(57)【要約】本開示は、疎水性収容層を含有し、水溶性薬物の制御放出を可能にする多層コーティングに関する。該収容層は、水溶性または親水性薬物を柔軟層で包み、該水溶性薬物層と良好に緊密接触する。従って、該収容層は、水溶性薬物に適合し、薬物の放出を制御することができる。好都合にも、コーティングにおける大きい切れ目または裂け目が、水溶性薬物を漏出または噴出させず、むしろ、該収容層は該薬物の調節放出を与え続ける。本開示は、さらに、該コーティングの製造法、該コーティングの使用法、および該コーティングを含有する物品を含む。
2016517870.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基材と；
該基材上に配置された下塗層であって、該下塗りが、ポリマー、該ポリマーから張り出している１つまたはそれを超える潜在的反応性基、および１つまたはそれを超える非共有結合性結合基を含有し、該非共有結合性結合基が該基材と相互作用するように選択される、下塗層と；
該下塗層上に配置された高度に水溶性な薬物を含有する親水性薬物層と；
該親水性薬物層上に配置された疎水性収容層であって、該下塗層の該ポリマーを含有する疎水性収容層と
を含有する薬物溶出物品。
【請求項２】
前記基材がシリコーンを含有する、請求項１に記載の薬物溶出物品。
【請求項３】
前記疎水性収容層がポリイソブチレンをさらに含有する、前記請求項のいずれかに記載の薬物溶出物品。
【請求項４】
前記疎水性収容層がポリスチレンブロックコポリマーさらに含有する、前記請求項のいずれかに記載の薬物溶出物品。
【請求項５】
前記疎水性収容層の前記ポリマーが、該ポリマーから張り出している１つまたはそれを超える非共有結合性結合基を含有し、該非共有結合性結合基が前記基材と相互作用するように選択される、前記請求項のいずれかに記載の薬物溶出物品。
【請求項６】
前記疎水性収容層が潜在的反応性基を含有していない、前記請求項のいずれかに記載の薬物溶出物品。
【請求項７】
疎水性収容層と高度に水溶性な薬物との比が少なくとも０．７:１である、前記請求項のいずれかに記載の薬物溶出物品。
【請求項８】
前記疎水性収容層が、前記高度に水溶性な薬物と少なくとも実質的に同じ重量で存在する、前記請求項のいずれかに記載の薬物溶出物品。
【請求項９】
疎水性収容層と高度に水溶性な薬物との比が、約２：１〜約２．５：１の範囲である、前記請求項のいずれかに記載の薬物溶出物品。
【請求項１０】
前記非共有結合性結合基がシロキサン基を含む、前記請求項のいずれかに記載の薬物溶出物品。
【請求項１１】
前記高度に水溶性な薬物が、硝酸銀、グルコン酸クロルヘキシジン、またはそれらの組合せを含む、前記請求項のいずれかに記載の薬物溶出物品。
【請求項１２】
前記１つまたはそれを超える潜在的反応性基が光反応性基を含む、前記請求項のいずれかに記載の薬物溶出物品。
【請求項１３】
前記ポリマーがポリ（アルカン−コ−マレイン酸）を含む、前記請求項のいずれかに記載の薬物溶出物品。
【請求項１４】
下塗層を基材上に配置する工程と；
該下塗層を硬化させる工程と；
高度に水溶性な薬物の水溶液を、該下塗層にコーティングして、高度に水溶性な薬物層を形成する工程であって、該高度に水溶性な薬物が第一重量値を有する工程と；
収容ポリマーの非水溶液を、該高度に水溶性な薬物層にコーティングして、収容層を形成する工程であって、該収容層が第二重量値を有する工程と
を含む方法。
【請求項１５】
前記水溶液をコーティングする工程が、高度に水溶性な薬物の水溶液を、前記下塗層に吹付けコーティングすることを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記非水溶液をコーティングする工程が、収容ポリマーの非水溶液を、前記高度に水溶性な薬物層に浸漬コーティングすることを含む、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第二重量値が前記第一重量値より大きいかまたは前記第一重量値に等しい、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記非水溶液が、Ｃ５〜Ｃ１２アルカン、および該Ｃ５〜Ｃ１２アルカンに少なくとも溶解性の収容ポリマーを含有する、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記非水溶液がポリイソブチレンを含有する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記非水溶液がポリマレイン酸誘導体を含有する、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記非水溶液がポリスチレンブロックコポリマーを含有する、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記下塗りが、ポリマーと、該ポリマーから張り出している１つまたはそれを超える潜在的反応性基と、１つまたはそれを超える非共有結合性結合基とを含有し、該非共有結合性結合基が前記基材と相互作用するように選択される、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記下塗りが、ポリマレイン酸誘導体を含むポリマーと、光反応性基を含む１つまたはそれを超える潜在的反応性基と、シロキサン基を含む非共有結合性結合基とを含有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記基材がシリコーンを含有する、請求項１４〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記高度に水溶性な薬物が、硝酸銀、グルコン酸クロルヘキシジン、またはそれらの組合せを含む、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記硬化工程が、前記下塗層を照射することを含む、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
基材と；
該基材上に配置された水溶性薬物層であって、自由水溶性薬物、高度に水溶性な薬物またはそれらの組合せを含有する水溶性薬物層と；
該水溶性薬物層上に配置されたＣ５〜Ｃ１２アルカン溶解性収容層と
を含む薬物溶出物品。
【請求項２８】
前記基材がシリコーンを含有する、請求項２７に記載の薬物溶出物品。
【請求項２９】
前記収容層がポリイソブチレンを含有する、請求項２７または２８に記載の薬物溶出物品。
【請求項３０】
疎水性収容層と高度に水溶性な薬物との比が少なくとも０．７：１である、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の薬物溶出物品。
【請求項３１】
前記収容層が、前記高度に水溶性な薬物と少なくとも実質的に同じ重量で存在する、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の薬物溶出物品。
【請求項３２】
疎水性収容層と高度に水溶性な薬物との比が、約２：１〜約２．５：１の範囲で存在する、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の薬物溶出物品。
【請求項３３】
前記高度に水溶性な薬物が、硝酸銀、グルコン酸クロルヘキシジン、またはそれらの組合せを含む、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の薬物溶出物品。
【請求項３４】
前記収容層がポリスチレンブロックコポリマーを含有する、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の薬物溶出物品。
【請求項３５】
前記基材と前記水溶性薬物層との間に配置された下塗層をさらに含有し、該下塗層が、ポリマーおよび１つまたはそれを超える非共有結合性結合基を含有し、該非共有結合性結合基が該基材と相互作用するように選択される、請求項２７〜３４のいずれか１項に記載の薬物溶出物品。
【請求項３６】
前記ポリマーが、該ポリマーから張り出している１つまたはそれを超える潜在的反応性基をさらに含有する、請求項３５に記載の薬物溶出物品。
【請求項３７】
前記下塗りが、ポリマレイン酸誘導体を含むポリマーと、光反応性基を含む１つまたはそれを超える潜在的反応性基と、シロキサン基を含む非共有結合性結合基とを含有する、請求項３６に記載の薬物溶出物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、「高度に水溶性な薬物のための放出コーティング」という表題の、２０１３年４月２５日に出願された米国特許出願第６１／８１５，９１０号（代理人整理番号４７０．０００６０１６０）に対する利益を３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下に主張し、その内容全体が本明細書に援用される。
【０００２】
分野
本発明概念は、一般に、多層コーティングからの高度に水溶性な薬物の放出に関する。この開示は、さらに、これらの多層薬物放出コーティングの製造法および使用法に関する。  
【背景技術】
【０００３】
一般的に言えば、薬物送達の分野は、１つまたはそれを超える所望の治療効果を得るために体内に薬学的化合物を輸送するための方法、配合物、技術およびシステムを包含するものと説明することができる。薬物送達技術は、体内における１つまたはそれを超える薬物の全身投与および／または部位特異的送達を包含しうる。所望の治療効果を得るために、全身的および部位特異的方法は、典型的には、薬物存在の量および期間の両方を考慮に入れる。
【０００４】
薬物送達は、医療物品の表面からの薬物の放出、例えば、医療物品の表面に施されたコーティングからの薬物の放出を含みうる。このような態様において、薬物送達技術は、薬物の所望投与量を達成するために、そのようなコーティングからの薬物の放出プロファイルを調節することに関係しうる。親水性薬物の送達は、課題を提示し得る。親水性または親油性薬物を含有するコーティングの薬物溶出速度は、医療物品が体液または血液と接触する場合に、典型的には、最初に非常に速い。これはいわゆる「バースト効果」である。薬物含有層上にトップコートを有する多層コーティングが、薬物の放出を制御するために使用されている。しかし、亀裂、摩損および切れ目を包含するコーティングにおける小さい欠陥、またはトップコートによる吸水でさえ、親水性薬物の急速なバースト放出をもたらしうる。従って、水溶性薬物を安定に捕捉または収容し、数日間または数週間にわたる水溶性薬物の制御放出を可能にするコーティングを設計することは困難である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
