(57)【要約】下記式によって代表される化合物又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物は、ＡＭＰＡ受容体のためのＰＥＴイメージングに有用である。2016522786.tif 000036【選択図】なし
2016522786.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（１−（３−メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（Ｉ）
２−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩ）
２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩＩ）
２−（１−（３−［１１Ｃ］メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（ＩＶ）及び
２−（１−（３−［１８Ｆ］フルオロメチルフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（Ｖ）
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
２−（１−（３−メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（Ｉ）である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
２−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩ）である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩＩ）である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
２−（１−（３−［１１Ｃ］メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（ＩＶ）である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
２−（１−（３−［１８Ｆ］フルオロメチルフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（Ｖ）である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するＰＥＴプローブ。
【請求項９】
ＡＭＰＡ受容体のイメージング用である、請求項８に記載のＰＥＴプローブ。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与すること、及びＰＥＴにより前記対象中において前記化合物又はその塩を可視化することを含む、イメージング方法。
【請求項１１】
ＡＭＰＡ受容体のイメージングである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＰＥＴイメージングに使用するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ＡＭＰＡ受容体のイメージング用である、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＰＥＴプローブを製造するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
前記ＰＥＴプローブはＡＭＰＡ受容体のイメージング用である、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＭＰＡ受容体用の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）プローブに関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノ酸であるグルタミン酸は、ヒト脳における主要な興奮性神経伝達物質である（非特許文献１）。グルタミン酸は、受容体タンパク質の２つの大きなファミリー：代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）とイオンチャネル型グルタミン酸受容体（ｉＧｌｕＲ）との相互作用を介して、グルタミン酸の生理学的効果を発揮する。ｍＧｌｕＲはグルタミン酸がセカンドメッセンジャーシグナル伝達経路を介して、細胞の興奮性及びシナプス伝達を調節するのを可能にし、一方、ｉＧｌｕＲはグルタミン酸に対する速いシナプス反応を仲介するリガンド開口型４量体イオンチャネルである。３種類のｉＧｌｕＲが同定されており、それらの選択的作動物質に従って、ＡＭＰＡ型、カイニン酸型及びＮＭＤＡ型と名付けられている。ｉＧｌｕＲは、高等脊椎動物のＣＮＳ（中枢神経系）における興奮性シナプス神経伝達の大部分を仲介し、記憶学習、神経系の分化成長などの、ニューロン発生における基礎となるシナプス可塑性の形成において機能する（非特許文献２）。
【０００３】
ＡＭＰＡ受容体は迅速な興奮性神経伝達経路を担っており、ＡＭＰＡ受容体は長期増強（ＬＴＰ）又は長期抑圧（ＬＴＤ）によって誘導される記憶形成のメカニズムに関して注目されている（非特許文献３〜６）。ところで、グルタミン酸作動性神経伝達の機能障害は、てんかん、パーキンソン病、神経障害性疼痛及び脳卒中などの神経系疾患の病因に昔から関連づけられてきた（非特許文献１）。最近、ある１つの仮説は、特にイオンチャネル型グルタミン酸受容体刺激によって仲介される興奮毒性に関与するメカニズムがアルツハイマー病（ＡＤ）の病理、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及びてんかんの一因となることを示唆している（非特許文献７〜１１）。
【０００４】
ＡＭＰＡ受容体は、４つのサブユニット（ＧｌｕＲ１〜４）からなり、ホモ多量体又はヘテロ多量体として存在している。海馬錐体ニューロンの成熟シナプスは、ＧｌｕＲ１及びＧｌｕＲ２並びにＧｌｕＲ２及びＧｌｕＲ３からなるヘテロメリックＡＭＰＡ受容体を含有すると考えられている。特に、ＧｌｕＲ２サブユニットを含有するＡＭＰＡ受容体チャネルは、ＧｌｕＲ２サブユニットを含有しない構造を有する受容体チャネルに比べて、かなり低いＣａ２＋透過性及び開閉挙動に関する責任を有している（非特許文献１２）。ＡＭＰＡ受容体のＣａ２＋透過性はｍ−ＲＮＡのＱ／Ｒ編集によって決定されており、その結果として、ＡＭＰＡ受容体はＧｌｕＲ２／Ｒ型を優位に発現するニューロンにおいてＣａ２＋流入を低レベルに保っている。したがって、未編集型ＧｌｕＲ２／Ｑサブユニットの発現は、細胞の感受性を決定し、グルタミン酸毒性による神経毒性を増加させるのに重要な役割を果たす（非特許文献１３）。
【０００５】
多くのＡＭＰＡ受容体拮抗剤が報告されている。ＡＭＰＡ受容体拮抗剤のうちで、ペランパネルが、てんかんの治療用に発売されている（特許文献１及び非特許文献１４）。
【化１】
2016522786.tif 000003
【０００６】
ＰＥＴは、多様な生物学的プロセスのインビボ定量化のための高度な分子イメージング法である。ＰＥＴを使用することにより、ＡＭＰＡ受容体占有率と用量／血漿濃度との間の関係性により、関連する用量の設定が明確とされ、有害事象を避けることが可能とされ得る。よって、ＡＭＰＡ受容体に対して高親和性を有する適したＰＥＴトレーサーであれば、ＡＭＰＡ受容体拮抗剤の治療効果と受容体占有率との間の関係を調べるのに役立つであろう。加えて、受容体占有率は、治療評価の客観的な結果尺度として使用することができる。さらに、それにより、ＡＭＰＡ受容体シグナル伝達経路に関連する病理の理解に光をあてることに役立つであろう。ＡＭＰＡ受容体のための新規なＰＥＴプローブは、直接的に生体脳における生化学的な事象を解明するであろう、また特に機能的なバイオマーカーが利用できない疾患のための薬物を評価する役目をするであろう。
【０００７】
しかし、Ｎ−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−７−［１１Ｃ］メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを含む少数のＰＥＴトレーサーのみが知られていた（非特許文献１５〜１６）。この化合物のインビボＰＥＴ研究は、ラットにおいて、ＣＮＳからの急速なクリアランス及び低い特異的結合を実証した。［１１Ｃ］及び［１８Ｆ］で標識したタランパネル誘導体のいくつかは、アルツハイマー病の早期診断のための診断試薬として報告されている（特許文献２）。
【化２】
2016522786.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００１／９６３０８号パンフレット
【特許文献２】ハンガリー特許第１１００１１１号
【特許文献３】国際公開第２００９／１４９１８８号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｂ．Ｓ．，Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ：ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．２０００，１３０，１００７Ｓ〜１０１５Ｓ。
【非特許文献２】Ａｓｚｔｅｌｙ，Ｆ．他    ，Ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｔｈｅｉｒ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９６，１２，１〜１１。
【非特許文献３】Ｋａｕｅｒ，Ｊ．Ａ．他，ＬＴＰ：ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｔｒａｄｉｎｇ  ｐｌａｃｅｓ．Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，９，５９３〜４。
【非特許文献４】Ｍａｌｉｎｏｗ，Ｒ．他，ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２５，１０３〜２６。
【非特許文献５】Ｃｈｕｎｇ，Ｈ．Ｊ．他，Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＧｌｕＲ２  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００３，３００，１７５１〜５。
【非特許文献６】Ｂｒｅｄｔ，Ｄ．Ｓ．他，ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ａｔ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｓｙｎａｐｓｅｓ．Ｎｅｕｒｏｎ．２００３，４０，３６１〜７９。
【非特許文献７】Ｃａｒｔｅｒ，Ｔ．Ｌ．他，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｉ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｃｃｏｒｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｂｒａａｋ  ｓｔａｇｅ．Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００４，１８７，２９９〜３０９。
【非特許文献８】Ｐａｌｍｅｒ，Ａ．Ｍ．他，Ｉｓ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｏｒ  ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ？  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９０，４，２７４５〜２７５２
【非特許文献９】Ｓｕｎ，Ｈ．他，Ｓｌｏｗ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｅａｔｈ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ｋａｉｎｉｃ  ａｃｉｄ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ＡＬＳ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００６，９８，７８２〜９１。
