(57)【要約】  本発明は、置換されたトリアゾロピリジン類およびそれの製造方法、ならびに疾患、特に心血管系の疾患、好ましくは血栓もしくは血栓塞栓疾患を治療および／または予防するための医薬の製造におけるそれらの使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物。
【化１】
2016520113.tif 000368
［式中、
Ｒ１は、下記式の基：
【化２】
2016520113.tif 000369
を表し、
＊は、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＣＨ−Ｒ６を表し、
Ｒ６は、水素またはヒドロキシを表し、
Ｒ２は、水素、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルはヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルおよびシクロアルキルは、１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環は、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルは、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環は、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルは、ヒドロキシおよびシアノからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルは、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ１１およびＲ１２がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環は、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、
Ｒ１４は、メトキシまたはエトキシを表し、
メトキシおよびエトキシは、重水素およびフッ素からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１５は、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す。］
【請求項２】
Ｒ１が、下記式の基：
【化３】
2016520113.tif 000370
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子またはＣＨ−Ｒ６を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｒ２が、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
Ｒ１１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１２が、水素を表し、
または
Ｒ１１およびＲ１２がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
Ｒ１３が、ヒドロキシメチルを表し、
Ｒ１４が、エトキシを表し、
エトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す請求項１に記載の化合物、
または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、下記式の基：
【化４】
2016520113.tif 000371
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子を表し、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２が、メチルを表し、
メチルが１から２個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
Ｒ７が、メチルを表し、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物、
または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、下記式の基：
【化５】
2016520113.tif 000372
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子を表し、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２が、メチルを表し、
メチルが、１から２個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、
または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、下記式の基：
【化６】
2016520113.tif 000373
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子を表し、
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物、
または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物。
【請求項６】
前記化合物が、
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー３＋ジアステレオマー４］
もしくは
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
もしくは
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
もしくは
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［（シス）−２−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナ−５−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
もしくは
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［（シス）−２−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナ−５−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
もしくは
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
もしくは
４−（｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝カルボニル）−３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
である請求項１に記載の化合物、
または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法であって、
［Ａ］下記式の化合物：
【化７】
2016520113.tif 000374
（式中、Ｒ１５は請求項１に示される意味を有する。）を、下記式の化合物：
【化８】
2016520113.tif 000375
（式中、Ｒ１は請求項１に示される意味を有する。）と、脱水試薬の存在下に反応させる、
または
［Ｂ］下記式の化合物：
【化９】
2016520113.tif 000376
（式中、Ｒ１は請求項１に示される意味を有する。）を、下記式の化合物：
【化１０】
2016520113.tif 000377
（式中、Ｒ１５は請求項１に示される意味を有する。）と、パラジウム触媒の存在下に反応させる方法。
【請求項８】
疾患の治療および／または予防のための請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
血栓塞栓障害の治療および／または予防のための医薬を製造するための請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
急性冠症候群（ＡＣＳ）、静脈血栓塞栓症、静脈血栓症、特に深部下肢静脈および腎臓静脈でのもの、肺塞栓症、脳卒中の治療および／または予防および／または外科的介入の関連での、特に癌患者における外科的介入の関連での血栓症予防のための医薬を製造するための請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤と組み合わせて請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項１３】
血栓塞栓障害の治療および／または予防のための請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
治療上有効量の少なくとも一つの請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物、請求項１２に記載の医薬、または請求項９、１０もしくは１１に従って得られる医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での血栓塞栓障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたトリアゾロピリジン類およびそれの製造方法および疾患、特に心血管障害、好ましくは血栓障害もしくは血栓塞栓障害の治療および／または予防のための医薬の製造におけるそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁における欠陥を迅速かつ信頼性高く「塞ぐ」上で役立つ生物の保護機序である。そうして、血液の喪失を回避することができるか、最小限に維持することができる。血管損傷後の止血は、主として血漿タンパク質の複合反応の酵素的カスケードが誘発される凝固システムによって行われる。多くの血液凝固因子がこのプロセスには関与しており、そのそれぞれの因子が、活性化時に、個々の次の不活性前駆体をそれの活性化形に変換する。そのカスケードが終了すると、可溶性のフィブリノゲンが不溶性のフィブリンになり、その結果として血塊が形成される。血液凝固においては、従来から、最終的な結合反応経路に終わる内在系と外因系が良く知られている。ここで、Ｘａ因子およびＩＩａ因子（トロンビン）が重要な役割を果たす。Ｘａ因子は、ＶＩＩａ因子／組織因子（外因経路）およびＸ因子の変換によるテンナーゼ複合体（内因性経路）の両方を介して形成されることから、二つの凝固経路のシグナルをまとめるものである。活性化セリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンを開裂させてトロンビンとし、それは一連の反応を介して、カスケードからのインパルスを血液の凝固状態に変換する。トロンビンは、フィブリノーゲンを直接開裂させてフィブリンとする。それはフィブリン塊の安定化に必要なＸＩＩＩ因子を活性化してＸＩＩＩａ因子とする。さらに、トロンビンは、血小板凝集（ＰＡＲ−１活性化を介して）の強力な誘因であり、それは止血にも大きく寄与する。ＴＡＦＩ（トロンビン活性化性線溶阻害因子）を活性化してＴＡＦＩａとすることで、トロンボモジュリンとの複合体でのトロンビンは血塊の溶解を阻害する。Ｖ因子およびＶＩＩＩ因子の活性化は、トロンビンの産生を促進することで、次に凝固反応を増幅させる。
【０００３】
血液中の結合していないトロンビンに加えて、結合型も知られている。フィブリン塊形成時に、トロンビンおよびプロトロンビナーゼ（複合体におけるＸａ因子）がフィブリン骨格に結合する。これらの酵素分子はなおも活性であり、内因性抗トロンビンＩＩＩによって阻害できない。従って、このようにして、血塊は凝固促進能力を有する。
【０００４】
さらに、トロンビンは、特に内皮細胞上でのＰＡＲ−１受容体の活性化を介して、凝固系と相互作用して両方のプロセスを加速する炎症プロセスにも関与している。
【０００５】
凝固系の無制御の活性化または活性化プロセスの阻害における欠陥によって、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成が生じ得る。さらに、全身凝固性亢進によって、血栓の系全体での形成を生じ、最終的に散在性血管内凝固の文脈で消費性凝固障害に至る可能性がある。さらに、微小血管症性溶血性貧血、血液透析などの体外循環系、さらには人工心臓弁およびステントにおいて、血栓塞栓合併症が生じる。
【０００６】
多くの心血管障害および代謝障害の過程で、高脂血症、糖尿病もしくは喫煙などの全身性因子により、鬱血を伴う血流における変化、例えば心房細動における変化のため、または血管壁における病的変化、例えば内皮機能不全もしくはアテローム性動脈硬化のために、凝血および血小板活性化を起こす傾向が高まり、それはフィブリン豊富および血小板豊富の血栓の形成を介して、生命を脅かす状態を伴う血栓塞栓障害および血栓合併症を生じ得る。従って、血栓塞栓障害は、現在もなお、ほとんどの先進工業国における罹患率および死亡率の最も高頻度の原因である［Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｅｕｇｅｎｅ  Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９７，  Ｗ．  Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ］。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｅｕｇｅｎｅ  Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９７，  Ｗ．  Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ
【発明の概要】
【０００８】
先行技術から公知の抗凝血剤、例えば血液凝固を阻害もしくは予防する物質は、各種の欠点を有する。血栓塞栓障害の治療法および予防において、最初にヘパリンを使用し、それは非経口投与または皮下投与される。より好ましい薬物動態特性が得られることから、今日では低分子量ヘパリンが好まれるケースが増えている。しかしながら、ヘパリン療法で遭遇する下記の公知の欠点は、このようにいずれにしても回避することができない。従って、ヘパリンは経口的には効果がなく、比較的短い半減期しかもたない。さらに、出血リスクが高く、特に脳出血および消化管での出血が起こり得るものであり、血小板減少症、薬物性脱毛症または骨粗鬆症が生じ得る［Ｐｓｃｈｙｒｅｍｂｅｌ，  Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅｓ  Ｗｏｒｔｅｒｂｕｃｈ  ［ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ］，  ２５７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９４，  Ｗａｌｔｅｒ  ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、ｐａｇｅ  ６１０、ｋｅｙｗｏｒｄ  ″Ｈｅｐａｒｉｎ″；Ｒｏｍｐｐ  Ｌｅｘｉｋｏｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ｖｅｒｓｉｏｎ  １．５，  １９９８，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ,  ｋｅｙｗｏｒｄ  ″Ｈｅｐａｒｉｎ″］。低分子量ヘパリンにより、ヘパリン誘発血小板減少症の発症に至る確率が低下する。しかしながら、それも同様に、皮下でしか投与できない。これは、長い半減期を有する合成の選択的Ｘａ因子阻害薬であるフォンダパリヌクスにも当てはまる。
【０００９】
第２の種類の抗凝血剤は、ビタミンＫ拮抗薬である。それには例えば、１，３−インダンジオン類、特には肝臓におけるある種のビタミンＫ依存性凝固因子の各種産生物の合成を非選択的に阻害するワーファリン、フェンプロクーモン、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物などがある。作用機序のため、作用開始は非常に遅いものでしかない（作用開始までの待ち時間３６から４８時間）。その化合物は経口投与することができる。しかしながら、出血のリスクが高く、治療係数が狭いために、複雑な個々の調節および患者のモニタリングが必要である［Ｊ．  Ｈｉｒｓｈ,  Ｊ．  Ｄａｌｅｎ,  Ｄ．  Ｒ．  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．,  ″Ｏｒａｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ,  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ,  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒａｎｇｅ″  Ｃｈｅｓｔ  ２００１,  １１９,  ８Ｓ−２１Ｓ；  Ｊ．  Ａｎｓｅｌｌ,  Ｊ．  Ｈｉｒｓｃｈ,  Ｊ．  Ｄａｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．,  ″Ｍａｎａｇｉｎｇ  ｏｒａｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ″  Ｃｈｅｓｔ  ２００１,  １１９,  ２２Ｓ−３８Ｓ；  Ｐ．Ｓ．  Ｗｅｌｌｓ,  Ａ．  Ｍ．  Ｈｏｌｂｒｏｏｋ,  Ｎ．Ｒ．  Ｃｒｏｗｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  ″Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｗａｒｆａｒｉｎ  ｗｉｔｈ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｆｏｏｄ″  Ａｎｎ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．  １９９４,  １２１,  ６７６−６８３］。さらに、消化管の問題、脱毛および皮膚壊死などの他の副作用が報告されている。
【００１０】
経口抗凝血剤のより最近のアプローチは、臨床評価の各種相または臨床使用でのものである。しかしながら、それらは、例えば非常に変動性の高い生物学的利用能、肝臓損傷および特に腎臓障害患者での出血合併症などの欠点も示している。
【００１１】
抗血栓薬の場合、治療の幅が重要である。凝血阻害の治療活性用量と出血を起こし得る用量との間の距離は、できるだけ大きくして、最小のリスクプロファイルで最大の治療活性が達成されるようにすべきである。
【００１２】
特に、すでに存在する血栓がある治療条件下では、血栓中に存在するＩＩａ因子も阻害することで、血栓の急速な崩壊を促進することが有利である可能性がある。例えば、アルガトロバンまたはヒルジンをＦＩＩａ阻害薬として用いると、すでに存在する血栓単独に対する、または組織プラスミノーゲン活性化体（ｔＰＡ）存在下でのＦＩＩａ阻害の有利な効果が、各種のイン・ビトロおよびイン・ビボのモデルで示されている。
【００１３】
従って、本発明の目的は、ヒトおよび動物での心血管障害、特に血栓もしくは血栓塞栓障害の治療のためのトロンビン阻害薬としての新規な化合物であって、広い治療幅および良好な薬物動態特性を有する化合物を提供することにある。
【００１４】
ＷＯ２００９／０２３１７９には特に、Ｃ型肝炎ウィルス治療のためのトリアゾロピリジン類の使用が記載されている。
【００１５】
本発明は、下記式の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物を提供する。
【化１】
2016520113.tif 000002
【００１６】
式中、
Ｒ１は、下記式の基：
【化２】
2016520113.tif 000003
【００１７】
を表し、
＊は、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＣＨ−Ｒ６を表し、
Ｒ６は、水素またはヒドロキシを表し、
Ｒ２は、水素、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルはヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルおよびシクロアルキルは、１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環は、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルは、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環は、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルは、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルは、ヒドロキシおよびシアノからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルは、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ１１およびＲ１２がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環は、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、
Ｒ１４は、メトキシまたはエトキシを表し、
メトキシおよびエトキシは、重水素およびフッ素からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１５は、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す。
【００１８】
本発明による化合物は、式（Ｉ）による化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、さらには式（Ｉ）によって包含され、実施例として後述される化合物、ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であるが、それは式（Ｉ）によって包含され、後述される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない限りにおいてである。
【００１９】
構造に応じて、本発明による化合物は、異なる立体異性体型で存在することができ、すなわち立体配置異性体の形態で、または適宜にコンホメーション異性体として存在することができる（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものなど）。従って本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成成分は、公知の方法でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができる。クロマトグラフィープロセスがこれには好ましく用いられ、特にはアキラルもしくはキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーである。
【００２０】
本発明による化合物が互変異型であることが可能な場合、本発明は全ての互変異型を包含する。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで、例えば身体中での半減期が長くなり、必要な活性成分用量が減ることで、治療上特に有益となり得る。従って、本発明による化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えば下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および／または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【００２２】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、本発明は、自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明の化合物の単離や精製には用いることができる塩も包含する。
【００２３】
本発明の化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などがある。
【００２４】
本発明による化合物の生理的に許容される塩にはさらに、通常の塩基の塩、例えば好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアもしくは１から１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリンの塩などがある。
【００２５】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体での錯体を形成している本発明の化合物の形態と記述される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。
【００２６】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、それについては生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体での滞留時間中に本発明による化合物に変換される（例えば、代謝または加水分解によって）化合物を包含する。
【００２７】
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」には、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達、経過もしくは進行の阻害、遅延、抑制、緩和、減弱、制限、低減、抑止、対抗または治癒などがある。「療法」という用語は本明細書において、「治療」という用語と同義であると理解される。
【００２８】
「防止」、「予防」および「阻止」という用語は、本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題を被る、経験する、患うまたは有するリスク、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達もしくは進行の回避もしくは軽減を指す。
【００２９】
疾患、状態、障害、外傷または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であっても良い。
【００３０】
本発明の文脈において、別段の断りがない限り、置換基は下記のように定義される。
【００３１】
アルキルは、１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、例えば好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチルおよび２−エチルブチルである。
【００３２】
シクロアルキルは、３から６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表し、シクロアルキルの好ましい例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。
【００３３】
Ｒ１を表すことができる基の式において、各場合で＊によって印を付けた線の終点は、炭素原子やＣＨ２基を表すのではなく、Ｒ１が結合している原子への結合の一部である。
【００３４】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化３】
2016520113.tif 000004
【００３５】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子またはＣＨ−Ｒ６を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｒ２が、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルは１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
Ｒ１１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１２が、水素を表し、
または
Ｒ１１およびＲ１２がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
Ｒ１３が、ヒドロキシメチルを表し、
Ｒ１４が、エトキシを表し、
エトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物、
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００３６】
また、好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化４】
2016520113.tif 000005
【００３７】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子を表し、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルが１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
Ｒ７が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルは、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ９が、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
Ｒ１１が、メチルを表し、
Ｒ１２が、水素を表し、
または
Ｒ１１およびＲ１２がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
Ｒ１３が、ヒドロキシメチルを表し、
Ｒ１４が、エトキシを表し、
エトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物、
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００３８】
また、好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化５】
2016520113.tif 000006
【００３９】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子を表し、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２が、メチルを表し、
メチルが、１から２個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
Ｒ７が、メチルを表し、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ９が、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
Ｒ１１が、メチルを表し、
Ｒ１２が、水素を表し、
または
Ｒ１１およびＲ１２がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
Ｒ１３が、ヒドロキシメチルを表し、
Ｒ１４が、エトキシを表し、
エトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００４０】
また、好ましいものは、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
Ｒ１が、下記式の基：
【化６】
2016520113.tif 000007
【００４２】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子、硫黄原子またはＣＨ−Ｒ６を表し、
Ｒ６が、水素またはヒドロキシを表し、
Ｒ２が、水素、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルおよびシクロアルキルが１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ７が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルが、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００４３】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化７】
2016520113.tif 000008
【００４４】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子またはＣＨ−Ｒ６を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｒ２が、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００４５】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化８】
2016520113.tif 000009
【００４６】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子を表し、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルは１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
Ｒ７が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００４７】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化９】
2016520113.tif 000010
【００４８】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子を表し、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２が、メチルを表し、
メチルが、１から２個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
Ｒ７が、メチルを表し、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００４９】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化１０】
2016520113.tif 000011
【００５０】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子、硫黄原子またはＣＨ−Ｒ６を表し、
Ｒ６が、水素またはヒドロキシを表し、
Ｒ２が、水素、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルおよびシクロアルキルが１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００５１】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化１１】
2016520113.tif 000012
【００５２】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子またはＣＨ−Ｒ６を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｒ２が、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
アルキルおよびシクロアルキルがヒドロキシ、メトキシおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００５３】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化１２】
2016520113.tif 000013
【００５４】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子を表し、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルが１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００５５】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化１３】
2016520113.tif 000014
【００５６】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子を表し、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２が、メチルを表し、
メチルが、１から２個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ５が、メチルを表し、
または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００５７】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化１４】
2016520113.tif 000015
【００５８】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子を表し、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロブチルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
シクロブチルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ３が、水素を表し、
Ｒ４が、水素またはメチルを表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００５９】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化１５】
2016520113.tif 000016
【００６０】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子を表し、
Ｒ２が、メチルを表し、
メチルが、１から２個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ５が、メチルを表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００６１】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化１６】
2016520113.tif 000017
【００６２】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子を表し、
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロブチル環を形成しており、
前記シクロブチル環がヒドロキシ置換基によって置換されており、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００６３】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化１７】
2016520113.tif 000018
【００６４】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｒ７が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルが、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００６５】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化１８】
2016520113.tif 000019
【００６６】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００６７】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化１９】
2016520113.tif 000020
【００６８】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子を表し、
Ｒ７が、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００６９】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化２０】
2016520113.tif 000021
【００７０】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｒ７が、メチルを表し、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００７１】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化２１】
2016520113.tif 000022
【００７２】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｒ９が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびシアノからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く、
または
アルキルが１から３個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素を表し、
Ｒ１１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ１１およびＲ１２がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成しており、
前記シクロブチル環および前記シクロペンチル環が、ヒドロキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００７３】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化２２】
2016520113.tif 000023
【００７４】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
Ｒ１１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１２が、水素を表し、
または
Ｒ１１およびＲ１２がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００７５】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化２３】
2016520113.tif 000024
【００７６】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｘが、酸素原子を表し、
Ｒ９が、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１０が、水素を表し、
Ｒ１１が、メチルを表し、
Ｒ１２が、水素を表し、
または
Ｒ１１およびＲ１２がそれらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００７７】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化２４】
2016520113.tif 000025
【００７８】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｒ１３が、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、
Ｒ１４が、メトキシまたはエトキシを表し、
メトキシおよびエトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００７９】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化２５】
2016520113.tif 000026
【００８０】
を表し、
＊が、カルボニル基への結合箇所であり、
Ｒ１３が、ヒドロキシメチルを表し、
Ｒ１４が、エトキシを表し、
エトキシが、重水素およびフッ素からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１５が、水素、メチルまたはフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００８１】
また、好ましいものは、Ｒ１５が水素を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
また、好ましいものは、Ｒ１５がフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
また、好ましいものは、下記式（Ｉａ）の化合物である。
【化２６】
2016520113.tif 000027
【００８４】
式中、Ｒ１およびＲ１５は上記で定義の通りである。
【００８５】
また、好ましいものは、
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー３＋ジアステレオマー４］
または
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
または
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
または
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［（シス）−２−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナ−５−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
または
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［（シス）−２−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナ−５−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
または
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
または
４−（｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝カルボニル）−３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
またはこれら化合物の塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
【００８６】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはそれの塩、それの溶媒和物もしくはそれの塩の溶媒和物の製造方法であって、
［Ａ］下記式の化合物：
【化２７】
2016520113.tif 000028
【００８７】
（式中、Ｒ１５は上記で提供の意味を有する。）を、下記式の化合物：
【化２８】
2016520113.tif 000029
【００８８】
（式中、Ｒ１は上記で提供の意味を有する。）と、脱水試薬の存在下に反応させる、
または
［Ｂ］下記式の化合物：
【化２９】
2016520113.tif 000030
【００８９】
（式中、Ｒ１は上記で提供の意味を有する。）を、下記式の化合物：
【化３０】
2016520113.tif 000031
【００９０】
（式中、Ｒ１５は上記で提供の意味を有する。）と、パラジウム触媒の存在下に反応させる方法を提供する。
【００９１】
方法［Ａ］による反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合は塩基存在下に、好ましくは０℃から室温の温度範囲において大気圧で行う。
【００９２】
この場合、好適な脱水剤は、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（適宜にペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下に）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ′−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または３−硫酸２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウムもしくは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムなどの１，２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロルギ酸イソブチル、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライドまたはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム、またはヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、テトラフルオロホウ酸２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＰＴＵ）、フルオロホウ酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム（ＴＢＴＵ）またはヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、または塩基とのこれらの混合物である。その縮合は、好ましくはＨＡＴＵを用いて行う。
【００９３】
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、またはトリアルキルアミン類などの有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンであり、好ましいものは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００９４】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼンなどの炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒、または列挙した溶媒の混合物であり、好ましいものは、ジメチルホルムアミドである。
【００９５】
方法［Ｂ］による反応は、ブッフバルト・ハートウィッグ条件下、塩基存在下に、不活性溶媒中、好ましくは０℃から２００℃、好ましくは１０℃から１５０℃の温度範囲で、大気圧下に、または密閉反応容器（マイクロ波管）中にて加圧下で溶媒の沸点より高い温度で、または適宜に、溶媒の沸点より高い温度および加圧下にマイクロ波オーブン中で行う。
【００９６】
塩基は例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、リン酸カリウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属リン酸塩、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムフェノキシドなどのアルカリ金属フェノキシド、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、または１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機アミンであり、好ましいものは炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
【００９７】
パラジウム触媒は例えば、適宜に別のホスファン配位子、例えば２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル［２′，４′，６′−トリス（１−メチルエチル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（ＸＰｈｏｓ）、ビス（２−フェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）または４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）［例えば、Ｈａｓｓａｎ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００２，  １０２，  １３５９−１４６９参照］、２−（ジシクロヘキシルヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシビフェニル（ＳＰｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−３−メトキシ−６−メチル−２′，４′，６′−トリ−ｉ−プロピル−１，１′−ビフェニル（ＲｏｃｋＰｈｏｓ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓ）と組み合わせた活性炭担持パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロライドおよび［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）および相当するジクロロメタン錯体である。さらに、適宜に２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）などの別のホスファン配位子と組み合わせてクロロ−［２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）−フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒）［例えば、Ｓ．  Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．  ２０１３，  ４，  ９１６参照］などの適切なプレ触媒を用いることが可能であり、好ましいものは、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）およびクロロ−［２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒）またはクロロ−［２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒）および２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰ��ｏｓ）の混合物と組み合わせたビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）である。
【００９８】
不活性溶媒は、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ｔｅｒｔ−ブタノールもしくはアミルアルコールなどのアルコール類、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、トルエンもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒、または列挙した溶媒の混合物であり、好ましいものはｔｅｒｔ−ブタノール、１，４−ジオキサンまたはトルエンである。
【００９９】
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は公知であるか、公知の方法によって相当する出発化合物から合成することができるか、実施例セクションに記載の方法と同様にして製造することができる。
【０１００】
式（ＩＩ）の化合物は公知であるか、下記式の化合物：
【化３１】
2016520113.tif 000032
【０１０１】
（式中、
Ｒ１５は上記で提供した意味を有し、
Ｒ１６は、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）を、Ｒ１６がメチルもしくはエチルを表す場合は塩基と反応させ、またはＲ１６がｔｅｒｔ−ブチルを表す場合、酸と反応させることで製造することができる。
【０１０２】
その反応は、不活性溶媒中、好ましくは０℃から室温の温度範囲で、大気圧下で行う。
【０１０３】
塩基は例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩であり、好ましいものは水酸化ナトリウムである。
【０１０４】
酸は例えば、トリフルオロ酢酸または塩化水素／ジオキサンである。適宜に、トリエチルシランを反応混合物に加えることができ、好ましいものはトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランの混合物である。
【０１０５】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物であり、好ましいものはジオキサンである。
【０１０６】
式（ＶＩ）の化合物は公知であるか、
［Ｃ］下記式の化合物：
【化３２】
2016520113.tif 000033
【０１０７】
（式中、Ｒ１６は、ｔｅｒｔ−ブチルを表す。）を、下記式の化合物：
【化３３】
2016520113.tif 000034
【０１０８】
（式中、Ｒ１５は、メチルまたはフルオロメチルを表す。）と反応させることで、
または
［Ｄ］下記式の化合物：
【化３４】
2016520113.tif 000035
【０１０９】
（式中、Ｒ１５は、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）を、還元剤の存在下に、下記式の化合物：
【化３５】
2016520113.tif 000036
【０１１０】
と反応させることで製造することができる。
【０１１１】
方法［Ｃ］における反応は、方法［Ｂ］について記載の方法に従って行う。
【０１１２】
方法［Ｄ］における反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは０℃から溶媒還流までの温度範囲内で、標準圧力下に行う。
【０１１３】
還元剤は、例えば、錯体水素化ホウ素化合物もしくは水素化アルミニウムなどの水素化物、さらには水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムビス−（２−メトキシエトキシ）ナトリウムまたはボラン／テトラヒドロフランなどのボラン類であり、好ましいものは水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１１４】
不活性溶媒は例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール類、またはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミドなどの他の溶媒であり、好ましいものはエタノールである。
【０１１５】
式（Ｖａ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物の下位集合である。
【０１１６】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は公知であるか、公知の方法によって相当する出発化合物から合成することができ、または実施例セクションに記載の方法と同様にして製造することができる。
【０１１７】
式（ＩＶ）の化合物は公知であるか、脱水試薬の存在下に、下記式の化合物：
【化３６】
2016520113.tif 000037
【０１１８】
を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることで製造することができる。
【０１１９】
その反応は、方法［Ａ］について記載の方法に従って実施する。
【０１２０】
式（Ｘ）の化合物は公知であるか、公知の方法によって相当する出発化合物から合成することができ、または実施例セクションに記載の方法と同様にして製造することができる。
【０１２１】
出発化合物および式（Ｉ）の化合物の製造は、下記の合成図式によって示すことができる。
【０１２２】
図式１：
【化３７】
2016520113.tif 000038
【０１２３】
本発明による化合物は、予想外の有用な薬理活性スペクトルおよび良好な薬物動態挙動を有する。それらは、セリンプロテアーゼトロンビンのタンパク質分解活性を調節する化合物である。本発明による化合物は、血液凝固、血小板凝集（血小板のＰＡＲ−１活性化を介したもの）およびトロンビン誘発炎症、線維症および血管新生プロセスの活性化において非常に重要な役割を果たす基質のトロンビン触媒による酵素的開裂を阻害する。
【０１２４】
従ってそれらは、ヒトおよび動物における疾患の治療および／または予防のための医薬としての使用に好適である。
【０１２５】
本発明はさらに、障害、特には心血管障害、好ましくは血栓または血栓塞栓障害および／または血栓もしくは血栓塞栓合併症の治療および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１２６】
凝固カスケード終了時の主要な酵素として、トロンビンは、一連の変換を介して、カスケードのインパルスを血液の凝固状態に翻訳する。フィブリノーゲンを不溶なフィブリンに変換することで、フィブリン塊が形成され、それは同様に、トロンビン活性化ＸＩＩＩａ因子によって安定化される。ＴＡＦＩ（トロンビン活性化性線溶阻害因子）を活性化してＴＡＦＩａとすることで、トロンボモジュリンとの複合体におけるトロンビンが血塊の溶解を阻止する。Ｖ因子およびＶＩＩＩ因子の活性化により、トロンビンの産生が強化されることで、次に凝固反応が増幅される。さらに、トロンビンは、血小板凝集（ＰＡＲ−１活性化を介したもの）の強力な誘因であり、その血小板凝集も止血に大きく寄与する。
【０１２７】
従って、本発明による化合物は、血塊の形成を生じるまたは血塊の形成から生じ得る障害または合併症の治療および／または予防に好適である。
【０１２８】
本発明に関して、「血栓または血栓塞栓障害」には、動脈血管系および静脈血管系の両方で生じ、本発明による化合物で治療可能な障害が含まれ、特には急性冠症候群（ＡＣＳ）、ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、冠状動脈インターベンション、例えば、血管形成、ステント移植または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄などの心臓の冠動脈における障害であり、さらには末梢動脈閉塞疾患、肺塞栓症、静脈血栓塞栓症、特に深部下肢静脈および腎静脈における静脈血栓症、一過性脳虚血発作、さらに血栓性脳卒中および血栓塞栓性脳卒中もある。
【０１２９】
凝固系の刺激は、各種の原因または関連障害によって起こり得る。特に、外科的介入、身体固定、ベッドへの拘束、感染または癌もしくは癌療法との関連で、凝固系は非常に活性化される可能性があり、血栓合併症、特に静脈血栓症が生じ得る。従って、本発明による化合物は、癌患者における外科的介入に関連した血栓の予防に好適である。従って、本発明による化合物は、活性化された凝固系を有する患者での、例えば記載の刺激状況での血栓の予防にも好適である。
【０１３０】
従って、本発明の化合物はまた、急性、間欠性または持続性心不整脈、例えば、心房細動患者、および電気的除細動を受ける患者にて、さらには心臓弁障害患者または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、脳卒中ならびに全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも好適である。
【０１３１】
血栓塞栓合併症はまた、微小血管性溶血性貧血、体外循環システム、例えば血液透析、人工心臓弁でも起こる。
【０１３２】
さらに、特に血塊に組み込まれたトロンビンが血塊を安定化することから、本発明による化合物は、血塊がすでに存在する障害の治療に特に好適である。これらトロンビン分子の阻害が血塊の分解を促進することから、本発明による化合物を、既存の血塊の治療に用いることができる。これらの血塊は、全血管系で形成される可能性があり、特に虚血、炎症反応または塞栓形成を介した各種臓器での重大な合併症、例えば心筋梗塞または脳卒中、さらには特に下肢における深部静脈血栓後の肺塞栓症もしくは血栓後症候群を引き起こし得る。従って、本発明による化合物は、血塊が引き起こす眼血管の静脈および動脈閉塞、例えば加齢性黄斑変性の治療にも好適である。
【０１３３】
組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）などの溶解治療原理で認められる相乗効果により、当該化合物は、血栓溶解療法の関連での付加的な使用に好適である。
【０１３４】
さらに、本発明による化合物は、微小血塊形成が関与する障害、例えば血管性認知症またはアルツハイマー病などの認知障害を生じ得る脳血管におけるフィブリン沈着の治療および／または予防に好適である。ここで、血塊は、閉塞およびさらなる疾患関連因子への結合の両方によって障害に寄与し得る。
【０１３５】
さらに、本発明による化合物は、凝血促進成分に加えて、トロンビン作用の炎症誘発成分が非常に重要な役割を果たす障害の治療および／または予防に特に好適である。特に、凝固および炎症の相互亢進を本発明による化合物によって予防することで、血栓合併症の確率を決定的に低下させることができる。ここで、特に、アテローム動脈硬化性血管障害、運動系のリウマチ障害関連の炎症、肺の炎症障害、例えば肺線維症、腎臓の炎症障害、例えば糸球体腎炎、腸の炎症障害、例えばクローン病もしくは潰瘍性大腸炎、または糖尿病が基礎にある疾患、例えば糖尿病性網膜症もしくは腎障害関連で存在し得る障害の関連での治療および／または予防を考えることができる。
【０１３６】
さらに、本発明による化合物は、腫瘍増殖および転移形成の阻害に、さらには血栓塞栓合併症、例えば、静脈血栓塞栓症などの予防および／または治療に、腫瘍患者、特に大きい外科的介入または化学療法もしくは放射線療法を受けている患者に用いることができる。
【０１３７】
さらに、本発明の化合物は、肺高血圧の予防および／または治療にも好適である。
【０１３８】
本発明の文脈で、「肺高血圧」という用語は、肺動脈高血圧、左心の障害に関連する肺高血圧、肺障害および／または低酸素症に関連する肺高血圧、および慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）による肺高血圧を含む。
【０１３９】
「肺動脈高血圧」には、特発性肺動脈高血圧（ＩＰＡＨ、以前は原発性肺高血圧とも称されていた）、家族性肺動脈高血圧（ＦＰＡＨ）および膠原病、先天性全身−肺シャント（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ−ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｈｕｎｔ  ｖｉｔｉａ）、門脈圧高血圧、ＨＩＶ感染、ある種の薬物および医薬の摂取に、他の障害（甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾摘出）に、肺静脈閉塞症および肺毛細血管腫症などの重大な静脈／毛細血管の寄与のある障害に関連する、随伴性肺動脈高血圧（ＡＰＡＨ）、ならびに、新生児の持続性肺高血圧が含まれる。
【０１４０】
左心障害に関連する肺高血圧には、疾患のある左心房または左心室、および、僧帽弁または大動脈弁の欠陥が含まれる。
【０１４１】
肺障害および／または低酸素症に関連する肺高血圧には、慢性閉塞性肺障害、間質性肺障害、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病および遺伝的欠陥が含まれる。
【０１４２】
慢性血栓塞栓症に起因する肺高血圧（ＣＴＥＰＨ）には、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞および非血栓性肺塞栓症（腫瘍、寄生生物、異物）が含まれる。
【０１４３】
本発明は、さらに、サルコイドーシス、組織球症Ｘおよびリンパ管腫に関連する肺高血圧の治療および／または予防のための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４４】
さらに、本発明の物質は、肺および肝臓の線維症の治療にも有用であり得る。
【０１４５】
さらに、本発明の化合物は、感染疾患関連の播種性血管内凝固、および／または全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）、敗血性臓器機能不全、敗血性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、敗血性ショックおよび／または敗血性臓器不全の治療および／または予防にも好適であり得る。
【０１４６】
感染の過程では、多様な器官の微小血栓および続発性出血性合併症を伴う全身的な凝血系の活性化があり得る（播種性血管内凝固または消費性凝固障害、以後「ＤＩＣ」と称する）。さらに、血管の透過性の増大ならびに流体およびタンパク質の血管外腔へのしみ出しを伴う内皮損傷があり得る。感染が進行するにつれて、臓器不全（例えば、腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経の欠陥および／または心血管系の不全）または多臓器不全があり得る。
【０１４７】
ＤＩＣの場合では、損傷を受けた内皮細胞の表面、異物の表面または外傷を受けた血管外の組織で、凝血系の大きい活性化がある。結果として、様々な臓器の小血管での凝血があり、低酸素およびそれに続く臓器の機能不全を伴う。二次的に、凝固因子（例えば、Ｘ因子、プロトロンビンおよびフィブリノゲン）および血小板の消費があり、それは、血液が凝固する能力を低下させ、深刻な出血をもたらし得る。
【０１４８】
本発明による化合物は、急性冠症候群（ＡＣＳ）、特に深部下肢静脈および腎臓静脈での静脈血栓塞栓症、静脈血栓症、肺塞栓症の治療および／または予防、外科的介入の関連での、特に癌患者における外科的介入の関連での脳卒中および／または血栓症の予防にきわめて好適である。
【０１４９】
本発明はさらに、障害、特に上記の障害の治療および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１５０】
本発明はさらに、障害、特に上記の障害の治療および／または予防のための医薬の製造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０１５１】
本発明はさらに、治療上有効量の本発明による化合物を用いる、障害、特に上記の障害の治療および／または予防方法を提供する。
【０１５２】
本発明はさらに、治療上有効量の本発明による化合物を用いる、障害、特に上記の障害の治療および／または予防方法で使用される本発明による化合物を提供する。
【０１５３】
本発明はさらに、本発明による化合物および１以上の別の活性化合物を含む医薬を提供する。
【０１５４】
さらに、本発明による化合物は、エクス・ビボでの凝固の防止、例えば血塊形成によって引き起こされる臓器損傷に対しての移植される臓器の保護、および移植された臓器からの血栓塞栓症に対する臓器被移植者の保護、血液製剤および血漿製剤の保存、カテーテルおよび他の医療補助具および装置のクリーニング／前処理、イン・ビボもしくはエクス・ビボで使用される医療補助具および装置の合成表面のコーティング、またはＩＩａ因子を含み得る生体サンプルに用いることもできる。
【０１５５】
本発明は、さらに、特に、保存血液またはＩＩａ因子を含有し得る生体サンプルにおける、イン・ビトロでの血液凝固の防止方法であって、抗凝血的に有効量の本発明による化合物を添加することを特徴とする方法を提供する。
【０１５６】
本発明は、さらに、特に、上述の障害の治療および／または予防のための、本発明による化合物および１以上の別の活性化合物を含む医薬を提供する。組み合わせに好適な活性化合物の好ましい例には、下記のものなどがある。
【０１５７】
・脂質低下物質、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ−（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン（メバコル（Ｍｅｖａｃｏｒ））、シンバスタチン（ゾコル（Ｚｏｃｏｒ））、プラバスタチン（プラバコール（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ））、フルバスタチン（レスコール（Ｌｅｓｃｏｌ））およびアトルバスタチン（リピトール）；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特に、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリル、または、ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体拮抗薬、例えば、エンブサルタン（ｅｍｂｕｓａｒｔａｎ）、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサルタン（ｔｅｍｉｓａｒｔａｎ）、または、β−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、カルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）およびチモロール、または、α−１−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、プラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシン、または、利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロライドおよびジヒドララジン、または、カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ベラパミルおよびジルチアゼム、または、ジヒドロピリジン誘導体、例えば、ニフェジピン（アダラート）およびニトレンジピン（バイオテンシン（Ｂａｙｏｔｅｎｓｉｎ））、または、ニトロ製剤、例えば、５−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビドおよび三硝酸グリセリン、または、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えばリオシグアト；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を促進する化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性化線維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）、例えば組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔ−ＰＡ、例えばＡｃｔｉｌｙｓｅ（登録商標））、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよびウロキナーゼ；
・抗凝血物質（抗凝血剤）、例えば、ヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン（ＬＭＷ）、例えば、チンザパリン、セルトパリン（ｃｅｒｔｏｐａｒｉｎ）、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン（ＡＶＥ５０２６）、アドミパリン（Ｍ１１８）およびＥＰ−４２６７５／ＯＲＧ４２６７５；
・直接トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）、例えば、プラダキサ（ダビガトラン）、アテセガトラン（ａｔｅｃｅｇａｔｒａｎ）（ＡＺＤ−０８３７）、ＤＰ−４０８８、ＳＳＲ−１８２２８９Ａ、アルガトロバン、ビバリルジンおよびタノギトラン（ＢＩＢＴ−９８６およびプロドラッグＢＩＢＴ−１０１１）、ヒルジン；
・直接Ｘａ因子阻害剤、例えば、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン（ＤＵ−１７６ｂ）、ベトリキサバン（ＰＲＴ−５４０２１）、Ｒ−１６６３、ダレキサバン（ＹＭ−１５０）、オタミキサバン（ｏｔａｍｉｘａｂａｎ）（ＦＸＶ−６７３／ＲＰＲ−１３０６７３）、レタキサバン（ｌｅｔａｘａｂａｎ）（ＴＡＫ−４４２）、ラザキサバン（ｒａｚａｘａｂａｎ）（ＤＰＣ−９０６）、ＤＸ−９０６５ａ、ＬＹ−５１７７１７、イドラパリナックスおよびフォンダパリナックス；
・血小板凝集阻害性物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）、例えば、Ｐ２Ｙ１２拮抗薬、例えばアセチルサリチル酸（例えばアスピリン）、チクロピジン（チクリド（Ｔｉｃｌｉｄ））、クロピドグレル（プラビックス）、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、ボラパクサール；
・フィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質−ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬）、例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン（ｌａｍｉｆｉｂａｎ）、レフラダフィバン（ｌｅｆｒａｄａｆｉｂａｎ）およびフラダフィバン（ｆｒａｄａｆｉｂａｎ）；
・組換えヒト活性化タンパク質Ｃ、例えばザイグリス；
・ならびに、抗不整脈薬。
【０１５８】
本発明はさらに、本発明による化合物および下記構造式を有する５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバーロキサバン）［ＷＯ０１／４７９１９］の組み合わせを提供する。
【化３８】
2016520113.tif 000039
【０１５９】
本発明はさらに、
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
または
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［（シス）−２−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナ−５−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
または
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
または
４−（｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝カルボニル）−３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
またはこれらの塩、これらの溶媒和物もしくはこれらの塩の溶媒和物と、下記構造式の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバーロキサバン）：
【化３９】
2016520113.tif 000040
【０１６０】
との組み合わせを提供する。
【０１６１】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。これに関しては、それら化合物は、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳経路で、または、インプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１６２】
本発明による化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０１６３】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、本発明による化合物を迅速および／または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または非晶質および／または溶解形で含有する投与形態、例えば、錠剤（非コートまたはコート錠、例えば、腸溶性コーティング、または不溶であるか、遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御するコーティングを有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０１６４】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内または腰椎内経路）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路）行うことができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射製剤および注入製剤などがある。
【０１６５】
経口投与が好ましい。
【０１６６】
他の投与経路に好適な投与形態は、例えば、吸入用医薬形態（粉末吸入器、噴霧器など）、点鼻薬、液剤または噴霧剤；舌投与、舌下投与または口腔投与用錠剤、フィルム／ウェハまたはカプセル、坐剤、耳もしくは眼球用製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮療法システム（例えば貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントまたはステントである。
【０１６７】
