(57)【要約】  本発明は、抗ＩＬ−１α及び抗ＩＬ−１βのＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を用いた、ヒト対象における変形性関節症の治療に関する。様々な実施形態において、変形性関節症は、変形性膝関節症または変形性手関節症を含む。
2016540761.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における変形性関節症の１つ以上の症候を低減するための方法であって、前記個体に、
ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質であって、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み、かつ配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ−Ｉｇ）結合タンパク質である、結合タンパク質を投与することを含み、
それにより、変形性関節症の１つ以上の症候が低減される、前記方法。
【請求項２】
前記変形性関節症が、中等度から重度の変形性膝関節症または中等度から重度のびらん性変形性手関節症である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３】
個体における変形性関節症関連の疼痛を低減するための方法であって、前記個体に、
ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質であって、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み、かつ配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質である、結合タンパク質を投与することを含み、
それにより、前記疼痛が低減される、前記方法。
【請求項４】
前記個体が、異痛、痛覚過敏、ならびに異痛及び痛覚過敏の組み合わせからなる群から選択される疼痛状態を患っている、請求項３に記載の前記疼痛を低減するための方法。
【請求項５】
前記個体への投与が、皮下投与または静脈内投与である、請求項１〜４のいずれかに記載の前記方法。
【請求項６】
前記結合タンパク質が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１〜５のいずれかに記載の前記方法。
【請求項７】
前記結合タンパク質が、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１〜６のいずれかに記載の前記方法。
【請求項８】
前記結合タンパク質が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１〜７のいずれかに記載の前記方法。
【請求項９】
前記結合タンパク質が、約３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１〜８のいずれかに記載の前記方法。
【請求項１０】
前記結合タンパク質が、約１〜２５ｍｇ、約２５〜５０ｍｇ、約５０〜７５ｍｇ、約７５〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、約１００〜１２５ｍｇ、約１２５〜１５０ｍｇ、約１５０〜１７５ｍｇ、約１７５〜２００ｍｇ、約２００〜２２５ｍｇ、約２２５〜２５０ｍｇ、約２５０〜２７５ｍｇ、約２７５〜３００ｍｇ、３００〜３２５ｍｇ、または約３２５〜３５０ｍｇの前記結合タンパク質である総投与量で投与される、請求項１〜９のいずれかに記載の前記方法。
【請求項１１】
前記結合タンパク質が、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの総投与量で投与される、請求項１〜１０のいずれかに記載の前記方法。
【請求項１２】
前記結合タンパク質が、単回投与で投与される、請求項１〜１１のいずれかに記載の前記方法。
【請求項１３】
前記結合タンパク質が、複数回投与で投与される、請求項１〜１２のいずれかに記載の前記方法。
【請求項１４】
前記結合タンパク質が、毎週、隔週、３週間毎に、または４週間毎に投与される、請求項１３に記載の前記方法。
【請求項１５】
前記結合タンパク質が、隔週または４週間毎に投与される、請求項１４に記載の前記方法。
【請求項１６】
高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、ＭＭＰ分解産物Ｉ型（Ｃ１Ｍ）、ＭＭＰ分解産物ＩＩＩ型（Ｃ３Ｍ）、及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰＭ）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーレベルの低下が、前記ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受ける前の前記対象における前記１つ以上のバイオマーカーレベルと比較して、前記ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の前記１回以上の投与を受けた後の前記対象において観察される、請求項１〜１５のいずれかに記載の前記方法。
【請求項１７】
全身性炎症、慢性組織炎症、炎症媒介性組織破壊、炎症媒介性関節破壊、及び結合組織ターンオーバーからなる群から選択される１つ以上のパラメータレベルの低下が、前記ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受ける前の前記対象における前記１つ以上のパラメータレベルと比較して、前記ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の前記１回以上の投与を受けた後の前記対象において観察される、請求項１６に記載の前記方法。
【請求項１８】
疼痛、関節の腫れ、関節硬直、滲出、骨病変の割合、関節腔狭小化の割合、骨変形の形成の割合、骨硬化の割合、滑膜炎、滑膜肥厚、滑膜の過形成、血管新生、及び骨棘の存在からなる群から選択される１つ以上の特徴の減少が、前記ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受ける前の前記対象における前記１つ以上の特徴と比較して、前記ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の前記１回以上の投与を受けた後の前記対象において観察される、請求項１６に記載の前記方法。
【請求項１９】
Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）、Ｗｈｏｌｅ−Ｏｒｇａｎ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅ（ＷＯＲＭＳ）、Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｐａｉｎ（ＩＣＯＡＰ）スコア；１１ポイントのＮｕｍｅｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅ（ＮＲＳ）スコア、医師による疾患活動性の全体評価（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ）、患者により報告される成果、健康状態問診票（ＨＡＱ−ＤＩ）、患者による疾患活動性の全体評価（ＶＡＳ）、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の測定値または存在、圧痛関節数（ＴＪＣ）、膨張関節数（ＳＪＣ）、患者の疼痛の評価、リウマチ性関節炎の作業不安定性尺度（Ｗｏｒｋ  Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、簡易健康状態調査票（Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ）（ＳＦ−３６）、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）；低疾患活動性（ＬＤＡ）を達成する対象の割合；疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）；臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）、簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）、臨床寛解基準、ならびに個体の評価からなる群から選択される１つ以上の評価指標の改善が、前記１回以上の投与を受ける前の前記対象における前記１つ以上の評価指標と比較して、前記ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の前記１回以上の投与を受けた後の前記対象において観察される、請求項１６に記載の前記方法。
【請求項２０】
前記結合が、軟骨の分解または喪失を予防する、請求項１〜１９のいずれかに記載の前記方法。
【請求項２１】
ヒト対象における変形性関節症及び変形性関節症関連の疼痛のうちの一方またはその両方を低減する方法であって、
前記変形性関節症及び前記変形性関節症関連の疼痛のうちの一方またはその両方を低減するために、前記ヒト対象に、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質を投与することを含み、
前記結合タンパク質の投与が、前記個体の体重に対して約１〜約３ｍｇ／ｋｇの前記結合タンパク質の重量である投与量を用いて行われるか、または
前記結合タンパク質の投与が、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの前記結合タンパク質である投与量を用いて行われ、
ｈｓＣＲＰ、Ｃ１Ｍ、Ｃ３Ｍ、及びＣ反応性タンパク質ＣＲＰＭからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーレベルの低下が、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する前記結合タンパク質の１回以上の投与を受ける前の前記対象における前記１つ以上のバイオマーカーレベルと比較して、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する前記結合タンパク質の前記１回以上の投与を受けた後の前記対象において観察される、前記方法。
【請求項２２】
前記結合タンパク質が、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み、かつ配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を含む、請求項２１に記載の前記方法。
【請求項２３】
前記変形性関節症が、中等度から重度の変形性膝関節症または中等度から重度のびらん性変形性手関節症である、請求項２１または２２に記載の前記方法。
【請求項２４】
前記個体への投与が、皮下投与または静脈内投与によるものである、請求項２１〜２３のいずれかに記載の前記方法。
【請求項２５】
前記結合タンパク質が、約１〜約３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項２１〜２４のいずれかに記載の前記方法。
【請求項２６】
前記結合タンパク質が、約３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項２１〜２５のいずれかに記載の前記方法。
【請求項２７】
前記結合タンパク質が、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの総投与量で投与される、請求項１〜２６のいずれかに記載の前記方法。
【請求項２８】
前記結合タンパク質が、単回投与で投与される、請求項１〜２７のいずれかに記載の前記方法。
【請求項２９】
前記結合タンパク質が、隔週または４週間毎に投与される、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３０】
対象における変形性関節症関連の１つ以上のバイオマーカーレベルを低下させる方法であって、
変形性関節症関連の１つ以上のバイオマーカーレベルを低下させるために、前記対象に、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み、かつ配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を投与することを含み、
前記結合タンパク質の投与が、前記個体の体重に対して約１〜約３ｍｇ／ｋｇの前記結合タンパク質の重量である投与量を用いて行われるか、または
前記結合タンパク質の投与が、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの前記結合タンパク質である投与量を用いて行われ、
ｈｓＣＲＰ、Ｃ１Ｍ、Ｃ３Ｍ、及びＣ反応性タンパク質ＣＲＰＭからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーレベルの低下が、前記ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の投与前の前記対象における前記１つ以上のバイオマーカーレベルと比較して、前記ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の投与後の前記対象において観察される、前記方法。
【請求項３１】
前記変形性関節症が、中等度から重度の変形性膝関節症または中等度から重度のびらん性変形性手関節症である、請求項３０に記載の前記方法。
【請求項３２】
前記個体への投与が、皮下投与または静脈内投与によるものである、請求項３０または３１に記載の前記方法。
【請求項３３】
前記結合タンパク質が、約１〜約３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項３０〜３２のいずれかに記載の前記方法。
【請求項３４】
前記結合タンパク質が、約３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項３０〜３３のいずれかに記載の前記方法。
【請求項３５】
前記結合タンパク質が、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの総投与量で投与される、請求項１〜３４のいずれかに記載の前記方法。
【請求項３６】
前記結合タンパク質が、単回投与で投与される、請求項１〜３５のいずれかに記載の前記方法。
【請求項３７】
前記結合タンパク質が、隔週または４週間毎に投与される、請求項３６に記載の前記方法。
【請求項３８】
ヒト対象における変形性関節症を治療するための方法であって、前記ヒト対象に、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質であって、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み、かつ配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質である、結合タンパク質を、前記ヒト対象への前記ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の投与後に、
（ａ）約５〜約３００μｇ×日／ｍＬの曲線下面積（ＡＵＣ）、
（ｂ）少なくとも約８日間の血清もしくは血漿中濃度半減期（Ｔ１／２）、
（ｃ）約２日〜約８日間の観察された最高血清中濃度到達時点（Ｔｍａｘ）、及び／または
（ｄ）約０．５〜約２５μｇ／ｍＬの観察された最高血清中濃度（Ｃｍａｘ）、を達成する投与量で投与するステップを含む、
前記方法。
【請求項３９】
前記ＡＵＣが、約１２〜約２８０μｇ×日／ｍＬであり、前記Ｔ１／２が、少なくとも約１０日間であり、前記Ｔｍａｘが、約２．５日〜約７日間であり、及び／または前記Ｃｍａｘが、約０．１〜約２３μｇ／ｍＬである、請求項３８に記載の前記方法。
【請求項４０】
前記ＡＵＣが、少なくとも約３０μｇ×日／ｍＬであり、前記Ｔ１／２が、少なくとも約１０日間であり、前記Ｔｍａｘが約７日未満であり、及び／または前記Ｃｍａｘが、少なくとも約２．５μｇ／ｍＬである、請求項３８に記載の前記方法。
【請求項４１】
ヒト対象における変形性関節症関連の疼痛を治療するための方法であって、前記疼痛が変形性関節症に関連し、前記方法が、前記ヒト対象に、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質であって、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み、かつ配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質である、結合タンパク質を、前記ヒト対象への前記ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の投与後に、
（ａ）約５〜約３００μｇ×日／ｍＬのＡＵＣ、
（ｂ）少なくとも約８日間のＴ１／２、
（ｃ）約２日〜約８日間のＴｍａｘ、及び／または
（ｄ）約０．５〜約２５μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、を達成する投与量で投与するステップを含む、
前記方法。
【請求項４２】
前記ＡＵＣが、約１２〜約２８０μｇ×日／ｍＬであり、前記Ｔ１／２が、少なくとも約１０日間であり、前記Ｔｍａｘが、約２．５日〜約７日間であり、及び／または前記Ｃｍａｘが、約０．１〜約２３μｇ／ｍＬである、請求項４１に記載の前記方法。
【請求項４３】
前記ＡＵＣが、少なくとも約３０μｇ×日／ｍＬであり、前記Ｔ１／２が、少なくとも約１０日間であり、前記Ｔｍａｘが約７日未満であり、及び／または前記Ｃｍａｘが、少なくとも約２．５μｇ／ｍＬである、請求項４１に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年９月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／０４９，８２０号、２０１４年６月６日に出願された米国仮特許出願第６２／００８，９８７号、２０１４年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／９８１，５８９号、２０１４年３月２５に出願された米国仮特許出願第６１／９７０，２４３号、２０１４年２月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／９３９，６７３号、２０１４年１月３１に出願された米国仮特許出願第６１／９３４，４３２号、及び２０１３年１２月２日に出願された米国仮特許出願第６１／９１０，８０４号に対する利益及び優先権を主張し、上述のすべてにおけるこれらの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ヒト対象における変形性関節症の治療に関し、より具体的には、変形性関節症を治療するための、ＩＬ−１α及び／またはＩＬ−１βと結合するタンパク質の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
健常な脊椎動物（ヒト及び他の哺乳動物を含む）の関節軟骨または「硝子軟骨」は、プロテオグリカン、ＩＩ型コラーゲン、及び水から主に構成される細胞外マトリクス（ＥＣＭ）中の軟骨細胞の柱状成長パターンを特徴とする、半透明な乳白色の結合組織である。関節軟骨は、関節内の向かい合った骨の接触を防ぐための有効な荷重支持クッションを提供し、それ故に、関節の正常な機能に不可欠である。関節軟骨は、関節外傷による損傷のみならず、緩やかな侵食プロセスも受けやすい。初期には、このような侵食は、減少した硝子軟骨の領域が軟骨下骨部に完全に到達していない、単に無症候の「部分層欠損」であり得る。このような部分層欠損は、通常は疼痛がなく、一般に関節鏡検査中にしか検出されない。しかしながら、侵食プロセスを治療しない場合、部分層欠損の基部が摩耗し続ける場合があり、欠損の直径が増大し得、その結果、欠損が最終的に、下部の骨に達する「全層欠損」まで進行する。このような全層欠損は、関節の向かい合った骨の表面が接触して相互に侵食し始めるのに十分に大きくなり、炎症、疼痛、及び他の変性変化、すなわち、変形性関節症の古典的症候に繋がる場合がある。したがって、変形性関節症は、関節変形、不安定性、損傷、及び疼痛をもたらす進行性の身体障害性変性疾患である。最終的に、関節置換術が、ある程度の可動性を少なくとも部分的に個体に回復させるための唯一の実際的な手段であり得る。
【０００４】
変形性関節症に罹患した個体を治療するために、新しく有効な方法及び組成物が、依然として必要である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ヒト対象における変形性関節症（ＯＡ）を治療するための方法を提供する。そのような方法は、個体（ヒトまたは他の哺乳動物）に、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βと結合する１つ以上の結合タンパク質を投与することを含む。別の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する本明細書に記載の結合タンパク質のうちの１つ以上を用いて、ヒト対象のＯＡを治療するための方法を提供する。
【０００６】
本発明の一態様は、個体における変形性関節症（例えば、中等度から重度の変形性膝関節症及び／または中等度から重度のびらん性変形性手関節症）の１つ以上の症候を低減するための方法であって、個体に、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質であって、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み、かつ配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ−Ｉｇ）結合タンパク質である、結合タンパク質を投与することを含み、それにより、変形性関節症の１つ以上の症候が低減される、方法を提供する。
【０００７】
様々な実施形態において、該個体は、異痛、痛覚過敏、ならびに異痛及び痛覚過敏の組み合わせからなる群から選択される疼痛状態を患っている。
【０００８】
様々な実施形態において、ＩＬ−１α及び／またはＩＬ−１βと結合するＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、軟骨の分解または喪失を予防する。
【０００９】
様々な実施形態において、該個体への投与は、皮下投与または静脈内投与である。ある特定の実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの投与量が、投与され得る。ある特定の実施形態において、結合タンパク質は、約１〜２５ｍｇ、約２５〜５０ｍｇ、約５０〜７５ｍｇ、約７５〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、約１００〜１２５ｍｇ、約１２５〜１５０ｍｇ、約１５０〜１７５ｍｇ、約１７５〜２００ｍｇ、約２００〜２２５ｍｇ、約２２５〜２５０ｍｇ、約２５０〜２７５ｍｇ、約２７５〜３００ｍｇ、３００〜３２５ｍｇ、または約３２５〜３５０ｍｇの結合タンパク質である総投与量で投与される。ある特定の実施形態において、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの総投与量が投与される。様々な実施形態において、投与量は、約２５ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇである。
【００１０】
様々な実施形態において、結合タンパク質は、単回投与で投与される。他の実施形態において、結合タンパク質は、複数回投与、例えば、毎週、隔週、３週間毎に、または４週間毎に投与される。ある特定の実施形態において、結合タンパク質は、隔週投与される。ある特定の実施形態において、結合タンパク質は、４週間毎に投与される。
【００１１】
様々な実施形態において、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、ＭＭＰ分解産物Ｉ型（Ｃ１Ｍ）、ＭＭＰ分解産物ＩＩＩ型（Ｃ３Ｍ）、及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰＭ）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーレベルの低下が、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受ける前の対象における１つ以上のバイオマーカーレベルと比較して、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受けた後の対象において観察される。
【００１２】
様々な実施形態において、全身性炎症、慢性組織炎症、炎症媒介性組織破壊、炎症媒介性関節破壊、及び結合組織ターンオーバーからなる群から選択される１つ以上のパラメータレベルの低下が、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受ける前の対象における１つ以上のパラメータレベルと比較して、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受けた後の対象において観察される。
【００１３】
様々な実施形態において、疼痛、関節の腫れ、関節硬直、滲出、骨病変の割合、関節腔狭小化の割合、骨変形の形成の割合、骨硬化の割合、滑膜炎、滑膜肥厚、滑膜の過形成、血管新生、及び骨棘の存在からなる群から選択される１つ以上の特徴の減少が、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受ける前の対象における１つ以上の特徴と比較して、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受けた後の対象において観察される。
【００１４】
様々な実施形態において、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）、Ｗｈｏｌｅ−Ｏｒｇａｎ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅ（ＷＯＲＭＳ）、Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｐａｉｎ（ＩＣＯＡＰ）スコア；１１ポイントのＮｕｍｅｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅ（ＮＲＳ）スコア、医師による疾患活動性の全体評価（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ）、患者により報告される成果、健康状態問診票（ＨＡＱ−ＤＩ）、患者による疾患活動性の全体評価（ＶＡＳ））、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の測定値または存在、圧痛関節数（ＴＪＣ）、膨張関節数（ＳＪＣ）、患者の疼痛の評価、リウマチ性関節炎の作業不安定性尺度（Ｗｏｒｋ  Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、簡易健康状態調査票（Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ）（ＳＦ−３６）、米国リウマチ学会、ＡＣＲ（例えば、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、及びＡＣＲ７０）；低疾患活動性（ＬＤＡ）を達成する対象の割合；疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８；例えば、Ｃ反応性タンパク質に基づいたＤＡＳ２８）；臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）、簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）、臨床寛解基準、ならびに個体の評価（例えば、問診票もしくは患者の全体評価）からなる群から選択される１つ以上の評価指標の改善が、１回以上の投与を受ける前の対象における１つ以上の評価指標と比較して、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受けた後の対象において観察される。
【００１５】
本発明の一態様は、変形性関節症（例えば、中等度から重度の変形性膝関節症及び／または中等度から重度のびらん性変形性手関節症）と関連する疼痛を低減するための方法であって、個体に、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質であって、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み、かつ配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質である、結合タンパク質を投与することを含み、それにより、疼痛が低減される、方法を提供する。
【００１６】
様々な実施形態において、該個体は、異痛、痛覚過敏、ならびに異痛及び痛覚過敏の組み合わせからなる群から選択される疼痛状態を患っている。
【００１７】
様々な実施形態において、ＩＬ−１α及び／またはＩＬ−１βと結合するＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、軟骨の分解または喪失を予防する。
【００１８】
様々な実施形態において、該個体への投与は、皮下投与または静脈内投与である。ある特定の実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの投与量が、投与され得る。ある特定の実施形態において、結合タンパク質は、約１〜２５ｍｇ、約２５〜５０ｍｇ、約５０〜７５ｍｇ、約７５〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、約１００〜１２５ｍｇ、約１２５〜１５０ｍｇ、約１５０〜１７５ｍｇ、約１７５〜２００ｍｇ、約２００〜２２５ｍｇ、約２２５〜２５０ｍｇ、約２５０〜２７５ｍｇ、約２７５〜３００ｍｇ、３００〜３２５ｍｇ、または約３２５〜３５０ｍｇの結合タンパク質である総投与量で投与される。ある特定の実施形態において、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの総投与量が投与される。様々な実施形態において、投与量は、約２５ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇである。
【００１９】
様々な実施形態において、結合タンパク質は、単回投与で投与される。他の実施形態において、結合タンパク質は、複数回投与、例えば、毎週、隔週、３週間毎に、または４週間毎に投与される。ある特定の実施形態において、結合タンパク質は、隔週投与される。ある特定の実施形態において、結合タンパク質は、４週間毎に投与される。
【００２０】
様々な実施形態において、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、Ｉ型のＭＭＰ分解産物（Ｃ１Ｍ）、ＩＩＩ型のＭＭＰ分解産物（Ｃ３Ｍ）、及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰＭ）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーレベルの低下が、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受ける前の対象における１つ以上のバイオマーカーレベルと比較して、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受けた後の対象において観察される。
【００２１】
様々な実施形態において、全身性炎症、慢性組織炎症、炎症媒介性組織破壊、炎症媒介性関節破壊、及び結合組織ターンオーバーからなる群から選択される１つ以上のパラメータレベルの低下が、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受ける前の対象における１つ以上のパラメータレベルと比較して、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受けた後の対象において観察される。
【００２２】
様々な実施形態において、疼痛、関節の腫れ、関節硬直、滲出、骨病変の割合、関節腔狭小化の割合、骨変形の形成の割合、骨硬化の割合、滑膜炎、滑膜肥厚、滑膜の過形成、血管新生、及び骨棘の存在からなる群から選択される１つ以上の特徴の減少が、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受ける前の対象における１つ以上の特徴と比較して、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受けた後の対象において観察される。
【００２３】
様々な実施形態において、ＷＯＭＡＣ、ＷＯＲＭＳ、ＩＣＯＡＰスコア；１１ポイントのＮＲＳスコア、医師による疾患活動性の全体評価、患者により報告される成果、ＨＡＱ−ＤＩ、患者ＶＡＳ、ＡＤＡの測定値または存在、ＴＪＣ、ＳＪＣ、患者の疼痛の評価、リウマチ性関節炎の作業不安定性尺度（Ｗｏｒｋ  Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、ＳＦ−３６、ＡＣＲ、（例えば、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、及びＡＣＲ７０）；ＬＤＡを達成する対象の割合；ＤＡＳ２８（例えば、Ｃ反応性タンパク質に基づいたＤＡＳ２８）、ＣＤＡＩ、ＳＤＡＩ、臨床寛解基準、ならびに個体の評価（例えば、問診票もしくは患者の全体評価）からなる群から選択される１つ以上の評価指標の改善が、１回以上の投与を受ける前の対象における１つ以上の評価指標と比較して、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の１回以上の投与を受けた後の対象において観察される。
【００２４】
本発明の一態様は、ヒト対象における変形性関節症（例えば、中等度から重度の変形性膝関節症及び／または中等度から重度のびらん性変形性手関節症）ならびに変形性関節症関連の疼痛のうちの一方またはその両方を低減する方法を提供し、本方法は、変形性関節症及び変形性関節症関連の疼痛のうちの１つまたは両方を低減するために、ヒト対象に、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質を投与することを含み、結合タンパク質の投与は、個体の体重に対して約１〜約３ｍｇ／ｋｇの結合タンパク質の重量である投与量を用いて行われるか、または結合タンパク質の投与は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの結合タンパク質である投与量を用いて行われ、ｈｓＣＲＰ、Ｃ１Ｍ、Ｃ３Ｍ、及びＣ反応性タンパク質ＣＲＰＭからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーレベルの低下が、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質の１回以上の投与を受ける前の対象における１つ以上のバイオマーカーレベルと比較して、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質の１回以上の投与を受けた後の対象において観察される。
