(57)【要約】  本発明は、メチルフェニデート、並びにその立体異性体、立体異性体の混合物、及び製薬学的に許容され得る塩の、より良い調製プロセスに関するものであり、より具体的には、メチルフェニデート、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート及びデキサ−メチルフェニデートの、硫酸塩及び塩酸塩の、調製プロセスに関するものである。前述のプロセスに由来する不純物を除去する方法、若しくはその量を低減させる方法もまた開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物
【化１】
2016535751.tif 000089
若しくは立体異性体若しくは立体異性体の混合物の調製プロセスであって、ステップＡ及びステップＢを含み、
ステップＡは、
式（Ｉ−Ａ）の化合物
【化２】
2016535751.tif 000090
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩を準備するステップであり、
ステップＢは、
ｉ．前記式（Ｉ−Ａ）の化合物を炭酸ジメチルと反応させて、反応混合物を形成する工程であって、前記炭酸ジメチルは約２．５モル当量〜約８．０モル当量の範囲の量で存在する、工程；
ｉｉ．メタノールを前記反応混合物に添加する工程であって、前記メタノールは、約０．７５モル当量〜約５．０モル当量の範囲の量で存在するものであり、前記メタノールは、別成分として添加され、１つ若しくは２つ以上の部分として、又は分割して添加されるメタノールの量は、後で前記反応混合物に導入され得るあらゆるメタノールと独立するものである、工程；
ｉｉｉ．硫酸を前記反応混合物に添加する工程であって、前記硫酸は、約１．０５モル当量〜約２．５モル当量の範囲の量で存在するものである、工程；を含み、前記反応混合物は、おおよそ室温から約９０℃の範囲内の温度であり、前記式（Ｉ−Ｓ）の相当する化合物を与えるステップである、
調製プロセス。
【請求項２】
前記炭酸ジメチルが約４．５モル当量の量で存在し、前記メタノールが約１．２５モル当量の量で存在し、前記硫酸が約１．５モル当量の量で存在し、但し、前記硫酸が前記式（Ｉ−Ａ）の化合物、炭酸ジメチル及びメタノールの前記混合物に添加され、前記式（Ｉ−Ａ）の化合物が、メタノール及び硫酸の存在下で、おおよそ還流温度にて前記炭酸ジメチルと反応する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記式（Ｉ−Ｓ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の相当する化合物
【化３】
2016535751.tif 000091
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩を生成する工程を更に含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記式（Ｉ−Ａ）の化合物が、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートとしてもまた知られるｄｉ−トレオ−２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記式（Ｉ−Ａ）の化合物が、デキサ−メチルフェニデートとしてもまた知られる（２Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物
【化４】
2016535751.tif 000092
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の調製プロセスであって、ステップＡ、ステップＢ、ステップＣ、ステップＤ、及びステップＥを含み、
ステップＡは、
式（Ｉ−Ａ）の化合物
【化５】
2016535751.tif 000093
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩を準備するステップであり、
ステップＢは、
ｉ．前記式（Ｉ−Ａ）の化合物を炭酸ジメチルと反応させて、反応混合物を形成する工程であって、前記炭酸ジメチルは約２．５モル当量〜約８．０モル当量の範囲の量で存在する、工程；
ｉｉ．メタノールを前記反応混合物に添加する工程であって、前記メタノールは、約０．７５モル当量〜約５．０モル当量の範囲の量で存在し、前記メタノールは別成分として添加するものであり、添加するメタノールの量は、前記炭酸ジメチルの分解により前記反応に導入され得るあらゆるメタノールと独立するものである、工程；
ｉｉｉ．硫酸を前記反応混合物に添加する工程であって、前記硫酸は、約１．０５モル当量〜約２．５モル当量の範囲の量で存在するものである、工程；を含み、前記反応混合物は、おおよそ室温から約９０℃の範囲内の温度であり、式（Ｉ−Ｓ）の相当する化合物を生成する、ステップであり、
【化６】
2016535751.tif 000094
ステップＣは、
前記式（Ｉ−Ｓ）の化合物を塩基と反応させ、有機溶媒を添加して、水相及び有機相を含有する２相混合物中に式（Ｉ）の相当する化合物を遊離塩基として生成する、ステップであり、
ステップＤは、
前記２相混合物の前記相の一方を他方から分離するステップであって、前記式（Ｉ）の化合物は前記有機相中において存在する、ステップであり、
ステップＥは、
場合により水の存在下で、前記式（Ｉ）の化合物を含む有機層を酸と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物の相当する酸付加塩を生成するステップである、
調製プロセス。
【請求項７】
前記式（Ｉ−Ａ）の化合物が、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートとしてもまた知られるｄｉ−トレオ−２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記式（Ｉ−Ａ）の化合物が、デキサ−メチルフェニデートとしてもまた知られる（２Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
前記炭酸ジメチルが、約４．０モル当量〜約５．５モル当量の範囲の量で存在する、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記メタノールが、約１．０モル当量〜約１．５モル当量の範囲の量で存在する、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記硫酸が、約１．４モル当量〜約１．６モル当量の範囲の量で存在する、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記炭酸ジメチルが約４．５モル当量の量で存在し、前記メタノールが約１．２５モル当量の量で存在し、前記硫酸が約１．５モル当量の量で存在する、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記硫酸を、前記式（Ｉ−Ａ）の化合物、炭酸ジメチル及びメタノールの混合後に添加する、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記式（Ｉ−Ａ）の化合物を、メタノール及び硫酸の存在下で、おおよそ還流温度にて、炭酸ジメチルと反応させる、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１５】
ステップＣの前記塩基が水酸化ナトリウムであり、前記水酸化ナトリウムが、前記生成物混合物のｐＨをｐＨ約９〜ｐＨ約１０の範囲内のｐＨまで上げるのに十分な量添加される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１６】
ステップＣにおいて添加する前記有機溶媒が酢酸イソプロピルであり、前記酢酸イソプロピルが、約２．５モル当量〜約１０モル当量の範囲の量で添加される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１７】
ステップＣの前記塩基が１８％水酸化ナトリウムであり、前記水酸化ナトリウムを、前記生成物混合物のｐＨをｐＨ約９〜ｐＨ約１０の範囲内のｐＨまで上げるのに十分な量添加し、ステップＣにおいて添加する前記有機溶媒が酢酸イソプロピルであり、前記酢酸イソプロピルを、約４．３モル当量〜約５．３モル当量の範囲の量で添加する、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１８】
ステップＣにおいて調製した前記２相混合物に、実質的に、エマルジョン若しくはラグ層がない、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１９】
ステップＥの前記酸が塩化水素酸である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項２０】
ステップＥにおける前記酸が、塩化水素酸水溶液及び塩化水素酸気体のイソプロパノール混合液からなる群から選択されるものである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記式（Ｉ）の化合物を含む前記有機層を、水の存在下で前記酸と反応させ、前記水が、約０．０５重量／重量当量〜約１．０重量／重量当量の範囲の量で存在する、請求項６に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記水が、約０．０５重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量で存在する、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
ステップＢにおいて、前記炭酸ジメチルが約４．５モル当量の量で存在し、前記メタノールが約１．２５モル当量の量で存在し、前記硫酸が約１．５モル当量の量で存在し、前記硫酸を、前記式（Ｉ−Ａ）の化合物、炭酸ジメチル及びメタノールの混合後添加し、前記式（Ｉ−Ａ）の化合物を、メタノール及び硫酸の存在下で、おおよそ還流温度にて、炭酸ジメチルと反応させ、
ステップＣにおいて、前記塩基が１８％水酸化ナトリウムであり、前記水酸化ナトリウムを、前記生成物混合物のｐＨをｐＨ約９〜ｐＨ約１０の範囲内のｐＨまで上げるのに十分な量添加し、添加する前記有機溶媒が酢酸イソプロピルであり、前記酢酸イソプロピルを、約４．３モル当量〜約５．３モル当量の範囲の量で添加し、
ステップＢにおいて調製した前記２相混合物に、実質的に、エマルジョン若しくはラグ層がなく、
ステップＤにおいて、前記酸が塩化水素酸気体である、
請求項６に記載のプロセス。
【請求項２４】
ステップＥにおいては、前記塩化水素酸が、水の存在下で前記式（Ｉ）の化合物を含む前記有機層と反応し、前記水が、約０．０５重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量で存在する、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
請求項６に記載のプロセスにより調製した生成物。
【請求項２６】
請求項７に記載のプロセスにより調製した生成物。
【請求項２７】
請求項８に記載のプロセスにより調製した生成物。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物
【化７】
2016535751.tif 000095
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の調製プロセスであって、ステップＡ、ステップＢ及びステップＣを含み、
ステップＡは、
式（Ｉ−Ａ）の化合物
【化８】
2016535751.tif 000096
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩を準備するステップであり、
ステップＢは、
ｉ．前記式（Ｉ−Ａ）の化合物を炭酸ジメチルと反応させて、反応混合物を形成する工程であって、前記炭酸ジメチルは約２．５モル当量〜約８．０モル当量の範囲の量で存在する、工程；
ｉｉ．メタノールを前記反応混合物に添加する工程であって、前記メタノールは、（式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対し）約０．７５モル当量〜約５．０モル当量の範囲の量で存在するものであり、前記メタノールは別成分として添加され、１つ若しくは２つ以上の部分として、又は分割して添加されるメタノールの量は、後で前記反応混合物に導入され得るあらゆるメタノールと独立するものである、工程；
ｉｉｉ．硫酸を前記反応混合物に添加する工程であって、前記硫酸は、約１．０５モル当量〜約２．５モル当量の範囲の量で存在する、工程；を含み、前記反応混合物は、おおよそ室温から約９０℃の範囲内の温度であり、式（Ｉ−Ｓ）の相当する化合物を生成するステップであり、
【化９】
2016535751.tif 000097
ステップＣは、
場合により水の存在下で、有機溶媒を前記式（Ｉ−Ｓ）の化合物に添加して、前記式（Ｉ−Ｓ）の化合物を酸と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物の相当する酸付加塩を生成するステップである、
調製プロセス。
【請求項２９】
前記式（Ｉ−Ａ）の化合物が、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートとしてもまた知られるｄｉ−トレオ−２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸である、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記式（Ｉ−Ａ）の化合物が、デキサ−メチルフェニデートとしてもまた知られる（２Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸である、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記炭酸ジメチルが約４．０モル当量〜約５．５モル当量の範囲の量で存在する、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記メタノールが約１．０モル当量〜約１．５モル当量の範囲の量で存在する、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記硫酸が約１．４モル当量〜約１．６モル当量の範囲の量で存在する、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記炭酸ジメチルが約４．５モル当量の量で存在し、前記メタノールが約１．２５モル当量の量で存在し、前記硫酸が約１．５モル当量の量で存在する、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記硫酸を、前記式（Ｉ−Ａ）の化合物、炭酸ジメチル及びメタノールの混合物に添加する、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記式（Ｉ−Ａ）の化合物を、メタノール及び硫酸の存在下で、おおよそ還流温度にて、炭酸ジメチルと反応させる、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記式（Ｉ−Ｓ）の化合物に添加される前記有機溶媒が、酢酸イソプロピルであり、前記酢酸イソプロピルが、約４．０モル当量〜約２５．０モル当量の範囲の量で添加される、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記酢酸イソプロピルを、約７．０モル当量〜約１２．０モル当量の範囲の量で添加する、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３９】
ステップＣにおける前記酸が塩化水素酸である、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項４０】
ステップＣにおける前記酸が、塩化水素酸水溶液及び塩化水素酸気体のイソプロパノール混合液からなる群から選択される、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項４１】
ステップＣにおいて、前記式（Ｉ）の化合物を、水の存在下で前記酸と反応させ、前記水が、約０．０５重量／重量当量〜約１．０重量／重量当量の範囲の量で存在する、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記水が、約０．０５重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量で存在する、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４３】
請求項２８に記載のプロセスにより調製した生成物。
【請求項４４】
請求項２９に記載のプロセスにより調製した生成物。
【請求項４５】
請求項３０に記載のプロセスにより調製した生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年１１月８日出願の米国特許仮出願第６１／９０１，６７４号及び２０１４年７月１１日出願の米国特許仮出願第６２／０２３，３４０号の利益を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、メチルフェニデート、並びにその立体異性体、立体異性体の混合物、及び製薬学的に許容され得る塩の、調製プロセスに関するものであり、より具体的には、メチルフェニデート、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート及びデキサ−メチルフェニデートの、硫酸塩及び塩酸塩の、調製プロセスに関するものである。前述のプロセスから不純物を除去若しくは低減する方法、及び／又は生成物を得る方法も開示する。
【背景技術】
【０００３】
メチルフェニデート（ＭＰＨ、ＭＰＤ）は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、体位性起立性頻拍症候群及びナルコレプシーの治療用として認可されている精神刺激薬である。最もよく知られているのは１９４８年に商標登録されたリタリン（ＲＩＴＡＬＩＮ）であり、リタリンは１９５５年に最初にＡＤＨＡの治療用としてＦＤＡにより認可された。
【０００４】
ＲＩＴＡＬＩＮ（ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩）は環状アミンであり、ＨＣｌ、及び更にメタノールの存在下で、ｄｉ−トレオ−リタリン酸の混合物を塩化スルホニルと反応させることにより、典型的な収率約７０％〜７５％にて調製することができる。しかし、ＲＩＴＡＬＩＮの調製プロセスは、（ａ）メタノール蒸留時の、製造設備の腐食をもたらすＳＯ２及びＨＣｌのオフガス、（ｂ）腐食性試薬である塩化スルホニルの使用、並びに／又は（ｃ）限られた収率及び／若しくは純度、が挙げられるがこれらに限定されない、大量／商用製造に関し利点を損なう多くの要因を有している。
【０００５】
Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００９，ｐｐ７６９〜７７３，Ｖｏｌ．１３にて、ＲＥＫＨＡらはカルボン酸のエステル化プロセスについて開示している。より具体的には、Ｒｅｋｈａらは、硫酸の存在下でカルボン酸を炭酸ジメチルと反応させるプロセスを開示している。Ｒｅｋｈａらは、窒素含有カルボン酸（例えば、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、ニコチン酸及びイソニコチン酸）については、１．４当量の硫酸の存在下で、カルボン酸を３．５当量の炭酸ジメチルと反応させることを開示している。Ｒｅｋｈａらは、モノカルボン酸（例えば、２−フェニル酢酸）については、０．１当量〜０．２当量の硫酸の存在下で、カルボン酸を１．８当量の炭酸ジメチルと反応させることを開示している。しかし、Ｒｅｋｈａらにより記載されたこれらのプロセスは、反応混合物へのメタノールの使用／添加を教示しておらず、又は示唆していない。加えて、Ｒｅｋｈａらは、脂肪族アミンなどのアミンについて、「．．．フェニルグリシン及びフェニルアラニンは、高度の難溶性故に全く反応しなかった）と開示している。
【０００６】
ＢＯＥＳＴＥＮらは、国際公開第２００７／０３９５２２（Ａ２）号において、「反応混合物中、有機酸を、強酸及び炭酸ジアルキルを含有する溶液と接触させる」ことを包含する、有機酸のエステル化プロセスを開示している。しかし、ＢＯＥＳＴＥＮらは、より良い収率、溶解性及び／又は大量処理を達成するための、ＤＭＣ：メタノール、及び若しくは、ＤＭＣ：硫酸の具体的なモル比を開示していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
プロセスが大量／商用製造に好適であり、塩化スルホニルなどの腐食性試薬の使用を避け、並びに／又は、高収率、短い反応時間及び／若しくは大量処理の容易性をもたらすものである、メチルフェニデートの調製プロセスがなおも必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一つの実施形態においては、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物（メチルフェニデートの硫酸塩）
【化１】
2016535751.tif 000002
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物の、調製プロセスに関するものであって、
【化２】
2016535751.tif 000003
式（Ｉ−Ａ）の化合物若しくは立体異性体若しくは立体異性体の混合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩（上の式にて表されるもの）を提供する工程、並びに式（Ｉ−Ａ）の化合物を、例えば上の反応スキームにて表現する通りに炭酸ジメチルと反応させて、反応混合物を形成する工程であって、炭酸ジメチルは約２．５モル当量〜約８．０モル当量［本明細書にて、用語「当量（equivalents）」をまた、当量（equiv.）又は、当量（eq）とも言う］の範囲の量で存在する、工程、
メタノールを反応混合物に添加する工程であって、メタノールは、［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対し］約０．７５モル当量〜約５．０モル当量の範囲の量で存在するものであり、メタノールは別成分として添加し、初めに反応混合物に１つ若しくは２つ以上の部分として、又は分割して添加されるメタノールの量は、後で反応混合物に導入され得るあらゆるメタノールと独立するものである、工程、
硫酸を反応混合物に（場合により、式（Ｉ−Ａ）の化合物、炭酸ジメチル及びメタノールの混合後に）添加する工程であって、硫酸は、［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対し］約１．０５モル当量〜約２．５モル当量の範囲の量で存在するものである、工程、を含み、
反応混合物は、おおよそ室温から約９０℃の範囲の温度であり、相当する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を与えるものである、
調製プロセスに関するものである。
【０００９】
他の実施形態においては、本発明は、次のステップＡ及びステップＢを含む、式（Ｉ）の化合物
【化３】
2016535751.tif 000004
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の、調製プロセスに関するものであって、
ステップＡは、
【化４】
2016535751.tif 000005
ｉ．式（Ｉ−Ａ）の化合物若しくは立体異性体、立体異性体の混合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩を、例えば上の反応スキームにて表現する通りに炭酸ジメチルと反応させて、反応混合物を形成する工程であって、炭酸ジメチルは約２．５モル当量〜約８．０モル当量の範囲の量で存在するものである、工程、
ｉｉ．メタノールを反応混合物に添加する工程であって、メタノールは［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対し］、約０．７５モル当量〜約５．０モル当量の範囲の量で存在するものであり、メタノールは別成分として添加し、初めに１つ若しくは２つ以上の部分として、又は分割して添加されるメタノールの量は、後で反応混合物に導入され得るあらゆるメタノールと独立するものである、工程、
ｉｉｉ．硫酸を反応混合物に添加する工程であって、硫酸は［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対し］約１．０５モル当量〜約２．５モル当量の範囲の量で存在するものであり、
反応混合物は、おおよそ室温から約９０℃の範囲の温度のものであり、相当する式（Ｉ−Ｓ）の化合物［すなわち、式（Ｉ−Ａ）の化合物の相当する硫酸塩］を与えるものである、工程、を含み、
ステップＢは、
【化５】
2016535751.tif 000006