【非特許文献１０】Ｋａｗａｈａｒａ，Ｙ．他，Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ＲＮＡ  ｅｄｉｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｅａｔｈ  ｏｆ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ．２００４，４２７，８０１。
【非特許文献１１】Ｖｏｌｌｍａｒ，Ｗ．他，ＲＮＡ  ｅｄｉｔｉｎｇ  （Ｒ／Ｇ  ｓｉｔｅ）  ａｎｄ  ｆｌｉｐ−ｆｌｏｐ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ＧｌｕＲ２  ｉｎ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｔｉｓｓｕｅ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ．２００４，１５，３７１〜９。
【非特許文献１２】Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．他，ＲＮＡ  ｅｄｉｔｉｎｇ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ＧｌｕＲ−Ｂ：Ａ  ｂａｓｅ−ｐａｉｒｅｄ  ｉｎｔｒｏｎ−ｅｘｏｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｃｅｌｌ．１９９３，７５，１３６１〜１３７０。
【非特許文献１３】Ｐａｌｍｅｒ，Ａ．Ｍ．他，Ｉｓ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｏｒ  ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ？  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９０，４，２７４５〜２７５２。
【非特許文献１４】Ｆｒｅｎｃｈ，Ｊ．Ａ．他，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ｐｅｒａｍｐａｎｅｌ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐａｒｔｉａｌ−ｏｎｓｅｔ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｇｌｏｂａｌ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ３０５．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．２０１３，５４，１１７〜２５。
【非特許文献１５】Ａｒｓｔａｄ，Ｅ．他，Ｃｌｏｓｉｎｇ  ｉｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−ａｃｅｔｙｌ−１−（４’−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−［１１Ｃ］ｍｅｔｈｏｘｙ−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ＰＥＴ  ｔｒａｃｅｒ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００６，１４，４７１２〜４７１７。
【非特許文献１６】Ｇａｏ，Ｍ．他，Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−１−ａｒｙｌ−６，７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｎｅｗ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ＰＥＴ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎ−１１  ａｎｄ  ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８  ｌａｂｅｌｅｄ  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００６，１６，２２２９〜２２２３。
【非特許文献１７】Ｉｗａｔａ，Ｒ．他，Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ［１１Ｃ］ＨＣＮ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｏ−ｃａｒｒｉｅｒ−ａｄｄｅｄ  ［１−１１Ｃ］ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄ  Ａｐｐｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍ  Ａ．１９８７，３８，９７〜１０２。
【非特許文献１８】Ｍａｔｈｅｗｓ，Ｗ．Ｂ．他，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｍＧｌｕＲ５  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｕｓｉｎｇ  ［１１Ｃ］ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）  ｃｙａｎｉｄｅ．Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ．Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００６，４９，８２９〜８３４。
【非特許文献１９】Ｓｏｌｂａｃｈ，Ｃ．他，Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎ−１１  ｌａｂｅｌｌｅｄ  ｕｎｃｈａｒｇｅｄ  Ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ  Ｔ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ［１１Ｃ］ｍｅｔｈｙｌ  ｔｒｉｆｌａｔｅ  ｆｏｒ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ＰＥＴ．Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔ．２００５，６２，５９１〜５。
【非特許文献２０】Ｈｏｌｓｃｈｂａｃｈ，Ｍ．他，Ａｎ  ｏｎ−ｌｉｎｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎ．ｃ．ａ．［１１ＣＨ３］ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ．Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  ａｎｄ  Ｉｓｏｔ．１９９３，４４，８９７〜８９８。
【非特許文献２１】Ｊｅｗｅｔｔ，Ｄ．Ｍ．Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ［１１Ｃ］ｍｅｔｈｙｌ  ｔｒｉｆｌａｔｅ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄ  Ａｐｐｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍ  Ａ．１９９２，４３，１３８３〜１３８５。
【非特許文献２２】Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｋ．他，Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｂｒａｉｎ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｂｅｓ  ｆｏｒ  α（２Ｃ）−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｕｓｉｎｇ  ｓｍａｌｌ−ａｎｉｍａｌ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０，１，５２０〜８。
【非特許文献２３】Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．他，Ａ  ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｉｍａｌ  ＰＥＴ  ｓｃａｎｎｅｒ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｍｐａｃｔ  ＰＳ−ＰＭＴ  ｄｅｔｅｃｔｏｒｓ．ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  Ｎｕｃｌ  Ｓｃｉ．１９９７，４４，１２７７〜１２８２。
【非特許文献２４】Ｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．他，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｌａｒｇｅ  ｓｃａｌｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ［１１Ｃ］ＲＯ  １５−１７８８  ｆｏｒ  ＰＥＴ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔ．１９８５，３６，９７１〜９７６。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＰＥＴは、生体脳における多様な生物学的プロセスのインビボ定量化のための高度な分子イメージング法である。ＡＭＰＡ受容体は、迅速な興奮性神経伝達経路を担っており、一方、ＡＭＰＡシグナル伝達の異常が、てんかん、ＡＬＳ及びＡＤなどの種々の障害の病理において観察されている。ＰＥＴイメージングにおいて、ＡＭＰＡ受容体を可視化及び同定するために、標的受容体に特異的に結合する適切なＰＥＴプローブが必要とされている。しかし、これまでのところ、ＡＭＰＡ受容体に対して特異的な親和性を有するＰＥＴプローブ、特にインビボＰＥＴイメージングプローブは利用可能ではない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
以上に言及されている問題を解決するために、本発明者らは、ＡＭＰＡ受容体に対して高親和性を有するいくつかの化合物を見出し、これらの化合物を標識した。結果として、これらの化合物は、ＡＭＰＡ受容体のためのＰＥＴプローブとして有用な可能性があることが見出された。
【００１２】
［１］  ２−（１−（３−メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（Ｉ）
２−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩ）
２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩＩ）
２−（１−（３−［１１Ｃ］メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（ＩＶ）及び
２−（１−（３−［１８Ｆ］フルオロメチルフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（Ｖ）