本発明の化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性な無毒性の医薬として好適な賦形剤と混合することで行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿展剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄など）および香味剤および／または臭気矯正剤などがある。
【０１６８】
本発明はさらに、好ましくは１以上の不活性な無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬、および上記目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１６９】
非経口投与の場合、２４時間ごとに約５から２５０ｍｇの量を投与して効果的な結果を達成することが有利であることが認められている。経口投与の場合、その量は、２４時間ごとに約５から５００ｍｇである。
【０１７０】
それにも拘わらず、具体的には、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時点もしくは間隔の関数として、指定量から逸脱することが必要な場合もある。
【０１７１】
別段の断りがない限り、下記の試験および実施例におけるパーセントは、重量基準パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液についての溶媒比、希釈比および濃度データは、それぞれ体積基準である。「ｗ／ｖ」は「重量／体積」を意味する。例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍＬが物質１０ｇを含むことを意味する。
【０１７２】
Ａ）実施例
略称：
ｄ：日数、二重線（ＮＭＲ）
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ：直接化学イオン化（ＭＳ）
ｄｄ：二重線の二重線（ＮＭＲ）
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｏｆ  ｔｈ．：理論値の（収率）
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高圧、高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー連結質量分析
ｍ：多重線（ＮＭＲ）
Ｍ：モル濃度
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ｐｒｅｐ．：分取（ＨＰＬＣ）
Ｎ：規定度
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光分析
ｑ：四重線（ＮＭＲ）
ｑｕａｎｔ．：定量的
ＲＰ：逆相（ＨＰＬＣ）
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間
ｓ：一重線（ＮＭＲ）
ｔ：三重線（ＮＭＲ）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１７３】
ＬＣ−ＭＳ法：
方法１Ａ：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１７４】
方法２Ａ：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ３０×２ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．６０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１７５】
方法３Ａ：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ１．９μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分９７％Ａ→０．５分９７％Ａ→３．２分５％Ａ→４．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７６】
方法４Ａ：ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ３μ  ５０×３ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１ｍｏｌの炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分１００％Ａ→２．７５分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７７】
方法５Ａ：ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１ｍｏｌの炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７８】
方法６Ａ：ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸＥｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１ｍｏｌの炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７９】
方法７Ａ：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９５％Ａ→６．０分５％Ａ→７．５分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１８０】
方法８Ａ：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１８１】
ＧＣ−ＭＳ法：
方法１Ｂ：装置：Ｔｈｅｒｍｏ  ＤＦＳ、Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定ヘリウム流量：１．２０ｍＬ／分；オーブン：６０℃；注入：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間維持）．
方法２Ｂ：装置：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＧＣＴ、ＧＣ６８９０；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定ヘリウム流量：０．８８ｍＬ／分；オーブン：７０℃；注入：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）．
ＭＳ法：
方法１Ｃ：装置：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ−Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤＳＱ；化学イオン化；反応ガスＮＨ３；ソース温度：２００℃；イオン化エネルギー７０ｅＶ。
【０１８２】
方法２Ｃ：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００；エレクトロスプレイイオン化；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；２５％Ａ、７５％Ｂ；流量：０．２５ｍＬ／分。
【０１８３】
キラル相での分取エナンチオマー／ジアステレオマー分離：
方法１Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流量：４０ｍＬ／分；温度：２０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１８４】
方法２Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流量：４０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１８５】
方法３Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、１０μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：二酸化炭素／エタノール７０：３０；流量：１００ｍＬ／分、メークアップ流量：３０ｍＬ／分、背圧：８０バール；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１８６】
方法４Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール７０：３０；流量：２０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【０１８７】
方法５Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール９０：１０；流量：４０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１８８】
方法６Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール９０：１０；流量：４０ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１８９】
方法７Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール７０：３０；流量：２０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【０１９０】
方法８Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流量：２０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１９１】
方法９Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流量：１５ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１９２】
方法１０Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール６０：４０；流量：２０ｍＬ／分；温度：２２℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【０１９３】
方法１１Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、１０μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：二酸化炭素／メタノール７０：３０；流量：１００ｍＬ／分、メークアップ流量：３０ｍＬ／分、背圧：８０バール；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９４】
方法１２Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０＋０．２％ジエチルアミン；流量：２０ｍＬ／分；温度：２０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１９５】
方法１３Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０＋０．２％ジエチルアミン；流量：２０ｍＬ／分；温度：２０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【０１９６】
方法１４Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流量：２０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【０１９７】
方法１５Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール５０：５０；流量：２０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１９８】
方法１６Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流量：２０ｍＬ／分；温度：２０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【０１９９】
方法１７Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール９０：１０；流量：２０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２００】
方法１８Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール９０：１０＋０．２％ジエチルアミン；流量：３５ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【０２０１】
方法１９Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４０ｍｍ；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール５０：５０；流量：２０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【０２０２】
方法２０Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール６０：４０＋０．２％ジエチルアミン；流量：２０ｍＬ／分；温度：２０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２０３】
方法２１Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール／アセトニトリル５０：２５：２５；流量：１５ｍＬ／分；温度：３５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２０４】
方法２２Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール９０：１０＋０．２％ジエチルアミン；流量：１５ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２０５】
方法２３Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流量：２０ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２０６】
方法２４Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／メタノール３０：７０；流量：３０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２０７】
方法２５Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流量：２０ｍＬ／分；温度：２０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２０８】
方法２６Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール７０：３０＋０．２％ジエチルアミン；流量：２０ｍＬ／分；温度：２０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２０９】
方法２７Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、５μｍ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：二酸化炭素／メタノール８０：２０；流量：１００ｍＬ／分、１．５分間の二酸化炭素／メタノール７０：３０から３分後に段階的勾配；メークアップ流量：３０ｍＬ／分、背圧：１２０バール；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１０】
方法２８Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール；流量：２０ｍＬ／分；温度：２５℃；検出：２２０ｎｍ。
【０２１１】
方法２９Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４ｍｍ、移動相：９５％イソヘキサン、５％エタノール＋１％ジエチルアミン；流量：２０ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ。
【０２１２】
方法３０Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ５μｍ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：１０％イソヘキサン、９０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量：４０ｍＬ／分；温度：２０℃；検出：２２０ｎｍ。
【０２１３】
方法３１Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：９５％イソヘキサン、５％エタノール；流量：２０ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ。
【０２１４】
方法３２Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール／イソプロパノール、０．２％ジエチルアミン；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：２３０ｎｍ。
【０２１５】
方法３３Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：７０％イソヘキサン、３０％エタノール／イソプロパノール、０．２％ジエチルアミン；流量：２０ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：２３０ｎｍ。
【０２１６】
方法３４Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：３０％イソヘキサン、７０％エタノール（０．２％ジエチルアミン含有）；流量：１５ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ。
【０２１７】
方法３５Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：６５％イソヘキサン、３５％エタノール（０．２％ジエチルアミン含有）；流量：２０ｍＬ／分；温度：２５℃；検出：２２０ｎｍ。
【０２１８】
方法３６Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：５０％イソヘキサン、５０％イソプロパノール；流量：２０ｍＬ／分；温度：２５℃；検出：２２０ｎｍ。
【０２１９】
方法３７Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール；流量：２０ｍＬ／分；温度：２５℃；検出：２３０ｎｍ。
【０２２０】
キラル相での分析エナンチオマー／ジアステレオマー分離：
方法１Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２２１】
方法２Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２２２】
方法３Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：二酸化炭素／エタノール７０：３０；流量：３ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２２３】
方法４Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２２４】
方法５Ｅ：相：ＬＵＸ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール９０：１０；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２２５】
方法６Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２２６】
方法７Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール８０：２０＋０．２％ジエチルアミン；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２２７】
方法８Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２２８】
方法９Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２２９】
方法１０Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２３０】
方法１１Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：二酸化炭素／エタノール７０：３０；流量：４ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２３１】
方法１２Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０＋０．２％ジエチルアミン；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２３２】
方法１３Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流量：１ｍＬ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２３３】
方法１４Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール５０：５０；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２３４】
方法１５Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流量：１ｍＬ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２３５】
方法１６Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール９０：１０；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２３６】
方法１７Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール９０：１０；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２３７】
方法１８Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール９０：１０＋０．２％ジエチルアミン；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【０２３８】
方法１９Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール５０：５０；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２３９】
方法２０Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０＋０．２％ジエチルアミン；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２４０】
方法２１Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール５０：５０；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２４１】
方法２２Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：アセトニトリル／メタノール３０：７０；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２４２】
方法２３Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール８０：２０；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２４３】
方法２４Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２４４】
方法２５Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／メタノール７０：３０；流量：３ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２４５】
方法２６Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール；流量：１ｍＬ／分；温度：２５℃；検出：２２０ｎｍ。
【０２４６】
方法２７Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：３０％イソヘキサン、７０％エタノール；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ。
【０２４７】
方法２８Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：９５％イソヘキサン、５％エタノール；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ。
【０２４８】
方法２９Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール／イソプロパノール、０．２％ジエチルアミン；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：２３０ｎｍ。
【０２４９】
方法３０Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４ｍｍ、移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール／イソプロパノール、０．２％ジエチルアミン；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：２３０ｎｍ。
【０２５０】
方法３１Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：３０％イソヘキサン、７０％エタノール＋０．２％ジエチルアミン；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：２３０ｎｍ。
【０２５１】
方法３２Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール（０．２％ジエチルアミン含有）；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ。
【０２５２】
方法３３Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：５０％イソヘキサン、５０％イソプロパノール（０．２％ジエチルアミン含有）；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ。
【０２５３】
方法３４Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ。
【０２５４】
分取精製：
方法１Ｆ：相：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル勾配８０：２０→５：９５；流量：２３．７５ｍＬ／分＋一定の２％強度ギ酸添加、流量：１．２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２５５】
方法２Ｆ：相：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル５０：５０＋１％トリフルオロ酢酸水溶液；流量：２５ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２５６】
方法３Ｆ：相：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  １００、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ  １５０ｍｍ×１９ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル４０：６０、流量：２３．７５ｍＬ／分＋一定の２％強度アンモニア溶液添加、流量：１．２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２５７】
キラル相での分取ジアステレオマー分離：
方法１Ｇ：相：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：水／メタノール６０：４０、流量：６０ｍＬ／分；温度：２３℃、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２５８】
方法２Ｇ：相：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水／１％強度トリフルオロ酢酸水溶液６５：３０：５；流量：５６ｍＬ／分；温度：２３℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２５９】
方法３Ｇ：相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  Ｃ−１８、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水／１％強度トリフルオロ酢酸水溶液２０：６４：１６；流量：２３．８ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２６０】
マイクロ波
使用したマイクロ波リアクターは、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置型の単一モード装置であった。
【０２６１】
溶離液が例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアなどの添加剤を含む上記の方法による分取ＨＰＬＣによって本発明の化合物を精製する場合、本発明の化合物は、その本発明の化合物が十分に塩基性もしくは酸性の官能基を含む場合、塩の形で、例えばトリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩もしくはアンモニウム塩として得ることができる。そのような塩は、当業者には公知の各種方法によって、相当する遊離の塩基もしくは酸に変換することができる。
【０２６２】
下記に記載の合成中間体および本発明の実施例の場合、相当する塩基もしくは酸の塩の形態で特定される化合物は、個々の製造および／または精製プロセスによって得られる正確な化学量論組成が未知である塩である。より詳細に記載されていない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの名称および構造式への付加は、そのような塩の場合には化学量論的意味で理解すべきではなく、そこに存在する塩形成性成分に関しての単に説明的な特徴を有するものと理解すべきである。
【０２６３】
記載の製造方法および／または精製方法によって、合成中間体または実施例またはそれの塩が化学量論的組成が未知の溶媒和物、例えば水和物（それらが規定の種類のものである場合）の形態で得られた場合、これは相応に当てはまる。
【０２６４】
原料
実施例１Ａ
６−｛［（エトキシカルボニル）カルバモチオイル］アミノ｝−５−メトキシニコチン酸メチル
【化４０】
2016520113.tif 000041
【０２６５】
アルゴン下に、最初に６−アミノ−５−メトキシニコチン酸メチル［Ｇ．  Ｂｒｏｏｋｓ，  Ｅ．  Ｈｕｎｔ，  ＷＯ０１／７４７８８Ａ１，  ２００１］７．７２ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に入れ、次にエトキシカルボニルイソチオシアネート８．３４ｇ（７．１９ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ほとんどの１，４−ジオキサンを減圧下に除去した。残留物をジクロロメタンに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。標的化合物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：１４．７ｇ（９９％理論量の、純度：８８％）。
【０２６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例２Ａ
２−アミノ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
【化４１】
2016520113.tif 000042
【０２６８】
最初に、６−｛［（エトキシカルボニル）カルバモチオイル］アミノ｝−５−メトキシニコチン酸メチル１４．８ｇ（４１．６ｍｍｏｌ、純度：８８％）をメタノール／エタノール（１：１、６００ｍＬ）に入れ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１５．６ｇ（２２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却して室温とし、沈澱固体を減圧下に濾過した。固体をメタノールで洗浄し、高真空下に乾燥した。収量：６．３５ｇ（理論量の６９％）。
【０２６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６８（ｄ、１Ｈ）、９．２６−８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０２７０】
実施例３Ａ
２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
【化４２】
2016520113.tif 000043
【０２７１】
２−アミノ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル４．００ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）を最初に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０．０ｍＬ）に入れ、ベンズアルデヒド３．５４ｇ（２．８６ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。反応溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をエタノール（８０．０ｍＬ）に取り、水素化ホウ素ナトリウム１．２３ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）を５０℃で注意深く加えた。混合物を還流下に１．５時間撹拌し、冷却して室温とし、水を加えた。沈澱固体を減圧下に濾過し、高真空下に乾燥した。収量：３．１０ｇ（理論量の４５％）。
【０２７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）。
【０２７３】
実施例４Ａ
２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
【化４３】
2016520113.tif 000044
【０２７４】
２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチル３．０５ｇ（８．０３ｍｍｏｌ）を最初に、テトラヒドロフラン／水（３：１、１００ｍＬ）に入れ、水酸化リチウム９６２ｍｇ（４０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液からテトラヒドロフランをほぼ除去し、次に１Ｎ塩酸水溶液で酸性とした。沈澱固体を減圧下に濾過し、水で洗浄し、高真空下に乾燥した。収量：２．４５ｇ（理論量の９１％）。
【０２７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０２７６】
実施例５Ａ
２−ブロモ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
【化４４】
2016520113.tif 000045
【０２７７】
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル５１０ｍｇ（５９４μＬ、４．９５ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）１．１１ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）を最初に、アセトニトリル（５０．０ｍＬ）に入れ、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。２−アミノ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル１．００ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）を５回に分けて加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。追加の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル５５６ｍｇ（６４８μＬ、５．４０ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）１．１１ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。水を加え、反応溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水での磨砕によって精製した。収量：８９８ｍｇ（理論量の６７％）。
【０２７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０２７９】
実施例６Ａ
２−ブロモ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
【化４５】
2016520113.tif 000046
【０２８０】
２−ブロモ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル３．０２ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）を最初に、テトラヒドロフラン／水（３：１、１６０ｍＬ）に入れ、水酸化リチウム１．１３ｇ（４７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸水溶液で酸性とし、水相を塩化ナトリウムで飽和させ、テトラヒドロフランで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量：２．９３ｇ（定量的）。
【０２８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）。
【０２８２】
実施例７Ａ
２−ブロモ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４６】
2016520113.tif 000047
【０２８３】
２−ブロモ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸４．１４ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール１．２９ｇ（１．６６ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン９３０ｍｇ（７．６１ｍｍｏｌ）を最初に、ジクロロメタン（６９．３ｍＬ）に入れ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３．１８ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間、室温で５時間撹拌した。通過のｔｅｒｔ−ブタノール６４５ｍｇ（８３０μＬ、８．６５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン４６５ｍｇ（３．８１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．５９ｇ（８．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応溶液を最初に水で、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を磨砕によって精製した（アセトニトリル／水）。収量：３．９７ｇ（理論量の７９％）。
【０２８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例８Ａ
１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタノン
【化４７】
2016520113.tif 000048
【０２８６】
方法１：
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム３水和物５０．７ｇ（１６１ｍｍｏｌ）、フッ化亜鉛２２．１ｇ（２１４ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム６．２２ｇ（１０７ｍｍｏｌ）を最初に、アセトニトリル（８５０ｍＬ）に入れ、次に８０℃で１時間撹拌した（文献：Ｘ．  Ｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，  １３１，  ３４０−３４４．）。次に、アセトニトリル（２１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノン５０．０ｇ（２１４ｍｍｏｌ）をこの温度で３時間かけて滴下し、次に混合物を８０℃でさらに３時間撹拌した。反応溶液を冷却して室温とし、沈澱した塩をガラスフリットで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、水を残留物に加え、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで繰り返し抽出した（さらに沈澱した塩は濾過によって除去した。）。有機相を硫酸マグネシウム脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル、次に石油エーテル／酢酸エチル１０：１）によって精製した。収量：２７．０ｇ（理論量の５８％、純度：８０％）。
【０２８７】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝３．７３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７２［Ｍ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９１（ｍｃ、１Ｈ）、７．８５（ｄｂｒ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍｃ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、２Ｈ）。
【０２８８】
方法２：
最初に、１−（３−クロロフェニル）エタノン１０．０ｇ（６４．７ｍｍｏｌ）をメタノール（８０．０ｍＬ）に入れ、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビステトラフルオロボレート（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）４５．８ｇ（１２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０回に分けて、マイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）において１１０℃で２．５時間撹拌した（文献：Ｂ．  Ｈ．  Ｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００９，  ６５，  ９５５０−９５５６．）。水（５．０ｍＬ）を１０の部分それぞれに加え、混合物をマイクロ波装置において１１０℃で１時間撹拌した。それら部分を合わせ、ほとんどのメタノールを減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：１２．５ｇ（理論量の８６％、純度：７７％）。
【０２８９】
ＧＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝３．５６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７２［Ｍ］＋。
【０２９０】
実施例９Ａ
１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミン［ラセミ体］
【化４８】
2016520113.tif 000049
【０２９１】
方法１：
チタンテトライソプロポキシド８２．０ｇ（８６．３ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）を、２Ｍエタノール性アンモニア溶液（３６１ｍＬ、７２２ｍｍｏｌ）中の１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタノン２４．９ｇ（１４４．０ｍｍｏｌ）に滴下し、温度を氷冷によって２０℃に維持し、混合物を室温で終夜撹拌した。１０℃で、水素化ホウ素ナトリウム８．１９ｇ（２１６ｍｍｏｌ）を１回に少量ずつ加え、混合物を室温で６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム１．６４ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。半濃縮塩酸水溶液（３００ｍＬ）を反応溶液に加え、混合物を水（１．０リットル）（ｐＨ＝２）で希釈した。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し（５００ｍＬで３回）、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量分画１：１０．５ｇ（純度：５８％）。
【０２９２】
水相を４５％強度水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０に調節し、塩化ナトリウムで飽和させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量分画２：１２．９ｇ（理論量の５１％）。
【０２９３】
分画１および分画２を合わせ、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０２９４】
分画２：ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝１．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋；
分画２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．２７（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｍｃ、１Ｈ）、４．３２（ｍｃ、１Ｈ）、４．１２（ｄｔ、１Ｈ）、２．１０（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０２９５】
方法２：
アルゴン雰囲気下に、チタンテトライソプロポキシド２１．６ｇ（２２．８ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を２Ｍエタノール性アンモニア溶液（９５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）中の１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタノン８．２０ｇ（３８．０ｍｍｏｌ、純度：８０％）に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム１．５１ｇ（５７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム７００ｍｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。６Ｍ塩酸水溶液を用い、反応溶液をｐＨ＝２に調節し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。水相を固体水酸化ナトリウムでｐＨ＝１０に調節し、塩化ナトリウムで飽和し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。標的化合物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：７．３２ｇ（理論量の９０％、純度：８１％）。
【０２９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝１．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例１０Ａ
１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミン塩酸塩［ラセミ体］
【化４９】
2016520113.tif 000050
【０２９８】
方法１：
アルゴン雰囲気下に、チタンテトライソプロポキシド６．５２ｇ（６．８７ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を２Ｍエタノール性アンモニア溶液（２８．７ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）中の１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタノン２．００ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム６５４ｍｇ（１７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム３５０ｍｇ（９．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を２５％強度アンモニア水溶液（１００ｍＬ）に投入し、珪藻土で濾過した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を濾液に加え、混合物を抽出し、相分離後、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）でさらに１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（５：１；６０ｍＬ）に溶かし、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。沈澱白色固体を減圧下に濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下に乾燥した。収量：１．５４ｇ（理論量の６３％）。
【０２９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９８（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．４７（ｍ、３Ｈ）、４．８８−４．６７（ｍ、３Ｈ）。
【０３００】
方法２：
チタンテトライソプロポキシド１．１０ｋｇ（１．１６リットル、３．８８ｍｏｌ）を、２Ｍエタノール性アンモニア溶液（４．８５リットル、９．７１ｍｏｌ）中の１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタノン３３５ｇ（１．９４ｍｏｌ）に滴下し、温度を氷冷によって２０℃に維持し、混合物を室温で終夜撹拌した。１０℃で、水素化ホウ素ナトリウム１１０ｇ（２．９１ｍｏｌ）を４回に分けて加え、混合物を室温で３６時間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム２９．４ｇ（７７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応溶液を２Ｍアンモニア水溶液（４．８５リットル）に投入し、沈澱した塩をフリットで減圧下に濾過した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１４リットル）および水（５０リットル）を濾液に加え、混合物を抽出し、５％塩化ナトリウム水溶液を加えて、相分離を促進した。相分離後に、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５リットル）で再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（１０：１；１．１リットル）に溶かし、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３８５ｍＬ）を、撹拌および氷冷しながら加えた。沈澱白色固体を減圧下に濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下に乾燥した。収量：２６１ｇ（理論量の７７％）。
【０３０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝１．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０３０２】
実施例１１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］カーバメート［ラセミ体］
【化５０】
2016520113.tif 000051
【０３０３】
方法１：
１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミン［ラセミ体］７．４７ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に懸濁させ、その後最初にトリエチルアミン９．１４ｇ（１２．６ｍＬ、９０．４ｍｍｏｌ）、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１０．３ｇ（４７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を０．５Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）によって精製した。収量：７．２３ｇ（理論量の６１％）。
【０３０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ、３Ｈ）、４．８９（ｍｃ、１Ｈ）、４．５９−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．３２（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０３０５】
方法２：
アルゴン雰囲気下に、１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミン塩酸塩［ラセミ体］４１．５ｇ（１９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に懸濁させ、次に先ずトリエチルアミン８０．０ｇ（１１０ｍＬ、７９０ｍｍｏｌ）および続いて追加のジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。次に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート３１．０ｇ（１４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート９．９１ｇ（４５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌して実質的に変換を完了させ（ＴＬＣによってチェック）、次に反応溶液を１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬで２回）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量：５１．０ｇ（理論量の９４％）。
【０３０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ａ）：Ｒｔ＝３．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９］＋。
【０３０７】
実施例１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］カーバメート［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化５１】
2016520113.tif 000052
【０３０８】
方法６Ｄによる実施例１１Ａからの化合物７．２３ｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例１２Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体１）３．０５ｇおよび実施例１３Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体２）３．０５ｇを得た。
【０３０９】
ＨＰＬＣ（方法６Ｅ）：Ｒｔ＝５．０１分、９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ａ）：Ｒｔ＝３．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．２７（ｍ、３Ｈ）、４．８９（ｍｃ、１Ｈ）、４．５９−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．３１（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０３１０】
実施例１３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］カーバメート［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化５２】
2016520113.tif 000053
【０３１１】
方法６Ｄによる実施例１１Ａからの化合物７．２３ｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例１２Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体１）３．０５ｇおよび実施例１３Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体２）３．０５ｇを得た。
【０３１２】
ＨＰＬＣ（方法６Ｅ）：Ｒｔ＝７．４６分、９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ａ）：Ｒｔ＝３．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．２８（ｍ、３Ｈ）、４．８９（ｍｃ、１Ｈ）、４．５８−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０３１３】
実施例１４Ａ
１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化５３】
2016520113.tif 000054
【０３１４】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］カーバメート［実施例１３Ａ、エナンチオマー的に純粋な異性体２］１９．６ｇ（７１．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１９９ｍＬ）に入れ、次に室温で４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１７９ｍＬ（７１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で６０時間撹拌し、得られた懸濁液を減圧下に完全に濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）とともに撹拌し、濾過した。固体をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量：１１．０ｇ（理論量の８６％）。
【０３１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝１．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．４４（ｍｃ、１Ｈ）、４．３２（ｍｃ、１Ｈ）、４．１２（ｍｃ、１Ｈ）、２．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０３１６】
実施例１５Ａ
１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミン塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化５４】
2016520113.tif 000055
【０３１７】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］カーバメート［実施例１３Ａ、エナンチオマー的に純粋な異性体２］１７．３ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に入れ、室温で４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液７９ｍＬ（３１６ｍｍｏｌ）を加えた。少し経ってから、固体が生成し、それを１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、追加の４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液３１．６ｍＬ（１２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、得られた懸濁液を減圧下に完全に濃縮した。残留物をとともに撹拌しｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）および濾過し、フィルター残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した（５０ｍＬで２回）。生成した固体を高真空下に乾燥した。収量：１３．２ｇ（理論量の９９％）。
【０３１８】
旋光度：［α］２０Ｄ＝２７．０６°（ｃ＝０．５１、メタノール）；
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９１（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、３Ｈ）、４．８９−４．６６（ｍ、３Ｈ）。
【０３１９】
実施例１６Ａ
２−｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋な異性体］
【化５５】
2016520113.tif 000056
【０３２０】
最初に、２−ブロモ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン［エナンチオマー的に純粋な異性体］１７１ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１４６ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、クロロ−［２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒）１７．５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）１１．８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中の脱気したｔｅｒｔ−ブタノール（１．９０ｍＬ）に入れた。管を密閉し、反応混合物を１１０℃（予熱した油浴）で６時間撹拌した。クロロ−［２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒）１７．５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）１１．８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃でさらに６時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：５９．４ｍｇ（理論量の３１％）。
【０３２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例１７Ａ
２−｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［エナンチオマー的に純粋な異性体］
【化５６】
2016520113.tif 000057
【０３２３】
最初に、２−｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋な異性体］５９．４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ｍＬ）に入れ、室温でトリフルオロ酢酸４３７ｍｇ（２９５μＬ、３．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン８５．７ｍｇ（１１８μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６０時間撹拌した。混合物を４０℃で６時間撹拌し、トリフルオロ酢酸２１９ｍｇ（１４８μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン４２．９ｍｇ（５９μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４０℃で４時間撹拌し、減圧下に濃縮し、残留物を、少量のジエチルエーテルでの磨砕によって精製した。収量：７３．０ｍｇ（理論量の９５％、純度：６７％）。
【０３２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例１８Ａ
２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋な異性体］
【化５７】
2016520113.tif 000058
【０３２６】
最初に、２−ブロモ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］１３５ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３３．０ｍｇ（１８３μＬ、０．３７ｍｍｏｌ、２Ｍテトラヒドロフラン中溶液）、クロロ−［２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒）１２．１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）８．１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中の脱気したｔｅｒｔ−ブタノール（２．００ｍＬ）に入れた。管を密閉し、次に反応混合物をマイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）において９０℃で２時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：３４．３ｍｇ（理論量の２７％）。
【０３２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、５．１８（ｍｃ、１Ｈ）、４．７５−４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。
【０３２８】
実施例１９Ａ
２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［エナンチオマー的に純粋な異性体］
【化５８】
2016520113.tif 000059
【０３２９】
最初に、２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋な異性体］３７８ｍｇ（０．８９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に入れ、トリフルオロ酢酸１．４８ｇ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン４３７ｍｇ（６００μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を６０時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を、少量のジエチルエーテルでの磨砕によって精製した。収量：３１０ｍｇ（理論量の９４％）。
【０３３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｍｃ、１Ｈ）、４．６１（ｍｃ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０３３１】
実施例２０Ａ
２−［（ベンジルアミノ）メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ラセミ体］
【化５９】
2016520113.tif 000060
【０３３２】
メタノール１００ｍＬ中の２−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０．０ｇ（５３．７ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド２．０３ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）を還流下に２．５時間加熱した。混合物を冷却して０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム２．０３ｇ（５３．７ｍｍｏｌ）をこの温度で１５分間かけてゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物にジクロロメタンおよび水を加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。ジクロロメタンを得られた残留物に加え、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール＝１００：４）によって精製した。収量：７．４３ｇ（理論量の５０％）。
【０３３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ａ）：Ｒｔ＝２．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例２１Ａ
２−｛［ベンジル（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化６０】
2016520113.tif 000061
【０３３５】
２−［（ベンジルアミノ）メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ラセミ体］２．５０ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン５．５５ｍＬ（４．０３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン酸メチル［ラセミ体］３．０４ｍＬ（４．５３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。トリエチルアミン５．５５ｍＬ（４．０３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン酸メチル［ラセミ体］３．０４ｍＬ（４．５３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で終夜撹拌した。追加のトリエチルアミン５．５５ｍＬ（４．０３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン酸メチル［ラセミ体］３．０４ｍＬ（４．５３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール＝１００：１）によって精製した。収量：３．２２ｇ（理論量の９４％）。
【０３３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．００分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１．１３分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３５−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１８−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、９Ｈ）、１．２６−１．１５（ｍ、３Ｈ）。
【０３３７】
実施例２２Ａ
メチルＮ−（アゼチジン−２−イルメチル）−Ｎ−ベンジルアラニナート［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化６１】
2016520113.tif 000062
【０３３８】
４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１４．９ｍＬ（５９．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７４ｍＬ）中の２−｛［ベンジル（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］３．２ｇ（８．５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１４ｍＬ（５９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：３．１３ｇ（理論量の９８％、純度：８０％）。
【０３３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６８分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝０．７０分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０３４０】
実施例２３Ａ
４−ベンジル−３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体３］
【化６２】
2016520113.tif 000063
【０３４１】
炭酸カリウム２８．２ｇ（２０４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５６２ｍＬ）中のメチルＮ−（アゼチジン−２−イルメチル）−Ｎ−ベンジルアラニナート［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２１．８ｇ（５１．０ｍｍｏｌ、純度：７０％）に加え、混合物を室温で２．５日間撹拌した。反応溶液を濾過し、ほとんどの溶媒を２０℃で減圧下に除去した。残留物を水に取り、ジクロロメタンで繰り返し抽出し、次にクロロホルム／イソプロパノール（７：３）で繰り返し抽出した。回収した有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。方法７Ｄを用い、粗生成物（１２．１ｇ）を、相当する異性体に分離した。ここで、標的化合物は第３の成分として溶出した。収量：２．４７ｇ（理論量の２１％）。
【０３４２】
ＨＰＬＣ（方法６Ｅ）：Ｒｔ＝７．４９分、９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例２４Ａ
３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体３］
【化６３】
2016520113.tif 000064
【０３４４】
最初に、４−ベンジル−３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体３、実施例２３Ａ］２．４０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（８５ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）２５０ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）１３０ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物を熱エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：１．５６ｇ（定量的）。
【０３４５】
ＧＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝４．５０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４０［Ｍ］＋；
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５９（ｍｃ、１Ｈ）、４．０９−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｑ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）。
【０３４６】
実施例２５Ａ
［３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸メチル
【化６４】
2016520113.tif 000065
【０３４７】
室温で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン６０５ｍｇ（０．５９０ｍＬ、３．９７）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル［ラセミ体］９２８ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）および３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン［Ｋ．  Ｏｇｕｒａ，  Ｇ．  Ｔｓｕｃｈｉｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．  １９８４，  ５７，  １６３７−１６４２］５００ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を終夜撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取った。有機相を水、０．５Ｎ塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：６５１ｍｇ（理論量の６０％）。
【０３４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１−７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．１３（５重線、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．９９（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．８５（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０３４９】
実施例２６Ａ
［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸メチル［シスおよびトランス異性体混合物、４種類の異性体］
【化６５】
2016520113.tif 000066
【０３５０】
メタノール（５０ｍＬ）中の［３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸メチル６５０ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）およびマグネシウム削片４５５ｍｇ（１８．７ｍｍｏｌ）を、室温で超音波浴［Ｅｌｍａ、Ｔｒａｎｓｓｏｎｉｃ  Ｔ  ７８０］において３時間反応させた。半飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応溶液をジクロロメタンで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：６３０ｍｇ（理論量の９６％）。
