(57)【要約】  拡張期心不全の対象を特定すること、および拡張期心不全の症状を少なくとも部分的に軽減させるために該対象に治療有効量のガレクチン−３を投与することを含む拡張期心不全を治療する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
拡張期心不全（ＨＦ）を治療する方法であって、
拡張期ＨＦを有する対象を特定する工程；および
治療有効量のガレクチン−３阻害剤を前記対象に投与して、拡張期ＨＦの症状を少なくとも部分的に軽減させる工程を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記対象を特定する工程が、前記対象が約４５％を超える左室駆出率を有すると判定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象を特定する工程が、前記対象が対照被験者と比較して縮小した大きさの左室を有すると判定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象を特定する工程が、前記対象が対照被験者と比較して減少した左室収縮末期容量および拡張末期容量を有すると判定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ガレクチン−３阻害剤が、ペクチンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ガレクチン−３阻害剤が、改質シトラスペクチン（ＭＣＰ）を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ガレクチン−３阻害剤を投与する工程が、治療前と比較して前記対象において間質性線維形成を減少させる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
間質性線維形成が少なくとも約５０％減少する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ガレクチン−３阻害剤を投与する工程が、治療前と比較して前記対象において左室の大きさを増大させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ガレクチン−３阻害剤を投与する工程が、治療前と比較して前記対象において左室の収縮末期容量および拡張末期容量を増大させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ガレクチン−３阻害剤を投与する工程が、治療前と比較して前記対象において左室駆出率を増大させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ガレクチン−３阻害剤を投与する工程が、治療前と比較して前記対象においてＥ／ＡおよびＥｉ／Ａｉの比を増大させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象の治療をモニタリングして、前記症状が少なくとも部分的に軽減したかどうかを判定する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
モニタリングする工程が、前記対象の血液中のガレクチン−３のレベルを測定する工程を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
モニタリングする工程が、前記対象における左室の収縮末期容量および拡張末期容量を測定する工程を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
拡張期ＨＦを発症するリスクがある対象を治療する方法であって、
前記対象において拡張期ＨＦの症状を特定する工程、および
前記症状を少なくとも部分的に軽減させて、拡張期ＨＦを発症するリスクを低下させるのに十分な量のガレクチン−３阻害剤を投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１７】
特定する工程が、前記対象が約４５％を超える左室駆出率を有すると判定する工程を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
特定する工程が、前記対象が対照被験者と比較して縮小した大きさの左室を有すると判定する工程を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
