(57)【要約】  本発明は、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｘが明細書において定義されるとおりである構造（Ｉ）を有する式（Ｉ）の化合物およびその互変異性体ならびに当該化合物および互変異生体の薬学的に許容できる塩を提供する。相当する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体もまた開示する。【化１】2016502978.tif 000052
2016502978.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2016502978.tif 000049
［式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、前記メチルは、ハロゲンまたはメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−ＯＲ６であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＯＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（ＣＮ）または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｎ−（ＮＨＲ７）であり、
Ｒ４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシから選択され、前記アルキルまたはアルコキシは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５は、出現する毎に独立に、水素またはＣ１〜３アルキルから選択され、前記アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｎ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アルキルおよびアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、出現する毎に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｍは、出現する毎に独立に、０、１、または２であり、
ｎは、出現する毎に独立に、１または２であり、
ｔは、１または２であり、
ｘは、０、１、２、または３である］、もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ３が−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（ＣＮ）であり、ｍが０または１であり、Ｒ５が出現する毎に、水素である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ３が−（Ｃ（Ｒ５）２）ｎ−（ＮＨＲ７）であり、ｎが１であり、Ｒ５が出現する毎に、水素である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
ｍが０であり、Ｒ２が１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたは−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−ＯＲ６であり、ｔは１であり、Ｒ５が出現する毎に、水素であり、Ｒ６が、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルキルまたは−（Ｃ（Ｒ５）２）ｎ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アリールはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ６が−（Ｃ（Ｒ５）２）ｎ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アリールが、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ｎが１であり、Ｒ５が出現する毎に、水素である、請求項４に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ２が−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記シクロアルキルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｍが０であり、Ｒ５が出現する毎に、水素である、請求項１、２、または３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ４が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、またはエトキシから独立に選択され、前記メチル、エチル、およびプロピル基が、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、ｘが０、１、または２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物
【化２】
2016502978.tif 000050
［式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、前記メチルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−ＯＲ６であり、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、前記アルキルまたはアルコキシ部分は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５は出現する毎に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｎ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アルキルおよびアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｔは、１または２であり、
ｘは、０、１、または２、または３である］、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ４がフルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、およびエトキシから独立に選択され、前記メチル、エチル、およびプロピル基は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、ｘは０、１、または２である、請求項８に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいメチルであり、Ｒ４がメトキシ、クロロ、またはフルオロから独立に選択され、ｘが０、１、または２である、請求項９に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ２が−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（５員ヘテロアリール）であり、Ｒ４が、独立に、メトキシ、クロロ、またはフルオロであり、ｍが０であり、ｘが０、１、または２である、請求項９に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ２が−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−ＯＲ６であり、
Ｒ６が水素、メチル、または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｎ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、Ｒ６のアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ４が、独立に、メトキシ、クロロ、またはフルオロであり、
ｘが、０、１、または２であり、
ｎが、１であり、
ｔが、１である、請求項９に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ２が−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記シクロアルキルはハロゲン、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、独立に、メトキシ、クロロ、またはフルオロであり、
ｍが、０または１であり、ｘが０、１、または２である、請求項９に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物
【化３】
2016502978.tif 000051
［式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、前記メチルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−ＯＲ６であり、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、前記アルキルまたはアルコキシは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５は出現する毎に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｎ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アルキルおよびアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は出現する毎に、水素、または１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｔは、１または２であり、
ｘは、０、１、２、または３である］、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ｒ７が１〜３個のフルオロで置換されていてもよいエチルである、請求項１４に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
Ｒ２が１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ４が、独立に、フルオロ、クロロ、またはメトキシであり、
ｘが０、１、または２である、請求項１５に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
Ｒ１が水素またはフルオロメチルであり、
Ｒ２がメチル、フルオロメチル、または１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ３が（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノメチルまたは（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノメチルである、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
Ｒ４がフルオロであり、ｘが１または２である、請求項１７に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（フルオロメチル）−８ａ−（２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［２−フルオロ−５−（｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−４−（フルオロメチル）−８ａ−（２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
Ｒ１が水素またはメチルであり、
Ｒ２がメチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、シクロプロピル、３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル、４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル、または１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ３が−ＣＮであり、
Ｒ４が、独立に、フルオロ、クロロ、またはメトキシであり、
ｘが０、１、または２である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル；
５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル；
５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル；
５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル；
５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル；
３−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−クロロベンゾニトリル；
３−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル；
３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル；
３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル；
３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−シクロプロピル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル；
３−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル；および
３−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−４−メチル−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、肥満、高血圧、糖尿病合併症、神経疾患、または精神医学的疾患の治療において使用するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β部位アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の低分子阻害剤に関する。詳細には、本発明は、哺乳動物において、アミロイドタンパク質の神経沈着物の形成の一因となり得るＡ−βペプチドの産生の阻害に関し、この阻害は、アルツハイマー病（ＡＤ）ならびに他の神経変性および／または神経障害の治療において適用可能であり得る。加えて、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における糖尿病および肥満の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な特有の病理学的経過の結果として生じる。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的経過は、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、脳アミロイド血管障害（「ＣＭ」）およびプリオン媒介疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、  １９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｓｃｉ．、  １９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤは、記憶障害および認知機能障害によって特徴付けられる進行性の神経変性障害である。ＡＤは、米国人口の最も急速に増加している部分である８５歳を超える人全ての半数近くが罹患する。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、２０５０年までに約４００万人から約１４００万人に増加することが予想される。
【０００３】
アミロイド−β（Ａβペプチド）の蓄積は、高齢者における認知低下の最も一般的な原因であるアルツハイマー病（ＡＤ）の根本的な原因の１つであると考えられている（Ｈａｒｄｙ  ＆  Ａｌｌｓｏｐ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．、１９９１；１２（１０）：３８３〜８；Ｓｅｌｋｏｅ、Ｂｅｈａｖ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００８；１９２（１）：１０６〜１３）。アミロイド斑の主なタンパク質成分であるＡβは、２種のプロテアーゼ、β−およびγ−セクレターゼによるＩ型内在性膜タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の連続切断に由来する。β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２）によるＡＰＰのタンパク質分解性切断により、ＡＰＰの可溶性Ｎ末端エクトドメイン（ｓＡＰＰβ）およびＣ末端断片Ｃ９９が生成する。γ−セクレターゼによる膜結合Ｃ９９断片のその後の切断により、Ａβ４０およびＡβ４２が最も優勢な形態である様々なＡβペプチド種が遊離する（Ｖａｓｓａｒら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００９；２９（４１）：１２７８７〜９４；Ｍａｒｋｓ  ＆  Ｂｅｒｇ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．、２０１０；３５：１８１〜２１０）。したがって、ＢＡＣＥ１阻害剤は、すべての優勢なＡβペプチドの形成を有効に阻害することができるであろうために、ＢＡＣＥ１の阻害により直接的にＡβの生成を制限することは、ＡＤを処置するための最も魅力的な手法の１つである。
【０００４】
加えて、ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、変性線維からの軸索デブリおよびミエリンデブリのクリアランスと、軸索再生の促進と、同腹子対照と比較して早い神経筋接合部の神経再支配とを顕著に強化したことが決定されている。これらのデータは、末梢神経損傷後の再生および回復を促進する治療手法としてのＢＡＣＥ１阻害を示唆している（Ｆａｒａｈら、Ｊ．  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１１、３１（１５）：５７４４〜５７５４を参照されたい）。
【０００５】
インスリン抵抗性およびグルコース恒常性障害は、２型糖尿病の重要な指標であり、ＡＤの初期危険因子である。特に、２型糖尿病の患者には、より高い散発性ＡＤのリスクがあり、ＡＤ患者は、２型糖尿病をより発症しやすい（Ｂｕｔｌｅｒ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５３：４７４〜４８１、２００４）。最近、ＡＤを３型糖尿病として再考すべきであるとも提案されている（ｄｅ  ｌａ  Ｍｏｎｔｅ、Ｊ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．、２００８；２（６）：１１０１〜１１１３）。ＡＤおよび２型糖尿病は、共通の発病機構を、また、ことによると共通の治療を共有するという事実は、特に重要である（Ｐａｒｋ  ＳＡ．、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．、２０１１；７：１０〜１８；Ｒａｆｆａ、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１１／７１：３  ／  ３６５〜３７６）。ＢＡＣＥ活性の生成物であるＡβの血漿中レベルの上昇は最近では、ヒトにおける高血糖症および肥満に関連づけられた（Ｍｅａｋｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．、２０１２、４４１（１）：２８５〜９６．；Ｍａｒｔｉｎｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、８（２００５）２６９〜２８２を参照されたい）。さらに、Ａβ産生の増大は、マウスにおけるグルコース不耐性およびインスリン抵抗性の発症を刺激する（Ｃｏｚａｒ−Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．、３０２：Ｅ１３７３〜Ｅ１３８０、２０１２．；Ｄｅｌｉｂｅｇｏｖｉｃ、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（２０１１）５４：２１４３〜２１５１）。最後に、Ａβの循環は、ヒトおよびマウスの両方におけるアテローム硬化症の発生に関係し得るであろうことも示唆されている（Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２１６（２０１１）５４〜５８；Ｃａｔａｐａｎｏ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２１０（２０１０）７８〜８７；Ｒｏｈｅｒ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １８１２（２０１１）１５０８〜１５１４）。
【０００６】
したがって、慢性的な栄養分過剰の状態では、ＢＡＣＥ１レベルがグルコースおよび脂質の恒常性において重要な役割を果たし得ると考えられている。具体的には、ＢＡＣＥ１の低減がマウスにおいて体重を減少させ、食事性肥満に対して保護し、インスリン感受性を増強するという事実によって例示されるとおり、ＢＡＣＥ１阻害剤は、骨格筋および肝臓におけるインスリン感受性を高めるために潜在的に有用であり得る（Ｍｅａｋｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ２０１２、４４１（１）：２８５〜９６を参照されたい）。ＢＡＣＥ１基質としてのＬＲＰ１の同定およびアテローム硬化症との潜在的な連係も同様に重要である（Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．、８８：８８７〜９１８、２００８；Ｈｙｍａｎ、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．  ２８０、Ｎｏ．  １８、１７７７７〜１７７８５、２００５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