【０３５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋、２５０［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３９−７．２０（ｍ、６Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０７（５重線、０．３Ｈ）、３．９９−３．７３（ｍ、１．７Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３４−１．９４（ｍ、３．５Ｈ）、１．７４−１．５９（ｍ、１．５Ｈ）、１．４５−１．２７（ｍ、９Ｈ）。
【０３５２】
実施例２７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−ヒドロキシエチル｝カーバメート［シスおよびトランス異性体混合物、４種類の異性体］
【化６６】
2016520113.tif 000067
【０３５３】
０℃で、２Ｍ水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン中溶液４．４４ｍＬ（８．８７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中の［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸メチル［シスおよびトランス異性体混合物、４種類の異性体］６２０ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を４時間撹拌し、その間に昇温させて室温とした。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を加えることで反応を停止し、次に反応溶液を０．５Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：５６０ｍｇ（理論量の９６％）。
【０３５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋、２２２［Ｍ＋Ｈ−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３］；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４７−７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．６５−６．４１（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．７０（ｍ、０．７Ｈ）、３．６７−３．０９（ｍ、３．８Ｈ）、２．３６−１．７８（ｍ、３．５Ｈ）、１．７４−１．４８（ｍ、１．５Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０３５５】
実施例２８Ａ
２−アミノ−２−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］エタノールトリフルオロアセテート［シスおよびトランス異性体混合物、４種類の異性体］
【化６７】
2016520113.tif 000068
【０３５６】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−ヒドロキシエチル｝カーバメート［シスおよびトランス異性体混合物、４種類の異性体］５６０ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．０ｍＬ）に入れ、トリフルオロ酢酸１．０ｍＬ（１２．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を２時間撹拌し、減圧下に完全に濃縮した。過剰のトリフルオロ酢酸を、ジクロロメタンとの共留去を繰り返し行うことで除去した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：５８０ｍｇ（理論量の９５％）。
【０３５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ］＋。
【０３５８】
実施例２９Ａ
Ｎ−｛１−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−クロロプロパンアミド［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］
【化６８】
2016520113.tif 000069
【０３５９】
イソプロパノール（１５ｍＬ）中の２−アミノ−２−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］エタノールトリフルオロアセテート［シスおよびトランス異性体混合物、４種類の異性体］５８０ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とし、トリエチルアミン７００ｍｇ（９６０μＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］２４２ｍｇ（１９０μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧下に完全に濃縮した。０．５Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：６３８ｍｇ（理論量の９１％、純度：７７％）。
【０３６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例３０Ａ
５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］
【化６９】
2016520113.tif 000070
【０３６２】
最初に、Ｎ−｛１−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−クロロプロパンアミド［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］１．１５ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３０．０ｍＬ）に入れ、混合物を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．６６ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を昇温させて室温とし、５０℃で１時間撹拌した。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに取った。有機相を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：９５３ｍｇ（理論量の９３％）。
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝７．４３−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．４０（ｂｒｓ、０．１６Ｈ）、６．２４（ｂｒｓ、０．３８Ｈ）、６．１２−５．９４（ｍ、０．４６Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．２４−４．０５（ｍ、１．２５Ｈ）、４．０３−３．８６（ｍ、１．２５Ｈ）、３．８２−３．５１（ｍ、１．５Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．５４−１．５７（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．４１（ｍ、３Ｈ）。
【０３６４】
実施例３１Ａ
５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルホリン［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］
【化７０】
2016520113.tif 000071
【０３６５】
アルゴン下に、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液６．９２ｍＬ（１３．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］９５３ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を還流下に３時間撹拌した。反応溶液を注意深くエタノール（５０．０ｍＬ）に滴下し、還流下に８時間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：７８０ｍｇ（理論量の８４％）。
【０３６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．５７、０．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３９−７．２４（ｍ、５Ｈ）、４．３７−４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．１１−３．９８（ｍ、０．３Ｈ）、３．９２−３．７８（ｍ、０．７Ｈ）、３．７２−３．５４（ｍ、０．５Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、１．５Ｈ）、２．９４−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔｄ、０．３Ｈ）、２．４８−１．８２（ｍ、５．７Ｈ）、１．７３−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．０６−０．９４（ｍ、３Ｈ）、１個のプロトンが不明。
【０３６７】
実施例３２Ａ
５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸ベンジル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化７１】
2016520113.tif 000072
【０３６８】
０℃で、クロルギ酸ベンジル８８１ｍｇ（０．７４ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４５．０ｍＬ）中の５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルホリン［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］９００ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８９０ｍｇ（１．２０ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）に滴下した。反応液を終夜撹拌し、その間に昇温させて室温とした。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取った。キラル相でのＲＰ−ＨＰＬＣによる精製およびジアステレオマー分離（アセトニトリル／水）によって、実施例３２Ａの標的化合物（ジアステレオマー混合物、４種類の異性体）５３７ｍｇ（理論量の３６％）および実施例３３Ａの標的化合物（ジアステレオマー混合物、４種類の異性体）５８８ｍｇ（理論量の４３％）を得た。
【０３６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４１−７．２４（ｍ、１０Ｈ）、５．２２−５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０９−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｄ、１Ｈ）、３．２９−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｂｒｓ、０．３Ｈ）、２．４８−１．７９（ｍ、３．３Ｈ）、１．６９−１．５２（ｍ、１．４Ｈ）、１．１４−１．０７（ｍ、３Ｈ）。
【０３７０】
実施例３３Ａ
５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸ベンジル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化７２】
2016520113.tif 000073
【０３７１】
０℃で、クロルギ酸ベンジル８８１ｍｇ（０．７４ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４５．０ｍＬ）中の５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルホリン［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］９００ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８９０ｍｇ（１．２０ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）に滴下した。反応液を終夜撹拌し、その間に昇温させて室温とした。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取った。キラル相でのＲＰ−ＨＰＬＣによる精製およびジアステレオマー分離（アセトニトリル／水）によって、実施例３２Ａの標的化合物（ジアステレオマー混合物、４種類の異性体）５３７ｍｇ（理論量の３６％）および実施例３３Ａの標的化合物（ジアステレオマー混合物、４種類の異性体）５８８ｍｇ（理論量の４３％）を得た。
【０３７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４４−７．２２（ｍ、１０Ｈ）、５．２０−４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１４−３．３４（ｍ、６Ｈ）、２．８８−２．５７（ｍ、１．５Ｈ）、２．４４−１．５３（ｍ、４．５Ｈ）、１．１０−１．０３（ｍ、３Ｈ）。
【０３７３】
実施例３４Ａ
３−（６−メチルモルホリン−３−イル）シクロブタノール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化７３】
2016520113.tif 000074
【０３７４】
アルゴン下に、パラジウム／炭素（１０％）５８ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）５８ｍｇを、エタノール（１００ｍＬ）中の５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸ベンジル［実施例５１Ａ、ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］５８０ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：２４５ｍｇ（理論量の９７％）。
【０３７５】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝４．６０、４．６７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．９４−４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．０５（ｄ、０．６Ｈ）、３．９３−３．８２（ｍ、０．７Ｈ）、３．５５−３．４０（ｍ、３．３Ｈ）、３．１９−３．１４（ｍ、０．７Ｈ）、３．１７（ｄ、１Ｈ）、２．４７−１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．５８−１．２８（ｍ、１．５Ｈ）、１．０８−０．９４（ｍ、３．５Ｈ）。
【０３７６】
実施例３５Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化７４】
2016520113.tif 000075
【０３７７】
イソプロパノール（５００ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オール［文献：Ｔ．  Ｊ．  Ｔｅｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，  ６，  ７６６−７７０］１６．４ｇ（９９．３ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とし、トリエチルアミン２０．１ｇ（２７．７ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］１３．９ｇ（１０．８ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を終夜撹拌し、その間に昇温させて室温とした。反応溶液を減圧下に濃縮し、０．５Ｎ塩酸水溶液を残留物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：２４．３ｇ（理論量の８８％、純度：９２％、ジアステレオマー比約１：１）。
【０３７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８０分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝０．８４分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例３６Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化７５】
2016520113.tif 000076
【０３８０】
イソプロパノール（５８８ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ジヒドロキシプロパン−２−イル］プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］３０．０ｇ（１０９ｍｍｏｌ、純度：９３％）を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４９．０ｇ（４３６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去し、残留物を水に取った。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：２２．８ｇ（理論量の９３％）。
【０３８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例３７Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルホリン［エナンチオマー的に純粋な異性体１＋２］
【化７６】
2016520113.tif 000077
【０３８３】
アルゴン下に、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液１８４ｍＬ（３６９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］２７．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。次に、混合物を冷却して０℃とし、メタノール（２００ｍＬ）を注意深く加えた。混合物を還流下に２時間撹拌し、減圧下に完全に濃縮した。残留物をアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、定組成）によって直接精製およびジアステレオマー分離を行った。ここで、エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１（少量異性体）は最初の成分として溶出した化合物であった。収量：２．６０ｇ（理論量の１０％、エナンチオマー的に純粋な異性体１）。ここで、エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー２（主異性体）は、第２の成分として溶出した化合物であった。収量：９．００ｇ（理論量の３５％、エナンチオマー的に純粋な異性体２）。
【０３８４】
エナンチオマー的に純粋な異性体１：
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ａ）：Ｒｔ＝２．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋；
エナンチオマー的に純粋な異性体２：
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ａ）：Ｒｔ＝２．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例３８Ａ
（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化７７】
2016520113.tif 000078
【０３８６】
（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルホリン（実施例３７Ａ、主異性体、エナンチオマー的に純粋な異性体２）９．００ｇ（４３．８ｍｍｏｌ）を最初に、エタノール（４４１ｍＬ）に入れ、２Ｎ塩酸水溶液（４０．０ｍＬ）を加えた。アルゴン下に、パラジウム／炭素（１０％）１．２６ｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）６２８ｍｇを加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：７．８３ｇ（定量的）。
【０３８７】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１１６［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９０−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、１Ｈ）、３．０６−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、３Ｈ）。
【０３８８】
実施例３９Ａ
（２−ブロモ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
【化７８】
2016520113.tif 000079
【０３８９】
最初に、２−ブロモ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸５００ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）および（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体２］３３４ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．１ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９５０ｍｇ（１．２８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  ８３９ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理をせずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって直接精製した。収量：６６２ｍｇ（理論量の９７％）。
【０３９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２３−７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、４．２０（ｂｒｄ、０．５Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８２−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．０４（ｍｃ、０．５Ｈ）、２．７６（ｍｃ、０．５Ｈ）、１．４５−０．９１（ｍ、６Ｈ）。
【０３９１】
実施例４０Ａ
（５Ｒ）−２−アリル−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化７９】
2016520113.tif 000080
【０３９２】
最初に、（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］２２．８ｇ（１０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．３４リットル）に入れ、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液１４６ｍＬ（１４６ｍｍｏｌ）をアルゴン下に−７８℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。次に、−７８℃で、ヨウ化アリル２１．０ｇ（１１．４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：２７．５ｇ（理論量の７７％、純度：７５％）。
【０３９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
実施例４１Ａ
［（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアルデヒド［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化８０】
2016520113.tif 000081
【０３９５】
最初に、（５Ｒ）−２−アリル−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］２７．４ｇ（７９．９ｍｍｏｌ、純度：７５％）をテトラヒドロフラン（６２０ｍＬ）および水（３７０ｍＬ）に入れ、２．５％四酸化オスミウム／ｔｅｒｔ−ブタノール溶液４．３５ｍＬ（１．６０ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム５１．２ｇ（２４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に取った。相分離後、有機相を１Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（４００ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：粗生成物２３．６ｇ。
【０３９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８１分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝０．８４分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
実施例４２Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化８１】
2016520113.tif 000082
【０３９８】
最初に、［（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアルデヒド［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］７．００ｇ（約２６．８ｍｍｏｌ、粗生成物）をメタノール（２００ｍＬ）に入れ、水素化ホウ素ナトリウム３．０４ｇ（８０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。水を反応溶液に加え、メタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：６．８２ｇ（理論量の７０％、純度：７３％）。
【０３９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
実施例４３Ａ
２−［（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルホリン−２−イル］エタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体１＋２］
【化８２】
2016520113.tif 000083
【０４０１】
最初に、（５Ｒ）−４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］６．８０ｇ（１８．９ｍｍｏｌ、純度：７３％）をテトラヒドロフラン（１９１ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液３７．７ｍＬ（７５．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。次に、混合物を冷却して０℃とし、メタノール（３７ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流下に３０分間撹拌した。次に、混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、定組成）による精製およびジアステレオマー分離を行った。ここで、エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１（少量異性体）は最初の成分として溶出した化合物であった。収量：１．３４ｇ（理論量の２８％、エナンチオマー的に純粋な異性体１）。ここで、エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー２（主異性体）は第２の成分として溶出した化合物であった。収量：２．２８ｇ（理論量の４７％、エナンチオマー的に純粋な異性体２）。
【０４０２】
エナンチオマー的に純粋な異性体１：
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋；
エナンチオマー的に純粋な異性体２：
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
実施例４４Ａ
２−［（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−２−イル］エタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体］
【化８３】
2016520113.tif 000084
【０４０４】
アルゴン下に、パラジウム／炭素（１０％）２２７ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）１１３ｍｇを、エタノール（９０．７ｍＬ）中の２−［（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルホリン−２−イル］エタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体２、実施例４３Ａ］２．２５ｇ（９．０２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：１．４６ｇ（定量的）。
【０４０５】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１６０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．２１（ｔ、１Ｈ）、３．５３−３．４４（ｄ、２Ｈ）、３．３４（ｄｄ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、１Ｈ）、２．６５−２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５２（ｔｄ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、３Ｈ）。
【０４０６】
実施例４５Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化８４】
2016520113.tif 000085
【０４０７】
イソプロパノール（２３９ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）ブタン−１，４−ジオール［Ｂ．  Ｌ．  Ｆｅｒｉｎｇａ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８９，  ４５，  ６７９９−６８１８］４５．１ｇ（５５．３ｍｍｏｌ、純度：７２％）を冷却して０℃とし、トリエチルアミン１１．２ｇ（１５．４ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］１０．５ｇ（８．２３ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間撹拌後、反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：２１．４ｇ（定量的、純度：８２％、ジアステレオマー比約３：２）。
【０４０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６５分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝０．６７分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実施例４６Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化８５】
2016520113.tif 000086
【０４１０】
イソプロパノール（３３５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］２１．４ｇ（６２．１ｍｍｏｌ、純度：８２％）を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２７．９ｇ（２４９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応を終夜撹拌し、その間に昇温させて室温とした。イソプロパノールを減圧下に除去し、残留物を水（３００ｍＬ）に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：１３．３ｇ、理論量の６９％、純度：８１％、ジアステレオマー比約３：２）。
【０４１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ａ）：Ｒｔ＝３．２３分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝３．３４分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
実施例４７Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化８６】
2016520113.tif 000087
【０４１３】
最初に、（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］１３．３ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０．０ｍＬ）に入れ、イミダゾール８．８５ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド９．８０ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌し、その間に昇温させて室温とした。次に、反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水で繰り返し洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル６：１、次にシクロヘキサン／酢酸エチル５：１）によって精製した。収量：８．０３ｇ（理論量の４９％、ジアステレオマー比約２．３：１）。
【０４１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４０−７．１８（ｍ、５Ｈ）、５．１２−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、０．３Ｈ）、４．０５（ｍ、０．７Ｈ）、３．９５−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｄｄ、０．３Ｈ）、３．２８（ｄ、０．７Ｈ）、１．９８−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、０．９Ｈ）、１．３５（ｄ、２．１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、１．８Ｈ）、０．００（ｓ、４．２Ｈ）。
【０４１５】
実施例４８Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
【化８７】
2016520113.tif 000088
【０４１６】
最初に、（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］７．００ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２３３ｍＬ）に入れ、リチウムジイソプロピルアミド溶液（２．０Ｍテトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中溶液）１３．０ｍＬ（２６．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を１５分間撹拌し、ヨードメタン３．１７ｇ（１．３９ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：８．３６ｇ（理論量の７０％、純度：５９％）。
【０４１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
実施例４９Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，２−ジメチルモルホリン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
【化８８】
2016520113.tif 000089
【０４１９】
最初に、（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体］８．３６ｇ（１３．１ｍｍｏｌ、純度：５９％）をテトラヒドロフラン（１３３ｍＬ）に入れ、アルゴン下に２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液２６．２ｍＬ（５２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に４時間撹拌した。混合物を次に冷却して０℃とし、メタノール（３０ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流下に３０分間撹拌し、減圧下に完全に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：８．３９ｇ（理論量の９６％、純度：５５％）。
【０４２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
実施例５０Ａ
２−［（３Ｒ）−４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル］エタノール［エナンチオマー混合物、２種類の異性体］
【化８９】
2016520113.tif 000090
【０４２２】
最初に、（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，２−ジメチルモルホリン［エナンチオマー的に純粋な異性体］７．３９ｇ（１１．２ｍｍｏｌ、純度：５５％）をテトラヒドロフラン（１４８ｍＬ）に入れ、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液）３０．５ｍＬ（３０．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、反応溶液を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、定組成）によって精製した。収量：１．９７ｇ（理論量の３８％、エナンチオマー比：約８５：１５）；この段階で、それ以前の前駆体の一つに対する立体中心の異性化の割合がわかった。
【０４２３】
ＨＰＬＣ（方法７Ｅ）：Ｒｔ＝４．４１分、８５：１５Ｒ：Ｓエナンチオマー比；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３１（ｄ、４Ｈ）、７．２２（ｍｃ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５４−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｄ、１Ｈ）、２．４０−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、１Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍｃ、１Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）。
【０４２４】
実施例５１Ａ
２−［（３Ｒ）−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル］エタノール［エナンチオマー混合物、２種類の異性体］
【化９０】
2016520113.tif 000091
【０４２５】
アルゴン下に、パラジウム／炭素（１０％）１５０ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）１５０ｍｇを、エタノール（４０．０ｍＬ）中の２−［（３Ｒ）−４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル］エタノール［エナンチオマー混合物、２種類の異性体］１．００ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に４時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮した。収量：６８０ｍｇ（定量的）。
【０４２６】
ＧＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝３．７１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５９［Ｍ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、１Ｈ）、３．２１（ｔ、１Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｍｃ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）、１個のプロトンが不明。
【０４２７】
実施例５２Ａ
２−メチル−２−｛［（Ｅ）−フェニルメチレン］アミノ｝プロパン−１，３−ジオール
【化９１】
2016520113.tif 000092
【０４２８】
２−アミノ−２−メチルプロパン−１，３−ジオール１８３ｇ（９４７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）に懸濁させ、ベンズアルデヒド１０３ｇ（９８．６ｍＬ、９７０ｍｍｏｌ）を氷冷下に滴下した。混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。混合物を７０℃で減圧下に濃縮し、残留物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：１８３ｇ（理論量の９９％）。
【０４２９】
実施例５３Ａ
２−（ベンジルアミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール
【化９２】
2016520113.tif 000093
【０４３０】
最初に、２−メチル−２−｛［（Ｅ）−フェニルメチレン］アミノ｝プロパン−１，３−ジオール［文献：Ｊ．  Ｃｏｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  ７７，  ６０８７−６０９９］１００ｇ（９５１ｍｍｏｌ）をエタノール（１．００リットル）に入れ、水素化ホウ素ナトリウム７１．６ｇ（１．８９ｍｏｌ）を０℃で１回に少量ずつで加えた（強いガス発生）。混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水（７００ｍＬ）に取った。ｐＨを濃塩酸水溶液で約ｐＨ＝１に調節し、混合物をジクロロメタンで抽出した。水相を５０％強度水酸化ナトリウム水溶液で約ｐＨ＝１０に調節し、次にジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量：１５１ｇ（理論量の７９％）。
【０４３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝１．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
実施例５４Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）プロパンアミド［ラセミ体］
【化９３】
2016520113.tif 000094
【０４３３】
最初に、２−（ベンジルアミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール１０．７ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に入れ、混合物を冷却して０℃とし、トリエチルアミン８．３２ｇ（１１．５ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）を加えた。最初に、２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］８．３５ｇ（６．５２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、次に追加の２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］５．５７ｇ（４．３５ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分撹拌後、反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を１Ｎ塩酸水溶液に取り、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。回収した有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：１５．６ｇ（理論量の９９％）。
【０４３４】
実施例５５Ａ
４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化９４】
2016520113.tif 000095
【０４３５】
最初に、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）プロパンアミド［ラセミ体］１５．６ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３００ｍＬ）に入れ、混合物を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２４．６ｇ（２１９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を終夜撹拌し、その間に昇温させて室温とした。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去し、残留物を２Ｎ塩酸水溶液（３００ｍＬ）に取り、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：１５．２ｇ（理論量の９６％、純度：８６％、ジアステレオマー比約１：１）。
【０４３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７２分（ジアステレオマー１、２異性体）、Ｒｔ＝０．７４分（ジアステレオマー２、２異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
実施例５６Ａ
４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化９５】
2016520113.tif 000096
【０４３８】
最初に、４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２０．０ｇ（８０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３２ｍＬ）に入れ、イミダゾール１０．９ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド１２．７ｇ（８４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに取り、水で繰り返し洗浄し、０．４Ｎ塩酸水溶液で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、再度水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量：２７．９ｇ（理論量の９３％、ジアステレオマー比：約１：１）。
【０４３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４５分（ジアステレオマー１、２異性体）、Ｒｔ＝１．４７分（ジアステレオマー２、２異性体）。ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
実施例５７Ａ
４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２，５−トリメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］
【化９６】
2016520113.tif 000097
【０４４１】
最初に、４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２７．９ｇ（７６．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９５９ｍＬ）に入れ、リチウムジイソプロピルアミド溶液（２．０Ｍのテトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中溶液）５９．７ｍＬ（１０７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を１５分間撹拌し、次にヨードメタン１３．１ｇ（５．７３ｍＬ、９２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：３１．９ｇ（理論量の５９％、純度：５４％）。
【０４４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例５８Ａ
４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２，２，５−トリメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］
【化９７】
2016520113.tif 000098
【０４４４】
最初に、４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２，５−トリメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］３１．８ｇ（４５．５ｍｍｏｌ、純度：５４％）をテトラヒドロフラン（９９１ｍＬ）に入れ、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液）１５８ｍＬ（１５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：１５．２ｇ（理論量の９１％、純度：７２％）。
【０４４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
実施例５９Ａ
（４−ベンジル−３，６，６−トリメチルモルホリン−３−イル）メタノール［ラセミ体］
【化９８】
2016520113.tif 000099
【０４４７】
最初に、４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２，２，５−トリメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］３．００ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１２ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液２２．８ｍＬ（４５．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。次に混合物を冷却して０℃とし、メタノール（２６ｍＬ）を注意深く加えた。混合物を還流下に３０分間撹拌し、減圧下に完全に濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：１．７４ｇ（理論量の５８％）。
【０４４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
実施例６０Ａ
（３，６，６−トリメチルモルホリン−３−イル）メタノール［ラセミ体］
【化９９】
2016520113.tif 000100
【０４５０】
最初に、２−（４−ベンジル−３，６，６−トリメチルモルホリン−３−イル）メタノール［ラセミ体］１．７４ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）をエタノール（７０．１ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）２００ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）１００ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮した。収量：１．１６ｇ（定量的）。
【０４５１】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
実施例６１Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）プロパンアミド［ラセミ体］
【化１００】
2016520113.tif 000101
【０４５３】
最初に、２−（ベンジルアミノ）プロパン−１，３−ジオール［文献：Ｗ．  Ｌａｃｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１１，  １３，  ５９９０−５９９３］６０．５ｇ（３３４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（０．９３リットル）に入れ、混合物を冷却して０℃とし、トリエチルアミン５０．７ｇ（６９．８ｍＬ、５０１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］５０．９ｇ（３８．９ｍＬ、４０１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。０．５Ｎ塩酸水溶液を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：９１．７ｇ（理論量の９４％）。
【０４５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
実施例６２Ａ
４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１０１】
2016520113.tif 000102
【０４５６】
イソプロパノール（６００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）プロパンアミド［ラセミ体］８１．３ｇ（２７２ｍｍｏｌ、純度：９１％）を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド９１．６ｇ（８１７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。収量：６１．７ｇ（理論量の９６％、ジアステレオマー比約７：３）。
【０４５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝０．６１分（ジアステレオマー１、２異性体）、Ｒｔ＝０．６２分（ジアステレオマー２、２異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
実施例６３Ａ
４−ベンジル−５−（メトキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１０２】
2016520113.tif 000103
【０４５９】
最初に、４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］１５．０ｇ（６３．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）に入れ、水素化ナトリウム５．１０ｇ（１２８ｍｍｏｌ、パラフィンオイル中６０％懸濁品）およびヨードメタン２２．６ｇ（９．９２ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）を注意深く加えた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に取り、酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：１６．７ｇ（理論量の９６％、純度：９１％）。
【０４６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
実施例６４Ａ
５−（メトキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（１−フェニルエチル）モルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１０３】
2016520113.tif 000104
【０４６２】
最初に、４−ベンジル−５−（メトキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］８．３０ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３８１ｍＬ）に入れ、リチウムジイソプロピルアミド溶液（１．８Ｍのテトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中溶液）２１．３ｍＬ（４２．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。１５分後、ヨードメタン５．１９ｇ（２．２８ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、その間に昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：３．６８ｇ（理論量の４３％）。
【０４６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
実施例６５Ａ
５−（メトキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（１−フェニルエチル）モルホリン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１０４】
2016520113.tif 000105
【０４６５】
最初に、５−（メトキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（１−フェニルエチル）モルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］３．６０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２８ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液２６．０ｍＬ（５１．９ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。次に混合物を冷却して０℃とし、メタノール（７０ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流下に３０分間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、定組成）によって直接精製した。収量：２．６５ｇ（理論量の７３％）。
【０４６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
実施例６６Ａ
５−（メトキシメチル）−２，２−ジメチルモルホリン［ラセミ体］
【化１０５】
2016520113.tif 000106
【０４６８】
最初に、５−（メトキシメチル）−２，２−ジメチル−４−（１−フェニルエチル）モルホリン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２．６５ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（８０．７ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）２８３ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）１３９ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：１．４３ｇ（理論量の８９％）。
【０４６９】
ＧＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝２．６２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６０［Ｍ］＋。
【０４７０】
実施例６７Ａ
４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１０６】
2016520113.tif 000107
【０４７１】
最初に、４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２１．５ｇ（９１．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２６ｍＬ）に入れ、イミダゾール１２．４ｇ（１８３ｍｍｏｌ）と次にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド１４．５ｇ（９６．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、ほとんどの溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル／水に取り、有機相を水、０．４Ｎ塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：３１．２ｇ（理論量の９７％、ジアステレオマー比約７：３）。
【０４７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３８−７．１８（ｍ、５Ｈ）、５．００（ｄ、０．３Ｈ）、４．９５（ｄ、０．７Ｈ）、４．３２−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ、０．３Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ、０．７Ｈ）、１．３５（ｄ、０．９Ｈ）、１．３２（ｄ、２．１Ｈ）、０．８４−０．８０（ｍ、９Ｈ）、０．０４−−０．０３（ｍ、６Ｈ）。
【０４７３】
実施例６８Ａ
４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］
【化１０７】
2016520113.tif 000108
【０４７４】
最初に、４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］１７．０ｇ（７０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３４０ｍＬ）に入れ、リチウムジイソプロピルアミド溶液（１．８Ｍのテトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中溶液）３２．４ｍＬ（５８．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物をゆっくり昇温させて０℃とし、次にヨードメタン８．９７ｇ（３．９４ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、混合物を再度冷却して−７８℃とし、追加のリチウムジイソプロピルアミド溶液（１．８ＭのＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中溶液）５．４０ｍＬ（９．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて０℃とし、次にヨードメタン２．０７ｇ（０．９１ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、冷却しながら、水を反応溶液に加え、テトラヒドロフランを減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：１９．８ｇ（理論量の９８％、純度：８８％）。
【０４７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例６９Ａ
４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］
【化１０８】
2016520113.tif 000109
【０４７７】
最初に、４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］１８．１ｇ（４３．８ｍｍｏｌ、純度：８８％）をテトラヒドロフラン（３２９ｍＬ）に入れ、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液）１１０ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を終夜撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール１００：３）によって精製した。収量：９．９９ｇ（理論量の８９％）。
【０４７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２１（ｍ、３Ｈ）、５．０９−４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｂｒｔ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０４７９】
実施例７０Ａ
４−ベンジル−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］
【化１０９】
2016520113.tif 000110
【０４８０】
最初に、４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］２．００ｇ（８．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０．１ｍＬ）に入れ、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄・３フッ化物（Ｄｅｘｏｆｌｕｏｒ、５０％強度テトラヒドロフラン中溶液）８．０９ｍＬ（１８．８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。次に、エタノール２滴を加え、次に混合物を還流下に５時間撹拌した。反応溶液を注意深く飽和重炭酸ナトリウム水溶液に滴下し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：２．１５ｇ（理論量の８７％、純度：８１％）。
【０４８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
実施例７１Ａ
４−ベンジル−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルモルホリン［ラセミ体］
【化１１０】
2016520113.tif 000111
【０４８３】
最初に、４−ベンジル−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］２．１５ｇ（８．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８４．２ｍＬ）に入れ、アルゴン下に２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液１７．１ｍＬ（３４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。次に、混合物を冷却して０℃とし、メタノール（１０ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流下に３０分間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、定組成）によって精製した。収量：１．０３ｇ（理論量の４３％、純度：８６％）。
【０４８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
実施例７２Ａ
５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルモルホリン［ラセミ体］
【化１１１】
2016520113.tif 000112
【０４８６】
最初に、４−ベンジル−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルモルホリン［ラセミ体］１．００ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（３３．８ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）９９ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）５０ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：１９２ｇ（理論量の３１％）。
【０４８７】
ＧＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．９８分。
【０４８８】
実施例７３Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１１２】
2016520113.tif 000113
【０４８９】
最初に、２−（ベンジルアミノ）ブタン−１，４−ジオール［ラセミ体］［文献：Ｂ．  Ｌ．  Ｆｅｒｉｎｇａ，  Ｂ．  ｄｅＬａｎｇｅ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８８，  ２７，  １１９７−１２０５］２０．６ｇ（１０６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５００ｍＬ）に入れ、混合物を冷却して０℃とし、トリエチルアミン２１．４ｇ（２９．４ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］１６．１ｇ（１２．６ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌後、追加の２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］１０．４ｇ（８．３７ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を昇温させて室温とした。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に取り、０．５Ｎ塩酸水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：３７．５ｇ、理論量の７８％、純度：６３％、ジアステレオマー比約２：１）。
【０４９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７１分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．７２分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
実施例７４Ａ
４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１１３】
2016520113.tif 000114
【０４９２】
イソプロパノール（５００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（−１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］３７．５ｇ（８２．５ｍｍｏｌ、純度：６３％）を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７３．５ｇ（６５５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：２８．８ｇ（定量的、純度：８２％、ジアステレオマー比約２．５：１）。
【０４９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ａ）：Ｒｔ＝１．４２分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝１．４６分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
実施例７５Ａ
２−（４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）エタノール［ラセミ体］
【化１１４】
2016520113.tif 000115
【０４９５】
最初に、４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２８．８ｇ（９４．７ｍｍｏｌ、純度：８２％）をテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液２３１ｍＬ（４６２ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。次に、混合物を冷却して０℃とし、メタノール（２２０ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流下に３０分間撹拌した。次に、混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物６．０ｇをアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、定組成）による精製およびジアステレオマー分離を行った。ここで、標的化合物は第２の成分として溶出し、主異性体であった。収量：標的化合物（ジアステレオマー２、ラセミ体、主異性体）：１．９５ｇ；少量異性体：６９８ｍｇ。
【０４９６】
標的化合物（ジアステレオマー２、ラセミ体、主異性体）：ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
少量異性体：ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
実施例７６Ａ
２−（６−メチルモルホリン−３−イル）エタノール［ラセミ体］
【化１１５】
2016520113.tif 000116
【０４９９】
最初に、２−（４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）エタノール［ラセミ体、実施例７５Ａからのジアステレオマー２］１．９５ｇ（８．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（８３ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）２０８ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）１０４ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：１．３７ｇ（定量的）。
【０５００】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．５３−３．４１（ｍ、５Ｈ）、２．６９（ｍｃ、１Ｈ）、２．６０−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ）、２個のプロトンが見ることができない。
【０５０１】
実施例７７Ａ
（２−ブロモ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［ラセミ体］
【化１１６】
2016520113.tif 000117
【０５０２】
最初に、２−ブロモ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸５００ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）および２−（６−メチルモルホリン−３−イル）エタノール［ラセミ体］３２０ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．１ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９５０ｍｇ（１．２８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  ８３９ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：６６６ｍｇ（理論量の６７％、純度：７３％）。
【０５０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
実施例７８Ａ
（２−ブロモ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）（２−メチル−５−｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−エチル｝モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ体］
【化１１７】
2016520113.tif 000118
【０５０５】
最初に、（２−ブロモ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［ラセミ体］２００ｍｇ（０．５０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．２９ｍＬ）に入れ、クロロトリイソプロピルシラン１０６ｍｇ（０．５５１ｍｍｏｌ）、イミダゾール６８．２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ′−ジメチルアミノピリジン（約５ｍｇ）を室温で加え、混合物を２４時間撹拌した。次に、追加のクロロトリイソプロピルシラン１０６ｍｇ（０．５５１ｍｍｏｌ）、イミダゾール６８．２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′−ジメチルアミノピリジン（約５ｍｇ）を加え、混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、有機相を最初に０．５Ｎ塩酸水溶液で、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ジクロロメタン／メタノール１００：１）。収量：２０３ｍｇ（理論量の６２％、純度：８５％）。
【０５０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
実施例７９Ａ
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）（２−メチル−５−｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝モルホリン−４−イル）メタノン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化１１８】
2016520113.tif 000119
【０５０８】
最初に、（２−ブロモ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）（２−メチル−５−｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ体］１５０ｍｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミン塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体］６８．１ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８２．７ｍｇ（４５９μＬ、１．７５ｍｍｏｌ、２Ｍテトラヒドロフラン中溶液）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）２３．３ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）２３．４ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中、脱気した１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ）に入れた。管を密閉し、次に反応混合物をマイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）において１６０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：５０．１ｍｇ（理論量の２８％）。
