(57)【要約】  本出願は、商業的に入手可能な出発材料から有効に且つ高収率で有害生物防除性チオエーテル及び有害生物防除性スルホキシドを製造するための有効且つ経済的な合成化学的方法に関する。さらに、本出願はそれらの合成のために必要なある種の新規な化合物に関する。特定的に、３−クロロプロピオニルクロリドを用いてアミノピラゾール前駆体をアシル化し、続いて生成物をチオアルキル化することを含んでなるＮ−アシルチオエーテルの製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有害生物防除性チオエーテル（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）及び有害生物防除性スルホキシド（４ｅ）の製造において有用な３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド（４ａ）の製造方法であって、
【化１】
2016535010.tif 000017
塩基の存在下で３−クロロプロピオニルクロリドを用いて３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロリド
【化２】
2016535010.tif 000018
をアシル化することを含む方法。
【請求項２】
塩基が重炭酸ナトリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応をテトラヒドロフラン及び水の混合物中で行う請求項１に記載の方法。
【請求項４】
有害生物防除性チオエーテル（４ｃ）、（４ｄ）及び有害生物防除性スルホキシド（４ｅ）の製造において有用なチオエーテル（４ｂ）の製造方法であって、
【化３】
2016535010.tif 000019
［式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ4ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6ハロシクロアルキルより成る群から選ばれる］
塩基の存在下で３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド（４ａ）
【化４】
2016535010.tif 000020
をＨＳ−Ｒ1と反応させることを含む方法。
【請求項５】
Ｒ1がＣ1−Ｃ4ハロアルキルである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1がＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ1がＣ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6ハロシクロアルキルである請求項４に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1がＣＨ2（２，２−ジフルオロシクロプロピル）である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
塩基が水酸化カリウムである請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
以下の構造
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド（４ａ）
【化５】
2016535010.tif 000021
を有する化合物。
【請求項１１】
昆虫を抑制するための場所への請求項１０に記載の化合物の適用方法。
【請求項１２】
（ａ）約１０℃〜約２０℃の温度で濃塩酸を用い、約１〜約４当量のトリエチルシラン及び約１〜１０重量パーセントのアルミナ担持パラジウムを用いて４−ニトロピラゾール
【化６】
2016535010.tif 000022
をハロゲン化し、且つ還元して３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロリド（１ａ）
【化７】
2016535010.tif 000023
を与え；
（ｂ）塩基の存在下で３−クロロプロピオニルクロリドを用いて１（ａ）をアシル化して３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド（４ａ）
【化８】
2016535010.tif 000024
を与え；
（ｃ）塩基の存在下で（４ａ）を、Ｒ1がＣ1−Ｃ4ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6ハロシクロアルキルより成る群から選ばれるＨＳ−Ｒ1と反応させて有害生物防除性チオエーテル（４ｂ）
【化９】
2016535010.tif 000025
を与え；
（ｄ）銅塩、アミン及び塩基の存在下でハロピリジンを用いて（４ｂ）をヘテロアリール化してチオエーテル（４ｃ）
【化１０】
2016535010.tif 000026
を与え；
（ｅ）塩基の存在下に、Ｒ2がＣ1−Ｃ4−アルキル及びＣ2−Ｃ4−アルキニルより成る群から選ばれ、且つＸ2が離脱基であるＲ2−Ｘ2を用いてチオエーテル（４ｃ）をアルキル化し、チオエーテル（４ｄ）
【化１１】
2016535010.tif 000027
を与える
ことを含んでなる方法。
【請求項１３】
