(57)【要約】テモゾロミドの結晶形を調製するための新規方法、および前記方法による３種類のテモゾロミドの結晶形が本発明において提供される。前記方法は以下の段階：テモゾロミドをジメチルスルホキシドに溶解し、再結晶のために第二の有機溶媒を添加してテモゾロミドの結晶形を調製すること、を含み、前記第二の有機溶媒はアルコール、ケトン、含ハロゲン炭化水素またはエステルである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テモゾロミドの結晶形を調製するための方法であって、以下の段階：テモゾロミドをジメチルスルホキシド中に溶解させ、再結晶のためそこに第二の有機溶媒を添加し、それによりテモゾロミドの結晶形を調製することを含み、前記第二の有機溶媒がアルコール、ケトン、含ハロゲン炭化水素またはエステルである、方法。
【請求項２】
以下の段階：テモゾロミドを調製し、それにテモゾロミドの７〜２０倍の量（ｖ／ｗ）を有するジメチルスルホキシドを添加し、テモゾロミドおよびジメチルスルホキシドの混合物を撹拌および加熱してテモゾロミドを溶解させ、次に、テモゾロミドの５〜３０倍の量（ｖ／ｗ）を有する第二の有機溶媒を添加し、撹拌し、冷却し、撹拌により結晶化させ、濾過することで結晶形を得て、得られた結晶形をテモゾロミドの２〜１０倍の量（ｖ／ｗ）を有する第二の有機溶媒を用いて洗浄し、真空中で乾燥させることによりテモゾロミドの結晶形を得ること、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
以下の段階：テモゾロミドを調製し、それにテモゾロミドの７〜１５倍の量（ｖ／ｗ）を有するジメチルスルホキシドを添加し、テモゾロミドおよびジメチルスルホキシドの混合物を撹拌および６０〜１４０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させ、次に、テモゾロミドの７〜２０倍の量（ｖ／ｗ）を有する第二の有機溶媒を添加し、５〜１５分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させ、濾過して、結晶形を得て、得られた結晶形をテモゾロミドの２〜５倍の量（ｖ／ｗ）を有する第二の有機溶媒を用いて洗浄し、真空中で乾燥させて、テモゾロミドの結晶形を得ること、を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第二の有機溶媒がエタノールであり、得られるテモゾロミドの結晶形が、２θ：１０．７４±０．２、１４．５４±０．２、２６．４０±０．２、２８．６６±０．２および２９．７４±０．２で表される特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有し；その赤外吸収スペクトルの３４２３．４１、３３８８．７０、３１１４．８２、１７５５．１０、１７２８．１０、１６８１．８１、１４５２．３０、１２６５．２２および９４８．９１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し；そのＴＧ−ＤＴＡスペクトルの２０６℃に発熱ピークを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
第二の有機溶媒がメタノールであり、得られるテモゾロミドの結晶形が、２θ：１０．７２±０．２、１４．５８±０．２、１７．９０±０．２、２６．４４±０．２および２８．６８±０．２で表される特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有し；その赤外吸収スペクトルの３４２３．４１、３３８８．７０、３１１２．８９、１７５５．１０、１７２８．１０、１６７４．１０、１４５２．３０、１２６５．２２および９４８．９１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し；そのＴＧ−ＤＴＡスペクトルの２０２℃に発熱ピークを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
第二の有機溶媒がイソプロパノールであり、得られるテモゾロミドの結晶形が、２θ：７．３４±０．２、１４．７０±０．２、２２．９８±０．２、２３．８２±０．２および２８．１０±０．２で表される特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有し；その赤外吸収スペクトルの３３８８．７０、３１１４．８２、１７５８．９６、１６８１．８１、１４５２．３０、１２６５．２２、９５０．８４および７３６．７６ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し；そのＴＧ−ＤＴＡスペクトルの２０３℃に発熱ピークを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
第二の有機溶媒がアセトンであり、得られるテモゾロミドの結晶形が、２θ：７．３０±０．２、１４．７０±０．２、１８．８８±０．２、２３．７６±０．２、２８．０６
±０．２および２９．４２±０．２で表される特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有し；その赤外吸収スペクトルの３３８８．７０、３１１４．８２、１７５８．９６、１７２８．１０、１６８１．８１、１４５２．３０、１２６５．２２、９５２．７７および７３６．７６ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し；そのＴＧ−ＤＴＡスペクトルの２０２℃に発熱ピークを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
第二の有機溶媒がジクロロメタンであり、得られるテモゾロミドの結晶形が、２θ：７．３２±０．２、１４．０２±０．２、１４．７０±０．２、２２．９４±０．２および２３．７８±０．２で表される特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有し；その赤外吸収スペクトルの３３８８．７０、３１１４．８２、１７５８．９６、１７３５．８１、１７３１．９６、１６７７．９５、１４５２．３０、１２６５．２２、９５２．７７および７３６．７６ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し；そのＴＧ−ＤＴＡスペクトルの２０５℃に発熱ピークを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