【０５０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
実施例８１Ａ
［１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］メタノール［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体、シス／トランス約４：１］
【化１１９】
2016520113.tif 000120
【０５１１】
Ｉ）最初に、２−（ベンジルオキシ）−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体、シス／トランス約４：１；Ｔ．  Ｍ．  Ｓｈｏｕｐ，  Ｍ．  Ｍ．  Ｇｏｏｄｍａｎ，  Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ．  Ｃｐｄ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．  １９９９，  ４２，  ２１５−２２５；ＵＳ２００６／２９２０７３Ａ１］５．００ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に入れ、水酸化バリウム・８水和物３２．０ｇ（１０２ｍｍｏｌ）を加えた。７回に分けて、懸濁液をマイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）で各場合で１４０℃で１．５時間撹拌した。懸濁液を合わせ、６Ｎ硫酸水溶液を用いてｐＨ約４に調節した。沈澱固体を減圧下に濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた固体を高真空下に乾燥した。これによって、粗生成物６．２ｇを得た。
【０５１２】
ＩＩ）クロロトリメチルシラン２１．３ｇ（２４．９ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を、２Ｍの水素化ホウ素リチウム／テトラヒドロフラン中溶液４９．１ｍＬ（９８．２ｍｍｏｌ）に滴下した。得られた懸濁液を冷却して０℃とし、Ｉ）からの粗生成物５．４３ｇを１回に少量ずつ加えた。混合物を昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。メタノール（１５ｍＬ）を滴下することで反応停止し、反応溶液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：３．７６ｇ（粗生成物）。
【０５１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３９−７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１５（５重線、０．２Ｈ）、３．７０（５重線、０．８Ｈ）、３．２２−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ、２Ｈ）。
【０５１４】
実施例８２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カーバメート［エナンチオマー的に純粋なシスおよびトランス異性体］
【化１２０】
2016520113.tif 000121
【０５１５】
最初に、［１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］メタノール［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体シス／トランス約４：１］３．７６ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に入れ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．３６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．８６ｇ（５．３１ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌し、次に０．５Ｎ塩化水素水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物（６．４ｇ）を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法１Ｇ）によって精製し、ジアステレオマーに分離した。ここで、先に溶出した主要ジアステレオマーはシス異性体であり、遅れて溶出した少量のジアステレオマーはトランス異性体であった。収量：３．４５ｇ（理論量の６１％、エナンチオマー的に純粋なシス異性体）；６９０ｍｇ（理論量の１２％、エナンチオマー的に純粋なトランス異性体）。
【０５１６】
エナンチオマー的に純粋なシスジアステレオマー：
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝２．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］＋；
エナンチオマー的に純粋なトランスジアステレオマー：
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝２．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
実施例８３Ａ
［シス−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］メタノール塩酸塩［エナンチオマー的に純粋なシスジアステレオマー］
【化１２１】
2016520113.tif 000122
【０５１８】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル［シス−３−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カーバメート［エナンチオマー的に純粋な実施例８２Ａからのシスジアステレオマー］３．４５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に入れ、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液／水１１．２ｍＬを室温で加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、次に減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：２．８１ｇ（定量的）。
【０５１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２４（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．４３−７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９０（５重線、１Ｈ）、３．４６（ｂｒｄ、２Ｈ）、２．４２（ｍｃ、２Ｈ）、２．１２（ｍｃ、２Ｈ）。
【０５２０】
実施例８４Ａ
［トランス−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］メタノール塩酸塩［エナンチオマー的に純粋なトランスジアステレオマー］
【化１２２】
2016520113.tif 000123
【０５２１】
最初に、ｔｅｒｔ−ブチル［トランス−３−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カーバメート［エナンチオマー的に純粋な実施例８２Ａからのトランスジアステレオマー］６８３ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に入れ、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液／水２．２２ｍＬを室温で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：５９４ｍｇ（定量的）。
【０５２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２６（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．４０−７．２４（ｍ、５Ｈ）、５．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｍｃ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｍｃ、２Ｈ）、２．１１（ｍｃ、２Ｈ）。
【０５２３】
実施例８５Ａ
Ｎ−［シス−３−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−２−クロロプロパンアミド［ラセミ体］
【化１２３】
2016520113.tif 000124
【０５２４】
イソプロパノール（７０．０ｍＬ）中の［シス−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］メタノール塩酸塩［エナンチオマー的に純粋なシスジアステレオマー］２．８１ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とし、トリエチルアミン４．６７ｇ（６．４３ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］１．６１ｇ（１．２６ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、１Ｎ塩化水素水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：３．３８ｇ（９７％理論量の）。
【０５２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例８６Ａ
Ｎ−［トランス−３−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−２−クロロプロパンアミド［ラセミ体］
【化１２４】
2016520113.tif 000125
【０５２７】
イソプロパノール（３０．０ｍＬ）中の［トランス−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］メタノール塩酸塩［エナンチオマー的に純粋なトランスジアステレオマー］５９４ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とし、トリエチルアミン９８６ｇ（１．３６ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］３４０ｍｇ（２６６μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、１Ｎ塩化水素水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：６８８ｍｇ（理論量の８９％）。
【０５２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
実施例８７Ａ
シス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−６−オン［ラセミ体］
【化１２５】
2016520113.tif 000126
【０５３０】
最初に、Ｎ−［シス−３−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−２−クロロプロパンアミド［ラセミ体］３．３８ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２５０ｍＬ）に入れ、混合物を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．８２ｇ（３４．１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を昇温させて室温とし、５０℃で１時間撹拌した。イソプロパノールを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。有機相を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：２．９６ｇ（理論量の９９％）。
【０５３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
実施例８８Ａ
トランス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−６−オン［ラセミ体］
【化１２６】
2016520113.tif 000127
【０５３３】
最初に、Ｎ−［トランス−３−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−２−クロロプロパンアミド［ラセミ体］６８８ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３０ｍＬ）に入れ、混合物を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７７８ｍｇ（６．９３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を昇温させて室温とし、５０℃で１時間撹拌した。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。有機相を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：６００ｍｇ（理論量の９９％）。
【０５３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
実施例８９Ａ
シス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン［ラセミ体］
【化１２７】
2016520113.tif 000128
【０５３６】
最初に、シス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−６−オン［ラセミ体］２．９６ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液２２．７ｍＬ（４５．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。次に、反応溶液を冷却して０℃とし、メタノール（１００ｍＬ）を注意深く滴下し、混合物を還流下に１２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：２．８０ｇ（理論量の９１％）。
【０５３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
実施例９０Ａ
トランス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン［ラセミ体］
【化１２８】
2016520113.tif 000129
【０５３９】
最初に、トランス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−６−オン［ラセミ体］６００ｍｇ（１１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に入れ、アルゴン下に２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液４．５９ｍＬ（９．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に２時間撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、メタノール（５０ｍＬ）を注意深く滴下し、混合物を還流下に１２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：５８３ｇ（理論量の８２％、純度：８０％）。
【０５４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
実施例９１Ａ
シス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ラセミ体］
【化１２９】
2016520113.tif 000130
【０５４２】
最初に、シス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン［ラセミ体］２．８０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に入れ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート３．７１ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５．７３ｇ（７．８９ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、反応溶液を室温で終夜撹拌し、０．５Ｎ塩化水素水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量：３．３３ｇ（理論量の８４％）。
【０５４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
実施例９２Ａ
シス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化１３０】
2016520113.tif 000131
【０５４５】
実施例９１Ａからの化合物（方法５Ｄ）３．３３ｇのエナンチオマー分離によって、実施例９２Ａからの化合物（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１．０６ｇおよび実施例９３Ａからの化合物（エナンチオマー的に純粋な異性体２）９２８ｍｇを得た。
【０５４６】
ＨＰＬＣ（方法１６Ｅ）：Ｒｔ＝５．０６分、９９．９％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４０−７．２３（ｍ、５Ｈ）、４．３７（ｍｃ、２Ｈ）、３．７９（５重線、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．４９−３．３３（ｍ、３Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｄｄ、１Ｈ）、２．３２−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍｃ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ）。
【０５４７】
実施例９３Ａ
シス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化１３１】
2016520113.tif 000132
【０５４８】
実施例９１Ａからの化合物（方法５Ｄ）３．３３ｇのエナンチオマー分離によって、実施例９２Ａからの化合物（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１．０６ｇおよび実施例９３Ａからの化合物（エナンチオマー的に純粋な異性体２）９２８ｍｇを得た。
【０５４９】
ＨＰＬＣ（方法１６Ｅ）：Ｒｔ＝１３．５分、９９．９％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３８−７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．３７（ｍｃ、１Ｈ）、３．７９（５重線、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．４７−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｄｄ、１Ｈ）、２．３２−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍｃ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ）。
【０５５０】
実施例９４Ａ
トランス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ラセミ体］
【化１３２】
2016520113.tif 000133
【０５５１】
最初に、トランス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン［ラセミ体］５８３ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に入れ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート７７２ｍｇ（３．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．１９ｇ（１．６４ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、反応溶液を室温で終夜撹拌し、０．５Ｎ塩化水素水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。収量：５２３ｍｇ（理論量の６２％）。
【０５５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２］＋。
【０５５３】
実施例９５Ａ
トランス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化１３３】
2016520113.tif 000134
【０５５４】
実施例９４Ａからの化合物（方法５Ｄ）５２３ｍｇのエナンチオマー分離によって、実施例９５Ａからの化合物（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１２５ｍｇおよび実施例９６Ａからの化合物（エナンチオマー的に純粋な異性体２）２５０ｍｇを得た。
【０５５５】
ＨＰＬＣ（方法１６Ｅ）：Ｒｔ＝４．６４分、９９．９％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４０−７．２４（ｍ、５Ｈ）、４．３５（ｍｃ、２Ｈ）、４．１４−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、１Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、１Ｈ）、２．６４−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）。
【０５５６】
実施例９６Ａ
トランス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化１３４】
2016520113.tif 000135
【０５５７】
実施例９４Ａからの化合物（方法５Ｄ）５２３ｍｇのエナンチオマー分離によって、実施例９５Ａからの化合物（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１２５ｍｇおよび実施例９６Ａからの化合物（エナンチオマー的に純粋な異性体２）２５０ｍｇを得た。
【０５５８】
ＨＰＬＣ（方法１６Ｅ）：Ｒｔ＝６．３８分、９９．８％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４２−７．２４（ｍ、５Ｈ）、４．３５（ｍｃ、２Ｈ）、４．１４−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、１Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、１Ｈ）、２．２８−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）。
【０５５９】
実施例９７Ａ
シス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化１３５】
2016520113.tif 000136
【０５６０】
最初に、シス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［実施例９２Ａからのエナンチオマー的に純粋な異性体１］１．０６ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に入れ、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１０．０ｍＬを室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：１．０４ｇ（定量的）。
【０５６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０５６２】
実施例９８Ａ
シス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化１３６】
2016520113.tif 000137
【０５６３】
最初に、シス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［実施例９３Ａからのエナンチオマー的に純粋な異性体２］９２８ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に入れ、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１０．０ｍＬを室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：１．１６ｇ（定量的）。
【０５６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０５６５】
実施例９９Ａ
トランス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化１３７】
2016520113.tif 000138
【０５６６】
最初に、トランス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［実施例９５Ａからのエナンチオマー的に純粋な異性体１］１２５ｍｇ（０．３６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に入れ、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液４．００ｍＬを室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：１０２ｍｇ（理論量の９２％）。
【０５６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０５６８】
実施例１００Ａ
トランス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化１３８】
2016520113.tif 000139
【０５６９】
最初に、トランス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［実施例９６Ａからのエナンチオマー的に純粋な異性体２］２５０ｍｇ（０．７２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に入れ、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液５．００ｍＬを室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：２０４ｍｇ（理論量の８６％）。
【０５７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０５７１】
実施例１０１Ａ
シス−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化１３９】
2016520113.tif 000140
【０５７２】
最初に、メタノール（３６．７ｍＬ）中のシス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩［実施例９７Ａからのエナンチオマー的に純粋な異性体１］１．０３ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）および２Ｎ塩化水素水溶液３．３４ｍＬを入れ、パラジウム／炭素（１０％）１１９ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）５９．７ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：７８５ｍｇ（理論量の９９％）。
【０５７３】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７８−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｄ、１Ｈ）、２．２７−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）、３個のプロトンが不明。
【０５７４】
実施例１０２Ａ
シス−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化１４０】
2016520113.tif 000141
【０５７５】
最初に、メタノール（４１．３ｍＬ）中のシス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩［実施例９８Ａからのエナンチオマー的に純粋な異性体２］１．１６ｇ（４．１１ｍｍｏｌ）および２Ｎ塩化水素水溶液３．７５ｍＬを入れ、パラジウム／炭素（１０％）１３４ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）６７．１ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：８７０ｍｇ（理論量の９８％）。
【０５７６】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８４−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｄ、１Ｈ）、２．２９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）、３個のプロトンが不明。
【０５７７】
実施例１０３Ａ
トランス−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化１４１】
2016520113.tif 000142
【０５７８】
最初に、メタノール（２８．６ｍＬ）中のトランス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩［実施例９９Ａからのエナンチオマー的に純粋な異性体１］２９２ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）および２Ｎ塩化水素水溶液５．７３ｍＬを入れ、パラジウム／炭素（１０％）８５．９ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）８５．９ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：１３２ｍｇ（理論量の９４％）。
【０５７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０５８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．７１−９．３２（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｍｃ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、１Ｈ）、２．７５−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、１Ｈ）、１．８９−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）。
【０５８１】
実施例１０４Ａ
トランス−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化１４２】
2016520113.tif 000143
【０５８２】
最初に、メタノール（４１．３ｍＬ）中のトランス−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩［実施例１００Ａからのエナンチオマー的に純粋な異性体２］２９２ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）および２Ｎ塩化水素水溶液３．７５ｍＬを入れ、パラジウム／炭素（１０％）８５．９ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）８５．９ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：２３１ｍｇ（定量的）。
【０５８３】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８１−９．２６（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３８（ｍｃ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、１Ｈ）、３．７４−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、１Ｈ）、２．８２−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．９９（ｍｃ、１Ｈ）、１．８１（ｍｃ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）。
【０５８４】
実施例１０５Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）プロパンアミド［ラセミ体］
【化１４３】
2016520113.tif 000144
【０５８５】
最初に、２−（ベンジルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール［文献：Ｍ．  Ｌｅ  Ｈｙａｒｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．  ２０１１，  ７８，  ８７６−８８０］２０．０ｇ（１０６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３５０ｍＬに入れ）、混合物を冷却して０℃とし、トリエチルアミン２２．６ｇ（３１．１ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］１５．６ｇ（１２．２ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分撹拌後、追加の２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］７．０９ｇ（５．５５ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を昇温させて室温とした。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（７００ｍＬ）に取り、水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：３７．１ｇ（定量的）。
【０５８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
実施例１０６Ａ
４−ベンジル−２，５，５−トリメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］
【化１４４】
2016520113.tif 000145
【０５８８】
イソプロパノール（５００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）プロパンアミド［ラセミ体］３７．１ｇ（７２．９ｍｍｏｌ、純度：５３％）を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２４．５ｇ（２１９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去した。残留物をジクロロメタンに取り、１Ｎ塩酸水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：２３．２ｇ（定量的）。
【０５８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
実施例１０７Ａ
４−ベンジル−２，５，５−トリメチルモルホリン［ラセミ体］
【化１４５】
2016520113.tif 000146
【０５９１】
最初に、４−ベンジル−２，５，５−トリメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］５．１０ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液３０．５ｍＬ（６１．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。次に混合物を冷却して０℃とし、エタノール（１５０ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、定組成）によって精製した。収量：２．４２ｇ（理論量の５３％）。
【０５９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝３．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３４−７．１７（ｍ、５Ｈ）、３．９６（ｄ、１Ｈ）、３．５０−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、１Ｈ）、２．２６（ｄｄ、１Ｈ）、２．０４（ｍｃ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、６Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）。
【０５９３】
実施例１０８Ａ
２，５，５−トリメチルモルホリン［ラセミ体］
【化１４６】
2016520113.tif 000147
【０５９４】
最初に、４−ベンジル−２，５，５−トリメチルモルホリン［ラセミ体］２．４０ｇ（８．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）２４０ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）１２０ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：１．１２ｇ（理論量の７９％）。
【０５９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３７（ｄ、１Ｈ）、３．２７（ｍｃ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、１Ｈ）、１．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、１個のプロトンが見られない。
【０５９６】
実施例１０９Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）プロパンアミド［ラセミ体］
【化１４７】
2016520113.tif 000148
【０５９７】
最初に、２−（ベンジルアミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール［文献：Ｊ．  Ｃｏｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２，  ７７，  ６０８７−６０９９］１０．７ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に入れ、混合物を冷却して０℃とし、トリエチルアミン８．３２ｇ（１１．５ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］８．３５ｇ（６．５２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌後、追加の２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］５．５７ｇ（３．７０ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を昇温させて室温とした。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を１Ｎ塩酸水溶液に取り、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：１５．６ｇ（理論量の９９％）。
【０５９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
実施例１１０Ａ
４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１４８】
2016520113.tif 000149
【０６００】
イソプロパノール（３００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）プロパンアミド［ラセミ体］１５．７ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２４．６ｇ（２１９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応を終夜撹拌し、その間に昇温させて室温とした。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去した。残留物を２Ｎ塩酸水溶液に取り、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：１５．２ｇ（理論量の９６％、ジアステレオマー比：約１：１）。
【０６０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７２分（ラセミ体ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝０．７４分（ラセミ体ジアステレオマー２）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
実施例１１１Ａ
（４−ベンジル−３，６−ジメチルモルホリン−３−イル）メタノール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１４９】
2016520113.tif 000150
【０６０３】
最初に、４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシメチル）−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］１５．６ｇ（６２．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液９３．９ｍＬ（１８８ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に３時間撹拌した。次に混合物を冷却して室温とし、メタノール（１５０ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流下に４時間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：６．５３ｇ（理論量の４４％）。
【０６０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝０．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
実施例１１２Ａ
（４−ベンジル−３，６−ジメチルモルホリン−３−イル）メタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化１５０】
2016520113.tif 000151
【０６０６】
方法１８Ｄによる実施例１１１Ａからの化合物６．５３ｇのキラル相でのエナンチオマー分離および分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）による再精製によって、実施例１１２Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１．１２ｇ、実施例１１３Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体２）１．２３ｇ、実施例１１４Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体３）４４１ｍｇおよび実施例１１５Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体４）４５７ｍｇを得た。
【０６０７】
ＨＰＬＣ（方法１８Ｅ）：Ｒｔ＝５．１３分、＞９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
実施例１１３Ａ
（４−ベンジル−３，６−ジメチルモルホリン−３−イル）メタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化１５１】
2016520113.tif 000152
【０６０９】
方法１８Ｄによる実施例１１１Ａからの化合物６．５３ｇのキラル相でのエナンチオマー分離および分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）による再精製によって、実施例１１２Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１．１２ｇ、実施例１１３Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体２）１．２３ｇ、実施例１１４Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体３）４４１ｍｇおよび実施例１１５Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体４）４５７ｍｇを得た。
【０６１０】
ＨＰＬＣ（方法１８Ｅ）：Ｒｔ＝５．７３分、＞９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
実施例１１４Ａ
（４−ベンジル−３，６−ジメチルモルホリン−３−イル）メタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体３］
【化１５２】
2016520113.tif 000153
【０６１２】
方法１８Ｄによる実施例１１１Ａからの化合物６．５３ｇのキラル相でのエナンチオマー分離および分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）による再精製によって、実施例１１２Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１．１２ｇ、実施例１１３Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体２）１．２３ｇ、実施例１１４Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体３）４４１ｍｇおよび実施例１１５Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体４）４５７ｍｇを得た。
【０６１３】
ＨＰＬＣ（方法１８Ｅ）：Ｒｔ＝６．５７分、＞９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
実施例１１５Ａ
（４−ベンジル−３，６−ジメチルモルホリン−３−イル）メタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体４］
【化１５３】
2016520113.tif 000154
【０６１５】
方法１８Ｄによる実施例１１１Ａからの化合物６．５３ｇのキラル相でのエナンチオマー分離および分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）による再精製によって、実施例１１２Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１．１２ｇ、実施例１１３Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体２）１．２３ｇ、実施例１１４Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体３）４４１ｍｇおよび実施例１１５Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体４）４５７ｍｇを得た。
【０６１６】
ＨＰＬＣ（方法１８Ｅ）：Ｒｔ＝６．９２分、＞９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
実施例１１６Ａ
（３，６−ジメチルモルホリン−３−イル）メタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化１５４】
2016520113.tif 000155
【０６１８】
最初に、（４−ベンジル−３，６−ジメチルモルホリン−３−イル）メタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体１、実施例１１２Ａ］１．１２ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）１１２ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）１１２ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：６５１ｍｇ（理論量の９４％）。
【０６１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、２Ｈ）、３．３６−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｄ、１Ｈ）、１．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）、０．７７（ｓ、３Ｈ）、１個のプロトンが見られない。
【０６２０】
実施例１１７Ａ
（３，６−ジメチルモルホリン−３−イル）メタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体４］
【化１５５】
2016520113.tif 000156
【０６２１】
最初に、（４−ベンジル−３，６−ジメチルモルホリン−３−イル）メタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体４、実施例１１５Ａ］４５７ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）４６ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）４６ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：２８０ｍｇ（理論量の９９％）。
【０６２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、１Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍｃ、１Ｈ）、１．０５−０．９６（ｍ、６Ｈ）、１個のプロトンが見られない。
【０６２３】
実施例１１８Ａ
２−アリル−４−ベンジル−２，５，５−トリメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］
【化１５６】
2016520113.tif 000157
【０６２４】
最初に、４−ベンジル−２，５，５−トリメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］２１．５８ｇ（９２．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．１９リットル）に入れ、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液１２９ｍＬ（１２９ｍｍｏｌ）をアルゴン下および−７８℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。次に、−７８℃で、ヨウ化アリル２３．２ｇ（１２．６ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を再度冷却して−７８℃とし、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液９２．１ｍＬ（９２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。追加のヨウ化アリル１５．５ｇ（８．４２ｍＬ、９２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：２３．４ｇ（理論量の９３％）。
【０６２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
実施例１１９Ａ
（４−ベンジル−２，５，５−トリメチル−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒド［ラセミ体］
【化１５７】
2016520113.tif 000158
【０６２７】
０℃で、２．５％強度の四酸化オスミウムのｔｅｒｔ−ブタノール中溶液４．００ｍＬ（１．４７ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム４７．１ｇ（２２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５７０ｍＬ）および水（３４０ｍＬ）中の（２−アリル−４−ベンジル−２，５，５−トリメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］２３．６ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をテトラヒドロフランで洗浄した。混合物を酢酸エチルに取り、水で希釈した。相分離後、有機相を１Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（８００ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：粗生成物１９．８ｇ。
【０６２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
実施例１２０Ａ
４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５，５−トリメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］
【化１５８】
2016520113.tif 000159
【０６３０】
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム２．６８ｇ（７０．８ｍｍｏｌを、メタノール（１７６ｍＬ）中の（４−ベンジル−２，５，５−トリメチル−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒド［ラセミ体］６．５０ｇ（約２３．６ｍｍｏｌ、粗生成物）に加えた。混合物を昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。水を反応溶液に加え、ほとんどのメタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：５．８９ｇ（理論量の６２％、純度：６９％）。
【０６３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
実施例１２１Ａ
２−（４−ベンジル−２，５，５−トリメチルモルホリン−２−イル）エタノール［ラセミ体］
【化１５９】
2016520113.tif 000160
【０６３３】
最初に、４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５，５−トリメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］５．８５ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液４２．２ｍＬ（８４．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。次に混合物を冷却して０℃とし、メタノール（４５ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流下に３０分間撹拌して、ホウ素錯体を破壊した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって直接精製した。収量：３．１０ｇ（理論量の５５％）。
【０６３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
実施例１２２Ａ
２−（２，５，５−トリメチルモルホリン−２−イル）エタノール［ラセミ体］
【化１６０】
2016520113.tif 000161
【０６３６】
最初に、２−（４−ベンジル−２，５，５−トリメチルモルホリン−２−イル）エタノール［ラセミ体］３．００ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１１５ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）２８６ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）１４３ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。次に、追加のパラジウム／炭素（１０％）２８６ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）１４３ｍｇを加え、混合物を再度標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：２．０６ｇ（定量的）。
【０６３７】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
実施例１２３Ａ
４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５，５−トリメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１６１】
2016520113.tif 000162
【０６３９】
最初に、（４−ベンジル−２，５，５−トリメチル−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアルデヒド［ラセミ体］６．５０ｇ（約２３．６ｍｍｏｌ、粗生成物）をテトラヒドロフラン（１０１ｍＬ）に入れ、メチルマグネシウムブロマイド（２Ｍテトラヒドロフラン中溶液）２８．３ｍＬ（２８．３ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液（約７０ｍＬ）を加えることで反応を停止し、テトラヒドロフランを減圧下に除去した。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：６．１７ｇ（理論量の５４％）。
【０６４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
実施例１２４Ａ
２−（４−ベンジル−２，５，５−トリメチルモルホリン−２−イル）プロパン−２−オール［ジアステレオマー１、２種類の異性体＋ジアステレオマー２、２種類の異性体］
【化１６２】
2016520113.tif 000163
【０６４２】
最初に、４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５，５−トリメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］６．１５ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液４２．２ｍＬ（８４．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。次に混合物を冷却して０℃とし、メタノール（４５ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流下に３０分間撹拌した。次に混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、定組成）によって直接精製およびジアステレオマー分離を行った。混合分画（１．１０ｇ）をキラル相による方法３Ｆで再精製した。収量：１．７４ｇ（理論量の２９％、ジアステレオマー１、２種類の異性体）および４３４ｍｇ（理論量の２６％、ジアステレオマー２、２種類の異性体）。
【０６４３】
ジアステレオマー１（２異性体）：
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝３．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
ジアステレオマー２（２異性体）：
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝３．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
実施例１２５Ａ
１−（２，５，５−トリメチルモルホリン−２−イル）プロパン−２−オール［ジアステレオマー１、２種類の異性体］
【化１６３】
2016520113.tif 000164
【０６４６】
最初に、２−（４−ベンジル−２，５，５−トリメチルモルホリン−２−イル）プロパン−２−オール［ジアステレオマー１、２種類の異性体、実施例１２４Ａ］３．００ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（５４．０ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）１３５ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）６７．０ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：１．０９ｇ（定量的）。
【０６４７】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
実施例１２６Ａ
１−（２，５，５−トリメチルモルホリン−２−イル）プロパン−２−オール［ジアステレオマー２、２種類の異性体］
【化１６４】
2016520113.tif 000165
【０６４９】
最初に、２−（４−ベンジル−２，５，５−トリメチルモルホリン−２−イル）プロパン−２−オール［ジアステレオマー２、２種類の異性体、実施例１２４Ａ］４６４ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（１６．８ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）４２．０ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）２１．０ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：３４１ｍｇ（定量的）。
【０６５０】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝３．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ］＋。
【０６５１】
実施例１２７Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）プロパンアミド［ラセミ体］
【化１６５】
2016520113.tif 000166
【０６５２】
イソプロパノール（０．９３リットル）中の２−（ベンジルアミノ）プロパン−１，３−ジオール［文献：Ｗ．  Ｌａｃｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１１，  １３，  ５９９０−５９９３］６０．５ｇ（３３４ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とし、トリエチルアミン５０．７ｇ（６９．８ｍＬ、５０１ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］５０．９ｇ（３８．９ｍＬ、４０１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を昇温させて室温とし、反応溶液を減圧下に濃縮した。０．５Ｎ塩酸水溶液を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：９１．７ｇ（理論量の９４％）。
【０６５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
実施例１２８Ａ
４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１６６】
2016520113.tif 000167
【０６５５】
イソプロパノール（６００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）プロパンアミド［ラセミ体］８１．３ｇ（２７２ｍｍｏｌ、純度：９１％）を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド９１．６ｇ（８１７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。イソプロパノールを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：６１．７ｇ（理論量の９６％、ジアステレオマー比約７：３）。
【０６５６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝０．６１分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．６２分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５７】
実施例１２９Ａ
４−ベンジル−６−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１６７】
2016520113.tif 000168
【０６５８】
最初に、４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２０．０ｇ（８５．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５０リットル）に入れ、過ヨウ素酸４２．６ｇ（１８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、アセトニトリル（３０ｍＬ）中クロロクロム酸ピリジニウム７３３ｍｇ（３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、反応溶液を減圧下に濃縮して約５０ｍＬとした。水（１．００リットル）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：２１．４ｇ（理論量の６０％、純度：６０％）。
【０６５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
実施例１３０Ａ
４−ベンジル−６−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸メチル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１６８】
2016520113.tif 000169
【０６６１】
メタノール（５００ｍＬ）中の４−ベンジル−６−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２１．３ｇ（粗生成物）を冷却して０℃とし、塩化チオニル１２．５ｍＬ（１７１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を還流下に２時間撹拌し、減圧下に完全に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：１９．８ｇ（理論量の８８％、粗生成物）。
【０６６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
実施例１３１Ａ
４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］
【化１６９】
2016520113.tif 000170
【０６６４】
最初に、４−ベンジル−６−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸メチル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］４．００ｇ（約１５．２ｍｍｏｌ、粗生成物）をテトラヒドロフラン（５５．８ｍＬ）に入れ、１Ｍメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン中溶液５３．２ｍＬ（５３．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）を反応溶液に注意深く加え、ほとんどのテトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。相分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：９６８ｍｇ（理論量の２４％）。この段階または前の段階のいずれかで、二つの可能なジアステレオマーの一方への完全なエピマー化があった。
【０６６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
実施例１３２Ａ
２−（４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール［ラセミ体］
【化１７０】
2016520113.tif 000171
【０６６７】
最初に、４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］９６７ｍｇ（３．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３６．１ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液７．３４ｍＬ（１４．７ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。次に混合物を冷却して０℃とし、メタノール（１０ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流下に３０分間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって直接精製した。収量：４３３ｍｇ（理論量の４７％）。
【０６６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
実施例１３３Ａ
２−（４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化１７１】
2016520113.tif 000172
【０６７０】
方法２２Ｄによる実施例１３２Ａからの化合物４３３ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例１３３Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１７９ｍｇおよび実施例１３４Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体２）１８３ｍｇを得た。
【０６７１】
ＨＰＬＣ（方法１８Ｅ）：Ｒｔ＝５．５０分、９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
実施例１３４Ａ
２−（４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化１７２】
2016520113.tif 000173
【０６７３】
方法２２Ｄによる実施例１３２Ａからの化合物４３３ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例１３３Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１７９ｍｇおよび実施例１３４Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体２）１８３ｍｇを得た。
【０６７４】
ＨＰＬＣ（方法１８Ｅ）：Ｒｔ＝６．８８分、９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
実施例１３５Ａ
２−（６−メチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化１７３】
2016520113.tif 000174
【０６７６】
最初に、２−（４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール［エナンチオマー的に純粋な異性体１、実施例１３３Ａ］１７９ｍｇ（０．７１８ｍｍｏｌ）をエタノール（７．２２ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）２０．９ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）１０．５ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：９４．４ｍｇ（理論量の８２％）。
【０６７７】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
実施例１３７Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化１７４】
2016520113.tif 000175
【０６７９】
イソプロパノール（５００ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オール［文献：Ｔ．  Ｊ．  Ｔｅｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，  ６，  ７６６−７７０］１６．４ｇ（９９．３ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とし、トリエチルアミン２０．１ｇ（２７．７ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］１３．９ｇ（１０．８ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を昇温させて室温とした。反応溶液を終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。０．５Ｎ塩酸水溶液を残留物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：２４．３ｇ（理論量の８８％、純度：９２％、ジアステレオマー比約１：１）。
【０６８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８０分（エナンチオマー的に純粋な異性体１）、Ｒｔ＝０．８４分（エナンチオマー的に純粋な異性体２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８１】
実施例１３８Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化１７５】
2016520113.tif 000176
【０６８２】
最初に、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ジヒドロキシプロパン−２−イル］プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］３０．０ｇ（１０９ｍｍｏｌ、純度：９３％）をイソプロパノール（５８８ｍＬ）に入れ、混合物を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４９．０ｇ（４３６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去し、残留物を水に取った。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：２２．８ｇ（理論量の９３％）。
【０６８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
実施例１３９Ａ
（５Ｒ）−２−アリル−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化１７６】
2016520113.tif 000177
【０６８５】
最初に、（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］２２．８ｇ（１０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．３４リットル）に入れ、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液１４６ｍＬ（１４６ｍｍｏｌ）をアルゴン下および−７８℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。次に、−７８℃で、ヨウ化アリル２１．０ｇ（１１．４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：２７．５ｇ（理論量の７７％、純度：７５％）。
【０６８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
実施例１４０Ａ
［（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアルデヒド［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化１７７】
2016520113.tif 000178
【０６８８】
０℃で、２．５％四酸化オスミウムのｔｅｒｔ−ブタノール中溶液４．３５ｍＬ（１．６０ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム５１．２ｇ（２４０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６２０ｍＬ）および水（３７０ｍＬ）中の（５Ｒ）−２−アリル−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］２７．４ｇ（７９．９ｍｍｏｌ、純度：７５％）に加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をテトラヒドロフランで洗浄した。反応溶液を酢酸エチルに取り、水で希釈した。相分離後、有機相を１Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（４００ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：粗生成物２３．６ｇ。
【０６８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８１分（エナンチオマー的に純粋な異性体１）、Ｒｔ＝０．８４分（エナンチオマー的に純粋な異性体２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
実施例１４１Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１７８】
2016520113.tif 000179
【０６９１】
最初に、［（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアルデヒド［実施例１４０Ａ、ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］１６．８ｇ（約６４．３ｍｍｏｌ、粗生成物）をテトラヒドロフラン（２７５ｍＬ）に入れ、１Ｍメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン中溶液７７．２ｍＬ（７７．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）を反応溶液に注意深く加え、ほとんどのテトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。相分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：粗生成物１６．２ｇ。