一般的に言えば、本開示は、複数のコーティング層を有するコーティングに関する。本発明の多層コーティングは、水溶性薬物の制御放出を可能にする収容層を有する。この収容層は、水溶性または親水性薬物を柔軟層で包み、水溶性薬物層と良好に緊密接触するという点で独特である。従って、この収容層は、水溶性薬物に適合し、薬物放出を制御することができる。好都合にも、コーティングにおける大きな切れ目または裂け目が水溶性薬物を漏出または噴出させず、むしろ、この収容層は薬物の調節放出を提供し続ける。
【０００６】
一実施形態において、薬物溶出物品は基材、該基材上に配置された下塗層、該下塗層上に配置された高度に水溶性な薬物を含有する親水性薬物層、および該親水性薬物層上に配置された疎水性収容層を含有しうる。下塗りは、ポリマー、該ポリマーから張り出している１つまたはそれを超える潜在的反応性基、および１つまたはそれを超える非共有結合性結合基を含有することができ、該非共有結合性結合基は、基材と相互作用するように選択される。いくつかの実施形態において、疎水性収容層は、下塗層のポリマーを含有しうる。
【０００７】
他の実施形態において、図１に示すように、本開示の薬物溶出物品（１０）は、基材（４）、該基材上に配置された下塗層（３）、該下塗層上に配置された親水性または水溶性薬物層（２）、および該親水性または水溶性薬物層上に配置された疎水性またはアルカン溶解性収容層（１）を含有しうる。
【０００８】
他の実施形態において、薬物溶出物品は、基材、該基材上に配置された高度に水溶性な薬物を含有する水溶性薬物層、および該親水性薬物層上に配置されたＣ５〜Ｃ１２アルカン溶解性収容層を含有しうる。
【０００９】
さらに他の実施形態において、図２に示すように、本開示の薬物溶出物品（２０）は、基材（４）、該基材上に配置された親水性または水溶性薬物層（２）、および該親水性または水溶性薬物層上に配置された疎水性またはアルカン溶解性収容層（１）を含有しうる。
【００１０】
収容層および該収容層を含有する物品の製造法および使用法も企図されている。従って、さらなる実施形態は下記工程を含む方法を包含する：基材上に下塗層を配置する工程；該下塗層を硬化させる工程；該下塗層に、高度に水溶性な薬物の水溶液をコーティングして、高度に水溶性な薬物層を形成する工程；および、該高度に水溶性な薬物層に、収容ポリマーの非水溶液をコーティングして、収容層を形成する工程。
【００１１】
前記の本開示の概要は、個々の開示実施形態、または全ての本開示の実施形態を記載することを意図するものではない。以下の記載は、例示的実施形態をより具体的に例示するものである。本出願のいくつかの箇所で、例の列挙によって説明がなされており、そのような例は様々な組合せで使用することができる。各場合において、記載されている列挙は、代表的な群であるにすぎず、排他的列挙と解すべきでない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
添付の図面に関連して、本開示の様々な実施形態についての以下の詳細な説明を考慮することによって、本開示をより深く理解しうる。
【図１】図１は、例示的薬物溶出物品の概略図である。
【図２】図２は、もう１つの例示的薬物溶出物品の概略図である。
【図３】図３は、シリコーンゴム物品上に配置された下塗層の、上から見たＳＥＭ写真である。
【図４】図４は、シリコーンゴム物品上に配置された下塗り上に配置された硝酸銀の層の、上から見たＳＥＭ写真である。
【００１３】
【図５Ａ】図５Ａは、シリコーンゴム物品上に配置された下塗り上に配置された硝酸銀の層上に配置された収容層の、上から見たＳＥＭ写真である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、シリコーンゴム物品上に配置された下塗り上に配置された硝酸銀の層上に配置された収容層の、断面のＳＥＭ写真である。
【００１４】
図面は、必ずしも正確な縮尺率ではない。図面に使用されている同様の数字は、同様の構成要素を指す。しかし、所定の図面におけるある構成要素を指すある数字の使用は、同一の数字が付されたもう１つの図面中の構成要素を限定するものではないことが理解される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
一般に、本開示は水溶性薬物の制御放出を可能にする多層コーティングに関する。水溶性薬物を安定に捕捉または収容し、かつ水溶性薬物の制御放出を可能にもするコーティングを設計することは特に困難である。本明細書に記載されているように、水溶性薬物の制御放出を可能にする本開示の多層コーティングは、「収容層」を含有する。収容層は、水溶性または親水性薬物を柔軟層で包み、該水溶性薬物層と良好に緊密接触するという点で独特である。さらに、収容層は、医療物品に適用された場合に、該物品にも適合し、適用できる場合に、配置デバイスならびにトンネリング法および挿入法と有利に相互作用する。このように、収容層は、水溶性薬物に適合し、厚さ、配合またはそれらの両方によって、薬物の放出を、少なくとも１〜２日間から、数週間また数カ月にわたって、制御することができる。
【００１６】
好都合にも、コーティングの大きい裂け目、切れ目または割れ目は、水溶性薬物を漏出または噴出させず、むしろ、収容層は、薬物の制御放出を提供し続ける。多くの実施形態において、多層コーティングは、柔軟であり、バルク物質特性、例えば、医療物品の伸び、柔軟性または捩れを妨げない。本開示は、該コーティングの製造法、該コーティングの使用法、および該コーティングを含有する物品も包含する。本開示はそれらに限定されず、本開示の様々な態様の理解が、以下に提供する実施形態の議論から得られる。
【００１７】
本明細書に使用されている全ての科学技術用語は、別の指定がない限り、当分野において一般的に使用される意味を有する。本明細書に示されている定義は、本明細書において頻繁に使用される特定の用語の理解を助けるためであり、本開示の範囲を限定するものではない。
【００１８】
本発明概念によれば、多層コーティングは、多層コーティング内に含有されている親水性薬物の制御放出を与えうることを意図している。従って、本発明のコーティングは、２つまたはそれを超えるコーティング層、即ち、少なくとも親水性薬物層および疎水性収容層から構成される。必要に応じて、下塗層を含有しうる。多層コーティングを調製するために、所望の薬剤（例えば、親水性薬物、収容ポリマー、および必要に応じて下塗りポリマー）を含有するコーティング組成物（例えば溶液）を調製する。次に、コーティング組成物を基材に適用して、コーティング層を形成する。本明細書において使用される場合、「層」という用語は、コーティングの意図する使用（例えば、全体または部分）に充分な寸法（例えば、厚さおよびコーティング面積）の、基材のコーティングを指す。層は、表面に配置されているある量の個別コーティング組成物である。各個別コーティング組成物は、基材または層上に所望量の該コーティング組成物を得るために１回または複数回の塗布によって、該基材または該層に適用することができる。
【００１９】
本明細書において使用される場合、例えば、要素、構成要素または層が、他の要素、基材または層の「上」に存在するまたは「上に配置されている」と記載されているとき、それは直接的にその上に存在してもよいし、または、例えば、介在する要素、基材または層が、特定の要素、基材または層上に存在してもよい。例えば、要素、基材または層が、他の要素、基材または層の「上に直接的に」存在すると記載されている場合、例えば、介在する要素、基材または層は存在しない。
【００２０】
「疎水性」という用語は、水に「ごく僅かに溶解性」、「実質的に非溶解性」または「非溶解性」である任意の分子または溶質を指す。ごく僅かに溶解性とは、例えば、約１０００〜１０，０００部の溶媒が、１部の溶質を溶解させるために必要であることを意味する。実質的に非溶解性とは、例えば、１０，０００部を超える溶媒が、１部の溶質を溶解させるために必要であることを意味する。非溶解性とは、溶質が水に溶解できないことを意味する。
【００２１】
「親水性」という用語は、水に少なくとも「僅かに溶解性」である溶質を指す。僅かに溶解性とは、例えば、約１００〜１０００部の溶媒が、１部の溶質を溶解させるために必要であることを意味する。「親水性」とは、水に少なくとも「かろうじて溶解性」、少なくとも「溶解性」、少なくとも「自由に溶解性」または少なくとも「極めて溶解性」である溶質も指す。かろうじて溶解性とは、例えば、約３０〜１００部の溶媒が、１部の溶質を溶解させるために必要であることを意味する。溶解性とは、例えば、約１０〜３０部の溶媒が、１部の溶質を溶解させるために必要であることを意味する。自由に溶解性とは、例えば、約１〜１０部の溶媒が、１部の溶質を溶解させるために必要であることを意味する。極めて溶解性（本明細書において「高度に溶解性」としても言及する）とは、１部未満の溶媒が、１部の溶質を溶解させるために必要であることを意味する。
【００２２】
「水溶液」という用語は、水に溶解した親水性溶質を含有する任意の溶液を指す。「非水溶液」という用語は、水以外の溶媒に溶解した疎水性溶質を含有する任意の溶液を指す。
【００２３】
本開示の１つの目的は、物品からの薬物の制御溶出を可能にすることである。これを達成するために、本開示は、コーティングからの薬物の制御放出を可能にする収容層を含有する多層コーティングを記載する。本明細書において使用される場合、「制御放出」は、患者の体内への、所望される投与量（投与速度および総投与量を包含する）および処置期間における、薬物の放出を指す。例えば、多層コーティングの特定の配合（コーティングの個々の成分の量および比率を包含する）を、薬物の所望の放出プロファイルを達成するように選択することができる。放出プロファイルは、単位時間当たりの、コーティングから放出される薬物の量を包含しうる。一般的に言えば、インビボでの薬物の放出動態は、短期間（「バースト」）放出成分、およびより長期間の放出成分の両方を含むと考えられる。本明細書において使用される場合、薬物放出の調節（加速または減速）は、これらの放出動態成分のいずれかまたは両方を含むことができる。
【００２４】
従って、本発明概念によれば、薬物溶出動態は、特定の治療用途に適合するように制御される。本明細書に記載されている場合、薬物の「溶出」は、体液と物質との接触による薬物の浸出または放出を含む任意の放出プロセスを包含する。本発明概念は、薬物の所望溶出速度プロファイルを与える１つまたはそれを超える薬物の制御溶出を提供することである。
