(57)【要約】本開示は、一般に、式Ｉの化合物（それらの塩を含む）、ならびにＧＳＫ−３に関連する障害を治療するために前記化合物を使用する組成物および方法に関する。2016535755.tif 000447        Ｉ
2016535755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2016535755.tif 000446
Ｉ
［式中：
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、（アルコキシカルボニル）アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか；
あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、水素またはアルキルであるか；
あるいはＮ（Ｒ４）（Ｒ５）は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルであり、０−４個のハロまたはアルキル置換基で置換され；
Ａｒ１は、３−ピリジニル、２−ピラジニル、４−ピリダジニル、４−ピリミジニル、４−ピラゾリル、４−イソチアゾリル、または３−イミダゾピリダジニルであり、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ジシクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）ハロアルキル、アルコキシアルキル、（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５））アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、（（アルキル）シクロアルキル）アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、テトラヒドロフラニル、（アルキル）テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、（アルキル）ジオキソラニル、（シクロアルキル）ジオキソラニル、（フェニル）ジオキソラニル、（ジアルキル）ジオキソラニル、（ハロアルキル）（アルキル）ジオキソラニル、（トリアルキル）ジオキソラニル、ジヒドラピラニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、およびＡｒ２から選択される１個の置換基で置換されており；水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜１個の置換基でさらに置換されており；そして
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、またはピラゾリルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されている］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素またはハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ジシクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）ハロアルキル、アルコキシアルキル、（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５））アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、（（アルキル）シクロアルキル）アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、テトラヒドロフラニル、（アルキル）テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、（アルキル）ジオキソラニル、（シクロアルキル）ジオキソラニル、（フェニル）ジオキソラニル、（ジアルキル）ジオキソラニル、（ハロアルキル）（アルキル）ジオキソラニル、（トリアルキル）ジオキソラニル、ジヒドラピラニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、およびＡｒ２から選択される１個の置換基で置換された３−ピリジニルであり；水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜１個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、ハンチントン病、末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄外傷、および血管性認知症からなる群から選択される疾患の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項８】
アルツハイマー病の治療に関する請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本出願は、出典明示によりその全体が取り込まれる２０１３年１１月６日に提出の仮特許出願ＵＳＳＮ６１／９００，４６５の利益を請求する。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、一般に、式Ｉの化合物（それらの塩を含む）ならびに前記化合物を使用する組成物および方法を関する。前記化合物は、ＧＳＫ−３を阻害し、中枢神経系の様々な障害の治療に有用でありうる。
【０００３】
ＧＳＫ−３は、複数のタンパク性基質のリン酸化を行うプロリン指向性セリン／スレオニンキナーゼである。これらのタンパク質の多くは、多くの多種多様な細胞機能（代謝、分化、細胞増殖、およびアポトーシスを含む）の調節に関連している。ＧＳＫ−３は、アイソフォームに依存して、Ｔｙｒ２１６／２１９のリン酸化によって正に調節される活性の基礎レベルをもって構成的に活性である。ＧＳＫ−３は、４つのアミノ酸がＧＳＫ−３のリン酸化部位のＣ末端に最適に局在するリン酸化残基の存在に対する強い指向性によって区別されるユニークな基質選択性プロファイルを有する。最も一般的には、ＧＳＫ−３活性は、基質機能の喪失を誘導することに関連しており、その結果として、ＧＳＫ−３阻害が下流の基質活性を高める。
【０００４】
ＧＳＫ−３には、全体の８４％の同一性およびそれらの触媒ドメイン内で９８％以上の同一性を共有する２つのアイソフォーム、ＧＳＫ−３α（５１ｋＤａ）およびＧＳＫ−３β（４７ｋＤａ）が存在する。両方の主要なアイソフォームは、遍在的に発現され、脳、特に、皮質および海馬で高いレベルが観察されている。ほとんどの脳領域において、ＧＳＫ−３βは、優勢なアイソフォームである。しかしながら、いくつかの研究により、ＧＫＳ−３αおよびＧＳＫ−３βは、多くの細胞過程において非常に類似した完全に重複していない機能を共有していることが示されている。ＧＳＫ−３βの活性は、特に、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢまたはＡＫＴ）によるＮ末端ドメインにおけるＳｅｒ９でのリン酸化によって顕著に減少される。この阻害経路は、神経保護、神経発生、様々な気分障害の薬物治療後の好ましい予後を生じることが推測されている。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）の病態は、ベータ−アミロイド（Ａβ）プラークの形成、神経毒性の増加に関連するＡβ１−４２などのＡβの可溶性形態、および神経原線維変化（ＮＦＴ）に深く関わっている。Ａβ１−４２などのＡＤにおける特定の病態メカニズムが脳のＧＳＫ−３活性の上昇を引き起こすことを示唆する証拠が存在する。この調節異常の主な原因は、微小管に関連するタンパク質タウの過剰リン酸化である。このＧＳＫ−３の機能は、タウおよびＮＦＴ形成が見られる細胞培養およびインビボ研究の両方で示されている。過剰にリン酸化されたタウは、微小管から遊離し、その結果、細胞内構造および輸送メカニズムにおけるネガティブな効果を伴いつつ、微小管の構造の脱安定化を生じる。さらに、この複合体を形成していない過剰にリン酸化されたタウは、凝集する対らせん状細線維（ＰＨＦ）を構成して、ＡＤに結合するステレオタイプの細胞内ＮＦＴを生じる。ＧＳＫ−３の過剰活性化の他の可能性のある病態学的な結果には、神経炎症および神経アポトーシスが含まれる。さらに、ＧＳＫ−３は、根本的な記憶と学習に関連することが示されており、ＧＳＫ−３機能の調節異常は、ＡＤで見られる初期の失認を説明しうる。
【０００６】
ＧＳＫ−３はまた、グルコース代謝に役割を果たすことが知られており、グリコーゲン合成酵素の阻害的なリン酸化を生じ、その結果として、グルコースからグリコーゲンへの変換速度を減少させ、血中グルコースレベルを上昇させる酵素として最初に同定された。このＧＳＫ−３の機能は、インスリンによって制御される。インスリンの受容体への結合により、ＡＫＴの活性化、続いてＧＳＫ−３の阻害的なＳｅｒ９リン酸化が生じる。
【０００７】
これらの結果と観察により、ＧＳＫ−３活性の調節は、アルツハイマー病の神経病理学的および症候性態様の両方、ならびに他の神経変性疾患の治療に有用でありうることが示唆される。これらとして、以下に限定されないが、タウオパチー（例えば、前頭側頭型認知症ー、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、ハンチントン病、末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄外傷、および血管性認知症が挙げられる。
【０００８】
ＧＳＫ−３を阻害する化合物はまた、糖尿病、炎症疾患（例えば、関節リウマチおよび骨関節炎）、治療抵抗性うつ病、統合失調症、双極性障害、躁うつ病、骨粗鬆症、心保護、および様々な癌（例えば、神経膠腫、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、ＴもしくはＢ細胞白血病、および多発性骨髄腫）の治療に有用でありうる。
【０００９】
ＧＳＫ−３の機能に関する最近の総説、可能のある治療への応用、および前記酵素を阻害する他の化合物を以下に列挙する：
Kaidanovich-Beilin O and Woodgett JR (2011) GSK-3: functional insights from cell biology and animal models. Front. Mol. Neurosci.4:40. doi: 10.3389/fnmol.2011.00040. 
"Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and Its Inhibitors", Martinez, Ana / Castro, Ana / Medina, Miguel (eds.), John Wiley and Sons (2006).
Gentles, RG, Hu, S. and Dubowchik, GM (2009) Recent Advances in the Discovery of GSK-3 Inhibitors and a Perspective on their Utility for the Treatment of Alzheimer's Disease.  Annual Reports in Medicinal Chemistry 44, 3-26.
【００１０】
本発明は、技術的効果、例えば、前記化合物が新規なＧＳＫ−３阻害剤であり、中枢神経系の様々な障害の治療に有用でありうることを提供する。また、前記化合物は、例えば、１つまたはそれ以上の作用メカニズム、結合、阻害効果、標的選択性、溶解性、安全性プロフィール、またはバイオアベイラビリティに関して医薬用途の有用性を提供する。
【００１１】
発明の説明
本発明は、式Ｉで示される化合物（医薬的に許容される塩を含む）、医薬組成物、およびＧＳＫ−３に関連する障害の治療におけるそれらの使用を含む。
【００１２】
１の態様において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2016535755.tif 000003
Ｉ
［式中：
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、（アルコキシカルボニル）アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか；
あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、水素またはアルキルであるか；
あるいはＮ（Ｒ４）（Ｒ５）は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルであり、０−４個のハロまたはアルキル置換基で置換されており；
Ａｒ１は、３−ピリジニル、２−ピラジニル、４−ピリダジニル、４−ピリミジニル、４−ピラゾリル、４−イソチアゾリル、または３−イミダゾピリダジニルであり、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ジシクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）ハロアルキル、アルコキシアルキル、（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５））アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、（（アルキル）シクロアルキル）アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、テトラヒドロフラニル、（アルキル）テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、（アルキル）ジオキソラニル、（シクロアルキル）ジオキソラニル、（フェニル）ジオキソラニル、（ジアルキル）ジオキソラニル、（ハロアルキル）（アルキル）ジオキソラニル、（トリアルキル）ジオキソラニル、ジヒドラピラニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、およびＡｒ２から選択される１個の置換基で置換されており；水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜１個の置換基で置換されており；そして
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、またはピラゾリルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されている］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１３】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１は、水素、またはハロである。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ２は、ハロアルキルである。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ａｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ジシクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）ハロアルキル、アルコキシアルキル、（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５））アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、（シクロアルキル）アルコキシ、（（アルキル）シクロアルキル）アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、テトラヒドロフラニル、（アルキル）テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、（アルキル）ジオキソラニル、（シクロアルキル）ジオキソラニル、（フェニル）ジオキソラニル、（ジアルキル）ジオキソラニル、（ハロアルキル）（アルキル）ジオキソラニル、（トリアルキル）ジオキソラニル、ジヒドラピラニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、およびＡｒ２から選択される１個の置換基で置換された３−ピリジニルであり；水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜１個の置換基で置換されている。
【００１６】
別の態様において、本発明は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００１７】
式Ｉの化合物について、変数の置換基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１、およびＡｒ２を含む）の例の範囲は、変数の置換基の他の例の範囲とは独立して用いることができる。そのようなものとして、本発明には、異なる態様の組み合わせが含まれる。
【００１８】
特に断りがなければ、これらの用語は、以下の意味を有する。「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「アルキル」は、１〜６個の炭素から構成される直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する２〜６個の炭素から構成される直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する２〜６個の炭素から構成される直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素から構成される単環式環基を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ（monohalo）からペルハロ（perhalo）までの全てのハロゲン化された異性体が含まれる。炭化水素部分を有する用語（例えば、アルコキシ）には、炭化水素部分に対する直鎖および分岐鎖異性体が含まれる。「アリール」は、６〜１２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭化水素基または二環式縮合環基（環のうちの１つまたは両方がフェニル基である）を意味する。二環式縮合環基は、４〜６員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合されたフェニル基からなる。アリール基の代表的な例として、以下に限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式もしくは８〜１１員二環式芳香族環基を意味する。括弧および多重括弧の用語は、当業者に関係する結合を明確にするものとされる。例えば、（（Ｒ）アルキル）のような用語は、置換基Ｒでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
【００１９】
本発明には、化合物の全ての医薬的に許容される塩形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、その対イオンが化合物の生理学的活性または毒性にほとんど寄与するものではなく、それ自体が薬理学的な同等物として機能しないものである。これらの塩は、市販品として入手可能な試薬を用いて、一般的な有機化学の技術に従って調製することができる。アニオン塩の形態として、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グロコウロネート（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。カチオン塩の形態として、アンモニウム、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛が挙げられる。
【００２０】
式Ｉの化合物は、少なくとも１つの非対称の炭素原子を含有しており、これらの例が下記に示されている。本発明には、本化合物の全ての立体異性体形態、両方の混合物および別々の異性体が含まれる。立体異性体の混合物は、当技術分野で周知の方法によって各異性体に分離することができる。
【００２１】
本発明は、本発明化合物に存在する原子の全ての同位体を含むものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例であって、限定されるものではないが、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。本発明の同位体標識した化合物は、一般に、他で用いられる標識されていない試薬の代わりに適切に同位体標識した化合物を用いて、当業者に公知の従来技術または本明細書に記載の方法に類似する方法によって調製することができる。このような化合物は、例えば、生物学的活性を調べる際に標準物質および試薬としてなどの様々な潜在的な用途を有しうる。安定な同位体の場合、このような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態的特性を有利に調節する可能性を有しうる。
【００２２】
合成方法
式Ｉで示される化合物は、下記に記載の方法および当該技術分野内の変更を含む当技術分野で周知の方法によって調製しうる。いくつかの試薬および中間体化合物が当該技術分野で知られている。他の試薬および中間体化合物は、容易に利用可能な物質を用いて、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。化合物の合成を記載するために用いられる変数（例えば、「Ｒ」置換基の数字）は、化合物の調製方法を例示することのみが意図され、特許請求の範囲または本明細書の他の項目で用いられる変数と混同されるべきではない。下記の方法は、例示を目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものとされるものではない。スキームには、当該技術的分野で公知の合理的な変動が包含される。
【化２】
2016535755.tif 000004
【００２３】
式Ｉの化合物は、下記の一般的なスキームにより合成することができる。２−クロロ−イソニコチン酸またはイソニコチン酸ジクロリドのいずれかから開始し、市販品として入手可能であるか、または調製した３−アミノヘテロ環と反応させて、式ＩＩの２−クロロ−イソニコチンアミドを得ることができる。式ＩＩの化合物を置換２−アミノピリジン化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。２−クロロ−イソニコチン酸を置換２−アミノピリジン化合物で直接アミン化して、式ＩＩＩの中間体酸化合物を得ることができ、様々な３−アミノヘテロ環でアミド形成反応させても、式Ｉの化合物を生成することができる。
【００２４】
一般的なスキームＩ：
【化３】
2016535755.tif 000005
様々に置換された３−アミノヘテロ環は、一般的なスキームＩＩに示される異なる方法により調製しうる。
【００２５】
一般的なスキームＩＩ：代表的なアミン中間体化合物
【化４】
2016535755.tif 000006
【００２６】
生物学的方法
キナーゼアッセイをＶ底３８４ウェルプレート内で行った。最終アッセイ体積は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，２５ｍＭ β−グリセロールホスフェート，０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５および０．２５ｍＭ ＤＴＴ）中の酵素、基質（蛍光性ペプチドＦＬ−ＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰ［ｐｓ］ＥＲＹＲ−ＮＨ２およびＡＴＰ）および試験化合物を１５μｌ加えて調製した３０μｌであった。該反応物を室温で２０時間インキュベートし、４５μｌの３５ｍＭ ＥＤＴＡを各試料に加えることにより反応を止めた。反応混合液は、リン酸化されていない基質とリン酸化された生成物の電気泳動分離によってＣａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ３０００（マサチューセッツ州、ホプキントンのＣａｌｉｐｅｒ）で分析した。阻害データは、１００％阻害について酵素を含まない対照反応物と、０％阻害についてベヒクルのみの反応物との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、２５０ｐＭ ＧＳＫ３αまたはＧＳＫ３β、２０ｕＭ ＡＴＰ、１．５ｕＭ ＦＬ−ＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰ［ｐｓ］ＥＲＹＲ−ＮＨ２、および１．６％ ＤＭＳＯであった。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要とされる濃度を決定するために作成した（ＩＣ５０）。化合物を１０ｍＭのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、１１個の濃度で評価した。ＩＣ５０値は非線形回帰分析から算出した。
【化５】
2016535755.tif 000007
【表１】
2016535755.tif 000008
2016535755.tif 000009
2016535755.tif 000010
2016535755.tif 000011
2016535755.tif 000012
【化６】
2016535755.tif 000013
【表２】
2016535755.tif 000014
2016535755.tif 000015
【化７】
2016535755.tif 000016
【表３】
2016535755.tif 000017
【化８】
2016535755.tif 000018
【表４】
2016535755.tif 000019
2016535755.tif 000020
2016535755.tif 000021
2016535755.tif 000022
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【化９】
2016535755.tif 000024
【表５】
2016535755.tif 000025
【化１０】
2016535755.tif 000026
【表６】
2016535755.tif 000027
【化１１】
2016535755.tif 000028
【表７】
2016535755.tif 000029
【化１２】
2016535755.tif 000030
【表８】
2016535755.tif 000031
【化１３】
2016535755.tif 000032
【表９】
2016535755.tif 000033
2016535755.tif 000034
2016535755.tif 000035
2016535755.tif 000036
【化１４】
2016535755.tif 000037
【表１０】
2016535755.tif 000038
【化１５】
2016535755.tif 000039
【表１１】
2016535755.tif 000040
【化１６】
2016535755.tif 000041
【表１２】
2016535755.tif 000042
【化１７】
2016535755.tif 000043
【表１３】
2016535755.tif 000044
【化１８】
2016535755.tif 000045
【表１４】
2016535755.tif 000046
【化１９】
2016535755.tif 000047
【表１５】
2016535755.tif 000048
【化２０】
2016535755.tif 000049
【表１６】
2016535755.tif 000050
【化２１】
2016535755.tif 000051
【表１７】
2016535755.tif 000052
【化２２】
2016535755.tif 000053
【表１８】
2016535755.tif 000054
【化２３】
2016535755.tif 000055
【表１９】
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【化２４】
2016535755.tif 000057
【表２０】
2016535755.tif 000058
【００２７】
医薬組成物および治療方法
式Ｉの化合物は、神経または精神障害の治療に有用でありうる。それゆえ、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
【００２８】
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病の神経病理学的および症候性態様の両方、ならびに他の神経変性疾患の治療に有用でありうるＧＳＫ−３活性の調節の治療方法である。これらとして、以下に限定されないが、タウオパチー（例えば、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、ハンチントン病、末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄外傷、および血管性認知症が挙げられ、治療上有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを特徴とする。
【００２９】
別の態様において、本発明は、糖尿病、炎症疾患（例えば、関節リウマチおよび骨関節炎）、治療抵抗性うつ病、統合失調症、双極性障害、躁うつ病、骨粗鬆症、心保護、および様々な癌（例えば、神経膠腫、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、ＴもしくはＢ細胞白血病、および多発性骨髄腫）の治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを特徴とする方法である。
【００３０】
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病の治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを特徴とする方法である。
【００３１】
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病の治療剤の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【００３２】
「患者」は、情動障害および神経変性障害の分野における熟練家によって認識される治療に適する人を意味する。
【００３３】
「治療」、「療法」およびこれらに関連する用語は、神経および精神障害の分野における熟練家によって理解されるように用いられる。
【００３４】
本発明の化合物は、一般に、治療上有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体から構成される医薬組成物として付与され、従来の賦形剤を含有しうる。医薬的に許容される担体は、許容可能な安全性プロフィールを有する従来知られている担体である。組成物には、例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、および散剤、ならびに液体懸濁液、シロップ、エリキシル剤、および溶液を含む全ての一般的な固体および液体形態が包含される。組成物は、一般的な製剤化技術を用いて調製され、従来の賦形剤（例えば、結合剤および湿潤剤）およびベヒクル（例えば、水およびアルコール類）は、一般に組成物について用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985を参照。
【００３５】
固形組成物は、通常、好ましい１投薬あたり約１〜１０００ｍｇの活性成分を供する用量単位および組成物で製剤化される。用量の例として、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般に、他の薬剤は、臨床的に用いられるクラスの薬剤と同様の単位用量で存在する。典型的には、これは０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
【００３６】
液体組成物は、通常、用量単位範囲である。一般に、前記液体組成物は、１−１００ｍｇ／ｍＬの単位用量範囲である。用量の例として、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。一般に、他の薬剤は、臨床的に用いられるクラスの薬剤と同様の単位用量で存在する。典型的には、これは１−１００ｍｇ／ｍＬである。
【００３７】
本発明には、全ての従来の投与様式が包含され；経口および非経口方法が好ましい。一般に、投薬計画は、臨床に用いられる他の薬剤と同様である。典型的には、１日の用量は、１日あたり１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般に、より多くの化合物は経口であることが必要とされ、少数の化合物が非経口であることが要される。しかしながら、具体的な投薬計画は、妥当な医学的判断に基づいて医師により決定される。
【００３８】
具体的な実施態様の説明
スキームで用いる略語は、概ね、当該技術分野の慣例に従う。本明細書および実施例で用いる化学的略語は、以下のように定義する：ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドについて「ＮａＨＭＤＳ」；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについて「ＤＭＦ」；メタノールについて「ＭｅＯＨ」；Ｎ−ブロモコハク酸イミドについて「ＮＢＳ」；アリールについて「Ａｒ」；トリフルオロ酢酸について「ＴＦＡ」；水素化アルミニウムリチウムについて「ＬＡＨ」；ｔ−ブトキシカルボニル「ＢＯＣ」、ジメチルスルホキシドについて「ＤＭＳＯ」；時間について「ｈ」；室温または保持時間（文脈で示す）について「ｒｔ」；分について「ｍｉｎ」；酢酸エチルについて「ＥｔＯＡｃ」；テトラヒドロフランについて「ＴＨＦ」；エチレンジアミンテトラ酢酸について「ＥＤＴＡ」；ジエチルエーテルについて「Ｅｔ２Ｏ」；４−ジメチルアミノピリジンについて「ＤＭＡＰ」；１，２−ジクロロエタンについて「ＤＣＥ」；アセトニトリルについて「ＡＣＮ」；１，２−ジメトキシエタンについて「ＤＭＥ」；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物について「ＨＯＢｔ」；ジイソプロピルエチルアミン「ＤＩＥＡ」、ＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２−について「Ｎｆ」；およびオルトギ酸トリメチル「ＴＭＯＦ」。
【００３９】
本明細書で用いられる略語は、下記で定義される：１回について「１ｘ」、２回について「２ｘ」、３回について「３ｘ」、摂氏温度について「℃」、当量について「ｅｑ」、グラムについて「ｇ」、ミリグラムについて「ｍｇ」、リットルについて「Ｌ」、ミリリットルについて「ｍＬ」、マイクロリットルについて「μＬ」、正常について「Ｎ」、モルについて「Ｍ」、ミリモルについて「ｍｍｏｌ」、分について「ｍｉｎ」、時間について「ｈ」、室温について「ｒｔ」、保持時間について「ＲＴ」、気圧について「ａｔｍ」、ポンド毎平方インチについて「ｐｓｉ」、濃縮について「ｃｏｎｃ．」、飽和について「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」、分子量について「ＭＷ」、融点について「ｍｐ」、エナンチオマー過剰について「ｅｅ」、質量分析について「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」、エレクトロスプレーイオン化質量分析について「ＥＳＩ」、高分解能について「ＨＲ」、高分解能質量分析について「ＨＲＭＳ」、液体クロマトグラフィー質量分析について「ＬＣＭＳ」、高速液体クロマトグラフィーについて「ＨＰＬＣ」、逆相ＨＰＬＣについて「ＲＰ ＨＰＬＣ」、薄層クロマトグラフィーについて「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」、核磁気共鳴分光法について「ＮＭＲ」、プロトンについて「１Ｈ」、デルタについて「δ」、一重項について「ｓ」、二重項について「ｄ」、三重項について「ｔ」、四重項について「ｑ」、多重項について「ｍ」、広域について「ｂｒ」、ヘルツについて「Ｈｚ」、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に公知の立体化学標記である。
【００４０】
式ＩＩの一般的な合成
【化２５】
2016535755.tif 000059
２−クロロ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、塩化メチレン（１４ｍＬ）中に２−クロロイソニコチノイル クロリド（５５６ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）および４−フェニルピリジン−３−アミン二塩酸塩（３８４ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加えて、黄褐色の懸濁液を得た。ＤＩＥＡ（０．９１０ｍＬ，５．２１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該固形物を溶解し、得られた緑がかった溶液を室温で２日間攪拌した。これに、１２ｍＬの１．０Ｎ ＮａＯＨ（７．６当量）を加え、該混合物を室温で５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、所望生成物への全ての変換が示された。該混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。残渣を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（８％ メタノール／塩化メチレンで溶出）、所望生成物（４７０ｍｇ，９６％）を黄褐色の泡沫物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.69 - 8.36 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 4H), 7.43 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
【００４１】
【化２６】
2016535755.tif 000060
２−クロロ−Ｎ−（４−ヨードピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．MS (ESI) (m/z): 360.0 (M+H)+.