同様に、ＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存および回復し、前糖尿病患者および糖尿病患者におけるインスリン分泌を刺激する可能性を有する２型糖尿病の治療として提案されている（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。ＢＡＣＥ２は、膵臓β細胞の機能および量を調節するβ細胞濃縮プロテアーゼ（β−ｃｅｌｌ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）であり、ＢＡＣＥ１の類似同族体である。ＢＡＣＥ２の薬理学的阻害は、β細胞の量および機能を増大させ、このことは、Ｔｍｅｍ２７の安定化につながる（Ｅｓｔｅｒｈａｚｙら、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１１、１４（３）：３６５〜３７７を参照されたい）。ＢＡＣＥ２阻害剤は、ＢＡＣＥ２の阻害に関連した疾患を治療および／または予防する際に有用であることが示唆されている（例えば、２型糖尿病において、さらに、前糖尿病性患者および糖尿病性患者においてもβ細胞量を維持および再生し、インスリン分泌を刺激する可能性がある）（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。
【０００８】
アミノジヒドロチアジンまたはチオアミジン化合物は、米国特許出願公開第２００９／００８２５６０号、ＷＯ２００９／０９１０１６、およびＷＯ２０１０／０３８６８６において、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤として記載されている。２０１２年８月１７日にＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃにより出願された同時係属中のＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４１９８も、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤であるアミノジヒドロチアジン化合物を記載している。本発明は、新規のチオアミジン化合物ならびにＡＤを含めた神経変性疾患の治療、さらには、糖尿病および肥満などの代謝性疾患および状態の治療におけるその使用を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下に関する：
（１）式Ｉの化合物
【００１０】
【化１】
2016502978.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、前記メチルは、ハロゲンまたはメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−ＯＲ６であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＯＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（ＣＮ）または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｎ−（ＮＨＲ７）であり、
Ｒ４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、前記アルキルまたはアルコキシは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５は、出現する毎に独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｎ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アルキルおよびアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、出現する毎に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、ハロゲンまたは−Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｍは、出現する毎に、０、１、または２であり、
ｎは、出現する毎に、１または２であり、
ｔは、１または２であり、
ｘは、０、１、２、または３である］、もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩；
（２）本発明の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、またはそれらの溶媒和物、ならびに薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物；
（３）アミロイド−βタンパク質の産生を阻害するための、かつβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するための本明細書に記載の医薬組成物；
（４）神経変性疾患、特にアルツハイマー病を治療するための本明細書に記載の医薬組成物；
（５）糖尿病または２型糖尿病を含めた、高いβアミロイドレベルによって特徴付けられる疾患および障害を治療的および／または予防的に処置するためにＢＡＣＥ活性を阻害するための本明細書に記載の医薬組成物；
（６）ヒトを含めた哺乳動物において骨格筋および肝臓におけるインスリン感受性を高めるための本明細書に記載の医薬組成物；
（７）肥満を治療および／または予防するための本明細書に記載の医薬組成物；
（８）表１にさらに記載の実施例１〜２０から選択される化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、またはそれらの溶媒和物；
（９）治療有効量の、式Ｉの実施形態のうちのいずれかのチオアミジン化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することによる、ＢＡＣＥ酵素活性を阻害する方法；
（１０）哺乳動物、好ましくはヒトにおける、β−セクレターゼ酵素が関与する中枢神経系および神経障害の状態または疾患（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素虚血を含めた）；認知障害（健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物が関係する認知症、晩発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、せん妄、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮、筋痙直または筋力低下と関連する障害（振戦を含めた）、および軽度認知障害（「ＭＣＩ」）を含めた）；精神遅滞（痙縮、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含めた）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含めた）、ならびに精神障害、例えば、不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を含めた）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を含めた）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含めた）；気分障害（双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病を含めた）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を含めた）；薬物依存（麻薬依存、アルコール依存、アンフェタミン依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物離脱症候群を含めた）；摂食障害（食欲不振症、過食症、過食障害、食欲過剰、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を含めた）；性的機能障害；尿失禁；ニューロン損傷障害（目の損傷、目の網膜症または黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害および聴覚損失、ならびに脳浮腫を含めた）、神経傷害治療（末梢神経損傷後の再生および回復の促進を含む）ならびに小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／機能亢進障害、行為障害、および自閉症を含めた）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。式Ｉの化合物はまた、記憶（短期および長期の両方）ならびに学習能力の改善のために有用であり得る。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）  （２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）の第４版のテキスト改訂版は、本明細書に記載されている障害の多くを同定するための診断手段を提供する。ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲに記載されているものを含めて、本明細書に記載されている障害についての代わりの命名法、疾病分類、および分類体系が存在し、用語法および分類体系は医科学の進展と共に進化することを当業者は認識する；
（１１）哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；ニーマンピックＣ型；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害）または精神障害（例えば、不安；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存；摂食障害；および小児精神障害）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法；
（１２）１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびにアテローム硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、腎障害、高血圧、神経障害、および網膜障害などの糖尿病合併症を含めた、糖尿病または糖尿病関連障害を治療する（例えば、進行または発症を遅延させる）方法；
（１３）代謝症候群などの肥満共存症を治療する方法。代謝症候群には、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、冠状動脈疾患、および心不全などの疾患、状態、または障害が含まれる。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ  −  Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」、Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＆  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，  Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  −  Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい；
（１４）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および肝インスリン抵抗性を治療する方法；
（１５）本発明の化合物を、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる併用療法。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。
【００１１】
本明細書において言及する全ての特許、特許出願および参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【００１２】
本発明の他の特徴および利点は、本発明を記載するこの明細書および添付の特許請求の範囲から明らかである。上述の説明および次の詳細な説明は両方とも例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載の本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、次の本発明の例示的な実施形態の詳細な記載および本明細書に含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。本発明は、当然に様々であってよい具体的な合成方法に制限されないことを理解されたい。また、本明細書において使用する専門用語は、特定の実施形態を記載することを目的としたものである過ぎず、制限的であることを意図したものではないことを理解されたい。
【００１４】
本明細書および続く特許請求の範囲において、次の意味を有すると定義されるいくつかの用語を参照する。
【００１５】
用語「アルキル」とは、一実施形態では１個〜６個の炭素原子、別の実施形態では１個〜４個の炭素原子、別の実施形態では１個〜３個の炭素原子を含んでいる、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素の除去によって炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含めた）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含めた）、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００１６】
場合によっては、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、シクロアルキルなど）における炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ−」または「Ｃｘ〜ｙ」によって示され、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは、最大数である。このように、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキルを指す。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している直鎖飽和アルキルまたは分枝鎖飽和アルキルを指す。そのようなアルコキシ基の非限定的例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、およびペントキシである。
【００１８】
用語「アリール」は、１個、２個、または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、その際、そのような環は縮合（ｆｕｓｅｄ）していてもよい。環が縮合している場合には、環のうちの１個は、完全不飽和でなければならず、縮合環（複数可）は、完全飽和でも、部分不飽和でも、または完全不飽和でもよい。用語「縮合している」は、第１の環と共通する（すなわち、共有されている）２個の隣接する原子を有することによって、第２の環が存在する（すなわち、結合または形成されている）ことを意味している。用語「縮合している」は、用語「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」と同等である。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈインデニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどの芳香族ラジカルを包含する。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、完全に水素化され、単一の環として存在する非芳香環を指す。そのような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが包含される。
【００２０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（−Ｆとして示し得る）、塩素（−Ｃｌとして示し得る）、臭素（−Ｂｒとして示し得る）、またはヨウ素（−Ｉとして示し得る）を指す。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜６個の環原子を含んでおり、その環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択されたものである芳香環構造を指す。ヘテロアリール置換基の例として、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環置換基；およびトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの５員環置換基が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基環原子は、そのヘテロ原子の１個でもよいし、または環炭素原子でもよい。同様に、今度はヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、そのヘテロ原子の１個に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよい。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含んでいる基も包含する。さらなる例には、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルが含まれる。ヘテロアリールは、本明細書において定義するとおりにさらに置換されていてもよい。
【００２２】
単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラジドロフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオキサジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルを含めた）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含めた）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニルを含めた、トリアジニル（ｓ−トリアジニル、ａｓ−トリアジニルおよびｖ−トリアジニルを含めた）、オキサジニル（２Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、または２Ｈ−１，４−オキサジニルを含めた）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを含めた）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含めた）、オキサジアジニル（２Ｈ−１，２，４−オキサジアジニルまたは２Ｈ−１，２，５−オキサジアジニルを含めた）、モルホリニルが挙げられる。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」はまた、１個または２個の環を有する縮合環系も包含し、その際、そのような環は縮合していてもよく、縮合とは、上記で定義したとおりである。具体的な結合点を示すことなく、炭素環式または複素環式部分が、種々の環原子を介して指定の基質に結合または他の方法で付着していてよい場合、炭素原子または、例えば、三価窒素原子を介しているかどうかに関わらず、すべての可能な結合点が意図されていることを理解されたい。例えば、用語「ピリジル」は、２−、３−、または４−ピリジルを意味し、用語「チエニル」は、２−または３−チエニルを意味し、以下同様である。
【００２４】
一部の場合には、１個または複数のヘテロ原子（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）を含有する環式置換基中の原子の数は、接頭辞「ｘ〜ｙ員」により示され、ｘは、その置換基の環式部分を形成する原子の最小個数であり、ｙは、最大個数である。したがって、例えば、「５〜６員ヘテロアリール」は、ヘテロアリールの環式部分中に１個または複数のヘテロ原子を含めて５〜６個の原子を含有するヘテロアリールを指す。本発明のヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択される。
【００２５】
置換基が、１個より多い可変基を「独立に」有すると記載されている場合、置換基はそれぞれの場合で、利用可能な可変基のリストから、他のものとは独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一または異なり得る。
【００２６】
本明細書において使用する場合、「式Ｉ」という用語は、以下「本発明の化合物（複数可）」、「本発明」、および「式Ｉの化合物」と称し得る。このような用語にはまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形、互変異性体ならびにその代謝物を含めて、式Ｉの化合物の全ての形態が含まれると定義される。例えば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が強固に結合しているとき、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有する。しかし、溶媒または水が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物中のように弱く結合しているとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件によって決まる。このような場合、非化学量論が標準である。
