(57)【要約】複数の粒子を含む固形経口剤形であって、各粒子が、（ｉ）乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤とを含むコアを含み、該コアが、（ｉ）制御放出材料を含むマトリックス内に分散されているか、または（ｉｉ）制御放出材料でコーティングされている、固形経口剤形が、ある特定の実施形態において開示される。本剤形は、耐アルコール性材料を含んでもよい。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の粒子を含む固形経口剤形であって、各粒子が、乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤とを含むコアを含み、前記コアが、（ｉ）制御放出材料を含むマトリックス内に分散されているか、または（ｉｉ）制御放出材料でコーティングされている、前記固形経口剤形。
【請求項２】
前記コアが、溶解向上剤をさらに含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項３】
前記コーティングまたはマトリックスが、細孔形成剤をさらに含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項４】
耐アルコール性材料をさらに含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項５】
前記耐アルコール性材料と前記制御放出材料との接着を促進するための外部接着促進剤をさらに含む、請求項４に記載の前記固形経口剤形。
【請求項６】
前記制御放出材料が、ポリマーである、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項７】
前記制御放出材料が、アクリルポリマーである、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項８】
制御放出材料が、中性アクリルポリマーである、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項９】
前記内部接着促進剤が、セルロース系材料、界面活性剤、カルボマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項１０】
前記セルロース系材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項９に記載の前記固形経口剤形。
【請求項１１】
前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項９に記載の前記固形経口剤形。
【請求項１２】
前記非イオン性界面活性剤が、ノノキシノール、ソルビタンエステル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項１３】
前記内部接着促進剤が、カルボマーである、請求項９に記載の前記固形経口剤形。
【請求項１４】
前記溶解向上剤が、セルロース系材料、糖、デンプン、またはポリマーである、請求項２に記載の前記固形経口剤形。
【請求項１５】
前記溶解向上剤が、アルキリセルロースである、請求項２に記載の前記固形経口剤形。
【請求項１６】
前記溶解向上剤が、メチルセルロースである、請求項２に記載の前記固形経口剤形。
【請求項１７】
前記細孔形成剤が、多糖、ポリマー、有機溶媒、または無機材料である、請求項３に記載の前記固形経口剤形。
【請求項１８】
前記細孔形成剤が、塩化ナトリウム、ラクトース、デキストロース、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の前記固形経口剤形。
【請求項１９】
前記耐アルコール性材料が、セルロース系材料である、請求項４に記載の前記固形経口剤形。
【請求項２０】
前記耐アルコール性材料が、アルキルセルロースである、請求項４に記載の前記固形経口剤形。
【請求項２１】
前記耐アルコール性材料が、メチルセルロースである、請求項４に記載の前記固形経口剤形。
【請求項２２】
前記外部接着促進剤が、セルロース系材料、界面活性剤、カルボマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の前記固形経口剤形。
【請求項２３】
前記セルロース系材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２２に記載の前記固形経口剤形。
【請求項２４】
前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項２２に記載の前記固形経口剤形。
【請求項２５】
前記非イオン性界面活性剤が、ノノキシノール、ソルビタンエステル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２４に記載の前記固形経口剤形。
【請求項２６】
前記外部接着促進剤が、カルボマーである、請求項２２に記載の前記固形経口剤形。
【請求項２７】
前記粒子が、薬学的に許容されるカプセル中に含有される、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項２８】
前記粒子が、錠剤へと圧縮される、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項２９】
前記活性剤及び前記接着促進剤が、顆粒化されてコア顆粒を形成する、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項３０】
前記コアが、前記制御放出材料と混合されるか、それとともに顆粒化されるか、またはそれでコーティングされて、制御放出粒子が得られる、請求項２９に記載の前記固形経口剤形。
【請求項３１】
前記制御放出粒子が、前記耐アルコール性材料と混合されるか、それとともに顆粒化されるか、またはそれでコーティングされて、耐アルコール性制御放出粒子が得られる、請求項３０に記載の前記固形経口剤形。
【請求項３２】
前記耐アルコール性制御放出粒子が、錠剤へと圧縮される、請求項３１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項３３】
前記錠剤が、４００Ｎ未満の破壊強度を有する、請求項２８または３２に記載の前記固形経口剤形。
【請求項３４】
前記錠剤が、３７５Ｎ未満の破壊強度を有する、請求項３３に記載の前記固形経口剤形。
【請求項３５】
前記錠剤が、３００Ｎ未満の破壊強度を有する、請求項３３に記載の前記固形経口剤形。
【請求項３６】
前記錠剤が、２５０Ｎ未満の破壊強度を有する、請求項３３に記載の前記固形経口剤形。
【請求項３７】
前記錠剤が、２００Ｎ未満の破壊強度を有する、請求項３３に記載の前記固形経口剤形。
【請求項３８】
前記錠剤が、１７５Ｎ未満、１００Ｎ未満、または５０Ｎ未満の破壊強度を有する、請求項３３に記載の前記固形経口剤形。
【請求項３９】
前記活性剤と前記制御放出材料との重量比が、約２：１〜約１：１００である、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項４０】
前記活性剤と前記制御放出材料との重量比が、約１：１〜約１：７５である、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項４１】
前記活性剤と前記制御放出材料との重量比が、約１：５〜約１：５０である、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項４２】
前記活性剤と前記制御放出材料との重量比が、約１：１０〜約１：３０である、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項４３】
前記粒子が、約０．０１ｍｍ〜約３ｍｍの平均直径を有する、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項４４】
前記粒子が、約０．１ｍｍ〜約２ｍｍの平均直径を有する、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項４５】
前記粒子が、約０．２ｍｍ〜約１ｍｍの平均直径を有する、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項４６】
前記粒子が、約０．３ｍｍ〜約０．８ｍｍの平均直径を有する、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項４７】
約０．１％〜約８０％（ｗ／ｗ）の活性剤を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項４８】
約０．５％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性剤を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項４９】
約１％〜約５％（ｗ／ｗ）の活性剤を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項５０】
約１０％〜約９０％（ｗ／ｗ）の制御放出材料を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項５１】
約２５％〜約７５％（ｗ／ｗ）の制御放出材料を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項５２】
約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）の制御放出材料を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項５３】
約０．０５％〜約１０％（ｗ／ｗ）の内部接着促進剤を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項５４】
約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の内部接着促進剤を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項５５】
約０．５％〜約３％（ｗ／ｗ）の内部接着促進剤を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項５６】
約１％〜約４０％（ｗ／ｗ）の溶解向上剤を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項５７】
約５％〜約３０％（ｗ／ｗ）の溶解向上剤を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項５８】
約１０％〜約２０％（ｗ／ｗ）の溶解向上剤を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項５９】
約０．５％〜約２５％（ｗ／ｗ）の細孔形成剤を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項６０】
約１％〜約１５％（ｗ／ｗ）の細孔形成剤を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項６１】
約２％〜約１０％（ｗ／ｗ）の細孔形成剤を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項６２】
約１％〜約５０％（ｗ／ｗ）の耐アルコール性材料を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項６３】
約５％〜約４０％（ｗ／ｗ）の耐アルコール性材料を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項６４】
約１０％〜約３０％（ｗ／ｗ）の耐アルコール性材料を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項６５】
約０．５％〜約１５％（ｗ／ｗ）の外部接着促進剤を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項６６】
約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の外部接着促進剤を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項６７】
約２％〜約８％（ｗ／ｗ）の外部接着促進剤を含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項６８】
３７℃において酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法によって測定されるときに、１時間で前記活性剤の少なくとも約１５重量％が放出される、２時間で前記活性剤の約２５％〜約６５重量％が放出される、４時間で前記活性剤の約４５％〜約８５重量％が放出される、そして８時間で前記活性剤の少なくとも約６０重量％が放出されるような、前記活性剤のインビトロの溶解放出率を提供する、請求項１に記載の前記経口剤形。
【請求項６９】
３７℃において酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法によって測定されるときに、４時間で前記活性剤の少なくとも約２０重量％が放出される、８時間で前記活性剤の約２０％〜約６５重量％が放出される、１２時間で前記活性剤の約４５％〜約８５重量％が放出される、そして２４時間で前記活性剤の少なくとも約８０重量％が放出されるような、前記活性剤のインビトロの溶解放出率を提供する、請求項１に記載の前記経口剤形。
【請求項７０】
３７℃において４０％のエタノールを含み酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、または４時間で放出される活性剤の量が、３７°においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量の３０％以内である、請求項１に記載の前記経口剤形。
【請求項７１】
３７℃において４０％のエタノールを含み酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、または４時間で放出される活性剤の量が、３７°においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量を下回る、請求項１に記載の前記経口剤形。
【請求項７２】
３７℃において酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、または４時間で粉砕剤形から放出される活性剤の量が、３７°においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法によって測定されるときに、同じ期間でそのままの剤形から放出される活性剤の量の５０％、４０％、３０％、または２０％以内である、請求項１に記載の前記経口剤形。
【請求項７３】
前記活性剤の回収率が、前記剤形が粉砕されて５もしくは１０ｍＬの溶媒と混合され、その結果の溶液が１８、２２、２５、もしくは２７ゲージの針で吸引される注射針通過性試験に基づいて、約５０％未満、約３０％未満、または約１０％未満である、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項７４】
前記活性剤の回収率が、前記注射針通過性試験に基づいて、約８％未満である、請求項７３に記載の前記固形経口剤形。
【請求項７５】
前記活性剤の回収率が、前記注射針通過性試験に基づいて、約６％未満である、請求項７３に記載の前記固形経口剤形。
【請求項７６】
前記活性剤の回収率が、前記注射針通過性試験に基づいて、約４％未満である、請求項７３に記載の前記固形経口剤形。
【請求項７７】
前記活性剤の回収率が、前記注射針通過性試験に基づいて、約２％未満である、請求項７３に記載の前記固形経口剤形。
【請求項７８】
前記活性剤が、オピオイドアゴニスト、精神安定薬、ＣＮＳ抑制薬、ＣＮＳ刺激薬、鎮静催眠薬、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項７９】
前記活性剤が、オピオイドアゴニストである、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項８０】
前記オピオイドアゴニストが、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７９に記載の前記固形経口剤形。
【請求項８１】
前記オピオイドアゴニストが、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７９に記載の前記固形経口剤形。
【請求項８２】
約５ｍｇ〜約３２０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項８３】
嫌悪剤をさらに含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項８４】
前記嫌悪剤が、催吐薬、アンタゴニスト、苦味剤、刺激薬、ゲル化剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８３に記載の前記固形経口剤形。
【請求項８５】
複数の粒子を含む固形経口剤形であって、各粒子が、オピオイドアゴニスト及びカルボマーを含むコアを含み、前記コアが、（ｉ）中性アクリルポリマー及び細孔形成剤を含むマトリックス内に分散されている（ｉｉ）中性アクリルポリマー及び細孔形成剤でコーティングされており、前記剤形が、溶解向上剤をさらに含む、前記固形経口剤形。
【請求項８６】
（ｉ）乱用されやすい活性剤及び内部接着促進剤を顆粒化してコア顆粒を形成することと、（ｉｉ）前記コア顆粒を制御放出材料でコーティングするか、またはそれとともに顆粒化して、制御放出顆粒を得ることと、によって、複数の粒子を調製することを含む、固形経口剤形を調製するためのプロセス。
【請求項８７】