【００４２】
【化２７】
2016535755.tif 000061
２−クロロ−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１３ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２９６ｍＬ，０．５９１ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．１２３ｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−（４−ヨードピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（０．１０６３ｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳにより所望生成物が示された。該反応物をセライトカートリッジに通して濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、該生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中の酢酸エチルで０〜５０％〜１００％で溶出）、所望生成物を得た（４１ｍｇ，３５％）：MS (ESI) (m/z): 396.1 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ  9.25 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=6.4, 1.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J=4.9 Hz, 1H).
【００４３】
【化２８】
2016535755.tif 000062
２−クロロ−Ｎ−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．MS (ESI) (m/z): 353.1 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  9.01 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.0 Hz, 1H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) d  -111.21 (s, 1F).
【００４４】
【化２９】
2016535755.tif 000063
２−クロロ−Ｎ−（４−（４−メトキシ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．MS (ESI) (m/z): 358.1 (M+H)+.
【００４５】
【化３０】
2016535755.tif 000064
２−クロロ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．MS (ESI) (m/z): 328.1 (M+H)+.
【００４６】
【化３１】
2016535755.tif 000065
２−クロロ−Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．MS (ESI) (m/z): 346.1 (M+H)+.
【００４７】
【化３２】
2016535755.tif 000066
２−クロロ−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．MS (ESI) (m/z): 332 (M+H)+.
【００４８】
【化３３】
2016535755.tif 000067
２−クロロ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（代替的な合成）．
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の４−フェニルピリジン−３−アミン（０．５ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）および２−クロロイソニコチン酸（０．４８６ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（２．５７ｍＬ，１４．６９ｍｍｏｌ）、続いてＴ３Ｐ，ＥｔＯＡｃ中で５０％（２ｍＬ，３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該粗生成物を少量のジクロロメタンに溶解させ、１２０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、０−１５％ ジクロロメタン／メタノールで４０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて、減圧下で乾燥させて、２−クロロ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミドを得た（０．７５ｇ，２．４２１ｍｍｏｌ，収率８２％）。MS (ESI) (m/z): 310.0(M+H)+.
【００４９】
実施例１．
【化３４】
2016535755.tif 000068
Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド．
５ｍＬバイアルにおいて、ジオキサン（０．６ｍＬ）中に２−クロロ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（３１．７ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−アミン（１１．６ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５０．０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を加えて、窒素下で黄褐色の懸濁液を得た。ＰｄＯＡｃ２（０．９１９ｍｇ，４．０９μｍｏｌ）およびキサントホス（３．５５ｍｇ，６．１４μｍｏｌ）を窒素下で加えた。該バイアルを窒素下で密封し、該混合物を１００℃で終夜加熱した。１８時間後、ＬＣＭＳにより、所望生成物への６０％の変換が示された。該混合物を水および酢酸エチルで希釈した。該層を分離した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を１．５ｍＬ ＤＭＦ中に溶解させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した（１３．４ｍｇ，３６％）：MS (ESI) (m/z):  368.2 (M+H)+;  1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H).
【００５０】
実施例２：
【化３５】
2016535755.tif 000069
Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 436.2 (M+H)+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 0.42 - 10.36 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.2 Hz, 1H).
【００５１】
実施例３：
【化３６】
2016535755.tif 000070
Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 436.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (d, J=5.2 Hz, 1H).
【００５２】
実施例５：
【化３７】
2016535755.tif 000071
２−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 382.2 (M+H)+.
【００５３】
実施例６：
【化３８】
2016535755.tif 000072
２−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z):  382.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.57 - 7.36 (m, 7H), 7.16 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
【００５４】
実施例７：
【化３９】
2016535755.tif 000073
２−（（６−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 386.3 (M+H)+.
【００５５】
実施例８：
【化４０】
2016535755.tif 000074
２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 386.2 (M+H)+.
【００５６】
実施例９：
【化４１】
2016535755.tif 000075
２−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 400.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.16 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H).
【００５７】
実施例１０：
【化４２】
2016535755.tif 000076
２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：
MS (ESI) (m/z): 393.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (br. s., 1H), 10.42 (br. s., 1H), 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J=4.9 Hz, 1H).
【００５８】
実施例１１５：
【化４３】
2016535755.tif 000077
２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 418.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.38 (m, 5H), 7.17 (d, J=5.2 Hz, 1H).
【００５９】
実施例１１６：
【化４４】
2016535755.tif 000078
Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）−２−（キノリン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 418.3 (M+H)+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.56 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=7.0, 2.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J=4.6 Hz, 1H).
【００６０】
実施例１１：
【化４５】
2016535755.tif 000079
Ｎ−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 336.2 (M+H)+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J=6.5, 5.0, 1.7 Hz, 1H), 4.21 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H).
【００６１】
実施例１２：
【化４６】
2016535755.tif 000080
Ｎ−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−（イソキノリン−１−イルアミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z):  386.2 (M+H)+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.90 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.40 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【００６２】
実施例１３：
【化４７】
2016535755.tif 000081
Ｎ−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 350.2 (M+H)+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (d, J=6.7 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.21 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H).
【００６３】
実施例１４：
【化４８】
2016535755.tif 000082
Ｎ−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：
MS (ESI) (m/z): 350.3 (M+H)+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=19.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【００６４】
実施例１５：
【化４９】
2016535755.tif 000083
Ｎ−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 404.2 (M+H)+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.64 (d, J=15.9 Hz, 2H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.21 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H).
【００６５】
実施例１６：
【化５０】
2016535755.tif 000084
Ｎ−（４−エトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：
MS (ESI) (m/z): 361.3 (M+H)+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ10.62 (br. s., 1H), 9.95 (br. s., 1H), 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【００６６】
実施例３０：
【化５１】
2016535755.tif 000085
２−（（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 497.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.17 (br. s., 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.98 (q, J=8.5 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H).
【００６７】
実施例５０：
【化５２】
2016535755.tif 000086
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 454.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ10.43 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H).
【００６８】
実施例５２：
【化５３】
2016535755.tif 000087
Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−シアノ−フェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 479.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (br. s., 1H), 10.46 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 3H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.9 Hz, 1H).
【００６９】
実施例５３：
【化５４】
2016535755.tif 000088
Ｎ−（４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 522.3 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 10.21 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.39 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (td, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H).
【００７０】
実施例５４：
【化５５】
2016535755.tif 000089
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 472.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 10.40 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 2H), 8.42 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H).
【００７１】
実施例５５：
【化５６】
2016535755.tif 000090
Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 484.3 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 10.33 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=12.4, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).
【００７２】
実施例５６：
【化５７】
2016535755.tif 000091
２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 411.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 10.43 (br. s., 1H), 8.68 - 8.62 (m, 2H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H).
【００７３】
実施例５７：
【化５８】
2016535755.tif 000092
２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 429.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 10.44 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.20 (td, J=8.5, 2.6 Hz, 1H).
【００７４】
実施例６３：
【化５９】
2016535755.tif 000093
２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 448.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.85 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 7.81 - 7.92 (m, 2 H) 7.41 - 7.50 (m, 7 H) 7.37 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.30 (br. s., 1 H).
【００７５】
式ＩＩＩの一般的な合成：
【化６０】
2016535755.tif 000094
２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチン酸
スターラーバーを備えるオーブンで乾燥させたバイアルに、ブレットホスプレ触媒（０．１０１ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、ブレットホス（０．０６８ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、２−クロロイソニコチン酸（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２．６８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６３ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。該固形混合物をＮ２で３回パージした（排気と流入）。次いで、ｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）を加えた。該バイアルをＮ２で排気と流入を３回繰り返し、該管に蓋をし、予め加熱した油浴に１１０℃で１０時間置いた。該試料を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層をｐＨ５−６まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。該有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、所望生成物を得た（１．３５ｇ，４．７７ｍｍｏｌ，収率３８％）。該固形物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、より多くの所望生成物を得た（１．９ｇ，６．７１ｍｍｏｌ，収率５３％）。総収率は９１％であった：MS (ESI) (m/z):  284.1(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.69 (br. s., 1 H) 10.48 (s, 1 H) 8.58 - 8.67 (m, 1 H) 8.44 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.04 (dd, J=9.05, 2.45 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=5.14, 1.22 Hz, 1 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -59.78 (s, 3 F).
【００７６】
【化６１】
2016535755.tif 000095
２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチン酸．
ジオキサン（１．５ｍＬ）中のキサントホス（０．０５５ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４１４ｇ，１．２６９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１４ｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）、２−クロロイソニコチン酸（０．１ｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）および５−クロロピリジン−２−アミン（０．０８２ｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１１０℃にて終夜加熱した。該反応物を酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。該水層を分離し、酢酸エチルで２回以上洗浄した。該酢酸エチル層を捨てた。該水層を１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ〜４に調整した。該水層を酢酸エチルで３回以上抽出した。酢酸エチル層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、該粗生成物を黄色の固形物として得た（１１６．５ｍｇ，収率７４％）。MS (ES+) m/e 250 [M+H]+.
【００７７】
【化６２】
2016535755.tif 000096
２−（（６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチン酸．MS[ES+] m/e 250 [M+H]+.
【００７８】
【化６３】
2016535755.tif 000097
２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチン酸．MS[ES+] m/e 241 [M+H]+.
【００７９】
【化６４】
2016535755.tif 000098
【００８０】
２−（（６−シアノピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチン酸．MS[ES+] m/e 241 [M+H]+.
【００８１】
【化６５】
2016535755.tif 000099
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル．
ＮａＯＨ，１０Ｍ（１９．６６ｍＬ，１９７ｍｍｏｌ）中の２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（１．０ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム クロリド（０．３７３ｇ，１．６３８ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．９４３ｍＬ，１５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を予め加熱した油浴に６０℃で置き、３時間攪拌した。酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌを加えた。層を分離し、該有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を除去し、残渣を少量のジクロロメタン中に溶解させ、１２０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、０−６０％ 酢酸エチル／ヘキサンで５０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて、減圧下で乾燥させて、２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリルを得た（０．７ｇ，３．８８ｍｍｏｌ，収率５９．１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.54 (dd, J=2.81, 0.61 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.31, 2.69 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.44, 0.61 Hz, 1 H) 1.79 (s, 6 H). MS (ESI) (m/z): 181.0 (M+H)+.
【００８２】
【化６６】
2016535755.tif 000100
１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル．1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.36 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.56, 2.69 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.44, 0.61 Hz, 1 H) 1.80 - 1.89 (m, 2 H) 1.42 - 1.50 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z):  179.0 (M+H)+.
【００８３】
【化６７】
2016535755.tif 000101
メチル ２−（（５−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチネート．
スターラーバーを備えるオーブンで乾燥させたバイアルに、ブレットホス（５．８３ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、ブレットホスプレ触媒（８．８４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル（０．２ｇ，１．１０７ｍｍｏｌ）、メチル ２−アミノイソニコチネート（０．１６８ｇ，１．１０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２３０ｇ，１．６６１ｍｍｏｌ）を加えた。該固形混合物をＮ２でパージした（排気および流入）（３ｘ）。次いでｔＢｕＯＨ（５ｍＬ）を加えた。該バイアルをＮ２で排気し、流入し（３ｘ）、該管に蓋をし、予め加熱した油浴に１１０℃で３時間置いた。反応混合液を冷まし、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。該有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を減圧下で乾燥させて、メチル ２−（（５−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチネートを得た（０．３２ｇ，１．０８０ｍｍｏｌ，収率９８％）。さらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI) (m/z):  297.5 (M+H)+.
【００８４】
【化６８】
2016535755.tif 000102
２−（（５−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチン酸．
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のメチル ２−（（５−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチネート（０．３ｇ，１．０１２ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ，２Ｎ（３ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。該溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に再溶解させた。１Ｎ ＨＣｌを加え（ｐＨ５−６まで）、該有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を減圧下で乾燥させて、２−（（５−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチン酸を得た（０．１５ｇ，０．５３１ｍｍｏｌ，収率５２．５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.49 (br. s., 1 H) 10.08 (s, 1 H) 8.35 - 8.42 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 7.82 - 7.89 (m, 1 H) 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=5.14, 1.22 Hz, 1 H) 1.72 (s, 6 H). MS (ESI) (m/z):  283.5 (M+H)+.
【００８５】
【化６９】
2016535755.tif 000103
１−（６−アミノピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル．
トルエン（１５ｍＬ）中の１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．５ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１７４ｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．５６ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。この混合物に、ジフェニルメタンイミン（０．５１５ｍＬ，３．０８ｍｍｏｌ）およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３５０ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を９０℃で４．０時間加熱した。ＬＣＭＳｍにより所望のＭ＋Ｈが示された。続いて、該混合物をＥｔＯＡｃ／水／食塩水（良好な分離のための食塩水）で希釈し、湿ったセライトのパッドに通して濾過して、不溶性物質を除去した。有機層を収集し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製イミン化合物を得た。該粗製イミン化合物をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解させ、６．０Ｎ ＨＣｌで３０分間処理した。該反応物を室温で終夜攪拌させた。次いで、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、該水層を収集し（フィルターに通して不溶性物質を除去）、該有機層を４．０Ｎ ＨＣｌでさらに抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。該水層を合わせて、０℃にて８．０Ｎ ＮａＯＨで処理して、ｐＨを１２−１３に調整し、生成物の沈殿を予測した。しかしながら、沈殿物は形成されなかった。これをＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで抽出し（溶解性のためにＣＨ２Ｃｌ２よりはるかに良好）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発し、１−（６−アミノピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニトリルを暗褐色の固形物として得た。MS (ESI) (m/z): 160.1 (M+H)+.
【００８６】
【化７０】
2016535755.tif 000104
２−（（５−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチン酸．
スターラーバーを備えるオーブンで乾燥させたバイアルに、ブレットホスプレ触媒（１０．１４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、ブレットホス（６．８１ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、２−クロロイソニコチン酸（０．２ｇ，１．２６９ｍｍｏｌ）、１−（６−アミノピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．２６３ｇ，１．６５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２６３ｇ，１．９０４ｍｍｏｌ）を加えた。該固形混合物をＮ２でパージした（排気と流入）（３ｘ）。続いて、ｔＢｕＯＨ（２ｍＬ）を加えた。該バイアルをＮ２で排気し、流入し（３ｘ）、該管に蓋をし、予め加熱した油浴に１１０℃で１０時間置いた。該試料を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。該水層をｐＨ５−６に酸性にし、酢酸エチルで抽出した。該有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該固形物を層の間で収集し、濾過し、乾燥させ、所望の有機層を合わせて、２−（（５−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチン酸を得た（０．１５ｇ，０．５３５ｍｍｏｌ，収率４２．２％）。MS (ESI) (m/z): 281.1 (M+H)+.
【００８７】
実施例４：
【化７１】
2016535755.tif 000105
Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の３−アミノ−４−フェニル−ピリジン（２．６５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）および２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチン酸（４．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１２．９ｍＬ，７４．２ｍｍｏｌ）、続いて１−プロパンホスホン酸 環状無水物，酢酸エチル中で５０％（重量）（１８．９ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。固形物が層の間に形成された。これを濾過し、収集し、ジクロロメタンで洗浄した。該固形物をジクロロメタンでさらにトリチュレートし、濾過し、減圧中で乾燥させて、所望生成物（４．７７ｇ，７３％）を白色の固形物として得た：MS (ESI) (m/z): 436.2 (M+H)+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.48 (s, 1 H) 10.40 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.56 - 8.61 (m, 2 H) 8.42 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.04 (dd, J=9.05, 2.45 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.36 - 7.56 (m, 6 H) 7.29 (d, J=4.89 Hz, 1 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) γ ppm -59.80 (s, 3 F).  ＥｔＯＡｃに溶解した下記の実施例化合物については、該生成物は、一般に、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【００８８】
実施例１７：
【化７２】
2016535755.tif 000106
Ｎ−（４−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 446.3 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 2H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 0.95 (s, 9H).
【００８９】
実施例１８：
【化７３】
2016535755.tif 000107
Ｎ−（４−（トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 458.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 10.17 (br. s., 1H), 8.61 (s, 2H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.98 (q, J=8.9 Hz, 2H).
【００９０】
実施例１９：
【化７４】
2016535755.tif 000108
Ｎ−（４−（イソプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 418.2 (M+H)+.
【００９１】
実施例２０：
【化７５】
2016535755.tif 000109
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 459.3 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=11.0, 2.7 Hz, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.19 (ddd, J=12.2, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 2.90 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【００９２】
実施例２１：
【化７６】
2016535755.tif 000110
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 459.3 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ10.55 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=10.8, 2.9 Hz, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.19 (ddd, J=12.1, 6.8, 3.1 Hz, 1H), 2.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【００９３】
実施例２２：
【化７７】
2016535755.tif 000111
Ｎ−（４−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 473.3 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ10.52 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.10 (br. s., 2H), 2.95 (s, 2H), 1.15 (s, 6H).
【００９４】
実施例２３：
【化７８】
2016535755.tif 000112
Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 443.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ10.52 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 2H), 8.06 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 4H), 1.63 (d, J=3.7 Hz, 4H), 1.55 (d, J=4.9 Hz, 2H).
【００９５】
実施例２４：
【化７９】
2016535755.tif 000113
Ｎ−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 479.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.82 (dt, J=12.0, 6.1 Hz, 1H), 1.33 (d, J=5.8 Hz, 7H).
【００９６】
実施例２５：
【化８０】
2016535755.tif 000114
２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 403.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 0.97 (s, 9H).
【００９７】
実施例２６：
【化８１】
2016535755.tif 000115
２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 331.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (br. s., 1H), 10.39 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 2H), 8.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
【００９８】
実施例２７：
【化８２】
2016535755.tif 000116
２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 400.3 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ10.65 (br. s., 1H), 10.00 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.5 Hz, 2H), 8.11 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.07 (m, 4H), 1.64 - 1.51 (m, 6H).
【００９９】
実施例２８：
【化８３】
2016535755.tif 000117
２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 430.3 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 10.16 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.14 (s, 6H).
【０１００】
実施例２９：
【化８４】
2016535755.tif 000118
２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 415.3 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (br. s., 1H), 10.22 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.98 (q, J=8.7 Hz, 2H).
【０１０１】
実施例４６：
【化８５】
2016535755.tif 000119
Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 471 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 5.5 Hz, 4H).
