(57)【要約】   本発明はベンゾイソチアゾール系化合物及びその抗精神分裂症薬の製造のための使用を開示する。本発明のベンゾイソチアゾール系化合物は、ドーパミンD3受容体、5-HT1A及び5-HT2A受容体に対して強い親和力を有するだけでなく、アポモルヒネモデルマウス、MK-801モデルマウスの関連精神分裂病症状を顕著に改善でき、経口投与吸収が良好で、安全性が高く、副作用が小さく、新型抗精神神経性疾患薬として開発価値を備える。本発明は、構造一般式 ( I ) で表される化合物又はその幾何異性体、遊離アルカリ、塩、水和物又は溶媒和物である。2016522189.tif 000037
2016522189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造一般式 ( I ) で表される化合物又はその幾何異性体、遊離アルカリ、塩、水和物又は溶媒和物であることを特徴とするベンゾイソチアゾール系化合物。
【化１】
2016522189.tif 000033
但し、
Wは、
【化２】
2016522189.tif 000034
R1、R2は、それぞれヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基を表す；
nは、0、1、2又は3であり、mは、0、1又は2である；
R3は、C1〜C4のアルキル基、置換されたC1〜C4のアルキル基、C3〜C6のシクロアルキル基、置換されたC3〜C6のシクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロアリールメチル基又は置換ヘテロアリールメチル基を表わす；
R4は、水素原子又はC1〜C4のアルキル基である；
R5は、フェニル基又は置換フェニル基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基である。
【請求項２】
R1、R2が表すヘテロアリール基は、フリル基、ピロリル基、チエニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基又はベンゾチエニル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載のベンゾイソチアゾール系化合物。
【請求項３】
R1、R2が表す置換ヘテロアリール基の置換基は、ハロゲン、シアノ基、C1〜C2のアルキルカルボニル基、ニトロ基、メトキシル基又はC1〜C4のアルキル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載のベンゾイソチアゾール系化合物。
【請求項４】
R3が表すC1〜C4のアルキル基は、1〜3個のフッ素原子で置換されることを特徴とする請求項1に記載のベンゾイソチアゾール系化合物。
【請求項５】
R3が表す置換シクロアルキル基上の置換基は、C1〜C2のアルキル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載のベンゾイソチアゾール系化合物。
【請求項６】
R3が表す置換フェニル基、置換ベンジル基、置換ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリールメチル基の置換基は、ハロゲン、C1-C2アルコキシ基、ニトロ基又はC1〜C2のアルキル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載のベンゾイソチアゾール系化合物。
【請求項７】
R3が表すヘテロアリール基は、フリル基、チエニル基、ピリジン基又はベンゾフラニル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載のベンゾイソチアゾール系化合物。
【請求項８】
R3が表すヘテロアリールメチル基は、フルフリル基、テニル基、ピコリル基、ベンゾフラニルメチル基又はベンゾチエニルメチル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載のベンゾイソチアゾール系化合物。
【請求項９】
R3が表す置換ヘテロアリール基の置換基は、ハロゲン、C1-C2アルコキシ基、ニトロ基又はC1〜C2のアルキル基で置換されたフリル基、チエニル基、ピリジン基又はベンゾフラニル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載のベンゾイソチアゾール系化合物。
【請求項１０】
R3が表す置換ヘテロアリールメチル基の置換基は、ハロゲン、C1-C2アルコキシ基、ニトロ基又はC1〜C2のアルキル基で置換されたフルフリル基、テニル基、ピコリル基、ベンゾフラニルメチル基又はベンゾチエニルメチル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載のベンゾイソチアゾール系化合物。
【請求項１１】
R5が表すヘテロアリール基は、フリル基、ピロリル基、チエニル基、ピリジン基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基又はインドリル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載のベンゾイソチアゾール系化合物。
【請求項１２】
R5が表す置換フェニル基又は置換ヘテロアリール基の置換基は、ハロゲン、C1-C2アルコキシ基、ニトロ基又はC1〜C2のアルキル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載のベンゾイソチアゾール系化合物。
【請求項１３】
構造一般式 ( I ) で表される化合物又はその幾何異性体、遊離アルカリ、塩、水和物又は溶媒和物であることを特徴とするベンゾイソチアゾール系化合物。
【化３】
2016522189.tif 000035
但し、
Wは、
【化４】
2016522189.tif 000036
R1、R2は、それぞれヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基を表わす；
nは、0、1、2又は3であり、mは、0、1又は2である；
R3は、C1〜C4のアルキル基、置換されたC1〜C4のアルキル基、C3〜C6のシクロアルキル基、置換されたC3〜C6のシクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロアリールメチル基又は置換ヘテロアリールメチル基を表わす；
R4は、水素原子又はC1〜C4のアルキル基である；
R5は、フェニル基又は置換フェニル基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基である；
R1、R2が表すヘテロアリール基は、フリル基、ピロリル基、チエニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基又はベンゾチエニル基から選ばれる；
R1、R2が表す置換ヘテロアリール基の置換基は、ハロゲン、シアノ基、C1〜C2のアルキルカルボニル基、ニトロ基、メトキシル基又はC1〜C4のアルキル基から選ばれる；
R3が表すC1〜C4のアルキル基は、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい；
R3が表す置換シクロアルキル基上の置換基は、C1〜C2のアルキル基から選ばれる；
R3が表す置換フェニル基、置換ベンジル基、置換ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリールメチル基の置換基は、ハロゲン、C1-C2アルコキシ基、ニトロ基又はC1〜C2のアルキル基から選ばれる；
R3が表すヘテロアリール基は、フリル基、チエニル基、ピリジン基又はベンゾフラニル基から選ばれる；
R3が表すヘテロアリールメチル基は、フルフリル基、テニル基、ピコリル基、ベンゾフラニルメチル基又はベンゾチエニルメチル基から選ばれる；
R3が表す置換ヘテロアリール基の置換基は、ハロゲン、C1-C2アルコキシ基、ニトロ基又はC1〜C2のアルキル基で置換されたフリル基、チエニル基、ピリジン基又はベンゾフラニル基から選ばれる；
R3が表す置換ヘテロアリールメチル基の置換基は、ハロゲン、C1-C2アルコキシ基、ニトロ基又はC1〜C2のアルキル基で置換されたフルフリル基、テニル基、ピコリル基、ベンゾフラニルメチル基又はベンゾチエニルメチル基から選ばれる；
R5が表すヘテロアリール基は、フリル基、ピロリル基、チエニル基、ピリジン基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基又はインドリル基から選ばれる；
R5が表す置換フェニル基又は置換ヘテロアリール基の置換基は、ハロゲン、C1-C2アルコキシ基、ニトロ基又はC1〜C2のアルキル基から選ばれる。
【請求項１４】
前記水和物は、0.5〜3分子の結晶水を含む水和物であり、前記塩は、医薬的に許容されるアニオンを含む塩であることを特徴とする請求項1〜13のいずれかに記載のベンゾイソチアゾール系化合物。
【請求項１５】
前記塩は、0.5〜6分子の結晶水をさらに含むことを特徴とする請求項14に記載のベンゾイソチアゾール系化合物。
【請求項１６】
I-1 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミド、
I-2 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)チオフェン-2-カルボキサミド、
I-3 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
I-4 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド、
I-5 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド、
I-6 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
I-7 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-シアノ-フラン-2-カルボキサミド、
I-8 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-tert-ブチルフラン-2-カルボキサミド、
I-9 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
I-10 trans-5-アセチル-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミド、
I-11 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
I-12 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-ブロモチオフェン2-カルボキサミド、
I-13 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
I-14 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
I-15 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド、
I-16 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メトキシルベンゾフラン-2-カルボキサミド、
I-17 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド、
I-18 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-2-(ベンゾフラン-3-イル)アセトアミド、
I-19 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミド、
I-20 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)チオフェン-2-カルボキサミド、
I-21 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
I-22 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド、
I-23 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド、
I-24 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
II-1 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)チオフェン-2-スルホンアミド、
II-2 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-ピロール-3-スルホンアミド、
II-3 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-スルホンアミド、
II-4 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド、
II-5 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾフラン-2-スルホンアミド、
II-6 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-インドール-3-スルホンアミド、
II-7 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-シアノフラン-2-スルホンアミド、
II-8 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-クロロフラン-2-スルホンアミド、
II-9 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド、
II-10 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド、
II-11 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド、
II-12 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-シアノベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド、
II-13 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド、
II-14 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-ニトロ基ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド、
II-15 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メトキシルベンゾフラン-2-スルホンアミド、
II-16 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)チオフェン-2-スルホンアミド、
II-17 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-ピロール-3-スルホンアミド、
II-18 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-スルホンアミド、
II-19 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド、
II-20 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾフラン-2-スルホンアミド、
II-21 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-インドール-3-スルホンアミド、
II-22 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド、
III-1 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸メチル、
III-2 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸エチル、
III-3 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソブチル、
III-4 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸シクロプロピル、
III-5 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸シクロヘキシル、
III-6 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸フェニル、
III-7 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸-3-メトキシフェニル、
III-8 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸-2-メチルフェニル、
III-9 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸-4-クロロフェニル、
III-10 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸-4-ニトロ基フェニル、
III-11 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル、
III-12 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸ベンゾフラン-2-メチル、
III-13 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸チオフェン-2-メチル、
III-14 cis-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸メチル、
III-15 cis-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸エチル、
III-16 cis-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル、
IV-1 trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-フェニル尿素、
IV-2 trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-フェネチル尿素、
IV-3 trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素、
IV-4 trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-(フラン-2-イル)尿素、
IV-5 trans-1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)尿素、
IV-6 trans-3-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-メチル-1-フェニル尿素、
IV-7 trans-3-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-ブチル-1-フェニル尿素、
IV-8 trans-3-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-メチル-1-(チオフェン-2-イル)尿素、
IV-9 trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-(3-メトキシルフェニル)尿素、
IV-10 trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-(3-ニトロフェニル)尿素、
IV-11 trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3ベンジル尿素、
IV-12 cis-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-フェニル尿素
IV-13 cis-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-ベンジル尿素又は
IV-14 cis-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-(フラン-2-イル)尿素、
であることを特徴とするベンゾイソチアゾール系化合物。
【請求項１７】
治療有効量の請求項1〜16のいずれかに記載のベンゾイソチアゾール系化合物又はその幾何異性体、遊離アルカリ、塩、水和物又は溶媒和物、及び医学的に許容される担体を含むことを特徴とする精神分裂病の治療に用いられる組成物。
【請求項１８】
請求項1〜16のいずれかに記載のベンゾイソチアゾール系化合物の精神分裂病、うつ病、不安障害、薬物乱用、躁病、老人性認知症、神経障害性疼痛又はパーキンソン病の治療薬を製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗精神病活性を有するベンゾイソチアゾール系化合物及びその抗精神分裂薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神性疾患には、不安障害、精神分裂病、双極性感情障害等があり、精神分裂病は精神疾患の中で最も重度で、害が最も大きいものの一つであり、社会的負担が７番目に大きい疾患である。その臨床における主な表現には、思考障害（連合障害、思考途絶、思考貧困、妄想等）、幻覚、感情障害（無関心、気分倒錯）、行動障碍（社会的ひきこもり、奇異行動、緊張病性興奮、知覚まひ等）及び学習作業記憶欠陥がある。社会環境の悪化と生活プレッシャーが増すに連れ、精神分裂病の発病率も顕著な増加傾向にある。
【０００３】
現代医学は、精神分裂病は一種の症候群であり、原因不明の一連の症状と身体徴候の集合だと考えている。ここ十年余り、神経伝達物質及び受容体に関する研究は活発で、一部の精神分裂病患者は中枢神経伝達物質及び受容体機能の異常により神経内分泌に影響が出ていることがわかり、このような研究成果は臨床及び新しい治療薬の開発にも用いられている。多くの研究結果は、精神疾患は中枢モノアミン系神経伝達物質及び受容体機能異常に関係があり、中枢ドーパミン(DA)システムと5-ヒドロキシトリプトファン(5-HT)システムは人体の精神活動と密接に関係することを示している。DAと5-HTシステム機能の乱れは精神分裂病、うつ病、躁病、不安障害、パーキンソン病、神経障害性疼痛等の多くの神経精神系疾患を起こすことが研究によりわかっている。
【０００４】
現在、臨床市販の抗精神病薬は主にDAと5-HTシステムに作用するもので、その作用メカニズムと作用ターゲットは定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬とに分けられ、前者は主にDAシステムに作用し（D2受容体拮抗薬）、後者は主にDAシステムと5-HTシステムに作用する（例えばD2/5-HT2aデュアル拮抗薬）。現在、臨床現場で用いられている薬は非定型抗精神病薬が主であり、定型抗精神病薬は黒質-線条体、隆起−漏斗D2受容体に過剰に拮抗するため、錐体外路症状(EPS)と高プロラクチン血症等の副作用を起こしやすい。また、DAシステムに単一的に作用するため、精神分裂病の陽性症状に対してのみ有效であり、陰性症状や認知障害に対しては有効ではない。ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン等のような非定型抗精神病薬は、陽性症状を治療すると同時に陰性症状に対しても一定の改善作用がある。しかし認知障害に関しては明らかな改善は見られない上、相応の副作用がある。例えば、EPS発症率が高い、肥満、静座不能、不眠、不安障害、心臓毒性等である。今のところ、精神分裂病の全スベクトルを改善すると同時に上記のような副作用を効果的に低減できる市販薬は未だ現れていない。よって、効果が高く、毒性が低く、治療スベクトルが広い新型抗精神分裂薬を見つけることは抗精神病薬研究開発の注目の的となっている。
【０００５】
ドーパミン受容体D1、D2、D3、D4、D5の五つのサブタイプは二つのファミリーに帰属する。即ちD1ファミリーはD1、D5を含み、D2ファミリーはD2、D3、D4を含む。現在、多く研究されているのはD2受容体ファミリーである。D2受容体は中枢において主に黒質、線条体、尾状核、側坐核、辺縁系に分布する。従来の抗精神病薬はいずれもD2受容体に拮抗することで抗精神分裂病陽性症状の作用を発揮する。D3受容体とD2受容体は高い相同性を有し、脳内D3受容体は主に大脳皮質と辺縁系に分布し、D3受容体が錐体外路症状(EPS)等の副作用を起こさないようブロックするとともに、強硬症を治療でき、患者の認知機能を改善することができる。よって、選択的D3受容体拮抗薬は抗精神分裂病薬として良好な応用前途を有する。しかしD2受容体に比べ、D3受容体mRNAは脳内分布が少ないため、薬がD2、D3受容体に作用すると同時に、D3受容体選択性を備えることが求められる。即ち、強硬症や認知改善等の生理反応を発揮できるよう、D3に対する親和力がD2受容体に対する親和力よりも10倍又はそれ以上に高くなければならない。多くの研究結果は、5-HT2A受容体拮抗薬は、辺縁系DA作動性ニューロンの抑制を解除でき、DA作動性ニューロンの正常機能を回復させ、陰性症状を改善することを明らかにしている。
【０００６】
近年、5-HT1A受容体は、精神分裂病薬副作用の低減、認知機能改善作用の向上に関して、益々学術界で認められてきている。ある研究により、5-HT1Aの作動（又は部分作動）作用はD2の過剰なブロックによって起こるEPS等の副作用を効果的に低減できることがわかっている。前頭葉皮質において、NMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体チャネルは5-HT1A受容体ターゲットと同じであるため、前頭葉皮質5-HT1A受容体への作用は認知機能の改善に有利である。シナプス作動後5-HT1A受容体はグルタミン酸放出が減少し、陰性症状と認知機能の改善に有利である。5-HT1Aの部分作動作用とD3の恊働作用により治療薬量においてEPSを観測レベル以下まで低減できる。よって、D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受容体に同時に作用するとともにD3選択性を有する新型抗精神分裂新薬は現在の抗精神分裂病薬開発の新しい方向であり、関連疾患の治療薬の研究開発に可能性を与えている。
【０００７】
Cariprazine （RGH-188、化学構造は以下のとおり）は、Forest LaboratoriesとGedeon Richter とが共同開発したD2/D3/ 5-HT1A受容体部分作動薬であり、現在アメリカではIII期の臨床実験が終了し、登録期間に入っている。この適応症状には精神分裂病、躁病、うつ病がある。受容体親和力実験の結果、CariprazineはD2、D3、5-HT1A受容体に対して強い親和力（Ki値はそれぞれ0.69nM、0.085nM、2.46nM）を有し、5-HT2A受容体に対しては中強度の親和力を有し、Ki値は19nM、D3/D2受容体に対しても一定の選択性を有することを示している。in vivo実験では、精神分裂病、うつ病、躁病に対する治療効果が明らかであり、毒副作用が低く、患者の体重増加が起こりにくいことなどが明らかになった。臨床研究結果では、さらに、Cariprazineは躁鬱病に対して良好な治療効果を有することが示された。市販できれば、躁鬱病の単一薬による治療が初めて実現され、患者の依存性を適宜高められ、抗精神分裂病薬と抗うつ薬の複合使用を避けることができる。
【０００８】
しかしながら臨床実験の結果、Cariprazineが3mg/d、4.5mg/dの場合、患者のEPS発病率は22%であった。その強すぎるD2受容体親和力と過剰なブロック作用によるものと考えられる。また、5-HT1A受容体に対する作用によりD2受容体の過剰なブロックを完全に改善できていない可能性もある。動物実験でCariprazineは比較的良好な認知障害改善作用を示したが、臨床患者には明確に現れず、おそらくD3/D2受容体の選択性が未だ十分に理想的ではないために、D3受容体介在による認知機能改善作用が体現されなかったと考えられる。
【０００９】
【化１】
2016522189.tif 000003
【発明の概要】
【００１０】
発明内容
本発明が解決する必要がある技術課題の一つ目は、臨床応用の需要を満たせるよう、従来の薬による静座不能、EPS、強硬症等の副作用及び認知障害に対する治療効果が劣る等の問題を解消したベンゾイソチアゾール系化合物を開示することである。
【００１１】
本発明が解決する必要がある技術課題の二つ目は、精神分裂病及び関連の神経精神系疾患を治療する薬の製造における上記化合物の使用を開示することである。
【００１２】
本発明に記載のベンゾイソチアゾール系化合物は、構造一般式 ( I ) で表される化合物又はその幾何異性体、遊離アルカリ、塩、水和物又は溶媒和物である：
【００１３】
【化２】
2016522189.tif 000004
【００１４】