Ｒ1がＣ1−Ｃ4ハロアルキルである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ1がＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3である請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ1がＣ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6ハロシクロアルキルである請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ1がＣＨ2（２，２−ジフルオロシクロプロピル）である請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
塩基の存在下に、極性非プロトン性溶媒の存在下に、且つ添加剤の存在下で、Ｒ2がＣ1−Ｃ4−アルキル及びＣ2−Ｃ4−アルキニルより成る群から選ばれ、且つＸ2が離脱基であるＲ2−Ｘ2を用いてチオエーテル（４ｃ）
【化１２】
2016535010.tif 000028
をアルキル化することによりチオエーテル（４ｄ）
【化１３】
2016535010.tif 000029
を製造する請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は以下の米国暫定特許出願：２０１４年８月２８日に申請された第６２／０４３，０４０号；及び２０１３年１０月１７日に申請された第６１／８９２，１２７号の利益を主張し、これらの出願の開示全体は引用することにより明らかに本出願の内容となる。
【発明の概要】
【０００２】
技術的分野
本出願は、有害生物防除性チオエーテル及び有害生物防除性スルホキシドの製造のための有効且つ経済的な合成化学的方法に関する。さらに本出願は、それらの合成のために必要なある種の新規な化合物に関する。商業的に入手可能な出発材料から有害生物防除性チオエーテル及び有害生物防除性スルホキシドを有効に且つ高収率で製造するのは有利であろう。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
詳細な記述
特別な場合に他のように制限されなければ、本明細書全体を通じて用いられる用語に以下の定義を適用する。
【０００４】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は分枝もしくは非分枝炭化水素鎖を示す。
【０００５】
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個のＣ≡Ｃを有する分枝もしくは非分枝炭化水素鎖を示す。
【０００６】
他のように指示されなければ、本明細書で単独で用いられる「シクロアルキル」という用語は、飽和環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【０００７】
本明細書で別の基の一部として用いられる「チオ」という用語は、２つの基の間のリンカーとして働く硫黄原子を指す。
【０００８】
本明細書で単独で又は別の基の一部として用いられる「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を指す。
【０００９】
本出願の化合物及び方法を下記にスキーム１において詳細に記載する。
【００１０】
【化１】
2016535010.tif 000002
【００１１】
スキーム１の段階ａにおいて、４−ニトロピラゾールをハロゲン化し、還元して３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロリド（１ａ）を与える。ハロゲン化は、濃（３７重量パーセント）塩酸（ＨＣｌ）の使用を介して３位−炭素において起こる。還元はトリエチルシラン（Ｅｔ3ＳｉＨ）及びアルミナ担持パラジウム（Ｐｄ／Ａｌ2Ｏ3、好ましくは約１〜１０重量パーセント、より好ましくは約５重量パーセントのアルミナ担持パラジウム）を用いて行われる。この反応を約０℃〜約４０℃、好ましくは約１０℃〜約２０℃の温度で行うことができる。この反応をメタノール（ＭｅＯＨ）又はエタノール（ＥｔＯＨ）、好ましくはエタノールのような極性プロトン性溶媒中で行うことができる。驚くべきことに、この段階において約１０℃〜約２０℃において反応を行いながら約１当量〜約４当量、好ましくは約２．５当量〜約３．５当量のトリエチルシランを用いるこ
とにより、所望のハロゲン化生成物３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロリド（１ａ）
【００１２】
【化２】
2016535010.tif 000003
【００１３】
対  望ましくない生成物
【００１４】
【化３】
2016535010.tif 000004
【００１５】
の約１０：１のモル比を与えることが見出された。
【００１６】
スキーム１の段階ｂにおいて、塩基、好ましくは金属炭酸塩、金属水酸化物、金属リン酸塩、より好ましくは重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の存在下で３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロリド（１ａ）を約１当量〜約２当量の３−クロロプロピオニルクロリドと反応させ、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド（４ａ）を与える。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水の混合物中で反応を行うことができる。驚くべきことに、この反応を完了させるため、及びまた過剰アシル化を避けるために、クロロ置換基が３位に存在しなければならないことが見出された。３位にハロゲンがない比較実施例を本明細書に記載し、それは二重アシル化生成物を与えた（「ＣＥ−１」を参照されたい）。さらに、３位にブロモ基を有する比較実施例は、クロロ基を有する場合の収率と比較して驚くほど低い収率で生成物を与えた（「ＣＥ−２」を参照されたい）。
