(57)【要約】化合物１−（５−クロロ−６−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド及び１−（６−クロロ−５−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ならびに医薬的に許容できるその塩類、ならびにこれらの化合物のいずれか１種類を含む医薬組成物。その化合物は、炎症性疾患；自己免疫疾患；痛み；呼吸障害；癌；心血管疾患；神経変性疾患；骨疾患；家族性腺腫性ポリポージス（ＦＡＰ）病による障害；過活動膀胱；発熱；及び炎症関連性食欲不振から選択される障害の治療及び／又は予防のために有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１−（５−クロロ−６−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化１】
2016522252.tif 000018
又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
化合物１−（６−クロロ−５−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化２】
2016522252.tif 000019
又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩であって、医薬品としての使用のための化合物又はその塩。
【請求項４】
治療的有効量の請求項１又は２に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩を、少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤又は担体との混合状態で含む医薬組成物。
【請求項５】
組合せ品であって、（Ａ）請求項１又は２に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩；及び（Ｂ）第２の治療剤を含む組合せ品。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩であって、炎症性疾患；自己免疫疾患；痛み；呼吸障害；癌；心血管疾患；神経変性疾患；骨疾患；家族性腺腫性ポリポージス（ＦＡＰ）病による障害；過活動膀胱；発熱；及び炎症関連性食欲不振から選択される障害の治療及び／又は予防における使用のための化合物又はその塩。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩の使用であって、炎症性疾患；自己免疫疾患；痛み；呼吸障害；癌；心血管疾患；神経変性疾患；骨疾患；家族性腺腫性ポリポージス（ＦＡＰ）病による障害；過活動膀胱；発熱；及び炎症関連性食欲不振から選択される障害の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における使用。
【請求項８】
炎症性疾患；自己免疫疾患；痛み；呼吸障害；癌；心血管疾患；神経変性疾患；骨疾患；家族性腺腫性ポリポージス（ＦＡＰ）病による障害；過活動膀胱；発熱；及び炎症関連性食欲不振から選択される障害の治療及び／又は予防のための方法であって、それにより、請求項１又は２に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩が、そのような治療を必要とする対象に投与される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジニルベンゾイミダゾール誘導体に、治療におけるそれらの使用に、ならびに前記の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン（ＰＧ）Ｅ２は、アラキドン酸の遊離、シクロオキシゲナーゼ（Ｃｏｘ）−１又はＣｏｘ−２によるＰＧＧ２／ＰＧＨ２への変換、そして最後にプロスタグランジンＥシンターゼによるＰＧＨ２のＰＧＥ２への変換を含む逐次的アクション順次の作用で生成される。後者の反応を触媒する３種類の既知の酵素、すなわちミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥｓ−１）、細胞質ゾルプロスタグランジンＥシンターゼ（ｃＰＧＥｓ）、及びミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−２（ｍＰＧＥｓ−２）が存在する。後者の２種類の酵素は構成的に発現されるが、ｍＰＧＥｓ−１は誘導性である。最初、ｍＰＧＥｓ−１は、主にＣｏｘ−２活性と結びついている酵素であると考えられた。しかし；より最近の結果は、ｍＰＧＥｓ−１は、Ｃｏｘ−１由来のＰＧＨ２のＰＧＥ２への変換も触媒することができることを実証している。ｍＰＧＥｓ−１は、既知のＰＧＥシンターゼの最高の触媒効率を有する。炎症の最も強力な媒介物質の１つとしてのＰＧＥ２の役割は、炎症を含む異なるモデルにおけるｍＰＧＥｓ−１の存在に関する多くのインビトロの報告と共に、この酵素が、現在利用可能なＮＳＡＩＤ及び選択的Ｃｏｘ−２阻害剤よりも少ない副作用を有する新規な抗炎症薬の開発のための魅力的な薬物標的であることを示唆している[Samuelsson, B.; Morgenstern, R.; Jakobsson, P.-J. Membrane Prostaglandin E Synthase-1: A Novel Therapeutic Target. Pharmacol. Rev. 2007, 59,207-224; Jachak, S. M. PGE synthase inhibitors as an alternative to COX-2 inhibitors. Curr. Opin. Investig. Drugs, 2007, 8, 411-415]。
【０００３】
さらに、ｍＰＧＥｓ−１由来のＰＧＥ２は、炎症に限られないある範囲の疾患に関わっていることが示されており、ｍＰＧＥｓ−１の阻害剤は、これらの疾患の治療又は予防にも有効であることが示唆されている。
【０００４】
以下の公開された特許出願は、特定の化合物を、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバー、例えばミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥｓ−１）の活性を阻害することが望ましい、及び／又は必要とされる疾患の治療において有用であるものとして開示している。即ち、ＷＯ２００７／０４２８１６及びＷＯ２００８／０７１９４４は、特定のベンゾオキサゾール誘導体を開示している。ＷＯ２００８／０８４２１８は、特定のベンゾオキサゾール誘導体を開示している。ＷＯ２０１０／０３４７９７及びＷＯ２０１０／０３４７９６は、特定のベンゾイミダゾール類を開示している。ＷＯ２０１１／０２３８１２は、特定のベンゾイミダゾール類を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０４２８１６
【特許文献２】ＷＯ２００８／０７１９４４
【特許文献３】ＷＯ２００８／０８４２１８
