脈に位置するバルーン大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルの拡大図である。
【図６ｂ】腎動脈に位置するバルーン大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルの拡大図である。
【図６ｃ】腎動脈に位置するバルーン大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルの拡大図である。
【００５６】
【図７ａ】腎動脈に位置するバスケット大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルの拡大図である。
【図７ｂ】腎動脈に位置するバスケット大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルの拡大図である。
【図７ｃ】腎動脈に位置するバスケット大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルの拡大図である。
【００５７】
【図８ａ】腎動脈に位置する針大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルの拡大図である。
【図８ｂ】腎動脈に位置する針大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルの拡大図である。
【００５８】
【図９ａ】右大動脈腎動脈神経節の前方の図である。
【図９ｂ】右大動脈腎動脈神経節の矢状図である。
【００５９】
【図１０ａ】組織修飾ゾーン内に含まれる右大動脈腎動脈神経節の前方図である。
【図１０ｂ】組織修飾ゾーン内に含まれる右大動脈腎動脈神経節の矢状図である
【００６０】
【図１１ａ】バルーン大動脈腎動脈神経節検出および修飾システムの概略図である。
【図１１ｂ】バルーン大動脈腎動脈神経節検出および修飾システムの概略図である。
【図１１ｃ】バルーン大動脈腎動脈神経節検出および修飾システムの概略図である。
【００６１】
【図１２ａ】バスケット大動脈腎動脈神経節検出および修飾システムの概略図である。
【図１２ｂ】バスケット大動脈腎動脈神経節検出および修飾システムの概略図である。
【００６２】
図１３は、コイル大動脈腎動脈神経節検出および修飾システムの概略図である。
【００６３】
【図１４Ａ】大動脈腎動脈神経節検出および修飾システムの概略図である。
【図１４Ｂ】大動脈腎動脈神経節検出および修飾システムの概略図である。
【００６４】
【図１５Ａ】大動脈腎動脈神経節検出および修飾システムの概略図である。
【図１５Ｂ】大動脈腎動脈神経節検出および修飾システムの概略図である。
【００６５】
【図１６】大動脈腎動脈神経節検出および修飾システムの概略図である。
【００６６】
【図１７】基準腎造影図のフレームキャプチャである。
【００６７】
【図１８】組織修飾前に刺激を与えた状態の腎造影図のフレームキャプチャである。
【００６８】
【図１９】組織修飾後に刺激を与えた状態の腎造影図のフレームキャプチャである。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
以下、添付の図面を参照して本発明の特定の実施形態を説明する。ただし、本発明は、さまざまな形で具体化されることが可能であり、本明細書で発表する実施形態に限られると解釈すべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全であり、当業者に発明の範囲を十分に伝えられるように提供される。添付の図面に示される実施形態の詳細な説明に使用される用語は、本発明を制限するものではない。図面内の類似の番号は類似の要素を指す。
【００７０】
図１は、腎臓と腎臓を支える主要な動脈と静脈の前面から見た図である。右腎臓１と左腎臓２は豆の形をした器官で、握りこぶし程の大きさである。それらは、腹膜の後ろの後腹壁に及び脊柱の両側に位置し、それぞれの腎上極は胸郭によって保護されている。線維性結合組織の腎カプセル３は各腎臓を囲み、カプセルの周りには、腎臓、および、支える血管を保護する腎脂肪体（図示せず）の腎脂肪組織がある。各腎臓の内側側部には、門部４と呼ばれる比較的小さい領域があり、そこから腎動脈と神経が入り、腎静脈および尿管（図示せず）が出る。右腎静脈５と左腎静脈６は下大静脈７から分岐し、各腎臓の腎洞８に入る。腎静脈は、腎臓から下大静脈７に脱酸素化血液を運ぶ血管である。図２は、腎臓と腎臓を支える主要な動脈と静脈の後方から見た図である。右腎動脈９と左腎動脈１０は腹大動脈１１から分岐し、各腎臓の腎洞８に入る。腎動脈は腎臓への血流全体の大部分を運ぶ。総心拍出量の３分の１までが、腎臓によって濾過されるために、腎動脈を通ることができる。
【００７１】
図３は、腎静脈と下大静脈が取り除かれた、右腎臓１、右腎動脈９の前面から見た図である。より少なく最小の大内臓神経１２は脊髄で起始し、腹大動脈１１からの腎動脈９の起始部に位置する大動脈腎動脈神経節１３に伸びる。節後軸索１４は、腎動脈と並んで延び、腎臓１の門部４に入る、腎神経叢１５とよく呼ばれる神経線維の密なネットワークを形成する。その後、節後軸索は、血管を追ってより小さい神経束に分割し、皮質及び傍髄質部領域を貫通する。