【００１７】
スキーム１の段階ｃにおいて、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド（４ａ）は、無機塩基、好ましくは金属炭酸塩、金属水酸化物、金属リン酸塩、金属水素化物、より好ましくは水酸化カリウムの存在下におけるチオール（ＨＳ−Ｒ1）による求核的置換を受け、それは極性溶媒、好ましくはメタノールの存在下で行われ、式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれ、好ましくはＲ1はＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3又はＣＨ2（２，２−ジフルオロシクロプロピル）から選ばれ、チオエーテル（４ｂ）を与える。
【００１８】
スキーム１の段階ｄにおいて、銅塩（例えば塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ2）又はヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ））、リン酸カリウム（Ｋ3ＰＯ4）又は炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）のような塩基、好ましくは炭酸カリウム及びＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの存在下でチオエーテル（４ｂ）をハロピリジン、例えば３−ブロモピリジンと反応させ、アミド（４ｃ）を与える。この合成法は、既知のヘテロアリール化法より単純であり、出発材料のコストを低下させる。アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、約５０℃〜約１１０℃、好ましくは約７０℃〜約９０℃の温度において方法を行うことができる。反応混
合物を加熱しながら２時間〜２４時間撹拌するのが好ましい。
【００１９】
スキーム１の段階ｅにおいて、有害生物防除性チオエーテル（４ｃ）を、好ましくはＲ2−Ｘ2を用いてアルキル化し、有害生物防除性チオエーテル（４ｄ）を与え、式中、Ｘ2は離脱基である。離脱基はハロ、メシレート又はトシレートから選ばれることができる。Ｒ2はＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、好ましくはメチル、エチル及びプロパルギルから選ばれる。Ｒ2−Ｘ2はヨウ化メチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロパルギル、臭化プロパルギル、エチルメシレート、プロパルギルメシレート、エチルトシレート及びプロパルギルトシレートから選ばれることができる。アルキル化は無機塩基、好ましくは金属炭酸塩、金属水酸化物、金属リン酸塩、金属水素化物、より好ましくは炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）の存在下で行われ、極性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下に約０℃〜約５０℃の温度で行われる。
【００２０】
あるいはまた、スキーム１の段階ｅにおいて、有害生物防除性チオエーテル（３ｂ）のアルキル化を、水素化ナトリウム（ＮａＨ）のような塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）及びスルホランのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、約０℃〜約５０℃の温度で行うことができる。予期に反して、溶媒としてのスルホランの使用は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1単位の競合的なレトロ−Ｍｉｃｈａｅｌ−型脱離より、アルキル化反応を促進することが見出された（「ＣＥ−３」を参照されたい）。ヨウ化カリウム（ＫＩ）又はテトラブチルアンモニウムヨーダイド（ＴＢＡＩ）のような添加剤の触媒的使用は、反応が起こるのに必要な時間を約２４時間に短縮することが見出された。
【００２１】
スキーム１の段階ｆにおいて、メタノール中で過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を用いてチオエーテル（４ｄ）を酸化し、所望の有害生物防除性スルホキシド（４ｅ）を与える。
【実施例】
【００２２】
本出願の方法をより良く例示するために、以下の実施例を与える。
【実施例１】
【００２３】
３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロリド（１ａ）：
【００２４】
【化４】
2016535010.tif 000005
【００２５】