但し、
Wは、
【００１５】
【化３】
2016522189.tif 000005
【００１６】
R1、R2は、それぞれヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基を表わす；
nは、0、1、2又は3、好ましくは、0又は1である；
mは、0、1又は2、好ましくは、0又は1である；
R3は、C1〜C4のアルキル基、置換されたC1〜C4のアルキル基、C3〜C6のシクロアルキル基、置換されたC3〜C6のシクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロアリールメチル基又は置換ヘテロアリールメチル基を表わす；
R4は、水素原子又はC1〜C4のアルキル基である；
R5は、フェニル基又は置換フェニル基、ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基である。
【００１７】
但し、R1、R2が表すヘテロアリール基は、フリル基、ピロリル基、チエニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基又はベンゾチエニル基から選ばれる；
R1、R2が表す置換ヘテロアリール基の置換基は、ハロゲン、シアノ基、C1〜C2のアルキルカルボニル基、ニトロ基、メトキシル基又はC1〜C4のアルキル基から選ばれる；
R3が表すC1〜C4のアルキル基は、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい；
R3が表す置換シクロアルキル基上の置換基はC1〜C2のアルキル基から選ばれる；
R3が表す置換フェニル基、置換ベンジル基、置換ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリールメチル基の置換基は、ハロゲン、C1-C2アルコキシ基、ニトロ基又はC1〜C2のアルキル基から選ばれる；
R3が表すヘテロアリール基は、好ましくは、フリル基、チエニル基、ピリジン基又はベンゾフラニル基である；
R3が表すヘテロアリールメチル基は、好ましくは、フルフリル基、テニル基、ピコリル基、ベンゾフラニルメチル基又はベンゾチエニルメチル基である；
R3が表す置換ヘテロアリール基は、好ましくは、ハロゲン、C1-C2アルコキシ基、ニトロ基又はC1〜C2のアルキル基で置換されたフリル基、チエニル基、ピリジン基又はベンゾフラニル基である；
R3が表す置換ヘテロアリールメチル基は、好ましくは、ハロゲン、C1-C2アルコキシ基、ニトロ基又はC1〜C2のアルキル基で置換されたフルフリル基、テニル基、ピコリル基、ベンゾフラニルメチル基又はベンゾチエニルメチル基である；
R5が表すヘテロアリール基は、フリル基、ピロリル基、チエニル基、ピリジン基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基又はインドリル基を含む；
R5が表す置換フェニル基又は置換ヘテロアリール基の置換基は、ハロゲン、C1-C2アルコキシ基、ニトロ基又はC1〜C2のアルキル基を含む；
前記水和物は、0.5〜3分子の結晶水を含む水和物である；
前記塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、オロチン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メシレート、エシレート、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩のような医薬的に許容されるアニオンを含む塩である。そのうち、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、メシレート又はパルミチン酸塩である。前記塩は、好ましくは、0.5〜6分子の結晶水をさらに含み、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メシレート又はパルミチン酸塩である；
【００１８】
本発明の化合物は下記化合物を含んでもよい。但し下記好ましい化合物に限られるわけではない：
I-1 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミド、
I-2 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)チオフェン-2-カルボキサミド、
I-3 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
I-4 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド、
I-5 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド、
I-6 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
I-7 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-シアノ-フラン-2-カルボキサミド、
I-8 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-tert-ブチルフラン-2-カルボキサミド、
I-9 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
I-10 trans-5-アセチル-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミド、
I-11 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
I-12 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-ブロモチオフェン2-カルボキサミド、
I-13 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
I-14 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
I-15 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド、
I-16 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メトキシルベンゾフラン-2-カルボキサミド、
I-17 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド、
I-18 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-2-(ベンゾフラン-3-イル)アセトアミド、
I-19 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミド、
I-20 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)チオフェン-2-カルボキサミド、
I-21 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
I-22 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド、
I-23 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド、
I-24 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
【００１９】
II-1 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)チオフェン-2-スルホンアミド、
II-2 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-ピロール-3-スルホンアミド、
II-3 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-スルホンアミド、
II-4 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド、
II-5 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾフラン-2-スルホンアミド、
II-6trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-インドール-3-スルホンアミド、
II-7 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-シアノフラン-2-スルホンアミド、
II-8 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-クロロフラン2-スルホンアミド、
II-9 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド、
II-10 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド、
II-11 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド、
II-12 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-シアノベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド、
II-13 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド、
II-14 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-ニトロ基ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド、
II-15 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メトキシルベンゾフラン-2-スルホンアミド、
II-16 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)チオフェン-2-スルホンアミド、
II-17 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-ピロール-3-スルホンアミド、
II-18 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-スルホンアミド、
II-19 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド、
II-20 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾフラン-2-スルホンアミド、
II-21 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-インドール-3-スルホンアミド、
II-22 cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド、
【００２０】
III-1 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸メチル、
III-2 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸エチル、
III-3 trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソブチル、
III-4 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸シクロプロピル、
III-5 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸シクロヘキシル、
III-6 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸フェニル、
III-7 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸-3-メトキシフェニル、
III-8 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸-2-メチルフェニル、
III-9 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸-4-クロロフェニル、
III-10 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸-4-ニトロ基フェニル、
III-11 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル、
III-12 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸ベンゾフラン-2-メチル、
III-13 trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸チオフェン-2-メチル、
III-14 cis-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸メチル、
III-15 cis-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸エチル、
III-16 cis-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル、
【００２１】
IV-1 trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-フェニル尿素、
IV-2 trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-フェネチル尿素、
IV-3 trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素、
IV-4 trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-(フラン-2-イル)尿素、
IV-5 trans-1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)尿素、
IV-6 trans-3-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-メチル-1-フェニル尿素、
IV-7 trans-3-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-ブチル-1-フェニル尿素、
IV-8 trans-3-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-メチル-1-(チオフェン-2-イル)尿素、
IV-9 trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-(3-メトキシルフェニル)尿素、
IV-10 trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-(3-ニトロフェニル)尿素、
IV-11 trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3ベンジル尿素、
IV-12 cis-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-フェニル尿素
IV-13 cis-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-ベンジル尿素又は
IV-14 cis-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-(フラン-2-イル)尿素。
【００２２】
上記好ましい化合物構造は以下のとおり：
【００２３】
【表１】
2016522189.tif 000006
【００２４】
2016522189.tif 000007
【００２５】
2016522189.tif 000008
【００２６】
2016522189.tif 000009
【００２７】
2016522189.tif 000010
【００２８】
本発明はさらに、治療有効量の構造一般式(1)で表される化合物又はその幾何異性体、遊離アルカリ、塩、水和物又は溶媒和物、及び医学的に許容される担体を含む、精神分裂病の治療に用いられる組成物に関する。
【００２９】
前記担体とは、薬学分野における通常の薬の担体を指す。例えば、希釈剤、賦形剤（例えば水）等、デンプン・蔗糖・乳糖・微結晶セルロース等のような充填剤、セルロース誘導体・ゼラチン・ポリビニルピロリドン等のような粘着剤、グリセロールのような湿潤剤、セタノール等のような表面活性剤、炭酸カルシウム・クロスポビドン・デンプングリコール酸ナトリウム等のような崩壊剤、タルク・フマル酸ステアリルナトリウム・ステアリン酸カルシウム・マグネシウム等のような潤滑剤がある。
【００３０】
当分野の公知の方法により、治療有効量の本発明の化合物を一種又は複数種の薬学的に許容される担体と混ぜて、錠剤、粉剤、顆粒剤、カプセルのような通常の固体製剤又は注射剤などに調製できる。但し活性成分の含量は0.1%〜99.5%（重量比）とする。
【００３１】
本発明の化合物は、経口投与、注射投与等の方式により、この種の治療が必要な患者に投与することができる。経口投与の場合、錠剤、粉剤、カプセル等の通常の固体製剤に調製できる。注射投与の場合、注射剤に調製できる。本発明の投与量は投与手段、患者の年齢、体重、性別、治療疾患のタイプ及び重症度等により変更でき、1日の投与量は1.5-500mg/kg体重とすることができる。
【００３２】
本発明の化合物は下記三種類の一般合成方法で合成できる。一般合成法一はtrans化合物の合成に適用され、一般合成法二はcis化合物の合成に適用され、一般合成法三は化合物IVの合成に適用される。この他、本発明はさらにWO2010070370及びWO2011073705に記載の方法を参照してCariprazine(RGH-188)の塩酸塩を合成し、in vivo・in vitro活性スクリーニングの対照サンプルに用いる。
【００３３】
一般合成法一、trans化合物の合成に適用
【００３４】
【化４】
2016522189.tif 000011
【００３５】
化合物5は相応のカルボニルクロリド又はスルホニルクロリド又はカルボン酸と反応し、目標化合物を得る。I-1を例とする：
【００３６】
【化５】
2016522189.tif 000012
【００３７】
一般合成法二、cis化合物の合成に適用
【００３８】
【化６】
2016522189.tif 000013
【００３９】
但し、出発原料6は文献Journal of Medicinal Chemistry, 1977, 20(2): 279〜290の方法を参照して調製する。保護基で変換して中間体7を得る。中間体7から化合物11までの反応は一般合成法一と同じ。cis化合物11を相応のカルボニルクロリド又はスルホニルクロリド又はカルボン酸と反応させて相応の目標物を得る。具体的な合成方法は各化合物調製実施例を参照。
【００４０】
一般合成法三、IV系化合物の合成
【００４１】
【化７】
2016522189.tif 000014
【００４２】
mは0〜2の整数、R4は水素原子又はC1〜C4のアルキル基、R5はアリール基又はハロゲン、C1-C2アルコキシ基、ニトロ基又はC1〜C2のアルキル基で置換されたアリール基。
【００４３】
但し、出発原料12は中間体5又は中間体11であり、中間体5は一般合成法一で調製される。中間体11は一般合成法二で調製される。12とトリホスゲンの反応によりイソシアネートを生成し、それからアミノ化合物のイソプロパノール溶液に入れ、ワンポット法により目標物を調製する。具体的な合成方法はIV系化合物の調製実施例を参照。
【００４４】
薬理研究の結果、次のことがわかった。本発明に記載のベンゾイソチアゾール系化合物（I）はドーパミンD3、5-HT1A受容体のいずれに対しても強い親和力を有し、D2受容体に対しては強い又は中強度の親和力を有し、かつ、当該化合物は良好なD3/D2受容体選択性を有する。そのうち、好ましい化合物のD3/D2受容体選択性は6：1〜100：1の範囲内であるため、当該化合物は強硬症等の副作用を起こしにくく、認知障害改善作用を有すると見込まれる。驚くべきことは、当該化合物はさらに強い5-HT2A受容体親和力も同時に有し、現在市販及び研究中の抗精神分裂病薬に比べ、この作用メカニズムは現在研究されている同種類の薬のD2に対する過剰なブロックによる副作用を解消できるため、抗精神分裂病薬の副作用を低レベルに下げられるとともに、精神分裂病の陰性症状も同時に改善できる。したがって、本発明に記載のベンゾイソチアゾール系化合物は現在市販及び研究中の抗精神分裂病薬に比べて顕著な治療効果を有する。
【００４５】
本発明に記載のベンゾイソチアゾール系化合物は、複数種の神経精神系疾患に対して改善と治療作用を有する可能性があり、精神分裂病、うつ病、不安障害、薬物乱用、躁病、老人性認知症、神経障害性疼痛又はパーキンソン病等の治療、特に精神分裂病の治療に用いることができる。
【００４６】
体外受容体結合実験により次のことが明らかになった。本発明に記載の大多数の化合物はドーパミンD3、5-HT1A、5-HT2A受容体に対して強い親和力（Ki<10nmol又はそれ以下）を有し、ドーパミンD2受容体に対して強い又は中強度の親和力(Ki<30nmol)を有し、良好なD3/D2受容体選択性を体現し、I-6のような代表的な化合物のD3/D2受容体選択性は52：1に達し、陽性対照RGH-188（選択性は8：1）より優れ、大きな研究価値を有する。
【００４７】
動物in vivoモデル実験結果により次のことが示された。上記化合物はアポモルヒネモデル、MK-801モデルマウスの関連症状を顕著に改善することができる。また、上記作用ターゲット及び動物モデルはドーパミン作動系等乱れによる神経系統疾患、特に精神分裂病と密切に関係するため、本発明に記載の化合物は精神分裂病に対して治療作用を有する。
【００４８】
化合物の安全性及び薬物動態学研究により次のことが明らかになった。請求項に記載の化合物はすべて経口投与吸収が良好で、急性毒性はRGH-188より低く、治療濃度域が広く、薬物動態学特性は製薬要求に合致し、新型抗精神神経性疾患薬として開発価値を備える。
【００４９】
以上をまとめ、本発明のベンゾイソチアゾール系化合物はドーパミン D3受容体に対して高い親和力を有し、代表的な化合物のD3/D2受容体の選択性は良好で、当該化合物は静座不能、錐体外路症状反応（これら副作用はみなD2受容体の過剰なブロックによるもの）、強硬症等の副作用が少なく、認知障害を潜在的に改善する作用を有することが明らかになった。この他、本発明の系列化合物は5-HT1A、5-HT2A受容体に対して強い親和力を有し、抗精神分裂病陰性症状と認知機能改善作用を有し、抗精神分裂病の治療スベクトルを広げたことも明らかになった。動物in vivo実験結果により次のことが明らかになった。I-1等の代表的な化合物はアポモルヒネモデル、MK-801モデルマウスの関連の精神分裂病症状を顕著に改善したため、本発明に係る化合物は良好な抗精神分裂病作用を有する。薬物動態学及び安全性の初歩研究により次のことが明らかになった。当該系列化合物の経口投与吸収は良く、急性毒性が低く(LD50>2000mg/Kg)、RGH-188 (LD50=760mg/Kg)よりも優れ、細菌復帰突然変異実験結果はすべて陰性であった。したがって、本発明の化合物は顕著な製薬性を有し、新型抗精神神経性疾患薬としてより用いやすく、従来技術に比べ、本発明は新規性、進歩性、実質的な科学的進歩を有する。
【００５０】
以下、実施例と合わせて本発明を更に詳細に説明する。但し発明の実施形態はこれらに限られるわけではない。
【００５１】
実施例1
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミド(I-1)及びその塩の調製
(1) trans-N-tert-ブトキシカルボニル-4-アミノシクロへキシルエタノール(2)の調製
trans-N-tert-ブトキシカルボニル-4-アミノシクロヘキシル酢酸(128.5g, 0.5mol)、1Lのジクロロメタンを2Lの四つ口フラスコに入れ、0℃まで氷浴冷却し、トリエチルアミン(1.25mol)を滴下し、ゆっくりとクロロギ酸イソプロピル(0.6mol)を滴下し、5℃を超えない温度で添加終了して、室温で3h撹拌し、5℃まで冷やし、500mLの冷水を加え、0.5h撹拌し、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し(400mL×1)、蒸発乾燥し、N2保護下で、残留物に1Lの無水THFを加え、0℃まで温度を下げ、分割してゆっくりとKBH4(0.5mol)を加え、5℃を超えない温度で添加終了して、室温で3h撹拌し、5℃以下まで冷却し、気泡がなくなるまでゆっくりと飽和塩化アンモニウム溶液を滴下し、体系を乾燥に近い状態まで減圧濃縮し、水(400mL)、ジクロロメタン(500mL)を加えて分配し、有機層を順に飽和Na2CO3水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、蒸発乾燥し、中間体trans-N-tert-ブトキシカルボニル-4-アミノシクロへキシルエタノール(2)を得て、そのまま次の反応に用いる。
【００５２】
(2) メチルスルホン酸（trans-N-tert-ブトキシカルボニル-4-アミノシクロへキシルエタノール）エステル(3)の調製
trans-N-tert-ブトキシカルボニル-4-アミノシクロへキシルエタノール(2)(48.6g, 0.2mol)、トリエチルアミン(0.6mol)、ジクロロメタン(500mL)を2Lの四つ口フラスコに入れ、氷浴条件で0℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.24mol)のジクロロメタン溶液(200mL)をゆっくりと滴下し、添加終了して、室温で4h撹拌し、反応液を順に水(300mL×2)、1%の水酸化ナトリウム水溶液(300mL×2)、水(300mL×1)、飽和食塩水(300mL×1)で洗浄し、蒸発乾燥し、95%のエタノールで再結晶し、52.1gのオフホワイト固体を得る。收率81%。
【００５３】
(3) 中間体trans-N-4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(4)の調製
中間体(3)(32.1g, 0.1mol)、3-(ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール(19.9g, 0.09mol)、無水炭酸カリウム(37.3g, 0.27mol)、DMF(500mL)を1Lの一つ口フラスコに入れ、60℃条件下で一夜反応させ、濾過し、濾過ケークをDMFで洗浄し(60mL×2)、ろ液を合わせ、蒸発乾燥し、残留物を無水エタノールで再結晶し、24.8gの中間体4を得る。收率62%。
【００５４】
(4) 中間体trans-4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシルアミン(5)の調製
4(50mmol)、ジクロロメタン(200mL)を500mLの三つ口フラスコに入れ、トリフルオロ酢酸(35mL)をゆっくりと滴下し、室温で一夜撹拌し、体系を順に水(200mL×2)、5%の炭酸ナトリウム溶液(150mL×2)、飽和食塩水（200mL×1）で洗浄し、有機層を蒸発乾燥し、15.8gの白色固体を得る。收率91.7%。
【００５５】
(5) 目標化合物I-1の調製
化合物5(0.23mmol)、トリエチルアミン(0.75mL)、ジクロロメタン(20mL)を50mLの三つ口フラスコに入れ、0℃まで氷浴冷却し、フラン-2-カルボニルクロリド(0.28mmol)のジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下し、添加終了して室温で4h撹拌し、体系を順に飽和Na2CO3水溶液(5mL×1)、水(5mL×1)、飽和食塩水(5mL×1)で洗浄し、蒸発乾燥し、残留物を95%のエタノールで再結晶し、0.08gの白色固体I-1を得る。收率79.4%。
【００５６】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.98-1.07(m, 2H, A-H), 1.16-1.38(m, 3H, A-H), 1.49-1.50(m, 2H, A-H), 1.75-1.78(m, 4H, A-H), 2.75(t, 2H, J=7.6Hz, N-CH2), 3.03-3.13(m, 4H, piperazine-CH2), 3.63-3.68(m, 4H, piperazine-CH2), 3.76-3.77(m, 1H, A-H), 6.59(d×d, 1H, J=8.0Hz, 4.0Hz, Ar-H), 7.06(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 7.46(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.58(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.03-8.08(m, 2H, Ar-H), 8.23(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H).