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２］  ２−（１−（３−メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（Ｉ）である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３］  ２−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩ）である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４］  ２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩＩ）である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５］  ２−（１−（３−［１１Ｃ］メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（ＩＶ）である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６］  ２−（１−（３−［１８Ｆ］フルオロメチルフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（Ｖ）である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７］  ［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物。
［８］  ［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するＰＥＴプローブ。
［９］  ＡＭＰＡ受容体のイメージング用である、［８］に記載のＰＥＴプローブ。
［１０］  ［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与すること、及びＰＥＴにより前記対象中において前記化合物又はその塩を可視化することを含む、イメージング方法。
［１１］  ＡＭＰＡ受容体のイメージングである、［１０］に記載の方法。
［１２］  ＰＥＴイメージングに使用するための、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１３］  ＡＭＰＡ受容体のイメージング用である、［１２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１４］  ＰＥＴプローブを製造するための、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
［１５］  上記ＰＥＴプローブはＡＭＰＡ受容体のイメージング用である、［１４］に記載の使用。
【発明の効果】
【００１３】
本発明は、高い血液脳関門（ＢＢＢ）透過性及びＡＭＰＡ受容体への高い特異的結合を示すＰＥＴプローブを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】（Ａ）実施例４の化合物（４．８ｎＭ）、（Ｂ）実施例４の化合物（４．８ｎＭ）及びその非標識化合物（参考例９、１０μＭ）、（Ｃ）実施例２の化合物（３．４ｎＭ）、（Ｄ）実施例２の化合物（３．４ｎＭ）及びその非標識化合物（参考例１９、１０μＭ）、（Ｅ）実施例３の化合物（１３．４ｎＭ）、（Ｆ）実施例３の化合物（１３．４ｎＭ）及びその非標識化合物（参考例１５、１０μＭ）、（Ｇ）実施例５の化合物（３．４ｎＭ）並びに（Ｈ）実施例５の化合物（３．４ｎＭ）及びその非標識化合物（参考例２２、１０μＭ）で処理したラット脳の代表的なインビトロオートラジオグラフィー画像を示す図である。すべての矢状切片を、ブレグマから約−４ｍｍにおいて収集した。ＨＩＰは海馬を意味し、ＣＴＸは新皮質を意味する。
【図２】（Ａ）実施例４の化合物（４．８ｎＭ）、（Ｂ）実施例４の化合物（４．８ｎＭ）及びその非標識化合物（参考例９、１０μＭ）、（Ｃ）実施例２の化合物（２．０ｎＭ）、（Ｄ）実施例２の化合物（２．０ｎＭ）及びその非標識化合物（参考例１９、３．５μＭ）、（Ｅ）実施例３の化合物（１３．４ｎＭ）並びに（Ｆ）実施例３の化合物（１３．４ｎＭ）及びその非標識化合物（参考例１５、９．６μＭ）で処理したサル脳の代表的なインビトロオートラジオグラフィー画像を示す図である。すべての矢状切片を、ブレグマから約１５ｍｍにおいて収集した。
【図３】実施例４の化合物のアカゲザルＰＥＴ試験を示す図である。実施例４の化合物の静脈注射後０〜９０分におけるダイナミックスキャンデータを平均することによって生成された、アカゲザル脳の直交ＰＥＴ画像（左）。ベースライン時のアカゲザルのＣＴＸ、ＨＩＰ及び脳幹（ＢＳ）における、実施例４の化合物の時間−放射能曲線（右）。放射能は、標準化された取り込み値の百分率（％ＳＵＶ）として表される。
【図４】実施例４の化合物のアカゲザルＰＥＴ遮断試験を示す図である。非標識化合物での前処理を行わなかった場合（対照）及び前処理による遮断を行った場合の、関心領域（ＣＴＸ、ＨＩＰ、小脳（ＣＥＲ）、視床（ＴＨＡ）、線条体（ＳＴＲ））のインビボ時間−放射能曲線下面積。放射能は、標準化された取り込み値の百分率（％ＳＵＶ）として表され、参照領域（脳幹；ＢＳ）に対する特異的結合の放射能を、ＰＥＴスキャン中０〜４０分まで積分したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の化合物は、下記式によって表される。
【化３】
2016522786.tif 000005
【００１６】
これらの化合物又はその薬学的に許容される塩は、高い血液脳関門（ＢＢＢ）透過性及びＡＭＰＡ受容体への高い特異的結合を示し、それ故に、ＡＭＰＡ受容体をイメージングするためのＰＥＴプローブとして有用な可能性がある。
【００１７】
化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与し、好ましくは静脈内投与し、ＡＭＰＡ受容体をイメージングするためのＰＥＴによって、対象における化合物又は塩を可視化する。対象は、ヒト、サル、イヌ、ネコ、ラット及びマウスなどの哺乳動物であり得る。対象は、好ましくはヒトである。化合物又はその薬学的に許容される塩の投与量は、一般に、体重１ｋｇ当たり３．１ＭＢｑ〜６．２ＭＢｑであることが好ましい。
【００１８】
これらの化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象への投与直前に、以下の前駆体から調製される。したがって、以下の前駆体（ＶＩ）〜（Ｘ）又はその塩は、ＰＥＴプローブを調製するのに有用な可能性がある。
【化４】
2016522786.tif 000006
【００１９】
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味し、Ｔｓは、ｐ−トルエンスルホニル基を意味する。これらの前駆体及びＰＥＴプローブは、実施例に示されている方法によって調製することができる。
【００２０】
本明細書における「薬学的に許容される塩」は、本発明による化合物と形成される塩であれば特に限定されず、具体例は、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩及び酸性又は塩基性のアミノ酸塩を含む。
【００２１】
本明細書における「薬学的に許容される塩」は、特に限定的な説明がない限り、適した比率で形成される塩であればよく、形成される塩において、化合物１分子当たりの酸分子の数は、特に限定されないが、化合物１分子当たり、好ましくは約０．１〜約５分子、より好ましくは約０．５〜約２分子、さらに一層好ましくは約０．５、約１又は約２分子である。
【００２２】
無機酸塩の好ましい例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩を含み、有機酸塩の好ましい例は、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩を含む。
【００２３】
無機塩基塩の好ましい例は、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩並びにアンモニウム塩を含み、有機塩基塩の好ましい例は、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩を含む。
【００２４】
酸性アミノ酸塩の好ましい例は、アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩を含み、塩基性アミノ酸塩の好ましい例は、アルギニン塩、リジン塩及びオルニチン塩を含む。
【００２５】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、従来の方法によって、静脈内投与用の注射剤などの適切な剤形に製剤することができる。静脈内投与用の注射剤の製剤は、媒体、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、可溶化剤、酸化防止剤、保存剤（防腐剤）、張性調節剤などを、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩に必要に応じて加え、従来の方法によって処理することによって製造することができる。
【００２６】
媒体の例は、滅菌生理食塩水を含み、ｐＨ調整剤及び緩衝剤の例は、有機酸又は無機酸及び／又はその塩を含み、懸濁化剤の例は、メチルセルロース、ポリソルベート８０及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含み、可溶化剤の例は、ポリソルベート８０及びポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートを含み、酸化防止剤の例は、アスコルビン酸、α−トコフェロールを含み、保存剤の例は、パラヒドロキシ安息香酸メチル及びパラヒドロキシ安息香酸エチルを含み、張性調節剤の例は、グルコース、塩化ナトリウム及びマンニトールを含む。
【実施例】
【００２７】
本発明は実施例、試験例及び参考例によって、さらに詳しく説明されるが、本発明は該例には限定されない。
【００２８】
参考例１
３−ヨード−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化５】
2016522786.tif 000007
クロロホルム（１００ｍＬ）中、５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（特許文献１及び３）（４．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（７．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流させ、室温に冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ろ過した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得た（６．７ｇ、収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．３５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１２．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）、６２１（２Ｍ＋Ｎａ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ９Ｈ７ＩＮ３Ｏの計算値、２９９．９６３４；実測値、２９９．９６３６。
【００２９】
参考例２
３−ブロモ−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化６】
2016522786.tif 000008
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中、５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ろ過した。沈殿物を水で洗浄して、表題化合物を得た（１．８ｇ、収率５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、１２．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）、５２５（２Ｍ＋Ｎａ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ３Ｏの計算値、２５１．９７７２；実測値、２５１．９７３７。
