(57)【要約】  本開示は、システアミン生成物、例えば、システアミンもしくはシスタミンまたはそれらの誘導体を使用して、遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患を治療するための方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝性または後天性ミトコンドリア障害を治療する方法であって、有効量のシステアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体を、遺伝性または後天性ミトコンドリア障害を患う対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記遺伝性ミトコンドリア障害は、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、カーンズ・セイヤー症候群、及び亜急性壊死性脳症（リー症候群）からなる群から選択される、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３】
システアミンまたはその誘導体を投与することを含む、請求項１または２に記載の前記方法。
【請求項４】
前記システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体は、経口的に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項５】
前記システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体は、遅延放出システアミン組成物である、請求項４に記載の前記方法。
【請求項６】
前記遅延放出または制御放出剤形は、ｐＨが約ｐＨ４．５超である対象の小腸または消化管のある領域に前記組成物が達したときに前記システアミン組成物を放出する、腸溶性コーティングを含む、請求項５に記載の前記方法。
【請求項７】
前記システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体は、１日当たり４回未満投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項８】
前記システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体は、１日２回投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項９】
前記対象は、非罹患対象と比較して減少したチオールレベルを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１０】
前記投与は、前記システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体の投与前のレベルと比較して、ミトコンドリア活性マーカーの改善をもたらす、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１１】
前記ミトコンドリア活性マーカーは、遊離チオールレベル、グルタチオン（ＧＳＨ）、還元グルタチオン（ＧＳＳＨ）、総グルタチオン、タンパク質過酸化物（ＡＯＰＰ）、鉄還元抗酸化力（ＦＲＡＰ）、乳酸、ピルビン酸、乳酸塩／ピルビン酸塩比、ホスホクレアチン、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ+）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ+）、ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル、ＡＴＰ、無酸素性作業閾値、還元型補酵素Ｑ、酸化型補酵素Ｑ；総補酵素Ｑ、酸化型シトクロムＣ、還元型シトクロムＣ、酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２´−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）、活性酸素種のレベル、酸素消費量（ＶＯ２）のレベル、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）のレベル、及び呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）からなる群から選択される、請求項１０に記載の前記方法。
【請求項１２】
前記投与は、前記システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体の投与前のレベルと比較して増加したチオールレベルをもたらす、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１３】
前記システアミンもしくはシスタミンまたはそれらの誘導体は、腸溶性コーティングされている錠剤またはカプセル内に製剤化される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１４】
前記システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体は、非経口的に投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１５】
前記システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体は、経口的に投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１６】
前記システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体は、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１７】
前記システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体は、滅菌薬学的組成物として製剤化される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１８】
前記遺伝性ミトコンドリア障害は、フリードライヒ運動失調症である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１９】
前記遺伝性ミトコンドリア障害は、レーバー遺伝性視神経症である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項２０】
前記システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体は、眼に局所的に投与される、請求項１９に記載の前記方法。
【請求項２１】
前記遺伝性ミトコンドリア障害は、リー症候群である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項２２】
前記システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体は、遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患または障害を治療するのに有用な第２の薬剤と共に投与される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項２３】
前記第２の薬剤は、補酵素Ｑ１０、補酵素Ｑ１０類似体、イデベノン、デシルユビキノン、Ｅｐｉ−７４３、レスベラトロル及びその類似体、アルギニン、ビタミンＥ、トコフェロール、ＭｉｔｏＱ、グルタチオンペルオキシダーゼ模倣薬、レボ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、ジクロロアセテート、ジメチルグリシン、ならびにリポ酸からなる群から選択される、請求項２２に記載の前記方法。
【請求項２４】
前記対象は、小児または青年である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項２５】
前記投与は、前記システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体の投与前のレベルと比較して、ニューカッスル小児科ミトコンドリア疾患スケール及びベイレイ・オルブライト・ジストニアスケールの改善された結果をもたらす、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照により本明細書に援用される、２０１３年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６１／９００，７７２号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、遺伝性または後天性ミトコンドリア障害を治療するためのシステアミンもしくはシスタミンまたはそれらの誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ミトコンドリアは、ほとんどの真核細胞内にある細胞小器官であり、エネルギー供給の合成及び調節を含む多様な代謝的変換及び調節事象に関与する。ミトコンドリアは、酸化的ＡＴＰの生成、ならびに鉄硫黄クラスター、ヘム、アミノ酸、ステロイドホルモン、及び神経伝達物質の合成、細胞質カルシウムレベルの調節、ならびにアポトーシスにおける重要事象を含む、複数の生物学的経路に関与する（Ｔｙｙｎｉｓｍａａ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ．１０：１３７−４３，２００９）。
【０００４】
アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）は、エネルギー伝達の主要な生化学的媒介物であり、酸化的リン酸化化学的経路によって主に合成される。酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）では、電子は、電子供与体から酸素などの電子受容者に酸化還元反応において伝達される。真核生物において、酸化還元反応は、電子伝達鎖と呼ばれるミトコンドリア内の一連の５つの関連するタンパク質複合体によって実行される。ＯＸＰＨＯＳには４つの基本的段階があり、それらは、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈなどの還元当量への食物の酸化、電気化学ポテンシャルを作成するようなプロトンポンプをもたらす逐次還元及び電子伝達複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの酸化、水を発生させるような分子酸素の還元、ならびに発生した電気化学ポテンシャルを複合体Ｖにおいて結合して、ＡＤＰをリン酸化させ、ＡＴＰを発生させることを含む。これらの事象は、呼吸の基礎を形成する。それに加えて、酸化的リン酸化は、スーパーオキシド及び過酸化水素などの活性酸素種（ＲＯＳ）を生成し、それらは、細胞を損傷させ、疾患の一因となり、また場合により加齢（老化）の一因となるフリーラジカルの増加を導く。ミトコンドリアによるエネルギー調節系及びＡＴＰ合成の機能障害は、罹患個体における重大な結果につながり得る。
【０００５】
既知のミトコンドリア障害の多くは、しばしばミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）内の遺伝性または後天性突然変異に起因して、主に機能不全性呼吸鎖によって引き起こされる。ｍｔＤＮＡ障害の臨床所見は、ミトコンドリアの遺伝学及び生化学の複雑さのため、極めて不均一であり、単一組織または構造の傷害（例えば、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）における視神経）から、筋疾患、脳筋症、心臓病、または複雑な多系統症候群における広範囲に及ぶ傷害を含む。ミトコンドリア障害の発症は、新生児から成人にわたり得る（Ｚｅｖｉａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  １２７：２１５３−２１７２，２００４）。成人患者は、ＣＮＳの多様な関与に関連付けられる筋疾患の徴候（運動失調症、難聴、発作、多発性神経症、色素性網膜症、及び運動障害）を示すことが多い。ある特定の事例では、筋力低下及び／または運動不耐性を伴う衰弱のみが観察される（Ｚｅｖｉａｎｉ、上記参照）。ミトコンドリア障害における最も一般的な形態学的所見は恐らく、散り散りになった筋線維の「赤色ぼろ線維」（ＲＲＦ）への変化であり、それは筋線維膜下の異常なミトコンドリアの蓄積を特徴とする。
【０００６】
システアミン（ＨＳ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2）は、その小さいサイズのため細胞膜を容易に通過することができる、小さいスルフヒドリル化合物である。システアミンは、タンパク質グルタチオン（ＧＳＨ）前駆体の形成に役割を果たし、現在、シスチン症、リソソーム内シスチン貯蔵症の治療における使用に関してＦＤＡの認可を受けている。シスチン症において、システアミンは、シスチンをシステイン及びシステイン−システアミン混合ジスルフィドに変換することによって作用し、それらはどちらも次に、それぞれ、システイン及びリジン伝達体を通じてリソソームから出ることができる（Ｇａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４７（２）：１１１−２１，２００２）。サイトゾル内では、混合ジスルフィドは、グルタチオンとの反応によって還元され得、放出されたシステインは、さらなるＧＳＨ合成のために使用され得る。システアミンによる治療は、循環白血球における細胞内シスチンレベルの低下をもたらすことが示されている（Ｄｏｈｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ  １４８（６）：７６４−９，２００６）。
【０００７】
システアミンはまた、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｌａｎｃｅｔ  ２（７７７８）：６５２，１９７９）、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ  １（６１１６）：８５６−７，１９７８）、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １６（４）：６７６−８４，１９７４）、ｄｅ  Ｆｅｒｒｅｙｒａ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８（２）：２２１−８，１９７９）、及びＱｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１３：４３２８−３２，２００７）でも考察されている。あいにく、治療効果に必要なシステアミンの持続的な濃度は、投与されたシステアミンのほぼ全てが数時間のうちにタウリンに変換されるという迅速な代謝及び身体からのシステアミンのクリアランスのため、維持が困難である。これらの困難は、高い投薬レベル及び頻度の形態で患者に伝達され、結果として生じるシステアミンに関連付けられる不快な副作用（例えば、胃腸の不快感及び体臭）の全てを伴う。ＣＹＳＴＡＧＯＮ（登録商標）（システアミン酒石酸塩）の添付文書を参照されたい。国際公開第２００７／０７９６７０号ならびに米国特許第８，０２６，２８５４号及び同第８，１２９，４３３号は、腸溶性コーティングされているシステアミン生成物及びシステアミンの投薬頻度を低減する方法を開示している。
【０００８】
システアミンは、国際特許出願第２００９／０７０７８１号、及び同第２００７／０８９６７０号、ならびに米国特許公開第２０１１００７０２７２号、同第２００９００４８１５４号、及び同第２００５０２４５４３３号に取り上げられている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、遺伝性または後天性ミトコンドリア障害を患う対象を治療する方法であって、治療的有効量のシステアミン生成物、例えば、システアミンもしくはシスタミンまたはそれらの誘導体を投与することを含む、方法を提供する。システアミン生成物の投与は、ミトコンドリア疾患患者における遊離チオールのレベルを増加させることが企図され、これは、該患者における呼吸鎖機能不全の有害作用を改善し得る。かかる遺伝性または後天性ミトコンドリア障害は、ミトコンドリア活性に使用されるミトコンドリアＤＮＡまたは核ＤＮＡ内の遺伝性または後天性突然変異に起因することが理解される。
【００１０】
種々の実施形態では、本開示は、遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患または障害を患う対象を治療する方法であって、システアミン生成物または組成物、例えば、システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
種々の実施形態では、ミトコンドリア疾患または障害は、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、カーンズ・セイヤー症候群、亜急性壊死性脳症（リー症候群）、及びミトコンドリア心筋症、ならびに複数のミトコンドリアＤＮＡ欠損に起因する他の症候群からなる群から選択される。さらなるミトコンドリア疾患としては、神経原性筋力低下・運動失調症・網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）、ならびにＯＸＰＨＯＳ複合体の機能不全に関連する複合体Ｉ疾患、複合体ＩＩ疾患、複合体ＩＩＩ疾患、複合体ＩＶ疾患、及び複合体Ｖ疾患、ならびにＭＥＧＤＥＬ症候群（感音難聴、脳症、及びリー様症候群を伴う３−メチルグルタコン酸尿症ＩＶ型が挙げられる。本明細書に企図される遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患は、非ミトコンドリア遺伝子のタンパク質コード部分内のＣＡＧ反復拡張によって引き起こされる疾患（例えば、ハンチントン病）、及び加齢に起因するミトコンドリアＤＮＡの体細胞突然変異を含み得る疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）は除く。