例えば上の反応スキームにて表現する通り、式（Ｉ−Ｓ）の化合物を反応させて［例えば、式（Ｉ−Ｓ）の化合物を、本明細書にて以下、より詳細に述べる好適に選択された塩基と反応させ］、相当する式（Ｉ）の化合物を与えるステップである、調製プロセスに関するものである。
【００１０】
他の実施形態においては、本発明は、次のステップＡ、ステップＢ、ステップＣ及びステップＤを含む、式（Ｉ）の化合物
【化６】
2016535751.tif 000007
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩［また、２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸メチル若しくはメチルフェニデートとしても知られる］の調製プロセスに関するものであって、
ステップＡは、
【化７】
2016535751.tif 000008
式（Ｉ−Ａ）の化合物若しくは立体異性体、立体異性体の混合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩を、例えば上の反応スキームにて表現する通りに炭酸ジメチルと反応させて、反応混合物を形成する工程であって、炭酸ジメチルは［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対し］、約２．５モル当量〜約８．０モル当量の範囲の量で存在するものである、工程、
メタノールを反応混合物に添加する工程であって、メタノールは［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対し］、約０．７５モル当量〜約５．０モル当量の範囲の量で存在するものであり、メタノールは別成分として添加し、初めに、１つ若しくは２つ以上の部分として、又は分割して添加されるメタノールの量は、後で反応混合物に導入され得るあらゆるメタノールと独立するものである、工程、
硫酸を反応混合物に添加する工程であって、硫酸は［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対し］約１．０５モル当量〜約２．５モル当量の範囲の量で存在するものであり、
反応混合物は、おおよそ室温から約９０℃の範囲の温度であり、相当する式（Ｉ−Ｓ）の化合物（すなわち、式（Ｉ−Ａ）の化合物の相当する硫酸塩）を与えるものである、工程、を含み、
ステップＢは、
【化８】
2016535751.tif 000009
式（Ｉ−Ｓ）の化合物を、塩基（例えば無機塩基）と、例えば上の反応スキームにて表現する通りに反応させ、次に、有機溶媒を添加し、相当する式（Ｉ）の化合物を、水相及び有機相を含有する２相混合物中に与えるステップであり、
ステップＣは、
２相混合物の相の一方を他方から分離する（場合により、水層及び有機層を与える）ステップであって、式（Ｉ）の化合物は有機相（又は層）中において存在するものである、ステップであり、
ステップＤは、
【化９】
2016535751.tif 000010
場合により水の存在下で、有機層を、例えば、上の反応スキームにて表現する通りに［式（Ｉ）の化合物を含む］酸と反応させるステップである、式（Ｉａ）、すなわち式（Ｉ）の化合物の相当する酸付加塩を与える、調製プロセスに関する。
【００１１】
学説に特に限定されるものではないが、下記にてより詳細に述べる水の添加は、式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物、若しくは（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物、若しくは（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物、若しくは（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物、又は式（ＩＭＰ−Ａ）の化合物の塩、若しくは（ＩＭＰ−Ｂ）の化合物の塩、若しくは（ＩＭＰ−Ｃ）の化合物の塩、若しくは（ＩＭＰ−Ｄ）の化合物の塩そのものが水に抽出されることが、分離又は単離の助けとなると考えられており、並びに／又は、固体として、場合により結晶質の固体として単離する際、式（Ｉａ）の化合物の粒径を制御することの助けになると考えられている。
【００１２】
他の実施形態においては、本発明は、次のステップＡ及びステップＢを包含する、式（Ｉ）の化合物
【化１０】
2016535751.tif 000011
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の調製プロセスに関するものであって、
ステップＡは、
【化１１】
2016535751.tif 000012
式（Ｉ−Ａ）の化合物若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩を、例えば上の反応スキームにて表現する通りに炭酸ジメチルと反応させて、反応混合物を形成するステップであって、炭酸ジメチルは、［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対し］、約２．５モル当量〜約８．０モル当量の範囲の量で存在するものであり、
メタノールは反応混合物に添加し、メタノールは、［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対し］、約０．７５モル当量〜約５．０モル当量の範囲の量で存在するものであり、メタノールは反応の別成分として添加し、初めに、１つ若しくは２つ以上の部分として、又は分割して添加されるメタノールの量は、後で反応混合物に導入され得るあらゆるメタノールと独立するものであり、
硫酸は反応混合物に添加し、硫酸は［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対し］約１．０５モル当量〜約２．５モル当量の範囲の量で存在するものであり、
おおよそ室温から約９０℃の範囲の温度であり、相当する式（Ｉ−Ｓ）の化合物（式（Ｉ−Ａ）の化合物の相当する硫酸塩）を与えるものである、ステップであり、
ステップＢは、
【化１２】
2016535751.tif 000013
場合により水の存在下で、［式（Ｉ−Ｓ）の化合物を含む］有機層を、例えば、上の反応スキームにて表現する通り酸と反応させて、式（Ｉａ）の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物の相当する酸付加塩を与えるものである、ステップである、調製プロセスに関するものである。
【００１３】
前述の通り、及び同様に言えることとして、（下記にてより詳細に述べる）水の添加は、式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物、若しくは（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物、若しくは（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物、若しくは（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物、又は式（ＩＭＰ−Ａ）の化合物の塩、若しくは（ＩＭＰ−Ｂ）の化合物の塩、若しくは（ＩＭＰ−Ｃ）の化合物の塩、若しくは（ＩＭＰ−Ｄ）の化合物の塩そのものが水に抽出されることが、分離又は単離の助けとなると考えられており、並びに／又は、固体として、場合により結晶質の固体として単離する際、式（Ｉａ）の化合物の粒径を制御することの助けになると考えられている。
【００１４】
その他の実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１３】
2016535751.tif 000014
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の、再結晶プロセスに関するものであって、本明細書にて述べる通り、再結晶生成物は、式（ＩＭＰ−５）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−６）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−１５）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−１６）の不純物化合物、及びそれらの混合物からなる群から選択される不純物化合物を合計で約０．１面積％未満含有するものである、再結晶プロセスに関するものである。
【００１５】
ある種の実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はそれらの立体異性体若しくは立体異性体の混合物（例えば、ｄｉ−トレオメチルフェニデート、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩、デキサ−メチルフェニデート、又はデキサ−メチルフェニデート塩酸塩）の、再結晶プロセスに関するものであって、再結晶の際添加する水の量が、最終的に単離される固体の粒径、場合により結晶質の固体の粒径を調節するよう選択される、再結晶プロセスに関するものである。
【００１６】
いくつかの実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは立体異性体の混合物（例えば、ｄｉ−トレオメチルフェニデート、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩、デキサ−メチルフェニデート、又はデキサ−メチルフェニデート塩酸塩）の再結晶プロセスに関するものであって、再結晶混合物より蒸留する（添加するあらゆる水を内包する）再結晶溶媒の量を、固体として、場合により結晶質の固体として最終的に単離される生成物の収率を最大化するよう調節する、再結晶プロセスに関するものである。
【００１７】
いくつかの実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは立体異性体の混合物（例えば、ｄｉ−トレオメチルフェニデート、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩、デキサ−メチルフェニデート、又はデキサ−メチルフェニデート塩酸塩）の再結晶プロセスに関するものであって、（ａ）再結晶の際添加する水の量、及び（ｂ）再結晶混合物より蒸留する（添加するあらゆる水を内包する）再結晶溶媒の量が、固体として、場合により結晶質の固体として最終的に単離される生成物の粒径及び収率の両者を最適化する（又は望ましい特性若しくは目標に達する）よう選択される、再結晶プロセスに関するものである。
【００１８】
その他の実施形態においては、本発明は、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の再結晶プロセスに関するものであって、
再結晶したｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩は合計で約０．１面積％未満の１種以上の不純物化合物を含み、その不純物化合物は、
式（ＩＭＰ−５）の不純物化合物、
【化１４】
2016535751.tif 000015
式（ＩＭＰ−６）の不純物化合物、
【化１５】
2016535751.tif 000016
式（ＩＭＰ−１５）の不純物化合物、
【化１６】
2016535751.tif 000017
式（ＩＭＰ−１６）の不純物化合物、
【化１７】
2016535751.tif 000018
からなる群から選択され、次の工程、
（ａ）ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩を有機溶媒及び水の混合物中に溶解する工程であって、有機溶媒はエタノール及びイソプロパノールからなる群から選択され、水は、約０．１重量／重量当量〜約０．６重量／重量当量の範囲の量で存在する、工程、
（ｂ）混合物をおおよそ還流温度まで加熱する工程、
（ｃ）混合物をおおよそ室温より低い温度まで冷却する工程、並びに
（ｄ）ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートを固体として単離する工程、を含む、再結晶プロセスに関するものである。
【００１９】
その他の実施形態においては、本発明は、不純物化合物のうちの１種又は２種以上を除去するか、又は量を低減させるプロセスに関するものであって、その不純物化合物は、
式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物若しくはその塩、
【化１８】
2016535751.tif 000019
式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物若しくはその塩、
【化１９】
2016535751.tif 000020
式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物若しくはその塩、
【化２０】
2016535751.tif 000021
及び、式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物若しくはその塩、
【化２１】
2016535751.tif 000022
からなる群から選択され、それらの不純物化合物はｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの製薬学的に許容され得る塩に由来するものであり、
次の工程、
１．混合物を提供する工程であって、その混合物は、
ｉ．ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート硫酸塩、
ｉｉ．式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物の硫酸塩、式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物の硫酸塩、式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物の硫酸塩、式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物の硫酸塩、及びそれらの混合物、からなる群から選択される不純物化合物、の混合物である、工程、
２．有機溶媒を工程１の混合物に添加して、第２の混合物を与える工程、及び、
３．工程２の第２の混合物を、水の存在下で酸と反応させて、相当する不純物化合物との混合物中にｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの相当する製薬学的に許容され得る塩を含む、生成物を与える工程であって、水は、約０．０５重量／重量当量〜約１．０重量／重量当量の範囲の量で存在するものであり、
その相当する不純物化合物は、式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物の相当する製薬学的に許容され得る塩、式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物の相当する製薬学的に許容され得る塩、式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物の相当する製薬学的に許容され得る塩、式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物の相当する製薬学的に許容され得る塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される、工程、並びに、
４．場合により、水を、工程３の混合物から分離する（又は除去する）工程、を含み、
工程１の混合物は、ステップＡ及びステップＢを包含するプロセスにより調製され、
ステップＡは、組成物を準備するステップであって、組成物は、
ｉ．ｄｉ−トレオ−リタリン酸若しくはその製薬学的に許容され得る塩、及び、
ｉｉ．式（ＩＭＰ−１）の不純物化合物若しくはその塩、
【化２２】
2016535751.tif 000023
式（ＩＭＰ−２）の不純物化合物若しくはその塩、
【化２３】
2016535751.tif 000024
式（ＩＭＰ−１１）の不純物化合物若しくはその塩、
【化２４】
2016535751.tif 000025
式（ＩＭＰ−１２）の不純物化合物若しくはその塩、
【化２５】
2016535751.tif 000026
からなる群から選択される不純物前駆体化合物のうちの１種又は２種以上、を含む、ステップであり、
ステップＢは、メタノールの存在下、硫酸の存在下、おおよそ室温から９０℃の範囲内の温度にてステップＡの組成物を炭酸ジメチルと反応させて、混合物を与えるステップであって、混合物は、ｉ．ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート硫酸塩、及び、ｉｉ．式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物の硫酸塩、式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物の硫酸塩、式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物の硫酸塩、式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物の硫酸塩及びそれらの混合物からなる群から選択される不純物化合物、を含み、炭酸ジメチルは、約２．５モル当量〜約８．０モル当量の範囲の量で存在するものであり、
メタノールは、約０．７５モル当量〜約５．０モル当量の範囲の量で存在し、このメタノールは別成分として添加され、メタノールは１つ若しくは２つ以上の部分として、又は分割して添加され、メタノールの量は、後で反応混合物に導入され得るあらゆるメタノールと独立するものであり、
硫酸は、約１．０５モル当量〜約２．５モル当量の範囲の量で存在する、ステップである、プロセスに関するものである。
【００２０】
その他の実施形態においては、本発明は、不純物化合物のうちの１種又は２種以上を除去するか、又は量を低減させるプロセスであって、その不純物化合物は、
式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物若しくはその塩、
【化２６】
2016535751.tif 000027
式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物若しくはその塩、
【化２７】
2016535751.tif 000028
式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物若しくはその塩、
【化２８】
2016535751.tif 000029
式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物若しくはその塩
【化２９】
2016535751.tif 000030
からなる群から選択され、それらの不純物化合物はｄｉ−トレオ−メチルフェニデート若しくはｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの製薬学的に許容され得る塩に由来するものであり、
次の工程、
１．混合物を提供する工程であって、その混合物は、
ｉ．ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート硫酸塩、
ｉｉ．式（ＩＭＰ−Ａ）の遊離塩基不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｂ）の遊離塩基不純物化合物、及びそれらの混合物からなる群から選択される不純物化合物、
ｉｉｉ．有機溶媒を含有する有機相、の混合物である、工程、
２．工程１の混合物を、水の存在下で酸と反応させて、相当する不純物化合物との混合物中にｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの相当する製薬学的に許容され得る塩を含む、生成物を与える工程であって、水は、約０．０５重量／重量当量〜約１．０重量／重量当量の範囲の量で存在するものであり、
その相当する不純物化合物は、式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物の相当する製薬学的に許容され得る塩、式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物の相当する製薬学的に許容され得る塩、式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物の相当する製薬学的に許容され得る塩、式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物の相当する製薬学的に許容され得る塩及びそれらの混合物からなる群から選択される、工程、を含み、並びに、
３．場合により、水を、工程２の混合物から分離する（又は除去する）工程、を含み、
工程１の混合物は、次のステップＡ、ステップＢ、ステップＣ及びステップＤを包含するプロセスにより調製され、
ステップＡは、組成物を提供するステップであって、その組成物は、
ａ．ｄｉ−トレオ−リタリン酸若しくはその製薬学的に許容され得る塩、及び、
ｂ．式（ＩＭＰ−１）の不純物化合物若しくはその塩、
【化３０】
2016535751.tif 000031
式（ＩＭＰ−２）の不純物化合物若しくはその塩、
【化３１】
2016535751.tif 000032
式（ＩＭＰ−１１）の不純物化合物若しくはその塩、
【化３２】
2016535751.tif 000033
式（ＩＭＰ−１２）の不純物化合物若しくはその塩
【化３３】
2016535751.tif 000034
からなる群から選択される不純物前駆体、を含む、ステップであり、
ステップＢは、メタノールの存在下、硫酸の存在下、おおよそ室温から約９０℃の範囲内の温度にてステップＡの組成物を炭酸ジメチルと反応させて、混合物を与えるステップであって、混合物は、
ａ．ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート硫酸塩、及び、
ｂ．式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物の硫酸塩、式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物の硫酸塩、式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物の硫酸塩、式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物の硫酸塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される不純物化合物、を含み、炭酸ジメチルは、約２．５モル当量〜約８．０モル当量の範囲の量で存在するものであり、
メタノールは、約０．７５モル当量〜約５．０モル当量の範囲の量で存在するものであり、メタノールは別成分として添加され、メタノールは１つ若しくは２つ以上の部分として、又は分割して添加され、メタノールの量は、後で反応混合物に導入され得るあらゆるメタノールと独立するものであり、
硫酸は、約１．０５モル当量〜約２．５モル当量の範囲の量で存在する、ステップであり、
ステップＣは、ステップＢにおいて調製した混合物を塩基と反応させ、有機溶媒を添加し、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート遊離塩基、並びに式（ＩＭＰ−Ａ）の遊離塩基不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｂ）の遊離塩基不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｃ）の遊離塩基不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｄ）の遊離塩基不純物化合物、及びそれらの混合物からなる群から選択される不純物化合物の混合物を、水相及び有機相を含有する２相混合物中に与えるステップであり、
ステップＤは、２相混合物の相の一方を他方から分離するステップであって、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート遊離塩基、並びに式（ＩＭＰ−Ａ）の遊離塩基不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｂ）の遊離塩基不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｃ）の遊離塩基不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｄ）の遊離塩基不純物化合物、及びそれらの混合物からなる群から選択される不純物化合物の混合物は、有機相中において存在するものである、ステップである、プロセスに関する。
【００２１】
その他の実施形態においては、本発明は、式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物若しくはその塩、
【化３４】
2016535751.tif 000035
式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物若しくはその塩、