機械的攪拌機、温度プローブ及び窒素（Ｎ2）流入口が取り付けられた１０００−ｍＬのジャケット付き多口（ｍｕｌｔｉ−ｎｅｃｋｅｄ）円筒反応器に４−ニトロピラゾール（５０．０ｇ，４２９ミリモル）及びアルミナ担持パラジウム（５重量％，２．５ｇ）を装入した。エタノール（１５０ｍＬ）を加え、続いて濃塩酸（３７％，１８０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応物を１５℃に冷却し、滴下ロートを介して１時間かけ、内部温度を１５℃に保ちながらトリエチルシラン（１７１ｍＬ，１０７２ミリモル）をゆっくり加えた。反応物を１５℃で７２時間撹拌し、その後Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して反応混合物をろ過し、温エタノール（４０℃，２ｘ１００ｍＬ）を用いてパッドを濯いだ。合わせたろ液を分離し、水層（下層）を〜１００ｍＬに濃縮した。アセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を〜１００ｍＬに濃縮した。アセトニトリル（２００ｍ
Ｌ）を加え、得られる懸濁液を〜１００ｍＬに濃縮した。アセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を２０℃で１時間撹拌し、ろ過した。フィルターケークをアセトニトリル（２ｘ１００ｍＬ）で濯ぎ、２０℃において真空下で乾燥し、白色の固体（１ａ及び１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの〜１０：１混合物，６５．５ｇ，９９％）を与えた：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５２（ｂｓ，３Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ  １１７（［Ｍ］+）．
【実施例２】
【００２６】
３−クロロ−Ｎ−（−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド（４ａ）：
【００２７】
【化５】
2016535010.tif 000006
【００２８】
２５０−ｍＬの３つ口フラスコに３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロリド（１０．０ｇ，６４．９ミリモル）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を装入した。得られる懸濁液を５℃に冷却し、重炭酸ナトリウム（１７．６ｇ，２１０ミリモル）を加え、続いて３−クロロプロパノイルクロリド（７．３３ｇ，５７．７ミリモル）を＜５℃で滴下した。反応物を＜１０℃で１時間撹拌し、その時点に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）［溶離剤：１：１酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン］分析は、出発材料が消費され、所望の生成物が生成したことを示した。それを水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮乾固して淡褐色の固体を与え、それを溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮して白色の固体を与えた（９．２０ｇ，７７％）：融点：１３８−１４０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．９１（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １６７．５２，１３０．０５，１２３．５９，１１６．４８，４０．７５，３７．９１；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７（［Ｍ］+）．
【実施例３】
【００２９】
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物３．４）：
【００３０】
【化６】
2016535010.tif 000007
【００３１】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド（１．００ｇ，４．８１ミリモル）及びメタノール（１０ｍＬ）を装入し、水酸化カリウム（ＫＯＨ，０．３２４ｇ，５．７７ミリモル）を加え、続
いて３，３，３−トリフルオロプロパン−１−チオール（０．７５１ｇ，５．７７ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で４時間加熱し、その時点に薄層クロマトグラフィー分析［溶離剤：酢酸エチル］は、反応が完了して新規な生成物のみを与えたことを示した。それを２０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥し、濃縮乾固して明黄色の油を与え、それを溶離剤として４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、濃縮の後に白色の固体を与えた（１．０２ｇ，７０％）：融点８３−８５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．９０（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ
ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １６８．９７，１２９．９５，１２６．６０（ｑ，Ｊ＝２７７．４Ｈｚ），１２３．４２，１１６．６０，３５．２３，３３．４５（ｑ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ），２６．８５，２３．０３（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１（［Ｍ］+）．
【実施例４】
【００３２】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物４．４）：
【００３３】
【化７】
2016535010.tif 000008
【００３４】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコにヨウ化銅（Ｉ）（０．３４３ｇ，１．８０ミリモル）、アセトニトリル（５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３１８ｇ，３．６１ミリモル）、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（２．７２ｇ，９．０２ミリモル）、炭酸カリウム（２．４９ｇ，１８．０）及び３−ブロモピリジン（１．７１ｇ，１０．８ミリモル）を装入した。混合物に窒素を３回パージし、８０℃に４時間加熱し、その時点に薄層クロマトグラフィー分析［溶離剤：酢酸エチル］は、微量の出発材料が残るのみであることを示した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して混合物をろ過し、パッドをアセトニトリル（２０ｍＬ）で濯いだ。ろ液を濃縮乾固し、残留物を溶離剤として０−１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含有する画分を濃縮乾固し、真空下でさらに乾燥して白色の固体を与えた（１．８２ｇ，５３％）：融点９９−１０２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔｄ，Ｊ＝６．５，５．６，４．２Ｈｚ，４Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １６９．３２，１４７．４９，１３９．４４，１３５．４７，１３３．４０，１２６．６０（ｑ，Ｊ＝２９６Ｈｚ），１２５．４９，１２４．２３，１２２．３０，１２０．００，３５．１８，３３．４２（ｑ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ），２６．７７，２３．０５（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８（［Ｍ］+）．
【実施例５】
【００３５】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物５．４）：
【００３６】
【化８】
2016535010.tif 000009
【００３７】
機械的攪拌機、温度プローブ及び窒素流入口が備えられた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに炭酸セシウム（６５４ｍｇ，２．０１ミリモル）、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（３８０ｍｇ，１．００ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を装入した。ヨードエタン（０．０８９ｍＬ，１．１０ミリモル）を滴下した。反応物を４０℃で２時間撹拌し、その時点に薄層クロマトグラフィー分析［溶離剤：酢酸エチル］は、微量の出発材料が残るのみであることを示した。反応混合物を２０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。それを酢酸エチルで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、合わせた有機層を＜４０℃において濃縮乾固した。残留物を、溶離剤として０−１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含有する画分を濃縮乾固し、無色の油を与えた（２７０ｍｇ，６６％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（［Ｍ］+）。
【００３８】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物５．４）への別の合成経路：  ３つ口丸底フラスコ（５０ｍＬ）に水素化ナトリウム（油中の６０％，０．１３０ｇ，３．２８ミリモル）及びスルホラン（１６ｍＬ）を加えた。灰色の懸濁液を５分間撹拌し、次いでスルホラン（２５ｍＬ）中に溶解されたＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（１．２０ｇ，３．１６ミリモル）を５分間かけてゆっくり滴下した。３分後に混合物は明灰色の懸濁液になり、それを５分間撹拌し、その後に臭化エチル（０．８００ｍＬ，１０．７ミリモル）及びヨウ化カリウム（０．１２０ｇ，０．７２０ミリモル）を順に加えた。濁った懸濁液を、次いで室温で撹拌した。６時間後、冷却されたギ酸アンモニウム／アセトニトリル溶液（３０ｍＬ）中に滴下することにより反応をクエンチングした。得られるオレンジ色の溶液を撹拌し、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えた。標準としてオクタノフェノンを用いて混合物をアッセイし、レトロ−Ｍｉｃｈａｅｌ−様分解生成物に対する９７：３の選択率で（１．０９ｇ，８５％）の所望の生成物を含有することを見出した。