第二の有機溶媒が酢酸エチルであり、得られるテモゾロミドの結晶形が、２θ：７．３６±０．２、１４．０６±０．２、１４．７４±０．２、２３．００±０．２および２３．８６±０．２で表される特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有し；その赤外吸収スペクトルの３３８８．７０、３１１４．８２、１７５１．２４、１７３５．８１、１７２８．１０、１６７４．１０、１４５２．３０、１２６５．２２、９５２．７７、７３０．９７および７１１．６８ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し；そのＴＧ−ＤＴＡスペクトルの２００℃に発熱ピークを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
第二の有機溶媒がグリコールであり、得られるテモゾロミドの結晶形が、２θ：１１．４６±０．２、１３．２０±０．２、１９．６４±０．２、２４．５８±０．２および２８．８０±０．２で表される特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有し；その赤外吸収スペクトルの３３８８．７０、３１１２．８９、１７５８．９６、１７３１．９６、１６７４．１０、１４５４．２３、１２６７．１４、９５０．８４、７３６．７６および６９８．１８ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し；そのＴＧ−ＤＴＡスペクトルの２０１℃に発熱ピークを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
以下のような特徴的な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有し：
【表１】
2016535090.tif 000026
その赤外吸収スペクトルの３３８８．７０、３１１２．８９、１７５８．９６、１７３１．９６、１６７４．１０、１４５４．２３、１２６７．１４、９５０．８４、７３６．７６および６９８．１８ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し、そのＴＧ−ＤＴＡスペクトルの２０１℃に発熱ピークを有する、請求項１０に記載の方法によって調製されるテモゾロミドの結晶形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬分野に属し、医薬化合物の結晶形に関する。より具体的には、本発明は抗腫瘍薬テモゾロミドの結晶形およびその調製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テモゾロミド（ＴＭＺ）は、抗腫瘍活性を有する、イミダゾテトラジン環を含有するアルキル化抗腫瘍薬である。その化学構造を以下に示す。
【０００３】
【化１】
2016535090.tif 000002
【０００４】
テモゾロミドは活性を有さないプロドラッグに属する。テモゾロミドは通常、非酵素的経路を介して生理的ｐＨ値の下で、活性化合物ＭＩＴＣ（５−（３−メチルトリアゼン−１−イル）−イミダゾール−４−カルボキサミド）に変換され、ＭＩＴＣはさらに、その抗腫瘍活性を示す活性代謝物に加水分解される。理論的には、ＭＴＩＣの抗腫瘍活性は主に、グアニンの６位の酸素原子との、主要なＤＮＡアルキル化（メチル化）によって生じる。また、グアニンの７位の窒素原子との、第二の追加のアルキル化も有し得る。従って、その後の細胞毒性は、これらの異常修復されたメチル化合物と関係があると考えられている。
【０００５】
テモゾロミド化合物は既に合成がされている。しかし、近年、その新しい結晶形が優れた薬用効果を有することが次々と判明している。例えば、米国特許第５２６０２９１号では、以下の３つの異なる溶媒系（アセトンおよび水（３：１）、アセトンおよび水（１：３）、並びに水）を用いて調製された、テモゾロミド多形が開示された。Chinese Journal of Pharmaceuticalsにより、米国特許第５２６０２９１号の前記方法が再現され、関連データが報告され；米国特許出願公開第２００５０１８７２０６号では、ピリジン、エタノール、アセトン等の種々の溶媒を用いてテモゾロミドの種々の結晶形を調製するための方法が開示され；国際公開第２００８１１１０９２号では、アセトンおよび水（３：１）の溶媒によって調製されたテモゾロミド一水和物が開示され；中国特許第（Chinese patent
CN）２０１１１０２０１１８６．３号では、アセトン、アセトニトリルおよび水の混合溶媒を用いて調製されたテモゾロミドの結晶形の１種が開示された。
【０００６】
上記の方法は、ＴＭＺの溶解性によって引き起こされる問題を有し、すなわち、テモゾロミドの数倍、さらには数百倍に至る大量の溶媒が溶解のために必要とされ、例えば、米国特許出願公開第２００５０１８７２０６号では、エタノールの量はテモゾロミドの量の２７０倍（ｖ／ｗ）に達し、使用されるアセトンの量はテモゾロミドの量の３００倍超（ｖ／ｗ）にも達する。あるいは、溶媒の量はテモゾロミドの量の１０倍超であるが、収率が低いために、大規模生産には不適切である。さらに、上記の方法によって調製された結晶形は不安定であり、例えば、米国特許出願公開第２００５０１８７２０６号では、テモゾロミドの結晶形Ｉは、およそ３０℃に加熱されるという条件下で、結晶形ＩＩに変換された。
【０００７】
従って、医薬適用のための、特に固体医薬品中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）としての、安定なテモゾロミドの結晶形の発見が必要とされている。さらに、先行技術におけるテモゾロミドの再結晶法で使用される溶媒は特異性が不足していたために、得られたテモゾロミドの結晶形に少量の不純物が含有されており、その結果、前記適用に悪影響が及んだ。
【発明の概要】
【０００８】
上記の問題を解決するため、本発明は、テモゾロミドの結晶形を調製するための新規方法、および前記方法により調製される結晶形を提供する。第一の態様によれば、本発明は、以下の段階：テモゾロミドをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、再結晶のためにそこに第二の有機溶媒を添加し、これによりテモゾロミドの結晶形を調製すること、を含む、テモゾロミドの結晶形を調製するための新規方法を提供する。ここで、前記第二の有機溶媒はアルコール、ケトン、含ハロゲン炭化水素またはエステルである。前記第二の有機溶媒はエタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはグリコールであることが好ましい。
