(57)【要約】  本発明は、望ましくない副作用を引き起こさずに胃腸管からカリウムイオン等の毒素をより多く除去するために処方された新規な細孔性ケイ酸ジルコニウム組成物に関する。この好ましい組成物は少なくとも９５％のＺＳ−９を含む。これら組成物は、特に高カリウム血症の治療的処置に有益である。これら組成物はまた、慢性腎臓病、冠状血管病、真性糖尿病、及び移植の拒絶反応の治療にも有益である。【選択図】図１
2016535754.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ  （Ｉ）
［式中、
Ａはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、又はそれらの混合物であり、
Ｍは少なくとも１種の骨格金属であり、該骨格金属はハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、テルビウム（４＋）、又はそれらの混合物であり、
「ｐ」は約１から約２０の値を有し、
「ｘ」は０から１未満の値を有し、
「ｎ」は約１から約１２の値を有し、
「ｙ」は０から約１２の値を有し、
「ｍ」は約３から約３６の値を有し、１≦ｎ＋ｙ≦１２である］
で表されるケイ酸ジルコニウムを含むケイ酸ジルコニウム組成物であって、少なくとも約９５％のＺＳ−９を含む、組成物。
【請求項２】
該ＺＳ−９が以下：
【表１】
2016535754.tif 000027
のＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
以下：
【表２】
2016535754.tif 000028
のＸ線回折パターンを有するＺＳ−７を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
以下：
【表３】
2016535754.tif 000029
のＸ線回折パターンを有するＺＳ−８を含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ＺＳ−９を約９５％〜１００％の範囲の重量パーセントで含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ＺＳ−７を約０％〜約５％の範囲の重量パーセントで含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
該ＺＳ−９が、３ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中に直径が３ミクロン未満の粒子が７％未満であり、該組成物中のナトリウム含有量が１２重量％未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
該ＺＳ−９が部分的にプロトン化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
該プロトン化されたＺＳ−９が３．１ミリ当量／ｇ超のカリウム交換率を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
該プロトン化されたＺＳ−９が３．２ミリ当量／ｇ〜３．５ミリ当量／ｇの範囲のカリウム交換率を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
該プロトン化されたＺＳ−９が２．４６ミリ当量／ｇ超のカリウム交換率を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
該プロトン化されたＺＳ−９のナトリウム含有量が、１２％未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
ＣｕＫα線源を用いて得られた以下：
【表４】
2016535754.tif 000030
のＸ線回折パターンを有するＺＳ−９を含む、粉末医薬品陽イオン交換組成物であって、少なくとも９５％のＺＳ−９を含む、組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ  （Ｉ）
［式中、
Ａはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、又はそれらの混合物であり、
Ｍは少なくとも１種の骨格金属であり、該骨格金属はハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、テルビウム（４＋）、又はそれらの混合物であり
「ｐ」は約１から約２０の値を有し、
「ｘ」は０から１未満の値を有し、
「ｎ」は約１から約１２の値を有し、
「ｙ」は０から約１２の値を有し、
「ｍ」は約３から約３６の値を有し、１≦ｎ＋ｙ≦１２である］
で表されるケイ酸ジルコニウムを含むケイ酸ジルコニウム組成物であって、該ケイ酸ジルコニウムが、少なくとも約９５％のＺＳ−９を含む、組成物。
【請求項１５】
該ＺＳ−９が以下：
【表５】
2016535754.tif 000031
のＸ線回折パターンを有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
該ケイ酸ジルコニウムが以下：
【表６】
2016535754.tif 000032
のＸ線回折パターンを有するＺＳ−７を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
該ケイ酸ジルコニウムが、以下：
【表７】
2016535754.tif 000033
のＸ線回折パターンを有するＺＳ−８を含まない、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
ＺＳ−９を約９５重量％から約１００重量％の範囲で含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
ＺＳ−７を０重量％から約５重量％の範囲で含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２０】
該ＺＳ−９が３ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中に直径が３ミクロン未満の粒子が７％未満であり、該組成物中のナトリウム含有量が１２重量％未満である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２１】
該ＺＳ−９が部分的にプロトン化されている、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２２】
該プロトン化されたＺＳ−９が３．１ミリ当量／ｇ超のカリウム交換率を有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２３】
該プロトン化されたＺＳ−９が３．２ミリ当量／ｇ〜３．５ミリ当量／ｇの範囲のカリウム交換率を有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２４】
該プロトン化されたＺＳ−９が２．４６ミリ当量／ｇ超のカリウム交換率を有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２５】
該プロトン化されたＺＳ−９のナトリウム含有量が１２％未満である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２６】
次式（Ｉ）：
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ  （Ｉ）
［式中、
Ａはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、又はそれらの混合物であり、
Ｍは少なくとも１種の骨格金属であり、該骨格金属はハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、テルビウム（４＋）、又はそれらの混合物であり、
「ｐ」は約１から約２０の値を有し、
「ｘ」は０から１未満の値を有し、
「ｎ」は１から約１２の値を有し、
「ｙ」は０から約１２の値を有し、
「ｍ」は約３から約３６の値を有し、１≦ｎ＋ｙ≦１２である］
で表されるケイ酸ジルコニウムを含む医薬品粒子組成物を投与することを含む、高カリウム血症治療方法であって、
該粒子が均一な細孔性構造を有し、３ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中に直径が３ミクロン未満の粒子が７％未満であり、該組成物中のナトリウム含有量が１２重量％未満であり、該組成物中のケイ酸ジルコニウムの少なくとも９５％がＺＳ−９である、方法。
【請求項２７】
該ナトリウム含有量が６重量％未満である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
該ナトリウム含有量が０．０５重量％から３重量％である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
該ナトリウム含有量が０．０１重量％未満である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
該組成物中に直径が３ミクロン未満の粒子が３％未満である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
該組成物中に直径が３ミクロン未満の粒子が２．５％未満である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
該中央粒径が５ミクロンから１０００ミクロンの範囲である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
該中央粒径が２０ミクロンから１００ミクロンの範囲である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
該組成物が、２．７〜３．５オングストロームの範囲内にある第１のｄ間隔に対応する２θの第１のピーク、及び５．３〜６．１オングストロームの範囲内にある第２のｄ間隔対応する２θの第２のピークを含む、ＣｕＫα線源を用いて得られたＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２６に記載の方法、
【請求項３５】
該患者が急性高カリウム血症を患っている、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
該患者が約０．７ｍｇ／Ｋｇ／日から１，５００ｍｇ／Ｋｇ／日の投与量で投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
該患者が約５００ｍｇ／Ｋｇ／日から１，０００ｍｇ／Ｋｇ／日の投与量で投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
該患者が約７００ｍｇ／Ｋｇ／日の投与量で投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
該患者が慢性高カリウム血症を患っている、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
該患者が約０．２５ｍｇ／Ｋｇ／日から１００ｍｇ／Ｋｇ／日の投与量で投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
該患者が約５０ｍｇ／Ｋｇ／日の投与量で投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
該患者が、鬱血性心不全の危険性がある、請求項２６に記載の方法。
【請求項４３】
該患者が、ナトリウム濃度の上昇に起因する浮腫を有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項４４】
該組成物のＦＴＩＲスペクトルが約７６４ｃｍ１に吸収ピークを含まない、請求項２６に記載の方法。
【請求項４５】
ＣｕＫα線源を用いて該Ｘ線回折スペクトルが得られた際に、該組成物が７．５オングストローム、３２オングストローム、又は４２．５オングストロームの２θ値にピークを含まない、請求項２６に記載の方法。
【請求項４６】
該組成物が３ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中の直径が３ミクロン未満の粒子が２％未満である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４７】
該組成物の粒径が約５ミクロンから約２００ミクロンの範囲である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４８】
該投与される組成物が粉末状組成物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４９】
該組成物が成型品に形成される、請求項２６に記載の方法。
【請求項５０】
該成型品が錠剤である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
該Ｘ線粉末回折パターンがさらに５．９〜６．７オングストロームの範囲内である第３のｄ間隔に対応する２θの第３のピーク、
２．０〜２．８オングストロームの範囲である第４のｄ間隔に対応する２θの第４のピーク、
及び１．６〜２．４オングストロームの範囲内である第５のｄ間隔に対応する２θの第５のピークを含み、
該第３、第４、及び第５のピークがそれぞれ第１及び第２の強度値よりも低い強度値を有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項５２】
必要とする対象者に、以下：
【表８】
2016535754.tif 000034
のＸ線回折パターンを有するＺＳ−９を含む粉末状組成物を有効量投与する、高カリウム血症を治療する方法であって、
該ＺＳ−９が均一な細孔性構造を有し、該組成物が３ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中の直径が３ミクロン未満の粒子が３％未満であり、該組成物のナトリウム含有量が１２重量％未満であり、該組成物中のケイ酸ジルコニウムの少なくとも９５％がＺＳ−９である、方法。
【請求項５３】
該組成物がさらにＣｕＫα線源を用いて得られたＸ線粉末回折パターンを有し、該Ｘ線粉末回折パターンが少なくとも５．９〜６．７オングストロームの範囲内にある第３のｄ間隔に対応する２θの第３のピーク、及び２．０〜２．８オングストロームの範囲内にある第４のｄ間隔に対応する２θの第４のピークを含み、該第３のピークが該回折パターン中三番目に高い相対強度を有し、該第４のピークが該回折パターン中四番目に高い相対強度を有する、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本願は、２０１３年１１月８日に提出された米国特許仮出願第６１／９０１，８８６号、２０１３年１２月１０日に提出された米国特許仮出願第６１／９１４，３５４号、２０１４年１月２２日に提出された米国特許仮出願第６１／９３０，３２８号、２０１４年１月２２日に提出された米国特許仮出願第６１／９３０，３３６号、２０１４年５月３０日に提出された米国特許仮出願第６２／００５，４８４号、２０１４年６月２０日に提出された米国特許仮出願第６２／０１５，２１５号、及び２０１４年９月２２日に提出された米国特許仮出願第６２／０５３，７３２号の優先権を主張するものであり、その全内容を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
技術分野
本発明は、新規なケイ酸ジルコニウム（「ＺＳ」）組成物、好ましくは他の形態のシクロケイ酸ジルコニウム（すなわち、ＺＳ−７）及びケイ酸ジルコニウム（すなわち、ＺＳ−８、ＺＳ−１１）に対してＺＳ−９結晶形態の濃度を高めたシクロケイ酸ナトリウムジルコニウムに関する。これらＺＳ組成物は、その結晶形態が他の結晶形態のケイ酸ジルコニウムに対して少なくとも９５％のＺＳ−９を有するシクロケイ酸ナトリウムジルコニウム組成物であることが好ましい。本発明のＺＳ組成物は、予想外に、生体内でカリウムイオン吸収特性を大きく改善し、血清カリウム濃度が上昇した場合に素早く低下させる。
【０００３】
本発明のＺＳ組成物は、具体的には望ましくない副作用を引き起こさずに胃腸管からカリウムイオン、アンモニウムイオン等の選択した毒素をより多く除去するために処方されることが好ましい。この好ましい処方は、患者の血流への粒子の侵入及び／又は患者の尿のｐＨの増加を回避するように設計されている。この処方は、血中に放出されるナトリウム量を下げるように設計されている。これら組成物は、特に高カリウム血症及び腎臓病の治療的処理に有益である。本発明はまた、薬効成分として細孔性ＺＳを含む薬剤の顆粒、錠剤、丸薬、及び剤形に関する。特に、これら顆粒、錠剤、丸薬、及び剤形は圧縮されていて、対象内で即時放出、遅延放出、又は特定の放出で供給される。また、高純度で高カリウム交換能（「ＫＥＣ」）を有する細孔性ＺＳ組成物が開示される。急性、亜急性、及び慢性高カリウム血症の治療法についても研究した。本明細書では、上記細孔性ＺＳ組成物を用いて異なる形態の高カリウム血症を治療するために特に有利な投与計画が開示される。また、本発明は、高カリウム性疾病を誘発、発生、又は悪化させることが知られているその他の医薬品と併用して細孔性ＺＳ組成物を共投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
急性高カリウム血症は、血清中のカリウム濃度上昇により起こる重篤かつ致死的な症状である。カリウムは、人体の至るところにあるイオンで、多くの過程に関わっている。カリウムは最も豊富な細胞内陽イオンであり、細胞膜電位の維持、細胞体積の恒常性、及び活動電位の伝達を含む多くの生理学的過程で非常に重要である。カリウムは主に、野菜（トマト及びジャガイモ）、果実（オレンジ、バナナ）、及び肉を食物として摂取することにより供給される。腎臓はカリウム濃度の主な調整器管であり、血漿中カリウム濃度を正常に（３．５〜５．０ｍｍｏｌ／Ｌ）に保っている。カリウムは（糸球体を介して）受動的に腎臓から排出され、近位尿細管及びヘンレ係蹄上行脚で能動的に再吸収される。カリウムは遠位尿細管及び集合管で能動的に排出される。再吸収と排出はどちらもアルドステロンによって制御される。
【０００５】
細胞外カリウム濃度が上昇すると、細胞膜電位の脱分極が生じる。この脱分極により、いくつかの電位依存性ナトリウムチャネルが開くが、活動電位を生成するのには十分ではない。短時間の後、これらの開いたナトリウムチャネルは不活性化されて無反応性になり、閾値を超えると活動電位が発生する。これにより、神経筋系、心臓系、及び胃腸器官系の機能障害が生じ、この機能障害が高カリウム血症と共に観察される症状を引き起こす。最大の関心は、心臓系に及ぼす影響である。心臓伝導の機能障害は心停止、心室性細動等の致命的な心臓不整脈につながる可能性がある。致命的な心臓不整脈の可能性があるため、高カリウム血症は、ただちに是正しなければならない急性代謝緊急事態を表す。
【０００６】
高カリウム血症は、（経口摂取、組織破壊等）血清カリウムが過剰に生成されると発症する場合がある。高カリウム血症の最も一般的な原因であるカリウム排出が起こらなくなるのは、ホルモンによるもの（アルドステロン欠乏等）、薬理的なもの（ＡＣＥ阻害薬又はアンジオテンシン受容体遮断薬による治療）、又はより一般的には腎機能の低下や進行性心不全による場合である。高カリウム血症の最も一般的な原因は腎不全であり、腎不全の程度と血清カリウム（「Ｓ−Ｋ」）濃度の間には密接な関係がある。また、一般的に使用される各種薬剤の多くが高カリウム血症を引き起こす。そのような薬剤としては、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、カリウム保持性利尿剤（これに限定されないが、アミロリド等）、ＮＳＡＩＤ（これらに限定されないが、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ等）、ヘパリン及び特定の細胞毒性薬、免疫抑制剤（これらに限定されないが、シクロスポリン及びタクロリムス等）、及び／又は抗生剤（これらに限定されないが、トリメトプリム等）が挙げられるが、これらに限定されない。最後に、ベータ受容体遮断薬ジゴキシン又はサクシニルコリンは高カリウム血症のその他の原因として知られている。また、進行した鬱血性心臓疾患、大きなけが、火傷、血管内溶血は、代謝性アシドーシス、最もしばしば糖尿病性ケトアシドーシスの一部として高カリウム血症を引き起こす。
【０００７】
高カリウム血症の症状は、幾分非特定的であり、一般に倦怠感、動悸、筋力低下、心臓不整脈の兆候（動悸、徐脈、目まい／失神等）を含む。しかしながら、高カリウム血症は、内科的疾患のための所定のスクリーニング血液検査時や、心臓不整脈や突然死等、重症の合併症が発症した後に検出されることが多い。診断はＳ−Ｋ測定によって明らかに確立される。
【０００８】
治療はＳ−Ｋ濃度に依存する。軽度の場合（Ｓ−Ｋが５〜６．５ｍｍｏｌ／ｌ）、カリウム結合樹脂（ケイキサレート（登録商標））による急性治療と食事療法（低カリウム食）と、（高カリウム血症を発症させる薬剤で治療が行われている場合）薬剤治療の変更の可能性を組み合わせるのが標準的な処置である。Ｓ−Ｋが６．５ｍｍｏｌ／ｌを越える、あるいは不整脈がある場合は、緊急にカリウム濃度を低下させ、病院内で緊密に監視することが義務づけられる。一般には以下の治療が用いられる。
・ケイキサレート（登録商標）：腸内でカリウムを結合させて、便中排泄を増加させることによりＳ−Ｋ濃度を下げる樹脂。しかしながら、ケイキサレート（登録商標）は腸閉塞や場合によっては腸の破裂を引き起こすことが示されている。さらに、同時に治療によって下痢を誘発する必要がある。これらの要因はケイキサレート（登録商標）による治療の利点を減じるものである。
・インスリンＩＶ（＋低血糖症を防止するためのブドウ糖）：カリウムを血液から細胞内に移動させる。
・カルシウム補給：カルシウムはＳ−Ｋを低下させないが、心筋興奮性を低下させて心筋を安定させ、心臓不整脈の危険性を低減する。
・重炭酸塩：重炭酸塩イオンは、Ｋ＋のＮａ＋への交換を刺激して、アデノシン三リン酸ナトリウム−カリウム分解酵素を刺激する。
・透析（重篤な場合）。
【０００９】
人体からのカリウム排出を実際に増加させる唯一の商業的な薬理療法はケイキサレート（登録商標）であるが、下痢を誘発する必要があり、ケイキサレート（登録商標）を長期的に投与することができない。また、急性期でも下痢を誘発する必要を伴うので、効果は限定的で、また嫌な臭いや味もありその有益さが減ぜられる。
【００１０】
ＺＳ細孔性イオン交換体又はケイ酸チタン細孔性イオン交換体を用いて毒性陽イオン及び毒性陰イオンを血液又は透析液から除去することが、米国特許第６，５７９，４６０号、６，０９９，７３７号、及び６，３３２，９８５号に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。細孔性イオン交換体の別の例が米国特許第６，８１４，８７１号、５，８９１，４１７号、及び５，８８８，４７２号に見られ、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１１】
本発明者らは、公知のＺＳ組成物を高カリウム血症の治療においてカリウムを除去するために生体内で用いると望ましくない効果を示す場合があることを見出した。具体的には、ＺＳ分子篩組成物の投与は、混合白血球炎症反応と極少の急性膀胱炎の発生と関連しており、動物実験では腎盂及び尿中に未同定結晶が観察される。また尿ｐＨが増加する。さらに、公知のＺＳ組成物は、結晶性不純物や望ましくないほど低い陽イオン交換能といった問題を有している。
【００１２】
本発明者らは、既存の高カリウム血症治療に関連した問題に対処するための新規なＺＳ分子篩、及びこれら新規な組成物を用いて高カリウム血症の治療するための新規な方法を開示する。米国特許出願第１３／３７１，０８０号（米国特許出願公開第２０１２−０２１３８４７Ａ１）を参照のこと。また、本発明者らは、ＺＳ結晶を選別する必要がない、及び／又はその必要を低減する方法で調製することができる、改良された粒径分布を有するＺＳ吸収体を製造するための新規なプロセスを開示する。米国特許出願第１３／８２９，４１５号（米国特許出願公開第２０１３−０３３４１２２号）を参照のこと。
【００１３】
本発明者らは、新規の剤形を用いることにより高カリウム血症治療におけるＺＳの送達を改良することができることを見出した。具体的には、本発明者らは、カリウム濃度の上昇に苦しむ対象者に投与する場合、特定のＺＳ用量が高カリウム血症患者の血清カリウム濃度を正常濃度まで有意に下げることができることを見出した。本発明者らはまた、これらの特定の用量がより長時間、患者のカリウム濃度を低く保つことができることを見出した。