（ｉｉｉ）前記制御放出顆粒を耐アルコール性材料及び接着促進剤とともに顆粒化して、耐アルコール性制御放出顆粒を得ることをさらに含む、請求項８６に記載の前記プロセス。
【請求項８８】
（ｉｖ）前記耐アルコール性制御放出顆粒を錠剤へと圧縮することをさらに含む、請求項８７に記載の前記プロセス。
【請求項８９】
（ｉ）オピオイドアゴニスト及びカルボマーを顆粒化してコア顆粒を形成することと、（ｉｉ）前記コア顆粒を中性アクリルポリマー及びラクトースでコーティングするか、またはそれらとともに顆粒化して、制御放出粒子もしくは顆粒を得ることと、（ｉｉｉ）前記制御放出粒子もしくは顆粒をメチルセルロース及びカルボマーでコーティングするか、またはそれらとともに顆粒化して、耐アルコール性制御放出粒子もしくは顆粒を得ることと、（ｉｖ）前記耐アルコール性制御放出粒子もしくは顆粒を錠剤へと圧縮することと、によって、複数の粒子を調製することを含む、固形経口剤形を調製するためのプロセス。
【請求項９０】
請求項１〜８５のいずれかに従う固形経口剤形を投与することを含む、疾患または病態を治療する方法。
【請求項９１】
請求項７８〜８２のいずれかに従う固形経口剤形を投与することを含む、治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法。
【請求項９２】
複数の粒子を含む固形経口剤形であって、各粒子が、乱用されやすい活性剤を含むコアを含み、前記コアが、（ｉ）制御放出材料を含むマトリックス内に分散されているか、または（ｉｉ）制御放出材料でコーティングされており、前記剤形が、前記活性剤と前記制御放出材料との接着を促進するための接着促進剤をさらに含む、前記固形経口剤形。
【請求項９３】
前記接着促進剤が、内部接着促進剤または外部接着促進剤である、請求項９２に記載の前記固形経口剤形。
【請求項９４】
前記接着促進剤が、前記コア内に含まれ、前記コアの外部にある、請求項９２に記載の前記固形経口剤形。
【請求項９５】
１０分及び／または６０分における抽出が、前記剤形が３０ｍＬの溶媒と混合されるか、または粉砕されてそれと混合される加熱抽出試験及び非加熱抽出試験の両方に基づいて、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、約２％未満、約１％未満、約０．８％未満、約０．６％未満、約０．４％未満、または約０．２％未満である、請求項１〜８５及び９２〜９４のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項９６】
１０分及び／または６０分における非加熱抽出試験による抽出と対応する加熱抽出試験による抽出との比率が、約１：５０〜約５０：１、約１：４０〜約４０：１、約１：３０〜約３０：１、約１：２０〜約２０：１、約１：１０〜約１０：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、約１：２〜約２：１、約１：１．５〜約１．５：１、約１：１．３〜約１．３：１、または約１：１．１〜約１．１：１１である、請求項１〜８５及び９２〜９４のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項９７】
前記細孔形成剤が、塩化ナトリウムである、請求項３に記載の前記固形経口剤形。
【請求項９８】
前記オピオイドアゴニストが、モルヒネまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７９に記載の前記固形経口剤形。
【請求項９９】
約５ｍｇ〜約２５０ｍｇのモルヒネまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項９８に記載の前記固形経口剤形。
【請求項１００】
約１５ｍｇ〜約２００ｍｇのモルヒネまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項９８に記載の前記固形経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不正改変、乱用、及び／またはアルコールの過量放出（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）を防止する薬学的剤形の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的製品は、乱用の対象となることがある。例えば、特定の用量のオピオイドアゴニストは、同じ用量が経口投与される場合と比較して、非経口投与されるときにより強力な場合がある。いくつかの製剤は、その中に含有されるオピオイドアゴニストが不正使用されるように不正改変される場合がある。経口用途が意図されるオピオイドアゴニスト製剤は、薬物乱用者によって粉砕されるか、または溶媒（例えば、エタノール）を用いて抽出され、その中に含有されるオピオイドが処方なしに不正使用（例えば、経鼻または非経口投与）されることがある。
【０００３】
剤形の粉砕により、本来であれば持続放出（例えば、１２〜２４時間）のために意図される量の活性剤を遊離させることができ、それが即時に利用可能になるため、制御放出経口剤形が乱用者に求められている。粉砕による即時の利用可能性は、偶然の過剰服用の可能性のため、制御放出剤形をより危険にし得る。
【０００４】
当技術分野において、オピオイド鎮痛剤に関連する乱用可能性を制御するための試みが以前から行われている。例えば、ペンタゾシンとナロキソンとの組み合わせが、米国において入手可能な錠剤で利用されており、Ｓａｎｏｆｉ−ＷｉｎｔｈｒｏｐからＴａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎｘとして市販されている。Ｔａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎｘは、５０ｍｇの塩基に相当するペンタゾシン塩酸塩、及び０．５ｍｇの塩基に相当するナロキソン塩酸塩を含有する。Ｔａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎｘは、中度から重度の疼痛の軽減のために適応される。この組み合わせにおいて存在するナロキソンの量は、経口摂取される場合に低い活性を有し、ペンタゾシンの薬理的作用に最小限に干渉する。しかしながら、非経口的に与えられるこの量のナロキソンは、麻薬性鎮痛剤に対して深刻な拮抗作用を有する。したがって、ナロキソンの含有は、その剤形が可溶化され注入される際に起こる経口ペンタゾシンの誤用の形態を抑えるよう意図される。したがって、この薬用量は、以前の経口ペンタゾシン製剤よりも低い、非経口的誤用の可能性を有する。チリジン（５０ｍｇ）及びナロキソン（４ｍｇ）を含む配合剤療法が、重度の疼痛の管理のために、１９７８年以来ドイツにおいて利用可能である（Ｖａｌｏｒｏｎ（登録商標）Ｎ、Ｇｏｅｄｅｃｋｅ）。これらの薬物の組み合わせの理論的根拠は、有効な疼痛軽減、及びモルヒネ受容体におけるナロキソン誘発性拮抗によるチリジン嗜癖の予防である。ブプレノルフィン及びナロキソンの配合剤が、疼痛の治療のために、１９９１年にニュージーランドにおいて導入された（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）Ｎｘ、Ｒｅｃｋｉｔｔ  ＆  Ｃｏｌｍａｎ）。
【０００５】
本出願人が所有する米国特許出願公開第２００９００８１２９０号は、中に含有される薬物を不正使用のために遊離させる試みにおける粉砕を防止するオピオイド製剤を対象とする。
【０００６】
本出願人が所有する米国特許出願公開第２００３００６８３７５号は、ある特定の実施形態では、剤形が粉砕され、約０．５〜約１０ｍｌの水性液体と混合されるときに形成される可溶化混合物に、非経口投与及び経鼻投与からなる群から選択される投与に不適な粘度を与えるのに有効な量のゲル化剤を含むオピオイド製剤を対象とする。
【０００７】
当技術分野において、不正改変による即時放出の提供を防止する、乱用されやすい薬物を含有する制御放出剤形の必要性が存在する。オピオイド鎮痛剤の場合、乱用を阻止するために単に製剤中のアンタゴニストの含有のみに依存しない、不正改変を防止する製剤の必要性が存在する。
【０００８】
本明細書に記載のすべての参考文献は、参照によりその全体がすべての目的のために組み込まれる。
【発明の概要】
【０００９】
本発明のある特定の実施形態の目的は、不正改変を防止する、乱用されやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固形経口剤形を提供することである。
【００１０】
本発明のある特定の実施形態の目的は、他の剤形よりも経口乱用されにくい、乱用されやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固形経口剤形を提供することである。
【００１１】
本発明のある特定の実施形態の目的は、他の剤形よりも非経口乱用されにくい、乱用されやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固形経口剤形を提供することである。
【００１２】
本発明のある特定の実施形態の目的は、他の剤形よりも鼻腔内乱用されにくい、乱用されやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固形経口剤形を提供することである。
【００１３】
本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、他の剤形よりも転用されにくい、乱用されやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固形経口剤形を提供することである。
【００１４】
本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、本剤形の乱用可能性を低減させつつ、オピオイド鎮痛剤を含む固形経口剤形を用い、ヒト患者において疼痛を治療する方法を提供することである。
【００１５】
本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、アルコールの存在下の過量放出を防止する、乱用されやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固形経口剤形を提供することである。
【００１６】
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、本明細書に開示される乱用されやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）の経口剤形を製造する方法を提供することである。
【００１７】
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、病状（例えば、疼痛、下痢、または便秘）の治療のための、本明細書に開示される不正改変を防止する剤形の製造における薬品（例えば、オピオイド鎮痛剤）の使用を提供することである。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される固形経口剤形を、例えば、錠剤またはカプセル形態で調製する方法を対象とする。
【００１９】
さらなる実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に、本明細書に開示される経口剤形を投与することを含む、疾患または病態（例えば、疼痛、下痢、または便秘）を治療する方法を対象とする。
【００２０】
上記の目的のうちの１つ以上、及びその他は、ある特定の実施形態では、複数の粒子を含む固形経口剤形であって、各粒子が、乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤とを含むコアを含み、該コアが、制御放出材料を含むマトリックス内に分散されている、固形経口剤形を対象とする、本発明によって達成され得る。他の実施形態では、本固形経口剤形は複数の粒子を含み、各粒子は、（ｉ）乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤とを含むコアと、（ｉｉ）該コア上に成層した制御放出材料を含む制御放出コーティングと、を含む。各実施形態において、内部接着促進剤は、活性剤と制御放出材料との接着を促進する。
【００２１】
ある特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む固形経口剤形を対象とし、各粒子は、乱用されやすい活性剤と、溶解向上剤と、内部接着促進剤と、を含むコアを含み、該コアは、制御放出材料を含むマトリックス内に分散されている。他の実施形態では、本固形経口剤形は複数の粒子を含み、各粒子は、（ｉ）乱用されやすい活性剤と、溶解向上剤と、内部接着促進剤と、を含むコアと、（ｉｉ）該コア上に成層した制御放出材料を含む制御放出コーティングと、を含む。
【００２２】
ある特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む固形経口剤形を対象とし、各粒子は、乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤とを含むコアを含み、該コアは、制御放出材料と、細孔形成剤とを含むマトリックス内に分散されている。他の実施形態では、本固形経口剤形は複数の粒子を含み、各粒子は、（ｉ）乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤と、溶解向上剤と、を含むコアと、（ｉｉ）該コア上に成層した、制御放出材料と、細孔形成剤とを含む制御放出コーティングと、を含む。
【００２３】
ある特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む固形経口剤形を対象とし、各粒子は、乱用されやすい活性剤と、溶解向上剤と、内部接着促進剤と、を含むコアを含み、該コアは、制御放出材料と、耐アルコール性材料とを含むマトリックス内に分散されている。一実施形態では、コアが、制御放出材料（及び任意の細孔形成剤）中にまず分散され、その結果の分散物が、耐アルコール性材料中にさらに分散されてよい（または逆もまた同じ）。別の実施形態では、コアは、制御放出材料及び耐アルコール性材料の両方とともに、同時に分散され得る。他の実施形態では、本固形経口剤形は複数の粒子を含み、各粒子は、（ｉ）乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤と、溶解向上剤と、を含むコアと、（ｉｉ）該コア上に成層した、制御放出材料と、細孔形成剤とを含む制御放出コーティングと、（ｉｉｉ）該制御放出コーティングの上に成層した耐アルコール性材料を含む耐アルコール性コーティングと、を含む。
【００２４】
ある特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む固形経口剤形を対象とし、各粒子は、乱用されやすい活性剤と、溶解向上剤と、内部接着促進剤と、を含むコアを含み、該コアは、制御放出材料と、耐アルコール性材料と、外部接着促進剤とを含むマトリックス内に分散されている。一実施形態では、コアが、制御放出材料（及び任意の細孔形成剤）中にまず分散され、その結果の分散物が、耐アルコール性材料、及び外部接着促進剤中にさらに分散されてよい（または逆もまた同じ）。別の実施形態では、コアは、制御放出材料及び耐アルコール性材料（及び任意の外部接着促進剤）とともに、同時に分散され得る。他の実施形態では、本固形経口剤形は複数の粒子を含み、各粒子は、（ｉ）乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤と、溶解向上剤と、を含むコアと、（ｉｉ）該コア上に成層した、制御放出材料と、細孔形成剤とを含む制御放出コーティングと、（ｉｉｉ）該制御放出コーティングの上に成層した耐アルコール性材料及び外部接着促進剤を含む耐アルコール性コーティングと、を含む。
【００２５】
ある特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む固形経口剤形を対象とし、各粒子は、オピオイドアゴニスト及びカルボマーを含むコアを含み、該コアは、中性アクリルポリマー、細孔形成剤、アルキルセルロース、及びカルボマーを含むマトリックス内に分散されている。一実施形態では、コアが、中性アクリルポリマー（及び任意の細孔形成剤）中にまず分散され、その結果の分散物が、アルキルセルロース（及び任意のカルボマー）中にさらに分散されてよい（または逆もまた同じ）。別の実施形態では、コアは、中性アクリルポリマー及びアルキルセルロースとともに、同時に分散され得る。他の実施形態では、本固形経口剤形は複数の粒子を含み、各粒子は、（ｉ）オピオイドアゴニスト及びカルボマーを含むコアと、（ｉｉ）中性アクリルポリマー及び細孔形成剤を含む制御放出コーティングと、（ｉｉｉ）アルキルセルロース及びカルボマーを含む耐アルコール性コーティングと、を含む。
【００２６】
ある特定の実施形態では、本発明は、（ｉ）オピオイドアゴニスト及びカルボマーを顆粒化してコア顆粒を形成することと、（ｉｉ）該コア顆粒を中性アクリルポリマー及び細孔形成剤（例えば、ラクトース）と混合するか、それらとともに顆粒化するか、またはそれらでコーティングして、制御放出粒子（例えば、顆粒）を得ることと、（ｉｉｉ）該制御放出粒子をメチルセルロース及びカルボマーと混合するか、それらとともに顆粒化するか、またはそれらでコーティングして、耐アルコール性制御放出粒子（例えば、顆粒）を得ることと、（ｉｖ）該耐アルコール性制御放出粒子を錠剤へと圧縮すること、または該粒子をカプセル中に充填させることと、によって、複数の粒子を調製することを含む、固形経口剤形を調製するためのプロセスを対象とする。
【００２７】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される固形経口剤形は、本剤形が、１日１回（Ｑ．Ｄ．）または１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）の基準での投与に好適であるような、その中に含有された活性剤の制御放出を提供する。
【００２８】