【０００９】
テモゾロミドの結晶形を調製するための本発明の方法は、以下の段階：テモゾロミドを調製し、それにテモゾロミドの７〜２０倍の量（ｖ／ｗ）を有するＤＭＳＯを添加し、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および加熱してテモゾロミドを溶解させ、次に、テモゾロミドの５〜３０倍の量（ｖ／ｗ）を有する第二の有機溶媒を添加し、撹拌し、冷却し、撹拌により結晶化させ、濾過することで結晶形を得て、得られた結晶形をテモゾロミドの２〜１０倍の量（ｖ／ｗ）を有する第二の有機溶媒を用いて洗浄し、真空中で乾燥させることによりテモゾロミドの結晶形を得ること、を含む。より具体的には、テモゾロミドの結晶形を調製するための本発明の方法は、以下の段階：テモゾロミドを調製し、それにテモゾロミドの７〜１５倍の量（ｖ／ｗ）を有するＤＭＳＯを添加し、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および６０〜１４０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させ、次に、テモゾロミドの７〜２０倍の量（ｖ／ｗ）を有する第二の有機溶媒を添加し、５〜１５分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させ、濾過して、結晶形を得て、得られた結晶形をテモゾロミドの２〜５倍の量（ｖ／ｗ）を有する第二の有機溶媒を用いて洗浄し、真空中で乾燥させて、テモゾロミドの結晶形を得ること、を含む。
【００１０】
テモゾロミドの結晶形を調製するための本発明の方法において、前記３つの結晶形を形成する際の撹拌装置および撹拌速度に対し、特殊な必要条件は必要とされないことに留意されたい。従来の撹拌装置および撹拌速度を前記結晶形の調製に使用することができる。
【００１１】
本発明の方法により調製される結晶形は、３つの結晶形：結晶形Ａ、結晶形Ｂおよび結晶形Ｃであることが同定および確認される。ここで、第二の有機溶媒がエタノールまたはメタノールから選択される場合、結晶形は、結晶形Ａと同一の型であると同定され、結晶形Ａと称される；第二の有機溶媒がイソプロパノール、アセトン、ジクロロメタンまたは酢酸エチルから選択される場合、結晶形は結晶形Ｂと同一の型であると同定され、結晶形Ｂと称される；第二の有機溶媒がグリコールである場合、結晶形は結晶形Ｃと称される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】第二の有機溶媒としてエタノールを用いて調製された、結晶形Ａ０のＸ線回折パターン。
【図２】第二の有機溶媒としてメタノールを用いて調製された、結晶形Ａ１のＸ線回折パターン。
【図３】第二の有機溶媒としてイソプロパノールを用いて調製された、結晶形Ｂ０のＸ線回折パターン。
【図４】第二の有機溶媒としてアセトンを用いて調製された、結晶形Ｂ１のＸ線回折パターン。
【図５】第二の有機溶媒としてジクロロメタンを用いて調製された、結晶形Ｂ２のＸ線回折パターン。
【図６】第二の有機溶媒として酢酸エチルを用いて調製された、結晶形Ｂ３のＸ線回折パターン。
【図７】第二の有機溶媒としてグリコールを用いて調製された、結晶形ＣのＸ線回折パターン。
【図８】第二の有機溶媒としてエタノールを用いて調製された、結晶形Ａ０のＴＧ−ＤＴＡチャート。
【図９】第二の有機溶媒としてメタノールを用いて調製された、結晶形Ａ１のＴＧ−ＤＴＡチャート。
【図１０】第二の有機溶媒としてイソプロパノールを用いて調製された、結晶形Ｂ０のＴＧ−ＤＴＡチャート。
【図１１】第二の有機溶媒としてアセトンを用いて調製された、結晶形Ｂ１のＴＧ−ＤＴＡチャート。
【図１２】第二の有機溶媒としてジクロロメタンを用いて調製された、結晶形Ｂ２のＴＧ−ＤＴＡチャート。
【図１３】第二の有機溶媒として酢酸エチルを用いて調製された、結晶形Ｂ３のＴＧ−ＤＴＡチャート。
【図１４】第二の有機溶媒としてグリコールを用いて調製された、結晶形ＣのＴＧ−ＤＴＡチャート。
【図１５】第二の有機溶媒としてエタノールを用いて調製された、結晶形Ａ０の赤外吸収スペクトル。
【図１６】第二の有機溶媒としてメタノールを用いて調製された、結晶形Ａ１の赤外吸収スペクトル。
【図１７】第二の有機溶媒としてイソプロパノールを用いて調製された、結晶形Ｂ０の赤外吸収スペクトル。
【図１８】第二の有機溶媒としてアセトンを用いて調製された、結晶形Ｂ１の赤外吸収スペクトル。
【図１９】第二の有機溶媒としてジクロロメタンを用いて調製された、結晶形Ｂ２の赤外吸収スペクトル。
【図２０】第二の有機溶媒として酢酸エチルを用いて調製された、結晶形Ｂ３の赤外吸収スペクトル。
【図２１】第二の有機溶媒としてグリコールを用いて調製された、結晶形Ｃの赤外吸収スペクトル。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下の具体的なパラメーターは、本発明の種々の結晶形を説明するために使用される。本発明において、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析−示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）および赤外線（ＩＲ）測定の条件は、以下の通りに提供される：
ＸＲＰＤ：
装置：Ｓａｖｉｔｚｋｅｙ−Ｇｏｌａｙ  ｔｙｐｅ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、試験条件：４０ｋｖ  １００ｍＡ；
スリット：ＤＳ／ＳＳ＝１°、ＲＳ＝０．３ｍｍ；ステップ：０．０２；標的型：銅型、１．５４０５Å；範囲：３〜５０°；走査速度：８°／分。
ＴＧ−ＤＴＡ：
装置：Ｒｉｇａｋｕ  ＰＴＣ−１０Ａ  ＴＧ−ＤＴＡ分析器；範囲：７ｍｇ；
温度範囲：室温〜３００℃；加熱速度：１０℃／分；ＤＴＡ範囲：±２５μｖ。
ＩＲ：
装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＦＴＩＲ−８４００Ｓ  ＦＴ／ＩＲ型赤外線分光、波数はポリスチレンフィルムの赤外線吸収ピークによって補正；方法：ＫＢｒ錠剤法、４０００〜４００ｃｍ−１の範囲のスペクトルを記録。
【００１４】
本発明の一実施形態では、第二の有機溶媒がエタノールである場合、得られるテモゾロミドの結晶形は結晶形Ａ０と称され、これは、２θ：１０．７４±０．２、１４．５４±０．２、２６．４０±０．２、２８．６６±０．２および２９．７４±０．２で表される特徴的な回折ピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを特徴とする。具体的なＸ線回折データは表１に示され、Ｘ線回折パターンは図１に示される。