【化３５】
2016535751.tif 000036
式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物若しくはその塩、
【化３６】
2016535751.tif 000037
式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物若しくはその塩、
【化３７】
2016535751.tif 000038
又は、それらの混合物であり、式（Ｉ）の化合物
【化３８】
2016535751.tif 000039
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物若しくはそれらの製薬学的に許容され得る塩の調製プロセスに由来する混合物を除去するか、又は量を低減させるプロセスに関するものであって、次の工程、
ａ．組成物を提供する工程であって、組成物は、
ｉ．式（Ｉ−Ａ）の化合物
【化３９】
2016535751.tif 000040
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩、並びに
ｉｉ．式（ＩＭＰ−１）の不純物化合物、
【化４０】
2016535751.tif 000041
式（ＩＭＰ−２）の不純物化合物、
【化４１】
2016535751.tif 000042
式（ＩＭＰ−１１）の不純物化合物、
【化４２】
2016535751.tif 000043
式（ＩＭＰ−１２）の不純物化合物、
【化４３】
2016535751.tif 000044
又はそれらの混合物、からなる群から選択される化合物、を含む、工程、
ｂ．工程ａの組成物を炭酸ジメチルと反応させて、反応混合物を形成する工程であって、炭酸ジメチルは約２．５モル当量〜約８．０モル当量の範囲の量で存在するものである、工程、
ｃ．メタノールを反応混合物に添加する工程であって、メタノールは、約０．７５モル当量〜約５．０モル当量の範囲の量で存在するものであり、前記メタノールを別成分として添加するものであり、１つ若しくは２つ以上の部分として、又は分割して添加されるメタノールの量は、後で反応混合物に導入され得るあらゆるメタノールと独立するものである、工程、
ｄ．硫酸を反応混合物に添加する工程であって、硫酸は、約１．０５モル当量〜約２．５モル当量の範囲の量で存在するものであり、
反応混合物は、おおよそ室温から約９０℃の範囲の温度にて、相当する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を、式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物の相当する硫酸塩、式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物の相当する硫酸塩、式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物の相当する硫酸塩、式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物の相当する硫酸塩又はそれらの混合物、との混合物中で与えるものであり、
【化４４】
2016535751.tif 000045
ｅ．工程ｄ．の混合物を塩基と反応させ、次に有機溶媒を添加して、相当する式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を、水式（ＩＭＰ−Ａ）の遊離塩基不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｂ）の遊離塩基不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｃ）の遊離塩基不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｄ）の遊離塩基不純物化合物、及びそれらの混合物、との混合物中、相及び有機相を含有する２相混合物中で、与える工程、
ｆ．２相混合物の相の一方を他方から分離する工程であって、ｉ、式（Ｉ）の化合物、並びにｉｉ、式（ＩＭＰ−Ａ）の遊離塩基不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｂ）の遊離塩基不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｃ）の遊離塩基不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｄ）の遊離塩基不純物化合物、及びそれらの混合物は、有機相中において存在するものである、工程、
ｇ．水の存在下で、酸を、ｉ、式（Ｉ）の化合物、並びにｉｉ、式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物、及びそれらの混合物を含む有機層と反応させて、式（Ｉ）の化合物の相当する酸付加塩を、式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、及びそれらの混合物、との混合物中で与える工程であって、水は、約０．０５重量／重量当量〜約１．０重量／重量当量の範囲の量で存在するものであり、式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、及びそれらの混合物は水に抽出される、工程、並びに
ｈ．次のものを含有する水を分離する工程であって、水が含有するものは、式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、及びそれらの混合物であり、それらは工程ｇの混合物に由来する式（Ｉ）の化合物の相当する酸付加塩に由来するものである、工程、を含む、プロセスに関するものである。
【００２２】
その他の実施形態においては、本発明は、式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物若しくはその塩、
【化４５】
2016535751.tif 000046
式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物若しくはその塩、
【化４６】
2016535751.tif 000047
式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物若しくはその塩、
【化４７】
2016535751.tif 000048
式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物若しくはその塩、
【化４８】
2016535751.tif 000049
又は、それらの混合物を除去するか、又は量を低減させるプロセスであって、不純物化合物は、式（Ｉ）の化合物
【化４９】
2016535751.tif 000050
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物若しくはそれらの製薬学的に許容され得る塩の調製プロセスに由来するものであり、次の工程、
ａ．組成物を提供する工程であって、組成物は、
ｉ．式（Ｉ−Ａ）の化合物
【化５０】
2016535751.tif 000051
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩、並びに
ｉｉ．式（ＩＭＰ−１）の不純物化合物、
【化５１】
2016535751.tif 000052
式（ＩＭＰ−２）の不純物化合物、
【化５２】
2016535751.tif 000053
式（ＩＭＰ−１１）の不純物化合物、
【化５３】
2016535751.tif 000054
式（ＩＭＰ−１２）の不純物化合物、
【化５４】
2016535751.tif 000055
又はそれらの混合物、からなる群から選択される不純物化合物、を含む、工程、
ｂ．工程ａの組成物を炭酸ジメチルと反応させて、反応混合物を形成する工程であり、炭酸ジメチルは約２．５モル当量〜約８．０モル当量の範囲の量で存在する、工程、
ｃ．メタノールを反応混合物に添加する工程であって、メタノールは、約０．７５モル当量〜約５．０モル当量の範囲の量で存在するし、メタノールは別成分として添加され、１つ若しくは２つ以上の部分として、又は分割して添加されるメタノールの量は、後で反応混合物に導入され得るあらゆるメタノールと独立する、工程、
ｄ．硫酸を反応混合物に添加する工程であって、硫酸は、約１．０５モル当量〜約２．５モル当量の範囲の量で存在するものであり、
反応混合物は、おおよそ室温から約９０℃の範囲の温度であり、相当する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を、
【化５５】
2016535751.tif 000056
式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物の相当する硫酸塩、式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物の相当する硫酸塩、式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物の相当する硫酸塩、式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物の相当する硫酸塩及びそれらの混合物、との混合物中で、与えるものである、工程、
ｅ．工程ｄの混合物に有機溶媒を添加して、第２の混合物を形成する工程、
ｆ．水の存在下で、工程ｅの第２の混合物を酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物の相当する酸付加塩を、式（ＩＭＰ−１）の化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−２）の化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−１１）の化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−１２）の化合物の相当する酸付加塩、及びそれらの混合物、との混合物中で与える工程であって、水は、約０．０５重量／重量当量〜約１．０重量／重量当量の範囲の量で存在するものであり、式（ＩＭＰ−Ａ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−Ｃ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−Ｄ）の不純物化合物の相当する酸付加塩、及びそれらの混合物は、水に抽出される、工程、並びに
ｇ．次のものを含有する水を分離する工程であって、水が含有するものは、式（ＩＭＰ−１）の不純物化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ２）の不純物化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−１１）の不純物化合物の相当する酸付加塩、式（ＩＭＰ−１２）の不純物化合物の相当する酸付加塩、及びそれらの混合物であり、それらは工程ｆの混合物に由来する式（Ｉ）の化合物の相当する酸付加塩に由来するものである、
プロセスに関するものである。
【００２３】
ある種の実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、及び立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物の調製プロセスに関するものであって、１種以上のプロセスパラメータ（例えば、プロセスの任意の工程中に添加する水の量）を、変更し、又は調節して、固体として、場合により結晶質の固体として望ましい生成物を与える、調製プロセスに関するものである。
【００２４】
付加的な実施形態においては、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、若しくは立体異性体又はそれらの立体異性体の混合物（例えば、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩、デキサ−メチルフェニデート、又はデキサ−メチルフェニデート塩酸塩）は、粒度分布が（エアジェットシーブによる方法を用い測定した場合）、以下の特性、（ａ）３２５メッシュのふるい上に約５１％〜約８６％残ること、（ｂ）２００メッシュのふるい上に約３５％〜約７５％残ること、（ｃ）８０メッシュのふるい上に約３０％未満残ること、及び（ｄ）２０メッシュのふるい上に約１％未満残ること、に合致することが示される形態の固体として、場合により結晶質の固体として単離される。
【００２５】
他の実施形態においては、固体を、場合により結晶質の固体を、粒度分布が（エアジェットシーブによる方法を用い測定した場合）、以下の特性、（ａ）３２５メッシュのふるい上に約６５％〜約９５％残ること、（ｂ）２００メッシュのふるい上に約５０％〜約８５％残ること、（ｃ）８０メッシュのふるい上に約２０％未満残ること、及び（ｄ）２０メッシュのふるい上に約１％未満残ること、に合致することが示される形態で単離するものである。
【００２６】
他の実施形態においては、固体を、場合により結晶質の固体を、粒度分布が（エアジェットシーブによる方法を用い測定した場合）、以下の特性、（ａ）３２５メッシュのふるい上に約８６％より多く残ること、（ｂ）２００メッシュのふるい上に約７５％より多く残ること、（ｃ）８０メッシュのふるい上に約３０％未満残ること、及び（ｄ）２０メッシュのふるい上に約１％未満残ること、に合致することが示される形状にて、単離するものである。
【００２７】
その他の実施形態においては、本発明は、本明細書にて述べるいずれかのプロセスにより調製した生成物に関する。
【００２８】
本発明の例示するものは、製薬学的に許容され得る担体及び本明細書にて述べるいずれかのプロセスにより調製した生成物を含む、製薬学的組成物である。本発明の例示するものは、本明細書にて述べるいずれかのプロセスにより調製した生成物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより製造される、製薬学的組成物である。更に本発明の例示するものは、いずれかのプロセスにより調製した生成物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを包含する、製薬学的組成物の製造プロセスである。
【００２９】
本発明の化合物及び／又は組成物を用いる方法の例は、ナルコレプシー若しくは注意欠陥障害（また、子供の微細脳障害、子供の多動性症候群、微細脳損傷、微細脳機能障害若しくは軽度脳機能障害としても知られる）の治療方法が挙げられるがこれらに限定されない中枢神経系障害の治療方法があって、それらを必要とする対象へ、前述のいずれかの生成物若しくは製薬学的組成物を治療上の有効量投与することを包含するものである。
【００３０】
ある一つの実施形態においては、本発明は、本明細書にて述べるいずれかのプロセスにより調製した、薬剤として用いるための生成物に関する。他の実施形態においては、本発明は、本明細書にて述べるいずれかのプロセスにより調製した、中枢神経系障害の治療に用いるための生成物に関する。中枢神経系障害としては、特に限定されるものではないが、ナルコレプシー若しくは注意欠陥障害が挙げられる。
【００３１】
本発明の他の例としては、中枢神経系障害の治療のための、本明細書にて述べるいずれかのプロセスにより調製した生成物の、それらを必要とする対象への使用が挙げられ、中枢神経系障害としては、特に限定されるものではないが、（ａ）注意欠陥障害、若しくは（ｂ）ナルコレプシーが挙げられる。他の例においては、本発明は、中枢神経系障害の治療方法において、それらを必要とする対象に使用するための、本明細書にて述べる化合物に関するものであり、中枢神経系障害としては、特に限定されるものではないが、注意欠陥障害及びナルコレプシーから選択される障害が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明のプロセスは、本明細書に記載される本発明のステップ／工程、必須要素及び限定事項、並びに本明細書にて述べるいずれかの、追加的若しくは任意選択的成分、構成要素、若しくは限定事項を、包含し得、それらからなり得、又はそれらから本質的になり得る。本明細書で使用するとき、用語「含む（comprising）」（及びその文法的変形）は、「有する（having）」又は「含む（including）」を包括する意味で用いられ、「のみからなる（consisting only of）」とする排他的な意味では用いられない。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「ａ」及び「ｔｈｅ」は、単数に加えて複数も包含すると理解される。
【００３４】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１〜４アルキル」は、特に指示がない限り、１個〜４個の炭素原子数の直鎖及び分枝鎖の組成を含むものとし、それには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。ある一つの実施形態においては、Ｃ１〜４アルキルは、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択される。
【００３５】
特に指示がない限り、引用する全ての文書の該当部分を参照により本明細書に援用する。あらゆる文書の引用は、それが本発明に関連する先行技術であることの容認と解釈されるべきではない。更にまた、参照により本明細書に援用される全ての文書は、これらが本明細書と矛盾しない範囲においてのみ本明細書に援用される。
【００３６】
ある種の実施形態においては、本明細書にて述べる本発明は、本明細書にて具体的に開示されていない何らかの化合物若しくは要素（又は、化合物群若しくは要素群）がなくとも実施し得るものである。
【００３７】
ある一つの実施形態においては、本発明は、本明細書にてより詳細に述べる通りの、２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸メチル若しくはメチルフェニデートとしてもまた知られる式（Ｉ）の化合物
【化５６】
2016535751.tif 000057
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩、場合により塩酸塩、場合により異性体のｄｉ−トレオ混合物の塩酸塩、場合によりデキサ異性体の塩酸塩の、より良い調製プロセスに関するものである。
【００３８】
ある種の実施形態においては、本発明のプロセスは、式（Ｉ）の化合物、場合により式（Ｉ）の化合物の立体異性体のｄｉ−トレオ混合物、若しくは式（Ｉ）の化合物のデキサ異性体の、大量、商用及び／又は継続的製造に特に有利である。一つの実施形態においては、本発明のプロセスは、式（Ｉ）の化合物の調製において使用される溶媒の量を低減することで、処理がより容易になり及び処理能力が高くなる（生成物の流れの単位体積当たりの生成物量が多くなる）という点で有利なものである。他の実施形態においては、本発明のプロセスは、生成物の流れ（例えば、２相混合物の有機相／層）を与えるものであって、生成物の流れは望ましい生成物を含み、未反応の出発材料（複数可）及び副生成物は実質的に含まない。そのため、本発明のプロセスは、実質的に純粋であり追加の精製工程が不要である生成物をもたらす点で有利である。
【００３９】
一つの実施形態においては、本発明は、本明細書に述べる通りの、式（Ｉ）の化合物又はそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、若しくはそれらの製薬学的に許容され得る塩、場合により塩酸塩、場合により式（Ｉ）の化合物の立体異性体のｄｉ−トレオ混合物の塩酸塩、若しくは式（Ｉ）の化合物のデキサ異性体の塩酸塩の調製プロセスに関するものであり、式（Ｉ）の化合物又は立体異性体、立体異性体の混合物、若しくはそれらの製薬学的に許容され得る塩を、計算収率の約６０％超、場合により計算収率の約７０％超、場合により計算収率の約７５％超、場合により計算収率の約８０％超、場合により計算収率の約８５％超、場合により計算収率の約９０％超、更に場合により計算収率の約９５％超、最適には場合により計算収率の約９７％超で調製するものである。
【００４０】
一つの実施形態においては、本発明は、本明細書に述べる通りの、式（Ｉ）の化合物若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩、場合により塩酸塩、場合により式（Ｉ）の化合物の立体異性体のｄｉ−トレオ混合物の塩酸塩、若しくは式（Ｉ）の化合物のデキサ異性体の塩酸塩の調製プロセスに関するものであって、式（Ｉ）の化合物若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩を、例えばＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ又は他の好適な方法により測定するものとして、約６０％より高い純度、場合により約７０％より高い純度、場合により約７５％より高い純度、場合により約８０％より高い純度、場合により約８５％より高い純度、場合により約９０％より高い純度、更に場合により約９５％より高い純度、最適には場合により約９７％より高い純度にて調製するものである。
【００４１】
この技術分野における当業者であれば、本明細書にて星印（＊）により表示するとき、式（Ｉ）の化合物が２個の不斉中心（又は立体中心）を含むことを認識されるであろう。したがって、式（Ｉ）の化合物は４種の立体異性体形態にて存在し得る。より具体的には、式（Ｉ）の化合物は２種のエリトロ形
【化５７】
2016535751.tif 000058
【００４２】
特に指示がない限り、本明細書で使用するとき、用語「ｄｉ−トレオ−リタリン酸」及び「ｄｉ−トレオ−２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸」は、（２Ｒ，２Ｒ）−トレオ−リタリン酸及び（２Ｓ，２Ｓ）−トレオ−リタリン酸の５０／５０混合物（又は、約５０／５０の混合物）を意味するものとする。特に指示がない限り、本明細書で使用するとき、用語「デキサ−リタリン酸」は、（２Ｒ，２Ｒ）−リタリン酸ジアステレオマーを意味するものとする。
【００４３】
特に指示がない限り、本明細書で使用するとき、用語「ｄｉ−エリトロ−リタリン酸」及び「ｄｉ−エリトロ−２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸」は、（２Ｓ，２Ｒ）−トレオ−リタリン酸及び（２Ｒ，２Ｓ）−トレオ−リタリン酸の５０／５０混合物（又は、約５０／５０の混合物）を意味するものとする。
【００４４】
特に指示がない限り、本明細書で使用するとき、用語「ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート」は、（２Ｒ，２Ｒ）−トレオ−メチルフェニデート及び（２Ｓ，２Ｓ）−トレオ−メチルフェニデートの５０／５０混合物（又は、約５０／５０の混合物）を意味するものとする。特に指示がない限り、本明細書で使用するとき、用語「デキサ−メチルフェニデート」は、（２Ｒ，２Ｒ）−トレオ−メチルフェニデートを意味するものとする。
【００４５】
特に指示がない限り、本明細書で使用するとき、用語「ｄｉ−エリトロ−メチルフェニデート」は、（２Ｓ，２Ｒ）−エリトロ−メチルフェニデート及び（２Ｒ，２Ｓ）−エリトロ−メチルフェニデートの５０／５０混合物（又は、約５０／５０の混合物）を意味するものとする。
【００４６】
ある一つの実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関するものであって、式（Ｉ）の化合物は、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートである。他の実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関するものであって、式（Ｉ）の化合物は、（２Ｒ，２Ｒ）−トレオ−メチルフェニデート（デキサ−メチルフェニデートとしてもまた知られる）である。他の実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関するものであって、式（Ｉ）の化合物は、（２Ｓ，２Ｓ）−トレオ−メチルフェニデートである。他の実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物の混合物（例えば、ラセミ混合物）の調製プロセスに関するものであって、式（Ｉ）の化合物は、（２Ｒ，２Ｒ）−トレオ−メチルフェニデート及び（２Ｓ，２Ｓ）−トレオ−メチルフェニデートの混合物である。
【００４７】
ある一つの実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関するものであって、式（Ｉ）の化合物は、ｄｉ−エリトロ−メチルフェニデート及びｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの混合物である。
【００４８】