【００１４】
本発明者らはまた、細孔性ＺＳの投与及び／又は共投与が、高カリウム血症の原因として知られている医薬品で治療中の患者にとって恩恵があることを見出した。例えば、ＡＣＥ阻害薬又はＡＲＢ遮断薬及び／又は免疫抑制剤を与えられている腎臓不全、心血管系疾患、心臓疾患、又は臓器移植の患者は、典型的に高カリウム血症を発症する。これら患者の高カリウム血症の発症に対する１つの可能な解決は、カリウム濃度が正常化するまで薬剤治療を中断することである。本発明者らは、ＺＳをこれら患者に共投与又は投与すると、高カリウム血症の原因となっている医薬品の投与を継続させられるように過剰なカリウム濃度を正常化させる、又は下げることを見出した。
【００１５】
腎機能におけるアルドステロンの役割が広く研究されている。Remuzziら, "The role of renin-angiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease（慢性腎臓病の進行におけるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の役割）," Kidney Int’l, Vol. 68 Supp. 99, p. S57-S65 (2005); Zhangら, "Aldosterone induces epithelial-mesenchymal transition via ROS of mitochondrial origin（アルドステロンによる、ミトコンドリア由来のＲＯＳによる上皮間葉移行の誘発）," Am J Physiol Renal Physiol 293 (2007); Pondaら, "Aldosterone Antagonism in Chronic Kidney Disease（慢性腎臓病におけるアルドステロン拮抗作用）," Clin J Am Soc Nephol 1:668-677 (2006); U. Wenzel, "Aldosterone and Progression of Renal Disease（アルドステロンと腎臓病の進行）," Current Opinion in Nephrology and Hypertension 17:44-50 (2008); Remuzziら, "The Aggravating Mechanisms of Aldosteroneon Kidney Fibrosis（アルドステロンが腎臓線維症を悪化させるメカニズム）," J Am Soc Nephrol 19:1459-1462 (2008); Navaneethanら, "Aldosterone Antagonists for Preventing the Progression of Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis（慢性腎臓病の進行を予防するアルドステロン拮抗薬：系統的考察とメタ分析）," Am Soc Neph (2008); Brietら, "Aldosterone: effects on the kidney and cardiovascular system（アルドステロン：腎臓及び心臓血管系に及ぼす効果）」、Nature Reviews: Nephrology 6:261-273 (2010); R Toto, "Aldosterone blockade in chronic kidney disease: can it improve outcome?（慢性腎臓病のアルドステロン遮断：結果を改良することはできるのか？）," Current Opinion in Nephrology and Hypertension 19:444-449 (2010); Turnerら, "Treatment of chronic kidney disease（慢性腎臓病の治療）," Kidney Int'l 81:351-362 (2012)を参照のこと。Turnerらが述べているように、アルドステロンの有害効果が認識されたことが、鉱質コルチコイド受容体遮断薬を用いて選択的にアルドステロンを阻害する試みにつながった。多数の動物実験がこの手法を裏付けており、ヒトについての研究では、アルドステロン阻害剤をＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢに添加した場合、タンパク尿が減少することが示されている。しかしながら、この手法は、しばしば高カリウム血症を発症させた。従って、高カリウム血症を発症させず、糸球体濾過率（ＧＦＲ）を向上させるような方法でアルドステロン濃度を下げることにより慢性腎臓病（chronic kidney disease、ＣＫＤ）を治療する必要がある。
【００１６】
心臓血管病（cardiovascular disease、ＣＶＤ）におけるアルドステロンの役割が広く研究されている。Rochaら, "Selective AldosteroneBlockade Prevents Angiotensin II/Salt-Induced Vascular Inflammation in the Rat Heart（アンジオテンシンＩＩを阻害する選択的アルドステロン阻害剤／ラットの心臓における塩で誘発された血管炎症）," Endocrinology 143(12):4828-4836 (2002); Rochaら, "Aldosterone Induces a Vascular Inflammatory Phenotype in the Rat Heart（ラットの心臓における血管炎症表現型を誘発するアルドステロン）," Am J Phsiol Heat Circ Physiol 283:H1802-H1810 (2002); Brietら, "Aldosterone: effects on the kidney and cardiovascular system（アルドステロン：腎臓及び心臓血管系に及ぼす影響）," Nature Reviews:Nephrology 6:261-273 (2010); Tomaschitzら, "Plasma aldosterone levels are associated with increased cardiovascular mortality: the Ludwigshafen Risk and CardiocascularHealth (LURIC) study（血漿アルドステロン濃度と心臓血管死亡率増加の関連：ルードヴィッヒハ−フェン・リスクと心血管健康研究）," European Heart Journal 31:1237-1247(2010)。とりわけ、ＣＶＤは、ＣＫＤの患者に一般的で、しばしば致命的であることが知られている。Tomaschitzらが述べているように、血漿アルドステロン濃度は、心臓血管死亡率の増加と関連している。従って、アルドステロン阻害薬に関連する副作用なくアルドステロン濃度を下げることが、ＣＫＤ及び／又はＣＶＤと診断された患者の治療において望ましい。
【００１７】
中程度から重度の心不全及び／又は腎不全を患っている患者には、ＡＣＥ阻害薬又はＡＲＢと、利尿剤（例えばカリウム保持性利尿剤）の併用療法が行われることが多い。この組み合わせの投与は、特に真性糖尿病及び腎臓機能障害を持つ患者が高カリウム血症にかかる危険性を増加させることが示されている。Horn and Hansten, "Hyperkalemia Due to Drug Interactions（薬物間相互作用による高カリウム血症）," Pharmacy Times, pp. 66-67, January 2004; Desai, "Hyperkalemia Associated with Inhibitors of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System: Balancing Risk and Benefit（レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤と関連する高カリウム血症：危険性と恩恵のバランス）," Circulation, 118:1609-1611 (2008)。従って、現在この併用療法を行っている患者に対して、この治療を停止せずに血清カリウム濃度を下げる手段を提供する必要がある。
【００１８】
臓器交換又は臓器移植を行った患者に対しては、典型的には免疫抑制剤が処方されて、免疫系による臓器への拒絶反応リスクを低下させる補助をする。しかしながら、免疫抑制剤の使用は高カリウム血症の発症リスクを増加させることが知られている。従って、免疫抑制剤による治療を受けている患者に、これら薬剤の使用を停止することなく血清カリウム濃度を下げる手段を提供する必要がある。
【００１９】
高カリウム血症はまた、腎機能障害の有無に関わらず真性糖尿病患者に一般的である。糖尿病患者は高カリウム血症を発症する危険性がある、あるいは高カリウム血症が見られるため、高カリウム血症の危険性の増加とも関連するレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤の使用は、これら患者に対しては限定的である。本発明の本発明者らは、糖尿病患者に細孔性ＺＳを投与することにより、糖尿病治療に有用なレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤の継続投与又は共投与が可能になることを見出した。
【発明の概要】
【００２０】
ＺＳを含む陽イオン交換組成物又は生成物は、特定の薬剤投与量で処方及び投与された場合、カリウム濃度の上昇を示す患者の血清カリウム濃度を大きく下げることができる。一態様では、上記カリウム濃度の上昇を示す患者は慢性又は急性腎臓病の患者である。他の態様では、上記カリウム濃度の上昇を示す患者は急性又は慢性高カリウム血症である。
【００２１】
一態様では、上記組成物の用量は、ＺＳが約１〜２０グラム、好ましくは８〜１５グラムの範囲、より好ましくは１０グラムであってもよい。他の態様では、上記組成物は、総用量が約１〜６０グラム、好ましくは２４〜４５グラムの範囲、より好ましくは３０グラムで投与される。
【００２２】
他の態様では、上記組成物は、ＺｒＯ３八面体単位と、少なくとも１種のＳｉＯ２四面体単位と、ＧｅＯ２四面体単位とからなる細孔性構造を有する分子篩を含む。これらの分子篩は以下の実験式で表される。
【００２３】
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ
式中、Ａはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン又はそれらの混合物から選択される交換可能な陽イオンであり、Ｍはハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋），及びテルビウム（４＋）からなる群から選択される少なくとも１種の骨格金属であり、「ｐ」は約０から約２０の値を有し、「ｘ」は０から１未満の値を有し、「ｎ」は約０から約１２の値を有し、「ｙ」は０から約１２の値を有し、「ｍ」は約３から約３６の値を有し、１≦ｎ＋ｙ≦１２である。ゲルマニウムは、ケイ素、ジルコニウム、又はこれらの組み合わせで置換することができる。上記組成物は本質的には（ｐＨが中性又は塩基性の）体液には不溶性であるため、胃腸系の毒素を除去するために経口摂取することができる。
【００２４】
別の態様では、上記分子篩は、陽イオン交換能、特にカリウム交換能が高められている。米国特許出願第１３／３７１，０８０号（米国特許出願公開第２０１２−０２１３８４７Ａ１）に記載されているように、陽イオン交換能は、特別な方法と、反応全体を通じてより完全に結晶を浮遊させておく反応器の構成によって高められる。本発明の一態様では、この改良されたＺＳ−９結晶組成物（すなわち、主たる結晶形態がＺＳ−９である組成物）は、２．５ミリ当量／ｇ超、より好ましくは２．７〜３．７ミリ当量／ｇ、より好ましくは３．０５〜３．３５ミリ当量／ｇのカリウム交換能を有していた。カリウム交換能が３．１ミリ当量／ｇであるＺＳ−９結晶は、商業規模で製造して、望ましい臨床成績を達成した。カリウム交換能が３．２ミリ当量／ｇであるＺＳ−９結晶もまた、望ましい臨床成績を達成して、改良された剤形を提供することが予測される。３．１ミリ当量／ｇ及び３．２ミリ当量／ｇの目標値は、許容誤差±１５％、より好ましくは±１０％、最も好ましくは±５％で達成されてもよい。ＺＳ−９形態はより高いイオン交換能を有することが望ましいが、商業規模で製造することはより困難になる。このようなより高いイオン交換能を有するＺＳ−９形態は、３．５ミリ当量／ｇ超、より好ましくは４．０ミリ当量／ｇ超、より好ましくは４．３〜４．８ミリ当量／ｇ、更に好ましくは４．４〜４．７ミリ当量／ｇ、最も好ましくは約４．５ミリ当量／ｇという高められたイオン交換能を有する。３．７〜３．９ミリ当量／ｇの範囲のカリウム交換能を有するＺＳ−９結晶は、以下の実施例１４に従って製造された。
【００２５】
一態様では、上記組成物は３ミクロン超の中央粒径を有し、この組成物中、直径が３ミクロン未満である粒子は７％未満である。この組成物中、直径が３ミクロン未満である粒子は好ましくは５％未満、より好ましくは４％未満、より好ましくは３％未満、より好ましくは２％未満、より好ましくは１％未満、より好ましくは０．５％未満である。この組成物は、直径が３ミクロン未満である粒子をまったく有しないか、あったとしても極く微量であることが最も好ましい。
【００２６】
中央粒径及び平均粒径は３ミクロン超であることが好ましく、約１，０００ミクロンまでの粒子を特定の用途に用いることができる。中央粒径は５〜１０００ミクロン、より好ましくは１０〜６００ミクロン、より好ましくは１５〜２００ミクロン、最も好ましくは２０〜１００ミクロンの範囲であることが好ましい。
【００２７】
一態様では、上記中央粒径を有し、直径が３ミクロン未満の粒子の組成物中の分率が上記範囲である組成物はまた、ナトリウムを１２重量％未満含有する。このナトリウム含有量は、９重量％未満、より好ましくは６重量％未満、より好ましくは３重量％未満、より好ましくは０．０５〜３重量％の範囲、最も好ましくは０．０１重量％以下である、あるいはできる限り少ないことが好ましい。
【００２８】
一態様では、本発明は、カプセル、錠剤、丸薬、又は粉末形態で上記組成物を含む個々の薬剤の用量に関する。本発明の他の態様では、上記医薬品は、血清カリウム濃度を低く維持するのに十分な個々の単位用量でキットとして包装される。上記用量は、１日あたり約１〜６０グラムの範囲であってもよく、あるいはこの範囲の任意の整数又は整数区間であってもよい。このような用量としては、ＺＳが１．２５〜２０グラム、好ましくは２．５〜１５グラム、より好ましくは５〜１０グラムである個々のカプセル、錠剤、又は分包粉末剤であることができる。他の態様では、このＺＳは１回の単位投与量が約１．２５〜４５グラムのカプセル、錠剤、又は分包粉末剤でであってもよい。他の態様では、上記医薬品は１日１回、１日３回、２日に１回、週に１回摂取されてもよい。
【００２９】
本発明の組成物は、腎臓病（例えば、慢性又は急性）又は高カリウム血症（例えば、慢性又は急性）等の腎臓病の症状の治療に用いてもよく、必要とする患者に上記組成物を投与することを含む。投与量はＺＳが約１．２５〜２０グラムの範囲、好ましくは２．５〜１５グラムの範囲、より好ましくは１０グラムであってもよい。他の態様では、組成物の総投与量は、約１〜６０グラム（１４〜９００ｍｇ／Ｋｇ／日）の範囲、好ましくは２４〜３６グラム（３５０〜５２０ｍｇ／Ｋｇ／日）の範囲、より好ましくは３０グラム（４００ｍｇ／Ｋｇ／日）であってもよい。
【００３０】
本発明者らは、好ましい形態の細孔性ＺＳの投与は糸球体濾過量（ＧＦＲ）の向上と関連しており、利尿剤を含む治療と併せて投与した場合、高カリウム血症の発症の危険性を所望のように低下させたことを見出した。これらデータは、慢性腎臓病（ＣＫＤ）及び／又は心臓血管病（ＣＶＤ）を、本発明による、利尿剤を含む標準的な治療と細孔性ケイ酸ジルコニウムの投与の併用により治療してもよいことを示している。
【００３１】
一態様では、本発明は、ＣＫＤと診断された患者に好適な投与量の細孔性ケイ酸ジルコニウムを投与することに関する。他の態様では、本発明は、ＣＶＤ又はと診断された患者、あるいは心筋梗塞後の患者に好適な投与量の細孔性ケイ酸ジルコニウムを投与することに関する。この態様の一側面では、患者はＣＫＤ及びＣＶＤの両方と診断される。
【００３２】
一態様では、本発明は、ＣＫＤ及び／又はＣＶＤ患者に、利尿剤を含む治療とケイ酸ジルコニウムの組み合わせを投与することに関する。他の態様では、上記ケイ酸ジルコニウムは本明細書で記載されるＺＳ−９であることができる。さらに他の態様では、上記利尿剤はループ系利尿剤、チアジン利尿剤、及び／又はカリウム保持性利尿剤であり得る。さらに他の態様では、ＣＫＤ及び／又はＣＶＤを治療する方法は、利尿剤を含む治療と本発明のケイ酸ジルコニウムを投与することを含む。他の態様では、上記利尿剤及びケイ酸ジルコニウムを用いるＣＫＤ及び／又はＣＶＤの治療はさらに、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤又はアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）を含んでいてもよい。
【００３３】
他の態様では、本発明は、移植患者又は臓器交換／移植を受けたばかりの患者に、免疫抑制剤治療及び細孔性ＺＳを含む組み合わせを投与することに関する。他の態様では、上記ＺＳは、本明細書で記載されるＺＳ−９である。さらに他の態様では、上記免疫抑制剤は、臓器移植又は臓器交換を受けた患者に用いる、現在知られているいずれの免疫抑制剤薬剤を含んでいてもよい。これらの免疫抑制剤は、誘導剤又は維持剤を含んでいてもよい。
【００３４】
さらに他の態様では、本発明は、糖尿病患者、より好ましい態様では真性糖尿病患者に、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤及び細孔性ＺＳを含む組み合わせを投与することに関与する。さらに他の態様では、上記レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤は、ＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢであってもよい。他の態様では、上記ＺＳは、本明細書で記載されるＺＳ−９である。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、細孔性ＺＳ、Ｎａ２．１９ＺｒＳｉ３．０１Ｏ９．１１．・２．７１Ｈ２Ｏ（ＭＷ：４２０．７１）の構造を示す多面体図である。
【図２】図２は、実施例８によるＺＳ−９のロット５３３２−０４３１０−Ａの粒子径分布を示す。
【図３】図３は、実施例８によるＺＳ−９のロット５３３２−１５４１０−Ａの粒子径分布を示す。
【図４】図４は、実施例８によるＺＳ−９の臨床前ロットの粒子径分布を示す。
【図５】図５は、実施例９による未選別のロット５３３２−０４３１０Ａの粒径分布を示す。
【図６】図６は、実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａ、６３５メッシュの粒子径分布を示す。
【図７】図７は、実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａ、４５０メッシュの粒子径分布を示す。
【図８】図８は、実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａ、３２５メッシュの粒子径分布を示す。
【図９】図９は、実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａ、２３０メッシュの粒子径分布を示す。
【図１０】図１０は、実施例１２により調製されたＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図１１】図１１は、実施例１２により調製されたＺＳ−９のＦＴＩＲプロットである。
【図１２】図１２は、実施例１４により調製されたＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図１３】図１３は、実施例１４により調製されたＺＳ−９のＦＴＩＲプロットである。
【図１４】図１４は、ブランク液のクロマトグラムの例である。
【図１５】図１５は、試験標準液のクロマトグラムの例である。
【図１６】図１６は、典型的な試料のクロマトグラムである。
【図１７】図１７は、標準撹拌器を備えた反応槽である。
【図１８】図１８は、高い交換能を有するＺＳ−９を生成するためのバッフル付き反応槽である。
【図１９】図１９は、高い交換能を有するＺＳ−９を生成するための２００−Ｌ反応槽用に設計されたバッフルの詳細を示す。
【図２０】図２０は、摂取後４８時間にわたる治療期間でのＺＳ−９とプラセボとの比較を示す。
【図２１】図２１は、血清Ｋの減少時間を比較したグラフである。
【図２２】図２２は、治療後の血清Ｋの増加を比較したグラフである。
【図２３】図２３は、尿中へのカリウムの排出量を示す。
【図２４】図２４は、一日の尿中ナトリウム排出量を示す。
【図２５】図２５は、実施例２０のバッチ５６０２−２６８１２により調製したＨ−ＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図２６】図２６は、実施例２０のバッチ５６０２−２８３１２により調製したＨ−ＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図２７】図２７は、実施例２０のバッチ５６０２−２９１１２により調製したＨ−ＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図２８】図２８は、実施例２０のバッチ５６０２−２９８１２により調製したＨ−ＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図２９】図２９は、実施例２０により生成したＺＳ結晶のＸＲＤデータである。
【図３０】図３０は、ＺＳ−８不純物を示すＸＲＤデータである。
【図３１】図３１は、ＺＳ−９を９５％以上含むＺＳのＸＲＤである。
【図３２】図３２は、ＺＳ−９を９５％以上含むＺＳの粒径分布である。
【図３３】図３３は、血清カリウム値の低下とＺＳ−９％の相関関係を示す図である。
【図３４】図３４は、ＺＳ−９の孔開口部の化学構造の概略図である。
【図３５】図３５は、ＺＳ−９を投与した場合の血清カリウムの低下を示す。
【図３６】図３６は、急性期の統計的有意性を示す。
【図３７】図３７は、亜急性期の統計的有意性を示す。
【図３８】図３８は、４８時間に渡ってＺＳ−９を２．５グラム、５グラム、及び１０グラムを１日３回投与した場合の、投与量に応じたＫ＋の低下を示すグラフである。
【図３９】図３９は、ＺＳ−９とプラセボを用いて４８時間測定した血清カリウム濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）を示す。
【図４０】図４０は、ＲＡＡＳｉを投与されている患者にＺＳ−９を用いた場合の血清カリウム濃度の変化を測定したグラフである。
【図４１】図４１は、ＺＳ−９とプラセボを用いた場合の、４８時間測定した血清カリウム濃度（ｍｍｏｌ／ｌ）を示す。
【図４２】図４２は、ＺＳ−９とプラセボを用いた場合の血清重炭酸塩濃度のベースラインからの平均変化量を示す。
【図４３】図４３は、ＺＳ−９とプラセボを用いた場合の平均尿ｐＨ変化量を示す。
【図４４】図４４は、５ｇのＺＳ−９とプラセボを用いた患者で測定された２１日間の血清カリウム濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）である。
【図４５】図４５は、１０ｇのＺＳ−９とプラセボを用いた患者で測定された２１日間の血清カリウム濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）である。
【図４６】図４６は、第３相臨床試験の概略図である。
【図４７Ａ】図４７Ａは、真性糖尿病患者及び被検者全体で、４８時間の間のＺＳ−９投与量に応じたカリウム濃度の低下について比較したものである。
【図４７Ｂ】図４７Ｂは、真性糖尿病患者及び被検者全体で、４８時間の間のＺＳ−９投与量に応じたカリウム濃度の低下について比較したものである。
【図４８Ａ】図４８Ａは、真性糖尿病患者の急性相で（ａ）プラセボ、（ｂ）投与量５ｇのＺＳ−９、及び（ｃ）投与量１０ｇのＺＳ−９（プラセボがｎ＝９６、５ｇのＺＳ−９がｎ＝９６、及び１０ｇのＺＳ−９がｎ＝８１）を比較したものである。
【図４８Ｂ】図４８Ｂは、真性糖尿病患者の急性相で（ａ）プラセボ、（ｂ）投与量５ｇのＺＳ−９、及び（ｃ）投与量１０ｇのＺＳ−９（プラセボがｎ＝９６、５ｇのＺＳ−９がｎ＝９６、及び１０ｇのＺＳ−９がｎ＝８１）を比較したものである。