ESI-MS: 439[M+H+]
【００５７】
(6) 目標化合物I-1塩酸塩の調製
化合物I-1(1.0mmol)、5%の塩酸(1.0mmol)、メタノール(10mL)を50mLの一つ口フラスコに入れ、室温で1h撹拌し、反応液を清澄にする。体系を蒸発乾燥し、5mLのイソプロパノールを入れて3h撹拌し、白色固体を析出し、濾過し、濾過ケークを乾燥し、95%のエタノールで再結晶し、0.42gの白色固体を得る。收率88.1%。
元素分析：C24H30N4O2S.HCl（理論値%：C 60.68，H 6.58，N 11.79；実験値%：C 60.46，H 6.79，N 11.54）。
【００５８】
(7) 目標化合物I-1臭化水素酸塩の調製
化合物I-1(1.0mmol)、5%の臭化水素酸(1.0mmol)を原料とし、I-1塩酸塩の調製方法で0.45gの白色固体を得る。收率86.9%。
元素分析：C24H30N4O2S.HBr（理論値%：C 55.49，H 6.01，N 10.78；実験値%：C 55.62，H 5.91，N 10.89）。
【００５９】
(8) 目標化合物I-1硫酸塩の調製
化合物I-1(0.5mmol)、5%の硫酸(0.25mmol)を原料とし、I-1塩酸塩の調製方法で0.14gの白色固体を得る。收率57.5%。
元素分析：C24H30N4O2S.1/2H2SO4（理論値%：C 59.11，H 6.41，N 11.49；実験値%：C 59.30，H 6.25，N 11.28）。
【００６０】
(9) 目標化合物I-1メシレートの調製
化合物I-1(1mmol)、メチルスルホン酸(1mmol)を原料とし、I-1塩酸塩の調製方法で0.41gの白色固体を得る。收率76.7%。
元素分析：C24H30N4O2S.CH4O3S（理論値%：C 56.16，H 6.41，N 10.48；実験値%：C 56.01，H 6.29，N 10.62）。
【００６１】
実施例2
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)チオフェン-2-カルボキサミド(I-2)及びその塩の調製
中間体5(0.29mmol)、チオフェン-2-カルボニルクロリド(0.35mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-2 0.09gを得る。收率66.7%。
【００６２】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.99-1.07(m, 2H, A-H), 1.11-1.18(m, 5H, A-H), 1.78-1.86(m, 4H, A-H), 2.39(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.59-2.64(m, 4H, piperazine-CH2), 3.44-3.49(m, 4H, piperazine-CH2), 3.62-4.70(m, 1H, A-H), 7.38(d×d, 1H, J=8.0Hz, 4.0Hz, Ar-H), 7.44(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H), 7.56(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H), 7.71(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 8.04-8.07(m, 2H, Ar-H), 8.21(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H).
ESI-MS: 455[M+H+]
化合物I-2メシレートの調製
化合物I-2(0.1mmol)とメチルスルホン酸(0.1mmol)を出発原料とし、化合物I-1塩酸塩の合成方法で0.05gの白色固体を得る。收率90.2%。
【００６３】
元素分析：C24H30N4OS2.CH4O3S（理論値%：C 54.52，H 6.22，N 10.17；実験値%：C 54.39，H 6.41，N 10.02）。
【００６４】
化合物I-2メシレート半水和物の調製
化合物I-2(0.1mmol)、メチルスルホン酸(0.1mmol)、水(1mL)、メタノール(20mL)を50mLの一つ口フラスコに入れ、室温で1h撹拌し、反応液を清澄にする。反応液を蒸発乾燥し、油状物を得る。5mLのイソプロパノールを入れて2h撹拌し、白色固体を析出し、濾過し、濾過ケークを乾燥し、95%のエタノールで再結晶し、0.046gの白色固体を得る。收率82.3%。
【００６５】
元素分析：C24H30N4OS2.CH4O3S.1/2H2O（理論値%：C 53.64，H 6.30，N 10.01；実験値%：C 53.82，H 6.19，N 10.30）。
【００６６】
実施例3
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(I-3)及びその塩の調製
化合物5(0.52mmol)、ピロール-2-カルボン酸(0.44mmol)、CH2Cl2(20mL) を50mLの三つ口フラスコに入れ、0℃まで氷浴冷却し、4-ジメチルアミノピリジン(0.35mmol)と1-エチル-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(0.52mmol)のジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、添加終了して室温で19h撹拌し、体系を順に飽和Na2CO3水溶液(5mL×2)、水(5mL×1)、飽和食塩水(5mL×1)で洗浄し、蒸発乾燥し、残留物を95%エタノールで再結晶し、0.12gの白色固体I-3を得る。收率62.5%。
【００６７】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.00-1.06(m, 2H, A-H), 1.19-1.32(m, 3H, A-H), 1.43-1.47(m, 2H, A-H), 1.48-1.81(m, 4H, A-H), 2.66(t, 2H, J=7.4Hz, N-CH2), 2.88-2.91(m, 4H, piperazine-CH2), 3.52-3.53(m, 4H, piperazine-CH2)3.63-3.66(m, 1H, A-H), 6.04-6.06(d×d, 1H, J=3.2Hz, J=2.4Hz, Ar-H), 6.75-6.77(m, 1H, Ar-H), 6.81-6.82(m, 1H, Ar-H), 7.45(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.57(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.05-8.08(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 438[M+H+]
化合物I-3臭化水素酸塩の調製
化合物I-3(0.1mmol)と5%の臭化水素酸(0.1mmol)を出発原料とし、化合物I-1塩酸塩の合成方法で0.04gの白色固体を得る。收率91.3%。
【００６８】
元素分析：C24H31N5OS.HBr（理論値%：C 55.59，H 6.22，N 13.51；実験値%：C 55.68，H 6.07，N 13.76）。
【００６９】
実施例4
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(I-4)の調製
中間体5(0.58mmol)、インドール-2-カルボン酸(0.48mmol)を原料とし、化合物I-3の調製方法で目標化合物I-4 0.09gを得る。收率38.5%。
【００７０】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.05-1.11(m, 2H, A-H), 1.24-1.45(m, 5H, A-H), 1.81-1.90(m, 4H, A-H), 2.41(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.60-2.62(m, 4H, piperazine-CH2), 3.45-3.47(m, 4H, piperazine-CH2), 3.76-3.78(m, 1H, A-H), 7.02-7.05(m, 1H, Ar-H), 7.12(s, 1H, Ar-H), 7.16-7.20(m, 1H, Ar-H), 7.42-7.46(m, 2H, Ar-H), 7.54-7.60(m, 2H, Ar-H), 8.00-8.05(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 488[M+H+]
【００７１】
実施例5
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(I-5)及びその塩の調製
中間体5(1.0mmol)、ベンゾフラン-2-カルボニルクロリド(1.1mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-5 0.39gを得る。收率80.7%。
【００７２】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.07-1.12(m, 2H, A-H), 1.25-1.46(m, 5H, A-H), 1.83-1.91(m, 4H, A-H), 2.44(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.61-2.62(m, 4H, piperazine-CH2), 3.46-3.48(m, 4H, piperazine-CH2), 3.77-3.79(m, 1H, A-H), 7.11-7.13(m, 3H, Ar-H), 7.20(s, 1H, Ar-H), 7.32-7.34(m, 2H, Ar-H), 7.51-7.53(m, 1H, Ar-H), 7.78-7.80(m, 1H, Ar-H), 8.22-8.25(m, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 489[M+H+]
化合物I-5塩酸塩の調製
化合物I-5(0.2mmol)と5%の塩酸(0.2mmol)を出発原料とし、化合物I-1塩酸塩の合成方法で0.08gの白色固体を得る。收率76.3%。
【００７３】
元素分析：C28H32N4O2S.HCl（理論値%：C 64.04，H 6.33，N 10.67；実験値%：C 64.28，H 6.47，N 10.51）。
【００７４】
化合物I-5トリフルオロ酢酸塩の調製
化合物I-5(0.2mmol)と5%のトリフルオロ酢酸(0.2mmol)を出発原料とし、化合物I-1塩酸塩の合成方法で0.10gの白色固体を得る。收率82.6%。
【００７５】
元素分析：C28H32N4O2S.CF3CO2H（理論値%：C 59.79，H 5.52，N 9.30；実験値%：C 59.61，H 5.67，N 9.13）。
【００７６】
実施例6
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(I-6)の調製
中間体5(1.0mmol)、ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロリド(1.1mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-6 0.44gを得る。收率87.0%。
【００７７】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.06-1.10(m, 2H, A-H), 1.23-1.41(m, 4H, A-H), 1.80-1.87(m, 5H, A-H), 2.42(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.63-2.65(m, 4H, piperazine-CH2), 3.47-3.48(m, 4H, piperazine-CH2), 3.76-3.78(m, 1H, A-H), 7.12(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.23(m, 2H, Ar-H), 7.35-7.36(m, 2H, Ar-H), 7.54-7.56(m, 2H, Ar-H), 7.71(s, 1H, Ar-H), 8.19-8.22(m, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 505[M+H+]
【００７８】
実施例7
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-シアノ-フラン-2-カルボキサミド(I-7)の調製
中間体5(1.0mmol)、5-シアノ-フラン-2-カルボニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-7 0.40gを得る。收率86.3%。
【００７９】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.01-1.09(m, 2H, A-H), 1.19-1.40(m, 3H, A-H), 1.52-1.53(m, 2H, A-H), 1.77-1.81(m, 4H, A-H), 2.78(t, 2H, J=7.6Hz, N-CH2), 3.05-3.16(m, 4H, piperazine-CH2), 3.64-3.70(m, 4H, piperazine-CH2), 3.78-3.79(m, 1H, A-H), 7.16(d, 1 H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.48-7.49(m, 2H, Ar-H), 7.58(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.25-8.27(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 464[M+H+]
【００８０】
実施例8
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-tert-ブチルフラン-2-カルボキサミド(I-8)の調製
中間体5(1.0mmol)、3-tert-ブチルフラン-2-カルボニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-8 0.38gを得る。收率76.9%。
【００８１】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.97-1.05(m, 2H, A-H), 1.12(s, 9H, A-H), 1.13-1.40(m, 3H, A-H), 1.50-1.52(m, 3H, A-H), 1.76-1.78(m, 3H, A-H), 2.74(t, 2H, J=7.6Hz, N-CH2), 3.05-3.14(m, 4H, piperazine-CH2), 3.64-3.69(m, 4H, piperazine-CH2), 3.78-3.79(m, 1 H, A-H), 6.56(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.44(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.57(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.01-8.05(m, 2H, Ar-H), 8.20(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H).
ESI-MS: 495[M+H+]
【００８２】
実施例9
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(I-9)の調製
中間体5(1.0mmol)、5-メチル-1H-ピロール-2-カルボニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-9 0.26gを得る。收率57.6%。
【００８３】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.99-1.04(m, 2H, A-H), 1.18-1.31(m, 3H, A-H), 1.41-1.45(m, 2H, A-H), 1.46-1.79(m, 4H, A-H), 2.34(s, 3H, A-H), 2.63(t, 2H, J=7.4Hz, N-CH2), 2.86-2.89(m, 4H, piperazine-CH2), 3.51-3.52(m, 4H, piperazine-CH2)3.62-3.64(m, 1H, A-H), 6.01-6.03(d, 1H, J=3.6Hz, Ar-H), 7.32(d, 1H, J=3.6Hz, Ar-H), 7.43(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.55(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.02-8.06(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 452[M+H+]
【００８４】
実施例10
trans-5-アセチル-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミド(I-10)の調製
中間体5(1.0mmol)、5-アセチル-フラン-2-カルボニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-10 0.33gを得る。收率68.5%。
【００８５】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.01-1.09(m, 2H, A-H), 1.18-1.40(m, 3H, A-H), 1.51-1.52(m, 2H, A-H), 1.76-1.79(m, 4H, A-H), 2.77(t, 2H, J=7.6Hz, N-CH2), 2.81(s, 3H, A-H), 3.05-3.16(m, 4H, piperazine-CH2), 3.65-3.70(m, 4H, piperazine-CH2), 3.78-3.79(m, 1 H, A-H), 7.21(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.49(m, 2H, Ar-H), 7.61(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.06-8.11(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 481[M+H+]
【００８６】
実施例11
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド(I-11)の調製
中間体5(1.0mmol)、3-メチルフラン-2-カルボニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-11 0.41gを得る。收率87.5%。
【００８７】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.97-1.05(m, 2H, A-H), 1.10-1.16(m, 4H, A-H), 1.76-1.85(m, 5H, A-H), 2.31(s, 3H, A-H), 2.38(t, 2H, J=7.6Hz, N-CH2), 2.58-2.62(m, 4H, piperazine-CH2), 3.43-3.47(m, 4H, piperazine-CH2), 3.60-4.69(m, 1H, A-H), 7.35(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.42(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H), 7.54(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H), 8.03-8.05(m, 2H, Ar-H), 8.19(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H).
