(57)【要約】  PDE-4の阻害により改善されるウイルス性疾患及び障害などの、ウイルス性疾患及び障害を治療及び／又は予防する方法が、開示される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-2-イル)プロピオンアミド(化合物A)又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、ウイルス誘導疾患又は状態を治療又は予防する方法。
【請求項２】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、PDE4活性を阻害することにより改善される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、フィロウイルス、アレナウイルス、フラビウイルス、オルソミクソウイルス、ブニヤウイルス、インフルエンザウイルス、及びその感染に関連してサイトカインストームを生じる任意の他のウイルスから選択されたウイルスに関連している、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、アレナウイルスに関連している、請求項1又は2記載の方法。
【請求項５】
前記アレナウイルスが、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、ラッサウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス、及びサビアウイルスから選択される、請求項4記載の方法。
【請求項６】
前記アレナウイルスが、フニンウイルスである、請求項5記載の方法。
【請求項７】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、リンパ球性脈絡髄膜炎、ラッサ熱、アルゼンチン出血熱、ボリビア出血熱、ベネズエラ出血熱、及びブラジル出血熱から選択される、請求項4記載の方法。
【請求項８】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、アルゼンチン出血熱である、請求項4記載の方法。
【請求項９】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、ラッサ熱である、請求項4記載の方法。
【請求項１０】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、ウイルス性出血熱である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項１１】
前記ウイルス性出血熱が、エボラ出血熱、マールブルグ出血熱、ラッサ熱、アルゼンチン出血熱、ボリビア出血熱、ベネズエラ出血熱、ブラジル出血熱、クリミア・コンゴ出血熱、腎症候性出血熱、ヒト肺症候群、及びリフトバレー熱から選択される、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記ウイルス性出血熱が、リフトバレー熱である、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物Aが、抗ウイルス薬と組合せて投与される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
前記抗ウイルス薬が、リバビリンである、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物B)又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、ウイルス誘導疾患又は状態を治療又は予防する方法。
【請求項１６】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、PDE4活性を阻害することにより改善される、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、フィロウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、インフルエンザウイルス、及びその感染に関連してサイトカインストームを生じる任意の他のウイルスから選択されたウイルスに関連している、請求項15又は16記載の方法。
【請求項１８】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、アレナウイルスに関連している、請求項15又は16記載の方法。
【請求項１９】
前記アレナウイルスが、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、ラッサウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス、及びサビアウイルスから選択される、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記アレナウイルスが、フニンウイルスである、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、リンパ球性脈絡髄膜炎、ラッサ熱、アルゼンチン出血熱、ボリビア出血熱、ベネズエラ出血熱、及びブラジル出血熱から選択される、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、アルゼンチン出血熱である、請求項18記載の方法。
【請求項２３】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、ラッサ熱である、請求項18記載の方法。
【請求項２４】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、ウイルス性出血熱である、請求項15又は16記載の方法。
【請求項２５】
前記ウイルス性出血熱が、エボラ出血熱、マールブルグ出血熱、ラッサ熱、アルゼンチン出血熱、ボリビア出血熱、ベネズエラ出血熱、ブラジル出血熱、クリミア・コンゴ出血熱、腎症候性出血熱、ヒト肺症候群、及びリフトバレー熱から選択される、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記ウイルス性出血熱が、リフトバレー熱である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物Aが、抗ウイルス薬と組合せて投与される、請求項15〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ウイルス薬が、リバビリンである、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
ウイルス誘導疾患又は状態の治療又は予防方法において使用するための、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-2-イル)プロピオンアミド(化合物A)又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項３０】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、PDE4活性を阻害することにより改善される、請求項29記載の使用のための化合物。
【請求項３１】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、フィロウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、インフルエンザウイルス、及びその感染に関連してサイトカインストームを生じる任意の他のウイルスから選択されたウイルスに関連している、請求項29又は30記載の使用のための化合物。
【請求項３２】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、アレナウイルスに関連している、請求項29又は30記載の使用のための化合物。
【請求項３３】
前記アレナウイルスが、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、ラッサウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス、及びサビアウイルスから選択される、請求項32記載の使用のための化合物。
【請求項３４】
前記アレナウイルスが、フニンウイルスである、請求項33記載の使用のための化合物。
【請求項３５】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、リンパ球性脈絡髄膜炎、ラッサ熱、アルゼンチン出血熱、ボリビア出血熱、ベネズエラ出血熱、及びブラジル出血熱から選択される、請求項32記載の使用のための化合物。
【請求項３６】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、アルゼンチン出血熱である、請求項32記載の使用のための化合物。
【請求項３７】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、ラッサ熱である、請求項32記載の使用のための化合物。
【請求項３８】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、ウイルス性出血熱である、請求項29又は30記載の使用のための化合物。
【請求項３９】
前記ウイルス性出血熱が、エボラ出血熱、マールブルグ出血熱、ラッサ熱、アルゼンチン出血熱、ボリビア出血熱、ベネズエラ出血熱、ブラジル出血熱、クリミア・コンゴ出血熱、腎症候性出血熱、ヒト肺症候群、及びリフトバレー熱から選択される、請求項38記載の使用のための化合物。
【請求項４０】
前記ウイルス性出血熱が、リフトバレー熱である、請求項36記載の使用のための化合物。
【請求項４１】
前記化合物Aが、抗ウイルス薬と組合せて投与される、請求項29〜40のいずれか一項記載の使用のための化合物。
【請求項４２】
前記抗ウイルス薬が、リバビリンである、請求項41記載の使用のための化合物。
【請求項４３】
ウイルス誘導疾患又は状態の治療又は予防方法において使用するための、N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物B)又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項４４】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、PDE4活性を阻害することにより改善される、請求項43記載の使用のための化合物。
【請求項４５】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、フィロウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、インフルエンザウイルス、及びその感染に関連してサイトカインストームを生じる任意の他のウイルスから選択されたウイルスに関連している、請求項43又は44記載の使用のための化合物。
【請求項４６】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、アレナウイルスに関連している、請求項43又は44記載の使用のための化合物。
【請求項４７】
前記アレナウイルスが、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、ラッサウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス、及びサビアウイルスから選択される、請求項46記載の使用のための化合物。
【請求項４８】
前記アレナウイルスが、フニンウイルスである、請求項47記載の使用のための化合物。
【請求項４９】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、リンパ球性脈絡髄膜炎、ラッサ熱、アルゼンチン出血熱、ボリビア出血熱、ベネズエラ出血熱、及びブラジル出血熱から選択される、請求項46記載の使用のための化合物。
【請求項５０】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、アルゼンチン出血熱である、請求項46記載の使用のための化合物。
【請求項５１】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、ラッサ熱である、請求項46記載の使用のための化合物。
【請求項５２】
前記ウイルス誘導疾患又は状態が、ウイルス性出血熱である、請求項43又は44記載の使用のための化合物。
【請求項５３】
前記ウイルス性出血熱が、エボラ出血熱、マールブルグ出血熱、ラッサ熱、アルゼンチン出血熱、ボリビア出血熱、ベネズエラ出血熱、ブラジル出血熱、クリミア・コンゴ出血熱、腎症候性出血熱、ヒト肺症候群、及びリフトバレー熱から選択される、請求項52記載の使用のための化合物。
【請求項５４】
前記ウイルス性出血熱が、リフトバレー熱である、請求項53記載の使用のための化合物。
【請求項５５】
前記化合物Bが、抗ウイルス薬と組合せて投与される、請求項43〜54のいずれか一項記載の使用のための化合物。
【請求項５６】
前記抗ウイルス薬が、リバビリンである、請求項55記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(1. 発明の分野)
本発明は、PDE4モジュレーターの有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、ウイルス誘導疾患又は状態の治療又は予防に関する。ある実施態様において、PDE4モジュレーターは、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-2-イル)プロピオンアミド(化合物A)又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグ；並びに、N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物B)又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグから選択される。かかるウイルス性疾患は、アルゼンチン出血熱、ラッサ熱、インフルエンザ、及びその病態生理が、サイトカインストームの生成に関与している他のウイルスを含むが、これらに限定されるものではない。
【背景技術】
【０００２】
(2. 発明の背景)
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-2-イル)プロピオンアミド(化合物A)は、ホスホジエステラーゼIV型(PDE4)を阻害する化合物である。化合物A及びその合成方法は、例えば、米国特許第5,698,579号に説明されており、その開示はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０００３】
シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(化合物B)は、ホスホジエステラーゼIV型(PDE4)酵素を阻害する化合物である。化合物B及びその合成方法は、例えば、米国特許第6,667,316号に説明されており、その開示はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【発明の概要】
【０００４】
（3. 発明の概要）
ある実施態様において、本発明は、本明細書に開示されたようなPDE4モジュレーターの有効量をそれを必要とする患者へ投与することを含む、PDE4の調節により改善される疾患を治療又は予防する方法に関する。ある実施態様において、PDEモジュレーターは、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである。いくつかのかかる実施態様において、本発明は、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、PDE4の調節により改善されるウイルス誘導疾患又は状態の治療又は予防の方法に関する。
【０００５】
ある実施態様において、本発明は、本明細書に開示されたPDE4阻害剤の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、PDE4の阻害により改善される疾患の治療又は予防の方法に関する。ある実施態様において、PDE阻害剤は、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである。いくつかのかかる実施態様において、本発明は、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグの有効量をそれを必要とする患者へ投与することを含む、PDE4の阻害により改善されるウイルス誘導疾患又は状態の治療又は予防の方法に関する。ある実施態様において、本発明は、本明細書に開示されたPDE4阻害剤の有効量をそれを必要とする患者へ投与することを含む、その病態生理がサイトカインストームの生成に関与しているウイルス誘導疾患又は状態の治療又は予防の方法に関する。ある実施態様において、PDE阻害剤は、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである。
【０００６】
ある実施態様において、本発明は、本明細書に開示されたPDE4阻害剤の有効量をそれを必要とする患者へ投与することを含む、単球及びマクロファージで駆動されるサイトカインストームを下方調節する方法に関する。ある実施態様において、PDE阻害剤は、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである。ある実施態様において、本発明は、本明細書に開示されたPDE4阻害剤の有効量をそれを必要とする患者へ投与することを含む、ウイルス-誘導した単球及びマクロファージのサイトカインストームの治療又は予防の方法に関する。ある実施態様において、PDE阻害剤は、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
（4. 図面の簡単な説明）
【図１】図1は、フニンウイルスによる感染後、化合物A、化合物B、リバビリン、又はプラセボにより治療された動物の生存率を示している。
【０００８】
【図２】図2は、フニンウイルスへの曝露が存在しない化合物A又は化合物Bにより治療された動物の平均体温を示している(第3及び4群)。
【０００９】
【図３】図3は、フニンウイルスへの曝露が存在しない化合物A又は化合物Bにより治療された動物の平均体重を示している(第3及び4群)。
【００１０】
【図４】図4は、フニンウイルスによる感染後、化合物A、化合物B、リバビリン、又はプラセボにより治療された動物の平均体温を示している(第1、2、5、及び6群)。
【００１１】
【図５】図5は、フニンウイルスによる感染後、化合物A、化合物B、リバビリン、又はプラセボにより治療された動物の平均体重を示している(第1、2、5、及び6群)。
【００１２】
【図６】図6は、フニンウイルスによる感染後、1日1回又は2回のいずれかで、化合物A、化合物B、リバビリン、又はプラセボにより治療された動物の生存率を示している。
【００１３】
【図７】図7は、フニンウイルスによる感染後、1日1回又は2回のいずれかで、化合物A、化合物B、リバビリン、又はプラセボにより治療された動物の平均体温を示している。
【００１４】
【図８】図8は、フニンウイルスによる感染後、1日1回又は2回のいずれかで、化合物A、化合物B、リバビリン、又はプラセボにより治療された動物の平均体重を示している。
【００１５】
【図９】図9は、ラッサウイルスによる感染後、1日1回又は2回のいずれかで、化合物A、化合物B、リバビリン、又はプラセボにより治療された動物の生存率を示している。
【００１６】
【図１０】図10は、ラッサウイルスによる感染後、1日1回又は2回のいずれかで、化合物A、化合物B、リバビリン、又はプラセボにより治療された動物の平均体重を示している。
【００１７】
【図１１】図11は、ラッサウイルスによる感染後、1日1回又は2回のいずれかで、化合物A、化合物B、リバビリン、又はプラセボにより治療された動物の平均体重を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（5. 詳細な説明）
（5.1 定義）
本明細書において使用される用語「化合物A」は、下記構造を有する、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミド、又はその任意の立体異性体又は任意の混合物立体異性体をいう：
【化１】
2016540041.tif 000003
。化合物Aはまた、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの任意の結晶構造体又は多形体をいう。
【００１９】
本明細書において使用される用語「化合物B」は、下記構造を有する、N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド、又はその任意の立体異性体又は任意の混合物立体異性体をいい、例えば(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドなどである：
【化２】
2016540041.tif 000004
。
【００２０】
化合物Bはまた、N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドの任意の結晶構造体又は多形体をいう。