【図４８Ｃ】図４８Ｃは、真性糖尿病患者の急性相で（ａ）プラセボ、（ｂ）投与量５ｇのＺＳ−９、及び（ｃ）投与量１０ｇのＺＳ−９（プラセボがｎ＝９６、５ｇのＺＳ−９がｎ＝９６、及び１０ｇのＺＳ−９がｎ＝８１）を比較したものである。
【図４９】図４９は、真性糖尿病被検者と被検者全体で５グラムのＺＳ−９と１０グラムのＺＳ−９を投与した場合の４８時間の間の平均カリウム濃度の低下を比較したものである。
【図５０】図５０は、ＺＳ−９を投与された真性糖尿病被検者における有害事象を比較したものである。
【図５１】図５１は、真性糖尿病被検者と被検者全体の治療延長期における正常カリウム濃度についてＺＳ−９を１日１回投与（５ｇ及び１０ｇ）した場合を比較したものである。
【図５２】図５２は、糖尿病被検者と被検者全体で正常カリウム濃度を維持するためにＺＳ−９を１日１回投与（１０ｇ）した場合を比較した結果である。
【図５３】図５３は、カリウム濃度を維持するために治療延長期で１０ｇのＺＳ−９を投与した場合とプラセボを投与した場合の平均カリウム変化量を比較したものである。
【図５４】図５４は、１日１回投与した場合の真性糖尿病被検者における有害事象率を示す。
【図５５】図５５は、５ｇ、１０ｇ、及び１５ｇを投与した群とプラセボを投与した群の平均血清カリウム値である。
【図５６】図５６は、１０ｇを急性期に投与した場合の０時間と１時間のカリウム値を比較した図である。
【図５７】図５７は、１０ｇを急性期に投与した場合の０時間と２時間のカリウム値を比較した図である。
【図５８】図５８は、１０ｇを急性期に投与した場合の０時間と４時間のカリウム値を比較した図である。
【図５９】図５９は、１０ｇを急性期に投与した場合の０時間と２４時間のカリウム値を比較した図である。
【図６０】図６０は、急性期の対象者で正常カリウム血になった人の割合を示す。
【図６１】図６１は、急性期が正常カリウム血になるまでの時間を示す。
【図６２】図６２は、５ｇ、１０ｇ、１５ｇの投与量でＺＳ−９を１日１回投与した場合に正常カリウム血が維持されることを示す図である。
【図６３】図６３は、カリウム濃度が６．０ミリ当量／Ｌ以上の患者に１０ｇ及び１５ｇの投与量でＺＳ−９を１日１回投与した場合に正常カリウム血が維持されることを示す図である。
【図６４】図６４は、ＢＵＮが維持期（ＭＰ）１５日目に低下したが、ＭＰ２９日目では変化がなかったことを示す図である。
【図６５】図６５は、検査の終了時にＢＵＮでは変化がなかったことを示す図である。
【図６６】図６６は、重炭酸塩の有意な増加を示す図である。
【図６７】図６７は、ＧＦＲに差が見られなかったことを示す図である。
【図６８】図６８は、アルドステロンの有意な減少を示す図である。
【図６９】図６９は、維持期からのレニンの変化を示す図である。
【図７０】図７０は、維持期からのガレクチン−３の変化を示す図である。
【図７１】図７１は、維持期からのＢＮＰの変化を示す図である。
【図７２】図７２は、維持期からのインスリンの変化を示す図である。
【図７３】図７３は、５００ｍｇのＺＳ錠剤の概略図である。
【図７４】図７４は、１０００ｍｇのＺＳ錠剤の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明者らは、分子篩吸収体を治療、例えば、高カリウム血症の治療に使用した場合の悪影響の問題に対処する新規のＺＳ分子篩吸収体を見出した。ＺＳは、ＺｒＯ２八面体単位及びＳｉＯ２四面体単位からなる細孔性骨格構造を有する。図１は、細孔性ＺＳ、Ｎａ２．１９ＺｒＳｉ３．０１Ｏ９．１１．・２．７１Ｈ２Ｏ（ＭＷ：４２０．７１）の構造を示す多面体図である。濃い影で示した多角形は八面体酸化ジルコニウム単位を示し、薄い影で示した多角形は四面体二酸化ケイ素単位を示す。陽イオンは図１では示されていない。
【００３７】
本発明の細孔性交換体は、高い交換能と、カリウム又はアンモニウムに対する強い親和性、すなわち選択性とを有する。ＺＳ−１からＺＳ−１１の１１種のＺＳが利用可能であり、イオンとの親和性がそれぞれ異なるものが開発されている。例えば、米国特許第５，８９１，４１７号を参照のこと。ＵＺＳｉ−９（あるいはＺＳ−９として公知）は、カリウム及びアンモニウムを吸収するためのＺＳ吸収剤として特に有効である。これらのＺＳは以下の実験式を有する：
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ  （Ｉ）
式中、Ａはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン又はそれらの混合物から選択される交換可能な陽イオンであり、Ｍはハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋），及びテルビウム（４＋）からなる群から選択される少なくとも１種の骨格金属であり、「ｐ」は約０から約２０の値を有し、「ｘ」は０から１未満の値を有し、「ｎ」は約０から約１２の値を有し、「ｙ」は０から約１２の値を有し、「ｍ」は約３から約３６の値を有し、１≦ｎ＋ｙ≦１２である。上記ゲルマニウムは、ケイ素、ジルコニウム、又はこれらの組み合わせで置換することができる。ｘ及びｙはゼロであるか、どちらもゼロに近いことが好ましい。というのは、ゲルマニウムや他の金属がわずかに存在することが多いからである。これら組成物は本質的に（ｐＨが中性又は塩基性の）体液に不溶性であるため、胃腸系の毒素を取り除くために経口摂取することができる。本発明者らは、ＺＳ−８は他の形態のＺＳ（すなわちＺＳ−１からＺＳ−７とＺＳｉ−９からＺＳ−１１）に比べて高い溶解性を有することに気づいた。ＺＳ−８を含むＺＳの可溶性形態の存在は望ましくない。なぜなら、ＺＳの可溶性形態は尿中のジルコニウム及び／又はケイ酸塩濃度の上昇に関与する場合があるからである。ＺＳの非晶質形態もまた、実質的に可溶性である場合がある。従って、実用的な程度まで非晶性物質の割合を下げることが望ましい。
【００３８】
ジルコニウム金属塩は、ジルコニウム、ケイ素及び／又はゲルマニウムの反応源、必要に応じて１種以上のＭ金属、少なくとも１種のアルカリ金属と水を混合して調製した反応混合物を水熱結晶化することにより調製される。上記アルカリ金属は鋳型剤として作用する。加水分解して酸化ジルコニウム又は水酸化ジルコニウムにすることができるものであれば、いずれのジルコニウム化合物をも用いることができる。これら化合物の具体例としては、ジルコニウムアルコキシド、例えばジルコニウムｎ−プロポキシド、水酸化ジルコニウム、酢酸ジルコニウム、オキシ塩化ジルコニウム、塩化ジルコニウム、リン酸ジルコニウム、オキシ硝酸ジルコニウム等が挙げられる。シリカ源としては、コロイダルシリカ、ヒュームドシリカ、ナトリウムシリカ等が挙げられる。ゲルマニウム源としては、酸化ゲルマニウム、ゲルマニウムアルコキシド、四塩化ゲルマニウム等が挙げられる。アルカリ源としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、ハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化カリウム、ハロゲン化ルビジウム、ハロゲン化セシウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ナトリウム、ＥＤＴＡカリウム、ＥＤＴＡルビジウム、ＥＤＴＡセシウム等が挙げられる。Ｍ金属源としては、Ｍ金属酸化物、アルコキシド、ハロゲン化塩、酢酸塩、硝酸塩、硫酸塩等が挙げられる。Ｍ金属源の具体例としては、チタンアルコキシド、四塩化チタン、三塩化チタン、二酸化チタン、四塩化スズ、スズイソプロポキシド、ニオブイソプロポキシド、含水酸化ニオブ、ハフニウムイソプロポキシド、塩化ハフニウム、オキシ塩化ハフニウム、塩化セリウム、酸化セリウム、硫酸セリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
一般に、本発明のジルコニウム金属塩イオン交換組成物又はチタン金属塩イオン交換組成物を調製するのに用いる水熱工程は、次式で表される酸化物のモル比で反応混合物を形成することを含む：
ａＡ２Ｏ：ｂＭＯｑ／２：１−ｂＺｒＯ２：ｃＳｉＯ２：ｄＧｅＯ２：ｅＨ２Ｏ
式中、「ａ」は約０．２５から約４０の値を有し、「ｂ」は約０から約１の値を有し、「ｑ」は原子価Ｍであり、「ｃ」は約０．５から約３０の値を有し、「ｄ」は約０から約３０の値を有し、「ｅ」は１０から約３０００の値を有する。反応混合物は、ジルコニウム、ケイ素、必要に応じてゲルマニウム、アルカリ金属、及び任意のＭ金属の所望する材料源を任意の順序で混合して調製し、所望の混合物を得る。また、この混合物は塩基性ｐＨ、好ましくはｐＨが少なくとも８であることが必要である。この混合物を塩基性に調整するには、アルカリ水酸化物及び／又はこの混合物の他の構成要素のうちの塩基性化合物を添加する。反応混合物を形成した後、密閉反応槽の自己圧力で約１００℃〜約２５０℃の温度で約１日から約３０日の間、反応させる。所定の時間後、混合物を濾過して、固体生成物を分離する。これを脱イオン水、酸、又は希釈した酸で洗浄し、乾燥させる。真空乾燥、トレイ乾燥、流動床乾燥を含む様々な乾燥技術を用いることができる。例えば、濾過した材料を真空下、空気中でオーブン乾燥してもよい。
【００４０】
参照を容易にするため、ＺＳ分子篩及びゲルマニウム酸ジルコニウム分子篩の異なる構造に任意の呼称を与えている。例えばＺＳ−１の「１」は、骨格構造型「１」を表す。すなわち、異なる実験式を持つ１種以上のＺＳ分子篩及び／又はゲルマニウム酸ジルコニウム分子篩が、同じ構造型を有することができる。
【００４１】
以下の例で示すＸ線パターンは標準的なＸ線粉末回折技術で得たものであり、米国特許第５，８９１，４１７号で報告された。放射線源は、４５Ｋｖ、３５ｍａで動作させた高強度Ｘ線管球であった。ＣｕＫα線からの回折パターンは、適切なコンピュータ技術によって得られた。平らに圧縮した粉末試料を毎分２°（２θ）で連続走査した。オングストローム単位での面間隔（ｄ）を、２θとして表わされる回折ピークの位置から得た。θは、デジタルデータから得られるブラッグ角である。強度は、バックグラウンドを減じた後の回折ピークの積分面積から求めた。「Ｉ０」は最も強い線すなわちピークの強度であり、「Ｉ」はそれぞれ、他のピークの強度である。
【００４２】
当業者には自明であるが、パラメータ２θの決定には人的及び機械的誤差が含まれており、報告された２θの各値が併せて約±０．４の不確かさを持っていることがある。もちろん、この不確かさもまた、θの値から算出されたｄ間隔の報告値に表れている。この不正確さは、当該技術全般に一般的なものであり、他の組成物及び従来技術の組成物から本発明の結晶性材料を区別することができないほど大きなものではない。報告されたＸ線パターンのいくつかでは、ｄ間隔の相対強度はｖｓ、ｓ、ｍ、ｗの表記で表されているが、それぞれ、非常に強い、強い、中程度、弱い、を表している。１００ｘ１／Ｉ０では、上記の表記は、ｗ＝０−１５、ｍ＝１５−６０、ｓ＝６０−８０、ｖｓ＝８０−１００として定義される。
【００４３】
特定のいくつかの例では、合成生成物の純度をそのＸ線粉末回折パターンを参照して評価してもよい。例えば、試料が純粋であるという場合、その試料のＸ線パターンに結晶性不純物に帰属する線がないということを意図するだけで、非結晶性材料が存在しないということを意図するものではない。
【００４４】
本発明の結晶性組成物は、そのＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられていてもよく、以下の表に示すｄ間隔と強度を含むＸ線パターンの１つを有していてもよい。米国特許第５，８９１，４１７号で報告されたＺＳ−１、ＺＳ−２、ＺＳ−６、ＺＳ−７、ＺＳ−８、ＺＳ−１１のＸ線パターンは以下の通りである。
【００４５】
【表１】
2016535754.tif 000003
【００４６】
本発明の実施例１４による高純度、高カリウム交換能（ＫＥＣ）のＺＳ−９のＸ線粉末回折パターン（図１２に示すＸＲＤ）は、以下のような特徴的ｄ間隔範囲及び強度を有していた。
【００４７】
【表２】
2016535754.tif 000004
【００４８】
ＺＳの形成は、水酸化ナトリウムと水の存在下でケイ酸ナトリウムと酢酸ジルコニウムを反応させることを含む。この反応は、典型的には１〜５ガロン単位の小型反応槽で行われた。これら小型反応槽を用いて、ＺＳ−９を含むＺＳの様々な結晶性形態を製造した。本発明者らは、これらの小型反応器で製造したＺＳ−９は、陽イオン交換能（「ＣＥＣ」）が不十分又は望ましくない程低いということを認識した。
【００４９】
本発明者らは、結晶化容器内で攪拌器に対してバッフル状構造物を適切な位置で用いると、（ＸＲＤ及びＦＴＩＲスペクトルに示すような）結晶純度と予想外に高いカリウム交換能を有するＺＳ−９結晶生成物が得られることを発見した。小型反応器（５ガロン）では、冷却コイルを反応器に配置してバッフル状構造物を設けた。これら冷却コイルは熱交換には用いなかった。数種の冷却コイルが利用可能であり、それぞれのコイルの設計は本発明で示す結果に何らかの効果を及ぼし得るが、本発明者らは、反応槽の内壁に沿って蛇行する蛇行型コイルを用いた。
【００５０】
本発明者らは、ＺＳ−９を製造するのに用いたこの結晶化反応に、特に、攪拌器に対して適切な位置に配置されたバッフルが役立っていることを見出した。本発明者らは、まずＺＳ−９を製造したが、望ましくない不純物としてＺＳ−１１が多量に含まれていた。図１０及び図１１を参照のこと。この不完全な反応は、反応槽の底部付近に残った多量の固体によるものと思われる。反応槽の底部付近の固体は、従来の撹拌を行っても残っている。バッフルと攪拌器を適切な位置に配置すると、反応槽内の結晶を浮遊させる反応器内の力を生み出し、その力が高純度のＺＳ−９形態を生成するのに必要な熱伝達と撹拌を可能にして反応条件が向上した。一態様では、攪拌器と併用されるバッフルは、用いる反応器の寸法にかかわらず、その全容積中に十分な浮遊力をもたらすように構成されていてもよい。例えば、反応器寸法が大きくなり（例えば、２００リットルの反応器）その反応容積が増加すると、バッフルもまた、この新たな反応器容積に合わせて寸法を変更する。図１２及び図１３は、高純度ＺＳ−９結晶のＸＲＤ及びＦＴＩＲスペクトルを示している。以下の表３に示すように、これら結晶は純度の低いＺＳ−９組成物に比べて非常に高いカリウム交換能（「ＫＥＣ」）を示す。本発明の一態様では、このＺＳ−９結晶は２．７〜３．７ミリ当量／ｇ、より好ましくは３．０５〜３．３５ミリ当量／ｇのカリウム交換能を有していた。カリウム交換能が３．１ミリ当量／ｇであるＺＳ−９結晶を商業規模で製造し、望ましい臨床成績を得た。カリウム交換能が３．２ミリ当量／ｇであるＺＳ−９結晶もまた望ましい臨床成績を得て、改良された剤形を提供することが期待される。３．１ミリ当量／ｇ及び３．２ミリ当量／ｇの目標値は、許容誤差が±１５％、より好ましくは±１０％、最も好ましくは±５％で達成されてもよい。より高いカリウム交換能を有するＺＳ−９の形態が望ましいが、商業規模での製造がより困難である。そのようなより高いカリウム交換能を有するＺＳ−９の形態は、カリウム交換能が３．５ミリ当量／ｇ超、好ましくは４．０ミリ当量／ｇ超、より好ましくは４．３〜４．８ミリ当量／ｇ、さらにより好ましくは４．４〜４．７ミリ当量／ｇ、最も好ましくは約４．５ミリ当量／ｇに高められている。３．７〜３．９ミリ当量／ｇの範囲のカリウム交換能を有するＺＳ−９結晶は、以下の実施例１４により製造された。
【００５１】
標準撹拌器とバッフルを併用した反応器を用いることからはこれ以外にも予想外の恩恵を得たが、それは、高結晶純度、高カリウム交換能を有するＺＳ−９結晶を、いかなる種結晶をも使用せずに製造することができたことである。従来、高結晶純度の単結晶形態を有する均一な結晶を作る試みでは、種結晶が用いられてきた。従って、種結晶の使用をなくすことができたのは、従来の工程に対する予想外の改良点であった。
【００５２】
上述のとおり、本発明の細孔性組成物は、八面体ＺｒＯ３単位と、四面体ＳｉＯ２単位及び四面体ＧｅＯ２単位の少なくとも一方と、任意の八面体ＭＯ３単位からなる骨格構造を有する。この骨格により、均一な孔径の結晶内孔系を有する細孔性構造が得られる。すなわち、孔径が結晶学的に均一である。孔の直径は、約３オングストローム以上とかなり幅があってもよい。
【００５３】
合成された状態の本発明の細孔性組成物は、孔にある種のアルカリ金属鋳型剤を含有している。これらの金属は、交換可能な陽イオンとして記載されているが、これらの金属が他の（第二の）Ａ’陽イオンと交換することができることを意味する。一般に、これら交換可能なＡ陽イオンは、他のアルカリ金属陽イオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｒｂ＋、Ｃｓ＋）、アルカリ土類金属陽イオン（Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋、Ｂａ２＋）、ヒドロニウムイオン、又はそれらの混合物から選択されるＡ’陽イオンと交換することができる。Ａ’陽イオンは、Ａ陽イオンと異なっていると理解する。ある陽イオンの他の陽イオンへの交換に用いる方法は当該分野で周知であり、交換条件で細孔性組成物を、所望の陽イオン（通常は過剰モルで）を含む溶液と接触させることを含む。典型的な交換条件としては、温度が約２５℃から約１００℃であり、時間が約２０分から約２時間である。ナトリウムイオンをヒドロニウムイオンと交換するイオン交換に水を用いると、８時間から１０時間とより時間がかかる場合がある。最終生成物に存在する特定の陽イオン（又はその混合物）は、特定の使用と使用される特定の組成物に依存する。ある特定の組成物は、Ａ’陽イオンがＮａ＋イオン、Ｃａ＋２イオン、Ｈ＋イオンの混合物であるイオン交換体である。
【００５４】
ＺＳ−９をこれらの工程に従って形成すると、Ｎａ−ＺＳ−９の形態で回収することができる。Ｎａ−ＺＳ−９のナトリウム含有量は、ｐＨを９超にして製造工程を行うと、約１２重量％から１３重量％である。Ｎａ−ＺＳ−９は、室温で０．２Ｍ超の濃度の塩酸（ＨＣｌ）中では不安定であり、一晩塩酸にさらすと構造が崩壊する。ＺＳ−９は室温で０．２ＭのＨＣｌ中ではわずかに安定であるが、３７℃ではこの材料は急速に結晶性を失う。室温ではＮａ−ＺＳ−９は、０．１ＭのＨＣｌ溶液及び／又はｐＨが約６から７の溶液中で安定である。これらの条件では、一晩の処理でＮａ濃度は１３％から２％まで減少する。
【００５５】
水洗工程とイオン交換工程の併用、すなわち、希釈した強酸（例えば、０．１ＭのＨＣｌ）によるイオン交換又は水による洗浄によりＮａ−ＺＳ−９をＨ−ＺＳ−９に転換してもよい。水で洗浄すると、ｐＨが低下し、ＺＳの相当部分をプロトン化する。これにより、ＺＳ中のＮａの重量分率が低下する。ＺＳが分解する程度までｐＨが低下するのをＺＳのプロトン化によって有効に防ぐことができる限り、高濃度の強酸中で初期のイオン交換を行うことが望ましい場合がある。水又は希釈した酸の中で洗浄して追加のイオン交換を行い、さらにＺＳ中のナトリウム濃度を低下させてもよい。本発明に従って生成されたＺＳは、ナトリウム含有量が１２重量％未満である。好ましくは、ナトリウム含有量は９重量％未満、より好ましくは６重量％未満、より好ましくは３重量％未満、より好ましくは０．０５〜３重量％の範囲、最も好ましくは０．０１重量％以下、又はできるだけ少ないことである。プロトン化された（すなわち、低ナトリウムの）ＺＳをこれらの技術に従って調製すると、非プロトン化結晶に比べてカリウム交換能が低下する。このように調製されたＺＳは、２．８超のカリウム交換能を有する。好ましい一側面では、カリウム交換能は２．８〜３．５ミリ当量／ｇの範囲内であり、より好ましくは３．０５〜３．３５ミリ当量／ｇの範囲内であり、最も好ましくは約３．２ミリ当量／ｇである。約３．２ミリ当量／ｇの目標カリウム交換能は、異なるバッチのＺＳ結晶間で予測される、カリウム交換能の測定値の小さな変動を含む。
【００５６】
最適な結晶化条件で製造したＺＳ結晶をプロトン化すると、陽イオン交換能の損失につながる場合があることが分かった。本発明者らはＺＳ−９の製造工程の規模を拡大する過程で、結晶化条件が最適ではない場合、製造されたＺＳ結晶をプロトン化すると非プロトン化形態に比べて陽イオン交換能が高まることを発見した。そのような準最適結晶化条件は、より大型の反応槽で徹底的な撹拌を維持するという課題から得たものである。例えば、反応槽の寸法を５０ガロンから１２５ガロンに増大させると、結晶性不純物を含むＺＳ−９結晶が製造された。しかしながら、この新しい方法を用いてプロトン化したＨ−ＺＳ−９結晶のＫＥＣ値を評価したところ、予想よりも高く、３．１ミリ当量／ｇ超、より好ましくは３．２〜３．５ミリ当量／ｇの範囲であった。
【００５７】
ナトリウム形のイオン交換体、例えば、Ｎａ−ＺＳ−９は、高カリウム血症の治療で患者の胃腸管から過剰なカリウムイオンを除去するのに有効である。このナトリウム形を患者に投与すると、ヒドロニウムイオンが交換体のナトリウムイオンと置き換わり、患者の胃や胃腸管でｐＨの望ましくない上昇が起こる。体外試験によると、ナトリウムイオン交換体を安定化させるのに酸中で約２０分かかる。
【００５８】
ヒドロニウム形は典型的には、生体内でカリウムイオンを除去するのにナトリウム形と同等の効力があるが、患者の体内のｐＨ変化に関係するナトリウム形の欠点のいくつかを回避する。例えば、水素化形には、投与時に体内にナトリウムが過剰に放出されることを回避するという利点がある。これにより、特に急性疾患の治療に用いる場合、過剰濃度のナトリウムに起因する浮腫を緩和することができる。さらに、慢性疾患の治療にヒドロニウム形が投与された患者、特に鬱血性心不全の危険がある患者には、ナトリウム濃度が低いという効果をもたらす。さらに、ヒドロニウム形は、患者の尿中ｐＨが望ましくない程上昇することを回避する効果を有すると思われる。
【００５９】
本発明者らは、カルシウムが添加されていないＺＳ組成物が、過剰カルシウムを患者から除去する働きをすることができることを見出した。この働きにより、これら組成物は、高カルシウム血症患者の高カリウム血症の治療や、高カルシウム血症の治療に有用である。米国継続出願第６１／６７０，４１５号（その全内容が参照により組み込まれる）に記載の組成物のカルシウム含有量は、典型的には非常に低く、すなわち１ｐｐｍ未満である。本発明者らは、これら組成物による高カリウム血症の治療はまた、患者の体内から相当量のカルシウムを除去することにも関連することを見出した。従って、これら組成物は、高カルシウム血症患者や、高カリウム血症を患っている高カルシウム血症患者の治療に特に有用である。
【００６０】
本発明の組成物は、上記ＺＳ組成物にカルシウムイオンを予備取り込みして調製してもよい。上記組成物にカルシウムを予備取り込みすると、患者に投与した際にカルシウムを吸収しない組成物が得られる。別の方法としては、このＺＳ組成物をマグネシウムで予備取り込みしてもよい。
【００６１】
カルシウム（及び／又はマグネシウム）を用いるＺＳの予備取り込みは、このＺＳをカルシウムイオン又はマグネシウムイオンの希釈液（好ましくはカルシウム又はマグネシウム濃度が約１０〜１００ｐｐｍの範囲である）と接触させることにより行われる。この予備取り込み工程は、上述したヒドロニウムイオンとナトリウムイオンを交換する工程と同時に行うことができる。あるいは、この予備取り込み工程は、カルシウム又はマグネシウムを含む溶液と、製造の任意の段階にあるＺＳ結晶とを接触させることによって行ってもよい。好ましくは、このＺＳ組成物は、カルシウム又はマグネシウムを１〜１００ｐｐｍの範囲、好ましくは１〜３０ｐｐｍの範囲、より好ましくは５〜２５ｐｐｍの範囲の濃度で含む。
【００６２】
ＺＳに予備取り込みしてもカリウム吸収能が低下することはなく、従って高カリウム血症の治療でこれら組成物の使用を減じるものではない。カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオンは、その大きさのため、ＺＳの孔を完全に貫通しないと思われる。むしろ、取り込まれたカルシウム又はマグネシウムは、ＺＳの表面にのみ留まっている。この添加したカルシウム又はマグネシウムにより、患者の体内からカルシウム又はマグネシウムを吸収しない、高カリウム血症の治療において臨床的に用いるのに好ましい組成物が得られる。
【００６３】
他の態様では、プロトン化ＺＳを酸化ジルコニウム（ＯＨ−ＺＯ）等のヒドロキシル取り込み陰イオン交換体と組み合わせてもよい。これにより、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、水素、及びリン酸塩の除去が促進される。理論に束縛されるわけではないが、プロトン化ＺＳから放出される水素と、ＯＨ−ＺＯから放出される水酸化物イオンが結合して水を形成し、「対イオン」の濃度を低減し、他のイオンの結合を減少させる。陽イオン交換体と陰イオン交換体の結合能は、これらを一緒に投与することにより高められる。この形態のＺＳは、様々な種類の病気の治療に有用である。一態様では、この組成物は、胃腸管から、また腎不全の患者からナトリウム、カリウム、アンモニウム、水素、及びリン酸塩を除去するのに用いられる。