ある一つの実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物、場合によりｄｉ−トレオ−メチルフェニデート、場合によりデキサ−メチルフェニデート、場合によりｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの塩酸塩、場合によりデキサ−メチルフェニデートの塩酸塩の調製プロセスに関するものであって、生成物（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を結晶質の形にて調製するものである。
【００４９】
存在し得るあらゆる不純物の構造に関し確かなこととして述べる意図はなく、提唱された学説に拘束されるものでもないが、式（ＩＭＰ−１）、式（ＩＭＰ−２）、式（ＩＭＰ−１１）及び式（ＩＭＰ−１２）の前駆体不純物化合物が、
【化５８】
2016535751.tif 000059
ｄｉ−トレオ−リタリン酸の合成の副生成物として存在し得ることは学説とされている。式（ＩＭＰ−１）、式（ＩＭＰ−２）、式（ＩＭＰ−１１）及び式（ＩＭＰ−１２）の前駆体不純物化合物は、ｄｉ−トレオ−リタリン酸出発材料中に、例えば、約０．５面積％未満（ＨＰＬＣによる測定）の量、場合により約０．２面積％未満の量、場合により約０．１５面積％未満の量、場合により約０．１面積％未満の量、場合により約０．０５面積％未満の量で存在し得る。
【００５０】
前述の説によるところでは、本発明のプロセス（複数可）において、式（ＩＭＰ−１）、式（ＩＭＰ−２）、式（ＩＭＰ−１１）及び式（ＩＭＰ−１２）の前駆体不純物化合物は、ｄｉ−トレオ−リタリン酸及びｄｉ−トレオ−メチルフェニデートと同じ（本明細書にて以下、より詳細に述べる）化学的変換を受けることが更に学説とされている。この化学的変換は、本明細書にて述べるように、ｄｉ−トレオ−リタリン酸と、式（ＩＭＰ−１）、式（ＩＭＰ−２）、式（ＩＭＰ−１１）及び式（ＩＭＰ−１２）の１種以上の前駆体不純物化合物との混合物が、メタノールの存在下で、硫酸の存在下で、炭酸ジメチルと反応した場合、得られる生成物は、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート硫酸塩と、式（ＩＭＰ−３）、式（ＩＭＰ−４）式（ＩＭＰ−１３）及び式（ＩＭＰ−１５）の相当する硫酸塩不純物化合物との混合物を含むというものである。
【化５９】
2016535751.tif 000060
【００５１】
前述の説によるところでは、本発明のプロセス（複数可）において、例えば、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の調製プロセスにおいて、本明細書にて以下に詳細に述べるように、（ｄｉ−トレオ−リタリン酸及び出発材料との混合物中に存在する）式（ＩＭＰ−１）、式（ＩＭＰ−２）、式（ＩＭＰ−１１）及び式（ＩＭＰ−１２）の前駆体不純物化合物は、（本明細書にて述べる反応条件下）、転換され、式（ＩＭＰ−５）、式（ＩＭＰ−６）式（ＩＭＰ−１５）及び式（ＩＭＰ−１６）の相当する不純物化合物を与えることが更に学説とされており、前記化合物はそれぞれ式（ＩＭＰ−Ａ）及び式（ＩＭＰ−Ｂ）の不純物化合物の塩酸塩である。
【化６０】
2016535751.tif 000061
【００５２】
前述の説によるところでは、最終的なｄｉ−トレオ−メチルフェニデートが、その相当する遊離塩基に転換され、式（ＩＭＰ−１）、式（ＩＭＰ−２）、式（ＩＭＰ−１１）及び式（ＩＭＰ−１２）の前駆体不純物化合物が、式（ＩＭＰ−Ａ）、式（ＩＭＰ−Ｂ）、式（ＩＭＰ−Ｃ）、及び式（ＩＭＰ−Ｄ）の、相当する不純物化合物に転換されることが更に学説とされている。
【化６１】
2016535751.tif 000062
【００５３】
前述の説によるところでは、最終的なｄｉ−トレオ−メチルフェニデートが、その相当する塩、場合によりその相当する製薬学的に許容され得る塩に転換される際、その時、式（ＩＭＰ−１）、式（ＩＭＰ−２）、式（ＩＭＰ−１１）及び式（ＩＭＰ−１２）の前駆体不純物化合物は、式（ＩＭＰ−Ａ）、式（ＩＭＰ−Ｂ）、式（ＩＭＰ−Ｃ）、及び式（ＩＭＰ−Ｄ）の、相当する不純物化合物の塩に転換されることが更に学説とされている。
【００５４】
ある一つの実施形態においては、本発明は、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの調製プロセスに関するものであって、式（ＩＭＰ−１）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−２）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−１１）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−１２）の不純物化合物、又はそれらの混合物を約０．２重量％未満含むｄｉ−トレオ−リタリン酸を（出発材料として）提供する工程を包含するものである。他の実施形態においては、本発明は、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの調製プロセスに関するものであって、式（ＩＭＰ−１）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−２）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−１１）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−１２）の不純物化合物、又はそれらの混合物を約０．１重量％未満含有する、ｄｉ−トレオ−リタリン酸を（出発材料として）提供する工程を包含するものである。他の実施形態においては、本発明は、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの調製プロセスに関するものであって、式（ＩＭＰ−１）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−２）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−１１）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−１２）の不純物化合物、又はそれらの混合物を約０．０５重量％未満含む、ｄｉ−トレオ−リタリン酸を（出発材料として）提供する工程を包含するものである。
【００５５】
ある一つの実施形態においては、本発明は、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート又はその製薬学的に許容され得る塩の調製プロセスに関するものであって、最終的なｄｉ−トレオ−メチルフェニデート又はその製薬学的に許容され得る塩は、式（ＩＭＰ−５）の化合物、式（ＩＭＰ−６）の化合物、式（ＩＭＰ−１５）、式（ＩＭＰ−１６）の化合物、式（ＩＭＰ−Ａ）の化合物、式（ＩＭＰ−Ｂ）の化合物、式（ＩＭＰ−Ｃ）の化合物、式（ＩＭＰ−Ｄ）の化合物、並びに式（ＩＭＰ−Ａ）、式（ＩＭＰ−Ｂ）、式（ＩＭＰ−Ｃ）及び式（ＩＭＰ−Ｄ）の化合物の塩から選択された不純化合物（若しくは、からなる化合物の群）を、約０．２重量％未満、場合により約０．１５重量％未満、場合により約０．１重量％未満、場合により約０．０５重量％未満、含むものである。
【００５６】
ある一つの実施形態においては、本発明は、本明細書にて述べるいずれかのプロセスにより調製した生成物に関する。他の実施形態においては、本発明は、本明細書にて述べるプロセスにより調製した生成物に関するものであって、生成物は、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩、デキサ−メチルフェニデート及びデキサ−メチルフェニデート塩酸塩からなる群から選択されたものである。他の実施形態においては、本発明は、本明細書にて述べるプロセスにより調製した生成物に関するものであって、生成物は、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩、デキサ−メチルフェニデート及びデキサ−メチルフェニデート塩酸塩からなる群から選択され、場合により生成物は、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート及びｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩からなる群から選択され、又は場合により生成物は、デキサ−メチルフェニデート及びデキサ−メチルフェニデート塩酸塩からなる群から選択され、並びに各々の場合において、生成物は、式（ＩＭＰ−５）の化合物、式（ＩＭＰ−６）の化合物、式（ＩＭＰ−１５）の化合物、式（ＩＭＰ−１６）の化合物、式（ＩＭＰ−Ａ）の化合物、式（ＩＭＰ−Ｂ）の化合物、式（ＩＭＰ−Ｃ）の化合物、式（ＩＭＰ−Ｄ）の化合物（若しくは、これらからなる化合物の群）、並びに式（ＩＭＰ−Ａ）の化合物の塩、式（ＩＭＰ−Ｂ）の化合物の塩、式（ＩＭＰ−Ｃ）の化合物の塩及び式（ＩＭＰ−Ｄ）の化合物の塩から選択される不純物化合物を、本明細書にて述べるＨＰＬＣにより測定したときに合計で約０．１面積％未満、場合により合計で約０．０７５％未満、場合により合計で約０．０５％未満含むものである。
【００５７】
本発明の化合物が１個以上のキラル中心を有する場合、それらは結果としてエナンチオマーとして存在し得る。前記化合物が２個以上のキラル中心を持つ場合、それらは、更にまた、ジアステレオマーとして存在し得る。全てのこのような異性体及びそれらの混合物が、本発明の範囲に包含されると理解される。場合により、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上の鏡像体過剰率、場合により約９０％以上の鏡像体過剰率、更に場合により約９５％以上の鏡像体過剰率、更に場合により約９８％以上の鏡像体過剰率、場合により約９９％以上の鏡像体過剰率にて存在する。同様に、それらの実施形態において、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率、場合により約９０％以上のジアステレオマー過剰率、更に場合により約９５％以上のジアステレオマー過剰率、更に場合により約９８％以上のジアステレオマー過剰率、場合により約９９％以上のジアステレオマー過剰率にて存在する。
【００５８】
更にまた、本発明の化合物についての結晶形のいくつかは場合により多形として存在し得、及びそのようなものは、本発明に内包されるものとする。加えて、本発明の化合物の結晶形のいくつかは場合により水との溶媒和物（すなわち水和物）若しくは一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得、及びそのような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００５９】
更に、本発明の範囲内にて、特に式（Ｉ）の化合物との関係において言及する場合、あらゆる元素は、場合により全てのこのような元素の同位体若しくは同位体混合物を、天然起源であれ若しくは合成的に生成したもののいずれであれ、天然同位体存在比であれ同位体が多めの形のいずれであれ、包含するものとする。例えば、水素について言う場合、場合により、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）をその範囲内に内包する。同様に、炭素及び酸素について言う場合、場合により、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏをそのそれぞれの範囲内に内包する。同位体は放射性でも又は非放射性でもよい。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、場合により、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含有し得る。場合により、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆの群から選択される。
【００６０】
本明細書において、特にスキーム及び実施例において用いる略語は以下の通りである。
ＤＭＣ＝炭酸ジメチル
ＩＰＡ＝イソプロパノール
ＩｐＯＡｃ＝酢酸イソプロピル
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ−
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＰＨ又はＭＰＤ＝メチルフェニデート
ＯＳＡ＝１−オクタンスルホン酸ナトリウム
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
【００６１】
特に指示がない限り、本明細書で使用するとき、用語「単離した形／単離された形」は、化合物が、他の化合物（複数可）、溶媒系若しくは生物学的環境とのあらゆる固形混合物から分離された形で存在することを意味するものとする。本発明のある一つの実施形態においては、本明細書にて述べるいずれのプロセスにより調製した生成物（例えば、ｄｉ−トレオメチルフェニデート、デキサ−メチルフェニデート、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの塩酸塩、又はデキサ−メチルフェニデートの塩酸塩）も、単離された形で存在する。
【００６２】
特に指示がない限り、本明細書で使用するとき、用語「実質的に純粋な」は、単離した化合物における不純物のモルパーセントが約５モルパーセント未満、場合により約２モルパーセント未満、場合により約０．５モルパーセント未満、又は場合により約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明のある一つの実施形態においては、本明細書にて述べるいずれのプロセスにより調製した生成物（例えば、ｄｉ−トレオメチルフェニデート、デキサ−メチルフェニデート、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの塩酸塩、又はデキサ−メチルフェニデートの塩酸塩）も、実質的に純粋な形で存在する。
【００６３】
特に指示がない限り、本明細書で使用するとき、用語「未反応の出発材料（複数可）及び副生成物を実質的に含まない」は、生成物の試料又は流れについて言う場合、生成物の試料又は生成物中の未反応の出発材料及び（望ましくない）副生成物のモルパーセントが約１０モルパーセント未満、場合により約５モルパーセント未満、場合により約２モルパーセント未満、場合により約１モルパーセント未満であることを意味するものとする。
【００６４】
特に指示がない限り、本明細書で使用するとき、用語「相当する塩の形（複数可）のものが実質的に含まれない」は、式（Ｉ）の化合物を述べるために用いる場合、式（Ｉ）の単離した塩基における相当する塩の形（複数可）のモルパーセントが約５モルパーセント未満、場合により約２モルパーセント未満、場合により約０．５モルパーセント未満、又は場合により約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明のある一つの実施形態においては、本明細書にて述べるいずれのプロセスにより調製した生成物（例えば、ｄｉ−トレオメチルフェニデート、デキサ−メチルフェニデート、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの塩酸塩、又はデキサ−メチルフェニデートの塩酸塩）も、相当する塩の形（複数可）のものが実質的に含まれない形で存在する。
【００６５】
特に指示がない限り、本明細書で使用するとき、用語「治療する」及び「治療」などは、疾患、状態若しくは障害の治癒を目的とする、対象若しくは患者（場合により哺乳動物、場合によりヒト）の管理若しくは介護を内包するものとし、並びに症状若しくは合併症の発症を予防するための、症状若しくは合併症の緩和のための、又は疾患、状態若しくは障害を完治するための本発明の化合物の投与を内包するものとする。
【００６６】
特に指示がない限り、本明細書で使用するとき、用語「予防」は、（ａ）１種以上の症状の頻度低減、（ｂ）１種以上の症状の重症度低減、（ｃ）付加的な症状発現の遅延若しくは回避、及び／又は（ｄ）障害若しくは状態発現の、遅延若しくは回避を内包するものとする。
【００６７】
当業者は、本発明が予防方法に関する場合、それを必要とする対象（すなわち、予防を必要とする対象）は、予防すべき障害、疾患若しくは状態の１種以上の症状について、既往を有する若しくは呈したことがあるあらゆる対象若しくは患者（場合により哺乳動物、場合によりヒト）を内包するものであることを、認識するものである。更に、それらを必要とする対象は、予防すべき障害、疾患若しくは状態の症状を全く呈したことのないものの、内科医、臨床医若しくは他の医療専門家により、このような障害、疾患若しくは状態を発現する危険性があるとみなされた対象（場合により哺乳動物、場合によりヒト）とすることができる。例えば、特に限定されるものではないが、対象の、家族歴、素因、併発（重複）障害若しくは併発（重複）症状、遺伝子検査などを内包する医療歴の結果として、対象を、疾患若しくは状態発現の危険性がある（及びそれ故に予防若しくは予防的治療の必要がある）とみなし得る。
【００６８】
本明細書で使用するとき、用語「対象」とは、治療、観察若しくは試験の対象となっている動物、場合により哺乳動物、最適の場合ヒトを言う。場合により対象は、治療及び／又は予防すべき疾患若しくは障害の１種以上の症状について、既往を有する及び／又は呈したことがある。
【００６９】
本明細書で使用するとき、用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床医が求めている、治療している疾患若しくは障害の症状の緩和を内包する、組織系、動物若しくはヒトにおいて生体応答若しくは薬物応答を引き出す、活性化合物若しくは医薬品の量を意味する。
【００７０】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、要素、化成品、化合物、構成要素及び／若しくは成分の、比率及び／若しくは組合せを意味するものであり、活性、不活性若しくは両者のいずれでもよく、並びに化学的及び／若しくは非化学的のいずれでもよく、液体若しくは半液体、半固形若しくは固形の物質若しくは材料を、例えば、組み合わせる、混合する、ブレンドするなどにより、本明細書にて述べるように製造した生成物を含む錠剤若しくは液剤などとして形成するため、採用するものである。
【００７１】
より簡潔な記載を提供するため、本明細書における所与のいくつかの定量的表現を、用語「約／おおよそ」により修飾していない。用語「約／おおよそ」が明示的に用いられていようといまいと、本明細書に記載するいずれの所与の数量も、その実際の所与の値を言うことを意味し、並びにこのような所与の値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、この技術分野における通常の技量に基いて合理的に推測されるものとなる、このような所与の値の近似値を言うことも意味すると理解される。
【００７２】
より簡潔な記載を提供するため、本明細書にていくつかの定量的表現を、約Ｘ量〜約Ｙ量の範囲と表記する。範囲を表記している場合、その範囲は表記された上限及び下限に限定されず、約Ｘ量から約Ｙ量を通じての全範囲、又は範囲内のあらゆる量若しくは範囲を内包すると理解される。
【００７３】
本明細書に記載し、より広範に提供する通り、用語「反応させ」及び「反応した」などは、本明細書において、（ａ）そのような化学的実体の実際に表記されている形、及び、（ｂ）その化合物を命名する際に考慮するものである、媒質中におけるそのような化学的実体のいずれかの形、のうちいずれかのものである化学的実体に関して言うため用いられる。
【００７４】
当業者は、特に指示がない限り、反応のステップ／工程（複数可）が好適な条件下にて、公知の方法により為されるものであり、望ましい生成物を提供することを認識するものである。当業者は更に、本明細書にて提示する説明及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬の分類／型（例えば、塩基、溶媒など）がプロセスの１個より多いステップ／工程において表記されている場合、個々の試薬が、各反応のステップ／工程に関して独立して選択されるものであり、並びに同一であっても又は互いに異なっていてもよいことも認識するものである。例えば、プロセスの２個のステップ／工程に、試薬として有機又は無機塩基を表記している場合、第１のステップ／工程について選択される有機又は無機塩基は、第２のステップ／工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。
【００７５】
当業者は、本発明の反応のステップ／工程は、様々な溶媒又は溶媒系において実行することができ、この反応のステップ／工程はまた、好適な溶媒又は溶媒系の混合物においても実行し得ることを認識するであろう。当業者は更に、２個の連続した反応若しくはプロセスのステップ／工程が中間生成物（すなわち、２個の連続した反応若しくはプロセスのステップ／工程のうち最初の方の生成物）を単離することなく行なわれる場合、第１及び第２の反応若しくはプロセスのステップ／工程を、同じ溶媒若しくは溶媒系において行うことができることも、又は、溶媒交換後に異なる溶媒若しくは溶媒系において行うことができることも、それらを公知の方法により完了することができることも認識するものである。
【００７６】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び構成要素の例を、本明細書における以下の詳細な説明にて提供する。当業者は、これらの例の列挙が、以降の特許請求の範囲において説明する発明を限定する意図は決してなく、またそのように解釈すべきではないことを認識するであろう。
【００７７】
本明細書で使用するとき、用語「還流温度」は、本明細書にて述べる反応混合物が大気圧にて還流する、又は沸騰する温度を意味する。
【００７８】
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体を、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物は、ラセミ体として調製され得、又は、個々のエナンチオマーを、エナンチオ選択的合成若しくは分割のいずれかにより調製することもできる。例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学活性な酸との塩形成によるジアステレオマー対形成、続いての分別結晶化及び遊離塩基再生などの標準的な技法により、化合物をその構成要素であるエナンチオマーに分割することができる。また、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、続いてのクロマトグラフィーによる分離及びキラル補助基の除去によってもまた、化合物を分割し得る。あるいは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物を分割し得る。
【００７９】
加えて、標準に対しキラルＨＰＬＣを用い、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を求めることができる。鏡像体過剰率は以下のように算出され得る。
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
Ｒモル及びＳモルは、混合物におけるＲ及びＳのモル分率であり、Ｒモル＋Ｓモル＝１となる。あるいは、所望のエナンチオマー及び調製した混合物の比旋光度から以下のようにエナンチオマー過剰率を算出し得る。
ｅｅ＝（［α−実測値］／［α−最大値］）×１００
【００８０】
例えば、ｄｉ−エリトロ−リタリン酸立体異性体を含まない、若しくは実質的に含まないｄｉ−トレオ−リタリン酸の立体異性体への本発明の応用は、ｄｉ−エリトロ−メチルフェニデート立体異性体を含まない、若しくは実質的に含まない相当するｄｉ−トレオ−メチルフェニデート立体異性体の生成をもたらすこととなる。例えば、ｄｉ−トレオ−リタリン酸立体異性体を含まない、若しくは実質的に含まないｄｉ−エリトロ−リタリン酸の立体異性体への本発明の応用は、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート立体異性体を含まない、若しくは実質的に含まない相当するｄｉ−エリトロ−メチルフェニデート立体異性体の生成をもたらすこととなる。そのため、当業者は、本発明のプロセスが、立体異性体の、相当量若しくは測定可能量のラセミ化をもたらさないことを認識するものである。
【００８１】
例えば、リタリン酸の他のジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物を含まない、若しくは実質的に含まないデキサ−リタリン酸立体異性体への本発明の応用は、メチルフェニデートの他のジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物を含まない、若しくは実質的に含まない相当するデキサ−メチルフェニデートの生成をもたらすこととなる。
【００８２】
