(57)【要約】  血行再建の評価のためのシステムおよび方法を本明細書に開示する。本方法は、いくつかの場合では、時系列データを得るために時間の関数として血液潅流を測定する工程、時系列データをパワースペクトルに数学的に変換する工程、特定の周波数範囲内でパワースペクトルの少なくとも１つのパラメーターを計算する工程、および少なくとも１つの計算されたパラメーターを第１の集団と第２の集団の識別指標として使用する工程の１つ以上を含むことができる。
2016533814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも第１の集団と第２の集団を識別するための、コンピューターにより実現される方法であって、
時系列データを得るために時間の関数として血液潅流を測定する工程と、
時系列データをパワースペクトルに数学的に変換する工程と、
特定の周波数範囲内でパワースペクトルの少なくとも１つのパラメーターを計算する工程と、
少なくとも１つの計算されたパラメーターを第１の集団と第２の集団の識別指標して使用する工程と
を含む、方法。
【請求項２】
少なくとも第１の集団と第２の集団が２つの患者集団を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第１の集団が健常対照群を含んでなり、第２の集団が虚血集団を含んでなる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
時間の関数として血液潅流を測定する工程が光学的測定方法を使用することを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
光学的方法が拡散相関分光法である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
光学的方法が拡散スペックルコントラスト解析である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
光学的方法が拡散光断層撮影法である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
光学的方法が近赤外分光法である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
光学的方法がレーザードプラー流量測定法である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
時間の関数として血液潅流を測定する工程が非光学的測定方法を使用することを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
非光学的測定方法が、電気的測定方法および磁気的測定方法からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
時間の関数として血液潅流を測定する工程が電気的または磁気的な測定方法を使用することを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
時系列データをパワースペクトルに数学的に変換する工程がフーリエ変換を使用することを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
時系列データをパワースペクトルに数学的に変換する工程が高速フーリエ変換を使用することを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
時系列データをパワースペクトルに数学的に変換する工程がウェーブレット変換を使用することを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
特定の周波数範囲が約０．００１Ｈｚ〜約１０００Ｈｚの間である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
特定の周波数範囲が約０．００１Ｈｚ〜約０．１Ｈｚの間である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
特定の周波数範囲が約０．０４５Ｈｚ〜約０．１Ｈｚの間である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
対象となる周波数範囲が０．００１Ｈｚ〜０．０４５Ｈｚの間である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１つのパラメーターが特定の周波数範囲内のパワースペクトルの曲線下面積である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１つのパラメーターが特定の周波数範囲内のパワースペクトルの極大値である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１つのパラメーターが健常および虚血の解剖学的構造を区別するために使用される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１つのパラメーターが、インターベンション療法について跛行を経験する患者をスクリーニングするために使用される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１つのパラメーターが保守的創傷療法の成功を予測するために使用される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも１つの計算されたパラメーターが先進的創傷療法またはインターベンション処置の必要性を決定するために使用される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
インターベンション処置がバルーン血管形成術または血管手術を含んでなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１つの計算されたパラメーターが切断治癒の成功を予測するために使用される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの計算されたパラメーターが慢性創傷の治癒のための高圧酸素療法の成功を予測するために使用される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１つの計算されたパラメーターが外科的皮弁の成功を予測するために使用される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも１つの計算されたパラメーターが薬物の吸収を予測するために使用される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
時系列データを数学的に変換する工程がソフトウェアで行われる、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも１つのパラメーターを計算する工程がソフトウェアで行われる、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
時系列データを数学的に変換する工程がハードウェアで行われる、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１つのパラメーターを計算する工程がハードウェアで行われる、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
時系列データを数学的に変換する工程が局所的に行われる、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１つのパラメーターを計算する工程が局所的に行われる、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
時系列データを数学的に変換する工程が分散型ネットワーク内で行われる、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
少なくとも１つのパラメーターを計算する工程が分散型ネットワーク内で行われる、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
時系列データを数学的に変換する工程および少なくとも１つのパラメーターを計算する工程が、血液潅流の測定から遠隔で行われる、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
時系列データを数学的に変換するために、得られた時系列データが遠隔地に伝送される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
得られた時系列データがネットワーク接続を介して伝送される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
時間の関数として血液潅流を測定する工程が少なくとも約１ｍｍの深度で血液潅流を測定することを含む、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
時間の関数として血液潅流を測定する工程が少なくとも約３ｍｍの深度で血液潅流を測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
時間の関数として血液潅流を測定する工程が少なくとも約５ｍｍの深度で血液潅流を測定することを含む、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
少なくとも第１の集団と第２の集団を識別するためのシステムであって、
時系列データを得るために時間の関数として血液潅流測定値を受信し、
時系列データをパワースペクトルに数学的に変換し、
特定の周波数範囲内でパワースペクトルの少なくとも１つのパラメーターを計算し、かつ
少なくとも１つの計算されたパラメーターを第１の集団と第２の集団の識別指標として使用するように構成されたプロセッサー
を含む、システム。
【請求項４６】
少なくとも第１の集団および第２の集団が２つの患者集団を含んでなる、請求項４５に記載のシステム。
【請求項４７】
第１の集団が健常対照群を含んでなり、第２の集団が虚血集団を含んでなる、請求項４５または請求項４６に記載のシステム。
【請求項４８】
時間の関数として血液潅流を測定するように構成された少なくとも１つの光学式センサーをさらに含んでなる、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４９】
光学式センサーがディフューズオプティカルフローセンサーを含んでなる、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５０】
時間の関数として血液潅流を測定するように構成された少なくとも１つの非光学式センサーをさらに含んでなる、請求項４５〜４９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５１】
プロセッサーが、フーリエ変換を使用して時系列データをパワースペクトルに数学的に変換するように構成されている、請求項４５〜５０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５２】
プロセッサーが、高速フーリエ変換を使用して時系列データをパワースペクトルに数学的に変換するように構成されている、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５３】
プロセッサーが、ウェーブレット変換を使用して時系列データをパワースペクトルに数学的に変換するように構成されている、請求項４５〜５２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５４】
特定の周波数範囲が約０．００１Ｈｚ〜約１０００Ｈｚの間である、請求項４５〜５３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５５】
特定の周波数範囲が約０．００１Ｈｚ〜約０．１Ｈｚの間である、請求項４５〜５４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５６】
特定の周波数範囲が約０．０４５Ｈｚ〜約０．１Ｈｚの間である、請求項４５〜５５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５７】
特定の周波数範囲が０．００１Ｈｚ〜０．０４５Ｈｚの間である、請求項４５〜５６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５８】
少なくとも１つのパラメーターが、特定の周波数範囲内のパワースペクトルの曲線下面積である、請求項４５〜５７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５９】
少なくとも１つのパラメーターが、対象となる周波数範囲内のパワースペクトルの極大値である、請求項４５〜５８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６０】
少なくとも第１の集団と第２の集団を識別するための、コンピューターにより実現される方法であって、
時系列データを得るために時間の関数として血液潅流を測定する工程と、
時系列データから統計パラメーターを計算する工程と、
統計パラメーターの少なくとも１つを第１の集団と第２の集団の識別指標として使用する工程と
を含む、方法。
【請求項６１】
時系列が約３０秒〜約１５分の間である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
第１の集団が非虚血集団であり、第２の集団が虚血集団である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
統計パラメーターの少なくとも１つが標準偏差の計算結果である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
血液潅流が非侵襲的に測定される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
血液潅流が光学式センサーを用いて測定される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
血液潅流がディフューズオプティカルフローセンサーを用いて測定される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
少なくとも第１の集団と第２の集団を識別するためのシステムであって、
時系列データを得るために時間の関数として血液潅流測定値を受信し、
時系列データから少なくとも１つの統計パラメーターを計算し、
周波数範囲、かつ
少なくとも１つの計算されたパラメーターを第１の集団と第２の集団の識別指標として使用する
ように構成されたプロセッサーを含む、システム。
【請求項６８】
時間の関数として血液潅流を測定するように構成された少なくとも１つの光学式センサーであって、血液潅流測定値をプロセッサーに送るように構成されているセンサーをさらに含んでなる、請求項６７に記載のシステム。
【請求項６９】
時間の関数として血液潅流を測定するように構成された少なくとも１つの非光学式センサーであって、血液潅流測定値をプロセッサーに送るように構成されているセンサーをさらに含んでなる、請求項６７に記載のシステム。
【請求項７０】
少なくとも第１の集団と第２の集団を識別するための、コンピューターにより実現される方法であって、
第１の解剖学的部位で血流速度を検知する工程と、
血流速度に関するデータをモジュールに送る工程と、
第２の解剖学的部位で血液潅流を検知する工程と、
第２の解剖学的部位で第２の血流指数を決定する工程と、
第１の血流指数と第２の血流指数の比を計算する工程と、
その比を所定の閾値と比較することによってその比が第１の集団または第２の集団の特徴と対応するかどうかを判定する工程と
を含む、方法。
【請求項７１】
その比に関してオペレーターにシグナルを提供する工程をさらに含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
第１の解剖学的部位が足部であり、第２の解剖学的部位が、足部の動脈によって直接潅流されていない部位である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
第２の解剖学的部位が、親指、耳たぶ、上腕、および母指球からなる群から選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
第１の集団が虚血集団であり、第２の集団が非虚血集団である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７５】
少なくとも第１の集団と第２の集団を識別するためのシステムであって、
第１の解剖学的部位で第１のセンサーから血液潅流データを受信し、
第１の解剖学的部位で第１の血流指数を決定し、
第２の解剖学的部位で第２のセンサーから血液潅流データを受信し、
第２の解剖学的部位で第２の血流指数を決定し、
第１の血流指数と第２の血流指数の比を計算し、かつ
その比を所定の閾値と比較することによってその比が第１の集団または第２の集団の特徴と対応するかどうかを判定する
ように構成されたプロセッサーを含んでなる、システム。
【請求項７６】
第１の解剖学的部位から血液潅流データを得るように構成された第１のセンサー、および第２の解剖学的部位から血液潅流データを得るように構成された第２のセンサーをさらに含んでなる、請求項７５に記載のシステム。
【請求項７７】
少なくとも第１の集団と第２の集団を識別するための、コンピューターにより実現される方法であって、
第１の解剖学的部位で血流速度を検知する工程と、
血流速度に関するデータを、血流速度に関するデータを解析するように構成されたモジュールに送る工程と、
血流速度に関するデータから導出される数値を計算する工程と、
その比を所定の閾値と比較することによってその計算された値が第１の集団または第２の集団の特徴と対応するかどうかを判定する工程と、
その計算された値に関してオペレーターにシグナルを提供する工程と
を含む、方法。
【請求項７８】
データが指定の時間間隔の関数として特徴づけられる、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
第１の解剖学的部位が足部である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
数値を計算する工程が血流速度に関するデータから統計パラメーターを計算することを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
統計パラメーターが標準偏差である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
数値を計算する工程が血流速度に関するデータからパワースペクトルパラメーターを計算することを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
数値を計算する工程が、血流速度に関するデータから導出される比を計算することを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
少なくとも第１の集団と第２の集団を識別するためのシステムであって、
第１の解剖学的部位で第１のセンサーから血流速度データを受信し、血流速度に関するデータから導出される数値を計算し、その比を所定の閾値と比較することによってその計算された値が第１の集団または第２の集団の特徴と対応するかどうかを判定し、かつその計算された値に関してオペレーターにシグナルを提供する
ように構成されたモジュールを含んでなる、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、組織中の血流の測定、特に、足部または他の末梢部内の血流の測定に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
先進国での急速に高齢化が進む人口が末梢動脈疾患および２型糖尿病などの老化関連変性疾患の罹患率増加につながっている。これらの症状には、組織虚血、慢性創傷および糖尿病性足部潰瘍が含まれ、この場合、適当な治療の欠如により感染症、壊疽および、足部虚血の場合、一方または両方の足部の部分的または完全な切断につながる可能性がある。