特定する工程が、前記対象が対照被験者と比較して減少した左室収縮末期容量および拡張末期容量を有すると判定する工程を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記ガレクチン−３阻害剤が、ペクチンを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記ガレクチン−３阻害剤が、ＭＣＰを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ガレクチン−３阻害剤を投与する工程が、治療前と比較して前記対象において間質性線維形成を減少させる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記ガレクチン−３阻害剤を投与する工程が、治療前と比較して前記対象において左室の大きさを増大させる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記ガレクチン−３阻害剤を投与する工程が、治療前と比較して前記対象において左室の収縮末期容量および拡張末期容量を増大させる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象の治療をモニタリングして、前記症状が少なくとも部分的に軽減したかどうかを判定する工程をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
モニタリングする工程が、前記対象の血液中のガレクチン−３のレベルを測定する工程を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
モニタリングする工程が、前記対象において左室の収縮末期容量および拡張末期容量を測定する工程を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
拡張期ＨＦを治療する方法であって、
対象が対照被験者と比較して縮小した左室の大きさを有することを判定することによって、前記対象が拡張期ＨＦを有すると特定する工程；および
治療有効量のガレクチン−３阻害剤を前記対象に投与して、治療前と比較して前記対象における左室の大きさを増大させる工程を含むことを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１２年１２月２０日出願の米国仮出願第６１／７４０，０１８号の利益を主張し、その開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
（技術分野）
実施形態は、ガレクチン−３を阻害することによって拡張期心不全を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
心不全（ＨＦ）は、血液流入および／または駆出を行う心臓能力の障害を含む。病因に関係なく、ＨＦは心筋の間質区画における「反応性間質性線維形成」と称される結合組織の蓄積と関連している。間質性線維形成は、次に、以下によって心筋に悪影響をもたらしうる：１）酸素拡散距離が増大し、それにより心筋低酸素をもたらす；２）毛細血管密度が減少し、それにより冠動脈潅流に影響する；および３）心筋の硬さが増大し（コンプライアンスが低下し）、そうすることで、左室の弛緩と流入を低下させ、心筋酸素消費量を増大させる。したがって、間質性線維形成の負担を減らすことは、ＨＦにおいての主要な治療目標である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
収縮期ＨＦを治療するために多くの治療法があるが、この疾患は米国および全世界で多くの人々の命を奪い続けている。一旦診断されると、最適な医薬治療をもってしても、収縮期ＨＦは徐々に悪化する。ＨＦが進んだ患者の死亡率は、１年あたりほぼ５０％である。拡張期ＨＦとは、収縮期ＨＦに特有のように、左室の収縮機能が低下しないことを除いて、患者が収縮期ＨＦのすべての症状を呈する状態である。拡張期ＨＦに関してはこの型の疾患が米国でおよそ６００万人いる全ＨＦ集団のほぼ４０％に影響を及ぼしているのだが、収縮期ＨＦとは対照的に、既知の治療法がない。拡張期ＨＦを治療するために有効な治療法を特定することは、米国および全世界においてまだ満たされていない主要な課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（概要）
一実施形態において、拡張期ＨＦを治療するための方法を提供し、該方法は拡張期ＨＦを有する対象を特定すること、および拡張期ＨＦの症状を少なくとも部分的に軽減させるように該対象に治療有効量のガレクチン−３阻害剤を投与することを含む。
【０００６】
一実施形態において、拡張期ＨＦを発症するリスクがある対象を治療するための方法を提供し、該方法は対象において拡張期ＨＦの症状を特定すること、およびその症状を少なくとも部分的に軽減させて、拡張期ＨＦを発症するリスクを低下させるのに十分な量のガレクチン−３阻害剤を投与することを含む。
【０００７】
一実施形態において、拡張期ＨＦを治療するための方法を提供し、該方法は対照被験者と比較して対象の左室の大きさが縮小していると判定することによって拡張期ＨＦを有する対象を特定すること、および治療前と比較して対象の左室を増大させるように治療有効量のガレクチン−３阻害剤を対象に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本図は、間質性線維形成の体積分率（ＶＦＩＦ）関してイヌのＨＦモデルで試験した改質シトラスペクチン（ＭＣＰ）と他のプロトタイプ薬物の間の相違を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（詳細な説明）