【００２７】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在し得る。本発明の範囲内に含まれるのは、錯体（クラスレート、薬物−ホスト包接錯体など）であり、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。また含まれるのは、２種以上の有機および／または無機成分を含有する本発明の化合物の錯体であり、これは化学量論量または非化学量論量でよい。このように得られた錯体は、イオン化、部分的にイオン化、または非イオン化し得る。このような錯体の概説については、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００２８】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線
【００２９】
【化２】
2016502978.tif 000004
、実線のくさび
【００３０】
【化３】
2016502978.tif 000005
、または点線のくさび
【００３１】
【化４】
2016502978.tif 000006
を使用して本明細書において示し得る。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、この炭素原子における全ての可能性のある立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示す実線のくさびまたは点線のくさびの使用は、示される立体異性体のみが含まれることを意味することを示すことを意味する。式Ｉの化合物が複数の不斉炭素原子を含有し得ることは可能である。これらの化合物において、不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、全ての可能性がある立体異性体が含まれることを意味することを示すことを意味する。例えば、特に断りのない限り、式Ｉの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ化合物およびこれらの混合物として存在することができることを意図する。式Ｉの化合物において１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用、および同じ化合物における他の不斉炭素原子への結合を示すための実線のくさびまたは点線のくさびの使用は、ジアステレオマーの混合物が存在すること示すことを意味する。
【００３２】
式Ｉの立体異性体には、複数のタイプの異性を示す化合物を含めた、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、光学異性体（ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマーなど）、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体、ならびにこれらの混合物（ラセミ化合物およびジアステレオマー対など）が含まれる。また含まれるのは、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基付加塩（例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニン）である。
【００３３】
任意のラセミ化合物が結晶化するとき、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、上記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、等モル量の両方のエナンチオマーを含有する１つの均一な形態の結晶が生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、各々が単一のエナンチオマーを含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される。
【００３４】
式Ｉの化合物は、互変異性の現象を示すことがあり、本発明の化合物としてみなされる。例えば、式Ｉの化合物は、２−アミノ−ジヒドロチアジン型Ｉａおよび２−イミノ−テトラヒドロチアジン型Ｉｂを含めた複数の互変異性型で存在し得る。そのような互変異性型およびそれらの混合物は全て、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体セットの混合物として存在する。固体の形態では通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることもあるが、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩の全ての互変異性体を含む。互変異性体の例を式Ｉａ’およびＩｂ’の化合物によって記載し、総称的に、かつ一般に、式Ｉの化合物と称する。
【００３５】
【化５】
2016502978.tif 000007
【００３６】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の１つまたは複数の物理的性質、例えば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の補助手段として使用する場合もある。
【００３７】
塩を（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬への使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」の範囲内にある塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００３８】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。
【００３９】
適切な有機酸の詳細な例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００４０】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。
【００４１】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）他などの物質で四級化することができる。
【００４２】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）をまた形成し得る。
【００４３】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。よって、これら自体が薬理活性を殆ど有さなくてもよく、または有さなくてもよい本発明の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与されるとき、例えば、加水分解によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換されることができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．  １４、ＡＣＳシンポジウムシリーズ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（編Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出し得る。本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉのいずれかの化合物において存在する適当な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロ部分」として当業者には公知の特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００４４】
本発明はまた、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、式Ｉにおいて記載されているものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体的に標識された化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボの半減期の増加または投与必要量の減少に由来する特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、ある状況においては好ましくてもよい。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、スキームにおいて、ならびに／または下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって、同位体的に標識されていない試薬を、容易に利用可能な同位体的に標識されている試薬で置換することによって調製することができる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「摂食障害」は、患者が、患者の摂食行動ならびに関連する思考および情動に障害を負っている疾患を指す。肥満関連摂食障害の代表的な例には、過食、大食、むちゃ食い障害、強迫ダイエット（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｅｔｉｎｇ）、夜間睡眠関連摂食障害、異食、プラダー−ウィリ症候群、および夜食症候群が包含される。
【００４６】
「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。
【００４７】
「薬学的に許容できる」という用語は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性であるべきことを意味する。
【００４８】
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状を減衰、改善、もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する本発明の化合物の量を意味する。
【００４９】
「治療する」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、このような用語が適用する障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の進行を逆行、軽減、阻害するか、その進行を遅延させるか、その発症を遅延させるか、またはそれを予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、治療する行為を意味する（「治療する」は直前に定義する）。「治療する」という用語にはまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療が包含される。誤解を避けるために記すと、「治療」に対する本明細書における言及は、治癒的、姑息的、および予防的治療に対する言及、ならびにそのような治療において使用するための医薬の投与を包含する。
【００５０】
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒ３は−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（ＣＮ）であり、ｍは０または１であり、Ｒ５は出現する毎に、水素であり、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。
【００５１】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ３は−（Ｃ（Ｒ５）２）ｎ−（ＮＨＲ７）であり、ｎは１であり、Ｒ５は出現する毎に、水素であり、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。
【００５２】
式Ｉの化合物の別のさらなる実施形態では、Ｒ２は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたは−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−ＯＲ６であり、ｔは１であり、Ｒ５は出現する毎に、水素であり、Ｒ６は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルキルまたは−（Ｃ（Ｒ５）２）ｎ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。
【００５３】
式Ｉの化合物のさらなる一実施形態では、Ｒ６は−（Ｃ（Ｒ５）２）ｎ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＯＨから独立に選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり；ｎは１であり、Ｒ５は出現する毎に、水素であり、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。
【００５４】
別の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記シクロアルキルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく、ｍは０であり、Ｒ５は出現する毎に、水素であり、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。
【００５５】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、またはエトキシであり、前記メチル、エチル、およびプロピル基は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、ｘは０、１、または２であり、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。
【００５６】
また別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５員ヘテロアリール、または−ＣＨ２−ＯＲ６であり、前記アルキルは、１個のＦで置換されていてもよく、Ｒ３は−ＣＮまたは−ＣＨ２−（ＮＨＲ７）であり、Ｒ４は、独立に、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ７は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、ｘは、０、１、または２であり、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。
【００５７】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
【００５８】
【化６】
2016502978.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、上記のとおり定義される］により表され、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。
【００５９】
式Ｉａの化合物のさらなる一実施形態では、Ｒ４は、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、またはエトキシであり、前記メチル、エチル、およびプロピル基は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、ｘは０、１、または２であり、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、フルオロで置換されていてもよいメチルであり、Ｒ４は、独立に、メトキシ、クロロ、またはフルオロであり、ｘは０、１、または２であり、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。
【００６０】
式Ｉａの化合物のさらなる一実施形態では、Ｒ２は−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（５員ヘテロアリール）であり、Ｒ４は、独立に、メトキシ、クロロ、またはフルオロであり、ｍは０であり、ｘは０、１、または２であり、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。
【００６１】
式Ｉａの化合物のさらなる一実施形態では、Ｒ２は−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−ＯＲ６であり、Ｒ６は水素、メチル、または−（Ｃ（Ｒ５）２）ｎ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、Ｒ６のアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、または−ＯＨから独立に選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ４は、独立に、メトキシ、クロロ、またはフルオロであり、ｘは０、１、または２であり、ｎは１であり、ｔは１であり、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。
【００６２】
式Ｉａの化合物のさらなる一実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記シクロアルキルは、ハロゲン、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく、Ｒ４は、独立に、メトキシ、クロロ、またはフルオロであり、ｍは０または１であり、ｘは０、１、または２であり、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。さらなる一実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルであり、ｍは０であり、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。
【００６３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物
【００６４】
【化７】
2016502978.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ７は、上記のとおり定義される］により表され、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。
【００６５】
別の実施形態では、Ｒ７は、出現する毎に、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいメチルであり、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。別の実施形態では、Ｒ２は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４は、独立に、フルオロ、クロロ、またはメトキシであり、ｘは０、１、または２であり、もしくはその互変異生体または前記化合物もしくは互変異生体の薬学的に許容できる塩である。
【００６６】
本発明のまた別の実施形態は、Ｒ１が水素またはフルオロメチルであり、Ｒ２がメチル、フルオロメチル、または１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３が（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノメチルまたは（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノメチルである式Ｉの化合物である。
【００６７】
本発明のさらなる一実施形態は、Ｒ１が水素またはフルオロメチルであり、Ｒ２がメチル、フルオロメチル、または１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３が（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノメチルまたは（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノメチルであり、Ｒ４がフルオロであり、ｘが１または２である式Ｉの化合物である。
【００６８】
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
【００６９】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【００７０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【００７１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【００７２】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態；医学的状態の重症度；投与経路；ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、（１回量または分割した用量で投与される）本発明の化合物の合計１日量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与量単位組成物は、そのような量または１日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。所望なら、通常は、１日あたり複数回の用量を使用して、合計１日量を増やすこともできる。
【００７３】
経口投与では、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。静脈内について、定速注入の際の用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとり得る。
【００７４】
本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００７６】
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、例えば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。
【００７８】
本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【００７９】
固体投与形態の経口投与は、例えば、少なくとも１種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、例えば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物に、１種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。