【００２５】
一実施形態において、図１に示されるように、本開示の薬物溶出物品（１０）は、基材（４）、該基材上に配置された下塗層（３）、該下塗層上に配置された親水性または水溶性薬物層（２）、および該親水性または水溶性薬物層上に配置された疎水性またはアルカン溶解性収容層（１）を含有しうる。多くの実施形態において、親水性または水溶性薬物層（２）は、結合剤物質を実質的に含有しない。
【００２６】
医療物品表面からの親水性薬物の放出を制御するために、結合剤物質を使用せずに医療物品上に親水性薬物をコーティングできることは、従来技術を超える利点を提供する本発明概念の独特の態様である。
【００２７】
従来技術において使用される場合、結合剤物質は、コーティング層またはマトリックス内への薬物の保持を強化するために、薬物と組み合わされている（例えば、薬物と混合されるかまたは別の方法で配合される）物質を含むことができる。より具体的には、結合剤物質を薬物と混合して、コーティング層として表面に堆積させられる別個のコーティング組成物を配合することができる。結合剤物質は、コーティングまたはマトリックス内への薬物の保持を強化するために選択される１つまたはそれを超えるポリマーを含有することができる。例えば、ポリマーマトリックスを含有する結合剤物質を薬物と組み合わせて、表面に堆積させられる結合剤／薬物コーティング組成物を提供することができる。結合剤／薬物コーティング層内で、結合剤は薬物をマトリックス内に捕捉し、それによって、薬物をマトリックス内および基材表面に保持しうる。そのような保持は、物理的保持（例えば、閉じ込め）および／または化学的保持（例えば、薬物とポリマーマトリックスとの化学的相互作用による）を含みうる。そのような相互作用によって薬物を保持することができるポリマーマトリックスの例は、生分解性ポリマー（例えば、該ポリマーが崩壊または浸食するにつれて薬物を放出することができる）、膨潤性ポリマー（膨潤時に薬物を放出することができる）、加水分解性結合を有するポリマー（加水分解時に薬物を放出する）等を包含する。したがって、薬物を含有する従来の多層コーティングでさえ、薬物と組み合わされたポリマーから構成されるポリマーコーティング層を与える（例えば、薬物は、ポリマーとともに分散させるかまたは別の方法で混合してもよいし、あるいはポリマー成分にカップリングしてもよい）。
【００２８】
薬物を保持するために結合剤物質を使用する従来技術と対照的に、本発明概念は、結合剤物質を必要としない。本発明概念によれば、親水性または水溶性薬物層は、多層コーティングからの溶出のための薬物のリザーバーとして機能する。結合剤物質を実質的に含有しない水溶性薬物層を使用できることは、予期しない特徴を提供することができる。本明細書において企図されるとき、水溶性薬物層中にわずかな量の結合剤物質が存在する場合、例えば、水溶性薬物層の総重量に基づいて、５ｗｔ％未満、または４ｗｔ％未満、または３ｗｔ％未満、または２ｗｔ％未満、または１ｗｔ％未満の結合剤物質が存在する場合、該水溶性薬物層は実質的に結合剤物質不含である。言い換えれば、多くの態様において、薬物層は、主にまたは完全に、親水性薬物から構成される。例えば、水溶性薬物層は、薬物を、約９５ｗｔ％もしくはそれを超える、または９６ｗｔ％もしくはそれを超える、または９７ｗｔ％もしくはそれを超える、または９８ｗｔ％もしくはそれを超える、または９９ｗｔ％もしくはそれを超える量で含有し得る。
【００２９】
このような高レベルで薬物を含有できることにより、重要な利点を提供することができ、例えば、薬物含有コーティングの投与後に、患者に利用できる親水性薬物の量を最大にすることができる。さらに、親水性薬物が結合剤物質と混合されない（従って、薬物と結合剤物質（好適溶媒を包含する）との適合性を考慮する必要がない）ので、本発明概念は薬物放出コーティングの配合を簡略化することができる。本発明のコーティングは結合剤を含有しないので、これらの多層コーティングはより薄くすることができ、基礎となる医療物品のバルク特性が保持される可能性がより高い。
【００３０】
いくつかの態様において、本発明概念は、下塗層上に配置された高度に水溶性な薬物を含有する親水性薬物層を有する薬物溶出物品であって、該親水性薬物層は、結合剤物質中に分散または散在させた薬物から構成されるのではない薬物溶出物品を提供する。
【００３１】
薬物は基材に接着するために結合剤物質を必要とすると考えられるので、薬物のみを、薬物と水との単純水溶液として単独で適用できることは驚くべきことである。驚くべきことに、薬物の水溶液を含有する親水性薬物層を有する本発明のコーティングは、該コーティングからの薬物の制御溶出を与える。そのような特徴は、多層コーティングが、例えば切れ目または裂け目によって、損傷している場合でも観察することができる。
【００３２】
本開示のコーティングは、様々な基材に適用することができる。いくつかの態様において、多層コーティングは、他の方法ではコーティングすることが困難な基材に関して使用することができる。いくつかの実施形態において、基材は医療物品である。収容層は、柔軟であり、従って、多くの薬物放出コーティングが妨げうるバルク物質特性（例えば、伸び、柔軟性および捩れ）を妨げない可能性があるので、医療物品に使用するのに有利となりうる。
【００３３】
本発明のコーティングは、医療物品に関して使用される場合、様々な物質から製造された医療物品に適用することができる。医療物品の製造に有用な好適物質として、金属、無機物またはセラミック、織物、複合物、炭素系物質およびポリマーが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３４】
好適な金属として、例えば、アルミニウム、クロム、コバルト、鉄、タンタル、チタン、およびそれらの合金、ならびにニチノールおよび他のニッケル−チタン合金、およびステンレス鋼が挙げられる。好適な無機物またはセラミックの例は、アルミナ、ヒドロキシアパタイト、石英、サファイア、シリカおよびガラスを包含する。例示的炭素系物質として、熱分解炭素、ならびに熱崩壊（ｔｈｅｒｍａｌ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）（熱解離（ｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｓ）、熱分解（ｐｙｒｏｌｙｓｉｓ））によって得られる炭素物質、または有機化合物が挙げられる。
【００３５】
本発明のコーティングは、シリコーン（ポリ（ジメチルシロキサン））から製造された医療物品に関して、特に有用となりうる。さらなる態様において、本発明概念は、多くの他のポリマー物質に関して使用することができる。例示的合成ポリマーはとして、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（商標）（様々な化学蒸着ポリ（ｐ−キシリレン）ポリマーの商品名）、ポリアミド（例えば、ＰＥＢＡＸ（商標）のようなポリエーテルブロックアミド）、ポリエステル、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ（メタ）アクリレート、ポリアセテート、ポリビニルアセテート、スルホン酸置換ポリマー、ポリアクリルアミドポリエチレングリコール、ポリエチレンイミン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリラクチド−コーグリコリド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、第四級アミン置換ポリマー、伝導性ポリマー（例えば、ポリビニルピリジン、ポリアセチレン、ポリピロール）、ポリ−（ｐ−フェニレンテレフタルアミド）、ポリホスファゼン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリシロキサン、無機合成エラストマー、有機ポリマー、またはそれらのコポリマー、またはこれらの任意の組合せが挙げられる。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本開示のコーティングは、天然ポリマー、例えば、多糖、タンパク質、核酸または有機ポリマーから形成された基材に適用される。
【００３７】
医療物品として、患者の体内に短期間または長期間置かれることを意図した埋め込み型デバイスが挙げられる。従って、いくつかの実施形態において、本発明概念は、体の組織および／または液体と接触して機能することを意図した基材に適用することができる。さらに、医療物品として、体の組織および／または液体と接触するが体に埋め込まれない（非埋め込み型）デバイスが挙げられる。
【００３８】
例示的埋め込み型医療物品は、下記を包含するが、それらに限定されない：血管用デバイス、例えば、ガイドワイヤ、ステント、ステントグラフト、カバードステント、カテーテル（使い捨ておよび長期用）、バルブ、末梢保護デバイス、動脈瘤閉塞デバイス、心房中隔欠損クロージャー；心臓用デバイス、例えば、人工心臓および心臓補助装置、例えば、除細動器、ペースメーカーおよびペーシングリード；整形外科用デバイス、例えば、関節インプラントおよび骨折修復デバイス；歯科用デバイス、例えば、歯科用インプラントおよび修復デバイス；眼用デバイスおよび緑内障ドレインシャント；泌尿器用デバイス、例えば、陰茎、括約筋、尿道、膀胱および腎臓デバイス；人工装具、例えば、人工乳房および人工臓器；外科用クロージャー；腹腔鏡固定具；内視鏡手術用部品；気管、食道または気管支チューブ；耳チューブ部品；固定具（プレート、ネジ、鋲、ピン、釘）；シャント；透析部品；フィルター；ポート；センサー；スキャホールド；パッチ等。いくつかの実施形態において、医療物品はカテーテル、例えば、シリコーンカテーテルである。
【００３９】