【０００３】
末梢動脈疾患(Peripheral arterial disease)（ＰＡＤ）は、動脈が狭くなったり閉塞したりすることにより四肢への血流が減少する進行性疾患である。ＰＡＤは、アテローム性動脈硬化症、狭窄、塞栓、または血栓形成につながる炎症過程によって生じる可能性があり、喫煙、糖尿病、脂質異常症、および高血圧症と関連している。ＰＡＤは、未治療の場合、組織損傷が続いて起こり、結果として四肢の潰瘍、壊疽または喪失を生じるような程度まで四肢（通常は脚部および足部）への血流が低下する重症虚血肢(critical limb ischemia)（ＣＬＩ）を引き起し得る。また、ＰＡＤを有する患者は、これらの状態の結果として心筋梗塞および卒中のような他の心血管疾患や死の危険性が不釣合いに高い。糖尿病の発生率が世界的に増加していることから、ＣＬＩの治療ならびにＣＬＩに起因する障害および四肢喪失の予防は重大な健康の優先事項になっている。
【０００４】
血管内（低侵襲）インターベンション、観血的手術またはそれら２つの組合せを用いた末梢血管インターベンション処置は、現在、ＰＡＤを有する患者において四肢への潅流を回復させるために利用できる唯一の方法である。医学的管理は、たとえ行ったとしても、疾患の進行を遅らせるためにしか役立たない可能性がある。しかしながら、臨床医は、現在、インターベンション処置の行為を確実に誘導するために、リアルタイムで、通常、足部内の、罹患組織中の潅流を適切に評価する手術中のツールを有していない。血液潅流を測定する既存の技術としては、皮膚潅流圧(skin perfusion pressure)（ＳＰＰ）、デュプレックス超音波(duplex ultrasound)（ＤＵＸ）、および経皮的酸素モニタリング(transcutaneous oxygen monitoring)（ＴＣＯＭ）が挙げられる。これらの技術の各々は、１つ以上の欠点がある。ＳＰＰは、皮膚真皮レベルでの潅流データを提供するだけであり、皮膚温度を４４℃に正規化する必要があり、皮膚色素沈着によって影響を受け、浮腫を有する患者に関して信頼性が低い。また、ＳＰＰは、圧力カフを使用することも必要であり、末梢血管インターベンション中のリアルタイム潅流評価ツールとしての有用性がさらに制限される。ＤＵＸでは、組織潅流は評価されないがその代わりに大血管（＞１．５ｍｍ）中の血流が測定される。ＴＣＯＭは、患者を高圧酸素状態に置く必要があり、その患者はカテーテル検査室／手術室に適合しなくなる。さらに、ＴＣＯＭは、測定値が平衡に達するのに約４〜６週間かかるため、リアルタイム血行再建データを提供しない。
【０００５】
従って、血管の大きさの範囲内でかつこれらの血管によって供給される組織中での血液潅流の非侵襲的リアルタイム測定が必要である。具体的には、インターベンション処置の進行とともに確実に行うことができ、その処置中に意思決定を知らせるために使用することができる、足部内の血液潅流の非侵襲的リアルタイム測定が必要である。
【０００６】
虚血は、組織への血液供給が制限されることによって酸素およびグルコースの不足が引き起される状態であり、結果として、組織に不可逆的な損傷が生じる。発見が遅すぎた場合、血栓を溶解するかまたは手術する、様々な治療の選択肢による血液の再潅流は、組織の救済に対して、組織への損傷をさらに増加させるだけである。例えば、最も一般的な虚血部位の１つは足部である。この場合、損傷が不可逆的なものになる前に、危険にさらされている虚血足部の早期検出および診断が必須である。現在、虚血足部を診断するための最も一般的な方法は、腕の血圧を足関節での血圧と比較するＡＢＩ（足関節上腕血圧比(Ankle Brachial Index)）である。ＡＢＩ測定値０．９未満は、いくつかの場合では、虚血足部の指標である。しかしながら、ＡＢＩ測定値は、オペレーターのプロトコールに依存するところが大きい、すなわち、測定値を座位もしくは仰臥位の被験者で得る場合、またはオペレーターが異なる測定プロトコール／機器を使用する場合には、異なる値が得られる可能性がある。また、ＡＢＩは、糖尿病を有するか、血液透析を受けているか、または足関節から下に広範な遠位動脈病変がある場合の患者の石灰化した血管では、誤って上昇した測定値を示す(Yamada et al, J Vasc Surg 2008; 47: 318-23)。
【０００７】
慢性創傷は、４週間後に改善をほとんどもしくは全く示さないかまたは８週間で治癒しない非治癒創傷である。実際には、患者は、１年以上も開いたままの慢性創傷を呈することがある。世界中には、主に下肢において、３７００万人が慢性創傷に苦しんでいる。米国だけで、慢性創傷は６５０万人の患者が罹患し、２０１０年の支出で１４億ドルと報告されている。慢性創傷は糖尿病や肥満などの老化の疾患に関連しているため、先進国の高齢者人口の上昇とともに、慢性創傷管理のためのヘルスケアの必要性が高まっている。下肢の慢性虚血性創傷の早期診断は、保守的創傷管理（例えば、包帯法および湿潤ドレッシング法）が十分であるかどうか、または結果的に切断になる可能性があるさらなる創傷の悪化を未然に防ぐためにより積極的な療法が必要であるかどうかを判定する際に大きな影響を与えるため、特に重要である。
【０００８】
創傷の保守的療法（例えば、包帯法、湿潤ドレッシング法）は、創傷組織の周囲の血液潅流が、受動的な治癒が起こるための最小閾値を越えて障害が生じていないならば、創傷治癒を促進するために十分であり得る。しかしながら、潅流に障害が生じている場合、保守的創傷療法の不適切な使用により、臨床状況における創傷の最初の呈示から有効な療法の間で創傷状態の重大性に応じた時間の遅れが生じる。
【０００９】
創傷での組織生存能力の１つの最も重要な決定因子はその血液供給である。創傷床周囲の血液潅流を評価する能力により、（ａ）組織が生存可能である場合の保守的療法の継続または、（ｂ）保守的療法の成功のために血液潅流にあまりにも重く障害が生じ、初期に、化学的創傷清拭剤のようなより先進的な創傷ケア製品、もしくは局所陰圧、高圧酸素療法(hyperbaric oxygen therapy)（「ＨＢＯＴ」）などのような先進的創傷療法に進むことができないかどうかのいずれかに関して臨床判断を下すことが可能になる。適切な場合には、患者を末梢インターベンション処置による血行再建術へ導くことができる。従って、保守的創傷療法か積極的創傷療法かに患者が早期に流れるように進むことを容易にすることができる血液潅流モニターが非常に望ましい。
【００１０】
ＨＢＯＴは、高圧室で海面の２〜２．５倍のレベルでの酸素の投与を含む。患者には、慢性創傷組織への酸素の送達を最大にするために、ＨＢＯＴを最大４０セッション、典型的には週に３〜４セッションで処方し得る。このような療法は高価であり、危険性がないわけではない；その副作用には耳や副鼻腔の圧外傷、副鼻腔(ear and sinus barotrauma, paranasal sinuses)および中枢神経系の酸素毒性が含まれる。(Aviat Space Environ Med. 2000;71(2):119-24)さらに、１１４４名の患者の遡及研究(Wound Rep Reg 2002; 10:198-207)により、慢性創傷患者の２４．４％はそれからの恩恵を受けていないことが示された。従って、慢性創傷治療でのＨＢＯＴの成功をより適切に予測するための診断デバイスは、不必要で役に立たない療法を回避するのに役立ち、ヘルスケアシステムにおいて大幅なコスト削減を達成する。
【００１１】
切断が必要とされる足部虚血の場合では、切断創傷治癒の潜在的な成功を予測することにより、切断レベルに関する決定をより適切に導くことができる新しい診断ツールが必要である。切断は、一般に、血管再建手術で治療することができない重度の虚血肢を有する患者、糖尿病性足部潰瘍または静脈性潰瘍を有する患者に対して行われる。先進国での下肢切断のおよそ８５〜９０％は末梢血管疾患を原因とし、創傷治癒不良は切断から生じる合併症例の７０％を占める。切断治癒を予測するための最適なツールがないことから、医師は最良の切断部位を主観的に判断しなければならず、最大限に四肢を温存することがバイアスであるため、最初の切断創傷が治癒できなかった場合には、患者は脚部のより高位でのその後の切断を必要とすることは珍しくない。下腿切断の治癒率は３０〜９２％の間の範囲であり、再切断率は最大３０％である。よって、医師が、修正切断の外傷およびコストを回避しながら最大の四肢温存につながる切断部位をより正確に決定するのを支援するために、切断治癒の成功を予測するための正確なツールが必要である。
【００１２】
一般的に、外科的処置、特に、形成再建手術では、創傷欠陥をカバーするために組織皮弁が使用される。これらは、有茎皮弁（すなわち、皮弁に血液を供給するそれら独自の血管茎を有する）または十分な血液供給を確保するために被移植部との微小血管の接続を必要とする遊離皮弁のいずれかであり得る。どちらのタイプの皮弁も、皮弁が生存するためにそれらの中の血液潅流に決定的に依存している。皮弁潅流は、特に、再建処置から最初の数時間〜数日で緊密なモニタリングが必要であり、潅流の損失の早期検出は皮弁生存力の継続を確保するために、必要に応じて、さらなる外科的処置へ患者を導くために役立つ。よって、診断ツールは、術後期に皮弁の血液潅流を連続的にモニタリングし、皮弁虚血の検出の遅れによる皮弁喪失を防ぐために、潜在的に使用することができるならば、有用なものとなる。
【００１３】
現在、創傷ケア市場での診断デバイスとしては、デュプレックス超音波（例えば、ＥＰ０８１４７００  Ａ１に記載されている通りである）、経皮的酸素モニタリング（ＴＣＯＭまたはＴｃＰＯ２）（例えば、ＷＯ１９８０００２７９５  Ａ１に記載されている通りである）、および皮膚潅流圧（ＳＰＰ）（例えば、ＣＡ２２３８５１２  Ｃに記載されている通りである）が挙げられるが、これらの各々には、慢性創傷患者へ適切な療法を行った際にそれらの有効性を制限する深刻な欠点がある。デュプレックス超音波は、大血管（＞１．５ｍｍ）中の血流を測定するだけである。ＴＣＯＭ測定値は、創傷の状態と最適に相関していない(Wounds 2009;21(11):310-316)。これは、特に、ＴＣＯＭの測定が、局所浮腫、解剖学的局在性、表皮角質層の厚さ、および脚部依存性を含む多くの要因の影響を受けるためである(Figoni et al, J. Rehab Research Development 2006; 43 (7) 891-904)。加えて、試験結果は、水分および温度レベルによって大きな影響を受ける(Podiatry Today 2012; 25(7) 84-92)。Lo et al. (Wounds 2009:21(11) 310-316)は、皮膚潅流圧（レーザードプラーにより測定）が、ＴｃＰＯ２に対してより正確な創傷治癒の予測因子であると考えられることを報告している；しかしながら、ＳＰＰは、限られた深度でのデータを提供することができるだけであり、皮膚温度を４４℃に正規化する必要があり、皮膚色素沈着の影響を受けやすく、浮腫に関して信頼性が低い。
【００１４】
ごく最近では、拡散スペックルコントラスト解析（diffuse speckle contrast analysis）（ＤＳＣＡ）の使用が、最大２センチメートル（２ｃｍ）の組織深度でリアルタイム血液潅流を絶対的ＢＦＩ（「血流指数(blood flow index)」）単位で測定するために開発されている（２０１３年１月２３日に出願された米国仮出願第６１／７５５，７００号、および２０１３年６月３日に出願された６１／８３０，２５６号により詳細に記載されている通りであり、これらの米国仮出願の各々は全体として引用することにより本明細書の一部とされる）。本開示は、虚血の治療において臨床決定を導くことができる較正された指数の基礎を形成する、低周波振動データなどの追加情報を生成するためのＤＳＣＡの使用を中心とする。
【発明の概要】
【００１５】
末梢血管インターベンション中の末梢血流の評価のためのシステムであって、患者の足部の上に位置付けられるように構成された支持構造体と、その支持構造体によって支持されているディフューズオプティカルフロー(diffuse optical flow)（ＤＯＦ）センサーと、支持構造体が患者の足部の上に位置付けられたときにＤＯＦセンサー付近の位置において絶対的および／または相対的な血流を決定するために、ＤＯＦセンサーからのデータを解析するように構成されたアナライザーと、そのアナライザーによって決定された絶対的および／または相対的な血流を示すシグナルを提供するように構成されたフィードバックデバイスとを含むシステムを、本明細書において開示する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、支持構造体は保持リングおよび接着性材料、または単に接着性材料を含むことができる。いくつかの実施形態では、支持構造体は、ＤＯＦセンサーが取り付けられているストラップを含むことができる。いくつかの実施形態では、ＤＯＦセンサーは、支持構造体が患者の足部の上に位置付けられたときにＤＯＦセンサーの少なくとも２つが、異なる足アンギオソーム(pedal angiosomes)を含む足部内の異なる局所解剖学的部位上にあるように配置することができる。いくつかの実施形態では、ＤＯＦセンサーは、支持構造体が患者の足部上に位置付けられたときにＤＯＦセンサーの少なくとも５つが、異なる足アンギオソームを含む足部内の異なる局所解剖学的部位上にあるように配置することができる。いくつかの実施形態では、アナライザーはソフトウェア自己相関器を含むことができる。いくつかの実施形態では、アナライザーはハードウェア自己相関器を含むことができる。いくつかの実施形態では、絶対的および／または相対的な血流を示すシグナルは視覚的、聴覚的、または触覚的であり得る。いくつかの実施形態では、本システムは、実質的にリアルタイムで、絶対的および／または相対的な血流を示すシグナルを提供するように構成することができる。いくつかの実施形態では、本システムは、測定から１秒以内に、絶対的および／または相対的な血流を示すシグナルを提供するように構成することができる。
【００１７】
また、末梢血管インターベンション処置中の末梢血流のリアルタイム評価のための方法であって、少なくとも１つのディフューズオプティカルフロー（ＤＯＦ）センサーを患者の足部上の位置に隣接して配置する工程と、ＤＯＦセンサーから強度変動の測定値を得る工程と、その位置において絶対的および／または相対的な血流速度を決定するために、得られた測定値を解析する工程と、決定された絶対的および／または相対的な血流速度をオペレーターにシグナル送信する工程とを含む方法を、本明細書において開示する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＤＯＦセンサーを配置する工程は、支持構造体を患者の足部の上に設置することを含むことができ、そのＤＯＦセンサーはその支持構造体によって支持されている。いくつかの実施形態では、本方法は、複数のＤＯＦセンサーを患者の足部上のそれぞれの複数の位置に隣接して配置することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、複数の位置は、異なる足アンギオソームを含む足部内の異なる局所解剖学的部位に対応する少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の位置を含むことができる。いくつかの実施形態では、複数の位置は、異なる足アンギオソームを含む足部内の５つの異なる局所解剖学的部位に対応する少なくとも５つの位置を含むことができる。いくつかの実施形態では、シグナル送信する工程は、絶対的および／または相対的な血流の視覚的、聴覚的、または触覚的な表示を提供することを含むことができる。いくつかの実施形態では、決定された絶対的および／または相対的な血流速度をオペレーターにシグナル送信する工程は、測定から１秒未満で行うことができる。
【００１９】
さらに、末梢血管インターベンション処置中の末梢血流の評価のための方法であって、複数のディフューズオプティカルフロー（ＤＯＦ）センサーを患者の末梢部上のそれぞれの複数の位置に隣接して配置する工程であって、それらの位置の少なくとも２つは、異なる足アンギオソームを含む足部内の異なる局所解剖学的部位に対応する、工程と、患者の末梢部内の複数の位置の各々において絶対的および／または相対的な血流速度を決定する工程と、決定された絶対的および／または相対的な血流速度をオペレーターにシグナル送信する工程とを含む方法を開示する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、末梢部は足部であり得る。いくつかの実施形態では、末梢部は手部であり得る。いくつかの実施形態では、シグナル送信する工程は実質的にリアルタイムで行うことができる。いくつかの実施形態では、インターベンション処置の有効性を評価するために、決定された絶対的および／または相対的な血流速度を利用することができる。
【００２１】
また、患者の足部と光通信している複数のディフューズオプティカルフロー（ＤＯＦ）センサーを支持するための患者用インターフェースであって、足部上に載せることが可能でありかつ足部によって支持されるように構成された支持体と、その支持体によって支持されている少なくとも３つのＤＯＦセンサーであって、各センサーは、内側足底動脈のアンギオソーム、外側足底動脈のアンギオソーム、後脛骨動脈踵骨枝のアンギオソーム、腓骨動脈踵骨枝のアンギオソーム、および足背動脈のアンギオソームからなる群から選択されるアンギオソームを含む足部内の別々の局所解剖学的部位に対応する、ＤＯＦセンサーとを含んでなる患者用インターフェースを、本明細書において開示する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本患者用インターフェースは、支持体によって支持されている少なくとも４つのセンサーを含むことができ、各センサーは、足アンギオソームを含む足部内の別々の局所解剖学的部位に対応している。いくつかの実施形態では、支持体は保持リングおよび接着性材料を含んでなることができる。いくつかの実施形態では、支持体は光源ファイバーおよび光検出器ファイバーを含んでなることができる。いくつかの実施形態では、光源ファイバーおよび光検出器ファイバーは、センサーをアナライザーと解放可能なように結合するために少なくとも１つの結合をさらに含んでなることができる。いくつかの実施形態では、本患者用インターフェースは、複数組の光源ファイバーおよび検出器ファイバーを含むケーブルを含んでなることができ、各組は別々のセンサーに接続されている。いくつかの実施形態では、各センサーは支持体によって解放可能なように支持することができる。
【００２３】
また、末梢血潅流の評価のためのシステムであって、患者の足部の上に位置付けられるように構成された支持構造体と、その支持構造体によって支持されているディフューズオプティカルセンサー(diffuse optical sensor)と、支持構造体が患者の足部の上に位置付けられたときにディフューズオプティカルセンサー付近の位置において血液の組成または流れを特徴づけるために、ディフューズオプティカルセンサーからのデータを解析するように構成されたアナライザーと、そのアナライザーによって決定された血液の組成または流れを示すシグナルを提供するように構成されたフィードバックデバイスとを含むシステムを、本明細書において開示する。
【００２４】
さらに、末梢血のリアルタイム評価のための方法であって、少なくとも１つのディフューズオプティカルセンサーを患者の足部上の位置に隣接して配置する工程と、拡散光の測定値を得る工程と、その位置において血液の組成および／または流速を特徴づけるために、得られた測定値を解析する工程と、決定された組成および／または流速をオペレーターにシグナル送信する工程とを含む方法を、本明細書において開示する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示するセンサーは、圧力の測定、例えば、血圧の測定を行わない。
【００２５】
また、末梢血管インターベンション処置中の末梢血流の評価のための方法であって、複数のディフューズオプティカルセンサーを患者の末梢部上のそれぞれの複数の位置に隣接して配置する工程であって、それらの位置の少なくとも２つは、異なる足アンギオソームを含む足部内の異なる局所解剖学的部位に対応する、工程と、患者の末梢部内の複数の位置の各々において組成および／または血流速度を特徴づける工程と、組成および／または血流速度をオペレーターにシグナル送信する工程とを含む方法を開示する。
【００２６】
