(57)【要約】  本発明は、トリアゾロン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物を提供する。前記トリアゾロン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、ＧＰＲ１１９を効果的に活性化させることができ、よって糖尿病の予防または治療に有用に適用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
【化１】
2016517862.tif 000039
（式中、
Ｒ１は、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい３〜１２員の複素環、−ＮＲ６Ｒ７、および
【化２】
2016517862.tif 000040
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の複素環基であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ２とともに閉環して３〜１２員の複素環基を形成しており、前記複素環基は１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；
【化３】
2016517862.tif 000041
−ＮＲ１２Ｒ１３；５〜１２員のヘテロアリール；および３〜１２員の複素環からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく（前記ヘテロアリールまたは複素環部分は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；シアノ基；１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；またはモノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基であり、
ＸおよびＰは、互いに独立して、ＮまたはＣＲ１４であり、
Ｙは、ＣＲ１４またはＮであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基；またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基であり、
Ｒ８は、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、または３〜１２員の複素環基であり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ２−Ｃ８アルケニル基；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基；ハロゲン、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール基；５〜１２員のヘテロアリール基；または３〜１２員の複素環基であり（前記ヘテロアリール基または複素環基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルスルホニル基；ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール基；または３〜１２員の複素環基であり、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１４は、水素；ハロゲン基；シアノ基；ニトロ基；１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基である。）。
【請求項２】
Ｒ１が、水素；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい３〜１２員の複素環、−ＮＲ６Ｒ７、および
【化４】
2016517862.tif 000042
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基；または３〜１２員の複素環基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基；またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、または３〜１２員の複素環基である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、閉環して、３〜１２員の複素環基を形成し、前記複素環基が、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；
【化５】
2016517862.tif 000043
−ＮＲ１２Ｒ１３；および５〜１２員のヘテロアリール（前記ヘテロアリール部分は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記Ｒ２およびＲ３が、閉環して、ピペラジニル基またはピペリジニル基を形成している、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
前記ピペラジニル基またはピペリジニル基が、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；
【化６】
2016517862.tif 000044
−ＮＲ１２Ｒ１３；およびピリミジル、ピリジル、または１，２，４−オキサジアゾリルからなる群から選択される５〜１２員のヘテロアリール（前記ヘテロアリール部分は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり、Ｒ１１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール基であり、Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、水素；ハロゲン基；シアノ基；または１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
ＸおよびＰが、互いに独立して、ＮまたはＣＲ１４であり、Ｒ１４が、水素またはハロゲン基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｙが、ＣＲ１４であり、Ｒ１４が、水素またはハロゲン基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−シアノ−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−４−（４−（２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（２−（２−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−イソブチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−メチル＝２−（４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセテート；
（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルカルバメート；
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−アミノエチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル＝ヒドロクロリド；
（Ｓ）−５−（４−（１−（シアノメチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル（イソプロピル）カルバメート；
（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル＝ヒドロクロリド；
（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（メトキシメチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−エチル＝４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−５−（４−（１−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロ−４−（１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
５−（４−（１−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−ネオペンチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（モルホリノメチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（４−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（２−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−（１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−（１−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−（５−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル＝ヒドロクロリド；
２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル＝スルホン酸塩；
５−（３−フルオロ−４−（１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−（１−（メトキシメチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル＝ヒドロクロリド；
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
４−（２−フルオロ−４−（６−（２−（トリフルオロメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート；
Ｎ−（１−（５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル＝エチル（１−（５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（３−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（３−シアノ−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート；
プロパ−１−エン−２−イル＝１−（３−シアノ−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート；
２−（４−（（５−エチルピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（３−シアノ−５−（４−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート；
５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル；
５−（４−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル；
５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル；
５−（４−（１−エチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル；
５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル；
５−（４−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル；
５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル；
２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（１−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
２−（４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
５−（４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル；
５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル；
５−（４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；および
５−（３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
式３ａの化合物:
【化７】
2016517862.tif 000045
（式中、Ｒ１’は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、５〜６員の複素環、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノ、およびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル基；または５〜６員の複素環基であり、Ｒ４’およびＺ１’は、互いに独立して、ハロゲン基である。）。
【請求項１３】
治療有効量の、請求項１から請求項１１のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、糖尿病を予防または治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
ヒトを含む哺乳動物の糖尿病を予防または治療する方法であって、治療有効量の、請求項１から請求項１１のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１５】
糖尿病を予防または治療するための薬剤を製造するための、請求項１から請求項１１のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾロン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、１型糖尿病および２型糖尿病に分類される。患者の約９５％は２型糖尿病である。糖尿病および／またはその合併症の治療のために、多様な薬剤、例えば（スルホニルウレア誘導体、メグリチニド誘導体などの）インスリン分泌促進剤、（ビグアナイド誘導体、チアゾリジンジオン誘導体などの）インスリン抵抗性改善剤、（α−グルコシダーゼ阻害剤などの）炭水化物消化阻害剤、（ＧＬＰ−１類似体、ＤＰＰ−４阻害剤などの）インクレチンが用いられている（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００９，１２））。しかし、最も一般的に用いられるインスリン分泌促進剤は、低血糖、体重増加などの副作用をもたらすことが、当技術分野でよく知られている。また、ビグアナイド誘導体が乳酸アシドーシスなどの副作用を示すこと、チアゾリジンジオン誘導体が肝毒性、心不全などの副作用を示すことが報告されている（Ｄ．Ｄ．  Ｓｅａｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ２００９；１０６：１８７４５−１８７５０）。
【０００３】
一方、ＧＰＲ１１９としても知られているＧタンパク質共役受容体は、主に膵島および胃腸管で発現される。ＧＰＲ１１９の活性化は、膵臓β細胞に直接作用してインスリン分泌を媒介し、腸管Ｌ細胞におけるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の分泌を刺激し、それによってグルコース刺激性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を改善する（Ｌｉｎａ  Ｍ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００９；５８：１０５８−１０６６）。したがって、ＧＰＲ１１９を活性化する薬剤は、グルコース恒常性を高め、それによって食物摂取および体重増加を抑制し、糖尿病を治療するための候補薬剤として使用できることが期待される。実際に、種々の肥満動物モデルにおいてＧＰＲ１１９アゴニストが脂肪減少および体重減少を示したという様々な報告がなされている（Ｍａｔｉａｓ  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００７；１５２（２）：６７６−６９０，  Ｈａｎｓｅｎ  Ｈ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ７８（２００９）５５３−５６０，  Ｈｉｒｏｙｕｋｉ  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ９２（２０１３）１６７−１７３）。
【０００４】
ＧＰＲ１１９の活性化によるインスリン分泌の刺激によって潜在的な低血糖を回避できるが、これはβ細胞における環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成が刺激されることでグルコース依存性インスリン分泌が可能となることによる。ＧＰＲ１１９の持続的な活性化によるＧＬＰ−１の分泌およびｃＡＭＰの活性化は、膵臓β細胞量を増加させ、それがインスリンの自己生産を改善し、インスリン依存性糖尿病の治療を可能にする（Ａｎｓａｒｕｌｌａｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｌｏｓ  ｏｎｅ  ２０１３；８（１）：１−１１，  Ｇａｏ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２０１１  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ２４（２０１１）１１２４−１１３４）。したがって、ＧＰＲ１１９アゴニストは、従来の血糖降下薬または抗糖尿病薬の副作用（例えば、低血糖、体重増加）を最小限に抑えつつ糖尿病を治療するための薬剤として長期にわたって継続的に使用できることが期待される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、トリアゾロン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩がＧＰＲ１１９を顕著に活性化させ、よって糖尿病の予防または治療に有用であることを見出した。
【０００６】
したがって、本発明は、前記トリアゾロン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様によって、ＧＰＲ１１９活性化を通じて低血糖活性を有するトリアゾロン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０００８】
本発明の別の一態様によって、前記トリアゾロン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。
【０００９】
本発明のまた別の一態様によって、前記トリアゾロン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む、糖尿病を予防または治療するための医薬組成物が提供される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の化合物、すなわち、前記トリアゾロン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、ＧＰＲ１１９を効果的に活性化させる。したがって、前記トリアゾロン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、糖尿病の予防または治療に有用に適用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書中、用語「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素ラジカルをいう。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、およびイソペンチルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。
【００１２】
用語「アルコキシ」は、ヒドロキシル基の水素原子をアルキルで置換して形成されたラジカルをいう。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペンチルオキシ、およびイソペンチルオキシを含む。
【００１３】
用語「アリール」は、非局在化π電子雲を有する芳香族環から誘導される官能基を意味する。「アリール」は、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルなどのＣ６−Ｃ１２炭化水素環を含む。
【００１４】
用語「ヘテロアリール」は、窒素（Ｎ）原子、酸素（Ｏ）原子、および硫黄（Ｓ）原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１２員の芳香族ラジカルを意味し、５員または６員の単環式ヘテロアリールラジカル、およびベンゼンまたはピリジンと５員または６員の単環式ヘテロアリールラジカルとを融合することによって形成される二環式ヘテロアリールラジカルを含む。例えば、前記単環式ヘテロアリールは、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピロール、フラン、チオフェン、イソチアゾール、イソキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、トリアジン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等を含む。また、前記二環式ヘテロアリールは、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイソオキサゾール、インドール、インドリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン等を含む。前記「ヘテロアリール」は、ピリジン、ピリミジン、オキサジアゾールなどの５員または６員のヘテロアリールラジカルであることが好ましい。
【００１５】
用語「複素環」は、窒素（Ｎ）原子、酸素（Ｏ）原子、および硫黄（Ｓ）原子から選択される１個以上の、好ましくは１〜４個の同一または異なるヘテロ原子を有し、芳香族環は有さない、３員ないし１２員の単環式環または多環式環を意味する。例えば、「複素環」は、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン等を含む。前記「複素環」は、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ピペリジンなどの５員または６員の単環式環であることが好ましい。
【００１６】
本発明は、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化１】
2016517862.tif 000002
式中、
Ｒ１は、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい３〜１２員の複素環、−ＮＲ６Ｒ７、および
【化２】
2016517862.tif 000003
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ２−Ｃ６アルケニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい３〜１２員の複素環基であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、またはＲ２とともに閉環して３〜１２員の複素環基を形成しており、前記複素環基は１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル;
【化３】
2016517862.tif 000004
−ＮＲ１２Ｒ１３；５〜１２員のヘテロアリール；および３〜１２員の複素環からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく（前記ヘテロアリールまたは複素環部分は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；シアノ基；１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；またはモノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基であり、
ＸおよびＰは、互いに独立して、ＮまたはＣＲ１４であり、
Ｙは、ＣＲ１４またはＮであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基；またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基であり、
Ｒ８は、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、または３〜１２員の複素環基であり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ２−Ｃ８アルケニル基；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基；ハロゲン、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい６〜１２員のアリール基；５〜１２員のヘテロアリール基；または３〜１２員の複素環基であり（前記ヘテロアリール基または複素環基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルスルホニル基；ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基；Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール基；または３〜１２員の複素環基であり、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１４は、水素；ハロゲン基；シアノ基；ニトロ基；１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基；またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基である。
【００１７】
本発明の式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ１は、水素；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい３〜１２員の、好ましくは５〜６員の複素環、−ＮＲ６Ｒ７、および
【化４】
2016517862.tif 000005
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基；または３〜１２員の、好ましくは５〜６員の複素環基であってもよい。
【００１８】
前記−ＮＲ６Ｒ７において、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基；またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基であってもよい。
【００１９】
前記
【化５】
2016517862.tif 000006
において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、または３〜１２員の、好ましくは５〜６員の複素環基であってもよい。
【００２０】
本発明の式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、前記Ｒ２およびＲ３は、閉環して、３〜１２員の、好ましくは５〜６員の複素環基を形成してもよく、前記複素環基は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；
【化６】
2016517862.tif 000007
−ＮＲ１２Ｒ１３；および５〜１２員の、好ましくは５〜６員のヘテロアリール（前記ヘテロアリール部分は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
Ｒ２およびＲ３は、閉環して、ピペラジニル基またはピペリジニル基を形成していることが好ましい。
【００２２】
Ｒ２およびＲ３は、閉環して、ピペラジニル基またはピペリジニル基を形成し、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；
【化７】
2016517862.tif 000008
−ＮＲ１２Ｒ１３；およびピリミジル、ピリジル、または１，２，４−オキサジアゾリルからなる群から選択される５〜１２員のヘテロアリール（前記ヘテロアリール部分は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていることが、より好ましい。
【００２３】
前記
【化８】
2016517862.tif 000009
において、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であってもよい。
【００２４】
前記
【化９】
2016517862.tif 000010
において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ６アルケニル基であってもよく、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であってもよい。
【００２５】
前記−ＮＲ１２Ｒ１３において、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい５〜１２員の、好ましくは５〜６員のヘテロアリール基であってもよく、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であってもよい。
【００２６】
本発明の式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素；ハロゲン基；シアノ基；または１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であってもよい。
【００２７】
本発明の式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、ＸおよびＰは、互いに独立して、ＮまたはＣＲ１４であってもよく、Ｒ１４は、水素またはハロゲン基であってもよい。
【００２８】
本発明の式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｙは、ＣＲ１４であってもよく、Ｒ１４は、水素またはハロゲン基であってもよい。
【００２９】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、水素；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい３〜１２員の、好ましくは５〜６員の複素環、−ＮＲ６Ｒ７、および
【化１０】
2016517862.tif 000011
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基；または３〜１２員の、好ましくは５〜６員の複素環基であり、
Ｒ２およびＲ３は、閉環して、３〜１２員の、好ましくは５〜６員の複素環基を形成し、前記複素環基は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；
【化１１】
2016517862.tif 000012
−ＮＲ１２Ｒ１３；および５〜１２員の、好ましくは５〜６員のヘテロアリール（前記ヘテロアリール部分は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素；ハロゲン基；シアノ基；または１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
ＸおよびＰは、互いに独立して、ＮまたはＣＲ１４であり、