本発明を説明するに当たって、以下の用語が、以下に指示されるように使用される。本明細書において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に別途指示しない限り、複数形の言及を含む。したがって、例えば、「（１つの）乱用されやすい薬物」への言及は、単一の活性剤ならびに２つ以上の異なる活性剤の混合物を含み、（１つの）「ゲル化剤」への言及は、単一のゲル化剤ならびに２つ以上の異なるゲル化剤の混合物を含む、などということである。
【００２９】
本明細書において使用される場合、「活性剤」、「活性成分」、「薬剤」、及び「薬物」という用語は、その目的のために政府機関によって認可されているか否かを問わず、治療的効果、予防的効果、または他の意図される効果を生み出すよう意図される任意の物質を指す。特定の薬剤に関するこれらの用語は、意図される効果を生み出す、薬学的活性剤すべて、それらの薬学的に許容される塩すべて、及びそれらの複合体、立体異性体、結晶形態、非晶形態、共結晶、エーテル、エステル、水和物、及び溶媒和化合物すべて、ならびにそれらの混合物を含む。
【００３０】
本明細書において使用される場合、「治療上有効な」という用語は、所望の治療的結果を生み出すのに必要とされる薬物の量または薬物投与の速度を指す。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「予防上有効な」という用語は、所望の予防的結果を生み出すのに必要とされる薬物の量または薬物投与の速度を指す。
【００３２】
本明細書において使用される場合、「立体異性体」という用語は、個別の分子の、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なるすべての異性体に対する一般的用語である。それは、鏡像異性体、及び互いの鏡像ではない、１つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００３３】
「鏡像異性体」または「鏡像異性体の」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、故に光学活性である分子を指し、ここで、鏡像異性体は、ある特定の角度で１つの方向に偏光面を回転させ、その鏡像は、同じ角度だが反対の方向に偏光面を回転させる。
【００３４】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合する炭素原子を指す。
【００３５】
「患者」という用語は、病態について防止的または予防的に治療されているか、または治療されるべき病態と診断されている、治療の必要性を示唆する特定の症状または複数の症状の臨床兆候を提示している対象を意味する。
【００３６】
「薬学的に許容される塩」としては、無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、有機酸塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など、スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など、アミノ酸塩、例えばアルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など、アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など、及び有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「対象」という用語は、用語「患者」の定義を包括するものであり、かつ、あらゆる点で、または特定の病態に関して全く正常である個人を除外しない。
【００３８】
本明細書において使用される「ｐｐｍ」という用語は、「百万分率」を意味する。１４−ヒドロキシコデイノンについて、「ｐｐｍ」は、特定のサンプル生成物中の１４−ヒドロキシコデイノンの百万分率を意味する。１４−ヒドロキシコデイノンのレベルは、当技術分野において既知の任意の方法によって、好ましくはＵＶ検出を使用するＨＰＬＣ分析によって決定され得る。
【００３９】
「回収率」という用語は、２７ゲージの針で吸引する際に、不正改変された剤形（例えば、粉砕及び５または１０ｍＬの溶媒における混合）の結果の溶液から得られる薬物の量を意味する。他の実施形態では、針は、異なるゲージ、例えば、１８ゲージ、２２ゲージ、または２５ゲージであり得る。
【００４０】
「不正改変」という用語は、不正使用に利用可能な薬物の溶液を得るための、機械的、熱的、及び／または化学的手段による操作を意味する。不正改変は、例えば、剤形を粉砕し、次いで溶媒と（熱を用いるか、もしくは用いずに）混合する手段によるか、または（熱を用いるか、もしくは用いない）溶媒中のそのままの剤形の溶解による場合がある。
【００４１】
「接着促進剤」という用語は、相互作用する化合物の所望の特性を維持するように、２つの他の化合物の間の（例えば、化学的または物理的）相互作用を維持する化合物を意味する。例えば、本発明の接着促進剤（例えば、カルボマー、内部的または外部的のいずれか）は、即時放出のために活性剤を遊離させる試みにおいて本剤形が粉砕されるときでさえも、活性剤の制御放出が維持されるように、活性剤と制御放出材料との間の相互作用を維持する。別の例では、本発明の接着促進剤（例えば、カルボマー、内部的または外部的のいずれか）は、本剤形がアルコールの存在下で過量放出しないように、制御放出材料と耐アルコール性材料との間の相互作用を維持する。
【００４２】
用語「内部接着促進剤」という用語は、接着促進剤であり、かつ本明細書に開示される剤形のコア内に含有される化合物を意味する。
【００４３】
「外部接着促進剤」という用語は、接着促進剤であり、かつ本明細書に開示される剤形のコアの外に含有される化合物を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１Ａ】接着促進剤を含まない製剤の粉砕防止性の図式的描写を表す。
【図１Ｂ】接着促進剤としてＨＰＭＣを含む製剤の粉砕防止性の図式的描写を表す。
【図１Ｃ】接着促進剤としてノノキシノール９を含む製剤の粉砕防止性の図式的描写を表す。
【図１Ｄ】接着促進剤としてＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを含む製剤の粉砕防止性の図式的描写を表す。
【図２】ＳＧＦ中の、実施例１Ｂの製剤の溶解の図式的描写を表す。
【図３Ａ】ＳＧＦ中の、６００μｍ超の顆粒を含む実施例１Ｃの製剤の溶解の図式的描写を表す。
【図３Ｂ】ＳＧＦ中の、６００μｍ未満の顆粒を含む実施例１Ｃの製剤の溶解の図式的描写を表す。
【図４Ａ】ＳＧＦ中の、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを含む６００μｍ超の顆粒を含む実施例１Ｃの製剤の溶解の図式的描写を表す。
【図４Ｂ】ＳＧＦ中の、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを含む６００μｍ未満の顆粒を含む実施例１Ｃの製剤の溶解の図式的描写を表す。
【図５】４０％のＥｔＯＨ／ＳＧＦ中の、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを含む実施例１Ｃの製剤の溶解の図式的描写である。
【図６】４０％のＥｔＯＨ／ＳＧＦ中の、実施例１Ｄの製剤の溶解の図式的描写である。
【図７】４０％のＥｔＯＨ／ＳＧＦ中の、外層にＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを含まない実施例１Ｅの製剤の溶解の図式的描写である。
【図８】４０％のＥｔＯＨ／ＳＧＦ中の、外層にＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを含む実施例１Ｅの製剤の溶解の図式的描写である。
【図９】４０％のＥｔＯＨ／ＳＧＦ中の、外層に追加のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを含む実施例１Ｅの製剤の溶解の図式的描写である。
【図１０】ＳＧＦ中の、実施例１Ｅの製剤の溶解の図式的描写である。
【図１１】ＳＧＦ中の、製粉した後の実施例１Ｅの製剤の溶解の図式的描写である。
【図１２Ａ】ＳＧＦ中の、そのままの、ならびに粉砕及び製粉された実施例２の錠剤製剤の溶解の図式的描写である。
【図１２Ｂ】アルコール／ＳＧＦ中の、そのままの、ならびに粉砕及び製粉された実施例２の錠剤製剤の溶解の図式的描写である。
【図１３Ａ】１０分後の実施例３からの抽出データの図式的描写である。
【図１３Ｂ】６０分後の実施例３からの抽出データの図式的描写である。
【図１４】実施例３からの注射針通過性データの図式的描写である。
【図１５Ａ】ＳＧＦ中の、製粉されたもの及びそのままの、実施例４Ａの錠剤及び顆粒製剤の溶解の図式的描写である。
【図１５Ｂ】アルコール／ＳＧＦ中の、製粉されたもの及びそのままの、実施例４Ａの錠剤製剤の溶解の図式的描写である。
【図１６】製粉されたもの及びそのままのＳＧＦの、実施例４Ｂの錠剤及び顆粒製剤の溶解の図式的描写である。
【図１７】ＳＧＦ中の、製粉されたもの及びそのままの、実施例４Ｃの顆粒製剤の溶解の図式的描写である。
【図１８Ａ】実施例５Ａからの注射針通過性データの図式的描写である。
【図１８Ｂ】実施例５Ａからの小体積抽出データの図式的描写である。
【図１９Ａ】実施例５Ｂからの注射針通過性データの図式的描写である。
【図１９Ｂ】実施例５Ｂからの小体積抽出データの図式的描写である。
【図２０Ａ】実施例５Ｃからの注射針通過性データの図式的描写である。
【図２０Ｂ】実施例５Ｃからの小体積抽出データの図式的描写である。
【図２１】ＳＧＦ中の、実施例６Ａの製剤の溶解の図式的描写である。
【図２２】ＳＧＦ中の、製粉された、粉砕された、またはそのままの実施例６Ｂの製剤の溶解の図式的描写である。
【図２３】ＳＧＦ中の、製粉された、粉砕された、またはそのままの実施例６Ｃの製剤の溶解の図式的描写である。
【図２４Ａ】実施例６Ｄからの注射針通過性データの図式的描写である。
【図２４Ｂ】実施例６Ｄからの小体積抽出データの図式的描写である。
【図２５】そのままの、そして製粉された実施例７の製剤の、ＳＧＦ中の溶解の図式的描写である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
制御放出剤形は、急性病態及び慢性病態の両方の管理（例えば、オピオイド鎮痛剤を用いた疼痛管理）において重要な役割を果たす。したがって、意図される放出プロファイルに従って患者に有効な血漿レベルを提供するために利用され得、一方で、中に含有された活性剤を不正使用のために遊離させる試みにおいて、剤形が粉砕、製粉、または他の手段によって不正改変されるときに著しい過量放出が起こりにくい、乱用されやすい薬物の不正改変を防止する制御放出剤形を提供することが重要である。
【００４６】
ある特定の実施形態では、本明細書に包含される剤形は、１日１回または１日２回の基準でそれが投与され得るような制御放出プロファイルを示す、その中に含有された活性剤のインビトロ溶解を提供する。本発明により、本明細書に開示される方法に従って本剤形が粉砕されるとき、インビトロ溶解プロファイルは、粉砕剤形の投与が、そのままの剤形の投与によるものよりも高い陶酔効果を提供しないように、維持されるか、低下するか、または著しく上昇しない（例えば、１時間で３０％を超えない上昇）。
【００４７】
ある特定の実施形態では、本明細書に包含される剤形は、制御放出プロファイルを示す、その中に含有された活性剤のインビトロ溶解を提供し、本明細書に開示される方法に従って本剤形がアルコール含有溶媒（例えば、４０％のＥｔＯＨを含むＳＧＦ）中に溶解されるとき、インビトロ溶解プロファイルは、アルコールを伴う剤形の投与が、過量放出せず、そのままの剤形の投与によるものよりも高い陶酔効果を提供しないように、維持されるか、低下するか、または著しく上昇しない（例えば、１時間で２０％を超えない上昇）。この特質はまた、中に含有された活性剤を不正使用のために遊離させる試みにおける、アルコール含有溶媒中の溶解による本剤形の不正改変を阻止するであろう。
【００４８】
ある特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む固形経口剤形を対象とし、各粒子は、乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤とを含むコアを含み、該コアは、制御放出材料を含むマトリックス内に分散されている。他の実施形態では、本固形経口剤形は複数の粒子を含み、各粒子は、（ｉ）乱用されやすい活性剤（例えば、オピオイドアゴニスト）を含むコアと、（ｉｉ）該コア上に成層した制御放出材料を含む制御放出コーティングと、を含む。コアは、本剤形がそのままで投与されるとき、制御放出プロファイルが提供または維持されるように、かつ／または、その中に含有された活性剤を遊離させる試みにおいて本剤形が不正改変されるとき、すなわち不正使用において、溶解プロファイルが維持されるか、もしくは著しく変化しないように、活性剤と制御放出材料との接着を促進するための内部もしくは外部接着促進剤をさらに含み得る。
【００４９】
粒子のコアは、十分な活性剤が本剤形から放出されて所望の放出プロファイル及び薬力学的応答を提供するように、制御放出材料によって提供される制御放出を均衡させるための溶解向上剤を含有してもよい。
【００５０】
本剤形中の溶解向上剤に加えて、またはその代わりに、粒子の制御放出コーティングは、十分な活性剤が本剤形から放出されて所望の放出プロファイル及び薬力学的応答を提供するように、その中に含有された活性剤の放出を向上させるように同様に作用し得る細孔形成剤を含み得る。
【００５１】
アルコール含有溶媒中の溶解に耐性がある実施形態では、かかる耐性は、制御放出材料とともに混合もしくは顆粒化されるか、またはその上にコーティングされる耐アルコール性材料によって提供され得る。耐アルコール性材料は、本剤形の耐アルコール特性を得るか、向上させるか、または維持するように、耐アルコール性材料と制御放出材料との接着を提供するか、または向上させるための外部接着促進剤をさらに含み得る。
【００５２】
ある特定の実施形態では、制御放出材料は、その中に含有された活性剤の放出率を変更することができるポリマーである。活性剤の放出を変更するために利用され得るポリマーの例としては、アルキルセルロース、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、及びそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容されるセルロースポリマーが挙げられる。
【００５３】
本発明の他の実施形態では、制御放出ポリマーは、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、メタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、メタクリル酸グリシジルコポリマー、ならびに前述のもののいずれかの混合物から制限なく選択される薬学的に許容されるアクリルポリマーである。好ましくは、アクリルポリマーは、個別の粒子に粉砕防止特性を同様に提供することができる、中性アクリルポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０  Ｄ、またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ  ３０  Ｄ）である。しかしながら、粒子が粉砕防止性であり、錠剤へと圧縮される場合、錠剤は、不正改変に使用される典型的な力を受ける際、錠剤は破砕する。ある特定の実施形態では、錠剤は、約４００Ｎ未満、約３５０Ｎ未満、約３００Ｎ未満、または約２５０Ｎ未満の破壊強度を有する。
【００５４】
内部接着促進剤は、セルロース系材料、界面活性剤、カルボマー、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態では、内部接着促進剤として使用されるセルロース系材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ある特定の実施形態では、内部接着促進剤として使用される界面活性剤は、ノノキシノール（例えば、ノノキシノール−９）またはソルビタンエステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）２０）などの非イオン性界面活性剤及びそれらの混合物である。
【００５５】
特定の実施形態では、内部接着促進剤は、ポリアクリル酸などのアニオン性ポリマーである。ポリアクリル酸はホモポリマーであり得、架橋剤で任意に架橋され得る（カルボマーと称される）。架橋剤は、アリルエーテルペンタエリスリトール、スクロースのアリルエーテル、プロピレンのアリルエーテル、またはそれらの混合物などの、多価アルコールアリルエーテルであり得る。
【００５６】
溶解向上剤は、本発明において利用される場合、アルキルセルロース、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、及びそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容されるセルロースポリマーであり得る。特定の実施形態では、溶解向上剤は、メチルセルロースである。溶解向上剤は、糖（例えば、ラクトースまたはマンニトール）、デンプン（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）、またはポリマー（例えば、クロスポビドン）であってもよい。
【００５７】
