(57)【要約】  本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールおよびその水和物の合成のための効率的な方法と、これらの化合物および医薬組成物を、それを必要としている被験者に投与することによって、癌および神経障害などのＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化が関与する障害を治療するための方法とを提供する。また本発明は、独特なＸ線回折パターンおよび示差走査熱量測定プロファイル、ならびに独特な結晶構造によって特徴付けられる（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールおよびその水和物の新規の結晶形態（形態Ａ、形態Ｂ、および形態Ｃ）も提供する。
2016517426.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：
【化１】
2016517426.tif 000069
の結晶形態。
【請求項２】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、および５．２°２θにおけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、および１４．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項４】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、および１０．４°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項５】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項６】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項７】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項８】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θからなる群から選択される少なくとも６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項９】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θからなる群から選択される少なくとも７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１０】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θからなる群から選択される少なくとも８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１１】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θからなる群から選択される少なくとも９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１２】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１３】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、および１６．６°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１４】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、および１８．８°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項１５】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、および１２．７°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１４に記載の結晶形態。
【請求項１６】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１７】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１８】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１９】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θからなる群から選択される少なくとも６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２０】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θからなる群から選択される少なくとも７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２１】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θからなる群から選択される少なくとも８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２２】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θからなる群から選択される少なくとも９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２３】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２４】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、および１４．５°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２５】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、および２２．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２４に記載の結晶形態。
【請求項２６】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、および２０．０°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２５に記載の結晶形態。
【請求項２７】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２８】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２９】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３０】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θからなる群から選択される少なくとも６つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３１】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θからなる群から選択される少なくとも７つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３２】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θからなる群から選択される少なくとも８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３３】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θからなる群から選択される少なくとも９つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３４】
ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３５】
前記結晶形態がＸ線を回折させ、回折パターンが解析されて、表１８の原子座標によって定義される三次元構造を生じる、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３６】
式Ｉ：
【化２】
2016517426.tif 000070
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄはそれぞれ独立して−Ｍ２−Ｔ２であり、
Ｍ２は、結合、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、ＮＨ、またはＮＲｔであり、
Ｒｔは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｔ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＲＳ４であり、
ＲＳ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜８員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロアリールであり、
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｘは１、２、３、４、５、または６であり、
ここで、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｒｔ、およびＲＳ４のそれぞれは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
ｘが２である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ＲｅおよびＲｆがそれぞれＨである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの３つがそれぞれ−Ｍ２−Ｔ２であり、ここでＭ２が結合であり、およびＴ２がＨである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒｂが−Ｍ２−Ｔ２であり、ここでＭ２が結合であり、Ｔ２がＲＳ４であり、およびＲＳ４がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、
【化３】
2016517426.tif 000071
である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：
【化４】
2016517426.tif 000072
またはその塩もしくは水和物を調製するための方法であって、
（１）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、アセトンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（２）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（３）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールに転換させるステップと
からなる群から選択される少なくとも１つのステップを含む方法。
【請求項４３】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：
【化５】
2016517426.tif 000073
またはその塩もしくは水和物を調製するための方法であって
（１）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、アセトンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（２）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（３）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールに転換させるステップと
からなる群から選択される少なくとも２つのステップを含む方法。
【請求項４４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：
【化６】
2016517426.tif 000074
またはその塩もしくは水和物を調製するための方法であって、
（１）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、アセトンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（２）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（３）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールに転換させるステップと
を含む方法。
【請求項４５】
（４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを再結晶させて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の塩を生じさせるステップをさらに含む、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノン：
【化７】
2016517426.tif 000075
またはその塩を調製するための方法であって、
（１）ペンタ−４−エン酸をベンジルペンタ−４−エノアートに転換させるステップと、
（２）ベンジルペンタ−４−エノアートをベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（３）ベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートをベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（４）ベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートを３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパン酸に転換させるステップと、
（５）３−（３−オキソシクロブチル）プロパン酸と、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリンとを反応させて、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを生じさせるステップと、
（６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンに転換させるステップと
からなる群から選択される少なくとも１つのステップを含む方法。
【請求項４７】
３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノン：
【化８】
2016517426.tif 000076
またはその塩を調製するための方法であって、
（１）ペンタ−４−エン酸をベンジルペンタ−４−エノアートに転換させるステップと、
（２）ベンジルペンタ−４−エノアートをベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（３）ベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートをベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（４）ベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートを３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパン酸に転換させるステップと、
（５）３−（３−オキソシクロブチル）プロパン酸と、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリンとを反応させて、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを生じさせるステップと、
（６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンに転換させるステップと
からなる群から選択される少なくとも２つのステップを含む方法。
【請求項４８】
３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノン：
【化９】
2016517426.tif 000077
またはその塩を調製するための方法であって、
（１）ペンタ−４−エン酸をベンジルペンタ−４−エノアートに転換させるステップと、
（２）ベンジルペンタ−４−エノアートをベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（３）ベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートをベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（４）ベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートを３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパン酸に転換させるステップと、
（５）３−（３−オキソシクロブチル）プロパン酸と、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリンとを反応させて、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを生じさせるステップと、
（６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンに転換させるステップと
からなる群から選択される少なくとも３つのステップを含む方法。
【請求項４９】
３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノン：
【化１０】
2016517426.tif 000078
またはその塩を調製するための方法であって、
（１）ペンタ−４−エン酸をベンジルペンタ−４−エノアートに転換させるステップと、
（２）ベンジルペンタ−４−エノアートをベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（３）ベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートをベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（４）ベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートを３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパン酸に転換させるステップと、
（５）３−（３−オキソシクロブチル）プロパン酸と、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリンとを反応させて、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを生じさせるステップと、
（６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンに転換させるステップと
からなる群から選択される少なくとも４つのステップを含む方法。
【請求項５０】
３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノン：
【化１１】
2016517426.tif 000079
またはその塩を調製するための方法であって、
（１）ペンタ−４−エン酸をベンジルペンタ−４−エノアートに転換させるステップと、
（２）ベンジルペンタ−４−エノアートをベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（３）ベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートをベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（４）ベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートを３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパン酸に転換させるステップと、
（５）３−（３−オキソシクロブチル）プロパン酸と、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリンとを反応させて、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを生じさせるステップと、
（６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンに転換させるステップと
からなる群から選択される少なくとも５つのステップを含む方法。
【請求項５１】
３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノン
【化１２】
2016517426.tif 000080
またはその塩を調製するための方法であって、
（１）ペンタ−４−エン酸をベンジルペンタ−４−エノアートに転換させるステップと、
（２）ベンジルペンタ−４−エノアートをベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（３）ベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートをベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（４）ベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートを３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパン酸に転換させるステップと、
（５）３−（３−オキソシクロブチル）プロパン酸と、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリンとを反応させて、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを生じさせるステップと、
（６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンに転換させるステップと
を含む方法。
【請求項５２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：
【化１３】
2016517426.tif 000081
またはその塩もしくは水和物を調製するための大規模方法であって、
（１）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、アセトンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（２）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（３）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールに転換させるステップと
からなる群から選択される少なくとも１つのステップを含む大規模方法。
【請求項５３】
少なくとも１００ｇの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールが製造される、請求項５２に記載の大規模方法。
【請求項５４】
前記製造された（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールが少なくとも７５％の純度を有する、請求項５２に記載の大規模方法。
【請求項５５】
前記（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールが精製を必要としない、請求項５２に記載の大規模方法。
【請求項５６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：
【化１４】
2016517426.tif 000082
またはその塩もしくは水和物の結晶形態を調製するための大規模方法であって、
（１）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、アセトンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（２）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（３）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールに転換させるステップと
からなる群から選択される少なくとも１つのステップを含み、および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを再結晶させる付加的なステップを含む大規模方法。
【請求項５７】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項５８】
前記結晶形態が、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の結晶形態から選択される、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
請求項４２〜４５および５２〜５６のいずれか一項に記載の方法によって調製される前記（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：
【化１５】
2016517426.tif 000083
と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項６０】
請求項４５または５６に記載の方法によって調製される前記（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：
【化１６】
2016517426.tif 000084
の前記結晶形態と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９９，１４７号明細書（その全内容は参照によってその全体が本明細書中に援用される）に対する優先権およびその利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
疾患関連のクロマチン修飾酵素（例えば、ＤＯＴ１Ｌ）は、増殖性障害、代謝障害、および血液障害などの疾患に関与する。従って、ＤＯＴ１Ｌの活性を調節することができる小分子の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：
【化１】
2016517426.tif 000003
またはその水和物、塩、もしくは結晶形態に関する。
【０００４】
また本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：
【化２】
2016517426.tif 000004
またはその水和物、塩、もしくは結晶形態に関する。
【０００５】
本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物の結晶形態に関する。本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物の結晶形態に関する。
【０００６】
本発明は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、および１６．６°２θにおけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物の結晶形態（形態Ａ）に関する。一実施形態では、結晶形態（形態Ａ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、および１８．８°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ａ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、および１２．７°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ａ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ａ）は、図１に記載されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０００７】
本発明は、約８０．４℃において単一の最大値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物の結晶形態（形態Ａ）に関する。
【０００８】
本発明は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、および１６．６°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約８０．４℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物の結晶形態（形態Ａ）に関する。一実施形態では、結晶形態（形態Ａ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、および１８．８°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約８０．４℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ａ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、および１２．７°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約８０．４℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ａ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約８０．４℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ａ）は、図１に記載されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンと、約８０．４℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。
【０００９】
本発明は、約３９．３℃および約１２７．２℃で始まる２つの吸熱を有するＤＳＣサーモグラムを特徴とする、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物の結晶形態（形態Ａ）に関する。
【００１０】
本発明は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、および１６．６°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約３９．３℃および約１２７．２℃で始まる２つの吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物の結晶形態（形態Ａ）に関する。一実施形態では、結晶形態（形態Ａ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、および１８．８°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約３９．３℃および約１２７．２℃で始まる２つの吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ａ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、および１２．７°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約３９．３℃および約１２７．２℃で始まる２つの吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ａ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約３９．３℃および約１２７．２℃で始まる２つの吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ａ）は、図１に記載されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンと、約３９．３℃および約１２７．２℃で始まる２つの吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。
【００１１】
本発明は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、および５．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物の結晶形態（形態Ｂ）に関する。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、および１４．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、および１０．４°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、図６に記載されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００１２】
本発明は、約１３２．３℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムを特徴とする、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物の結晶形態（形態Ｂ）に関する。
【００１３】
本発明は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、および５．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１３２．３℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物の結晶形態（形態Ｂ）に関する。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、および１４．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１３２．３℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、および１０．４°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１３２．３℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１３２．３℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、図６に記載されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とし、さらに、約１３２．３℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【００１４】
本発明は、約１０２．６℃で始まる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムを特徴とする、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物の結晶形態（形態Ｂ）に関する。
【００１５】
本発明は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、および５．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１０２．６℃で始まる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物の結晶形態（形態Ｂ）に関する。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、および１４．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１０２．６℃で始まる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、および１０．４°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１０２．６℃で始まる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１０２．６℃で始まる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、図６に記載されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンと、約１０２．６℃で始まる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。
【００１６】
本発明は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、および１４．５°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール無水物の結晶形態（形態Ｃ）に関する。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、および２２．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、および２０．０°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θにおけるピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、図１１に記載されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００１７】
本発明は、約１４８．０℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムを特徴とする、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール無水物の結晶形態（形態Ｃ）に関する。
【００１８】
本発明は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、および１４．５°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１４８．０℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール無水物の結晶形態（形態Ｃ）に関する。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、および２２．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１４８．０℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、および２０．０°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１４８．０℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１４８．０℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、図１１に記載されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンと、約１４８．０℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。
【００１９】
本発明は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの結晶形態と、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの結晶形態と、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物の結晶形態と、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物の結晶形態と、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物の結晶形態（形態Ａ）と、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物の結晶形態（形態Ｂ）と、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール無水物の結晶形態（形態Ｃ）と、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを溶媒中で再結晶させるステップを含む、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（例えば、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール）またはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
【００２１】
本発明は、低速蒸発、溶媒媒介相転移、抗溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）添加、溶媒掃引（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｓｗｅｅｐｉｎｇ）、または蒸気拡散によって、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（例えば、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール）またはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。一実施形態では、本発明の結晶形態は、低速蒸発、溶媒媒介相転移、または抗溶媒添加によって調製される。
【００２２】
一実施形態では、本方法は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを、アセトニトリルおよび水の混合物中で再結晶させるステップを含む。一実施形態では、本方法は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを、イソプロピルアルコールおよび水の混合物中で再結晶させるステップを含む。一実施形態では、本方法は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを、アセトニトリルおよび水の混合物中で再結晶させ、次にイソプロピルアルコールおよび水の混合物中で再結晶させるステップを含む。一実施形態では、結晶形態は、形態Ａ、形態Ｂ、または形態Ｃである。
【００２３】
本発明は、式Ｉ：
【化３】
2016517426.tif 000005
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄはそれぞれ独立して−Ｍ２−Ｔ２であり、
Ｍ２は、結合、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、ＮＨ、またはＮＲｔであり、
Ｒｔは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｔ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＲＳ４であり、
ＲＳ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜８員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロアリールであり、
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｘは、１、２、３、４、５、または６であり、
ここで、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｒｔ、およびＲＳ４のそれぞれは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換される。
【００２４】
本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその塩もしくは水和物を調製するための方法に関し、本発明は、
（１）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、アセトンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（２）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（３）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールに転換させるステップと
を含む。
【００２５】
本発明の方法はさらに、（４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを再結晶させて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の塩を生じさせるステップを含み得る。
【００２６】
本発明は、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンまたはその塩を調製するための方法に関し、本方法は、
（１）ペンタ−４−エン酸をベンジルペンタ−４−エノアートに転換させるステップと、
（２）ベンジルペンタ−４−エノアートをベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（３）ベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートをベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（４）ベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートを３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパン酸に転換させるステップと、
（５）３−（３−オキソシクロブチル）プロパン酸と、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリンとを反応させて、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを生じさせるステップと、
（６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンに転換させるステップと
を含む。一実施形態では、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノン塩は、塩酸塩である。
【００２７】
本発明はさらに、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンまたはその塩を調製するための方法に関し、本方法は、
（１）ジシクロヘキシルアンモニウム３−（３−オキソシクロブチル）プロパノアートを３−（３−オキソシクロブチル）プロパノイルクロリドに転換させるステップと、
（２）３−（３−オキソシクロブチル）プロパノイルクロリドと、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリンとを反応させて、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを生じさせるステップと、
（３）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンに転換させるステップと
から選択される少なくとも１つのステップを含む。
【００２８】
本発明は、癌を治療または予防する方法に関する。本発明は、癌の治療方法を提供する。また本発明は、癌の治療方法も提供する。本方法は、治療的に有効な量の２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（例えば、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール）またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、それを必要としている被験者に投与することを含む。癌は血液癌であり得る。一実施形態では、癌は白血病である。さらなる実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または混合系統白血病である。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物（形態Ａ）のＸＲＰＤを示すグラフである。
【図２】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物（形態Ａ）のＤＳＣ曲線を示すグラフである。
【図３】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物（形態Ａ）のＴＧＡ曲線を示すグラフである。
【図４】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物（形態Ａ）の２５℃の吸着／脱着等温線を示すグラフである。
【図５】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物（形態Ａ）のＤＶＳ分析の前後のＸＲＰＤオーバーレイを示すグラフである。
【図６】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物（形態Ｂ）のＸＲＰＤオーバーレイ（上側：実験、下側：シミュレート）を示すグラフである。
【図７】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物（形態Ｂ）のＤＳＣ曲線を示すグラフである。
【図８】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物（形態Ｂ）のＴＧＡ曲線を示すグラフである。
【図９】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物（形態Ｂ）の２５℃の水吸着／脱着等温線を示すグラフである。