【００８０】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、例えば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤（例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、例えば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【００８３】
眼への局所投与に適する製剤としては、例えば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【００８４】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【００８６】
製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
【００８７】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１種または複数の）化合物および他の（１種または複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。
【００８８】
２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。
【００８９】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【００９０】
本発明は、式Ｉにおいて提供されているようなＢＡＣＥ阻害剤化合物、および１種または複数のさらなる医薬活性剤の組合せの使用を含む。活性剤の組合せが投与される場合、これらは別々の剤形で、または単一の剤形において合わせて、逐次的または同時に投与し得る。したがって、本発明はまた、ある量の（ａ）式Ｉの化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の医薬活性剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００９１】
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る適切な医薬品には、これらに限定されないが、下記が含まれる：
（ｉ）抗肥満剤（食欲抑制剤を含む）には、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ロミタピド、ウシスタピド、グラノタピド、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）、ミトラタピド、インプリタピドおよびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ２００５／１１６０３４または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００  Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、米国特許第６，８１８，６５８号に記載の化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用する場合、「ＰＹＹ３−３６」はペグ化ＰＹＹ３−３６などの類似体、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載のものを含む）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンが包含される。
（ｉｉ）抗糖尿病剤、例えば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載されているとおりのアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載されているものなどのジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、例えば、アゴニスト（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤［例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示された化合物）］、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４に記載のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載されているもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１な��のグルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７３３、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１、さらにはＷＯ２０１００２３５９４に記載されているものを含めたＥ．Ｃ．  Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載されているものなどのＳＧＬＴ２阻害剤、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７に記載されているものなどのグルカゴン受容体モジュレーター、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０に記載されているものなどのＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１）、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）、３５９〜３６４に記載されているものなどのＦＧＦ２１誘導体または類似体、Ｚｈｏｎｇ，  Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載されているものおよびＩＮＴ７７７などのＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、これに限定されないが、ＴＡＫ−８７５を含めたＭｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載されているものなどのＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、ならびにＧＳＫ１６１４２３５などのＳＧＬＴ１阻害剤が包含される。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらに代表的なリストは、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行にて見出すことができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病剤には、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ、ＰＫＣｇ）の阻害剤、脂肪酸シンテターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、���ＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含めたＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ならびにＲＸＲアルファのモジュレーターが含まれ得るであろう。加えて、適切な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１によって列挙された機構を含む；
（ｉｉｉ）抗高血糖剤、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの；
（ｉｖ）脂質低下剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３０頁２０行から３１頁３０行に記載されているもの）および抗高血圧剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの）；
（ｖ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ（登録商標））、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、ガンスチグミン、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）、ＮＩＶＡＬＩＮ（登録商標））、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、トルセリン、メモキン、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしてもまた公知である）、およびＩＮＭ−１７６；
（ｖｉ）アミロイド−β（またはその断片）、例えば、汎ＨＬＡ  ＤＲ−結合エピトープにコンジュゲートしているＡβ１−１５（ＰＡＤＲＥ（登録商標））、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、およびＡｆｆｉｔｏｐｅ；
（ｖｉｉ）アミロイド−βへの抗体（またはその断片）、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としてもまた公知である）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ガンテネルマブ、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標））、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、ならびに国際公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、同第ＷＯ０５／０２５６１６号、同第ＷＯ０６／０３６２９１号、同第ＷＯ０６／０６９０８１号、同第ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、同第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、同第ＵＳ２００５／００４８０４９号、同第ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許出願公開第ＥＰ０９９４７２８号および同第１２５７５８４号、および米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているもの；
（ｖｉｉｉ）アミロイド低下剤または阻害剤（アミロイドの産生、蓄積および線維化を低減させるものを含めた）、例えば、エプロジセート、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としてもまた公知である）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標）、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標））およびそのＲ−エナンチオマーであるタレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ（登録商標））、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＮＵＲＯＦＥＮ（登録商標））、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、インスリン分解酵素（インスリジンとしてもまた公知である）、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ（登録商標）、ＴＥＢＯＮＩＮ（登録商標））、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ（登録商標）、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（登録商標））、ＫＩＡＣＴＡ（登録商標））、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としてもまた公知である）、シロ−イノシトール（シリトールとしてもまた公知である）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、メシル酸イブタモレン、ＢＡＣＥ阻害剤、例えば、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９；γセクレターゼモジュレーターおよび阻害剤、例えば、ＥＬＮＤ−００７、ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔａｔ）、およびＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）；およびＲＡＧＥ（糖化最終産物についての受容体）阻害剤、例えば、ＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、ならびに米国特許第７，２８５，２９３号に開示されているもの（ＰＴＩ−７７７を含めた）；
（ｉｘ）α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、およびβ−アドレナリン作動性受容体遮断剤（β遮断薬）；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗精神病剤；カルシウムチャネル遮断薬；カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤；中枢神経系刺激物質；コルチコステロイド；ドパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；ドパミン再取込み阻害剤；γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；免疫抑制剤；インターフェロン；ムスカリン様受容体アゴニスト；神経保護剤；ニコチン受容体アゴニスト；ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取込み阻害剤；キノリン；および栄養因子；
（ｘ）ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト、例えば、ＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、同第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、同第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、同第ＵＳ２００８−００９６９５５号、同第ＵＳ２００７−１０７９１７５号、および同第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、同第ＷＯ２００７／０６３３８５号、同第ＷＯ２００７／０６９０５３号、同第ＷＯ２００７／０８８４５０号、同第ＷＯ２００７／０９９４２３号、同第ＷＯ２００７／１０５０５３号、同第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および同第ＷＯ２００７／０８８４６２号；および米国特許第７，１１５，６００号）に開示されているもの；
（ｘｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロサート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン、イダンタドール、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、メサドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としてもまた公知である）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ）、ガベスチネル、ならびにレマシミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）；
（ｘｉｉ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン（テレパチンまたはバナステリンとしてもまた公知である）、ハルマリン、リネゾリド（ザイボックス、ＺＹＶＯＸＩＤ）、ならびにパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）；
（ｘｉｉｉ）下記を含めたホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。（ａ）ＰＤＥ１阻害剤、（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤、（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤、（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤、（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤、（ｆ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４７９４３、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、同第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、同第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、同第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２（２００８年５月９日に出願）に開示されているもの）、ならびに（ｇ）ＰＤＥ１０阻害剤、例えば、２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）；
（ｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、レコゾタン；
（ｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト、例えば、バビカセリン、およびジクロナピン；セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）およびＰＦ−０４９９５２７４；
（ｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）３Ｃ（５−ＨＴ３ｃ）受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（ゾフラン）；
（ｘｖｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト、例えば、ミアンセリン（ＴＯＬＶＯＮ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしてもまた公知である）、リタンセリン、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、ＳＡＭ−７６０、ならびにＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）；
（ｘｖｉｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファクシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンならびにテソフェンシン；
（ｘｉｘ）グリシントランスポーター−１阻害剤、例えば、パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、およびＯＲＧ−２６０４１；ならびにＡＦＱ−０５９およびアマンチジンなどのｍＧｌｕＲモジュレーター；
（ｘｘ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
（ｘｘｉ）Ｐ４５０阻害剤、例えば、リトナビル；
（ｘｘｉｉ）ダブネチドなどのタウ療法標的；
など。
【００９２】
本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含んでいる。
【００９３】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【００９４】
一般合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変換形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法［例えば、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第Ｉ巻〜第ＶＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書に記載の方法］によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
【００９５】
以下の合成順序のいずれかの際、問題のいずれかの分子上の高感度または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合もある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらの文献を参照により本明細書に援用する。
【００９６】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下本明細書で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段表記しない限り、スキーム中の置換基は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
【００９７】