細孔形成剤は、本発明において利用される場合、制御放出コーティング中にチャネルもしくは通路を作ることによって、または別様に、環境流体への曝露に当たりコーティングの完全性を弱めることによって、放出を向上させる水溶性材料であり得る。細孔形成剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ｄ−マンニトール、α−ｄ−ラクトース一水和物、グルコース、もしくはそれらの混合物などの多糖、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはそれらの混合物などのセルロース系材料、またはポリビニルアルコールなどの材料であり得る。細孔形成剤は、ポリエチレングリコール、ポビドン、ポロクサマー、及びそれらの組み合わせなどの水溶性ポリマーであってもよい。細孔形成剤は、プロピレングリコールなどの有機溶媒であってもよい。細孔形成剤であり得る他の材料としては、有機もしくは無機化合物などのオスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）または浸透圧性薬剤であり得る。かかる薬剤は、塩、酸、塩基、キレート剤、塩化ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、亜硫酸ナトリウム、炭酸水素カルシウム、硫酸ナトリウム、乳酸カルシウム、尿素、酒石酸、ラフィノース、及びそれらの組み合わせを含み得る。
【００５８】
より具体的には、細孔形成剤は、水溶性であり、かつ薬学的に許容される塩であり得る。これらの塩のカチオンは、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム、及びバリウムなどのアルカリ土類金属、またはアンモニウム、三価鉄などの他のカチオンであり得る。アニオンとしては、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファー酸（＋）、カンファー−１０−スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（−Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロプリオン酸、ピログルタミン酸（−Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、及びウンデシレン酸を挙げることができる。
【００５９】
本発明において利用される耐アルコール性材料は、アルコール含有溶媒中の溶解に対する耐性を提供することができる任意の薬学的に許容される材料であり得る。耐アルコール性材料は、メチルセルロースなどのアルキルセルロースであり得る。
【００６０】
外部接着促進剤は、セルロース系材料、界面活性剤、カルボマー、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。外部接着促進剤は、内部接着促進剤と同一でも異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、外部接着促進剤として使用されるセルロース系材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ある特定の実施形態では、外部接着促進剤として使用される界面活性剤は、ノノキシノール（例えば、ノノキシノール−９）またはソルビタンエステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）２０）などの非イオン性界面活性剤及びそれらの混合物である。
【００６１】
特定の実施形態では、外部接着促進剤は、ポリアクリル酸などのアニオン性ポリマーである。ポリアクリル酸はホモポリマーであり得、架橋剤で任意に架橋され得る（カルボマー）。架橋剤は、アリルエーテルペンタエリスリトール、スクロースのアリルエーテル、プロピレンのアリルエーテル、またはそれらの混合物などの、多価アルコールアリルエーテルであり得る。
【００６２】
本発明の複数の粒子の単位用量は、任意の好適な形態で、例えば、カプセル（例えば、ゼラチンカプセル）中で、薬包紙に収容されて、または錠剤へと圧縮されて、投与され得る。
【００６３】
本発明の剤形は、活性剤及び接着促進剤を一緒に混合し、複数のコアを形成することによって調製され得る。コアは、材料を顆粒化してコア顆粒を形成すること、構成成分の混合物の圧縮、またはノンパレルビーズなどの不活性物質の上に構成成分を成層することによって、調製され得る。
【００６４】
コア顆粒は次いで、制御放出材料及び任意の細孔形成剤と混合されるか、それとともに顆粒化されるか、またはそれでコーティングされて、制御放出粒子を得ることができる。このプロセスは、制御放出材料及び任意の細孔形成剤でコア粒子（例えば、コア顆粒）を噴霧コーティングすること、または制御放出材料及び任意の細孔形成剤とともにコア粒子を顆粒化することによるものを含み得る。
【００６５】
制御放出粒子は次いで、耐アルコール性材料と混合されるか、それとともに顆粒化されるか、またはそれでコーティングされて、耐アルコール性制御放出粒子を得ることができる。このプロセスは、耐アルコール性材料及び任意の外部接着促進剤で制御放出粒子（例えば、制御放出顆粒）を噴霧コーティングすることと、耐アルコール性材料及び任意の外部接着促進剤とともに制御放出粒子を顆粒化することによるものを含み得る。
【００６６】
耐アルコール性制御放出粒子は次いで、薬学的に許容されるカプセル中に含有されるか、または錠剤へと圧縮され得る。
【００６７】
ある特定の実施形態では、活性剤と制御放出材料との重量比は、約２：１〜約１：１００、約１：５〜約１：５０、約１：１〜約１：７５、または約１：１０〜約１：３０である。
【００６８】
ある特定の実施形態では、粒子は、約０．１ｍｍ〜約２ｍｍ、約０．２ｍｍ〜約１ｍｍ、または約０．３ｍｍ〜約０．８ｍｍの平均直径を有し得る。
【００６９】
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、約０．１％〜約８０％（ｗ／ｗ）の活性剤、約０．５％〜約６０％（ｗ／ｗ）の活性剤、約１％〜約４０％（ｗ／ｗ）の活性剤、約０．１％〜約３０％（ｗ／ｗ）の活性剤、約０．５％〜約２０％（ｗ／ｗ）の活性剤、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性剤、または約１％〜約５％の活性剤を含む。
【００７０】
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、約１０％〜約９０％（ｗ／ｗ）の制御放出材料、約２５％〜約７５％（ｗ／ｗ）の制御放出材料、または約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）の制御放出材料を含む。
【００７１】
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、約０．０５％〜約１０％（ｗ／ｗ）の内部接着促進剤、約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）の内部接着促進剤、または約０．５％〜約３％（ｗ／ｗ）の内部接着促進剤を含む。
【００７２】
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、約１％〜約４０％（ｗ／ｗ）の溶解向上剤、約５％〜約３０％（ｗ／ｗ）の溶解向上剤、または約１０％〜約２０％（ｗ／ｗ）の溶解向上剤を含む。
【００７３】
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、約０．５％〜約２５％（ｗ／ｗ）の細孔形成剤、約１％〜約１５％（ｗ／ｗ）の細孔形成剤、または約２％〜約１０％（ｗ／ｗ）の細孔形成剤を含む。
【００７４】
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、約１％〜約５０％（ｗ／ｗ）の耐アルコール性材料、約５％〜約４０％（ｗ／ｗ）の耐アルコール性材料、または約１０％〜約３０％（ｗ／ｗ）の耐アルコール性材料を含む。
【００７５】
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、約０．５％〜約１５％（ｗ／ｗ）の外部接着促進剤、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の外部接着促進剤、または約２％〜約８％（ｗ／ｗ）の外部接着促進剤を含む。
【００７６】
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、３７℃において酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、１時間で該活性剤の少なくとも約１５重量％が放出される、２時間で該活性剤の約２５％〜約６５重量％が放出される、４時間で該活性剤の約４５％〜約８５重量％が放出される、そして８時間で該活性剤の少なくとも約６０重量％が放出されるような、該活性剤のインビトロの溶解放出率を提供する。
【００７７】
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、３７℃において酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、４時間で該活性剤の少なくとも約２０重量％が放出される、８時間で該活性剤の約２０％〜約６５重量％が放出される、１２時間で該活性剤の約４５％〜約８５重量％が放出される、そして２４時間で該活性剤の少なくとも約８０重量％が放出されるような、該活性剤のインビトロの溶解放出率を提供する。
【００７８】
ある特定の実施形態では、３７℃において４０％のエタノールを含み酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、及び／または４時間で本発明の剤形から放出される活性剤の量は、３７℃においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量の３０％以内（より高いか、またはより低い）である。
【００７９】
ある特定の実施形態では、３７℃において４０％のエタノールを含み酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、及び／または４時間で本発明の剤形から放出される活性剤の量は、３７℃においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量の２５％以内（より高いか、またはより低い）である。
【００８０】
ある特定の実施形態では、３７℃において４０％のエタノールを含み酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、及び／または４時間で本発明の剤形から放出される活性剤の量は、３７℃においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量の２０％以内（より高いか、またはより低い）である。
【００８１】
ある特定の実施形態では、３７℃において４０％のエタノールを含み酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、及び／または４時間で本発明の剤形から放出される活性剤の量は、３７℃においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量の１０％以内（より高いか、またはより低い）である。
【００８２】
ある特定の実施形態では、３７℃において４０％のエタノールを含み酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、及び／または４時間で本発明の剤形から放出される活性剤の量は、３７℃においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量の５％以内（より高いか、またはより低い）である。
【００８３】
ある特定の実施形態では、３７℃において４０％のエタノールを含み酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、または４時間で放出される活性剤の量は、３７℃においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量を下回る。
【００８４】
ある特定の実施形態では、３７℃において酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、または４時間で粉砕剤形から放出される活性剤の量は、３７℃においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、同じ期間でそのままの剤形から放出される活性剤の量の３０％以内（より高いか、またはより低い）である。
【００８５】
ある特定の実施形態では、３７℃において酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、または４時間で粉砕剤形から放出される活性剤の量は、３７℃においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、１００ｒｐｍでの５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、同じ期間でそのままの剤形から放出される活性剤の量の２５％以内（より高いか、またはより低い）である。
【００８６】
ある特定の実施形態では、３７℃において酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、または４時間で粉砕剤形から放出される活性剤の量は、３７℃においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、同じ期間でそのままの剤形から放出される活性剤の量の２０％以内（より高いか、またはより低い）である。
【００８７】
ある特定の実施形態では、３７℃において酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、または４時間で粉砕剤形から放出される活性剤の量は、３７℃においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、同じ期間でそのままの剤形から放出される活性剤の量の１５％以内（より高いか、またはより低い）である。
【００８８】
ある特定の実施形態では、３７℃において酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、または４時間で粉砕剤形から放出される活性剤の量は、３７℃においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、同じ期間でそのままの剤形から放出される活性剤の量の１０％以内（より高いか、またはより低い）である。
【００８９】
ある特定の実施形態では、３７℃において酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、または４時間で粉砕剤形から放出される活性剤の量は、３７℃においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、同じ期間でそのままの剤形から放出される活性剤の量の５％以内（より高いか、またはより低い）である。
【００９０】
本発明の剤形は、例えば、製造を助けるため、追加の不正改変防止性を提供するため、放出率をさらに変更するため、または耐アルコール性をさらに変更するために、追加の賦形剤を含み得る。
【００９１】
追加の賦形剤としては、増量剤または充填剤、可塑剤、安定剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、顆粒化助剤、着色剤、香味剤、抗酸化剤、及び滑剤からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤を挙げることができる。
【００９２】
好適な抗酸化剤としては、有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸及びその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールの水溶性及び脂溶性誘導体、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩及び亜硫酸水素、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−α−ジメチルアミ−ノ−ｐ−クレゾール、ｔ−ブチルヒドロキノン、ジ−ｔ−アミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ピロカテコール、ピロガロール、没食子酸プロピル、及びノルジヒドログアヤレチン酸、リン酸、ソルビン酸及び安息香酸、エステル、誘導体及び異性体化合物、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、エチレンジアミン四酢酸、システイン、それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの混合物が挙げられる。抗酸化剤の特定の組み合わせとしては、ＢＨＴ及びＢＨＡ；ＢＨＡ及び没食子酸プロピル；ＢＨＴ、ＢＨＡ、及びメタ重亜硫酸ナトリウム；ＢＨＡ及びクエン酸；ビタミンＥ及びパルミチン酸アスコルビル；ならびにＢＨＡ、ＢＨＴ、及びエチレンジアミン四酢酸が挙げられる。
【００９３】
乱用されやすい薬物は、コア粒子へと形成される前に、内部接着促進剤及び任意の追加の賦形剤と乾燥ブレンドされ得る。ある特定の実施形態では、材料は、コア粒子を調製するように、湿式顆粒化され、乾燥され、任意に製粉され得る。
【００９４】
ある特定の実施形態では、制御放出材料は、制御放出マトリックスもしくはコーティングの代わりに、またはそれに加えて、コア粒子中に含まれ得る。制御放出マトリックスもしくはコーティングは、１つ以上の制御放出材料及び任意の細孔形成剤を含み得、コア粒子と混合されるか、それとともに顆粒化されるか、またはその上に成層し、例えば、約１％〜約５００％、約２５％〜約４００％、または約５０％〜約３００％（ｗ／ｗ）の重量増加を達成し得る。
【００９５】