【００２５】
様々な実施形態において、結合タンパク質は、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み、かつ配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質結合タンパク質を含む。
【００２６】
様々な実施形態において、該個体は、異痛、痛覚過敏、ならびに異痛及び痛覚過敏の組み合わせからなる群から選択される疼痛状態を患っている。
【００２７】
様々な実施形態において、ＩＬ−１α及び／またはＩＬ−１βと結合するＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、軟骨の分解または喪失を予防する。
【００２８】
様々な実施形態において、該個体への投与は、皮下投与または静脈内投与である。ある特定の実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの投与量が、投与され得る。ある特定の実施形態において、結合タンパク質は、約１〜２５ｍｇ、約２５〜５０ｍｇ、約５０〜７５ｍｇ、約７５〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、約１００〜１２５ｍｇ、約１２５〜１５０ｍｇ、約１５０〜１７５ｍｇ、約１７５〜２００ｍｇ、約２００〜２２５ｍｇ、約２２５〜２５０ｍｇ、約２５０〜２７５ｍｇ、約２７５〜３００ｍｇ、３００〜３２５ｍｇ、または約３２５〜３５０ｍｇの結合タンパク質である総投与量で投与される。ある特定の実施形態において、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの総投与量が投与される。
【００２９】
様々な実施形態において、結合タンパク質は、単回投与で投与される。他の実施形態において、結合タンパク質は、複数回投与、例えば、毎週、隔週、３週間毎に、または４週間毎に投与される。ある特定の実施形態において、結合タンパク質は、隔週投与される。ある特定の実施形態において、結合タンパク質は、４週間毎に投与される。
【００３０】
本発明の一態様は、対象における変形性関節症（例えば、中等度から重度の変形性膝関節症及び／または中等度から重度のびらん性変形性手関節症）と関連する１つ以上のバイオマーカーレベルを低下させる方法であって、変形性関節症関連の１つ以上のバイオマーカーレベルを低下させるために、対象に、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み、かつ配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質結合タンパク質を投与することを含み、結合タンパク質の投与は、個体の体重に対して約１〜約３ｍｇ／ｋｇの結合タンパク質の重量である投与量を用いて行われるか、または結合タンパク質の投与は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの結合タンパク質である投与量を用いて行われ、ｈｓＣＲＰ、Ｃ１Ｍ、Ｃ３Ｍ、及びＣ反応性タンパク質ＣＲＰＭからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーレベルの低下が、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の投与前の対象における１つ以上のバイオマーカーレベルと比較して、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の投与後の対象において観察される、方法を提供する。
【００３１】
様々な実施形態において、該個体は、異痛、痛覚過敏、ならびに異痛及び痛覚過敏の組み合わせからなる群から選択される疼痛状態を患っている。
【００３２】
様々な実施形態において、ＩＬ−１α及び／またはＩＬ−１βと結合するＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、軟骨の分解または喪失を予防する。
【００３３】
様々な実施形態において、該個体への投与は、皮下投与または静脈内投与である。ある特定の実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの投与量が、投与され得る。ある特定の実施形態において、結合タンパク質は、約１〜２５ｍｇ、約２５〜５０ｍｇ、約５０〜７５ｍｇ、約７５〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、約１００〜１２５ｍｇ、約１２５〜１５０ｍｇ、約１５０〜１７５ｍｇ、約１７５〜２００ｍｇ、約２００〜２２５ｍｇ、約２２５〜２５０ｍｇ、約２５０〜２７５ｍｇ、約２７５〜３００ｍｇ、３００〜３２５ｍｇ、または約３２５〜３５０ｍｇの結合タンパク質である総投与量で投与される。ある特定の実施形態において、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの総投与量が投与される。
【００３４】
様々な実施形態において、結合タンパク質は、単回投与で投与される。他の実施形態において、結合タンパク質は、複数回投与、例えば、毎週、隔週、３週間毎に、または４週間毎に投与される。ある特定の実施形態において、結合タンパク質は、隔週投与される。ある特定の実施形態において、結合タンパク質は、４週間毎に投与される。
【００３５】
本発明の一態様は、ヒト対象における変形性関節症を治療するための方法であって、ヒト対象に、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質であって、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み、かつ配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質である、結合タンパク質を、ヒト対象へのＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の投与後に、（ａ）約５〜約３００μｇ×日／ｍＬの曲線下面積（ＡＵＣ）、（ｂ）少なくとも約８日間の血清もしくは血漿中半減期（Ｔ１／２）、（ｃ）約２日〜約８日間の観察された最高血清中濃度到達時点（Ｔｍａｘ）、及び／または（ｄ）約０．５〜約２５μｇ／ｍＬの観察された最高血清中濃度（Ｃｍａｘ）、を達成する投与量で投与するステップを含む、方法を提供する。
【００３６】
本方法の様々な実施形態において、ＡＵＣは、約１２〜約２８０μｇ×日／ｍＬであり、Ｔ１／２は、少なくとも約１０日間であり、Ｔｍａｘは、約２．５日〜約７日間であり、かつ／またはＣｍａｘは、約０．１〜約２３μｇ／ｍＬである。本方法の他の実施形態において、ＡＵＣは、少なくとも約３０μｇ×日／ｍＬであり、Ｔ１／２は、少なくとも約１０日間であり、Ｔｍａｘは、約７日間未満であり、かつ／またはＣｍａｘは、少なくとも約２．５μｇ／ｍＬである。
【００３７】
本発明の一態様は、ヒト対象における変形性関節症関連の疼痛を治療するための方法を提供し、該疼痛は変形性関節症と関連し、本方法は、ヒト対象に、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質であって、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み、かつ配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質である、結合タンパク質を、ヒト対象へのＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の投与後に、（ａ）約５〜約３００μｇ×日／ｍＬのＡＵＣ、（ｂ）少なくとも約８日間のＴ１／２、（ｃ）約２日〜約８日間のＴｍａｘ、及び／または（ｄ）約０．５〜約２５μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、を達成する投与量で投与するステップを含む。
【００３８】
本方法の様々な実施形態において、ＡＵＣは、約１２〜約２８０μｇ×日／ｍＬであり、Ｔ１／２は、少なくとも約１０日間であり、Ｔｍａｘは、約２．５日〜約７日間であり、かつ／またはＣｍａｘは、約０．１〜約２３μｇ／ｍＬである。本方法の他の実施形態において、ＡＵＣは、少なくとも約３０μｇ×日／ｍＬであり、Ｔ１／２は、少なくとも約１０日間であり、Ｔｍａｘは、約７日間未満であり、かつ／またはＣｍａｘは、少なくとも約２．５μｇ／ｍＬである。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１パネルＡ及び図１パネルＢは、それぞれ、静脈内に（ＩＶ；図１パネルＡ）または皮下に（ＳＣ；図１パネルＢ）注射した対象における、時間の関数（横座標；日）としての血清中のＡＢＴ−９８１の濃度（縦座標；μｇ／ｍＬ）を示すグラフである。健常な患者に、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのいずれかの投与量のＡＢＴ−９８１結合タンパク質であるＡＢＴ−９８１を投与した。図１パネルＡ及び図１パネルＢは、単一投与後のＡＢＴ−９８１血清中濃度−時間プロファイルを線形尺度（平均＋ＳＤ）で示す。［ＳＤ＝標準偏差］
【図２】図２パネルＡ及び図２パネルＢは、本明細書に記載の薬物動態学的研究の１部及び２部において、それぞれ、静脈内に（ＩＶ；左グラフ）または皮下に（ＳＣ；右グラフ）注射した対象における、投与の関数（横座標；ｍｇ／ｋｇ）としての血清中のＡＢＴ−９８１の平均の投与を正規化したＣｍａｘ（縦座標；μｇ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ）を示す２つのグラフである。健常な患者に、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのいずれかの投与量のＡＢＴ−９８１結合タンパク質であるＡＢＴ−９８１を投与した。図２パネルＡ及び図２パネルＢは、それぞれ、静脈注射及び皮下注射した後の単回投与後のＡＢＴ−９８１投与を正規化したＣｍａｘ及びＡＵＣの平均＋標準偏差を示す。
【図３】ＡＢＴ−９８１  ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を２週間毎（隔週（ＥＯＷ）、２週間毎（Ｅ２Ｗ）は、互換的に使用される）投与した膝ＯＡ患者における時間の関数として高感度Ｃ反応性タンパク質の濃度（ｈｓＣＲＰ；ｍｇ／ｄｌ）を示す線グラフである。膝ＯＡ患者に、０．３ｍｇ／ｋｇ（低投与量；低用量で隔週）、１ｍｇ／ｋｇ（中等度投与量；中等度用量で隔週）、または３ｍｇ／ｋｇ（高投与量；高用量で隔週）のいずれかの投与量で結合タンパク質を投与した。対照患者にプラセボを投与した。
【図４】異なる量のＡＢＴ−９８１  ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を隔週投与した膝ＯＡ患者における時間の関数としてＩ型コラーゲンのＭＭＰ産生断片（Ｃ１Ｍ）のベースラインの変化を示す線グラフである。膝ＯＡ患者に、０．３ｍｇ／ｋｇ（低投与量；低用量で隔週）、１ｍｇ／ｋｇ（中等度投与量；中等度用量で隔週）、または３ｍｇ／ｋｇ（高投与量；高用量で隔週）のいずれかの投与量で結合タンパク質を投与した。対照患者にプラセボを投与した。
【図５】異なる量のＡＢＴ−９８１  ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を隔週投与した膝ＯＡ患者における時間の関数としてＩＩＩ型コラーゲンのＭＭＰ産生断片（Ｃ３Ｍ）のベースラインの変化を示す線グラフである。膝ＯＡ患者に、０．３ｍｇ／ｋｇ（低投与量；低用量で隔週）、１ｍｇ／ｋｇ（中等度投与量；中等度用量で隔週）、または３ｍｇ／ｋｇ（高投与量；高用量で隔週）のいずれかの投与量で結合タンパク質を投与した。対照患者にプラセボを投与した。
【図６】異なる量のＡＢＴ−９８１  ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を隔週投与した膝ＯＡ患者における時間の関数としてＣ反応性タンパク質（ＣＰＲＭ）のベースラインの変化を示す線グラフである。膝ＯＡは、０．３ｍｇ／ｋｇ（低投与量；低用量で隔週）、１ｍｇ／ｋｇ（中等度投与量；中等度用量で隔週）、または３ｍｇ／ｋｇ（高投与量；高用量で隔週）のいずれかの投与量で結合タンパク質を投与した患者であった。対照患者にプラセボを投与した。
【図７】症候性変形性膝関節症を有する治療中の対象において、ＡＢＴ−９８１についての５２週の第ＩＩ相研究における研究設計を示す。対象を、スクリーニングし、次いで、例えば、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ（ＷＯＭＡＣ）疼痛スケールにより分析された膝の身体機能；Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｐａｉｎスコアを用いて観察された間欠的及び持続的疼痛；患者による関節炎の全体評価を用いた疼痛レベル；ならびに磁気共鳴映像法により示された膝滑膜炎／滲出容積、膝骨髄損傷、及び変形性関節症の範囲のような、ＡＢＴ−９８１結合タンパク質の投与量の投与前及び投与後の多くの指標／基準の変化について、ある期間中分析した。
【図８】ＡＢＴ−９８１のＩＬ−１α／ＩＬ−１β  ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の異なる投与量（０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇ）を隔週投与された患者からの試料に対して、デルタＣＴ分析（縦座標）を用いたベースラインからのＩＬ−１α発現の相対的ｍＲＮＡ変化を示すグラフである。対照患者にプラセボを隔週投与した。
【図９】ＡＢＴ−９８１のＩＬ−１α／ＩＬ−１β  ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の異なる投与量（０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇ）を隔週投与された患者からの試料に対して、デルタＣＴ分析（縦座標）を用いたベースラインからのＩＬ−１β発現の相対的ｍＲＮＡ変化を示すグラフである。対照患者にプラセボを隔週投与した。
【図１０】ＡＢＴ−９８１の異なる投与量及びレジメンを投与された対象に対して、時間の関数（日；横座標）としてＡＢＴ−９８１の血清中濃度（μｇ／ｍＬ；縦座標）を示すグラフである。対象に、０．３ｍｇ／ｋｇのＡＢＴ−９８１を隔週、１ｍｇ／ｋｇのＡＢＴ−９８１を隔週、または３ｍｇ／ｋｇのＡＢＴ−９８１を隔週投与した。
【図１１】３ｍｇ／ｋｇのＡＢＴ−９８１を４週間毎に投与された対象に対して、時間の関数（日；横座標）としてＡＢＴ−９８１の血清中濃度（μｇ／ｍＬ；縦座標）を示すグラフである。
【図１２】ＡＢＴ−９８１を投与された対象の血清中のＩＬ−１α及びＩＬ−１βレベルを分析するために使用される高感度イムノＰＣＲアッセイ図である。
【図１３】びらん性変形性手関節症研究を概説する概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明は、ヒトにおける変形性関節症（ＯＡ）を治療するために効果的な手段であり得るインターロイキン−１（ＩＬ−１）の機能を遮断する発見に基づいている。本発明によれば、ＯＡを治療するためのＩＬ−１機能の遮断は、個体に、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βと結合する１つ以上の結合タンパク質を投与することによって達成され得る。そのような「二重特異的」療法は、ＯＡ患者に、ＩＬ−１αと結合する結合タンパク質（例えば、抗体）及びＩＬ−１βと結合する結合タンパク質（例えば、抗体）を投与することによって、またはＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する多価及び多特異的結合タンパク質を投与することによって達成することができる。本発明において有用であるそのような多価及び多特異的結合タンパク質には、二重可変ドメイン免疫グロブリン結合タンパク質（「ＤＶＤ−Ｉｇ（商標）」または「ＤＶＤ−Ｉｇ」結合タンパク質もしくは分子としても本明細書に称される）が含まれる。
【００４１】
本発明の一態様は、個体における変形性関節症を治療するための方法であって、個体に、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質を投与することを含み、該結合タンパク質は、第１及び第２のポリペプチド鎖を含む二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ−Ｉｇ）であり、第１のポリペプチド鎖は、第１のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎを含み、式中、
ＶＤ１は、第１の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は、第２の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは、重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであるが、但し、それはＣＨ１ではないものとし、
Ｘ２は、Ｆｃ領域であり、
ｎは、０または１であり、
第２のポリペプチド鎖は、第２のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎを含み、式中、
ＶＤ１は、第１の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は、第２の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは、軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであるが、但し、それはＣＨ１ではないものとし、
Ｘ２は、Ｆｃ領域を含まず、
ｎは、０または１である、方法を提供する。
式中、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２の第１のポリペプチド鎖は、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含み、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２の第２のポリペプチド鎖は、配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む。例えば、結合タンパク質は、表３に示されるように、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を含む。本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質は、少なくとも１つの定常ドメイン配列をさらに含む。例えば、定常領域におけるアミノ酸配列は、本明細書中の表に記載されている。本方法の様々な実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３〜６を含む。本方法の様々な実施形態において、重鎖定常領域は、配列番号５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、及び１３０からなる群から選択される。本方法の様々な実施形態において、軽鎖定常領域は、配列番号５５、６５、７５、８５、９５、１０５、１１５、１２５、及び１３５からなる群から選択される。様々な実施形態において、個体は、ヒト患者またはヒト対象である。様々な実施形態において、結合タンパク質は、ＩＬ−１α及び／またはＩＬ−１βを中和する。様々な実施形態において、結合タンパク質は、ＩＬ−１α及び／またはＩＬ−１βの活性を低減する。
【００４２】
様々な実施形態において、結合タンパク質は、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合し、かつ薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物中に配合される。様々な実施形態において、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質は、結晶化される。様々な実施形態において、結晶化結合タンパク質は、成分及びポリマー担体を含む組成物中に配合される。例えば、ポリマー担体は、ポリ（アクリル酸）、ポリ（シアノアクリレート）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（デプシペプチド）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）もしくはＰＬＧＡ、ポリ（ｂ−ヒドロキシブチラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）；ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ［（オルガノ）ホスファゼン］、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギナート、セルロース及びセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン、硫酸ポリサッカライド、これらの混合物及びコポリマーからなる群のうちの１つ以上から選択されるポリマーである。様々な実施形態において、成分は、アルブミン、ショ糖、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される。
【００４３】
様々な実施形態において、本方法は、個体に、望ましい特性を提供する第２の薬剤を投与することをさらに含む。例えば、第２の薬剤は、ブデノシド、上皮成長因子、コルチコステロイド、シクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチル酸、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体、抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、成長因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル−イミダゾール化合物、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、及びＰＤＧＦの抗体、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ−１９、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０の抗体もしくはそれらのリガンド、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、コルチコステロイド、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦ−α変換酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体、可溶性ｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、及びＴＧＦ−βからなる群の１つ以上の化合物である。
【００４４】
様々な実施形態において、該個体への投与のステップは、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液嚢内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、局所、経口、及び経皮から選択される少なくとも１つの投与モードによるものである。例えば、結合タンパク質は、本明細書中の実施例のうちのいずれかに記載されるように、皮下投与される。あるいは、結合タンパク質は、本明細書中の実施例のうちのいずれかに記載されるように、静脈内投与される。
【００４５】
結合タンパク質の投与は、様々な実施形態において、少なくとも２回行われるか、または周期的に行われる。例えば、結合タンパク質は、ある期間にわたって、少なくとも２回、少なくとも３回、または少なくとも４回投与される。様々な実施形態において、結合タンパク質は、数日間、数週間、数カ月間、または数年間にわたって、個体に複数回投与される。
【００４６】
本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質は、１日に１回、隔日、毎週、隔週、３週間毎に、毎月、２カ月毎に、数カ月毎に、または６カ月毎に投与される。
【００４７】
結合タンパク質の投与は、様々な実施形態において、個体の体重に対して、少なくとも、０．００５（ミリグラム／キログラム）ｍｇ／ｋｇ〜０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ〜９ｍｇ／ｋｇ、または９ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの結合タンパク質の重量である投与量を用いて行われる。様々な実施形態において、結合タンパク質は、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇで投与される。
【００４８】
本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質は、単回投与を用いて投与される。様々な実施形態において、結合タンパク質は、複数回投与を用いて投与される。例えば、投与量は、一定用量または漸増用量を用いて複数回投与される。あるいは、結合タンパク質は、漸増用量を用いて複数回投与される。
【００４９】
様々な実施形態において、本方法は、変形性関節症の症候の低減を観察することをさらに含む。様々な実施形態において、本方法は、変形性関節症関連の状態の低減を観察することをさらに含む。例えば、症候または状態は、骨棘の存在、骨軟化、滲出、関節の腫れ、滑膜炎、滑膜肥厚及び過形成、血管新生、炎症、凝り、関節腔狭小化、または変形性関節症関連の疼痛である。
【００５０】
様々な実施形態において、本方法は、バイオマーカーの存在または活性における調節（例えば、減少または増加）を観察することまたは検出することをさらに含む。様々な実施形態において、バイオマーカーは、変形性関節症の存在または程度を示す。例えば、バイオマーカーは、炎症の存在に対応する。本方法の様々な実施形態において、バイオマーカーは、炭水化物、ペプチド、タンパク質、及び遺伝物質からなる群から選択される少なくとも１つを含む。例えば、遺伝物質は、ＤＮＡまたはＲＮＡを含む。
【００５１】
バイオマーカーは、様々な実施形態において、細胞、細胞によって発現されたペプチドもしくはタンパク質、または細胞と結合する分子からなる群から選択される少なくとも１つを含む。本方法の様々な実施形態において、バイオマーカーは、単球、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞、サイトカイン、（例えば、ＴＮＦ及びＩＬ−１Ｒａ）、成長因子、インターロイキン（例えば、ＩＬ−４、Ｉｌ−６、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１３）、骨誘導因子、インターフェロン、壊死因子、ステロイド、プロテオグリカン、繊維細胞、血清タンパク質、免疫グロブリン、またはホルモンを含む。本方法の様々な実施形態において、バイオマーカーは、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）；マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ；例えばＭＭＰ−９）；血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＭＭＰ分解産物、例えば、Ｉ型、ＩＩ型、もしくはＩＩＩ型コラーゲンのＭＭＰ分解産物（Ｃ１Ｍ、Ｃ２Ｍ、Ｃ３Ｍ）；Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰＭ）、プロスタグランジン、一酸化窒素、トロンボスポンジンモチーフを有するディスインテグリン及びメタロプロテアーゼ（ＡＤＡＭＴＳ）、アディポカイン、内皮成長因子（ＥＧＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、サブスタンスＰ、誘導性一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）、ＣＴＸ−Ｉ、ＣＴＸ−ＩＩ、ＴＩＩＮＥ、クレアチニン、及びビメンチン（例えば、シトルリン化及びＭＭＰで分解されたビメンチン；ＶＩＣＭ）からなる群から選択される少なくとも１つを含む。様々な実施形態において、バイオマーカーは、局所組織分解バイオマーカーを含む。
【００５２】
本明細書中の様々な実施形態において、バイオマーカーの観察または検出は、個体からの試料を得ることを含む。様々な実施形態において、試料は、細胞、流体、及び組織から選択される。例えば、流体は、血清、血漿、滑液、唾液、及び尿から選択される少なくとも１つである。細胞または組織は、例えば、血管、上皮、内皮、真皮、結合、筋肉、ニューロン、軟組織、例えば軟骨及びコラーゲン、骨、骨髄、関節組織、及び関節接合部から選択される少なくとも１つを含む。例えば、バイオマーカーは、アッセイ、コンピュータ、またはプローブを用いて検出される。例えば、プローブは、バイオマーカーの存在を検出する分子プローブである。一実施形態において、結合タンパク質は、少なくとも約１％、３％、５％、７％  １０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上、変形性関節症を低減する、ならびに／またはバイオマーカーの発現及び／もしくは活性を調節する（例えば、減少させる及び増加させる）。
【００５３】
様々な実施形態において、結合タンパク質は、局所的効果をもたらす。様々な実施形態において、結合タンパク質は、全身的な効果をもたらす。
【００５４】
本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質は、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）、Ｗｈｏｌｅ−Ｏｒｇａｎ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅ（ＷＯＲＭＳ）、Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｐａｉｎ（ＩＣＯＡＰ）スコア；１１ポイントのＮｕｍｅｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅ（ＮＲＳ）スコア、及び個体の評価（例えば、問診票または患者の全体評価）からなる群からの少なくとも１つの判断基準または基準における変形性関節症を減少させる。様々な実施形態において、観察または評価は、数時間、数日間、数週間、及び数カ月間からなる群から選択されるある期間にわたって行われる。様々な実施形態において、観察または評価は、結合タンパク質が個体において悪影響をもたらさないかどうかを判断する。本方法の様々な実施形態において、観察または評価は、結合タンパク質が、個体において有効的、治療的、安全、ならびに有益な生化学的、及び／または効果を生成することからなる群から選択される少なくとも１つの特徴であると判断する。一実施形態において、結合タンパク質は、少なくとも約１％、３％、５％、７％  １０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上、変形性関節症を低減する、ならびに／または判断基準を調節する。
【００５５】
本発明の一態様は、変形性関節症関連の疼痛を治療するための方法であって、本方法は、個体に、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質であって、配列番号４６を含む可変重鎖を含み、かつ配列番号５１を含む可変軽鎖を含むＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質である、結合タンパク質を投与するステップを含む、方法を提供する。例えば、結合タンパク質は、表３に示されるＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を含む。本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質は、少なくとも１つの定常ドメイン配列をさらに含む。例えば、定常領域におけるアミノ酸配列は、本明細書中の表に記載されている。様々な実施形態において、定常領域アミノ酸配列は、配列番号３〜６を含む。本方法の様々な実施形態において、重鎖定常領域は、配列番号５０、１００、または１３０である。本方法の様々な実施形態において、軽鎖定常領域は、配列番号５５、７５、または９５である。
【００５６】
本方法の様々な実施形態において、個体は、異痛、痛覚過敏、ならびに異痛及び痛覚過敏の組み合わせからなる群から選択される疼痛状態を患っている。例えば、疼痛状態は、変形性膝関節症またはびらん性変形性手関節症と関連している。本方法の様々な実施形態において、疼痛は、変形性関節症関連の侵害受容性疼痛である。例えば、疼痛は、変形性関節症関連の機械的な侵害受容性疼痛である。
【００５７】
本方法の様々な実施形態において、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質は、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物中に配合される。本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質は、結晶化される。例えば、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結晶化結合タンパク質は、成分及びポリマー担体を含む組成物中に配合される。例えば、この成分は、存在する場合、組成物を安定化させるためのものである。本方法の様々な実施形態において、この成分は、アルブミン、ショ糖、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される。本方法の様々な実施形態において、ポリマー担体は、ポリ（アクリル酸）、ポリ（シアノアクリレート）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（デプシペプチド）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）もしくはＰＬＧＡ、ポリ（ｂ−ヒドロキシブチラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）；ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ［（オルガノ）ホスファゼン］、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギナート、セルロース及びセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン、硫酸ポリサッカライド、これらの混合物及びコポリマーからなる群のうちの１つ以上から選択されるポリマーである。