【０６９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７８、０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
実施例１４２Ａ
１−［（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルホリン−２−イル］プロパン−２−オール［エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１＋２＋３＋４］
【化１７９】
2016520113.tif 000180
【０６９４】
最初に、（５Ｒ）−４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］１６．２ｇ（約３９．１ｍｍｏｌ、粗生成物）をテトラヒドロフラン（３９７ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液７８．３ｍＬ（１５７ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。次に混合物を冷却して０℃とし、メタノール（８０ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流下に３０分間撹拌した。次に混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、定組成）によって直接精製およびジアステレオマー分離を行った。ここで、標的化合物は第３の成分として溶出した。収量：標的化合物（エナンチオマー的に純粋な異性体３）：３．１１ｇ（理論量の２９％）；エナンチオマー的に純粋な異性体１：２．１２ｇ（理論量の２０％）；エナンチオマー的に純粋な異性体２：５０６ｍｇ（理論量の５％）；エナンチオマー的に純粋な異性体４：１．７２ｇ（理論量の１６％）。
【０６９５】
エナンチオマー的に純粋な異性体３（標的化合物）：
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３４−７．１８（ｍ、５Ｈ）、４．１０（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｍｃ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、１Ｈ）、３．３６（ｍｃ、１Ｈ）、３．０４（ｄ、１Ｈ）、２．４６（ｄ、１Ｈ）、２．２８（ｍｃ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、１Ｈ）、１．４４（ｄｄ、１Ｈ）、１．３６（ｄｄ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）。
【０６９６】
エナンチオマー的に純粋な異性体１：
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３３−７．１８（ｍ、５Ｈ）、４．１６（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｍｃ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、１Ｈ）、２．３２（ｍｃ、１Ｈ）、２．１０（ｄｄ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、１Ｈ）、１．２７（ｄｄ、１Ｈ）、１．０９−１．０６（ｍ、６Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）。
【０６９７】
エナンチオマー的に純粋な異性体２：
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３２−７．２０（ｍ、５Ｈ）、４．１１（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｍｃ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ）、３．０６（ｄ、１Ｈ）、２．４７（ｄ、１Ｈ）、２．３４（ｍｃ、１Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｄｄ、１Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、１．０３−０．９７（ｔ、６Ｈ）。
【０６９８】
エナンチオマー的に純粋な異性体４：
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４９（ｓ、５Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ）、４．２８−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、１Ｈ）、３．３２（ｔ、１Ｈ）、３．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、１Ｈ）、１．５２−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ）。
【０６９９】
実施例１４３Ａ
１−［（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−２−イル］プロパン−２−オール［エナンチオマー的に純粋な異性体３］
【化１８０】
2016520113.tif 000181
【０７００】
最初に、１−［（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルホリン−２−イル］プロパン−２−オール［実施例１４２Ａ、エナンチオマー的に純粋な異性体３］３．１０ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１１８ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）２９６ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）１４８ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物を熱エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：２．０６ｇ（定量的）。
【０７０１】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝３．８６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７３［Ｍ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．２０（ｄ、１Ｈ）、３．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１６（ｔ、１Ｈ）、２．６７−２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４４（ｄｄ、１Ｈ）、１．３６（ｄｄ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、３Ｈ）。
【０７０２】
実施例１４４Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１８１】
2016520113.tif 000182
【０７０３】
最初に、２−（ベンジルアミノ）ブタン−１，４−ジオール［ラセミ体］［文献：Ｂ．  Ｌ．  Ｆｅｒｉｎｇａ，  Ｂ．  ｄｅ  Ｌａｎｇｅ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８８，  ２７，  １１９７−１２０５］２０．６ｇ（１０６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５００ｍＬ）に入れ、混合物を冷却して０℃とし、トリエチルアミン２１．４ｇ（２９．４ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］１６．１ｇ（１２．６ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌３０分後、追加の２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］１０．４ｇ（８．３７ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を昇温させて室温とした。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に取り、０．５Ｎ塩酸水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：３７．５ｇ（理論量の７８％、純度：６３％、ジアステレオマー比約２：１）。
【０７０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７１分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．７２分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
実施例１４５Ａ
４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１８２】
2016520113.tif 000183
【０７０６】
最初に、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］３７．５ｇ（８２．５ｍｍｏｌ、純度：６３％）をイソプロパノール（５００ｍＬ）に入れ、混合物を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７３．５ｇ（６５５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：２８．８ｇ（定量的、純度：８２％、ジアステレオマー比約２．５：１）。
【０７０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ａ）：Ｒｔ＝１．４２分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝１．４６分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
実施例１４６Ａ
２−（４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）エタノール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１８３】
2016520113.tif 000184
【０７０９】
最初に、４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２８．８ｇ（９４．７ｍｍｏｌ、純度：８２％）をテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液２３１ｍＬ（４６２ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。次に混合物を冷却して０℃とし、メタノール（２２０ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流下に３０分間撹拌した。次に、減圧下に完全に濃縮した。収量：１９．２ｇ（粗生成物）。
【０７１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．２６分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．２８分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）。
【０７１１】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
実施例１４７Ａ
（４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）アセトアルデヒド［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１８４】
2016520113.tif 000185
【０７１３】
最初に、オキサリルクロライド６４．７ｇ（４４．５ｍＬ、５１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３４０ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド７９．７ｇ（７２．４ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２−（４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）エタノール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］１２．０ｇ（約５１．０ｍｍｏｌ、粗生成物）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。２０分かけて、トリエチルアミン１５５ｇ（２１３ｍＬ、１．５３ｍｏｌ）を冷反応混合物にゆっくり加え、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を水に投入し、相分離後、有機相を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１−１：１）によって精製した。収量：７．１４ｇ（理論量の４８％、純度：８０％）。
【０７１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ：）：Ｒｔ＝２．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１５】
実施例１４８Ａ
１−（４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］
【化１８５】
2016520113.tif 000186
【０７１６】
最初に、４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）アセトアルデヒド［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２．３０ｇ（９．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４２．２ｍＬ）に入れ、１Ｍメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン中溶液１１．８ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）を反応溶液に注意深く加え、ほとんどのテトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。相分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：粗生成物１．９４ｇ。
【０７１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．３４分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝２．４０分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）、Ｒｔ＝２．４７分（ジアステレオマー３、２種類の異性体）；一つのジアステレオマーが不明；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
実施例１４９Ａ
１−（４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）アセトン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１８６】
2016520113.tif 000187
【０７１９】
−７８℃で、ジクロロメタン（９．０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド１１．９ｇ（１０．８ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のオキサリルクロライド９．６７ｇ（６．６５ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。ジクロロメタン（９．０ｍＬ）中の１−（４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］１．９０ｇ（約７．６２ｍｍｏｌ、粗生成物）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。２０分かけて、トリエチルアミン２３．１ｇ（３１．９ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を冷反応混合物にゆっくり加え、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を水に投入し、相分離後、有機相を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：５４４ｍｇ（理論量の２８％、ジアステレオマー比：約１：１）。
【０７２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４５分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．４７分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２１】
実施例１５０Ａ
１−（４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−オール［ジアステレオマー１、２種類の異性体＋ジアステレオマー２、２種類の異性体］
【化１８７】
2016520113.tif 000188
【０７２２】
最初に、１−（４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）アセトン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］５４４ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９．４２ｍＬ）に入れ、１Ｍメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン中溶液２．８６ｍＬ（２．８６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）を反応溶液に注意深く加え、ほとんどのテトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。相分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、定組成）によって精製し、そのプロセスで二つのジアステレオマーに分離した。収量：１０９ｍｇ（理論量の１９％、ジアステレオマー１、２種類の異性体）、１０９ｍｇ（理論量の１９％、ジアステレオマー２、２種類の異性体）。
【０７２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４９分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．５４分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２４】
実施例１５１Ａ
２−メチル−１−（６−メチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール［ジアステレオマー２、２種類の異性体］
【化１８８】
2016520113.tif 000189
【０７２５】
最初に、１−（４−ベンジル−６−メチルモルホリン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−オール［ジアステレオマー２、２種類の異性体、実施例１５０Ａ］１１０ｍｇ（０．４１６ｍｍｏｌ）をエタノール（４．２ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）１０．４ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）５．２ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：７４．４ｍｇ（定量的）。
【０７２６】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２７】
実施例１５２Ａ
［４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル］アセトアルデヒド［エナンチオマー混合物、２種類の異性体］
【化１８９】
2016520113.tif 000190
【０７２８】
−７８℃で、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド８６１ｍｇ（７８２μＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のオキサリルクロライド８００ｍｇ（５５０μＬ、６．３０ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中の２−［（３Ｒ）−４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル］エタノール［エナンチオマー混合物、２種類の異性体］９４７ｍｇ（３．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。２０分かけて、トリエチルアミン２．１１ｇ（２．９１ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を冷反応混合物にゆっくり加え、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を水に投入し、相分離後、有機相を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）によって精製した。収量：８６０ｍｇ（理論量の９１％）、この段階で部分的ラセミ化。
【０７２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ：）：Ｒｔ＝０．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．７８（ｔ、１Ｈ）、７．３７−７．１６（ｍ、５Ｈ）、３．８１（ｄ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、１Ｈ）、２．８９−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｄ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、１Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）。
【０７３０】
実施例１５３Ａ
１−［４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル］プロパン−２−オール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１９０】
2016520113.tif 000191
【０７３１】
最初に、［４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル］アセトアルデヒド［エナンチオマー混合物、２種類の異性体］８６０ｍｇ（３．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４．９ｍＬ）に入れ、１Ｍメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン中溶液４．１７ｍＬ（４．１７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を反応溶液に注意深く加え、ほとんどのテトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。相分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、定組成）によって直接精製した。収量：５７１ｍｇ（理論量の６２％、ジアステレオマー比：約１：１）。
【０７３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４７分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．５０分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）。
【０７３３】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３４】
実施例１５４Ａ
１−［６，６−ジメチルモルホリン−３−イル］プロパン−２−オール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１９１】
2016520113.tif 000192
【０７３５】
最初に、１−［４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル］プロパン−２−オール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］５６５ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（２１．６ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）５３．９ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）２７．０ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：３６６ｍｇ（理論量の９８％）。
【０７３６】
ＭＳ（方法２Ｃ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３７】
実施例１５５Ａ
４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１９２】
2016520113.tif 000193
【０７３８】
最初に、４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２１．５ｇ（９１．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２６ｍＬ）に入れ、イミダゾール１２．４ｇ（１８３ｍｍｏｌ）と次にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド１４．５ｇ（９６．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、ほとんどの溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル／水に取り、有機相を水、０．４Ｎ塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：３１．２ｇ（理論量の９７％、ジアステレオマー比約７：３）。
【０７３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３８−７．１８（ｍ、５Ｈ）、５．００（ｄ、０．３Ｈ）、４．９５（ｄ、０．７Ｈ）、４．３２−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ、０．３Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ、０．７Ｈ）、１．３５（ｄ、０．９Ｈ）、１．３２（ｄ、２．１Ｈ）、０．８４−０．８０（ｍ、９Ｈ）、０．０４−０．０３（ｍ、６Ｈ）。
【０７４０】
実施例１５６Ａ
２−アリル−４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１９３】
2016520113.tif 000194
【０７４１】
最初に、４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］３０．６ｇ（８７．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．１３リットル）に入れ、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液１２３ｍＬ（１２３ｍｍｏｌ）をアルゴン下および−７８℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。次に、ヨウ化アリル１７．６ｇ（９．６１ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：３６．６ｇ（理論量の１００％）。
【０７４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４３】
実施例１５７Ａ
［４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアルデヒド［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１９４】
2016520113.tif 000195
【０７４４】
０℃で、２．５％四酸化オスミウムのｔｅｒｔ−ブタノール中溶液１．１６ｍＬ（０．４２７ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム２．９６ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中の２−アリル−４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］１．８０ｇ（４．６２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を昇温させて室温とし、２０時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物を酢酸エチルで洗浄した。相分離後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：２．０２ｇ（理論量の８７％、純度：７８％）。
【０７４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４６】
実施例１５８Ａ
４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１９５】
2016520113.tif 000196
【０７４７】
最初に、［４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−メチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアルデヒド［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２２．２ｇ（３２．５ｍｍｏｌ、純度：５７％）をメタノール（２４２ｍＬ）に入れ、水素化ホウ素ナトリウム１．８４ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。水を反応溶液に加え、ほとんどのメタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：２２．８ｇ（定量的、純度：６２％）。
【０７４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４９】
実施例１５９Ａ
４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１９６】
2016520113.tif 000197
【０７５０】
最初に、４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］１５．０ｇ（３８．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール７．７３ｇ（１１４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（約６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５２．８ｍＬ）に入れ、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド１５．７ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を６０時間撹拌し、その間に昇温させて室温とした。次に、ほとんどの溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル／水に取り、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）によって精製した。収量：１５．６ｇ（理論量の４９％、純度：５０％）。
【０７５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ａ）：Ｒｔ＝６．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５２】
実施例１６０Ａ
４−ベンジル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１９７】
2016520113.tif 000198
【０７５３】
４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］１５．６ｇ（約１２．３ｍｍｏｌ、粗生成物）を濃酢酸、テトラヒドロフランおよび水（２５０ｍＬ、３：１：１）に溶かし、混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で３回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル７：３から１：１）によって精製した。収量：２．５５ｇ（理論量の１９％）。
【０７５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
実施例１６１Ａ
４−ベンジル−５−（フルオロメチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１９８】
2016520113.tif 000199
【０７５６】
最初に、４−ベンジル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２．００ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）に入れ、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄・３フッ化物（Ｄｅｘｏｆｌｕｏｒ、５０％強度テトラヒドロフラン中溶液）２０．０ｍＬ（４６．５ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。メタノール１滴を加え、混合物を室温で２時間、還流下に２時間撹拌した。反応溶液を注意深く飽和重炭酸ナトリウム水溶液に滴下し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）に取り、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液）１５．５ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：２．７４ｇ（理論量の７４％、純度：２９％）。
【０７５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５８】
実施例１６２Ａ
２−［４−ベンジル−５−（フルオロメチル）−２−メチルモルホリン−２−イル］エタノール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化１９９】
2016520113.tif 000200
【０７５９】
最初に、４−ベンジル−５−（フルオロメチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２．７４ｇ（２．８７ｍｍｏｌ、純度：２９％）をテトラヒドロフラン（２９．１ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液５．７４ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に３時間撹拌した。次に混合物を冷却して０℃とし、メタノール（７．５ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流下に３０分間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、定組成）によって精製した。収量：７６９ｍｇ（理論量の９７％、ジアステレオマー比：約３：２）。
【０７６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６３分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．６５分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）。
【０７６１】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６２】
実施例１６３Ａ
２−［５−（フルオロメチル）−２−メチルモルホリン−２−イル］エタノール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２００】
2016520113.tif 000201
【０７６３】
最初に、４−ベンジル−５−（フルオロメチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］７６９ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（４１．８ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）１５４ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）７７．０ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に４時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンと繰り返し共留去し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：５２１ｍｇ（理論量の９９％）。
【０７６４】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６５】
実施例１６４Ａ
４−ベンジル−２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２０１】
2016520113.tif 000202
【０７６６】
最初に、４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２０．５ｇ（３１．３ｍｍｏｌ、純度：６０％）をアルゴン下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０５ｍＬ）に入れ、水素化ナトリウム１．１２ｇ（４６．９ｍｍｏｌ、パラフィンオイル中６０％懸濁品）を０℃で加えた。次にベンジルブロマイド４．０９ｍＬ（５．８８ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。追加の水素化ナトリウム５６０ｍｇ（２３．４ｍｍｏｌ、パラフィンオイル中６０％懸濁品）、ベンジルブロマイド２．０４ｍＬ（２．９６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（約５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、追加の水素化ナトリウム５６０ｍｇ（２３．４ｍｍｏｌ、パラフィンオイル中６０％懸濁品）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：７．１９ｇ（理論量の４４％）。
【０７６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６８】
実施例１６５Ａ
４−ベンジル−２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２０２】
2016520113.tif 000203
【０７６９】
最初に、４−ベンジル−２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］７．１９ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に入れ、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液）３４．３ｍＬ（３４．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を室温で４時間撹拌し、反応溶液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：４．８３ｇ（理論量の９３％）。
【０７７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７１】
実施例１６６Ａ
４−ベンジル−６−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボアルデヒド［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２０３】
2016520113.tif 000204
【０７７２】
−７８℃で、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド４．４０ｇ（４．００ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中のオキサリルクロライド４．０９ｇ（２．８１ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。次に、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中の４−ベンジル−２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］３．６６ｇ（９．７１ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン１０．８ｇ（１４．９ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を冷反応混合物にゆっくり加え、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を水に投入し、相分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）によって精製した。収量：３．５４ｇ（理論量の８６％、純度：８６％）。
【０７７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９４分（水和物）、Ｒｔ＝１．１１分（アルデヒド）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７４】
実施例１６７Ａ
４−ベンジル−２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−５−（ジフルオロメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２０４】
2016520113.tif 000205
【０７７５】
最初に、４−ベンジル−６−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボアルデヒド［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］３．１８ｇ（８．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２７ｍＬ）に入れ、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄・３フッ化物（Ｄｅｘｏｆｌｕｏｒ、５０％強度テトラヒドロフラン中溶液）８．０ｍＬ（１８．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。メタノール１滴を加え、次に混合物を室温で終夜撹拌した。追加のビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄・３フッ化物（Ｄｅｘｏｆｌｕｏｒ、５０％強度テトラヒドロフラン中溶液）８．０ｍＬ（１８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応溶液を注意深く飽和重炭酸ナトリウム水溶液に滴下し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：４．２９ｇ（理論量の９１％、純度：７１％、ジアステレオマー比約２：１）。
【０７７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．２２分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝１．２４分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）。
【０７７７】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７８】
実施例１６８Ａ
４−ベンジル−２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−５−（ジフルオロメチル）−２−メチルモルホリン［ジアステレオマー１、２種類の異性体＋ジアステレオマー２、２種類の異性体］
【化２０５】
2016520113.tif 000206
【０７７９】
最初に、４−ベンジル−２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−５−（ジフルオロメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］４．２９ｇ（７．９０ｍｍｏｌ、純度：７１％）をテトラヒドロフラン（８０．０ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液１５．８ｍＬ（３１．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に３時間撹拌した。追加の２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液６．０ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に１時間撹拌した。メタノール（４０ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流下に３０分間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物を方法２Ｇによるキラル相で精製し、２種類のジアステレオマーに分離した。収量：５１４ｍｇ（理論量の１７％、ジアステレオマー１、２種類の異性体、少量異性体）；９３５ｍｇ（理論量の３１％、ジアステレオマー２、２種類の異性体、主異性体）。
【０７８０】
ジアステレオマー１、２種類の異性体、少量異性体：
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４３分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３８−７．２０（ｍ、１０Ｈ）、６．６５（ｄｔ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｂｒｔ、２Ｈ）、３．７０−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、２Ｈ）、２．８２（ｍｃ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、１Ｈ）、２．０３（ｄｔ、１Ｈ）、１．６６（ｄｔ、１Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、１個のプロトンが不明）。
【０７８２】
ジアステレオマー２、２種類の異性体、主異性体：
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４３分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４０−７．１６（ｍ、１０Ｈ）、６．４３（ｄｔ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、２．８２（ｍｃ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、１Ｈ）、２．１１（ｄ、１Ｈ）、１．８９（ｄｔ、１Ｈ）、１．６９（ｄｔ、１Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ））。
【０７８４】
実施例１６９Ａ
２−［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルモルホリン−２−イル］エタノール［ジアステレオマー１、２種類の異性体］
【化２０６】
2016520113.tif 000207
【０７８５】
最初に、４−ベンジル−２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−５−（ジフルオロメチル）−２−メチルモルホリン［ジアステレオマー１、２種類の異性体、実施例１６８Ａ］５１０ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（６３．８ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）１３０ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）６５．０ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：２８１ｍｇ（理論量の９９％）。
【０７８６】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５．９１（ｄｔ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、１Ｈ）、３．６１−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６７−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【０７８８】
実施例１７０Ａ
４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］
【化２０７】
2016520113.tif 000208
【０７８９】
最初に、［４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−メチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアルデヒド［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］１０．０ｇ（１７．９ｍｍｏｌ、純度：７０％）をテトラヒドロフラン（７５．４ｍＬ）に入れ、１Ｍメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン中溶液２６．８ｍＬ（２６．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応溶液に注意深く加え、ほとんどのテトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに取った。相分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：粗生成物９．６５ｇ。
【０７９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．２５分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１．２７分（ジアステレオマー２）、１．３９（ジアステレオマー３）、１個のジアステレオマーが不明。
【０７９１】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９２】
実施例１７１Ａ
４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロピル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］
【化２０８】
2016520113.tif 000209
【０７９３】
最初に、４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］９．６５ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール３．００ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン１３４ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に入れ、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド６．６６ｇ（６．３０ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を４８時間撹拌し、その間に昇温させて室温とした。混合物を４０℃で２４時間撹拌した。追加の１．０６ｇ（１．００ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応が完了するまで４０℃で混合物を撹拌した。次に、反応溶液をジクロロメタンで希釈し、有機相を水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：粗生成物１７．２ｇ。
【０７９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．８２分（ジアステレオマー１＋２、４種類の異性体）、Ｒｔ＝１．８７分（ジアステレオマー３＋４、４種類の異性体）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９５】
実施例１７２Ａ
４−ベンジル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロピル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］
【化２０９】
2016520113.tif 000210
【０７９６】
４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロピル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］１７．２ｇ（約６．１２ｍｍｏｌ、粗生成物）を濃酢酸（１１１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３６．０ｍＬ）および水（３６．０ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で５日間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１から１：１）によって精製した。収量：２．２２ｇ（理論量の６８％）。
【０７９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９８】
実施例１７３Ａ
４−ベンジル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロピル）−５−（フルオロメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］
【化２１０】
2016520113.tif 000211
【０７９９】
最初に、４−ベンジル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロピル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］２．１０ｇ（３．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）に入れ、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄・３フッ化物（Ｄｅｘｏｆｌｕｏｒ、５０％強度テトラヒドロフラン中溶液）１１．７ｍＬ（２７．１ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。エタノール２滴を加え、混合物を還流下に５時間撹拌した。反応溶液を注意深く飽和重炭酸ナトリウム水溶液に滴下し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：３．７３ｇ（定量的、純度：８２％）。
【０８００】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０１】
実施例１７４Ａ
４−ベンジル−５−（フルオロメチル）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］
【化２１１】
2016520113.tif 000212
【０８０２】
最初に、４−ベンジル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロピル）−５−（フルオロメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］３．７０ｇ（５．６８ｍｍｏｌ、純度：８２％）をテトラヒドロフラン（１２４ｍＬ）に入れ、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液）１９．７ｍＬ（１９．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：７２８ｍｇ（理論量の４３％）。
【０８０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８５分（ジアステレオマー１＋２、４種類の異性体）、Ｒｔ＝０．８６分（ジアステレオマー３＋４、４種類の異性体）。
【０８０４】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０５】
実施例１７５Ａ
１−［４−ベンジル−５−（フルオロメチル）−２−メチルモルホリン−２−イル］プロパン−２−オール・トリフルオロアセテート［ジアステレオマー１、２種類の異性体＋ジアステレオマー２、２種類の異性体＋ジアステレオマー３、２種類の異性体＋ジアステレオマー４、２種類の異性体］
【化２１２】
2016520113.tif 000213
【０８０６】
最初に、４−ベンジル−５−（フルオロメチル）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、８種類の異性体］７２８ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４．２ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液４．９３ｍＬ（９．８６ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に２時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を０℃で注意深く加え、混合物を還流下に３０分間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。異性体混合物（２６２ｍｇ）を方法３Ｇによりキラル相で４種類のジアステレオマーに分離した。収量：１５．２ｍｇ（理論量の２％、ジアステレオマー１、２種類の異性体）；１６６ｍｇ（理論量の２３％、ジアステレオマー２、２種類の異性体）、４４．７ｍｇ（理論量の６％、ジアステレオマー３、２種類の異性体）、９２．５ｍｇ（理論量の１３％、ジアステレオマー４、２種類の異性体）。
【０８０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６８分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．６９分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）、０．７３分（ジアステレオマー３、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．６８分（ジアステレオマー４、２種類の異性体）。
【０８０８】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ］＋。
【０８０９】
実施例１７６Ａ
１−［５−（フルオロメチル）−２−メチルモルホリン−２−イル］プロパン−２−オール・トリフルオロアセテート［ジアステレオマー２、２種類の異性体］
【化２１３】
2016520113.tif 000214
【０８１０】
最初に、１−［４−ベンジル−５−（フルオロメチル）−２−メチルモルホリン−２−イル］プロパン−２−オール・トリフルオロアセテート［ジアステレオマー２、２種類の異性体、実施例１７５Ａ］１６６ｍｇ（０．４２１ｍｍｏｌ）をエタノール（４．２３ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）１７．０ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）８．０ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：１２６ｍｇ（理論量の９８％）。
【０８１１】
ＧＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝３．９７分。
【０８１２】
実施例１７７Ａ
（４Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化２１４】
2016520113.tif 000215
【０８１３】
最初に、（４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル８．２０ｇ（２４．７ｍｍｏｌ、純度：８４％）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル５．８１ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に入れ、水素化ナトリウム１．２８ｇ（３２．１ｍｍｏｌ、パラフィンオイル中６０％懸濁品）を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：６．５５ｇ（理論量の６９％、純度：９０％、ジアステレオマー比：約５：４）。
【０８１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝０．９８分（エナンチオマー的に純粋な異性体１）、Ｒｔ＝０．９９分（エナンチオマー的に純粋な異性体２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１５】
実施例１７８Ａ
（４Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化２１５】
2016520113.tif 000216
【０８１６】
最初に、（４Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］６．５０ｇ（１７．０ｍｍｏｌ、純度：９０％）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に入れ、水素化ホウ素リチウム１．１１ｇ（５１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。水（５０ｍＬ）を注意深く反応混合物に加え、テトラヒドロフランを減圧下に除去した。残留物をジクロロメタンに取り、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：４．２５ｇ（理論量の７９％、ジアステレオマー比：約１：１）。
【０８１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝０．８７分（エナンチオマー的に純粋な異性体１）、Ｒｔ＝０．８８分（エナンチオマー的に純粋な異性体２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１８】
実施例１７９Ａ
（４Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化２１６】
2016520113.tif 000217
【０８１９】
方法２７Ｄによる実施例１７８Ａからの化合物１．０６ｇのキラル相でのジアステレオマー分離によって、実施例１７９Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体１）４４７ｍｇおよび実施例１８０Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体２）５１０ｍｇを得た。
【０８２０】
ＨＰＬＣ（方法２５Ｅ）：Ｒｔ＝１．９０分、＞９９．０％ｄｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２１】
実施例１８０Ａ
（４Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化２１７】
2016520113.tif 000218
【０８２２】
方法２７Ｄによる実施例１７８Ａからの化合物１．０６ｇのキラル相でのジアステレオマー分離によって、実施例１７９Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体１）４４７ｍｇおよび実施例１８０Ａ（エナンチオマー的に純粋な異性体２）５１０ｍｇを得た。
【０８２３】
ＨＰＬＣ（方法２５Ｅ）：Ｒｔ＝２．９７分、＞９９．０％ｄｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２４】
実施例１８１Ａ
［（４Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピロリジン−２−イル］メタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化２１８】
2016520113.tif 000219
【０８２５】
最初に、（４Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル［エナンチオマー的に純粋な異性体２、実施例１８０Ａ］５１０ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．４ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）５２．０ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を水素雰囲気下に標準圧で水素取り込みが終了するまで撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。収量：２９９ｍｇ（定量的）。
【０８２６】
ＭＳ（方法２Ｃ）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２７】
実施例１８２Ａ
（４Ｒ）−４−［（１，１−２Ｈ２）エチルオキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化２１９】
2016520113.tif 000220
【０８２８】
アルゴン下に、水素化ナトリウム１．３５ｇ（３３．８ｍｍｏｌ、パラフィンオイル中６０％懸濁品）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル６．２９ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、１−ブロモ（２，２−２Ｈ２）プロパン５．００ｇ（９．３７ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム８３２ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。水を注意深く加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：５．０７ｇ（理論量の６０％、純度：８３％、ジアステレオマー比：約４：５）。
【０８２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９８分（エナンチオマー的に純粋な異性体１）、Ｒｔ＝０．９９分（エナンチオマー的に純粋な異性体２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３０】
実施例１８３Ａ
（４Ｒ）−４−［（１，１−２Ｈ２）エチルオキシ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化２２０】
2016520113.tif 000221
【０８３１】
最初に、（４Ｒ）−４−［（１，１−２Ｈ２）エチルオキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］４．００ｇ（１０．８ｍｍｏｌ、純度：８３％）をテトラヒドロフラン（２６．０ｍＬ）に入れ、水素化ホウ素リチウム２７０ｍｇ（１２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。水を注意深く加え、次に混合物を２Ｎ塩酸水溶液で酸性とした。水相を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：１．０１ｇ（理論量の２９％、純度：８８％、ジアステレオマー比：約１：１）。
【０８３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８１分（エナンチオマー的に純粋な異性体１）、Ｒｔ＝０．８４分（エナンチオマー的に純粋な異性体２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３３】
実施例１８４Ａ
｛（４Ｒ）−４−［（１，１−２Ｈ２）エチルオキシ］ピロリジン−２−イル｝メタノール［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化２２１】
2016520113.tif 000222
【０８３４】
最初に、（４Ｒ）−４−［（１，１−２Ｈ２）エチルオキシ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］１．００ｇ（３．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（２３．０ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）１１０ｍｇおよび酸化白金（ＩＶ）５５．０ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を水素雰囲気下に標準圧で水素取り込みが終了するまで撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。収量：５７６ｍｇ（定量的）。
【０８３５】
ＭＳ（方法２Ｃ）：ｍ／ｚ＝１４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３６】
実施例１８５Ａ
４−ベンジル−５−（メトキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２２２】
2016520113.tif 000223
【０８３７】
最初に、４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］１５．０ｇ（６３．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）に入れ、水素化ナトリウム５．１０ｇ（１２８ｍｍｏｌ、パラフィンオイル中６０％懸濁品）およびヨードメタン２２．６ｇ（９．９２ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）をゆっくり加えることで反応を停止した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：１６．７ｇ（理論量の９６％）。
【０８３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３９】
実施例１８６Ａ
２−アリル−４−ベンジル−５−（メトキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２２３】
2016520113.tif 000224
【０８４０】
最初に、４−ベンジル−５−（メトキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］４．００ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に入れ、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液２１．７ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）をアルゴン下および−７８℃で加え、反応混合物を１５分間撹拌した。次に、−７８℃で、ヨウ化アリル３．１２ｇ（１．７０ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：５．２６ｇ（理論量の９９％、純度：８４％）。
【０８４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４２】
実施例１８７Ａ
［４−ベンジル−５−（メトキシメチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアルデヒド［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２２４】
2016520113.tif 000225
【０８４３】
２−アリル−４−ベンジル−５−（メトキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］５．２６ｇ（１５．４ｍｍｏｌ、純度：８４％）を最初に、テトラヒドロフラン（３３３ｍＬ）および水（１９９ｍＬ）に入れ、２．５％四酸化オスミウムのｔｅｒｔ−ブタノール中溶液３．８７ｍＬ（１．４２ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム９．８８ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、２０時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、テトラヒドロフランを減圧下に除去した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：５．０６ｇ（理論量の９１％、純度：８１％）。
【０８４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８５分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．８８分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４５】
実施例１８８Ａ
４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（メトキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２２５】
2016520113.tif 000226
【０８４６】
最初に、［４−ベンジル−５−（メトキシメチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアルデヒド［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］５．００ｇ（１３．７ｍｍｏｌ、純度：８０％）をメタノール（１０２ｍＬ）に入れ、水素化ホウ素ナトリウム１．５６ｇ（４１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。水を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：４．８４ｇ（理論量の６５％、純度：５４％）。
【０８４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝０．７４分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．７５分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４８】
実施例１８９Ａ
２−［４−ベンジル−５−（メトキシメチル）−２−メチルモルホリン−２−イル］エタノール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２２６】
2016520113.tif 000227
【０８４９】
最初に、４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（メトキシメチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］４．８４ｇ（１８．９ｍｍｏｌ、純度：５４％）をテトラヒドロフラン（８８ｍＬ）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液４４．６ｍＬ（８９．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を還流下に１時間撹拌した。次に混合物を冷却して室温とし、エタノール（４０ｍＬ）を注意深く加え、混合物を還流下に１時間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、定組成）によって精製した。収量：２．６５ｇ（定量的、ジアステレオマー比約３：２）。
【０８５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４９分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．５３分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５１】
実施例１９０Ａ
２−［５−（メトキシメチル）−２−メチルモルホリン−２−イル］エタノール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２２７】
2016520113.tif 000228
【０８５２】
最初に、２−［４−ベンジル−５−（メトキシメチル）−２−メチルモルホリン−２−イル）エタノール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２．６５ｇ（９．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（３７．９ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）２５０ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）１２５ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に２０時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：１．７５ｇ（理論量の９２％）。
【０８５３】
ＭＳ（方法２Ｃ）：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５４】
実施例１９１Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化２２８】
2016520113.tif 000229
【０８５５】
最初に、（２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）ブタン−１−オール［文献：Ｐ．  Ｄｅｎｉｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１１，  ６７，  ６２２７−６２３２］３９．２４ｇ（２１９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５００ｍＬ）に入れ、トリエチルアミン４６．５ｇ（６４．０ｍＬ、４５９ｍｍｏｌ）を加えた。次に２−クロロプロピオニルクロライド［ラセミ体］３０．５ｇ（２３．４ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：４９．０ｇ（理論量の８３％、ジアステレオマー比約１：１）。