さらに、患者の足部と光通信している複数のディフューズオプティカルセンサーを支持するための患者用インターフェースであって、足部上に載せることが可能でありかつ足部によって支持されるように構成された支持体と、その支持体によって支持されている少なくとも３つのセンサーであって、各センサーは、内側足底動脈のアンギオソーム、外側足底動脈のアンギオソーム、後脛骨動脈踵骨枝のアンギオソーム、腓骨動脈踵骨枝のアンギオソーム、および足背動脈のアンギオソームからなる群から選択されるアンギオソームを含む足部内の別々の局所解剖学的部位に対応する、センサーとを含んでなる患者用インターフェースを、本明細書において開示する。
【００２７】
虚血組織管理の診断指標として血流測定において低周波振動指数(Low Frequency Oscillation Index)（「ＬＦＩ」）を使用するためのシステムを、本明細書において開示する。いくつかの実施形態では、血液潅流は、時系列データを提供するために、時間の関数として測定することができる。血液潅流の測定は複数の異なる技術によって達成することができ、それらの技術としては、限定されるものではないが、拡散相関分光法(diffuse correlation spectroscopy)（ＤＣＳ）、拡散スペックルコントラスト解析（ＤＳＣＡ）、拡散光断層撮影法(diffuse optical tomography)、近赤外分光法(near-infrared spectroscopy)、またはドプラー流量測定法(Doppler flowmetry)が挙げられる。いくつかの実施形態では、血液潅流は、非光学的技術によって、例えば、電気的または磁気的な血流測定技術を介して測定することができる。いくつかの実施形態では、血液潅流は、皮膚下少なくとも約１ｍｍの深度で測定することができる。いくつかの実施形態では、血液潅流は、皮膚下少なくとも約３ｍｍの深度で測定することができる。いくつかの実施形態では、血液潅流は、皮膚下少なくとも約５ｍｍの深度で測定することができる。特に、末梢血管疾患を評価するために本システムを使用する場合、対象となる組織は、一般的に、下肢に存在し得る。他の用途では、対象となる組織は形成再建手術に使用される外科的組織皮弁であり得る。
【００２８】
得られた時系列データは、次に、臨床用途に使用するための関連パラメーターを得るために分析し得る。例えば、時系列データは、パワースペクトルに変換し得る。いくつかの実施形態では、時系列データをパワースペクトルに変換するために、フーリエ変換(Fourier transform)を使用し得る。いくつかの実施形態では、高速フーリエ変換(fast Fourier Transform)を使用し得る。他の実施形態では、パワースペクトルを得るために、ウェーブレット変換(wavelet transform)を使用することができる。
【００２９】
パワースペクトルが得られたら、１つ以上のパラメーターを計算し、臨床判断を導くために使用し得る。いくつかの実施形態では、パラメーターは、特定の周波数範囲にわたってパワースペクトルから算出することができる。いくつかの実施形態では、周波数範囲は、約０．００１Ｈｚから約１０００Ｈｚの間、約０．００１Ｈｚ〜約０．１Ｈｚの間、約０．０４５Ｈｚ〜約０．０１Ｈｚの間、または０．００１Ｈｚから約０．０４５Ｈｚの間であり得る。計算されたパラメーターは、指定の周波数範囲内のパワースペクトルの曲線下面積であり得る。いくつかの実施形態では、計算されたパラメーターは、指定の周波数範囲内のパワースペクトルの極大値であり得る。
【００３０】
他の実施形態では、計算されたパラメーターは、患者の少なくとも２つの位置から得られた血流の時系列データの間で計算されたピアソン相関係数(the Pearson correlation coefficient)であり得る。いくつかの例では、これら２つの位置はそれぞれ、踵部および腕部であり得る。他の例では、それらの位置は、内側足底部および腕部であり得る。
【００３１】
さらに別の実施形態では、計算されたパラメーターは、患者の少なくとも２つの位置から得られた周波数領域のスペクトルの間で計算されたピアソン相関係数であり得る。
【００３２】
いくつかの実施形態では、計算されたパラメーターは、相対パワーであり得る。
【００３３】
いくつかの実施形態では、計算されたパラメーターは、ステートベクターマシーン(a State Vector Machine)（ＳＶＭ）によって処理し得る。
【００３４】
計算されたパラメーターは、次に、複数の臨床評価のいずれかのために使用し得る。例えば、計算されたパラメーターは、健常および虚血の四肢、例えば、健常および虚血の足部などを区別するために使用することができる。そのパラメーターは、いくつかの実施形態では、創傷治癒に影響を及ぼし得る内皮または他の血管の機能不全を有する可能性がある患者を同定するために使用し得る。いくつかの実施形態では、計算されたパラメーターは、インターベンション療法について跛行患者をスクリーニングするために使用することができる。いくつかの実施形態では、計算されたパラメーターは、保守的創傷療法の成功の可能性を予測するために使用することができる。いくつかの実施形態では、計算されたパラメーターは、先進的創傷療法またはインターベンション処置、例えば、バルーン血管形成術または血管手術などの必要性を決定するために使用することができる。計算されたパラメーターはまた、いくつかの実施形態では、切断部位治癒の成功の可能性を予測するためにも使用し得る。いくつかの実施形態では、計算されたパラメーターは、慢性創傷治癒のための高圧酸素療法の成功の可能性を予測するために使用することができる。いくつかの実施形態では、計算されたパラメーターは、外科的皮弁の成功の可能性を予測するために使用することができる。いくつかの実施形態では、計算されたパラメーターは、薬物の吸収を予測するために使用することができる。
【００３５】
測定値は、局所的に、例えば、患者の足部上などの標的部位で得ることができる。いくつかの実施形態では、時系列データを数学的に変換することおよび／またはパラメーターを計算することも局所的に行うことができる。いくつかの実施形態では、数学的変換および／またはパラメーターの計算は、測定部位から遠隔で行うことができる。例えば、測定値は、局所的に得、得られた時系列データは、さらなる処理のために遠隔地に伝送し得る。いくつかの実施形態では、これは患者の遠隔モニタリングを可能にし得る。時系列データは、患者が装着するプローブによって得ることができ、一方で、モニタリングする医師または他の人は遠隔配置することができ、さらなる処理および評価のために、得られた時系列データを受信することができる。様々な実施形態では、その処理（例えば、数学的変換およびパラメーターの計算）は、ソフトウェアで、ハードウェアで、またはそれらのいくつかの組合せで行うことができる。いくつかの実施形態では、処理は、汎用コンピューターなどのローカルデバイスで行うことができる一方で、他の実施形態では、処理は、分散型ネットワークを介して行うことができる。
【００３６】
また、少なくとも第１の集団と第２の集団を識別するためのシステムを、本明細書に開示する。本システムは、時系列データを得るために時間の関数として血液潅流測定値を受信し、時系列データをパワースペクトルに数学的に変換し、特定の周波数範囲内でパワースペクトルの少なくとも１つのパラメーターを計算し、かつ／または少なくとも１つの計算されたパラメーターを第１の集団と第２の集団の識別指標(a discriminator)として使用するように構成されたプロセッサーの１つ以上を含むことができる。第１の集団および第２の集団は、２つの患者集団、例えば、健常対照群および虚血集団などを含んでなることができる。本システムはまた、時間の関数として血液潅流を測定するように構成された、少なくとも１つの光学式および／または非光学式センサーを含むことができる。光学式センサーは、ディフューズオプティカルフローセンサーを含むことができる。プロセッサーは、フーリエ変換、高速フーリエ変換、またはウェーブレット変換を使用して時系列データをパワースペクトルに数学的に変換するように構成することができる。特定の周波数範囲は、例えば、約０．００１Ｈｚ〜約１０００Ｈｚの間、約０．００１Ｈｚ〜約０．１Ｈｚの間、約０．０４５Ｈｚ〜約０．１Ｈｚの間、または約０．００１Ｈｚ〜０．０４５Ｈｚの間であり得る。そのパラメーターは、例えば、特定の周波数範囲内のパワースペクトルの曲線下面積、または対象となる周波数範囲内のパワースペクトルの極大値であってよい。
【００３７】
また、少なくとも第１の集団と第２の集団を識別するための方法を、本明細書において開示する。本方法は、時系列データを得るために時間の関数として血液潅流を測定する工程と、時系列データから統計パラメーターを計算する工程と、統計パラメーターの少なくとも１つを第１の集団と第２の集団の識別指標として使用する工程とを含むことができる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、様々な統計パラメーターは、標準偏差、平均、中央値、最頻度値、相関係数、線形回帰、Ｚスコア、ｐ値、カイ二乗検定、およびフィッシャーの正確検定の１つ以上を含む、１名、２名、もしくはそれ以上の患者または患者集団の血流に関する取得データから決定することができる。
【００３９】
血流は、光学式（例えば、ディフューズオプティカル）および／または非光学式フローセンサーを使用して測定することができる。また、少なくとも第１の集団と第２の集団を識別するためにシステムも開示する。システムは、時系列データを得るために時間の関数として血液潅流測定値を受信し、時系列データから少なくとも１つの統計パラメーターを計算し、周波数範囲、かつ少なくとも１つの計算されたパラメーターを第１の集団と第２の集団の識別指標として使用するように構成されたプロセッサーモジュールを含むことができる。センサーは、有線または無線による接続を通じて血液潅流測定値をプロセッサーに送るように構成することができる。
【００４０】
また、少なくとも第１の集団と第２の集団を識別するための、コンピューターにより実現される方法を、本明細書に開示する。本方法は、以下の工程の任意の数の工程を含むことができる：第１の解剖学的部位で血流速度を検知する工程、血流速度に関するデータをモジュールに送る工程、第２の解剖学的部位で血液潅流を検知する工程、第２の解剖学的部位で第２の血流指数を決定する工程、第１の血流指数と第２の血流指数の比を計算する工程、およびその比を所定の閾値と比較することによってその比が第１の集団または第２の集団の特徴と対応するかどうかを判定する工程。本方法はまた、その比に関してオペレーターにシグナルを提供する工程を含むことができる。第１の解剖学的部位は、足部であり得、第２の解剖学的部位は、足部の動脈によって直接潅流されていない部位であり得る。第２の解剖学的部位は、親指、耳たぶ、上腕、および母指球からなる群から選択し得る。第１の集団は、例えば、虚血集団であり得、第２の集団は、例えば、非虚血集団であり得る。
【００４１】
また、少なくとも第１の集団と第２の集団を識別するためのシステムを、本明細書において開示する。本システムは、以下の工程の１つ以上の工程を行うように構成されたプロセッサーを含むことができる：第１の解剖学的部位で第１のセンサーから血液潅流データを受信する工程、第１の解剖学的部位で第１の血流指数を決定する工程、第２の解剖学的部位で第２のセンサーから血液潅流データを受信する工程、第２の解剖学的部位で第２の血流指数を決定する工程、第１の血流指数と第２の血流指数の比を計算する工程、およびその比を所定の閾値と比較することによってその比が第１の集団または第２の集団の特徴と対応するかどうかを判定する工程。本システムはまた、第１の解剖学的部位から血液潅流データを得るように構成された第１のセンサー、および第２の解剖学的部位から血液潅流データを得るように構成された第２のセンサーを含むことができる。
【００４２】
また、少なくとも第１の集団と第２の集団を識別するための、コンピューターにより実現される方法を、本明細書において開示する。本方法は、以下の工程の任意の数の工程を含むことができる：第１の解剖学的部位で血流速度を検知する工程、血流速度に関するデータを、血流速度に関するデータを解析するように構成されたモジュールに送る工程、血流速度に関するデータから導出される数値を計算する工程、その比を所定の閾値と比較することによってその計算された値が第１の集団または第２の集団の特徴と対応するかどうかを判定する工程、およびその計算された値に関してオペレーターにシグナルを提供する工程。第１の解剖学的部位は、足部であり得る。数値を計算する工程は、血流速度に関するかまたは血流速度を指定の時間間隔の関数として特徴づけるデータから統計パラメーターを計算することを含むことができる。統計パラメーターは、例えば、標準偏差であり得る。本方法はまた、数値を計算することを含むことができ、その工程は、血流速度に関するデータからパワースペクトルパラメーターを計算すること、または血流速度に関するデータから導出される比を計算することを含む。
【００４３】
また、少なくとも第１の集団と第２の集団を識別するためのシステムを、本明細書において開示する。本システムは、以下の任意の数のことを含むことができる：第１の解剖学的部位で第１のセンサーから血流速度データを受信し、血流速度に関するデータから導出される数値を計算し、その比を所定の閾値と比較することによってその計算された値が第１の集団または第２の集団の特徴と対応するかどうかを判定し、かつその計算された値に関してオペレーターにシグナルを提供するように構成されたモジュール。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１Ａ】図１Ａは、足アンギオソームを示している。
【図１Ｂ】図１Ｂは、足部上の５つの測定ポイントを示している。各々は、図１Ａに示したアンギオソームの１つに対応する。
【図１Ｃ】図１Ｃは、足アンギオソームに供給する動脈の分岐を示している。
【図１Ｄ−１Ｈ】図１Ｄ〜１Ｈは、図１Ｂの５つの測定位置の各々におけるディフューズオプティカルフロー（ＤＯＦ）センサーを用いた測定を示している。
【図２】図２は、混濁媒体のフロー測定システムのブロック図である。
【図３】図３は、多層組織における拡散光の透過および検出の概略図である。
【図４】図４は、異なる流速についての自己相関関数のグラフである。
【図５Ａ】図５Ａは、カフ閉塞プロトコール中の２つの血流指数(blood flow indices)（ＢＦＩ）のグラフである。
【図５Ｂ】図５Ｂは、図５Ａの２つのＢＦＩの導出を示す自己相関関数のグラフである。
【図６】図６は、カフ閉塞プロトコール中の２つのＢＦＩのグラフである。
【図７】図７は、いくつかの実施形態による、潅流モニタリングシステムの様々な要素を示している。
【図７Ａ】図７Ａは、ＤＳＣＡ潅流モニターコンソールおよび計装ボックスの実施形態を示している。
【図７Ｂ】図７Ｂは、薄型センサーの実施形態を示している。
【図８】図８Ａは、２名の個体の足の内側足底部で測定した未加工ＢＦＩデータ（未加工の時系列ＢＦＩデータ）を示し、１名は健常であるのに対し、１名は虚血肢を示している。図８Ｂは、同じ個体の対応するパワースペクトルデータを示している（未加工時系列ＢＦＩデータのフーリエ変換）。
【図９Ａ】図９Ａは、２つの異なる方法で評価した、２６名の健常患者および２６名の虚血患者の低周波振動指数（ＬＦＩ）のボックスプロットを示している：図９Ａは最大ベース（ＬＦＩＭ）および図９Ｂは面積ベース（ＬＦＩＡ）である。
【図９Ｂ】図９Ｂは、２つの異なる方法で評価した、２６名の健常患者および２６名の虚血患者の低周波振動指数（ＬＦＩ）のボックスプロットを示している：図９Ａは最大ベース（ＬＦＩＭ）および図９Ｂは面積ベース（ＬＦＩＡ）である。
【図１０】図１０Ａおよび１０Ｂは、それぞれ、内側足底部（ＭＰ）領域で測定した、ＬＦＩＭおよびＬＦＩＡについての受信者動作特性(receiver operating characteristic)（ＲＯＣ）曲線を示している。
【図１１】図１１は、患者ＢＦＩ入力パラメーターを利用した５次元ＳＶＭについてのＲＯＣ曲線を示している。
【図１２】図１２は、時系列ＢＦＩに関するフロー変換レベル(The Flow Transform Level)（ＦＴＬ）、例えば、強度を６０Ｈｚのフレームレートで測定した場合の、時系列ＤＳＣＡ血流指数（ＢＦＩ）データからのＦＴＬの導出を示している。
【図１３】１Ｈｚおよび２Ｈｚでサンプリングした内側足底部ＢＦＩデータの５分の標準偏差を計算し、得られたＲＯＣ曲線を図１３Ａおよび１３Ｂに示している。図１３Ａは、ＢＦＩ  ＠  １Ｈｚの標準偏差のＲＯＣを示し、図１３Ｂは、ＢＦＩ  ＠  ２Ｈｚの標準偏差のＲＯＣを示している。
【図１４Ａ−１４Ｄ】踵部および腕部のＢＦＩの標準偏差もまた、健常患者と虚血患者の間で有意差を示しているが、内側足底部の場合のように強くはない。３つの位置のｐ値を図１４Ａ〜１４Ｃで比較している。これらの図は、それぞれ、内側足底部、踵部、および腕部の領域のＦＴＬのボックスプロットである。図１４Ｄは、健常および虚血の患者集団を含む複数の患者についてのＦＴＬ値を示している。
【図１５Ａ】図１５Ａは、側部発射式(side-firing)ＤＯＦセンサーの概略図である。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、カバーソックスを示している。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、複数の埋め込み型側部発射式ＤＯＦセンサーを備えたカバーソックスを示している。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、ＤＯＦセンサーの別の実施形態と保持リングおよび接着性材料とを示している。
【図１５Ｅ】図１５Ｅは、図１５Ｄに示したＤＯＦセンサーヘッドの詳細図を示している。
【図１６】図１６は、絶対的および／または相対的な血流を解析するための方法のフロー図である。
【図１７Ａ−１７Ｃ】図１７Ａ〜１７Ｃは、ＤＯＦセンサーの実施形態と水平センサーヘッドとを示している。
【図１８Ａ−１８Ｄ】図１８Ａ〜１８Ｄは、水平センサーヘッドを有するＤＯＦセンサーの別の実施形態を示している。
【図１９】図１９は、患者の足部に取り付けられたＤＯＦセンサーを示している。
【図２０】図２０は、患者の手部に取り付けられたＤＯＦセンサーを示している。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
ディフューズオプティカルフローセンサー
複数の技術が血流（本明細書において血液潅流と呼ぶこともできる）を特徴づけるために存在し、光の拡散の測定に依存する。そのような技術としては、拡散相関分光法（ＤＣＳ）および拡散スペックルコントラスト解析（ＤＳＣＡ）が挙げられる。ＤＣＳおよびＤＳＣＡはどちらも、相対的および/または絶対的な血流を測定するために使用することができる。他の技術は、光の拡散の測定に依存して、生化学的組成、オキシヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビンの濃度などの組織の他の特性などを検出する。そのような技術としては、拡散光分光法(Diffuse Optical Spectroscopy)（ＤＯＳ）、拡散光断層撮影法(Diffuse Optical Tomography)（ＤＯＴ）、および近赤外分光法(Near-Infrared Spectroscopy)（ＮＩＲＳ）が挙げられる。
【００４６】
本明細書において使用されるように、「ディフューズオプティカルセンサー」には、拡散光の測定を介して組織中の血液の特性を特徴づけるように構成された任意のセンサーが含まれる。従って、ディフューズオプティカルセンサーとしては、ＤＣＳ、ＤＳＣＡ、ＤＯＳ、ＤＯＴ、およびＮＩＲＳのセンサーが挙げられる。本明細書において使用されるように、用語「ディフューズオプティカルフローセンサー」には、組織中の血流を特徴づけるように構成された任意のセンサーが含まれる。従って、ディフューズオプティカルフロー（ＤＯＦ）センサーとしては、ＤＣＳおよびＤＳＣＡのセンサーの両方が挙げられる。
【００４７】
近赤外拡散相関分光法(Near-infrared diffuse correlation spectroscopy)（ＤＣＳ）は、生物学的組織中の血流の非侵襲的連続測定のための新たな技術である。この十年ほどで、脳、筋肉、および乳房などの深部組織血管系における血流情報を非侵襲的に検知するために、ＤＣＳ技術は開発された。陽電子放射断層撮影法(positron emission tomography（ＰＥＴ）、単一光子放射コンピューター断層撮影法(single photon emission computed tomography)（ＳＰＥＣＴ）、およびキセノン造影コンピューター断層撮影法(xenon-enhanced computed tomography)（ＸｅＣＴ）などのいくつかの他の血流測定技術とは対照的に、ＤＣＳは非電離放射線を使用し、造影剤を全く必要としない。ＤＣＳは、ペースメーカーや金属インプラントなどの一般的に使用される医療機器に干渉しない。そのため、ＤＣＳは、臨床状況における癌療法モニタリングおよびベッドサイドモニタリングにおいて可能性を有する。