【００２１】
本明細書において使用される用語「患者」又は「対象」は、動物(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなど)、好ましくは非霊長類又は霊長類(例えば、サル及びヒト)などの哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。ある実施態様において、患者は、胎児、胚、新生児、小児、青年又は成人である。
【００２２】
本明細書において使用される「有効量」は、疾患の治療において治療的恩恵を提供するのに十分な、或いは疾患に関連した症状を遅延又は最小化するのに十分な、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の量をいう。いくつかの好ましい有効量が、本明細書に記載されている。
【００２３】
本明細書において使用される用語「予防する」、「予防している」及び「予防」は、当該技術分野において認められ、且つ局所的再発(例えば疼痛)、癌などの疾患、心不全などの複合症候群若しくは任意の他の医学的状態などの状態と関連して使用される場合、当該技術分野において良く理解されており、並びに該組成物を受け取らない対象と比べ、対象における医学的状態の頻度を減少するか、又はその症状の発症を遅延する、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物などの化合物の投与を含む。
【００２４】
本明細書において使用される用語「治療する」、「治療している」及び「治療」は、対象の状態を改善又は安定化する様式での状態の症状、臨床徴候、及び基礎となる病理の逆行、軽減、又は阻止をいう。用語「治療する」及び「治療」はまた、疾患又は疾患に関連した症状の撲滅又は改善もいう。ある実施態様において、かかる用語は、かかる疾患の患者への化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の投与から生じる疾患の伝播又は増悪の最小化をいう。
【００２５】
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る塩」とは、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、医薬として許容し得る無毒の酸又は塩基から調製された塩をいう。好適な医薬として許容し得る塩基付加塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ビスマス、アンモニウム、リジン、トロメタミン、及びメグルミンを含むが、これらに限定されるものではない。好適な無毒の酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸を含むが、これらに限定されるものではない。塩類の他の例は、当該技術分野において周知であり、例えば、「レミントン薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)」、第22版、Pharmaceutical Press社(2012)を参照されたい。
【００２６】
本明細書において使用される用語「水和物」は、非共有分子間力により結合された、化学量論的又は非-化学量論的な量の水を更に含有する、化合物A又は化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩などの、本明細書に開示された化合物を意味する。
【００２７】
本明細書において使用される用語「溶媒和物」は、非共有分子間力により結合された、化学量論的又は非-化学量論的な量の水以外の溶媒を更に含む、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩などの、本明細書に開示された化合物を意味する。
【００２８】
本明細書において使用される用語「PDE4モジュレーター」は、他に特に指定しない限り、小分子薬剤、例えばペプチド、タンパク質、核酸、オリゴ糖又は他の高分子ではない小有機分子を包含している。ある実施態様において、本化合物は、TNF-α産生を阻害する。化合物は、LPS誘導したIL1β及びIL12に対する阻害作用を有することもできる。一部の実施態様において、本化合物は、強力なPDE4阻害剤である。理論に結びつけられるものではないが、ある実施態様において、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物などの本明細書に開示されたPDE4阻害剤は、単球が駆動したサイトカインストームを下方調節する。従って、任意のウイルス-誘導した単球及びマクロファージサイトカインストームは、PDE4阻害剤により改善され得る。
【００２９】
本明細書において使用される用語「プロドラッグ」は、他に特に指定しない限り、生物学的条件(インビトロ又はインビボ)下で加水分解、酸化、又はそれ以外に反応し、本化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生加水分解可能な部分、例えば生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバミン酸塩又はエステル、生加水分解可能なカルボン酸塩又はエステル、生加水分解可能なウレイド、及び生加水分解可能なリン酸塩又はエステルアナログなどを含む化合物を含むが、これらに限定されるものではない。他のプロドラッグの例は、-NO、-NO2、-ONO、又は-ONO2部分を含む化合物である。プロドラッグは典型的には、「バーガーの医化学及び創薬(Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery)」、172-178, 949-982(Manfred E. Wolff編集, 第5版 1995)、及び「プロドラッグのデザイン(Design of Prodrugs)」(H. Bundgaard編集、Elselvier, ニューヨーク 1985)に記載されたもののような、周知の方法を使用し、調製することができる。
【００３０】
本明細書において使用される用語「生加水分解可能なカルバミン酸塩又はエステル」、「生加水分解可能なカルボン酸塩又はエステル」、「生加水分解可能なウレイド」及び「生加水分解可能なリン酸塩又はエステル」は、他に特に指定しない限り、それぞれ、以下のいずれかの化合物のカルバミン酸塩又はエステル、カルボン酸塩又はエステル、ウレイド、及びリン酸塩又はエステルを意味する：1)化合物の生物学的活性を妨害しないが、例えば取り込み、作用期間、若しくは作用開始などの、有利なインビボ特性をその化合物に与えることができる；又は、2)生物学的に不活性であるが、インビボにおいて生物学的活性化合物へ転換される。生加水分解可能なカルバミン酸塩又はエステルの例は、低級アルキルアミン、置換されたエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書において使用される用語「立体異性体」は、他に特に指定しない限り、全ての鏡像異性的/立体異性的に純粋な及び鏡像異性的/立体異性的に豊富な本明細書に提供された化合物を包含している。
【００３２】
本明細書において使用される用語「立体異性的に純粋」又は「鏡像異性的に純粋」は、他に特に指定しない限り、化合物が、ひとつの立体異性体を含むこと、及びその対抗する立体異性体又は鏡像異性体を実質的に含まないことを意味する。例えば化合物が、80％、90％、若しくは95％以上の1種の立体異性体及び20％、10％、若しくは5％以下の対抗する立体異性体を含む場合に、化合物は、立体異性的又は鏡像異性的に純粋である。場合によっては、本明細書に提供される化合物は、化合物が特定のキラル中心に関して約80％ee(鏡像異性体過剰率)以上の場合、好ましくは90％eeと等しいか又はそれよりも大きい場合、及びより好ましくは特定のキラル中心に関して95％eeである場合に、キラル中心に関して光学的に活性又は立体異性的/鏡像異性的に純粋(すなわち実質的にR-型又は実質的にS-型)であると考えられる。
【００３３】
本明細書において使用される用語「立体異性的に豊富」又は「鏡像異性的に豊富」は、他に特に指定しない限り、ラセミ混合物に加え、本明細書に提供された化合物の立体異性体の他の混合物(例えば、R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35及び70/30)を包含している。
【００３４】
本明細書において使用される用語、化合物の「治療的有効量」は、他に特に指定しない限り、疾患又は状態の治療において治療的恩恵を提供するのに十分な量、或いは疾患又は状態に関連した1種以上の症状を遅延又は最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、疾患又は状態の治療において治療的恩恵を提供する、単独の又は他の療法と併用した、治療薬の量を意味する。用語「治療的有効量」は、全般的療法を改善する量、疾患又は状態の症状又は原因を軽減若しくは回避する量、或いは別の治療薬の治療的効能を増強する量を包含し得る。
【００３５】
本明細書において使用される用語、化合物の「予防的有効量」は、他に特に指定しない限り、疾患又は状態、或いは疾患又は状態に関連した1種以上の症状を予防するのに十分な量、或いはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、疾患の予防において予防的恩恵を提供するような、単独の又は他の治療薬と併用した、治療薬の量を意味する。用語「予防的有効量」は、全般的予防を向上又は別の予防薬の予防効能を増強する量を包含し得る。
【００３６】
(5.2 PDE4モジュレーター)
本明細書に提供された化合物は、ラセミ体のPDE4モジュレーター、立体異性的に純粋なPDE4モジュレーター、及び立体異性的に豊富なPDE4モジュレーター、並びに選択的サイトカイン阻害活性を有する立体異性的に且つ鏡像異性的に純粋な化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、及びプロドラッグを含む。ある実施態様において、化合物は、公知のCelgene社(NJ)のPDE4モジュレーターである。
【００３７】
PDE4モジュレーターの例は、米国特許第5,605,914号及び第5,463,063号に開示されている環状イミド；米国特許第5,728,844号、第5,728,845号、第5,968,945号、第6,180,644号、及び第6,518,281号のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリル；米国特許第5,801,195号、第5,736,570号、第6,046,221号、及び第6,284,780号のアリールアミド(例えば実施態様は、N-ベンゾイル-3-アミノ-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-プロパンアミドである）；米国特許第5,703,098号に開示されているイミド/アミドエーテル及びアルコール(例えば、3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール)；米国特許第5,658,940号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド(例えば、3-(3',4',5'6'-ペトラヒドロフタルイミド)-3-(3",4"-ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチル)；米国特許第6,214,857号及びWO 99/06041に開示されているイミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸；米国特許第6,011,050号及び第6,020,358号に開示されている置換フェネチルスルホン；米国特許第7,173,058号に開示されているフルオロアルコキシ-置換1,3-ジヒドロ-イソインドリル化合物；米国特許第6,429,221号に開示されている置換イミド(例えば、2-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン)；米国特許第6,326,388号に開示されている置換1,3,4-オキサジアゾール(例えば、2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン)；米国特許第5,929,117号、第6,130,226号、第6,262,101号、及び第6,479,554号に開示されている置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体(例えば、3,3-ビス-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル)；WO 01/34606及び米国特許第6,667,316号に開示されている、2位でα-(3,4-二置換フェニル)アルキル基により置換され、且つ4及び/又は5位で窒素含有基により置換された、イソインドリン-1-オン及びイソインドリン-1,3-ジオン、例えば、シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、シクロプロピル-N-{2-[1(S)-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、及びシクロプロピル-N-{2-[1(R)-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；並びに、WO 01/45702及び米国特許第6,699,899号に開示されている、イミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸(例えば、プロパン酸(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロパノイルアミノ))を含むが、これらに限定されない。その他のPDE4モジュレーターは、その内容全体が引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第7,312,241号に開示されているジフェニルエチレン化合物を含む。その他のPDE4モジュレーターは、2006年2月2日公開の米国特許公開第2006/0025457A1号及び米国特許第7,244,759号に開示されているイソインドリン化合物を含む。その他の特定のPDE4モジュレーターは、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、及びその立体異性体を含む。(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、WO 03/080049に開示されている。本明細書で特定されたこれら特許及び特許出願のそれぞれの全体は、引用により本明細書中に組み込まれている。
【００３８】
追加のPDE4モジュレーターは、その典型的な実施態様に3-(1,3-ジオキソベンゾ-[f]イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド及び3-(1,3-ジオキソ-4-アザイソインドール-2-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-プロピオンアミドを含む、合成された化合物の族に属する。
【００３９】
その他のPDE4モジュレーターは、それぞれが引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第5,698,579号、第5,877,200号、第6,075,041号、及び第6,200,987号と、WO 95/01348に開示されている、非ポリペプチド環状アミドのクラスに属する。代表的な環状アミドは、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、又はプロドラッグを含む：
【化３】
2016540041.tif 000005
(式中、nは、1、2又は3の値を有し；
R5は、置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルキル、又はハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレンであり；
R7は、(i)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル；(ii)置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されたベンジル；(iii)ナフチル；又は、(iv)ベンジルオキシであり；
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、又は下記式の通りであり、
【化４】
2016540041.tif 000006
R8は、水素、又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり；並びに
R9は、水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、-COR10、又は-SO2R10であり、
R10は水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、又はフェニルである。）。
【００４０】
一部の実施態様において、PDE4モジュレーターは、下記から選択される化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸；
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド；
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸；
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド；
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-イル)プロピオン酸；
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-イル)プロピオンアミド；
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-2-イル)プロピオン酸；
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピオンアミド；
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-2-イル)プロピオンアミド；
3-(3,4-ジエトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオン酸；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル；及び、
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル。
【００４１】
その他の代表的な環状アミドは、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、又はプロドラッグを含む：
【化５】
2016540041.tif 000007
(式中、Zは下記式の通りであり；
【化６】
2016540041.tif 000008
上式で、R1は、置換されていない、或いはフェニルで置換された、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバミル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、若しくはハロにより置換されたフェニルで置換された、(i)3,4-ピリジン、(ii)ピロリジン、(iii)イミジゾール(imidizole)、(iv)ナフタレン、(v)チオフェン、又は(vi)炭素原子が2〜6個の直鎖状若しくは分枝状アルカンの2価の残基であり、前記残基の2価の結合は、ビシナル環炭素原子上にあるものであり；
R2は、-CO-又は-SO2-であり；
R3は、(i)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された1〜3個の置換基で置換されたフェニル；(ii)ピリジル；(iii)ピロリル；(iv)イミダゾリル；(iv)ナフチル；(vi)チエニル；(vii)キノリル；(viii)フリル；又は(ix)インドリルであり；
R4は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、イソロイシル、リシル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、トレオニル、チロニル、チロシル、バリル、ベンズイミドール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、又はフェニルカルバモイルであり；且つ
nは、1、2又は3の値を有する。）。
【００４２】
その他の代表的な環状アミドは、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、又はプロドラッグを含む：
【化７】
2016540041.tif 000009
(式中、R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレン；或いは(ii)ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの2価の残基であり、この2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるものであり；
