(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは各々明細書中に定義されている通りである）のＢＥＴタンパク質阻害性、特にＢＲＤ４阻害性のジヒドロキノキサリノンおよびジヒドロピリドピラジノン、本発明の化合物の調製のための中間体、本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびに過剰増殖性障害の症例、特に新生物障害の症例におけるその予防的および治療的使用に関する。本発明はさらに、ウイルス感染、神経変性障害、炎症疾患、アテローム性障害および男性の生殖能力コントロールにおけるＢＥＴタンパク質阻害剤の使用に関する。【化１】2016523941.tif 000255
2016523941.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2016523941.tif 000247
の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−または−Ｏ−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、５員の単環式ヘテロアリール−であり、これはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−であり、ｎが２である場合、Ｒ２は同一であっても異なってもよく、
または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊、＊−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊もしくは＊−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
Ｒ５は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレンであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここでフェニル−はそれ自体、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、ならびに
ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−および４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、フェニルであり、これはハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−もしくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
ここで４〜８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−はそれ自体、ヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
ここでフェニルおよび５員から６員のヘテロアリールはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−もしくはＣ３−Ｃ６−アルキニル−であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、もしくは一重もしくは二重に、同一にもしくは異なってヒドロキシル−、オキソ−もしくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくは一重もしくは二重に、同一にもしくは異なってヒドロキシル−、オキソ−もしくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩。
【請求項２】
式中、
Ａが、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−であり、
Ｘが、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１が、オキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−もしくはチアジアゾリル−であり、これらはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−、エチル−もしくはエトキシ−であり、ｎが２である場合、Ｒ２は同一であっても異なってもよく、
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊もしくは＊−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３が、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ４が、水素、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５が、水素、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ６が、Ｃ２−Ｃ５−アルキル−であり、
または
Ｒ６が、メチル−もしくはエチル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、および
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６が、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくは６員のヘテロシクロアルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
Ｒ７が、水素であり、
もしくは
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７が、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８が、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、
これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはトリフルオロメチル−、もしくは６員のヘテロシクロアルキル−であり、
ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ａが、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
Ｘが、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１が、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
または
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３が、メチル−であり、
Ｒ４が、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
または
Ｒ６が、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６が、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７が、水素であり、
もしくは
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキルにより一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７が、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８が、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−であるか、もしくは
Ｎ−メチルピペリジニル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である、請求項１および２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式中、
Ａが、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
Ｘが、−Ｎ−であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１が、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
または
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３が、メチル−であり、
Ｒ４が、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
または
Ｒ６が、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６が、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７が、水素であり、
もしくは
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキルにより一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくはＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７が、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８が、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である、請求項１から３に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
式中、
Ａが、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
Ｘが、−ＣＨ−であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１が、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
または
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３が、メチル−であり、
Ｒ４が、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
または
Ｒ６が、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６が、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７が、水素であり、
もしくは
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキルにより一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくはＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７が、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８が、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である、請求項１から３に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式中、
Ａが、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
Ｘが、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１が、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはメチル−により一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
または
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３が、メチル−であり、
Ｒ４が、メチル−であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、イソプロピル−、イソブチル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
または
Ｒ６が、ベンジルであり、ここでフェニル部分はフッ素、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６が、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル−であり、これはメチル−により一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６が、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−もしくはピペリジニル−であり、
ここでピペリジニル−はメチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６が、フェニルであり、これはフッ素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により一置換されていてもよく、
Ｒ７が、水素であり、
もしくは
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくはＮ−メチルピペリジニル−により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７が、シクロプロピル−であるか、もしくはシクロヘキシル−であり、
ここでシクロヘキシル−はヒドロキシル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７が、４員から６員のヘテロシクロアルキルであり、これはメチル−により一置換されていてもよく、
Ｒ８が、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、もしくはメチル−、イソプロピル−、２，２，２−トリフルオロエチル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７およびＲ８が、６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−であるか、もしくは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−であり、
Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、もしくはメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である、請求項１から３に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式中、
Ａが、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
Ｘが、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくはＲ１が、
【化２】
2016523941.tif 000248
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表し、
Ｒ２が、水素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、
【化３】
2016523941.tif 000249
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表し、
Ｒ３が、メチル−であり、
Ｒ４が、メチル−であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、イソプロピル−、イソブチル−、２−メトキシエチル−、ベンジル−、４−メトキシベンジル−、２，６−ジフルオロベンジル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−、テトラヒドロピラン−４−イル−、フェニル−、３−メチルフェニル−もしくは４−フルオロフェニル−であり、
またはＲ６が、
【化４】
2016523941.tif 000250
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表し、
Ｒ７が、水素、メチル−、エチル−、イソプロピル−もしくはシクロプロピル−であり、
もしくはＲ７が、
【化５】
2016523941.tif 000251
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表し、
Ｒ８が、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化６】
2016523941.tif 000252
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である、請求項１から３および６に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物：
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｓ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−［（３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−イソブチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝スルファモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−６−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファモイル｝フェニル）アミノ］−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
１，３−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［１，３−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−６−［（３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジエン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｒ）−７−｛［３−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｒ）−７−｛［３−（ジメチルスルファモイル）フェニル］（メチル）アミノ｝−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−（｛３−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛４−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（｛３−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−６−［（３−｛［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝カルバモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−［（１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｒ）−７−｛［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−［（４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−６−｛［３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−６−［（３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
および
４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン。
【請求項９】
薬剤としての請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
新生物障害の予防および／または処置のための請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
薬剤の生産のための請求項１から８に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
新生物障害の予防および／または処置のための薬剤の生産のための請求項１から８に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
過剰増殖性障害の予防および／または処置のための請求項１から８に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
ウイルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性障害の、および男性の生殖能力コントロールにおける予防および／または処置のための請求項１から８に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
ウイルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性障害の、および男性の生殖能力コントロールにおける予防および／または処置のための薬剤の生産のための請求項１から８に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
１または複数のさらなる薬理学的活性物質と組み合わされた、請求項１から８に記載の化合物。
【請求項１７】
過剰増殖性障害の予防および／または処置のための請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
新生物障害の予防および／または処置のための請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
ウイルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性障害の、および男性の生殖能力コントロールにおける予防および／または処置のための請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物の調製のための、一般式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）
【化７】
2016523941.tif 000253
の化合物であって、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは各々一般式（Ｉ）中で定義されている通りであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルである、化合物。
【請求項２１】
式中、ＲＥがメチルまたはエチルである、請求項２０に記載の一般式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）の化合物。
【請求項２２】
請求項２０および２１に記載の一般式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）の化合物：
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンゾエート；
エチル  ３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル  ３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（エトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
メチル  ３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル  ５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート；
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート
および
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート。
【請求項２３】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物の調製のための、一般式（Ｘ）および（ＸＶＩＩ）
【化８】
2016523941.tif 000254
の化合物であって、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは各々一般式（Ｉ）中で定義されている通りである、化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の一般式（Ｘ）および（ＸＶＩＩ）の化合物：
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸；
３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−（｛（３Ｒ）−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）安息香酸；
３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸
および
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＥＴタンパク質阻害性、特にＢＲＤ４阻害性のジヒドロキノキサリノンおよびジヒドロピリドピラジノン、本発明の化合物の調製のための中間体、本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびに過剰増殖性障害の症例、特に新生物障害の症例におけるその予防的および治療的使用に関する。本発明はさらに、ウイルス感染、神経変性障害、炎症疾患、アテローム性障害および男性の生殖能力コントロールにおけるＢＥＴタンパク質阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＢＥＴファミリー（ブロモドメインおよびＣ末端外（ｅｘｔｒａ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）ドメインファミリー）には、２つの関連するブロモドメインおよび１つの末端外（ｅｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌ）ドメインを含有する４つのメンバー（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ）がある（Ｗｕ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｎｇ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２：１３１４１−１３１４５）。ブロモドメインは、アセチル化リジン残基を認識するタンパク質領域である。かかるアセチル化リジンは、ヒストン（例としてヒストン３またはヒストン４）のＮ末端にしばしば見出され、開かれたクロマチン構造および活発な遺伝子転写の特徴である（Ｋｕｏ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，１９９８，２０：６１５−６２６）。ヒストン中でＢＥＴタンパク質により認識された様々なアセチル化パターンが詳細に研究されている（Ｕｍｅｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，２８５：７６１０−７６１８；Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１４９：２１４−２３１）。加えて、ブロモドメインは、さらなるアセチル化タンパク質を認識することができる。例えば、ＢＲＤ４はＲｅｌＡに結合し、これはＮＦ−κＢの刺激および炎症性遺伝子の転写活性をもたらす（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，２９：１３７５−１３８７；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：２８８４０−２８８５１；Ｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１３．１７９）。ＢＲＤ４はまたサイクリンＴ１にも結合し、転写伸長に重要な活性複合体を形成する（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：１０９０−１０９９）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４の末端外ドメインは、クロマチン調節および遺伝子発現の制御に関与するいくつかのタンパク質と相互作用する（Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１１，３１：２６４１−２６５２）。
【０００３】
メカニズムで言うと、ＢＥＴタンパク質は、細胞増殖および細胞周期において重要な役割を果たす。これらは有糸分裂染色体と会合し、このことはエピジェネティックメモリーにおける役割を示唆する（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００９，２０：４８９９−４９０９；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００８，２８：９６７−９７６）。有糸分裂後の遺伝子転写の再活性化におけるＢＲＤ４の関与は実証されている（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１１，１３：１２９５−１３０４）。ＢＲＤ４は転写伸長に必須であって、ＣＤＫ９およびサイクリンＴ１よりなる伸長複合体Ｐ−ＴＥＦｂをリクルートし、これはＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化にもたらす（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００５，１９：５３５−５４５；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：１０９０−１０９９）。その結果として、細胞増殖に関与する遺伝子、例えばｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１およびオーロラＢの発現が刺激される（Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，２９：５０９４−５１０３；Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，ｄｏｉ：１０．１０３８）。ＢＲＤ２は、アンドロゲン受容体の標的遺伝子の制御に関与する（Ｄｒａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１２，８，ｅ１００３０４７）。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は高アセチル化されたクロマチン領域中の転写される遺伝子に結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる転写を促進する（ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００８，３０：５１−６０）。
【０００４】
ＢＲＤ４のノックダウンまたはアセチル化ヒストンとの相互作用の阻害は、様々な細胞株においてＧ１停止をもたらす（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８３：９０４０−９０４８；Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１１，１０８：１６６６９−１６６７４）。ＢＲＤ４はＧ１期に活性化されるいくつかの遺伝子、例えばサイクリンＤ１およびＤ２のプロモーター領域に結合することも示されている（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８３：９０４０−９０４８）。加えて、ＢＲＤ４阻害後の細胞増殖における必須因子であるｃ−Ｍｙｃの発現阻害が実証されている（Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８：５２９−５３３；Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４６：１−１４；Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１１，１０８：１６６６９−１６６７４）。アンドロゲン制御遺伝子の発現阻害および対応する制御領域へのＢＲＤ２の結合もまた実証されている（Ｄｒａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１２，８，ｅ１００３０４７）。
【０００５】
ＢＲＤ２およびＢＲＤ４ノックアウトマウスは、胚発生の早い時期に死ぬ（Ｇｙｕｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００９，１７８９：４１３−４２１；Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２２：３７９４−３８０２）。ヘテロ接合のＢＲＤ４マウスは、細胞増殖の低減に起因し得る様々な増殖異常を持つ（Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２２：３７９４−３８０２）。
【０００６】
ＢＥＴタンパク質は、様々な腫瘍タイプにおいて重要な役割を果たす。ＢＥＴタンパク質ＢＲＤ３またはＢＲＤ４と、通常は精巣中でのみ発現するタンパク質であるＮＵＴとの融合は、ＮＵＴ正中線癌と呼ばれる侵攻型の扁平上皮癌をもたらす（Ｆｒｅｎｃｈ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，２０１０，２０３：１６−２０）。融合タンパク質は細胞分化を妨げ、増殖を促進する（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，２８６：２７６６３−２７６７５，Ｇｒａｙｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，ｄｏｉ：１０−１０３８／ｏｎｃ．２０１３．１２６）。これに由来するインビボモデルの増殖は、ＢＲＤ４阻害剤により阻害される（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１０６７−１０７３）。急性骨髄性白血病細胞株（ＡＭＬ）における治療標的のスクリーニングは、ＢＲＤ４がこの腫瘍において重要な役割を果たすことを示した（Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８，５２４−５２８）。ＢＲＤ４発現の低減は、細胞周期の選択的停止およびアポトーシスをもたらす。ＢＲＤ４阻害剤での処置は、インビボでＡＭＬ異種移植片の増殖を妨げる。ＢＲＤ４阻害剤を使用したさらなる実験は、ＢＲＤ４が様々な血液腫瘍、例えば多発性骨髄腫（Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４６，９０４−９１７）およびバーキットリンパ腫（Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１１，１０８，１６６６９−１６６７４）に関与することを示す。固形腫瘍、例えば肺がんにおいても、ＢＲＤ４は重要な役割を果たす（Ｌｏｃｋｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１２，１０９，１９４０８−１９４１３）。ＢＲＤ４の発現上昇は多発性骨髄腫において検出され、ＢＲＤ４遺伝子の増幅もまた多発性骨髄腫を持つ患者において見出されている（Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４６，９０４−９１７）。ＢＲＤ４遺伝子を含有するＤＮＡ領域の増幅は、原発性乳房腫瘍において検出された（Ｋａｄｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００９，６９：７３５７−７３６５）。ＢＲＤ２についても、腫瘍における役割に関係するデータがある。Ｂ細胞において選択的にＢＲＤ２を過剰発現する遺伝子導入マウスは、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を発症する（Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０３：１４７５−１４８４）。
【０００７】
ＢＥＴタンパク質はまた、ウイルス感染にも関与する。ＢＲＤ４は様々なパピローマウイルスのＥ２タンパク質に結合し、潜在的に感染した細胞におけるウイルスの生存にとって重要である（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，２００６，２０：２３８３−２３９６；Ｖｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００６，８０：８９０９−８９１９）。ヘルペスウイルスはカポジ肉腫の原因であり、これもまた様々なＢＥＴタンパク質と相互作用するが、このことは疾患生存にとって重要である（Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００５，７９：１３６１８−１３６２９；Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００６，８０：８９０９−８９１９）。Ｐ−ＴＥＦｂへの結合を介して、ＢＲＤ４はＨＩＶ−１の複製においても重要な役割を果たす（Ｂｉｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００７，１０４：１３６９０−１３６９５）。ＢＲＤ４阻害剤での処置は、Ｔ細胞内の休眠状態にある処置できないＨＩＶ−１ウイルスリザーバーの刺激をもたらす（Ｂａｎｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，９２，１１４７−１１５４）。この再活性化は、ＡＩＤＳ処置のための新たな治療法を可能にする（Ｚｉｎｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，９２，１１２７−１１２９）。ポリオーマウイルスのＤＮＡ複製におけるＢＲＤ４の決定的な役割もまた報告されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．，２０１２，８，ｄｏｉ：１０．１３７１）。
【０００８】
ＢＥＴタンパク質は加えて炎症プロセスに関与する。ＢＲＤ２低形質マウスは、脂肪組織における炎症低減を示す（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００９，４２５：７１−８３）。白色脂肪組織におけるマクロファージの浸潤もまたＢＲＤ２欠損マウスにおいて低減する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００９，４２５：７１−８３）。ＢＲＤ４は炎症に関与する多数の遺伝子を制御することもまた示されている。ＬＰＳ刺激マクロファージにおいて、ＢＲＤ４阻害剤は、炎症性遺伝子、例えばＩＬ−１またはＩＬ−６の発現を妨げる（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１１１９−１１２３）。
【０００９】
ＢＥＴタンパク質はＡｐｏＡ１遺伝子の制御にも関与する（Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２：２９６３−２９６７）。対応するタンパク質は高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の一部であり、これはアテローム性動脈硬化において重要な役割を果たす（Ｓｍｉｔｈ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１０，３０：１５１−１５５）。ＡｐｏＡ１発現の刺激を介して、ＢＥＴタンパク質阻害剤はコレステロールＨＤＬの濃度を増加させることができ、それゆえ、アテローム性動脈硬化の処置のために潜在的に有用であり得る（Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２：２９６３−２９６７）。
【００１０】
ＢＥＴタンパク質ＢＲＤＴは、減数分裂の間およびその後に重要ないくつかの遺伝子の発現制御を介して、精子形成において必須の役割を果たす（Ｓｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００７，１３４：３５０７−３５１５；Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：６７３−６８４）。加えて、ＢＲＤＴは減数分裂後のクロマチン構成に関与する（Ｄｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：６３８７−６４０５）。マウスにおけるインビボ実験は、ＢＲＤＴも阻害するＢＥＴ阻害剤での処理が精子生産の減少および不妊をもたらすことを示す（Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：６７３−６８４）。
【００１１】
これら全ての研究は、ＢＥＴタンパク質が様々な病理において、および男性の生殖能力においても必須の役割を果たすことを示す。したがって、ＢＥＴタンパク質とアセチル化タンパク質との相互作用を妨げる強力で選択的な阻害剤を見出すことが望ましい。これらの新規の阻害剤は、インビボで、すなわち患者においてこれらの相互作用の阻害を可能にする好適な薬物動態学的特性も持つであろう。
【００１２】
ここに、置換ジヒドロキノキサリノンおよびピリドピラジノンが所望の特性を持つ、すなわちＢＥＴ阻害作用、特にＢＲＤ４阻害作用を示すことが見出された。本発明の化合物は、それゆえに、過剰増殖性障害の症例、特に新生物障害の症例における予防的および治療的使用のための価値ある活性成分である。加えて、本発明の化合物は、ウイルス感染の症例、神経変性障害の症例、炎症疾患の症例、アテローム性障害の症例において、および男性の生殖能力コントロールにおいて用いることができる。
【００１３】
従来技術
従来技術の評価において適用される命名（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．からの命名ソフトウェアＡＣＤ  Ｎａｍｅバッチ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１より得られるもの）は、以下の図により説明される：
【化１】
2016523941.tif 000003
2016523941.tif 000004
【００１４】
化学構造に基づくと、非常に少数のＢＲＤ４阻害剤タイプしか今までに記載されていない（Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，５１，１−５５）。
【００１５】
最初に公開されたＢＲＤ４阻害剤はジアゼピンであった。例えば、フェニルチエノトリアゾロ−１，４−ジアゼピン（４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン）は、ＷＯ２００９／０８４６９３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）中に、および化合物ＪＱ１としてＷＯ２０１１／１４３６６９（Ｄａｎａ  Ｆａｒｂｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）中に記載されている。
【化２】
2016523941.tif 000005
【００１６】
ベンゾ部分によるチエノ部分の置換もまた、活性のある阻害剤をもたらす（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，３８２７−３８３８；Ｅ．Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６８，１１１９）。さらに、４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンおよび縮合相手としてベンゾ部分ではなく代わりの環を持つ関連の化合物がＷＯ２０１２／０７５４５６（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）中に包括的にクレームされ、または明示的に記載されている。
【００１７】
ＢＲＤ４阻害剤としてのアゼピンは、ＷＯ２０１２／０７５３８３（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）中に記載されている。この出願は、６−置換４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピンおよび４Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｄ］［２］ベンズアゼピンであって、６位において置換されていてもよいフェニルを持つ化合物を包含するものに関し、およびまたベンゾ部分ではない代わりの複素環縮合相手、例えばチエノアゼピンまたはピリドアゼピンを有するアナログに関する。記載されているＢＲＤ４阻害剤の別の構造分類は、７−イソオキサゾロキノリンおよび関連のキノロン誘導体の構造分類である（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２（２０１２）  ２９６３−２９６７）。ＷＯ２０１１／０５４８４５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、さらなるベンゾジアゼピンをＢＲＤ４阻害剤として記載している。
【００１８】
本発明の化合物は、対照的に、上で論じられているＢＲＤ４阻害剤の化学型と構造的に様々に異なる、置換３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体および３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン誘導体である。顕著な構造的差異のため、本出願において特許請求の範囲に記載されている化合物もまたＢＲＤ４阻害作用を持つことは予想されるものではなかった。したがって、本発明の化合物が相当な構造的差異にもかかわらず良好な阻害作用を持つことは驚くべきことである。
【００１９】
いくつかの文書は、構造的に類似しているが完全に異なる作用メカニズムを対象とした、いくつかの場合において他の適応症も対象とした化合物を含む。ジヒドロキノキサリノンおよびジヒドロピリドピラジノンならびに関連の二環系は、一連の特許出願中に記載されている。
【００２０】
ＷＯ２０１０／０８５５７０（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）は、一連の二環式および三環式骨格に由来する、３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン誘導体を含むポリ−ＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤を、様々な疾患の処置のための薬剤として記載している。その中で開示されている例示的化合物は、本発明の化合物と、例えばジヒドロピリドピラジノン骨格のピリド部分に対する置換のタイプおよび位置が異なる。
【００２１】
ＷＯ２００６／００５５１０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は、１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン誘導体を、過剰増殖性障害の処置のためのＰＬＫ−１阻害剤として記載している。ピリド窒素の位置により、その刊行物中に開示されている物質と本発明の化合物とは区別される。特許請求の範囲に記載されている物質は、−ＮＨ−を介してジヒドロピリドピラジノン骨格のＣ−７と結合している、それ自体パラ位においてカルボキサミドにより置換されているアニリン基を特徴とする。
【００２２】
ＷＯ２００８／１１７０６１（Ｓｔｅｒｉｘ  Ｌｔｄ）は、３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体を含む一連の二環式化学型を、腫瘍増殖の阻害を含む使用のためのステロイドスルファターゼ阻害剤として記載している。言及されている出願中で特許請求の範囲に記載された物質は、本発明中で開示されている物質と、例えばＮ−１における置換が異なる。
【００２３】
ＵＳ２００６／００１９９６１（Ｐ．Ｅ．Ｍａｈａｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）は、置換３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体を、様々な炎症障害、心血管障害および自己免疫障害の処置のためのエストロゲン受容体の調節因子として記載している。この出願中で開示されている例の物質は、Ｃ−６において小さい置換基（例えばハロゲンまたはメチルなど）しか持たないが、Ｎ−４において必然的にヒドロキシル化芳香族系を持つ置換基を持ち、このためにこの物質は本発明の化合物と異なっている。
【００２４】
ＷＯ２００６／０５００５４、ＷＯ２００７／１３４１６９およびＵＳ２００９／０２６４３８４（Ｎｕａｄａ  ＬＬＣ）は、３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体を含む一連の二環式化学型を、中でも炎症障害の処置のための腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）およびホスホジエステラーゼの様々なアイソフォームの阻害剤として記載している。特許請求の範囲に記載された構造中のＮ−１は、例えばカルボキサミドまたはボロン酸に由来する末端基を特徴とする基により置換されており、これは本発明の化合物と異なっている。
【００２５】
ＷＯ２００３／０２０７２２およびＷＯ２００４／０７６４５４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は、７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンを、過剰増殖性障害の処置のための特異的な細胞周期キナーゼの阻害剤として開示している。
【００２６】
ＷＯ２００６／０１８１８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は、新生物障害の処置のための、中でも様々な細胞増殖抑制剤と組み合わせた７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの医薬調合剤を記載している。
【００２７】
ＷＯ２００６／０１８１８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は、様々な新生物障害の処置のための７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの使用を記載している。
【００２８】
ＷＯ２０１１／１０１３６９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１１／１１３２９３（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＷＯ２００９／１４１５７５（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＷＯ２００９／０７１４８０（Ｎｅｒｖｉａｎｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）ならびにまたＷＯ２００６／０２１３７８、ＷＯ２００６／０２１３７９およびＷＯ２００６／０２１５４８（同じくＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は、さらなる７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン誘導体を、過剰増殖性障害を処置するためのＰＬＫ−１阻害剤として開示している。
【００２９】
ＵＳ６，３６９，０５７は、様々なキノキサリンおよびキノキサリノン誘導体を抗ウイルス活性化合物として記載しており；ＥＰ０６５７１６６およびＥＰ７２８４８１は、かかる化合物と抗ウイルス作用を持つヌクレオシドまたはプロテアーゼ阻害剤との組み合わせを記載している。
【００３０】
ＷＯ２００７／０２２６３８（Ｍｅｔｈｙｌｇｅｎｅ  Ｉｎｃ．）は、全くの一般論として、いくつかの化学型のＨＤＡＣ阻害剤、中でもジヒドロ−キノキサリノン誘導体を開示しているが、開示されている例の化合物の構造は本発明の化合物と明白に異なっている。
【００３１】
ＷＯ１９９９／０５０２５４（Ｐｆｉｚｅｒ）は、他の化合物の中でもキノキサリノンおよびジヒドロキノキサリノンを抗血栓治療のためのセリンプロテアーゼ阻害剤として記載しているが、これらの化合物は置換基のタイプおよび位置が本発明の化合物と明白に異なっている。
【００３２】
Ｃ−６において芳香族アミノ基により置換されており、フェニル基が今度はパラ−アミド基により置換されている、いくつかの３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体に相当する）は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓにより“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ”物質として文献参照を伴わずに索引を付けられている［４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド、ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０２６４５１−６０−４、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド、ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０２６９６１−３６−３、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル］−３−メトキシベンズアミド、ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０２５８８２−５７−８を参照されたい］。これらの化合物についての治療的使用は今までに何ら記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３３】
【特許文献１】ＷＯ２００９／０８４６９３
【特許文献２】ＷＯ２０１１／１４３６６９
【特許文献３】ＷＯ２０１２／０７５４５６
【特許文献４】ＷＯ２０１２／０７５３８３
【特許文献５】ＷＯ２０１１／０５４８４５
【特許文献６】ＷＯ２０１０／０８５５７０
【特許文献７】ＷＯ２００６／００５５１０
【特許文献８】ＷＯ２００８／１１７０６１
【特許文献９】ＵＳ２００６／００１９９６１
【特許文献１０】ＷＯ２００６／０５００５４
【特許文献１１】ＷＯ２００７／１３４１６９
【特許文献１２】ＵＳ２００９／０２６４３８４
【特許文献１３】ＷＯ２００３／０２０７２２
【特許文献１４】ＷＯ２００４／０７６４５４
【特許文献１５】ＷＯ２００６／０１８１８２
【特許文献１６】ＷＯ２００６／０１８１８５
【特許文献１７】ＷＯ２０１１／１０１３６９
【特許文献１８】ＷＯ２０１１／１１３２９３
【特許文献１９】ＷＯ２００９／１４１５７５
【特許文献２０】ＷＯ２００９／０７１４８０
【特許文献２１】ＷＯ２００６／０２１３７８
【特許文献２２】ＷＯ２００６／０２１３７９
【特許文献２３】ＷＯ２００６／０２１５４８
【特許文献２４】ＵＳ６，３６９，０５７
【特許文献２５】ＥＰ０６５７１６６
【特許文献２６】ＥＰ７２８４８１
【特許文献２７】ＷＯ２００７／０２２６３８
【特許文献２８】ＷＯ１９９９／０５０２５４
【非特許文献】
【００３４】
【非特許文献１】Ｗｕ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｎｇ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２：１３１４１−１３１４５
【非特許文献２】Ｋｕｏ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，１９９８，２０：６１５−６２６
【非特許文献３】Ｕｍｅｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，２８５：７６１０−７６１８
【非特許文献４】Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１４９：２１４−２３１
【非特許文献５】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，２９：１３７５−１３８７
【非特許文献６】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：２８８４０−２８８５１
【非特許文献７】Ｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１３．１７９
【非特許文献８】Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：１０９０−１０９９
【非特許文献９】Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１１，３１：２６４１−２６５２
【非特許文献１０】Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００９，２０：４８９９−４９０９
【非特許文献１１】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００８，２８：９６７−９７６
【非特許文献１２】Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１１，１３：１２９５−１３０４
【非特許文献１３】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００５，１９：５３５−５４５
【非特許文献１４】Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，２９：５０９４−５１０３
【非特許文献１５】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，ｄｏｉ：１０．１０３８
【非特許文献１６】Ｄｒａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１２，８，ｅ１００３０４７
【非特許文献１７】ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００８，３０：５１−６０
【非特許文献１８】Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８３：９０４０−９０４８
【非特許文献１９】Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１１，１０８：１６６６９−１６６７４
【非特許文献２０】Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８：５２９−５３３
【非特許文献２１】Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４６：１−１４
【非特許文献２２】Ｇｙｕｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００９，１７８９：４１３−４２１
【非特許文献２３】Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２２：３７９４−３８０２
【非特許文献２４】Ｆｒｅｎｃｈ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，２０１０，２０３：１６−２０
