(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物に関する。本発明の化合物は、ヘッジホッグ経路アンタゴニストである。具体的には、本発明の化合物は、スムーズンド（Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（ＳＭＯ））阻害剤として有用である。また、本発明は、ヘッジホッグ経路およびＳＭＯの阻害によって治療可能な病気、例えば癌を治療するための化合物の使用を企図する。
2016520115.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物であって、
【化１】
2016520115.tif 000232
式中、
「ｈｅｔ」は、置換または非置換のアジリジニレン、アゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、およびアゼパニレンから選択される；
または、「ｈｅｔ」は、Ｃ１−６アルキレン鎖中に存在するヘテロ原子が窒素であり、かつ、その窒素原子が水素またはＣ１−４アルキルによって置換される、置換または非置換ヘテロアルキレン鎖を表す；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の少なくとも１つは、Ｎであり、残りのＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、それぞれ、独立して、ＣＲ４またはＮから選択される；
ここで、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、複素環、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＳＯ３Ｒａから選択され、隣接する２つのＲ４基は、結合する炭素原子と共に環を形成して８〜１２個の原子の縮合二環系を形成してもよく、２つのＲ４基によって形成される環は、４、５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する４、５、６、７、もしくは８個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である；
Ｌは、飽和または不飽和の置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖のいずれかから選択され、置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖は、化学的に可能な場合には、鎖の中に、各出現時に独立して選択される１、２、または３個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を随意に含有しうる；
または、Ｌは、結合手、−Ｃ（ＮＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲ３−、および−ＳＯ２−から選択される；
Ｒ１は、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ１−４アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環である；
Ｒ２は、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８で表され、ここで、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、各出現時に、Ｈ、ならびに、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択され、
または、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択される；
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される；
ＲａおよびＲｂは、独立して、各出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ハロシクロアルキルから選択される；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ハロシクロアルキルから選択される；
ｍは、０、１、または２である；
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ３Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（Ｏ）ＯＲａから成る群から各出現時に独立して選択される１から５個の置換基を含有する、
化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物であり、
【化２】
2016520115.tif 000233
式中、
「ｈｅｔ」は、置換または非置換のアジリジニレン、アゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、およびアゼパニレンから選択される；
または、「ｈｅｔ」は、Ｃ１−６アルキレン鎖中に存在するヘテロ原子が窒素であり、かつ、その窒素原子が水素またはＣ１−４アルキルによって置換される、置換または非置換ヘテロアルキレン鎖を表す；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の少なくとも１つは、Ｎであり、残りのＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、それぞれ、独立して、ＣＲ４またはＮから選択される；
ここで、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、複素環、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＳＯ３Ｒａから選択され、隣接する２つのＲ４基は、結合する炭素原子と共に環を形成して８〜１２個の原子の縮合二環系を形成してもよく、２つのＲ４基によって形成される環は、４、５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する４、５、６、７、もしくは８個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である；
Ｌは、飽和または不飽和の置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖のいずれかから選択され、置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖は、化学的に可能な場合には、鎖の中に、各出現時に独立して選択される１、２、または３個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を随意に含有しうる；
または、Ｌは、結合手、−Ｃ（ＮＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲ３−、および−ＳＯ２−から選択される；
Ｒ１は、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ１−４アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環である；
Ｒ２は、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８で表され、ここで、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、各出現時に、Ｈ、ならびに、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択され、
または、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択される；
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される；
ＲａおよびＲｂは、独立して、各出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ハロシクロアルキルから選択される；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ハロシクロアルキルから選択される；
ｍは、０、１、または２である；
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ３Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（Ｏ）ＯＲａから成る群から各出現時に独立して選択される１から５個の置換基を含有する；
ただし、
（１）ＬＲ２は、−ＣＯ（Ｏ）ｔＢｕでなく、かつ、
（２）Ｒ１は、
【化３】
2016520115.tif 000234
が
【化４】
2016520115.tif 000235
である場合において置換または非置換チアジアゾリニル基でない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
「ｈｅｔ」は、置換または非置換のピロリジニレン、ピペリジニレン、およびアゼパニレンから選択される；
または、「ｈｅｔ」は、Ｃ１−６アルキレン鎖中に存在するヘテロ原子が窒素であり、かつ、その窒素原子が水素またはＣ１−４アルキルによって置換される、置換または非置換ヘテロアルキレン鎖を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
「ｈｅｔ」は、置換または非置換の
【化５】
2016520115.tif 000236
から選択される、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
「ｈｅｔ」は、置換または非置換の
【化６】
2016520115.tif 000237
から選択される、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である、
【化７】
2016520115.tif 000238
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の少なくとも２つは、Ｎであり、残りのＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、それぞれ、独立して、ＮまたはＣＲ４から選択される、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
【化８】
2016520115.tif 000239
は、
【化９】
2016520115.tif 000240
である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である、
【化１０】
2016520115.tif 000241
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
隣接する２つのＲ４基は、両方ともＣ１−６アルキルであるか、または、両方とも、結合する原子と共に環を形成して８〜１２個の原子の縮合二環系を形成し、また、２つのＲ４基によって形成される環は、４、５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する４、５、６、７、もしくは８個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
【化１１】
2016520115.tif 000242
は、
【化１２】
2016520115.tif 000243
から選択される、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
【化１３】
2016520115.tif 000244
は、
【化１４】
2016520115.tif 000245
から選択される、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化１５】
2016520115.tif 000246
は、
【化１６】
2016520115.tif 000247
である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である、
【化１７】
2016520115.tif 000248
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌは、化学的に可能な場合には鎖の中に各出現時に独立して選択される１、２、または３個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含有しうる置換または非置換の飽和Ｃ１−６アルキレン鎖から選択され、または、Ｌは、結合手、−Ｃ（ＮＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、Ｃ（ＮＲａ）ＮＲ３−、および−ＳＯ２−から選択される、
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌは、結合手、−ＣＲｃＲｄ−、−ＣＲｃＲｄＣＲｃＲｄ−、−Ｃ（ＮＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、および−ＳＯ２−から選択される、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌは、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、および−ＳＯ２−から選択される、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される、
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は、置換または非置換複素環であり、複素環部分は、置換または非置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ５−６ヘテロアリールから選択される、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、Ｎ−メチルアミノ、Ｍｅ２Ｎ（ＣＨ２）ＮＨ−、ニトリル、フェニル、および置換または非置換のピラゾリル、ピリジル、モルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピロリジン−イル−オン（pyrolidin-yl-one）、イミダゾリン−イル−オン（imidazolin-yl-one）、またはピリダジニルから選択されうる、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１は、置換または非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、およびピリミジニルである、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は、置換または非置換ピラゾリルである、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は、
【化１８】
2016520115.tif 000249
から選択されうる、
請求項１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は、
【化１９】
2016520115.tif 000250
である、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は、−ＯＭｅ、−ＯＰｈ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）Ｒａ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、および−ＣＮから選択されうる、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２は、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８で表され、ここで、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、各出現時に、Ｈ、ならびに、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、フェニル、トルエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択される、
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、すべて、メチル、トリフルオロメチル、シクロヘキサニル、およびフェニルから選択される基の１つである、
請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択される、
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
炭素環は、シクロアルキルおよびアリールであり、複素環は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールである、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、およびＣ５−６ヘテロアリールから選択される、
請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、フェニル、トルエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択される、
請求項２８〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、または、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フェニル、トルエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択される、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルである、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２は、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒａ、および−ＣＮから成る群から各出現時に独立して選択される１〜５個の置換基、任意選択的に１、２、または３個の置換基によって置換される、
請求項２６〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、および−ＣＮから成る群から各出現時に独立して選択される１または２個の置換基によって置換される、
請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２は、トリフルオロメチル；−ＯＣＦ３；−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ３；メチル；フルオロ；クロロ；−ＣＮ；フルオロおよびトリフルオロメチル；フルオロおよび−ＯＣＦ３；または、フルオロおよびメチル、によって置換される、
請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２は、
【化２０】
2016520115.tif 000251
から選択される、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３８】
ＲａおよびＲｂのすべての出現は、水素である、
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
ＲｃとＲｄのすべての出現は、水素である、
請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
ｍは、０または１、任意選択的に０、である、
請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
前記式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される、
【化２１ａ】
2016520115.tif 000252
【化２１ｂ】
2016520115.tif 000253
【化２１ｃ】
2016520115.tif 000254
【化２１ｄ】
2016520115.tif 000255
【化２１ｅ】
2016520115.tif 000256
【化２１ｆ】
2016520115.tif 000257
【化２１ｇ】
2016520115.tif 000258
【化２１ｈ】
2016520115.tif 000259
【化２１ｉ】
2016520115.tif 000260
【化２１ｊ】
2016520115.tif 000261
【化２１ｋ】
2016520115.tif 000262
【化２１ｌ】
2016520115.tif 000263
請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
前記式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される、
【化２２ａ】
2016520115.tif 000264
【化２２ｂ】
2016520115.tif 000265
【化２２ｃ】
2016520115.tif 000266
【化２２ｄ】
2016520115.tif 000267
【化２２ｅ】
2016520115.tif 000268
【化２２ｆ】
2016520115.tif 000269
【化２２ｇ】
2016520115.tif 000270
【化２２ｈ】
2016520115.tif 000271
請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
医薬として使用される、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患を治療する方法に使用される、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患は、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、白血病、および血液学的悪性腫瘍である、
請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患は、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、Ｂ細胞リンパ腫、複数骨髄腫、脳腫瘍、食道癌、乳癌、卵巣癌、胃癌（stomach cancer）、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、中皮腫、軟組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、膵臓癌、骨癌、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、ホジキン病、皮膚黒色腫、膀胱癌、内分泌系の癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊髄軸腫瘍、子宮癌、胃癌（gastric cancer）、および胆道癌から選択される、
請求項４４または４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記治療が、幹細胞の生成の阻害、幹細胞の再生の阻害、ならびに、幹細胞の分化の阻害および／または調節を含む治療方法に使用される、
請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、白血病、および血液学的悪性腫瘍の治療方法において、追加の抗腫瘍剤と同時に、連続的に、または別々に使用される、
請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
前記治療は、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、Ｂ細胞リンパ腫、複数骨髄腫、脳腫瘍、食道癌、乳癌、卵巣癌、胃癌（stomach cancer）、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、中皮腫、軟組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、膵臓癌、骨癌、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、ホジキン病、皮膚黒色腫、膀胱癌、内分泌系の癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊髄軸腫瘍、子宮癌、胃癌（gastric cancer）、および胆道癌から選択されるヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害によって治療可能な疾患に関しうる、
請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５１】
当該組成物は、配合剤であり、追加の薬学的活性物質を含む、
請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物の治療量を投与することを含む、治療方法。
【請求項５３】
ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患が、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、白血病、および血液学的悪性疾患から選択され、それを必要とする患者に、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物の治療量を投与することを含む、
請求項４５に記載の治療方法。
【請求項５４】
前記疾患が、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、Ｂ細胞リンパ腫、複数骨髄腫、脳腫瘍、食道癌、乳癌、卵巣癌、胃癌（stomach cancer）、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、中皮腫、軟組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、膵臓癌、骨癌、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、ホジキン病、皮膚黒色腫、膀胱癌、内分泌系の癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊髄軸腫瘍、子宮癌、胃癌（gastric cancer）、および胆道癌から選択される、
請求項５２または５３に記載の治療方法。
【請求項５５】
幹細胞の生成を阻害し、幹細胞の再生を阻害し、ならびに、幹細胞の分化を阻害および／または調節する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物の治療量を投与することを含む、方法。
【請求項５６】
癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、および白血病から選択される疾患の治療方法であって、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物の治療上有効量、またはその薬学的に許容できる塩を、追加の抗腫瘍剤と同時に、連続的に、または別々に、それを必要とする患者に投与することを含む、治療方法。
【請求項５７】
配合剤を提供する方法であって、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物を、抗腫瘍剤と同時に、連続的に、または別々に投与することを含む、方法。
【請求項５８】
抗腫瘍剤と組み合わせた、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物に関する。より具体的には、本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤として有用な化合物に関する。具体的には、スムーズンド（Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ））の阻害剤が本発明によって企図される。さらに本発明は、化合物を調製する方法および化合物の使用を企図する。
【背景技術】
【０００２】
ヘッジホッグシグナル伝達経路は、胚細胞において重要な役割を果たしており、動物発生の重要な調節因子の１つである。胚発生時のヘッジホッグシグナル伝達経路の機能不全は、身体器官の構造および骨格の構造の異常につながりうる。後年、ヘッジホッグシグナル伝達経路は、細胞の分化および増殖を導くことにより組織の維持および再生において成体幹細胞を調節する役割を果たす。ヘッジホッグシグナル伝達経路の異常は、特定の疾患、例えば癌をもたらすことがわかっている。
【０００３】
ヘッジホッグシグナル伝達経路に関連して３つのヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）、つまり、ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）、インディアンヘッジホッグ（Ｉｈｈ）、およびデザートヘッジホッグ（Ｄｈｈ）がある。ヘッジホッグタンパク質は、Ｐａｔｃｈｅｄ−１受容体に結合する。Ｐａｔｃｈｅｄ−１受容体は、Ｓｍｏの活性を阻害するが、この阻害は、ヘッジホッグタンパク質がＰａｔｃｈｅｄ−１に結合する際に軽減されて、ＧＬＩ転写因子であるＧｌｉ１、Ｇｌｉ２、およびＧｌｉ３の活性化につながる。ＧＬＩ転写因子は、細胞の運命決定および増殖に関わっている。
【０００４】
ヘッジホッグ経路の異常な活性化は、さまざまな癌、例えば、基底細胞癌、膵臓癌、髄芽腫、小細胞肺癌、および前立腺癌の患者に関係している。また、異常なヘッジホッグシグナル伝達は、癌幹細胞の調節に寄与しうることが示唆されている。
【０００５】
２０１２年１月、ジェネンテック社（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、基底細胞癌治療用のビスモデギブ（Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）に対してＦＤＡの認可を得た。これは、最初のヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤の認可であった。ビスモデギブは、大腸癌、小細胞肺癌、胃癌、膵臓癌、髄芽腫、および軟骨肉腫を含む他のさまざまな癌の治療のために外来診療所で検討されている。最近、特許文献１は、種々の癌を治療するためのヘッジホッグ経路阻害剤を開示した。また、ノバルティスオンコロジー（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）は、ＬＤＥ２２５、つまりＳｍｏ受容体阻害剤について基底細胞癌の治療のための第二相臨床試験を完了した。よって、異常なヘッジホッグ経路シグナル伝達およびＳｍｏ発現の阻害が、抗癌治療の魅力的な標的として浮上したことは明らかである。
【０００６】
小分子によるヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害は、臨床医が、異常な細胞増殖の反転および制御を通じて固形腫瘍などの臨床的に重要な癌を治療するための重要な標的になっている。しかし、種々の癌型に対する有効な治療法として有効なヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤およびＳｍｏ阻害剤を有することが、依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／１４７９１７
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)
【非特許文献２】J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)
【非特許文献３】T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- lnterscience Publication, 1981)
【非特許文献４】P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)
【非特許文献５】"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の特定の実施形態の目的は、新たな癌治療を提供することである。特に、本発明の特定の実施形態の目的は、既存の癌治療と同等の活性、理想的にはより良好な活性を有する化合物を提供することである。また、本発明の特定の実施形態は、従来技術の化合物および既存の治療と比較して改善された溶解性を提供することを目的とする。本発明の特定の化合物が、既知の化合物よりも良好な活性および良好な溶解性を提供することは、とりわけ魅力的である。
【００１０】
本発明の特定の実施形態の目的は、従来技術の化合物および既存の治療に対して細胞毒性の減少を示す化合物を提供することである。
【００１１】
本発明の特定の実施形態の他の目的は、都合の良い薬物動態プロファイルおよび投与後の適切な作用持続時間を有する化合物を提供することである。本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、吸収後の薬物の代謝されたフラグメントがＧＲＡＳ（Generally Regarded As Safe：一般に安全と認められる）である化合物を提供することである。
【００１２】
本発明の特定の実施形態は、上記の目的の一部または全部を満たす。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によれば、以下に開示されるような化合物が提供される。さらに、本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路、具体的にはＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ）を阻害することができる化合物、ならびに、ヘッジホッグシグナル伝達経路およびＳｍｏの阻害におけるこれらの化合物の使用を提供する。本発明によれば、Ｓｍｏによって調節される疾患を治療する方法が提供される。本発明は、Ｓｍｏによって調節される疾患の治療において使用するための化合物を提供する。
【００１４】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物が提供される。
【００１５】
【化１】
2016520115.tif 000003
式中、
「ｈｅｔ」は、置換または非置換のアジリジニレン（aziridinylene）、アゼチジニレン（azetidinylene）、ピロリジニレン（pyrolidinylen）、ピペリジニレン（piperidinylen）、およびアゼパニレン（azepanylene）から選択される；
または、「ｈｅｔ」は、Ｃ１−６アルキレン鎖中に存在するヘテロ原子が窒素であり、かつ、その窒素原子が水素またはＣ１−４アルキルによって置換される、置換または非置換ヘテロアルキレン鎖を表す；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の少なくとも１つは、Ｎであり、残りのＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、それぞれ、独立して、ＣＲ４またはＮから選択される；
ここで、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、複素環、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＳＯ３Ｒａから選択され、隣接する２つのＲ４基は、結合する炭素原子と共に環を形成して８〜１２個の原子の縮合二環系を形成してもよく、２つのＲ４基によって形成される環は、４、５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する４、５、６、７、もしくは８個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である；
Ｌは、飽和または不飽和の置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖のいずれかから選択され、置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖は、化学的に可能な場合には、鎖の中に、各出現時に独立して選択される１、２、または３個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を随意に含有しうる；
または、Ｌは、結合手(a bond)、−Ｃ（ＮＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲ３−、および−ＳＯ２−から選択される；
Ｒ１は、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ１−４アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環である；
Ｒ２は、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８で表され、ここで、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、各出現時に、Ｈ、ならびに、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択され、
または、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択される；
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される；
ＲａおよびＲｂは、独立して、各出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ハロシクロアルキルから選択される；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ハロシクロアルキルから選択される；
ｍは、０、１、または２である；
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ３Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（Ｏ）ＯＲａから成る群から各出現時に独立して選択される１〜５個の置換基を含有する。
【００１６】
【化２】
2016520115.tif 000004
が
【化３】
2016520115.tif 000005
である場合においてＲ１が置換または非置換チアジアゾリニルでないという条件で、式（Ｉ）に係る化合物が提供される。
【００１７】
式（Ｉ）に係る化合物が提供されるが、式中、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−でない。
【００１８】
また、式（Ｉ）の化合物が提供されるが、当該式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物が提供される。
【００１９】
【化４】
2016520115.tif 000006
式中、
「ｈｅｔ」は、置換または非置換のアジリジニレン（aziridinylene）、アゼチジニレン（azetidinylene）、ピロリジニレン（pyrolidinylen）、ピペリジニレン（piperidinylen）、およびアゼパニレン（azepanylene）から選択される；
または、「ｈｅｔ」は、Ｃ１−６アルキレン鎖中に存在するヘテロ原子が窒素であり、かつ、その窒素原子が水素またはＣ１−４アルキルによって置換される、置換または非置換ヘテロアルキレン鎖を表す；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の少なくとも１つは、Ｎであり、残りのＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、それぞれ、独立して、ＣＲ４またはＮから選択される；
ここで、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、複素環、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＳＯ３Ｒａから選択され、隣接する２つのＲ４基は、結合する炭素原子と共に環を形成して８〜１２個の原子の縮合二環系を形成してもよく、２つのＲ４基によって形成される環は、４、５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する４、５、６、７、もしくは８個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である；
Ｌは、飽和または不飽和の置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖のいずれかから選択され、置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖は、化学的に可能な場合には、鎖の中に、各出現時に独立して選択される１、２、または３個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を随意に含有しうる；