【図１０】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物（形態Ｂ）のＤＶＳ分析の前後のＸＲＰＤオーバーレイを示すグラフである。
【図１１】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール無水物（形態Ｃ）のＸＲＰＤを示すグラフである。
【図１２】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール無水物（形態Ｃ）のＤＳＣ曲線を示すグラフである。
【図１３】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール無水物（形態Ｃ）のＴＧＡ曲線を示すグラフである。
【図１４】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物（形態Ｂ）のＶＴ−ＸＲＰＤを示すグラフである。
【図１５】室温で（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物の形態Ａおよび形態Ｂの混合物を用いたスラリー実験からのＸＲＰＤサンプルを示すグラフである。
【図１６】５０℃で（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物の形態Ａおよび形態Ｂの混合物を用いたスラリー実験からのＸＲＰＤサンプルを示すグラフである。
【図１７】室温で（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール無水物および三水和物それぞれの形態Ｂおよび形態Ｃの混合物を用いたスラリー実験からのＸＲＰＤサンプルを示すグラフである。
【図１８】３７℃でＳＧＦ中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物の形態Ａおよび形態Ｂのスラリー実験からのＸＲＰＤサンプルを示すグラフである。
【図１９】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物、三水和物、および無水物それぞれの形態Ａ、形態Ｂ、および形態ＣのＸＲＰＤオーバーレイを示すグラフである。
【図２０】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物（形態Ｂ）のモルホロジーを示す写真である。
【図２１】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物（形態Ｂ）の溶解度決定における残存固体のＸＲＰＤを示すグラフである。
【図２２】は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールのｐＫａプロットを示す概略図である。
【図２３】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物（形態Ｂ）の物理的安定性からのサンプルのＸＲＰＤを示すグラフである。
【図２４】物理的安定性研究からの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物（形態Ｂ）のＸＲＰＤである。
【図２５】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物および三水和物（それぞれ形態Ａおよび形態Ｂ）のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２６】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２７Ａ】倍率ｘ５におけるＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の画像でである。
【図２７Ｂ】倍率ｘ２０におけるＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の画像である。
【図２８】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図２９】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の可変温度（ＶＴ）１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図３０】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基のＦＴＩＲである。
【図３１】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基のＴＧＡおよびＤＳＣを示すグラフである。
【図３２】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基のＶＴ−ＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図３３Ａ】ＶＴ−ＸＲＰＤ実験中に撮られた２５℃におけるＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基の画像である。
【図３３Ｂ】ＶＴ−ＸＲＰＤ実験中に撮られた１２５℃におけるＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基の画像である。
【図３３Ｃ】ＶＴ−ＸＲＰＤ実験中に撮られた１５０℃におけるＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基の画像である。
【図３３Ｄ】ＶＴ−ＸＲＰＤ実験中に撮られた室温におけるＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基の画像である。
【図３４】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基のＧＶＳ動力学的プロットである。
【図３５】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基のＧＶＳ等温線である。
【図３６】ＧＶＳ後のＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図３７】ＧＶＳ後のＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基のＴＧＡプロットである。
【図３８】ＧＶＳ後のＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図３９】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基を１８０℃で加熱した後のＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図４０】溶解度分析後のＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基のＸＲＰＤディフラクトグラムのオーバーレイである。
【図４１】ｐＨ４ウェット対ｐＨ４ドライにおけるＥＰ−１三水和物（ｘは３である）残渣の１ＨＮＭＲスペクトルのオーバーレイである。
【図４２】数日後のｐＨ４におけるＥＰ−１三水和物（ｘは３である）残渣のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図４３】１週間後の４０℃／７５％ＲＨにおけるＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基のＸＲＰＤディフラクトグラムのオーバーレイである。
【図４４】ＵＶ光暴露の２４時間後のＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図４５】推定される含水結果（ａｑｕｅｏｕｓ  ｒｅｓｕｌｔ）から計算されたｐＨに対して、ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基からの種の分布を示すグラフである。ｐＫａは、異なる種（遊離塩基は三角形、モノ−プロトン化形態は四角形、ビスプロトン化形態は十字形およびトリプロトン化形態はひし形）の交点から計算することができる。
【図４６】多型評価において得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）固体のＸＲＰＤオーバーレイである。
【図４７】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基の形態１（Ｐ１）および形態２（Ｐ２）の１ＨＮＭＲスペクトルのオーバーレイである。
【図４８】塩評価からのＥＰ−１三水和物（ｘは３である）固体のＸＲＰＤオーバーレイである。
【図４９】１，４−ジオキサン中のベンゼンスルホン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図５０】ＩＰＡ中のベンゼンスルホン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図５１】Ｌ−アスパラギン酸から得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）固体のＸＲＰＤオーバーレイである。
【図５２】Ｌ−アスパラギン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図５３】Ｌ−グルタミン酸から得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）固体のＸＲＰＤオーバーレイである。
【図５４】Ｌ−グルタミン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図５５】Ｄ−グルコヘプトン酸から得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）固体のＸＲＰＤオーバーレイである。
【図５６】Ｄ−グルコヘプトン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図５７】１，５−ナフタレンジスルホン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図５８】Ｈ２ＳＯ４による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図５９】Ｈ３ＰＯ４による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図６０】Ｌ−酒石酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図６１】クエン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図６２】１，５−ナフタレンジスルホン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図６３】Ｈ２ＳＯ４による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図６４】Ｈ３ＰＯ４による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図６５】Ｌ−酒石酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図６６】クエン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図６７】Ｈ２ＳＯ４による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図６８】Ｈ３ＰＯ４による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図６９】Ｌ−酒石酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図７０】クエン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図７１】ＨＣｌによる処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図７２】ｐ−トルエンスルホン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図７３】メタンスルホン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図７４】マレイン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図７５】アジピン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図７６】コハク酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図７７】マロン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図７８】フマル酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図７９】ガラクタル酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図８０】Ｄ−グルコロン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図８１】ラクトビオン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図８２】リンゴ酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図８３】馬尿酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図８４】グルコン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図８５】乳酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図８６】ＨＣｌによる処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図８７】ｐ−トルエンスルホン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図８８】メタンスルホン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図８９】ベンゼンスルホン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図９０】マレイン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図９１】アジピン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図９２】コハク酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図９３】マロン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図９４】フマル酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図９５】ガラクタル酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図９６】Ｄ−グルクロン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図９７】ラクトビオン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図９８】Ｌ−リンゴ酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図９９】馬尿酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図１００】Ｄ−グルコン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図１０１】乳酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のＤＳＣプロットである。
【図１０２】ＨＣｌによる処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図１０３】ｐ−トルエンスルホン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図１０４】メタンスルホン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図１０５】マレイン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図１０６】アジピン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図１０７】コハク酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図１０８】マロン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図１０９】フマル酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図１１０】ガラクタル酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図１１１】Ｄ−グルクロン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図１１２】Ｌ−リンゴ酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図１１３】グルコン酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図１１４】乳酸による処理の後に得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のｍＤＳＣプロットである。
【図１１５】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のヘミＨ２ＳＯ４塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１１６】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のヘミ１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１１７】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のヘミマレイン酸塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１１８】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のヘミＨ３ＰＯ４塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１１９】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のビスＨＣｌ塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１２０】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のビス１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１２１】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のビス１，５−ナフタレンジスルホン酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図１２２】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のビスＨ２ＳＯ４塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１２３】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のビスＨ２ＳＯ４塩のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図１２４】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のビスｐ−トルエンスルホン酸塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１２５】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のビスメタンスルホン酸塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１２６】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のビスベンゼンスルホン酸塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１２７】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のビスアスパラギン酸塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１２８】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のビスマレイン酸塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１２９】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のビスＨ３ＰＯ４塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１３０】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のビスＨ３ＰＯ４塩のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図１３１】ＨＣｌからの凍結乾燥によって得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１３２】ｐ−トルエンスルホン酸からの凍結乾燥によって得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１３３】メタンスルホン酸からの凍結乾燥によって得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１３４】マレイン酸からの凍結乾燥によって得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１３５】マレイン酸からの凍結乾燥によって得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）塩のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図１３６】アジピン酸からの凍結乾燥によって得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１３７】マロン酸からの凍結乾燥によって得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１３８】マロン酸からの凍結乾燥によって得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）塩のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図１３９】フマル酸からの凍結乾燥によって得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１４０】ラクトビオン酸からの凍結乾燥によって得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１４１】Ｌ−リンゴ酸からの凍結乾燥によって得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１４２】Ｌ−リンゴ酸からの凍結乾燥によって得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）塩のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図１４３】馬尿酸からの凍結乾燥によって得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１４４】Ｄ−グルコン酸からの凍結乾燥によって得られたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１４５Ａ】普通光の下で観察されたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のガラス材料の画像である。
【図１４５Ｂ】偏光の下で観察されたＥＰ−１三水和物（ｘは３である）のガラス材料の画像である。
【図１４６Ａ】普通光下での粉末サンプルにおける複屈折を示す画像である。
【図１４６Ｂ】偏光下での粉末サンプルにおける複屈折を示す画像である。
【図１４７】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１４８】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）１，５−ナフタレンジスルホン酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図１４９】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）１，５−ナフタレンジスルホン酸塩のＧＶＳ動力学的プロットである。
【図１５０】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）１，５−ナフタレンジスルホン酸塩のＧＶＳ等温線である。
【図１５１】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）１，５−ナフタレンジスルホン酸塩のＧＶＳ後のＴＧＡプロットである。
【図１５２】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）１，５−ナフタレンジスルホン酸塩のｍＤＳＣプロットである。
【図１５３】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）Ｈ２ＳＯ４塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１５４】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）Ｈ２ＳＯ４塩のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図１５５】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）Ｈ２ＳＯ４塩のｍＤＳＣプロットである。
【図１５６】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）Ｈ３ＰＯ４塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１５７】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）Ｈ３ＰＯ４塩のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図１５８】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）Ｈ３ＰＯ４塩のｍＤＳＣプロットである。
【図１５９】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）Ｈ３ＰＯ４塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１６０】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）Ｌ−酒石酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図１６１】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）Ｌ−酒石酸塩のｍＤＳＣプロットである。
【図１６２】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）Ｌ−酒石酸塩のＧＶＳ動力学的プロットである。
【図１６３】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）Ｌ−酒石酸塩のＧＶＳ等温線である。
【図１６４】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）Ｌ−酒石酸塩のＧＶＳ後の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１６５】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）クエン酸塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１６６】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）クエン酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図１６７】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）クエン酸塩のｍＤＳＣプロットである。
【図１６８】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）クエン酸塩のＧＶＳ動力学的プロットである。
【図１６９】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）クエン酸塩のＧＶＳ等温線である。
【図１７０】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）クエン酸塩ＧＶＳ後のＤＳＣプロットである。
【図１７１】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）クエン酸塩のＧＶＳ後の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１７２】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）クエン酸塩の７０％ＲＨにおけるＧＶＳ動力学的プロットである。
【図１７３】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）クエン酸塩の７０％ＲＨにおけるＧＶＳ後のＴＧＡ／ＤＳＣである。
【図１７４】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ｐ−トルエンスルホン酸塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１７５】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ｐ−トルエンスルホン酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図１７６】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ｐ−トルエンスルホン酸塩のｍＤＳＣプロットである。
【図１７７】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）メタンスルホン酸塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１７８】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）メタンスルホン酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図１７９】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）メタンスルホン酸塩のｍＤＳＣプロットである。
【図１８０】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ＨＣｌ塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１８１】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ＨＣｌ塩のＴＧＡ／ＤＳＣプロットである。
【図１８２】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ＨＣｌ塩のｍＤＳＣプロットである。
【図１８３】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ＨＣｌ塩のＧＶＳ動力学的プロットである。
【図１８４】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ＨＣｌ塩のＧＶＳ等温線である。
【図１８５】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ＨＣｌ塩のＧＶＳ後の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１８６】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ＨＣｌ塩のＧＶＳ後のＤＳＣプロットである。
【図１８７】２５℃／７５％ＲＨ１２１で３週間後のＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の遊離塩基（形態１および２）およびＨＣｌ塩のＸＲＰＤディフラクトグラムのオーバーラップである。
【図１８８】２５℃／７５％ＲＨで３週間後のＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ＨＣｌ塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１８９Ａ】普通光下において２５℃／７５％ＲＨで３週間後のＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ＨＣｌ塩の画像である。
【図１８９Ｂ】偏光下において２５℃／７５％ＲＨで３週間後のＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ＨＣｌ塩の画像である。
【図１９０】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基、ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ＨＣｌ塩、および２５℃／７５％ＲＨで３週間後のＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ＨＣｌ塩のＴＧＡオーバーレイである。
【図１９１】ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）遊離塩基、ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ＨＣｌ塩、および２５℃／７５％ＲＨで３週間後のＥＰ−１三水和物（ｘは３である）ＨＣｌ塩のＤＳＣオーバーレイである。
【図１９２】実施例２Ａに記載される化合物１０ｂの１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１９３】実施例２Ａに記載される化合物１２の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１９４】実施例２Ａに記載される化合物３のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１９５】実施例２Ａに記載される化合物３の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１９６】実施例２Ａに記載される化合物３のＬＣ−ＭＳスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：
【化４】
2016517426.tif 000006
またはその水和物、塩、もしくは結晶形態に関する。
【００３１】
また本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：
【化５】
2016517426.tif 000007
またはその水和物、塩、もしくは結晶形態にも関する。
【００３２】
また本発明は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物もしくは塩の結晶形態にも関する。また本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物もしくは塩の結晶形態にも関する。
【００３３】
一実施形態では、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの結晶形態は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、および１６．６°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ａである。一実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、および１８．８°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、および１２．７°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、形態Ａは、図１に記載されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００３４】
一実施形態では、形態Ａは、約８０．４℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムを特徴とする。一実施形態では、形態Ａは、約３９．３℃および約１２７．２℃で始まる２つの吸熱を有するＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【００３５】
一実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、および１６．６°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約８０．４℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムまたは約３９．３℃および約１２７．２℃で始まる２つの吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、および１８．８°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約８０．４℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムまたは約３９．３℃および約１２７．２℃で始まる２つの吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、および１２．７°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約８０．４℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムまたは約３９．３℃および約１２７．２℃で始まる２つの吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約８０．４℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムまたは約３９．３℃および約１２７．２℃で始まる２つの吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、形態Ａは、図１に記載されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンと、約８０．４℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムまたは約３９．３℃および約１２７．２℃で始まる２つの吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。
【００３６】
一実施形態では、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの結晶形態は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターン、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターン、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θからなる群から選択される少なくとも６つのピークを含むＸＲＰＤパターン、ＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θからなる群から選択される少なくとも７つのピークを含むＸＲＰＤパターン、またはＣｕＫα放射線を用いたときに約５．５、１６．９、１６．６、１８．８、１４．３、１２．７、２１．８、２０．０、１０．０、および１１．０°２θからなる群から選択される少なくとも８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００３７】
一実施形態では、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの結晶形態は、以下の表Ａに示されるように特徴付けられる形態Ａである。
【００３８】
【表１】
2016517426.tif 000008
【００３９】
一実施形態では、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの結晶形態は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、および５．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｂである。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、および１４．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、および１０．４°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、図６に記載されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００４０】
一実施形態では、形態Ｂは、約１３２．３℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムを特徴とする。一実施形態では、形態Ｂは、約１０２．６℃で始まる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【００４１】
一実施形態では、形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、および５．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１３２．３℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムまたは約１０２．６℃で始まる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、および１４．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１３２．３℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムまたは約１０２．６℃で始まる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、および１０．４°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１３２．３℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムまたは約１０２．６℃で始まる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１３２．３℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムまたは約１０２．６℃で始まる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｂ）は、図６に記載されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンと、約１３２．３℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムまたは約１０２．６℃で始まる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。
【００４２】
一実施形態では、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの結晶形態は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターン、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターン、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θからなる群から選択される少なくとも６つのピークを含むＸＲＰＤパターン、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θからなる群から選択される少なくとも７つのピークを含むＸＲＰＤパターン、またはＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．５、２０．５、５．２、１４．２、１８．０、１０．４、１２．３、１０．０、２２．７、および２０．９°２θからなる群から選択される少なくとも８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００４３】
一実施形態では、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの結晶形態は、以下の表Ｂに示されるように特徴付けられる形態Ｂである。
【００４４】
【表２】
2016517426.tif 000009
【００４５】
一実施形態では、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの結晶形態は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、および１４．５°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｃである。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、および２２．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、および２０．０°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θにおけるピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、図１１に記載されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００４６】
一実施形態では、形態Ｃは、約１４８．０℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【００４７】
一実施形態では、形態Ｃは、ＣｕＫα放射線を用いたとき約１６．９、５．７、および１４．５°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１４８．０℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、および２２．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１４８．０℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、および２０．０°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンと、約１４８．０℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θにおけるピークを含むＸ線回折パターンと、約１４８．０℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態（形態Ｃ）は、図１１に記載されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンと、約１４８．０℃において単一の最大値を有するＤＳＣサーモグラムとを特徴とする。
【００４８】
一実施形態では、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの結晶形態は、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターン、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターン、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θからなる群から選択される少なくとも６つのピークを含むＸＲＰＤパターン、ＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θからなる群から選択される少なくとも７つのピークを含むＸＲＰＤパターン、またはＣｕＫα放射線を用いたときに約１６．９、５．７、１４．５、２２．２、１９．１、２０．０、１１．３、１２．９、１０．０、および２３．７°２θからなる群から選択される少なくとも８つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００４９】
一実施形態では、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの結晶形態は、以下の表Ｃに示されるように特徴付けられる形態Ｃである。
【００５０】
【表３】
2016517426.tif 000010
【００５１】