【０１０２】
実施例４７：
【化８６】
2016535755.tif 000120
Ｎ−（４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 487 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 10.04 - 9.90 (m, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.47 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.43 (s, 4H).
【０１０３】
実施例４２：
【化８７】
2016535755.tif 000121
Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 440.3 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.48 (br. s., 1 H) 10.04 (br. s., 1 H) 8.67 (br. s., 1 H) 8.61 (br. s., 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 8.39 (br. s., 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.05 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.42 (br. s., 1 H) 7.28 (br. s., 1 H) 6.25 - 6.54 (m, 1 H) 4.51 (t, J=13.28 Hz, 2 H) 2.51 (br. s., 4 H).
【０１０４】
実施例４３：
【化８８】
2016535755.tif 000122
Ｎ−（［２，４’−ビピリジン］−３’−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 437.5 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.22 (br. s., 1 H) 10.62 (s, 1 H) 9.69 (s, 1 H) 8.80 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 8.52 - 8.58 (m, 3 H) 8.38 (s, 1 H) 8.24 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.05 - 8.15 (m, 2 H) 8.01 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=7.02, 4.88 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H).
【０１０５】
実施例４４：
【化８９】
2016535755.tif 000123
Ｎ−（４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 444.4 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (br. s., 1 H) 9.94 (br. s., 1 H) 8.60 (br. s., 1 H) 8.54 (br. s., 1 H) 8.48 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 8.04 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.42 (br. s., 1 H) 7.12 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 3.92 (br. s., 2 H) 1.14 (s, 3 H) 0.54 (br. s., 2 H) 0.34 (br. s., 2 H).
【０１０６】
実施例４５：
【化９０】
2016535755.tif 000124
Ｎ−（４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 433.9 (M+H)+.
【０１０７】
実施例４９：
【化９１】
2016535755.tif 000125
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 454.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 10.39 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J=4.9 Hz, 1H).
【０１０８】
実施例５１：
【化９２】
2016535755.tif 000126
Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 470.1 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.63 - 8.55 (m, 2H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 4H), 7.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=4.9 Hz, 1H).
【０１０９】
実施例６４：
【化９３】
2016535755.tif 000127
Ｎ−（イソキノリン−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 410.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ10.81 (br. s., 1H), 10.56 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 2H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 3H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.62 (d, J=4.6 Hz, 1H).
【０１１０】
実施例６５：
【化９４】
2016535755.tif 000128
２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（イソキノリン−４−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 367.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (br. s., 1H), 9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.66 (br. s., 1H).
【０１１１】
実施例６６：
【化９５】
2016535755.tif 000129
Ｎ−（６−クロロ−４−フェニルピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 470.0 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 23.5, 7.2 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
【０１１２】
実施例６７：
【化９６】
2016535755.tif 000130
Ｎ−（６−フルオロ−４−フェニルピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 454.1 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H).
【０１１３】
実施例６８：
【化９７】
2016535755.tif 000131
Ｎ−（６−メチル−４−フェニルピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 450.0 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H).
【０１１４】
実施例６９：
【化９８】
2016535755.tif 000132
Ｎ−（６−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 476.1 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ10.52 (s, 1H), 10.22 (br. s., 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 2H), 8.06 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.03 (q, J=8.9 Hz, 2H).
【０１１５】
実施例７０：
【化９９】
2016535755.tif 000133
Ｎ−（６−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 514.9 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 4H), 2.17 - 2.04 (m, 4H).
【０１１６】
実施例７１：
【化１００】
2016535755.tif 000134
Ｎ−（６−フルオロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 497.0 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.35 (溶媒ピークによって隠れた), 2.10 (dd, J = 16.4, 10.7 Hz, 4H).
【０１１７】
実施例７２：
【化１０１】
2016535755.tif 000135
Ｎ−（６−メチル−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 493.3 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.22 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 4H).
【０１１８】
実施例７３：
【化１０２】
2016535755.tif 000136
Ｎ−（６−フルオロ−４−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 463.2 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.70 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.22 (t, J = 4.6 Hz, 4H).
【０１１９】
実施例５８：
【化１０３】
2016535755.tif 000137
２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 420 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.58 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J=4.6 Hz, 1H).
【０１２０】
実施例５９：
【化１０４】
2016535755.tif 000138
２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 402 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.57 - 7.38 (m, 6H), 7.21 (d, J=4.9 Hz, 1H).
【０１２１】
実施例３１：
【化１０５】
2016535755.tif 000139
２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 424 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) S δ 10.16 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 2H), 8.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 4.98 (q, J=8.6 Hz, 2H).
【０１２２】
実施例１１０：
【化１０６】
2016535755.tif 000140
２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 442 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 - 10.13 (m, 2H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.03 (q, J=8.5 Hz, 2H).
【０１２３】
実施例６０：
【化１０７】
2016535755.tif 000141
Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 436 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (br. s., 1H), 10.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 5H), 7.23 (d, J=4.9 Hz, 1H).
【０１２４】
実施例６１：
【化１０８】
2016535755.tif 000142
２−（（５−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 435 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.59 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.33 - 8.41 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.45 - 7.52 (m, 3 H) 7.41 - 7.45 (m, 1 H) 7.20 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 1.72 (s, 6 H).
【０１２５】
実施例６２：
【化１０９】
2016535755.tif 000143
２−（（５−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：  MS （ESI） （m／z）： ４３３ （M+H）+；MS (ESI) (m/z): 433 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.59 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 2 H) 7.39 - 7.51 (m, 4 H) 7.20 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 1.70 - 1.76 (m, 2 H) 1.48 - 1.54 (m, 2 H).
【０１２６】
実施例７５：
【化１１０】
2016535755.tif 000144
Ｎ−（６−フルオロ−４−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 464 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 - 8.04 (m, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 0.96 (s, 9H).
【０１２７】
実施例１１２：
【化１１１】
2016535755.tif 000145
２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロ−４−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 430 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 0.96 (s, 9H).
【０１２８】
実施例１１７：
【化１１２】
2016535755.tif 000146
Ｎ−（５−フルオロ−４−フェニルピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 454.2 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 6H), 7.21 (s, 1H).
【０１２９】
実施例１１１：
【化１１３】
2016535755.tif 000147
Ｎ−（６−クロロ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 460 (M+H)+.
【０１３０】
実施例４８：
【化１１４】
2016535755.tif 000148
２−（（６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 420 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.76 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.3 Hz, 1H).
【０１３１】
実施例３２：
【化１１５】
2016535755.tif 000149
Ｎ−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 442 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (dd, J=9.2, 5.2 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 6.00 (br. s., 1H), 4.17 (d, J=2.7 Hz, 2H), 3.79 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.18 (d, J=5.2 Hz, 2H).
【０１３２】
実施例３５：
【化１１６】
2016535755.tif 000150
Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 444 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.4 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.06 (t, J=11.1 Hz, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 3H).
【０１３３】
実施例３６：
【化１１７】
2016535755.tif 000151
Ｎ−（４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 440 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.87 - 5.83 (m, 1H), 2.28 (br. s., 2H), 2.10 (d, J=3.7 Hz, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 2H).
【０１３４】
実施例３７：
【化１１８】
2016535755.tif 000152
Ｎ−（４−アセチルピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 402 (M+H)+. 
【０１３５】
実施例３３：
【化１１９】
2016535755.tif 000153
Ｎ−（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 446 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 1.64 (s, 3H).
【０１３６】
実施例３４：
【化１２０】
2016535755.tif 000154
Ｎ−（４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
ホウ化水素ナトリウム（２．３５７ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（４−アセチルピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（５ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応液を２０分間攪拌した。該溶媒を減圧により除去し、生成物をＳＣＰにより精製した。MS(ES+) m/e 404 MS[M+H]+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.58 - 10.50 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.02 (q, J=6.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０１３７】
実施例７４：
【化１２１】
2016535755.tif 000155
Ｎ−（６−クロロ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 494 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br. s., 1H), 10.63 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 - 8.54 (m, 2H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (dd, J=5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.83 (br. s., 1H), 3.86 - 3.71 (m, 4H), 2.12 (td, J=12.6, 5.0 Hz, 2H), 1.83 (d, J=13.1 Hz, 2H).
【０１３８】
実施例７６：
【化１２２】
2016535755.tif 000156
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 480 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 1.64 (s, 3H).
【０１３９】
実施例３８：
【化１２３】
2016535755.tif 000157
Ｎ−（４−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 458 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, J=4.0, 4.0 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 1.98 - 1.91 (m, J=9.2 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, J=9.8 Hz, 4H), 1.67 - 1.59 (m, J=12.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, J=10.1 Hz, 1H).
【０１４０】
実施例３９：
【化１２４】
2016535755.tif 000158
Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 442 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.53 - 10.44 (m, 1H), 10.20 (br. s., 1H), 8.84 - 8.74 (m, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 5.46 - 5.36 (m, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 2.13 (d, J=4.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H).
【０１４１】
実施例７７：
【化１２５】
2016535755.tif 000159
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 478 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (br. s., 1H), 10.56 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.00 (td, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.81 (q, J=7.5 Hz, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.19 (ddd, J=12.7, 7.7, 5.5 Hz, 1H), 2.01 (dt, J=12.1, 7.7 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.48 (s, 3H).
【０１４２】
実施例４１：
【化１２６】
2016535755.tif 000160
Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 444 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 10.36 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.87 - 1.79 (m, J=9.2 Hz, 2H), 1.54 (br. s., 3H), 1.38 (d, J=10.4 Hz, 1H).
【０１４３】
実施例７８：
【化１２７】
2016535755.tif 000161
Ｎ−（６−クロロ−４−（２，４，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 508 (M+H)+.
【０１４４】
実施例８０：
【化１２８】
2016535755.tif 000162
Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 458 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.60 (br. s., 1H), 8.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.53 - 6.27 (m, 1H), 4.56 (t, J=14.3 Hz, 2H). 
【０１４５】
実施例７９：
【化１２９】
2016535755.tif 000163
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 458 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.11 (br. s., 1H), 9.03 (s, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１４６】
実施例８１：
【化１３０】
2016535755.tif 000164
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−エチル−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 522 (M+H)+.
【０１４７】
実施例８３：
【化１３１】
2016535755.tif 000165
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 508 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (br. s., 1H), 10.16 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.65 - 8.49 (m, 2H), 8.36 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 6H).
【０１４８】
実施例８５：
【化１３２】
2016535755.tif 000166
Ｎ−（６−クロロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 562 (M+H)+. 
【０１４９】
実施例８６：
【化１３３】
2016535755.tif 000167
Ｎ−（６−クロロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 562 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.51 (br. s., 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.40 (br. s., 1H), 4.93 (br. s., 1H), 4.32 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 2.02 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 3H).
【０１５０】
実施例８７：
【化１３４】
2016535755.tif 000168
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−シクロプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 506 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.62 - 10.58 (m, 1H), 10.16 (br. s., 1H), 9.12 - 9.06 (m, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.55 - 8.51 (m, J=4.9 Hz, 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.09 - 8.03 (m, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, J=9.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 0.53 - 0.41 (m, 4H).
【０１５１】
実施例８８：
【化１３５】
2016535755.tif 000169
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 508 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 10.12 (br. s., 1H), 9.02 (s, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１５２】
実施例８９：
【化１３６】
2016535755.tif 000170
Ｎ−（６−クロロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 508 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 10.10 (d, J=10.4 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.60 (br. s., 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 3H), 1.16 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１５３】
実施例９０：
【化１３７】
2016535755.tif 000171
Ｎ−（６−クロロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−エチル−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 508 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.07 (br. s., 1H), 9.04 (s, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, J=9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.02 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.57 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.26 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１５４】
実施例９２：
【化１３８】
2016535755.tif 000172
Ｎ−（６−クロロ−４−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 462 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (br. s., 1H), 10.56 (br. s., 1H), 9.01 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.54 - 8.49 (m, J=4.3 Hz, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.08 - 8.02 (m, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.95 (m, J=3.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, J=3.7 Hz, 1H), 1.17 - 1.08 (m, J=3.4 Hz, 4H). 
【０１５５】
実施例９３：
【化１３９】
2016535755.tif 000173
Ｎ−（６−クロロ−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 464 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.17 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.52 - 0.32 (m, 4H).
【０１５６】
実施例９８：
【化１４０】
2016535755.tif 000174
Ｎ−（６−クロロ−４−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
臭化メチルマグネシウム（０．１ｍＬ，０．３００ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（６−クロロ−４−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（１．８ｍｇ，３．９０μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。該溶媒を減圧により除去し、該粗製物を酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該生成物をさらなる精製のためにＳＣＰにかけた（１．３ｍｇ，収率７０％を得た）。
MS(ES+) m/e 478 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (br. s., 1H), 9.33 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 0.55 - 0.38 (m, 4H).
【０１５７】
実施例９９：
【化１４１】
2016535755.tif 000175
Ｎ−（６−クロロ−４−（ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 504 (M+H)+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br. s., 1H), 10.57 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 0.67 - 0.58 (m, 2H), 0.49 (dt, J=7.5, 3.9 Hz, 2H), 0.44 - 0.33 (m, 4H).
【０１５８】
実施例１０１：
【化１４２】
2016535755.tif 000176
Ｎ−（６−クロロ−４−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 492 (M+H)+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 0.55 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.38 - 0.31 (m, 1H), 0.21 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 0.17 - 0.04 (m, 2H).
【０１５９】
実施例１０２：
【化１４３】
2016535755.tif 000177
Ｎ−（６−クロロ−４−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 506 (M+H)+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.37 (br. s., 1H), 0.71 (d, J=1.0 Hz, 3H), 0.70 (d, J=2.7 Hz, 3H), 0.56 (dd, J=9.3, 4.4 Hz, 1H), 0.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 0.20 - 0.12 (m, 1H), 0.01 (dd, J=9.2, 4.0 Hz, 1H).
【０１６０】
実施例１１３：
【化１４４】
2016535755.tif 000178
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 444 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 10.08 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 1.91 (q, J=7.0 Hz, 2H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０１６１】
実施例１１４：
【化１４５】
2016535755.tif 000179
Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 408 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (dd, J=9.2, 3.7 Hz, 1H), 7.68 (td, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.54 - 6.27 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H).
【０１６２】
実施例９５：
【化１４６】
2016535755.tif 000180
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 542 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.02 - 9.55 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 4.26 - 4.09 (m, 4H).
【０１６３】
実施例１０８：
【化１４７】
2016535755.tif 000181
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 426 (M+H)+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.90 (br. s., 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１６４】
実施例１０９：
【化１４８】
2016535755.tif 000182
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 440 (M+H)+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br. s., 1H), 9.95 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.44 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.90 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１６５】
実施例９６：
【化１４９】
2016535755.tif 000183
Ｎ−（６−クロロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−シクロプロピル−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 520 (M+H)+.
【０１６６】
実施例９７：
【化１５０】
2016535755.tif 000184
Ｎ−（６−クロロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−シクロプロピル−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 520 (M+H)+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 10.21 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (dd, J=5.2, 1.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.02 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.54 (t, J=7.3 Hz, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.60 - 0.53 (m, 1H), 0.52 - 0.43 (m, 3H).
【０１６７】
実施例１００のための中間体化合物：
【化１５１】
2016535755.tif 000185
Ｎ−（４−ブチリル−６−クロロピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．実施例４の合成に従った。MS(ES+) m/e 464 [M+H]+.
【０１６８】
実施例１００：
【化１５２】
2016535755.tif 000186
Ｎ−（６−クロロ−４−（１−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 466 (M+H)+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=7.5, 5.0 Hz, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.36 (td, J=15.3, 7.5 Hz, 2H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１６９】
実施例１０３のための中間体化合物：
【化１５３】
2016535755.tif 000187
Ｎ−（６−クロロ−４−イソブチリルピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．実施例４の合成に従った。MS(ES+) m/e 464 [M+H]+;  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 12.20 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.71 - 8.68 (m, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 2H), 7.86 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 3.67 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
【０１７０】
実施例１０３：
【化１５４】
2016535755.tif 000188
Ｎ−（６−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 466 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=12.2, 6.7 Hz, 1H), 0.85 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.7 Hz, 3H).
【０１７１】
実施例１０４のための中間体化合物：
【化１５５】
2016535755.tif 000189
Ｎ−（６−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z) 478 (M+H)+.
【０１７２】
実施例１０４：
【化１５６】
2016535755.tif 000190
Ｎ−（６−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 480 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 0.86 (s, 9H).
【０１７３】
実施例１０５：
【化１５７】
2016535755.tif 000191
Ｎ−（４−（２−シクロプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 486 (M+H)+.  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.07 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.28 - 4.03 (m, 2H), 4.00 - 3.76 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.44-1.38 (m, 1H), 0.66 - 0.40 (m, 4H).
【０１７４】
実施例１０６：
【化１５８】
2016535755.tif 000192
Ｎ−（４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 444 (M+H)+.  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (br. s., 2H), 8.88 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.10 (br. s., 1H), 4.33 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 0.50 - 0.29 (m, 4H).
【０１７５】
実施例１０７：
【化１５９】
2016535755.tif 000193
Ｎ−（４−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 458 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br. s., 1H), 10.55 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 - 1.27 (m, 1H), 0.51 - 0.35 (m, 4H).
【０１７６】
アミンＡの一般的合成：
【化１６０】
2016535755.tif 000194
４−（シクロプロピルメトキシ）−３−ニトロピリジン．
小さい丸底フラスコにおいて、ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中に４−クロロ−３−ニトロピリジン（１９１．４ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３４ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を加えて、黄褐色の懸濁液を得た。シクロプロピルメタノール（０．３８２ｍＬ，４．８３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を６５℃で攪拌した。１８時間後、該混合物を水および酢酸エチルで希釈した。該層を分離した。水層を酢酸エチルで再度抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（６０％ 酢酸エチル／ヘキサンを使用）、所望生成物（９５．３ｍｇ，４１％）をオフホワイト色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.44 - 0.37 (m, 2H).
【０１７７】
【化１６１】
2016535755.tif 000195
４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−アミン．
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、メタノール（４ｍＬ）中に４−（シクロプロピルメトキシ）−３−ニトロピリジン（９５．３ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄色の溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ（１０４ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を慎重に加え、該混合物を水素（１ａｔｍ）下で３時間攪拌した。該混合物を濾過し、洗浄し、次いで濃縮して、黄褐色の固形物を得た（７８ｍｇ，９７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 1H), 0.64 - 0.55 (m, 2H), 0.35 - 0.27 (m, 2H). 
【０１７８】
【化１６２】
2016535755.tif 000196
４−イソプロポキシ−３−ニトロピリジン．
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に３−ニトロピリジン−４−オール（０．９８５ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２．７７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、および２−プロパノール（０．８１ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄色の溶液を得た。ＤＩＡＤ（２．０５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。該混合物を室温で攪拌した。５時間後、該混合物を濃縮して黄褐色の油状物とし、そのままシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（８％ メタノール／塩化メチレンで溶出）。しかしながら、所望生成物はトリフェニルホスフィンオキシドから分離できなかった。 該混合物をそのまま次の反応に使用した。
【０１７９】
【化１６３】
2016535755.tif 000197
４−イソプロポキシピリジン−３−アミン．
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、メタノール（４０ｍＬ）中に４−イソプロポキシ−３−ニトロピリジン（前回の工程からの粗生成物，約７．０３ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄色の溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ（７４８ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）を慎重に加え、該混合物を水素（１ａｔｍ）で終夜攪拌した。該混合物を濾過し、洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（１０％ メタノール／塩化メチレンで溶出）、所望生成物（トリフェニルホスフィンオキシドが混入）を得た。純粋なフラクションをプールし、濃縮して無色の油状物とした（９４ｍｇ，９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 不純なフラクションをプールし、濃縮し、エーテル／塩化メチレン中に溶解させた。エーテル中のＨＣｌをゆっくり加えて、所望生成物を沈殿させた。３日間静置し、該有機溶液をデカントで移し、該固形物をエーテルで洗浄し、白色の固形物として乾燥させた（１．０８ｇ，６８％）。二ステップ反応の総収率は７７％であった。
【０１８０】
【化１６４】
2016535755.tif 000198
３−ニトロ−４−フェノキシピリジン．LCMS: M+H=217.03; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.4, 3.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 5.9 Hz, 1H).
【０１８１】
【化１６５】
2016535755.tif 000199
４−フェノキシピリジン−３−アミン．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42 (ddt, J = 9.8, 7.6, 2.2 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.11 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H).
【０１８２】
【化１６６】
2016535755.tif 000200
４−（ネオペンチルオキシ）−３−ニトロピリジン．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.10 (s, 9H).
【０１８３】
【化１６７】
2016535755.tif 000201
４−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−アミン．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 0.99 (s, 9H).
【０１８４】
【化１６８】
2016535755.tif 000202
３−ニトロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン．MS (ESI) (m/z): 238 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 4H), 1.87 - 1.76 (m, 4H).
【０１８５】
【化１６９】
2016535755.tif 000203
４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−アミン．MS (ESI) (m/z): 208 (M+H)+.
【０１８６】
【化１７０】
2016535755.tif 000204
４−（２−（（３−ニトロピリジン−４−イル）オキシ）エチル）モルホリン．MS (ESI) (m/z): 254 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 5.9, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 2.83 (td, J = 5.5, 1.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 4H).
【０１８７】
【化１７１】
2016535755.tif 000205
４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−アミン．MS (ESI) (m/z): 224 (M+H)+.