【００４８】
ＤＣＳシステムは、長コヒーレンス長のレーザーなどの光源と、光子計数アバランシェフォトダイオード(a photon-counting avalanche photodiode)（ＡＰＤ）または光電子増倍管(photomultiplier tube)（ＰＭＴ）などの検出器と、自己相関器とを含むことができる。様々な実施形態では、自己相関器は、ハードウェアまたはソフトウェアの形態をとり得る。ＤＣＳシステムの中心的な構成要素の１つとして、自己相関器は、検出器から得られた光強度の時間変動の自己相関関数を計算する。
【００４９】
しかしながら、ＤＣＳは、長い積分時間、高コスト、および同時測定の低チャネル数の点で不利であり得る。これらの制限に寄与する要因の１つは、強く影響を受ける光検出器とその後の自己相関計算への依存である。拡散スペックルコントラスト解析（ＤＳＣＡ）は、高速時系列データに関する自己相関解析に依存する必要がない統計解析を用いて費用効果の高いリアルタイム測定を可能にする改良された流量測定システムを提供するより新しい技術である。この統計解析は、マルチピクセルイメージセンサーを使用して空間領域内で、または低速カウンターを使用して時間領域内で実施することができる。また、マルチピクセルイメージセンサーは、単独または複数のピクセルが個々の検出器として機能を果たすように、時間領域解析にも使用することができ、マルチチャネルアプリケーションに特に好適である。様々な実施形態では、このアプローチは、血流を、絶対値、相対値、またはその両方であろうと、測定するために使用することができる。
【００５０】
ＤＳＣＡは、空間領域および時間領域の両方で実施することができる。空間ＤＳＣＡ(spatial DSCA)（ｓＤＳＣＡ）では、サンプル表面からスペックル原画像が最初に得られる。スペックル原画像は、まず、なめらかな強度バックグラウンドによって正規化し得、複数のスペックル画像にわたって平均化することができる。スペックルコントラスト、Ｋｓは、多くの検出器またはピクセルにわたる平均強度に対する標準偏差の比として定義される、Ｋｓ＝σｓ／＜Ｉ＞（式中、下付文字のｓは、時間的変化と対照する空間的変化を指す）。量Ｋｓは、以下のように、フィールド自己相関関数ｇ１（τ）と関係している：
【００５１】
【数１】
2016533814.tif 000003
【００５２】
上記式中、Ｖは画像全体の強度の分散であり、Ｔはイメージセンサーの露光時間である。半無限媒体における相関拡散方程式の既知の解を用いることによって、流速とＫｓとの間の規則的な関係を導出することができる。流れと１／Ｋｓ２との間の関係は、身体組織中で見られる流れの範囲では実質的に線形であると分かり、１／Ｋｓ２は流速の増加とともに増加する。
【００５３】
流量測定のためにこのスペックルコントラスト原理を実施するもう１つの方法は、一定の時間にわたって積分することによって得られた時系列データに関する統計解析を使用することである。この時間領域解析は本明細書においてｔＤＳＣＡと呼ぶ。ｔＤＳＣＡでの積分時間は、ｓＤＳＣＡでのイメージセンサーの露光時間と類似していると考えることができる。ｔＤＳＣＡの場合、積分回路を有する中位感度の検出器を使用することができる。例えば、ＣＣＤチップ上の各ピクセルをこの目的に使用することができるが、この理由は各ＣＣＤピクセルが所定の露光時間の間光電子を蓄積し続けるためである。従って、複数の単一モードファイバーを、単一のＣＣＤチップ上のいくつかの位置に直接位置付けることができ、時間分解能を全く失うことなくマルチチャネルｔＤＳＣＡシステムが結果として生じる。チャネル数は、ＣＣＤチップサイズ、ピクセルサイズ、および各ファイバー先端の面積によってのみ制限される。いくつかの実施形態では、ｔＤＳＣＡでは、高感度検出器、例えば、アバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）および／または光電子増倍管（ＰＭＴ）などを、低速カウンター、例えば、ＵＳＢ接続によりＤＡＱカード内に含まれるカウンターなどとともに使用することができるが、この実施形態のマルチチャネル機器へのスケーリングは、コストがかかり、バルキーである。いずれかの方法によって測定される時系列データは、反復測定により得ることができ、例えば、２５回の測定を逐次的に行うことができ、その後、流速を決定するためにデータを統計的に解析することができる。露光時間１ｍｓでの設定では、一方の流動指数（フロー指数）は２５ｍｓごとに得られ、およそ４０Ｈｚの操作となる。
【００５４】
時系列データの統計解析は、統計（平均強度および強度の標準偏差）が空間領域よりもむしろ時間領域内で計算されることを除いて、ｓＤＳＣＡに関して上に記載したことと実質的に同一であり得る。結果として、ｔＤＳＣＡは、ｓＤＳＣＡよりも低い時間分解能を提供し得る。しかしながら、ｔＤＳＣＡでの検出器領域は、ｓＤＳＣＡの場合よりも著しく小さい可能性がある。空間領域対応解析と同様に、ｔＤＳＣＡは、従来のＤＣＳ技術よりも大幅に簡単で、計算集約的でない計装および解析によるアプローチを提供する。
【００５５】
ＤＣＳおよびＤＳＣＡの技術はどちらも、リアルタイムベースで、足部内の絶対的および／または相対的な血流を評価するために使用することができ、それによって、インターベンショナルラジオロジストや足部内の虚血を治療する血管外科医のための重要なツールが提供される。手術室での現在のツールでは、医師は通常、Ｘ線透視検査を介して、バルーン血管形成術処置などのインターベンションが、四肢動脈を広げ、開通性（patency）を達成することに成功したかどうかを評価することができる。しかしながら、臨床経験により、透視検査によって観察される構造開通性は、潰瘍傷、虚血組織（例えば、黒くなった足指）または他の臨床症状がある足部の局所解剖学的領域の再潅流の成功についての信頼性のある指標ではないこととなっている。動脈開通性に関する透視検査データを補うために、ＤＣＳまたはＤＳＣＡシステムのいずれかで使用される複数のＤＯＦセンサーを足部の異なる局所解剖学的領域に位置付けて、それらの異なる領域内の絶対的および／または相対的な血流を評価することができる。例えば、局所解剖学的領域は、異なる足アンギオソームに対応し得る。
【００５６】
アンギオソームは、動脈源によって供給され、その伴行静脈によって排出される組織の三次元部分である。アンギオソームは、皮膚、筋膜、筋肉、または骨を含むことができる。足アンギオソームは図１Ａに示している。膝から下には、３つの主要な動脈：前脛骨動脈、後脛骨動脈、および腓骨動脈がある。後脛骨動脈は、少なくとも３つの別々の分枝：踵骨動脈、内側足底動脈、および外側足底動脈を与え、これらはそれぞれ、足部の異なる部分に供給する。前脛骨動脈は、前距腿に供給し、足背動脈として続き、これにより足背の大半に供給する。腓骨動脈踵骨枝は、踵の外側および足底に供給する。腓骨動脈の前貫通枝は、足首の外側前部上方に供給する。結果として、足アンギオソームには、内側足底動脈のアンギオソーム、外側足底動脈のアンギオソーム、後脛骨動脈踵骨枝のアンギオソーム、腓骨動脈踵骨枝のアンギオソーム、足背動脈のアンギオソームが含まれる。腓骨動脈の前貫通枝に対応する別の第６の足アンギオソームが存在するかどうかについてはいくつかの議論がある。
【００５７】
図１Ｂは、足部上の５つの測定ポイントを示している。各々は、図１Ａで確認される足アンギオソームに対応する。これらの各位置において血流を検出することにより、種々な動脈からの血流を独立に評価することができる。例えば、ポイントＡ（図１Ｄ参照）における血流の測定値は、足背動脈、さらに前脛骨動脈からの血流を示す。同様に、ポイントＢ（図１Ｅ参照）における血流の測定値は、内側足底動脈に対応し、一方、ポイントＣ（図１Ｆ参照）は、外側足底動脈に対応し、ポイントＤ（図１Ｇ参照）は、後脛骨動脈踵骨枝に対応し、ポイントＥ（図１Ｈ参照）は腓骨動脈踵骨枝に対応する。
【００５８】
図１Ｃは、足アンギオソームに供給する動脈の分岐図である。血流測定ポイントＡ〜Ｅは、それぞれの動脈枝の末端として示されているが、実際には、測定ポイントはそれぞれの動脈の最遠位端である必要はない。上記のように、ポイントＡ〜Ｅのいずれかでの測定値は局所潅流に関する有益な臨床情報を提供し得る。
【００５９】
局所解剖学に基づく末梢血管インターベンション、例えば、アンギオソームに向けられた末梢血管インターベンションなどは、比較的最近開発され、従来のインターベンションと比較して、特に、改善された救肢率に関して、有望な性能を示す。複数のＤＯＦセンサーを使用するシステムは、インターベンショナルラジオロジストまたは血管外科医が標的動脈における特定のインターベンションによって、潰瘍傷、虚血組織または他の臨床症状がある足部の標的とする局所解剖学的領域への十分な血液潅流の回復に成功したかどうかを直ちに評価し得るように、足部内、例えば、アンギオソームごとの異なる局所解剖学的部位の潅流の変化に関してリアルタイムのフィードバックを提供することができる。
【００６０】
図２は、混濁媒体のフロー測定システムのブロック図である。サンプル１０２は、その中に異質マトリックスを含む。このマトリックス内には、ランダムに並んだ微小循環チャネルを有する埋め込まれた流動層（フロー層）があり、これらのチャネルを通って、小粒子２０７は不規則に移動する。例えば、いくつかの実施形態では、サンプルは、身体組織であり得、末梢細動脈および毛細血管の複雑なネットワークを有する。光源１０８は、サンプル１０２へ光を入射する。検出器１１０は、微小循環チャネル内の移動中の粒子２０７によって散乱された光を検出することができる。検出器１１０は、光源からサンプル内へ入りそのサンプルを通って拡散する光を受信するように位置付けることができる。いくつかの実施形態では、検出器は、単一モード光ファイバーによってサンプルと結合することができる。いくつかの実施形態では、検出器は、サンプルの領域を画像化するために使用される、マルチピクセルイメージセンサー、例えば、ＣＣＤカメラであり得る。他の実施形態では、検出器は、光子計数アバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）または光電子増倍管（ＰＭＴ）であり得る。粒子はランダムな方向に流れるため、光源１０８からの光の散乱は様々であり、そのため、検出器１１０によって強度変動が検出されることになる。
【００６１】
アナライザー１１２は、検出器１１０と結合され、検出器１１０からシグナルを受信するように構成される。アナライザー１１２は、検出器１１０によって受信された光の時間強度自己相関関数を測定する自己相関器を含んでなり得る。自己相関関数は、サンプル１０２中を流れる小粒子の散乱および流動特性（フロー特性）を得るために使用することができる。時間に依存した強度変動は、小粒子２０７の時間に依存した密度変動を反映し、それに応じて、サンプル１０２内での流速を決定するために自己相関関数を使用することができる。いくつかの実施形態では、ハードウェア自己相関器を採用し得る一方で、他の実施形態では、ソフトウェア自己相関器を使用することができる。アナライザー１１２によって決定された流速または他の特性は、ディスプレイ１１４に出力し得る。そのため、測定された量は、ディスプレイ１１４を介してオペレーターに提供し得る。様々な実施形態では、オペレーターは、臨床医、診断医、外科医、外科助手、看護師、または他の医療関係者であり得る。いくつかの実施形態では、測定値は、実質的にリアルタイムでディスプレイ１１４を介して提供し得る。いくつかの実施形態では、測定値は、測定から約１秒以内にディスプレイ１１４を介して提供し得る、例えば、検出器によって散乱光が検出される約１秒の時間内に、ディスプレイ１１４を介して測定値を提供し得る。様々な実施形態では、測定値は、検出から約１０分未満内で、約５分未満内で、約１分未満内で、約３０秒未満内で、約１０秒未満内で、または約１秒未満内で提供し得る。
【００６２】
いくつかの実施形態では、上記のように、ソフトウェア自己相関器を使用し得る。これは、データの前処理を可能にするため、有利には、ハードウェア自己相関器と比較してさらなる柔軟性を提供し得る。また、ソフトウェア自己相関器は、サイズを縮小しかつフォームファクターを改善すると同時に、ＤＣＳシステムのコストも低減し得る。また、データを前処理する能力は測定の精度を向上させることができる。
【００６３】
図３は、多層組織における拡散光の透過および検出の概略図である。示すように、光源２０２および検出器２０４はどちらも組織２０６のある部分に隣接して(adjacent)位置付けられる。上記のように、いくつかの実施形態では、光ファイバーは、光源および検出器の一方または両方を組織と結合するために使用し得る。組織２０６は、流動のない上層２０８および流動のある深層２１０を含む多層である。複数の光散乱粒子２１２は、流動層２１０中の毛細血管内を流れ、それらの粒子には、例えば、赤血球が含まれ得る。光２１４は、光源２０２から放出されると、組織２０６に浸透するように拡散する。示すように、光２１４の一部は、検出器２０４に入射するように拡散される。光２１４は、光源２０２から検出器２０４までほぼ三日月形の経路をたどり得る。検出器２０４によって検出される光２１４の浸透深度は、光源と検出器との間の間隔に依存する。距離が増加するにつれて、浸透深度は、一般的に増加する。様々な実施形態では、分離距離は、約０．５ｃｍ〜約１０ｃｍの間、またはいくつかの実施形態では、約０．７５ｃｍ〜約５ｃｍの間であり得る。好ましくは、他の実施形態では、分離距離は、約１ｃｍ〜約３ｃｍの間であり得る。様々な実施形態では、分離距離は、約１０ｃｍ未満、約９ｃｍ未満、約８ｃｍ未満、約７ｃｍ未満、約６ｃｍ未満、約５ｃｍ未満、約４ｃｍ未満、約３ｃｍ未満、約２ｃｍ未満、約１ｃｍ未満、約０．９ｃｍ未満、約０．８ｃｍ未満、約０．７ｃｍ未満、約０．５ｃｍ未満、約０．４ｃｍ未満、約０．３ｃｍ未満、約０．２ｃｍ未満、または約０．１ｃｍ未満であり得る。浸透深度は変動し得、例えば、いくつかの実施形態では、センサーの浸透深度は、約０．５ｃｍ〜約５ｃｍの間、またはいくつかの実施形態では、約０．７５ｃｍ〜約３ｃｍの間であり得る。好ましくは、他の実施形態では、浸透深度は、約５ｍｍ〜約１．５ｃｍの間であり得る。当然、様々な層の組織光学特性もまた、光源の強度、波長、または他の特性と同じように、光の浸透深度に寄与する。これらの変化は、分析する身体の部分、特定の患者、または他の考慮事項に基づいた測定の深度の調整を可能にする。検出器２０４によって得られた測定値は、その後、自己相関関数を計算するために処理し、解析し得る。図４に見られるように、自己相関関数は、組織中の流速を決定するために使用し得る。
【００６４】
図４は、異なる流速についての自己相関関数のグラフであり、自己相関曲線の減少が急勾配であるほどは流速が速いことを示している。グラフでは、自己相関曲線を片対数目盛でプロットしている。当技術分野で一般的に知られているように、血流データは、各自己相関曲線をモデル、上記の半無限多層拡散モデルにフィッティングすることにより解析することができる。その後、フィッティングを行った自己相関曲線により相対血流速度を提供することができ、これを通常、バルーン血管形成術もしくは外科手術などの末梢インターベンション処置中に、または診断ツールとして適用することができる。
【００６５】
ディフューズオプティカルフロー（ＤＯＦ）センサー（上記のように、ＤＣＳおよびＤＳＣＡのセンサーの一方または両方を含むことができる）は、微小循環を測定することにおいて、例えば、足部内の血液潅流を測定することにおいて特に有用であり得る。この技術は、足の局所解剖学(pedal topography)の概念を採用することによってさらに改良することができる。足部内の血流の局所解剖学的分析の一例は、上記のように、足アンギオソームの概念を組み込んでいる。
【００６６】
多くの場合、血管インターベンションの前に、インターベンショナルラジオロジストまたは血管外科医は、例えば、透視検査、コンピューター断層撮影、超音波、または他の画像化技術を用いて、対象となる血管系を画像化する。そのような画像化によって、いくつかの潜在的な閉塞または病変を識別し得る。末梢インターベンション、例えば、バルーン血管形成術、アテローム切除術、または外科的バイパス手術／移植などは、足部の罹患領域への潅流を回復させる目的で、識別された閉塞または病変（「標的病変」）の１つ以上を再開通するために採用することができる。これらの末梢インターベンションによって救肢に成功するためには、血液潅流は、足部創傷の治癒を可能にする十分なレベルに達しなければならない。リアルタイム潅流モニターがない場合、医師には、インターベンションによって創傷治癒に十分な潅流の改善が達成されたかどうかを確実に知る方法はなく、または全くない。本明細書において記載するように、足部の様々な局所解剖学的部位において血液潅流のリアルタイム測定を用いることにより、この問題に対処する。これによりリアルタイムで客観的定量的潅流データが提供されるため、医師は、標的病変における特定のインターベンションによって、創傷がある足部の局所解剖学的領域への潅流の回復に成功したかどうかを確実に知ることができる。所望の局所解剖学的領域における許容レベルの潅流が達成されたと判断された場合、医師は、さらなるインターベンションに伴う追加的な危険性を回避し、その処置を終わらせることができる。あるいは、標的病変における特定のインターベンションによって、リアルタイム潅流モニターにより測定される潅流改善が得られなかった場合、医師は、それによって、二次標的病変に進むという追加的な危険性を負うよう導かれる。従って、リアルタイム潅流モニターの使用は、所望の潅流改善を達成する前に末梢インターベンション処置が途中終了される状況を防ぐ。また、その使用によって、医師は、（血行再建する場合に）どの標的病変によって最大の潅流改善が足部の所望の局所解剖学的領域にもたらされるかに関して教え導かれる。このリアルタイムでの認識により、次には、その病変がある血管の開通性を延長するための薬剤溶出バルーンまたは他の手段の使用に最適な配置に関して医師に知らせることになる。
【００６７】
潅流の変化は自己相関関数の形状の変化から直接見ることができるが、本明細書において血液潅流指数(blood perfusion index)（ＢＰＩ）と呼ぶこともできる血流指数（ＢＦＩ）を定義するための潜在的により有用な方法が開発されている。図５Ａは、カフ閉塞プロトコール中のそのような２つのＢＦＩの経時的グラフである。縦の破線は、カフ膨張の開始および停止の時間を示す。上のチャートは、自己相関曲線の垂直交差から算出したＢＦＩを示し、一方、下のチャートは、自己相関曲線の水平交差から算出したＢＦＩを示している。図５Ｂは、これら２つの異なるＢＦＩ算出方法を示すグラフである。実線は、血流ゼロの基準データを表し、一方、点線は、リアルタイム自己相関データを表す。垂直交差指標は、所定の時間におけるリアルタイム自己相関データと基準データのｙ軸値（ｇ２）を比較する。例えば、第１の指標は、１／ｇ２または１．５−ｇ２として計算することができる。水平交差指標は、所定の流速における自己相関データと基準データとの間の時間差を比較する。例えば、第２の指標は、ｌｏｇ（ｔ２／ｔ１）として計算することができる。
【００６８】
図５Ａに示すようなチャート、または他のそのような血流表示は、聴覚的、視覚的、または触覚的なフィードバックを介してリアルタイムでオペレーターに表示することができる。それによって、医師に、末梢インターベンションの有効性に関して実質的にリアルタイムのフィードバックが提供され得る。例えば、バルーン血管形成術中に、医師は、足部の特定の位置において測定されたＢＦＩをモニタリングすることができる。ＢＦＩは、バルーンが膨張している間減少し、収縮後増加する。血管形成術を行うためにバルーンの膨張を繰り返した後、ＢＦＩは、血管形成術前のベースラインと比べて増加するはずであり、血管形成術処置によって標的足部組織に潅流の改善がもたらされたことを示す。血管形成術前のベースラインと比べて増加していないＢＦＩは、バルーン血管形成術によって潅流の回復に成功しなかったことを示す。このようなフィードバックのリアルタイムでの提供は、血管インターベンションを行う医師にとって莫大な利益である。潅流が改善されているかどうかを決定するために、術後に数時間または数日間待機し、その時間の間に、足部が切断を必要とする程度まで悪化し得るよりは、血管形成術処置中に選択した足の位置においてＤＯＦセンサーを使用することによって、即時のフィードバックを提供することができ、医師により、必要に応じて処置を継続、変更、または終了することが可能になるほうがよい。上記のように、様々な実施形態では、フィードバックは、いくつかの場合では、測定から約１０分未満内で、約５分未満内で、約１分未満内で、約３０秒未満内で、約１０秒未満内で、または約１秒未満内で提供され得る。いくつかの実施形態では、血行再建術処置の成功は、処置前のＢＦＩ値と比較したおよそまたは少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、またはそれ以上のＢＦＩの増加によって示すことができる。