【００１２】
種々の実施形態では、遺伝性ミトコンドリア障害は、フリードライヒ運動失調症である。
【００１３】
種々の実施形態では、遺伝性ミトコンドリア障害は、リー症候群である。いくつかの実施形態では、リー症候群患者は、ＰＯＬＧ突然変異を有する。本開示は、ＰＯＬＧ突然変異を有する患者の集団を治療することを企図する。
【００１４】
種々の実施形態では、システアミン生成物（例えば、システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体）の１日総用量は、約０．５〜４．０ｇ／ｍ2である。本明細書に企図される追加の用量及び用法は、発明を実施するための形態においてさらに説明される。種々の実施形態では、システアミン生成物は、１日当たり４回以下（例えば、１日当たり１、２、または３回）の頻度で投与される。種々の実施形態では、システアミン生成物は、１日に２回投与される。
【００１５】
種々の実施形態では、システアミン生成物は、システアミンまたはシステアミン誘導体の小腸への増加した送達を提供する遅延または制御放出剤形である。種々の実施形態では、遅延または制御放出剤形は、ｐＨが約ｐＨ４．５超である対象の小腸または消化管のある領域にシステアミンが達したときにシステアミン生成物を放出する、腸溶性コーティングを含む。例えば、コーティングは、高分子化ゼラチン、セラック、メタクリル酸コポリマー型ＣＮＦ、セルロースブチレートフタレート、セルロース水素フタレート、セルロースプロプリオネートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ジオキシプロピルメチルセルローススクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ならびに、典型的にはアクリル酸及びメタクリル酸エステルのコポリマーと共にアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及び／またはメタクリル酸エチルから形成される、アクリル酸ポリマー及びコポリマーからなる群から選択され得る。組成物は、経口的または非経口的に投与され得る。
【００１６】
種々の実施形態では、対象は、非罹患対象と比較して減少したチオールレベルを有する。
【００１７】
種々の実施形態では、投与は、システアミン組成物の投与前のレベルと比較してミトコンドリア活性マーカーの改善をもたらす。代表的なミトコンドリア活性マーカーとしては、遊離チオールレベル、グルタチオン（ＧＳＨ）、還元グルタチオン（ＧＳＳＨ）、総グルタチオン、タンパク質過酸化物（ＡＯＰＰ）、鉄還元抗酸化力（ＦＲＡＰ）、乳酸、ピルビン酸、乳酸塩／ピルビン酸塩比、ホスホクレアチン、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ+）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ+）、ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル、ＡＴＰ、無酸素性作業閾値、還元型補酵素Ｑ、酸化型補酵素Ｑ；総補酵素Ｑ、酸化型シトクロムＣ、還元型シトクロムＣ、酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２´−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）、活性酸素種のレベル、酸素消費量（ＶＯ２）のレベル、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）のレベル、及び呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
種々の実施形態では、投与は、システアミン生成物の投与前のレベルと比較して増加したチオールレベルをもたらす。
【００１９】
種々の実施形態では、投与は、システアミンもしくはその誘導体またはシスタミンもしくはその誘導体の投与前のレベルと比較して、ニューカッスル小児科ミトコンドリア疾患スケール（Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｃａｌｅ）及びベイレイ・オルブライト・ジストニアスケール（Ｂａｒｒｙ  Ａｌｂｒｉｇｈｔ  Ｄｙｓｔｏｎｉａ  Ｓｃａｌｅ）の改善された結果をもたらす。
【００２０】
種々の実施形態では、システアミン生成物は、腸溶性コーティングされている錠剤またはカプセル内に製剤化される。
【００２１】
種々の実施形態では、システアミン生成物は、非経口的に投与される。種々の実施形態では、システアミン生成物は、経口的に投与される。
【００２２】
種々の実施形態では、システアミン生成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。システアミン生成物は滅菌薬学的組成物として製剤化されることがさらに企図される。
【００２３】
種々の実施形態では、遺伝性ミトコンドリア障害は、フリードライヒ運動失調症である。種々の実施形態では、遺伝性ミトコンドリア障害は、レーバー遺伝性視神経症である。種々の実施形態では、システアミン生成物は、眼に局所的に投与される。
【００２４】
種々の実施形態では、本開示は、システアミン生成物または組成物が、遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患または障害を治療するのに有用な第２の薬剤と共に投与されることを規定する。代表的な第２の薬剤としては、補酵素Ｑ１０、補酵素Ｑ１０類似体、イデベノン、デシルユビキノン、Ｅｐｉ−７４３、レスベラトロル及びその類似体、アルギニン、ビタミンＥ、トコフェロール、ＭｉｔｏＱ、グルタチオンペルオキシダーゼ模倣薬、レボ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、ジクロロアセテート、ジメチルグリジン、ならびにリポ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
種々の実施形態では、対象は、小児または青年である。
【００２６】
一態様では、本開示の方法はまた、遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患を治療するための薬剤の調製におけるシステアミン生成物の使用、及び遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患を治療するための第２の薬剤と組み合わせた投与のための薬剤の調製におけるシステアミン生成物の使用も含む。同様に、システアミン生成物と組み合わせた投与のための薬剤の調製における、遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患を治療するための第２の薬剤の使用も含まれる。さらに、任意選択的に遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患を治療するための第２の薬剤と共に、遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患の治療のためのシステアミン生成物と、使用説明書とを含むキットが提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本開示は概して、システアミン生成物、例えば、システアミンもしくはシスタミンまたはそれらの誘導体を使用して、遺伝性または後天性ミトコンドリア障害を治療する方法に関する。ミトコンドリア疾患または障害を患う対象、特に、減少したレベルの遊離チオールが検出される対象へのシステアミン生成物の投与は、グルタチオン生成を増加させ、ミトコンドリア内の酸化的リン酸化から生じるフリーラジカル副生成物のレベルを減少させるであろうことが企図される。
定義
【００２８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ひとつの（ａ）」、「及び（ａｎｄ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈から明白にそうではないことが示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「誘導体」への言及は、複数のかかる誘導体を含み、「患者」への言及は、１人以上の患者への言及を含み、その他も同様である。
【００２９】
同様に、「または（もしくは）」の使用は、別途定めのない限り「及び／または（もしくは）」を意味する。同様に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、互換的に使用され、限定的であることを意図されない。
【００３０】
種々の実施形態の説明が用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を使用するとき、当業者は、場合により、実施形態が「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という語を使用して代替的に説明され得ることを理解するであろうことが、さらに理解されるべきである。
【００３１】
別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における専門家に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本開示の方法及び生成物の実践においては、本明細書に説明されるものに類似または同等の方法及び材料が使用され得るが、代表的な方法、デバイス、及び材料が本明細書に説明される。
【００３２】
上記及び本文全体を通して述べられる文書は、本出願の出願日以前のそれらの開示に関してのみ提供される。本明細書におけるいかなるものも、本発明者らが先の開示によりかかる開示に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。各文書は、それが引用される開示に特に注目して、その全体が参照により援用される。
【００３３】
以下の参考文献は、本開示において使用される用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ（２ｄ  ｅｄ．１９９４）、ＴＨＥ  ＣＡＭＢＲＩＤＧＥ  ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．，１９８８）、ＴＨＥ  ＧＬＯＳＳＡＲＹ  ＯＦ  ＧＥＮＥＴＩＣＳ，５ＴＨ  ＥＤ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、及びＨａｌｅ  ａｎｄ  Ｍａｒｈａｍ，ＴＨＥ  ＨＡＲＰＥＲ  ＣＯＬＬＩＮＳ  ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＢＩＯＬＯＧＹ（１９９１）。
【００３４】
本明細書で使用するとき、「遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患」は、ミトコンドリア活性をもたらすミトコンドリアＤＮＡ内または核ＤＮＡ内の突然変異から生じるミトコンドリアの疾患を指す。代表的な遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患としては、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、カーンズ・セイヤー症候群、亜急性壊死性脳症（リー症候群）、及びミトコンドリア心筋症、ならびに複数のミトコンドリアＤＮＡ欠損に起因する他の症候群が挙げられるが、これらに限定されない。さらなるミトコンドリア疾患としては、神経原性筋力低下・運動失調症・網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）、ならびにＯＸＰＨＯＳ複合体の機能不全に関連する複合体Ｉ疾患、複合体ＩＩ疾患、複合体ＩＩＩ疾患、複合体ＩＶ疾患、及び複合体Ｖ疾患、ならびにＭＥＧＤＥＬ症候群（感音難聴、脳症、及びリー症候群を伴う３−メチルグルタコン酸尿症ＩＶ型）が挙げられる。本明細書に企図される遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患は、非ミトコンドリア遺伝子のタンパク質コード部分内のＣＡＧ反復拡張によって引き起こされる疾患（例えば、ハンチントン病）、及び加齢に起因するミトコンドリアＤＮＡの体細胞突然変異を含み得る疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）は除く。
【００３５】
本明細書で使用するとき、「治療的有効量」または「有効量」は、症状の改善、例えば、関連性のある医学的状態の治療、治癒、予防、もしくは改善、またはかかる状態の治療、治癒、予防、もしくは改善の速度の増加をもたらすのに十分であり、典型的には治療される患者集団における統計的に有意な改善を提供する、システアミン生成物の量を指す。単独で投与される個々の活性成分について言及するとき、治療的有効用量は、その成分単独を指す。組み合わせについて言及するとき、治療的有効用量は、連続的または同時を含む組み合わせで投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の組み合わされた量を指す。種々の実施形態では、治療的有効量のシステアミン生成物は、乳酸アシドーシス、筋力低下、低減した運動機能、神経学的な損傷または異常、脳の損傷または異常、小脳機能不全、糖尿病または高血糖、低減した心機能または損傷、低減した腎機能または損傷、低減した肝機能または損傷を含むが、これらに限定されない、症状を改善する。
【００３６】
「治療」は、予防的治療または治療的治療を指す。特定の実施形態では、「治療」は、治療的または予防的目的のための対象への化合物または組成物の投与を指す。
【００３７】
「治療的」治療は、病変の徴候または症状を示す対象に、それらの徴候または症状を減衰させるまたは排除する目的のために投与される治療である。徴候または症状は、生化学的、細胞的、組織学的、機能的、または物理的、主観的または客観的であってもよい。
【００３８】
「予防的」治療は、疾患の徴候を示さないか、または疾患の初期徴候のみを示す対象に、病変を発症する危険性を減少させる目的のために投与される治療である。本開示の化合物または組成物は、病変を発症する可能性を低減するため、または発症した場合、その病変の重篤度を最小化するために予防的治療として提供されてもよい。
【００３９】
「診断」は、病的状態の存在、範囲、及び／または性質を特定することを意味する。診断法は、それらの特異性及び選択性が異なる。特定の診断法は状態の決定的な診断を提供しない場合もあるが、その方法が診断を助ける肯定的な示唆を提供するのであれば、それは十分である。
【００４０】
本明細書で使用するとき、「ミトコンドリア活性マーカーの改善」は、システアミン生成物または組成物の投与前のレベルと比較して、システアミン生成物または組成物の投与後のミトコンドリアの（バイオ）マーカーの有益な変化を指す。ミトコンドリア活性マーカー、またはミトコンドリアマーカー、またはバイオマーカーとしては、遊離チオールレベル、グルタチオン（ＧＳＨ）、還元グルタチオン（ＧＳＳＨ）、総グルタチオン、タンパク質過酸化物（ＡＯＰＰ）、鉄還元抗酸化力（ＦＲＡＰ）、乳酸、ピルビン酸、乳酸塩／ピルビン酸塩比、ホスホクレアチン、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ+）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ+）、ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル、ＡＴＰ、無酸素性作業閾値、還元型補酵素Ｑ、酸化型補酵素Ｑ；総補酵素Ｑ、酸化型シトクロムＣ、還元型シトクロムＣ、酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒドロキシ−２´−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）、活性酸素種のレベル、酸素消費量（ＶＯ２）のレベル、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）のレベル、及び呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）を含むが、それらに限定されない、ミトコンドリア内の検出可能な細胞呼吸に関与するタンパク質または代謝産物が挙げられる。
【００４１】
特定の実施形態では、ミトコンドリア活性マーカーのレベルが測定され、対象に投与されるシステアミン生成物の投与の量または頻度が、測定された活性マーカーのレベルに従って調整され得る。いくつかの実施形態では、ミトコンドリアマーカーのレベルは、「標的レベル未満」または「標的レベル超」である。ミトコンドリアマーカーの標的レベルは、治療効果がシステアミン生成物を受容する対象において観察されるバイオマーカーのレベルまたはレベル範囲である。特定の実施形態では、遺伝性ミトコンドリア疾患または障害を有する対象に関する活性マーカーの標的レベルは、正常な非罹患対象において観察される活性マーカーのレベルまたはレベル範囲である。他の実施形態では、治療効果を示唆するためには、マーカーの標的レベルは、正常な対象において観察されるマーカーのレベルまたはレベル範囲と等しい必要はないが、非罹患対象において観察されるマーカーの「正常な」レベルまたはレベル範囲の、例えば、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、または５％以内であり得る。
【００４２】