【０８５６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８６分（エナンチオマー的に純粋な異性体１）、Ｒｔ＝０．８８分（エナンチオマー的に純粋な異性体２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５７】
実施例１９２Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−５−エチル−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化２２９】
2016520113.tif 000230
【０８５８】
最初に、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］２５．０ｇ（９２．７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４００ｍＬ）に入れ、混合物を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３４．３ｇ（３０６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を徐々に昇温させて室温とし、終夜撹拌した。ほとんどのイソプロパノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに取った。有機相を水で２回、１Ｎ塩酸水溶液で１回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：１９．５ｇ（理論量の９０％）。
【０８５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６０】
実施例１９３Ａ
（５Ｒ）−２−アリル−４−ベンジル−５−エチル−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化２３０】
2016520113.tif 000231
【０８６１】
最初に、（５Ｒ）−４−ベンジル−５−エチル−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］１７．５ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）に入れ、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液８２．５ｍＬ（８２．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下および−７８℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、−７８℃で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のアリルブロマイド１０．９ｇ（７．７９ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。水を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：１３．５ｇ（理論量の６５％）。
【０８６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６３】
実施例１９４Ａ
［（５Ｒ）−４−ベンジル−５−エチル−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアルデヒド［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化２３１】
2016520113.tif 000232
【０８６４】
最初に、（５Ｒ）−２−アリル−４−ベンジル−５−エチル−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］１０．５ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に入れ、オゾン含有酸素を溶液に−７８℃で３０分間導入した（Ｔｒｉｏｇｅｎ／Ｄｅｇｒｅｍｏｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．からのオゾン発生器ＬＡＢ２Ｂ、オゾン濃度：約３０から５０ｍｇ／Ｌ）。過剰のオゾンを除去するため、純粋な酸素を数分間にわたり反応溶液に導入した。−７８℃で、硫化ジメチル２３．９ｇ（２８．２ｍＬ、３８４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を終夜撹拌しながら、昇温させて室温とした。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水、１Ｎ塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：粗生成物１０．１ｇ。
【０８６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６６】
実施例１９５Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−５−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化２３２】
2016520113.tif 000233
【０８６７】
最初に、［（５Ｒ）−４−ベンジル−５−エチル−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアルデヒド［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］９．８０ｇ（約３５．６ｍｍｏｌ、粗生成物）をメタノール（１００ｍＬ）に入れ、水素化ホウ素ナトリウム１．４１ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。水を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：９．７９ｇ（理論量の９９％）。
【０８６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６９】
実施例１９６Ａ
２−［（５Ｒ）−４−ベンジル−５−エチル−２−メチルモルホリン−２−イル］エタノール［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化２３３】
2016520113.tif 000234
【０８７０】
最初に、（５Ｒ）−４−ベンジル−５−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］９．７９ｇ（３５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０リットル）に入れ、２Ｍボラン／硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液１０６ｍＬ（２１２ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ガス発生が終了するまでエタノールを加え、混合物を還流下に３０分間撹拌した。次に、混合物を減圧下に完全に濃縮し、残留物をアセトニトリルに取り、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって直接精製した。収量：８．６０ｇ（理論量の９２％、ジアステレオマー比約２：１）。
【０８７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝０．４６分（エナンチオマー的に純粋な異性体１）、Ｒｔ＝０．４９分（エナンチオマー的に純粋な異性体２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７２】
実施例１９７Ａ
２−［（５Ｒ）−５−エチル−２−メチルモルホリン−２−イル］エタノール［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化２３４】
2016520113.tif 000235
【０８７３】
最初に、２−［（５Ｒ）−４−ベンジル−５−エチル−２−メチルモルホリン−２−イル］エタノール［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］４．００ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）４００ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）２００ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に４０時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：２．５５ｇ（理論量の９０％）。
【０８７４】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７５】
実施例１９８Ａ
２−｛［（１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２３５】
2016520113.tif 000236
【０８７６】
２−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ラセミ体］１．８０ｇ（９．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１．６２ｍＬ（１．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および２−ブロモブタン酸メチル［ラセミ体］１．１１ｍＬ（１．７５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に終夜撹拌した。トリエチルアミン１．３５ｍＬ（０．９８ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）および２−ブロモブタン酸メチル［ラセミ体］０．８９ｍＬ（１．４０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に終夜撹拌した。冷却して室温とした後、水を加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。これによって、所望の生成物２．６４ｇ（理論量の８３％、純度：８７％）を得た。
【０８７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ａ）：Ｒｔ＝２．１６分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝２．２２分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９９Ａ
２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ｝メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２３６】
2016520113.tif 000237
【０８７８】
０℃で、クロルギ酸ベンジル１．８８ｍＬ（２．２５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）中溶液を、ＴＨＦ  １００ｍＬ中の２−｛［（１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］３．７５ｇ（８．７７ｍｍｏｌ）にゆっくり滴下した。トリエチルアミン２．２０ｍＬ（１．５９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水および酢酸エチルを残留物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルを残留物に加え、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：３）によって精製した。これによって、所望の生成物２．３１ｇ（理論量の３８％、純度：６２％）を得た。
【０８７９】
実施例２００Ａ
２−｛（アゼチジン−２−イルメチル）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２３７】
2016520113.tif 000238
【０８８０】
トリフルオロ酢酸２．６２ｍＬ（３．８８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４５ｍＬ中の２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ｝メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２．３１ｇ（３．４１ｍｍｏｌ、純度：６２％）に加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンおよび水を残留物に加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物１．４１ｇ（理論量の２８％、純度：２９％）を得た。
【０８８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ］＋。
【０８８２】
実施例２０１Ａ
３−エチル−２−オキソ−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−４−カルボン酸ベンジル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２３８】
2016520113.tif 000239
【０８８３】
炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７１ｍｍｏｌ）を、メタノール３０ｍＬ中の２−｛（アゼチジン−２−イルメチル）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］１．４１ｇ（０．９４ｍｍｏｌ、純度：２９％）に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水および酢酸エチルを残留物に加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配）によって精製した。これによって、所望の生成物３８３ｍｇ（定量的）を得た。
【０８８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８５】
実施例２０２Ａ
３−エチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２３９】
2016520113.tif 000240
【０８８６】
アルゴン下に、１０％パラジウム／活性炭４２４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール３０ｍＬ中の３−エチル−２−オキソ−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］−オクタン−４−カルボン酸ベンジル［ジアステレオマー混合物、４異性体、実施例２０１Ａ］３８３ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ、純度：６０％）に加え、混合物を室温および標準圧で４時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物７４．８ｍｇ（理論量の６１％）を得た。
【０８８７】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８８】
実施例２０３Ａ
２−｛［（１，３−ジメトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２４０】
2016520113.tif 000241
【０８８９】
２−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ラセミ体］３．００ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン２．６９ｍＬ（１．９６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−メトキシプロパン酸メチル［ラセミ体］３．１７ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。トリエチルアミン１．１２ｍＬ（０．８２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−メトキシプロパン酸メチル［ラセミ体］０．９０ｇ（４．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に終夜撹拌した。トリエチルアミン２．６９ｍＬ（１．９６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−メトキシプロパン酸メチル［ラセミ体］３．１７ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に終夜撹拌した。冷却後、沈澱を濾過し、水を濾液に加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水後、混合物から減圧下に溶媒を除去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物６．８９ｇ（理論量の９４％、純度：６７％）を得た。
【０８９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ａ）：１．９１分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝１．９６分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９１】
実施例２０４Ａ
メチルＮ−（アゼチジン−２−イルメチル）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−メチルセリナート・トリフルオロ酢酸塩［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２４１】
2016520113.tif 000242
【０８９２】
トリフルオロ酢酸１７．６ｍＬ（２５．９ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５０ｍＬ中の２−｛［（１，３−ジメトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］６．８９ｇ（１５．２６ｍｍｏｌ、純度：６７％）に加え、混合物を終夜撹拌した。トリフルオロ酢酸８．８ｍＬ（１２．９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かした。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに再溶解させ、減圧下に溶媒を除去した。高真空乾燥した後、得られた粗生成物を精製せずに、さらに実施例２０５Ａで用いた。
【０８９３】
実施例２０５Ａ
３−（メトキシメチル）−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２４２】
2016520113.tif 000243
【０８９４】
炭酸カリウム１１．４ｇ（８２．７ｍｍｏｌ）を、メタノール１５０ｍＬ中のメチルＮ−（アゼチジン−２−イルメチル）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−メチルセリナート・トリフルオロ酢酸塩［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］１０．９ｇ（２０．６ｍｍｏｌ、純度：６０％）に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって粗生成物２２．５ｇを得て、それをそれ以上精製せずに実施例２０６Ａで用いた。
【０８９５】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９６】
実施例２０６Ａ
３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−４−カルボン酸ベンジル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２４３】
2016520113.tif 000244
【０８９７】
０℃で、クロルギ酸ベンジル２．８２ｍＬ（３．３８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（６．５ｍＬ）中溶液を、ＴＨＦ  ２００ｍＬ中の３−（メトキシメチル）−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２２．４８ｇ（１９．８ｍｍｏｌ、純度：１９％）に滴下した。トリエチルアミン３．１３ｍＬ（２．４１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、最初にクロルギ酸ベンジル１．６９ｍＬ（２．０３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を滴下し、次に、トリエチルアミン１．９３ｍＬ（１．４０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、水および酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物をアセトニトリルおよび水に溶かし、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配）によって精製した。これによって、所望の生成物１．０８ｇ（理論量の１８％）を得た。
【０８９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９９】
実施例２０７Ａ
３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−４−カルボン酸ベンジル［エナンチオマー的に純粋な異性体３］
【化２４４】
2016520113.tif 000245
【０９００】
３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−４−カルボン酸ベンジル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］（実施例２０６Ａ）１．０８ｇをキラル相で［方法２８Ｄ］異性体に分離した。
【０９０１】
収量：エナンチオマー的に純粋な異性体３：２６６．５ｍｇ（９９．８％ｅｅ）。
【０９０２】
エナンチオマー的に純粋な異性体３：Ｒｔ＝９．７４分［方法２６Ｅ］。
【０９０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０４】
実施例２０８Ａ
３−（メトキシメチル）−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体３］
【化２４５】
2016520113.tif 000246
【０９０５】
アルゴン下に、１０％パラジウム／活性炭４６５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を、メタノール２５ｍＬ中の３−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−４−カルボン酸ベンジル［エナンチオマー的に純粋な異性体３、実施例２０７Ａ］２６６．５ｍｇに加え、混合物を室温および標準圧で終夜水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物１３８ｍｇ（理論量の９２％）を得た。
【０９０６】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０７】
実施例２０９Ａ
４−ベンジル−５−オキソ−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４６】
2016520113.tif 000247
【０９０８】
アルゴン下、０℃で、水素化ナトリウム２．４７ｇ（６１．９ｍｍｏｌ）を１回に少量ずつ、ＴＨＦ  ８０ｍＬ中の５−オキソ−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．５０ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次にベンジルブロマイド１．２６ｍＬ（１．８１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、水素化ナトリウム１．２４ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ベンジルブロマイド０．６３ｍＬ（０．９１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、０℃で、最初にエタノールを加え、次に水および酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）によって、次に分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配）によって精製した。これによって、所望の生成物１．９８ｇ（理論量の７１％）を得た。
【０９０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３８−７．１４（ｍ、５Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．４０（ｂｒｓ、９Ｈ）、０．９８−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．７９−０．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０９１１】
実施例２１０Ａ
４−ベンジル−６−メチル−５−オキソ−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ラセミ体］
【化２４７】
2016520113.tif 000248
【０９１２】
−７８℃でアルゴン下に、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド／ＴＨＦ溶液１１．３８ｍＬ（１１．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  ４８ｍＬ中の４−ベンジル−５−オキソ−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．２０ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）に滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル０．４７ｍＬ（７．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１．５時間撹拌した。０℃で、最初に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次に酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、アセトニトリルおよび水に溶かし、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配）によって精製した。これによって、所望の生成物０．５４ｇ（理論量の４１％）を得た。
【０９１３】
実施例２１１Ａ
６−メチル−５−オキソ−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ラセミ体］
【化２４８】
2016520113.tif 000249
【０９１４】
−７８℃で、リチウム１０７ｍｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を、アンモニア約１０ｍＬに加え、混合物を数分間撹拌した。次に、ＴＨＦ  ５ｍＬ中の４−ベンジル−６−メチル−５−オキソ−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ラセミ体］５４０ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をゆっくり昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。０℃で、最初に、飽和塩化アンモニウム水溶液と次に酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、粗生成物３５３ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９１５】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１６】
実施例２１２Ａ
６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−オン［ラセミ体］
【化２４９】
2016520113.tif 000250
【０９１７】
トリフルオロ酢酸１．０６ｍＬ（１．５７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍＬ中の６−メチル−５−オキソ−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ラセミ体］３３１ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かした。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに再溶解させ、溶媒を減圧下に除去し、高真空下に乾燥した。得られた粗生成物（６０５ｍｇ）をそれ以上精製せずに用いた。
【０９１８】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１９】
実施例２１３Ａ
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ］酢酸
【化２５０】
2016520113.tif 000251
【０９２０】
０℃で、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３３．９ｇ（１７７ｍｍｏｌ）を１回に少量ずつ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の２，２′［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］ジ酢酸３５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１７．３ｇ（１７７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２．８ｇ（３０．８ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中溶液を０℃から５℃で滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、氷および１Ｍ塩化水素水溶液の混合物に加え、酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を１Ｍ塩化水素水溶液で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。ジエチルエーテルを残留物に加え、混合物を超音波浴で２０分間処理した。生成した固体を濾過し、高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物２７．８ｇ（理論量の６４％）を得た。
【０９２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１９−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、２Ｈ）、３．６８（ｄ、３Ｈ）、３．１０（ｄ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、９Ｈ）。
【０９２３】
実施例２１４Ａ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）グリシン
【化２５１】
2016520113.tif 000252
【０９２４】
０℃で、３Ｍメチルマグネシウムブロマイド／ジエチルエーテル溶液７５．２ｍＬ（２６．９ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  ２６０ｍＬ中の［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ］酢酸１３ｇ（４５ｍｍｏｌ）にゆっくり滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、０℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液７８ｍＬおよび水７８ｍＬを滴下し、混合物をゆっくり昇温させて室温とした。ジエチルエーテルを加え、相分離後、有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を冷却して０℃とし、濃塩化水素溶液で酸性とし、ジエチルエーテルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、粗生成物８．８５ｇ（理論量の６４％、純度：７５％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９２５】
実施例２１５Ａ
４−ベンジル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ラセミ体］
【化２５２】
2016520113.tif 000253
【０９２６】
ｉ）Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）プロピル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン
ベンジルアミン１．７６ｇ（１．８１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）、濃酢酸１．５３ｇ（１．４６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム７．０２ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン１６０ｍＬ中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）グリシン８．８ｇ（２５ｍｍｏｌ、純度：６７％）に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。
【０９２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２８】
ｉｉ）４−ベンジル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｉ）からの粗生成物Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）プロピル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンをＤＭＦ  １３２ｍＬに溶かし、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４．８８ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．４４ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度終夜撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール１００：２）によって精製した。これによって、所望の生成物６．６４ｇ（理論量の７９％）を得た。
【０９２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３０】
実施例２１６Ａ
４−ベンジル−２−エチル−５−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２５３】
2016520113.tif 000254
【０９３１】
−７８℃でアルゴン下に、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド５．９１ｍＬ（５．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を、ＴＨＦ  ２４ｍＬ中の４−ベンジル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ラセミ体］６００ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）に滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸エチル０．５１ｍＬ（３．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の粗生成物８２１ｍｇ（理論量の８７％；純度：７０％）を得た。
【０９３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３３】
実施例２１７Ａ
２−エチル−５−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ジアステレオマー混合物］
【化２５４】
2016520113.tif 000255
【０９３４】
−７８℃で、リチウム１２０ｍｇ（１７．３ｍｍｏｌ）を、アンモニア１８ｍＬに加え、混合物を数分間撹拌した。次に、ＴＨＦ  ６ｍＬ中の４−ベンジル−２−エチル−５−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ジアステレオマー混合物、４異性体、実施例２１６Ａ］８２１ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をゆっくり昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。次に、最初に飽和塩化アンモニウム水溶液と次に酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって粗生成物２４０ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９３５】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３６】
実施例２１８Ａ
３−エチル−６−メチルピペラジン−２−オン・トリフルオロアセテート［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２５５】
2016520113.tif 000256
【０９３７】
トリフルオロ酢酸１．４６ｍＬ（２．１６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２２ｍＬ中の２−エチル−５−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ジアステレオマー混合物、４異性体、実施例２１７Ａ］６５７ｍｇ（２．７１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かした。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、溶媒を減圧下に除去し、高真空下に乾燥した。得られた粗生成物（１．００ｇ）をそれ以上精製せずに用いた。
【０９３８】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３９】
実施例２１９Ａ
２−エチル−５−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２５６】
2016520113.tif 000257
【０９４０】
０℃で、クロルギ酸ベンジル０．３１ｍＬ（０．３７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１．２ｍＬ）中溶液を、ＴＨＦ  １ｍＬ中の３−エチル−６−メチルピペラジン−２−オン・トリフルオロアセテート［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］１．５５ｇ（２．１８ｍｍｏｌ、純度：２０％）に滴下した。トリエチルアミン０．３６ｍＬ（０．２６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液をゆっくり滴下し、混合物を室温で終夜撹拌し、水および酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、メタノールおよび水に溶かし、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配）によって精製した。これによって、所望の生成物８４ｍｇ（理論量の１４％）を得た。
【０９４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４２】
実施例２２０Ａ
３−エチル−６−メチルピペラジン−２−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２５７】
2016520113.tif 000258
【０９４３】
アルゴン下に、１０％パラジウム／活性炭９７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍＬ中の２−エチル−５−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル［ジアステレオマー混合物、４異性体、実施例２１９Ａ］８４ｍｇに加え、混合物を室温および標準圧で４時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物４１ｍｇ（理論量の９５％）を得た。
【０９４４】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４５】
実施例２２１Ａ
（５−メチルピリジン−２−イル）酢酸エチル
【化２５８】
2016520113.tif 000259
【０９４６】
−５０℃で、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液１７９ｍＬ（２８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  １１５ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４０．２ｍＬ（２９．１ｇ、２８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン１４．０ｍＬ（１０．８ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）に滴下し、混合物を−５０℃で１時間撹拌した。次に２，５−ジメチルピリジン１５．１ｍＬ（１４．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次にクロルギ酸エチル１２．５ｍＬ（１４．２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃で、最初に飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍＬ、次に飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬを滴下した。室温で、酢酸エチルを加え、相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、シクロヘキサン／酢酸エチルに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から１０：５）によって精製した。これによって、所望の生成物６．１２ｇ（理論量の２６％）を得た。
【０９４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法８Ａ）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４８】
実施例２２２Ａ
（５−メチルピペリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２５９】
2016520113.tif 000260
【０９４９】
アルゴン下に、酸化白金（ＩＶ）水和物５１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を、酢酸６６ｍＬ中の（５−メチルピリジン−２−イル）酢酸エチル（実施例２２１Ａ）２．５６ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温および標準圧で終夜水素化した。混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、１Ｎ塩酸水溶液１００ｍＬを残留物に加えた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物２．４４ｇ（理論量の７８％）を得た。
【０９５０】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５１】
実施例２２３Ａ
２−（５−メチルピペリジン−２−イル）エタノール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２６０】
2016520113.tif 000261
【０９５２】
０℃で、１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液２．７１ｍＬ（２．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  １６ｍＬ中の（５−メチルピペリジン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］４００ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）に滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。次に１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液１．４４ｍＬ（１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃で、水１４４μＬ、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１５６μＬ、さらなる水３７２μＬを加え、生成した沈澱を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物２７５ｍｇ（定量的）を得た。
【０９５３】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５４】
実施例２２４Ａ
５−メチルピペリジン−２−カルボキサミド・アセテート［ジアステレオマー混合物］
【化２６１】
2016520113.tif 000262
【０９５５】
アルゴン下に、酸化白金（ＩＶ）水和物２６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭１１５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を、酢酸５０ｍＬ中の５−メチルピリジン−２−カルボキサミド１．００ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温および標準圧で終夜水素化した。酸化白金（ＩＶ）水和物２６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭１１５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温および標準圧で３日間水素化した。酸化白金（ＩＶ）水和物２６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭１１５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温および標準圧で終夜水素化した。混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の粗生成物２．０９ｇを得た。
【０９５６】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５７】
実施例２２５Ａ
４−ベンジル−６，６−ジメチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸［ラセミ体］
【化２６２】
2016520113.tif 000263
【０９５８】
室温で、過ヨウ素酸３７．６５ｇ（１６５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１２００ｍＬ中の４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］１９．５ｇ（４３．８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１５分間撹拌した。０℃で、アセトニトリル４５ｍＬ中のクロロクロム酸ピリジニウム６４７ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水を残留物に加え、混合物を酢酸エチルで洗浄した。相分離後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の粗生成物１８．４ｇ（理論量の５６％、純度：６０％）を得た。
【０９５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６０】
実施例２２６Ａ
４−ベンジル−６，６−ジメチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸メチル［ラセミ体］
【化２６３】
2016520113.tif 000264
【０９６１】
０℃で、塩化チオニル１２．２ｍＬ（１６．７ｇ、１４１ｍｍｏｌ）をゆっくりメタノール２３２ｍＬ中の４−ベンジル−６，６−ジメチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸［ラセミ体］１８．５ｇ（７０．４ｍｍｏｌ、純度：６０％）に滴下した。撹拌しながら、混合物を２時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の粗生成物１８．４ｇ（理論量の８０％、純度：８５％）を得た。
【０９６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６３】
実施例２２７Ａ
４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］
【化２６４】
2016520113.tif 000265
【０９６４】
０℃で、３Ｍメチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル中溶液３２．５ｍＬ（９７．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  ５０７ｍＬ中の４−ベンジル−６，６−ジメチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸メチル［ラセミ体］９．１ｇ（２７．９ｍｍｏｌ、純度：８５％）にゆっくり滴下した。次に、混合物を０℃で１時間、次に室温で終夜撹拌した。０℃で、３Ｍメチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル中溶液１６．７ｍＬ（５０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。０℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物からＴＨＦを減圧下に除去した。ジクロロメタンおよび水を残留物に加え、相を分離し、有機相を水で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配）によって精製した。これによって、所望の生成物３．３６ｇ（理論量の４３％）を得た。
【０９６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４１−６．９９（ｍ、５Ｈ）、５．３５−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、１Ｈ）、４．２５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１２−２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ、６Ｈ）、１．２８−１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０９６７】
実施例２２８Ａ
２−（４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール［ラセミ体］
【化２６５】
2016520113.tif 000266
【０９６８】
室温で、２Ｍ硫化ジメチル／ボラン錯体のＴＨＦ中溶液５９．３ｍＬ（１１８ｍｍｏｌ）を、メタノール４２１ｍＬ中の４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］３．３６ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）にゆっくり滴下した。混合物を室温で終夜、次に還流下に７時間撹拌した。次に、メタノール３００ｍＬを室温でゆっくり加え、混合物を、撹拌しながら、４時間加熱還流した。次に、混合物を濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配）によって精製した。これによって、所望の生成物１．５１ｇ（理論量の４８％）を得た。
【０９６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４０−７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、１Ｈ）、３．０２−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｄ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０９７１】
実施例２２９Ａ
２−（４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化２６６】
2016520113.tif 000267
【０９７２】
２−（４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール［ラセミ体、実施例２２８Ａ］１．５１ｇを、キラル相［方法２９Ｄ］でエナンチオマーに分離した。
【０９７３】
収量：エナンチオマー的に純粋な異性体１：４４８ｍｇ（１００％ｅｅ）。
【０９７４】
エナンチオマー的に純粋な異性体１：Ｒｔ＝５．４０分［方法２７Ｅ］。
【０９７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３９−７．１１（ｍ、５Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．４６−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、１Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０９７７】
実施例２３０Ａ
２−（６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化２６７】
2016520113.tif 000268
【０９７８】
アルゴン下に、１０％パラジウム／活性炭６０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（ＩＩ）３０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を、エタノール２０ｍＬ中の２−（４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール］［エナンチオマー的に純粋な異性体１］４７７ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温および標準圧で終夜水素化した。混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物３０７ｍｇ（理論量の９８％）を得た。
【０９７９】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．４１−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．２６（ｍ、３Ｈ）、２．７２−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄ、１Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１０−０．９７（ｍ、９Ｈ）。
【０９８１】
実施例２３１Ａ
４−ベンジル−５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］
【化２６８】
2016520113.tif 000269
【０９８２】
室温で、チタン（ＩＶ）テトラプロパ−２−オキサイド０．８３ｍＬ（０．７９ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、次に３Ｍエチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル中溶液１９．７ｍＬ（５９．１ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル３５０ｍＬ中の４−ベンジル−６，６−ジメチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸メチル［ラセミ体］９．１ｇ（２７．９ｍｍｏｌ、純度：８５％）にゆっくり滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、チタン（ＩＶ）テトラプロパ−２−オキサイド０．８３ｍＬ（０．７９ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および３Ｍエチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル中溶液１９．７ｍＬ（５９．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、混合物を終夜撹拌した。チタン（ＩＶ）テトラプロパ−２−オキサイド０．２１ｍＬ（０．１９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および３Ｍエチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル中溶液４．９２ｍＬ（１４．７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を冷却した１０％強度硫酸水溶液に加え、ジエチルエーテルで希釈した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで２回洗浄し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配）によって精製した。これによって、所望の生成物１．６７ｇ（理論量の２０％）を得た。
【０９８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４２−７．０７（ｍ、５Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、１Ｈ）、４．２９−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０８−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、１Ｈ）、１．４７−１．２５（ｍ、６Ｈ）、０．８０−０．６６（ｍ、１Ｈ）、０．６２−０．４５（ｍ、１Ｈ）、０．４２−０．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０９８５】
実施例２３２Ａ
１−（４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）シクロプロパノール［ラセミ体］
【化２６９】
2016520113.tif 000270
【０９８６】
室温で、２Ｍ硫化ジメチル／ボラン錯体のＴＨＦ中溶液２６．８ｍＬ（５３．６ｍｍｏｌ）をメタノール３００ｍＬ中の４−ベンジル−５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］１．５７ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）にゆっくり滴下した。混合物を室温で終夜、還流下に２時間撹拌した。次に、メタノール３００ｍＬを室温でゆっくり加え、混合物を４時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配）によって精製した。これによって、所望の生成物１．０８ｇ（理論量の７７％）を得た。
【０９８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４７−７．１５（ｍ、５Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、１Ｈ）、１．５３（ｄｄ、１Ｈ）、１．２６−１．１４（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）、０．８２−０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．５８−０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．４０−０．３０（ｍ、１Ｈ）。
【０９８９】
実施例２３３Ａ
１−（４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）シクロプロパノール［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化２７０】
2016520113.tif 000271
【０９９０】
１−（４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）シクロプロパノール［ラセミ体、実施例２３２Ａ］１．０８ｇをキラル相［方法３０Ｄ］でエナンチオマーに分離した。
【０９９１】
収量：エナンチオマー的に純粋な異性体１：３４０ｍｇ（１００％ｅｅ）。
【０９９２】
エナンチオマー的に純粋な異性体１：Ｒｔ＝４．５３分［方法２７Ｅ］。
【０９９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４７−７．１５（ｍ、５Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、１Ｈ）、１．５３（ｄｄ、１Ｈ）、１．２６−１．１４（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）、０．８２−０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．５８−０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．４０−０．３０（ｍ、１Ｈ）。
【０９９５】
実施例２３４Ａ
１−（６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）シクロプロパノール［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化２７１】
2016520113.tif 000272
【０９９６】
アルゴン下に、１０％パラジウム／活性炭４３ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（ＩＩ）２１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍＬ中の１−（４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）シクロプロパノール］［エナンチオマー的に純粋な異性体１］３３９ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温および標準圧で終夜水素化した。混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物２１７ｍｇ（理論量の９８％）を得た。
【０９９７】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９８】
実施例２３５Ａ
４−ベンジル−６，６−ジメチル−５−オキソモルホリン−３−カルボアルデヒド［ラセミ体］
【化２７２】
2016520113.tif 000273
【０９９９】
−５０℃で、ＤＭＳＯ２．４２ｍＬ（２．６７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中溶液をジクロロメタン１９５ｍＬ中のエタンジオイルジクロライド１．６７ｍＬ（２．４３ｇ、１９ｍｍｏｌ）にゆっくり滴下し、混合物を−５０℃で１０分間撹拌した。４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［ラセミ体］３．４８ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中溶液をゆっくり滴下し、混合物を−５０℃で１０分間撹拌した。−７８℃で、トリエチルアミン９．５３ｍＬ（６．９２ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ゆっくり昇温させて室温とした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の粗生成物３．８６ｇ（純度：４７％）を得た。
【１０００】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００１】
実施例２３６Ａ
４−ベンジル−５−（１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２７３】
2016520113.tif 000274
【１００２】
０℃で、３Ｍメチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル中溶液１５．６ｍＬ（４６．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の４−ベンジル−６，６−ジメチル−５−オキソモルホリン−３−カルボアルデヒド［ラセミ体］３．８６ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）にゆっくり滴下し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下に混合物からＴＨＦを除去した。ジクロロメタンおよび水を残留物に加え、相を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物３．６５ｇ（理論量の８２％、純度：９２％）を得た。
【１００３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４０−７．１２（ｍ、５Ｈ）、５．１７−４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．０９−２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．２７（ｍ、６Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）。
【１００５】
実施例２３７Ａ
１−（４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）エタノール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２７４】
2016520113.tif 000275
【１００６】
室温で、２Ｍ硫化ジメチル／ボラン錯体のＴＨＦ中溶液６４．５ｍＬ（１２９ｍｍｏｌ）を、メタノール４００ｍＬ中の４−ベンジル−５−（１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］３．６５ｇ（１２．９ｍｍｏｌ、純度：９２％）にゆっくり滴下した。混合物を室温で終夜、還流下に２時間撹拌した。次に、メタノール４００ｍＬを室温でゆっくり加え、混合物を４時間加熱還流した。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：２から１００：３）によって精製した。これによって、所望の生成物２．１１ｇ（理論量の６５％）を得た。
【１００７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００８】
実施例２３８Ａ
１−（４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）エタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化２７５】
2016520113.tif 000276
【１００９】
１−（４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）エタノール［ジアステレオマー混合物、４異性体、実施例２３７Ａ］２．１１ｇを、キラル相［方法３１Ｄ］でエナンチオマーに分離した。
【１０１０】
収量：エナンチオマー的に純粋な異性体２：５７７ｍｇ（１００％ｅｅ）。
【１０１１】
エナンチオマー的に純粋な異性体２：Ｒｔ＝６．５５分［方法２８Ｅ］。
【１０１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４０−７．１６（ｍ、５Ｈ）、４．６６（ｄ、１Ｈ）、４．３１−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ）、３．７２−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｄ、１Ｈ）、２．４０−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、１Ｈ）、１．２０−１．０６（ｍ、６Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）。
【１０１４】
実施例２３９Ａ
１−（６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）エタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化２７６】
2016520113.tif 000277
【１０１５】
アルゴン下に、１０％パラジウム／活性炭７６ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（ＩＩ）３８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を、エタノール２６ｍＬ中の１−（４−ベンジル−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）エタノール］［エナンチオマー的に純粋な異性体２］５７５ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温および標準圧で終夜水素化した。混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、所望の生成物２１７ｍｇ（理論量の９８％）を得た。
【１０１６】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．９３−６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．４３−４．３１（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｄ、２Ｈ）、２．３３（ｄｄｄ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．２５−１．１２（ｍ、６Ｈ）。
【１０１８】
実施例２４０Ａ
２−［（ベンジルアミノ）メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ラセミ体］
【化２７７】
2016520113.tif 000278
【１０１９】
メタノール１００ｍＬ中の２−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０．０ｇ（５３．７ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド２．０３ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）を還流下に２．５時間加熱した。混合物を冷却して０℃とし、水素化ホウ素ナトリウムをこの温度で１５分間かけてゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンおよび水を残留物に加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。ジクロロメタンを得られた残留物に加え、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール＝１００：４）によって精製した。収量：７．４３ｇ（理論量の５０％）。
【１０２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ａ）：Ｒｔ＝２．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２１】
実施例２４１Ａ
２−｛［ベンジル（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２７８】
2016520113.tif 000279
【１０２２】
２−［（ベンジルアミノ）メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ラセミ体］２．５０ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン５．５５ｍＬ（４．０３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン酸メチル［ラセミ体］３．０４ｍＬ（４．５３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。トリエチルアミン５．５５ｍＬ（４．０３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン酸メチル［ラセミ体］３．０４ｍＬ（４．５３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で終夜撹拌した。追加のトリエチルアミン５．５５ｍＬ（４．０３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン酸メチル［ラセミ体］３．０４ｍＬ（４．５３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール＝１００：１）によって精製した。収量：３．２２ｇ（理論量の９４％）。
【１０２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．００分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１．１３分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３５−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１８−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、９Ｈ）、１．２６−１．１５（ｍ、３Ｈ）。
【１０２４】
実施例２４２Ａ
メチルＮ−（アゼチジン−２−イルメチル）−Ｎ−ベンジルアラニナート塩酸塩［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２７９】
2016520113.tif 000280
【１０２５】
４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１４．９ｍＬ（５９．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７４ｍＬ）中の２−｛［ベンジル（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］３．２ｇ（８．５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。追加の４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１４ｍＬ（５９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：３．１３ｇ（理論量の９８％、純度：８０％）。
【１０２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６８分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．７０分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【１０２７】
実施例２４３Ａ
４−ベンジル−３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体３］
【化２８０】
2016520113.tif 000281
【１０２８】
最初に、メチルＮ−（アゼチジン−２−イルメチル）−Ｎ−ベンジルアラニナート［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］２１．８ｇ（５１．０ｍｍｏｌ、純度：７０％）をメタノール（５６２ｍＬ）に入れ、炭酸カリウム２８．２ｇ（２０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５日間撹拌した。反応溶液を濾過し、ほとんどの溶媒を２０℃で減圧下に除去した。残留物を水に取り、ジクロロメタンおよびクロロホルム／イソプロパノール（７：３）で繰り返し抽出した。回収した有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。方法７Ｄを用い、粗生成物（１２．１ｇ）を、相当する異性体に分離した。ここで、標的化合物は第３の成分として溶出した。収量：２．４７ｇ（理論量の２１％）。
【１０２９】
ＨＰＬＣ（方法６Ｅ）：Ｒｔ＝７．４９分、９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３０】
実施例２４４Ａ
３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体３］
【化２８１】
2016520113.tif 000282
【１０３１】
最初に、４−ベンジル−３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体３］２．４０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（８５ｍＬ）に入れ、パラジウム／炭素（１０％）２５０ｍｇおよび水酸化パラジウム／炭素（２０％）１３０ｍｇをアルゴン下に加え、混合物を標準圧の水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルター残留物を熱エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を高真空下に乾燥した。収量：１．５６ｇ（定量的）。
【１０３２】
ＧＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝４．５０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４０［Ｍ］＋；
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５９（ｍｃ、１Ｈ）、４．０９−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｑ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）。
【１０３３】
実施例
実施例１