【００５８】
様々な実施形態において、本方法は、個体に、少なくとも１つのさらなる薬剤、例えば、望ましい特性を提供する第２の薬剤を投与することをさらに含む。本方法の様々な実施形態において、所望の特性は、１つ以上の抗体パラメータから選択される。別の実施形態において、抗体パラメータは、抗原特異性、抗原に対する親和性、有効性、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、溶解度、産生効率、免疫原性、薬物動態学、生物学的利用性、組織交叉反応性、及びオーソロガス抗原結合からなる群から選択される。本方法の様々な実施形態において、第２の薬剤は、ブデノシド、上皮成長因子、コルチコステロイド、シクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチル酸、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、ＩＬ−Ｉ受容体アンタゴニスト、抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体、抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、成長因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル−イミダゾール化合物、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、及びＰＤＧＦの抗体、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ−１９、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０の抗体もしくはそれらのリガンド、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、コルチコステロイド、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体、可溶性ｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、及びＴＩＦＦ−βからなる群における１つ以上の化合物である。
【００５９】
様々な実施形態において、変形性関節症は、症候性変形性関節症または放射線学的変形性関節症を含む。本方法の様々な実施形態において、個体は、変形性膝関節症を患っている。本方法の様々な実施形態において、個体は、変形性手関節症、例えば、びらん性変形性手関節症を患っている。
【００６０】
本方法の様々な実施形態において、該個体への結合タンパク質の投与は、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液嚢内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、局所、経口、及び経皮から選択される少なくとも１つのモードによるものである。
【００６１】
本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質は、単回投与を用いて投与される。本方法の様々な実施形態において、該個体への結合タンパク質の投与は、数時間、数日間、数週間、または数カ月間にわたって、周期的に、例えば、少なくとも２回行われる。例えば、投与は、２日毎、４日毎、毎週、または２週間毎に行われる。様々な実施形態において、結合タンパク質は、毎週、隔週、毎月、隔月、または半年毎に投与される。
【００６２】
本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質の投与は、個体の体重に対して、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ〜９ｍｇ／ｋｇ、または９ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの結合タンパク質の重量である投与量を用いて行われる。本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質は、ある期間にわたって、複数回投与、例えば、２または３回の投与を用いて投与される。例えば、投与量は、数時間、数日間、数週間、または数カ月間にわたって、複数回投与される。本方法の様々な実施形態において、投与量は、数時間毎に、毎日、隔日、毎週、隔週、毎月、数カ月毎に、または毎年投与される。本方法の様々な実施形態において、投与された複数回投与量は、一定に保たれる。様々な実施形態において、投与された複数回投与量は、調節される（すなわち、事前投与量と比較して投与量が増加されるまたは減少される）。例えば、投与量は、個体において観察された結合タンパク質の治療効果に基づいて調節される。例えば、投与量は、効果的な治療における臨床指標の有無、及び／または個体における副作用の指標の有無に基づいて調節される。
【００６３】
様々な実施形態において、本方法は、疼痛の症候の低減を観察または検出することをさらに含む。例えば、疼痛状態は、変形性膝関節症またはびらん性変形性手関節症と関連している。本方法の様々な実施形態において、疼痛は、変形性関節症関連の侵害受容性疼痛である。例えば、疼痛は、変形性関節症関連の機械的な侵害受容性疼痛である。
【００６４】
様々な実施形態において、本方法は、バイオマーカーの存在または活性を測定すること、観察すること、または検出することをさらに含む。様々なにおいて、バイオマーカーは、個体における疼痛の存在または程度を示す分子である。例えば、本方法は、ある期間にわたって、バイオマーカーの濃度または活性の変化を測定する、観察する、または検出することを含む。例えば、この変化は、バイオマーカーの量の減少である。あるいは、この変化は、バイオマーカーの量の増加である。あるいは、測定、観察、または検出は、アッセイ、問診票、ストリップ、ウェル、ゲル、検出器、測定器、染料、撮像装置、及びスライドを用いることを含む。
【００６５】
本方法の様々な実施形態において、バイオマーカーは、炭水化物、ペプチド、タンパク質、及び遺伝物質からなる群から選択される少なくとも１つを含む。例えば、遺伝物質は、ＤＮＡまたはＲＮＡを含む。本方法の様々な実施形態において、バイオマーカーは、成長因子、インターロイキン、骨誘導因子、インターフェロン、壊死因子、ステロイド、プロテオグリカン、繊維細胞、血清タンパク質、免疫グロブリン、またはホルモンを含む。
【００６６】
本方法の様々な実施形態において、バイオマーカーは、細胞、細胞によって発現されたペプチドもしくはタンパク質、または細胞と結合する分子からなる群から選択される少なくとも１つを含む。例えば、バイオマーカーは、個体の血清または軟骨中に位置している。本方法の様々な実施形態において、バイオマーカーは、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）；マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ；例えばＭＭＰ−９）；血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ＭＭＰ分解産物、例えば、Ｉ型、ＩＩ型、もしくはＩＩＩ型コラーゲンのＭＭＰ分解産物（Ｃ１Ｍ、Ｃ２Ｍ、Ｃ３Ｍ）；Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰＭ）、ＣＴＸ−Ｉ、ＣＴＸ−ＩＩ、ＴＩＩＮＥ、クレアチニン、及びビメンチン（例えば、シトルリン化及びＭＭＰで分解されたビメンチン；ＶＩＣＭ）からなる群から選択される少なくとも１つを含む。一実施形態において、結合タンパク質は、少なくとも約１％、３％、５％、７％  １０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上、変形性関節症を低減する、ならびに／またはバイオマーカーの発現及び／もしくは活性を調節する（例えば、減少させる及び増加させる）。
【００６７】
バイオマーカーの測定、観察、または検出は、様々な実施形態において、個体から試料を得ることを含む。例えば、試料は、細胞、流体、及び組織から選択される。本方法の様々な実施形態において、流体は、血清、血漿、滑液、唾液、及び尿からなる群から選択される少なくとも１つである。本方法の様々な実施形態において、細胞または組織は、例えば、血管、上皮、内皮、真皮、結合、筋肉、ニューロン、軟骨及びコラーゲンを含む軟組織、骨、骨髄、関節組織、及び関節接合部からなる群から選択される少なくとも１つを含む。例えば、試料は、結合タンパク質を投与した後に採取され、バイオマーカーが測定、観察、または検出される。次いで、これらのバイオマーカーデータは、投与するよりも前に採取された対照試料から得られたバイオマーカーデータと比較される。
【００６８】
本発明の一態様は、個体の手または膝における変形性関節症を治療するための方法を提供し、本方法は、個体に、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合するＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質であって、重鎖が、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ可変軽鎖が、配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を投与するステップを含み、該結合タンパク質は、有効な投与量で投与される。様々な実施形態において、結合タンパク質は、少なくとも１つの定常ドメイン配列をさらに含む。定常領域におけるアミノ酸配列は、様々な実施形態において、配列番号３〜６のうちの少なくとも１つである。本方法の様々な実施形態において、重鎖定常領域は、配列番号５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、及び１３０からなる群から選択される。本方法の様々な実施形態において、軽鎖定常領域は、配列番号５５、６５、７５、８５、９５、１０５、１１５、１２５、及び１３５である。
【００６９】
本発明の一態様は、個体の手または膝における変形性関節症及び／または変形性関節症関連の疼痛を治療するための方法を提供し、本方法は、個体に、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合するＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質であって、配列番号４６を含む可変重鎖を含み、配列番号５１を含む可変軽鎖を含む、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を投与することを含み、結合タンパク質の投与は、例えば、個体の体重に対して、少なくとも、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ〜９ｍｇ／ｋｇ、または９ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの結合タンパク質の重量である投与量を用いて行われる。
【００７０】
結合タンパク質を投与する前に、本方法は、様々な実施形態において、結合タンパク質を含む組成物を配合または調製することを含む。例えば、配合または調製は、薬学的に許容される担体または緩衝液を用いることを含む。様々な実施形態において、本組成物は、滅菌される。様々な実施形態において、本組成物は、凍結乾燥材料、または凍結乾燥材料から再構成された材料を含む。様々な実施形態において、本組成物は、流体、例えば、懸濁液を含む。結合タンパク質は、様々な実施形態において、結晶化タンパク質または複合体を含む。
【００７１】
本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質の投与は、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、骨内、骨盤内、腹腔内、滑液嚢内、膀胱内、ボーラス、局所、経口、及び経皮からなる群から選択される少なくとも１つのモードによるものである。
【００７２】
本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質の投与は、周期的に、例えば、少なくとも２回行われる。例えば、結合タンパク質は、個体の体重に対して、少なくとも、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ〜９ｍｇ／ｋｇ、または９ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの結合タンパク質の重量である投与量を用いて、毎週または隔週投与される。様々な実施形態において、結合タンパク質の投与量は、毎週、隔週、毎月、隔月、または半年毎に投与される。
【００７３】
本方法は、様々な実施形態において、変形性関節症及び／または疼痛の症候の低減を観察することをさらに含む。本方法は、様々な実施形態において、バイオマーカーの存在または活性の低減を観察することをさらに含む。概して、バイオマーカーは、変形性関節症及び／または疼痛の存在または程度を示す。例えば、バイオマーカーは、炭水化物、ペプチド、タンパク質、及び遺伝物質（例えば、ＤＮＡ）からなる群から選択される少なくとも１つを含む。様々な実施形態において、バイオマーカーは、成長因子、インターロイキン、骨誘導因子、インターフェロン、壊死因子、ステロイド、プロテオグリカン、繊維細胞、血清タンパク質、免疫グロブリン、ホルモンを含む。様々な実施形態において、バイオマーカーは、細胞；細胞によって発現されたペプチドもしくはタンパク質；または細胞と結合する分子からなる群から選択される少なくとも１つを含む。本方法の様々な実施形態において、バイオマーカーは、高感度Ｃ反応性タンパク質；マトリクスメタロプロテアーゼ；血管内皮成長因子、ＭＭＰ分解産物、例えば、Ｉ型、ＩＩ型、もしくはＩＩＩ型コラーゲンのＭＭＰ分解産物；Ｃ反応性タンパク質、及びビメンチンからなる群から選択される少なくとも１つを含む。本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質は、少なくとも約１％、３％、５％、７％  １０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上、変形性関節症を低減する、ならびに／またはバイオマーカーの発現及び／もしくは活性を調節する（例えば、減少させる及び増加させる）。
【００７４】
本方法の様々な実施形態において、観察は、個体からの試料（例えば、細胞、流体、及び組織）におけるバイオマーカーを測定または検出することを含む。例えば、流体試料は、血清、血漿、滑液、唾液、及び尿から選択される少なくとも１つである。様々な実施形態において、細胞または組織は、血管、上皮、内皮、真皮、結合、筋肉、ニューロン、軟骨及びコラーゲンを含む軟組織、骨、骨髄、関節組織、及び関節接合部から選択される少なくとも１つを含む。
【００７５】
本方法は、様々な実施形態において、結合タンパク質の投与が、対照材料または他の物質を投与した別の対象と比較して、個体における１つの少なくとも改善された特徴をもたらすことを観察することをさらに含む。
【００７６】
様々な実施形態において、結合タンパク質を投与する前の個体は、炎症性の変形性膝関節症を有すると診断される。例えば、炎症性の変形性膝関節症は、症候性、放射線学的、及び炎症性の変形性膝関節症を含み、結合タンパク質の投与は、変形性関節症及び／または変形性関節症関連の陰性状態を低減する。例えば、陰性状態は、炎症／腫れ、疼痛、関節硬直、滲出、及び骨病変からなる群から選択される少なくとも１つである。
【００７７】
様々な実施形態において、変形性関節症の診断、及び／または結合タンパク質の有効性の観察もしくは評価は、問診票、面談、手順、材料、または試験を用いることを含む。例えば、診断または評価は、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）、Ｗｈｏｌｅ−Ｏｒｇａｎ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅ（ＷＯＲＭＳ）、Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｐａｉｎ（ＩＣＯＡＰ）スコア；１１ポイントのＮｕｍｅｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅ（ＮＲＳ）スコア、及び個体の評価（例えば、問診票または患者の全体評価）からなる群から選択される少なくとも１つの判断基準または基準を用いることを含む。一実施形態において、結合タンパク質は、少なくとも約１％、３％、５％、７％  １０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上、変形性関節症を低減する、ならびに／または判断基準または基準を調節する。様々な実施形態において、観察または評価は、数時間、数日間、数週間、及び数カ月間からなる群から選択されるある期間にわたって行われる。様々な実施形態において、観察または評価は、結合タンパク質が個体において悪影響をもたらさないかどうかを判断する。本方法の様々な実施形態において、観察または評価は、結合タンパク質が、個体において有効的、治療的、安全、ならびに有益な生化学的、及び／または効果を生成することからなる群から選択される少なくとも１つの特徴であると判断する。
【００７８】
様々な実施形態において、結合タンパク質の投与は、関節における軟骨のさらなる分解または喪失を予防する。一実施形態において、結合タンパク質は、少なくとも約１％、３％、５％、７％  １０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上、変形性関節症を低減する、ならびに／または軟骨の分解を低減する。
【００７９】
様々な実施形態において、本方法は、軟骨の体積、厚み、組成、または外観を評価することをさらに含む。例えば、軟骨の評価は、放射線撮影法、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、超音波（ＵＳ）、及び光干渉断層撮影法（ＯＣＴ）を用いることを含む。
【００８０】
様々な実施形態において、結合タンパク質の投与は、変形性関節症を治療するために有効な投与量を用いて行われる。例えば、有効な投与量は、少なくとも約、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ〜９ｍｇ／ｋｇ、または９ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇ、または１２ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである。本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質の投与は、少なくとも約１〜２５ミリグラム（ｍｇ）、約２５〜５０ｍｇ、約５０〜７５ｍｇ、約７５〜１００ｍｇ、約１００〜１２５ｍｇ、約１２５〜１５０ｍｇ、約１５０〜１７５ｍｇ、約１７５〜２００ｍｇ、約２００〜２２５ｍｇ、約２２５〜２５０ｍｇ、約２５０〜２７５ｍｇ、約２７５〜３００ｍｇ、３００〜３２５ｍｇ、または約３２５〜３５０ｍｇの結合タンパク質を含む。本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質の投与は、対象を、２００ｍｇの投与量の結合タンパク質と接触させることを含む。様々な実施形態において、投与量は、約２５ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇである。
【００８１】
様々な実施形態において、結合タンパク質の投与は、静脈内投与を含む。あるいは、結合タンパク質の投与は、皮下投与を含む。様々な実施形態において、結合タンパク質を投与する前に、本方法は、結合タンパク質を含む組成物を配合することを含む。例えば、組成物の配合は、結合タンパク質を薬学的に許容される担体または緩衝液と接触させることを含む。様々な実施形態において、接触は、滅菌状態下で行われる。
【００８２】
本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質の投与は、皮下または静脈内で行われる。様々な実施形態において、結合タンパク質の投与は、０．３、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇの本明細書に記載される結合タンパク質、例えば、表３中に見出されるＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を用いることを含む。
【００８３】
本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質の投与は、ある期間にわたって、対象に、少なくとも１つの投与量の結合タンパク質と接触させることを含む。本方法の様々な実施形態において、ある期間は、約１週間、約２週間毎、約数週間毎、約１カ月間、または約数カ月毎である。例えば、ある期間は、約２週間毎である。
【００８４】
本方法の様々な実施形態において、変形性関節症は、びらん性変形性手関節症または指及び手の別の変形性関節炎を含む。本方法の様々な実施形態において、変形性関節症は、少なくとも１つの手の関節の紡錘状の腫れを特徴とする。本方法の様々な実施形態において、変形性関節症は、ヘバーデン結節及び／またはブシャール結節を特徴とする。本方法の様々な実施形態において、変形性関節症は、症候性変形性膝関節症を含む。様々な実施形態において、対象は、変形性膝関節症または変形性手関節症を有する、または有する疑いがある。
【００８５】
様々な実施形態において、本方法は、対象の変形性関節症の改善を観察または検出することをさらに含む。本方法の様々な実施形態において、この改善は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ（ＡＣＲ）、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）、Ｗｈｏｌｅ−Ｏｒｇａｎ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅ（ＷＯＲＭＳ）、Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｐａｉｎ（ＩＣＯＡＰ）スコア；１１ポイントのＮｕｍｅｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅ（ＮＲＳ）スコア、及び個体の評価（例えば、問診票または患者の全体評価）からなる群から選択される少なくとも１つの判断基準または基準によって判断または定量化される。一実施形態において、結合タンパク質は、少なくとも約１％、３％、５％、７％  １０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上、変形性関節症を低減する、ならびに／または判断基準を調節する。本方法の様々な実施形態において、観察または検出は、対象の血清を分析することを含む。
【００８６】
様々な実施形態において、投与量は、血清中の判断基準または血漿中の判断基準を達成する。様々な実施形態において、投与量は、陽性変形性関節症の判断基準または疼痛の判断基準を達成する。様々な実施形態において、投与量は、ヒト治療エンドポイントを達成する。例えば、治療エンドポイントは、変形性関節症関連の疼痛、軟骨の分解、炎症／腫れ、関節の狭小化、関節硬直、及び滲出の低減（例えば、１〜９５％）を含む。様々な実施形態において、治療エンドポイントは、本明細書に記載される判断基準／基準（例えば、ＡＣＲ、ＷＯＭＡＣ、及びＩＣＯＡＰ）の改善を含む。例えば、改善は、約１％、３％、５％、７％  １０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上を含む。
【００８７】
様々な実施形態において、血清中の判断基準または血漿中の判断基準は、薬物動態学、吸収、生物学的利用性、分布、代謝、排出、最大の観察された濃度、及び曲線下面積からなる群から選択される。例えば、血清もしくは血漿中の判断基準（例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、及び半減期）を本明細書中の表中に示す。様々な実施形態において、達成されたＣｍａｘ及びは、約１〜５μｇ／ｍＬ、５〜１０μｇ／ｍＬ、１０〜１５μｇ／ｍＬ、１５〜２０μｇ／ｍＬ、及び２０〜２５μｇ／ｍＬである。様々な実施形態において、ＡＵＣは、約２０〜２７５μｇ・日／ｍＬである。例えば、ＡＵＣは、０．３〜３．０ｍｇ／ｋｇで、約２０〜５０μｇ・日／ｍＬ、５０〜１００μｇ・日／ｍＬ、１００〜１５０μｇ・日／ｍＬ、１５０〜２００μｇ・日／ｍＬ、及び２０〜２７５μｇ・日／ｍＬである。
【００８８】
様々な実施形態において、変形性関節症の判断基準または疼痛の判断基準は、医師による疾患活動性の全体評価（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ）、患者により報告される成果、健康状態問診票（ＨＡＱ−ＤＩ）、患者による疾患活動性の全体評価（ＶＡＳ））、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の測定値または存在、圧痛関節数（ＴＪＣ）、膨張関節数（ＳＪＣ）、患者の疼痛の評価、リウマチ性関節炎の作業不安定性尺度（Ｗｏｒｋ  Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、簡易健康状態調査票（Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ）（ＳＦ−３６）、米国リウマチ学会、ＡＣＲ（例えば、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、及びＡＣＲ７０）；低疾患活動性（ＬＤＡ）を達成する対象の割合；疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８；例えば、Ｃ反応性タンパク質に基づいたＤＡＳ２８）；臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）、簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）；ならびに臨床寛解基準からなる群から選択されるものと関連している。
【００８９】
本発明の一態様は、変形性関節症または変形性関節症関連の疼痛においてヒト対象を治療する方法を提供し、本方法は、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質を投与することを含み、結合タンパク質の投与は、個体の体重に対して、少なくとも、０．００５（ミリグラム／キログラム）ｍｇ／ｋｇ〜０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ〜９ｍｇ／ｋｇ、または９ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの結合タンパク質の重量である投与量を用いて行われ、この投与量が、血清の判断基準、血漿の判断基準、変形性関節症の判断基準、または疼痛の判断基準を達成し、それにより、変形性関節症及び／または疼痛が治療される。本方法の様々な実施形態において、重鎖は、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ可変軽鎖は、配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００９０】
本発明の一態様は、変形性関節症または変形性関節症関連の疼痛においてヒト対象を治療する方法を提供し、本方法は、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの両方と結合する結合タンパク質を投与することを含み、結合タンパク質の投与は、少なくとも、約１〜２５ミリグラム（ｍｇ）、約２５〜５０ｍｇ、約５０〜７５ｍｇ、約７５〜１００ｍｇ、約１００〜１２５ｍｇ、約１２５〜１５０ｍｇ、約１５０〜１７５ｍｇ、約１７５〜２００ｍｇ、約２００〜２２５ｍｇ、約２２５〜２５０ｍｇ、約２５０〜２７５ｍｇ、約２７５〜３００ｍｇ、３００〜３２５ｍｇ、または約３２５〜３５０ｍｇの投与量を用いて行われ、この投与量が、血清の判断基準、血漿の判断基準、変形性関節症の判断基準、または疼痛の判断基準に達し、それにより、変形性関節症及び／または疼痛が治療される。
【００９１】
本方法の様々な実施形態において、重鎖は、配列番号４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、及び１２６から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ配列番号５１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、及び１３１から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖のアミノ酸配列。本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質は、アミノ酸配列の配列番号４６を含む可変重鎖を含み、かつアミノ酸配列の配列番号５１を含む可変軽鎖を含むＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質である。様々な実施形態において、結合タンパク質の投与は、疼痛、例えば、変形性関節症関連の機械的な侵害受容性疼痛への耐性を増大させる。
【００９２】
本方法の様々な実施形態において、血清もしくは血漿の判断基準は、薬物動態学、吸収、生物学的利用性、分布、代謝、排出、分布溶量、クリアランス率、ピーク濃度／観察された最高濃度（Ｃｍａｘ）、及び曲線下面積（ＡＵＣ）からなる群から選択される特徴である。例えば、血清もしくは血漿の判断基準、例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、及びＡＵＣπは、本明細書に記載される実施例に記載されている。
【００９３】
本方法の様々な実施形態において、約１〜約３０μｇ・日／ｍｌのＡＵＣ、約１〜約３０日の半減期、及び／または約１〜約１００μｇ／ｍｌのピーク濃度（Ｃｍａｘ）からなる群から選択される少なくとも１つの薬物動態の特徴は、対象への抗−ＩＬ−Ια／βの二重可変ドメイン免疫グロブリン、またはその抗原結合部分の投与後に達成され、それにより、対象における変形性関節症を治療する。例えば、０．３〜３．０ｍｇ／ｋｇで達成された平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣτは、それぞれ、２．５９〜２２．６μｇ／ｍＬ及び３０．７〜２４８μｇ・日／ｍＬである。様々な実施形態において、血清の判断基準または血漿の判断基準は、本明細書中に示される表中に見出される。例えば、Ｔｍａｘは、投与後の１〜３日、３日〜７日、７日〜１０日、または１０日〜１５日である。様々な実施形態において、血清の判断基準または血漿の判断基準は、平均終末相半減期である。例えば、平均終末相半減期は、少なくとも約１〜３日、３日〜５日、５日〜７日、７日〜１０日、１０日〜１３日、１３日〜１５日、１５日〜２０日、２０日〜２５日、または２５日〜３０日である。本方法の様々な実施形態において、約０．０１〜約２ｍｌ／時／ｋｇのクリアランス率。本方法の様々な実施形態において、分布容量は、個体における変形性関節症を治療するために、結合タンパク質において有効である。
【００９４】
本方法の様々な実施形態において、変形性関節症の判断基準、疼痛の判断基準、またはヒト治療エンドポイントは、医師による疾患活動性の全体評価；患者により報告される成果；健康状態問診票（ＨＡＱ−ＤＩ）；患者による疾患活動性の全体評価（ＶＡＳ））；抗薬物抗体（ＡＤＡ）の測定値または存在；圧痛関節数（ＴＪＣ）；膨張関節数（ＳＪＣ）；患者の疼痛の評価；リウマチ性関節炎の作業不安定性尺度（Ｗｏｒｋ  Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）；簡易健康状態調査票（Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ）（ＳＦ−３６）；米国リウマチ学会、ＡＣＲ、（例えば、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、及びＡＣＲ７０）；低疾患活動性（ＬＤＡ）を達成する対象の割合；疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８；例えば、Ｃ反応性タンパク質に基づいたＤＡＳ２８）；臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）；簡易疾患活動性指標（ＳＤＡＩ）；ならびに臨床寛解基準からなる群から選択されるものを含む。
【００９５】
様々な実施形態において、該個体への投与のステップは、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液嚢内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、局所、経口、及び経皮から選択される少なくとも１つの投与モードによるものである。例えば、投与は、皮下投与である。一実施形態において、投与は、静脈内投与である。
【００９６】
結合タンパク質の投与は、様々な実施形態において、少なくとも２回行われるか、またはある期間にわたって、周期的に、例えば、少なくとも２回、少なくとも３回、または少なくとも４回行われる。様々な実施形態において、結合タンパク質は、数日間、数週間、数カ月間、または数年間にわたって、個体に複数回投与される。例えば、結合タンパク質は、１２時間に１回、１日に１回、隔日、毎週、隔週、３週間毎に、毎月、２カ月毎に、数カ月毎に、または６カ月毎に投与される。
【００９７】
本方法は、様々な実施形態において、結合タンパク質の投与が、対照材料または他の物質を投与した別の対象と比較して、個体における１つの少なくとも改善された特徴をもたらすことを観察することをさらに含む。
【００９８】
様々な実施形態において、結合タンパク質を投与する前の個体は、炎症性の変形性膝関節症を有すると診断される。例えば、炎症性の変形性膝関節症は、症候性、放射線学的、及び炎症性の変形性膝関節症を含み、結合タンパク質の投与は、変形性関節症及び／または変形性関節症関連の陰性状態を低減する。例えば、陰性状態は、炎症／腫れ、疼痛、関節硬直、滲出、及び骨病変からなる群から選択される少なくとも１つである。様々な実施形態において、結合タンパク質を投与する前の個体は、変形性手関節症、例えば、びらん性変形性手関節症を有すると診断される。