「薬学的組成物」は、ヒト及び哺乳動物を含む対象動物における薬学的使用に好適な組成物を指す。薬学的組成物は、治療的有効量のシステアミン生成物と、任意選択的に別の生物学的活性剤と、任意選択的に薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む。実施形態では、薬学的組成物は、活性成分（単数または複数）と、担体を構成する不活性成分（単数または複数）と、成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、複合体形成、もしくは凝集から、または成分のうちの１つ以上の解離から、または成分のうちの１つ以上の他の種類の反応もしくは相互作用から直接的または間接的に得られる任意の生成物とを含む組成物を包含する。したがって、本開示の薬学的組成物は、本開示の化合物と薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００４３】
「薬学的に許容される担体」は、例えば、リン酸緩衝生理食塩溶液、デキストロースの５％水溶液、及び乳剤（例えば、油／水または水／油乳剤）などの標準的な薬学的担体、緩衝剤などのいずれかを指す。賦形剤の非限定的な例としては、アジュバント、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤、香味剤、及び着色剤が挙げられる。好適な薬学的担体、賦形剤、及び希釈剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  Ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，１９９５）に説明されている。好ましい薬学的担体は、活性剤の意図される投与様式に依存する。典型的な投与様式としては、腸内（例えば、経口）または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、もしくは腹腔内注射、または局所、経皮、もしくは経粘膜投与）が挙げられる。
【００４４】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的使用のために化合物へと製剤化され得る塩であり、金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど）及びアンモニアまたは有機アミンの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」は、生物学的にないしは別様で望ましくないことのない材料を意味し、すなわち、その材料は、いずれの望ましくない生物学的効果をも引き起こすことなく、あるいはそれが含有される組成物の構成成分のいずれとも、または個体の身体上もしくは身体内に存在するいずれの構成成分とも有害な様式で相互作用することなく、個体に投与され得る。
【００４６】
本明細書で使用するとき、用語「単位剤形」は、ヒト及び動物対象のための単位投薬量に好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の効果を生成するのに十分な量に算出された所定量の本開示の化合物を、任意選択的に薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、またはビヒクルと関連して、含有する。本開示の新規の単位剤形の仕様は、用いられる具体的な化合物、及び達成されるべき効果、及び宿主中の各化合物に関連付けられる薬力学に依存する。
【００４７】
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳類の任意の構成員、例えば、チンパンジー、ならびに他の類人猿及びサル種などのヒト、非ヒト霊長類、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなど、家畜の農場動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコなどの家畜、例えば、ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験用動物などが挙げられるが、これらに限定されない。本用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。種々の実施形態では、対象は、ヒトである。種々の実施形態では、対象は、小児または青年である。
ミトコンドリア疾患
【００４８】
遺伝性ミトコンドリア疾患または障害は、典型的には、呼吸鎖機能を損なう核ＤＮＡまたはミトコンドリアＤＮＡ内の突然変異に関連付けられる。遺伝性または後天性ミトコンドリア障害の具体的な基本的生化学的欠陥としては、以下の徴候及び症状が挙げられる：増加した乳酸塩またはケトン体形成、低下したＡＴＰ生成、減少した呼吸、増加した酸化的ストレス、及び増加したエネルギー需要に対する感受性。この一般的な要素の部分的なリストは、年齢、性別、重篤度、及び臓器系とは独立に多様な遺伝性ミトコンドリア疾患にわたり観察される。
【００４９】
代表的な遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患としては、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、カーンズ・セイヤー症候群、亜急性壊死性脳症（リー症候群）、及びミトコンドリア心筋症、ならびに複数のミトコンドリアＤＮＡ欠損に起因する他の症候群が挙げられるが、これらに限定されない。さらなるミトコンドリア疾患としては、神経原性筋力低下・運動失調症・網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）、ならびにＯＸＰＨＯＳ複合体の機能不全に関連する複合体Ｉ疾患、複合体ＩＩ疾患、複合体ＩＩＩ疾患、複合体ＩＶ疾患、及び複合体Ｖ疾患、ならびにＭＥＧＤＥＬ症候群（感音難聴、脳症、及びリー様症候群を伴う３−メチルグルタコン酸尿症ＩＶ型）が挙げられる。本明細書に企図される遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患は、非ミトコンドリア遺伝子のタンパク質コード部分内のＣＡＧ反復拡張によって引き起こされる疾患（例えば、ハンチントン病）、及び加齢に起因するミトコンドリアＤＮＡの体細胞突然変異を含み得る疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）は除く。
【００５０】
フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）は、ＦＸＮ遺伝子のイントロン１内のホモ接合ＧＡＡ反復拡張突然変異によって主に引き起こされる常染色体劣勢神経変性障害である（Ｃａｍｐｕｚａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２７１：１４２３−７，１９９６；Ｓａｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ．４２：４９６−５０５，２０１１）。正常な個体は、５〜３０のＧＡＡ反復配列を有し、一方、罹患個体は、およそ７０から１０００超のＧＡＡトリプレットを有する。ＧＡＡ拡張突然変異の影響は、フラタキシンの生成の低減（Ｃａｍｐｕｚａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．６：１７７１−８０，１９９７）、鉄硫黄クラスターのアセンブリ及びヘム生合成において重要な偏在的に発現したミトコンドリアタンパク質である（Ｐａｎｄｏｌｆｏ  ａｎｄ  Ｐａｓｔｏｒｅ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ．２５６  Ｓｕｐｐｌ  １：９−１７，２００９）。フリードライヒ運動失調症は、多くの遺伝性ミトコンドリア疾患に代表的に見られ、多臓器系関与、上昇した乳酸塩を伴う運動不耐性、促進された酸化的ストレス、及び複数の呼吸鎖複合体にわたる生化学的傷害を含む、遺伝性ミトコンドリア疾患に共通した広範な病変を反映する。この疾患は、進行性脊髄小脳神経変性をもたらし、協調運動失調（「運動失調症」）、筋力低下、及び感覚消失の症状を引き起こす。また非神経組織の病変も存在し、心筋症が一般的な二次的影響であり、糖尿病はＦＲＤＡ患者の１０％に見出される（Ｓｃｈｕｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ．５（４）：２２２−３４，２００９）。米国内のＦＲＤＡの有病率の概算は、２２，０００〜２９，０００人毎に１人から５０，０００人に１人である。症状は、典型的には小児期に始まり、疾患は、患者の成長に伴い次第に悪化し、患者は、最終的には運動障害により車椅子での生活を余儀なくされる（米国特許第７，９６８，７４６号）。
【００５１】
レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）は、ミトコンドリアＤＮＡ内の点突然変異を伴う母性遺伝性障害であり、主に網膜神経節変性及びその後の失明をもたらす。ＬＨＯＮは通常、ミトコンドリア内の酸化的リン酸化鎖の複合体ＩのＮＤ４、ＮＤ４Ｌ、ＮＤ１、及びＮＤ６サブユニット遺伝子内の病原性ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）点突然変異に起因する。ＬＨＯＮの発症は、典型的には２７〜３４歳で発生し、女性よりも男性に影響を及ぼす。心臓異常及び神経学的合併症などの他の症状もまた、一部のＬＨＯＮ患者に観察される。
【００５２】
ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）は、体組織の多く、特に脳及び神経系及び筋肉に影響を及ぼす状態である。ほとんどの場合、この障害の徴候及び症状は、正常な発達期間に続いて小児期に現れる。ＭＥＬＡＳは、ＭＴ−ＮＤ１及びＭＴ−ＮＤ５遺伝子内の突然変異の結果として生じ得、それらは、酸素及び単糖をエネルギーに変換するのを助けるミトコンドリア内の大きなＮＡＤＨ脱水素酵素複合体（複合体Ｉ）の一部である。初期症状としては、筋力低下及び疼痛、再発性頭痛、食欲不振、嘔吐、及び発作が挙げられ得る。ほとんどの罹患個体は、４０歳前に始まる脳卒中様発作を経験する。これらの発作は、身体の片側の一時的な筋力低下（片側不全麻痺）、意識変容、視力異常、発作、及び重篤な片頭痛様頭痛を伴うことが多い。反復性の脳卒中様発作は、次第に脳を損傷し、失明、動作障害、及び知的機能の損失（認知症）を導き得る。ＭＥＬＡＳを患う個体は、その体内に乳酸蓄積を有し（乳酸アシドーシス）、血中の増加した酸性は、嘔吐、異常な疼痛、疲労、筋力低下、腸制御の喪失、及び呼吸困難につながり得る。頻度は低いものの、ＭＥＬＡＳ患者は、不随意の筋肉けいれん（ミオクローヌス）、筋肉協応性障害（運動失調症）、難聴、心臓及び腎臓障害、糖尿病、てんかん、ならびにホルモン不均衡を経験する。
【００５３】
カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）は、２０歳前の典型的な発症、慢性進行性外眼筋麻痺、及び網膜の色素変性を含む特性を特徴とする。それに加えて、ＫＳＳは、心伝導系障害、小脳運動失調症、及び上昇した脳脊髄液（ＣＳＦ）タンパク質レベル（例えば、＞１００ｍｇ／ｄＬ）を含むこともある。ＫＳＳに関連付けられるさらなる特性としては、筋疾患、ジストニア、内分泌異常（例えば、糖尿病、成長遅延または低身長、及び副甲状腺機能低下症）、両側性感音難聴、認知症、白内障、及び近位尿細管性アシドーシスが挙げられ得る。
【００５４】
リー疾患またはリー症候群（ＬＳ）は、亜急性壊死性脳脊髄症（ＳＮＥＭ）としても知られ、中枢神経系に影響を及ぼす稀な神経代謝性障害である。ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）内または核ＤＮＡ（ＳＵＲＦ１［２］及びいくつかのＣＯＸアセンブリ因子）内の突然変異は、運動技能の低下、及び最終的には死を引き起こす。この疾患は通常、３カ月〜２歳の幼児に影響を及ぼし、ごく稀に１０代及び成人に影響を及ぼす。この疾患は、ジストニア（運動障害）及び乳酸アシドーシスを特徴とする。Ｘ連鎖リー症候群は、ＰＤＨＡ１をコードする遺伝子の突然変異、Ｘ染色体上にあるピルビン酸脱水素酵素複合体の一部によって引き起こされる。近年の研究は、特定のＬＳ患者は、総還元グルタチオン（ＧＳＨ）の減少及び同時に起こる酸化グルタチオン型（ＧＳＳＧ＋ＧＳ−Ｐｒｏ；ＯＸ）の増加を含む、グルタチオン型の変化を示すことを示している。患者はまた、グルタチオンペルオキシダーゼ活性の減少も示した（Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ．１０９（２）：２０８−１４，２０１３）。いくつかの実施形態では、リー症候群患者は、ＰＯＬＧ突然変異を有する。本開示は、ＰＯＬＧ突然変異を有する患者集団の治療を企図する。
【００５５】
特定のミトコンドリア疾患が特徴付けられてはいるが、多くの疾患は、疾患の最大要因の研究をほとんど有していない。Ｋｏｏｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ＥＭＢＯ  Ｊ．３２（１）：９−２９，２０１３）は、ミトコンドリア複合体及びＯＸＰＨＯＳ系、ならびにミトコンドリア活性の欠乏に関連付けられる突然変異に関与するミトコンドリア遺伝子及び核遺伝子を説明している。Ｋｏｏｐｍａｎ（例えば、補助表１を参照）または当該技術分野のいずれかに説明される突然変異を有する対象の治療は、本明細書に説明されるシステアミンまたはシスタミン生成物を用いて治療されることが企図される。
【００５６】
それに加えて、ミトコンドリア疾患の症状及び所見は、ｍｔＤＮＡ内の異なる突然変異によって異なり（Ｓａｌｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃａｄ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ，７２（２）：１５２−７，２０１２）、酸化的ストレスはミトコンドリア疾患の発症及び進行の一因となることが仮定されている。グルタチオン及び他のチオールは、ＡＴＰ合成後に形成されるフリーラジカルの消去の一因となる。チオールのレベルは、ミトコンドリア疾患と診断された小児において近年調査されている（Ｓａｌｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，上記参照）。Ｓａｌｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（上記参照）は、診断されたミトコンドリア疾患を有する小児は、減少した還元／酸化システイン比、ならびに還元グルタチオン及び総グルタチオンの低減したレベルを示すことを実証した。しかしながら、Ｓａｌｍｉは、全てのミトコンドリア疾患患者が彼らの研究に示されるように変更されたチオールレベルを示すわけではないことを指摘している。Ｍａｎｃｕｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２５７：７７４−７８１，２０１２）は、ミトコンドリア疾患と診断された患者にグルタミルシステインを含む乳清系経口サプリメント（ＷＢＯＳ）を投与し、ＷＢＯＳの投与は、タンパク質過酸化物（ＡＯＰＰ）を減少させ、鉄還元抗酸化力（ＦＲＡＰ）を増加させ、グルタチオンレベルを増加させることを説明した。ＷＢＯＳ治療は、乳酸塩レベル、臨床転帰、または生活の質を変更しなかった。
【００５７】
補酵素Ｑ１０またはそれらの類似体を使用してミトコンドリア障害を治療する方法は、米国特許公開第２０１１／００４６２１９号に開示されており、現在臨床試験中である（Ｅｎｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ．１０５：９１−１０２，２０１２）。
【００５８】
種々の実施形態では、遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患または障害の症状に対するシステアミン生成物の効果は、上記に説明される疾患症状の改善として測定される。改善はまた、疾患症状の減速した進行も含む。ミトコンドリア疾患の症状の改善の測定は、下記に説明されるミトコンドリア活性マーカーの測定（例えば、ＡＴＰ）、筋活動アッセイ、神経学的活動アッセイ、視力評価、心臓活動アッセイ（例えば、ＥＣＧ）、心筋酵素測定、運動試験、腎臓機能、血糖レベル、血中乳酸塩レベル、及び当業者に既知の他の技術を含むが、これらに限定されない、当該技術分野における日常的な技術を使用して実行される。
【００５９】
ミトコンドリア疾患の改善はまた、ニューカッスル小児科ミトコンドリア疾患スケール（ＮＰＭＤＳ）（Ｐｈｏｅｎｉｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ  Ｄｉｓｏｒｄ．１６：８１４−２０，２００６）を使用して測定され、これは、スケール０（無し）〜３（重篤）で以下のものを含む：視力、聴力、摂食、運動性、言語、神経症、内分泌機能、胃腸機能、脳症機能、肝機能、腎機能、心臓血管機能、及び呼吸機能、血中酵素レベル及び赤血球、ならびに生活の質評価。Ｅｎｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｇｅｎ  Ｍｅｔａｂ，１０５（１）：９１−１０２，２０１２も参照されたい。
【００６０】
患者のジストニアの改善も測定される。ジストニアは、発達障害を有する個体に一般的に見られる運動障害である。運動障害に利用可能な多様な治療が存在するが、応答は、患者の増加した筋緊張の原因（単数または複数）に基づいて異なり得る。ベイレイ・オルブライト・ジストニア（ＢＡＤ）スケール（Ｂａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４１（６）：４０４−４１１，１９９９）などの定量的測定は、ジストニアを有する人々の評価及び治療に役立ち得る。
【００６１】
遺伝性ミトコンドリア疾患を有する患者において典型的に低下する神経筋機能を判定するための神経学的検査もまた、システアミン生成物の有効性を評価するために使用される。標準的な臨床的神経学的／神経筋評価スケール、例えば、Ｂｒａｉｎ  ＨＭＰＡＯ  ＳＰＥＣＴ研究などが使用されるであろう。
システアミン／シスタミン
【００６２】