【実施例６】
【００３９】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホキソ）プロパンアミド（化
合物６．４）：
【００４０】
【化９】
2016535010.tif 000010
【００４１】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（５７．４ｇ，１４１ミリモル）をメタノール（１８０ｍＬ）中で撹拌した。得られる溶液に、シリンジを用いて過酸化水素（４３．２ｍＬ，４２３ミリモル）を滴下した。溶液を室温で６時間撹拌し、その時点にＬＣＭＳ分析は出発材料が消費されたことを示した。混合物をジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2，３６０ｍＬ）中に注ぎ、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して濃い黄色の油を与えた。粗生成物を溶離剤として０−１０％メタノール／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を合わせ、濃縮して所望の生成物を油として与えた（４２．６ｇ，６８％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（［Ｍ＋Ｈ］+）．
【００４２】
実施例ＰＥ−１  （２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンチオールの予言的（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ）製造
【００４３】
【化１０】
2016535010.tif 000011
【００４４】
メタノールのような溶媒中の２−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロプロパン（約１当量）の溶液（約０．０１Ｍ〜約１Ｍの範囲の濃度における）に、約０℃〜約４０℃の温度においてチオ酢酸（約１当量〜約２当量）及び塩基、例えば炭酸カリウム（約１当量〜２当量）を加えることができる。約３０分〜２時間の範囲の時間の後、追加量の塩基、例えば炭酸カリウム（約１当量〜２当量）を混合物に加え、アシル基を除去することができる。反応が終わったことが決定されるまで、反応物を撹拌することができる。次いで仕上げ及び精製のための標準的な有機化学の方法を用いて、生成物を得ることができる。
【００４５】
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンチオールの別の予言的製造：メタノールのような溶媒中の２−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロプロパン（約１当量）の溶液（約０．０１Ｍ〜約１Ｍの範囲の濃度における）に、約０℃〜約４０℃の温度においてチオ酢酸（約１当量〜約２当量）及び塩基、例えば炭酸カリウム（約１当量〜２当量）を加えることができる。次いで仕上げ及び精製のための標準的な有機化学の方法を用いて、中間チオエステル生成物を得ることができる。メタノールのような溶媒中のチオエ
ステル（約１当量）（約０．０１Ｍ〜約１Ｍの範囲の濃度における）に、約０℃〜約４０℃の温度において塩基、例えば炭酸カリウム（約１当量〜２当量）を加えることができる。反応が終わったことが決定されるまで、反応物を撹拌することができる。次いで仕上げ及び精製のための標準的な有機化学の方法を用いて、生成物を得ることができる。
【００４６】
生化学的実施例
実施例Ａ  モモアカアブラムシ（「ＧＰＡ」）（ミズス・ペルシカエ（Ｍｙｚｕｓ  ｐｅｒｓｉｃａｅ））（ＭＹＺＵＰＥ）上におけるバイオアッセイ
ＧＰＡはモモの木の最も重要なアブラムシ有害生物であり、生育を低下させ、葉をしなびさせ、種々の組織の死を引き起こす。それは又、ナス／ポテト科ソラナセアエ（Ｓｏｌａｎａｃｅａｅ）のメンバーへのポテトウイルスＹ及びポテトリーフロールウイルス（ｐｏｔｅｔｏ  ｌｅａｆｒｏｌｌ  ｖｉｒｕｓ）のような植物ウイルスの輸送ならびに多くの他の食用作物への種々のモザイクウイルスの輸送のためのベクターとして働くので危険である。ＧＰＡは、他の植物の中でもブロッコリ、ゴボウ、キャベツ、ニンジン、カリフラワー、ダイコン、ナス、緑豆（ｇｒｅｅｎ  ｂｅａｎｓ）、レタス、マカデミア、パパイヤ、コショウ、サツマイモ、トマト、クレソン及びズッキーニのような植物を攻撃する。ＧＰＡはカーネーション、キク、開花白キャベツ（ｆｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｗｈｉｔｅ  ｃａｂｂａｇｅ）、ポインセチア及びバラのような多くの観賞用作物も攻撃する。ＧＰＡは多くの有害生物防除剤（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ）に対する耐性を発現した。