【００３０】
参考例３
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−（３−ヨード−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル）カルバメートの合成
【化７】
2016522786.tif 000009
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、参考例１の化合物（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノフェニルボロン酸（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．３７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をアンモニア水溶液で希釈し、不溶性物質をろ過分離した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（３／７、ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物を得た（４７０ｍｇ、収率３８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５１（ｓ，９Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、９．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２０Ｈ２０ＩＮ４Ｏ３の計算値、４９１．０５８０；実測値、４９１．０５５４。
【００３１】
参考例４
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−（３−（２−シアノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル）カルバメートの合成
【化８】
2016522786.tif 000010
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例３の化合物（２２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−（１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ベンゾニトリル（２５８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（５／５、ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物を得た（２００ｍｇ、収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５１（ｓ，９Ｈ）、６．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．６０〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２７Ｈ２４Ｎ５Ｏ３の計算値、４６６．１８７９；実測値、４６６．１８４２。
【００３２】
参考例５
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−（３−（２−シアノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル）（メチル）カルバメートの合成
【化９】
2016522786.tif 000011
水素化ナトリウム（３０ｍｇ、油中６０％、０．７５ｍｍｏｌ）を、参考例４の化合物（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で加え、室温で５分間撹拌した。ヨードメタン（４０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１０分間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物を得た（１８５ｍｇ、収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４２（ｓ，９Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０〜８．６６（ｍ，３Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｎａ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２８Ｈ２６Ｎ５Ｏ３の計算値、４８０．２０３６；実測値、４８０．２０４４。
【００３３】
参考例６
２−（１−（３−アミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリルの合成
【化１０】
2016522786.tif 000012
参考例４の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で１５分間撹拌した。過剰量のトリフルオロ酢酸を真空中で留去し、残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（５／５〜０／１、ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物を得た（３０ｍｇ、収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、８．６５〜８．７３（ｍ，３Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１１１．５、１１１．９、１１３．２、１１４．０、１１５．５、１１８．１、１１９．３、１２８．６、１２８．６、１２９．６、１３０．８、１３２．９、１３３．０、１３８．０、１４０．３、１４０．６、１４１．６、１４９．７、１５７．７  ２＊Ｃ、１５９．６、１６０．６。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２２Ｈ１６Ｎ５Ｏの計算値、３６６．１３５５；実測値、３６６．１３８４。
【００３４】
参考例７
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−（３−（２−ブロモフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル）カルバメートの合成
【化１１】
2016522786.tif 000013
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、参考例３の化合物（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−ブロモフェニルボロン酸（１８４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（５／５、ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物を得た（１４０ｍｇ、収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５２（ｓ，９Ｈ）、６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２６Ｈ２４ＢｒＮ４Ｏ３の計算値、５１９．１０３２；実測値、５１９．１０１４。
【００３５】
参考例８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（３−（２−ブロモフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）（メチル）カルバメートの合成
【化１２】
2016522786.tif 000014
水素化ナトリウム（９ｍｇ、油中６０％、０．２３ｍｍｏｌ）を、参考例７の化合物（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で加え、室温で５分間撹拌した。ヨードメタン（１２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１０分間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物を得た（４５ｍｇ、収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４９（ｓ，９Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２７Ｈ２６ＢｒＮ４Ｏ３の計算値、５３３．１１８８；実測値、５３３．１１６６。
【００３６】
参考例９
２−（１−（３−（メチルアミノ）フェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリルの合成
【化１３】
2016522786.tif 000015
参考例５の化合物（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に０℃で溶かし、混合物を１０分間撹拌した。過剰量のトリフルオロ酢酸を真空中で留去し、残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、ジイソプロピルエーテル中で結晶化させて、表題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：２．８７（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．６６〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．７３〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、８．７０〜８．７２（ｍ，３Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２９．６、１０９．２、１１１．９、１１２．１、１１３．１、１１５．５、１１８．１、１１９．３、１２８．５、１２８．７、１２９．６、１３０．８、１３３．０、１３３．０、１３８．１、１４０．３、１４０．７、１４１．８、１５０．８、１５７．７  ２＊Ｃ、１５９．７、１６０．６。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２３Ｈ１８Ｎ５Ｏの計算値、３８０．１５１１；実測値、３８０．１５１７。
【００３７】
参考例１０
３−ヨード−１−（３−ジメチルアミノフェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１４】
2016522786.tif 000016
クロロホルム（５０ｍＬ）中、参考例１の化合物（５９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノフェニルボロン酸（９９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．０９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で８時間撹拌した。反応混合物をアンモニア水溶液で希釈し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ジクロロメタン（１／４、ｖ／ｖ）を用いて精製し、ジイソプロピルエーテル中で結晶化させて、表題化合物を得た（６５０ｍｇ、収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：２．９８（ｓ，６Ｈ）、６．６７〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、９．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１７Ｈ１６ＩＮ４Ｏの計算値、４１９．０３６９；実測値、４１９．０３７３。
【００３８】
参考例１１
２−（１−（３−ジメチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリルの合成