Ｙは、ＣＲ１４であり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基；またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基であり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、または３〜１２員の、好ましくは５〜６員の複素環基であり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい５〜１２員の、好ましくは５〜６員のヘテロアリール基であり、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１４は、水素またはハロゲン基である。
【００３０】
本発明の別の一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、閉環して、ピペラジニル基またはピペリジニル基を形成する。
【００３１】
本発明のさらにまた別の一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、閉環して、ピペラジニル基またはピペリジニル基を形成し、
前記ピペラジニル基またはピペリジニル基は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；
【化１２】
2016517862.tif 000013
−ＮＲ１２Ｒ１３；およびピリミジル、ピリジル、または１，２，４−オキサジアゾリルからなる群から選択される５〜１２員の、好ましくは５〜６員のヘテロアリール（前記ヘテロアリール部分は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、不斉炭素を含有する置換基を有してもよく、したがってラセミ混合物（ＲＳ）の形態または（Ｒ）もしくは（Ｓ）異性体などの光学異性体の形態で存在してもよい。式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ラセミ混合物（ＲＳ）および（Ｒ）もしくは（Ｓ）異性体などの光学異性体をいずれも含む。
【００３３】
本発明の式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。前記の塩は、酸付加塩の形態であってもよく、酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、または硝酸などの無機酸から誘導される塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、前記の塩は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、カリウム t-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、アンモニア、グアニジン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペラジン、モルホリン、またはジシクロヘキシルアミンから誘導される塩を含む。
【００３４】
式１の化合物の薬学的に許容可能な塩の形態は、塩基性アミンおよび／またはカルボン酸基を有する式１の化合物から通常の方法に従って製造してもよい。一般に、前記の塩は、遊離の酸または塩基の形態にある式１の化合物と、これと塩を形成する化学量論量または過剰量の無機酸、無機塩、有機酸または有機塩とを、適切な溶媒中または２種以上の溶媒からなる混合溶媒中で反応させることにより製造してもよい。
【００３５】
本発明の式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記の例示的な製造方法に従って製造できる。一実施形態において、本発明は、式２の化合物と式３の化合物とを反応させることを含む、式１ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【化１３】
2016517862.tif 000014
【化１４】
2016517862.tif 000015
【化１５】
2016517862.tif 000016
式中、
Ｚ１は、ハロゲンまたはＯ−トリフルオロメタンスルホニルであり、
Ｚ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３１は、水素；１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；
【化１６】
2016517862.tif 000017
または−ＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ３２は、
【化１７】
2016517862.tif 000018
５〜１２員のヘテロアリールまたは３〜１２員の複素環であり（前記ヘテロアリールまたは複素環部分は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＰは、先に定義されたものと同一である。
【００３６】
式２の化合物と式３の化合物との反応は、鈴木反応に従って行われてもよい。前記反応は、パラジウム触媒を用いて行われてもよい。前記パラジウム触媒は、例えば、パラジウムジアセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）またはパラジウムジ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２）を含む。反応を行う際、前記パラジウム触媒に加えて、リガンドおよび塩基をさらに加えてもよい。前記リガンドは、例えば、（Ｓ）−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）またはトリ（Ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（Ｏ−Ｔｏｌ）３）を含む。前記塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、フッ化カリウム（ＫＦ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ）またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ）などの無機塩基を含む。前記反応は、ベンゼンもしくはトルエンなどの非極性有機溶媒中またはジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で行われてもよい。また、前記反応は５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃の範囲の温度において行われてもよい。他の反応条件、例えば反応時間などは、従来の鈴木反応のための反応条件から決定されてもよい（Ｂａｒｂａｒａ  Ｃｚａｋｏ  ａｎｄ  Ｌａｓｚｌｏ  Ｋｕｒｔｉ，ＳＴＲＡＴＥＧＩＣ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ  ｏｆ  ＮＡＭＥＤ  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ  ｉｎ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，２００５）。
【００３７】
式２の化合物は、下記反応スキーム１または２に従って製造してもよい。
【化１８】
2016517862.tif 000019
反応スキーム１において、Ｈａｌはハロゲンであり、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ５、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｚ２、およびＰは、先に定義されたものと同一である。
【００３８】
式４の化合物および式５の化合物は、市販品を入手することができる。式４の化合物と式５の化合物とのカップリング反応は、塩基および溶媒の存在下で行うことができる。前記塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを含む。前記溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を含む。また、前記反応は、室温〜１００℃の範囲で行うことができる。
【００３９】
式６の化合物は、脱保護反応を通じて式７の化合物に転換することができる。前記脱保護反応は、通常の方法に従って行うことができる（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，１９９９）。例えば、前記脱保護反応は、室温において、ジクロロメタン、ジオキサンまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸溶液を使用して行うことができる。
【００４０】
式７の化合物は、市販品を入手することができる。Ｒ３２−ハライド（すなわち、式８の化合物）とのカップリングにより式９の化合物とすることができる。前記カップリング反応は、通常の無機塩基および通常の有機溶媒の存在下で行うことができる。
【００４１】
式９の化合物は、ボロンエステル化を通じて式２の化合物に転換することができる。前記ボロンエステル化反応は、ボロンエステル化剤およびパラジウム触媒を使用して行うことができる。前記ボロンエステル化剤は、例えば、テトラヒドロキシジボロン、ピナコールジボラン等を含む。前記パラジウム触媒は、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、パラジウムジ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２）またはパラジウムジアセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）を含む。前記反応を行う際、前記パラジウム触媒に加えて、リガンドおよび塩基をさらに加えてもよい。前記リガンドは、例えば、２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）を含む。前記塩基は、酢酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの無機塩基を含む。前記反応は、８０℃〜１００℃の範囲の温度において、ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で行うことができる。
【００４２】
式２の化合物は、下記反応スキーム２に従って製造することもできる。
【化１９】
2016517862.tif 000020
反応スキーム２において、Ｈａｌはハロゲンであり、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ５、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｚ２、およびＰは、先に定義されたものと同一である。
【００４３】
式５’の化合物および式８の化合物は、市販品を入手することができる。式５’の化合物と式８の化合物ｔｐのカップリング反応は、反応スキーム１における式７の化合物と式８の化合物とのカップリング反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００４４】
式１０の化合物の脱保護反応は、反応スキーム１における式６の化合物の脱保護反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００４５】
式１１の化合物は、市販品を入手することができる。式４の化合物とのカップリングにより式９の化合物とすることができる。前記カップリング反応は、反応スキーム１における式４の化合物と式５の化合物とのカップリング反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００４６】
式９の化合物は、ボロンエステル化を通じて式２の化合物に転換することができる。前記ボロンエステル化反応は、反応スキーム１におけるボロンエステル化と同一の方法に従って行うことができる。
【００４７】
式３の化合物は、前記下記反応スキーム３に従って製造することができる。
【化２０】
2016517862.tif 000021
反応スキーム３において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＺ１は、先に定義されたものと同一である。
【００４８】
式１２の化合物は、ホルミル化により式１３の化合物とすることができる。前記ホルミル化反応は、例えばオルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルを使用するオルトエステル反応に従って行うことができる。前記ホルミル化反応は、８０℃〜１５０℃の範囲の温度において、メタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行うことができる。
【００４９】
式１３の化合物は、式１４の化合物との閉環により式１５の化合物とすることができる。前記環化反応は、５０℃〜１５０℃の範囲の温度において、メタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ナトリウムメトキシドまたは水酸化カリウムを使用して行うことができる。
【００５０】
式１５の化合物は、市販品を入手することができる。式１６の化合物との反応により式３の化合物とすることができる。前記反応は、Ｎ−アルキル化反応に従って、通常の無機塩基の存在下で行うことができる。
【００５１】
別の一実施形態において、本発明は、式１７の化合物と式３の化合物とを反応させることを含む、式１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【化２１】
2016517862.tif 000022
【化２２】
2016517862.tif 000023
【化２３】
2016517862.tif 000024
式中、
Ｚ１は、ハロゲンまたはＯ−トリフルオロメタンスルホニルであり、
Ｚ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＰは、先に定義されたものと同一である。
【００５２】
式１７の化合物と式３の化合物との反応は、鈴木反応に従って行われてもよい。前記反応は、パラジウム触媒を用いて行われてもよい。他の反応条件、例えば反応時間などは、従来の鈴木反応のための反応条件から決定されてもよい（Ｂａｒｂａｒａ  Ｃｚａｋｏ  ａｎｄ  Ｌａｓｚｌｏ  Ｋｕｒｔｉ，ＳＴＲＡＴＥＧＩＣ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ  ｏｆ  ＮＡＭＥＤ  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ  ｉｎ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、２００５）。
【００５３】
式１７の化合物は、下記反応スキーム４に従って製造してもよい。
【化２４】
2016517862.tif 000025
反応スキーム４において、Ｈａｌはハロゲンであり、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｚ２、およびＰは、先に定義されたものと同一である。
【００５４】
式１８の化合物および式４の化合物は、市販品を入手することができる。式１８の化合物と式４の化合物とのカップリング反応は、反応スキーム１における式４の化合物と式５の化合物とのカップリング反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００５５】
式１９の化合物は、市販品を入手することができる。式２０の化合物との反応により式２１の化合物とすることができる。前記反応は、Ｎ−アルキル化反応に従って、通常の無機塩基の存在下で行うことができる。
【００５６】
式２１の化合物の脱保護反応は、反応スキーム１における式６の化合物の脱保護反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００５７】
式２２の化合物は、市販品を入手することができる。式２３の化合物とのカップリングにより式２４の化合物とすることができる。式２２の化合物と式２３の化合物とのカップリング反応は、反応スキーム１における式７の化合物と式８の化合物とのカップリング反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００５８】
式２４の化合物は、ボロンエステル化を通じて式１７の化合物に転換することができる。前記ボロンエステル化反応は、反応スキーム１におけるボロンエステル化と同一の方法に従って行うことができる。
【００５９】
さらにまた別の一実施形態において、本発明は、式２５の化合物と式３の化合物とを反応させることを含む、式１ｃの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【化２５】
2016517862.tif 000026
【化２６】
2016517862.tif 000027
【化２７】
2016517862.tif 000028
式中、
Ｚ１は、ハロゲンまたはＯ−トリフルオロメタンスルホニルであり、
Ｚ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３２は、
【化２８】
2016517862.tif 000029
５〜１２員のヘテロアリールまたは３〜１２員の複素環であり（前記ヘテロアリールまたは複素環部分は、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＰは、先に定義されたものと同一である。
【００６０】
式２５の化合物と式３の化合物との反応は、鈴木反応に従って行われてもよい。前記反応は、パラジウム触媒を用いて行われてもよい。他の反応条件、例えば反応時間などは、従来の鈴木反応のための反応条件から決定されてもよい（Ｂａｒｂａｒａ  Ｃｚａｋｏ  ａｎｄ  Ｌａｓｚｌｏ  Ｋｕｒｔｉ，ＳＴＲＡＴＥＧＩＣ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ  ｏｆ  ＮＡＭＥＤ  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ  ｉｎ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、２００５）。
【００６１】
式２５の化合物において、Ｒ３２は、例えば３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールであるが、この化合物は下記反応スキーム５または６に従って製造することができる。
【化２９】
2016517862.tif 000030
反応スキーム５において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ５、Ｒ３２、Ｚ２、およびＰは、先に定義されたものと同一である。
【００６２】
式２６の化合物および式２７の化合物は、市販品を入手することができる。式２６の化合物は、式２７の化合物との閉環により式２８の化合物とすることができる。前記環化反応は、５０℃〜１５０℃の範囲の温度において、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ナトリウムメトキシドまたは水素化ナトリウムを使用して行うことができる。
【００６３】
式２８の化合物の脱保護反応は、反応スキーム１における式６の化合物の脱保護反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００６４】
式２９の化合物は、市販品を入手することができる。式４の化合物とのカップリングにより式３０の化合物とすることができる。前記カップリング反応は、反応スキーム１における式４の化合物と式５の化合物とのカップリング反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００６５】
式３０の化合物は、ボロンエステル化を通じて式２５の化合物に転換することができる。前記ボロンエステル化反応は、反応スキーム１におけるボロンエステル化と同一の方法に従って行うことができる。
【００６６】
式２５の化合物において、Ｒ３２は、例えば３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールであるが、この化合物は下記反応スキーム６に従って製造することができる。
【化３０】
2016517862.tif 000031
反応スキーム６において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ５、Ｒ３２、Ｚ２、およびＰは、先に定義されたものと同一である。
【００６７】
式３１の化合物は、市販品を入手することができる。式３１の化合物は、ヒドロキシルアミン導入を通じて式３２の化合物に転換することができる。前記ヒドロキシルアミン導入のための反応は、通常の方法に従って行うことができる（Ｐａｃｅ，Ｐａｏｌａ；  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ，Ｍ．  Ｅｍｉｌｉａ  Ｄｉ；  Ｇａｒｄｅｌｌｉ，Ｃｒｉｓｔｉｎａ；  Ｈａｒｐｅｒ，Ｓｔｅｖｅｎ；  Ｍｕｒａｇｌｉａ，Ｅｓｔｅｒ；  Ｎｉｚｉ，Ｅｍａｎｕｅｌａ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５０，２２２５−２２３９，２００７）。
【００６８】
式３２の化合物は、閉環により式３３の化合物とすることができる。前記環化反応は、５０℃〜１５０℃の範囲の温度において、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミンを使用して行うことができる。
【００６９】
式３３の化合物の脱保護反応は、反応スキーム１における式６の化合物の脱保護反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００７０】
式３４の化合物は、市販品を入手することができる。式４の化合物とのカップリングにより式３５の化合物とすることができる。前記カップリング反応は、反応スキーム１における式４の化合物と式５の化合物とのカップリング反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００７１】
式３５の化合物は、ボロンエステル化を通じて式２５の化合物に転換することができる。前記ボロンエステル化反応は、反応スキーム１におけるボロンエステル化と同一の方法に従って行うことができる。
【００７２】
式２５の化合物において、前記Ｒ３２は、例えば５−トリフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾールであるが、この化合物は下記反応スキーム７に従って製造することができる。
【化３１】
2016517862.tif 000032
反応スキーム７において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ５、Ｒ３２、Ｚ２、およびＰは、先に定義されたものと同一である。
【００７３】
式３１の化合物は、市販品を入手することができる。式３１の化合物は、アジド付加を通じて式３６の化合物に転換することができる。前記アジド付加のための反応は、１００℃〜１５０℃の範囲の温度において、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中でアジ化ナトリウムを使用して行うことができる。
【００７４】
式３６の化合物は、無水トリフルオロ酢酸との反応により式３７の化合物とすることができる。式３６の化合物と無水トリフルオロ酢酸との反応は、通常の方法に従って行うことができる（Ｐｒａｄｉｐ  Ｋ．  Ｓａｓｍａｌ，  Ｒａｓｈｍｉ  Ｔａｌｗａｒ；  Ｊ．  Ｓｗｅｔｈａ，  Ｄ．  Ｂａｌａｓｕｂｒａｈｍａｎｙａｍ；  Ｂ．  Ｖｅｎｋａｔｅｓｈａｍ，  Ｋｈａｊｉ  Ａｂｄｕｌ  Ｒａｗｏｏｆ；  Ｂ．  Ｎｅｅｌｉｍａ  Ｄｅｖｉ，  Ｖｉｋｒａｍ  Ｐ．  Ｊａｄｈａｖ；Ｓａｎｊｏｙ  Ｋ．  Ｋｈａｎ，  Ｐｒｉｙａ  Ｍｏｈａｎ；  Ｄ．  Ｓｒｉｎｉｖａｓａ  Ｒｅｄｄｙ，  Ｖｉｊａｙ  Ｋｕｍａｒ  Ｎｙａｖａｎａｎｄｉ，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２１，４９１３−４９１８，２０１１）。
【００７５】
式３７の化合物の脱保護反応は、反応スキーム１における式６の化合物の脱保護反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００７６】
式３８の化合物は、市販品を入手することができる。式４の化合物とのカップリングにより式３９の化合物とすることができる。前記カップリング反応は、反応スキーム１における式４の化合物と式５の化合物とのカップリング反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００７７】
式３９の化合物は、ボロンエステル化を通じて式２５の化合物に転換することができる。前記ボロンエステル化反応は、反応スキーム１におけるボロンエステル化と同一の方法に従って行うことができる。
【００７８】
式２の化合物において、Ｒ３２は、例えば５−トリフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾールであるが、この化合物は下記反応スキーム８に従って製造することができる。
【化３２】
2016517862.tif 000033
反応スキーム８において、Ｈａｌはハロゲンであり、ｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ５、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｚ２、およびＰは、先に定義されたものと同一である。
【００７９】
式５’の化合物は、ハロゲン化シアンとのカップリングにより式４０の化合物とすることができる。前記カップリング反応は、通常の無機塩基および通常の有機溶媒の存在下で行うことができる。
【００８０】
式４０の化合物は、アジド付加を通じて式４１の化合物に転換することができる。前記アジド付加のための反応は、反応スキーム７における式３１の化合物のアジド付加のための反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００８１】
式４１の化合物は、無水トリフルオロ酢酸との反応により式４２の化合物とすることができる。式４１の化合物と無水トリフルオロ酢酸との反応は、反応スキーム７における式３６の化合物と無水トリフルオロ酢酸との反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００８２】
式４２の化合物の脱保護反応は、反応スキーム１における式６の化合物の脱保護反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００８３】
式４３の化合物は、市販品を入手することができる。式４の化合物とのカップリングにより式４４の化合物とすることができる。前記カップリング反応は、反応スキーム１における式４の化合物と式５の化合物とのカップリング反応と同一の方法に従って行うことができる。
【００８４】
式４４の化合物は、ボロンエステル化を通じて式２の化合物に転換することができる。前記ボロンエステル化反応は、反応スキーム１におけるボロンエステル化と同一の方法に従って行うことができる。
【００８５】
上記した製造方法において、下記式３ａの化合物は、本発明による化合物を製造するための有用な新規化合物である。したがって、本発明はまた、式３ａの化合物を提供する。
【化３３】
2016517862.tif 000034
式中、
Ｒ１’は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、５〜６員の複素環、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノ、およびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル基；または５〜６員の複素環基であり、
Ｒ４’およびＺ１’は、互いに独立して、ハロゲン基である。
【００８６】
式３ａの化合物において、Ｒ１’は、ヒドロキシ、メトキシ、ピロリジニル、モルホリニル、ジエチルアミノ、およびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；メチルカルボニル基；またはテトラヒドロフラニル基であってもよい。式３ａの化合物において、Ｒ４’は、フルオロ基であってもよい。また、式３ａにおいて、Ｚ１’は、ブロモ基であってもよい。
【００８７】
好ましい式３ａの化合物としては、
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
メチル＝２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセテート；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
エチル＝４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；および
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
などが挙げられる。
【００８８】
本発明は、式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を活性成分として含む、糖尿病を予防または治療するための医薬組成物を提供する。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、希釈剤、崩壊剤、甘味剤、滑沢剤、または香味剤などの薬学的に許容可能な担体を含むことができる。前記の医薬組成物は、通常の方法に従って、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、もしくはシロップ剤などの経口投与用製剤；または注射剤などの非経口投与用製剤として製剤化できる。これらの剤形は様々な形態であってよく、例えば、単回投与のための剤形であってもよく、反復投与のための剤形であってもよい。
【００９０】
本発明の組成物は、経口で投与してもよく、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所等の経路により非経口で投与してもよい。本発明の組成物は、経口で投与されることが好ましい。したがって、本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、水性溶液または懸濁剤などの様々な形態に製剤化されてもよい。経口投与用錠剤の場合、乳糖、トウモロコシ澱粉などの担体およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常使用される。経口投与用カプセル剤の場合には、乳糖および／または乾燥トウモロコシ澱粉を希釈剤として使用できる。経口投与用の水性懸濁剤が必要とされる場合、活性成分に乳化剤および／または懸濁化剤を配合することができる。所望により、甘味剤および／または香味剤を使用してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与の場合、通常、活性成分の滅菌溶液を調製するが、この溶液のｐＨは適切に調整し、緩衝化する必要がある。静脈内投与の場合、製剤を等張化するために、溶質の総濃度を調整する必要がある。本発明の組成物は、ｐＨ値７．４の生理食塩水などの薬学的に許容される担体を含む水性溶液の形態とすることができる。このような溶液は、局所ボーラス注入により患者の筋肉内の血流に導入することができる。
【００９１】
式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、患者に１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲の治療有効量で投与できる。当然のことながら、前記の投与量は、患者の年齢、体重、感受性、症状、または化合物の活性に応じて変更できる。
【００９２】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における糖尿病を予防または治療する方法であって、治療有効量の式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
本発明はまた、糖尿病を予防または治療するための薬剤を製造するための、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００９４】
下記実施例および実験例は、本発明の例示のみを目的として提供するものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【実施例】
【００９５】
