(57)【要約】  本願発明は、有機酸の群から選択される共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態で、１投与単位あたり１５〜２２ｍｇのアゴメラチン量に相当するアゴメラチンと、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の効果的な治療のための、医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機酸の群から選択される共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態で、１投与単位あたり１５〜２２ｍｇのアゴメラチン量に相当するアゴメラチンと、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の効果的な治療のための、医薬製剤。
【請求項２】
前記共結晶形成剤が、クエン酸、マレイン酸、およびベンゼンスルホン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記共結晶形成剤がクエン酸である、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記共結晶形成剤がクエン酸であり、共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１である、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記アゴメラチン共結晶の量が、１６〜２０ｍｇのアゴメラチンに相当する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記アゴメラチン共結晶の量が、１８ｍｇのアゴメラチンに相当する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記アゴメラチンによる治療に反応する疾患が、大うつ病エピソードである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記アゴメラチンによる治療に反応する疾患が、全般性不安障害である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記アゴメラチンによる治療に反応する疾患が、うつ病患者のうち睡眠障害である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記アゴメラチンによる治療に反応する疾患が、脳室周囲白質軟化症である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記アゴメラチンによる治療に反応する疾患が、スミス−マゲニス症候群である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
１日１回の投与量で投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
１日２回の投与量で投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、現在の慣行と比較して著しく低いアゴメラチン投与量で、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の有効な治療を提供する、有機酸とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む即時放出医薬製剤に関する。
【０００２】
アゴメラチンは、例えば、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、不安障害、気分障害、心臓血管の病理、消化器系の病理、時差ぼけに起因する不眠および疲労、食欲障害および肥満の治療に有効であることが知られている。
【背景技術】
【０００３】
アゴメラチン（Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフタレニル）エチル］アセトアミド）は、ストレス、睡眠障害、不安季節うつ病、「時差ぼけ」に起因する不眠および疲労、統合失調症、パニック発作、憂鬱、食欲の調節、不眠などの治療におけるその製造及びその医薬用途が最新の特許出願ＦＲ２６５８８１８に記載されている。
【０００４】
有効投与量は、患者の年齢および体重、投与経路、または症状に応じて、２４時間で０．１ｍｇから１グラムの範囲内で変化することが示唆された。錠剤は５０ｍｇのアゴメラチン誘導体（Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフタレニル）エチル］ブチルアミド）、小麦デンプン、トウモロコシデンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、シリカ及びヒドロキシプロピルセルロースからなること、が開示されている。
【０００５】
現在、アゴメラチンは、セルヴィエ社（Les Laboratoires Servier Company）から商品名バルドキサン（登録商標）（Valdoxan）で登録および市販されており、それは成人の大うつ病エピソードの治療に適応される。アゴメラチンの推奨投与量は、１日１回経口摂取２５ｍｇで、症状の改善が見られない場合、投与量は、１日１回５０ｍｇまで、すなわち２５ｍｇの錠剤を２つまで増加させることができる。バルドキサン（登録商標）錠は、アゴメラチン、ラクトース一水和物、トウモロコシデンプン、ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状無水シリカからなる錠剤コアが、ヒプロメロース、グリセロール、マクロゴール、ステアリン酸マグネシウム、および着色剤（黄酸化鉄、酸化チタンおよびブラックインク）からなる被膜により被覆されている、フィルム被覆錠剤である。バルドキサン（登録商標）中のアゴメラチンは多形形態II型で存在している。
【０００６】
全般性不安障害の治療を目的とする医薬を得るためのアゴメラチンの使用は、ＷＯ２００７１１６１３６（Les Laboratoires Servier）の一連の特許に開示されている。有用な投薬量は、１日あたりのアゴメラチンで１ｍｇから５０ｍｇの間で変化することが記載されている。
【０００７】
医薬組成物は、２５ｍｇのアゴメラチン、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、ポビドン、コロイド状無水シリカ、セルロースグリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸からなることが、開示された。臨床研究では、１日あたり２５ｍｇのアゴメラチンの投与を行い、二週間の治療後に反応が低い場合、投与量を、１日あたり５０ｍｇのアゴメラチンに増加した。
【０００８】
うつ病患者間のうち睡眠障害の治療の臨床研究（Les Laboratoires ServierによるＷＯ２００７０２８９０５）では、上記ＷＯ２００７１１６１３６（Les Laboratoires Servier）と同様に、同一の医薬製剤と同じ投与量（２５ｍｇ、それぞれ１日あたり５０ｍｇ）を用いた。また、脳室周囲白質軟化症の治療のため（Les Laboratoires ServierによるＷ０２００８０７１８６９）、およびスミス−マゲニス症候群の治療のため（Les Laboratoires ServierによるＷ０２００８０７１８７０）には、同一の医薬製剤で２５ｍｇの投与量は、１日あたり５０ｍｇに増加する可能性があると、示唆された。
【０００９】
異なる種類の経口投与形態は、先行技術文献に記載されている。一般的な制御放出医薬組成物は、ＥＰ１０６４９３５（Les Laboratoires Servier）に記載されており、アゴメラチンは、可能な有効成分の一つとして記載されている。アゴメラチンの固形の口腔内分散性医薬組成物は、ＷＯ０３０６１６４４およびＷＯ２００７０６８８２９（（Les Laboratoires Servier）に記載されている。
【００１０】
アゴメラチン、マンニトール、シリカおよびアルファ化デンプンのカプセル組成物が、ＣＮ１０１９９１５５９（Tianjin Hankang製薬バイオテクノロジー）に開示されている。
【００１１】
湿式造粒によって固形医薬製剤を調製する方法は、ＷＯ２０１１０７９６０８（Shanghai Zhongxi製薬株式会社）に記載されている。
【００１２】
アゴメラチン（２５ｍｇ）を、酸性化剤を含有する酸溶液（エタノールおよび塩酸）に溶解し、アルカリ化薬（水酸化ナトリウム）、および薬学的賦形剤（ポビドン）と均一に混合した。この造粒液を使用して、ラクトースおよびデンプンの造粒液を噴霧造粒した。湿式造粒した後、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合し、混合物とした。混合物を圧縮して錠剤コアとし、その後、フィルムコーティングした。