ESI-MS: 469[M+H+]
【００８８】
実施例12
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(I-12)の調製
中間体5(1.0mmol)、3-ブロモチオフェン-2-カルボニルクロリド(1.1mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-12 0.47gを得る。收率87.7%。
【００８９】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.01-1.08(m, 2H, A-H), 1.13-1.20(m, 5H, A-H), 1.80-1.88(m, 4H, A-H), 2.40(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.60-2.65(m, 4H, piperazine-CH2), 3.45-3.50(m, 4H, piperazine-CH2), 3.64-4.72(m, 1H, A-H), 7.42(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.46(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H), 7.58(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H), 8.08-8.12(m, 2H, Ar-H), 8.32(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H).
ESI-MS: 533[M+H+]
【００９０】
実施例13
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(I-13)の調製
中間体5(1.0mmol)、3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-13 0.47gを得る。收率87.7%。
【００９１】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.05-1.09(m, 2H, A-H), 1.22-1.40(m, 4H, A-H), 1.78-1.85(m, 5H, A-H), 2.41(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.55(s, 3H, A-H), 2.62-2.64(m, 4H, piperazine-CH2), 3.46-3.48(m, 4H, piperazine-CH2), 3.74-3.77(m, 1H, A-H), 7.09(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.20(m, 2H, Ar-H), 7.33-7.34(m, 2H, Ar-H), 7.52-7.54(m, 2H, Ar-H), 8.17-8.21(m, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 519[M+H+]
【００９２】
実施例14
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(I-14)の調製
中間体5(1.0mmol)、3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-14 0.44gを得る。收率81.6%。
【００９３】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.09-1.14(m, 2H, A-H), 1.25-1.44(m, 4H, A-H), 1.82-1.89(m, 5H, A-H), 2.45(t, 2H, J=7.6Hz, N-CH2), 2.66-2.68(m, 4H, piperazine-CH2), 3.49-3.50(m, 4H, piperazine-CH2), 3.77-3.80(m, 1H, A-H), 7.21(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.34(m, 2H, Ar-H), 7.46-7.48(m, 2H, Ar-H), 7.67-7.69(m, 2H, Ar-H), 8.32-8.34(m, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 539[M+H+]
【００９４】
実施例15
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(I-15)の調製
中間体5(0.58mmol)、5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.48mmol)を原料とし、化合物I-3の調製方法で目標化合物I-15 0.11gを得る。收率41.2%。
【００９５】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.11-1.17(m, 2H, A-H), 1.29-1.50(m, 5H, A-H), 1.85-1.94(m, 4H, A-H), 2.46(t, 2H, J=7.6Hz, N-CH2), 2.65-2.67(m, 4H, piperazine-CH2), 3.51-3.53(m, 4H, piperazine-CH2), 3.82-3.84(m, 1H, A-H), 7.49(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.52(s, 1H, Ar-H), 7.61-7.63(m, 2H, Ar-H), 7.82(d, 1H, J=8.4Hz, Ar-H), 8.10-8.12(m, 2H, Ar-H), 8.64(s, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 533[M+H+]
【００９６】
実施例16
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メトキシルベンゾフラン-2-カルボキサミド(I-16)の調製
中間体5(1.0mmol)、5-メトキシルベンゾフラン-2-カルボニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-16 0.39gを得る。收率75.2%。
【００９７】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.05-1.10(m, 2H, A-H), 1.23-1.44(m, 5H, A-H), 1.80-1.89(m, 4H, A-H), 2.42(t, 2H, J=7.6Hz, N-CH2), 2.59-2.61(m, 4H, piperazine-CH2), 3.43-3.45(m, 4H, piperazine-CH2), 3.75-3.77(m, 1H, A-H), 4.05(s, 3H, A-H), 7.18(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.30-7.32(m, 3H, Ar-H), 7.48(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.52(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H), 7.82-7.85(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 519[M+H+]
【００９８】
実施例17
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド(I-17)の調製
中間体5(1.0mmol)、チオフェン-2-アセチルクロライド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-17 0.27gを得る。收率58.6%。
【００９９】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.97-1.05(m, 2H, A-H), 1.09-1.16(m, 5H, A-H), 1.76-1.83(m, 4H, A-H), 2.37(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.56-2.62(m, 4H, piperazine-CH2), 3.42-3.48(m, 6H, A-H), 3.60-3.68(m, 1H, A-H), 7.35(d×d, 1H, J=8.0Hz, 4.0Hz, Ar-H), 7.41(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H), 7.53(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H), 7.70(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 8.02-8.04(m, 2H, Ar-H), 8.17(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H).
ESI-MS: 469[M+H+]
【０１００】
実施例18
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-2-(ベンゾフラン-3-イル)アセトアミド(I-18)の調製
中間体5(1.0mmol)、ベンゾフラン-3-アセチルクロライド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-18 0.32gを得る。收率64.1%。
【０１０１】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.04-1.09(m, 2H, A-H), 1.22-1.42(m, 5H, A-H), 1.81-1.89(m, 4H, A-H), 2.41(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.58-2.59(m, 4H, piperazine-CH2), 3.43-3.45(m, 4H, piperazine-CH2), 3.75-3.77(m, 1H, A-H), 4.02(s, 2H, A-H), 7.09-7.12(m, 3H, Ar-H), 7.30-7.32(m, 2H, Ar-H), 7.50-7.52(m, 1H, Ar-H), 7.75-7.87(m, 1H, Ar-H), 7.91(s, 1H, Ar-H), 8.23-8.26(m, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 503[M+H+]
【０１０２】
実施例19
cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-カルボキサミド(I-19)及びその塩の調製
(1) 中間体7の調製
cis-4-アセトアミドシクロヘキシル酢酸(6)(1.0mol)、95%のエタノール(1L)、濃塩酸(300mL)を2mLの一つ口フラスコに入れ一夜還流し、蒸発乾燥し、残留物に500mLの無水エタノールを加え、蒸発乾燥し、トリエチルアミン(300mL)を入れて中和し、アセトン1.5Lを加え、体系を0℃まで冷却した後、tert-ブトキシギ酸無水物(1.2mol)のアセトン溶液をゆっくりと滴下し、30h撹拌し、蒸発乾燥し、残留物を80%のエタノール(250mL)で撹拌濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、中間体7 203gを得る。收率78.7%。 
【０１０３】
(2) 中間体11の調製 
中間体7から中間体11を調製する。その方法は一般合成法一における原料1で中間体5を調製する方法と同じ。
【０１０４】
(3) I-19の調製
中間体11(0.1mol)、フラン-2カルボニルクロリド(0.12mol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-19 32.06gを得る。收率73.1%。
【０１０５】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.03-1.12(m, 2H, A-H), 1.21-1.53(m, 3H, A-H), 1.54-1.55(m, 2H, A-H), 1.80-1.83(m, 4H, A-H), 2.81(t, 2H, J=7.6Hz, N-CH2), 3.08-3.18(m, 4H, piperazine-CH2), 3.68-3.73(m, 4H, piperazine-CH2), 3.80-3.81(m, 1H, A-H), 6.63(d×d, 1H, J=8.0Hz, 4.0Hz, Ar-H), 7.11(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 7.50(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.62(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.07-8.12(m, 2H, Ar-H), 8.28(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H).
ESI-MS: 439[M+H+]
【０１０６】
(4) 化合物I-19塩酸塩の調製
化合物I-19(1mmol)、5%塩酸(1mmol)を原料とし、化合物I-1塩酸塩の調製方法で0.40gの白色固体を得る。收率83.9%。
【０１０７】
元素分析：C24H30N4O2S.HCl（理論値%：C 60.68，H 6.58，N 11.79；実験値%：C 60.77，H 6.36，N 11.91）。
【０１０８】
実施例20
cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)チオフェン-2-カルボキサミド(I-20)の調製
中間体11(1.0mmol)、チオフェン-2カルボニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-20 0.32gを得る。收率70.1%。
【０１０９】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.03-1.12(m, 2H, A-H), 1.15-1.22(m, 5H, A-H), 1.83-1.91(m, 4H, A-H), 2.43(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.63-2.68(m, 4H, piperazine-CH2), 3.47-3.42(m, 4H, piperazine-CH2), 3.65-4.73(m, 1H, A-H), 7.42(d×d, 1H, J=8.0Hz, 4.0Hz, Ar-H), 7.48(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H), 7.59(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H), 7.74(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 8.04-8.07(m, 2H, Ar-H), 8.24(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H).
ESI-MS: 455[M+H+]
【０１１０】
実施例21
cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(I-21)の調製
中間体11(1.0mmol)、ピロール-2-カルボン酸(0.85mmol)を原料とし、化合物I-3の調製方法で目標化合物I-21 0.28gを得る。收率75.2%。
【０１１１】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.06-1.12(m, 2H, A-H), 1.25-1.38(m, 3H, A-H), 1.48-1.52(m, 2H, A-H), 1.53-1.86(m, 4H, A-H), 2.73(t, 2H, J=7.4Hz, N-CH2), 2.94-2.97(m, 4H, piperazine-CH2), 3.57-3.58(m, 4H, piperazine-CH2)3.68-3.71(m, 1H, A-H), 6.10-6.12(d×d, 1H, J=3.2Hz, J=2.4Hz, Ar-H), 6.81-6.83(m, 1H, Ar-H), 6.87-6.88(m, 1H, Ar-H), 7.51(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.63(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.11-8.13(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 438[M+H+]
【０１１２】
実施例22
cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(I-22)の調製
中間体11(0.58mmol)、インドール-2-カルボン酸(0.48mmol)を原料とし、化合物I-3の調製方法で目標化合物I-22 0.12gを得る。收率51.3%。
【０１１３】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.12-1.18(m, 2H, A-H), 1.31-1.52(m, 5H, A-H), 1.88-1.96(m, 4H, A-H), 2.50(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.67-2.69(m, 4H, piperazine-CH2), 3.52-3.54(m, 4H, piperazine-CH2), 3.83-3.86(m, 1H, A-H), 7.09-7.11(m, 1H, Ar-H), 7.18(s, 1H, Ar-H), 7.22-7.27(m, 1H, Ar-H), 7.48-7.53(m, 2H, Ar-H), 7.61-7.67(m, 2H, Ar-H), 8.07-8.13(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 488[M+H+]
【０１１４】
実施例23
cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(I-23)の調製
中間体11(1.0mmol)、ベンゾフラン-2-カルボニルクロリド(1.1mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-23 0.36gを得る。收率74.5%。
【０１１５】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.10-1.15(m, 2H, A-H), 1.28-1.49(m, 5H, A-H), 1.86-1.94(m, 4H, A-H), 2.47(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.64-2.65(m, 4H, piperazine-CH2), 3.49-3.51(m, 4H, piperazine-CH2), 3.80-3.82(m, 1H, A-H), 7.14-7.16(m, 3H, Ar-H), 7.23(s, 1H, Ar-H), 7.35-7.37(m, 2H, Ar-H), 7.54-7.56(m, 1H, Ar-H), 7.82-7.84(m, 1H, Ar-H), 8.26-8.29(m, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 489[M+H+]
【０１１６】
実施例24
cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(I-24)の調製
中間体11(1.0mmol)、ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロリド(1.1mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物I-24 0.39gを得る。收率77.1%。
【０１１７】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.12-1.16(m, 2H, A-H), 1.29-1.47(m, 4H, A-H), 1.86-1.93(m, 5H, A-H), 2.47(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.68-2.70(m, 4H, piperazine-CH2), 3.52-3.53(m, 4H, piperazine-CH2), 3.82-3.84(m, 1H, A-H), 7.18(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.29(m, 2H, Ar-H), 7.40-7.41(m, 2H, Ar-H), 7.59-7.61(m, 2H, Ar-H), 7.76(s, 1H, Ar-H), 8.25-8.26(m, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 505[M+H+]
【０１１８】
実施例25
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)チオフェン-2-スルホンアミド(II-1)及びその塩の調製
中間体5(2.9mmol)、チオフェン-2-スルホニルクロリド(3.5mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-1 0.5gを得る。收率35.2%。
【０１１９】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.93-0.98(m, 2H, A-H), 1.17-1.25(m, 3H, A-H), 1.55-1.60(m, 2H, A-H), 1.66-1.71(m, 4H, A-H), 2.69(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.94-2.98(m, 1H, A-H), 3.11-3.14(m, 4H, piperazine-CH2), 3.41-3.44(m, 4H, piperazine-CH2), 7.21(t, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 7.52(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.62-7.65(m, 2H, Ar-H), 7.87(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 8.06-8.12(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 491[M+H+]
化合物II-1臭化水素酸塩の調製
化合物II-1(1mmol)、5%の臭化水素酸(1mmol)を原料とし、I-1塩酸塩の調製方法で0.48gの白色固体を得る。收率83.4%。
【０１２０】
元素分析：C24H30N4O2S3.HBr（理論値%：C 48.33，H 5.47，N 9.80；実験値%：C 48.51，H 5.62，N 9.57）。
【０１２１】
化合物II-1硫酸塩の調製
化合物II-1(0.5mmol)、5%の硫酸(0.25mmol)を原料とし、I-1塩酸塩の調製方法で0.16gの白色固体を得る。收率58.8%。
【０１２２】
元素分析：C24H30N4O2S3.1/2H2SO4（理論値%：C 51.18，H 5.79，N 10.38；実験値%：C 51.02，H 5.96，N 10.14）。
【０１２３】
実施例26
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-ピロール-3-スルホンアミド(II-2)の調製
中間体5(1.0mmol)、ピロール-3-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-2 0.30gを得る。收率62.7%。
【０１２４】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.98-1.13(m, 2H, A-H), 1.24-1.31(m, 3H, A-H), 1.59-1.64(m, 2H, A-H), 1.71-1.76(m, 4H, A-H), 2.71(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.99-3.01(m, 1H, A-H), 3.16-3.19(m, 4H, piperazine-CH2)3.47-3.50(m, 4H, piperazine-CH2), 6.14-6.16(d, 1H, J=.4.0Hz, Ar-H), 6.86-6.88(m, 2H, Ar-H), 7.51(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.60(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.07-8.10(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 474[M+H+]
【０１２５】
実施例27
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-スルホンアミド(II-3)の調製
中間体5(1.0mmol)、フラン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-3 0.28gを得る。收率59.7%。
【０１２６】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.92-0.97(m, 2H, A-H), 1.16-1.24(m, 3H, A-H), 1.54-1.59(m, 2H, A-H), 1.64-1.69(m, 4H, A-H), 2.67(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.93-2.97(m, 1H, A-H), 3.09-3.13(m, 4H, piperazine-CH2), 3.40-3.43(m, 4H, piperazine-CH2), 7.19(t, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 7.51(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.64-7.67(m, 2H, Ar-H), 7.89(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 8.07-8.13(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 475[M+H+]
【０１２７】
実施例28
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド(II-4)の調製
中間体5(1.0mmol)、ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-4 0.39gを得る。收率72.4%。
【０１２８】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.01-1.05(m, 2H, A-H), 1.18-1.36(m, 4H, A-H), 1.75-1.82(m, 5H, A-H), 2.37(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.95-2.98(m, 1H, A-H), 3.15-3.18(m, 4H, piperazine-CH2), 3.45-3.48(m, 4H, piperazine-CH2), 7.08(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.19(m, 2H, Ar-H), 7.31-7.32(m, 2H, Ar-H), 7.50-7.52(m, 2H, Ar-H), 7.69(s, 1H, Ar-H), 8.16-8.19(m, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 541[M+H+]
【０１２９】
実施例29
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾフラン-2-スルホンアミド(II-5) 及びその塩の調製
中間体5(1.0mmol)、ベンゾフラン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-5 0.36gを得る。收率68.1%。
【０１３０】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.03-1.08(m, 2H, A-H), 1.21-1.42(m, 5H, A-H), 1.79-1.87(m, 4H, A-H), 2.40(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.93-2.96(m, 1H, A-H), 3.13-3.16(m, 4H, piperazine-CH2), 3.43-3.46(m, 4H, piperazine-CH2), 7.14-7.16(m, 3H, Ar-H), 7.23(s, 1H, Ar-H), 7.34-7.36(m, 2H, Ar-H), 7.54-7.56(m, 1H, Ar-H), 7.81-7.83(m, 1H, Ar-H), 8.25-8.26(m, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 525[M+H+]
化合物II-5塩酸塩の調製
化合物II-5 (0.2mmol)、5%HCl(0.2mmol)を原料とし、I-1塩酸塩の調製方法で0.10gの白色固体を得る。收率88.3%。
【０１３１】
元素分析：C27H32N4O3S2.HCl（理論値%：C 57.79，H 5.93，N 9.98；実験値%：C 57.58，H 5.72，N 9.86）。
【０１３２】
化合物II-5トリフルオロ酢酸塩の調製
化合物II-5 (0.2mmol)、5%のトリフルオロ酢酸(0.2mmol)を原料とし、I-1塩酸塩の調製方法で0.10gの白色固体を得る。收率81.6%。
【０１３３】
元素分析：C27H32N4O3S2.CF3CO2H（理論値%：C 54.53，H 5.21，N 8.77；実験値%：C 54.72，H 5.03，N 8.64）。