下記のような物品を包含する非埋め込み型医療物品にも本発明のコーティングを適用することができる：経皮薬物送達デバイス（例えば、パッチ、包帯、創被覆材など）；透析用デバイスおよび関連するチューブ、カテーテル、膜およびグラフト；自己血輸血デバイス；血管および外科用デバイス、例えば、種々のカテーテル（アテローム切除術、血管造影、血栓摘出、血管形成術、電気生理学用等）、大動脈内バルーンポンプ、心臓内吸引デバイス、血液ポンプ、血液酸素付加デバイス（チューブおよび膜を含む）、血液フィルタ、血液温度モニタ、血液灌流ユニット、血漿交換ユニット、トランジションシース（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｓｈｅａｔｈ）、拡張器（ｄｉａｌａｔｏｒ）、子宮内圧力デバイス、呼吸回路コネクタ、探査針（血管および非血管用）、ガイドワイヤ（冠状血管、末梢用等）；拡張器（例えば、泌尿器用等）；外科用器具（例えば、メス等）；内視鏡デバイス（例えば、内視鏡手術用組織摘出器、食道聴診器）：および一般的な医療デバイスおよび医療関連デバイス、例えば、血液保存バッグ、臍テープ、膜、創傷被覆材（包帯を含む）、創傷対応デバイス、針、経皮的クロージャデバイス、トランスデューサープロテクター、子宮出血パッチ、クランプ、カニューレ；ならびに診断用スライド（例えば、オリゴヌクレオチドアレイ、マイクロアレイ、タンパク質チップおよび蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）スライド）；クロマトグラフィー支持材；細胞培養デバイス；バイオセンサ等。
【００４０】
いくつかの実施形態において、１つまたはそれを超える下塗層を、本発明の薬物溶出医療物品に含有させることができる。下塗層は、含有させる場合に、基材と、他の要素、基材または層との接着を促進するのに有用でありうる。一般に、下塗層の存在は、基材へのコーティング層の接着を向上させることができる。好ましくは、下塗層は基材上に直接的に配置される。
【００４１】
多くの実施形態において、下塗層は下塗り剤を含有し、該下塗り剤は、ポリマー、該ポリマーから張り出している１つまたはそれを超える潜在的反応性基、および１つまたはそれを超える非共有結合性結合基を含有し、該非共有結合性結合基は、該下塗り剤が適用されている基材と相互作用するように選択される。いくつかの実施形態において、下塗り剤を基材上に配置することができ、非共有結合性結合基は、基材と会合するように作用することができる。外部エネルギーをコーティング基材に適用して、潜在的反応性基を活性化させることができ、ある場合には、下塗り剤自体と基材との共有結合を形成する。このように、非共有結合性結合基および潜在的反応性基の両方が、基材表面と相互作用する。
【００４２】
本発明の態様によれば、下塗り剤は、１つまたはそれを超えるポリマーを含有する。本明細書において使用される場合、「ポリマー」は、「モノマー」と呼ばれるより小さい分子を共有結合させることによって形成される化合物である。ポリマー分子中に存在するモノマーは、同じであってもよいし、異なっていてもよい。モノマーが異なる場合、ポリマーはコポリマーと呼ぶこともできる。下塗り剤のポリマー成分は、非共有結合性結合基、潜在的反応性基、または非共有結合性結合基および潜在的反応性基の両方の結合のための主鎖として機能することができる。これらの態様において、非共有結合性結合基、潜在的反応性基、または非共有結合性結合基および潜在的反応性基の両方は、ポリマーから「張り出している」と記載され得る。一方、下塗り剤の「ポリマー主鎖」は、張り出している非共有結合性結合基および／または潜在的反応性基を含めないポリマーと特定することができる。ポリマーは商業的供給源から得ることができ、または所望のモノマーもしくは異なるモノマーの組合せの重合によって合成することができる。ポリマー合成方法は当分野において周知である。
【００４３】
様々なポリマーを、本開示の下塗り剤に使用することができる。下塗り剤に使用するのに好適なポリマーとしては、合成ポリマー（例えば、シリコーンおよびシリコーンゴム）、および誘導体、コポリマー、またはポリマーの組合せ、ブレンドもしくは混合物が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、本開示の下塗り剤に含有されるポリマーとしては、ポリマレイン酸誘導体が挙げられる。好ましくは、ポリマレイン酸は、ポリ（アルケン−コ−マレイン酸）のようなコポリマーの誘導体である。いくつかの実施形態において、ポリマレイン酸誘導体は、交互のポリオレフィンおよびポリ（無水マレイン酸）を含有するコポリマーの誘導体である。好ましくは、交互コポリマーは、約５０モル％のポリオレフィンおよび約５０モル％のポリ（無水マレイン酸）を含有する。米国特許出願公開第ＵＳ２０１２／０２５８３１３  Ａ１号（Ｗｅｎら、「Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏａｔｅｄ  Ａｒｔｉｃｌｅｓ」、２０１２年１０月１１日公開）に記載されている任意のポリマーを使用することができる。
【００４４】
下塗り剤は、ポリマーから張り出している１つまたはそれを超える潜在的反応性基も含有する。潜在的反応性基は、下塗りされるべきまたはコーティングされるべき基材と適合性であるように選択することができる。適合性は、活性化エネルギーを受けた際に基材と反応する潜在的反応性基を包含するが、それに限定されない。基材へのコーティング剤の共有結合は、コーティング剤の潜在的反応性基の活性化によって生じ得る。
【００４５】
潜在的反応性基は、適切なエネルギー源への暴露時に、化学的反応性になることができる光反応性基または熱反応性基であることができる。いくつかの実施形態において、潜在的反応性基は光反応性基であることができる。本明細書において使用される場合、「潜在的光反応性基」および「光反応性基」という語句は、交換可能に使用され、周囲保存条件下で不活性状態（基底状態）に維持するのに充分に安定であることができるが、適切な反応条件に付された場合に不活性状態から活性化状態への変換を受けることができる化学的部分を指す。同様に、「潜在的熱反応性」および「熱反応性基」という語句は、交換可能に、かつ同じ意味で、使用することができる。そのような潜在的反応性基について、適切な反応条件として外部エネルギー源への暴露が挙げられうる。好適な外部エネルギー源として、光源（例えば、ＵＶ、即ち紫外線）または熱源が挙げられる。他の例示的反応条件として、化学反応条件、例えば、酸化剤および還元剤（レドックス対）の存在が挙げられうる。
【００４６】
一般に、光反応性基は、適用された特定の外部刺激に反応して、活性種（ｓｐｅｃｉｅ）を生成し、その結果、例えば同じかまたは異なる分子によって与えられる隣接化学構造に共有結合する。好適な光反応性基は、例えば米国特許第５，００２，５８２号（Ｇｕｉｒｅら）に記載されている。
【００４７】
光反応性基は、種々の化学線エネルギーに反応性であるように選択することができる。典型的には、紫外線または可視光線のいずれかを使用して光活性化することができる基が選択される。好適な光反応性基は、例えば、アリールケトン、アジド、ジアゾ、ジアジリン、ケトンおよびキノンを包含する。光反応性基は、例えば、ニトレン、カルベン、および電磁エネルギー吸収時の励起状態のケトンを包含する遊離ラジカルのような、活性種を生成する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、光反応性基は、アリールケトン、例えば、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントロン、およびアントロン様複素環（アントロンの複素環式類似体、例えば、１０位にＮ、ＯまたはＳを有するもの）、またはそれらの置換（例えば、環置換）誘導体であることができる。アリールケトンの例として、アントロンの複素環式誘導体、例えば、アクリドン、キサントンおよびチオキサントン、ならびにそれらの環置換誘導体が挙げられる。他の好適な光反応性基として、キノン、例えばアントラキノンが挙げられる。
【００４９】
例示的アジドとして：アリールアジド、例えば、フェニルアジドおよび４−フルオロ−３−ニトロフェニルアジド；アシルアジド（−ＣＯ−Ｎ３）、例えば、ベンゾイルアジドおよびｐ−メチルベンゾイルアジド；アジドホルメート（−Ｏ−ＣＯ−Ｎ３）、例えば、エチルアジドホルメートおよびフェニルアジドホルメート；スルホニルアジド（−ＳＯ２−Ｎ３）、例えば、ベンゼンスルホニルアジド；およびホスホリルアジド（ＲＯ）２ＰＯＮ３、例えば、ジフェニルホスホリルアジドおよびジエチルホスホリルアジドが挙げられる。
【００５０】
例示的ジアゾ化合物として：ジアゾアルカン（−ＣＨＮ２）、例えば、ジアゾメタンおよびジフェニルジアゾメタン；ジアゾケトン（−ＣＯ−ＣＨＮ２）、例えば、ジアゾアセトフェノンおよび１−トリフルオロメチル−１−ジアゾ−２−ペンタノン；ジアゾアセテート（−Ｏ−ＣＯ−ＣＨＮ２）、例えば、ｔ−ブチルジアゾアセテートおよびフェニルジアゾアセテート；ならびにベータ−ケト−アルファ−ジアゾアセテート（−ＣＯ−ＣＮ２−ＣＯ−Ｏ−）、例えば、ｔ−ブチル−アルファ−ジアゾアセトアセテートが挙げられる。ジアゾ化合物は熱反応性基でもある。
【００５１】
他の光反応性基として、ジアジリン（−ＣＨＮ２）、例えば、３−トリフルオロメチル−３−フェニルジアジリン、およびケテン類（ＣＨ＝Ｃ＝Ｏ）、例えば、ケテンおよびジフェニルケテンが挙げられる。
【００５２】
光反応性基は、非イオン性であっても、またはイオン性であってもよい。例示的非イオン性光反応性基として、ペンタエリトリトールのテトラキス（４−ベンゾイルベンジルエーテル）またはテトラキス（４−ベンゾイルベンジルエステル）が挙げられる。例示的イオン性光反応性基は、ＵＳ２０１２／０２５８３１３  Ａ１（Ｗｅｎら）、米国特許第６，２７８，０１８号（Ｓｗａｎ）および米国特許第５，７１４，３６０号（Ｓｗａｎら）に記載されている。
【００５３】
いくつかの実施形態において、潜在的反応性基は、１つまたはそれを超える熱反応性基を含むことができる。熱活性化は、ＵＶ光への暴露が実際的でない場合（例えば、管状医療物品の内腔のため）または望ましくない場合（例えば、コーティング物質がＵＶ光感応性成分を含有する場合）に、有利でありうる。熱反応性基は、ＵＶ光の低透過を示すコーティングにおいても有利でありうる。
【００５４】