不純物化合物の塩を除き、本発明のプロセスに従い調製した化合物の塩は、製薬学的に許容され得る塩である。しかし、ある種の実施形態においては、本明細書にて用いる「塩」は、不純物化合物に関してもまた、「製薬学的に許容され得る塩」を意味する。本明細書にて用いる「製薬学的に許容され得る」は、製薬用化合物若しくは組成物の調製に有用であり、一般的に安全、無毒であり並びに生物学的な若しくは他の望ましくない点がないものであることを意味するものであり、ヒトの製薬学的用途と同様に獣医学への応用が許容され得るものを内包する。しかし他の塩は、本発明による化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の調製において有用であり得る。化合物の製薬学的に許容され得る好適な塩としては、酸付加塩が挙げられ、これは、例えば、化合物の溶液を、塩化水素酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸などの製薬学的に許容され得る酸の溶液と混合して形成され得る。更にまた、本発明の化合物が酸の部分を持つ場合、その製薬学的に許容され得る好適な塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩若しくはマグネシウム塩、並びに好適な有機リガンドと形成する塩、例えば４級アンモニウム塩を挙げることができる。それより、代表的な製薬学的に許容され得る塩としては、特に限定されるものではないが、以下の、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
【００８３】
製薬学的に許容され得る塩の調製に用いることのできる代表的な酸としては、特に限定されるものではないが、以下の、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素（臭酸／臭化水素酸）、塩化水素（塩酸／塩化水素酸）、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸が挙げられる。
【００８４】
製薬学的に許容され得る塩の調製に使用することのできる代表的な塩基としては、特に限定されるものではないが、以下の、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第２級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛が挙げられる。
【００８５】
当業者は、本明細書で使用するとき、用語「又は／若しくは、その／それらの製薬学的に許容され得る塩」がその製薬学的に許容され得る塩の立体異性体若しくは立体異性体の混合物を内包することを認識する。
【００８６】
合成プロセスの詳細
本発明は、例えば下記のスキーム１にて表現するような、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関する。
【化６２】
2016535751.tif 000063
【００８７】
ステップＡ：
したがって、ある一つの実施形態においては、式（Ｉ−Ａ）の化合物［すなわち、（またリタリン酸としても知られる）、２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸］若しくはその立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩を炭酸ジメチルと反応させ、反応混合物、例えば、上の反応スキームにて表現するものを形成するものであり、
炭酸ジメチルは［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対し］約２．５モル当量〜約８．０モル当量の範囲内の量又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲にて存在するものであり、場合により約３．５モル当量〜約６．５モル当量の範囲内の量又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲にて、場合により約４．０モル当量〜約５．５モル当量の範囲内の量又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲にて、例えば約４．２５モル当量の量存在し、
反応混合物にメタノールを添加する場合、メタノールは［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対し］約０．７５モル当量〜約５．０モル当量の範囲内の量又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲にて存在するものであり、場合により約０．９モル当量〜約４．０モル当量の範囲内の量又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲にて、場合により約１．０モル当量〜約１．５モル当量の範囲内の量又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲にて、例えば約１．２５モル当量の量存在し、
反応混合物に硫酸を添加する場合、硫酸は［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対し］約１．０５モル当量〜約２．５モル当量の範囲内の量又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲にて存在するものであり、場合により約１．２モル当量〜約２．０モル当量の範囲内の量又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲にて、場合により約１．４モル当量〜約１．６モル当量の範囲内の量又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲にて、例えば約１．５モル当量の量存在し、
反応混合物は約２２℃〜約９０℃の範囲の温度にて、場合により約５０℃〜約９０℃の範囲の温度にて、場合により約７０℃〜約８５℃の範囲の温度にて、例えば、おおよそ還流温度にて、相当する式（Ｉ−Ｓ）の化合物［すなわち、式（Ｉ−Ａ）の化合物の相当する硫酸塩］を、生成物混合物において与えるものである。
【００８８】
本発明者らは、硫酸の存在下、式（Ｉ−Ａ）の化合物と炭酸ジメチルとの反応において、炭酸ジメチルの何らかの分解が起こり、メタノールの生成がもたらされ得ることを見出した。本発明のプロセスにおいては、列挙したメタノールを別成分として反応混合物に添加することを意図する。本発明のプロセスにおいては更に、反応混合物に、１つ若しくは２つ以上の部分として、又は分割して添加されるメタノールのモル量（本明細書にて列挙のもの）は、式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対して算出されるものであり、並びに更に、添加するメタノールのモル量は、炭酸ジメチルの分解の結果として反応混合物において存在し得る、及び／若しくは形成され得るあらゆるメタノールと独立するものであることを意図する。
【００８９】
当業者は、反応混合物が、式（Ｉ−Ｓ）の化合物を含むことに加え、追加的に硫酸ナトリウム、メタノール、未反応のリタリン酸、未反応の炭酸ジメチル及び未反応の硫酸の１種以上を含み得ることを認識する。当業者は更に、前述の反応が、場合により反応混合物より排出される二酸化炭素の形成を追加的にもたらし得ることを認識する。
【００９０】
ある一つの実施形態においては、メタノール：ＤＭＣのモル比は、約０．０９４（ＭｅＯＨ）：１．０（ＤＭＣ）から約２．０（ＭｅＯＨ）：１．０（ＤＭＣ）の範囲内、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲である。他の実施形態においては、メタノール：ＤＭＣの比率は、約０．１３８：１．０から約１．１４：１．０の範囲内、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲である。他の実施形態においては、メタノール：ＤＭＣの比率は、約０．２０：１．０から約０．３７５：１．０の範囲内、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲である。
【００９１】
ある一つの実施形態においては、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）：ＤＭＣのモル比は、約０．１３１（Ｈ２ＳＯ４）：１．０（ＤＭＣ）から約１．０（Ｈ２ＳＯ４）：１．０（ＤＭＣ）の範囲内、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲である。他の実施形態においては、Ｈ２ＳＯ４：ＤＭＣの比率は、約０．１８５：１．０から約０．５７１：１．０の範囲内、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲である。他の実施形態においては、Ｈ２ＳＯ４：ＤＭＣの比率は、約０．８：１．０から約０．３７５：１．０の範囲内、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲である。
【００９２】
ある一つの実施形態においては、メタノール：硫酸（Ｈ２ＳＯ４）のモル比は、約０．３（ＭｅＯＨ）：１．０（Ｈ２ＳＯ４）から約４．７６（ＭｅＯＨ）：１．０（Ｈ２ＳＯ４）の範囲内、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲である。他の実施形態においては、メタノール：Ｈ２ＳＯ４の比率は、約０．４５：１．０から約３．３３：１．０の範囲内、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲である。他の実施形態においては、メタノール：Ｈ２ＳＯ４の比率は、約０．６７：１．０から約１．０７：１．０の範囲内、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲である。
【００９３】
他の実施形態においては、本発明は式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関するものであり、［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対しての］ＤＭＣ：メタノール：硫酸のモル比は以下の通り、約２．５モル当量から約８．０モル当量のＤＭＣ：約０．７５モル当量から５．０モル当量のＭｅＯＨ：約１．０５モル当量から約２．５モル当量の硫酸である。
【００９４】
他の実施形態においては、本発明は式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関するものであり、［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対しての］ＤＭＣ：メタノール：硫酸のモル比は以下の通り、約３．５モル当量から約６．５モル当量のＤＭＣ：約０．９０モル当量から４．０モル当量のＭｅＯＨ：約１．２モル当量から約２．０モル当量の硫酸である。
【００９５】
他の実施形態においては、本発明は式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関するものであり、［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対しての］ＤＭＣ：メタノール：硫酸のモル比は以下の通り、約４．０モル当量から約５．０モル当量のＤＭＣ：約１．０モル当量から１．５モル当量のＭｅＯＨ：約１．４モル当量から約１．６モル当量の硫酸である。
【００９６】
他の実施形態においては、本発明は式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関するものであり、［式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対しての］ＤＭＣ：メタノール：硫酸のモル比は、約４．５モル当量のＤＭＣ：約１．２５モル当量のメタノール：約１．５モル当量の硫酸である。
【００９７】
他の実施形態においては、本発明は式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関するものであり、ＤＭＣは約１．７５重量／重量当量の量存在し、メタノールは約０．１７５重量／重量当量の量存在し、及び硫酸は約１．５重量／重量当量の量で存在する。
【００９８】
本発明のある一つの実施形態においては、式（Ｉ−Ａ）の化合物（すなわちリタリン酸）、ＤＭＣ及びメタノールの反応混合物に硫酸を添加する。本発明の他の実施形態においては、式（Ｉ−Ａ）の化合物（すなわちリタリン酸）、ＤＭＣ及びメタノールの反応混合物に硫酸を添加し、反応混合物は約２０℃からおおよそ還流温度の範囲の温度である。場合により、式（Ｉ−Ａ）の化合物（すなわちリタリン酸）、ＤＭＣ及びメタノールの混合物をおおよそ還流温度にした後、硫酸を添加する。
【００９９】
反応のパラメータに関し確かなこととして言う意図はないが、おおよそ還流温度での、式（Ｉ−Ａ）の化合物（すなわちリタリン酸）、ＤＭＣ及びメタノールの反応混合物への硫酸の添加は、反応の発熱及び反応の二酸化炭素放出についてより良好な制御をもたらすことが観察された。
【０１００】
ステップＢ
式（Ｉ−Ｓ）の化合物を含む生成物混合物を、好適に選択された塩基、場合により水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウムなどの好適に選択された無機塩基と、場合により水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムと、場合により水酸化ナトリウムと、例えば１８％水酸化ナトリウムと、反応させ、塩基の量は少なくとも、あらゆる残留硫酸を中和し式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として遊離するのに十分なものであり、場合により塩基の量は、得られる混合物のｐＨを、ｐＨ＞約８、場合によりｐＨ＞約９、場合によりｐＨ約９〜ｐＨ約１０の範囲のｐＨに上昇させるのに十分なものであり、（及び、本発明のある一つの実施形態においては、塩基のモル量は場合により、初めにリタリン酸に添加した硫酸のモル量とおおよそ等しく）、
並びに次に、得られる反応混合物に、酢酸イソプロピル、トルエン、酢酸エチル、ベンゼン、ヘキサン、キシレン、シクロヘキサンなどの好適に選択された有機溶媒を、場合により酢酸イソプロピル、酢酸エチル若しくはトルエンを、場合により酢酸イソプロピルを、場合により（リタリン酸のモルに対し）約２．５モル当量〜約１０モル当量の範囲、場合により約４．０モル当量〜約６．０モル当量の範囲内、場合により約４．３モル当量〜約５．３モル当量の範囲の量添加し、式（Ｉ）の化合物を含む有機層、及び水層を含む２相混合物を与える。
【０１０１】
場合により、有機溶媒を選択し、水相及び有機相を含有するきれいな２相混合物（２相の層の２層間にラグ層若しくはエマルジョン層を有しない、若しくはそれらが実質的にない２相混合物）を与え、相の一つを他から分離することを促進する。場合により（及び特に場合により大量／商用及び／若しくは継続的製造について）、有機溶媒を選択し、２相混合物を与え、有機層は最上層である。
【０１０２】
当業者は、２相混合物を用いる運転の際、（中和及び／若しくは続く洗浄工程後の）有機相からの水相の分離が、（ラグ若しくはラグ層としてもまた知られる）第３の相の形成により妨げられ得ることを、認識する。この第３の相／ラグ層は一般に安定な、容積が大きくなる可能性がある中間相であり、懸濁粒子（固体若しくは液体）の存在により典型的に特徴付けられ、水相及び有機相の間に生じ、相の一つを他から分離することを困難にする。極端な場合においては、この第３の相若しくはラグ層は、更には相の一つを他から分離することを妨害する場合もある。最悪の場合（特に製造規模にては特に不利である）においては、第３の相若しくはラグ層の存在により悪影響を受けた相分離槽（複数可）を完全に空にして清掃せねばならない。次に相分離槽（複数可）の内容物を、非常な労力をかけて、及びしばしば相当な付随費用を伴って仕上げ（すなわち抽出による仕上げ）、若しくは廃棄せねばならない。それに加え、いくつかの状況下においては、第３の相若しくはラグ層の存在はまた、製造（特に継続的製造）の中断及び生成物収率の損失可能性へもつながり得る。
【０１０３】
当業者は更に、分離段階において比較的少量存在する粒子の量が、必要とされる分離を実施する可能な程度に十分少量である場合には、プラント操業（特に大量製造）の視点より受忍し得ることを認識する。継続的なプロセス実行下においては、固形分が形作られ第３の相若しくはラグ層を形成する速度もまた十分に低く、プロセスを中断すべき時点までいくらかの時間、製造を継続することができる。
【０１０４】
そのため、バッチ若しくは継続的プロセスの開発においては、第３の相若しくはラグ層を形成しない、又はそれらが実質的に含まれない、溶媒系及び相分離を採用することが有利である。
【０１０５】
公知の方法により２相混合物を分離し、相当する有機層及び相当する水層を与える。当業者は、２相混合物中において、有機層は、有機溶媒、式（Ｉ）の化合物及びメタノールを含むことを認識する。
【０１０６】
本発明のある一つの実施形態においては、有機層の溶媒を選択し、場合により出発材料及び／又は副生成物を実質的に含まない有機層を与える。場合により有機層は、約５モル％未満の、場合により約３モル％未満の、場合により約１モル％未満の、場合により約０．７５モル％未満の、場合により約０．５モル％未満の、出発材料及び／又は副生成物を含む。
【０１０７】
当業者は、水層が水を含み、更に以下の未反応リタリン酸、未反応ＤＭＣ、未反応ＭｅＯＨ、未反応硫酸及び／又は硫酸ナトリウムを含み得ることを、認識する。
【０１０８】
当業者は更に、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を遊離させることに加え、好適に選択された塩基（場合により無機塩基）との反応及び得られる２相混合物の相の分離は、生成物の流れ（若しくは本明細書にて述べるプロセスより形成される生成物を含む有機相）の精製工程として機能することを認識する。
【０１０９】
有機相／層を更に、場合により公知の方法、例えば仕上げフィルタにより精製する。
【０１１０】
ステップＣ
（有機相／層中）式（Ｉ）の化合物を、場合によりイソプロパノール（ＩＰＡ）、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノールなどの好適に選択された有機溶媒にて希釈し、
次に、塩化水素／塩酸／塩化水素酸（ＨＣｌ）、硫酸、リン酸、酢酸、臭化水素／臭酸／臭化水素酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸などの好適に選択された酸と、場合によりＨＣｌ、例えば、ＨＣｌの気体（ＨＣｌ（ｇ））、ＨＣｌ水溶液若しくは好適に選択された溶媒によるＨＣｌモル溶液と、反応させるものであり、
場合により水の存在下で、場合により［式（Ｉ−Ａ）の化合物の重量に対し］、約０．０５重量／重量当量〜約１．０重量／重量当量の水の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．０５重量／重量当量〜約０．８重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．０５重量／重量当量〜約０．６重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．０５重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．０５重量／重量当量〜約０．２重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．１重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．３重量／重量当量〜約０．６重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．２重量／重量当量〜約０．４重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．２重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．４重量／重量当量の水の存在下で、場合により、約０．３重量／重量当量の水の存在下で、場合により、約０．１重量／重量当量の水の存在下で、相当する酸付加塩、式（Ｉａ）の化合物を与える。
【０１１１】
得られる混合物を、場合により冷却し、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を公知の方法、例えば、結晶化若しくは溶媒留去により単離する。
【０１１２】
本発明のある一つの実施形態においては、好適に選択された酸（場合により気体、水性溶液若しくはモル溶液としてのＨＣｌ）を、式（Ｉ）の化合物を含む有機相／層に添加する。本発明の他の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物を含む有機層を、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノールなどの好適に選択された有機溶媒に希釈し、次に、ＨＣｌモル溶液に添加する。
【０１１３】
本発明のある一つの実施形態においては、好適に選択された酸はＨＣｌ水溶液である。本発明の他の実施形態においては、好適に選択された酸はイソプロパノール中ＨＣｌ気体である。
【０１１４】
本発明のある一つの実施形態においては、イソプロパノール中ＨＣｌ気体の混合物を、約１５分〜約３時間の範囲の時間、又はその中におけるあらゆる長さの時間若しくは時間の範囲をかけて、反応混合物に添加する。本発明の他の実施形態においては、イソプロパノール中ＨＣｌ気体の混合物を、約１５分〜約１時間の範囲の時間をかけて、例えば、約１５分かけて、約２０分かけて、約３０分かけて、約１５分〜約４５分かけて、約２０分〜約４０分かけて、又は約４５分〜約６０分かけて添加する。
【０１１５】
本発明のある一つの実施形態においては、（メチルフェニデート及び有機溶媒を含む）反応混合物を、イソプロパノール中水性ＨＣｌの混合物に添加する。本発明の他の実施形態においては、（メチルフェニデート及び有機溶媒を含む）反応混合物を、イソプロパノール中水性ＨＣｌの混合物に、場合により約１５分〜約３時間の範囲の時間をかけて、更に場合により約３０分〜約２時間の範囲の時間をかけて、更に場合により約４５分〜約７５分の範囲の時間をかけて、場合により約１時間〜２時間の範囲の時間をかけて、又はその範囲内のあらゆる長さの時間若しくは時間の範囲をかけて、継続的に若しくは複数のバッチを通して添加する。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉａ）の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩）を、公知の方法により、例えば、場合により水の存在下で、Ｃ１〜４アルキルのアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、酢酸イソプロピル、Ｃ１〜４アルキルアルコール及び酢酸イソプロピルの混合物（例えば、メタノール及び酢酸イソプロピルの混合物、エタノール及び酢酸イソプロピルの混合物、イソプロパノール及び酢酸イソプロピルの混合物など）などの好適に選択された溶媒若しくは混合溶媒から再結晶化することにより、更に精製することができ、水は例えば［式（Ｉ−Ａ）の化合物の重量に対し］、約０．０５重量／重量当量から及び約１．０重量／重量当量の範囲の量で存在するものであり、場合により、約０．０５重量／重量当量〜約０．８重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．０５重量／重量当量〜約０．６重量／重量当量の範囲の量で、場合により、約０．０５重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．０５重量／重量当量〜約０．２重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．１重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．３重量／重量当量〜約０．６重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．２重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．２重量／重量当量〜約０．４重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．４重量／重量当量の水の存在下で、場合により、約０．３重量／重量当量の水の存在下で、場合により、約０．１重量／重量当量の水の存在下で再結晶することにより、前述の化合物を更に精製することができる。
【０１１７】
ある種の実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩、場合によりｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの塩酸塩、場合によりデキサ−メチルフェニデートの塩酸塩）を、場合により水の存在下で、好適に選択された溶媒若しくは混合溶媒から前述のように再結晶し、更に場合により再結晶は、おおよそ還流温度（例えば、約３０℃〜約８５℃の範囲の温度、場合により約４５℃〜約６５℃の範囲の温度、場合により約５５℃）で再結晶混合物を蒸留して、再結晶溶媒の体積の約２０％〜約６５％、若しくはその範囲内の任意の量を除去し、場合により再結晶溶媒の体積の約３０％〜約５０％を除去し、場合により再結晶溶媒の体積の約３５％〜約４０％を除去するものである。