【非特許文献２５】Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，２８６：２７６６３−２７６７５
【非特許文献２６】Ｇｒａｙｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，ｄｏｉ：１０−１０３８／ｏｎｃ．２０１３．１２６
【非特許文献２７】Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１０６７−１０７３
【非特許文献２８】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８，５２４−５２８
【非特許文献２９】Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４６，９０４−９１７
【非特許文献３０】Ｌｏｃｋｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１２，１０９，１９４０８−１９４１３
【非特許文献３１】Ｋａｄｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００９，６９：７３５７−７３６５
【非特許文献３２】Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０３：１４７５−１４８４
【非特許文献３３】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，２００６，２０：２３８３−２３９６
【非特許文献３４】Ｖｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００６，８０：８９０９−８９１９
【非特許文献３５】Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００５，７９：１３６１８−１３６２９
【非特許文献３６】Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００６，８０：８９０９−８９１９
【非特許文献３７】Ｂｉｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００７，１０４：１３６９０−１３６９５
【非特許文献３８】Ｂａｎｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，９２，１１４７−１１５４
【非特許文献３９】Ｚｉｎｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，９２，１１２７−１１２９
【非特許文献４０】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．，２０１２，８，ｄｏｉ：１０．１３７１
【非特許文献４１】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００９，４２５：７１−８３
【非特許文献４２】Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１１１９−１１２３
【非特許文献４３】Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２：２９６３−２９６７
【非特許文献４４】Ｓｍｉｔｈ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１０，３０：１５１−１５５
【非特許文献４５】Ｓｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００７，１３４：３５０７−３５１５
【非特許文献４６】Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：６７３−６８４
【非特許文献４７】Ｄｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：６３８７−６４０５
【非特許文献４８】Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，５１，１−５５
【非特許文献４９】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，３８２７−３８３８
【非特許文献５０】Ｅ．Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６８，１１１９
【非特許文献５１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２（２０１２）  ２９６３−２９６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
それでもなお、障害、特に過剰増殖性障害の、大いにとりわけ新生物障害の予防および処置のための活性化合物への大きなニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
ここに、一般式（Ｉ）
【化３】
2016523941.tif 000006
【００３７】
の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−または−Ｏ−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０．１または２であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、５員の単環式ヘテロアリール−であり、これはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−であり、ｎが２である場合、Ｒ２は同一であっても異なってもよく、
または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊、＊−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊もしくは＊−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
Ｒ５は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレンであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここでフェニル−はそれ自体、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、ならびに
ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−および４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、フェニルであり、これはハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−もしくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
ここで４〜８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−はそれ自体、ヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
ここでフェニルおよび５員から６員のヘテロアリールはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−もしくはＣ３−Ｃ６−アルキニル−であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、もしくは一重もしくは二重に、同一にもしくは異なってヒドロキシル−、オキソ−もしくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくは一重もしくは二重に、同一にもしくは異なってヒドロキシル−、オキソ−もしくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−である、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩が、驚くべきことに、ＢＥＴタンパク質、特にＢＲＤ４とアセチル化ヒストン４ペプチドとの間の相互作用を阻害し、それゆえ、がん細胞の増殖を阻害することが見出された。
【００３８】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０．１または２であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、オキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−もしくはチアジアゾリル−であり、これらはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−、エチル−もしくはエトキシ−であり、ｎが２である場合、Ｒ２は同一であっても異なってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊もしくは＊−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ４は、水素、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−アルキル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−もしくはエチル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、および
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくは６員のヘテロシクロアルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、
これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはトリフルオロメチル−、もしくは６員のヘテロシクロアルキル−であり、
ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
【００３９】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−もしくはメトキシ−であり、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−であるか、もしくは
Ｎ−メチルピペリジニル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
【００４０】
とりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
Ｘは、−Ｎ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−もしくはメトキシ−であり、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくはＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−であるか、もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
【００４１】
とりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
Ｘは、−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−もしくはメトキシ−であり、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくはＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−であるか、もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
【００４２】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはメチル−により一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、メチル−もしくはメトキシ−であり、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表し、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、イソプロピル−、イソブチル−もしくは２−メトキシエチル−であり、
または
Ｒ６は、ベンジルであり、ここでフェニル部分はフッ素、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル−であり、これはメチル−により一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−もしくはピペリジニル−であり、
ここでピペリジニル−はメチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により一置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素であり、
もしくは
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくはＮ−メチルピペリジニル−により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、シクロプロピル−であるか、もしくはシクロヘキシル−であり、
ここでシクロヘキシル−はヒドロキシル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくは
Ｒ７は、４員から６員のヘテロシクロアルキルであり、これはメチル−により一置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、もしくはメチル−、イソプロピル−、２，２，２−トリフルオロエチル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７およびＲ８は、６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−であるか、もしくは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−であり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、もしくはメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
【００４３】
格別に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくはＲ１は、
【化４】
2016523941.tif 000007
【００４４】
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表し、
Ｒ２は、水素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、
【化５】
2016523941.tif 000008
【００４５】
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表し、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、イソプロピル−、イソブチル−、２−メトキシエチル−、ベンジル−、４−メトキシベンジル−、２，６−ジフルオロベンジル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−、テトラヒドロピラン−４−イル−、フェニル−、３−メチルフェニル−もしくは４−フルオロフェニル−であり、
またはＲ６は、
【化６】
2016523941.tif 000009
【００４６】
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表し、
Ｒ７は、水素、メチル−、エチル−、イソプロピル−もしくはシクロプロピル−であり、
もしくはＲ７は、
【化７】
2016523941.tif 000010
2016523941.tif 000011
【００４７】
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表し、
Ｒ８は、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化８】
2016523941.tif 000012
【００４８】
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
【００４９】
同じく関心が持たれるのは、一般式Ｉの化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０．１または２であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
または
Ｒ１は、５員の単環式ヘテロアリール−であり、これはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−であり、ｎが２である場合、Ｒ２は同一であっても異なってもよく、
Ｒ３は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
Ｒ５は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキレンであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはフェニル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここでフェニル−はそれ自体、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
および
ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−および４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ならびにここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−はヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
ならびに
ここでフェニル−および５員から６員のヘテロアリール−はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−もしくはＣ３−Ｃ６−アルキニル−であり、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、もしくは一重もしくは二重に、同一にもしくは異なってヒドロキシル−、オキソ−もしくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル、４員から８員のヘテロシクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくは一重もしくは二重に、同一にもしくは異なってヒドロキシル−、オキソ−もしくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、ならびに
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−である、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩であり、これらは驚くべきことに、ＢＥＴタンパク質、特にＢＲＤ４とアセチル化ヒストン４ペプチドとの間の相互作用を阻害し、それゆえ、がん細胞の増殖を阻害する。
【００５０】
好ましくは関心が持たれるのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０．１または２であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
または
Ｒ１は、オキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−もしくはチアジアゾリル−であり、これらはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ−またはエトキシ−であり、ｎが２である場合、Ｒ２は同一であっても異なってもよく、
Ｒ３は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ４は、水素、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ６は、置換されていないＣ２−Ｃ５−アルキル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−もしくはエチル−であり、これらはフェニル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはメチル−により一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
およびここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、
これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、もしくはトリフルオロメチル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
【００５１】
とりわけ好ましく関心が持たれるのは、また、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
Ｒ２は、フッ素、塩素またはメトキシ−であり、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、置換されていないＣ３−Ｃ５−アルキル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素もしくはメチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、もしくはトリフルオロメチル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
【００５２】
とりわけ好ましく関心が持たれるのは、加えてまた、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−であり、
Ｘは、−Ｎ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
Ｒ２は、フッ素、塩素またはメトキシ−であり、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、置換されていないＣ３−Ｃ５−アルキル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素もしくはメチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、もしくはトリフルオロメチル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
【００５３】
とりわけ好ましく関心が持たれるのは、加えてまた、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−であり、
Ｘは、−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
Ｒ２は、フッ素、塩素またはメトキシ−であり、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−またはエチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、置換されていないＣ３−Ｃ５−アルキル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピルもしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素もしくはメチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、もしくはトリフルオロメチル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
【００５４】
大いにとりわけ好ましく関心が持たれるのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
Ｒ２は、メトキシ−であり、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、イソプロピル−であり、
または
Ｒ６は、ベンジルであり、ここでフェニル部分はフッ素、塩素、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、シクロペンチル−もしくはシクロヘキシル−であり、
または
Ｒ６は、テトラヒドロフラニル−もしくはテトラヒドロピラニル−であり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはメチル−により一置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素もしくはメチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはメチル−により一置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
【００５５】
格別に好ましく関心が持たれるのはまた、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ａは、−ＮＨ−であり、
Ｘは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
Ｒ２は、メトキシ−であり、
Ｒ３は、メチル−であり、
Ｒ４は、メチル−であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、４−メトキシベンジル−、２，６−ジフルオロベンジル−、シクロペンチル−またはテトラヒドロピラン−４−イル−であり、
Ｒ７は、
【化９】
2016523941.tif 000013
【００５６】
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表し、および
Ｒ８は、水素もしくはメチル−であり、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１０】
2016523941.tif 000014
【００５７】
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物
ならびにそのジアステレオマー、ラセミ体、多形および生理学的に許容される塩である。
【００５８】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−ＮＨ−である、化合物である。
【００５９】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−Ｏ−である、化合物である。
【００６０】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−ＮＨ−であるか、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−である、化合物である。
【００６１】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−である、化合物である。
【００６２】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−ＮＨ−であるか、または−Ｎ（メチル）−である、化合物である。
【００６３】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−Ｎ（メチル）−である、化合物である。
【００６４】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘは、−Ｎ−である、化合物である。
【００６５】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘは、−ＣＨ−である、化合物である。
【００６６】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、ｎは、数０または数１である、化合物である。
【００６７】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、ｎは、数０である、化合物である。
【００６８】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、ｎは、数１である、化合物である。
【００６９】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である、化合物である。
【００７０】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８である、化合物である。
【００７１】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、５員の単環式ヘタリール−であり、これはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０により同一にまたは異なって一置換、二置換または三置換されていてもよい、化合物である。
【００７２】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、オキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−またはチアジアゾリル−であり、これらはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−または−ＮＲ９Ｒ１０により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【００７３】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であるか、または
Ｒ１は、オキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−もしくはチアジアゾリル−であり、これらはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
【００７４】
好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、オキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−またはチアジアゾリル−であり、これらはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−または−ＮＲ９Ｒ１０により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【００７５】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であるか、または
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
【００７６】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、
オキサゾリル−またはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【００７７】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であるか、または
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはメチル−により一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
【００７８】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、オキサゾリル−またはオキサジアゾリル−であり、これらはメチル−により一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【００７９】
格別に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であるか、または
Ｒ１は、
【化１１】
2016523941.tif 000015
【００８０】
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
【００８１】
格別に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、
【化１２】
2016523941.tif 000016
【００８２】
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
【００８３】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−、エチル−またはエトキシ−である、化合物である。
【００８４】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−である、化合物である。
【００８５】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、エトキシ−である、化合物である。
【００８６】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、フッ素である、化合物である。
【００８７】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、塩素である、化合物である。
【００８８】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−またはメトキシ−である、化合物である。
【００８９】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、水素、メチル−またはメトキシ−である、化合物である。
【００９０】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、メトキシ−である、化合物である。
【００９１】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、メチル−である、化合物である。
【００９２】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２は、水素である、化合物である。
【００９３】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊または＊−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表す、化合物である。
【００９４】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表す、化合物である。
【００９５】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表す、化合物である。
【００９６】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および式中、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
または式中、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ８−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表す、化合物である。
【００９７】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくは
Ｒ１は、オキサゾリル−もしくはオキサジアゾリル−であり、これらはメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および式中、Ｒ２は、水素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
または式中、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−＊＊基であり、ここで「＊」は式（Ｉ）中のフェニル環へのＲ１の付着点を表し、および「＊＊」はこの付着点に隣接するこのフェニル環の炭素原子を表す、化合物である。
【００９８】
格別に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基であり、
もしくはＲ１は、
【化１３】
2016523941.tif 000017
【００９９】
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表し、
および式中、Ｒ２は、水素、メチル−もしくはメトキシ−であり、
または式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、
【化１４】
2016523941.tif 000018
【０１００】
であり、ここで「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
【０１０１】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ３は、メチル−またはエチル−である、化合物である。
【０１０２】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ３は、エチル−である、化合物である。
【０１０３】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ３は、メチル−である、化合物である。
【０１０４】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４は、水素、メチル−またはエチル−である、化合物である。
【０１０５】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４は、メチル−またはエチル−である、化合物である。
【０１０６】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４は、エチル−である、化合物である。
【０１０７】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４は、メチル−である、化合物である。
【０１０８】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４はエチル−であり、Ｒ５は水素である、化合物である。
【０１０９】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ５に結合している炭素原子から形成される立体中心に関してラセミ体が結果として得られるように、各々の場合におけるＲ４およびＲ５からの１の置換基はメチル−であり、１の置換基は水素である、化合物である。
【０１１０】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４、Ｒ５ならびにＲ４およびＲ５に結合している炭素原子から形成される立体中心に関して（Ｒ）型が優勢である異性体混合物が結果として得られるように、各々の場合におけるＲ４およびＲ５からの１の置換基はメチル−であり、１の置換基は水素である、化合物である。
【０１１１】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４はメチル−であり、Ｒ５は水素である、化合物である。
【０１１２】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、置換されていないＣ３−Ｃ５−アルキル−であり、
または
Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−である、化合物である。
【０１１３】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、置換されていないＣ３−Ｃ５−アルキルである、化合物である。
【０１１４】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、フェニル−により一置換されているメチル−であり、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１１５】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されているメチル−であり、
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１１６】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−である、化合物である。
【０１１７】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、４員から６員のヘテロシクロアルキル−である、化合物である。
【０１１８】
好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−アルキル−であり、または
Ｒ６は、メチル−もしくはエチル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、および
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または
Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくは６員のヘテロシクロアルキル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１１９】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−アルキル−であり、
またはＲ６は、メチル−もしくはエチル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、および
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１２０】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−アルキル−である、化合物である。
【０１２１】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、メチル−またはエチル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−または４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−により同一にまたは異なって一置換、二置換または三置換されていてもよく、および、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１２２】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−または４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１２３】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−または６員のヘテロシクロアルキル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよく、
ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１２４】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、ベンジル−であり、これはフッ素、塩素、メトキシ−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１２５】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、シクロペンチル−またはシクロヘキシル−である、化合物である。
【０１２６】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、テトラヒドロフラニル−またはテトラヒドロピラニル−である、化合物である。
【０１２７】
とりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−であるか、もしくは２−メトキシエチル−であり、
またはＲ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよく、
またはＲ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
またはＲ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
【０１２８】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−であるか、もしくは２−メトキシエチル−であり、
またはＲ６は、メチル−であり、これはフェニル−もしくは４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１２９】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−であるか、または２−メトキシエチル−である、化合物である。
【０１３０】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、メチル−であり、これはフェニル−または４員から６員のヘテロシクロアルキル−により一置換されており、
ここでフェニル−はそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよく、および
ここで４員から６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、メチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１３１】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−であるか、または４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これらはＣ１−Ｃ３−アルキル−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１３２】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、塩素、メチル−またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１３３】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、イソプロピル−、イソブチル−もしくは２−メトキシエチル−であり、または
Ｒ６は、ベンジルであり、ここでフェニル部分はフッ素、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、または
Ｒ６は、メチル−により一置換もしくは二置換されていてもよいＣ５−Ｃ７−シクロアルキル−であり、または
Ｒ６は、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−もしくはピペリジニル−であり、
ここでピペリジニル−はメチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、または
Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、メチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１３４】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、イソプロピル−、イソブチル−もしくは２−メトキシエチル−であり、または
Ｒ６は、ベンジルであり、ここでフェニル部分はフッ素、メトキシ−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
【０１３５】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、イソプロピル−、イソブチル−または２−メトキシエチル−である、化合物である。
【０１３６】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、ベンジル−であり、ここでフェニル部分はフッ素、メトキシ−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１３７】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−またはピペリジニル−であり、
ここでピペリジニル−はメチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１３８】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、フェニルであり、これはフッ素、メチル−またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル−により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１３９】
格別に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６は、イソプロピル−、イソブチル−もしくは２−メトキシエチル−、ベンジル−、４−メトキシベンジル−、２，６−ジフルオロベンジル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−、テトラヒドロピラン−４−イル−、フェニル−、３−メチルフェニル−もしくは４−フルオロフェニル−であるか、
またはＲ６は、
【化１５】
2016523941.tif 000019
【０１４０】
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
【０１４１】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
またはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
またはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
【０１４２】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０または４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１４３】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素または−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１４４】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１４５】
好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素であり、
またはＲ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
またはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
またはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
【０１４６】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素である、化合物である。
【０１４７】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にまたは異なって一置換、二置換または三置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１４８】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１４９】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−またはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１５０】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、
またはＲ７は、−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよいＣ５−Ｃ６−シクロアルキル−であり、
またはＲ７は、メチル−により一置換されていてもよい４員から６員のヘテロシクロアルキル−である、化合物である。
【０１５１】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−である、化合物である。
【０１５２】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよいＣ５−Ｃ６−シクロアルキル−である、化合物である。
【０１５３】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、メチル−により一置換されていてもよい４員から６員のヘテロシクロアルキル−である、化合物である。
【０１５４】
とりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素であり、
またはＲ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、これはＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
またはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
またはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
【０１５５】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０または４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１５６】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素または−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１５７】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキルであり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１５８】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、
【化１６】
2016523941.tif 000020
【０１５９】
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
【０１６０】
大いにとりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素であり、
またはＲ７は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくはＮ−メチルピペリジニル−により一置換されていてもよく、
またはＲ７は、シクロプロピル−であるか、もしくはシクロヘキシル−であり、
ここでシクロヘキシル−はヒドロキシル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
またはＲ７は、メチル−により一置換されていてもよい４員から６員のヘテロシクロアルキルである、化合物である。
【０１６１】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０またはＮ−メチルピペリジニル−により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１６２】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、シクロプロピル−であるか、またはシクロヘキシルであり−、
ここでシクロヘキシル−はヒドロキシル−または−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１６３】
大いにとりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、メチル−により一置換されていてもよい４員から６員のヘテロシクロアルキルである、化合物である。
【０１６４】
格別に好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素、メチル−、エチル−、イソプロピル−もしくはシクロプロピル−であるか、
またはＲ７は、
【化１７】
2016523941.tif 000021
【０１６５】
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
【０１６６】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ８は、水素またはメチル−である、化合物である。
【０１６７】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ８は、水素、メチル−またはエチル−である、化合物である。
【０１６８】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ８は、水素である、化合物である。
【０１６９】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ８は、メチル−である、化合物である。
【０１７０】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ８は、エチル−である、化合物である。
【０１７１】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−またはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、
これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１７２】
好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−またはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、
これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１７３】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、
これはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１７４】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員から６員のヘテロシクロアルキル−またはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１７５】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１７６】
とりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルであり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１７７】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチル−により一置換されていてもよい６員のヘテロシクロアルキル−である、化合物である。
【０１７８】
大いにとりわけ好ましいのは、加えて、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１８】
2016523941.tif 000022
