(57)【要約】  本発明は局所脂肪減少をもたらす化合物の持続放出のために脂肪沈着物に注射するための組成物及び方法を指向する。【選択図】図１
2016520561.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビマトプロスト、ビマトプロスト類似体、ビマトプロストプロドラッグ、プロスタミド、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体、ラタノプロスト及びトラボプロスト及びプロスタグランジン誘導体ならびにこれらの混合物から成る群から選択される化合物の持続放出製剤を脂肪沈着物に注射することを含む脂肪減少方法。
【請求項２】
前記化合物がビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト及び化合物＃１ならびにこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記持続放出製剤が注射可能沈着物、ゲル懸濁液、ＲｅＧｅｌデリバリーシステム、ヒアルロン酸放出プラットフォーム、インプラント、マイクロスフィア、マクロスフィア及び注射可能溶媒から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物がビマトプロストである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記持続放出製剤が脂肪沈着物に直接注射される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記脂肪減少が注射部位で及び注射部位の回りの局所脂肪減少である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記持続放出製剤が約２０％ビマトプロスト、約４５％Ｒ２０３ｓ、約２０％ＲＧ７５２ｓ、約１０％Ｒ２０２Ｈ及び約５％ＰＥＧ−３３５０の配合のインプラントである、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記方法により茶色及び白色脂肪細胞ともに萎縮し、局所脂肪減少をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記インプラントが１００日間以上脂肪沈着物のビマトプロストを放出する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記持続放出製剤が前記持続放出製剤の部位ではない身体の部位の脂肪沈着物を標的にするために前記化合物を全身に放出する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
腹部脂肪沈着物、内臓脂肪沈着物、心外膜脂肪沈着物、皮下脂肪沈着物及び異所性脂肪沈着物を減少させることができる部位に前記持続放出製剤を注射する、またはインプラントする、請求項１または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が注射可能な沈着物、ゲル懸濁液、デリバリーシステム、ヒアルロン酸系プラットフォーム、インプラント、マイクロスフィア、マクロスフェア及び注射可能な溶媒から成る群から選択される持続放出組成物である、局所脂肪減少に用いられる組成物。
【請求項１３】
前記組成物がビマトプロスト、ビマトプロスト類似体、ビマトプロストプロドラッグ、プロスタミド、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体、ラタノプロスト及びトラボプロスト及びプロスタグランジン誘導体から成る群から選択される化合物をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記持続放出組成物がＲｅｇｅｌデリバリーシステムであり、前記化合物がビマトプロストである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が局所脂肪沈着物に注射される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が複数の注射部位で単一の局所脂肪沈着物に注射される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が１００日間以上、前記局所脂肪沈着物にビマトプロストを放出する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