【００６４】
ＺＳ−９結晶は広い粒径分布を有する。直径３ミクロン未満の小さな粒子は患者の血液に吸収される可能性があり、患者の尿路、特に患者の腎臓に粒子が蓄積するなど、望ましくない影響を及ぼすことがあると理論化されている。市販のＺＳは、１ミクロン未満の粒子の一部を濾過するような方法で製造されている。しかしながら、小さな粒子が濾過固形物中に保持されており、直径３ミクロン未満の粒子を除去するにはさらなる選別技術の使用が必要であることが分かった。
【００６５】
本発明者らは、選別により直径３ミクロン未満の粒子を除去でき、そのような粒子の除去は本発明のＺＳ組成物を含む治療用生成物にとって利点があることを見いだした。手動選別、エアジェット選別、篩い分け、濾過、浮遊、又はその他の周知の粒子分級方法を含む、粒子選別のための多くの技術を用いて本発明の目的を達成することができる。選別技術を経たＺＳ組成物は、ＺＳの治療での使用に関与して起こり得る合併症を回避する所望の粒径分布を有する。一般に、過度に小さい粒子が除去されている限り、粒径分布は重要ではない。本発明のＺＳ組成物の中央粒径は３ミクロン超であり、直径が３ミクロン未満の粒子はこの組成物中の粒子の７％未満である。好ましくは、直径が３ミクロン未満の粒子がこの組成物中の粒子の５％未満、より好ましくは４％未満、より好ましくは３％未満、より好ましくは２％未満、より好ましくは１％未満、より好ましくは０．５％未満である。この組成物が、直径が３ミクロン未満である粒子をまったく有しない、あったとしても極微量であることが最も好ましい。中央粒径は好ましくは３ミクロン超であり、１，０００ミクロン単位の寸法の粒子を所定の用途に用いることが可能である。好ましくは、中央粒径は５〜１０００ミクロン、より好ましくは１０〜６００ミクロン、より好ましくは１５〜２００ミクロン、最も好ましくは２０〜１００ミクロンの範囲である。
【００６６】
上述のイオン交換工程の前、最中、又は後に粒子選別を行うことができる。これによりＺＳ材料のナトリウム含有量は１２％未満に低減される。選別と併せていくつかの工程を経てナトリウム含有量を３％未満に低減させることができる。あるいは選別工程の前又は後にナトリウム含有量を３％未満に低減させることができる。ナトリウム含有量が３％未満の粒子は、本明細書で記載した粒径の選別を行うか否かにかかわらず有効である場合がある。
【００６７】
選別すなわち篩い分けに加えて、造粒や、適切な粒径を有する粒子を製造するためのその他の凝集技術を用いて所望の粒径分布を達成してもよい。
【００６８】
他の態様では、このＺＳ組成物は、その表面に付着してグラフト結晶を生成する原子又は分子をさらに含んでいてもよい。グラフト原子又は分子は、好ましくは安定した共有結合によりＺＳの表面に付着している。一態様では、有機ケイ酸塩部分が、シラノール（≡Ｓｉ−Ｏ−Ｈ）等、結晶表面の活性基と反応してＺＳ組成物の表面にグラフトしている。これは、例えば非プロトン性溶媒を用いることにより達成されてもよい。他の態様では、アルコキシシランがグラフトされていてもよく、対応するアルコールを用いてこの反応を行う必要がある。表面の遊離シラノール基は、例えば赤外分光法によって同定することができる。他の態様では、グラフトする材料の表面に活性基がない場合には、酸洗浄を用いて活性基の形成を促進することができる。その後、グラフトを行うが、得られたＺＳ組成物をＣ又はＳｉ等（これらに限定されない）の放射性同位体で標識化することをさらに含んでいてもよい。別の態様では、ＺＳ組成物はまた、Ｚｒ、Ｓｉ、又はＯの同位体等、交換不能な原子を含んでいてもよい。このような同位体は質量バランスを調べるのに有用である場合がある。
【００６９】
これらの細孔性イオン交換組成物を粉末形態で用いることができる、あるいは当該分野で周知の手段で様々な形態にすることができることもまた、本発明の範囲内である。これら様々な形態の例としては、丸薬、成形品、球体、ペレット、不規則形状の粒子などが挙げられる。これら様々な形態を様々な周知の容器で包装することができるも想定されている。そのような容器としては、カプセル、プラスチック袋、パウチ、小包、小袋、１回量包装、小瓶、瓶、あるいは当業者に一般に知られているその他の保持手段等が挙げられる。
【００７０】
本発明の細孔性イオン交換結晶を他の材料と組み合わせて所望の効果を有する組成物を製造してもよい。ＺＳ組成物を、様々な病気の治療に用いられる食品、薬剤、装置、組成物と組み合わせてもよい。例えば、本発明のＺＳ組成物を、木炭等の毒素低減化合物と組み合わせて毒素や毒物を除去してもよい。他の態様では、ＺＳ結晶は、ＺＳ−１からＺＳ−１１のうち、２種類以上のＺＳ形態の組み合わせとして存在してもよい。一態様では、ＺＳのこの組み合わせは、ＺＳ−９とＺＳ−１１の組み合わせ、より好ましくはＺＳ−９とＺＳ−７の組み合わせ、さらにより好ましくはＺＳ−９、ＺＳ−１１とＺＳ−７の組み合わせを含んでいてもよい。本発明の他の態様では、ＺＳ組成物は、ＺＳ−９のブレンド又は混合物を含んでいてもよく、ＺＳ−９が少なくとも４０％超、より好ましくは少なくとも６０％超、さらにより好ましくは７０％以上存在し、残部は他の形態のＺＳ結晶（すなわち、ＺＳ−１からＺＳ−１１）の混合物又は他の非結晶質形態を含んでいてもよい。他の態様では、ＺＳ−９のブレンドは、約５０％〜７５％のＺＳ−９結晶と、約２５％〜約５０％のＺＳ−７結晶を含んでいてもよく、残部は他の形態のＺＳ結晶であって、ＺＳ−８結晶を含まない。
【００７１】
上述したように、これら組成物は、体液、透析液、それらの混合物から選択される液状物から各種毒素を吸収するのに特に有用である。本明細書を通して、体液は血液及び胃腸液を含むが、これらに限定されない。また体液の「体」は、任意の哺乳類を意味し、ヒト、ウシ、ブタ、ヒツジ、サル、ゴリラ、ウマ、イヌなどを含むが、これらに限定されない。本工程は、特に人体から毒素を除去するのに適している。
【００７２】
ジルコニウム金属塩はまた、経口摂取することができる丸薬や錠剤、又はその他の形態に成形することができ、イオン交換体が腸を通過しながら胃腸液中の毒素を捕捉して、最終的に排泄される。一態様では、ＺＳ組成物をウエハース、丸薬、粉末、医療食品、懸濁粉末、又は２種以上のＺＳを含む層構造にしてもよい。胃の中の多量の酸からイオン交換体を保護するため、成型品を、胃では溶解しないが腸で溶解する各種コーティングで覆ってもよい。一態様では、ＺＳを成形して腸溶性コーティングで覆うか、あるいは特定の部位に供給するための部位特定錠剤又はカプセルに埋め込んでもよい。
【００７３】
本明細書に記載の丸薬又は錠剤は、高剪断造粒法を用いて製造した後、混合して、丸薬、錠剤、又は任意の他の形状に圧縮する。圧縮錠の例が図３４及び図３５に見られる。当業者であれば、圧縮された丸薬、錠剤、又は任意の他の形状が、圧縮組成物の形成に必要な一般的な賦形剤を含んでいることがわかっている。このような賦形剤としては、送達制御成分（これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、結着剤（これらに限定されないが、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸、デキストリン、グアーガム、ゼラチン）、崩壊剤（これらに限定されないが、澱粉、アルファ澱粉、ヒュームドシリカ、又はクロスポビドン）、潤滑剤又は抗付着剤（これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、又はパルミチン酸アスコルビル）、香料（フルクトース、マンニトール、クエン酸、リンゴ酸，又はキシリトール）、コーティング剤（カルナバワックス、マルトデキストリン、又はクエン酸ナトリウム）、安定化剤（これらに限定されないが、イナゴマメ）、ゲル化剤、及び／又は乳化剤（これらに限定されないが、レシチン、蜜ろう）等を含む。当業者であれば、これら賦形剤が、求める特定の機能に応じて他のものに置換されてもよいことがわかる。
【００７４】
また上述したように、本組成物は各種の交換可能な陽イオン（「Ａ」）を用いて合成しているが、この陽イオンを、血液とより相溶性があるか血液に悪影響を及ぼさない第二の陽イオン（Ａ’）と交換することが好ましい。このような理由から、好ましい陽イオンはナトリウムイオン、カルシウムイオン、ヒドロニウムイオン、及びマグネシウムイオンである。好ましいのはナトリウムイオンとカルシウムイオンを含む組成物、ナトリウムイオンとマグネシウムイオンを含む組成物、ナトリウムイオン、カルシウムイオン、及びヒドロニウムイオンを含む組成物、ナトリウムイオン、マグネシウムイオン、及びヒドロニウムイオンを含む組成物、又はナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、及びヒドロニウムイオンを含む組成物である。ナトリウムとカルシウムの相対的な量は、かなり幅がある場合があり、血液中の細孔性組成物及びこれらイオンの濃度に依存する。上述したように、ナトリウムが交換可能な陽イオンである場合、ナトリウムイオンをヒドロニウムイオンで交換して組成物のナトリウム含有量を下げることが望ましい。
【００７５】
米国出願第１３／３７１，０８０号（その全内容が参照により組み込まれる）に関連して記載したＺＳ結晶は、陽イオン交換能すなわちカリウム交換能が高められている。交換能の高いこれらの結晶もまた本発明に従って用いてもよい。本発明による医薬品組成物の処方に用いる用量は、当業者によって求められた陽イオン交換能に応じて調整される。従って、処方に用いる結晶量は、この求められた陽イオン交換能に基づいて変動する。陽イオン交換能が高いと、同じ効果を達成するのに必要な用量が少なくなることがある。
【００７６】
本発明の組成物は、血清カリウム濃度の上昇に関係する病気又は症状の治療に用いることができる。これらの病気は、例えば慢性又は急性腎臓病、慢性、急性、又は亜急性高カリウム血症を含んでいてもよい。血清カリウム濃度の上昇を伴う病気又は症状を患っている患者に、カリウムを下げる特定の用量で本発明の生成物を投与する。投与量は、ＺＳが約１．２５〜１５グラム（約１８〜２１５ｍｇ／Ｋｇ／日）、好ましくは８〜１２グラム（約１００〜１７０ｍｇ／Ｋｇ／日）の範囲、より好ましくは１０グラム（約１４０ｍｇ／Ｋｇ／日）で１日３回であってもよい。他の態様では、組成物の総投与量が、約１５〜４５グラム（約２１５〜６４０ｍｇ／Ｋｇ／日）、好ましくは２４〜３６グラム（約３５０〜５２０ｍｇ／Ｋｇ／日）の範囲、より好ましくは３０グラム（約４００ｍｇ／Ｋｇ／日）であってもよい。対象者に投与する場合、本発明の組成物は血清カリウム濃度を約３．５〜５ｍｍｏｌ／Ｌの正常濃度あるいはその付近まで下げることができる。本生成物の分子篩は、具体的には他の電解質に影響を及ぼすことなく（すなわち、低マグネシウム血症も低カルシウム血症も引き起こさず）カリウムを除去することができる。本生成物あるいは組成物の使用は、下剤やその他の樹脂の補助なしに過剰な血清カリウムを除去する。
【００７７】
急性高カリウム血症は、すぐに血清カリウム濃度を正常濃度あるいはその付近まで下げる必要がある。ＫＥＣが約１．３〜２．５ミリ当量／ｇの範囲である本発明の分子篩であれば、上昇したカリウム濃度を投与後約１〜８時間以内に正常範囲内まで下げることができる。一態様では、本発明の生成物は、投与後、少なくとも約１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１０時間以内に上昇したカリウム濃度を下げることができる。上昇したカリウム濃度を下げるのに必要な投与量は約５〜１５グラム、好ましくは８〜１２グラムの範囲、より好ましくは１０グラムであってもよい。約２．５〜４．７ミリ当量／ｇの範囲の高いＫＥＣを有する分子篩は、カリウムを吸収するのにより効果的である。その結果、上昇したカリウム濃度を下げるのに必要な投与量は約１．２５〜６グラムの範囲であってもよい。投与計画は少なくとも１日１回、より好ましくは１日３回であってもよい。
【００７８】
慢性及び亜急性高カリウム血症の治療には、カリウム濃度を正常血清カリウム濃度付近又は以内に保つことが必要である。従って、本発明の生成物の投与は、急性高カリウム血症を患っている患者に処方される投与量よりも少ない。一態様では、約２．５〜４．７ミリ当量／ｇの範囲のＫＥＣを有する分子篩を含む組成物は、投与量が約１〜５グラム、好ましくは１．２５〜５グラム、好ましくは２．５〜５グラム、好ましくは２〜４グラムの範囲、より好ましくは２．５グラムで計画を立てる。約２．５〜４．７ミリ当量／ｇの範囲のＫＥＣを有する分子篩を含む組成物はより少なく投与され、投与量は約０．４〜２．５グラム、好ましくは０．８〜１．６グラム、好ましくは１．２５〜５グラム、好ましくは２．５〜５グラムの範囲、より好ましくは１．２５グラムで計画を立てる。患者のこの下位集団では投与計画を遵守することが正常なカリウム濃度を維持する上での主要な要因である。従って、投与計画を検討するのが重要である。一態様では、この投与量を少なくとも１日３回、より好ましくは１日１回患者に与える。
【００７９】
本発明の好ましい一側面は、慢性腎臓病及び／又は慢性心臓病の治療における細孔性ケイ酸ジルコニウムの使用である。利尿剤を含む治療の使用は、慢性腎臓病及び／又は慢性心臓病の治療では一般的である。従来、利尿剤を含む治療を用いてこれらの症状を治療しようという試みは、高カリウム血症等の望ましくない影響につながっていた。本発明者らは、慢性腎臓病を患っており、利尿剤を含む治療を施されている患者に細孔性ケイ酸ジルコニウムを投与すると、悪影響なくカリウム濃度を大きく下げるということを観察した。これら悪影響は利尿剤を含む治療をＡＣＥ阻害薬及びＡＲＢ治療と併用した場合に観察された。予期せぬことに、本発明者らはまた、細孔性ケイ酸ジルコニウムの投与により、アルドステロン阻害薬の悪影響なしに全身系でアルドステロンが低下することを観察した。
【００８０】
これらの観察から、本発明によるケイ酸ジルコニウムが慢性腎臓病を患っている患者の治療に有効であることが分かった。利尿剤を含む治療が行われているこれらの患者に対して細孔性ケイ酸ジルコニウムを投与すると、高カリウム血症を発現させる危険を低下させ、また高カリウム血症を誘発させずにアルドステロンを低減する。このケイ酸ジルコニウムを単独で投与してもよく、利尿剤又は利尿剤とＡＣＥ阻害薬及び／又はＡＲＢ治療を含む既存の治療と併用して投与してもよい。ケイ酸ジルコニウムの作用の独立した機構とＡＣＥ／ＡＲＢ治療を考慮すると、これら治療と併せた細孔性ケイ酸ジルコニウムの投与は、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）に及ぼす効果を改良し、さらにＣＫＤ及びＣＶＤに及ぼすアルドステロンの悪影響を緩和することが予測される。細孔性ケイ酸ジルコニウムの異なる機構と独立したアルドステロン低減能は、併用療法間の少なくとも相加作用、ことによると相乗作用をもたらすと予測される。
【００８１】
他の態様では、利尿剤は、一般にチアジン又はチアジン系利尿剤、ループ系利尿剤、又はカリウム保持性利尿剤という３種類から選択される任意の利尿剤を含んでいてもよい。好ましい一態様では、利尿剤はカリウム保持性利尿剤、例えばスピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン（例えば、カンレノ酸カリウム）、プロレノン（例えば、プロレノ酸カリウム）、メクスレノン（メクスレノ酸カリウム）、アミロリド、トリアムテレン、又はベンザミルである。本発明による細孔性ケイ酸ジルコニウムと併用することができる利尿剤としては以下のものが挙げられる。フロセミド、ブメタニド、トルセミド、エタクリン酸、エトゾリン、ムゾリミン、ピレタニド、チエニル酸、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、メブチジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネサゾン、クロパミド、メフルシド、クロフェナミド、メチクラン、キシパミド、クロレキソロン、フェンキゾン。
【００８２】
本発明による細孔性ケイ酸ジルコニウムと併用することができるＡＣＥ阻害薬としては、例えば以下のものが挙げられる：カプトプリル又はゾフェノプリル等のスルフヒドリル含有剤；エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リジノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル等のジカルボン酸塩含有剤；ホシノプリル等のリン酸塩含有剤；及びカソキニンとラクトキニン等の天然由来のＡＣＥ阻害薬。本発明による細孔性ケイ酸ジルコニウムと併用することができるＡＲＢとしては、例えば、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、オルメサルタンが挙げられる。上記の組み合わせは特に望ましい。例えば、ＣＫＤ及び／又はＣＶＤを治療する好ましい方法は、細孔性ケイ酸ジルコニウム、ラミプリル（ＡＣＥ阻害薬）、及びテルミサルタン（ＡＲＢ）の投与を含む。例えば、本発明は、慢性腎臓病と診断された患者に、ラミプリル／テルミサルタンの併用療法と併せて細孔性ケイ酸ジルコニウムを投与することを含んでいてもよい。ＡＣＥ阻害薬とＡＲＢは、ＣＫＤ治療において標準的な投与量で投与してもよく、場合によっては細孔性ケイ酸ジルコニウムと併用するＡＣＥ阻害薬／ＡＲＢの相乗効果に応じて標準よりも少ない投与量で投与してもよい。
【００８３】
ＣＫＤ及び／又はＣＶＤを治療する他の手法は、アルドステロン拮抗薬、すなわち抗鉱質コルチコイド薬と共に細孔性ケイ酸ジルコニウムを投与することを含む。これらの薬剤は慢性心不全の治療の補助治療として用いられることが多い。細孔性ケイ酸ジルコニウムのアルドステロンに及ぼす効果に関する本発明者の観察に基づき、細孔性ケイ酸ジルコニウムとアルドステロン拮抗薬の組み合わせは、相加的活性及び／又は相乗的活性をもたらす場合がある。好適なアルドステロン拮抗薬としては、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン（例えば、カンレノ酸カリウム）、プロレノン（例えば、プロレノ酸カリウム）、及びメクスレノン（メクスレノ酸カリウム）等が挙げられる。
【００８４】
他の好ましい態様は、臓器交換又は移植を受けた患者への細孔性ケイ酸ジルコニウム、好ましくはＺＳ−９の共投与に関する。典型的に、これら患者は、免疫系による臓器の拒絶の危険性を下げるために免疫抑制剤の投与が必要である。しかしながら、これら免疫抑制剤もまた、患者のカリウム濃度を上昇させて、高カリウム血症を発症させる危険性を増加させる。免疫抑制剤は、誘導剤又は維持剤（カルシニューリン阻害剤、抗増殖剤、ｍＴｏｒ阻害剤、又はステロイド等）のいずれを含んでいてもよい。本発明の本発明者らは、予期せず、細孔性ＺＳと免疫抑制剤を併用する治療が、血清カリウム濃度を下げることにより高カリウム血症が発症する危険性を下げることを見出した。典型的な免疫抑制剤は、タクロリムス、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウム、アザチオプリン、シロリムス，及び／又はプレドニゾン等を含んでいてもよい。
【００８５】
本発明者らは、予期せず、糖尿病患者、具体的には、真性糖尿病患者への細孔性ＺＳの投与が血清カリウム濃度を下げることができることを見出した。本発明者らはまた、ＺＳの投与を組み合わせた場合、血清カリウム濃度を上昇させる危険性なしに糖尿病患者へのレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤投与を継続させることができることを見出した。従って、本発明の一態様は、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤が投与されている糖尿病患者に対して、細孔性ＺＳを含む組成物で治療を行う方法である。本発明のさらに他の態様では、患者は、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤と細孔性ＺＳ、好ましくはＺＳ−９の組み合わせを投与されてもよい。
【００８６】
本発明の組成物又は生成物は、投与が簡便なように処方されてもよい。例えば、本発明の組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、結晶、小包、又は一般に当業者に周知のその他の剤形として処方されてもよい。各種形態を、１日、１週間、又は１ヶ月あたりの複数回投与について個々の投与量として５〜１５グラム、好ましくは８〜１２グラム、より好ましくは１０グラムを含むように処方することができる。あるいは、各種形態を、１５〜４５グラム、好ましくは２４〜３６グラム、より好ましくは３０グラムの単回投与量として処方してもよい。他の態様では、個々の剤形は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、又は４０グラム超で処方することができる。剤形が錠剤の場合、顆粒、顆粒状、又は徐放性形態として処方されてもよい。カプセルは、１日３回スプリンクル（sprinkle）、徐放性スプリンクル、又は一包として投与されるように処方されてもよい。粉末は、再構成用に処方されてもよく、プラスチック袋又は小包に入れられていてもよい。当業者は、上記の剤形は限定的ではなく、固体の他の剤形を用いて本発明の生成物又は組成物を投与してもよいことを認識している。
【００８７】
驚くべきことに、上述のように本発明の組成物を具体的には１日３回、約１０グラム（約１４０ｍｇ／Ｋｇ／日）（すなわち、合計３０グラム（約４００ｍｇ／Ｋｇ／日））投与すると、血清中のカリウム濃度を下げる期間を長くすることができる。本発明者らは、本発明の組成物又は生成物を１日３回約１０グラムの用量で投与すると、血清カリウム濃度を正常濃度以内に下げる効果が、救急治療の２日後に５日間持続することを見出した。しかしながら、本発明の生成物は比較的速く排出されると予測された。
【００８８】
本発明のＺＳは、対象者に複数の症状や病気がある場合、他の薬剤や治療に合わせて修正及び／又はそれらと組み合わせてもよい。例えば、一態様では、対象者は高カリウム血症と慢性腎臓病の両方が見られ、Ｎａ−ＺＳ組成物を用いている場合がある。他の態様では、慢性腎臓病の治療に用いるＺＳ組成物は、ＺＳのプロトン化形態と組み合わせてさらに重炭酸ナトリウムを含んでいてもよい。他の態様では、高カリウム血症と慢性心不全の対象者は、プロトン化ＺＳ組成物の使用が必要である場合がある。他の態様では、高カリウム血症と慢性心臓病の治療に、ＺＳ中に存在するナトリウムが１０％以下、より好ましくは２％未満であることが必要である。
【００８９】
本発明の他の態様では、本明細書で記載したＺＳは、さらに活性炭と組み合わされていてもよい。活性炭は、対象者の系内を循環する有機分子を引き寄せる効果を有する。例えば、HSGD Haemosorbents for Medical Device Applications, Nikolaev V.G. Presentation, London（医療機器応用のためのＨＳＧＤ血液吸着剤、ロンドンでの発表）を参照のこと。従って、活性炭とＺＳの組み合わせは、過剰なカリウムと有機分子の両方を除去する能力を有する組み合わせ生成物として作用する。活性炭は、直径が約８オングストロームから約８００オングストローム、好ましくは少なくとも約５０オングストロームの範囲の吸着孔を多数含む。本発明による活性炭と組み合わせたＺＳは、（これらに限定されないが例えば脂質、タンパク質、及び毒素など）過剰な有機材料の除去が必要な多くの病気及び／又は症状の治療に有用である。例えば、本発明のＺＳ組成物を含む炭素は、ピリミジン類、メチルグアニジン類、グアニジン類、ｏ−ヒドロキシ馬尿酸、ｐ−ヒドロキシ馬尿酸、パラトルモン、プリン、フェノール、インドール、農薬、発ガン性複素環アミン、アスコルビン酸の共役、トリハロメタン類、ジメチルアルギニン、メチルアミン類、有機クロロアミン類、ポリアミン類、又はこれらの組み合わせを除去するのに有益である。ＺＳと組み合わせる活性炭はまた、高濃度になった胆汁酸、アルブミン、アンモニア、クレアチニン、ビリルビンを吸収するのに有用である。コーティングしたＺＳを用いて活性炭の吸着をさらに向上させるため、この組成物をアルブミン層、脂質層、ＤＮＡ層、ヘパリン層でさらに覆ってもよい。これにより吸着効果が約１２％から約３５％の範囲でさらに高まる。
【００９０】
活性炭とＺＳ組成物は、高カリウム血症、急性及び慢性胃カタル、急性及び慢性腸カタル、胃酸過多性胃炎、夏期下痢、カタル性黄疸、食中毒、腎臓病、赤痢、コレラ、腸チフス、腸内細菌キャリア、胸やけ、吐き気、急性ウイルス性肝炎、慢性活動性肝炎及び肝硬変、随伴性肝炎、機械的黄疸、肝腎不全、肝性昏睡、あるいはこれらの組み合わせ等の複数の病気又は症状を持つ対象者の治療に有益である。