システアミンは、タンパク質グルタチオン（ＧＳＨ）前駆体の形成に役割を果たす。シスチン症では、システアミンは、シスチンをシステイン及びシステイン−システアミン混合ジスルフィドに変換することによって作用し、それらはどちらも次に、それぞれ、システイン及びリジン伝達体を通じてリソソームから出ることができる（Ｇａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４７（２）：１１１−２１，２００２）。サイトゾル内では、混合ジスルフィドは、グルタチオンとの反応によって還元され得、放出されたシステインは、さらなるＧＳＨ合成のために使用され得る。システインからのＧＳＨの合成は、２つの酵素、γ−グルタミルシステインシンテターゼとＧＳＨシンテターゼとによって触媒される。この経路は、ほとんど全ての細胞型にて発生し、肝臓は、ＧＳＨの主要な生成体及び輸出体である。還元システイン−システアミン混合ジスルフィドはまた、システアミンを放出し、それは、理論的には次にリソソームに再び入り、より多くのシスチンを結合し、プロセスを反復することができる（Ｄｏｈｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  １４８（６）：７６４−９，２００６）。シスチン症を有する小児の近年の研究では、システアミンの腸内投与は、増加した血漿システアミンレベルをもたらし、それはその後、白血球シスチンレベルの低下において長期的な有効性をもたらした（Ｄｏｈｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  １４８（６）：７６４−９，２００６）。これは、十分な量の薬物がリソソームに到達したときのシステアミンの「再循環」に起因していた可能性がある。システアミンがこの様式で作用するとき、ＧＳＨ生成もまた、著しく促進され得る。
【００６３】
システアミンは、十二指腸潰瘍を誘発するために実験室動物において使用されている有効な胃酸分泌促進物質であり、ヒト及び動物における研究は、システアミン誘発性胃酸過分泌は高ガストリン血症を通じて媒介される可能性が最も高いことを示している。システアミンは、シスチン症、リソソーム内シスチン貯蔵症の治療における使用のために現在ＦＤＡの認可を受けている。定期的な上部胃腸症状を患うシスチン症を有する小児において実施された先行研究では、単回経口用量のシステアミン（１１〜２３ｍｇ／ｋｇ）は、高ガストリン血症、及び胃酸過分泌の２〜３倍の上昇、及び血清ガストリンレベルの５０％の上昇を引き起こすことが示された。これらの個体が患う症状には、腹痛、胸焼け、吐き気、嘔吐、及び無食欲が含まれた。米国特許第８，１２９，４３３号及び公開された国際公開第２００７／０８９６７０号（各々、その全体が参照により本明細書に援用される）は、システアミン誘発性高ガストリン血症が、影響を受けやすい個体の胃前庭部主要Ｇ細胞に対する局所的効果として部分的に生じることを示した。データはまた、これもシステアミンによるガストリン放出の全身的効果であることを示唆している。投与経路に応じて、血漿ガストリンレベルは通常、胃内送達後３０分以内にピークに達し、血漿システアミンレベルはその後にピークに達する。
【００６４】
シスチン症を有する対象は、経口システアミン（ＣＹＳＴＡＧＯＮ（登録商標））を朝晩６時間毎に摂取するか、または１２時間毎に腸溶性形態のシステアミン（ＰＲＯＣＹＳＢＩ（登録商標））を使用する必要がある。定期的に摂取すると、システアミンは、（循環白血球内で測定したときに）最大９０％まで細胞内シスチンを枯渇させ得、これは、腎不全／移植の進行速度を低減させること、また甲状腺置換療法の必要性を取り除くことが示されている。ＣＹＳＴＡＧＯＮ（登録商標）の摂取が困難であるため、必要な投薬の低減は、治療計画への順守を改善する。国際公開第２００７／０８９６７０号は、小腸へのシステアミンの送達は、胃部不快感及び潰瘍を低減させ、ＡＵＣを増加させることを実証している。小腸内へのシステアミンの送達は、小腸からの改善された吸収速度、及び／または小腸を通じて吸収されるときの肝臓による初回通過排出を受けるより少ないシステアミンのため、有用である。白血球シスチンの減少は、治療の１時間以内に観察された。
【００６５】
それに加えて、システアミン、シスタミン、及びグルタチオンなどのスルフヒドリル（ＳＨ）化合物は、関連性のある活性な細胞内抗酸化物質と考えられる。システアミンは、骨髄及び胃腸放射線症候群から動物を保護する。ＳＨ化合物の重要性の論理的根拠は、分裂細胞内の観察によってさらに支持される。これらは、細胞増殖死の観点から放射線障害に対して最も感受性が高く、最低レベルのＳＨ化合物を有することが指摘されている。反対に、Ｓ期細胞は、同基準を使用して放射線障害に最も耐性があり、最高レベルの固有のＳＨ化合物を実証している。それに加えて、システアミンを用いて分裂細胞を治療したとき、それらは放射線に対して極めて耐性が高くなった。システアミンは誘発される突然変異から細胞を直接保護し得ることも指摘されている。保護は、直接的にか、またはタンパク質結合ＧＳＨの放出を介してかのいずれかで、フリーラジカルの消去から生じると考えられる。システアミンを補酵素Ａから遊離させる酵素は、鳥肝臓及びブタ腎臓において報告されている。近年、研究は、肝毒性物質アセトアミノフェン、ブロモベンゼン、及びファロイジンに対するシステアミンの保護効果を報告している。
【００６６】
シスタミンは、放射線保護物質としての役割に加えて、ハンチントン病（ＨＤ）に関する遺伝子突然変異を有するマウスにおいて震えを軽減し、寿命を延長することが見出されている。この薬物は、神経細胞、またはニューロンを変性から保護するタンパク質の活性を増加させることによって機能し得る。シスタミンは、トランスグルタミナーゼと呼ばれる酵素を不活性化し、したがってハンチンチンタンパク質の低減をもたらすように見える（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ８，１４３−１４９，２００２）。それに加えて、シスタミンは、特定の神経防護タンパク質のレベルを増加させることが見出された。しかしながら、現在のシスタミン送達の方法及び製剤化に起因して、分解及び不十分な取り込みにより過剰な投薬が必要とされる。
システアミン生成物
【００６７】
別の態様では、本開示は、本明細書に説明される方法における使用のためのシステアミン生成物を提供する。
【００６８】
本開示において「システアミン生成物」は概して、システアミン、シスタミン、またはそれらの生物学的に活性な代謝産物もしくは誘導体、あるいはシステアミンとシスタミンとの組み合わせを指し、システアミンもしくはシスタミン塩、エステル、アミド、アルキレート化合物、プロドラッグ、類似体、リン酸化化合物、硫酸化化合物、またはそれらの他の化学的に修飾された形態（例えば、放射性ヌクレオチドまたは酵素による標識によって調製される化学的に修飾された形態及びポリエチレングリコールなどのポリマーの付着によって調製される化学的に修飾された）を含む。したがって、システアミンまたはシスタミンは、薬理学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、もしくは類似体の形態で、またはそれらの組み合わせとして投与され得る。種々の実施形態では、システアミン生成物は、システアミン、シスタミン、またはそれらの誘導体を含む。本明細書に説明される実施形態のいずれにおいても、システアミン生成物は、任意選択的にＮ−アセチルシステインを除外し得る。
【００６９】
活性剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または類似体は、合成有機化学の当業者に既知の、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」４ｔｈ  Ｅｄ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に説明されている標準的手順を使用して調製されてもよい。例えば、塩基性付加塩は、活性剤の遊離ヒドロキシル基のうちの１つ以上と好適な塩基との反応を含む従来的な手段を使用して中性薬物から調製される。概して、中性形態の薬物はメタノールまたはエタノールなどの極性有機溶媒中に溶解され、塩基がそれに付加される。結果として得られた塩は、沈殿するか、またはより極性の低い溶媒の添加によって溶液から取り出され得る。塩基性付加塩を形成するのに好適な塩基としては、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。エステルの調製は、薬物の分子構造中に存在し得るヒドロキシル基の官能基化を含む。エステルは、典型的には、遊離アルコール基のアシル置換誘導体、すなわち、式Ｒ−ＣＯＯＨのカルボン酸に由来する部分であり、式中、Ｒはアルキル、典型的には低級アルキルである。エステルは、所望により、従来的な水素化分解または加水分解手順を使用して遊離酸に再変換され得る。アミド及びプロドラッグの調製は、類似の様式で実行され得る。活性剤の他の誘導体及び類似体は、合成有機化学の当業者に既知の標準的な技術を使用して調製されてもよく、または適切な文献を参考にして推定されてもよい。
薬学的製剤
【００７０】
本開示は、遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患または障害の治療に有用なシステアミン生成物を提供する。システアミン生成物を患者または試験動物に投与するために、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物中にシステアミン生成物を製剤化することが好ましい。薬学的または薬理学的に許容される担体またはビヒクルは、下記に説明される通り、当該技術分野において周知の経路を使用して投与されるときにアレルギー反応または他の有害反応を生成しないか、または米国食品医薬品局もしくは同等の海外の規制当局によって、経口的または非経口的に投与される調剤への許容される添加剤として認可されている、分子的実体及び組成物を指す。薬学的に許容される担体としては、任意の及び全ての臨床的に有用な溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などが挙げられる。
【００７１】
薬学的担体としては、特に塩基性または酸性基が化合物中に存在する場合、薬学的に許容される塩が挙げられる。例えば、−−ＣＯＯＨなどの酸性置換基が存在する場合、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムなどの塩が、投与のために企図される。それに加えて、酸性基が存在する場合、化合物の薬学的に許容されるエステル（例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピバロイルオキシメチル、スクシニルなど）が、化合物の好ましい形態として企図され、かかるエステルは、持続放出またはプロドラッグ製剤としての使用のために可溶性及び／または加水分解特徴を修飾するために、当該技術分野において既知である。
【００７２】
塩基性基（例えば、ピリジルなどのアミノまたは塩基性ヘテロアリールラジカルなど）が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸性塩が、投与のための形態として企図される。
【００７３】
それに加えて、化合物は、水または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。かかる溶媒和物も、同様に企図される。
【００７４】
システアミン生成物は、経口的に、非経口的に、経眼的（ｔｒａｎｓｏｃｕｌａｒｌｙ）に、鼻腔内に、経皮的に、経粘膜的に、吸入スプレーによって、経膣的に、直腸内に、または頭蓋内に投与され得る。本明細書で使用するとき、非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、嚢内注射、または点滴技術を含む。静脈内、皮内、筋肉内、乳房内、腹腔内、くも膜下腔内、眼球後方、肺内注射による投与、及びまたは特定の部位への外科的移植も、同様に企図される。概して、上記の方法のいずれかによる投与のための組成物は、ピロゲン及び受容者に有害な他の不純物を本質的に含まない。さらに、非経口的投与のための組成物は、減菌されている。
【００７５】
システアミン生成物を活性成分として含有する本開示の薬学的組成物は、投与経路に応じて薬学的に許容される担体または添加剤を含有し得る。かかる担体または添加剤の例としては、水、薬学的に許容される有機溶媒、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンゴム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、薬学的に許容される界面活性剤などが挙げられる。使用される添加剤は、本開示の剤形に応じて、必要に応じて上述のものまたはそれらの組み合わせから選択されるが、これらに限定されない。
【００７６】
薬学的組成物の製剤化は、選択される投与経路に従って変動するであろう（例えば、溶液、乳剤）。投与されるシステアミン生成物を含む適切な組成物は、生理的に許容されるビヒクルまたは担体中に調製され得る。溶液または乳剤に関して、好適な担体としては、例えば、水性もしくはアルコール性／水溶液、乳剤、または生理食塩水及び緩衝媒体を含む懸濁液が挙げられる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース、及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル油または固定油が挙げられ得る。静脈内ビヒクルとしては、種々の添加剤、防腐剤、または流体、栄養素、または電解質補給薬が挙げられ得る。
【００７７】
多様な水性担体、例えば、水、緩衝水、０．４％生理食塩水、０．３％グリシンなど、または水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物中に活性化合物を含有し得る。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであり、分散または湿潤剤は、例えば、レシチンなどの天然に存在するリン脂質、または例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、または例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）などのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、または例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物であってもよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエートなど、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及び１つ以上の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンなどを含有してもよい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるシステアミン生成物は、保管のために凍結乾燥され、使用前に好適な担体中で再構築され得る。任意の好適な凍結乾燥及び再構築技術が用いられ得る。凍結乾燥及び再構築は様々な度合いの活性損失につながり得ること、また使用レベルは平衡させるように調整される必要があり得ることが、当業者によって理解される。
【００７９】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の防腐剤との混合物中の活性化合物を提供する。好適な分散または湿潤剤及び懸濁剤は、上述のものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤も、存在してもよい。
【００８０】
一実施形態では、本開示は、腸溶性コーティングされているシステアミン生成物組成物の使用を提供する。腸溶性コーティングは、システアミン生成物が腸管、典型的には小腸に到達するまで、放出を延長させる。腸溶性コーティングのため、小腸への送達は改善され、それによって、胃の副作用を低減しながら活性成分の取り込みを改善する。代表的な腸溶性コーティングされているシステアミン生成物は、国際公開第２００７／０８９６７０号ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／４２６０７号及び同第ＰＣＴ／ＵＳ１４／４２６１６号に説明されている。
【００８１】
いくつかの実施形態では、コーティング材料は、剤形が小腸またはｐＨがｐＨ４．５を超える領域に到達したときに治療的活性剤が放出されるように選択される。コーティングは、胃のより低いｐＨ環境では無傷のままであるが、患者の小腸内に一般的に見出されるｐＨで崩壊または溶解するｐＨ感受性材料であり得る。例えば、腸溶性コーティング材料は、ｐＨ約４．５〜約５．５の水溶液中で溶解を開始する。例えば、ｐＨ感受性材料は、剤形が胃から出るまでは著しい溶解を受けないであろう。小腸のｐＨは、十二指腸球部内の約４．５〜約６．５から小腸の遠位部分内の約７．２へと徐々に増加する。約３時間（例えば、２〜３時間）の小腸通過時間に対応する予測可能な溶解を提供し、その中での再現可能な放出を可能にするために、コーティングは、小腸内のｐＨ範囲で溶解し始めるべきである。したがって、腸溶性ポリマーコーティングの量は、例えば、近位小腸及び中腸などの小腸内でのおよそ３時間の通過時間中に実質的に溶解されるのに十分であるべきである。
【００８２】