【特許文献４】ＷＯ２０１０／０３４７９７
【特許文献５】ＷＯ２０１０／０３４７９６
【特許文献６】ＷＯ２０１１／０２３８１２
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Samuelsson, B.; Morgenstern, R.; Jakobsson, P.-J. Membrane Prostaglandin E Synthase-1: A Novel Therapeutic Target. Pharmacol. Rev. 2007, 59,207-224
【非特許文献２】Jachak, S. M. PGE synthase inhibitors as an alternative to COX-2 inhibitors. Curr. Opin. Investig. Drugs, 2007, 8, 411-415
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一面は、化合物１−（５−クロロ−６−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【０００８】
【化１】
2016522252.tif 000002
【０００９】
又は医薬的に許容できるその塩である。
【００１０】
本発明のさらなる面は、化合物（１−（６−クロロ−５−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【００１１】
【化２】
2016522252.tif 000003
【００１２】
又は医薬的に許容できるその塩である。
【００１３】
本発明の一面は、化合物１−（５−クロロ−６−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【００１４】
【化３】
2016522252.tif 000004
【００１５】
又は医薬的に許容できるその塩である。
【００１６】
本発明のさらなる面は、化合物（１−（６−クロロ−５−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【００１７】
【化４】
2016522252.tif 000005
【００１８】
又は医薬的に許容できるその塩である。
【００１９】
本発明のさらなる面は、医薬品としての使用のための本明細書で開示及び特許請求される化合物又は医薬的に許容できるその塩である。
【００２０】
本発明のさらなる面は、治療的有効量の本明細書で開示及び特許請求される化合物又は医薬的に許容できるその塩を、少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤、例えば補助剤、希釈剤又は担体との混合状態で含む医薬組成物である。
【００２１】
本発明の一面は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１の活性の阻害が望ましい及び／又は必要とされる障害の治療における使用のための、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物である。本発明のさらなる面は、これらの障害のいずれか１つの治療及び／又は予防のための医薬品の製造における、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物の使用である。本発明のさらなる面は、これらの疾患のいずれか１つの治療のための方法であって、それにより本明細書で開示及び特許請求されるような化合物が、そのような治療を必要とする対象（患者）に投与される方法である。
【００２２】
本発明の一面は、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎の治療及び／又は予防における使用のための、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物であり、それは関節炎に関連する他の炎症性疾患、例えば強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、炎症関連性腎毒性、骨関節炎、歯周炎、乾癬を含む皮膚炎、湿疹、腫脹及び眼（内）の炎症を含む。本発明のさらなる面は、これらの障害のいずれか１つの治療及び／又は予防のための医薬品の製造における、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物の使用である。本発明のさらなる面は、これらの疾患のいずれか１つの治療のための方法であって、それにより本明細書で開示及び特許請求されるような化合物が、そのような治療を必要とする対象（患者）に投与される方法である。
【００２３】
本発明の一面は、痛み、例えば炎症性の痛み、手術後の痛み、線維筋痛症、月経困難症、偏頭痛、アルスロティックな（arthrotic）痛み、関節炎の痛み、骨関節炎と関係する痛み、子宮内膜症、頭痛、胆石による痛み、腎石による痛み、痛風による痛み、神経障害性の痛み及び転移による痛みの治療及び／又は予防における使用のための、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物である。本発明のさらなる面は、これらの障害のいずれか１つの治療及び／又は予防のための医薬品の製造における、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物の使用である。本発明のさらなる面は、これらの疾患のいずれか１つの治療のための方法であって、それにより本明細書で開示及び特許請求されるような化合物が、そのような治療を必要とする対象（患者）に投与される方法である。
【００２４】
本発明の一面は、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症及び川崎病の治療及び／又は予防における使用のための、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物である。本発明のさらなる面は、これらの障害のいずれか１つの治療及び／又は予防のための医薬品の製造における、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物の使用である。本発明のさらなる面は、これらの疾患のいずれか１つの治療のための方法であって、それにより本明細書で開示及び特許請求されるような化合物が、そのような治療を必要とする対象（患者）に投与される方法である。
【００２５】
本発明の一面は、呼吸障害、例えば成人及び子供における無呼吸又は他の呼吸困難症候群、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、喘息及び他の慢性閉塞性肺疾患ならびにサルコイドーシスの治療及び／又は予防における使用のための、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物である。本発明のさらなる面は、これらの障害のいずれか１つの治療及び／又は予防のための医薬品の製造における、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物の使用である。本発明のさらなる面は、これらの疾患のいずれか１つの治療のための方法であって、それにより本明細書で開示及び特許請求されるような化合物が、そのような治療を必要とする対象（患者）に投与される方法である。