【０１７９】
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
【０１８０】
大いにとりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキルであり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、もしくはメチル−、イソプロピル−、２，２，２−トリフルオロエチル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
またはＲ７およびＲ８は、６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−であるか、もしくは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−である、化合物である。
【０１８１】
格別に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１９】
2016523941.tif 000023
【０１８２】
であり、ここで各々の場合における「＊」は分子の残部への付着点を表す、化合物である。
【０１８３】
好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素であり、
もしくはＲ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ９Ｒ１０、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、フェニル−、５員から６員のヘテロアリール−により同一にもしくは異なって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ９Ｒ１０により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、これらはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および式中、Ｒ８は、水素もしくはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
または式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から８員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、
これらはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
【０１８４】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素であるか、もしくはＣ１−Ｃ４−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくは４員から８員のヘテロシクロアルキル−により一置換されていてもよく、
ここで４員から８員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、４員から８員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
および式中、Ｒ８は、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−もしくはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、これらはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
【０１８５】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素であるか、もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、これは−ＮＲ９Ｒ１０もしくはＮ−メチルピペリジニル−により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、シクロプロピル−であるか、もしくはシクロヘキシル−であり、
ここでシクロヘキシル−はヒドロキシル−もしくは−ＮＲ９Ｒ１０により一置換されていてもよく、
もしくはＲ７は、メチル−により一置換されていてもよい４員から６員のヘテロシクロアルキルであり、
および式中、Ｒ８は、水素、メチル−もしくはエチル−であり、
または式中、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、もしくはメチル−、イソプロピル−、２，２，２−トリフルオロエチル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよく、もしくはＲ７およびＲ８は、６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−であるか、もしくは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−である、化合物である。
【０１８６】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、またはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、またはトリフルオロメチル−である、化合物である。
【０１８７】
好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、またはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、またはトリフルオロメチル−であるか、または６員のヘテロシクロアルキル−であり、
ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１８８】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキル−である、化合物である。
【０１８９】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−である、化合物である。
【０１９０】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、各々メチル−である、化合物である。
【０１９１】
とりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、またはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル−、またはＮ−メチルピペリジニル−である、化合物である。
【０１９２】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９は、モノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、またはＮ−メチルピペリジニル−であり、および式中、Ｒ１０は水素である、化合物である。
【０１９３】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはＮ−メチルピペリジニル−である、化合物である。
【０１９４】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはＮ−メチルピペリジニル−であり、および式中、Ｒ１０は水素である、化合物である。
【０１９５】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１９６】
好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキルであり、これはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１９７】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−またはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
【０１９８】
とりわけ好ましいのは、さらに、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキルであり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−により同一にまたは異なって一置換または二置換されていてもよい、化合物である。
【０１９９】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−シクロプロピルメチルピペラジニル−である、化合物である。
【０２００】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキルであり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、またはメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
【０２０１】
好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、もしくはトリフルオロメチル−であるか、もしくは６員のヘテロシクロアルキル−であり、
ここで６員のヘテロシクロアルキル−はそれ自体、Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよく、
または式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
【０２０２】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、もしくはモノ−ヒドロキシル−もしくはモノ−オキソ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル−、もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
または式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から７員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により同一にもしくは異なって一置換もしくは二置換されていてもよい、化合物である。
【０２０３】
大いにとりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−もしくはＮ−メチルピペリジニル−であり、
または式中、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員のヘテロシクロアルキル−であり、これはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、もしくはメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、シクロプロピル−もしくはシクロプロピルメチル−により一置換されていてもよい、化合物である。
【０２０４】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、ｎは０または１であり、Ｒ２は水素、メチル−またはメトキシ−であり、Ｒ３はメチル−であり、Ｒ４はメチル−であり、Ｒ５は水素である、化合物である。
【０２０５】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、Ｘは−Ｎ−であり、ｎは０または１であり、Ｒ２は水素、メチル−またはメトキシ−であり、Ｒ３はメチル−であり、Ｒ４はメチル−であり、Ｒ５は水素である、化合物である。
【０２０６】
とりわけ好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａは−ＮＨ−または−Ｎ（メチル）−であり、Ｘは−ＣＨ−であり、ｎは０または１であり、Ｒ２は水素、メチル−またはメトキシ−であり、Ｒ３はメチル−であり、Ｒ４はメチル−であり、Ｒ５は水素である、化合物である。
【０２０７】
ラジカルの特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて与えられている具体的なラジカル定義はまた、指定されている特定のラジカル組み合わせに関係なく、他の組み合わせのラジカル定義により所望の通りに置き換えられる。
【０２０８】
大いにとりわけ好ましいのは、上述の好ましい範囲のうちの２またはそれより多くの組み合わせである。
【０２０９】
大いにとりわけ好ましいのは、以下の一般式（Ｉ）の化合物である：
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｓ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−［（３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−イソブチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝スルファモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］（メチル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−６−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルファモイル｝フェニル）アミノ］−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
１，３−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［１，３−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−６−［（３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジエン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｒ）−７−｛［３−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｒ）−７−｛［３−（ジメチルスルファモイル）フェニル］（メチル）アミノ｝−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−（｛３−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛４−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（｛３−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−６−［（３−｛［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝カルバモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−［（１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｒ）−７−｛［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−［（４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−６−｛［３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−６−［（３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
および
４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン。
【発明を実施するための形態】
【０２１０】
定義：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ１−Ｃ６−アルキル基は、直鎖または分岐鎖の飽和一価ヒドロカルビルラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチルラジカルを意味するものと理解される。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ１−Ｃ６−アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ２−Ｃ５−アルキル−、より好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキル−、すなわちメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルラジカルを意味するものと理解される。
【０２１１】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−またはＣ２−Ｃ６−アルケニル基は、１または２個のＣ＝Ｃ二重結合を持つ直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカル、例えばエテニル、（Ｅ）−プロパ−２−エニル、（Ｚ）−プロパ−２−エニル、アリル（プロパ−１−エニル）、アレニル、ブテン−１−イルまたはブタ−１，３−ジエニルラジカルを意味するものと理解される。好ましいのは、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル−およびＣ２−Ｃ４−アルケニル−；とりわけ好ましいのは、エテニル−およびアリル−である。
【０２１２】
Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたはＣ２−Ｃ６−アルキニル基は、１個のＣ≡Ｃ三重結合を持つ直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカル、例えばエチニル、プロパルギル（プロパ−１−イニル）またはブチン−１−イルラジカルを意味するものと理解される。好ましいのは、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル−およびＣ２−Ｃ４−アルキニル−；とりわけ好ましいのは、エチニルおよびプロパルギルである。
【０２１３】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基は、直鎖または分岐鎖の飽和アルキルエーテルラジカル−Ｏ−アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシラジカルを意味するものと理解される。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、より好ましくはメトキシまたはエトキシラジカルを意味するものと理解される。
【０２１４】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基は、直鎖または分岐鎖の飽和アルキルチオエーテルラジカル−Ｓ−アルキル、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオラジカルを意味するものと理解される。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−、より好ましくはメチルチオまたはエチルチオラジカルを意味するものと理解される。
【０２１５】
ヘテロ原子は、−Ｏ−、ＮＨ−、＝Ｎ−または−Ｓ−を意味するものと理解される。ヘテロ原子−ＮＨ−は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより置換されていてもよい。好ましいのは、酸素原子または窒素原子である。
【０２１６】
オキソまたはオキソ置換基は、二重結合酸素原子＝Ｏを意味するものと理解される。オキソは、好適な原子価の原子、例えば飽和炭素原子または硫黄に結合し得る。好ましいのは、炭素への結合であり、これによりカルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）−が形成される。好ましいのは、さらに、２個の二重結合酸素原子の硫黄への結合であり、これによりスルホニル基−（Ｓ＝Ｏ）２−が形成される。
【０２１７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解される。
【０２１８】
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルラジカルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−は、少なくとも１個のハロゲン置換基、好ましくは少なくとも１個のフッ素置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルラジカルを意味するものと理解される。好ましいのは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルラジカル、例えばジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−またはペンタフルオロエチル−である。とりわけ好ましいのは、パーフルオロアルキルラジカル、例えばトリフルオロメチル−またはペンタフルオロエチル−などである。
【０２１９】
フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−は、置換されていてもよいフェニルラジカルおよびＣ１−Ｃ３−アルキル基から構成される、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を介して分子の残部に結合する基を意味するものと理解される。
【０２２０】
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシラジカルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−は、少なくとも１個のハロゲン置換基、好ましくは少なくとも１個のフッ素置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシラジカルを意味するものと理解される。好ましいのは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシラジカル、例えばジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−または２，２，２−トリフルオロエトキシ−である。
【０２２１】
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオラジカルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−は、少なくとも１個のハロゲン置換基、好ましくは少なくとも１個のフッ素置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルチオラジカルを意味するものと理解される。好ましいのは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオラジカル、特にトリフルオロメチルチオ−である。
【０２２２】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルラジカルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味するものと理解される。好ましいのは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−であり、とりわけ好ましいのは、アセチル−またはプロパノイル−である。
【０２２３】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルラジカルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味するものと理解される。好ましいのは、メトキシカルボニル−、エトキシカルボニル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−である。
【０２２４】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルラジカルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルラジカル、例えばメトキシメチル−、メトキシエチル−、エトキシメチル−およびエトキシエチル−を意味するものと理解される。
【０２２５】
アリールは、炭素原子から形成され、３、５または７個の共役二重結合を持つ不飽和の完全共役系、例えばフェニル−、ナフチル−またはフェナントリル−を意味するものと理解される。好ましいのは、フェニルである。
【０２２６】
ヘテロアリール−は、芳香共役環系を持ち、少なくとも１個、最大５個までの上で定義されているヘテロ原子を含有する環系を意味するものと理解される。これらの環系は、５、６または７個の環原子、あるいは、縮合またはベンゾ縮合した環系の場合は、５員の環系および６員の環系、５員の環系および５員の環系、あるいは６員の環系および６員の環系の組み合わせを持ち得る。例としては、例えばピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、トリアゾリル−、テトラゾリル−、フラニル−、チエニル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イソキサゾリル−、オキサジアゾリル−、チアジアゾリル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、トリアジニル−、オキサジニル−、インドリル−、ベンズイミダゾリル−、インダゾリル−、ベンゾトリアゾリル−、ベンゾチアゾリル−、ベンゾキサゾリル−、ベンゾフラニル−、ベンゾチエニル−、キノリニル−、イソキノリニル−、シンノリニル−、キナゾリニル−、キノキサリニル−、イミダゾピリジニル−あるいはベンゾオキサジニル−などの環系が挙げられる。好ましいのは、５員から６員の単環式ヘテロアリール−、例えばピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、トリアゾリル−、テトラゾリル−、フラニル−、チエニル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イソキサゾリル−、オキサジアゾリル−、チアジアゾリル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、トリアジニル−である。
【０２２７】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ８−シクロアルキルは、もっぱら炭素原子から形成され、それぞれ３から６個、３から８個、および５から８個の原子を持つ単環式飽和環系を意味するものと理解される。例は、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−またはシクロオクチル−である。
【０２２８】
シクロアルキレン、例えばＣ３−Ｃ６−シクロアルキレンは、二価シクロアルキルラジカルを意味するものと理解され；好ましいのは、両方の結合が同じ環炭素原子から始まるＣ３−Ｃ６−シクロアルキレン系である。
【０２２９】
Ｃ４−Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニルおよびＣ５−Ｃ８−シクロアルケニルは、もっぱら炭素原子から形成され、それぞれ３から６個、３から８個、および５から８個の原子を持つ単環式の一価または多価不飽和非芳香族環系を意味するものと理解される。例は、シクロブテン−１−イル−、シクロペンテン−１−イル−、シクロヘキセン−２−イル−、シクロヘキセン−１−イル−またはシクロオクタ−２，５−ジエニル−である。
【０２３０】
ヘテロシクロアルキル−は、１から３個の上で定義されている任意の組み合わせのヘテロ原子を持つ、４員から８員の単環式飽和環系を意味するものと理解される。好ましいのは、４〜７員のヘテロシクロアルキル基であり、とりわけ好ましいのは５〜６員のヘテロシクロアルキル基である。例としては、ピロリジニル−、ピペリジニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−、オキセタニル−、アゼチジニル−、アゼパニル−、モルフォリニル−、チオモルフォリニル−またはピペラジニル−が挙げられる。
【０２３１】
ヘテロシクロアルケニルは、１から３個の上で定義されている任意の組み合わせのヘテロ原子を持つ、４員から８員の単環式の一価または多価不飽和非芳香族環系を意味するものと理解される。好ましいのは、４〜７員のヘテロシクロアルケニル基であり、とりわけ好ましいのは５〜６員のヘテロシクロアルケニル基である。例としては、４Ｈ−ピラニル−、２Ｈ−ピラニル−、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル−、［１，３］ジオキソリル−、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル−、２，５−ジヒドロフラニル−、２，３−ジヒドロフラニル−、２，５−ジヒドロチオフェニル−、２，３−ジヒドロチオフェニル−、４，５−ジヒドロオキサゾリル−または４Ｈ−［１，４］チアジニル−が挙げられる。
【０２３２】
Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、または１〜４個の炭素原子が上で定義されている任意の組み合わせのヘテロ原子により置換されているＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルは、共通の原子を共有する２個の飽和環系の縮合体を意味するものと理解される。例は、スピロ［２．２］ペンチル−、スピロ［２．３］ヘキシル−、アザスピロ［２．３］ヘキシル−、スピロ［３．３］ヘプチル−、アザスピロ［３．３］ヘプチル−、オキサザスピロ［３．３］ヘプチル−、チアアザスピロ［３．３］ヘプチル−、オキサスピロ［３．３］ヘプチル−、オキサザスピロ［５．３］ノニル−、オキサザスピロ［４．３］オクチル−、オキサザスピロ［５．５］ウンデシル−、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル−、チアザスピロ［３．３］ヘプチル−、チアザスピロ［４．３］オクチル−、アザスピロ［５．５］デシル−、ならびにさらに同族のスピロ［３．４］、スピロ［４．４］、スピロ［５．５］、スピロ［６．６］、スピロ［２．４］、スピロ［２．５］、スピロ［２．６］、スピロ［３．５］、スピロ［３．６］、スピロ［４．５］、スピロ［４．６］およびスピロ［５．６］系であり、定義の通りのヘテロ原子により修飾された異型も含まれる。好ましいのは、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルである。
【０２３３】
Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル、または１〜４個の炭素原子が上で定義されている任意の組み合わせのヘテロ原子により置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルは、２個の直接隣接する原子を共有する２個の飽和環系の縮合体を意味するものと理解される。例は、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル−、ビシクロ［３．３．０］オクチル−、ビシクロ［４．４．０］デシル−、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル−、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル−、ビシクロ［４．２．０］オクチル−、ビシクロ［５．２．０］ノニル−、ビシクロ［６．２．０］デシル−、ビシクロ［４．３．０］ノニル−、ビシクロ［５．３．０］デシル−、ビシクロ［６．３．０］ウンデシル−およびビシクロ［５．４．０］ウンデシル−であり、ヘテロ原子により修飾された異型、例えばアザビシクロ［３．３．０］オクチル−、アザビシクロ［４．３．０］ノニル−、ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル−、オキサザビシクロ［４．３．０］ノニル−、チアザビシクロ［４．３．０］ノニル−またはアザビシクロ［４．４．０］デシル−、および定義の通りのさらなる可能な組み合わせが含まれる。好ましいのは、Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルである。
【０２３４】
架橋Ｃ６−Ｃ１２環系、例えば架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキルまたは架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルなどは、互いに直接隣接しない２個の原子を共有する少なくとも２つの飽和環の縮合体を意味するものと理解される。これは、架橋炭素環式化合物（架橋シクロアルキル）、または１〜４個の炭素原子が上で定義されている任意の組み合わせのヘテロ原子により置換されている架橋複素環（架橋ヘテロシクロアルキル）を生じさせ得る。例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、オキサザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、チアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、ビシクロ［２．２．２］オクチル−、アザビシクロ［２．２．２］オクチル−、ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、オキサザビシクロ［２．２．２］オクチル−、チアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、ビシクロ［３．２．１］オクチル−、アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、オキサザビシクロ［３．２．１］オクチル−、チアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、ビシクロ［３．３．１］ノニル−、アザビシクロ［３．３．１］ノニル−、ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル−、オキサザビシクロ［３．３．１］ノニル−、チアザビシクロ［３．３．１］ノニル−、ビシクロ［４．２．１］ノニル−、アザビシクロ［４．２．１］ノニル−、ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、オキサザビシクロ［４．２．１］ノニル−、チアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、ビシクロ［３．３．２］デシル−、アザビシクロ［３．３．２］デシル−、ジアザビシクロ［３．３．２］デシル−、オキサザビシクロ［３．３．２］デシル−、チアザビシクロ［３．３．２］デシル−またはアザビシクロ［４．２．２］デシル−および定義の通りのさらなる可能な組み合わせである。好ましいのは、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルである。
【０２３５】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に包含され以下に指定される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない範囲内で、一般式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、一般式（Ｉ）に包含され以下に指定される式の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに一般式（Ｉ）に包含され実施例として以下に指定される化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０２３６】
本発明は同じく、本発明の化合物の塩の使用を包含するとみなされる。
【０２３７】
本発明との関連で、好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途には不適であるが、例えば、本発明の化合物の単離または精製のために用いることができる塩を包含する。
【０２３８】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる
本発明はさらに、本発明の化合物の全ての可能な結晶および多形形態を提供し、ここで多形は単一の多形として、または全ての濃度範囲の複数の多型の混合物として存在し得る。
【０２３９】
本発明はまた、本発明の化合物を少なくとも１または複数のさらなる活性成分と共に含む、特に新生物障害の予防および／または処置のための薬剤に関する。
【０２４０】
本発明との関連で、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子の配位により錯体を形成する本発明の化合物の形態を指す。水和物は、配位が水を使用したものである溶媒和物の特定の形態である。本発明との関連で好ましい溶媒和物は水和物である。
【０２４１】
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、異なる立体異性形態で、すなわち立体配置異性体の形態で、または適切な場合は配座異性体としても存在し得る。本発明の化合物は、Ｒ４およびＲ５が結合している炭素原子において不斉中心を持ち得る。したがって、これらは純粋なエナンチオマー、ラセミ体の形態を、あるいは式（Ｉ）中に記載されている置換基のうちの１または複数がさらなる不斉要素、例えばキラル炭素原子を含有するときはジアステレオマーまたはその混合物の形態を取り得る。本発明はまた、したがって、ジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物を包含する。純粋な立体異性体は、かかる混合物から公知の方法で単離することができ；クロマトグラフィープロセス、とりわけキラル相またはアキラル相に対するＨＰＬＣクロマトグラフィーがこのために好ましく用いられる。
【０２４２】
一般的に、本発明のエナンチオマーは、異なる度合いで標的を阻害し、研究されるがん細胞株において異なる活性を持つ。より活性のあるエナンチオマーが好ましく、これはしばしば、Ｒ４およびＲ５に結合した炭素原子により表される不斉中心が（Ｒ）配置を持つものである。
【０２４３】
本発明の化合物が互変異性形態で存在することができる場合、本発明は、全ての互変異性形態を包含する。
【０２４４】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体異型を包含する。本発明の化合物の同位体異型は、本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも１の原子が、原子番号は同じだが天然に通常または主に存在する原子質量と異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明の化合物内に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどである。本発明の化合物の特定の同位体異型、特に１または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、例えば作用メカニズムの試験または活性成分の体内分布の試験のために有益であり得るものであり；これは比較的容易に調製および検出できるためであって、特に３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的に適している。加えて、同位体、例えば重水素の組み込みは、化合物のより優れた代謝安定性のゆえの特定の治療的利点、例えば体内での半減期の延長または必要とされる活性用量の低減をもたらすことができ；本発明の化合物のかかる修飾は、したがって、いくつかの場合において本発明の好ましい実施形態をも構成し得る。本発明の化合物の同位体異型は、当業者に公知のプロセスにより、例えば下に記載されている方法および実施例中に複製されている説明書により、各試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより、調製することができる。
【０２４５】
加えて、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。用語「プロドラッグ」は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内に留まっている間に本発明の化合物へと（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を含む。
【０２４６】
本発明による化合物は全身的および／または局所的に作用し得る。この目的のため、これらは、好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。本発明の化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０２４７】
経口投与に適した投与形態は、先行技術に従って機能して本発明の化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達する、本発明の化合物を結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解形態で含有する投与形態であって、例えば錠剤（非コーティングまたはコーティング錠剤、例えば、腸溶コーティングを持つもの、または不溶であるかもしくは遅れて溶解し、本発明の化合物の放出をコントロールするコーティングを持つもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠剤、粒剤、ペレット、散剤、エマルション、懸濁剤、エアロゾルまたは溶液である。
【０２４８】
非経口投与は、吸収ステップを回避すること（例えば静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内経路で）、または吸収を含めること（例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路で）ができる。非経口投与に適した投与形態としては、溶液、懸濁剤、エマルション、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態である注射および点滴のための調合剤が挙げられる。
【０２４９】
他の投与経路について、好適な例は、吸入薬剤（散剤吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬、溶液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼の調合剤、膣カプセル、水性懸濁剤（ローション、振とう混合剤（ｓｈａｋｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅ））、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮的治療システム（例えばパッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散粉剤、インプラントまたはステントである。
【０２５０】
本発明の化合物は、言及されている投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の方法で、不活性、非毒性の、薬学的に好適な添加剤と混合することにより行うことができる。これらの添加剤としては、担体（例えば微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例として液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、バインダー（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然のポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例として抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、色素（例として無機顔料、例えば酸化鉄）ならびに香味および／または臭気の矯正剤が挙げられる。
【０２５１】
本発明はさらに、本発明の化合物を、典型的に１または複数の不活性、非毒性の薬学的に好適な添加剤と共に含む薬剤、および前述の目的のためのその使用を提供する。
【０２５２】
本発明の化合物を、それ自体公知の方法で、医薬製剤において慣例的な添加剤と共に活性成分（複数可）を所望の投与形態に変換することにより製剤化することで、医薬調合剤が与えられる。
【０２５３】
用いられる添加剤は、例えば、担体物質、賦形剤、崩壊剤、バインダー、保水剤、滑剤、吸収剤および吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、香味矯正剤、着色料、保存料、安定剤、湿潤剤、浸透圧を調節するための塩またはバッファーであり得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５ｔｈ  ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８０）への参照がなされるべきである。
【０２５４】
医薬製剤は、固体形態、例えば錠剤、コーティング錠、丸剤、坐剤、カプセル、経皮システムの形態で、または半固体形態、例えば軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、エマルションの形態で、または液体形態、例えば溶液、チンキ剤、懸濁剤もしくはエマルションの形態であり得る。
【０２５５】
本発明との関連での添加剤は、例えば、塩、糖（単糖、二糖、三糖、オリゴ糖および／または多糖）、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、脂肪、ワックス、油、炭化水素およびそれらの誘導体であり得るものであって、添加剤は、天然起源であるか、または合成もしくは部分合成の手段により得られ得る。
【０２５６】
口の、つまり経口的な投与のために有用な形態は、特に錠剤、コーティング錠、カプセル、丸剤、散剤、粒剤、香錠、懸濁剤、エマルションまたは溶液である。
【０２５７】
非経口投与のために有用な形態は、特に懸濁剤、エマルションであり、とりわけ溶液である。
【０２５８】
本発明の化合物は、過剰増殖性障害、例えば乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、固形腫瘍および血液腫瘍の予防および／または処置に適している。
【０２５９】
本発明に従って処置することができる固形腫瘍は、例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿生殖路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺、骨および結合組織の腫瘍、ならびにこれらの腫瘍の転移である。
【０２６０】
処置することができる血液腫瘍は、例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫または白血病である。
【０２６１】
処置することができる乳房腫瘍は、例えば、ホルモン受容体状態が陽性の乳癌、ホルモン受容体状態が陰性の乳癌、Ｈｅｒ−２陽性乳癌、ホルモン受容体およびＨｅｒ−２陰性乳癌、ＢＲＣＡ関連乳癌および炎症性乳癌である。
【０２６２】
処置することができる呼吸器の腫瘍は、例えば、非小細胞気管支癌および小細胞気管支癌である。
【０２６３】
処置することができる脳腫瘍は、例えば、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫および髄芽腫である。
【０２６４】
処置することができる男性生殖器官の腫瘍は、例えば、前立腺癌、悪性精巣上体腫瘍、悪性精巣腫瘍および陰茎癌である。
【０２６５】
処置することができる女性生殖器官の腫瘍は、例えば、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌である。
【０２６６】
処置することができる消化管の腫瘍は、例えば、結腸直腸癌、肛門癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、胆嚢癌、小腸癌、唾液腺癌、神経内分泌腫瘍および消化管間質腫瘍である。
【０２６７】
処置することができる尿生殖路の腫瘍は、例えば、膀胱癌、腎細胞癌ならびに腎盂および尿管の癌である。
【０２６８】
処置することができる眼の腫瘍は、例えば、網膜芽細胞腫および眼球内黒色腫である。
【０２６９】
処置することができる肝臓の腫瘍は、例えば、肝細胞癌および胆管細胞癌である。
【０２７０】
処置することができる皮膚の腫瘍は、例えば、悪性黒色腫、基底細胞腫、棘細胞腫、カポジ肉腫およびメルケル細胞癌である。
【０２７１】
処置することができる頭頸部の腫瘍は、例えば、喉頭癌ならびに咽頭および口腔の癌である。
【０２７２】
処置することができる肉腫は、例えば、軟部組織肉腫および骨肉腫である。
【０２７３】
処置することができるリンパ腫は、例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚性リンパ腫、中枢神経系のリンパ腫およびＡＩＤＳ関連リンパ腫である。
【０２７４】
処置することができる白血病は、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病およびヘア細胞白血病（ｈａｉｒ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）である。
【０２７５】
好都合には、本発明の化合物は、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または処置のために用いることができる。
【０２７６】
とりわけ好都合には、本発明の化合物は、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌腫、乳癌、特にエストロゲン受容体アルファ陰性の乳癌、黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または処置のために用いることができる。
【０２７７】
本発明の化合物はまた、良性過剰増殖性疾患、例えば子宮内膜症、平滑筋腫および良性前立腺過形成の予防および／または処置に適している。
【０２７８】
本発明の化合物はまた、全身性炎症性疾患、特にＬＰＳ誘発性エンドトキシンショックおよび／または細菌誘発性敗血症の予防および／または処置に適している。
【０２７９】
本発明の化合物はまた、炎症性または自己免疫性障害、例えば：
−  炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した肺障害：あらゆる原因の慢性閉塞性肺障害、とりわけ気管支喘息；原因が異なる気管支炎；全ての型の拘束性肺障害、とりわけアレルギー性肺胞炎；全ての型の肺浮腫、とりわけ中毒性肺浮腫；サルコイドーシスおよび肉芽腫症、とりわけベック病
−  炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連したリウマチ性障害／自己免疫性障害／関節障害：全ての型のリウマチ性障害、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症；反応性関節炎；他の原因の炎症性軟部組織障害；変性関節障害（関節症）の症例における関節炎症状；外傷性関節炎；あらゆる原因の膠原病、例として全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群（Ｓｔｉｌｌ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、フェルティ症候群
−  炎症プロセスおよび／または増殖プロセスに関連したアレルギー：全ての型のアレルギー反応、例として血管性浮腫、花粉症、虫刺、アレルギー反応（薬剤、血液製剤、造影剤などに対するもの）、アナフィラキシーショック、じん麻疹、接触性皮膚炎
−  血管の炎症（血管炎）：結節性汎動脈炎（ｐａｎａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ）、側頭動脈炎、結節性紅斑
−  炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した皮膚障害：アトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；異なる病原性毒素、例えば放射線、化学物質、熱傷などが誘因となる紅斑性障害；水疱性皮膚症；苔癬様障害；掻痒；脂漏性湿疹；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；脱毛、例えば円形脱毛症など；皮膚Ｔ細胞リンパ腫
−  炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した腎臓障害：ネフローゼ症候群；全ての腎炎
−  炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した肝障害：急性肝壊変（ｈｅｐａｔｉｃ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）；原因が異なる急性肝炎、例えばウイルス性、中毒性、薬剤誘発性のもの；慢性侵襲性および／または慢性間欠性肝炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ａｎｄ／ｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）
−  炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した胃腸障害：限局性腸炎（クローン病）；潰瘍性大腸炎；胃炎；逆流性食道炎；他の原因の胃腸炎（ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｄｅ）、例として常在スプルー
−  炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した肛門障害：肛門湿疹；裂溝；痔核；特発性直腸炎
−  炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した眼の障害：アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎、虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経炎；クロリオディティス（ｃｈｌｏｒｉｏｄｉｔｉｓ）；交感神経性眼炎
−  炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した耳鼻咽喉領域の障害：アレルギー性鼻炎、花粉症；例えば接触性湿疹、感染などにより引き起こされる外耳炎；中耳炎
−  炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した神経障害：脳浮腫、とりわけ腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；様々な形態の発作、例えばウェスト症候群
−  炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した血液障害：先天性溶血性貧血；特発性血小板減少症
−  炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した新生物障害：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；とりわけ乳癌、気管支癌および前立腺癌の症例における広範囲に及ぶ転移
−  炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した内分泌障害：内分泌性眼症；甲状腺クリーゼ；ドケルヴァン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドー病
−  器官および組織の移植、移植片対宿主病
−  重篤なショック状態、例えばアナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）
−  先天性原発性腎不全、例えば先天性副腎性器症候群；後天性原発性腎不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後腫瘍、転移など；先天性続発性腎不全、例えば先天性下垂体機能低下症；後天性続発性腎不全、例えば感染後腫瘍などの症例における補充療法
−  炎症プロセス、アレルギープロセスおよび／または増殖プロセスに関連した嘔吐症、例えば細胞増殖抑制剤誘発性嘔吐の症例において５−ＨＴ３アンタゴニストと組み合わせたもの
−  炎症が原因の疼痛、例えば腰痛
の予防および／または処置に適している。
【０２８０】
本発明の化合物はまた、ウイルス性障害、例えばパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、Ｂ型またはＣ型肝炎ウイルスおよびヒト免疫不全ウイルスにより引き起こされる感染症の処置に適している。
【０２８１】
本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、末梢血管障害、心血管障害、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、血管形成性再狭窄、高血圧、血栓症、肥満、エンドトキシン血症の処置に適している。
【０２８２】
本発明の化合物はまた、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病の処置に適している。
【０２８３】
これらの障害はヒトにおいて良く性質決定されているが、他の哺乳類においても存在する。
【０２８４】
本出願はさらに、特に新生物障害の予防および／または処置のための薬剤としての使用のための本発明の化合物を提供する。
【０２８５】
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または処置のための本発明の化合物を提供する。
【０２８６】
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、乳癌、特にエストロゲン受容体アルファ陰性の乳癌、黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または処置のための本発明の化合物を提供する。
【０２８７】
本発明はさらに、薬剤の生産のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２８８】
本出願はさらに、新生物障害の予防および／または処置のための薬剤の生産のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２８９】
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または処置のための薬剤の生産のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２９０】
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、乳癌、特にエストロゲン受容体アルファ陰性の乳癌、黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または処置のための薬剤の生産のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２９１】
本出願はさらに、新生物障害の予防および／または処置のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２９２】
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または処置のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２９３】
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、乳癌、特にエストロゲン受容体アルファ陰性の乳癌、黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または処置のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２９４】
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または処置のための本発明の化合物のうちの１を含む錠剤形態の医薬製剤を提供する。
【０２９５】