本発明が形態Ａ、形態Ｂ、または形態Ｃの結晶形態に関すると明言される場合、結晶化度は、都合よくは約６０％よりも高く、より都合よくは約８０％よりも高く、好ましくは約９０％よりも高く、およびより好ましくは約９５％よりも高い。最も好ましくは、結晶化度は約９８％よりも高い。
【００５２】
ＸＲＰＤパターンの２−シータ値は、機械ごとにあるいはサンプルごとにわずかに異なる可能性があり、従ってこの値は絶対的であると解釈されてはならないことは理解されるであろう。
【００５３】
測定条件（例えば、使用される装置または機械など）に応じて１つまたは複数の測定誤差を有するＸＲＰＤパターンが得られる可能性があることが分かっている。特に、ＸＲＰＤパターンの強度は測定条件に応じて変動し得ることが一般的に分かっている。従って、本発明の形態Ａ、形態Ｂ、および形態Ｃが、本発明の図面に示されるＸＲＰＤパターンと同一のＸＲＰＤパターンを提供する結晶に限定されず、本発明の図面に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供するあらゆる結晶が発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。ＸＲＰＤ分野の当業者は、ＸＲＰＤパターンの実質的な同一性を判断することができる。
【００５４】
ＸＲＰＤ分野の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンを超えるサイズの粒子および非ユニタリー（ｎｏｎ−ｕｎｉｔａｒｙ）アスペクト比によって影響される可能性があり、これはサンプルの分析に影響を与え得ることを理解するであろう。また当業者は、反射の位置が、回折計内のサンプルが位置する正確な高さおよび回折計のゼロ較正によって影響され得ることも理解するであろう。サンプルの表面の平坦性も小さい影響を与え得る。従って、与えられる回折パターンデータは、絶対的な値であると解釈されてはならない（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ＆Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  １９９６、Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ、Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４）、Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）。
【００５５】
一般に、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける回折角の測定誤差は、およそプラスまたマイナス０．２  ２−シータであり、このような程度の測定誤差は、本発明の図面および表に示されるＸＲＰＤパターンを検討する際に考慮に入れられなければならない。さらに、実験条件およびサンプル調製（好ましい配向性）に応じて強度が変動し得ることは理解されるべきである。本明細書中に開示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤディフラクトグラム、ラマン／ＩＲスペクトル、ＳＳＮＭＲスペクトルまたはＤＳＣサーモグラムを提供するあらゆる結晶形態が本開示の範囲内に包含される。当業者は、ディフラクトグラム、スペクトルおよびサーモグラムの実質的な同一性を決定することができるであろう。
【００５６】
別の態様では、本発明は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（例えば、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール）またはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。一実施形態では、本発明の結晶形態は、低速蒸発、溶媒媒介相転移、抗溶媒添加、溶媒掃引、または蒸気拡散によって調製することができる。一実施形態では、本発明の結晶形態は、低速蒸発、溶媒媒介相転移、または抗溶媒添加によって調製することができる。
【００５７】
一実施形態では、本発明の結晶形態は低速蒸発によって調製される。一実施形態では、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、溶媒中に溶解される。一実施形態では、溶媒は、水、アルカン、ハロアルカン、ニトリル、アルコール、カルボン酸、エステル、エーテル、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、グリコール、またはこれらの組み合わせである。一実施形態では、溶媒は、ベンゾニトリル、アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジクロロエタン、トルエン、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、シクロヘキサノール、エチルアルコール、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、水、アセトン、グリコール、ヘキサン、またはこれらの組み合わせである。
【００５８】
一実施形態では、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールが溶媒中に溶解された後、溶媒はゆっくり蒸発されて、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールが沈殿する。一実施形態では、溶媒は、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、もしくは１２０時間、またはそれを超える期間にわたって蒸発される。一実施形態では、溶媒は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを溶媒から沈殿させるのに十分な期間にわたって蒸発される。一実施形態では、溶媒は、溶媒が完全になくなるまでの期間にわたって蒸発される。
【００５９】
一実施形態では、低速蒸発は、周囲温度（例えば、室温）で実行される。一実施形態では、低速蒸発は、高温（例えば、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、もしくは６０℃、またはそれを超える）で実行される。一実施形態では、低速蒸発は、標準圧力（例えば、大気圧）で実行される。一実施形態では、低速蒸発は、減圧（例えば、大気圧の０．９、０．８、０．７、０６、０．５、０．４、０．３、０．２、もしくは０．１、またはそれを下回る圧力）で実行される。
【００６０】
一実施形態では、本発明の結晶形態は、溶媒媒介相転移によって調製される。一実施形態では、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、溶媒中に溶解または懸濁される。一実施形態では、溶媒は、水、アルカン、ハロアルカン、オキサン、ニトリル、アルコール、エステル、エーテル、トルエン、ＴＨＦ、アセトン、またはこれらの組み合わせである。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ、トリフルオロメタン、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、メタノール、ＭＴＢＥ、水、アセトン、またはこれらの組み合わせである。
【００６１】
一実施形態では、溶媒媒介相転移は、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、もしくは１２０時間またはそれを超える期間にわたって実行される。
【００６２】
一実施形態では、媒媒介相転移は、周囲温度（例えば、室温）で実行される。一実施形態では、溶媒媒介相転移は、高温（例えば、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、もしくは６０℃、またはそれを超える）で実行される。一実施形態では、溶媒媒介相転移は、標準圧力（例えば、大気圧）で実行される。一実施形態では、溶媒媒介相転移は、減圧（例えば、大気圧の０．９、０．８、０．７、０６、０．５、０．４、０．３、０．２、もしくは０．１、またはそれを下回る圧力）で実行される。一実施形態では、溶液または懸濁液は攪拌される。
【００６３】
一実施形態では、本発明の結晶形態は、抗溶媒添加によって調製される。一実施形態では、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、溶媒中に溶解される。一実施形態では、溶媒は、オキサン、ニトリル、アルコール、ＴＨＦ、アセトン、カルボン酸、またはこれらの組み合わせである。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、メタノール、アセトン、酢酸、またはこれらの組み合わせである。一実施形態では、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、溶媒中に飽和される。
【００６４】
一実施形態では、抗溶媒は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの溶液に添加される。一実施形態では、抗溶媒はアルカン、水、またはこれらの組み合わせである。一実施形態では、抗溶媒はヘキサンまたは水である。
【００６５】
一実施形態では、抗溶媒添加は、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、もしく１２０時間、または６日間、７日間、１０日間、１４日間、またはそれを超える期間にわたって実行される。一実施形態では、抗溶媒添加は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを溶媒から沈殿させるのに十分な期間にわたって実行される。
【００６６】
一実施形態では、抗溶媒添加は、周囲温度（例えば、室温）で実行される。一実施形態では、抗溶媒添加は、高温（例えば、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、もしくは６０℃、またはそれを超える）で実行される。一実施形態では、抗溶媒添加は、標準圧力（例えば、大気圧）で実行される。一実施形態では、抗溶媒添加は、減圧（例えば、大気圧の０．９、０．８、０．７、０６、０．５、０．４、０．３、０．２、もしくは０．１、またはそれを下回る圧力）で実行される。
【００６７】
一実施形態では、本発明の結晶形態は、蒸気掃引（ｖａｐｏｒ  ｓｗｅｅｐｉｎｇ）によって調製される。一実施形態では、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、容器（例えば、バイアル）に添加される。一実施形態では、容器は、より大型の容器内に入れられる。一実施形態では、より大型の容器に溶媒が添加され、より大型の容器は密封される。
【００６８】
一実施形態では、溶媒は揮発性であり、より大型の容器内で蒸気を形成する。一実施形態では、溶媒は、ニトリル、アルコール、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ、エステルまたはこれらの組み合わせである。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、またはこれらの組み合わせである。
【００６９】
一実施形態では、蒸気掃引は、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、もしくは１２０時間または６日間、７日間、１０日間、１４日間、またはそれを超える期間にわたって実行される。一実施形態では、蒸気掃引は、溶媒蒸気を２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールと相互作用させるのに十分な期間にわたって実行される。
【００７０】
一実施形態では、蒸気掃引は、周囲温度（例えば、室温）で実行される。一実施形態では、蒸気掃引は、高温（例えば、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、もしくは６０℃、またはそれを超える）で実行される。一実施形態では、蒸気掃引は、標準圧力（例えば、大気圧）で実行される。一実施形態では、蒸気掃引は、減圧（例えば、大気圧の０．９、０．８、０．７、０６、０．５、０．４、０．３、０．２、もしくは０．１、またはそれを下回る圧力）で実行される。
【００７１】
一実施形態では、本発明の結晶形態は、蒸気拡散によって調製される。一実施形態では、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールは、容器（例えば、バイアル）内の溶媒中に溶解される。一実施形態では、容器は、より大型の容器内に入れられる。一実施形態では、より大型の容器に抗溶媒が添加され、より大型の容器は密封される。一実施形態では、抗溶媒は揮発性である。
【００７２】
一実施形態では、蒸気拡散は、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、もしくは１２０時間または６日間、７日間、１０日間、１４日間、またはそれを超える期間にわたって実行される。一実施形態では、蒸気拡散は、抗溶媒蒸気を２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールと相互作用させるのに十分な期間にわたって実行される。
【００７３】
一実施形態では、蒸気拡散は周囲温度（例えば、室温）で実行される。一実施形態では、蒸気拡散は、高温（例えば、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、もしくは６０℃、またはそれを超える）で実行される。一実施形態では、蒸気拡散は、標準圧力（例えば、大気圧）で実行される。一実施形態では、蒸気拡散は、減圧（例えば、大気圧の０．９、０．８、０．７、０６、０．５、０．４、０．３、０．２、もしくは０．１、またはそれを下回る圧力）で実行される。
【００７４】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉ：
【化６】
2016517426.tif 000011
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄはそれぞれ独立して−Ｍ２−Ｔ２であり、
Ｍ２は、結合、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、ＮＨ、またはＮＲｔであり、
Ｒｔは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｔ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＲＳ４であり、
ＲＳ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜８員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロアリールであり、
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｘは、１、２、３、４、５、または６であり、
ここで、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｒｔ、およびＲＳ４のそれぞれは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換される。
【００７５】
一実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄはそれぞれ、−Ｍ２−Ｔ２であり、ここで、Ｍ２は結合であり、およびＴ２はＨである。
【００７６】
一実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの１つは−Ｍ２−Ｔ２であり、ここで、Ｍ２は結合であり、およびＴ２はＨである。かつ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの残りはそれぞれ独立して−Ｍ２−Ｔ２であり、ここで、Ｍ２は結合、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、ＮＨ、またはＮＲｔであり、およびＴ２はＨ、ハロゲン、またはＲＳ４である。
【００７７】
一実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの２つは−Ｍ２−Ｔ２であり、ここで、Ｍ２は結合であり、およびＴ２はＨである。かつ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの残りはそれぞれ独立して−Ｍ２−Ｔ２であり、ここで、Ｍ２は結合、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、ＮＨ、またはＮＲｔであり、およびＴ２はＨ、ハロゲン、またはＲＳ４である。
【００７８】
一実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのうちの３つは−Ｍ２−Ｔ２であり、ここで、Ｍ２は結合であり、およびＴ２はＨである。かつ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの残りは−Ｍ２−Ｔ２であり、ここで、Ｍ２は結合、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、ＮＨ、またはＮＲｔであり、およびＴ２はＨ、ハロゲン、またはＲＳ４である。
【００７９】
一実施形態では、Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄはそれぞれ−Ｍ２−Ｔ２であり、ここで、Ｍ２は結合であり、およびＴ２はＨである。かつ、Ｒｂは−Ｍ２−Ｔ２であり、ここで、Ｍ２は結合であり、Ｔ２はＲＳ４、およびＲＳ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、ＲＳ４はｔ−ブチルである。
【００８０】
一実施形態では、ｘは２である。
【００８１】
一実施形態では、ＲｅおよびＲｆはそれぞれＨである。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、以下の構造：
【化７】
2016517426.tif 000012
を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００８３】
本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の薬学的に許容可能な塩に関する。一実施形態では、本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物と、１，５−ナフタレンジスルホン酸、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、Ｌ−酒石酸およびクエン酸とから、直接塩形成で得ることができる一塩（ｍｏｎｏ−ｓａｌｔ）に関する。一実施形態では、本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物と、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ＨＣｌ、マレイン酸およびＬ−リンゴ酸塩とから、凍結乾燥で得ることができる一塩に関する。一実施形態では、塩は、アモルファス固体として得られる。一実施形態では、本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物と、マロン酸、フマル酸、ガラクタル酸およびラクトビオン酸とからの一塩に関する。一実施形態では、塩は、ガムにおいて形成される。
【００８４】
一実施形態では、本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物と、マレイン酸とからのヘミ塩（ｈｅｍｉ−ｓａｌｔ）に関する。一実施形態では、塩は、ガムとして単離される。一実施形態では、本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物と、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびマレイン酸とからのビス塩（ｂｉｓ−ｓａｌｔ）に関する。一実施形態では、塩はガムとして単離される。
【００８５】
本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：
【化８】
2016517426.tif 000013
またはその塩もしくは水和物を調製するための方法に関し、本方法は、
（１）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、アセトンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（２）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（３）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールに転換させるステップと
からなる群から選択される少なくとも１つのステップ、または少なくとも２つのステップを含む。
【００８６】
本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：
【化９】
2016517426.tif 000014
またはその塩もしくは水和物を調製するための方法に関し、本方法は、
（１）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、アセトンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（２）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンとを反応させて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを生じさせるステップと、
（３）９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールに転換させるステップと
を含む。
【００８７】
一実施形態では、ステップ（１）は溶媒を含む。一実施形態では、溶媒はアルコールを含む。一実施形態では、溶媒はメタノールを含む。一実施形態では、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンは、溶媒中に溶解される。一実施形態では、アセトンは溶媒中で混合される。一実施形態では、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの溶解を容易にするために攪拌が実施される。一実施形態では、溶解は周囲温度（例えば、室温）で実行される。
【００８８】
一実施形態では、ステップ（１）はさらにカルボン酸を含む。一実施形態では、カルボン酸は酢酸である。
【００８９】
一実施形態では、ステップ（１）はさらに還元剤を含む。一実施形態では、還元剤はボロヒドリドである。一実施形態では、ボロヒドリドはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ）である。一実施形態では、還元剤は、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよび／またはアセトンが溶媒中に溶解された後に、反応に添加される。一実施形態では、還元剤は、複数回に分けて反応に添加される。一実施形態では、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよび／またはアセトンを含む溶液は、還元剤が添加される前に冷却される。一実施形態では、溶液は、周囲温度（例えば、室温）よりも低温まで冷却される。一実施形態では、溶液は、３０℃、２５℃、または２０℃よりも低温まで冷却される。一実施形態では、溶液は１６〜１８℃まで冷却される。
【００９０】
一実施形態では、ステップ（１）の反応は、周囲温度（例えば、室温）で実行される。一実施形態では、反応は、５０℃、４０℃、３５℃、３０℃、２５℃、または２０℃よりも低温で実行される。一実施形態では、反応は、２０〜２５℃で実行される。
【００９１】
一実施形態では、ステップ（１）はさらに、得られた９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをステップ（２）の前に濃縮することを含み得る。一実施形態では、濃縮は、アセトンおよび溶媒の真空蒸発によって達成される。一実施形態では、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンは、ステップ（２）の前にろ過される。
【００９２】
一実施形態では、ステップ（１）による９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの収率は、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％である。一実施形態では、収率は少なくとも９０％である。一実施形態では、収率は少なくとも９５％である。
【００９３】
一実施形態では、ステップ（１）からの９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンにアセトニトリルが添加され、混合物は、さらなる反応のためにステップ（２）で使用される。
【００９４】
一実施形態では、ステップ（２）はさらにカルボン酸を含む。一実施形態では、カルボン酸は酢酸である。
【００９５】
一実施形態では、ステップ（２）は、不活性ガス下で実行される。一実施形態では、不活性ガスは窒素である。
【００９６】
一実施形態では、ステップ（２）はさらに還元剤を含む。一実施形態では、還元剤はボロヒドリドである。一実施形態では、ボロヒドリドはＳＴＡＢである。一実施形態では、還元剤は、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンおよび９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの混合物に添加される。一実施形態では、還元剤は、複数回に分けて反応に添加される。一実施形態では、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンおよび９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの混合物はスラリーを形成する。一実施形態では、スラリーは、ＳＴＡＢがスラリーに添加される前に加熱される。一実施形態では、スラリーは、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、もしくは６０℃に、またはそれを超えて加熱される。一実施形態では、スラリーは５５℃に加熱される。
【００９７】
一実施形態では、反応は、少なくとも２時間、４時間、８時間、１２時間、１８時間、２４時間、または４８時間の間攪拌される。一実施形態では、反応は１４〜１６時間攪拌される。
【００９８】
一実施形態では、反応は、最高４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、もしくは６０℃、またはそれを超える温度で実行される。一実施形態では、反応は、５５℃の温度で実行される。一実施形態では、反応混合物は冷却される。一実施形態では、反応混合物は室温まで冷却される。
【００９９】
一実施形態では、水は、混合物が冷却された後に反応混合物に添加される。
【０１００】
一実施形態では、ステップ（２）はさらに、得られた９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをステップ（３）の前に濃縮することを含み得る。一実施形態では、濃縮はアセトニトリルを除去する。
【０１０１】
一実施形態では、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを含む反応混合物のｐＨは、塩基（例えば、水酸化ナトリウムなどの水酸化物）を用いて調整される。一実施形態では、ｐＨは約１０に調整される。一実施形態では、ｐＨ調整の後に水層が除去され、ステップ（３）の前に有機層が濃縮される。
【０１０２】
一実施形態では、ステップ（２）による９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの収率は、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％である。一実施形態では、収率は少なくとも８０％である。
【０１０３】
一実施形態では、ステップ（３）は、不活性ガス下で実行される。一実施形態では、不活性ガスは窒素である。
【０１０４】
一実施形態では、ステップ（３）は溶媒を含む。一実施形態では、溶媒はアルコールを含む。一実施形態では、溶媒はメタノールを含む。一実施形態では、ステップ（３）は塩酸を含む。一実施形態では、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンは塩酸およびメタノールと混合されて、溶液を形成する。一実施形態では、反応溶液は、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、もしくは６０℃に、またはそれを超えて加熱される。一実施形態では、反応溶液は４５℃に加熱される。一実施形態では、反応溶液は、加熱の後、周囲温度（例えば、室温）に保持される。
【０１０５】
一実施形態では、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンは、加熱の後、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールに転換される。一実施形態では、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％が転換される。一実施形態では、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの少なくとも９０％が転換される。
【０１０６】
一実施形態では、ステップ（３）はさらに、塩基（例えば、水酸化ナトリウムなどの水酸化物、および重炭酸ナトリウムなどの重炭酸塩）を用いて反応溶液のｐＨを調整することを含む。一実施形態では、ｐＨ調整の後、有機層は濃縮される。
【０１０７】
本発明の方法はさらに、（４）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを再結晶させて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の塩を生じさせることを含み得る。
【０１０８】
一実施形態では、ステップ（４）はさらに、攪拌を含む。一実施形態では、ステップ（４）においてスラリーが形成される。一実施形態では、種結晶がスラリーに添加される。
【０１０９】
一実施形態では、スラリーは、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、もしくは７５℃に、またはそれを超えて加熱される。一実施形態では、スラリーは７５℃に加熱される。一実施形態では、８時間、１２時間、１８時間、または２４時間の加熱および攪拌の後にスラリーは２５〜３０℃に冷却される。
【０１１０】
一実施形態では、スラリーの加熱、冷却、および攪拌は繰り返される。
【０１１１】
一実施形態では、本発明の方法は、本発明の方法が、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを商業的な大規模で生じさせるという点で、他の方法と比較して有利である。一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも１００ｇ、２００ｇ、５００ｇ、１ｋｇ、２ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、５０ｋｇ、１００ｋｇ、２００ｋｇ、５００ｋｇ、もしくは１０００ｋｇ、またはそれを超える（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを、スケールアップを必要とせずに処理することができる。一実施形態では、本発明の方法は、本発明の方法が、煩わしい精製（例えば、カラムクロマトグラフィ、ろ過、抽出、相分離、および溶媒蒸発）が必要とされないように高純度で（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを生じさせるという点で、他の方法と比較して有利である。一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは９９．５％、またはそれを超える純度で、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを処理することができる。一実施形態では、本発明の方法は、本発明の方法が、不純物（例えば、そのトランス異性体または毒性不純物）をほとんどまたは全く含まない（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを生じさせるという点で、他の方法と比較して有利である。一実施形態では、本発明の方法で製造される不純物は、たとえ生じたとしても、煩わしい精製（例えば、カラムクロマトグラフィ、ろ過、抽出、相分離、および溶媒蒸発）を何も使用せずに、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールから容易に分離される。一実施形態では、本発明の方法は、本発明の方法が、触媒を除去するために分離が最低限しかまたは全く必要とされないように、触媒（例えば、遷移金属触媒などの金属触媒）をより少量で使用するかまたは全く使用しないという点で、他の方法と比較して有利である。一実施形態では、本発明の方法は、本発明の方法が、その高収率、高純度、不純物がほとんどまたは全くないこと、触媒の量が低減されるかまたはゼロであること、またはこれらの組み合わせのために、著しく低減されたコストで（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを生じさせるという点で、他の方法と比較して有利である。
【０１１２】
本発明は、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノン：
【化１０】
2016517426.tif 000015
またはその塩を調製するための方法に関し、本方法は、
（１）ペンタ−４−エン酸をベンジルペンタ−４−エノアートに転換させるステップと、
（２）ベンジルペンタ−４−エノアートをベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（３）ベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートをベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（４）ベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートを３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパン酸に転換させるステップと、
（５）３−（３−オキソシクロブチル）プロパン酸と、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリンとを反応させて、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを生じさせるステップと、
（６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンに転換させるステップと
からなる群から選択される少なくとも１つのステップ、少なくとも２つのステップ、少なくとも３つのステップ、少なくとも４つのステップ、または少なくとも５つのステップを含む。
【０１１３】
本発明は、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノン：
【化１１】
2016517426.tif 000016
またはその塩を調製するための方法に関し、本方法は、
（１）ペンタ−４−エン酸をベンジルペンタ−４−エノアートに転換させるステップと、
（２）ベンジルペンタ−４−エノアートをベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（３）ベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートをベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートに転換させるステップと、
（４）ベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートを３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパン酸に転換させるステップと
（５）３−（３−オキソシクロブチル）プロパン酸と、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリンとを反応させて、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを生じさせるステップと、
（６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンに転換させるステップと
を含む。一実施形態では、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノン塩は塩酸塩である。
【０１１４】
一実施形態では、ステップ（１）は不活性ガス下で実行される。一実施形態では、不活性ガスは窒素である。一実施形態では、ステップ（１）は、炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）を含む。一実施形態では、ステップ（１）はさらに、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを含む。一実施形態では、ステップ（１）によるベンジルペンタ−４−エノアートの収率は少なくとも９０％である。
【０１１５】
一実施形態では、ステップ（２）は、ジエチルエーテルおよび１，２−ジメトキシエタン中のベンジルペンタ−４−エノアートおよび亜鉛−銅の混合物を含む。一実施形態では、塩化トリクロロアセチルが混合物に添加される。一実施形態では、混合物は約５０℃で攪拌される。一実施形態では、混合物は、攪拌後に冷却される。一実施形態では、ステップ（２）はさらに、ベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートを含む有機層の洗浄および濃縮を含む。
【０１１６】
一実施形態では、ステップ（３）は、溶媒中の亜鉛粉末によりベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートを処理することを含む。一実施形態では、ベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートおよび亜鉛粉末の混合物は、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、または８５℃に加熱される。一実施形態では、ベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートおよび亜鉛粉末の混合物は、８０℃に加熱される。一実施形態では、混合物は、加熱後に冷却される。一実施形態では、ステップ（３）はさらに、ベンジル３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパノアートを含む有機層の洗浄および濃縮を含む。
【０１１７】
一実施形態では、ステップ（４）は不活性ガスを含む。一実施形態では、不活性ガスは窒素である。一実施形態では、ステップ（４）は触媒を含む。一実施形態では、触媒はパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）である。一実施形態では、ステップ（４）は水素ガスを含む。一実施形態では、ステップ（４）はさらに、３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパン酸を含む有機層の洗浄および濃縮を含む。
【０１１８】
一実施形態では、ステップ（５）は溶媒を含む。一実施形態では、溶媒はジオキサン（例えば、１，４−ジオキサン）を含む。一実施形態では、３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパン酸および４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリンは、ピリジンおよびプロピルホスホン酸無水物と混合される。一実施形態では、混合物は８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、または１１０℃に加熱される。一実施形態では、混合物は１００℃に加熱される。一実施形態では、混合物は加熱の後に冷却される。一実施形態では、ステップ（５）はさらに、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを含む有機層の洗浄および濃縮を含む。
【０１１９】
一実施形態では、ステップ（６）は、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを溶媒中で鉄粉末と混合することを含む。一実施形態では、混合物は６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、または８５℃に加熱される。一実施形態では、混合物は８０℃に加熱される。一実施形態では、混合物は加熱の後に冷却される。一実施形態では、ステップ（６）はさらに、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンを含む有機層の洗浄および濃縮を含む。
【０１２０】
本発明はさらに、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンまたはその塩を調製するための方法に関し、本方法は、
（ｉ）ジシクロヘキシルアンモニウム３−（３−オキソシクロブチル）プロパノアートを３−（３−オキソシクロブチル）プロパノイルクロリドに転換させるステップと、
（ｉｉ）３−（３−オキソシクロブチル）プロパノイルクロリドと、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリンとを反応させて、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを生じさせるステップと、
（ｉｉｉ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンに転換させるステップと
から選択される少なくとも１つのステップを含む。
【０１２１】
一実施形態では、ステップ（ｉ）は、溶媒および塩化オキサリルの存在を含む。一実施形態では、溶媒は１，４−ジオキサンを含む。一実施形態では、溶媒はさらに、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む。一実施形態では、ジシクロヘキシルアンモニウム３−（３−オキソシクロブチル）プロパノアート、１，４−ジオキサンおよびＤＭＦの混合物は、約１２℃（例えば、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、または１５℃）まで冷却され、塩化オキサリルは１２〜１７℃でゆっくり添加され（例えば、３５分間かけて）、その後１８〜２０℃で十分な時間（例えば、１８時間）エージングされて、３−（３−オキソシクロブチル）プロパノイルクロリドを含有する反応混合物が生じる。
【０１２２】
一実施形態では、ステップ（ｉｉ）は溶媒を含む。一実施形態では、溶媒はジオキサン（例えば、１，４−ジオキサン）を含む。一実施形態では、３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパン酸および４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリンは１，４−ジオキサン中で混合され、混合物は適切な温度（例えば、２０℃〜４０℃）で十分な時間攪拌されてＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを生じさせ（例えば、２０℃で１時間）、４時間かけてゆっくり３５〜４０℃まで温められてこの温度で１時間保持され、２時間かけて２０℃まで冷却され、次にこの温度で１８時間保持される。一実施形態では、ステップ（ｉｉ）はさらに、ステップ（ｉｉｉ）の前にＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを精製することを含む。
【０１２３】
一実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）は、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパンアミドを溶媒中で鉄粉末と混合することを含む。一実施形態では、混合物は、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、または８５℃に加熱される。一実施形態では、混合物は３時間加熱される。一実施形態では、混合物は加熱の後に冷却される。一実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）はさらに、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンを含む有機層の洗浄および濃縮を含む。一実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）はさらに、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンをそのＨＣｌ塩に転換させることを含む。
【０１２４】
一実施形態では、ステップ（ｉ）で使用されるジシクロヘキシルアンモニウム３−（３−オキソシクロブチル）プロパノアートは、３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパン酸と、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）とを溶媒中で反応させることによって調製される。一実施形態では、溶媒は酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）である。一実施形態では、３−（３−オキソ−シクロブチル）プロパン酸およびＤＣＨＡ（例えば、１．２当量）はＩＰＡｃ中で混合され、得られたスラリーは、約２０〜２５℃で例えば１８時間攪拌され、ＤＣＨＡ塩が得られる。一実施形態では、ジシクロヘキシルアンモニウム３−（３−オキソシクロブチル）プロパノアートは、例えばろ過により白色固体として単離され、ＩＰＡｃで洗浄され、例えば、窒素を掃引しながら４５〜５５℃で真空乾燥される。
【０１２５】
一実施形態では、本発明の方法はスキーム１に示される。本方法は、純粋な（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物を生じさせるために精製ステップを含む４段階の合成である。
【化１２】
2016517426.tif 000017
【０１２６】
本発明の方法は、当該技術分野においてこれまで報告されたことがない。本方法は、１つの精製ステップを含む４段階の合成である。ステップ１は、化合物２を生じさせるために、メタノール、酢酸、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下における化合物１およびアセトンのカップリングである。化合物１は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６９，１２（４），６５８−６６２に記載されるような市販の出発材料から調製され得る。ステップ２は、化合物４を生じさせるために、アセトニトリル、酢酸、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下における化合物２および化合物３（化合物３の調製については以下を参照）のカップリングである。ステップ３は、メタノールおよび６ＮのＨＣｌの存在下における化合物４から化合物５への転換である。ステップ４は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を提供するために、有機溶媒（例えば、アセトニトリルまたはイソプロピルアルコール）および水の混合物を用いる化合物５の再結晶である。
【０１２７】
本発明の方法は、合成中間体としての（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を含む、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１２８】
ステップ１
化合物１およびアセトンは溶媒、有機酸、および還元剤の存在下でカップリングされて、化合物２を生じる。一実施形態では、溶媒はメタノールである。一実施形態では、有機酸は酢酸である。一実施形態では、還元剤はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。化合物１は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６９，１２（４），６５８−６６２に記載されるような市販の出発材料から調製され得る。
【０１２９】
化合物１、アセトン、酢酸、およびメタノールは室温で反応容器に添加され、反応混合物は、全ての固体が溶解されるまで５〜１０分間攪拌される。一実施形態では、化合物１、アセトン、酢酸、およびメタノールを含む反応混合物は１６〜１８℃に冷却され、ナトリウムアセトキシボロヒドリドは１〜２分間かけて添加される。一実施形態では、ナトリウムアセトキシボロヒドリドは、バッチ温度を２０〜２５℃の間に保持しながら、等しく４回に分けて、化合物１、アセトン、酢酸、およびメタノールを含む反応混合物に２時間かけて添加される。溶液としてのバッチは、同じ温度でさらに１〜２時間攪拌される。一実施形態では、反応混合物は、全てのアセトンおよびメタノールを除去するためにロータリーエバポレーターにおいて真空下で濃縮され、アセトニトリル（４．４Ｌｘ２）でフラッシュされる。濃縮の間にいくらかの無機固体が沈殿される。
【０１３０】
一実施形態では、固体はろ過により除去され、ウェットケーキはアセトニトリルで洗浄される。合わせたろ液を濃縮し、アセトニトリルでフラッシュして、濃縮油が得られる。一実施形態では、アセトニトリルが濃縮油に添加され、得られた溶液はＨＰＬＣアッセイにより分析される。一実施形態では、得られた溶液は、インラインフィルタ（１０ミクロン）を通してステップ２で使用される反応容器（５０Ｌサイズ）に入れられる。適切な容量の溶媒を維持するために、ラインをアセトニトリルですすぐ。
【０１３１】
ステップ２
化合物２および化合物３は、溶媒、有機酸、および還元剤の存在下でカップリングされて、化合物４を生じる。一実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。一実施形態では、有機酸は酢酸である。一実施形態では、還元剤はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。
【０１３２】