腸溶性コーティングは、経口的に摂取可能な剤形からの薬物の放出を阻むために使用されてきた。組成及び／または厚さに応じて、腸溶性コーティングは、それらが崩壊し始め、下部胃または小腸の上部内での薬物の放出を可能にする前に、必要とされる期間、胃酸に対して耐性である。いくつかの腸溶性コーティングの例は、参照により全体的に本明細書に援用される米国特許第５，２２５，２０２号に開示されている。米国特許第５，２２５，２０２号に記載される通り、これまでに用いられているコーティングのいくつかの例は、蜜蝋とモノステアリン酸グリセリン、蜜蝋とセラックとセルロース、及びセチルアルコールとマスチック樹脂とセラック、及びセラックとステアリン酸（米国特許第２，８０９，９１８号）、ポリ酢酸ビニルとエチルセルロース（米国特許第３，８３５，２２１号）、ならびにポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ）（Ｆ．Ｗ．Ｇｏｏｄｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．，ｐｐ．６４−７１，Ａｐｒｉｌ  １９８４）、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ）、またはステアリン酸金属塩を含有するポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー（Ｍｅｈｔａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第４，７２８，５１２号及び同第４，７９４，００１号）である。かかるコーティングは、脂肪及び脂肪酸の混合物、セラック及びセラック誘導体、及びセルロース酸フスレート（ｐｈｔｈｌａｔｅ）、例えば、遊離カルボキシル含有物を有するものを含む。好適な腸溶性コーティング組成物の説明に関しては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎのページ１５９０、及びＺｅｉｔｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，４３２，９６６号）を参照されたい。したがって、システアミン生成物組成物の腸溶性コーティングに起因する小腸内での増加した吸着は、改善された有効性をもたらし得る。
【００８３】
概して、腸溶性コーティングは、胃の低ｐＨ環境内でのシステアミン生成物の放出を防止するが、わずかにより高いｐＨ、典型的には４または５のｐＨでイオン化し、またしたがって、小腸内で十分に溶解して、その中で活性剤を徐々に放出するポリマー材料を含む。したがって、とりわけ最も有効な腸溶性コーティング材料は、約３〜５の範囲のｐＫａを有するポリ酸である。好適な腸溶性コーティング材料としては、高分子化ゼラチン、セラック、メタクリル酸コポリマー型ＣＮＦ、セルロースブチレートフタレート、セルロース水素フタレート、セルロースプロプリオネートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ジオキシプロピルメチルセルローススクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ならびに典型的にはアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及び／またはメタクリル酸エチルとアクリル及びメタクリル酸エステルのコポリマーとから形成される、アクリル酸ポリマー及びコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ，Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ，Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、システアミン生成物組成物は、錠剤またはカプセル形態が挙げられるがこれらに限定されない、経口送達ビヒクル中で投与される。錠剤は、システアミン生成物をまず腸溶性コーティングすることによって製造される。本明細書の錠剤を形成するための方法は、腸溶性コーティングされているシステアミン生成物を、任意選択的に希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、顔料、安定剤などと組み合わせて含有する粉末の直接圧縮による。直接圧縮の代替として、圧縮錠剤は、湿潤顆粒化または乾燥顆粒化プロセスを使用して調製され得る。錠剤はまた、圧縮よりもむしろ、好適な水溶性滑沢剤を含有する湿潤材料から開始して成形されてもよい。
【００８４】
所望の薬物動態特徴を有する薬学的組成物の遅延、制御、または持続／延長放出形態の調製は、当該技術分野において既知であり、多様な方法によって達成され得る。例えば、経口制御送達システムとしては、溶解制御放出（例えば、カプセル化溶解制御またはマトリックス溶解制御）、拡散制御放出（貯蔵装置またはマトリックス装置）、イオン交換樹脂、浸透圧性制御放出または胃保持（ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ）システムが挙げられる。溶解制御放出は、例えば、消化管内での薬物の溶解速度を低下させ、薬物を可溶性ポリマー内に組み込み、薬物粒子または顆粒を様々な厚さのポリマー材料でコーティングすることによって得られ得る。拡散制御放出は、例えば、ポリマー膜またはポリマーマトリックスを通して拡散を制御することによって得られ得る。浸透圧的制御放出は、例えば、半透過性膜を通過する溶媒の流入を制御することによって得られ得、その半透過性膜は次に、レーザー穿孔穴を通じて薬物を外へ運ぶ。膜の片側の浸透圧及び静水圧の差は、流体伝達を支配する。延長された胃貯留は、例えば、製剤の密度、胃内壁への生体接着を変更すること、または胃内の浮遊時間を増加させることによって達成され得る。さらなる詳細に関しては、その全体が参照により本明細書に援用されるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｉｓｅ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（２０００）、例えば、第２２章（「Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」）を参照されたい。
【００８５】
これらの製剤中のシステアミン生成物の濃度は、例えば、約０．５重量％未満から、通常少なくとも約１％〜１５または２０重量％と同程度まで広く変動し得、特定の選択される投与の様式に従って、主に流体体積、製造特徴、粘度などに基づいて選択される。投与可能な組成物を調製するための実際の方法は、当業者にとって既知または明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８０）により詳細に説明されている。
【００８６】
投与に有用な組成物は、それらの有効性を増加させるために、取り込みまたは吸収促進剤と共に製剤化され得る。かかる促進剤としては、例えば、サリチル酸塩、グリココール酸塩／リノール酸塩、グリコレート（ｇｌｙｃｈｏｌａｔｅ）、アプロチニン、バシトラシン、ＳＤＳ、カプリン酸塩などが挙げられる。例えば、Ｆｉｘ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８５：１２８２−１２８５，１９９６）及びＯｌｉｙａｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，３２：５２１−５４４，１９９３）を参照されたい。
【００８７】
腸溶性コーティングされているシステアミン生成物は、薬学分野において周知である通り、種々の賦形剤を含み得るが、ただし、かかる賦形剤は組成物中のいずれの構成成分に対してもかく乱効果を示さないことが条件である。したがって、結合剤、増量剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、充填剤、担体などの賦形剤が、システアミン生成物と組み合わせられ得る。本明細書における使用に企図される経口送達ビヒクルとしては、生成物を含む錠剤、カプセルが挙げられる。固体組成物に関して、希釈剤は典型的には、圧縮のために粒径が提供されるように、錠剤またはカプセルの嵩を増加させるために必要である。好適な希釈剤としては、第２リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥スターチ、及び粉末糖が挙げられる。結合剤は、経口送達ビヒクル製剤に密着性品質を提供し、したがって錠剤が圧縮後に無傷のままであることを確実にするために使用される。好適な結合剤材料としては、スターチ（コーンスターチ及びα化スターチ）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、及びラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、蝋、ならびに天然及び合成ゴム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウムなど、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースなどを含む）、ならびにＶｅｅｇｕｍが挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤は、経口送達ビヒクル製造を促進するために使用され、好適な滑沢剤の例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸が挙げられ、典型的には錠剤の重量に対しておよそ１重量パーセント以下で存在する。崩壊剤は、投与後の経口送達ビヒクル（例えば、錠剤）の崩壊または「分解（ｂｒｅａｋｕｐ）」を促進するために使用され、概してスターチ、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、または架橋ポリマーである。所望により、投与される薬学的組成物は、例えば、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレアートなどを含有してもよい。所望により、香味剤、着色剤、及び／または甘味剤も、同様に添加され得る。本明細書の経口製剤中へ組み込みのための他の任意選択的な構成成分としては、防腐剤、懸濁剤、増粘剤などが挙げられるが、これらに限定されない。充填剤としては、例えば、不溶性材料、例えば、二酸化ケイ素、酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、微晶質セルロースなど、及び可溶性材料、例えば、マンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、ソルビトールなどが挙げられる。
【００８８】
薬学的組成物はまた、米国特許第４，３０１，１４６号に開示される通り、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなどの安定剤を含み得る。他の安定剤としては、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、微晶質セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、ならびにビニルポリマー及びコポリマー、例えば、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルフタレート、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、及びエチレン酢酸ビニルコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。安定剤は、所望の安定化効果を提供するのに有効な量で存在し、概してこれは、システアミン生成物の安定剤に対する比が、少なくとも約１：５００重量／重量、より一般的には約１：９９重量／重量であることを意味する。
【００８９】
種々の実施形態では、錠剤、カプセル、または他の経口送達システムは、システアミン生成物を腸溶性コーティングすることによって製造される。本明細書の錠剤を形成するための方法は、腸溶性コーティングされているシステアミン生成物を、任意選択的に希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、顔料、安定剤などと組み合わせて含有する粉末の直接圧縮による。直接圧縮の代替として、圧縮錠剤は、湿潤顆粒化または乾燥顆粒化プロセスを使用して調製され得る。錠剤はまた、圧縮よりもむしろ、好適な水溶性滑沢剤を含有する湿潤材料から開始して成形されてもよい。
【００９０】
種々の実施形態では、腸溶性コーティングされているシステアミン生成物は、顆粒化され、その顆粒は錠剤に圧縮されるか、またはカプセル内に充填される。カプセル材料は、硬質または軟質のいずれかであってもよく、典型的にはゼラチンバンドなどを用いて封止される。経口使用のための錠剤及びカプセルは概して、本明細書で述べられる通り、１つ以上の一般的に使用される賦形剤を含むであろう。
【００９１】
さらなる実施形態では、システアミン生成物は、カプセルとして製剤化される。一実施形態では、カプセルはシステアミン生成物を含み、そのカプセルは次に腸溶性コーティングされる。カプセル製剤は、当該技術分野において既知である技術を使用して調製される。
【００９２】
好適なｐＨ感受性ポリマーは、小腸内などのより高いｐＨレベル（４．５超のｐＨ）の腸環境で溶解し、したがって小腸の領域内で薬理学的活性物質の放出を可能にし、胃などのＧＩ管の上部部分ではそれを可能にしないものである。
【００９３】
種々の実施形態では、本方法における使用に企図される代表的なシステアミンまたはシスタミン生成物製剤は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／４２６０７号及び同第ＰＣＴ／ＵＳ１４／４２６１６号に説明される。
【００９４】
剤形、すなわち、腸溶性コーティングされているシステアミン生成物を含む錠剤またはカプセルの投与に関して、およそ１００ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の総重量が使用される。剤形は、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、カーンズ・セイヤー症候群、亜急性壊死性脳症（リー症候群）、及びミトコンドリア心筋症、ならびに複数のミトコンドリアＤＮＡ欠損に起因する他の症候群を含むがこれらに限定されない、遺伝性または後天性ミトコンドリア障害を患う患者に経口的に投与される。さらなるミトコンドリア疾患としては、神経原性筋力低下・運動失調症・網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）、ならびにＯＸＰＨＯＳ複合体の機能不全に関連する複合体Ｉ疾患、複合体ＩＩ疾患、複合体ＩＩＩ疾患、複合体ＩＶ疾患、及び複合体Ｖ疾患が挙げられる。本明細書に企図される遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患は、非ミトコンドリア遺伝子のタンパク質コード部分内のＣＡＧ反復拡張によって引き起こされる疾患（例えば、ハンチントン病）、及び加齢に起因するミトコンドリアＤＮＡの体細胞突然変異を含み得る疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）は除く。
【００９５】
それに加えて、種々のプロドラッグは、腸溶性コーティングされているシステアミンの使用によって「活性化」され得る。プロドラッグは、薬理学的に不活性であり、それ自身は体内で機能しないが、吸収された後、プロドラッグは分解される。プロドラッグアプローチは、抗生剤、抗ヒスタミン剤、及び潰瘍治療を含む、多数の治療領域において成功裏に使用されている。プロドラッグを使用する利点は、活性剤が化学的にカモフラージュされ、薬物が消化管を通過して体細胞内へ入るまで活性剤が放出されないということである。例えば、多数のプロダッグは、Ｓ−Ｓ結合を使用する。システアミンなどの弱還元剤は、これらの結合を還元し、薬物を放出する。したがって、本開示の組成物は、薬物の時限放出のためにプロドラッグとの組み合わせに有用である。この態様では、プロドラッグが投与された後、本開示の腸溶性コーティングされているシステアミン組成物（所望の時間での）が投与されて、プロドラッグを活性化する。
【００９６】
システアミンのプロドラッグは、これまでに説明されている。例えば、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃｙｓｔｅａｍｉｎｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｏ  ｇ−Ｇｌｕｔａｍｙｌ  Ｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｓｅ（ポスタープレゼンテーション）を参照されたく、これは、Ｓ−ピバロイルシステアミン誘導体、Ｓ−ベンゾイルシステアミン誘導体、Ｓ−アセチルシステアミン誘導体、及びＳ−ベンゾイルシステアミン）グルタメート−エチルエステル）を説明している。Ｏｍｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０１１  Ａｐｒ  １５；２１（８）：２５０２−４は、腎症性シスチン症の治療としてシスタミンの葉酸プロドラッグを説明している。
【００９７】
チアゾリジンプロドラッグも同様に企図され、これまでに説明される通り作製され得る。例えば、Ｗｉｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４（１６）：２６６１−２６６６，２００１  ａｎｄ  Ｃａｒｄｗｅｌｌ，ＷＡ、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃｙｓｔｅａｍｉｎｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」２００６，Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄを参照されたい。
投薬及び投与
【００９８】