必要に応じて、本発明の詳細な実施形態を本明細書に開示するが、しかし開示する実施形態は種々の形および択一的な形で実施することが可能な本発明の単なる例示的なものであると理解すべきである。図は、必ずしも一定の割合で縮尺していないが、特定の成分の詳細を示すために一部の特徴を誇張または最小限にすることもありうる。したがって、本明細書に開示する特定の構造的および機能的な詳細は限定として解釈されるべきではなく、本発明をさまざまに使用するように当業者に教示する単に代表的な基準として理解されるべきである。
【００１０】
実施例において、または明示的に示した場合を除いて、本説明中で材料の量または反応および／もしくは使用の条件を示すすべての数量は、本発明の最も広い範囲の記述において「約」という語によって修飾されると理解すべきである。記述の数値的な限度の範囲内の実施が一般に好ましい。また、それとは反対に明示的に記述されない限り、パーセント、「部」および比率値は重量によるものであり；本発明に関連して所与の目的に好適なもしくは好ましい材料の群またはクラスの記述は、その群またはクラスのうちの任意の２つ以上のメンバーの混合物が同程度に好適であるもしくは好ましいことを意味し；化学用語での成分の記述は、記述で特定される任意の組み合わせに加える時点での構成物を指し、一旦混合された混合物の成分間の化学相互作用を必ずしも除外するとは限らなく；頭字語または他の略語の最初の定義は、本明細書でそれに続いて使用するすべての同じ略語に適用され、最初に定義された略語の通常の文法的変化にも必要な変更を加えて適用され；且つ、それとは反対に明示的に記述されない限り、特性の測定は、同じ特性に関して前述または後述で参照される技術と同じ技術によって判定される。
【００１１】
当然、特定の成分および／または条件が変化しうるので、本発明は後述する具体的な実施形態および方法に限定されないことも理解すべきである。さらに、本明細書で用いた用語は、本発明の特定の実施形態を述べるためにのみ使用し、多少なりとも限定することを意図するものではない。
【００１２】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が別段に明確に示すのでなければ、指示物の複数形を含むことも注目されたい。例えば、単数形で成分の参照は、複数の成分を含むことを意図する。
【００１３】
「対象」という用語は、霊長類（特により高等な霊長類）、ヒツジ、イヌ、齧歯動物（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギおよびウシなどのすべての哺乳動物を含むヒトまたは動物を指す。
【００１４】
「治療する」という用語は、状態の改善をもたらすいずれの効果（例えば、和らげる、減少させる、除去するなど）を含む。
【００１５】
「薬学的に許容される」という用語は、対象に投与されるとき、有害反応、アレルギー反応または他の望ましくない反応を生じない分子実体および組成物を含む。
【００１６】
「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬投与と適合するありとあらゆる溶媒、コーティング剤などを含む。薬学的に有効な物質に使用するそのような薬剤は、当分野で周知である。
【００１７】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示するように１または複数種の薬学的に許容される担体と共に製剤化される少なくとも１種の化合物を含む組成物を包含する。
【００１８】
「治療有効量」という用語は、組織、系または対象の求められている生物反応または医薬反応を誘発する化合物の量を指す。化合物は、疾患を治療するために治療有効量で投与される。あるいは、化合物の治療有効量は、望ましい治療効果を達成するのに必要とされる量である。
【００１９】
拡張期ＨＦを有する対象は、以下のように特定される。拡張期ＨＦにおいて、収縮期ＨＦに特有のように、左室の収縮機能は低下しない。その代わりに、左室への適切な流入ができない。不十分な血液流入は、不十分なカルシウム循環および左室肥大などの複数の要因に起因することもあるが、左室コンプライアンスの低下を引き起こす間質性線維形成に主に起因するとも考えられている。拡張期ＨＦを有する患者において、壁が肥大し且つ流入が不十分な左室は、拡張期ＨＦのない正常な対象の左室よりも小さい傾向がある。
【００２０】
ある患者（対象）は急性心不全の症状（すなわち、息切れおよび肺水腫）を呈するが、検査を行うと左室駆出率が約４５％を超えることが判明する。したがって、診断は、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、すなわち拡張期ＨＦである。これは、駆出率が減少した心不全（ＨＦｒＥＦ）、すなわち収縮期ＨＦと対照的であり、患者は同じ症状を有するが、左室駆出率が通常３５％未満まで減少する。