化合物２およびアセトニトリルは、室温で反応容器に添加される。一実施形態では、酢酸および化合物３は、窒素下において室温で反応容器に添加される。一実施形態では、化合物２、アセトニトリル、酢酸、および化合物３を含む反応混合物は、５５℃に加熱される。一実施形態では、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドは、１〜２分間かけて反応混合物に添加される。一実施形態では、付加的な化合物３は３回に分けて４時間かけて反応混合物に添加され、付加的なナトリウムトリアセトキシボロヒドリドは９回に分けて５時間かけて添加される。一実施形態では、反応混合物は５５℃で１４〜１６時間攪拌される。一実施形態では、反応混合物は室温まで冷却され、攪拌しながら１〜２分間かけて水が添加される。一実施形態では、反応混合物（バッチ）は室温まで温められ、下部水層が除去される。一実施形態では、有機層を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノールが添加される。得られた溶液は５〜１０℃に冷却される。一実施形態では、３ＮのＮａＯＨが攪拌しながらゆっくり添加され、混合物温度を２５〜３０℃に維持しながら水層ｐＨを６〜１０に調整する。水層がｐＨ１０に達したら、攪拌を停止し、層を分離した。一実施形態では、水層が除去され、５％のＮａＨＣＯ３で有機層が洗浄される。水層を再度除去し、使用済の水層ｐＨは９になるはずである。一実施形態では、有機層は濃縮され、メタノールでフラッシュされ、全てのＭＴＢＥが除去される。得られた高濃度油はＭｅＯＨで希釈されて、透明な薄茶色の溶液が提供される。溶液は、さらに精製することなくステップ３のためにすぐに使用可能であった。
【０１３３】
ステップ３
化合物４は溶媒および酸の存在下で化合物５に転換される。一実施形態では、溶媒はメタノールである。一実施形態では、酸は塩酸（ＨＣｌ）である。一実施形態では、酸は６Ｎ塩酸である。
【０１３４】
化合物４、メタノール、および６ＮのＨＣｌは反応容器に添加される。一実施形態では、化合物４、メタノール、および６ＮのＨＣｌを含む反応混合物は４５℃で７〜９時間加熱される。一実施形態では、反応混合物は、周囲温度で１２〜１６時間保持される。一実施形態では、反応混合物は５〜１０℃に冷却され、温度を２５〜３０℃の範囲に維持しながら３ＮのＮａＯＨがゆっくり添加される。水層ｐＨは３〜４の範囲になるはずである。一実施形態では、ＭＴＢＥは攪拌しながら添加される。温度を同じ２５〜３０℃の範囲に維持して、３ＮのＮａＯＨが攪拌しながらゆっくり添加される。標的ｐＨは１０になるはずである。一実施形態では、飽和ＮａＨＣＯ３水が攪拌しながら添加される。水層ｐＨは約９になるはずである。一実施形態では、層が分離され、水層はＭＴＢＥおよびＭｅＯＨで一回抽出される。合わせた有機層が濃縮され、濃縮残渣はアセトニトリルでフラッシュされ、全てのＭＴＢＥおよびメタノールが除去されて、粘着性残渣が提供される。一実施形態では、粘着性残渣は３：１のＭｅＣＮ／水と混合され、４５℃まで温められ、透明な溶液が得られる。一実施形態では、溶液は、全ての繊維および粉塵を除去するためにインラインフィルタ（Ｐｏｌｙｃａｐ  ３６ＴＣ、１．０ミクロン）を介して反応容器に移される。一実施形態では、ラインを３：１のＭｅＣＮ／水ですすぐ。容器内の溶液は、さらに精製することなくステップ４のためにすぐに使用可能であった。
【０１３５】
ステップ４
化合物５は溶媒を用いて再結晶され、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物の結晶形態が提供される。一実施形態では、溶媒は、水および有機溶媒（例えば、アセトニトリルまたはイソプロピルアルコール）の混合物である。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルおよび水の混合物である。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルおよび水の３：１混合物である。一実施形態では、溶媒は、イソプロピルアルコールおよび水の混合物である。一実施形態では、溶媒は、イソプロピルアルコールおよび水の９：１混合物である。
【０１３６】
化合物５および３：１のＭｅＣＮ／水は、反応容器に添加される。一実施形態では、化合物５および３：１のＭｅＣＮ／水を含む反応混合物（バッチ）は３０℃で保持される。一実施形態では、反応混合物はあらゆる沈殿物を溶解させるために４５℃に加熱され、再度３０℃まで冷却される。一実施形態では、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物の固体種は、攪拌しながら３０℃で添加される。一実施形態では、白色の低濃度スラリーは３０分以内に生成され、混合物は２５〜３０℃で１時間攪拌される。一実施形態では、スラリーは７５℃に加熱され、同じ温度で１〜２時間攪拌される。一実施形態では、スラリーは４〜５時間かけて再度３０℃までゆっくり冷却され、同じ温度でさらに１２〜１６時間攪拌される。一実施形態では、スラリーは室温まで冷却される。同じ温度で２〜３時間攪拌された後、スラリーは粗多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過されて、ウェットケーキが提供される。一実施形態では、ウェットケーキは３：１のＭｅＣＮ／水で洗浄されて、固体が提供される。一実施形態では、固体は、真空吸引により２〜３時間、室温において空気中で乾燥され、溶媒の大部分が除去されて、部分的に乾燥された固体が提供される。一実施形態では、固体は、９７：３のシス／トランス異性体比を有する。
【０１３７】
一実施形態では、部分的に乾燥された固体および３：１のＭｅＣＮ／水は反応容器に添加され、混合物がスラリーとして提供される。一実施形態では、スラリーは７５℃に加熱され、同じ温度で１〜２時間攪拌される。一実施形態では、混合物は６時間かけてゆっくり３０℃まで冷却され、同じ温度でさらに１２〜１６時間攪拌される。一実施形態では、混合物は室温まで冷却される。同じ温度で２〜３時間攪拌された後、スラリーは粗多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過されて、ウェットケーキが提供される。一実施形態では、ウェットケーキは３：１のＭｅＣＮ／水で洗浄されて、固体が提供される。一実施形態では、固体は、真空吸引により２０〜３０時間、室温において空気中で乾燥され、溶媒が除去される。一実施形態では、固体は、乾燥プロセスを加速するために時々反転される。バッチの重量が一定のままであれば、乾燥していると考えた。一実施形態では、得られた固体は、＞９９：１（例えば、９９．２：０．８）のシス／トランス異性体比を有する。
【０１３８】
一実施形態では、＞９９：１のシス／トランス異性体比を有する固体は、例えば、固体をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）／水混合物と混合することによる、さらなる再結晶を受ける。一実施形態では、固体は９：１のＩＰＡ／水と混合され、溶解されるまで６５℃に加熱される。一実施形態では、溶液は微細多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過され、ろ液は４５℃に加熱されてスラリーが形成され、これは、例えばシリンジポンプにより、例えば１２時間かけてＤＩ水をゆっくり添加しながら、４５℃で２時間攪拌される。一実施形態では、得られた混合物は４５℃で例えば５時間保持され、２時間かけて１５℃まで直線的に冷却される。一実施形態では、再結晶生成物はろ過により単離され、１：１のＩＰＡ−水で洗浄された後、恒量になるまで４０℃で真空乾燥される。
【０１３９】
一実施形態では、部分的に乾燥された上記固体（例えば、９７：３のシス／トランス異性体比を有する）は、９：１  ＩＰＡ／水（３：１のＭｅＣＮ／水と混合する代わりに）と混合され、溶解されるまで６５℃に加熱される。一実施形態では、溶液は微細多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過され、ろ液は４５℃に加熱されてスラリーが形成され、これは、例えばシリンジポンプにより、例えば１２時間かけてＤＩ水をゆっくり添加しながら、４５℃で２時間攪拌される。一実施形態では、得られた混合物は４５℃で例えば５時間保持され、２時間かけて１５℃まで直線的に冷却される。一実施形態では、再結晶生成物はろ過により単離され、１：１のＩＰＡ−水で洗浄された後、恒量になるまで４０℃で真空乾燥される。一実施形態では、再結晶生成物は、約９８対１のシス／トランス異性体比を有する。
【化１３】
2016517426.tif 000018
【０１４０】
本発明の方法は、合成中間体としての（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を含む、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１４１】
一実施形態では、本発明は、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを第１の溶媒中で再結晶させ、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物を得るステップ
を含む、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１４２】
一実施形態では、本発明は、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを第１の溶媒中で再結晶させて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物を得るステップと、
９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを、第２の溶媒および酸の存在下で、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールに転換させるステップと
を含む、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１４３】
一実施形態では、本発明は、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを第１の溶媒中で再結晶させて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物を得るステップと、
９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを、第２の溶媒および酸の存在下で、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールに転換させるステップと、
９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンまたはその塩とを、第３の溶媒、第１の有機酸、および第１の還元剤の存在下でカップリングさせ、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得るステップと
を含む、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１４４】
一実施形態では、本発明は、
２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを第１の溶媒中で再結晶させて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物を得るステップと、
９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを、第２の溶媒および酸の存在下で、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールに転換させるステップと、
９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンまたはその塩とを、第３の溶媒、第１の有機酸、および第１の還元剤の存在下でカップリングさせて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得るステップと、
９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（アミノメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと、アセトンとを第４の溶媒、第２の有機酸、および第２の還元剤の存在下でカップリングさせて、９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得るステップと
を含む、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１４５】
一実施形態では、本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関し、ここで、結晶形態は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物の遊離塩基である。
【０１４６】
一実施形態では、本発明は、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを第１の溶媒中で再結晶させて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物を得る１つまたは複数の付加的なステップ
をさらに含む、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１４７】
一実施形態では、本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール水和物の形態Ａの結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１４８】
一実施形態では、本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール三水和物の形態Ｂの結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１４９】
一実施形態では、本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール無水物の形態Ｃの結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１５０】
一実施形態では、本発明は、９８．０％よりも高い純度を有する（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１５１】
一実施形態では、本発明は、９８．５％よりも高い純度を有する（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１５２】
一実施形態では、本発明は、９９．０％よりも高い純度を有する（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１５３】
一実施形態では、本発明は、全部で２．０％未満の１つまたは複数の不純物を含有する（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１５４】
一実施形態では、本発明は、全部で１．５％未満の１つまたは複数の不純物を含有する（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１５５】
一実施形態では、本発明は、全部で１％未満の１つまたは複数の不純物を含有する（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１５６】
一実施形態では、本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｓ，３Ｒ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物を不純物として含有する（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
【０１５７】
別の態様では、本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物およびそのトランス異性体またはトランス異性体の水和物を含む組成物を特徴とし、ここで、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールまたはその水和物の組成物中の含量は、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは９９．５％、またはそれを超える。一実施形態では、組成物は、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、もしくは０．５％未満、またはそれよりも少ないトランス異性体またはトランス異性体の水和物を含有する。
【０１５８】
また本発明は、化学構造：
【化１４】
2016517426.tif 000019
を有する３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンまたはその塩を調製するための方法にも関する。
【０１５９】
本発明は、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンまたはその塩を調製するための方法に関する。本発明の方法は６段階の合成であり、スキーム２に示される。
【化１５】
2016517426.tif 000020
【０１６０】
本発明の方法は、当該技術分野においてこれまで報告されたことがない。本方法は６段階の合成である。ステップ１は、アセトン、炭酸カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、および臭化ベンジルの存在下における化合物６から化合物７への転換である。ステップ２は、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、亜鉛−銅カップル、および塩化トリクロロアセチルの存在下における化合物７から化合物８への転換である。ステップ３は、酢酸および亜鉛粉末の存在下における化合物８から化合物９への転換である。ステップ４は、酢酸エチル、Ｐｄ／Ｃ、および水素ガスの存在下における化合物９から化合物１０への転換である。ステップ５は、１，４−ジオキサン、ピリジン、およびプロピルホスホン酸無水物の存在下における化合物１０および化合物１１のカップリングである。ステップ６は、酢酸および鉄粉末の存在下における化合物１２から化合物３への転換である。
【０１６１】
本発明は、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンまたはその塩を合成中間体として調製するための方法に関する。
【０１６２】
ステップ１
化合物６は、溶媒、金属炭酸塩、テトラアルキルアンモニウム塩、および臭化ベンジルの存在下で化合物７に転換される。一実施形態では、溶媒はアセトンである。一実施形態では、金属炭酸塩は炭酸カリウムである。一実施形態では、テトラアルキルアンモニウム塩はヨウ化テトラブチルアンモニウムである。
【０１６３】
化合物６、臭化ベンジル、およびアセトンは反応容器に添加される。一実施形態では、化合物６、臭化ベンジル、およびアセトンを含む反応混合物に、炭酸カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムが添加され、懸濁液が提供される。一実施形態では、懸濁液は室温で２日間攪拌されて、固体が提供される。一実施形態では、固体はろ過され、アセトンで洗浄される。一実施形態では、有機溶媒は蒸発され、得られた残渣は酢酸エチル中に溶解され、２ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮されて、無色の油が提供される。一実施形態では、精製は必要とされない。
【０１６４】
ステップ２
化合物７は、溶媒、亜鉛−銅カップル、および塩化トリクロロアセチルの存在下で化合物８に転換される。一実施形態では、溶媒はエーテル溶媒である。一実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルおよび１，２−ジメトキシエタンの混合物である。
【０１６５】
ステップ２において、ジエチルエーテルおよび１，２−ジメトキシエタン中の亜鉛−銅カップルは塩化トリクロロアセチルにより液滴状で処理され、混合物を形成する。一実施形態では、混合物は、５０℃で３日間攪拌される。一実施形態では、混合物は室温まで冷却され、セライトが添加され、混合物は約５分間攪拌されてから、セライト栓によりろ過される。得られた固体およびセライトはＴＢＭＥで洗浄される。合わせた有機洗浄液を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮されて、茶色の油が得られる。一実施形態では、茶色の油は、５０ｍｌのヘプタンと共に１０〜１５分間攪拌される。次に、攪拌は停止され、ヘプタン層は除去される。これは、茶色の油が固体に変化するまで繰り返される。一実施形態では、合わせたヘプタン層は濃縮されて黄色の油になる。
【０１６６】
ステップ３
化合物８は、溶媒および亜鉛粉末の存在下で化合物９に転換される。一実施形態では、溶媒は酢酸である。
【０１６７】
酢酸中の化合物８は室温で少量ずつの亜鉛粉末により処理されて、反応混合物を形成する。一実施形態では、反応混合物は８０℃で２時間攪拌される。一実施形態では、反応混合物は室温まで冷却され、ＴＢＭＥで希釈され、ろ過され、真空で濃縮される。例えば、酢酸の大部分を共沸的に除去するためにヘプタンが添加され、粘性の液体が得られる。一実施形態では、粘性の液体に水が添加され、混合物は酢酸エチルで抽出される。一実施形態では、合わせた有機相は飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮されて、透明な黄色の油が得られる。
【０１６８】
ステップ４
化合物９は、溶媒、Ｐｄ／Ｃ、および水素ガスの存在下で化合物１０に転換される。一実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。
【０１６９】
酢酸エチル中の化合物９の溶液は、１０％Ｐｄ／Ｃが添加される前にＮ２で３回パージされる。反応をＨ２雰囲気中に置く前に、反応混合物は再度Ｎ２で３回、次にＨ２で２回パージされる。一実施形態では、反応は、出発材料の証拠が観察されなくなるまでＬＣＭＳによりモニターされる。一実施形態では、反応はＮ２で３回パージされ、セライトによりろ過され、Ｐｄ／Ｃは酢酸エチルで３回洗浄される。一実施形態では、合わせた有機洗浄液は濃縮されて、薄黄色の油が得られる。一実施形態では、ＮＭＲ分析はきれいな生成物を示し、さらなる精製は必要とされない。
【０１７０】
ステップ５
化合物１０は、溶媒、塩基、およびカップリング試薬の存在下で化合物１１にカップリングされ、化合物１２を形成する。一実施形態では、溶媒は１，４−ジオキサンである。一実施形態では、塩基はアミン塩基である。一実施形態では、アミン塩基はピリジンである。一実施形態では、カップリング試薬はプロピルホスホン酸無水物である。一実施形態では、プロピルホスホン酸無水物は５０％の酢酸エチル溶液である。
【０１７１】
化合物１０および化合物１１は１，４−ジオキサンおよびピリジン中に溶解され、５０％の酢酸エチル溶液の形態のプロピルホスホン酸無水物が室温で添加されて、反応混合物が形成される。一実施形態では、反応混合物は１００℃に加熱され、７時間放置される。一実施形態では、反応混合物は室温まで冷却され、酢酸エチルで希釈され、２ＭのＮａＯＨ、２ＭのＨＣｌ、および塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、真空で濃縮されて、粗生成物が得られる。一実施形態では、粗生成物は、１００％ヘプタンから４０％酢酸エチル：６０％ヘプタンまでを溶離液として用いるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製され、生成物が黄色の油として得られる。
【０１７２】
ステップ６
化合物１２は、溶媒および鉄粉末の存在下で化合物３に転換される。一実施形態では、溶媒は酢酸である。
【０１７３】
化合物１２は酢酸中に溶解され、鉄粉末は室温で添加されて、反応混合物が形成される。一実施形態では、反応混合物は８０℃に加熱されて１時間放置される。一実施形態では、反応混合物は室温まで冷却され、ＧＦ（ガラスファイバー）ろ紙により吸引下でろ過されて、固体が得られる。一実施形態では、固体は酢酸エチルで洗浄される。一実施形態では、溶媒は真空除去され、得られた残渣はジクロロメタン中に溶解される。混合物が酸性でなくなるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液が添加される。一実施形態では、混合物は、セライトにより吸引下でろ過され、栓はジクロロメタンで洗浄される。一実施形態では、層は分離され、水層はジクロロメタンで抽出される。合わせた有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、真空で濃縮されて、粗生成物が残渣として得られる。一実施形態では、生成物は、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、エーテル中の２ＭのＨＣｌを添加することによって塩が加えられる。例えば、溶媒の旋回（ｓｗｉｒｌｉｎｇ）の約３０秒後に、白色沈殿物が形成される。一実施形態では、沈殿物は吸引下でろ過され、エーテルで洗浄され、５０℃で２時間、真空下で乾燥されて、純粋な生成物（これは、次に精製することなく使用するために十分純粋であった）が白色粉末として得られる。
【０１７４】
また本発明は、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンまたはその塩を調製するための代替方法にも関する。本発明の代替方法はスキーム２Ａ（式中、Ｂｎ＝ベンジル）に示される。
【化１６】
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【０１７５】
スキーム２Ａで示される代替方法も６段階の合成である。ステップ１は、水およびトルエン、ヨウ化カリウム、リン酸三カリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ならびに塩化ベンジルの混合物の存在下における化合物６から化合物７への転換である。ステップ２は、１，４−ジオキサン、亜鉛−銅カップル、および塩化トリクロロアセチルの存在下における化合物７から化合物８への転換である。ステップ３は、酢酸および亜鉛粉末の存在下における化合物８から化合物９への転換である。ステップ４は、酢酸イソプロピル、トルエン、Ｐｄ／Ｃ、および水素ガスの存在下における化合物９から化合物１０への転換と、その後の、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）の存在下における化合物１０から化合物１０Ｂへの転換とである。ステップ５は、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、および塩化オキサリルの存在下における化合物１０Ｂから化合物１０Ｃへの転換と、その後の、４−ｔ−ブチル−２−ニトロアニリン、および１，４−ジオキサンの存在下における化合物１０Ｃから化合物１２への転換とである。ステップ６は、酢酸および鉄粉末の存在下における化合物１２から化合物３への転換である。
【０１７６】
別の態様では、本発明は、３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブタノンまたはその塩を調製するための方法に関する。本方法は、以下の６つのステップのうちの１つまたは複数を含む。
【０１７７】
ステップ１
化合物６は、溶媒、金属リン酸塩または金属炭酸塩、金属ハロゲン化物、テトラアルキルアンモニウム塩、およびハロゲン化ベンジル（例えば、塩化または臭化ベンジル）の存在下で化合物７に転換される。一実施形態では、溶媒は、水およびトルエンの混合物（例えば、１対１の体積比）である。一実施形態では、金属炭酸塩は炭酸カリウムである。一実施形態では、金属リン酸塩はリン酸三カリウムである。一実施形態では、テトラアルキルアンモニウム塩は臭化テトラブチルアンモニウムである。一実施形態では、金属ハロゲン化物はヨウ化カリウムである。一実施形態では、ハロゲン化ベンジルは塩化ベンジルである。
【０１７８】
一実施形態では、リン酸三カリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム、水およびトルエンを含有する反応容器に、化合物６、そして次に塩化ベンジルが添加されて、懸濁液が得られる。一実施形態では、懸濁液は、約６０〜７０℃（例えば、６２〜６５℃）で十分な時間（例えば、１０〜３０時間または約２０時間）攪拌されて、化合物７を含む有機層が得られる。一実施形態では、懸濁液は、約６０〜７０℃（例えば、６２〜６５℃）で十分な時間（例えば、１０〜３０時間）攪拌されてから、トリエチルアミンで処理され、約６０〜７０℃（例えば、６２〜６５℃）で十分な時間（例えば、１０〜３０時間または約２０時間）攪拌されて、化合物７を含む有機層が得られる。一実施形態では、有機層は高温（例えば、６０〜７０℃、または約６５℃）で水により洗浄され、そして約２５℃まで冷却され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、例えば、Ｓｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ  ４０のパッド（例えば、トルエンなどの有機溶媒中に浸漬）を通してろ過される。一実施形態では、有機層は濃縮されて、トルエン中の化合物７を含む薄茶色の液体が得られる。
【０１７９】
ステップ２
化合物７は、溶媒、亜鉛−銅カップル、および塩化トリクロロアセチルの存在下で化合物８に転換される。一実施形態では、溶媒は１，４−ジオキサンである。一実施形態では、ジオキサン中の化合物７は高温（例えば、４０〜５０℃または４５℃）でＺｎ−Ｃｕカップルにより処理された後、塩化トリクロロアセチルが５０〜８０℃の間の温度でゆっくり添加されて、混合物が形成される。一実施形態では、塩化トリクロロアセチルの添加が完了したら、混合物は約６０〜６５℃で十分な時間（例えば、１時間）攪拌され、化合物８が得られる。一実施形態では、混合物は室温まで冷却され、一晩攪拌されてから、例えばＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃを通してろ過される。得られた固体はジオキサンで洗浄される。合わせた有機洗浄液は次に濃縮されて、粗化合物８を生じる。
【０１８０】
ステップ３
化合物８は、溶媒および亜鉛粉末の存在下で化合物９に転換される。一実施形態では、溶媒は酢酸（例えば、氷酢酸）である。一実施形態では、亜鉛粉末（例えば、６〜９μ）は、高温（例えば、４０〜９０℃）で何回かに分けて酢酸中の化合物８の懸濁液に添加され、反応混合物が形成される。一実施形態では、反応混合物は、６０℃で０．５時間攪拌され、次に室温で一晩攪拌される。一実施形態では、反応混合物は次にろ過され、酢酸エチルで洗浄され、真空で濃縮される。一実施形態では、残渣は酢酸エチルおよび水の間で分配され、水層は分離され、有機層はＫＨＰＯ４溶液で洗浄され、次に水で洗浄される。有機相は捕集され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥されて、粗化合物９が得られる。一実施形態では、粗化合物９は、９：１ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルから溶出させることによって精製される。
【０１８１】
ステップ４
化合物９は、溶媒、Ｐｄ／Ｃ、および水素ガスの存在下で化合物１０に転換される。一実施形態では、溶媒は、酢酸イソプロピルおよびトルエンの混合物（例えば、ＩＰＡｃ対トルエンの体積比３：１）である。一実施形態では、酢酸イソプロピルおよびトルエン中の化合物９の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃが添加され、得られた混合物は真空および窒素の交互サイクル（３ｘ）によってパージされた後、真空および水素ガスの交互サイクル（３ｘ）によってパージされる。一実施形態では、反応混合物は、２０〜２５℃で十分な時間（例えば、２０時間）水素ガス（６０ｐｓｉ）で処理されて、化合物１０が提供される。一実施形態では、反応生成物はＩＰＡｃで洗浄され、化合物１０を含有するろ液は、さらに精製することなく、ジシクロヘキシルアンモニウム（ＤＣＨＡ）塩（１０ｂ）の形成のために保管される。一実施形態では、化合物１０は、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）およびＩＰＡｃの存在下で化合物１０Ｂに転換される。一実施形態では、化合物１０のＩＰＡｃ溶液にＤＣＨＡ（例えば、１．２当量）が添加され、得られたスラリーは例えば約２０〜２５℃で例えば１８時間攪拌される。一実施形態では、得られた生成物はろ過により単離され、ＩＰＡｃで洗浄され、例えば、窒素を掃引しながら４５〜５５℃で真空乾燥され、化合物１０Ｂが白色固体として得られる。
【０１８２】
ステップ５
化合物１０Ｂは、溶媒および塩化オキサリルの存在下で化合物１０Ｃに転換される。一実施形態では、溶媒は１，４−ジオキサンを含む。一実施形態では、溶媒はさらにＤＭＦを含む。一実施形態では、化合物１０Ｂ、１，４−ジオキサンおよびＤＭＦの混合物は約１２℃に冷却され、塩化オキサリルが１２〜１７℃で例えば３５分間かけてゆっくり添加され、その後１８〜２０℃で十分な時間、例えば１８時間エージングされて、１０Ｃを含有する反応混合物が生じる。一実施形態では、１０Ｃを含有する反応混合物に、例えば１５〜２０℃で、例えば６０分間かけて、１，４−ジオキサン中の４−ｔ−ブチル−２−ニトロアニリンの溶液がゆっくり添加される。一実施形態では、得られたオレンジ〜黄色のスラリーは、適切な温度で十分な時間、例えば２０℃で１時間攪拌されて化合物１２が得られ、そして３５〜４０℃まで４時間かけてゆっくり温められ、この温度で１時間保持され、２０℃まで２時間かけて冷却され、この温度で１８時間保持される。一実施形態では、化合物１２を含有する反応生成物は、ＤＣＨＡのＨＣｌ塩を除去するためにろ過され、１，４−ジオキサンで洗浄され、そしてろ液は合わせられ、４５℃において真空で濃縮され、フラッシュされ、そして酢酸（ＡｃＯＨ）で希釈される。一実施形態では、ＡｃＯＨ溶液は３５℃まで温められ、ＤＩ水が２時間かけて添加され、そして混合物に、化合物１２の種結晶（例えば、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９２％、＞９５％、＞９７％、＞９８％、＞９９％、または＞９９．５％の純度）が入れられ、オレンジ色のスラリーが形成される。一実施形態では、スラリーは３０〜３５℃で３時間攪拌され、次に１８〜２０℃で１４時間攪拌された後、スラリーはろ過される。一実施形態では、ウェットケーキは２：３のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏで洗浄され、５０℃で真空乾燥されて、精製化合物１２が黄色の固体として得られる。
【０１８３】
ステップ６
化合物１２は、溶媒および鉄粉末の存在下で化合物３に転換される。一実施形態では、溶媒は酢酸である。一実施形態では、化合物１２は酢酸中に溶解され、鉄粉末は高温（例えば、４５〜６７℃）でゆっくり、例えば１時間かけて添加され、反応混合物が形成される。一実施形態では、反応混合物は６５〜７５℃で３時間保持されて完了される。一実施形態では、得られた反応混合物は次に室温まで冷却され、この温度で一晩保持されて、スラリーが得られる。一実施形態では、スラリーはろ過され、ウェットケーキはトルエンで洗浄され、合わせたろ液は濃縮され、トルエンでフラッシュされて、ＡｃＯＨの大部分が除去され、粗生成物３の遊離塩基が高濃度の油（ＡｃＯＨおよびトルエンを含有する）として得られる。一実施形態では、粗生成物３の遊離塩基はＤＣＭで希釈され、水層ｐＨが７になるまでＮａ２ＣＯ３を添加することによって中和され、次に有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、ＤＣＭで洗浄されて、ＤＣＭ中の精製生成物３の遊離塩基が生じる。一実施形態では、ＤＣＭ溶液は０〜５℃まで冷却され、ジオキサン中４ＮのＨＣｌが５〜１０℃で例えば１時間かけてゆっくり添加され、そしてＨＣｌの約５０％が添加された後、混合物に、化合物３の種結晶（例えば、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９２％、＞９５％、＞９７％、＞９８％、＞９９％、または＞９９．５％の純度）が入れられ、例えば１８〜２０℃で残りのＨＣｌが添加される。一実施形態では、得られたスラリーはこの温度で例えば１７時間保持されてからろ過され、ＤＣＭで洗浄される。一実施形態では、ウェットケーキは、窒素を掃引しながら真空乾燥され（例えば、４０〜４５℃）、化合物３がオフホワイトの固体として生じる。
【０１８４】
本発明の方法は、従来技術で開示される方法からの改善である。２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールの調製は、国際公開第２０１２／０７５３８１号パンフレット（本明細書では、「’３８１号出願」とも呼ばれる）に開示されている。
【０１８５】
’３８１号出願に記載される（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを調製するための方法はスキーム３に示される。
【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【０１８６】
スキーム３に概説される’３８１号出願の方法は、直線的な９段階の合成方法であり、６つの精製ステップを含む。本出願の方法は、スキーム１に概説される４段階と、スキーム２に概説されるような化合物３を合成するために必要な６段階とからなる収束（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ）合成方法である。
【０１８７】
’３８１号出願の方法は、本発明の方法とは著しく異なる。’３８１号出願の合成順序は、本発明の合成順序とは著しく異なる。’３８１号出願の合成順序における中間体の構造は、本発明の合成順序における中間体の構造とは著しく異なる。’３８１号出願の最終化合物、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの精製ステップは、本発明で実施される精製ステップとは著しく異なる。例えば、’３８１号出願は、最終化合物の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを精製するために分取ＨＰＬＣを使用する。本発明は、最終化合物の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを精製するために再結晶を使用する。
【０１８８】
スキーム３に概説される’３８１号出願の方法は、以下の合成ステップを含む。ステップ１において、化合物１Ａは還元的アミノ化反応で化合物２Ａにカップリングされ、化合物３Ａが提供される。ステップ２において、化合物３Ａは還元的アミノ化反応でアセトンにカップリングされ、化合物４Ａが提供される。ステップ３において、化合物４Ａのメチルエステルはアルデヒドに還元され、化合物５Ａが提供される。ステップ４において、化合物５ＡはＷｉｔｔｉｇ型反応で化合物６Ａに転換される。ステップ５において、化合物６Ａのアルケンは還元され、化合物７Ａが提供される。ステップ６において、化合物７Ａのエチルエステルは加水分解され、化合物８Ａが提供される。ステップ７において、化合物８Ａのカルボン酸は芳香族アミンにカップリングされ、化合物９Ａが提供される。ステップ８において、環化反応により化合物９Ａが化合物１０Ａに転換される。ステップ９において、化合物１０Ａの脱保護により、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールが提供される。
【０１８９】
本明細書で使用される場合、１つまたは複数の「本発明の化合物」は、本発明のあらゆる化合物または結晶形態を指すことができる。
【０１９０】
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分枝状飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むことが意図される。アルキルの例としては、１〜６個の炭素原子を有する部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９１】
特定の実施形態では、直鎖または分枝状アルキルは、６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）を有し、別の実施形態では、直鎖または分枝状アルキルは、４個以下の炭素原子を有する。
【０１９２】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０）を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素単環または多環系を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つまたは複数のへテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅなど）を有する飽和または不飽和非芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式の環系を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
「任意選択で置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の１つまたは複数の水素原子を置換する指定の置換基を有するアルキルを指す。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【０１９４】
「アリールアルキル」または「アラルキル」部分は、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されたアリール（例えば、メチルフェニル）である。
【０１９５】
本明細書で使用される場合、「アルキルリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和２価脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分枝状飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカーは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキルリンカー基を含むことが意図される。アルキルリンカーの例としては、１〜６個の炭素原子を有する部分、例えば、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
「アルケニル」は、長さおよび可能な置換に関して上記のアルキルと類似した不飽和脂肪族基を含むが、少なくとも１つの二重結合を含有する。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分枝状アルケニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分枝状アルケニル基は、その骨格内に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【０１９７】
「任意選択で置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または１つまたは複数の炭化水素骨格炭素原子上の１つまたは複数の水素原子を置換する指定の置換基を有するアルケニルを指す。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【０１９８】
「アルキニル」は、長さおよび可能な置換に関して上記のアルキルと類似した不飽和脂肪族基を含むが、少なくとも１つの三重結合を含有する。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分枝状アルキニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分枝状アルキニル基は、その骨格内に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
【０１９９】
「任意選択で置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または１つまたは複数の炭化水素骨格炭素原子上の１つまたは複数の水素原子を置換する指定の置換基を有するアルキニルを指す。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【０２００】
その他の任意選択で置換された部分（例えば、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール）は、非置換部分と、１つまたは複数の指定の置換基を有する部分との両方を含む。
【０２０１】
「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を有する芳香族性を有する基（「共役」を含む）または多環系を含み、環構造内にヘテロ原子を全く含有しない。例としては、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【０２０２】
「ヘテロアリール」基は、環構造内に１〜４個のへテロ原子を有することを除いて、上記で定義されたアリール基であり、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」と呼ばれることもある。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される、１つまたは複数のへテロ原子、例えば、１もしくは１〜２もしくは１〜３もしくは１〜４もしくは１〜５もしくは１〜６個のへテロ原子、または例えば１、２、３、４、５、もしくは６個のへテロ原子とからなる、安定な５員または６員単環式または７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式の芳香族複素環を含むことが意図される。窒素原子は置換されていてもよいし、非置換であってもよい（すなわちＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨまたは定義される他の置換基である）。窒素および硫黄へテロ原子は任意選択で酸化され得る（すなわちＮ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここで、ｐ＝１または２である）。芳香族複素環内のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることに注意すべきである。
【０２０３】
ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。
【０２０４】
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式アリールおよびヘテロアリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン（ｎａｐｈｔｈｒｙｄｉｎｅ）、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
【０２０５】
多環式芳香環の場合、環の１つだけは芳香族でなければならない（例えば、２，３−ジヒドロインドール）が、環の全てが芳香族であってもよい（例えば、キノリン）。また第２の環は縮合または架橋され得る。
【０２０６】
アリールまたはヘテロアリール芳香族環は、１つまたは複数の環位置において、上記のような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置換され得る。またアリール基は、多環系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように芳香族ではない、脂環式または複素環式環によって縮合または架橋され得る。
【０２０７】
本明細書で使用される場合、「炭素環」または「炭素環式環」は、指定の数の炭素を有する、任意の安定した単環式、二環式または三環式環を含むことが意図され、これらはいずれも、飽和、不飽和、または芳香族であり得る。例えば、Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を含むことが意図される。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。架橋環も炭素環の定義内に含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンが挙げられる。架橋環は、１つまたは複数の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を結合させる場合に生じる。一実施形態では、架橋環は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に転換することに注意する。環が架橋される場合、環について記載される置換基は、架橋上にも存在し得る。縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
【０２０８】
本明細書で使用される場合、「複素環」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含有する任意の環構造（飽和または部分不飽和）を含む。複素環の例としては、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
複素環式基の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
「置換される」という用語は、本明細書で使用される場合、指定される原子上の任意の１つまたは複数の水素原子が、指定される原子の通常の原子価を超えないことを条件とて、指示される基からの選択によって置換され、そして置換が安定な化合物を生じることを意味する。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素原子が置換される。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。環の二重結合は、本明細書で使用される場合、２つの隣接環原子の間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）。「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離、および有効な治療薬への処方に耐え抜くために十分強固である化合物を示すことを意味する。
【０２１１】
置換基への結合が、環内の２つの原子をつなぐ結合を横切るように示される場合、このような置換基は環内の任意の原子と結合され得る。置換基が、このような置換基を所与の式の化合物の残りの部分に結合させる原子を表示することなく記載される場合、このような置換基は、このような式中の任意の原子を介して結合され得る。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限って許容される。
【０２１２】
任意の変数（例えば、Ｒ１）が化合物の任意の構成または式において２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、全ての他の出現におけるその定義から独立している。従って、例えば、基が０〜２のＲ１部分で置換されると示される場合、その基は任意選択で最大２つのＲ１部分によって置換されてもよく、各出現におけるＲ１は、Ｒ１の定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限って許容される。