当業者には、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ／またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、付属の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解されたい。加えて、当業者は、多くの場合に、これらの化合物は、これだけに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、およびキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して合成スキームの様々な段階で分離して、単一の鏡像異性体を得ることができる混合物および鏡像異性体であることを理解するであろう。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課さない。
【００９８】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製を指す。スキーム１に関して、式Ｉの化合物は、保護基Ｐ１の除去によって式ＩＩの化合物から調製することができる。Ｐ１は、この場合は、アミン保護のための当業者には周知の基を指す。例えば、Ｐ１は、酸性条件によって、またはメタノール中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）による処理によって切断することができるベンゾイル基（Ｂｚ）でよい。代わりに、Ｐ１は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を含めた、アミンに適した他の多くの保護基のうちのいずれかであってよく、当業者に知られている標準的な条件下で切断することができる。
【００９９】
【化８】
2016502978.tif 000010
【０１００】
スキーム２は、Ｐ１がＢｚまたはＢｏｃであり、Ｒ３がＣＮである化合物ＩＩの調製を指す。式ＩＩＩの保護されたチアジン−２−アミンを標準的なパラジウム触媒シアノ化条件（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５、４８、１１３２〜１１４４においてのとおり）、例えば、シアン化亜鉛およびビス−パラジウムトリスジベンジリデンアセトンに掛けて、式ＩＩの化合物を得る。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１０１】
【化９】
2016502978.tif 000011
【０１０２】
スキーム３は、Ｐ１がＢｚまたはＢｏｃである化合物ＩＩＩの調製を指す。式ＩＶの化合物からカルボン酸Ｖへの酸化は、いくつかの標準的な酸化プロトコルによって、例えば、アセトニトリル中のテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を使用して達成することができる。カルボン酸Ｖは、次の参考文献：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．  ２０１１、Ｃｈａｐｔｅｒ  １３、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｒｏｎ，Ｓ．編に概説されているいくつかの方法、さらには当業者に知られている追加的な方法によって式ＩＩＩの化合物に変換することができる。式ＩＩＩの化合物は、スキーム２、７、および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１０３】
【化１０】
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【０１０４】
スキーム４は、Ｐ１がＢｚまたはＢｏｃである化合物ＩＩＩの調製を指す。式ＩＶの化合物からアルデヒドＶＩの酸化は、いくつかの標準的な酸化プロトコルによって、例えば、デス−マーチンペルヨージナンまたは三酸化硫黄−ピリジンをＤＭＳＯと共に使用して（Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ条件）行うことができる。アルデヒドＶＩは、次の参考文献：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．  ２０１１、Ｃｈａｐｔｅｒ  １３、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｒｏｎ，Ｓ．編に概説されているいくつかの方法によって式ＩＩＩの化合物に変換することができる。化合物ＩＩＩは、スキーム２、７および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１０５】
【化１１】
2016502978.tif 000013
【０１０６】
スキーム５は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである化合物ＩＩＩの調製を指す。式ＶＩＩのイソオキサゾリジンを還元条件、例えば、酢酸中の亜鉛に掛けて、式ＶＩＩＩの化合物を得る。これらのアミノアルコールをイソチアナート、例えば、ベンゾイルイソチアナートで処理して、式ＩＸのチオ尿素を得る。１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）を使用して、または代わりにトリフルオロ無水酢酸もしくは標準的な光延条件を使用して、環化を誘発して、式ＩＩＩの化合物を得る。化合物ＩＩＩは、スキーム２、７、および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１０７】
【化１２】
2016502978.tif 000014
【０１０８】
スキーム６は、Ｒ２がＣＨ２Ｆである化合物ＩＩＩの調製を指す。式ＩＶの第１級アルコール（スキーム８に図示されている化学作用を介して得ることができる）を、適切なフッ化試薬、例えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）で処理するが、当業者に知られている他の適切なフッ化試薬を利用することもできる。その結果生じた式ＩＩＩの化合物は、スキーム２、７、および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１０９】
【化１３】
2016502978.tif 000015
【０１１０】
スキーム７は、Ｒ３が−ＣＨ２ＮＨ−アルキルである化合物ＩＩの調製を指す。式Ｘのニトリル（スキーム２に図示されている化学作用を介して得ることができる）を求電子性保護基試薬、例えば、ホウ水素化ナトリウムの存在下で、塩化ニッケルおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）の存在下で、還元条件に掛けるが、当業者に知られている他の適切な還元試薬または保護基を利用することもできる。次いで、式ＸＩのアミンを、適切な条件下、例えば、ジオキサン中の塩酸で脱保護するが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を除去するための他の方法を使用することもできる。次いで、その結果生じた式ＸＩＩの化合物を、適切なアルキル化剤、例えば、トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートで処理して、Ｒ３が−ＣＨ２ＮＨ−アルキルである式ＩＩの化合物を得、これは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１１】
【化１４】
2016502978.tif 000016
【０１１２】
スキーム８は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである化合物ＩＶの調製を指す。式ＸＩＩＩのイソオキサゾリジン（Ｒ２の代わりにベンジルオキシメチル基を使用して、スキーム９に示されている化学作用によって得ることができる）を還元条件、例えば、酢酸中の亜鉛に掛けて、式ＸＩＶの化合物を得る。アミノアルコールＸＩＶをイソチアナート、例えば、ベンゾイルイソチアナートで処理して、式ＸＶのチオ尿素を得る。例えば、Ｇｈｏｓｅｚ試薬または硫酸を含めた強酸を使用して環化を誘発し、または代わりに、標準的な光延条件を使用して、式ＸＶＩの化合物を得ることができる。標準的な条件下で、例えば、三塩化ホウ素を使用して、ベンジルエーテルを開裂して、式ＩＶのアルコールを得る。化合物ＩＶは、スキーム２〜４、６、７および１の方法によって、式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１３】
【化１５】
2016502978.tif 000017
【０１１４】
スキーム９は、化合物ＶＩＩの調製を指す。水素化カリウムでの処理などの塩基性条件下で、ホモアリルアルコールＸＶＩＩを２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンでアルキル化して、相当するエーテルＸＶＩＩＩを得る。そのアセタールを酸性条件下で、例としては塩酸水溶液中で切断して、アルデヒドＸＩＸを得る。硫酸ヒドロキシルアミンなどのヒドロキシルアミン塩と縮合させて、相当するオキシムＸＸの幾何混合物を得る。イソオキサゾリンＸＸＩを形成するための付加環化は、オキシムＸＸを次亜塩素酸ナトリウムまたはＮ−クロロスクシンイミドなどの酸化剤で処理することによって実施することができる。イソオキサゾリンＸＸＩを適切なアリールメタル試薬［例えば、５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）リチウムもしくは５−ブロモ−２−ジフルオロフェニル）リチウム、または相当するアリールグリニャール試薬などのアリールリチウム］と低温、例えば、−７８℃で反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る。アリール金属試薬の添加の立体化学は、隣接するメチン中心の立体化学によって決定され、ｃｉｓ−縮合ジアステレオマーのラセミ混合物が生じ、これをスキーム５、２、７および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができることを当業者は認めるであろう。
【０１１５】
【化１６】
2016502978.tif 000018
【０１１６】
スキーム１０は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。イソオキサゾリンＸＸＩを適切なアリール金属試薬（例えば、２−フルオロ−５−シアノフェニルリチウムなどのアリールリチウム、または対応するアリールグリニャール試薬）と低温、例えば、−７８℃で反応させると、式ＸＸＩＩの化合物が得られる。式ＸＸＩＩのイソオキサゾリジンを、還元条件に、例えば、酢酸中の亜鉛に掛けて、式ＸＸＩＩＩの化合物を得る。これらのアミノアルコールを、イソチオシアナート、例えば、ベンゾイルイソチオシアナートで処理して、式ＸＸＩＶのチオ尿素を得る。１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）を使用して、環化を誘発して、式ＩＩの化合物を得る。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１７】
【化１７】
2016502978.tif 000019
【０１１８】
スキーム１１は、式ＸＸＶの第２級アルコールの調製を指す。（Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシランを適切なアルケニル金属試薬（例えば、臭化プロペニルマグネシウムなどのアルケニルＧｒｉｇｎａｒｄ）と、ヨウ化銅の存在下で反応させて、式ＸＸＶの化合物を得る。化合物ＸＸＶは、スキーム９、５、２、および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１９】
【化１８】
2016502978.tif 000020
【０１２０】
スキーム１２は、化合物ＩＩの代替調製を指す。一酸化炭素の雰囲気下のメタノール中の触媒量の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒カルボニル化条件下で、アリール臭化物ＩＩＩを処理して、対応するメチルエステルＸＸＶＩを得る。その後に、これだけに限定されないが、水素化アルミニウムリチウムを含めた適切なヒドリド供給源を使用して還元して、式ＸＸＶＩＩの化合物を得る。これだけに限定されないが、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）を含めた適切な酸化剤を使用して、第１級アルコールを酸化させて、対応する式ＸＸＶＩＩＩのアルデヒドを得る。アルデヒドを１−メトキシプロパン−２−アミンなどの所望のアミンおよびホウ水素化ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元的アミノ化条件に適した還元剤で処理して、式ＩＩの化合物を得る。化合物ＩＩは、スキーム１の方法により式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１２１】
【化１９】
2016502978.tif 000021
【０１２２】
スキーム１３は、式ＸＸＶＩＩＩの化合物の代替調製を示している。リチウム−ハロゲン交換条件下で、メチルリチウムまたはｓｅｃ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムを使用して、アリール臭化物ＩＩＩを処理し、その後に、これだけに限定されないが、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミドを含めたアルデヒド当量で捕捉して、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得る。化合物ＸＸＶＩＩＩは、スキーム１２および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１２３】
【化２０】
2016502978.tif 000022
【０１２４】
スキーム１４は、式ＸＶＩＩＩｂの化合物の代替調製を示しており、二重結合の立体化学はＥ配置である。水素化ナトリウムなどの塩基を使用して、第２級アルコールＸＸＩＸ（Ｇ．  Ｖ．  Ｍ．  ＳｈａｒｍａおよびＫ．  Ｖｅｅｒａ  Ｂａｂｕ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００７、１８、２１７５〜２１８４により記載された方法により調製）を１，１−ジエトキシ−２−ヨードエタンで処理して、式ＸＸＸの化合物を得る。例えば、Ｐ２が２−テトラヒドロピラニルである場合には、ベンゼンスルホン酸で化合物ＸＸＸを脱保護して、式ＸＸＸＩのプロパルギルアルコールを得る。これだけに限定されないが、水素化アルミニウムリチウムを含めた立体特異的還元剤を使用して還元して、式ＸＶＩＩＩｂのアリルアルコールを得る。式ＸＶＩＩＩｂの化合物は、スキーム９、５、２、および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１２５】
【化２１】
2016502978.tif 000023
【０１２６】
調製例Ｐ１
（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ１）
【０１２７】
【化２２】
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ステップ１、（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−オール（Ｃ１）の合成。
（２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（１６７ｇ、１．０２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２Ｌ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．６２ｇ、６１．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。反応温度を−７０℃未満に維持する一方で、臭化ビニルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．１２Ｌ、１．１２ｍｏｌ）を１時間かけて滴下で添加した。添加が完了したら、冷却浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌し続け、次いで、塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。追加の塩化アンモニウム水溶液（１．５Ｌ）および酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈した後に、水性層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液（１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この反応の３つのバッチを実施し、合わせて、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。収量：６００ｇ、３．１ｍｍｏｌ、定量的。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.40 (m, 5H), 5.78-5.90 (m, 1H), 5.08-5.17 (m, 2H), 4.57 (s,
2H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.53 (dd, J=9.6, 3.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=9.6, 7.4 Hz,
1H), 2.26-2.34 (m, 3H).
【０１２８】
ステップ２、（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）の合成。
反応温度を３０℃未満に維持する一方で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９８．８ｇ、２．４７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）懸濁液に室温で、（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−オール（Ｃ１）（１９０ｇ、０．９８８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下で添加した。３０分後に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（３９０ｇ、１．９８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を滴下で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、温度を７０℃に徐々に上昇させ、反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し続けた。次いで、これを室温に冷却し、その後、氷浴中で冷却し、内部反応温度を約１８℃で維持する一方で、氷／水（２００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）および酢酸エチル（１Ｌ）に分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカパッドで濾過（勾配：ヘプタン中の０％〜２０％酢酸エチル）することによって行って、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。収量：純度６０％で２５７ｇ、約５００ｍｍｏｌ、収量５１％、および純度９０％で５７．７６ｇ、約１７０ｍｍｏｌ、収量１７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3),生成物のピークのみ:δ7.26-7.38 (m, 5H), 5.78-5.90 (m, 1H),
5.02-5.13 (m, 2H), 4.61 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.48-3.74 (m, 9H),
2.31-2.37 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０１２９】
ステップ３、２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ３）の合成。
（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）（２３４ｇ、０．７５９ｍｏｌ）のギ酸（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって少量の残留出発物質が明らかとなったので、ギ酸（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物をエタノール（１Ｌ）および水（４００ｍＬ）で希釈した。硫酸ヒドロキシルアミン（４３５ｇ、２．６５ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１７ｇ、２．６４ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（１Ｌ）に分配し、水性層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物をオレンジ色のオイル（２３４ｇ）として得、これを直接、次のステップに入れた。１Ｈ  ＮＭＲによると、この物質は、オキシム異性体のほぼ１：１混合物から構成された。LCMS m/z 250.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),特徴的ピーク:δ[7.52 (t, J=5.5 Hz)および6.96 (t, J=3.6 Hz), 計1H], 7.28-7.39 (m, 5H),
5.74-5.87 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 4.55および4.56 (2 s,
計2H), {4.45-4.55 (m)および[4.27
(dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.4 Hz)および4.21 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.6 Hz)], 計2H}, 2.30-2.37 (m, 2H).