以下の製造例および実施例で製造した化合物の分析は、下記のように行った。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ  分光計を使用して行い、化学シフトはｐｐｍで示した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ，７０−２３０メッシュ）を使用して行った（Ｗ．Ｃ．  Ｓｔｉｌｌ、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，１９７８（４３）、２９２３−２９２５）。以下の製造例および実施例で使用する略語は、次の通りである。「メチル」は「Ｍｅ」と略し、「エチル」は「Ｅｔ」と略し、「フェニル」は「Ｐｈ」と略し、「ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル」は「ＢＯＣ」と略す。各実施例の出発物質は、公知の化合物であり、これらは文献に従って合成するか、またはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。
【００９６】
製造例１：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
工程１：（Ｅ）−エチル＝２−（エトキシメチレン）ヒドラジンカルボキシレート
カルバジン酸エチル（２００．０ｇ）のオルトギ酸トリエチル（１．０Ｌ）溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。前記溶液を室温に冷却した後、減圧濃縮し、標題化合物２９２ｇを白色固体として得た（収率：９５．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.05(s, 1H), 6.53(s, 1H), 4.18(q, 2H), 4.13(q, 2H), 1.36(t, 3H), 1.31(t, 3H)
【００９７】
工程２：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
工程１で製造した（Ｅ）−エチル＝２−（エトキシメチレン）ヒドラジンカルボキシレート（２９２．０ｇ）のメタノール（１．０Ｌ）溶液に、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２００．０ｇ）を加えた。反応混合物を１１０℃で３日間還流した後、室温に冷却した。ＮａＯＭｅのメタノール溶液（２５％）を反応混合物に加えた後、１１０℃で４時間還流した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル（５００．０ｍＬ）を加えた。前記混合物を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮し、標題化合物４２３．２ｇを白色固体として得た（収率：９０．１％）。
1H-NMR (MeOD) δ 7.97(s, 1H), 7.62(t, 1H), 7.55-7.53(m, 2H)
【００９８】
工程３：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（４３５．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．４８ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（３０．０ｍＬ）および塩水（３０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物７２８．０ｍｇを白色固体として得た（収率：６９．１％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64(s, 1H), 7.62(t, 1H), 7.44-7.42(m, 2H), 3.54(s, 3H)
【００９９】
製造例２：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０．０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１．３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、１−ブロモプロパン（１．０８ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）および塩水（５０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮し、標題化合物３．４１ｇを白色固体として得た（収率：９８．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66(s, 1H), 7.64(t, 1H), 7.45-7.42(m, 2H), 3.82(t, 2H), 1.86-1.79(m, 2H), 0.98(t, 3H)
【０１００】
製造例３：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（４３．５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、２−ブロモプロパン（７２．８μＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および塩水（１０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物７６．７ｍｇを白色固体として得た（収率：６６．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66(s, 1H), 7.64(t, 1H), 7.45-7.42(m, 2H), 2.21-2.17(m, 1H), 0.97(d, 6H)
【０１０１】
製造例４：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（８７０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．４６ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および塩水（１０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、標題化合物１．７４ｇを白色固体として得た（収率：７１．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.62(t, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 4.07(t, 2H), 3.81(t, 2H), 3.49(s, 3H)
【０１０２】
製造例５：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２００．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６２．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミン塩酸塩（１６０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および塩水（１０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、無色油状の標題化合物１０７．０ｍｇを得た（収率：３８．７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64-7.61(m, 2H), 7.44-7.41(m, 2H), 3.93(t, 2H), 2.85(t, 2H), 2.60(q, 4H), 1.03(t, 6H)
【０１０３】
製造例６：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５００．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５３６．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、１，２−エポキシ−２−メチルプロパン（３４５．０μＬ）を加えた。反応混合物を４５℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および塩水（１０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮し、標題化合物２４５．０ｍｇを白色固体として得た（収率：３８．１％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.62(t, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 3.91(s, 2H), 3.30(s, 1H), 1.30(s, 6H)
【０１０４】
製造例７：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５００．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（２１７．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（２１５．０μＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および塩水（１０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物５９７．０ｍｇを黄色固体として得た（収率：９８．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.76(s, 1H), 7.62(t, 1H), 7.44-7.39(m, 2H), 3.65(d, 2H), 2.21-2.17(m, 1H), 0.97(d, 6H)
【０１０５】
製造例８：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５００．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（２１７．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、臭化ネオペンチル（２４９．０μＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および塩水（１０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物６２９．５ｍｇを黄色固体として得た（収率：９９．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.91(s, 1H), 6.79(t, 1H), 6.72-6.66(m, 2H), 2.79(s, 2H), 0.18(s, 9H)
【０１０６】
製造例９：メチル−２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセテート
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２００．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３５３．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、メチルブロモアセテート（１２１．０μＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および塩水（１０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮し、標題化合物２５０．８ｍｇを白色固体として得た（収率：９８．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.78(s, 1H), 7.63(t, 1H), 7.47-7.45(m, 2H), 4.66(s, 2H), 3.80(s, 3H)
【０１０７】
製造例１０：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５００．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１５５．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（３９６．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（２０．０ｍＬ）および塩水（２０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、標題化合物６１８．０ｍｇを白色固体として得た（収率：８９．７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66(s, 1H), 7.65(t, 1H), 7.50-7.42(m, 2H), 4.01(t, 2H), 2.85(t, 2H), 2.60(s, 4H), 1.79(s, 4H)
【０１０８】
製造例１１：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３１０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（８６５．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）および塩水（５０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、標題化合物７８８．０ｍｇを白色固体として得た（収率：５４．７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.65(s, 1H), 7.62(t, 1H), 7.50-7.43(m, 2H), 3.99(t, 2H), 3.68(s, 4H), 2.76(t, 2H), 2.54(s, 4H)
【０１０９】
製造例１２：ｔｅｒｔ−ブチル＝２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチル（イソプロピル）カルバメート
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３１０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−ブロモエチル（イソプロピル）カルバメート（１．２ｇ）を加えた。反応混合物を５５℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（２５．０ｍＬ）および塩水（２５．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（２５．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、標題化合物８１３．０ｍｇを白色固体として得た（収率：４７．５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.65(s, 1H), 7.62(t, 1H), 7.50-7.43(m, 2H), 4.04(t, 2H), 3.55-3.30(m, 3H), 1.51(s, 9H), 1.13(d, 6H)
【０１１０】
製造例１３：ｔｅｒｔ−ブチル＝２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチルカルバメート
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６４４．１ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−ブロモエチルカルバメート（２．７ｇ）を加えた。反応混合物を５５℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（２５．０ｍＬ）および塩水（２５．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（２５．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、標題化合物２．２ｇを白色固体として得た（収率：５１．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.65(s, 1H), 7.62(t, 1H), 7.50-7.43(m, 2H), 5.04(s, 1H), 3.99(t, 2H), 3.60-3.50(m, 2H), 1.42(s, 9H)
【０１１１】
製造例１４：２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトニトリル
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５００．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．０７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、クロロアセトニトリル（２２０．８μＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（３０．０ｍＬ）および塩水（３０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物４１４．６ｍｇを白色固体として得た（収率：７２．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74(s, 1H), 7.58(t, 1H), 7.49-7.44(m, 2H), 4.80(s, 2H)
【０１１２】
製造例１５：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（９３０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリチルクロライド（５．６７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（３０．０ｍＬ）および塩水（３０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標題化合物３．８８ｇを白色固体として得た（収率：４０．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.38-7.28(m, 17H)
【０１１３】
製造例１６：Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（９３０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアミド（７．８ｇ）を加えた。反応混合物を５５℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（３０．０ｍＬ）および塩水（３０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、標題化合物３．７ｇを白色固体として得た（収率：５０．７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.65(s, 1H), 7.62(t, 1H), 7.50-7.43(m, 2H), 6.99(s, 1H), 3.42(t, 2H), 2.95(s, 3H), 2.86(m, 2H)
【０１１４】
製造例１７：（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（７５７．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル＝メタンスルホン酸塩（１．９ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（２５．０ｍＬ）および塩水（２５．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（２５．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、黄色油状の標題化合物１．９ｇを得た（収率：６１．８％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66(s, 1H), 7.63(t, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 4.10-4.05(m, 1H), 4.05-3.90(m, 2H), 2.42-2.28(m, 2H)
【０１１５】
製造例１８：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（７６５．６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（２５．０ｍＬ）および塩水（２５．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（２５．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、黄色油状の標題化合物１．８ｇを得た（収率：４４．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.65(s, 1H), 7.61(t, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 4.92-4.87(m, 1H), 3.79-3.74(m, 1H), 3.67-3.60(m, 2H), 3.50-3.40(m, 1H), 2.35-2.25(m, 2H), 1.47(s, 9H)
【０１１６】
製造例１９：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２００．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、２−ブロモメチルメチルエーテル（６２０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（２０．０ｍＬ）および塩水（２０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、黄色油状の標題化合物５３０．６ｍｇを得た（収率：３７．４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.65(s, 1H), 7.61(t, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 5.22(s, 2H), 3.49(s, 3H)
【０１１７】
製造例２０：エチル＝４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボキシレート
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．８ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、クロロギ酸エチル（３．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）および塩水（５０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、黄色油状の標題化合物４．２ｇを得た（収率：６５．６％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72(s, 1H), 7.64(t, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 4.24(q, 2H), 1.30(t, 3H)
【０１１８】
製造例２１：３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２，２−ジメチルプロパンニトリル
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５００．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５３６．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、シクロプロパンカルボニトリル（２４５．０μＬ）を加えた。反応混合物を４５℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および塩水（１０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮し、標題化合物１８５．０ｍｇを白色固体として得た（収率：２９．８％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 7.62(t, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 3.45(s, 2H), 1.46(s, 6H)
【０１１９】
製造例２２：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（８０．０ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、モルホリン（１４．４μＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％、３３０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、減圧濃縮し、標題化合物７８．２ｍｇを白色固体として得た（収率：８１．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72(s, 1H), 7.64(t, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 4.75(s, 2H), 3.73(s, 4H), 2.77(s, 4H)
【０１２０】
製造例２３：（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、（Ｒ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（４０．０ｍＬ）および塩水（４０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（４０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、黄色油状の標題化合物５３９．７ｍｇを得た（収率：１８．７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.67(s, 1H), 7.65(t, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 4.55-4.45(m, 1H), 4.15-4.04(m, 2H), 3.94-3.85(m, 2H), 1.46(s, 3H), 1.37(s, 3H)
【０１２１】
製造例２４：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１５０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、２−ブロモ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（９０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および塩水（１０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、標題化合物３０．６ｍｇを白色固体として得た（収率：４０．３％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.67(s, 1H), 7.65(t, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 4.05(s, 2H), 3.09(s, 4H), 1.83(s, 4H)
【０１２２】
製造例２５：４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
４−ブロモ−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン（５．０ｇ）を使用し、製造例１の工程２と同様の手順に従って中間体（２．０ｇ）を製造した。得られた中間体のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（８０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（２００．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および塩水（１０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物４７．６ｍｇを白色固体として得た（収率：３２．３％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.34(s, 1H), 2.74(s, 3H)
【０１２３】
製造例２６：４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
４−ブロモ−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモ−３−フルオロアニリン（５．０ｇ）を使用し、製造例１の工程２と同様の手順に従って中間体（２．３ｇ）を製造した。得られた中間体のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（８０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、２−ブロモプロパン（７２．８μＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および塩水（１０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物２９．７ｍｇを白色固体として得た（収率：２２．４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.49(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.50(s, 1H), 4.00-3.90(m, 1H), 1.27(s, 6H)
【０１２４】
製造例２７：４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
４−ブロモ−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモアニリン（５．０ｇ）を使用し、製造例１の工程２と同様の手順に従って中間体（２．４ｇ）を製造した。得られた中間体のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（２００．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および塩水（１０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物３２０．６ｍｇを白色固体として得た（収率：３５．３％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74(s, 1H), 7.69(dd, 2H), 7.60(dd, 2H), 3.54(s, 3H)
【０１２５】
製造例２８：Ｎ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチル｝アセトアミド
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（９３０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−（２−ブロモエチル）アセトアミド（６．５ｇ）を加えた。反応混合物を５５℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（３０．０ｍＬ）および塩水（３０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、標題化合物３．７ｇを白色固体として得た（収率：５０．７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.01(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.62(t, 1H), 7.50-7.43(m, 2H), 3.66(t, 2H), 3.42(t, 2H), 1.84(s, 3H)