【０２１３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【０２１４】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。「過ハロゲン化」という用語は、一般に、全ての水素原子がハロゲン原子で置換された部分を指す。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されたアルキルまたはアルコキシルを指す。
【０２１５】
「カルボニル」という用語は、二重結合によって酸素原子に結合された炭素を含有する化合物および部分を含む。カルボニルを含有する部分の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１６】
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨまたはそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルを指す。
【０２１７】
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）またはカルボニル基を含有する部分を含む。「置換されたアシル」は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって、水素原子の１つまたは複数が置換されたアシル基を含む。
【０２１８】
「アロイル」は、カルボニル基に結合されたアリールまたはヘテロ芳香族部分を有する部分を含む。アロイル基の例としては、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
【０２１９】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、および「チオアルコキシアルキル」は、上記のようなアルキル基を含み、ここで、１つまたは複数の炭化水素骨格炭素原子は酸素、窒素、または硫黄原子で置換されている。
【０２２０】
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合された、置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基によって置換され得る。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２１】
「エーテル」または「アルコキシ」という用語は、２つの炭素原子またはへテロ原子に結合された酸素を含有する化合物または部分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す「アルコキシアルキル」を含む。
【０２２２】
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合された酸素原子に結合された炭素またはヘテロ原子を含有する化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基を含む。
【０２２３】
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子により結合されたアルキル基を含有する化合物または部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、カルボキシ酸（ｃａｒｂｏｘｙａｃｉｄ）、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基によって置換され得る。
【０２２４】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、二重結合によって硫黄原子に結合された炭素を含有する化合物および部分を含む。
【０２２５】
「チオエーテル」という用語は、２つの炭素原子またはへテロ原子に結合された硫黄原子を含有する部分を含む。チオエーテルの例としては、アルクチオアルキル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｙｌ）、アルクチオアルケニル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｅｎｙｌ）、およびアルクチオアルキニル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｙｎｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合した硫黄原子に結合された部分を指し、および「アルクチオアルキニル」という用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合された部分を指す。
【０２２６】
本明細書で使用される場合、「アミン」または「アミノ」は、非置換または置換された−ＮＨ２を指す。「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合した化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例としては、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が、少なくとも２つの付加的なアルキル基に結合した基を含む。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも１つまたは２つのアリール基に結合した基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノによって置換されたアリールおよびアリールオキシを指す「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合したアミノ基を指す。「アルクアミノアルキル（Ａｌｋａｍｉｎｏａｌｋｙｌ）」は、アルキル基に結合した窒素原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合された基を含む。アシルアミノの例としては、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含有する化合物または部分を含む。この用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む「アルクアミノカルボキシ（ａｌｋａｍｉｎｏｃａｒｂｏｘｙ）」基を含む。カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリールまたはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基も含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分がそれぞれ窒素原子に結合され、この窒素原子がさらにカルボニル基の炭素に結合された部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基によって置換され得る。アミド基上の置換基はさらに置換されてもよい。
【０２２８】
「約（ａｂｏｕｔ）」、「おおよそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」、または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ）」という用語は、数値に関連して使用される場合、値の群または範囲が含まれることを意味する。例えば、「約Ｘ」は、Ｘの±１０％、±５％、±２％、±１％、±０．５％、±０．２％、または±０．１％である値の範囲を含む（ここで、Ｘは数値である）。さらに、「約Ｘ」は、Ｘ±０．５、Ｘ±０．４、Ｘ±０．３、Ｘ±０．２、またはＸ±０．１（ここで、Ｘは数値である）の範囲を含むこともある。
【０２２９】
窒素原子を含有する本発明の化合物は、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）で処理することによってＮ−オキシドに転換され、本発明の他の化合物を生じることができる。従って、表示および特許請求される窒素含有化合物は全て、原子価および構造により許容される場合、表示された化合物およびそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−として指定され得る）の両方を含むと考えられる。さらに、他の場合には、本発明の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ化合物に転換され得る。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、ｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤による親アミンの酸化によって調製することができる。また、表示および特許請求される窒素含有化合物は全て、原子価および構造によって許容される場合、表示された化合物と、そのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ、ここで、Ｒは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３〜１４員炭素環または３〜１４員複素環である）誘導体との両方を包含すると考えられる。
【０２３０】
本明細書において、化合物の構造式は、いくつかの場合に、便宜上特定の異性体を表すが、本発明は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの全ての異性体を含む。さらに、式で表される化合物には結晶多型も存在し得る。あらゆる結晶形態、結晶形態混合物、またはその無水物もしくは水和物が本発明の範囲内に含まれることに注意する。さらに、本発明の化合物の生体内での分解によって生じる、いわゆる代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。
【０２３１】
「異性」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の順序またはその原子の空間内の配置が異なる化合物を意味する。その原子の空間内の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれるか、あるいは光学異性体と呼ばれることもある。反対のキラリティーを有する個々のエナンチオマー形態を等量で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０２３２】
４つの同一でない置換基に結合された炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
【０２３３】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合する置換基の空間内の配置を指す。検討中のキラル中心に結合する置換基は、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの配列規則（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）に従って順位付けされる。
【０２３４】
「幾何異性体」は、その存在が二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シクロブチル）のまわりの回転障害によるものであるジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの規則に従ってその基が分子中の二重結合の同じ側または反対側を示す接頭辞のシスおよびトランス、またはＺおよびＥによりその名称において区別される。
【０２３５】
本発明の化合物が異なるキラル異性体または幾何異性体として示され得ることは理解されるはずである。また、化合物がキラル異性体または幾何異性体形態を有する場合、全ての異性体形態は本発明の範囲内に含まれることが意図され、化合物の命名は、どの異性体形態も排除しないことも理解されるべきである。
【０２３６】
さらに、本発明で議論される構造および他の化合物は、その全てのアトロプ異性体（Ａｔｒｏｐｉｃ  ｉｓｏｍｅｒ）を含む。「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間内で異なって配置されたタイプの立体異性体である。アトロプ異性体は、その存在が、中心の結合のまわりの大きい基の回転の障害によって生じる回転制限によるものである。このようなアトロプ異性体は、通常、混合物として存在するが、近年のクロマトグラフィ技術の進歩の結果、選択の場合に２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となった。
【０２３７】
「互変異性体」は、平衡状態で存在する２つ以上の構造異性体の１つであり、１つの異性体形態から別の形態へ容易に変換される。この転換は、隣接する共役二重結合の切り替えに付随して生じる水素原子の形式的な移動を生じる。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。互変異性化が可能である溶液中では、互変異性体の化学平衡が達成され得る。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互に転換され得る互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０２３８】
可能である種々のタイプの互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時シフトが起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子内のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子内のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応した結果として生じ、グルコースによって示されるような環状（環形状）形態が与えられる。
【０２３９】
一般的な互変異性ペアは、複素環式環における、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸互変異性（例えば、核酸塩基におけるグアニン、チミンおよびシトシンなど）、アミン−エナミンおよびエナミン−エナミンである。ベンゾイミダゾールが４、５、６または７位に１つまたは複数の置換基を含有する場合、ベンゾイミダゾールも互変異性を示し、異なる異性体の可能性が生じる。例えば、２，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールは、互変異性化によって、その異性体２，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールとの平衡状態で存在することができる。
【化２０】
2016517426.tif 000025
互変異性の別の例は以下に示される。
【化２１】
2016517426.tif 000026
【０２４０】
本発明の化合物が異なる互変異性体として示され得ることは理解されるはずである。また、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態は本発明の範囲内に含まれることが意図され、化合物の命名は、どの互変異性体形態も排除しないことも理解されるべきである。
【０２４１】
「結晶多形体」、「多形体」または「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配置において結晶化することができる結晶構造を意味し、これらは全て、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸＲＰＤパターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の因子によって、１つの結晶形態が優位を占めることができる。化合物の結晶多形体は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
【０２４２】
本発明の化合物は、結晶性、半結晶性、非結晶性、アモルファス、メソモルファス（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈｏｕｓ）などであり得る。
【０２４３】
式（Ｉ）の化合物および本発明の他の化合物は、該当する場合には、化合物自体、ならびにそのＮ−オキシド、塩、その溶媒和物、およびそのプロドラッグを含む。例えば、塩は、アニオンと、置換プリンまたは７−デアザプリン化合物上の正に帯電した基（例えば、アミノ）との間で形成され得る。適切なアニオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、グルタミン酸、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、サリチル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸、および酢酸が含まれる。同様に、塩は、カチオンと、置換プリンまたは７−デアザプリン化合物上の負に帯電した基（例えば、カルボキシラート）との間でも形成され得る。適切なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウムカチオン、例えば、テトラメチルアンモニウムイオンイオンが含まれる。置換プリンまたは７−デアザプリン化合物は、第４級窒素原子を含有する塩も含む。プロドラッグの例としてはエステルおよび他の薬学的に許容可能な誘導体が挙げられ、これらは、被験者に投与されると、活性な置換プリンまたは７−デアザプリン化合物を提供することができる。
【０２４４】
さらに、本発明の化合物または結晶形態、例えば、化合物または結晶形態の塩は、水和または非水和（無水）形態のいずれかにおいて、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０２４５】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。例えば、溶媒和物は、化合物分子あたり、１つまたは複数の溶媒分子を有することができ、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれを超える溶媒分子を有することができる。いくつかの化合物は、結晶性固体状態において固定モル比の溶媒分子を補足する傾向があり、従って、溶媒和物が形成される。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであれば、形成される溶媒和物はアルコラ−トである。水和物は、１つまたは複数の水分子と、１つの物質分子との組み合わせによって形成され、ここで水は、Ｈ２Ｏとしてのその分子状態を保持する。半水和物は、１つの水分子と、２つ以上の物質分子との組み合わせによって形成され、ここで水は、Ｈ２Ｏとしてのその分子状態を保持する。
【０２４６】
本明細書で使用される場合、「類似体」という用語は、別の化合物と構造的には類似しているが組成がわずかに異なる化合物を指す（異なる元素の原子による１つの原子の置換、または特定の官能基の存在、または別の官能基による１つの官能基の置換などの場合）。従って、類似体は、基準化合物に対して、機能および外観が類似または同等であるが、構造または起源が類似または同等でない化合物である。
【０２４７】
本明細書に定義されるように、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書中に記載される種々の基で置換された化合物を指す。例えば、式（Ｉ）で表される化合物は全て、置換プリン化合物または置換７−デアザプリン化合物であり、共通のコアとして式（Ｉ）を有する。
【０２４８】
「生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」という用語は、原子または原子団と、別のおおむね類似した原子または原子との交換から生じる化合物を指す。生物学的等価性置換の目的は、親化合物と類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作り出すことである。生物学的等価性置換は、物理化学的またはトポロジー的に使用され得る。カルボン酸の生物学的等価体の例としては、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホナートおよびホスホナートが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６，１９９６を参照されたい。
【０２４９】
本発明は、本化合物において生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、および限定されることなく、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体はＣ−１３およびＣ−１４を含む。
【０２５０】
本発明は、癌を治療または予防する方法を提供する。本発明は、癌の治療方法を提供する。また本発明は、癌の予防方法も提供する。本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物を、それを必要としている被験者に投与することを含む。癌は、血液癌であり得る。好ましくは、癌は白血病である。より好ましくは、癌は急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または混合系統白血病である。
【０２５１】
本発明は、染色体１１ｑ２３における遺伝子の転座によって媒介される疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。本発明は、染色体１１ｑ２３における遺伝子の転座によって媒介される疾患または障害の治療方法を提供する。また本発明は、染色体１１ｑ２３における遺伝子の転座によって媒介される疾患または障害の予防方法も提供する。本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物または結晶形態を、それを必要としている被験者に投与することを含む。
【０２５２】
本発明は、ＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化が関与する疾患もしくは障害、またはＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化によって媒介される疾患もしくは障害を治療または予防する方法を提供する。本発明は、ＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化が関与する疾患もしくは障害、またはＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化によって媒介される疾患もしくは障害の治療方法を提供する。また本発明は、ＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化が関与する疾患もしくは障害、またはＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化によって媒介される疾患もしくは障害の予防方法も提供する。本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物または結晶形態を、それを必要としている被験者に投与することを含む。
【０２５３】
本発明は、細胞内のＤＯＴ１Ｌ活性の阻害方法を提供する。本方法は、細胞と、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物または結晶形態とを接触させることを含む。
【０２５４】
本発明のさらに別の態様は、細胞内のヒストンＨ３リジン残基７９（Ｈ３−Ｋ７９）メチル化のレベルを低減する方法に関する。本方法は、細胞と、本発明の化合物とを接触させることを含む。このような方法は、Ｈ３−Ｋ７９メチル化を介するＤＯＴ１の活性によって発生または増強される任意の状態を改善するために使用することができる。
【０２５５】
本発明は、本明細書に開示される化合物の、癌の治療または予防のための薬剤の調製における使用に関する。本使用は、それを必要としている被験者に、治療的に有効な量で投与するための本発明の化合物または結晶形態を含む。癌は血液癌であり得る。好ましくは、癌は白血病である。より好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または混合系統白血病である。
【０２５６】
本発明は、染色体１１ｑ２３における遺伝子の転座によって媒介される疾患または障害の治療または予防のための薬剤の調製における、本明細書に開示される化合物の使用を提供する。本使用は、それを必要としている被験者に、治療的に有効な量で投与するための本発明の化合物または結晶形態を含む。
【０２５７】
本発明は、ＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化が関与する疾患もしくは障害、またはＤＯＴ１媒介タンパク質メチル化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための薬剤の調製における、本明細書に開示される化合物の使用を提供する。本使用は、それを必要としている被験者に、治療的に有効な量で投与するための本発明の化合物または結晶形態を含む。
【０２５８】
本発明は、細胞内のＤＯＴ１Ｌ活性を阻害するための、本明細書に開示される化合物の使用を提供する。本使用は、細胞と、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物または結晶形態とを接触させることを含む。
【０２５９】
本発明さらに別の態様は、細胞内のヒストンＨ３リジン残基７９（Ｈ３−Ｋ７９）メチル化のレベルを低減するための、本明細書に開示される化合物の使用に関する。本使用は、細胞と、本発明の化合物とを接触させることを含む。このような使用は、Ｈ３−Ｋ７９メチル化を介するＤＯＴ１の活性によって発生または増強される任意の状態を改善することができる。
【０２６０】
本明細書中で示される式において、変数は、詳細な説明において後で定義される化学部分のそれぞれの基から選択することができる。
【０２６１】
さらに、本発明は、上記化合物の合成方法を提供する。合成に続いて、エピジェネティックな酵素の調節において使用するために、治療的に有効な量の１つまたは複数の化合物を、哺乳類、特にヒトへの投与のために薬学的に許容可能なキャリアと共に処方することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、癌を治療、予防、またはそのリスクを低減するため、あるいは癌を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造のために有用である。従って、化合物または製剤は、例えば、経口、非経口、耳、眼、鼻、または局所経路を介して投与して、有効量の化合物を哺乳類に提供することができる。
【０２６２】
混合系統白血病（ＭＬＬ）は、乳児白血病の７０％超および成人急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の約１０％を構成する急性白血病の遺伝的に異なる形態である（Ｈｅｓｓ，Ｊ．Ｌ．（２００４），Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  １０，５００−５０７、Ｋｒｉｖｔｓｏｖ，Ａ．Ｖ．、およびＡｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｓ．Ａ．（２００７），Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ７，８２３−８３３）。ＭＬＬは、特に侵襲性の白血病の形態を示し、この疾患を有する患者は、一般的に予後不良を有する。これらの患者は、現在の化学療法による治療の後、早期再発に苦しむことが多い。従って、ＭＬＬを患っている患者のための新しい治療法が強く現在必要とされている。
【０２６３】
ＭＬＬ疾患の普遍的な顕著な特徴は、染色体１１ｑ２３上のＭＬＬ遺伝子に影響を与える染色体転座である（Ｈｅｓｓ，２００４、Ｋｒｉｖｔｓｏｖ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，２００７）。通常、ＭＬＬ遺伝子は、特定の遺伝子座においてヒストンＨ３のリジン４（Ｈ３Ｋ４）のメチル化を触媒するＳＥＴ−ドメインヒストンメチルトランスフェラーゼをコードする（Ｍｉｌｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １０，１１０７−１１１７、Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２００２），Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １０，１１１９−１１２８）。遺伝子局在化は、ＳＥＴ−ドメイン外部のＭＬＬ内の認識要素との特異的な相互作用によって付与される（Ａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２４，１０４７０−１０４７８、Ｓｌａｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １８，１２２−１２９、Ｚｅｌｅｚｎｉｋ−Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９１，１０６１０−１０６１４）。疾患関連の転座において、触媒ＳＥＴ−ドメインは喪失され、残りのＭＬＬタンパク質は、ＡＦ４、ＡＦ９、ＡＦ１０およびＥＮＬなどのタンパク質のＡＦおよびＥＮＬファミリーのメンバーを含む様々なパートナーに融合される（Ｈｅｓｓ，２００４、Ｋｒｉｖｔｓｏｖ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，２００７、Ｓｌａｎｙ（２００９）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ９４，９８４−９９３）。これらの融合パートナーは、別のヒストンメチルトランスフェラーゼ、ＤＯＴ１Ｌと直接または間接的に相互作用をすることができる（Ｂｉｔｏｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  １６，９２−１０６、Ｍｏｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２４，５７４−５８９、Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｂｌｏｏｄ  １１０，４４４５−４４５４、Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ  ７，ｅ１０００２４９、Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｅｌｌ  １２１，１６７−１７８、Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｊ２９，２１３−２２３、Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １７，１９８−２１２、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８１，１８０５９−１８０６８）。結果として、転座産物は、ＭＬＬタンパク質の残りの部分内に遺伝子特異的な認識要素を保持するが、これらの座位に対してＤＯＴ１Ｌを補充する能力も獲得する（Ｍｏｎｒｏｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１０  Ｓｅｐ１８．［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］Ｐｕｂｍｅｄ  ＰＭＩＤ：２０８５４８７６、Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７、Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９、Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。ＤＯＴ１Ｌは、Ｈ３Ｋ７９のメチル化、活発に転写される遺伝子に関連するクロマチン修飾を触媒する（Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  １２，１０５２−１０５８、Ｓｔｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２８，２８２５−２８３９）。ＤＯＴ１ＬのＭＬＬ融合タンパク質補充か���生じる異所性Ｈ３Ｋ７９メチル化は、ＨＯＸＡ９およびＭＥＩＳ１を含む白血病誘発遺伝子の発現の増強をもたらす（Ｇｕｅｎｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２２，３４０３−３４０８、Ｋｒｉｖｔｓｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ７，８２３−８３３、Ｍｉｌｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６５，１１３６７−１１３７４、Ｍｏｎｒｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０、Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９、Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５、Ｔｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １７，１４８−１５９）。従って、ＤＯＴ１Ｌは疾患自体において遺伝的に改変されていないが、誤配置されたその酵素活性は、ＭＬＬ患者に影響を与える染色体転座の直接的な結果である。従って、ＤＯＴ１Ｌは、この疾患において、白血病誘発の触媒ドライバー（ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｄｒｉｖｅｒ）であることが提唱されている（Ｋｒｉｖｔｓｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００８、Ｍｏｎｒｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０、Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５、Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １７，１９８−２１２）。ＭＬＬにおけるＤＯＴ１Ｌの病原性の役割についてのさらなる支持は、ＭＬＬ融合タンパク質の形質転換活性を伝播する際のＤＯＴ１Ｌの必要性を実証するモデル系における研究に由来する（Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７、Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。
【０２６４】
証拠によって、ＤＯＴ１Ｌの酵素活性がＭＬＬにおける病態形成に重要であり、そしてＤＯＴ１Ｌの阻害がこの疾患における治療的介入のための薬理学的基礎を提供し得ることが示される。化合物治療は、非ＭＬＬ形質転換細胞へ影響することなく、ＭＬＬ転座を有する白血病細胞の、選択的な濃度依存性の死滅をもたらす。阻害薬で治療された細胞の遺伝子発現分析は、ＭＬＬ再配列白血病における異常に過剰発現された遺伝子の下方制御と、ＭＬＬ−ＡＦ９白血病のマウスモデルにおけるＤｏｔ１Ｌ遺伝子の遺伝子ノックアウトによって生じる遺伝子発現変化との類似性とを示す。
【０２６５】
本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を、このような治療を必要としている被験者に投与することによって、それを必要としている被験者において細胞増殖性障害の治療方法を提供する。細胞増殖性障害は、癌または前癌状態であり得る。本発明はさらに、細胞増殖性障害の治療のために有用な薬剤の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０２６６】
本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を、このような治療を必要としている被験者に投与することによって、それを必要としている被験者において血液癌または血液腫瘍の治療方法を提供する。本発明はさらに、血液癌または血液腫瘍の治療のために有用な薬剤の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０２６７】
本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を、このような治療を必要としている被験者に投与することによって、それを必要としている被験者において白血病の治療方法を提供する。白血病は、急性または慢性白血病であり得る。好ましくは、白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または混合系統白血病である。本発明はさらに、白血病の治療のために有用な薬剤の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０２６８】
本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を、このような治療を必要としている被験者に投与することによって、それを必要としている被験者において、染色体１１ｑ２３における遺伝子の転座によって媒介される疾患または障害の治療方法を提供する。遺伝子は、ＭＬＬ遺伝子であり得る。本発明はさらに、染色体１１ｑ２３における遺伝子の転座によって媒介される疾患または障害の治療のために有用な薬剤の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０２６９】
本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を、このような治療を必要としている被験者に投与することによって、それを必要としている被験者において、ＤＯＴ１（例えば、ＤＯＴ１Ｌ）媒介タンパク質メチル化によって媒介される疾患または障害の治療方法を提供する。本発明はさらに、ＤＯＴ１Ｌ媒介タンパク質メチル化によって媒介される疾患または障害の治療のために有用な薬剤の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０２７０】
本発明は、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態を調節することによってその経過が影響される障害の治療方法を提供し、ここで、前記メチル化状態は、ＤＯＴ１Ｌの活性によって少なくとも部部分的に媒介される。ヒストンのメチル化状態の調節は、次に、メチル化によって活性化される標的遺伝子および／またはメチル化によって抑制される標的遺伝子の発現レベルに影響を与えることができる。本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態、溶媒和物、もしくは立体異性体を、このような治療を必要としている被験者に投与することを含む。
【０２７１】
ＤＯＴ１Ｌ媒介タンパク質メチル化が関与する障害は、癌または前癌状態または神経疾患であり得る。本発明はさらに、癌または神経疾患の治療のために有用な薬剤の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０２７２】
また本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を、このような治療を必要としている被験者に投与することによって、それを必要としている被験者において、ＤＯＴ１Ｌ媒介タンパク質メチル化が関与する障害に対する保護方法も提供する。障害は癌または神経疾患であり得る。また本発明は、細胞増殖性障害の予防のために有用な薬剤の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態、溶媒和物、もしくは立体異性体の使用も提供する。
【０２７３】
本発明の化合物は、タンパク質（例えば、ヒストン）メチル化を調節するため、例えば、ヒストンメチルトランスフェラーゼまたはヒストンデメチラーゼ酵素活性を調節するために使用することができる。ヒストンメチル化は、癌における特定の遺伝子の異常発現と、非神経細胞における神経遺伝子のサイレンシングとに関与することが報告されている。本明細書に記載される化合物は、これらの疾患を治療するため、すなわち、メチル化を低減するため、または対応の正常細胞における大体のそのレベルまでメチル化を回復させるために、使用することができる。
【０２７４】
一般に、メチル化モジュレータである化合物は、通常、細胞増殖を調節するために使用することができる。例えば、場合により、過度の増殖はメチル化を低減する薬剤により低減され得るが、一方、不十分な増殖はメチル化を増大する薬剤で刺激され得る。従って、本発明の化合物によって治療され得る疾患には、良性細胞増殖および悪性細胞増殖などの過増殖性疾患が含まれる。
【０２７５】
本明細書で使用される場合、「それを必要としている被験者」は、細胞増殖性障害を有する被験者、または全人口に対して細胞増殖性障害を発症するリスクが増大している被験者である。被験者は、癌または前癌状態を有し得る。好ましくは、それを必要としている被験者は癌を有する。より好ましくは、血液癌または白血病である。「被験者」は、哺乳類を含む。哺乳類は、例えば、任意の哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、トリ、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであり得る。好ましくは、哺乳類はヒトである。
【０２７６】
本明細書で使用される場合、「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の無秩序もしくは異常な増殖、またはその両方が、望ましくない状態または疾患の発症をもたらし得る状態を指し、癌性であってもそうでなくてもよい。本発明の例示的な細胞増殖性障害は、細胞分裂が調節解除された様々な状態を包含する。例示的な細胞増殖性障害には、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌状態、上皮内腫瘍（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｔｕｍｏｒ）、被嚢性（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫、および急速分裂細胞が含まれるが、これらに限定されない。「急速分裂細胞」という用語は、本明細書で使用される場合、同じ組織内の隣接または並列細胞の間で予期または観察される速度を上回るまたは超える速度で分裂する任意の細胞であると定義される。細胞増殖性障害は、前癌または前癌状態を含む。細胞増殖性障害は癌を含む。好ましくは、本明細書で提供される方法は、癌の症状を治療または緩和するために使用される。「癌」という用語は、固形腫瘍、ならびに血液腫瘍および／または悪性腫瘍を含む。「前癌細胞」または「前癌性細胞」は、前癌または前癌状態である細胞増殖性障害を表す細胞である。癌である「癌細胞」または「癌性細胞」は、細胞増殖性障害を表す細胞である。癌細胞または前癌性細胞を同定するために任意の再現性のある測定手段が使用され得る。癌細胞または前癌性細胞は、組織サンプル（例えば、バイオプシーサンプル）の組織学的分類または等級付けによって同定することができる。癌細胞または前癌性細胞は、適切な分子マーカーの使用によって同定することができる。
【０２７７】
例示的な非癌性状態または障害には、関節リウマチ；炎症；自己免疫疾患；リンパ球増殖状態；先端巨大症；リウマチ様脊椎炎；変形性関節炎；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血性ショック；エンドトキシンショック；グラム陰性菌敗血症；毒素性ショック症候群；喘息；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵線維症；肝線維症；急性および慢性腎疾患；過敏性腸症候群；発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）；再狭窄；脳性マラリア；脳卒中および虚血傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠動脈症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱鞘炎；椎間板ヘルニア、破裂、または脱出症候群（ｈｅｒｎｉａｔｅｄ，  ｒｕｐｔｕｒｅｓ，  ｏｒ  ｐｒｏｌａｐｓｅｄ  ｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌ  ｄｉｓｋ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；大理石骨病；血栓症；再狭窄；珪肺症；肺サルコイドーシス（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓａｒｃｏｓｉｓ）；骨粗鬆症などの骨吸収疾患；移植片対宿主反応；多発性硬化症；ループス；線維筋痛症；ＡＩＤＳおよび他のウィルス性疾患、例えば、帯状疱疹、単純ヘルペスＩまたはＩＩ、インフルエンザウィルスおよびサイトメガロウィルスなど；ならびに糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７８】
例示的な癌には、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌（ｕｒｉｎｇａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、骨および関節癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（ｓｕｐｒａｔｅｎｔｏｒｉａｌ  ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｉｍａｌ  ｔｕｍｏｒｓ）、視覚路および視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化管、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、セザリー症候群（Ｓｅｚｉａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、膵島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、黒色腫、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞腫、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口腔癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、慢性骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻咽頭癌、神経芽腫、口の癌、口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂および尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイングファミリー肉腫腫瘍（ｅｗｉｎｇ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｓａｒｃｏｍａ  ｔｕｍｏｒ）、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃（胃の）癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管および他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜の子宮癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７９】
「血液系の細胞増殖性障害」は、血液系の細胞に関与する細胞増殖性障害である。血液系の細胞増殖性障害は、リンパ腫、白血病、骨髄性腫瘍、肥満細胞腫瘍、骨髄異形成、良性モノクローナル免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄球性白血病、原発性骨髄線維症、および本態性血小板血症を含むことができる。血液系の細胞増殖性障害は、血液系の細胞の過形成、異形成、および化生を含むことができる。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の血液癌または本発明の血液細胞増殖性障害からなる群から選択される癌を治療するために使用され得る。本発明の血液癌は、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、ならびにリンパ球および皮膚由来のリンパ腫を含む）、白血病（小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、および肥満細胞白血病を含む）、骨髄性腫瘍および肥満細胞腫瘍を含むことができる。
【０２８０】
「肺の細胞増殖性障害」は、肺の細胞に関与する細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害は、肺細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。肺の細胞増殖性障害は、肺癌、肺の前癌または前癌状態、肺の良性増殖または病変、および肺の悪性増殖または病変、ならびに肺以外の体内の組織および臓器における転移巣を含むことができる。好ましくは、本発明の組成物は、肺癌または肺の細胞増殖性障害を治療するために使用され得る。肺癌は、肺の癌の全ての形態を含むことができる。肺癌は、悪性肺腫瘍、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、典型的カルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍を含むことができる。肺癌は、小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、および中皮腫を含むことができる。肺癌は、「瘢痕癌」、気管支肺胞癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌、および大細胞神経内分泌癌を含むことができる。肺癌は、組織学的および超微細構造的な異質性（例えば、混合細胞型）を有する肺腫瘍を含むことができる。
【０２８１】
肺の細胞増殖性障害は、肺細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。肺の細胞増殖性障害は、肺癌、肺の前癌状態を含むことができる。肺の細胞増殖性障害は、肺の過形成、化生、および異形成を含むことができる。肺の細胞増殖性障害は、アスベスト誘発性過形成、扁平上皮化生、および良性反応性中皮化生を含むことができる。肺の細胞増殖性障害は、重層扁平上皮による円柱上皮の置換、および粘膜異形成を含むことができる。タバコの煙およびアスベストなどの吸入性有害環境因子にさらされた人々は、肺の細胞増殖性障害を発症するリスクが高まり得る。人々が肺の細胞増殖性障害を発症しやすくなる可能性のある過去の肺疾患は、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、繰り返される肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿症、線維化性肺胞炎、およびホジキン病を含むことができる。