本出願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性の前立腺癌、乳癌、特にエストロゲン受容体アルファ陰性の乳癌、黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または処置のための本発明の化合物のうちの１を含む錠剤形態の医薬製剤を提供する。
【０２９６】
本発明はさらに、増殖プロセスに関連した障害の処置のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２９７】
本発明はさらに、良性過形成、炎症障害、自己免疫性障害、敗血症、ウイルス感染、血管障害および神経変性障害の処置のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２９８】
本発明の化合物は、単独で、または必要とされる場合、その組み合わせが望ましくないかつ許容されない副作用をもたらさないという条件で、１もしくは複数のさらなる薬理学的活性物質と組み合わせて用いることができる。したがって、本発明はさらに、特に前述の障害の予防および／または処置のための本発明の化合物および１または複数のさらなる活性成分を含む薬剤を提供する。
【０２９９】
例えば、本発明の化合物は、がんの処置のための公知の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞傷害性の化学物質および生物物質と組み合わせることができる。本発明の化合物とがん処置のために通例的に用いられる他の物質との組み合わせ、あるいは放射線療法との組み合わせは、とりわけ適切である。
【０３００】
好適な組み合わせ活性成分についての例証的であるが包括的でないリストは、以下の通りである：
酢酸アビラテロン、アブラキサン、アコルビフェン、アクティミューン、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン）、アファチニブ、アフィニタク（ａｆｆｉｎｉｔａｋ）、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（Ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルファラディン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミノプテリン、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット（ａｎｚｍｅｔ）、アパチニブ、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、アキシチニブ、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベンダムスチン、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カルシトニン、キャンパス、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カソデックス、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セジラニブ、セフェゾン、セレブレックス、セルモロイキン、セルビジン、セジラニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、コパンリシブ、コリキサ（ｃｏｒｉｘａ）、クリスナトール、クリゾチニブ、シクロホスファミド、酢酸シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン、デシタビン、デガレリクス、デルエストロゲン、デニロイキン  ジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ＤＮ−１０１、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドロナビノール、ｄＳＬＩＭ、デュタステライド、ＤＷ−１６６ＨＣ、エドテカリン、エフロルニチン、エリガード、エリテック、エレンス、イメンド、エンザルタミド、エピルビシン、エポエチン−アルファ、エポジェン、エポチロンおよびその誘導体、エプタプラチン、エルガミソール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エルロチニブ、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、エストレース（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、エベロリムス、エキサテカン、エキセメスタン、ファドロゾール、ファルストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォロチン（ｆｏｌｏｔｉｎ）、フォルメスタン、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲフ���チニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、ゴシポール、グラニセトロン塩酸塩、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ホルミウム−１６６−ＤＯＴＰＭ、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イニパリブ、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ−２、インターフェロン−アルファ−２α、インターフェロン−アルファ−２β、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、カイトリル、ランレオチド、ラパチニブ、ラソフォキシフェン、レナリドマイド、硫酸レンチナン、レスタウルチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸カルシウム塩、レボスロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、リブラ（Ｌｉｂｒａ）、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ロムスチン、ロナファルニブ、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン、ミノサイクリン、ミノドロン酸、ミプロキシフェン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（ｍｏｄｒｅｎａｌ）、ＭＳ−２０９、ＭＸ−６、ミオセット、ナファレリン、ネダプラチン、ネララビン、ネモルビシン、ネオバスタット、ネラチニブ、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニロチミブ（ｎｉｌｏｔｉｍｉｂ）、ニルタミド、ニムスチン、ノラトレキセド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、オバトクラックス、オブリメルセン、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オラパリブ、オンダンセトロン塩酸塩、オンコ−ＴＣＳ、オラプレド（Ｏｒａｐｒｅｄ）、オシデム（Ｏｓｉｄｅｍ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、パゾパニブ、ペディアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペメトレキセド、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ＰＮ−４０１、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５８９、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ランピルナス（ｒａｎｐｉｒｎａｓ）、ＲＤＥＡ１１９、レビフ、レゴラフェニブ、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロミデプシン、ロムルチド、ルクソリチニブ、サラジェン、サリノマイシン、サンドスタチン、サルグラモスチム、サト��プラチン、セマクサチニブ（ｓｅｍａｘａｔｉｎｉｂ）、セムスチン、セオカルシトール、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル−メドロール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、スニチニブ、シンスロイド、Ｔ−１３８０６７、タモキシフェン、タムスロシン、タルセバ、タソネルミン、タストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソプレキシン（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（Ｔｅｓｔｒｅｄ）、サリドマイド、チモシンアルファ−１、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チアゾルフィン（ｔｉａｚｏｒｕｆｉｎ）、チルドロン酸、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トセラニブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、タスツズマブ（ｔａｓｔｕｚｕｍａｂ）、テオスルファン（ｔｅｏｓｕｌｆａｎ）、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、トレチノイン、トレキサール（Ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、トロホスファミド、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、バルスポダール、バンデタニブ、バプレオチド、バタラニブ、ベムラフィニブ（ｖｅｍｕｒａｆｉｎｉｂ）、ベルテポルフィン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルミン（ｖｉｎｆｌｕｍｉｎｅ）、ビノレルビン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ビスモデギブ、ゼローダ、Ｚ−１００、ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチン  スチマラマー、ゾフラン、ゾレドロン酸。
【０３０１】
より詳細には、本発明の化合物は、抗体、例えばアフリバーセプト、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシムマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍｕｍａｂ）、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツムマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｕｍａｂ）またはトラスツズマブと、およびまた組換えタンパク質と組み合わせることができる。
【０３０２】
より詳細には、本発明の化合物は、血管新生に対して向けられる処置、例えばベバシズマブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、セジラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、レナリドマイド、コパンリシブまたはサリドマイドと組み合わせて用いることができる。
【０３０３】
抗ホルモン剤およびステロイド性代謝酵素阻害剤との組み合わせは、それらの好都合な副作用プロファイルのため、とりわけ好適である。
【０３０４】
Ｐ−ＴＥＦｂ阻害剤およびＣＤＫ９阻害剤との組み合わせも同じく、可能な相乗効果のため、とりわけ好適である。
【０３０５】
一般に、以下の目的を、本発明の化合物と他の細胞増殖抑制活性または細胞障害活性のある剤との組み合わせを使用して追求することができる：
・  個別の活性成分での処置と比較して腫瘍の増殖を遅延させる、その大きさを低減させる、またはそれを完全に消し去りさえする効力改善；
・  単剤治療の場合よりも低用量で用いられる化学療法剤を用いる可能性；
・  個別の投与と比較して副作用がより少ない、より容認できる治療の可能性；
・  より幅広いスペクトルの新生物障害の処置の可能性；
・  より高い治療への応答率の達成；
・  現在の標準治療と比較してより長い患者の生存期間
加えて、本発明の化合物はまた、放射線療法および／または外科的介入と共に用いることもできる。
【０３０６】
本発明の化合物の調製：
本明細書において：
ＮＭＲシグナルは、それらの特有の外観上の多重度またはその組み合わせを使用して報告される。この関連で、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｉ＝クインテット、ｓｐ＝セプテット、ｍ＝マルチプレット、ｂ＝ブロードシグナルである。多重度が組み合わされたシグナルは、例えば、ｄｄ＝ダブレットのダブレットとして報告される。
【０３０７】
ＣＤＣｌ３    重水素化クロロホルム
ｄｂａ    ジベンジリデンアセトン
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６    重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ    （７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸
ＲＰ−ＨＰＬＣ    逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ    室温
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＨＢＴＵ    Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸
ＰｙＢＯＢ    （ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸
Ｔ３Ｐ    ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン  ２，４，６−トリオキシド
ＬＣＭＳ    質量分析結合液体クロマトグラフィー
ＣＨＡＰＳ    ３−｛ジメチル［３−（４−｛５，９，１６−トリヒドロキシ−２，１５−ジメチルテトラシクロ−［８．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘプタデカン−１４−イル｝ペンタンアミド）プロピル］−アザニウミル｝プロパン−１−スルホネート
（＋）−ＢＩＮＡＰ    （Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
（±）−ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ラセミ体）
ＴＢＴＵ    （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム  フルオロボレート
ＤＣＣ    ジシクロヘキシルカルボジイミド
キサントホス    （９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
一般式Ｉの本発明の化合物の調製についての一般的記載
スキーム１中に示される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の本発明の化合物は、以下に記載される合成経路を介して調製することができる。これらの式は、一般式（Ｉ）の異なる部分を表し、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは各々一般式（Ｉ）について定義されている通りである。ジヒドロピリドピラジノン型の式（Ｉａ）の化合物において、−Ｎ−がＸを置き換え、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８基がＲ１を置き換えており；ジヒドロキノキサリノン型の式（Ｉｂ）の化合物において、−ＣＨ−がＸを置き換え、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８基がＲ１を置き換えており；式（Ｉｃ）の化合物において、Ｘは一般式（Ｉ）について定義されている通りであり、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８基がＲ１を置き換えており、最後に化合物（Ｉｄ）において、式（Ｉ）中でＲ１について定義されている通りの５員の単環式ヘテロアリール−であるＨｅｔＡｒがＲ１を置き換えている。
【化２０】
2016523941.tif 000024
【０３０８】
スキーム１：一般式（Ｉ）の化合物およびその下位グループ（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）。
【０３０９】
以下に論じられる合成順序に加えて、有機化学における当業者の一般知識に従って、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の合成のために他の合成経路を取ることもまた可能である。続くスキーム中に示される合成ステップの順序は拘束力がなく、以下に示される様々なスキームからの合成ステップを組み合わせることで新たな順序を形成してもよい。加えて、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の相互変換を、示されている合成ステージの前または後に実施することができる。かかる変換の例は、保護基の導入もしくは脱離、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、金属触媒性カップリング反応、置換反応または当業者に公知のさらなる反応である。これらの反応は、置換基のさらなる変換を可能にする官能基を導入する変換を含む。それらの導入および除去に適している保護基および方法は、当業者に知られている（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。加えて、２またはそれより多い反応ステップを中間体ワークアップを伴わずに当業者に公知の方法で組み合わせることが可能である（例えばいわゆる「ワンポット」反応において）．
スキーム２は、式（ＩＩ）の単純なピリジン誘導体であって、式中、ＲＨａｌ基は同一であっても異なってもよく、各々ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素であるピリジン誘導体、例えば３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（ＣＡＳ  Ｎｏ．６２４７６−５６−６）または３−アミノ−２，６−ジフルオロピリジン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１０８１１８−６９−０）からの式（Ｖ）のアミドの形成を説明する。（ＩＩ）からの（ＩＩＩ）の調製のため、式（ＩＩａ）のアジドカルボン酸であって、式中、Ｒ４およびＲ５は各々一般式（Ｉ）について定義されている通りであるアジドカルボン酸からアミドを調製するための数多くの方法を用いることが可能である。それゆえに、当業者に公知のカップリング試薬、例えばＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３ＰまたはＤＣＣなどを用いることが可能である。同じく好適なのは、用いられるアジドカルボン酸と無機酸塩化物、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リンまたは塩化オキサリルなどとの反応、その後のピリジンアミンの添加である。必要とされるアジドカルボン酸の調製は文献（Ｃｈｅｍ  Ｅｕｒ  Ｊ（２０１０），１６，ｐ７５７２  ｆｆ，Ｄ．Ｔｉｅｔｚｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（２０１０），７５，ｐ６５３２ｆｆ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．）中に記載されている。アジドカルボン酸は爆発的に分解することがあるため、非常に慎重に取り扱わなければならない。アジド導入に必要とされる試薬の保管も同じく、なしで済ませるべきである。これらの態様は、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．中で論じられている。
【０３１０】
（ＩＩＩ）中のアジド基を還元して式（ＩＶ）のアミンをもたらすため、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンとの反応をＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０１２），６８，ｐ６９７ｆｆ，Ｌａｓｃｈａｔ  ｅｔ  ａｌ．）に従って実行することができる。好適なホスフィンの例はトリメチルホスフィンである。アミン（ＩＶ）は、遊離塩基として、または好都合には塩の形態で、例えば塩酸塩として単離することができる。この目的のため、式（ＩＶ）の粗精製のアミンを非極性溶媒、例えばジエチルエーテル中に溶解し、酸、例えば塩化水素の添加により塩として沈殿させる。一般式（Ｉ）について定義されている通りであるＲ６ラジカルの導入を伴う式（Ｖ）の化合物のさらなる変換は、好ましくは、当業者に公知の還元的アミノ化を介して実行することができる（代表的な手法については、例えば、ＵＳ２０１０／１０５９０６Ａ１を参照されたい）。これは、第一級アミン（ＩＶ）を遊離塩基としてまたは塩の形態で、Ｒ６の導入に適したアルデヒドまたはケトンとその場で反応させることでイミンを与え、次いで後者を好適な還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの添加により転換することで式（Ｖ）の第二級アミンを与えることを伴う。
【化２１】
2016523941.tif 000025
【０３１１】
スキーム２：式（ＩＩ）の３−アミノピリジンからの式（Ｖ）の第二級アミン誘導体の調製
あるいは、式（ＩＶ）の中間体は遊離塩基としてまたは塩の形態で、式（ＩＩ）の単純なピリジン誘導体であって、式中、ＲＨａｌ基は同一であっても異なってもよく、各々ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素であるピリジン誘導体、例えば３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（ＣＡＳ  Ｎｏ．６２４７６−５６−６）または３−アミノ−２，６−ジフルオロピリジン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１０８１１８−６９−０）などと、式（ＩＩｂ）の適切なＮ−保護アミノ酸であって、式中、Ｒ４およびＲ５は各々一般式（Ｉ）について定義されている通りであり、ＳＧは好適な保護基ＳＧ、例えばＢＯＣ、ＦｍｏｃまたはＣｂｚであるＮ−保護アミノ酸との反応により調製することができる（スキーム３）。Ｎ−保護アミノ酸は、典型的に市販されている。当業者に公知のカップリング試薬、例えばＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３ＰまたはＤＣＣなどを用いることが可能である。同じく好適なのは、用いられる式（ＩＩｂ）のＮ−保護アミノ酸と無機酸塩化物、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リンまたは塩化オキサリルなどとの反応、その後のピリジンアミンの添加である。これは式（ＶＩ）の化合物を与え、この化合物は保護基を外すための当業者に公知の方法により式（ＩＶ）の化合物へと変換することができる。
【化２２】
2016523941.tif 000026
【０３１２】
スキーム３：式（ＩＩ）の３−アミノピリジンからの式（ＩＶ）の第二級アミン誘導体の代替的調製
スキーム４中に示されているように、式（Ｖ）の第二級アミンは、環化により、式（ＶＩＩ）のジヒドロピリドピラジノンへと変換することができる。この目的のため、式（Ｖ）の化合物を好適な塩基の存在下、高温で反応させることができる（ＷＯ２０１０／９６４２６Ａ２、実施例１６も参照されたい）。その後に続くアルキル化により化合物（ＶＩＩＩ）を与えることは、Ｒ３−ＬＧであって、式中、Ｒ３は一般式（Ｉ）中で定義されている通りであり、ＬＧは脱離基、好ましくはヨウ化物であるＲ３−ＬＧとの、好適な塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下、当業者に公知の条件下での反応により達成することができる。結果として得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物のエステル誘導体（ＩＸ）へのさらなる変換は、ＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨａｒｔｗｉｇに従ったパラジウム触媒カップリング反応中での、式（ＶＩＩＩａ）の化合物であって、式中、Ａ、Ｒ２およびｎは各々一般式Ｉ中で定義されている通りであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルである化合物との反応により達成することができる（例えば、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），５７６，ｐ１２５ｆｆを参照されたい）。ここで好適なパラジウム供給源の例は、酢酸パラジウムまたはパラジウム（ｄｂａ）錯体、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ  Ｎｏ．５１３６４−５１−３および５２４０９−２２−０）である。変換は、用いられるリガンドに顕著に依存する。実験の節において提示されている例は、このようにして、例えば（＋）−ＢＩＮＡＰの使用を介して得られたものである（ＵＳ２００６／００９４５７Ａ１も参照されたい）。
【化２３】
2016523941.tif 000027
【０３１３】
スキーム４：式（Ｖ）の化合物の式（ＩＸ）のエステルへの変換
一般式（Ｉａ）のカルボキサミドの調製は、スキーム５に従って、式（ＩＸ）のそれぞれのエステルの対応する式（Ｘ）のカルボン酸への加水分解によって、当業者に公知の方法により達成することができる。これらの反応は、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどを用いてアルコール水溶液中で行うことができる。
【０３１４】
このようにして得られたカルボン酸（Ｘ）は、一般に市販されている式Ｒ７Ｒ８ＮＨのアミンであって、式中、Ｒ７およびＲ８は一般式（Ｉ）について定義されている通りであるアミンとの反応により、当業者に周知の方法により付加的に活性化させて、一般式（Ｉａ）の本発明のカルボキサミドへと変換することができる。ここで言及すべき可能な方法としては、好適な塩基の添加を伴うＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＢまたはＴ３Ｐの使用が挙げられる。カルボン酸のそのアミドへの変換は、一般論として、参考書、例えば“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）または“Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｂｏｄａｎｓｋｙ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）などの中に記載されている。
【化２４】
2016523941.tif 000028
【０３１５】
スキーム５：式（ＩＸ）のエステル誘導体の式（Ｉａ）の本発明のカルボキサミドへの変換
式（Ｉｂ）のジヒドロキノキサリノンは、スキーム６中に記載されているように得ることができる。この目的のため、好適なオルト−フルオロニトロベンゼン誘導体、例えば４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（（ＸＩ）；ＣＡＳ  Ｎｏ．３２１−２３−３）を、Ｒ４およびＲ５が各々一般式（Ｉ）について定義されている通りである構造（ＸＩａ）のアミノ酸での求核性イプソ置換により反応させることで、構造（ＸＩＩ）の化合物を与えることが可能である。好適な還元剤でのニトロ基の選択的還元およびその後に続く酸性媒体中でのワークアップにより、式（ＸＩＩＩ）の二環式化合物が直接的に得られる。使用され得る好適な還元剤は、例えば、アルカリ金属亜ジチオン酸塩（Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９９２），２９，Ｐ１８５９−６１，Ｓｈａｆｉｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）、または塩化スズ（ＩＩ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８３），４８，ｐ２５１５ｆｆ，Ｘｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）である。還元および環化の完全な反応順序も同じく記載されている（ＷＯ２０１０／１１６２７０Ａ１、Ｌ．１．ｂ）。塩基性窒素上で置換されている、Ｒ６が一般式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物（ＸＩＶ）の調製のため、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、Ｒ６の導入に適したアルデヒドまたはケトンおよび還元剤と、当業者に公知の還元的アミノ化により反応させることができる。ここで、例えば、還元剤としてのジブチルスズジクロリドと組み合わせてもよいアルキルシランまたはアリールシラン、例えばフェニルシランの使用は、当業者に公知の方法であり、中間体（ＸＩＶ）を十分な収量で与える（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００９），１９，Ｓ．６８８ｆｆ；Ｄ．Ｖ．Ｓｍｉｌ  ｅｔ  ａｌ．）。
【０３１６】
中間体（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）を介した式（Ｉｂ）の本発明の化合物へのさらなる変換は、中間体（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）を介した式（ＶＩＩ）の中間体の式（Ｉａ）の本発明の化合物への変換についてスキーム４および５中に記載されている条件に相当する条件下で行うことができる。
【化２５】
2016523941.tif 000029
【０３１７】
スキーム６：オルト−フルオロニトロベンゼン誘導体、例えば（ＸＩ）からの式（Ｉｂ）の本発明の化合物の調製
あるいは、式（ＸＩＶ）の構造はまた、スキーム７中に記載されているように調製することもできる。この場合、アミノ酸エステル（ＸＶＩＩＩ）は、式（Ｉ）の通りのＲ６ラジカルを既に有している。アミノ酸エステル（ＸＶＩＩＩ）は、窒素上で置換されていないアミノ酸エステル（ＸＩｂ）を、Ｒ６の導入に適したアルデヒドまたはケトンとその場で反応させることでイミンを与え、次いで後者を好適な還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの添加により転換することで式（ＸＶＩＩＩ）の第二級アミンを与えることにより調製される。この反応は、還元的アミノ化のための当業者に公知の条件下で達成される（代表的な方法については、例えば、ＵＳ２０１０／１０５９０６Ａ１を参照されたい）。
【０３１８】
好適なオルト−フルオロニトロベンゼン誘導体、例えば４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（（ＸＩ）；ＣＡＳ  Ｎｏ．３２１−２３−３）とのさらなる反応は、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々一般式（Ｉ）について定義されている通りである式（ＸＶＩＩＩ）のＲ６置換アミノ酸エステルでの求核性イプソ置換を通じて、ＲＥがＣ１−Ｃ６−アルキルである構造（ＸＩＸ）の化合物をもたらす。好適な還元剤でのニトロ基の選択的還元およびその後に続く酸性媒体中でのワークアップにより、式（ＸＩＶ）の二環式化合物が直接的に得られる。使用され得る好適な還元剤は、例えば、アルカリ金属亜ジチオン酸塩（Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９９２），２９，Ｐ１８５９−６１，Ｓｈａｆｉｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）、塩化スズ（ＩＩ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８３），４８，ｐ２５１５ｆｆ，Ｘｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、または好適な酸、例えば塩酸、酢酸もしくは塩化アンモニウム水溶液の存在下での鉄粉である。還元および環化の完全な反応順序は、文献方法（ＷＯ２０１０／１１６２７０Ａ１、Ｌ．１．ｂ）と同様に達成され、炭酸カリウム水溶液中の還元剤として記載されている亜ジチオン酸ナトリウムを、メタノールおよび氷酢酸の混合物中の鉄粉と置き換えてもよい。
【化２６】
2016523941.tif 000030
【０３１９】
スキーム７：合成ステージ（ＸＩＶ）の代替的調製
Ｒ６’が一般式（Ｉ）中のＲ６の定義の通りの置換されていてもよいフェニルである式（ＶＩＩａ）の中間体の調製は、スキーム８中に記載されている。３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（（ＩＩｃ）、ＣＡＳ  Ｎｏ．６２４７６−５６−６）を、式（ＸＸ）の化合物であって、式中、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）について定義されている通りであり、ＬＧおよびＬＧ’は各々互いに独立して脱離基、好ましくは塩素または臭素である化合物、例えば２−ブロモプロピオニルブロミド（ＣＡＳ  ５６３−７６−８）と反応させる。これは、当業者に公知の条件下での、好適な溶媒、例えばジクロロメタンまたはＴＨＦなどを使用した、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの添加を伴う変換によりなされる。塩基はまた、溶媒として用いることもできる。これは、式（ＸＸＩ）の化合物を与える。これらの中間体（ＸＸＩ）は、Ｒ６’が一般式（Ｉ）中のＲ６の定義の通りの置換されていてもよいフェニルである式Ｒ６’−ＮＨ２のアニリンと反応させることで、式（ＸＸＩＩ）の化合物を与える。この反応は、様々な溶媒、例えばトルエンまたはアセトニトリルなどの中での、塩基、例えば炭酸カリウム、ジ−イソ−プロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの添加を伴う高温での反応により達成することができる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００８），１０，ｐ．２９０５ｆｆ，Ｓ．Ｐ．Ｍａｒｓｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）。Ｒ６’が一般式（Ｉ）中のＲ６の定義の通りの置換されていてもよいフェニルである式（ＶＩＩａ）のジヒドロピリドピラジノンは、式（ＸＸＩＩ）の化合物を、好適な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソ−プロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下、高温で、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンあるいはジメチルスルホキシドの中で環化させることにより得られる（ＷＯ２０１０／９６４２６Ａ２、実施例１６も参照されたい）。式（ＶＩＩａ）のこれらの中間体から、スキーム４および５に従って、対応する式（Ｉ）の本発明の化合物であって、式中、Ｘは−Ｎ−であり、Ｒ６’は一般式（Ｉ）中のＲ６の定義の通りの置換されていてもよいフェニルである化合物を調製することが可能である。これは、Ｒ４およびＲ５が互いに異なる場合に式（Ｉ）の前記化合物をラセミ体として与える。これらは、当業者によく知られた分離方法、例えばキラル固定相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離してもよい。
【化２７】
2016523941.tif 000031
【０３２０】
スキーム８：３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（ＩＩｃ）からの式（ＶＩＩａ）の中間体の調製
Ｒ１の代わりにスルホンアミド基を持つ式（Ｉｃ）の本発明の化合物は、スキーム９に従って調製することができる。この関連で、式（ＶＩＩＩ）の化合物（ジヒドロピリドピラジノン誘導体の場合）または式（ＸＶ）の化合物（ジヒドロキノキサリノン誘導体の場合）は、（ＶＩＩＩ）から（ＩＸ）への変換についてスキーム４中で論じられている方法と同様に、ＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨａｒｔｗｉｇに従ったパラジウム触媒カップリング反応中で、式（ＸＸＩＩ）の化合物であって、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびｎは各々一般式（Ｉ）中で定義されている通りである化合物と直接的に反応させることで、式（Ｉｃ）の本発明の化合物を与えることができる。式（ＸＸＩＩ）の化合物は市販されているか、または当業者に公知の方法（例としてＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６），３９，ｐ９０４ｆｆ．，Ｔ．Ｒ．Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．）を介して調製することができる。
【化２８】
2016523941.tif 000032
【０３２１】
スキーム９：式（ＶＩＩＩ）および（ＸＶ）の化合物からの式（Ｉｃ）の本発明の化合物の調製
同様に、この方法は、スキーム１０中に示されるように、スルホンアミド中間体（ＸＸＩＩＩ）を、類似したカルボキサミド（ＸＸＩＩＩａ）であって、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびｎは各々一般式（Ｉ）中で定義されている通りであるカルボキサミドで置き換えることにより、一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のカルボキサミドの調製のための代替的方法として用いることもできる。
【化２９】
2016523941.tif 000033
【０３２２】
スキーム１０：式（ＶＩＩＩ）および（ＸＶ）の化合物からの式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の本発明の化合物の代替的調製
加えて、同じく同様に、ハロゲン化中間体（ＶＩＩＩ）および（ＸＶ）は、スキーム１１中に示されるように、式（ＸＸＩＩＩｂ）の化合物であって、式中、Ａ、Ｒ２およびｎは各々一般式（Ｉ）中で定義されている通りであり、ＨｅｔＡｒは式（Ｉ）中でＲ１について定義されている通りの５員の単環式ヘテロアリール−である化合物との反応を介して、式（Ｉｄ）の本発明の化合物を得るために用いることができる：
【化３０】
2016523941.tif 000034
【０３２３】
スキーム１１：式（ＶＩＩＩ）および（ＸＶ）の化合物からの式（Ｉｄ）の本発明の化合物の調製
式（ＸＸＩＩＩｂ）の化合物は、多くの場合、市販されているか、または当業者に公知である。式（Ｉｄ）の本発明の化合物は、加えて、スキーム１２中に示されるように、上記の方法により調製することができる式（ＸＸＩＶ）の中間体であって、式中、Ａ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは各々一般式（Ｉ）中で定義されている通りであり、ＲＨａｌはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である中間体を、当業者によく知られたスズキカップリングにおいて、複素芳香環ボロン酸または対応するボロン酸エステルであって、式中、ＨｅｔＡｒは式（Ｉ）中でＲ１について定義されている通りの５員の単環式ヘテロアリール−であり、Ｒは水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキル−であり、または−Ｂ（ＯＲ）２はピナコリルボロネートである複素芳香環ボロン酸または対応するボロン酸エステルと反応させることで、式（Ｉｄ）の本発明の化合物を与えることにより得ることができる（Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８、およびその中で引用されている文献も参照されたい）。
【化３１】
2016523941.tif 000035
【０３２４】
スキーム１２：式（ＸＸＩＶ）の化合物からの式（Ｉｄ）の本発明の化合物の代替的調製
加えて、式（Ｉｄ）の本発明の化合物はまた、当業者に公知の方法で、例えば文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（２００６），４７，ｐ４２７１−４，Ｗ．Ｄｕ  ｅｔ  ａｌ．）中に記載されているようなエステルとヒドロキシアミジンとの直接的な反応を介して、スキーム５および６中に示されている式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）のエステル中間体ならびに式（Ｘ）および（ＸＶＩＩ）のカルボン酸から形成させることができる。このプロセスにより、脂肪族で置換されているヒドロキシアミジンおよび芳香族で置換されているヒドロキシアミジンの両方を変換することが可能である。他の複素環を式（Ｘ）および（ＸＶＩＩ）のカルボン酸から進めて調製することもでき、これは例えば、最初に当業者に公知の方法（スキーム５も参照されたい）を用いてアルキルヒドラジドまたはアリールヒドラジドと反応させることでビスアシルヒドラジドを与えて、次いで当業者に公知である水の除去のための試薬、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルまたはバージェス試薬を用いるものである。このようにして、例えば、１，３，４−オキサジアゾール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００５），４８，ｐ４０６８ｆｆ  Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．）を得ることができる。
【０３２５】
記載されている反応経路は、式（ＩＩａ）の鏡像異性的に純粋なアジドカルボン酸もしくは式（ＩＩｂ）もしくは（ＸＩａ）の鏡像異性的に純粋なアミノ酸、または式（ＸＩｂ）の対応するエステルを用いる場合に、順序の始めにおいて、Ｒ４およびＲ５に結合した炭素原子における不斉中心のエピマー化またはラセミ化の非常に大きな抑制を可能にする。
【０３２６】
本発明は同じく、一般式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）
【化３２】
2016523941.tif 000036
【０３２７】
の中間体化合物であって、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは各々一般式（Ｉ）中に定義されている通りであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルである化合物を提供するものであり、この化合物は一般式（Ｉ）の本発明の化合物の調製のために優先的に用いることができる。
【０３２８】
好ましいのは、一般式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）の中間体であって、式中、ＲＥはメチルまたはエチルである中間体である。
【０３２９】
本発明はまたさらに、一般式（Ｘ）および（ＸＶＩＩ）
【化３３】
2016523941.tif 000037
【０３３０】
の中間体化合物であって、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは各々一般式（Ｉ）中に定義されている通りである化合物を提供するものであり、この化合物は一般式（Ｉ）の本発明の化合物の調製のために優先的に用いることができる。
【実施例】
【０３３１】
後に続く例は、本発明の化合物の調製を、本発明をこれらの例に限定することなく説明するものである。
【０３３２】
最初に、本発明の化合物の調製のために優先的に最終的に用いられる中間体の調製の記載がある。
【０３３３】
ＩＵＰＡＣ名はＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．からの命名ソフトウェアＡＣＤ  Ｎａｍｅバッチ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１を使って生成し、必要とされる場合は例えばドイツ語命名法に適合させた。
【０３３４】
塩形態の化学量論
下に記載されている本発明の合成中間体および実施例において化合物が対応する塩基または酸の塩の形態で与えられる場合、それぞれの調製および／または精製プロセスにより得られるかかる塩の正確な化学量論的組成は、概して未知である。より詳細に指定されないかぎり、名称および構造式への付加、例えば「ヒドロクロリド」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「ｘ  ＨＣｌ」、「ｘ  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ  Ｎａ＋」などは、かかる塩の場合に化学量論的に理解されるものではなく、その中に含まれる塩形成性の構成成分に関する記述的特質を持つにすぎない。
【０３３５】
これは、合成中間体および実施例またはそれらの塩が記載されている調製および／または精製プロセスにより溶媒和物、例えば水和物の形態で得られ、その化学量論的組成（定義されているタイプである場合）が未知である場合に、対応して当てはまる。
【０３３６】
中間体の調製
中間体１：
（２Ｒ）−２−アジド−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化３４】
2016523941.tif 000038
【０３３７】
２５０ｍｌジメチルアセトアミド中の６．６ｇの（２Ｒ）−２−アジドプロパン酸（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（２０１０），１６，ｐ．７５７２−７５７８）の溶液に、−１０℃で、５．０２ｍｌの塩化チオニルを滴下して加えた。混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次いで１０．６ｇの３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（市販品；ＣＡＳ  Ｎｏ．６２４７６−５６−６）を加えた。混合物を室温まで徐々に温め、さらに３時間撹拌した。反応溶液を水と混ぜ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  グラジエント）により精製した。これは、１０．６ｇの（２Ｒ）−２−アジド−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパンアミドを与えた。
【０３３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４７（ｄ，３Ｈ）；４．２７（ｑ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；１０．０８（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体２：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドヒドロクロリド
【化３５】
2016523941.tif 000039
【０３３９】
アルゴン下で、１５０ｍｌのＴＨＦ中１０．０ｇの中間体１の溶液を、室温で、５０ｍｌのトリメチルホスフィン溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）と徐々に混ぜた。混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで水を加えた。混合物を減圧下で完全に濃縮し、残渣を水中に取り入れた。水溶液をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に取り入れ、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液（１Ｍ）と混ぜた。形成された結晶を吸引ろ過して分け、乾燥キャビネット内で減圧下で乾燥させた。これは、１１．４ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドヒドロクロリドを与えた。この生成物をさらに精製することなく、さらに変換した。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５０（ｄ，３Ｈ）；４．２３（ｂｑ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．４２  ｂｓ，３Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ）．
中間体３：
Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化３６】
2016523941.tif 000040
【０３４１】
アルゴン下で、４００ｍｌのジクロロメタン中１０ｇの中間体２、４．０４ｇのシクロペンタノンおよび６．０６ｇの酢酸ナトリウムの溶液を、０℃で、２３．５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと混ぜた。２４時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に慎重に注ぎ、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  グラジエント）により精製した。これは、８．４ｇのＮ２−シクロペンチル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
【０３４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２７（ｄ，３Ｈ）；１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．５９−１．７３（ｍ，３Ｈ）；１．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ）；３．０６（ｑｉ，１Ｈ）；３．２７（ｑ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，１Ｈ）．
中間体４：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロペンチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３７】
2016523941.tif 000041
【０３４３】
２００ｍｌのＤＭＦ中８．４ｇの中間体３および３７．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、浴温度１７０℃で９６時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。トルエンを加え、混合物をもう一度減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  グラジエント）により精製した。これは、６．７ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロペンチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｄ，３Ｈ）；１．４７−１．８３（ｓｍ，６Ｈ）；１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ）；４．１２（ｑ，１Ｈ）；４．１９（ｑｉ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；１０．６１（ｓ，１Ｈ）．
中間体５：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３８】
2016523941.tif 000042
【０３４５】
１８０ｍｌのＤＭＦ中６．７ｇの中間体４および２．３５ｍｌのヨウ化メチルの溶液を、０℃で、少しずつに分けた１．５１ｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と混ぜた。０℃で１時間撹拌後、混合物を氷水上に注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ２：１）により精製した。これは、７．１ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ）；１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．６３−１．８２（ｍ，４Ｈ）；１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｑｉ，１Ｈ）；４．２７（ｑ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）．
中間体６：
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化３９】
2016523941.tif 000043
【０３４７】
６８ｍｌのトルエン中９００ｍｇの中間体５、９２３ｍｇのメチル  ３−アミノベンゾエート（ＣＡＳ  ４５１８−１０−９）、１３７ｍｇの酢酸パラジウム、４．９８ｇの炭酸セシウムおよび３８０ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を１１０℃、アルゴン下で３．５時間撹拌した。反応溶液をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  グラジエント）により精製した。これは、８５０ｍｇのメチル  ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。
【０３４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２２（ｄ，３Ｈ）；１．５７−１．８５（ｍ，６Ｈ）；１．９９−２．１４（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｑ，１Ｈ）；４．５１（ｑｉ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；６．３２（ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）．
中間体７：
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化４０】
2016523941.tif 000044
【０３４９】
６．５ｍｌのＴＨＦおよび４９ｍｌのメタノール中８２０ｍｇの中間体６の溶液を室温で２１ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液と混ぜ、６０℃で５．５時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。水相を塩酸でｐＨ＜３に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、８２０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．４５−１．７５（ｍ，６Ｈ）；１．９２−２．０９（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；４．１９（ｑ，１Ｈ）；４．５４（ｑｉ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．６４（ｄｄ，１Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．９８（ｓ，１Ｈ）；１２．６５（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体８：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化４１】
2016523941.tif 000045
【０３５１】
中間体３の調製と同じように、Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−アラニンアミドを、４２６ｍｌのジクロロメタン中８ｇの中間体２、３．８５ｍｇのテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オン、４．８１ｇの酢酸ナトリウムおよび１８．８ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、８．７ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。これを中間体９の合成において粗精製の生成物として用いた。
【０３５２】
より大規模の反応：
０℃で、１２．１ｇの酢酸ナトリウムおよび４７ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを１．０７ｌのジクロロメタン中２０ｇの中間体２および９．６ｇ  テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの懸濁液に加えた。混合物を室温まで温めながら１６時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に慎重に注ぎ、撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  グラジエント）により精製した。これは、１５ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３７−１．５５（ｍ＋ｄ，５Ｈ）；１．８１−１．８９（ｍ，１Ｈ）；１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ）；２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｄｔ，２Ｈ）；３．４５（ｑ，１Ｈ）；３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ）；１０．３３（ｓ，１Ｈ）．
中間体９：
（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化４２】
2016523941.tif 000046
【０３５４】
中間体４の合成と同じように、２４２ｍｌのＤＭＦ中５ｇの中間体８および４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、浴温度１７０℃で４５時間後、（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。これは、２．３３ｇを与えた。
【０３５５】
より大規模の反応：
１７０ｍｌのＤＭＦ中７．８ｇの中間体８および３１．７ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、４つの個別の圧力容器に分けて密封し、１７５℃の浴温度で１０時間加熱した。室温まで冷却後、溶液を再び合わせ、酢酸エチルで希釈し、半飽和の（ｓｅｍｉｓａｔｕｒａｔｅｄ）塩化ナトリウム溶液で３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  グラジエント）により精製した。これは、４．１ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３２（ｄ，３Ｈ）；１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．７４−１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ）；２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ）；３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ）；４．０２−４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ）；４．５６（ｔｔ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）．