【００７２】
神経節は、通常、神経節細胞によって形成された組織の塊のことを云う。神経節は、末梢と中枢神経系など、体のさまざまな神経学的な構造間の中継ポイントおよび中間接続を提供することができる。各腎神経叢につき、大動脈腎動脈神経節１３が１つあり（人間に２つある）、それらは、腎動脈の上方、前方、または下方に位置する場合がある。そのサイズは、直径約１ｍｍの小さな腫れから、長さが約１０ｍｍで、幅が約５ｍｍの不規則な形のものまでと異なり得る。
【００７３】
経皮的な大動脈腎動脈神経節の修飾は、外部エネルギー源を使用してカテーテルの遠位端にある組織修飾要素へエネルギーを送ることによって達成することができる。組織修飾要素へのエネルギーの伝達は、カテーテル本体の長さをわたって近位端に向かって伸びるカテーテル本体内にあるエネルギー伝達管を通り抜けて伝達することを含む、様々な手段によって達成することが可能である。カテーテル本体の近位端は、コネクタやケーブル経由で外部のエネルギー源につなぐことができる。例えば、図４Ａは、高周波エネルギーを利用する大動脈腎動脈神経節修飾システムの概略である。大動脈腎動脈神経節修飾カテーテル１６ａは、長手方向軸に沿って近位端と遠位端の間を長手方向に伸び、カテーテルの遠位端あたりに位置する組織修飾要素１８としての電極を含む、細長い本体１７を備えている。動作に電流を使用する組織修飾要素１８は、ステンレス鋼、銅、Elgiloy （商標）、MP35N、プラチナ、チタン、ニチノール、および、様々な材料や合金などの導電性材料で製造できる。
【００７４】
図４Ｂを参照すると、カテーテルの遠位端の拡大図は、電極に接続されている導線１９を有する電極１８を示している。導線は、カテーテル本体１７の中に位置付けられ、カテーテル本体の長さをわたって近位端に向かい、電気コネクタ２０に接続される。外部エネルギー源(例えばコントロールボックス２１)は、コントロールコード２２によって電気コネクタにつながれ、また、モノポーラシステムでは分散型電極パッド２３につながれる。また、図４ａは、カテーテルの遠位端に位置する組織センサー要素２４を示す。組織センサー要素は、組織のインピーダンス測定、温度測定など、周知の技術を使用して標的組織を直接検出するために使用することが可能である。例えば、要素は神経節と神経の電気的活動を測定する誘発筋電図(EMG)要素として設計することが可能である。また、組織センサー要素は、熱電対またはサーミスタであること、および、作動中に電極または標的組織の温度を測定して、ＲＦエネルギーの伝達を制御するために使用することが可能である。使用中は、電極パッド２３が患者の皮膚に取り付けられ、電極１８が標的組織(大動脈腎動脈神経節）に隣接して、閉回路が生成される。作動されると、高周波エネルギーは、標的組織を通過して、組織アブレーションと大動脈腎動脈神経節の修飾を引き起こす。また、大動脈腎動脈神経節修飾カテーテル１６ａは、カテーテルの遠位端あたりに位置付けられる、少なくとも２つの（直列ではなく）孤立電極１８を配置することによって、ＲＦバイポーラデバイスとして設計することも可能である。閉回路は、組織と接触した場合、電気手術器２１と電極１８との間に発生する（電極パッドは必要ない）。
【００７５】
組織修飾のための高周波パラメータは、１０〜８００ｋＨｚで好ましくは４５０〜５００ｋＨｚの範囲の周波数と、０.１〜１００ワットで好ましくは２〜１０ワットの電力を含む。加えられる電力の制御は、ＲＦ組織修飾要素にかける電圧を調整することによって（電力制御）、または、組織修飾要素によって測定される組織インピーダンスに応じて電力を調整することによって（インピーダンス制御）、または、熱電対またはサーミスタを含む組織修飾要素を所定のターゲット値で維持するために電力を調整することによって（温度制御）達成することができる。温度制御は、５秒〜５分間で４０〜１００℃の範囲であってもよい。温度範囲は、６０〜９０秒間で６０〜８０℃であることが好ましい。また、温度制御機構は、電力伝達中にターゲット温度を維持するために、比例・積分・微分（PID）コントローラ、またはその組み合わせ（例えば、PI、PDコントローラ）などのフィードバック制御機構を利用してもよい。組織修飾のために超音波エネルギーを用いる大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルは、組織修飾要素に圧電結晶を利用して、前述したように外部のエネルギー源につながれてもよい。１０ｋＨｚ〜４ＭＨｚの範囲の超音波エネルギーを組織修飾のために適用してもよい。また、大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルは、組織修飾のために、マイクロ波スペクトル（３００ＭＨｚ〜３００ＧＨｚ）における電磁波動を用いるマイクロ波エネルギーを利用してもよい。