または、Ｌは、結合手、−Ｃ（ＮＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲ３−、および−ＳＯ２−から選択される；
Ｒ１は、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ１−４アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環である；
Ｒ２は、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８で表され、ここで、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、各出現時に、Ｈ、ならびに、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択され、
または、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択される；
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される；
ＲａおよびＲｂは、独立して、各出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ハロシクロアルキルから選択される；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ハロシクロアルキルから選択される；
ｍは、０、１、または２である；
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ３Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（Ｏ）ＯＲａから成る群から各出現時に独立して選択される１〜５個の置換基を含有する；
ただし、
（１）ＬＲ２は、−ＣＯ（Ｏ）ｔＢｕでなく、かつ、
（２）Ｒ１は、
【００２０】
【化５】
2016520115.tif 000007
が
【００２１】
【化６】
2016520115.tif 000008
である場合において置換または非置換チアジアゾリニル基でない。
【００２２】
式（Ｉｂ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物が提供される。
【００２３】
【化７】
2016520115.tif 000009
式中、
「ｈｅｔ」は、置換または非置換のアジリジニレン（aziridinylene）、アゼチジニレン（azetidinylene）、ピロリジニレン（pyrolidinylen）、ピペリジニレン（piperidinylen）、およびアゼパニレン（azepanylene）から選択される；
または、「ｈｅｔ」は、Ｃ１−６アルキレン鎖中に存在するヘテロ原子が窒素であり、かつ、その窒素原子が水素またはＣ１−４アルキルによって置換される、置換または非置換ヘテロアルキレン鎖を表す；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の少なくとも１つは、Ｎであり、残りのＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、それぞれ、独立して、ＣＲ４またはＮから選択される；
ここで、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、複素環、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＳＯ３Ｒａから選択され、隣接する２つのＲ４基は、結合する炭素原子と共に環を形成して８〜１２個の原子の縮合二環系を形成してもよく、２つのＲ４基によって形成される環は、４、５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する４、５、６、７、もしくは８個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である；
Ｌは、飽和または不飽和の置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖のいずれかから選択され、置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖は、化学的に可能な場合には、鎖の中に、各出現時に独立して選択される１、２、または３個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を随意に含有しうる；
または、Ｌは、結合手、−Ｃ（ＮＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲ３−、および−ＳＯ２−から選択される；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、置換もしくは非置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ５、および−ＮＲ５Ｒａから選択される；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環である；
Ｒ２は、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８で表され、ここで、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、各出現時に、Ｈ、ならびに、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択され、
または、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択される；
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される；
ＲａおよびＲｂは、独立して、各出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ハロシクロアルキルから選択される；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ハロシクロアルキルから選択される；
ｍは、０、１、または２である；
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ３Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（Ｏ）ＯＲａから成る群から各出現時に独立して選択される１〜５個の置換基を含有する。
【００２４】
すべての実施形態において、「ｈｅｔ」は、置換または非置換アジリジニレン、置換または非置換アゼチジニレン、置換または非置換ピロリジニレン、置換または非置換ピペリジニレン、および置換または非置換アゼパニレンから選択されうる。
【００２５】
一実施形態において、「ｈｅｔ」は、置換または非置換のアジリジニレン、アゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、およびアゼパニレンから選択される。好ましくは、ピロリジニレン、ピペリジニレン、およびアゼパニレンである。別の一実施形態において、「ｈｅｔ」は、Ｃ１−６アルキレン鎖中に存在するヘテロ原子が窒素であり、かつ、その窒素原子が水素またはＣ１−４アルキルによって置換される、置換または非置換ヘテロアルキレン鎖を表す。
【００２６】
任意選択的に、「ｈｅｔ」は、ピペリジニレンまたはピロリジニレンである。
【００２７】
一実施形態において、「ｈｅｔ」は、置換または非置換のピロリジニレン、ピペリジニレン、およびアゼパニレンから選択される；
または、「ｈｅｔ」は、Ｃ１−６アルキレン鎖中に存在するヘテロ原子が窒素であり、かつ、その窒素原子が水素またはＣ１−４アルキルによって置換される、置換または非置換ヘテロアルキレン鎖を表す。
【００２８】
一実施形態において、「ｈｅｔ」は、置換または非置換の
【００２９】
【化８】
2016520115.tif 000010
から選択される基によって表される。
【００３０】
別の一実施形態において、「ｈｅｔ」は、置換または非置換の
【００３１】
【化９】
2016520115.tif 000011
から選択される。
【００３２】
複数の実施形態において、「ｈｅｔ」は、炭素原子を介して−（ＣＲｃＲｄ）−に結合される。複数の実施形態において、「ｈｅｔ」は、窒素原子を介してＡ環に結合される。複数の実施形態において、「ｈｅｔ」は、炭素原子を介して−（ＣＲｃＲｄ）−に結合され、かつ、窒素原子を介してＡ環に結合される。
【００３３】
複数の実施形態において、「ｈｅｔ」は、置換または非置換の
【００３４】
【化１０】
2016520115.tif 000012
から選択される。
【００３５】
一実施形態において、「ｈｅｔ」は、置換または非置換の
【００３６】
【化１１】
2016520115.tif 000013
から選択される。
【００３７】
好ましくは、「ｈｅｔ」は、置換または非置換の
【００３８】
【化１２】
2016520115.tif 000014
である。
【００３９】
複数の実施形態において、「ｈｅｔ」は、非置換である。別の複数の実施形態において、「ｈｅｔ」は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ３Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（Ｏ）ＯＲａから成る群から各出現時に独立して選択される１〜５個の置換基によって置換されている。
【００４０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【００４１】
【化１３】
2016520115.tif 000015
【００４２】
複数の実施形態において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の１つは、Ｎであり、残りのＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、それぞれ、独立して、ＮまたはＣＲ４から選択される。任意選択的に、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の１つは、Ｎであり、残りのＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の２つは、それぞれ、ＣＲ４であり、残りのＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、ＮまたはＣＲ４から選択される。別の複数の実施形態において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の少なくとも２つは、Ｎであり、残りのＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、それぞれ、独立して、ＮまたはＣＲ４から選択される。任意選択的に、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の２つは、Ｎであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の２つは、ＣＲ４である。
【００４３】
複数の実施形態において、
【００４４】
【化１４】
2016520115.tif 000016
は、
【化１５】
2016520115.tif 000017
から選択される。
【００４５】
一実施形態において、
【００４６】
【化１６】
2016520115.tif 000018
は、
【００４７】
【化１７】
2016520115.tif 000019
である。
【００４８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【００４９】
【化１８】
2016520115.tif 000020
【００５０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）または（ＩＶa）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【００５１】
【化１９】
2016520115.tif 000021
【００５２】
複数の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、および複素環から選択され、隣接する２つのＲ４基は、結合する原子と共に環を形成して８〜１２個の原子の縮合二環系を形成してもよく、２つのＲ４基によって形成される環は、４、５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する４、５、６、７、もしくは８個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である。
【００５３】
複数の実施形態において、隣接する２つのＲ４基は、両方ともＣ１−６アルキルであるか、または、両方とも、結合する原子と共に環を形成して８〜１２個の原子の縮合二環系を形成する。２つのＲ４基によって形成される環は、４、５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する４、５、６、７、もしくは８個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である。
【００５４】
複数の実施形態において、隣接する２つのＲ４基は、両方ともメチルもしくは水素であり、または、隣接する２つのＲ４基は、両方とも、結合する原子と共に環を形成して９もしくは１０個の原子の縮合二環系を形成する。２つのＲ４基によって形成される環は、５もしくは６個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である。
【００５５】
複数の実施形態において、隣接する２つのＲ４基は、両方ともメチルである。複数の実施形態において、隣接する２つのＲ４基は、両方とも水素である。
【００５６】
あるいは、隣接する２つのＲ４基は、両方とも、結合する原子と共に環を形成して９または１０個の原子の縮合二環系を形成し、２つのＲ４基によって形成される環は、５もしくは６個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である。
【００５７】
複数の実施形態において、隣接する２つのＲ４基は、両方ともメチルもしくは水素であり、または、隣接する２つのＲ４基は、両方とも、結合する原子と共に環を形成しうる。２つのＲ４基によって形成される環は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、シクロペンチル、またはテトラヒドロフラニルである。好ましくは、２つのＲ４基によって形成される環は、シクロペンチル、フェニル、またはピリジルである。
【００５８】
一実施形態において、Ｒ４は、水素でない。
【００５９】
複数の実施形態において、
【００６０】
【化２０】
2016520115.tif 000022
は、
【００６１】
【化２１】
2016520115.tif 000023
から選択される。
【００６２】
複数の実施形態において、
【００６３】
【化２２】
2016520115.tif 000024
は、
【００６４】
【化２３】
2016520115.tif 000025
から選択される。
【００６５】
一実施形態において、
【００６６】
【化２４】
2016520115.tif 000026
は、
【００６７】
【化２５】
2016520115.tif 000027
から選択される。
【００６８】
一実施形態において、
【００６９】
【化２６】
2016520115.tif 000028
は、
【００７０】
【化２７】
2016520115.tif 000029
から選択される。
【００７１】
一実施形態において、
【００７２】
【化２８】
2016520115.tif 000030
は、
【００７３】
【化２９】
2016520115.tif 000031
から選択される。
【００７４】
一実施形態において、
【００７５】
【化３０】
2016520115.tif 000032
は、
【００７６】
【化３１】
2016520115.tif 000033
から選択される。
【００７７】
一実施形態において、
【００７８】
【化３２】
2016520115.tif 000034
は、
【００７９】
【化３３】
2016520115.tif 000035
である。
【００８０】
一実施形態において、
【００８１】
【化３４】
2016520115.tif 000036
は、
【００８２】
【化３５】
2016520115.tif 000037
である。
【００８３】
一実施形態において、
【００８４】
【化３６】
2016520115.tif 000038
は、
【００８５】
【化３７】
2016520115.tif 000039
である。
【００８６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【００８７】
【化３８】
2016520115.tif 000040
【００８８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）または（ＶＩa）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【００８９】
【化３９】
2016520115.tif 000041
【００９０】
複数の実施形態において、Ｌは、化学的に可能な場合には鎖の中に各出現時に独立して選択される１、２、または３個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含有しうる置換または非置換の飽和Ｃ１−６アルキレン鎖から選択され、または、Ｌは、結合手、−Ｃ（ＮＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、Ｃ（ＮＲａ）ＮＲ３−、および−ＳＯ２−から選択される。
【００９１】
一実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−でない。
【００９２】
複数の実施形態において、Ｌは、化学的に可能な場合には鎖の中に各出現時に独立して選択される１、２、または３個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含有しうる置換または非置換の飽和Ｃ１−６アルキレン鎖から選択され、または、Ｌは、結合手、−Ｃ（ＮＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、Ｃ（ＮＲａ）ＮＲ３−、および−ＳＯ２−から選択される。
【００９３】
複数の実施形態において、Ｌは、結合手、−ＣＲｃＲｄ−、−ＣＲｃＲｄＣＲｃＲｄ−、−Ｃ（ＮＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、および−ＳＯ２−から選択される。任意選択的に、Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して、各出現時に、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される。任意選択的に、Ｌは、結合手、−ＣＲｃＲｄ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、または−ＳＯ２−でありうる。好ましくは、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−または−ＣＲｃＲｄ−でありうる。
【００９４】
複数の実施形態において、Ｌは、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、および−ＳＯ２−から選択される。一実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００９５】
複数の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される。
【００９６】
複数の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、および置換または非置換複素環から選択される。ここで、窒素は、複素環基の唯一のヘテロ原子である。
【００９７】
複数の実施形態において、複素環部分は、置換または非置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ５−６ヘテロアリールから選択され、炭素環部分は、置換または非置換Ｃ４−８シクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ５−６アリールから選択される。一実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換複素環であり、複素環部分は、置換または非置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ５−６ヘテロアリールから選択される。好ましくは、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ５−６ヘテロアリールである。任意選択的に、ヘテロ原子は、窒素でる。複数の実施形態において、Ｒ１が炭素、水素、および窒素の原子から成るように、窒素が、Ｒ１の唯一のヘテロ原子である。
【００９８】
一実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、およびピリミジニルである。一実施形態において、Ｒ１の置換または非置換Ｃ５−６ヘテロアリールは、置換または非置換のピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、またはテトラゾリルでありうる。好ましくは、Ｒ１は、置換または非置換のピリミジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、およびトリアゾリルである。好ましくは、Ｒ１は、置換または非置換ピラゾリルである。
【００９９】
一実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルである。当該置換または非置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換のピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、またはサクシンイミジルでありうる。
【０１００】
別の一実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ５または−ＮＲ５Ｒａである。ここで、Ｒ５は、独立して、Ｈ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ５−６アリール、および置換または非置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ５−６ヘテロアリールから選択される。
【０１０１】
一実施形態において、Ｒ１は、−ＯＭｅ、−ＯＰｈ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）Ｒａ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、および−ＣＮから選択されうる。
【０１０２】
一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、Ｎ−メチルアミノ、Ｍｅ２Ｎ（ＣＨ２）ＮＨ−、ニトリル、フェニル、および置換または非置換のピラゾリル、ピリジル、モルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピロリジン−イル−オン（pyrolidin-yl-one）、イミダゾリン−イル−オン（imidazolin-yl-one）、またはピリダジニルから選択されうる。
【０１０３】
一実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、Ｎ−メチルアミノ、Ｍｅ２Ｎ（ＣＨ２）ＮＨ−、ニトリル、フェニルオキシ、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ピリジル、メトキシピリジル、メチルピリジル、モルホリニル、ピラジニル、アミノピリミジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ピリダジニル、ピロリジン−イル−オン、イミダゾリン−イル−オン、またはピリダジニルから選択されうる。
【０１０４】
一実施形態において、Ｒ１は、
【０１０５】
【化４０】
2016520115.tif 000042
から選択されうる。
【０１０６】
一実施形態において、Ｒ１は、
【０１０７】
【化４１】
2016520115.tif 000043
から選択されうる。
【０１０８】
一実施形態において、Ｒ１は、
【０１０９】
【化４２】
2016520115.tif 000044
である。
【０１１０】
一実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換フェニルでない。一実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換チアジアゾリル、特に１，２，４−チアジアゾリルでない。
【０１１１】
一実施形態において、Ｒ２は、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８で表され、ここで、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、各出現時に、Ｈ、ならびに、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択される。炭素環および複素環の部分は、単環系、または、縮合多環系、例えば縮合二環系でありうる。任意選択的に、炭素環は、シクロアルキルおよびアリールであってもよく、複素環は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールでありうる。さらに、任意選択的に、炭素環は、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ５−６アリールであってもよく、複素環は、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ５−６ヘテロアリールであってもよい。
【０１１２】
一実施形態において、Ｒ２は、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８で表され、ここで、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、各出現時に、Ｈ、ならびに、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、フェニル、トルエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択される。
【０１１３】
一実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、各出現時に、Ｈ、ならびに、置換または非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、フェニル、トルエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択される。
【０１１４】
一実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、各出現時に、Ｈ、ならびに、置換または非置換のＣ１−１４アルキル（任意選択的にＣ１−６アルキル）、Ｃ１−１４ハロアルキル（任意選択的にＣ１−６ハロアルキル）、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、トルエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択される。
【０１１５】
一実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の２つは、同じであり、３番目は、独立して選択される。別の一実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、すべて同じである。
【０１１６】
一実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、すべて、メチル、トリフルオロメチル、シクロヘキサニル、およびフェニルから選択される基の１つである。
【０１１７】
一実施形態において、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルでない。一実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、メチルでない。一実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換フェニルでない。一実施形態において、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつ、Ｒ２が−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８である場合において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれメチルであるとき、Ｒ１は、置換または非置換フェニルでない。
【０１１８】
一実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択される。炭素環および複素環の部分は、単環系、または、縮合多環系、例えば縮合二環系でありうる。任意選択的に、炭素環は、シクロアルキルおよびアリールであってもよく、複素環は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールであってもよい。さらに、任意選択的に、炭素環は、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ５−６アリールであってもよく、複素環は、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ５−６ヘテロアリールであってもよい。一実施形態において、炭素環は、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ６アリールであってもよく、複素環は、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ６ヘテロアリールであってもよい。
【０１１９】
Ｒ２がＣ５−６アリールおよびＣ５−６ヘテロアリールである複数の実施形態において、Ｃ５−６アリールおよびＣ５−６ヘテロアリールの環は、オルトおよび／またはメタおよび／またはパラ置換でありうる。Ｒ２がＣ５−６アリールおよびＣ５−６ヘテロアリールである複数の実施形態において、環は、オルト置換でありうる。Ｒ２がＣ５−６アリールおよびＣ５−６ヘテロアリールである複数の実施形態において、環は、メタ置換でありうる。Ｒ２がＣ６アリールおよびＣ６ヘテロアリールである複数の実施形態において、６員環は、パラ置換でありうる。Ｒ２がＣ６アリールおよびＣ６ヘテロアリールである複数の実施形態において、６員環は、オルトおよびパラ置換でありうる。Ｒ２がＣ５−６アリールおよびＣ５−６ヘテロアリールである複数の実施形態において、６員環は、ジメタ置換でありうる。
【０１２０】
一実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、フェニル、トルエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択される。
【０１２１】
一実施形態において、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、または、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フェニル、トルエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択されうる。好ましくは、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルである。
【０１２２】
一実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換のフェニル、トルエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択されうる。好ましくは、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルである。
【０１２３】
Ｒ２が置換されている複数の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒａ、および−ＣＮから成る群から各出現時に独立して選択される１〜５個の置換基、任意選択的に１、２、または３個の置換基によって置換されうる。
【０１２４】
Ｒ２が置換されている複数の実施形態において、Ｒ２は、ハロ（任意選択的にフルオロまたはクロロ）、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４ハロアルキル（任意選択的に−ＯＣＦ３）、Ｃ１−６アルキル（任意選択的にメチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ１−６ハロアルキル（任意選択的にトリフルオロメチル）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−４アルキル（任意選択的に−ＳＭｅ）、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル（任意選択的に−ＳＯ２Ｍｅ）、アシル（任意選択的に−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）、および−ＣＮから成る群から各出現時に独立して選択される１または２個の置換基によって置換されうる。例えば、置換基は、フルオロ、クロロ、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＯ２Ｍｅ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＮから選択されうる。
【０１２５】
Ｒ２が置換されている複数の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、および−ＣＮから成る群から各出現時に独立して選択される１または２個の置換基によって置換されうる。例えば、置換基は、フルオロ、クロロ、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＮから選択されうる。
【０１２６】
一実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチルによって置換されている。別の一実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＦ３によって置換されている。一実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ３によって置換されている。一実施形態において、Ｒ２は、メチルによって置換されている。一実施形態において、Ｒ２は、フルオロによって置換されている。一実施形態において、Ｒ２は、クロロによって置換されている。一実施形態において、Ｒ２は、−ＣＮによって置換されている。一実施形態において、Ｒ２は、フルオロおよびトリフルオロメチルによって置換されている。一実施形態において、Ｒ２は、フルオロおよび−ＯＣＦ３によって置換されている。一実施形態において、Ｒ２は、フルオロおよびメチルによって置換されている。
【０１２７】
Ｒ２は、
【０１２８】
【化４３ａ】
2016520115.tif 000045
【０１２９】
【化４３ｂ】
2016520115.tif 000046
によって表されうる。
【０１３０】
さらに、Ｒ２は、
【０１３１】
【化４４】
2016520115.tif 000047
によって表されうる。
【０１３２】
好ましい一実施形態において、Ｒ２は、
【０１３３】
【化４５】
2016520115.tif 000048
である。
【０１３４】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、置換または非置換Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキルから選択される。好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、メチル、シクロプロピル、または−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３である。
【０１３５】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−４ハロアルキルである。好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、メチル、または−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３である。
【０１３６】
一実施形態において、ＲａおよびＲｂのすべての出現は、水素である。
【０１３７】
一実施形態において、ＲｃとＲｄのすべての出現は、水素である。
【０１３８】
一実施形態において、ｍは、０または１である。任意選択的に、ｍは、０である。任意選択的に、ｍは、１である。特に、ｈｅｔがピペリジニレンである場合、ｍは、０でありうる。したがって、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物において、ｍは、０でありうる。また、ｈｅｔがピロリジニレンである場合、ｍは、０または１でありうる。したがって、式（ＩＩｂ）の化合物において、ｍは、０または１でありうる。
【０１３９】
任意選択的に、本発明の化合物は、Ｒ１が置換フェニルでないという条件で、上記のように、式（Ｉ）の化合物でありうる。任意選択的に、本発明の化合物は、Ｒ１が非置換フェニルでないという条件で、上記のように、式（Ｉ）の化合物でありうる。任意選択的に、Ｒ１は、置換または非置換フェニルでない。
【０１４０】
任意選択的に、本発明の化合物は、Ｒ１が置換または非置換１，２，４−チアジアゾリル、任意選択的にチアジアゾリル全般でないという条件で、上記のように、式（Ｉ）の化合物でありうる。
【０１４１】
本発明の化合物は、Ｒ２が−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８の場合（Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれメチルである）においてＬが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−でないという条件で、かつ、Ｒ１が置換または非置換チアジアゾリル、特に１，２，４−チアジアゾリルでないという条件で、式（Ｉ）の化合物でありうる。
【０１４２】
複数の実施形態において、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつ、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである場合、Ｒ１は、置換または非置換フェニルでない。任意選択的に、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ１は、置換または非置換フェニルでない。任意選択的に、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである場合、Ｒ１は、置換または非置換フェニルでない。複数の実施形態において、任意選択的にＬが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−でないという条件で、また任意選択的にＲ２がｔｅｒｔ−ブチルでないという条件で、さらにまた任意選択的にＲ３が水素でもメチルでもないという条件で、Ｒ１は、置換または非置換フェニルでない。
【０１４３】
複数の実施形態において、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつ、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである場合、Ｒ１は、ピラゾリルでもメチルピラゾリルでもない。任意選択的に、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ１は、置換または非置換フェニルでない。任意選択的に、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである場合、Ｒ１は、ピラゾリルでもメチルピラゾリルでもない。複数の実施形態において、任意選択的にＬが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−でないという条件で、また任意選択的にＲ２がｔｅｒｔ−ブチルでないという条件で、さらにまた任意選択的にＲ３が水素でもメチルでもないという条件で、Ｒ１は、ピラゾリルでもメチルピラゾリルでもない。