【００１５】
【表１】
2016535090.tif 000003
【００１６】
ＴＧ−ＤＴＡスペクトルにおいて示されるように、結晶形Ａ０は２０６℃に発熱ピークを有する（図８）。赤外吸収スペクトルデータに示されるように、結晶形Ａ０は３４２３．４１、３３８８．７０、３１１４．８２、１７５５．１０、１７２８．１０、１６８１．８１、１４５２．３０、１２６５．２２および９４８．９１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する（図１５）。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、第二の有機溶媒がメタノールである場合、得られるテモゾロミドの結晶形は結晶形Ａ１と称され、これは、２θ：１０．７２±０．２、１４．５８±０．２、１７．９０±０．２、２６．４４±０．２および２８．６８±０．２で表される特徴的な回折ピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを特徴とする。具体的なＸ線回折データは表２に示され、Ｘ線回折パターンは図２に示される。
【００１８】
【表２】
2016535090.tif 000004
【００１９】
ＴＧ−ＤＴＡスペクトルにおいて示されるように、結晶形Ａ１は２０２℃に発熱ピークを有する（図９）。赤外吸収スペクトルデータに示されるように、結晶形Ａ１は３４２３．４１、３３８８．７０、３１１２．８９、１７５５．１０、１７２８．１０、１６７４．１０、１４５２．３０、１２６５．２２および９４８．９１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する（図１６）。結晶形Ａ０および結晶形Ａ１の間で粉末Ｘ線回折データ、ＴＧ−ＤＴＡデータおよび赤外線吸収データを比較することにより、両者は同一の結晶形であると同定され、結晶形Ａとして完全に見なされる。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、第二の有機溶媒がイソプロパノールである場合、得られるテモゾロミドの結晶形は結晶形Ｂ０と称され、これは、２θ：７．３４±０．２、１４．７
０±０．２、２２．９８±０．２、２３．８２±０．２および２８．１０±０．２で表される特徴的な回折ピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを特徴とする。具体的なＸ線回折データは表３に示され、Ｘ線回折パターンは図３に示される。
【００２１】
【表３】
2016535090.tif 000005
【００２２】
ＴＧ−ＤＴＡスペクトルにおいて示されるように、結晶形Ｂ０は２０３℃に発熱ピークを有する（図１０）。赤外吸収スペクトルデータに示されるように、結晶形Ｂ０は、３３８８．７０、３１１４．８２、１７５８．９６、１６８１．８１、１４５２．３０、１２６５．２２、９５０．８４および７３６．７６ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有することを特徴とする（図１７）。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、第二の有機溶媒がアセトンである場合、得られるテモゾロミドの結晶形は結晶形Ｂ１と称され、これは、２θ：７．３０±０．２、１４．７０±０．２、１８．８８±０．２、２３．７６±０．２、２８．０６±０．２および２９．４２±０．２で表される特徴的な回折ピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを特徴とする。具体的なＸ線回折データは表４に示され、Ｘ線回折パターンは図４に示される。
【００２４】
【表４−１】
2016535090.tif 000006
【００２５】
【表４−２】
2016535090.tif 000007
【００２６】
ＴＧ−ＤＴＡスペクトルにおいて示されるように、結晶形Ｂ１は２０２℃に発熱ピークを有する（図１１）。赤外吸収スペクトルデータに示されるように、結晶形Ｂ１は３３８８．７０、３１１４．８２、１７５８．９６、１７２８．１０、１６８１．８１、１４５２．３０、１２６５．２２、９５２．７７および７３６．７６ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する（図１８）。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、第二の有機溶媒がジクロロメタンである場合、得られるテモゾロミドの結晶形は結晶形Ｂ２と称され、これは、２θ：７．３２±０．２、１４．０２±０．２、１４．７０±０．２、２２．９４±０．２および２３．７８±０．２で表される特徴的な回折ピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを特徴とする。具体的なＸ線回折データは表５に示され、Ｘ線回折パターンは図５に示される。
【００２８】
【表５】
2016535090.tif 000008
【００２９】
ＴＧ−ＤＴＡスペクトルにおいて示されるように、結晶形Ｂ２は２０５℃に発熱ピークを有する（図１２）。赤外吸収スペクトルデータに示されるように、結晶形Ｂ２は３３８８．７０、３１１４．８２、１７５８．９６、１７３５．８１、１７３１．９６、１６７７．９５、１４５２．３０、１２６５．２２、９５２．７７および７３６．７６ｃｍ−１
に特徴的な吸収ピークを有する（図１９）。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、第二の有機溶媒が酢酸エチルである場合、得られるテモゾロミドの結晶形は結晶形Ｂ３と称され、これは、２θ：７．３６±０．２、１４．０６±０．２、１４．７４±０．２、２３．００±０．２および２３．８６±０．２で表される特徴的な回折ピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを特徴とする。具体的なＸ線回折データは表６に示され、Ｘ線回折パターンは図６に示される。
【００３１】
【表６】
2016535090.tif 000009
【００３２】
ＴＧ−ＤＴＡスペクトルにおいて示されるように、結晶形Ｂ３は２００℃に発熱ピークを有する（図１３）。赤外吸収スペクトルデータに示されるように、結晶形Ｂ３は３３８８．７０、３１１４．８２、１７５１．２４、１７３５．８１、１７２８．１０、１６７４．１０、１４５２．３０、１２６５．２２、９５２．７７、７３０．９７および７１１．６８ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する（図２０）。結晶形Ｂ０、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３の粉末Ｘ線回折、ＴＧ−ＤＴＡデータおよび赤外線吸収データを比較することにより、これら４つの結晶形は、同一の結晶形であることと同定され、結晶形Ｂとして完全に見なされる。