【００７６】
大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルの経皮的配置は、診断・治療機器に採用される、ガイドシース、操縦可能な遠位端アセンブリ、およびオーバーザワイヤー式構造を含む、血管インターベンションに現在利用可能な技術および補助的な装置のいずれを使用して達成してもよい。図５は、組織修飾要素１８が大動脈腎動脈神経節１３に隣接するように、ガイドシース２５内に配置して腎動脈９内に位置づけられた、モノポーラ大動脈腎動脈神経節修飾カテーテル１６ｂの拡大図である。
【００７７】
図６は、バルーン要素アセンブリ２６、および、腎動脈９内に配置されるバルーン要素アセンブリの外側面に取り付けられる組織修飾要素１８を備えた、大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルアセンブリ１６ｃの遠位端の図である。バルーン要素アセンブリ２６は、設計的に、冠動脈形成術カテーテルのために製造されているバルーンに似ている。バルーン要素は、比較的薄い壁に囲まれた、柔軟性または非柔軟性プラスチックを使用して製造されてもよい。バルーン要素の製造に使用される材料には、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ナイロンおよびシリコーンエラストマーがある。バルーン要素アセンブリ２６は、カテーテル本体１７の近位端と遠位端の間に長手方向に伸びるインフレーションチューブ（図示せず）に取り付けられる。バルーン要素アセンブリ２６は、図６ｂに示すように、しぼんだ状態と拡張された状態の間を移動することが可能である。バルーン要素アセンブリ２６は、血管形成術で使用する技術と同様に、例えば、空気圧インデフレーターの使用によって膨らませ、および萎まさせてもよい。使用の際に、バルーン要素アセンブリ２６は、血管内腔内のターゲット治療サイトに配置され、電極要素１８が大動脈腎動脈神経節１３に隣接する血管壁に接触するまで膨らまされる。バルーン大動脈腎動脈神経節組織修飾カテーテルを使用する組織修飾は、モノポーラ大動脈腎動脈神経カテーテルで説明したものと同様に実行される。
【００７８】
図７ａ〜ｃに、図６のカテーテルアセンブリ１６ｃと同様のデバイス１６ｄを示す。バルーン要素アセンブリ２６は、バスケットまたはマレコット要素アセンブリ２７に置き換えられる。バスケット要素アセンブリは、硬く変形可能な薄いリブ部材２７ａ、およびリボンの外側の表面に接続される組織修飾要素１８を備えている。バスケット要素アセンブリ２７は、しぼんだ状態（図７ａ）と拡張された状態（図７ｂ）の間を移動することが可能であり、拡張された状態の場合、リボン２８の中間のセグメントが、図７ａのしぼんだ状態と比較して、リボン２８の遠位端および近位端に対して、外側に向かって横方向に移動する。バスケット要素アセンブリ２７は、様々な手段によって拡張され、またはしぼまされ得る。一例には、カテーテル内腔内では抑え付けられ、カテーテル内腔を出ると、プレフォーム形状に復元することが可能な、プレフォーム形状を有する記憶合金(ニチノールなど)を用いたリボンの製造が含まれる。別の例には、プルワイヤを用いた機械的な拡張が含まれる。プルワイヤ(図示せず)は、カテーテル本体内に摺動可能に収容される、近位端と遠位端の間を長手方向に伸びる長尺体である。プルワイヤの遠位端は、リボン２８の遠位端に接続され、リボンの近位端は、カテーテル本体に固定される。バスケット要素アセンブリ２７の拡張は、カテーテル本体に対して、近位および長手方向にプルワイヤを移動されたときに生じ、リボンの近位端とリボンの遠位端を収束させ、リボン２８の中間部分の径方向外側への拡張を引き起こす。
【００７９】
使用の際に、バスケット要素アセンブリ２７を含む大動脈腎動脈神経節修飾カテーテル１６ｄは、しぼんだ状態で、血管内腔９内のターゲット治療サイトに挿入される（図７ａ）。バスケット要素アセンブリ２７は拡張され、中間リボンセグメント２８と血管内腔の内面の間に著しい抵抗が発生すると拡張を停止する（図７ｂ）。バスケット大動脈腎動脈神経節組織修飾カテーテルを使用する組織修飾は、モノポーラ大動脈腎動脈神経カテーテルで説明したものと同様に実行される。
【００８０】
図８ａおよび図８ｂは、腎動脈９内に配置される針電極２９の形状で実現化される組織修飾要素を含む、大動脈腎動脈神経節修飾カテーテル１６ｅの遠位端の図である。針電極要素２９は、通常、剛体またはセミライド縦円筒構造で、カテーテル本体内に摺動可能に収容され、血管壁への挿入を支援するためのとがった遠位端、および、針前進機構（図示せず）に機械的に接続されている電気コネクタに電気的につながれる近位端を含む。針電極要素２９は、ワイヤ、手持ちのメカニズム、および作動機構を有するハンドルなどを含む、様々な手段でオペレーターによって前進され、および後退されることが可能である。
【００８１】