【０１４４】
複数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【０１４５】
【化４６】
2016520115.tif 000049
【０１４６】
複数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）または式（ＶＩＩＩａ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【０１４７】
【化４７】
2016520115.tif 000050
【０１４８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【０１４９】
【化４８】
2016520115.tif 000051
【０１５０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）または式（Ｘａ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【０１５１】
【化４９】
2016520115.tif 000052
【０１５２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである場合においてＬが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−でないという条件で、式（Ｘ）に係る化合物である。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−でないという条件で、かつ任意選択的にＲ２がｔｅｒｔ−ブチルでないという条件で、式（Ｘ）に係る化合物である。
【０１５３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【０１５４】
【化５０】
2016520115.tif 000053
【０１５５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）または式（ＸＩＩａ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【０１５６】
【化５１】
2016520115.tif 000054
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）に係る化合物および特に式（ＸＩＩＩａ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物でありうる。
【０１５８】
【化５２】
2016520115.tif 000055
【０１５９】
Ｒ１が置換または非置換ピラゾリルである、式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＩＩａ）の化合物が提供される。当該式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＩＩａ）の化合物は、Ｒ２が置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルによって表されうる。さらに、ｈｅｔが
【０１６０】
【化５３】
2016520115.tif 000056
【０１６１】
である、式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＩＩａ）の化合物が提供される。
【０１６２】
【化５４】
2016520115.tif 000057
が
【０１６３】
【化５５】
2016520115.tif 000058
から選択されうる、式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＩＩａ）の化合物が提供される。
【０１６４】
好ましくは、
【０１６５】
【化５６】
2016520115.tif 000059
は、
【０１６６】
【化５７】
2016520115.tif 000060
から選択されうる。
【０１６７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＩＩａ）に係る化合物でありうる。ここで、Ｒ１は、置換または非置換ピラゾリルであり、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルであり、ｈｅｔは、
【０１６８】
【化５８】
2016520115.tif 000061
である。
【０１６９】
式（ＸＩＩＩ）の化合物および特に式（ＸＩＩＩａ）の化合物が提供されるが、
式中、
【０１７０】
【化５９】
2016520115.tif 000062
は、
【０１７１】
【化６０】
2016520115.tif 000063
から選択されうる；
ｈｅｔは、
【０１７２】
【化６１】
2016520115.tif 000064
でありうる；
Ｒ１は、置換または非置換ピラゾリルでありうる；
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルでありうる；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、または−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、好ましくは、Ｈまたはメチルでありうる；
ｍは、０または１、好ましくは、０でありうる；
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ３Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（Ｏ）ＯＲａから成る群から各出現時に独立して選択される１〜５個の置換基を含有する;
任意選択的に、Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、および−ＣＮから成る群から各出現時に独立して選択される１または２個の置換基によって置換されうる；
好ましくは、
【０１７３】
【化６２】
2016520115.tif 000065
は、
【０１７４】
【化６３】
2016520115.tif 000066
から選択されうる。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）および（ＸＩＶａ）の化合物によって表されるように、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−または特に−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である式（ＶＩＩ）の化合物でありうる。
【０１７６】
【化６４】
2016520115.tif 000067
【０１７７】
式（ＸＩＶ）または（ＸＩＶａ）の化合物が提供されるが、式中、Ｒ１は、置換または非置換ピラゾリルでありうる。式（ＸＩＶ）または（ＸＩＶａ）の化合物が提供されるが、式中、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルでありうる。さらに、式（ＸＩＶ）または（ＸＩＶａ）の化合物が提供されるが、式中、Ｒ１は、置換または非置換ピラゾリルであり、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルであり、かつ、ｈｅｔは、
【０１７８】
【化６５】
2016520115.tif 000068
である。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ）および（ＸＶａ）の化合物によって表されるように、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−または特に−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である式（ＩＸ）の化合物でありうる。
【０１８０】
【化６６】
2016520115.tif 000069
【０１８１】
式（ＸＶ）または（ＸＶａ）の化合物は、Ｒ２が置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルから選択されうる；
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ３Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（Ｏ）ＯＲａから成る群から各出現時に独立して選択される１〜５個の置換基を含有する;
任意選択的に、Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、および−ＣＮから成る群から各出現時に独立して選択される１または２個の置換基によって置換されうる。
【０１８２】
式（ＸＶ）または（ＸＶａ）の化合物において、「ｈｅｔ」は、非置換の
【０１８３】
【化６７】
2016520115.tif 000070
でありうる。
【０１８４】
式（ＸＶ）または（ＸＶａ）の化合物は、Ｒ２が置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルから選択されうる；
Ｒ２が置換されているとき、その基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ３Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（Ｏ）ＯＲａから成る群から各出現時に独立して選択される１〜５個の置換基を含有する;
任意選択的に、Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、および−ＣＮから成る群から各出現時に独立して選択される１または２個の置換基によって置換されうる；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、または−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、好ましくは、Ｈまたはメチルでありうる；
「ｈｅｔ」は、非置換の
【０１８５】
【化６８】
2016520115.tif 000071
でありうる。
【０１８６】
本発明は、任意選択的に、式（Ｉ）の化合物が式（ＸＩＩＩ）の化合物および特に式（ＸＩＩＩａ）の化合物でないという条件で、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１８７】
本発明は、任意選択的に、式（Ｉ）の化合物が式（ＸＩＩＩ）の化合物および特に式（ＸＩＩＩａ）の化合物でないという条件で、式（Ｉ）の化合物を提供するが、
式中、
【０１８８】
【化６９】
2016520115.tif 000072
は、
【０１８９】
【化７０】
2016520115.tif 000073
から選択され、
ｈｅｔは、
【０１９０】
【化７１】
2016520115.tif 000074
であり、
Ｒ１は、置換または非置換ピラゾリルであり、
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルであり、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、または−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、好ましくは、Ｈまたはメチルであり、
ｍは、０または１、好ましくは、０であり；
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ３Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（Ｏ）ＯＲａから成る群から各出現時に独立して選択される１〜５個の置換基を含有する;
任意選択的に、Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、および−ＣＮから成る群から各出現時に独立して選択される１または２個の置換基によって置換されうる；
好ましくは、
【０１９１】
【化７２】
2016520115.tif 000075
は、
【０１９２】
【化７３】
2016520115.tif 000076
から選択される。
【０１９３】
さらに、式（Ｉ）の化合物が提供されるが、任意選択的に、式中、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−でなく、かつ、
【０１９４】
【化７４】
2016520115.tif 000077
は、
【０１９５】
【化７５】
2016520115.tif 000078
から選択されない。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物は、Ｌが、飽和または不飽和の置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖のいずれかから選択されてもよく、置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖は、化学的に可能な場合には、鎖の中に、各出現時に独立して選択される１、２、または３個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を随意に含有しうる；
または、Ｌは、結合手、−Ｃ（ＮＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲ３−、および−ＳＯ２−から選択されうる。
【０１９７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す化合物でない。
【０１９８】
【化７６】
2016520115.tif 000079
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物でありうるが、当該式（ＸＶＩ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であり、Ｌは、飽和または不飽和の置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖（任意選択的にＣ１−２アルキレン鎖）のいずれかから選択され、当該置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖（任意選択的にＣ１−２アルキレン鎖）は、化学的に可能な場合には、鎖の中に、各出現時に独立して選択される１、２、または３個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を随意に含有しうる。好ましくは、本発明の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物であり、式中、Ｌは、飽和の置換または非置換Ｃ１−２アルキレン鎖のいずれかから選択される。特に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物の化合物でありうる。
【０２００】
【化７７】
2016520115.tif 000080
【０２０１】
式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩａ）の化合物が提供されるが、式中、Ｒ１は、置換または非置換ピラゾリルである。式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＩＩａ）の化合物は、Ｒ２が置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルによって表されうる。さらに、式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＩＩａ）の化合物が提供されるが、式中、ｈｅｔは、
【０２０２】
【化７８】
2016520115.tif 000081
である。
【０２０３】
式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩａ）の化合物が提供されるが、式中、
【０２０４】
【化７９】
2016520115.tif 000082
は、
【０２０５】
【化８０】
2016520115.tif 000083
から選択されうる。
【０２０６】
好ましくは、
【０２０７】
【化８１】
2016520115.tif 000084
は、
【０２０８】
【化８２】
2016520115.tif 000085
から選択されうる。
【０２０９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩａ）に係る化合物であってもよく、式中、Ｒ１は、置換または非置換ピラゾリルであり、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルであり、かつ、ｈｅｔは、
【０２１０】
【化８３】
2016520115.tif 000086
である。
【０２１１】
式（ＸＶＩ）の化合物および特に式（ＸＶＩａ）の化合物が提供されるが、
式中、
【０２１２】
【化８４】
2016520115.tif 000087
は、
【０２１３】
【化８５】
2016520115.tif 000088
から選択されてもよく、
ｈｅｔは、
【０２１４】
【化８６】
2016520115.tif 000089
であってもよく、
Ｒ１は、置換または非置換ピラゾリルであってもよく、
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルであってもよく、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、または−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、好ましくは、Ｈまたはメチルであってもよく、
ｍは、０または１、好ましくは、０でありうる；
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ３Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（Ｏ）ＯＲａから成る群から各出現時に独立して選択される１〜５個の置換基を含有する;
任意選択的に、Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、および−ＣＮから成る群から各出現時に独立して選択される１または２個の置換基によって置換されうる；
好ましくは、
【０２１５】
【化８７】
2016520115.tif 000090
は、
【０２１６】
【化８８】
2016520115.tif 000091
から選択されうる。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物でありうるが、当該式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物であり、Ｌは、飽和または不飽和の置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖（任意選択的にＣ１−２アルキレン鎖）のいずれかから選択され、当該置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖（任意選択的にＣ１−２アルキレン鎖）は、化学的に可能な場合には、鎖の中に、各出現時に独立して選択される１、２、または３個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を随意に含有しうる。好ましくは、本発明の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物であり、式中、Ｌは、飽和の置換または非置換Ｃ１−２アルキレン鎖のいずれかから選択される。特に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物の化合物でありうる。
【０２１８】
【化８９】
2016520115.tif 000092
【０２１９】
式（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩａ）の化合物が提供されるが、式中、Ｒ１は、置換または非置換ピラゾリルでありうる。式（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩａ）の化合物が提供されるが、式中、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルでありうる。さらに、式（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩａ）の化合物が提供されるが、式中、Ｒ１は、置換または非置換ピラゾリルであり、Ｒ２は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルであり、かつ、ｈｅｔは、
【０２２０】
【化９０】
2016520115.tif 000093
である。
【０２２１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物でありうるが、当該式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物であり、Ｌは、飽和または不飽和の置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖（任意選択的にＣ１−２アルキレン鎖）のいずれかから選択され、当該置換または非置換Ｃ１−６アルキレン鎖（任意選択的にＣ１−２アルキレン鎖）は、化学的に可能な場合には、鎖の中に、各出現時に独立して選択される１、２、または３個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を随意に含有しうる。好ましくは、本発明の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｌは、飽和の置換または非置換Ｃ１−２アルキレン鎖のいずれかから選択される。特に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物の化合物でありうる。
【０２２２】
【化９１】
2016520115.tif 000094
【０２２３】
式（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＶＩＩＩａ）の化合物は、Ｒ２が置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルから選択されうる；
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ３Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（Ｏ）ＯＲａから成る群から各出現時に独立して選択される１〜５個の置換基を含有する;
任意選択的に、Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、および−ＣＮから成る群から各出現時に独立して選択される１または２個の置換基によって置換されうる。
【０２２４】
式（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＶＩＩＩａ）の化合物において、「ｈｅｔ」は、非置換の
【０２２５】
【化９２】
2016520115.tif 000095
でありうる。
【０２２６】
式（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＶＩＩＩａ）の化合物は、Ｒ２が置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルから選択されうる；
Ｒ２が置換されているとき、その基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ３Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（Ｏ）ＯＲａから成る群から各出現時に独立して選択される１〜５個の置換基を含有する;
任意選択的に、Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、および−ＣＮから成る群から各出現時に独立して選択される１または２個の置換基によって置換されうる；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、または−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、好ましくは、Ｈまたはメチルでありうる；
「ｈｅｔ」は、非置換の
【０２２７】
【化９３】
2016520115.tif 000096
でありうる。
【０２２８】
本発明の化合物は、以下を含む。
【０２２９】
【化９４ａ】
2016520115.tif 000097
【０２３０】
【化９４ｂ】
2016520115.tif 000098
【０２３１】
【化９４ｃ】
2016520115.tif 000099
【０２３２】
さらに、本発明の化合物は、以下を含む。
【０２３３】
【化９５】
2016520115.tif 000100
【０２３４】
本発明の好ましい化合物は、以下を含む。
【０２３５】
【化９６ａ】
2016520115.tif 000101
【０２３６】
【化９６ｂ】
2016520115.tif 000102
【０２３７】
【化９６ｃ】
2016520115.tif 000103
【０２３８】
また、本発明によって企図された特に好ましい化合物は、以下の通りである。
【０２３９】
【化９７ａ】
2016520115.tif 000104
【０２４０】
【化９７ｂ】
2016520115.tif 000105
【０２４１】
【化９７ｃ】
2016520115.tif 000106
【０２４２】
【化９７ｄ】
2016520115.tif 000107
【０２４３】
【化９７ｅ】
2016520115.tif 000108
【０２４４】
【化９７ｆ】
2016520115.tif 000109
【０２４５】
【化９７ｇ】
2016520115.tif 000110
【０２４６】
【化９７ｈ】
2016520115.tif 000111
【０２４７】
【化９７ｉ】
2016520115.tif 000112
【０２４８】
【化９７ｊ】
2016520115.tif 000113
【０２４９】
【化９７ｋ】
2016520115.tif 000114
【０２５０】
【化９７ｌ】
2016520115.tif 000115
【０２５１】
また、本発明によって企図された化合物は、以下の通りである。
【０２５２】
【化９８ａ】
2016520115.tif 000116
【０２５３】
【化９８ｂ】
2016520115.tif 000117
【０２５４】
【化９８ｃ】
2016520115.tif 000118
【０２５５】
【化９８ｄ】
2016520115.tif 000119
【０２５６】
また、本発明によって企図された化合物は、以下の通りである。
【０２５７】
【化９９ａ】
2016520115.tif 000120
【０２５８】
【化９９ｂ】
2016520115.tif 000121
【０２５９】
また、本発明によって企図された化合物は、以下の通りである。
【０２６０】
【化１００ａ】
2016520115.tif 000122
【０２６１】
【化１００ｂ】
2016520115.tif 000123
【０２６２】
【化１００ｃ】
2016520115.tif 000124
【０２６３】
本発明の他の態様では、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２６４】
他の態様では、式（Ｉ）の化合物は、ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患を治療する方法に使用される。通常、ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患は、本発明の化合物を使用してヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害によって治療されるであろう病気である。式（Ｉ）の化合物は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害によって治療可能な疾患を治療するのに使用されうる。
【０２６５】
さらに、本発明の化合物は、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ）、つまり、ヘッジホッグシグナル伝達経路における受容体、によって調節される疾患を治療する方法に使用される。したがって、一関連態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｓｍｏによって調節される疾患の治療に使用される。通常、Ｓｍｏによって調節される疾患は、本発明の化合物を使用してＳｍｏの阻害によって治療されるであろう病気である。式（Ｉ）の化合物は、Ｓｍｏの阻害によって治療可能な疾患を治療するのに使用されうる。
【０２６６】
複数の実施形態において、ヘッジホッグシグナル伝達経路またはＳｍｏの阻害によって治療可能な疾患は、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、白血病、および血液学的悪性腫瘍から選択されうる。
【０２６７】
ヘッジホッグシグナル伝達経路およびＳｍｏの阻害は、種々の癌、例えば、固形腫瘍を含む、ヘッジホッグシグナル伝達経路の不適切な活性化およびＳｍｏの異常な発現と関連している多くの異なるヒトの疾患を治療するための新規なアプローチである。複数の実施形態において、ヘッジホッグシグナル伝達経路またはＳｍｏの阻害によって治療可能な疾患は、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、および白血病から選択されうる。ヘッジホッグシグナル伝達経路またはＳｍｏの阻害によって治療可能な特定の疾患は、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、Ｂ細胞リンパ腫、複数骨髄腫、脳腫瘍、食道癌、乳癌、卵巣癌、胃癌（stomach cancer）、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、中皮腫、軟組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、膵臓癌、骨癌、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、ホジキン病、皮膚黒色腫、膀胱癌、内分泌系の癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊髄軸腫瘍、子宮癌、胃癌（gastric cancer）、および胆道癌から選択されうる。
【０２６８】
複数の実施形態において、ヘッジホッグシグナル伝達経路またはＳｍｏの阻害によって治療可能な好ましい疾患は、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、Ｂ細胞リンパ腫、脳腫瘍、食道癌、乳癌、卵巣癌、胃癌（stomach cancer）、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、軟組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、膵臓癌、骨癌、骨転移、急性白血病、神経膠腫、膀胱癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、腎細胞癌、胃癌（gastric cancer）、および胆道癌から選択されうる。
【０２６９】
また、ヘッジホッグシグナル伝達経路またはＳｍｏの阻害によって治療可能な疾患は、幹細胞の生成の阻害、幹細胞の再生の阻害、幹細胞の分化、良性前立腺肥大、乾癬、および骨粗鬆症の阻害および／または調節から選択されうる。ヘッジホッグシグナル伝達経路またはＳｍｏの阻害によって治療可能な疾患は、幹細胞の生成の阻害、幹細胞の再生の阻害、ならびに、幹細胞の分化の阻害および／または調節から選択されうる。
【０２７０】
複数の実施形態において、本発明の化合物は、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、白血病、および血液学的悪性疾患の治療に使用されうる。
【０２７１】
複数の実施形態において、本発明の化合物は、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、および白血病の治療に使用されうる。本発明の化合物は、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、Ｂ細胞リンパ腫、複数骨髄腫、脳腫瘍、食道癌、乳癌、卵巣癌、胃癌（stomach cancer）、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、中皮腫、軟組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、膵臓癌、骨癌、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、膀胱癌、内分泌系の癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊髄軸腫瘍、子宮癌、胃癌（gastric cancer）、および胆道癌から選択される特定の疾患の治療に使用されうる。
【０２７２】
本発明の化合物は、幹細胞の生成の阻害、幹細胞の再生の阻害、幹細胞の分化、良性前立腺肥大、乾癬、および骨粗鬆症の阻害および／または調節の治療に使用されうる。
【０２７３】
本発明の化合物は、幹細胞の生成の阻害、幹細胞の再生の阻害、ならびに／または、幹細胞の分化の阻害および／もしくは調節を含む治療に使用されうる。一実施形態において、本発明の化合物は、幹細胞の再生および／または幹細胞の生成の阻害を含む治療であって治療下の疾患が上記の疾患のいずれかから選択される治療の方法に使用されうる。
【０２７４】
本発明の一態様では、ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患の治療方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、本発明の化合物の治療量を投与することを含む。
【０２７５】
本発明の一実施形態では、Ｓｍｏによって調節される疾患の治療方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、本発明の化合物の治療量を投与することを含む。
【０２７６】
前記治療方法は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害によって治療可能な疾患を治療する方法でありうる。さらに、前記治療方法は、Ｓｍｏの阻害によって治療可能な疾患を治療する方法でありうる。
【０２７７】
本発明は、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、白血病、および血液学的悪性疾患から選択される疾患を治療する方法を提供し、当該方法は、それを必要とする患者に、本発明の化合物の治療量を投与することを含む。
【０２７８】
また、本発明は、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、および白血病から選択される疾患を治療する方法を提供し、当該方法は、それを必要とする患者に、本発明の化合物の治療量を投与することを含む。また、本発明は、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、Ｂ細胞リンパ腫、複数骨髄腫、脳腫瘍、食道癌、乳癌、卵巣癌、胃癌（stomach cancer）、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、中皮腫、軟組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、膵臓癌、骨癌、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、膀胱癌、内分泌系の癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊髄軸腫瘍、子宮癌、胃癌（gastric cancer）、および胆道癌から選択される特定の疾患を治療する方法を提供し、当該方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物の治療量を投与することを含む。
【０２７９】
また、本発明は、幹細胞の生成の阻害、幹細胞の再生の阻害、幹細胞の分化、良性前立腺肥大、乾癬、および骨粗鬆症の阻害および／または調節から選択される疾患の治療方法を提供し、当該方法は、それを必要とする患者に、本発明の化合物の治療量を投与することを含む。
【０２８０】
本発明の一態様では、幹細胞の再生および／または幹細胞の生成を阻害する方法が提供され、当該方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物の治療量を投与することを含む。
【０２８１】
本発明の他の態様では、本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。当該医薬組成物は、上記の疾患の治療に使用されうる。上記の治療方法は、式（Ｉ）の化合物に代えて本発明の医薬組成物を投与することを含みうる。
【０２８２】
一実施形態において、前記医薬組成物は、追加の薬学的活性物質を含む配合剤（併合剤：combination product）でありうる。前記追加の薬学的活性物質は、下記のように、抗腫瘍剤でありうる。
【０２８３】
本発明の一態様では、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、および白血病から選択される疾患の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療上有効量、またはその薬学的に許容できる塩を、追加の抗腫瘍剤と同時に、連続的に、または別々に、それを必要とする患者に投与することを含む治療方法が提供される。
【０２８４】
一実施形態において、前記治療方法は、さらに、患者に式（Ｉ）の化合物を局所的に投与することを含みうる。一実施形態において、前記治療方法は、さらに、患者に式（Ｉ）の化合物を局所的以外の任意の投与経路により、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末剤、もしくは顆粒剤の形態での経口投与により、または、注射用の滅菌溶液、懸濁液、もしくはエマルジョンの形態での非経口投与により（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、もしくは点滴を含む）、坐剤もしくは浣腸剤の形態での直腸投与により、または、エアロゾルの形態での吸入により、投与することを含みうる。
【０２８５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、局所的に投与されうる。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、局所的以外の任意の経路により投与されうる、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末剤、もしくは顆粒剤の形態で経口投与され、または、注射用の滅菌溶液、懸濁液、もしくはエマルジョンの形態で非経口投与され（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、もしくは点滴を含む）、または、坐剤もしくは浣腸剤の形態で直腸投与され、または、エアロゾルの形態で吸入投与されうる。
【発明を実施するための形態】
【０２８６】
以下に、本願で使用する用語の定義を示す。ここで定義されていない用語は、いずれも、当業者がその用語を理解するであろう通りの通常の意味を持つ。
【０２８７】
用語「ハロ」は、ハロゲン、つまり、周期律表の第１７族元素の１つを指す。特に、本用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。好ましくは、本用語は、フッ素または塩素を指す。
【０２８８】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含有する線状または分枝炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを指す。同様に、「Ｃ１−４アルキル」は、１、２、３、または４個の炭素原子を含有する線状または分枝炭化水素鎖を指し、「Ｃ１−１４アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の炭素原子を含有する線状または分岐炭化水素鎖を指す。アルキレン基も同様に直鎖状または分枝鎖状であってもよく、分子の残りの部分との結合位置を２つ有しうる。さらに、アルキレン基は、例えば、この段落に記載されたアルキル基の１つに対応しうる。アルキル基およびアルキレン基は、非置換でも、または、１つ以上の置換基によって置換されうる。可能な置換基は、以下に記載されている。アルキル基に対する置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシでありうる。