【０１２６】
製造例２９：４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ヨードメタンの代わりに２−ブロモエチルメチルエーテル（５０．０ｍｇ）を使用し、製造例２７と同様の手順に従って標題化合物（３５．７ｍｇ）を白色固体として得た（収率：４４．７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74(s, 1H), 7.69(dd, 2H), 7.60(dd, 2H), 4.07(t, 2H), 3.81(t, 2H), 3.49(s, 3H)
【０１２７】
製造例３０：（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ヨードメタンの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル＝メタンスルホン酸塩（５０．０ｍｇ）を使用し、製造例２７と同様の手順に従って標題化合物（４０．２ｍｇ）を白色固体として得た（収率：４９．５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74(s, 1H), 7.69(dd, 2H), 7.60(dd, 2H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 4.10-4.05(m, 1H), 4.05-3.90(m, 2H), 2.42-2.28(m, 2H)
【０１２８】
製造例３１：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（８０．０ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（１８．３ｍｇ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％、３３０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、減圧濃縮し、標題化合物４０．０ｍｇを白色固体として得た（収率：４０．６％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72(s, 1H), 7.64(t, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 4.79(s, 2H), 2.82(s, 4H), 2.48(s, 4H), 2.29(s, 3H)
【０１２９】
製造例３２：（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（７５７．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル＝メタンスルホン酸塩（１．９ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（２５．０ｍＬ）および塩水（２５．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（２５．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、黄色油状の標題化合物１．９ｇを得た（収率：６１．８％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66(s, 1H), 7.63(t, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 4.10-4.05(m, 1H), 4.05-3.90(m, 2H), 2.42-2.28(m, 2H)
【０１３０】
製造例３３：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
製造例１の工程２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（８０．０ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、ピロリジン（１３．６μＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％、３３０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、減圧濃縮し、標題化合物５０．７ｍｇを白色固体として得た（収率：５３．９％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72(s, 1H), 7.64(t, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 4.86(s, 2H), 2.84(s, 4H), 1.79(s, 4H)
【０１３１】
製造例３４：４−（４−ブロモフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ヨードメタンの代わりにヨードエタン（５０．０ｍｇ）を使用し、製造例２７と同様の手順に従って標題化合物（３０．２ｍｇ）を白色固体として製造した（収率：４８．８％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74(s, 1H), 7.69(dd, 2H), 7.60(dd, 2H), 4.13(q, 2H), 1.31(t, 3H)
【０１３２】
製造例３５：４−（４−ブロモフェニル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ヨードメタンの代わりに２−ブロモメチルメチルエーテル（５０．０ｍｇ）を使用し、製造例２７と同様の手順に従って標題化合物（２８．７ｍｇ）を白色固体として製造した（収率：４２．６％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74(s, 1H), 7.69(dd, 2H), 7.60(dd, 2H), 5.22(s, 2H), 3.49(s, 3H)
【０１３３】
製造例３６：（Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ヨードメタンの代わりに（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル＝メタンスルホン酸塩（５０．０ｍｇ）を使用し、製造例２７と同様の手順に従って標題化合物（３０．７ｍｇ）を白色固体として製造した（収率：４５．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74(s, 1H), 7.69(dd, 2H), 7.60(dd, 2H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 4.10-4.05(m, 1H), 4.05-3.90(m, 2H), 2.42-2.28(m, 2H)
【０１３４】
製造例３７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート
ヨードメタンの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ）を使用し、製造例２７と同様の手順に従って標題化合物（２７．８ｍｇ）を白色固体として製造した（収率：３０．６％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74(s, 1H), 7.69(dd, 2H), 7.60(dd, 2H), 4.92-4.87(m, 1H), 3.79-3.74(m, 1H), 3.67-3.60(m, 2H), 3.50-3.40(m, 1H), 2.35-2.25(m, 2H), 1.47(s, 9H)
【０１３５】
製造例３８：２−［４−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
ヨードメタンの代わりに２−ブロモアセトアミド（５０．０ｍｇ）を使用し、製造例２７と同様の手順に従って標題化合物（３７．８ｍｇ）を白色固体として製造した（収率：４２．６％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74(s, 1H), 7.69(dd, 2H), 7.60(dd, 2H), 7.21 (s, 2H), 4.50(s, 2H)
【０１３６】
製造例３９：４−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ヨードメタンの代わりに２−ヨードプロパン（４２５．０ｍｇ）を使用し、製造例２７と同様の手順に従って標題化合物（３５７．２ｍｇ）を白色固体として製造した（収率：６０．８％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.67(s, 1H), 7.60(dd, 2H), 7.48(dd, 2H), 4.58-4.52 (m, 1H), 1.42(d, 6H)
【０１３７】
実施例１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（７．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０．０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１９．５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、（Ｓ）−４−Ｎ−ＢＯＣ−２−メチルピペラジン（８．０ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１００．０ｍＬ）および塩水（１００．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１００．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標題化合物５．３ｇを白色固体として得た（収率：３７．１％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.30(s, 2H), 4.80(s, 1H), 4.39(d, 1H), 4.15-4.11(m, 2H), 3.17(t, 1H), 3.17-2.90(m, 2H), 1.49(s, 9H), 1.18(d, 3H)
【０１３８】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝３−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
工程１で製造した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．３ｇ）の１，４−ジオキサン（１６５．０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（４．４ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．１ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４２３．３ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０６．６ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標題化合物４．８ｇを白色固体として得た（収率：８０．４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.31(s, 2H), 4.98(s, 1H), 4.56(d, 1H), 4.23-3.80(m, 2H), 3.18(t, 1H), 3.15-2.80(m, 2H), 1.49(s, 9H), 1.32(s, 12H) 1.19(d, 3H)
【０１３９】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
工程２で製造した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝３−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２３．０ｍｇ）、製造例１で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（８２．６ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、標題化合物２１．５ｍｇを白色固体として得た（収率：１６．４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.55(s, 2H), 7.75(t, 1H), 7.68(s, 1H), 7.42-7.31(m, 2H), 4.95(s, 1H), 4.54(d, 1H), 4.30-3.85(m, 2H), 3.56(s, 3H), 3.25(t, 1H), 3.20-2.82(m, 2H), 1.50(s, 9H), 1.24(d, 3H)。
【０１４０】
実施例２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５３．８ｍｇ）を使用し、実施例１の工程３と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：２０．０％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.55(s, 2H), 7.78(t, 1H), 7.68(s, 1H), 7.42-7.30(m, 2H), 4.95(s, 1H), 4.54(d, 1H), 4.30-3.90(m, 2H), 3.84(t, 2H), 3.25(t, 1H), 3.20-2.85(m, 2H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.49(s, 9H), 1.24(s, 3H), 1.00(t, 3H)
【０１４１】
実施例３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（４５．３ｍｇ）を使用し、実施例１の工程３と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：３４．０％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.55(s, 2H), 7.78(t, 1H), 7.68(s, 1H), 7.42-7.30(m, 2H), 4.95(s, 1H), 4.62-4.48(m, 2H), 4.28-3.85(m, 2H), 3.25(t, 1H), 3.20-2.85(m, 2H), 1.50(s, 9H), 1.44(d, 6H), 1.23(d, 3H)
【０１４２】
実施例４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例４で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（４０．６ｍｇ）を使用し、実施例１の工程３と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：１６．９％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.55(s, 2H), 7.79(t, 1H), 7.70(s, 1H), 7.42-7.31(m, 2H), 4.95(s, 1H), 4.54(d, 1H), 4.28-3.90(m, 2H), 4.08(t, 2H), 3.77(t, 2H), 3.41(s, 3H), 3.26(t, 1H), 3.20-2.85(m, 2H), 1.50(s, 9H), 1.24(d, 3H)
【０１４３】
実施例５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−シアノ−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−２−クロロピリミジンの代わりに５−ブロモ−２−クロロニコチノニトリル（１０．０ｇ）を使用し、実施例１の工程１および２と同様の手順に従って中間体（４．０ｇ）を製造した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝３−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートおよび４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに、前記中間体および４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（６７．４ｍｇ）をそれぞれ使用し、実施例１の工程３と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：４２．１％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.84(t, 1H), 7.71(s, 1H), 7.46-7.32(m, 2H), 4.75(s, 1H), 4.21(d, 1H), 4.13-3.88(m, 2H), 3.85(t, 2H), 3.45(t, 1H), 3.32-2.97(m, 2H), 1.85(q, 2H), 1.50(s, 9H), 1.33(d, 3H), 1.00(t, 3H)
【０１４４】
実施例６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−２−クロロピリミジンの代わりに５−ブロモ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（３．１ｇ）を使用し、実施例１の工程１および２と同様の手順に従って中間体（２．４ｇ）を製造した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝３−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートおよび４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに、前記中間体および製造例２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３５．８ｍｇ）をそれぞれ使用し、実施例１の工程３と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：８９．０％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.89(t, 1H), 7.73(s, 1H), 7.54-7.42(m, 2H), 3.85(t, 2H), 3.81-3.62(m, 3H), 3.55-3.40(m, 1H), 3.26-3.00(m, 3H), 1.86(q, 2H), 1.49(s, 9H), 1.00(t, 3H), 0.99(d, 3H)
【０１４５】
実施例７：（Ｓ）−４−（４−（２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
（Ｓ）−４−Ｎ−ＢＯＣ−２−メチル＝ピペラジンの代わりに（Ｓ）−５−エチル−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（１．０ｇ）を使用し、実施例１の工程１および２と同様の手順に従って中間体（８５０．０ｍｇ）を製造した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝３−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに前記中間体、および製造例１で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（６３．０ｍｇ）を使用し、実施例１の工程３と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：１７．１％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(s, 2H), 8.21(s, 2H), 7.75(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.60-7.30(m, 2H), 5.04(s, 1H), 4.73-4.55(m, 3H), 3.56(s, 3H), 3.41(t, 1H), 3.31(d, 1H), 3.15(t, 1H), 2.49(q, 2H), 1.27(d, 3H), 1.21(t, 3H)
【０１４６】
実施例８：（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（２−（２−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
（Ｓ）−４−Ｎ−ＢＯＣ−２−メチル＝ピペラジンの代わりに（Ｓ）−３−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（１．０ｇ）を使用し、実施例１の工程１および２と同様の手順に従って中間体（７６０．０ｍｇ）を製造した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝３−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに前記中間体、および製造例１で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（６３．０ｍｇ）を使用し、実施例１の工程３と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：２８．８％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 2H), 8.42(s, 1H), 7.76(t, 1H), 7.72-7.58(m, 2H), 7.50-7.30(m, 2H), 6.66(d, 1H), 5.01(s, 1H), 4.62(d, 1H), 4.36-4.20(m, 2H), 3.70-3.45(m, 5H), 3.30-3.15(m, 1H), 1.29(d, 3H)
【０１４７】
実施例９：（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−ブロモ−３−シアノピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−２−クロロニコチノニトリル（１０．０ｇ）をトルエン（４５．０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００．０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、その溶液に炭酸カリウム（１３．０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、（Ｓ）−４−Ｎ−ＢＯＣ−２−メチル＝ピペラジン（９．２ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１００．０ｍＬ）および塩水（１００．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１００．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、黄色油状の標題化合物３．８ｇを得た（収率：７２．５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.34(s, 1H), 7.84(s, 1H), 4.60(s, 1H), 4.25-3.80(m, 3H), 3.38(t, 1H), 3.26-2.95(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.26(d, 3H)
【０１４８】
工程２：（Ｓ）−５−ブロモ−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル＝ヒドロクロリド
工程１で製造した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−ブロモ−３−シアノピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３．８ｇ）の酢酸エチル（２００．０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（２．０Ｍ，３００．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、濾過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、オーブンで乾燥し、標題化合物２．５ｇを白色固体として得た（収率：９１．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.31(s, 2H), 4.98(s, 1H), 4.56(d, 1H), 4.23-3.80(m, 2H), 3.18(t, 1H), 3.15-2.80(m, 2H), 1.32(s, 12H) 1.19(d, 3H)
【０１４９】
工程３：（Ｓ）−５−ブロモ−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程２で製造した（Ｓ）−５−ブロモ−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル＝ヒドロクロリド（２．５ｇ）のトルエン（２００．０ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３ｇ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（１．２ｍＬ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３１６．０ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６７．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標題化合物３．１ｇを黄色固体として得た（収率：８６．７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 8.19(s, 2H), 7.84(s, 1H), 4.75(s, 1H), 4.61(d, 1H), 4.49(d, 1H), 4.21(d, 1H), 3.52(t, 1H), 3.39(d, 1H), 3.24(t, 1H), 2.49(q, 2H), 1.30(d, 3H), 1.20(t, 3H)
【０１５０】
工程４：（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル
工程３で製造した（Ｓ）−５−ブロモ−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（３．１ｇ）の１，４−ジオキサン（５０．０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（２．４ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１３３．１ｍｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９６．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標題化合物１．９ｇを黄色固体として得た（収率：５４．８％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.19(s, 2H), 8.15(s, 1H), 4.93(s, 1H), 4.61(d, 1H), 4.51(d, 1H), 4.42(d, 1H), 3.54(t, 1H), 3.37(d, 1H), 3.23(t, 1H), 2.48(q, 2H), 1.33(s, 12H), 1.30(d, 3H), 1.20(t, 3H)
【０１５１】
工程５：（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
工程４で製造した（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（１００．０ｍｇ）、製造例１で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（６２．６ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３．３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、標題化合物４６．８ｍｇを白色固体として得た（収率：４０．９％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.77(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.70-7.64(m, 3H), 4.25-4.39(m, 3H), 3.97-3.87(m, 3H), 3.31(s, 3H), 2.66(q, 2H), 1.42(d, 3H), 1.26(t, 3H)
【０１５２】
実施例１０：（Ｓ）−５−（４−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例５で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：９．５％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.96(s, 1H), 7.83(t, 1H), 7.70(s, 1H), 7.45-7.35(m, 2H), 4.90(s, 1H), 4.64(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.38(d, 1H), 3.98(t, 2H), 3.59(t, 1H), 3.42(d, 1H), 3.27(t, 1H), 2.91(t, 2H), 2.66(q, 4H), 2.49(q, 2H), 1.35(d, 3H), 1.19(t, 3H), 1.06(t, 6H)
【０１５３】
実施例１１：（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例６で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２２０．７ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：２２．４％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.97(s, 1H), 7.82(t, 1H), 7.76(s, 1H), 7.46-7.36(m, 2H), 4.90(s, 1H), 4.65(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.93(s, 2H), 3.59(t, 1H), 3.42(d, 1H), 3.27(t, 1H), 2.49(q, 2H), 1.35(d, 3H), 1.31(s, 6H), 1.23(t, 3H)
【０１５４】
実施例１２：（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−イソブチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例７で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３０４．４ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：２８．９％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.97(s, 1H), 7.83(t, 1H), 7.71(s, 1H), 7.45-7.33(m, 2H), 4.89(s, 1H), 4.64(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.38(d, 1H), 3.69(d, 2H), 3.62(t, 1H), 3.46(d, 1H), 3.27(t, 1H), 2.49(q, 2H), 2.29-2.16(m, 1H), 1.35(d, 3H), 1.21(t, 3H), 1.00(d, 6H)