【００３３】
本発明の別の実施形態では、第二の有機溶媒がグリコールである場合、得られるテモゾロミドの結晶形は結晶形Ｃと称され、これは、２θ：１１．４６±０．２、１３．２０±０．２、１９．６４±０．２、２４．５８±０．２および２８．８０±０．２で表される特徴的な回折ピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを特徴とする。具体的なＸ線回折データは表７に示され、Ｘ線回折パターンは図７に示される。
【００３４】
【表７】
2016535090.tif 000010
【００３５】
ＴＧ−ＤＴＡスペクトルにおいて示されるように、結晶形Ｃは２０１℃に発熱ピークを有する（図１４）。赤外吸収スペクトルデータに示されるように、結晶形Ｃは３３８８．７０、３１１２．８９、１７５８．９６、１７３１．９６、１６７４．１０、１４５４．２３、１２６７．１４、９５０．８４、７３６．７６および６９８．１８ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する（図２１）。
【００３６】
第二の態様によれば、本発明はまた、医薬組成物、特に固体医薬組成物も提供し、前記医薬組成物は本発明のテモゾロミドの結晶形のいずれか１つを含有する。医薬組成物のＡＰＩは、本発明のテモゾロミドの結晶形のいずれか１つであり、製剤中のその重量パーセントは０．０１〜９９．９９％であり得、残部は薬剤的に許容できる担体である。好まし
くは、本発明の固体医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粒剤、丸剤、乾燥粉末等の、経口投与用の固体医薬組成物である。医薬組成物の用法および用量は患者の状態によって決定され、例えば、１〜３回／日である。
【００３７】
先行技術と比較して、本発明は以下の利点を有する：
（１）  収率の向上：ＤＭＳＯは非プロトン性極性溶媒に属し、テモゾロミドはＤＭＳＯ中で高い溶解性を有するため、精製に必要とされる溶媒はほんの少量である。第二の有機溶媒の添加により、生成物収率を大いに向上させることができる。
（２）  純度の増加：テモゾロミド中の有機不純物は第二の有機溶媒およびＤＳＭＯ中で高い溶解性を有しており、特に、他の溶媒による除去が困難な有色のアレルギー性不純物を排除することができる。このように、生成物の純度が有意に増加する。
（３）  本発明の方法により調製されるテモゾロミドの結晶形の純度および安定性は、先行技術のものよりもより良好である。
【００３８】
本発明の利点を以下の実験データにより示す。
【００３９】
Ｉ．溶解性試験
結晶形Ａ、結晶形Ｂおよび結晶形Ｃの各結晶形が同様の溶解特性を有することに留意されたい。以下において、結晶形Ａ０、Ｂ０およびＣは説明のみを目的として選択された。
【００４０】
１．テモゾロミドの結晶形Ａの溶解性試験（結晶形Ａ０は実施例１の方法により調製）。ＤＭＳＯ、メタノール、水、氷酢酸、０．１Ｍ  ＨＣｌ、０．１Ｍ  ＮａＯＨおよびエタノールを溶媒として用いて、溶解特性をそれぞれアッセイした。結果を表８に示す。
【００４１】
【表８】
2016535090.tif 000011
【００４２】
２．テモゾロミド結晶形Ｂの溶解性試験（結晶形Ｂ０は実施例６の方法により調製）
ＤＭＳＯ、メタノール、水、氷酢酸、０．１Ｍ  ＨＣｌ、０．１Ｍ  ＮａＯＨおよびエタノールを溶媒として用いて、溶解特性をそれぞれアッセイした。結果を表９に示す。
【００４３】
【表９】
2016535090.tif 000012
【００４４】
３．テモゾロミドの結晶形Ｃの溶解性試験（結晶形Ｃは実施例１４の方法により調製）
ＤＭＳＯ、メタノール、水、氷酢酸、０．１Ｍ  ＨＣｌ、０．１Ｍ  ＮａＯＨおよびエタノールを溶媒として用いて、溶解特性をそれぞれアッセイした。結果を表１０に示す。
【００４５】
【表１０】
2016535090.tif 000013
【００４６】
ＩＩ．安定性試験
下記の試験において、関連物質を以下の通りに測定した：ＨＰＬＣ法を用い、クロマトグラフィの条件は以下の通りであった：フィルターとしてオクタデシルシラン結合シリカゲルを使用するＣ１８カラム、移動相としてメタノール：０．５％氷酢酸溶液（１０：９０）を使用する定組成溶離、そして、検出波長は２５４ｎｍであった。結晶形Ａ、結晶形Ｂおよび結晶形Ｃの各結晶形が同様の安定特性を有することに留意されたい。以下において、結晶形Ａ０、結晶形Ｂ０および結晶形Ｃは説明のみを目的として選択された。
【００４７】
１．  テモゾロミドの結晶形Ａの安定性
１．１  露光試験
テモゾロミドの結晶形Ａ（実施例１の方法により調製された結晶形Ａ０）を、４５００±５００Ｌｘの光強度の条件下に暴露し、サンプリングし、５日目および１０日目に測定した。結果を表１１に示す。
【００４８】
【表１１】
2016535090.tif 000014
【００４９】
１．２  高温試験
テモゾロミドの結晶形Ａ（実施例１の方法により調製された結晶形Ａ０）を６０℃恒温器内に置き、サンプリングし、５日目および１０日目に測定した。結果を表１２に示す。
【００５０】
【表１２】
2016535090.tif 000015
【００５１】
１．３  高湿度試験
テモゾロミドの結晶形Ａ（実施例１の方法により調製された結晶形Ａ０）を２５℃恒温器（相対湿度：７５±５％）内に置き、サンプリングし、５日目および１０日目に測定した。結果を表１３に示す。
【００５２】
【表１３】
2016535090.tif 000016
【００５３】
１．４  加速試験（Accelerated test）
テモゾロミドの結晶形Ａ（実施例１の方法により調製された結晶形Ａ０）をポリエチレンフィルムバッグで密封し、４０±２℃、７５±５％の相対湿度の条件下に６ヵ月間置き、サンプリングし、１ヵ月目、２ヶ月目、３ヶ月目および６ヶ月目の終わりに測定した。結果を表１４に示す。
【００５４】
【表１４】
2016535090.tif 000017
【００５５】
結果に示されるように、テモゾロミドの結晶形Ａは露光試験、高温試験、高湿度試験および加速試験において安定であり、外見および色、乾燥減量、含量並びに関連物質に明らかな変化は無かった。水分吸収の重量増加は、高湿度条件下でわずかに上昇した。
【００５６】
２．  テモゾロミドの結晶形Ｂの安定性
２．１  露光試験