【００９１】
他の態様では、本明細書記載の組成物を必要とする対象者に投与して過剰なカリウム濃度を下げることを含む様々な方法に本明細書記載のＺＳ組成物を用いてもよい。本発明の他の態様では、この方法は、本明細書で記載したＺＳの組み合わせの投与を含んでいてもよく、対象者からのカリウム除去を補助しながら同時に（これらに限定されないが毒素、タンパク質、イオン等）他の物質も除去する追加の組成物をさらに含んでいてもよい。
【００９２】
本発明をより詳しく説明するため、以下の実施例について述べる。なお、これらの例は単に説明のためであって、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲に対する不適当な限定を意図するものではない。
【実施例】
【００９３】
実施例１
２０５８ｇのコロイド状シリカ（デュポン社製Ｌｕｄｏｘ（登録商標）ＡＳ−４０）と２２１０ｇのＫＯＨを７６５５ｇのＨ２Ｏに混合して溶液を調製した。数分間、激しく撹拌した後、１４７１ｇの酢酸ジルコニウム溶液（２２．１重量％のＺｒＯ２）を添加した。この混合物をさらに３分間撹拌し、得られたゲルをステンレス製反応器に移して２００℃で３６時間水熱反応させた。反応器を室温まで冷却し、この混合物を真空濾過して固体を分離した。この固体を脱イオン水で洗浄し、空気中で乾燥した。
【００９４】
この固体反応生成物を分析したところ、２１．２重量％のＳｉ、２１．５重量％のＺｒ、２０．９重量％のＫを含有しており、強熱減量（ＬＯＩ）が１２．８重量％であった。これによりＫ２．３ＺｒＳｉ３．２Ｏ９．５・３．７Ｈ２Ｏの組成が得られた。この生成物を試料Ａとした。
【００９５】
実施例２
１２１．５ｇのコロイド状シリカ（デュポン社製Ｌｕｄｏｘ（登録商標）ＡＳ−４０）と８３．７ｇのＮａＯＨを１０５１ｇのＨ２Ｏに混合して溶液を調製した。数分間、激しく撹拌した後、６６．９ｇの酢酸ジルコニウム溶液（２２．１重量％のＺｒＯ２）を添加した。この混合物をさらに３分間撹拌し、得られたゲルをステンレス製反応器に移して２００℃で７２時間撹拌しながら水熱反応させた。反応器を室温まで冷却し、この混合物を真空濾過して固体を分離した。この固体を脱イオン水で洗浄し、空気中で乾燥した。
【００９６】
この固体反応生成物を分析したところ、２２．７重量％のＳｉ、２４．８重量％のＺｒ、１２．８重量％のＮａを含有しており、ＬＯＩが１３．７重量％であった。これによりＮａ２．０ＺｒＳｉ３．０Ｏ９．０・３．５Ｈ２Ｏの組成が得られた。この生成物を試料Ｂとした。
【００９７】
実施例３
２２４ｇの脱イオン化Ｈ２Ｏに溶解させた６４．５２ｇのＫＯＨの攪拌溶液に、コロイド状シリカ（デュポン社製Ｌｕｄｏｘ（登録商標）ＡＳ−４０）の溶液（６０．０８ｇ）を１５分間かけてゆっくり添加した。この後、４５．６１ｇの酢酸ジルコニウム（アルドリッチ社製、１５〜１６重量％のＺｒの希酢酸溶液）を添加した。この添加が終わった後、４．７５ｇの含水Ｎｂ２Ｏ５（ＬＯＩ：３０重量％）を添加し、さらに５分間撹拌した。得られたゲルを、撹拌器付きオートクレーブ反応器に移して、２００℃で１日間水熱反応させた。その後、反応器を室温まで冷却し、混合物を真空濾過した。得られた固体を脱イオン水で洗浄し、空気中で乾燥した。
【００９８】
この固体反応生成物を分析したところ、２０．３重量％のＳｉ、１５．６重量％のＺｒ、２０．２重量％のＫ、６．６０重量％のＮｂを含有しており、ＬＯＩは９．３２重量％であった。これによりＫ２．１４Ｚｒ０．７１Ｎｂ０．２９Ｓｉ３Ｏ９．２・２．３２Ｈ２Ｏの組成が得られた。試料の一部を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で分析したところ（結晶のＥＤＡＸを含む）、ニオブ、ジルコニウム、ケイ素の骨格元素の存在が示された。この生成物を試料Ｃとした。
【００９９】
実施例４
１４１．９ｇのＮａＯＨペレットを７７４．５ｇの水と混合して調製した溶液に、３０３．８ｇのケイ酸ナトリウムを撹拌しながら添加した。この混合物に、１７９．９ｇの酢酸ジルコニウム（１５％Ｚｒの１０％酢酸溶液）を滴下した。完全に混合した後、この混合物をハステロイ（登録商標）反応器に移して自己圧力で７２時間撹拌しながら２００℃まで加熱した。反応時間に達したら、混合物を室温まで冷却して、濾過した。得られた固体生成物を０．００１ＭのＮａＯＨ溶液で洗浄し、１００℃で１６時間乾燥させた。Ｘ線粉末回折で分析したところ、生成物は純粋なＺＳ−１１であることが分かった。
【０１００】
実施例５
８４８．５ｇの水に溶解させた３７．６ｇのＮａＯＨペレットを容器に加えた。この溶液に、３２２．８ｇのケイ酸ナトリウムを加えて混合した。この混合物に、１９１．２ｇの酢酸ジルコニウム（１５％Ｚｒの１０％酢酸溶液）を滴下した。完全に混合した後、この混合物をハステロイ（登録商標）反応器に移して自己圧力条件で７２時間撹拌しながら、反応器を２００℃まで加熱した。冷却時に生成物を濾過し、０．００１ＭのＮａＯＨ溶液で洗浄し、１００℃で１６時間乾燥させた。Ｘ線粉末回折で分析したところ、生成物はＺＳ−９（すなわち、主にＺＳ−９の結晶形態である組成物）であることが分かった。
【０１０１】
実施例６
約５７ｇ（揮発成分を除いていない重量、ロット００６３−５８−３０）のＮａ−ＺＳ−９を約２５ｍＬの水に懸濁させた。ｐＨ計でｐＨを監視しつつ０．１ＮのＨＣｌの溶液をゆっくり撹拌しながら徐々に添加した。０．１ＮのＨＣｌを合計約１７８ミリリットル、撹拌しながら添加し、この混合物を濾過した。さらに１．２リットルの０．１ＮのＨＣｌで洗浄した。この材料を濾過して、乾燥させ、脱イオン水で洗浄した。得られた材料のｐＨは７．０であった。０．１ＮのＨＣｌを用いて３回のバッチ式イオン交換から得られたこのＨ−ＺＳ−９粉末は、１２％未満のＮａであった。
【０１０２】
この例に示すように、希釈した強酸を用いたバッチ式イオン交換により、ＮＡ−ＺＳ−９組成物のナトリウム含有量を所望の範囲内に低下させることができる。
【０１０３】
実施例７
約８５グラム（揮発成分を除いていない重量、ロット００６３−５９−２６）のＮａ−ＺＳ−９を、洗浄液のｐＨが７になるまで２リットルずつ約３１リットルの脱イオン水で３日かけて洗浄した。この材料を濾過して、乾燥させ、脱イオン水で洗浄した。得られた材料のｐＨは７であった。バッチ式イオン交換から得られたこのＨ−ＺＳ−９粉末は、１２％未満のＮａであった。
【０１０４】
この例に示すように、水洗によってＮＡ−ＺＳ−９組成物のナトリウム含有量を所望の範囲に低下させることができた。
【０１０５】
実施例８
ＺＳ−９結晶の個別のバッチを光散乱回折技術により分析した。粒径分布と、その他の測定パラメータを図２〜図４に示す。ｄ（０．１）値、ｄ（０．５）値、ｄ（０．９）値は、それぞれ１０％粒径値、５０％粒径値、９０％粒径値を表す。累積粒径分布を図４〜図６に示す。以下の図から明らかなように、直径３ミクロン未満の粒子の累積容積は、約０．３％から約６％の範囲である。また、ＺＳ−９のそれぞれのバッチは異なる粒径分布を有しており、直径３ミクロン未満の粒子の量は様々である。
【０１０６】
実施例９
ＺＳ−９の結晶を選別して、直径が小さい粒子を除去した。寸法の異なる篩を用いて選別して得られたＺＳ−９結晶の粒径分布を分析した。以下の図に示すように、適切なメッシュの篩を用いて直径が３ミクロン未満の粒子の分率を低下させる、あるいはそのような粒子を除去することができる。選別しない場合の、直径が３ミクロン未満の粒子は約２．５％であった。図５を参照のこと。６３５メッシュの篩で選別すると、直径が３ミクロン未満の粒子の分率は約２．４％に低下した。図６を参照のこと。４５０メッシュの篩で選別すると直径が３ミクロン未満の粒子の分率はさらに約２％まで低下した。図７を参照のこと。３２５メッシュの篩を用いると、直径が３ミクロン未満の粒子の分率はさらに約０．１４％に低下した。図８を参照のこと。最後に２３０メッシュの篩を用いると、直径が３ミクロン未満の粒子の分率は０％まで低下した。図９を参照のこと。
【０１０７】
この例で示した選別技術により、直径が３ミクロン未満の粒子がほとんど、あるいは全くないＺＳ−９の粒径分布が得られることが示されている。実施例５によるＺＳ−９又は実施例６及び７によるＨ−ＺＳ−９をこの例で教示したように選別して所望の粒径分布にしてもよいことがわかる。具体的には、ＺＳ−９及びＨ−ＺＳ−９の両方において、この例で用いた技術により本明細書で開示した好ましい粒径分布が得られることがある。
【０１０８】
実施例１０
ビーグル犬で回復性試験を伴う１４日間反復投与経口毒性試験を行った。この医薬品安全性試験実施基準（Good Laboratory Practice, GLP）に準拠した経口毒性試験をビーグル犬に対して行い、少なくとも連続１４日、１日３回、１２時間に渡って６時間間隔で食事として投与した場合のＺＳ−９の起こりうる経口毒性を評価した。本試験で、ＺＳ−９を０（対照）ｍｇ／ｋｇ／投与、３２５ｍｇ／ｋｇ／投与、６５０ｍｇ／ｋｇ／投与、又は１３００ｍｇ／ｋｇ／投与の用量で３／匹／性別／投与量に投与した。さらに２／匹／性別／投与量を回復性試験に割り当て、本試験動物と一緒に０ｍｇ／ｋｇ／投与又は１３００ｍｇ／ｋｇ／投与を与えて、さらに１０日間治療を中断した。補正因子１．１２７４を用いてＺＳ−９の水分を補正した。投与量記録を用いて投与量が正確であることを確認した。
【０１０９】
順応期間（−７日目から−１日目）中は６時間間隔で３回ウエットフード（水分を含む餌）を食べるようにイヌを訓練した。治療中、試験品の必要量（記録した最新の体重に基づく）を約１００ｇのウエットフードと混合し、６時間間隔でイヌに与えた。１日の最後の投与量を消費した後に、さらにドライフードを与えた。それぞれのイヌには同じ量のウエットフードを与えた。体重は、到着時と、−２日目、−１日目、６日目、１３日目、及び２０日目に記録した。順応期間中、治療期間中、及び回復期間中は臨床観察を１日２回行った。ウエットフード及びドライフードの消費量を治療期間中は毎日測定した。血清化学、血液学、凝析、尿検査パラメータ分析用の血液試料及び尿試料を予備試験（−１日目）日及び１３日目に集めた。眼科検査を予備試験（−６日目／７）日と７日目（メス）又は８日目（オス）に行った。心電図評価を予備試験（−１日目）日と１１日目に行った。試験終了時（１４日目：本試験日、及び２４日目：回復性試験日）に死体解剖検査を行い、試験規約に指定された臓器重量を計測し、選択した組織を顕微鏡で調べた。
【０１１０】
１４日間、１２時間に渡って６時間間隔で１日３回餌と一緒にＺＳ−９を３２５ｍｇ／ｋｇ／投与、６５０ｍｇ／ｋｇ／投与、及び１３００ｍｇ／ｋｇ／投与を経口投与することには耐容性が見られた。臨床的兆候は、３２５ｍｇ／ｋｇ／投与を投与した何匹かのイヌ及び治療第二週の間に６５０ｍｇ／ｋｇ／投与以上を投与されたすべての動物の糞に試験品と思われる白い材料が観察されたことに限られた。体重、体重の変化、餌の消費、血液学及び凝析パラメータ、あるいは眼底検査及び心電図評価に及ぼす悪影響はなかった。
【０１１１】
ＺＳ−９の投与に関連して肉眼的所見はなかった。顕微鏡により、治療した動物の腎臓には極小から中程度の病巣性炎症及び／又は多巣性炎症が観察されたが、対照動物には見られなかった。これらの病巣は、６５０ｍｇ／ｋｇと１３００ｍｇ／ｋｇでは同じような発生数で同程度見られたが、３２５ｍｇ／ｋｇでは発生数も少なく程度も小さかった。何匹かのイヌでは、炎症は両方の腎臓ではなく片方であり、いくつかの症例では、膀胱及び尿管起点の炎症と関連づけられた。これらの観察を合わせると、ＺＳ−９で治療したイヌの尿組成物の変化等、直接の腎損傷以外の要因が、これらのイヌの組織に微生物が観察されなくても亜臨床的な尿路感染を増大させる場合があるということを示唆している。回復性試験の動物では、炎症はメスでは完全に消散し、オスでは一部で消散された。これは炎症の原因が何であれ、投与を中止すると炎症が元に戻る性質であることを示唆している。
【０１１２】
ＺＳ−９で治療したビーグル犬に観察された混合白血球炎症の増加発生数を以下にまとめる。
【０１１３】
【表３】
2016535754.tif 000005
【０１１４】
また、以下にまとめたように、最少急性膀胱炎及び未同定結晶が、６５０ｍｇ／ｋｇ／投与で投与したメスの腎盂及び尿に観察された。
【０１１５】
【表４】
2016535754.tif 000006
【０１１６】
結晶は、群２又は群４のメス、あるいはＺＳ−９で治療したいずれのオスでも同定されなかった。
【０１１７】
この両方の試験において、尿のｐＨは、対照と比較して上昇していることが分かった。尿のｐＨ及び／又は尿組成物の変化が尿の溶質溶解度に影響して結晶が形成され、尿路炎症及び／又は尿路感染（ＵＴＩ）への感染を増加させると思われる。
【０１１８】
尿結晶（細長い、尖った塊）の記述と、粒径の分析結果及び試験品の溶解度とを合わせると、これら結晶はＺＳ−９ではないと思われる。
【０１１９】
実施例１１
ＺＳ−９の結晶を調製して、「ＺＳ−９（未選別）」として示した。実施例１０の手順に従ってＺＳ−９結晶の試料を選別し、選別した試料を「ＺＳ−９（＞５μｍ）」として示す。他のＺＳ−９結晶の試料を上記実施例６の手順に従ってイオン交換し、実施例１０の手順に従って選別する。得られたＨ−ＺＳ−９結晶を「ＺＳ−９＋（＞５μｍ）」として示す。
【０１２０】
以下の１４日間の試験は、粒径及び粒子形状が尿のｐＨと尿中の結晶の存在に及ぼす効果を示すために設計されている。上記の化合物は、ウエットフードに混ぜてビーグル犬に経口投与される。投薬計画は、１２時間に渡って６時間間隔で１日３回、以下のように投与する。
【０１２１】
【表５】
2016535754.tif 000007
【０１２２】
【表６】
2016535754.tif 000008
【０１２３】
以下の表に、観察、毒物動態学的評価、実験室での検査血液学、尿検査）、及び最終処理についての概略を示す。
【０１２４】
【表７】
2016535754.tif 000009
【０１２５】
【表８】
2016535754.tif 000010
【０１２６】
【表９】
2016535754.tif 000011
【０１２７】
【表１０】
2016535754.tif 000012
【０１２８】
この試験中、メスイヌにウエットフードを媒体として試験品ＺＳ−９（未選別）、ＺＳ−９（＞５μｍ）、及びＺＳ−９＋（＞５μｍ）を連続１４日間、１２時間に渡って６時間間隔で１日３回経口消費により投与した。投与量は１００ｍｇ／ｋｇ／投与又は６００ｍｇ／ｋｇ／投与であった。
【０１２９】
すべての動物が、１４日間の投与期間生存した。死亡率、体重、体重増加、臓器重量、肉眼的所見、又は臨床化学又は血液ガスパラメータにおいて試験品に関連した変化は見られなかった。ＺＳ−９に関連した所見は、６０００ｍｇ／ｋｇ／投与の投与量で選別済みＺＳ−９又は未選別ＺＳ−９を投与された動物のナトリウムの排出分率及び尿のｐＨが増加したこと、及びＺＳ−９（未選別）し、ＺＳ−９（＞５μｍ）、及びＺＳ−９＋（＞５μｍ）を６００ｍｇ／ｋｇ／投与で投与された動物においてカリウムの排出分率と尿中の尿素窒素／クレアチニン比が減少していたことに限られていた。
【０１３０】
対象群の動物に比べて、６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９（未選別）及びＺＳ−９（＞５μｍ）で治療された動物では、尿のｐＨが統計学的に大きく増加した。このような増加は、１００ｍｇ／ｋｇ／投与又は６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９＋（＞５μｍ）で治療した動物では観察されなかった。これら動物の尿の平均ｐＨは、７日目に５．３３から７．６７に増加し、１３日目に５．８３から７．７３３に増加した。６００ｍｇ／ｋｇ／投与のプロトン化ＺＳ−９（ＺＳ−９＋（＞５μｍ））で治療した動物の尿のｐＨには効果を及ぼさなかった。これは、高い投与量のナトリウム装填ＺＳ−９（ＺＳ−９（未選別）及びＺＳ−９（＞５μｍ））で治療された動物で尿のｐＨが増加したのは、胃腸で水素が吸収された結果であることを示唆している。
【０１３１】
尿容量及び比重のすべての差を正常な生物学的変動及び／又は手順に関する変動の許容範囲内とみなした。治療群の間で、生化学（タンパク質、ケトン等）尿成分と微視的（結晶、血液細胞等）尿成分との間にいくらか変動があった。これらもまた、生物学的変動及び／又は手順に関する変動の許容範囲内とみなした。３元リン酸塩結晶（リン酸マグネシウムアンモニウム）は、すべての試験間隔でほとんどの動物に観察された。また、稀にシュウ酸カルシウム二水和物結晶が少数の動物で観察された。これら両方の結晶は、イヌに通常見られるものと考えられる。これらの観察された結晶のいずれかが治療又は試験品に関係していることを示唆するようなパターンは、いずれの動物でも観察されなかった。いずれの動物でも尿沈殿物中に未同定結晶は観察されなかった。
【０１３２】
７日目及び１３日目に、対照を含むすべての群において予備投与間隔に対してナトリウムの排出分率が増加した。６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９（未選別）、ＺＳ−９（＞５μｍ）、及びＺＳ−９＋（＞５μｍ）を投与された動物は、他の治療群や対照動物よりもナトリウムの排出分率の増加がわずかに大きくなっていた（対照に対して１１６％まで）。これら３つの群で観察された増加は、予想範囲を超えたレベルになっている場合があったが、これは試験品に起因するものであった。これら３つの群で観察された変化において識別可能な差は認めることができなかった。６００ｍｇ／ｋｇ／投与のプロトン化ＺＳ−９で治療した動物のナトリウムの排出分率には差がなかった。これらの変化は試験品に起因するものであり、毒物学的に有害であるとは考えられなかった。
【０１３３】
７日目と１３日目に、対照に比べて、６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９（未選別）、ＺＳ−９（＞５μｍ）、及びＺＳ−９＋（＞５μｍ）と１００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９（＞５μｍ）で治療した動物ではカリウムの排出分率が大きく低下したことが観察された。これらの値のほとんどは、７日目と１３日目に対照と比較して統計学的に大きな変化であった。これらの低下は、試験品の薬理効果に起因するものであった。
【０１３４】
７日目と１３日目に、対照を含むすべての群で尿素窒素／クレアチニン比が予備投与間隔に比べて穏やかに上昇した。７日目と１３日目に、６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９（未選別）、ＺＳ−９（＞５μｍ）、及びＺＳ−９＋（＞５μｍ）を投与された動物の尿素窒素／クレアチニン比が対照に比べて（２６％まで）穏やかに低下した。これら４つの群で観察された変化のほとんどは、７日目と１３日目で対照と比べて統計学的に大きな変化であるが、群の平均値は、それぞれの予備試験値と比べた場合はっきりと異なるものではなかった。これらの所見は、試験品に関連したものと判断した。
【０１３５】
他の評価項目間で統計学的に有意な差が時折見られたが、クレアチニン・クリアランス、カルシウム／クレアチニン比、マグネシウム／クレアチニン比、又は尿のモル浸透圧濃度に及ぼす試験品に関連した影響はいずれの治療群でも確認されなかった。
【０１３６】
試験品に関連した腎臓における微視的所見は６００ｍｇ／ｋｇ／投与で観察された。最も共通して発見されたのは、極小から中程度の混合白血球浸潤物（リンパ球、血漿細胞、マクロファージ及び／又は好中球）及び極小から中程度の尿細管の再生（弱毒化された上皮細胞に沿ってわずかに拡張した尿細管、膨張した核を持った上皮細胞、及び好塩基性細胞質）であった。極小の腎盂炎（腎盂の粘膜下層での好中球、リンパ球、及び血漿細胞の浸潤）及び極小の尿細管変性／壊死（濃縮した核又は破裂した核のいずれかを有する好酸球増加細胞に沿って並び、内腔にはがれた上皮細胞及び／又は炎症細胞を含む尿細管）が、６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９（未選別）を投与したイヌの１／３で、また６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９（＞５μｍ）を投与したイヌの１／３で観察された。尿道又は尿管での極小腎盂炎及び混合白血球浸潤はまた、ＺＳ−９（＞５μｍ）を投与した何匹かのイヌにも見られた。
【０１３７】
腎臓の変化の大部分は皮質に現れたが、髄質に乱雑な分布、単巣性から多巣性（４病巣まで）分布が見られる場合もあった。これらの病巣は寸法も様々で、ほとんどは不規則な形状であったが、いくつかは（外皮質から髄質まで延びた）規則的な形状であった。また、所定の切片中の腎実質に５％未満含まれていた。これらの病巣のほとんどは、極小から中程度の尿細管の再生を伴う極小から中程度の混合白血球浸潤からなり、いくつかの病巣は混合白血球湿潤を伴わない極小から中程度の尿細管の再生のみを有していた。これらの病巣のいくつか（６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９（未選別）を与えた２匹のイヌ及び６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９（＞５μｍ）を与えた１匹のイヌ）は、尿細管変性／壊死をわずかに含んでいた。４匹のイヌ（６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９（未選別）を与えた１匹のイヌと６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９（＞５μｍ）を与えた３匹のイヌ）で腎盂炎が見られた。
【０１３８】
混合白血球湿潤はまた、６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９（＞５μｍ）を与えたイヌの両尿管の粘膜下層、及び６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９（未選別）と６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９（＞５μｍ）を与えた動物の尿道の粘膜下層にも見られた。腎実質での混合白血球浸潤物の発生数及び／又は程度は、腎盂炎のないイヌに比べて腎盂炎のあるイヌのほうが高かった。何匹かのイヌでは、尿道及び尿管の腎盂炎及び／又は混合白血球浸潤物と、炎症性浸潤物を伴う腎臓所見の多巣性の乱雑分布は、上行尿路感染を連想させ、６００ｍｇ／ｋｇ／投与の腎臓所見が試験品の間接的影響であろうことを示唆するものである。
【０１３９】
６００ｍｇ／ｋｇ／投与でＺＳ−９（未選別）が与えられたイヌでは、３匹のうち２匹の腎臓が上記所見の１つ以上の影響を受けていた。６００ｍｇ／ｋｇ／投与でＺＳ−９（＞５μｍ）が与えられた３匹のイヌすべてが、腎盂炎及び尿道又は尿管の粘膜下層中の混合白血球浸潤物を含む腎臓障害を有していた。６００ｍｇ／ｋｇ／投与でＺＳ−９＋（＞５μｍ）を与えたイヌは尿細管再生を伴う極小の混合白血球湿潤を有していたが、そのうちの１匹のイヌでは左腎臓のみに見られた。それ以外のイヌでは、極小の尿細管再生の病巣がいくつか見られた。
【０１４０】
試験品に関連した（直接又は間接の）所見は１００ｍｇ／ｋｇ／投与（ＺＳ−９、ＺＳ−９（＞５μｍ）、ＺＳ−９＋（＞５μｍ））でＺＳ−９（未選別）を与えたメスイヌには見られなかった。極小の尿細管再生の病巣が１つ又は２つ、これら動物のうちの３匹に見られる場合があったが、混合白血球湿潤又は尿細管変性／壊死の兆候はなかった。又は尿細管再生の同様の病巣が１つ以上、対照のメスイヌにも見られた。これより少ない投与量でＺＳ−９（未選別）を与えたメスイヌで観察された尿細管変性の病巣は、上記の場合よりも幾分小さいものであり、混合白血球浸潤物や尿細管変性／壊死のいずれとも関連づけられなかった。調べた切片のいずれでも結晶の痕跡はなかった。乳頭及び糸球体脂肪代謝異常での尿細管石化がビーグル犬で背景の所見として見られたが、試験品に関連したものであるとは考えなかった。
【０１４１】
６００ｍｇ／ｋｇ／投与でＺＳ−９（未選別）、ＺＳ−９（＞５μｍ）、及びＺＳ−９＋（＞５μｍ）を投与した場合、腎臓での極小から中程度の混合白血球浸潤物が、ＺＳ−９（未選別）とＺＳ−９（＞５μｍ）を投与したイヌの極小から中程度の尿細管再生、極小の尿細管変性／壊死、尿管及び／又は尿道における極小の混合白血球浸潤物、及び極小腎盂炎と関連づけられる場合があった。
【０１４２】
６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９＋（＞５μｍ）で治療したイヌでは、尿のｐＨの増加が見られなかった。加えて、これらのイヌと６００ｍｇ／ｋｇ／投与のＺＳ−９（未選別）で治療してカリウムを補充したイヌでは、微視的所見の発生数が低下していた。これらのことは、試験品の薬理作用による尿のｐＨの増加及び／又はカリウムの除去が尿結晶及び細菌からの自然損傷を受けやすくなっていることを示唆している。