本剤形は、表面的外観を向上させるため、及び／または粘着性を低減させるためのコーティングを含んでもよい。フィルムコートとして利用される材料の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラクトース、及びそれらの混合物が挙げられる。フィルムコートは、（ｉ）剤形（例えば、圧縮された錠剤または個別の粒子）上に直接コーティングされる外側コーティング、または（ｉｉ）コアと制御放出マトリックスもしくはコーティングとの間、及び／または制御放出マトリックスもしくはコーティングと耐アルコール性マトリックスもしくはコーティングとの間の中間コーティングであり得る。
【００９６】
ある特定の実施形態では、複数の粒子は、錠剤へと圧縮される前に追加の賦形剤と組み合わされてよい。かかる追加の賦形剤は、崩壊剤、充填剤、流動助剤、滑沢剤、及びゲル化剤であり得る。ゲル化剤は、少量の溶媒とともに導入して粘性溶液を形成することによって、嫌悪剤になる量であってよい。その結果の粘度は、中に含有された活性剤を非経口または経鼻経路によって投与する能力を妨げるであろう。
【００９７】
崩壊剤は、例えば、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどの薬剤、またはそれらの混合物であり得る。充填剤または希釈剤は、例えば、ラクトース、デキストロース、マンニトール、微結晶セルロースなどの薬剤、またはそれらの混合物であり得る。
【００９８】
本発明のある特定の実施形態において利用されるゲル化剤は、糖、糖由来アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトールなど）、デンプン及びデンプン誘導体、セルロース誘導体（例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース）、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギン酸、カラゲナン、ガム（例えば、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム、及びキサンタンガム）、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、カードラン、ファーセレラン、卵白粉末、乳アルブミン、大豆タンパク質、キトサン、界面活性剤、混合界面活性剤／湿潤剤系、乳化剤、他のポリマー材料、ならびにそれらの混合物から選択され得る。ある特定の実施形態では、ゲル化剤はキサンタンガムである。他の実施形態では、ゲル化剤はペクチンである。ペクチンもしくはペクチンの物質としては、必要に応じて、エステル化または脱エステル化（例えば、アルカリまたは酵素による）を受けた、リンゴ、柑橘類、またはサトウダイコン残渣などの供給源からの、精製または単離したペクチン酸及び粗製の天然ペクチンが挙げられる。ペクチンは、ライム、レモン、グレープフルーツ、及びオレンジなどの柑橘果実に由来してもよい。特定の実施形態では、ゲル化剤は、アルファ化デンプン（例えば、Ａｓａｈｉ  ＫａｓｅｉによるＳｗｅｌｓｔａｒ（登録商標））、ヒドロキシエチルセルロース（例えば、Ａｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ．によるＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標））、グアーガム（例えば、Ａｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ．によるＳｕｐｅｒｃｏｌ（登録商標））、キサンタンガム、アルギン酸、カラゲナン、ポリエチレンオキシド、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００９９】
ゲル化剤に加えて、本発明の剤形は、その中に含有された薬物の不正使用をさらに阻止するための他の嫌悪剤を含み得る。これらの他の嫌悪剤は、例えば、催吐薬、アンタゴニスト、苦味剤、刺激薬、またはそれらの混合物であり得る。それらは、粒子中に組み込まれるか、カプセル中に、または追加の錠剤化賦形剤として、別々に添加され得る。
【０１００】
催吐薬は、例えば、メチルセファエリン、セファエリン、塩酸エメチン、サイコトリン（ｐｓｙｃｈｏｔｒｉｎｅ）、Ｏ−メチルサイコトリン、エメタミン、イペカミン、ヒドロ−イペカミン、トコン酸（ｉｐｅｃａｃｕｎｈｉｃ  ａｃｉｄ）、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態では、催吐薬はトコンである。
【０１０１】
アンタゴニストは、例えば、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【０１０２】
苦味剤は、例えば、香味油、香味芳香族化合物、オレオレジン、植物抽出物、葉抽出物、花抽出物、果実抽出物、スクロース誘導体、クロロスクロース誘導体、硫酸キニーネ、安息香酸デナトニウム、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態では、苦味剤は、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、ナツメグ油、オールスパイス、メース、苦扁桃油、メントール、またはそれらの混合物である。他の実施形態では、果実から抽出された苦味剤は、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、及びそれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、苦味剤は安息香酸デナトニウムである。
【０１０３】
刺激薬は、例えば、界面活性剤、カプサイシン、またはカプサイシン類似体から選択され得る。カプサイシン類似体は、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド、イソブチルアミド、グアイアシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【０１０４】
界面活性剤は、ポロクサマー、ソルビタンモノエステル、グリセリルモノオレエート、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【０１０５】
界面活性剤は、例えば、本剤形の約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）、本剤形の約４％〜約１５％（ｗ／ｗ）、本剤形の約２．５％〜約１０％（ｗ／ｗ）、または本剤形の約８％〜約１２％（ｗ／ｗ）の量で、本剤形中に含まれ得る。
【０１０６】
ゲル化剤を使用する実施形態では、本発明の固形経口剤形は、（熱を用いるか、もしくは用いずに）約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合されるか、または粉砕されてそれと混合されると、薬物がシリンジ内に吸い上げられること、または非経口もしくは経鼻投与が試みられる場合に全身的に吸収されることを防止するか、またはその能力を低減させる粘度を提供する。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水を用いた不正改変後の粘度は、少なくとも約１０ｃＰ、少なくとも約５０ｃＰ、少なくとも約１００ｃＰ、少なくとも約５００ｃＰ、または少なくとも約１，０００ｃＰである。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水を用いた不正改変後の粘度は、約５０ｃＰ〜約１００，０００ｃＰ、約７５ｃＰ〜約５０，０００ｃＰ、約１００ｃＰ〜約２５，０００ｃＰ、約１５０ｃＰ〜約１０，０００ｃＰ、約２００ｃＰ〜約５，０００ｃＰ、または約２５０ｃＰ〜約１，０００ｃＰである。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、薬物の回収率は、本剤形が５もしくは１０ｍＬの溶媒と混合されるか、または粉砕されてそれと混合され、その結果の溶液が１８、２２、２５、もしくは２７ゲージの針で吸引される注射針通過性試験に基づいて、例えば、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、約２％未満、約１％未満、約０．８％未満、約０．６％未満、約０．４％未満、または約０．２％未満である。
【０１１０】
注射針通過性試験において利用される溶媒は、例えば、水道水、蒸留水、無菌食塩水、酢、または４０％のエタノールであり得る。また、注射針通過性試験の間、溶媒は、（本剤形との混合の前または後に）任意の供給源からの、例えば、ブタンライターの使用による、熱に晒され得る。
【０１１１】
本発明のある特定の実施形態では、薬物の回収率は、本剤形が５もしくは１０ｍＬの溶媒と混合されるか、または粉砕されてそれと混合され、その結果の溶液が１８、２２、２５、もしくは２７ゲージの針で吸引される加熱注射針通過性試験及び非加熱注射針通過性試験の両方に基づいて、例えば、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、約２％未満、約１％未満、約０．８％未満、約０．６％未満、約０．４％未満、または約０．２％未満である。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、非加熱注射針通過性試験による抽出と加熱注射針通過性試験による抽出との比率は、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、約１：２〜約２：１、約１：１．５〜約１．５：１、約１：１．３〜約１．３：１、または約１：１．１〜約１．１：１である。
【０１１３】
本発明のある特定の実施形態では、１０分及び／または６０分における小体積抽出による薬物の回収率は、本剤形が３０ｍＬの溶媒と混合されるか、または粉砕されてそれと混合される加熱抽出試験及び非加熱抽出試験の両方に基づいて、例えば、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、約２％未満、約１％未満、約０．８％未満、約０．６％未満、約０．４％未満、または約０．２％未満である。小体積抽出は、例えば、実施例３の手順によって測定され得る。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、１０分及び／または６０分における非加熱の小体積抽出試験による抽出と対応する加熱抽出試験による抽出との比率は、約１：５０〜約５０：１、約１：４０〜約４０：１、約１：３０〜約３０：１、約１：２０〜約２０：１、約１：１０〜約１０：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、約１：２〜約２：１、約１：１．５〜約１．５：１、約１：１．３〜約１．３：１、または約１：１．１〜約１．１：１１である。
【０１１５】
活性剤
ある特定の実施形態では、以下の活性剤のうちのいずれかが、本発明の固形経口剤形中に使用され得る：ＡＣＥ阻害剤、下垂体前葉ホルモン、アドレナリン作動性神経遮断剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成の阻害剤、α−アドレナリン作動性アゴニスト、α−アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的α−２−アドレナリン作動性アゴニスト、鎮痛剤、解熱薬、抗炎症剤、アンドロゲン、局所及び全身麻酔薬、抗嗜癖剤、抗アンドロゲン薬、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗コリン剤、抗コリンエステラーゼ剤、抗凝固薬、抗糖尿病剤、止痢剤、抗利尿薬、制吐剤、消化管運動改善剤、抗てんかん剤、抗エストロゲン薬、抗真菌剤、降圧剤、抗菌剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗悪性腫瘍剤、抗寄生虫剤、抗パーキンソン病剤、抗血小板剤、抗プロゲスチン薬、抗統合失調症剤、抗甲状腺剤、鎮咳薬、抗ウイルス剤、非定型抗うつ薬、アザスピロデカンジオン、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、β−アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的β−１−アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的β−２−アドレナリン作動性アゴニスト、胆汁酸塩、体液の体積及び組成に影響を及ぼす薬剤、ブチロフェノン、石灰化に影響を及ぼす薬剤、カルシウムチャネル遮断薬、心血管治療薬、カンナビノイド、カテコラミン及び交感神経刺激薬、コリンアゴニスト、コリンエステラーゼ再活性化薬、避妊剤、皮膚病薬、ジフェニルブチルピペリジン、利尿薬、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節遮断剤、神経節刺激剤、ヒダントイン、胃液酸性度の制御及び消化性潰瘍の治療のための薬剤、造血剤、ヒスタミン、ヒスタミンアンタゴニスト、ホルモン、５−ヒドロキシトリプタミンアンタゴニスト、高リポ蛋白血症の治療のための薬物、催眠薬、鎮静薬、免疫抑制剤、緩下薬、メチルキサンチン、モンカミンオキシダーゼ阻害剤、神経筋遮断剤、有機硝酸、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、膵酵素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害の治療のための薬剤、向精神薬、レチノイド、ナトリウムチャネル遮断薬、痙縮及び急性筋痙攣のための薬剤、コハク酸イミド、テストステロン、チオキサンチン、血小板溶解剤、甲状腺剤、三環系抗うつ薬、有機化合物の尿細管輸送の阻害剤、子宮運動性に影響を及ぼす薬物、血管拡張薬、ビタミン、ならびにそれらの混合物。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、活性剤は、乱用されやすい薬物（例えば、オピオイドアゴニスト）である。かかる実施形態では、オピオイドアゴニストは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、オキシモルホン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、例えば、約２．５ｍｇ〜約３２０ｍｇの量、または約２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、もしくは３２０ｍｇの量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、オキシコドン塩酸塩）である。
【０１１８】
活性剤がオキシコドン塩酸塩である、本発明のある特定の実施形態では、オキシコドン塩酸塩は、約２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満、または約０．２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有する。
【０１１９】
すべてが参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２００５／０９７８０１  Ａ１号、米国特許第７，１２９，２４８  Ｂ２号、及び米国公開第２００６／０１７３０２９  Ａ１号は、低減されたレベルの１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン塩酸塩を調製するためのプロセスを記載する。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、例えば、約１５ｍｇ〜約２００ｍｇの量、または約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは２００ｍｇの量のモルヒネまたはその薬学的に許容される塩（例えば、モルヒネ硫酸塩）である。
【０１２１】
オピオイド鎮痛剤がヒドロコドンを含む実施形態では、剤形は、約２ｍｇ〜約５０ｍｇの鎮痛用量のヒドロコドン酒石酸水素塩を含み得る。オピオイド鎮痛剤がヒドロモルホンを含む実施形態では、本剤形は、約２ｍｇ〜約６４ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩を含み得る。
【０１２２】
本発明の固形経口剤形は、活性剤の制御放出を提供し得る。ある特定の実施形態はまた、即時放出のための第１の分量の活性剤、及び制御放出のための第２の分量の活性剤を提供し得る。例えば、即時放出の分量の薬物は、本剤形の粒子の上に成層するか、またはその粒子が包埋される追加の錠剤賦形剤中に含まれてもよい。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、（オピオイドアゴニストを含むか、または含まない）オピオイドアンタゴニストである活性剤を含む。かかる実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、アミフェナゾール、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、ジニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナダイド、レバロルファン、シクロゾシン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、非オピオイド鎮痛剤である活性剤を含む。かかる実施形態では、非オピオイド鎮痛剤は、アスピリン、セレコキシブ、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される非ステロイド性抗炎症剤である。
【０１２５】
他の実施形態では、本発明は、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、もしくはアンフェタミン、それらのアンタゴニスト、またはそれらの組み合わせなどの活性剤を利用する本明細書に開示される剤形を対象とする。
【０１２６】