熱反応性基は、原子間に感熱性（不安定）結合を有する原子対を含有することができる。そのような原子対の例として、酸素−酸素（ペルエステルおよびペルオキシド）、窒素−酸素、および窒素−窒素が挙げられる。本実施形態に有用な熱反応性基の例として、４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）、および過酸化ベンゾイルの類似体が挙げられる。熱反応性基を活性化するために、熱エネルギーを生じる外部エネルギー源を使用することができる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、潜在的反応性基は、１つまたはそれを超えるニトレン生成基を含むことができる。例えば、潜在的反応性基は、ペルハロフェニルアジド（ＰＨＰＡ）、例えば、ペルフルオロフェニルアジド（ＰＦＰＡ）を含むことができる。ペルフルオロフェニルアジドは、典型的には、４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸から誘導することができる。「ニトレン生成基」は、反応エネルギー源に暴露された際に、ニトレン基になる化学部分である。アジド基は、ニトレン生成基の一例である。一方、「ニトレン基」（一般に「ニトレン」または「ニトレン中間体」とも呼ばれる）は、カルベンの窒素類似体とみなされる特定の形態の窒素基である。カルベンと同様に、ニトレンは、高反応性の、通常条件下で精製可能でないと考えられる中間体と一般にみなされる。重要なニトレン反応として、付加またはＣ−Ｈ、Ｎ−Ｈ、Ｏ−ＨおよびＣ−Ｃ結合（単結合および二重結合）における挿入が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
いくつかの実施形態において、潜在的反応性基は、化学反応性基を含むことができる。好適な化学反応性基は、レドックス開始剤、レドックス触媒作用剤、またはレドックス活性化剤と呼ぶことができる。一般に、有機および無機酸化剤と有機および無機還元剤との組合せが、重合のためのラジカルを生成するために使用される。レドックス開始に関する記載が、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ、第二版、Ｏｄｉａｎ  Ｇ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２０１〜２０４頁（１９８１）に見いだされ、その部分は参照により本明細書に組み入れられる。
【００５７】
生体系を損傷しないエネルギーを使用する光開始剤基および熱活性化開始剤基も使用することができる。ある実施形態において、長波長ＵＶおよび可視光活性化周波数を有する光開始剤基が、ポリマーの主鎖にカップリングされている。他の実施形態において、可視光活性化光開始剤をポリマーに張り出すことができる。
【００５８】
下塗り剤の基材への共有結合は、下塗り剤の潜在的反応性基の活性化によって生じ得る。下塗り剤を、反応エネルギー源、例えば光または熱エネルギーに曝露して、潜在的反応性基を活性化させ、それによって基材上のコーティングの形成を促進することができる。いくつかの実施形態において、潜在的反応性基は、好ましくは、適切なエネルギー源（例えば、ＵＶ、即ち紫外光）に曝露された際に、化学的反応性になることができる光反応性基を含む。他の実施形態において、潜在的反応性基は、適切なエネルギー源（例えば、熱源）に曝露された際に、反応性になることができる熱反応性基を含むことができる。
【００５９】
下塗り剤は、基材と相互作用するように選択される非共有結合性結合基も含有する。従って、特定の下塗り剤のための非共有結合性結合基の選択は、コーティングすべき基材、使用する下塗り剤の他の成分（例えば、下塗り剤に含有されるポリマーおよび潜在的反応性基）、溶媒系、反応条件等のような要素を考慮に入れることができる。下塗り剤は、シリコーンゴムを含有する物品への接着を促進するのに特に有利である。従って、基材がシリコーンを含有する実施形態において、下塗り剤の非共有結合性結合基は、シリコーン親和性基を含有しうる。
【００６０】
本発明態様によれば、非共有結合性結合基は、基材との有利な相互作用、会合、誘引または親和性を与えるように選択することができる。「非共有結合性結合基」という用語は、基材と、下塗り剤の実施形態上のまたはその中の部分との、相互作用、誘引または親和性の発生を特徴づける語句である。非共有結合性結合基は、基材と非共有結合性結合基との接触の間に、または非共有結合性結合基が基材に充分に近づけられたときに、基材と相互作用することができる。
例示的非共有結合性結合基として、シラン基、シロキサン基、カルボキシル基、第四級アミン基、ポリアミド、Ｃ４〜Ｃ２０アルキル基、ポリエチレングリコール、アクリレート、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリエーテルが挙げられる。いくつかの実施形態において、非共有結合性結合基は、親油性基を含むことができる。さらなる実施形態において、非共有結合性結合基は、下記式：
【化１】
2016517870.tif 000003
［式中、波線はポリマーを表わす］
によって表わされるペンダントアミドシロキサン基を形成するような、３−アミノプロピルメチルビス（トリメチルシロキシ）シランと、ポリ（無水マレイン酸−ａｌｔ−１−オクタデセン）の無水物基との反応生成物であることができる。
【００６１】
いくつかの実施形態において、非共有結合性結合基は、表面と相互作用することができるカテコール系基を含むことができる。１つの例示的な例は、カテコールアミン（即ち、ドーパミン、または４−（２−アミノエチル）ベンゼン−１，２−ジオール）を含む。
【００６２】
いくつかの態様において、非共有結合性結合基と基材との相互作用は、多くの異なる要素に独立的に起因する。例えば、非共有結合性結合基と基材との相互作用に独立的に寄与するいくつかの要素として：（ｉ）電荷−電荷相互作用（例えば、アミン基とスルホネート基との間のもの）；（ｉｉ）水素結合相互作用；（ｉｉｉ）双極子相互作用（例えば、カルボニル基間のもの）；（ｉｖ）変動双極子相互作用（例えば、芳香族基間または炭化水素基間の相互作用）；（ｖ）対イオン効果；および（ｖｉ）疎水性／親水性相互作用が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本開示に使用するのに好ましい下塗り剤は、米国特許出願公開第２０１２／０２５８３１３  Ａ１号（Ｗｅｎら）に開示されており、その内容は全て参照により本明細書に組み入れられる。
【００６４】
好都合にも、下塗層は、薬物層の耐久性を増加させることもできる。本明細書において使用される場合、「耐久性」という用語は、コーティングの耐摩耗性、または典型的には使用中に遭遇する力（例えば、垂直抗力、剪断力等）に曝された場合に基材表面に保持される薬物層の能力を指す。より耐久性である薬物層は、摩耗によって基材から容易に除去されにくい。薬物層の耐久性は、実施例４に示されるように、使用条件をシミュレートする条件に基材（例えば、医療デバイス）を曝すことによって評価することができる。
【００６５】
本発明概念によれば、多層コーティングは疎水性収容層を含有し、この成分の特徴を以下に記載する。本開示の収容層は、ポリマーを含有する。本開示の収容層に有用なポリマーは、疎水性であり、本明細書において収容ポリマーとも呼びうる。有用な種類の疎水性収容ポリマーの例は、周知であり、例えば、ポリイソブチレン、ポリブチルメタクリレート、ポリ（無水マレイン酸）、ポリオレフィン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリスチレンブロックコポリマー、ポリスチレンブロックポリオレフィンコポリマー、ならびにそれらの誘導体、組合せおよび／またはコポリマーが挙げられ得る。本明細書において使用される場合、「誘導体」とは、ポリマー主鎖に結合した基を指す。
【００６６】
一般に、任意の疎水性収容ポリマーを本明細書に記載されている収容層に使用することができる。いくつかの態様において、収容層のポリマーは、ポリ（マレイン酸）または誘導体化ポリ（無水マレイン酸）を含む。いくつかの実施形態において、収容層ポリマーは、交互ポリオレフィンおよびポリ（無水マレイン酸）を含有するコポリマーである。好ましくは、交互コポリマーは、約５０モル％のポリオレフィンおよび約５０モル％のポリ（無水マレイン酸）を含有する。収容層の疎水性収容ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は、好ましくは約３０，０００Ｍｗ〜約４，５００，０００Ｍｗの範囲である。多くの実施形態において、収容層の疎水性収容ポリマーは、少なくとも１，０００，０００のＭｗを示す。一実施形態において、疎水性収容層は、ポリイソブチレンを含有する。好ましくは、収容層は、少なくとも１，０００，０００のＭｗを有するポリイソブチレンを含有する。代替的実施形態において、疎水性収容層は、ポリスチレンブロックコポリマーを含有する。
【００６７】
収容層は、好ましくは、有機溶媒に少なくとも溶解性である。有機溶媒に溶解した溶質を含有する溶液は、非水溶液とも呼びうる。いくつかの実施形態において、有機溶媒はアルカン溶媒である。アルカン（式ＣｎＨ２ｎ＋２を有する飽和炭化水素）の非限定的な例として、直鎖アルカン、例えば、メタン（ＣＨ４）、エタン（Ｃ２Ｈ６）、プロパン（Ｃ３Ｈ８）、ブタン（Ｃ４Ｈ１０）、ペンタン（Ｃ５Ｈ１２）、ヘキサン（Ｃ６Ｈ１４）、ヘプタン（Ｃ７Ｈ１６）、オクタン（Ｃ８Ｈ１８）、ノナン（Ｃ９Ｈ２０）、デカン（Ｃ１０Ｈ２２）、ウンデカン（Ｃ１１Ｈ２４）、ドデカン（Ｃ１２Ｈ２６）およびヘキサデカン（Ｃ１６Ｈ３４）；ならびに分岐アルカン、例えば、２−メチルブタン、２−メチルペンタン、２，４−ジメチルペンタン、３−メチルペンタン等が挙げられる。シクロアルカン（ＣｎＨ２ｎ）、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン等も使用することができる。アルカンは、典型的には、炭素の数で呼ばれ、例えば、ペンタンはＣ５アルカンであり、ヘキサンはＣ６アルカンであり、ヘプタンはＣ７アルカンである等である。ある実施形態において、収容層は、Ｃ５〜Ｃ１２アルカンに少なくとも溶解性である。好ましくは、収容層は、Ｃ６またはＣ７アルカンに少なくとも溶解性である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、収容ポリマーは、下塗り剤のポリマーを含む。従って、これらの態様において、下塗層に含有されるポリマー主鎖および疎水性収容層に含有されるポリマー主鎖は同じである。いくつかの実施形態において、下塗り剤のポリマーおよび収容ポリマーは、ポリ（無水マレイン酸）誘導体を含む。必要に応じて、収容ポリマーは、１つまたはそれを超える非共有結合性結合基をさらに含有することができる。含有される場合、好適な非共有結合性結合基として、下塗り剤に関して本明細書に記載したものが挙げられる。必要に応じて、収容ポリマーは、該ポリマーから張り出している１つまたはそれを超える潜在的反応性基をさらに含有することができる。含有される場合、好適な潜在的反応性基として、下塗り剤に関して本明細書に記載したものが挙げられる。さらに他の実施において、収容ポリマーは、下塗り剤のポリマー、該ポリマーから張り出している１つまたはそれを超える潜在的反応性基、および１つまたはそれを超える非共有結合性結合基を含有する。