【００９９】
本方法の様々な実施形態において、結合タンパク質は、少なくとも１つの定常ドメイン配列をさらに含む。例えば、定常領域におけるアミノ酸配列は、本明細書中の表（例えば、表２及び表３）に記載されている。様々な実施形態において、アミノ酸配列は、配列番号３〜６、５０、または５５を含む。本方法の様々な実施形態において、重鎖定常領域は、配列番号５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、及び１３０からなる群から選択される。本方法の様々な実施形態において、軽鎖定常領域は、配列番号５５、６５、７５、８５、９５、１０５、１１５、１２５、及び１３５からなる群から選択される。
【０１００】
様々な実施形態において、判断基準は、細胞、細胞によって発現されたペプチドもしくはタンパク質、または細胞と結合する分子からなる群から選択される少なくとも１つを含むバイオマーカーと関連している。
【０１０１】
本方法の様々な実施形態において、バイオマーカーは、高感度Ｃ反応性タンパク質；マトリクスメタロプロテアーゼ；血管内皮成長因子、ＭＭＰ分解産物、例えば、Ｉ型、ＩＩ型、もしくはＩＩＩ型コラーゲンのＭＭＰ分解産物；Ｃ反応性タンパク質、及びビメンチンからなる群から選択される少なくとも１つを含む。本方法の様々な実施形態において、バイオマーカーは、健常組織のバイオマーカー、例えば、軟骨のバイオマーカーを含む。例えば、バイオマーカーは、軟骨分解のバイオマーカーを含む。
【０１０２】
結合タンパク質を投与する前に、本方法は、様々な実施形態において、結合タンパク質を含む組成物を配合または調製することを含む。例えば、配合または調製は、薬学的に許容される担体または緩衝液を用いることを含む。様々な実施形態において、本組成物は、滅菌される。様々な実施形態において、本組成物は、凍結乾燥材料、または凍結乾燥材料から再構成された材料を含む。様々な実施形態において、本組成物は、流体、例えば、懸濁液を含む。結合タンパク質は、様々な実施形態において、結晶化タンパク質または複合体を含む。
【０１０３】
定義
本明細書で特に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。用語の意味及び範囲は明確であるべきであるが、何らかの潜在的な多義性がある場合には、本明細書に提供される定義がいずれの辞書または外部の定義よりも優先される。さらに、文脈によって特に必要とされない限り、単数形の用語には複数形が含まれ、複数形の用語には単数形が含まれるものとする。本出願において、「または」の使用は、特に指定のない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれた（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限定されない。また、「要素」または「構成要素」等の用語は、特に指定のない限り、１つのユニットを含む要素及び構成要素と２つ以上のサブユニットを含む要素及び構成要素との両方を包含する。
【０１０４】
一般に、本明細書に記載される細胞及び組織培養物、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝子学、タンパク質及び核酸の化学、ならびに核酸ハイブリダイゼーションに関連して使用する学名は、当該技術分野で周知かつ一般的に使用されるものである。本発明の方法及び技法は、一般に、特に指定しない限り、当該技術分野で周知の慣用方法に従って、本明細書全体にわたって引用及び記述されている様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載されているように行われる。酵素反応及び精製技法は、当該技術分野で一般的に行われるように、または本明細書に記載されるように、製造業者の仕様書に従って行われる。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、及び医薬品及び薬学的化学に関連して使用する術語、ならびにそれらの実験室の手順及び技法は、当該技術分野で周知かつ一般的に使用されるものである。化学合成、化学分析、薬学的調製、配合、及び送達、ならびに患者の治療には、標準的な技術が用いられる。
【０１０５】
本発明がより容易に理解され得るように、選択した用語が下記に定義される。
【０１０６】
「ポリペプチド」という用語は、アミノ酸の任意のポリマー鎖を意味する。「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、ポリペプチドという用語と交換可能に使用され、同様に、アミノ酸のポリマー鎖を指す。「ポリペプチド」という用語は、天然または人工タンパク質、タンパク質断片、及びタンパク質配列のポリペプチドアナログを包含する。ポリペプチドは、モノマーであってもポリマーであってもよい。
【０１０７】
「単離タンパク質」または「単離ポリペプチド」という用語は、その起源または由来源によりその天然状態でこれに付随する天然会合成分と会合していない、同一種に由来する他のタンパク質を実質的に含まない、異なる種に由来する細胞によって発現される、あるいは自然界に存在しない、タンパク質またはポリペプチドを意味する。したがって、化学的に合成される、またはそれが天然に由来する細胞とは異なる細胞系で合成されるポリペプチドは、その天然会合成分から「単離」されよう。当該技術分野で周知のタンパク質生成技術を用いて、タンパク質はまた、単離により天然会合成分を実質的に含まない状態にされ得る。
【０１０８】
「回収」という用語は、例えば、当該技術分野で周知のタンパク質精製技術を使用して、単離によりポリペプチド等の化学種が天然会合成分を実質的に含まない状態にするプロセスを意味する。
【０１０９】
「ヒトＩＬ−１α」（本明細書では、「ｈＩＬ−１α」または「ＩＬ−１α」とも短縮される）という用語は、様々な免疫応答、炎症プロセス、及び造血に関与する多面的サイトカインを含む。例えば、ＩＬ−１αは、活性化マクロファージにより産生されるヒトサイトカインを含み、それは、ＩＬ−２放出、Ｂ細胞成熟及び増殖、ならびに線維芽細胞成長因子活性を誘発することにより胸腺細胞増殖を刺激する。「ヒトＩＬ−１α」という用語は、標準組換え発現法により調製することができる組換えヒトＩＬ−１α（「ｒｈＩＬ−１α」）を含むことを目的とする。
【０１１０】
「ヒトＩＬ−１β」（本明細書では、「ｈＩＬ−１β」または「ＩＬ−１β」とも短縮される）という用語は、様々な免疫応答、炎症プロセス、及び造血に関与する多面的サイトカインを含む。ヒト「ＩＬ−１β」という用語は、標準組換え発現法により調製することができる組換えヒトＩＬ−１β（「ｒｈＩＬ−１β」）を含む。
【０１１１】
ヒトＩＬ−１α及びＩＬ−１βのアミノ酸配列を表１に示す。２０１４年９月２３日に発行された米国特許第８，８４１，４１７号（２０１１年１１月１７日に公開された米国公開第２０１１／０２８０８００号）及び２０１４年３月４日に発行された米国特許第８，６６４，３６７号（２０１３年８月１日に公開された米国公開第２０１３／０１９５７５４号）も参照されたく、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１２】
「生物学的活性」という用語は、サイトカインのすべての固有の生物学的特性を指す。ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの生物学的特性としては、ＩＬ−１受容体との結合が挙げられるが、これに限定されない。
【０１１３】
ＩＬ−１の生物学的活性としては、ＩＬ−１受容体との結合、ＩＬ−２放出、Ｂ−細胞成熟及び増殖、ならびに線維芽細胞増殖因子活性を誘発することによる胸腺細胞増殖の刺激が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
抗体、タンパク質、またはペプチドと第２の化学種の相互作用に関する「特異的結合」または「特異的に結合する」という用語は、相互作用が化学種上の特定構造（例えば、抗原決定基またはエピトープ）の存在に依存することを意味し、例えば、抗体はタンパク質一般ではなく、特定タンパク質構造を認識してこれと結合する。抗体がエピトープ「Ａ」に特異的である場合、標識した「Ａ」と抗体を含有する反応混合物中にエピトープＡ（または遊離した未標識のＡ）を含む分子の存在は、標識したＡの抗体に結合した量を低減するであろう。
【表１】
2016540761.tif 000003
【０１１５】
「抗体」という用語は、概して、Ｉｇ分子の絶対不可欠なエピトープ結合特性を保持する、４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖、またはその任意の機能的な断片、突然変異体、変異体、もしくは誘導体からなる、任意の免疫グロブリン（Ｉｇ）分子を指す。そのような突然変異体、変異体、もしくは誘導体抗体形式が、それらの非限定的な実施形態が以下に論じられている。
【０１１６】
完全長抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書では、ＨＣＶＲまたはＶＨと短縮される）及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書では、ＬＣＶＲまたはＶＬと短縮される）及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬからなる。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるさらに保存されている領域に散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分化することができる。ＶＨ及びＶＬのそれぞれは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなり、アミノ末端からカルボキシ末端に、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４の順で配列される。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、またはサブクラスからなり得る。
【０１１７】
抗体の「抗原結合部分」という用語は、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体（例えば、ｈＩＬ−１α）の１つ以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、完全長の抗体の断片により実施可能である。そのような抗体の態様は、２種以上の異なる抗原と特異的に結合する、二特異性、二重特異性、または多重特異性形式も有し得る。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例には、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）単一の可変ドメインを含むｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６、ＰＣＴ公開第９０／０５１４４号）、ならびに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬ及びＶＨは、別個の遺伝子によりコードされているが、これらは、ＶＬ及びＶＨ領域が対合して、一価分子を形成する単一のタンパク質鎖として、これらを作製することを可能にする合成リンカーにより、組換え法を用いて連結することが可能である（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている；例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３を参照のこと）。そのような一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）もまた、抗体の「抗原結合部分」という用語に包含されるものとする。ダイアボディ等の一本鎖抗体の他の形態もまた、包含される。ダイアボディはＶＨ及びＶＬドメインが１本のポリペプチド鎖上で発現される２価の二特異性抗体であるが、非常に短く、同一鎖上の２つのドメイン間で対合することができないリンカーを使用し、それにより、これらのドメインは別の鎖の相補性領域と対合することを強いられ、２つの抗原結合部位を形成する（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８、Ｐｏｌｊａｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１−１１２３を参照のこと）。そのような抗体結合部分は、当該技術分野で公知である（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ  ｅｄｓ．，Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１）（ＩＳＢＮ  ３−５４０−４１３５４−５））。
【０１１８】
「抗体コンストラクト」という用語は、リンカーポリペプチドまたは免疫グロブリン定常領域に連結された本発明の１つ以上の抗原結合部分を含むポリペプチドを指す。リンカーポリペプチドは、ペプチド結合により結合した２つ以上のアミノ酸残基を含み、１つ以上の抗原結合部分と連結させるために使用される。そのようなリンカーポリペプチドは、当該技術分野で周知である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８、Ｐｏｌｊａｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１−１１２３を参照のこと）。免疫グロブリン定常ドメインは、重または軽鎖定常ドメインを指す。ヒトＩｇＧ重鎖（ガンマ）及び軽鎖（カッパ及びラムダ）定常ドメインアミノ酸配列は、当該技術分野で公知であり、表２に示す。
【表２】
2016540761.tif 000004
【０１１９】
さらに、抗体またはその抗体結合部分は、抗体またはその抗体結合部分と１つ以上の他のタンパク質またはペプチドの共有結合性または非共有結合性会合により形成されるより大きな免疫接着分子の一部でもよい。そのような免疫接着分子の例としては、四量体ｓｃＦｖ分子を作製するためのストレプトアビジンコア領域の使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｈｕｍａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ６：９３−１０１）、及びビオチン化ｓｃＦｖ分子を作製するためのシステイン残基、マーカーペプチド、及びＣ−末端ポリヒスチジンタグの使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１０４７−１０５８）が挙げられる。Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片等の抗体の抗原結合部分は、それぞれ、全抗体のパパインまたはペプシン消化等の慣用技術を使用して全抗体から調製することができる。さらに、抗体、その抗原結合部分、及び免疫接着分子は、本明細書に記載される標準組換えＤＮＡ技術を使用して得ることができる。
【０１２０】
「単離抗体」は、異なる抗原特異性を持つ他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ｈＩＬ−１αと特異的に結合する単離抗体は、ｈＩＬ−１α以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ｈＩＬ−１αと特異的に結合する単離抗体は、他の種からのＩＬ−１α分子等の他の抗原と交差反応性を持つ場合がある。さらに、単離抗体は、他の細胞材料及び／または化学薬品を実質的に含まない場合がある。
【０１２１】
「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する抗体を含む。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、ランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によりインビトロで導入される突然変異または体細胞突然変異によりインビボで導入される突然変異）を例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＲ３に含んでもよい。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、別の哺乳動物種、例えば、マウスの生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列をヒトフレームワーク配列に移植した抗体を含まない。
【０１２２】
「組換えヒト抗体」という用語は、組換え手段により作製、発現、創製、または単離されたすべてのヒト抗体を含み、例えば、宿主細胞にトランスフェクトした組換え発現ベクターを使用して発現させた抗体（以下のセクションＩＩ  Ｃに詳述）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｈ．（１９９７）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１５：６２−７０、Ａｚｚａｚｙ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈｓｍｉｔｈ（２００２）Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３５：４２５−４４５、Ｇａｖｉｌｏｎｄｏ  ａｎｄ  Ｌａｒｒｉｃｋ（２０００）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ２９：１２８−１４５、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｃｈａｍｅｓ（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１：３７１−３７８）、ヒト免疫グロブリン遺伝子にトランスジェニックな動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７−６２９５、Ｋｅｌｌｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５９３−５９７、Ｌｉｔｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１：３６４−３７０を参照のこと）、あるいはヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライシングする他の任意の手段により調製、発現、創製、または単離された抗体が挙げられる。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列にトランスジェニックな動物を使用する場合には、インビボ体細胞突然変異誘発）を受け、したがって、組換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列ＶＨ及びＶＬ配列に由来し、これらの配列に関連しているが、天然ではヒト生殖細胞系列レパートリー内にインビボで存在しない場合もある配列である。
【０１２３】
「キメラ抗体」という用語は、ある種からの重及び軽鎖可変領域配列ならびに別の種からの定常領域配列を含む抗体、例えば、マウス重及び軽鎖可変領域をヒト定常領域に連結した抗体を指す。
【０１２４】
「ＣＤＲ移植抗体」という用語は、ある種からの重及び軽鎖可変領域配列を含むが、ＶＨ及び／またはＶＬ領域のＣＤＲ領域のうちの１つ以上の配列が別の種のＣＤＲ配列で置き換えられた抗体、例えば、ヒトＣＤＲのうちの１つ以上（例えば、ＣＤＲ３）を、例えば、ヒトＩＬ−１αに対するマウスモノクローナル抗体から得られるような、マウスＣＤＲ配列で置き換えられたヒト重及び軽鎖可変領域を有する抗体を指す。
【０１２５】
本明細書で使用される、「ＣＤＲ」という用語は、抗体可変配列内の相補性決定領域を指す。重鎖及び軽鎖の可変領域のそれぞれには３つのＣＤＲが存在し、これらは、可変領域のそれぞれで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と表記される。本明細書で使用される「ＣＤＲセット」という用語は、抗原結合部位の単一可変領域（すなわち、ＶＨまたはＶＬ）中に生じる３つのＣＤＲの群を指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なる系に従って、異なって定義されている。Ｋａｂａｔにより記載されているシステム（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７，１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）は、抗体の任意の可変領域に適用可能な明確な残基ナンバリングシステムを提供するのみならず、３つのＣＤＲを定義する厳密な残基境界を提供する。これらのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと称され得る。Ｃｈｏｔｈｉａ及び共同研究者（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７及びＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３）は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ内のある亜部分が、アミノ酸配列のレベルで大きな多様性を有するにも関わらず、ほぼ同一のペプチド骨格立体構造をとることを見出した。これらの亜部分は、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３またはＨ１、Ｈ２、及びＨ３（「Ｌ」及び「Ｈ」は、それぞれ、軽鎖及び重鎖領域を表記する）と表記された。これらの領域は、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲと称される場合があり、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複する境界を有する。Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複するＣＤＲを定義する他の境界は、Ｐａｄｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：１３３−１３９及びＭａｃＣａｌｌｕｍ（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２（５）：７３２−７４５）に記載されている。さらに他のＣＤＲ境界定義が、上記系の１つに厳格に従わない場合があり得るが、それにも関わらず、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複するが、これらは、特定の残基または残基の群またはさらにはＣＤＲ全体が、抗原結合に著しい影響を与えないという予測または実験的発見に照らして、短縮または延長され得る。本明細書で使用される方法は、これらの系のいずれかに従って定義されたＣＤＲを使用し得るが、ある実施形態は、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａにより定義されたＣＤＲを使用する。
【０１２６】
「Ｋａｂａｔナンバリング」、「Ｋａｂａｔ定義」、及び「Ｋａｂａｔラべリング」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。これらの用語は、抗体またはその抗原結合部分の重及び軽鎖可変領域中の他のアミノ酸残基よりもさらに可変（すなわち、超可変）であるアミノ酸残基に付番するシステムを指す（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９７１）  Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９０：３８２−３９１及びＫａｂａｔ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２）。重鎖可変領域では、超可変領域は、ＣＤＲ１に対するアミノ酸位置３１から３５、ＣＤＲ２に対するアミノ酸位置５０から６５、及びＣＤＲ３に対するアミノ酸位置９５から１０２にわたる。軽鎖可変領域では、超可変領域は、ＣＤＲ１に対するアミノ酸位置２４から３４、ＣＤＲ２に対するアミノ酸位置５０から５６、及びＣＤＲ３に対するアミノ酸位置８９から９７にわたる。
【０１２７】
過去２０年間にわたる可変重及び軽領域のアミノ酸配列の広範な公共データベースの発展及び分析により、可変領域配列内のフレームワーク領域（ＦＲ）配列とＣＤＲ配列の典型的境界の理解をもたらし、当業者は、Ｋａｂａｔナンバリング、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリング、または他のシステムに従ってＣＤＲを正確に決定できるようになった。例えば、Ｍａｒｔｉｎ，“Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｄｏｍａｉｎｓ，”Ｉｎ  Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ，ｅｄｓ．，Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，２００１），ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐａｇｅｓ  ４３２−４３３を参照のこと。可変重（ＶＨ）及び可変軽（ＶＬ）領域のアミノ酸配列内のＫａｂａｔ  ＣＤＲのアミノ酸配列を決定する有用な方法を以下に記載する。
ＣＤＲ−Ｌ１アミノ酸配列を特定するためには、
ＶＬ領域のアミノ酸末端から約２４番目のアミノ酸残基から出発する；
ＣＤＲ−Ｌ１配列の前の残基は常にシステイン（Ｃ）である；
ＣＤＲ−Ｌ１配列の後の残基は常にトリプトファン（Ｗ）残基、典型的には、Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ（Ｗ−Ｙ−Ｑ）であるが、Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ（Ｗ−Ｌ−Ｑ）、Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ（Ｗ−Ｆ−Ｑ）、及びＴｒｐ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ（Ｗ−Ｙ−Ｌ）でもよい；
長さは、典型的には、１０〜１７アミノ酸残基である。
ＣＤＲ−Ｌ２アミノ酸配列を特定するためには、
常にＣＤＲ−Ｌ１の末端から１６番目の残基から出発する；
ＣＤＲ−Ｌ２配列の前の残基は、一般に、Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（Ｉ−Ｙ）であるが、Ｖａｌ−Ｔｙｒ（Ｖ−Ｙ）、Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（Ｉ−Ｋ）、及びＩｌｅ−Ｐｈｅ（Ｉ−Ｆ）でもよい；
長さは、常に７アミノ酸残基である。
ＣＤＲ−Ｌ３アミノ酸配列を特定するためには、
常にＣＤＲ−Ｌ２の末端から３３番目のアミノ酸から出発する；
ＣＤＲ−Ｌ３アミノ酸配列の前の残基は常にシステイン（Ｃ）である；
ＣＤＲ−Ｌ３配列の後の残基は常にＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｘ−Ｇｌｙ（Ｆ−Ｇ−Ｘ−Ｇ）（配列番号７）であり、式中、Ｘは任意のアミノ酸である；
長さは、典型的には、７〜１１アミノ酸残基である。
ＣＤＲ−Ｈ１アミノ酸配列を特定するためには、
ＶＨ領域のアミノ酸末端から約３１番目のアミノ酸残基で、常にシステイン（Ｃ）から９番目の残基から出発する；
ＣＤＲ−Ｈ１配列の前の残基は常にＣｙｓ−Ｘ−Ｘ−Ｘ−Ｘ−Ｘ−Ｘ−Ｘ−Ｘ（配列番号１０）であり、式中、Ｘは任意のアミノ酸である；
ＣＤＲ−Ｈ１配列の後の残基は常にＴｒｐ（Ｗ）、典型的には、Ｔｒｐ−Ｖａｌ（Ｗ−Ｖ）であるが、Ｔｒｐ−Ｉｌｅ（Ｗ−Ｉ）及びＴｒｐ−Ａｌａ（Ｗ−Ａ）でもよい；
長さは、典型的には、５〜７アミノ酸残基である。
ＣＤＲ−Ｈ２アミノ酸配列を特定するためには、
常にＣＤＲ−Ｈ１の末端から１５番目のアミノ酸残基から出発する；
ＣＤＲ−Ｈ２配列の前の残基は、典型的には、Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ（Ｌ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｇ）（配列番号８）であるが、他の変形でもよい；
ＣＤＲ−Ｈ２配列の後の残基は、Ｌｙｓ／Ａｒｇ−Ｌｅｕ／Ｉｌｅ／Ｖａｌ／Ｐｈｅ／Ｔｈｒ／Ａｌａ−Ｔｈｒ／Ｓｅｒ／Ｉｌｅ／Ａｌａ（Ｋ／Ｒ−Ｌ／Ｉ／Ｖ／Ｆ／Ｔ／Ａ−Ｔ／Ｓ／Ｉ／Ａ）である；
長さは、典型的には、１６〜１９アミノ酸残基である。
ＣＤＲ−Ｈ３アミノ酸配列を特定するためには、
常にＣＤＲ−Ｈ２の末端から３３番目のアミノ酸残基で、常にシステイン（Ｃ）’から３番目から出発する
ＣＤＲ−Ｈ３配列の前の残基は常にＣｙｓ−Ｘ−Ｘ（Ｃ−Ｘ−Ｘ）であり、式中、Ｘは任意のアミノ酸であり、典型的には、Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｃ−Ａ−Ｒ）である；
ＣＤＲ−Ｈ３配列の後の残基は常にＴｒｐ−Ｇｌｙ−Ｘ−Ｇｌｙ（Ｗ−Ｇ−Ｘ−Ｇ）（配列番号９）であり、式中、Ｘは任意のアミノ酸である；
長さは、典型的には、３〜２５アミノ酸残基である。
【０１２８】
本明細書で使用される「受容体」及び「受容体抗体」という用語は、フレームワーク領域の１つ以上のアミノ酸配列の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または１００％を提供またはコードする抗体または核酸配列を指す。いくつかの実施形態において、「受容体」という用語は、定常領域（複数を含む）を提供またはコードする抗体アミノ酸または核酸配列を指す。さらに別の実施形態において、「受容体」という用語は、フレームワーク領域及び定常領域（複数を含む）の１つ以上を提供またはコードする抗体アミノ酸または核酸配列を指す。特定の実施形態において、「受容体」という用語は、フレームワーク領域の１つ以上のアミノ酸配列の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または１００％を提供またはコードするヒト抗体アミノ酸または核酸配列を指す。この実施形態によると、受容体は、ヒト抗体の１つ以上の特定の位置で生じない少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも１０のアミノ酸残基を含み得る。受容体フレームワーク領域及び／または受容体定常領域（複数を含む）は、例えば、生殖細胞系列抗体遺伝子、成熟抗体遺伝子、機能的抗体（例えば、当該技術分野で周知の抗体、開発中の抗体、または市販の抗体）に由来する、またはそれらから得られ得る。
【０１２９】
本明細書で使用される「カノニカル」という用語は、Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７及びＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７９９−８１７）により定義されているように、特定のカノニカルＣＤＲ構造を定義するＣＤＲまたはフレームワークにおける残基を指す。Ｃｈｏｔｈｉａらによると、多くの抗体のＣＤＲの必須部分は、アミノ酸配列レベルでの大きな多様性にも関わらず、ほぼ同一のペプチド骨格の確認を有する。各カノニカル構造は、ループを形成するアミノ酸残基の連続セグメントについて主に１組のペプチド骨格ねじれ角を特定する。
【０１３０】
本明細書で使用される「ドナー」及び「ドナー抗体」という用語は、１つ以上のＣＤＲを提供する抗体を指す。一実施形態において、ドナー抗体は、フレームワーク領域が得られるまたはそれに由来する抗体とは異なる種からの抗体である。ヒト化抗体に関連して、「ドナー抗体」という用語は、１つ以上のＣＤＲを提供する非ヒト抗体を指す。
【０１３１】
本明細書で使用される「フレームワーク」または「フレームワーク配列」という用語は、可変領域からＣＤＲを除いた残りの配列を指す。ＣＤＲ配列の厳密な定義は異なるシステムにより決定することができるため、フレームワーク配列の意味は、それに対応して異なる解釈がなされる。６つのＣＤＲ（軽鎖のＣＤＲ−Ｌ１、−Ｌ２、及び−Ｌ３ならびに重鎖のＣＤＲ−Ｈ１、−Ｈ２、及び−Ｈ３）はまた、軽鎖及び重鎖のフレームワーク領域を各鎖で４つのサブ領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４）に分割し、ＣＤＲ１は、ＦＲ１とＦＲ２の間、ＣＤＲ２は、ＦＲ２とＲ３の間、ＣＤＲ３は、ＦＲ３及びＦＲ４の間に位置する。特定のサブ領域をＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、またはＦＲ４と特定することなく、他のものにより言及されるフレームワーク領域は、単一の天然に存在する免疫グロブリン鎖内に組み合わされたＦＲを表す。本明細書で使用されるＦＲは、４つのサブ領域のうちの１つを表し、ＦＲは、フレームワーク領域を構成する４つのサブ領域のうちの２つ以上を表す。
【０１３２】
本明細書で使用される「生殖細胞系列抗体遺伝子」または「遺伝子断片」という用語は、特定の免疫グロブリンの発現のために遺伝子再構成及び突然変異を誘導する成熟プロセスを受けていない非リンパ細胞によりコードされる免疫グロブリン配列を指す。（例えば、Ｓｈａｐｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２２（３）：１８３−２００（２００２）、Ｍａｒｃｈａｌｏｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，４８４：１３−３０（２００１）を参照のこと）。本発明の様々な実施形態により提供される利点の１つは、生殖細胞系列抗体遺伝子が成熟抗体遺伝子よりも種における個体に特徴的な必須アミノ酸配列構造を保存する傾向が強く、したがって、その種で治療に使用した場合に外来源に由来すると見なしにくいという認識から生じる。
【０１３３】
本明細書で使用される「キー」残基という用語は、抗体、特にヒト化抗体の結合特異性及び／または親和性に強く影響する可変領域内のある特定の残基を指す。キー残基としては、ＣＤＲに隣接する残基、潜在的グリコシル化部位（Ｎ−グリコシル化部位またはＯ−グリコシル化部位のいずれかであり得る）、希少残基、抗原と相互作用することが可能な残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間の接触残基、バーニアゾーン内の残基、及びＣｈｏｔｈｉａ定義の可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔ定義の第１の重鎖フレームワークの間で重複する領域における残基のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