R6は、-CO-、-CH2-、又は-SO2-であり；
R7は、(i)R6が-SO2-である場合に水素；(ii)炭素原子1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状アルキル；(iii)ピリジル；(iv)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル；(v)炭素原子が1〜10個のアルキル；(vi)置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されたベンジル；(vii)ナフチル；(viii)ベンジルオキシ；又は(ix)イミダゾール-4-イルメチルであり；
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、又は下記式の通りであり
【化８】
2016540041.tif 000010
nは、0、1、2又は3の値を有し；
R8’は、水素、又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり；並びに
R9'は、水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここでR10は水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、又はフェニルである。）。
【００４３】
その他の代表的なイミドは、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグを含む：
【化９】
2016540041.tif 000011
(式中、R7は、(i)炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状アルキル；(ii)ピリジル；(iii)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル；(iv)置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されたベンジル；(v)ナフチル；(vi)ベンジルオキシ；又は(vii)イミダゾール-4-イルメチルであり；
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、-O-CH2-ピリジル、-O-ベンジル、又は下記式の通りであり
【化１０】
2016540041.tif 000012
nは、0、1、2又は3の値を有し；
R8’は、水素、又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり；
R9’は、水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、-CH2-ピリジル、ベンジル、-COR10、又は-SO2R10であり；並びに
R10は水素、炭素原子が1〜4個のアルキル、又はフェニルである。）。
【００４４】
その他のPDE4モジュレーターは、そのそれぞれが引用により本明細書中に組み込まれているWO 99/06041及び米国特許第6,214,857号に開示されている、イミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸を含む。そのような化合物の例は、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグを含むが、これらに限定されない：
【化１１】
2016540041.tif 000013
(式中、R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、水素、低級アルキルであるか；或いはR1及びR2は、それぞれが結合している図示の炭素原子と一緒になって、置換されていないo-フェニレン、o-ナフチレン、又はシクロヘキセン-1,2-ジイル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレン、o-ナフチレン、又はシクロヘキセン-1,2-ジイルであり；
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が1〜10個のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子が3〜6個のシクロアルコキシ、C4-C6-シクロアルキリデンメチル、C3-C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択された1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり；
R4は、水素、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
R4’は、水素、又は炭素原子が1〜6個のアルキルであり；
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、又は-NHCO-であり；並びに
nは、0、1、又は2の値を有する。）。
【００４５】
一部の実施態様において、PDE4モジュレーターは、下記の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-メトキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド；
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド；
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-メチル-フタルイミド)プロピオンアミド；
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)プロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-{3-(2-プロポキシ)-4-メトキシフェニル}-3-フタルイミドプロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,6-ジフルオロフタルイミド)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
3-(4-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
3-(3-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
3-(3-アセトアミドフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；又は
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド。
【００４６】
その他のPDE4モジュレーターは、オキソイソインジン基によりフェニル基上で置換された置換フェネチルスルホンを含む。そのような化合物の例は、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグを含む、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第6,020,358号に開示されたものを含むが、これらに限定されない：
【化１２】
2016540041.tif 000014
(式中、＊で示される炭素原子はキラル中心を構成し；
Yは、C=O、CH2、SO2、又はCH2C=Oであり；R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、他のものとは独立に、水素、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は-NR8R9であるか；或いは、隣接する炭素原子上のR1、R2、R3及びR4のいずれか2つは、示されたフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり；
R5及びR6のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、シアノ、又は炭素原子が18個までのシクロアルコキシであり；
R7は、ヒドロキシ、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジル、又はNR8’R9’であり；
R8及びR9のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、又はベンジルであるか；或いはR8及びR9の一方が水素であり、他方が-COR10又は-SO2R10であるか；或いはR8及びR9が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここでX1は、-O-、-S-又は-NH-であり；且つ
R8’及びR9’のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、又はベンジルであるか；或いはR8’及びR9’の一方が水素であり、他方が-COR10’又は-SO2R10’であるか；或いはR8’及びR9’が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は-CH2CH2X2CH2CH2-であり、ここでX2は-O-、-S-、又は-NH-である。）。
【００４７】
便宜上、上記化合物をフェネチルスルホンとしたが、R7がNR8’R9’である場合にスルホンアミドも含まれることが理解されよう。
【００４８】
一部の実施態様において、本化合物は、YがC=O又はCH2のものである。
【００４９】
別の実施態様において、本化合物は、R1、R2、R3及びR4のそれぞれが他のものとは独立に、水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は-NR8R9であるものであり、式中、R8及びR9のそれぞれは、他方とは独立に水素又はメチルであるか、或いはR8及びR9の一方が水素であり、他方は-COCH3である。
【００５０】
他の実施態様において、本化合物は、R1、R2、R3及びR4のひとつが-NH2であり、R1、R2、R3及びR4の残りが水素であるものである。
【００５１】
他の実施態様において、本化合物は、R1、R2、R3及びR4のひとつが-NHCOCH3であり、R1、R2、R3及びR4の残りが水素であるものである。
【００５２】
他の実施態様において、本化合物は、R1、R2、R3及びR4のひとつが-N(CH3)2であり、R1、R2、R3及びR4の残りが水素であるものである。
【００５３】
他の実施態様において、本化合物は、R1、R2、R3及びR4のひとつがメチルであり、R1、R2、R3及びR4の残りが水素であるものである。
【００５４】
他の実施態様において、本化合物は、R1、R2、R3及びR4のひとつがフルオロであり、R1、R2、R3及びR4の残りが水素であるものである。
【００５５】
他の実施態様において、本化合物は、R5及びR6のそれぞれが他方とは独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、又はシクロヘキソキシであるものである。
【００５６】
他の実施態様において、本化合物は、R5がメトキシであり、R6がモノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ、及びベンゾシクロアルコキシであるものである。
【００５７】
他の実施態様において、本化合物は、R5がメトキシであり、R6がエトキシであるものである。
【００５８】
他の実施態様において、本化合物は、R7がヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はNR8’R9’であり、R8’及びR9’のそれぞれが他方とは独立に、水素又はメチルであるものである。
【００５９】
他の実施態様において、本化合物は、R7がメチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はNR8’R9’であり、R8’及びR9’のそれぞれが他方とは独立に水素又はメチルであるものである。
【００６０】
他の実施態様において、本化合物は、R7がメチルであるものである。
【００６１】
他の実施態様において、本化合物は、R7がNR8’R9’であり、R8’及びR9’のそれぞれが他方とは独立に水素又はメチルであるものである。
【００６２】
他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第7,173,058号に開示された、フルオロアルコキシ置換1,3-ジヒドロ-イソインドリル化合物を含む。代表的な化合物は、下記式のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化１３】
2016540041.tif 000015
(式中、Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、又はSO2であり；
Zは、-H、-C(O)R3、-(C0-1-アルキル)-SO2-(C1-4-アルキル)、-C1-8-アルキル、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-アルキル)又は-CNであり；
R1及びR2は、それぞれ独立に、-CHF2、-C1-8-アルキル、-C3-18-シクロアルキル又は-(C1-10-アルキル)(C3-18-シクロアルキル)であり、R1及びR2の少なくとも一方がCHF2であり；
R3は、-NR4R5、-アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、又は置換ベンジルであり；
R4及びR5は、それぞれ独立に-H、-C1-8-アルキル、-OH、又は-OC(O)R6であり；
R6は、-C1-8-アルキル、-アミノ(C1-8-アルキル)、-フェニル、-ベンジル、又は-アリールであり；
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立に、-H、-ハロゲン、-ニトロ、-NH2、-CF3、-C1-6-アルキル、-(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-アルキル)-OR8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、又は(C0-4-アルキル)-トリアゾリルであるか、或いはX1、X2、X3及びX4の2つを一緒に連結させて、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができ(例えば、X1及びX2、X2及びX3、X3及びX4、X1及びX3、X2及びX4、又はX1及びX4は、芳香族であってもよい3、4、5、6、又は7員環を形成することができ、それによってイソインドリル環と共に二環系を形成することができる。）；並びに
R7及びR8は、それぞれ独立に、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C1-6-アルキル)-N(R7R8)、(C1-6-アルキル)-OR8、フェニル、ベンジル、又はアリールである。）。
【００６３】
他のPDE4モジュレーターは、その全てが引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第6,962,940号；国際公開公報WO 2003/080048及びWO 2003/080049；G.Muller他の米国特許第7,312,241号；並びに、2004年8月26日に公開された米国特許公開第2004/0167199A1号に開示されている、鏡像異性的に純粋な化合物が含まれる。ある実施態様において、本化合物は、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの鏡像異性体、及び3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの鏡像異性体である。
【００６４】
ある実施態様において、本明細書に提供されたPDE4モジュレーターは、Celgene社(Warren, NJ)から入手可能な3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミド、及びシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドである。3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドは、下記の化学構造を有する：
【化１４】
2016540041.tif 000016
。
【００６５】
他のPDE4モジュレーターは、そのそれぞれが引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第5,728,844号、第5,728,845号、第5,968,945号、第6,180,644号、及び第6,518,281号と、WO 97/08143及びWO 97/23457のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリルが含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化１５】
2016540041.tif 000017
(式中、R1及びR2の一方は、R3-X-であり、他方は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はR3-X-であり；
R3は、炭素原子が18個までのモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、又はベンゾシクロアルキルであり；
Xは、炭素-炭素結合、-CH2-、又は-O-であり；
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いは低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、若しくは低級アルコキシで置換された、又は置換されていない、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、又はカルバモイルからそれぞれ独立に選択された1〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン；(ii)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンのビシナル2価残基であって、この2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの；(iii)置換されていない炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル又はシクロアルケニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜3個の置換基で置換された炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル又はシクロアルケニル；(iv)低級アルキルによる二置換ビニレン；又は(v)置換されていないエチレン、或いは低級アルキルで一置換の又は二置換のエチレンであり；
R6は、-CO-、-CH2-、又は-CH2CO-であり；
Yは、-COZ、-C≡N、-OR8、低級アルキル、又はアリールであり；
Zは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、又は-OR9であり；
R8は、水素又は低級アルキルであり；
R9は、低級アルキル又はベンジルであり；並びに
nは、0、1、2、又は3の値を有する。)。
【００６６】
一実施態様において、R1及びR2の一方がR3-X-であり、他方は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はR3-X-であり；
R3は、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子が10個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環式アルキルであり；
Xは、-CH2-、又は-O-であり；
R5は、(i)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンのビシナル2価残基であって、この2価残基の2つの結合がビシナル環炭素原子上にあるもの；
(ii)置換されていない炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜3個の置換基で置換された炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル；
(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロで置換された、二置換ビニレン；
(iv)置換されていないエチレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、及びハロからそれぞれ独立に選択された1〜2個の置換基で置換されたエチレンであり；
R6は、-CO-、-CH2-、又は-CH2CO-であり；