【００６９】
従って、いくつかの実施形態において、本発明概念は下記を含有する薬物溶出物品を提供する：（ａ）基材；（ｂ）該基材上に配置された下塗層であって、該下塗りが、ポリマー、該ポリマーから張り出している１つまたはそれを超える潜在的反応性基、および１つまたはそれを超える非共有結合性結合基を含有し、該非共有結合性結合基が、該基材と相互作用するように選択される、下塗層；（ｃ）該下塗層上に配置された高度に水溶性な薬物を含有する親水性薬物層；および（ｄ）該親水性薬物層上に配置された疎水性収容層であって、該収容層が下塗層のポリマーを含有し、該収容層が潜在的反応性基を含有しない疎水性収容層。いくつかの実施において、本発明概念は下記を含有する薬物溶出物品を提供する：（ａ）基材；（ｂ）該基材上に配置された下塗層であって、該下塗りが、ポリマー、該ポリマーから張り出している１つまたはそれを超える潜在的反応性基、および１つまたはそれを超える非共有結合性結合基を含有し、該非共有結合性結合基が、該基材と相互作用するように選択される、下塗層；（ｃ）該下塗層上に配置された高度に水溶性な薬物を含有する親水性薬物層；および（ｄ）該親水性薬物層上に配置された疎水性収容層であって、該収容層が下塗層のポリマーを含有し、該収容層が非共有結合性結合基を含有しない疎水性収容層。
【００７０】
収容層は、ポリマーを、有機溶媒中に約５〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で含有しうる。１つを超えるポリマーが収容層に含有される実施形態において、各ポリマーは有機溶媒中に約５〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在しうる。例示的収容層配合物が実施例５に示されている。
【００７１】
本開示の収容層は、水溶性または親水性薬物層を、該水溶性薬物と良好に緊密接触する柔軟層で包む点で独特である。本開示の収容層は、水溶性薬物を溶出するのに特に有用であり、従って、好ましくは、水溶性薬物の層上に適用される。
【００７２】
他の実施形態において、図２に示されるように、本開示の薬物溶出物品（２０）は、
基材（４）、該基材上に配置された親水性または水溶性薬物層（２）、および該親水性または水溶性薬物層上に配置された疎水性またはアルカン溶解性収容層（１）を含有しうる。基材、親水性または水溶性薬物層および疎水性またはアルカン溶解性収容層の好適な配合物が、本明細書に開示されている。これらの実施形態において、下塗層は省略されている。いくつかの態様において、疎水性またはアルカン溶解性収容層は、Ｃ５〜Ｃ１２アルカン溶解性収容層を含む。必要に応じて、薬物溶出物品は、基材と水溶性薬物層との間に配置された下塗層をさらに含有しうる。下塗り組成物は、本開示に示されている任意の組成物であり得る。例えば、下塗りは、ポリマー、該ポリマーから張り出している１つまたはそれを超える潜在的反応性基、および１つまたはそれを超える非共有結合性結合基を含有してよく、該非共有結合性結合基は基材と相互作用するように選択される。好ましい下塗りは、ポリマレイン酸誘導体を含むポリマー、光反応性基を含む１つまたはそれを超える潜在的反応性基、およびシロキサン基を含む非共有結合性結合基を含有しうる。
【００７３】
本発明の多層コーティングは、親水性薬物の放出を制御するのに有用である。当業者に理解されるように、親水性薬物は、該薬物を水および他の極性物質と相互作用できるようにするかまたはそれらによって溶解できるようにする極性基を有する薬物である。従って、水溶性薬物および親水性薬物という用語は、本明細書において交換可能に使用しうる。
【００７４】
任意の高度に水溶性な薬物が本開示の薬物層に使用されうる。高度に水溶性な薬物は、有機的であってもよいし、または無機であってもよい。本明細書において使用される場合、水溶性薬物という用語は、硝酸銀のような銀塩を包含するがそれに限定されない薬学的に有用な塩も包含する。他の有用な水溶性薬物として：生理学的に活性なポリペプチド、抗微生物剤（抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤を包含する）、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳および去痰剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、抗糖尿病、抗凝血剤、止血材、抗結核剤、ホルモン製剤、麻薬拮抗剤、スクレロティックス（ｓｃｈｌｅｒｏｔｉｃｓ）、汚染防止剤、および抗感染症剤が挙げられる。高度に水溶性な薬物は高濃度水溶液を形成することができ、これは、好都合にも、高濃度の薬物を基材に担持させることを可能にする。
【００７５】
本開示の水溶性薬物は、水に少なくとも「溶解性」である（即ち、１０〜３０部のみの溶媒が、１部の溶質を溶解させるために必要とされる）。好ましくは、本開示の水溶性薬物は水に「極めて溶解性」である（即ち、１部未満の溶媒が、１部の溶質を溶解させるために必要とされる）。例示的な極めて溶解性である薬物は硝酸銀であり、１グラムの水が、数分以内に、２グラムを超える硝酸銀を溶解させることができる。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本開示の水溶性薬物は、有機溶媒に「僅かに溶解性」未満あり得る（即ち、１００〜１０００部の溶媒が、１部の溶質を溶解させるために必要とされる）。そのような場合、有機溶媒に少なくとも溶解性である本開示の収容層は、本開示の水溶性薬物層に極めて低い溶解性を示し得る。
【００７７】
本開示を再考察した上で、本明細書における議論に従う任意の高度に水溶性な薬物を、本発明の多層コーティング中で使用しうることが理解される。従って、本発明概念は、様々な高度に水溶性な薬物と共に使用することができる、多層コーティング、物品、方法およびシステムを提供する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、収容ポリマーは、親水性薬物と少なくとも実質的に同じ重量で存在する。収容ポリマーのグラム数と親水性薬物のグラム数との重量比は、少なくとも０．７：１．０、少なくとも０．８５：１．０、少なくとも１：１、または少なくとも２：１、または少なくとも２．５：１である。いくつかの実施形態において、親水性薬物は、１０：１以下の収容ポリマーのグラム数と親水性薬物のグラム数との重量比で存在する。他の実施形態において、収容ポリマーのグラム数と親水性薬物のグラム数との重量比は、約１．２：１〜約２．５：１の範囲である。
【００７９】
本発明の実施形態は、基材上にコーティングを適用するかまたは形成する方法を含む。例示的方法は、下記工程を含みうる：基材上に下塗層を配置する工程；該下塗層を硬化させる工程；該下塗層に、水溶性薬物の水溶液をコーティングして、水溶性薬物層を形成する工程であって、該水溶性薬物が第一重量値を有する工程；該水溶性薬物層に、収容ポリマーの非水溶液をコーティングして、収容層を形成する工程であって、該収容層が第二重量値を有する工程。薬物は基材に接着させるために結合剤物質を必要とすると予想されるので、薬物単独を、単なる薬物と水との単純水溶液として適用できることは驚くべきことである。収容層単独で高度に水溶性な薬物の放出を調節できることも驚きである。この構成の利点として、多層コーティング内への薬物のより高い担持レベルが挙げられる。さらに、簡単な製造過程薬物担持決定方法を使用することができる。
【００８０】
多くの実施形態において、下塗層コーティングは、好都合にも、溶液として基材に適用される。下塗り剤に適合する適切な溶媒は、米国特許出願公開第２０１２／０２５８３１３号にも開示されており、その内容は全て参照により本明細書に組み入れられる。例示的溶媒として、アルカン、イソプロピルアルコール、ケトン、クロロホルム、アルコール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸メチル、水、ジオキサン、エーテル、トルエン、石油エーテル、およびそれらの混合物が挙げられる。本発明概念による下塗層コーティングは、標準的な浸漬法によって適用することができる。選択された医療物品は、下塗りコーティングの適用前に清浄化されうる。簡単に言えば、下塗り剤（ポリマー、潜在的反応性基、および非共有結合性結合基）を含有するコーティング組成物中に、基材を適切な時間浸漬させ、次に、乾燥させて残留溶媒を除去する。下塗りコーティングが光反応性基を含有する実施形態において、コーティングされた基材はＵＶ照射によって硬化しうる。より具体的には、実施例１に記載されるように、物品を下塗り溶液に挿入し（即ち「浸漬し」）、該溶液中に保持し、下塗り溶液から取り出し、室温で風乾させる。他の有用なコーティング適用法として、吹付け、ブラッシング、ダビング（ｄａｂｂｉｎｇ）、静電堆積が挙げられる。
【００８１】
多くの実施形態において、水溶性薬物層は、好都合にも、水溶液として基材に適用される。この水溶液は、（驚くべきことに）結合剤物質を不含または実質的に不含であることができる。本開示に記載されている水溶性薬物層は、好ましくは、いずれかの吹付け法によって適用される。高度に溶解性である薬物の水溶液は、高濃度の薬物を基材に担持させるために使用することができる。この薬物溶液は、実施例１に記載のように、物品に吹付けコーティングすることができる。コーティングしたら、物品を周囲温度または高温で風乾することができる。他のコーティング適用法として、浸漬、ブラッシング、ダビング、および静電堆積が挙げられる。
【００８２】
本開示の水性薬物層の適用は、多くの利点を与えることができる。例えば、水溶性薬物は水溶液中で高濃度にすることができ、それによって他の方法では達成できない基材へのより高い濃度の実質的に均一な薬物担持を提供することができる。それに加えて、より高い濃度の薬物をより短い吹付け時間で担持させることができる。さらに、吹付けコーティングは、例えば浸漬法によって生じうる薬物濃度勾配およびボーラスの形成を防止する。
【００８３】