【００２１】
収縮期ＨＦの患者において、心不全は、体の要求を満たすように左室が血液を駆出できないことに起因する。左室は、流入は正常であるが、正常に血液を駆出できない。これは、左室が正常に収縮することができないことに起因する。その結果、左室はさらに大きくなり、こうして、より大きい容量から小さく収縮により、多くの血液が駆出されることになる。しかし、左室が拡張し続けるので、心筋にかかる圧力は上がり続け、筋細胞死を含む筋細胞への悪影響を引き起こす。したがって、左室が非常に拡張した患者の予後は不良である。実際に、収縮期ＨＦ患者において、左室の大きさは、死亡率と心不全の悪化（病的状態）の極めて感受性が高い指標となる。
【００２２】
対照的に、拡張期ＨＦ患者において、左室は通常非常に小さい（拡張期ＨＦのない正常な対照被験者におけるよりも小さい）。左室は正常に駆出できるが、硬くなった心筋などのために流入が不十分であるので、正常な流入ができない。その結果、収縮期ＨＦおよび拡張期ＨＦの両方において左室は、各心拍によって正常量の血液を駆出するように体の要求を満たすことができないので、患者は同じ症状を発症するが、理由は異なる。収縮期ＨＦにおいて収縮は異常であるが、弛緩（流入）が正常であり、一方拡張期ＨＦにおいて収縮は正常であるが、弛緩（流入）が異常である。治療の見地から、我々は収縮期ＨＦにおいて収縮の改善を目指すが、拡張期ＨＦにおいて我々は流入または弛緩の改善を目指す。拡張期ＨＦにおいて、流入が改善したエビデンスは、左室の大きさの増大によって得られる。
【００２３】
重要なことに、収縮期ＨＦに対する現在の療法は、拡張期ＨＦの治療に有効ではない。これらの療法のすべては収縮期ＨＦのために開発されており、心筋の収縮を改善すること、および左室が拡大し続けることを防ぐことを目的としており、拡張期ＨＦの患者が必要とする正反対のことだからである。左室大きさの増大は、上記の理由で収縮期ＨＦを有する患者に有害である。
【００２４】
拡張期ＨＦの発症も、左室壁での間質性線維形成の体積分率の増加に関連している。本明細書に開示した実施形態は、間質性線維形成を減少させるための治療手段として、ガレクチン−３の阻害を標的とする。拡張期ＨＦ患者において間質性線維形成が減少すると、左室コンプライアンスを増大させ、そうすることで左室の大きさを増大させて左室の機能を改善させる。これにより左室の流入および駆出を改善し、そうすることで息切れおよび肺うっ血などの拡張期ＨＦの症状を軽減させる。
【００２５】
したがって、ガレクチン−３を阻害することによる対象における拡張期ＨＦを治療する方法を本明細書に記述する。ガレクチン−３と結合してその活性を阻害するための化合物を含む種々の組成物を開示し、それらの組成物は対象に投与されてもよい。別の態様において、ガレクチン−３を阻害することによる拡張期ＨＦを発症するリスクがある対象を治療する方法を提供する。場合によっては、ガレクチン−３と結合することができる化合物は、非治療対象と比較して、拡張期ＨＦを発症する対象のリスクを低減することができる。拡張期ＨＦを発症するリスクがある対象は、拡張期ＨＦの診断のために必要な症状をまだ呈してないこともあるが、例えば線維形成、大きさ、駆出率、および収縮末期容量と拡張末期容量などの左室パラメータが正常な対照被験者の値から逸脱し、拡張期ＨＦの診断と関連する値に近づく傾向を示すこともある。
【００２６】
ガレクチン−３は、１４の哺乳動物ガレクチンが特定されているレクチンファミリーのメンバーである。ガレクチン−３は約３０ｋＤａであり、すべてのガレクチンと同様にβ−ガラクトシドの特異的結合を可能にする約１３０のアミノ酸からなる糖鎖認識結合ドメイン（ＣＲＤ）を含んでいる。ガレクチン−３は、第１４染色体、ｑ２１〜ｑ２２座に位置する単一遺伝子ＬＧＡＬＳ３によってコードされる。ガレクチン−３は、核、細胞質、ミトコンドリア、細胞表面および細胞外空間で発現する。このタンパク質は、以下の生物学的プロセスに関与することが示されている：細胞接着、細胞活性化と化学誘引、細胞成長と分化、細胞周期およびアポトーシス。ガレクチン−３の広範な生物学的機能性を考慮すると、癌、炎症と線維形成、心疾患および脳卒中に関与していることが示されている。諸研究も、ガレクチン−３の発現が筋線維芽細胞増殖、線維形成、炎症および心室リモデリングを含むＨＦに関連した種々のプロセスに関連していることを示している。ガレクチン−３のレベルの上昇は、急性非代償性ＨＦおよび慢性ＨＦの両集団において高い死亡リスクと有意に関連していることが判明している。
【００２７】
ガレクチン−３に結合することができる組成物または化合物、延いてはガレクチン−３阻害剤を、拡張期ＨＦと特定された対象に投与することができる。任意の好適な化合物を用いることもできる。例えば、特定の実施形態において、ガレクチン−３阻害剤は、多糖、タンパク質、核酸または小分子などの糖質でありうる。一例において、ガレクチン−３阻害剤は、ガラクトースを含むこともある。一部の実施形態において、ガレクチン−３抗体をガレクチン−３阻害剤として用いることもある。上記の多くのガレクチン−３阻害剤の具体例は、当分野で周知である。