【０２８２】
「結腸の細胞増殖性障害」は、結腸の細胞に関与する細胞増殖性障害である。好ましくは、結腸の細胞増殖性障害は結腸癌である。好ましくは、本発明の組成物は、結腸癌または結腸の細胞増殖性障害を治療するために使用され得る。結腸癌は、結腸の癌の全ての形態を含むことができる。結腸癌は、散発性および遺伝性結腸癌を含むことができる。結腸癌は、悪性結腸腫瘍、上皮内癌、典型的カルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍を含むことができる。結腸癌は、腺癌、扁平上皮癌、および腺扁平上皮癌を含むことができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ−ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群に関連し得る。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ−ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群によって発生され得る。
【０２８３】
結腸の細胞増殖性障害は、結腸細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。結腸の細胞増殖性障害は、結腸癌、結腸の前癌状態、結腸の腺腫性ポリープおよび結腸の異時性病変を含むことができる。結腸の細胞増殖性障害は、腺腫を含むことができる。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生、および異形成によって特徴付けることができる。人々が結腸の細胞増殖性障害を発症しやすくなる可能性のある過去の結腸疾患は、過去の結腸癌を含み得る。人々が結腸の細胞増殖性障害を発症しやすくなる可能性のある現在の疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むことができる。結腸の細胞増殖性障害は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異に関連し得る。個人は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異の存在のために、結腸の細胞増殖性障害を発症するリスクが高まり得る。
【０２８４】
「膵臓の細胞増殖性障害」は、膵臓の細胞に関与する細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害は、膵臓細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。膵臓の細胞増殖性障害は、膵臓癌、膵臓の前癌または前癌状態、膵臓の過形成、および膵臓の異形成、膵臓の良性増殖または病変、および膵臓の悪性増殖または病変、ならびに膵臓以外の体内の組織および臓器における転移巣を含むことができる。膵臓癌は、膵臓の癌の全ての形態を含む。膵臓癌は、膵管腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、腺房癌、未分類の大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭状腫瘍、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞状腫瘍、および漿液性嚢胞腺腫を含むことができる。また膵臓癌は、組織学的および超微細構造的な異質性（例えば、混合細胞型）を有する膵臓腫瘍も含むことができる。
【０２８５】
「前立腺の細胞増殖性障害」は、前立腺の細胞に関与する細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌状態、前立腺の良性増殖または病変、および前立腺の悪性増殖または病変、ならびに前立腺以外の体内の組織および臓器における転移巣を含むことができる。前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺の過形成、化生、および異形成を含み得る。
【０２８６】
「皮膚の細胞増殖性障害」は、皮膚の細胞に関与する細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚の前癌または前癌状態、皮膚の良性増殖または病変、黒色腫、悪性黒色腫、および皮膚の他の悪性増殖または病変、ならびに皮膚以外の体内の組織および臓器における転移巣を含むことができる。皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚の過形成、化生、および異形成を含むことができる。
【０２８７】
「卵巣の細胞増殖性障害」は、卵巣の細胞に関与する細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害は、卵巣の細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。卵巣の細胞増殖性障害は、卵巣の前癌または前癌状態、卵巣の良性増殖または病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖または病変、ならびに卵巣以外の体内の組織および臓器における転移巣を含むことができる。皮膚の細胞増殖性障害は、卵巣の細胞の過形成、化生、および異形成を含むことができる。
【０２８８】
「乳房の細胞増殖性障害」は、乳房の細胞に関与する細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖性障害は、乳房細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。乳房の細胞増殖性障害は、乳癌、乳房の前癌または前癌状態、乳房の良性増殖または病変、および乳房の悪性増殖または病変、ならびに乳房以外の体内の組織および臓器における転移巣を含むことができる。乳房の細胞増殖性障害は、乳房の過形成、化生、および異形成を含むことができる。
【０２８９】
乳房の細胞増殖性障害は、乳房の前癌状態であり得る。本発明の組成物は、乳房の前癌状態を治療するために使用され得る。乳房の前癌状態は、乳房の非定型過形成、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、管内癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉腫瘍、および乳房のステージ０またはグレード０の増殖または病変（例えば、ステージ０またはグレード０乳癌、または上皮内癌）を含むことができる。乳房の前癌状態は、米国癌合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）（ＡＪＣＣ）によって認められたＴＮＭ分類スキームに従ってステージ分類することができ、ここで、原発腫瘍（Ｔ）にはＴ０またはＴｉｓステージが割り当てられ、所属リンパ節（Ｎ）にはＮ０ステージが割り当てられ遠隔転移（Ｍ）にはＭ０ステージが割り当てられている。
【０２９０】
乳房の細胞増殖性障害は、乳癌であり得る。好ましくは、本発明の組成物は、乳癌を治療するために使用され得る。乳癌は、乳房の癌の全ての形態を含むことができる。乳癌は、原発性上皮乳癌を含むことができる。乳癌は、リンパ腫、肉腫または黒色腫などの他の腫瘍によって乳房が侵された癌を含むことができる。乳癌は、乳房の癌、乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳房の未分化癌、乳房の葉状嚢肉腫、乳房の血管肉腫、および乳房の原発性リンパ腫を含むことができる。乳癌は、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣおよびＩＶの乳癌を含み得る。乳房の腺管癌は、浸潤性癌、優勢な乳管内成分を伴った浸潤性上皮内癌、炎症性乳癌、ならびに面皰、粘液性（膠質）、髄質性、リンパ球性浸潤を有する髄質性、乳頭状、スキルス、および管状からなる群から選択される組織型を有する乳房の腺管癌を含むことができる。乳房の小葉癌は、優勢な上皮内（ｉｎ  ｓｉｔｕ）成分を有する浸潤性小葉癌、浸潤性（ｉｎｖａｓｉｖｅ）小葉癌、および浸潤性（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ）小葉癌を含むことができる。乳癌は、パジェット病、管内癌を伴うパジェット病、および浸潤性腺管癌を伴うパジェット病を含むことができる。乳癌は、組織学的および超微細構造的な異質性（例えば、混合細胞型）を有する乳房腫瘍を含むことができる。
【０２９１】
好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態、もしくは溶媒和物は、乳癌を治療するために使用され得る。治療される乳癌は、家族性乳癌を含むことができる。治療される乳癌は、散発性乳癌を含むことができる。治療される乳癌は、男性被験者において起こり得る。治療される乳癌は、女性被験者において起こり得る。治療される乳癌は、閉経前の女性被験者または閉経後の女性被験者において起こり得る。治療される乳癌は、３０歳以上の被験者、または３０歳未満の被験者において起こり得る。治療される乳癌は、５０歳以上の被験者、または５０歳未満の被験者において起こっている。治療される乳癌は、７０歳以上の被験者、または７０歳未満の被験者において起こり得る。
【０２９２】
治療される乳癌は、家族性またはＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、もしくはｐ５３における自然突然変異を同定するために分類することができる。治療される乳癌は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子増幅を有するとして、ＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現しているとして、または低、中もしくは高レベルのＨＥＲ２／ｎｅｕ発現を有しているとして分類することができる。治療される乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、ヒト上皮性成長因子受容体−２、Ｋｉ−６７、ＣＡ１５−３、ＣＡ２７−２９、およびｃ−Ｍｅｔからなる群から選択されるマーカーについて分類することができる。治療される乳癌は、ＥＲ−不明（ｕｎｋｎｏｗｎ）、ＥＲ−豊富（ｒｉｃｈ）またはＥＲ−欠乏（ｐｏｏｒ）として分類することができる。治療される乳癌は、ＥＲ−陰性またはＥＲ−陽性として分類することができる。乳癌のＥＲ−分類は、任意の再現性のある手段によって実施され得る。乳癌のＥＲ−分類は、Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ  ２７：１７５−１７９（２００４）に明記されるように実施され得る。治療される乳癌は、ＰＲ−不明、ＰＲ−豊富、またはＰＲ−欠乏として分類することができる。治療される乳癌は、ＰＲ−陰性またはＰＲ−陽性として分類することができる。治療される乳癌は、受容体陽性または受容体受容体陰性として分類することができる。治療される乳癌は、ＣＡ１５−３もしくはＣＡ２７−２９またはその両方の血中レベルの上昇と関連しているとして分類することができる。
【０２９３】
治療される乳癌は、乳房の局所腫瘍を含むことができる。治療される乳癌は、陰性センチネルリンパ節（ＳＬＮ）バイオプシーに関連する乳房の腫瘍を含むことができる。治療される乳癌は、陽性センチネルリンパ節（ＳＬＮ）バイオプシーに関連する乳房の腫瘍を含むことができる。治療される乳癌は、１つまたは複数の陽性腋窩リンパ節に関連する乳房の腫瘍を含むことができ、ここで、腋窩リンパ節は、任意の適用可能な方法によりステージ分類されている。治療される乳癌は、リンパ節陰性状態（例えば、リンパ節転移陰性）またはリンパ節陽性状態（例えば、リンパ節転移陽性）を有しているとして分類された乳房の腫瘍を含むことができる。治療される乳癌は、体内の他の場所に転移した乳房の腫瘍を含むことができる。治療される乳癌は、骨、肺、肝臓、または脳からなる群から選択される場所に転移しているとして分類することができる。治療される乳癌は、転移性、局所性、領域性、局所−領域性、局所進行性、遠隔、多中心性、両側性、同側性、対側性、新たに診断、再発性、および手術不能からなる群から選択される特徴に従って分類することができる。
【０２９４】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、全人口に対して乳癌を発症するリスクが増大している被験者において、乳房の細胞増殖性障害を治療または予防するため、あるいは乳癌を治療または予防するために使用され得る。全人口に対して乳癌を発症するリスクが増大している被験者は、乳癌の家族歴または既往歴を有する女性被験者である。全人口に対して乳癌を発症するリスクが増大している被験者は、ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、またはその両方において生殖系または自然突然変異を有する女性被験者である。全人口に対して乳癌を発症するリスクが増大している被験者は、乳癌の家族歴、およびＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２またはその両方における生殖系または自然突然変異を有する女性被験者である。全人口に対して乳癌を発症するリスクが増大している被験者は、３０歳超、４０歳超、５０歳超、６０歳超、７０歳超、８０歳超、９０歳超の女性である。全人口に対して乳癌を発症するリスクが増大している被験者は、乳房の非定型過形成、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、管内癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉腫瘍、または乳房のステージ０の増殖または病変（例えば、ステージ０またはグレード０乳癌、または上皮内癌）を有する被験者である。
【０２９５】
治療される乳癌は、Ｓｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎシステムに従って、組織学的に等級付けすることができ、ここで、乳腺腫瘍は、１、２、または３の有糸分裂数スコア；１、２、または３の核多形性スコア；１、２、または３の細管形成スコア；および３〜９の間の合計Ｓｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎスコアが割り当てられている。治療される乳癌は、乳癌治療に関する国際コンセンサス委員会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ）に従って、グレード１、グレード１−２、グレード２、グレード２−３、またはグレード３からなる群から選択される腫瘍グレードを割り当てることができる。
【０２９６】
治療される癌は、米国癌合同委員会（ＡＪＣＣ）ＴＮＭ分類システムに従ってステージ分類することができ、ここで、腫瘍（Ｔ）は、ＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃ、またはＴ４ｄのステージが割り当てられており、そして所属リンパ節（Ｎ）は、ＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂ、またはＮ３ｃのステージが割り当てられており、そして遠隔転移（Ｍ）は、ＭＸ、Ｍ０、またはＭ１のステージを割り当てることができる。治療される癌は、米国癌合同委員会（ＡＪＣＣ）分類に従って、ステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣ、またはステージＩＶとしてステージ分類することができる。治療される癌は、グレードＧＸ（例えば、グレードは評価できない）、グレード１、グレード２、グレード３またはグレード４のように、ＡＪＣＣ分類に従ってグレードを割り当てることができる。治療される癌は、ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂ、またはｐＮ３ｃのＡＪＣＣ病理学的分類（ｐＮ）に従ってステージ分類することができる。
【０２９７】
治療される癌は、直径約２センチメートル以下であると決定された腫瘍を含むことができる。治療される癌は、直径約２〜約５センチメートルであると決定された腫瘍を含むことができる。治療される癌は、直径約３センチメートル以上であると決定された腫瘍を含むことができる。治療される癌は、直径約５センチメートル以上であると決定された腫瘍を含むことができる。治療される癌は、顕微鏡像によって高分化、中分化、低分化、または未分化として分類することができる。治療される癌は、顕微鏡像によって、有糸分裂数（例えば、細胞分裂量）または核多形性（例えば、細胞の変化）に関して分類することができる。治療される癌は、顕微鏡像によって、壊死の領域（例えば、瀕死または編成細胞の領域）に関連していると分類することができる。治療される癌は、異常な核型を有する、異常な染色体数を有する、または外観が異常である１つまたは複数の染色体を有すると分類することができる。治療される癌は、異数体、三倍体、四倍体として、または変化した倍数性を有するとして分類することができる。治療される癌は、染色体転座、または染色体全体の欠失または重複、または染色体の一部の欠失、重複、もしくは増幅の領域を有するとして分類することができる。
【０２９８】
治療される癌は、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリー、またはイメージサイトメトリーによって評価することができる。治療される癌は、細胞分裂の合成期（例えば、細胞分裂のＳ期）において細胞の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を有するとして分類することができる。治療される癌は、低Ｓ期画分または高Ｓ期画分を有すると分類することができる。
【０２９９】
本明細書で使用される場合、「正常細胞」は、「細胞増殖性障害」の一部として分類できない細胞である。正常細胞には、望ましくない状態または疾患の発症につながり得る無秩序もしくは異常な増殖、またはその両方がない。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
【０３００】
本明細書で使用される場合、「細胞を接触させる（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ  ａ  ｃｅｌｌ）」は、化合物または他の組成物が、細胞において所望の生物学的効果を誘発するために、細胞と直接接触している状態または十分に接近している状態を指す。
【０３０１】
本明細書で使用される場合、「候補化合物」は、その化合物が、細胞、組織、系、動物またはヒトにおいて、研究者または臨床医が探索している所望の生物学的または医学的応答を誘発する可能性があるかどうかを決定するために、１つまたは複数のインビトロまたはインビボ生物学的アッセイにおいて試験されたかまたは試験される予定である、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物である。生物学的または医学的応答は、癌の治療であり得る。生物学的または医学的応答は、細胞増殖性障害の治療または予防であり得る。インビトロまたはインビボ生物学的アッセイには、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載されるアッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【０３０２】
本明細書で使用される場合、「単独療法」は、それを必要としている被験者に対する単一の活性または治療化合物の投与を指す。好ましくは、単独療法は、治療的に有効な量の単一の活性化合物の投与を含み得る。例えば、癌の治療を必要としている被験者に対する、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体の１つによる癌の単独療法である。１つの態様では、単一の活性化合物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物である。
【０３０３】
本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療する（ｔｒｅａｔ）」は、疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理およびケアを説明し、疾患、状態または障害の症状または合併症を緩和するため、あるいは疾患、状態または障害を取り除くための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の投与を含む。
【０３０４】
また本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、疾患、状態または障害を予防するために使用することもできる。本明細書で使用される場合、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」は、疾患、状態または障害の症状または合併症の発症を低減または除去することを説明する。
【０３０５】
本明細書で使用される場合、「緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」という用語は、障害の兆候または症状の重症度が低減されるプロセスを説明することを意味する。重要なのは、兆候または症状が、除去されずに緩和され得ることである。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物の投与は兆候または症状の除去をもたらすが、除去は必要とされない。有効な投与量は、兆候または症状の重症度を低減することが期待する。例えば、複数の場所で発生し得る癌などの障害の兆候または症状は、複数の場所のうちの少なくとも１つにおいて癌の重症度が低減されれば、緩和される。
【０３０６】
本明細書で使用される場合、「重症度」という用語は、前癌性、または良性の状態から、悪性状態に変化する癌の可能性を説明することを意味する。あるいは、またはさらに、重症度は、例えば、ＴＮＭシステム（国際対癌連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ）（ＵＩＣＣ）および米国癌合同委員会（ＡＪＣＣ）により承認）に従って、または当該技術分野で認められた他の方法によって、癌のステージを説明することを意味する。癌のステージは、原発腫瘍の場所、腫瘍サイズ、腫瘍の数、およびリンパ節の関与（リンパ節への癌の広がり）などの因子に基づいて、癌の程度または重症度を指す。あるいは、またはさらに、重症度は、当該技術分野で認められた方法（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照）によって腫瘍グレードを説明することを意味する。腫瘍グレードは、顕微鏡下でいかに異常に見えるか、そして腫瘍がいかに速く増殖して広がる可能性があるかという観点で、癌細胞を分類するために使用されるシステムである。腫瘍グレードを決定する場合、細胞の構造および増殖パターンを含む多数の因子が考慮される。腫瘍グレードを決定するために使用される特定の因子は、癌の各種類によって異なる。また重症度は、分化とも呼ばれる組織学的グレードも説明し、これは、腫瘍細胞が同じ組織型の正常細胞とどれくらい似ているかを指す（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照）。さらに、重症度は核のグレードを説明し、これは、腫瘍細胞中の核のサイズおよび形状、ならびに分裂している腫瘍細胞の割合を指す（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照）。
【０３０７】
本発明の別の態様では、重症度は、腫瘍が、成長因子を分泌し、細胞外マトリックスを分解し、血管新生し、並置された組織への接着を喪失し、あるいは転移した程度を説明する。さらに、重症度は、原発腫瘍が転移した場所の数を説明する。最後に、重症度は、様々な種類および場所の腫瘍を治療することの困難性を含む。例えば、手術不能の腫瘍、複数の体組織に対してより大きいアクセスを有する癌（血液系および免疫系腫瘍）、および従来の治療に対して最も耐性のある癌は、最も重症であると考えられる。これらの状況において、被験者の平均余命を延ばし、および／または痛みを低減し、癌性細胞の割合を低減し、または細胞を１つの系に限定し、そして癌ステージ／腫瘍グレード／組織学的グレード／核グレードを改善することは、癌の兆候または症状を緩和すると考えられる。
【０３０８】
本明細書で使用される場合、「症状」という用語は、疾患、疾病、損傷、または体内で何かが異常であることの表示であると定義される。症状は、症状を経験している個人によって感じられるかまたは気づかれるが、他者が気付くのは容易でないことがあり得る。他者は、非医療従事者であると定義される。
【０３０９】
本明細書で使用される場合、「兆候」という用語も体内で何かが異常であることの表示であると定義される。しかしながら、兆候は、医師、看護師、または他の医療従事者によって見ることができるものとして定義される。
【０３１０】
癌は、ほとんど任意の兆候または症状を引き起こし得る疾患群である。兆候および症状は、癌がある場所、癌のサイズ、および近くの臓器または構造にそれがどの程度の影響を及ぼすかに依存し得る。癌が広がる（転移する）と、症状は、体の異なる部分に出現し得る。
【０３１１】
癌は、増殖するにつれて、近くの臓器、血管、および神経を押し始める。この圧迫は、癌の兆候および症状のいくつかを引き起こす。脳の特定の部分などの重要な領域に癌がある場合には、最小の腫瘍でも初期症状を引き起こし得る。
【０３１２】
しかしながら、時には、癌が非常に大きく増殖するまで症状が何も起こらない場所で、癌が発症する。例えば、膵臓癌は、通常、体外から感じられるほど十分に大きく増殖しない。いくつかの膵臓癌は、近くの神経のまわりに増殖し始める（これは腰痛を引き起こす）まで、症状を引き起こさない。その他は、胆管のまわりに増殖し、これは胆汁の流れを遮断し、黄疸として知られている皮膚の黄変をもたらす。膵臓癌は、これらの兆候または症状を引き起こすまでには、通常、進行したステージに達している。
【０３１３】
また癌は、発熱、疲労、または体重減少などの症状も引き起こし得る。これは、癌細胞が体のエネルギー供給の多くを使い果たすため、あるいは体の代謝を変化させる物質を放出するためであり得る。あるいは、癌は、これらの症状を生じさせるような方法で形免疫系を反応させ得る。
【０３１４】
時折、癌細胞は、癌に起因するとは通常考えられない症状を引き起こす物質を血流内に放出する。例えば、いくつかの膵臓癌は、脚の静脈内に血栓を発生させる物質を放出することができる。いくつかの肺癌は、血中カルシウムレベルに影響を与え、神経および筋肉に影響を与え、そして脱力および眩暈を引き起こすホルモン様物質を作る。
【０３１５】
癌は、癌細胞の様々なサブタイプが存在する場合に起こるいくつかの全般的な兆候または症状を示す。癌を有するほとんどの人は、その疾患によりそのうちに体重が減少するであろう。１０ポンド以上の説明のつかない（意図しない）重量損失は、癌、特に膵臓癌、胃癌、食道癌、または肺癌の最初の兆候であり得る。
【０３１６】
発熱は、癌に伴って非常に一般的であるが、進行した疾患においてより頻繁に見られる。ほとんど全ての癌患者はそのうち、特に、癌またその治療が免疫系に影響を与え、体が感染と闘うことをより困難にする場合に、発熱を有するであろう。頻度は低いが、発熱は、白血病またはリンパ腫などによる癌の初期兆候であることもある。
【０３１７】
疲労は、癌の進行と共に重要な症状であり得る。とはいえ、白血病などの癌において、あるいはいくつかの結腸または胃癌などのように癌が持続的な失血を起こしている場合には、早期に起こり得る。
【０３１８】
痛みは、骨癌または精巣癌などのいくつかの癌による初期症状であり得る。しかしながら、ほとんどの場合、痛みは、進行した疾患の症状である。
【０３１９】
皮膚の癌（次のセクションを参照）と共に、いくつかの内部癌は、見ることのできる皮膚の兆候を生じ得る。これらの変化には、皮膚が黒ずんで（色素沈着過剰）、黄色く（黄疸）、もしくは赤く（紅斑）見えること；掻痒；または過度の発毛が含まれる。
【０３２０】
あるいは、またはさらに、癌サブタイプは、特定の兆候または症状を示す。排便習慣または膀胱機能の変化は、癌を示すこともあり得る。長期的な便秘、下痢、または便のサイズの変化は、結腸癌の兆候であり得る。排尿による痛み、尿中の血液、または膀胱機能の変化（排尿の頻度が多くなるまたは少なくなるなど）は、膀胱癌または前立腺癌と関連することもあり得る。
【０３２１】
皮膚状態の変化または新しい皮膚状態の出現は、癌を示すこともあり得る。皮膚癌は出血したり、治癒しない傷のように見えたりし得る。口の中の長く続く傷は、特に喫煙、かみたばこまたは頻繁な飲酒を行う患者では、口腔癌であることもあり得る、陰茎または膣の傷は、感染または早期癌のいずれかの兆候であり得る。
【０３２２】
異常な出血または分泌は、癌を示すこともあり得る。異常な出血は、早期または進行した癌のいずれかで起こり得る。唾液（痰）の血液は、肺癌の兆候であり得る。便中の血液（または黒ずんだもしくは黒い便）は、結腸または直腸癌の兆候のこともあり得る。子宮頸部または子宮内膜（子宮の内膜）の癌は、膣の出血を引き起こし得る。尿中の血液は、膀胱または腎癌の兆候であり得る。乳首からの血液の分泌は乳癌の兆候であり得る。
【０３２３】
乳房または体の他の部分における肥厚またはしこりは、癌の存在を示すこともあり得る。主に乳房、睾丸、リンパ節（腺）、および体の軟組織において、多くの癌は皮膚を通して感じることができる。しこりまたは肥厚は、癌の早期または後期の兆候であり得る。任意のしこりまたは肥厚は、特にその形成が新しいか、あるいはサイズが成長している場合は、癌を示すこともあり得る。
【０３２４】
消化不良または嚥下困難は、癌を示すこともあり得る。これらの症状は一般的に他の原因を有するが、消化不良または一般的に他の原因を有するが、食道、胃、または咽頭（喉）の癌の兆候であり得る。
【０３２５】
いぼまたはほくろの最近の変化は、癌を示すこともあり得る。色、サイズ、もしくは形状が変化するか、またはその明確な境界線を失ったいぼ、ほくろ、またはそばかすはどれも癌の発症の可能性を示す。例えば、皮膚病変は黒色腫であり得る。
【０３２６】
持続する咳または嗄声は、癌を示すこともあり得る。治らない咳は肺癌の兆候であり得る。嗄声は、喉頭（ｌａｒｙｎｘ）（喉頭（ｖｏｉｃｅ  ｂｏｘ））または甲状腺の癌の兆候であり得る。
【０３２７】
上記の兆候および症状は癌で見られる、より一般的なものであるが、あまり一般的でなく、本明細書に記載されていない他のものも多くある。しかしながら、当該技術分野で認められる全ての癌の兆候および症状が考慮され、本発明によって包含される。
【０３２８】
癌の治療は、腫瘍のサイズの減少をもたらすことができる。腫瘍のサイズの減少は、「腫瘍退縮」と呼ばれることもある。好ましくは、治療の後、腫瘍サイズは、その治療前のサイズと比較して５％以上減少され、より好ましくは、腫瘍サイズは１０％以上減少され、より好ましくは２０％以上減少され、より好ましくは３０％以上減少され、より好ましくは４０％以上減少され、さらにより好ましくは５０％以上減少され、最も好ましくは７５％以上減少される。腫瘍のサイズは、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。腫瘍のサイズは、腫瘍の直径で測定することができる。
【０３２９】
癌の治療は、腫瘍体積の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療の後、腫瘍体積は、その治療前のサイズと比較して５％以上減少され、より好ましくは、腫瘍体積は１０％以上減少され、より好ましくは２０％以上減少され、より好ましくは３０％以上減少され、より好ましくは４０％以上減少され、さらにより好ましくは５０％以上減少され、最も好ましくは７５％以上減少される。腫瘍体積は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。
【０３３０】
癌の治療は、腫瘍の数の減少をもたらす。好ましくは、治療の後、腫瘍数は、治療前の数と比較して５％以上減少され、より好ましくは、腫瘍数は１０％以上減少され、より好ましくは２０％以上減少され、より好ましくは３０％以上減少され、より好ましくは４０％以上減少され、さらにより好ましくは５０％以上減少され、最も好ましくは７５％減少される。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。腫瘍の数は、肉眼または特定の倍率で目に見える腫瘍を数えることによって測定され得る。好ましくは、特定の倍率は、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、１０ｘ、または５０ｘである。
【０３３１】
癌の治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織または臓器における転移巣の数の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療の後、転移巣の数は、治療前の数と比較して５％以上減少され、より好ましくは、転移巣の数は１０％以上減少され、より好ましくは２０％以上減少され、より好ましくは３０％以上減少され、より好ましくは４０％以上減少され、さらにより好ましくは５０％以上減少され、最も好ましくは７５％減少される。転移巣の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。転移巣の数は、肉眼または特定の倍率で目に見える転移巣を数えることによって測定され得る。好ましくは、特定の倍率は、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、１０ｘ、または５０ｘである。
【０３３２】
癌の治療は、キャリアのみを受けた集団と比較して、治療された被験者の集団の平均生存期間の増大をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて増大され、より好ましくは６０日を超えて増大され、より好ましくは９０日を超えて増大され、最も好ましくは１２０日を超えて増大される。集団の平均生存期間の増大は、任意の再現性のある手段によって測定され得る。集団の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療の開始後の生存の平均長さを集団について計算することによって測定され得る。また集団の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による初回の治療の完了後の生存の平均長さを集団について計算することによって測定されてもよい。
【０３３３】
癌の治療は、未治療の被験者集団と比較して、治療された被験者の集団の平均生存期間の増大をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて増大され、より好ましくは６０日を超えて増大され、より好ましくは９０日を超えて増大され、最も好ましくは１２０日を超えて増大される。集団の平均生存期間の増大は、任意の再現性のある手段によって測定され得る。集団の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療の開始後の生存の平均長さを集団について計算することによって測定され得る。また集団の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による初回の治療の完了後の生存の平均長さを集団について計算することによって測定されてもよい。
【０３３４】
癌の治療は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体ではない薬物による単独療法を受けた集団と比較して、治療された被験者の集団の平均生存期間の増大をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間は３０日を超えて増大され、より好ましくは６０日を超えて増大され、より好ましくは９０日を超えて増大され、最も好ましくは１２０日を超えて増大される。集団の平均生存期間の増大は、任意の再現性のある手段によって測定され得る。集団の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療の開始後の生存の平均長さを集団について計算することによって測定され得る。また集団の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による初回の治療の完了後の生存の平均長さを集団について計算することによって測定されてもよい。
【０３３５】
癌の治療は、キャリアのみを受けた集団と比較して、治療された被験者の集団の死亡率の低下をもたらすことができる。癌の治療は、未治療の集団と比較して、治療された被験者の集団の死亡率の低下をもたらすことができる。癌の治療は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体ではない薬物による単独療法を受けた集団と比較して、治療された被験者の集団の死亡率の低下をもたらすことができる。好ましくは、死亡率は２％を超えて低下され、より好ましくは５％を超えて低下され、より好ましくは１０％を超えて低下され、最も好ましくは２５％を超えて低下される。治療された被験者の集団の死亡率の低下は、任意の再現性のある手段によって測定され得る。集団の死亡率の低下は、例えば、活性化合物による治療の開始後の単位時間あたりの疾患関連の平均死亡数を集団について計算することによって測定され得る。また集団の死亡率の低下は、例えば、活性化合物による初回の治療の完了後の単位時間あたりの疾患関連の平均死亡数を集団について計算することによって測定されてもよい。
【０３３６】
癌の治療は、腫瘍増殖速度の低下をもたらすことができる。好ましくは、治療の後、腫瘍増殖速度は、治療前の値と比較して少なくとも５％低下され、より好ましくは、腫瘍増殖速度は少なくとも１０％低下され、より好ましくは少なくとも２０％低下され、より好ましくは少なくとも３０％低下され、より好ましくは少なくとも４０％低下され、より好ましくは少なくとも５０％低下され、さらにより好ましくは少なくとも５０％低下され、最も好ましくは少なくとも７５％低下される。腫瘍増殖速度は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。腫瘍増殖速度は、単位時間あたりの腫瘍直径の変化に従って測定することができる。
【０３３７】
癌の治療は、腫瘍再増殖の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療の後、腫瘍再増殖は５％未満であり、より好ましくは、腫瘍再増殖は１０％未満であり、より好ましくは２０％未満であり、より好ましくは３０％未満であり、より好ましくは４０％未満であり、より好ましくは５０％未満であり、さらにより好ましくは５０％未満であり、最も好ましくは７５％未満である。腫瘍再増殖は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。腫瘍再増殖は、例えば、治療を受けて前の腫瘍が収縮した後、腫瘍の直径の増大を測定することによって測定される。腫瘍再増殖の減少は、治療が終了した後、腫瘍の再発が起こらないことにより示される。
【０３３８】
細胞増殖性障害の治療または予防は、細胞増殖速度の低下をもたらすことができる。好ましくは、治療の後、細胞増殖速度は、少なくとも５％低下され、より好ましくは少なくとも１０％低下され、より好ましくは少なくとも２０％低下され、より好ましくは少なくとも３０％低下され、より好ましくは少なくとも４０％低下され、より好ましくは少なくとも５０％低下され、さらにより好ましくは少なくとも５０％低下され、最も好ましくは少なくとも７５％低下される。細胞増殖速度は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。細胞増殖速度は、例えば、単位時間あたりの組織サンプル内の分裂細胞の数を測定することによって、測定され得る。
【０３３９】
細胞増殖性障害の治療または予防は、増殖性細胞の割合の減少をもたらすことができる。好ましくは治療の後、増殖性細胞の割合は、少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、および最も好ましくは少なくとも７５％減少される。増殖性細胞の割合は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。好ましくは、増殖性細胞の割合は、例えば、組織サンプル中の非分裂細胞数に対して分裂細胞数を定量することによって測定される。増殖性細胞の割合は、分裂指数と同等であり得る。
【０３４０】
細胞増殖性障害の治療または予防は、細胞増殖の領域またはゾーンのサイズの減少をもたらすことができる。好ましくは、治療の後、細胞増殖の領域またはゾーンのサイズは、その治療前のサイズと比較して少なくとも５％減少され、より好ましくは少なくとも１０％減少され、より好ましくは少なくとも２０％減少され、より好ましくは少なくとも３０％減少され、より好ましくは少なくとも４０％減少され、より好ましくは少なくとも５０％減少され、さらにより好ましくは少なくとも５０％減少され、最も好ましくは少なくとも７５％減少される。細胞増殖の領域またはゾーンのサイズは、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。細胞増殖の領域またはゾーンのサイズは、細胞増殖の領域またはゾーンの直径または幅として測定され得る。
【０３４１】
細胞増殖性障害の治療または予防は、異常な外観またはモルホロジーを有する細胞の数または割合の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療の後、異常なモルホロジーを有する細胞の数は、その治療前のサイズと比較して少なくとも５％減少され、より好ましくは少なくとも１０％減少され、より好ましくは少なくとも２０％減少され、より好ましくは少なくとも３０％減少され、より好ましくは少なくとも４０％減少され、より好ましくは少なくとも５０％減少され、さらにより好ましくは少なくとも５０％減少され、最も好ましくは少なくとも７５％減少される。異常な細胞の外観またはモルホロジーは、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。異常な細胞のモルホロジーは、顕微鏡、例えば、組織培養用倒立顕微鏡を用いることにより測定することができる。異常な細胞のモルホロジーは、核多形性の形態をとることができる。
【０３４２】
本明細書で使用される場合、「選択的に」という用語は、１つの集団において、別の集団よりも高い頻度で発生する傾向があることを意味する。比較される集団は、細胞集団であってもよい。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、正常細胞には作用しないが、癌または前癌細胞に選択的に作用する。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、１つの分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）を調節するために選択的に作用するが、別の分子標的（例えば非標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）を有意に調節しない。また本発明は、タンパク質メチルトランスフェラーゼなどの酵素の活性を選択的に阻害する方法も提供する。好ましくは、集団Ｂと比較して集団Ａにおいて２倍を超えて頻繁に発生すれば、事象は、集団Ｂと比較して集団Ａにおいて選択的に発生する。集団Ａにおいて５倍を超えて頻繁に発生すれば、事象は選択的に発生する。集団Ｂと比較して、集団Ａにおいて１０倍を超えて頻繁に発生すれば、より好ましくは、集団Ａにおいて５０倍を超えて、さらにより好ましくは１００倍を超えて、最も好ましくは、１０００倍を超えて頻繁に発生すれば、事象は選択的に発生する。例えば正常細胞と比較して、癌細胞において２倍を超えて頻繁に発生すれば、細胞死は癌細胞において選択的に発生すると言われる。
【０３４３】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、分子標的（例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ）の活性を調節することができる。調節は、分子標的の活性を刺激または阻害することを指す。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、同じ条件であるが前記化合物の存在だけが欠けている条件下の分子標的の活性に対して、分子標的の活性を少なくとも２倍刺激または阻害すれば、分子標的の活性を調節する。より好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、同じ条件であるが前記化合物の存在だけが欠けている条件下の分子標的の活性に対して、分子標的の活性を少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍刺激または阻害すれば、分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現性のある手段によって測定され得る。分子標的の活性は、インビトロまたはインビボ測定され得る。例えば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイまたはＤＮＡ阻害アッセイによってインビトロで測定されてもよいし、あるいは分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現についてアッセイすることによってインビボで測定されてもよい。
【０３４４】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、化合物の添加が、同じ条件であるが前記化合物の存在だけが欠けている条件下の分子標的の活性に対して１０％を超えて分子標的の活性を刺激または阻害しなければ、分子標的の活性を有意に調節しない。
【０３４５】
本明細書で使用される場合、「アイソザイム選択的」という用語は、酵素の第２のアイソフォームと比較した、酵素の第１のアイソフォームの優先的な阻害または刺激（例えば、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムベータと比較した、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムアルファの優先的な阻害または刺激）を意味する。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、生物学的効果を達成するために必要とされる投薬量において、最低４倍の差異、好ましくは１０倍の差異、より好ましくは５０倍の差異を実証する。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、阻害の範囲にわたってこの差異を実証し、この差異は、ＩＣ５０、すなわち対象の分子標的の５０％の阻害で例示される。
【０３４６】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の、細胞またはそれを必要としている被験者に対する投与は、対象のタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性の調節（すなわち、刺激または阻害）をもたらすことができる。
【０３４７】
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の生物活性の評価方法、またはＤＯＴ１Ｌの調節因子（例えば、阻害薬）としての試験化合物の同定方法を提供する。ＤＯＴ１Ｌポリペプチドおよび核酸を使用して、Ｈ３Ｋ７９ＨＭＴａｓｅ活性、ＳＡＭ結合活性、ヒストンおよび／またはヌクレオソーム結合活性、ＡＦ１０結合活性、ＡＦ１０−ＭＬＬまたは他のＭＬＬ融合タンパク質結合活性、および／または対象の任意の他の生物活性を含むがこれらに限定されない、ＤＯＴ１Ｌの１つまたは複数の生物活性を結合および／または調節（例えば、増大または低減）する化合物についてスクリーニングすることができる。ＤＯＴ１Ｌポリペプチドは、全長ＤＯＴ１Ｌポリペプチドの機能断片またはその機能的等価物であってもよく、触媒ドメイン、ＳＡＭ結合ドメインおよび／または正帯電ドメイン、ＡＦ１０相互作用ドメインおよび／または核外輸送シグナルを含むがこれらに限定されない、対象の任意のＤＯＴ１ドメインを含み得る。
【０３４８】
ヒストン、ヌクレオソーム、核酸またはポリペプチドに対するＤＯＴ１Ｌの結合の評価方法は、当業者には明らかである標準技術を用いて実行することができる（例示的な方法についての例示を参照）。このような方法には、酵母および哺乳類ツーハイブリッドアアッセイおよび共免疫沈降技術が含まれる。
【０３４９】
例えば、ＤＯＴ１Ｌ  Ｈ３Ｋ７９ＨＭＴａｓｅ活性を調節する化合物は、試験化合物の存在下で、ＤＯＴ１Ｌポリペプチドと、Ｈ３を含むヒストンまたはペプチド基質とを接触させ、Ｈ３Ｋ７９メチル化を提供するのに十分な条件下で、ヒストンまたはペプチド基質のＨ３Ｋ７９メチル化のレベルを検出することにより検証することができる。ここで、試験化合物の非存在下におけるヒストンＨ３Ｋ７９メチル化のレベルと比較して、試験化合物の存在下におけるＨ３Ｋ７９メチル化の上昇または低下は、試験化合物がＤＯＴ１  ＬＨ３Ｋ７９ＨＭＴａｓｅ活性を調節することを示す。
【０３５０】
本発明のスクリーニング方法は、細胞ベースまたは無細胞系で実行することができる。さらなる代替として、アッセイは、動物全体（トランスジェニック非ヒト動物を含む）において実施されてもよい。さらに、細胞ベースの系に関して、ＤＯＴ１Ｌポリペプチド（またはアッセイで使用される任意の他のポリペプチド）は細胞に直接添加されてもよいし、あるいは細胞内の核酸から生成されてもよい。核酸は、細胞に対して内在性であってもよいし、あるいは外来性（例えば、遺伝子改変細胞）であってもよい。
【０３５１】
いくつかのアッセイでは、免疫学的試薬、例えば、免疫学的が使用される。いくつかのアッセイでは、酵素活性の測定において蛍光を利用することができる。本明細書で使用される場合、「蛍光」は、分子がより高エネルギーの入射光子を吸収した結果として、同じ分子が光子を放出するプロセスを指す。開示される化合物の生物活性を評価するための特定の方法は、実施例に記載されている。
【０３５２】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の、細胞またはそれを必要としている被験者への投与は、細胞内標的（例えば、基質）の活性の調節（すなわち、刺激または阻害）をもたらす。タンパク質メチルトランスフェラーゼを含むがこれらに限定されないいくつかの細胞内標的は、本発明の化合物によって調節することができる。
【０３５３】
活性化は、物質（例えば、タンパク質または核酸）の組成物を、所望の生物学的機能を実行するために適切な状態に置くことを指す。活性化することができる物質の組成物は、非活性化状態も有する。活性化された物質の組成物は、阻害性もしくは刺激性の生物学的機能、またはその両方を有し得る。
【０３５４】
上昇は、物質（例えば、タンパク質または核酸）の組成物の所望の生物活性の増大を指す。上昇は、物質の組成物の濃度の増大によって生じてもよい。
【０３５５】
本明細書で使用される場合、「細胞周期チェックポイント経路」は、細胞周期チェックポイントの調節に関与する生化学的経路を指す。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む１つまたは複数の機能に対する刺激性もしくは阻害性の効果またはその両方を有し得る。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも２つの物質、好ましくはタンパク質の組成物で構成され、これらはいずれも、細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の１つまたは複数のメンバーの活性化を介して活性化され得る。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は生化学的シグナリング経路である。