【００１３】
アゴメラチンの多くの多形形態、例えばII型（Les Laboratoires ServierによるＷＯ０５０７７８８７の特許ファミリー）、III型（Les Laboratoires ServierによるＷＯ２００７０１５００３の特許ファミリー）、IV型（Les Laboratoires ServierによるＷＯ２００７０１５００２の特許ファミリー）、Ｖ型（Les Laboratoires ServierによるＷＯ２００７０１５００４の特許ファミリー）、VI型（Les Laboratoires ServierによるＷＯ２００９０９５５５５の特許ファミリー）、が記載されている。
【００１４】
上述したように、多形形態II型は、特許出願ＷＯ０５０７７８８７（Les Laboratoires Servier）に開示されている。この特許出願では、２５ｍｇの多形形態II型のアゴメラチン、さらに充填剤（ラクトース一水和物、マルトデキストリン）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸）、結合剤（アルファー化デンプンまたはポビドン）、錠剤崩壊剤（デンプンまたはセルロースナトリウムグリコール酸塩）、流動促進剤（無水コロイド状シリカ）を含む製剤が記載されている。多形形態II型は、最近、アゴメラチンの新しい医療用途において、すべての特許出願で好ましいものとして開示された（すべてLes Laboratoires Servierによる、Ｗ０２００７１１６１３６、ＷＯ２００７０２８９０５、ＷＯ２００８０７１８６９、及びＷＯ２００８０７１８７０）。
【００１５】
アゴメラチンの多形形態に加えて、アゴメラチンの共結晶は、先行技術文献に開示されている。用語「共結晶（cocrystal）」または「共結晶（co-crystal）」は、両方の成分がそれらの自然状態において、規定の化学量論比で、別の分子種と共に医薬品有効成分の分子を含有する、二元分子結晶である、と理解される。
用語「共結晶（cocrystal）」と「共結晶（co-crystal）」は、一般に、そのようなシステムを指す同義語であると理解される。共結晶における第二成分（医薬有効成分以外の成分）は、一般に「共結晶形成剤」と呼ばれる。一般的に、薬学的に許容される共結晶形成剤は、医薬塩のための対イオンとして許容できると考えられ、または医薬賦形剤として知られている任意の分子が含まれる。
共結晶は、２つの成分のみを含むことに限定されないが、広く受け入れられている、医薬共結晶の定義は、医薬有効分子と、周囲温度及び圧力で固体である共結晶形成剤とを、規定の化学量論比で含有する結晶系である。
共結晶の構成成分は、水素結合および他の非共有結合性および非イオン性相互作用によって結合されている（Aakeroy and Salmon, CrystEngComm, 2005, 439-448）。この定義では、成分の一つが周囲温度および圧力で液体である場合には、結晶性溶媒和物から共結晶を区別する。
【００１６】
アゴメラチンの共結晶は、特許出願Ｗ０２０１２１４６３７１（Zentiva社）およびＷＯ２０１２１６８６６５（Les Laboratoires Servier）に開示されている。
以前の特許出願ＷＯ２０１２１４６３７１（Zentiva社）には、その分子中に、少なくとも２つのカルボン酸基または少なくとも１つのスルホン酸基を有する共結晶形成剤との、アゴメラチンの共結晶、およびこれらの共結晶を調製する方法が開示されている。これらの共結晶は、うつ病または大うつ病性障害の治療のための医薬製剤の調製に使用することができる。
これらの共結晶は、再生可能に調製することができ、医薬製剤の品質を管理する力の規制を満たし、医薬製剤の製造に使用するのに適した生体利用効率、安定性、吸湿性及び機械的特性を有している。クエン酸、マレイン酸またはベンゼンスルホン酸との共結晶、及びそれらの調製方法については、実施例に規定されている。
【００１７】
より最近の特許出願ＷＯ２０１２１６８６６５（Les Laboratoires Servier）には、有機酸（例えば、パラヒドロキシ安息香酸、クエン酸、シュウ酸、没食子酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、グリコール酸及びケトグルタル酸）とのアゴメラチンの共結晶およびそれらの調製が開示されている。
共結晶は、市販品バルドキサン（登録商標）と比較して、アゴメラチンの溶解速度の変更（促進または緩和）が可能だったので、医薬製剤での使用のために有利であることが報告された。
この特許出願による共結晶は、経口、非経口または経鼻投与用の医薬製剤、例えば、異なるタイプの錠剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、注射投与剤等の調製のために使用することができる。
特許出願の開示によれば、投与量は、１日あたり１回以上の投与で、アゴメラチンを０．１ｍｇから１ｇまで変えることができる。
即時放出錠剤は、パラヒドロキシ安息香酸とのアゴメラチン共結晶（２５ｍｇのアゴメラチンに相当）、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、マルトデキストリン、無水コロイド状シリカ、およびアルファ化トウモロコシデンプンからなることが、開示されている。
ケトグルタル酸とのアゴメラチン共結晶（２５ｍｇのアゴメラチンに相当）、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、ポビドン、コロイド状無水シリカおよびヒプロメロースからなる遅放出錠剤が、同様に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、有機酸との共結晶の形態でアゴメラチンを含む、即時放出医薬製剤に関し、該即時放出医薬製剤は、現在の一般的な慣行と比較して著しく低いアゴメラチン投与量で、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の有効な治療を提供する。
溶解プロフィールにおいて、試験製剤と、商業的に使用される製剤からのアゴメラチンの放出速度に差が示されなかったことを考えると、この知見は特に驚くべきことである。
【００１９】
アゴメラチンによる治療に反応する疾患、特に、大うつ病エピソード、全般性不安障害、うつ病患者のうち睡眠障害、脳室周囲白質軟化症およびスミス−マゲニス症候群、を治療するための製剤、が開示されている。
製剤は、市販品バルドキサン（登録商標）が可能にした患者の効果的な治療と比較して、前記したものよりも低いアゴメラチンの投与量で、治療効果を損なうことなく、生体内での生体利用効率を著しく増加させた。
【００２０】
アゴメラチンは、腸から吸収されたとき、不活性代謝物上でチトクロームＰ４５０  １Ａ２オキシダーゼ（ＣＹＰ  １Ａ２）によって肝臓での大規模な代謝を受ける。しかし、このようなアラキドン（arachichonic） 酸誘導体、性ホルモン誘導体又はメラトニンなどのいくつかの重要な内因性物質も、ＣＹＰ  １Ａ２に対する基質である。
アラキドン（Arachichonic）酸誘導体は、炎症性反応、血小板凝集、および筋肉成長の微調整に関与するシグナル伝達分子の大きなグループを構成している。アラキドン酸代謝の障害は、アルツハイマー病の発症および双極性障害の発症の一因となる。
性ホルモンの誘導体であるホルモン避妊薬は、ＣＹＰ  １Ａ２の誘導因子として知られている。メラトニンは、体内の概日リズムの主要なメッセンジャーであり、ＣＹＰ  １Ａ２により代謝される。
【００２１】
そのため、ＣＹＰ  １Ａ２と薬物との干渉を低減することが望ましい。
アゴメラチンの吸収が強化されたことにより、治療効果を損なうことなく、アゴメラチンの量を減少させることを可能にする。
【００２２】
本発明の目的は、有機酸の群から選ばれる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンと、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の有効な治療のための少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤であって、１投与単位あたりの製剤中、アゴメラチン共結晶の量は、１５〜２２ｍｇのアゴメラチンに相当する。
好適な共結晶形成剤は、クエン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸である。特に好ましくは、モル比１：１でクエン酸とアゴメラチンの共結晶である。
【００２３】