使用の際に、針電極要素２９を含む大動脈腎動脈神経節修飾カテーテル１６は、血管内腔９内のターゲット治療サイトに、針電極要素がカテーテル本体内に収納された状態で挿入される（図８ａ）。針電極要素２９は、カテーテルの遠位端から前進し、大動脈腎動脈神経節付近の血管壁を突き刺し、挿入される（図８ｂ）。電極針大動脈腎動脈神経節組織修飾カテーテルを使用する組織修飾は、モノポーラ大動脈腎動脈神経カテーテルで説明したものと同様に実行される。腎神経を正確に標的とし、深部組織に不要な損傷を防ぐために針の挿入の深さをコントロールすることが望ましい場合がある。針電極要素２９にメカニカルストッパーを追加するなど、血管壁への針の挿入の深さを制御するために、様々なテクニックとメカニズムを用いることが可能である。針要素を、薬理学的、化学的、硬化性、放射線不透過性マーカー、麻酔薬および流体が、大動脈腎動脈神経節１３付近の組織に運ばれるように、注射針として設計することも可能である。また、針電極要素は、エネルギー伝達の監視と制御、および大動脈腎動脈神経節１３の直接検出を支援するために、組織センサー要素２４を含むことも可能である（例えばインピーダンス組織測定など）。
【００８２】
通常、１つの大動脈腎動脈神経節１３が各腎臓１に関連付けられていて、図９ａの前面図および図９ｂの矢状断面図で示されているように、腎動脈９の上方１３ａ、前方１３ｂ、または下方１３ｃのいずれかに位置する。治療法の一つは、大動脈腎動脈神経節１３を含む解剖学的領域に組織修飾を作成すること(例えば、高周波エネルギーを採用する場合、組織アブレーションなど) を含む。図１０ａ及び１０ｂは、半環状体または半ドーナツ状の形をした組織修飾ゾーン３０を示す。傷の形は、連続している、または一般的に半環状体のような形をしている個別のセグメントを含む場合がある。
【００８３】
半環状体の傷は、以上に開示された本発明の実施形態で生成することができる。一つの方法は、血管に沿って個別のセグメントでのモノポーラ高周波大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルの経皮的配置とそれを利用した治療を含む。例えば、組織と接触させるために高周波電極要素の位置を変更して、大動脈腎動脈神経節の隣に位置する腎動脈の上方、前方、および下方で作動することができる。組織修飾(例えば傷)の形状は、一般的に半環状体に似ている。
【００８４】
半環状体の傷は、以上に開示された実施形態の設計の様々なデザイン修飾で生成することができる。図６ｃおよび図７ｃは、複数の電極要素１８を有する、バルーンおよびバスケット大動脈腎動脈神経節修飾カテーテル１６をそれぞれ示している。電極要素は、作動される際に大動脈腎動脈神経節を捉えて半環状体の傷を生成するために、上方、前方、下方の構成で配置される。
【００８５】
周知の放射線技術が、血管内および外部超音波、磁気共鳴画像(MRI)、筋電図（EMG）、神経伝導速度検査(NCV)、体性感覚誘発電位(SSEP)、および、Ｘ線コンピューター断層撮影(CTスキャン）を含む治療用に、大動脈腎動脈神経節の位置を突き止めるために用いられ、大動脈腎動脈神経節修飾カテーテル１６に組み込まれてもよい。
【００８６】
大動脈腎動脈神経節および/または腎神経（例えば、神経節１３と腎臓１の間に位置する節後神経１４）は、組織刺激要素による刺激、および生理学的測定要素による生理学的反応の測定によって検出することが可能である。組織刺激要素および/または生理学的測定要素は、個別のカテーテルである場合があり、または要素として大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルに組み込まれてもよい。カテーテルの遠位端あたりに位置付けられる生理学的測定要素(センサー）は、センサーで収集されたデータを分析用の外部システムへ送信することによって機能する場合がある。データの伝達は、センサーからの信号を、カテーテル本体の長さを沿って近位端に向かって伸びるカテーテル本体内にある信号伝達管を通り抜けて伝達することを含む、様々な手段によって達成することが可能である。カテーテル本体の近位端は、コネクタやケーブルを経由してシステム、分析用のソフトウェアを含むシステムとつながれている。例えば、カテーテルの遠位端にある、圧力トランスデューサーなどの圧力センサーは、センサーから分析用のシステムに、カテーテル本体を介して電気データを送信する。
【００８７】
生理学的データは、神経節の場所と様々な手段による治療の確認のために、ソフトウェアによって分析されることが可能である。神経節の位置を確認する方法の１つは、神経節検出のための正と負の結果を確認するために事前に設定した制限を使用して、非刺激組織の生理学的データを刺激組織の生理学的データと比較することを含む。例えば、生理学的反応のために血管ドップラー超音波が使用される場合、神経節を刺激するときに、非神経節組織刺激と比較して、腎血管収縮によって、cm/sec単位で測定する血流速度は著しく落ちる。
【００８８】
図１１（ａ）は、組織を刺激、センシング、および修飾することができる大動脈腎動脈神経節修飾カテーテル１６ｆの遠位端の拡大図である。カテーテルは、組織刺激要素３１、センシングまたは生理学的測定要素３２、および組織修飾要素１８を有する、バルーン要素アセンブリ２６を含む。