システアミン生成物は、治療的有効量で投与され、典型的には、組成物は単位剤形である。投与されるシステアミン生成物の量は、勿論、患者の年齢、体重、及び全般的状態、治療されている状態の重篤度、ならびに処方医師の判断に依存する。好適な治療的量は、当業者に既知であり、及び／または適切な参考文書及び文献に説明されている。現在の非腸溶性コーティング用量は、約１．３５ｇ／ｍ2体表面積であり、１日当たり４〜５回投与される（Ｌｅｖｔｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２１：１１０−１１３，２００６）。一態様では、用量は、１日当たり１回か、または１日当たり複数回かのいずれかで投与される。システアミン生成物は、１日当たり４回未満、例えば、１日当たり１、２、または３回投与され得るいくつかの実施形態では、システアミン生成物の有効な投薬量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）の範囲内であり得る。さらに、有効用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ／２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２７５ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３２５ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、３７５ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４２５ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、４７５ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５２５ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、５７５ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６２５ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、６７５ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７２５ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、７７５ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８２５ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、８７５ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９２５ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、９７５ｍｇ／ｋｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇであってもよく、または前述の値のうちのいずれか２つの間の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、上述の用量は、１日総用量であってもよく、または１、２、３回の連日投与で投与される用量であってもよい。いくつかの実施形態では、システアミン生成物は、およそ０．２５ｇ／ｍ2〜４．０ｇ／ｍ2体表面積、例えば、少なくとも約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、もしくは２ｇ／ｍ2、または最大約０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．２、２．５、２．７、３．０、もしくは３．５ｇ／ｍ2の１日総用量で投与されるか、または前述の値のうちのいずれか２つの間の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、システアミン生成物は、約０．５〜２．０ｇ／ｍ2体表面積、または１〜１．５ｇ／ｍ2体表面積、または０．５〜１ｇ／ｍ2体表面積、または約０．７〜０．８ｇ／ｍ2体表面積、または約１．３ｇ／ｍ2体表面積、ま��は約１．３〜約１．９５グラム／ｍ2／日、または約０．５〜約１．５グラム／ｍ2／日、または約０．５〜約１．０グラム／ｍ2／日の１日総用量で、好ましくは１日当たり４回未満、例えば、１日当たり３、２、または１回の頻度で投与されてもよい。同一活性成分の塩またはエステルは、塩またはエステル部分の種類及び重量に応じて分子量が変動してもよい。腸溶性剤形、例えば、腸溶性コーティングされているシステアミン生成物を含む錠剤またはカプセルまたは他の経口剤形の投与に関して、およそ１００ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の総重量が使用される。特定の実施形態では、錠剤またはカプセル中のシステアミンまたはシスタミン活性成分の量は、およそ１５、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、または５００ｍｇである。
【００９９】
本開示は、遺伝性または後天性ミトコンドリア障害を治療するための方法であって、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、カーンズ・セイヤー症候群、亜急性壊死性脳症（リー症候群）、及びミトコンドリア心筋症、ならびに複数のミトコンドリアＤＮＡ欠損に起因する他の症候群を含むが、これらに限定されない、遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患を患う患者に剤形が投与される、方法を提供する。さらなるミトコンドリア疾患としては、神経原性筋力低下・運動失調症・網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）、ならびにＯＸＰＨＯＳ複合体の機能不全に関連する複合体Ｉ疾患、複合体ＩＩ疾患、複合体ＩＩＩ疾患、複合体ＩＶ疾患、及び複合体Ｖ疾患が挙げられる。本明細書に企図される遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患は、非ミトコンドリア遺伝子のタンパク質コード部分内のＣＡＧ反復拡張によって引き起こされる疾患（例えば、ハンチントン病）、及び加齢に起因するミトコンドリアＤＮＡの体細胞突然変異を含み得る疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）は除く。投与は、少なくとも３カ月、６カ月、９カ月、１年、２年、またはそれよりも長く継続され得る。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、ミトコンドリア障害を治療するのに有用な第２の薬剤または他の療法と組み合わせて使用される。ミトコンドリア疾患の治療に有用な代表的な薬剤としては、補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０、Ｑ１０、ユビキノン）、補酵素Ｑ１０類似体、イデベノン、デシルユビキノン、Ｅｐｉ−７４３、レスベラトロル及びその類似体、アルギニン、ビタミンＥ、トコフェロール、ＭｉｔｏＱ、グルタチオンペルオキシダーゼ模倣薬、レボ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、ジクロロアセテート、ジメチルグリシン、リポ酸、ならびにミトコンドリア疾患を治療するのに有用な他の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
種々の実施形態では、システアミン生成物は、ミトコンドリア疾患の基本的な症状を治療するのに有用な第２の薬剤と共に投与される。例えば、対象が心臓病変を有する場合、システアミン生成物は、β−アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、またはアンジオテンシン受容体遮断薬を含むが、これらに限定されない心臓病治療薬と共に投与される。
【０１０２】
システアミン生成物及び他の薬物／療法は、単一の組成物中で同時にか、または別々の組成物中でかのいずれかで組み合わせて投与され得る。別法として、投与は、連続的である。同時投与は、システアミン生成物と他の治療剤（単数または複数）との両方を含む単一の組成物または薬理学的タンパク質製剤を投与することによって達成される。別法として、他の治療剤（単数または複数）は、システアミン生成物の薬理学的製剤（例えば、錠剤、注射、または飲料）とほぼ同時に、別々に摂取される。
【０１０３】
種々の代替において、システアミン生成物の投与は、数分〜数時間の範囲の間隔で他の治療剤（単数または複数）の投与に先行または後続し得る。例えば、種々の実施形態では、薬剤が別々の製剤中で投与される、また同時に互いの３０分以内に提供される薬剤を指して、同時に投与されることがさらに企図される。
【０１０４】
他の治療剤（単数または複数）及びシステアミン生成物が別々に投与される実施形態では、概して、システアミン生成物と他の治療剤（単数または複数）との両方が患者に対して相乗的または付加的に有益な効果を及ぼし得るように、システアミン生成物及び他の治療剤（単数または複数）が互いに適切な時間内に投与されることが確実にされるであろう。例えば、種々の実施形態では、システアミン生成物は、他の治療剤（単数または複数）の約０．５〜６時間（前または後）以内に投与される。種々の実施形態では、システアミン生成物は、他の治療剤（単数または複数）の約１時間（前または後）以内に投与される。
【０１０５】
別の態様では、第２の薬剤は、システアミン組成物の投与の前に投与される。前投与は、システアミンを用いた治療の１週間前からシステアミンの投与の最大３０分前の範囲内の第２の薬剤の投与を指す。第２の薬剤はシステアミン組成物の投与の後に投与されることが、さらに企図される。後続投与とは、システアミン治療の３０分後からシステアミン投与の最大１週間後までの投与を説明することを意味する。
【０１０６】
他の補助療法が、適切な場合、投与されてもよいことがさらに企図される。例えば、患者は、適切な場合、糖尿病食もしくは食事計画、外科療法、または放射線療法を投与されてもよい。
【０１０７】
本明細書に説明される方法または組成物の効果は、例えば、ミトコンドリア活性マーカー活性レベルを測定することによって評価され得る。本開示の方法の有効性のさらなる測定としては、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、カーンズ・セイヤー症候群、亜急性壊死性脳症（リー症候群）、及びミトコンドリア心筋症、ならびに複数のミトコンドリアＤＮＡ欠損に起因する他の症候群を含むが、これらに限定されない、遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患または障害に関連付けられる症状の緩和の評価が挙げられる。さらなるミトコンドリア疾患としては、神経原性筋力低下・運動失調症・網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）、ならびにＯＸＰＨＯＳ複合体の機能不全に関連する複合体Ｉ疾患、複合体ＩＩ疾患、複合体ＩＩＩ疾患、複合体ＩＶ疾患、及び複合体Ｖ疾患、ならびにＭＥＧＤＥＬ症候群（感音難聴、脳症、及びリー様症候群を伴う３−メチルグルタコン酸尿症ＩＶ型）が挙げられる。本明細書に企図される遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患は、非ミトコンドリア遺伝子のタンパク質コード部分内のＣＡＧ反復拡張によって引き起こされる疾患（例えば、ハンチントン病）、及び加齢に起因するミトコンドリアＤＮＡの体細胞突然変異を含み得る疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）は除く。
【０１０８】
高乳酸塩血漿（Ｈｙｐｅｒｌａｃｔａｅｍｉａ）（高血中乳酸塩レベル）は、２ｍｍｏｌｓ／Ｌ〜５ｍｍｏｌｓ／Ｌのレベルを特徴とする。乳酸アシドーシスは、レベルが５ｍｍｏｌｓ／Ｌを超えると重篤であると見なされ、かかるレベルは増加した死亡率に関連付けられる。
【０１０９】
種々の実施形態では、遺伝性または後天性ミトコンドリア疾患または障害の症状に対するシステアミン生成物の効果は、上記に説明される疾患症状の改善として測定される。改善の評価はまた、疾患症状の減速した進行も含む。ミトコンドリア疾患症状の測定は、下記に説明されるミトコンドリア活性マーカーの測定（例えば、ＡＴＰ）、筋活動の改善、神経学的活動、視力、心臓活動、心筋酵素、運動試験、及び当業者に既知の他の技術を含むが、これらに限定されない、当該技術分野における日常的な技術を使用して実行される。
【０１１０】
ミトコンドリア疾患の改善はまた、ニューカッスル小児科ミトコンドリア疾患スケール（ＮＰＭＤＳ）（Ｐｈｏｅｎｉｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ  Ｄｉｓｏｒｄ．１６：８１４−２０，２００６）を使用して測定され、これは、スケール０（無し）〜３（重篤）で以下のものを含む：視力、聴力、摂食、運動性、言語、神経症、内分泌機能、胃腸機能、脳症機能、肝機能、腎機能、及び心臓血管機能、呼吸機能、血中酵素及び赤血球、ならびに生活の質評価。Ｅｎｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｇｅｎ  Ｍｅｔａｂ，１０５（１）：９１−１０２，２０１２も参照されたい。
【０１１１】
ジストニア症状の改善もまた、ベイレイ・オルブライト・ジストニア（ＢＡＤ）スケール（Ｂａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４１（６）：４０４−４１１，１９９９）を使用して測定される。
【０１１２】
遺伝性ミトコンドリア疾患を有する患者において典型的に低下する神経筋機能を判定するための神経学的検査もまた、システアミン生成物の有効性を評価するために使用される。標準的な臨床的神経学的／神経筋評価スケール、例えば、Ｂｒａｉｎ  ＨＭＰＡＯ  ＳＰＥＣＴ研究（Ｅｎｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｇｅｎ  Ｍｅｔａｂ，１０５（１）：９１−１０２，２０１２）などが使用されるであろう。
【０１１３】
種々の態様では、ミトコンドリア疾患に対するシステアミン生成物の有効性を評価するために、試料（例えば、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液）中のミトコンドリア活性マーカーのレベルが測定される。ミトコンドリア活性マーカーとしては、遊離チオールレベル、グルタチオン（ＧＳＨ）、還元グルタチオン（ＧＳＳＨ）、総グルタチオン、タンパク質過酸化物（ＡＯＰＰ）、鉄還元抗酸化力（ＦＲＡＰ）、乳酸、ピルビン酸、乳酸塩／ピルビン酸塩比、ホスホクレアチン、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ+）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ+）、ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル、ＡＴＰ、無酸素性作業閾値、還元型補酵素Ｑ、酸化型補酵素Ｑ；総補酵素Ｑ、酸化型シトクロムＣ、還元型シトクロムＣ、酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比（ケトン体比）、８−ヒドロキシ−２´−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）、活性酸素種のレベル、酸素消費量（ＶＯ２）のレベル、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）のレベル、及び呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
運動不耐性もまた、システアミン生成物の投与の有効性を判定するための有用な手段であり、運動耐性の改善（すなわち、運動不耐性の減少）は、所与の療法の有効性を示唆する。ミトコンドリア筋症の特徴のうちの１つは、最大全身酸素消費量（ＶＯ２max）の低減（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  １２６：４１３−２３，２００３）であり、ほとんどのミトコンドリア筋症は、末梢酸素抽出（Ａ−Ｖ  Ｏ２差）の特徴的欠損及び促進された酸素送達（高動力（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ）循環）を示す。これは、直接ＡＶ均衡測定を用いて運動不足によって誘発される静脈血の脱酸素によって（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．５１：３８−４４，２００２）、及び非侵襲的に近赤外分光法によって（Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ  ２５：６６４−７３，２００２）；ｖａｎ  Ｂｅｅｋｖｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６：６６７−７０，１９９９）実証され得る。
【０１１５】
ミトコンドリア活性マーカーを測定するためのさらなるアッセイは、米国特許第７，９６８，７４６号に開示されている。
動物モデル
【０１１６】
システアミン生成物は、本明細書に企図される疾患示唆に関する当該技術分野において既知である動物モデルにおいて評定され得る。
【０１１７】
例えば、Ｍａｒｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．（ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．５：ｅ１１４７２，２０１０）は、レーバー視神経症に関するラットモデルを開示している。Ｄｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１３２：２０８−２０，２００４）は、タンパク質様１（ＡＩＰＬ１）遺伝子と相互作用するアリール−炭化水素中の突然変異を有するレーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）のモデルを開示しており、これはヒトの疾患においても同様に見られる。