本発明の共結晶を含む医薬形態には、ストレス、睡眠障害、不安障害、特に全般性不安障害、強迫性障害、気分障害、特に双極性障害、大うつ病、季節性情動障害、心血管病理、消化器系の病理、時差ぼけに起因する不眠および疲労、統合失調症、パニック発作、憂鬱、食欲障害、肥満、不眠症、痛み、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆、正常または病的な老化に関連した様々な障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、および脳血管障害において、中枢神経系及び微小循環に関して、それらの活性のために使用される。
活性の他の分野では、性的機能不全における排卵抑制剤および免疫調節剤として、および、癌の治療において、本発明による共結晶を使用することが可能となる。
【００２４】
本発明に係る共結晶は、好ましくは、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、不安障害、気分障害、心臓血管の病理、消化器系の病理、時差ぼけによる不眠および疲労、食欲障害および肥満、の治療に使用される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、ｐＨ２．０における、本発明による製剤の２つのバッチ（１行目と３行目）と、市販のバルドキサン（登録商標）製剤の２つのバッチ（２行目と４行目）の、溶解プロフィールである。
【図２】図２は、ｐＨ４．５における、本発明による製剤の２つのバッチ（１行目と４行目）と、市販のバルドキサン（登録商標）製剤の２つのバッチ（２行目と３行目）の、溶解プロフィールである。
【図３】図３は、ｐＨ６．８における、本発明による製剤の２つのバッチ（１行目と３行目）と、市販のバルドキサン（登録商標）製剤の２つのバッチ（２行目と４行目）の、溶解プロフィールである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本出願は、有機酸との共結晶の形態でアゴメラチンを含み、驚くほど高い生体内での生体利用効率を有する、アゴメラチンの製剤について開示する。
【００２７】
有機酸、特にクエン酸との共結晶の形態でアゴメラチンを含む製剤、好ましくは、共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１である製剤は、アゴメラチンの市販製剤バルドキサン（登録商標）と比較して、著しく高い生体内での生体利用効率をもたらすことが見出された。
【００２８】
本発明は、特定の態様では、有機酸、特にクエン酸との共結晶の形態、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１、でのアゴメラチンの使用を包含する。ここでのアゴメラチンの投与量は、以前に、アゴメラチンによる治療に反応する疾患を治療するために有効であることが示されたものよりも著しく低く、この著しく低い投与量は、治療に有効である。
【００２９】
他の態様では、本発明は、有機酸、特にクエン酸との共結晶の形態、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１、でのアゴメラチンの使用を包含する。ここでのアゴメラチンの投与量は、以前に、大うつ病エピソードを治療するために有効であることが示されたものよりも著しく低く、この著しく低い投与量は、治療に有効である。
【００３０】
他の態様では、本発明は、有機酸、特にクエン酸との共結晶の形態、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１、でのアゴメラチンの使用を包含する。ここでのアゴメラチンの投与量は、以前に、全般性不安障害を治療するために有効であることが示されたものよりも著しく低く、この著しく低い投与量は、治療に有効である。
【００３１】
他の態様では、本発明は、有機酸、特にクエン酸との共結晶の形態、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１、でのアゴメラチンの使用を包含する。ここでのアゴメラチンの投与量は、以前に、うつ病患者のうち睡眠障害を治療するために有効であることが示されたものよりも著しく低く、この著しく低い投与量は、治療に有効である。
【００３２】
他の態様では、本発明は、有機酸、特にクエン酸との共結晶の形態、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１、でのアゴメラチンの使用を包含する。ここでのアゴメラチンの投与量は、以前に、脳室周囲白軟化症を治療するために有効であることが示されたものよりも著しく低く、この著しく低い投与量は、治療に有効である。
【００３３】
他の態様では、本発明は、有機酸、特にクエン酸との共結晶の形態、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１、でのアゴメラチンの使用を包含する。ここでのアゴメラチンの投与量は、以前に、スミス−マゲニス症候群を治療するために有効であることが示されたものよりも著しく低く、この著しく低い投与量は、治療に有効である。
【００３４】
他の態様において、本発明は、アゴメラチンによる治療に反応する疾患を治療するための、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態での、アゴメラチンの低投与量の投与を包含する。
【００３５】
他の態様において、本発明は、大うつ病エピソードを治療するための、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態での、アゴメラチンの低投与量の投与を包含する。
【００３６】
他の態様において、本発明は、全般性不安障害を治療するための、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態での、アゴメラチンの低投与量の投与を包含する。
【００３７】
他の態様において、本発明は、うつ病患者のうちの睡眠障害を治療するための、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態での、アゴメラチンの低投与量の投与を包含する。
【００３８】
他の態様において、本発明は、脳室周囲白質軟化症を治療するための、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態での、アゴメラチンの低投与量の投与を包含する。
【００３９】
他の態様において、本発明は、スミス−マゲニス症候群を治療するための、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態での、アゴメラチンの低投与量の投与を包含する。
【００４０】
ある態様において、本発明は、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態での、アゴメラチンの使用を包含し、以前に、アゴメラチンによる治療に反応する疾患を治療するのに有効であることが示されたものに比較して、アゴメラチンの投与量が３５〜４０％減少する。
【００４１】
ある態様において、本発明は、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態での、アゴメラチンの使用を包含し、以前に、大うつ病エピソードを治療するのに有効であることが示されたものに比較して、アゴメラチンの投与量が３５〜４０％減少する。
【００４２】
ある態様において、本発明は、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態での、アゴメラチンの使用を包含し、以前に、全般性不安障害を治療するのに有効であることが示されたものに比較して、アゴメラチンの投与量が３５〜４０％減少する。
【００４３】
ある態様において、本発明は、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態での、アゴメラチンの使用を包含し、以前に、うつ病患者のうち睡眠障害を治療するのに有効であることが示されたものに比較して、アゴメラチンの投与量が３５〜４０％減少する。
【００４４】
ある態様において、本発明は、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態での、アゴメラチンの使用を包含し、以前に、脳室周囲白質軟化症を治療するのに有効であることが示されたものに比較して、アゴメラチンの投与量が３５〜４０％減少する。
【００４５】
ある態様において、本発明は、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態での、アゴメラチンの使用を包含し、以前に、スミスーマゲニス症候群を治療するのに有効であることが示されたものに比較して、アゴメラチンの投与量が３５〜４０％減少する。
【００４６】