記持続放出製剤が約２０％ビマトプロスト、約４５％Ｒ２０３ｓ、約２０％ＲＧ７５２ｓ、約１０％Ｒ２０２Ｈ及び約５％ＰＥＧ−３３５０からなるインプラントである、請求項１２または１３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が腹部脂肪沈着物、内臓脂肪沈着物、心外膜脂肪沈着物、皮下脂肪沈着物及び異所性脂肪沈着物から成る群から選択される少なくとも１つに注射される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物を注射すると前記局所脂肪沈着物の脂肪細胞を萎縮させ、及び局所脂肪を減少させる、請求項１８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年４月１２日に出願した米国特許仮出願第６１／８１１，６８２号の利益を主張し、本出願の全開示が参照として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本発明は局所脂肪減少を含む脂肪減少の目的のために注射可能及びインプラント可能な沈着物からビマトプロスト、ビマトプロスト類似体、ビマトプロストプロドラッグ、プロスタミド、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体及びプロスタグランジン誘導体の持続放出のための組成物及び方法を指向する。
【０００３】
局所ビマトプロストが脂肪細胞（ａｐｉｄｏｃｙｔｅ）の形成及び成熟を効果的に妨げ、局所投与後に動物モデルの脂肪細胞を萎縮させることを示した。さらに、ビマトプロストの局所投与後に脂肪減少の臨床証拠が報告された。本発明は、局所脂肪減少のためにラタノプロスト及びトラボプロストなどのビマトプロスト、ビマトプロスト類似体、ビマトプロストプロドラッグ、プロスタミド、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体及び誘導体及びプロスタグランジン類似体の持続放出方法及び製剤を指向する。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】図１は注射可能ＰＬＧＡインプラントによるビマトプロスト（ｂｒｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を示す。
【図２】図２は注射可能ＳｙｎＢｉｏｓｙｓインプラントによるビマトプロスト（ｂｒｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を示す。
【図３】図３Ａ及び３Ｂは１００日間のＲｅＧｅｌ  １００またはＲｅＧｅｌ  Ｂ放出データを示す。
【図４】図４Ａ〜４ＣはＲｅＧｅｌ  １００またはＲｅＧｅｌ  Ｂデリバリーシステムのラタノプロスト放出データの比較を示す。
【図５】図５は各脚のＭＧＬ及びＭＧＭ筋群を示すために腓腹筋を縦断的に延伸した注射４０分後の２−ＤＭＲ画像を示す。右脚にＨＡ／アルブミン−ガドリニウムを注射し、左脚にアルブミン−ガドリニウムだけを注射した。
【図６】図６Ａは２０％ビマトプロスト、４５％Ｒ２０３ｓ、２０％ＲＧ７５２ｓ、１０％Ｒ２０２Ｈ、５％ＰＥＧ−３３５０の配合のビマトプロストの放出率を示す。図６Ｂは図６Ｂの下部に示した配合のビマトプロストの放出率を示す。図６Ｃは表Ｉの配合の化合物＃１の放出率を示す。
【図７】図７Ａは局所脂肪減少のためにビマトプロストの持続放出に用いることができるビマトプロストマイクロスフィアを示す。図７Ｂはラタノプロストマイクロスフィアからのビマトプロストの放出率を示す。
【図８】図８Ａ及び８Ｂはジエチルグリコールジベンゾエート（ゲル）中の１０％ビマトプロストを示す。図８Ｃはジエチルグリコールジベンゾエート沈着物（ゲル）中の１０％ビマトプロストからのビマトプロスト放出の例を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
以下のパラグラフに本発明のいくつかの実施形態が含まれる。
【０００６】
１）ビマトプロスト、ビマトプロスト類似体、ビマトプロストプロドラッグ、プロスタミド、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体、ラタノプロスト及びトラボプロスト及びプロスタグランジン誘導体ならびにこれらの混合物から成る群から選択される化合物の持続放出製剤を脂肪沈着物に注射することを含む脂肪減少の方法。