Yは、-COX、-C≡N、-OR8、炭素原子が1〜5個のアルキル、又はアリールであり；
Xは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、又は炭素原子が1〜5個のアルキルであり；
R8は、水素又は低級アルキルであり；
R9は、アルキル又はベンジルであり；並びに
nは、0、1、2、又は3の値を有する。)。
【００６７】
別の実施態様において、R1及びR2の一方が、R3-X-であり、他方は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、HF2CO、F3CO、又はR3-X-であり；
R3は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、炭素原子が18個までのベンゾシクロアルキル、テトラヒドロピラン、又はテトラヒドロフランであり；
Xは、炭素-炭素結合、-CH2-、-O-、又は-N=であり；
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いは低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、若しくは低級アルコキシで置換された、又は置換されていない、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、又はカルバモイルからそれぞれ独立に選択された1〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン；(ii)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンのビシナル2価残基であって、この2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの；(iii)置換されていない炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル又はシクロアルケニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル又はシクロアルケニル；(iv)低級アルキルによる二置換のビニレン；又は(v)置換されていないエチレン、或いは低級アルキルで一置換の又は二置換のエチレンであり；
R6は、-CO-、-CH2-、又は-CH2CO-であり；
Yは、-COX、-C≡N、-OR8、炭素原子が1〜5個のアルキル、又はアリールであり；
Xは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、又は炭素原子が1〜5個のアルキルであり；
R8は、水素又は低級アルキルであり；
R9は、アルキル又はベンジルであり；並びに
nは、0、1、2、又は3の値を有する。)。
【００６８】
他の代表的化合物は、下記式のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化１６】
2016540041.tif 000018
(式中、Yは、-C≡N又はCO(CH2)mCH3であり；
mは、0、1、2、又は3であり；
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、及びハロからそれぞれ独立に選択された1〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン；(ii)ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの2価の残基であって、この2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの；(iii)置換されていない炭素原子が4〜10個の2価のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニル、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が4〜10個の2価のシクロアルキル；(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロで置換された、二置換ビニレン；又は、(v)置換されていないエチレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、及びハロからそれぞれ独立に選択された、1〜2個の置換基で置換されたエチレンであり；
R6は、-CO-、-CH2-、-CH2CO-、又は-SO2-であり；
R7は、(i)炭素原子が1〜12個の直鎖状又は分枝状アルキル；(ii)炭素原子が1〜12個の環状又は二環式アルキル；(iii)ピリジル；(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個の直鎖状、分枝状、環状、又は二環式アルキル、炭素原子が1〜10個の直鎖状、分枝状、環状、又は二環式アルコキシ、CH2RであってRが炭素原子が1〜10個の環状又は二環式アルキルであるもの、及びハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル；(v)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された、1〜3個の置換基で置換されたベンジル；(vi)ナフチル；又は(vii)ベンジルオキシであり；並びに、
nは、0、1、2、又は3の値を有する。)。
【００６９】
別の実施態様において、PDE4モジュレーターは、下記式のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化１７】
2016540041.tif 000019
(式中、R5は、(i)ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの2価残基であって、この2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの；(ii)置換されていない炭素原子が4〜10個の2価のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニル、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が4〜10個の2価のシクロアルキル；(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロで置換された、二置換ビニレン；又は、(iv)置換されていないエチレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された、1〜2個の置換基で置換されたエチレンであり；
R6は、-CO-、-CH2-、-CH2CO-、又は-SO2-であり；
R7は、(i)炭素原子が4〜12個の環状又は二環式アルキル；(ii)ピリジル；(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個の直鎖状、分枝状、環状、又は二環式アルキル、炭素原子が1〜10個の直鎖状、分枝状、環状、又は二環式アルコキシ、CH2RであってRが炭素原子が1〜10個の環状又は二環式アルキルであるもの、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル；(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された、1〜3個の置換基で置換されたベンジル；(v)ナフチル；又は(vi)ベンジルオキシであり；並びに
Yは、COX、-C≡N、OR8、炭素原子が1〜5個のアルキル、又はアリールであり；
Xは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、又は炭素原子が1〜5個のアルキルであり；
R8は、水素又は低級アルキルであり；
R9は、アルキル又はベンジルであり；並びに
nは、0、1、2、又は3の値を有する。)。
【００７０】
他のPDE4モジュレーターは、そのそれぞれが引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第5,801,195号、第5,736,570号、第6,046,221号、及び第6,284,780号の、アリールアミド(例えば、ある実施態様ではN-ベンゾイル-3-アミノ-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-プロパンアミドである)を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化１８】
2016540041.tif 000020
(式中、Arは、(i)炭素原子が1〜12個の、直鎖状、分枝状、又は環状の非置換アルキル；(ii)炭素原子が1〜12個の、直鎖状、分枝状、又は環状の置換アルキル；(iii)フェニル；(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル；(v)複素環；又は、(vi)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換された複素環であり；
Rは、-H、炭素原子が1〜10個のアルキル、CH2OH、CH2CH2OH、又はCH2COZであって、Zは、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ベンジルオキシ、又はNHR1であって、R1は、H又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり；並びに
Yは、i)置換されていないフェニル又は複素環、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロから、他とは独立にそれぞれ選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル又は複素環；又はii)ナフチルである。）。
【００７１】
本化合物の他の例は、下記式のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化１９】
2016540041.tif 000021
(式中、Arは、各置換基が、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から、他とは独立に選択された、3,4-二置換フェニルであり；
Zは、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、又は炭素原子が1〜10個のアルキルアミノであり；並びに
Yは、(i)置換されていないフェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から、互いに独立にそれぞれ選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、又は(ii)ナフチルである。）。
【００７２】
他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第5,703,098号に開示されている、イミド／アミドエーテル及びアルコール(例えば、3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール)を含むが、これらに限定されない。その例は、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化２０】
2016540041.tif 000022
(式中、R1は、(i)炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状の非置換アルキル；(ii)炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状の置換アルキル；(iii)フェニル；又は、(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が3〜10個のシクロアルキル、炭素原子が5〜12個のビシクロアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が3〜10個のシクロアルコキシ、炭素原子が5〜12個のビシクロアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニルであり；
R2は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、又はアルコキシメチルであり；
R3は、(i)エチレン、(ii)ビニレン、(iii)炭素原子が3〜10個の分枝状アルキレン、(iv)炭素原子が3〜10個の分枝状アルケニレン、(v)置換されていない炭素原子が4〜9個のシクロアルキレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜6個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が4〜9個のシクロアルキレン、(vi)置換されていない炭素原子が4〜9個のシクロアルケニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜6個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が4〜9個のシクロアルケニレン、(vii)置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜6個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換されたo-フェニレン、(viii)ナフチル、又は(ix)ピリジルであり；
R4は、-CX-、-CH2-又は-CH2CX-であり；
Xは、O又はSであり；並びに
nは、0、1、2、又は3である。）。
【００７３】
他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第5,658,940号に開示されている、スクシンイミド及びマレイミド(例えば、3-(3',4',5',6'-ペトラヒドロフタルイムド)-3-(3",4"-ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチル)を含むが、これらに限定されない。その例は、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化２１】
2016540041.tif 000023
(式中、R1は、-CH2-、-CH2CO-、又は-CO-であり；
R2及びR3は一緒になって、(i)置換されていないエチレン、或いは炭素原子が1〜10個のアルキル又はフェニルで置換されたエチレン、(ii)炭素原子が1〜10個のアルキル及びフェニルからなる群から、それぞれ他方とは独立に選択された2個の置換基で置換されたビニレン、又は(iii)置換されていない炭素原子が5〜10個の2価のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたか若しくは置換されていないカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ノルボルニル、フェニル、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換された炭素原子が5〜10個の2価のシクロアルキルであり；
R4は、(i)炭素原子が4〜8個の直鎖状又は分枝状の非置換アルキル；(ii)置換されていない炭素原子が5〜10個のシクロアルキル又はビシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個の分枝状、直鎖状、又は環状アルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニル、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が5〜10個のシクロアルキル又はビシクロアルキル；(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が3〜10個のシクロアルキル又はビシクロアルキル、炭素原子が3〜10個のシクロアルコキシ又はビシクロアルコキシ、フェニル、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル；(iv)置換されていないピリジン又はピロリジン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニル、及びハロからなる群からそれぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたピリジン又はピロリジンであり；
R5は、-COX、-CN、-CH2COX、炭素原子が1〜5個のアルキル、アリール、-CH2OR、-CH2アリール、又は-CH2OHであり、
Xは、NH2、OH、NHR、又はOR6であり、
Rは低級アルキルであり；並びに
R6は、アルキル又はベンジルである。）。
【００７４】
他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第6,429,221号に開示されている置換イミド(例えば、2-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン)を含むが、これらに限定されない。その例は、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化２２】
2016540041.tif 000024
(式中、R1は、(i)炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状アルキル；(ii)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個の直鎖状又は分枝状アルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル；(iii)ベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたベンジル；又は(iv)-Y-Ph、ここでYが、炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状アルキルであり、Phが、フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニルであり；
R2は、-H、炭素原子が1〜10個の分枝状又は非分枝状アルキル、フェニル、ピリジル、複素環、-CH2-アリール、又は-CH2-複素環であり；
R3は、i)エチレン；ii)ビニレン；iii)炭素原子が3〜10個の分枝状アルキレン；iv)炭素原子が3〜10個の分枝状アルケニレン；v)置換されていない炭素原子が4〜9個のシクロアルキレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、及びハロから、それぞれ独立に選択された1〜2個の置換基で置換された炭素原子が4〜9個のシクロアルキレン；vi)置換されていない炭素原子が4〜9個のシクロアルケニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ独立に選択された1〜2個の置換基で置換された炭素原子が4〜9個のシクロアルケニレン；又はvii)置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、及びハロから、それぞれ独立に選択された1〜2個の置換基で置換されたo-フェニレンであり；
R4は、-CX、又は-CH2-であり；並びに
Xは、O又はSである。)。
【００７５】
他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第6,326,388号に開示された置換1,3,4-オキサジアゾール(例えば、2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン)を含むが、これらに限定されない。その例は、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化２３】
2016540041.tif 000025
(式中、＊で示される炭素原子はキラル中心を構成し；
Yは、C=O、CH2、SO2又はCH2C=Oであり；
Xは、水素、又は炭素原子が1〜4個のアルキルであり；
R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、他のものとは独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9、又は-NR8R9であるか、或いは
隣接する炭素原子上のR1、R2、R3及びR4のいずれか2つは、示されるベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、又は2-ヒドロキシベンゾイミダゾールであり；
R5及びR6のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜6個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのビシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのトリシクロアルコキシ、又は炭素原子が18個までのシクロアルキルアルコキシであり；