【０１１８】
Ｓｅｚｎｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．１３：１０１７−２４，２００４）は、ＦＲＤＡ患者に観察される症状に類似した鉄蓄積及び孤立性（ｉｓｏｌａｔｅｄ）心疾患を発症するフラタキシン（ＦＸＮ）欠損マウスを開発している。Ｓａｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．４２：４９６−５０５，２０１１）は、ＧＡＡ反復拡張突然変異を有するマウスモデルにおけるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬の効果を調査している。マウス（ＹＧ８Ｒ）は、全ＦＸＮ遺伝子と拡張されたＧＡＡ反復を含むＹＧ８ヒトゲノムＹＡＣトランスジェニックマウスをヘテロ接合Ｆｘｎノックアウトマウスと異種交配させることによって発生される（Ｃｏｓｓｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．９：１２１９−２６，２０００）。結果として得られたＹＧ８Ｒマウスは、マウスフラタキシンヌルバックグラウンド内のＧＡＡ反復変異ＦＸＮトランス遺伝子からヒトフラタキシンのみを発現することによって、Ｆｘｎホモ接合ノックアウト対立遺伝子の胚性致死性を救済する。
【０１１９】
リー症候群に関するモデルは、突然変異Ｎｄｕｆｓ４遺伝子（Ｎｄｕｆｓ４−／−）マウスを示すマウスを使用してＪｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４２（６１６５）：１５２４−２８，２０１３）に開示されている。Ｎｄｕｆｓ４は、ミトコンドリアの電子伝達鎖の複合体Ｉの活性に関与するタンパク質をコードする。Ｎｄｕｆｓ４−／−マウスは、不活発、運動失調症、及び体重減少を特徴とし、最終的には死亡につながる進行性の神経変性表現型を示す。Ｑｕｉｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０７：１０９９６−１１００１，２０１０も参照されたい。
キット
【０１２０】
本開示はまた、本開示の方法を実行するためのキットも提供する。種々の実施形態では、キットは、例えば、瓶、バイアル、アンプル、管、液体（例えば、滅菌注射可能）製剤または固体（例えば、錠剤、カプセル、凍結乾燥）製剤を含むカートリッジ及び／または注射器を含む。キットはまた、限定されるものではないが、注射用に注射器内の凍結乾燥製剤を再構築する、またはより低い濃度に濃縮物を希釈するなどを含む、固体（例えば、凍結乾燥）製剤を（例えば、注射による）投与用の溶液または懸濁液に再構築するための薬学的に許容されるビヒクルまたは担体（例えば、溶媒、溶液、及び／または緩衝剤）も含み得る。さらに、即時注射液及び懸濁液が、例えば、システアミン生成物含有組成物を含む滅菌粉末、顆粒、または錠剤から調製され得る。キットはまた、分注装置、例えば、エアロゾルまたは注射分注装置、ペン型注射器、自動注射器、無針注射器、注射器、及び／または針も含み得る。種々の実施形態では、キットはまた、本方法における使用のためのシステアミン生成物の経口剤形、例えば、本明細書に説明される錠剤またはカプセルまたは他の経口製剤も提供する。キットはまた、使用説明書も提供する。
【０１２１】
本開示をその特定の実施形態と共に説明してきたが、前述の説明及び以下の実施例は、例証することを意図され、本開示の範囲を限定するものではない。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修正は、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０１２２】
実施例１
ミトコンドリア活性に対するシステアミンの効果の酵母ベーススクリーン
【０１２３】
多くの遺伝性ミトコンドリア疾患の代表的な動物モデルは、候補薬物分子の有効性を試験するために利用可能ではない。したがって、活性ならびにヒトミトコンドリア及び酵母ミトコンドリアのゲノムの保存により、ミトコンドリア活性に対する分子の効果を判定するために酵母ベースアッセイが使用されてきた（Ｃｏｕｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０８：１１９８９−９４，２０１１）。
【０１２４】
例えば、ＮＡＲＰ（神経症・運動失調症・網膜色素変性症）の酵母モデルに似たＡＴＰシンターゼ破壊の酵母モデルが、Ｃｏｕｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、上記参照）に開示されている。それに加えて、フラタキシンノックアウト酵母（Ｍａｒｏｂｂｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｏｎ  １２（１）：１５６−６１，２０１２）は、フラタキシン欠損ヒトミトコンドリアに類似したミトコンドリアの鉄蓄積、鉄硫黄クラスター欠陥、及び酸化的ストレスに対する高い感受性を示し、細胞に対するフラタキシン欠乏の効果の阻害に対する化合物の有効性を判定するのに有用である。
【０１２５】
上記のアッセイ及びヒトミトコンドリア中の酸化的ストレスに類似した酸化的ストレスを受ける他の酵母株を使用して、システアミン生成物の投与の効果を評価する。システアミンは、細胞中の酸化的ストレスの１つ以上の症状を軽減し、細胞増殖及び生存率を増加させることが予測される。
実施例２
レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）におけるシステアミンの効果
【０１２６】
レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）は、ミトコンドリア呼吸鎖の破壊及び網膜神経節細胞の損傷を導くミトコンドリアＤＮＡ中の複数の突然変異のうちの１つの結果として生じる（Ｓａｄｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６９：３３１−３８，２０１２）。
【０１２７】
患者のＬＨＯＮの進行及び失明に対するシステアミン組成物の効果を判定するために、ＬＨＯＮ罹患個体にシステアミン組成物を投与し、臨床症状をＳａｄｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（上記参照）に説明される通りに観察する。
【０１２８】
手短に述べると、患者にシステアミン組成物を経口的に、またはシステアミン点眼薬を使用して局所的に（Ｔａｖａｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｒｎｅａ  ２８：９３８−４０，２００９）、適切な投薬量で、例えば、２５、５０、１００、２００、２５０、または３００ｍｇ／用量で投与し、また必要に応じてシステアミン組成物を１日１、２、または３回以上投与してもよい。システアミン組成物の投与は、少なくとも１、２、３、４、５、または６カ月、または１年以上継続する。治療中、治療を行っていない患者と比較して、視力及び視野の改善または減速した減少に関して患者を観察する（Ｓａｄｕｎ、上記参照）。
【０１２９】
システアミン組成物の投与は、ＬＨＯＮ患者の視力を改善し、網膜機能不全の進行を減速させるであろうことが企図される。
実施例３
システアミンの効果フリードライヒ運動失調症
【０１３０】
フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）患者に由来する線維芽細胞は、Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）、ＧＳＨシンテターゼの特定の阻害薬とのグルタチオン（ＧＳＨ）のデノボ合成の阻害に感受性であることが示されている（Ｊａｕｓｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５−３０６３，２００２）。ＦＲＤＡ線維芽細胞とＢＳＯとの接触は、酸化的ストレスを模倣した状態につながり、阻害された細胞呼吸により細胞死を誘発する。ＢＳＯへの曝露の前のＦＲＤＡ線維芽細胞のイデベノン（ＣｏＱ１０類似体）またはビタミンＥとの前培養は、細胞を細胞死から保護することが示された。しかしながら、試験した全ての抗酸化物質が、酸化的ストレスからの同一レベルの保護を誘発したわけではない（Ｊａｕｓｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，上記参照）。
【０１３１】
ＦＲＤＡ細胞に対するシステアミン生成物の効果を測定するために、システアミン生成物を、ＢＳＯでの感受性化後に、培養したＦＲＤＡ線維芽細胞に投与し、結果として得られたグルタチオン合成及び細胞生存率を測定する。細胞生存率の増加は、システアミンが、ＦＲＤＡ細胞中の酸化的ストレスを救済することができ、ＦＲＤＡ患者を治療するための潜在的な治療薬として機能することを示唆している。
【０１３２】
フリードライヒ運動失調症に対するシステアミンの効果はまた、フラタキシン欠損動物モデルを使用して評価される（Ｓｅｚｎｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．１３：１０１７−２４，２００４）。フラタキシン欠損マウスは、ＦＲＤＡ患者において観察される症状に類似して、病変及び孤立性心疾患の発症後に鉄蓄積を発症する。フラタキシン欠損動物における鉄蓄積、心臓病理学、及びミトコンドリア活性マーカーに対するシステアミン投与の効果は、当該技術分野において既知である技術を使用して測定され（Ｓｅｚｎｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，上記参照）、またＦＤＲＡ症状の改善は、システアミン及び関連化合物がＦＤＲＡ及び他のミトコンドリア疾患の治療に有用であることを示唆する。
実施例４
スーパーオキシドジスムターゼヌル（ＳＯＤ２）マウスへのシステアミンの投与
【０１３３】
ミトコンドリアの酸化経路に対するシステアミンの効果を評価するために、システアミン酒石酸塩を、スーパーオキシドジスムターゼ遺伝子中の突然変異を有するマウス（Ｓｏｄ２ヌルマウス）に投与し、生存、体重増加、及び毒性を測定する。
【０１３４】
Ｓｏｄ２ヌルマウスは、抗酸化物質特性を有する化合物のインビボの有効性を判定するための方法、特に、ミトコンドリアの有効性を伴うものを提供する。抗酸化物質の有効性を伴わない場合、Ｓｏｄ２ヌルマウスは、およそ１週間後に死亡し、抗酸化物質の介入を伴う場合、生存期間は、ＥＵＫ−１８９などの強力な触媒合成抗酸化物質を使用して３倍延長され得る（Ｍｅｌｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１（２１）：８３４８−５３，２００１）。
【０１３５】
以下のマウス群を処置する：群１：システアミン酒石酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ）で処置したＳｏｄ２ヌルマウス、群２：ビヒクルで処置したＳｏｄ２野生型マウス、群３：システアミン酒石酸塩で処理したＳｏｄ２ヘテロ接合体、及び野生型対照。単回用量の試験剤を、腹腔内かまたは皮下かのいずれかで動物に投与する。
【０１３６】
初期実験では、システアミンの投与は、毒性または異常をもたらさず、体重増加は未処置動物と比較して正常であった。予備実験の生存分析は、不確定であった、
【０１３７】
さらなる実験を、複数用量及び変更した用法を使用して実行し、Ｓｏｄ２ヌル動物の生存に対するシステアミン生成物の効果を判定する。
実施例５
ミトコンドリア疾患を有する患者へのシステアミンの投与
【０１３８】
遺伝性ミトコンドリア疾患は、ミトコンドリア疾患（またはミトコンドリア細胞症と呼ばれる）の大部分であり、エネルギー代謝障害の一群（＞４０）である。これらは、ミトコンドリア機能に必要な電子伝達鎖タンパク質または他の分子をコードするミトコンドリアＤＮＡ（母性遺伝に関する）または核ＤＮＡ（常染色体遺伝に関する）内の欠陥の結果である。それらの臨床所見は、極めて多様であり、種々の度合いの重篤度にわたり、多くの場合、複数の異なる組織、特に脳及び筋肉などの高エネルギーを必要とする細胞中に関与する。それらの別個の臨床所見にかかわらず、ミトコンドリア疾患は、エネルギーを生成するミトコンドリアの能力が損傷され、その結果、ミトコンドリアが生成物蓄積及び細胞中の他の化学反応の干渉によってその後さらに損傷されるという共通の特性を共有する。それらは、１：５０００〜１：１０，０００の有病率を有すると概算され、毎年米国内でおよそ１，０００〜４，０００人の小児がそれと共に生まれている。発症年齢は、早期乳児期から成人期にわたり、典型的には１０歳までに、４，０００人の米国小児中およそ１人が診断される。利用可能な療法は、未だ対症的なままであり、治癒に有効なものはない（Ｓａｌｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，上記参照）。
【０１３９】
生化学的及び／または遺伝的に確認されたミトコンドリア疾患を有する小児のコホートの近年の研究は、彼らの血漿チオール及び酸化還元状態が変更され、酸化的ストレスの増加及び抗酸化物質供給の欠失を示唆していることを見出した（Ｓａｌｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，７２（２）：１５２−１５７，２０１２）。細胞チオールプールを増加させるシステアミンの能力は、これらの患者における相対的チオール欠乏に潜在的に対処し得、疾患の基本的病態生理学に対処する可能性がある。さらに、リー症候群における有効性を有すると考えられる新たな化合物、ＥＰＩ−７４３に関する近年の出版物（Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ．１０７（３）：３８３−３８８，２０１２）において、筆者らは、データは、ミトコンドリア障害における「酸化還元血液シグネチャー」としてのグルタチオン、及びミトコンドリア疾患療法の発症の臨床試験終点としてのその使用を支持すると結論付けた（Ｐａｓｔｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ．Ｍａｒ  ２４，２０１３）。
【０１４０】
システアミンは、シスチンをシステイン及びシステイン−システアミン混合ジスルフィドに変換するチオール−ジスルフィド交換反応にかかわるアミノチオールである。このシステイン−システアミン混合ジスルフィドは、リジン伝達体（Ｐｉｎｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．９４（４）：１０８７−１１０１，２００５；Ｂｏｕｓｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１１４（６）：１６５１−１６５８，２０１０）またはリジン様伝達体ＰＱＬＣ２タンパク質（Ｊeｚeｇｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．１０９（５０）：Ｅ３４３４−Ｅ３４４３，２０１２）によって、腸関門または血液脳関門を通じて伝達される際にリソソーム膜を通じて出得る（Ｇａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２２８（３）：５４５−５５０，１９８５）。このメカニズムは、シスチン症を有する患者を治療するために２０年間以上成功裏に使用されている論理的根拠である。この生化学的反応は、細胞チオールプールの増加をもたらし、グルタチオン（ＧＳＨ）合成に利用可能なより多くのシステインを作る（Ｍａｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１０７（３）：６９０−７００，２００８）。グルタチオンは、アミノ酸システイン、グルタメート、及びグリシンで構成される（Ｍａｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，上記参照）。シスチンとして主に存在するシステインの利用可能性は、ＧＳＨ生成における主要な律速因子である（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．４５（１１）：４１８３−４１８９，２００４）。Ｍａｎｃｕｓｏ  ｅｔ  ａｌ．による近年の調査結果は、ミトコンドリア疾患酸化的ストレスは重要であり、システイン供与体の投与によって低減され得るという見解を強化する（Ｍａｎｃｕｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ．２５７（５）：７７４−７８１，２０１０）。
【０１４１】
遺伝性ミトコンドリア障害の治療におけるシステアミンの有効性を評定するために、第２ｂ相臨床試験を実行する。患者は、事前に判定した包含／除外基準に基づいて選択する。
【０１４２】
遺伝性ミトコンドリア疾患の実証された遺伝的に確認された診断か、または遺伝的確認はなく「ミトコンドリア疾患基準」の「決定的な」呼吸鎖障害診断基準に合致する臨床診断かのいずれかを有し、２歳以上であり、他の指定の包含及び除外基準に合致する患者（男性または女性）が、本研究に含まれる。ミトコンドリア疾患の診断は、Ｗｏｌｆ  ＮＩ，Ｓｍｅｉｔｉｎｋ  ＪＡ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ａ  ｐｒｏｐｏｓａｌ  ｆｏｒ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｉｎｆａｎｔｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．５９（９）：１４０２−１４０５，２００２）に記載される基準に従って実行され得る。このシステムは、特定の症状の出現に基づいて点数を割り当て、点数の最終算出は、以下の診断をもたらす：１点、可能性が低い呼吸鎖障害；２〜４点、可能性がある呼吸鎖障害；５〜７点、可能性が高い呼吸鎖障害；８〜１２点、決定的な呼吸鎖障害。測定される代表的な領域としては、限定されるものではないが、筋肉表現（筋肉徴候及び症状、最大２点、ＣＮＳ表現（最大２点、各１点）、複数の系の関与（最大３点、各系１点）、例えば、血液学、消化管、心臓、腎臓、眼、耳、及び末梢神経系など、代謝及び他の調査（最大で４点）、ならびに形態学（最大で４点）が挙げられる。