【００４７】
本明細書に開示されるいくつかの分子を、下記に記載する方法を用いてＧＰＡに対して試験した。
【００４８】
３インチのポットにおいて生育し、２−３枚の小さい（３−５ｃｍ）本葉を有するキャベツの苗木（ｓｅｅｄｌｉｎｇｓ）を試験基質として用いた。化学的適用の１日前に、苗木に２０−５−ＧＰＡ（羽のない成虫及び若虫段階）をたからせた。各処理に関して個々の苗木を有する４個のポットを用いた。試験化合物（２ｍｇ）を２ｍＬのアセトン／メタノール（１：１）溶媒中に溶解し、１０００ｐｐｍの試験化合物の原液を調製した。水中の０．０２５％のＴｗｅｅｎ  ２０を用いて原液を５倍に希釈し、２００ｐｐｍの試験化合物における溶液を得た。キャベツの葉の両面に流れ落ちるまで溶液を噴霧するために、携帯式アスピレーター（ｈａｎｄ−ｈｅｌｄ  ａｓｐｉｒａｔｏｒ）−型噴霧器を用いた。参照用植物（溶媒検査）に、２０容積％のアセトン／メタノール（１：１）溶媒を含有する希釈剤のみを噴霧した。処理された植物を等級付けの前に３日間、約２５℃及び周囲相対湿度（ＲＨ）において待機室内で保持した。植物当たりの生存アブラムシの数を顕微鏡下で計数することにより、評価を行った。アボットの補正式（Ａｂｂｏｔｔ’ｓ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒｍｕｌａ）（Ｗ．Ｓ．Ａｂｂｏｔｔ，“Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅ”Ｊ．Ｅｃｏｎ．Ｅｎｔｏｍｏｌ  １８（１９２５），ｐｐ．２６５−２６７）の使用により以下の通りにパーセント抑制を測定した。
【００４９】
補正された％抑制＝１００＊（Ｘ−Ｙ）／Ｘ
式中、Ｘ＝溶媒検査植物上の生存アブラムシの数であり、そして
Ｙ＝処理された植物上の生存アブラムシの数
である。
【００５０】
結果を、「表１：ＧＰＡ（ＭＹＺＵＰＥ）及びタバココナジラミ−幼虫（ｓｗｅｅｔｐｏｔａｔｏ  ｗｈｉｔｅｆｌｙ−ｃｒａｗｌｅｒ）（ＢＥＭＩＴＡ）等級付け表」と表題がつけられた表中に示す。
【００５１】
実施例Ｂ  タバココナジラミ幼虫（ベミシア・タバチ（Ｂｅｍｉｓｉａ  ｔａｂａｃｉ）
）（ＢＥＭＩＴＡ）上におけるバイオアッセイ
タバココナジラミ、ベミシア・タバチ（ゲンナジウス（Ｇｅｎｎａｄｉｕｓ））は１８００年代後半から合衆国で記録されている。１９８６年にフロリダにおいてベミシア・タバチは極度の経済的有害生物（ｅｘｔｒｅｍｅ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ  ｐｅｓｔ）になった。コナジラミは通常それらの宿主植物の葉の下面上で摂食する。卵から小さい幼虫段階が孵化し、それは、それがその顕微鏡的糸様口器を挿入して師部から樹液を吸うことにより摂食するまで、葉を動き回る。成虫及び若虫は蜜（大部分は師部上における摂食からの植物の糖）、粘着性粘性液体を排泄し、その中で黒カビ（ｄａｒｋ  ｓｏｏｔｙ  ｍｏｌｄｓ）が成長する。成虫及びそれらの子孫の重度の蔓延は、単に樹液の除去の故に、苗木の死又はより育った植物（ｏｌｄｅｒ  ｐｌａｎｔｓ）の活力及び収率の低下を引き起こし得る。蜜は綿リントを粘着させて綿を繰るのをより困難にし、従ってその価値を減じ得る。黒カビは蜜に覆われた基質上で成長し、葉を覆い隠し、光合成を減少させ、果実の品質等級を低下させる。それは、栽培作物を冒すことはなかった植物−病原性ウイルスを伝染させ、植物の生理学的障害、例えばトマトの変則的な成熟及びカボチャシルバーリーフ障害（ｓｉｌｖｅｒｌｅａｆ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を引き起こす。コナジラミは以前に有効であった多くの殺虫剤に対して耐性である。
【００５２】
３−インチのポットで生育し、１枚の小さい（３−５ｃｍ）本葉を有する綿の木を試験基質として用いた。植物をコナジラミの成虫と一緒に室内に置いた。２−３日間、成虫が卵を生むのを許した。２−３日の産卵期間の後、植物をコナジラミ成虫室から取り出した。携帯式Ｄｅｖｉｌｂｌｉｓｓ噴霧器（２３ｐｓｉ）を用いて葉から成虫を吹き飛ばした。卵が蔓延した植物（植物当たり１００−３００個の卵）を、卵の孵化及び幼虫段階の発現のために８２oＦ及び５０％ＲＨにおいて５−６日間待機室内に置いた。各処理のために４個の綿の木を用いた。化合物（２ｍｇ）を１ｍＬのアセトン溶媒中に溶解し、２０００ｐｐｍの原液を調製した。水中の０．０２５％のＴｗｅｅｎ  ２０を用いて原液を１０倍に希釈し、２００ｐｐｍの試験溶液を得た。綿の葉の両面に流れ落ちるまで溶液を噴霧するために、携帯式Ｄｅｖｉｌｂｌｉｓｓ噴霧器を用いた。参照用植物（溶媒検査）に希釈剤のみを噴霧した。処理された植物を、等級付けの前に８−９日間、約８２oＦ及び５０％ＲＨにおいて待機室内に保持した。顕微鏡下で植物当たりの生存若虫の数を計数することにより、評価を行った。アボットの補正式（上記を参照されたい）の使用により殺虫活性を測定し、表１に示す。
【００５３】
【表１】
2016535010.tif 000012
【００５４】
比較実施例
実施例ＣＥ−１  Ｎ−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド：
【００５５】
【化１１】
2016535010.tif 000013
【００５６】