テモゾロミドの結晶形Ｂ（実施例６の方法により調製された結晶形Ｂ０）を４５００±５００Ｌｘの光強度の条件下に配置、暴露し、サンプリングし、５日目および１０日目に測定した。結果を表１５に示す。
【００５７】
【表１５】
2016535090.tif 000018
【００５８】
2.2  高温試験
テモゾロミドの結晶形Ｂ（実施例６の方法により調製された結晶形Ｂ０）を６０℃恒温器内に置き、サンプリングし、５日目および１０日目に測定した。結果を表１６に示す。
【００５９】
【表１６】
2016535090.tif 000019
【００６０】
2.3 高湿度試験
テモゾロミドの結晶形Ｂ（実施例６の方法により調製された結晶形Ｂ０）を２５℃恒温器（相対湿度：７５±５％）内に置き、サンプリングし、５日目および１０日目に測定した。結果を表１７に示す。
【００６１】
【表１７】
2016535090.tif 000020
【００６２】
２．４  加速試験
テモゾロミドの結晶形Ｂ（実施例６の方法により調製された結晶形Ｂ０）をポリエチレンフィルムバッグで密封し、４０±２℃、７５±５％の相対湿度の条件下に６ヵ月間置き、サンプリングし、１ヵ月目、２ヶ月目、３ヶ月目および６ヶ月目の終わりに測定した。
結果を表１８に示す。
【００６３】
【表１８】
2016535090.tif 000021
【００６４】
結果に示されるように、テモゾロミドの結晶形Ｂは露光試験、高温試験、高湿度試験および加速試験において安定であり、外見および色、乾燥減量、含量並びに関連物質に明らかな変化は無かった。水分吸収の重量増加は、高湿度条件下でわずかに上昇した。
【００６５】
３．  テモゾロミドの結晶形Ｃの安定性
３．１  露光試験
テモゾロミドの結晶形Ｃ（実施例１４の方法により調製された結晶形Ｃ）を４５００±５００Ｌｘの光強度の条件下に配置、暴露し、サンプリングし、５日目および１０日目に測定した。結果を表１９に示す。
【００６６】
【表１９】
2016535090.tif 000022
【００６７】
３．２  高温試験
テモゾロミドの結晶形Ｃ（実施例１４の方法により調製された結晶形Ｃ）を６０℃恒温器内に置き、サンプリングし、５日目および１０日目に測定した。結果を表２０に示す。
【００６８】
【表２０】
2016535090.tif 000023
【００６９】
３．３  高湿度試験
テモゾロミドの結晶形Ｃ（実施例１４の方法により調製された結晶形Ｃ）を２５℃恒温器（相対湿度：７５±５％）内に置き、サンプリングし、５日目および１０日目に測定した。結果を表２１に示す。
【００７０】
【表２１】
2016535090.tif 000024
【００７１】
３．４  加速試験
テモゾロミドの結晶形Ｃ（実施例１４の方法により調製された結晶形Ｃ）をポリエチレンフィルムバッグで密封し、４０±２℃、７５±５％の相対湿度の条件下に６ヵ月間置き、サンプリングし、１ヵ月目、２ヶ月目、３ヶ月目および６ヶ月目の終わりに測定した。結果を表２２に示す。
【００７２】
【表２２】
2016535090.tif 000025
【００７３】
結果に示されるように、テモゾロミドの結晶形Ｃは露光試験、高温試験、高湿度試験および加速試験において安定であり、外見および色、乾燥減量、含量並びに関連物質に明らかな変化は無かった。水分吸収の重量増加は、高湿度条件下でわずかに上昇した。
【実施例】
【００７４】
本発明をさらに説明するために以下の実施例を用いた。本発明の実施例における方法は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明を限定することは意図していない。
【００７５】
実施例１：テモゾロミドの結晶形Ａの調製
２０ｇのテモゾロミドを反応ビンに入れ、その中に２００ｍｌのＤＭＳＯを加え、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および８０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させた。３００ｍｌのエタノールを加え、５分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させて、結晶形を得た。得られた結晶形を濾過し、４０ｍｌのエタノールで洗浄し、真空中（真空度≦−０．０７Ｍｐａ）、４５〜５０℃で４時間乾燥させて、テモゾロミドの結晶形Ａ０（１６．４ｇ）を得た。収率（yield rate）は８２％であった。
【００７６】
実施例２：テモゾロミドの結晶形Ａの調製
２０ｇのテモゾロミドを反応ビンに入れ、その中に１４０ｍｌのＤＭＳＯを加え、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および１４０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させた。１４０ｍｌのエタノールを加え、５分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させて、結晶形を得た。得られた結晶形を濾過し、６０ｍｌのエタノールで洗浄し、真空中（真空度≦−０．０７Ｍｐａ）、４５〜５０℃で４時間乾燥させて、テモゾロミドの結晶形Ａ０（１６．０ｇ）を得た。収率は８０％であった。
【００７７】
実施例３：テモゾロミドの結晶形Ａの調製
２０ｇのテモゾロミドを反応ビンに入れ、その中に３００ｍｌのＤＭＳＯを加え、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および６０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させた。４００ｍｌのエタノールを加え、５分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させて、結晶形を得た。得られた結晶形を濾過し、１００ｍｌのエタノールで洗浄し、真空中（真空度≦−０．０７Ｍｐａ）、４５〜５０℃で４時間乾燥させて、テモゾロミドの結晶形Ａ０（１６．６ｇ）を得た。収率は８３％であった。
【００７８】
実施例４：テモゾロミドの結晶形Ａの調製
２０ｇのテモゾロミドを反応ビンに入れ、その中に１４０ｍｌのＤＭＳＯを加え、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および１２０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させた。１００ｍｌのメタノールを加え、１０分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させて、結晶形を得た。得られた結晶形を濾過し、４０ｍｌのメタノールで洗浄し、真空中（真空度≦−０．０７Ｍｐａ）、４５〜５０℃で４時間乾燥させて、テモゾロミドの結晶形Ａ１（１６．７ｇ）を得た。収率は８３．５％であった。