【０３５６】
本明細書で使用される場合、「細胞周期チェックポイント制御因子」は、細胞周期チェックポイントの調節において、少なくとも部分的に機能することができる物質の組成物を指す。細胞周期チェックポイント制御因子は、細胞周期チェックポイントを含む１つまたは複数の機能において刺激性もしくは阻害性の効果またはその両方を有し得る。細胞周期チェックポイント制御因子は、タンパク質であってもタンパク質でなくてもよい。
【０３５７】
癌または細胞増殖性障害の治療は細胞死をもたらすことができ、好ましくは、細胞死は、集団中の細胞数の少なくとも１０％の減少をもたらす。より好ましくは、細胞死は、少なくとも２０％の減少、より好ましくは少なくとも３０％の減少、より好ましくは少なくとも４０％の減少、より好ましくは少なくとも５０％の減少、最も好ましくは少なくとも７５％の減少を意味する。集団中の細胞数は、任意の再現性のある手段によって測定され得る。集団中の細胞数は、蛍光活性化細胞選別法（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡および光学顕微鏡によって測定することができる。細胞死の測定方法は、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１００（５）：２６７４−８，２００３に示される。１つの態様では、細胞死はアポトーシスによって起こる。
【０３５８】
好ましくは、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、正常細胞に対して有意に細胞毒性でない。治療的に有効な量の化合物は、治療的に有効な量の化合物の投与が正常細胞の１０％を超える細胞死を誘発しなければ、正常細胞に対して有意に細胞毒性ではない。治療的に有効な量の化合物は、治療的に有効な量の化合物の投与が正常細胞の１０％を超える細胞死を誘発しなければ、正常細胞の生存率に有意に影響を与えない。１つの態様では、細胞死はアポトーシスによって起こる。
【０３５９】
細胞と、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物との接触は、癌細胞において選択的に細胞死を誘発または活性化することができる。本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の、それを必要としている被験者に対する投与は、癌細胞において選択的に細胞死を誘発または活性化することができる。細胞と、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物との接触は、細胞増殖性障害によって影響を与えられる１つまたは複数の細胞において選択的に細胞死を誘発することができる。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の、それを必要としている被験者への投与は、細胞増殖性障害によって影響を与えられる１つまたは複数の細胞において選択的に細胞死を誘発する。
【０３６０】
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を、それを必要としている被験者に投与することによる、癌の治療または予防方法に関し、ここで、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の投与は、以下の：細胞周期のＧ１および／またはＳ期における細胞の蓄積、正常細胞における有意な量の細胞死を伴わない癌細胞における細胞死による細胞毒性、少なくとも２の治療指数を有する動物における抗腫瘍活性、ならびに細胞周期チェックポイントの活性化、のうちの１つまたは複数をもたらす。本明細書で使用される場合、「治療指数」は、最大耐用量を有効用量で除したものである。
【０３６１】
当業者は、本明細書において議論される既知の技術または等価の技術の詳細な説明のために一般的な参考テキストを参照してもよい。これらのテキストには、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）、Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．、Ｅｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が含まれる。これらのテキストは、もちろん、本発明の態様を作製または使用する際にも参照することができる。
【０３６２】
本発明の化合物は、神経疾患または障害を治療または予防するためにも利用することができる。本発明の化合物によって治療され得る神経疾患または障害には、てんかん、統合失調症、双極性障害または他の心理的および／または精神障害、神経障害、骨格筋萎縮、および神経変性疾患、例えば、神経変性疾患が含まれる。例示的な神経変性疾患としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびパーキンソン病が挙げられる。神経変性疾患の別の種類には、少なくとも部分的にポリグルタミンの凝集によって引き起こされる疾患が含まれる。この種類の疾患としては、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡまたはケネディ病）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調症１（ＳＣＡ１）、脊髄小脳失調症２（ＳＣＡ２）、マシャド−ジョセフ病（ＭＪＤ；ＳＣＡ３）、脊髄小脳失調症６（ＳＣＡ６）、脊髄小脳失調症７（ＳＣＡ７）、および脊髄小脳失調症１２（ＳＣＡ１２）が挙げられる。
【０３６３】
ＤＯＴ１によって媒介されるエピジェネティックなメチル化が関与する任意の他の疾患は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて治療可能または予防可能であり得る。
【０３６４】
また本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアと組み合わせて、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【０３６５】
「医薬組成物」は、被験者への投与に適した形態の本発明の化合物を含有する製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器のシングルポンプまたはバイアルを含む様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、開示される化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤）の量は有効量であり、関係する特定の治療に従って変化される。当業者は、患者の年齢および状態に応じて、投与量に所定の変化を行うことが時には必要であることを認識するであろう。また投与量は、投与経路にも依存し得る。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、くも膜下腔内、鼻腔内などを含む様々な経路が考えられる。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容可能なキャリア、および必要とされる任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合される。
【０３６６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、化合物、材料、組成物、キャリア、および／または剤形を指す。
【０３６７】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、通常安全で非毒性であり、そして生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない、医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用および人間の薬学的使用のために許容される賦形剤が含まれる。「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、１つおよび複数のこのような賦形剤を含む。
【０３６８】
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように処方される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分：無菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒など；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など；緩衝液、例えば、酢酸、クエン酸またはリン酸など、そして、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧の調整剤を含むことができる。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調整することができる。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回用量バイアル内に封入され得る。
【０３６９】
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法的治療のために現在使用される周知の方法の多くにおいて、被験者に投与することができる。例えば、癌の治療のために、本発明の化合物は、腫瘍内に直接注射されてもよいし、血流または体腔内に注射されてもよいし、または経口摂取されてもよいし、またはパッチにより皮膚を介して適用されてもよい。選択される用量は有効な治療を構成するために十分でなければならないが、許容できない副作用を起こすほど高くてはならない。患者の疾患状態（例えば、癌、前癌など）および健康の状況は、好ましくは、治療中および治療後の合理的な期間の間、入念にモニターされるべきである。
【０３７０】
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、特定された疾患または状態を治療、改善、または予防するため、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を発揮するための薬剤の量を指す。効果は当該技術分野で知られている任意のアッセイ方法によって検出することができる。被験者のための正確な有効量は、被験者の体重、サイズ、および健康；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択される治療に依存し得る。所与の状況に対して治療的に有効な量は、臨床医の技術および判断の範囲内である所定の実験によって決定することができる。好ましい態様では、治療される疾患または状態は癌である。別の態様では、治療される疾患または状態は細胞増殖性障害である。
【０３７１】
任意の化合物に関して、治療的に有効な量は、最初に、例えば腫瘍細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル（通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタ）のいずれかにおいて推定することができる。動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも使用され得る。次に、このような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量および投与経路を決定することができる。治療／予防の効力および毒性は、細胞培養物または実験動物における標準的な製薬手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）によって決定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。
【０３７２】
投薬量および投与は、十分なレベルの活性剤を提供するために、あるいは所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る因子には、病状の重症度、被験者の総合的な健康、被験者の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物相互作用、反応感度、ならびに治療に対する耐性／応答が含まれる。長期間作用する医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、３〜４日間ごと、毎週、または２週間ごとに投与されてもよい。
【０３７３】
本発明の活性化合物を含有する医薬組成物は、一般的に知られている手段、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。医薬組成物は、薬学的に使用可能な調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および／または助剤を含む１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアを用いて、従来の方法で処方され得る。当然ながら、適切な製剤は選択される投与経路に依存する。
【０３７４】
注射使用に適した医薬組成物には、無菌水溶液（水溶性である）または分散液、および注射用の無菌溶液または分散液の即時調製のための無菌粉末が含まれる。静脈内投与について、適切なキャリアには、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易にシリンジを通過できる程度に流体でなければならない。組成物は、製造および保管条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により保持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトールおよびソルビトールなど、ならびに塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の長期にわたる吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含有させることによってもたらすことができる。
【０３７５】
注射用無菌溶液は、必要に応じて上に列挙した成分の１つまたは組み合わせと共に、必要量の活性成分を適切な溶媒中に取り込み、その後濾過滅菌することによって調製することができる。一般的に、分散液は、基本的な分散媒体および上に列挙したものから必要とされる他の成分を含有する無菌媒体中に、活性化合物を取り込むことによって調製される。注射用無菌溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、前もって滅菌ろ過されたその溶液から、活性成分と任意の付加的な所望の成分との粉末が得られる。
【０３７６】
経口組成物は、一般的に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容可能なキャリアを含む。これらは、ゼラチンカプセル内に封入されてもよいし、あるいは錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用されることもある。また経口組成物は、口腔洗浄薬として使用するために、流体キャリアを用いて調製することもでき、ここで、流体キャリア中の化合物は経口で適用され、口の中をすすいで吐き出されるかあるいは飲み込まれる。薬学的に適合性の結合剤および／または補助剤材料は、組成物の一部として含有させることができる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分または類似した性質の化合物：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなど；賦形剤、例えばデンプンまたはラクトースなど、崩壊材、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチなど；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなど；流動化剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など；甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンなど；または風味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ風味料など、のうちのいずれかを含有することができる。
【０３７７】
吸入による投与のために、化合物は、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素またはネブライザーなどのガスを含有する加圧容器またはディスペンサーから、エアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０３７８】
また全身投与は、経粘膜的または経皮的手段によって行うことができる。経粘膜的または経皮的投与のために、障壁を透過させるために適切な浸透剤が製剤において使用される。このような浸透剤は一般的に当該技術分野において知られており、例えば、経粘膜的投与のために、洗浄剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜的投与は、点鼻薬または坐薬の使用によって達成することができる。経皮的投与のために、活性化合物は当該技術分野において一般的に知られているような軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに配合される。
【０３７９】
活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出製剤などの体からの急速な排出に対して化合物を保護し得る薬学的に許容可能なキャリアと共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者に明らかであろう。また材料は、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから商業的に得ることもできる。また、リポソーム懸濁液（ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体による感染細胞に標的化されたリポソームを含む）は、薬学的に許容可能なキャリアとして使用することができる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されるような当業者に既知の方法に従って調製することができる。
【０３８０】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、経口または非経口組成物を単位剤形で処方することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、治療される被験者のための単位投与量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬品キャリアと関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。本発明の単位剤形のための規格は活性化合物の独特な特性および達成されるはずの特定の治療効果によって決定され、これらに直接依存する。
【０３８１】
治療用途において、本発明に従って使用される医薬組成物の投与量は、薬剤、年齢、体重、およびレシピエント患者の臨床状態、ならびに選択された投与量に影響を及ぼす他の因子の中でも、治療を施す臨床医または医療従事者の経験および判断に応じて変化する。一般的に、用量は、腫瘍の増殖の緩除化、好ましくは退縮をもたらすために十分でなければならず、また好ましくは、癌の完全な退縮をもたらすために十分でなければならない。投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。好ましい態様では、投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。１つの態様では、用量は、単回投与、分割投与、または連続投与において、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；または約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲になるであろう（用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）および年齢（才）について調整され得る）。医薬品の有効量は、臨床医または他の資格のある観察者によって指摘されるような客観的に識別できる改善を提供する量である。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準にして測定され得る。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。また退縮は、治療が終了した後に腫瘍が再発しないことによっても示される。本明細書で使用される場合、「投与量効果的な方法（ｄｏｓａｇｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｍａｎｎｅｒ）」という用語は、被験者または細胞において所望の生物学的効果を生じるための活性化合物の量を指す。
【０３８２】
医薬組成物は、投与のための説明書と一緒に、容器、パック、またはディスペンサー内に含有させることができる。
【０３８３】
本発明の化合物は、さらに、塩を形成することができる。これらの形態も全て、特許請求される本発明の範囲内に包含されると考えられる。
【０３８４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を作ることによって修飾された、本発明の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩または第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）酸、ヘキシルレソルシン酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｉｃ）、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、パモ（ｐａｍｏｉｃ）酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）酸、ステアリン酸、スバセチン（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的に発生するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される、無機および有機酸からの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０３８５】
薬学的に許容可能な塩の他の例としては、へキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。また本発明は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置換される場合、あるいは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合のいずれかで形成される塩も包含する。
【０３８６】
薬学的に許容可能な塩への全ての参照が、同じ塩の溶媒付加形態（溶媒和物）または本明細書中で定義される結晶形態を含むことは理解されるべきである。
【０３８７】
また本発明の化合物は、エステル、例えば、薬学的に許容可能なエステルとして調製することもできる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステルまたは他のエステルに転換させることができる。また。化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは他のエステルに転換させることができる。
【０３８８】
本発明の化合物は、プロドラッグ、例えば薬学的に許容可能なプロドラッグとして調製することもできる。「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、インビボで活性な親薬物を放出する任意の化合物を指す。プロドラッグは、医薬品の多数の望ましい性質（例えば、溶解度、生物学的利用能、製造など）を高めることが知られているため、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達され得る。従って、本発明は、本明細書で特許請求される化合物のプロドラッグ、その送達方法、およびそれを含有する組成物を包含することが意図される。「プロドラッグ」は、プロドラッグが被験者に投与されたときに、本発明の活性親薬物をインビボで放出する任意の供給結合したキャリアを含むことが意図される。本発明のプロドラッグは、所定の操作またはインビボでのいずれかで修飾が切断されて親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が任意の基に結合した本発明の化合物を含み、これらはそれぞれインビボで切断されて、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成し得る。
【０３８９】
プロドラッグの例としては、本発明の化合物において、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ジアルキルアミノ酢酸、ギ酸、リン酸、硫酸および安息香酸誘導体）およびカルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐ１−９２、Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照されたい。
【０３９０】
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグは、経口的、経鼻的、経皮的、経肺的、吸入的、経頬的、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、経直腸、胸膜内、髄腔内および非経口的に投与される。一実施形態では、化合物は、経口的に投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【０３９１】
化合物を用いる投与計画は、患者の種類、人種、年齢、体重、性別および病状；治療すべき状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用される特定の化合物またはその塩を含む様々な因子に従って選択される。当業者の医師または獣医は、状態の進行を防止、対抗、または停止するために必要とされる薬物の有効量を容易に決定および所法することができる。
【０３９２】
本発明の開示される化合物の製剤および投与技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）において見出すことができる。実施形態において、本明細書に記載される化合物、および薬学的に許容可能なその塩は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて医薬品中で使用される。適切な薬学的に許容可能なキャリアには、不活性な固体充填剤または希釈剤、および無菌水溶液または有機溶液が含まれる。化合物は、このような医薬組成物中に、本明細書に記載された範囲内の所望の投与量を提供するのに十分な量で存在するであろう。
【０３９３】
本明細書中で使用される全ての割合および比率は、他に記載されない限り、重量による。本発明の他の特徴および利点は、種々の実施例から明らかである。提供される実施例は、本発明の実施において有用な種々の構成要素および方法論を説明する。実施例は、特許請求される本発明を限定しない。本開示に基づいて、当業者は、本発明の実施に有用な他の構成要素および方法論を同定および使用することができる。
【０３９４】
本明細書に記載される合成スキームにおいて、化合物は、簡単にするために１つの特定の立体配置で描写され得る。このような特定の立体配置は、本発明を１つまたは別の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体限定すると解釈されてはならず、異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体の混合を排除してない。
【０３９５】
本明細書に記載される化合物は、活性の調節、例えば以下の実施例で説明される、ヒストンメチル化、細胞増殖および／またはＩＣ５０の調節についてアッセイされる。ＩＣ５０値は、Ａ＝＜０．１μＭ；Ｂ＝＞０．１μＭおよび＜１μＭ；Ｃ＝＞１μＭおよび＜１０μＭ；およびＤ＝＞１０μＭおよび＜５０μＭとして示される。
【０３９６】
【表４】
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【実施例】
【０３９７】
実施例１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＥＰＺ−５６７６またはＥＰ−１）水和物の合成
以下のスキームに従って、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（ＥＰＺ−５６７６またはＥＰ−１）水和物を合成した。
【化２２】
2016517426.tif 000028
【０３９８】
ステップ１：９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２）の合成
【化２３】
2016517426.tif 000029
ステップ１のために使用される材料は以下の通りである：
【０３９９】
【表５】
2016517426.tif 000030
【０４００】
機械的な攪拌機、熱電対、およびＮ２入口を備えた３０Ｌの被覆された三つ口容器に、室温で、１（１１００ｇ、３．５９１モル）、アセトン（２．６４Ｌ）、酢酸（２０６ｍＬ）、およびメタノール（８．８Ｌ）を入れた。得られた混合物を、全ての固体が溶解されるまで室温で５〜１０分間攪拌した。溶液を約１６〜１８℃に冷却し、ＳＴＡＢ（３０５ｇ、０．３８当量）を１〜２分間かけて添加した。ＳＴＡＢの添加は中程度に発熱性であり、ＳＴＡＢ添加の前にバッチ温度を約１６〜１８℃まで冷却しなければならず、その結果、反応混合物の温度は２５℃未満に維持された。その後２時間かけて、バッチ温度を２０〜２５℃の間に維持しながらＳＴＡＢの残りを等しく４回に分けて（それぞれ、３０５ｇ、０．３８当量）添加した。溶液としてのバッチを同じ温度でさらに１〜２時間攪拌した。バッチは薄黄色の溶液のように見え、わずかな濁りがあった。この段階で、反応は、ＨＰＬＣによってモニターされる完全な転換を与えるはずである。反応混合物をロータリーエバポレーターにおいて真空下で濃縮して、全てのアセトンおよびメタノールを除去し、アセトニトリル（４．４Ｌｘ２）でフラッシュした。濃縮中にいくらかの無機固体が沈殿した。固体をろ過により除去し、ウェットケーキをＭｅＣＮ（４．４Ｌ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、ＭｅＣＮ（４．４Ｌ）でフラッシュした。無機固体内に２は捕捉されなかった。ＭｅＣＮ（１８〜２０Ｌ）を濃縮油に添加し、得られた溶液をＨＰＬＣアッセイで分析し、２（１１８８ｇ、３．４１１モル、収率９５％）が得られた。得られた溶液を、次の反応ステップのために、インラインフィルタ（１０ミクロン）を通して反応容器（５０Ｌサイズ）に入れた。全容積が約２４Ｌに達するようにラインをＭｅＣＮ（１〜２Ｌ）ですすいだ。溶液は、さらに精製することなく次の還元的アミノ化ステップのためにすぐに使用可能であった。ＣＨ３ＣＮ中の混合物は、大気中水分から保護されなければならない。
【０４０１】
ステップ２：９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４）の合成
【化２４】
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ステップ２のために使用される材料は以下の通りである：
【０４０２】
【表６】
2016517426.tif 000032
【０４０３】
機械的な攪拌機、熱電対、およびＮ２入口を備えた５０Ｌの被覆された三つ口容器に、室温で、２（１１８８ｇ、３．４１１モル）のＭｅＣＮ溶液（全容積：２４Ｌ）を入れた（ステップ１を参照）。酢酸（３９０ｍＬ、２．０当量）および３（６２８ｇ、０．６当量）を室温において窒素下で添加した。反応は感水性であるため、ＣＨ３ＣＮ中の反応混合物は水分から保護されなければならない。スラリーとしての反応混合物を５５℃に加熱し、ＳＴＡＢ（１４５ｇ、０．１９当量）を１〜２分間かけて添加した。残りの３を３回に分けて４時間かけて添加し（２０９ｇ、１０５ｇ、１０５ｇ）、残りのＳＴＡＢを９回にわけて（１４５ｇｘ９）５時間かけて添加した。添加の後、得られたスラリーを５５℃で１４〜１６時間攪拌した。この段階で、ＨＰＬＣによってモニターされる転換は９８Ａ％（「Ａ％」は面積百分率を指す、あるいはＨＰＬＣによるピーク下総面積の％である）以上になるはずである（ＡＰＩ−１、すなわち２に対して）。反応の最後におけるＬＣ比：面積％による転換は、ＨＰＬＣにより＞９８％であり、ＥＰ−ＡＰＩ−２−ｍｉｘ（すなわち、４）のＲＳＭ−２−ＯＨ（すなわち、副生成物Ａ）に対する比率は８〜９：１の範囲であった。
【０４０４】
反応混合物を室温まで冷却し、攪拌しながら水（６Ｌ）を１〜２分間かけて添加した。ＭｅＣＮ溶液におけるバッチへの水の添加は吸熱性であり、水の添加後に、温度は２５℃から約１５℃へ降下した。バッチを室温まで温め、下部水層を除去した。水層中に生成物の損失はなかった。ＭｅＣＮ溶液中の生成物は、周囲温度で１週間まで安定性であった。これをＨＰＬＣ分析により確認した。得られたＭｅＣＮ溶液中の生成物をＨＰＬＣアッセイで分析して、４（１．７ｋｇ、２．８３モル、アッセイ収率８３％）が得られた。有機層を濃縮してＭｅＣＮの大部分を除去した。ＭＴＢＥ（８．５Ｌ）およびＭｅＯＨ（１．７Ｌ）を添加した。得られた溶液を５〜１０℃に冷却した。混合物の温度は２５〜３０℃に維持しながら、３ＮのＮａＯＨ（約１０Ｌ）を攪拌しながらゆっくり添加し、水層のｐＨを６から１０へ調整した。水層がｐＨ１０に達したら、攪拌を停止し、層を分離した。水層を除去し、有機層を５％ＮａＨＣＯ３（４Ｌ）で洗浄した。水層を再度除去し、使用済みの水層のｐＨは９になるはずである。合わせた水層中の生成物の損失は１．５％未満になるはずである。有機層を濃縮し、ＭｅＯＨ（４Ｌｘ２）でフラッシュして、全てのＭＴＢＥを除去した。得られた高濃度油を、透明な薄茶色の溶液として、ＭｅＯＨで約８．５Ｌに希釈した。溶液は、さらに精製することなく直接次のステップのためにすぐに使用可能であった。
【０４０５】
さらに、３およびＳＴＡＢを何回かに分けて添加する理由は、反応混合物中のこれらの２つの成分の濃度を比較的低濃度に保持して、ＳＴＡＢによる３の直接的な還元による副生成物Ａの形成を最小限にし得ることであったことに注意されたい。
【化２５】
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【０４０６】
還元的アミノ化反応の間に、ＨＰＬＣ分析で後から溶出するいくつかのピークに相当する複合体が形成された。これらのピークは、ＬＣ／ＭＳにより４混合物およびジアセトキシボロヒドリドの複合体（Ｂ、以下の構造を参照）であると確認された。塩基により処理して、この複合体を生成物に転換させた（ＬＣサンプルをＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に処理し、複合体ピークは消失した）。一晩の加熱（５５℃）の後、複合体の大部分は壊れて生成物に戻り、残りの残留量の複合体は、塩基水溶液の後処理の間に所望の生成物に戻り得る。
【化２６】
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【０４０７】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（５）の合成
【化２７】
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ステップ３のために使用される材料は以下の通りである：
【０４０８】
【表７】
2016517426.tif 000036
【０４０９】
機械的な攪拌機、熱電対、およびＮ２入口を備えた１０Ｌの被覆容器に、４（１９７９ｇ、４３％、１．４１２モル）、ＭｅＯＨ（２．９Ｌ）、および６ＮのＨＣｌ（１．１８Ｌ、５当量）を入れた。得られた溶液を４５℃で７〜９時間、そして周囲温度で１２〜１６時間（一晩）加熱した。４５℃で７〜９時間攪拌した後に反応はほぼ完了し、一晩のエージングは便宜上行っただけである。反応を４０℃で１６時間攪拌しても同じ結果が得られた。反応はこの段階で完全な転換を生じた。
【０４１０】
反応混合物を５〜１０℃に冷却し、温度を２５〜３０℃の範囲に維持しながら３ＮのＮａＯＨ（１Ｌ）をゆっくり添加した。水層ｐＨは、３〜４の範囲になるはずである。ＭＴＢＥ（３Ｌ）を攪拌しながら添加した。温度を同じ２５〜３０℃の範囲に維持しながら、３ＮのＮａＯＨ（約１．４Ｌ）を攪拌しながらゆっくり添加した。標的ｐＨは１０になるはずである。水層ｐＨが問題なく１０に調節されるように、３ＮのＮａＯＨ添加の最後の１０％（約２４０ｍＬ）は、非常にゆっくりでなければならない。飽和ＮａＨＣＯ３水（５００ｍＬ）を攪拌しながら添加した。水層ｐＨは約９になるはずである。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１．５Ｌ）およびＭｅＯＨ（３７５ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を約１．５Ｌまで濃縮し、濃縮残渣をＭｅＣＮ（２．０Ｌｘ３）でフラッシュして、全てのＭＴＢＥおよびＭｅＯＨを除去した。濃縮の間に発泡または突沸の可能性があることに注意をはらわなければならない。このような発泡または突沸の可能性を低減するために、濃縮の間、バッチ温度は低く（＜２５〜３０℃）維持されなければならない。得られた粘着性残渣を３：１のＭｅＣＮ／水（４．０Ｌ）と混合し、４５℃まで温め、透明な溶液が得られた。この溶液（４．９５Ｋｇ、１４．５６ｗｔ％）のアッセイ収率は、５（７２６ｇ、１．２９モル）として９１．５％であった。インラインフィルタ（Ｐｏｌｙｃａｐ  ３６ＴＣ、１．０ミクロン）を介して溶液を２０Ｌ被覆容器に移し、全ての繊維および粉塵を除去した。ラインを３：１のＭｅＣＮ／水（１〜２Ｌ）ですすいだ。容器内の溶液は、さらにまったく精製することなく結晶化のためにすぐに使用可能であった。
【０４１１】
ステップ４：純粋なＥＰ−１を単離するための結晶化
【化２８】
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【０４１２】
【表８】
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【０４１３】
１回目の再結晶：機械的な攪拌機、熱電対、Ｎ２入口を備え、３：１のＭｅＣＮ／水中の５の溶液（４．９５Ｋｇ、１４．４５ｗｔ％、１．２９モル）の入った２０Ｌの被覆容器に、付加的な３：１のＭｅＣＮ／水（３〜４Ｌ）を入れた。バッチの総容積は約８Ｌであり、バッチ温度を約３０℃に維持した。反応混合物は、３０℃においてこの段階で、透明な薄茶色〜黄色の溶液のように見えた。いずれかの固体が沈殿したら、混合物を約４５℃まで温めて全てを溶解し、再度３０℃に冷却しなければならない。ＥＰ−１固体種（２５０ｍｇ、＞９９．５Ａ％、シス／トランス＝９９．５：０．５）を攪拌しながら３０℃で添加した。３０分以内に白色低濃度スラリーが生じ、混合物を２５〜３０℃で１時間攪拌した。得られた白色スラリーは、徐々により高粘度に変化した。スラリーを７５℃に加熱し、同じ温度で１〜２時間攪拌した。スラリーを４〜５時間かけてゆっくり冷却して３０℃に戻し、同じ温度でさらに１２〜１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。同じ温度で２〜３時間攪拌した後、スラリーを粗多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過した。ウェットケーキを３：１のＭｅＣＮ／水（１．５Ｌｘ２）で洗浄した。固体を、真空吸引により２〜３時間、室温において空気中で乾燥させ、溶媒の大部分を除去した。漏斗にろ紙をかぶせ、空中の粉塵から保護した。この段階の単独の収率は約６８〜７０％であり、固体の純度は通常＞９９Ａ％であり、ＥＰＺ−５６７６／５６７７の比率は９７：３であった（トランス異性体のＥＰＺ−５６７７は、母液においておよびウェットケーキの洗浄中にほとんど拒絶された）。母液中のＥＰ−ＡＰＩ−ｍｉｘとしての生成物の損失は１６０ｇであり、合わせた洗浄液中の損失は１７ｇであった。
【０４１４】
２回目の再結晶：部分的に乾燥された固体（６５４ｇ）を清浄な２０Ｌ容器に戻し入れ、３：１のＭｅＣＮ／水（５．５Ｌ）を入れた。得られたスラリーを７５℃に加熱し、同じ温度で１〜２時間攪拌した。混合物を３０℃まで６時間かけてゆっくり冷却し、同じ温度でさらに１２〜１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。同じ温度で２〜３時間攪拌した後、スラリーを粗多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過した（中程度の多孔率が良いはずである）。ウェットケーキを３：１のＭｅＣＮ／水（１Ｌｘ２）で洗浄した。固体を真空吸引により２０〜３０時間、室温において空気中で乾燥させ、溶媒を除去した。漏斗にろ紙をかぶせ、空中の粉塵から保護した。乾燥プロセスを加速するために固体を時々反転させた。バッチの重量が一定のままであれば、乾燥していると考えた。ＥＰＺ−５６７６三水和物が得られた（５３７ｇ、＞９９Ａ％、ＥＰＺ−５６７６／５６７７比＝９９．２：０．８、２回の結晶化を通して６６％）。ＥＰ−ＡＰＩ−ｍｉｘとしての生成物損失は１９ｇであり、合わせた洗浄液中の損失は３．５ｇであった。
【０４１５】
付加的または代替的な再結晶：ＥＰＺ−５６７６／５６７７（１２．０ｇ、シス：９７．０７Ａ％、トランス：２．０４Ａ％）を９：１のイソプロピルアルコール（すなわち、ＩＰＡ）／Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）と混合し、溶解されるまで６５℃に加熱した。溶液を微細多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過した。フラスコおよび漏斗を９：１のＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を４５℃に加熱し、ＥＰＺ−５６７６三水和物の種結晶（６００ｍｇ、＞９９．５Ａ％、シス／トランス＝９９．５：０．５）を添加した。得られた低濃度スラリーを４５℃で２時間攪拌し、ＤＩ水（６４ｍＬ）をシリンジポンプにより１２時間かけて添加した。混合物を４５℃で５時間、エージングし、１５℃まで２時間かけて直線的に冷却した。生成物をろ過により単離し、１：１のＩＰＡ−水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、恒量になるまで４０℃で真空乾燥した。ＥＰＺ−５６７６三水和物が得られた（１１．８９ｇ、未修正収率９９％、シス：９８．３Ａ％、トランス：１．２３Ａ％）。
【０４１６】
実施例２：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−オキソシクロブチル）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イウムクロリド（３）の合成
化合物３は、以下に記載されるように調製した。
【０４１７】
ステップ１：ペンタ−４−エン酸ベンジルエステル（７）の合成
【化２９】
2016517426.tif 000039
臭化ベンジル（７．１９ｇ、４２．０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下において室温で、アセトン（７５ｍｌ）中の４−ペンテン酸（６）（５．０５ｇ、５０．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に添加した。無水炭酸カリウム（２９．０５ｇ、２１０．１９ｍｍｏｌ、５．０当量）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．７７６ｇ、２．１０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、得られた懸濁液を２日間にわたって攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、主として生成物を示した。
【０４１８】
固体をろ過し、アセトンで洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、２ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、７．４６ｇ（９９％純度における収率９２％）の７を無色の油として得た。ＬＣＭＳ分析（ＭＳ１９における）およびＮＭＲ分析はきれいな生成物を示し、さらなる精製は必要とされなかった。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．３１−７．４２（５Ｈ，ｍ）、５．８４（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９８，１０．４４，６．２３Ｈｚ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、４．９９−５．１０（２Ｈ，ｍ）、２．４５−２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．３７−２．４５（２Ｈ，ｍ）。
【０４１９】
ステップ２：３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）−プロピオン酸ベンジルエステル（８）の合成
【化３０】
2016517426.tif 000040
ジエチルエーテル（１２８ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１９ｍｌ）中の７（７．４６ｇ、３９．２１ｍｍｏｌ）および亜鉛−銅カップル（７．１２５ｇ、９８．０３ｍｍｏｌ、２．５当量）を、塩化トリクロロアセチル（１７．８３ｇ、９８．０３ｍｍｏｌ、２．５当量）により液滴状で処理した。混合物を５０℃で３日間攪拌した。混合物の反応を室温まで冷却し、セライト（約１０ｇ）を添加し、混合物を約５分間攪拌し、次に、セライト栓によりろ過した。固体／セライトをＴＢＭＥ（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物を水（３ｘ１５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ１５０ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して茶色の油を得た。
【０４２０】
茶色の油を５０ｍｌのヘプタンと共に１０〜１５分間攪拌し、攪拌を停止し、ヘプタン層を除去した。油が固体になるまでこれを繰り返した（約３５０〜４５０ｍｌのヘプタンを使用）。合わせたヘプタン層を濃縮して、１１．２９ｇ（１００％純度における収率９６％）の８を黄色の油として得た。ＮＭＲ分析はきれいな生成物を示し、さらなる精製は必要とされなかった。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．３２−７．４３（５Ｈ，ｍ）、５．１２−５．２１（２Ｈ，ｍ）、３．２８−３．３９（１Ｈ，ｍ）、２．９１−３．０６（２Ｈ，ｍ）、２．４９−２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．１８−２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ）。
【０４２１】
ステップ３：３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオン酸ベンジルエステル（９）の合成
【化３１】
2016517426.tif 000041
ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中のベンジル３−（２，２−ジクロロ−３−オキソシクロブチル）プロパノアート（８）（１１．２９ｇ、３７．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、亜鉛粉末（１２．２６ｇ、１８７．４４ｍｍｏｌ、５当量）により少量ずつ何回かに分けて処理した。添加の後、反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。２時間後のＬＣＭＳ分析は出発材料の完全な消費を示す。反応を室温まで冷却し、ＴＢＭＥ（約１００ｍｌ）で希釈し、ろ過し、真空で濃縮した。ヘプタン（２５０ｍｌ）を添加して、酢酸の大部分を共沸的に除去した。得られた粘性の液体に水（１００ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌｘ１）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、８．１２ｇ（ＮＭＲによる＞９５％純度における収率９３％）の９を透明な黄色の油として得た。ＭＳ１９におけるＬＣＭＳ分析は、９２％の純度を示す。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．３０−７．４３（５Ｈ，ｍ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、３．０８−３．２１（２Ｈ，ｍ）、２．６４−２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．３４−２．４８（３Ｈ，ｍ）、１．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）。
【０４２２】
ステップ４：３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオン酸（１０）の合成
【化３２】
2016517426.tif 000042
酢酸エチル（８０ｍｌ）中の３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオン酸ベンジルエステル（９）（８．１２ｇ、３４．９６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で３回パージした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、約２ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を再度Ｎ２で３回パージし、次にＨ２で２回パージした後、反応をＨ２の雰囲気下に放置した。出発材料の証拠が観察されなくなるまで（約１０時間）、ＬＣＭＳにより反応をモニターした。反応をＮ２で３回パージし、セライトによりろ過し、約２５ｍｌのＥｔＯＡｃにより３回Ｐｄ／Ｃを洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、４．９４ｇ（９９％）の１０を薄黄色の油として得た。ＮＭＲ分析はきれいな生成物を示し、さらなる精製は必要とされなかった。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １１．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．０９−３．２９（２Ｈ，ｍ）、２．６３−２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．３５−２．５３（３Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）。