２５０−ｍＬの３つ口フラスコに１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｇ，６０．２ミリモル）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を装入した。得られる懸濁液を５℃に冷却し、＜２０℃においてトリエチルアミン（ＴＥＡ，９．１３ｇ，９０．０ミリモル）を加え、続いて無水酢酸（Ａｃ2Ｏ，７．３７ｇ，７２．２ミリモル）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、その時点に薄層クロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル］分析は、反応が不完全であることを示した。追加のトリエチルアミン（４．５７ｇ，４５．０ミリモル）及び無水酢酸（３．７０ｇ，３６．０ミリモル）を加え、反応物を３０℃においてさらに３時間加熱し、暗色の溶液を与え、その時点に薄層クロマトグラフィー分析は微量の出発材料が残るのみであることを示した。溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより反応混合物を精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮乾固し、オフ−ホワイト色の固体を与えた。固体を室温において真空下で１８時間乾燥した（５．５５ｇ，５５％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  
１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ
１６７（［Ｍ］+）．
【００５７】
実施例ＣＥ−２  Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド：
【００５８】
【化１２】
2016535010.tif 000014
【００５９】
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに１Ｈ−ピラゾ−４−アミン・ヒドロブロミド（４．００ｇ，２４．７ミリモル）及び水（２３ｍＬ）を装入した。混合物に重炭酸ナトリウム（８．３０ｇ，９９．０ミリモル）を１０分間かけてゆっくり加え、続いてテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）を加えた。混合物を５℃に冷却し、内部温度を＜１０℃に保ちながら無水酢酸（２．６０ｇ，２５．４ミリモル）を３０分間かけて加えた。反応混合物を〜５℃で２０分間撹拌し、その時点に1Ｈ  ＮＭＲ及びＵＰＬＣ分析は出発材料が消費され、所望の生成物ならびにビス−アセチル化副生成物が生成したことを示した。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥し、濃縮した。粗混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を用いて磨砕し、ビスアセチル化生成物を除去して〜１．２４ｇの白色の固体を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ分析は、それが１：１．１の所望の生成物対望ましくないビスアセチル化生成物であることを示した。５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより固体を精製し、所望の生成物を白色の固体として（３８０ｍｇ，７．５％）及びビスアセチル化生成物を白色の固体として（〜８００ｍｇ）与えた：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １３．０１（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １６７．９４，１２３．９３，１１９．１９，１１９．１１，２２．６３；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４（［Ｍ＋Ｈ］+）．
【００６０】
実施例ＣＥ−３  アルキル化対レトロ−Ｍｉｃｈａｅｌ−様分解：
【００６１】
【化１３】
2016535010.tif 000015
【００６２】
水素化ナトリウム（油中の６０％，１．０３当量）及び溶媒（１体積）の懸濁液を５分
間撹拌した。溶媒（２体積）中に溶解されたＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（１当量）を５分間かけてゆっくり滴下した。臭化エチル（３．３当量）及び添加剤（０．２２当量）を順に加えた。次いで出発材料の消費が観察されるまで懸濁液を室温で撹拌した。化合物６．３対分解生成物の選択率をＨＰＬＣにより決定した（表２を参照されたい）。
【００６３】
【表２】
2016535010.tif 000016
【００６４】
本明細書で、詳細に示される特定の態様の点で本発明を記載してきたが、そのような態様は本発明の一般的な原理の例として示されており、本発明は必ずしもそれに制限されないことが理解されるべきである。示される材料、プロセス段階又は化学式におけるある種の変更及び変動は、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく当該技術分野における熟練者に容易に明らかとなり、すべてのそのような変更及び変動は続く請求項の範囲内と考えられるべきである。
【国際調査報告】
2016535010.tif 000030