【化１５】
2016522786.tif 000017
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例１０の化合物（４１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−（１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ベンゾニトリル（５６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（４／６、ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物を得た（３５０ｍｇ、収率８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：２．９９（ｓ，６Ｈ）、６．７７〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４０．０  ２＊Ｃ、１１０．２、１１１．９、１１２．４、１１３．７、１１５．５、１１８．２、１１９．３、１２８．５、１２８．４、１２８．６、１３０．８、１３３．０、１３３．０、１３８．１、１４０．３、１４０．８、１４１．８、１５１．１、１５７．７  ２＊Ｃ、１５９．８、１６０．７。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２４Ｈ２０ＩＮ５Ｏの計算値、３９４．１６６８；実測値、３９４．１６９８。
【００３９】
参考例１２
３−ヨード−１−（３−フルオロフェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１６】
2016522786.tif 000018
クロロホルム（５０ｍＬ）中、参考例１の化合物（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．８５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をアンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／クロロホルム（２／８、ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物を得た（１．３ｇ、収率９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．１４〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｔ，Ｊ＝５．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、９．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１５Ｈ１０ＦＩＮ３Ｏの計算値、３９３．９８５３；実測値、３９３．９８１２。
【００４０】
参考例１３
３−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１７】
2016522786.tif 000019
ＤＭＦ（３０ｍＬ）及びクロロホルム（５０ｍＬ）中、参考例２の化合物（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（３３３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．８５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（６４２μＬ、７．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を１０％アンモニア水溶液で希釈し、３０分間撹拌した。得られた固体をろ過し、水ですすぎ、収集した。固体を真空中で乾燥させて、表題化合物を得た（１９９ｍｇ、収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．１７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．４７〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００４１】
参考例１４
３−（２−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１８】
2016522786.tif 000020
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、参考例１２の化合物（１．３０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、２−ブロモフェニルボロン酸（１．３４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）を用いて精製し、ジイソプロピルエーテル中で結晶化させて、表題化合物を得た（８２０ｍｇ、収率６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．１４〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．４２〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７〜８．７４（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２１Ｈ１４ＢｒＦＮ３Ｏの計算値、４２２．０３０４；実測値、４２２．０２５５。
【００４２】
参考例１５
２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリルの合成
【化１９】
2016522786.tif 000021
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、参考例１３の化合物（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−（１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ベンゾニトリル（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、４．３μｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／４、ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物を得た（１９ｍｇ、収率６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２２Ｈ１４ＦＮ４Ｏの計算値、３６９．１１５２；実測値、３６９．１１０６。
【００４３】
参考例１６
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−フルオロ−５−（３−ヨード−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）カルバメートの合成
【化２０】
2016522786.tif 000022
トリエチルアミン（４６０μＬ、３．３４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７３０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−４−フルオロフェニルボロン酸（５２０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌで酸性にし、続いて酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液に、参考例１の化合物（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（９１１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をアンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物を得た（４００ｍｇ、収率４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５３（ｓ，９Ｈ）、６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，５．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、９．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２０Ｈ１９ＩＮ４Ｏ３の計算値、５０９．０４８６；実測値、５０９．０５２３。
【００４４】
参考例１７
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（３−（２−ブロモフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）カルバメートの合成
【化２１】
2016522786.tif 000023
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例１６の化合物（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモフェニルボロン酸（１２８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、２６μｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／４、ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物を得た（１００ｍｇ、収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５２（ｓ，９Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７〜８．７１（ｍ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２６Ｈ２３ＢｒＦＮ４Ｏ３の計算値、５３７．０９５８；実測値、５３７．０９３８。
【００４５】
参考例１８
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（３−（２−シアノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）カルバメートの合成
【化２２】
2016522786.tif 000024
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例１６の化合物（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ベンゾニトリル（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、２２μｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／４、ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物を得た（７１ｍｇ、収率６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５２（ｓ，９Ｈ）、６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１２〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８〜８．７３（ｍ，２Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【００４６】
参考例１９
２−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリルの合成
【化２３】
2016522786.tif 000025