【０１８８】
【化１７２】
2016535755.tif 000206
４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−アミン．
１，２，−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（１．５１０６ｇ，９．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロエタノール（３．０ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を終夜加熱還流した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、ニトロピリジン エーテル化合物を淡黄色の油状物として得た。エタノール（４０ｍＬ）中の粗製４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−ニトロピリジン（１．８４ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１０分間脱気し、続いて１０％ パラジウム炭素（０．１６ｇ）を注意深く加えた。該混合物を１ａｔｍの水素下で終夜攪拌した。次いで、該混合物を窒素で脱気し、セライトに通して慎重に濾過した。該濾液を減圧中で濃縮し、淡い褐色の油状物に塩化メチレンを流入した。粗アミン化合物をさらに精製することなく使用した。MS (ESI) (m/z):  175.1(M+H)+.
【０１８９】
【化１７３】
2016535755.tif 000207
４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−３−ニトロピリジン．
０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（０．５ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）および（１−メチルシクロプロピル）メタノール（０．５４３ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．１３９ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温に終夜温めた。ＬＣＭＳにより所望のＭ＋Ｈが示されず、ｓ／ｍが残存した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、該反応物を室温で終夜攪拌した。酢酸エチルおよび水を加えた。該有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を少量のジクロロメタン中に溶解させ、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、０−５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで４０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて、減圧下で乾燥させて、４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−３−ニトロピリジン（０．３６ｇ，１．７２９ｍｍｏｌ，収率５４．８％）を橙色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.03 (s, 1 H) 8.61 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 3.97 (s, 2 H) 1.29 (s, 3 H) 0.59 - 0.65 (m, 2 H) 0.49 - 0.56 (m, 2 H).
【０１９０】
【化１７４】
2016535755.tif 000208
４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−アミン．
Ｎ２下で４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−３−ニトロピリジン（０．３６ｇ，１．７２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合液をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。次いで、Ｈ２バルーン（１．７２９ｍｍｏｌ）を入れ、混合物をＨ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。反応混合液をＨ２下で終夜攪拌した。該触媒をセライトに通して慎重に濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させて、４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−アミンを得た（０．３１５ｇ，１．７６７ｍｍｏｌ，収率１０２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1 H) 7.69 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 4.73 (s, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 1.21 (s, 3 H) 0.51 - 0.58 (m, 2 H) 0.37 - 0.43 (m, 2 H).
【０１９１】
【化１７５】
2016535755.tif 000209
２−フルオロ−５−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン．
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−５−ニトロピリジン（０．１５２３ｇ，０．９５１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。２，２，２−トリフルオロエタノール（０．０８２ｍＬ，１．１４２ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。５分後、トリエチルアミン（０．２６５ｍＬ，１．９０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、続いて室温に加温した。反応液を室温で４．５時間攪拌した。該溶媒を減圧中で除去し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１９２】
【化１７６】
2016535755.tif 000210
６−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−アミン．
エタノール（４ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１４．６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（２２８ｍｇ，０．９５１ｍｍｏｌ）を、室温にて水素（１ａｔｍ）下で終夜攪拌した。該混合物を脱気し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、該生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（塩化メチレン中のメタノールで０〜１０％で溶出）、該生成物を黄褐色の固形物として得た（１３４ｍｇ，６６％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.45 (q, J=7.8 Hz, 2H), 3.70 (br. s., 2H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ  -72.90 - -73.97 (m, 3F), -75.77 (s, 1F).
【０１９３】
【化１７７】
2016535755.tif 000211
４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロピリジン−３−アミン．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.28 - 5.98 (m, 1H), 4.25 (td, J=12.9, 4.0 Hz, 2H), 3.69 (d, J=6.8 Hz, 2H);  MS(ES+) m/e 193 [M+H]+.
【０１９４】
【化１７８】
2016535755.tif 000212
６−フルオロ−４−（ネオペンチルオキシ）ピリジン−３−アミン．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 1.07 (s, 9H); MS(ES+) m/e 199 [M+H]+.
【０１９５】
アミンＢの一般的な合成：
【化１７９】
2016535755.tif 000213
３−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン．
１５ｍＬのバイアルにおいて、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に４−クロロ−３−ニトロピリジン（３００ｍｇ，１．８９２ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。ピペリジン（０．２８１ｍＬ，２．８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７９１ｍＬ，５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混濁した黄色の混合物を室温で終夜攪拌した。１８時間後、該混合物を、水および酢酸エチルの間で分液処理した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（８０％ 酢酸エチル／ヘキサンを使用）、所望生成物（２９７．３ｍｇ，７６％）を黄色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
【０１９６】
【化１８０】
2016535755.tif 000214
４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン。
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、メタノール（１２ｍＬ）中に３−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン（２９７．３ｍｇ，１．４３５ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄色の溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ（１５３ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を水素（１ａｔｍ）で終夜攪拌した。１６時間後、該混合物を濾過し、洗浄し、濃縮して、オフホワイト色の固形物を得た（２５４ｍｇ，１００％）：1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 1.74 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 1.65 (d, J = 3.9 Hz, 2H).
【０１９７】
【化１８１】
2016535755.tif 000215
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−ニトロピリジン．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 4H), 2.10 (ddd, J = 19.4, 13.5, 5.8 Hz, 4H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -98.19 (s).
【０１９８】
【化１８２】
2016535755.tif 000216
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン．1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.12 (s, 4H), 2.15 (s, 4H); 19F NMR (470 MHz, MeOD) δ -98.65 (s).
【０１９９】
【化１８３】
2016535755.tif 000217
（Ｒ）−３−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）モルホリン．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.46 (ddd, J = 12.8, 11.4, 3.5 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 3H).
【０２００】
【化１８４】
2016535755.tif 000218
（Ｒ）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−アミン．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42 (br, 2H), 3.84 (dt, J = 7.0, 5.7 Hz, 2H), 3.75 (ddd, J = 11.4, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 3.45 - 3.29 (m, 2H), 3.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 12.1, 8.9, 3.2 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０２０１】
【化１８５】
2016535755.tif 000219
（Ｓ）−３−メチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）モルホリン．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.68 (ddd, J = 13.4, 11.1, 1.9 Hz, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 12.8, 11.4, 3.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 3H).
【０２０２】
【化１８６】
2016535755.tif 000220
（Ｓ）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−アミン．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.66 (br, 2H), 3.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０２０３】
【化１８７】
2016535755.tif 000221
２，２−ジメチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）モルホリン．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.14 (s, 6H).
【０２０４】
【化１８８】
2016535755.tif 000222
４−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−アミン．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.98 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.38 (s, 6H).
【０２０５】
【化１８９】
2016535755.tif 000223
２，４−ジフルオロ−５−ニトロピリジン．
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、Ｎ−メチルピロリジノン（３ｍＬ）中に２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（０．７３ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．６５９ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、および１８−ｃｒｏｗｎ−６（０．１６０ｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）を加えて、黄褐色の懸濁液を得た。該混合物を窒素下で１００℃に３時間加熱した。続いて、該混合物を水およびエーテル／ヘキサンの間で分液処理した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄褐色の固形物を得た（０．５１５ｇ，８５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -52.20 (d, J = 29.3 Hz), -98.13 (d, J = 28.9 Hz).
【０２０６】
【化１９０】
2016535755.tif 000224
４−（２−フルオロ−５−ニトロピリジン−４−イル）モルホリン．
５０ｍＬの丸底フラスコバイアルにおいて、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に２，４−ジフルオロ−５−ニトロピリジン（１７５．７ｍｇ，１．０９８ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。−４０℃に冷却し、モルホリン（０．０８０ｍＬ，０．９１８ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．２５６ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混濁した黄色の混合物を−４０℃〜０℃で３時間攪拌した。該混合物を濃縮して、黄色の固形物を得た。該固形物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（６０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（２０９ｍｇ，１００％）を黄色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 4H), 3.33 - 3.18 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -61.42.
【０２０７】
【化１９１】
2016535755.tif 000225
６−フルオロ−４−モルホリノピリジン−３−アミン．
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、メタノール（６ｍＬ）中に４−（２−フルオロ−５−ニトロピリジン−４−イル）モルホリン（２０９ｍｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄色の溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ（９８．０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を水素（１ａｔｍ）下で１７時間攪拌した。該混合物を濾過し、該濾液を蒸発させて、所望生成物（１７１ｍｇ，９４％）を黄褐色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -78.22.
【０２０８】
【化１９２】
2016535755.tif 000226
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−フルオロ−５−ニトロピリジン．1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 4H), 2.22 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 4H).
【０２０９】
【化１９３】
2016535755.tif 000227
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−フルオロピリジン−３−アミン．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 4H), 2.16 - 2.10 (m, 4H).
【０２１０】
【化１９４】
2016535755.tif 000228
２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジン．
５０ｍＬの丸底フラスコバイアルにおいて、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中に２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（３１４ｍｇ，１．６２７ｍｍｏｌ）を加えて、黄褐色の溶液を得た。４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（２５６ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてＥｔ３Ｎ（０．４５４ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混濁した黄色の混合物を室温で１８時間攪拌した。該混合物を水および酢酸エチルの間で分液処理した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（８０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（４３０ｍｇ，９５％）を黄色の結晶性固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.45 - 3.29 (m, 4H), 2.21 (ddd, J = 19.3, 13.4, 5.9 Hz, 4H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -98.47 (s).
【０２１１】
【化１９５】
2016535755.tif 000229
６−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン．
２０ｍＬの丸底フラスコにおいて、エタノール（４ｍｌ）中に２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジン（１８１ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄色の溶液を得た。塩化スズ（ＩＩ）（６１８ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素下にて７０℃で２時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨを７−８に調整した。該懸濁液を慎重に濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望生成物（１５８ｍｇ，９８％）をオフホワイト色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.24 - 2.97 (m, 4H), 2.15 (ddd, J = 19.1, 13.2, 5.7 Hz, 4H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -98.04 (s).
【０２１２】
【化１９６】
2016535755.tif 000230
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチル−５−ニトロピリジン．
５ｍＬバイアルにおいて、ジオキサン（１．６ｍＬ）（脱気）および水（０．１６ｍＬ）中に２−クロロ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジン（１０５ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１１３ｍｇ，１．８９１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０５ｍｇ，０．７５６ｍｍｏｌ）を溶解させて、窒素下で黄色の溶液を得た。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．８５ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、該バイアルを窒素下で密封した。該混合物を１２０℃で２１時間攪拌した。該混合物を水および酢酸エチルで分液処理した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（６０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（６９ｍｇ，７１％）を黄色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.84 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -98.28.
【０２１３】
【化１９７】
2016535755.tif 000231
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−メチルピリジン−３−アミン．
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、メタノール（２ｍＬ）中に４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチル−５−ニトロピリジン（６９ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄色の溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ（２８．５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を水素（１ａｔｍ）下で１６時間攪拌した。該混合物を濾過し、該濾液を濃縮して、所望生成物（４１ｍｇ，６７％）を黄褐色の固形物として得た：1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.12 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (dt, J = 13.6, 5.7 Hz, 4H); 19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ -97.92.
【０２１４】
アミンＣの一般的な合成：
【化１９８】
2016535755.tif 000232
６−クロロ−４−フェニルピリジン−３−アミン．
１５ｍＬのバイアルにおいて、ジオキサン（４ｍＬ）中に６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−アミン（１８６ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４３ｍｇ，１．１７０ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．０９６ｍＬ，２．１９３ｍｍｏｌ）を溶解させて、窒素下でわずかに黄褐色の溶液を得た。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド，トルエン（３０．１ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。該バイアルを密封し、１００℃（油浴）で１時間加熱した。該混合物を水および酢酸エチルの間で分液処理し、該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（６０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（１４５ｍｇ，９７％）を蝋様固形／油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 3.89 (s, 2H).
【０２１５】
【化１９９】
2016535755.tif 000233
６−メチル−４−フェニルピリジン−３−アミン．
２ｍＬのバイアルにおいて、ジオキサン（１ｍＬ）（脱気）および水（０．１ｍＬ）中に６−クロロ−４−フェニルピリジン−３−アミン（４４．２ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（６４．６ｍｇ，１．０８０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５９．７ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２．４８ｍｇ，１０．８０μｍｏｌ）を加えた。該混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（１０％ メタノール／塩化メチレンで溶出）、所望生成物を黄褐色の油状物として得た（７．５ｍｇ，１９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
【０２１６】
【化２００】
2016535755.tif 000234
５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、酢酸（６ｍＬ）中に６−フルオロピリジン−３−アミン（３３２ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。７０℃で臭素（０．１６８ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、該混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。該層を分離した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。該暗色の油状物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（６０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、いくつかの成分を得た。最初の成分（M+H＝２７０．９）は、二臭化生成物（１１８ｍｇ，１５％）であり、次の工程で使用した。
【０２１７】
【化２０１】
2016535755.tif 000235
５０ｍＬのフラスコにおいて、ジオキサン（３ｍＬ）中に２，４−ジブロモ−６−フルオロピリジン−３−アミン（１１８ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６４．０ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．６５６ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）を溶解させて、窒素下でわずかに黄褐色の溶液を得た。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド，トルエン（１８．０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。該バイアルを密封し、１００℃で１．５時間加熱した。該混合物を水および酢酸エチルの間で分液処理した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製および特徴付けすることなく次の工程にそのまま使用した。
【０２１８】
【化２０２】
2016535755.tif 000236
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、メタノール（４ｍＬ）中に前の工程からの粗混合物（１１７ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）を加えて、黄褐色の溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ（９３ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を慎重に加え、該混合物を水素（１ａｔｍ）下で１８時間攪拌した。該混合物を濾過し、該濾液を減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（７０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、３種類の成分を得た：第１成分は、ビス−フェニル成分であり；第２および第３成分は、１H NMRによって同定された。02 (4.8mg, 5.8%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H);19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -79.87 (s). 03 (7.5mg, 9.1%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 5H), 6.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -81.64 (s).
【０２１９】
【化２０３】
2016535755.tif 000237
ｔｅｒｔ−ブチル ［２，４’−ビピリジン］−３’−イルカルバメート．
圧力管に、ｔｅｒｔ−ブチル （４−ヨードピリジン−３−イル）カルバメート（０．２５ｇ，０．７８１ｍｍｏｌ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１７６ｇ，０．８５９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０３２ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。次いでジオキサン（５）を加え、該系をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。炭酸ナトリウム（０．７８１ｍＬ，１．５６２ｍｍｏｌ）を加え、該系をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。反応混合液を８５℃で３時間加熱した。該反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。該有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を少量のジクロロメタンに溶解させ、１１０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、０−１００％ 酢酸エチル／ヘキサンで６０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル ［２，４’−ビピリジン］−３’−イルカルバメート（０．０２ｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，収率９．４４％）を得た。MS (ESI) (m/z):  272.1(M+H)+.
【０２２０】
【化２０４】
2016535755.tif 000238
２，４’−ビピリジン］−３’−アミン。
ｔｅｒｔ−ブチル ［２，４’−ビピリジン］−３’−イルカルバメート（０．０２ｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ，４Ｍジオキサン（０．５ｍＬ，２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。該溶媒を除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。該有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を除去し、減圧下で乾燥させて、［２，４’−ビピリジン］−３’−アミン（１５ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を得た。MS (ESI) (m/z): 172.4 (M+H)+.
【０２２１】
アミンＤの一般的な合成：
【化２０５】
2016535755.tif 000239
ｔｅｒｔ−ブチル （５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート．
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、ジオキサン（４０ｍＬ）（脱気）中に３−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．８４ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル カルバメート（２．０８０ｇ，１７．７５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０．５２ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）を加えて、窒素下で無色の懸濁液を得た。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４４３ｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．３７４ｇ，０６４６ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを窒素下にて１００℃で終夜２０時間加熱した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（３０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（２．９３ｇ，８６％）をオフホワイト色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 1.55 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -125.88.
【０２２２】
【化２０６】
2016535755.tif 000240
ｔｅｒｔ−ブチル （５−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバメート．
５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、エチルエーテル（４０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル （５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（１．８０２ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３．８４ｍＬ，２５．５ｍｍｏｌ）を溶解させて、淡黄色の溶液を得た。−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（９．６９ｍＬ，２５．５ｍｍｏｌ）を、（温度を−６０℃以下に保つために）シリンジによりゆっくり加えた。添加後、該混合物を−２０℃に加温し、９０分間攪拌した。該混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のヨウ素の溶液を１０分かけて滴下して加えた。反応混合液を室温まで徐々に加温させ、終夜攪拌した。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）および砕いた氷の中に入れた。該水層をエーテルで２回抽出した。有機層を合わせて、水、ＮａＨＣＯ３溶液、硫酸ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（３０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（１．７９ｇ，６２％）を淡黄色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.03 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 1.58 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -105.13.
【０２２３】
【化２０７】
2016535755.tif 000241
ｔｅｒｔ−ブチル （５−フルオロ−４−フェニルピリジン−３−イル）カルバメート．
１５ｍＬのバイアルにおいて、ジオキサン（３ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル （５−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバメート（１８８．３ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０９ｍｇ，０．８９１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．８３５ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）を溶解させて、窒素下でわずかに黄色の溶液を得た。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド，トルエン（２２．９１ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。該バイアルを密封し、８０℃で２０時間加熱した。該混合物を水および酢酸エチルの間で分液処理した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（３０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（１４４ｍｇ，９０％）を白色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.22 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 1.46 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -130.69.
【０２２４】
【化２０８】
2016535755.tif 000242
５−フルオロ−４−フェニルピリジン−３−アミン．
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、塩化メチレン（２ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル （５−フルオロ−４−フェニルピリジン−３−イル）カルバメート（１４３．３ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）を溶解させて、無色の溶液を得た。ＴＦＡ（１．０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物を蒸発させ、該残渣を酢酸エチルで希釈した。該溶液を１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望生成物（９４ｍｇ，１００％）を白色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 3.96 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -132.65.
【０２２５】
アミンＥの一般的な合成：
【化２０９】
2016535755.tif 000243
ｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート．
ＢｕＬｉ（２．１６６ｍＬ，５．７０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＭＥＤＡ（０．７０６ｍＬ，４．６８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロピリジン−３−イル）カルバメート（０．４６５３ｇ，２．０３５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１７ｍＬ）溶液に加えた。反応液をこの温度で１時間攪拌した。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．２３０ｍＬ，２．４４２ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた（この時の浴温は−７５℃であった）。反応液を２．５時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを０〜２５％〜５０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望生成物（０．３６００ｇ，収率４５％，８３％の純度）を得た。MS(ES+) m/e 329 [M+H]+.
【０２２６】
【化２１０】
2016535755.tif 000244
ｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート．
ＢｕＬｉ（２．２２４ｍＬ，５．８５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＭＥＤＡ（０．８０２ｍＬ，５．３２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロピリジン−３−イル）カルバメート（０．６０７９ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応液をこの温度で１時間攪拌した。５−クロロペンタン−２−オン（０．３６６ｍＬ，３．１９ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた（この時の浴温度は−７０℃であった）。反応液を１時間攪拌し、これを水を加えてクエンチした。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを０〜２５％〜５０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望生成物を得た（６７．３３ｍｇ，収率７％）。
MS(ES+) m/e 313 [M+H]+. 
【０２２７】
【化２１１】
2016535755.tif 000245
ｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）カルバメート．
ＢｕＬｉ（１．４３２ｍＬ，３．７７ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＭＥＤＡ（０．４６７ｍＬ，３．０９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロピリジン−３−イル）カルバメート（０．３０７５ｇ，１．３４５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応液をこの温度で１時間攪拌した。シクロヘキサノン（０．１６７ｍＬ，１．６１４ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた（この時の浴温は−７８℃であった）。反応液を室温にゆっくり加温しながら終夜攪拌した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを０〜２５％〜５０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、出発物質の混入している所望生成物を得た（０．３１２ｇ，収率２４％，３４％の純度）。MS(ES+) m/e 327 [M+H]+.
【０２２８】
【化２１２】
2016535755.tif 000246
ｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）カルバメート。
ＢｕＬｉ（２．９０ｍＬ，４．６５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＭＥＤＡ（０．６３８ｍＬ，４．２２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロピリジン−３−イル）カルバメート（０．４８３ｇ，２．１１２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応液をこの温度で０．５時間攪拌した。プロピオンアルデヒド（０．３４９ｍＬ，４．６５ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた（この時の浴温度は−７８℃であった）。反応液を１時間攪拌し、これを水を加えてクエンチした。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを０〜５０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望生成物（３０６．６ｍ，収率４０％）を得た。MS(ES+) m/e 309 [M+Na]+.  
【０２２９】
【化２１３】
2016535755.tif 000247
ｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル）カルバメート．
イソブチルアルデヒドと反応させた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (br. s., 1H), 8.29 (br. s., 1H), 6.95 (s, 1H), 4.58 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=7.8, 3.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０２３０】
【化２１４】
2016535755.tif 000248
ｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−（１−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−イル）カルバメート．
ブチルアルデヒドと反応させる。MS(ES+) m/e 301 [M+H]+.
【０２３１】
【化２１５】
2016535755.tif 000249
ｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）ピリジン−３−イル）カルバメート．
シクロプロパンカルバルデヒドと反応させる。MS(ES+) m/e 299 [M+H]+ . 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.97 (br. s., 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.19 (s, 1H), 3.93 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.43 (d, J=3.3 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 0.84 - 0.65 (m, 2H), 0.54 (dq, J=9.7, 4.9 Hz, 1H), 0.38 - 0.31 (m, 1H).