【００２６】
本発明の一面は、癌、例えば結腸直腸癌、乳癌、胃の腫瘍形成、腸の腫瘍形成、骨転移癌、肺癌、食道腺癌、頭頸部扁平上皮癌、甲状腺乳頭癌、神経膠腫ならびに膵臓癌、子宮頸癌及び前立腺癌、上皮性卵巣癌ならびに膵臓癌の治療及び／又は予防における使用のための、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物である。本発明のさらなる面は、これらの障害のいずれか１つの治療及び／又は予防のための医薬品の製造における、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物の使用である。本発明のさらなる面は、これらの疾患のいずれか１つの治療のための方法であって、それにより本明細書で開示及び特許請求されるような化合物が、そのような治療を必要とする対象（患者）に投与される方法である。
【００２７】
本発明の一面は、心血管疾患、例えば心筋梗塞及び卒中の治療及び／又は予防における使用のための、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物である。本発明のさらなる面は、これらの障害のいずれか１つの治療及び／又は予防のための医薬品の製造における、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物の使用である。本発明のさらなる面は、これらの疾患のいずれか１つの治療のための方法であって、それにより本明細書で開示及び特許請求されるような化合物が、そのような治療を必要とする対象（患者）に投与される方法である。
【００２８】
本発明の一面は、家族性腺腫性ポリポージス（ＦＡＰ）病、過活動膀胱、発熱、及び炎症関連性食欲不振から選択される障害の治療及び／又は予防における使用のための、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物である。本発明のさらなる面は、これらの障害のいずれか１つの治療及び／又は予防のための医薬品の製造における、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物の使用である。本発明のさらなる面は、これらの疾患のいずれか１つの治療のための方法であって、それにより本明細書で開示及び特許請求されるような化合物が、そのような治療を必要とする対象（患者）に投与される方法である。
【００２９】
本発明の一面は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害及び発作に誘導される神経損傷の治療及び／又は予防における使用のための、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物である。本発明のさらなる面は、これらの障害のいずれか１つの治療及び／又は予防のための医薬品の製造における、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物の使用である。本発明のさらなる面は、これらの疾患のいずれか１つの治療のための方法であって、それにより本明細書で開示及び特許請求されるような化合物が、そのような治療を必要とする対象（患者）に投与される方法である。
【００３０】
本発明の一面は、骨疾患、例えば骨喪失又は肥大性皮膚骨膜症（ＰＤＰ、“原発性肥大性骨関節症（osteoathropathy）”としても知られている）の治療及び／又は予防における使用のための、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物である。本発明のさらなる面は、これらの障害のいずれか１つの治療及び／又は予防のための医薬品の製造における、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物の使用である。本発明のさらなる面は、これらの疾患のいずれか１つの治療のための方法であって、それにより本明細書で開示及び特許請求されるような化合物が、そのような治療を必要とする対象（患者）に投与される方法である。
【００３１】
本発明のさらなる面は、本明細書で開示及び特許請求されるような化合物の調製のための方法である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書及び特許請求の範囲全体を通して用いられるような用語“治療”は、予防的療法、姑息的療法又は治療的療法を包含する。従って、用語“治療すること”（又は治療）は、患者から疾患もしくは病気の徴候及び症状を取り除くために、又は疾患もしくは障害を患っている患者の状態を改善するために患者を治療すること（又はそのための患者の治療）だけでなく、疾患又は病気の開始又は進行を予防するために無症状の患者を予防的に治療することも包含する。一態様において、治療は、患者から疾患もしくは病気の徴候及び症状を取り除くこと、又は疾患もしくは障害を患う患者の状態を改善すること、又は疾患もしくは病気の進行を予防することである。
【００３３】
用語“患者（単数又は複数）”は、哺乳類（ヒトを含む）の患者（単数又は複数）（又は“対象（単数又は複数）”）を含む。
【００３４】
用語“有効量”は、治療される患者に治療的作用を与える化合物の量を指す。作用は、客観的（すなわちいくつかの試験又はマーカーにより測定可能である）又は主観的（すなわち対象が作用の指標を与える、又は作用を感じる）であることができる。
【００３５】
明記された立体配置を有する本発明の化合物中のあらゆるキラル中心は、周知のカーン・インゴルド・プレローグ順位則を用いて、Ｒ又はＳとして示される。また、あらゆる構造式において、明記された立体配置を有するキラル中心（すなわちＲ又はＳ）は、Ｒに対する結合が、紙から出て読者の方に向いていることを示すための
【００３６】
【化５】
2016522252.tif 000006
【００３７】
及びＲに対する結合が、紙から出て読者から離れる方に向いていることを示すための
【００３８】
【化６】
2016522252.tif 000007
【００３９】
を用いて示されることができる。
【００４０】
本発明の化合物は、本明細書で開示される合成経路に従って調製されることができる。
【００４１】
本発明の目的に関して、“医薬的に許容できる”は、それが、一般に安全、非毒性であり、かつ生物学的にも他の点でも望ましくなくない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、それが獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用に許容できることを含む。
【００４２】
本発明に従って有用な医薬的に許容できる塩類の例は、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸、ならびに有機酸、例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、及びアリールスルホン酸に由来する付加塩類である。