参考例１８の化合物（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に０℃で溶かし、混合物を１０分間撹拌した。過剰量のトリフルオロ酢酸を真空中で留去し、残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（３／７、ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物を得た（４３ｍｇ、収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２２Ｈ１５ＦＮ５Ｏの計算値、３８４．１２６１；実測値、３８４．１２９２。
【００４７】
参考例２０
３−ブロモ−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化２４】
2016522786.tif 000026
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、参考例２の化合物（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（５４３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（６５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．９６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を１０％アンモニア水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、１．５時間撹拌した。得られた固体をろ過し、水ですすぎ、収集した。固体を真空中で乾燥させて、表題化合物を得た（３２６ｍｇ、収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）、３８０（Ｍ＋Ｎａ）。
【００４８】
参考例２１
３−（２−フルオロフェニル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化２５】
2016522786.tif 000027
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、参考例２０の化合物（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ），２−フルオロフェニルボロン酸（１１７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ），炭酸セシウム（４０９ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ，２１μｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルを用いて精製して、表題化合物を得た（１４０ｍｇ、収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２〜８．６８（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ３Ｏ２の計算値、３７４．１３０５；実測値、３７４．１２９０。
【００４９】
参考例２２
３−（２−フルオロフェニル）−１−（３−（フルオロメチル）フェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化２６】
2016522786.tif 000028
ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（２２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、参考例２１の化合物（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で加え、３０分間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルを用いて精製して、表題化合物を得た（１２ｍｇ、収率８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：５．４６（ｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９〜８．７２（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２２Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏの計算値、３７６．１２６１；実測値、３７６．１２８１。
【００５０】
参考例２３
３−（２−フルオロフェニル）−１−（３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）フェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化２７】
2016522786.tif 000029
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、参考例２１の化合物（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／３、ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物を得た（２５ｍｇ、収率２９％）。加えて、未反応の出発物質３５ｍｇを回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：２．４２（ｓ，３Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、７．１０〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．４７〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．６０〜８．５９（ｍ，２Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２９Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値、５２８．１３９３；実測値、５２８．１３６０。
【００５１】
実施例１
２−（１−（３−（メチルアミノ）フェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリルの合成
【化２８】
2016522786.tif 000030
［１１Ｃ］ＨＣＮの調製；ＣＹＰＲＩＳ  ＨＭ−１８サイクロトロン（住友重機械工業、東京）を使用し、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ核反応によって炭素−１１（１１Ｃ）を生成した。特に明記されない場合、放射能は、ＩＧＣ−３Ｒキュリーメータ（Ｃｕｒｉｅｍｅｔｅｒ）（アロカ、東京）を用いて測定された。ラジオ−ＨＰＬＣ精製及び分析では、溶出液の放射能を、ＮａＩ（Ｔｌ）シンチレーション検出システムを使用してモニターした。［１１Ｃ］ＨＣＮを、手製の装置によって、２ステップの一連の反応で合成した。サイクロトロンから窒素ガス中の［１１Ｃ］ＣＯ２を−１９６℃で捕集した後、これを５０℃まで加熱し、窒素気流下（流速１０ｍＬ／分）で移送し、流速１０ｍＬ／分でＨ２ガスと混合した。メタナイザーにおいて、混合ガスを４００℃でＮｉワイヤー管に通し、キャリヤーガス中［１１Ｃ］ＣＨ４の混合物を得た。次いで、これを、流速４００ｍＬ／分の窒素ガス気流中、５％ＮＨ３（ｖ／ｖ）と混合し、９５０℃でＰｔ炉に通して、［１１Ｃ］ＨＣＮを含有するガスを得、これを反応溶液に、気泡管によって、容器の放射能が飽和状態に達するまで（４５秒）吸収させた。反応容器に回収される総放射能の平均は、合成終了（ＥＯＳ）時の［１１Ｃ］ＣＯ２を基準として、約７０％であった。２−（１−（３−（メチルアミノ）フェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリルの合成は、非特許文献１７及び１８に示されている［１１Ｃ］ＨＣＮから誘導された［１１Ｃ］ＣｕＣＮとの反応によって、実施することに成功した。
新たに調製したメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液（１５０μＬ、４８ｍＭ；７．２μｍｏｌ）を、硫酸銅（ＩＩ）（１５０μＬ、４４ｍＭ；６．６μｍｏｌ）の溶液に、照射終了（ＥＯＢ）１０分前に、窒素気流下、室温で加えた。混合物中に、［１１Ｃ］ＨＣＮガスの気泡を、室温及び流速４００ｍＬ／分で、放射能が飽和状態に達するまで吹き込んだ。次いで、溶液を８０℃まで２分間加熱した。参考例８（３．３ｍｇ、７．４μｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０μＬ）溶液を、反応混合物に室温で加え、１６５℃まで３分間加熱した。続いて、これを８０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（５００μＬ）を反応混合物に加え、８０℃で３分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、５Ｍ酢酸ナトリウム水溶液（１．２５ｍＬ）で中和し、ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｃｋ  Ｃ１８）にかけ、アセトニトリル／水／トリエチルアミン（５／５／０．０１、ｖ／ｖ／ｖ）の移動相を流速５．０ｍＬ／分で用いて精製して、表題化合物１９９．４ＭＢｑを得た。表題化合物の保持時間（ｔＲ）は、ＨＰＬＣにおいて、精製に関して１１．０分及び分析に関して５．８分であった。ＥＯＢからの合成時間、３５．４分；放射化学的収率（減衰補正済）、［１１Ｃ］ＣＯ２を基準として５．８％；放射化学的純度、９９％超；ＥＯＳ時の比放射能、６１ＧＢｑ／μｍｏｌ。ＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りである：カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｃｋ  Ｃ１８、Ｓ−５μｍ、４．６ｍｍ  ＩＤ×２５０ｍｍ；溶離液：アセトニトリル／水／トリエチルアミン＝５．５／４．５／０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ−２５４ｎｍ及びＲＩ。
【００５２】
実施例２
２−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリルの合成
【化２９】
2016522786.tif 000031
新たに調製したメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液（１５０μＬ、４８ｍＭ；７．２μｍｏｌ）を、硫酸銅（ＩＩ）（１５０μＬ、４４ｍＭ；６．６μｍｏｌ）の溶液に、ＥＯＢ１０分前に、窒素気流下、室温で加えた。混合物中に、［１１Ｃ］ＨＣＮガスの気泡を、室温及び流速４００ｍＬ／分で、放射能が飽和状態に達するまで吹き込んだ。次いで、溶液を８０℃まで２分間加熱した。参考例１７（３．５４ｍｇ、６．８μｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０μＬ）溶液を、反応混合物に室温で加え、１６５℃まで３分間加熱した。反応混合物を８０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を反応混合物に加え、８０℃で３分間加熱した。反応混合物を５Ｍ酢酸ナトリウム水溶液（１．２５ｍＬ）で中和し、次いで、ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｃｋ  Ｃ１８）にかけ、アセトニトリル／水／トリエチルアミン（４．５／５．５／０．０１、ｖ／ｖ／ｖ）の移動相を流速５．０ｍＬ／分で用いて精製して、表題化合物を得た（ＥＯＢ時における３７．４ＧＢｑの照射から、ＥＯＳ時の収量１．５２ＧＢｑ）。表題化合物のｔＲは、ＨＰＬＣにおいて、精製に関して１１．０分及び分析に関して９．２分であった。ＥＯＢからの合成時間、３７．０分；放射化学的収率（減衰補正済）、［１１Ｃ］ＣＯ２を基準として１４．３％；放射化学的純度、９９％超；ＥＯＳ時の比放射能、１９４ＧＢｑ／μｍｏｌ。ＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りである：カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｃｋ  Ｃ１８、Ｓ−５μｍ、４．６ｍｍ  ＩＤ×２５０ｍｍ；溶離液：アセトニトリル／水／トリエチルアミン＝４．５／５．５／０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ−２５４ｎｍ及びＲＩ。