【０２３２】
【化２１６】
2016535755.tif 000250
ｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピリジン−３−イル）カルバメート．
ベンズアルデヒドと反応させる。MS(ES+) m/e 335 [M+H]+ . 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.72 (s, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 5.83 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０２３３】
【化２１７】
2016535755.tif 000251
ｔｅｒｔ−ブチル （４−アセチル−６−クロロピリジン−３−イル）カルバメート．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)  δ 10.19 (br. s., 1H), 9.57 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
【０２３４】
【化２１８】
2016535755.tif 000252
４−（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール．
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（０．１５７２ｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、所望生成物への全ての変換が示された。該溶媒を減圧により蒸発させ、該粗製物を酢酸エチルおよびＮａＯＨ（１Ｎ）の間で分液処理した。該有機層を分離し、水で２回以上洗浄し、乾燥させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該粗製物をフラッシュカラムで精製して（０〜４５％〜８５％のヘキサン中の酢酸エチル）、生成物を白色の固形物として得た（８２．３ｍｇ，収率７５％）。MS(ES+) m/e 229 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.67 (br. s., 2H), 4.00 - 3.86 (m, 5H), 2.14 - 2.06 (m, 3H), 2.04 - 2.01 (m, 1H).
【０２３５】
【化２１９】
2016535755.tif 000253
１−（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）シクロヘキサノール．
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）カルバメート（０．３１２ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）の該混合物を、室温で終夜攪拌した。該溶媒を減圧により除去し、該粗製物を酢酸エチルおよびＮａＯＨ（１Ｎ）の間で分液処理した。有機層を分離し、水で２回以上洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを、０〜５０％のヘキサン中の酢酸エチルにより溶出して、所望生成物（２６．４ｍｇ，収率３６％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.73 (br. s., 2H), 2.11 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 7H), 1.30 - 1.21 (m, 2H).  MS(ES+) m/e 227 [M+H]+.
【０２３６】
【化２２０】
2016535755.tif 000254
１−（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）プロパン−１−オール．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.58 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 2H), 2.47 (br. s., 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H). MS(ES+) m/e 187 [M+H]+.
【０２３７】
【化２２１】
2016535755.tif 000255
１−（３−アミノピリジン−４−イル）シクロヘキサノール．
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および１−（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）シクロヘキサノール（２６．４ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）混合物を、Ｈ２バルーンにより室温で５時間水素化した。該反応物をセライトカートリッジに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物（２２ｍｇ，収率１００％）を得た。MS(ES+) m/e 193 [M+H]+ . 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.98 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 5H), 1.41 - 1.28 (m, 1H).
【０２３８】
【化２２２】
2016535755.tif 000256
ｔｅｒｔ−ブチル （４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート．
ＴＨＦ（８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （４−ヨードピリジン−３−イル）カルバメート（１．０ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）に、塩化イソプロピルマグネシウム，２．９Ｍ（３．２３ｍＬ，９．３７ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下して加えた。反応混合液をこの温度で１．５時間攪拌し、続いて−７８℃に冷却し、−７８℃でＴＨＦ（８ｍｌ）中のオキセタン−３−オン（０．４０５ｇ，５．６２ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレ処理した。添加後、該反応混合物を−７８℃で１０分間、続いて０℃で２時間、次いで室温で３０分間攪拌した。次に、飽和塩化アンモニウムを加えて、溶媒を除去した。酢酸エチルおよび水を該残渣に加えた。層を分離し、該有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を少量のジクロロメタン中に溶解させ、２４ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、０−１００％ 酢酸エチル／ヘキサンで５０分間溶出した。所望フラクションを合わせて、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートを得た（０．４ｇ，１．５０２ｍｍｏｌ，収率４８．１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 8.37 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H) 7.47 (d, J=5.14 Hz, 1 H) ) 6.93 (br. s., 1 H) 4.87 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 4.73 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 1.46 (s, 9 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 8.37 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.29 (br. s., 1 H) 7.47 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 4.87 (d, J=7.09 Hz, 2 H) 4.73 (d, J=7.09 Hz, 2 H) 1.47 (s, 9 H).
【０２３９】
【化２２３】
2016535755.tif 000257
ｔｅｒｔ−ブチル （４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート．
−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（０．１１ｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（０．０５５ｍＬ，０．４１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を−７８℃で１時間攪拌し、水でクエンチした。反応混合液を室温に温め、ＤＣＭで抽出した。該有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のジクロロメタン中に溶解させ、２４ｇのシリカゲルカートリッジに充填して、０−８０％ 酢酸エチル／ヘキサンで５０分間で溶出した。所望のフラクションを合わせて、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートを得た（０．０５２ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，収率４６．９％）。MS (ESI) (m/z): 269.0 (M+H)+.
【０２４０】
【化２２４】
2016535755.tif 000258
４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−３−アミン．
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（０．０５２ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．０３ｍＬ，０．３８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２４時間攪拌した。該反応物を濃縮し、減圧下で乾燥させて、所望生成物を得た。次の工程にそのまま使用した。MS (ESI) (m/z): 169.0 (M+H)+.
【０２４１】
【化２２５】
2016535755.tif 000259
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン．
ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４−ヨードピリジン−３−アミン（０．３１６ｇ，１．４３７ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３０１９ｇ，１．４３７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（０．０４５ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）およびリン酸，カリウム塩（０．５Ｍ水溶液）（５．７５ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２．５時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該生成物をフラッシュカラムで精製し（０〜１００％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出）、紫色のフラクション（所望生成物）が溶出されるまで１００％の酢酸エチルで溶出した（０．０２０ｇ，収率８％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.97 (dt, J=3.0, 1.3 Hz, 1H), 4.32 (q, J=2.8 Hz, 2H), 3.95 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.83 (br. s., 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H).  MS(ES+) m/e 177 [M+H]+.
【０２４２】
【化２２６】
2016535755.tif 000260
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−アミン．
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の４−ヨードピリジン−３−アミン（０．１６１ｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（０．０９２４ｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（０．０２３ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、リン酸，カリウム塩（２Ｍ水溶液）（０．５５０ｍＬ，１．１００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを０〜１００％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望生成物を得た（３３ｍｇ，収率２５％）。MS(ES+) m/e 175 MS[M+H]+; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 5.86 (dt, J=3.8, 1.9 Hz, 1H), 3.80 (br. s., 2H), 2.26 - 2.15 (m, 4H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H).
【０２４３】
【化２２７】
2016535755.tif 000261
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）ピリジン−３−アミン．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.18 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.34 (br. s., 2H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, J=6.3, 6.3, 4.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H); MS(MS+) m/e 177  [M+H]+.
【０２４４】
【化２２８】
2016535755.tif 000262
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン．1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.98 (tt, J=2.9, 1.5 Hz, 1H), 4.33 (q, J=2.8 Hz, 2H), 3.96 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.83 (br. s., 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H); MS(MS+) m/e 177  [M+H]+.
【０２４５】
【化２２９】
2016535755.tif 000263
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３−アミン．
ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）および酢酸エチル（０．３ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．０１５ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）ピリジン−３−アミン（０．０８０ｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２バルーンにより室温で終夜水素化した。該反応物をセライトプラグに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、該粗製物をそのまま使用した。MS(MS+) m/e 179  [M+H]+.
【０２４６】
【化２３０】
2016535755.tif 000264
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン．MS(MS+) m/e 179  [M+H]+.
【０２４７】
【化２３１】
2016535755.tif 000265
ｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−プロピオニルピリジン−３−イル）カルバメート．
デス・マーチンペルヨージナン（０．４５８ｇ，１．０８０ｍｍｏｌ）を、室温でｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）カルバメート（０．２５８ｇ，０．９００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、該反応混合物をそのままカラムに載せ、０〜２５％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出した。該生成物を白色の固形物として得た（０．１３１９ｇ，収率５２％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.21 (br. s., 1H), 9.57 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２４８】
【化２３２】
2016535755.tif 000266
ｔｅｒｔ−ブチル （４−ブチリル−６−クロロピリジン−３−イル）カルバメート．MS(ES+) m/e 299 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.21 (br. s., 1H), 9.58 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 2.98 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H).
【０２４９】
【化２３３】
2016535755.tif 000267
ｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−イソブチリルピリジン−３−イル）カルバメート．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.17 (br. s., 1H), 9.60 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.55 (spt, J=6.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 6H).
【０２５０】
【化２３４】
2016535755.tif 000268
ｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル）カルバメート．MS(ES+) m/e 297 [M+H]+;  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.95 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 2.61 (tt, J=7.7, 4.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.23 - 1.17 (m, 2H).
【０２５１】
【化２３５】
2016535755.tif 000269
ｔｅｒｔ−ブチル （４−ベンゾイル−６−クロロピリジン−３−イル）カルバメート．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.42 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.34 (d, J=0.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H); MS(ES+) m/e 333  [M+H]+.
【０２５２】
【化２３６】
2016535755.tif 000270
（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン．
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＴＦＡ（０．５ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル）カルバメート（０．１９１２ｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間攪拌した。該溶媒を減圧により除去した。該粗製物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．１１８ｇ，収率９３％）を黄色の固形物として得た：MS(ES+) m/e 197 [M+H]+.
【０２５３】
【化２３７】
2016535755.tif 000271
１−（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン．MS(ES+) m/e 214 [M+H]+.
【０２５４】
【化２３８】
2016535755.tif 000272
１−（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）ブタン−１−オン．MS(ES+) m/e 199 [M+H]+.
【０２５５】
【化２３９】
2016535755.tif 000273
１−（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）−２−メチルプロパン−１−オン．MS(ES+) m/e 199 [M+H]+.
【０２５６】
【化２４０】
2016535755.tif 000274
４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−アミン．
トルエン（５ｍＬ）中のＰ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０６５ｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．３７９ｍＬ，６．８０ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノピリジン−４−イル）エタノン（０．４６３１ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜加熱還流した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを０〜２５％〜５０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望生成物（５９．８ｍｇを得た，収率８％）を蝋状物として得た。MS(ES+) m/e 181 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.46 (br. s., 2H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 1.66 (s, 3H).
【０２５７】
【化２４１】
2016535755.tif 000275
６−クロロ−４−（２，４，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−アミン．
トルエン（４ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３４ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）、ブタン−２，３−ジオール（０．５ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）、および１−（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）エタノン（０．０１０２ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを０〜２５％〜５０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望生成物（１５．６ｍｇを得た，収率６６％）を蝋状物として得た。MS(ES+) m/e 243 [M+H]+.
【０２５８】
【化２４２】
2016535755.tif 000276
トルエン（４ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５５７ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）、ブタン−２，３−ジオール（０．５ｍＬ，０．９７５ｍｍｏｌ）および１−（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）エタノン（０．１６６４ｇ，０．９７５ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを０〜２５％〜５０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望生成物を得た。６−クロロ−４−（（４Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−アミン．（０．０９２３ｇ，３９％）；６−クロロ−４−（（４Ｒ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−アミン．（０．０４９０ｇ，２１％）。MS(ES+) m/e 243 [M+H]+.（構造帰属は任意である）。
【０２５９】
【化２４３】
2016535755.tif 000277
トルエン（０．４ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３５ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール（０．０５ｍＬ，０．１８２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−プロピオニルピリジン−３−イル）カルバメート（０．０５１７ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間加熱還流した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを０〜２５％〜４５％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望生成物を得た。
【０２６０】
６−クロロ−４−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−アミン．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 3H), 4.28 (dd, J=9.5, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (td, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -78.09 (s, 3F); MS(ES+) m/e 297 [M+H]+.（構造帰属は任意である）。
【０２６１】
６−クロロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−アミン．（０．０１３２ｇ，２４％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 3H), 4.28 (dd, J=9.5, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (td, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -78.09 (s, 3F); MS(ES+) m/e 297 [M+H]+. （構造帰属は任意である）。
【０２６２】
【化２４４】
2016535755.tif 000278
６−クロロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−アミン．
トルエン（５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７．５９ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．１１１ｍＬ，１．９９５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル （４−アセチル−６−クロロピリジン−３−イル）カルバメート（０．１０８ｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜加熱還流した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを０〜２５％〜５０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望生成物（４３．３ｍｇを得た，収率５１％）を蝋状物として得た。MS(ES+) m/e 215 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.46 (br. s., 2H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 1.66 (s, 3H).
【０２６３】
【化２４５】
2016535755.tif 000279
６−クロロ−４−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−アミン．
トルエン（２ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．０１ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．２ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−プロピオニルピリジン−３−イル）カルバメート（０．０２５ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを０〜２５％〜４５％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望生成物（９．３ｍｇを得た，収率４６％）を蝋状物として得た。MS(ES+) m/e 229 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 1.97 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０２６４】
【化２４６】
2016535755.tif 000280
６−クロロ−４−（２−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−アミン．MS(ES+) m/e 243 [M+H]+;  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.45 (br. s., 2H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０２６５】
【化２４７】
2016535755.tif 000281
６−クロロ−４−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−アミン．MS(ES+) m/e 243  [M+H]+;  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.46 (br. s., 2H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 2.35 (dt, J=13.7, 6.8 Hz, 1H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 6H).
【０２６６】
【化２４８】
2016535755.tif 000282
６−クロロ−４−（２−シクロプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−アミン．MS(ES+) m/e 241  [M+H]+; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.52 (br. s., 2H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 0.59 - 0.47 (m, 4H).
【０２６７】
【化２４９】
2016535755.tif 000283
６−クロロ−４−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−アミン．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 4.32 (br. s., 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 2H); MS(ES+) m/e 277 [M+H]+.
【０２６８】
【化２５０】
2016535755.tif 000284
６−クロロ−４−（２−エチル−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−アミン。
トルエン（１ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．９５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、ブタン−２，３−ジオール（０．２ｍＬ，０．０６９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−プロピオニルピリジン−３−イル）カルバメート（０．０１９７ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを０〜２５％〜４５％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望生成物（１１．３ｍｇを得た，収率５９％）を緑色の蝋状物として得た。MS(ES+) m/e 257 [M+H]+.
【０２６９】
【化２５１】
2016535755.tif 000285
６−クロロ−４−（２−エチル−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−アミン．
トルエン（０．５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３０ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）、プロパン−１，２−ジオール（０．０５ｍＬ，０．１５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル （６−クロロ−４−プロピオニルピリジン−３−イル）カルバメート （０．０４５ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）で１回洗浄し、水で２回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを０〜２５％〜４５％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望生成物（３３ｍｇ得た，収率８６％）を蝋状物として得た。MS(ES+) m/e 243 [M+H]+；NMRは、該生成物が約２：１の比の混合物であることを示した。
【０２７０】
【化２５２】
2016535755.tif 000286
メチル ６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチネート．
ジオキサン（３ｍｌ）中のメチル ４−クロロ−６−メチルニコチネート（０．３７１ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．７６２ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５８９ｇ，６．００ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１１４ｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液にアルゴンを５分間流入し、続いて９０℃で〜９６時間加熱した。次いで、該混合物をセライトに通して濾過し、該濾液を減圧中で蒸発させた。残った粗生成物を、塩化シクロプロパンカルボニルとの反応についてそのまま使用した。
【０２７１】
【化２５３】
2016535755.tif 000287
メチル ４−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチルニコチネート．
粗ボロネートエステル（５５４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）と、トルエン（８．３５ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ） ジクロリド（２３．４４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５３２ｍｇ，２．５０５ｍｍｏｌ）および水（０．０６８ｍＬ，３．７６ｍｍｏｌ）との懸濁液に、塩化シクロプロパンカルボニル（０．１５６ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で〜１８時間加熱した。さらなる量のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ） ジクロリド（２３．４４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（４２６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（０．１２５ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、さらに〜１８時間加熱し続けた。次いで、該反応混合物をトルエン（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液層から分離し、層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）により精製して、所望生成物（８３ｍｇ，２０％）を淡黄色の油状物として得た：MS (ESI) (m/z): 220 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.92 (d, J=0.7Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 2H), 1.19 - 1.08 (m, 2H).
【０２７２】
【化２５４】
2016535755.tif 000288
４−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチルニコチン酸．
混合溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１ｍＬ：０．５ｍＬ：０．５ｍＬ）中のメチル ４−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチルニコチネート（５０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２７．３ｍｇ，１．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を周囲温度で〜１８時間攪拌した。続いて、全ての揮発物を減圧中で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、ヒューニッヒ塩基（８０μＬ，０．４５６ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。全ての揮発物を減圧下で除去し、白色のヒューニッヒ塩基塩を得た（６９ｍｇ，９０％）。該試料を次の工程にそのまま使用した。MS (ESI) (m/z): 206 (M+H)+.
【０２７３】
【化２５５】
2016535755.tif 000289
５−アミノ−２−メチルピリジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン．
ｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）中の４−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチルニコチン酸（６９ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＴＥＡ（０．０８６ｍＬ，０．６１９ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホリル アジド（０．１３３ｍＬ，０．６１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で〜１８時間加熱した。次いで、揮発物を減圧中で蒸発させた。該残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に入れ、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。該溶液を濾過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）、所望の中間体化合物を白色の固形物として得た（２３．４ｍｇ，４０％）：MS (ESI) (m/z): 277 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.88 (br. s., 1H), 9.59 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.20 - 1.01 (m, 2H). 上記で得られた該中間体化合物（２３．４ｍｇ）を、ＴＦＡ／ジクロロメタン（１０％，２ｍＬ）中に溶解させ、周囲温度で４時間攪拌した。該ＴＦＡ／ジクロロメタンを蒸発させ、残渣をヘプタンで２回同時蒸発し、減圧下で乾燥させた。該粗製物をさらに精製することなくそのまま使用した： MS (ESI) (m/z): 177 (M+H)+.
【０２７４】
【化２５６】
2016535755.tif 000290
４−（２−シクロプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−アミン．
この化合物は、ジクロロエタンを酢酸の代わりに溶媒として使用すること（８．５ｍｇ，純度＞９８％）を除いて、記載される手順（Fieser, L.F. and Stevenson, R. in JACS  1954, 76, 1728-1733）に従って調製した：MS (ESI) (m/z): 221 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.37 (br. s., 2H), 4.14 - 3.95 (m, 2H), 3.88 - 3.69 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 0.63 - 0.38 (m, 4H).
【０２７５】
【化２５７】
2016535755.tif 000291
４１−（５−アミノ−２−メチルピリジン−４−イル）−１−シクロプロピルエタノール．MS (ESI) (m/z): 193 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.49 (br. s., 2H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.55 - 1.34 (m, 1H), 0.72 - 0.42 (m, 4H).
【０２７６】
式ＩＶの化合物の一般的な合成：
【化２５８】
2016535755.tif 000292
２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
ジオキサン（１５ｍＬ）中のキサントホス（０．０８７ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８１７ｇ，２．５０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２３ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、２−クロロイソニコチンアミド（０．３９２８ｇ，２．５０９ｍｍｏｌ）および５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．４８８ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下にて１１０℃で終夜加熱した。該反応物を酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。該酢酸エチル層を分離し、水で２回以上洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を黄色の固形物として得た。該生成物をフラッシュカラムにより精製し（０〜１００％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出）、所望生成物を白色の固形物として得た（０．１９３７ｇ，収率２７％）。MS[ES+] m/e 283 [M+H]+;  1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.19 (br. s., 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d, J=5.5 Hz, 1H).
【０２７７】
式Ｖの化合物の一般的な合成：
【化２５９】
2016535755.tif 000293
５−ブロモ−４−（ジブロモメチル）−２−フルオロピリジンおよび５−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン．
過酸化ベンゾイル（０．４３４ｇ，１．７９２ｍｍｏｌ）を、室温でＮＢＳ（３．８３ｇ，２１．５１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルピリジン（３．４０５９ｇ，１７．９２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５ｍＬ）混合物に加えた。該反応物を終夜加熱還流した。該固形物を濾過して除去し、該濾液をシリカプラグに通し、ＤＣＭにより洗浄した。濾液を濃縮した。該生成物をフラッシュカラムで精製した（０〜２５％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出）。得られた生成物は、一、二臭化物ならびに未反応の出発物質の混合物である。該精製物をそのまま使用した。
【０２７８】
【化２６０】
2016535755.tif 000294
５−ブロモ−２−フルオロイソニコチンアルデヒド．
５−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン化合物と、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（ジブロモメチル）−２−フルオロピリジン（１：１）（５．６ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（４．５４ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）との懸濁液を１４５℃で３時間攪拌した。該反応物を濾過し、該固形物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルでさらに希釈し、水で３回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該生成物をフラッシュカラムにより精製した（０〜４５％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出）（０．８４３ｇ，収率４５％）。MS(ES+) m/e 208 MS[M+H]+;  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  10.31 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 7.37 (d, J=2.8 Hz, 1H).
【０２７９】
【化２６１】
2016535755.tif 000295
１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）エタノール．
臭化メチルマグネシウム（０．４０５８ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を、０℃で５−ブロモ−２−フルオロイソニコチンアルデヒド（１．１３４ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を３時間攪拌し、水でクエンチした。 該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。該酢酸エチルを合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該生成物（０．２３７０ｇ，収率３２％）をフラッシュカラムにより精製した（０〜２５％〜４０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.26 (s, 1H), 7.25 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.15 (qd, J=6.4, 3.8 Hz, 1H), 2.09 (dd, J=3.6, 1.1 Hz, 1H), 1.51 (d, J=6.5 Hz, 3H).  19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) シフト  -69.60 (s, 1F).
【０２８０】
【化２６２】
2016535755.tif 000296
（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノール．
グリニャール試薬：臭化シクロプロピルマグネシウム。MS(ES+) m/e 248 [M+2H]+;  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (s, 1H), 7.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=6.9, 3.1 Hz, 1H), 2.28 (d, J=3.5 Hz, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 0.72 - 0.46 (m, 4H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) シフト  -70.09 (s, 1F). 