【０１５５】
実施例１３：（Ｓ）−メチル＝２−（４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセテート
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例９で製造したメチル＝２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセテート（１１８．０ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：２４．４％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.97(s, 1H), 7.84(t, 1H), 7.77(s, 1H), 7.49-7.34(m, 2H), 4.90(s, 1H), 4.68(s, 2H), 4.64(d, 1H), 4.53(d, 1H), 4.38(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.59(t, 1H), 3.42(d, 1H), 3.27(t, 1H), 2.49(q, 2H), 1.35(d, 3H), 1.21(t, 3H)
【０１５６】
実施例１４：（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例１０で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（６０．０ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：５７．５％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.96(s, 1H), 7.84(t, 1H), 7.71(s, 1H), 7.44-7.33(m, 2H), 4.89(s, 1H), 4.65(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.38(d, 1H), 4.03(t, 2H), 3.59(t, 1H), 3.42(d, 1H), 3.27(t, 1H), 2.93(t, 2H), 2.62(s, 4H), 2.49(q, 2H), 1.80(s, 4H), 1.36(d, 3H), 1.23(t, 3H)
【０１５７】
実施例１５：（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例１１で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１７１．１ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：２６．１％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.97(s, 1H), 7.81(t, 1H), 7.71(s, 1H), 7.46-7.33(m, 2H), 4.90(s, 1H), 4.65(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.38(d, 1H), 4.02(t, 2H), 3.70(s, 4H), 3.59(t, 1H), 3.42(d, 1H), 3.28(t, 1H), 2.78(t, 2H), 2.56(s, 4H), 2.49(q, 2H), 1.36(d, 3H), 1.23(t, 3H)
【０１５８】
実施例１６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルカルバメート
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例１３で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチルカルバメート（１００．０ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：３１．６％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.78(s, 2H), 7.80(t, 1H), 7.68(d, 1H), 7.39-7.33(m, 2H), 4.99(d, 2H), 3.99-3.96(m, 1H), 3.86(t, 2H), 3.31(t, 4H), 3.00(t, 2H), 2.71(s, 3H), 1.97-1.83(m, 8H), 1.76-1.70(m, 2H), 0.98(t, 3H)
【０１５９】
実施例１７：（Ｓ）−５−（４−（１−（２−アミノエチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル＝ヒドロクロリド
実施例１６で製造した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルカルバメート（５０．０ｍｇ）の酢酸エチル（５．０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（２．０Ｍ，１０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、濾過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、オーブンで乾燥し、標題化合物３８．３ｍｇを白色固体として得た（収率：９１．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.78(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.77-7.65(m, 3H), 4.31-4.39(m, 3H), 4.20-4.17(m, 2H), 3.88-3.75(m, 3H), 3.38(t, 2H), 2.70(q, 2H), 1.74(t, 3H), 1.41(d, 3H)
【０１６０】
実施例１８：（Ｓ）−５−（４−（１−（シアノメチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例１４で製造した２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトニトリル（１０２．５ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：１２．０％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.97(s, 1H), 7.86-7.75(m, 2H), 7.47-7.35(m, 2H), 4.90(s, 1H), 4.65(d, 1H), 4.59(s, 2H), 4.54(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.59(t, 1H), 3.42(d, 1H), 3.27(t, 1H), 2.49(q, 2H), 1.36(d, 3H), 1.21(t, 3H)
【０１６１】
実施例１９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル（イソプロピル）カルバメート
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例１２で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチル（イソプロピル）カルバメート（５０．０ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：１８．８％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(d, 1H), 8.21(s, 2H), 7.96(d, 1H), 7.80(t, 1H), 7.69(s, 1H), 7.39(t, 2H), 4.90(m, 1H), 4.66(d, 1H), 4.55(d, 1H), 4.38(d, 1H), 4.23(m, 2H), 3.75(t, 1H), 3.59(t, 1H), 3.43(d, 2H), 3.32-3.22(m, 2H), 2.50(q, 2H), 1.52(m, 9H), 1.36(d, 3H), 1.21(t, 3H), 1.15(d, 6H)
【０１６２】
実施例２０：（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル＝ヒドロクロリド
実施例１９で製造した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル（イソプロピル）カルバメート（５０．０ｍｇ）の酢酸エチル（５．０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（２．０Ｍ，１０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、濾過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、オーブンで乾燥し、標題化合物４０．６ｍｇを白色固体として得た（収率：９５．９％）。
1H-NMR (MeOD) δ 8.78(d, 1H), 8.55(s, 2H), 8.37(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.77-7.72(m, 2H), 7.66(d, 1H), 4.39(m, 3H), 4.23(t, 2H), 3.90-3.69(m, 3H), 3.50(t, 2H), 3.41(m, 1H), 2.68(q, 2H), 1.40(d, 3H), 1.37(d, 6H), 1.28(t, 3H)
【０１６３】
実施例２１：（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例１５で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１２０．４ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って中間体（５５．０ｍｇ）を製造した。前記中間体のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３０．０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、標題化合物１６．４ｍｇを白色固体として得た（収率：４２．５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.48(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.97(s, 1H), 7.81(t, 1H), 7.73(s, 1H), 7.48-7.35(m, 2H), 4.90(s, 1H), 4.65(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.60(t, 1H), 3.42(d, 1H), 3.28(t, 1H), 2.49(q, 2H), 1.36(d, 3H), 1.23(t, 3H)
【０１６４】
実施例２２：（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（メトキシメチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例１９で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：４６．０％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.97(s, 1H), 7.81(t, 1H), 7.75(s, 1H), 7.50-7.35(m, 2H), 5.22(s, 2H), 4.90(s, 1H), 4.65(d, 1H), 4.55(d, 1H), 4.40-4.36(m, 1H), 3.59(t, 1H), 3.49(s, 3H), 3.42(d, 1H), 3.27(t, 1H), 2.47(q, 2H), 1.36(d, 3H), 1.21(t, 3H)
【０１６５】
実施例２３：（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例１６で製造したＮ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（５０．０ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：５４．０％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(d, 1H), 8.21(s, 2H), 7.97(d, 1H), 7.78(t, 1H), 7.73(d, 1H), 7.41(t, 2H), 5.17(t, 1H), 4.90(m, 1H), 4.65(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.39(d, 1H), 4.09(m, 1H), 3.63-3.56(m, 3H), 3.41(dd, 1H), 3.28(dd, 1H), 2.98(s, 3H), 2.49(q, 2H), 1.36(d, 3H), 1.21(t, 3H)
【０１６６】
実施例２４：（Ｓ）−エチル＝４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボキシレート
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例２０で製造したエチル＝４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：１４．６％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.75(t, 1H), 7.48-7.37(m, 2H), 4.91(s, 1H), 4.65(d, 1H), 4.60-4.50(m, 3H), 4.40(d, 1H), 3.59(t, 1H), 3.42(d, 1H), 3.27(t, 1H), 2.49(q, 2H), 1.48(t, 3H), 1.36(d, 3H), 1.20(t, 3H)
【０１６７】
実施例２５：（Ｓ）−５−（４−（１−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例２１で製造した３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２，２−ジメチルプロパンニトリル（５０．０ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：２０．７％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(d, 1H), 8.21(s, 2H), 7.97(d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.74(d, 1H), 7.38(m, 2H), 4.90(m, 1H), 4.63(d, 1H), 4.55(m, 1H), 4.38(d, 1H), 4.15(s, 2H), 3.59(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.49(q, 2H), 1.70(s, 6H), 1.35(d, 3H), 1.21(t, 3H)
【０１６８】
実施例２６：（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）アセトアミド
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例２８で製造したＮ−｛２−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチル｝アセトアミド（５０．０ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：１８．２％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(d, 1H), 8.21(s, 2H), 7.96(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.70(d, 1H), 7.39(t, 2H), 4.90(m, 1H), 4.65(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.39(d, 1H), 4.14-4.08(m, 4H), 3.59(dt, 1H), 3.41(dd, 1H), 3.28(dt, 1H), 2.49(q, 2H), 2.41(s, 6H), 1.36(d, 3H), 1.21(t, 3H)
【０１６９】
実施例２７：（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３１で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（８０．０ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：３９．４％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.79(t, 1H), 7.70(s, 1H), 7.46-7.34(m, 2H), 4.89(s, 1H), 4.79(s, 2H), 4.65(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.38(d, 1H), 3.59(t, 1H), 3.41(d, 1H), 3.27(t, 1H), 2.82(s, 4H), 2.64-2.32(m, 6H), 2.29(s, 3H), 1.36(d, 3H), 1.21(t, 3H)
【０１７０】
実施例２８：（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３３で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（８０．０ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：５２．４％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.84(t, 1H), 7.74(s, 1H), 7.48-7.34(m, 2H), 4.89(s, 1H), 4.86(s, 2H), 4.65(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.38(d, 1H), 3.59(t, 1H), 3.41(d, 1H), 3.27(t, 1H), 2.84(s, 4H), 2.49(q, 2H), 1.79(s, 4H), 1.36(d, 3H), 1.21(t, 3H)
【０１７１】
実施例２９：（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロ−４−（１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例２５で製造した４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２９．１ｍｇ）を使用し、実施例９の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：３５．８％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.53(d, 1H), 8.21(s, 2H), 7.98(t, 1H), 7.76(m, 2H), 7.28(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.42(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.56(s, 3H), 3.40(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.49(q, 2H), 1.36(d, 3H), 1.21(t, 3H)
【０１７２】
実施例３０：２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１−ＢＯＣ−ピペラジン（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００．０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１７．５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、２−クロロ−５−エチルピリミジン（３．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）および塩水（５０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、無色油状の標題化合物６．０ｇを得た（収率：７６．４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.18(s, 2H), 3.76(s, 4H), 3.49(s, 4H), 2.47(q, 2H), 1.49(s, 9H), 1.19(t, 3H)
【０１７３】
工程２：５−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩
工程１で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ）の酢酸エチル（６０．０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（４．０Ｍ，３０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、濾過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、オーブンで乾燥し、標題化合物３．９ｇを白色固体として得た（収率：９９．０％）。
1H-NMR (MeOD) δ 8.18(s, 2H), 3.76(s, 4H), 3.49(s, 4H), 2.47(q, 2H), 1.19(t, 3H)
【０１７４】
工程３：５−ブロモ−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程２で製造した５−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩（３．９ｇ）をトルエン（２５．０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、その溶液に炭酸カリウム（８．４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、５−ブロモ−２−クロロニコチノニトリル（４．４ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および塩水（１０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標題化合物４．５ｇを白色固体として得た（収率：６０．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.86(s, 1H), 3.94(s, 4H), 3.81(s, 4H), 2.49(q, 2H), 1.20(t, 3H)
【０１７５】
工程４：２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル
工程３で製造した５−ブロモ−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（４．５ｇ）の１，４−ジオキサン（５０．０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（３．６ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．０ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２０１．２ｍｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９６．４ｍｇ）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標題化合物３．１ｇを白色固体として得た（収率：６１．４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 8.21(s, 2H), 8.16(s, 1H), 3.93(s, 8H), 2.49(q, 2H), 1.33(s, 12H), 1.20(t, 3H)
【０１７６】
工程５：２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
工程４で製造した２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（２３．１ｍｇ）、製造例３で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２１．５ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物１０．５ｍｇを白色固体として得た（収率：３９．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.22(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.83(t, 1H), 7.70(s, 1H), 7.45-7.34(m, 2H), 4.59-4.53(m, 1H), 3.97(s, 4H), 3.93(s, 4H), 2.50(q, 2H), 1.44(d, 6H), 1.21(t, 3H)
【０１７７】
実施例３１：５−（４−（１−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例４で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（７８．６ｍｇ）を使用し、実施例３０の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：１９．２％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.22(s, 2H), 7.97(s, 1H), 7.84(t, 1H), 7.72(s, 1H), 7.45-7.33(m, 2H), 4.06(t, 2H), 3.97(s, 4H), 3.94(s, 4H), 3.81(t, 2H), 3.57(q, 2H), 2.50(q, 2H), 1.27-1.19(m, 6H)
【０１７８】
実施例３２：２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−ネオペンチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例８で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（７８．６ｍｇ）を使用し、実施例３０の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：２３．３％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.22(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.84(t, 1H), 7.71(s, 1H), 7.44-7.32(m, 2H), 3.97(s, 4H), 3.93(s, 4H), 2.50(q, 2H), 1.21(t, 3H), 1.05(s, 9H)
【０１７９】
実施例３３：（Ｒ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３２で製造した（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（７８．６ｍｇ）を使用し、実施例３０の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：２７．９％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.22(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.80(t, 1H), 7.70(s, 1H), 7.46-7.34(m, 2H), 5.10-4.90(m, 1H), 4.16-4.02(m, 2H), 4.02-3.75(m, 10H), 2.50(q, 2H), 2.43-2.28(m, 2H), 1.21(t, 3H)
【０１８０】
実施例３４：（Ｒ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例１８で製造した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを使用し、実施例３０の工程５と同様の手順に従って中間体（１３．７ｍｇ）を製造した。前記中間体の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（２．０Ｍ，２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、濾過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、オーブンで乾燥し、標題化合物５．８ｍｇを黄色固体として得た（収率：５５．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.22(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.80(t, 1H), 7.70(s, 1H), 7.45-7.34(m, 2H), 4.93-4.89(m, 1H), 3.97(s, 4H), 3.94(s, 4H), 3.81-3.49(m, 4H), 2.50(q, 2H), 2.36-2.29(m, 2H), 1.21(t, 3H)
【０１８１】
実施例３５：２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−（モルホリノメチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例２２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（８０．０ｍｇ）を使用し、実施例３０の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：８２．３％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.97(s, 1H), 7.81(t, 1H), 7.71(s, 1H), 7.47-7.35(m, 2H), 4.90(s, 1H), 4.75(s, 2H), 4.65(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.73(s, 4H), 3.59(t, 1H), 3.42(d, 1H), 3.27(t, 1H), 2.77(s, 4H), 2.49(q, 2H), 1.36(d, 3H), 1.21(t, 3H)
【０１８２】