【００６９】
上記の例はバルーン血管形成術に関するが、足部内の血流（相対値、絶対値、またはその両方に関わらない）を評価するためのＤＯＦセンサーの使用は、複数の異なるインターベンションの前に、その間に、またはその後に適用することが有利であり得る。例えば、ＤＯＦセンサーは、インターベンション、例えば、回転アテローム切除術、限定されるものではないがｔＰＡを含む溶解物質の送達、バイパス処置、ステントおよび／もしくは移植片の配置、または任意の他のインターベンションなどを支援するために使用することができる。
【００７０】
手術室での血液潅流の上記のリアルタイムモニタリングに加えて、ＤＣＳまたはＤＳＣＡを介してもたらされた未加工血液潅流データに基づく誘導指数(derivative indices)はまた、末梢部（例えば、足部）内の血液潅流を測定することにより、例えば、患者の組織潅流レベルに基づいて適当な創傷もしくは潰瘍の療法を導くために、または末梢動脈疾患の臨界閾値についてスクリーニングするために、入院患者または外来患者の状況でのツールとして役割を果たすことができる。このような誘導指数としては、足親指指数(the Foot Thumb Index)（「ＦＴＩ」）、低周波振動指数（「ＬＦＩ」）およびその２つのパラメーター「ＬＦＩＡ」および「ＬＦＩＭ」、ならびにサポートベクターマシン指数(the Support Vector Machines Index)（「ＳＶＭ」）およびフロー変換レベル（「ＦＴＬ」）が挙げられる。これらの誘導指数は下に記載し、一緒に「誘導指数」と呼ぶ。いくつかの実施形態では、誘導指数の１つ以上における時間参照の機能は、例えば、約１５秒〜約１５分の間、約３０秒〜約５分の間、約３０秒〜約２分の間、もしくは約３０秒、４５秒、１分、１．５分、２分、２．５分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、または前述の値の任意の２つを含む範囲であり得る。
【００７１】
足親指指数（「ＦＴＩ」））
本出願の他の場所に記載したように、血流測定は、インターベンションの前および後に、例えば、血管形成術、例えば、バルーン血管形成術などの前および後に、絶対的ＢＦＩ測定、または相対的ＢＦＩ読取を介して行い得る。しかしながら、潅流の代替的測定値は、足部の絶対的ＢＦＩと、身体上のもう１つの参照位置、例えば、限定されるものではないが、親指、耳たぶ、上腕（三角筋／肩領域）、または手掌（母指球）などの絶対的ＢＦＩとの比をとることによって得られ得る。参照を容易にするために、この代替的測定値を、本明細書においてＦＴＩ（足親指指数）と呼ぶ。
【００７２】
ＦＴＩは、異なる生理的要因および環境的要因、例えば、室温、皮膚／組織温度、ヘモグロビン濃度、時刻、皮膚色素沈着などによって引き起こされる変動を考慮すると、個体ごとの絶対的ＢＦＩ読取値を比較する上での問題に対応し得る。従って、ＦＴＩは、虚血組織と非虚血組織を鑑別するための基礎となる標準化された値または値の範囲への較正を可能にする。この標準化によって、正常および異常の両方の、集団の基準値が提供され、レーザードプラーまたは経皮的酸素測定に必要とされる標準化された温度または環境圧を必要とせずにそれは行われる。
【００７３】
図６を参照すると、上のチャートは、ＤＳＣＡによって測定したときの、カフ閉塞を受けている個体の足の内側足底部のアンギオソームでの潅流を反映した相対的ＢＦＩチャートを示しており、カフ装着期間を縦線の間であるとして区別している。下のチャートは、ＦＴＩまたは、カフ閉塞プロセス中に同じ患者の親指ＢＦＩに対して正規化した内側足底部ＢＦＩを示している。図６に示すように、非正規化値は、絶対的ＢＦＩ読取値を反映しているのに対し、ＦＴＩ（正規化）値（２本の縦マーカーの間）は、カフ装着期間中のＦＴＩを反映している。図６に記載した０．９１は、カフ閉塞前のＢＦＩの平均を指している（最初の縦線の左側）。
【００７４】
いくつかの実施形態では、計算されたＦＴＩと所定の閾値との比較を、第１の集団（例えば、特徴的な疾患もしくはその特徴的な疾患の危険因子を有する集団、例えば、虚血集団）と第２の集団（例えば、特徴的な疾患もしくはその特徴的な疾患の危険因子を有さない集団、例えば、非虚血集団；または異なる疾患もしくはその異なる疾患の危険因子）を識別するために利用する。いくつかの実施形態では、ＦＴＩが約０．９０未満、０．８８、０．８６、０．８４、０．８２、０．８０、０．７８、０．７６、０．７４、０．７２、０．７０、０．６８、０．６６、０．６４、０．６２、０．６０、０．５８、０．５６、０．５４、０．５２、０．５０、０．４８、０．５６、０．５４、０．５２、０．５０、０．４８、０．４６、０．４４、０．４２、０．４０またはそれより小さい場合には、被験者は、特徴的な集団、例えば、虚血集団に属すると判定することができる。
【００７５】
低周波振動指数（「ＬＦＩ」）
ＬＦＩは、血流、酸素化、量および圧力などの血行動態測定で観察されるＬＦＯ、低周波振動(the low frequency oscillation)に関する測定指標である。現在の文献には、２つの異なる起源のＬＦＯ、すなわち、マイヤー波(Mayer waves)および血管運動波から導出されるものが記載されている。マイヤー波は動脈圧の自発的振動であり、この振動は交感神経活動の振動と有意な相関関係を有する。一方、血管運動波は、血管壁によって発生する振動である。重要な違いは、マイヤー波は神経活動によって駆動され、一方、血管運動波は、神経活動と相関関係を有さない血管壁の自律反応の特徴であるということである。
【００７６】
より基本的なレーザードプラーツールを用いてではあるが、同様の観察が以前の研究で行われている(Schmidt et al, J Vasc Surg 1993; 18:207-15およびStansberry et al, Diabetes Care; Jul 1996; 19, 7: 715-21)。血流に関連して、血管運動によって引き起こされる振動は、レーザードプラー流量測定法(laser Doppler flowmetry)によって測定することができるが、小空間スケールでのみである。臨床用語では、これは、深部で組織潅流を測定するために、レーザードプラーは皮膚レベルを超えて浸透することができないことを意味する。詳細な血流データを検索するための統計解析に加えて、透過光強度を積分するための検出器としてＣＣＤを利用することができる拡散スペックルコントラスト解析（ＤＳＣＡ）が開発されることにより、最大２ｃｍ、またはいくつかの実施形態では、それ以上の組織深度でＬＦＯを測定するためのレーザードプラーの制限を克服することができる。レーザードプラーと比べて、ＤＳＣＡで測定される組織容量は数桁大きく、従って、観測されるＬＦＯは微小循環病変に対する感度が非常に高い。
【００７７】
Rucker et al (Rucker et al、Am J Physiol Heart Circ, 2000)による研究により、危険な潅流状態下では（動脈の血液供給が虚血の段階まで低下すると）、それは、皮膚、皮下組織および骨膜のような周辺組織への栄養機能を維持する骨格筋での、この維持機構の能力がないかまたは低い、血管運動および流動運動であることが示された。加えて、糖尿病で見られる内皮機能不全障害は、直接血管運動機能を低下させ(Kolluru et al、Intl J of Vascular Med 2012)、血管リモデリングおよび創傷治癒の遅れにつながる。従って、単に酸素分圧(partial pressure of oxygen)（ＴｃＰＯ２）または皮膚潅流圧単独(perfusion pressure in the skin alone)（ＳＰＰ）のいずれかの測定値は、正確に創傷治癒を予測することができるように、下層組織における虚血の重大性を反映していないということになる。深部組織潅流（例えば、最大２ｃｍ）のＬＦＯ評価は、組織内の微小血管運動機能の直接的尺度であり、創傷治癒の優れた予測因子である可能性が高い。
【００７８】
これらの基礎病変の影響もまた、誘導指数と虚血との間の有意な相関関係を説明する。健常患者では、より健常でかつより弾力性のある血管であるため、血液潅流の偏差および分散は大きくなる。また、健常患者の心血管機能はより強い可能性が高く、結果として血液潅流により大きな変化を引き起こす。これに対して、虚血を有する患者は、心臓容量の低下および微小血管系の石灰化を含む多様な共存症を有する可能性があり、あまり大きな血液潅流の変動は起こらない。
【００７９】
上記だけでなく、全体として引用することにより本明細書の一部とされる米国公開特許第２０１４／００５２００６  Ａ１号にもより詳細に記載されるように、拡散スペックルコントラスト解析（ＤＳＣＡ）などの光学的測定技術は、最大２センチメートル（２ｃｍ）の組織深度でリアルタイム血液潅流を絶対的ＢＦＩ（「血流指数」）単位で測定するために利用することができる。しかしながら、ＢＦＩ読取値は、未加工データから得ることができる情報を十分に表すものではない。ＢＦＩに加えて、限定されるものではないが、ＢＦＩシグナルのパワースペクトルおよび統計的特性を解析すること含む、ＢＦＩシグナルの特性を評価することによって、微小血管の健康状態に関する重要な情報を引き出すことが可能である。
【００８０】
健常足部と虚血足部でのＤＳＣＡ測定
血液潅流のＢＦＩ測定は２群の６８名について行った。第１の群は、３０名の健常ボランティアからなり、一方、第２の群は、跛行、切断後のフォローアップまたは一般的な足病の治療を求めた３８名の患者からなった。健常ボランティアのうち、４名はＢＭＩ＞２８のために除外した。患者群では、２名は、機器のファイバー誤接続のために排除し、２名は、既知静脈疾患のために排除し、８名は、虚血の臨床指標がないまたは存在する臨床指標が虚血から離れたところを指し示したという医師の評価に加えて、足関節上腕血圧比（ＡＢＩ）および／または足趾上腕血圧比(toe-brachial index)（ＴＢＩ）の読取値が正常であったために排除した。従って、得られたデータは、健常群の２６名の測定値と、患者群の２６名の測定値の比較に基づいたものである。
【００８１】
健常群では、１１名の男性と１５名の女性が存在し、年齢範囲は２２〜４６歳の間であり、年齢中央値は３１歳であった。患者群では、１４名の男性と１２名の女性が存在し、年齢範囲は５３〜８２歳の間であり、年齢中央値は６８歳であった。
【００８２】
データ収集
いくつかの実施形態では、血流評価のためのシステムは、患者の解剖学的部位の上に位置付けられるように構成された支持構造体と、その支持構造体によって支持されている１つ以上のセンサーと、センサー付近の位置において絶対的および／または相対的な血流を決定するために、センサーからのデータを解析するように構成されたアナライザーと、そのアナライザーによって決定された絶対的および／または相対的な血流を示すシグナルを提供するように構成されたフィードバックデバイスとを含む。いくつかの実施形態では、図７に示すように、システム７００は、移動式カート上に配置されたコンソール７０２と、カテーテルテーブル７０１に接続されたエクステンションアンビリカルアダプター(an extension umbilical adaptor)７０８などの少なくとも２つのサブセクションを含む分散構成で配置し得る。アンビリカルアダプター７０８は、患者接触式センサー７０４と（例えば、センサーリード線７０６を介して）接続するように構成され、コンジット７０７を介してコンソール７０２にも接続することができる。アンビリカルアダプター７０８をカテーテルテーブル７０１上の患者に近接して配置することにより、本システムへ／からのセンサー７０４の接続／切断を簡単にすることができ、センサー７０４患者へのの適用を簡単にすることができる。記載し示した接続のいずれかは有線または無線による接続であり得る。アンビリカルアダプター７０８は、受動的である場合があり、患者接触式センサー７０４の遠隔の接続ポイントだけを提供する。また、能動的である場合もあり、（限定されるものではないが）センサー検出、識別、認証用ハードウェア／ソフトウェア；コンタクト確認用ハードウェア／ソフトウェア；１つ、２つ、またはそれ以上のレーザー光源（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上のレーザー光源）；１つ、２つ、またはそれ以上の光検出器（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の光検出器）；ＣＰＵ；ディスプレイ；タッチスクリーン；キーボード／ボタン；音声／視覚表示器；電源；データ記憶装置；無線／有線／光ネットワークインターフェース；入力／出力コネクター／インターフェース；ジェスチャー認識インターフェースなどを含み得る、能動回路および光学素子を含んでなる。コンソール７０２は、（限定されるものではないが）センサー検出、識別、認証用ハードウェア／ソフトウェア；コンタクト確認用ハードウェア／ソフトウェア；１つ、２つ、またはそれ以上のレーザー光源（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上のレーザー光源）；１つ、２つ、またはそれ以上の光検出器（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の光検出器）；ＣＰＵ；ディスプレイ；タッチスクリーン；キーボード／ボタン；音声／視覚表示器；電源；データ記憶装置；無線／有線／光ネットワークインターフェース；入力／出力コネクター／インターフェース；ジェスチャー認識インターフェースなどを含み得る、能動回路および光学素子を含むことができる。
【００８３】
患者接触式センサーは、１回だけ（ワンタイム）使用の使い捨て用品または複数回使用デバイスとして構成し得る。１回だけ使用の実施は、限定されるものではないが、パッケージ固有のシリアル番号に基づいた期間限定のアクティベーション、埋め込まれた識別回路に基づいた手続き限定のアクティベーション、壊れやすいコネクター、壊れやすい患者接触式アセンブリー、機械的、化学的、もしくは光学的に分解する、光／時間／空気の影響を受けやすい材料、キー付抵抗／インピーダンス回路、カスタムキー付コネクター、またはこの用途に適切に適合させ得る任意の偽造防止方法、またはそれらの任意の組合せを含む方法を用いて果たし得る。
【００８４】
ＢＦＩおよびＬＦＯの測定に使用される機器は、例えば、ＤＳＣＡ潅流モニターである場合があり、いくつかの実施形態では、これは３チャネルモニターであり得る。３つのチャネルの各々は、レーザー光源および検出器を含んでなるセンサーにレーザーファイバーを介して接続することができる。図７Ａ〜７Ｃは、デバイスと、粘着テガダーム(Tegaderm)テープ１３０６（３Ｍ、米国）によって足部に取り付けられる薄型のセンサー１３０４の１つの実施形態を示す。図７Ａは、コンソール１３００および計装ボックス１３０２の実施形態を示している。図７Ｂは、薄型のセンサー１３０４の実施形態を示している。
【００８５】
各ボランティア／患者に、センサーの位置が、胼胝を避けて足の内側足底部および踵部の領域上と、腕の三角筋上にあることを確認して座るように依頼した。非接触式ダーマルイメージャー(non-contact dermal imager)(Ti9、Fluke Corporation)を使用し、内側足底部、踵部および三角筋で局所温度を読み取った。次に、内側足底部、踵部および三角筋の各々に１つのセンサーを貼付した。３つのセンサーを貼付したら、患者は両足が垂れ下がった状態での座位でＢＦＩデータを５分間記録した。その後、患者に、仰臥位で横になるように依頼し、ＢＦＩデータをさらに５分間記録した。最後に、センサーを外し、３つの部位上の温度をもう１度測定した。右足部もしくは前足部がすでに切断されていない限り、または患者が左脚部において右側と比べてより大きな虚血の臨床的証拠、例えば、左足部に慢性の非治癒創傷があること、左脚部に極端な跛行があるが右側には症状がないこと、左肢血管に血管造影法によって明らかにされた血管狭窄があることなどを提示した場合には、総ての測定を身体の右側で行った。
【００８６】
パワースペクトル分析：
サンプリング周波数１Ｈｚでの仰臥位の患者の５分の時系列ＢＦＩデータ（合計データセットは３００ポイントであった）を、それをその平均値で割ることにより正規化し、次に、高速フーリエ変換に供して、パワースペクトルを得た。
【００８７】
例として、図８Ａは、２名の個体の足の内側足底部で測定した未加工ＢＦＩデータ（未加工の時系列ＢＦＩデータ）を示し、１名は健常であるのに対し、１名は虚血肢を示している。一方、図８Ｂは、同じ個体の対応するパワースペクトルデータを示している（未加工時系列ＢＦＩデータのフーリエ変換。最大ピークシグナル（ＬＦＩＭ）に基づいた低周波振動指数を矢印で示している)。
【００８８】
パワースペクトルから得ることができるいくつかのパラメーター／特徴があり、いくつかの例を以下の表に記載する。
【００８９】
【表１】
2016533814.tif 000004
2016533814.tif 000005
【００９０】
パワースペクトルの１次元データ解析
パワースペクトルの１次元解析のための２つのパラメーターは、０．０４５Ｈｚ〜０．１０Ｈｚの間の周波数帯域内での低周波振動指数（「ＬＦＩ」）特性に基づいて評価し、上に記載している。ＬＦＩＭは、０．０４５〜０．１０Ｈｚ周波数帯域での最大振幅として定義され、低周波振動（ＬＦＯ）シグナルの大部分は、０．０４５〜０．１０ＨｚのＬＦＯ周波数範囲内では単一ピークによって説明されると考えられる。言い換えると、ＬＦＯシグナルの周波数は５分のデータ収集時間中にあまり変化しないと考えられる。これに対して、ＬＦＩＡは、０．０４５〜０．１０Ｈｚ周波数帯域内での曲線下面積として定義され、ＬＦＯの周波数が収集時間中にこの周波数範囲内で著しく変化すると考えられるならば、これはより好適な測定基準である。いくつかの実施形態では、他の周波数帯域は、所望の臨床結果に応じて特定の指数に利用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、周波数は０．１５Ｈｚ未満、または約０．１０Ｈｚ未満であり得る。
【００９１】
結果
この研究の間にとったＢＦＩデータを用いて、各ボランティア／患者について計算したＬＦＩＭおよびＬＦＩＡ測定値をそれぞれ、図９Ａおよび９Ｂに示している。図９Ａおよび９Ｂは、２つの異なる方法で評価した、２６名の健常患者および２６名の虚血患者の低周波振動指数（ＬＦＩ）のボックスプロットを示している：図９Ａは最大ベース（ＬＦＩＭ）および図９Ｂは面積ベース（ＬＦＩＡ）である。内側足底部（ＭＰ）、踵部（Ｃ）、および三角筋（腕部）についての両側ｔ検定のｐ値はそれぞれ、以下である：ＬＦＩＭについては０．０００２７、０．０２２、０．２０、ＬＦＩＡについては０．００１５、０．０１６、および０．４１。ボックスプロットは、ＭａｔＬａｂを用いて作成し、この場合、ボックス内の横線は中央値を示し、ボックスは、２５〜７５パーセンタイル値を示し、十字記号は外れ値である。
【００９２】
虚血集団を正常集団と区別する上でこの試験の診断精度を評価するために、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線をプロットした。ＲＯＣ曲線では、真陽性率（感度）を、異なるカットオフポイントに対する偽陽性率（１００−特異度）の関数としてプロットしている。ＲＯＣ曲線上の各ポイントは、特定の識別閾値に対応する感度／特異度の組を表す。試験の精度を判定するために使用される１つの測定基準は、ＲＯＣプロットの曲線下面積(Area Under the Curve)（ＡＵＣ）である：ＡＵＣ  ０．９〜１は優れた識別を表し、一方、ＡＵＣ  ０．５は価値のない試験を表す。完全に識別する（２つの分布に重なりがない）試験は、左上隅（１００％感度、１００％特異度）を通るＲＯＣ曲線を示し、ＡＵＣは１である。従って、ＲＯＣ曲線が左上隅に近づくほど、試験の全体的な精度は高くなる。
【００９３】