他の態様において、本発明は、アゴメラチンによる治療に反応する疾患を治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１５〜２２ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００４７】
好ましくは、本発明は、アゴメラチンによる治療に反応する疾患を治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１６〜２０ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００４８】
さらに好ましくは、本発明は、アゴメラチンによる治療に反応する疾患を治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１８ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００４９】
他の態様において、本発明は、大うつ病エピソードを治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１５〜２２ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００５０】
好ましくは、本発明は、大うつ病エピソードを治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１６〜２０ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００５１】
さらに好ましくは、本発明は、大うつ病エピソードを治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１８ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００５２】
他の態様において、本発明は、全般性不安障害を治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１５〜２２ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００５３】
好ましくは、本発明は、全般性不安障害を治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１６〜２０ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００５４】
さらに好ましくは、本発明は、全般性不安障害を治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１８ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００５５】
他の態様において、本発明は、うつ病患者のうち睡眠障害を治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１５〜２２ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００５６】
好ましくは、本発明は、うつ病患者のうち睡眠障害を治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１６〜２０ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００５７】
さらに好ましくは、本発明は、うつ病患者のうち睡眠障害を治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１８ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００５８】
他の態様において、本発明は、脳室周囲白質軟化症を治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１５〜２２ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００５９】
好ましくは、本発明は、脳室周囲白質軟化症を治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１６〜２０ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００６０】
さらに好ましくは、本発明は、脳室周囲白質軟化症を治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１８ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００６１】
他の態様において、本発明は、スミス−マゲニス症候群を治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１５〜２２ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００６２】
好ましくは、本発明は、スミス−マゲニス症候群を治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１６〜２０ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００６３】
さらに好ましくは、本発明は、スミス−マゲニス症候群を治療するために、有機酸、特にクエン酸との共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態で、１８ｍｇのアゴメラチン量に相当する、アゴメラチンの投与を包含する。
【００６４】
他の態様において、本発明は、アゴメラチンによる治療に反応する疾患を治療するための医薬製剤の製造のための、アゴメラチンの低減された投与量の使用を包含する。ここで前記医薬製剤中のアゴメラチンは共結晶の形態であり、アゴメラチンの前記低減された投与量は１５〜２２ｍｇの範囲内であり、好ましくは１６〜２０ｍｇの範囲内で、さらに好ましくは１８ｍｇである。
【００６５】
他の態様において、本発明は、大うつ病エピソードを治療するための医薬製剤の製造のための、アゴメラチンの低減された投与量の使用を包含する。ここで前記医薬製剤中のアゴメラチンは共結晶の形態であり、アゴメラチンの前記低減された投与量は１５〜２２ｍｇの範囲内であり、好ましくは１６〜２０ｍｇの範囲内で、さらに好ましくは１８ｍｇである。
【００６６】
他の態様において、本発明は、全般性不安障害を治療するための医薬製剤の製造のための、アゴメラチンの低減された投与量の使用を包含する。ここで前記医薬製剤中のアゴメラチンは共結晶の形態であり、アゴメラチンの前記低減された投与量は１５〜２２ｍｇの範囲内であり、好ましくは１６〜２０ｍｇの範囲内で、さらに好ましくは１８ｍｇである。
【００６７】
他の態様において、本発明は、うつ病患者のうち睡眠障害を治療するための医薬製剤の製造のための、アゴメラチンの低減された投与量の使用を包含する。ここで前記医薬製剤中のアゴメラチンは共結晶の形態であり、アゴメラチンの前記低減された投与量は１５〜２２ｍｇの範囲内であり、好ましくは１６〜２０ｍｇの範囲内で、さらに好ましくは１８ｍｇである。
【００６８】
他の態様において、本発明は、脳室周囲白質軟化症を治療するための医薬製剤の製造のための、アゴメラチンの低減された投与量の使用を包含する。ここで前記医薬製剤中のアゴメラチンは共結晶の形態であり、アゴメラチンの前記低減された投与量は１５〜２２ｍｇの範囲内であり、好ましくは１６〜２０ｍｇの範囲内で、さらに好ましくは１８ｍｇである。
【００６９】
他の態様において、本発明は、スミス−マゲニス症候群を治療するための医薬製剤の製造のための、アゴメラチンの低減された投与量の使用を包含する。ここで前記医薬製剤中のアゴメラチンは共結晶の形態であり、アゴメラチンの前記低減された投与量は１５〜２２ｍｇの範囲内であり、好ましくは１６〜２０ｍｇの範囲内で、さらに好ましくは１８ｍｇである。
【００７０】
他の態様において、本発明は、アゴメラチンによる治療に反応する疾患を治療するための医薬製剤の製造のための、アゴメラチンの低減された投与量の使用を包含する。ここで前記医薬製剤中のアゴメラチンは共結晶の形態であり、アゴメラチンの前記低減された投与量は１５〜２２ｍｇの範囲内であり、好ましくは１６〜２０ｍｇの範囲内で、さらに好ましくは１８ｍｇである。ここで前記アゴメラチンの投与量は、１日１回投与量である。
【００７１】
他の態様において、本発明は、大うつ病エピソードを治療するための医薬製剤の製造のための、アゴメラチンの低減された投与量の使用を包含する。ここで前記医薬製剤中のアゴメラチンは共結晶の形態であり、アゴメラチンの前記低減された投与量は１５〜２２ｍｇの範囲内であり、好ましくは１６〜２０ｍｇの範囲内で、さらに好ましくは１８ｍｇである。ここで前記アゴメラチンの投与量は、１日１回投与量である。
【００７２】