ほとんどの実施形態において、疎水性収容層が、水溶性薬物層上に適用される。好ましくは、収容層は、薬物層上に直接的に配置される。収容層コーティングは、好都合にも、適用溶媒（これは水溶性薬物層に溶解性でなく、従って、該水溶性薬物層を変化させない）中の溶液または分散液として、水溶性薬物層上に適用される。収容層溶液を適用する１つの方法は浸漬コーティングであり、これは、物品を収容層溶液に挿入し、該物品を取り出し、該物品を周囲温度または高温で乾燥させることによって行われる。収容層を適用する別の方法は、吹付けコーティングプロセスである。この開示は、その使用容易性に寄与するいくつかの利点を与える。他の上塗り法は、吹付けコーティングを必要とするが、本開示の収容層は、吹付けコーティングまたは浸漬コーティングによって適用することができる。さらに、疎水性収容層コーティングは、親水性薬物層に溶解性でなく、従って、該薬物層を変化させない。いくつかの実施形態において、互いに溶解性でないコーティング層の使用によって、各コーティング層の個別化学組成を維持することができる。
【００８４】
驚くべきことに、収容層は、水溶性薬物層からの薬物の制御放出を与える。収容層は、厚さ、配合またはそれらの両方によって、薬物の放出を、少なくとも１〜２日間から、数週間または数カ月にわたって制御しうる。層の厚さは、ランダウ・レビッチ式を使用して求めることができる：
【数１】
2016517870.tif 000004
［式中、ｈ＝厚さ、γＬＶ＝液体−蒸気表面張力、η＝粘度、ｇ＝重力、ρ＝密度、およびＶ＝取り出し速度］。粘度および取り出し速度の両方は、２／３の指数で浸漬コーティングの厚さに相関し、これらの変数は、特定の厚さを得るために逆に関わる。例えば、より速い取り出しを伴うより低い粘度の溶液を使用することで、より遅い取り出しを伴うより高い粘度の溶液を使用したのと実質的に同じ厚さの層が生じうる。当業者は、好適な層の厚さを得るために、任意の変数が調節されうることを理解する。
【００８５】
有利かつ意外なことに、本発明の多層コーティングの切れ目または裂け目は、水溶性薬物を漏出または噴出させず、むしろ、本発明の多層コーティングは、該コーティングがそのように損傷されている場合でも薬物の制御放出を提供し続けることができる。従来のコーティングにおいては、小さな欠陥（亀裂、摩損および切れ目を包含する）、またはポリマートップコートによる吸水さえも、親水性薬物の急速バースト放出をもたらしうる。実施例６に示されるように、親水性薬物の層は、いずれのトップコートも存在しないと、典型的にはほんの数分で、基材から溶出する。しかし、水溶性薬物層上への本開示の収容層コーティングの適用は、該収容層コーティングが該水溶性薬物層を柔軟性収容層で包み、該柔軟性収容層が該水溶性薬物層と良好に緊密接触し、該薬物の放出を制御するという点で独特である。収容層コーティングは、水溶性薬物層に適合し、本明細書に記載されるように厚さおよび配合によって薬物の溶出を制御することができる。コーティングにかなりの切れ目または亀裂があっても親水性薬物を噴出させず、その反対に、本発明の多層コーティングは、該コーティングが破れているかまたは損傷している場合でも親水性薬物の制御放出を提供し続けることができる。実施例７に見られるように、収容層コーティングは、該コーティングを広範に穿刺／スライスした後でさえも、効果的に薬物を収容している。
【００８６】
そうではないと示されない限り、本明細書および特許請求の範囲に使用されている特徴サイズ、量および物理的特性を表わす全ての数値は、全ての場合において「約」という語で修飾されているものと理解すべきである。従って、反対の記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは近似値であって、該近似値は、本明細書に開示されている教示を用いて当業者が得ようとする所望の特性に依存して変化し得る。
【００８７】
端点による数値範囲の記載は、その数値範囲に含まれる全ての数値を包含し（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４および５を包含する）、かつその数値範囲内の任意の範囲を包含する。
【００８８】
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されている場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明確にそうではないと指示していない限り、複数の言及物を有する実施形態を包含する。
【００８９】
「好ましい」および「好ましくは」という語は、ある特定の状況下で、ある特定の利益を与えうる本開示の実施形態を指す。しかし、他の実施形態も、同じまたは他の状況下で好ましい場合がある。さらに、１つまたはそれを超える好ましい実施形態の記載は、他の実施形態が有用でないことを意味するものではなく、他の実施形態を本開示の範囲から除外することを意図するものでもない。
【００９０】
「含む」という語およびその変形は、これらの語が本明細書および特許請求の範囲に現れる場合に限定的意味を有さない。
【００９１】
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されている場合、「または」という語は、内容が明確にそうではないと指示していない限り、一般に、「および／または」を含む意味で使用されている。
【００９２】
「包含する」、「包含している」等の語は、含むが限定されない、即ち、包含しかつ排他的でないことを意味する。
【００９３】
「上」および「下」（または「上方」および「下方」のような他の語）は、相対関係記載のために厳密に使用され、記載されている要素が配置されている物品の任意の全般的方向を意味するのではないことに留意すべきである。
【００９４】
本開示を以下の実施例によって例示する。特定の実施例、物質、量および手順は、本明細書に示されている開示の範囲および趣旨に従って広く解釈すべきであることを理解すべきである。
【実施例】
【００９５】
本開示を以下の実施例によってさらにより詳しく説明するが、本開示の範囲は、これらの実施例の範囲によって限定されるものではないと解すべきである。
【００９６】
実施例において、「Ｐｈｏｔｏ−ＰＯＭＡＳ」（フォト−ポリ（オクタデセン−ａｌｔ−無水マレイン酸）シラン）と言及する試薬は、米国特許出願公開第２０１２／０２５８３１３  Ａ１号（「Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏａｔｅｄ  Ａｒｔｉｃｌｅｓ」、Ｗｅｎら、２０１２年１０月１１日）の実施例１に記載のとおり調製した。該試薬は、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）により市販されている。
【００９７】
実施例１．一般的コーティング手順
Ａ．下塗層：
シリコーンカテーテル（外径０．５ｍｍ）を、３０ｍｇ／ｍＬのイソプロパノール中のＰｈｏｔｏ−ＰＯＭＡＳの溶液で浸漬コーティングした。最初に、毛羽立ちのない布を使用してイソプロパノールで６回こすることによって、シリコーンゴムを清浄化した。次に、カテーテルをコーティング溶液に２ｃｍ／秒の速度で挿入し、該溶液中で３０秒間保持し、０．５ｃｍ／秒でコーティング溶液から取り出した。下塗りコーティングを室温で１０分間風乾させ、次に、２５４ｎｍ光（４０ｍＷ／ｃｍ２）で１分間ＵＶ照射した。
Ｂ．硝酸銀層：
【００９８】
１０ｍＬの蒸留水に２０グラムの硝酸銀（ＵＳＰグレード、９９．８〜１００．２％、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を溶解させることによって、硝酸銀の水溶液を調製した。Ｖａｌｖｅｍａｔｅ  ２０００（Ｎｏｒｄｓｏｎ  ＥＦＤ，Ｅａｓｔ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ，ＲＩ）を使用して、少量低圧ＥＦＤ７８５６−４６ＳＳスプレーヘッドで、この硝酸銀溶液を下塗りコーティングした小片に吹付けコーティングした。８０ｐｓｉの背圧を使用し、ノズルストローク設定は１３．５であった。カテーテルを、８．５ｒｐｍの回転速度の回転マンドレルに水平に取り付け、スプレーヘッドをＥｘａｃｔａＣｏａｔ  ｘｙｚプロッター（Ｓｏｎｏｔｅｋ  Ｃｏｒｐ，Ｍｉｌｔｏｎ，ＮＹ）によって１．５ｍｍ／秒で、カテーテルの長さ（２６ｃｍ）に沿って、カテーテルの上方０．５インチの距離をおいて移動させた。該硝酸銀水溶液を、アルミ箔で光から保護しながら、シリンジポンプによって０．２ｍＬ／分でスプレーバルブに供給した。コーティングしたら、カテーテルをマンドレルから除去し、垂直につるし、光から保護して室温で２４時間風乾させた。
Ｃ．収容層：
【００９９】
ヘキサン中の３０ｍｇ／ｍＬのポリイソブチレン（Ｍｗ４２０万、ＢＡＳＦ  Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）および１０ｍｇ／ｍＬのＰｈｏｔｏ−ＰＯＭＡＳの溶液を調製した。硝酸銀でコーティングしたカテーテルを、ポリイソブチレン：Ｐｈｏｔｏ−ＰＯＭＡＳ溶液中に、２ｃｍ／秒で挿入することによって浸漬コーティングし、次に、すぐに０．５ｃｍ／秒で取り出し、室温で一晩風乾させた。
【０１００】
実施例２．硝酸銀の遅い溶出
２０ｍＬのイオン強度調整剤（硝酸ナトリウム溶液、Ｏｒｉｏｎ  ９４００１１，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を１Ｌの蒸留水に添加し、次に、０．０３ｇの炭酸水素ナトリウムを添加することによって、溶出溶液を作製した。８９．９ｍｇの全硝酸銀を実施例１に記載のとおりコーティングしたカテーテルを、キャップ付き５００ｍＬErlenmeyerフラスコ中の１５０ｍＬのこの溶出溶液中に、３７℃で入れ、５０ｒｐｍの軌道振とうを行った。溶出溶液を毎日交換し、各溶出交換物の銀含有量を、銀イオン選択的電極（Ｏｒｉｏｎ  ＩｏｎＰｌｕｓ  Ｓｉｌｖｅｒ／Ｓｕｌｆｉｄｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）およびメーター（Ｏｒｉｏｎ  Ｓｔａｒ  ２１４  ｐＨ／ＩＳＥ  ｍｅｔｅｒ，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）で測定した。表１は得られた銀含有量を、銀イオンのｍｇ／Ｌで示す。
【０１０１】
【表１】
2016517870.tif 000005
【０１０２】
実施例３．硝酸銀担持
実施例１のとおりにコーティングした下塗りコーティングした小片を三回繰り返しで秤量し、次に、様々なノズルストローク体積を用いて、実施例１に記載のとおりに硝酸銀でコーティングを行った。一晩乾燥させた後、カテーテルを再び三回繰り返し秤量した。表２は、ノズル幅に依存して硝酸銀が様々に適用されたことを示す重量を含む。実施例１Ｂの条件を繰り返して、硝酸銀の第二コートを適用することができた。室温で一晩乾燥させた後の重量も表２に示されている。