【０１３０】
ステップ４、（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ１）の合成。
内部温度を１５℃未満に維持する一方で、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１４．５％溶液、６００ｍＬ）を、０℃の２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ３）（先行するステップからの２２４ｇ、≦０．７５９ｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に滴下で添加した。添加が完了した後に、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し続け、次いで、水（１Ｌ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。水性層をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）で、かつ再び飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。続いて、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜２５％酢酸エチル）による精製によって、生成物を無色のオイルとして得た。化合物Ｐ１の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって炭素３ａおよび５上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。収量：８５．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ、２ステップに亘り４５％。LCMS m/z 248.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.40 (m, 5H), 4.77 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.54-4.65 (m, 3H), 4.22
(dd, J=13.5, 1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.57
(dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 5.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.39-3.5 (m, 1H), 2.20 (ddd, J=12.9, 6.5, 1.6
Hz, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H).
【０１３１】
（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）から（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ１）への代替変換
【０１３２】
【化２３】
2016502978.tif 000025
ステップ１、２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ３）の合成。
（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）（１２．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を酢酸（２８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン（２．８４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を固体として添加した。１時間後に、追加の塩酸ヒドロキシルアミン（２．８４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後に、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、炭酸カリウム水溶液（０．５Ｍ、１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、生成物を淡黄色のオイルとして得たが、これは、１Ｈ  ＮＭＲによって評価したところ、オキシム異性体のほぼ等モル混合物から構成された。収量：９．６０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、９６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.98および7.67 (2 br s, 計1H), [7.50 (t, J=5.6 Hz)および6.95 (t, J=3.6
Hz), 計1H], 7.28-7.39 (m, 5H), 5.74-5.87 (m, 1H),
5.04-5.14 (m, 2H), 4.55および4.56 (2 s, 計2H), 4.47-4.49 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 3.47-3.65 (m, 3H),
2.30-2.37 (m, 2H).
【０１３３】
ステップ２、（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ１）の合成。
ピリジン（２３．１ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ）を２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ３）（３５．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）溶液に添加した。Ｎ−クロロスクシンイミド（１９．４ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ約２時間かけて添加した。反応物を３時間撹拌し、次いで、亜硫酸ナトリウム水溶液（水１００ｍＬ中５ｇ）で希釈した。混合物を２０分間撹拌し、水性層をジクロロメタンで抽出し；合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：２の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。収量：２１．２ｇ、８５．７ｍｍｏｌ、６０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.40 (m, 5H), 4.77 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.55-4.65 (m, 3H), 4.22
(dd, J=13.5, 1.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H),
3.57 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 5.9 Hz, 1H), 3.49 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.2, 4.3 Hz, 1H), 3.40-3.5 (m, 1H), 2.21
(ddd, J=12.9, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 1.57 (ddd, J=13, 12, 11 Hz, 1H).
【０１３４】
調製例Ｐ２
（３ａＲ，５Ｓ）−５−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール
【０１３５】
【化２４】
2016502978.tif 000026
ステップ１、（４Ｓ）−４−（２，２−ジメトキシエトキシ）ペンタ−１−エン（Ｃ４）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１３．９ｇ、０．３４８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中の懸濁液に、（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−オール（１０．０ｇ、０．１１６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。反応物を室温に加温し、３０分間撹拌し、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（６８．６ｇ、０．３４８ｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を１８時間還流させた。混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に分配した。有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）により、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：１７．３ｇ、９９．６ｍｍｏｌ、７４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 5.76-5.85 (m, 1H), 5.02-5.09 (m, 2H), 4.58-4.60 (m, 1H), 3.66-3.74
(m, 2H), 3.43-3.61 (m, 5H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.21 (t,
J=7.2 Hz, 6H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０１３６】
ステップ２、（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−イルオキシ］エタンイミン（Ｃ５）の合成。
Ｃ４（１７．４ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、塩酸水溶液（２Ｍ、５１．０ｍＬ、０．１０２ｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を７５℃に１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、この時点で、エタノール（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、続いて、酢酸ナトリウム（３５．１７ｇ、０．４２９ｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１７．９ｇ、０．２５７ｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水およびジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により、生成物を黄色のオイルとして得、これをさらに精製することなく、その後のステップで使用した。収量：８．６ｇ、６０．１ｍｍｏｌ、７０％。
【０１３７】
ステップ３、（３ａＲ，５Ｓ）−５−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ２）の合成。
内部温度を２０℃から２５℃の間に維持しながら、Ｃ５（８．６ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４５５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液に室温で、次亜塩素酸ナトリウムの６％水溶液（９０ｍＬ）をゆっくりと添加した。添加の後に、有機相を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：５．７０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 142.1 [M+H+], 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
δ4.68 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=10, 8 Hz, 1H),
4.18 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=12, 8 Hz, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H),
3.39-3.50 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H). 1.42-1.51 (m, 1H), 1.25 (d, J=6 Hz, 3H).
【０１３８】
調製例Ｐ３
（３Ｓ，３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ３）
【０１３９】
【化２５】
2016502978.tif 000027
ステップ１、（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−４−エン−２−オール（Ｃ６２）の合成。
この生成物を、臭化１−プロペニルマグネシウムを臭化ビニルマグネシウムの代わりに使用したことを除いては、調製Ｐ１においてＣ１の合成のために使用した方法によって得た。生成物を茶色のオイルとして得、これをさらに精製することなく使用した；１Ｈ  ＮＭＲによると、この物質は幾何異性体の１：１混合物から構成された。収量：１４０ｇ、０．６７９ｍｏｌ、１００％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.42 (m, 5H), 5.39-5.67 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.80-3.92 (m,
1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 2.36-2.50 (br m, 1H), 2.24-2.33 (m,
1H), 2.17-2.24 (m, 1H), [1.68 (br d, J=6 Hz)および1.64 (br
d, J=7 Hz), 計3H].
【０１４０】
ステップ２、（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ６３）の合成。
化合物Ｃ６２（１５０ｇ、０．７３ｍｏｌ）を、試薬の当初の混合を０℃で実施したことを除いては、調製Ｐ１においてＣ２の合成のために使用した方法によって、この生成物に変換した。生成物を茶色のオイル（４００ｇ、≦０．７３ｍｏｌ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この物質は、幾何異性体のほぼ１：１混合物を含有した。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物の特徴的ピーク:δ7.25-7.38 (m, 5H), 5.38-5.60 (m, 2H), 4.55および4.55 (2 s, 計2H), 2.22-2.37 (m, 2H),
1.60-1.68 (m, 3H).
【０１４１】
ステップ３、｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−４−エン−２−イル］オキシ｝アセトアルデヒド（Ｃ６４）の合成。
化合物Ｃ６３（先行するステップからの３５０ｇ、≦０．６４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．４Ｌ）溶液に、塩酸水溶液（２Ｍ、７００ｍＬ）を添加し、反応混合物を７５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水性残渣を酢酸エチル（２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を淡茶色のオイル（２１０ｇ、≦０．６４ｍｏｌ）として得、これを直接、次のステップに入れた。
【０１４２】
ステップ４、２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ６５）の合成。
エタノール水溶液（２：１のエタノール／水、２．１Ｌ）中のＣ６４（２０７ｇ、≦０．６３ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３４２ｇ、４．１７ｍｏｌ）の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（２０７ｇ、２．９８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、酢酸エチル（２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の酢酸エチル）によって精製して、生成物を茶色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲによって、これをオキシムおよびオレフィン官能基の両方における幾何異性体の混合物として割り当てた。収量：１１７ｇ、０．４４４ｍｏｌ、３ステップに亘り７０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ[7.42-7.48 (m)および6.88-6.92
(m), 計1H], 7.20-7.36 (m, 5H), 5.29-5.61 (m, 2H),
[4.48-4.54 (m)および4.41-4.45 (m), 計3H], 2.13-2.32 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 3H).