【００２８】
一例において、ガレクチン−３阻害剤は、ペクチンを含むこともある。ペクチンは植物細胞壁、特にリンゴおよび柑橘系果実に由来する多糖類である。使用するペクチンは、全長ペクチンであってもよく、またはペクチン断片であってもよい。関心のペクチン断片は、ガレクチン−３と結合することができる。任意の好適な方法によってペクチン断片を精製することは、有利になりうる。一部の実施形態において、ペクチンは約５０ｋＤａと約１５０ｋＤａの間、約６０ｋＤａと約１３０ｋＤａの間、約５０ｋＤａと約１００ｋＤａの間、約３０ｋＤａと約６０ｋＤａの間、約１０ｋＤａと約５０ｋＤａの間、約１０ｋＤａと約３０ｋＤａの間、約５ｋＤａと約２０ｋＤａの間、または約１ｋＤａと約１０ｋＤａの間の分子量を有しうる。
【００２９】
天然産物の改質シトラスペクチン（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｃｉｔｒｕｓ  ｐｅｃｔｉｎ；ＭＣＰ）をガレクチン−３阻害剤として用いてもよい。ＭＣＰは、約１０ｋＤａと約３０ｋＤａの間または約５ｋＤａと約２０ｋＤａの間などまでペクチン分子の分子量を減少させるように有機シトラスペクチンから改質されているので、他のペクチンと異なる。ペクチンはヒトによって消化可能ではないが、ＭＣＰはその吸収性を増加させるように改変されている。ＭＣＰは、転移予防を補助するようにがん治療へのアジュバントとして最も頻繁に使用されている。また、ＭＣＰを含むペクチンは、コレステロールの低下およびアテローム性動脈硬化の減少を含む心血管を補助する利点の可能性について調査されており、線維組織の体積分率を減少させ、ガラクチン−３を部分的に阻害することが示されている。ＭＣＰは、マウスにおいて実験的な急性腎障害でガレクチン−３の発現および疾病重症度を低下させることが示されている。ＭＣＰはガレクチン−３糖鎖認識ドメインと結合することができ、それによって主に、この役割と関連している機能と拮抗する。
【００３０】
さらなる阻害剤は、例えば、ガレクチン−３結合特性を有すると思われる化合物をスクリーニングすることによって特定することができる。一部の実施形態において、ガレクチン−３に結合することができる化合物は、望ましい薬理学的半減期に基づいて選択されることができる。例えば、一部の実施形態において、ガレクチン−３に結合することができる化合物は、約０．５時間と約１２時間の間の薬理学的半減期を有しうる。一部の実施形態において、化合物のガレクチン−３への結合により、ガレクチン−３の活性を阻害することができ、またはガレクチン−３の発現レベルを低下させることができる。
【００３１】
一部の実施形態において、薬学的に許容される担体と共に製剤化された、ガレクチン−３に結合することができる化合物を含有する医薬組成物が提供されうる。医薬組成物は、活性成分として１または複数種の化合物を含有する、例えば固体形態、半固体形態または液体形態で用いることができる。この化合物は、対象の状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。
【００３２】
ガレクチン−３を阻害するための組成物または化合物は、例えば経口で、皮下に、局所に、静脈内に、筋肉内にまたは吸入によって投与することができる。組成物は、治療有効量をそのような治療を必要とする対象に投与することができる。ガレクチン−３阻害剤は、例えば対象の体重に基づいて、または固定用量として投与することができる。一例において、ＭＣＰの用量は、約１ｇと１０ｇの間、約３ｇと７ｇの間、または約５ｇでありうる。必要とされる用量は選択される特定の化合物または組成物および効力によってだけでなく、投与経路、対象の年齢と状態、対象が用いる併用薬剤および他の同様の要因によっても対象間でことなると理解される。
【００３３】
治療は所望の長期間または短期間継続することができる。組成物は、例えば１日当たり１〜４回以上の頻度で投与してもよい。好適な治療期間は、例えば少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヵ月間、少なくとも約３ヵ月間、少なくとも約６ヵ月間、少なくとも約１年間または無期限でありうる。状態の症状の少なくとも部分的軽減などの所望の結果が達成されたとき、治療期間を終了してもよい。
【００３４】
治療は、対象においてガレクチン−３のレベルを測定することによってモニターすることができる。対象においてガレクチン−３のレベルを測定することは、該対象から生体試料（例えば血液）を採取することを含みうる。一部の実施形態において、例えば、健常な対照被験者と比較して、対象の血液中（例えば血漿）のガレクチン−３のレベルが上昇しているとき、該対象は血漿中のガレクチン−３のレベルによって治療に特定されうる。しかし、血流中のガレクチン−３のレベルの上昇は、本明細書に開示したように、拡張期ＨＦの治療を進める条件として必要ではない。
【００３５】