R8及びR9のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子が1〜8個の直鎖状又は分枝状アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであるか；或いはR8及びR9の一方が水素であり、他方が-COR10又は-SO2R10であるか；或いはR8及びR9が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、-CH=NCH=CH-、又は-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここでX1は、-O-、-S-、又は-NH-であり；
R10は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、シクロアルキル、炭素原子が6個までのシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、NR11R12、CH2R14R15、又はNR11R12であり、
R14及びR15は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はプロピルであり；並びに
R11及びR12は、互いに独立に、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、又はベンジルである。）。
【００７６】
ある実施態様において、本化合物は、下記式のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグを含む：
【化２４】
2016540041.tif 000026
(式中、＊で示される炭素原子はキラル中心を構成し；
Yは、C=O、CH2、SO2又はCH2C=Oであり；
Xは、水素、又は炭素原子が1〜4個のアルキルであり；
(i)R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、他のものとは独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9、又は-NR8R9であるか；或いは
(ii)隣接する炭素原子上のR1、R2、R3及びR4のいずれか2つは、これらが結合される示されたベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、又は2-ヒドロキシベンゾイミダゾールであり；
R5及びR6のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜6個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのビシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのトリシクロアルコキシ、又は炭素原子が18個までのシクロアルキルアルコキシであり；
(i)R8及びR9のそれぞれは、他方とは独立に、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり；又は
(ii)R8及びR9の一方が水素であり、他方が-COR10又は-SO2R10であり、ここでR10は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、シクロアルキル、炭素原子が6個までのシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、又はNR11R12、又はCH2NR14R15であり、R11及びR12は、互いに独立に、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、並びにR14及びR15は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はプロピルであるか；或いは
(iii)R8及びR9は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、-CH=NCH=CH-、又は-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここでX1は、-O-、-S-、又は-NH-である。）。
【００７７】
他のPDE4モジュレーターは、各々引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第5,929,117号、第6,130,226号、第6,262,101号、及び第6,479,554号に開示されている、置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体(例えば、3,3-ビス-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル)を含むが、これらに限定されない。その例は、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化２５】
2016540041.tif 000027
(式中、(a)Xは、-O-又は-(CnH2n)-であり、但しnは、0、1、2、又は3の値を有し、並びにR1は、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子が10個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環式アルキルであるか；或いは
(b)Xは、-CH=であり、並びにR1は、炭素原子が10個までのアルキリデン、炭素原子が10個までのモノシクロアルキリデン、又は炭素原子が10個までのビシクロアルキリデンであり；
R2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり；
R3は、(i)置換されていないフェニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜5個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が10個までのアルキル、炭素原子が10個までのシクロアルキル、炭素原子が10個までのアルコキシ、炭素原子が10個までのシクロアルコキシ、炭素原子が10個までのアルキリデンメチル、炭素原子が10個までのシクロアルキリデンメチル、フェニル、及びメチレンジオキシからそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル；(ii)ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェン；(iii)置換されていない炭素原子数が4〜10個のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子数が4〜10個のシクロアルキルであり；
R4及びR5のそれぞれは、個々に見て水素であるか；或いはR4及びR5は、一緒になって炭素-炭素結合であり；
Yは、-COZ、-C≡N、又は炭素原子が1〜5個の低級アルキルであり；
Zは、-OH、-NR6R6、-R7、又は-OR7であり；R6は、水素又は低級アルキルであり；並びに、R7は、アルキル又はベンジルである。）。
【００７８】
一部の実施態様において、PDE4モジュレーターは、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグを含む：
【化２６】
2016540041.tif 000028
(式中、(a)Xは、-O-又は-(CnH2n)-であり、ここでnは、0、1、2、又は3の値を有し、並びにR1は、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子が10個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環式アルキルであるか；或いは
(b)Xは、-CH=であり、並びにR1は、炭素原子が10個までのアルキリデン、炭素原子が10個までのモノシクロアルキリデン、又は炭素原子が10個までのビシクロアルキリデンであり；
R2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり；
R3は、置換されていないピロリジン、イミダゾール、又はチオフェン、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換されたピロリジン、イミダゾール、又はチオフェンであり；
R4及びR5のそれぞれは、個々に見て水素であるか；或いはR4及びR5は、一緒になって炭素-炭素結合であり；
Yは、-COZ、-C≡N、又は炭素原子が1〜5個の低級アルキルであり；
Zは、-OH、-NR6R6、-R7、又は-OR7であり；R6は、水素又は低級アルキルであり；並びに、R7は、アルキル又はベンジルである。）。
【００７９】
一部の実施態様において、本明細書に提供されているのは、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化２７】
2016540041.tif 000029
(式中、(a)Xは、-O-又は-(CnH2n)-であり、但しnは、0、1、2、又は3の値を有し、並びにR1は、炭素原子が10個までのアルキル、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子が10個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環式アルキルであるか；或いは
(b)Xは、-CH=であり、並びにR1は、炭素原子が10個までのアルキリデン、又は炭素原子が10個までのモノシクロアルキリデンであり；
R2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロであり；並びに
R3は、(i)置換されていないフェニル又はナフチル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、又は炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜5個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜10個のアルコキシ及びシクロアルコキシから、それぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル又はナフチルであるか；或いは(ii)置換されていない炭素原子が4〜10個のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が4〜10個のシクロアルキルである。）。
【００８０】
一実施態様において、本化合物は、下記式のものである：
【化２８】
2016540041.tif 000030
。
【００８１】
他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に組み込まれているWO 01/34606及び米国特許第6,667,316号に開示されている、2位でα-(3,4-二置換フェニル)アルキル基により置換され、且つ4位及び/又は5位で窒素含有基により置換された、イソインドリン-1-オン及びイソインドリン-1,3-ジオンを含むが、これらに限定されない。その例は、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化２９】
2016540041.tif 000031
(式中、X及びX’の一方は、=C=O又は=SO2であり、且つX及びX’の他方は、=C=O、=CH2、=SO2又は=CH2C=Oであり；
nは、1、2、又は3であり；
R1及びR2は、それぞれ独立に、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、シアノ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C18)シクロアルコキシ、又は(C3-C18)シクロアルキル-メトキシであり；
R3は、SO2-Y、COZ、CN又は(C1-C6)ヒドロキシアルキルであり、ここで
Yは、(C1-C6)アルキル、ベンジル、又はフェニルであり；
Zは、-NR6R7、(C1-C6)アルキル、ベンジル、又はフェニルであり；
R6は、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C18)シクロアルキル、(C2-C5)アルカノイル、ベンジル、又はフェニルであり、このそれぞれは、任意に、ハロ、アミノ、又は(C1-C4)アルキル-アミノで置換することができるものであり；
R7は、H又は(C1-C4)アルキルであり；
R4及びR5は一緒になって、-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-、又は-N=CH-R8-を提供し；
ここでR8は、CH2、O、NH、CH=CH、CH=N、又はN=CHであるか；或いは
R4及びR5の一方がHであり、R4及びR5の他方がイミダゾイル、ピロリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、又は式(A)の構造であり、
【化３０】
2016540041.tif 000032
上式で、zは、0又は1であり；
R9は、H；ハロ、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ、又は(C1-C4)ジアルキルアミノで任意に置換された(C1-C4)アルキル、(C3-C18)シクロアルキル、(C2-C5)アルカノイル、又は(C4-C6)シクロアルカノイル；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；(C2-C5)アルコキシカルボニル；(C3-C5)アルコキシアルキルカルボニル；N-モルホリノカルボニル；カルバモイル；(C1-C4)アルキルで置換されたN-置換カルバモイル；又は、メチルスルホニルであり；並びに
R10は、H、(C1-C4)アルキル、メチルスルホニル、又は(C3-C5)アルコキシアルキルカルボニルであるか；又は
R9及びR10は一緒に、任意にアミノ、(C1-C4)アルキル-アミノ、又は(C1-C4)ジアルキル-アミノで置換された-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、又は(C1-C2)アルキリデンを提供するか；又は
R4及びR5は、共に式(A)の構造である。）。
【００８２】
一実施態様において、(i)R3が、-SO2-Y、-COZ、又は-CNであり、且つ(ii)R4又はR5の一方が、水素である場合、zは0ではない。別の実施態様では、R9及びR10は一緒になって、アミノ、(C1-C4)アルキル-アミノ、又は(C1-C4)ジアルキル-アミノで置換された、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、又は(C1-C2)アルキリデンである。別の実施態様では、R4及びR5は共に、式(A)の構造である。
【００８３】
一部の実施態様において、化合物は、下記式のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグを含む：
【化３１】
2016540041.tif 000033
。
【００８４】
更なる例は：2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジアミノイソインドリン-1,3-ジオン；7-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-3-ピロリノ[3,4-e]ベンゾイミダゾール-6,8-ジオン；7-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]ヒドロ-3-ピロリノ[3,4-e]ベンゾイミダゾール-2,6,8-トリオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-3-ピロリノ[3,4-f]キノキサリン-1,3-ジオン；シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；2-クロロ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-アミノ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-N,N-ジメチルアミノ-N-{2-[-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メトキシカルボキサミド；4-[1-アザ-2-(ジメチルアミノ)ビニル]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン；4-[1-アザ-2-(ジメチルアミノ)プロパ-1-エニル]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；4-(アミノメチル)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1S-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1S-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；4-アミノ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチルイソインドリン-1,3-ジオン；4-アミノ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；2-クロロ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドール-4-イル}アセトアミド；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；4-アミノ-2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]イソインドリン-1,3-ジオン；4-アミノ-2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；シクロペンチル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；3-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}プロパンアミド；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}プロパンアミド；N-{2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；4-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリル}-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオン；シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；シクロプロピル-N-{2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；シクロプロピル-N-{2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；(3R)-3-[7-(アセチルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；(3R)-3-[7-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；3-{4-[2-(ジメチルアミノ)アセチルアミノ]-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル}-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；(3R)-3-[7-(2-クロロアセチルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；(3R)-3-{4-[2-(ジメチルアミノ)アセチルアミノ]-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル}-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；3-(1,3-ジオキソ-4-ピロリルイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-(イミダゾリル-メチル)イソインドリン-1,3-ジオン；N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド；2-クロロ-N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド；2-(ジメチルアミノ)-N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド；4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]イソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシペンチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソペンチル] 1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン；2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]イソインドリン-1,3-ジオン；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