【０１４３】
これらの結果に基づき、無影響量（ＮＯＥＬ）はＺＳ−９（未選別）、ＺＳ−９（＞５μｍ）、及びＺＳ−９＋（＞５μｍ）で１００ｍｇ／ｋｇ／投与であるとした。無毒性量（ＮＯＡＥＬ）はＺＳ−９（未選別）が６００ｍｇ／ｋｇ／投与、選別済みＺＳ−９（ＺＳ−９（＞５μｍ））が６００ｍｇ／ｋｇ／投与、及び選別済みプロトン化ＺＳ−９（ＺＳ−９＋（＞５μｍ））が６００ｍｇ／ｋｇ／投与であるとした。
【０１４４】
実施例１２
ＺＳ−９結晶を標準的な５Ｇの結晶化容器で調製した。
【０１４５】
反応物を以下のように調製した。２２Ｌの三ツ口フラスコに、頭上攪拌器、熱電対、及び側管付き滴下漏斗を取り付けた。このフラスコに脱イオン水（３．２５Ｌ）を投入した。約１００ｒｐｍで撹拌を開始し、水酸化ナトリウム（１０９１ｇのＮａＯＨ）をフラスコに加えた。水酸化ナトリウムが溶解するにつれて、フラスコの内容物が発熱した。この溶液を撹拌して、３４℃未満に冷却した。ケイ酸ナトリウム溶液（５６７２．７ｇ）を添加した。この溶液に、酢酸ジルコニウム溶液（３３０９．５ｇ）を４３分間かけて添加した。得られた懸濁液をさらに２２分間撹拌した。ＺＳ−９（２２３．８ｇ）の種結晶を反応容器に加えて、約１７分間撹拌した。
【０１４６】
脱イオン水（０．５Ｌ）を用いてこの混合物をＰａｒｒ製５Ｇの圧力容器に移した。この容器は滑らかな壁と標準撹拌器を有していた。この反応器には冷却コイルが付いていなかった。容器を密封して、反応混合物を約２７５〜３２５ｒｐｍで撹拌し、４時間かけて１８５±１０℃まで加熱した。その後、１８４〜１８６℃で保持し、７２時間浸した。最後に、反応物を１２．６時間かけて８０℃まで冷却した。得られた白色固体を、脱イオン水（１８Ｌ）を用いて濾過した。この固体を、溶出した濾液のｐＨが１１未満（９．７３）になるまで脱イオン水（１２５Ｌ）で洗浄した。湿った塊を４８時間９５〜１０５℃で真空（２５インチＨｇ）乾燥して、白色固体として２５７７．９ｇ（１０７．１％）のＺＳ−９を得た。
【０１４７】
この実施例で得られたＺＳ−９のＸＲＤプロットを図１０に示す。この材料のＦＴＩＲプロットを図１１に示す。これらＸＲＤ及びＦＴＩＲスペクトルは、典型的にはＺＳ−１１の結晶形態に関連する吸収ピークの存在によって特徴づけられている。また、ＺＳ−９と関連するこれらのピークは、結晶不純物（例えばＺＳ−９組成物に存在するＺＳ−１１結晶）により大きな広がりを示している。例えば、ＦＴＩＲスペクトルは、７６４ｃｍ−１及び９５５ｃｍ−１付近に大きな吸収を示している。この例のＸＲＤプロットは、２θ値が７．５、３２、及び４２．５に顕著なノイズと不明確なピークを示している。
【０１４８】
実施例１３
この実施例では、ＺＳ−９結晶をプロトン化した。
【０１４９】
１００Ｌの反応容器に脱イオン水（１５．１Ｌ）を撹拌しながら（６０〜１００ｒｐｍ）真空投入した。ＺＳ−９結晶（２．７ｋｇ）を、脱イオン水の入った１００Ｌ容器に加えて、５〜１０分間反応させた。初期ｐＨを読み取って記録した。
【０１５０】
別の５０Ｌのカーボイ（大型瓶）で塩酸溶液を調製した。これは、カーボイに脱イオン水（４８Ｌ）を投入し、塩酸（６００ｍｌ）を加える工程を含んでいる。１００Ｌの反応容器に、この塩酸溶液を１．５〜２時間かけて投入した。ｐＨが約４．４５〜４．５５の範囲に達するまで塩酸溶液を反応混合物に添加した。この反応混合物をさらに３０〜４５分間継続して混合した。ｐＨが４．７超である場合は、ｐＨが約４．４５〜４．５５の範囲になるまでさらに塩酸溶液を添加した。さらに１５〜３０分間撹拌して反応を行った。
【０１５１】
このプロトン化ＺＳ−９結晶を、２ミクロン網目のステンレス製篩（直径約１８インチ）を装着したブフナー漏斗で濾過した。形成された濾過固形物を、約６Ｌの脱イオン水で３回洗浄して過剰な塩酸を除去した。プロトン化結晶を含む濾過固形物を約９５〜１０５℃で１２〜２４時間、真空オーブンで乾燥させた。純重量減少量の百分率での差が２時間超かけて２％未満になるまで乾燥を継続した。一旦この生成物を適切に乾燥したら、結晶は品質が保証された試料であった。
【０１５２】
実施例１４
以下の代表例に従って高い交換能を有するＺＳ−９結晶を調製した。
【０１５３】
以下のように反応物を調製した。２２Ｌの三ツ口フラスコに、頭上攪拌器、熱電対、及び側管付き滴下漏斗を取り付けた。このフラスコに脱イオン水（８，６００ｇ、４７７．３７モル）を投入した。約１４５〜１５０ｒｐｍで撹拌を開始し、水酸化ナトリウム（６６１．０ｇ、１６．５３モルのＮａＯＨ、８．２６モルのＮａ２Ｏ）をこのフラスコに加えた。水酸化ナトリウムが溶解するにつれて、フラスコの内容物は３分間に２４℃から４０℃まで発熱した。この溶液を初期の発熱が収まるように１時間撹拌した。ケイ酸ナトリウム溶液（５，０１７ｇ、２２．５３モルのＳＯ２、８．６７モルのＮａ２Ｏ）を添加した。この溶液に、側管付き滴下漏斗により酢酸ジルコニウム溶液（２，０８０ｇ、３．７６モルのＺｒＯ２）を３０分間かけて添加した。得られた懸濁液をさらに３０分間撹拌した。
【０１５４】
脱イオン水（５００ｇ、２７．７５モル）を用いてこの混合物をＰａｒｒ製５Ｇの圧力容器、型番４５５５に移した。この反応器に蛇管冷却コイルを取り付けて、攪拌器に隣接する反応器内にバッフル状構造物を配置した。この冷却コイルにはこの反応で用いられるような熱交換流体を充填せず、単に攪拌器に隣接してバッフル状構造物を設けるためのみに用いた。
【０１５５】
この容器を密封して、反応混合物を約２３０〜２３５ｒｐｍで撹拌し、７．５時間かけて２１℃から１４０〜１４５℃まで加熱した。その後、１０．５時間１４０〜１４５℃で保持し、６．５時間かけて２１０〜２１５℃まで加熱して最大圧力２９５〜３００ｐｓｉを得た。その後、４１．５時間２１０〜２１５℃で保持した。次いで、反応器を４．５時間かけて４５℃まで冷却した。得られた白色固体を、脱イオン水（１．０ＫＧ）を用いて濾過した。この固体を、溶出した濾液のｐＨが１１未満（１０．５４）になるまで脱イオン水（４０Ｌ）で洗浄した。湿った固形物の代表的な部分を１００℃で一晩、真空（２５インチＨｇ）乾燥させて白色固体として１，３７６ｇ（８７．１％）のＺＳ−９を得た。
【０１５６】
得られたＺＳ−９のＸＲＤプロットを図１２に示す。この材料のＦＴＩＲプロットを図１３に示す。実施例１２（図１０〜１１）と比較して、これらのＸＲＤ及びＦＴＩＲスペクトルは、広がりのない明確なピークを示しており、ＺＳ−９以外の結晶形態（例えば、ＺＳ−１１のピーク）に関連するピークは存在しない。この例は、反応器内のバッフル状構造物の存在によって得られる結晶の品質が予想外に大きく向上することを示す。理論に束縛されるわけではないが、本発明者らは、反応が進行している間、バッフルが固体（すなわち結晶）を浮遊させる乱気流を大きくし、反応容器の結晶の懸濁液をより均一にすると理解している。この懸濁液の改善により、所望の結晶形態へのより完全な反応が可能になり、最終生成物に存在する望ましくないＺＳ結晶形態を低減する。
【０１５７】
実施例１５
以下の試験規約に従ってＺＳ（ＺＳ−９）のＫＥＣを求めた。
【０１５８】
この試験方法には、組成勾配をつけた溶媒の導入と陽イオン交換の検出が可能なＨＰＬＣを用いた。カラムは、ＩｏｎＰａｃ ＣＳ１２Ａ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ（２×２５０ｍｍ）カラムであった。流量は０．５ｍＬ／分で、運転時間は約８分間であった。カラム温度を３５℃に設定した。注入容積は１０μＬであり、針洗浄液は２５０μＬであった。ポンプを定組成モードで運転し、溶媒は脱イオン水であった。
【０１５９】
約３８３ｍｇの塩化カリウム（ＡＣＳ等級）を正確に計量して記録することにより標準試薬を調製し、１００ｍＬのプラスチック製メスフラスコに移した。この材料を溶解させ、希釈剤で規定の体積まで希釈し、混合した。標準試薬のＫ＋濃度は２０００ｐｐｍ（２ｍｇ／ｍＬ）であった。約１１２ｍｇのＺＳ−９を正確に計量して記録し、２０ｍＬのプラスチック製バイアルに移して試料を調製した。２０００ｐｐｍのカリウム標準試薬溶液を２０．０ｍＬ、ピペットでバイアルに入れて、容器に蓋をした。この試料バイアルを腕振り型振とう器（wrist action shaker）に取り付け、少なくとも２時間、４時間以下振とうした。この試料調製溶液を０．４５ｐｍのＰＴＦＥ製濾過器で濾過して、プラスチック容器で受けた。７５０ｐＬの試料溶液を１００ｍＬのプラスチック製メスフラスコに移した。試料を脱イオン水で規定の容積まで希釈して、混合した。初期Ｋ＋濃度は１５ｐｐｍ（１ＳｐｇＩｍＬ）であった。
【０１６０】
この試料をＨＰＬＣに注入した。図１４にブランク溶液のクロマトグラムの例を示す。図１５に試験標準液のクロマトグラムの例を示す。図１６に試料のクロマトグラムの例を示す。次式からカリウム交換能を算出した。
【０１６１】
【数１】
2016535754.tif 000013
【０１６２】
式中「ＫＥＣ」はカリウム交換能であり、単位はミリ当量／ｇである。「ＩＣ」はカリウムの初期濃度（ｐｐｍ）である。「ＦＣ」はカリウムの最終濃度（ｐｐｍ）である。「Eqwt」は当量（原子量／価数）である。「Ｖ」は試料調製に用いた標準溶液の容積（Ｌ）である。「Ｗｔｓｐｌ」は試料調製に用いたＺＳ−９の重量（ｍｇ）である。「％Water」は水分の百分率（ＬＯＤ）（％）である。
【０１６３】
実施例１２の手順に従って、すなわち、バッフル（例えば、内部冷却コイル構造）のない反応器で製造したＺＳ−９の３種の試料について、上記の手順に従ってカリウム交換能（ＫＥＣ）を試験した。同様に、実施例１４に従ってバッフルとして作用する冷却コイルを有する反応器で製造したＺＳ−９の３種の試料をこの手順で試験した。以下の表３の結果から、実施例１４の手順及び結晶化容器内のバッフルの存在により、カリウム交換能が大きく増加することが分かった。
【０１６４】
【表１１】
2016535754.tif 000014
【０１６５】
実施例１４に従って調製した交換能の高いＺＳは、実施例１３の技術を用いてプロトン化する際にわずかにカリウム交換能が低下する。この方法で調製したプロトン化ＺＳは、約３．２ミリ当量／ｇのカリウム交換能を有していることが分かった。従って、この交換能が高いＺＳは、この過程を用いて調製したプロトン化形態の交換能を増加させることが分かった。これにより、カリウム交換能が２．８〜３．５ミリ当量／ｇ、より好ましくは３．０５〜３．３５ミリ当量／ｇの範囲、最も好ましくは約３．２ミリ当量／ｇであるプロトン化ＺＳを調製することができることが分かった。
【０１６６】
実施例１６
内部冷却コイルを用いて反応器内にバッフル状構造物を設けることは、５ガロン程度の小型反応器でのみ実行可能である。というのは、冷却コイルを大型の反応器に取り付けるのは容易ではなく、典型的には用いられないからである。
【０１６７】
本発明者らは、高純度高ＫＥＣのＺＳ−９結晶の大規模生産に適した反応器を設計した。大型反応器は、反応室内にぶら下げたコイルではなく、典型的には反応室に熱を伝達するためのジャケットを用いる。図１７に従来の２００Ｌの反応器１００を示す。反応器１００は、滑らかな壁と、反応室の中心に向かって延設した攪拌器１０１を有する。反応器１００はまた、保護管(thermowell)１０２と、底部排水弁１０３を有する。本発明者らは、図１８に示す改良された反応器２００を設計した。この反応器もまた、攪拌器２０１と、保護管２０２と、底部排水弁２０３を有する。この改良された反応器２００は、側壁にバッフル構造２０４を有し、攪拌器２０１と組み合わせて反応中に結晶をしっかり浮遊させて懸濁させ、高濃度で高ＫＥＣのＺＳ−９結晶を製造する。この改良された反応器はまた、バッフル構造２０４に加えて、結晶化中に反応温度を制御するための冷却ジャケット又は加熱ジャケットを備えることができる。図１９に、バッフル設計の非限定的な一例の詳細を示す。好ましくは、この反応器の容積は、少なくとも２０Ｌ、より好ましくは２００Ｌ以上、あるいは２００Ｌから３０，０００Ｌの範囲内である。別の態様では、バッフル設計は延設されるように構成されていてもよい。
【０１６８】
実施例１７
高カリウム血症を患っているヒトの対象者の治療におけるＺＳ−９の用量をいくつか調査した。合計９０人の対象者をこの調査に登録した。この調査は３つの段階を含み、各段階でＺＳの投与量を増加させた。これらの調査に用いたＺＳ−９は、実施例１２に従って調製された。３ミクロン超の結晶分布が９７％以上になるよう、空気分別によって適切な粒径分布のＺＳ−９結晶を得た。ＺＳ結晶の中央粒径が３ミクロン超であり、直径が３ミクロン未満の粒子がこの組成物中の粒子の７％未満になるように選別する。このＺＳ−９結晶のＫＥＣを求めたところ、約２．３ミリ当量／ｇであった。ＺＳ結晶のナトリウム含有量が１２重量％未満になるようにプロトン化する。調査にはプラセボとして、ＺＳと区別できないケイ化微結晶セルロースを３ｇ用いた。
【０１６９】
調査に登録した患者のそれぞれに、１日３回食事と共にプラセボ又はＺＳを３ｇの投与量で与えた。ＺＳ、プラセボ共に、粉末を水に溶かした懸濁液として投与され、食事中に消費された。この調査の各段階で、ＺＳ集団とプラセボ集団の対象者の数は２：１の比率であった。段階Ｉでは、１８人の患者を無作為に分類して、１日３回食事と共に０．３ｇの投与量でＺＳ又はプラセボを与えた。段階ＩＩでは、３６人の患者を無作為に分類して、１日３回食事と共に３ｇの投与量でＺＳ又はプラセボを与えた。段階ＩＩＩでは、３６人の患者を無作為に分類して、１日３回食事と共に１０ｇの投与量でＺＳ又はプラセボを与えた。全部で３０人の患者がプラセボを投与され、６０人の患者が異なる投与量でＺＳを投与された。食事は本質的に制限されず、患者は様々な地元のレストランや、病院内の標準食から食べたいものを選ぶことができた。
【０１７０】
３０分間隔で３回血清Ｋを測定し、平均（時間：０分、３０分、及び６０分）を計算することにより、カリウムの選別値（「Ｋ」）を０日目に確定した。ベースラインのＫ濃度をこれらの値と１回目の投与を摂取する直前の１日目の血清Ｋの平均として算出した。選別Ｋ値が５．０ミリ当量／ｌ未満であった場合は、この対象者は調査に含まれなかった。
【０１７１】
調査の１日目から２日目に、すべての対象者に、朝食から始まる食事と共に試験薬を１日３回与えた（１日目の１回目の投与後１．５時間後まで１回目の食事は遅らせた）。治療を開始して４８時間の間、各投与の４時間後に血清Ｋ濃度を評価した。Ｋ濃度が正常になった場合、その対象者は、さらに試験薬での治療を行わずに４８時間で病院から退院させた。Ｋ濃度がまだ上昇していた（Ｋ＞５．０ミリ当量／ｌ）場合は、対象者に試験薬での治療をさらに２４時間受けさせて、７２時間目又は９６時間目に再評価し、退院させた。すべての対象者が、試験薬での治療を最低４８時間受けたが、数人は試験薬での治療を９６時間まで受けた。調査の主要有効性評価項目は、プラセボで治療した対象者とＺＳで治療した対象者との間の、試験薬で治療した最初の４８時間のカリウム濃度変化の差であった。表４に、２４時間評価項目及び４８時間評価項目での各集団のｐ値を示す。３００ｍｇのＺＳを１日３回投与された患者では、２４時間評価項目及び４８時間評価項目のいずれでもプラセボに対して統計的な差はなかった。３グラムのＺＳを投与された患者は、４８時間の期間でのみ統計的な差が見られた。これは、この特定の投与が血清カリウム濃度の低下に比較的有効であったことを示唆している。予想外に、１０グラムのＺＳを１日３回投与された患者では、濃度、割合共にカリウム濃度が最も大きく低下した。このカリウムの低下は、投与量３グラムでの約０．５ミリ当量／ｇ減で、投与量１０グラムで約０．５〜１ミリ当量／ｇ減であることから、相当大きな低下であった。
【０１７２】
【表１２】
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【０１７３】
その後、毎日対象者のＫ測定を行いながら、合計７日間（１６８時間）経過を観察した。調査の前日（０日目）及び患者が試験品を摂取している間は、すべての患者で２４時間尿を採取した。表５に、プラセボで治療した対象者と各集団との間の、７日間の調査期間に渡る血清カリウム濃度変化の差を示す。３００ｍｇの薬剤を投与された患者では、この７日間でプラセボに比べてカリウム濃度が統計的に大きく低下することはなかった。薬剤を３グラム投与された患者では、初期の２４時間の後はカリウム濃度が統計的に大きく低下することはなかった。薬剤を３グラム投与された患者では、この７日間の間に血清カリウム濃度が統計的に最も大きく低下した。これらのデータは、少なくとも１０グラムのＺＳを投与すると、カリウムの低下効果が長続きすること、及び単回（すなわち１日）投与がカリウム濃度を大きく下げるのに好適であることを示唆している。また、１日１回投与する場合は用量が３グラム、４グラム、または５グラムであるとカリウム濃度の低下に有効である場合がある。
【０１７４】
【表１３】
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【０１７５】
治療群を比較したところ、年齢、性別、重量、血清クレアチニン濃度、推定糸球体濾過率（「ＧＦＲ」）、カリウム濃度、及び慢性腎臓病（「ＣＫＤ」）の原因を含む、いずれのパラメータでも大きな違いは見られなかった。
【０１７６】
図２０に、プラセボ、投与量０．３ｇのＺＳ（集団１）、投与量３ｇのＺＳ（集団２）、及び投与量１０ｇのＺＳ（集団３）の摂取後最初の４８時間における血清Ｋの変化を示す。患者にＺＳを投与した時間に対するＫの傾きは、プラセボと集団２（０．５ミリ当量／Ｌ／４８時間、Ｐ＜０．０５）及び集団３（１ミリ当量／Ｌ／４８時間、Ｐ＜０．０００１）とでは大きく異なっていた。
【０１７７】
血清Ｋが正常になる時間は、プラセボ群に比べて集団３では非常に短くなっていた（Ｐ＝０．０４０）。他の集団群の結果は、プラセボと大きく違うところはなかった。図２１に、プラセボと１０ｇでＺＳを投与された対象者の０．５ミリ当量／Ｌまで血清Ｋが低下する時間を比較している。血清Ｋが低下する時間は、プラセボよりもＺＳを投与された対象者で大きく短縮された（Ｐ＝０．０４２）。
【０１７８】
また、この調査で試験薬の投与を中断後４８時間から１４４時間の間の血清Ｋの上昇を調べた。血清Ｋの上昇率は、図２２に示すように薬の摂取期間中の血清Ｋの低下率に概略比例していた。
【０１７９】
２４時間の尿中へのＫ排出を分析したところ、図２３に示すように、ＺＳを１０ｇ投与した場合は尿中へのＫの排出が約２０ミリ当量／日と大きく低下していた（Ｐ＜０．００２）が、他のすべての群では尿中へのＫの排出は同じであるか、または上昇したことが分かった。
【０１８０】
毎日の尿試料中のＫ／クレアチニン比率を分析したところ、２４時間の尿中Ｋ排出と同じような傾向が確認された。集団３では尿中のＫ／クレアチニン比率は低下する傾向を示したが、他の集団では一定であるか、あるいは上昇した。別の分析では、この調査中、いずれの群でもクレアチニン・クリアランスまたは１日のクレアチニン排出量は変化がなかったことが分かった。
【０１８１】
また、２４時間の尿試料を分析して、１日の尿中へのナトリウム排出量を計算することができた。図２４に示すように、ナトリウムの排出は、一般にすべての群で安定していた。尿中へのナトリウム排出は、集団３に比べて集団１及び対照患者でより増加しているように見えるが、いずれの群でも大きな変化はなかった。
【０１８２】
腸内の細菌性ウレアーゼによって生成されるアンモニウムを結合させるＺＳの効果の尺度として、血中尿素窒素（「ＢＵＮ」）を検査した。試験２日目から試験７日目に投与量に関連した、統計的に大きなＢＵＮの低下が見られた。これは血清Ｋの低下を反映するものであった（０．０３５［試験２日目］と＜０．００１［試験５日目から７日目］の間のｐ値）。また、これは尿中への尿素排出の低下を伴っていた。
【０１８３】
ＺＳを１日３回１０ｇ投与した場合、血清カルシウムが統計的に大きく（試験２日目から６日目にｐ値が０．０４７から０．００１へ）低下し、正常範囲（９．５ｍｇ／ｄＬから９．０５ｍｇ／ｄＬ）内に留まったが、低カルシウム血症が発症した対象者はいなかった。ＺＳのいずれの投与量でも、血清マグネシウム、血清ナトリウム、血清重炭酸塩、または任意のその他の電解質で大きな変化は見られなかった。血清クレアチニンは低下傾向を示し、試験６日目に統計的に大きく低下した（ｐ＝０．０４８）。尿沈殿物、推定糸球体濾過率（「ＧＦＲ」）、または腎臓生体指標ＮＧＡＬ及びＫＩＭ−１を含む、評価した他の腎臓パラメータのいずれも投与量に関係した変化はなかった。
【０１８４】
臨床試験は無作為に分類して二重盲検法で行ったが、中程度の量のＺＳを摂取すると、段階３のＣＫＤ患者で血清Ｋ濃度が大きく低下することが分かった。ＺＳに下剤は与えなかったので、Ｋの除去は下痢の効果によるものではなく、ＺＳによる腸内のＫの結合によるものだけであった。
【０１８５】
経口ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（「ＳＰＳ」）治療では、常に患者へのナトリウム負荷が生じる。ナトリウムは、すべての陽イオン（Ｋ、水素、カルシウム、マグネシウム等）の結合で１：１の比率で放出される。ＺＳに部分的にナトリウムと部分的に水素を担持して近生理的ｐＨ（７〜８）にする。この開始ｐＨでは、Ｋの結合中にナトリウムはほとんど放出されず、水素がわずかに吸収される。ＺＳの摂取中は尿中へのナトリウム排出は増加しないので、ＺＳの使用により患者のナトリウムが過剰になることはない。
【０１８６】
ＺＳの血清Ｋに及ぼす作用の速さと、尿中Ｋ排出を低減する有効性は、最大投与量約１０ｇを１日３回（１日約３０ｇまたは約０．４ｇ／ｋｇ／日）投与した場合に驚くほどである。これにより、２日目までに尿Ｋがベースライン濃度から約４０％低下した。従って、ＺＳは、少なくとも動物の場合と同様にヒトでも体内Ｋ貯蔵量を低減するのに有効であり、またヒトの糞便中のＫ濃度が高いことから、さらに有効性が高まる可能性がある。
【０１８７】
実施例１８
実施例１４に従って交換能の高いＺＳ（ＺＳ−９）を調製する。この材料を、実施例１３で記載した技術に従ってプロトン化する。ＺＳ結晶の中央粒径が３ミクロン超であり、直径３ミクロン未満の粒子がこの組成物中の粒子の７％未満になるようにこの材料を選別した。このＺＳ結晶のナトリウム含有量は、１２重量％未満である。毎食５ｇ、１０ｇ、及び１５ｇの量で患者に投与するように剤形を調製する。この例でのＺＳでは、カリウム交換能が２．８超まで高められていた。好ましい一態様では、カリウム交換能は２．８〜３．５ミリ当量／ｇ、より好ましくは３．０５及び３．３５ミリ当量／ｇの範囲内、最も好ましくは約３．２ミリ当量／ｇである。目標カリウム交換能の約３．２ミリ当量／ｇは、異なるバッチのＺＳ結晶間で予測される、カリウム交換能の測定値の小さな変動を含む。
【０１８８】
ＺＳ−９を実施例１７で確立した試験規約に従って投与すると、カリウム血清濃度が同様に低下する。ＺＳ−９は向上したＫＥＣを有するので、高められた陽イオン交換能を考慮するとそれを必要とする対象者に投与する量は低下する。よって、正常範囲を超えるカリウム濃度の上昇に苦しむ患者に対して、１日３回、約１．２５グラム、２．５グラム、５グラム、及び１０グラムのＺＳ−９を投与する。
【０１８９】
実施例１９
ＺＳ（ＺＳ−２）は、上記米国特許第６，８１４，８７１号、５，８９１，４１７号、及び５，８８８，４７２号に記載の周知の技術に従って調製される。ＺＳ−２のＸ線粉末回折パターンは、以下のような特徴的なｄ間隔範囲及び強度を有する。
【０１９０】
【表１４】
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【０１９１】
この例の一側面では、実施例１４で記載したバッフル付き反応器を用いてＺＳ−２結晶を調製する。この材料を、実施例１３で記載した技術に従ってプロトン化する。ＺＳ結晶の中央粒径が３ミクロン超であり、直径３ミクロン未満の粒子がこの組成物中の粒子の７％未満になるようにこの材料を選別した。このＺＳ結晶のナトリウム含有量は１２重量％未満である。毎食５ｇ、１０ｇ、及び１５ｇの量で患者に投与するように剤形を調製する。この例に従って調製したＺＳ−２結晶は、血清カリウムを下げるのに有用であり、ＺＳ−２を調製する別の技術を用いて製造することもできる。これら別の製造技術は、所定の状況では利点がある場合がある。
【０１９２】
実施例２０
プロトン化ＺＳ結晶のいくつかのバッチを実施例１６に記載した反応器を用いて調製した。
【０１９３】
ＺＳ結晶のバッチは、一般に以下の代表例に従って調製した。
【０１９４】
反応物を以下のように調製した。図１７に示す２００Ｌの反応器に、ケイ酸ナトリウム（５６．１５ｋｇ）を加えて、脱イオン水（１０１．１８ｋｇ）を投入した。水酸化ナトリウム（７．３６ｋｇ）を反応器に加えて、水酸化ナトリウムが完全に溶解するまで１０分間超の間高速で撹拌しながら反応器内で溶解させた。撹拌を継続しながら酢酸ジルコニウム（２３ｋｇ）を反応器に加えて、３０分間撹拌した。反応器を２１０℃±５℃に設定し、反応物を１５０ｒｐｍで６０時間以上混合した。