【００５３】
実施例３
２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリルの合成
【化３０】
2016522786.tif 000032
新たに調製したメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液（１５０μＬ、４８ｍＭ；７．２μｍｏｌ）を、硫酸銅（ＩＩ）（１５０μＬ、４４ｍＭ；６．６μｍｏｌ）の溶液に、ＥＯＢ１０分前に、窒素気流下、室温で加えた。混合物中に、［１１Ｃ］ＨＣＮガスの気泡を、室温及び流速４００ｍＬ／分で、放射能が飽和状態に達するまで吹き込んだ。次いで、溶液を８０℃まで２分間加熱した。参考例１４（３．４２ｍｇ、８．１μｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０μＬ）溶液を反応混合物に加え、１６５℃まで５分間加熱した。次いで、反応混合物をＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｃｋ  Ｃ１８）にかけ、アセトニトリル／水／トリエチルアミン（５．０／５．０／０．０１、ｖ／ｖ／ｖ）の移動相を流速５．０ｍＬ／分で用いて精製して、表題化合物を得た（ＥＯＢ時における３５．５ＧＢｑの照射から、ＥＯＳ時の収量２．５４ＧＢｑ）。表題化合物のｔＲは、ＨＰＬＣにおいて、精製に関して１２．１分及び分析に関して６．１分であった。ＥＯＢからの合成時間、３６．０分；放射化学的収率（減衰補正済）、［１１Ｃ］ＣＯ２を基準として２４．６％；放射化学的純度、９９％超；ＥＯＳ時の比放射能、９１ＧＢｑ／μｍｏｌ。ＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りである：カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｃｋ  Ｃ１８、Ｓ−５μｍ、４．６ｍｍ  ＩＤ×２５０ｍｍ；溶離液：アセトニトリル／水／トリエチルアミン＝７．０／３．０／０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ−２５４ｎｍ及びＲＩ。
【００５４】
実施例４
２−（１−（３−（［１１Ｃ］メチルアミノ）フェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリルの合成。
【化３１】
2016522786.tif 000033
［１１Ｃ］メチルトリフルオロメタンスルホネート（ＭｅＯＴｆ）の調製；［１１Ｃ］ＭｅＯＴｆを、非特許文献１９〜２２に示されている手順の通りに合成した。生成した［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉを、銀トリフレート１５０〜２００ｍｇ（Ｇｒａｐｈｐａｃ  ＧＣ；石英ガラスカラム；Ｉ．Ｄ．：３．９ｍｍ；Ｏ．Ｄ．：６ｍｍ；長さ：２００ｍｍに固定されている）と、オンラインフロースループロセスにおいて、１８０℃で５０ｍＬ／分の窒素ガス流を使用して反応させることによって、［１１Ｃ］ＭｅＯＴｆを発生させた。
［１１Ｃ］ＭｅＯＴｆガスを、室温で気泡管に通し、放射能が飽和状態に達するまで、乾燥アセトン（２５０μＬ）中の参考例６（０．５０ｍｇ、１．３μｍｏｌ）に導入し、続いて反応混合物を、窒素気流下、８０℃で乾燥させた。残渣をＨＰＬＣの溶離液で溶解し、ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｃｋ  Ｃ１８）にかけ、アセトニトリル／水／トリエチルアミン（４．５／５．５／０．０１、ｖ／ｖ／ｖ）の移動相を流速５．０ｍＬ／分で用いて精製して、表題化合物を得た（ＥＯＢ時における２１．４ＧＢｑの照射から、ＥＯＳ時の収量１．６９ＧＢｑ）。ＥＯＢからの合成時間、３２．４分；放射化学的収率（減衰補正済）、［１１Ｃ］ＣＯ２を基準として２３．７％；放射化学的純度、９９％超；ＥＯＳ時の比放射能、１８３ＧＢｑ／μｍｏｌ。ＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りである：カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｃｋ  Ｃ１８、Ｓ−５μｍ、４．６ｍｍ  ＩＤ×２５０ｍｍ；溶離液：アセトニトリル／水／トリエチルアミン＝５．５／４．５／０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ−２５４ｎｍ及びＲＩ。加えて、非常に少量の１１Ｃ−標識参考例１１を、ＨＰＬＣ分析時に検出することができた。
【００５５】
実施例５
３−（２−フルオロフェニル）−１−（３−（［１８Ｆ］フルオロメチル）フェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化３２】
2016522786.tif 000034
［１８Ｆ］Ｆ−の調製；９５原子％のＨ２１８Ｏに、サイクロトロンからの陽子１８ＭｅＶ（標的に１４．２ＭｅＶ）を使用する１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ反応によって、［１８Ｆ］Ｆ−を生成し、Ｄｏｗｅｘ  １−Ｘ８陰イオン交換樹脂を使用して、［１８Ｏ］Ｈ２Ｏから分離した。ホットセルにおいて、炭酸カリウム水溶液（１０ｍＭ、５００μＬ）を用いて［１８Ｆ］Ｆ−を樹脂から溶出させ、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８，８，８］ヘキサコサン（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２、２５ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液を含有するバイアル中に導入し、別の反応容器に移した。［１８Ｆ］Ｆ−溶液を１２０℃で１５分間乾燥して、水及びアセトニトリルを除去した。
参考例２３（１．５ｍｇ、２．８μｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３００μＬ）溶液を、［１８Ｆ］Ｆ−を含有する反応容器に加え、８５℃で１０分間加熱した。反応混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ、Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８、Ｓ−５μｍ、１０ｍｍ  ＩＤ×２５０ｍｍ）にかけ、アセトニトリル／水／トリエチルアミン（５．０／５．０／０．０１、ｖ／ｖ／ｖ）の移動相を流速５．０ｍＬ／分で用いて精製して、表題化合物を得た（ＥＯＢ時における５．００ＧＢｑの照射から、ＥＯＳ時の収量１．２４ＧＢｑ）。表題化合物のｔＲは、ＨＰＬＣにおいて、精製に関して１７．３分及び分析に関して６．５分であった。ＥＯＢからの合成時間、７０．５分；放射化学的収率（減衰補正済）、［１８Ｆ］Ｆ−を基準として３３．８％；放射化学的純度、９９％超；ＥＯＳ時の比放射能、２９７ＧＢｑ／μｍｏｌ。ＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りである：カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｃｋ  Ｃ１８、Ｓ−５μｍ、４．６ｍｍ  ＩＤ×２５０ｍｍ；溶離液：アセトニトリル／水／トリエチルアミン＝６．５／３．５／０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ−２５４ｎｍ及びＲＩ。
【００５６】
試験例１
実施例１〜５の化合物の純度測定。
実施例１〜５の化合物の同定は、逆相ＨＰＬＣ分析において、対応する非標識化合物とともに注入することによって行った。具体的には、参考例９の化合物は実施例１及び４の化合物に対応し、参考例１９の化合物は実施例２の化合物に対応し、参考例１５の化合物は実施例３の化合物に対応し、参考例２２の化合物は実施例５の化合物に対応する。最終生成物溶液において、それらの放射化学的純度は９９％よりも高かった。加えて、各生成物の比放射能を、非標識化合物の公比の既知濃度からの標準曲線に基づいて、２５４ｎｍのＵＶ吸収面積から算出した。最終生成物溶液中のキャリアの量は、同ＨＰＬＣ分析によって測定した。その上、実施例１〜５の化合物であるこれらの放射性リガンドは、製剤後、室温で９０分間、放射線分解を示さなかったことから、少なくとも１回のＰＥＴスキャンの期間における放射化学的安定性を示している。
すべての標識化合物を、ＨＰＬＣ精製後に、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０（１００μＬ）及びアスコルビン酸（２５ｍｇ）を含有する滅菌生理食塩水（３ｍＬ）を用いて製剤した。
【００５７】
試験例２
Ｋｉ値の測定。（インビトロ受容体結合アッセイ）
受容体溶液の調製、ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）の前脳のホモジネートを、０．３２Ｍスクロース及び０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ（ｐＨ７．４）を含有する氷冷溶液中で調製した。ホモジネートを１０００ｇで１０分間遠心分離し、上清を収集した。この上清を３００００ｇで２０分間遠心分離した。沈殿物を１ｍＭ  ＥＧＴＡ／Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．０）に、超音波処理によって懸濁し、氷上で１０分間、浸透圧溶解させ、３００００ｇで２０分間遠心分離した。この手順を２回実施した。沈殿物を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に、超音波処理によって懸濁し、３００００ｇで２０分間遠心分離した。この手順を３回実施した。沈殿物を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に、超音波処理によって懸濁し、−８０℃で保存した。結合アッセイ当日に、保存しておいた溶液を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に、超音波処理によって懸濁し、３００００ｇで２０分間遠心分離した。この手順を３回実施した。沈殿物を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に、超音波処理によって懸濁し、結合アッセイに使用した。
結合アッセイ；受容体溶液を結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、０．２４ｍｇ組織等量／アッセイの最終濃度にした。ＡＭＰＡ受容体における［３Ｈ］ペランパネルのインキュベーション時間は、４℃で９０分であった。インキュベーション後、０．３％ＰＥＩを予め染み込ませたＧＦ／Ｂフィルタで、膜をろ過し、氷冷した洗浄用緩衝液（結合緩衝液と同じ）で３回洗浄した。各フィルタをバイアルに入れ、液体シンチレーター試薬６ｍＬ（Ｈｉｏｎｉｃ−Ｆｌｕｏｒ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ＆  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を加えた。放射能を液体シンチレーションカウンター（ＬＳＣ−６１００、日立アロカメディカル株式会社）で計数した（１分）。