「ヒト化抗体」という用語は、非ヒト種（例えば、マウス）からの重及び軽鎖可変領域を含むが、ＶＨ及び／またはＶＬ配列の少なくとも一部がさらに「ヒト様」になる、すなわち、ヒト生殖細胞系列可変配列にさらに類似するように改変された抗体を指す。ヒト化抗体の一例は、対応する非ヒトＣＤＲ配列に置換えるように非ヒトＣＤＲ配列を非ヒトＶＨ及びＶＬ配列に導入するＣＤＲ移植抗体である。また、「ヒト化抗体」は、対象となる抗原と免疫特異的に結合し、かつ実質的にヒト抗体のアミノ酸配列を持つフレームワーク（ＦＲ）領域と、実質的に非ヒト抗体のアミノ酸配列を持つ相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗体またはその変異体、誘導体、類似体、もしくは断片である。本明細書で使用される、ＣＤＲに関連して「実質的に」という用語は、非ヒト抗体ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有するＣＤＲを指す。ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリン（すなわち、ドナー抗体）のＣＤＲ領域に対応し、フレームワーク領域のすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のフレームワーク領域である少なくとも１つ、典型的には、２つの可変領域（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｂＣ、Ｆｖ）の実質的にすべてを含む。一実施形態において、ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンの少なくとも一部も含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖及び重鎖の両方の少なくとも可変領域を含む。抗体はまた、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４領域も含み得る。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖のみを含有する。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖のみを含有する。特定の実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖のヒト化可変ドメイン及び／またはヒト化重鎖のみを含有する。
【０１３５】
ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＥを含む任意のクラスの免疫グロブリン、ならびにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない任意のアイソタイプから選択され得る。ヒト化抗体は、２つ以上のクラスまたはアイソタイプからの配列を含み得、特定の定常ドメインは、当該技術分野で周知の技術を使用して、所望のエフェクター機能を最適化するように選択され得る。
【０１３６】
ヒト化抗体のフレームワーク及びＣＤＲ領域は、親配列に厳密に対応する必要はなく、例えば、その部位のＣＤＲまたはフレームワーク残基がドナー抗体またはコンセンサスフレームワークのいずれにも対応しないように少なくとも１つのアミノ酸残基の置換、挿入、及び／または欠失によりドナー抗体ＣＤＲまたはコンセンサスフレームワークを突然変異誘発してもよい。しかしながら、例示的な実施形態において、そのような突然変異は、広範にならない。通常では、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、及び最も好ましくは少なくとも９５％のヒト化抗体残基が親ＦＲ及びＣＤＲ配列のヒト化抗体残基に対応する。本明細書で使用される「コンセンサスフレームワーク」という用語は、コンセンサス免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。本明細書で使用される「コンセンサス免疫グロブリン配列」という用語は、関連免疫グロブリン配列のファミリーにおいて最も高い頻度で生じるアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成される配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ，Ｆｒｏｍ  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ  １９８７）を参照のこと）。免疫グロブリン配列のファミリーにおいて、コンセンサス配列における各位置は、このファミリーでこの位置に最も高い頻度で生じるアミノ酸により占有される。２つのアミノ酸が同等の頻度で生じる場合、どちらでもコンセンサス配列中に含むことができる。
【０１３７】
ＤＶＤ−Ｉｇまたは他の結合タンパク質分子を構築することに関して、「リンカー」は、ペプチド結合により結合した２つ以上のアミノ酸残基を含む単一のアミノ酸またはポリペプチド（「リンカーポリペプチド」）を表すために使用され、１つ以上の抗原結合部分を連結させるために使用される。そのようなリンカーポリペプチドは、当該技術分野で周知である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）、Ｐｏｌｊａｋ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２：１１２１−１１２３（１９９４）を参照のこと）。例示的なリンカーとしては、ＧＧＧＧＳＧ（配列番号１１）、ＧＧＳＧＧ（配列番号１２）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１３）、ＧＧＳＧＧＧＧＳＧ（配列番号１４）、ＧＧＳＧＧＧＧＳＧＳ（配列番号１５）、ＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１６）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧ（配列番号１７）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１８）、ＡＳＴＫＧＰ（配列番号１９）、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰ（配列番号２０）、ＴＶＡＡＰ（配列番号２１）、ＲＴＶＡＡＰ（配列番号２２）、ＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ（配列番号２３）、ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ（配列番号２４）、ＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲ（配列番号２５）、ＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲＶ（配列番号２６）、ＡＫＴＴＰＫＬＧＧ（配列番号２７）、ＳＡＫＴＴＰＫＬＧＧ（配列番号２８）、ＳＡＫＴＴＰ（配列番号２９）、ＲＡＤＡＡＰ（配列番号３０）、ＲＡＤＡＡＰＴＶＳ（配列番号３１）、ＲＡＤＡＡＡＡＧＧＰＧＳ（配列番号３２）、ＲＡＤＡＡＡＡＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３）、ＳＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲＶ（配列番号３４）、ＡＤＡＡＰ（配列番号３５）、ＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰ（配列番号３６）、ＱＰＫＡＡＰ（配列番号３７）、ＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰ（配列番号３８）、ＡＫＴＴＰＰ（配列番号３９）、ＡＫＴＴＰＰＳＶＴＰＬＡＰ（配列番号４０）、ＡＫＴＴＡＰ（配列番号４１）、ＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰ（配列番号４２）、ＧＥＮＫＶＥＹＡＰＡＬＭＡＬＳ（配列番号４３）、ＧＰＡＫＥＬＴＰＬＫＥＡＫＶＳ（配列番号４４）、及びＧＨＥＡＡＡＶＭＱＶＱＹＰＡＳ（配列番号４５）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本明細書で使用される「バーニア」ゾーンという用語は、Ｆｏｏｔｅ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２４：４８７−４９９（１９９２）、これは参照により本明細書に組み込まれる）により記載されるように、ＣＤＲ構造を調整することができ、抗原に合わせて微調整することができるフレームワーク残基のサブセットを指す。バーニアゾーン残基は、ＣＤＲの基層を形成し、ＣＤＲの構造及び抗体の親和性に影響を与える場合がある。
【０１３９】
本明細書で使用される「中和」という用語は、結合タンパク質が抗原と特異的に結合する場合、抗原（例えば、サイトカインＩＬ−１α及びＩＬ−１β）の生物学的活性の中和を指す。好ましくは、本明細書に記載される中和結合タンパク質は、ｈＩＬ−１βの生物学的活性の阻害をもたらすｈＩＬ−１βと結合する。好ましくは、中和結合タンパク質は、ｈＩＬ−１βと結合し、ｈＩＬ−１βの生物学的活性を少なくとも約２０％、４０％、６０％、８０％、８５％、またはそれ以上低減する。中和結合タンパク質によるｈＩＬ−１βの生物学的活性の阻害は、当該技術分野で周知のｈＩＬ−１βの生物学的活性の１つ以上の指標を測定することにより評価することができる。例えば、ＨＳ２７細胞中のＩＬ−１βの誘発によるヒトＩＬ−６分泌の阻害。
【０１４０】
「活性」という用語は、抗原に対する抗体の結合特異性／親和性等の活性を含む。例えば、ＩＬ−１β抗原と結合する抗ｈＩＬ−１β抗体及び／または抗体の中和能力、例えば、ｈＩＬ−１βへの抗−ＩＬ−１β抗体の結合がｈＩＬ−１βの生物学的活性を阻害する、例えば、ＨＳ２７細胞中のＩＬ−１βの誘発によるヒトＩＬ−６分泌の阻害等の活性を含む。
【０１４１】
「エピトープ」という用語は、免疫グロブリンまたはＴ細胞受容体と特異的に結合することができる任意のポリペプチド決定基を含む。ある特定の実施形態において、エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル、またはスルホニル等の化学的に活性な表面分子群を含み、ある特定の実施形態において、特定の三次元構造特徴及び／または特定の電荷特徴を有し得る。エピトープは、抗体と結合する抗原の一領域である。ある特定の実施形態において、抗体は、タンパク質及び／または巨大分子の複雑な混合物中で、その標的抗原を優先的に認識する場合に、抗原と特異的に結合すると考えられている。抗体が交差競合する（一方が他方の結合または変調作用を妨害する）場合、抗体は、「同じエピトープと結合する」と考えられている。さらに、エピトープの構造定義（重複、類似、同一）は有益であるが、機能上の定義は、構造上（結合）及び機能上（調節、競合）のパラメータを含むため、より適切であることが多い。
【０１４２】
本明細書で使用される、「表面プラズモン共鳴」という用語は、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ及びＰｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）を用いて、バイオセンサーマトリクス内のタンパク質濃度の変化の検出によりリアルタイムな生体特異的相互作用の分析を可能とする光学現象を指す。さらなる記載については、Ｊｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．，５１：１９−２６（１９９３）、Ｊｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１１：６２０−６２７（１９９１）、Ｊｏｈｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．，８：１２５−１３１（１９９５）、及びＪｏｈｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８：２６８−２７７（１９９１）を参照のこと。
【０１４３】
本明細書で使用される、「Ｋｏｎ」（また、「Ｋｏｎ」、「ｋｏｎ」）という用語は、当該技術分野で公知であるように、結合タンパク質（例えば、抗体）が抗原と会合して、会合複合体、例えば、抗体／抗原複合体を形成するオン速度定数を指すことを目的とする。「Ｋｏｎ」はまた、本明細書で交換可能に使用されるように、「会合速度定数」または「ｋａ」で知られている。この値は、
抗体（「Ａｂ」）＋抗原（「Ａｇ」）→Ａｂ−Ａｇ、の式により示されるように、その標的抗原への抗体の結合速度、または抗体と抗原との間の複合体形成の速度を示す。
【０１４４】
本明細書で使用される、「Ｋｏｆｆ」（また、「Ｋｏｆｆ」、「ｋｏｆｆ」）という用語は、当該技術分野で公知であるように、会合複合体（例えば、抗体／抗原複合体）からの結合タンパク質（例えば、抗体）の解離におけるオフ速度定数または「解離速度定数」を指すことを目的とする。この値は、
Ａｂ＋Ａｇ←Ａｂ−Ａｇ、の式により示されるように、その標的抗原からの抗体の解離速度、または経時的に遊離抗体及び抗原へのＡｂ−Ａｇの分離速度を示す。
【０１４５】
本明細書で使用される、「ＫＤ」（または、「Ｋｄ」）という用語は、「平衡解離定数」を指すことを目的とし、平衡状態で滴定測定において、または解離速度定数（Ｋｏｆｆ）を会合速度定数（Ｋｏｎ）で割ることにより得られた値を指す。会合速度定数（Ｋｏｎ）、解離速度定数（Ｋｏｆｆ）、及び平衡解離定数（Ｋは、抗原に対する抗体の結合親和性を表すために使用される。会合及び解離速度定数を決定するための方法は、当該技術分野で周知である。蛍光を基礎とする技術の使用は、高感度、及び平衡状態で生理学的緩衝液中の試料を調べる能力を提供する。ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）（生体分子相互作用分析）アッセイ等の他の実験的アプローチ及び機器を使用することができる（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＢ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ｃｏｍｐａｎｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎから入手可能な機器）。さらに、Ｓａｐｉｄｙｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｂｏｉｓｅ，Ｉｄａｈｏ）から入手可能なＫｉｎＥｘＡ（登録商標）（動態排除アッセイ）アッセイも使用することができる。
【０１４６】
「ＡＵＣ」または「曲線下面積」という用語は、クリアランスに関連する。より高いクリアランス率は、より小さいＡＵＣと関連し、より低いクリアランス率は、より大きいＡＵＣ値と関連している。ＡＵＣのより高い値は、より低いクリアランス率を表す。
【０１４７】
本明細書で使用される「分布容量」という用語は、投与後の血漿と身体の残部との間での薬物、例えば、抗−ＩＬ−Ια／β二重可変ドメイン免疫グロブリンまたはその抗原結合部分の分布を定量化するために使用される用語である。分布容量は、薬物の総量が薬物の所望の血液濃度を生成するように均一に分布される必要があり得る理論的な容量である。
【０１４８】
本明細書で使用される（Ｔ１／２）の「半減期」という用語は、対象によって排出されるべき薬物の投与量の半分にかかる時間を定量化するために使用される用語である。
【０１４９】
本明細書で使用される「Ｃｍａｘ」という用語は、その投与後に対象において観察される薬剤の最高またはピークの血清中または血漿濃度を定量化するために使用される用語である。
【０１５０】
本明細書で使用される「バイオアベイラビリティ」または「Ｆ」という用語は、既定の投薬形態の投与後、吸収され、体循環に入る投与量の割合またはパーセントを指す。２０１３年５月３０日に公開された国際公開第２０１３０７８１３５号を参照されたく、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１５１】
「標的」及び「検出可能な標識」という用語は、例えば、抗体及び分析物等の特異的結合対のメンバー間の反応を検出可能なものにするために、抗体または分析物等の特定の結合パートナーに結合させた部分を意味する。そのように標識された、特定の結合パートナー、例えば、抗体または分析物は、「検出可能に標識されている」と称される。したがって、本明細書で使用される、「標識された結合タンパク質」という用語は、結合タンパク質の特定を与える標識が組み込まれたタンパク質を指す。一実施形態において、標識は、可視または計測手段により検出可能なシグナルを生成することができる検出可能なマーカーであり、例えば、放射性標識アミノ酸の取り込み、または印を付けたアビジンまたはストレプトアビジン（例えば、光学的方法または比色法により検出され得る、蛍光マーカーまたは酵素活性を含有するストレプトアビジン）により検出することができるビオチニル部分のポリペプチドへの付着である。ポリペプチドにおける標識の例としては、放射性同位体または放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ、または１５３Ｓｍ）、色原体、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体）、酵素標識（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光マーカー、ビオチニル基、二次レポーターにより認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体に対する結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）、及び磁気作用物質（例えば、ガドリニウムキレート）が挙げられるが、これらに限定されない。イムノアッセイに一般に使用される標的の代表的な例には、光を生じる部分、例えば、アクリジニウム化合物、及び蛍光を生じる部分、例えば、フルオレセインが含まれる。他の標識は、本明細書に記載される。この関連で、部分自体が検出可能に標識され得るが、さらに別の部分との反応後に検出可能にされ得る。「検出可能に標識される」という用語の使用は、後者のタイプの検出可能な標識を包含することを目的とする。
【０１５２】
「ＩＬ−１α結合タンパク質コンジュゲート」という用語は、治療剤または細胞傷害性薬剤等の第２の化学部分に化学的に連結した本明細書に記載されるＩＬ−１α結合タンパク質を指す。
【０１５３】
「ＩＬ−１β結合タンパク質コンジュゲート」という用語は、治療剤または細胞傷害性薬剤等の第２の化学部分に化学的に連結した本明細書に記載されるＩＬ−１β結合タンパク質を指す。「薬剤」という用語は、化学的化合物、化学的化合物の混合物、生物学的高分子、または生物学的材料から作製された抽出物を示すために本明細書で使用される。好ましくは、治療剤または細胞傷害性剤としては、百日咳毒素、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン、ならびにその類似体または相同体が挙げられるが、これらに限定されない。イムノアッセイとの関連において用いられる場合、ＩＬ−１β結合タンパク質コンジュゲートは、検出抗体として使用される検出可能に標識された抗体であってよい。
【０１５４】
本明細書で使用される、「結晶」及び「結晶化された」という用語は、結晶の形態で存在する結合タンパク質（例えば、抗体）、またはその抗原結合部分を指す。結晶は、物質の固体状態の一形態であり、これは、非晶質の固体状態または液体の結晶状態等の他の形態とは異なる。結晶は、原子、イオン、分子（例えば、抗体等のタンパク質）、または分子集合体（例えば、抗原／抗体複合体）の規則的な反復する三次元配列から構成される。これらの三次元配列は、本分野においてよく理解されている特異的な数学的関係に従って整列されている。結晶中で反復されている基礎的単位または構築ブロックは、非対称単位と呼ばれる。所定の明確な結晶的対称性に一致する配置での非対称単位の反復は、結晶の「単位格子」を与える。すべての三次元中での規則的な転換による単位格子の反復は、結晶を与える。Ｇｉｅｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｉｎ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，２ｎｄ  ｅｄ．，（Ｄｕｃｒｕｉｘ  ａｎｄ  Ｇｉｅｇｅ，ｅｄｓ．）（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）ｐｐ．１−１６を参照のこと。
【０１５５】
「ポリヌクレオチド」という用語は、リボヌクレオチドもしくはデオキシヌクレオチドのいずれか、またはこれらのいずれの型のヌクレオチドの修飾物である２つ以上のヌクレオチドのポリマー形態を意味する。この用語には、一本鎖及び二本鎖の形態のＤＮＡが含まれる。
【０１５６】
「単離ポリヌクレオチド」という用語は、その起源によって、「単離ポリヌクレオチド」が自然界で見出されるポリヌクレオチドの全部または一部と会合していない、自然界で連結していないポリヌクレオチドと機能的に連結している、またはより長い配列の一部として自然界に存在しない、ポリヌクレオチド（例えば、ゲノム、ｃＤＮＡ、または合成起源、またはそのいくつかの組み合わせ）を意味するものとする。
【０１５７】
本明細書で使用される、「ベクター」という用語は、それが連結される別の核酸を伝播することができる核酸分子を指すことを目的とする。ベクターの１つの種類は、「プラスミド」であり、これは、その中にさらなるＤＮＡセグメントを連結し得る環状二本鎖ＤＮＡループを指す。ベクターの別の種類は、ウイルスベクターであり、さらなるＤＮＡセグメントは、ウイルスゲノム中に連結され得る。あるベクターは、それらが導入される宿主細胞中で自己複製を行うことができる（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中に導入されて、宿主細胞のゲノムに組み込まれることが可能であり、それにより、宿主ゲノムと共に複製される。さらに、あるベクターは、それらが作動可能に連結される遺伝子の発現を指向することができる。そのようなベクターは、本明細書では、「組換え発現ベクター」（または単に「発現ベクター」）と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用性のある発現ベクターは、しばしば、プラスミドの形態である。本明細書中では、プラスミドが最も一般的に使用されるベクターの形態であるため、「プラスミド」及び「ベクター」は、交換可能に使用され得る。しかしながら、本発明は、等価な機能を果たすそのような他の発現ベクターの形態、例えばウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルス等）が含まれることが意図される。
【０１５８】
「作動可能に連結された」という用語は、記載される成分がその目的通りに機能できる関係にある並置を指す。コード配列に「作動可能に連結された」制御配列は、コード配列の発現が制御配列に適合する条件下で達成されるような方法でライゲーションされている。「作動可能に連結された」配列は、対象となる遺伝子と近接する発現制御配列、及びトランスにおいて、または対象となる遺伝子を制御する距離で作用する発現制御配列の両方を含む。本明細書で使用される「発現制御配列」という用語は、それらがライゲーションするコード配列の発現及びプロセッシングに影響するために必要なポリヌクレオチド配列を指す。発現制御配列は、適切な転写開始、終結、プロモーター、及びエンハンサー配列、スプライシング及びポリアデニル化シグナル等の効率的なＲＮＡプロセッシングシグナル、細胞質ｍＲＮＡを安定化する配列；翻訳効率を高める配列（すなわち、Ｋｏｚａｋコンセンサス配列）、タンパク質安定性を高める配列、ならびに所望される場合、タンパク質分泌を高める配列を含む。そのような制御配列の性質は、宿主の生物体に応じて異なり、原核生物において、そのような制御配列は、一般的にプロモーター、リボソーム結合部位、及び転写終結配列を含み、真核生物において、そのような制御配列は、一般的にプロモーター及び転写終結配列を含む。「制御配列」という用語は、その存在が発現及びプロセッシングに不可欠である構成成分を含むものとされ、例えば、リーダー配列及び融合パートナー配列等、その存在が有利であるさらなる構成成分も含むことができる。
【０１５９】
本明細書で定義される「形質転換」は、それによって外来のＤＮＡが宿主細胞に入るあらゆるプロセスを指す。形質転換は、当該技術分野で周知の様々な方法を用いて、天然または人工的な条件下で生じ得る。形質転換は、外来の核酸配列の、原核生物または真核生物の宿主細胞中への挿入のためのあらゆる知られている方法によるものでよい。方法は、形質転換される宿主細胞に基づいて選択され、ウイルス感染、電気穿孔、リポフェクション、及び微粒子銃を含むことができるが、これらに限定されない。そのような「形質転換された」細胞は、挿入されたＤＮＡが自己複製するプラスミドとして、または宿主の染色体の一部としてのいずれかで複製することができる、安定に形質転換された細胞を含む。それらはまた、限られた期間、挿入されたＤＮＡまたはＲＮＡを一時的に発現する細胞も含む。
【０１６０】
「組換え宿主細胞」（または単に「宿主細胞」）という用語は、その中に外来のＤＮＡが導入されている細胞を指すものとする。一実施形態において、宿主細胞は、例えば、米国特許第７，２６２，０２８号に記載される宿主細胞等の２つ以上の（例えば、複数の）核酸コード抗体を含む。そのような用語は、特定の対象細胞だけでなく、そのような細胞の子孫も指すものとする。ある種の修飾は、変異または環境の影響のいずれかのせいで後世において生じることがあるので、そのような子孫は、実際、親細胞と同じではないかもしれないが、本明細書で使用される「宿主細胞」という用語の範囲内に依然として含まれる。一実施形態において、宿主細胞は、生命のあらゆる界から選択される原核細胞及び真核細胞を含む。別の実施形態において、真核細胞は、原生生物、真菌、植物、及び動物細胞を含む。別の実施形態において、宿主細胞としては、原核細胞系大腸菌；哺乳動物細胞系ＣＨＯ、ＨＥＫ２９３、ＣＯＳ、ＮＳ０、ＳＰ２、及びＰＥＲ．Ｃ６、昆虫細胞系Ｓｆ９、ならびに真菌細胞サッカロミセス・セレビシアエが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
標準的な技術が、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織の培養及び形質転換（例えば、電気穿孔、リポフェクション）に用いられてよい。酵素反応及び精製の技術は、製造業者の仕様書に従って、または当該技術分野において一般的に行われるように、もしくは本明細書に記載されるように行われてよい。前述の技術及び手順は、一般に、当該技術分野で周知の慣用方法に従って、本明細書全体にわたって引用及び論じられている様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載されているように行われてもよい。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  ｅｄ．（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９）を参照のこと。
【０１６２】
当該技術分野において知られているように、「トランスジェニック生物体」は、トランス遺伝子を含む細胞を有する生物体を指し、生物体（または、生物体の先祖）中に導入されるトランス遺伝子は、生物体において天然に発現されないポリペプチドを発現する。「トランス遺伝子」は、それからトランスジェニック生物体が発生し、トランスジェニック生物体の１つ以上の細胞型または組織においてコードされた遺伝子産物の発現を指示する、細胞のゲノム中に安定的かつ作動可能に組み込まれるＤＮＡ構築物である。
【０１６３】
「調節する」及び「変調する」という用語は、交換可能に使用され、本明細書で使用される場合、対象となる分子の活性（例えば、ヒトＩＬ−１αまたはヒトＩＬ−１βの生物学的活性）の変化または変更を指す。変調は、対象となる分子のある活性または機能の大きさにおける増大または減少であり得る。分子の例示的な活性及び機能としては、結合特性、酵素活性、細胞受容体の活性化、及びシグナル変換が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
同様に、本明細書で使用される「モジュレーター」という用語は、対象となる分子の活性または機能（例えば、ｈＩＬ−１βの生物学的活性）を変化または変更することができる化合物である。例えば、モジュレーターは、モジュレーターの不在下で観察される活性または機能の大きさと比較して、分子のある活性または機能の大きさにおける増大または減少を引き起こすことができる。ある特定の実施形態において、モジュレーターは、分子の少なくとも１つの活性または機能の大きさを減少させる阻害剤である。例示的な阻害剤としては、タンパク質、ペプチド、抗体、ペプチボディ、炭水化物、または有機小分子が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチボディは、例えば、ＰＣＴ公開第０１／８３５２５号に記載されている。
【０１６５】
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、対象となる分子と接触させた場合、アゴニストの不在下で観察される活性または機能の大きさと比較して、分子のある活性または機能の大きさにおける増大を引き起こすモジュレーターを指す。対象となる特定のアゴニストとしては、ＩＬ−１βポリペプチド、核酸、炭水化物、またはｈＩＬ−１βと結合する任意の他の分子が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１６６】
本明細書で使用される「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は、対象となる分子と接触させた場合、アンタゴニストの不在下で観察される活性または機能の大きさと比較して、分子のある活性または機能の大きさにおける減少を引き起こすモジュレーターを指す。対象となる特定のアンタゴニストには、ヒトＩＬ−１βの生物学的または免疫学的活性を阻害または変調させるものが含まれる。ヒトＩＬ−１βのアンタゴニスト及び阻害剤としては、タンパク質、核酸、炭水化物、またはヒトＩＬ−１βと結合する任意の他の分子が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１６７】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、障害または１つ以上のその症候の重症度及び／または期間を低減または改善し、障害の前進を阻止し、障害の退行をもたらし、障害に伴う１つ以上の症候の再発、発症、開始、もしくは進行を予防し、障害を検出し、または別の治療剤（例えば、予防または治療薬剤）の予防効果または治療効果（複数を含む）を増強もしくは改善するのに十分である治療剤の量を指す。
【０１６８】
「患者」及び「対象」は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、サル、及びチンパンジー）、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ラクダ、ラマ、ウマ、ヤギ、ウサギ、ヒツジ、ハムスター、モルモット、ネコ、イヌ、ネズミ、マウス、クジラ）を含む哺乳動物、鳥類（例えば、カモまたはガチョウ）、ならびにサメのような、動物を指すために本明細書で交換可能に使用され得る。好ましくは、患者または対象は、ヒト、例えば、疾患、障害、もしくは状態のために治療または評価されるべきヒト、疾患、障害、もしくは状態の恐れのあるヒト、疾患、障害、もしくは状態を有するヒト、及び／または疾患、障害、もしくは状態を治療されるべきヒトである。
【０１６９】
本明細書で使用される「試料」という用語は、その最も広い意味において用いられる。本明細書で使用される「生物学的試料」としては、生存するものまたは以前に生存したものからのあらゆる量の物質が含まれるが、これらに限定されない。そのような生存するものとしては、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、サル、イヌ、ウサギ、及び他の動物が含まれるが、これらに限定されない。そのような物質には、血液（例えば、全血）、血漿、血清、尿、羊水、滑液、内皮細胞、白血球、単球、他の細胞、臓器、組織、骨髄、リンパ節、及び脾臓が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７０】
「成分（複数を含む）」及び「少なくとも１つの成分」は、一般に、捕捉抗体、検出もしくはコンジュゲート抗体、対照、キャリブレータ、一連のキャリブレータ、感受性パネル、容器、緩衝液、希釈剤、塩、酵素、酵素の補因子、検出試薬、前処理試薬／溶液、基質（例えば、溶液として）、停止液、ならびに本明細書に記載される方法及び当該技術分野で公知の他の方法に従って、試験試料、例えば、患者の尿、血清、または血漿試料等のアッセイ用キットに含まれ得るものを指す。したがって、本開示に関連して、「少なくとも１つの成分」及び「成分（複数を含む）」は、例えば、抗分析物（例えば、抗ポリペプチド）抗体に結合することにより、固体支持体上に任意に固定されている、ポリペプチド等の分析物を含む組成物等の、上記のポリペプチドまたは他の分析物を含むことができる。いくつかの成分は、溶液中にあり得るか、またはアッセイにおける使用として再構成するために凍結乾燥され得る。
【０１７１】
「対照」は、分析物を含まない（「陰性対照」）または分析物を含む（「陽性対照」）ことが知られている組成物を指す。陽性対照は、既知の濃度の分析物を含み得る。「対照」、「陽性対照」、及び「較正物質」は、既知の濃度の分析物を含む組成物を指すために本明細書において交換可能に使用され得る。「陽性対照」は、アッセイの性能特性を確立するために使用することが可能であり、試薬（例えば、分析物）の完全性の有用な指標である。
【０１７２】
「所定のカットオフ」及び「所定のレべル」は、所定のカットオフ／レベルに対してアッセイの結果を比較することにより診断／予後診断／治療的効力の結果を評価するために使用されるアッセイのカットオフ値を一般に指し、所定のカットオフは、様々な臨床的パラメータ（例えば、疾患の重症度、進行／非進行／改善等）にすでに連結されているか、または関連している。本開示は、例示的な所定のレベルを提供し得るが、カットオフ値はイムノアッセイの性質（例えば、使用される抗体等）に応じて異なり得ることが周知である。さらに、本明細書における開示を他のイムノアッセイに適合させて、本開示を基礎とする他のイムノアッセイについてのイムノアッセイ特異的なカットオフ値を得ることは、当業者の通常の技術の範囲内に十分にある。所定のカットオフ／レベルの正確な値は、アッセイ間で異なり得るが、（もしあれば）本明細書に記載される相関は一般に適用可能であるはずである。
【０１７３】