【０００７】
２）前記化合物がビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト及び化合物＃１ならびにこれらの混合物から成る群から選択される、パラグラフ１に記載の方法。
【０００８】
３）前記持続放出製剤が注射可能沈着物、ゲル懸濁液、ＲｅＧｅｌデリバリーシステム、ヒアルロン酸放出プラットフォーム、インプラント、マイクロスフィア、マクロスフィア及び注射可能溶媒から成る群から選択される、パラグラフ１に記載の方法。
【０００９】
４）前記化合物がビマトプロストである、パラグラフ２または３に記載の方法。
【００１０】
５）前記持続放出製剤が脂肪沈着物に直接注射される、パラグラフ１から４に記載の方法。
【００１１】
６）前記脂肪減少が注射部位で及び注射部位の回りの局所脂肪減少である、パラグラフ１に記載の方法。
【００１２】
７）前記持続放出製剤が約２０％ビマトプロスト、約４５％Ｒ２０３ｓ、約２０％ＲＧ７５２ｓ、約１０％Ｒ２０２Ｈ及び約５％ＰＥＧ−３３５０の配合のインプラントである、パラグラフ１または３に記載の方法。
【００１３】
８）前記方法により茶色及び白色脂肪細胞ともに萎縮し、局所脂肪減少をもたらす、パラグラフ１または３に記載の方法。
【００１４】
９）前記インプラントが１００日間以上脂肪沈着物のビマトプロストを放出する、パラグラフ７に記載の方法。
【００１５】
１０）前記持続放出製剤が前記持続放出製剤の部位ではない、または領域に到達することが困難な部位ではない身体の部位の脂肪沈着物を標的にするために前記化合物を全身に放出する、パラグラフ１に記載の方法。
【００１６】
１１）非限定例として腹部脂肪沈着物、内臓脂肪沈着物、心外膜脂肪沈着物、皮下脂肪沈着物及び異所性脂肪沈着物を減少させることができる部位に前記持続放出製剤を注射する、またはインプラントする、パラグラフ１または１０に記載の方法。
【００１７】
１２）前記組成物が注射可能な沈着物、ゲル懸濁液、ＲｅＧｅｌデリバリーシステム、ヒアルロン酸系プラットフォーム、インプラント、マイクロスフィア、マクロスフェア及び注射可能な溶媒から成る群から選択される持続放出組成物である、局所脂肪減少に用いられる組成物。
【００１８】
１３）前記組成物がビマトプロスト、ビマトプロスト類似体、ビマトプロストプロドラッグ、プロスタミド、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体、ラタノプロスト及びトラボプロスト及びプロスタグランジン誘導体から成る群から選択される化合物をさらに含む、パラグラフ１２に記載の組成物。
【００１９】
１４）前記持続放出組成物がＲｅＧｅｌデリバリーシステムであり、前記化合物がビマトプロストである、パラグラフ１２及び１３に記載の組成物。
【００２０】
１５）前記組成物が局所脂肪沈着物に注射される、パラグラフ１４に記載の組成物。
【００２１】
１６）前記組成物が複数の注射部位で単一の局所脂肪沈着物に注射される、パラグラフ１５に記載の組成物。
【００２２】
１７）前記組成物が１００日間以上、前記局所脂肪沈着物にビマトプロストを放出する、パラグラフ１５に記載の組成物。
【００２３】
１８）前記持続放出製剤が約２０％ビマトプロスト、約４５％Ｒ２０３ｓ、約２０％ＲＧ７５２ｓ、約１０％Ｒ２０２Ｈ及び約５％ＰＥＧ−３３５０からなるインプラントである、パラグラフ１２または１３に記載の組成物。
【００２４】
１９）前記組成物が腹部脂肪沈着物、内臓脂肪沈着物、心外膜脂肪沈着物、皮下脂肪沈着物及び異所性脂肪沈着物から成る群から選択される少なくとも１つに注射される、パラグラフ１８に記載の組成物。
【００２５】
２０）前記組成物を注射すると前記局所脂肪沈着物の脂肪細胞を萎縮させ、及び局所脂肪を減少させる、パラグラフ１８に記載の組成物。
【００２６】
２１）前記持続放出製剤がポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（オルト−エステル）、ポリエステル、ポリ（ホスファジン）、ポリ（ホスファートエステル）、ポリカプロラクトン、シリコーン、ラテックス、ゼラチンまたはコラーゲンなどの天然ポリマー、またはポリマーブレンドから成る群から選択される少なくとも１つのポリマーからなるインプラントであり、前記化合物がビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト及びこれらの混合物から成る群から選択される、パラグラフ１２または１３に記載の組成物。