【００８９】
動作に電流を使用する組織刺激要素１８は、ステンレス鋼、銅、Elgiloy （商標）、MP35N、プラチナ、チタン、ニチノール、および、様々な材料や合金などの導電性材料で製造できる。組織修飾要素１８と同様の材料を使用してもよい。生理学的測定要素３２は、圧力トランスデューサー、超音波トランスデューサー、光コヒーレンス・トモグラフィーセンサー、温度センサーなどのような、１つのセンサーまたは複数のセンサーを含む。また、組織修飾要素、組織修飾、およぼ生理学的測定要素は、ナノエレクトロニクス、フレキシブル電子機器、フレキシブルセンサー、マイクロセンサー、伸縮性電子機器、および同様な部品で構成されてもよい。図１１（ｂ）は、電気刺激の適用前に腎動脈１０内に配置された前述のカテーテルの遠位端の図である。好ましくは、本明細書の別の箇所で詳細に説明されているように、カテーテル１６ｆは、コントロールボックス２１に接続され、および、コントロールボックス２１を介して操作される。
【００９０】
図１１（ｃ）は、組織刺激要素３１を使用して刺激する間の、腎血管収縮の生理学的反応の図である。血管の内腔の内径の減少は、センサー３２（例えば、超音波探触子や血圧測定による直径変化の測定）によって検出され、および/または、径方向に収束する放射線不透過性の組織刺激要素３１を透視下で観察することによって検出される。
【００９１】
図１２ａおよび図１２ｂは、組織の刺激、センシング、修飾変更することができる大動脈腎動脈神経節修飾カテーテル１６ｇの概略図である。具体的に、カテーテル１６ｇは、組織修飾要素１８、組織刺激要素３１、およびセンサー３２を含む、遠位バスケット要素アセンブリ２７を備える。バスケット要素アセンブリ２７は、複数のリブ部材２７ａ（例えば、３から１０のリブ部材２７ａ）から形成することが可能であり、手動拡張機構(例えば、コントロールワイヤなど)や自己拡張(超弾性形状記憶材料など)を介して圧縮された構造から半径方向に拡張するように構成することができる。
【００９２】
バスケット２７の各リブ２７ａは、少なくとも１つの刺激要素３１と１つの修飾要素１８、および、より好ましくは、各リブに各要素のいくつかを含むことが可能である。好ましくは、センサー３２が、要素１８と要素３１の遠位に、および、それらから間隔を空けて配置されるが、別の実施形態では、１つまたは複数のセンサー３２がバスケット２７のリブに配置されても良い。また、バスケット２７が説明されているが、スパイラルまたはコイル形状、管状、またはバルーンなど、任意の数の形や素材などを使用することが可能であることが理解されるべきである。
【００９３】
すべての刺激要素３１が同時に作動されることが可能であり、すべての修飾要素１８が同時に作動されることが可能であると考慮されるが、各グループの要素のすべてより少ない数の要素を作動して、大動脈腎動脈神経節の位置をより良く（例えば、半径方向および軸方向に）ターゲットすることができる。例えば、コントロールボックス２１は、最初に刺激要素３１をバスケット２７の１つまたは２つのリブにおいて同時に（手動または自動で）作動するだけであり、ユーザーまたはコントロールボックス２１のソフトウェアが、大動脈腎動脈神経節１３に最も近いリブ２７ａを判定することができる。別の例では、コントロールボックス２１のソフトウェアが、連続、隣接するリブなど、所定のパターンで刺激要素３１を作動および非作動とすることが可能である。別の例では、ユーザーまたはコントロールボックス２１のソフトウェアが、各グループの全ての近位、遠位、または中間センサーを作動させて、ユーザーまたはコントロールボックス２１が、大動脈腎動脈神経節が、バスケット２７の近位、遠位、またはすぐ近くに隣接した位置に位置付けられているかを判定することが可能である。また、さらに別の例では、上記に説明されている要素の作動の任意の組み合わせが使用される（例えば、バスケット２７の単一のリブ２７ａの遠位刺激要素３１のみが作動される）ことが可能である。
【００９４】
好ましくは、コントロールボックス２１は、測定された生理学的反応（例えば、センサー３２からの血圧データ）または任意の要素の状態（例えば、組織修飾要素１８がオンであるかどうか）などの情報をユーザーに提供するために、コントロールおよびディスプレイ３３が含まれる。一実施形態では、ビジュアルディスプレイ３３はタッチスクリーンである。また、コントロールボックス２１は、さらに、カテーテル１６ｇ上のコンポーネントを操作するように、単純なデータポイントを表示するまたはリアルタイムデータをストリームするように、および、操作中に表示上のおよび可聴の指示を提供するように構成されるソフトウェアを含む。また、コントロールボックスのソフトウェアは、特定の望ましくない操作モードを防ぐために、および、適切な操作の中断が発生した場合、カテーテルの操作を制御するために、カテーテルをコントロールする場合もある。コントロールボックス２１は、独立したスタンドアロンユニットとして示されているが、本明細書で説明されているカテーテルいずれものハンドルまたは近位端に組み込まれることが可能であることも考慮される。