他の態様において、本発明は、全般性不安障害を治療するための医薬製剤の製造のための、アゴメラチンの低減された投与量の使用を包含する。ここで前記医薬製剤中のアゴメラチンは共結晶の形態であり、アゴメラチンの前記低減された投与量は１５〜２２ｍｇの範囲内であり、好ましくは１６〜２０ｍｇの範囲内で、さらに好ましくは１８ｍｇである。ここで前記アゴメラチンの投与量は、１日１回投与量である。
【００７３】
他の態様において、本発明は、うつ病患者のうち睡眠障害を治療するための医薬製剤の製造のための、アゴメラチンの低減された投与量の使用を包含する。ここで前記医薬製剤中のアゴメラチンは共結晶の形態であり、アゴメラチンの前記低減された投与量は１５〜２２ｍｇの範囲内であり、好ましくは１６〜２０ｍｇの範囲内で、さらに好ましくは１８ｍｇである。ここで前記アゴメラチンの投与量は、１日１回投与量である。
【００７４】
他の態様において、本発明は、脳室周囲白質軟化症を治療するための医薬製剤の製造のための、アゴメラチンの低減された投与量の使用を包含する。ここで前記医薬製剤中のアゴメラチンは共結晶の形態であり、アゴメラチンの前記低減された投与量は１５〜２２ｍｇの範囲内であり、好ましくは１６〜２０ｍｇの範囲内で、さらに好ましくは１８ｍｇである。ここで前記アゴメラチンの投与量は、１日１回投与量である。
【００７５】
他の態様において、本発明は、スミス−マゲニス症候群を治療するための医薬製剤の製造のための、アゴメラチンの低減された投与量の使用を包含する。ここで前記医薬製剤中のアゴメラチンは共結晶の形態であり、アゴメラチンの前記低減された投与量は１５〜２２ｍｇの範囲内であり、好ましくは１６〜２０ｍｇの範囲内で、さらに好ましくは１８ｍｇである。ここで前記アゴメラチンの投与量は、１日１回投与量である。
【００７６】
他の態様において、本発明は、前記アゴメラチンを、有機酸、特にクエン酸とのアゴメラチン共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態に変換することにより、アゴメラチンの生体利用効率を増加させる方法を包含し、必要に応じて、患者に前記共結晶組成物を投与する方法を含む。
【００７７】
さらに他の態様において、本発明は、前記アゴメラチンを、有機酸、特にクエン酸とのアゴメラチン共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態に変換することにより、アゴメラチンの生体利用効率を増加させる方法を包含し、必要に応じて、患者に前記共結晶組成物を投与する方法を含む。ここで、ＡＵＣ０−ｔで測定されるように、アゴメラチンの投与と比較して、前記構成は、少なくとも３５％の、アゴメラチン共結晶の生体利用効率の増加をもたらす。
【００７８】
さらに他の態様において、本発明は、前記アゴメラチンを、有機酸、特にクエン酸とのアゴメラチン共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態に変換することにより、アゴメラチンの生体利用効率を増加させる方法を包含し、必要に応じて、患者に前記共結晶組成物を投与する方法を含む。ここで、前記アゴメラチンの生体利用効率の増加は、血漿中で測定される。
【００７９】
他の態様において、本発明は、前記アゴメラチンを、有機酸、特にクエン酸とのアゴメラチン共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態に変換することにより、アゴメラチンの有効性を増加させる方法を包含し、必要に応じて、患者（被験者）に前記共結晶組成を投与する方法を含む。
【００８０】
さらに他の態様において、本発明は、前記アゴメラチンを、有機酸、特にクエン酸とのアゴメラチン共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態に変換することにより、アゴメラチンの有効性を増加させる方法を包含し、必要に応じて、患者（被験者）に前記共結晶組成を投与する方法を含む。ここで、前記アゴメラチンの有効性は、血漿中で測定される。
【００８１】
本発明の他の態様は、有機酸、特にクエン酸とのアゴメラチン共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態、および、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、組成物を含む。
【００８２】
本発明の他の態様は、有機酸、特にクエン酸とのアゴメラチン共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態、および、充填剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤および潤滑剤からなる、組成物を含む。
【００８３】
本発明の他の態様は、有機酸、特にクエン酸とのアゴメラチン共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態、および、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、組成物を含む。
ここで、ＡＵＣｏ−ｔで測定される、アゴメラチン共結晶の生体利用効率は、アゴメラチンの投与と比較して、少なくとも３５％増加する。
【００８４】
本発明の他の態様は、有機酸、特にクエン酸とのアゴメラチン共結晶、好ましくは共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１の形態、および、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる、組成物を含む。ここで、Ｃｍａｘで測定される、アゴメラチン共結晶の生体利用効率は、アゴメラチンの投与と比較して、少なくとも３５％増加する。
【００８５】
他の態様において、本発明は、有機酸の群から選ばれる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１５〜２２ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【００８６】
好ましい態様において、本発明は、クエン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群から選ばれる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１５〜２２ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【００８７】
より好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１５〜２２ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【００８８】
さらに好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含み、共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１である医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１５〜２２ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【００８９】
他の好ましい態様において、本発明は、クエン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群から選ばれる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１６〜２０ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【００９０】
より好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１６〜２０ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【００９１】
さらに好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含み、共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１である医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１６〜２０ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【００９２】
他の態様において、本発明は、クエン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群から選ばれる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１８ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【００９３】