４−［（２−｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）カルボニル］−３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
【化２８２】
2016520113.tif 000283
【１０３４】
最初に、２−｛［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［エナンチオマー的に純粋な異性体］４６．１ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）および３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体３、実施例２３Ａ］２８．０ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６８．７ｍｇ（９３μＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  ６０．７ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：４０．６ｍｇ（理論量の６５％）。
【１０３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．１９（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、４．９２−４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｑ、１Ｈ）、４．１０−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．７６（ｍ、６Ｈ）、３．５５−３．４１（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ）、１個のプロトンが不明。
【１０３６】
実施例２
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化２８３】
2016520113.tif 000284
【１０３７】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１００ｍｇ（０．３０１ｍｍｏｌ）および３−（６−メチルモルホリン−３−イル）シクロブタノール［４種類の異性体］６１．８ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３８ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３６ｍｇ（１８３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １３７ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：９７．６ｍｇ（理論量の６７％）。
【１０３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋；
実施例３
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー１＋ジアステレオマー２］
【化２８４】
2016520113.tif 000285
【１０３９】
方法１２Ｄによる実施例２からの化合物９３．０ｍｇのキラル相でのジアステレオマー分離によって、実施例３（ジアステレオマー１＋ジアステレオマー２）３０．２ｍｇおよび実施例４（ジアステレオマー３＋ジアステレオマー４）３４．８ｍｇを得た。
【１０４０】
ＨＰＬＣ（方法１２Ｅ）：Ｒｔ＝１１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８７分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝０．８８分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４１】
実施例４
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー３＋ジアステレオマー４］
【化２８５】
2016520113.tif 000286
【１０４２】
方法１２Ｄによる実施例２からの化合物９３．０ｍｇのキラル相でのジアステレオマー分離によって、実施例３（ジアステレオマー１＋ジアステレオマー２）３０．２ｍｇおよび実施例４（ジアステレオマー３＋ジアステレオマー４）３４．８ｍｇを得た。
【１０４３】
ＨＰＬＣ（方法１２Ｅ）：Ｒｔ＝２５．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８７分（ジアステレオマー３）、Ｒｔ＝０．８８分（ジアステレオマー４）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４４】
実施例５
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
【化２８６】
2016520113.tif 000287
【１０４５】
最初に、（２−ブロモ−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体］１９０ｍｇ（０．５１３ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミン塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体２］１２９ｍｇ（０．６１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１５７ｍｇ（８７３μＬ、１．７５ｍｍｏｌ、２Ｍテトラヒドロフラン中溶液）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）４４．３ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）４４．５ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中、脱気した１，４−ジオキサン（７．５８ｍＬ）に入れた。管を密閉し、次に反応混合物をマイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）において１６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を水に投入し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を最初に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製し、次に方法２Ｆによって再精製した。収量：１１．２ｍｇ（理論量の５％）。
【１０４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１８（ｍｃ、１Ｈ）、４．７５−３．８６（ｍ、６Ｈ）、３．４９−３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．１９−２．６４（ｓ、１Ｈ）、１．３７−０．８９（ｍ、６Ｈ）、１個のプロトンが不明。
【１０４７】
実施例６
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
【化２８７】
2016520113.tif 000288
【１０４８】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１００ｍｇ（０．３０１ｍｍｏｌ）および２−［（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−２−イル］エタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体２］５７．４ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３８ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３６ｍｇ（１８３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １３７ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：９７．６ｍｇ（理論量の６７％）。
【１０４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２０（ｍ、４Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、１Ｈ）、４．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４８−３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．１０−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍｃ、１Ｈ）、１．４９（ｍｃ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）。
【１０５０】
実施例７
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー混合物、２種類の異性体］
【化２８８】
2016520113.tif 000289
【１０５１】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸７０．０ｍｇ（０．２１０ｍｍｏｌ）および２−［（３Ｒ）−６，６−ジメチルモルホリン−３−イル］エタノール［エナンチオマー混合物、２種類の異性体］４０．２ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９５．１ｍｇ（１２８μＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ  ９６．０ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：８６．２ｍｇ（理論量の８５％、エナンチオマー比約８５：１５）。
【１０５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｂｒｄ、１Ｈ）、３．５０−３．３７（ｍ、３Ｈ）、２．００−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．０２（ｍ、６Ｈ）、３個のプロトンが不明。
【１０５３】
実施例８
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（ヒドロキシメチル）−２，２，５−トリメチルモルホリン−４−イル］メタノン［ラセミ体］
【化２８９】
2016520113.tif 000290
【１０５４】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１２０ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）および（３，６，６−トリメチルモルホリン−３−イル）メタノール［ラセミ体］６８．９ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１１ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６３ｍｇ（２２０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １６５ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：６１．１ｍｇ（理論量の３６％）。
【１０５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、４．０１−３．８３（ｍ、５Ｈ）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）。
【１０５６】
実施例９
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（ヒドロキシメチル）−２，２，５−トリメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化２９０】
2016520113.tif 000291
【１０５７】
方法１３Ｄによる実施例８からの化合物１４３ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例９（エナンチオマー的に純粋な異性体１）４７．８ｍｇおよび実施例１０（エナンチオマー的に純粋な異性体２）５８．０ｍｇを得た。
【１０５８】
ＨＰＬＣ（方法４Ｅ）：Ｒｔ＝１２．１分、＞９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２４（ｍ、４Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、３．９８−３．８４（ｍ、５Ｈ）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）。
【１０５９】
実施例１０
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（ヒドロキシメチル）−２，２，５−トリメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化２９１】
2016520113.tif 000292
【１０６０】
方法１３Ｄによる実施例８からの化合物１４３ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例９（エナンチオマー的に純粋な異性体１）４７．８ｍｇおよび実施例１０（エナンチオマー的に純粋な異性体２）５８．０ｍｇを得た。
【１０６１】
ＨＰＬＣ（方法４Ｅ）：Ｒｔ＝１８．６分、９３．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２０（ｍ、４Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、４．００−３．８３（ｍ、５Ｈ）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）。
【１０６２】
実施例１１
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（メトキシメチル）−２，２−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［ラセミ体］
【化２９２】
2016520113.tif 000293
【１０６３】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１２０ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）および５−（メトキシメチル）−２，２−ジメチルモルホリン［ラセミ体］６８．９ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６６ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６３ｍｇ（２２０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １６５ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：１６０ｍｇ（理論量の９３％）。
【１０６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８７−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１６−２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．０９（ｄ、６Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１０６５】
実施例１２
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［ラセミ体］
【化２９３】
2016520113.tif 000294
【１０６６】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸８０．０ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）および５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルモルホリン［ラセミ体］４２．５ｍｇ（０．２８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１１ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０９ｍｇ（１４７μＬ、０．８４１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １１０ｍｇ（０．２８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：６４．８ｍｇ（理論量の５４％）。
【１０６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ａ）：Ｒｔ＝２．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２０（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．８９−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、４Ｈ）、３．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．２９−１．０７（ｍ、６Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１０６８】
実施例１３
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化２９４】
2016520113.tif 000295
【１０６９】
方法１４Ｄによる実施例１２からの化合物６０．０ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例１３（エナンチオマー的に純粋な異性体１）２４．８ｍｇおよび実施例１４（エナンチオマー的に純粋な異性体２）２３．４ｍｇを得た。
【１０７０】
ＨＰＬＣ（方法１３Ｅ）：Ｒｔ＝８．７７分、＞９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．９０−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、３．９８−３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．２９−１．１０（ｍ、６Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１０７１】
実施例１４
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化２９５】
2016520113.tif 000296
【１０７２】
方法１４Ｄによる実施例１２からの化合物６０．０ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例１３（エナンチオマー的に純粋な異性体１）２４．８ｍｇおよび実施例１４（エナンチオマー的に純粋な異性体２）２３．４ｍｇを得た。
【１０７３】
ＨＰＬＣ（方法１３Ｅ）：Ｒｔ＝１４．９分、＞９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２４（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．８８−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、３．９７−３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．２９−１．０９（ｍ、６Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１０７４】
実施例１５
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［ラセミ体］
【化２９６】
2016520113.tif 000297
【１０７５】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１２０ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）および２−（６−メチルモルホリン−３−イル）エタノール［ラセミ体］６２．８ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６６ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６３ｍｇ（２２０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １６５ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：１４３ｍｇ（理論量の８６％）。
【１０７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２４（ｍ、４Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５９−４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．３９（ｍ、５Ｈ）、２．０１−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．２４−０．９４（ｍ、３Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１０７７】
実施例１６
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化２９７】
2016520113.tif 000298
【１０７８】
方法１５Ｄによる実施例１５からの化合物１３８ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例１６（エナンチオマー的に純粋な異性体１）３５．２ｍｇおよび実施例１７（エナンチオマー的に純粋な異性体２）３５．９ｍｇを得た。
【１０７９】
ＨＰＬＣ（方法１４Ｅ）：Ｒｔ＝５．４３分、＞９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２３（ｍ、４Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６１−４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．３７（ｍ、５Ｈ）、２．０１−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．２２−０．９１（ｍ、３Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１０８０】
実施例１７
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化２９８】
2016520113.tif 000299
【１０８１】
方法１５Ｄによる実施例１５からの化合物１３８ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例１６（エナンチオマー的に純粋な異性体１）３５．２ｍｇおよび実施例１７（エナンチオマー的に純粋な異性体２）３５．９ｍｇを得た。
【１０８２】
ＨＰＬＣ（方法１４Ｅ）：Ｒｔ＝９．０８分、＞９９．０％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６２−４．０９（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．３８（ｍ、５Ｈ）、２．００−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．１９−０．９３（ｍ、３Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１０８３】
実施例１８
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化２９９】
2016520113.tif 000300
【１０８４】
方法１６Ｄによる実施例７６からの化合物２４．１ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例１８（エナンチオマー的に純粋な異性体１）７．９０ｍｇおよび実施例１９（エナンチオマー的に純粋な異性体２）９．００ｍｇを得た。
【１０８５】
ＨＰＬＣ（方法１５Ｅ）：Ｒｔ＝８．９３分、＞９９．０％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１７（ｍｃ、１Ｈ）、４．７５−４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．３８（ｍ、５Ｈ）、３．１６−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．２０−０．９２（ｍ、３Ｈ）、１個のプロトンが不明。
【１０８６】
実施例１９
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化３００】
2016520113.tif 000301
【１０８７】
方法１６Ｄによる実施例７６からの化合物２４．１ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例１８（エナンチオマー的に純粋な異性体１）７．９０ｍｇおよび実施例１９（エナンチオマー的に純粋な異性体２）９．００ｍｇを得た。
【１０８８】
ＨＰＬＣ（方法１５Ｅ）：Ｒｔ＝１２．２分、＞９９．０％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１７（ｍｃ、１Ｈ），、４．７３−４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．１８−２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．２０−０．９３（ｍ、３Ｈ）、１個のプロトンが不明。
【１０８９】
実施例２０
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（シス）−２−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナ−５−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３０１】
2016520113.tif 000302
【１０９０】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸６０．０ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）およびシス−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体１、実施例１０１Ａ］４１．９ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８３ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８１．６ｍｇ（１１０μＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  ８２．２ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：４９．９ｍｇ（理論量の５８％）。
【１０９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３８（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．２３（ｍ、５Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｑ、１Ｈ）、３．６９−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、２．７５−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｄｄ、１Ｈ）、１．９３（ｔ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）、１個のプロトンが不明。
【１０９２】
実施例２１
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（トランス）−２−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナ−５−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３０２】
2016520113.tif 000303
【１０９３】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸６０．０ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）およびトランス−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体１、実施例１０３Ａ］４１．９ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８３ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８１．６ｍｇ（１１０μＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  ８２．２ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：５１．２ｍｇ（理論量の６０％）。
【１０９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３８（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．２６（ｍｃ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、１Ｈ）、２．７８−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｄ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１０９５】
実施例２２
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［（シス）−２−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナ−５−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３０３】
2016520113.tif 000304
【１０９６】
最初に、２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［エナンチオマー的に純粋な異性体］１５０ｍｇ（０．４１１ｍｍｏｌ）およびシス−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体１、実施例１０１Ａ］１５９ｍｇ（０．８２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７４ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３７２ｍｇ（５００μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ  １８８ｍｇ（０．４９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：１１３ｍｇ（理論量の５４％）。
【１０９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋；
旋光度：［α］１９．７Ｄ＝４３．３３°（ｃ＝０．５１、メタノール）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、５．２７−５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．７４−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９２−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．４５（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｄｄ、１Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍｃ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、１Ｈ）、１．９３（ｔ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、３Ｈ）、１個のプロトンが不明。
【１０９８】
実施例２３
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［（シス）−２−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナ−５−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化３０４】
2016520113.tif 000305
【１０９９】
最初に、２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［エナンチオマー的に純粋な異性体］１５０ｍｇ（０．４１１ｍｍｏｌ）およびシス−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体２、実施例１０２Ａ］１５９ｍｇ（０．８２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７４ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３７２ｍｇ（５００μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ  １８８ｍｇ（０．４９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を６０時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：１５４ｍｇ（理論量の７４％）。
【１１００】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋；
旋光度：［α］１９．７Ｄ＝１５３．３°（ｃ＝０．５２５、メタノール）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、５．２８−５．０３（ｍ、２Ｈ）、４．７２−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９１−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．４５（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｄｄ、１Ｈ）、２．７３−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍｃ、１Ｈ）、２．１７（ｄｄ、１Ｈ）、１．９３（ｔ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）、１個のプロトンが不明。
【１１０１】
実施例２４
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［（トランス）−２−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナ−５−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３０５】
2016520113.tif 000306
【１１０２】
最初に、２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［エナンチオマー的に純粋な異性体］１５０ｍｇ（０．４１１ｍｍｏｌ）およびトランス−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体１、実施例１０３Ａ］１５９ｍｇ（０．８２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７４ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３７２ｍｇ（５００μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ  １８８ｍｇ（０．４９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を６０時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：８９．９ｍｇ（理論量の４３％）。
【１１０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋；
旋光度：［α］１９．６Ｄ＝１３７．５°（ｃ＝０．５５５、メタノール）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、５．１６（ｍｃ、１Ｈ）、４．７３−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍｃ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｍｃ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｂｒｄ、１Ｈ）、１．８４（ｂｒｄ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、３Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１１０４】
実施例２５
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［（トランス）−２−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナ−５−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化３０６】
2016520113.tif 000307
【１１０５】
最初に、２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［エナンチオマー的に純粋な異性体］１５０ｍｇ（０．４１１ｍｍｏｌ）およびトランス−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オール塩酸塩［エナンチオマー的に純粋な異性体２、実施例１０４Ａ］１５９ｍｇ（０．８２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７４ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３７２ｍｇ（５００μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ  １８８ｍｇ（０．４９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を６０時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって直接精製した。収量：１３１ｍｇ（理論量の６３％）。
【１１０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋；
旋光度：［α］１９．４Ｄ＝５３．９１°（ｃ＝０．５２、メタノール）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３８（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、５．１６（ｍｃ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、１Ｈ）、４．７２−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍｃ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｂｒｄ、１Ｈ）、１．８４（ｂｒｄ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、３Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１１０７】
実施例２６
２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝（２，５，５−トリメチルモルホリン−４−イル）メタノン［ラセミ体］
【化３０７】
2016520113.tif 000308
【１１０８】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１２０ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）および２，５，５−トリメチルモルホリン［ラセミ体］５５．９ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６６ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６３ｍｇ（２２０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １６５ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：１６０ｍｇ（理論量の９６％）。
【１１０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３６（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）。
【１１１０】
実施例２７
２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝（２，５，５−トリメチルモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３０８】
2016520113.tif 000309
【１１１１】
方法１７Ｄによる実施例２６からの化合物１５１ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例２７（エナンチオマー的に純粋な異性体１）３５．４ｍｇおよび実施例２８（エナンチオマー的に純粋な異性体２）４２．５ｍｇを得た。
【１１１２】
ＨＰＬＣ（方法１７Ｅ）：Ｒｔ＝８．２７分、＞９９．９％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３６（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）。
【１１１３】
実施例２８
２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝（２，５，５−トリメチルモルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化３０９】
2016520113.tif 000310
【１１１４】
方法１７Ｄによる実施例２６からの化合物１５１ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例２７（エナンチオマー的に純粋な異性体１）３５．４ｍｇおよび実施例２８（エナンチオマー的に純粋な異性体２）４２．５ｍｇを得た。
【１１１５】
ＨＰＬＣ（方法１７Ｅ）：Ｒｔ＝９．８５分、９９．４％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３６（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）。
【１１１６】
実施例２９
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３１０】
2016520113.tif 000311
【１１１７】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸６０．０ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）および（３，６−ジメチルモルホリン−３−イル）メタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体１、実施例１１６Ａ］３１．４ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８３ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８１．６ｍｇ（１１０μＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  ８２．３ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：４３．２ｍｇ（理論量の５２％）。
【１１１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、１Ｈ）、３．８０−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）。
【１１１９】
実施例３０
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体４］
【化３１１】
2016520113.tif 000312
【１１２０】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸６０．０ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）および（３，６−ジメチルモルホリン−３−イル）メタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体４、実施例１１７Ａ］３１．４ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８３ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８１．６ｍｇ（１１０μＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  ８２．３ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：４６．２ｍｇ（理論量の５５％）。
【１１２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８７−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．５７−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｄｄ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ）。
【１１２２】
実施例３１
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５，５−トリメチルモルホリン−４−イル］メタノン［ラセミ体］
【化３１２】
2016520113.tif 000313
【１１２３】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１２０ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）および２−（２，５，５−トリメチルモルホリン−２−イル）エタノール［ラセミ体］７５．０ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６６ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６３ｍｇ（２２０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １６５ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：７４．３ｍｇ（理論量の４２％）。
【１１２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２０（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５３−３．３３（ｍ、５Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、６Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）。
【１１２５】
実施例３２
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５，５−トリメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３１３】
2016520113.tif 000314
【１１２６】
方法１９Ｄによる実施例３１からの化合物６８ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例３２（エナンチオマー的に純粋な異性体１）３３．０ｍｇおよび実施例３３（エナンチオマー的に純粋な異性体２）３４．０ｍｇを得た。
【１１２７】
ＨＰＬＣ（方法１９Ｅ）：Ｒｔ＝４．９７分、＞９９．９％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２３（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、６Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）。
【１１２８】
実施例３３
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５，５−トリメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化３１４】
2016520113.tif 000315
【１１２９】
方法１９Ｄによる実施例３１からの化合物６８ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例３２（エナンチオマー的に純粋な異性体１）３３．０ｍｇおよび実施例３３（エナンチオマー的に純粋な異性体２）３４．０ｍｇを得た。
【１１３０】
ＨＰＬＣ（方法１９Ｅ）：Ｒｔ＝６．８６分、＞９９．９％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２３（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、６Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）。
【１１３１】
実施例３４
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５，５−トリメチルモルホリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー１、２種類の異性体］
【化３１５】
2016520113.tif 000316
【１１３２】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１２０ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）および１−（２，５，５−トリメチルモルホリン−２−イル）プロパン−２−オール［ジアステレオマー１、２種類の異性体、実施例１２５Ａ］７５．０ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６６ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６３ｍｇ（２２０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １６５ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：１０８ｍｇ（理論量の５９％）。
【１１３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３４（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．３９（ｍ、８Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ）。
【１１３４】
実施例３５
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５，５−トリメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３１６】
2016520113.tif 000317
【１１３５】
方法２０Ｄによる実施例３４からの化合物１０２ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例３５（エナンチオマー的に純粋な異性体１）２３．６ｍｇおよび実施例３６（エナンチオマー的に純粋な異性体２）２７．７ｍｇを得た。
【１１３６】
ＨＰＬＣ（方法１９Ｅ）：Ｒｔ＝５．７４分、＞９９．９％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３４（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．３９（ｍ、８Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ）。
【１１３７】
実施例３６
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５，５−トリメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化３１７】
2016520113.tif 000318
【１１３８】
方法２０Ｄによる実施例３４からの化合物１０２ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例３５（エナンチオマー的に純粋な異性体１）２３．６ｍｇおよび実施例３６（エナンチオマー的に純粋な異性体２）２７．７ｍｇを得た。
【１１３９】
ＨＰＬＣ（方法１９Ｅ）：Ｒｔ＝７．０９分、９６．４％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３４（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．３９（ｍ、８Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ）。
【１１４０】
実施例３７
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５，５−トリメチルモルホリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー２、２種類の異性体］
【化３１８】
2016520113.tif 000319
【１１４１】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１００ｍｇ（０．３０１ｍｍｏｌ）および１−（２，５，５−トリメチルモルホリン−２−イル）プロパン−２−オール［ジアステレオマー２、２種類の異性体、実施例１２６Ａ］６７．５ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３８ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３６ｍｇ（１８３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １３７ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。後処理をせずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって直接精製した。収量：１０１ｍｇ（理論量の６７％）。
【１１４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍｃ、１Ｈ）、３．５９−３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．２２（ｄ、１Ｈ）、１．５８（ｄｄ、１Ｈ）、１．５２−１．３６（ｍ、７Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）。
【１１４３】
実施例３８
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５，５−トリメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３１９】
2016520113.tif 000320
【１１４４】
方法２１Ｄによる実施例３７からの化合物９６．０ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例３８（エナンチオマー的に純粋な異性体１）４４．０ｍｇおよび実施例３９（エナンチオマー的に純粋な異性体２）４２．２ｍｇを得た。
【１１４５】
ＨＰＬＣ（方法２１Ｅ）：Ｒｔ＝６．５３分、＞９９．９％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍｃ、１Ｈ）、３．５９−３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．２２（ｄ、１Ｈ）、１．５８（ｄｄ、１Ｈ）、１．５２−１．３６（ｍ、７Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）。
【１１４６】
実施例３９
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５，５−トリメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化３２０】
2016520113.tif 000321
【１１４７】
方法２１Ｄによる実施例３７からの化合物９６．０ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例３８（エナンチオマー的に純粋な異性体１）４４．０ｍｇおよび実施例３９（エナンチオマー的に純粋な異性体２）４２．２ｍｇを得た。
【１１４８】
ＨＰＬＣ（方法２１Ｅ）：Ｒｔ＝８．５４分、＞９９．９％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍｃ、１Ｈ）、３．５９−３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．２２（ｄ、１Ｈ）、１．５８（ｄｄ、１Ｈ）、１．５２−１．３６（ｍ、７Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ）。
【１１４９】
実施例４０
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３２１】
2016520113.tif 000322
【１１５０】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸８１．８ｍｇ（０．２４６ｍｍｏｌ）および２−（６−メチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール［エナンチオマー的に純粋な異性体１、実施例１３５Ａ］４７．０ｍｇ（０．２９５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１３ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１１ｍｇ（１５０μＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １１２ｍｇ（０．２９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：８５．８ｍｇ（理論量の７３％）。
【１１５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４９−８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２４（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．６５−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．３５−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、３Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１１５２】
実施例４１
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
【化３２２】
2016520113.tif 000323
【１１５３】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸８０．０ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）および１−［（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−２−イル］プロパン−２−オール［エナンチオマー的に純粋な異性体３、実施例１４３Ａ］５０．０ｍｇ（０．２８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１１ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０９ｍｇ（１４７μＬ、０．８４１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １１０ｍｇ（０．２８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：１０４ｍｇ（理論量の８９％）。
【１１５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２３（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．０５（ｄ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、１Ｈ）、１．４０（ｄｄ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ）、１個のプロトンが不明。
【１１５５】
実施例４２
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［ラセミ体］
【化３２３】
2016520113.tif 000324
【１１５６】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸５９．２ｍｇ（０．１７８ｍｍｏｌ）および２−メチル−１−（６−メチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール［ジアステレオマー２、２種類の異性体、実施例１５１Ａ］３７．０ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８２ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８０．５ｍｇ（１０８μＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  ８１．２ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：７６．７ｍｇ（理論量の８８％）。
【１１５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５８】
実施例４３
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３２４】
2016520113.tif 000325
【１１５９】
方法２３Ｄによる実施例４２からの化合物７０．０ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例４３（エナンチオマー的に純粋な異性体１）３１．０ｍｇおよび実施例４４（エナンチオマー的に純粋な異性体２）３４．０ｍｇを得た。
【１１６０】
ＨＰＬＣ（方法４Ｅ）：Ｒｔ＝５．１１分、＞９９．９％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６１】
実施例４４
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化３２５】
2016520113.tif 000326
【１１６２】
方法２３Ｄによる実施例４２からの化合物７０．０ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例４３（エナンチオマー的に純粋な異性体１）３１．０ｍｇおよび実施例４４（エナンチオマー的に純粋な異性体２）３４．０ｍｇを得た。
【１１６３】
ＨＰＬＣ（方法４Ｅ）：Ｒｔ＝６．５１分、＞９９．９％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６４】
実施例４５
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（２−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化３２６】
2016520113.tif 000327
【１１６５】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１５０ｍｇ（０．４５１ｍｍｏｌ）および１−［６，６−ジメチルモルホリン−３−イル］プロパン−２−オール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体、実施例１５４Ａ］９３．７ｍｇ（０．５４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１５ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２０４ｍｇ（２７５μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ  ２０６ｍｇ（０．５４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：１８５ｍｇ（理論量の８３％）。
【１１６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９１分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．９２分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６７】
実施例４６
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（２−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３２７】
2016520113.tif 000328
【１１６８】
方法２４Ｄによる実施例４５からの化合物１７５ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例４６（エナンチオマー的に純粋な異性体１）２４．５ｍｇ、実施例４７（エナンチオマー的に純粋な異性体２）２４．０ｍｇ、実施例４８（エナンチオマー的に純粋な異性体３）３０．０ｍｇおよび実施例４９（エナンチオマー的に純粋な異性体４）４１．４ｍｇを得た。
【１１６９】
ＨＰＬＣ（方法２２Ｅ）：Ｒｔ＝４．１４分、９９．９％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２３（ｍ、４Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、１Ｈ）、１．８３（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．１８−１．０１（ｍ、９Ｈ）、３個のプロトンが不明。
【１１７０】
実施例４７
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（２−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化３２８】
2016520113.tif 000329
【１１７１】
方法２４Ｄによる実施例４５からの化合物１７５ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例４６（エナンチオマー的に純粋な異性体１）２４．５ｍｇ、実施例４７（エナンチオマー的に純粋な異性体２）２４．０ｍｇ、実施例４８（エナンチオマー的に純粋な異性体３）３０．０ｍｇおよび実施例４９（エナンチオマー的に純粋な異性体４）４１．４ｍｇを得た。
【１１７２】
ＨＰＬＣ（方法２２Ｅ）：Ｒｔ＝４．６２分、９０％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｄ、１Ｈ）、３．７３−３．３８（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．２１−０．９５（ｍ、９Ｈ）、３個のプロトンが不明。
【１１７３】
実施例４８
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（２−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体３］
【化３２９】
2016520113.tif 000330
【１１７４】
方法２４Ｄによる実施例４５からの化合物１７５ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例４６（エナンチオマー的に純粋な異性体１）２４．５ｍｇ、実施例４７（エナンチオマー的に純粋な異性体２）２４．０ｍｇ、実施例４８（エナンチオマー的に純粋な異性体３）３０．０ｍｇおよび実施例４９（エナンチオマー的に純粋な異性体４）４１．４ｍｇを得た。
【１１７５】
ＨＰＬＣ（方法２２Ｅ）：Ｒｔ＝５．３８分、９３％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｄ、１Ｈ）、３．７０−３．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．２２−０．９５（ｍ、９Ｈ）、３個のプロトンが不明。
【１１７６】
実施例４９
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（２−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体４］
【化３３０】
2016520113.tif 000331
【１１７７】
方法２４Ｄによる実施例４５からの化合物１７５ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離によって、実施例４６（エナンチオマー的に純粋な異性体１）２４．５ｍｇ、実施例４７（エナンチオマー的に純粋な異性体２）２４．０ｍｇ、実施例４８（エナンチオマー的に純粋な異性体３）３０．０ｍｇおよび実施例４９（エナンチオマー的に純粋な異性体４）４１．４ｍｇを得た。
【１１７８】
ＨＰＬＣ（方法２２Ｅ）：Ｒｔ＝５．９１分、９１％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、１Ｈ）、１．８４（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．２１−０．９６（ｍ、９Ｈ）、３個のプロトンが不明。
【１１７９】
実施例５０
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（フルオロメチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化３３１】
2016520113.tif 000332
【１１８０】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸２００ｍｇ（０．６０１ｍｍｏｌ）および２−［５−（フルオロメチル）−２−メチルモルホリン−２−イル］エタノール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］１２８ｍｇ（０．７２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８７ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２７２ｍｇ（３６６μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ  ２７４ｍｇ（０．７４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：２２１ｍｇ（理論量の７４％）。
【１１８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８２】
実施例５１
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（フルオロメチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３３２】
2016520113.tif 000333
【１１８３】
方法２５Ｄによる実施例５０からの化合物２１５ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離およびそれに続く方法１Ｆによるキラル相での精製によって、実施例５１（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１７．９ｍｇ、実施例５２（エナンチオマー的に純粋な異性体２）１６．４ｍｇ、実施例５３（エナンチオマー的に純粋な異性体３）１５．６ｍｇおよび実施例５４（エナンチオマー的に純粋な異性体４）８．１ｍｇを得た。
【１１８４】
ＨＰＬＣ（方法２３Ｅ）：Ｒｔ＝１３．４分、９７％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．９０−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、４．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．１０（ｂｒｓ、３Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１１８５】
実施例５２
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（フルオロメチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化３３３】
2016520113.tif 000334
【１１８６】
方法２５Ｄによる実施例５０からの化合物２１５ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離およびそれに続く方法１Ｆによるキラル相での精製によって、実施例５１（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１７．９ｍｇ、実施例５２（エナンチオマー的に純粋な異性体２）１６．４ｍｇ、実施例５３（エナンチオマー的に純粋な異性体３）１５．６ｍｇおよび実施例５４（エナンチオマー的に純粋な異性体４）８．１ｍｇを得た。
【１１８７】
ＨＰＬＣ（方法２３Ｅ）：Ｒｔ＝１６．８分、９７％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．８８−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、４．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．４２（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．１９（ｂｒｓ、３Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１１８８】
実施例５３
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（フルオロメチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体３］
【化３３４】
2016520113.tif 000335
【１１８９】
方法２５Ｄによる実施例５０からの化合物２１５ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離およびそれに続く方法１Ｆによるキラル相での精製によって、実施例５１（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１７．９ｍｇ、実施例５２（エナンチオマー的に純粋な異性体２）１６．４ｍｇ、実施例５３（エナンチオマー的に純粋な異性体３）１５．６ｍｇおよび実施例５４（エナンチオマー的に純粋な異性体４）８．１ｍｇを得た。
【１１９０】
ＨＰＬＣ（方法２３Ｅ）：Ｒｔ＝１９．２分、＞９９．９％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．９０−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、４．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．１０（ｂｒｓ、３Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１１９１】
実施例５４
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（フルオロメチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体４］
【化３３５】
2016520113.tif 000336
【１１９２】
方法２５Ｄによる実施例５０からの化合物２１５ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離およびそれに続く方法１Ｆによるキラル相での精製によって、実施例５１（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１７．９ｍｇ、実施例５２（エナンチオマー的に純粋な異性体２）１６．４ｍｇ、実施例５３（エナンチオマー的に純粋な異性体３）１５．６ｍｇおよび実施例５４（エナンチオマー的に純粋な異性体４）８．１ｍｇを得た。
【１１９３】
ＨＰＬＣ（方法２３Ｅ）：Ｒｔ＝２３．５分、＞９９．９％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．８８−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、４．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．４２（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．１９（ｂｒｓ、３Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１１９４】
実施例５５
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（ジフルオロメチル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー１、２種類の異性体］
【化３３６】
2016520113.tif 000337
【１１９５】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１００ｍｇ（０．２８２ｍｍｏｌ）および２−［５−（ジフルオロメチル）−２−メチルモルホリン−２−イル］エタノール［ジアステレオマー１、２種類の異性体、実施例１６９Ａ］７０．４ｍｇ（０．３３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３５ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２８ｍｇ（１７２μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １２９ｍｇ（０．３３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。反応溶液を昇温させて６０℃とし、撹拌し３時間、冷却して室温とし、終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：１０．８ｍｇ（理論量の７．５％）。