本発明において使用されるベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和化合物、ならびに混合物から選択され得る。本発明において使用され得るベンゾジアゼピンアンタゴニストとしては、フルマゼニル、ならびに薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明において使用されるバルビツール酸としては、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和化合物混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用され得るバルビツール酸アンタゴニストとしては、アンフェタミン、ならびに薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本発明において使用される刺激薬としては、アンフェタミン、例えばアンフェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和化合物、ならびに混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用され得る刺激薬アンタゴニストとしては、本明細書に記載のベンゾジアゼピン、ならびに薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
ある特定の実施形態は、２つ以上の活性剤を含有する。例えば、本明細書に開示される剤形は、オピオイドアゴニスト及び非オピオイド鎮痛剤の両方を含有し得る。特定の実施形態では、非オピオイド鎮痛剤は、アセトアミノフェンまたは非ステロイド性抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、アスピリン、またはジクロフェナク）であり、オピオイドアゴニストは、オキシコドン、ヒドロコドン、またはそれらの薬学的に許容される塩（例えば、オキシコドン塩酸塩またはヒドロコドン酒石酸水素塩）である。
【０１３０】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されるものであり、本明細書に記載され、かつ特許請求される本発明を具体的に制限するものと解釈されるべきではない。当業者の専門範囲内であろう、現在知られているか、もしくは後に開発されるすべての均等物の代替を含む、本発明のかかる変形、ならびに製剤の変更または実験設計の小さな変更は、本明細書に組み込まれる本発明の範囲内に含まれるものと見なされるべきである。
【実施例】
【０１３１】
実施例１Ａ
オキシコドン−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ顆粒の調製
オキシコドンＨＣｌ−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ顆粒を様々な添加剤とともに調製し、中性アクリルポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ）（ＮＥ）とオキシコドンＨＣｌとの接着性に対して添加剤が有する効果を決定した。この実施例及び以下の実施例すべてにおいて、使用した中性アクリルポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０  Ｄである。
【０１３２】
オキシコドンＨＣｌを、高せん断顆粒化機において、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ５）、ノノキシノール９、またはカルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ）とともに顆粒化し、種子顆粒を形成した。これらのオキシコドンＨＣｌ種子顆粒をスクリーニングし、次いで、ローター顆粒化機において、２％溶液（ＭＣ  Ａ１５Ｃ）中の１，５００ｃＰｓの粘度を有するメチルセルロースを含有するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ分散液とともにさらに顆粒化／それで被覆し、続いてローター顆粒化機内で乾燥させた。成分の比率（重量による）を、以下の表１Ａに示す。
表１Ａ
2016517430.tif 000003
【０１３３】
次いでこの顆粒を不正改変後の溶解について試験し、添加剤を含まないオキシコドン−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ顆粒、ＨＰＭＣ  Ｅ５を含むオキシコドン−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ顆粒、ノノキシノール９を含むオキシコドン−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ顆粒、及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを含むオキシコドン−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ顆粒についての結果を、それぞれ、図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、及び１Ｄに示す。
【０１３４】
実施例１Ｂ
ラクトースを含むオキシコドン−ＮＥ顆粒の調製
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを含むオキシコドンＨＣｌ−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ顆粒が最善の不正改変防止性を示したため、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを含むオキシコドン−ＮＥ顆粒を、様々な量のオキシコドンＨＣｌ、２％溶液（ＭＣ  Ａ４０Ｍ）中の４０，０００ｃＰｓの粘度を有するメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ、及びラクトース一水和物とともに、実施例１Ａに従って調製し、ＳＧＦ中の溶解に対する効果を決定した。調製した様々な製剤の構成成分の組成（重量％）を、以下の表１Ｂに示す。
表１Ｂ
2016517430.tif 000004
【０１３５】
次いで溶解を試験し、その結果を図２に示す。示されるように、内部ＭＣ  Ａ４０Ｍの非存在下で、高レベルのラクトース（ＮＥと比較して１０％）は、オキシコドン−ＮＥ顆粒からの溶解率を上昇させることができなかった。しかしながら、内部ＭＣ  Ａ４０Ｍの存在は、オキシコドン−ＮＥ顆粒の溶解率に対する増強効果を有した。
【０１３６】
実施例１Ｃ
オキシコドンＨＣｌ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ比
オキシコドンＨＣｌ−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ顆粒を、様々な量の構成成分を用いて、実施例１Ａに従って調製し、粒径と製粉に対する防止性との間の関係を決定した。６００μｍ超及び６００μｍ未満の粒径を調製した。調製した様々な製剤中の構成成分の組成（重量％）を、以下の表１Ｃに示す。
表１Ｃ
2016517430.tif 000005
【０１３７】
次いで溶解を試験し、６００μｍ超の顆粒及び６００μｍ未満の顆粒についての結果を、それぞれ、図３Ａ及び３Ｂに示す。示されるように、より小さな粒径の顆粒は、より高いＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ負荷、及び製粉に対するより良好な防止性を有した。
【０１３８】
次に、製剤を変更し、製剤に対するＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ及びラクトース一水和物の量の影響を試験した。調製した様々な製剤中の構成成分の組成（重量％）を、以下の表１Ｄに示す。
表１Ｄ
2016517430.tif 000006
【０１３９】
次いで溶解を試験し、６００μｍ超の顆粒及び６００μｍ未満の顆粒についての結果を、それぞれ、図４Ａ及び４Ｂに示す。示されるように、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ及びラクトース一水和物のレベルを上昇させると、顆粒の粒径及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥコーティング均一性が改善した。実施例１Ｃと同様に、より小さな粒径の顆粒は、より高いＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ負荷、及び製粉に対するより良好な防止性を有した。
【０１４０】
６００μｍ未満の粒径を有するＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを含むオキシコドンＨＣｌ−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ顆粒を、次いで、４０％のＥｔＯＨ／ＳＧＦ中で耐アルコール性について試験した。その結果を図５に示す。示されるように、オキシコドンＨＣｌ−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）顆粒は、耐アルコール性がなかった。
【０１４１】
実施例１Ｄ
フィルムコーティング
耐アルコール性を改善させる試みにおいて、実施例１ＣのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを含むオキシコドンＨＣｌ−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ顆粒を、メチルセルロース（ＭＣ  Ａ１５ＬＶ）の外層でコーティングした。製剤の構成成分の組成（重量％）を、以下の表１Ｅに示す。
表１Ｅ
2016517430.tif 000007
【０１４２】
次いでこの製剤を耐アルコール性について試験し、そのデータを、図６に示されるように、外部ＭＣ層を含まない製剤と比較した。示されるように、４．８％のＭＣ  Ａ１５ＬＶのフィルムコーティングの添加は、耐アルコール性を改善させなかった。
【０１４３】
実施例１Ｅ
外部賦形剤を用いる顆粒化
次いでこの製剤を、顆粒外ＭＣＡ４０Ｍ（水とともに顆粒化される）を用いる湿式顆粒化によって、ＭＣ  Ａ１５ＬＶの外部コートを置換するように改質した。顆粒外ＭＣ  Ａ４０Ｍを含まない製剤と比較した、製剤の組成（重量％）を、以下の表１Ｆに示す。
表１Ｆ
2016517430.tif 000008
【０１４４】
次いで、顆粒外ＭＣ  Ａ４０Ｍを含む製剤を耐アルコール性について試験し、その結果を図７に示す。示されるように、耐アルコール性の改善はなかった。
【０１４５】
次に、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを、以下の表１Ｇに示す量（重量による）で、顆粒外層に添加した。
表１Ｇ
2016517430.tif 000009
【０１４６】
オキシコドンＨＣｌ−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ顆粒を様々なレベルの添加剤とともに調製し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥとＭＣ  Ａ４０Ｍとの接着性に対して、そして結果的に耐アルコール性に対して添加剤が有する効果を決定した。
【０１４７】
次いで、顆粒外ＭＣＡ４０Ｍ／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ製剤を耐アルコール性について試験し、その結果を図８に示す。示されるように、結合剤としてのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ溶液とともに外部ＭＣ  Ａ４０Ｍを顆粒化すると、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥへの外部ＭＣ  Ａ４０Ｍの結合及び接着が改善し、それによって耐アルコール性が改善した。
【０１４８】
耐アルコール性に対するＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの量の影響を決定するために、以下の表１Ｈに示す通り、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの量を二倍にした。
表１Ｈ
2016517430.tif 000010
【０１４９】
次いで、顆粒外ＭＣＡ４０Ｍ／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ製剤を耐アルコール性について試験し、その結果を図９に示す。示されるように、増加した量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇは、耐アルコール性を改善させなかった。
【０１５０】
次いで、４．９％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ（外層）製剤の溶解を、９００ｍｌのＳＧＦ中で試験し、その結果を図１０に示す。示されるように、ＭＣ／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの外層も、ＳＧＦ中の溶解の増加を助ける。
【０１５１】
次いで、製剤を製粉に対する防止性について試験し、その結果を図１１に示す。示されるように、ＭＣ／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの外層は、製粉に対する顆粒の防止性を損なわなかった。
【０１５２】
実施例２
１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌ−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ錠剤の調製
錠剤製剤を、以下のように調製した。
【０１５３】
内部コア−段階１
機器
Ｖｅｃｔｏｒ  ＧＭＸマイクロ高せん断顆粒化機
Ｇｌａｔｔ（登録商標）流動層乾燥機−モデルＶｅｒｓａ  Ｇｌａｔｔ
Ｃｏｍｉｌ（登録商標）粉砕製粉機
ステンレス鋼スクリーン−米国標準１８番、３０番
【０１５４】
手順
１．０．１ＮのＨＣｌ中の４ｗ／ｗ％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの結合剤溶液を調製した。
２．内部コア内のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを、２回に分けて添加した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの６０％を、オキシコドンＨＣｌ及びメチルセルロース（ＭＣＡ４０Ｍ）とともに、顆粒化機に乾燥状態で加えた。残りの４０％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを、結合剤溶液（ステップ１）として添加した。
３．内部コアの成分、オキシコドンＨＣｌ、メチルセルロースＡ４０Ｍ（ＭＣ）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを、高せん断顆粒化機（羽根車速度３００ｒｐｍ、チョッパー速度３００ｒｐｍ）のボウルに投入し、１分間にわたって乾燥混合した。
４．ステップ３からの混合物を、２０ｇ／分で噴霧したＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ結合剤溶液（ステップ１から）とともに顆粒化した。
５．必要に応じて、顆粒化の間に追加の水を噴霧し、粘着性の自由流動性の塊を得た。
６．この湿式顆粒を、メッシュ１８番（１０００ミクロンの開口）スクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）を通して製粉した。
７．床を流動化するように空気の体積を調節した、４５℃の入り口温度の流動層乾燥機内で、湿式の製粉された顆粒を乾燥させた。乾燥した顆粒の水分含量は５％未満であった。
８．乾燥した顆粒を、メッシュ３０番（６００ミクロンの開口）スクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）を通して製粉した。
【０１５５】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ層−段階２
機器
ＧＸＲ−３５ローターを有するＶｅｃｔｏｒ  ＶＦＣ−Ｌａｂ３  Ｆｌｏ−Ｃｏａｔｅｒ（ローター顆粒化機とも呼ばれる）
ステンレス鋼スクリーン−米国標準３０番
ホットパック箱型乾燥機
【０１５６】
手順
１．Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ分散液（２７．９％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ固体）及びラクトース一水和物（２．１％）を混合することによって、結合剤溶液を調製し、分散液中３０ｗ／ｗ％の総固形分を得た。
２．ステップ８／段階１からの製粉された内部コア顆粒を、ローター顆粒化機のチャンバに投入した。
３．ローターを、プレート速度＝３００ｒｐｍ、スリット風量＝８ｃｆｍ、及び入り口／スリット温度＝２５℃で操作した。
４．生成物温度が１６℃を下回るまで、３．５ｇ／分の速度で水を噴霧した。
５．生成物温度が１６℃未満になったとき、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ−ラクトース一水和物分散液の噴霧を３．５ｇ／分で開始した。
６．生成物温度を監視し、１４〜１６℃に留まるように制御した。結合剤噴霧速度、スリット風量、及びスリット温度を調節することによって、生成物温度を制御した。
７．試験のために様々なレベルのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ負荷の顆粒サンプルを収集した。メッシュ３０番スクリーンを通して顆粒サンプルをスクリーニングし、２４時間にわたって６０℃において箱型乾燥機内で硬化させ、そのままの顆粒及び製粉／粉砕された顆粒からの薬物放出について試験した。