好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１８ｍｇのアゴメラチンに相当する。
前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【００９４】
より好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含み、共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１である医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１８ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【００９５】
好ましい態様において、本発明は、クエン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群から選ばれる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１５〜２２ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、大うつ病エピソード、全般性不安障害、うつ病患者のうちの睡眠障害、脳室周囲白質軟化症および／またはスミス−マゲニス症候群の治療に有効である。
【００９６】
より好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１５〜２２ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、大うつ病エピソード、全般性不安障害、うつ病患者のうちの睡眠障害、脳室周囲白質軟化症および／またはスミス−マゲニス症候群の治療に有効である。
【００９７】
さらに好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含み、共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１である医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１５〜２２ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、大うつ病エピソード、全般性不安障害、うつ病患者のうちの睡眠障害、脳室周囲白質軟化症および／またはスミス−マゲニス症候群の治療に有効である。
【００９８】
他の好ましい態様において、本発明は、クエン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群から選ばれる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１６〜２０ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、大うつ病エピソード、全般性不安障害、うつ病患者のうちの睡眠障害、脳室周囲白質軟化症および／またはスミス−マゲニス症候群の治療に有効である。
【００９９】
より好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１６〜２０ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、大うつ病エピソード、全般性不安障害、うつ病患者のうちの睡眠障害、脳室周囲白質軟化症および／またはスミス  −  マゲニス症候群の治療に有効である。
【０１００】
さらに好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含み、共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１である医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１６〜２０ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、大うつ病エピソード、全般性不安障害、うつ病患者のうちの睡眠障害、脳室周囲白質軟化症および／またはスミス−マゲニス症候群の治療に有効である。
【０１０１】
他の態様において、本発明は、クエン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群から選ばれる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１８ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、大うつ病エピソード、全般性不安障害、うつ病患者のうちの睡眠障害、脳室周囲白質軟化症および／またはスミス−マゲニス症候群の治療に有効である。
【０１０２】
好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１８ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、大うつ病エピソード、全般性不安障害、うつ病患者のうちの睡眠障害、脳室周囲白質軟化症および／またはスミス−マゲニス症候群の治療に有効である。
【０１０３】
より好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含み、共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１である医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１８ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、大うつ病エピソード、全般性不安障害、うつ病患者のうちの睡眠障害、脳室周囲白質軟化症および／またはスミス−マゲニス症候群の治療に有効である。
【０１０４】
他の態様において、本発明は、クエン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群から選ばれる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１５〜２２ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１０５】
より好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１５〜２２ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１０６】
さらに好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含み、共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１である医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１５〜２２ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１０７】
他の態様において、本発明は、クエン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群から選ばれる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１６〜２０ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１０８】
より好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１６〜２０ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１０９】
さらに好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含み、共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１である医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１６〜２０ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１１０】