【０２８１】
【化２６３】
2016535755.tif 000297
１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）エタノン．
類似するアルコールについて前記に記載されるような対応するアルコール化合物のデス・マーチン酸化。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (s, 1H), 6.98 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); 19F NMR (470MHz, クロロホルム-d) δ -68.45 (br. s., 1F). 
【０２８２】
【化２６４】
2016535755.tif 000298
（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン．1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 2.36 (tt, J=7.8, 4.5 Hz, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -68.81 (s, 1F). 
【０２８３】
【化２６５】
2016535755.tif 000299
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン．MS(ES+) m/e 262 [M+H]+;  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.34 (s, 1H), 7.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 1.78 (s, 3H);  19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ  -70.45 (s, 1F). 
【０２８４】
【化２６６】
2016535755.tif 000300
１−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）エタノン．
１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）エタノン（０．１０５５ｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）およびナトリウム メタノレート（１．１６１ｍＬ，０．５８１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間加熱した。ＬＣＭＳにより所望生成物が示された。該溶媒を減圧により除去し、該粗生成物をフラッシュカラムにより精製して（０〜２５％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出）、所望生成物を清澄な油状物として得た（６７ｍｇを得た，収率５１％）。MS(ES+) m/e 232 [M+H]+. 
【０２８５】
【化２６７】
2016535755.tif 000301
５−ブロモ−２−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン．
開始物質は１−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）エタノンである。MS(ES+) m/e 276 [M+H]+. 
【０２８６】
【化２６８】
2016535755.tif 000302
３−ブロモ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン．
開始物質は３−ブロモイソニコチンアルデヒドである。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 4H); MS (ES+) m/e 232 (M+H)+. 
【０２８７】
【化２６９】
2016535755.tif 000303
ベンゼン（３ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１６８ｇ，０．８８５ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（０．１１０ｇ，１．７７０ｍｍｏｌ）および（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン（０．１０８ｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間加熱還流した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを０〜２５％〜５０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望生成物を得た。
【０２８８】
５−ブロモ−４−（２−シクロプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−フルオロピリジン．（収率２１％，純度８１％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.35 (s, 1H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 1.77 (tt, J=8.3, 5.2 Hz, 1H), 0.66 - 0.60 (m, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H);  19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) シフト  -68.78 (s, 1F), -70.83 (s, 1F)(主要なピーク);  MS(ES+) m/e 290 [M+2H]+.
【０２８９】
２−（（５−ブロモ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタノール．（収率３３％）。MS(ES+) m/e 305 [M+H]+ ; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 1.77 (s, 3H). 
【０２９０】
式Ｉの化合物の一般的な合成：
実施例９１：
【化２７０】
2016535755.tif 000304
Ｎ−（６−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
ジオキサン（１．５ｍＬ）中のキサントホス（５．０９ｍｇ，８．８０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０４８ｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．３１７ｍｇ，５．８７μｍｏｌ）、２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（０．０４１ｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（０．０６０ｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下にて１１０℃で５時間加熱した。該反応物を酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。該酢酸エチル層を分離し、水で２回以上洗浄した。該酢酸エチル層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該粗生成物をフラッシュカラムにより精製した（０〜４５％〜８０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出）（８．０ｍｇを得た，収率１１％）。MS(ES+) m/e 476 [M+H]+;  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.67 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.76 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 1.68 (s, 3H);  19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ  -67.06 (s, 3F). 
【０２９１】
実施例４０：
【化２７１】
2016535755.tif 000305
Ｎ−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 432 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (br. s., 1H), 10.08 (s, 1H), 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 2H), 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 4H).
【０２９２】
実施例８４：
【化２７２】
2016535755.tif 000306
Ｎ−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 506 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (br. s., 1H), 9.83 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.59 - 8.38 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 6.88 (br. s., 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.29 (br. s., 2H), 4.04 (br. s., 2H), 3.82 - 3.67 (m, 4H), 1.58 (br. s., 3H).
【０２９３】
実施例８２：
【化２７３】
2016535755.tif 000307
Ｎ−（６−フルオロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 464 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (br. s., 1H), 10.02 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.66 - 8.44 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.20 (m, 3H), 4.07 (br. s., 2H), 3.81 (br. s., 2H), 1.61 (br. s., 3H).
【０２９４】
実施例９４：
【化２７４】
2016535755.tif 000308
Ｎ−（４−（２−シクロプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z) 490 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.09 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 1.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 0.53 - 0.39 (m, 4H).
【０２９５】
中間体ブロミド化合物の合成：
【化２７５】
2016535755.tif 000309
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−アミン （０．０９６ｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）および２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチン酸（０．１５ｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．４６３ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）、続いて１−プロパンホスホン酸 環状無水物（１．５４６ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。該有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を少量のジクロロメタン中に溶解させ、８０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、０−８０％ 酢酸エチル／ヘキサンで４０分間溶出した。該所望のフラクションを合わせて、蒸発させ、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（０．２１ｇ，０．４７９ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た。MS (ESI) (m/z):  439.8 (M+H)+. 
【０２９６】
実施例１１８：
【化２７６】
2016535755.tif 000310
Ｎ−（５−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
スターラーバーを備えるオーブンで乾燥させたバイアルに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（０．０２ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（０．４２８ｍｇ，０．９１３μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４２ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（４．２５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９．６９ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。該固形混合物をＮ２でパージした（排気と流入）（３ｘ）。次いで、ｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）を加えた。該バイアルをＮ２で排気と流入を繰り返し（３ｘ）、該管に蓋をし、予め加熱した油浴に１２０℃で５時間置いた。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムで洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳにより精製して、所望生成物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (br. s., 1 H) 10.55 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H) 8.98 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.84 (t, J=2.29 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.07 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) 7.90 - 7.98 (m, 1 H) 7.51 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H). MS (ESI) (m/z):  451.1(M+H)+. 
【０２９７】
実施例１１９：
【化２７７】
2016535755.tif 000311
Ｎ−（５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H) 10.53 (s, 1 H) 8.85 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.74 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.07 (dd, J=9.00, 2.59 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.50 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 2.14 (s, 3 H). MS (ESI) (m/z):  440.3(M+H)+. 
【０２９８】
実施例１２０：
【化２７８】
2016535755.tif 000312
Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアルに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（０．０２ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（７．４５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１３ｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４．８７ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルをセプタムで蓋をし、該系を窒素で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。次いで、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（０．０１３ｍＬ，０．０６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、次いで該反応混合物を窒素で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。該バイアルに蓋をし、予め加熱した油浴に１１０℃で置いた。反応混合液を１１０℃で２０時間、続いて室温で４８時間攪拌した。該反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。該有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＬＣＭＳにより精製して、所望生成物を得た。MS (ESI) (m/z):  494.2(M+H)+.
【０２９９】
実施例１２１：
【化２７９】
2016535755.tif 000313
Ｎ−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアルに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（０．０２５ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２．１７６ｍｇ，４．５６μｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．０９０ｍｇ，２．２８２μｍｏｌ）を加えた。該固形混合物をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。続いて、ＬｉＨＭＤＳ、１Ｍ ＴＨＦ（０．２２８ｍＬ，０．２２８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．００７５３ｍＬ，０．０８６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、該反応混合物をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。該バイアルに蓋をし、反応物を予め加熱した油浴に６５℃で置き、終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈した、飽和塩化アンモニウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＬＣＭＳにより精製して、所望生成物を得た。MS (ESI) (m/z):  445.2(M+H)+.
【０３００】
実施例１２７：
【化２８０】
2016535755.tif 000314
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.86 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H); MS (ESI) (m/z): 454 (M+H)+. 
【０３０１】
実施例１２８：
【化２８１】
2016535755.tif 000315
Ｎ−（５−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.86 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 4H); MS (ESI) (m/z): 470 (M+H)+. 
【０３０２】
実施例１２９：
【化２８２】
2016535755.tif 000316
Ｎ−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (br. s., 1 H) 10.56 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 8.65 (br. s., 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.07 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.57 (br. s., 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 7.39 (d, J=8.24 Hz, 1 H). MS (ESI) (m/z):  472.3(M+H)+. 
【０３０３】
実施例１３０：
【化２８３】
2016535755.tif 000317
Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H) 10.54 (s, 1 H) 9.02 (br. s., 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.59 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.07 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H). MS (ESI) (m/z):  472.3(M+H)+. 
【０３０４】
中間体ブロミド化合物の合成：
【化２８４】
2016535755.tif 000318
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−アミン（０．１２８ｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）および２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチン酸（０．２ｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．６１７ｍＬ，３．５３ｍｍｏｌ）、続いて１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．８２５ｍＬ，１．４１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。該有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過して、白色の固形物を得た。該固形物を収集し、減圧下で乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（０．３ｇ，０．６８５ｍｍｏｌ，収率９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (s, 1 H) 10.48 (s, 1 H) 8.89 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.53 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 8.46 - 8.51 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H) 8.11 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=5.14, 1.47 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.09 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) d ppm -66.80 (s, 3 F). MS (ESI) (m/z):  440.0(M+H)+. 
【０３０５】
実施例１２２：
【化２８５】
2016535755.tif 000319
Ｎ−（５−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.05 (br. s., 1 H) 10.48 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H) 8.95 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.83 - 8.86 (m, 1 H) 8.49 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.95 - 8.01 (m, 1 H) 7.49 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.32 Hz, 1 H).  MS(ESI) (m/z):  451.4(M+H)+. 
【０３０６】
実施例１２３：
【化２８６】
2016535755.tif 000320
Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
スターラーバーを備えるオーブンで乾燥させたバイアルに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド−０１（０．０２ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（０．４２８ｍｇ，０．９１３μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４１８ｍｇ，０．４５６μｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（４．５７ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．０１５ｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。該固形混合物をＮ２でパージした（排気と流入）（３ｘ）。続いて、ｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）を加えた。該バイアルをＮ２で排気と流入を繰り返し（３ｘ）、該管に蓋をし、予め加熱した油浴に１２０℃で５時間置いた。該溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＬＣＭＳで精製して、所望生成物を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.58 (s, 1 H) 8.43 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.17 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.83 - 7.95 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.30 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.72 (q, J=8.34 Hz, 2 H).  MS(ESI) (m/z):  458.2(M+H)+. 
【０３０７】
実施例１２４：
【化２８７】
2016535755.tif 000321
Ｎ−（５−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
スターラーバーを備えるオーブンで乾燥させたバイアルに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（０．０４ｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（０．８５６ｍｇ，１．８２６μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８３６ｍｇ，０．９１３μｍｏｌ）、シクロプロピルメタノール（６．５８ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．０２９ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。該固形混合物をＮ２でパージした（排気と流入）（３ｘ）。続いてｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）を加えた。該管をＮ２で排気と流入を繰り返し（３ｘ）、該管に蓋をし、予め加熱した油浴に１２０℃で５時間、続いて室温で４８時間置いた。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムで洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳにより精製して、所望生成物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.67 (s, 1 H) 10.47 (s, 1 H) 8.54 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.07 - 8.15 (m, 3 H) 7.98 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 3.92 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 1.22 - 1.33 (m, 2 H) 0.54 - 0.67 (m, 2 H) 0.33 - 0.42 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z):  430.5(M+H)+.
【０３０８】
実施例１２５：
【化２８８】
2016535755.tif 000322
Ｎ−（５−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.05 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=2.29 Hz, 1 H) 7.83 - 7.94 (m, 2 H) 7.36 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 1.27 (s, 3 H) 0.59 - 0.65 (m, 2 H) 0.44 - 0.50 (m, 2 H).  MS(ESI) (m/z):  444.2(M+H)+.
【０３０９】
実施例１２６：
【化２８９】
2016535755.tif 000323
Ｎ−（５−（（２−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.04 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.95 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.83 - 7.94 (m, 2 H) 7.35 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 3.89 - 4.03 (m, 2 H) 1.12 (d, J=6.10 Hz, 3 H) 0.97 - 1.06 (m, 1 H) 0.79 - 0.87 (m, 1 H) 0.55 - 0.62 (m, 1 H) 0.37 - 0.45 (m, 1 H).  MS(ESI) (m/z):  444.5(M+H)+. 
【０３１０】
実施例１４４：
【化２９０】
2016535755.tif 000324
Ｎ−（５−フェニルピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
マイクロ波バイアルに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（０．０２ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５．５７ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．７３ｍｇ，４．５６μｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。次いで、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加え、該系をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。炭酸ナトリウム（０．０４６ｍＬ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、該系をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。反応混合液を８５℃に３時間加熱した。該反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。該有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＬＣＭＳで精製して、所望生成物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1 H) 10.49 (s, 1 H) 8.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.47 - 8.53 (m, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.56 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 2 H) 7.40 (d, J=7.32 Hz, 1 H).  MS (ESI) (m/z):  436.1 (M+H)+. 
【０３１１】
実施例１４５：
【化２９１】
2016535755.tif 000325
Ｎ−（５−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1 H) 10.48 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.13 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 3 H) 7.46 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.63 Hz, 1 H). MS (ESI) (m/z):  470.1 (M+H)+.
【０３１２】
実施例１４６：
【化２９２】
2016535755.tif 000326
Ｎ−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84 (br. s., 1 H) 10.49 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.50 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.13 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.57 (ddd, J=9.00, 5.95, 3.36 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H).  MS (ESI) (m/z):  472.2 (M+H)+. 
【０３１３】
実施例１４７：
【化２９３】
2016535755.tif 000327
Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．MS (ESI) (m/z):  472.2 (M+H)+.
【０３１４】
アミンＦの合成：
【化２９４】
2016535755.tif 000328
５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−アミン．
ＤＭＦ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のリン酸，カリウム塩（１．０４３ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（０．０１９ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２６ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−３−アミン（０．５ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）および（２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．６０７ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２にて１００℃で終夜加熱した。該反応物をシリカプラグに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、該生成物をフラッシュカラムにより精製して（０〜１００％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出）、５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−アミン（０．５ｇ，２．６６ｍｍｏｌ，収率９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.22 (t, J=1.59 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 7.45 (td, J=7.70, 1.71 Hz, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.15 - 7.28 (m, 3 H) 3.78 (br. s., 2 H). MS (ESI) (m/z):  189.1(M+H)+.
【０３１５】
実施例１６４：
【化２９５】
2016535755.tif 000329
２−（（５−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−アミン（０．０３５ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）および２−（（５−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチン酸（０．０５ｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．１５５ｍＬ，０．８８６ｍｍｏｌ）、続いて１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中で５０％）（０．２０７ｍＬ，０．３５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該反応物を酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＬＣＭＳにより精製して、所望生成物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1 H) 10.14 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.36 - 8.48 (m, 3 H) 8.23 (s, 1 H) 7.88 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.65 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H) 7.48 - 7.58 (m, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 3 H)  1.72 (s, 6 H).  MS(ESI) (m/z):  453.5 (M+H)+. 
【０３１６】
中間体クロリド化合物の合成：
【化２９６】
2016535755.tif 000330
２−クロロ−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−アミン（０．５ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）および２−クロロイソニコチン酸（０．４４０ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（２．３２０ｍＬ，１３．２８ｍｍｏｌ）、続いてＴ３Ｐ（ＤＭＦ中で５０％）（４．６５ｍＬ，７．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を少量のジクロロメタン中に溶解させ、１２０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、０−１５％ ジクロロメタン／メタノールで４０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて、減圧下で乾燥させて、２−クロロ−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（０．５ｇ，１．５２６ｍｍｏｌ，収率５７．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.77 (s, 1 H) 10.00 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.85 (s, 1 H) 8.69 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.28 (br. s., 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.31 - 7.46 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z):  328.0 (M+H)+. 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) d ppm -116.96 (s, 1 F).
【０３１７】
実施例１３１：
【化２９７】
2016535755.tif 000331
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
スターラーバーを備えるオーブンで乾燥させたバイアルに、ブレットホスプレ触媒（０．７３１ｍｇ，０．９１５μｍｏｌ）、ブレットホス（０．４８２ｍｇ，０．９１５μｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−２−アミン（１０．２６ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（０．０３ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０１９ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。該固形混合物をＮ２でパージした（排気と流入）（３ｘ）。次いでｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）を加えた。該バイアルをＮ２で排気と流入を繰り返し（３ｘ）、該管に蓋をし、予め加熱した油浴に１１０℃で３時間置いた。該反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。該有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を蒸発させて、残渣をメタノール／ＤＭＦ中に溶解させ、濾過し、分取ＬＣＭＳにより精製して、所望生成物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1 H) 10.07 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.40 - 8.46 (m, 2 H) 8.28 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=9.16, 3.97 Hz, 1 H) 7.61 - 7.75 (m, 2 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 3 H). MS (ESI) (m/z):  404.1(M+H)+. 
【０３１８】
実施例１３２：
【化２９８】
2016535755.tif 000332
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (br. s., 1 H) 9.89 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.43 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 8.28 (s, 1 H) 8.14 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.35 - 7.46 (m, 3 H) 6.78 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H).  MS (ESI) (m/z):  400.2 (M+H)+.
実施例１３３：
【化２９９】
2016535755.tif 000333
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (br. s., 1 H) 9.86 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.44 (br. s., 1 H) 8.41 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 2 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.34 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H) 2.24 (s, 3 H).  MS (ESI) (m/z):  400.1 (M+H)+. 
【０３１９】
実施例１３４：
【化３００】
2016535755.tif 000334
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (br. s., 1 H) 10.48 (s, 1 H) 8.98 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.50 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.65 (td, J=7.86, 1.68 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.47 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H).   MS (ESI) (m/z):  454.1 (M+H)+..
【０３２０】
実施例１３５：
【化３０１】
2016535755.tif 000335
２−（（５−シアノピリジン２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.86 (br. s., 1 H) 10.66 (br. s., 1 H) 9.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.11 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.32 - 7.45 (m, 2 H).  MS (ESI) (m/z): 411.1 (M+H)+. 
【０３２１】
実施例１３６：
【化３０２】
2016535755.tif 000336
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（６−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H) 10.26 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.49 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.88 (q, J=8.24 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.09, 2.29 Hz, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 2 H) 6.64 (dd, J=7.93, 2.14 Hz, 1 H).  MS (ESI) (m/z):  404.1 (M+H)+.
【０３２２】
実施例１３７：
【化３０３】
2016535755.tif 000337
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.45 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.57 - 7.68 (m, 3 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.35 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 2.42 (s, 3 H).  MS (ESI) (m/z): 400.1 (M+H)+. 
【０３２３】
実施例１３８：
【化３０４】
2016535755.tif 000338
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1 H) 9.92 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.55 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 8.36 - 8.47 (m, 3 H) 7.58 - 7.70 (m, 2 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.33 - 7.36 (m, 1 H) 6.80 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 2.71 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 1.28 (t, J=7.63 Hz, 3 H).  MS (ESI) (m/z): 414.2 (M+H)+. 
【０３２４】
実施例１３９：
【化３０５】
2016535755.tif 000339
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（６−メトキシlピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (br. s., 1 H) 9.95 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.38 - 8.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.69 (m, 2 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.33 - 7.45 (m, 3 H) 7.09 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H).  MS (ESI) (m/z):  416.1 (M+H)+.
【０３２５】
実施例１４０：
【化３０６】
2016535755.tif 000340
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．MS (ESI) (m/z):  471.2 (M+H)+.
【０３２６】
実施例１４１：
【化３０７】
2016535755.tif 000341
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−メトキシlピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (br. s., 1 H) 9.80 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.39 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.02 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.65 (td, J=7.78, 1.53 Hz, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 3 H) 7.31 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H).  MS (ESI) (m/z):  416.2 (M+H)+. 
【０３２７】
実施例１４２：
【化３０８】
2016535755.tif 000342
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（キノリン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (br. s., 1 H) 10.38 (s, 1 H) 8.93 - 9.09 (m, 2 H) 8.54 - 8.60 (m, 1 H) 8.51 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.66 (qd, J=7.58, 1.37 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.49 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 3 H).  MS (ESI) (m/z):  436.2 (M+H)+. 
【０３２８】
実施例１４３：
【化３０９】
2016535755.tif 000343
２−（（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1 H) 9.80 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.55 (t, J=1.53 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 2 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 3 H) 7.31 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H). MS (ESI) (m/z): 414.2 (M+H)+. 
【０３２９】
実施例１４８：
【化３１０】
2016535755.tif 000344
２−（（５−シアノ−６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (br. s., 1 H) 10.61 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.38 - 8.61 (m, 4 H) 8.04 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.33 - 7.45 (m, 2 H) 2.92 (q, J=7.43 Hz, 2 H) 1.34 (t, J=7.63 Hz, 3 H).  MS (ESI) (m/z):  439.2 (M+H)+. 
【０３３０】
実施例１４９：
【化３１１】
2016535755.tif 000345
メチル ６−（（４−（（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピコリネート．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (br. s., 1 H) 10.39 (s, 1 H) 9.02 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.43 - 8.49 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.90 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 2 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 3 H) 3.85 (s, 3 H).  MS (ESI) (m/z):  444.2 (M+H)+. 
【０３３１】
実施例１５０：
【化３１２】
2016535755.tif 000346
２−（（５−シアノ−６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84 (br. s., 1 H) 10.35 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.48 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.77 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.65 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.33 - 7.47 (m, 3 H) 7.01 (d, J=7.63 Hz, 1 H).  MS (ESI) (m/z):  420.1 (M+H)+.