８．ステップ７からの溶解結果（すなわち、そのままの顆粒及び製粉／粉砕された顆粒からのＳＧＦ中の溶解プロファイルは同様であった）によって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ−ラクトース成層の終点を決定した。終点に達したとき、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ−ラクトース分散液噴霧を停止した。
９．この顆粒を、５％未満の水分含量が得られるまで２５℃においてローター内で乾燥させた。
１０．この顆粒を、ローターから排出し、篩３０番（開口６００ミクロン）を通してスクリーニングした。
１１．篩３０番を通過した顆粒を、２４時間にわたって６０℃において箱型乾燥機内で硬化させた。
【０１５７】
外層−段階３
機器
Ｖｅｃｔｏｒ  ＧＭＸマイクロ高せん断顆粒化機
Ｇｌａｔｔ（登録商標）流動層乾燥機−モデルＶｅｒｓａ  Ｇｌａｔｔ
Ｃｏｍｉｌ（登録商標）粉砕製粉機
ステンレス鋼スクリーン−米国標準１８番
【０１５８】
手順
１．０．１ＮのＨＣｌ中の４ｗ／ｗ％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの結合剤溶液を調製した。
２．外層内のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを２回に分けて添加した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの６０％を、ステップ１１／段階２からの硬化かつスクリーニングされた顆粒及びメチルセルロースＡ４０Ｍ（ＭＣ  Ａ４０Ｍ）とともに、顆粒化機に乾燥状態で加えた。残りの４０％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを、結合剤溶液（ステップ１）として添加した。
３．外層形成の成分、ステップ１１／段階２からの硬化かつスクリーニングされた顆粒、メチルセルロースＡ４０Ｍ（ＭＣ  Ａ４０Ｍ）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを、高せん断顆粒化機（羽根車速度３００ｒｐｍ、チョッパー速度３００ｒｐｍ）のボウルに投入し、１分間にわたって乾燥混合した。
４．ステップ３からの混合物を、２０ｇ／分で噴霧したＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ結合剤溶液（ステップ１から）とともに顆粒化した。
５．必要に応じて、顆粒化の間に追加の水を噴霧し、粘着性の自由流動性の塊を得た。
６．この湿式顆粒を、メッシュ１８番（１０００ミクロンの開口）スクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）を通して製粉した。
７．床を流動化するように空気の体積を調節した、４５℃の入り口温度の流動層乾燥機内で、湿式の製粉された顆粒を乾燥させた。乾燥した顆粒の水分含量は５％未満であった。
８．乾燥した顆粒を、メッシュ１８番（１０００ミクロンの開口）スクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）を通して製粉し、錠剤へと圧縮した。
【０１５９】
錠剤製剤中の構成成分の組成（重量％）を、以下の表２に示す。
表２
2016517430.tif 000011
【０１６０】
調製した錠剤の溶解を、以下のように行った。
１．装置ＵＳＰタイプ２、パドル、３７℃において５０ｒｐｍ。
２．サンプリング時間−３０分毎、最大７２０分。
３．媒体−９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ、ｐＨ１．２）、または疑似胃液＋エタノール（６０：４０ｖ／ｖ）
４．分析法−ＵＶ分析、波長２８０ｎｍでのＤｉｓｔｅｋ光ファイバ溶解システム（Ｄｉｓｔｅｋ  Ｏｐｔ−Ｄｉｓｓ  ４０５）、二重波長補正。
【０１６１】
アッセイ
１．疑似胃液（ＳＧＦ、ｐＨ１．２）で希釈したサンプル
２．分析法−ＵＶ分析、波長２８０ｎｍでのＤｉｓｔｅｋ光ファイバ溶解システム（Ｄｉｓｔｅｋ  Ｏｐｔ−Ｄｉｓｓ  ４０５）、二重波長補正。
【０１６２】
製粉
１．Ｋｒｕｐｓコーヒー製粉機のチャンバに１回用量を加え、１５秒間製粉し、１０秒間スイッチを切った。この手順を、６０秒間の総製粉時間になるようにもう３回繰り返した。
２．ＳＧＦ中の製粉されたサンプルの溶解試験を、上文の「溶解」に記載したように行った。
【０１６３】
粉砕
１．ガラス乳鉢に１回用量を加え、乳棒を用いて２分間にわたって持続的に擂潰／粉砕した。
２．ＳＧＦ中の粉砕されたサンプルの溶解試験を、上文の「溶解」に記載したように行った。
【０１６４】
ＳＧＦ中のそのままの、そしてＳＧＦ中の粉砕及び製粉された錠剤製剤の溶解プロファイルを、図１２Ａに示す。アルコール／ＳＧＦ及びＳＧＦ中の、そのままの錠剤の溶解プロファイルを、図１２Ｂに示す。
【０１６５】
実施例３
１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌ−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ錠剤の小体積抽出及び注射針通過性試験
様々な温度において、小体積の様々な溶媒によって、実施例２の錠剤を抽出可能性について試験した。この研究は、以下のように行った。
【０１６６】
小体積抽出：
１．Ｋｒｕｐｓコーヒー製粉機で１回用量のサンプルを製粉し、プラスチック栓を有する６０ｍｌのガラスバイアルに移した。
２．３０ｍｌの溶媒をバイアルに加え、室温及び昇温（有機溶媒については５０℃、水性溶媒については９５℃）において、水浴振盪機内で振盪した。
３．１０及び６０分においてサンプルのアリコート（５．０ｍＬ）を除去し、希釈し、濾過し、薬物含量についてアッセイした。
【０１６７】
抽出溶媒の一覧
水、ｐＨ３緩衝剤、ｐＨ１０緩衝剤、４０％のエタノール、調理用油
１０分及び６０分後の結果を、それぞれ、図１３Ａ及び１３Ｂに示す。
【０１６８】
注射針通過性：
室温サンプル
１．Ｋｒｕｐｓコーヒー製粉機で１回用量のサンプルを製粉し、５または１０ｍｌの蒸留水を有するバイアルに加え、３０秒間手で振盪した。
２．５または１０ｍＬのシリンジに取り付けた１８、２２、２５、もしくは２７ゲージの針を使用して、５分の期間の間に可能な限りの液体を吸引する試みを行った。１０分の時間点については、シリンジ操作を試みる前にサンプルを１０分間バイアル内に留めた。
３．抽出された薬物の量をアッセイした。
加熱サンプル
１．Ｋｒｕｐｓコーヒー製粉機で１回用量のサンプルを製粉し、５ｍｌの蒸留水を有するバイアルに加えた。ブタンライターを用いてバイアル内でこのサンプルを加熱し、３０秒間手で振盪した。
２．５または１０ｍＬのシリンジに取り付けた１８、２２、２５、もしくは２７ゲージの針を使用して、５分の期間の間に可能な限りの液体を吸引する試みを行った。１０分の時間点については、シリンジ操作を試みる前にサンプルを１０分間バイアル内に留めた。
３．抽出された薬物の量をアッセイした。
その結果を図１４に示す。
【０１６９】
実施例４Ａ
１５ｍｇのモルヒネ硫酸塩−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ錠剤の調製
実施例２で言及された設備及び手順を使用して、以下の表４Ａに示す構成成分の組成（重量％）で対象の錠剤製剤を調製した。
表４Ａ
2016517430.tif 000012
【０１７０】
実施例４Ａの錠剤に、実施例２のプロトコルに従う製粉及び溶解を行った。９００ｍＬのＳＧＦ中の、製粉された錠剤製剤、そのままの錠剤製剤、製粉された最終の顆粒、及びそのままの最終の顆粒の溶解を、図１５Ａに示す。９００ｍＬのＳＧＦ中のそのままの錠剤製剤、及び９００ｍＬの４０％のアルコール／ＳＧＦ中のそのままの錠剤製剤の溶解を、図１５Ｂに示す。
【０１７１】
実施例４Ｂ
１０ｍｇのオキシコドン／５ｍｇのナロキソンＮＥ／ＭＣ錠剤の調製
実施例２で言及された設備及び手順を使用して、以下の表４Ｂに示す構成成分の組成（重量％）で対象の錠剤製剤を調製した。
表４Ｂ
2016517430.tif 000013
【０１７２】
実施例４Ｂの錠剤に、実施例２のプロトコルに従う製粉及び溶解を行った。９００ｍＬのＳＧＦ中の、製粉された最終の顆粒、そのままの最終の顆粒、製粉された錠剤製剤、及びそのままの錠剤製剤の溶解を、図１６に示す。
【０１７３】
実施例４Ｃ
異なる内部充填剤を含む２００ｍｇのモルヒネ硫酸塩−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ顆粒の調製
実施例２（段階３を除く）で言及された設備及び手順を使用して、以下の表４Ｃに示す構成成分の組成（重量％）で対象の顆粒を調製した。
表４Ｃ
2016517430.tif 000014
【０１７４】
実施例４Ｃの顆粒に、実施例２のプロトコルに従う製粉及び溶解を行った。９００ｍＬのＳＧＦ中の、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））及び低いＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥを含む、製粉された、そしてそのままの最終の顆粒、ＭＣ  Ａ４０Ｍ及び低いＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥを含む、製粉された、そしてそのままの最終の顆粒、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ及び高いＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥを含む、製粉された、そしてそのままの最終の顆粒、ならびにＭＣ  Ａ４０Ｍ及び高いＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥを含む、製粉された、そしてそのままの最終の顆粒の溶解を、図１７に示す。
【０１７５】
実施例５Ａ
１５ｍｇのモルヒネ硫酸塩ＮＥ／ＭＣ錠剤の小体積抽出及び注射針通過性試験
実施例３で言及された設備及び手順を使用して、様々な温度における小体積の様々な溶媒によって、実施例４Ａに従う錠剤を注射針通過性及び抽出可能性について試験した。その結果を図１８Ａ（室温の水及び沸騰している水）ならびに１８Ｂ（５０℃及び９５℃の４０％のエタノール）に示す。
【０１７６】
実施例５Ｂ
１０ｍｇのオキシコドン／５ｍｇのナロキソンＮＥ／ＭＣ錠剤の小体積抽出及び注射針通過性試験
実施例３で言及された設備及び手順を使用して、様々な温度における小体積の様々な溶媒によって、実施例４Ｂに従う錠剤を注射針通過性及び抽出可能性について試験した。その結果を図１９Ａ（室温の水及び沸騰している水）ならびに１９Ｂ（様々な温度の水及び４０％のエタノール）に示す。
【０１７７】
実施例５Ｃ
異なる内部充填剤顆粒を含む２００ｍｇのモルヒネ硫酸塩ＮＥ顆粒の小体積抽出及び注射針通過性研究
実施例３で言及された設備及び手順を使用して、様々な温度における小体積の様々な溶媒によって、実施例４Ｃに従う錠剤を注射針通過性及び抽出可能性について試験した。その結果を図２０Ａ（室温の水及び沸騰している水）ならびに２０Ｂ（２５及び９５℃の水）に示す。
【０１７８】
実施例６Ａ
異なる細孔形成剤を使用する２００ｍｇのモルヒネ−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ製剤の調製
手順：
内部コア−段階１
【０１７９】
機器
Ｖｅｃｔｏｒ  ＧＭＸマイクロ高せん断顆粒化機
Ｖｅｃｔｏｒ流動層乾燥機
Ｃｏｍｉｌ（登録商標）粉砕製粉機
ステンレス鋼スクリーン−米国標準１８番、３０番
【０１８０】
手順
１．０．１ＮのＨＣｌ中の４ｗ／ｗ％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの結合剤溶液を調製した。
２．内部コア内のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを、２回に分けて添加した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの５０％を、モルヒネ硫酸塩及びメチルセルロースＡ４０Ｍ（ＭＣＡ４０Ｍ）とともに、顆粒化機に乾燥状態で加えた。残りの５０％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを、結合剤溶液（ステップ１から）として添加した。
３．内部コアの成分、モルヒネ硫酸塩、メチルセルロースＡ４０Ｍ（ＭＣ  Ａ４０Ｍ）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを、高せん断顆粒化機（羽根車速度３００ｒｐｍ、チョッパー速度３００ｒｐｍ）のボウルに投入し、１分間にわたって乾燥混合した。
４．ステップ３からの混合物を、４０ｇ／分で噴霧したＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ結合剤溶液（ステップ１から）とともに顆粒化した。
５．必要に応じて、顆粒化の間に追加の水を噴霧し、粘着性の自由流動性の塊を得た。
６．この湿式顆粒を、メッシュ１８番（１０００ミクロンの開口）スクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）を通して製粉した。
７．床を流動化するように空気の体積を調節した、４０℃の入り口温度の流動層乾燥機内で、湿式の製粉された顆粒を乾燥させた。乾燥した顆粒の水分含量は５％未満であった。
８．乾燥した顆粒を、メッシュ３０番（６００ミクロンの開口）スクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）を通して製粉した。
内部コアの組成（重量％）を、以下の表６Ａ．１に示す。
表６Ａ．１
2016517430.tif 000015
【０１８１】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ層−段階２
機器：１００ｍＬの食品加工機
【０１８２】
手順：
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ分散液及び異なる細孔形成剤を混合することによって、結合剤溶液を調製し、その組成を以下の表６Ａ．２に示す。
表６Ａ．２
2016517430.tif 000016
１．ステップ８／段階１からの製粉された内部コア顆粒を、１００ｍＬの食品加工機に投入した。
２．結合剤溶液を食品加工機に緩徐に加え、ステップ１からの材料を顆粒化した。
３．ステップ２からの湿式顆粒を、６０℃の真空オーブン内で乾燥させた。
４．ステップ３からの乾燥した顆粒を食品加工機に再投入し、所望の重量増加に達するまでステップ２及び３を繰り返した。
５．最終のコーティングされた顆粒を、篩３０番に通し、２４時間にわたって６０℃において箱型乾燥機内で硬化させた。
６．そのままの硬化顆粒を、実施例２の試験法を使用して、９００ｍＬの疑似胃液（ＳＧＦ）中の薬物放出について試験した。  
【０１８３】
図２１は、細孔形成剤のそれぞれについての実施例６Ａの製剤の溶解試験の結果を示す。
【０１８４】
実施例６Ｂ
細孔形成剤としてＨＰＭＣを使用する２００ｍｇのモルヒネ−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ顆粒製剤の調製
実施例２（段階３を除く）で言及された設備及び手順を使用して、以下の表６Ｂに示す構成成分の組成（重量％）で対象の製剤を調製した。
表６Ｂ
2016517430.tif 000017
【０１８５】
実施例６Ｂの顆粒に、実施例２のプロトコルに従う製粉、粉砕、及び溶解を行った。９００ｍＬのＳＧＦ中の、低いＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥを含む、製粉された、粉砕された、そしてそのままの最終の顆粒、中間のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥを含む、製粉された、粉砕された、そしてそのままの最終の顆粒、及び高いＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥを含む、製粉された、粉砕された、そしてそのままの最終の顆粒の溶解を、図２２に示す。
【０１８６】
実施例６Ｃ
細孔形成剤としてＮａＣｌを使用する２００ｍｇのモルヒネ−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ顆粒製剤の調製
実施例２（段階３を除く）で言及された設備及び手順を使用して、以下の表６Ｃに示す構成成分の組成（重量％）で対象の製剤を調製した。
表６Ｃ
2016517430.tif 000018
【０１８７】
実施例６Ｃの顆粒に、実施例２のプロトコルに従う製粉、粉砕、及び溶解を行った。９００ｍＬのＳＧＦ中の、低いＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥを含む、製粉された、粉砕された、そしてそのままの最終の顆粒、中間のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥを含む、製粉された、粉砕された、そしてそのままの最終の顆粒、及び高いＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥを含む、製粉された、粉砕された、そしてそのままの最終の顆粒の溶解を、図２３に示す。
【０１８８】
実施例６Ｄ
細孔形成剤としてＮａＣｌを使用する２００ｍｇのモルヒネＮＥ顆粒製剤の小体積抽出及び注射針通過性試験
実施例３で言及された設備及び手順を使用して、様々な温度における小体積の様々な溶媒によって、実施例６Ｄからの顆粒を注射針通過性及び抽出可能性について試験した。その結果を図２４Ａ（室温の水及び沸騰している水）ならびに２４Ｂ（様々な温度の水）に示す。
【０１８９】
実施例７