【０１３４】
実施例30
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-インドール-3-スルホンアミド(II-6)の調製
中間体5(1.0mmol)、インドール-3-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-6 0.22gを得る。收率42.3%。
【０１３５】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.94-0.99(m, 2H, A-H), 1.18-1.26(m, 3H, A-H), 1.56-1.61(m, 2H, A-H), 1.67-1.72(m, 4H, A-H), 2.70(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.95-2.99(m, 1H, A-H), 3.12-3.15(m, 4H, piperazine-CH2), 3.42-3.45(m, 4H, piperazine-CH2), 7.02-7.03(m, 2H, Ar-H), 7.23(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.54(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.58(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 7.61(s, 1H, Ar-H), 7.90(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 8.06-8.12(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 524[M+H+]
【０１３６】
実施例31
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-シアノフラン-2-スルホンアミド(II-7)の調製
中間体5(1.0mmol)、5-シアノフラン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-7 0.39gを得る。收率78.6%。
【０１３７】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.95-1.00(m, 2H, A-H), 1.19-1.27(m, 3H, A-H), 1.57-1.62(m, 2H, A-H), 1.67-1.72(m, 4H, A-H), 2.70(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.97-3.01(m, 1H, A-H), 3.12-3.16(m, 4H, piperazine-CH2), 3.43-3.46(m, 4H, piperazine-CH2), 7.24(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.56-7.57(m, 2H, Ar-H), 7.66(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.33-8.35(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 500[M+H+]
【０１３８】
実施例32
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-クロロフラン-2-スルホンアミド(II-8)の調製
中間体5(1.0mmol)、5-クロロフラン2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-8 0.27gを得る。收率53.3%。
【０１３９】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.94-0.99(m, 2H, A-H), 1.18-1.26(m, 3H, A-H), 1.56-1.61(m, 2H, A-H), 1.66-1.71(m, 4H, A-H), 2.69(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.95-2.99(m, 1H, A-H), 3.11-3.15(m, 4H, piperazine-CH2), 3.42-3.45(m, 4H, piperazine-CH2), 7.22(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.54-7.55(m, 2H, Ar-H), 7.63(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.31-8.33(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 509[M+H+]
【０１４０】
実施例33
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド(II-9)の調製
中間体5(1.0mmol)、5-メチルフラン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-9 0.29gを得る。收率59.6%。
【０１４１】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.91-0.96(m, 2H, A-H), 1.14-1.22(m, 3H, A-H), 1.53-1.58(m, 2H, A-H), 1.63-1.68(m, 4H, A-H), 2.41(s, 3H, A-H), 2.64(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.91-2.95(m, 1H, A-H), 3.07-3.12(m, 4H, piperazine-CH2), 3.38-3.42(m, 4H, piperazine-CH2), 7.08(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.40-7.41(m, 2H, Ar-H), 7.49(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.17-8.19(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 489[M+H+]
【０１４２】
実施例34
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(II-10)の調製
中間体5(1.0mmol)、5-tert-ブチルチオフェン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-10 0.18gを得る。收率32.5%。
【０１４３】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.90-0.95(m, 2H, A-H), 1.14-1.22(m, 3H, A-H), 1.47(s, 9H, A-H), 1.53-1.57(m, 2H, A-H), 1.63-1.68(m, 4H, A-H), 2.66(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.91-2.95(m, 1H, A-H), 3.08-3.11(m, 4H, piperazine-CH2), 3.38-3.41(m, 4H, piperazine-CH2), 7.06(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.38-7.39(m, 2H, Ar-H), 7.47(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.15-8.17(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 547[M+H+]
【０１４４】
実施例35
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド(II-11)の調製
中間体5(1.0mmol)、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-11 0.23gを得る。收率39.4%。
【０１４５】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.05-1.09(m, 2H, A-H), 1.22-1.40(m, 4H, A-H), 1.79-1.86(m, 5H, A-H), 2.41(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.99-3.02(m, 1H, A-H), 3.19-3.22(m, 4H, piperazine-CH2), 3.49-3.52(m, 4H, piperazine-CH2), 7.32(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.35(s, 1H, Ar-H), 7.44-7.46(m, 2H, Ar-H), 7.65(d, 1H, J=8.4Hz, Ar-H), 7.93-7.95(m, 2H, Ar-H), 8.47(s, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 575[M+H+]
【０１４６】
実施例36
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-シアノベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド(II-12)の調製
中間体5(1.0mmol)、5-シアノベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-12 0.34gを得る。收率60.7%。
【０１４７】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.10-1.14(m, 2H, A-H), 1.27-1.45(m, 4H, A-H), 1.84-1.91(m, 5H, A-H), 2.46(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 3.04-3.07(m, 1H, A-H), 3.24-3.27(m, 4H, piperazine-CH2), 3.54-3.57(m, 4H, piperazine-CH2), 7.37(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.41(s, 1H, Ar-H), 7.51-7.53(m, 2H, Ar-H), 7.70(d, 1H, J=8.4Hz, Ar-H), 7.98-8.01(m, 2H, Ar-H), 8.53(s, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 566[M+H+]
【０１４８】
実施例37
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド(II-13)の調製
中間体5(1.0mmol)、5-シアノベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-13 0.34gを得る。收率60.7%。
【０１４９】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.99-1.03(m, 2H, A-H), 1.16-1.34(m, 4H, A-H), 1.73-1.80(m, 5H, A-H), 2.28(s, 3H, A-H), 2.35(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.93-2.96(m, 1H, A-H), 3.13-3.16(m, 4H, piperazine-CH2), 3.43-3.46(m, 4H, piperazine-CH2), 7.26(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.29(s, 1H, Ar-H), 7.38-7.40(m, 2H, Ar-H), 7.59(d, 1H, J=8.4Hz, Ar-H), 7.87-7.89(m, 2H, Ar-H), 8.41(s, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 555[M+H+]
【０１５０】
実施例38
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-ニトロ基ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド(II-14)の調製
中間体5(1.0mmol)、5-ニトロ基ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-14 0.29gを得る。收率49.2%。
【０１５１】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.14-1.18(m, 2H, A-H), 1.31-1.49(m, 4H, A-H), 1.88-1.95(m, 5H, A-H), 2.50(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 3.08-3.11(m, 1H, A-H), 3.28-3.31(m, 4H, piperazine-CH2), 3.58-3.61(m, 4H, piperazine-CH2), 7.41(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.45(s, 1H, Ar-H), 7.55-7.57(m, 2H, Ar-H), 7.75(d, 1H, J=8.4Hz, Ar-H), 8.02-8.05(m, 2H, Ar-H), 8.58(s, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 586[M+H+]
【０１５２】
実施例39
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メトキシルベンゾフラン-2-スルホンアミド(II-15)の調製
中間体5(1.0mmol)、5-メトキシルベンゾフラン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-15 0.25gを得る。收率44.1%。
【０１５３】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.00-1.05(m, 2H, A-H), 1.18-1.39(m, 5H, A-H), 1.76-1.84(m, 4H, A-H), 2.37(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.90-2.93(m, 1H, A-H), 3.10-3.13(m, 4H, piperazine-CH2), 3.40-3.43(m, 4H, piperazine-CH2), 3.76(s, 3H, A-H), 7.20(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.32-7.34(m, 3H, Ar-H), 7.51(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.54(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H), 7.84-7.87(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 571[M+H+]
【０１５４】
実施例40
cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)チオフェン-2-スルホンアミド(II-16)及びその塩の調製
中間体11(1.0mmol)、チオフェン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-16 0.19gを得る。收率38.7%。
【０１５５】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.98-1.03(m, 2H, A-H), 1.23-1.31(m, 3H, A-H), 1.61-1.66(m, 2H, A-H), 1.72-1.77(m, 4H, A-H), 2.75(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 3.00-3.04(m, 1H, A-H), 3.17-3.20(m, 4H, piperazine-CH2), 3.47-3.50(m, 4H, piperazine-CH2), 7.27(t, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 7.58(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.68-7.71(m, 2H, Ar-H), 7.93(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 8.12-8.18(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 491[M+H+]
化合物II-16臭化水素酸塩の調製
化合物II-16 (0.1mmol)、5%の臭化水素酸(0.1mmol)を原料とし、I-1塩酸塩の調製方法で0.05gの白色固体を得る。收率90.5%。
【０１５６】
元素分析：C23H30N4O2S3.HBr（理論値%：C 48.33，H 5.47，N 9.80；実験値%：C 48.17，H 5.65，N 10.02）。
【０１５７】
実施例41
cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-ピロール-3-スルホンアミド(II-17)の調製
中間体11(1.0mmol)、ピロール-3-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-17 0.28gを得る。收率58.5%。
【０１５８】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.04-1.19(m, 2H, A-H), 1.31-1.38(m, 3H, A-H), 1.66-1.71(m, 2H, A-H), 1.78-1.83(m, 4H, A-H), 2.78(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 3.06-3.08(m, 1H, A-H), 3.23-3.26(m, 4H, piperazine-CH2)3.54-3.57(m, 4H, piperazine-CH2), 6.20-6.22(d, 1H, J=.4.0Hz, Ar-H), 6.92-6.94(m, 2H, Ar-H), 7.57(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.66(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.13-8.16(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 474[M+H+]
【０１５９】
実施例42
cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)フラン-2-スルホンアミド(II-18)の調製
中間体11(1.0mmol)、フラン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-18 0.31gを得る。收率66.1%。
【０１６０】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.96-1.01(m, 2H, A-H), 1.20-1.28(m, 3H, A-H), 1.58-1.63(m, 2H, A-H), 1.68-1.73(m, 4H, A-H), 2.71(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.97-3.01(m, 1H, A-H), 3.13-3.17(m, 4H, piperazine-CH2), 3.44-3.47(m, 4H, piperazine-CH2), 7.23(t, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 7.55(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.68-7.71(m, 2H, Ar-H), 7.93(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 8.12-8.18(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 475[M+H+]
【０１６１】
実施例43
cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホンアミド(II-19)の調製
中間体11(1.0mmol)、ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-19 0.42gを得る。收率80.0%。
【０１６２】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.05-1.09(m, 2H, A-H), 1.22-1.40(m, 4H, A-H), 1.79-1.86(m, 5H, A-H), 2.41(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.99-3.02(m, 1H, A-H), 3.19-3.22(m, 4H, piperazine-CH2), 3.49-3.52(m, 4H, piperazine-CH2), 7.13(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.24(m, 2H, Ar-H), 7.36-7.37(m, 2H, Ar-H), 7.55-7.57(m, 2H, Ar-H), 7.74(s, 1H, Ar-H), 8.21-8.24(m, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 541[M+H+]
【０１６３】
実施例44
cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)ベンゾフラン-2-スルホンアミド(II-20)の調製
中間体11(1.0mmol)、ベンゾフラン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-20 0.32gを得る。收率60.5%。
【０１６４】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.10-1.15(m, 2H, A-H), 1.28-1.49(m, 5H, A-H), 1.86-1.94(m, 4H, A-H), 2.47(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.99-3.02(m, 1H, A-H), 3.20-3.23(m, 4H, piperazine-CH2), 3.50-3.53(m, 4H, piperazine-CH2), 7.21-7.23(m, 3H, Ar-H), 7.30(s, 1H, Ar-H), 7.41-7.43(m, 2H, Ar-H), 7.61-7.63(m, 1H, Ar-H), 7.88-7.90(m, 1H, Ar-H), 8.32-8.33(m, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 525[M+H+]
【０１６５】
実施例45
cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1H-インドール-3-スルホンアミド(II-21)の調製
中間体11(1.0mmol)、インドール-3-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-21 0.26gを得る。收率50.0%。
【０１６６】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.99-1.04(m, 2H, A-H), 1.23-1.31(m, 3H, A-H), 1.61-1.66(m, 2H, A-H), 1.72-1.77(m, 4H, A-H), 2.75(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 3.02-3.06(m, 1H, A-H), 3.17-3.20(m, 4H, piperazine-CH2), 3.47-3.50(m, 4H, piperazine-CH2), 7.07-7.08(m, 2H, Ar-H), 7.28(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.59(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.63(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 7.66(s, 1H, Ar-H), 7.95(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 8.12-8.17(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 524[M+H+]
【０１６７】
実施例46
cis-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド(II-22)の調製
中間体11(1.0mmol)、5-メチルフラン-2-スルホニルクロリド(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物II-22 0.33gを得る。收率67.8%。
【０１６８】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.97-1.02(m, 2H, A-H), 1.20-1.28(m, 3H, A-H), 1.59-1.64(m, 2H, A-H), 1.69-1.74(m, 4H, A-H), 2.47(s, 3H, A-H), 2.70(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.97-3.01(m, 1H, A-H), 3.13-3.18(m, 4H, piperazine-CH2), 3.44-3.48(m, 4H, piperazine-CH2), 7.14(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.46-7.47(m, 2H, Ar-H), 7.55(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.22-8.24(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 489[M+H+]
【０１６９】
実施例47
trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸メチル(III-1)の調製
中間体5(1.0mmol)、クロロギ酸メチル(1.1mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-1 0.36gを得る。收率88.7%。
【０１７０】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.93-1.02(m, 2H, A-H), 1.20-1.31(m, 3H, A-H), 1.40-1.41(m, 2H, A-H), 1.73-1.81(m, 4H, A-H), 2.53(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.62-2.65(m, 4H, piperazine-CH2), 3.17-3.22(m, 1H, A-H), 3.46-3.49(m, 4H, piperazine-CH2), 3.77(s, 3H, A-H), 7.46(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.59(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.09-8.11(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 403[M+H+]
【０１７１】
実施例48
trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸エチル(III-2)の調製
中間体5(1.0mmol)、クロロギ酸エチル(1.1mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-2 0.38gを得る。收率91.0%。
【０１７２】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.92-1.01(m, 2H, A-H), 1.15(t, 3H, J=8.0Hz, A-H), 1.19-1.30(m, 3H, A-H), 1.39-1.40(m, 2H, A-H), 1.72-1.80(m, 4H, A-H), 2.51(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.60-2.63(m, 4H, piperazine-CH2), 3.16-3.21(m, 1H, A-H), 3.44-3.47(m, 4H, piperazine-CH2), 3.96(q, 2H, J=8.0Hz, A-H), 7.44(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.57(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.06-8.08(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 417[M+H+]
【０１７３】
実施例49
trans-N-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸イソブチル(III-3)の調製