【００９５】
操作の際に、カテーテル１６ｇの遠位端は、腎動脈１０（または代わりに腎静脈５）内に配置され、カテーテル１６ｇの近位端は、コントロールコード２２を介してコントロールボックス２１に接続される。次に、ユーザーは、刺激と感知ルーチンを開始するためにコントロールボックス２１とインターフェイスする。前述したように、このようなルーチンは、全ての刺激要素３１が作動されている際に、または、選択部分だけが（例えば、単一のリブ２７ａのみに、および/または、近位、中央、または遠位部分の要素３１が、）作動されている際に、センシング要素３２を用いて感知することを含む場合がある。
【００９６】
センサー要素３２、およびコントロールボックス２１が、生理学的データ（例えば、血圧脈動）の適切な変化を検出および表示すると、修飾要素１８（またはその一部）が作動される。この作動は、ユーザーがコントロールボックス２１を用いて手動で作動してもよいし、または、センシング要素３２からのデータに基づいてコントロールボックス２１のソフトウェアが自動的に実行してもよい。
【００９７】
最後に、刺激要素３１およびセンシング要素３２は、大動脈腎動脈神経節（または可能性として別の腎神経の箇所）が、神経信号が腎臓に達することを制限または防ぐために十分に治療されたことを確認できるように、再度作動される（または必要に応じて継続的にプロセス全体中に作動される）。また、この確認は、ユーザーが手動でビジュアルディスプレイ３３上のデータを見て行われる、または、コントロールボックス２１のソフトウェアが自動的に実行する（さらに、音および／または視覚信号を介してさらに確認を示す）ことが可能である。このプロセスは、カテーテル１６ｇに関連して記述されているが、本明細書で説明されている、いずれもの他の実施形態を同様の方法で（例えば、刺激、センシング、および修飾要素を有するカテーテルの場合は単独で、または、カテーテルそれぞれが１つ以上の前記要素を含む場合はいくつかの異なるカテーテルで）使用することができると理解されるべきである。
【００９８】
図１３は、刺激要素３１およびセンサー３２を含む遠位コイル要素アセンブリ３４を含む、大動脈腎動脈神経節修飾カテーテル１６ｈの概略図である。カテーテル１６ｈの遠位端は、腎動脈１０内に配置され、カテーテルの近位端は、ビジュアルディスプレイ３３を含むコントロールボックス２１に接続される。使用の際に、ビジュアルディスプレイは、例えば、刺激要素３１を用いて大動脈腎動脈神経節を刺激している際に、オペレーターに検出反応を表示し、血流速度は、ドップラー超音波トランスデューサーを含むセンサー３２を用いて検出でき、コントロールボックスのビジュアルディスプレイ３３に表示される。
【００９９】
また、大動脈腎動脈修飾カテーテルは、カテーテル本体内で、カテーテル本体の遠位端から近位端に伸びる、内腔を含んでもよい。カテーテル内腔は、ガイドワイヤを用いた経皮的穿刺のために一般的に行われるように、腎血管内の配置を支援するために使用する、ガイドワイヤの摺動自在配置を可能にする。カテーテル内腔は、様々な手段で静止したガイドワイヤを用いて複数のカテーテルを迅速に交換するために設計されることが可能である。例えば、カテーテル本体のおよそ半分の長さを長手方向に伸びる、内腔からカテーテル本体の外側の表面までの半径方向のスリットを含む。また、内腔は、組織修飾要素、および生理学的測定要素（例えば、FloWire（登録商標） Doppler Guide Wire and Verrata（商標） Pressure Guide Wire）の配置のために使用されることも可能である。
【０１００】
刺激要素および組織修飾要素は別々にまたは同時に作動されてもよく、後者の場合、生理学的反応の測定によって確認される適切な神経破壊が達成されると、組織修飾の停止を可能にする。高周波エネルギーを利用した刺激要素は、神経節や神経の刺激のために十分な電気的パラメーターを提供することができる、外部電気刺激装置または電気手術器に接続される、モノポーラ、またはバイポーラ装置であることが可能である。神経刺激は、０.１〜１００Ｈｚ、好ましくは２〜５０Ｈｚの範囲の周波数と、０.１〜３０ボルト、好ましくは５〜１５ボルトの電圧、および０.１〜１０ｍｓ、好ましくは０.２〜５ｍｓのパルス持続時間を使用して達成することが可能である。組織刺激のために、１組の刺激エネルギーのパラメーターまたはパラメーターのバリエーションが利用され得る。例えば、低い周波数(例えば２Ｈｚ) が、遠心性神経生理反応を検出するために用いられてもよく、高い周波数(例えば５０Ｈｚ)が、求心性神経生理反応を検出するために用いられてもよい。周波数変調は、連続、並行、同時に、スロープ関数またはステップ関数として、またはそれらの任意の組み合わせとして発生することが可能である。電圧、電流、パルスの持続時間は、刺激する際に、神経節および神経組織の所望の生理学的応答を達成するために変更されても良い。組織刺激、生理学的な反応の分析と組織修飾のために、１つのコントロールボックスが使用されてもよい。