【００４３】
本明細書で記載及び特許請求されるような本発明に従う化合物の配合における使用のための医薬的に許容できる賦形剤は、例えば、ビヒクル、補助剤、担体又は希釈剤であり、それは当業者に周知である。本明細書で特許請求及び開示されるような化合物の配合において有用な医薬用賦形剤は、例えば Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995) において見付けられる。
【００４４】
例えば、所与の位置において（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置を示すことにより示された場合を除いて、本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合状態におけるものも純粋もしくは実質的に純粋な形態におけるものも意図される。従って、本発明の化合物は、鏡像異性体もしくはラセミ形態で、又はそれらの混合物として存在することができる。調製のためのプロセスは、出発物質としてラセミ体又は鏡像異性体を利用することができる。鏡像異性体生成物が調製される場合、それらは、従来法により分離されることができ、それは、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化である。
【００４５】
本発明の化合物は、本明細書で記載される使用のいずれかのために、あらゆる適切な手段により、例えば経口で、例えば錠剤、水性もしくは油性の懸濁液もしくは溶液、エリキシル剤、シロップ、カプセル、顆粒又は粉末の形態で；舌下に；バッカルで；眼に；非経口で、例えば経皮、皮下、静脈内、筋内、又は胸骨内注射又は注入技法により（例えば、無菌の注射用の水性又は非水性の溶液又は懸濁液として）投与されることができる。また、本発明の化合物は、うがい薬及びマウスウォッシュとして適用されることもできる。非経口投与に関して、非経口で許容できる水性又は油性の懸濁液、エマルジョン又は溶液が用いられ、それは、発熱物質を含まず、必要なｐＨ、等張性、重量モル浸透圧濃度及び安定性を有する。当業者は、適切な配合物を調製することが十分に可能であり、数多くの方法が文献において記載されている。薬物送達の方法の簡潔な総説は、科学文献［例えば Langer, Science 249:1527-1533 (1990)］においても見つけられる。
【００４６】
さらに、本発明の化合物は、鼻膜への投与を含め、鼻に、例えば吸入スプレーにより；局所に、例えばゲル、クリームもしくは軟膏の形態で；又は直腸に、例えば坐剤の形態で；非毒性の医薬的に許容できるビヒクル又は希釈剤を含有する投薬単位配合物で投与されることができる。本化合物は、例えば、即時放出又は延長放出に適した形態で投与されることができる。即時放出又は延長放出は、本化合物を含む適切な医薬組成物の使用により、又は、特に延長放出の場合、装置、例えば皮下インプラント又は浸透圧ポンプの使用により達成されることができる。本化合物は、リポソームにより投与されることもできる。担体又は他の材料の正確な性質は、投与経路に依存すると考えられ、当業者は、適切な解決策を用意することが十分に可能であり、数多くの方法が文献において記載されている。
【００４７】
経口投与のための典型的な組成物は、例えば嵩を与えるための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘性増進剤としてのメチルセルロース、及び甘味料又は香味料、例えば当該技術で既知の甘味料又は香味料を含有することができる懸濁液；ならびに、例えば微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及び／又はラクトース及び／又は他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤、例えば当該技術で既知の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤を含有することができる即時放出錠剤を含む。本発明の化合物は、舌下及び／又はバッカル投与により口腔を通して送達されることもできる。成型された錠剤、圧縮錠剤、又は凍結乾燥された錠剤は、用いられることができる典型的な形態である。典型的な組成物は、本化合物（単数又は複数）を、急速に溶解する希釈剤、例えばマンニトール、ラクトース、スクロース及び／又はシクロデキストリン類と共に配合する組成物を含む。高分子量賦形剤、例えばセルロース（ａｖｉｃｅｌ）又はポリエチレングリコール類（ＰＥＧ）も、そのような配合物中に含まれることができる。そのような配合物は、粘膜接着を助けるための賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えばＧａｎｔｒｅｚ）、及び放出を制御するための薬剤、例えばポリアクリル酸コポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ９３４）も含むことができる。潤滑剤、滑剤、香味、着色剤及び安定化剤も、製作及び使用を容易にするために添加されることができる。
【００４８】
経鼻エアロゾル又は吸入投与のための典型的な組成物は、生理食塩水中の溶液を含み、それは、例えばベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、及び／又は他の可溶化もしくは分散剤、例えば当該技術で既知の可溶化もしくは分散剤を含有することができる。
【００４９】
非経口投与のための典型的な組成物は、注射用の溶液、エマルジョン又は懸濁液を含み、それは、例えば適切な非毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶媒、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、油もしくは他の適切な分散もしくは湿潤及び懸濁化剤（合成モノ−又はジグリセリド類を含む）、及び脂肪酸（オレイン酸を含む）、又はＣｒｅｍａｐｈｏｒを含有することができる。
【００５０】
直腸投与のための典型的な組成物は、坐剤を含み、それは、例えば、適切な非刺激性賦形剤、例えばココアバター、合成グリセリドエステル類又はポリエチレングリコール類を含有することができ、それは、常温で固体であるが、直腸の腔において液化及び／又は溶解して薬物を放出する。
【００５１】
局所投与のための典型的な組成物は、局所用担体、例えば Plastibase（ポリエチレンによりゲル化された鉱油）を含む。
【００５２】