【０１４３】
ステップ５、（３Ｓ，３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ３）および（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ６６）の合成。
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６．１５％溶液、６．６Ｌ）を、Ｃ６５（６６０ｇ、２．５１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９ｇ、０．１９ｍｏｌ）のジクロロメタン（６．６Ｌ）溶液に２５℃でゆっくり添加した。添加が完了した後に、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。有機層を水（３×３Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中の酢酸エチル）によって精製して、（３Ｓ，３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ３）を白色の固体として得た。収量：９０ｇ、０．３４ｍｏｌ、１４％。化合物Ｐ３の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって、炭素３ａ上のメチンプロトンと、炭素３上のメチル基のプロトンおよび炭素５上のメチンプロトンの両方との間の相互作用が明らかとなった。LCMS m/z 261.9 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.24-7.39 (m, 5H), 4.69 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.57 (AB四重線, JAB=12.2 Hz,δνAB=13.8 Hz, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.55 (dd, ABXパターンの半分, J=10, 6 Hz, 1H), 3.47 (dd, ABXパターンの半分,
J=10, 4 Hz, 1H), 2.93 (br ddd, J=11, 11, 7 Hz, 1H), 2.11 (br dd, J=12.6, 6.8
Hz, 1H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.45 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０１４４】
他にも、クロマトグラフィーによる分離によって、（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ６６）を茶色のオイルとして得た。収量：１２６ｇ、０．４８２ｍｏｌ、１９％。化合物Ｃ６６の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって、炭素３ａ上のメチンプロトンと、炭素３上のプロトンおよび炭素５上のメチンプロトンの両方との間の相互作用が明らかとなった。LCMS m/z 261.9 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.26-7.39 (m, 5H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.58
(AB四重線, JAB=12.2 Hz,δνAB=12.4 Hz, 2H), 4.19 (dd, J=13.5, 1.2
Hz, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.57 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 6.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 4.2
Hz, 1H), 3.36 (br ddd, J=11.4, 11.4, 6.3 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J=12.8, 6.4, 1.2
Hz, 1H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【実施例】
【０１４５】
（実施例１）
５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（１）
【０１４６】
【化２６】
2016502978.tif 000028
ステップ１、（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ６）の合成。
Ｐ１（４．０１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、熱電対、窒素入口、および機械式オーバーヘッド攪拌機を備えた三つ口丸底フラスコ（オーブン乾燥済み）に添加した。トルエン：イソプロピルエーテル（１：１、１６０ｍＬ）を添加し、その結果生じた溶液を−７４℃に冷却した。ボロントリフルオリドジエチルエーテラート（４６．５％、４．９１ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、その結果生じた溶液を−７４℃で３０分間撹拌した。２，４−ジフルオロ−１，５−ジ−ブロモベンゼン（５．０１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、内部温度が＞５℃に上昇しないことを保証して、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６．９６ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その結果生じた溶液を−７８℃で９０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、その結果生じた混合物を室温に加温し、この時点で、これを酢酸エチル（１×２００ｍＬ）および水（１×６００ｍＬ）に分配した。有機層を抽出し、水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％〜７０％酢酸エチル）により、生成物を透明な油性残渣として得た。収量：３．１１ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、４３％。1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ8.09 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.12
(dd, J=11.5, 8.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.06 (dd, J=12.6, 1.7 Hz, 1H), 3.78 (d,
J=12.5 Hz, 1H), 3.73-3.8 (m, 1H), 3.69 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.53-3.57 (m, 2H),
3.49 (dd, J=7.3, 5.2 Hz, 1H), 3.05-3.11 (m, 1H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.52-1.61
(m, 1H).
【０１４７】
ステップ２、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ７）の合成。
０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＣ６（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）に、ヨウ化サマリウムのテトラヒドロフラン溶液（０．１Ｍ、９０．８ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。その結果生じた溶液を室温で９０分間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム五水和物の飽和水溶液（１Ｌ）を反応物に添加し、続いて、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、透明な油性残渣を得た。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、シリカゲルプラグ（約１００ｇ）でジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて濾過した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物を透明な油性残渣として得、これをそのまま、次のステップで使用した。収量：９４７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 443.1 [M+H+], Br同位体パターン.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ8.00 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H), 7.10 (dd, J=12.1, 8.4 Hz,
1H), 4.58 (s, 2H), 4.03 (dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.56-3.64
(m, 2H), 3.44 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.34, (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H),
1.68-1.80 (m, 2H).
【０１４８】
ステップ３、Ｎ−［（（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバモチオイル］ベンズアミド（Ｃ８）の合成。
ジクロロメタン（２２ｍＬ）中のＣ７（０．９４６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．２７３ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その結果生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、生成物をオレンジ色の油性残渣として得、これをさらに精製することなく、次のステップに送った。収量：９６４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 607.6 [M+H+], Br同位体パターン.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ7.89-7.90 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.31 (d,
J=6.6 Hz, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.06 (dd, J=11.9, 8.8 Hz, 2H), 4.52-4.59 (m,
2H), 3.84-3.90 (m, 3H), 3.55-3.64 (m, 3H), 3.45-4.51 (m, 1H) 1.90-1.99 (m, 3H).
【０１４９】
ステップ４、Ｎ−［（６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ９）の合成。
Ｃ８（０．９６４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４８７ｍｌ、６．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２７．０ｍＬ）中の溶液を、−５０℃の内部温度に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５３５ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を溶液に滴下で添加し、混合物を０℃に徐々に加温し、その温度で３．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水（２×３００ｍＬ）およびブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配:ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体としてを得た。収量：８２２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 589.6 [M+H+], Br同位体パターン.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ8.05-8.16 (m, 2H), 7.62 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.42-7.49
(m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H), 4.58 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.52
(d, J=11.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.9, 1.6 Hz, 1H), 3.89 (br d, J=11.9 Hz, 2H),
3.54-3.62 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 1H), 2.96 (dd, J=13.2, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (dd,
J=13.2, 2.8 Hz, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.69 (d, J=11.7 Hz, 1H).
【０１５０】
ステップ５、Ｎ−［（６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（５−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１０）の合成。
Ｃ９（３００ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７２．０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）を、１６ｍｌ  Ｅｍｒｙマイクロ波バイアルに添加した。バイアルを密封し、撹拌しながら窒素で１０分間パージした。反応物を８０℃でＢｉｏｔａｇｅマイクロ波内で１２０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上で吸収させた。溶媒を除去した後に得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）に掛けて、所望の生成物を黄色の固体として得た。収量：２６９ｍｇ、０．５０３  ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 534.3 [M+H+]。
【０１５１】
ステップ６、５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（１）の合成。
Ｃ１０（３０．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（６μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、その結果生じた溶液を１８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配:ジクロロメタン中の０％〜２０％メタノール）により、生成物を黄色の固体として得た。収量：１６．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 442.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
δ7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.24-7.27
(m, 1H), 7.02 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J=11.9 Hz,
1H), 4.02 (dd, J=11, 2.4 Hz, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), 3.66 (d, J=11.1 Hz, 1H),
3.47-3.57 (m, 4H), 2.83-2.89 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 1H),
1.50-1.55 (m, 1H), 1.50-1.55 (m, 2H).
【０１５２】
（実施例２）
５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２）
【０１５３】
【化２７】
2016502978.tif 000029
ステップ１、５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２）の合成。
Ｃ１０（３０．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（０．５ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．０３０ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）を添加し、その結果生じた溶液を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配:ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）により、所望の生成物を黄色の固体として得た。収量：８．００ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、３０％。LCMS m/z 430.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク: δ 4.52-4.59 (m, 2H),
4.02 (dd, J=11.4, 2.2 Hz, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.72 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.76
(dd, J=12.8, 2.6 Hz, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.57-1.62 (m, 1H).
【０１５４】
（実施例３）
５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（３）
【０１５５】
【化２８】
2016502978.tif 000030
ステップ１、Ｎ−［（６Ｒ）−８ａ−（５−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１１）の合成。
−１０℃に冷却されたＣ１０（１８０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、三塩化ホウ素（１．５２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。その結果生じた溶液を−１０℃で３時間撹拌した。メタノール（１５ｍＬ）を添加し、反応物を真空中で濃縮した。メタノール（１５ｍＬ）を残渣に添加し、溶液を真空中で濃縮した。次いで、このプロセスを繰り返した。残渣をシリカゲルのプラグで、ジクロロメタン／メタノールの９：１混合物（３×５０ｍＬ）を用いてフラッシュした。濾液を合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物を黄色の固体として得た。収量：１６１ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、１０８％。LCMS m/z 444.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
δ 8.07 (br s, 2H), 7.85 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.54-7.57
(m, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.38 (dd, J=12.1, 9.2 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=11.4,
1.7 Hz, 1H), 3.9 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.57 (d, J=5.3 Hz, 2H),
3.09-3.17 (m, 1H), 2.96 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.2, 2.8 Hz,
1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.64-1.71 (m, 1H).
【０１５６】
ステップ２、５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（３）の合成。
実施例２において５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２）を合成するために記載した方法を使用して、Ｎ−［（６Ｒ）−８ａ−（５−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１１）を生成物に変換した。収量：１４．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 340.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
δ7.64 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=12.1, 9.2 Hz, 1H),
4.02 (dd, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 2.85-2.93
(m, 2H), 2.68-2.72 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.50-1.55 (m, 1H).
【０１５７】
（実施例４）
５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（４）
【０１５８】
【化２９】
2016502978.tif 000031
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１２）の合成。
Ｃ９（３．２２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中の溶液を、臭素酸ナトリウム（４．１４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の水（６６ｍＬ）中の溶液で処理した。十分に撹拌された二相系に、亜ジチオン酸ナトリウム（４．７７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の水（１３４ｍＬ）中の溶液を滴下で３０分かけて添加した。反応混合物を９０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、チオ硫酸ナトリウム五水和物の水溶液（３×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：１．７７ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、６５％。LCMS m/z 499.1 [M+H+], Br同位体パターン.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ8.11 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.64 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H),
7.44-7.48 (m, 2H), 7.24 (dd, J=12, 8.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=11.6, 1.9 Hz, 1H),
3.9 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.58 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.11-3.19
(m, 1H), 2.97 (dd, J=13.3, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 1.84 (q,
J=11.6 Hz, 1H), 1.66-1.71 (m, 1H).
【０１５９】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１３）の合成。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．８６０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を、ペンタン（７０ｍＬ）およびジクロロメタン（３５ｍＬ）の溶液に添加した。その結果生じた透明な溶液に、Ｃ１２（１．７７ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７１ｍＬ）中の溶液を滴下で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、水層をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により、白色の固体１．５ｇを得、これをジエチルエーテル（２０ｍＬ）と共に摩砕して、生成物を白色の固体として得た。収量：１．１０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 501.0 [M+H+], Br同位体パターン.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ8.09
(br s, 2H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.23
(dd, J=12.1, 8.4 Hz, 1H), 4.47-4.49 (m, 1H), 4.35-4.37 (m, 1H), 4.1 (dd,
J=11.7, 1.6 Hz, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 3.9 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.13-3.21 (m,
1H), 2.96 (dd, J=13.2, 4.2 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.4, 2.8 Hz, 1H), 1.88 (q,
J=12.1 Hz, 1H), 1.63-1.71 (m, 1H).