中間体5(1.0mmol)、クロロギ酸イソブチル(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-3 0.40gを得る。收率90.7%。
【０１７４】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.89(d, 6H, J=8.0Hz, A-H), 0.91-1.00(m, 2H, A-H), 1.18-1.29(m, 3H, A-H), 1.37-1.39(m, 3H, A-H), 1.70-1.78(m, 4H, A-H), 2.50(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.58-2.61(m, 4H, piperazine-CH2), 3.14-3.19(m, 1H, A-H), 3.42-3.45(m, 4H, piperazine-CH2), 3.92(d, 2H, J=8.0Hz, A-H), 7.41(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.54(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.03-8.05(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 445[M+H+]
【０１７５】
実施例50
trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸シクロプロピル(III-4)の調製
中間体5(1.0mmol)、クロロギ酸プロピル(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-4 0.35gを得る。收率81.4%。
【０１７６】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.61-0.65(m, 2H, A-H), 0.80-0.84(m, 2H, A-H), 0.93-1.04(m, 2H, A-H), 1.21-1.32(m, 3H, A-H), 1.39-1.41(m, 2H, A-H), 1.74-1.82(m, 4H, A-H), 2.52(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.62-2.65(m, 4H, piperazine-CH2), 2.75-2.77(m, 1H, A-H), 3.17-3.22(m, 1H, A-H), 3.46-3.49(m, 4H, piperazine-CH2), 7.45(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.58(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.07-8.10(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 429[M+H+]
【０１７７】
実施例51
trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸シクロヘキシル(III-5)の調製
中間体5(1.0mmol)、クロロギ酸シクロヘキシル(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-5 0.35gを得る。收率73.6%。
【０１７８】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.89-0.98(m, 2H, A-H), 1.16-1.27(m, 8H, A-H), 1.36-1.37(m, 5H, A-H), 1.69-1.77(m, 7H, A-H), 2.48(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.57-2.60(m, 4H, piperazine-CH2), 3.13-3.18(m, 1H, A-H), 3.41-3.44(m, 4H, piperazine-CH2), 3.93(m, 1H, A-H), 7.41(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.55(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.02-8.04(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 471[M+H+]
【０１７９】
実施例52
trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸フェニル(III-6)の調製
中間体5(1.0mmol)、クロロギ酸フェニル(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-6 0.37gを得る。收率80.7%。
【０１８０】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.93-1.01(m, 2H, A-H), 1.14-1.23(m, 3H, A-H), 1.30-1.32(m, 2H, A-H), 1.72-1.81(m, 4H, A-H), 2.40(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.54-2.58(m, 4H, piperazine-CH2), 3.21-3.27(m, 1H, A-H), 3.68-3.72(m, 4H, piperazine-CH2), 7.24-7.33(m, 5H, Ar-H), 7.41(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.54(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.04-8.10(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 465[M+H+]
【０１８１】
実施例53
trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸-3-メトキシフェニル(III-7)の調製
中間体5(1.0mmol)、クロロギ酸-3-メトキシフェニル(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-7 0.31gを得る。收率61.9%。
【０１８２】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.92-1.00(m, 2H, A-H), 1.13-1.22(m, 3H, A-H), 1.29-1.31(m, 2H, A-H), 1.71-1.80(m, 4H, A-H), 2.39(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.52-2.56(m, 4H, piperazine-CH2), 3.20-3.26(m, 1H, A-H), 3.66-3.70(m, 4H, piperazine-CH2), 3.92(s, 3H, A-H), 7.02-7.10(m, 4H, Ar-H), 7.39(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.52(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.01-8.07(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 495[M+H+]
【０１８３】
実施例54
trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸-2-メチルフェニル(III-8)の調製
中間体5(1.0mmol)、クロロギ酸-2-メチルフェニル(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-8 0.35gを得る。收率73.1%。
【０１８４】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.90-0.98(m, 2H, A-H), 1.11-1.20(m, 3H, A-H), 1.27-1.29(m, 2H, A-H), 1.69-1.78(m, 4H, A-H), 2.10(s, 3H, A-H), 2.39(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.51-2.55(m, 4H, piperazine-CH2), 3.18-3.24(m, 1H, A-H), 3.65-3.69(m, 4H, piperazine-CH2), 7.22-7.30(m, 4H, Ar-H), 7.40(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.53(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.03-8.09(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 479[M+H+]
【０１８５】
実施例55
trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸-4-クロロフェニル(III-9)の調製
中間体5(1.0mmol)、クロロギ酸-4-クロロフェニル(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-9 0.38gを得る。收率76.4%。
【０１８６】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.98-1.06(m, 2H, A-H), 1.19-1.28(m, 3H, A-H), 1.35-1.37(m, 2H, A-H), 1.77-1.86(m, 4H, A-H), 2.45(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.59-2.63(m, 4H, piperazine-CH2), 3.26-3.32(m, 1H, A-H), 3.73-3.77(m, 4H, piperazine-CH2), 7.34-7.41(m, 4H, Ar-H), 7.49(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.62(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.12-8.18(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 499[M+H+]
【０１８７】
実施例56
trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸-4-ニトロフェニル(III-10)の調製
中間体5(1.0mmol)、クロロギ酸-4-ニトロフェニルエステル(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-10 0.43gを得る。收率85.1%。
【０１８８】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.02-1.10(m, 2H, A-H), 1.23-1.32(m, 3H, A-H), 1.40-1.42(m, 2H, A-H), 1.82-1.91(m, 4H, A-H), 2.48(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.64-2.68(m, 4H, piperazine-CH2), 3.31-3.37(m, 1H, A-H), 3.78-3.82(m, 4H, piperazine-CH2), 7.44(d, 2H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.57(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.69(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.19(d, 2H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.23-8.28(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 510[M+H+]
【０１８９】
実施例57
trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル(III-11)の調製
中間体5(1.0mmol)、クロロギ酸ベンジル(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-11 0.39gを得る。收率82.4%。
【０１９０】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.94-1.02(m, 2H, A-H), 1.15-1.24(m, 3H, A-H), 1.31-1.33(m, 2H, A-H), 1.73-1.82(m, 4H, A-H), 2.41(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.55-2.59(m, 4H, piperazine-CH2), 3.22-3.28(m, 1H, A-H), 3.69-3.73(m, 4H, piperazine-CH2), 5.00(s, 2H, A-H), 7.30-7.39(m, 5H, Ar-H), 7.45(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.58(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.07-8.13(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 479[M+H+]
【０１９１】
実施例58
trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸ベンゾフラン-2-メチル(III-12)の調製
中間体5(1.0mmol)、クロロギ酸ベンゾフラン-2-メチル(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-12 0.25gを得る。收率47.8%。
【０１９２】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.05-1.13(m, 2H, A-H), 1.26-1.35(m, 3H, A-H), 1.42-1.44(m, 2H, A-H), 1.83-1.92(m, 4H, A-H), 2.51(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.66-2.70(m, 4H, piperazine-CH2), 3.33-3.39(m, 1H, A-H), 3.80-3.84(m, 4H, piperazine-CH2), 5.03(s, 2H, A-H), 7.22-7.24(m, 3H, Ar-H), 7.31(s, 1H, Ar-H), 7.42-7.46(m, 2H, Ar-H), 7.62-7.64(m, 1H, Ar-H), 7.88-7.90(m, 1H, Ar-H), 8.31-8.34(m, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 519[M+H+]
【０１９３】
実施例59
trans-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸チオフェン-2-メチル(III-13)の調製
中間体5(1.0mmol)、クロロギ酸チオフェン-2-メチル(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-13 0.29gを得る。收率59.3%。
【０１９４】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.98-1.06(m, 2H, A-H), 1.22-1.31(m, 3H, A-H), 1.38-1.40(m, 2H, A-H), 1.81-1.90(m, 4H, A-H), 2.49(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.63-2.67(m, 4H, piperazine-CH2), 3.30-3.36(m, 1H, A-H), 3.77-3.81(m, 4H, piperazine-CH2), 5.13(s, 2H, A-H), 7.45(d×d, 1H, J=8.0Hz, 4.0Hz, Ar-H), 7.51(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H), 7.63(t, 1H, J=7.6Hz, Ar-H), 7.78(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 8.11-8.14(m, 2H, Ar-H), 8.29(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H).
ESI-MS: 485[M+H+]
【０１９５】
実施例60
cis-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸メチル(III-14)の調製
中間体11(1.0mmol)、クロロギ酸メチル(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-14 0.33gを得る。收率81.3%。
【０１９６】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.97-1.06(m, 2H, A-H), 1.24-1.35(m, 3H, A-H), 1.44-1.45(m, 2H, A-H), 1.77-1.85(m, 4H, A-H), 2.57(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.66-2.69(m, 4H, piperazine-CH2), 3.21-3.26(m, 1H, A-H), 3.50-3.53(m, 4H, piperazine-CH2), 3.81(s, 3H, A-H), 7.50(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.63(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.13-8.15(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 403[M+H+]
【０１９７】
実施例61
cis-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸エチル(III-15)の調製
中間体11(1.0mmol)、クロロギ酸エチル(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-15 0.36gを得る。收率86.2%。
【０１９８】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.95-1.04(m, 2H, A-H), 1.18(t, 3H, J=8.0Hz, A-H), 1.22-1.33(m, 3H, A-H), 1.42-1.43(m, 2H, A-H), 1.75-1.83(m, 4H, A-H), 2.54(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.63-2.66(m, 4H, piperazine-CH2), 3.19-3.24(m, 1H, A-H), 3.47-3.450(m, 4H, piperazine-CH2), 3.99(q, 2H, J=8.0Hz, A-H), 7.47(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.60(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.09-8.11(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 417[M+H+]
【０１９９】
実施例62
cis-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル(III-16)の調製
中間体11(1.0mmol)、クロロギ酸ベンジル(1.2mmol)を原料とし、化合物I-1の調製方法で目標化合物III-16 0.32gを得る。收率67.6%。
【０２００】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.97-1.05(m, 2H, A-H), 1.18-1.27(m, 3H, A-H), 1.34-1.36(m, 2H, A-H), 1.76-1.85(m, 4H, A-H), 2.44(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.58-2.62(m, 4H, piperazine-CH2), 3.25-3.31(m, 1H, A-H), 3.72-3.76(m, 4H, piperazine-CH2), 5.04(s, 2H, A-H), 7.34-7.43(m, 5H, Ar-H), 7.49(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.62(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.11-8.17(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 479[M+H+]
【０２０１】
実施例63
trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-フェニル尿素(IV-1)及びその塩の調製
トリホスゲン(0.48mmol)とジクロロメタン(10mL)を50mLの三つ口フラスコに入れ、-10〜-5℃まで氷浴冷却し、化合物5(0.44mmol)、トリエチルアミン(1mL)のジクロロメタン溶液(10mL)をゆっくりと滴下し、添加終了して、-10〜-5℃に温度制御し、2h撹拌する。アニリン(0.88mmol)、イソプロパノール(5mL)を50mLの三つ口フラスコに入れ、反応液が-10~0℃になるまで氷浴冷却し、前記反応液を体系にゆっくりと滴下し、添加終了して、-10〜-5℃に温度制御し、2h撹拌し、室温で12h反応する。体系を順に塩化アンモニウム水溶液(10mL×2)、水(10mL×1)、飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、蒸発乾燥し、残留物を95%のエタノールで再結晶し、0.16gの白色固体IV-1を得る。收率80.4%。
【０２０２】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.96-1.13(m, 3H, A-H), 1.26-1.28(m, 2H, A-H), 1.39-1.40(m, 2H, A-H), 1.75-1.87(m, 4H, A-H), 2.40(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.61-2.64(m, 4H, piperazine-CH2), 3.34-3.36(m, 1H, A-H), 3.46-3.49(m, 4H, piperazine-CH2), 7.23-7.25(m, 1H, Ar-H), 7.35(d×d, 2H, J=8.4Hz, J=8.0Hz, Ar-H), 7.40(d, 2H, J=8.0Hz, Ar-H)7.48(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.61(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.07-8.11(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 464[M+H+]
化合物IV-1臭化水素酸塩の調製
化合物IV-1 (0.1mmol)、5%の臭化水素酸(0.1mmol)を原料とし、I-1塩酸塩の調製方法で0.04gの白色固体を得る。收率79.2%。
【０２０３】
元素分析：C26H33N5OS.HBr（理論値%：C 57.35，H 6.29，N 12.86；実験値%：C 57.21，H 6.14，N 12.98）。
【０２０４】
化合物IV-1メシレートの調製
化合物IV-1 (0.1mmol)、メチルスルホン酸(0.1mmol)を原料とし、I-1塩酸塩の調製方法で0.05gの白色固体を得る。收率81.8%。
【０２０５】
元素分析：C26H33N5OS.CH4O3S（理論値%：C 57.35，H 6.29，N 12.86；実験値%：C 57.21，H 6.14，N 12.98）。
【０２０６】
化合物IV-1  p-トルエンスルホン酸塩三水和物の調製
化合物IV-1 (1.0mmol)、p-トルエンスルホン酸(1.0mmol)、水(2mL)、メタノール(20mL)を50mLの一つ口フラスコに入れ、室温で1.5h撹拌し、反応液を清澄にする。反応液を蒸発乾燥し、油状物を得る。10mLのイソプロパノールを加えて5h撹拌し、白色固体を析出し、濾過し、濾過ケークを乾燥し、95%のエタノールで再結晶し、0.47gの白色固体を得る。收率68.1%。
【０２０７】
元素分析：C26H33N5OS.C7H8O3S.3H2O（理論値%：C 57.45，H 6.87，N 10.15；実験値%：C 57.68，H 6.61，N 10.34）。
【０２０８】
実施例64
trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-フェネチル尿素(IV-2)の調製
中間体5(1.0mmol)、フェネチルアミン(2.0mmol)を原料とし、化合物IV-1の調製方法で目標化合物IV-2 0.41gを得る。收率83.8%。
【０２０９】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.92-1.09(m, 3H, A-H), 1.22-1.24(m, 2H, A-H), 1.36-1.37(m, 2H, A-H), 1.71-1.84(m, 4H, A-H), 2.37(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.44(t, 2H, J=8.0Hz, A-H), 2.57-2.60(m, 4H, piperazine-CH2), 3.30-3.32(m, 1H, A-H), 3.42-3.45(m, 4H, piperazine-CH2), 3.86(t, 2H, J=8.0Hz, A-H), 7.19-7.25(m, 3H, Ar-H), 7.27-7.31(m, 2H, Ar-H)7.40(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.53(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.01-8.04(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 492[M+H+]
【０２１０】
実施例65
trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素(IV-3)の調製
中間体5(1.0mmol)、3-アミノピリジン(2.0mmol)を原料とし、化合物IV-1の調製方法で目標化合物IV-3 0.27gを得る。收率58.1%。
【０２１１】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.98-1.15(m, 3H, A-H), 1.29-1.31(m, 2H, A-H), 1.42-1.43(m, 2H, A-H), 1.78-1.90(m, 4H, A-H), 2.42(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.63-2.66(m, 4H, piperazine-CH2), 3.36-3.38(m, 1H, A-H), 3.49-3.52(m, 4H, piperazine-CH2), 7.32(d×d, 1H, J=8.4Hz, J=8.0Hz, Ar-H), 7.53(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.67(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.92-7.94(m, 2H, Ar-H), 8.16-8.20(m, 2H, Ar-H), 8.82(s, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 465[M+H+]
【０２１２】
実施例66
trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-(フラン-2-イル)尿素(IV-4)及びその塩の調製
中間体5(1.0mmol)、2-アミノフラン(2.0mmol)を原料とし、化合物IV-1の調製方法で目標化合物IV-4 0.39gを得る。收率85.4%。
【０２１３】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.92-1.15(m, 3H, A-H), 1.29-1.31(m, 2H, A-H), 1.42-1.43(m, 2H, A-H), 1.78-1.90(m, 4H, A-H), 2.43(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.64-2.67(m, 4H, piperazine-CH2), 3.37-3.39(m, 1H, A-H), 3.49-3.52(m, 4H, piperazine-CH2), 6.62(d×d, 1H, J=8.0Hz, 4.0Hz, Ar-H), 7.09(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 7.50(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.62(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.07-8.12(m, 2H, Ar-H), 8.23(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H).