本発明の状況において、哺乳類、特にヒトに投与される用量は、哺乳類において妥当な時間枠にわたって治療的応答を達成するために十分であるべきである。当業者は、投与量は、特定の化合物の効力、患者の年齢、体調及び体重、治療されている病気の性質及び程度、治療している医師の推奨、ならびに投与に関して選択される治療又は治療の組合せ、ならびに疾患の病期及び重症度に依存するであろうことを認識しているであろう。用量は、投与の経路（投与形態）、タイミング及び頻度によっても決定されるであろう。本発明の経口投与量は、示された作用のために用いられる場合、成人に関して１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日あたり体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。経口投与に関して、組成物は、好ましくは、治療されるべき患者への投与量の対症的調節（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）のために０．５〜１０００ミリグラム、例えば０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２００、４００、５００、６００及び８００ｍｇの有効成分を含有する個別の単位で提供される、錠剤の形態又は他の提示の形態で提供される。
【００５３】
非経口では、特に静脈内では、最も好ましい用量は、一定速度での注入の間に約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であろう。好都合には、本発明の化合物は、単一の１日量で投与されることができ、又は総１日投与量は、１日に２、３又は４回の分割量で投与されることができる。さらに、本発明に関する好ましい化合物は、適切な鼻内ビヒクルの局所使用により鼻内形態で、又は経皮経路により、当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を用いて、又はいわゆる能動的経皮技術、例えばイオン導入法、電気穿孔法、マイクロニードル、擦過（ａｂｒａｓｉｏｎ）、針なし注射等を用いて投与されることができる。
【００５４】
経皮送達系は、投与計画全体を通して、断続的とういうより連続的であることができる。経鼻、舌下又はバッカル投与は、用量あたり約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの本明細書で開示及び特許請求されるような化合物、例えば約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有することができる。
【００５５】
本発明の化合物は、炎症性疾患、痛み、自己免疫疾患、呼吸障害、発熱、癌、炎症関連性食欲不振、アルツハイマー病及び心血管疾患の治療において有用な少なくとも１種類の第２の治療剤との組合せで使用又は投与されることもできる。治療剤は、同じ配合物中、又は同時もしくは順次の投与のために別個の配合物中にあることができる。本発明の化合物は、癌の治療に関して、追加の治療、例えば照射との組合せで使用又は投与されることもできる。
【００５６】
本発明の一面は、
（Ａ）上記で定義されたような本発明の化合物；及び
（Ｂ）炎症性疾患、痛み、自己免疫疾患、呼吸障害、発熱、癌、炎症関連性食欲不振、アルツハイマー病、又は心血管疾患の治療において有用な第２の治療剤；
を含む組合せ品であり、ここで、本発明の化合物（Ａ）、及び第２の治療剤（Ｂ）のそれぞれは、それぞれ医薬的に許容できる賦形剤との混合状態で配合される。
【００５７】
そのような組合せ品は、第２の治療剤と合わせた本発明の化合物の投与を提供し、従って、別個の配合物として与えられることができ（ここで、少なくとも１つのそのような配合物は、本発明の化合物を含み、少なくとも１つは、第２の治療剤を含む）、又は組合せられた製剤として与えられる（すなわち配合される）（すなわち、本発明の化合物及び他の治療剤を含む単一の配合物として与えられる）こともできる。
【００５８】
本発明の一面は、上記で定義されたような本発明の化合物及び第２の治療剤を、医薬的に許容できる賦形剤、例えば補助剤、希釈剤又は担体と一緒に含む医薬配合物である。
【００５９】
本発明のさらなる面は、
（ａ）上記で定義されたような本発明の化合物を、医薬的に許容できる賦形剤、例えば補助剤、希釈剤又は担体との混合状態で含む医薬配合物；及び
（ｂ）第２の治療剤を、医薬的に許容できる賦形剤、例えば補助剤、希釈剤又は担体との混合状態で含む医薬配合物；
を含む部分のキットであり、ここで、それぞれの構成要素（ａ）及び（ｂ）は、他方と合わせた投与に適した形態で提供される。
【００６０】
本発明の化合物との組合せでの投与に有用な第２の治療剤の例は、抗炎症、抗疼痛（anti-pain）、抗自己免疫、抗発熱、抗癌及び抗食欲不振（炎症）剤、ならびに呼吸障害、心血管疾患及びアルツハイマー病の治療又は予防のための薬剤、カフェインを含む増強剤、Ｈ２拮抗薬、水酸化アルミニウムもしくはマグネシウム、シメチコン、充血除去剤、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬、利尿薬、プロトンポンプ阻害剤、ブラジキニン−１拮抗薬、ナトリウムチャンネル遮断薬、５−ＨＴ作動薬又はＣＧＲＰ拮抗薬を含む。
【００６１】
本発明のさらなる面において、本発明の化合物との組合せでの投与に有用な第２の治療剤は、以下のものを含むが、それらに限定されない：プレドニゾン（ＣＡＳ登録番号：５３−０３−２）；デキサメタゾン（ＣＡＳ登録番号：５０−０２−２）；Ａ２７６５７５(Lin, C. et al. Mol. Pharm., 2002, 62, 297-303)、及びＺＫ２０９６１４(Schaecke, H. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2004, 101, 227-232)により例示される、選択的グルココルチコイド受容体作動薬（ＳＥＧＲＡ）のいずれか；アスピリン（ＣＡＳ登録番号：５０−７８−２）；特にゲル又はスプレーによる局所治療として投与されるインドメタシン（ＣＡＳ登録番号：５３−８６−１）；イブプロフェン（ＣＡＳ登録番号：１５６８７−２７−１）；ピロキシカム（ＣＡＳ登録番号：３６３２２−９０−４）；ＣＴＬＡ４−Ｉｇ作動薬／拮抗薬(Kremer, J. M. et al, N Engl J Med. 2003, 349, 1907-1915)；イノシン−５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(Whitby, F. G. et al., Biochemistry, 1997, 36, 10666-10674)、例えばミコフェノール酸（ＣＡＳ登録番号：２４２８０−９３−１）；インフリキシマブ（ＣＡＳ登録番号：１７０２７７−３１−３）のような腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗薬；アダリムマブ（ＣＡＳ登録番号：３３１７３１−１８−１）；エタネルセプト（ＣＡＳ登録番号：１８５２４３−６９−０）及びペントキシフィリン（ＣＡＳ登録番号：６４９３−０５−６）；オラジポン（orazipone）（ＯＲ−１３８４）；インテグリン拮抗薬；細胞接着阻害剤；インターフェロンガンマ拮抗薬；ブデソニド（ＣＡＳ登録番号：５１３３３−２２−３）；クロファジミン（ＣＡＳ登録番号：２０３０−６３−９）；選択的甲状腺ホルモン作動薬、例えばＧＣ−１(Johansson, L. et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005, 