【０１０３】
【表２】
2016517870.tif 000006
【０１０４】
実施例４．下塗層による接着促進
下塗層（実施例１Ａ）有りまたは無しで、シリコーンゴムカテーテルを実施例１Ｂに記載のとおり硝酸銀でコーティングした。コーティング硝酸銀カテーテルを２６ｃｍの長さにわたりニトリル手袋をはめた手によって同時にこすり、これを３回繰り返すことによって、２つのカテーテルを硝酸銀の接着について比較した。硝酸銀コーティングの損失が、非下塗り試料についてはニトリルグローブ上の白い粉として検出することができたが、下塗り試料では検出されなかった。重量損失を表３に示す。結果は、下塗層を有するコーティングが、下塗層を有さないコーティングと比較した場合、より耐久性の（摩耗による硝酸銀の損失がない）コーティングを与えたことを示している。
【０１０５】
【表３】
2016517870.tif 000007
【０１０６】
実施例５．収容層配合物
様々な収容層配合物を、以下のように比較した。実施例１Ａ／１Ｂに記載のとおりの下塗層を有する硝酸銀コーティングカテーテルを、実施例１Ｃの条件下で、様々な収容層でコーティングした。表４にリストされている収容層は、以下のポリマーの組合せであった：ポリイソブチレン（Ｍｗ４２０万および１００万、ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙより）、ポリブチルメタクリレート（Ｍｗ３３７，０００、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ｐｈｏｔｏ−ＰＯＭＡＳ、およびポリスチレンブロック−ポリ（エチレン−ｒａｎ−ブチレン）−ブロックポリスチレン（Ｍｗ８９，０００、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。収容層を実施例２のとおりの遅い溶出に付した。結果を表４に示す。
【０１０７】
【表４】
2016517870.tif 000008
【０１０８】
実施例６．収容層の無いコーティング
カテーテル試料を、収容層無しで、実施例１に記載のとおりに作製した。この試料は、硝酸銀層の前ならびにコーティングおよび乾燥後にカテーテルを秤量することにより決定した場合、９９．４ｍｇの硝酸銀を含有していた。秤量は三回繰り返しで行った。カテーテルを、実施例１に記載の溶出溶液（１００ｍＬ）中に、室温で３分間にわたって、軌道振とう機において１００ｒｐｍで浸漬した。得られた溶液は、銀イオン選択的電極により６１５ｍｇ  Ａｇ＋／Ｌを含有することを測定した；これは９７．２ｍｇの硝酸銀に相当する。全ての硝酸銀が、水に浸漬後３分以内に、収容層の無いコーティングカテーテルから効果的に放出された。
【０１０９】
実施例７．収容層の耐久性
以下の３つのポリマーから成る収容層を有するコーティングカテーテル試料を、実施例１に記載のとおりに作製した：２０ｍｇ／ｍＬのポリイソブチレン（Ｍｗ４２０万、ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、２０ｍｇ／ｍＬのポリスチレン−ブロック−ポリ（エチレン−ｒａｎ−ブチレン）−ブロック−ポリスチレン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および５ｍｇ／ｍＬのＰｈｏｔｏ−ＰＯＭＡＳ。カテーテルは１１０．７ｍｇの硝酸銀を含有していた。カテーテルを縦に半分に切り、１ｃｍ幅の小片に切って、５４個のコーティング付きカテーテルの小片を得た。
【０１１０】
カテーテル片からの溶出を観察するために、該カテーテル片を、次に、実施例１に記載の溶出溶液（１００ｍＬ）中、室温で１０分間にわたって、軌道振とう機において１５０ｒｐｍで置いた。溶出期間の後、得られた溶液は、銀イオン選択的電極により１４７ｍｇ  Ａｇ＋／Ｌを含有し、即ち、全硝酸銀含有量のたった２１％であることが測定された。結果は、コーティンを広範に穿刺／スライスした後でさえ、コーティングが薬物を効果的に収容することを示した。
【０１１１】
実施例８．マイラー基材上のグルコン酸クロルヘキシジン
マイラー片を、グルコン酸クロルヘキシジン、および２つのポリマーを含有する収容層で、下記のとおりにコーティングした。下塗層はこれらのカテーテルに含有させなかった。対照として、収容層の無いマイラー片（即ち、水性薬物層のみを含有）を比較した。
Ａ．グルコン酸クロルヘキシジン層
【０１１２】
グルコン酸クロルヘキシジン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の２０重量％水溶液を、マイラー（３”ｘ３”片、Ｇｒａｆｉｘ  Ｄｕｒａ−Ｌａｒ（商標）、０．００３インチ厚）に、Ｖａｌｖｅｍａｔｅ  ２０００（Ｎｏｒｄｓｏｎ  ＥＦＤ，Ｅａｓｔ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ，ＲＩ）を使用して少量低圧ＥＦＤ７８５６−４６ＳＳスプレーヘッドで吹付けコーティングした。８０ｐｓｉの背圧を使用し、ノズルストローク設定は１２〜１４．５であった。マイラー片を水平に取り付け、スプレーヘッドを、ＥｘａｃｔａＣｏａｔ  ｘｙｚプロッター（Ｓｏｎｏｔｅｋ  Ｃｏｒｐ，Ｍｉｌｔｏｎ，ＮＹ）によって、２０ｍｍ／秒、１インチ正方形パターン、１０ｍｍの吹付け間隔、マイラーの上方１インチの距離で、移動させた。グルコン酸クロルヘキシジン水溶液を、シリンジポンプによって０．２〜０．４ｍＬ／分でスプレーバルブに供給した。コーティングしたら、マイラー片を、ヒュームフード中で室温で２４時間風乾させた。
Ｂ．収容層
【０１１３】
ヘキサン中の２４．６ｍｇ／ｍＬのポリイソブチレン（Ｍｗ４２０万、ＢＡＳＦ  Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）および８．２ｍｇ／ｍＬのＰｈｏｔｏ−ＰＯＭＡＳの溶液を調製した。グルコン酸クロルヘキシジンでコーティングしたマイラー片を、ポリイソブチレン：Ｐｈｏｔｏ−ＰＯＭＡＳ溶液に２ｃｍ／秒で挿入することによって、浸漬コーティングした。小片を該溶液中で１０秒間保持し、次に、２．０ｃｍ／秒で取り出した。コーティング片を室温で一晩風乾させた。
Ｃ．水溶液への緩徐な溶出
【０１１４】
表５の条件で前記のようにコーティングしたマイラー片を、個々に、４５ｍＬの１Ｘリン酸緩衝食塩水の入った５０ｍＬ円錐バイアル中において３７℃で置いた。グルコン酸クロルヘキシジン溶出を、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）において、２５４ｎｍにおけるＵＶ吸収度によって経時的にモニタリングし、較正曲線（ε２５４＝４２．８１３）に対して定量した。毎日の各時点で、溶出緩衝液を新しい４５ｍＬの１Ｘリン酸緩衝生理食塩水と交換した。マイラー対照はグルコン酸クロルヘキシジン（ＣＨＧ）を含有していなかった。結果は、収容層を含有している場合に、ＣＨＧ溶出が制御される（どのくらい迅速に薬物がマイラーから放出されるかに関して、および放出される薬物の総量に関しての両方に関して）ことを示した。
【０１１５】
【表５】
2016517870.tif 000009
【０１１６】
実施例９．収容層
シリコーンチューブを、実施例１ＡおよびＢに記載のとおりに、下塗りおよび硝酸銀でコーティングする。下記を含有する収容層溶液を作製する：ヘキサン中の、３０ｍｇ／ｍＬのポリイソブチレン（Ｍｗ１００万〜４００万、ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）および１５ｍｇ／ｍＬの誘導体化ポリ（無水マレイン酸−ａｌｔ−１−オクタデセン）シラン（米国特許出願「Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏａｔｅｄ  Ａｒｔｉｃｌｅｓ」（Ｗｅｎら）の実施例１２において合成されている）。下塗層および硝酸銀層の適用後、コーティングチューブを、２ｃｍ／秒の挿入速度、１０秒の保持時間、および２ｃｍ／秒の取り出し速度で、収容層溶液中で浸漬コーティングする。得られたコーティングチューブを、光から保護して一晩風乾させる。
【０１１７】
本明細書に引用されている全ての特許、特許出願および公開の全開示は、参照により本明細書に組み入れられる。本出願の開示と、参照により本明細書に組み入れられる何らかの文献の開示との間に何らかの矛盾がある場合は、本出願の開示が優先される。前記の詳細な説明および実施例は、理解を明快にするためだけに示されている。それらからの不必要な限定は存在しないと理解すべきである。当業者に明らかな変形が、特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲に含まれるので、本開示は、示され説明されている厳密な詳細に限定されない。
【０１１８】
そうではないと示されない限り、本明細書および特許請求の範囲に使用されている成分の量、分子量等を表わす全ての数値は、全ての場合において「約」という語で修飾されているものと理解すべきである。従って、特に反対の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは、本開示によって得ようとする所望特性に依存して変化しうる近似値である。少なくとも、かつ均等論を特許請求の範囲に限定しようとするのではなく、各数値パラメータは少なくとも、記載されている有効桁の数値に照らして、かつ通常の丸め技法を適用することによって、解釈すべきである。
【０１１９】
広範囲な開示を示す数値範囲およびパラメータが近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示されている数値はできる限り正確に記載されている。しかし、全ての数値は、該数値の各試験測定において見られる標準偏差によって必然的に生じる範囲を本質的に含有する。
【０１２０】
全ての表題は読者の便宜のためであり、そのように示されない限り、表題に続く本文の意味を限定するために使用されるべきでない。
【図１】
2016517870.tif 000010
【図２】
2016517870.tif 000011
【図３】
2016517870.tif 000012
【図４】
2016517870.tif 000013
【図５Ａ】
2016517870.tif 000014
【図５Ｂ】
2016517870.tif 000015
【国際調査報告】
2016517870.tif 000016
2016517870.tif 000017