【０２８９】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、酸素を介して分子に結合しているアルキル基を指す。これは、アルキル部分が直鎖状または分枝鎖状であって１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含有しうる部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む。したがって、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキソキシでありうる。アルコキシ基のアルキル部分は、非置換でも、または、１つ以上の置換基によって置換されうる。可能な置換基は、以下に記載されている。アルキル基に対する置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシでありうる。
【０２９０】
用語「Ｃ１−６ハロアルキル」は、各出現時に独立して選択される少なくとも１個のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素で置換された炭化水素鎖を指す。同様に、「Ｃ１−４ハロアルキル」は、１、２、３、または４個の炭素原子を含有する線状または分枝炭化水素鎖を指し、「Ｃ１−１４ハロアルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の炭素原子を含有する線状または分岐炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上の任意の位置に存在しうる。例えば、Ｃ１−６ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１−クロロメチルおよび２−クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１−フルオロメチルおよび２−フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指しうる。
【０２９１】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有し、かつ、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する、分岐または線状炭化水素鎖を指す。二重結合は、ＥまたはＺ異性体として存在しうる。二重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にありうる。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、およびヘキサジエニルでありうる。
【０２９２】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有し、かつ、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する、分岐または線状炭化水素鎖を指す。三重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にありうる。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルでありうる。
【０２９３】
用語「Ｃ１−６ヘテロアルキル」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含有する分岐または線状炭化水素鎖であって、当該鎖中または当該鎖の末端にある任意の炭素との間に位置するＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するものを指す。例えば、炭化水素鎖は、１または２個のヘテロ原子を含有しうる。Ｃ１−６ヘテロアルキルは、炭素またはヘテロ原子を通じて分子の残りの部分に結合されうる。例えば、「Ｃ１−６ヘテロアルキル」は、Ｃ１−６Ｎ−アルキル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−アルキル、またはＣ１−６Ｏ−アルキルでありうる。
【０２９４】
用語「炭素環」は、環系を有する飽和または不飽和炭素を指す。「炭素環」系は、単環系、または、縮合多環系、例えば、縮合二環系もしくは縮合三環系でありうる。「炭素環」部分は、３〜１４個の炭素原子、例えば、単環系では３〜８個の炭素原子、および、多環系では７〜１４個の炭素原子を含有しうる。「炭素環」は、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール環系、および、芳香族部分を含む縮合環系を包含する。「炭素環」は、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ５−６アリールでありうる。
【０２９５】
用語「複素環」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環系を指す。「複素環」系は、１、２、３、または４個のヘテロ原子、例えば、１または２個を含有しうる。「複素環」系は、単環系、または、縮合多環系、例えば、縮合二環系もしくは縮合三環式でありうる。「複素環」部分は、３〜１４個の炭素原子、例えば、単環系では３〜８個の炭素原子、および、多環系では７〜１４個の炭素原子を含有しうる。「複素環」は、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルケニル部分、およびヘテロ芳香族部分を包含する。「複素環」基は、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリールでありうる。例えば、複素環基は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、およびテトラヒドロピランでありうる。
【０２９６】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環系を指す。例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルでありうる。
【０２９７】
用語「Ｃ３−８シクロアルケニル」は、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含有する不飽和炭化水素環系を指す。当該環は、複数の二重結合を含みうる。例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエン、シクロオクテニル、およびシクロアタジエニルでありうる。
【０２９８】
用語「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル」は、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環系であって、当該環中にＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するものを指す。例えば、１、２、または３個のヘテロ原子、任意選択的に１または２個、が存在しうる。「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル」は、任意の炭素原子またはヘテロ原子を通じて分子の残りの部分に結合されうる。「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル」は、分子の残りの部分に対して１つ以上、例えば、１または２つの結合を有しうる。これらの結合は、当該環中の原子のいずれかを通じてなされうる。例えば、「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル」は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、およびテトラヒドロピランでありうる。
【０２９９】
用語「Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル」は、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含有する不飽和炭化水素環系であって、当該環中にＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するものを指す。例えば、１、２、または３個のヘテロ原子、任意選択的に１または２個、が存在しうる。「Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル」は、任意の炭素原子またはヘテロ原子を通じて分子の残りの部分に結合されうる。「Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル」は、分子の残りの部分に対して１つ以上、例えば、１または２つの結合を有しうる。これらの結合は、当該環中の原子のいずれかを通じてなされうる。例えば、「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル」は、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ピロリンでありうる。
【０３００】
用語「アリール」は、芳香族炭化水素環系を指す。当該環系は、環内の共役π系に４ｎ＋２個の電子を有し、その共役π系に寄与するすべての原子が同一平面上にある。例えば、「アリール」は、フェニルおよびナフチルでありうる。アリール系それ自体は、他の基で置換されうる。
【０３０１】
用語「ヘテロアリール」は、単環系内または縮合環系内にＯ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族炭化水素環系を指す。当該環または環系は、共役π系に４ｎ＋２個の電子を有し、その共役π系に寄与するすべての原子が同一平面上にある。例えば、「ヘテロアリール」は、イミダゾール、ティエーネ、フラン、チアントレン、ピロール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、およびインドールでありうる。
【０３０２】
用語「アルカリール」は、Ｃ１−４アルキルに結合された、上記で定義したアリールを指す。ここで、Ｃ１−４アルキル基は、分子の残りの部分との結合を提供する。
【０３０３】
用語「アルクヘテロアリール」は、Ｃ１−４アルキルに結合された、上記で定義したヘテロアリール基を指す。ここで、アルキル基は、分子の残りの部分との結合を提供する。
【０３０４】
本明細書における用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩへの言及を含む。ハロゲンは、Ｉでありうる。ハロゲンは、Ｆでありうる。
【０３０５】
【数１】
2016520115.tif 000125
で末端となる結合手（a bond）は、当該結合手が、化学構造に示されていない他の原子に結び付けられていることを示す。環状構造(cyclic struture)内部で末端となりかつそのリング構造(ring struture)の原子では末端とならない結合手は、当該結合手が、原子価によって許容される限りそのリング構造の原子のいずれかに結び付けられうることを示す。
【０３０６】
明細書全体にわたってＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、まとめて「Ａ基（A groups）」と呼ばれうる。「Ａ基（A groups）」の１つは、一般に「Ａ基（A group）」と呼ばれうる。Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４を含有する不飽和環は、「Ａ環（A ring）」と呼ばれうる。
【０３０７】
部分が置換される場合、当該部分は、化学的に可能でありかつ原子価の要件に一致する部分上の任意の点で置換されうる。当該部分は、１個以上の置換基、例えば、１、２、３、または４個の置換基によって置換されうる。任意選択的に、１つの基には１または２個の置換基がある。２個以上の置換基が存在する場合、置換基は、同一でも異なっていてもよい。置換基は、ＯＨ、ＮＨＲ９、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはアルカリールから選択されうる。置換される基がアルキル基である場合、置換基は、＝Ｏでありうる。部分が２個以上の置換基で置換され、かつ、その置換基の２個が隣接している場合、その隣接置換基は、当該置換基が置換されている前記部分の原子と一緒にＣ４−８環を形成しうる。当該Ｃ４−８環は、４、５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭化水素環、または、４、５、６、７、もしくは８個の炭素原子および１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和炭化水素環である。
【０３０８】
置換基は、化学的に可能な位置に存在するのみであり、当業者は、どの置換基が化学的に可能でありどの置換基が化学的に可能でないかを、不適切な努力なしに（実験的あるいには理論的に）決定することができる。
【０３０９】
オルト、メタ、およびパラ置換は、当該技術分野において十分理解された用語である。疑いをなくすため、「オルト」置換は、分子の残りの部分との結合位置に隣接する位置での置換であり、例えば、以下の２つの基は、フッ素によってオルト置換されている。
【０３１０】
【化１０１】
2016520115.tif 000126
【０３１１】
「メタ」置換は、基が分子の残りの部分に結合されている原子から離れて２番目の原子での置換であり、例えば、以下の２つの基は、フッ素によってメタ置換されている。
【０３１２】
【化１０２】
2016520115.tif 000127
【０３１３】
「パラ」置換は、基が分子の残りの部分に結合されている原子から離れて２番目の原子での置換であり、例えば、以下の基は、フッ素によってパラ置換されている。
【０３１４】
【化１０３】
2016520115.tif 000128
【０３１５】
「アシル」とは、例えば、ヒドロキシル基の除去によって有機酸から得られる有機ラジカル、例えば、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を有するラジカルを意味する。式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチル基から選択されうる。例えば、Ｒは、ＨまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、アシルは、アルキル−カルボニルである。アシル基の例としてはこれらに限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、およびブチリルが挙げられる。特定のアシル基は、アセチルである。
【０３１６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩を企図する。これは、その化合物の酸付加塩および塩基塩を含みうる。
【０３１７】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸、ナフチル酸塩、１，５−ナフタレン二硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０３１８】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。また、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成されうる。適切な塩の検討は、非特許文献１を参照。
【０３１９】
好ましくは、塩は、酸付加塩である。塩は、ギ酸塩または塩酸塩でありうる。
【０３２０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法、つまり、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させる方法、
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または、適切な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環する方法、
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基と反応させることによって、または、適切なイオン交換カラムによって、式（Ｉ）の化合物の１つの塩を他の塩に変換する方法、
のうちの１つ以上によって調製されうる。
【０３２１】
通常、３つの反応はすべて溶液中で行われる。得られた塩は、沈殿し濾過して集めたり、または、溶媒を蒸発させて回収したりしうる。得られた塩の電離度は、完全に電離されたものからほとんど非電離のものまでさまざまでありうる。
【０３２２】
本発明の化合物は、非溶媒和と溶媒和の両方の形態で存在しうる。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つ以上の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールの化学量論量と、を有する分子複合体を指す。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【０３２３】
本発明の範囲内には、クラスレートや薬物−ホスト包接錯体などの複合体が含まれる。上記の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。また、化学量論量または非化学量論量で存在しうる２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。得られた複合体は、電離され、部分的に電離され、または非電離でありうる。このような複合体の検討は、非特許文献２を参照。
【０３２４】
以下、いかなる式の化合物への言及はすべて、塩、溶媒和物、およびそれらの複合体への言及、ならびに、溶媒和物およびその塩の複合体への言及を含む。
【０３２５】
本発明の化合物は、すべての多形体およびその晶癖、以下に定義するようなプロドラッグならびにその異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性異性体を含む）、ならびに、同位体で標識された本発明の化合物を含む、本明細書で定義された多くの式の化合物を含む。
【０３２６】
精製前に、本発明の化合物は、使用された合成法に応じて鏡像異性体の混合物として存在しうる。鏡像異性体は、当該技術分野で周知の従来の技術によって分離することができる。したがって、本発明は、個々の鏡像異性体およびその混合物をカバーしている。
【０３２７】
式（Ｉ）の化合物の調製方法の工程の一部については、反応することが望まれていない潜在的な反応機能を保護し、そしてその結果前記保護基を切断することが必要でありうる。このような場合には、任意の適合する保護ラジカルを使用することができる。特に、非特許文献３または非特許文献４に記載されたような、保護および脱保護の方法を使用することができる。上記の反応および前述の方法で使用される新規出発物質の調製はすべて従来のものであり、適切な試薬およびその性能または調製の反応条件、ならびに、所望の生成物を単離する手順は、文献の先例ならびに本明細書の実施例および調製例を参照すれば当業者に周知であろう。
【０３２８】
また、本発明の化合物およびその調製の中間体は、例えば、結晶化やクロマトグラフィーなどのさまざまな周知の方法に従って精製することができる。
【０３２９】
以上で定義したような、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、および白血病の治療方法またはその治療に使用される化合物は、単独療法として適用されまたは追加活性薬剤との併用療法でありうる。
【０３３０】
癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、および白血病の治療方法またはその治療に使用される化合物は、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法または化学療法を含みうる。当該化学療法は、以下に列挙された次の特定の抗腫瘍剤の１つ以上、または、以下に列挙された１つ以上のカテゴリからの抗腫瘍剤を含みうる。
（ｉ）抗増殖／抗腫瘍薬およびその混合薬、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カペシタビンテモゾラミド、イホスファミド、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ブロスタリシン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミド、ミトラクトール、エタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ストルプラチン（strrplatin）、およびニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、ならびに、例えば５−フルオロウラシルやテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリンリボシド、ロイコボリン、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、エノシタビンＳ−１、５−アザシチジン、カペシタビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、メチルシチジン、ＴＳ−１、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペリトレキソール、Ｔｒｉａｐｉｎｅ、トリメトレキサート、ビダラビン、およびヒドロキシウレアなどの葉酸拮抗剤）；抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ、ガラルビシン、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、およびジノスタチンなどのアントラサイクリン；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、タキソール、ドセタキセル（タキソテール）、およびパクリタキセルなどのタキソイド、ならびに、ｐｏｌｏｋｉｎａｓｅ阻害剤）；プロテアソーム阻害薬、例えば、カーフィルゾミブおよびボルテゾミブ；インターフェロン療法；トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン、ギマテカン、ルートテカン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン、ならびにカンプトテシン）、ならびに、これらの治療法と組み合わせて使用されるアジュバント、例えば、フォリン酸；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン、およびイドキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、ミフェプリストン、フルタミド、ニルタミド、カソデックス、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン）、およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、ならびに、メタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤は、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、例えば、抗ＥｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（登録商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ＥｒｂＢ１抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのＥｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；ＥｒｂＢ２阻害剤（例えば、ＧＷ−２８２９７、ハーセプチン、２Ｃ４、ペルツズマブ、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６、ＡＲ−２０９、および２Ｂ−１）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；細胞アポトーシスの調節タンパク質の調節因子（例えば、Ｂｃｌ−２阻害剤）；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、チピファルニブ、およびロナファルニブ、などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）；ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体、キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤ならびにＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
（ｖ）抗血管新生剤、例えば、血管内皮増殖因子の作用を阻害する抗血管新生剤、［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；ＣＯＸＩＩ阻害剤（例えば、アルコキシア（エトリコキシブ）、ベクストラ（バルデコキシブ）、セレブレックス（セレコキシブ）、パレコキシブバイオックス（ロフェコキシブ））；ＭＭＰ阻害剤（例えば、ＭＭＰ−２阻害剤、ＭＭＰ−９阻害剤、ＡＧ−３３４０、ＲＯ  ３２−３５５５、およびＲＳ  １３−０８３０）；サリドマイド；レナリドマイド；ならびに、例えば、ＶＥＧＦ受容体（例えば、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、およびアンジオザイム）チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、およびパゾパニブなど）；アシトレチン；フェンレチニド；ゾレドロン酸；アンギオスタチン；アプリジン；シレンジタイド；Ａ−４；エンドスタチン；ハロフジノン；レビマスタト；レモバブ；レブリミド；スクアラミン；ウクライン；ｖｉｔａｘｉｎｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ；
（ｖｉ）例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換するアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ；
（ｖｉｉ）例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、およびオファツムマブなどの抗体療法を含む、免疫療法アプローチ；インターフェロンαなどのインターフェロン；ＩＬ−２（アルデスロイキン）などのインターロイキン；インターロイキン阻害剤、例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤；ＨＰＶワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージ、およびシプリューセル−Ｔ（プロベンジ）、などの予防および治療ワクチンを含む癌ワクチン；インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、およびインターフェロンガンマ−Ｎなどのインターフェロン；ＰＦ３５１２６７６；フィルグラスチム（ニューポジェン）；レンチナン；シゾフィラン；ＴｈｅｒａＣｙｓ；ウベニメクス；ＷＦ−１０；ＢＡＭ−００２；ダカルバジン；ダクリズマブ；デニロイキン；ゲムツズマブ；オゾガマイシン；イミキモド；レノグラスチム；メラノーマワクチン（コリクサ）；モルグラモスチム；ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ；サルグラモスチム；タソネルミン；テセロイキン；チマルファシン；トシツモマブ；ビルリジン；Ｚ−１００；エプラツズマブ；ミツモマブ；オレゴボマブ；ペムツモマブ；トール様受容体調節因子、例えば、ＴＬＲ−７またはＴＬＲ−９アゴニスト；
（ｖｉｉｉ）細胞毒性薬、例えば、フルダラビン（フルダラ）、クラドリビン、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、パクリタキセル、エルビタックス、およびイリノテカン；
（ｉｘ）グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含む、コルチコステロイドなどのステロイド、例えば、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾンイソニコチン酸塩、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオコルトロンカプロン酸、フルオコルトロンピバレート、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブタート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンパラメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、およびこれらそれぞれの薬学的に許容できる誘導体。ステロイドの組み合わせは、例えば、本段落で述べた２つ以上のステロイドの組み合わせを用いうる。
（ｘ）標的療法、例えば、ＰＩ３Ｋｄ阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリホシン；
（ｘｉ）追加活性薬剤、例えば、リン酸エストラムスチン、リン酸フルダラビン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＰＤＧＦｒ、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９、スラミン、ホルモン療法（例えば、ルプロン、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、およびトレルスター）、支持療法製品（例えば、フィルグラスチム（ニューポジェン）、オンダンセトロン（ゾフラン）、フラグミン、プロクリット、アロキシ、およびエメンド）、生体応答調節剤（例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、およびウベニメクス）、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンテン、ベキサロテン、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、タザロテン、ＴＬＫ−２８６、ベルケイド、タルセバ、トレチノイン。
【０３３１】
上記の併用療法は、治療の個々の成分を同時に、連続的に、または別々に投与することによって達成されうる。このような配合剤は、前述した治療上有効な用量範囲内の本発明の化合物および承認された用量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる
【０３３２】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物、または前述したようなその薬学的に許容できる塩、および、ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患を治療するための追加活性薬剤、を含む医薬品が提供される。追加活性薬剤は、前述したように抗腫瘍剤でありうる。
【０３３３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または前述したようなその薬学的に許容できる塩、および、Ｓｍｏによって調節される疾患を治療するための追加活性薬剤、を含む医薬品が提供される。追加活性薬剤は、前述したように抗腫瘍剤でありうる。
【０３３４】
本発明のさらなる態様によれば、ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療上有効量、またはその薬学的に許容できる塩を、前述したように、追加の抗腫瘍剤と同時に、連続的に、または別々に、それを必要とする患者に投与することを含む治療方法が提供される。
【０３３５】
一実施形態において、前記疾患は、Ｓｍｏによって調節される疾患である。
【０３３６】
本発明のさらなる一態様によれば、ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患の治療において、前述したように追加の抗腫瘍剤と同時に、連続的に、または別々に使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が提供される。一実施形態において、前記疾患は、Ｓｍｏによって調節される疾患である。
【０３３７】
本発明の他の態様によれば、上記のように式（Ｉ）の化合物を抗腫瘍剤と併用することが提供される。式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍剤と同時に、連続的に、または別々に使用されうる。当該併用は、式（Ｉ）の化合物および抗腫瘍剤を含む単一配合剤の状態でありうる。
【０３３８】
さらに別の態様によれば、配合剤の提供方法が提供され、当該方法は、上記のように式（Ｉ）の化合物を抗腫瘍剤と同時に、連続的に、または別々に提供することを含む。当該方法は、式（Ｉ）の化合物および抗腫瘍剤を単一剤形に組み合わせることを含みうる。あるいは、当該方法は、抗腫瘍剤を別々の剤形として提供することを含みうる。
【０３３９】
前述したヘッジホッグシグナル伝達経路またはＳｍｏによって調節される疾患は、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、および白血病でありうる。より具体的には、ＢＴＫによって調節される疾患は、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、および白血病から選択されうる。ヘッジホッグシグナル伝達経路またはＳｍｏの阻害によって治療可能な特定の疾患は、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、Ｂ細胞リンパ腫、複数骨髄腫、脳腫瘍、食道癌、乳癌、卵巣癌、胃癌（stomach cancer）、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、中皮腫、軟組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、膵臓癌、骨癌、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、ホジキン病、皮膚黒色腫、膀胱癌、内分泌系の癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊髄軸腫瘍、子宮癌、胃癌（gastric cancer）、および胆道癌から選択されうる。
【０３４０】
また、ヘッジホッグシグナル伝達経路またはＳｍｏの阻害によって治療可能な疾患は、幹細胞の生成の阻害、幹細胞の再生の阻害、幹細胞の分化、良性前立腺肥大、乾癬、および骨粗鬆症の阻害および／または調節から選択されうる。
【０３４１】
本発明の上記化合物に対して、投薬量は、当然、使用する化合物、投与の方法、求められる治療、および指摘された疾患によって異なる。例えば、本発明の化合物が経口投与される場合、本発明の化合物の１日投与量は、体重１キログラム当たり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１キログラム当たり１００ミリグラム（μｇ／ｋｇ）の範囲にありうる。
【０３４２】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、それ自体で使用されうるが、一般的には、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩が、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体と関係している、医薬組成物の形態で投与される。適切な医薬製剤を選択し調製するための従来の手順は、例えば、非特許文献５に記載されている。
【０３４３】
本発明の化合物の投与方法に応じて、本発明の化合物を投与するのに使用される医薬組成物は、好ましくは、０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）の本発明の化合物を含み、より好ましくは、０．０５〜８０％ｗの本発明の化合物を含み、さらにより好ましくは、０．０５〜７０％ｗの本発明の化合物を含み、さらにいっそう好ましくは、０．０５〜５０％ｗの本発明の化合物を含む。重量パーセントはすべて全組成に基づく。
【０３４４】
医薬組成物は、局所的に（例えば、皮膚へ）、例えば、クリーム、ゲル、ローション、溶液、もしくは懸濁液の形態で、または、全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末剤、もしくは顆粒剤の形態で経口投与によって、注射用の滅菌溶液、懸濁液、もしくはエマルジョンの形態で非経口投与によって（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、もしくは点滴を含む）、坐剤もしくは浣腸剤の形態で直腸投与によって、もしくは、エアロゾルの形態で吸入によって、投与されうる。
【０３４５】
経口投与のため、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、またはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン、などと混合され、そして、錠剤に圧縮されうる。コーティング錠が必要な場合は、上記のように調製したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、および二酸化チタンを含有しうる濃縮糖溶液でコーティングしうる。あるいは、錠剤を、易揮発性有機溶媒に溶解した適切なポリマーでコーティングしうる。
【０３４６】
軟ゼラチンカプセル剤の調製のため、本発明の化合物は、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合されうる。硬ゼラチンカプセルは、錠剤用の上記賦形剤のいずれかを用いて当該化合物の顆粒を含有しうる。また、本発明の化合物の液体または半固体製剤は、硬ゼラチンカプセルに充填されうる。経口適用のための液体製剤は、シロップまたは懸濁液、例えば、本発明の化合物を含有する溶液であって残りが糖類ならびにエタノール、水、グリセロール、およびプロピレングリコールの混合物である溶液、の形をとりうる。任意選択的に、このような液体調製物は、増粘剤その他当業者に周知の賦形剤として着色剤、香味剤（サッカリンなど）甘味剤、防腐剤、および／またはカルボキシメチルセルロースを包含しうる。
【０３４７】
静脈内（非経口）投与のため、本発明の化合物は、水性または油性の減菌溶液として投与されうる。
【０３４８】
本発明の化合物の治療目的の用量サイズは、当然ながら、周知の医薬原理に従って、疾患の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与の経路に応じて変わりうる。
【０３４９】
本発明の化合物の投与量レベル、投与頻度、および治療期間は、処方および臨床的適応、年齢、ならびに患者の医学的合併症状によって異なることが予想される。本発明の化合物による標準的な治療期間は、最も多くの臨床的適応の場合、１〜７日の間であると予想される。感染を繰り返したり、または、感染が、骨／関節、呼吸器、心内膜、および歯の組織を含めて血液供給が不足している組織もしくは移植材料に関係したりしている場合には、７日を超えて治療期間を延長する必要がありうる。
【実施例】
【０３５０】
実施例および合成
【０３５１】
本明細書中で使用されるように、以下の用語は、与えられた意味を有する。「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを指す；「ＣＶ」は、カラム体積を指す；「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指す；「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指す；「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー／質量分析法を指す；「ＭＩＭ」は、モノアイソトピック質量を指す；「ｍｉｎ」は、分を指す；「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチルピロリジノンを指す；「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを指す；「Ｒｆ」は、保持因子を指す；「ＲＴ」は、保持時間を指す；「ＳＣＸ」は、強陽イオン交換を指す；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を指す；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指す；「ＴＢＭＥ」は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを指す。