【０４２３】
高真空下で一晩の後、１０は、４３℃の融点を有する白色ワックスとして凝固した。
【０４２４】
ステップ５：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソシクロブチル）プロパンアミド（１２）の合成
【化３３】
2016517426.tif 000043
３−（３−オキソシクロブチル）プロパン酸（１０）（１．６１０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリン（１１）（２．０００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）およびピリジン（２．６ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）中に溶解させ、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液）（９．１ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応を１００℃に加熱し、７時間放置した。反応を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、２ＭのＮａＯＨ（２ｘ２０ｍｌ）、２ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して、１００％ヘプタンから４０％ＥｔＯＡｃ：６０％ヘプタンまでを溶離液として用いるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィにより、粗生成物を得た。生成物を精製して、１２を黄色の油（２．７７６ｇ、８５％）として得た：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ３１９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、３４１．００［Ｍ＋Ｎａ］＋、ＬＣ純度９９％（ＵＶ）（保持時間は２．１１分間）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝３０．３，１４．９，７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．０７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０４２５】
ステップ６：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−オキソシクロブチル）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イウムクロリド（３）の合成
【化３４】
2016517426.tif 000044
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソシクロブチル）プロパンアミド（１２）（２．７７６ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５５ｍｌ）中に溶解し、鉄粉末を室温で添加した（２．９２２ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）。反応を８０℃に加熱し、１時間放置した。反応を室温まで冷却し、混合物をＧＦ（ガラスファイバー）ろ紙により吸引下でろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解させ、混合物が酸性でなくなるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を添加した。混合物をセライトにより吸引下でろ過し、栓をＤＣＭで洗浄した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、エーテル（１０ｍｌ）中の２ＭのＨＣｌを添加することによって、生成物に塩を加えた。溶媒の旋回（ｓｗｉｒｌｉｎｇ）の約３０秒後に、白色沈殿物が形成された。沈殿物を吸引下でろ過し、エーテルで洗浄し、５０℃で２時間、真空下で乾燥させて、純粋な３（これは、次に精製することなく使用するために十分に純粋であった）を白色粉末（２．１３５ｇ、８０％）として得た：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２ＯのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２７１．４５［Ｍ＋Ｈ］＋、２９３．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋、ＬＣ純度９７％（ＵＶ）（保持時間は１．４２分間）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４，２．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．８６−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０４２６】
実施例２Ａ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−オキソシクロブチル）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イウムクロリド（３）の合成
ステップ１：ベンジル４−ペンテノアート（７）の合成
【化３５】
2016517426.tif 000045
機械的な攪拌機、還流冷却器、温度プローブおよびＮ２入口を備えた２０Ｌの被覆反応器に、Ｋ３ＰＯ４（２．２３ｋｇ、１０．５モル、０．７当量）、ヨウ化カリウム（３７３．１ｇ、２．２モル、０．１５当量）、Ｂｕ４ＮＢｒ（２４１．２ｇ、０．７モル、０．０５当量）、水（４．５Ｌ）、およびトルエン（４．５Ｌ）を入れた。２０℃で攪拌する混合物に、４−ペンテン酸（６）（１．５ｋｇ、１５．０モル）、そしてその後ＢｎＣｌ（２．１ｋｇ、１７．０モル、１．１３当量）をゆっくり添加した。得られた混合物を６２〜６５℃に加熱し、２２時間エージングした。ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）およびガスクロマトグラフィ（ＧＣ）により完了についてバッチをアッセイした。ＧＣおよびＨＰＬＣの両方により、所望のベンジル４−ペンテノアート（７）は主生成物として観察され、４−ペンテン酸はＧＣにより観察されなかった。
【０４２７】
ＧＣサンプリング手順：水層および有機層の両方を含有するバッチからのアリコートをまず約０．５ｍＬの１０％クエン酸水中で失活させた（結果として、ｐＨ＝４）。サンプルを約０．５ｍＬのＭｅＯＨで希釈して、透明な溶液になった。得られたサンプルをＧＣにより４−ペンテン酸について分析した。
【０４２８】
バッチをトリエチルアミン（４５４．８ｇ、４．５モル、０．３当量）で処理し、得られた反応混合物を６２〜６５℃で２２時間攪拌した。バッチをＨＰＬＣによりアッセイし、ＢｎＣｌまたはＢｎＩは観察されなかった。攪拌を停止し、静置した水層を反応器の底部から除去した。残りの有機層を６５℃においてＨ２Ｏ（４．５Ｌ）で洗浄し、静置した水層を廃棄した。有機層を２５℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４（１．５ｋｇ）上で乾燥させ、Ｓｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ  ４０のパッド（４００ｇ、トルエン中に浸漬）によりろ過し、真空で濃縮して、４．１２ｋｇの薄茶色の液体を得た（ロット番号３５６−７８−５、内部標準を用いる１ＨＮＭＲによりトルエン中７０．９ｗｔ％、収率１０２％）。液体のＨＰＬＣ分析は、９９．５Ａ％のベンジル４−ペンテノアート（トルエンを除外）を示した。ＧＣ分析は、４−ペンテン酸を全く含まない９９．３Ａ％ベンジル４−ペンテノアートを示した。
【０４２９】
ステップ２：３−（２，２−ジクロロ−３−オキソ−シクロブチル）−プロピオン酸ベンジルエステル（８）の合成
【化３６】
2016517426.tif 000046
化合物７（トルエン中７１ｗｔ％、１．０７アッセイｋｇ、５．６４モル）を、ジオキサン（６Ｌ）を含む１０Ｌの円筒容器に入れた。反応温度を５０〜８０℃に維持しながら、得られた溶液を４５℃においてＺｎ−Ｃｕカップル（１４００ｇ、３．８当量）、そしてその後塩化トリクロロアセチル（１．５０Ｌ、１３．４５モル、２．４当量）で５時間にわたって処理した。添加が完了したら、バッチを６０〜６５℃で１時間攪拌し、その後、ＧＣは、＜０．１％の７の残存を示した。バッチを２０℃まで冷却し、一晩攪拌した。バッチをＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（８００ｇ）によりろ過し、フィルタケーキをジオキサン（４Ｌ）で洗浄した。合わせたろ液を、４０〜４５℃において揮発性物質が蒸留されなくなるまで真空で濃縮し、粗生成物８を得た（３．５７ｋｇ、５．６４モル理論、ＧＣ８６面積％）。
【０４３０】
ステップ３：３−（３−オキソ−シクロブチル）−プロピオン酸ベンジルエステル（９）の合成
【化３７】
2016517426.tif 000047
氷酢酸（４．９Ｌ）中の８（１．７０アッセイｋｇ５．６４モル）の攪拌懸濁液に、Ｚｎ細粉（６〜９μ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（１．６０ｋｇ、４．３当量）を何回かにわけて６時間にわたって（４０〜９０℃）添加した。バッチを６０℃で０．５時間攪拌し、次に周囲温度で一晩攪拌した。ＧＣ分析は、反応が完了したことを示した（＞９９．０％の転換）。バッチを数時間かけて２５℃まで冷却してから、一晩攪拌した。バッチをＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（４００ｇ）によりろ過し、フィルタケーキを酢酸エチル（４ｘ２Ｌ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（６Ｌ）および水（６Ｌ）の間で残渣を分配させた。水層を分離し、有機層を１ＭのＫＨＰＯ４（２ｘ３Ｌ）で洗浄し、次に水（２Ｌ）で洗浄した。有機相を捕集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、５℃で保管した。
【０４３１】
精製：３つのバッチを混ぜ合わせ、揮発性物質を蒸発させ、４．７６ｋｇの粗生成物９を得た（５５ｗｔ％、２．６２アッセイｋｇ）。６からの収率８３％。以下のように３ランで材料を精製した。９：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出する５ｋｇの予備充填シリカカートリッジを通して、１．８ｋｇの粗生成物９（１．０アッセイｋｇ）を溶出させた。リッチカット（ｒｉｃｈ  ｃｕｔ）をプールし（合計６４Ｌ）、蒸発させて、９８％回収率で精製９を得た（０．９８アッセイｋｇ、９７．７Ａ％）。全体的に見て、３回の精製により、２．４４ｋｇの材料（９６Ａ％、＠９０ｗｔ％＝２．２０アッセイｋｇ）が提供され、７からの修正収率６９％が示される。
【０４３２】
ステップ４：ジシクロヘキシルアンモニウム３−（３−オキソシクロブチル）プロパノアート（１０Ｂ）の合成
【化３８】
2016517426.tif 000048
シリカゲル精製９（１．２０ｋｇ、約８５ｗｔ％、４．３９アッセイモル）を、オーバーヘッド攪拌機を備えた２０Ｌの高圧容器内で酢酸イソプロピル（すなわち、ＩＰＡｃ、６Ｌ）およびトルエン（２Ｌ）中に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１２０ｇ、５０％ウェット）を添加し、得られた混合物を真空および窒素の交互サイクル（３ｘ）によってパージした後、真空および水素ガスの交互サイクル（３ｘ）でパージした。混合物を水素ガス（６０ｐｓｉ）と２０〜２５℃で２０時間反応させて、１ＨＮＭＲにより＞９９％の転換率を得た。反応混合物を反応器から除去し、ＩＰＡｃ（８００ｍＬ）ですすぎ、別々に保管した。バッチを中程度の多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過し、ＩＰＡｃ容器すすぎ液で洗浄した。ジシクロヘキシルアンモニウム（ＤＣＨＡ）塩形成のために、さらに精製することなくろ液を第２の水素化分解バッチ（１０６７ｇ、約８５ｗｔ％、３．９０アッセイモル）と混ぜ合わせた。
【０４３３】
遊離塩基（推定７．８２アッセイモル）を含有する混ぜ合わせたろ液を、透明な無色の溶液（約１８Ｌ）として、オーバーヘッド攪拌機、温度プローブおよび窒素入口を備えた３０Ｌの被覆容器へ移した。ＤＣＨＡ（１．７０ｋｇ、１．２当量）を４０分間かけて添加した。ＤＣＨＡの約２／３を添加すると、バッチは濁り、そして化合物１０Ｂの種結晶（１ｇ）を有する種を添加した。内部温度が１７℃から２８℃へ上昇したため、ＤＣＨＡの添加中に中程度の発熱が観察された。添加の後、得られたスラリーを２０〜２５℃で１８時間攪拌した。生成物をろ過により単離し、ウェットケーキをＩＰＡｃ（２ｘ３Ｌ）で洗浄した。生成物を、恒量に達するまで３日間、窒素を掃引しながら真空乾燥（４５〜５５℃）した。化合物１０Ｂ（２．２８６ｋｇ、＞９９ｗｔ％）を白色固体（ＫＦ：０．１１ｗｔ％）として収率８５％で単離した。図１９２に示されるように、１ＨＮＭＲにより残留溶媒はまったく検出できなかった。合わせた母液および洗浄液への生成物損失は２７１ｇ（１０．６％）であった。
【０４３４】
ステップ５：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−（３−オキソシクロブチル）プロパンアミド（１２）の合成
【化３９】
2016517426.tif 000049
オーバーヘッド攪拌機、温度プローブおよび窒素入口を備えた３０Ｌの被覆容器に、１０Ｂ（１．１ｋｇ）、１，４−ジオキサン（１１Ｌ）、およびＤＭＦ（２．６３ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１２℃まで冷却し、塩化オキサリル（２９９．４ｍＬ、１．０２当量）を１２〜１７℃で３５分間かけて添加した後、１８〜２０℃で１８時間エージングした。１０Ｂから対応する酸クロリド１０Ｃへの転換は、反応サンプルを過剰のＭｅ２ＮＨで失活させることによってモニターした。具体的には、５０μＬの反応サンプルを、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のアクセス量のＭｅ２ＮＨ（０．１６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）で失活させた。このように失活された混合物２０μＬを１：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで１．０ｍＬに希釈し、ＬＣにより分析して、≧９９．５Ａ％の転換率が示された。１，４−ジオキサン（１．８８Ｌ）中の４−ｔ−ブチル−２−ニトロアニリン（すなわち、化合物１１、６２８ｇ）の溶液を、反応混合物に１５〜２０℃で６０分間かけて添加した。得られたオレンジ〜黄色のスラリーを２０℃で１時間攪拌し、３５〜４０℃まで４時間かけてゆっくり温め、１時間エージングした。バッチを２０℃まで２時間かけて冷却し、１８時間エージングして、ニトロアニリンから化合物１２への完全な転換が生じた。その１ＨＮＭＲは図１９３に示される。
【０４３５】
バッチをろ過して、固体ＤＣＨＡのＨＣｌ塩を除去した。ウェットケーキを１，４−ジオキサン（３ｘ４Ｌ）で洗浄した。ろ液を別の５５０ｇバッチと混ぜ合わせ、次に４５℃において真空で濃縮し、ＡｃＯＨ（３ｘ２．５Ｌ）でフラッシュし、ＡｃＯＨで約６．６Ｌに希釈した。バッチを３５℃まで温め、ＤＩ水（５．９Ｌ）を２時間かけて添加した。２Ｌの水を添加した後、バッチに化合物１２の種結晶（１ｇ）を添加した。オレンジ色のスラリーが徐々に形成され、これを３０〜３５℃で３時間攪拌し、次に１８〜２０℃で１４時間攪拌した。スラリーをろ過し、ウェットケーキを２：３のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｘ３．５Ｌ）で洗浄した。５０℃において真空中で部分乾燥した後、１．５９ｋｇの化合物１２を黄色の固体として得た。材料は、９８．４Ａ％、ＬＣアッセイによる８９ｗｔ％（部分的にウェット）、ニトロアニリン電荷に基づく８９％の単離収率（化合物１１）を与えた。母液および洗浄液中の生成物損失３．３％であった。
【０４３６】
ステップ６：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（３−オキソシクロブチル）エチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イウムクロリド（３）の合成
【化４０】
2016517426.tif 000050
オーバーヘッド攪拌機、温度プローブおよび窒素入口を備えた２０Ｌの被覆容器に、１２（１．３２ｋｇ、８９ｗｔ％、３．６９アッセイモル）およびＡｃＯＨ（１４．１Ｌ、１２ｖｏｌ）を入れた。得られた溶液を４５℃に加熱し、鉄粉末（７２３ｇ、３．５当量、約３２５メッシュ）を、４５〜６７℃で１時間かけて、等しく３回に分けて入れ（添加は非常に発熱性であった）。６５〜７５℃で３時間のエージングの後、反応は完了した。バッチを２０℃まで５時間かけて冷却し、一晩エージングした。得られたスラリーをろ過し、１００ｇのフロントラン（ｆｒｏｎｔ  ｒｕｎ）と混ぜ合わせ、ウェットケーキをトルエン（３ｘ３Ｌ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、トルエン（２ｘ２Ｌ）でフラッシュして、ＡｃＯＨの大部分を除去した。粗生成物３の遊離塩基を、高濃度油（２２４５ｇ、ＡｃＯＨおよびトルエンを含有）、約９５％のアッセイ収率でアッセイした。生成物は鉄塩ウェットケーキ内に捕捉されなかった。粗生成物３の遊離塩基をＤＣＭ（約８Ｌ）で約１０Ｌに希釈し、３０Ｌ容器に移した。１０ｗｔ％のＮａ２ＣＯ３水（８ｋｇ）を２０〜３０℃で１時間かけてゆっくり添加することにより溶液を中和した。Ｎａ２ＣＯ３溶液を全て添加したら、水層ｐＨは７に達した。使用済みの水層中の生成物損失はなかった。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４（２．５ｋｇ）上で乾燥させ、ＤＣＭ（２ｘ２．５Ｌ）で洗浄した。ＤＣＭ中の化合物３の遊離塩基溶液を９７．０Ａ％で分析した。次に、溶液を３．８ｋｇに濃縮し、１ＨＮＭＲにより再度分析した。
【０４３７】
バッチを２０Ｌ被覆容器に移し、ＤＣＭで約９．１Ｌに希釈した。得られた溶液を０〜５℃に冷却し、ジオキサン（１．０Ｌ）中４ＮのＨＣｌを５〜１０℃で１時間かけてゆっくり添加した。ＨＣｌの約５０％が添加されたら、バッチに化合物３の種結晶（約２．５ｇ）を添加した。ＨＣｌが全て添加されたらすぐに、バッチ温度は１８〜２０℃に上昇した。得られたスラリーを１７時間エージングし、バッチをろ過し、ＤＣＭ（２ｘ３Ｌ）で洗浄した。窒素を掃引しながら２日間、ウェットケーキを真空中（４０〜４５℃）で乾燥させた。オフホワイトの固体として収率８７％で１０６８ｇの３を単離した（図１９４〜１９６のＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳスペクトルを参照）。詳細な分析情報は以下の表に要約される。
【０４３８】
【表９】
2016517426.tif 000051
【０４３９】
実施例３：多形スクリーニング
できるだけ多数の結晶形態を見出す可能性を最大にするために、異なる溶媒中で異なる結晶化方法を用いるスクリーニング戦略を適用した。本発明の研究では、多形スクリーニングのために５つの結晶化方法、すなわち低速蒸発、溶媒媒介相転移、抗溶媒添加、溶媒掃引、および蒸気拡散を使用した。スクリーンングのために使用した出発材料は、ロットＥＰ−１三水和物（ｘは３である）であった。この材料は、固体状態キャラクタリゼーションによって示されるように形態Ｂであることが分かった。
【０４４０】
低速蒸発
約１５〜２０ｍｇのＥＰ−１三水和物（ｘは３である）（形態Ｂ）を、３ｍｌバイアル内で０．４〜２．０ｍｌの溶媒中に溶解させることによって、低速蒸発実験を３２の溶媒中で実施した。得られた透明な溶液を、フタを外して放置し、低速蒸発を受けさせ、沈殿を生じた。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析のために固体を単離した。結果は、表１に要約される。表１に示されるように、全ての試験溶媒において形態Ｂまたはアモルファス相のいずれかが生じた。
【０４４１】
【表１０】
2016517426.tif 000052
【０４４２】
溶媒媒介相転移
溶媒媒介相転移実験は、室温および５０℃の両方で約２０〜３０ｍｇのＥＰ−１三水和物（ｘは３である）（形態Ｂ）を０．５〜１．０ｍｌの溶媒中に懸濁させることによって、１２の溶媒中で実行した。懸濁液を３日間攪拌した後、ＸＲＰＤ分析のために残存固体を単離した。表２に要約される結果は、タイプＢまたはアモルファス相のいずれかが生成されたことを示す。
【０４４３】
【表１１】
2016517426.tif 000053
【０４４４】
抗溶媒添加
約２０ｍｇのＥＰ−１三水和物（ｘは３である）（形態Ｂ）を０．３〜３．０ｍｌの良溶媒中に溶解させて飽和溶液を得ることによって、合計２０の抗溶媒添加実験を実行した。１．０〜３．０ｍｌの抗溶媒を飽和溶液に添加し、固体を沈殿させた。次にＸＲＰＤを用いて、沈殿した固体を分析した。結果は、表３に要約される。形態Ｂまたはアモルファス相のいずれかが形成された。
【０４４５】
【表１２】
2016517426.tif 000054
【０４４６】
蒸気掃引
約５ｍｌの揮発性溶媒が充填された２０ｍｌバイアルの内部に置かれた１ｍｌバイアルに、約１０ｍｇのアモルファスＥＰ−１三水和物（ｘは３である）（形態Ｂ）を入れることによって、室温で１１の溶媒中の蒸気掃引実験を実行した。より大きいバイアルをフタで密封し、室温で７日間保持して、有機蒸気が固体と相互作用するのに十分な時間を与えた。実験の最後に固体を分析した。結果は表４に記載される。形態Ｂまたはアモルファス相のいずれかが生成された。
【０４４７】
【表１３】
2016517426.tif 000055
【０４４８】
蒸気拡散
約１０ｍｇのアモルファスＥＰ−１三水和物（ｘは３である）（形態Ｂ）を３ｍｌバイアル内で約０．５ｍｌの適切な溶媒中に溶解させて透明な溶液を得て、この溶液を約５ｍｌの揮発性溶媒が充填された２０ｍｌバイアルの内部に置くことによって、室温で１１の溶媒中の蒸気拡散実験を実行した。より大きいバイアルをフタで密封し、室温で１４日間保持して、抗溶媒の有機蒸気がＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の溶液内に拡散するのに十分な時間を与え、固体を沈殿させた。得られた固体を分離し、ＸＲＰＤで分析した。結果は、表５に要約される。これらの実験ではアモルファス相だけが形成された。
【０４４９】
【表１４】
2016517426.tif 000056
【０４５０】
実施例４：物理的キャラクタリゼーションおよび熱力学的相関係
遊離塩基ＥＰＺ−５６７６の３つの結晶形態が観察され、タイプＡおよびタイプＢは水和物であり、タイプＣは無水物である。３つの固体形態は全て完全に特徴付けられ、その熱力学的関係が調査された。
【０４５１】
形態Ａ
形態ＡはＥＰ−１であると観察され得る。ＥＰ−１は結晶性であり得るが、ＸＲＰＤパターン（図１）に表示されるハローによって明らかであるように、特定の量のアモルファス相を含有する。形態ＡのＤＳＣ曲線（図２）は、約８０℃（ピーク温度）で脱水吸熱を示し、ＴＧＡ曲線（図３）における約１５０℃までの５．９ｗｔ％の重量損失が伴われる。含水量は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＬ３１  ＫＦ  Ｔｉｔｒａｔｏｒによって決定される場合に、６．４ｗｔ％であることが分かった。このデータは、形態Ａが水和物であることを確認する。動的蒸気吸着（ＤＶＳ）で測定される８０％ＲＨにおける約５．８ｗｔ％の水吸着によって示されるように、形態Ａは吸湿性である（図４）。欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）の基準に基づいて２５℃／８０％ＲＨにおける水の取込みが２〜１５ｗｔ％の間である場合、固体は中程度に吸湿性であると考えられる。ＤＶＳプロットのヒステリシスは、実験中に形態Ａが形態Ｂに部分的に転換されるが、ＲＨがゼロに戻ると形態Ａに戻ることを示唆し、従って、ＤＶＳ実験の後、ＸＲＰＤパターンに有意な変化は観察されなかった（図５）。
【０４５２】
形態Ｂ
ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の形態Ｂは、単結晶分析で確認されるように、三水和物である。形態Ｂの実験ＸＲＰＤパターンは、単結晶データからシミュレートしたものと十分に一致する（図６）。これは、ＤＳＣおよびＴＧＡデータ（それぞれ、図７および図８）でも確認された。ＤＳＣデータは約１３２℃（ピーク温度）における形態Ｂの脱水を示し、ＴＧＡデータは、１６０℃までの８．７３％の重量損失を示し、これは三水和物の理論値（８．７５％）と十分に一致する。形態Ｂは、０％ＲＨと９５％ＲＨとの間の約０．３％の重量変化（図９）によって明らかであるように、わずかに吸湿性である（データ収集は、２５℃において１０％ＲＨのステップサイズで、９５％ＲＨ−０％ＲＨ−９５％ＲＨにおいてプログラムした）。ＸＲＰＤ結果は、ＤＶＳ実験の後、形態Ｂについて、形態変化が観察されないことを示唆した（図１０）。
【０４５３】
形態Ｃ
形態Ｂを１２０℃まで加熱し、室温まで冷却すると形態Ｃが観察された（図１１）。そのＤＳＣおよびＴＧＡキャラクタリゼーションデータはそれぞれ図１２および図１３に示される。結果は、それがチャネル水和物（ｃｈａｎｎｅｌ  ｈｙｄｒａｔｅ）であることを示唆する。
【０４５４】
熱力学的相関係
可変温度ＸＲＰＤは、環境水分の存在下で１２０℃まで加熱し室温に冷却すると、形態Ｂが形態Ｃに転換されることを示す（図１４）。形態Ｃは無水物形態であり、そのＸＲＰＤパターンは、形態Ａのものと非常に類似している。
【０４５５】
形態Ａと形態Ｂとの間の相対的な安定性を、室温および５０℃において、ＡＣＮ（０．３ｗｔ％未満の水を含有）、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、３：１）、およびＨ２Ｏ中のスラリー実験によって調査した。一般に、約１０〜３０ｍｇの形態Ａを、０．５ｍｌの対応する溶媒を含む５ｍｌガラスバイアルに添加し、室温および５０℃においてそれぞれ懸濁液を得た。次に、１０〜３０ｍｇの形態Ｂを懸濁液に添加し、２４時間攪拌を継続した。ＵＮＩＦＡＣモデルを用いて水分活性を計算した。表６に要約される結果は、ＡＣＮ（０．３ｗｔ％未満の水を含有）、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、３：１）、およびＨ２Ｏにおける形態Ａの形態Ｂへの転換から明らかであるように、室温で０．０９および５０℃で０．０８以上の水分活性において、形態Ｂが形態Ａよりも熱力学的に安定であることを示す（図１５および図１６）。
【０４５６】
【表１５】
2016517426.tif 000057
【０４５７】
形態Ｂと形態Ｃとの間の相対的な安定性を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏを用いて室温の水分活性の関数として調べた。一般に、約１０〜３０ｍｇの形態Ｂを、０．５ｍｌの対応する溶媒を含む５ｍｌガラスバイアルに添加し、室温で懸濁液を得た。次に、１０〜３０ｍｇの形態Ｃを懸濁液に添加し、２４時間攪拌を継続した。ＵＮＩＦＡＣモデルを用いて水分活性を計算した。表７に要約される結果は、室温で０．３０以上の水分活性において形態Ｂが形態Ｃよりも熱力学的に安定であることを示す（図１７）。
【０４５８】
【表１６】
2016517426.tif 000058
【０４５９】
形態Ａおよび形態Ｂが胃の中で異なって機能し得るかどうかを研究するために、３７℃の疑似胃液（ＳＧＦ、ＳＧＦの調製については以下を参照）中で形態Ａおよび形態Ｂの溶解度を測定した。これらの実験では、２０ｍｌガラスバイアル内に約１００ｍｇの形態Ａおよび５０ｍｇの形態Ｂを秤量した後、４ｍｌのＳＧＦを各バイアルに添加し、サンプルを３７℃で攪拌した。１５、３０、および６０分後にそれぞれ、ＨＰＬＣ用いる溶解度決定のためのアリコートを採取した。各時点後の残存固体にＸＲＰＤ分析を実施した。結果は、表８および図１８に要約され、ＳＧＦ中で１５分以内に形態Ａが形態Ｂに転換されることが示され、形態Ａおよび形態Ｂは、胃の中で１５分後に同じ挙動をし得ることが示唆される。
【０４６０】
【表１７】
2016517426.tif 000059
【０４６１】
上記の結果に基づいて、観察された３つの結晶形態の中で、形態Ｂは、周囲条件下で熱力学的に最も安定な形態である。これらの３つの結晶形態の関係は図１９に要約される。形態Ａ、形態Ｂ、および形態ＣのＸＲＰＤオーバーレイは図２０に示される。
【０４６２】
実施例５：形態Ｂのさらなる評価
物理的キャラクタリゼーションデータ（ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＸＲＰＤ、およびＤＶＳ）および相対的な熱力学的安定性に基づいて、形態Ｂは、医薬品開発のために最も適切であると考えられた。従って、付加的なキャラクタリゼーションおよび予備処方評価は、形態Ｂに集中した。
【０４６３】
粒子モルホロジー
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中での再結晶によって得られる形態Ｂのモルホロジーは図２１に示される。形態Ｂは、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中で薄板状の結晶として成長する。
【０４６４】
溶解度
約１０ｍｇの形態Ｂを１ｍｌガラスバイアル内に秤量した後、０．５ｍｌの関連媒体を添加した。磁気攪拌子を用いて２５℃で２４時間各サンプルを連続的に攪拌した。次に、０．２２μｍの細孔直径を有するナイロン膜を用いて懸濁液をろ過した。ＨＰＬＣ分析のためにろ液を希釈し、最終ｐＨを測定した。ＸＲＰＤ分析のために各サンプルの固体残渣を捕集した。
【０４６５】
水性媒体中の平衡溶解度
２４時間の平衡化の後、ＨＰＬＣによって、２５℃において水中および５つの異なるｐＨ値における形態Ｂの溶解度を決定した。緩衝溶液を用いることによりｐＨ２からｐＨ１０までの生理的ｐＨにわたって形態Ｂの溶解度データを得た。結果は、表９に要約される。室温における非緩衝水中の形態Ｂの溶解度は、１．２μｇ／ｍｌであることが分かった。表９のデータにより、形態ＢはｐＨ依存性の溶解度を有し、すなわち形態ＢはｐＨ≦４において満足な溶解度（すなわち、ｐＨ２において３．４ｍｇ／ｍｌおよびｐＨ４において９．８ｍｇ／ｍｌ）を示すことが示された。全ての溶解度実験において結晶形態の変化は観察されなかった（図２２）。
【０４６６】
【表１８】
2016517426.tif 000060
【０４６７】
有機溶媒中の平衡溶解度
また、形態Ｂの溶解度は、一般に使用される有機溶媒（希釈剤またはＨＰＬＣ移動相）中でも決定した。表１０に要約される溶解度データは、形態ＢがＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、およびＩＰＡ中で非常に溶解性であることを示す。
【０４６８】
【表１９】
2016517426.tif 000061
【０４６９】
ｐＫａ研究
ソフトウェアＡＤＭＥＴ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ、バージョン５．５（Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｐｌｕｓ  Ｉｎｃ．Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＣＡ）を用いて、ｐＫａおよびｌｏｇＰを計算した。予測されるＥＰ−１の主要なｐＫａは、１２．７３、７．８０、６．００および３．６１である（脂肪族−ＯＨ基はソフトウェアによって無視される）。異なるｐＫａにおける化合物のミクロ状態（ｍｉｃｒｏｓｔａｔｅ）は図２３にプロットされる。
【０４７０】
固体状態の安定性
化学安定性：正確に秤量した約１０ｍｇの形態Ｂを、４つの１０ｍｌメスフラスコに入れた。サンプルを５℃閉鎖皿、２５℃／５７％ＲＨ開放皿、４０℃／７５％ＲＨ開放皿、および６０℃閉鎖皿において７日間保管した。５℃で保管したサンプルを対照として使用した。各サンプルのアッセイおよび全関連物質を７日間の最後にチェックした。
【０４７１】
物理的安定性：正確に秤量した約１５ｍｇの形態Ｂを５ｍｌガラスバイアルに入れ、サンプルを５℃閉鎖皿、２５℃／５７％ＲＨ開放皿、４０℃／７５％ＲＨ開放皿、および６０℃閉鎖皿において７日間保管した。サンプルをＸＲＰＤおよびＴＧＡにより分析した（図２４）。
【０４７２】
５℃閉鎖皿、２５℃／５７％ＲＨ開放皿、４０℃／７５％ＲＨ開放皿および６０℃閉鎖皿において、７日後に検出可能な物理的変化および有意な分解は観察されなかった（結果は表１１に要約される）。これは、によっても確認された。ＴＧＡによって決定される含水量（三水和物の理論含水量は８．７５ｗｔ％である）。
【０４７３】
【表２０】
2016517426.tif 000062
【０４７４】
溶液安定性
０．０１ＮのＨＣｌ（ｐＨ２）、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム（ｐＨ４）、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム（ｐＨ６）、５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ８）、および５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ１０）を含む５つの緩衝液中で、形態Ｂの０．１ｍｇ／ｍｌの溶液を調製した。共溶媒としてメタノールを添加し、形態Ｂを緩衝液中に溶解させた（すなわち、ｐＨ２、４および６の緩衝液中に１０％（ｖ／ｖ）、ｐＨ８緩衝液中に２０％（ｖ／ｖ）、およびｐＨ１０緩衝液中に３０％（ｖ／ｖ））。形態Ｂを含有する各緩衝溶液を３つの異なる温度：２５℃、３７℃、および５０℃で保管した。１日後および７日後にＨＰＬＣ分析のためにアリコートを採取した。また安定性実験の前後にｐＨ値も測定した。
【０４７５】
溶液安定性データは、表１２に要約される。５％未満の分解が観察されたため、ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）は、溶液中で良好な安定性を示す。
【０４７６】
【表２１】
2016517426.tif 000063
【０４７７】
光安定性
固体状態の光安定性
ＩＣＨガイドラインに従ってＵＶ／Ｖｉｓ光に暴露したときのＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の固体状態の光安定性を評価した。クレーム％の損失、面積％の損失、および分解物を、暗所の対照サンプルに対して評価した。
【０４７８】
固体状態の光安定性：約５ｍｇの形態Ｂをガラスバイアルに秤量し、２つのバイアルを対照として箔で被覆した。これらの２つのサンプルをその対照と共にチャンバに入れ、Ｖｉｓ（１０Ｋｉｌｏ  ｌｕｘ）で１２０時間、その後ＵＶ（１０Ｗ／ｍ２）で２０時間、これらを暴露した（ＩＣＨガイドラインによる）。Ｖｉｓの最後に分析のために１つのサンプルおよび１つの対照を取り出し、他はＶｉｓおよびＵＶの両方暴露の後に取り出した。
【０４７９】
固体状態の光安定性データは表１３に要約される。暗所の対照サンプルと比較して、クレーム％、面積％の損失、または分解物は検出されず、バルク形態Ｂは、全ＩＣＨ光安定性要求に対する暴露において安定であることが示された。
【０４８０】
【表２２】
2016517426.tif 000064
【０４８１】
溶液の光安定性
溶液の光安定性：約１ｍｇの形態Ｂを秤量し、異なるｐＨ（０．０１ＮのＨＣｌ、０．０１ＮのＮａＯＨおよび水）３つの溶液に溶解させた。メタノールを共溶媒として添加し、形態Ｂを溶液中に溶解させ（すなわち、０．０１ＮのＨＣｌ中に１０％（ｖ／ｖ）メタノール、水中に２０％（ｖ／ｖ）および０．０１ＮのＮａＯＨ中に３０％（ｖ／ｖ））、最終濃度は０．１ｍｇ／ｍＬであった。各溶液に対して、１つのサンプルおよび箔で被覆した１つの対照を、Ｖｉｓ研究のためにフォトチャンバに入れた（各溶液に対して全部で２つのバイアル）。濃度を測定し、分解をモニターした。
【０４８２】
表１４に記載される溶液の光安定性データは、水中および０．０１ＮのＨＣｌ溶液中のＥＰ−１三水和物（ｘは３である）（形態Ｂ）が、ＵＶ／Ｖｉｓへの暴露時に安定であることを示した。０．０１ＮのＮａＯＨ中の全ての溶液について沈殿が観察された。従って、メタノールを用いて沈殿物を再溶解させ、ＨＰＬＣで検査した。ＨＰＬＣデータから分解生成物は観察されなかった（図２５）。これは、沈殿物が分解物ではなくＥＰ−１三水和物（ｘは３である）であることを示唆した。
【０４８３】
【表２３】
2016517426.tif 000065
【０４８４】
一般的な方法
出発材料
安定性研究で使用したサンプルは、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中でのＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の再結晶によって調製した。
【０４８５】
機器および方法
Ｘ線粉末回折
分析機器：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ。結晶材料のサンプルをＳｉ単結晶ホルダに載せ、顕微鏡スライドを用いてサンプルを薄層に広げることによって、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを決定した。Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ６４０Ｓｉ粉末標準に対して２θ位置を較正した。Ｋα１＝１．５４０５９８オングストロームおよびＫα２＝１．５４４４２６オングストローム（Ｋα２／Ｋα１の強度比は０．５０）の波長で、４５ｋＶおよび４０ｍＡで動作する銅製ロングファインフォーカス管（ｌｏｎｇ−ｆｉｎｅ  ｆｏｃｕｓ  ｔｕｂｅ）によって発生されたＸ線でサンプルを照射した。平行Ｘ線源は、１０ｍｍに設定されたプログラムされた発散スリットを通過され、反射した放射線は５．５ｍｍの散乱防止（ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ）スリットを通して方向付けられた。サンプルを、シータ−シータモードで３度〜４０度の２−シータ範囲にわたって０．０１６７度の２−シータ増分あたり１２．７秒間暴露した（連続スキャンモード）。実行時間は３分５７秒間であった。機器には、ＲＴＭＳ検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）が備えられていた。制御およびデータ収集は、データコレクタソフトウェアで動作するＤｅｌｌ  Ｏｐｔｉｐｌｅｘ  ７８０  ＸＰを用いて行った。ＸＲＰＤ分野の当業者は、ピークの総体強度が、例えば、３０ミクロンを超えるサイズの粒子および非ユニタリーアスペクト比によって影響される可能性があり、これはサンプルの分析に影響を与え得ることをことを理解するであろう。また当業者は、反射の位置が、回折計内のサンプルが位置する正確な高さおよび回折計のゼロ較正によって影響され得ることも理解するであろう。サンプルの表面の平坦性も小さい影響を与え得る。従って、与えられる回折パターンデータは、絶対的な値であると解釈されてはならない。使用される典型的なＸＲＰＤパラメータは表１５に記載される。
【０４８６】
【表２４】
2016517426.tif 000066
【０４８７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
機器：ＴＡ  Ｑ２００  ＤＳＣ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）
方法：パンを圧着して、パージガスとしてＮ２を用いて１０℃／分の加熱速度で室温から所望の温度まで上昇させる。
【０４８８】
熱重量分析（ＴＧＡ）
機器：ＴＡ  Ｑ５００  ＴＧＡ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）
方法：パージガスとしてＮ２を用いて１０℃／分の加熱速度で室温から所望の温度まで上昇させる。
【０４８９】
ＨＰＬＣ方法
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣを用いた。詳細なクロマトグラフ条件は表１６および表１７に記載される。
【０４９０】
【表２５】
2016517426.tif 000067
【０４９１】
溶液の調製
疑似胃液（ＳＧＦ）の調製：
適切な量の塩酸塩（ＨＣｌ）および塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を１Ｌフラスコに秤量した後、１Ｌの脱イオン水を添加する。全ての固体が溶解するまで混合物を攪拌した。ｐＨメータでｐＨ値をチェックし、ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｎ）によりｐＨを１．８に調整する。
【０４９２】
ＰＨ緩衝液の調製
・  ｐＨ２：０．０１ＮのＨＣｌ溶液。総容積１００ｍｌになるまで１ｍｌの１ＮのＨＣｌをＨ２Ｏで希釈する。ｐＨを測定し、数マイクロリットルの１ＮのＨＣｌまたは１ＮのＮａＯＨを用いて正確にｐＨ＝２．００に調整する。
・  ｐＨ４：５０ｍＭのクエン酸Ｎａ緩衝液。総容積２００ｍｌになるまで１０ｍｌの１Ｎのクエン酸をＨ２Ｏで希釈することによって、５０ｍＭのクエン酸溶液を調製する。攪拌下で固体ＮａＯＨをゆっくり添加してｐＨを３．８〜４．０まで上昇させ、ｐＨ４．００に最終調整するために数マイクロリットルの１ＮのＮａＯＨを使用する。
・  ｐＨ６：５０ｍＭのクエン酸Ｎａ緩衝液。ｐＨ４の緩衝液と同じ手順を使用し、ｐＨ＝６．００に調整する。
・  ｐＨ８：５０ｍＭのリン酸Ｎａ緩衝液。６．００ｇのＮａＨ２ＰＯ４を１ＬのＨ２Ｏ中に溶解させることによって５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４溶液を調製し、７．１０ｇを１ＬのＨ２Ｏ中に溶解させることによって５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４溶液を調製する。１０ｍｌのＮａＨ２ＰＯ４溶液と、１４０ｍｌのＮａ２ＨＰＯ４溶液とをビーカー内で混合する。少量の５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４またはＮａ２ＨＰＯ４溶液を添加することによってｐＨ８．００に調整する。
・  ｐＨ１０：５０ｍＭの炭酸Ｎａ緩衝液。８４０ｍｇの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）を約１８０ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解させることによって、５０ｍＭの炭酸塩溶液を調製する。１ＮのＮａＯＨの添加によりｐＨを１０．０±０．１にゆっくり調整する。総容積２００ｍｌに達するまで水を添加し、１ＮのＮａＯＨでｐＨ１０．００に調整する。
【０４９３】
要約すると、実施例３〜５において、ＥＰ−１について多形スクリーニングおよび選択が実施された。３つの結晶形態の形態Ａ、形態Ｂおよび形態Ｃが得られ、評価された。三水和物である高度の結晶形態Ｂが医薬品開発に適しているとを同定した。形態Ｂは、周囲条件下で熱力学的に最も安定な結晶相である。結晶化により直接一貫して生成することができる。許容できる吸湿性を示し、固体状態および溶液の両方において良好な物理的安定性、化学的安定性、および光安定性を示す。また、バイオ関連媒体において許容できる溶解度も示す。本研究および評価に基づいて、形態Ｂは医薬品開発に適している。
【０４９４】
実施例６：結晶形態
形態Ａは結晶性であるが、特定の量のアモルファス相を含有し得る。形態ＡのＤＳＣ曲線（図２）は、約８０℃（ピーク温度）で脱水吸熱を示し、ＴＧＡ曲線（図３）における約１５０℃までの５．９ｗｔ％の重量損失が伴われる。含水量は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＬ３１  ＫＦ  Ｔｉｔｒａｔｏｒによって決定される場合に、６．４ｗｔ％であることが分かった。このデータは、形態Ａが水和物であることを確認する。動的蒸気吸着（ＤＶＳ）で測定される８０％ＲＨにおける約５．８ｗｔ％の水吸着によって示されるように、形態Ａは吸湿性である（図４）。欧州薬局方の基準に基づいて２５℃／８０％ＲＨにおける水の取込みが２〜１５ｗｔ％の間である場合、固体は中程度に吸湿性であると考えられる。ＤＶＳプロットのヒステリシスは、実験中に形態Ａが形態Ｂに部分的に転換されるが、ＲＨがゼロに戻ると形態Ａに戻ることを示唆し、従って、ＤＶＳ実験の後、ＸＲＰＤパターンに有意な変化は観察されなかった（図５）。
【０４９５】
形態Ｂは、単結晶分析で確認されるように、三水和物である。形態Ｂの実験ＸＲＰＤパターンは、単結晶データからシミュレートしたものと十分に一致する（図６）。これは、ＤＳＣおよびＴＧＡデータ（それぞれ、図７および図８）でも確認された。ＤＳＣデータは約１３２℃（ピーク温度）における形態Ｂの脱水を示し、ＴＧＡデータは、１６０℃までの８．７３％の重量損失を示し、これは三水和物の理論値（８．７５％）と十分に一致する。形態Ｂは、０％ＲＨと９５％ＲＨとの間の約０．３％の重量変化によって明らかである（図９）ように、わずかに吸湿性である（データ収集は、２５℃において１０％ＲＨのステップサイズで、９５％ＲＨ−０％ＲＨ−９５％ＲＨにおいてプログラムした）。ＸＲＰＤ結果は、ＤＶＳ実験の後、形態Ｂについて、形態変化が観察されないことを示唆した（図１０）。
【０４９６】
形態Ｂを１２０℃まで加熱し、室温まで冷却すると形態Ｃが観察された（図１１）。そのＤＳＣおよびＴＧＡキャラクタリゼーションデータはそれぞれ図１２および図１３に示される。結果は、それがチャネル水和物であることを示唆する。水和物形態Ｃ材料は、ホットステージＸＲＰＤを用いて、１１４℃における形態Ｂの脱水によって生成された。
【０４９７】
実施例７：ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の単結晶構造
ＥＰ−１三水和物（ｘは３である）の原子構造は、表１８に記載される原子座標のセットにより定義される。「構造座標」または「原子座標」という用語は、結晶形態の分子の原子（散乱中心）によってＸ線の単色ビームの回折において得られるパターンに関連する数学方程式から誘導されるカルテシアン（Ｃａｒｔｅｓｉａｎ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ）座標を指す。回折データを使用して、結晶の繰り返し単位の電子密度マップを計算する。次に、電子密度マップを使用して、分子の個々の原子の位置を確立する。
【０４９８】
【表２６】
2016517426.tif 000068
【０４９９】
本明細書中に引用される全ての刊行物および特許文献は、あたかもこのような刊行物または文献がそれぞれ具体的にかつ個別に参照によって本明細書中に援用されることが示されたかのように、参照によって本明細書中に援用される。刊行物および特許文献の引用は、いずれかが適切な従来技術であるという承認を意図せず、その内容または日付に関するいかなる承認も構成しない。本発明は書面による説明の目的でここに記載されたため、当業者は、本発明が様々な実施形態において実施可能であり、かつ上記の説明および以下の実施例が例示の目的であり、以下の特許請求の範囲を限定しないことを認識するであろう。
【図１】
2016517426.tif 000085
【図２】
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【図３】
2016517426.tif 000087
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３９】
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【図４６】
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【図４７】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５６】
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【図５７】
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【図１７５】
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【図１７６】
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【図１７７】
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【図１７８】
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【図１７９】
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【図１８０】
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【図１８１】
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【図１８２】
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【図１８３】
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【図１８４】
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【図１８５】
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【図１８６】
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【図１８７】
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【図１８８】
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【図１８９】
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【図１９０】
2016517426.tif 000274
【図１９１】
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【図１９２】
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【図１９３】
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【図１９４】
2016517426.tif 000278
【図１９５】
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【図１９６】
2016517426.tif 000280
【国際調査報告】
2016517426.tif 000281
2016517426.tif 000282
2016517426.tif 000283