実施例３６：（Ｓ）−５−（４−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例２３で製造した（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを使用し、実施例３０の工程５と同様の手順に従って中間体（４５．５ｍｇ）を製造した。前記中間体のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（３．０N，２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に中和した後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮し、標題化合物３９．１ｍｇを白色固体として得た（収率：９０．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.22(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.80(t, 1H), 7.75(s, 1H), 7.45-7.34(m, 2H), 4.15-4.04(m, 2H), 3.97(s, 4H), 3.94(s, 4H), 3.74-3.56(m, 2H), 2.50(q, 2H), 1.21(t, 3H)
【０１８３】
実施例３７：２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例２４で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３９．１ｍｇ）を使用し、実施例３０の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：４８．８％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.22(s, 2H), 7.99(s, 1H), 7.87(t, 1H), 7.77(s, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 4.64(s, 2H), 3.98(s, 4H), 3.93(s, 4H), 3.56-3.49(m, 4H), 3.48-3.40(m, 2H), 2.50(q, 2H), 2.00-1.83(m, 2H), 1.21(t, 3H)
【０１８４】
実施例３８：２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（２−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例２６で製造した４−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３５．７ｍｇ）を使用し、実施例３０の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：４２．７％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.54(s, 1H), 8.21(s, 2H), 8.00(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.57(m, 1H), 7.48(m, 2H), 4.58(m, 1H), 3.93(m, 8H), 2.49(m, 2H), 1.43(d, 6H), 1.22(t, 3H)
【０１８５】
実施例３９：２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−（１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例２７で製造した４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（６０．０ｍｇ）を使用し、実施例３０の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：３８．５％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.60(s, 1H), 8.22(s, 2H), 8.00(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(dd, 2H), 7.61(dd, 2H), 3.98(s, 4H), 3.90(s, 4H), 3.56(s, 3H), 2.50(q, 2H), 1.21(t, 3H)
【０１８６】
実施例４０：２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−（１−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例２９で製造した４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（６０．０ｍｇ）を使用し、実施例３０の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：３８．５％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.60(s, 1H), 8.22(s, 2H), 8.00(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.69(dd, 2H), 7.60(dd, 2H), 4.08(t, 2H), 3.98(s, 4H), 3.91(s, 4H), 3.77(t, 2H), 3.41(s, 3H), 2.50(q, 2H), 1.21(t, 3H)
【０１８７】
実施例４１：（Ｒ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３０で製造した（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（６０．０ｍｇ）を使用し、実施例３０の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：４７．２％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.60(s, 1H), 8.22(s, 2H), 8.02(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.67(dd, 2H), 7.61(dd, 2H), 5.05-4.95(m, 1H), 4.18-4.13(m, 2H), 4.11-4.06(m, 2H), 4.03(s, 4H), 3.98(s, 4H), 2.48(q, 2H), 2.40-2.34(m, 2H), 1.21(t, 3H)
【０１８８】
実施例４２：（Ｓ）−２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−（５−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３７で製造した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝３−［４−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを使用し、実施例３０の工程５と同様の手順に従って中間体（５０．０ｍｇ）を製造した。前記中間体の酢酸エチル（５．０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（２．０Ｍ，１０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、濾過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、オーブンで乾燥し、標題化合物３１．１ｍｇを白色固体として得た（収率：７５．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 8.22(s, 2H), 8.00(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(dd, 2H), 7.61(dd, 2H), 4.93-4.88(m, 1H), 3.98(s, 4H), 3.91(s, 4H), 3.81-3.75(m, 1H), 3.73-3.55(m, 2H), 3.55-3.40(m, 1H), 2.50(q, 2H), 2.40-2.22(m, 2H), 1.21(t, 3H)
【０１８９】
実施例４３：２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル＝ヒドロクロリド
実施例３０で製造した２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル（１０．５ｍｇ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（２．０Ｍ，２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、濾過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、オーブンで乾燥し、標題化合物９．８ｍｇを黄色固体として得た（収率：９５．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.22(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.83(t, 1H), 7.70(s, 1H), 7.45-7.34(m, 2H), 4.59-4.53(m, 1H), 3.97(s, 4H), 3.93(s, 4H), 2.50(q, 2H), 1.44(d, 6H), 1.21(t, 3H)
【０１９０】
実施例４４：２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル＝スルホン酸塩
実施例３０で製造した２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル（１０．５ｍｇ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、濾過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、オーブンで乾燥し、標題化合物１０．２ｍｇを黄色固体として得た（収率：１００．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.22(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.83(t, 1H), 7.70(s, 1H), 7.45-7.34(m, 2H), 4.59-4.53(m, 1H), 3.97(s, 4H), 3.93(s, 4H), 2.50(q, 2H), 1.44(d, 6H), 1.21(t, 3H)
【０１９１】
実施例４５：５−（３−フルオロ−４−（１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−シアノピペラジン−１−カルボキシレート
１−ＢＯＣ−ピペラジン（３０．０ｇ）をジクロロメタン（１．０Ｌ）と蒸留水（１８．０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、その溶液を０℃に冷却した後、臭化シアン（３．０Ｍ，６４．４ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（２７．１ｇ）との溶液を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（５００．０ｍＬ）および塩水（５００．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（５００．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮し、標題化合物３１．６ｇを白色固体として得た（収率：９２．８％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.52(t, 4H), 3.20(t, 4H), 1.46(s, 9H)
【０１９２】
工程２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
工程１で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝４−シアノピペラジン−１−カルボキシレート（３１．６ｇ）のエタノール（１．０Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（２３．８ｍＬ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（１１．８ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮し、標題化合物３４．８ｇを白色固体として得た（収率：９５．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.52(t, 4H), 3.20(t, 4H), 1.46(s, 9H)
【０１９３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
工程２で製造した（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３４．８ｇ）およびトリエチルアミン（２２．４ｍＬ）のトルエン（１．０Ｌ）溶液を０℃に冷却した後、塩化イソブチリル（１６．９ｍＬ）を徐々に加えた。反応混合物を１３０℃で６時間還流し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（５００．０ｍＬ）および塩水（５００．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（５００．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標題化合物１７．１ｇを白色固体として得た（収率：４０．５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.86(s, 1H), 3.94(s, 4H), 3.81(s, 4H), 2.49(q, 2H), 1.20(t, 3H)
【０１９４】
工程４：５−イソプロピル−３−（ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
工程３で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１７．１ｇ）の酢酸エチル（２００．０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（４．０Ｍ，１５０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１００．０ｍＬ）および塩水（１００．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１００．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮し、標題化合物９．８ｇを白色固体として得た（収率：８６．７％）。
1H-NMR (MeOD) δ 8.18(s, 2H), 3.76(s, 4H), 3.49(s, 4H), 2.47(q, 2H), 1.19(t, 3H)
【０１９５】
工程５：５−ブロモ−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程４で製造した５−イソプロピル−３−（ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（３．１ｇ）をトルエン（２５．０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、その溶液に炭酸カリウム（４．４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、５−ブロモ−２−クロロニコチノニトリル（３．５ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（２５．０ｍＬ）および塩水（２５．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（２５．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標題化合物５．９ｇを白色固体として得た（収率：９８．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.37(s, 1H), 7.87(s, 1H), 3.79(t, 4H), 3.61(t, 4H), 3.13-3.05(m, 1H), 1.36(d, 6H)
【０１９６】
工程６：２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル
工程５で製造した５−ブロモ−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（５．９ｇ）の１，４−ジオキサン（５０．０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（４．６ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．１ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２５９．５ｍｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８２．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標題化合物４．２ｇを白色固体として得た（収率：６３．１％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 8.16(s, 1H), 3.91(t, 4H), 3.60(t, 4H), 3.13-3.05(m, 1H), 1.36(d, 6H), 1.33(s, 12H)
【０１９７】
工程７：５−（３−フルオロ−４−（１−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程６で製造した２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（１００．０ｍｇ）、製造例１で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（６４．２ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、標題化合物３７．４ｍｇを白色固体として得た（収率：３２．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.70(m, 1H), 7.40(m, 2H), 3.92(m, 4H), 3.65(m, 4H), 3.56(s, 3H), 3.10(m, 1H), 1.37(d, 6H)
【０１９８】
実施例４６：５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（７０．８ｍｇ）を使用し、実施例４５の工程７と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：６１．８％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.85(t, 1H), 7.70(m, 1H), 7.40(m, 2H), 4.57(m, 1H), 3.91(m, 4H), 3.65(m, 4H), 3.10(m, 1H), 1.43(d, 6H), 1.37(d, 6H)
【０１９９】
実施例４７：（Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例１７で製造した（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（７７．４ｍｇ）を使用し、実施例４５の工程７と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：２０．４％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.81(t, 1H), 7.71(s, 1H), 7.44-7.33(m, 2H), 5.05-4.93(m, 1H), 4.18-4.06(m, 2H), 4.03-3.94(m, 2H), 3.91(s, 4H), 3.64(s, 4H), 3.14-3.06(m, 1H), 2.42-2.34(m, 2H), 1.37(d, 6H)
【０２００】
実施例４８：２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−（１−（メトキシメチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３５で製造した４−（４−ブロモフェニル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（９０．４ｍｇ）を使用し、実施例４５の工程７と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：３８．７％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.67(dd, 2H), 7.62(dd, 2H), 5.22(s, 2H), 3.88(s, 4H), 3.66(s, 4H), 3.49(s, 3H), 3.14-3.03(m, 1H), 1.37(d, 6H)
【０２０１】
実施例４９：５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル＝ヒドロクロリド
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを使用し、実施例４５の工程７と同様の手順に従って中間体（５０．０ｍｇ）を製造した。前記中間体の酢酸エチル（５．０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（４．０Ｍ，１０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濾過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、オーブンで乾燥し、標題化合物４０．２ｍｇを黄色固体として得た（収率：８２．５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.85(t, 1H), 7.70(s, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 3.91(s, 4H), 3.85(t, 2H), 3.65(s, 4H), 3.12-3.08(m, 1H), 1.84(q, 2H), 1.37(d, 6H), 1.01(t, 3H)
【０２０２】
実施例５０：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカーボネート（８．８ｍＬ）をジクロロメタン（３０．０ｍＬ）で希釈して得られた溶液を、２−（トリフルオロメチル）ピペラジン（６．０ｇ）のジクロロメタン（１２０．０ｍＬ）溶液に徐々に加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）および塩水（５０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮し、黄色油状の標題化合物７．１ｇを得た（収率：２８．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 5.30(s, 1H), 4.48(d, 1H), 4.27(d, 1H), 3.71(d, 1H), 3.38(t, 1H), 3.26(d, 1H), 3.24-2.77(m, 1H), 1.48(s, 9H)
【０２０３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
工程１で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ）のトルエン（１００．０ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９ｇ）、２，５−ジブロモピリジン（３．１ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４５１．０ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３８．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、黄色油状の標題化合物２．４ｇを得た（収率：４５．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.20(s, 1H), 7.60(d, 1H), 6.55(d, 1H), 5.30(s, 1H), 4.48(d, 1H), 4.27(d, 1H), 3.71(d, 1H), 3.38(t, 1H), 3.26(d, 1H), 3.24-2.77(m, 1H), 1.48(s, 9H)
【０２０４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
工程２で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ）の１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（７１４．３ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６７７．７ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６９．４ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６６．６ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標題化合物９６９．０ｍｇを黄色固体として得た（収率：８７．４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.54(s, 1H), 7.89(d, 1H), 6.61(d, 1H), 5.52(s, 1H), 4.48(d, 1H), 4.27(d, 1H), 3.84(d, 1H), 3.40(t, 1H), 3.25(d, 1H), 3.23-2.92(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.32(s, 12H)
【０２０５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
工程３で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８１．９ｍｇ）、製造例２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５３．８ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、標題化合物３２．６ｍｇを白色固体として得た（収率：３３．３％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 7.80-7.72(m, 2H), 7.69(s, 1H), 7.47-7.34(m, 2H), 6.74(d, 1H), 5.45(s, 1H), 4.52(d, 1H), 4.35-3.90(m, 2H), 3.84(t, 2H), 3.45(t, 1H), 3.29(d, 1H), 3.20-2.90(m, 1H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.49(s, 9H), 1.00(t, 3H)
【０２０６】
実施例５１：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（４５．３ｍｇ）を使用し、実施例５０の工程４と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：４４．０％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 7.82-7.72(m, 2H), 7.68(s, 1H), 7.47-7.33(m, 2H), 6.74(d, 1H), 5.45(s, 1H), 4.62-4.55(m, 1H), 4.52(d, 1H), 4.35-3.80(m, 2H), 3.45(t, 1H), 3.29(d, 1H), 3.17-2.85(m, 1H), 1.49(s, 9H), 1.44(d, 6H)
【０２０７】
実施例５２：４−（２−フルオロ−４−（６−（２−（トリフルオロメチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに３−（トリフルオロメチル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（１．０ｇ）を使用し、実施例５０の工程２および３と同様の手順に従って中間体（６５０．０ｍｇ）を製造した。ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに前記中間体、および製造例２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（４０．０ｍｇ）を使用し、実施例５０の工程４と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：７．５％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.77(t, 2H), 7.69(s, 2H), 7.41(t, 2H), 6.81(d, 1H), 6.65(d, 1H), 5.41(bs, 1H), 4.60(d, 1H), 4.15(t, 1H), 3.84(3H), 3.67(t, 1H), 3.48-3.27(m, 2H), 1.85(q, 2H), 1.00(t, 3H)
【０２０８】
実施例５３：４−（４−（６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに５−エチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（１．０ｇ）を使用し、実施例５０の工程２および３と同様の手順に従って中間体（７２０．０ｍｇ）を製造した。ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに前記中間体、および製造例２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（４０．０ｍｇ）を使用し、実施例５０の工程４と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：２６．３％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45(t, 1H), 8.22(s, 1H), 7.76(d, 2H), 7.69(s, 1H), 7.41(t, 2H), 7.17(d, 2H), 5.50(bs, 1H), 5.08(d, 1H), 4.67(d, 1H), 4.05(t, 1H), 3.84(t, 2H), 3.54(m, 2H), 3.25(t, 1H), 2.49(q, 2H), 1.86(q, 2H), 1.21(t, 3H), 1.00(t, 3H)
【０２０９】
実施例５４：ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１０．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０．０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２６．１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジン（１０．７ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１００．０ｍＬ）および塩水（１００．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１００．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標題化合物５．２ｇを白色固体として得た（収率：２７．４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.30(s, 2H), 4.80(s, 1H), 4.39(d, 1H), 4.15-4.11(m, 2H), 3.17(t, 1H), 3.17-2.90(m, 2H), 1.49(s, 9H), 1.18(d, 3H)