【０３５２】
本発明の化合物は、以下の反応経路との類推によって合成されうる。
【０３５３】
【化１０４】
2016520115.tif 000129
【０３５４】
以上に示す経路内の工程は、以上に示す順番または別の順序で実行されうる。例えば、当業者なら分かるように、鈴木カップリングは、還元的アミノ化の後や尿素形成の後などに行うことができる。保護基は、必要に応じて存在しても存在しなくてもよい。例えば、窒素原子は、保護されていても保護されていなくてもよい。
【０３５５】
溶媒、試薬、および出発物質は、市販業者から購入し、特に記載がない限りそのまま使用した。特に明記しない限り、反応はすべて室温で行った。化合物の同一性および純度の確認は、ウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ）のＡｃｑｕｉｔｙ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ２（ＡＣＱ−ＳＱＤ２＃ＬＣＡ０８１）を用いてＬＣＭＳ  ＵＶによって行った。ダイオードアレイ検出器の波長は、２５４ｎｍであり、ＭＳは、正負のエレクトロスプレーモード（ｍ／ｚ：１５０〜８００）であった。２μＬのアリコートを、４０℃に維持して、順にガードカラム（０．２μｍ×２ｍｍのフィルタ）とＵＰＬＣカラム（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、＜２μｍ）に注入した。試料は、以下の表１に示す勾配に従って、Ａ（水中に０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸）とＢ（アセトニトリル中に０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸）から成る移動相系を用いて０．６ｍＬ／ｍｉｎの流速で溶出した。保持時間ＲＴは、分単位で報告される。
【０３５６】
【表１】
2016520115.tif 000130
【０３５７】
また、ＮＭＲは、最終化合物を特徴付けるために使用した。ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍのＢＢＦＯプローブを有するブルカ―社（Ｂｒｕｋｅｒ）のＡＶＩＩＩ  ４００  Ｎａｎｏｂａｙで得た。任意選択的に、シリカ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート上の化合物Ｒｆ値を測定した。
【０３５８】
化合物の精製は、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってまたは分取ＬＣＭＳによって行った。ＬＣＭＳ精製は、ウォーターズ社の２４８９  ＵＶ／Ｖｉｓ検出器と共に、正負のエレクトロスプレーモード（ｍ／ｚ：１５０〜８００）でウォーターズ社の３１００  Ｍａｓｓ検出器を用いて行った。試料は、試料は、以下の表２に示す勾配に従って、Ａ（水中に０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸）とＢ（アセトニトリル中に０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸）から成る移動相系を用いて、ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μＭ  ＯＢＤ  １９×１００ｍｍカラム上で、２０ｍＬ／ｍｉｎの流速で溶出した。
【０３５９】
【表２】
2016520115.tif 000131
【０３６０】
本明細書中の化学名は、ｍｏｌ２ｎａｍ、つまり、オープンアイ・サイエンティフィック・ソフトウェア社（ＯｐｅｎＥｙｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によるＳｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  Ｎａｍｅ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎを使用して作成した。出発物質は、商業的供給源から購入し、または文献の手順に従って合成した。
【０３６１】
式（Ｉ）の化合物の合成における特定の出発物質は、以下の手順によって生成することができる。
【０３６２】
手順Ａ
ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１，４−ジオール
【０３６３】
【化１０５】
2016520115.tif 000132
ピリジン−３，４−ジカルボン酸（３．１０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（７．０ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、１４０℃で加熱還流した。白色の懸濁液は、黒色の溶液に変わった。反応をこの温度で３時間加熱した。反応を冷却し、無水酢酸を回転蒸発によって取り出して、粗３，４−ピリジンジカルボン酸無水物（２．６８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、９７％）を褐色の結晶として得た。これを、さらに精製することなく次の工程に移した。
丸底フラスコに、３，４−ピリジンジカルボン無水物（６９０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）および酢酸（８．９ｍＬ）を加えた。これに、ヒドラジン水和物（１．６ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却しながら滴下した。黄色の懸濁液を１００℃で一晩還流させた。分析ＬＣＭＳが生成物の形成を示し、反応を冷却した。得られた固体のクリームを濾過し、水で洗浄した。次いで、生成物を回転蒸発によって乾燥させて、ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１，４−ジオール（６００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、７９．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６  ＤＭＳＯ）δ／ｐｐｍ：１１．９（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、９．３４（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：０．５４ｍｉｎ、ＥＳ＋ｍ／ｚ  １６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，４−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン
【０３６４】
【化１０６】
2016520115.tif 000133
ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１，４−ジオール（１．８３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（８．４ｍＬ、８９．７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。これに、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、懸濁液を１００℃で１時間加熱した。反応は、褐色の溶液に変化した。次いで、オキシ塩化リンをロータリーエバポレーターによって除去した。得られた褐色の残渣をＤＣＭに溶解させ、氷と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水溶液）の混合物に滴下した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水溶液）は、水層が中性になるまで加えた。有機層と水層を分離し、さらに水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を収穫し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）後、真空で濃縮して、１，４−ジクロロピリド［３，４−Ｄ］ピリダジン（１．７４ｇ、８．７ｍｍｏｌ、７７．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：９．７８（ｄ、Ｊ０．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、Ｊ５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ５．７Ｈｚ、０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．１６ｍｉｎ、ＥＳ＋ｍ／ｚ  ２００．０／２０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
同様にして次のものを調製した：
１，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン
【０３６５】
【化１０７】
2016520115.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：３．１３（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、Ｊ７．８Ｈｚ、４Ｈ）。
３，６−ジクロロ−４，５−ジメチル−ピリダジン
【０３６６】
【化１０８】
2016520115.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：２．４６（ｓ、６Ｈ）。
【０３６７】
手順Ｂ
１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミンおよび関連化合物、式（Ｉ）の化合物合成における中間体、の調製
【０３６８】
【化１０９】
2016520115.tif 000136
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−クロロフタラジン−１−イル）−４−ピペリジル］カルバメート
【０３６９】
【化１１０】
2016520115.tif 000137
１，４  ジクロロフタラジン（４．８０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）および４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（５．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をＮＭＰに入れて室温で混ぜ合わせ、炭酸カリウム（３．６７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて活性モレキュラーシーブを加えた。次いで、反応を１００℃に一晩加熱した。反応を室温に冷却し、氷水に注ぎ、オフホワイトの半固体沈殿物を生成した。生成物を酢酸エチル（×３）に抽出した後、さらに多くの水で洗い戻した。混ぜ合わさった有機物を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）後、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−クロロフタラジン−１−イル）−４−ピペリジル］カルバメート（７．０８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、８０％）をオフホワイト／淡黄褐色の無定形固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．２７〜８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．０６〜８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．９４〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、３．８７（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．７９（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、３．２５（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、２．２〜２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ方法１：ＲＴ：３．９４ｍｉｎ、ＥＳ＋ｍ／ｚ  ３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］カルバメート
【０３７０】
【化１１１】
2016520115.tif 000138
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−クロロフタラジン−１−イル）−４−ピペリジル］カルバメート（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をトルエン（４５ｍｌ）に溶解させ（加熱が必要）、トリフェニルホスフィン（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から生成された触媒のトルエン（５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）溶液を添加した。次いで、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸、ピナコールエステル（１．６７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（１５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（１．７５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、９５℃に一晩加熱する前に、３回、真空下で脱気し、窒素でパージした。ＬＣＭＳが所望の生成物の存在を確認したため、反応を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層と水層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）後、真空で濃縮して、暗褐色の油状物／ガム状物を得た。１０％  ３Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：３０％酢酸エチル：６０％ヘプタンを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］カルバメート（１．９９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．１１〜８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．８２（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、３．３２（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、２．２４〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ方法１：ＲＴ：３．６５ｍｉｎ、ＥＳ＋ｍ／ｚ  ４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン
【０３７１】
【化１１２】
2016520115.tif 000139
ＤＣＭ（４０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］カルバメート（６．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１２．６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を調製し、一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗物質を、ＭｅＯＨ洗浄液、続いてＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３、を用いてＳＣＸによって精製して、生成物を溶出した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（２．８２ｇ、９．１ｍｍｏｌ、６２％収率）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．１１〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．８８〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．２２（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．０２（ｔｔ、Ｊ１０．５Ｈｚ、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７７〜１．６７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：０．９１ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
同様にして次のものを調製した：
Ｎ−メチル−１−［１−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン
【０３７２】
【化１１３】
2016520115.tif 000140
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメチルカルバメート（０．２９ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）、１，４−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン（１３．４８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（５０ｍＬ）を加え、１時間１００℃に加熱した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を、遅い均一濃度溶離（slow isocratic elution）を用いて、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、真空で濃縮して、主要な位置異性体ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（１−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル）−４−ピペリジル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、５．８％、９８％純度）を得た。また、低純度の混合留分も得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：９．４６（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ（ｂｒ）、１Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．１１〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．７３ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ３７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２×１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアルの間で分けて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（１−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル）−４−ピペリジル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２．０３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、トルエン（１２ｍＬ）、エタノール（８ｍＬ）、水（４ｍＬ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸、ピナコールエステル（１．５７ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．０９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間窒素でパージした。次いで、反応バイアルにパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（９３５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルに直ちに蓋をして１５０℃で１時間マイクロ波加熱した。バイアルの内容物を混ぜ合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で分配した。有機層を、３×５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、濃縮して褐色の油状物を得た。次いで、得られた残渣を、ヘプタン中０％ＥｔＯＡｃからヘプタン中９０％酢酸エチルを用い、その後ヘプタン中９０％酢酸エチルで遅い均一濃度溶離を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［１−［１−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル］−４−ピペリジル］カルバメート（１．５０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、６５．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９〜４．２７（ｍ（ｂｒ）、３Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．１５〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜１．８７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ３７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［１−［１−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル］−４−ピペリジル］カルバメート（１．５０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４．ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、得られた赤色油状物を、ＭｅＯＨ洗浄液、続いてＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３、を用いたＳＣＸによって精製して、生成物を溶出した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、Ｎ−メチル−１−［１−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン（９４７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、８２．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：９．５３（ｄ、Ｊ０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ５．７Ｈｚ、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、３．４２〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｔｔ、Ｊ１０．１Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２３〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．６７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：０．８７ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
また、同様にして次のものを調製した：
１−［４，５−ジメチル−６−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−アミン
【０３７３】
【化１１４】
2016520115.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメチルカルバメート（３．８１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロ−４，５−ジメチル−ピリダジン（３．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１４ｍＬ）、およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４３ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、５時間１５０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を、疎水性フリットの通過前に、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（２×７０ｍＬ）、食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮して、オレンジ色／褐色の固体を得た。粗物質を、トリエチルアミン１％と共にヘプタン中０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって、勾配を３０％酢酸エチルに増加させながら精製した。生成物を含有する留分を混ぜ合わせ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−クロロ−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−４−ピペリジル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：４．３４〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．４７（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．００（ｔ（ｂｒ）、Ｊ１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９３〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．７１（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．８８ｍｉｎ、ｍ／Ｚ  ３５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
反応は、３×２０ｍＬのマイクロ波管の中で行われた：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸、ピナコールエステル（５．２８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−クロロ−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−４−ピペリジル］−Ｎ−メチル−カルバメート（６．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．９８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（３０．ｍＬ、１６．９１ｍｍｏｌ）中で混ぜ合わせ、リン酸水素カリウム（１５ｍＬの水の中に５．９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。容器を密封し、反応混合物を窒素で脱気しマイクロ波で２時間１２０℃に加熱した。さらに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸、ピナコールエステル（２．１４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．４９ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、およびリン酸水素カリウム（７．５ｍＬの水の中に２．８５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加して容器を再密封し、反応混合物を再び窒素で脱気しマイクロ波で２時間１２０℃に加熱した。反応を室温に冷却し、有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水および硫酸ナトリウムによって乾燥させた。濾過し真空で蒸発させて暗褐色のガム状物を得た。粗物質を、勾配を１００％酢酸エチルに増加させる前に、４カラム容量に対し、ヘプタン中４０％酢酸エチルまでの勾配、次いでヘプタン中４０％酢酸エチルの均一濃度流（isocratic flow）で１００％ヘプタンを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する留分を混ぜ合わせ、真空で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４，５−ジメチル−６−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリダジン−３−イル］−４−ピペリジル］−Ｎ−メチル−カルバメート（５．２ｇ、１３ｍｍｏｌ、７６．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：７．５６（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６〜３．９３（ｍ（ｂｒ）、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６８〜３．６１（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９７〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８３〜１．７６（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．６６ｍｉｎ、ｍ／Ｚ  ４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４，５−ジメチル−６−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリダジン−３−イル］−４−ピペリジル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２．０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、反応を２時間撹拌した。さらに、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加し、反応を一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次いで、得られた残渣をプライムＳＣＸ−２カートリッジに装填し、メタノール（５ＣＶ）で溶出して不純物を除去し、次いで、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２ＣＶ）で溶出して生成物を単離した。後者の留分を真空で濃縮して、経時的に凝固したオレンジ色の油状物、１−［４，５−ジメチル−６−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−アミン（１．１２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、７４．７％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：７．５６（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６１〜３．５４（ｍ（ｂｒ）、３Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔｔ、Ｊ１０．５Ｈｚ、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．０９〜２．０２（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、１．６１〜１．４９（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：０．９２ｍｉｎ、ｍ／Ｚ  ３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
また、同様にして次のものを調製した：
Ｎ−メチル−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン
【０３７４】
【化１１５】
2016520115.tif 000142
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．１０（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、４．０７〜４．０１（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．２８〜３．２０（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、２．７３（ｔｔ、Ｊ１０．５Ｈｚ、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．６７（ｍ、２Ｈ）。
１−［１−（２−メチルピラゾル−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン
【０３７５】
【化１１６】
2016520115.tif 000143
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ／ｐｐｍ：７．５６（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、４．１４〜４．０８（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．１１〜３．０２（ｍ、４Ｈ）、３．００〜２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．１７〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．５９〜１．４８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：０．８９ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ラセミ［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピロリジン−３−イル］メタンアミン
【０３７６】
【化１１７】
2016520115.tif 000144
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ／ｐｐｍ：８．５３〜８．４９（ｍ、１Ｈ）、７．９５〜７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７〜４．００（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ１０．８Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３３〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜１．８０（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：０．６０ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
また、次のものを調製した：
１−（４−モルホリノフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−アミン
【０３７７】
【化１１８】
2016520115.tif 000145
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−クロロフタラジン−１−イル）−４−ピペリジル］カルバメート（１５０．ｍｇ、０．４１００ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５０ｍＬ）に溶解させ、１５０℃で１時間マイクロ波加熱した。ＬＣＭＳ。水（５ｍＬ）を加えて白色の固体を沈殿させ、懸濁液を濾過前に１０分間急速に撹拌し、集めた固体をさらに多くの水で洗浄し吸引下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−モルホリノフタラジン−１−イル）−４−ピペリジル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．３３８６ｍｍｏｌ、８１．８９８％収率）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．０７〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８０〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、３．９９〜３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．７８〜３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．４６〜３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．２９ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−モルホリノフタラジン−１−イル）−４−ピペリジル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．２６ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して褐色の油状物を得て、これを５ｇＳＣＸカートリッジ上で脱塩し、メタノールで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中１０％（ＭｅＯＨ中に７Ｍ  ＮＨ３）で溶出して、１−（４−モルホリノフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−アミン（１０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、９９．９％収率）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．０８〜８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．８２〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、４．０１〜３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．８３〜３．７６（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．４８〜３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔｔ、Ｊ１０．５Ｈｚ、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７〜２．００（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、１．７６〜１．６５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：０．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ３１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７８】