【００７９】
実施例５：テモゾロミドの結晶形Ａの調製
２０ｇのテモゾロミドを反応ビンに入れ、その中に１６０ｍｌのＤＭＳＯを加え、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および１１０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させた。１４０ｍｌのメタノールを加え、１０分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させて、結晶形を得た。得られた結晶形を濾過し、６０ｍｌのメタノールで洗浄し、真空中（真空度≦−０．０７Ｍｐａ）、４５〜５０℃で４時間乾燥させて、テモゾロミドの結晶形Ａ１（１６．０ｇ）を得た。収率は８０％であった。
【００８０】
実施例６：テモゾロミドの結晶形Ｂの調製
１０ｇのテモゾロミドを反応ビンに入れ、その中に８０ｍｌのＤＭＳＯを加え、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および１１０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させた。２００ｍｌのイソプロパノールを加え、５分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させて、結晶形を得た。得られた結晶形を濾過し、３０ｍｌのイソプロパノールで洗浄し、真空中（真空度≦−０．０７Ｍｐａ）、４５〜５０℃で４時間乾燥させて、テモゾロミドの結晶形Ｂ０（９．４５ｇ）を得た。収率は９４．５％であった。
【００８１】
実施例７：テモゾロミドの結晶形Ｂの調製
１０ｇのテモゾロミドを反応ビンに入れ、その中に１１０ｍｌのＤＭＳＯを加え、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および８０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させた。３００ｍｌのイソプロパノールを加え、５分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させて、結晶形を得た。得られた結晶形を濾過し、２０ｍｌのイソプロパノールで洗浄し、真空中（真空度≦−０．０７Ｍｐａ）、４５〜５０℃で４時間乾燥させて、テモゾロミドの結晶形Ｂ０（９．２１ｇ）を得た。収率は９２．１％であった。
【００８２】
実施例８：テモゾロミドの結晶形Ｂの調製
５ｇのテモゾロミドを反応ビンに入れ、その中に１００ｍｌのＤＭＳＯを加え、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および６０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させた。１５０ｍｌのアセトンを加え、５分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させて、結晶形を得た。得られた結晶形を濾過し、５０ｍｌのアセトンで洗浄し、真空中（真空度≦−０．０７Ｍｐａ）、４５〜５０℃で４時間乾燥させて、テモゾロミドの結晶形Ｂ１（４．１ｇ）を得た。収率は８２％であった。
【００８３】
実施例９：テモゾロミドの結晶形Ｂの調製
５ｇのテモゾロミドを反応ビンに入れ、その中に６０ｍｌのＤＭＳＯを加え、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および７０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させた。
１００ｍｌのアセトンを加え、５分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させて、結晶形を得た。得られた結晶形を濾過し、４０ｍｌのアセトンで洗浄し、真空中（真空度≦−０．０７Ｍｐａ）、４５〜５０℃で４時間乾燥させて、テモゾロミドの結晶形Ｂ１（４．０ｇ）を得た。収率は８０％であった。
【００８４】
実施例１０：テモゾロミドの結晶形Ｂの調製
２０ｇのテモゾロミドを反応ビンに入れ、その中に２５０ｍｌのＤＭＳＯを加え、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および８０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させた。３００ｍｌのジクロロメタンを加え、５分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させて、結晶形を得た。得られた結晶形を濾過し、５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、真空中（真空度≦−０．０７Ｍｐａ）、４５〜５０℃で４時間乾燥させて、テモゾロミドの結晶形Ｂ２（１９．１ｇ）を得た。収率は９５．５％であった。
【００８５】
実施例１１：テモゾロミドの結晶形Ｂの調製
２０ｇのテモゾロミドを反応ビンに入れ、その中に２００ｍｌのＤＭＳＯを加え、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および８０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させた。２５０ｍｌのジクロロメタンを加え、５分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させて、結晶形を得た。得られた結晶形を濾過し、６０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、真空中（真空度≦−０．０７Ｍｐａ）、４５〜５０℃で４時間乾燥させて、テモゾロミドの結晶形Ｂ２（１９．０ｇ）を得た。収率は９５％であった。
【００８６】
実施例１２：テモゾロミドの結晶形Ｂの調製
１０ｇのテモゾロミドを反応ビンに入れ、その中に８０ｍｌのＤＭＳＯを加え、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および１３０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させた。２００ｍｌの酢酸エチルを加え、５分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させて、結晶形を得た。得られた結晶形を濾過し、５０ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、真空中（真空度≦−０．０７Ｍｐａ）、４５〜５０℃で４時間乾燥させて、テモゾロミドの結晶形Ｂ３（８．２ｇ）を得た。収率は８２％であった。