【０１９５】
反応期間後、反応器を６０℃〜８０℃まで冷却し、反応物のスラリーを濾過して洗浄し、約１００℃の温度で４時間以上乾燥させた。乾燥した結晶をプロトン化するため、脱イオン水（４６Ｌ）を投入して結晶を再びスラリー化した。１５％ＨＣｌ溶液（約５〜７ｋｇの１５％ＨＣｌ溶液）を２５〜３５分間スラリーと混合した。プロトン化反応の後、反応物を再度濾過乾燥させ、約７５Ｌ以上の脱イオン水で洗浄した。
【０１９６】
上記の手順により製造したプロトン化ＺＳ結晶のいくつかのバッチの例示的な詳細を表７に示す。
【０１９７】
【表１５】
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【０１９８】
上記で得たＨ−ＺＳ−９のＸＲＤプロットを図２５〜図２８に示す。これらＸＲＤプロットから、Ｈ−ＺＳ−９は所望のカリウム交換能を有する、商業的に高いバッチ品質で製造することができることが分かった。ロット５６０２−２６８１２−Ａが最も均一な結晶性分布を有していた。結晶化条件によって非常に均一な粒径分布が得られる場合、続くプロトン化工程によって陽イオン交換能が３．４ミリ当量／ｇから３．１ミリ当量／ｇに低下することが分かった。これに対して、ロット５６０２−２８３１２−Ａ、５６０２−２９１１２−Ａ、及び５６０２−２９８１２−Ａは粒径分布の均一性が低下していた。粒径分布の均一性が低下したのは、反応器の充填率を上げたことによるものだった。充填率を８０〜９０％にした場合、粒径分布の均一性が低下した。しかしながら、続いてこれらのロットをプロトン化したところ、カリウム交換能が予想外に大きく増加した。本発明による反応は、プロトン化時にカリウム交換能を高めるような方法で実行することができるので、他の方法で可能と思われるよりも高い交換能を有するＺＳ−９を商業的に高い品質で得ることができると予想される。
【０１９９】
また、リガクＭｉｎｉＦｌｅｘ６００でリートベルト法を用いてバッチの異なるプロトン化ＺＳ結晶試料の回折パターンを求めるために相の定量を行った。２００Ｌの反応器を用いる製造手順により、表８に記載する相組成物を製造し、図２５〜図２９に示すＸＲＤデータを得た。
【０２００】
【表１６】
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【０２０１】
製造したバッチごとの回折パターンから、一連の非晶質結晶に加えてＺＳ−９結晶とＺＳ−７結晶の混合物であることが分かった。上記工程に従って大型の２００Ｌの反応器で製造したＺＳ結晶では、ＺＳ−８結晶の濃度は検出できるレベルではなく、従来製造されていた結晶に比べて非晶性物質の濃度が低いことが分かった。ＺＳ−８結晶は望ましくない程溶解度が高く、ＺＳ−８結晶を伴うと尿中のジルコニウム濃度が上昇するため、ＺＳ−８結晶が存在しないことは非常に望ましい。具体的には、尿中のジルコニウム濃度は典型的には約１ｐｐｂである。ＺＳ−８不純物を含むケイ酸ジルコニウムを投与すると、尿のジルコニウム濃度が５〜５０ｐｐｂになった。図３０で示すように、ＺＳ−８の存在はＸＲＤで確認することができる。本態様によるＺＳ−９結晶は、可溶性ＺＳ−８という不純物をなくし、非晶質含有量を最少にすることによって尿中のジルコニウム濃度が低下していると予測される。
【０２０２】
実施例２１
ＺＳ−９を乾燥させて、メノウ乳鉢で粉砕し、粉末回折計に入れた。データを、単色化ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を用いて室温で得た。リートベルト最小二乗法構造解析を行って、得られた原子の位置から原子間距離を算出した。酸素の原子半径（ファンデルワールス半径（ｒ＝１．５２Å）を中心から中心までの原子間距離から２回差し引いて、気孔の大きさを算出した。熱力学の安定性モデルで、ＺＳ−９の様々な陽イオン形（すなわち、Ｎａ−ＺＳ−９、Ｋ−ＺＳ−９、Ｃａ−ＺＳ−９、及びＭｇ−ＺＳ−９）及びアルカリ金属及びアルカリ土類金属の酸化物の、モデルから予測されたエネルギーを用いてＺＳ−９の陽イオン交換エネルギーを見積もった。すべてのエネルギーをＺＳ−９のＮａ＋形に対して計算し、参照状態として定義した。
【０２０３】
ＺＳ−９構造は、ジルコニウム原子が配位した八面体単位とケイ素原子が配位した四面体単位と、この単位間の橋として作用する酸素原子からなり、規則的な立方体の格子構造を形成している。この骨格は、八面体の［ＺｒＯ６］−２単位により負の電荷を帯びている。ＺＳ−９の気孔は非対称の七員環（図３４）からなり、その平均の大きさは約３Åである。熱力学に基づいて算出すると、Ｋ＋を有するＺＳ−９は、Ｎａ＋、Ｃａ２＋、又はＭｇ２＋を有するＺＳ−９よりも安定であることが分かった。例えば、ＺＳ−９のＫ＋形は、Ｎａ＋形よりも２０ｋｃａｌ／モル、より安定であった。
【０２０４】
実施例２２
実施例２０に記載したプロトン化ジルコニウム結晶のバッチを、高カリウム血症を患っているヒトの対象者を治療する研究に用いた。これらＺＳ組成物は、一般にＺＳ−９とＺＳ−７の混合物を含むとされており、ＺＳ−９が約７０％、ＺＳ−７が約２８％で存在した（以下、ＺＳ−９／ＺＳ−７）。測定されたすべてのＺＳ−９／ＺＳ−７結晶は、検出可能な量のＺＳ−８結晶を含んでいなかった。実施例１７に記載した方法に従ってＺＳ−９／ＺＳ−７組成物を対象者に投与した。結果の要約を表９に示す。
【０２０５】
【表１７】
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【０２０６】
驚くべきことに、ＺＳ−９／ＺＳ−７組成物を投与した対象者の糸球体濾過率（ＧＦＲ）は、患者のベースラインに比べて予想外に高かった。いずれかの特定の理論に束縛されるわけではないが、本発明者らは、ＧＦＲが向上し、クレアチニン濃度が低下したのは（上記表９を参照）ＺＳ−９／ＺＳ−７組成物中にＺＳ−８不純物が存在しないことによるものと推測する。従来技術で一般に知られているように、ＺＳ−８結晶はより溶解度が高く、よって系内を循環することができるという特徴を有する。これは、従来技術に記載のジルコニウム結晶を投与するとＢＵＮクレアチニン濃度が上昇する原因である場合があると本発明者らは考えている。
【０２０７】
実施例２３
９５％以上のＺＳ−９形態を含むＺＳ結晶を以下の代表例に従って作製した。
【０２０８】
この反応物を以下のように調製した。実施例１６に記載したものと同様の設計だが、容量が５００Ｌの反応器に水酸化ナトリウム（９８．３ｋｇ）を脱イオン水（８５．９ｋｇ）と共に添加した。反応器を１５０ｒｐｍで撹拌した後、ケイ酸ナトリウム（１１０．６ｋｇ）と追加の水（１０．８ｋｇ）を添加した。撹拌速度を２００ｒｐｍに上げて約２０分間撹拌し、その後１００ｒｐｍに下げて撹拌した。さらに脱イオン水（５３．７ｋｇ）を加えて、撹拌速度を２００ｒｐｍに上げて５分間撹拌し、その後１５０ｒｐｍに下げて撹拌した。ケイ酸ジルコニウム（８１．０ｋｇ）と脱イオン水（６３．９ｋｇ）を反応物に加えて、１５０ｒｐｍで３０〜４０分間撹拌した。この３０〜４０分間の撹拌の後、反応物を３６時間以上の間、２１０℃まで加熱した。
【０２０９】
この反応の後、反応器を６０℃〜８０℃まで冷却した。反応物のスラリーを濾過、洗浄し、約１００℃の温度で４時間以上かけて乾燥させた。乾燥させた結晶のプロトン化の準備のため、脱イオン水（１７０ｋｇ）を加えて結晶を再度スラリー化した。１５％のＨＣｌ溶液とスラリーを２５〜３５分間混合した。このプロトン化反応の後、反応物を再度濾過乾燥して、約１７０ｋｇ以上の脱イオン水で洗浄した。
【０２１０】
上述の手順を用いて作製したＺＳ結晶は、以下の特性を有していた。
【０２１１】
【表１８】
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【０２１２】
ＸＲＤは、島津製作所製ＬａｂＸ ＸＲＤ−６０００を用いて行い、２θが４〜４５°で作動させた。ＸＲＤの結果を図３１に示す。ＸＲＤスペクトルから、カリウム交換能が３．２ミリ当量／ｇ超に高められたＺＳ−９を高純度で製造することができることが分かった。粒度分布分析を行った結果を図３２に示す。
【０２１３】
本実施例により調製したＺＳの生体外結合能を、上記の実施例１６により調製した材料の生体外結合能と比較した。図３３を参照のこと。具体的には、図３３の材料１〜４は、上記の表８に記載した材料と同じであった。このデータから、ＺＳ−９材料の百分率が９５％となっており、結合能が大きく高められたことがわかる。
【０２１４】
ＺＳ−９の百分率は粉末Ｘ線回折を用いて評価した。ＺＳ９、ＺＳ８、ＺＳ７及び非晶質すなわち不定形物質は、Ferreiraら, Inor Chim Acta 2003, 356, 19のリートベルト全パターン解析により定量した。ＺＳ９は（ＮａＣｌでふさがれていない）立方格子の結晶構造モデルを用いて定量した。ＺＳ−７のモデルは、鉱物ペタラサイト（単斜晶格子）の構造であった。層状物質のＺＳ−８には構造的なモデルがないため、非晶質すなわち不定形材料としてモデル化した。ＭＤＩ社製のソフトウェアＪａｄｅ９．５に含まれるリートベルト・サブルーチンは、全パターン解析に用いた。電気密度及び正確にモデル化できなかった変数についてはパーセント残部として報告している（報告書のＲ／Ｅ）。
【０２１５】
実施例２４
本臨床試験では、中程度の量のＺＳ−９／ＺＳ−７を摂取すると、驚く程、また予想外に患者のクレアチニン濃度を下げることが分かった。
【０２１６】
軽度から中程度の高カリウム血症を有する対象者（ｉ−ＳＴＡＴカリウム濃度が５．０〜６．５ｍｍｏｌ／ｌ（数値を含める））合計７５０人を、臨床試験に登録する。この臨床試験は二重盲検法で行い、対象者を１：１：１：１：１で無作為に分類する。初期の４８時間（急性期）にＺＳを４種の投与量（１．２５ｇ、２．５ｇ、５ｇ、及び１０ｇ）で、又は対照としてプラセボを１日３回（ＴＩＤ）食事と共に与える。続く亜急性期（無作為化治療中止試験）では、急性期に実薬投与で治療された対象者で、正常カリウム血（ｉ−ＳＴＡＴカリウム値が３．５〜４．９ｍｍｏｌ／ｌ（数値を含める））になった対象者を無作為に分類して、亜急性期の１２日間、１日１回（ＱＤ）の投薬を行う。急性期治療及び亜急性期治療に割り振る無作為分類は１回のみとする。亜急性期は、実薬投与で正常カリウム血になった対象者及びプラセボで正常カリウム血になった対象者を含む。前者は、１：１の比率で無作為に分類され、急性期に投与されたＺＳの量と同じ投与量を１日１回のみ投与される群と、１日１回プラセボを投与される群に分けられる。
【０２１７】
急性期にプラセボで治療して、試験３日目の朝に正常カリウム血になった対象者を無作為に分類して、亜急性期治療として１．２５ｇ又は２．５ｇのＺＳを１日１回投与する。独立データモニタリング委員会（ｉＤＭＣ）により試験の進行中に安全性及び許容性が評価される。各実薬投与群は、プラセボ対照群を含む治療群あたり１５０人の対象者からなり、対象者の総数は７５０人である。１：１：１：１：１で割り振ることにより、亜急性期で各プラセボ対照群と複数の実薬投与群との最適な条件での比較を補助する。
【０２１８】
評価項目（endpoints）：
急性期：主要有効性評価項目は、プラセボで治療した対象者とＺＳで治療した対象者の間の、試験薬による治療の初期４８時間における血清カリウム（Ｓ−Ｋ）濃度の指数関数的変化率の差である。副次的評価項目は、全時点でのＳ−Ｋ、Ｓ−Ｋが正常になる時間（Ｓ−Ｋ濃度が３．５〜５．０ｍｍｏｌ／ｌとして定義される）、Ｓ−Ｋ濃度が０．５ｍｍｏｌ／ｌ低下する時間、ＺＳ又は対照のプラセボで４８時間治療を行った後にＳ−Ｋ濃度が正常になった対象者の割合、治療中に発生したすべての有害事象の種類、罹患率、時期、重症度、関係、及び解消を含む。
【０２１９】
亜急性期（無作為化治療中止試験）：亜急性期の主要有効性評価項目は、１２日間の治療期間でのＳ−Ｋ濃度の指数関数的変化率の差である。また、対象者が正常カリウム血（３．５〜５．０ｍｍｏｌ／ｌ）を保つ時間、再発する（高カリウム血症に戻る）時間、及び試験３日〜１４日の間の対象者が正常カリウム血を保つ累積日数も求められる。その他の副次的有効性評価項目としては、亜急性期１２日目の終わりに正常カリウム血（Ｓ−Ｋが３．５〜５．０ｍｍｏｌ／ｌとして定義される）である対象者の割合がある。別の副次的有効性評価項目としては、安全性及び耐容性に加えて、その他の電解質、入院発生率、及びＳ−Ｋ濃度を制御する追加治療の必要性等が含まれる。
【０２２０】
急性期の測定：試験１日目及び２日目の１回目の投与前、試験１日目の１回目の投与の１時間後、２時間後及び４時間、試験２日目の１回目の投与の１時間後及び４時間後、及び試験３日目の朝食前と治療の４８時間後にカリウム濃度を評価する。この主要有効性の比較は、評価の初期４８時間のすべてのＳ−Ｋ成績を含む。
【０２２１】
試験１日目投与１の４時間後の時点で（ｉ−ＳＴＡＴにより求めた）カリウム濃度が６．５ｍｍｏｌ／ｌ超である対象者は、調査を中止して標準治療を受ける。投与１の４時間後の採血で（ｉ−ＳＴＡＴにより求めた）カリウムが６．１〜６．５ｍｍｏｌ／ｌである場合、対象者をさらに投与２の後９０分間診療所に留めておき、再度採血して、心電図検査（ＥＣＧ）を行った。
【０２２２】
ｉ−ＳＴＡＴカリウム濃度がこの時点で６．２ｍｍｏｌ／ｌ以上であれば、対象者の試験を中断して標準治療を開始する。ｉ−ＳＴＡＴカリウム濃度が６．２ｍｍｏｌ／ｌ未満であり、ＥＣＧがＥＣＧ中止基準（以下を参照）のいずれも示していない場合、対象者の試験を継続する。試験３日目の朝、（ｉ−ＳＴＡＴにより求めた）カリウム濃度が３．５〜４．９ｍｍｏｌ／ｌ（数値を含める）になった対象者は亜急性期に入り、無作為分類計画に定められたように、亜急性治療の１２日間の間ＺＳの４投与量（１．２５ｇ、２．５ｇ、５．０ｇ、１０．０ｇ）のいずれか又はプラセボを１日１回投与される。試験３日目の朝、高カリウム性（ｉ−ＳＴＡＴカリウムが５．０ｍｍｏｌ／ｌ以上）又は低カリウム性（ｉ−ＳＴＡＴカリウムが３．５ｍｍｏｌ／ｌ未満）の対象者（プラセボ対象者を含む）については、治療が不成功であったと見なされ、試験を中止して、主治医の判断と指示の元で標準治療を受ける。このような対象者は、試験９日目（ＺＳの最後の投与後７日）に診療所に戻って最終の安全性追跡調査を受ける。
【０２２３】
亜急性期の測定：亜急性期に試験を継続する対象者については、試験４日目〜６日目、９日目、及び１５日目にカリウム濃度を評価する。亜急性期の終わりにカリウム濃度がまだ上昇（５．０ｍｍｏｌ／ｌ以上、ｉ−ＳＴＡＴにより求めた）している場合は、対象者は主治医に付託されて標準治療が行われる。
【０２２４】
対象者数及び調査機関数
スクリーニングで軽度から中程度の（ｉ−ＳＴＡＴカリウム値が５．０〜６．５ｍｍｏｌ／ｌ（数値を含む））高カリウム血症と診断された合計７５０人の対象者が、北米、ヨーロッパ、及びオーストラリアの最大１００の調査機関での調査に登録される。
【０２２５】
組み入れ基準
１．書面によるインフォームドコンセントを提示する。
【０２２６】
２．１８歳以上である。
【０２２７】
３．スクリーニング時（試験０日目）の平均ｉ−ＳＴＡＴカリウム値が５．０〜６．５ｍｍｏｌ／ｌ（数値を含む）である。
【０２２８】
４．採血が繰り返し行える、又は静脈カテーテルが有効である。
【０２２９】
５．出産可能な女性は、医学的に容認された避妊法（少なくとも１種の障壁方法）のうち２種類の形態を用いなければならない。またスクリーニング時に陰性妊娠検査を受けなければならない。外科的に不妊である女性、又は閉経後少なくとも２年が経過した女性は出産可能とは見なさない。
【０２３０】
除外基準
１．偽性高カリウム血症の兆候及び症状（拳を強く握りしめたために溶血した試料、重症の白血球増多症又は血小板増加等）。
【０２３１】
２．７日間以内にラクツロース、キシファクサン、又はその他の非吸収性抗生物質で高アンモニア血症の治療をした対象者。
【０２３２】
３．７日間以内に樹脂（セベラマー酢酸塩又はポリスチレンスルホン酸ナトリウム［ＳＰＳ；例えばケイキサレート（登録商標）］）、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、又は炭酸ランタンで治療した対象者。
【０２３３】
４．平均余命が３ヶ月未満の対象者。
【０２３４】
５．ＨＩＶ陽性の対象者。
【０２３５】
６．身体的又は精神的な活動能力を失った対象者、及び調査者によって試験規約に関連する対象者の任務を果たせないと判定された対象者。
【０２３６】
７．妊娠中、授乳中、又は妊娠の計画がある女性。
【０２３７】
８．糖尿病性ケトアシドーシスを有する対象者。
【０２３８】
９．調査者によって対象者を過度の危険にさらす、又は得られるデータの質を損なう可能性があると判定された場合。
【０２３９】
１０．ＺＳ又はその成分に対して過敏症であることがわかっている、又は過去にアナフィラキシーを起こしたことがある場合。
【０２４０】
１１．過去にＺＳで治療したことがある場合。
【０２４１】
１２．調査の登録時で認可されていない薬剤又は装置で３０日以内に治療を受けている場合。
【０２４２】
１３．即時の治療を要する心臓不整脈が見られる対象者。
【０２４３】
１４．インスリンの投与量が確定していない対象者＊。
【０２４４】
１５．透析を受けている対象者。
【０２４５】
＊確定した投与量でインスリン又はインスリン類似物を投与されている対象者は登録することができる。可能な場合は常に、食事前の採血はすべて、インスリン／インスリン類似物での治療の前に採取するべきである。
【０２４６】
薬剤、投与量、及び投与方式
細孔性分画プロトン化ケイ酸ジルコニウム（ＺＳ、粒径≧３μｍ）を、精製水を用いたスラリー／懸濁液として経口投与した。急性期：試験１日目及び２日目の４８時間に食事と共にＺＳを１日３回（ＴＩＤ）（１．２５ｇ、２．５ｇ、５ｇ、及び１０ｇを１日３回）又は対応するプラセボを合計６回投与する。
【０２４７】
亜急性期：試験３日目〜１４日目の合計１２日間の投与期間中に、朝食と共にＺＳ（１．２５ｇ、２．５ｇ、５ｇ、及び１０ｇを１日３回）又は対応するプラセボを１日１回（ＱＤ）投与する（以下の試験設計を参照のこと）。
【０２４８】
試験期間
試験期間は、対象者につき、無作為に分類された後１４日間である。すべての対象者は最後の試験治療投与の７日後に調査機関を訪れて最終追跡調査を受ける。試験は外来患者に対して行われる。亜急性期に入らなかった対象者の場合は、試験３日目に調査機関を訪れて最後の調査が行われる。最後の試験治療の７日後（試験９日目）に最終追跡調査を行う。
【０２４９】
参照治療及び投与方式
ＺＳと全く同じ外見、味、匂い、及び投与方式の経口プラセボ粉剤（ＰＲＯＳＯＬＶ ＳＭＣＣ（登録商標）９０、ケイ化された微結晶性セルロース）。
【０２５０】
評価基準
有効性：規則的間隔でのＳ−Ｋ
薬力学的／安全性パラメータ
−規則的間隔での血清クレアチニン（Ｓ−Ｃｒ）
−その他の電解質（血清ナトリウム（Ｓ−Ｎａ）、血清マグネシウム（Ｓ−Ｍｇ）、血清カルシウム（Ｓ−Ｃａ））
−有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、副作用が疑われる事象（ＳＡＲ）、及び重篤な予期しない副作用が疑われる事象（ＳＵＳＡＲ）
−臨床的に重要な心臓不整脈の発生
−規則的間隔でのラボ安全性データ、生命兆候、温度
中止基準
対象者のｉ−ＳＴＡＴカリウム値が７．０ｍｍｏｌ／ｌ超または３．０ｍｍｏｌ／ｌ未満になった場合、又は臨床的に重大な心臓不整脈（以下を参照のこと）が見られる場合、その対象者はすぐに適切な医学的治療を受けて、治験薬の投与を中止しなければならない。
【０２５１】
急性期：対象者のｉ−ＳＴＡＴカリウム値が３．０〜３．４ｍｍｏｌ／ｌになった場合、次の投与分の治験薬を投与しない。試験３日目の朝、対象者のｉ−ＳＴＡＴカリウム濃度が正常範囲内（３．５〜４．９ｍｍｏｌ／ｌ（数値を含む））であったら、その対象者は亜急性期に登録する資格がある。
【０２５２】
亜急性期：対象者のｉ−ＳＴＡＴカリウム値が３．４ｍｍｏｌ／ｌ未満になったら、その対象者の試験を中止するが、試験２１日目には調査機関を戻って調査を受けなければならない。以下の心臓事象のうち、いずれかが生じた場合は（急性又は亜急性期に関わらず）直ちに調査を中止する。
【０２５３】
・重篤な心臓不整脈（心室性頻脈又は心室性細動、新規の心房細動又は心房粗動、発作性上室性頻脈、［洞頻脈以外、２度又は３度房室ブロック又は有意な徐脈［ＨＲ＜４０ｂｐｍ］）
・急性鬱血性心不全
・ＰＲ間隔の大きな増加（事前の房室ブロックの非存在下で０．２５秒超まで）、幅の広いＱＲＳ複合波（事前の脚ブロックの非存在下で０．１４秒超まで）、又はピークのあるＴ波
調査仮説
急性期：Ｓ−Ｋが５．１〜６．５ｍｍｏｌ／ｌである対象者のＳ−Ｋ濃度を下げるのにＺＳはプラセボ対照よりも有効である（対立仮説）に対して、ＺＳとプラセボ対照の間には差がない（帰無仮説）という仮説を立てる。
【０２５４】
亜急性期（無作為化中止試験）：急性期の治療を終了した対象者が正常カリウム血濃度（３．５〜５．０ｍｍｏｌ／ｌ）を維持するのに１日１回のＺＳの投与はプラセボ対照よりも有効である（対立仮説）に対して、ＺＳの投与とプラセボ対照の間には差がない（帰無仮説）という仮説を立てる。
【０２５５】
調査結果
治験の結果から、図３５に示すように、急性期の投与では血清カリウムの大きな低下が見られる。これら結果の統計的有意性を図３６に示す。急性高カリウム血症を２．５ｇ、５ｇ、及び１０ｇの投与量を１日３回（ＴＩＤ）投与して治療した場合に血清カリウムの統計的に有意な低下が観察された。急性高カリウム血症の治療には１．２５ｇ超の投与量を１日３回が好ましく、２．５ｇ〜１０ｇの投与量を１日３回がより好ましい。
【０２５６】
亜急性期の統計的有意性が図３７に示すように観察された。亜急性又は慢性高カリウム血症を１日１回（ＱＤ）５ｇ及び１０ｇの投与量で治療した場合、血清カリウムの統計的に有意な低下が観察された。亜急性高カリウム血症の治療には２．５ｇ超の投与量が好ましく、５ｇ〜１０ｇの投与量がより好ましい。
【０２５７】
血清カリウム依存投与計画
血清カリウム濃度が５．０ミリ当量／ｌ超であると、高カリウム性と見なされる。患者の血清カリウム濃度が３．５ミリ当量／ｌ以下であると、低カリウム性と見なされる。この投与計画の目標は３．５〜４．９ミリ当量／ｌの正常血清カリウム範囲内に患者の血清カリウム濃度を維持することである。
【０２５８】
この投与計画の初期導入期に血清カリウム濃度が５．３ミリ当量／ｇ（ｉＳｔａｔで求めた血漿濃度５．４ミリ当量／ｌに相当する）まで上昇した患者に２日間、１０ｇを１日３回投与することが好ましい。この投与量は、血清カリウムが５．０未満に低下するまで１日の総投与量あたり２．５グラムから３０グラムの範囲であってもよい。
【０２５９】
血清カリウムが４．０〜４．９ミリ当量／ｌの亜急性にある場合は、血清カリウムが４．０ミリ当量／ｇ未満になるまで１日あたりの総投与量５グラムから２０グラムを、好ましくは５．０グラム、７．５グラム、及び１０．０グラムを１日２回投与する。血清カリウムが４．０ミリ当量／ｇ未満になった時点で、１日１回の投与とする。
【０２６０】
血清カリウムが４．０未満の慢性範囲である場合、５．０グラム、７．５グラム、及び１０．０グラムを１日１回用いる。１．２５ｇ〜１０ｇを１日３回投与してもよい。
【０２６１】
実施例２５
高カリウム血症は、心疾患及び慢性腎臓病（ＣＫＤ）の患者にとっては死亡の危険因子であり（Goyal, 2012; Torlen, 2012）、これら患者に対するレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤（ＲＡＡＳｉ）の使用を限定するものである。ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（又はカルシウム）（ＳＰＳ／ＣＰＳ）の有効性は不確かであり、実質的な有害事象や、胃腸での低い耐容性と関連づけられている。急性の患者への使用には次善の策であるものの、慢性の患者への使用には適さない（Harel, 2013; Sterns, 2010）。従って、これらの患者において急激に血清カリウム（Ｋ＋）を低下させ、かつ安全で耐容性の良好な高カリウム血症治療が必要である。具体的には過剰なカリウム（Ｋ＋）を捕捉するために設計された非吸収性陽イオン交換体であるＺＳ−９の優れた耐容性により、プラセボに比べて慢性腎臓病（ＣＫＤ）及び高カリウム血症を有する患者の血清Ｋが４８時間にわたり大きく低下した（Ash, 2013）。本明細書で、高カリウム血症患者に対するＺＳ−９の第３相臨床試験での急性期でのＺＳ−９の有効性を報告する。
【０２６２】