手順Ｃ
【０３７９】
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−アミン、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体、の調製
【０３８０】
【化１１９】
2016520115.tif 000146
１−Ｂｏｃ−４−（メチルアミノ）ピペリジン（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．５６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）（モレキュラーシーブを加えた）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。透明な溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を週末にかけて室温で撹拌した。反応をＤＣＭで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水溶液）で急冷した。有機層と水層を分離し、水層をさらにＤＣＭで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、真空で濃縮して、１．６ｇの粗生成物を黄色の油状物として得た。ヘプタン中０％ＥｔＯＡｃを用いて勾配を５０％酢酸エチルに増加させたシリカフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル−メチル−アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、２．９ｍｍｏｌ、７９％）を淡黄色／透明な油状物として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル−メチル−アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、室温で４時間撹拌した。溶液は、透明から薄いピンク色に変わった。反応を真空で濃縮し、得られたピンク色の油状物をメタノールに溶解させ、メタノールプライムＳＣＸカートリッジに装填し、メタノール（×３カラム体積）およびメタノール（×３カラム体積）中トリエチルアミンで洗浄した。次いで、トリエチルアミン洗浄液を真空で濃縮して、Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−アミン（７５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：７．８４（ｄｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、（ｄｄ、Ｊ５．８Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．２４〜３．１８（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、２．８５（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、２．６３（ｔｄ、Ｊ１２．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔｔ、Ｊ１１．５Ｈｚ、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．８９〜１．８２（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、１．５６（ｑｄ、Ｊ１２．１Ｈｚ、３．９Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ方法２：ＲＴ：０．７３ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
同様にして次のものを調製した：
【０３８１】
【化１２０】
2016520115.tif 000147
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．３４ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ３１７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８２】
手順Ｄ
【０３８３】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−（４−ピペリジル）アセトアミド塩酸塩、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体、の調製
【０３８４】
【化１２１】
2016520115.tif 000148
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３８５】
【化１２２】
2016520115.tif 000149
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（２８．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（２８．９ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２５０ｍＬ）中で混合した。反応を窒素で洗い流し、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した後、ディーン・スターク条件下で一晩加熱して、生成された水を留去した。反応を冷却し真空で濃縮して暗橙色の油状物を得た。粗油状物をメタノール（２５０ｍＬ）中に取り、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら１０分かけて少しずつ加えた。次いで、反応を室温に温まるまでそのままにしておき、３日間攪拌し、１日そのまま放置した。メタノールを真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配して攪拌した。分離を助けるため、固体塩化アンモニウムを添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、さらに、混ぜ合わさった有機物を水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、真空で濃縮して、オレンジ色の油状物（５５ｇ）を得た。粗物質を、ヘプタン中１０％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって、勾配を１００％酢酸エチルに増加させながら精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２４．５８ｇ、６５ｍｍｏｌ、５５％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：７．６８（ｄｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ５．０、２．５、１Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｔ（ｂｒ）、Ｊ１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔｔ、Ｊ１０．９Ｈｚ、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３７〜１．２５（ｍ、４Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３８６】
【化１２３】
2016520115.tif 000150
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８７ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（０．６９ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２時間かけて徐々に室温まで温めた。反応混合物を水（３×２０ｍＬ）で、その後食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、真空で濃縮して、黄色の油状物（２．３ｇ）を得た。これを、ヘプタン中０％酢酸エチルを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、勾配を５０％酢酸エチルに増加させながら精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル−（２、２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、６３％収率）を淡い麦わら色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：７．４５〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ、０．３Ｈ、回転異性体）、７．３２〜７．２６（ｍ、０．３Ｈ、回転異性体）、７．２２（ｔｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、２．４Ｈｚ、０．７Ｈ、回転異性体）、７．１１（ｄｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、５．２Ｈｚ、０．７Ｈ、回転異性体）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．３６〜４．０４（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、１．７３〜１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、６．３Ｈ、回転異性体）、１．４５（ｓ、２．７Ｈ、回転異性体）。
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−（４−ピペリジル）アセトアミド塩酸塩
【０３８７】
【化１２４】
2016520115.tif 000151
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素の溶液中に取り、室温で９０分間撹拌した。過剰な塩化水素および溶媒を真空で除去し、得られた固体をＤＣＭで２回洗浄して塩酸の痕跡を除去して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−（４−ピペリジル）アセトアミド塩酸塩（１．５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、定量的）をオフホワイトの固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：９．９６〜９．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．２６（ｍ、１Ｈ、回転異性体）、７．２５〜７．１７（ｍ、０．５Ｈ、回転異性体）、７．０６〜７．０１（ｍ、０．５Ｈ、回転異性体）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．３６〜４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ２３．２Ｈｚ、１３．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．２５ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８８】
上記の手順で生成した化合物は、以下に例示するような、本発明の化合物を生成する反応に関与しうる。
実施例１：上記の手順Ｂで生成した化合物は、Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン、式（Ｉ）の化合物、の調製に使用することができる。
【０３８９】
【化１２５】
2016520115.tif 000152
１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（２２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に加えた。モレキュラーシーブを加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた反応混合物を４０℃、１．０ｍＬ／ｍｉｎで、１０％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔカートリッジを用いたＨ−Ｃｕｂｅを通過させた。粗物質を、０％ＤＣＭ−ヘプタンで勾配を２５％ＤＣＭに増加させながら溶出し、その後０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで勾配を１０％ＭｅＯＨに増加させながら溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する留分を混ぜ合わせ、真空で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。この物質を、０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで勾配を５％ＭｅＯＨにしながら溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２８％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．１２（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ９．１Ｈｚ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、４．０７〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９７〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．２４ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９０】
実施例２：実施例１の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物、Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン、の調製において出発物質として使用されうる。
【０３９１】
【化１２６】
2016520115.tif 000153
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および水（０．０１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）中のホルムアルデヒド溶液（３６．５〜３８％）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩放置攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、生成物の形成を確認した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗油状物を得た。この粗物質を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ洗浄液、続いてＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３、を用いたＳＣＸによる精製によって生成物を溶出して、無色の油状物を得た。得られた無色の油状物を１：１のＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏに溶解させ、溶媒を真空で除去して、Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（１８．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、７７％）を白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．１４（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０〜７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ９．１Ｈｚ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７〜４．１１（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．２４〜３．１６（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、２．８５〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１１〜１．９３（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．２３ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９２】
実施例３：実施例１の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物の調製において出発物質として使用されうる。
【０３９３】
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］アセトアミド
【０３９４】
【化１２７】
2016520115.tif 000154
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］アセトアミドは、Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）から、当業者に周知のアセチル化法を用いて調製した。粗生成物を、ＤＣＭ中０％メタノールで勾配を１０％メタノールにしながら溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］アセトアミド（１８．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．１０〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９２〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６９〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．６１〜６．５９（ｍ、１Ｈ）、４．９９〜４．８９（ｍ、０．６Ｈ、回転異性体）、４．８５（ｓ、０．８Ｈ、回転異性体）、４．７５（ｓ、１．２Ｈ、回転異性体）、４．１２〜４．０２（ｍ、２．４Ｈ、回転異性体を含む）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．３５〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、１．２Ｈ、回転異性体）、２．０７（ｓ、１．８Ｈ、回転異性体）、２．１４〜１．８４（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．６５ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９５】
実施例４：上記の手順Ａおよび手順Ｅで生成した化合物は、Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−［１−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン、式（Ｉ）の化合物の調製に使用することができる。
【０３９６】
【化１２８】
2016520115.tif 000155
Ｎ−［１−（１−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル）−４−ピペリジル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド
【０３９７】
【化１２９】
2016520115.tif 000156
５０ｍＬ丸底フラスコに、１，４−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−（４−ピペリジル）アセトアミド（４０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３．０ｍＬ）を加え、反応を１００℃で一晩還流させた。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水（５×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、Ｎ−［１−（１−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル）−４−ピペリジル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド（４８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、９０％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．９４ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ５３６．２／５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［１−［１−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル］−４−ピペリジル］アセトアミド
【０３９８】
【化１３０】
2016520115.tif 000157
１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１４ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸、ピナコールエステル（２８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、水（３．３ｍＬ）、エタノール（３．３ｍＬ）、およびトルエン（３．３ｍＬ）を加え、反応を１０分間窒素流で脱気した。次いで、Ｎ−［１−（１−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル）−４−ピペリジル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アセトアミド（４８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４０分間マイクロ波加熱した。反応を真空で濃縮し、次いでＤＣＭ中に取った。有機層を水で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、濃縮した。得られた褐色の油状物を、ヘプタン中０％酢酸エチルを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって、勾配を１００％酢酸エチルに増加させながら精製して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［１−［１−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル］−４−ピペリジル］アセトアミド（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２９％）を得た。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．８１ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−［１−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン
【０３９９】
【化１３１】
2016520115.tif 000158
丸底フラスコに、フェニル］メチル］−Ｎ−［１−［１−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル］−４−ピペリジル］アセトアミド（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）を加え、反応物を週末にかけて室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル中０％メタノールを用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって、勾配を２０％メタノールに増加させながら精製して、Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−［１−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン（２３．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１９％）を得た。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．１７ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：９．４４（ｄ、Ｊ０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ５．７Ｈｚ、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ９．２Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．５２〜６．５３（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７〜４．１０（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．３５〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９２〜２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．０７（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、１．７７〜１．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０４００】
実施例５：実施例１と同じ方法で、しかし異なる条件を用いて、式（Ｉ）の化合物を、以下に示す一般的方法Ａ１によって調製することができる。一般的方法Ａ１は、手順Ｂまたは化合物を生成する他の適切な方法によって調製された化合物を用いて実行されうる。
一般的方法Ａ１
【０４０１】
【化１３２】
2016520115.tif 000159
１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−４−アミン
【０４０２】
【化１３３】
2016520115.tif 000160
１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４４ｕＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１４．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸカートリッジに充填し、２カラム体積のメタノールで洗浄し、次いで２カラム体積のメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。次いで、メタノール中のアンモニアを真空で除去して粗油状物を得て、これを分取ＬＣＭＳによって精製してギ酸塩を得た。次いで、これをメタノールに溶解させて炭酸塩カラムに装填し、これを２カラム体積のＭｅＯＨで溶出して、１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−４−アミン（１６．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１０％）の遊離塩基を生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ／ｐｐｍ：８．２６（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５〜８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９８〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４．０４（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．２３〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．７７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法１：ＲＴ：２．８３ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０３】
以下に表３−１から表３−３に示す化合物を、一般的方法Ａ１の反応スキームに示されるアルデヒドを変えることによって同様に調製した。
【０４０４】
【０４０５】
【表３−１】
2016520115.tif 000161
【０４０６】
【表３−２】
2016520115.tif 000162
【０４０７】
【表３−３】
2016520115.tif 000163
【０４０８】
アルデヒドではなくケトンが使用される場合には、さらなる活性化としてルイス酸と反応する必要がありうる、例えば：
ラセミＮ−［１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン
【０４０９】
【化１３４】
2016520115.tif 000164
１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−トリフルオロメチルアセトフェノン（０．０５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．６ｍＬ）中で４Åモレキュラーシーブと混ぜ合わせた。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩攪拌した。反応を８０℃で２０分間マイクロ波加熱した。さらに４−フルオロ−２−トリフルオロメチルアセトフェノン（０．０５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃で１時間マイクロ波加熱した。メタノール（１．６ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２４．５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で作成し、これにマイクロ波の反応溶液を加えた。反応を室温でさらに１時間撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（２４．５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１時間攪拌した後、水を加えて急冷した。反応混合物をＤＣＭ中に抽出し、有機層と水層を疎水性フリットによって分離した後、真空で濃縮した。粗油状物を分取ＬＣＭＳによって精製して、Ｎ−［１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（５．２ｍｇ、０．０１０４ｍｍｏｌ、６．４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．０９〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９３〜７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．０４〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．０８（２Ｈ）、２．６６〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．１６（ｍ（ｂｒ）、１Ｈ）、１．９２〜１．８５（ｍ（ｂｒ）、１Ｈ）、１．７３〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ方法１：ＲＴ：３．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１０】
実施例６
【０４１１】
実施例２と同じ方法で、しかし異なる条件を用いて、式（Ｉ）の化合物を、以下に示す一般的方法Ａ２によって調製することができる。一般的方法Ａ２は、出発物質として手順Ｂによって調製された化合物、または、出発物質を生成する他の適切な方法によって調製された化合物を用いて実行されうる。
一般的方法Ａ２
【０４１２】
【化１３５】
2016520115.tif 000165
Ｎ−メチル−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−４−アミン
【０４１３】
【化１３６】
2016520115.tif 000166
１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４４．３ｕＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１４．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を完了（ＬＣＭＳ）まで攪拌した。水（０．０９ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）中のホルムアルデヒド溶液（３６．５〜３８％）を反応混合物に加え、反応を一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１４．７２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。完了時に、反応混合物をＳＣＸカートリッジに充填し、２カラム体積のメタノールで洗浄した後、メタノール中の２カラム体積の２Ｎアンモニアで溶出した。次いで、メタノール中のアンモニアを真空で除去し、粗生成物を分取ＬＣＭＳによって精製して、Ｎ−メチル−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン−４−アミン（３１．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．１４（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ＡＡ'ＢＢ'、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ＡＡ'ＢＢ'、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９〜４．１２（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．２５〜３．１７（ｄｔ、Ｊ１２．０Ｈｚ、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔｔ、Ｊ１１．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１３〜１．９５（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．２８ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１４】
以下に表４−１から表４−２に示す化合物を、一般的方法Ａ２の反応スキームに示されるアルデヒドを変えることによって同様に調製した。
【０４１５】
【０４１６】
【表４−１】
2016520115.tif 000167
【０４１７】
【表４−２】
2016520115.tif 000168
【０４１８】
実施例７
実施例２と同じ方法で、しかし異なる条件を用いて、式（Ｉ）の化合物を、以下に示す一般的方法Ａ３によって調製することができる。一般的方法Ａ３は、出発物質として手順Ｂによって調製された化合物、または、出発物質を生成する他の適切な方法によって調製された化合物を用いて実行されうる。当業者であれば、工程ｉ）だけを１当量のアルデヒドで行う場合には、当該手順を使用して第二級アミン生成物を得ることができることを理解するであろう。
【０４１９】
一般的方法Ａ３
【０４２０】
【化１３７】
2016520115.tif 000169
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチル−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］アミン
【０４２１】
【化１３８】
2016520115.tif 000170
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（１３５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロピリジン−３−カルバルデヒド（６３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で７２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水溶液）で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空で濃縮した。ヘプタン中１０％酢酸エチルを用いて勾配を８０％酢酸エチルに増加させ、続いてメタノール中２％ＤＣＭを用いて勾配を１０％メタノールに増加させた、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、粗生成物を褐色の油状物として得た。さらに分取ＬＣＭＳによる精製を行って、Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）メチル］−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２６％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ／ｐｐｍ：８．２５（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２〜８．１４（ｄｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、３ＪＨＦ１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４〜７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９７〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４．０３（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔｔ、Ｊ１０．７Ｈｚ、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４〜２．１７（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、１．８７〜１．７６（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法１：ＲＴ：２．８９ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）メチル］−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（１５３．ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に取り、水（０．０５ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）中のホルムアルデヒド溶液（３６．５〜３８％）および酢酸（０．２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１８．６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した後、ＬＣＭＳによって分析した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の飽和溶液で急冷した後、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を混ぜ合わせ、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過した後、真空で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を分取ＬＣＭＳによって精製して、ギ酸塩：（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）メチル−メチル−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］ギ酸アンモニウム（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２０〜８．０６（ｍ、３Ｈ）、７．９３〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２〜４．１５（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．２８〜３．１９（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．０６〜２．９６（ｍ（ｂｒ）、１Ｈ）、２．４５（３Ｈ）、２．１９〜２．００（ｍ（ｂｒ）、４Ｈ）。