本明細書に記載される診断アッセイにおいて使用される「前処理試薬」、例えば、溶解、沈殿、及び／または可溶化試薬は、任意の細胞を溶解するもの及び／または試験試料中に存在する任意の分析物を可溶化するものである。前処理は、本明細書でさらに記載されるように、すべての試料に必要というわけではない。とりわけ、分析物（例えば、対象となるポリペプチド）の可溶化は、試料中に存在する任意の内在性結合タンパク質からの分析物の放出を伴い得る。前処理試薬は、均一（分離工程を必要としない）または不均一（分離工程を必要とする）であり得る。不均一前処理試薬の使用により、アッセイの次の工程に進行する前に任意の沈殿した分析物結合タンパク質が試験試料から除去される。
【０１７４】
本明細書に記載されるイムノアッセイ及びキットとの関連で「品質管理試薬」には、較正物質、対照、及び感度パネルが含まれるが、これらに限定されない。「較正物質」または「標準物質」は、抗体または分析物等の分析物等の分析物の濃度を内挿するための較正（標準）曲線を確立するために典型的に（例えば、複数等、１つ以上）使用される。あるいは、所定の陽性／陰性カットオフ近くにある単一の較正物質を使用することができる。「感度パネル」を含むように、複数の較正物質（すなわち、１つを超える較正物質または様々な量の較正物質（複数を含む））を組み合わせて使用することができる。
【０１７５】
「リスク」とは、現在、または将来におけるある時点で生じる特定の事象の可能性または確率を指す。「リスク層化」とは、医師が、患者を特定の疾患、障害、または状態に発展するリスクを低度、中等度、高度、または最高リスクに分類することを可能にする一連の既知の臨床リスク因子を指す。
【０１７６】
特定の結合対のメンバー（例えば、抗原（またはその断片）と抗体（またはその抗原的に反応性の断片））間の相互作用の関連での「特異的」及び「特異性」とは、相互作用の選択反応性を指す。「特異的に結合する」という語句及び類似の語句は、分析物（またはその断片）に特異的に結合し、他の実体とは特異的に結合しない、抗体（またはその抗原的に反応性の断片）の能力を指す。
【０１７７】
「特異的結合パートナー」は、特異的結合対のメンバーである。特異的結合対は、化学的または物理的な手段を介して互いに特異的に結合する２つの異なる分子を含む。したがって、一般的なイムノアッセイの抗原及び抗体の特異的結合対に加えて、他の特異的結合対は、ビオチン及びアビジン（またはストレプトアビジン）、炭水化物及びレクチン、相補的なヌクレオチド配列、エフェクター及び受容体分子、補因子及び酵素、酵素阻害剤及び酵素等を含み得る。さらに、特異的結合対は、元の特異的結合メンバーの類似体、例えば、分析物類似体であるメンバーを含み得る。免疫反応性特異的結合メンバーには、単離されたまたは組換えで産生された、抗原、抗原断片、及びモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含む抗体、ならびにその複合体、断片、及び変異体（変異体の断片を含む）が含まれる。
【０１７８】
本明細書で使用される「変異体」は、アミノ酸の付加（例えば、挿入）、欠失、または保存的置換によりアミノ酸配列中の所与のポリペプチド（例えば、ＩＬ−１β、ＢＮＰ、ＮＧＡＬ、またはＨＩＶポリペプチド、または抗ポリペプチド抗体）とは異なるが、所与のポリペプチドの生物学的活性を保持するポリペプチドを意味する（例えば、変異体ＩＬ−１βは、ＩＬ−１βと結合するために抗ＩＬ−１β抗体と競合することができる）。アミノ酸の保存的置換、すなわち、同様の特性（例えば、親水性ならびに荷電領域の程度及び分布）の異なるアミノ酸とのアミノ酸の置き換えは、微小変化が典型的に関与すると当該技術分野で認識されている。これらの微小変化は、当該技術分野で理解されているように、アミノ酸のハイドロパシー指標を考慮することにより部分的に特定することができる（例えば、Ｋｙｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１５７：１０５−１３２（１９８２）を参照のこと）。アミノ酸のハイドロパシー指標は、その疎水性及び荷電の考慮を基礎とする。同様のハイドロパシー指標のアミノ酸を置換することができ、タンパク質機能を依然として保持することが当該技術分野で公知である。一態様において、±２のハイドロパシー指標を有するアミノ酸が置換される。アミノ酸の親水性はまた、生物学的機能を保持するタンパク質となる置換を明らかにするために使用することもできる。ペプチドとの関連でアミノ酸の親水性の考慮により、抗原性及び免疫原性とよく相関することが報告されている有用な尺度である、そのペプチドの最大の局所平均親水性の計算が可能となる（例えば、米国特許第４，５５４，１０１号を参照）。当該技術分野で理解されるように、同様の親水性値を有するアミノ酸の置換は、生物学的活性、例えば、免疫原性を保持するペプチドをもたらし得る。一態様において、互いに±２以内の親水性値を有するアミノ酸を用いて、置換が行われる。アミノ酸の疎水性指標及び親水性値の両方は、そのアミノ酸の特定の側鎖により影響を受ける。この観察に一致して、生物学的機能と適合するアミノ酸置換は、アミノ酸、特に、疎水性、親水性、荷電、サイズ、及び他の特性により明らかにされるこれらのアミノ酸の側鎖の相対的類似性に依存することが理解される。「変異体」という用語は、タンパク質分解、リン酸化、または他の翻訳後修飾等により異なってプロセッシングされているが、その生物学的活性または抗原反応性、例えば、ＩＬ−１βと結合する能力を保持するポリペプチドまたはその断片を説明するために使用することができる。本明細書における「変異体」の使用は、特に文脈によって矛盾がない限り、変異体の断片を包含することが意図される。
【０１７９】
多くの略語が、本発明の態様を説明するために本明細書で使用される。以下は、一般的に使用される略語の一覧である。
ＡＣＲ−米国リウマチ学会
ＡＤＡ−抗薬物抗体
ＡＥ−有害事象
ＡＬＴ−アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＮＣ−絶対好中球数
ＡＵＣ−血清中濃度−時間曲線下面積；例えば（μｇ●時／ｍＬまたはｍｇ●時／ｍＬ）
ＢＡ−バイオアベイラビリティ
ＢＱＬ−定量限界未満
ＢＵＮ−血中尿素窒素
Ｃｌ／Ｆ−見かけのクリアランス
Ｃ１Ｍ−Ｉ型コラーゲンのマトリクスメタロプロテイナーゼ媒介性の分解
Ｃ２Ｍ−ＩＩ型コラーゲンのマトリクスメタロプロテイナーゼ媒介性の分解
Ｃ３Ｍ−ＩＩＩ型コラーゲンのマトリクスメタロプロテイナーゼ媒介性の分解
ＣＤ−クローン病
ＣＤＡＩ−臨床的疾患活動性指数
ＣＨ５０−５０％の溶血性補体活性（アッセイ）
ＣＩＡ−コラーゲン誘導関節炎
ＣＩＣ−血中循環免疫複合体
Ｃｍａｘ−観察された最高血清中濃度
ＣＯＸ−シクロオキシゲナーゼ
ＣＲ−臨床的寛解
ＣＲＰＭ−マトリクスメタロプロテイナーゼ媒介性Ｃ反応性タンパク質
Ｃｔｒｏｕｇｈ−トラフ濃度；投与後に測定される血液中の薬物の最低濃度
ＣＴＸ−Ｉ−Ｉ型コラーゲンＣ末端テロペプチド
ＣＴＸ−ＩＩ−ＩＩ型コラーゲンＣ末端テロペプチド
ＤＡＳ−２８−疾患活動性スコア２８
ＤＢ−二重結合
ＤＲ−疾患応答
ＤＶＤ−ＩｇＴＭ−二重可変ドメイン免疫グロブリン
ＥＣＧ−心電図
ｅＣＲＦ−電子症例報告書
ＥＤ５０−応答の５０％低下を生じるのに必要とされる用量
ＥＤＣ−電子データ収集システム
ＥＬＩＳＡ−酵素連結免疫吸着アッセイ
ＥＯＷ−隔週
ＥＳＲＢ−外部安全審査委員会
ＥＵＬＡＲ−欧州リウマチ学会議
ＥＷ−毎週
Ｆ−バイオアベイラビリティ
ＦＡＣＩＴ−Ｆ−慢性疾患療法機能的評価−疲労
ＦＩＨ−ファーストインヒューマン
ＦＩＴＣ−フルオレセインイソチオシアネート
ＧＣＰ−医薬品臨床試験実施基準
ＧＬＰ−医薬品安全性試験実施基準
ＨＡＱ−ＤＩ−健康状態問診票障害指数
Ｈｒｓ−時間
ｈｓＣＲＰ−高感度Ｃ反応性タンパク質
ＩＣ５０−５０パーセントの抑制濃度
ＩＣＨ−調和国際会議
ＩＥＣ−医療機関内倫理委員会
ＩｇＧ−免疫グロブリンＧ
ＩｇＧ１−免疫グロブリンＧ１
ＩＨＣ−免疫組織化学
ＩＬ−インターロイキン
ＩＬ−１７−インターロイキン１７
ＩＰ−腹腔内
ＩＲＢ−施設内治験審査委員会
ＩＵＤ−子宮内デバイス
ＩＶ−静脈内
ＩＶＲＳ−双方向音声応答システム
ＩＷＲＳ−双方向ウェブ応答システム
ＪＡＫ−ヤヌスキナーゼ
ＫＣ−ケラチノサイト由来ケモカイン
ＫＤ−解離定数
ＬＤＡ−低疾患活動性
ｍＡｂ−モノクローナル抗体
ＭＡＤ−複数用量漸増
ＭＡＳ−平均関節炎スコア
ＭｅｄＤＲＡ−規制活動の医学辞書
ｍｇ／ｋｇ−ミリグラム／キログラム
ｍｉｃｒｏ−ＣＴ−マイクロコンピュータ断層撮影法
ＭＭＰ−マトリクスメタロプロテイナーゼ
ＭＭＰ−３−マトリクスメタロプロテイナーゼ３
ＭＲＮＡ−メッセンジャーリボ核酸
ＭＲＴ−平均滞留時間
ＭＳＤ−メソスケールディスカバリー
ＮＡ−該当なし
ＮＯＡＥＬ−有害影響が観察されないレベル
ＮＳＡＩＤ−非ステロイド系抗炎症薬
ＯＬＥ−非盲検延長
ＰＤ−早期中断または薬力学的
ＰＤＲ−投与後反応
ＰＥＦ−最大呼気流量
ＰＧＡ−医師の疾患活動性の全般評価
ＰＫ−薬物動態
ＰＴ−好ましい用語
ＰｔＧＡ−患者の疾患活動性の全般評価
ＲＡ−リウマチ性関節炎ＲＡ−ＷＩＳ−リウマチ性関節炎の作業不安定性スケール
ＲＢＣ−赤血球
ＲＣＴ−ランダム化対照試験
ｒＩＬ−１７−組換えインターロイキン−１７
ｒＴＮＦ−組換え腫瘍壊死因子
ＳＡＤ−単回用量漸増
ＳＡＥ−重篤有害事象
ＳＣ−皮下
ＳＣＲ−スクリーニング
ＳＤ−標準偏差
ＳＦ−３６ｖ２−略式健康調査ＳＧＰＴ／ＡＬＴ−血清グルタミン酸−ピルビン酸のトランスアミナーゼ
ＳＧＯＴ／ＡＳＴ−血清グルタミン酸−オキサロ酢酸のトランスアミナーゼ
ＳＪＣ−膨張関節数
ＳＯＣ−器官別大分類
ＳＵＳＡＲ−予期せぬ重篤な有害反応の疑い
ＴＢ−結核
ＴＪＣ−圧痛関節数
Ｔｍａｘ−最高血中濃度到達時間
ＴＮＦ−腫瘍壊死因子
ｔ１／２−終末相排出半減期
μｇ／ｍＬ−マイクログラム／ミリリットル
ＵＬＮ−正常上限
ＶＡＳ−視覚的アナログ尺度
ＶＩＣＭ−シトルリン化されたマトリクスメタロプロテイナーゼにより分解されたビメンチン
Ｖｓｓ−分布容積
Ｖｓｓ／Ｆ−定常状態の分布容積
ＷＢＣ−白血球
【０１８０】
Ａ．抗−ＩＬ−１α及び抗−ＩＬ−１β  ＤＶＤ−Ｉｇ（商標）結合タンパク質
多価の多特異的な二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ−Ｉｇ（商標））結合タンパク質は、２つの異なる親モノクローナル抗体由来の２つの異なる軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が、組換えＤＮＡ技術により、直接または短いリンカーを介して直列に連結され、その後に、軽鎖定常ドメインが続くように設計されている。同様に、重鎖は、直列に連結された２つの異なる重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、その後に、定常ドメインＣＨ１及びＦｃ領域が続く。
【０１８１】
ある態様において、本発明の方法は、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの１つ以上のエピトープと結合する二重可変ドメイン免疫グロブリン結合タンパク質（ＤＶＤ−Ｉｇ）を用いる。そのようなＤＶＤ−Ｉｇ分子の例示的な実施形態は、構造式ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎを含み、式中、ＶＤ１は第１の重鎖可変ドメインであり、ＶＤ２は第２の重鎖可変ドメインであり、Ｃは重鎖定常ドメインであり、Ｘ１はリンカーであるが、但し、それはＣＨ１ではないものとし、Ｘ２はＦｃ領域であり、ｎは０または１、好ましくは１である重鎖と、構造式ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎを含み、式中、ＶＤ１は第１の軽鎖可変ドメインであり、ＶＤ２は第２の軽鎖可変ドメインであり、Ｃは軽鎖定常ドメインであり、Ｘ１はリンカーであるが、但し、それはＣＨ１ではないものとし、Ｘ２はＦｃ領域を含まず、ｎは０または１、好ましくは１である軽鎖とを含む。そのようなＤＶＤ−ＩＧは、２つのそのような重鎖及び２つのそのような軽鎖を含み得、各鎖は、可変領域間で介在する定常領域を含まず直列に連結され、重鎖及び軽鎖は会合して、２つの直列の抗原結合部位を形成し、一対の重及び軽鎖は、別の対の重及び軽鎖と会合して、４つの抗原結合部位を有する四量体結合タンパク質を形成し得る。別の実施形態において、ＤＶＤ−Ｉｇ分子は、それぞれが、可変領域間で介在する定常領域を含まず直列に連結される３つの可変ドメイン、例えば、ＶＤ１、ＶＤ２、ＶＤ３を含む重及び軽鎖を含み得、一対の重及び軽鎖は会合して、３つの抗原結合部位を形成し得、一対の重及び軽鎖は会合して、別の対の重及び軽鎖と会合して、６つの抗原結合部位を有する四量体結合タンパク質を形成し得る。
【０１８２】
リンカー配列は、単一のアミノ酸、またはペプチド結合によって連結された２つ以上のアミノ酸残基を含むリンカーポリペプチドであり得る。一実施形態において、リンカー配列は、ＧＧＧＧＳＧ（配列番号１１）、ＧＧＳＧＧ（配列番号１２）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１３）、ＧＧＳＧＧＧＧＳＧ（配列番号１４）、ＧＧＳＧＧＧＧＳＧＳ（配列番号１５）、ＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１６）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧ（配列番号１７）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１８）、ＡＳＴＫＧＰ（配列番号１９）、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰ（配列番号２０）、ＴＶＡＡＰ（配列番号２１）、ＲＴＶＡＡＰ（配列番号２２）、ＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ（配列番号２３）、ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ（配列番号２４）、ＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲ（配列番号２５）、ＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲＶ（配列番号２６）、ＡＫＴＴＰＫＬＧＧ（配列番号２７）、ＳＡＫＴＴＰＫＬＧＧ（配列番号２８）、ＳＡＫＴＴＰ（配列番号２９）、ＲＡＤＡＡＰ（配列番号３０）、ＲＡＤＡＡＰＴＶＳ（配列番号３１）、ＲＡＤＡＡＡＡＧＧＰＧＳ（配列番号３２）、ＲＡＤＡＡＡＡＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３３）、ＳＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲＶ（配列番号３４）、ＡＤＡＡＰ（配列番号３５）、ＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰ（配列番号３６）、ＱＰＫＡＡＰ（配列番号３７）、ＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰ（配列番号３８）、ＡＫＴＴＰＰ（配列番号３９）、ＡＫＴＴＰＰＳＶＴＰＬＡＰ（配列番号４０）、ＡＫＴＴＡＰ（配列番号４１）、ＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰ（配列番号４２）、ＧＥＮＫＶＥＹＡＰＡＬＭＡＬＳ（配列番号４３）、ＧＰＡＫＥＬＴＰＬＫＥＡＫＶＳ（配列番号４４）、及びＧＨＥＡＡＡＶＭＱＶＱＹＰＡＳ（配列番号４５）からなる群から選択される。
【０１８３】
リンカー配列の選択は、いくつかのＦａｂ分子の結晶構造分析に基づいている。Ｆａｂまたは抗体分子構造中の可変ドメインとＣＨ１／ＣＬ定常ドメインとの間には、天然の柔軟な連結が存在する。この天然の連結は、ＶドメインのＣ末端由来の４〜６残基及びＣＬ／ＣＨ１ドメインのＮ末端由来の４〜６残基により構成される約１０〜１２個のアミノ酸残基を含む。本明細書に記載されるＤＶＤ−Ｉｇは、それぞれ、ＤＶＤ−Ｉｇの軽鎖及び重鎖中のリンカーとしてＣＬまたはＣＨ１のＮ末端の５〜６個のアミノ酸残基、または１１〜１２個のアミノ酸残基を用いて生成することができる。ＣＬまたはＣＨ１ドメインのＮ末端残基、特に、最初の５〜６個のアミノ酸残基は、強い二次構造なしにループ立体構造をとり、したがって、２つの可変ドメイン間の柔軟なリンカーとして作用することが可能である。ＣＬまたはＣＨ１ドメインのＮ末端残基は、それらがＩｇ配列の一部であるため、可変ドメインの天然の伸長であり、したがって、リンカー及び接合部から潜在的に生じる任意の免疫原性を大幅に最小化する。
【０１８４】
他のリンカー配列は、ＣＬ／ＣＨ１ドメインのあらゆる長さのあらゆる配列を含み得るが、ＣＬ／ＣＨ１ドメインのすべての残基は含まず、例えば、ＣＬ／ＣＨ１ドメインの最初の５〜１２個のアミノ酸残基；軽鎖リンカーは、ＣκまたはＣλに由来し得、重鎖リンカーは、Ｃγ１、Ｃγ２、Ｃγ３、Ｃγ４、Ｃα１、Ｃα２、Ｃδ、Ｃε、及びＣμを含む、いずれかのアイソタイプのＣＨ１に由来し得る。リンカー配列はまた、Ｉｇ様タンパク質（例えば、ＴＣＲ、ＦｃＲ、ＫＩＲ）；Ｇ／Ｓに基づく配列；ヒンジ領域由来の配列、及び他のタンパク質からの他の天然配列等の他のタンパク質に由来し得る。
【０１８５】
一実施形態において、定常ドメインは、組換えＤＮＡ技術を用いて、２つの連結された可変ドメインに連結される。一実施形態において、直列に連結された重鎖可変ドメインを含む配列は、重鎖定常ドメインに連結され、直列に連結された軽鎖可変ドメインを含む配列は、軽鎖定常ドメインに連結される。一実施形態において、定常ドメインは、それぞれ、ヒト重鎖定常ドメイン及びヒト軽鎖定常ドメインである。一実施形態において、ＤＶＤ重鎖は、Ｆｃ領域にさらに連結されている。Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または変異Ｆｃ領域であり得る。別の実施形態において、Ｆｃ領域は、ヒトＦｃ領域である。別の実施形態において、Ｆｃ領域には、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、またはＩｇＤからのＦｃ領域が含まれる。
【０１８６】
最も好ましい実施形態において、２つの重鎖ＤＶＤポリペプチド及び２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを組み合わせて、ＤＶＤ−Ｉｇ分子を形成する。ヒトＩＬ−１β及びヒトＩＬ−１αを結合することが可能なＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の重及び軽鎖の例示的なアミノ酸配列を、表１に記述する。表３において、Ｅ２６．１３及びＥ２６．３５  ＶＬ領域のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号１３６及び配列番号１３７の代わりに、配列番号６２及び配列番号９２が指名され、Ｃ末端アルギニン（Ｒ）残基の含有を説明する。
【表３】
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このＣ末端アルギニン残基は、抗体工学分野の当業者には、ＩｇＧ分子においてＶＬ及びＣＬのカッパ領域の接合部位でアミノ酸残基であることが理解され、それは、多くの場合、ＣＬ領域内、または下の表３において見られるように、ＶＬ領域内に含まれる。
【表４】
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【０１８７】
Ｂ．変形性関節症の治療方法
本発明の方法に従って、組成物は、変形性関節症及び／または変形性関節症関連の疼痛を治療するために有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与され得る。したがって、本明細書で使用される、「変形性関節症を治療するために有効な量」または「変形性関節症と関連する疼痛を治療するために有効な量」という表現は、変形性関節症及び／または変形性関節症と関連する疼痛の症候を有益に防ぐまたは改善するのに十分な組成物の量を指す。正確な投薬量は、治療されるべき患者を考慮して、個々の医師によって選択される。投薬量及び投与は、十分なレベルの活性薬剤（複数を含む）を提供するまたは所望の効果を維持するために調節される。考慮され得るさらなる因子には、病状の重症度、例えば、中間または進行段階の変形性関節症；患者の年齢、体重、及び性別；投与の時間及び頻度；投与経路；薬物の組み合わせ；反応感度；治療される身体の領域の面積及び体積；ならびに治療に関する耐性／応答が含まれる。長期作用型薬学的組成物は、特定の組成物の半減期及びクリアランス率に応じて、毎時間、１時間に２回、３〜４時間毎、毎日、１日２回、３〜４日毎、毎週、隔週、または数週間もしくは数カ月に１回投与され得る。本発明の活性薬剤は、好ましくは、投与の簡便さ及び投薬量の均一性のために、単位投与形態で配合される。本明細書で使用される「単位投与形態」という表現は、治療される患者に適切な活性薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の組成物の合計の毎日の使用量は、健全な医学判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の活性薬剤について、治療的に有効な用量は、細胞培養アッセイにおいて、または本明細書で規定される動物モデル（通常はマウスであるが、ラット、ウサギ、イヌ、またはブタからの可能性もある）においてのいずれかで、初めに推定され得る。本明細書に提供される動物細胞モデルはまた、望ましい濃度及び全投与範囲ならびに投与経路を達成するために使用される。次いで、そのような情報は、ヒトにおける投与の有用な投与量及び経路を決定するために使用することができる。場合によっては、ヒトにおける臨床データは、有効な投与量を決定するために使用されるが、投与量は、治療される患者または個体の特定の状態に基づいて低くしても、高くしてもよいことが理解される。
【０１８８】
様々な実施形態において、結合タンパク質は、体重の約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルを用いて患者に投与される。例えば、投薬量レベルは、投与毎、またはある期間中、例えば、１日、１週間、及び１カ月間で計算される。様々な実施形態において、結合タンパク質は、少なくとも、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約７ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約９ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１１ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約１３ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ〜約１４ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約１７ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ〜約１８ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜１９ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約２１ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ〜約２２ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約２３ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、及び２４ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いかなる特定の理論または作用機序に限定されるものではないが、個体における変形性関節症及び／または変形性関節症関連の疼痛が、これらの状態及び各個体を治療する際に考慮されなければならない多くの因子により、異なる投与量の結合タンパク質（例えば、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βと結合するＡＢＴ−９８１）を用いて調節されることがここで想定される。
【０１８９】
Ｃ．ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の産生
本発明のＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、例えば、宿主細胞からの発現を含む当該技術分野で公知の多くの技術のうちのいずれかによって産生されてもよく、この場合、ＤＶＤ−Ｉｇ重鎖及びＤＶＤ−Ｉｇ軽鎖をコードする発現ベクター（複数を含む）は、標準技術により宿主細胞にトランスフェクトされる。様々な形態の「トランスフェクション」という用語は、外来ＤＮＡを原核生物または真核生物の宿主細胞中に導入するために一般的に使用される多種多様の技術、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクション等を包含することを目的とする。原核生物または真核生物のいずれかの宿主細胞中で、本発明のＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を発現することは可能であるが、そのような真核細胞（特に、哺乳動物細胞）は、原核細胞よりも、適切に折り畳まれ、免疫学的に活性なＤＶＤ結合タンパク質を集合及び分泌する傾向がより大きいので、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、真核細胞、例えば、哺乳動物の宿主細胞中で発現される。
【０１９０】
本発明の組換え抗体を発現するための例示的な哺乳動物宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（Ｕｒｌａｕｂ  ａｎｄ  Ｃｈａｓｉｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：４２１６−４２２０（１９８０）において記載されるｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞、例えば、Ｋａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１５９：６０１−６２１（１９８２））に記載されるようなＤＨＦＲ選択可能なマーカーを用いて使用される）、ＮＳ０骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞、ＳＰ２及びＰＥＲ．Ｃ６細胞を含む。ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質をコードする組換え発現ベクターを哺乳動物宿主細胞に導入するとき、ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、宿主細胞におけるＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の発現または宿主細胞が成長する培養培地へのＤＶＤタンパク質の分泌を可能にするのに十分な期間中、宿主細胞を培養することにより産生される。ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、標準的なタンパク質精製方法を用いて培養培地から回収することができる。
【０１９１】
本発明のＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の組換え発現のための例示的なシステムにおいて、リン酸カルシウムにより媒介されたトランスフェクションにより、ＤＶＤ−Ｉｇ重鎖及びＤＶＤ−Ｉｇ軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、ｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクター内で、ＤＶＤ−Ｉｇ重及び軽鎖遺伝子は、遺伝子の転写の高いレベルを誘導するために、それぞれ、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター制御要素に作動可能に連結されている。組換え発現ベクターは、メトトレキサート選択／増幅を用いて、ベクターでトランスフェクトされたＣＨＯ細胞の選択を可能にするＤＨＦＲ遺伝子も担持する。選択された形質転換体宿主細胞は、ＤＶＤ−Ｉｇ重及び軽鎖の発現を可能にするために培養され、無傷のＤＶＤ−Ｉｇタンパク質が培養培地から回収される。組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞をトランスフェクトし、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、培養培地からＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を回収するために、標準的な分子生物学的技術が使用される。さらにまた、本発明は、本発明のＤＶＤ−Ｉｇタンパク質が合成されるまで適切な培養培地中で、本発明の宿主細胞を培養することにより、本発明のＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を合成する方法を提供する。本方法は、培養培地からＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を単離することをさらに含み得る。
【０１９２】
ＤＶＤ−Ｉｇの重要な特徴は、それが、慣用の抗体として、類似の様式で産生及び精製され得ることである。ＤＶＤ−Ｉｇの産生は、定常領域のいかなる配列修飾またはあらゆる種類の化学的修飾を必要とせずに、所望の二重特異的活性を有する均一な単一の主産物をもたらす。「二特異的」、「多特異的」、及び「多特異的多価」完全長結合タンパク質を作製するための他の前述の方法は、単一の主要産物をもたらさないが、その代わりに、集合した不活性な単一特異的、多特異的、多価の完全長結合タンパク質と、異なる結合部位の組み合わせを有する多価の完全長結合タンパク質との混合物の細胞内産生または分泌された産生をもたらす。一例として、Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｔａ（ＰＣＴ公開第２００１／０７７３４２号によって記載される設計に基づいて、重鎖及び軽鎖の可能な組み合わせが１６個ある。したがって、タンパク質の６．２５％のみが所望の活性形態である可能性が高く、他の１５個の可能な組み合わせと比較して、単一の主要な産物または単一の一次産物として存在しない可能性が高い。一般的には、大規模な製造において使用される標準的なクロマトグラフィー技術を用いた、不活性かつ部分的に活性な形態のタンパク質からの所望の完全な活性形態のタンパク質の分離は、まだ立証されていない。
【０１９３】
Ｄ．薬学的組成物
本発明は、本発明の抗体（本明細書に記載されるＤＶＤ−Ｉｇを含む）、またはその抗原結合部分、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物も提供する。本発明の抗体を含む薬学的組成物は、障害の診断、検出、またはモニタリングする際、障害またはその１つ以上の症候の予防、治療、管理、または改善する際、及び／または研究において使用されるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、組成物は、本発明の１つ以上の抗体または結合タンパク質を含む。別の実施形態において、薬学的組成物は、ＩＬ−１（すなわち、ＩＬ−１α及びＩＬ−１β）活性が有害である障害、例えば、変形性手関節症及び変形性膝関節症等の変形性関節症を治療するための本発明の１つ以上の抗体及び本発明の抗体以外の１つ以上の予防もしくは治療剤を含む。一実施形態において、予防もしくは治療剤は、障害またはその１つ以上の症候の予防、治療、管理、または緩和に有用である、またはそれらに使用されていた、またはそれらに現在使用されていることが知られている。これらの実施形態に従って、組成物は、担体、希釈剤、または賦形剤からさらになり得る。
【０１９４】
本発明の抗体及びその抗体部分は、対象への投与に適している薬学的組成物に組み込まれ得る。一般に、薬学的組成物は、本発明の抗体またはその抗体部分及び薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」としては、生理学的に適合する、任意かつすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等が挙げられる。薬学的に許容される担体の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等のうちの１つ以上が含まれる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、マンニトール等の多価アルコール、ソルビトール、または塩化ナトリウム等を組成物中に含むことが好ましいであろう。薬学的に許容される担体は、さらに、抗体または抗体部分の保存寿命または有効性を高める補助物質、例えば湿潤または乳化剤、保存剤、またはバッファーを少量含み得る。
【０１９５】
ある特定の実施形態において、結合タンパク質または抗体は、対象への投与のために、生存能力のある安定な薬学的組成物中に配合される。例えば、配合物は、凍結乾燥または水性製剤として調製されることを参照のこと。例えば、２０１４年５月８日に公開された国際出願第２０１４０７１２１２号及び２０１３年６月２７日に公開された同第２０１３／０９６８３５号を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。様々な実施形態において、製剤は、望ましくない物理的または化学的不安定性を欠いている。化学的不安定性に関連する問題の例には、アミド分解、ラセミ化、加水分解、酸化、ベータ脱離、及びジスルフィド交換が含まれる。様々な実施形態において、製剤は、生理学的に活性なモル濃度及びｐＨを有する緩衝液を含む。
【０１９６】