種々の濃度の［３Ｈ］ペランパネル（１〜２０００ｎＭ）を加えることによって、飽和等温線を決定した。［３Ｈ］ペランパネルの非特異的結合を、１５μＭ非標識化合物の存在下で測定した。Ｋｉ値を、飽和等温線実験のスキャッチャード分析によって算出した。結果を以下の表に示す。
【表１】
2016522786.tif 000035
【００５８】
試験例３
ラットの脳切片を使用したインビトロオートラジオグラフィー。
ラットの脳切片（厚さ２０μｍ）を、室温で完全に乾燥させ、２．５ｍＭ塩化カルシウムを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で、４℃にて２０分間予備インキュベーションした。予備インキュベーション後、これらの切片を、適切な濃度の実施例１〜５の化合物（１〜１０ｎＭ）をそれぞれ含む新鮮な緩衝液中で、４℃にて６０分間インキュベーションした。非標識化合物（１０μＭ）を使用して、脳におけるこれらの放射性リガンドの非特異的結合を評価した。インキュベーション後、脳切片を速やかに、インキュベーションに使用したものと同一のアッセイ用緩衝液で２回洗浄し、室温で完全に乾燥させた。イメージングプレート（ＢＡＳ−ＩＰ  ＭＳ２０２５、富士フィルム、東京、日本）を、乾燥切片に１時間露光した。既知の量の標識化合物を用いて較正した放射性標準物質を、露光プロセスに誘導した。コンピューター支援による画像解析装置（Ｍｕｌｔｉ  Ｇａｕｇｅ；富士フィルム）を使用して、定量的オートラジオグラム分析を行った。組織切片及び放射性標準物質によって生成されたフィルム密度を比較した、コンピューター処理の回帰分析を使用して、光学密度値をタンパク質１ｍｇ当たりのｆｍｏｌに変換した。結果を図１に示す。新皮質（ＣＴＸ）及び海馬（ＨＩＰ）において、非標識化合物で処理していない及び処理した切片間の放射能の比率を算出した。
試験したすべての放射性リガンドは、ＡＭＰＡ受容体の既知の分布に沿って、特にＣＴＸ、ＨＩＰ及び線条体（ＳＴＲ）におけるＡＭＰＡ受容体への検出可能な特異的結合を示した。
【００５９】
試験例４
サルの脳切片を使用したインビトロオートラジオグラフィー。
試験例３と同様に、ラットの脳切片の代わりにサルの脳切片（厚さ２０μｍ）を使用して、オートラジオグラフィーを行った。結果を図２に示す。
試験したすべての放射性リガンドは、特にＣＴＸ、ＨＩＰ及びＳＴＲにおけるＡＭＰＡ受容体への検出可能な特異的結合を示し、これらのシグナルは、ラットの脳切片のものに非常に類似していた。
【００６０】
試験例５
サルを対象としたインビボＰＥＴ試験。
動物；３歳８カ月齢のアカゲザル（雄、それぞれ体重４．２５ｋｇ、４．５０ｋｇ）を、日本エスエルシー（静岡、日本）から購入した。サルを個別ケージで飼育し、バランスの取れた飼料を与え、水道水を給水弁から自由に摂取させた。飼育室の照明は、午前７時から午後９時までとした。ＰＥＴスキャン当時のサルの年齢及び体重は、３歳１１カ月齢、およそ５〜６ｋｇであった。動物実験は、放射線医学総合研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＮＩＲＳ））の動物倫理委員会（Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認された。
サルのＭＲＩ；ＰＥＴスキャン前に、高解像度のＭＲＩシステムによって、サルの脳の解剖学的テンプレート画像を生成した。簡潔に説明すると、サルをペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、１２０ｍｍの直径勾配（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ）を備えた、ボア径４００ｍｍ、水平磁場７テスラ（ＮＩＲＳ／ＫＯＢＥＬＣＯ、神戸、日本／Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ）を用いてスキャンした。直径７２ｍｍのコイルを高周波伝送に使用し、シグナルを４−チャンネル表面コイルによって受信した。以下の撮像パラメータ：繰り返し時間＝４８１ｍ秒、実効エコー時間＝７．６ｍ秒、ＦＯＶ＝１１０ｍｍ×１１０ｍｍ、切片厚さ＝１．５ｍｍを有する、ＦＬＡＳＨと称される高速スピンエコーシーケンスによって、冠状面のＴ２−強調ＭＲＩ画像を得た。
サルのＰＥＴスキャン；体軸横断面の３１スライス、３．６ｍｍ（中心間）距離及び３３．１ｃｍ（体軸横断方向）×１１．１６ｃｍ（体軸方向）ＦＯＶを実現する、実験動物用に設計された高解像度ＳＨＲ−７７００ＰＥＴカメラ（浜松ホトニクス、静岡、日本）を使用して、サルのＰＥＴスキャンを行った。再構成画像の空間分解能は、ＦＯＶの中心においてＦＷＨＭ２．６ｍｍであった。ＰＥＴスキャン前に、サルを最初にチアミラールで麻酔し、１．５％（ｖ／ｖ）イソフルランを使用して、麻酔状態を維持した。減弱補正のための６８Ｇｅ−６８Ｇａ源を使用したトランスミッションスキャン後、ダイナミックエミッションスキャンを、３次元収集モードで９０分間実施した（フレーム、１分×４スキャン、２分×８スキャン、５分×１４スキャン）。エミッションスキャン画像を、４ｍｍのＣｏｌｓｈｅｒフィルタを用いて再構成した。エミッションスキャニング開始時に、放射性リガンドを単回ボーラスとして下腿静脈に注射した。注射された放射性リガンドの用量は、１頭あたりおよそ１１０ＭＢｑであった。
画像収集及びデータ分析。解剖学的関心領域（ＲＯＩ）を、ＰＭＯＤ（商標）ソフトウェア（ＰＭＯＤ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、ＭＲＩ画像と重ね合わせたＰＥＴ画像に、線条体、視床、橋及び小脳に関して、手作業で規定した。脳の局所放射能を、注射時刻に対し減衰補正し、ラットの実験では注射された用量の百分率（％ＩＤ／ｍＬ＝脳１ｃｍ３当たりの注射された用量％）として及びサルの実験では標準化された取り込み値の百分率［％ＳＵＶ＝％ＩＤ／ｍＬ×体重（ｇ）］として表した。結果を図３に示す。
すべての脳領域における放射能の取り込みは、静脈内放射性リガンド注射後３０秒でピークに達し、その後、脳の放射能が急速に減少し、中等度のレベルに保持された。ＨＩＰ及びＣＴＸにおける、ＡＭＰＡ受容体が豊富な脳領域での放射能の注目すべき保持が、脳幹（ＢＳ）における低い取り込みとは対照的に観察された。これらのデータは、試験例３及び４に示すインビトロオートラジオグラフィー画像と一致している。
【００６１】
試験例６
サルを対象としたインビボＰＥＴ遮断試験。
ＰＥＴ遮断試験に関して、放射性リガンドの投与１５分前に、非標識化合物（１０％ＤＭＳＯを含む生理食塩水５ｍＬ当たり、参考例９を０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．０２ｍｇ／ｋｇ、３回用量）を、下腿静脈に単回の低速ボーラスとして１０分かけて静脈内投与した。すべてのＰＥＴスキャンは、同一の２匹のサルから取得した（ｎ＝２）。結果を図４に示す。
参考例９での前処理を行わなかった場合（対照）及び前処理による遮断を行った場合の、関心領域（ＣＴＸ、ＨＩＰ、小脳（ＣＥＲ）、視床（ＴＨＡ）、ＳＴＲ）の時間−放射能曲線下面積。放射能は、標準化された取り込み値の百分率（％ＳＵＶ）として表され、放射能をＰＥＴスキャン中０〜４０分まで積分したものである。参考例９での前処理は、対照と比較して、放射能を用量依存的に顕著に減少させた。放射性リガンドの保持は、すべての脳領域において著しく阻害され、放射能の分布は、脳の至る所でほとんど均一である。
【図１】
2016522786.tif 000037
【図２】
2016522786.tif 000038
【図３】
2016522786.tif 000039
【図４】
2016522786.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】平成27年12月3日(2015.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（１−（３−メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（Ｉ）
２−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩ）
２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩＩ）
２−（１−（３−［１１Ｃ］メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（ＩＶ）及び
３−（２−フルオロフェニル）−１−（３−（［１８Ｆ］フルオロメチル）フェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｖ）
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
２−（１−（３−メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
２−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩ）又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
２−（１−（３−［１１Ｃ］メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
３−（２−フルオロフェニル）−１−（３−（［１８Ｆ］フルオロメチル）フェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｖ）又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するＰＥＴプローブ。
【請求項９】
ＡＭＰＡ受容体のイメージング用である、請求項８に記載のＰＥＴプローブ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
［１］  ２−（１−（３−メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（Ｉ）
２−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩ）
２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩＩ）
２−（１−（３−［１１Ｃ］メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（ＩＶ）及び
３−（２−フルオロフェニル）−１−（３−（［１８Ｆ］フルオロメチル）フェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｖ）
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２］  ２−（１−（３−メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩。
［３］  ２−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩ）又はその薬学的に許容される塩。
［４］  ２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［１１Ｃ］ニトリル（ＩＩＩ）又はその薬学的に許容される塩。
［５］  ２−（１−（３−［１１Ｃ］メチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（ＩＶ）又はその薬学的に許容される塩。
［６］  ３−（２−フルオロフェニル）−１−（３−（［１８Ｆ］フルオロメチル）フェニル）−５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｖ）又はその薬学的に許容される塩。
［７］  ［１］〜［６］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物。
［８］  ［１］〜［６］のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するＰＥＴプローブ。
［９］  ＡＭＰＡ受容体のイメージング用である、［８］に記載のＰＥＴプローブ。
【国際調査報告】
2016522786.tif 000041
2016522786.tif 000042