図１０Ａおよび１０Ｂは、それぞれ、内側足底部（ＭＰ）領域で測定した、ＬＦＩＭおよびＬＦＩＡについての受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を示している。曲線下面積（ＡＵＣ）は、ＬＦＩＭおよびＬＦＩＡについてそれぞれ、０．７８０５および０．７３２２である。破線の曲線は、非線形曲線フィッティングの結果である。
【００９４】
図９Ａ〜９ＢでＬＦＩＭおよびＬＦＩＡの両方についてＭＰが最小のｐ値を示すため、ＭＰのデータを用いて、図１０Ａ〜１０ＢのＲＯＣ曲線を作成した。ＲＯＣ曲線のＡＵＣおよそ０．７５またはそれ以上は相当な識別力を示す。比較として、Figoni et al (J. Rehab Res Dev 2006: 43 (7) 891-904)には、健常被験者と、虚血患者（下肢虚血のために片側下腿切断が差し迫っているかまたは予定されている将来の候補として同定される）を識別するには、ＴｃＰＯ２ではＡＵＣ  ０．８２であることが報告されている。しかしながら、Figoniの研究での虚血の患者群は、ＴｃＰＯ２測定部位よりもずっと上のレベルでの切断の決定が既になされていたという点で極度の虚血を患っていた。しかしながら、上に記載した研究での患者は、外来患者では一般的な患者であり、試験時に誰も切断を必要としていなかった。本研究およびFigoniの研究の被験者の間で虚血の程度が違っていたにもかかわらず、ＡＵＣは研究間で類似しており、ＴｃＰＯ２と比べてはるかに高い、虚血の程度の微妙な違いを区別するＬＦＩの能力を示唆している。
【００９５】
図９Ａ〜１０Ｂのデータは、虚血足部組織を健常足部組織と区別する能力において、いくつかの場合では、ＬＦＩＭがＬＦＩＡよりも優れていることがあること、および足の内側足底部領域で測定を行った場合にその区別が特に顕著であり、その場合、ｐ値は、統計的に有意であり、０．０００２７程度に小さいか、あるいはそれよりも小さいことを示している。
【００９６】
健常内側足底部組織と虚血内側足底部組織の間の区別は、いくつかの場合では、関連する指標としてＬＦＩＭを使用した場合に、統計的により高度に有意である。理論によって限定されるものではないが、これに対して考えられる説明は、ＬＦＩＭがＬＦＩＡよりも多くのスナップショットの洞察を提供することにある可能性がある。言い換えると、ＬＦＩＭは、最大振幅変化の尺度であり、より高い弾力性およびより良好な血流レオロジーを有する健常な血管は、より高いＬＦＩＭ値を表すことが期待される。これに対して、ＬＦＩＡはＬＦＯの平均化された尺度であり、血管内の複数の振動変化を平均して、曲線下面積によって表される１つの平均化された変化とすることを意味する。ＬＦＩＡが健常組織と虚血組織を区別することも可能であることを考えると、ＬＦＩＡは、ある期間にわたって弾力性およびレオロジーの全体的な機能を反映することが考えられる。本研究に使用されるような５分の読取値では、単に、ＬＦＩＭはＬＦＩＡよりも識別力のある指標であるということかもしれない。この仮説は、ＬＦＩＡに対してＬＦＩＭの使用に関連するより小さいｐ値によって裏付けられる。いくつかの実施形態では、より長いまたは短い読取時間、限定されない例として、約１分、２分、３分、４分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、または３０分などを利用することができる。
【００９７】
この区別は、図９Ａ〜９Ｂに示すように、いくつかの場合では、足の踵部領域、および三角筋と比べて、内側足底部で最も明確に見られる。内側足底部血管系は、血液供給について完全な足底弓に依存し、それは、閉塞性動脈疾患が最も一般的に示すレベルにある。従って、腓骨部および後脛骨部の血管によって二重供給される踵部循環とは対照的に、内側足底部ははるかに虚血に陥りやすい。三角筋領域は、仮に起こったとしても、足部よりはるかに受ける影響が少なく、アテローム性動脈硬化症および／または糖尿病では重大な上肢動脈疾患は稀である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、約１３０未満、１２７．５、１２５、１２２．５、１２０、１１７．５、１１５、１１２．５、１１０、１０７．５、１０５、１０２．５、１００、９７．５、９５、９２．５、９０、８７．５、８５、８２．５、８０、７７．５、７５、７２．５、７０、６７．５、６５、６２．５、６０、５７．５、５５、５２．５、５０、またはそれより小さいＬＦＩＡ値は、第１の集団と第２の集団の間での識別力のある所定のカットオフ値となり得、特性または疾患特性、例えば、虚血、例えば、重度の虚血などの危険因子を示し、例えば、聴覚的、視覚的、または他のシグナルを引き起こすことにより、例えば、ディスプレイ上で視覚的に、臨床医に通知する。
【００９９】
いくつかの実施形態では、約１５未満、１４．５、１４、１３．５、１３、１２．５、１２、１１．５、１１、１０．５、１０、９．５、９、８．５、８、７．５、７、６．５、６、またはそれより小さいＬＦＩＭ値は、第１の集団と第２の集団の間での識別力のある所定のカットオフ値となり得、特性または疾患特性、例えば、虚血、例えば、重度の虚血などの危険因子を示し、例えば、聴覚的、視覚的、または他のシグナルを引き起こすことにより、例えば、ディスプレイ上で視覚的に、臨床医に通知する。
【０１００】
パワースペクトルの多次元データ解析
上に記載したパラメーターＬＦＩＭおよびＬＦＩＡに加えて、他のパラメーターまたは２つの患者集団を識別する目的のためにＢＦＩデータを解析する方法がある。いくつかの実施形態では、複数の独立したパラメーターは、患者が属する集団をより正確に見分けるために組み合わせて利用することができる。
【０１０１】
多次元データセットの解析は、限定されるものではないが、人工ニューラルネットワーク(artificial neural networks)（ＡＮＮ）、エクストリームラーニングマシン(extreme learning machines)（ＥＬＭ）、およびサポートベクターマシン(support vector machines)（ＳＶＭ）の使用を含む様々な戦略を使用することにより容易にすることができる。具体的には、ＳＶＭは、２つの集団を識別する多次元空間内の超平面を定義するための手段である。いくつかの実施形態では、ＳＶＭは、パラメーター、例えば、限定されるものではないが、特定の解剖学的ＢＦＩシグナルの特定の周波数帯域での相対シグナルパワー、特定の解剖学的ＢＦＩシグナルの特定の周波数帯域での絶対シグナルパワー、および／または帯域通過フィルタリング処理したＢＦＩシグナル間の相関係数などを含んでなる多次元入力を処理するために利用することができる。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ＳＶＭは、上に記載したデータセットからの各患者の次の５つの独立した入力（表１に記載したとおりである）のうちの１つ、２つ、またはそれ以上を利用することができる：踵部ＢＦＩの帯域通過（０．００１Ｈｚ〜０．１１０Ｈｚ）相対パワー；内側足底部ＢＦＩの帯域通過（０．００１Ｈｚ〜０．１１０Ｈｚ）相対パワー；三角筋ＢＦＩの帯域通過（０．４７１Ｈｚ〜０．４７８Ｈｚ）絶対パワー；内側足底部ＢＦＩの帯域通過（０．４７１Ｈｚ〜０．４７８Ｈｚ）絶対パワー；および／または三角筋と内側足底部のＢＦＩの間での帯域通過（０．３４１Ｈｚ〜０．３５１Ｈｚ）相関係数。
【０１０３】
２６名の健常患者／２６名の虚血患者の同じデータセットに対して実行すると、ＳＶＭは、１つの実施形態では、精度０．９６１、感度０．９６１、および特異度０．９６１を達成した。このＳＶＭのＲＯＣは図１１に示し、この図は、前段落で述べたように、患者ＢＦＩ入力パラメーターを利用した５次元ＳＶＭのＲＯＣ曲線を示している。
【０１０４】
ＢＦＩシグナルの統計解析：
いくつかの実施形態では、ＢＦＩシグナルの統計パラメーターもまた、識別指標として使用することができる。フロー変換レベル「ＦＴＬ」は、２Ｈｚで計算されたＢＦＩシグナルの標準偏差である。図１２は、時系列ＢＦＩに関するＦＴＬ導出方法、例えば、強度を６０Ｈｚのフレームレートで測定した場合の、時系列ＤＳＣＡ血流指数（ＢＦＩ）データからのＦＴＬの導出を示している。他のフレームレート、例えば、３０Ｈｚなども選択する継続時間に応じて利用することができる
【０１０５】
１Ｈｚおよび２Ｈｚでサンプリングした内側足底部ＢＦＩデータの５分の標準偏差を計算し、得られたＲＯＣ曲線を図１３Ａおよび１３Ｂに示している。図１３Ａは、ＢＦＩ  ＠  １Ｈｚの標準偏差のＲＯＣを示し、図１３Ｂは、ＢＦＩ  ＠  ２Ｈｚの標準偏差のＲＯＣを示している。本明細書の他の場所に述べたように、サンプリングする時間データの量は、例えば、約３０秒、４５秒、１分、７５秒、９０秒、１０５秒、２分、３分、４分、５分、または別の時間間隔など、所望の臨床結果に応じて選択することができる。１Ｈｚまたは２Ｈｚ以外の他の周波数、例えば、約０．５Ｈｚ〜約１０Ｈｚの間、または約１Ｈｚ〜約１０Ｈｚの間の周波数なども同様に利用することができる。
【０１０６】
２ＨｚでのＢＦＩの標準偏差に着目し、データセットを短縮し、解析する場合、２分に至るまでにＡＵＣのゆっくりとした低下と、１分での急激な低下を観察することができる。この結果を表２に示す。
【０１０７】
【表２】
2016533814.tif 000006
【０１０８】
踵部および腕部のＢＦＩの標準偏差もまた、健常患者と虚血患者の間で有意差を示しているが、内側足底部の場合のように強くはない。３つの位置のｐ値を図１４Ａ〜１４Ｃで比較している。これらの図は、それぞれ、内側足底部、踵部、および腕部の領域のＦＴＬのボックスプロットである。
【０１０９】
結果の評価
ＲＯＣ曲線のＡＵＣおよそ０．７５またはそれ以上は相当な識別力を示し、ＡＵＣが０．９０を超えると、いくつかの実施形態では優れていると考えられる。比較として、Figoni et al (J. Rehab Res Dev 2006: 43 (7) 891-904)には、健常被験者と、虚血患者（下肢虚血のために片側下腿切断が差し迫っているかまたは予定されている将来の候補として同定される）を識別するには、ｔｃＰＯ２ではＡＵＣ  ０．８２であることが報告されている。しかしながら、Figoniの研究での虚血患者群は、ＴｃＰＯ２測定部位よりもずっと上のレベルでの切断の決定が既になされていたという点で極度の虚血を患っていた。いくつかの実施形態では、解析された患者は、外来患者では一般的な患者であり、試験時に誰も切断を必要としていなかった。図１４Ｄは、Ｙ軸に健常および虚血の患者について１つの研究で得られたＦＴＬ値と、Ｘ軸に患者数値識別名を示すグラフを示している。
【０１１０】
Figoniの研究に対して被験者の間で虚血の程度が違っていたにもかかわらず、ＬＦＩＭを用いた１次元ＡＵＣは、Figoniの研究と類似していることがあり、ＴｃＰＯ２と比べてはるかに高い、虚血の程度の微妙な違いを区別するＬＦＩの能力を示唆している。本発明者らのＳＶＭに複数のパラメーターを利用する場合、ｔｃＰＯ２について報告された性能を大きく上回る、０．９６９またはより良好なＡＵＣを達成することができる。
【０１１１】
ＦＴＬ（ＢＦＩ  ＠  ２Ｈｚの標準偏差）を用いて、内側足底部に位置する単一センサーから単一パラメーターでのＡＵＣ  ０．９６４５を達成することができる。これにより、いくつかの場合では、測定が非常に簡単になり、臨床診断用途および／またはスクリーニング用途での技術実装の有用性および容易性を高めることができる。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、約１０未満、９．７５、９．５、９．２５、９、８．７５、８．５、８．２５、８、７．７５、７．５、７．２５、７、６．７５、６．５、６．２５、６、５．７５、５．５、５．２５、５、４．７５、４．５、４．２５、４、３．７５、３．５、３．２５、３、２．７５、２．５、２．２５、２、またはそれより小さいＦＴＬ値は、第１の集団と第２の集団の間での識別力のある所定のカットオフ値となり得、特性または疾患特性、例えば、虚血、例えば、重度の虚血などの危険因子を示し、例えば、聴覚的、視覚的、または他のシグナルを引き起こすことにより、例えば、ディスプレイ上で視覚的に、臨床医に通知する。
【０１１３】
図１Ｄ〜１Ｈに戻って参照すると、ＤＯＦセンサーは、足部の異なる局所解剖学的領域に別個に設置することができ、例えば、ＤＯＦセンサーは、別個の支持構造体を用いて足アンギオソームの各々に設置することができる。しかしながら、別の実施形態では、異なる足の領域、例えば、足アンギオソームの同時測定のために、複数のＤＯＦセンサーを単一支持構造体に組み込むことができる。このような１つの実施形態を、図１５Ａ〜１５Ｃに示している。図１５Ａに、側部発射式ＤＯＦセンサーを示している。示すように、光源からの光は、入力ケーブル６０４を通ってセンサー６０２に入ることができ、センサー６０２から、出力ケーブル６０６を通って検出器の方へ出て行くことができる。いくつかの実施形態では、入力ケーブルと出力ケーブルを一緒に束ねることができる。ケーブルが、測定する組織の表面に対して垂直方向に配向されているよりは、この側部発射式センサーでは、ケーブルは内部プリズム、ミラー、または組織に向かって下方に光を向けなおす他の光学要素と、実質的に平行に配向されるほうがよい。結果として、ＤＯＦセンサー６０２は、測定する領域の表面とぴったり接して置くことができ、ケーブル６０４および６０６はその表面と実質的に平行に延びる。全体的効果は、快適さ、柔軟性、およびフォームファクターが改善されたより薄型のＤＯＦセンサーである。
【０１１４】
本明細書において使用されるように、用語「センサー」とは、サンプル、例えば、患者の皮膚と接触するＤＯＦシステムの末端を指す。センサーは、光源と結合された入力光ファイバーと、検出器と結合された出力光ファイバーを含み得る。他の実施形態では、センサーは、そのような光ファイバーを取り外し可能なように受け入れるように構成されたレセプタクルを含んでなり得る。センサーは、入力光がサンプル表面に入射するポイントおよびサンプル表面から散乱光が検出されるポイントを定める。示した実施形態では、ＤＯＦセンサー６０２は実質的に平型である。しかしながら、様々な実施形態では、他の形状も可能である。例えば、ＤＯＦセンサーは、湾曲面が設けられ得、例えば、患者の身体の輪郭に対応するように形成され得る。ＤＯＦセンサーは、例えば、装着者の足底弓の曲率に対応するように凹面を含み得る。いくつかの実施形態では、ＤＯＦセンサーは、曲率および曲げを患者の身体に対応させるために、可鍛性であり得る。上記のように、光源と検出器との間の分離距離は、測定する光の浸透深度に影響を及ぼす。より詳しくは、重要な距離は、光を入射させる組織表面上の位置と、光を検出する組織表面上の位置との間の距離である。従って、側部発射式ＤＯＦセンサー６０２は、血流を測定する身体の部分に応じて異なる浸透深度を提供するために改変し得る。ＤＯＦセンサーが比較的深部の血流を測定する際の使用に適している場合、光源−検出器の間隔は、比較的浅部の血流を測定する際の使用に適しているＤＯＦセンサーよりも大きくすることができる。いくつかの実施形態では、この距離は、個別のＤＯＦセンサー内で変えることができる。例えば、光源入力ファイバーおよび／または検出器出力ファイバーをＤＯＦセンサーの長さに沿って移動させて、その間の距離を変更することを可能にする機構を提供し得る。例えば、いくつかの実施形態では、光源入力ファイバーはセンサーに対して実質的に固定し得るが、一方、検出器出力ファイバーは移動可能である。逆に、いくつかの実施形態では、検出器出力ファイバーはセンサーに対して実質的に固定することができるが、一方、光源入力ファイバーは移動可能にすることができる。いくつかの実施形態では、移動可能なファイバーは、センサーに沿って滑動可能にすることができ、予め選択した距離を設定した後に移動可能なファイバーの位置を解放可能に固定するためにラッチ、ネジ、戻り止め、または他の構造が設けられている。いくつかの実施形態では、移動可能なファイバーは、ネジの回転によって支持体、それによって移動可能なファイバーが、固定ファイバーに近づくまたは遠のくように、螺着可能なようにネジとかみ合わせられる支持体上へ取り付けることができる。様々な他の構成が可能である。他の実施形態では、ＤＯＦセンサーの内部の様々な光学的構成要素は、有効な光源−検出器距離を変化させるために設けることができる。例えば、ファイバーの位置は固定し得るが、一方、内部プリズムまたはミラーまたは他の光学的構成要素は、異なる位置へまたは異なる位置から光（光源からの入射光または検出器への散乱光）を向けるように調整することができる。
【０１１５】
図１５Ｂは、支持構造体の一例として、患者の足をすっぽり覆うように設計されたカバーソックス６０８を示している。図１５Ｃに示すように、複数の側部発射式ＤＯＦセンサー６０２をカバーソックスによって支持することができる。いくつかの実施形態では、側部発射式ＤＯＦセンサー６０２は、異なる足アンギオソームに対応する位置に配置されている。各ＤＯＦセンサー６０２は、薄く柔軟性のあるものにすることができるため、それらをカバーソックス６０８に適当な位置で縫い付けるかまたは別の方法で取り付けることができる。光ファイバーは、束ね、フットカバー６０８の外側に導き、アナライザーに接続することができる。この設計では、複数のＤＯＦセンサーの患者の足部への適用は、迅速かつ基本的に誰にでも行うことができ、これは、手術室またはカテーテル検査室の多忙な環境において特に有利である。
【０１１６】
図１５Ｄおよび１５Ｅは、支持構造体およびＤＯＦセンサーのもう１つの例を示している。示すように、ＤＯＦセンサー６１０は、そこから延びる束線６１２を含む。束線６１２は、上記のように、入力光ファイバーおよび出力光ファイバーの両方を含む。保持リング６１４は、センサー６１０の底に面する端を囲むように構成されている。保持リング６１４は、粘着パッド６１６を介して表面（例えば、患者の皮膚）に貼付することができる。粘着パッド６１６は、種々の形態をとることができ、例えば、テガダーム(Tegaderm)（商標）フィルムを含む。他の実施形態では、接着性材料は、別の粘着パッドを使用することなく、保持リング上に堆積される。
【０１１７】
図に示すように、保持リング６１４は、その中にＤＯＦセンサー６１０を受けるように構成された開口部を定めることができる。様々な実施形態では、保持リング６１４は、ＤＯＦセンサー６１０上の対応する保持要素と解放可能にかみ合うように構成された１つ以上の保持要素を含むことができる。それによる対応する保持要素のかみ合いによって、センサー６１０は保持リング６１４に対して解放可能に固定される。様々な実施形態では、ラッチ、ネジ、戻り止め、または他の構造を設けて、ＤＯＦセンサー６１０を保持リング６１４に解放可能に固定することができる。
【０１１８】
様々な他の支持構造体が可能である。例えば、いくつかの実施形態では、ＤＯＦセンサーは、足の局所解剖学、例えば、異なる足アンギオソームの所望の測定領域に対して適切にＤＯＦセンサーを位置付けるために患者の足部に巻き付けられるように構成された一連のストラップによって支持し得る。いくつかの実施形態では、ＤＯＦセンサーは、患者の足部に巻き付けるために可撓性材料のシートによって支持し得る。いくつかの実施形態では、支持構造体は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上のＤＯＦセンサーを支持するように構成し得る。いくつかの実施形態では、１名の患者に対して２つ以上の支持構造体を提供し得る。例えば、第１の支持構造体は、２つのＤＯＦセンサーを支持し、患者の足部の第１の部分上に位置付けられ得、一方、第２の支持構造体は、２つの追加のＤＯＦセンサーを支持し、患者の足部の第２の部分上に位置付けられ得る。様々な実施形態では、支持構造体は装着可能であり得る。例えば、それはカバーソックス、靴などのような衣服であり得る。いくつかの実施形態では、支持構造体は、一ストラップまたは一連のストラップを含むことができる。他の実施形態では、支持構造体は、１以上のＤＯＦセンサーを患者の皮膚に取り付けることができる接着性材料を含んでなることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＤＯＦセンサーの各々に対し、センサーが皮膚に接触することを保証するために、組織に面する側に接着剤を提供することができる。いくつかの実施形態では、ＤＯＦセンサーが皮膚に押し付けられることを保証するために、それらに機械的圧力を加えることができ、例えば、外部ラップを使用し得るし、またはカバーソックスもしくは他のフットカバーの弾力性は、それ自体が、ＤＯＦセンサーを皮膚に接して十分に保持することを保証するのに十分なものであり得る。いくつかの実施形態では、ＤＯＦセンサーは、足療医によって使用されているようなフットプレートセンサーに埋め込むことができる。個体はフットプレートに乗り得、そのフットプレートによって支持されている１つ以上のＤＯＦセンサーによって、足部上の様々な位置で絶対的および／または相対的な血流を測定することができる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、各ＤＯＦセンサーは、異なる支持構造体によって支持し得る。他の実施形態では、支持構造体は、任意の数のＤＯＦセンサー、例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上のものを支持するように構成することができる。様々な実施形態では、支持構造体は、支持構造体が患者の足部上に位置付けられる場合にＤＯＦセンサーの位置が選択した足アンギオソームを含む足部内の異なる局所解剖学的部位に対応するように構成することができる。支持構造体は、足アンギオソームを含む足部内の局所解剖学的部位の任意の組合せに対応するＤＯＦセンサーを支持するように構成することができる。例えば、１つの実施形態では、支持構造体は、後脛骨動脈踵骨枝および腓骨動脈踵骨枝において血流を測定するように構成されたＤＯＦセンサーを支持するように構成し得る。別の実施形態では、支持構造体は、内側足底動脈、外側足底動脈、および後脛骨動脈踵骨枝において血流を測定するように構成されたＤＯＦセンサーを支持するように構成することができる。様々な他の構成が可能であり、所望の測定位置にＤＯＦセンサーを設けるように支持構造体を合わせることができるようなものである。