【０１０１】
本明細書の任意の実施形態の刺激要素３１および組織修飾要素１８は、分離され、専用の電極（すなわち、１つの目的のみに使用される）であってもよいが、各電極は、電極のいずれもの種類として動作することが可能であることも考慮される。例えば、電極は、（本明細書の別箇所に示されているように）大動脈腎動脈神経節を刺激する電流および組織を修飾する電流を生成することができる、コントロールボックス２１の電流生成源に接続されてもよい。
【０１０２】
図１４Ａと図１４Ｂを参照すると、単一内腔ガイドシース２５ａ内の大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルアセンブリ１６ｉが示されている。カテーテル１６ｉは、バスケット２７の遠位端およびカテーテル１６ｉの近位端で開放した内部の内腔を含み、センシング要素３２を有する個別のセンサーカテーテル３５がバスケット部分２７ａに対して別々に動作することを可能にする。別の実施形態では、図１５ａおよび１５ｂは、ガイドシース２５ｂの第１内腔３６内に位置する大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルアセンブリ１６J、および、第２内腔３７内に位置する個別のセンサーカテーテル３５を示す。
【０１０３】
図１６は、前述の実施形態と一般的に同様であるが、１つまたは複数の刺激要素３１または組織修飾要素１８を有する複数のパドルまたはアーム４０を含む、大動脈腎動脈神経節修飾カテーテルアセンブリ１６ｋの別の実施形態を示す。好ましくは、アーム４０は、超弾性材料(例えば、ニチノール）からなり、本体から径方向外側に向かって自己拡張するように構成または付勢されている。１つの例では、アーム４０全体を刺激要素３１または組織修飾要素１８として作用できるように、アーム４０全体が導電性材料を含む。別の例で、アーム４０は、それぞれ、その先端が刺激要素３１または組織修飾要素１８に接続する、ワイヤまたは同様の導電路を含む。
神経節または神経組織を刺激するために電流を採用しない、対象の組織を刺激する化学物質または薬剤などの他の方法がある。例えば、交感神経作用薬は、神経伝達物質ノルエピネフリンの作用を模倣して、またはその放出を刺激することにより、交感神経を刺激する。交感神経作用薬の例としては、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール、ドーパミン、ドブタミン、フェニルプロパノールアミン、イソエタリン、アルブテロール、テルブタリン、エフェドリン、キシラジンがある。薬物は、前述の注射針電極要素２９の使用を含む、様々な手段で送ることが可能である。
【０１０４】
実験１
大動脈腎動脈神経節の修飾後の腎神経活動の減少を示すために、慢性ブタ実験が行われた。循環系および神経系を含むブタの腎臓生体構造は人間に似ているため、家畜ブタモデルは、腎臓系の確立されたモデルである。
【０１０５】
前記手順は、麻酔された試験動物を背臥位に寝かせ、続いて腎臓生体構造にアクセスするために、１０ｃｍの正中腹部切開を含んだ。腹膜は、左および右の腎動脈、静脈、大動脈、下大静脈を露出するために、切除された。外膜は、腎神経叢と大動脈腎動脈神経節を露出するために、腎動脈と静脈から剥がされた。神経節の直接電気刺激は、Grass Instruments SD9 Square Pulse Stimulator (Grass Technologies, ロードアイランド州ウォーウィック市)を用いて、１５ボルト、５Ｈｚ、０.５ｍｓｅｃのパルス持続時間で行われた。大動脈腎動脈神経節の適切な識別は、腎動脈狭窄と腎臓ブランチング(腎血管収縮)の観測によって刺激中に確認された。大動脈腎動脈神経節は、両側摘出され、病理像のためにキャプチャされて、腹部は、外科的切除手順の終了時に２層で縫合された。
【０１０６】
約７日目に、動物を犠牲死させ、腎皮質のノルエピネフリンのレベルを測定するために、腎皮質のサンプルが切除された。ノルエピネフリンは、神経末に分泌される神経伝達物質であり、神経活動を判定するために測定され、動物における腎除神経術の成功を測定するためのサロゲートである。組織学的に確認された大動脈腎動脈神経節切除術が行われた２匹の試験動物が、未処置の対照動物と比較された。コントロールと比較して試験動物に腎ノルエピネフリンが７２％に削減された。
【０１０７】
実験２
大動脈腎動脈神経節および腎神経組織の経皮刺激に対する急性生理学的反応の検出の可能性を評価するために、急性ブタ実験を行った。この手順は、背臥位に寝かせて麻酔された試験動物の内頸静脈や大腿穿刺部位を通して、腎静脈と動脈の血管に経皮的アクセスすることを含む。放射線不透過造影剤の注入用のガイドシースは、基準ネフログラムを実行するために左腎動脈、左腎静脈に透視下で配置された。図１７は、正常の腎血管の空化と腎灌流を示す基準腎造影図のフレームキャプチャである。
【０１０８】