【０２１０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート
工程１で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（５．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（２．７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）および塩水（５０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標題化合物４．８ｇを白色固体として得た（収率：８８．６％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64-7.61(m, 2H), 7.44-7.41(m, 2H), 3.93(t, 2H), 2.85(t, 2H), 2.60(q, 4H), 1.03(t, 6H)
【０２１１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル＝メチル（１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート
工程２で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート（１．５ｇ）の１，４−ジオキサン（１００．０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１．２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２０．０ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標題化合物１．０ｇを白色固体として得た（収率：５８．７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 7.85(s, 1H), 4.36(t, 1H), 4.32(t, 1H), 3.32-3.19(m, 3H), 3.11-3.04(m, 1H), 2.24-2.19(m, 2H), 2.10-2.02(m, 2H), 1.33(d, 6H), 1.32(s, 12H)
【０２１２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート
工程３で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝メチル（１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１．０ｇ）、製造例２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（７２０．０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，１０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、標題化合物３４５．０ｍｇを白色固体として得た（収率：２８．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.53(s, 2H), 7.78(t, 1H), 7.67(s, 1H), 7.38(t, 2H), 4.95(d, 2H), 3.84(t, 2H), 2.96(t, 2H), 2.72(s, 3H), 1.88-1.82(m, 4H), 1.81-1.76(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.00(t, 3H)
【０２１３】
実施例５５：Ｎ−（１−（５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド
実施例５４で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝１−（５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート（５０．０ｍｇ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（２．０Ｍ，３０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮して４８．８ｍｇの中間体を得た。前記中間体のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５０．０μＬ）および１−プロパンスルホニルクロリド（３０．０μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および塩水（１０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、標題化合物１４．８ｍｇを白色固体として得た（収率：２１．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.54(s, 2H), 7.78(t, 1H), 7.69(d, 1H), 7.39-7.33(m, 2H), 4.99(d, 2H), 4.02-3.96(m, 1H), 3.84(t, 2H), 3.01-2.93(m, 4H), 2.79(s, 3H), 1.88-1.74(m, 8H), 1.09(t, 3H), 0.99(t, 3H)
【０２１４】
実施例５６：ｔｅｒｔ−ブチル＝エチル（１−（５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート
実施例５４の工程１で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（１．０ｇ）、およびヨードメタンの代わりにヨードエタン（５０．０ｍＬ）を使用し、実施例５４の工程２および３と同様の手順に従って中間体（５００．０ｍｇ）を製造した。ｔｅｒｔ−ブチル＝メチル（１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの代わりに前記中間体、および製造例２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ）を使用し、実施例５４の工程４と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：１６．２％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.53(s, 2H), 7.77(t, 1H), 7.68(d, 1H), 7.36(m, 2H), 4.94(d, 2H), 3.84(t, 2H), 3.12(s, 2H), 2.95(t, 2H), 1.88-1.80(m, 4H), 1.70(m, 2H), 1.54-1.48(m, 9H), 1.10(t, 3H)
【０２１５】
実施例５７：ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（３−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート
５−ブロモ−２−クロロピリミジンの代わりに５−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジン（１０．０ｇ）を使用し、実施例５４の工程１〜３と同様の手順に従って中間体（５．０ｇ）を製造した。ｔｅｒｔ−ブチル＝メチル（１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの代わりに前記中間体、および製造例２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ）を使用し、実施例５４の工程４と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：４０．５％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.24(d, 1H), 7.78(t, 1H), 7.69(d, 1H), 7.42(m, 3H), 4.29(d, 2H), 3.84(t, 2H), 2.98(t, 2H), 2.76(s, 3H), 1.80(m, 4H), 1.48(s, 9H), 1.00(t, 3H)
【０２１６】
実施例５８：ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（３−シアノ−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート
５−ブロモ−２−クロロピリミジンの代わりに５−ブロモ−２−クロロニコチノニトリル（１０．０ｇ）を使用し、実施例５４の工程１〜３と同様の手順に従って中間体（５．０ｇ）を製造した。ｔｅｒｔ−ブチル＝メチル（１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの代わりに前記中間体、および４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ）を使用し、実施例５４の工程４と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：６．１％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.83(t, 1H), 7.69(s, 1H), 7.38(t, 2H), 4.62-4.56(m, 3H), 3.10(m, 2H), 2.76(s, 3H), 1.82(s, 4H), 1.49(s, 9H), 1.44(d, 6H)
【０２１７】
実施例５９：プロプ−１−エン−２−イル  １−（３−シアノ−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート
実施例５８で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝１−（３−シアノ−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート（６０．０ｍｇ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（２．０Ｍ，３０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮して５０．０ｍｇの中間体を得た。前記中間体のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１８３．０μＬ）およびクロロぎ酸イソプロペニル（１８．０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ジクロロメタン（５．０ｍＬ）および塩水（５．０ｍＬ）を反応混合物に加えた後、有機層を分離した。ジクロロメタン（５．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して無色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物２６．２ｍｇを白色固体として得た（収率：１４．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.84(t, 1H), 7.70(d, 1H), 7.39(dt, 2H), 4.71-4.68(m, 2H), 4.62(d, 2H), 4.61-4.54(m, 1H), 3.13(m, 2H), 2.86(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.87(m, 4H), 1.44(d, 6H)
【０２１８】
実施例６０：２−（４−（（５−エチルピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
クロロぎ酸イソプロペニルの代わりに２−クロロ−５−エチルピリミジン（５．０ｇ）を使用し、実施例５９と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：１３．５％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56(d, 1H), 8.20(s, 2H), 7.95(d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.70(d, 1H), 7.39(dt, 1H), 4.95(m, 1H), 4.68(d, 2H), 4.59(m, 1H), 3.23(t, 2H), 3.03(s, 3H), 2.48(q, 2H), 1.96-1.85(m, 4H), 1.44(d, 6H), 1.20(t, 3H)
【０２１９】
実施例６１：ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（３−シアノ−５−（４−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例５で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１４５．０ｍｇ）を使用し、実施例５８と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：１２．４％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.54(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.70(d, 1H), 7.37(t, 2H), 4.61(d, 2H), 3.95(t, 2H), 3.11(m, 2H), 2.87(t, 2H), 2.76(s, 3H), 2.61(q, 4H), 1.82(m, 4H), 1.48(s, 9H), 1.04(t, 6H)
【０２２０】
実施例６２：５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸（１００．０ｇ）の酢酸エチル（１．０Ｌ）溶液を０℃に冷却した後、４−メチルモルホリン（５２．７ｍＬ）およびギ酸イソプロピル（５８．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（５００．０ｍＬ）および塩水（５００．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（３００．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０Ｌ）に溶解した後、Ｎ−ヒドロキシブチルアミド（４９．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃で７時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（５００．０ｍＬ）および塩水（５００．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（３００．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標題化合物５０．９ｇを白色固体として得た（収率：３９．５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.15-4.09(m, 2H), 3.11-3.05(m, 2H), 2.97(t, 2H), 2.08-2.04(m, 2H), 1.87-1.77(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.33(d, 6H)
【０２２１】
工程２：３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
工程１で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．５ｇ）の酢酸エチル（２００．０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（４．０Ｍ，４１．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をオーブンで乾燥し、標題化合物１３．６ｇを白色固体として得た（収率：１００．０％）。
1H-NMR (MeOD) δ 3.72-3.60(m, 2H), 3.53-3.35(m, 2H), 3.25-3.10(m, 2H), 3.10-2.90(m, 1H), 2.44-2.20(m, 2H), 2.15-1.90(m, 2H), 1.31(d, 6H)
【０２２２】
工程３：５−ブロモ−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程２で製造した３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１３．６ｇ）をトルエン（２５０．０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００．０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、その溶液に炭酸カリウム（１９．２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、５−ブロモ−２−クロロニコチノニトリル（１５．１ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（５００．０ｍＬ）および塩水（５００．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（３００．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標題化合物２３．３ｇを白色固体として得た（収率：８９．４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 7.85(s, 1H), 4.36(t, 1H), 4.32(t, 1H), 3.32-3.19(m, 3H), 3.11-3.04(m, 1H), 2.24-2.19(m, 2H), 2.10-2.02(m, 2H), 1.33(d, 6H)
【０２２３】
工程４：２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル
工程３で製造した５−ブロモ−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル（５．０ｇ）の１，４−ジオキサン（５０．０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（２．９ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．２ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１６１．０ｍｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３７．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標題化合物２．７ｇを白色固体として得た（収率：６５．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 7.85(s, 1H), 4.36(t, 1H), 4.32(t, 1H), 3.32-3.19(m, 3H), 3.11-3.04(m, 1H), 2.24-2.19(m, 2H), 2.10-2.02(m, 2H), 1.33(d, 6H), 1.32(s, 12H)
【０２２４】
工程５：５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程４で製造した２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（５０．０ｍｇ）、製造例２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３５．４ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物２８．３ｍｇを白色固体として得た（収率：４６．６％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.82(t, 1H), 7.71(d, 1H), 7.39(m, 2H), 4.68(m, 2H), 4.35(m, 1H), 3.85(t, 2H), 3.38(m, 2H), 3.26(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.24(m, 2H), 2.13(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.34(d, 6H), 1.02(t, 3H)
【０２２５】
実施例６３：５−（４−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例５で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（４２．２ｍｇ）を使用し、実施例６２の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：６１．５％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.81(t, 1H), 7.70(d, 1H), 7.39(m, 2H), 4.48(m, 2H), 3.95(m, 4H), 3.36(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.88(m, 4H), 2.22(m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.34(d, 7H), 1.03(t, 6H)
【０２２６】
実施例６４：５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３３で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ）を使用し、実施例６２の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：５５．１％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.82(t, 1H), 7.72(d, 1H), 7.39(m, 2H), 4.86(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.37(m, 2H), 3.26(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.85(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.13(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.34(d, 6H)
【０２２７】
実施例６５：５−（４−（１−エチル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３４で製造した４−（４−ブロモフェニル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ）を使用し、実施例６２の工程５と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：５６．３％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.59(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.68(d, 2H), 7.59(d, 2H), 4.50(d, 2H), 3.94(q, 2H), 3.35(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.25(m, 2H), 2.11(m, 2H), 1.34(d, 6H)
【０２２８】
実施例６６：５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程１：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ピペリジン−１−カルボキシレート１−ＢＯＣ−４−シアノ−ピペリジン（１００．０ｇ）のエタノール（４５０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７０．３ｍＬ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（３５．０ｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮して標題化合物１１４．５ｇを白色固体として得た（収率：９９．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.52(t, 4H), 3.20(t, 4H), 1.46(s, 9H)
【０２２９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
工程１で製造した（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１４．５ｇ）およびトリエチルアミン（６６．３ｍＬ）のトルエン（３００．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、塩化イソブチリル（４９．８ｍＬ）を徐々に加えた。反応混合物を１３０℃で５時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１００．０ｍＬ）および塩水（１００．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１００．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物６９．０ｇを白色固体として得た（収率：３１．５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.86(s, 1H), 3.94(s, 4H), 3.81(s, 4H), 2.49(q, 2H), 1.20(t, 3H)
【０２３０】
工程３：５−イソプロピル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
工程２で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．０ｇ）の酢酸エチル（３０．０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（４．０Ｍ，７０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、標題化合物６．０ｇを白色固体として得た（収率：８５．２％）。
1H-NMR (MeOD) δ 8.18(s, 2H), 3.76(s, 4H), 3.49(s, 4H), 2.47(q, 2H), 1.19(t, 3H)
【０２３１】
工程４：５−ブロモ−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程３で製造した５−イソプロピル−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（４．３ｇ）をトルエン（２０．０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、その溶液に炭酸カリウム（７．７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、５−ブロモ−２−クロロニコチノニトリル（４．１ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（３０．０ｍＬ）および塩水（３０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、黄色油状の標題化合物２．８ｇを得た（収率：４０．５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 7.85(s, 1H), 4.36(t, 1H), 4.32(t, 1H), 3.32-3.19(m, 3H), 3.11-3.04(m, 1H), 2.24-2.19(m, 2H), 2.10-2.02(m, 2H), 1.33(d, 6H)
【０２３２】
工程５：２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル
工程４で製造した５−ブロモ−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル（２．８ｇ）の１，４−ジオキサン（６０．０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（２．２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１２８．０ｍｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８５．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、標題化合物１．１ｇを白色固体として得た（収率：２９．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 7.85(s, 1H), 4.36(t, 1H), 4.32(t, 1H), 3.32-3.19(m, 3H), 3.11-3.04(m, 1H), 2.24-2.19(m, 2H), 2.10-2.02(m, 2H), 1.33(d, 6H), 1.32(s, 12H)
【０２３３】
工程６：５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程５で製造した２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（６１．０ｍｇ）、製造例２で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５５．０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物４．６ｍｇを白色固体として得た（収率：７．４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56-8.55(d, 1H), 7.95-7.94(d, 1H), 7.82-7.80(d, 1H), 7.71-7.70(d, 1H), 7.41-7.36(m, 2H), 4.55-4.51(d, 1H), 3.86-3.82(m, 2H), 3.35-3.32(m, 2H), 3.29-3.19(m, 1H), 2.19-2.16(t, 3H), 2.07-2.01(t, 2H), 1.88-1.84(m, 2H), 1.41-1.39(d, 6H), 1.01-0.98(t, 3H)
【０２３４】
実施例６７：５−（４−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例５で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（８６．０ｍｇ）を使用し、実施例６６の工程６と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：３３．３％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.01(s, 1H), 7.71-7.61(m, 2H), 7.44-7.35(m, 3H), 4.55-4.51(d, 2H), 3.31-3.21(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.88-2.83(m, 6H), 2.62-2.57(m, 6H), 2.19-2.01(m, 4H), 1.23(s, 3H), 1.06-1.01(m, 9H)
【０２３５】