【０１２０】
図１６は、相対的な血流を解析するための方法のフロー図である。プロセス７００は、少なくとも１つのＤＯＦセンサーを患者の足部上の、足アンギオソームに対応する位置へ位置付けするブロック７０２で開始する。上記のように、いくつかの実施形態では、複数の上記ＤＯＦセンサーを、患者の足部上の様々な場所、または患者の身体上の他の場所に位置付け得る。いくつかの実施形態では、異なるアンギオソームを含む足部内の異なる局所解剖学的部位から同時測定を得るために、複数の上記ＤＯＦセンサーを使用することができる。プロセス７００は、ＤＯＦセンサーを使用して絶対的および／または相対的な血流の測定値を得るブロック７０４に続く。上記のように、ＤＯＦ技術は、組織内の絶対的および／または相対的な血流を示す自己相関関数を提供することができる。プロセス７００は、絶対的および／または相対的な血流をオペレーターにシグナル送信するブロック７０６に続く。例えば、シグナルは、視覚的、聴覚的、または触覚的な通信を介して提供し得る。いくつかの実施形態では、絶対的および／または相対的な血流は、実質的にリアルタイムで、例えば、測定の１秒以内に、オペレーターにシグナル送信することができる。いくつかの実施形態では、自己相関関数、血流指数（ＢＦＩ）のチャート、または絶対的および／もしくは相対的な血流の他の指標を示すディスプレイを設け得る。このようなディスプレイは、手術中の意思決定を誘導するためにオペレーターにリアルタイムフィードバックを提供することができる。
【０１２１】
上記のように、ＤＯＦセンサーのセンサーヘッド設計は、従来、ファイバー先端を保護するために金属またはセラミックいずれかのフェルールがついたファイバーを採用する。従って、典型的なセンサーヘッド設計は、ファイバーからの光が直接サンプルにつながる垂直接触方式に制限される。垂直ファイバー設計は、血液潅流モニタリングのための用途で使用される場合、複数の欠点がある：センサーヘッドに嵩、高さおよび位置不安定性が加わり；皮膚との安定かつ一貫した接触を達成するために追加の支援手段を必要とし得；これらの理由で、長時間適用後に患者に不快感をもたらし得る。
【０１２２】
従って、簡単で費用効果の高い薄型の略水平接触センサーヘッドを実装することが有利である。図１７Ａ〜１７Ｃは、そのようなＤＯＦセンサーヘッドの実施形態を示している。図１７Ａは、センサーヘッド８００の概略断面図を示し、図１７Ｂおよび１７Ｃは、センサーヘッド８００について考えられる２つの実施形態の平面図を示している。示すように、支持構造体は、その中に光ファイバー８０６を収容するための溝を有するレセプタクル部材８０４と、反射面を有する反射部材８０８を含む。示すように、光ファイバー８０６は、サンプル８１０の表面上に略水平に適用され、ファイバー本体の一部はレセプタクル部材８０６の溝内に配置され、ファイバー８０６の遠位端は、サンプル８１０の表面と反射部材８０８の反射面との間に位置付けられるように構成されている。光源ファイバー先端から出てくる光は、このギャップ内に反射面から反射され、サンプル８１０に向けられる。検出器ファイバーの場合、この逆のことが起こる：受光コーン内に入る光路だけが反射面から反射され、ファイバーによって集光される。いくつかの実施形態では、反射面は、ゴム、シリコーン、または発泡パッドなどのコンプライアンスをもったバッキング上へ取り付けられたアルミニウム箔のシートを含んでなり得る。広範囲の材料をレフレクターとして利用し得、金属箔、金属フィルム、光反射コーティング、干渉格子、ナノ構造メタマテリアル、または好適な光学特性を有する任意の他の材料が含まれることは理解されるであろう。
【０１２３】
サンプルに適用すると、平面ＤＯＦセンサーはファイバーをサンプルとの光通信状態に置く。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの光学的に透明な層を含んでなる光学的に透明な無菌バリアは、ファイバーとサンプルとの間に配置し得る。少なくとも１つの光学的に透明な層は、サンプル／組織の表面への平面ＤＯＦセンサーの取り付けを容易にするために接着性コーティングを有するように構成し得る。例えば、サージカルテープは、その上にＤＯＦセンサーを受けかつＤＯＦセンサーをサンプルと結合するように構成された支持体を含んでなり得る。
【０１２４】
図１８Ａ〜１８Ｄは、３Ｄプリントを用いて製造した支持体の一実施形態を示し、支持体は、患者／組織と光ファイバーの間に配置された接着剤層を含んでなる。図１８Ａおよび１８Ｂは、支持部材９０２を示し、図１８Ｃおよび１８Ｄは、患者の皮膚とファイバーの間に配置するためにサージカル粘着テープ９１２の層を用いて準備したセンサーヘッド９００の上面図および底面図をそれぞれ示している。図１８Ｃおよび１８Ｄでは、反射パッド９０８およびファイバー９０６の先端は、サージカルテープ９１２の接着性ライナーによって覆い隠されている。他の実施形態では、少なくとも１つの光学的に透明な層は、接着性コーティングを有していなくてもよく、その際、平面ＤＯＦセンサーは、サージカルテープ、機械的クランプ、調節可能なストラップ、または他の手段の適用によりサンプルに取り付けられ得る。
【０１２５】
図１９は、患者の足部に取り付けられた複数のＤＯＦセンサー１０００を示している。健常ヒト足部上で光源−検出器間隔約１．５ｃｍの場合、動脈カフ閉塞プロトコール観察により典型的な血液潅流変化が表示される−例えば、閉塞中の急激な減少およびプラトー到達と、カフ圧解放後の急激なオーバーシュートおよびその後のベースライン値への回復。図２０は、患者の手部に取り付けられたＤＯＦセンサーを示している。コンピューター画面は、動脈カフ閉塞およびその後の反応性充血の間の血液潅流の減少を示し、手部内の健康な血流を示している。示したグラフでは、２セットのカフ閉塞は反応性充血の２つの異なるピークによって示されている。
【０１２６】
平面ＤＯＦセンサーヘッドの利点としては、軽量であること、長時間適用中の安定性、および患者の快適度がより高いことが挙げられる。その性能は、垂直センサーヘッド設計と比べて劣っておらず、半無限形状の任意の光透過測定システムに利用することができる。
【０１２７】
いくつかの実施形態はまた、測定または計算されたデータ（例えば、限定されるものではないが、ＢＦＩ、ＦＴＩ、未加工ＤＯＦシグナルなど）を格納するメモリー、および少なくとも１つのウェブサイト／データベースへ／から測定または計算されたデータを伝送／受信する容量を含み得る。少なくとも１つのウェブサイト／データベースは、患者および臨床医が測定または計算されたデータにアクセスすることを可能にし、そのデータを処理／解析し、臨床医および／または患者へ通知することができる。これらの通知は、限定されるものではないが、患者が医師の診察を受ける必要がある場合のアラート、再検討のために新規患者データが利用可能である臨床医への最新情報の提供などを含み得る。データは、病院および糖尿病／足病／高齢者／地域のケアセンターの電子健康記録に適用可能な方法で格納することができ、適用可能な規格に準拠することができる。このようなシステムは、臨床医、介護者、および家族が患者を遠隔でモニタリングすることを可能にすることができ、臨床ケアセンターへのアクセスおよび移動が制限されかつ／または困難である資源の乏しい地域に特に関連があり得る。患者の健康状態を遠隔で評価することによって、確実に必要な移動だけを行うことにより臨床ケアを向上させることが可能となる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載するシステムおよび構成要素は、１つ以上のネットワークを経由して１つ以上のコンピューターシステムおよび／または１つ以上のデータソースと通信しているコンピューターシステムの形態をとることができる。コンピューターシステムは、本明細書に記載するシステムおよび方法の１つ以上を実装するために使用し得る。コンピューターシステムおよび構成要素を示す様々な実施形態を本明細書に記載するが、コンピューターシステムの構成要素およびモジュール（本明細書においてエンジンと呼ぶこともできる）に提供される機能は、より少数の構成要素およびモジュールに統合し得るしまたは追加の構成要素およびモジュールにさらに分割し得ることは認識される。例えば、通信エンジンは、画像診断モダリティと通信している第１のモジュールおよび宛先モダリティと通信している第２のモジュールを含み得る。モジュールは、例として、構成要素、例えば、ソフトウェア構成要素、オブジェクト指向ソフトウェア構成要素、クラス構成要素およびタスク構成要素など、プロセス、ファンクション、属性、プロシージャ、サブルーチン、プログラムコードのセグメント、ドライバー、ファームウェア、マイクロコード、回路構成、データ、データベース、データ構造、テーブル、アレイ、および変数を含むことができる。いずれのモジュールも１つ以上のＣＰＵによって実行することができる。
【０１２９】
ソフトウェアモジュールは、コンパイルし、実行可能プログラムにリンクし、ダイナミックリンクライブラリーにインストールし得るし、または例えば、ベーシック(BASIC)、パール(Perl)、もしくはパイソン(Python)などのインタープリタ型プログラミング言語で記述し得る。ソフトウェアモジュールは、他のモジュールからもしくはそれら自体から呼び出し可能であり得かつ／または検出されたイベントもしくは割り込みに応答して呼び出し得ることは理解されるであろう。ソフトウェア命令は、ＥＰＲＯＭなどのファームウェア中に埋め込み得る。ハードウェアモジュールは、ゲートおよびフリップフロップなどの連結論理ユニットから構成し得かつ／またはプログラム可能なゲートアレイもしくはプロセッサーなどのプログラム可能なユニットから構成し得ることはさらに理解されるであろう。本明細書に記載するモジュールは、ソフトウェアモジュールとして実装することができるだけでなく、ハードウェアまたはファームウェアでも表し得る。一般的に、本明細書に記載するモジュールは、それらの物理的構成または記憶にかかわらず、他のモジュールと組み合わせ得るかまたはサブモジュールに分割し得る論理モジュールを指す。加えて、本明細書に記載する総ての方法は、ＣＰＵの命令として実行し得、データの操作または変換をもたらし得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本システムのハードウェア構成要素は、１つ、２つ、またはそれ以上の従来のマイクロプロセッサーを含み得るＣＰＵを含む。本システムは、メモリー、例えば、情報の一時記憶のためのランダムアクセスメモリー(random access memory)（「ＲＡＭ」）および情報の固定記憶のための読み出し専用メモリー(a read only memory)（「ＲＯＭ」）など、ならびに大容量記憶装置、例えば、ハードディスクドライブ、フラッシュドライブ、ディスケット、または光媒体記憶装置などをさらに含む。典型的には、本システムのモジュールは、規格に準拠したバスシステムを用いて接続される。異なる実施形態では、規格に準拠したバスシステムは、例えば、周辺構成要素相互接続(Peripheral Component Interconnect)（「ＰＣＩ」）、マイクロチャネル、小型コンピューターシステムインタフェース(Small Computer System Interface)（「ＳＣＳＩ」）、業界標準アーキテクチャー(Industrial Standard Architecture)（「ＩＳＡ」）および拡張ＩＳＡ(Extended ISA)（「ＥＩＳＡ」）アーキテクチャーであり得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態によれば、システムは、例えば、電子カルテ(an electronic medical record)（「ＥＭＲ」）などの宛先モダリティに動作可能なようにつなぎ得る。ＥＭＲは、電子医療データを保存し、そのデータにアクセスすることを可能にするように構成された任意のソフトウェアまたはハードウェア−ソフトウェアシステムであり得る。様々な実施形態によれば、ＥＭＲは、電子カルテ、電子健康記録などの少なくとも１つであり得る。いくつかの実施形態では、システムおよびそれらの構成要素は、電子メールまたは他のメッセージングモダリティ；ＳＡＭＢＡ、Ｗｉｎｄｏｗｓ、または他のファイル共有モダリティ；ＦＴＰまたはＳＦＴＰサーバーモダリティ；ＶＰＮ；プリンター；などであり得る宛先モダリティに動作可能なようにつなぐことができる。
【０１３２】
いくつかの実施形態によれば、システムは、１つ、２つ、またはそれ以上のソフトウェアモジュール、論理エンジン、数多くのデータベースならびに、本明細書に記載する様々なモダリティおよび／またはＥＭＲにユーザーがアクセスすることを可能にするように構成されたコンピューターネットワークを含んでなり得る。システムは、患者データ、または患者データがないことがシステムによって記録されるように構成し得る。そのシステムは、既存の処理システムのアップグレードまたは再構成を意図し得るが、既存のデータベースおよびビジネス情報システムツールへの変更は必ずしも必要ではない。システムは、ＥＭＲシステムへの変更を行わずに、ＥＭＲなどの既存のヘルスケア情報管理システムに実装または統合し得、モダリティの通信システムへの変更を行わずに、他のモダリティとインターフェースで接続し得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態によれば、システムは、ソフトウェアまたはハードウェア−ソフトウェアシステムであり得る。例えば、システムは、診断医療情報を患者のＥＭＲの保存に好適な形式にするように構成された情報変換装置に動作可能なようにつながれた医療情報を受信および伝送するように構成された通信エンジンと；ＥＭＲに入力された、医療診断モダリティでユーザーが選択可能な指示からユーザーが選択可能なタスクリストを作成するように構成されたワークリストエンジンと；システムによって実行されるデータ伝送および／またはデータ変換のトランザクションおよび／またはエラーの、ユーザーが選択可能なレコードで作成されるイベントログとを含むことができる。
【０１３４】
いくつかの実施形態によれば、通信エンジンは、データを受信および／または伝送するように構成された任意のソフトウェアまたはハードウェアソフトウェア−システムであり得る。通信エンジンは、有線および無線のネットワークまたはそれらの組合せを含む多様なネットワークインターフェース上で、例えば、イーサネット(Ethernet)（商標）、８０２．１１ｘ、ブルートゥース(Bluetooth)（商標）、ファイアワイヤ(FireWire)、ＧＳＭ（商標）、ＣＤＭＡ、ＬＴＥなどを介してなど、データを伝送および受信するように構成し得る。通信エンジンはまた、ＴＣＰ／ＩＰなどのファイル転送プロトコール、ならびに例えば、ＷＥＰ、ＷＰＡ、ＷＰＡ２、および／または同様のものなどの様々な暗号化プロトコールを用いてデータを伝送および／または受信するように構成し得る。
【０１３５】
さらに、いくつかの実施形態では、通信エンジンは、能動的または受動的なモジュールとして構成し得る。通信エンジンが受動的である場合、それは、より大きなヘルスケア管理システムの様々な要素によって発見可能であるように構成し得る。このように、通信エンジンが、ＥＭＲへ要請を伝送し、ＥＭＲから特定の患者についての患者データを受信し、ＥＭＲから医療診断モダリティへ患者データを転送し得るように、通信エンジンは、医療診断モダリティから、ユーザーが選択した患者についてのコマンドまたは要請を受信するように構成し得る。従って、通信エンジンは、データを受信および伝送するように構成されるだけである。いくつかの実施形態では、通信エンジンは、ＥＭＲまたは医療診断モダリティのいずれかからデータを収集し、取り込みまたは利用するように構成されていない。
【０１３６】
臨床用途
ＤＳＣＡの誘導指数の実施形態は、患者における微小血管運動の直接評価を与える。糖尿病によって起こる内皮機能不全(Kolluru et al、Intl J of Vascular Med 2012)は、正常な血管運動を弱らせ、血管リモデリングおよび創傷治癒の遅れにつながる。従って、誘導指数は、いくつかの実施形態では、（糖尿病および非糖尿病の両方の）患者の治癒力をより適切に評価するための手段を提供することができ、そのため、創傷ケア療法の最適な使用を指示することができる。誘導指数のさらなる使用は、例えば、末梢血管疾患について患者をスクリーニングすること、血行再建術処置、例えば、バイパス、ステント、移植、血管形成術、または他の処置などの有効性を、術中または術後のいずれかに判定すること、ＨＢＯＴなどの先進的創傷療法に対する反応を予測すること、および四肢切断の最適な部位を決定することを目的とすることができる。この技術の他の用途としては、例えば、組織生存可能性についての形成外科移植片または皮弁の評価が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＤＯＦセンサーは、足部、足関節、腓腹部、大腿部、手部、腕部、頸部、または他の解剖学的部位における血流を評価するために使用することができる。いくつかの実施形態では、ＤＯＦセンサーは、血流を評価するために、例えば、体内に、例えば、食道、胃、小腸、結腸、または子宮などの自然孔内に位置付けることができる。様々なこのような実施形態では、ＤＯＦセンサーは、アンギオソーム理論に従って配置することができる。
【０１３７】
虚血足部のスクリーニング
虚血足部について、特に、糖尿病患者についてスクリーニングためのツールとして、１つ、２つ、またはそれ以上の誘導指数を使用し得る。この場合、糖尿病に関係のある疾患進行の一部として神経障害があることは、跛行が、基礎にある末梢動脈疾患の重症度についての信頼性のある症状ではないことが多いということ、例えば、患者は、アテローム性動脈硬化症が存在しないことからではなくむしろ糖尿病性神経障害のために痛みを感じないということを意味する。
【０１３８】
スクリーニングツールは、理想的には、小型で、コンパクトで、安価で、広く展開可能であり、最小限の訓練を受けた医員によって利用される必要があるため、いくつかの実施形態では、虚血足部をスクリーニングするためのシステムは、例えば、１０秒〜１０分の測定期間中に患者の足部に取り付けられる単一センサーを含んでなる、小型で、バッテリー式で、移動可能な、血液潅流モニターコンソールを使用して実装し得る。記録された時系列の血液潅流は、次に、内部プロセッサーを介してパワースペクトルに加工することができる。また、時系列データは、処理のために分散型計算ネットワークに遠隔測定し得る。計算された１つ以上の誘導指数の結果は、次に、さらなるフォローアップのために医院または介護者に直接報告することができる。また、介護者または臨床医は、インターネット、スマートフォン、または他の電気通信機器を介して結果に遠隔でアクセスし得る。内皮機能不全および／または虚血を呈する患者は、その後、より多くの管理された評価および療法のためにプライマリーケアセンターへ紹介することができる。
【０１３９】
糖尿病性足病変(Diabetic foot)はまた、虚血、足部内の生体力学的変化からの高足底圧ならびに神経障害の組合せから潰瘍の危険にさらされている。実際の臨床では、これら３つの要因の組合せは、潰瘍の危険にさらされている糖尿病性足病変(a diabetic foot at risk of ulceration（「ＤＦＡＲ」）の診断につながる。このように、毎年、糖尿病患者の２５％は、潰瘍の危険にさらされているという診断を受け、そのような診断を受けた患者の５０％は、その後、足部組織の大切断または小切断を受ける。