１５ｍｇのナロキソンＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ−ＮＥコア顆粒の調製
コア顆粒製剤を、以下のように調製した。
内部コア−段階１
機器
１０Ｌ  Ｃｏｌｌｅｔｔｅ高せん断顆粒化機
Ｖｅｃｔｏｒ  ＶＦＣ３流動層乾燥機
Ｃｏｍｉｌ（登録商標）粉砕製粉機
ステンレス鋼スクリーン−１０１６μｍ、８１３μｍ、５９５μｍ
【０１９０】
手順
１．０．１ＮのＨＣｌ中の４ｗ／ｗ％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの結合剤溶液を調製した。
２．内部コア内のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを、２回に分けて添加した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇの５０％〜７０％を、ナロキソンＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ及びメチルセルロース（ＭＣＡ４０Ｍ）とともに、顆粒化機に乾燥状態で加えた。残りの３０〜５０％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを、結合剤溶液（ステップ１）として添加した。
３．内部コアの成分、ナロキソンＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ、メチルセルロースＡ４０Ｍ（ＭＣ）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ（乾燥）を、高せん断顆粒化機（羽根車速度３００ｒｐｍ、チョッパー速度３００ｒｐｍ）のボウルに投入し、１分間にわたって乾燥混合した。
４．ステップ３からの混合物を、６０ｇ／分で噴霧したＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ溶液とともに顆粒化した。
５．必要に応じて、顆粒化の間に追加の水を噴霧し、粘着性の自由流動性の塊を得た。
６．この湿式顆粒を、１０１６μｍ開口スクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）を通して製粉した。
７．床を流動化するように調節した空気の体積で、４０℃の入り口温度の流動層乾燥機内で、湿式の製粉された顆粒を乾燥させた。乾燥した顆粒の水分含量は５％未満であった。
８．乾燥した顆粒を、１０１６μｍ開口スクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）を通してまず製粉し、次いで、５９５μｍより大きい材料を、８１３μｍ開口スクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）を通して製粉した。
【０１９１】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ層−段階２
機器
Ｓｏｌｉｄｌａｂ  ＩＩ
ステンレス鋼スクリーン−米国標準１４番
ホットパック箱型乾燥機
【０１９２】
手順
１．Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄ分散液及びラクトース一水和物を混合することによって、結合剤溶液を調製し（固形Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥとラクトースとの重量比は１／０．０７５である）、分散液中４１．７５ｗ／ｗ％の総固形分を得た。
２．Ｓｏｌｉｄｌａｂ  ＩＩをおよそ２５℃に予熱した後、ステップ９／段階１からの内部コア顆粒を、Ｓｏｌｉｄｌａｂ  ＩＩのチャンバに投入した。
３．生成物温度が２０℃になったとき、噴霧速度＝１０〜３８ｇ／分、入り口風量＝１５０〜３００ｍ３／時間、入り口空気温度＝２０〜４０℃、生成物温度＝２０℃、入り口空気相対湿度＝０％で、ステップ１／段階２において調製したＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ−ラクトース分散液を噴霧した。
４．生成物温度を監視し、結合剤噴霧速度、入り口風量、及び入り口空気温度を調節することによって制御した。
５．試験のために様々なレベルのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ負荷の顆粒サンプルを収集した。４４０％の重量増加が得られたとき、コーティングを停止した。
６．収集した顆粒サンプルを２５℃のオーブンで乾燥させた後、この顆粒を、２４時間にわたって６０℃において箱型乾燥機内で硬化させた。
７．硬化顆粒を、１４番メッシュスクリーンを通して解凝集した。
８．ステップ７／段階２からの、製粉された、そしてそのままの硬化顆粒について、溶解を試験した。
コア顆粒の組成を、以下の表７に示す。
表７
2016517430.tif 000019
【０１９３】
コア顆粒の溶解を、以下のように行った。
１．装置ＵＳＰタイプ２、パドル、３７℃において５０ｒｐｍ。
２．媒体−９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ、ｐＨ１．２）
３．分析法−ＵＶ分析、波長２８０ｎｍでのＤｉｓｔｅｋ光ファイバ溶解システム（Ｄｉｓｔｅｋ  Ｏｐｔ−Ｄｉｓｓ  ４０５）、二重波長補正。
【０１９４】
製粉
１．Ｋｒｕｐｓコーヒー製粉機のチャンバに１回用量を加え、１５秒間製粉し、１０秒間スイッチを切った。この手順を、６０秒間の総製粉時間になるようにもう３回繰り返した。
２．ＳＧＦ中の製粉されたサンプルの溶解試験を、上文の「溶解」に記載したように行った。
そのままの、そして製粉されたコア顆粒（ＮＥ（重量）／コア（重量）：１．０１）の溶解プロファイルを、図２５に示す。
【図１Ａ】
2016517430.tif 000020
【図１Ｂ】
2016517430.tif 000021
【図１Ｃ】
2016517430.tif 000022
【図１Ｄ】
2016517430.tif 000023
【図２】
2016517430.tif 000024
【図３Ａ】
2016517430.tif 000025
【図３Ｂ】
2016517430.tif 000026
【図４Ａ】
2016517430.tif 000027
【図４Ｂ】
2016517430.tif 000028
【図５】
2016517430.tif 000029
【図６】
2016517430.tif 000030
【図７】
2016517430.tif 000031
【図８】
2016517430.tif 000032
【図９】
2016517430.tif 000033
【図１０】
2016517430.tif 000034
【図１１】
2016517430.tif 000035
【図１２Ａ】
2016517430.tif 000036
【図１２Ｂ】
2016517430.tif 000037
【図１３Ａ】
2016517430.tif 000038
【図１３Ｂ】
2016517430.tif 000039
【図１４】
2016517430.tif 000040
【図１５Ａ】
2016517430.tif 000041
【図１５Ｂ】
2016517430.tif 000042
【図１６】
2016517430.tif 000043
【図１７】
2016517430.tif 000044
【図１８Ａ】
2016517430.tif 000045
【図１８Ｂ】
2016517430.tif 000046
【図１９Ａ】
2016517430.tif 000047
【図１９Ｂ】
2016517430.tif 000048
【図２０Ａ】
2016517430.tif 000049
【図２０Ｂ】
2016517430.tif 000050
【図２１】
2016517430.tif 000051
【図２２】
2016517430.tif 000052
【図２３】
2016517430.tif 000053
【図２４Ａ】
2016517430.tif 000054
【図２４Ｂ】
2016517430.tif 000055
【図２５】
2016517430.tif 000056
【手続補正書】
【提出日】平成27年9月16日(2015.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の粒子を含む固形経口剤形であって、各粒子が、乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤とを含むコアを含み、前記コアが、（ｉ）制御放出材料を含むマトリックス内に分散されているか、または（ｉｉ）制御放出材料でコーティングされている、前記固形経口剤形。
【請求項２】
前記コアが、溶解向上剤をさらに含む、請求項１に記載の前記固形経口剤形。
【請求項３】
前記コーティングまたはマトリックスが、細孔形成剤、好ましくは塩化ナトリウムをさらに含む、請求項１または２のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項４】
耐アルコール性材料をさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項５】
前記耐アルコール性材料と前記制御放出材料との接着を促進するための外部接着促進剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項６】
前記制御放出材料が、ポリマー、好ましくはアクリルポリマー、好ましくは中性アクリルポリマーである、請求項１〜５のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項７】
前記内部接着促進剤が、カルボマー、セルロース系材料、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、界面活性剤、好ましくは、好ましくはノノキシノール、ソルビタンエステル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、非イオン性界面活性剤からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項８】
前記溶解向上剤が、セルロース系材料、糖、デンプン、またはポリマー、好ましくはアルキルセルロース、好ましくはメチルセルロースである、請求項２に記載の前記固形経口剤形。
【請求項９】
前記細孔形成剤が、好ましくは塩化ナトリウム、ラクトース、デキストロース、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択される、多糖、ポリマー、有機溶媒、または無機材料である、請求項３に記載の前記固形経口剤形。
【請求項１０】
前記耐アルコール性材料が、セルロース系材料、好ましくはアルキルセルロース、好ましくはメチルセルロースである、請求項４に記載の前記固形経口剤形。
【請求項１１】
前記外部接着促進剤が、カルボマー、セルロース系材料、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、界面活性剤、好ましくは、好ましくはノノキシノール、ソルビタンエステル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、非イオン性界面活性剤からなる群から選択される、請求項５に記載の前記固形経口剤形。
【請求項１２】
前記粒子が、薬学的に許容されるカプセル中に含有されるか、または錠剤へと圧縮される、請求項１〜１１のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項１３】
前記活性剤及び内部前記接着促進剤が、顆粒化されてコア顆粒を形成する、好ましくは、前記コアが、前記制御放出材料と混合されるか、それとともに顆粒化されるか、またはそれでコーティングされて、制御放出粒子が得られる、好ましくは、前記制御放出粒子が、前記耐アルコール性材料と混合されるか、それとともに顆粒化されるか、またはそれでコーティングされて、耐アルコール性制御放出粒子が得られる、好ましくは、前記耐アルコール性制御放出粒子が、錠剤へと圧縮される、請求項４または１０のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項１４】
前記錠剤が、４００Ｎ未満の破壊強度を有する、請求項１２または１３のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項１５】
前記活性剤と前記制御放出材料との重量比が、約２：１〜約１：１００である、請求項１〜１４のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項１６】
前記粒子が、約０．０１ｍｍ〜約３ｍｍの平均直径を有する、請求項１〜１５のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項１７】
約０．１％〜約８０％（ｗ／ｗ）の活性剤を含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項１８】
約１０％〜約９０％（ｗ／ｗ）の制御放出材料を含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項１９】
約０．０５％〜約１０％（ｗ／ｗ）の内部接着促進剤を含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項２０】
約１％〜約４０％（ｗ／ｗ）の溶解向上剤を含む、請求項２または８のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項２１】
約０．５％〜約２５％（ｗ／ｗ）の細孔形成剤を含む、請求項３または９のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項２２】
約１％〜約５０％（ｗ／ｗ）の耐アルコール性材料を含む、請求項４または１０または１３のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項２３】
約０．５％〜約１５％（ｗ／ｗ）の外部接着促進剤を含む、請求項５または１１のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項２４】
３７℃において酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法によって測定されるときに、１時間で前記活性剤の少なくとも約１５重量％が放出される、２時間で前記活性剤の約２５％〜約６５重量％が放出される、４時間で前記活性剤の約４５％〜約８５重量％が放出される、そして８時間で前記活性剤の少なくとも約６０重量％が放出されるような、前記活性剤のインビトロの溶解放出率を提供する、請求項１〜２３のいずれかに記載の前記経口剤形。
【請求項２５】
３７℃において４０％のエタノールを含み酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、または４時間で放出される活性剤の量が、３７°においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量を下回る、請求項１〜２４のいずれかに記載の前記経口剤形。
【請求項２６】
３７℃において酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法で測定されるときに、０．５時間、１時間、２時間、または４時間で粉砕剤形から放出される活性剤の量が、３７°においてエタノールが０％であり酵素を含まない９００ｍｌの疑似胃液（ＳＧＦ）中で、５０ｒｐｍでのＵＳＰタイプ２、パドル法によって測定されるときに、同じ期間でそのままの剤形から放出される活性剤の量の５０％、４０％、３０％、または２０％以内である、請求項１〜２５のいずれかに記載の前記経口剤形。
【請求項２７】
前記活性剤の回収率が、前記剤形が粉砕されて５もしくは１０ｍＬの溶媒と混合され、その結果の溶液が１８、２２、２５、もしくは２７ゲージの針で吸引される注射針通過性試験に基づいて、約５０％未満、約３０％未満、または約１０％未満である、請求項１〜２６のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項２８】
前記活性剤が、好ましくは約５ｍｇ〜約３２０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、または約５ｍｇ〜約２５０ｍｇのモルヒネもしくはその薬学的に許容される塩を含む、好ましくはコデイン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物、好ましくはオキシコドン、モルヒネ、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、オピオイドアゴニスト、精神安定薬、ＣＮＳ抑制薬、ＣＮＳ刺激薬、鎮静催眠薬、及びそれらの混合物、好ましくはオピオイドアゴニストからなる群から選択される、請求項１〜２７のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項２９】
好ましくは催吐薬、アンタゴニスト、苦味剤、刺激薬、ゲル化剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、嫌悪剤をさらに含む、請求項１〜２８のいずれかに記載の前記固形経口剤形。
【請求項３０】
１０分及び／または６０分における非加熱抽出試験による抽出と対応する加熱抽出試験による抽出との比率が、約１：５０〜約５０：１、約１：４０〜約４０：１、約１：３０〜約３０：１、約１：２０〜約２０：１、約１：１０〜約１０：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、約１：２〜約２：１、約１：１．５〜約１．５：１、約１：１．３〜約１．３：１、または約１：１．１〜約１．１：１１である、請求項１〜２９のいずれかに記載の前記固形経口剤形。  
【国際調査報告】
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2016517430.tif 000058