更に別のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に組み込まれているWO 01/45702及び米国特許第6,699,899号に開示された、イミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸(例えば、プロパン酸(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロパノイルアミノ)を含むが、これらに限定されない。その例は、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化３２】
2016540041.tif 000034
(式中、＊で示される炭素原子はキラル中心を構成し、
R4は、水素又は-(C=O)-R12であり、
R1及びR12のそれぞれは、互いに独立に、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル、又はCHR*(CH2)nNR*R0であり、
ここでR*及びR0は、他方とは独立に、水素、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、又はイミダゾリルメチルであり、且つn=0、1、又は2であり；
R5は、C=O、CH2、CH2-CO-、又はSO2であり；
R6及びR7のそれぞれは、他方とは独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜6個のアルキル、炭素原子が1〜6個のアルコキシ、炭素原子が3〜8個のシクロアルコキシ、ハロ、炭素原子が18個までのビシクロアルキル、炭素原子が18個までのトリシクロアルコキシ、1-インダニルオキシ、2-インダニルオキシ、C4-C8-シクロアルキリデンメチル、又はC3-C10-アルキリデンメチルであり；
R8、R9、R10及びR11のそれぞれは、他のものとは独立に、
(i)水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、若しくは炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ハロであるか；又は
(ii)R8、R9、R10及びR11のひとつは、低級アルキルを含むアシルアミノであり、残りのR8、R9、R10及びR11は水素であるか；又は
(iii)R8及びR9が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、2-ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、又はジアルキルである場合、水素であるか；又は
(iv)R10及びR11が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、2-ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、又はジアルキルである場合、水素であるか；又は
(v)R9及びR10が一緒になってベンゾである場合、水素である。）。
【００８６】
更に別のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第7,034,052号に開示された、7-アミド-イソインドリル化合物を含むが、これらに限定されない。その例は、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグを含む：
【化３３】
2016540041.tif 000035
(式中、Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-又はSO2であり；
Xは、Hであり；
Zは、(C0-4-アルキル)-C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)-OH、(C1-4-アルキル)-O(C1-4-アルキル)、(C1-4-アルキル)-SO2(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)-SO(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)-NH2、(C0-4-アルキル)-N(C1-8-アルキル)2、(C0-4-アルキル)-N(H)(OH)、又はCH2NSO2(C1-4-アルキル)であり；
R1及びR2は、独立に、C1-8-アルキル、シクロアルキル、又は(C1-4-アルキル)シクロアルキルであり；
R3は、NR4R5、OH、又はO-(C1-8-アルキル)であり；
R4は、Hであり；
R5は、-OH、又は-OC(O)R6であり；並びに
R6は、C1-8-アルキル、アミノ-(C1-8-アルキル)、(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、C3-6-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールである。)。
【００８７】
他の実施態様において、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグが、本明細書に提供されている：
【化３４】
2016540041.tif 000036
(式中、Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、又はSO2であり；
Xは、ハロゲン、-CN、-NR7R8、-NO2、又は-CF3であり；
Zは、(C0-4アルキル)-SO2(C1-4-アルキル)、-(C0-4-アルキル)-CN、-(C0-4-アルキル)-C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)OH、(C0-4-アルキル)O(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)SO(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)NH2、(C0-4-アルキル)N(C1-8-アルキル)2、(C0-4-アルキル)N(H)(OH)、(C0-4-アルキル)-ジクロロピリジン又は(C0-4-アルキル)NSO2(C1-4-アルキル)であり；
Wは、-C3-6-シクロアルキル、-(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、-(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)-NR7R8、(C0-8-アルキル)-NR7R8、(C0-4アルキル)-CHR9-(C0-4アルキル)-NR7R8であり；
R1及びR2は、独立に、C1-8-アルキル、シクロアルキル、又は(C1-4-アルキル)シクロアルキルであり；
R3は、C1-8-アルキル、NR4R5、OH、又はO-(C1-8-アルキル)であり；
R4及びR5は、独立に、H、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、OH、又は-OC(O)R6であり；
R6は、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、アミノ-(C1-8-アルキル)、フェニル、ベンジル、又はアリールであり；
R7及びR8は、それぞれ独立に、H、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、又はアリールであるか；或いはR7及びR8は、これらを接続する原子と一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成することができ；
R9は、C1-4アルキル、(C0-4アルキル)アリール、(C0-4アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4アルキル)-複素環である。）。
【００８８】
一実施態様において、Wは、下記式の通りである：
【化３５】
2016540041.tif 000037
。
【００８９】
別の実施態様において、代表的化合物は、下記式のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグを含む：
【化３６】
2016540041.tif 000038
(式中、R1、R2及びR3は、R1、R2及びR3の少なくともひとつがHではないことを条件に、独立に、H、又はC1-8-アルキルである。）。
【００９０】
更に他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に組み込まれている2006年2月2日に公開された米国特許公開第2006/0025457A1号に開示されているイソインドリン化合物を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記の表1に列挙した化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグを含む。
表1
【表１】
2016540041.tif 000039
2016540041.tif 000040
【００９１】
別の実施態様において、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオン、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグも本明細書に提供される。一実施態様において、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩が、本明細書に提供される。
【００９２】
更に他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第7,244,259号に開示されているイソインドリン化合物を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記の化学構造を有するシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである:
【化３７】
2016540041.tif 000041
。
【００９３】
更に他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第6,911,464号に開示されたN-アルキル-ヒドロキサム酸-イソインドリル化合物を含むが、これらに限定されるものではない。代表的な化合物は、下記の化学構造を有するもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグを含む：
【化３８】
2016540041.tif 000042
(式中、Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-又はSO2であり；
R1及びR2は、独立に、C1-8-アルキル、CF2H、CF3、CH2CHF2、シクロアルキル、又は(C1-8-アルキル)シクロアルキルであり；
Z1は、H、C1-6-アルキル、-NH2-NR3R4又はOR5であり；
Z2は、H又はC(O)R5であり；
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、NO2、OR3、CF3、C1-6-アルキル、(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-N-(R8R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-アルキル)-O-R8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)オキサジアゾリル、(C0-4-アルキル)-トリアゾリル又は(C0-4-アルキル)-複素環であり；
R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、H、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールであり；
R6及びR7は、独立に、H又はC1-6-アルキルであり；並びに
R8及びR9は、それぞれ独立に、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-6-アルキル)-N(R4R5)、(C1-6-アルキル)-OR5、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル(piperidinyl）、ピペリジニル(piperizinyl）、ピロリジニル、モルホリノ、又はC3-7-ヘテロシクロアルキルである。）。
【００９４】
更に他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第7,312,241号に開示されたジフェニルエチレン化合物を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグを含む：
【化３９】
2016540041.tif 000043
(式中、R1は、-CN、低級アルキル、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低級アルキル、-C(O)-ベンジル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)O-ベンジルであり；
R4は、-H、-NO2、シアノ、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、或いは-OC(O)-N(R10)2であり；
R5は、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アルコキシ、或いは置換又は非置換アルケニルであり；
Xは、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ピリジン、置換又は非置換ピロリジン、置換又は非置換イミジゾール、置換又は非置換ナフタレン、置換又は非置換チオフェン、或いは置換又は非置換シクロアルキルであり；
R9は、その出現のたびに独立に、-H、或いは置換又は非置換低級アルキルであり；並びに
R10は、その出現のたびに独立に、-H、或いは置換又は非置換低級アルキルである。）。
【００９５】
別の実施態様では、代表的な化合物は、下記式のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグを含む：
【化４０】
2016540041.tif 000044
(式中、R1及びR2は、独立に、-H、-CN、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、-COOH、-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)-N(R9)2、置換又は非置換アリール、或いは置換又は非置換複素環であり；
Ra、Rb、Rc及びRdは、その出現のたびに独立に、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R3は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であるか；或いはR3は、Ra又はR4のいずれかと一緒になって、-O-C(R16R17)-O-若しくは-O-(C(R16R17))2-O-を形成し；
R4は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R5は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R6は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R7は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R8は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であるか、或いはR8は、Rc又はR7のいずれかと一緒になって、-O-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成し；
R9は、その出現のたびに独立に、-H、置換又は非置換低級アルキル、或いは置換又は非置換シクロアルキルであり；
R10は、その出現のたびに独立に、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換低級ヒドロキシアルキルであるか、或いは、R10とそこに結合する窒素は、置換又は非置換複素環を形成するか；或いはR10は、適切な場合-Hであり；並びに
R16及びR17は、その出現のたびに独立に、-H又はハロゲンである。）。
【００９６】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピオン酸メチルエステル、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化４１】
2016540041.tif 000045
。
【００９７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、各々下記構造を有する、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、及びシクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化４２】
2016540041.tif 000046
。別の実施態様では、これらの化合物の立体異性体も包含される。
【００９８】
本明細書に提供された化合物は、商業的に購入することができるか、又は本明細書で開示された特許若しくは特許文献に記載される方法に従って調製することができる。更に、光学的に純粋な組成物は、既知の分割剤又はキラルカラム、並びにその他の標準的な合成有機化学技法を使用して、非対称に合成するか又は分割することができる。
【００９９】
様々なPDE4モジュレーターは、ひとつ以上のキラル中心を含み、且つ鏡像異性体のラセミ混合物又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。一実施態様において、本明細書に提供されているのは、そのような化合物の立体異性的に純粋な形のものの使用に加え、これらの形の混合物の使用である。例えば等量の又は等量ではないPDE4モジュレーターの鏡像異性体を含む混合物を、本明細書に提供された方法及び組成物に使用してよい。本明細書に開示された特定の化合物の、精製された(R)又は(S)鏡像異性体は、その他方の鏡像異性体を実質的に含まない状態で使用することができる。
【０１００】
示される構造と、その構造に与えられた名称との間に不一致がある場合、示された構造により重きを置くことに留意すべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合、構造又はその構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。
【０１０１】
（5.3 治療及び予防方法）
ある実施態様において、本発明は、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグなど、本明細書に開示された化合物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、PDE4を調節することにより改善されるウイルス誘導疾患又は状態を治療又は予防する方法に関連している。
【０１０２】
ある実施態様において、本発明は、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグなど、本明細書に開示された化合物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、ウイルス誘導疾患又は状態を治療又は予防する方法に関連している。
【０１０３】