【１１９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４６−７．２３（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｂｒｔ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、４．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１７−３．７３（ｍ、６Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１６−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．２１−０．９４（ｍ、３Ｈ）、２個のプロトンが不明。
【１１９７】
実施例５６
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（フルオロメチル）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３３７】
2016520113.tif 000338
【１１９８】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸９１．８ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）および１−［５−（フルオロメチル）−２−メチルモルホリン−２−イル］プロパン−２−オール［ジアステレオマー２、２種類の異性体、実施例１７６Ａ］６３．３ｍｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２７ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２５ｍｇ（１６８μＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １２６ｍｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。方法２６Ｄによる５５．８ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離およびそれに続くキラル相での精製によって、実施例５６（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１４．６ｍｇおよび実施例５７（エナンチオマー的に純粋な異性体２）１５．８ｍｇを得た。
【１１９９】
ＨＰＬＣ（方法２４Ｅ）：Ｒｔ＝６．０１分、＞９９．９％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２００】
実施例５７
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（フルオロメチル）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化３３８】
2016520113.tif 000339
【１２０１】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸９１．８ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）および１−［５−（フルオロメチル）−２−メチルモルホリン−２−イル］プロパン−２−オール［ジアステレオマー２、２種類の異性体、実施例１７６Ａ］６３．３ｍｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２７ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２５ｍｇ（１６８μＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １２６ｍｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。方法２６Ｄによる５５．８ｍｇのキラル相でのエナンチオマー分離およびそれに続くキラル相での精製によって、実施例５６（エナンチオマー的に純粋な異性体１）１４．６ｍｇおよび実施例５７（エナンチオマー的に純粋な異性体２）１５．８ｍｇを得た。
【１２０２】
ＨＰＬＣ（方法２４Ｅ）：Ｒｔ＝８．１３分、＞９９．９％ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０３】
実施例５８
４−（｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝カルボニル）−３−エチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化３３９】
2016520113.tif 000340
【１２０４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４４０ｍｇ（５９２μＬ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  ４４３ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸３２３ｍｇ（０．９７３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。３−エチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［ジアステレオマー混合物］３００ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。これによって、標的化合物３１３ｍｇ（理論量の６８％）を得た。
【１２０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９８−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．８４−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．２１−４．００（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．８７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３０−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．００−０．８２（ｍ、３Ｈ）；恐らく２個のＨがＤＭＳＯシグナル下に隠れている。
【１２０７】
実施例５９
４−（｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝カルボニル）−３−エチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体３］
【化３４０】
2016520113.tif 000341
【１２０８】
４−（｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝カルボニル）−３−エチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［ジアステレオマー混合物、実施例５８］３００ｍｇをキラル相［方法３２Ｄ］でジアステレオマーに分離した。
【１２０９】
収量：エナンチオマー的に純粋な異性体３：２３．８ｍｇ（１００％ｅｅ）。
【１２１０】
エナンチオマー的に純粋な異性体３：Ｒｔ＝１１．２６分［方法２９Ｅ］。
【１２１１】
実施例６０
４−（｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝カルボニル）−３−（メトキシメチル）−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体３］
【化３４１】
2016520113.tif 000342
【１２１２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９１ｍｇ（０．１２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  ９２ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸６７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。３−（メトキシメチル）−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体３、実施例２０８Ａ］６９ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。これによって、標的化合物６６ｍｇ（理論量の６７％）を得た。
【１２１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４４−８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、５Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．００（ｍ、１Ｈ）；恐らく１個のＨがＤＭＳＯシグナル下に隠れている。
【１２１５】
実施例６１
４−（｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝カルボニル）−３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
【化３４２】
2016520113.tif 000343
【１２１６】
最初に、２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１２０ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）およびメチル１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体３、実施例２４Ａ］７５．８ｍｇ（０．５４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６６ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８６ｍｇ（２５１μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ  １６５ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：１６０ｍｇ（理論量の９７％）。
【１２１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、４．６２（ｍｃ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、１Ｈ）、４．１１−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）。
【１２１８】
実施例６２
７−（｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝カルボニル）−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３４３】
2016520113.tif 000344
【１２１９】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２０３ｍｇ（２７４μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  １４４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１０４ｍｇ（０．３１５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−オン［ラセミ体、実施例２１２Ａ］２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。これによって、標的化合物８９ｍｇ（理論量の６３％）をラセミ体として得た。
【１２２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、４．８２−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、３Ｈ）、０．８２−０．５１（ｍ、４Ｈ）；恐らく１個のＨがＤＭＳＯシグナル下に隠れている。
【１２２２】
そのラセミ体を、キラル相［方法３３Ｄ］でエナンチオマーに分離した。
【１２２３】
収量：エナンチオマー的に純粋な異性体１：４６ｍｇ（１００％ｅｅ）。
【１２２４】
エナンチオマー的に純粋な異性体１：Ｒｔ＝５．７２分［方法３０Ｅ］。
【１２２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９２−６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、３．９８−３．８８（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、１Ｈ）、２．６６−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．４０（ｍ、３Ｈ）、０．９０−０．５５（ｍ、４Ｈ）；恐らく１個のＨがＤＭＳＯシグナル下に隠れている。
【１２２７】
実施例６３
４−（｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝カルボニル）−３−エチル−６−メチルピペラジン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体４］
【化３４４】
2016520113.tif 000345
【１２２８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７２ｍｇ（９６μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  ７２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸５２．８ｍｇ（０．１５９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。３−エチル−６−メチルピペラジン−２−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体、実施例２２０Ａ］４５ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。これによって、標的化合物５０ｍｇ（理論量の６９％）をジアステレオマー混合物として得た。
【１２２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８６分（ジアステレオマー１、２種類の異性体）、Ｒｔ＝０．８７分（ジアステレオマー２、２種類の異性体）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４６−８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．０７−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．７９−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、３．９６−３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．７８−３．４７（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．０９−０．７６（ｍ、６Ｈ）；恐らく１個のＨがＤＭＳＯシグナル下に隠れている。
【１２３１】
ジアステレオマー混合物、４種類の異性体を、キラル相［方法３４Ｄ］でエナンチオマーに分離した。
【１２３２】
収量：エナンチオマー的に純粋な異性体４：５ｍｇ（９７％ｅｅ）。
【１２３３】
エナンチオマー的に純粋な異性体４：Ｒｔ＝１９．８分［方法３１Ｅ］。
【１２３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３５】
実施例６４
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピペリジン−１−イル］メタノン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化３４５】
2016520113.tif 000346
【１２３６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９９ｍｇ（４０３μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  ３０１ｍｇ（０．７９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸２２０ｍｇ（０．６６１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。３−エチル−６−メチルピペラジン−２−オン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体、実施例２２３Ａ］１１３ｍｇ（０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。これによって、標的化合物４６ｍｇ（理論量の１４％）をジアステレオマー混合物、４種類の異性体として得た。
【１２３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．８９−６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．３８−１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．７１（ｍ、３Ｈ）；恐らく４個のＨがＤＭＳＯシグナル下に隠れている。
【１２３９】
実施例６５
１−（｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝カルボニル）−５−メチルピペリジン−２−カルボキサミド［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化３４６】
2016520113.tif 000347
【１２４０】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６８０ｍｇ（９１６μＬ、５．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  ４８０ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．５ｍＬ）中の２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸３５０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。５−メチルピペリジン−２−カルボキサミド・アセテート［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体、実施例２２４Ａ］１．２７ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をアセトニトリルおよび水に溶かし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。これによって、標的化合物３１０ｍｇ（理論量の５８％）をジアステレオマー混合物、４種類の異性体として得た。
【１２４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６３（ｔ、１Ｈ）、７．４７−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、６．９６−６．６６（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５４−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．８２（ｍ、３Ｈ）、２．２７−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．０９−０．９３（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．６４（ｍ、３Ｈ）；恐らく２個のＨがＤＭＳＯシグナル下に隠れている。
【１２４２】
実施例６６
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３４７】
2016520113.tif 000348
【１２４３】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３０ｍｇ（１７６μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  １３１ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）中の２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸９６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。２−（６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）プロパン−２−オール［エナンチオマー的に純粋な異性体１、実施例２３０Ａ］１００ｍｇ（０．５７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶かし、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。これによって、標的化合物２４．３ｍｇ（理論量の１７％）を得た。
【１２４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．９３−６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、１Ｈ）、３．９６−３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４３（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．０６（ｍ、６Ｈ）、１．０２−０．９３（ｍ、６Ｈ）。
【１２４６】
実施例６７
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２，２−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３４８】
2016520113.tif 000349
【１２４７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２３７ｍｇ（３２０μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  ２３９ｍｇ（０．６３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）中の２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１７４ｍｇ（０．５２６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。１−（６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）シクロプロパノール［エナンチオマー的に純粋な異性体１、実施例２３４Ａ］１０８ｍｇ（０．６３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶かし、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。これによって、標的化合物９９．８ｍｇ（理論量の３９％）を得た。
【１２４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｄｄ、１Ｈ）、１．２１−０．８４（ｍ、８Ｈ）、０．７２−０．４６（ｍ、２Ｈ）；恐らく３個のＨがＤＭＳＯシグナル下に隠れている。
【１２５０】
実施例６８
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［５−（１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化３４９】
2016520113.tif 000350
【１２５１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４２ｍｇ（１９１μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  １４３ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１０４ｍｇ（０．３１４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。１−（６，６−ジメチルモルホリン−３−イル）エタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体２、実施例２３９Ａ］１００ｍｇ（０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶かし、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。これによって、標的化合物１２５ｍｇ（理論量の８３％）を得た。
【１２５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．２５−５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．２０−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３２−０．９３（ｍ、９Ｈ）；恐らく２個のＨがＤＭＳＯシグナル下に隠れている。
【１２５４】
実施例６９
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（５Ｒ）−５−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化３５０】
2016520113.tif 000351
【１２５５】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２２ｍｇ（１６５μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  １２３ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸１８０ｍｇ（０．２７０ｍｍｏｌ、純度：５０％）および２−（５−エチル−２−メチルモルホリン−２−イル）エタノール［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体、実施例１９７Ａ］５６ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。これによって、標的化合物４９．９ｍｇ（理論量の３８％）を得た。
【１２５６】
ＬＣ−ＭＳ（方法８Ａ）：Ｒｔ＝０．９１分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝０．９２分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３７−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．８８−６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、３Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．１９（ｍ、６Ｈ）、１．１７−１．００（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．７０（ｍ、２Ｈ）。恐らく３個のＨがＤＭＳＯシグナル下に隠れている。
【１２５８】
実施例７０
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（５Ｒ）−５−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体１］
【化３５１】
2016520113.tif 000352
【１２５９】
実施例６９からのジアステレオマー混合物（２種類の異性体）を、キラル相［方法３５Ｄ］でエナンチオマーに分離した。
【１２６０】
収量：エナンチオマー的に純粋な異性体１：１９ｍｇ（１００％ｅｅ）
エナンチオマー的に純粋な異性体１：Ｒｔ＝４．４５分［方法３２Ｅ］。
【１２６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．８６（ｍ、３Ｈ）、１．８９−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．２０−０．９９（ｍ、６Ｈ）、０．９２−０．７１（ｍ、２Ｈ）；恐らく３個のＨがＤＭＳＯシグナル下に隠れている。
【１２６２】
実施例７１
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（メトキシメチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体］
【化３５２】
2016520113.tif 000353
【１２６３】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９８ｍｇ（４０３μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  ３０１ｍｇ（０．７９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）中の２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸２１９ｍｇ（０．６６０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。２−［５−（メトキシメチル）−２−メチルモルホリン−２−イル］エタノール［ジアステレオマー混合物、４種類の異性体、実施例１９０Ａ］１５０ｍｇ（０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。これによって、標的化合物１５８ｍｇ（理論量の４８％）を得た。
【１２６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法８Ａ）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３８−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．１６（ｍ、６Ｈ）、６．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４９−４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、１Ｈ）、３．９９−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８６−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．７６−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．２７−０．９９（ｍ、３Ｈ））；恐らく２個のＨがＤＭＳＯシグナル下に隠れている。
【１２６６】
実施例７２
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（メトキシメチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化３５３】
2016520113.tif 000354
【１２６７】
実施例７１からのジアステレオマー混合物（４種類の異性体）を、キラル相［方法３６Ｄ］でエナンチオマーに分離した。
【１２６８】
収量：エナンチオマー的に純粋な異性体２：２６ｍｇ（９６％ｅｅ）
エナンチオマー的に純粋な異性体２：Ｒｔ＝７．０５分［方法３３Ｅ］。
【１２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３７−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．２３（ｍ、６Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、１Ｈ）、３．９９−３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．７２−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．１６−１．０３（ｍ、２Ｈ）；恐らく２個のＨがＤＭＳＯシグナル下に隠れている。
【１２７０】
実施例７３
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（４Ｒ）−４−［（１，１−２Ｈ２）エチルオキシ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化３５４】
2016520113.tif 000355
【１２７１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３６ｍｇ（１８３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  ３８０ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸２００ｍｇ（０．３０１ｍｍｏｌ、純度：５０％）および｛（４Ｒ）−４−［（１，１−２Ｈ２）エチルオキシ］ピロリジン−２−イル｝メタノール［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体、実施例１８４Ａ］５３ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。これによって、標的化合物６９ｍｇ（理論量の４９％）を得た。
【１２７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝０．８４分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝０．８６分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．０４−６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．０３−３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２１−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．０９−０．９４（ｍ、３Ｈ）；恐らく２個のＨがＤＭＳＯシグナル下に隠れている。
【１２７４】
実施例７４
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（４Ｒ）−４−［（１，１−２Ｈ２）エチルオキシ］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体２］
【化３５５】
2016520113.tif 000356
【１２７５】
実施例７３からのジアステレオマー混合物（２種類の異性体）を、キラル相［方法３７Ｄ］で分離した。
【１２７６】
収量：エナンチオマー的に純粋な異性体２：２１ｍｇ（９６％ｅｅ）。
【１２７７】
エナンチオマー的に純粋な異性体２：Ｒｔ＝６．３１分［方法３４Ｅ］。
【１２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、４．７３−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．０２−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．１０−０．９５（ｍ、３Ｈ）；恐らく２個のＨがＤＭＳＯシグナル下に隠れている。
【１２７９】
実施例７５
｛２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝［（４Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
【化３５６】
2016520113.tif 000357
【１２８０】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２５ｍｇ（１６８μＬ、０．９６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  １２６ｍｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の２−［（３−クロロベンジル）アミノ］−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸９１．８ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。［（４Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピロリジン−２−イル］メタノール［エナンチオマー的に純粋な異性体２、実施例１８１Ａ］６０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールおよび水に溶かし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。これによって、標的化合物２９．９ｍｇ（理論量の２０％）を得た。
【１２８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．２１（ｍ、６Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、４．２９−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、４Ｈ）、３．７５−３．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、１Ｈ）。
【１２８３】
実施例７６
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］
【化３５７】
2016520113.tif 000358
【１２８４】
最初に、（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）（２−メチル−５−｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝モルホリン−４−イル）メタノン［ジアステレオマー混合物、２種類の異性体］５０．１ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．４４ｍＬ）に入れ、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液）２６８μＬ（０．２６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：２４．１ｍｇ（理論量の６３％）。
【１２８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８６】
実施例７７
４−［（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）カルボニル］−３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体］
【化３５８】
2016520113.tif 000359
【１２８７】
最初に、２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−８−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［エナンチオマー的に純粋な異性体］１５０ｍｇ（０．４１１ｍｍｏｌ）および３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［エナンチオマー的に純粋な異性体３］８６．５ｍｇ（０．６２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７４ｍＬ）に入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２１３ｍｇ（２８７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ  １８８ｍｇ（０．４９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。それ以上の後処理を行わずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。収量：１６０ｍｇ（理論量の７９％）。
【１２８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、５．１７（ｍｃ、１Ｈ）、４．７５−４．４４（ｍ、３Ｈ）、４．２４（ｑ、１Ｈ）、４．０６（ｍｃ、１Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．４７（ｔ、１Ｈ）、２．４７−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）。
【１２８９】
Ｂ）生理的効力の評価
本発明による化合物の血栓塞栓性障害の治療への好適性を、以下のアッセイシステムで示すことができる。
【１２９０】
ａ）試験の説明（イン・ビトロ）
ａ．１）緩衝液中のトロンビン阻害の測定
上記で挙げた物質のトロンビン阻害を確認するため、トロンビン基質の変換を用いててヒトトロンビンの酵素活性を求める生化学的試験システムを構築する。ここで、トロンビンは、ペプチド性（ｐｅｐｔｉｃ）基質から、蛍光的に測定されるアミノメチルクマリンを開裂させる。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
【１２９１】
試験物質をジメチルスルホキシドに各種濃度で溶かし、ヒトトロンビン（５０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ緩衝液［Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／Ｌの塩化ナトリウム、０．１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ７．４に溶かしたもの０．０６ｎｍｏｌ／Ｌ）とともに２２℃で１５分間インキュベートする。基質（５μｍｏｌ／Ｌ  Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Ｂａｃｈｅｍから）を加える。３０分間インキュベートした後、サンプルを３６０ｎｍの波長で励起し、発光を４６０ｎｍで測定する。試験物質を含む試験混合物の測定された発光を、試験物質を含まない対照混合物（試験物質のジメチルスルホキシド中溶液ではなくジメチルスルホキシドのみ）の発光と比較し、濃度／活性関係から、ＩＣ５０値を計算する。この試験からの代表的な活性データを下記の表１に挙げている（場合により、個々の測定の平均として）。
【表１】
2016520113.tif 000360
2016520113.tif 000361
2016520113.tif 000362
【１２９２】
ａ．２）選択性の測定
トロンビン阻害に関する物質の選択性を示すため、Ｘａ因子、ＸＩＩａ因子、ＸＩａ因子、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について、試験物質を調べる。Ｘａ因子（１．３ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｋｏｒｄｉａから）、ＸＩＩａ因子（１０ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｋｏｒｄｉａから）、ＸＩａ因子（０．４ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｋｏｒｄｉａから）、トリプシン（８３ｍＵ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａから）およびプラスミン（０．１μｇ／ｍＬ、Ｋｏｒｄｉａから）の酵素活性を測定するため、これらの酵素を溶解し（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ緩衝液［Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム、０．１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム、ｐＨ７．４）、ジメチルスルホキシド中の各種濃度の試験物質と、そして、試験物質を含まないジメチルスルホキシドと、１５分間インキュベートする。次いで、適当な基質（Ｘａ因子についてはＢａｃｈｅｍからの５μｍｏｌ／ＬのＢｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、ＸＩＩａ因子についてはＢａｃｈｅｍからの５  μｍｏｌ／ＬのＨ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、トリプシンについてはＢａｃｈｅｍからの５μｍｏｌ／ＬのＢｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、ＸＩａ因子についてはＢａｃｈｅｍからの５μｍｏｌ／ＬのＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、プラスミンについてはＢａｃｈｅｍからの５０μｍｏｌ／ＬのＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ）の添加により酵素反応を開始する。２２℃で３０分間のインキュベーション時間の後、蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。試験物質を含む試験混合物の測定された発光を、試験物質を含まない対照混合物（試験物質ジメチルスルホキシド中溶液ではなく、ジメチルスルホキシドのみ）と比較し、濃度／活性関係から、ＩＣ５０値を計算する。
【１２９３】
ａ．３）血漿サンプルにおける阻害薬候補剤のトロンビン阻害活性の測定
血漿サンプル中のトロンビンの阻害を求めるため、血漿プロトロンビナーゼをエカリンによって活性化する。トロンビン活性および／または阻害薬候補剤によそれの阻害を、基質を加えることで蛍光的に測定する。
【１２９４】
被験物質を各種濃度でジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈する。白色の９６ウェル平底プレートで、物質希釈液２０μＬを、Ｃａ緩衝液（２００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋５６０ｍＭ塩化ナトリウム＋１０ｍＭ塩化カルシウム＋０．４％ＰＥＧ）中のエカリン溶液（エカリン試薬、Ｓｉｇｍａ  Ｅ−０５０４から、最終濃度２０ｍＵ／反応液）２０μＬと、またはＣａ緩衝液（未刺激対照として）２０μＬと混合する。さらに、蛍光発生トロンビン基質（Ｂａｃｈｅｍ  Ｉ−１１２０から、最終濃度５０μｍｏｌ／Ｌ）２０μＬおよびクエン酸血漿（Ｏｃｔａｐｈａｒｍａから）２０μＬを加え、混合物を十分に均質化する。プレートを、２０分間にわたり１分ごとに３６０ｎｍ励起フィルターおよび４６５ｎｍ発光フィルターを用いてＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒｐｌｕｓ読取装置で測定する。最大シグナルの約７０％に達した時点で（約１２分）、ＩＣ５０値を求める。この試験の代表的な活性データを、下記の表２に提供する（場合により、個々の測定の平均として）。
【１２９５】
表２
【表２】
2016520113.tif 000363
2016520113.tif 000364
【１２９６】
ａ．４）トロンビン発生アッセイ（トロンボグラム）
トロンボグラム（Ｈｅｍｋｅｒによるトロンビン発生アッセイ）に対する試験物質の効果を、ヒト血漿（Ｏｃｔａｐｌａｓ（登録商標）、Ｏｃｔａｐｈａｒｍａから）においてイン・ビトロで求める。Ｈｅｍｋｅｒによるトロンビン発生アッセイでは、基質Ｉ−１１４０（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Ｂａｃｈｅｍ）の蛍光性開裂生成物を測定することで、血漿凝固におけるトロンビンの活性を求める。凝固反応を開始するには、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅからの試薬を用いる（ＰＰＰ試薬：３０ｐＭ組換え組織因子、２４μｍリン脂質のＨＥＰＥＳ中溶液）。反応は、多様な濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下に行う。さらに、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅからのトロンビン較正物質を用い、それのアミド分解活性が、血漿サンプルにおけるトロンビン活性を計算するのに必要である。
【１２９７】
その試験は、製造者（Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ  ＢＶ）の説明書に従って行う。試験物質または溶媒４μＬ、血漿７６μＬおよびＰＰＰ試薬もしくはトロンビン較正物質２０μＬを、３７℃で５分間インキュベートする。２．５ｍＭトロンビン基質の２０ｍＭ／ＨＥＰＥＳ、６０ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１０２ｍＭ塩化カルシウム２０μＬを加えた後、１２０分間の期間にわたり２０秒ごとにトロンビン発生を測定する。測定は、３９０／４６０ｎｍフィルター対およびディスペンサーを取り付けたＴｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎからの蛍光光度計（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ）を用いて行う。
【１２９８】
Ｔｈｒｏｍｂｏｓｃｏｐｅソフトウェアを用い、トロンボグラムを計算し、グラフ表示する。次のパラメータ：遅延時間、ピークまでの時間、ピーク、ＥＴＰ（内因性トロンビン生成能）およびスタート・テール（ｓｔａｒｔ  ｔａｉｌ）を計算する。
【１２９９】
ａ．５）抗凝血活性の測定
試験物質の抗凝血活性を、イン・ビトロで、ヒト血漿、ウサギ血漿およびラット血漿で測定する。このためには、０．１１モル濃度のクエン酸ナトリウム溶液をレシーバーとして使用して、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１：９で、採血する。採血直後に、それを十分に混和し、約４０００ｇで１５分間遠心する。上清をピペットで取る。
【１３００】
プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、クイック試験）を、各種濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下で、市販の試験キット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＭａｎｎｈｅｉｍからのＮｅｏｐｌａｓｔｉｎ（登録商標）またはＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙからのＨｅｍｏｌｉａｎｃｅ（登録商標）  ＲｅｃｏｍｂｉＰｌａｓｔｉｎ）を使用して測定する。試験化合物を、血漿と共に、３７℃で、３分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝固を開始させ、凝固が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間を倍増させる試験物質の濃度を求める。この試験の代表的な活性を、下記の表３に提供する（場合により、個々の測定の平均として）。
【１３０１】
表３
【表３】
2016520113.tif 000365
2016520113.tif 000366
【１３０２】
トロンビン時間（ＴＴ）は、市販の試験キット（Ｒｏｃｈｅからのトロンビン試薬）を用いて、多様な濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下に求める。試験化合物を、３７℃で３分間にわたり血漿とともにインキュベートする。次に、トロンビン試薬を加えることで凝固を開始し、凝固が起こる時間を測定する。トロンビン時間の倍増を生じる試験物質の濃度を求める。
【１３０３】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を、各種濃度の試験物質または相当する溶媒の存在下で、市販の試験キット（ＰＴＴ試薬、Ｒｏｃｈｅから）を使用して測定する。試験化合物を、血漿およびＰＴＴ試薬（セファリン、カオリン）と、３７℃で３分間インキュベートする。次いで、２５ｍＭ塩化カルシウムの添加により凝固を開始させ、凝固が起こる時間を測定する。ＡＰＴＴを倍増させる試験物質の濃度を求める。
【１３０４】
ａ．６）トロンボエラストグラフィー（トロンボエラストグラム）
トロンボエラストグラフィーは、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍからのトロンボエラストグラフィー装置ＲＯＴＥＭおよびそれの付属品であるカップおよびピンを用いて行う。測定は、Ｓａｒｓｔｅｄｔからのクエン酸ナトリウムモノベット（ｍｏｎｏｖｅｔｔｅｓ）に予め採取しておいた全血で行う。モノベット中の血液を、振盪器を用いて揺動状態に維持し、３７℃で３０分間前インキュベートする。
【１３０５】
２Ｍ塩化カルシウム水溶液原液を調製する。これを０．９％塩化ナトリウム水溶液で１：１０希釈する。測定のため、最初に、この２００ｍＭ塩化カルシウム溶液２０μＬをカップに入れる（最終濃度１２．５ｍＭ塩化カルシウム）。物質または溶媒３．２μＬを加える。全血３００μＬを加えることで測定を開始する。添加後、ピペットの先端を用いて、混合物を短時間でピペットに吸い取り、気泡が発生しないようにしながら再度吐出させる。その測定を２．５時間にわたって実施し、線維素溶解が始まったら停止する。評価のため、次のパラメータ：ＣＴ（凝固時間／［秒］）、ＣＦＴ（凝固塊形成時間／［秒］）、ＭＣＦ（最大凝固塊硬度／［ｍｍ］）およびα角［°］を求める。測定点は３秒ごとに求め、ｙ軸をＭＣＦ［ｍｍ］とし、ｘ軸を時間［秒］としてグラフ表示する。
【１３０６】
ａ．７）血栓に結合した凝固因子トロンビンの阻害
抗凝固剤による療法開始前、療法を行わない期間中、または療法を行っているにも拘わらず形成された血塊は、進行性の血栓形成を促進し得る多量の凝固因子を含む。これらの凝固因子は、血栓に強固に結合しており、洗い流すことができない。ある種の臨床的状況では、それによって患者にリスクが生じる可能性がある。下記に挙げた試験を用いて、ヒト血栓において、トロンビンおよび生理活性（凝固促進活性）を有するＦＸａの両方を示すことができる。
【１３０７】
イン・ビトロで形成される血栓
血栓をヒト血漿からイン・ビトロで形成し、結合した凝固因子トロンビンおよびＦＸａの活性について調べる。このために、血漿３００μＬ、脂質小胞３０μＬおよび塩化カルシウム水溶液３０μＬを４８ＭＴＰプレートで混合し、３０分間インキュベートする。この段階およびその後の段階は、３７℃で、一定撹拌下に（３００ｒｐｍ）行う。形成された血栓を新たな４８ＭＴＰプレートに移し、０．９％塩化ナトリウム溶液で１０分間にわたり２回洗浄し、洗浄段階間では血栓を濾紙で軽く叩く。血栓を緩衝液Ｂ（オウレンのベロナル緩衝液（Ｏｗｒｅｎ′ｓ  Ｖｅｒｏｎａｌ  ｂｕｆｆｅｒ）、１％ＢＳＡ）に移し、１５分間インキュベートし、濾紙上で軽く叩き、各種濃度での試験物質の緩衝液Ｂ中溶液中で３０分間インキュベートする。次に、血塊を、上記の方法で２回洗浄する。血栓を軽く叩き、緩衝液Ｄ：（オウレンのベロナル緩衝液２４０μＬ、１％ＢＳＡおよび１５．６ｍＭ塩化カルシウム）に移し、０．６μｍプロトロンビンとともにまたはそれなしに４５分間インキュベートする。１％ＥＤＴＡ溶液７５μＬで反応を停止する。緩衝液Ａ（７．５ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ・２Ｈ２Ｏ、１７５ｍＭ塩化ナトリウム、１％ＢＳＡ、ｐＨ８．４）中または最終段階からの上清中の血栓で別個にトロンビン活性を測定する。このために、ａ．１）で使用されるトロンビン基質を最終濃度５０μｍで用い、得られる蛍光を蛍光プレート読取装置で測定する（３６０／４６５ｎｍ）。
【１３０８】
ａ．８）血小板不足血漿での血栓溶解に対するトロンビン阻害薬の効果
血小板欠乏血漿でのイン・ビトロでの血栓溶解に対する試験物質の効果を、組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）の存在下に調べる。このために、濁度測定（４０５ｎｍでのＵＶ吸収）によるモニタリングをしながら、最初に、組織因子を加えてヒト血漿中のマイクロタイタープレートで血塊を形成し、組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）の同時添加によって、血塊の溶解を一定時間ウィンドウに調節する。異なる量の試験物質の同時添加により、血栓溶解時間（最大濁度から基底線に戻るのに要する時間）の短縮が生じ得る。
【１３０９】
３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、各種濃度の試験物質を含むエタノール／水混合物（１：１）０．７μＬ、ヒトトロンボモジュリンの溶液（最終濃度１０ｎＭ）１．７μＬおよびヒト組織プラスミノゲン活性化因子の溶液（Ａｃｔｉｌｙｓｅ（登録商標）、最終濃度３ｎＭ）１．７μＬを、ヒト血漿（Ｇｅｒｍａｎ  Ｒｅｄ  Ｃｒｏｓｓ、当該試験では９０％血漿に相当）６３μＬに加える。最初に、３７℃で組織因子含有溶液（０．２Ｍ塩化カルシウム溶液で１：１００希釈したＲｅｃｏｍｂｉｐｌａｓｔｉｎ  ２Ｇ）３．５μＬを加えることによって凝血を開始する。次に、１分間隔での濁度測定（４０５ｎｍでのＵＶ吸収測定）を直ちに開始する。血栓溶解時間を、最大吸収から基底線に戻るのに要する時間として計算する。
【１３１０】
ｂ）抗血栓活性の測定（イン・ビボ）
ｂ．１）動静脈シャントおよび出血モデル（ｃｏｍｂｉモデルラット）
体重３００から３５０ｇの絶食雄ラット（系統：ＨＳＤＣＰＢ：ＷＵ）に、イナクチン（１５０から１８０ｍｇ／ｋｇ）を用いて麻酔を施す。Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｎ．  Ｂｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  （１９９４），  １１３，  １２０９−１２１４によって記載の方法に従って、動静脈シャントで血栓形成を開始する。このために、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。長さ１０ｃｍを有するポリエチレン管（ＰＥ６０）を用いる体外シャントによって、その二つの血管をつなぐ。中央で、このポリエチレン管を、ループを形成するように配列された粗面化ナイロン糸を含む長さ３ｃｍを有する別のポリエチレン管（ＰＥ１６０）に取り付けて、血栓形成性表面を形成する。体外循環を１５分間維持する。次に、シャントを取り出し、血栓が付着したナイロン糸を直ちに秤量する。実験を開始する前に、ナイロン糸自体の重量を測定する。
【１３１１】
出血時間を測定するため、シャント循環の開放後直ちに、ラットの尾先端を、かみそり刃を用いて３ｍｍだけ断尾する。次に、その尾を３７℃の温度に維持した生理食塩水に入れ、切断部からの出血を１５分間にわたり観察する。測定するものは、出血が少なくとも３０秒間停止するまでの時間（初期出血時間）、１５分間における合計出血時間（累積出血時間）および回収されたヘモグロビンの光度測定による血液損失量である。
【１３１２】
体外循環の設置および断尾の前に、単一ボラスとしてまたはボラスとそれに続く連続輸液による対側頸静脈から静脈注射で、または咽頭管を用いて経口的に、覚醒時の動物に試験物質を投与する。
【１３１３】
ｂ．２）塩化鉄（ＩＩ）損傷および出血モデル（ｃｏｍｂｉモデルＩＩ、ラット）
体重３００ｇから３２５ｇの雄ラット（系統：ＨｓｄＲＣＣＨａｎ：Ｗｉｓｔ）に、イナクチン（１８０ｍｇ／ｋｇ）腹腔内投与によって麻酔を施す。頸動脈で塩化鉄（ＩＩ）を用いて血栓形成を誘発する。このために、右頸動脈を露出させる。次に、流量プローブヘッドを取り付け、血流を１０分間記録する。動脈および周囲を排液する。パラフィルム（１０×８ｍｍ）および濾紙（１０×６ｍｍヒダ付き）を頸動脈下に置き、塩化鉄（ＩＩ）溶液（塩化鉄（ＩＩ）・４水和物試薬＋９９％、Ｓｉｇｍａ、５％水溶液を調製する。）２０μＬで濡らす。濾紙小片を頸動脈頂部に置き、やはり塩化鉄（ＩＩ）溶液で濡らす。このようにして準備した頸動脈を、スワッブで覆い、５分間放置する。パラフィルムおよび濾紙を外し、動脈を生理塩化ナトリウム溶液で洗う。流量プローブヘッドを再度取り付け、血流を３０分間記録する。次に、測定を停止し、頸動脈の露出部分を組織クランプで摘み、切除する。血管内にある血栓を、ピンセットを用いて血管から摘出し、直ちに秤量する。
【１３１４】
出血時間を測定するため、損傷および流量プローブヘッドの再設置後、ラットの尾先端をカミソリ刃を用いて３ｍｍだけ断尾する。次に、その尾を温度３７℃に維持した水に入れ、切除部からの出血を１５分間にわたり観察する。測定するのは、出血が少なくとも３０秒間停止するまでの時間（初期出血時間）、１５分間における合計出血時間（累積出血時間）および回収されたヘモグロビンの光度測定による失血量である。
【１３１５】
実験開始直前に単一ボラスとして頸静脈から静脈注射でまたはボラス（開始前）とそれに続く連続注入で試験物質を投与する。
【１３１６】
ｂ．３）ウサギ静脈潅流および出血モデル（ｃｏｍｂｉモデルウサギ）
体重２．８から３．４ｋｇの雄ニュージーランドウサギに、筋肉ケタミン／ロンプンボラス注射を用いて麻酔を施す。動物を、手術に必要な場所で剃毛する。連続注入の麻酔薬（ケタミン／ロンプン）を、留置カテーテルを用いて左耳介静脈から投与する。左および右大腿静脈ならびに右大腿動脈に、ポリエチレン管（ＰＥ５０）でカテーテル挿入する。次に、血管へのストレスおよび損傷ができるだけ小さくなるように、そして血管に脂肪がそれ以上存在しないように、頸静脈を注意深く露出させる。流量を測定するための好適な装置（Ｐｏｗｅｒｌａｂ、流量プローブヘッドを搭載したＴｒａｎｓｏｎｉｃ  ＴＳ４２０）を用い、頸静脈での血流を記録する（Ｌａｂ  Ｃｈａｒｔソフトウェア）。実験開始前に、クエン酸処理した血液１．４ｍＬを２回、大腿動脈を介してウサギから採取し、耳介辺縁での基底線出血時間を求める。１０分間にわたり頸静脈からの一定の血流があったら（準備後の血管の完全な再生）、血管の２ｃｍ部分を小型血管クランプを用いて摘む。シャーレで、先に採取したクエン酸処理血（３００μＬ）を塩化カルシウム（０．２５Ｍ、９０μＬ）およびトロンビン（２５Ｕ／ｍＬ、６０μＬ）と混合する。血液／塩化カルシウム／トロンビン混合物１８０μＬを１ｍＬ注射器で迅速に抜き取り、２７Ｇカニューレにより、血管の摘んだ部分に注射する。注射部位はピンセットで１分間摘んで、血液が逃げられないようにする。血栓注射から２分後、左大腿静脈カテーテルを介してボラスおよび注入として試験物質を投与する。血栓注射から１４分後、組織プラスミノゲン活性化因子を、右大腿静脈でボラスおよび注入（Ａｃｔｉｌｙｓｅ（登録商標）、２０μｇ／ｋｇボラスおよび１５０μｇ／ｋｇ／ｈ注入）として投与する。血栓注射から１５分後、鬱血を開放し、流量プローブヘッドを取り付ける。血管における血流を１２０分間記録し、その間、温０．９％塩化ナトリウム水溶液で血管を濡れた状態に維持する。１０５分間の再潅流後、耳出血時間を再度求める。実験終了後、１２０分間の再潅流後、クエン酸処理血１．４ｍＬを採取し、Ｔ６１  １．５ｍＬのボラス注射によって無痛で動物を屠殺し、頸静脈における血栓の重量を求める。実験前後に採取した血液を用いて血漿を得て、エクス・ビボ凝固時間を求める。
【１３１７】
血液流量／時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、実験前の血流および時間（１２０分）から計算される最大達成可能面積と関連付ける。組織プラスミノゲン活性化因子単独で得られる面積を、個々の物質もしくは用量を用いて得られる面積から減算する。得られる面積は、試験物質による再潅流改善の尺度である。
【１３１８】
ｃ）薬物動態の測定
ｃ．１）試験物質の静脈投与後の薬物動態
雄Ｗｉｓｔａｒラットに麻酔を施し、頸静脈にカテーテルを設置する。翌日、所定用量の試験物質を、尾静脈への注射によって液剤として投与する。７時間の期間をかけて（９の時間点）、カテーテルで採血を行う。
【１３１９】
所定用量の試験物質を、１５分間注入として橈側皮静脈を介して液剤として雌ビーグル犬に投与する。７時間の期間をかけて（１２の時間点）、橈側皮静脈でのカテーテルで採血を行う。
【１３２０】
その血液をヘパリン管中で遠心する。タンパク質を沈澱させるため、アセトニトリルを加え、血漿サンプルを遠心する。ＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより、上清中の試験物質を定量する。測定した試験物質血漿濃度を用いて、ＡＵＣ（血漿濃度／時間曲線下面積）、Ｖｓｓ（分布体積）、Ｃｍａｘ（投与後の血漿中の試験物質の最高濃度）、ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（血漿からの試験物質の全クリアランス）などの薬物動態パラメータを計算する。血液クリアランスを計算するため、試験物質を血液中でインキュベートすることで、血液／血漿分布を測定する。遠心によって血漿を除去した後、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳによって血漿中の試験物質の濃度を測定する。
【１３２１】
ｃ．２）試験物質の経口投与後の薬物動態
雄Ｗｉｓｔａｒラットに麻酔を施し、頸静脈にカテーテルを設置する。翌日、所定用量の試験物質を経口投与する。２４時間の期間をかけて（９の時間点）、カテーテルで採血を行う。
【１３２２】
所定用量の試験物質を、雌ビーグル犬に経口投与する。２４時間の期間をかけて（９の時間点）、橈側皮静脈でのカテーテルで採血を行う。
【１３２３】
その血液をヘパリン管中で遠心する。タンパク質を沈澱させるため、アセトニトリルを加え、血漿サンプルを遠心する。ＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより、上清中の試験物質を定量する。測定した試験物質血漿濃度を用いて、ＡＵＣ（血漿濃度／時間曲線下面積）、Ｃｍａｘ（投与後の血漿中の試験物質の最高濃度）、ｔ１／２（半減期）およびＦ（生物学的利用能）などの薬物動態パラメータを計算する。
【１３２４】
ｃ．３）Ｃａｃｏ−２透過性アッセイ
消化管を通過する透過性を予測するために、確立されたイン・ビトロシステムを用いて、Ｃａｃｏ−２細胞単層を通過する試験物質のイン・ビトロ透過性を測定する［１］。ＣａＣｏ−２細胞（ＡＣＣ番号１６９、ＤＳＭＺ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ，  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を２４ウェルプレートに播き、１４から１６日間培養する。試験物質をＤＭＳＯに溶かし、希釈して輸送緩衝液（ＨＢＳＳ、ハンクス緩衝塩液、Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、グルコース（最終濃度１９．９ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（最終濃度９．８ｍＭ）を補給）中２μＭの濃度とする。頂端から側底までの透過性（ＰａｐｐＡ−Ｂ）を求めるため、頂端側に試験物質を加え、輸送緩衝液を細胞単層の側底側で加える。側底から頂端への透過性（ＰａｐｐＢ−Ａ）を求めるため、試験物質を側底側に加え、輸送緩衝液を細胞単層の頂端側で加える。実験開始時に、サンプルをドナーコンパートメントから取って、物質収支を求める。３７℃で２時間のインキュベーション時間後、二つのコンパートメントからサンプルを採取した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってサンプルを定量し、透過性係数を計算した。各細胞単層について、Ｌｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗの透過性を求めて、細胞単層の完全性を確認した。各試験において、アテノロール（低透過性のマーカー）およびスルファサラジン（能動排泄のマーカー）の透過性も求めて、細胞の性質を調べる。
【１３２５】
文献：Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ，  Ｐ．  ａｎｄ  Ｋａｒｌｓｓｏｎ，  Ｊ．  （１９９１）．  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ  ａｎｄ  ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄｒｕｇ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  （Ｃａｃｏ−２）  ｃｅｌｌｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．１７５  （３），  ８８０−８８５．
ｃ．４）肝細胞でのイン・ビトロクリアランス測定
新鮮な初代肝細胞でのインキュベーションを、振盪しながら改造Ｊａｎｕｓ（登録商標）ロボット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で合計容量１．５ｍＬで３７℃にて実施する。そのインキュベーション液は代表的には、１００万個の生存肝臓細胞、約１μｍの基質および０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝７．４）を含む。インキュベーション液における最終ＡＣＮ濃度は、≦１％である。
【１３２６】
少量サンプル１２５μＬずつを、２、１０、２０、３０、５０、７０および９０分後にインキュベーション液から抜き取り、９６ウェルフィルタープレート（０．４５μｍ低結合性親水性ＰＴＦＥ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ：ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  Ｓｏｌｖｉｎｅｒｔ）に移し入れる。これらのそれぞれが、反応を停止するためにＡＣＮ  ２５０μＬを含む。遠心後、濾液をＭＳ／ＭＳ（代表的にはＡＰＩ３０００）によって分析する。
【１３２７】
下記方程式を用いて、物質分解の半減期から、イン・ビボクリアランスを計算する。
【１３２８】
ＣＬ′ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ［ｍＬ／（分・ｋｇ）］＝（０．６９３／イン・ビトロｔ１／２［分］）×（肝臓重量［肝臓ｇ／体重ｋｇ］）×（細胞数［１．１・×１０８］／肝臓重量［ｇ］）／（細胞数［１×１０６］／インキュベーション体積［ｍＬ］）
下記方程式により、遊離画分（「非制限の良好撹拌モデル」）を考慮せずにＣＬｂｌｏｏｄを計算する。
【１３２９】
ＣＬｂｌｏｏｄ良好撹拌［Ｌ／（ｈ・ｋｇ）］＝（ＱＨ［Ｌ／（ｈ・ｋｇ）］×ＣＬ′ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ［Ｌ／（ｈ・ｋｇ）］）／（ＱＨ［Ｌ／（ｈ・ｋｇ）］＋ＣＬ′ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ［Ｌ／（ｈ・ｋｇ）］）
計算に用いた動物種特異的外挿係数を、下記の表４にまとめてある。
【１３３０】
表４
【表４】
2016520113.tif 000367
【１３３１】
肝抽出に基づく最大可能生物学的利用能を説明するＦｍａｘ値を下記のように計算する。
【１３３２】
Ｆｍａｘ良好撹拌［％］＝（１−（ＣＬｂｌｏｏｄ良好撹拌［Ｌ／（ｈ・ｋｇ）］／ＱＨ［Ｌ／（ｈ・ｋｇ）］））×１００
ｃ．５）ＣＹＰ阻害試験
ヒト身体のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）類に対する活性化合物の阻害特性には、ほとんどの処方薬がこれらの酵素によって分解（代謝）されることから、広い臨床的効果（薬剤相互作用）があり得る。これには特に、１Ａおよび２ＣファミリーのＣＹＰアイソザイム、ＣＹＰ２Ｄ６ならびに、ほぼ５０％の割合でＣＹＰ３Ａ４が関与する。これらの可能な薬剤相互作用（薬剤−薬剤相互作用、ＤＤＩ）を防止または低減するため、物質がヒトにおいてＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を阻害できる能力を、ヒト肝臓ミクロゾーム（複数の個人からの貯蔵物）を用いて調べる。これは、例えばフェナセチン、アモジアキン、ジクロフェナク、デキストロメトルファン、ミダゾラムおよびテストステロンなどの標準的な基質から形成されるＣＹＰアイソフォーム特異的代謝物を測定することで行う。試験化合物の非存在下での標準基質のＣＹＰアイソフォーム特異的代謝物生成の程度と比較して、６種類の異なる濃度の試験化合物（１．５μＭ、３．１μＭ、６．３μＭ、１２．５μＭ、２５μＭおよび最大濃度としての５０μＭまたは０．６μＭ、１．３μＭ、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭおよび最大濃度としての２０μＭ）で阻害効果を調べ、相当するＩＣ５０値を計算する。例えば、フラフィリン、モンテルカスト、スルファフェナゾール、フルオキセチンおよびケトコナゾールなどのＣＹＰアイソフォーム特異的標準阻害薬が、得られる結果の対照として使える。ＣＹＰ３Ａ４に対する可能な機序に基づく阻害薬（ＭＢＩ）の指標を得るため、ヒト肝臓ミクロゾームを、その阻害薬存在下にインキュベートして調べてから、３０分後にＣＹＰ３Ａ４の標準物質としてのミダゾラムもしくはテストステロンを添加する。前インキュベーションを行わない混合物と比較することで得られるＩＣ５０における低下を、機序に基づく阻害の指標として使える。ミベフラジルが陽性対照として使える。
【１３３３】
手順：試験化合物（阻害薬候補剤として）存在下でのヒト肝臓ミクロゾームとの標準基質のインキュベーション液（１４から１００μｇ／ｍＬ）を、作業台（Ｔｅｃａｎ，  Ｇｅｎｅｓｉｓ；Ｈａｍｉｌｔｉｏｎ，  ＭＩＣＲＯＬＡＢ  ＳＴＡＲＬＥＴ）上、９６ウェルプレートにおいて３７℃で行う。インキュベーション時間は１０から１５分間である。好ましくは、試験化合物をアセトニトリルに溶かす（１．０、２．０または２．５、５．０ｍＭ原液）。ＮＡＤＰ＋、ＥＤＴＡ、グルコース６−リン酸およびグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の原液、試験化合物、そして標準基質およびヒト肝臓ミクロゾームのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中溶液の連続添加によって９６ウェルプレートを準備する。合計体積は２００μＬである。９６ウェルプレートに、標準阻害薬を含むおよびそれを含まない相当する対照インキュベーション液も配置する。個々のインキュベーション時間後、好適な内部標準を含むアセトニトリル１００μＬを加えることでインキュベーションを停止する。沈澱したタンパク質を遠心によって除去する（３０００ｒｐｍ、１０分間、１０℃）。得られた個々のプレートの上清をプレート上で合わせ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析する。得られた測定データから、ＩＣ５０値を得て、それを用いて、試験化合物の阻害能力を評価する。
【１３３４】
ｃ．６）初代ヒト肝細胞での薬剤分解性シトクロム酵素（ＣＹＰ）の誘発を測定するための細胞イン・ビトロ試験
酵素誘導は、活性化合物の広く安全な使用に支障をきたし得る薬剤の望ましくない特性である。酵素誘導により、肝臓での薬剤の分解（代謝）が促進される。酵素誘導物質および例えば免疫抑制剤、凝固剤または避妊薬などの他の医薬を併せて摂取すると、薬剤が完全に無効となる可能性がある。
【１３３５】
この検討の目的は、この望ましくない薬剤相互作用を持たない物質を提供することにある。長期培養液中の一次ヒト肝細胞を用いて、酵素誘導剤を確認する。細胞を培養するため、肝細胞をコラーゲンＩ層上に蒔き（密度１０００００細胞／ｃｍ２）、次に、増殖させている細胞を第２のコラーゲン層で覆う（サンドイッチ法）（Ｋｅｒｎ  Ａ，  Ｂａｄｅｒ  Ａ，  Ｐｉｃｈｌｍａｙｒ  Ｒ，  ａｎｄ  Ｓｅｗｉｎｇ  ＫＦ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ５４，  ７６１−７７２（１９９７））。肝臓酵素の調節に対する試験物質の効果を知るため、長期培養で数日間にわたり、肝細胞を活性化合物とともにインキュベートする。
【１３３６】
アッセイ手順：２日間の再生期の後、細胞を、ウィリアムス培地Ｅ、１０％ＦＣＳ、プレドニゾロン、インシュリン、グルカゴンおよびＬ−グルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシン中、試験物質で処理する。このために、アセトニトリルまたはメタノール中１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する活性化合物の原液を調製し、細胞培地での８希釈段階（１：３）でピペット採取して細胞培地に加え、それを細胞インキュベータ（９６％大気湿度、５体積％二酸化炭素、３７℃）で約５日間インキュベートする。細胞培地は１日１回取り替える。このインキュベーション期間後、細胞培地をシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）特異的基質とともにインキュベートして、肝臓酵素ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ２Ｃ１９の活性を測定する。そうして停止したサンプルを、直接分析するか、分析時まで−２０℃で保存する。
【１３３７】
このために、細胞培養の培地について、好適なＣ１８逆相カラムならびにアセトニトリルおよび１０ｍＭギ酸アンモニウムの可変（ｖａｒｉａｂｌｅ）混合物を用いてクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を行う。
【１３３８】
質量分析データは、基質代謝を定量するのに使用でき、それから誘導して、肝臓酵素活性を計算するのに使える。肝臓酵素調節に関して好ましくない特性を有する活性化合物については、それ以上調べない。
【１３３９】
Ｃ）医薬組成物の作業例
本発明による物質は、下記のように医薬製剤に変換することができる。
【１３４０】
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（１水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ，  Ｇｅｒｍａｎｙから）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
【１３４１】
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【１３４２】
製造：
実施例１の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混和する。この混合物を従来の打錠機で圧縮する（錠剤の形態については上記を参照）。
【１３４３】
経口懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（キサンタンガム）（ＦＭＣ，  ＵＳＡから）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
【１３４４】
経口懸濁液１０ｍＬは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
【１３４５】
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁させ、実施例１の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【１３４６】
静脈注射液：
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００  １５ｇおよび注射用水２５０ｇ。
【１３４７】
製造：
実施例１の化合物を、水中で撹拌することで、ポリエチレングリコール４００とともに溶解させる。その溶液を濾過（孔径０．２２μｍ）によって滅菌し、加熱滅菌した注入瓶中に無菌条件下で分配する。後者を注入ストッパーおよび圧着キャップで密閉する。
【国際調査報告】
2016520113.tif 000378
2016520113.tif 000379
2016520113.tif 000380
2016520113.tif 000381