【００８７】
実施例１３：テモゾロミドの結晶形Ｂの調製
１０ｇのテモゾロミドを反応ビンに入れ、その中に９０ｍｌのＤＭＳＯを加え、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および１１０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させた。１５０ｍｌの酢酸エチルを加え、５分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させて、結晶形を得た。得られた結晶形を濾過し、４０ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、真空中（真空度≦−０．０７Ｍｐａ）、４５〜５０℃で４時間乾燥させて、テモゾロミドの結晶形Ｂ３（８．０ｇ）を得た。収率は８０％であった。
【００８８】
実施例１４：テモゾロミドの結晶形Ｃの調製
２０ｇのテモゾロミドを反応ビンに入れ、その中に１５０ｍｌのＤＭＳＯを加え、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および１２０℃に加熱してテモゾロミドを溶解させた。１５０ｍｌのグリコールを加え、１５分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させて、結晶形を得た。得られた結晶形を濾過し、５０ｍｌのグリコールで洗浄し、真空中（真空度≦−０．０７Ｍｐａ）、４５〜５０℃で４時間乾燥させて、テモゾロミドの結晶形Ｃ（１８ｇ）を得た。収率は９０％であった。
【００８９】
実施例１５：テモゾロミドの結晶形Ｃの調製
２０ｇのテモゾロミドを反応ビンに入れ、その中に１８０ｍｌのＤＭＳＯを加え、テモゾロミドおよびＤＭＳＯの混合物を撹拌および１００℃に加熱してテモゾロミドを溶解させた。２００ｍｌのグリコールを加え、１５分間撹拌し、１０〜１５℃に冷却し、撹拌により４時間結晶化させて、結晶形を得た。得られた結晶形を濾過し、７０ｍｌのグリコー
ルで洗浄し、真空中（真空度≦−０．０７Ｍｐａ）、４５〜５０℃で４時間乾燥させて、テモゾロミドの結晶形Ｃ（１７．６ｇ）を得た。収率は８８％であった。
【００９０】
実施例１６：テモゾロミドの結晶形Ａ（実施例１の方法を用いて調製された、結晶形Ａ０で表される）を含有する、カプセル剤としての医薬組成物の調製
１．製剤：
規格：５ｍｇ
テモゾロミドの結晶形Ａ              ５ｇ
ラクトース                        ７２ｇ
微結晶性セルロース                １５ｇ
コーンスターチ                    ６５ｇ
デンプングリコール酸ナトリウム      ５ｇ
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）      適量
ステアリン酸マグネシウム            １ｇ

１０００カプセル
【００９１】
２．カプセル剤の調製：
テモゾロミドの結晶形Ａ、ラクトース、微結晶性セルロース、コーンスターチおよびデンプングリコール酸ナトリウムを高効率湿潤造粒機に入れて混合し、そこに２％ＰＶＰエタノール溶液（８０％）を加えて顆粒化した。得られた湿潤顆粒流動床で乾燥させ、１８メッシュのシフターでサイズ調整し、得られた乾燥顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、適度に混合し、カプセル剤に充填した。
【００９２】
実施例１７：テモゾロミドの結晶形Ｂ（実施例６の方法を用いて調製された、結晶形Ｂ０で表される）を含有する、カプセル剤としての医薬組成物の調製
１．製剤：
規格：５０ｍｇ
テモゾロミドの結晶形Ｂ            ５０ｇ
ラクトース                        ５０ｇ
微結晶性セルロース                １０ｇ
コーンスターチ                    ４７ｇ
デンプングリコール酸ナトリウム      ５ｇ
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）      適量
ステアリン酸マグネシウム            １ｇ

１０００カプセル
【００９３】
２．カプセル剤の調製：
テモゾロミドの結晶形Ｂ、ラクトース、微結晶性セルロース、コーンスターチおよびデンプングリコール酸ナトリウムを高効率湿潤造粒機に入れて混合し、そこに２％ＰＶＰエタノール溶液（８０％）を加えて顆粒化した。得られた湿潤顆粒流動床で乾燥させ、１８メッシュのシフターでサイズ調整し、得られた乾燥顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、適度に混合し、カプセル剤に充填した。
【００９４】
実施例１８：テモゾロミドの結晶形Ｃ（実施例１４の方法を用いて調製された、結晶形Ｃで表される）を含有する、カプセル剤としての医薬組成物の調製
１．製剤：
規格：５０ｍｇ
テモゾロミドの結晶形Ｃ            ５０ｇ
ラクトース                        ５０ｇ
微結晶性セルロース                １０ｇ
コーンスターチ                    ４７ｇ
デンプングリコール酸ナトリウム      ５ｇ
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）      適量
ステアリン酸マグネシウム            １ｇ

１０００カプセル
【００９５】
２．カプセル剤の調製：
テモゾロミドの結晶形Ｃ、ラクトース、微結晶性セルロース、コーンスターチおよびデンプングリコール酸ナトリウムを高効率湿潤造粒機に入れて混合し、そこに２％ＰＶＰエタノール溶液（８０％）を加えて顆粒化した。得られた湿潤顆粒流動床で乾燥させ、１８メッシュのシフターでサイズ調整し、得られた乾燥顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、適度に混合し、カプセル剤に充填した。
【図１】
2016535090.tif 000027
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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