ＭＳ方法１：ＲＴ：２．４８ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２２】
以下に表５−１から表５−６に示す化合物を、一般的方法Ａ３の反応スキームに示されるアルデヒドを変えることによって同様に調製した。表４−１から表４−２の化合物が、一般的方法Ａ３に対して示されているスキームの最終化合物にあるようなＮ−メチルを有しない場合、当該化合物は、一般的方法Ａ３の工程ｉ）を実行し、かつ、第２の工程、つまり工程ｉｉ）を実行しないことによって得られた。Ｎ−メチル−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミンなどの第二級アミン出発物質を使用する場合には、工程ｉ）だけを使用して最終生成物を得ることができる。
【０４２３】
【０４２４】
【表５−１】
2016520115.tif 000171
【０４２５】
【表５−２】
2016520115.tif 000172
【０４２６】
【表５−３】
2016520115.tif 000173
【０４２７】
【表５−４】
2016520115.tif 000174
【０４２８】
【表５−５】
2016520115.tif 000175
【０４２９】
【表５−６】
2016520115.tif 000176
【０４３０】
実施例８
【０４３１】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す一般的方法Ａ４によって調製することができる。
一般的方法Ａ４
【０４３２】
【化１３９】
2016520115.tif 000177
２−フルオロ−５−［［［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］アミノ］メチル］ベンゾニトリル（１７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、水（５．０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）中のホルムアルデヒド溶液（３６．５〜３８％）とギ酸（５．０ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させた。次いで、反応を８０℃で１．５時間加熱した。反応を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水溶液）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わさった有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水溶液）でさらに３回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、真空で濃縮して、０．１０８ｇの粗生成物を得た。分取ＬＣＭＳによる精製を行って、２−フルオロ−５−［［メチル−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］アミノ］メチル］ベンゾニトリル（３６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、２０％）のギ酸塩を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜４．１４（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．２６〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｔｔ、Ｊ１１．３Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１４〜１．９７（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ方法１：ＲＴ：２．６０ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３３】
以下に表５−１から表５−６に示す化合物を、一般的方法Ａ４によって同様に調製した。
【０４３４】
【表６】
2016520115.tif 000178
【０４３５】
実施例９
【０４３６】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す一般的方法Ｂによって調製することができる。一般的方法Ｂは、出発物質として手順Ａおよび手順Ｄによって調製された化合物、または、出発物質を生成する他の適切な方法によって調製された化合物を用いて実行されうる。
一般的方法Ｂ
【０４３７】
【化１４０】
2016520115.tif 000179
１−（６−クロロ−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−アミン
【０４３８】
【化１４１】
2016520115.tif 000180
３，６−ジクロロ−４，５−ジメチル−ピリダジン（１５３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）に加え、１２０℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費および所望の質量を有する生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷えるまでそのままにしておき、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、水（２×２０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の粗油状物を得た。この粗物質を、ヘプタン中０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって、勾配を３０％ＥｔＯＡｃにしながら精製した。生成物を含有する留分を混ぜ合わせ、減圧下で濃縮して、１−（６−クロロ−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−アミン（１１３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３０％）を白色の固体として得た。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．３７ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１−［４，５−ジメチル−６−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−アミン
【０４３９】
【化１４２】
2016520115.tif 000181
１−（６−クロロ−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−アミン（２５１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸、ピナコールエステル（１８２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１８５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭｅ：ＥｔＯＨ：Ｈ２０（４：２：１）（３．５ｍＬ）に加えた。反応混合物を脱気し、還流で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０％）で溶出した。溶出液を減圧下で濃縮して、暗褐色の粗油状物を得た。この粗物質を、ヘプタン中０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって、勾配を３０％ＥｔＯＡｃにしながら精製して、ガム状物を得た。生成物を、さらに、ＭｅＯＨで洗浄し続いて２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨで溶出するＳＣＸによって精製して、１−［４，５−ジメチル−６−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−アミン（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２０％）をガム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：７．９〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．５９〜７．５１（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．７３（Ｓ、３Ｈ）、３．６３〜３．５５（ｄ（ｂｒ）、２Ｈ）、２．９３〜２．８３（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、２．７３〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９４〜１．８７（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、１．８０〜１．６８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．２６ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４０】
当業者であれば、上記のボロン酸の鈴木・宮浦クロスカップリングに代わるものとして利用可能ないくつかの代替的な金属媒介クロスカップリング反応、例えば、スティルもしくは熊田カップリング、または根岸もしくは檜山もしくはヘック・松田カップリングがあることを理解するであろう。
【０４４１】
以下に表６に示す化合物を、一般的方法Ｂを変更することによって同様に調製した。
【０４４２】
【０４４３】
【表７】
2016520115.tif 000182
【０４４４】
実施例１０
【０４４５】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す一般的方法Ｃによって調製することができる。一般的方法Ｃは、出発物質として手順Ｂによって調製された化合物を用いて実行されうる、または、出発物質を生成する他の適切な方法を使用しうる。
一般的方法Ｃ
【０４４６】
【化１４３】
2016520115.tif 000183
２−［［メチル［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］アミノ］メチル］ベンゾニトリル
【０４４７】
【化１４４】
2016520115.tif 000184
Ｎ−メチル−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（８８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中で混ぜ合わせ、室温で４日間撹拌した。反応溶媒を蒸発させ、物質を水と酢酸エチルの間で分配し、生成物を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、真空で濃縮して、粗生成物を褐色がかった橙色のガム状物として得た。粗物質を、１００％ＤＣＭを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって、勾配をＤＣＭ中５％メタノールにしながら精製して、生成物を溶出した。真空での濃縮を行って、２−［［メチル［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］アミノ］メチル］ベンゾニトリル（１０９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６７％）を黄色のガム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．１４（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１〜７．８１（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４〜７．８１（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．４１〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９〜４．１３（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．２４〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９１〜２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１６〜１．９８（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ方法１：ＲＴ：２．５２ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４８】
以下に表７に示す化合物を、一般的方法Ｃで使用される臭化物を変えることによって同様に調製した。
【０４４９】
【表８】
2016520115.tif 000185
【０４５０】
実施例１１
【０４５１】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す一般的方法Ｄによって調製することができる。一般的方法Ｄは、出発物質として手順Ｂによって調製された化合物を用いて実行されうる、または、出発物質を生成する他の適切な方法を使用しうる。
一般的方法Ｄ
【０４５２】
【化１４５】
2016520115.tif 000186
４−フルオロ−Ｎ−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５３】
【化１４６】
2016520115.tif 000187
１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（２９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）中に取り、０℃に冷却した。４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を分けて添加し、混合物をゆっくりと室温まで温めながら１時間撹拌した。混合物を室温でさらに１時間放置攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に希釈し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、２５０ｍｇの粗生成物を黄色の状物油として得た。ヘプタン中３０％酢酸エチルを用いて勾配を１００％酢酸エチルにするシリカカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、２５０ｍｇの黄色の粗油状物を得た。４０ｍｇの粗油状物を分取ＬＣＭＳによって精製した。生成物を含有する留分を蒸発乾固させた後、さらに真空オーブン中で２時間乾燥させて、４−フルオロ−Ｎ−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１８ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．３８（ｄｄ、Ｊ８．９Ｈｚ、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９〜８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ８．９Ｈｚ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ（ｂｒ）、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９７〜３．９１（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．６３〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．７８（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法１：ＲＴ：３．７５ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５４】
【化１４７】
2016520115.tif 000188
４−フルオロ−Ｎ−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に取り、０℃に冷却した。水素化ナトリウム６０％インオイル（１５．４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をこの温度で４０分間撹拌し、この時点でヨードメタン（７０ｕＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を室温になるまでそのままにしておき、次いで、室温で一晩放置撹拌した。反応を、水を加えて急冷した後、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を混ぜ合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発乾固させて、粗生成物をオレンジ色の固体として得た。ヘプタン中の酢酸エチルを用いて勾配を１００％酢酸エチルにするシリカカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、６０ｍｇの黄色の油状物を得た。分取ＬＣＭＳでさらに精製を行って、４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２６．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、９．０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．２９（ｄｄ、８．８Ｈｚ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．９１〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ９．０Ｈｚ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８〜４．１１（ｍ（ｂｒ）、３Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．３２〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｑｄ、Ｊ１２．３Ｈｚ、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法１：ＲＴ：３．９７ｍｉｎ、ｍ／Ｚ  ５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５５】
以下に表８に示す化合物を、一般的方法Ｄで使用される塩化スルホニルを変えることによって同様に調製した。
【０４５６】
【表９−１】
2016520115.tif 000189
【０４５７】
【表９−２】
2016520115.tif 000190
【０４５８】
実施例１２
【０４５９】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す一般的方法Ｅによって調製することができる。一般的方法Ｅは、出発物質として手順Ｂによって調製された化合物を用いて実行されうる、または、出発物質を生成する他の適切な方法を使用しうる。
【０４６０】
一般的方法Ｅ
【０４６１】
【化１４８】
2016520115.tif 000191
１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］尿素
【０４６２】
【化１４９】
2016520115.tif 000192
乾燥したガラス製品の中で、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（０．０５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。懸濁液を０℃に冷却し、これに４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．０４ｍＬ、０．２５００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を０℃で撹拌した後、室温で一晩撹拌した。オフホワイトの沈殿物が形成された。反応を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。次いで、白色の固体を真空オーブン中で一晩乾燥させて、１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］尿素（５７．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：８．１９（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５〜７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９〜３．８２（ｍ（ｂｒ）、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．３４〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．７１（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．４８ｍｉｎ、ｍ／Ｚ  ５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１−［１−［１−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル］−４−ピペリジル］尿素
【０４６３】
【化１５０】
2016520115.tif 000193
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ−メチル−１−［１−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン（９４７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液（４Å  ＭＳで乾燥した）に、０℃で、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．４２ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応をこの温度で３０分間撹拌した後、室温で４時間撹拌した。反応を飽和含水重炭酸ナトリウムで急冷し、ＤＣＭで希釈した。混合物を相分離器に通し、水層をＤＣＭで数回再抽出し、有機層を混ぜ合わせて濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル中０％メタノールを用いて勾配を酢酸エチル中２０％メタノールに増加させたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１−［１−［１−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−イル］−４−ピペリジル］尿素（９２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、５９．５％収率）を黄色の固体として得た。次いで、生成物を真空オーブン中で４日間乾燥させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ９．０Ｈｚ、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３９〜４．３１（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、３．４７〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．１６〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜１．９２（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法１：ＲＴ：３．４１ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ５２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
また、同様にして次のものを調製した：
３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］尿素
【０４６４】
【化１５１】
2016520115.tif 000194
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．１７〜８．０７（ｍ、３Ｈ）、７．９２〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１〜４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜４．１６（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．４０〜３．３０（ｔ、Ｊ１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜１．９１（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法１：ＲＴ：３．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
また、同様にして次のものを調製した：
１−［１−［４，５−ジメチル−６−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリダジン−３−イル］−４−ピペリジル］−３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−尿素
【０４６５】
【化１５２】
2016520115.tif 000195
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：８．１５〜８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８〜４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７４〜３．６７（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０３〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法１：ＲＴ：３．６３ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６６】
また、以下に表９−１から表９−２に示す化合物を、一般的方法Ｅで使用されるイソシアネートを変えることによって同様に調製した。
【０４６７】
【表１０−１】
2016520115.tif 000196
【０４６８】
【表１０−２】
2016520115.tif 000197
【０４６９】
【表１０−３】
2016520115.tif 000198
【０４７０】
【表１０−４】
2016520115.tif 000199
【０４７１】
【表１０−５】
2016520115.tif 000200
【０４７２】
【表１０−６】
2016520115.tif 000201
【０４７３】
イソシアネートを容易に商業的に入手できない場合には、当業者に周知のさまざまな方法によってその場で調製することができ、例えば、同様にして次のものを調製した：
１−［１−［４，５−ジメチル−６−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリダジン−３−イル］−４−ピペリジル］−１−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−イル］尿素
【０４７４】
【化１５３】
2016520115.tif 000202
トルエン（４ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−カルボン酸（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１３７．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間撹拌した後、１００℃まで加熱し、この温度に２時間維持した。トルエン（４ｍＬ）中の１−［４，５−ジメチル−６−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、１００℃で撹拌を３０分間続けた。反応を真空で濃縮した後、酢酸エチル中０％メタノールを用いて勾配を８０％メタノールにしたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を含有する留分を真空で濃縮した。さらに分取ＬＣ／ＭＳによる精製を２回繰り返して、１−［１−［４，５−ジメチル−６−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリダジン−３−イル］−４−ピペリジル］−１−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−４−イル］尿素（４．０ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ、１０．５％）のギ酸塩を無色の油状物として得た。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．３９ｍｉｎ、ｍ／Ｚ  ４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
同様にして次のものを調製した：
１−［１−［４，５−ジメチル−６−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリダジン−３−イル］−４−ピペリジル］−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］尿素
【０４７５】
【化１５４】
2016520115.tif 000203
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１，１'−カルボニルジイミダゾール（５５．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−トリフルオロメチル−１−シクロプロピルアミン（０．０３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密封し、反応を室温で３日間放置撹拌した。この後、４Ａ  ＭＳを添加し、続いて１−［４，５−ジメチル−６−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−アミン（２８．ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に添加した。反応を室温で１時間撹拌した後、飽和含水ＮａＨＣＯ３を加えて急冷した。有機層と水層を分離し、反応混合物をＤＣＭ×３で抽出し、混ぜ合わさった有機抽出物を真空で濃縮して粗物質を得た。その後、これを、酢酸エチル中０％メタノールを用いて勾配を１０％メタノールにしたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を含有する留分を真空で濃縮した。さらに分取ＬＣＭＳによる精製を行って、１−［１−［４，５−ジメチル−６−（２−メチルピラゾル−３−イル）ピリダジン−３−イル］−４−ピペリジル］−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］尿素（１２ｍｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ、２８．１％収率）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：７．５８（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２１〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１６〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．６０（ｍ、２Ｈ）．１．３９〜１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．１９〜１．１４（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．３５ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７６】
実施例１３
【０４７７】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す一般的方法Ｆによって調製することができる。一般的方法Ｆは、出発物質として手順Ｂによって調製された化合物を用いて実行されうる、または、出発物質を生成する他の適切な方法を使用しうる。
【０４７８】
一般的方法Ｆ
【０４７９】
【化１５５】
2016520115.tif 000204
［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］ギ酸アンモニウム
【０４８０】
【化１５６】
2016520115.tif 000205
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２４ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７．７１ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、窒素で脱気し、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却した後、真空で濃縮した。粗物質を分取ＬＣＭＳによって精製して、ギ酸塩：［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］−４−ピペリジル］ギ酸アンモニウム（１１．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１３％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ／ｐｐｍ：８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５〜７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０２〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜４．０１（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８５〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３９〜３．３４５（ｍ、２Ｈ）、２．１７〜２．１１（ｍ（ｂｒ）、２Ｈ）、１．９７〜１．８６（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ方法２：ＲＴ：４．４２ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８１】
以下に表１０−１から表１０−６に示す化合物を、一般的方法Ｆで使用されるハロゲン化アリールを変えることによって同様に調製した。
【０４８２】
【表１１】
2016520115.tif 000206
【０４８３】
実施例１４
【０４８４】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す一般的方法Ｇによって調製することができる。示したのは、Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピロリジン−３−アミンを調製するための手順である。
【０４８５】
一般的方法Ｇ
【０４８６】
【化１５７】
2016520115.tif 000207
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル−メチル−アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート
【０４８７】
【化１５８】
2016520115.tif 000208
炭酸カリウム（１．０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６４２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で一晩撹拌した。炭酸カリウムを濾別し、濾液を濃縮し、ヘプタン中０％酢酸エチルで溶出し勾配を５０％酢酸エチルにしたシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−フルオロ−２−トリフルオロメチル）フェニル］メチル−メチル−アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（７５１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、８０％収率）を油状物として得た。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．５１ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ３９９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−３−アミン
【０４８８】
【化１５９】
2016520115.tif 000209
トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ、２３．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル−メチル−アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（７５１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状物を、ＭｅＯＨを用いるＳＣＸカートリッジに充填した後、２カラム体積のメタノールを用いて洗浄し、続けてメタノール溶液中２カラム体積の１Ｍアンモニアで溶出した。次いで、留分を濃縮して、Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−３−アミン（４２１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、７６％）を油状物として得た。これは直接次の反応で使用された。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．０９ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（４−クロロフタラジン−１−イル）−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−３−アミン
【０４８９】
【化１６０】
2016520115.tif 000210