ある実施態様において、本発明は、出血熱ウイルスに関連したウイルス誘導疾患又は状態を治療又は予防する方法に関連している。ある実施態様において、出血熱ウイルスは、ウイルスのアレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、及びパラミクソウイルス科に属するものを含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、出血熱ウイルスは、アレナウイルス科に属する。アレナウイルス科の出血熱ウイルスの例は、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス、ラッサウイルス、グアナリトウイルス、サビアウイルス、チャパレウイルス、及びルジョウイルスを含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、出血熱ウイルスは、ブニヤウイルス科に属する。ブニヤウイルス科の出血熱ウイルスの例は、リフトバレー熱ウイルス及びクリミア・コンゴ出血熱ウイルスを含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、出血熱ウイルスは、フィロウイルス科に属する。フィロウイルス科の出血熱ウイルスの例は、マールブルグウイルス及びエボラウイルスを含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、出血熱ウイルスは、フラビウイルス科に属する。フラビウイルス科の出血熱ウイルスの例は、黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、及びアルクルマ出血熱ウイルス(Alkhurma disease virus)を含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、出血熱ウイルスは、パラミクソウイルス科に属する。パラミクソウイルス科の出血熱ウイルスの例は、ヘンドラウイルス及びニパウイルスを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
ある実施態様において、本発明は、オルソミクソウイルス科から選択されたウイルスに関連したウイルス誘導疾患又は状態を治療又は予防する方法に関連している。オルソミクソウイルス科のウイルスの例は、A型インフルエンザウイルス、B型インフルエンザウイルス、C型インフルエンザウイルス、イサウイルス、トゴトウイルス、及びクアランジャウイルスを含むが、これらに限定されるものではない。ある特定の実施態様において、ウイルスは、A型インフルエンザウイルス、B型インフルエンザウイルス、又はC型インフルエンザウイルスである。
【０１０５】
ある実施態様において、本発明は、フィロウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、及びその感染に関連したサイトカインストームを生じる任意の他のウイルスから選択されたウイルスに関連したウイルス誘導疾患又は状態を治療又は予防する方法に関連している。あるかかる実施態様において、ウイルスは、フィロウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、インフルエンザウイルス、及びフラビウイルスから選択される。ある実施態様において、ウイルスは、フィロウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、及びフラビウイルスから選択される。
【０１０６】
ある実施態様において、本発明は、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグなど、本明細書に開示された化合物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、アレナウイルスに関連したウイルス誘導疾患又は状態を治療又は予防する方法に関連している。ある実施態様において、アレナウイルスは、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、ラッサウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス、及びサビアウイルスから選択される。ある実施態様において、本発明は、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグなど、本明細書に開示された化合物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、フニンウイルスに関連したウイルス誘導疾患又は状態を治療又は予防する方法に関連している。
【０１０７】
ある実施態様において、本発明は、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグなど、本明細書に開示された化合物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、フラビウイルスに関連したウイルス誘導疾患又は状態を治療又は予防する方法に関連している。ある実施態様において、本発明は、デング熱ウイルスに関連したウイルス誘導疾患又は状態を治療又は予防する方法に関連している。
【０１０８】
ある実施態様において、本発明は、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグなど、本明細書に開示された化合物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、ウイルス性出血熱を治療又は予防する方法に関連している。あるかかる実施態様において、ウイルス性出血熱は、エボラ出血熱、マールブルグ出血熱、ラッサ熱、アルゼンチン出血熱、ボリビア出血熱、ベネズエラ出血熱、ブラジル出血熱、クリミア・コンゴ出血熱、腎症候性出血熱、ヒト肺症候群、及びリフトバレー熱から選択される。
【０１０９】
ある実施態様において、本発明は、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグなど、本明細書に開示された化合物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、リンパ球性脈絡髄膜炎、ラッサ熱、アルゼンチン出血熱、ボリビア出血熱、ベネズエラ出血熱、及びブラジル出血熱から選択されるウイルス誘導疾患又は状態を治療又は予防する方法に関連している。ある実施態様において、本発明は、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグなど、本明細書に開示された化合物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含む、アルゼンチン出血熱を治療又は予防する方法に関連している。
【０１１０】
（5.4 併用療法）
ある実施態様において、本発明は、化合物A、化合物B、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグなど、本明細書に開示された化合物を、別の医薬品と組合せて投与することを含む、ウイルス誘導疾患又は状態を治療する方法に関連している。このような併用療法は、その治療の個別の成分の同時、逐次、又は個別の投薬により達成されることができる。加えて、このような併用療法の成分として投与される場合、PDE4モジュレーター及び他の医薬品は、相乗的であることができ、結果的にいずれか又は両方の成分の投与量は、単剤療法で通常投与されるいずれかの成分の投与量と比べて、減少され得る。或いは、このような併用療法の成分として投与される場合、PDE4モジュレーター及び他の医薬品は、相加的であることができ、結果的に各成分の投与量は、単剤療法で通常投与されるいずれかの成分の投与量と同様又は同じである。
【０１１１】
ある実施態様において、他方の医薬品は、体重1kg当たりの特異的中和抗体の規定された投与量である免疫血漿である。
【０１１２】
ある実施態様において、他方の医薬品は、リバビリンなどの、抗ウイルス薬である。
【０１１３】
（5.5 医薬組成物）
化合物A又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物、或いは化合物B又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の医薬組成物及び単一単位剤形もまた、本発明に包含される。本発明の個別の剤形は、経口、粘膜(直腸、鼻腔内、又は膣を含む）、非経口(皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、又は静脈内を含む）、舌下、経皮、口腔内、又は局所性投与に適切である。
【０１１４】
医薬組成物は、個別の単一単位剤形の調製に使用することができる。本明細書に提供された医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を含む。医薬組成物及び剤形は、ひとつ以上の賦形剤を更に含むことができる。
【０１１５】
ある実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、製薬の業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例を本明細書に示す。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形に組み込まれるのに適切か否かは、剤形を患者に投与する方法を含むがこれに限定されることのない、当技術分野で周知の様々な要因に左右される。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形での使用に適していない賦形剤を含有することができる。特定の賦形剤の適性も、剤形中の特定の活性成分に左右されることがある。例えば、一部の活性成分の分解は、ラクトースなどの一部の賦形剤によって又は水に曝されたときに、加速されることがある。第一級又は第二級アミンを含む活性成分は、そのような加速される分解を特に受け易い。その結果、ラクトース或いはその他の単糖類又は二糖類を含有するにしても僅かしか含有しない医薬組成物及び剤形が提供される。本明細書で使用する「ラクトースを含まない」という用語は、例えあるにしても存在するラクトースの量が、活性成分の分解速度を実質的に増大させるのに不十分であることを意味する。
【０１１６】
ラクトースを含まない組成物は、当技術分野で周知であり且つ例えば米国薬局方(USP)25 NF20(2002)に列挙される賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含まない組成物は、活性成分、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を、医薬品として適合性があり且つ医薬として許容し得る量で含む。一実施態様において、ラクトースを含まない剤形は、活性成分、微結晶質セルロース、α化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１１７】
水は、一部の化合物の分解を促進させ得るので、無水医薬組成物及び剤形もまた提供される。例えば水の添加(例えば5％）は、経時的な製剤の保存寿命や安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレ-トする手段として、製薬の分野で広く認められる。例えば、Jens T. Carstensenの文献、「薬剤安定性：原理及び慣例（Drug Stability: Principles & Practice）」, 第二版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80を参照のこと。実際に、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速させる。従って、水が製剤に及ぼす影響は、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用時に水分及び/又は湿度に普通に触れるので、非常に重大なものになり得る。
【０１１８】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製し保存すべきである。従って無水組成物は、一実施態様において、適切な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例には、密封箔、プラスチック、単位用量容器(例えばバイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
更に、活性成分が分解することになる速度を低下させる1種以上の化合物を含んだ医薬組成物及び剤形も、提供される。そのような化合物を、本明細書では「安定剤」と呼び、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤を含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
賦形剤の量及びタイプと同様に、剤形中の活性成分の量及び特定のタイプは、患者に投与される経路などであるがこれに限定することのない要因に応じて、異なる可能性がある。
【０１２１】
（5.5.1 経口剤形）
経口投与に適した医薬組成物は、錠剤(例えばチュアブル錠)、カプレット、カプセル、及び液剤(例えば香味付きシロップ)などであるがこれらに限定されることのない、個別の剤形として提供されることができる。そのような剤形は、所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の製薬方法によって調製することができる。一般に、「レミントンの薬学の科学と実践(Remington's The Science and Practice of Pharmacy)」, 第21版, Lippincott Williams & Wilkins (2005)を参照のこと。
【０１２２】
本明細書に提供される経口剤形は、従来の医薬品配合技法に従い、少なくとも1種の賦形剤と完全な混合物中に活性成分を組合せることにより調製される。賦形剤は、投与に望まれる調製形態に応じて、広く様々な形をとることができる。例えば、経口用液体又はエアロゾル剤形での使用に適した賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、及び着色剤を含むが、これらに限定されない。固体の経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル、及びカプレット）で使用するのに適した賦形剤の例は、デンプン、糖、微結晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤を含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
一実施態様において、経口剤形は、錠剤又はカプセルであり、その場合固体の賦形剤が使用される。別の実施態様において、錠剤を、標準的な水性又は非水性技法により被覆することができる。このような剤形は、任意の製薬法により調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を、液体担体、微細に分割された固体担体、又はその両方と均一且つ完全に混合し、次いで必要な場合には生成物を所望の形に成形することによって調製される。
【０１２４】
例えば錠剤は、圧縮又は成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末や顆粒などの易流動性形態の任意に賦形剤と混合した活性成分を、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械で成型することにより作製することができる。
【０１２５】
本明細書に提供される経口剤形に使用することができる賦形剤の例は、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含むが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形での使用に適した結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又はその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、トラガカント末、グアールガム、セルロース及びその誘導体(例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばNo.2208、2906、2910）、微結晶質セルロース、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
適切な形の微結晶質セルロースは、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook、PAから入手可能）として販売される材料、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。特定の結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微結晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤は、AVICEL-PH-103(商標）及びStarch 1500 LMを含む。
【０１２７】
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形での使用に適した充填剤の例は、タルク、炭酸カルシウム(例えば顆粒又は粉末)、微結晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストラン、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤及び充填剤は、一実施態様において、医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量％で存在する。
【０１２８】
崩壊剤は、水性環境に曝されたときに崩壊する錠剤を提供するために、組成物中に使用される。非常に多量の崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵中に崩壊することがあり、一方、非常に少量の崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しないことがある。従って、活性成分の放出を不利益に変化させるように多過ぎもせず、且つ少な過ぎでもない十分な量の崩壊剤を使用して、固体経口剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに応じて様々であり、当業者なら容易に理解される。一実施態様において、医薬組成物は、崩壊剤を約0.5〜約15重量％、又は崩壊剤を約1〜約5重量％含む。
【０１２９】
医薬組成物及び剤形において使用することができる崩壊剤は、アガーアガー、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン類、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
医薬組成物及び剤形に使用することができる滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えばピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。追加の滑沢剤は、例えば、サイロイドシリカゲル(Baltimore、MDのW.R.Grace Co.により製造されたAEROSIL200）、合成シリカの凝結エアロゾル(Plano、TXのDegussa Co.により販売されている）、CAB-O-SIL(Boston、MAのCabot Co.により販売された発熱原性二酸化ケイ素製品）、及びこれらの混合物を含む。使用するなら、滑沢剤は、この滑沢剤が組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量％未満の量で使用する。
【０１３１】
一実施態様において、固体経口剤形は、本明細書に提供された化合物及び任意の賦形剤、例えば無水ラクトース、微結晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
【０１３２】
（5.5.2 放出制御剤形）
本明細書に提供される活性剤は、制御された放出手段によって、又は当業者に周知の送達機器によって、投与することができる。その例は、それぞれが引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号に記載されているものを含むが、これらに限定されない。そのような剤形は、様々な割合で所望の放出プロフィールを提供するように、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性の膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを使用して、１種以上の活性剤の遅い又は制御された放出をもたらすのに使用することができる。本明細書に記載されたものも含め、当業者に知られている適切な放出制御製剤は、本明細書に提供される活性剤と共に使用するために容易に選択することができる。一実施態様において、放出制御に適合させた錠剤、カプセル、ゲルキャップ、及びカプレットなどであるがこれらに限定されることのない、経口投与に適した単一単位剤形が提供される。
【０１３３】
一実施態様において、放出制御医薬品は、それらの非制御型の対応品によって実現されるよりも、薬物療法を改善する。別の実施態様において、放出制御製剤の医療での使用は、最小限の時間で状態を治癒し又は管理するために用いられる最小限の薬物によって特徴付けられる。放出制御製剤の利点には、薬物の活性の延長、投薬頻度の減少、及び患者の服薬遵守の増加が含まれる。更に放出制御製剤は、作用の開始時又は例えば薬物の血中濃度などのその他の特徴に、影響を及ぼすのに使用することができ、従って副(例えば有害）作用の出現に影響を及ぼすことができる。
【０１３４】