【０１１８】
このあらゆる所与の反応若しくは再結晶のパラメータの、単離した生成物の物理的性質若しくは収率への効果に関し確かなこととして言う意図はなく、提唱された学説に拘束されるものでもないが、より多くの量（含有量）の水の再結晶混合物への添加は、固体（例えば、結晶質の固体）として単離される化合物に、より大きな粒径をもたらすことが学説とされている。しかし、生成物の水溶性により、より多量の生成物が、固体（場合により結晶質の固体）として沈殿するよりむしろ再結晶混合溶媒中に溶解し続けることから、より多量の水の添加はまた、収率の低下をもたらし得る。そのため本発明のある種の実施形態においては、再結晶混合物を蒸留して、再結晶混合溶媒の一部分（水の一部分を内包する）を除去し、生成物を固体、場合により結晶質の固体として与え、収率及び／又は粒径はあらゆる望ましい特性に合致するように最適化及び／又は均整化される。本発明の他の実施形態においては、本明細書にて述べるように、再結晶混合物を蒸留して、再結晶溶媒の一部分（水の一部分を内包する）を除去し、単離した生成物の粒径への悪影響（例えば、小さくなる、若しくは大きくなる）を受けずに生成物を固体、場合により結晶質の固体として与える。
【０１１９】
本発明は、例えば下記のスキーム２にて表現する式（ＩＡ）の化合物の調製プロセスに更に関する。
【化６３】
2016535751.tif 000064
【０１２０】
ステップＡ
したがって、式（Ｉ−Ａ）の化合物［すなわち、（またリタリン酸としても知られる）、２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸］若しくはその立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩を、炭酸ジメチルと反応させ、反応混合物を形成するものであり、例えば前述の式１において表現するプロセスにより、約２２℃〜約９０℃の範囲内、若しくはその範囲内におけるあらゆる温度若しくは範囲でこの混合物にメタノールを添加し、及びこの混合物に硫酸を添加し、式（Ｉ−Ｓ）の相当する化合物［すなわち、式（Ｉ−Ａ）の化合物の相当する硫酸塩］を生成物混合物中に与えるものである。
【０１２１】
ステップＢ
（メタノール及び硫酸の存在下、リタリン酸とＤＭＣとの反応より調製した）生成物混合物に、最初に、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノールなど、及びそれらの混合物、場合により酢酸イソプロピルなどの好適に選択された有機溶媒を、場合により（リタリン酸のモルに対し）約４．０モル当量〜約２５．０モル当量の範囲内、場合により約５．５モル当量〜約１５．０モル当量の範囲内、場合により約７．０モル当量〜約１２．０モル当量の範囲内の量で添加するものであり、
次に、塩化水素酸（ＨＣｌ）、硫酸、リン酸、酢酸、臭化水素酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸などの好適に選択された酸と、場合によりＨＣｌ、例えば、ＨＣｌの気体、ＨＣｌ水溶液若しくは好適に選択された溶媒におけるＨＣｌモル溶液と、反応させ、
場合により水の存在下で、場合により［式（Ｉ−Ａ）の化合物の重量に対し］、約０．０５重量／重量当量〜、約１．０重量／重量当量の水の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．０５重量／重量当量〜約０．８重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．１重量／重量当量〜約０．６重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．０５重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．０５重量／重量当量〜約０．２重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．１重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．３重量／重量当量〜約０．６重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．２重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．２重量／重量当量〜約０．４重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．４重量／重量当量の水の存在下で、場合により、約０．３重量／重量当量の水の存在下で、場合により、約０．１重量／重量当量の水の存在下で、相当する酸付加塩、式（Ｉａ）の化合物を与えるものである。
【０１２２】
場合により、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を公知の方法、例えば、結晶化若しくは溶媒留去により単離する。
【０１２３】
本発明のある一つの実施形態においては、（メチルフェニデート硫酸塩及び有機溶媒を含有する）反応混合物を、イソプロパノール中水性ＨＣｌの混合物に添加する。本発明の他の実施形態においては、（メチルフェニデート硫酸塩及び有機溶媒を含有する）反応混合物を、イソプロパノール中水性ＨＣｌの混合物に、場合により約１５分〜約３時間の範囲の時間をかけて、更に場合により約３０分〜約２時間の範囲の時間をかけて、更に場合により約４５分〜約７５分の範囲の時間をかけて、場合により約１時間〜２時間の範囲の時間をかけて、又はその中におけるあらゆる長さの時間若しくは時間の範囲をかけて、継続的に若しくは複数のバッチを通して添加する。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉａ）の化合物［例えば、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩］は、更に公知の方法により、例えば、Ｃ１〜４のアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、酢酸イソプロピル、Ｃ１〜４アルキルのアルコール及び酢酸イソプロピルの混合物（例えば、メタノール及び酢酸イソプロピルの混合物、エタノール及び酢酸イソプロピルの混合物、イソプロパノール及び酢酸イソプロピルの混合物など）などの好適に選択された溶媒若しくは混合溶媒からの再結晶により、場合により水の存在下で精製され得るものであり、水は例えば［式（Ｉ−Ａ）の化合物の重量に対し］、約０．０５重量／重量当量及び約１．０重量／重量当量の範囲の量で存在するものであり、場合により、約０．０５重量／重量当量〜約０．８重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．０５重量／重量当量〜約０．６重量／重量当量の範囲の量で、場合により、約０．０５重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．０５重量／重量当量〜約０．２重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．１重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．３重量／重量当量〜約０．６重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．２重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．２重量／重量当量〜約０．４重量／重量当量の範囲の量の水の存在下で、場合により、約０．４重量／重量当量の水の存在下で、場合により、約０．３重量／重量当量の水の存在下で、場合により約０．１重量／重量当量の水の存在下で、精製され得る。
【０１２５】
ある種の実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物［例えば、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩、場合によりｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの塩酸塩、場合によりデキサ−メチルフェニデートの塩酸塩］は、好適に選択された溶媒若しくは混合溶媒から、場合により水の存在下で、前述のように再結晶され、更に場合により再結晶は、おおよそ還流温度（例えば、約３０℃〜約８５℃の範囲の温度、場合により約４５℃〜約６５℃の範囲の温度、場合により約５５℃）下で、再結晶混合物を蒸留して、再結晶溶媒の体積の約２０％〜約６５％、若しくはその範囲内におけるあらゆる量若しくは範囲を除去し、場合により再結晶溶媒の体積の約３０％〜約５０％を除去し、場合により再結晶溶媒の体積の約３５％〜約４０％を除去することを包含する。
【０１２６】
本発明のある一つの実施形態においては、好適に選択された酸はＨＣｌ水溶液である。本発明の他の実施形態においては、好適に選択された酸はイソプロパノール中ＨＣｌ気体である。
【０１２７】
反応（複数可）の機構、又は反応（複数可）のあらゆる限界パラメータの由来に関し確かなこととして言う意図はないが、炭酸ジメチルのメタノールに対する比率及び硫酸の量は、生成物の収率、反応速度、並びに生成物及び出発材料の物理的操作に影響するよう各々求めた。それらに何ら限定されるものではないが、メタノールを硫酸と組み合わせて用いることもまた、反応の転換速度を速めることが学説とされている。加えて、メタノールを硫酸と組み合わせて用いることで、反応容器中のスループットを最大化し、並びに出発材料及び／若しくは生成物の自発結晶化若しくは沈殿を回避する、好都合な撹拌特性を呈する反応混合物をもたらす。そのため、本発明のプロセスは大量及び／又は商用製造について有利で好適である。
【０１２８】
ある一つの実施形態においては、本発明は、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の再結晶プロセスに関するものであって、
再結晶したｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩は、式（ＩＭＰ−５）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−６）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−１５）の不純物化合物、式（ＩＭＰ−１６）の不純物化合物、及びそれらの混合物からなる群から選択される不純物化合物を合計で約０．１面積％未満含むものであり、次の工程、
（ａ）ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩を有機溶媒及び水の混合物中に溶解する工程であって、有機溶媒はエタノール及びイソプロパノールからなる群から選択され、水は、約０．０５重量／重量当量〜約０．６重量／重量当量の範囲の量で、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲（場合により約０．１重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量、場合により約０．２重量／重量当量〜約０．４重量／重量当量の範囲の量、場合により約０．３重量／重量当量の量）で存在する、工程、
（ｂ）混合物をおおよそ還流温度まで加熱する工程、
（ｃ）場合により、約２０体積％〜約６５体積％（場合により約３０体積％〜約５０体積％、場合により約３５体積％〜約４０体積％）、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲の、有機溶媒及び水の混合物を留去する工程、
（ｄ）混合物をおおよそ室温より低い温度まで冷却する工程、並びに、
（ｅ）ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートを固体として単離する工程、を含む。
【０１２９】
他の実施形態においては、本発明は、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の再結晶プロセスに関するものであって、次の工程、
（ａ）ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩を有機溶媒及び水の混合物中に溶解する工程であって、有機溶媒はエタノール及びイソプロパノールからなる群から選択され、水は、約０．１重量／重量当量〜約０．６重量／重量当量の範囲の量で、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲（場合により約０．１重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量、場合により約０．２重量／重量当量〜約０．４重量／重量当量の範囲の量、場合により約０．３重量／重量当量の量）で存在する、工程、
（ｂ）混合物をおおよそ還流温度まで加熱する工程、
（ｃ）場合により、約２０体積％〜約６５体積％（場合により約３０体積％〜約５０体積％、場合により約３５体積％〜約４０体積％）、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲の、有機溶媒及び水の混合物を留去する工程、
（ｄ）混合物をおおよそ室温より低い温度まで冷却する工程、並びに、
（ｅ）ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートを固体として単離する工程、を含む。
【０１３０】
ある一つの実施形態においては、本発明は、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の再結晶プロセスに関するものであって、留去する（ａ）水の量及び／又は（ｂ）有機溶媒及び水の混合物（すなわち再結晶溶媒）の量を調節して、単離したｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの収率を最大化し、及び／又は、固体として、場合により結晶質の固体として単離したｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの粒径を制御するものである。
【０１３１】
ある一つの実施形態においては、本発明は、デキサ−メチルフェニデート塩酸塩の再結晶プロセスに関するものであって、次の工程、
（ａ）デキサ−メチルフェニデート塩酸塩を有機溶媒及び水の混合物中に溶解する工程であって、有機溶媒はエタノール及びイソプロパノールからなる群から選択され、水は、約０．０５重量／重量当量〜約０．６重量／重量当量の範囲の量で、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲（場合により約０．１重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量、場合により約０．２重量／重量当量〜約０．４重量／重量当量の範囲の量、場合により約０．３重量／重量当量の量）で存在する、工程、
（ｂ）混合物をおおよそ還流温度まで加熱する工程、
（ｃ）場合により、約２０体積％〜約６５体積％（場合により約３０体積％〜約５０体積％、場合により約３５体積％〜約４０体積％）、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲の、有機溶媒及び水の混合物を留去する工程、
（ｄ）混合物をおおよそ室温より低い温度まで冷却する工程、並びに、
（ｅ）デキサ−メチルフェニデートを固体として単離する工程、を含む。
【０１３２】
ある一つの実施形態においては、本発明は、本明細書に述べる通りの、デキサ−メチルフェニデート塩酸塩の再結晶プロセスに関するものであって、単離したデキサ−メチルフェニデートの収率を最大化し、及び／又は、固体として、場合により結晶質の固体として単離したデキサ−メチルフェニデートの粒径を制御するよう、留去する（ａ）水の量及び／又は（ｂ）有機溶媒及び水の混合物（すなわち再結晶溶媒）の量を調節するものである。
【０１３３】
製薬学的組成物
本発明は、本明細書にて述べるいずれかのプロセスにより調製された生成物を、製薬学的に許容され得る担体と共に含む、製薬学的組成物を更に包含する。従来の製薬用調合技法により、化合物（複数可）を製薬用担体と混合して、活性成分として本明細書にて述べる本発明の１種以上の化合物を含む製薬学的組成物を調製し得る。担体は、望みの投与経路（例えば、経口、非経口）に応じ多様な形を取り得る。そのため、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤について、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの経口固体製剤について、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。固体経口製剤には、糖などの物質によりコーティングすることもでき、又は主要な吸収部位を調節するため腸溶コーティングすることもできる。非経口投与については、担体は通常、無菌水から構成されるものであり、並びに他の成分を添加して溶解度若しくは保存性を向上させることができる。注射用の懸濁剤若しくは液剤もまた、水性担体を適切な添加剤と共に利用し調製することができる。
【０１３４】
本発明の製薬学的組成物を調製するため、本明細書にて述べるいずれかのプロセスにより調製した活性成分としての化合物を、従来の製薬用調合技法により、製薬用担体と混ぜる。担体は、投与（例えば、経口又は筋肉内などの非経口）に望ましい製剤剤形に応じ、多様な形を取り得る。組成物を経口剤の形に製剤する場合、通常の製薬用媒体のいずれかを採用し得る。そのため、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤について、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などが挙げられる。例えば散剤、カプセル剤、カプレット、ジェルキャップ及び錠剤などの経口固形製剤について、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位投薬剤形の代表であり、この場合、固体の製薬用担体を採用することが明らかである。望まれる場合、標準的な技法により錠剤を糖衣又は腸溶コーティングすることができる。非経口用の担体は、通常、無菌水を含有するものであるが、例えば溶解性の補助などを目的として、若しくは保存のために他の成分を内包し得る。注射用懸濁剤もまた製剤し得、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを採用し得る。本明細書における製薬学的組成物は、投薬単位当たり、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、小さじ１杯など当たり、前述の有効用量を送達するのに必要な含有量の活性成分を含むものである。本明細書における製薬学的組成物は、投薬単位当たり、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、坐薬、小さじ１杯など当たり、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇを、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲を含むものであり、並びに約５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲にて、場合により約５．０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲にて、投薬を施し得る。しかし、患者の必要条件、治療すべき状態の重症度、及び採用する化合物に応じ、投薬量は変更することができる。連日投与又は間欠的投薬（post-periodic）のいずれも採用し得る。
【０１３５】
場合によりこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与用の、又は吸入若しくは送気による投与用の、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤若しくは懸濁剤、定量エアロゾル若しくは液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの単位投薬剤形である。あるいは、組成物を週１回又は月１回の投与用に好適な形にて供し得るものであり、例えば、デカン酸塩など、活性化合物の難溶性塩を、筋肉内注射用のデポ製剤を提供するために適合させ得る。錠剤などの固体組成物を製剤するため、活性主成分を、製薬用担体、例えば、従来の錠剤形成成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び他の製薬用希釈剤、例えば水と混合し、本発明の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と言う場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤などの同等に有効な投薬剤形に容易に細分し得るように、活性成分が組成物の全体にわたって均等に分散していることを意味する。この固体予備処方組成物を次に、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲（例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇなど）の本発明の活性成分を含む、前述のタイプの単位投薬剤形へ細分する。組成物の錠剤若しくは丸剤を、コーティングし得、又は他の方法により調合し得るものであり、持続的作用の利点を付与する投薬剤形を提供し得る。例えば、錠剤又は丸剤は、内殻投薬構成要素及び外殻投薬構成要素（ａｎ  ｉｎｎｅｒ  ｄｏｓａｇｅ  ａｎｄ  ａｎ  ｏｕｔｅｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を含有し得るものであり、後者が前者を包む剤形である。この２種の構成要素は腸溶性の層により分離することができ、この層は、胃においての崩壊を阻止することに、並びに外部環境からの影響を生じさせずに内核構成要素を十二指腸内まで通過させ、若しくは放出を遅延することに役立つ。様々な材料をそのような腸溶性の層又はコーティングに用いることができ、そのような材料は、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの材料と共に多数のポリマー酸を含む。
【０１３６】
本発明の新規組成物を経口投与又は注射により組み込み得る液剤の剤形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、及び、綿実油、ゴマ油、ヤシ油若しくはピーナッツ油などの食用油による、香味付けされたエマルジョン、並びにエリキシル剤及び同様の製薬用賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤用の好適な分散剤又は懸濁化剤としては、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンなどの、合成及び天然ゴムが挙げられる。
【０１３７】
本発明にて述べる疾患の治療方法を、本明細書にて述べるいずれかのプロセスにより調製される生成物及び製薬学的に許容され得る担体を含有する製薬学的組成物を用いてもまた実行し得る。製薬学的組成物は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲の化合物を、場合により約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲の化合物を含み得、並びに選択された投与法に好適なあらゆる剤形へとなり得る。担体としては、必要かつ不活性な製薬用添加物が挙げられ、それには、特に限定されるものではないが、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、防腐剤、色素、及びコーティングが挙げられる。経口投与用に好適な組成物としては、固形剤形が挙げられ、それには、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤（各々、即時放出、時限放出及び徐放用処方物が挙げられる）、顆粒剤、及び散剤などが挙げられ、並びに液体剤形が挙げられ、それには、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン、及び懸濁剤などが挙げられる。非経口投与用に有用な剤形としては、無菌液剤、エマルジョン及び懸濁剤が挙げられる。
【０１３８】
有利なこととして、本発明の化合物を、１日に１回の投薬量にて投与し得、又は１日の合計投薬量を１日当たり２回、３回、又は４回に分けた投薬量にて投与し得る。更にまた、本発明による化合物を、当業者によく知られた、好適な鼻腔用賦形剤を局所的に用いての、又は経皮的な皮膚パッチによっての、鼻腔用剤形にて投与し得る。経皮的送達系の剤形にて投与する場合、もちろんではあるが、薬の投与は、投薬計画全体を通じ、断続的ではなく、継続的なものとなる。