【０１４３】
呼吸鎖を損なう核ＤＮＡまたはミトコンドリアＤＮＡ突然変異に関連付けられる遺伝性ミトコンドリア疾患を有する患者が、含まれる。これらとしては、以下の臨床症候群が挙げられるが、これらに限定されない：フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＦＦ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、カーンズ・セイヤー症候群、亜急性壊死性脳症（リー症候群）、複数のミトコンドリアＤＮＡ欠損に起因する他のもの、例えば、ミトコンドリア心筋症及び他の症候群。最大１３００ｍｇ／日のレベルの遅延放出システアミンまで毒性がない場合、最大１２人の患者を登録する。
【０１４４】
この研究は、地方施設内治験審査委員会（ＩＲＢ）または倫理員会（ＥＣ）の認可を受けたプロトコルを遵守して、ＦＤＡ及びＩＣＨ優良臨床試験基準に従って実行する。
【０１４５】
この研究の一態様では、腸溶性コーティングされたシステアミン組成物を、１日２回、例えば、１２時間毎におよそ１２週間、患者に投与する。この研究は、遺伝性ミトコンドリア疾患を有する患者に２回の分割用量で最大１．３グラム／ｍ2／日、１２時間毎に最大３か月間投与されるシステアミン治療薬の安全性及び耐容性を評定する。この研究はまた、安定用量のシステアミンにおいて定常状態である遺伝性ミトコンドリア疾患を有する患者における、システアミン治療薬の薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）の特徴付けを計画する。
【０１４６】
対象は、彼らがこの研究に適格であるかを判定するために、包含／除外基準の再検討、遺伝性ミトコンドリア疾患の病歴及び家族歴を含む記録された治療歴、ＢＭＩ及び体表面積の算出、身体検査、バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、及び経口体温）の測定、ならびに１２リードＥＣＧの獲得を含むスクリーニング手順（−２８日目〜−１日目）を受ける。
【０１４７】
主要結果は、２〜１１歳のためのニューカッスル小児科ミトコンドリア疾患スケール（ＮＰＭＤＳ）に基づいて生活の質を測定する。二次的終点測定は、ベイレイ・オルブライト・ジストニアスケール（Ｂａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌ  ４１（６）：４０４−４１１，１９９９）を用いて評定されるときに、神経筋機能を含む。これらの試験スケールにおける成績の変化を、１日目と最終（６回目）隔月訪問との間で測定する。同様に、乳酸塩のレベル、ピルビン酸塩、及び乳酸塩／ピルビン酸塩比、ケトン体比、グルタチオンの血中レベル、タンパク質過酸化物（ＡＯＰＰ）及び鉄還元抗酸化力（ＦＲＡＰ）を含む酸化的ストレスバイオマーカーの分析、１０、８−ヒドロキシ−２´−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）、ならびに血小板のコラーゲン誘発性凝集に対する閾値を隔週で測定する（Ｈａｙｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．４９（６）：１２１１−１２１６，１９８９）。
【０１４８】
システアミン用量増加方法論：遅延放出システアミンを、フィボナッチ用量漸増設計に従って、進行性の毎週の用量増加（０．１、０．２、０．３、０．５、０．８、１．３ｇ／ｍ2／日）を用いて６週にわたり投与した後、患者を彼らの最高耐性用量に最大３カ月間留める。
【０１４９】
システアミン用量減少方法論：遅延放出システアミン用量減少は、１週間のコース中に患者がグレードＩＩ毒性またはそれ以上を経験する場合に可能であり、用量は、先行週の用量レベルに低減される。
【０１５０】
１日目のスクリーニングの後、患者は、隔月訪問のために２週間毎に臨床現場に戻る。この隔月訪問では、以下の評価が実行される：身長及び体重の測定、ＢＭＩ及び体表面積の算出、身体検査の実施、バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、及び経口体温）の測定、１２リードＥＣＧの獲得、ならびにＰＤバイオマーカー（乳酸塩、ピルビン酸塩、ケトン、グルタチオン、ＡＯＰＰ、ＦＲＡＰ、８−ＯＨｄＧ、及び血小板）のための血液試料の獲得。ＢＭＩは、以下の式を使用して算出する：ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）÷身長（ｍ）2。体表面積（ｍ2）を算出するために、Ｈａｙｃｏｃｋの方法が使用され得る［Ｈａｙｃｏｃｋ  ＧＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ．９３（１）：６２−６，１９７８］，ｍ2＝［身長（ｃｍ）０．３９６４×体重（ｋｇ）０．５３７８］＊０．０２４２６５。
【０１５１】
他の隔月訪問（すなわち、１、２、及び３カ月）毎に、以下が判定される：臨床実験室試験（血清化学、血液学、及び尿検査）、ＮＰＭＤＳ及びベイレイ・オルブライト・ジストニアスケールの管理、ならびに併用薬の記録、及び有害事象（ＡＥ）の観察。代表的な試験は、以下の表に記載される。
【０１５２】
臨床実験室試験
【表１】
2016540827.tif 000002
【０１５３】
記載の終点を測定するための代表的なアッセイは、下記に述べられる。当該技術分野において既知であるさらなるアッセイも、記載の終点を測定するために使用され得る。
【０１５４】
血液量：対象の試料当たりの採血する概算血液量は、初回訪問試験（すなわち、臨床実験室試験）に関しておよそ４．５ｍＬ、血清妊娠試験に関して０．５ｍＬ、安全性臨床実験室試験（すなわち、臨床実験室試験）に関して３．０ｍＬ、研究終了試験に関して３．０ｍＬである。
【０１５５】
１２リード心電図：標準的な１２リードＥＣＧを、ＥＣＧ評定のために使用する。全ての計画されるＥＣＧは、対象が仰臥位で少なくとも５分間安静にした後に実施するべきである。単一の１０秒、１２リードＥＣＧを、全ての対象において獲得する。ＥＣＧは、２５ｍｍ／秒の速度及び１０ｍｍ／ｍＶの振幅で指定の時点で記録する。
【０１５６】
身体検査：身体検査は、以下の評価を含む：全身外観、眼、耳、鼻、及び喉、胸部（心臓、肺）、腹部（触診、ＧＩ音）、四肢、及び皮膚。基本的な神経学的検査も実施される。
【０１５７】
バイタルサイン：血圧は、座位で測定され得る。血圧のスクリーニングは、各測定間で５分未満の間隔で３回再試験され得る。バイタルサイン（収縮期／拡張期血圧、心拍数、呼吸数、及び経口体温）は、標準プロトコルに従って測定する。血圧は好ましくは、心臓の高さに腕を支えた状態で測定し、１ｍｍＨｇ単位で記録する。対象は、血圧測定前に少なくとも５分間、安静にしていなければならない。血圧及び心拍数を測定するための自動装置の使用も許容される。手動で行う場合、心拍数は上腕または橈骨動脈にて少なくとも３０秒間測定する。
【０１５８】
ニューカッスル小児科ミトコンドリア疾患スケール（ＮＰＭＤＳ）：ＮＰＭＤＳは、１８歳未満の患者におけるミトコンドリア疾患の進行の評定を可能にするために導入されている。（ニューカッスルミトコンドリア疾患スケール（ＮＭＤＳ）は、成人患者のための類似の評価を提供する）。小児集団では、ミトコンドリア疾患の遺伝的または生化学的基礎の実証は、極めて困難であり得る。このスケールは、ミトコンドリア疾患の強い臨床上の疑いがある患者、及び確認された（生化学的または遺伝的）診断を有する患者に投与されることが推奨される。スケールの反復投与は、これらの患者の長期的な観察を可能にする。
【０１５９】
スケールの採点は、複数のドメイン：現在の機能、系特異的関与、現在の臨床評価、及び生活の質を調査することによって、ミトコンドリア疾患の多くの態様を包含する。スケール内のほぼ全ての質問は、０〜３の可能なスコアを有する：０は正常を表し、１は軽度、２は中程度、及び３は重篤を表す。各場合において、軽度、中程度、及び重篤な機能障害または能力障害の例が提供される。ＮＰＭＤＳの３つの年齢特異的バージョン、０〜２４カ月、２〜１１歳、及び１２〜１８歳を、必要に応じて使用する。
【０１６０】
ベイレイ・オルブライト・ジストニアスケール：ジストニアは、発達障害を有する個体に一般的に見られる運動障害である。運動障害に利用可能な多様な治療が存在するが、応答は、患者の増加した筋緊張の原因（単数または複数）に基づいて異なり得る。ベイレイ・オルブライト・ジストニア（ＢＡＤ）スケール（Ｂａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４１（６）：４０４−４１１，１９９９）などの定量的測定は、ジストニアを有する人々の評価及び治療に役立ち得る。ＢＡＤスケールは、動作の自発的制御を有さず、著しい認知機能障害を有する患者のジストニアを評価するための適切な定量的測定ツールである。
【０１６１】
ミトコンドリア疾患におけるバイオマーカーは、以下の通り測定され得る。
【０１６２】
乳酸塩のレベル、ピルビン酸塩、及び乳酸塩／ピルビン酸塩比：乳酸は、ピルビン酸塩、グルコースの無酸素性代謝の生成物の還元によって生成され、ピルビン酸塩の酸化的代謝は、ミトコンドリア呼吸鎖を部分的に通じて進展する。呼吸鎖の機能不全は、循環からの乳酸塩及びピルビン酸塩の不適切な除去を導く場合があり、上昇した乳酸塩／ピルビン酸塩比が、ミトコンドリア細胞症において観察される（Ｓｃｒｉｖｅｒ  ＣＲ．Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．７ｔｈ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ；１９９５；Ｍｕｎｎｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ．１５（４）：４４８−４５５，１９９２）。したがって、血中乳酸塩／ピルビン酸塩比（Ｃｈａｒｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ．１１８（７）：６９５−６９７，１９９４）は、ミトコンドリア細胞症及び毒性ミトコンドリア筋症の検出のための非侵襲試験として広く使用される（Ｃｈａｒｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３７（４）：５８３−５８６，１９９４）。
【０１６３】
ピルビン酸塩に関して、血液は、ベッドサイドにて過塩素酸を用いて即座に沈殿されなければならない。血中乳酸塩は、フッ化物／シュウ酸塩試料中に室温で少なくとも３時間、安定している。ヘパリン処置した管内に収集した場合、それははるかに安定性が低い。一態様では、血中乳酸塩は、活発な小児においては、特に彼らが静脈穿刺中に逃れようともがいた場合、高くなる可能性が高いことは明らかであり、したがって可能な限りもがくことを防止するために全ての予防措置が取られる。
【０１６４】
ケトン体比：肝臓ミトコンドリアの酸化還元状態の変化は、動脈内ケトン体比を特定することによって調査し得る（アセトアセテート／３−ヒドロキシブチレート：ＡＫＢＲ）（Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２９（２）：９５−１０２，１９９７）。
【０１６５】
８−ヒドロキシ−２´−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）：各患者の血漿及び尿標本を、光から保護し、−８０℃で保管する。８−ヒドロキシ−２´−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）のレベルに関して試料を分析する。８−ＯＨｄＧは、ＤＮＡ中のデオキシグアノシンのＣ−８位におけるヒドロキシルラジカルアタックから形成される（Ｋａｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．７（１１）：１８４９−１８５１，１９８６）。８−ＯＨｄＧの尿排泄量は、多くの場合、臨床及び職業環境の両方において、ＲＯＳ誘発性ＤＮＡ損傷の修復の範囲を評価するためのバイオマーカーとして使用されている（Ｅｒｈｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４０９（２）：２８７−２９１，１９９７；Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．；２４（６）：４６１−４６８，２０００；Ｐｉｌｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｒｅｓ．３５（３）：２７３−２８０，２００１；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１１２（６）：６６６−６７１，２００４）。
【０１６６】
タンパク質過酸化物（ＡＯＰＰ）：（Ｍａｎｃｕｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ．２５７（５）：７７４−７８１，２０１０）タンパク質過酸化物は、活性酸素種によるタンパク質酸化の結果である。血漿ＡＯＰＰは、ジチロシン、タンパク質への酸化的損傷のマーカーに関連し、それぞれルブミン凝集及びアルブミンモノマー形態に対応する２つの別個の形態、６７０及び７０ｋＤａ分子量で血漿中に存在する。血漿ＡＯＰＰの増加は、腎不全、ならびにミトコンドリアの機能不全及び酸化的ストレスに関与する神経変性障害、例えば、筋委縮性側索硬化症などにおいて報告されている。
【０１６７】
鉄還元抗酸化力（ＦＲＡＰ）：（Ｍａｎｃｕｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ．２５７（５）：７７４−７８１，２０１０）鉄還元抗酸化力レベルは、総血漿抗酸化物質能力の概算を提供する。ＦＲＡＰ試験は、非酵素的抗酸化物質の組み合わせ効果を測定し、酸化的損傷を予防する内因性能力の指標を提供する。
【０１６８】
有害事象もまた、適切な基準を使用して測定される。有害事象としては、皮膚発疹、皮膚傷害、発作、不活発、眠気、抑うつ、脳症、胃腸潰瘍及び／または出血、吐き気、嘔吐、食欲不振（無食欲）、下痢、発熱、ならびに腹痛が挙げられる。ＡＥの重篤度は、有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）バージョン３．０［ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎＰｒｏｇｒａｍ，２００３］を使用して、ないしは以下の通り分類される：軽度（グレード１）：経験は軽微であり、対象への著しい不快感または日常生活動作（ＡＤＬ）の変化を引き起こさない。対象は、症状を自覚しているが、容易に耐え得る。中程度（グレード２）：経験は対象に対して不都合または懸念事項であり、ＡＤＬ干渉を引き起こすが、対象がＡＤＬを継続することができる。重篤（グレード３）：経験は著しくＡＤＬに干渉し、対象は行動不能である、及び／またはＡＤＬを継続することができない。致命的（グレード４）：経験は、調査者の視点から、事象の発生に伴い、その事象に由来する即座の死亡の危険性に対象を晒す（すなわち、死亡を引き起こし得た、より重篤な形態で発生した事象は含まない）。上記に定義されるＣＴＣＡＥ基準によると、グレード５分類は死亡である。
【０１６９】
遅延放出システアミンの安全性プロフィールを、以下の安全性評価に記される通り、最後の研究訪問からの変化によって調査する：身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、及び臨床実験室試験。
実施例６
システアミンを用いたリー症候群患者の治療
【０１７０】
リー症候群は、中枢神経系に影響を及ぼす神経代謝性障害であり、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）内または核ＤＮＡ（ＳＵＲＦ１［２］及びいくつかのＣＯＸアセンブリ因子）内の突然変異によって引き起こされると考えられている。これらの突然変異は、運動技能の低下、及び最終的には死を引き起こす。この疾患は通常、３カ月〜２歳の幼児に影響を及ぼし、ごく稀に１０代及び成人に影響を及ぼす。この疾患は、ジストニア（運動障害）及び乳酸アシドーシスを特徴とする。Ｘ連鎖リー症候群は、ＰＤＨＡ１をコードする遺伝子の突然変異、Ｘ染色体上にあるピルビン酸脱水素酵素複合体の一部によって引き起こされる。
【０１７１】
リー症候群を有すると診断された患者を、予め判定した耐容用量でシステアミンを用いて治療した。ＰＯＬＧ突然変異を有する１１歳の女児に、６００ｍｇの遅延放出システアミンを毎日（８錠剤×７５ｍｇ）９週間、経口的に投与した。研究期間中、新たな有害事象または発作は報告されなかった。患者及びその家族は、システアミン療法の受容中、疾走及び歩行能力の改善を認めた。患者の食欲も、システアミン療法中に増加した。
【０１７２】
９歳の男児を、経口的に摂取した４５０ｍｇの遅延放出システアミン（７５ｍｇの錠剤６個）を用いて毎日９週間、同様に治療した。療法の開始のわずかに後で、発話のわずかな退行が認められ、今日まで疾患症状の変化はこの患者においては観察されていない。
【０１７３】
乳酸塩のレベル、ピルビン酸塩、及び乳酸塩／ピルビン酸塩比、ケトン体比、グルタチオンの血中レベル、タンパク質過酸化物（ＡＯＰＰ）及び鉄還元抗酸化力（ＦＲＡＰ）を含む酸化的ストレスバイオマーカーの分析、１０，８−ヒドロキシ−２´−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）、ならびに血小板のコラーゲン誘発性凝集に対する閾値を測定するさらなる研究を、治療された対象に実施する。
【０１７４】
本明細書に説明される結果は、システアミン療法は、遺伝性ミトコンドリア疾患の症状の治療に有用であることを実証している。
【０１７５】
上記の例証的実施例に記載される本発明における多数の修正及び変形は、当業者に想定される。したがって、添付の特許請求の範囲に現れるかかる制限のみが、本発明に置かれるべきである。
【国際調査報告】
2016540827.tif 000003
2016540827.tif 000004