別の実施態様において、放出制御製剤は、所望の治療効果又は予防効果を即座にもたらす量の薬物(活性成分)を最初に放出し、長時間にわたってこのレベルの治療又は予防効果が維持される別の量の薬物を、徐々に且つ連続的に放出するように設計される。一実施態様において、この一定レベルの薬物を体内で維持するために、該薬物は、身体から代謝され排出される薬物の量に取って代わるような速度で剤形から放出されることができる。活性成分の制御された放出は、pH、温度、酵素、水、又はその他の生理的条件、又は化合物を含むがこれらに限定されることのない様々な条件によって、刺激を受けることができる。
【０１３５】
（5.5.3 非経口剤形）
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むがこれらに限定されることのない様々な経路によって、患者に投与することができる。これらの投与は、典型的な場合、夾雑物に対する患者の自然の防御を迂回するので、非経口剤形は、患者に投与する前に滅菌されるか又は滅菌可能であることが好ましい。非経口剤形の例には、注入の用意が整った溶液、医薬として許容し得る注入用ビヒクルに溶解又は懸濁させる用意が整った乾燥生成物、注入の用意が整った懸濁剤、及び乳剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
本発明の非経口剤形を提供するのに使用することができる適切なビヒクルは、当業者に周知である。その例は、注射用水(米薬局方)；塩化ナトリウム注入液、リンゲル注入液、デキストロース注入液、デキストロース及び塩化ナトリウム注入液、乳酸リンゲル液などであるがこれらに限定されることのない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどであるがこれらに限定されることのない水混和性ビヒクル；並びに、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジルなどであるがこれらに限定されることのない非水性ビヒクルを含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
本明細書に開示される活性剤の１種以上の溶解度を増加させる化合物も、本発明の非経口剤形に組み込むことができる。
【０１３８】
（5.5.4 経皮、局所、及び粘膜剤形）
本発明の経皮、局所、及び粘膜剤形は、眼科用液剤、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に知られるその他の形を含むが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)」, 第16版及び第18版, Mack Publishing, Easton PA(1980及び1990)；及び、「医薬剤形への導入(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia(1985)を参照のこと。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、マウスウォッシュとして又は経口ゲルとして配合することができる。更に経皮剤形は、特定期間所望の量の活性成分の浸透を可能にするように、皮膚及び創傷に施用され得る、「リザーバー型」又は「マトリクス型」貼付剤を含む。
【０１３９】
本発明に包含される経皮、局所及び粘膜剤形を提供するのに使用することができる適切な賦形剤(例えば担体及び希釈剤)並びにその他の材料は、製薬分野の業者に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形が施用される特定の組織に応じて異なる。この事実を考慮し、無毒性で医薬として許容し得るローション、チンキ剤、クリーム、エマルジョン、ゲル又は軟膏を形成するために、典型的賦形剤は、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。湿潤剤又は保湿剤も、望むなら医薬組成物及び剤形に添加することができる。そのような追加の成分の例は、当技術分野で周知である。例えば、「レミントンの薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)」, 第16版及び第18版, Mack Publishing, Easton PA(1980及び1990)を参照のこと。
【０１４０】
治療される具体的組織に応じて、追加成分を、本発明の活性成分による治療前、治療と一緒に、又は治療後に使用することができる。例えば、浸透強化剤を使用し、活性成分の組織への送達を支援することができる。適切な浸透強化剤は、アセトン；エタノール、オレイル、及びテトラヒドロフリルなどの様々なアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；Kollidonグレード(ポビドン、ポリビドン)；尿素；並びに、Tween 80(ポリソルベート80)及びSpan 60(ソルビタンモノステアレート)などの様々な水溶性又は水不溶性糖エステルを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４１】
医薬組成物又は剤形のpH、或いは医薬組成物又は剤形が施用される組織のpHも、1種以上の活性成分の送達が改善されるように調節することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張度を調節して、送達を改善することができる。ステアリン酸塩などの化合物を、医薬組成物又は剤形に添加して、送達が改善されるように1種以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変えることもできる。この点に関し、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、更に送達強化剤又は浸透強化剤としての役割を果たすことができる。活性成分の、種々の塩、水和物又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性を更に調節することができる。
【０１４２】
（5.6 キット）
典型的には、本発明の活性成分は、投与と同時に又は投与と同じ経路では患者に投与されないことが好ましい。従って本発明は、医療施術者が使用する場合に、患者へ適量の活性成分の投与を簡単にすることができるキットを包含している。
【０１４３】
本発明の典型的キットは、化合物A又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の、或いは化合物B又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の単位剤形、及び第二活性剤の単位剤形を含む。
【０１４４】
本発明のキットは更に、活性成分の投与に使用される機器を含む。そのような機器の例には、注射器、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４５】
本発明のキットは更に、１種以上の活性成分の投与に使用することができる、医薬として許容し得るビヒクルを含むことができる。例えば活性成分を、非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供する場合、キットは、非経口投与に適した微粒子を含まない滅菌溶液が形成されるように、活性成分を溶解することができる適切なビヒクルの密閉容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例は、注射用水(米薬局方)；塩化ナトリウム注入液、リンゲル注入液、デキストロース注入液、デキストロース及び塩化ナトリウム注入液、乳酸リンゲル液などであるがこれらに限定されることのない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどであるがこれらに限定されることのない水混和性ビヒクル；並びに、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジルなどであるがこれらに限定されることのない非水性ビヒクルを含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１４６】
(6. 実施例)
(6.1 実施例1)
化合物A及び化合物Bの薬物動態を、モルモットで試験した。10〜11週齢のメスのHartleyモルモット12匹を、Charles River Laboratoriesから購入した。これらの動物を、化合物Bの投与量50mg/kgのPOによる処置を受ける第1群、又は化合物Aの50mg/kgのPOによる処置を受ける第2群のいずれかに割り当てた。
【０１４７】
化合物の投与後、動物に麻酔をかけながら、血液を、大静脈採血により収集した。全ての動物は、問題なく回復し、且つ処置が原因の異常な症状を示さず、且つ全ての動物は、本試験の最後まで生存した。動物の体温は、正常限界内に留まり、且つそれらの体重は増加した。結果は、化合物Bの投与量は増加されることが必要であるが、化合物Aの投与量は、範囲内であることを示した。
【０１４８】
（6.2 実施例2）
化合物A及び化合物Bの有効性を、モルモットにおけるフニンウイルス感染に対して試験した。10〜11週齢のメスのHartleyモルモット36匹を、Charles River Laboratoriesから購入した。これらの動物を、下記の第1群から第6群までに割り当てた：
【表２】
2016540041.tif 000047
【０１４９】
感染を伴わずに化合物のみを受け取った第3群及び第4群の全ての動物は、処置による異常な症状を示さず、且つこれらは全て+28日目まで生存した(図3)。これらの動物の体温は、正常限界内に留まり、且つそれらの体重は、最初にわずかな減少を示し、恐らくほとんど取り扱いに起因したストレスによるものであろう。それらの体重は、+7日目以降増加し始めた。
【０１５０】
第1群の全ての動物は、化合物Bを受け取り、且つわずか1匹の動物が、試験終了時まで生存し、この群の生存率は17％であった(生存に関して合計6匹の動物、3匹は安楽死を予定)。これらの動物のうち3匹は、死亡が確認され、且つ2匹は、麻痺が認められ、安楽死させた。死亡は、感染後、+13日目に始まり、+19日目までに生じた。この群のほとんどの動物は、+7日目に発熱が始まったが、いずれも低体温として記録されなかった。この群は、平均4.4％の体重減少を示した。生存した動物は、体重減少を示さず、且つ発熱又は低体温とならなかった。
【０１５１】
第2群の動物は、化合物Aを受け取り、且つ3匹の動物が、試験終了時まで生存し、生存率は50％であった。死亡した動物3匹は全て、感染後+15日目〜+16日目に死亡が確認された。死亡した動物は全て、+7日目〜+10日目に発熱し、且つ2匹は、+14日目に低体温であった。この群の平均体重減少は、0.69％であった。生存した動物は、低体温にも発熱にもならず、且つ+4日目〜+10日目にわずかな体重減少のみを示した。
【０１５２】
第5群は、リバビリン(60mg/kg)を受け取り、3匹の動物全てが、試験終了時まで生存した。1匹の動物のみが、+27日目に発熱した。最大5.2％の体重減少が、+10日目に認められたが、その後動物は体重増加し始めた。
【０１５３】
第6群は、PBSで処置し、3匹の動物全てが死亡するか又は+14〜+17日目の間に安楽死させた。全ての動物は、+7〜+10日目の間に発熱し、且つ2匹の動物は、+14日目に低体温であることが認められた。記録された平均体重減少は、+10日目に5.3％であった。
【０１５４】
生存、体温及び体重のグラフは、図1から図5に認めることができる。第1群及び第2群の3匹の動物について予定された安楽死は、+11日目に行った。第1群に関する肝臓の力価決定は、平均力価7.03×104 PFU/gを示し、第2群に関してこれは3.67×103 PFU/gであった。第1群に関する脾臓の力価決定は、2.33×106 PFU/gであり、第2群に関してこれは6.67×102 PFU/gであった。第1群に関する血清の力価決定は、1.27×105 PFU/mLであり、第2群に関してこれは6.67×102 PFU/mLであった。
【０１５５】
実施例1及び実施例2から、化合物Aは、フニン感染症の治療薬の可能性があると結論付けられ、これは更に評価されるべきである。
【０１５６】
（6.3 実施例3）
化合物A及び化合物Bの有効性を、rフニンウイルス感染に対してモルモットにおいて試験した。動物は、下記のように第1群から第5群に割り当てた：
【表３】
2016540041.tif 000048
【０１５７】
動物は、0日目から14日目までに、滅菌PBS総容積100μL中のrフニン(rRomero株)ウイルス1×102 PFUで、腹腔内チャレンジした。化合物A及びBを、経口経路により、1日1回(SID)又は2回(BID)、15日間投与した。処置は、0日目の感染後1.5〜3時間で開始し、14日目に終了した。リバビリンは、腹腔内経路で、1日1回(SID)投与し、これは0日目の感染後1.5〜3時間に開始し、14日間継続した。経口/IP経路により投与される試験物質、偽処置、又はリバビリンの総容積は、約0.3〜0.5mLであった。
【０１５８】
第1群の動物は、化合物Bを濃度200mg/kgで1日1回受け取った。わずかに1匹の動物が、試験終了時まで生存し、この群の生存率は11％であった。これらの動物のうち3匹は、死亡が確認され、5匹は安楽死させた。死亡は、感染後、+13日目に始まり、+15日目までに生じた。生存例を除きこの群の全ての動物は、+7日目〜+11日目に発熱が始まり、4匹が死亡前に低体温として記録された。この群は、+13日目に12.41％の平均体重減少を示した。生存した動物は、体重減少を示さず、且つ発熱又は低体温とならなかった。この動物から、試験終了時に血液を採取したが、PRNTはまだ実施していない。
【０１５９】
第2群の動物は、化合物Aを濃度50mg/kgで1日1回受け取った。3匹の動物が、試験終了時まで生存し、生存率は33％であった。1匹の動物は、死亡が確認され、残り5匹の動物は安楽死させ、死亡は、+12日目〜+18日目の間に生じた。死亡した全ての動物は、+7日目〜+15日目の間に発熱し、6匹中4匹は、死亡前には低体温であった。この群に関する最高の平均体重減少は、+14日目の1.33％であった。生存している動物は、低体温にも発熱にもならず、有意な体重減少を示さなかった。
【０１６０】
第3群の動物は、化合物Aを濃度50mg/kgで1日2回受け取った。2匹の動物が、試験終了時まで生存し、生存率は22％であった。4匹の動物は死亡が確認され、残り3匹の動物は安楽死させ、死亡は、+13日目〜+16日目の間に生じた。死亡した全ての動物は、+5日目〜+13日目の間に発熱し、7匹中3匹は、死亡前には低体温であった。この群に関する最高の平均体重減少は、+13日目の5.89％であった。生存している動物は、低体温にも発熱にもならず、有意な体重減少を示さなかった。
【０１６１】
第4群は、リバビリンを濃度60mg/kgで1日1回受け取り、且つ3匹の動物全てが試験終了時まで生存した。1匹の動物のみが、+16日目〜+27日目の間に断続的に発熱した。最大3.09％の体重減少が、+13日目に認められた。断続的に発熱した動物は、遅れた疾患症状を示し、+29日目までに17.67％体重減少した。試験が+29日目に終了していない場合でも、この動物は、疾患のために安楽死させた。
【０１６２】
第5群は、PBSで処置し、2匹の動物は、死亡したか、又は+14日目に安楽死させた。生存しなかった2匹の動物は、+7日目〜+11日目の間に発熱し、1匹の動物は、死亡前に低体温であることが認められた。最高の記録された平均体重減少は、+13日目の4.38％であった。生存している動物は、低体温にも発熱にもならず、有意な体重減少を示さなかった。
【０１６３】
生存、体温及び体重のグラフは、図6から図8に示されている。全ての生存動物は、試験終了時に採血し、フニンウイルスに対する中和抗体について試験した。血液学及び臨床化学も、試験終了時に全ての生存動物について試行した。
【０１６４】
この試験から、化合物Aは、1日1回送達される場合、フニン感染症の可能性のある治療薬として有望であること、及びリバビリンの治療効果をブーストするための共治療薬として使用することができることが結論付けられた。リバビリンとの共治療薬としてこの薬物を使用する更なる研究が、示唆されている。
【０１６５】
（6.4 実施例4）
化合物A及び化合物Bの有効性を、モルモットにおいて、ラッサ(Josiah株)ウイルス感染に対して試験した。8週齢のメスのHartleyモルモット33匹を、下記に概説したように群別した。動物は、動物バイオセーフティ基準4(ABSL-4)へ移し、且つ0日目に処置及び感染させた。全ての動物は、15日間1日1回処置し、これは0日目に開始した。体温及び体重を、本試験を通じて収集した。生存動物は、+29日間維持し、人道的(humane)に安楽死させる前に採血した。1匹の動物は、ラッサウイルス感染症により死亡しなかったために本試験から除外したが、代わりに、脱肛が原因の合併症のために安楽死させた。
【表４】
2016540041.tif 000049
【０１６６】
第1群の動物は、化合物Bを濃度200mg/kgで1日1回受け取った。わずかに1匹の動物が、試験終了時まで生存し、この群の生存率は13％であった。この群は、試験から除外した動物を有し、そのため8匹の動物のみがこの群である。これらの動物のうち1匹は、死亡が確認され、6匹は安楽死させた。死亡は、感染後、+15日目に始まり、+18日目までに生じた。生存例を除きこの群の全ての動物は、+8日目〜+16日目に発熱が始まり、1匹のみが死亡前に低体温として記録された。この群は、+14日目に13.08％の平均体重減少を示した。生存した動物は、体重減少を示さず、且つ発熱にも低体温にもならなかった。
【０１６７】
第2群の動物は、化合物Aを濃度50mg/kgで1日1回受け取った。この群で生存した動物はいなかった。1匹の動物は、死亡が確認され、残り7匹の動物は安楽死させ、死亡は、+13日目〜+21日目の間に生じた。全ての動物は、+7日目〜+19日目の間に発熱し、2匹は、死亡前には低体温であった。この群に関する最高の平均体重減少は、+15日目の12.17％であった。
【０１６８】
第3群の動物は、化合物Aを濃度50mg/kgで1日2回受け取った。4匹の動物が、試験終了時まで生存し、この群の生存率は44％であった。1匹の動物は死亡が確認され、4匹の動物は安楽死させ、死亡は、+13日目〜+17日目の間に生じた。生存例を含む全ての動物は、+7日目〜+17日目の間に発熱し、死亡前に低体温であった動物はいなかった。1匹の動物が、+4日目〜+5日目の試験開始時に一過性に低体温であった。この群に関する最高の平均体重減少は、+16日目の5.36％であった。生存している動物は、発熱し始め、多くは若干の体重減少を示し、特に体重減少は薬物投与後の試験後半に抑えられた。+1日目には、化合物Aの2回目投与量は投与されなかった。
【０１６９】
第4群は、リバビリンを濃度60mg/kgで1日1回受け取り、わずかに1匹の動物が試験終了時まで生存した。2匹の動物は、疾患のために安楽死させた。死亡した2匹の動物のうち1匹のみが、+17日目に1回発熱し、その後薬物を受け取るのを停止した。生存動物はまた、+19日目〜+24日目の間に発熱し始めた。安楽死させた2匹の動物は、低体温であり、1匹は安楽死前3日間、他方は安楽死前5日間、短期に低体温であった。最大15.39％の平均群体重減少が、+19日目に認められた。試験終了時まで生存した動物も、一過性の体重減少を示し、特に薬物投薬後に抑えられた。
【０１７０】
第5群は、PBSのみで処置し、2匹の動物は、+16日目〜+17日目に安楽死させた。生存しなかった2匹の動物は、+8日目〜+15日目の間に発熱し、1匹の動物は、死亡前に低体温であることが認められた。生存動物は、+11日目〜+13日目の間に短期に発熱したが、低体温ではなかった。最高の記録された平均体重減少は、+17日目の9.04％であった。生存している動物は、+13日目に始まるわずかな体重減少を示したが、その後速やかに回復した。
【０１７１】
生存、体温及び体重のグラフは、図9から図11に認めることができる。全ての生存動物は、試験終了時に採血し、Josiah株ウイルスに対する中和抗体について試験した。同じく、血液学及び臨床化学も、全ての生存動物について試行した。
【０１７２】
本試験から、化合物Aは、1日2回投与される場合、ラッサウイルス感染症の可能性のある治療薬として有望であることを示し、及びリバビリンの治療効果をブーストするための共治療薬として恐らく使用することができることが結論付けられた。リバビリンとの共治療薬としてこの薬物を使用する更なる研究が、示唆されている。
【０１７３】
（6.5 実施例5）
リバビリンと組合せた化合物Aの有効性を、モルモットにおいて、フニン(JUNV)ウイルス感染に対して試験した。化合物A及び化合物Bは、下記に従う経口経路により投与した：
【表５】
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【０１７４】
動物は、滅菌PBS総容積100μL中フニンウイルス1×102 PFUにより、腹腔内チャレンジした。化合物A及びリバビリンを、前述のように、化合物Aについて経口経路により及びリバビリンについて静注により、1日1回(SID)、15日間投与した(第1群及び第2群については21日間)。処置は、0日目の感染後1.5〜3時間で開始し、+14日目に終了した。リバビリンは、腹腔内経路で、1日1回投与し、これは0日目の感染後1.5〜3時間で開始し、+14日間継続した。経口／IP経路により投与される試験物質、偽処置、又はリバビリンの総容積は、0.3〜0.5mLであった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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