一部の実施形態において、拡張期ＨＦの症状は、少なくとも部分的に軽減させることができる。症状を軽減させることとは、症状の少なくとも部分的阻害もしくは減少、症状の発現頻度の減少および／または症状の発症の緩徐化を指すことがある。
【００３６】
ガレクチン−３を阻害することによって拡張期ＨＦを治療する本明細書に開示した方法は、拡張期ＨＦの症状を少なくとも部分的に軽減させ、したがっていくつかの治療上の利点をもたらす。ガレクチン−３を阻害すると線維形成が減少する。これは左室収縮機能の改善と関連する。一部の実施形態において、線維形成は、治療前と比較して治療後少なくとも約５０％、少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％または少なくとも約１０％減少しうる。ガレクチン−３を阻害すると、左室の収縮末期容量および拡張末期容量の増大によって明らかなように左室の大きさが増大する。これは収縮期ＨＦにとって望ましい特徴ではないが、左室機能の改善に加えて左室の大きさの増大は、左室に良好な血液流入をもたらすために、拡張期ＨＦの治療にとって両方とも望ましい特徴である。ガレクチン−３を阻害すると、左室駆出率の増加によって明らかなように左室収縮機能が改善する。拡張機能障害において、拡張末期容量の大部分は、早期流入よりもむしろ遅延流入に起因する。したがって、早期（Ｅ）と遅延（Ａ）ピーク心室流入速度の比、すなわちＥ／Ａ比は、拡張機能障害において減少する。ガレクチン−３を阻害すると、Ｅ／ＡおよびＥｉ／Ａｉ（時間積分した速度の早期と遅延との比）の増加によって明らかなように左室拡張機能が改善する。これらは、拡張期ＨＦを有する対象において達成しようと努める、すべての有益な効果である。上述の左室パラメータのいずれかを評価することによって、どんな時でも治療をモニターすることができる。
【実施例】
【００３７】
以下の例は、本発明の種々の実施形態を例示する。当業者は、本発明の趣旨および特許請求の範囲内にある種々の変更を認識することになる。
【００３８】
実験１
ＨＦを有するイヌでの調査において、ガレクチン−３の阻害が微小塞栓形成誘発ＨＦを有するイヌ（ｎ＝３）において間質性線維形成を著しく阻害するという仮説を検証した。このイヌＨＦモデルにおいて、疾患の発症は、左室壁での間質性線維形成の体積分率が３．５％（結合組織）の正常レベルから２５％に達する増大と関連している。イヌは、毎日５ｇのＭＣＰの経口投与により３ヵ月間治療を行った。
【００３９】
３匹のイヌにおける本調査の結果は、ＭＣＰによる単独療法が歴史的対照と比較して、反応性間質性線維形成をほぼ５５％減少させたことを示した。これは、ＨＦの治療で現在用いられている他のいかなる薬物よりも著しく高い。図は、間質性線維形成の体積分率（ＶＦＩＦ）に関して、このイヌＨＦモデルで試験したＭＣＰと他のプロトタイプ薬物の間の差異を示す。線維形成におけるこの減少も、左室収縮機能の改善と関連していた。治療を行った３匹のイヌにおいて、左室駆出率は、ベースラインのほぼ２５％から治療が始まって３ヵ月で２８％まで増加した。加えて、左室拡張末期容量はほぼ６３ｍＬからほぼ７５ｍＬに増加した。詳細な結果は、下記の表１〜１１に示す。
【００４０】
【表１】
2016507503.tif 000002
【００４１】
【表２】
2016507503.tif 000003
【００４２】
【表３】
2016507503.tif 000004
【００４３】
【表４】
2016507503.tif 000005
【００４４】
【表５】
2016507503.tif 000006
【００４５】
【表６】
2016507503.tif 000007
【００４６】
【表７】
2016507503.tif 000008
【００４７】
【表８】
2016507503.tif 000009
【００４８】
【表９】
2016507503.tif 000010
【００４９】
【表１０】
2016507503.tif 000011
【００５０】
【表１１】
2016507503.tif 000012
【００５１】
したがって、本明細書に開示した実施形態は、ガレクチン−３の選択的および特異的阻害剤による治療が拡張期ＨＦを有する対象において左室機能を改善して、うっ血性ＨＦの症状を軽減することを示す。さらに、本明細書に開示した実施形態は、ガレクチン−３の選択的および特異的阻害剤による長期治療が収縮期ＨＦの患者において左室機能を改善して、うっ血性ＨＦの症状を軽減することを示す。
【００５２】
例示的な実施形態を上述しているが、これらの実施形態が本発明の可能な形態のすべてを記述することを意図していない。むしろ、本明細書で用いた単語は、限定よりもむしろ説明の単語であり、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更がなされうることが理解される。さらに、実施形態を実施する種々の特徴を組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を形成することができる。
【図１】
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