様々な送達系が知られており、それらは、例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセルへのカプセル封入、抗体もしくは抗体断片を発現することができる組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕ  ａｎｄ  Ｗｕ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６２：４４２９−４４３２（１９８７）を参照のこと）、レトロウイルスもしくは他のベクターの一部として核酸の構築を、障害またはその１つ以上の症候を予防、管理、治療、または改善するのに有用である、本発明の１つ以上の抗体または本発明の１つ以上の抗体の組み合わせ、及び予防剤もしくは治療剤を投与するために使用することができる。本発明の予防剤または治療剤の投与方法には、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、及び皮下）、硬膜外投与、腫瘍内投与、ならびに粘膜投与（例えば、鼻腔内及び経口経路）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、例えば、吸入器またはネブライザー、及びエアロゾル化剤を有する製剤の使用による肺内投与が用いられ得る。例えば、米国特許第６，０１９，９６８号、同第５，９８５，３２０号、同第５，９８５，３０９号、同第５，９３４，２７２号、同第５，８７４，０６４号、同第５，８５５，９１３号、及び同第５，２９０，５４０号、ならびにＰＣＴ公開第９２／１９２４４号、同第９７／３２５７２号、同第９７／４４０１３号、同第９８／３１３４６号、及び同第９９／６６９０３号を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。一実施形態において、本発明の抗体またはその抗体部分、併用療法、または本発明の組成物は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ  ＡＩＲ（登録商標）肺疾患薬物送達技術（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を用いて投与される。特定の実施形態において、本発明の予防剤または治療剤は、筋肉内、静脈内、腫瘍内、経口内、鼻腔内、肺、または皮下に投与される。予防剤または治療剤は、任意の便宜的な経路、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜の裏層（例えば、口腔粘膜、直腸、及び腸粘膜等）を通じた吸収によって投与してもよく、他の生物学的活性剤と一緒に投与してもよい。投与は、全身的または局所的であり得る。
【０１９７】
一実施形態において、インビトロにおける抗体と結合したカーボンナノチューブ（ＣＮＴ）と腫瘍細胞の特異的結合、その後の近赤外（ＮＩＲ）光を用いたこれらの高度に特異的な除去は、腫瘍細胞を標的にするために使用することができる。例えば、ビオチン化極性脂質は、安定した生体適合性非細胞毒性ＣＮＴ分散物を調製するために使用することができ、次いでこの分散物は、１つ以上の腫瘍抗原（例えば、ＣＤ２２）に対する１つまたは２つの異なる中立性のアビジン誘導体化ＤＶＤ−Ｉｇに付着される（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０５：８６９７−８７０２（２００８））。
【０１９８】
特定の実施形態において、治療を必要としている部位へ局所的に、本発明の予防剤または治療剤を投与することが望ましい場合があり、これは、例えば、局所的注入によって、注射によって、またはインプラントの手段によって達成され得るが、これらに限定されるものではなく、該インプラントは、シアラスチック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜、ポリマー、繊維性マトリクス（例えば、Ｔｉｓｓｕｅｌ（登録商標））、またはコラーゲンマトリクス等の、膜及びマトリクスを含む多孔性または非多孔性材料である。一実施形態において、本発明の１つ以上の抗体アンタゴニストの有効量は、障害またはその症候を予防し、治療し、管理し、及び／または緩和するために、対象の侵された部位へ局所的に投与される。別の実施形態において、本発明の１つ以上の抗体の有効量は、障害またはその１つ以上の症候を予防し、治療し、管理し、及び／または緩和するために、対象の本発明の抗体以外の１つ以上の治療薬（例えば、１つ以上の予防剤または治療剤）の有効量と組み合わせて、侵された部位へ局所的に投与される。
【０１９９】
別の実施形態において、予防剤または治療剤は、制御放出系または徐放系において送達され得る。一実施形態において、制御放出または徐放を達成するためにポンプを使用し得る（Ｌａｎｇｅｒ（上記参照）、Ｓｅｆｔｏｎ，Ｍ．Ｖ．，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．，１４：２０１−２４０（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，８８：５０７−５１６（１９８０）、Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２１：５７４−５７９（１９８９）を参照のこと）。別の実施形態において、本発明の治療薬の制御放出または徐放を達成するために、ポリマー材料を使用することができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，Ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌ．ＩＩ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ，ｅｄｓ．）（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，１９８４）ｐｐ．１１５−１３８、Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．，Ｃ２３（１）：６１−１２６（１９８３）を参照されたく、また、Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２８：１９０−１９２（１９８５）、Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２５：３５１−３５６（１９８９）、Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，７１：１０５−１１２（１９８９））；米国特許第５，６７９，３７７号、米国特許第５，９１６，５９７号、米国特許第５，９１２，０１５号、米国特許第５，９８９，４６３号、米国特許第５，１２８，３２６号、ＰＣＴ公開第９９／１５１５４号、及びＰＣＴ公開第９９／２０２５３号も参照のこと。徐放製剤中で使用されるポリマーの例としては、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、及びポリオルトエステルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、徐放製剤中で使用されるポリマーは、不活性であり、溶脱可能な不純物を含まず、保存時に安定であり、無菌であり、生物分解性である。さらに別の実施形態において、制御放出系または徐放系は、予防または治療標的の近くに配置することができ、そのため、全身投薬量の一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（上記参照）ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照のこと）。
【０２００】
制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７−１５３３（１９９０））による概説中に論述されている。本発明の１つ以上の治療剤を含む徐放製剤を生成するために、当業者に公知のあらゆる技術を使用することができる。例えば、米国特許第４，５２６，９３８号、ＰＣＴ公開第９１／０５５４８号、ＰＣＴ公開第９６／２０６９８号、Ｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ  ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｇｅｌ，”Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｏｎｃｏｌ．，３９：１７９−１８９（１９９６）、Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｌｕｎｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｏｎｇ−Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ，”ＰＤＡ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，５０：３７２−３７７（１９９６）、Ｃｌｅｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｆｏｒ  ａ  ｂＦＧＦ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．，２４：８５３−８５４（１９９７）、及びＬａｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  Ｌｏｃａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．，２４：７５９−７６０（１９９７）を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０２０１】
本発明の組成物が予防剤または治療剤をコードする核酸である特定の実施形態において、核酸は、適切な核酸発現ベクターの一部として、核酸を構築し、例えば、レトロウイルスベクター（米国特許第４，９８０，２８６号を参照のこと）の使用によって、または直接の注射によって、または微小粒子照射（例えば、遺伝子銃；Ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ（登録商標）、ＤｕＰｏｎｔ）の使用によって、核酸が細胞内となるように核酸を投与し、または脂質もしくは細胞表面受容体もしくは形質移入剤でコーティングし、または核内に入ることが知られているホメオボックス様ペプチドに連結して核酸を投与することによって（例えば、Ｊｏｌｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：１８６４−１８６８（１９９１）を参照のこと）、核酸がコードしている予防剤または治療剤の発現を促進するために、核酸をインビボで投与することができる。あるいは、相同的組換えによる発現のために、核酸を細胞内に導入し、宿主細胞ＤＮＡ内に取り込むことができる。
【０２０２】
本発明の薬学的組成物は、その目的とする投与経路に適合するように配合される。投与経路の例としては、非経口、例えば、関節内、静脈内、皮内、皮下、経口、鼻内（例えば、吸入）、経皮（例えば、局所）、経粘膜、及び直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻内、または局所投与に適合された薬学的組成物として、定型的な手法に従って配合される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌の等張水性緩衝液中の溶液である。必要な場合には、組成物は、可溶化剤及び注射の部位における痛みを和らげるためのリグノカイン等の局所麻酔薬も含み得る。
【０２０３】
本発明の組成物が局所的に投与されるべき場合には、組成物は、軟膏、クリーム、経皮パッチ、ローション、ゲル、シャンプー、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョンの形態でまたは当業者に周知の他の形態で配合することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９９５）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２００５）を参照のこと。噴霧不能な局所剤形の場合には、局所適用に適合性のある担体または１つ以上の賦形剤を含み、好ましくは水より大きな動粘性係数を有する粘性ないし半固体または固体の形態が通常用いられる。好適な製剤としては、所望であれば、滅菌され、または、例えば、浸透圧等の様々な特性に影響を及ぼすための補助剤（例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、緩衝剤、または塩）と混合された、溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、粉末、リニメント剤、軟膏（ｓａｌｖｅ）等が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な局所剤形には、好ましくは固体または液体不活性担体と組み合わされた活性成分が、加圧された揮発性物質（例えば、ＦＲＥＯＮ（登録商標）等の気体状噴射剤）との混合物中または搾り出し瓶中に梱包されている噴霧可能なエアロゾル調製物が含まれる。所望であれば、薬学的組成物及び剤形に、加湿剤または湿潤剤を添加することもできる。そのような追加の成分の例は、当該技術分野において周知である。
【０２０４】
本発明の方法が組成物の鼻内投与を含む場合には、組成物は、エアロゾル形態、スプレー、ミスト中に、または点鼻薬の形態で製剤化することができる。特に、本発明に従って使用するための予防剤または治療剤は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切な気体）を用いて、加圧されたパックまたは噴霧器からエアロゾルスプレー提示の形態で都合よく送達することができる。加圧されたエアロゾルの場合には、投薬単位は、定量された量を送達するためのバルブを付与することによって決定され得る。化合物とラクトースまたはデンプン等の適切な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入装置またはガス注入装置で使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成される）を製剤化し得る。
【０２０５】
本発明の方法が経口投与を含む場合、錠剤、カプセル、カシェ剤、ゲルキャップ、溶液、懸濁液等の形態で、組成物を経口的に製剤化することができる。錠剤またはカプセルは、従来の手段によって、結合剤（例えば、予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、もしくはリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ）、崩壊剤（例えば、イモデンプンもしくはグリコール酸デンプンナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等の、薬学的に許容される賦形剤とともに調製することができる。錠剤は、当該技術分野において周知な方法によって被覆され得る。経口投与用の液体調製物は、溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形態をとり得るが、これらに限定されないか、または、使用前に、水もしくは他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として与えられ得る。そのような液体調製物は、慣用の手段によって、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または硬化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコール、または分画された植物油）、及び防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）等の薬学的に許容される添加物とともに調製され得る。調製物は、適宜、緩衝液塩、着香剤、着色剤、及び甘味剤も含有し得る。経口投与用調製物は、予防剤または治療剤（複数を含む）の遅い放出、制御放出、または徐放のために、適切に製剤化され得る。
【０２０６】
本発明の方法は、例えば、吸入装置または噴霧器の使用、エアロゾル化剤とともに製剤化された組成物の使用によって、経肺投与を含み得る。例えば、米国特許第６，０１９，９６８号、同第５，９８５，３２０号、同第５，９８５，３０９号、同第５，９３４，２７２号、同第５，８７４，０６４号、同第５，８５５，９１３号、及び同第５，２９０，５４０号、ならびにＰＣＴ公開第９２／１９２４４号、同第９７／３２５７２号、同第９７／４４０１３号、同第９８／３１３４６号、及び同第９９／６６９０３号を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。特定の実施形態において、本発明の抗体、組合せ療法、及び／または本発明の組成物は、ＡｌｋｅｒｍｅｓＡＩＲ（登録商標）肺疾患薬物送達技術（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を用いて投与される。
【０２０７】
本発明の方法は、注射による（例えば、ボーラス注射または連続的注入による）非経口投与のために製剤化された組成物の投与を含み得る。あるいは、結合タンパク質を含む組成物は、局所投与用に製剤化される。注射用製剤は、添加された防腐剤とともに、単位剤形で（例えば、アンプルまたは複数投薬容器に入れて）提示され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョン等の形態をとり得、懸濁剤、安定化剤、及び／または分散剤等の処方剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない無菌水）で構成するための粉末形態であり得る。
【０２０８】
様々な実施形態において、投与は、関節領域または疼痛に侵された領域、例えば、膝、脚、足指、手関節、手指、足首  肩、または椎間板（ｄｉｓｃ）に直接接触することを含む。様々な実施形態において、結合タンパク質の投与は、全身的な効果を有する。様々な実施形態において、投与は、隣接組織または領域を、結合タンパク質を含む組成物と接触させることと、個体または患者の関節炎領域または疼痛に侵された領域に結合タンパク質の泳動または拡散を可能にすることとを含む。例えば、結合タンパク質を、関節炎領域または疼痛に侵された領域に接触する背中の硬膜上腔または血管／動脈に投与する。
【０２０９】
本発明の方法は、さらに、デポ調製物として製剤化された組成物の投与を含み得る。このような長期作用製剤は、（例えば、皮下または筋肉内への）植え込みによって、または筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、組成物は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性誘導体として（例えば、難溶性塩として）調合され得る。
【０２１０】
本発明の方法は、中性または塩形態として製剤化された組成物の投与を包含する。薬学的に許容される塩には、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸等に由来するものといった、アニオンにより形成されるもの、及びナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等に由来するものといった、カチオンにより形成されるものが含まれる。
【０２１１】
一般に、組成物の成分は、別個に、または単位剤形中に（例えば、活性剤の量を示すアンプルまたは小袋等、密閉容器中の凍結乾燥された乾燥粉末または無水濃縮物として）一緒に混合されて供給される。投与の様式が注入である場合には、組成物は、医薬等級の無菌水または生理的食塩水を含有する注入瓶を用いて分配することができる。投与の様式が注射による場合には、成分を投与前に混合することができるように、注射用の無菌水または生理的食塩水のアンプルを提供することができる。
【０２１２】
特に、本発明は、本発明の予防剤もしくは治療剤のうちの１つ以上または薬学的組成物が、薬剤の量を示すアンプルまたは小袋等、密閉容器中に梱包されることも提供する。一実施形態において、本発明の予防剤もしくは治療剤のうちの１つ以上または薬学的組成物は、密閉容器中の凍結乾燥された乾燥無菌粉末または無水濃縮物として供給され、対象に投与するための適切な濃度になるように（例えば、水または生理的食塩水で）再構成することができる。好ましくは、本発明の予防剤もしくは治療剤のうちの１つ以上または薬学的組成物は、少なくとも５ｍｇ、より好ましくは、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇの単位投薬量で、密封容器中の凍結乾燥された乾燥無菌粉末として供給される。本発明の凍結乾燥された予防剤もしくは治療剤または薬学的組成物は、その元の容器中で、２℃〜８℃の間で保存されるべきであり、予防剤もしくは治療剤または本発明の薬学的組成物は、再構成後、１週以内に、好ましくは５日以内に、７２時間以内に、４８時間以内に、２４時間以内に、１２時間以内に、６時間以内に、５時間以内に、３時間以内に、または１時間以内に投与されるべきである。代替の実施形態において、本発明の予防剤もしくは治療剤のうちの１つ以上または薬学的組成物は、薬剤の量及び濃度を示す密閉された容器中に、液体形態で供給される。好ましくは、投与された組成物の液体形態は、少なくとも０．２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで、密封容器中に供給される。液体形態は、その元の容器中で、２℃〜８℃の間で保存されるべきである。
【０２１３】
様々な実施形態において、結合タンパク質は、治療される個体の状態に基づいて、医師により特定される投与量で投与される。例えば、治療される領域の大きさ、変形性関節症の程度、及び疼痛のレベルは、個体／患者に投与される投与量に影響を及ぼし得る。
【０２１４】
様々な実施形態において、結合タンパク質は、個体の体重に対して、約０．００５（ミリグラム／キログラム）ｍｇ／ｋｇ〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約７ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約９ｍｇ／ｋｇ、または約９ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの結合タンパク質の重量である投与量で投与される。
【０２１５】
本発明の抗体及び抗体部分は、非経口投与に適した薬学的組成物中に取り込ませることができる。好ましくは、抗体または抗体部分は、０．１〜２５０ｍｇ／ｍｌの抗体を含有する注射可能溶液として調製されよう。注射可能溶液は、フリント容器または琥珀色の容器、アンプルまたは予め充填されたシリンジ中の液体または凍結乾燥された剤形から構成され得る。緩衝液は、ｐＨ５．０〜７．０（最適にはｐＨ６．０）のＬ−ヒスチジン（１〜５０ｍＭ）、最適には５〜１０ｍＭであり得る。他の適切な緩衝液としては、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、またはリン酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。０〜３００ｍＭの濃度（最適には、液体剤形に対して１５０ｍＭ）の溶液の毒性を修飾するために、塩化ナトリウムを使用することができる。凍結乾燥された剤形に対して、凍結保護剤、主に、０〜１０％のスクロース（最適には、０．５〜１．０％）を含めることができる。他の適切な凍結保護剤には、トレハロース及びラクトースが含まれる。凍結乾燥された剤形に対して、増量剤、主に、１〜１０％のマニトール（最適には、２〜４％）を含めることができる。液体及び凍結乾燥された両剤形において、安定化剤、主に、１〜５０ｍＭのＬ−メチオニン（最適には、５〜１０ｍＭ）を使用することができる。他の適切な増量剤には、グリシン、アルギニンが含まれ、０〜０．０５％のポリソルベート−８０（最適には、０．００５〜０．０１％）として含めることができる。さらなる界面活性剤としては、ポリソルベート２０及びＢＲＩＪ界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。非経口投与用の注射可能な溶液として調製された本発明の抗体または抗体部分を含む薬学的組成物は、治療用タンパク質（例えば、抗体）の吸収または分散を増加させるために使用されるもの等、アジュバントとして有用である薬剤をさらに含むことができる。特に有用なアジュバントは、（Ｈｙｌｅｎｅｘ（登録商標）組換えヒトヒアルロニダーゼ等の）ヒアルロニダーゼである。注射可能な溶液中へのヒアルロニダーゼの添加は、非経口投与、特に皮下投与後に、ヒトバイオアベイラビリティを改善する。疼痛及び不快感がより小さく、注射部位反応の発生を最小限に抑えながら、より大きな注射部位容量（すなわち、１ｍｌより大きい）も可能である（ＰＣＴ公開第２００４／０７８１４０号及び米国公開第２００６／１０４９６８号を参照のこと）。
【０２１６】
本発明の組成物は、様々な形態であり得る。これらには、例えば、液体溶液（例えば、注射可能な溶液及び注入可能な溶液）等、分散液または懸濁液、錠剤、丸薬、粉末、リポソーム、及び坐薬等の、液体、半固体、及び固体剤形が含まれる。好ましい形態は、意図される投与の様式及び治療用途により異なる。典型的な好ましい組成物は、他の抗体を用いたヒトの受動免疫に対して使用されるものと同様の組成物等、注射可能溶液または注入可能溶液の形態である。好ましい投与の様式は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。例示的な実施形態において、抗体は、静脈内注入または注射によって投与される。別の好ましい実施形態において、抗体は、筋肉内注入または皮下注射によって投与される。
【０２１７】
治療組成物は、典型的には、製造及び保存の条件下で、無菌及び安定でなければならない。組成物は、溶液、ミクロエマルジョン、分散液、リポソーム、または高薬物濃度に適したその他の秩序化された構造として製剤化することができる。無菌注射可能溶液は、本明細書に列記されている成分のうちの１つまたは組み合わせを加えた適切な溶媒中に、必要な量で活性な化合物（すなわち、抗体または抗体部分）を取り込み、必要に応じて、濾過滅菌を行うことによって調製することができる。一般的に、分散液は、塩基性分散溶媒及び上記に列記されたものからの必要なその他の成分を含有する無菌ビヒクル中に活性な化合物を取り込むことによって調製される。無菌注射可能溶液の調製のための凍結乾燥された無菌粉末の場合には、好ましい調製の方法は、予め滅菌濾過されたその溶液から、あらゆる追加の所望される成分を加えた活性成分の粉末を得る真空乾燥及び噴霧乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング剤を使用することによって、分散液の場合には、必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤を使用することによって維持することができる。注射可能組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチンを組成物中に含めることによって実現することができる。
【０２１８】
本発明の結合タンパク質は、当該技術分野で公知の様々な方法によって投与することができるが、多くの治療用途において、好ましい投与の経路／様式は、皮下注射、静脈内注射または注入である。当業者によって理解されるように、投与の経路及び／または様式は、所望される結果に応じて変動するであろう。ある特定の実施形態において、活性化合物は、インプラント、経皮パッチ、及び微小封入された送達系を含む制御放出製剤等の迅速な放出に対して化合物を保護する担体とともに調製され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等の生物分解可能な生物適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製のための多くの方法は、特許が付与されているまたは一般的に当業者に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，（Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．）（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８）を参照のこと。
【０２１９】
ある特定の実施形態において、本発明の抗体または抗体部分は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体とともに経口投与され得る。また、化合物（及び、所望であれば、その他の成分）は、硬いもしくは軟らかい殻のゼラチンカプセル中に封入され、錠剤へと圧縮され、または患者の食事中に直接取り込まれ得る。経口治療投与の場合、化合物は、賦形剤とともに取り込まれ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース等の形態で使用され得る。非経口投与以外によって本発明の化合物を投与するために、その不活化を妨げるための物質で化合物をコーティングし、またはそれとともに化合物を同時投与することが必要であり得る。
【０２２０】
補助的活性化合物も、組成物中に取り込むことができる。ある特定の実施形態において、本発明の抗体または抗体部分は、ＩＬ−１α及び／またはＩＬ−１β活性が有害である障害を治療するために有用である、１つ以上のさらなる治療剤とともに共製剤化され、及び／または同時投与される。例えば、本発明の抗ヒトＩＬ−１α／ＩＬ−１β抗体または抗体部分は、他の錠剤と結合する１つ以上のさらなる抗体（例えば、他のサイトカインと結合する抗体または細胞表面分子と結合する抗体）とともに共製剤化され、及び／または同時投与され得る。さらに、本発明の１つ以上の抗体は、上述の治療剤のうちの２つ以上と組み合わせて使用され得る。そのような組み合わせ療法は、投与される治療剤のより低い投薬量を有利に使用し得るので、様々な単独療法に伴って生じ得る毒性または合併症が回避される。
【０２２１】
本発明に含まれるべき組み合わせは、それらの意図される目的に対して有用である組み合わせであることをさらに理解すべきである。以下に記載される薬剤は、例示を目的とするものであって、限定を意図するものではない。本発明の一部である組み合わせは、本発明の抗体及び以下のリストから選択される少なくとも１つの追加の薬剤であり得る。この組み合わせはまた、形成された組成物がその意図される機能を実行することが可能であれば、組み合わせはは、１つを超えるさらなる薬剤、例えば、２つまたは３つのさらなる薬剤を含むこともできる。
【０２２２】
好ましい組み合わせは、ＮＳＡＩＤとも称される非ステロイド性抗炎症薬（複数を含む）（イブプロフェンのような薬物が含まれる）である。他の好ましい組み合わせは、プレドニゾロンを含むコルチコステロイドであり、ステロイド使用の周知の副作用は、本発明の抗ＩＬ−１α及び抗ＩＬ−１β抗体と組み合わせて患者を治療するときに必要とされるステロイド用量を徐々に減らすことによって、低減することが可能であり、または除去することさえ可能である。本発明の抗体または抗体部分とともに組み合わせることができるリウマチ性関節炎に対する治療剤の非限定的な例としては、サイトカイン抑制性抗炎症薬（複数を含む）（ＣＳＡＩＤ）；その他のヒトサイトカインまたは成長因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、及びＰＤＧＦ）に対する抗体またはこれらのアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡ、またはＣＤ１５４を含むこれらのリガンド（ｇｐ３９もしくはＣＤ４０Ｌ）等の細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。
【０２２３】
治療剤の好ましい組み合わせは、異なる点で、自己免疫及びこれに続く炎症カスケードを干渉し得、好ましい例には、キメラ、ヒト化、もしくはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２９１３１号）、ＣＡ２（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、ＣＤＰ５７１、及び可溶性ｐ５５もしくはｐ７５ＴＮＦ受容体、これらの誘導体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））もしくはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、及びＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤等のようなＴＮＦアンタゴニストが含まれ、同様に、ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン−１−変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡ等）は、同じ理由のために有効であり得る。他の好ましい組み合わせには、インターロイキン１１が含まれる。さらに別の好ましい組み合わせは、ＩＬ−１β機能と平行して、それに依存して、またはそれと協調して作用し得る自己免疫応答の他の中心的存在である。さらに別の好ましい組み合わせは、非枯渇性抗ＣＤ４阻害剤である。さらに他の好ましい組み合わせには、抗体、可溶性受容体、または拮抗性リガンドを含む、共同刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）のアンタゴニストが含まれる。
【０２２４】
本発明の抗体またはその抗原結合部分は、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、クロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（筋肉内及び経口）、アザチオプリン、コルヒチン、コルチコステロイド（経口、吸入、及び局所注射）、ベータ−２アドレナリン作動性受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラール）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリカート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウム及びオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロン等のコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用薬、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１等の炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する作用物質（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤、キナーゼ阻害剤等のＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体及びそれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体及び誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標）及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−ＩＲ１、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、及びＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシラート／ａｐａｐ、フォラート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、塩酸オキシコドン、ヒドロコドン二酒石酸塩／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、ヒト組換え、塩酸トラマドール、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロナートナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、塩酸アミトリプチリン、スルファジアジン、塩酸オキシコドン／アセトアミノフェン、塩酸オロパタジン、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１８、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、及びメソプラム等の薬剤とも組み合わされ得る。