２２）前記持続放出製剤がヒアルロン酸ナトリウム、架橋ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、セルロース系誘導体、ゼラチン、コラーゲン、グルコサミノグリカン、または他の合成または天然多糖類から成る群から選択される少なくとも１つの化合物からなるゲル懸濁液であり、前記化合物がビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト及びこれらの混合物から成る群から選択される、パラグラフ１２または１３に記載の組成物。
【００２７】
２３）前記ゲル懸濁液が熱ゲル化デリバリーシステムである、パラグラフ２２に記載の組成物。
【００２８】
２４）前記熱ゲル化システムがＡ−Ｂ−ＡまたはＢ−Ａ−ＢトリブロックコポリマーまたはＢ−Ａブロックコポリマーの溶液からなる、パラグラフ２２に記載の組成物。
【００２９】
２５）前記持続放出製剤がＤＭＳＯ、ＮＭＰ及びＤＭＡＣまたはこれらの混合物から成る群から選択される生体適合溶媒を有する注射可能な沈着物である、パラグラフ１２または１３に記載の組成物。
【００３０】
ゲル、生分解性固体インプラント、または溶媒和ポリマーを含有する生体適合溶媒にビマトプロスト及び他の化合物を溶解または分散することができ、注射時に固体沈着物を形成することができる。さらに、ビマトプロストの熱ゲル化デリバリーシステムも用いることができる。持続放出のための固体インプラントは、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（オルト−エステル）、ポリエステル、ポリ（ホスファジン）、ポリ（ホスファートエステル）、ポリカプロラクトン、シリコーン、ラテックス、ゼラチンまたはコラーゲンなどの天然ポリマー、またはポリマーブレンドからなるものとすることができる。ゲル懸濁液はヒアルロン酸ナトリウム、架橋ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、セルロース系誘導体、ゼラチン、コラーゲン、グルコサミノグリカン、または他の合成または天然多糖類を含有することができる。ｉｎ  ｓｉｔｕで沈着物を形成する注射のための生体適合溶媒としては、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）、または注射のための他の非水性溶媒が挙げられる。
【００３１】
インプラントまたは注射可能な沈着物を注射またはインプラントすることによって脂肪組織を減少させるためにビマトプロストデリバリーシステム及び他の化合物のデリバリーシステムを施すことができる。インプラントまたは注射の局所投与によって容易に到達しない心膜脂肪沈着などの内臓脂肪及び他の脂肪体沈着を減少させるために、局所脂肪組織、例えば、皮下脂肪の減少のために、及び／または持続全身デリバリーのための方法として、このようなデリバリーシステムを用いることができる。ビマトプロストは融点が低い化合物であり、複数のデリバリープラットフォームからの放出を持続する能力は驚くべきものである。特定のデリバリープラットフォームとしては、ｉｎ  ｓｉｔｕでビマトプロスト沈着物を形成する、注射可能なビマトプロストデリバリー沈着物、ヒアルロン酸沈着物、固体形態ビマトプロストインプラント、ビマトプロストマイクロスフィア及び注射可能な溶媒沈着物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
腹部脂肪、内臓脂肪、心外膜脂肪、オトガイ下脂肪、眼窩周囲脂肪及び異所性脂肪体などの皮下脂肪沈着物及び脂肪組織を減少させるために部位に本発明の前記デリバリーシステムを注射またはインプラントすることができる。
【００３３】
実施例Ｉ
【００３４】
注射可能な沈着物
【００３５】
ＰＬＧＡ及びマルチブロックポリマーが沈着物形成時にビマトプロストを放出するのを示した。Ｎ−メチルピロリジノン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）、ジ−メチルアセトアミドまたはＤＭＳＯなどの生体適合溶媒に前記ポリマー及び薬剤をともに溶解する。滅菌のために前記製剤を無菌濾過する、加圧滅菌する、または放射線照射する。無菌バイアルまたは単位用量シリンジに溶液を充填する。注射後に、生体適合溶媒は沈着物から拡散し、堅いプロスタミドまたはプロスタグランジン装填インプラントが残る。沈着物はポリマーが生物浸食するように数日間、数週間、または数ヵ月間ビマトプロスト、プロスタミドまたはプロスタグランジンを放出する。溶液に添加する薬剤は０．１％〜５０％の範囲とすることができる。溶液に添加するポリマーは１５％〜５０％の範囲とすることができる。賦形剤としては、ポリ（エチレングリコール）、短鎖脂肪酸、ワックス、コレステロール、脂肪族アルコール、共溶媒、または沈着物の疎水性を調節する他の化合物を挙げることができる。