他の態様において、本発明は、クエン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群から選ばれる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１８ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１１１】
より好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１８ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１１２】
さらに好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含み、共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１である医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１８ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１１３】
他の態様において、本発明は、クエン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群から選ばれる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１５〜２２ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１１４】
より好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１５〜２２ｍｇのアゴメラチンに相当する。
前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１１５】
さらに好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含み、共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１である医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１５〜２２ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１１６】
他の態様において、本発明は、クエン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群から選ばれる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１６〜２０ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１１７】
より好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１６〜２０ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１１８】
さらに好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含み、共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１である医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１６〜２０ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１１９】
他の態様において、本発明は、クエン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群から選ばれる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１８ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１２０】
より好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含む医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１８ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１２１】
さらに好ましい態様において、本発明は、クエン酸からなる共結晶形成剤とのアゴメラチン共結晶の形態でアゴメラチンを含み、共結晶形成剤に対するアゴメラチンのモル比が１：１である医薬製剤、を包含し、ここで１投与単位あたりの製剤中のアゴメラチン共結晶の量は、１８ｍｇのアゴメラチンに相当する。前記医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、１日２回投与された場合、アゴメラチンによる治療に反応する疾患の治療に有効である。
【０１２２】
本発明の共結晶を含む医薬製剤は、中枢神経系及び微小循環に関して、それらの活性のため、ストレス、睡眠障害、不安障害および特に全般性不安障害、強迫性障害、気分障害および特に双極性障害、大うつ病、季節性情動障害、心血管病理、消化器系、時差ぼけに起因する不眠および疲労、統合失調症、パニック発作、憂鬱、食欲障害、肥満、不眠症、疼痛、精神病性障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性認知症、正常または病的な老化に関連する種々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、また、脳循環障害の治療のために使用される。活性の他の分野では、性的機能不全において排卵抑制剤および免疫調節剤として、および癌の治療において、本発明による共結晶を使用することが可能となる。
【０１２３】
本発明による共結晶は、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、不安障害、気分障害、心臓血管の病理、消化器系の病理、時差ぼけによる不眠および疲労、食欲障害および肥満の治療に用いられることが好ましい。
【０１２４】
定義
アゴメラチンの「低投与量」または「より低い投与量」または「減少した投与量」という語は、アゴメラチンによる治療に反応性の疾患を治療することに効果的であると、これまでに述べられたアゴメラチンの投与量に対する、相対的な意味である。
「アゴメラチン共結晶」という語は、有機酸とのアゴメラチン共結晶を意味する。
【０１２５】
「共結晶（cocrystal）」または「共結晶（co-crystal）」の用語は、両方の成分がそれらの自然状態において、規定の化学量論比で、別の分子種と共に医薬品有効成分の分子を含有する二元分子結晶である、と理解される。「共結晶（cocrystal）」または「共結晶（co-crystal）」の用語は、一般に、そのようなシステムを指す同義語であると理解される。共結晶の第二の成分（有効医薬成分以外の成分）は、一般に「共結晶形成剤」と呼ばれる。
共結晶は２つの成分のみを含むことに限定されないが、広く受け入れられている、医薬共結晶の定義は、医薬有効分子と、周囲温度及び圧力で固体である共結晶形成剤とを、規定の化学量論比で含有する結晶系である。共結晶の構成成分は、水素結合および他の非共有結合性および非イオン性相互作用によって結合されている（Aakeroy and Salmon, CrystEngComm, 2005, 439-448］。この定義では、成分の一つが周囲温度および圧力で液体である場合には、結晶性溶媒和物から共結晶を区別する。
【０１２６】
本発明の好適な共結晶形成剤は、クエン酸、マレイン酸またはベンゼンスルホン酸である。
さらに好ましい共結晶形成剤は、クエン酸である。クエン酸共結晶形成剤に対するアゴメラチンの好ましいモル比は１：１である。
【０１２７】
「有効な治療」とは、以前に有効であることが示されているような治療効果、すなわち、例えば特許出願ＷＯ２００７１１６１３６、ＷＯ２００７０２８９０５、ＷＯ２００８０７１８６９、Ｗ０２００８０７１８７０（Les Laboratoires Servier）に記載されたものと同じ治療効果、または、市販品バルドキサン（登録商標）の製品特性の概要、または市販品バルドキサン（登録商標）によって達成することができる治療効果と同じレベルをもたらす治療を意味する。
「有効投与量」は、それを必要とする患者に投与された場合に、有効な治療をもたらす投与量である。
【実施例】
【０１２８】
アゴメラチンを含有する製剤の体外溶解
特許出願ＷＯ２０１２１６８６６５（Les Laboratoires Servier）の一部の説明は、有効成分（すなわちアゴメラチン）の溶解速度を変更することが可能な共結晶を作ること、および、該発明による共結晶が、市場で入手可能な製剤（特許明細書ＥＰ１５６４２０２に記載され商標バルドキサン（登録商標）として市販されている）に比べて、加速または遅延した溶解速度を有することを、開示している。