102, 10297-10302)、ＫＢ２１１５(Berkenstam, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008, 105, 663-667)；ＫＢ−１４１(Grover, G. J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100, 10067-10072)；及びＭＢ０７８１１(Erion, MD et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007, 104, 15490-15495)；選択的ファルネソイドＸ受容体受容体作動薬（ＦＸＲ）、例えばＷＡＹ−３６２４５０(Flatt, B. et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 904-907)；ＣＤ４拮抗薬、例えばプリリキシマブ（ＣＡＳ登録番号：１４７１９１−９１−１）；ｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばＳＢ２０３５８０（ＣＡＳ登録番号：１５２１２１−４７−６）；メサラジン（ＣＡＳ登録番号：８９−５７−６）；アザチオプリン（ＣＡＳ登録番号：４４６−８６−６）；スマトリプタン（ＣＡＳ登録番号：１０３６２８−４６−２）；パラセタモール（ＣＡＳ登録番号：１０３−９０−２）；急速に作用する気管支拡張薬、例えばサルブタモール（ＣＡＳ登録番号：１８５５９−９４−９）及びエフェドリン（ＣＡＳ登録番号：２９９−４２−３）；リツキシマブ；ＮＯ放出薬、例えばニトログリセリン（ＣＡＳ登録番号：５５−６３−０）及び二硝酸イソソルビド（ＣＡＳ登録番号：８７−３３−２）；選択的エストロゲン受容体修飾薬（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン（ＣＡＳ登録番号：１０５４０−２９−１）；ラロキシフェン（ＣＡＳ登録番号：８４４４９−９０−１）及びトレミフェン（ＣＡＳ登録番号：８９７７８−２６−７）；選択的肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）作動薬、例えばＴ０９０１��１７（ＣＡＳ登録番号：２９３７５４−５５−９, Repa, J. J. et al., Science, 2000, 289, 1524-1529）及びＧＷ３９６５（ＣＡＳ登録番号：４０５９１１−１７−３）；抗鬱薬及び鎮痛剤、例えば三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及びセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばデスベンラファキシン（ＣＡＳ登録番号：９３４１３−６２−８）；デュロキセチン（ＣＡＳ登録番号：１１６５３９−５９−４）；ミルナシプラン（ＣＡＳ登録番号：９２６２３−８５−３）；トラマドール（ＣＡＳ登録番号：２７２０３−９２−５）及びビシファジン（ＣＡＳ登録番号：７１１９５−５７−８）。
【００６２】
本発明は、以下の実施例により説明される：
【実施例】
【００６３】
実施例１：１−（５−クロロ−６−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド。
【００６４】
【化７】
2016522252.tif 000008
【００６５】
（ａ）中間体化合物５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの調製：
【００６６】
【化８】
2016522252.tif 000009
【００６７】
４−クロロ−５−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，０．４６５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水性水酸化ナトリウム（５０ｍＬ，１Ｎ）の間で分配した。水性抽出物を、水性塩酸（１．５Ｎ）の添加によりｐＨ５に酸性化し、得られた褐色沈殿を濾過し、水で洗浄し（３×２０ｍＬ）、高真空下で乾燥させ、０．２８ｇ（収率８０％）の５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを得た。
【００６８】
（ｂ）中間互変異性化合物２，６−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール塩酸塩及び２，５−ジクロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩の調製：
【００６９】
【化９】
2016522252.tif 000010
【００７０】
５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．６２７ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）に、三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３，２１．１ｇ，０．１３７ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で６時間加熱し、続いて室温まで冷却した。形成された沈殿を濾別し、トルエンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、集めた。これは、６７４ｍｇ（収率８３％）の２，５−ジクロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩及び２，６−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩を与えた。LC-MS(m/z) 200.9(M+1)。互変異性体の比率を決定するための努力は行われなかった。
【００７１】
（ｃ）中間互変異性体化合物エチル１−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート及びエチル  １−（６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製：
【００７２】
【化１０】
2016522252.tif 000011
【００７３】
２，５−ジクロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩及び２，６−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール塩酸塩（０．６２２ｇ，３．０９４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、ＤＩＥＡ，０．４００ｇ，３．０９４ｍｍｏｌ）及びエチル  ピペリジン−４−カルボキシレート（０．５８４ｇ，３．７１２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波条件下に１８０℃で１時間置いた。反応混合物を真空中で濃縮し、カラム上で精製し（自動化されたフラッシュクロマトグラフィー Biotage ＳＰ１を用いるシリカゲル、イソヘキサン／酢酸エチル、２５〜１００％酢酸エチルを用いる勾配溶離）、０．６１７ｇ（収率６２％）のエチル  １−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート及びエチル  １−（６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートを得た。互変異性体の比率を決定するための努力は行われなかった。LC-MS(m/z) 322.2(M+1)。