【００３６】
注射可能な沈着物を含有するＰＬＧＡ及びＳｙｎＢｉｏｓｙｓビマトプロストの両方で、薬剤は図１及び２に示したように少なくとも１ヵ月間間断なく放出された。インプラント調製に用いられる薬剤添加量、ポリマー濃度、ポリマー特性、製剤賦形剤またはＤＭＳＯ容量を変えることによりさらに放出速度を最適化することができる。
【００３７】
実施例ＩＩ
【００３８】
ＲｅＧｅｌデリバリーシステム
【００３９】
種々の刺激に応じて相転移されるポリマーシステムを用いることもできる。この相転移により有意にシステムの容量及びまたは粘度が変化する。システムはｐＨ、イオン性環境、温度、生物学的トリガーならびに他の化学的及び物理的トリガーに反応させることができる。システムは相互に作用して相転移させ、容量または粘度の増大をもたらすことができる１つ以上のポリマーを含む。ポリマーの例としては、ポリアクリル酸及びポリエチレンオキシドコポリマーが挙げられる。システムの他の成分は当業者に知られる賦形剤を含む。
【００４０】
システムにはさらに局所組織に治療活性剤を抑制及び持続放出する利点がある。共有結合、水素結合、イオン性相互作用、ファンデルワールス力または疎水性相互作用を介して薬剤を物理的に閉じ込める、または化学結合することができる。転移したゲル中の活性化合物を物理的に閉じ込めることによって薬剤の放出を抑制することができる。このほか、相転移ゲルを含むポリマーに化合物を物理的または化学的に結合することができる。ゲルの相転移は薬剤デリバリーのために沈着物を生成することを促進する。
【００４１】
本発明の特定の例がＡ−Ｂ−ＡまたはＢ−Ａ−ＢトリブロックコポリマーまたはＢ−Ａブロックコポリマー（Ａ＝ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ／ＰＬＡ）及びＢ＝ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）及びラタノプロスト）の溶液からなる熱ゲル化ビマトプロストデリバリーシステムの使用を教示する。これらのポリマーがＲｅｇｅｌ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ゲル化デリバリーシステムを構成する。その水溶液は温度が増大するとゾルからゲルへの転移挙動があることを示した。薬剤デリバリーの用途にとって、生理学的に妥当な温度（例えば、３７℃）でのゲル化が特に重要であり、医療及び薬剤デリバリー目的のためにシステムの効用の基礎を形成する。
【００４２】
特定の例では、ＲｅＧｅｌ  １００またはＲｅＧｅｌ  Ｂに３％ラタノプロストを添加して、添加した（すなわち、１００ｕｌのゲルに３ｍｇの薬剤）。システムは熱ゲル化後にラタノプロストのなしで持続放出を示した。これはラタノプロストが比較的に融点が低く、溶解度が低いことを考えれば、きわめて驚くべきことである。すなわち、放出が遅く、バーストなしである。ゲルは、図３Ａ及び３Ｂに示したように１００日間より長期間、残っていた。システムに他のポリマー、例えば、ＣＭＣ、アガロース及びスターチを添加することによってさらに改質することができる。
【００４３】
実施例ＩＩＩ
【００４４】
ヒアルロン酸
【００４５】
架橋ヒアルロン酸が注射時に局所化して潜在持続放出プラットフォームをもたらすことを示した。持続放出のために薬剤を架橋ヒアルロン酸に組み入れる、またはビヒクルに結合することができる。前者の場合、ゲルの多孔性、架橋剤の長さ及び架橋密度によってプラットフォームの放出及び浸食を抑制することができる。あるいは、後者の場合、当技術分野に知られるいくつかのリンカーのうちの１つによってヒアルロン酸主鎖にビマトプロストまたはプロスタミド類似体を共有結合またはイオン結合することができる。最後に、もう１つの持続放出様態、例えば、マイクロスフィアに薬剤を組み入れ、その後、ヒアルロン酸（架橋または非架橋）に組み入れ、デリバリープラットフォームとして注射することができる。
【００４６】