【０３３２】
実施例１５１：
【化３１３】
2016535755.tif 000347
２−（（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1 H) 9.66 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.39 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H).  MS (ESI) (m/z):  446.2 (M+H)+. 
【０３３３】
実施例１５２：
【化３１４】
2016535755.tif 000348
２−（（６−シアノピリジン２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84 (br. s., 1 H) 10.50 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.50 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.15 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.94 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 3 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H).  MS(ESI) (m/z):  411.0 (M+H)+. 
【０３３４】
実施例１５３：
【化３１５】
2016535755.tif 000349
２−（（１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (br. s., 1 H) 10.72 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H) 9.00 - 9.07 (m, 2 H) 8.57 (t, J=6.10 Hz, 3 H) 8.49 (s, 1 H) 8.35 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 2 H) 7.62 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 2 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H).  MS(ESI) (m/z): 437.2 (M+H)+. 
【０３３５】
実施例１５４：
【化３１６】
2016535755.tif 000350
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（６−ピバルアミドピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1 H) 9.95 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 9.10 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.38 - 8.48 (m, 2 H) 7.59 - 7.72 (m, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.35 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 1.14 (s, 9 H).  MS(ESI) (m/z):  485.2 (M+H)+. 
【０３３６】
実施例１５５：
【化３１７】
2016535755.tif 000351
２−（（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (br. s., 1 H) 10.63 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.05 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H) 2.61 (s, 3 H); MS(ESI) (m/z): 425.1 (M+H)+.
【０３３７】
実施例１５６：
【化３１８】
2016535755.tif 000352
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−スルファモイルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．MS (ESI) (m/z):  465.0 (M+H)+.
【０３３８】
実施例１５７：
【化３１９】
2016535755.tif 000353
２−（（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (s, 1 H) 10.66 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 1 H) 7.96 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H) 2.65 (s, 6 H).  MS(ESI) (m/z):  493.3(M+H)+. 
【０３３９】
実施例１５８：
【化３２０】
2016535755.tif 000354
２−（（５−アセチルピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H).  MS(ESI) (m/z): 428.5 (M+H)+.
【０３４０】
実施例１５９：
【化３２１】
2016535755.tif 000355
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.86 (s, 1 H) 10.67 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.55 - 8.59 (m, 1 H) 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.99 - 8.04 (m, 1 H) 7.93 - 7.98 (m, 2 H) 7.65 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H) 2.93 (t, J=5.19 Hz, 4 H) 1.54 - 1.60 (m, 4 H) 1.40 (d, J=4.58 Hz, 2 H).  MS(ESI) (m/z):  533.3 (M+H)+. 
【０３４１】
実施例１６０：
【化３２２】
2016535755.tif 000356
６−（（４−（（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）ニコチンアミド．MS (ESI) (m/z):  429.5 (M+H)+.
【０３４２】
実施例１６１：
【化３２３】
2016535755.tif 000357
（Ｅ）−エチル ３−（６−（（４−（（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリレート．MS (ESI) (m/z):  470.3 (M+H)+.
【０３４３】
アミンＦの合成：
【化３２４】
2016535755.tif 000358
４−（５−アミノピリジン−３−イル）ベンゾニトリル．
圧力管に、５−ブロモピリジン−３−アミン（０．３ｇ，１．７３４ｍｍｏｌ）、（４−シアノフェニル）ボロン酸（０．２５５ｇ，１．７３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２８３ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。続いて、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、該系をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。炭酸ナトリウム（１．７３４ｍＬ，３．４７ｍｍｏｌ）を加え、該系をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。反応混合液を８５℃に３時間加熱した。ＬＣＭＳにより所望生成物が示された。該反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。該有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を少量のジクロロメタン中に溶解させ、１２０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、０−１００％ 酢酸エチル／ヘキサンで６０分間溶出した。該所望フラクションを合わせて、減圧下で乾燥させて、４−（５−アミノピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（０．２８ｇ，１．４３４ｍｍｏｌ，収率８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.90 - 7.96 (m, 2 H) 7.78 - 7.84 (m, 2 H) 7.21 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 5.46 (s, 2 H). MS (ESI) (m/z):  196.1(M+H)+. 
【０３４４】
実施例１６２：
【化３２５】
2016535755.tif 000359
Ｎ−（５−（４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（６−シアノピリジン２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
酢酸エチル（２ｍＬ）中の２−（（６−シアノピリジン２−イル）アミノ）イソニコチン酸（０．０５ｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）および４−（５−アミノピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（０．０４１ｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．１８２ｍＬ，１．０４１ｍｍｏｌ）、続いて１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中で５０％）（０．２４３ｍＬ，０．４１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。ＬＣＭＳにより生成物が示された。該反応物を酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で希釈した。固形物が層間で形成され、これを濾過し、収集し、ジクロロメタンで洗浄した。該固形物をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、白色の固形物を得た。水および酢酸エチルを加え、該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物質を分取ＬＣＭＳにより精製して、所望生成物を得た。MS (ESI) (m/z):  418.3(M+H)+.
【０３４５】
中間体化合物の合成：
【化３２６】
2016535755.tif 000360
２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−アミン（０．４０６ｇ，２．３４８ｍｍｏｌ）および２−（シクロペンタンカルボキサミド）イソニコチン酸（０．５ｇ，２．１３４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１．８６４ｍＬ，１０．６７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１．６２３ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。該有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を少量のジクロロメタン中に溶解させ、２４ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、０−８０％ 酢酸エチル／ヘキサンで４０分間溶出した。該所望のフラクションを合わせて、蒸発させ、乾燥させて、２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（０．１９ｇ，０．６４８ｍｍｏｌ，収率３０．４％）およびＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（シクロペンタンカルボキサミド）イソニコチンアミド（０．０３ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，収率３．６１％）を得た。MS (ESI) (m/z):  295.0(M+H)+.
【０３４６】
【化３２７】
2016535755.tif 000361
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（５−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
スターラーバーを備えたオーブンで乾燥させたバイアルに、ブレットホスプレ触媒（２．７３ｍｇ，３．４１μｍｏｌ）、ブレットホス（１．７９７ｍｇ，３．４１μｍｏｌ）、１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．０６１ｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（０．１ｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０７１ｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）を加えた。該固形混合物をＮ２でパージした（排気と流入）（３ｘ）。次いで、ｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）を加えた。該バイアルを、Ｎ２で排気と流入を繰り返し（３ｘ）、該管に蓋をし、予め加熱した油浴に１１０℃で３時間置いた。ＬＣＭＳにより、ｓ／ｍの両方がいまだ残存しつつ、少量の生成物が示された。該反応物を１１０℃で１０時間以上加熱した。ＬＣＭＳにより改善しないことが示された。反応混合液を冷まし、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。該有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を少量のジクロロメタン中に溶解させ、２４ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、０−１５％ ジクロロメタン／メタノールで４０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて、減圧下で乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（５−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，収率６．７３％）を得た。MS (ESI) (m/z):  434.9(M+H)+.
【０３４７】
実施例１６３：
【化３２８】
2016535755.tif 000362
２−（（５−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
圧力管に、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（５−（１−シアノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（３．２１ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．７５ｍｇ，４．５９μｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。続いて、ＤＭＦ（１）を加え、該系をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。炭酸ナトリウム（０．０２２９７ｍＬ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、該系をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。反応混合液を８５℃に３時間加熱した。ＬＣＭＳにより所望生成物が示された。該反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物質を分取ＬＣＭＳにより精製して、所望生成物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (br. s., 1 H) 10.13 (s, 1 H) 8.99 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.40 - 8.48 (m, 2 H) 8.30 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 7.70 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.65 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 3 H) 1.70 - 1.75 (m, 2 H) 1.49 - 1.54 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z): 451.3 (M+H)+. 
【０３４８】
中間体ブロミド化合物の合成：
【化３２９】
2016535755.tif 000363
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（６−シアノピリジン２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
酢酸エチル（２ｍＬ）中の２−（（６−シアノピリジン２−イル）アミノ）イソニコチン酸（０．１ｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）および５−ブロモピリジン−３−アミン（０．０７６ｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．３６４ｍＬ，２．０８１ｍｍｏｌ）、続いて１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中で５０％）（０．４８６ｍＬ，０．８３３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該反応物を酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（６−シアノピリジン２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（０．１５ｇ，０．３８０ｍｍｏｌ，収率９１％）を得た。MS (ESI) (m/z):  396.8(M+H)+.
【０３４９】
実施例１６５：
【化３３０】
2016535755.tif 000364
Ｎ−（５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（６−シアノピリジン２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
マイクロ波バイアルに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（６−シアノピリジン２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（０．０３ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０１３ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１２ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。続いて、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、該系を、Ｎ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。炭酸ナトリウム（０．０７６ｍＬ，０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、該系をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。反応混合液を８５℃に３時間加熱した。ＬＣＭＳにより所望生成物が示された。該反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。該有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を蒸発させ、該残渣を分取ＬＣＭＳにより精製して、Ｎ−（５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（６−シアノピリジン２−イル）アミノ）イソニコチンアミドを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (s, 1 H) 10.52 (s, 1 H) 9.01 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.60 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.07 - 8.17 (m, 3 H) 8.00 (dd, J=10.68, 1.53 Hz, 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 1 H) 7.82 (dd, J=7.93, 1.53 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H). MS (ESI) (m/z): 436.2(M+H)+. 
【０３５０】
実施例１６６：
【化３３１】
2016535755.tif 000365
Ｎ−（５−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（（６−シアノピリジン２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
マイクロ波バイアルに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（（６−シアノピリジン２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（０．０３ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、（２−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０１３ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１２ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。続いて、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、該系をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。炭酸ナトリウム（０．０７６ｍＬ，０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、該系をＮ２で排気と流入を繰り返した（３ｘ）。反応混合液を８５℃に３時間加熱した。該反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。該有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＬＣＭＳにより精製して、所望生成物を得た。MS (ESI) (m/z): 436.5(M+H)+.
【０３５１】
実施例１６６−１６７のための中間体化合物の合成：
【化３３２】
2016535755.tif 000366
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド．
２ ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン ２，４，６−トリオキシド（１．６１ｍＬ，２．７１ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．３７８ｍＬ，２．７１ｍｍｏｌ）、４−フェニルピリジン−３−アミン（０．１５３９ｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロイソニコチン酸（０．１５９ｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（３ｘ）。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を黄褐色の固形物（１４５ｍｇ，４９％）として得た： LCMS: M+H = 328.0.
【０３５２】
実施例１６７：
【化３３３】
2016535755.tif 000367
５−フルオロ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド．
ｔ−ブタノール（０．７ｍＬ）（脱気）中の炭酸カリウム（７．８４ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）イソニコチンアミド（１２．４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１２．２７ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．２０３ｍｇ，０．３７８μｍｏｌ）、ブレットホスプレ触媒（０．３０２ｍｇ，０．３７８μｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。該反応物を小さいシリカパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製した（６．０ｍｇ，３５％）：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 10.45 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 6H).
【０３５３】
実施例１６８：
【化３３４】
2016535755.tif 000368
５−フルオロ−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.00 (q, J=8.9 Hz, 2H).
【０３５４】
実施例１６９：
【化３３５】
2016535755.tif 000369
３−フルオロ−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (br. s., 1H), 10.08 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 4.99 (q, J=8.5 Hz, 2H).
【０３５５】
アミンＧの一般的な合成：
【化３３６】
2016535755.tif 000370
３−ニトロ−４−（プロピルチオ）ピリジン．
２０ｍＬのバイアルにおいて、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中にプロパン−１−チオール（１５０ｍｇ，１．９６８ｍｍｏｌ）を溶解させて、無色の溶液を得た。４−クロロ−３−ニトロピリジン（２６０ｍｇ，１．６４０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０，３７２ｍＬ，２．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＬＣ（３／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、ＳＭがわずかな残存しつつ主により大きな極性スポットが示された。さらなる当量のチオールを加え、該混合物を週末に攪拌させた。ＴＬＣにより完全な変換が示された。これを濃縮して黄褐色の固形物とした。５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンのＦＣＣにより精製して、所望生成物（２８０ｍｇ，８６％）を黄色の固形物として得た：1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.32 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.83 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３５６】
【化３３７】
2016535755.tif 000371
３−ニトロ−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ）ピリジン：1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.37 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 9.3 Hz, 2H).
【０３５７】
【化３３８】
2016535755.tif 000372
３−ニトロ−４−（フェニルチオ）ピリジン：1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.30 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 5H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
【０３５８】
【化３３９】
2016535755.tif 000373
３−ニトロ−４−（イソブチルチオ）ピリジン：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.6, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０３５９】
【化３４０】
2016535755.tif 000374
２−クロロ−４−（シクロプロピルチオ）−５−ニトロピリジン：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 2.13 (tt, J = 7.4, 4.5 Hz, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 2H), 0.96 - 0.82 (m, 2H).
【０３６０】
【化３４１】
2016535755.tif 000375
４−（プロピルチオ）ピリジン−３−アミン．
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に３−ニトロ−４−（プロピルチオ）ピリジン（１３１ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１４１ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を溶解させて、黒色の懸濁液を得た。該混合物を水素（バルーン）下で２４時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、完了までの遅い反応が示された。これを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。該溶離液を、黄褐色の油状物として所望生成物まで濃縮した（１０１ｍｇ，９１％）：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.03 - 0.99 (m, 3H).
【０３６１】
【化３４２】
2016535755.tif 000376
４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ）ピリジン−３−アミン：MS (ESI) (m/z): 209 (M+H)+.
【０３６２】
【化３４３】
2016535755.tif 000377
４−（フェニルチオ）ピリジン−３−アミン：MS (ESI) (m/z): 203 (M+H)+.
【０３６３】
【化３４４】
2016535755.tif 000378
３−ニトロ−４−（イソプロピルチオ）ピリジン．
２０ｍＬのバイアルにおいて、ＤＭＦ（４ｍＬ）中に４−クロロ−３−ニトロピリジン（３２３ｍｇ，２．０３７ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄褐色の溶液を得た。炭酸カリウム（５６３ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−チオール（０．３８８ｍＬ，４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルにきつく蓋をし、該混合物を１００℃で終夜１８時間攪拌した。ＴＬＣ（３／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により良好な変換が示された。これを水およびＥｔＯＡｃで希釈した。該層を分離した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄褐色の油状物とした。５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンのＦＣＣに付して、所望生成物（１４９ｍｇ，３７％）を黄褐色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.33 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.63 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
【０３６４】
【化３４５】
2016535755.tif 000379
３−ニトロ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン．1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.18 - 9.10 (m, 1H), 8.60 (dt, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H). 
【０３６５】
【化３４６】
2016535755.tif 000380
４−（イソブチルチオ）ピリジン−３−アミン：
２０ｍＬのバイアルにおいて、ＥｔＯＨ（６ｍｌ）中に４−（イソブチルチオ）−３−ニトロピリジン（４３３ｍｇ，２．０４０ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄色の溶液を得た。ＳｎＣｌ２（９６７ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素下にて７０℃で２時間加熱した：ＬＣＭＳにより、主な生成物としてヒドロキシルアミン生成物（Ｍ＋１６）であり得る所望生成物への良好な変換が示された。さらに１８時間加熱を続けた。ＬＣＭＳにより、ほとんどが所望生成物であることが示された。室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３溶液を加えて、ｐＨを約７−８に調整した（固形物が形成されなくなるまで）。セライトおよびＮａ２ＳＯ４を加え、３０分間攪拌し続けた。次いで、該懸濁液を慎重に濾過し（セライトプラグに通した）、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過した溶液を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。該残渣を水およびＥｔＯＡｃの間で分液処理した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望生成物（１５０ｍｇ，４０％）を黄褐色の油状物として得た。MS (ESI) (m/z): 209 (M+H)+.
【０３６６】
【化３４７】
2016535755.tif 000381
４−（イソプロピルチオ）ピリジン−３−アミン．MS (ESI) (m/z): 169 (M+H)+.
【０３６７】
【化３４８】
2016535755.tif 000382
４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−３−アミン．MS (ESI) (m/z): 183 (M+H)+.
【０３６８】
【化３４９】
2016535755.tif 000383
６−クロロ−４−（シクロプロピルチオ）ピリジン−３−アミン．MS (ESI) (m/z): 201 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.15 (tt, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H). 
【０３６９】
実施例１７０：
【化３５０】
2016535755.tif 000384
Ｎ−（４−（プロピルチオ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 434 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.79 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３７０】
実施例１７１：
【化３５１】
2016535755.tif 000385
Ｎ−（４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 474 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 10.1 Hz, 2H). 
【０３７１】
実施例１７２：
【化３５２】
2016535755.tif 000386
Ｎ−（４−（フェニルチオ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。
MS (ESI) (m/z): 468 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 - 8.41 (m, 2H), 8.37 - 8.24 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 6H), 6.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
【０３７２】
実施例１７３：
【化３５３】
2016535755.tif 000387
Ｎ−（４−（イソプロピルチオ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 434 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 3.75 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０３７３】
実施例１７４：
【化３５４】
2016535755.tif 000388
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 448 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). 
【０３７４】
実施例１７５：
【化３５５】
2016535755.tif 000389
Ｎ−（４−（イソブチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 448 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 2H), 2.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.86 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
【０３７５】
実施例１７６：
【化３５６】
2016535755.tif 000390
Ｎ−（６−クロロ−４−（シクロプロピルチオ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 466 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.37 (tt, J = 7.7, 4.5 Hz, 1H), 1.21 (td, J = 7.1, 4.9 Hz, 2H), 0.64 (q, J = 5.1, 3.8 Hz, 2H).
【０３７６】
実施例１７７および１８３：
【化３５７】
2016535755.tif 000391
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中にＮ−（４−（フェニルチオ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（１０８ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）を溶解させて、白色の懸濁液を得た。ＴＦＡ（０．１７８ｍＬ，２．３１０ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（８８ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、所望生成物の形成が示された。該生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３７７】
Ｎ−（４−（フェニルスルフィニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（１７７）：MS (ESI) (m/z): 484 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 10.4, 7.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (q, J = 7.2, 5.9 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
【０３７８】
Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（１８３）：MS (ESI) (m/z): 500 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
【０３７９】
実施例１７８：
【化３５８】
2016535755.tif 000392
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 464 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.63 - 8.58 (m, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H).
【０３８０】
実施例１８７：
【化３５９】
2016535755.tif 000393
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 480 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
【０３８１】
実施例１７９：
【化３６０】
2016535755.tif 000394
Ｎ−（４−（イソプロピルスルフィニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 450 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.35 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.58 - 8.55 (m, 1H), 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３８２】
実施例１８６：
【化３６１】
2016535755.tif 000395
Ｎ−（４−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 466 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 3.68 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０３８３】
実施例１８０：
【化３６２】
2016535755.tif 000396
Ｎ−（６−クロロ−４−（シクロプロピルスルフィニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 482 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 6.0, 5.3 Hz, 1H), 1.11 (q, J = 6.9, 6.2 Hz, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 1H), 0.92 - 0.84 (m, 2H).
【０３８４】
実施例１８８：
【化３６３】
2016535755.tif 000397
Ｎ−（６−クロロ−４−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 498 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 1.27 (p, J = 4.8 Hz, 2H), 1.17 (dt, J = 7.7, 3.7 Hz, 2H).
【０３８５】
実施例１８２：
【化３６４】
2016535755.tif 000398
Ｎ−（４−（プロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 466 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 1.61 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 0.92 (td, J = 7.2, 2.2 Hz, 3H).
【０３８６】
実施例１８４：
【化３６５】
2016535755.tif 000399
Ｎ−（４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 506 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 13.7, 9.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 1H).
【０３８７】
実施例１８５：
【化３６６】
2016535755.tif 000400
Ｎ−（４−（イソブチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 480 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.01 (m, 1H), 1.13 - 0.89 (m, 6H).
【０３８８】
実施例１８１：
【化３６７】
2016535755.tif 000401
Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 438.1 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H). 
【０３８９】
実施例１８９：
【化３６８】
2016535755.tif 000402
Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 361 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.40 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 - 8.50 (m, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H). 
【０３９０】
中間体アミンＨの合成：
【化３６９】
2016535755.tif 000403
６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン．
１５ｍＬのバイアルにおいて、ジオキサン（６ｍＬ）中に６−ブロモピラジン−２−アミン，（２−フルオロフェニル）ボロン酸（２８０ｍｇ，２．００５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．８７９ｍＬ，３．７６ｍｍｏｌ）を溶解させて、窒素下でわずかに黄褐色の溶液を得た。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド，トルエン（５１．５ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。該バイアルを密封し、１３５℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、所望生成物（Ｍ＋Ｈ＝１９０）が主要ピークとして示された。該混合物を水およびＥｔＯＡｃの間で分液処理した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、６０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンのＦＣＣにより精製して、所望生成物（２１１ｍｇ，８９％）をオフホワイト色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 11.1, 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.88 (s).
【０３９１】
実施例１９０：
【化３７０】
2016535755.tif 000404
Ｎ−（６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 455 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.3, 3.5 Hz, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 13.6, 5.4 Hz, 2H).
【０３９２】
実施例１９１：
【化３７１】
2016535755.tif 000405
Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 361 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H). 
【０３９３】
実施例１９２：
【化３７２】
2016535755.tif 000406
Ｎ−（４−ブロモピリミジン−５−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 439 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H). 