ESI-MS: 454[M+H+]
化合物IV-4臭化水素酸塩の調製
化合物IV-4 (0.1mmol)、5%の臭化水素酸(0.1mmol)を原料とし、I-1塩酸塩の調製方法で0.03gの白色固体を得る。收率62.7%。
【０２１４】
元素分析：C24H31N5O2S.HBr（理論値%：C 53.93，H 6.03，N 13.10；実験値%：C 53.78，H 6.26，N 12.95）。
【０２１５】
実施例67
trans-1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)尿素(IV-5)の調製
中間体5(1.0mmol)、2-アミノベンゾ[b]チオフェン(2.0mmol)を原料とし、化合物IV-1の調製方法で目標化合物IV-5 0.26gを得る。收率49.6%。
【０２１６】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.93-1.16(m, 3H, A-H), 1.28-1.30(m, 2H, A-H), 1.41-1.42(m, 2H, A-H), 1.77-1.89(m, 4H, A-H), 2.44(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.63-2.66(m, 4H, piperazine-CH2), 3.36-3.38(m, 1H, A-H), 3.48-3.51(m, 4H, piperazine-CH2), 6.67(s, 1H, Ar-H), 7.13(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.25(m, 2H, Ar-H), 7.36-7.37(m, 2H, Ar-H), 7.56-7.58(m, 2H, Ar-H), 8.20-8.23(m, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 520 [M+H+]
【０２１７】
実施例68
trans-3-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-メチル-1-フェニル尿素(IV-6)の調製
中間体5(1.0mmol)、N-メチルアニリン(2.0mmol)を原料とし、化合物IV-1の調製方法で目標化合物IV-6 0.26gを得る。收率49.6%。
【０２１８】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.95-1.12(m, 3H, A-H), 1.25-1.27(m, 2H, A-H), 1.38-1.39(m, 2H, A-H), 1.74-1.86(m, 4H, A-H), 2.39(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.60-2.63(m, 4H, piperazine-CH2), 3.33-3.35(m, 1H, A-H), 3.98(s, 3H, A-H), 3.44-3.47(m, 4H, piperazine-CH2), 7.21-7.23(m, 1H, Ar-H), 7.32(d×d, 2H, J=8.4Hz, J=8.0Hz, Ar-H), 7.38(d, 2H, J=8.0Hz, Ar-H)7.47(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.60(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.06-8.10(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 478 [M+H+]
【０２１９】
実施例69
trans-3-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-ブチル-1-フェニル尿素(IV-7)の調製
中間体5(1.0mmol)、N-ブチルアニリン(2.0mmol)を原料とし、化合物IV-1の調製方法で目標化合物IV-7 0.27gを得る。收率52.4%。
【０２２０】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.89(t, 3H, J=8.0Hz, A-H), 0.94-1.12(m, 5H, A-H), 1.24-1.27(m, 2H, A-H), 1.41-1.43(m, 4H, A-H), 1.73-1.85(m, 4H, A-H), 2.38(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.59-2.61(m, 4H, piperazine-CH2), 3.32-3.34(m, 1H, A-H), 3.44-3.46(m, 4H, piperazine-CH2), 4.01(t, 2H, J=8.0Hz, A-H), 7.18-7.20(m, 1H, Ar-H), 7.30(d×d, 2H, J=8.4Hz, J=8.0Hz, Ar-H), 7.36(d, 2H, J=8.0Hz, Ar-H)7.44(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.57(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.03-8.7(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 520 [M+H+]
【０２２１】
実施例70
trans-3-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-1-メチル-1-(チオフェン-2-イル)尿素(IV-8)の調製
中間体5(1.0mmol)、N-メチルチオフェン-2-アミン(2.0mmol)を原料とし、化合物IV-1の調製方法で目標化合物IV-8 0.29gを得る。收率60.7%。
【０２２２】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.91-1.14(m, 3H, A-H), 1.28-1.30(m, 2H, A-H), 1.41-1.42(m, 2H, A-H), 1.77-1.89(m, 4H, A-H), 2.42(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.63-2.66(m, 4H, piperazine-CH2), 3.12(s, 3H, A-H), 3.35-3.37(m, 1H, A-H), 3.47-3.50(m, 4H, piperazine-CH2), 6.60(d×d, 1H, J=8.0Hz, 4.0Hz, Ar-H), 7.07(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 7.48(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.61(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.05-8.10(m, 2H, Ar-H), 8.23(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H).
ESI-MS: 484 [M+H+]
【０２２３】
実施例71
trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-(3-メトキシルフェニル)尿素(IV-9)の調製
中間体5(1.0mmol)、3-メトキシル基アニリン(2.0mmol)を原料とし、化合物IV-1の調製方法で目標化合物IV-9 0.35gを得る。收率71.8%。
【０２２４】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.94-1.11(m, 3H, A-H), 1.23-1.25(m, 2H, A-H), 1.36-1.37(m, 2H, A-H), 1.72-1.84(m, 4H, A-H), 2.36(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.59-2.62(m, 4H, piperazine-CH2), 3.32-3.34(m, 1H, A-H), 3.44-3.47(m, 4H, piperazine-CH2), 3.76(s, 3H, A-H), 6.98-7.07(m, 4H, Ar-H), 7.35(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.48(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.03-8.09(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 494[M+H+]
【０２２５】
実施例72
trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-(3-ニトロフェニル)尿素(IV-10) 及びその塩の調製
中間体5(1.0mmol)、3-ニトロ基アニリン(2.0mmol)を原料とし、化合物IV-1の調製方法で目標化合物IV-10 0.20gを得る。收率39.6%。
【０２２６】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.01-1.18(m, 3H, A-H), 1.31-1.33(m, 2H, A-H), 1.44-1.45(m, 2H, A-H), 1.80-1.92(m, 4H, A-H), 2.45(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.66-2.69(m, 4H, piperazine-CH2), 3.40-3.42(m, 1H, A-H), 3.51-3.54(m, 4H, piperazine-CH2), 7.41(m, 2H, Ar-H), 7.48(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.68-7.70(m, 2H, A-H), 8.14-8.20(m, 2H, Ar-H), 8.42(s, 1H, Ar-H).
ESI-MS: 509[M+H+]
化合物IV-10臭化水素酸塩の調製
化合物IV-410(0.1mmol)、5%のトリフルオロ酢酸(0.1mmol)を原料とし、I-1塩酸塩の調製方法で0.05gの白色固体を得る。收率79.2%。
【０２２７】
元素分析：C26H32N6O3S.CF3CO2H（理論値%：C 54.01，H 5.34，N 13.50；実験値%：C 54.27，H 5.09，N 13.36）。
【０２２８】
実施例73
trans-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-ベンジル尿素(IV-11)の調製
中間体5(0.44mmol)、ベンジルアミン(0.88mmol)を原料とし、化合物IV-1の調製方法で目標化合物IV-11 0.18gを得る。收率87.0%。
【０２２９】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.94-1.11(m, 3H, A-H), 1.24-1.26(m, 2H, A-H), 1.38-1.39(m, 2H, A-H), 1.73-1.85(m, 4H, A-H), 2.38(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.59-2.62(m, 4H, piperazine-CH2), 3.32-3.34(m, 1H, A-H), 3.44-3.47(m, 4H, piperazine-CH2), 4.20(s, 2H, A-H), 7.21-7.27(m, 3H, Ar-H), 7.30-7.34(m, 2H, Ar-H)7.44(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.57(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.04-8.07(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 478[M+H+]
【０２３０】
実施例74
cis-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-フェニル尿素(IV-12)の調製
中間体11(1.0mmol)、アニリン(2.0mmol)を原料とし、化合物IV-1の調製方法で目標化合物IV-12 0.34gを得る。收率82.6%。
【０２３１】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 1.02-1.19(m, 3H, A-H), 1.32-1.34(m, 2H, A-H), 1.45-1.46(m, 2H, A-H), 1.81-1.93(m, 4H, A-H), 2.46(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.67-2.70(m, 4H, piperazine-CH2), 3.40-3.42(m, 1H, A-H), 3.52-3.55(m, 4H, piperazine-CH2), 7.29-7.31(m, 1H, Ar-H), 7.41(d×d, 2H, J=8.4Hz, J=8.0Hz, Ar-H), 7.46(d, 2H, J=8.0Hz, Ar-H)7.55(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.67(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.14-8.18(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 464[M+H+]
【０２３２】
実施例75
cis-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-ベンジル尿素(IV-13)の調製
中間体11(1.0mmol)、ベンジルアミン(2.0mmol)を原料とし、化合物IV-1の調製方法で目標化合物IV-13 0.38gを得る。收率80.5%。
【０２３３】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.99-1.16(m, 3H, A-H), 1.29-1.31(m, 2H, A-H), 1.43-1.44(m, 2H, A-H), 1.78-1.90(m, 4H, A-H), 2.43(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.64-2.67(m, 4H, piperazine-CH2), 3.37-3.39(m, 1H, A-H), 3.49-3.52(m, 4H, piperazine-CH2), 4.23(s, 2H, A-H), 7.26-7.32(m, 3H, Ar-H), 7.34-7.38(m, 2H, Ar-H)7.49(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.62(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.09-8.12(m, 2H, Ar-H).
ESI-MS: 478[M+H+]
【０２３４】
実施例76
cis-1-(4-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)シクロヘキシル)-3-(フラン-2-イル)尿素(IV-14)及びその塩の調製
中間体11(1.0mmol)、2-アミノフラン(2.0mmol)を原料とし、化合物IV-1の調製方法で目標化合物IV-14 0.37gを得る。收率81.3%。
【０２３５】
1H NMR(DMSO-d6, δ: ppm): 0.96-1.19(m, 3H, A-H), 1.33-1.35(m, 2H, A-H), 1.46-1.47(m, 2H, A-H), 1.82-1.94(m, 4H, A-H), 2.47(t, 2H, J=7.8Hz, N-CH2), 2.68-2.71(m, 4H, piperazine-CH2), 3.41-3.43(m, 1H, A-H), 3.53-3.56(m, 4H, piperazine-CH2), 6.65(d×d, 1H, J=8.0Hz, 4.0Hz, Ar-H), 7.13(d, 1H, J=4.0Hz, Ar-H), 7.55(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 7.67(t, 1H, J=8.0Hz, Ar-H), 8.11-8.16(m, 2H, Ar-H), 8.27(d, 1H, J=8.0Hz, Ar-H).
ESI-MS: 454[M+H+]
化合物VI-14硫酸塩の調製
化合物VI-14 (0.5mmol)、5%の硫酸(0.25mmol)を原料とし、I-1塩酸塩の調製方法で0.15gの白色固体を得る。收率60.3%。
【０２３６】
元素分析：C24H31N5O2S.1/2H2SO4（理論値%：C 57.35，H 6.42，N 13.93；実験値%：C 57.16，H 6.58，N 13.67）。
【０２３７】
化合物VI-14メシレートの調製
化合物VI-14 (1.0mmol)、メチルスルホン酸(1.0mmol)を原料とし、I-1塩酸塩の調製方法で0.43gの白色固体を得る。收率78.1%。
【０２３８】
元素分析：C24H31N5O2S.CH4O3S（理論値%：C 54.62，H 6.42，N 12.74；実験値%：C 54.83，H 6.31，N 12.93）。
【０２３９】
実施例77
1、錠剤：本発明の化合物              10mg
蔗糖                       150mg
コーンスターチ              37mg
ステアリン酸マグネシウム     3mg
調製方法：活性成分を蔗糖、コーンスターチと混合し、水を加えて湿らせ、均一に撹拌し、干燥し、粉砕して篩い分けし、ステアリン酸マグネシウムを加えて、均一に混合し、打錠する。各錠の重さ200mg、活性成分の含量は10mg。
【０２４０】
実施例78
2、注射剤：本発明の化合物            5mg
注射用水                 95mg
調製方法：活性成分を注射用水に溶解し、均一に混合し、濾過し、得られた溶液を無菌条件でアンプル瓶に分注し、各瓶10mg、活性成分の含量は0.5mg/瓶。
【０２４１】
実施例79
ドーパミンD2受容体結合実験
1、実験材料：
（1）D2受容体細胞トランスフェクション：
本実験では、リン酸カルシウムトランスフェクション法を用いて、D2受容体タンパク質遺伝子を含むプラスミドベクターでHEK293細胞をトランスフェクションし、トランスフェクションされた細胞から、G418を含む培養液での培養、細胞単クローンの選出、及び放射性リガンド結合実験により、最終的にD2受容体タンパク質を安定的に発現できる安定細胞株を得る。
（2）受容体結合実験材料：
同位体リガンド[3H]Spiperone(113.0Ci/mmol)、Sigma社から購入、(+)spiperone、RBI社から購入、GF/Bガラス繊維濾紙、Whatman社から購入、Tris、輸入サブパッケージ、PPO、POPOPは上海試剤第一工場から購入、脂溶性シンチレーションカクテルである。Beckman LS-6500型多機能液体シンチレーションカウンター。
【０２４２】
2、実験方法：
（1）細胞：
以上の各種遺伝子を含む組換えウイルスでそれぞれHEK-293細胞を感染し、48-72時間後受容体タンパク質は膜上で大量に発現し、細胞を1000rpmで5min遠心した後、培養液を除き、細胞体を収穫し、-20℃の冷蔵庫内に保存して備える。実験時にはTris-HCl反応緩衝液(pH=7.5)で再懸濁する。
（2）受容体競合結合実験：
被検化合物20μLと放射性リガンド20μL及び160μLの受容体タンパク質を反応試験管に入れ、被検化合物及び陽性対照終濃度をともに10μmol/Lとし、30℃の水浴で50minインキュベーションした後、直ちに氷浴へ移し、その反応を終了させる。Millipore細胞サンプル収穫器において、GF/Cガラス繊維濾紙で素早く吸引濾過し、溶離液(50mMTris-HCl, pH7.5) 3mL×3回を用い、マイクロウェーブで5〜6min乾燥し、濾紙を0.5mLの遠心管に移し入れ、500μLの脂溶性シンチレーションカクテルを入れる。30min以上遮光静置し、放射性強度を計数測定する。以下の公式により各化合物の同位体リガンド結合に対する抑制率を計算する：