【０１３９】
例えば、錠剤又はカプセル剤の剤形にての経口投与については、活性薬剤構成要素を、エタノール、グリセロール、水など若しくはそれらの混合物などの経口用の無毒性の製薬学的に許容され得る不活性担体と組み合せ得る。また、望む場合又は必要な場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた、混合物へ組み込み得る。好適な結合剤としては、特に限定されるものではないが、デンプン、ゼラチン、グルコース若しくはベータラクトースなどの天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ガム、又は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど、又はそれらの混合物が挙げられる。崩壊剤としては、特に限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１４０】
液剤は、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなど及びそれらの混合物の、合成及び天然ゴムなどの好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤にて形成される。非経口投与のためには、無菌懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合、好適な保存剤を一般に含む等張製剤を採用する。
【０１４１】
本発明の製薬学的組成物を製剤するため、本明細書にて述べるいずれかのプロセスにより調製される活性成分としての生成物を、従来の医薬調合技法により、製薬用担体と混ぜる。その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に望ましい製剤の剤形に応じ、多様な形を取り得る。好適な製薬学的に許容され得る担体は、この技術分野にて良く知られている。これらの製薬学的に許容され得るいくつかの担体の記載を、米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）及び英国薬剤師会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）により出版された、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出し得る。
【０１４２】
製薬学的組成物の処方方法は、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編集されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３、Ａｖｉｓらにより編集されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編集されＭａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ社より出版されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２などの数多くの出版物に記載されてきた。
【０１４３】
本明細書にて述べるいずれかのプロセスにより調製した生成物を、開示された疾患の治療が必要な場合はいつでも、先に挙げたいずれかの組成物にて、この技術分野にて確立された投薬計画により投与し得る。
【０１４４】
生成物の１日当たり投薬量を、成人１人当たり、１日当たり、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ（場合により１日当たり約５ｍｇ〜約６０ｍｇ）の範囲内、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲の広範囲にわたって変更し得る。経口投与については、治療すべき患者への投薬量の対症的な調整のため場合により、０．０１ミリグラム、０．０５ミリグラム、０．１ミリグラム、０．５ミリグラム、１．０ミリグラム、２．５ミリグラム、５．０ミリグラム、１０．０ミリグラム、１５．０ミリグラム、２５．０ミリグラム、５０．０ミリグラム、１００ミリグラム、１５０ミリグラム、２００ミリグラム、２５０ミリグラム、及び５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形にて組成物を提供する。有効量の薬剤を、通常、約５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲の投薬量水準にて供給する。場合により、この範囲は、約５ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲である。場合により、約１０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、又はその範囲内のあらゆる量若しくは範囲（例えば、約５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、又はその範囲内のあらゆる量）である。化合物を１日当たり１回〜４回の投薬計画にて投与し得る。
【０１４５】
当業者は、投与すべき最適投薬量を容易に求め得るものであり、並びに用いる特定の化合物、投与法、製剤の強度、投与法、及び疾病の状態の進行度により変更し得る。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与回数をはじめとする、治療を受ける特定の患者に関連した要因の結果として投薬量の調整が必要になる。
【０１４６】
当業者は、好適な、公知かつ一般に許容される細胞及び／又は動物モデルを用いるインビボ及びインビトロ試験の両方が、所与の疾患を治療又は予防するための試験化合物の能力を予測し得るものであることを認識するものである。
【０１４７】
当業者は更に、状態の良好な患者及び／又は所与の疾患に罹患している患者を対象としたヒト初回投与、投薬量範囲試験及び有効性試験を含む、ヒトの臨床試験を、臨床及び医療分野にてよく知られた方法により成し遂げ得ることを認識するものである。
【実施例】
【０１４８】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために陳述するものであり、本明細書を受けての特許請求の範囲に陳述される発明をいかなる意味においても限定することを意図したものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【０１４９】
以下の実施例において、残分として単離したいくらかの合成生成物を列挙する。当業者は、用語「残分」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、それとしては例えば、固体／固形／固形分（solid）、油、泡状体、ゴム、シロップなどを挙げ得ることを認識するものである。
【０１５０】
実施例１  ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の合成
【化６４】
2016535751.tif 000065
【０１５１】
反応器に、ｄｉ−トレオ−リタリン酸（２５．０ｇ、０．１１４モル、１．０当量）、炭酸ジメチル（４３．７５ｇ、０．４８６モル、４．２６当量）及びメタノール（４．３８ｇ、０．１３７モル、１．２０モル当量）を入れた。次に、得られる懸濁液に硫酸（１６．７７ｇ、０．１７１モル、１．４４当量）を２２℃にて添加した。添加の間、系を約６０℃まで自然に発熱させた。懸濁液を次に還流温度まで加熱し、１８時間４０分の間、還流温度に保った。懸濁液は加熱の際、速やかにペールイエローの均一な溶液に変わった。反応完了の際から、溶液を室温（約２２℃）まで冷却し、溶液に酢酸イソプロピル（５０．０ｇ、０．４９０モル、４．３０当量）を入れた。１８％水酸化ナトリウムを次に添加し、混合物のｐＨをｐＨ９以上に調整し、その一方、内部の反応温度を２０℃以下に保った。内部の反応温度を次に、約２２℃に調整し、混合物を約１０分、撹拌した。振盪を止め、得られる２相混合物を２０分かけて分液した。水層を除去して捨てた。水（３７．５ｇ、２．０８モル、１８．２５当量）を有機層に添加し、得られる混合物を２０分、撹拌した。振盪を止め、得られる２相混合物を２０分、静置した。水層を除去して捨て、（ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩基を含む）有機層を与えた。
【化６５】
2016535751.tif 000066
【０１５２】
分離用反応器において、ＩＰＡ（５０．０ｇ、０．８３２モル、７．３０当量）を２０℃以下まで冷却し、ＨＣｌの気体（ＨＣｌ（ｇ））（４．１６ｇ、０．１１４モル、１．０当量）をゆっくりと、ＩＰＡにゆっくり添加し、その一方、内部の反応温度を２０℃以下に保った。ＩＰＡ／ＨＣｌの溶液を次に室温まで加温し、（ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩基を含む）有機層を滴下漏斗より、ＩＰＡ／ＨＣｌの溶液に添加した。酢酸イソプロピル（６．２５ｇ、０．０６１モル、０．５４当量）を用い、滴下漏斗から混合物に洗い込んだ。混合物を３０分、室温にて撹拌し、次に０℃まで冷却し１７．５時間撹拌した。得られる混合物を濾過し、イソプロパノール（２５ｇ、０．４１６モル、３．６５当量）にて洗浄した。得られる固体を４０℃にて恒量となるまで真空乾燥し、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩を白色結晶質固体として与えた（２８．８６ｇ、収率９４．２％）。
【０１５３】
実施例２  ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート硫酸塩の合成
【化６６】
2016535751.tif 000067
【０１５４】
ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートを本発明のプロセス（複数可）により調製した。ここで、ＤＭＣの量、硫酸の量、ＭｅＯＨの量、反応時間、反応温度などを内包する反応パラメータを変更し、未反応ｄｉ−トレオ−リタリン酸の％を測定し、下記の表１に詳細を示した。
【０１５５】
当業者は、下記の表１に列挙した未反応ｄｉ−トレオ−リタリン酸の％が、生成物の収率の間接的測定を提供することを認識するものである。当業者は更に、あらゆる所与の実施例について、１００％マイナス（未反応ｄｉ−トレオ−リタリン酸の％）の算出が、望むｄｉ−トレオ−メチルフェニデートについての最大値としての理論収率を提供することを認識するものである。
【０１５６】
下記の表１に列挙した各々の実施例は、本質的に実施例１において概略を示した手順に従って為されたものであり、添加順序は以下の、（１）ｄｉ−トレオ−リタリン酸、（２）炭酸ジメチル、（３）メタノール、（４）硫酸、である。続いて無機塩基による仕上げ、及びＨＣｌとの反応へつながる。
【０１５７】
【表１】
2016535751.tif 000068
ａこの実験にて未反応のｄｉ−トレオ−リタリン酸（％）は５％未満であったが、反応開始時の試薬の初期溶解度が非常に小さく、結果として反応混合物は合成プロセスにおいて処理困難なものであったことから、これらの条件は商用／大量製造に好適ではないとみなした。この結果は、出発材料として非液体アミンにより反応を為す場合、ＲＥＫＨＡらと整合する。ＲＥＨＫＡらは、フェニルグリシン及びフェニルアラニン、両者の結晶質の固体が「高度の難溶性により全く反応しなかった」と記述している。
【０１５８】
実施例３  理論例
ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の合成
【化６７】
2016535751.tif 000069
【０１５９】
適切な大きさの反応器に、ｄｉ−トレオ−リタリン酸（２５．０ｇ、０．１１４モル、１．０当量）、炭酸ジメチル（４３．７５ｇ、０．４８６モル、４．２６当量）及びメタノール（４．３８ｇ、０．１３７モル、１．２０モル当量）を入れる。次に、得られる懸濁液に硫酸（１６．７７ｇ、０．１７１モル、１．４４当量）を、２０℃〜還流の範囲の温度にて添加する。懸濁液を次に加熱し、１２時間〜２２時間、還流を保つ。反応完了（ＨＰＬＣなどの好適な分析方法により測定）の際から、得られる溶液を室温（約２２℃）まで冷却し、溶液に酢酸イソプロピル（５０．０ｇ、０．４９０モル、４．３０当量）を添加する。１８％水酸化ナトリウムを次に添加し、混合物のｐＨをｐＨ約９以上に調整し、その一方、内部の（反応混合物の）反応温度を２０℃以下に保つ。内部の反応温度を次に必要に応じ、１５℃〜２５℃に調整し、得られる混合物を１０分以上撹拌する。振盪を止め、得られる２相混合物を２０分以上かけて分液する。水層を除去して捨てる。水（３７．５ｇ、２．０８モル、１８．２５当量）を有機層に添加し、得られる混合物を２０分以上撹拌する。振盪を止め、得られる２相混合物を２０分以上静置する。水層を除去して捨てる。有機溶液を洗浄し、濾過し、そして新たな反応容器へ移す。酢酸イソプロピル（６．２５ｇ、０．０６１モル、０．５４当量）を用い同じく元の反応器から洗い込み、洗浄し、濾過する。ＩＰＡ（５０．０ｇ、０．８３２モル、７．３０当量）を次に、（酢酸イソプロピル中にｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩基を含む）有機溶液に添加する。ＨＣｌ（４．１６ｇ、０．１１４、１．０当量）を次に、０℃〜還流の範囲の温度にて、５分〜６０分かけて（例えば、約４５分かけて）添加する。
【０１６０】
あるいは、ＩＰＡ及びＨＣｌの溶液を、ＨＣｌのＩＰＡへの添加により調製し、その一方、内部の温度を２５℃以上に保つ。（酢酸イソプロピル中にｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩基を含む）有機溶液を次に、ＩＰＡ／ＨＣｌ溶液に、０℃〜還流の範囲の温度にて、５分〜６０分かけて（例えば、約４５分かけて）添加する。
【０１６１】
一旦、添加を完了し、得られる混合物を、添加温度にて１時間撹拌し、次に１０℃まで冷却する。混合物を次に濾過し、残分を恒量になるまで真空乾燥し、望むｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩を与える。予測／理論収率＝９０〜９５％である。
【０１６２】
実施例４  デキサ−メチルフェニデート塩酸塩の調製及び結晶化
【化６８】
2016535751.tif 000070
【０１６３】
デキサ−メチルフェニデートの酢酸イソプロピル溶液を、デキサ−リタリン酸塩酸塩（２５ｇ規模）より、本明細書にて先に述べたように調製した。
【０１６４】
イソプロパノール（５０．０ｇ）中のＨＣｌ（４．５７）の混合物に水（１０．０ｇ）を添加し、得られる溶液を４０℃まで加熱した。デキサ−メチルフェニデートの酢酸イソプロピル溶液を６０分かけて添加した。得られる溶液を４０℃にて３０分保持し、１５℃まで３０分かけて冷却し、次にその温度にて３０分保持した。得られる固体を濾過し、酢酸イソプロピルにより洗浄し、デキサ−メチルフェニデート塩酸塩を白色結晶質固体として与えた（２４．３ｇ、収率７８．９％）。
【０１６５】
単離した固体の不純物の水準は、インサイチュにてのＨＰＬＣ測定（再結晶の前）０．１９面積％から０．０５面積％であった。
【０１６６】
実施例５  ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の調製、水の％及びＩＰＡの％の、収率及び不純物への効果実験計画法（ＤｏＥ）による実験
【化６９】
2016535751.tif 000071
【０１６７】
ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩を下記に述べる手順により調製し、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートをＨＣｌと反応させる際のイソプロパノール及び水の含有量を変更し、並びにＨＰＬＣにより、単離したｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩生成物中に存在する、式（ＩＭＰ−５）及び式（ＩＭＰ−６）の不純物化合物の面積％を測定した。これらの実験のパラメータ及び結果を下記の表２に列挙した。
【０１６８】
手順
２５０ｍｌの４ツ口ジャケット付反応器に、ｄｉ−トレオ−リタリン酸（２５ｍｇ）を入れた。このｄｉ−トレオ−リタリン酸は、式（ＩＭＰ−１）及び式（ＩＭＰ−２）の不純物化合物を内包するものであった。反応器に次に、炭酸ジメチル（５．０モル当量、２．０５重量／重量当量）及びメタノール（１．５モル当量、０．２１９重量／重量当量）を入れた。反応器に次に、硫酸（１．６モル当量、０．７２重量／重量当量）を、約２０℃にて一度に入れた。ジャケット温度を８５℃に設定し、混合物をこの温度にて１６時間保持した。得られる混合物を次に１５℃〜２０℃まで冷却し、酢酸イソプロピル（１．７５重量／重量当量）を添加した。混合物を１５℃まで冷却し、１８％  ＮａＯＨ（Ｈ２ＳＯ４に対し１．０５モル当量、ｄｉ−トレオ−リタリン酸に対し１．６８モル当量）を添加した。その速度は反応混合物の温度を３０℃より低く保つものとした。得られる混合物を２０分撹拌し、次に放置して得られる層（複数）を静置した。下の方の水層を抜いて捨てた。有機層に次に脱イオン水（１．５重量／重量当量）を添加し、混合物を２５分〜３０分撹拌し、次に放置して得られる層（複数）を静置した。下の方の水層を抜いて捨てた。酢酸イソプロピル中にｄｉ−トレオ−メチルフェニデートを含む有機層を冷蔵保管した。
【０１６９】
ＨＣｌの気体（１．０５モル当量、０．１７５重量／重量当量）のイソプロパノール溶液を、３０℃より低温にて調製した。溶液に次に、（下記の表２に列挙する含有量の）水を添加し、混合物を４３℃〜４７℃まで加熱した。次に混合物に、酢酸イソプロピル中にｄｉ−トレオ−メチルフェニデートを含む有機層を、約４５分〜６０分かけて添加した。得られる混合物をその温度にて３０分保持し、次に３０分かけて１５℃まで冷却し、得られる懸濁液を１５℃にて３０分保持した。懸濁液を濾過し、湿った濾塊を酢酸イソプロピル（５重量／重量当量）にて洗浄し、固形分を４０℃にて恒量になるまで真空乾燥した。
【０１７０】
前述のように調製し単離した固形分の試料を、ＨＰＬＣ法により数値評価することによって、望む生成物並びに式（ＩＭＰ−５）及び式（ＩＭＰ−６）の不純物化合物の面積％を求め、下記の表２に示した。
【０１７１】
【表２】
2016535751.tif 000072
【０１７２】
ＨＰＬＣ法
式（ＩＭＰ−５）及び式（ＩＭＰ−６）の不純物化合物の面積％を、クォータナリーグラジエントポンプ、２２０ｎｍにてのＵＶ検出器、Ｗａｔｅｒｓ社のＣ８．５μｍ  ３．９×１５０ｍｍ  Ｃ１８ガードＳｙｍｍｅｔｒｙカラム（又は同等品）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズのＨＰＬＣを用いて、カラム温度４０℃、流速２．７５ｍＬ／分（合計の分析時間１６分）及びインジェクション容積１５μＬとして求め、並びに移動相のグラジエントを下記に列挙した。
【０１７３】
【表３】
2016535751.tif 000073
【０１７４】
未調整の緩衝溶液を、ｍＬレベルの水（３４４０ｍＬ）、ＮＨ４・Ｈ２ＰＯ４及び１−オクタンスルホン酸ナトリウム（ＯＳＡ）（５．５３ｇ）を混合して調製した。移動相Ａを、未調整の緩衝溶液（３０００ｍＬ）及びＴＥＡ（１２．０ｍＬ）を混合して調製し、８５％  Ｈ３ＰＯ４にて、混合物をｐＨ２．９０±０．０２に調整し、次にアセトニトリル（４９０ｍＬ）を添加しよく混合した。移動相Ｂを、アセトニトリル（１６００ｍＬ）及び未調整の緩衝溶液（４００ｍＬ）を混合して調製し、よく混合した。試験用試料を、単離した生成物５０ｍｇを移動相Ａ中へ溶解して調製し、最終的な体積を７５ｍＬとした。
【０１７５】
前述の条件下、相対保持時間は、リタリン酸塩酸塩については０．５４、メチルフェニデート塩酸塩については１．００、並びに式（ＩＭＰ−５）の不純物化合物及び式（ＩＭＰ−６）の不純物化合物については０．８７であった。
【０１７６】
実施例６  ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の調製水の％、ＨＣｌの％及び温度の、収率及び不純物への効果実験計画法（ＤｏＥ）による実験
【化７０】
2016535751.tif 000074
【０１７７】
ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩を下記に述べる手順により調製し、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートをＨＣｌと反応させる際のＨＣｌの含有量及び水の含有量、並びに反応温度を変更した。そして、ＨＰＬＣにより、単離したｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩生成物中に存在する、式（ＩＭＰ−５）及び式（ＩＭＰ−６）の不純物化合物の面積％を測定した。これらの実験のパラメータ及び結果を下記の表３に列挙した。
【０１７８】
手順
２５０ｍｌの４ツ口ジャケット付反応器に、ｄｉ−トレオ−リタリン酸（２５ｍｇ）を入れた。このｄｉ−トレオ−リタリン酸は、式（ＩＭＰ−１）及び式（ＩＭＰ−２）の不純物化合物を内包するものであった。反応器に次に、炭酸ジメチル（５．０モル当量、２．０５重量／重量当量）及びメタノール（１．５モル当量、０．２１９重量／重量当量）を入れた。得られる混合物を約７０℃まで加熱し、反応器に硫酸（１．６モル当量、０．７２重量／重量当量）を滴下漏斗より入れた。ジャケット温度を８５℃に設定し、混合物をこの温度にて１６時間保持した。得られる混合物を次に１５℃〜２０℃まで冷却し、酢酸イソプロピル（１．７５重量／重量当量）を添加した。混合物を１５℃まで冷却し、１８％  ＮａＯＨ（Ｈ２ＳＯ４に対し１．０５モル当量、ｄｉ−トレオ−リタリン酸に対し１．６８モル当量）を添加し、その速度は反応混合物の温度を３０℃より低く保つものとした。得られる混合物を１０分〜２０分撹拌し、次に放置して得られる層（複数）を静置した。下の方の水層を抜いて捨てた。有機層に次に脱イオン水（１．５重量／重量当量）を添加し、混合物を２０分〜３０分撹拌し、次に放置して得られる層（複数）を静置した。下の方の水層を抜いて捨てた。酢酸イソプロピル中にｄｉ−トレオ−メチルフェニデートを含む有機層を冷蔵保管した。
【０１７９】
（下記の表３に列挙する含有量の）ＨＣｌの気体のイソプロパノール溶液を、３０℃より低温にて調製した。溶液に次に、（下記の表３に列挙する含有量の）水を添加し、混合物を（下記の表３に列挙する）温度まで加熱した。混合物に次に、酢酸イソプロピル中にｄｉ−トレオ−メチルフェニデートを含む有機層を、約４５分〜６０分かけて添加した。得られる混合物をその温度にて３０分保持し、次に３０分かけて１５℃まで冷却し、得られる懸濁液を１５℃にて３０分保持した。懸濁液を濾過し、湿った濾塊を酢酸イソプロピル（５重量／重量当量）にて洗浄し、固形分を４０℃にて恒量になるまで真空乾燥した。
【０１８０】
式（ＩＭＰ−５）及び式（ＩＭＰ−６）の不純物化合物の面積％を、前の実施例５にて述べたＨＰＬＣ法を用いて求めた。
【０１８１】
【表４】
2016535751.tif 000075
【０１８２】
実施例７  ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の調製
【化７１】
2016535751.tif 000076
【０１８３】
工程１  ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの調製
５００ｍＬの反応器に、ｄｉ−トレオ−リタリン酸（５０ｇ、０．２２８モル）、炭酸ジメチル（１０２．７ｇ、５．０モル当量、２．０５４重量／重量当量）及びメタノール（１１．０ｇ、１．５モル当量、０．２１９重量／重量当量）を入れた。このｄｉ−トレオ−リタリン酸は、式（ＩＭＰ−１）及び式（ＩＭＰ−２）の不純物化合物を内包するものであった。ジャケット温度を８５℃まで上げた（目標内部温度は、約７０℃）。反応器に、６８℃〜７３℃にて、硫酸（３５．８ｇ、１．６モル当量、０．７１５重量／重量当量）を滴下漏斗より添加し、その一方、温度を８０℃より低く保った。反応物を終夜（約１６時間）、８５℃のジャケット温度にて撹拌し、そして終夜撹拌とした。
【０１８４】
得られる混合物を次に、１５℃〜２０℃まで冷却した（ジャケット温度約１２℃）。得られる混合物に次に、酢酸イソプロピル（１００．０ｇ、２．００重量／重量当量）を添加し、続いて１８％  ＮａＯＨ（８５．０ｇ、１．６８モル当量、１．７０重量／重量当量）を滴下漏斗より添加し、その一方、温度を３０℃以下に保った。内部の反応混合物の温度を２０℃〜２５℃に調整し、混合物を約１５分撹拌した。層（複数）を約２０分静置し、下の方の苛性層を分離し捨てた。有機層に次に脱イオン水（７５．０ｇ、１．５０重量／重量当量）を添加し、得られる混合物を約２０分撹拌した。層（複数）を約２０分静置し、下の方の水層を分離し捨てた。ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートを含む有機層を、ポリウレタンのボトルへ移し、取り置いた。
【０１８５】
工程２  ＨＣｌのＩＰＡ溶液の調製