実施例６８：５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３３で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ）を使用し、実施例６６の工程６と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：４１．７％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.82(t, 1H), 7.72(s, 1H), 7.39(m, 2H), 4.86(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.37(m, 2H), 3.26(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.85(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.13(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.34(d, 6H)
【０２３６】
実施例６９：２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（１−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例２９で製造した４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（９５．１ｍｇ）を使用し、実施例６６の工程６と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：３０．７％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.67(dd, 2H), 7.59(dd, 2H), 4.51(d, 2H), 4.09(t, 2H), 3.77(t, 2H), 3.41(s, 3H), 3.33-3.27(m, 2H), 3.23-3.19(m, 1H), 3.14-3.08(m, 1H), 2.20-2.10(m, 2H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.40(d, 6H)
【０２３７】
実施例７０：（Ｒ）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３０で製造した（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（９８．９ｍｇ）を使用し、実施例６６の工程６と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：３５．２％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.67(dd, 2H), 7.59(dd, 2H), 5.05-4.95(m, 1H), 4.51(d, 2H), 4.18-3.92(m, 4H), 3.34-3.11(m, 4H), 2.38-2.34(m, 2H), 2.20-2.10(m, 2H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.40(d, 6H)
【０２３８】
実施例７１：（Ｓ）−２−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（４−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３６で製造した（Ｓ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（９８．９ｍｇ）を使用し、実施例６６の工程６と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：３４．２％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.67(dd, 2H), 7.59(dd, 2H), 5.08-4.95(m, 1H), 4.51(d, 2H), 4.18-3.91(m, 4H), 3.35-3.08(m, 4H), 2.39-2.34(m, 2H), 2.20-2.10(m, 2H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.40(d, 6H)
【０２３９】
実施例７２：２−（４−（４−（５−シアノ−６−（４−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３８で製造した２−［４−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］アセトアミド（５０．０ｍｇ）を使用し、実施例６６の工程６と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：６０．５％
1H-NMR (DMSO) δ 8.83(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.82(d, 2H), 4.50(s, 2H), 4.40-4.32(m, 2H), 3.40-3.10(m, 4H), 2.20-2.00(m, 2H), 1.90-1.70(m, 2H), 1.31(d, 6H)
【０２４０】
実施例７３：５−（４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１−ＢＯＣ−４−シアノ−ピペリジン（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０．０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（５．０ｇ）および塩化アンモニウム（４．１ｇ）を加えた。反応混合物を１１０℃で３日間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に、ジクロロメタン（２００．０ｍＬ）および塩酸水溶液（１Ｎ，２００．０ｍＬ）を加えた。分離した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮し、標題化合物４．６ｇを白色固体として得た（収率：７６．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.30-4.15(m, 2H), 3.39-3.33(m, 1H), 3.10-2.95(m, 2H), 2.19-2.06(m, 2H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.49(s, 9H)
【０２４１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
工程１で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ）のアセトニトリル（４０．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、無水トリフルオロ酢酸（４４６．０μＬ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（７０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、黄色油状の標題化合物３４７．０ｍｇを得た（収率：５１．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.15-4.11(m, 2H), 3.18-3.14(m, 1H), 3.00-2.93(m, 2H), 2.13-2.09(m, 2H), 1.89-1.82(m, 2H), 1.47(s, 9H)
【０２４２】
工程３：２−（ピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
工程２で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４７．０ｍｇ）の塩酸水溶液（４．０Ｍ，３．０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に中和した後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮し、標題化合物８３．０ｍｇを白色固体として得た（収率：３５．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.47-4.41(m, 1H), 4.10-4.06(m, 1H), 3.46-3.33(m, 2H), 3.24-3.16(m, 1H), 2.30-2.25(m, 2H), 2.08-1.96(m, 2H)
【０２４３】
工程４：５−ブロモ−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程３で製造した２−（ピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（８３．０ｍｇ）をトルエン（１．２ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、その溶液に炭酸カリウム（１０４．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、５−ブロモ−２−クロロニコチノニトリル（８２．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）および塩水（１０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物１６．４ｍｇを緑色固体として得た（収率：１０．９％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.37(d, 1H), 7.87(d, 1H), 4.39-4.33(m, 2H), 3.36-3.25(m, 3H), 2.29-2.24(m, 2H), 2.14-2.03(m, 2H)
【０２４４】
工程５：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程４で製造した５−ブロモ−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル（２．０ｇ）の１，４−ジオキサン（５０．０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１．５ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８３．０ｍｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２２．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標題化合物１．２ｇを白色固体として得た（収率：５３．７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 7.85(s, 1H), 4.36(t, 1H), 4.32(t, 1H), 3.32-3.19(m, 3H), 3.11-3.04(m, 1H), 2.24-2.19(m, 2H), 2.10-2.02(m, 2H), 1.33(d, 6H), 1.32(s, 12H)
【０２４５】
工程６：５−（４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程５で製造した５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル（３０．０ｍｇ）、製造例３９で製造した４−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１８．９ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で２６時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物３．５ｍｇを白色固体として得た（収率：１０．０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.60(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.69(dd, 2H), 7.60(dd, 2H), 4.60-4.56(m, 1H), 4.50-4.45(m, 2H), 3.38-3.31(m, 3H), 2.32-2.29(m, 2H), 2.15-2.12(m, 2H), 1.43(d, 6H)
【０２４６】
実施例７４：５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２０．１ｍｇ）を使用し、実施例７３の工程６と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：１６．０％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.90-7.82(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 4.60-4.57(m, 1H), 4.57-4.49(m, 2H), 3.40-3.33(m, 3H), 2.32-2.29(m, 2H), 2.14-2.11(m, 2H), 1.44(d, 6H)
【０２４７】
実施例７５：（Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例１７で製造した（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２０．１ｍｇ）を使用し、実施例７３の工程６と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：１１．６％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.90-7.82(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 4.60-4.57(m, 1H), 4.57-4.49(m, 2H), 3.40-3.33(m, 3H), 2.32-2.29(m, 2H), 2.14-2.11(m, 2H), 1.44(d, 6H)
【０２４８】
実施例７６：５−（３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例４で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２１．２ｍｇ）を使用し、実施例７３の工程６と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：７．５％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.88-7.83(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 4.53-4.49(m, 2H), 4.08(t, 2H), 3.77(t, 2H), 3.42(s, 3H), 3.42-3.33(m, 3H), 2.32-2.29(m, 2H), 2.14-2.11(m, 2H)
【０２４９】
実施例７７：５−（４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−シアノピペラジン−１−カルボキシレート１−ＢＯＣ−ピペラジン（１０．０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（９．０ｇ）をジクロロメタン（１００．０ｍＬ）と水（６．０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、その溶液を０℃に冷却した後、臭化シアン（６．８ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧濃縮した。ジクロロメタン（１００．０ｍＬ）および塩水（１００．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物５．０ｇを白色固体として得た（収率：４４．１％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.53-3.50(m, 4H), 3.21-3.18(m, 4H), 1.46(s, 9H)
【０２５０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
工程１で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝４−シアノピペラジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（４．６ｇ）および塩化アンモニウム（３．８ｇ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１７時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）および塩酸水溶液（１Ｎ，５０．０ｍＬ）を加えた。分離した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、標題化合物４．６ｇを白色固体として得た（収率：７６．４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 13.5(brs, 1H), 3.70-3.50(m, 8H), 1.50(s, 9H)
【０２５１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
工程２で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ）のアセトニトリル（５０．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、無水トリフルオロ酢酸（４１６．６μＬ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（７０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、黄色油状の標題化合物４３２．４ｍｇを得た（収率：６８．３％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.70-3.68(m, 4H), 3.61-3.57(m, 4H), 1.48(s, 9H)
【０２５２】
工程４：２−（ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール塩酸塩
工程３で製造したｔｅｒｔ−ブチル＝４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４３２．４ｍｇ）の塩酸水溶液（４．０Ｍ，４．０ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した後、減圧濃縮し、標題化合物３４６．６ｍｇを白色固体として得た（収率：１００．０％）。
1H-NMR (MeOD) δ 3.74-3.71(m, 4H), 3.40-3.37(m, 4H)
【０２５３】
工程５：５−ブロモ−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程４で製造した２−（ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール塩酸塩（３４６．６ｍｇ）をトルエン（４．５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、その溶液に炭酸カリウム（５５６．８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、５−ブロモ−２−クロロニコチノニトリル（４３７．９ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（２０．０ｍＬ）および塩水（２０．０ｍＬ）を残渣に加えた後、有機層を分離した。酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を水層に加えた後、有機層を分離した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、標題化合物２５０．０ｍｇを黄色固体として得た（収率：３０．８％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(d, 1H), 7.90(d, 1H), 3.82-3.81(m, 4H), 3.78-3.77(m, 4H)
【０２５４】
工程６：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程５で製造した５−ブロモ−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（２５０．０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２５．０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１８２．６ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０４．７ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０．５ｍｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物１５０．０ｍｇを白色固体として得た（収率：５３．７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.66(s, 1H), 8.20(s, 1H), 3.95-3.92(m, 4H), 3.78-3.75(m, 4H), 1.34-1.26(m, 12H)
【０２５５】
工程７：５−（４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
工程６で製造した５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（３０．０ｍｇ）、製造例３９で製造した４−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１８．９ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で２６時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して黄色油状の残渣を得た。前記残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、標題化合物４．０ｍｇを白色固体として得た（収率：１１．４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.60(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.69(dd, 2H), 7.60(dd, 2H), 4.60-4.56(m, 1H), 4.50-4.45(m, 2H), 3.38-3.31(m, 3H), 2.32-2.29(m, 2H), 2.15-2.12(m, 2H), 1.43(d, 6H)
【０２５６】
実施例７８：５−（３−フルオロ−４−（１−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例３で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２０．１ｍｇ）を使用し、実施例７７の工程７と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：１２．９％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.90-7.82(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 4.60-4.57(m, 1H), 4.57-4.49(m, 2H), 3.40-3.33(m, 3H), 2.32-2.29(m, 2H), 2.14-2.11(m, 2H), 1.44(d, 6H)
【０２５７】
実施例７９：（Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例１７で製造した（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２０．８ｍｇ）を使用し、実施例７７の工程７と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：７．５％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.90-7.82(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 4.60-4.57(m, 1H), 4.57-4.49(m, 2H), 3.40-3.33(m, 3H), 2.32-2.29(m, 2H), 2.14-2.11(m, 2H), 1.44(d, 6H)
【０２５８】
実施例８０：５−（３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
４−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンの代わりに製造例４で製造した４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２１．２ｍｇ）を使用し、実施例７７の工程７と同様の手順に従って標題化合物を製造した。
収率：１０．５％
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.88-7.83(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 4.53-4.49(m, 2H), 4.08(t, 2H), 3.77(t, 2H), 3.42(s, 3H), 3.42-3.33(m, 3H), 2.32-2.29(m, 2H), 2.14-2.11(m, 2H)
【０２５９】
実験例１：ｃＡＭＰ蓄積分析
３２μＬのアッセイ用培地（ＧｌｕｔａＭａｘＴＭ  ９９％、透析したＦＢＳ  １％、非必須アミノ酸  １ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  ２５ｍＭ、ペニシリン  １００Ｕ／ｍＬ、およびストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬを含有するＤＭＥＭ）を黒色３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた後、ＧＰＲ１１９  ＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯ−Ｋ１  細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を１ウェル当たり１×１０４個となるよう播種した。ドキシサイクリンを、１μｇ／ｍＬの濃度となるよう前記アッセイ用培地に溶解し、この溶液（４μＬ）を各ウェルに加えた後、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータ内で約２０〜２４時間培養した。各試験化合物を前記アッセイ用培地で希釈し、濃度が１μＭ〜３ｐＭの範囲にある１０個のサンプルを調製した。各サンプル（８μＬ）を各ウェルに加えた後、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータ内で５時間培養した。対照群の場合には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を前記アッセイ用培地で１％に希釈して調製した溶液（８μＬ）で、ウェルを処理した。基質混合物（８μＬ）を各ウェルに加えた後、室温の暗所に２時間放置した。前記基質混合物は、１ｍＭ  ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒＴＭ−ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ（ＣＣＦ４−ＡＭ）基質を６μＬ、溶液Ｂを６０μＬ、溶液Ｃを９０４μＬ、および溶液Ｄを３０μＬ含むものであった。
【０２６０】
蛍光強度は、青色チャネルに対しては４００ｎｍ／４６５ｎｍ（励起／発光）、緑色チャネルに対しては４００ｎｍ／５３５ｎｍ（励起／発光）の波長条件下、蛍光マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓ．  ＴＥＣＡＮ）を用いて測定した。各ウェルの正味の活性（ｎｅｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を、各波長での非刺激対照群（すなわち、非処理対照群）または刺激群（すなわち、試験化合物処理群）の値から無細胞対照群の平均値を差し引くことによって計算した。対照薬物として、ＭＢＸ−２９８２（Ｍｅｔａｂｏｌｅｘ）を使用した。応答率は、対照薬物または試験化合物処理群の正味のシグナル比（４６５ｎｍ／５３５ｎｍ）を非処理対照群の正味のシグナル比（４６５ｎｍ／５３５ｎｍ）で除することによって計算した。相対比率（Ｒ．Ｒ）は、試験化合物の最大活性［Ｅｍａｘ（倍）］（すなわち、バックグラウンドに対する％活性）を、対照薬物（ＭＢＸ−２９８２）の最大活性［Ｅｍａｘ（倍）］で除することによって計算した［Ｅｍａｘ（％ＲＲ）＝（試験化合物のＥｍａｘ／ＭＢＸ−２９８２のＥｍａｘ）×１００］。ＥＣ５０（５０％効果濃度）は、試験化合物の濃度によって得られた値に基づいて、統計解析用ソフトウェア「Ｐｒｉｓｍ  ５．０  （ＧｒａｐｈＰａｄ）」を用いて計算した。結果を表１および表２に示す。
【０２６１】
【表１】
2016517862.tif 000035
【０２６２】
【表２】
2016517862.tif 000036
【０２６３】
実験例２：経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）
本発明による化合物の経口グルコース負荷試験を、Ａｎｄｒｉｋｏｐｏｕｌｏｓ  Ｓ，Ｂｌａｉｒ  ＡＲ，Ｄｅｌｕｃａ  Ｎ，Ｆａｍ  ＢＣ，Ｐｒｏｉｅｔｔｏ  Ｊ，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．  ２００８，Ｖｏｌ  ２９５，Ｅ１３２３−１３３２に開示されている方法に従って行った。すなわち、体重２０〜２５ｇの８〜９週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｏｒｉｅｎｔ  Ｂｉｏ  Ｉｎｃ．韓国）を、１週間かけて環境（温度：２０±２℃、湿度：４０〜６０％、明／暗サイクル：１２時間）に順応させた。この期間、マウスには飼料および水を自由に摂取させた。試験の１８時間前からは絶食させたが、水には自由にアクセスさせた。マウスの体重および血糖値を測定した後、各群の血糖値が同様になるよう、マウスを群分けした。試験化合物と希釈剤（ＭＣ１５００の０．５％溶液（Ｓｉｇｍａ））との混合物を、マウスに経口投与した。この投与の３０分後に、体重１０ｇ当たり０．１ｍＬの量となるよう、２０％グルコース溶液を経口投与した。このグルコース溶液の投与から０分後（グルコース溶液投与の直前）、１５分後、３０分後、６０分後、９０分後、および１２０分後に、血液サンプルを尾静脈から採取し、血糖検査計（ＧｌｕｃｏＤｒ．  ＡＧＭ−３０００、Ａｌｌ  Ｍｅｄｉｃｕｓ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．）を用いて血糖値を測定した。試験化合物毎に、時間に対する血糖値をグラフにプロットし、曲線下面積（ＡＵＣグルコース）を計算した。血糖抑制率（％）は、下記式から計算した。結果を下記表３に示す。
【数１】
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【０２６４】
【表３】
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【０２６５】
表１〜３に示したように、本発明の化合物はＧＰＲ１１９を活性化する。よって、糖尿病などのＧＰＲ１１９媒介疾患の治療に有用に適用できる。
【国際調査報告】
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