ＮＭＰ（５ｍＬ）中に１，４−ジクロロフタラジン（３３４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−３−アミン（４２１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、およびカリウム炭酸塩（２４１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を含有する溶液を調製し、８０℃で一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、水を反応混合物に加えた。この時点で、混合物の混濁が観察された。ＮＭＰと水の混合物を酢酸エチルで数回抽出した後、有機層を真空で濃縮して、粗生成物を得た。この粗物質を、ヘプタン中１０％酢酸エチルで溶出し勾配を６０％酢酸エチルにしたシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−クロロフタラジン−１−イル）−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−３−アミン（２２６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３３．８％収率）を油状物として得た。これは直接次の反応で使用された。
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピロリジン−３−アミン
【０４９０】
【化１６１】
2016520115.tif 000211
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（５３６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロフタラジン−１−イル）−Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−３−アミン（２２６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で混ぜ合わせた。当該バイアルは密封し、窒素で洗い流した。また、トルエン（１．８ｍＬ）、エタノール（０．６０ｍＬ）、および水（０．６０ｍＬ）の溶液を調製し、脱気した後、マイクロ波バイアルに移した。次いで、反応を１５０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、粗生成物を得た。この物質を、ＤＣＭ中、メタノール中０％２Ｍ  ＮＨ３で溶出し勾配をメタノール中５％２Ｍ  ＮＨ３にしたシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状物を得た。この油状物をさらに分取ＬＣＭＳによって精製した。所望の生成物を含有する留分を混ぜ合わせ、濃縮した。生成物をＳＣＸカートリッジによって脱塩した。生成物を装填し、メタノールで洗浄した後、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出して、Ｎ−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピロリジン−３−アミン（１０８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ／ｐｐｍ：８．４１〜８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．９５〜７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ９．２Ｈｚ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３〜４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ１０．４Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１７〜２．０６（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ方法１：ＲＴ：３．６６ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９１】
以下に表１１に示す化合物を、一般的方法Ｇに使用されるイソシアネートを変えることによって同様に調製した。
【０４９２】
【表１２】
2016520115.tif 000212
【０４９３】
実施例１５
【０４９４】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す一般的方法Ｈによって調製することができる。
【０４９５】
一般的方法Ｈ
【０４９６】
【化１６２】
2016520115.tif 000213
Ｎ−［［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン
【０４９７】
【化１６３】
2016520115.tif 000214
Ｎ−［［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（３６ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（噴霧乾燥した）（６４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（乳棒と乳鉢で粉砕した）、および１８−クラウン−６（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をスルホラン（１ｍＬ）に加え、マイクロ波バイアル中、２２０℃で７時間加熱した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）中に取り、濾過した。濾液をＴＢＭＥ（×２）で抽出し、混ぜ合わさった抽出物を水（×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した後、分取ＨＰＬＣによって精製し、カーボネートカートリッジに通して、Ｎ−［［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミンを部分的ギ酸塩として得た（４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ／ｐｐｍ：８．４８（ｔ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、０．７８Ｈ）、８．０５〜８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９８〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．２４〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１６〜２．００（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ方法２：ＲＴ：１．２４ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９８】
同様にして次のものを調製した：
Ｎ−［［６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン
【０４９９】
【化１６４】
2016520115.tif 000215
Ｎ−［［６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン（９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２５％）の部分的ギ酸塩（ＮＭＲにより４３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ／ｐｐｍ：８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、０．４３Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５〜７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９７〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．７６（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ方法１：ＲＴ：２．５８ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］−１−［４−（２−メチルピラゾル−３−イル）フタラジン−１−イル］ピペリジン−４−アミン
【０５００】
【化１６５】
2016520115.tif 000216
４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１２％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ／ｐｐｍ：８．３１（ｔ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３〜７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８７〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、４．００〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．１６〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．６７（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ方法１：ＲＴ：２．７１ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０１】
実施例１６
【０５０２】
本発明の化合物のインビトロ生物学的評価は、以下に詳述した手順を用いて行った。手順は、ヘッジホッグシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の活性データを提供する。活性は、以下の表１２にＩＣ５０値として表される。
【０５０３】
ＧｌｉレポーターＮＩＨ３Ｔ３細胞株（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を供給者の推奨に従って成長させた。簡単に述べると、細胞を増殖培地（１０％ウシ血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、および５００ｇ／ｍＬのジェネティシンが追加されたＤＭＥＭ）中に維持し、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。細胞を継代するために、０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡを添加する前に、まず細胞をリン酸緩衝生理食塩水ですすいだ。新鮮な増殖培地を添加し、細胞を遠心分離管に移し、遠心分離し、適切な細胞密度で再懸濁した。
【０５０４】
ＧｌｉレポーターＮＩＨ３Ｔ３細胞株は、増殖培地（ジェネティシンなし）において、２０，０００細胞／ウェルで、９６ウェル型ポリ−Ｄ−リジンコート白色透明底全域ＴＣプレートに播種した。３つのウェルは、無細胞の対照群として培地のみを残した。次いで、細胞を５％ＣＯ２中、３７℃で２４時間培養した。
【０５０５】
試験化合物の連続希釈物を１００％ＤＭＳＯ中で調製した。各ウェルから１０μｌの化合物またはＤＭＳＯを、無菌の、０．５ｍｌ深ウェル円錐底９６ウェルプレート（中間プレート）にピペットで入れた。次いで、１９０μｌの温めたアッセイ培地（０．５％ウシ血清、１％非必須アミノ酸、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシンが追加されたＯｐｔｉ−ＭＥＭ）を各ウェルに加え、電子ピペットによって１８０μｌで５回混合して、化合物溶液の均一性を確保した。この１：２０希釈は、５％ＤＭＳＯ、９５％アッセイ培地に５０μＭの最高濃度を与える。１０μｌを、中間プレートの各ウェルから第２の深ウェル無菌プレートにピペットで移した。次いで、４９０μｌの温かいアッセイ培地を各ウェルに加え、３００μｌで５回混合した。これは、０．１％ＤＭＳＯに１μＭの最終最大濃度を与える。
【０５０６】
２４時間の培養後、培地を注意深くピペットで除去し、三つ揃いの４５μｌの化合物希釈液に置き換えた。これを、５％ＣＯ２中、３７℃で１時間培養した。１時間後、５μｌの１０μｇ／ｍＬ組換えマウスソニックヘッジホッグ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社）を各ウェルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２でさらに２４時間培養した。
【０５０７】
２４時間後、プレートを培養器から取り出し、２０分間室温に放置順応させた。次いで、５０μｌのＯｎｅＧＬＯアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を各ウェルに加え、プレートをさらに３０分間静かに振った。次いで、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）上でプレートの発光を読み取った。
【０５０８】
本発明の特定の化合物に対するインビトロ生物学的データの結果を以下の表１２に示す。この表は、「＋」、「＋＋」、および「＋＋＋」のように化合物のＩＣ５０値に基づいて特徴付けされた各化合物のヘッジホッグ経路阻害活性を示している。カテゴリ「＋」は、ＩＣ５０が２００ｎＭ〜２μＭである化合物を指す。カテゴリ「＋＋」は、ＩＣ５０が１０ｎＭ〜２００ｎＭである化合物を指す。カテゴリ「＋＋＋」は、ＩＣ５０が＜１０ｎＭである化合物を指す。
【０５０９】
【表１３−１】
2016520115.tif 000217
【０５１０】
【表１３−２】
2016520115.tif 000218
【０５１１】
【表１３−３】
2016520115.tif 000219
【０５１２】
【表１３−４】
2016520115.tif 000220
【０５１３】
【表１３−５】
2016520115.tif 000221
【表１３−６】
2016520115.tif 000222
【０５１４】
本発明の特定の化合物に対するインビトロ生物学的評価のさらなる結果を以下の表１３−１から表１３−６に示す。この表は、「＋」、「＋＋」、および「＋＋＋」のように化合物のＩＣ５０値に基づいて特徴付けされた各化合物のヘッジホッグ経路阻害活性を示している。カテゴリ「＋」は、ＩＣ５０が＞２００ｎＭである化合物を指す。カテゴリ「＋＋」は、ＩＣ５０が１０ｎＭ〜２００ｎＭである化合物を指す。カテゴリ「＋＋＋」は、ＩＣ５０が＜１０ｎＭである化合物を指す。アッセイの上限濃度内のＩＣ５０値を示さなかった化合物は、「−」で示されている。
【０５１５】
【表１４−１】
2016520115.tif 000223
【０５１６】
【表１４−２】
2016520115.tif 000224
【０５１７】
【表１４−３】
2016520115.tif 000225
【０５１８】
【表１４−４】
2016520115.tif 000226
【０５１９】
【表１４−５】
2016520115.tif 000227
【０５２０】
【表１４−６】
2016520115.tif 000228
【０５２１】
【表１４−７】
2016520115.tif 000229
【０５２２】
本発明の化合物の具体例をそれぞれのＩＣ５０値と共に以下の表１４-１から表１４−７に示してある。
【０５２３】
【表１５】
2016520115.tif 000230
【０５２４】
熱力学的溶解度と濾過
【０５２５】
０．５ｍｇを量ってＭｉｎｉ  Ｕｎｉｐｒｅｐフィルターバイアル（Ｗｈａｔｍａｎ社、ＰＶＤＦ、０．２μｍ）に入れる。０．５ｍＬのｐＨ７．４リン酸緩衝液（０．１Ｍ）を施し、当該バイアルを室温で２４時間、６００ｒｐｍで振動させる。この期間の終わりに、溶液を濾過し、濾液のアリコートを使用して１０倍希釈物を作成する。標準は、化合物の１２５０／ｍＬ  ＤＭＳＯ原液をアセトニトリル／水（５０：５０、ｖ／ｖ）にて１２５μｇ／ｍＬおよび２．５μｇ／ｍＬに順次希釈することによって調製される。濾液および１０倍希釈物の濃度は、２つの較正基準に対する検出によって測定される。本発明の具体例に対する代表的なデータを表１５に示してある。
【０５２６】
【表１６】
2016520115.tif 000231
【０５２７】
上記のデータから、良好なＩＣ５０値に加えて、本発明の化合物は、良好な熱力学的溶解性も有することが分かる。これは、化合物が治療に使用される場合、さらなる潜在的利益を提供する。
【０５２８】
本明細書の説明およびクレームを通じて、単語「構成する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」ならびにこれらの変形は、「〜を含むがこれに限定されるものではない」という意味であり、他の部分、添加物、成分、整数、または工程を除外することを意図していない（および除外しない）。本明細書の説明およびクレームを通じて、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単数形は、複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、明細書は、単数だけでなく複数も考慮しているものと理解すべきである。
【０５２９】
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例と併せて説明した特徴、整数、特性、化合物、化学的部分、または基は、矛盾しない限り、本明細書に記載された任意の他の態様、実施形態、または実施例にも適用可能であると理解すべきである。本明細書（添付のクレーム、要約書、および図面のいずれも含む）に開示された特徴のすべて、および／または、そのように本明細書に開示された任意の方法もしくはプロセスの工程のすべては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除き、任意に組み合わせうる。本発明は、任意の前述の実施形態の詳細に限定されるものではない。本発明は、本明細書（添付のクレーム、要約書、および図面のいずれも含む）に開示された特徴の、任意の新規な特徴もしくは任意の新規な組み合わせ、または、そのように本明細書に開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の、任意の新規な工程もしくは任意の新規な組み合わせ、にまで及ぶ。
【０５３０】
読者は、本願に関連して本明細書と同時にまたはその前に提出され、かつ、本明細書と共に公衆の閲覧に供されている、すべての文書および書類に注意を向けるものであり、すべてのそのような文書および書類の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月16日(2016.2.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物であって、
【化１】
2016520115.tif 000272
式中、
「ｈｅｔ」は、置換または非置換のアジリジニレン、アゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、およびアゼパニレンから選択される；
【化２】
2016520115.tif 000273
は、
【化３】
2016520115.tif 000274
である；
ここで、隣接する２つのＲ４基は、両方ともＣ１−６アルキルであるか、または、両方とも、結合する原子と共に環を形成して８〜１２個の原子の縮合二環系を形成し、２つのＲ４基によって形成される環は、４、５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭素環、または、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する４、５、６、７、もしくは８個の原子を有する飽和もしくは不飽和複素環である；
Ｌは、結合手、−Ｃ（ＮＲａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲ３−、および−ＳＯ２−から選択される；
Ｒ１は、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｃ１−４アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、置換または非置換Ｃ２−６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−６アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環である；
Ｒ２は、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８で表され、ここで、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、各出現時に、Ｈ、ならびに、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択され、
または、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、炭素環、および複素環から選択される；
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される；
ＲａおよびＲｂは、独立して、各出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ハロシクロアルキルから選択される；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ハロシクロアルキルから選択される；
ｍは、０、１、または２である；
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ３Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（Ｏ）ＯＲａから成る群から各出現時に独立して選択される１から５個の置換基を含有する；
ただし、
（１）ＬＲ２は、−ＣＯ（Ｏ）ｔＢｕでなく、かつ、
（２）Ｒ１は、
【化４】
2016520115.tif 000275
が
【化５】
2016520115.tif 000276
である場合において置換または非置換チアジアゾリニル基でない、
化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項２】
「ｈｅｔ」は、置換または非置換のピロリジニレン、ピペリジニレン、およびアゼパニレンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
「ｈｅｔ」は、置換または非置換の
【化６】
2016520115.tif 000277
から選択される、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
「ｈｅｔ」は、置換または非置換の
【化７】
2016520115.tif 000278
から選択される、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
前記式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である、
【化８】
2016520115.tif 000279
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
【化９】
2016520115.tif 000280
は、
【化１０】
2016520115.tif 000281
から選択される、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
【化１１】
2016520115.tif 000282
は、
【化１２】
2016520115.tif 000283
から選択される、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
【化１３】
2016520115.tif 000284
は、
【化１４】
2016520115.tif 000285
である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｖａ）又は式（Ｖｂ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である、
【化１５】
2016520115.tif 000286
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌは、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、および−ＳＯ２−から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、置換または非置換Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環から選択される、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、置換または非置換複素環であり、複素環部分は、置換または非置換Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ５−６ヘテロアリールから選択される、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、Ｎ−メチルアミノ、Ｍｅ２Ｎ（ＣＨ２）ＮＨ−、ニトリル、フェニル、および置換または非置換のピラゾリル、ピリジル、モルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピロリジン−イル−オン（pyrolidin-yl-one）、イミダゾリン−イル−オン（imidazolin-yl-one）、またはピリダジニルから選択されうる、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、置換または非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、およびピリミジニルである、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、置換または非置換ピラゾリルである、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、
【化１６】
2016520115.tif 000287
から選択されうる、
請求項１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、
【化１７】
2016520115.tif 000288
である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、−ＯＭｅ、−ＯＰｈ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）Ｒａ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、および−ＣＮから選択されうる、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２は、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８で表され、ここで、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、各出現時に、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、フェニル、トルエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択される、
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、すべて、メチル、トリフルオロメチル、シクロヘキサニル、およびフェニルから選択される基の１つである、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、炭素環、および複素環から選択される、
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
炭素環は、シクロアルキルおよびアリールであり、複素環は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールである、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、およびＣ５−６ヘテロアリールから選択される、
請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−１４アルキル、Ｃ１−１４ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、フェニル、トルエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択される、
請求項２１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、または、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フェニル、トルエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルから選択される、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルである、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２は、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒａ、および−ＣＮから成る群から各出現時に独立して選択される１〜５個の置換基、任意選択的に１、２、または３個の置換基によって置換される、
請求項１９〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、および−ＣＮから成る群から各出現時に独立して選択される１または２個の置換基によって置換される、
請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２は、トリフルオロメチル；−ＯＣＦ３；−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ３；メチル；フルオロ；クロロ；−ＣＮ；フルオロおよびトリフルオロメチル；フルオロおよび−ＯＣＦ３；または、フルオロおよびメチル、によって置換される、
請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２は、
【化１８】
2016520115.tif 000289
から選択される、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲａおよびＲｂのすべての出現は、水素である、
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
ＲｃとＲｄのすべての出現は、水素である、
請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
ｍは、０または１、任意選択的に０、である、
請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
式（Ｉａ）に係る化合物が、式（ＸＩＩＩ）に係る化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物であって、
【化１９】
2016520115.tif 000290
ここで、
【化２０】
2016520115.tif 000291
は、
【化２１】
2016520115.tif 000292
から選択され、
ｈｅｔは、
【化２２】
2016520115.tif 000293
であり、
ここで、
Ｒ１は、置換または非置換ピラゾリルであり、
Ｒ２は、置換または非置換フェニル、トルエニル、およびピリジニルであり、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、または−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３であり、
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ハロシクロアルキルであり、
ｍは、０または１であり、
基が置換されているとき、その基は、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒａ、およびＳＯ３Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ（Ｏ）ＯＲａから成る群から各出現時に独立して選択される１〜５個の置換基を含有し、
ＲａおよびＲｂは、独立して、各出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ハロシクロアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
前記式（Ｉａ）の化合物は、以下から選択される、
【化２３ａ】
2016520115.tif 000294
【化２３ｂ】
2016520115.tif 000295
【化２３ｃ】
2016520115.tif 000296
【化２３ｄ】
2016520115.tif 000297
【化２３ｅ】
2016520115.tif 000298
【化２３ｆ】
2016520115.tif 000299
【化２３ｇ】
2016520115.tif 000300
【化２３ｈ】
2016520115.tif 000301
【化２３ｉ】
2016520115.tif 000302
【化２３ｊ】
2016520115.tif 000303
【化２３ｋ】
2016520115.tif 000304
【化２３ｌ】
2016520115.tif 000305

請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記式（Ｉａ）の化合物は、以下から選択される、
【化２４ａ】
2016520115.tif 000306
【化２４ｂ】
2016520115.tif 000307
【化２４ｃ】
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【化２４ｄ】
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【化２４ｅ】
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【化２４ｆ】
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【化２４ｇ】
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【化２４ｈ】
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請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
医薬として使用される、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患を治療する方法に使用される、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患は、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、白血病、および血液学的悪性腫瘍である、
請求項３９に記載の使用のための化合物。
【請求項４１】
ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患は、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、Ｂ細胞リンパ腫、複数骨髄腫、脳腫瘍、食道癌、乳癌、卵巣癌、胃癌（stomach cancer）、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、中皮腫、軟組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、膵臓癌、骨癌、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、ホジキン病、皮膚黒色腫、膀胱癌、内分泌系の癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊髄軸腫瘍、子宮癌、胃癌（gastric cancer）、および胆道癌から選択される、
請求項３９または４０に記載の使用のための化合物。
【請求項４２】
前記治療が、幹細胞の生成の阻害、幹細胞の再生の阻害、ならびに、幹細胞の分化の阻害および／または調節を含む治療方法に使用される、
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、白血病、および血液学的悪性腫瘍の治療方法において、追加の抗腫瘍剤と同時に、連続的に、または別々に使用される、
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
前記治療は、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、Ｂ細胞リンパ腫、複数骨髄腫、脳腫瘍、食道癌、乳癌、卵巣癌、胃癌（stomach cancer）、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、中皮腫、軟組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、膵臓癌、骨癌、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、ホジキン病、皮膚黒色腫、膀胱癌、内分泌系の癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊髄軸腫瘍、子宮癌、胃癌（gastric cancer）、および胆道癌から選択されるヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害によって治療可能な疾患に関しうる、
請求項４３に記載の使用のための化合物。
【請求項４５】
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４６】
当該組成物は、配合剤であり、追加の薬学的活性物質を含む、
請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物の治療量を投与することを含む、治療方法。
【請求項４８】
ヘッジホッグシグナル伝達経路によって調節される疾患が、癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、白血病、および血液学的悪性疾患から選択され、それを必要とする患者に、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物の治療量を投与することを含む、
請求項４７に記載の治療方法。
【請求項４９】
前記疾患が、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、Ｂ細胞リンパ腫、複数骨髄腫、脳腫瘍、食道癌、乳癌、卵巣癌、胃癌（stomach cancer）、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、中皮腫、軟組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、膵臓癌、骨癌、骨転移、急性白血病、慢性白血病、神経膠腫、ホジキン病、皮膚黒色腫、膀胱癌、内分泌系の癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、腎細胞癌、下垂体腺腫、脊髄軸腫瘍、子宮癌、胃癌（gastric cancer）、および胆道癌から選択される、
請求項４７または４８に記載の治療方法。
【請求項５０】
幹細胞の生成を阻害し、幹細胞の再生を阻害し、ならびに、幹細胞の分化を阻害および／または調節する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物の治療量を投与することを含む、方法。
【請求項５１】
癌、肉腫、癌腫、芽細胞腫、リンパ腫、および白血病から選択される疾患の治療方法であって、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物の治療上有効量、またはその薬学的に許容できる塩を、追加の抗腫瘍剤と同時に、連続的に、または別々に、それを必要とする患者に投与することを含む、治療方法。
【請求項５２】
配合剤を提供する方法であって、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物を、抗腫瘍剤と同時に、連続的に、または別々に投与することを含む、方法。
【請求項５３】
抗腫瘍剤と組み合わせた、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
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