中間体１０：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化４３】
2016523941.tif 000047
【０３５７】
中間体５の調製と同じように、（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、９８ｍｌのＤＭＦ中２．３ｇの中間体９、４６５ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．７３ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  グラジエント）は、２．３ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０３５８】
より大規模の反応：
１３７ｍｌのＤＭＦ中３．２ｇの中間体９、６４７ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および１．０１ｍｌのヨウ化メチルの溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム溶液および半飽和の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、２．８ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。この化合物のエナンチオマー純度は概して＞９０％  ｅｅであったが、キラル分取ＨＰＬＣによりさらに精製することができた。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２３（ｄ，３Ｈ）；１．６２−１．６９（ｍ，１Ｈ）；１．８１（ｄｑ，１Ｈ）；１．９６（ｄｑ，１Ｈ）；２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ）；３．３１（ｓ，１Ｈ）；３．５１−３．６２（ｍ，２Ｈ）；４．０２−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．３１（ｑ，１Ｈ）；４．５４（ｔｔ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）．
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  １２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｘ３０ｍｍ；溶出液：ヘキサン／２−プロパノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速３５ｍｌ／分；温度：２５℃；検出器：ＤＡＤ  ９９６スキャン：２８０ｎｍ。
【０３６０】
Ｒｔ＝１２．３−１３．８分
中間体１１：
Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｄ−アラニン
【化４４】
2016523941.tif 000048
【０３６１】
１５０ｍｌのエタノールおよび６０ｍｌの水中１３．５７ｇの４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン、５．４９ｇのＤ−アラニンおよび１０．６６ｇの炭酸カリウムの溶液を還流下で６時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を１Ｍ塩酸の添加により酸性化し、形成された生成物を沈殿としてろ過して分けた。これは、１７．３６ｇのＮ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｄ−アラニンを与えた。
【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４６（ｄ，３Ｈ）；４．５２−４．６２（ｍ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）．
中間体１２：
（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化４５】
2016523941.tif 000049
【０３６３】
１５０ｍｌの水中５．１９ｇの中間体１１および４．９６ｇの炭酸カリウムの溶液に、５０ｍｌの水中９．３７ｇの亜ジチオン酸ナトリウム溶液を室温で３０分かけて滴下して加えた。室温でさらに３０分後、反応混合物を２Ｍ塩酸の添加により酸性化し、短時間撹拌した。混合物を炭酸カリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。これは、１．８８ｇの（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４７（ｄ，３Ｈ）；３．９０（ｂｓ，１Ｈ）；４．０３（ｑ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；６．８７（ｄｄ，１Ｈ）；８．６８（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体１３：
（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化４６】
2016523941.tif 000050
【０３６５】
４０ｍｌのＴＨＦ中１．５４ｇの中間体１２、１．９ｇのテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン、２．１ｇのフェニルシランおよび１．９４ｇのジブチルスズジクロリドの溶液を室温で９６時間撹拌した。溶液を減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  グラジエント）により精製した。これは、１．９７ｇの（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０３６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１８（ｄ，３Ｈ）；１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ）；１．７８−２．００（ｍ，３Ｈ）；３．４１−３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｔｔ，１Ｈ）；４．００−４．１７（ｍ，３Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；９．５０（ｓ，１Ｈ）．
中間体１４：
（３Ｒ）−６−ブロモ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化４７】
2016523941.tif 000051
【０３６７】
中間体５の調製と同じように、（３Ｒ）−６−ブロモ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを、３５ｍｌのＤＭＦ中１．９７ｇの中間体１３、３６３ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．５７ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  グラジエント）は、１．５４ｇの（３Ｒ）−６−ブロモ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１０（ｄ，３Ｈ）；１．６２−１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．７４−２．００（ｍ，３Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．４１−３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．６１（ｔｔ，１Ｈ）；４．００−４．２０（ｍ，３Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）．
中間体１５：
（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化４８】
2016523941.tif 000052
【０３６９】
４０ｍｌのＴＨＦ中１．５４ｇの中間体１２、２．５９ｇの４−メトキシベンズアルデヒド、２．０６ｇのフェニルシランおよび１．９３ｇのジブチルスズジクロリドの溶液を室温で９６時間撹拌した。溶液を減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  グラジエント）により精製した。これは、２．０６ｇの（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０３７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１８（ｄ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｑ，１Ｈ）；４．０９（ｄ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．８５−６．９５（ｍ，４Ｈ）；７．２４（ｄ，２Ｈ）；９．００（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体１６：
（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化４９】
2016523941.tif 000053
【０３７１】
中間体５の調製と同じように、（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを、３５ｍｌのＤＭＦ中２．０３ｇの中間体１５、３３７ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．５２ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  グラジエント）は、１．３４ｇの（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０３７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９９（ｄ，３Ｈ）；３．２６（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｑ，１Ｈ）；４．１５（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｂｓ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，２Ｈ）；６．９６−７．０１（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｄ，２Ｈ）．
中間体１７：
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化５０】
2016523941.tif 000054
【０３７３】
中間体６の調製と同じように、メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを、１ｇの中間体１０および９７１ｍｇのメチル  ３−アミノベンゾエートから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  グラジエント）は、２８０ｍｇのメチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。この反応を２回実行した。
【０３７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（ｄ，３Ｈ）；１．６８（ｂｄ，１Ｈ）；１．８２（ｄｑ，１Ｈ）；１．９９（ｄｑ，１Ｈ）；２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．０１−４．１３（ｍ，２Ｈ）；４．３１（ｑ，１Ｈ）；４．５９（ｂｓ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；６．３２（ｂｓ，１Ｈ）；７．０６（ｂｄ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｂｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）．
中間体１８：
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化５１】
2016523941.tif 000055
【０３７５】
中間体７の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を、５００ｍｇのメチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート（中間体１７について記載されているように調製したもの）および２７７ｍｇの水酸化リチウムから進めて調製した。これは、３７０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
【０３７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５３−１．６３（ｍ，１Ｈ）；１．７２（ｄｑ，１Ｈ）；１．８７（ｄｑ，１Ｈ）；１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｄｔ，１Ｈ）；３．５２（ｄｔ，１Ｈ）；３．８６−３．９７（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，１Ｈ）；４．５１（ｔｔ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．７４（ｂｄ，１Ｈ）；８．２９（ｔ，１Ｈ）；９．０１（ｓ，１Ｈ）；１２．７９（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体１９：
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンゾエート
【化５２】
2016523941.tif 000056
【０３７７】
中間体６の調製と同じように、メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンゾエートを、１ｇの中間体１０および１．１６ｇのメチル  ３−アミノ−４−メトキシベンゾエート（ＣＡＳ  ２４８１２−９０−６）から進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  グラジエント）は、９５０ｍｇのメチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンゾエートを与えた。
【０３７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２３（ｄ，３Ｈ）；１．６２−１．７２（ｍ，１Ｈ）；１．７９（ｄｑ，１Ｈ）；１．９４（ｄｑ，１Ｈ）；２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｄｔ，１Ｈ）；３．６３（ｄｔ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．９７−４．０６（ｍ，２Ｈ）；４．３１（ｑ，１Ｈ）；４．７１（ｔｔ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；６．７６（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄｄ，１Ｈ）；８．７４（ｄ，１Ｈ）．
中間体２０：
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸
【化５３】
2016523941.tif 000057
【０３７９】
中間体７の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸を、９３０ｍｇの中間体１９および４８０ｍｇの水酸化リチウムから進めて調製した。これは、５２０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸を与えた。
【０３８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３１（ｄ，３Ｈ）；１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ）；１．８４（ｄｑ，１Ｈ）；１．９８（ｄｑ，１Ｈ）；２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｄｔ，１Ｈ）；３．８８（ｄｔ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．９９−４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．３６（ｑ，１Ｈ）；４．９４−５．０５（ｍ，１Ｈ）；６．３３（ｄ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；８．２６（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体２１：
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）アラニンメチルエステル
【化５４】
2016523941.tif 000058
【０３８１】
１００ｍｌのジクロロメタン中２．９ｇの２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、３．３５ｇのＤ−アラニンメチルエステルヒドロクロリドおよび３．３ｍｌのトリエチルアミンの溶液を、室温で、８．５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと混ぜた。混合物を３０分間撹拌し、次いで２．３ｍｌの氷酢酸を徐々に加えた。混合物を一晩撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これは、４．７ｇのＮ−（２，６−ジフルオロベンジル）アラニンメチルエステルを与えた。
【０３８２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０３８３】
Ｒｔ＝０．５３分。
【０３８４】
中間体２２：
６−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化５５】
2016523941.tif 000059
【０３８５】
２０ｍｌのエタノールおよび８ｍｌの水中２．３ｇのＮ−（２，６−ジフルオロベンジル）アラニンメチルエステル（中間体２１）、２ｇの４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンおよび１．５３ｇの炭酸カリウムの混合物を１００℃で６時間撹拌した。混合物を室温でさらに７２時間撹拌し、次いで水で希釈した。混合物のｐＨが＜７になるまで１Ｎ塩酸を加えた。形成された沈殿を吸引ろ過して分けた。反応を同スケールで繰り返し、計４．７ｇのＮ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）アラニンを得た。このうち、２．２ｇを１２ｍｌのメタノールおよび１２ｍｌの氷酢酸中で１．０４ｇの鉄粉と混ぜ、１０５℃で２時間撹拌した。この反応をさらに２．４ｇのＮ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）アラニンおよび１．１３ｇの鉄粉を使用して繰り返した。反応が完了したら、２つのバッチを合わせた。混合物をろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をろ液に加え、ろ液をジクロロメタンで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  グラジエント）により精製した。これは、９７０ｍｇの６−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；３．７３（ｄ，１Ｈ）；４．３１（ｓ，１Ｈ）；４．２６（ｓ，１Ｈ）；４．６９（ｓ，１Ｈ）；４．６４（ｓ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，１Ｈ）；７．０９−７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．３６−７．５２（ｍ，１Ｈ）；１０．５１（ｓ，１Ｈ）．
中間体２３：
６−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化５６】
2016523941.tif 000060
【０３８７】
中間体５の調製と同じように、６−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを、１５ｍｌのＤＭＦ中９７０ｍｇの中間体２２、１７０ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．２４ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。抽出ワークアップ後、１．１５ｇの（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを粗精製の生成物として得た。
【０３８８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０３８９】
Ｒｔ＝１．３６分。
【０３９０】
中間体２４：
エチル  ３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化５７】
2016523941.tif 000061
【０３９１】
中間体６の調製と同じように、エチル  ３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを、１８２ｍｇの中間体２３および１４８ｍｇのエチル  ３−アミノベンゾエートから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  グラジエント）は、６０ｍｇのエチル  ３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。
【０３９２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０３９３】
Ｒｔ＝１．３８分。
【０３９４】
中間体２５：
３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化５８】
2016523941.tif 000062
【０３９５】
中間体７の調製と同じように、３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸を、６０ｍｇの中間体２４および２６ｍｇの水酸化ナトリウムから進めて調製した。これは、４０ｍｇの３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
【０３９６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０３９７】
Ｒｔ＝１．１２分。
【０３９８】
中間体２６：
Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化５９】
2016523941.tif 000063
【０３９９】
中間体３の調製と同様に、Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを、８０ｍｌのジクロロメタン中１．５ｇの中間体２、７０７ｍｇのシクロヘキサノン、９０９ｍｇの酢酸ナトリウムおよび３．５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、１．３ｇのＮ２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを粗精製の生成物として与え、この生成物はさらに精製せずに次のステップのために用いることができた。
【０４００】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０４０１】
Ｒｔ＝１．４９分（Ｍ＋＋１＝３１６，３１８，３２０）
中間体２７：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘキシル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化６０】
2016523941.tif 000064
【０４０２】
中間体４の合成と同様に、（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘキシル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１００ｍｌのＤＭＦ中１．３ｇの中間体２６および５．５９ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で１２０時間加熱することにより調製した。これは、１．０８ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロキシル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．１５−１．９７（５ｍ，１０Ｈ）；４．０３−４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｑ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ）．
中間体２８：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化６１】
2016523941.tif 000065
【０４０４】
中間体５の調製と同様に、（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、５０ｍｌのＤＭＦ中１．０８ｇの中間体２７、２３２ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．３６ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）による精製は、１．０６ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ）；１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．６３−１．８２（ｍ，４Ｈ）；１．９４−１．９８（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｑｉ，１Ｈ）；４．２７（ｑ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）．
中間体２９：
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化６２】
2016523941.tif 000066
【０４０６】
中間体６の調製と同じように、メチル  ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを、１．５ｇの中間体２８および１．５７ｇのメチル  ３−アミノベンゾエートから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５０％酢酸エチル含量までのグラジエント）は、２ｇのメチル  ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。
【０４０７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０４０８】
Ｒｔ＝１．４０分。
【０４０９】
中間体３０：
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化６３】
2016523941.tif 000067
【０４１０】
中間体７の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を、２．０ｇの中間体２９および０．９８ｇの水酸化ナトリウムから進めて調製した。これは、１．７８ｇの３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
【０４１１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０４１２】
Ｒｔ＝１．１８分。
【０４１３】
中間体３１：
Ｎ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化６４】
2016523941.tif 000068
【０４１４】
中間体３の調製と同様に、Ｎ２−（１−メチルエチル）−Ｎ１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを、４０ｍｌのジクロロメタン中０．５ｇの中間体２、０．２７ｍｌのアセトン、３０３ｍｇの酢酸ナトリウムおよび１．１８ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、４２０ｍｇのＮ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。これを、次のステージの合成において直接的に用いた。
【０４１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０２（ｄ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；２．７７（ｓｐ，１Ｈ）；３．３０（ｑ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，１Ｈ）．
中間体３２：
（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化６５】
2016523941.tif 000069
【０４１６】
中間体４の合成と同様に、（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、４０ｍｌのＤＭＦ中４２０ｍｇの中間体３１および２．１ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で７２時間加熱することにより調製した。これは、３２０ｍｇの（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．２４（ｄ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；４．１６（ｑ，１Ｈ）；４．４３（ｓｐ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；１０．５６（ｓ，１Ｈ）．
中間体３３：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化６６】
2016523941.tif 000070
【０４１８】
中間体５の調製と同様に、（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、２０ｍｌのＤＭＦ中３２０ｍｇの中間体３２、８０ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．１３ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ２：１）による精製は、２８０ｍｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１２（ｄ，３Ｈ）；１．２３（ｄ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；４．３２（ｑ，１Ｈ）；４．４７（ｓｐ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）．
中間体３４：
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化６７】
2016523941.tif 000071
【０４２０】
中間体６の調製と同じように、メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを、１．１ｇの中間体３３および１．２４ｇのメチル  ３−アミノベンゾエートから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５０％酢酸エチル含量までのグラジエント）は、１．１ｇのメチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。
【０４２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（ｄ，３Ｈ）；１．３０（ｄ，３Ｈ）；１．３６（ｄ，３Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．３２（ｑ，１Ｈ）；４．７７（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；６．３３（ｂｓ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．６４（ｂｄ，１Ｈ）；８．１７（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体３５：
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化６８】
2016523941.tif 000072
【０４２２】
９ｍｌのＴＨＦおよび６７ｍｌのメタノール中１．１ｇの中間体３４の溶液を室温で２８１ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液と混ぜ、６０℃で４時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、１．７８ｇの３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
【０４２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．２３（ｄ，３Ｈ）；１．３０（ｄ，３Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）Ｍ；４．７５（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．３１  ８ｔ，１Ｈ）；７．３８（ｂｄ，１Ｈ）；７．６４（ｂｄ，１Ｈ）；８．５８（ｔ，１Ｈ）；８．９９（ｓ，１Ｈ）；１２．７３（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体３６：
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化６９】
2016523941.tif 000073
【０４２４】
中間体３の調製と同様に、Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを、８０ｍｌのジクロロメタン中１．５ｇの中間体２、８０９ｍｇのシクロヘプタノン、９０９ｍｇの酢酸ナトリウムおよび３．５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、１．４ｇのＮ２−シクロヘプチル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
【０４２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２６（ｄ，３Ｈ）；１．２９−１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．４２−１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．５５−１．６９（ｍ，３Ｈ）；１．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ）；２．５６−２．６７（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，１Ｈ）．
中間体３７：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化７０】
2016523941.tif 000074
【０４２６】
中間体４の合成と同様に、（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、７０ｍｌのＤＭＦ中１．４ｇの中間体３６および５．７７ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で７２時間加熱することにより調製した。これは、１．１８ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．３７−１．６３（ｍ，６Ｈ）；１．６３−２．００（ｍ，６Ｈ）；３．９６−４．０９（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｑ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；１０．５７（ｓ，１Ｈ）．
中間体３８：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化７１】
2016523941.tif 000075
【０４２８】
中間体５の調製と同様に、（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、５０ｍｌのＤＭＦ中１．１８ｇの中間体３７、２４１ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．３８ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）による精製は、１．１１ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．３８−１．６３（ｍ，６Ｈ）；１．６３−１．８４（ｍ，４Ｈ）；１．８３−２．０３（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；４．００−４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｑ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）．
中間体３９：
Ｎ２−ベンジル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化７２】
2016523941.tif 000076
【０４３０】
中間体３の調製と同様に、Ｎ２−ベンジル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを、８０ｍｌのジクロロメタン中１．５ｇの中間体２、７６５ｍｇのベンズアルデヒド、９０９ｍｇの酢酸ナトリウムおよび３．５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、１．５ｇのＮ２−ベンジル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ）；３．２９（ｑ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，２Ｈ）；７．２３（ｔ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，１Ｈ）．
中間体４０：
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化７３】
2016523941.tif 000077
【０４３２】
中間体４の合成と同様に、（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１００ｍｌのＤＭＦ中１．４ｇの中間体３９および５．８８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で７２時間加熱することにより調製した。これは、１．１４ｇの（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１８（ｄ，３Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．２９（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｄ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；７．２３−７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．３３−７．４１（ｍ，４Ｈ）；１０．７０（ｓ，１Ｈ）．
中間体４１：
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化７４】
2016523941.tif 000078
【０４３４】
中間体５の調製と同じように、（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、５０ｍｌのＤＭＦ中１．１４ｇの中間体４０、２３８ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．３７ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）による精製は、１．１５ｇの（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｄ，３Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｑ，１Ｈ）；４．２８（ｄ，１Ｈ）；５．１１（ｄ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；７．２２−７．４２（ｍ，６Ｈ）．
中間体４２：
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化７５】
2016523941.tif 000079
【０４３６】
６３．４ｍｌのトルエン中９００ｍｇの中間体４１、８５７ｍｇのメチル  ３−アミノベンゾエート（ＣＡＳ  ４５１８−１０−９）、６４ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、２．７７ｇの炭酸セシウムおよび１７６ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を１２０℃、アルゴン雰囲気下で１４時間撹拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、９２０ｍｇのメチル  ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１２（ｄ，３Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．２８（ｄ，１Ｈ）；５．３３（ｄ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．２２−７．４２（ｍ，８Ｈ）；７．６３（ｂｄ，１Ｈ）；８．５０（ｔ，１Ｈ）；９．０９（ｓ，１Ｈ）．
中間体４３：
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化７６】
2016523941.tif 000080
【０４３８】
６．８ｍｌのＴＨＦおよび５１ｍｌのメタノール中９００ｍｇの中間体４２の溶液を室温で２２ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液と混ぜ、６０℃で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、７７０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
【０４３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１２（ｄ，３Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｑ，１Ｈ）；４．２７（ｄ，１Ｈ）；５．３１（ｄ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．１８−７．４０（ｍ，８Ｈ）；７．６７（ｂｄ，１Ｈ）；８．３４（ｔ，１Ｈ）；９．０１（ｓ，１Ｈ）；１２．５０（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体４４：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−オキソプロパンアミド
【化７７】
2016523941.tif 000081
【０４４０】
０℃で、１４．６ｍｌの塩化チオニルを１５０ｍｌのＤＭＦ中１７．６ｇのピルビン酸の溶液にゆっくり加えた。混合物を１５分間撹拌し、１６．３ｇの２，６−ジクロロピリジン−３−アミン（ＣＡＳ  ６２４７６−５６−６）を次いで加えた。混合物を室温で１６時間撹拌したままにし、３００ｍｌの氷水中に注いだ。沈殿をろ過して分け、水で洗浄した。これは、９．８ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−オキソプロパンアミドを与えた。
【０４４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４４（ｓ，３Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；１０．０３（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体４５：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−メトキシエチル）アラニンアミド
【化７８】
2016523941.tif 000082
【０４４２】
室温で、２．１６ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、５２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび０．４２ｍｌの酢酸中１．７ｇの中間体４４および６０３ｍｇの２−メトキシエチルアミンの溶液に加えた。混合物を１６時間撹拌した。反応物を水中で撹拌し、ジクロロメタンで洗浄した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これは、２．１３ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−メトキシエチル）アラニンアミドを与えた。
【０４４３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０４４４】
Ｒｔ＝０．６２分（Ｍ＋＋１＝２９２／２９４／２９６）
中間体４６：
６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化７９】
2016523941.tif 000083
【０４４５】
中間体４の合成と同様に、６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、５ｍｌのＤＭＦ中２．９ｇの中間体４５および１３．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で７２時間加熱することにより調製した。これは、１．０ｇの６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｄ，３Ｈ）；３．１９−３．３１（ｍ＋ｓ，４Ｈ）；３．４５−３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．９９（ｄｔ，１Ｈ）；４．１４（ｑ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ）；１０．６２（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体４７：
６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化８０】
2016523941.tif 000084
【０４４７】
中間体５の調製と同様に、６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、９ｍｌのＤＭＦ中１．０ｇの中間体４６、２５６ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．３７ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  グラジエント）による精製は、７３０ｍｇの６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１７（ｄ，３Ｈ）；３．１９−３．３１（ｍ＋２ｓ，７Ｈ）；３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ）；４．０２（ｄｔ，１Ｈ）；４．２８（ｑ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）．
中間体４８：
メチル  ３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化８１】
2016523941.tif 000085
【０４４９】
１２６ｍｌのトルエン中１．６ｇの中間体４７、１．７ｇのメチル  ３−アミノベンゾエート（ＣＡＳ  ４５１８−１０−９）、１２７ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、５．５ｇの炭酸セシウムおよび３５１ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を、１２０℃、アルゴン雰囲気下で１４時間撹拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １００％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、１．５ｇのメチル  ３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３（ｄ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｔ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．１１−４．２４（ｍ，２Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．３４  ８ｔ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｔ，１Ｈ）；９．０５（ｓ，１Ｈ）．
中間体４９：
３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化８２】
2016523941.tif 000086
【０４５１】
１２ｍｌのＴＨＦおよび９２ｍｌのメタノール中１．５ｇの中間体４８の溶液を室温で３９ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液と混ぜ、６０℃で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、１．３ｍｇの３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
【０４５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３（ｄ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．５４−３．６４（ｍ，２Ｈ）；４．１１−４．２２（ｍ，２Ｈ）；６．２１（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，１Ｈ）；８．３８（ｔ，１Ｈ）；８．９９（ｓ，１Ｈ）；１２．６１（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体５０：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カーボネート
【化８３】
2016523941.tif 000087
【０４５３】
中間体３の調製と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カーボネートを、６０ｍｌのジクロロメタン中２ｇの中間体２、２．０２ｇの１−Ｂｏｃ−４−ピペリジン−１−オン（ＣＡＳ  ７９０９９−０７−３）、１．２１ｇの酢酸ナトリウムおよび４．７ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、４．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カーボネートを粗精製の生成物として与え、この生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。
【０４５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０．１．２５（ｍ，２Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．７４（ｂｄ，１Ｈ）；１．８９（ｂｄ，１Ｈ）；２．６７−２．８３（ｂｓ，２Ｈ）；３．３９（ｑ，１Ｈ）；３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．６６（ｄ，１Ｈ）．
中間体５１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カーボネート
【化８４】
2016523941.tif 000088
【０４５５】
中間体４の合成と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カーボネートを、５ｍｌのＤＭＦ中１．０２ｇの中間体５０および３．４ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で１８時間加熱することにより調製した。これは、５７７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カーボネートを与えた。
【０４５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ）；１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ）；２．６８−２．９０（ｂｓ，２Ｈ）；３．９８−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ）．
中間体５２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カーボネート
【化８５】
2016523941.tif 000089
【０４５７】
中間体５の調製と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カーボネートを、６．６ｍｌのＤＭＦ中５７３ｍｇの中間体５１、９８ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．１４ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  グラジエント）による精製は、４６０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カーボネートを与えた。
【０４５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．５５−１．６３（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｑｄ，１Ｈ）；１．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ）；２．７１−２．９１（ｂｓ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．９９−４．１１（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｔｔ，１Ｈ）；４．３０（ｑ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）．
中間体５３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（エトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８６】
2016523941.tif 000090
【０４５９】
６．５ｍｌのトルエン中２０９ｍｇの中間体５２、２５５ｇのエチル  ３−アミノベンゾエート（ＣＡＳ  ５８２−３３−２）、３３ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、１．２ｇの炭酸セシウムおよび９１ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を１２０℃、アルゴン雰囲気下で２時間、および室温で１４時間撹拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ６０％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、３３８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（エトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを与えた。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１，０７（ｄ，３Ｈ）；１．３１（ｔ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．５６（ｑｄ，１Ｈ）；１．６２（ｂｄ，１Ｈ）；１．７４（ｑｄ，１Ｈ）；２．００（ｂｄ，１Ｈ）；２．６８−２．９３（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．９９−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｑ，１Ｈ）；４．２９（ｑ，１Ｈ）；４．３６（ｔｔ，１Ｈ）；６．２５／ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｔ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｔ，１Ｈ）；９．０４（ｓ，１Ｈ）．
中間体５４：
３−（｛（３Ｒ）−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）安息香酸
【化８７】
2016523941.tif 000091
【０４６１】
５ｍｌのメタノール中３３４ｍｇの中間体５３の溶液を室温で１２８ｍｇの水酸化ナトリウムと混ぜ、５０℃で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、２７０ｍｇの３−（｛（３Ｒ）−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）安息香酸を与えた。
【０４６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．４８−１．７８（ｍ，３Ｈ）；１．９７（ｂｄ，１Ｈ）；２．７３−３．００（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｂｓ，２Ｈ）；４．２０（ｑ，１Ｈ）；４．４６（ｔｔ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｂｓ，１Ｈ）；９．００（ｓ，１Ｈ）；１２．８３（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体５５：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｄ−アラニンアミド
【化８８】
2016523941.tif 000092
【０４６３】
中間体３の調製と同じように、Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｄ−アラニンアミドを、１００ｍｌのジクロロメタン中２．８５ｇの中間体２、１．７６ｇの４，４−ジメチルシクロヘキサノン（ＣＡＳ  ４２５５−６２−３）、１．７３ｇの酢酸ナトリウムおよび６．７ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、４．０ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