反応器に、ＩＰＡ（５００．０ｇ）及び水（２５．０ｇ、０．１重量／重量当量）を、約２０℃にて入れた。気体のＨＣｌ（４３．７５ｇ、１．０５モル当量、０．１７５重量／重量当量）を、反応器に、０．７ｇ／分以下の速度により３０℃以下にて入れた。得られる混合物を実験の連番７−１において用いた。
【０１８６】
あるいは、ＨＣｌ水溶液（約３７重量％）（１１８．２５ｇ、１．０５モル当量、０．４７３重量／重量当量）を、０．４重量／重量当量の水に入れた。溶液を用いる前、冷蔵保管した。前記混合物を実験の連番７−２において用いた。
【０１８７】
工程３  ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の調製
第２の反応器に、前の工程２にて調製したＨＣｌ／ＩＰＡ／水の溶液（１２８．６５ｇ、ＩＰＡ  １００ｇ（２．００重量／重量当量）を含む）、３７重量％塩酸水溶液２３．６ｇ（１．０５モル当量、０．１７５重量／重量当量）、及び水５．０ｇ（０．１重量／重量当量）を入れた。溶液の内部温度を４０℃に調整し、混合物をこの温度にて約３０分保持した。反応器に次に、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートを含む、前の工程１において調製した有機層を、滴下漏斗より４５分〜７５分（表４におけるバッチ番号７−１の場合は約４９分、及び表４におけるバッチ番号７−２の場合は約５４分）かけて添加し、その一方、温度を４０℃（±５℃）に保った。ＩｐＯＡｃ（１２．５ｇ、０．２５重量／重量当量）によりポリウレタン器を洗い込み、洗い込んだ液を反応器に移した。得られる混合物を４０℃にて３０分保持し次に、１０℃〜１５℃（ジャケット温度約１２℃）まで３０分かけて冷却し次に、１０℃〜１５℃にて３０分撹拌した。得られる懸濁液をブフナー漏斗により濾過し、湿った濾塊をＩｐＯＡｃ（１００．０ｇ、２．０重量／重量当量）により洗浄した。固形分を、４０℃にて１５時間を超える時間をかけて、恒量になるまで高真空下にて乾燥した。
【０１８８】
記述したように、前述の手順を用い、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の、前に連番付けした２種のバッチを調製した。ここで、バッチ番号７−１の場合は、０．１１重量％の、式（ＩＭＰ−１）及び式（ＩＭＰ−２）の不純物化合物を含む、ｄｉ−トレオ−リタリン酸から出発し、並びにバッチ番号７−２の場合は、０．１３重量％の、式（ＩＭＰ−１）及び式（ＩＭＰ−２）の不純物化合物を含む、ｄｉ−トレオ−リタリン酸から出発した。各々のｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩生成物の試料を次に試験し、前の実施例５にて述べたＨＰＬＣ法により、各々のバッチにおける、式（ＩＭＰ−５）及び式（ＩＭＰ−６）の不純物化合物の面積％を求めた。バッチ番号７−１及びバッチ番号７−２についての、収率及び不純物の水準を下記の表４に列挙した。
【０１８９】
【表５】
2016535751.tif 000077
【０１９０】
実施例８  ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩のエタノール／水からの再結晶
反応器にｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩（５０ｇ）を入れた。ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩は、約０．１面積％の、式（ＩＭＰ−５）及び式（ＩＭＰ−６）の不純物化合物を含むものであった。反応器に次に、ＥｔＯＨ（４．２重量／重量当量）及び水（０．１２重量／重量当量）を添加し、得られる混合物を加熱還流した（約８０℃）。全てのｄｉ−トレオ−メチルフェニデートが溶解したと観察されるまで、混合物を還流条件に保持した。得られる混合物を１．５時間かけて１０℃まで冷却し、次に３０分、１０℃にて保持した。得られる懸濁液を濾過し、濾塊をエタノール（１．０重量／重量当量）により洗浄して、得られる固形分を４０℃にて、１５時間を超える時間、恒量になるまで真空乾燥した（収量４０．７５ｇ、収率８１．５％）。不純物の面積％は、０．０５％未満であった。
【０１９１】
実施例９  ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩のイソプロパノール／水からの再結晶
反応器にｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩（５０ｇ）を入れた。ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩は、約０．１面積％の、式（ＩＭＰ−５）及び式（ＩＭＰ−６）の不純物化合物を含むものであった。反応器に次に、イソプロパノール（４．２重量／重量当量）及び水（０．５１重量／重量当量）を添加し、得られる混合物を加熱還流した（約８０℃）。全てのｄｉ−トレオ−メチルフェニデートが溶解したと観察されるまで、混合物を還流条件に保持した。得られる混合物を１．５時間かけて１０℃まで冷却し、次に３０分、１０℃にて保持した。得られる懸濁液を濾過し、濾塊をイソプロパノール（１．０重量／重量当量）により洗浄して、得られる固形分を４０℃にて、１５時間を超える時間、恒量になるまで真空乾燥した（収量４０．２９ｇ、収率８０．６％）。不純物の面積％は、０．０５％未満であった。
【０１９２】
実施例１０  ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の調製
【化７２】
2016535751.tif 000078
【０１９３】
工程１  ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートの調製
１Ｌの反応器に、ｄｉ−トレオ−リタリン酸（１２５ｇ、０．５７０モル）、炭酸ジメチル（２５６．７ｇ、５．０モル当量、２．０５４重量／重量当量）、及びメタノール（２７．５ｇ、１．５モル当量、０．２１９重量／重量当量）を入れた。ジャケット温度を８５℃まで上げた（目標内部温度は約７０℃）。反応器に、６８℃〜７３℃にて、硫酸（８９．５ｇ、１．６モル当量、０．７１６重量／重量当量）を滴下漏斗より添加し、その一方、温度を８０℃より低く保った。反応物を終夜（約１６時間）、８５℃のジャケット温度にて撹拌し、そして終夜撹拌とした。
【０１９４】
得られる混合物を次に、１５℃〜２０℃まで冷却した（ジャケット温度約１２℃）。得られる混合物に次に、酢酸イソプロピル（２５０．０ｇ、２．００重量／重量当量）を添加し、続いて１８％  ＮａＯＨ（２１２．５ｇ、１．６８モル当量、１．７０重量／重量当量）を滴下漏斗より添加し、その一方、温度を３０℃以下に保った。内部の反応混合物の温度を２０℃〜２５℃に調整し、混合物を約１５分撹拌した。層（複数）を約２０分静置し、下の方の苛性層（水層）を分離し捨てた。有機層に次に脱イオン水（１８７．５ｇ、１．５０重量／重量当量）を添加し、得られる混合物を約２０分撹拌した。層（複数）を約２０分静置し、下の方の水層を分離し捨てた。ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートを含む有機層を、ポリウレタンのボトルへ移し、取り置いた。
【０１９５】
工程２Ａ  ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の調製（約５０％の溶媒体積の蒸留）
第２の反応器に、３７％  ＨＣｌ溶液（５９．０ｇ、１．０５モル当量、０．４７重量／重量当量）及びＩＰＡ（２５０．０ｇ、２．００重量／重量当量）を入れた。溶液の内部温度を５５℃に調整した。この反応器に次に、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートを含む、前の工程１において調製した有機層を、滴下漏斗より９０分かけて添加し（下記の表５においてバッチ番号２Ａと連番付け）、その一方、温度を５５℃（±５℃）に保った。ＩｐＯＡｃ（３１．２５ｇ、０．２５重量／重量当量）によりポリウレタン器から洗い込み、洗い込んだ液を反応器に移した。真空制御器を反応器に取り付け、５０％前後の体積を、５５℃〜５５℃及び３２０ｍｂａｒ〜３４５ｍｂａｒ下での蒸留により除去した。得られる濃縮した混合物を、３０分かけて１０℃〜１５℃（ジャケット温度約１２℃）まで冷却し、次に１０℃〜１５℃にて３０分撹拌した。得られる懸濁液をブフナー漏斗により濾過し、湿った濾塊をＩｐＯＡｃ（１２５．０ｇ、１．０重量／重量当量）により洗浄した。固形分を、４０℃にて１５時間を超える時間をかけて、恒量になるまで高真空下にて乾燥した（収率８７．２％）。
【０１９６】
工程２Ｂ  ｄｉ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩の調製（〜３０％の溶媒体積の蒸留）
第２の反応器に、３７％  ＨＣｌ溶液（２３．６ｇ、１．０５モル当量、０．４７重量／重量当量）及びＩＰＡ（１００．０ｇ、２．００重量／重量当量）を入れた。溶液の内部温度を５５℃に調整した。この反応器に次に、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートを含む、工程１において調製した有機層（リタリン酸５０ｇの規模）を、滴下漏斗より２８分かけて添加し（表５のバッチ番号２Ｂと連番付け）、その一方、温度を５５℃（±５℃）に保った。ポリウレタン器を酢酸イソプロピル（１２．５ｇ、０．２５重量／重量当量）により洗い込み、洗い込んだ液を反応器に移した。真空制御器を反応器に取り付け、３０％前後の体積を、５５℃〜５５℃にて還流させつつ蒸留により除去した。得られる濃縮した混合物を、３０分かけて１０℃〜１５℃（ジャケット温度約１２℃）まで冷却し、次に１０℃〜１５℃にて３０分撹拌した。得られる懸濁液をブフナー漏斗により濾過し、湿った濾塊をＩｐＯＡｃ（５０．０ｇ、１．０重量／重量当量）により洗浄した。固形分を、４０℃にて１５時間を超える時間をかけて、恒量になるまで高真空下にて乾燥した（収率８８．９％）。
【０１９７】
バッチ番号２Ａ及びバッチ番号２Ｂについての、実験パラメータ、並びに生成物の収率及び不純物の結果を、下記の表５に提示する。
【０１９８】
【表６】
2016535751.tif 000079
【０１９９】
処方物例１  理論例
固体経口投薬剤形
経口組成物の特定の実施形態として、実施例１において調製した化合物１００ｍｇを、十分に微粉化したラクトースと処方し、合計の量５８０ｍｇ〜５９０ｍｇの量を提供し、Ｏサイズの硬質ゲルカプセル剤に充填する。
【０２００】
前記の明細書は例示のために提供された実施例と共に本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内にある、全ての通常の変形例、適合例、及び／又は改変例を包含することが理解されるものである。
【０２０１】
〔実施の態様〕
（１）  式（Ｉ−Ｓ）の化合物
【化７３】
2016535751.tif 000080
若しくは立体異性体若しくは立体異性体の混合物の調製プロセスであって、ステップＡ及びステップＢを含み、
ステップＡは、
式（Ｉ−Ａ）の化合物
【化７４】
2016535751.tif 000081
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩を準備するステップであり、
ステップＢは、
ｉ．前記式（Ｉ−Ａ）の化合物を炭酸ジメチルと反応させて、反応混合物を形成する工程であって、前記炭酸ジメチルは約２．５モル当量〜約８．０モル当量の範囲の量で存在する、工程；
ｉｉ．メタノールを前記反応混合物に添加する工程であって、前記メタノールは、約０．７５モル当量〜約５．０モル当量の範囲の量で存在するものであり、前記メタノールは、別成分として添加され、１つ若しくは２つ以上の部分として、又は分割して（in one or more portions or aliquots）添加されるメタノールの量は、後で前記反応混合物に導入され得るあらゆるメタノールと独立するものである、工程；
ｉｉｉ．硫酸を前記反応混合物に添加する工程であって、前記硫酸は、約１．０５モル当量〜約２．５モル当量の範囲の量で存在するものである、工程；を含み、前記反応混合物は、おおよそ室温から約９０℃の範囲内の温度であり、前記式（Ｉ−Ｓ）の相当する化合物を与えるステップである、
調製プロセス。
（２）  前記炭酸ジメチルが約４．５モル当量の量で存在し、前記メタノールが約１．２５モル当量の量で存在し、前記硫酸が約１．５モル当量の量で存在し、但し、前記硫酸が前記式（Ｉ−Ａ）の化合物、炭酸ジメチル及びメタノールの前記混合物に添加され、前記式（Ｉ−Ａ）の化合物が、メタノール及び硫酸の存在下で、おおよそ還流温度にて前記炭酸ジメチルと反応する、実施態様１に記載のプロセス。
（３）  前記式（Ｉ−Ｓ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の相当する化合物
【化７５】
2016535751.tif 000082
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩を生成する工程を更に含む、実施態様１に記載のプロセス。
（４）  前記式（Ｉ−Ａ）の化合物が、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートとしてもまた知られるｄｉ−トレオ−２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸である、実施態様１に記載のプロセス。
（５）  前記式（Ｉ−Ａ）の化合物が、デキサ−メチルフェニデートとしてもまた知られる（２Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸である、実施態様１に記載のプロセス。
【０２０２】
（６）  式（Ｉ）の化合物
【化７６】
2016535751.tif 000083
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の調製プロセスであって、ステップＡ、ステップＢ、ステップＣ、ステップＤ、及びステップＥを含み、
ステップＡは、
式（Ｉ−Ａ）の化合物
【化７７】
2016535751.tif 000084
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩を準備するステップであり、
ステップＢは、
ｉ．前記式（Ｉ−Ａ）の化合物を炭酸ジメチルと反応させて、反応混合物を形成する工程であって、前記炭酸ジメチルは約２．５モル当量〜約８．０モル当量の範囲の量で存在する、工程；
ｉｉ．メタノールを前記反応混合物に添加する工程であって、前記メタノールは、約０．７５モル当量〜約５．０モル当量の範囲の量で存在し、前記メタノールは別成分として添加するものであり、添加するメタノールの量は、前記炭酸ジメチルの分解により前記反応に導入され得るあらゆるメタノールと独立するものである、工程；
ｉｉｉ．硫酸を前記反応混合物に添加する工程であって、前記硫酸は、約１．０５モル当量〜約２．５モル当量の範囲の量で存在するものである、工程；を含み、前記反応混合物は、おおよそ室温から約９０℃の範囲内の温度であり、式（Ｉ−Ｓ）の相当する化合物を生成する、ステップであり、
【化７８】
2016535751.tif 000085
ステップＣは、
前記式（Ｉ−Ｓ）の化合物を塩基と反応させ、有機溶媒を添加して、水相及び有機相を含有する２相混合物中に式（Ｉ）の相当する化合物を遊離塩基として生成する、ステップであり、
ステップＤは、
前記２相混合物の前記相の一方を他方から分離するステップであって、前記式（Ｉ）の化合物は前記有機相中において存在する、ステップであり、
ステップＥは、
場合により水の存在下で、前記式（Ｉ）の化合物を含む有機層を酸と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物の相当する酸付加塩を生成するステップである、
調製プロセス。
（７）  前記式（Ｉ−Ａ）の化合物が、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートとしてもまた知られるｄｉ−トレオ−２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸である、実施態様６に記載のプロセス。
（８）  前記式（Ｉ−Ａ）の化合物が、デキサ−メチルフェニデートとしてもまた知られる（２Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸である、実施態様６に記載のプロセス。
（９）  前記炭酸ジメチルが、約４．０モル当量〜約５．５モル当量の範囲の量で存在する、実施態様６に記載のプロセス。
（１０）  前記メタノールが、約１．０モル当量〜約１．５モル当量の範囲の量で存在する、実施態様６に記載のプロセス。
【０２０３】
（１１）  前記硫酸が、約１．４モル当量〜約１．６モル当量の範囲の量で存在する、実施態様６に記載のプロセス。
（１２）  前記炭酸ジメチルが約４．５モル当量の量で存在し、前記メタノールが約１．２５モル当量の量で存在し、前記硫酸が約１．５モル当量の量で存在する、実施態様６に記載のプロセス。
（１３）  前記硫酸を、前記式（Ｉ−Ａ）の化合物、炭酸ジメチル及びメタノールの混合後に添加する、実施態様６に記載のプロセス。
（１４）  前記式（Ｉ−Ａ）の化合物を、メタノール及び硫酸の存在下で、おおよそ還流温度にて、炭酸ジメチルと反応させる、実施態様６に記載のプロセス。
（１５）  ステップＣの前記塩基が水酸化ナトリウムであり、前記水酸化ナトリウムが、前記生成物混合物のｐＨをｐＨ約９〜ｐＨ約１０の範囲内のｐＨまで上げるのに十分な量添加される、実施態様６に記載のプロセス。
【０２０４】
（１６）  ステップＣにおいて添加する前記有機溶媒が酢酸イソプロピルであり、前記酢酸イソプロピルが、約２．５モル当量〜約１０モル当量の範囲の量で添加される、実施態様６に記載のプロセス。
（１７）  ステップＣの前記塩基が１８％水酸化ナトリウムであり、前記水酸化ナトリウムを、前記生成物混合物のｐＨをｐＨ約９〜ｐＨ約１０の範囲内のｐＨまで上げるのに十分な量添加し、ステップＣにおいて添加する前記有機溶媒が酢酸イソプロピルであり、前記酢酸イソプロピルを、約４．３モル当量〜約５．３モル当量の範囲の量で添加する、実施態様６に記載のプロセス。
（１８）  ステップＣにおいて調製した前記２相混合物に、実質的に、エマルジョン若しくはラグ層（rag layer）がない、実施態様６に記載のプロセス。
（１９）  ステップＥの前記酸が塩化水素酸である、実施態様６に記載のプロセス。
（２０）  ステップＥにおける前記酸が、塩化水素酸水溶液及び塩化水素酸気体のイソプロパノール混合液からなる群から選択されるものである、実施態様６に記載のプロセス。
【０２０５】
（２１）  前記式（Ｉ）の化合物を含む前記有機層を、水の存在下で前記酸と反応させ、前記水が、約０．０５重量／重量当量〜約１．０重量／重量当量の範囲の量で存在する、実施態様６に記載のプロセス。
（２２）  前記水が、約０．０５重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量で存在する、実施態様２１に記載のプロセス。
（２３）  ステップＢにおいて、前記炭酸ジメチルが約４．５モル当量の量で存在し、前記メタノールが約１．２５モル当量の量で存在し、前記硫酸が約１．５モル当量の量で存在し、前記硫酸を、前記式（Ｉ−Ａ）の化合物、炭酸ジメチル及びメタノールの混合後添加し、前記式（Ｉ−Ａ）の化合物を、メタノール及び硫酸の存在下で、おおよそ還流温度にて、炭酸ジメチルと反応させ、
ステップＣにおいて、前記塩基が１８％水酸化ナトリウムであり、前記水酸化ナトリウムを、前記生成物混合物のｐＨをｐＨ約９〜ｐＨ約１０の範囲内のｐＨまで上げるのに十分な量添加し、添加する前記有機溶媒が酢酸イソプロピルであり、前記酢酸イソプロピルを、約４．３モル当量〜約５．３モル当量の範囲の量で添加し、
ステップＢにおいて調製した前記２相混合物に、実質的に、エマルジョン若しくはラグ層がなく、
ステップＤにおいて、前記酸が塩化水素酸気体である、
実施態様６に記載のプロセス。
（２４）  ステップＥにおいては、前記塩化水素酸が、水の存在下で前記式（Ｉ）の化合物を含む前記有機層と反応し、前記水が、約０．０５重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量で存在する、実施態様２３に記載のプロセス。
（２５）  実施態様６に記載のプロセスにより調製した生成物。
【０２０６】
（２６）  実施態様７に記載のプロセスにより調製した生成物。
（２７）  実施態様８に記載のプロセスにより調製した生成物。
（２８）  式（Ｉ）の化合物
【化７９】
2016535751.tif 000086
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の調製プロセスであって、ステップＡ、ステップＢ及びステップＣを含み、
ステップＡは、
式（Ｉ−Ａ）の化合物
【化８０】
2016535751.tif 000087
若しくは立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの製薬学的に許容され得る塩を準備するステップであり、
ステップＢは、
ｉ．前記式（Ｉ−Ａ）の化合物を炭酸ジメチルと反応させて、反応混合物を形成する工程であって、前記炭酸ジメチルは約２．５モル当量〜約８．０モル当量の範囲の量で存在する、工程；
ｉｉ．メタノールを前記反応混合物に添加する工程であって、前記メタノールは、（式（Ｉ−Ａ）の化合物のモルに対し）約０．７５モル当量〜約５．０モル当量の範囲の量で存在するものであり、前記メタノールは別成分として添加され、１つ若しくは２つ以上の部分として、又は分割して添加されるメタノールの量は、後で前記反応混合物に導入され得るあらゆるメタノールと独立するものである、工程；
ｉｉｉ．硫酸を前記反応混合物に添加する工程であって、前記硫酸は、約１．０５モル当量〜約２．５モル当量の範囲の量で存在する、工程；を含み、前記反応混合物は、おおよそ室温から約９０℃の範囲内の温度であり、式（Ｉ−Ｓ）の相当する化合物を生成するステップであり、
【化８１】
2016535751.tif 000088
ステップＣは、
場合により水の存在下で、有機溶媒を前記式（Ｉ−Ｓ）の化合物に添加して、前記式（Ｉ−Ｓ）の化合物を酸と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物の相当する酸付加塩を生成するステップである、
調製プロセス。
（２９）  前記式（Ｉ−Ａ）の化合物が、ｄｉ−トレオ−メチルフェニデートとしてもまた知られるｄｉ−トレオ−２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸である、実施態様２８に記載のプロセス。
（３０）  前記式（Ｉ−Ａ）の化合物が、デキサ−メチルフェニデートとしてもまた知られる（２Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸である、実施態様２８に記載のプロセス。
【０２０７】
（３１）  前記炭酸ジメチルが約４．０モル当量〜約５．５モル当量の範囲の量で存在する、実施態様２８に記載のプロセス。
（３２）  前記メタノールが約１．０モル当量〜約１．５モル当量の範囲の量で存在する、実施態様２８に記載のプロセス。
（３３）  前記硫酸が約１．４モル当量〜約１．６モル当量の範囲の量で存在する、実施態様２８に記載のプロセス。
（３４）  前記炭酸ジメチルが約４．５モル当量の量で存在し、前記メタノールが約１．２５モル当量の量で存在し、前記硫酸が約１．５モル当量の量で存在する、実施態様２８に記載のプロセス。
（３５）  前記硫酸を、前記式（Ｉ−Ａ）の化合物、炭酸ジメチル及びメタノールの混合物に添加する、実施態様２８に記載のプロセス。
【０２０８】
（３６）  前記式（Ｉ−Ａ）の化合物を、メタノール及び硫酸の存在下で、おおよそ還流温度にて、炭酸ジメチルと反応させる、実施態様２８に記載のプロセス。
（３７）  前記式（Ｉ−Ｓ）の化合物に添加される前記有機溶媒が、酢酸イソプロピルであり、前記酢酸イソプロピルが、約４．０モル当量〜約２５．０モル当量の範囲の量で添加される、実施態様２８に記載のプロセス。
（３８）  前記酢酸イソプロピルを、約７．０モル当量〜約１２．０モル当量の範囲の量で添加する、実施態様２８に記載のプロセス。
（３９）  ステップＣにおける前記酸が塩化水素酸である、実施態様２８に記載のプロセス。
（４０）  ステップＣにおける前記酸が、塩化水素酸水溶液及び塩化水素酸気体のイソプロパノール混合液からなる群から選択される、実施態様２８に記載のプロセス。
【０２０９】
（４１）  ステップＣにおいて、前記式（Ｉ）の化合物を、水の存在下で前記酸と反応させ、前記水が、約０．０５重量／重量当量〜約１．０重量／重量当量の範囲の量で存在する、実施態様２８に記載のプロセス。
（４２）  前記水が、約０．０５重量／重量当量〜約０．５重量／重量当量の範囲の量で存在する、実施態様４１に記載のプロセス。
（４３）  実施態様２８に記載のプロセスにより調製した生成物。
（４４）  実施態様２９に記載のプロセスにより調製した生成物。
（４５）  実施態様３０に記載のプロセスにより調製した生成物。
【国際調査報告】
2016535751.tif 000098
2016535751.tif 000099
2016535751.tif 000100