【０１４０】
いくつかのアプローチは、３つの診断指標を別個に評価する−足関節上腕血圧比（「ＡＢＩ」）は、虚血を測定するために使用することができる一方、プレッシャーフットプレート（a pressure footplate）は、足底圧を測定するために使用することができ、所定の圧力で曲がるが患者による使用の影響を受けない感圧性モノフィラメントは、神経障害を診断するために使用することができる。これらのアプローチには複数の欠点があり、以下のことを含む。（ａ）ＡＢＩの測定値は手順プロトコールに応じて大きく変動し、そのプロトコールは病院ごとに異なる。足関節収縮期血圧は体位の影響を受けるため、患者の位置は非常に強い影響を与える−足関節が心臓から１インチ低くなるごとに１ｍｍＨｇ高くなる。（ｂ）糖尿病性足病変での石灰化した血管の存在はＡＢＩの誤って高い読取値を生み出す可能性がある。（ｃ）個々の場合に応じて、虚血、足底圧、および神経障害についての３つの異なる報告を主観的に解釈して、危険にさらされている糖尿病性足病変を決定するために、医学的に資格のある医師を必要とするため、臨床のワークフローは医師のデスクで輻輳状態になる可能性がある。典型的には、医師がこれらの検査を実施し、診断の決定を行うのに３０分以上かかる。
【０１４１】
本明細書に記載するいくつかの実施形態は、１つ、２つ、またはそれ以上のフローセンサー、例えば、１つ、２つ、またはそれ以上の対象となる解剖学的領域、例えば、足部または手部などに動作可能なように接続することができる、血流に関連する１つ、２つ、またはそれ以上のパラメーターを測定するように構成されたディフューズオプティカルフロー（ＤＯＦ）センサーなどを含む。センサーは、本明細書の他の場所に記載するように、センサーからパラメーターを受信し、所定の計算を行うように構成されたハードウェアコンソールユニットと操作中有線または無線通信している。本明細書に記載するいくつかの実施形態は、１つ以上の誘導指数に基づいて測定を行うために患者の足部のアンギオソームまたは他の局所解剖学的部位と光通信する少なくとも１つのディフューズオプティカルフロー（ＤＯＦ）センサーヘッドが埋め込まれた感圧性フットプレートと、任意選択で、ＦＴＩの計算用の基準読取値を得るために患者の好適な位置、例えば、親指または耳たぶなどに適用することができる少なくとも１つのＤＯＦ基準センサーヘッドを含んでなる。そのデバイスは、絶対的ＢＦＩおよび／またはＦＴＩおよび／または任意の他の誘導指数だけでなく足底圧について足部ごとの定量的読み出しを作成し得、各々は、足部にさらなるドクターレビューおよび治療的または先制的インターベンションが必要かどうかを示すための客観的限界基準を有する。そのデバイスは、オペレーター間の変動をなくしおよび複数の検査を回避するように、潰瘍の危険にさらされている糖尿病性足病変を診断する簡単で、客観的かつ直感的な方法に相当する。いくつかの実施形態では、関連データの報告を作成するために、患者はフットプレートデバイス上に短時間、例えば、およそ３０秒立つ必要があることだけであり、接着センサーヘッドは一方の親指または他の基準ポイントに貼付される。このような簡単な外来患者ツールは、危険にさらされている糖尿病性足病変により効率的に優先順位をつけ、それによって世界中の多くの高齢化社会での医師の慢性的な不足によって起こるワークフローの輻輳を緩和にするために、糖尿病または足病のケアコミュニティーにおいて看護師、臨床技師、理学療法士などが容易に使用することができる。
【０１４２】
創傷管理の指針
創傷治癒能力を評価するために利用される現在の技術は、最適とはいえない。ＴｃＰＯ２測定値は、ＨＢＯＴの成果についての不良な予測因子であることが示されている(Fife et al, Wound Rep Reg 2002; 10: 198-207)。皮膚潅流圧は、実際には、ＴｃＰＯ２よりも良好な創傷治癒の予測因子である(Lo et al、Wounds 2009)が、ＳＰＰカットオフ値＜３０ｍｍＨｇでは診断精度は８０％未満である(Castruonuovo et al、JVS 1997)。
【０１４３】
ＴｃＰＯ２およびＳＰＰは、どちらも測定が皮膚深部のみであるという事実によって制限されるため、臨床コミュニティーが要求する診断精度の最高レベルに到達することは決してないと考えられる。Rucker et al (Rucker et al、Am J Physiol Heart Circ, 2000)による研究により、危険な潅流状態下では、それは、皮膚、皮下組織および骨膜のような周辺組織への栄養機能を維持する骨格筋での、この維持機構の能力がない、血管運動および流動運動であることが示された。加えて、糖尿病で見られる内皮機能不全障害は、直接血管運動機能を低下させ(Kolluru et al、Intl J of Vascular Med 2012)、血管リモデリングおよび創傷治癒の遅れにつながる。従って、単に酸素分圧（ＴｃＰＯ２）または皮膚潅流圧単独（ＳＰＰ）のいずれかの測定値は、下層組織における虚血の重大性を反映しておらず、それゆえ、よくても部分的な創傷治癒の指標／予測因子を提供するということになる。
【０１４４】
これに対して、誘導指数は、皮膚よりずっと大きな深度（最大２ｃｍ）で組織の血管運動機能を直接評価し、それによって、創傷治癒の優れた予測因子であり、創傷治癒のために適当な療法を導くための強力なツールである可能性を有する。いくつかの実施形態では、血流は、約２ｍｍより大きい、４ｍｍ、６ｍｍ、８ｍｍ、１０ｍｍ、１２ｍｍ、１４ｍｍ、１６ｍｍ、１８ｍｍ、２０ｍｍ、またはそれ以上の深度で測定することができる。
【０１４５】
創傷の保守的療法（例えば、包帯法、湿潤ドレッシング法）は、創傷組織の周囲の血液潅流が、受動的な治癒が起こるための最小閾値を越えて障害が生じていないならば、創傷治癒を促進するために十分であり得る。しかしながら、それと共に潅流に障害が生じている場合、保守的創傷療法の不適切な使用により、臨床状況における創傷の最初の呈示から有効な療法の間で創傷状態の重大性に応じた時間の遅れが生じる。創傷ケアのＴＩＭＥ（組織生存能力、感染制御、水分、上皮形成）(Tissue viability, Infection control, Moisture, Epithelialization)モデルは、創傷の組織生存能力またはその他の早期診断の必要性を強調しており、この診断によりその後療法は創傷治癒の方へ向かうことになる。創傷での組織生存能力の１つの最も重要な決定因子はその血液供給である。創傷床周囲の血液潅流を評価する能力により、（ａ）組織が生存可能である場合の保守的療法の継続または、（ｂ）保守的療法の成功のために血液潅流にあまりにも重く障害が生じ、化学的創傷清拭剤のようなより先進的な創傷ケア製品、もしくは局所陰圧、高圧酸素療法などのような先進的創傷療法に進むことができないかどうか、のいずれかに関して臨床判断を下すことが可能になる。より深刻なケースでは、患者を末梢インターベンション処置による血行再建術へ導くことができる。
【０１４６】
切断レベルの指針
誘導指数は、切断治癒の成功の予測においても役割を有し得る。切断は、一般に、血管再建手術で治療することができない重度の虚血肢を有する患者、糖尿病性足部潰瘍または静脈性潰瘍を有する患者に対して行われる。先進国での下肢切断のおよそ８５〜９０％は末梢血管疾患を原因とし、創傷治癒不良は切断から生じる合併症例の７０％を占める。切断レベルを評価するために最新技術を使用しているにもかかわらず、下腿切断の治癒率は３０〜９２％の間の範囲であり、再切断率は最大３０％である。切断後の創傷は、切断レベルでの血液潅流が創傷治癒を支援するのに不十分である場合、治癒することができない。これが起こると、手術創は、多くの場合、感染がさらに加わり壊れ、脚部をより高いレベルで切断する修正切断、または患者リハビリテーションおよび義肢装着の相当な遅れとして患者の病的状態を増やすことがある。１つ以上の誘導指数を用いて血液潅流を測定する能力は、医師が切断対象の脚部の異なるレベルでの切断治癒の成功をより適切に予測することを可能にし得る。これにより、医師は、切断の適当なレベルに関する客観的基準によって、四肢温存を最大にしながら患者の痛みや苦しみを最小限にするように導かれる。
【０１４７】
高圧酸素療法についてのスクリーニング
慢性非治癒創傷の治癒を支援するための高圧酸素療法は、現在、１００％酸素の投与の前後の創傷床周囲の皮膚でのＴｃＰＯ２の測定によって管理されている。ＨＢＯＴは、特別室で海面の２〜２．５倍のレベルでの酸素の投与を含む。長期にわたる療法としてのＨＢＯＴの投与は高価であるだけでなく、耳や副鼻腔の圧外傷、副鼻腔(ear and sinus barotrauma, paranasal sinuses)および中枢神経系の酸素毒性などの多くの望ましくない副作用も伴う。(Aviat Space Environ Med. 2000;71(2):119-24.)さらに、１１４４名の患者の遡及研究(Wound Rep Reg 2002; 10:198-207)により、ＨＢＯＴを受けた慢性創傷患者の２４．４％はそれからの恩恵を得ていないことが示された。従って、任意の個体についてのＨＢＯＴの成功をより適切に予測する必要がある。誘導指数の測定は、皮膚レベルよりはるかに下の組織深度で行われるため、それは、ＨＢＯＴが恐らく適していないであろう患者を同定する能力についての可能性を有する。
【０１４８】
外科的皮弁の評価
実際の臨床での誘導指数のさらなる使用は、外科的処置、特に(particular)、創傷欠陥をカバーするために有茎または遊離組織皮弁が使用される形成再建手術にある。外傷、腫瘍のための外科手術、感染症または先天性疾患から生じ得る組織欠損を再構築するために、皮膚弁、筋皮弁、筋膜筋皮弁(fascio-myocutaneous)および骨筋皮弁(osseomyocutaneous flaps)が使用される。これらの皮弁は、それら独自の血管からまたはそれらの生存のためのレシピエント組織層付近の血管を含む微小血管の再建からのいずれかの血液供給に依存する。どちらのタイプの皮弁も(有茎および遊離)、皮弁が生存するためにそれらの中の血液潅流に決定的に依存している。皮弁潅流は、特に、再建処置から最初の数時間〜数日で緊密なモニタリングが必要であり、潅流の損失の早期検出は皮弁生存力の継続を確保するために、必要に応じて、さらなる外科的処置へ患者を導くために役立つ。表面センサーまたは皮弁組織内のセンサーのいずれかによってこれらの皮弁の潅流をモニタリングすることにより、皮弁の生存力を継続することができる早期インターベンションに向けて医師を導き得る。誘導指数は、術後期に皮弁の血液潅流を連続的にモニタリングし、皮弁虚血の検出の遅れによる皮弁喪失を防ぐために、潜在的に使用することができる。
【０１４９】
様々な療法のための決定を導くのに使用する血管内および／または管腔内組織プローブ
別の実施形態では、血流評価、例えば、血管内使用のためのＤＯＦセンサーは、それらの遠位端で光シグナルを放出／受信するように構成された少なくとも２つのファイバーを含んでなり、このセンサーは経皮的および／または経管腔的手段を介して、少なくとも２つのファイバーと光通信している組織体積における血液潅流のＤＣＳまたはＤＳＣＡ測定を可能にする器官または組織層内に送達される。このような血管内センサーは、約０．０１から約０．０４インチの間（または約２５０ミクロン〜約１ｍｍ）のガイドワイヤに類似する小さな断面を有するように構成し得る。血管内センサーは、送達中にそれを保護し、標的組織内へのプローブの挿入を容易にする柔軟性のあるシース内に配置し得、標的組織では、シースが部分的に引っ込められるかまたはプローブの遠位端がシースの端を越えて部分的に延びて、少なくとも２つのファイバーの遠位端を潅流測定対象の組織と光通信状態で配置し得る。
【０１５０】
血管内および／または管腔内組織プローブは、内臓器官または組織における血液潅流のリアルタイム測定を可能にし、癌療法および血管奇形の現在の治療プロトコールを含む様々な医学療法での決定を導くことができる。これらの例は以下でより詳細に記載する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示するシステムおよび方法は、一過性脳虚血発作および急性虚血性脳卒中（および神経インターベンション血行再建術処置、例えば、血管形成術またはステント配置などの有効性）、虚血腸、肺塞栓、心筋梗塞、および他のものを含む多種多様な適応症についての様々な治療的インターベンションの有効性の診断および評価のために利用することができる。いくつかの実施形態では、システムおよび方法はまた、活動性出血（ＧＩ出血など）およびその停止の確認を推測することができる。他の適応症は以下に記載する。
【０１５１】
（ａ）腫瘍血管分布の測定および光線力学療法に及ぼすその影響ならびに高周波アブレーション前の腫瘍感作測定
以下の論文は、放射線療法、化学療法および光線力学療法の管理において腫瘍血流を評価する必要性に言及しており、それらは全体として引用することにより本明細書の一部とされる。(Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys 2003 V 55, No 4, pp 1066-1073、“Nitric oxide-mediated increase in tumor blood flow and oxygenation of tumors implanted in muscles stimulated by electric pulses”、B.F. Jordan, Bernard Gallez et al; The Oncologist 2008, 13:631-644 “Use of H215O-PET and DCE-MRI to Measure tumor blood flow”、Adrianus J de Langen et al,; Radiat Res 2003 Oct 160 (4) 452-9 “Blood flow dynamics after photodynamic therapy with verteporfin in the RIF-1 tumor” Chen B Poque, et al)簡潔にいえば、化学療法の成功の可能性は十分に潅流されている腫瘍では高くなる。この予備知識は、処置によく反応する可能性が高い患者を同定し、そのような患者を化学療法処置についてより高い信頼性で流れるように動かせるために使用することができる。腫瘍血流の定量的測定値はまた、特に、化学療法薬を管腔内または血管内手段によって腫瘍内に直接送達する場合、送達させる化学療法薬の用量の計算に役立ち得る。これは、腫瘍の血管分布が不良であることにより処置から恩恵を受ける可能性が低い患者の不必要で痛みを伴う化学療法を回避するのに役立つ。
【０１５２】
潅流はまた、放射線療法および光線力学療法などの温熱治療の成功に重要な役割を果たしていることも示されている。腫瘍中の酸素欠乏は、放射線療法および化学療法などの非外科的処置モダリティに対する応答(repose)を低減することが示されている。この酸素欠乏は、腫瘍潅流の減少（拡散に関連する低酸素症）または赤血球流動の変化（急性低酸素症）によって引き起こされる可能性がある。血管作用薬の使用、カルボゲン呼吸および腫瘍血流を増加させるための腫瘍周囲の骨格筋の電気刺激などの様々な方法による腫瘍潅流の増加は、放射線増感効果を有することが実験的に示されている。光線力学療法(Photo-dynamic therapy)（ＰＤＴ）は、腫瘍血管系への損傷を与え、腫瘍虚血にする、すなわち、腫瘍から血液供給を奪う特定波長の光の原理を利用する。よって、ＰＤＴの成功はこの虚血が達成される程度によって評価される。血管内手段または管腔内手段のいずれかによって腫瘍血流を測定する能力は、腫瘍反応を増強するかまたはこれらの非外科的療法に対する腫瘍反応を評価するために、これらの方法の使用を指示するのに役立てることができる。
【０１５３】
（ｂ）血管奇形の処置中に硬化剤および塞栓剤の注入を導くための血管内および／または組織内プローブ
血管奇形(Vascular malformations)（「ＶＭ」）、例えば、動静脈奇形などは、自発的に形成されるかまたは先天的にもしくは外傷後に発生して、動脈、静脈および毛細血管の間の血流の代替の導管を生み出し、動脈から発生する正常な血流を器官または組織の毛細血管床を通って、そこから静脈へバイパスを形成する異常な小血管のネットワークである。ＶＭの処置のための臨床徴候としては、ＶＭ部位での痛みの局所症状、出血または潰瘍、およびこれらの病変内を流れる多量の血液による重大な心臓の歪み（高拍出性心不全を含む）が挙げられる。表在性ＶＭは、同様に美容上の理由で処置が必要な場合がある。
【０１５４】
ＶＭの処置は、血管に対して毒性があり、ＶＭ内の小血管を塞ぐ硬化または瘢痕化を引き起こす、無水アルコールまたはテトラデシル硫酸ナトリウムなどの硬化剤の血管内マイクロカテーテルによる注入を含む。これは、唯一の処置であり得るしまたは外科的切除の前にＶＭ内を流れる血液の量を減少させる外科的処置の一部としてあり得る。硬化剤の過剰な注入は正常な血管への溢流につながる可能性があり、皮膚壊死、四肢喪失、急性肺高血圧症、あるいは死亡などの重大な損傷をもたらすため、この処置中は注意が必要である。医師の課題は、ＶＭを完全に塞ぐのに十分な硬化剤であるが、硬化剤が漏れ、他の場所で深刻な損傷を引き起こすほど多くではない硬化剤を注入し、間でバランスを取る必要があることである。ＶＭのリアルタイム潅流モニタリングは、血流がＶＭ内で停止したまたは血液の著しい損失なく外科的切除を可能にするために十分に減少したときにシグナル送信することができる。これは、医師に十分な硬化剤が注入されたことを知らせ、また、さらなる注入を回避し、それによって、有害転帰の危険性を減少させ得る。
【０１５５】
様々な他の変更形態、適応形態、および代替設計は、上記の教示に照らして当然可能です。従って、添付の特許請求の範囲内で、本発明は本明細書に具体的に記載した以外の方法で実施し得ることはこの時点で理解されるべきである。上に開示した実施形態の特定の特徴および態様の様々な組合せまたは部分的組合せは作成し得、依然として、本発明の１つ以上に入ることが考えられる。さらに、ある実施形態に関連する任意の特定の特徴、態様、方法、性質、特性、品質、属性、要素などについての本明細書における開示は、本明細書において記載する他の実施形態総てにおいて使用することができる。従って、開示した発明の様々なモードを形成するために、開示した実施形態の様々な特徴および態様を相互に組み合わせまたは置き換えることができることは理解されるべきである。従って、開示した本明細書における本発明の範囲は上記の特定の開示した実施形態によって限定されるべきではないことが意図される。さらに、本発明は様々な変更が可能であるが、代替形態、それらの特定の実施例を図面に示し、本明細書に詳細に記載している。しかしながら、本発明は、開示した特定の形態または方法に限定されないことは理解されるべきであり、本発明は、記載した様々な実施形態および添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲に入る総ての変更形態、等価物、および代替形態を包含するものである。本明細書に開示する任意の方法は記載した順序で行う必要はない。本明細書に開示する方法は、従事者によって行われる特定の行為を含むが、それらはまた、任意の第三者の行為の指示を、明示的にまたは黙示的に含むことができる。例えば、「２つの集団の識別」などの行為は、「２つの集団の識別の指示」を含む。本明細書に開示する範囲はまた、ありとあらゆる重複、部分範囲、およびそれらの組合せも包含する。「最大」、「少なくとも」、「超える」、「未満」、「間」などのような用語は記載した数を含む。本明細書において使用される「およそ」、「約」、および「実質的に」などの用語が前に付いた数は、記載した数（例えば、約１０％＝１０％）を含み、また、所望の機能を依然として果たすかまたは所望の結果を達成する記載量に近い量も表す。例えば、用語「およそ」、「約」、および「実質的に」とは、記載した量の、１０％未満内、５％未満内、１％未満内、０．１％未満内、および０．０１％未満内である量を指し得る。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１５Ｅ】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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