【０４６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２−０．８９（ｍ，８Ｈ）；１．０９−１．１８（ｍ，３Ｈ）；１．２０−１．３９（ｍ，９Ｈ）；１．５２−１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．６９−１．７８（ｍ，１Ｈ）；２．３０−２．４１（ｍ，１Ｈ）；３．３３（ｑ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，１Ｈ）．
中間体５６：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化８９】
2016523941.tif 000093
【０４６５】
中間体４の合成と同じように、（３Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、２０ｍｌのＤＭＦ中３．９６ｇの中間体５５および１６ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で１６時間加熱することにより調製した。これは、２．４９ｍｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８６（ｄ，１Ｈ）；０．９１（ｓ，３Ｈ）；０．９８（ｓ，３Ｈ）；１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．２４−１．３５（ｍ，３Ｈ）；１．３６−１．４７（ｍ，３Ｈ）；１．８３（ｄｄ，１Ｈ）；１．９７−２．１１（ｍ，１Ｈ）；３．８１−３．９３（ｍ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；１０．５４（ｓ，１Ｈ）．
中間体５７：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９０】
2016523941.tif 000094
【０４６７】
中間体５の調製と同じように、（３Ｒ−６−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、３６ｍｌのＤＭＦ中２．４９ｇの中間体５６、５２９ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．７６ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ３０％酢酸エチル含量までのグラジエント）による精製は、１．３ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７−０．９４（ｍ，３Ｈ）；０．９８（ｓ，３Ｈ）；１．１２（ｄ，３Ｈ）；１．２０−１．５０（ｍ，６Ｈ）；１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．７９（ｔｄ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．８５−３．９７（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｑ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）．
中間体５８：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−メチルプロピル）−Ｄ−アラニンアミド
【化９１】
2016523941.tif 000095
【０４６９】
中間体３の調製と同じように、Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−メチルプロピル）−Ｄ−アラニンアミドを、３４ｍｌのジクロロメタン中２．９２ｇの中間体２、１．２４ｇのイソブチルアルデヒド、０．６７ｍｌの酢酸および７．３ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから進めて、０℃で調製した。これは、１．２２ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−メチルプロピル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
【０４７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−０．９８（ｍ，６Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；１．６３−１．８０（ｍ，１Ｈ）；２．２６（ｄｄ，１Ｈ）；２．４６（ｄｄ，１Ｈ）；３．２３（ｑ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）；８．６６（ｄ，１Ｈ）．
中間体５９：
（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９２】
2016523941.tif 000096
【０４７１】
中間体４の合成と同じように、（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１０ｍｌのＤＭＡ中８００ｍｇの中間体５８および３．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから進めて、１６５℃の浴温度で１４時間加熱することにより調製した。これは、１．０５ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを粗精製の生成物として与え、この生成物をさらに精製せずに次のステージにおいて用いた。
【０４７２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０４７３】
Ｒｔ＝１．１９分。
【０４７４】
中間体６０：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９３】
2016523941.tif 000097
【０４７５】
中間体５の調製と同じように、（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１０ｍｌのＤＭＦ中１．０５ｇの中間体５９（粗精製の生成物）、１８１ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．２６ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ５％メタノール含量までのグラジエント）による精製は、３９０ｍｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（ｄ，３Ｈ）；０．８８（ｄ，３Ｈ）；１．１２（ｄ，３Ｈ）；１．８９−２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｄｄ，１Ｈ）；４．１５（ｑ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）．
中間体６１：
Ｎ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化９４】
2016523941.tif 000098
【０４７７】
１００ｍｌのジクロロメタン中１０ｇの中間体２および８．８９ｇの１−ベンジルピペリドン（ＣＡＳ  ３６１２−２０−２）の溶液を、室温で、１８．２ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと混ぜた。１６時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に慎重に注ぎ、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  グラジエント）により精製した。これは、１５．１ｇのＮ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１７（ｂｓ，１Ｈ），１．３７−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．９１−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｂｓ，１Ｈ），２．８３−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｑ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，６Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），１０．４（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体６２
（３Ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９５】
2016523941.tif 000099
【０４７９】
２７７ｍｌのＤＭＡ中１５．１ｇの中間体６１および３２．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液をしっかり密封した容器内で、浴温度１７０℃で４８時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。トルエンを加え、混合物をもう一度減圧下で完全に濃縮した。残渣をヘプタン／水の混合物中で撹拌し、沈殿を吸引ろ過して分け、次いでトルエンと共に蒸留により乾燥させた。これは、１３．８ｇの（３Ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２７（ｄ，３Ｈ），１．５４−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８６−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．３９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，５Ｈ），８．７２（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体６３
（Ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９６】
2016523941.tif 000100
【０４８１】
１３１ｍｌのＤＭＦ中１３．１ｇの中間体６２の溶液を、０℃で、少しずつに分けた２．０８ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と混ぜた。混合物を室温でもう３０分間撹拌し、次いで再度０℃まで冷却し、２．２８ｍｌのヨウ化メチルを加えた。約１０分後、混合物をアルゴン雰囲気下で氷水に迅速に加え、沈殿を吸引ろ過して分け、ヘプタンで洗浄した。これは、１２．７ｇの（Ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１９（ｄ，３Ｈ），１．５７−１．７９（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），１．９２（ｂｑ，１Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｂｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
中間体６４：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド
【化９７】
2016523941.tif 000101
【０４８３】
１３１ｍｌの１，２−ジクロロエタン中１２．２ｇの中間体６３および４．４６ｍｌの１−クロルエチル  カーボノクロリデート（ＣＡＳ  ５０８９３−５３−３）の溶液を還流下で４時間加熱した。混合物を完全に濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）中に取り入れた。この溶液をシリカゲルを通してろ過し、最初にヘプタンで、次いで酢酸エチルで洗浄した。溶出した残渣をメタノール中で加熱し、次いで再度濃縮した。これは、８．２ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリドを与えた。
【０４８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６３）：δ＝１．２２（ｄ，３Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｑ，１Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，１Ｈ），４．３９（ｔｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ）．
中間体６５
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９８】
2016523941.tif 000102
【０４８５】
７７．１ｍｌのメタノール中８．２ｇの中間体６４の溶液を、室温で、最初に７７．１ｍｌのホルムアルデヒド溶液（水中３７％）と、次いで２．１９ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび３．４９ｇの酢酸と混ぜた。混合物を１６時間撹拌し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１：１で開始し、グラジエントで９２：５：３  酢酸エチル／トリエチルアミン／メタノールまで）により精製した。これは、６．７ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０（ｄ，３Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄｑ，１Ｈ），１．９５（ｄｑ，１Ｈ），２．０７−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ）．
中間体６６：
２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化９９】
2016523941.tif 000103
【０４８７】
室温で、２０．３ｇの２−ブロモプロピオニルブロミド（ＣＡＳ  ５６３−７６−８）を、２００ｍｌのＴＨＦおよび１２．７ｍｌのピリジン中８．５ｇの３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（ＣＡＳ  ６２４７６−５９−９）の溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で７２時間撹拌したままにした。水を次いで加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製した。これは、８．２ｇの２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパンアミドを与えた。
【０４８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７６（ｄ，３Ｈ）；４．９４（ｑ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；１０．１７（ｓ，１Ｈ）．
中間体６７：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−フェニルアラニンアミド
【化１００】
2016523941.tif 000104
【０４８９】
２７ｍｌのトルエンおよび２．７ｍｌのジイソプロピルエチルアミン中２．７ｇの中間体６６および７５９ｍｇのアニリンの溶液を１４０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製した。これは、３．１ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−フェニルアラニンアミドを与えたが、この化合物はさらなる反応のために十分に純粋であった。
【０４９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４４（ｄ，３Ｈ）；４．１２（ｑｉ，１Ｈ）；６．１１（ｄ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，２Ｈ）；６．９９（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，１Ｈ）；９．７９（ｓ，１Ｈ）．
中間体６８：
６−クロロ−３−メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０１】
2016523941.tif 000105
【０４９１】
中間体４の合成と同様に、６−クロロ−３−メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１０ｍｌのＤＭＦ中１．８ｇの中間体６７および１２．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンから進めて、１７０℃の浴温度で１８時間加熱することにより調製した。これは、３５０ｍｇの６−クロロ−３−メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ）；４．４８（ｑ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｔ，２Ｈ）；１０．８２（ｓ，１Ｈ）．
中間体６９：
６−クロロ−１，３−ジメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０２】
2016523941.tif 000106
【０４９３】
中間体５の調製と同様に、６−クロロ−１，３−ジメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、９ｍｌのＤＭＦ中５００ｍｇの中間体６８（２つの反応から得られたもの）、１２０ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．１７１ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  グラジエント）は、３８０ｍｇの６−クロロ−１，３−ジメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；４．６０（ｑ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，２Ｈ）；７．４１／ｔ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）．
中間体７０：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４−フルオロフェニル）アラニンアミド
【化１０３】
2016523941.tif 000107
【０４９５】
２５ｍｌのトルエンおよび２．０ｍｌのジ−イソ−プロピルエチルアミン中２．０ｇの中間体６６および７４６ｍｇの４−フルオロアニリンの溶液を１３０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５０％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、１．８ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４−フルオロフェニル）アラニンアミドを与えた。
【０４９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４３（ｄ，３Ｈ）；４．０４−４．１２（ｍ，１Ｈ）；６．０８（ｄ，１Ｈ）；６．６３（ｄｄ，２Ｈ）；６．９５（ｔ，２Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；９．８０（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体７１：
６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０４】
2016523941.tif 000108
【０４９７】
中間体４の合成と同様に、６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１８ｍｌのＤＭＡ中１．８ｇの中間体７０および７．６ｍｌのＮ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミンから進めて、浴温度１７５℃で４８時間加熱することにより調製した。これは、１．０ｍｇの６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２７（ｄ，３Ｈ）；４．４５（ｑ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）；７．２５／ｔ，２Ｈ）；７．３８（ｄｄ，２Ｈ）；１０．８（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体７２：
６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０５】
2016523941.tif 000109
【０４９９】
中間体５の調製と同様に、６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、２０ｍｌのＤＭＦ中１．０ｍｇの中間体７１、２２４ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）および０．３２ｍｌのヨウ化メチルから進めて調製した。シリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １％メタノール含量までのグラジエント）は、８７０ｍｇの６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０５００】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２７（ｄ，３Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；４．５６（ｑ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）．
中間体７３：
メチル  ３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１０６】
2016523941.tif 000110
【０５０１】
３ｍｌのトルエン中２２５ｍｇの中間体７３、２２７ｇのメチル  ３−アミノベンゾエート（ＣＡＳ  ４５１８−１０−９）、３３ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、１．２ｇの炭酸セシウムおよび９２ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を１２０℃、アルゴン雰囲気下で３時間、および室温で５６時間撹拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分  １−１００％  Ｂ、８．０−１０．０分  １００％  Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）により精製した。これは、１６３ｍｇのメチル  ３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエートを与えた。
【０５０２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０５０３】
Ｒｔ＝１．２７分。
【０５０４】
中間体７４：
３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化１０７】
2016523941.tif 000111
【０５０５】
４ｍｌのＴＨＦ中１５０ｍｇの中間体７３の溶液を室温で０．８９ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）と混ぜ、５０℃で３時間、および９０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で完全に除去し、溶液を水および１Ｎ塩酸で酸性化した。形成された沈殿をろ過して分け、減圧下で乾燥させた。これは、１３５ｍｇの３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
【０５０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２７（ｄ，３Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；４．５０（ｑ，１Ｈ）；６．３５（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｔ，１Ｈ）；７．２１−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．３４−７．４３（ｍ，４Ｈ）；７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ）；９．０１（ｓ，１Ｈ）．
中間体７５
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メチルフェニル）−Ｄ−アラニンアミド
【化１０８】
2016523941.tif 000112
【０５０７】
２０ｍｌのトルエンおよび１．５ｍｌのジ−イソ−プロピルエチルアミン中１．５ｇの中間体６６および５３９ｍｇの３−メチルアニリンの溶液を１３０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５０％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、１．６ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（３−メチルフェニル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
【０５０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４３（ｄ，３Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；４．０３−４．１６（ｍ，１Ｈ）；６．０１（ｄ，１Ｈ）；６．４０−６．５０（ｍ，３Ｈ）；６．９８（ｔ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ），９．８０（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体７６：
６−クロロ−３−メチル−４−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０９】
2016523941.tif 000113
【０５０９】
１６ｍｌのＤＭＡ中１．６ｇの中間体７５および５．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を浴温度１７５℃で７２時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中で撹拌し、吸引ろ過して分けた。これは、８３０ｍｇの６−クロロ−３−メチル−４−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０５１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；４．４４（ｑ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；７．１０−７．１８（ｍ，３Ｈ）；７．２８（ｔ，１Ｈ）；１０．８（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体７７：
６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１０】
2016523941.tif 000114
【０５１１】
２０ｍｌのＤＭＦ中８３０ｍｇの中間体７６および０．２７ｍｌのヨウ化メチルの溶液を、０℃で、０．１７ｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と混ぜた。０℃で１時間、および室温で１４時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、半飽和の塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ２％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、８５０ｍｇの６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０５１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２８（ｄ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；４．５６（ｑ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；７．０３（ｂｄ，１Ｈ）；７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｔ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）．
中間体７８：
メチル  ５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート
【化１１１】
2016523941.tif 000115
【０５１３】
５７．５ｍｌのトルエン中８００ｍｇの中間体１０、９３１ｍｇのメチル  ５−アミノ−２−メトキシベンゾエート（ＣＡＳ  ２２８０２−６７−１）、１１５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、４．１９ｇの炭酸セシウムおよび３２０ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を１２０℃、アルゴン雰囲気下で５時間撹拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １００％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、８１０ｍｇのメチル  ５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートを与えた。
【０５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．５７（ｂｄ，１Ｈ）；１．７２（ｑｄ，１Ｈ）；１．７９−１．９６（ｍ，２Ｈ）；３．１９（ｓ，３Ｈ）；３．３１−３．４９（ｍ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８８−３．９９（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｑ，１Ｈ）；４．３８（ｔｔ，１Ｈ）；６．１６（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｄｄ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）．
中間体７９：
５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸
【化１１２】
2016523941.tif 000116
【０５１５】
６ｍｌのＴＨＦおよび４０ｍｌのメタノール中７８０ｍｇの中間体７８の溶液を室温で１７．７ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液と混ぜ、６０℃で７時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、６８０ｍｇの５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸を与えた。
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．５５（ｂｄ，１Ｈ）；１．７１（ｑｄ，１Ｈ）；１．７９−１．９５（ｍ，２Ｈ）；３．１９（ｓ，３Ｈ）；３．３８−３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｓ，３Ｈ）；３．８７−３．９７（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｑ，１Ｈ）；４．４４（ｔｔ，１Ｈ）；６．１７（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）；１２．２９（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体８０：
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート
【化１１３】
2016523941.tif 000117
【０５１７】
４３ｍｌのトルエン中６００ｍｇの中間体１０、６９８ｍｇのメチル  ３−アミノ−２−メトキシベンゾエート（ＣＡＳ  ５１２９−２５−９）、８７ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、２．５ｇの炭酸セシウムおよび２４０ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を１２０℃、アルゴン雰囲気下で７．５時間撹拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １００％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、３２５ｍｇのメチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートを与えた。
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（ｄ，３Ｈ）；１．７１（ｂｄ，１Ｈ）；１．８５（ｑｄ，１Ｈ）；２．０１（ｑｄ，１Ｈ）；２．１２（ｂｄ，１Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｔ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；４．０７−４．１８（ｍ，２Ｈ）；４．３２（ｑ，１Ｈ）；４．５６（ｔｔ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｂｓ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，１Ｈ）；８．４３（ｄｄ，１Ｈ）．
中間体８１：
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸
【化１１４】
2016523941.tif 000118
【０５１９】
２ｍｌのＴＨＦおよび１６ｍｌのメタノール中３００ｍｇの中間体８０の溶液を室温で６．８ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液と混ぜ、６０℃で６時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、２７５ｍｇの５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸を与えた。
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．６０（ｂｄ，１Ｈ）；１．７６（ｑｄ，１Ｈ）；１．８６−２．００（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．３４−３．４８（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．９２−４．０３（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，１Ｈ）；４．３５（ｔｔ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ）；７．０８（ｔ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｄｄ，１Ｈ）；１２．５１（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体８２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（｛１−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝アミノ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１５】
2016523941.tif 000119
【０５２１】
６３．７５ｍｌのトルエンおよび５．９６ｍｌのジ−イソ−プロピルエチルアミン中５．１ｇの中間体６６および４．７５ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ  １７０９１１−９２−９）の溶液を１４０℃で１４時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ２％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、７．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（｛１−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝アミノ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを与えた。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３７−１．４５（ｍ，１２Ｈ）；２．８２−２．９０（ｍ，４Ｈ）；３．３７−３．４６（ｍ，４Ｈ）；３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ）；５．７５（ｄ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，２Ｈ）；６．７９（ｄ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；９．７６（ｓ，１Ｈ）．
中間体８３：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１６】
2016523941.tif 000120
【０５２３】
４０ｍｌのＤＭＡ中７．７ｇの中間体８２および５．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、４つのガラス容器に分けてしっかり密封し、浴温度１６５℃で４８時間撹拌した。冷却後、合わせた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ３％メタノール含量までのグラジエント）、およびシリカゲルに対するさらなるクロマトグラフィー手法（ヘキサン／酢酸エチル  ２５％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、５．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキシレートを与えた。
【０５２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２５（ｄ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；３．０８−３．１７（ｍ，４Ｈ）；３．４１−３．５１（ｍ，４Ｈ）；４．３５（ｄ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ）；１０．７３（ｓ，１Ｈ）．
中間体８４：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（６−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１７】
2016523941.tif 000121
【０５２５】
３０ｍｌのＤＭＦ中７５０ｍｇの中間体８３および０，１４５ｍｌのヨウ化メチルの溶液を、０℃で、０．９３ｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と混ぜた。０℃で１時間、および室温で１４時間の撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、半飽和の塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ２％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、６３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（６−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを与えた。
【０５２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２５（ｄ，３Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）；３．１０−３．１６（ｍ，４Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．４３−３．５０（ｍ，４Ｈ）；４．４５（ｑ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）．
中間体８５：
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化１１８】
2016523941.tif 000122
【０５２７】
７０ｍｌのＴＨＦ中５ｇの中間体１２、６．６ｇのベンズアルデヒド、６．７ｇのフェニルシランおよび６．３ｇのジブチルスズジクロリドの溶液を室温で８５時間撹拌した。溶液を減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ３０％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、６．１４ｇの（３Ｒ）−４−ベンジル−６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０５２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（ｄ，３Ｈ）；３．９７（ｑ，１Ｈ）；４．２１（ｄ，１Ｈ）；４．６２（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２−７．４４（ｍ，５Ｈ）；８．９８（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体８６：
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−ブロモ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化１１９】
2016523941.tif 000123
【０５２９】
８０ｍｌのＤＭＦ中６．１４ｇの中間体８５および１．７３ｍｌのヨウ化メチルの溶液を、０℃で、１．１１ｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と混ぜた。０℃で１時間、および室温で３０分間撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と混ぜ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ３５％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、５．９ｇの（３Ｒ）−４−ベンジル−６−ブロモ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０５３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｑ，１Ｈ）；４．１２（ｄ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄｄ，１Ｈ）；７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
中間体８７：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｒ）−７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２０】
2016523941.tif 000124
【０５３１】
１００ｍｌのＴＨＦ中３ｇの中間体１２、７．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ  ７９０９９−０７−３）、４．２ｇのフェニルシランおよび３．７８ｇのジブチルスズジクロリドの溶液を室温で７６時間撹拌した。ケイソウ土の添加後、混合物を減圧下で完全に濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １００％酢酸エチル含量までのグラジエント）およびＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分  １−１００％  Ｂ、８．０−１０．０分  １００％  Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）により精製した。これは、２．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｒ）−７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを与えた。
【０５３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９７（ｄ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．４６−１．６５（ｍ，３Ｈ）；１．８８（ｂｄ，１Ｈ）；２．７０−２．９８（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｔｔ，１Ｈ）；３．９１（ｑ，１Ｈ）；３．９５−４．０８（ｍ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ）；１０．４３（ｓ，１Ｈ）．
中間体８８：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｒ）−７−ブロモ−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２１】
2016523941.tif 000125
【０５３３】
４０ｍｌのＤＭＦ中２．４ｇの中間体８７および０．５２ｍｌのヨウ化メチルの溶液を、０℃で、５２０ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と混ぜた。０℃で１時間撹拌後、混合物を半飽和の炭酸水素ナトリウム溶液と混ぜ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣を改質シリカゲルに対するクロマトグラフィー（カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ、ヘキサン／酢酸エチル  ３０％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、２．４７ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２Ｒ）−７−ブロモ−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを与えた。
【０５３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ）；１．５７−１．７４（ｍ，３Ｈ）；１．９８（ｂｄ，１Ｈ）；２．７０−２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｑ，１Ｈ）；４．１５−４．３４（ｍ，２Ｈ）；６．８３（ｄ，１Ｈ）；７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ）．
中間体８９：
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１２２】
2016523941.tif 000126
【０５３５】
１２５ｍｌのトルエン中２．０ｇの中間体１４、１．６９ｇのメチル  ３−アミノ−２−メトキシベンゾエート（ＣＡＳ  ５１２９−２５−９）、１２６ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、５．４８ｇの炭酸セシウムおよび３４９ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を１２０℃、アルゴン雰囲気下で１４時間撹拌した。反応溶液をキーゼルクールを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １００％酢酸エチル含量までのグラジエント）により精製した。これは、１．５ｇのメチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝メトキシベンゾエートを与えた。
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．６８−１．９７（ｍ，４Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．４３（ｄｔ，２Ｈ）；３．５６（ｔｔ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９９−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．１０−４．１９（ｍ，１Ｈ）；５．７４（ｂｓ，１Ｈ）；６．６３−６．７１（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２／ｔ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体９０：
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化１２３】
2016523941.tif 000127
【０５３７】
２ｍｌのＴＨＦおよび１６ｍｌのメタノール中３００ｍｇの中間体８９の溶液を室温で６．９ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液と混ぜ、６０℃で３時間撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、２７０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
【０５３８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９８（ｄ，３Ｈ）；１．５８−１．９３（ｍ，４Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｔｔ，１Ｈ）；３．８５−３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．０６（ｑ，１Ｈ）；６．６４（ｄｄ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ）；７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）；７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．６７（ｂｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；１２．７０（ｂｓ，１Ｈ）．
中間体９１：
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
2016523941.tif 000128
【０５３９】
７５ｍｌのジクロロメタン中３．０ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ  １２１−５１−７）および１．６２ｇの１−メチルピペリジン−４−アミン（ＣＡＳ  ４１８３８−４６−４）の溶液を０℃で７．２ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１８時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残った残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  グラジエント）により精製した。これは、３．１３ｇの標題の化合物を与えた。
【０５４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５５−１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．８６（ｄｄ，２Ｈ）；２．１１（ｔ，２Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．７９（ｄ，２Ｈ）；３．２５−３．３４（ｍ，１Ｈ）；７．７７（ｔ，１Ｈ）；８．２５（ｄｔ，１Ｈ）；８．４６（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．７６（ｔ，１Ｈ）．
中間体９２：
３−アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２５】
2016523941.tif 000129
【０５４１】
１００ｍｌのメタノール中３．５ｇの中間体９１および３５０ｍｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で８時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、２．８ｇの標題の化合物を与えた。
【０５４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２６−１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．７０−１．８３（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｂｄ，２Ｈ）；２．７５−２．８９（ｍ，１Ｈ）；５．５４（ｂｓ，２Ｈ）；６．７１（ｂｄｄ，１Ｈ）；６．８８（ｂｄ，１Ｈ）；６．９７（ｔ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）．
中間体９３：
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１２６】
2016523941.tif 000130
【０５４３】
７５ｍｌのジクロロメタン中３．０ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ  １２１−５１−７）および１．２４５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ  １０８−００−９）の溶液を０℃で７．２ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１９時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残った残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  グラジエント）により精製した。これは、３．３０ｇの標題の化合物を与えた。
【０５４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１５（ｓ，６Ｈ）；２．３８−２．４６（ｍ，２Ｈ）；３．０４−３．１１（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｔ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．７５（ｂｔ，１Ｈ）．
中間体９４：
３−アミノ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド
【化１２７】
2016523941.tif 000131
【０５４５】
２００ｍｌのメタノール中３．３ｇの中間体９３および３３０ｍｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で７時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、２．８ｇの標題の化合物を黄色の泡状物として与えた。
【０５４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０５（ｓ，６Ｈ）；２．２２（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；５．５３（ｂｓ，２Ｈ）；６．７３（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８６（ｄｄ，１Ｈ）；６．９７（ｔ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，１Ｈ）；７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ）．
中間体９５：
４−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］モルフォリン
【化１２８】
2016523941.tif 000132
【０５４７】
３３０ｍｌのジクロロメタン中２２ｇの４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ  ９７−０８−５）の溶液に、−４０℃で、１８ｍｌのトリエチルアミンおよび７．４９ｇのモルフォリン（ＣＡＳ  １１０−９１−８）を滴下して加え、混合物を−４０℃で１時間撹拌し、温度を室温まで徐々に上げた。混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。これは、２４ｇの標題の化合物を黄色の固形物として与えた。
【０５４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０５−３．０７（ｍ，４Ｈ）；３．７６−３．７８（ｍ，４Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．８７（ｄｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）．
中間体９６：
４−［（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）スルホニル］モルフォリン
【化１２９】
2016523941.tif 000133
【０５４９】
２５０ｍｌのメタノール中２８ｇの４−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］モルフォリン（中間体９５）の溶液を２５℃で８４ｍｌのナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）と混ぜ、混合物を２時間撹拌した。混合物を氷と混ぜ、解かし、次いで室温でろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。これは、２６ｇの標題の化合物を黄色の固形物として与えた。
【０５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０２（ｄｄ，４Ｈ）；３．７６（ｄｄ，４Ｈ）；４．０６（ｓ，３Ｈ）；７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．９１（ｄｄ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）．
中間体９７：
２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリン
【化１３０】
2016523941.tif 000134
【０５５１】
４５．８ｍｌのエタノール中１．０ｇの中間体９６の懸濁液を還流下、３．７３ｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物と共に１．５時間撹拌した。次いで飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８に調整し、混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。これは、７９０ｍｇの標題の化合物をベージュ色の固形物として与えた。