【０１２９】
しかし、クエン酸などの適切な有機酸とアゴメラチンとの共結晶を含む医薬製剤を開発する場合、これは観察されなかった。錠剤の形態の医薬製剤は、バルドキサン（登録商標）に匹敵する錠剤形状、錠剤サイズ、賦形剤の種類、不純物プロフィール、および物理的−化学的安定性で開発された。溶解速度は全く変わらなかった。逆に、アゴメラチン共結晶を含有するこのような錠剤の溶解プロフィールは、市販製剤バルドキサン（登録商標）と同様であった。
【０１３０】
図１〜３は、ｐＨ２．４５（図１）、ｐＨ４．５（図２）およびｐＨ６．８（図３）での溶解プロフィールを示し、それぞれ、市販品バルドキサン（登録商標）の２つのバッチと、本発明による製剤の２つのバッチについて示す。
溶解方法は、つぎのように記載されている：９００ｍｌの溶解溶媒、パドル、５０ｒｐｍで４５分間、その後１５０ｒｐｍ。
試験した３つの異なる媒体：ｐＨ２（０．０１ＭのＨＣｌ）、ｐＨ４．５（リン酸緩衝液）およびｐＨ６．８（リン酸緩衝液）。
【０１３１】
上述したように、溶解試験の結果は、両方の製品について試験された媒体の間で、大きな差はみられなかった。有効医薬成分の溶解は、重要な体外特性である。生体膜を横切るか、または吸収されるようにするために、有効成分は、吸収部位において、水性媒体中で分子状態で分散されなければならない（すなわち、溶解すること）製薬業界において、有効医薬成分の溶解試験は、薬剤開発のために重要な、体外有効医薬成分の放出情報公開に通常用いられる。すなわち、生体内薬剤放出プロフィールを提供する。
【０１３２】
生体内での薬物動態試験
有効物質の治療効果は、一般的に、受容体との相互作用に依存している。効果の強さは、通常、受容体上の物質の濃度に依存している。物質は、しばしば、細胞の代謝に必要な他の物質の血液循環によって受容体に送達される。したがって、単純化したモデルでは、血漿中での有効物質の濃度が、薬物の治療効果を決定する。血漿中濃度を測定することにより、治療効果の強さを推定することができる。
【０１３３】
典型的な薬物動態試験では、物質を投与し、血漿中での濃度が、いくつかの時間ポイントで測定される。その後、時間による血漿中濃度を表す薬物動態曲線がプロットされる。最も一般的に、血漿中の物質の存在量を測定するために使用されるパラメータは、Ｌｍａｘと、ＡＵＣ０−Ｔである。
Ｃｍａｘは、到達した最高濃度である。これは、投与された物質がどれだけ速く、及びどのくらいの量が吸収されたかを、反映する。
ＡＵＣ０−ｔは、投与時から測定された最後の時点までの薬物動態曲線より下側の面積である。これは、その時間中、どのくらいの量の物質が吸収されたかを反映する。
【０１３４】
薬物動態試験結果によって示されたように、類似の体外溶解プロフィールを有するにもかかわらず、クエン酸とのアゴメラチン共結晶を含む開発薬物製品は、元の製品バルドキサン（登録商標）と比較して、著しく異なる生体内薬物動態を有していたことは、非常に驚くべきことであった。
【０１３５】
本出願をサポートするために実行された生体内薬物動態実験は、アゴメラチン共結晶を含む試作品（バッチＮｏ．５４１０１２）の生体利用効率が、II型のアゴメラチンを有するバルドキサン（登録商標）（バッチＮｏ．９１１７５８）に比べて、３５〜４０％高いことを、はっきりと証明した。
同様の増加は、ＣＭＡとＡＵＣｏ−ｔの両方で観察された。前の項で説明したように、試験された製品は同様に処方されている。完全に複製されたクロスオーバーデザインで、２４人の健常者について、標準化された絶食状態で、研究は実施された。
【０１３６】
したがって、改良されたアゴメラチンの共結晶形態は、治療効果に悪影響を与えることなく、アゴメラチンの投与量の減少を可能にする。アゴメラチンの低減された投与量は、１日１回経口服用で、１５〜２２ｍｇの範囲内であり、好ましくは１６〜２０ｍｇの範囲内、より好ましくは１８ｍｇである。市販品バルドキサン（登録商標）と同様に、症状の改善が見られない場合、投与量を２倍にすることができる。
【０１３７】
低投与量は、内因性シグナル伝達分子および外因性物質（例えば、他の治療物質）のＣＹＰ１Ａ２の代謝を妨げることは少ないだろう。内因性のシグナル伝達または併用薬物療法の中断の危険性は、本発明によって低減される。
【０１３８】
医薬品製剤
市販品バルドキサン（登録商標）と同様に、モル比１：１でクエン酸とのアゴメラチン共結晶を含む、本発明による製剤（すなわち、「試験製剤」）は、提示された発明においてフィルム被覆錠剤の形態であった。錠剤形状、錠剤サイズ、賦形剤の種類、不純物プロフィール、およびこれらの製品の物理化学的安定性は同一であった。表１に示すように、賦形剤の種類及びその量は、試験製剤とバルドキサン（登録商標）製剤の両方で同様である。充填剤の含有量は、試験製剤中の共結晶形成剤のクエン酸の濃度に応じて減少し、崩壊剤の含有量は同等である。結合剤、流動促進剤および潤滑剤の内容の若干の違いは、アゴメラチン共結晶の技術的物理化学的性質から出てきたが、溶解プロフィール（図１〜３）に示されるように、バルドキサン（登録商標）製剤と比較して、試験製剤の溶解速度には影響を及ぼさなかった。バルドキサン（登録商標）製剤と試験製剤との溶解プロフィールの類似性に基づいて、生体内試験で観察された高い生体利用効率は、有効成分の物理的化学的状態の違い（アゴメラチン共結晶  対  アゴメラチンの多形形態II型）によってもたらされていることを、暗示することができる。
【０１３９】
【表１】
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【０１４０】
このように、クエン酸、マレイン酸あるいはベンゼンスルホン酸のような有機酸、好ましくはクエン酸との共結晶であって、さらに好ましくはクエン酸とのモル比が１：１の形態でアゴメラチンを含む任意の製剤は、アゴラメチンの強化された生体利用効率を示す。このような製剤の実施例を表２に示すが、この組成に限定されるものではない。
製剤は、フィルム被覆錠剤の形態であることが好ましいが、粉末または顆粒剤が充填されたカプセルまたは小袋（サシェ）、口内崩壊錠剤、発泡性錠剤などの、他の固体経口剤と同様に調製することができる。
【０１４１】
【表２】
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【０１４２】
以下、適切な賦形剤の例に基づいて本発明を説明するが、これに限定されるものではない。
充填剤：微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、リン酸カルシウム、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、炭酸カルシウム及びそれらの任意の組合せ。
結合剤：ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒプロメロース、ヒプロロース（hyprollose）または他のセルロースエステル、セルロースエーテル、アルファ化デンプンおよびこれらの任意の組み合わせ。
崩壊剤：クロスカルメロースナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、クロスポビドン、デンプンおよびこれらの任意の組み合わせ。
【０１４３】
流動促進剤：コロイド状無水シリカ、タルク、炭酸マグネシウム、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、パルミチン酸マグネシウム、オレイン酸マグネシウム、水素化植物油、水素化ヒマシ油、タルク、異なる分子量のマクロゴール（ポリエチレングリコール）およびこれらの任意の組み合わせ。
潤滑剤：ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸塩、パルミチン酸マグネシウム、オレイン酸マグネシウム、水素化植物油、水素化ヒマシ油、タルク、コロイド状無水シリカ、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、及びそれらの任意の混合物。
被膜（フィルム）形成剤：ヒプロメロース、ヒプロロース（hyprollose）、シェラック
可塑剤：マクロゴール、グリセロール
顔料：酸化鉄（黄、赤、黒）、二酸化チタン、リボフラビン、キノリンイエロー、サンセットイエロー
【０１４４】
製剤は、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、脂肪酸の糖エステル、および脂肪酸のグリセリド、またはこれらの混合物を任意で含んでもよい。
製剤は、任意の公知の方法、すなわち、直接圧縮、湿式造粒、乾式造粒、ローラー圧縮などによって調製することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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