血清Ｋ＋が５〜６．５ｍｍｏｌ／Ｌである患者（Ｎ＝７５３）を（１：１：１：１：１で）無作為に分類して、４８時間（急性期）の間ＺＳ−９（１．２５ｇ、２．５ｇ、５ｇ、または１０ｇ）またはプラセボを１日３回（ＴＩＤ）食事と共に投与した。その後、Ｋ＋が４．９ｍｍｏｌ／Ｌ以下になった患者（ｎ＝５４２）をＺＳ−９又はプラセボに再度無作為に分類し、試験３日目〜１５日目にＺＳ−９又はプラセボを１日１回投与した。ベースライン、及び１回目の投与の後から所定の間隔（１時間後、４時間後、２４時間後、及び４８時間後を含む）で血清Ｋ＋を測定した。急性期の主要有効性評価項目は、ベースライン後のすべてのデータを説明するために動的共分散構造モデリングを用いた１回目の投与から４８時間後のＫ＋の変化率であった。
【０２６３】
ベースラインでの平均Ｋ＋は５．３ｍｍｏｌ／Ｌであった。患者の実質的な割合は、ＣＫＤ（６０％）、心不全の履歴（４０％）、糖尿病（６０％）、ＲＡＡＳｉによる治療（６７％）であった。ＺＳ−９では、投与量に依存してＫ＋の大きな低下が見られた。ＺＳ−９を２．５ｇ（ｐ＝０．０００９）、５ｇ（ｐ＜０．０００１）、及び１０ｇ（ｐ＜０．０００１；図３８）を、１日３回投与した場合に急性期の主要有効性評価項目が満たされた。
【０２６４】
１回目の投与の１時間後に、ＺＳ−９を１０ｇ投与した場合はＫ＋が大きく低下（−０．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）したが、プラセボを与えた場合は＋０．０１ｍｍｏｌ／Ｌと増加した（ｐ＝０．００９）（図３９）。２．５ｇ及び１０ｇの投与後４時間と、２．５ｇ、５ｇ、及び１０ｇを投与後２４時間後及び４８時間後では、プラセボに比べてＫ＋が大きく低下した。
【０２６５】
すべての有害事象（ＡＥ）及び胃腸のＡＥの割合はＺＳ−９群とプラセボ群では大きな違いは見られなかった。
【０２６６】
４８時間の間にＺＳ−９を１日３回投与した場合、投与量に依存してＫ＋が大きく低下したが、ＡＥ履歴はプラセボと類似していた。１０ｇのＺＳ−９の１回目の投与から１時間後に血清Ｋ＋が大きく低下したが、これはさらに、血液濃度と平衡状態にあるＫ＋を小腸液から除去するのにＺＳ−９が有効であることを示唆している。ＺＳ−９は、非常に危険な状態の患者（その多くは末端器官保護のためにＲＡＡＳｉが必要である）の高カリウム血症を急速に是正することにより、これまで満たされなかった重要な臨床的な要求に応え得る。
【０２６７】
実施例２６
ＲＡＡＳ阻害剤（ＲＡＡＳｉ）の使用は高カリウム血症（ＨＫ、血清Ｋ＋が５．０ミリ当量／Ｌ超）により制限され、心不全（ＨＦ）及び慢性腎臓病（ＣＫＤ）の患者では死亡危険因子である。ＺＳ−９の使用は、第３相臨床試験において耐容性が良好で、高カリウム血症患者のＫ＋を急性に低下させ、かつ維持することができた（実施例２２を参照のこと）。本実施例では、患者のベースライン（ＢＬ）Ｋ＋、ＧＦＲ、心不全、ＣＫＤ、真性糖尿病（ＤＭ）、及びＲＡＡＳｉの使用の履歴によって予め割り付けた下位群について、急性期のＺＳ−９の有効性とプラセボ（ＰＢＯ）を比較した。
【０２６８】
血清カリウム濃度が５．０〜６．５ミリ当量／Ｌである患者（ｎ＝７５３）を（１：１：１：１：１で）無作為に分類して、４８時間の間１日３回ＺＳ−９（１．２５ｇ、２．５ｇ、５ｇ、又は１０ｇ）又はプラセボを経口投与した。その後、カリウムが４．９ミリ当量／Ｌ未満になった患者（ｎ＝５４２）を３日目〜１４日目にＺＳ−９又はプラセボを１日１回の投与に切り替えた。ＲＡＡＳｉは継続した。平均血清Ｋ＋（９５％の信頼区間）をベースラインと、４８時間後に算出した。独立ｔ検定により各群の差を比較した。
【０２６９】
患者の下位群の有病率は、ＣＫＤ（６０％）、心不全（４１％）、及び真性糖尿病（５８％）であった。患者の２／３がＲＡＡＳｉで治療されていた。ＺＳ−９を１０ｇ投与した群（ｎ＝１５８）とプラセボを投与した群（ｎ＝１４３）を示す。ＺＳ−９群、プラセボ群共に、ベースラインでの平均カリウム濃度は５．３ミリ当量／Ｌであった。４８時間後のカリウムの平均変化量は、ＺＳ−９を１０ｇ投与した群では−０．７３ミリ当量／Ｌ、プラセボ群では−０．２５ミリ当量／Ｌであった（ｐ＜０．００１）。ＺＳ−９を１０ｇ投与した群及びすべての下位群で、４８時間後に正常カリウム濃度になった。（図４０）
当初、Ｋ＋が５．５ミリ当量／Ｌ超であった患者に１０ｇのＺＳ−９を与えた場合、最もＫ＋が低下した（−１．１ミリ当量／Ｌ、これに対してプラセボ（ＰＢＯ）では−０．４ミリ当量／Ｌ、ｐ＜０．００１）。これらの群の急性期での有害事象にはほとんど違いが見られなかった（ＺＳ−９群で１２％、プラセボ群で１１％、ｐ＝０．８６）。
【０２７０】
これは、ＺＳ−９は耐容性が良好であり、ＣＫＤ、心不全、真性糖尿病を有する高カリウム血症患者、及びＲＡＡＳｉで治療されているすべての事前割り付け群で正常カリウム血になったことを示している。また、ＺＳ−９が、生命を救うＲＡＡＳｉによる最適な心腎臓保護ができるようになり得ることを示している。
【０２７１】
実施例２７
高カリウム血症（カリウム［Ｋ＋］＞５．０ｍｍｏｌ／Ｌ）は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、糖尿病の患者及びレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤で治療されている患者において共通の障害である。ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（又はカルシウム）の有効性は限定的であり、実質的な有害事象（ＡＥ）や、胃腸（ＧＩ）での低い耐容性と関連づけられている。重症度とは無関係に高カリウム血症患者の血清Ｋ＋を持続的に下げる、安全で、作用が速く、有効な治療が求められている。具体的には胃腸管で過剰なカリウム（Ｋ＋）を捕捉するために設計された非吸収性陽イオン交換体であるＺＳ−９は、優れた耐容性により、ＣＫＤ患者及びＫ＋が５〜６ｍｍｏｌ／Ｌである患者で４８時間でのＫ＋を（プラセボと比べて）大きく下げることが分かった。本実施例では、比較的重度の無症状性高カリウム血症患者に対して大がかりなＺＳ−９の第３相臨床検査を行い、ベースラインＫ＋により層別化した急性期の有効性について報告する。
【０２７２】
Ｋ＋が５．０〜６．５ｍｍｏｌ／Ｌである患者（Ｎ＝７５３）を（１：１：１：１：１で）無作為に分類して４８時間（急性期）の間にＺＳ−９（１．２５ｇ、２．５ｇ、５ｇ又は１０ｇ）又はプラセボを１日３回（ＴＩＤ）食事と共に投与した。その後、Ｋ＋が４．９ｍｍｏｌ／Ｌ以下になった患者（ｎ＝５４２）を再度無作為に分類して３日目〜１５日目の間ＺＳ−９又はプラセボを１日１回投与した。ＺＳ−９を５ｇ及び１０ｇ投与した群とプラセボ群で、開始Ｋ＋（５．３ｍｍｏｌ／Ｌ以下、５．４〜５．５ｍｍｏｌ／Ｌ、及び５．５ｍｍｏｌ／Ｌ超）により層別化した、４８時間の血清Ｋ＋の変化を独立ｔ検定により比較した。
【０２７３】
ベースラインＫ＋は４２７人（５６．７％）で５．３ｍｍｏｌ／Ｌ以下、１５２人（２０．２％）で５．４〜５．５ｍｍｏｌ／Ｌ、１７４人（２３．１％）で５．５ｍｍｏｌ／Ｌ超であった。各下位群の中では、平均Ｋ＋濃度は、ベースラインでは各治療群で類似していた（表）。４８時間後、５ｇ又は１０ｇのＺＳ−９を１日３回投与された患者は、ベースラインＫ＋に関わらず、プラセボで治療された群に比べて非常に大きくＫ＋が低下していた（表、図４１）。開始Ｋ＋が５．５ｍｍｏｌ／Ｌ超であった患者では、ＺＳ−９を１０ｇ投与した群は、平均Ｋ＋が４８時間後（ＺＳ−９を最後に投与して１４時間後）に１．１ｍｍｏｌ／Ｌ低下した。５ｇ及び１０ｇのＺＳ−９を１日３回投与した場合の平均Ｋ＋濃度は急性期の終わりで正常範囲内（３．５〜４．９ｍｍｏｌ／Ｌ）であった（表１０）。また、この試験中、重度の低カリウム血症（＜３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）は見られなかった。集団全体では、ＡＥ率はＺＳ−９を５ｇ及び１０ｇ投与した群とプラセボ群では大きな差は見られなかった。
【０２７４】
【表１９】
2016535754.tif 000022
【０２７５】
この下位群の分析結果から、ベースラインＫ＋濃度に関わらず、ＺＳ−９を１日３回投与することが４８時間の間でＫ＋を下げるのに有効であることが分かった。重要な点は、ベースラインＫ＋濃度が最も高い患者でＫ＋が最も低下したことである。これはＺＳ−９の１日３回投与が、開始Ｋ＋に関わらず正常カリウムに戻すことを促進することを示唆している。また、軽度の低カリウム血症（３．０〜３．５ｍｍｏｌ／Ｌ）の危険性は低い（０．３％）。ＺＳ−９は、具体的には過剰なＫ＋を捕捉するために設計された新規の治療であり、高カリウム血症の異なる濃度を急速に是正することによってこれまで満たされなかった重要な医学的要求に応え得る。
【０２７６】
実施例２８
代謝性アシドーシスは、慢性腎臓病（ＣＫＤ）及び高カリウム血症の患者に共通して見られる。ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（又はカルシウム）による高カリウム血症の治療は、その有効性が不確かであり、耐容性が低く、また稀に腸管壊死を起こす。ＺＳ−９は、過剰なカリウム（Ｋ＋）をナトリウム及び水素と交換して捕捉するために設計された選択的陽イオン交換体である。ＺＳ−９は、アンモニウムとＫ＋を吸収する。多施設での無作為分類した対象群の二重盲検制御検査では、５ｇ及び１０ｇのＺＳ−９は、その優れた耐容性により、４８時間の間、プラセボに比べてＣＫＤの患者のＫ＋を大きく下げることが分かった。本実施例では、第２相臨床試験での適切な酸・塩基に関連したラボ値について１０ｇのＺＳ−９とプラセボの比較を報告する。
【０２７７】
患者（糸球体濾過率が３０〜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２；Ｋ＋が５〜６ｍｍｏｌ／Ｌ）を２：１でＺＳ−９（ｎ＝６０；０．３ｇ［ｎ＝１２］、３ｇ［ｎ＝２４］、又は１０ｇ［ｎ＝２４］）又はプラセボ（ｎ＝３０）に無作為に分類して、入院患者として２日間（Ｋ＋が５．０ｍｍｏｌ／Ｌ以上の場合はさらに最大２日間、１０ｇのＺＳ−９の場合に要した期間は２日間のみであった）通常の食事と共に１日３回経口投与した。血清及び尿試料７日目まで採取した。この調査中、ＲＡＡＳ阻害剤は継続して与えた。各群の差を独立ｔ検定により比較した。
【０２７８】
ベースラインの平均重炭酸塩（２８．１ｍｇ／ｄＬ及び２７．４ｍｇ／ｄＬ）及び尿のｐＨ（５．８及び５．７）は１０ｇのＺＳ−９とプラセボでは類似していた。１０ｇのＺＳ−９を投与した群では、プラセボを投与した群に比べて重炭酸塩が２日目〜７日目により増加した。３日目（１０ｇのＺＳ−９を最後に投与してから１４時間後）までに、１０ｇのＺＳ−９を投与した群では重炭酸塩が＋３．４ｍｇ／ｄＬ増加したが、プラセボを投与した群では＋０．４ｍｇ／ｄＬ増加したのみであった。６日目には、これら群の差は大きくなった（ｐ＜０．０５、図４２）。
【０２７９】
１０ｇのＺＳ−９を投与した群では、尿の平均ｐＨが２日目に６．２、３日目に６．４まで増加し、７日目までプラセボよりも高いままであった（図４３）。これに対して、プラセボ群では、尿ｐＨは２日目に５．６まで、３日目に５．５まで低下した。その結果、これらの時点でこれらの群の間には尿ｐＨに大きな差が見られた（ｐ＜０．０１）。プラセボ群に比べて、１０ｇのＺＳ−９を投与した群では平均血中尿素窒素（ＢＵＮ）がベースラインから低下した（２日目〜７日目ですべての評価についてｐ＜０．０５）。有意な低カルシウム血症（≦８ｍｇ／ｄＬ）、低マグネシウム血症（≦１．２ｍｍｏｌ／Ｌ）、又は低カリウム血症（≦３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）は見られなかった。
【０２８０】
１０ｇのＺＳ−９の投与により、４８時間後に血清重炭酸塩がベースラインから約１２％増加した。また尿のｐＨの増加も観察された。これはＺＳ−９が、高カリウム血症が見られるＣＫＤ患者において酸と塩基のバランスを改善していることを示唆している。ＢＵＮの大きな低下により示されるように、代謝性アシドーシスの改善はＺＳ−９によるアンモニウムの除去により説明することができる。終了したばかりの２段階の第３相臨床試験（Ｎ＝７５３）から、高カリウム血症の患者に及ぼすＺＳ−９の効果、及び酸・塩基バランスに及ぼす影響を評価するためのより大きなデータ集合が提供される。
【０２８１】
実施例２９
高カリウム血症は、心疾患及び慢性腎臓病（ＣＫＤ）患者の死亡率予測因子である。また、生命を救うレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤（ＲＡＡＳｉ）の使用を限定する。ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（又はカルシウム）（ＳＰＳ、ＣＰＳ）の有効性は信頼性がなく、重篤な有害事象と関連づけられる場合があった。胃腸での低い耐容性のため、ＳＰＳ又はＣＰＳは慢性治療での使用には不適切である。過剰なカリウム（Ｋ＋）を捕捉するために設計された非吸収性陽イオン交換体であるＺＳ−９は、プラセボに比べて、その優れた耐容性により、４８時間に渡って高カリウム血症及びＣＫＤの患者の血清Ｋ＋を大きく低下させた。本実施例では、高カリウム血症患者の第３相臨床試験における延長維持治療期間中のＺＳ−９の有効性について報告する。
【０２８２】
血清Ｋ＋が５．０〜６．５ｍｍｏｌ／Ｌである患者（Ｎ＝７５３）を（１：１：１：１：１で）無作為に分類して、ＺＳ−９（１．２５ｇ、２．５ｇ、５ｇ又は１０ｇ）又はプラセボを４８時間（急性期）の間１日３回投与した。その後、Ｋ＋が４．９ｍｍｏｌ／Ｌ以下になった患者を１：１で再度無作為に分類して、３日目〜１５日目（治療延長期）に急性期に与えたのと同じ投与量のＺＳ−９又はプラセボを１日１回（ＱＤ）投与した。血清Ｋ＋は、ベースライン及び所定の間隔（４日目〜６日目、９日目、１５日目、及び２１日目（治験薬を最後に投与してから７日間）を含む）で測定した。この治療延長期に関する主要有効性評価項目は、ベースライン後のすべてのデータを説明するための動的共分散構造モデリングを用いた３日目〜１５日目の間のＫ＋の変化率であった。
【０２８３】
ベースラインでの平均Ｋ＋は５．３ｍｍｏｌ／Ｌであった。ＣＫＤ、心不全、又は糖尿病の有病率はそれぞれ６０％、４０％、及び６０％であった。患者の３分の２が同時にＲＡＡＳｉによる治療を受けていた。全体として５４２人（７２％）の患者が治療延長期に登録された。主要有効性評価項目は、５ｇのＺＳ−９を１日１回（ｐ＜０．００８）及び１０ｇのＺＳ−９を１日１回（ｐ＜０．０００１）投与した場合に満たされた。３日目〜１５日目では、平均Ｋ＋は、ＺＳ−９を５ｇ投与した群では４．６〜４．８ｍｍｏｌ／Ｌに維持された（図４４）。またＺＳ−９を１０ｇ投与した群では４．５〜４．６ｍｍｏｌ／Ｌに維持された（図４５）。これらは正常カリウム濃度が維持されていたことを示している。プラセボ群では５日目から平均Ｋ＋が上昇し始めて、１５日目までに５．０ｍｍｏｌ／Ｌになった。５日目〜１５日目の各評価時点で、平均Ｋ＋は、プラセボに比べて、１日１回５ｇを投与した群及び１０ｇを投与した群の方が低かった（ｐ＜０．０５）。１５日目に最後にＺＳ−９を投与した後、平均Ｋ＋は、２１日目までにプラセボ群の平均Ｋ＋と同程度まで増加した。
【０２８４】
延長治療期の有害事象率は、ＺＳ−９投与群とプラセボ投与群では大きな差は見られなかった。
【０２８５】
この第３相臨床試験では、プラセボと比較して、５ｇのＺＳ−９及び１０ｇのＺＳ−９を１日１回投与した場合、１２日間正常カリウム値が維持された。この効果は、平均血清Ｋ＋の範囲が比較的低く狭い１０ｇのＺＳ−９でより顕著であった。１日１回のＺＳ−９の投与は、ＲＡＡＳｉによる治療が必要な患者を含む危険性の高い患者において安全かつ有効に正常カリウム値を維持することにより、これまで満たされなかった重要な要求を満たす可能性がある。
【０２８６】
実施例３０
実施例２２に記載した検査基準及びデータを用いて、プラセボ又はＺＳ−９による治療に関連した成績について糖尿病患者の下位群を調査した。図３９のように、ＺＳ−９の急性期（１日３回（ＴＩＤ））及び延長期（１日１回（ＱＤ））の複数の治療用量で糖尿病患者の下位群を調査した。急性期を主要有効性評価項目として、４８時間の間のベースラインからのカリウム濃度の変化率として測定した。延長期を副次的有効性評価項目として、３日目〜１５日目の間のカリウム濃度の変化率として測定した。ＺＳ−９を投与された患者のうち、急性期に正常カリウム血（Ｋ＋が３．５〜５．０ミリ当量／Ｌ）になった患者を無作為に分類して、治療延長期では同じ投与量のＺＳ−９又はプラセボを（１日１回）投与した。調査の終わりに有害事象（ＡＥ）及び重篤なＡＥを記録した。
【０２８７】
高カリウム血症の治療のためにＺＳ−９（５ｇ及び１０ｇ）及びプラセボを１日３回投与した第３相臨床試験の急性治療期から、真性糖尿病の患者の下位群を分析したところ、以下のことが分かった。
・ＺＳ−９を１日３回投与したところ、血清カリウムは、最初の４８時間以内に投与量に依存して低下した（図４７）。
・２．５ｇ、５ｇ、及び１０ｇのＺＳ−９を投与した群では、カリウム濃度の平均変化率がプラセボ群と比べてかなり大きかった（図４７）。
・１０ｇのＺＳ−９を投与した群では、４時間までの間に平均カリウム濃度が大きく低下した（図４８）。
・Ｋ＋の変化は血糖値の変化との関連性が見られなかった。
・糖尿病下位群と集団全体でＫ＋低下の度合いにはっきりした差は見られなかった（図４９）。
・有害事象率はＺＳ−９で治療した患者とプラセボで治療した患者とで類似していた（図５０）。
【０２８８】
この試験から、５ｇ及び１０ｇのＺＳ−９で治療した患者は、正常カリウム血を回復したこと、また糖尿病を有する高カリウム性患者における有害事象の発生が少なかったことが分かった。これらの結果は、高カリウム血症の影響をより受けやすく、集団全体よりも治療が困難である可能性がある真性糖尿病患者にとって期待できるものであった。このことは、ＺＳ−９が真性糖尿病を有する高カリウム血症患者を治療するための治療機会であることを示している。
【０２８９】
高カリウム血症の治療のためにＺＳ−９（１０ｇ）及びプラセボを１日１回投与した第３相臨床試験の延長治療期間から、糖尿病患者の下位群について分析したところ、以下のことが分かった。
・５ｇ及び１０ｇのＺＳ−９を１日３回投与して正常カリウム血になった後、同じ量のＺＳ−９を１日１回投与すると正常カリウム血が保たれた（図５１及び図５２）。
・正常カリウム血を回復した患者をプラセボに切り替えたところ、血清Ｋ＋がベースラインの高カリウム濃度に戻った（図５１及び図５２）。
・カリウム濃度の変化は、血糖値の変化との関連性が見られなかった。
・ＡＥ率及び胃腸有害事象率は、急性期及び治療延長期ともにＺＳ−９で治療した群とプラセボで治療した群で類似していた（図５３）。
【０２９０】
これらの発見は、高カリウム血症の影響をより受けやすく、有効な治療を受けるのにより大きな課題に直面する真性糖尿病患者の下位群にとって期待できるものであった。このことは、特に真性糖尿病患者においてＲＡＡＳ治療及びその他の薬物の最適化を容易にすることにより、ＺＳ−９が正常カリウム血を回復及び維持するのに重要な治療であることを示している。
【０２９１】
実施例３１
他の第３相試験では、急性相及び維持期で１日に５ｇ、１０ｇ、及び１５ｇの異なる３種の投与量を用いた場合の約９５％超のＺＳ−９を含むＺＳ組成物の効果を測定した。このＺＳ組成物を投与したところ、８日目〜２９日目の維持期に以下の平均血清カリウム濃度（ミリ当量／Ｌ）を達成した。
【０２９２】
【表２０】
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【０２９３】
これらのデータは、このＺＳ組成物の投与後の生体内での血清カリウム濃度は投与量に依存しており、必要に応じて漸減漸増することができることを示している。図５５に示すように、それぞれの投与量に近い範囲内に平均血清カリウム濃度は調整される。
【０２９４】
以下の表に示すように、ＺＳを投与すると治療の８日目〜２９日目以内に１３日目〜１７日目の正常血清カリウム濃度が維持された。
【０２９５】
【表２１】
2016535754.tif 000024
【０２９６】
実施例２３により調製した９５％超のＺＳを１０ｇ投与したところ、血清カリウム濃度が大きく、急速に低下した。図５６に、１時間後の血清カリウム濃度の低下を示す。図５７に、２時間後の血清カリウム濃度の低下を示す。図５８に、４時間後の血清カリウム濃度の低下を示す。図５９に、２４時間後の血清カリウム濃度の低下を示す。図６０に、８４％超の患者が２４時間以内に正常血清カリウム濃度になり、９８％の患者が４８時間以内に正常血清カリウム濃度になったことを示す。図６１に示す正常カリウム血になるまでの中心時間は２．１７時間である。
【０２９７】
図６２に、５ｇ、１０ｇ、及び１５ｇの投与量で１日１回ＺＳを投与した場合に正常カリウム血が維持されることが示されている。図６３に、血清カリウムが６ｍｍｏｌ／ｇ超の患者に１０ｇ及び１５ｇの投与量でＺＳを投与した場合に正常カリウム血になることが示されている。図６４及び図６５に示すように、２９日目の患者のＢＵＮは変化が見られなかった。図６６に示すように、１５日目及び２９日目に重炭酸塩濃度が大きく増加した。図６７に示すように、ＧＦＲに差は見られなかった。図６８に示すように、患者のアルドステロンが大きく低下した。図６９に、維持期からのレニンの変化を示す。図７０に、維持期からのガレクチン−３の変化を示す。図７１に、維持期からのＢＮＰの変化を示す。図７２に、維持期におけるインスリンの変化を示す。
【０２９８】
実施例３２
以下の実施例は、本明細書に記載の各種ＺＳ組成物を錠剤製剤に製造することに関する。
【０２９９】
最終錠剤製剤の成分を以下に示す（表１１）。
【０３００】
【表２２】
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【０３０１】
ＺＳ錠剤は、高剪断造粒法を用いて５００ｍｇ又は１０００ｍｇの錠剤として製造され、混合及び圧縮して所望の錠剤形状にする。この製法では、まず選別済みＺＳ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＮＦ／ＥＰ）を２０メッシュの篩にかけて、必要に応じて重量を計測する。篩いにかけられた成分を高剪断造粒機に投入して、約１５０ｒｐｍに設定した羽根で約３分乾燥混合する。乾燥混合の後、チョッパーを２０００ｒｐｍに設定して、ＵＳＰ精製水を５分間かけて造粒機に入れる。造粒混合物を取り出して、粉砕する。生成物の温度が５２℃になるまで導入口の空気の温度を約６０℃にしてこの造粒混合物を流動層乾燥器に入れる。水分量が約２．５％以下になるまで、この材料の乾燥を継続する。一旦所望の水分量になったら、生成物を約３０℃未満の温度まで冷却する。
【０３０２】
冷却した材料を流動層乾燥器から取り出して、粉砕し、分散混合機に入れる。そこで、ケイ化微結晶性セルロース（ＮＦ）とクロスポビドン（ＮＦ／ＥＰ）の混合物と約１０分間混合する。ステアリン酸マグネシウム（ＮＦ／ＥＰ、ウシ由来成分を含まない）を混合機に加えて、内容物をさらに３分間混合する。得られた混合物を、０．３３００インチ×０．６６００インチの変形楕円ｂツーリングを用いた打錠機で５００ｍｇの錠剤に、あるいは０．４６００インチ×０．８５６０インチの変形楕円Ｄツーリングを用いた打錠機で１０００ｍｇの錠剤に圧縮する。
【０３０３】
最終錠剤を分析して得た品質特性は以下のパラメータを含む：外観、ＸＲＤによる同定、平均錠剤重量、錠剤の破断荷重、錠剤のもろさ、ＫＥＣ、投与量の均一性、及び崩壊性。適切な品質保証のためには以下の基準に適合することが必要である（表１２）。
【０３０４】
【表２３】
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【０３０５】
本明細書及び本明細書に記載の本発明の実行を考慮すれば本発明のその他の態様及び使用は、当業者には明らかである。米国の特許及び外国の特許及び特許出願を含む本明細書で記載のすべての参照は、具体的にはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書及び実施例は、以下の特許請求の範囲に示される本発明の真の範囲と思想を伴った例示としてのみ見なされることを意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７Ａ】
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【図４７Ｂ】
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【図４８Ａ】
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【図４８Ｂ】
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【図４８Ｃ】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【国際調査報告】
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