図５は各脚のＭＧＬ（三羽状側腓腹筋）及びＭＧＭ（単羽状内側腓腹筋）筋群を示すために腓腹筋を縦断的に延伸した注射４０分後の２−Ｄ ＭＲ画像を示す。右脚にＨＡ／アルブミン−ガドリニウムを注射し、左脚にアルブミン−ガドリニウムだけを注射した。左脚はＭＧＬ筋全体に及び隣接したＭＧＭ筋にまたがってアルブミン−ガドリニウム（青色）の拡散を示す。このデータは脂肪減少のために架橋ＨＡ沈着物を局所化し、プロスタグランジンまたはプロスタミドの局所持続放出のためのプラットフォームをもたらすことができることを示す。
【００４７】
実施例ＩＶ
【００４８】
インプラント
【００４９】
内臓脂肪にまたは臓器に直接付着させて、皮下注射またはインプラントすることができるインプラントにビマトプロストを調剤した。例は以下の配合：２０％ビマトプロスト、４５％Ｒ２０３ｓ、２０％ＲＧ７５２ｓ、１０％Ｒ２０２Ｈ、５％ＰＥＧ−３３５０であり、図６Ａはこの配合からのビマトプロストの放出率を示す（Ｒ２０３Ｓはエステル末端キャップＰＬＡであり、Ｒ２０２Ｈは酸末端基ＰＬＡであり、ＲＧ７５２Ｓはエステル末端基を有する７５：２５ ＰＬＧＡであり、ＰＥＧ＿３３５０は分子量３３５０のポリエチレングリコールである）。図６Ｂに他のインプラント製剤及びその放出率を示す。
【００５０】
脂肪減少に有用なものとすることができるもう１つの化合物（化合物＃１）を以下に開示する。
2016520561.tif 000003
【００５１】
化合物＃１を有するインプラント製剤及びその特性が以下の表Ｉにある。
2016520561.tif 000004
2016520561.tif 000005
【００５２】
実施例Ｖ
【００５３】
マイクロスフィア
【００５４】
このほか、ラタノプロストについて図７Ａ−７Ｂに示したようにＰＬＧＡマイクロスフィア及びマクロスフィアを用いることによってビマトプロスト及びラタノプロストを持続させることができる。以下の表に示したようにＰＬＡ及びＰＬＧＡポリマーからラタノプロストマイクロスフィアを作製した。０．８ｍｌの酢酸エチルに２０ｍｇのラタノプロスト及び１００ｍｇのポリマーを溶解することによってマイクロスフィアを作製した。ポリマーの溶解を完了するために最少量のジクロロメタンを添加することができる。ホモジナイザーにより３０００ｒｐｍ、５分間高剪断（ｓｈｅｅｒ）で混合しながら、マイクロ−ピペットを介して４０ｍＬの１％ポリビニルアルコール水溶液にこの溶液を添加する。
【００５５】
剪断後、ミルク状白色エマルジョンが形成され、ドラフトチャンバー内で３〜５時間それを穏やかに攪拌し、溶媒を蒸発させる。その後、２０００ｒｐｍで１５分間この分散液を遠心分離機にかけ、上澄みを除去し、及びその後、１０ｍＬの水を添加し、マイクロスフィアを液体状に戻す。液体状に戻った最終マイクロスフィアを凍結乾燥する。図７Ｂに等張ホスファート緩衝食塩水へのマイクロスフィアからのラタノプロストの放出を示す。
2016520561.tif 000006
【００５６】
実施例ＶＩ
【００５７】
注射可能な溶媒
【００５８】
直接皮下注射または脂肪に、特に、スクロースアセテートイソブチレート、エチルベンゾエート、ベンジルベンゾエート、トリプロピオニン、ジエチルＧｇｌｙｃｏｌジベンゾエートなどの他の賦形剤を用いることができる。図８Ａ〜８Ｂはジエチルグリコールジベンゾエート（ゲル）中の１０％ビマトプロストを示し、図８Ｃはジエチルグリコールジベンゾエート（ゲル）中の１０％ビマトプロストからのビマトプロスト放出の例を示す。
【図１】
2016520561.tif 000007
【図２】
2016520561.tif 000008
【図３Ａ】
2016520561.tif 000009
【図３Ｂ】
2016520561.tif 000010
【図４Ａ】
2016520561.tif 000011
【図４Ｂ】
2016520561.tif 000012
【図４Ｃ】
2016520561.tif 000013
【図５】
2016520561.tif 000014
【図６Ａ】
2016520561.tif 000015
【図６Ｂ】
2016520561.tif 000016
【図６Ｃ】
2016520561.tif 000017
【図７Ａ】
2016520561.tif 000018
【図７Ｂ】
2016520561.tif 000019
【図８Ａ】
2016520561.tif 000020
【図８Ｂ】
2016520561.tif 000021
【図８Ｃ】
2016520561.tif 000022
【国際調査報告】
2016520561.tif 000023
2016520561.tif 000024
2016520561.tif 000025