【００７４】
（ｄ）中間体化合物エチル１−（５−クロロ−６−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート及びエチル１−（６−クロロ−５−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートの調製：
【００７５】
【化１１】
2016522252.tif 000012
【００７６】
エチル１−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート及びエチル１−（６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートの互変異性体混合物（１００ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．８ｍＬ）、炭酸セシウム（１４２ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２１１ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（９．０２ｍｇ，０．０６２１ｍｍｏｌ）、ポリエチレングリコール４００（６２．２ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）及び酸化銅（Ｉ）（８．８９ｍｇ，０．０６２１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波条件下に１６０℃で１時間置いた。反応混合物を真空中で濃縮し、カラム上で精製した（自動化されたフラッシュクロマトグラフィー Biotage ＳＰ１を用いるシリカゲル、イソヘキサン／酢酸エチル、２０〜４０％酢酸エチルを用いる勾配溶離）。これは、４４．３ｍｇ（収率３１％）のエチル１−（５−クロロ−６−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート及び４１．６ｍｇ（収率２９％）のエチル１−（６−クロロ−５−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートを、両方白色固体として与え、それぞれ４６７．１４及び４６７．１３（Ｍ＋１）のＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）を示した。
【００７７】
（ｅ）エチル１−（５−クロロ−６−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−カルボキシレート（２０．６ｍｇ，０．０４４１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．０ｍＬ）中で溶解させ、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，０．２２１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水性塩酸（２Ｎ）で中和し、蒸発させて乾燥させた。残留物を、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール（５．５ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、ＤＩＥＡ，１７．１ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）と混合した。２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，１８．５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、カラム上で精製し（自動化されたフラッシュクロマトグラフィー Biotage ＳＰ１を用いるシリカゲル、酢酸エチル／メタノール、４〜１０％メタノールを用いる勾配溶離）、１９．７ｍｇ（収率８５％）の１−（５−クロロ−６−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。LC-MS(m/z) 524.14(M+1)。
【００７８】
実施例２：１−（６−クロロ−５−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド。
【００７９】
【化１２】
2016522252.tif 000013
【００８０】
エチル１−（６−クロロ−５−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−カルボキシレート（２１ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．０ｍＬ）中で溶解させ、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，０．２２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水性塩酸（２Ｎ）で中和し、蒸発させて乾燥させた。残留物を、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール（５．６ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、ＤＩＥＡ，１７．４ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）と混合した。２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，１８．７６ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をカラム上で精製し（自動化されたフラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１を用いるシリカゲル、酢酸エチル／メタノール、４〜１０％メタノールを用いる勾配溶離）、１８．８ｍｇ（収率８０％）の１−（６−クロロ−５−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。LC-MS(m/z) 524.28(M+1)。
【００８１】
比較例３（本発明によらない）：（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボキサミド。
【００８２】