抑制率(I%)=（総結合管CPM-化合物CPM）/（総結合管CPM-非特異的結合管CPM）×100%。
【０２４３】
化合物の毎回の実験で二つの重複管を使用し、二回単独実験を行う。
【０２４４】
抑制率が95%よりも高い化合物は一連の濃度の受容体結合実験を行い、半数阻害濃度（IC50、 [3H]-SpiperoneとD2受容体の結合を50%阻害するのに必要な化合物濃度）を確定する。各濃度とも二つの重複管を測定し、各化合物は二回個別実験を行う。
【０２４５】
Ki= IC50/(1+[L]/KD)（Ki：薬と受容体の親和力、L：放射性リガンド濃度、KD：放射性リガンドと受容体の親和力値）
D2受容体結合実験結果は表1のとおり。
【０２４６】
【表２】
2016522189.tif 000015
【０２４７】
実験結果：I-1等の化合物はドーパミンD2受容体に対して強い又は中強度の親和力を有することがわかった。 
【０２４８】
実施例80
ドーパミンD3受容体結合実験
実験方法はJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2010, 333(1): 328を参照して行う。[3H]methyl-spiperone (0.3nM)をリガンドとし、(+)-ブタクラモール(10μM)で非特異性結合を測定し、ヒト組換えD3受容体（CHO細胞中に発現）で結合測定を行う。
D3受容体親和力実験結果は表2参照。
【０２４９】
【表３】
2016522189.tif 000016
【０２５０】
結果：I-1等の化合物はD3受容体に対して強い親和力を有し、陽性対照RGH-188に相当し、実施例79の結果を合わせ、本系列化合物はD3/D2受容体に対しても良好な選択性を有することがわかった。
【０２５１】
実施例81
5-HT1A受容体結合実験
1、実験材料：
5-HT1A受容体同位体リガンド[3H].8-OH-DPAT(PE社から購入)、(+)5-hydroxytrptamine(Sigma社から購入)、GF/Bガラス繊維濾紙（Whatman社から購入）、脂溶性シンチレーションカクテル：PPO、POPOP（上海試剤第一工場から購入）、トルエン（国薬集団化学試剤有限公司から購入）、Tris、輸入サブパッケージ。
【０２５２】
細胞：遺伝子組換え5-HT1A受容体安定発現HEK-293細胞をDMEM+10%血清の細胞培養液で3-5日培養した後、PBSで細胞を収穫し、細胞を-4度で3000回転で10分遠心した後、上澄み液を除き、細胞体を収穫し、-80度の冷蔵庫に保存する。実験時にはD1 Binding Buffer(pH7.4)で再懸濁する。
【０２５３】
2、実験方法： 
各化合物10umol/L濃度の[3H] 8-OH-DPATと5-HT1A受容体結合に対する競合抑制率をスクリーニング測定する；
抑制率が95%よりも高い化合物は一連の濃度の受容体結合実験を行い、半数阻害濃度（IC50、50%の[3H] 8-OH-DPATと5-HT1A受容体の結合を50%阻害するのに必要な化合物濃度）を測定する。各濃度とも二つの重複管を測定し、各化合物は二回個別実験を行う。
【０２５４】
総結合管    [3H].8-OH-DPAT            20μL
D1  Binding Buffer        20μL
細胞                     160μL
非特異管    [3H].8-OH-DPAT            20μL
5-HT(10-4）)              20μL
細胞                     160μL
被検物管    [3H].8-OH-DPAT            20μL
被検物                    20μL
細胞                     160μL
以上の反応管を均一混合した後、30度の水浴に移し（1時間）、取り出して直ちに氷浴の中に置き、Harvestで吸引濾過し（冰冷のTris溶離液で5回吸引）、フィルター膜を中火で8分乾燥し、0.5mLの遠心管に移し入れ、シンチレーションカクテルを加え、30分静置した後、データを測定する。
【０２５５】
I%=（総結合CPM-被検物CPM）/（総結合CPM-非特異CPM）×100%
Ki= IC50/(1+[L]/KD)（Ki：薬物と受容体の親和力、L：放射性リガンド濃度、KD：放射性リガンドと受容体の親和力値）
5-HT1A受容体結合実験結果は表3のとおり。
【０２５６】
【表４】
2016522189.tif 000017
【０２５７】
実験の結果、I-1等の化合物は5-HT1A受容体に対していずれも強い親和力を有し、RGH-188に相当することがわかった。
【０２５８】
実施例82
5-HT2A受容体結合実験
1、実験材料
（1）5-HT2A細胞トランスフェクション：
本実験では、リン酸カルシウムトランスフェクション法を用いて、5-HT2A受容体タンパク質遺伝子を含むプラスミドベクターでHEK293細胞をトランスフェクションし、トランスフェクションされた細胞から、G418を含む培養液による培養、細胞単クローンの選出、及び放射性リガンド結合実験により、最終的に5-HT2A受容体タンパク質を安定的に発現できる安定細胞株を得る。
【０２５９】
（2）受容体結合実験材料：
同位体リガンド [3H]-Ketanserin(67.0Ci/mmol)、PerkinElmer社から購入、(+)spiperone、RBI社から購入、GF/Bガラス繊維濾紙、Whatman社から購入、Tris、輸入サブパッケージ、PPO、POPOPは上海試剤第一工場から購入、脂溶性シンチレーションカクテルである。Beckman LS-6500型多機能液体シンチレーションカウンター。
【０２６０】
2、実験方法
以上の各種遺伝子を含む組換えウイルスでそれぞれHEK-293細胞を感染し、48-72時間後受容体タンパク質は膜上で大量に発現し、細胞を1000 rpmで5 min遠心した後、培養液を除き、細胞体を収穫し、-20℃の冷蔵庫に保存して備える。実験時にはTris-HCl反応緩衝液（PH 7.7）で再懸濁する。
【０２６１】
受容体競合結合実験：被検化合物10ulと放射性リガンド10ul及び80ulの受容体タンパク質を反応試験管に入れ、被検化合物及び陽性対照終濃度をともに10umol/Lとし、37℃の水浴で15 minインキュベーションした後、直ちに氷浴へ移し、その反応を終了させる。Millipore細胞サンプル收集器において、GF/Bガラス繊維濾紙で素早く吸引濾過し、溶離液(50 mM Tris-HCl, PH 7.7) 3 ml X 3回を用い、マイクロウェーブで8〜9 min乾燥し、濾紙を0.5 mlの遠心管に移し入れ、500 ulの脂溶性シンチレーションカクテルを入れる。30 min以上遮光静置し、放射性強度を計数測定する。以下の公式により各化合物の同位体リガンド結合に対する抑制率パーセンテージ：
抑制率(I%)=（総結合管CPM-化合物CPM）/総結合管CPM-非特異的結合管CPM）×100%
化合物の毎回の実験で二つの重複管を使用し、二回単独実験を行う。
【０２６２】
抑制率が95%よりも高い化合物は一連の濃度の受容体結合実験を行い、半数阻害濃度（IC50、[3H]-Ketanserinと5-HT2A受容体の結合を50%阻害するのに必要な化合物濃度）を確定する。各濃度とも二つの重複管を測定し、各化合物は二回個別実験を行う。
【０２６３】
Ki= IC50/(1+[L]/KD)（Ki：薬物と受容体の親和力、L：放射性リガンド濃度、KD：放射性リガンドと受容体の親和力値）
5-HT2A受容体結合実験結果は表4のとおり。
【０２６４】
【表５】
2016522189.tif 000018
【０２６５】
実験の結果、I-1等化合物は5-HT2A受容体に対して強い親和力を有することが明らかになった。
【０２６６】
上記in vitro受容体結合実験結果のまとめ：I-1等化合物は5-HT1A、D3受容体に対して強い親和力(Ki<10nmol)を有し、親和力特性はRGH-188に類似し、かつ5-HT2A受容体に対しても強い親和力を表わし、RGH-188よりも明らかに優れている。該種類の化合物はD2受容体に対して強い又は中強度の親和力を有し、多数の化合物のD3/D2に対する選択性は10：1より大きく、RGH-188（選択性は10：1より低い）よりも優れている。該種類の化合物は認知障害も同時に改善する潜在的作用があり、かつ毒副作用もRGH-188よりも低いと考えられる。
好ましい化合物の四つの受容体に対する親和力の結果のまとめは表5のとおり。
【０２６７】
【表６】
2016522189.tif 000019
【０２６８】
2016522189.tif 000020
【０２６９】
実施例83
化合物in vivo抗精神分裂活性実験
1、アポモルヒネモデル：
（1）アポモルヒネ誘導マウス精神分裂病実験モデルの構築 
近交系C57BL/6マウス96匹、雌雄各半分、体重に応じて均衡ランダムに8組に分ける：空白対照組、モデル対照組、請求項に記載の化合物の段階的な投与量組(0.12、0.22、0.35、0.40、0.90mg・kg-1)、RGH-188(0.40 mg・kg-1)。胃内投与する。モデル対照組には同じ体積の溶媒を胃内投与する。被検薬投与の30分後、濃度10.0mg・kg-1のアポモルヒネ溶液（0.1%のアスコルビン酸に溶かす）で、10.0 mL・kg-1マウス体重に応じて腹腔注射して誘導し、マウス精神分裂病実験モデルを構築する。
【０２７０】
（2）常同行為学観察 
マウスにアポモルヒネを投与した後、第6-10、11-15、16-20、21-25、26-30、31-35、36-40、41-45、46-50、51-55、56-60分になった前の30秒以内にマウスに尾を立てたり、壁を登ったりする等の常同行為が現れるか否かをそれぞれ観察記録し、以下の基準で評点する：0点：30秒以内に上記行為は現れない（t<1秒）、1点：30秒以内に非連続的な中度の上記行為が現れる（1秒<t<3秒）、2点：30秒以内に連続的な強い上記行為が現れる（t>3秒）。60分以内にマウスに尾を立てたり、壁を登ったりする等の常同行為が現れた点数の合計を計算する。ED50の計算は公式：
2016522189.tif 000021
に基づき、回帰方程式で計算して得る。
【０２７１】
（3）投与及び投与後観察
投与当日に重さを量り、体重に応じて投与量を確定する。投与及び測定の過程において、動物の臨床反応症状を記録する。
【０２７２】
（4）統計方法
全データを
2016522189.tif 000022
で表示し、SPSS 17.0ソフトウエア統計パッケージで処理し、二つのサンプルの平均値比較のt検定及び一元配置分散分析を行い、P<0.05を顕著な差異とする。
【０２７３】
（5）実験結果
具体的な結果は表6〜表8参照。
【０２７４】
【表７】
2016522189.tif 000023
【０２７５】
同じ方法により、投与量を合理設定し、化合物I-1、I-4、I-22のこのモデルにおけるマウス常同運動に対する抑制状況を測定する。詳細は表7のとおり。
【０２７６】
【表８】
2016522189.tif 000024
【０２７７】
同じ方法により、投与量を合理設定し、II、III、IV系列の化合物のこのモデルにおけるマウス常同運動に対する抑制状況を測定する。詳細は表8のとおり。
【０２７８】
【表９】
2016522189.tif 000025
【０２７９】
本実験の結果、次のことが明らかになった：
(1)、空白対照組と比較し、モデル対照組の全常同運動は顕著に増加した(P<0.01)。これはアポモルヒネがマウスの精神分裂病の発症を誘導したことを説明している。
【０２８０】
(2)、モデル対照組と比較し、陽性対照RGH-188、請求項に記載の化合物はいずれもマウスの常同行為を顕著に減少させたが、アポモルヒネ誘導精神分裂病モデルは、精神分裂病の陽性症状の典型的なモデルであるため、本発明の系列化合物は良好な抗精神分裂病陽性症状作用を有する。
【０２８１】
(3)同じ量(0.40mg/Kg)で、化合物I-6のマウス常同行為に対する改善率はRGH-188よりも優れ、I-6のin vivo活性はRGH-188よりも優れていることが明らかである。
【０２８２】
2、MK-801モデル：
（1）MK-801誘導マウス精神分裂病実験モデルの構築 
近交系C57BL/6マウス80匹、雌雄各半分、性別および体重に応じて均衡ランダムに8組に分ける：空白対照組、モデル対照組、RGH-188(0.05mg/Kg)対照組、請求項に記載の化合物の段階的な投与量組(0.02、0.03、0.05、0.09、0.15mg/kg)。各動物も実験の一日前に遮音箱に入れて30min適応させ、二日目に被検物を投与した30min後、濃度0.025mg/mLのMK-801溶液を10.0 mL/kgマウス体重で腹腔注射して誘導し、マウス精神分裂病実験モデルを構築する。空白対照組に同体積の生理塩水を腹腔注射する。
【０２８３】
（2）オープンフィールドランニング行動学観察
マウスにMK-801を投与した後、直ちに遮音箱に入れ、60min以内のマウスの自主的活動の全距離を観察記録する。
改善率=（モデル対照組活動全距離-投与組活動全距離）/（モデル対照組活動全距離）*100%
ED50は上記公式に基づき、回帰方程式で計算して得る。
【０２８４】
（3）実験観察
被検物を投与する当日、体重を量り、体重に応じて投与量を確定する。実験の過程において、動物の臨床反応症状を記録する。
【０２８５】
（4）統計方法
全データを
2016522189.tif 000026
で表示し、SPSS 17.0ソフトウエア統計パッケージで処理し、二つのサンプルの平均値比較のt検定及び一元配置分散分析を行い、P<0.05を顕著な差異とする。
【０２８６】
（5）実験結果
具体的な結果は表9〜表11参照。
【０２８７】
【表１０】
2016522189.tif 000027
【０２８８】
【表１１】
2016522189.tif 000028
【０２８９】
同じ方法により、投与量を合理設定し、II、III、IV系列の代表的な化合物のこのモデルにおけるマウスオープンフィールド運動に対する影響を測定する。
【０２９０】
【表１２】
2016522189.tif 000029
【０２９１】
本実験の結果、次のことが明らかになった： 
(1)、空白対照組と比較し、MK-801を腹腔注射すると、マウスのオープンフィールド運動距離の顕著な増加を誘導することに成功した。これはMK-801がマウスの精神分裂病症状を起こせることを説明している。
【０２９２】
(2)、モデル組と比較し、RGH-188組、請求項に記載の化合物はいずれもマウスのオープンフィールド運動全距離を明らかに改善した。MK-801が誘導したオープンフィールド運動モデルは精神分裂病の陰性症状の常用モデルであるため、本発明の系列化合物は良好な抗精神分裂病陰性症状作用を有する。
【０２９３】
(3)、同じ投与量(0.05mg/Kg)において、化合物I-6のマウスオープンフィールド運動に対する改善率はRGH-188よりも優れ、これは該モデルでI-6の活性がRGH-188よりも優れていることを説明している。
【０２９４】
実施例84
化合物I-1、I-4、I-6、I-22急性毒性実験
（1）実験方案
(1)、ICRマウスにRGH-188、I-1等化合物を経口投与した後、動物に現れる毒性症状と死亡状況を観察し、それらの急性毒性を比較する。
(2)、溶媒調合：適量のTween 80を秤取し、脱イオン水で濃度5％(g/v)Tween 80まで希釈する。
(4)、投与製剤：それぞれ必要なテストサンプルを秤取し、5％Tween 80溶液で濃度6.25、12.50、25.00、50.00、100.00mg/mL（それぞれ125、250、500、1000、2000 mg/kgに相当）の懸濁液を調製する。
(5)、投与手段：テストサンプル及び溶媒対照組（0.5％Tween 80）の投与手段はいずれも経口投与。
(6)、投与頻度：一回投与、投与前は一晩断食。
(7)、投与容量：20mL/Kg。
【０２９５】
一般症状観察：投与当日、一回目の投与後、約0.5、1、2、4、6時間にそれぞれ1回観察。観察期の2〜6日目、毎日2回観察、午前と午後1回ずつ。観察内容は次を含むがこれらに限られない：一般的な状況、行動、活動、歩く姿勢、眼、口、鼻、胃腸管、皮膚と毛、泌尿生殖器。
【０２９６】
（2）統計分析
体重データは平均値±標準差で表示し、組間比較にはLevene`s検定と一元配置分散分析を用い、差異がある場合はもう一度Dunnet t検定を採用する。
【０２９７】
（3）実験結果は表12参照。
【０２９８】
【表１３】
2016522189.tif 000030
【０２９９】
結果表明：上記被検物中I-4、I-6のLD50はいずれも2000mg/kgよりも大きく、急性毒性はRGH-188(760mg/kg)よりも遥かに低く、I-1、I-22のLD50値はそれぞれ1670mg/Kg 、1530mg/Kgであり、安全性はRGH-188より良好であった。
【０３００】
実施例85
II、III、IV代表的な化合物急性毒性実験
（1）実施例81の方法によりII、III、IV代表的な化合物の急性毒性を研究する。
（2）実験結果は表13参照。
【０３０１】
【表１４】
2016522189.tif 000031
【０３０２】
結果表明：上記被検物におけるII-1、II-3、III-3、IV-3、IV-11のLD50はいずれも2000mg/Kgより大きく、急性毒性はRGH-188(760mg/Kg)より遥かに低く、II-5、II-17、III-11、III-14、IV-6のLD50値はそれぞれ1105mg/Kg、1860mg/Kg、1240mg/Kg、1080mg/Kg、1390 mg/Kgであり、安全性はRGH-188より良好であった。
【０３０３】
実施例86
化合物I-1、I-4、I-6、I-22細菌復帰突然変異実験
ヒスチジン栄養欠乏型ネズミチフス菌回復突然変異実験によりI-1、RGH-188等化合物が遺伝子突然変異を引き起こすか否かを研究し、潜在的に突然変異に至る可能性を評価する。
【０３０４】
（1）調合方法
使用直前に0.0303gのテストサンプルを正確に秤取し、無菌、超音波で一定容量の溶媒DMSOに完全に溶解し、100000.0 μg/mLの最高濃度の溶液を調合し、1: 2(v/v)の割合で33333.0、11111.0、3704.0、1235.0、412.0、137.0、46.0、15.0 μg/mL合計9つの濃度の溶液に希釈する。
（2）陰性対照物DMSO
（3）陽性対照物
【０３０５】
【表１５】
2016522189.tif 000032
【０３０６】
（4）実験菌株
ネズミチフス菌ヒスチジン栄養欠乏型突然変異株TA98、TA100はMolTox社から購入、ロット番号はそれぞれ4367D、4370D。
【０３０７】
（5）代謝活性化系統
代謝活性化システム(S9)はMolTox社から購入、規格は2 mL/瓶、ロット番号は2548、タンパク質含有量は38.5 mg/mL、ポリ塩化ビフェニル(Aroclor 1254) 500mg/kgで誘導したSD雄ラット肝ホモジネート。
使用直前にS9が補酵素II、葡萄糖-6-リン酸等と肝ミクロゾーム酵素系（S9混合液）に組み合わせた。
【０３０８】
（6）正式実験
正式実験は代謝活性化システムが無いと代謝活性化システムが有るの二組の平行実験からなる。標準プレート取り込み法を用い、500 μLの0.6％の寒天、0.5％のNaCl、0.5 mMのビオチン及び0.5 mMのヒスチジンを含む融解した最上層培地を下記物質と混合する：
20 μLテストサンプル溶液（又は陰/陽性対照物）
25 μL一夜培養した菌液
100 μL S9混合液又は0.2Mのリン酸ナトリウム緩衝液(pH=7.4)
混合物をシェイクした後、予め準備していたV-B底層培地に平らに敷き、室温で凝固し、37℃の培養箱に置いて72時間倒立培養した後、結果を観察する。正式実験において、各菌株とも陰性及び陽性対照組を設け、各組とも2孔/組を平行培養する。
【０３０９】
（7）実験結果
化合物I-1、I-4、I-6、I-22及びRGH-188の全ての試験量はS9が無い又はS9が有る実験システムにかかわらず、如何なる菌復帰変異数も明らかに増加することはなく、全ての被検化合物Ames実験は陰性であった。
【０３１０】
実施例87
II、III、IV代表的な化合物細菌復帰突然変異実験
（1）実施例87の方法により化合物II-1、II-3、II-5、II-17、III-3、III-11、III-14、IV-3、IV-6、IV-11細菌復帰突然変異実験を行う。
【０３１１】
（2）実験結果
化合物II-1、II-3、II-5、II-17、III-3、III-11、III-14、IV-3、IV-6、IV-11及びRGH-188の全ての試験量はS9が無い又はS9が有る実験システムにかかわらず、如何なる菌復帰変異数も明らかに増加することはなく、全ての被検化合物Ames実験は陰性であった。
【国際調査報告】
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