Grass Instruments SD9 Square Pulse Stimulator (Grass Technologies, ロードアイランド州ウォーウィック市）に取り付けられた、変更された電気生理学的カテーテル（5 French Marinr（商標） Ablation Catheter, Medtronic,ミネソタ州ミネアポリス市）は、左腎静脈内に経皮的に配置された。神経節の直接電気刺激が、生理学的反応を観察するために左腎動脈に造影剤を注入して、数箇所で同時に、１５ボルト、５Ｈｚ、０.５ｍｓｅｃのパルス持続時間で与えられた。図１８は、腎血管収縮および腎血流減少を引き起こす遠心性の腎交感神経の活性化を示す、刺激を与えた状態の腎造影図のフレームキャプチャである。
【０１０９】
刺激後、刺激装置からカテーテルが外され、電気手術器（Radionics RFG3、マサチューセッツ州バーリントン市）に接続された。隣接した組織を切除するために、高周波エネルギーを７０°Ｃの電極温度で９０秒間送った。ＲＦエネルギーの伝達に続いて、次にカテーテルは、刺激装置に再接続され、刺激の繰り返しが実行された。図１９は、基準と比較して、同様の腎血管の空化と腎灌流を示す造影図のフレームキャプチャであり、従って、腎神経路の中断を示す。前述の結果は、腎臓の生理学的反応が経皮的刺激によって検出できること、および、神経節または神経組織の負傷が、刺激の再適用とそれによって引き起こされる生理学的反応の分析によって判定できることを示す。
【０１１０】
本発明の実施形態の説明に具体的に記述されていない、大動脈腎動脈神経節を修飾する手段が他に存在する可能性があるが、当業者にとって明らかなさらなる変更が提案される可能性があるため、前記説明は、制限を意味しないと理解される。
【０１１１】
本明細書は、主に大動脈腎動脈神経節の検出と治療を説明したが、大動脈腎動脈神経節と腎臓の間の腎神経の任意の部分を検出および治療するために、同装置及び方法が、同様に使用されることが可能であることが理解されるべきである。
【０１１２】
本発明は、特定の実施形態と適用において説明されたが、同業者は、この教示に照らし合わせて、請求された発明の趣旨から逸脱せずに、またはその範囲を超えずに追加の実施形態と変更を生み出すことができる。従って、本明細書の図面と説明は、一例として本発明の理解を容易にするために提供されていて、その範囲を制限すると解釈すべきではないと理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ−４Ｂ】
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【図５】
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【図６（ａ）】
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【図６（ｂ）】
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【図６（ｃ）】
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【図７（ａ）】
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【図７（ｂ）】
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【図７（ｃ）】
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【図８（ａ）】
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【図８（ｂ）】
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【図９（ａ）】
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【図９（ｂ）】
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【図１０（ａ）】
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【図１０（ｂ）】
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【図１１（ａ）】
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【図１１（ｂ）】
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【図１１（ｃ）】
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【図１２Ａ−１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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