【化１３】
2016522252.tif 000014
【００８３】
この化合物は、NovaSAID AB のＷＯ２０１１／０２３８１２の実施例２７２において記載されているように調製された。
【００８４】
比較例４（本発明によらない）：（Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボキサミド。
【００８５】
【化１４】
2016522252.tif 000015
【００８６】
この化合物は、NovaSAID AB のＷＯ２０１１／０２３８１２の実施例２７１において記載されているように調製された。
【００８７】
比較例５（本発明によらない）：（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【００８８】
【化１５】
2016522252.tif 000016
【００８９】
この化合物は、NovaSAID AB のＷＯ２０１１／０２３８１２の実施例２２１において記載されているように調製された。
【００９０】
生物学的試験
チオバルビツール酸アッセイ（ＴＢＡ−ＭＤＡアッセイ又はマロンジアルデヒドアッセイ）
マロンジアルデヒドは、脂質過酸化の生成物であり、チオバルビツール酸と反応して赤色の生成物を形成し、それは５３５ｎｍにおいて光を吸収し(W.G. Niehaus, Jr and B. Samuelsson, Eur. J. Biochem 6, 126 (1968))、蛍光性でもある。ＴＢＡ−ＭＤＡコンジュゲートの消衰係数は、１．５６×１０５Ｍ−１ｃｍ−１である(E.D. Wills. Biochem. J. 113, 315 (1969))。ｍＰＧＥｓ−１の阻害の検出のために用いられる方法は、残っているＰＧＨ２の量の検出に基づく。この方法は、２０年よりも前にBasevichらにより記載された(Bioorg. Khim. 1983, 9(5), 658-665)。
【００９１】
用いられたアッセイは、改変された変形であり、元のアッセイにおいて記載されたＴＣＡ−ＴＢＡ−ＨＣｌ試薬の代わりにクエン酸を用いた。このアッセイでは、組み換え膜結合型ヒトｍＰＧＥｓ−１をＰＧＨ２と共にインキュベートした。反応を、最終ｐＨ３までのクエン酸及び大過剰の塩化鉄（ＩＩ）（２０ｍＭ）を添加して全ての残っているＰＧＨ２をＭＤＡ及び１２−ＨＨＴに変換することにより停止した。ＴＢＡ試薬を最後に添加し（０．６７％）、試料を８０℃で３０分間加熱した。コンジュゲートの蛍光を、４８５／５４５ｎｍにおいて測定した。
【００９２】
このアッセイでは、ｍＰＧＥｓ−１の生成物（ＰＧＥ２）が直接測定されるのではなく、残っている基質（ＰＧＨ２）が、ＰＧＨ２をＭＤＡ及び１２−ＨＨＴに変換するＦｅＣｌ２を添加することにより、間接的に測定された。陽性対照として、既知のｍＰＧＥｓ−１阻害剤であるＭＫ−８８６が用いられ、新規な阻害剤によりもたらされた阻害が、ＭＫ−８８６から得られた阻害と比較された。
【００９３】
自動化されたホールセルパッチクランプｈＥＲＧアッセイ
自動化されたホールセルパッチクランプｈＥＲＧアッセイは、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関から得たＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いる。ｈＥＲＧ  ｃＤＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋ配列ＮＭ＿０００２３８）をｐＳＩベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）中にサブクローニングした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、このコンストラクト及びｐＰＵＲ（ピューロマイシン選択マーカーを含有する、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いてコ−トランスフェクションした。ピューロマイシン中での１０日間の選択後、単一コロニーを選択し、ｈＥＲＧカリウム電流により検証した。安定してトランスフェクションされた細胞を、Ｆ−１２  Ｋａｉｇｈｎ’ｓ栄養混合物培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）＋１０％ＦＢＳ中で３７℃において１〜３日間培養した。続いて、細胞をトリプシン処理により回収し、無血清培地中で室温において維持した後、記録を行った。細胞を洗浄し、細胞外溶液中で再懸濁した後、パッチクランプ部位に適用した。
【００９４】
ホールセル構成を達成した後、細胞を−８０ｍＶで保持した。−４０ｍＶへの５０ミリ秒のパルスを送達してリーク電流を測定し、それをテール電流からオンラインで（ｏｎ−ｌｉｎｅ）減算した。次いで、細胞を＋２０ｍＶに２秒間脱分極させ、続いて−４０ｍＶへの第２のパルスを行って、ｈＥＲＧのテール電流を明らかにした。パラダイムを５秒ごとに１回送達して電流振幅をモニターした。細胞外溶液（対照）をまず適用し、細胞を細胞外溶液中で５分間安定化した。次いで、試験化合物を低濃度（０．３９μＭ）から高濃度（１００μＭ）へと累積的に適用した。細胞を、それぞれの試験濃度と共に５分間インキュベートした。インキュベーションの間、細胞を上記の電圧プロトコルを用いて繰り返し刺激し、テール電流振幅を連続的にモニターした。
【００９５】
データをＱｐａｔｃｈ（Sophion Bioscience）により獲得し、阻害の程度（％）を、試験化合物とのインキュベーションの前後のテール電流振幅を測定することにより得た（電流における差を、対照に対して標準化し、１００を掛けて、阻害のパーセントを得た）。濃度（ｌｏｇ）反応曲線を、ロジスティック方程式に当てはめ（非常に高い試験化合物濃度における電流の完全な遮断を仮定する３つのパラメーター）、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の推定値を生成した。それぞれの化合物の濃度−反応関係を、連続的な濃度（０．３９μＭ〜１００μＭ）による電流振幅の百分率低減から構築した。
【００９６】
ｈＥＲＧアッセイに関するさらなる背景情報が、Expert Opin. Ther. Targets (2006) 10(2):319-327において入手可能である。
【００９７】
ヒトｍＰＧＥｓ−１  ＴＢＡ−ＭＤＡアッセイからの算術平均値（μＭでのＩＣ５０）を表１において示し、それは、実施例１及び２の本発明の化合物ならびに実施例３〜５の先行技術の化合物に関してそれぞれ得られたｈＥＲＧアッセイの（μＭでの）ＩＣ５０値も示す。
【００９８】
【表１】
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【００９９】
表１に示された実験結果は、本発明の化合物が、ヒトｍＰＧＥｓ−１を阻害することができる一方で、先行技術の化合物と比較して有利なｈＥＲＧ／ｍＰＧＥｓ−１  ＩＣ５０比を有することを支持している。
【国際調査報告】
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