【０３９４】
アミンＩの一般的な合成：
【化３７３】
2016535755.tif 000407
４−フェニルピリミジン−５−アミン．
５０ｍＬのフラスコにおいて、ジオキサン（５ｍＬ）中に４−ブロモピリミジン−５−アミン （２７９ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２９３ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２．４ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を溶解させて、窒素下で黄褐色の溶液を得た。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド，トルエン（６６．０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。該バイアルを密封し、マイクロ波リアクター内にて１００℃で２時間加熱した。該混合物を水および酢酸エチルの間で分液処理した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（８０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望生成物（４７．６ｍｇ，１７％）を黄褐色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.52 (s, 3H), 3.99 (s, 2H).
【０３９５】
実施例１９３：
【化３７４】
2016535755.tif 000408
Ｎ−（４−フェニルピリミジン−５−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 437 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H). 
【０３９６】
アミンＪの合成：
【化３７５】
2016535755.tif 000409
２−クロロ−５−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン．MS (ESI) (m/z): 258 (M+H)+.
【０３９７】
【化３７６】
2016535755.tif 000410
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−アミン．1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.85 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -73.77. 
【０３９８】
実施例１９４：
【化３７７】
2016535755.tif 000411
Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−５−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 459 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 8.9 Hz, 2H).
【０３９９】
アミンＫの合成：
【化３７８】
2016535755.tif 000412
４−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）モルホリン．MS (ESI) (m/z): 245 (M+H)+.
【０４００】
【化３７９】
2016535755.tif 000413
４−モルホリノピリミジン−５−アミン．MS (ESI) (m/z): 181 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 4H). 
【０４０１】
実施例１９５：
【化３８０】
2016535755.tif 000414
Ｎ−（４−モルホリノピリミジン−５−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 446 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 8H). 
【０４０２】
実施例１９６：
【化３８１】
2016535755.tif 000415
Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 361 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H). 
【０４０３】
アミンＬの合成：
【化３８２】
2016535755.tif 000416
５−ブロモピリダジン−４−アミン：酢酸（２．５ｍＬ）中のピリダジン−４−アミン（１．１８ｇ，１２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水浴内にて二臭素（dibromine）（０．６３８ｍＬ，１２．４１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、１０Ｎ ＮａＯＨを加え、続いてジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物を少量のジクロロメタンに溶解させ、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、０−１５％ ジクロロメタン／メタノールで４０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて、減圧下で乾燥させて、３−ブロモピリダジン−４−アミン（０．１ｇ，０．５７５ｍｍｏｌ，収率４．６３％）（第１の溶出）および５−ブロモピリダジン−４−アミン（０．１２ｇ，０．６９０ｍｍｏｌ，収率５．５６％）（第２の溶出）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H). 
【０４０４】
【化３８３】
2016535755.tif 000417
ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモピリダジン−４−イル）カルバメート．
０℃でＤＣＭ（２ｍＬ）中に５−ブロモピリダジン−４−アミン（０．１ｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ，０．７４７ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１０分間攪拌し、続いてＢＯＣ２Ｏ（０．１４７ｍＬ，０．６３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。該反応物をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を少量のジクロロメタン中に溶解させ、２４ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、０−１０％ ジクロロメタン／メタノールで４０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモピリダジン−４−イル）カルバメート（０．１２ｇ，０．４３８ｍｍｏｌ，収率７６％）を得た。MS (ESI) (m/z): 276 (M+H)+.
【０４０５】
【化３８４】
2016535755.tif 000418
５−（４−（アリルオキシ）フェニル）ピリダジン−４−アミン塩酸塩．
マイクロ波バイアル内のｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモピリダジン−４−イル）カルバメート（０．０５ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）、（４−（アリルオキシ）フェニル）ボロン酸（０．０３２ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）、（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０３０ｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で排気と流入を行った。Ｎａ２ＣＯ３，２Ｍ（０．１８２ｍＬ，０．３６５ｍｍｏｌ）、続いてジオキサン（２ｍｌ）を加え、次いでマイクロ波バイアルをＮ２で排気と流入を行った。生じた混合物を１００℃で４時間加熱還流した。飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルを加えた。該有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を少量のジクロロメタン中に溶解させ、８０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、０−１５％ ジクロロメタン／メタノールで５０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて、減圧下で乾燥させて、所望の生成中間体化合物を得た。該中間体化合物に、ＨＣl，４Ｍ ジオキサン（１ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥させて、所望生成物を得た。MS (ESI) (m/z): 228.1 (M+H)+.
【０４０６】
実施例１９７：
【化３８５】
2016535755.tif 000419
Ｎ−（５−ブロモピリダジン−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 441 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1 H) 9.56 (s, 1 H) 9.38 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.47 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.04 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=5.49 Hz, 1 H). 
【０４０７】
実施例１９９：
【化３８６】
2016535755.tif 000420
Ｎ−（５−（４−（アリルオキシ）フェニル）ピリダジン−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 493.5 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)  δ ppm 9.86 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H) 8.40 - 8.44 (m, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 7.86 (dd, J=9.03, 2.26 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.52 - 7.62 (m, 4 H) 7.29 (dd, J=5.27, 1.51 Hz, 1 H) 7.02 - 7.15 (m, 2 H) 6.02 (ddt, J=17.32, 10.54, 5.27, 5.27 Hz, 1 H) 5.33 - 5.45 (m, 1 H) 5.26 (dq, J=10.54, 1.42 Hz, 1 H) 4.57 (dt, J=5.27, 1.51 Hz, 2 H). 
【０４０８】
実施例１９８：
【化３８７】
2016535755.tif 000421
Ｎ−（５−フェニルピリダジン−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：Ｎ−（５−ブロモピリダジン−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド （０．０８４ｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．０２６ｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。反応液を、固形物が溶解するまで室温で攪拌し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１６ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを窒素で排気と流入を行い、続いてＮａ２ＣＯ３，２Ｍ（０．１４３ｍＬ，０．２８７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該フラスコを窒素で排気と流入を行い、続いて反応管を密封し、次いで１００℃で２．５時間加熱した。該反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。該有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該粗残渣を分取ＬＣＭＳにより精製して、所望生成物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.61 (br. s., 1 H) 10.48 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H) 9.25 (s, 1 H) 8.58 (br. s., 1 H) 8.45 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.04 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.43 - 7.58 (m, 3 H) 7.32 (d, J=5.19 Hz, 1 H).  MS (ESI) (m/z): 437.3 (M+H)+. 
【０４０９】
アミンＭの合成：
【化３８８】
2016535755.tif 000422
Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピバルアミド：この化合物は、文献に記載されるように調製し（Haider, N. and Schuller, H. J. Heterocyclic Chemistry 1995, 32, 841）、報告されたスペクトル特性を示した。
【０４１０】
【化３８９】
2016535755.tif 000423
Ｎ−（５−アセチルピリダジン−４−イル）ピバルアミド：−４０℃（ドライアイス−ＭｅＣＮ浴）でアルゴン下にて１０ｍＬの無水ＴＨＦに、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，３ｍＬ）を加えた。これに、攪拌しながらシリンジにより２，２，６，６−テトラメチルピペリジン （０．６８２ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、淡黄色の溶液を０℃に約１０分間温め、次いでこの温度でさらに２５分間攪拌させた。続いて、該黄色の溶液をドライアイス−２−プロパノール浴内で冷却した。Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピバルアミド（２１４ｍｇ，１．１９４ｍｍｏｌ）を７ｍＬ 無水ＴＨＦ中に溶解させ、該溶液をＬｉＴＭＰにシリンジにより滴下して加えて５分間生じさせた。該暗色溶液を−７７℃で２時間攪拌した。次いで、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．５１ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を該反応混合物に３分で糸状にて加え、該反応物を同一温度に保った。２時間後、４．８ｍＬの１Ｎ ＨＣｌおよび４．８ｍＬのエタノールの混合物を該反応混合物に加え、淡褐色の懸濁液を−７７℃で１０分間攪拌し、続いて−２２℃で〜１８時間保存した。反応混合液を周囲温度にした。揮発物を減圧中で蒸発させた。該残渣を６０ｍＬ ＥｔＯＡＣ中に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、続いて水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で蒸発させて、粗生成物（２０６ｍｇ，純度８７％，収率７８％）を得た。それにより得た粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ３０ｘ２００ｍｍ，Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％ ＭｅＯＨ，Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ，改質剤 ０．１％ ＴＦＡ、０．００分＝２０％  Ｂ，１５分＝１００％  Ｂ，２０．０分＝１００％  Ｂ，流速＝４０ｍＬ／分．）。ｔＲ＝９．５分のピークに対応するフラクションを合わせて、減圧中で蒸発させて、所望生成物をＴＦＡ塩として得た（２１５ｍｇ，５４％）：MS (ESI) (m/z): 222 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ10.59 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
【０４１１】
【化３９０】
2016535755.tif 000424
Ｎ−（５−（シクロプロパンカルボニル）ピリダジン−４−イル）ピバルアミド：この化合物は、Ｎ−（５−アセチルピリダジン−４−イル）ピバルアミドの合成について用いた手順と同一の手順に従って、Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピバルアミド（２１４ｍｇ，１．１９４ｍｍｏｌ）からＴＦＡ塩として精製後に、収率３１％で調製し、単離した。ＬＣ−ＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（３ｕｍ）２ｘ５０ｍｍ、Ａ＝９０％  Ｈ２Ｏ／１０％  ＭｅＯＨ、Ｂ＝９０％  ＭｅＯＨ／１０％  Ｈ２Ｏ、  Ｍｏｄｉｆｉｅｒ  ０．１％ ＴＦＡ、０．００分＝０％ Ｂ、４．０分＝１００％ Ｂ、５．０分＝１００％ Ｂ、流速＝０．８ｍＬ／分）  ｔＲ＝３．２分、MS (ESI) (m/z): 248 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 10.59 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 13H).
【０４１２】
【化３９１】
2016535755.tif 000425
１−（５−アミノピリダジン−４−イル）エタノン：ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および水（０．６２ｍＬ）の混合液中のピバルアミド（２１５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の琥珀色の溶液を、塩酸（０．９３ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）と合わせて、〜１８時間還流させた。次いで、該エタノールを減圧中で蒸発させ、残った水溶液を濃ＮＨ４ＯＨで慎重に塩基性にし、続いて減圧中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９，１５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。該濾液を減圧中で蒸発させた。残渣をｂｉｏｔａｇｅ １２ｇのシリカゲルカートリッジ上でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の１０％ ＭｅＯＨの線状グラジエントを使用）。フラクションをプールし、減圧中で蒸発させて、５６ｍｇ（収率７３％）のアミノピリダジン誘導体を得た：MS (ESI) (m/z): 138 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 2.62 (s, 3H).
【０４１３】
【化３９２】
2016535755.tif 000426
（５−アミノピリダジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン：ｔｅｒｔ−ブチル ピリダジン−４−イルカルバメート（９８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の２０％ ＴＦＡに溶解させ、周囲温度で終夜保存した。〜１９時間後、揮発物を蒸発させ、該残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）で同時蒸発させ、続いて減圧中で乾燥させた。これにより得た粗生成物を１５ｍＬのエタノール中に溶解させ、ＢｉｏＲａｄ ＡＧ−Ｘ２樹脂（１００−２００メッシュ，２−２．５当量／ｇ）水酸化型（２．４ｇの湿った樹脂，〜３０％ 水）と攪拌した。１０分間攪拌し、該懸濁液を濾過し、３０ｍＬ以上のエタノールで洗浄した。得られた遊離塩基の溶液を、減圧中で乾燥するまで蒸発させて、所望生成物（７１．３ｍｇ，純度８３％，収率９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８  ２ｘ５０ｍｍ（３ｕｍ）  Ａ＝９５％ Ｈ２Ｏ／５％ ＡＣＮ、Ｂ＝９５％ ＡＣＮ／５％ Ｈ２Ｏ、Ｍｏｄｉｆｉｅｒ  １０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、０．００分＝０％ Ｂ、４分＝１００％ Ｂ  ５分＝１００％ Ｂ、流速＝０．８ｍＬ／分）  ｔＲ＝１．６分、MS (ESI) (m/z): 164 (M+H)+.
【０４１４】
【化３９３】
2016535755.tif 000427
５−（２−（３−クロロプロピル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリダジン−４−アミン：Ｎ−（５−（シクロプロパンカルボニル）ピリダジン−４−イル）ピバルアミドの加水分解を、Ｎ−（５−アセチルピリダジン−４−イル）ピバルアミドの加水分解と同様の条件を用いて１４６ｍｇのスケールで行った。粗生成物を、ｂｉｏｔａｇｅ １２ｇシリカゲルカートリッジ上でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の１０％ ＭｅＯＨの線状グラジエントを使用）。単離された主な生成物は：１−（５−アミノピリダジン−４−イル）−４−クロロブタン−１−オン（８５ｍｇ，純度８７％，収率４１％）であった。MS (ESI) (m/z): 200, 202 (Clパターン) (M+H)+.  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ9.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 3.70 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.23 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H). この生成物を、ジクロロエタンを酢酸の代わり溶媒として使用することを除いて、文献の手順（Fieser, L.F. and Stevenson, R. JACS  1954, 76, 1728-1733）を用いてエチレングリコールでケタール化した。：MS (ESI) (m/z): 244 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.60 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H).
【０４１５】
【化３９４】
2016535755.tif 000428
５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリダジン−４−アミン：この化合物は、前記に記載されるケタール化のためのＢＦ３エーテラート法に従って、１６ｍｇのスケールで収率６４％で調製した。MS (ESI) (m/z): 182 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  8.54 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 1.64 (s, 3H).
【０４１６】
【化３９５】
2016535755.tif 000429
１−（５−アミノピリダジン−４−イル）−１−シクロプロピルエタノール．MS (ESI) (m/z): 180 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  8.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 0.70 - 0.40 (m, 4H).
【０４１７】
実施例２００：
【化３９６】
2016535755.tif 000430
Ｎ−（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリダジン−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 447 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  10.66 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 1.72 (s, 3H). 
【０４１８】
実施例２０１：
【化３９７】
2016535755.tif 000431
Ｎ−（５−（２−（３−クロロプロピル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリダジン−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 509 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  10.67 (s, 1H), 10.28 (br. s., 1H), 10.17 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.63 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H). 
【０４１９】
実施例２０２：
【化３９８】
2016535755.tif 000432
Ｎ−（５−（シクロプロパンカルボニル）ピリダジン−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。ＬＣ−ＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（３ｕｍ）２ｘ５０ｍｍ、Ａ＝９０％ Ｈ２Ｏ／１０％ ＭｅＯＨ、Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ／１０％ Ｈ２Ｏ、Ｍｏｄｉｆｉｅｒ ０．１％ ＴＦＡ、０．００分＝０％ Ｂ、４．０分＝１００％ Ｂ、５．０分＝１００％ Ｂ、流速＝０．８ｍＬ／分）ｔＲ＝３．３分、MS (ESI) (m/z): 429 (M+H)+.
【０４２０】
実施例２０３：
【化３９９】
2016535755.tif 000433
Ｎ−（５−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル）ピリダジン−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 445 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  11.73 (br. s., 1H), 10.60 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 0.61 - 0.40 (m, 4H). 
【０４２１】
アミンＮの合成：
【化４００】
2016535755.tif 000434
４−ニトロ−５−フェニルイソチアゾール．
１５ｍＬのバイアルにおいて、ジオキサン（３ｍＬ）中に５−ブロモ−４−ニトロイソチアゾール（２２０ｍｇ，１．０５３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２０５ｍｇ，１．６８４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．５７９ｍＬ，３．１６ｍｍｏｌ）を溶解させて、窒素下でわずかに黄色の溶液を得た。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド，トルエン（４３．３ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。該バイアルを密封し、１３０℃（マイクロ波）で２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、主な新しいピークであるが、親イオンではないことが示された。ＴＬＣ（３／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりＳＭと同一のスポットが示された。該混合物を水およびＥｔＯＡｃの間で分液処理した。該層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンのＦＣＣにより精製して、所望生成物（１４７ｍｇ，６８％）を淡黄色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.04 (s, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 5H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 166.95, 154.54, 141.23, 130.69, 128.83, 128.56, 126.10.
【０４２２】
【化４０１】
2016535755.tif 000435
５−フェニルイソチアゾール−４−アミン．
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に４−ニトロ−５−フェニルイソチアゾール（１４７ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）（９４１４９−０４２）を溶解して淡黄色の溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ（７６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１ａｔｍの水素（バルーン）下で終夜攪拌した（２：３０ｐｍ）。１８時間後、ＬＣＭＳにより、黄褐色の固形物として所望生成物（１１９ｍｇ，９５％）への完全な変換が示された：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 4H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 3.85 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 150.87, 139.30, 138.42, 130.39, 129.01, 127.89, 127.13.
【０４２３】
実施例２０４：
【化４０２】
2016535755.tif 000436
Ｎ−（５−フェニルイソチアゾール−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 442 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H).
【０４２４】
実施例２０５：
【化４０３】
2016535755.tif 000437
Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 425.3 (M+H)+.
【０４２５】
アミンＰの合成：
【化４０４】
2016535755.tif 000438
１−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン．
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に１−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（７７．８ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４９．０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を溶解して、黒色の懸濁液を得た。該混合物を１ａｔｍの水素（バルーン）下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、所望生成物（Ｍ＋Ｈ＝１４０．１）への良好な変換が示された。これを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、所望生成物（６３．１ｍｇ，９９％）を灰色の固形物として得た。
【０４２６】
【化４０５】
2016535755.tif 000439
１−メチル−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール．
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、トルエン（１０ｍＬ）中に１−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（３４０ｍｇ，２．０１０ｍｍｏｌ）、Ｔｓ−ＯＨ（１９１ｍｇ，１．００５ｍｍｏｌ）、およびグリコール（５００μｌ，８．９７ｍｍｏｌ）を溶解して、無色の懸濁液を得た。該混合物を１１０℃で２時間加熱した。ＴＬＣ（１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、わずかにより極性のスポットへの約１／３の変換が示された。該反応をさらに１８時間続けた。ＴＬＣにより、わずかにＳＭが残存することが示された。これを減圧中で濃縮し、残渣を、７０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンのＦＣＣにより精製して、所望生成物（３３９ｍｇ，７９％）を白色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 1.92 (s, 3H). ５５ｍｇ（１６％）の出発物質もまた回収した。
【０４２７】
【化４０６】
2016535755.tif 000440
１−メチル−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン．
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に１−メチル−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２２６ｍｇ，１．０６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１１３ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を溶解させて、黒色の懸濁液を得た。該混合物を１ａｔｍの水素（バルーン）下で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。これを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、所望生成物（１９４ｍｇ，１００％）を黄褐色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.92 (s, 1H), 4.01 (tt, J = 5.9, 2.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 1.62 (s, 3H).
【０４２８】
実施例２０６：
【化４０７】
2016535755.tif 000441
Ｎ−（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。MS (ESI) (m/z): 405 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). 
【０４２９】
実施例２０７：
【化４０８】
2016535755.tif 000442
Ｎ−（１−メチル−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：MS (ESI) (m/z): 449 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.64 - 8.56 (m, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 1.73 (s, 3H).
【０４３０】
実施例２０８：
【化４０９】
2016535755.tif 000443
Ｎ−（５−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：５ｍＬのバイアルにおいて、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中にＮ−（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（２１．６ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄色の懸濁液を得た。ＮａＢＨ４（８．０８ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、該混合物を室温で１１０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、所望生成物への良好な変換が示された。該懸濁液をＤＭＦ中に溶解させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（１０ｍｇ，４５％）により精製した：MS (ESI) (m/z): 407 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.64 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 7.4, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
【０４３１】
実施例２０９：
【化４１０】
2016535755.tif 000444
Ｎ−（５−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：５ｍＬのバイアルにおいて、テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中にＮ−（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド（２８．４ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を溶解させて、黄色の懸濁液を得た。臭化シクロプロピルマグネシウム（０．４２１ｍＬ，０．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密封し、得られた赤色溶液を室温で攪拌した。３０分後、ＬＣＭＳにより、所望生成物（Ｍ＋Ｈ＝４４７．０）への３０〜４０％の変換が示された。さらに１当量の臭化シクロプロピルマグネシウムを加え、反応を続けた。３時間後、ＬＣＭＳにより、ほとんど改善しないことが示された。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、３ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌでクエンチした。該層を分離した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄褐色の油状物とし、これをＤＭＦ／ＭｅＯＨ中に溶解させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：（７．１ｍｇ，２２％，８．３ｍｇ ＳＭ回収：５１％ bosm）：MS (ESI) (m/z): 447 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.68 - 8.57 (m, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.42 (dd, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 0.52 (ddq, J = 13.0, 8.9, 4.1 Hz, 2H), 0.43 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 0.39 - 0.32 (m, 1H).
【０４３２】
実施例２１０：
【化４１１】
2016535755.tif 000445
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：実施例４の合成に従った。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.90 (br. s., 1 H) 10.50 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.58 - 8.60 (m, 1 H) 8.51 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.17 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 8.03 - 8.08 (m, 1 H) 7.94 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=9.16, 4.27 Hz, 1 H). MS (ESI) (m/z): 400.2 (M+H)+.
【０４３３】
本開示は、前記の例示的な実施例に限定されるものではなく、その必須な属性から逸脱することなく他の具体的な形で実施できることは、当業者にとって明らかである。それゆえ、あらゆる面で考慮されるべき実施例は、例示であって、限定されるものではなく、むしろ実施例より特許請求の範囲が参照され、特許請求の範囲の意味および均等物の範囲内ある全ての変更は本発明に包含されるものとされる。
【国際調査報告】
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