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．７８−２．８０（ｍ，４Ｈ）；３．６０−３．６３（ｍ，４Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；５．２７（ｓ，２Ｈ）；６．８８（ｄｄ，１Ｈ）；６．９６−７．００（ｍ，２Ｈ）．
中間体９８：
３，３−ジフルオロ−１−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］アゼチジン
【化１３１】
2016523941.tif 000135
【０５５３】
１２０ｍｌのジクロロメタン中１０．２７ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ  １２１−５１−７）および４．０ｇの３，３−ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド（ＣＡＳ  ２８８３１５−０３−７）の溶液を０℃で１７．２ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１時間撹拌し；温度を徐々に室温まで上げた。混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮し、温めた酢酸エチルから結晶化させた。これは、７．２８ｇの標題の化合物を固体形態で与えた。
【０５５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．２７（ｔ，４Ｈ）；７．８３（ｔ，１Ｈ）；８．１９（ｄｔ，１Ｈ）；８．５３（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）．
中間体９９：
３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］アニリン
【化１３２】
2016523941.tif 000136
【０５５５】
１ｍｌの酢酸エチル中１１４ｍｇの中間体９８および１４ｍｇのパラジウム（活性炭上５％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、９７ｍｇの粗精製の標題の化合物を与え、この化合物をジエチルエーテルと共に撹拌することでベージュ色の固形物を与えた。
【０５５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．１５（ｔ，４Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｂｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ）．
中間体１００：
６−［（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化１３３】
2016523941.tif 000137
【０５５７】
６０ｍｌのジクロロメタン中３．０ｇ  ４−メトキシ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ  ２２１１７−７９−９）の溶液を２．１１ｇの２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート（１：２）（ＣＡＳ  １０４５７０９−３２−７、１１５９５９９−９９−１）と混ぜ、６．４５ｍｌのトリエチルアミンを浴温度０℃でそこに加え、混合物を１８時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残っている残基をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、１．５ｇの６−［（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを与えた。
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．９２（ｓ，４Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；４．４５（ｓ，４Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）．
中間体１０１：
２−メトキシ−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）アニリン
【化１３４】
2016523941.tif 000138
【０５５９】
３００ｍｌのメタノール中１．５０ｇの中間体１００および０．１５ｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で８時間で振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、１．２０ｇの２−メトキシ−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）アニリンをベージュ色の固形物として与えた。
【０５６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．８１（ｓ，４Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；４．４６（ｓ，４Ｈ）；５．２７（ｂｓ，２Ｈ）；６．９４（ｄｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）．
中間体１０２：
２−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化１３５】
2016523941.tif 000139
【０５６１】
２７ｍｌのジクロロメタン中０．２７ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ  １２１−５１−７）および０．１７ｇの２−アザスピロ［３．３］ヘプタンヒドロクロリド（１：１）（ＣＡＳ  ６６５−０４−３）の溶液を浴温度０℃で０．６５ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１８時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。これは、３１０ｍｇの２−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタンを与えた。
【０５６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．８５−１．９０（ｍ，４Ｈ）；３．７３（ｓ，４Ｈ）；７．９７（ｔ，１Ｈ）；８．２３（ｄｔ，１Ｈ）；８．４０（ｔ，１Ｈ）；８．５７（ｄｄｄ，１Ｈ）．
中間体１０３：
３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）アニリン
【化１３６】
2016523941.tif 000140
【０５６３】
２４ｍｌのメタノール中０．３０ｇの中間体１０２および３７．５ｍｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で７時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、０．２３ｇの３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）アニリンを黄色の油状物として与えた。
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．８８（ｔ，４Ｈ）；３．６１（ｓ，４Ｈ）；５．６３（ｂｓ，２Ｈ）；６．８３（ｔ，２Ｈ）；６．９５（ｂｓ，１Ｈ）；７．２６（ｔ，１Ｈ）．
中間体１０４：
Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１３７】
2016523941.tif 000141
【０５６５】
７５ｍｌのジクロロメタン中３．０ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ  １２１−５１−７）および３．３６ｇの４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（ＣＡＳ  ８７６４６１−３１−３、ＷＯ２０１２０４９１５３と同様に調製したもの）の溶液を０℃で７．１７ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１６時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残っている残基をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、１．３ｍｇのＮ−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０５６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．０１（ｑ，２Ｈ）；０．３５−０．４６（ｍ，２Ｈ）；０．７５（ｔ，１Ｈ）；１．１３（ｔ，４Ｈ）；１．６５（ｄ，４Ｈ）；２．０５−２．１３（ｍ，４Ｈ）；２．３８（ｂｓ，８Ｈ）；７．８８（ｔ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｂｄ，１Ｈ）；８．４５（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．５３（ｔ，１Ｈ）．
中間体１０５：
３−アミノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１３８】
2016523941.tif 000142
【０５６７】
１００ｍｌのメタノール中１．３０ｇの中間体１０４および０．１９ｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で４時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した。これは、１．１ｇの３−アミノ−Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドを与えた。後者をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分  １−１００％  Ｂ、８．０−１０．０分  １００％  Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）によりｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体へと分離した。これは、２５５ｍｇの３−アミノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．００−０．０４（ｍ，２Ｈ）；０．３９−０．４４（ｍ，２Ｈ）；０．７３−０．８０（ｍ，１Ｈ）；１．０６−１．１８（ｍ，６Ｈ）；１．６８（ｄ，４Ｈ）；２．０３−２．１１（ｍ，３Ｈ）；２．３２−２．４４（ｍ，６Ｈ）；２．７６−２．８７（ｍ，１Ｈ）；５．５１（ｓ，２Ｈ）；６．７２（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８９（ｂｄ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）．
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．９５分。
【０５６９】
中間体１０６：
３−アミノ−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１３９】
2016523941.tif 000143
【０５７０】
１００ｍｌのメタノール中１．３０ｇの中間体１０４および０．１９ｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で４時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した。これは、１．１ｇの３−アミノ−Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドを与えた。後者をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分  １−１００％  Ｂ、８．０−１０．０分  １００％  Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）によりｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体へと分離した。これは、４０ｍｇの３−アミノ−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０５７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．００−０．０４（ｍ，２Ｈ）；０．３９−０．４４（ｍ，２Ｈ）；０．７３−０．８０（ｍ，１Ｈ）；１．０６−１．１８（ｍ，６Ｈ）；１．６８（ｄ，４Ｈ）；２．０３−２．１１（ｍ，３Ｈ）；２．３２−２．４４（ｍ，６Ｈ）；２．７６−２．８７（ｍ，１Ｈ）；５．５１（ｓ，２Ｈ）；６．７２（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８９（ｂｄ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）．
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．９２分。
【０５７２】
中間体１０７：
１−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（２，２，２−トリフルオルエチル）ピペラジン
【化１４０】
2016523941.tif 000144
【０５７３】
５０ｍｌのジクロロメタン中２．０ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ  １２１−５１−７）および１．５９ｇの１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン（ＣＡＳ  １３３４９−９０−１）の溶液を０℃で４．７８ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１８時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。これは、３．１ｇの１−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（２，２，２−トリフルオルエチル）ピペラジンを黄色の固形物として与えた。
【０５７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．７０（ｂｔ，４Ｈ）；２．９６−３．０３（ｍ，４Ｈ）；３．２０（ｑ，２Ｈ）；７．９７（ｔ，１Ｈ）；８．１８（ｄｔ，１Ｈ）；８．３７（ｔ，１Ｈ）；８．５７（ｄｄｄ，１Ｈ）．
中間体１０８：
３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝アニリン
【化１４１】
2016523941.tif 000145
【０５７５】
２００ｍｌのメタノール中３．１ｇの中間体１０７および０．３１ｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で７時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、２．８ｇの３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝アニリンを黄色の固形物として与えた。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６４−２．６９（ｍ，４Ｈ）；２．８２−２．８８（ｍ，４Ｈ）；３．１７（ｑ，２Ｈ）；５．６３（ｓ，２Ｈ）；６．７７（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８３（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８８（ｔ，１Ｈ）；７．２４（ｔ，１Ｈ）．
中間体１０９：
１−メチル−４−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジン
【化１４２】
2016523941.tif 000146
【０５７７】
７５ｍｌのジクロロメタン中３．０ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ  １２１−５１−７）および１．４２ｇの１−メチルピペラジン（ＣＡＳ  １０９−０１−３）の溶液を０℃で７．２ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１９時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残っている残基をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、３．５５ｇの１−メチル−４−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］ピペラジンをベージュ色の固形物として与えた。
【０５７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１３（ｓ，３Ｈ）；２．３２−２．３８（ｍ，４Ｈ）；２．９４−３．００（ｍ，４Ｈ）；７．９５（ｔ，１Ｈ）；８．１７（ｂｄ，１Ｈ）；８．３６（ｔ，１Ｈ）；８．５４（ｄｄｄ，１Ｈ）．
中間体１１０：
３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アニリン
【化１４３】
2016523941.tif 000147
【０５７９】
１００ｍｌのメタノール中３．５５ｇの中間体１０９および０．３５ｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で７時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、３．１８ｇの３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アニリンをベージュ色の固形物として与えた。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１２（ｓ，３Ｈ）；２．３３（ｔ，４Ｈ）；２．８４（ｂｔ，４Ｈ）；５．６３（ｓ，２Ｈ）；６．７６（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８１（ｄｄｄ、１Ｈ）；６．８８（ｂｔ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，１Ｈ）．
中間体１１１：
Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１４４】
2016523941.tif 000148
【０５８１】
３７．５ｍｌのジクロロメタン中１．５０ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ  １２１−５１−７）および０．９１ｇの１−（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン（ＣＡＳ  ７１４９−４２−０）の溶液を０℃で３．５９ｍｌのトリエチルアミンと混ぜて１９時間撹拌し、その過程で温度を徐々に室温まで上げた。反応物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残った残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  グラジエント）により精製した。これは、１．６ｇのＮ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを黄色の泡状物として与えた。
【０５８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９６−１．１１（ｍ，２Ｈ）；１．１８−１．３２（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｂｄ，２Ｈ）；１．７２（ｔｄ，２Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；２．６６（ｄ，４Ｈ）；７．８９（ｔ，１Ｈ）；７．９８（ｂｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄｔ，１Ｈ）；８．４７（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．４９−８．５３（ｍ，１Ｈ）．
中間体１１２：
３−アミノ−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
【化１４５】
2016523941.tif 000149
【０５８３】
５０ｍｌのメタノール中１．６０ｇの中間体１１１および０．１６ｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で７時間振とうした。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、１．４０ｇの３−アミノ−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミドをベージュ色の泡状物として与えた。
【０５８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９６−１．０９（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｔｄ，１Ｈ）；１．５６（ｄ，２Ｈ）；１．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｔ，２Ｈ）；２．６３−２．７２（ｍ，２Ｈ）；５．５２（ｓ，２Ｈ）；６．７２（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｔ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；７．３６（ｔ，１Ｈ）．
中間体１１３：
（３Ｓ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４６】
2016523941.tif 000150
【０５８５】
中間体１０のエナンチオマー分離において、少量の（３Ｓ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを単離した。
【０５８６】
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５  ｍ  ２５０×３０ｍｍ；溶出液：ヘキサン／２−プロパノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速３５ｍｌ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ  ９９６スキャン：２８０ｎｍ。
【０５８７】
Ｒｔ＝１５．１−１６．６分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２３（ｄ，３Ｈ）；１．６２−１．６９（ｍ，１Ｈ）；１．８１（ｄｑ，１Ｈ）；１．９６（ｄｑ，１Ｈ）；２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ）；３．３１（ｓ，１Ｈ）；３．５１−３．６２（ｍ，２Ｈ）；４．０２−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．３１（ｑ，１Ｈ）；４．５４（ｔｔ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）．
中間体１１４：
１−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
【化１４７】
2016523941.tif 000151
【０５８８】
３６０ｍｌのジクロロメタン中２４ｇの４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ  １０９−０１−３）の溶液に、−４０℃で、１９．６ｍｌのトリエチルアミンおよび１０．４ｍｌの１−メチルピペラジン（ＣＡＳ  １１０−９１−８）を滴下して加え、混合物を−４０℃で１時間撹拌し、温度を徐々に室温まで上げた。混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。これは、２８ｇの１−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジンを黄色の固形物として与えた。
【０５８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）  δ＝２．２７（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｔ，４Ｈ）；３．０８（ｂｓ，４Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）；７．８６（ｄｄ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）．
中間体１１５：
１−［（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
【化１４８】
2016523941.tif 000152
【０５９０】
２５０ｍｌのメタノール中２８ｇの１−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（中間体１１４）の溶液を２５℃で８４ｍｌのナトリウムメトキシド（メタノール中３０％）と混ぜ、混合物を２時間撹拌した。混合物を氷と混ぜ、解かし、次いで室温でろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。これは、２６ｇの１−［（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジンを黄色の固形物として与えた。
【０５９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）  δ＝２．２７（ｓ，３Ｈ）；２．４６−２．５０（ｂｓ，４Ｈ）；３．０５（ｂｓ，４Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．９１（ｄｄ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）．
中間体１１６：
２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アニリン
【化１４９】
2016523941.tif 000153
【０５９２】
１００ｍｌのエタノールおよび２４ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液中１２．０ｇの１−［（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン（中間体１１５）の懸濁液を１０．６ｇの鉄粉と混ぜ、還流下で２時間撹拌した。次いでさらに１２．６ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を還流下でさらに４時間撹拌した。反応溶液をキーゼルクールを通してろ過し、エタノールおよび酢酸エチルを通して洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水で懸濁し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で完全に濃縮した。残渣をメタノールと共に撹拌した。これは、４．７ｇの２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アニリンを黄色の固形物として与えた。
【０５９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝２．１４（ｓ，３Ｈ）；２．３６（ｂｓ，４Ｈ）；２．８１（ｂｓ，４Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；５．２５（ｂｓ，２Ｈ）；６．８７（ｄｄ，１Ｈ）；６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ）．
中間体１１７：
Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトアミド、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物
【化１５０】
2016523941.tif 000154
【０５９４】
１０ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび０．３７ｍｌの酢酸中７７２ｍｇの４−アミノ−１−メチルピペリン（ＣＡＳ  ４１８３８−４６−４）および１ｇのＮ−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド（ＣＡＳ  ２７５１４−０８−５）の溶液に、室温で、２．０５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを少しずつに分けて加えた。混合物を１４時間撹拌し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。残渣を再度酢酸エチル中に取り入れ、形成された沈殿を吸引ろ過して分けた。これは、３．８ｇのＮ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトアミドｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物を粗精製の生成物として与え、この生成物をさらに精製せずにその後に続く反応において用いた。
【０５９５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０５９６】
Ｒｔ＝０．６６分（Ｍ＋＋１＝２５４）
中間体１１８：
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンヒドロクロリド、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物
【化１５１】
2016523941.tif 000155
【０５９７】
５０ｍｌの塩酸（水中２４％）中３．８ｇの中間体１１７を１１５℃で１６時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で完全に濃縮し、残渣を２−プロパノール中に取り入れた。この溶液を加熱し、再度徐々に冷却した。形成された沈殿を吸引ろ過して分けた。これは、１．９ｇのＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンヒドロクロリド、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物を粗精製の生成物として与え、この生成物をさらに精製せずにその後に続く反応において用いた。
【０５９８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．６６および０．７７分（Ｍ＋＋１＝２１２）：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体
中間体１１９：
ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメート、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物
【化１５２】
2016523941.tif 000156
【０５９９】
５０ｍｌのジクロロメタンおよび１．７７ｍｌのトリエチルアミン中２．２６ｇの４，４−ジフルオロピペリジンヒドロクロリド（ＣＡＳ  １４４２３０−５２−４）および２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（ＣＡＳ  １７９３２１−４９−４）の溶液に、室温で、４．４８ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび少量の酢酸を少しずつに分けて加えた。混合物を１４時間撹拌し、５０ｍｌのメタノールを次いで加えた。混合物を１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、３．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバメートをｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物として与えた。
【０６００】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．６８分（Ｍ＋＋１＝３１９）
中間体１２０：
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキサンアミン、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物
【化１５３】
2016523941.tif 000157
【０６０１】
１１．３ｍｌのトリフルオロ酢酸を９０ｍｌのジクロロメタン中３．１ｇの中間体１１９に加え、混合物を沸点で５時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で完全に濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取り入れた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。水相を次いでジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、９２０ｍｇの４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキサンアミンをｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物として与えた。
【０６０２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．９１＋０．８７分（Ｍ＋＋１＝２１９）：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体
中間体１２１：
Ｎ−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物
【化１５４】
2016523941.tif 000158
【０６０３】
９．３ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび０．３４ｍｌの酢酸中１．２５ｇの１−シクロプロピルピペラジンジヒドロクロリド（ＣＡＳ  １３９２５６−７９−４）および９２８ｍｇのＮ−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド（ＣＡＳ  ２７５１４−０８−５）の溶液に、室温で、１．９ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを少しずつに分けて加えた。混合物を１４時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは、６００ｇのＮ−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物を粗精製の生成物として与え、この生成物をさらに精製せずにその後に続く反応において用いた。
【０６０４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．７１および０．７４分（Ｍ＋＋１＝２６６）
中間体１２２：
４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミンヒドロクロリド、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物
【化１５５】
2016523941.tif 000159
【０６０５】
１０ｍｌの塩酸（水中２４％）中６００ｍｇの中間体１２１を１１５℃で１３時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で完全に濃縮し、残渣を２−プロパノール中に取り入れた。この溶液を加熱し、再度徐々に冷却した。形成された沈殿を吸引ろ過して分けた。これは、１７０ｍｇの４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミンヒドロクロリド、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物を粗精製の生成物として与え、この生成物をさらに精製せずにその後に続く反応において用いた。
【０６０６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．７８分（Ｍ＋＋１＝２２４）：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体
中間体１２３：
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−ニトロベンズアミド
【化１５６】
2016523941.tif 000160
【０６０７】
１７５ｍｌのピリジン中１６．２５ｇの３−ニトロベンゾイルクロリド（ＣＡＳ  １２１−９０−４）の溶液を、室温で、１０ｇの４−アミノ−１−メチルピペリン（ＣＡＳ  ４１８３８−４６−４）と混ぜた。混合物を１時間撹拌し、次いで氷水上に注ぎ、室温で１４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を再度酢酸エチル中に取り入れ、撹拌した。残渣を吸引ろ過して分けた。これは、１９．５ｇのＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−ニトロベンズアミドを与えた。
【０６０８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２容積％のアンモニア（３２％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．８４分（Ｍ＋＋１＝２６４）
中間体１２４：
３−アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化１５７】
2016523941.tif 000161
【０６０９】
７４０ｍｌのエタノール中１９．５ｇの中間体１２３および１．８５ｇのパラジウム（活性炭上１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。混合物をキーゼルクールを通してろ過し、溶液を減圧下で完全に濃縮した。これは、１５．５ｇの３−アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを与えた。
【０６１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１．５５（ｄｑ，２Ｈ）；１．７１（ｂｄ，２Ｈ）；１．９１（ｄｔ，２Ｈ）；２．１５（ｓ，３）；２．７４（ｂｄ，２Ｈ）；３．６１−３．７４（ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｂｓ，２Ｈ）；６．６６（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．９３（ｂｄ，１Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，１Ｈ）．
後に続く実施例は、加えて下の表１中に示されるアミンを用いることにより調製されたものであり、このアミンは市販されているか、または引用されている手法によりもしくはこれと同様に調製することができる。
【０６１１】
表１：
【表１】
2016523941.tif 000162
2016523941.tif 000163
2016523941.tif 000164
【０６１２】
一般式（Ｉ）の化合物の調製のために好ましく使用される一般式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）の中間体は、例えば：
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンゾエート；
エチル  ３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル  ３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［３−（エトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
メチル  ３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート；
メチル  ５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート；
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート
および
メチル  ３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンゾエート
である。
【０６１３】
一般式（ＩＸ）および（ＸＶＩ）のこれらの中間体も同じく本発明の発明の主題の一部を形成する。
【０６１４】
一般式（Ｉ）の化合物の調製のために好ましく使用される一般式（Ｘ）および（ＸＶＩＩ）の中間体は、例えば：
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ安息香酸；
３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
３−（｛（３Ｒ）−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）安息香酸；
３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
５−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸；
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸
および
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝安息香酸
である。
【０６１５】
一般式（Ｘ）および（ＸＶＩＩ）のこれらの中間体も同じく本発明の発明の主題の一部を形成する。
【０６１６】
本発明の化合物の調製
実施例１、一般的合成方法Ａ
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５８】
2016523941.tif 000165
【０６１７】
１６ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇの中間体７、７９ｍｇのＮ−メチルピペラジン（アミン１６、表１）、０．２２ｍｌのトリエチルアミンおよび２２４ｍｇのＨＡＴＵの溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を半飽和の塩化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分  １−１００％  Ｂ、８．０−１０．０分  １００％  Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）により精製した。これは、７０ｍｇの（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択されたシグナル）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．４８−１．７７（ｍ，６Ｈ）；１．８９−２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；２．２２−２．４２（ｍ，４Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｑ，１Ｈ）；４．４２（ｑｉ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．４４（ｄ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｓ，１Ｈ）．
実施例２
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化１５９】
2016523941.tif 000166
【０６１９】
実施例１と同じように、３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを、１６ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇの中間体７、９０ｍｇの１−メチルピペリジン−４−アミン（アミン１４、表１）、０．２２ｍｌのトリエチルアミンおよび２２４ｍｇのＨＡＴＵから進めて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分  １−１００％  Ｂ、８．０−１０．０分  １００％  Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）による精製は、１００ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを与えた。
【０６２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．４７−１．７２（ｍ，８Ｈ）；１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．８８−２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．１３（ｔ，２Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｄ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．６７−３．８３（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｑ，１Ｈ）；４．３４−４．４８（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．６２−７．７３（ｍ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，１Ｈ）；８．８７（ｓ，１Ｈ）．
実施例３
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
【化１６０】
2016523941.tif 000167
【０６２１】
実施例１と同じように、３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミドを、１６ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇの中間体７、１２５ｍｇの１−メチルアゼチジン−３−アミンジヒドロクロリド（アミン２０、表１）、０．２２ｍｌのトリエチルアミンおよび２２４ｍｇのＨＡＴＵから進めて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分  １−１００％  Ｂ、８．０−１０．０分  １００％  Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）による精製は、４０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミドを与えた。
【０６２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．４７−１．７３（ｍ，６Ｈ）；１．８８−２．９２（ｍ，２Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｔ，２Ｈ）；３．６１（ｔ，２Ｈ）；４．１８（ｑ，１Ｈ）；４．３６−４．５１（ｍ，２Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．２０−７．３３（ｍ，３Ｈ）；７．５７−７．６６（ｍ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．８９（ｓ，１Ｈ）．
実施例４
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
【化１６１】
2016523941.tif 000168
【０６２３】
実施例１と同じように、３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドを、１６ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇの中間体７、６９ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（アミン１９、表１）、０．２２ｍｌのトリエチルアミンおよび２２４ｍｇのＨＡＴＵから進めて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分  １−１００％  Ｂ、８．０−１０．０分  １００％  Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）による精製は、４０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミドを与えた。
【０６２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択されたシグナル）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．４７−１．７３（ｍ，６Ｈ）；１．８９−２．０６（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｓ，６Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｑ，２Ｈ）；４．１８（ｑ，１Ｈ）；４．４６（ｑｉ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；７．２０−７．３１（ｍ，３Ｈ）；７．６４（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｔ，１Ｈ）；８．８８（ｓ，１Ｈ）．
実施例５
３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛  ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
【化１６２】
2016523941.tif 000169
【０６２５】
実施例１と同じように、３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミドを、１６ｍｌのＤＭＦ中１５０ｍｇの中間体７、１８７ｍｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（アミン１３、表１）、０．２２ｍｌのトリエチルアミンおよび２２４ｍｇのＨＡＴＵから進めて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分  １−１００％  Ｂ、８．０−１０．０分  １００％  Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）による精製は、９５ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミドを与えた。
【０６２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．０２−０．１０（ｍ，２Ｈ）；０．４０−０．４９（ｍ，２Ｈ）；０．７３−０．８８（ｍ，１Ｈ）；１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．１９−１．４３（ｍ，４Ｈ）；１．４６−１．７３（ｍ，６Ｈ）；１．７６−２．０４（ｍ，６Ｈ）；２．１２−２．３０（ｄ＋ｍ，３Ｈ）；４．１８（ｑ，１Ｈ）；４．３２−４．４８（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．１８−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；８．８９（ｓ，１Ｈ）．
実施例６
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１６３】
2016523941.tif 000170
【０６２７】
１０．８ｍｌのトルエン中１５０ｍｇの中間体１０、１９２ｍｇの３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（アミン２、表１）、２１ｍｇの酢酸パラジウム、７８４ｍｇの炭酸セシウムおよび６０ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液を浴温度１２０℃、アルゴン下で５時間撹拌した。反応溶液をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を減圧下で完全に濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分  １−１００％  Ｂ、８．０−１０．０分  １００％  Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）により精製した。これは、１１０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０６２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５９（ｄ，１Ｈ）；１．７７（ｄｑ，１Ｈ）；１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｓ，６Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｔ，２Ｈ）；３．９４（ｔ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．４１−４．５２（ｍ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，１Ｈ）；７．８１（ｔ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）．
実施例７
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１６４】
2016523941.tif 000171
【０６２９】
実施例６の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（アミン２、表１）を、４７ｍｇの中間体１４および５５ｍｇの３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドから進めて調製した。これは、３７ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．７０（ｄ，１Ｈ）；１．７５−１．９６（ｍ，３Ｈ）；２．７４（ｓ，６Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｄｄｔ，２Ｈ）；３．５８（ｔｔ，１Ｈ）；４．０５（ｄｔ，２Ｈ）；４．１５（ｑ，１Ｈ）；５．８５（ｓ，１Ｈ）；６．６７−６．７３（ｍ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３９（ｔ，１Ｈ）；７．４２（ｔ，１Ｈ）．
実施例８
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化１６５】
2016523941.tif 000172
【０６３１】
実施例６の調製と同じように、（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを、４７ｍｇの中間体１４および６７ｍｇの３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリン（アミン６、表１）から進めて調製した。これは、３７ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．６７−１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．７６−１．９７（ｍ，３Ｈ）；３．００−３．１０（ｍ，４Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｄｄｔ，２Ｈ）；３．５８（ｔｔ，１Ｈ）；３．７２−３．８１（ｍ，４Ｈ）；４．０５（ｄｔ，２Ｈ）；４．１５（ｑ，１Ｈ）；５．８５（ｓ，１Ｈ）；６．６７−６．７４（ｍ，２Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ）．
実施例９
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１６６】
2016523941.tif 000173
【０６３３】
実施例６の調製と同じように、（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１５０ｍｇの中間体１０および２３３ｍｇの３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリン（アミン６、表１）から進めて調製した。これは、２４ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｔ，３Ｈ）；１．６０（ｂｄ，１Ｈ）；１．７１−１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．８１−２．９１（ｍ，４Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４６−３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．６０−３．６７（ｍ，４Ｈ）；３．８９−３．９９（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．４６（ｔｔ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ）；７．８０（ｔ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，１Ｈ）；９．２４（ｓ，１Ｈ）．
実施例１０
３−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１６７】
2016523941.tif 000174
【０６３５】
実施例６の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを、５０ｍｇの中間体１６および５３ｍｇの３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（アミン２、表１）から進めて調製した。これは、２２ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１５（ｄ，３Ｈ）；２．７３（ｓ，６Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｑ，１Ｈ）；４．０９（ｄ，１Ｈ）；４．４３（ｄ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，１Ｈ）；６．４８（ｄ，１Ｈ）；６．６４（ｄｄ，１Ｈ）；６．８６−６．９４（ｍ，３Ｈ）；６．９７（ｄｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．２２−７．２８（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｔ，１Ｈ）．
実施例１１
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化１６８】
2016523941.tif 000175
【０６３７】