【０２２５】
本発明の薬学的組成物は、本発明の抗体または抗体部分の「治療的有効量」または「予防的有効量」を含み得る。「治療的有効量」は、所望の治療的結果を達成するために、必要とされる投薬量及び期間において、有効な量を指す。抗体または抗体部分の治療的有効量は、当業者によって決定され得、個体の病状、年齢、性別、及び体重ならびに抗体または抗体部分が個体内で所望の応答を惹起する能力等の因子に従って変動し得る。また、治療的有効量は、抗体または抗体部分のあらゆる毒性効果または有害効果が、治療的に有益な効果を上回る量でもある。「予防的有効量」は、所望の予防的結果を達成するために、必要とされる投薬量及び期間において、有効な量を指す。典型的には、予防的用量は、疾患のより初期の段階の前にまたはその段階において、予防的有効量が対象において使用されるので、予防的用量は、治療的有効量よりも少ない。
【０２２６】
投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療的または予防的応答）が得られるように調節され得る。例えば、単回ボーラスが投与されてよく、複数回分割投与量が経時的に投与されてよく、あるいは、治療状況の緊急性により指示される通りに投与量を比例的に減少または増加してもよい。投与の簡便さ及び投与量の均一性のために、投薬単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投薬単位形態は、治療される哺乳動物対象に単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体に関連して所望の治療的効果を生み出すように計算された所定の量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態のための仕様は、（ａ）活性化合物の固有の特徴及び達成される具体的な治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体における過敏症の治療用のそのような活性化合物を配合する分野に固有の制約により規定され、これらに直接依存する。
【０２２７】
緩和されるべき状態の種類及び重症度に応じて、投薬量の値が変化し得ることに注意すべきである。任意の特定の対象に関して、具体的な投薬量レジメンは、個体の必要性、ならびに組成物の投与を施すかまたは指図する専門家の判断に従って経時的に調節されるべきであり、本明細書中に記述される投薬量の範囲は単なる例であって、特許請求されている組成物の範囲または実施を限定することを意図したものではないことをさらに理解すべきである。
【０２２８】
本発明の方法の他の好適な改変及び適合が明白であり、本発明の及び本明細書に開示される実施形態の範囲から逸脱することなく、適切な均等物を用いて行われ得ることは当業者には容易に明らかであろう。
【０２２９】
これまで本発明を詳細に説明してきたが、本発明は、以下の実施例を参照することによってより明確に理解され、これらの実施例は、例示のみの目的で本明細書に含まれており、本発明を限定することを意図するものではない。
実施例
【０２３０】
実施例１．健常な対象における単回投与後の変形性関節症の発症におけるＡＢＴ−９８１、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βの二重標的生物学的薬物の安全性、耐性、及び薬物動態；第１相研究の試験１
ランダム化二重盲検のプラセボを対照とした第１相研究は、単回静脈内（ＩＶ）注入（０．３、１、３、もしくは１０ｍｇ／ｋｇ）または単回皮下（ＳＣ）注射（０．３、１、もしくは３ｍｇ／ｋｇ）後のＡＢＴ−９８１を評価するために行われた。１８〜５５歳の５６人の男性及び女性の健常な志願者が、この研究に登録された。さらに、対象は、病歴、健康診断、バイタルサイン、実験室プロファイル、胸部放射線、及び１２誘導ＥＣＧに基づいて一般的に良好な健康状態を有しなければならなかった。さらに、対象のボディーマスインデックス（ＢＭＩ）は、スクリーニング時を含めて、１８〜２９．９ｋｇ／ｍ２であった。
【０２３１】
対象は、これまでに抗ＩＬ−１の治療への曝露があった場合には除外された。さらに、対象は、薬物乱用、アルコール、またはニコチンに対して陽性のスクリーニングがあった場合には除外された。さらになお、対象は、研究薬物投与の２週間前に、いかなる市販の及び／または処方薬、ビタミン、及び／またはハーブ系サプリメントを使用した場合には除外された。研究薬物の最終投与から約３カ月間後の研究期間中、妊娠していると考えられる女性対象または子供の父親になると考えられる男性対象も除外された。
【０２３２】
それぞれの投与コホートにおいて、６人の対象は、活性なＡＢＴ−９８１薬物を受容し、２人は、プラセボを受容した。安全性評価及びＰＫ／ＡＤＡ試料を、投与後８４日間回収した。対象は、研究８日目まで隔離された。対象は、研究１１、１５、２２、２９、３６、４３、５７、７１、及び８５日目に安全性及び薬物動態評価のために再来した。集中的な薬物動態モニタリング、ＡＤＡモニタリング、及び安全性モニタリングを行った。薬物動態及びＡＤＡモニタリングは、２つの部分を含んだ。１部は、研究１日目の投与前（０時間）及び注入の開始から２、４、６、１０、１４時間後、ならびに研究２、３、４、５、６、７、８、１１、１５、２２、２９、３６、４３、５７、７１、及び８５日目のＰＫ分析を含んだ。ＡＤＡ分析は、注入の開始から研究１５、２２、２９、３６、４３、５７、７１、及び８５日目に行われた。薬物動態及びＡＤＳモニタリングの２部は、研究１日目の投与前（０時間）及びＳＣ注射から８時間後、ならびに研究２、３、４、５、６、７、８、１１、１５、２２、２９、３６、４３、５７、７１、及び８５日目のＰＫ分析を含んだ。研究１５、２２、２９、３６、４３、５７、７１、及び８５日目のＡＤＡモニタリングは、ＳＣ注射後に行われた。有害事象は、規制活動の医学辞書（ＭｅｄＤＲＡ）バージョン１６．０を用いてコードされた。さらに、対象の安全性分析は、有害事象のモニタリング、バイタルサイン、健康診断、ＥＣＧ、実験室試験評価によって行われた。
【０２３３】
薬物動態変数
データは、ＡＢＴ−９８１を投与された対象において、観察された最高濃度（Ｃｍａｘ）及び曲線下面積（ＡＵＣ∞）が、０．３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ及び０．３ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇのＳＣの単回投与後、ほぼ用量に比例した様式で増加したことを示す（表４及び表５を参照のこと）。
【表５】
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【表６】
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【０２３４】
安全性の概要
有害影響（ＡＥ）の発生及び重症度の総合的な割合は、ＡＢＴ−９８１治療群とプラセボ群との間で類似していた。ＡＢＴ−９８１で治療した対象において生じたすべてのＡＥは、１ｍｇ／ｋｇのＩＶ群の１人の対象におけるトランスアミナーゼの１つの重篤な事象を除いて重症度において軽度または中等度であり、これにより、研究薬物に関連した合理的な可能性を有しないと見なされた。
【０２３５】
４人の対象は、軽度の好中球減少症のＡＥを有したが、４人のうち３人は、より低いベースラインの好中球数を有した（＜２０００細胞／ｍｍ３）。感染を含む、その他のＡＥを有する好中球減少症の明らかな関連性はなかった。化学的または尿値、バイタルサイン、または心臓パラメータに関するＡＥはなかった。プラセボＩＶを受容した対象に認められた１つの重篤なＡＥ（膵臓梗塞）があった。ＡＢＴ−９８１のＩＶまたはＳＣを伴う死亡またはＳＡＥは報告されず、対象は、ＡＢＴ−９８１のＩＶまたはＳＣでの投与後、ＡＥにより研究を中断した対象はいなかった。ＡＢＴ−９８１タンパク質に対して好ましい半減期プロファイル（１１〜１４日）が観察された。さらに、データは、患者の血清試料において抗薬物抗体の低い発生を示す。
【０２３６】
静脈内投与後、ＡＢＴ−９８１を受容した１６人の対象（１６／２４；６６．７％）は、プラセボを受容した４人の対象（４／８；５０．０％）と比較して、１つ以上の有害事象が報告された。対象において観察された有害事象の大部分（１２／１６）は、研究薬物の投与とは無関係であると見なされた。報告された有害事象は、１ｍｇ／ｋｇの静脈内群の１人の対象におけるトランスアミナーゼの１つの重篤な事象を除いて重症度において軽度または中等度のいずれかであった。
【０２３７】
ＡＢＴ９８１を皮下的に受けた１０人の対象（１０／１８；５５．６％）は、プラセボを皮下的に受けた４人の対照対象（４／６；６６．７％）と比較して、１つ以上の有害影響が報告された。最も重要なことは、観察された有害影響の大部分は、研究薬物の投与とは無関係であると決定されたことである。
【０２３８】
要約すれば、ＡＢＴ−９８１は、健常な対象における静脈内注入（０．３、１、３、１０ｍｇ／ｋｇ）、及び皮下注入（０．３、１、及び３．０ｍｇ／ｋｇ）を含む、ファーストインヒューマン（ＦＩＨ）の単回漸増用量の２部研究において、本明細書で分析された。図１のパネルＡ及びＢならびに図２のパネルＡ及びＢを参照のこと。観察された最高平均の最高血清中濃度（Ｃｍａｘ；２７５μｇ／ｍＬ）及びゼロから無限大の血清中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ；５６，６００μｇ・時／ｍＬ）が、１０ｍｇ／ｋｇの注入後、観察された。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値は、０．３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与及び０．３〜３ｍｇ／ｋｇの皮下投与からほぼ用量に比例しているように思われた。データは、終末相排出半減期（ｔ１／２）が１１〜１４日の範囲であり、投与経路から独立していたことを示す。皮下投与後の平均時間から観察された最高血清中濃度（Ｔｍａｘ）は、５日間であった。測定可能なＡＤＡ力価は、２人のプラセボ対象を含む９人の対象（９／５５、１６．４％）において観察された。ＡＢＴ−９８１薬物動態における明らかなＡＤＡ効果は観察されなかった。静脈内投与対皮下投与後のＡＤＡの発生における差は観察されず、ＡＤＡの発生と投与との間に明らかな相関関係はなかった。健常な対象における曝露は、ＡＢＴ−９８１の単回投与のＩＶ及びＳＣ投与後のほぼ用量に比例した様式において増加した。ＡＢＴ−９８１は、ＩＶ注入またはＳＣのいずれかによりＡＢＴ−９８１の単回投与量を投与した健常な対象において良好な耐容性を示した。このヒト研究は、ＯＡ集団における複数回投与後のこのＤＶＤ−Ｉｇ（商標）タンパク質のさらなる調査を支持する。
【０２３９】
実施例２．第１相の試験２の研究におけるＩＬ−１α／β結合タンパク質を用いた変形性膝関節症を患っている患者の治療
この研究は、膝ＯＡ患者におけるＡＢＴ−９８１の複数回の皮下（ＳＣ）注射の安全性、耐性、ＰＫ、及び薬理学（ＰＤ）を評価するために設計されたランダム化二重盲検の複数回漸増用量（ＭＡＤ）のプラセボ対照試験であった。対象は、年齢が４０〜７０歳の男性または女性であった。対象は、慢性の症候性の軽度から中等度のレントゲン写真の膝ＯＡの診断を有し、そうでなければ、病歴、健康診断、バイタルサイン、実験室プロファイル、胸部放射線、及び１２誘導心電図（ＥＣＧ）の結果に基づいて一般的に良好な健康状態であった。女性は、少なくとも２年間閉経、外科的に不妊、性的に不活発、または避妊を行っており、妊娠または授乳中ではなかった。男性は、外科的に不妊、性的に不活発、または避妊を行っていた。膝ＯＡ患者は、３つの群に分けられた。各群の患者は、ＡＢＴ−９８１  ＤＶＤ−Ｉｇまたは一致するプラセボ（７：２）のいずれかの４つの投与量を隔週（Ｅ２ＷまたはＥＯＷ）受けた。３つの群は、０．３ｍｇ／ｋｇ（低投与量；低用量で隔週）、１ｍｇ／ｋｇ（中等度投与量；中等度用量で隔週）、または３ｍｇ／ｋｇ（高投与量；高用量で隔週）の異なる投与量レベルを隔週ＳＣ投与した。第４の群には、３ｍｇ／ｋｇのＡＢＴ−９８１またはプラセボＳＣを投与し、対象に、４週間毎に１回、３つの投与量を投与した。低、中等度、及び高といった投与量の識別子は、本明細書で使用された相対的な用語であり、医師により特定されたある状況下で患者に投与され得る量／投与量を限定することを意図するものではない。血清試料を、例えば、１、５、１５、１９、２９、３３、４３、４７、及び５７日目に回収した。また、バイオマーカーのサブセットについては、さらなる尿及び血清試料を、例えば、研究３、１０、１４、２８、４２、及び４５日目にわたって回収した。ＡＢＴ９８１の血清中濃度は、有効なキメラ電気化学発光（ＥＣＬ）イムノアッセイを用いてブリッジ形式で決定した。ＡＢＴ−９８１の薬物動態パラメータにおける値は、非コンパートメント法を用いて推定した：観察された最高血清中濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘまでの時間（ピークタイム、Ｔｍａｘ）、投与前に観察された血清中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）、ならびに時間０から最後の測定可能な濃度の時間（ＡＵＣｔ）までの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び時間ゼロから次の投与間隔の時間（ＡＵＣｔａｕ）までのＡＵＣは、投与群１〜３においては第１及び第４の投与後、投与群４においては第１及び第３の投与後に推定した。終末期消失速度定数（β）、終末消失半減期（ｔ１／２）、時間０から無限時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ∞）、及び見かけの経口血漿クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、すべての群において最終投与後に、非コンパートメント法を用いて決定した。
【０２４０】
ＡＢＴ−９８１  ＰＫにおける見かけのＡＤＡの影響は、いずれｋの第１相試験においても観察されなかった。有害事象の安全性プロファイル及び発生は、ＡＢＴ−９８１またはプラセボを受けている対象間で類似していた。この現行の研究におけるＳＣ投与についての薬物動態データを表６に示す。４つすべての投与群において、ＡＢＴ−９８１について、ＣＶパーセントとして表されるＣｍａｘ及びＡＵＣｔａｕの全変動性を表７に示す。安全性及び耐性は、有害事象評価、バイタルサインのモニタリング、健康診断、ＥＣＧ、及び実験室での値の評価により評価された。ＡＤＡ力価を決定した。
【０２４１】
データは、ＡＢＴ−９８１が１０〜１３日の平均終末半減期を有し、投与から３日〜７日後にＴｍａｘに到達したことを示す。４回の隔週投与後、平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣτは、０．３〜３．０ｍｇ／ｋｇで２．５９〜２２．６μｇ／ｍＬ及び３０．７〜２４８μｇ・日／ｍＬであった（図１０及び図１１）。データは、曝露が０．３〜３ｍｇ／ｋｇの間でほぼ線形に増加し、累積は、ほぼ２倍であったことを示す。ＡＢＴ−９８１は、線形薬物動態を有する従来の抗体と同様の挙動を示した。データに示されるＡＢＴ−９８１  ＰＫプロファイルは、ＡＢＴ−９８１の隔週または４週間毎の投与を支持する。いかなる特定の理論または作用機序に限定されることなく、ＡＢＴ−９８１が、有効で治療上安全であり、変形性膝関節症を患っている患者において、有益な生化学的及び／またはヒト治療的効果（すなわち、改善された数的指標及びスコア）をもたらすことがここで想定される。ＡＢＴ−９８１のＣｍａｘ及びＡＵＣは、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇのＩＶまたは０．３〜３ｍｇ／ｋｇのＳＣの単回投与後、及び０．３〜３ｍｇ／ｋｇのＳＣの隔週で複数回投与後、用量に比例した様式で増加した。Ｃｍａｘ及びＡＵＣｔａｕの用量で規格化した値は、０．３〜３ｍｇ／ｋｇの１回目及び最後の隔週投与後、ほぼ線形であった。４回目の投与後のＡＵＣｔａｕの累積は、隔週投与中の１回目の投与と比較してほぼ２倍であった。ＳＣ投与後に推定された相対的バイオアベイラビリティは、４６％であった。隔週投与後、ＡＵＣτの累積は、ほぼ２倍であった。膝ＯＡを有する対象へのＡＢＴ−９８１のＳＣ投与後の血清中濃度は、１回目の投与から５〜７日後、そして、最終投与から３〜５日後に最高レベルに到達した。平均終末半減期は、１０日〜１３日の範囲であった。
【０２４２】
観察されたＡＢＴ−９８１  ＰＫプロファイルは、隔週または４週間毎の投与を支持する。ＰＫ、免疫原性、及び安全性プロファイルは、第２相研究において、ＯＡ疾患変性剤としてのＡＢＴ−９８１のさらなる評価を支持する。
【表７】
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【表８】
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【０２４３】
実施例３．ターゲットエンゲージメントの分析
ＡＢＴ−９８１を投与した対象の血清中のＩＬ−１α及びＩＬ−１βレベルは、感度イムノＰＣＲアッセイを用いて測定された（図１２）。検出抗体に接合されるＤＮＡ配列の定量化は、ＱＴ−ＰＣＲ技術を用いて達成された。抗原レベルは、ΔＣｔ＝５０−Ｃｔにおいて表され、ΔＣｔは、５０（サイクルの最大数）から減算された閾値蛍光レベルに到達するのに必要とされるサイクル数であるＣｔとして計算される。次いで、同じＰＣＲアッセイを用いて得られた実験値と標準値を比較することにより、ΔＣｔ値を、推定された濃度レベルに変換した。計算されたΔＣｔレベルは、血清中の濃度レベルに正に相関した。データは、プラセボと比較して、ＡＢＴ−９８１を用いた用量依存的様式において、ＩＬ−１α（Ｐ＜０．００１）及びＩＬ−１β（Ｐ＜０．００１）の両方の著しい低下があったことを示す（図８及び図９）。
【０２４４】
実施例４．バイオマーカー及び薬力学的変数の評価
高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、マトリクスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、及びＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型コラーゲンのＭＭＰ分解産物（Ｃ１Ｍ、Ｃ２Ｍ、Ｃ３Ｍ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰＭ）、ならびにシトルリン化及びＭＭＰで分解されたビメンチン（ＶＩＣＭ）を含む、炎症及び関節の分解における一連のバイオマーカーを評価した。各群において活性薬物における対象に対するバイオマーカー応答を、群にわたってプールしたプラセボ応答と比較した。
【０２４５】
ＡＢＴ−９８１は、ｈｓＣＲＰ、Ｃ１Ｍ、ＩＬ  １α、及びＩＬ−１βの血清中絶対好中球数及び血清レベルを著しく低下した。Ｃ３Ｍ及びＣＲＰＭの血清中濃度は、ＡＢＴ  ９８１治療により減少傾向を示したが、統計的有意性に達することができなかった。選択されたバイオマーカーの中での傾向は、ＡＢＴ−９８１がＩＬ−１α及びＩＬ−１β標的と結合し、抗炎症性反応をもたらすことを示唆している。ＡＢＴ−９８１のＤＶＤ−Ｉｇ治療投与量のいずれかで治療された膝ＯＡ患者からの試料中の血清ｈｓＣＲＰの平均レベルは、プラセボで治療された膝ＯＡ患者からの試料中のレベルと比較して著しく低くなったことが観察された（０．００３〜０．０３１の範囲のｐ値）。図３を参照。さらに、図４は、０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇのＡＢＴ−９８１  ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を投与した患者から得られた試料中の平均血清Ｃ１Ｍレベルが、一般的に、用量依存的な様式において低下したことを示す（それぞれ、ｐ＝０．０６２、０．０２７、及び０．０１５）。ＡＢＴ−９８１  ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質で治療した患者からの試料中のＣ１Ｍレベルは、プラセボを投与した患者からの試料よりも著しく低くなった。プラセボを投与した患者からの試料と比較して、ＡＢＴ−９８１  ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を投与した患者からの試料における平均血清Ｃ３Ｍレベルが、低くなった（図５）。さらに、１及び３ｍｇ／ｋｇのＡＢＴ−９８１  ＤＶＤ−Ｉｇ治療群からの試料は、プラセボ治療群からの試料と比較して、Ｃ３Ｍの顕著な低下を示した（それぞれ、ｐ＝０．０６２、０．０９０）。プラセボで治療した患者からの試料と比較して、ＡＢＴ−９８１  ＤＶＤ−Ｉｇで治療した患者からの試料中の血清ＣＲＰＭレベルは、低下することが観察された（図６）。実際には、約３３日目に開始したＣＲＰＭレベルの低下は、統計的差異があった（０．０９７〜０．０２５の範囲のｐ値）。
【０２４６】
本明細書中のデータは、ｈｓＣＲＰ等の関節代謝のバイオマーカーは、一般に、炎症駆動型関節破壊疾患において上昇することを示す。ＩＬ−１α及びＩＬ−１βを同時に阻害するように設計されたＡＢＴ−９８１  ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、血清ｈｓＣＲＰの抑制により証明されるように、膝ＯＡ患者における全身性炎症を著しく減少させた。さらに、ＡＢＴ−９８１  ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質が、膝ＯＡ患者からの試料中において検出されたＣ１Ｍの量を著しく低下させたことが観察され、このことは、このＩＬ−１α及びＩＬ−１βのＤＶＤ−Ｉｇタンパク質が結合組織ターンオーバーの低下を通して炎症媒介性組織破壊を低減したことを強力に示す。さらに、ＡＢＴ−９８１  ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、Ｃ３Ｍ及びＣＲＰＭの血清中濃度を低下させ、これらは、炎症媒介性組織破壊及び慢性の組織炎症におけるバイオマーカーである。最大３６人の軽度から中等度の変形性膝関節症患者へのＡＢＴ−９８１  ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質（ＡＢＴ−９８１）の投与が許容される安全性及び耐性プロファイルを有したことが観察された。ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質はまた、患者に投与されるとき、好ましい半減期（例えば、１２〜１４日）を有した。明らかに、ＡＢＴ−９８１  ＤＶＤ−Ｉｇの投与により、炎症駆動型ＯＡ患者のこの選択された集団に対して臨床的利点を得た。
【０２４７】
ＭＡＤ試験（実施例２を参照）において、ＡＢＴ−９８１は、３つすべての投与で、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）に分解された１型コラーゲン（Ｃ１Ｍ）、ＩＬ−１α（図８）、及びＩＬ−１β（図９）の血清レベルを著しく（Ｐ＜０．００１からＰ＝０．０３１）低下させた。ＭＭＰに分解された３型コラーゲン（Ｃ３Ｍ）及びＭＭＰに分解されたＣＲＰ（ＣＲＰＭ）の血清中濃度は、ＡＢＴ−９８１治療により減少傾向を示したが、統計的有意性に達しなかった（Ｐ＝０．０５４〜０．０７３）。これらの傾向は、ＡＢＴ−９８１が、ＩＬ−１α及びＩＬ−１β標的と結合し、膝ＯＡを患っている患者において、抗炎症性反応をもたらすことを示唆している。
【０２４８】
ＭＡＤ試験において、絶対好中球数（ＡＮＣ）は、ＡＢＴ−９８１投与により用量依存的に低下し、４８時間から始まり、１４日までに最低値に達し、最低のＡＮＣ値（２．１〜２．３／ｍｍ３）が３ｍｇ／ｋｇを用いて観察された。研究からの実験室データは、ＡＢＴ−９８１投与による用量相関、及び絶対好中球数（ＡＮＣ）の低下を示唆している。３ｍｇ／ｋｇのＡＢＴ−９８１の４週間毎の投与群が３ｍｇ／ｋｇのＡＢＴ−９８１の隔週投与群よりも低いベースラインＡＮＣを有したが、ＡＮＣにおけるベースラインからの平均の最高の低下は、ほぼ３０％で両群において同様であると思われた。好中球数の低下は、明らかであり、初期投与後からほぼ４８〜７２時間で始まり、研究において最初の２週間の投与において最低値に達した。好中球数の低下に一致して、白血球数の穏やかな減少はまた、３ｍｇ／ｋｇの投与群において顕著であった。ＡＢＴ−９８１投与に関連するように、血液学、血液生化学検査、尿検査、バイタルサイン、またはＥＣＧについて、他の臨床的に有意な値は報告されなかった。投与量を制限する毒性は観察されなかった。
【０２４９】
実施例５．変形性膝関節症を患っている患者におけるＡＢＴ−９８１の第２相研究
症候性変形性膝関節症を患っている患者に対してＡＢＴ−９８１を投与する効果を評価するために、５２週の研究が行われる（研究設計については、図７を参照のこと）。この研究は、症候性放射線学的及び炎症性変形性膝関節症を患っている３２０人の患者におけるＡＢＴ−９８１の安全性、耐性、有効性、薬物動態、及び薬力学的効果を評価するための多施設ランダム化二重盲検の並行群のプラセボ制御された第２ａ相試験を含むであろう。
【０２５０】
患者は、以下のような研究に対して適格なある特定の基準を満たさなければならない：（１）正規の中央画像読み取り装置により評価されるように、スクリーニング時にＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅのグレード２または３（最低２ｍｍの関節腔幅）を有する指標となる膝の内側区画における変形性膝関節症の放射線写真の証拠。Ｓｙｎａｆｌｅｘｅｒ（商標）を用いた研究１日目より３カ月以内に撮影された放射線写真は、集中型適格読み取り装置のために提出される、（２）患者における指標となる膝の疼痛強度は、４〜８であり、初期のスクリーニング訪問時及び研究１日目にＮｕｍｅｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ−１１（ＮＲＳ−１１）を用いることを含む、（３）適格な患者は、スクリーニング中及び研究１日目に指標となる膝の活動性炎症の１つ以上の臨床的兆候及び症候（限局痛、関節硬直、腫れ、及び滲出）を有する、（４）適格な患者はまた、スクリーニング中超音波により確認された指標となる膝の滑膜炎の存在を有しなければならない、（５）適格な患者は、２６週目のＭＲＩ訪問までに研究薬物の１回目の投与の少なくとも７日前に、中断された鎮痛剤、非ステロイド性の抗炎症性薬物、及び栄養補助食品（例えば、グルコサミン、コンドロイチン硫酸塩、サメの軟骨、ジアセレイン、及び大豆抽出物）を有する。男性及び女性はともに、研究に対して適任であり、研究における最少年齢は、３５歳で設定され、最高年齢は７５歳で設定される。
【０２５１】
研究はまた、以下の患者の除外の基準を有する：（１）研究薬物の任意の成分に対するアレルギー反応もしくは有意な感受性の履歴、任意の薬剤（例えば、食品もしくは蜂刺され）に対するアナフィラキシー反応の履歴、または任意のＩｇＧ含有製品に対する主反応の履歴、（２）昨年指標となる膝に対する著しい外傷もしくは外科的手術またはスクリーニングの６カ月以内に指標となる膝の関節鏡検査、（３）指標となる膝におけるＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅのグレード１もしくは４。（４）指標となる膝における内反において２°を超える、または外反角形において５°を超える重篤な膝の不整、（５）以下のうちの１つ以上の診断：（ａ）炎症性関節炎、例えば、リウマチ性関節炎、自己免疫疾患、血清反応陰性脊椎関節症、痛風、もしくは偽痛風（放射線軟骨石灰化症もしくはＣＰＰＤ結晶を患っている患者における腫れ、痛みを伴う関節の急性の一時的な発作として定義される）；ならびに／または（ｂ）他の慢性の痛みを伴う症候群（パジェット病及び線維筋痛等）及び指標となる膝で疼痛の評価を妨げ得る臨床的に有意な非関節筋骨格の疼痛。
【０２５２】
対象は、スクリーニングされ、対象が研究に登録の際に使用している治療剤／医薬を中断する洗い流し期間を有する。ゼロ週で、各対象の侵された膝は、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ（ＷＯＭＡＣ）及び磁気共鳴画像法により分析される。次いで、対象は、異なる投与量のＡＢＴ−９８１を投与される。投与量は、１回またはある期間にわたって複数回投与され得る。例えば、対象は、投与量（例えば、２５ｍｇ、１００ｍｇ、及び２００ｍｇ）を隔週（ＥＯＷ）投与され得る。本明細書に列記される投与量及びレジメンは、例示的であり、この研究中、医師により投与され得る量／投与量または使用されるレジメンを限定することを意図するものではない。対照対象は、ビヒクルのみ、すなわち、ＡＢＴ−９８１ではないものを投与される。
【０２５３】
研究は、複数の米国州内及び国々で行われ、分析される一次／二次転帰には、以下が含まれる：１日目から１６週目にＷｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）を用いて評価される指標となる膝の疼痛スコアの変化；１日目から５２週目に定量及び半定量磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）測定を用いた指標となる膝の滑膜炎／滲出容積の変化；１日目から５２週目にＷｈｏｌｅ−Ｏｒｇａｎ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｃｏｒｉｎｇ（ＷＯＲＭＳ）を用いた指標となる膝のＭＲＩの骨髄病変（ＢＭＬ）の変化；１日目から５２週目にＩｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｐａｉｎ（ＩＣＯＡＰ）スコアを用いた指標となる膝を休めた疼痛の変化；１１ポイントのＮＲＳスコア（ＮＲＳ−１１）を用いた指標となる膝の３種類の疼痛強度の測定の変化；ならびに１日目から５２週目に患者による関節炎の全体評価用紙を用いた患者による関節炎の全体評価の変化。
【０２５４】
研究のための、共一次エンドポイントは、１６週目に分析され、ＷＯＭＡＣ疼痛におけるベースラインからの変化を決定することを含む。別の共一次エンドポイントは、２６週目に分析され、ＭＲＩを用いて、滑膜炎及び／または膝の軟骨容積の喪失を決定することを含む。他の一次エンドポイント及び／または二次エンドポイントもまた、分析され得る。５２週目で、ＡＢＴ−９８１を受容した対象は、対照対象と比較して、ＭＲＩにより測定されたＷＯＭＡＣ疼痛及び膝の軟骨容積の喪失におけるベースラインからの変化について分析される。
【０２５５】
実施例６．びらん性変形性手関節症を患っている患者におけるＡＢＴ−９８１の第２相研究
びらん性変形性手関節症（ｅＨＯＡ）は、手において痛みを伴う消耗性関節炎である。多くの場合、閉経期及び閉経後の女性に起こり、３０代後半及び４０代前半から始まり得る。有効な薬物治療または外科的選択肢は、びらん性手ＯＡ患者には、現在利用できない。全身性ＯＡと比較して、びらん性手ＯＡは、より炎症駆動型であり、より急速に進行する疾患である。さらに、びらん性手ＯＡは、典型的には、事実上多関節である。ＡＢＴ−９８１等の抗炎症性治療の薬力学的効果及び／または有効性は、疾患に関わる複数の関節においてより容易に検出可能であり得る。したがって、びらん性手ＯＡは、抗炎症性薬物、すなわち、ＡＢＴ−９８１等の疾患を変性する変形性関節症薬物（ＤＭＡＯＤ）を用いて概念実証（ＰＯＣ）を構築するための有力なモデルである。
【０２５６】
第２ａ相のランダム化二重盲検のプラセボ制御された概念実証の研究は、ｅＨＯＡを患っている患者におけるＡＢＴ−９８１の安全性及び有効性を評価するために行われる（図１３を参照のこと）。手ＯＡの診断を含むすべての試験対象患者基準を満たし、かつスクリーニング時に除外基準のない対象は、研究における適格性を決定するために両手の高品質の放射線写真により評価されるであろう。適格な対象は、ＯＡまたはＯＡ疼痛のために服用されたすべての医薬を中断する必要があるであろう。洗い出し期間後及び１日目の訪問前に、対象は、指標となる手の磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を受ける。指標となる手は、圧痛関節及び膨張関節の数により決定される最も活性な疾患を有する手として定義される。約１２０人の対象は、２４週間、２週間毎にＡＢＴ−９８１の２００ｍｇの皮下注射または２４週間、２週間毎にプラセボの皮下注射、の２つの治療群のうちの一方に、等しい比率でランダム化される。
【０２５７】
主要有効性エンドポイントは、オーストラリア人／カナダ人の変形性関節症の手指数（ＡＵＳＣＡＮ  ＮＲ３．１）疼痛のサブドメインスコアにより評価されるように、ベースラインから１６週間の疼痛の変化である。二次有効性エンドポイントには、ＡＵＳＣＡＮの全スコアの変化及び個体のサブドメイン（疼痛、身体機能、及び剛性）；疼痛が休止する対象の指針の変化、及び患者による全体評価が含まれる。薬物動態及び免疫原性は、研究中に評価される。薬力学的評価には、握力、変形性手関節症の磁気共鳴画像法の採点システム（ＨＯＡＭＲＩＳ）スコア及びバイオマーカーが含まれる。安全性は、有害事象（ＡＥ）、健康診断、バイタルサイン、及び実験室での値の評価に基づいて研究を通してモニタリングされる。
【０２５８】
参照による組み込み
本出願全体にわたって引用され得るすべての引用された参照（文献参照、特許、特許出願、及びウェブサイトを含む）の内容は、その中に引用された参照と同じように、参照によりその全体が本明細書に明白に組み込まれる。本発明の実践は、特に指定されない限り、当該技術において公知である薬学、免疫学、分子生物学、及び細胞生物学の従来の技術を採用するであろう。
【０２５９】
均等物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態において具現化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載される本発明を限定するというよりはむしろ、あらゆる点おいて例示していると考えるべきである。本発明の範囲は、前述の記載によるというよりはむしろ、添付される特許請求の範囲により示され、したがって、特許請求の範囲の意味及び均等の範囲内にあるすべての変更は本明細書に包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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