実施例６の調製と同じように、（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを、５０ｍｇの中間体１６および６５ｍｇの３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリン（アミン６、表１）から進めて調製した。これは、３８ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．００（ｄ，３Ｈ）；２．８３−２．９０（ｍ，４Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；３．５９−３．６５（ｍ，４Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｑ，１Ｈ）；４．１７（ｄ，１Ｈ）；４．３９（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；６．５９（ｄｄ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，２Ｈ）；６．９８−７．０３（ｍ，３Ｈ）；７．２３−７．２８（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｔ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）．
実施例１２
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１６９】
2016523941.tif 000176
【０６３９】
実施例６の調製と同じように、（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１５０ｍｇの中間体１０および２４６ｍｇの３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アニリン（中間体１１０、ＵＳ２００３０２２５１０６）から進めて調製した。これは、９５ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；２．５９（ｂｄ，１Ｈ）；１．７６（ｄｑ，１Ｈ）；１．８９（ｄｑ，１Ｈ）；１．９３（ｂｄ，１Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）；２．３０−２．４０（ｍ，４Ｈ）；２．８２−２．９４（ｍ，４Ｈ）；３．２１（ｓ，１Ｈ）；３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．８８−３．９９（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．４５（ｔｔ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｔ，１Ｈ）；７．８０（ｔ，１Ｈ）；８．０９（ｄｄ，１Ｈ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化１７０】
2016523941.tif 000177
【０６４１】
実施例１の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを、１１５ｍｇの中間体１８および６３ｍｇの１−メチルピペリジン−４−アミン（アミン１４、表１）から進めて調製した。これは、８０ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５３−１．８０（ｍ，６Ｈ）；１．８９（ｄｑ，１Ｈ）；１．９４（ｂｄ，１Ｈ）；２．０４（ｔ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．７７−２．８６（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｄｔ，１Ｈ）；３．４８（ｄｔ，１Ｈ）；３．６７−３．８１（ｍ，２Ｈ）；３．８７−３．９５（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｑ，１Ｈ）；４．４４（ｔｔ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ）；７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．９９（ｂｓ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）．
実施例１４
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド
【化１７１】
2016523941.tif 000178
【０６４３】
実施例１の調製と同じように、Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミドを、１２０ｍｇの中間体１８および１３６ｍｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（アミン１３、表１）から進めて調製した。これは、６５ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．０３−０．０９（ｍ，２Ｈ）；０．４１−０．４８（ｍ，２Ｈ）；０．７５−０．８６（ｍ，１Ｈ）；１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．２２−１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．５４−１．６３（ｍ，１Ｈ）；１．７１（ｄｑ，１Ｈ）；１．７９−１．９９（ｍ，６Ｈ）；２．１６（ｄ，２Ｈ）；２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｄｔ，１Ｈ）；３．４８（ｄｔ，１Ｈ）；３．６０−３．７６（ｍ）；３．８７−３．９６（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｑ，１Ｈ）；４．４４（ｔｔ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．２２−７．３１（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄｔ，１Ｈ）；７．９７（ｂｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）．
実施例１５
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１７２】
2016523941.tif 000179
【０６４５】
実施例１の調製と同じように、（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１２０ｍｇの中間体１８および５７ｍｇの１−メチルピペラジン（アミン１６、表１）から進めて調製した。これは、５３ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．７６（ｄｑ，１Ｈ）；１．８２−１．９６（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；２．２３−２．４４（ｍ，４Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．３４−３．４９（ｍ，２Ｈ）；３．８９−３．９９（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，１Ｈ）；４．４３（ｔｔ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．２２−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；８．９７（ｓ，１Ｈ）．
実施例１６
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化１７３】
2016523941.tif 000180
【０６４７】
実施例１の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを、１２０ｍｇの中間体２０および６１ｍｇの４−アミノ−１−メチルピペリジン（アミン１４、表１）から進めて調製した。これは、６８ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．４６−１．６８（ｍ，４Ｈ）；１．６８−１．９２（ｍ，４Ｈ）；２．０１（ｔ，２Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；２．７５−２．８６（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｄｔ，１Ｈ）；３．４５（ｄｔ，１Ｈ）；３．６７−３．８７（ｍ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｑ，１Ｈ）；４．４４（ｔｔ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，３Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）．
実施例１７
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１７４】
2016523941.tif 000181
【０６４９】
実施例１の調製と同じように、（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１２０ｍｇの中間体２０および５４ｍｇの１−メチルピペラジン（アミン１６、表１）から進めて調製した。これは、５９ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．８７−１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．６３−１．９０（ｍ，３Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；２．２３−２．３９（ｍ，４Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．２８−３．４７（ｍ，２Ｈ）；３．８２−３．９５（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；４．２２（ｑ，１Ｈ）；４．４３（ｔｔ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，１Ｈ）．
実施例１８
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド
【化１７５】
2016523941.tif 000182
【０６５１】
実施例１の調製と同じように、Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミドを、１２０ｍｇの中間体２０および１２７ｍｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（アミン１３、表１）から進めて調製した。これは、６６ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．０２−０．１０（ｍ，２Ｈ）；０．４０−０．４９（ｍ，２Ｈ）；０．７４−０．８８（ｍ，１Ｈ）；１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．１９−１．４３（ｍ，４Ｈ）；１．４６−１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．７１−１．９４（ｍ，６Ｈ）；２．１２−２．２９（ｍ＋ｄ、３Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｒ，１Ｈ）；３．４５（ｔ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．１９（ｑ，１Ｈ）；４．４３（ｔｔ，１Ｈ）；６．４４（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ）．
実施例１９
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミド
【化１７６】
2016523941.tif 000183
【０６５３】
実施例１の調製と同じように、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−４−メトキシベンズアミドを、１２０ｍｇの中間体２０および４７ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（アミン１９、表１）から進めて調製した。これは、５０ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）：δ＝１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．６６（ｂｄ，１Ｈ）；１．７６（ｄｑ，１Ｈ）；１．８９（ｄｑ，１Ｈ）；２．０２（ｂｄ，１Ｈ）；２．５９（ｓ，６Ｈ）；２．８０（ｔ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．６１（ｍ，３Ｈ）；３．６５（ｄｔ，１Ｈ）；３．９２（ｄｄ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．２７（ｑ，１Ｈ）；４．６７（ｔｔ，１Ｈ）；６．３８（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ）；８．７３（ｄ，１Ｈ）．
実施例２０
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１７７】
2016523941.tif 000184
【０６５５】
実施例６の調製と同じように、３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、２００ｍｇの中間体１０および３４６ｍｇの３−アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９２）から進めて調製した。これは、７５ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．３４−１．４７（ｍ，２Ｈ）；１．５１−１．６２（ｍ，３Ｈ）；１．７５（ｄｑ，１Ｈ）；１．８２−１．９２（ｍ，４Ｈ）；２．１２（ｓ，３Ｈ）；２．６２−２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．８７−３．９７（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，１Ｈ）；４．４７（ｔｔ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｔ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄｄ，１Ｈ）；７．９８（ｔ，１Ｈ）；９．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例２１
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化１７８】
2016523941.tif 000185
【０６５７】
実施例６の調製と同じように、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドを、２００ｍｇの中間体１０および３１２ｍｇの３−アミノ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド（中間体９４）から進めて調製した。これは、２０ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５２−１．６３（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｄｑ，１Ｈ）；１．８１−１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．００−２．０９（ｍ＋ｓ，７Ｈ）；２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ）；２．８２（ｔ，２Ｈ）；３．５２（ｔ）；３．８６−３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．４８（ｔｔ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｔ，１Ｈ）；７．９１（ｄｄ，１Ｈ）；７．９６（ｔ，１Ｈ）；９．１７（ｓ，１Ｈ）．
実施例２２
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド
【化１７９】
2016523941.tif 000186
【０６５９】
実施例１の調製と同じように、Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミドを、４０ｍｇの中間体２５および４４ｍｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（アミン１３、表１）から進めて調製した。これは、３３ｍｇの標題の化合物を与えた。
【０６６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．０１−０．０９（ｍ，２Ｈ）；０．４０−０．４８（ｍ，２Ｈ）；０．７２−０．８７（ｍ，１Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；１．１８−１．４０（ｍ，５Ｈ）；１．７３−１．９０（ｍ，４Ｈ）；２．０８−２．２０（ｍ＋ｄ，３Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．６０−３．７４（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｑ，１Ｈ）；４．２４（ｄ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｄｄ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｂｄ，１Ｈ）；７．０８−７．２８（ｍ，４Ｈ）；７．３９−７．５２（ｍ，２Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）．
実施例２３、一般的合成方法Ｂ
３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド
【化１８０】
2016523941.tif 000187
【０６６１】
１５ｍｌのジオキサン中１５０ｍｇの中間体１０、１４４ｍｇの３−アミノ−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（アミン７、表１）、６．６ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）、２３５ｍｇの炭酸セシウムおよび１２．３ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物をアルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ３％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、５０ｍｇの３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０６６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９７（ｔ，３Ｈ）；１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．５７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；１．９０（ｂｓ，３Ｈ）；２．７７（ｄｄｄ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｔ，２Ｈ）；３．８５−３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，１Ｈ）；４．４７（ｔｔ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．８８−７．９７（ｍ，２Ｈ）；９．１６（ｓ，１Ｈ）．
実施例２４
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１８１】
2016523941.tif 000188
【０６６３】
２ｍｌのジオキサン中２００ｍｇの中間体６５、１４６ｍｇの３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）アニリン（アミン１、表１）、１０．６ｍｇの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシジフェニル（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８）、１７．６ｍｇのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ：１３７５３２５−６８−０）および２５３ｍｇの炭酸セシウムの混合物を１３０℃、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相セパレーター、品番１２０−１９０３−Ｂ）を通してろ過した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １０％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、１８０ｍｇの（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２２（ｄ，３Ｈ）；１．６７−１．８８（ｍ，６Ｈ）；２．０１−２．２１（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．９７（ｄ，２Ｈ）；３．２５−３．３０（ｍ，７Ｈ）；４．２３−４．３６（ｍ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；７．３３−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）．
実施例２５、一般的合成方法Ｃ
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１８２】
2016523941.tif 000189
【０６６５】
２ｍｌのジオキサン中２００ｍｇの中間体６５、１７６ｍｇの中間体９７、１０．６ｍｇの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシジフェニル（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８）、１７．６ｍｇのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ：１３７５３２５−６８−０）および２５３ｍｇの炭酸セシウムの混合物を１３０℃、アルゴン雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相セパレーター、品番１２０−１９０３−Ｂ）を通してろ過した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １０％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、８５ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１９（ｄ，３Ｈ）；１．６０−１．７９（ｍ，３Ｈ）；１．９３（ｄｑ，１Ｈ）；２．０８（ｄ，１Ｈ）；２．２６−２．３４（ｍ，４Ｈ）；２．８６−３．００（ｍ，６Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．７０−３．７３（ｍ，４Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．３１（ｑ，１Ｈ）；４．４０（ｔｔ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，１Ｈ）．
実施例２６
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化１８３】
2016523941.tif 000190
【０６６７】
１５ｍｌのジオキサン中１５０ｍｇの中間体１０、１５３ｍｇの３−アミノ−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（アミン８、表１）、６．６ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）、２３５ｍｇの炭酸セシウムおよび１２．３ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物をアルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ２％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、２０ｍｇのＮ−シクロプロピル−３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０６６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．４０（ｄ，２Ｈ）；０．４３−０．５０（ｍ，２Ｈ）；１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５４−１．６１（ｍ，１Ｈ）；１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ）；２．０６−２．１３（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．４６−３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．８７−３．９５（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，１Ｈ）；４．４７（ｔｔ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄｔ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，２Ｈ）；９．１６（ｓ，１Ｈ）．
実施例２７
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１８４】
2016523941.tif 000191
【０６６９】
１５ｍｌのジオキサン中１５０ｍｇの中間体１０、１６３ｍｇの３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）アニリン（アミン１、表１）、６．６ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）、２３５ｍｇの炭酸セシウムおよび１２．３ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物をアルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ２％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、１５０ｍｇの（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５８（ｂｄ，１Ｈ）；１．６２−１．６９（ｍ，４Ｈ）；１．７７（ｑｄ，１Ｈ）；１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ）；３．１０−３．１８（ｍ，４Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．８９−３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．４７（ｔｔ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｂｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｔ，１Ｈ）；７．８９（ｔ，１Ｈ）；８．０８（ｄｄ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）．
実施例２８
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１８５】
2016523941.tif 000192
【０６７１】
２．３ｍｌのジオキサン中２００ｍｇの中間体１０、２０２ｍｇの中間体９７、１１ｍｇの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシジフェニル（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８）、１８．３ｍｇのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ：１３７５３２５−６８−０）および２６４ｍｇの炭酸セシウムの混合物を１３０℃、アルゴン雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ２％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、４０ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２１（ｄ，３Ｈ）；１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ）；１．７７（ｄｑ，１Ｈ）；１．９１（ｄｑ，１Ｈ）；１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ）；２．９４−２．９７（ｍ，４Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；３．６３−３．７５（ｍ，６Ｈ）；３．９６−４．０２（ｍ，５Ｈ）；４．３０（ｑ，１Ｈ）；４．６５−４．７３（ｍ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）．
実施例２９
（３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１８６】
2016523941.tif 000193
【０６７３】
２ｍｌのジオキサン中２００ｍｇの中間体６５、１６１ｍｇの３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］アニリン（中間体９９を参照されたい）、１０．６ｍｇの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシジフェニル（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８）、１７．６ｍｇのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ：１３７５３２５−６８−０）および２５３ｍｇの炭酸セシウムの混合物を１３０℃、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相セパレーター、品番１２０−１９０３−Ｂ）を通してろ過した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １０％メタノール含量までのグラジエント）により精製した。これは、１１５ｍｇの（３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２３（ｄ，３Ｈ）；１．５８−１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．０１−２．２３（ｍ，４Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；２．９６（ｄ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；４．１４−４．２１（ｔ，４Ｈ）；４．２４−４．３５（ｍ，２Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｔ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）．
実施例３０
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１８７】
2016523941.tif 000194
【０６７５】
１５ｍｌのジオキサン中１５０ｍｇの中間体１０、２０５ｍｇの中間体１０１、２２ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）、２３５ｍｇの炭酸セシウムおよび２８ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物をアルゴン雰囲気下、１２０℃で６時間撹拌した。次いでもう２２ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）および２８ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）を加え、混合物を１２０℃で８時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分  １−１００％  Ｂ、８．０−１０．０分  １００％  Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）により精製した。これは、１０５ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．５１（ｂｄ，１Ｈ）；１．６８（ｑｄ，１Ｈ）；１．７６（ｑｄ，１）；１．８４（ｂｄ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４７−３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．７７−３．８７（ｍ，６Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｑ，１Ｈ）；４．４４（ｓ，４Ｈ）；４．５３（ｔｔ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ）．
実施例３１
（３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１８８】
2016523941.tif 000195
【０６７７】
１５ｍｌのジオキサン中１００ｍｇの中間体１０、１１９ｍｇの中間体９９、１４．７ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）、１５７ｍｇの炭酸セシウムおよび１８．６ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物をアルゴン雰囲気下、１２０℃で８時間撹拌した。次いでもう１４．７ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）および１８．６ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）を加え、混合物を１２０℃で７時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分  １−１００％  Ｂ、８．０−１０．０分  １００％  Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）により精製した。これは、１９ｍｇの（３Ｒ）−６−（｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５８（ｂｄ，１Ｈ）；１．６９−１．９９（ｍ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４３−３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．８６−４．００（ｍ，２Ｈ）；４．１７−４．２９（ｍ，５Ｈ）；４．４６（ｔｔ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５６（ｔ，１Ｈ）；７．９９（ｔ，１Ｈ）；８．１０（ｄｄ，１Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）．
表２：
以下の例を、指名された一般的合成方法に従って、それぞれの中間体／アミン（表１より）から調製した：
【表２】
2016523941.tif 000196
2016523941.tif 000197
2016523941.tif 000198
2016523941.tif 000199
2016523941.tif 000200
2016523941.tif 000201
2016523941.tif 000202
2016523941.tif 000203
2016523941.tif 000204
2016523941.tif 000205
2016523941.tif 000206
2016523941.tif 000207
【０６７９】
表３：
以下の例を、実施例１中に記載されている一般的合成方法Ａに従って、それぞれの中間体およびアミン（表１）から調製した：
【表３】
2016523941.tif 000208
2016523941.tif 000209
2016523941.tif 000210
2016523941.tif 000211
2016523941.tif 000212
2016523941.tif 000213
2016523941.tif 000214
2016523941.tif 000215
2016523941.tif 000216
2016523941.tif 000217
2016523941.tif 000218
【０６８０】
表４：
以下の例を、指名された一般的合成方法に従って、それぞれの中間体およびアミン（表１）から調製した：
【表４】
2016523941.tif 000219
2016523941.tif 000220
【０６８１】
表５：
以下の例を、対応するラセミ体の実施例化合物を分離することにより得た：
カラム；溶出液；流速；温度：２５℃；ＤＡＤ  ９９６スキャン：２８０ｎｍ。
【表５】
2016523941.tif 000221
2016523941.tif 000222
2016523941.tif 000223
2016523941.tif 000224
2016523941.tif 000225
【０６８２】
実施例１２２、一般的合成方法Ｄ
（３Ｒ）−６−｛［３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１８９】
2016523941.tif 000226
【０６８３】
１７ｍｌのジクロロメタンおよび０．２５ｍｌのトリフルオロ酢酸中１５０ｍｇの実施例６０の溶液を室温で１４時間撹拌した。トルエンを添加して、溶媒を減圧下で除去し、残基をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ自動精製システム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８．０分  １−１００％  Ｂ、８．０−１０．０分  １００％  Ｂ；流速５０．０ｍｌ／分；温度：室温；注入量：２５００μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ）により精製した。これは、８５ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［３−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．６３（ｑ，２Ｈ）；１．７４−２．００（ｍ，６Ｈ）；２．１２（ｄ，１Ｈ）；３．０１（ｔ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２６−３．４０（ｍ，３Ｈ）；３．５７−３．７０（ｍ，４Ｈ）；４．１６（ｑ，１Ｈ）；４．５２（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｔ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；８．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．３２（ｓ，１Ｈ）．
表６：
以下の例を、一般的合成方法Ｄに従って、指名された調製実施例から得た：
【表６】
2016523941.tif 000227
2016523941.tif 000228
2016523941.tif 000229
2016523941.tif 000230
【０６８５】
実施例１３４：
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１９０】
2016523941.tif 000231
【０６８６】
１４．３ｍｌのトルエン中２００ｍｇの中間体１０、２２５ｍｇの３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニルアニリン（ＣＡＳ  １２２７３３−４０−８）、２９ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ  ３３７５−３１−３）、１．０５ｇの炭酸セシウムおよび８０ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの混合物を１２０℃、アルゴン雰囲気下で５時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１容積％のギ酸）グラジエント）により精製した。これは、３１ｍｇの（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６８７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．５６−１．６４（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｑｄ，１Ｈ）；１．８９（ｑｄ，１Ｈ）；１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｄｔ，シグナルは一部水ピークの下にある，１Ｈ）；３．４６（ｄｔ，１Ｈ）；３．８３−３．９４（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．４９（ｔｔ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｔｄ，１Ｈ）；７．４３（ｔ，１Ｈ）；７．８０（ｔｄ，１Ｈ）；８．２７（ｔ，１Ｈ）；９．１１（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３５：
４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１９１】
2016523941.tif 000232
【０６８８】
３５ｍｌのジオキサン中４００ｍｇの中間体７２、４５１ｍｇの３−（モルフォリン−４−イルスルホニル）アニリン（アミン６）、１７．１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）、６０７ｍｇの炭酸セシウムおよび４１．６ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物をアルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１容積％のギ酸）グラジエント）により精製した。これは、９００ｍｇの３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを粗精製の生成物として与えた。
【０６８９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝１．２２分（Ｍ＋＋１＝５１１）
実施例１３６：
３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化１９２】
2016523941.tif 000233
【０６９０】
３ｍｌのＤＭＦ中７８ｍｇの中間体７４、４６ｍｇの４−アミノ−１−メチルピペリジン、０．１１ｍｌのトリエチルアミンおよび１０９ｍｇのＨＡＴＵの溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これは、２００ｍｇの３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを粗精製の生成物として与えた。
【０６９１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．８６分（Ｍ＋＋１＝５０３）
実施例１３７：
４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１９３】
2016523941.tif 000234
【０６９２】
２２ｍｌのＤＭＦ中１００ｍｇの中間体４９、４６ｍｇの１−メチルピペラジン、０．３０ｍｌのトリエチルアミンおよび３０７ｍｇのＨＡＴＵの溶液を室温で４８時間撹拌した。混合物を半飽和の塩化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これは、１００ｍｇの４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−６−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを粗精製の生成物として与えた。
【０６９３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１容積％のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入量：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
Ｒｔ＝０．９５分（Ｍ＋＋１＝４５３）
本発明の化合物の生物学的効力
タンパク質−タンパク質相互作用アッセイ：ＢＲＤ４／アセチル化ペプチドＨ４結合アッセイ
１．  ＢＲＤ４ブロモドメイン１［ＢＲＤ４（１）］についてのアッセイの説明
本出願中で記載されている物質のＢＲＤ４（１）結合強度を評価するため、ＢＲＤ４（１）とアセチル化ヒストンＨ４との相互作用を用量依存的に阻害するその能力を定量した。
【０６９４】
この目的のため、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いたが、これはＮ末端Ｈｉｓ６タグ付加ＢＲＤ４（１）（アミノ酸６７−１５２）と配列ＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＧＳＧＳＫ−ビオチンを有する合成アセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）ペプチドとの間の結合を測定するものである。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１１１９−１１２３およびＣｅｌｌ，２０１２，１４９：２１４−２３１に従って社内で生産した組換えＢＲＤ４（１）タンパク質を、Ｅ．ｃｏｌｉ中で発現させ、（Ｎｉ−ＮＴＡ）アフィニティーおよび（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−７５）サイズ排除クロマトグラフィーを使って精製した。Ａｃ−Ｈ４ペプチドは、例えば、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ）から購入することができる。
【０６９５】
アッセイにおいて、典型的に１１の異なる濃度の各物質（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を同じマイクロタイタープレート上で２連で分析した。この目的のため、ＤＭＳＯ中の１００倍濃度の溶液を、２ｍＭストック溶液の段階希釈（１：３．４）により、３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）内に調製した。これから、５０ｎｌを黒色の試験プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）内に移した。２μｌの水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび０．０５％血清アルブミン（ＢＳＡ）］中２．５倍濃度のＢＲＤ４（１）溶液（５μｌの反応容量中での終濃度は典型的に１０ｎＭ）を試験プレート内の物質に加えることにより試験を開始した。ＢＲＤ４（１）と物質との推定複合体の前平衡のため、２２℃で１０分間のインキュベーションステップがこれに続いた。続いて、Ａｃ−Ｈ４ペプチド（８３．５ｎＭ）およびＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［１６．７ｎＭ抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５および３．３４ｎＭストレプトアビジンクリプテート（いずれもＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓより、Ｃｏｄｏｌｅｔ、フランス）、および６６８ｍＭフッ化カリウム（ＫＦ）］からなる１．６７倍濃度の溶液（アッセイバッファー中）を３μｌ加えた。
【０６９６】
混合物を次いで暗所において２２℃で１時間、次いで４℃で少なくとも３時間、長くても一晩インキュベートした。ＢＲＤ４（１）／Ａｃ−Ｈ４複合体の形成を、反応中に存在するストレプトアビジン−Ｅｕクリプテートから抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体への共鳴エネルギー移動の測定により決定した。この目的のため、３３０〜３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定機器、例えばＲｕｂｙｓｔａｒもしくはＰｈｅｒａｓｔａｒ（いずれもＢＭＧ  Ｌａｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、ドイツ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）中で測定した。６６５ｎｍにおける発光と６２２ｎｍにおける発光との比を、形成されたＢＲＤ４（１）／Ａｃ−Ｈ４複合体の量の指標とした。
【０６９７】
全ての試薬が存在した対照セット（典型的に３２のデータ点）についての測定値からの平均に相当する０％阻害を使用して、得られたデータ（比）を正規化した。これらにおいて、試験物質の代わりに５０ｎｌのＤＭＳＯ（１００％）を用いた。１００％の阻害は、ＢＲＤ４（１）を除く全ての試薬が存在する対照セット（典型的に３２のデータ点）についての測定値からの平均に相当した。４パラメーター式（最小、最大、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝ｍａｘ＋（ｍｉｎ−ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））に基づく回帰分析によりＩＣ５０を決定した。
【０６９８】
２．  ＢＲＤ４ブロモドメイン２［ＢＲＤ４（２）］についてのアッセイの説明
本出願中で記載されている物質のＢＲＤ４（２）結合強度を評価するため、ＢＲＤ４（２）とアセチル化ヒストンＨ４との相互作用を用量依存的に阻害するその能力を定量した。
【０６９９】
この目的のため、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いたが、これはＮ末端Ｈｉｓ６タグ付加ＢＲＤ４（２）（アミノ酸３５７−４４５）と配列ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶＬＲＤＮＧＳＧＳＫ−ビオチンを有する合成アセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）ペプチドとの間の結合を測定するものである。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１１１９−１１２３およびＣｅｌｌ，２０１２，１４９：２１４−２３１に従って社内で生産した組換えＢＲＤ４（２）タンパク質を、Ｅ．ｃｏｌｉ中で発現させ、（Ｎｉ−ＮＴＡ）アフィニティーおよび（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−７５）サイズ排除クロマトグラフィーを使って精製した。Ａｃ−Ｈ４ペプチドは、例えば、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ）から購入することができる。
【０７００】
アッセイにおいて、典型的に１１の異なる濃度の各物質（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を同じマイクロタイタープレート上で２連で分析した。この目的のため、ＤＭＳＯ中の１００倍濃度の溶液を、２ｍＭストック溶液の段階希釈（１：３．４）により、３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）内に調製した。これから、５０ｎｌを黒色の試験プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）内に移した。２μｌの水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）；５０ｍＭフッ化カリウム（ＫＦ）；０．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび０．０５％血清アルブミン（ＢＳＡ）］中２．５倍濃度のＢＲＤ４（２）溶液（５μｌの反応容量中での終濃度は典型的に１００ｎＭ）を試験プレート内の物質に加えることにより試験を開始した。ＢＲＤ４（２）と物質との推定複合体の前平衡のため、２２℃で１０分間のインキュベーションステップがこれに続いた。続いて、アッセイバッファー中Ａｃ−Ｈ４ペプチド（８３．５ｎＭ）およびＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［８３．５ｎＭ抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、フランス）および１２．５２ｎＭストレプトアビジン−Ｅｕ）、（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃Ｗ１０２４）］からなる１．６７倍濃度の溶液（アッセイバッファー中）を３μｌ加えた。
【０７０１】
混合物を次いで暗所において２２℃で１時間、次いで４℃で少なくとも３時間、長くても一晩インキュベートした。ＢＲＤ４（２）／Ａｃ−Ｈ４複合体の形成を、反応中に存在するストレプトアビジン−Ｅｕキレートから抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体への共鳴エネルギー移動の測定により決定した。この目的のため、３３０〜３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定機器、例えばＲｕｂｙｓｔａｒもしくはＰｈｅｒａｓｔａｒ（いずれもＢＭＧ  Ｌａｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、ドイツ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）中で測定した。６６５ｎｍにおける発光と６２２ｎｍにおける発光との比を、形成されたＢＲＤ４（２）／Ａｃ−Ｈ４複合体の量の指標とした。
【０７０２】
全ての試薬が存在した対照セット（典型的に３２のデータ点）についての測定値からの平均に相当する０％阻害を使用して、得られたデータ（比）を正規化した。これらにおいて、試験物質の代わりに５０ｎｌのＤＭＳＯ（１００％）を用いた。１００％の阻害は、ＢＲＤ４（２）を除く全ての試薬が存在する対照セット（典型的に３２のデータ点）についての測定値からの平均に相当した。４パラメーター式（最小、最大、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝ｍａｘ＋（ｍｉｎ−ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））に基づく回帰分析によりＩＣ５０を決定した。
【０７０３】
３．  細胞アッセイ
細胞増殖アッセイ
本発明に従って、物質の細胞増殖を阻害する能力を決定した。細胞生存率をａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中で決定した。励起波長は５３０ｎｍ、発光波長は５９０ｎＭであった。
【０７０４】
ＭＯＬＭ−１３細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ  ５５４）を、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μｌの増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％  ＦＣＳ）中に４０００細胞／ウェルの濃度で播種した。
【０７０５】
ＭＯＬＰ−８細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ  ５６９）を、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μｌの増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２０％  ＦＣＳ）中に４０００細胞／ウェルの濃度で播種した。
【０７０６】
Ｂ１６Ｆ１０細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−６４７５）を、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μｌの増殖培地（フェノールレッドを含むＤＭＥＭ、１０％  ＦＣＳ）中に３００〜５００細胞／ウェルの濃度で播種した。
【０７０７】
ＣＨＬ−１細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−９４４６）を、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μｌの増殖培地（グルタミンを含むＤＭＥＭ、１０％  ＦＣＳ）中に１０００細胞／ウェルの濃度で播種した。
【０７０８】
３７℃で一晩のインキュベーション後、蛍光の値を決定した（ＣＩ値）。次いでプレートを様々な物質希釈物（１Ｅ−５  Ｍ、３Ｅ−６  Ｍ、１Ｅ−６  Ｍ、３Ｅ−７  Ｍ、１Ｅ−７  Ｍ、３Ｅ−８  Ｍ、１Ｅ−８  Ｍ）で処理し、３７℃で９６時間（ＭＯＬＭ−１３細胞、Ｂ１６Ｆ１０細胞、ＣＨＬ−１細胞）または１２０時間（ＭＯＬＰ−８細胞）にわたってインキュベートした。続いて、蛍光値を決定した（ＣＯ値）。データ解析のため、ＣＩ値をＣＯ値から減算し、物質の様々な希釈物で処理した細胞とバッファー溶液のみで処理した細胞との間で結果を比較した。ＩＣ５０値（細胞増殖の５０％阻害に必要な物質濃度）をそれらから算出した。
【０７０９】
物質を表７中の細胞株において試験したが、これらの細胞株は例として指定された適応症を代表する：
表７：
【表７】
2016523941.tif 000235
【０７１０】
４．  結果：
４．１  結合アッセイ
表８は、ＢＲＤ４（１）結合アッセイからの結果を示す。
【０７１１】
表８：
【表８】
2016523941.tif 000236
2016523941.tif 000237
2016523941.tif 000238
2016523941.tif 000239
【０７１２】
表９は、ＢＲＤ４（２）結合アッセイからの結果を示す。
【０７１３】
表９：
【表９】
2016523941.tif 000240
2016523941.tif 000241
2016523941.tif 000242
2016523941.tif 000243
【０７１４】
４．２  細胞増殖アッセイ
表１０は、細胞増殖アッセイからの結果を示す。
【０７１５】
表１０：
【表１０】
2016523941.tif 000244
2016523941.tif 000245
2016523941.tif 000246
【手続補正書】
【提出日】平成28年3月7日(2016.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2016523941000001.app
【国際調査報告】
2016523941.tif 000256
2016523941.tif 000257
2016523941.tif 000258
2016523941.tif 000259