【０１６０】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１４）の合成。
実施例１においてＮ−［（６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（５−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１０）を合成するために記載した方法を使用して、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１３）を生成物に変換した。収量：９８．５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、４４％。LCMS m/z 446.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
δ8.06 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.85 (t, J=7.8 Hz, 1H),
7.54-7.57 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.37 (dd, J=12.1, 9.2 Hz, 1H), 4.44-4.51
(m, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 3.89-4.0 (m, 2H), 3.11-3.19 (m,
1H), 2.96 (dd, J=13.3, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.3, 2.9 Hz, 1H), 1.83-1.93
(m, 1H), 1.64-1.69 (m, 1H).
【０１６１】
ステップ４、５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（４）の合成。
実施例２において５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２）を合成するために記載した方法を使用して、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１４）を生成物に変換した。収量：６７．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 342.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
δ7.64 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=12.1, 9.2 Hz, 1H),
4.41-4.48 (m, 1H), 4.29-4.36 (m, 1H), 4.04 (dd, J=11, 2.4 Hz, 1H), 3.83-3.93
(m, 1H), 3.69 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.86-2.97 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 1H), 1.82
(qd, J=12.4, 2.7 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J=13.2, 4.2, 2.5 Hz, 1H).
【０１６２】
（実施例５）
５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（５）
【０１６３】
【化３０】
2016502978.tif 000032
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１５）の合成。
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＣ１２（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１６．７μＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。収量：９８．０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 513.1 [M+H+]、Ｂｒ同位体。
【０１６４】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１６）の合成。
実施例１においてＮ−［（６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（５−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１０）を合成するために記載した方法を使用して、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１５）を生成物に変換した。収量：９２．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、１１０％。LCMS m/z 458.2 [M+H+].
【０１６５】
ステップ３、５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（５）の合成。
実施例２において５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２）を合成するために記載した方法を使用して、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１６）を生成物に変換した。収量：１３．２ｍｇ、３８．０μｍｏｌ、１９％。LCMS m/z 354.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
δ7.64 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.3 (dd, J=12, 9.1 Hz, 1H),
4.01 (dd, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.66 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.45
(dd, J=10.3, 6.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=10.3, 3.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H),
2.84-2.92 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.50-1.55 (m, 1H).
【０１６６】
（実施例６）
３−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−クロロベンゾニトリル（６）
【０１６７】
【化３１】
2016502978.tif 000033
ステップ１、４−クロロ−３−［（３ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−５−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−７ａ（７Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（Ｃ１７）の合成。
−７８℃に冷却したトルエン（３ｍＬ）中のＰ２（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート（４６．５％、９５μＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温に３０分間加温し、この時点で、３−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル（１０６ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を固体として添加した。溶液が均一になったら、これを−７８℃に冷却し、この時点で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ溶液、０．５１４ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、続いて、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を添加した。反応物を室温に加温し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップに送った。収量：７５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 281.1 [M+H+]  Ｃｌ同位体パターン。
【０１６８】
ステップ２、３−［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−クロロベンゾニトリル（Ｃ１８）の合成。
氷酢酸（１ｍＬ）中の粗製のＣ１７（７５．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）に、亜鉛粉末（３０．０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、この時点で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を、セライトのパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に入れ、Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＭＣＸカチオン交換固相抽出カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、１２ｍＬ、１ｇ床重量）に付加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。生成物をアンモニアのメタノール中の溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）でカラムから溶離し、濾液真空中で濃縮して、生成物を得、これを、追加で精製することなく、次のステップで利用した。収量：３５．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、４６％。
【０１６９】
ステップ３、Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ１９）の合成。
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の粗製のＣ１８（３５．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）に、イソチオシアン酸ベンゾイル（１６．０μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物を黄色の油性の残渣として得、これを、さらに精製することなく、その後のステップにおいて使用した。収量：６０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１０９％。LCMS m/z 442.2 [M-H+].
【０１７０】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２０）の合成。
-７８℃に冷却したＣ１９（６０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．３１ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を３時間かけて０℃に徐々に加温し、この時点で、水（１ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により、生成物を黄色の残渣として得た。収量：１６．０ｍｇ、３８．０μｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 426.2 [M+H+]、Ｃｌ同位体パターン。
【０１７１】
ステップ５、３−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−クロロベンゾニトリル（６）の合成。
Ｃ２０（１６ｍｇ、３８μｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（２０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、この時点で、反応混合物を真空中で濃縮し、ジメチルスルホキシド（０．９ｍＬ）に溶かし、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分かけて直線的に２０％〜５０％Ｂ）により精製した。精製後のＱＣ条件：（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：４．０分かけて直線的に５．０％〜９５％Ｂ；流速：２ｍＬ／分）。収量１．８０ｍｇ、４．４４μｍｏｌ、１２％。LC/MS m/z 322.2 [M+H+]、Ｃｌ同位体パターン。分析保持時間：１．８分。
【０１７２】
（実施例７）
３−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（７）
【０１７３】
【化３２】
2016502978.tif 000034
ステップ１、３−［（３ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−５−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−７ａ（７Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（Ｃ２１）の合成。
実施例６において４−クロロ−３−［（３ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−５−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−７ａ（７Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（Ｃ１７）を合成するために記載した方法を使用して、Ｐ２を生成物に変換した。その結果生じた生成物をさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。収量：１７３ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、１００％。GCMS m/z 244 [M+].
【０１７４】
ステップ２、３−［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ベンゾニトリル（Ｃ２２）の合成。
実施例６において３−［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−クロロベンゾニトリル（Ｃ１８）を合成するために記載した方法を使用して、３−［（３ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−５−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−７ａ（７Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（Ｃ２１）を生成物に変換した。その結果生じた生成物をさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。収量：１０５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 247.1 [M+H+].
【０１７５】
ステップ３、Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ２３）。
実施例６においてＮ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ１９）を合成するために記載した方法を使用して、３−［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ベンゾニトリル（Ｃ２２）を生成物に変換した。その結果生じた生成物をさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。収量：１１８ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 410.2 [M+H+].
【０１７６】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（３−シアノフェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２４）の合成。
実施例６においてＮ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２０）を合成するために記載した方法を使用して、Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ２３）を生成物に変換した。その結果生じた生成物をさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。収量：４５．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 392.2 [M+H+].
【０１７７】
ステップ５、３−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（７）の合成。
実施例６において３−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−クロロベンゾニトリル（６）を合成するために記載した方法を使用して、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（３−シアノフェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２４）を生成物に変換した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分かけて直線的に２０．０％〜６０％Ｂ）により精製。ＱＣ条件：（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分かけて直線的に５．０％〜９５％Ｂ；流速：２ｍＬ／分）。収量２２．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５０％。LC/MS m/z 288.2 [M+H+].保持時間：１．６２分。
【０１７８】
（実施例８）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（８）
【０１７９】
【化３３】
2016502978.tif 000035
ステップ１、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンジル｝カルバマート（Ｃ２５）の合成。
氷冷（０℃）されているＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１４）（０．３２８ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）のメタノール（４１ｍＬ）中の不均一系混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１８ｍｇ、７４μｍｏｌ）を添加し、続いて、ホウ水素化ナトリウム（０．１９５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を慎重に滴下で添加した。その結果生じた黒色の混合物を０℃で２０分間、次いで、室温で１６時間撹拌した。その時間の後に、Ｎ−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（８０μＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および塩化アンモニウムの飽和水溶液（５００ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。次いで、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黒色の油性残渣（０．５９ｇ）として得、これをそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 550 [M+H+].
【０１８０】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［５−（アミノメチル）−２，４−ジフルオロフェニル］−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２６）の合成。
塩化水素のジオキサン中の溶液（４．０Ｍ、１０ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−２，４−ジフルオロベンジル｝カルバマート（Ｃ２５）（０．８２７７ｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、茶色の固体を得た。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の１：１溶液に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色の固体（０．５９８ｇ）として得、これをそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 450 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク: δ8.11-8.13 (m, 2H),
7.44-7.57 (m, 3H), 7.09 (dd, J=12.3, 9.6 Hz, 1H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.37-4.39
(m, 1H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.01 (dd, J=13.0, 4.2 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=13.0,
2.8 Hz, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.70 (ddd, J=13.4, 4.1, 2.2 Hz, 1H).
【０１８１】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２７）の合成。
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［５−（アミノメチル）−２，４−ジフルオロフェニル］−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２６）（０．５９８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３ｍＬ）中の溶液を、トリエチルアミン（０．２７７ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．２８８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応バイアルを密封し、その結果生じた溶液を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、茶色の固体を得た。固体を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配した。有機層を単離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：０．４０６４ｇ、５７％。LCMS m/z 532.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ8.12 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.45-7.59 (m, 3H), 7.08 (dd,
J=12.3, 9.6 Hz, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.15 (dd, J=12.1, 2
Hz, 1H), 3.90-3.94 (m, 3H), 3.00 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=13.1,
2.9 Hz, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 1H).
【０１８２】
ステップ４、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（８）の合成。
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０８４ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２７）（０．４０６４ｇ、０．７６５０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に添加した。その結果生じた溶液を、出発物質が完全に消費されるまで、７０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物をオレンジ色の油性残渣として得た。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜２０％メタノール）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：０．２７３ｇ（８４％）。LCMS m/z 428 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ7.38 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=12.2, 9.7 Hz, 1H),
4.42-4.48 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.09 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.86-3.90
(m, 3H), 3.72 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.13-3.18 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 2H), 2.70
(dd, J=12.4, 2.6 Hz, 1H), 1.76-1.87 (m, 1H), 1.52 (ddd, J=13.1, 4.0, 2.3 Hz,
1H).
【０１８３】
（実施例９）
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（９）
【０１８４】
【化３４】
2016502978.tif 000036
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２８）の合成。
水素化トリエチルホウ素リチウム（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２７）（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）でさらに抽出した。次いで、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。有機粗製物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に再び溶かし、その結果生じた溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（３×２５ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物をオレンジ色の固体（６０ｍｇ）として得、これをそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 514 [M+H+].
【０１８５】
ステップ２、（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（９）の合成。
実施例８において（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（８）を合成するために記載した方法により、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２８）を生成物に変換した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜２０％メタノール）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１２ｍｇ、２５％。LCMS m/z 410 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ7.39 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=12.3, 9.6 Hz, 1H),
4.07 (dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H), 3.18 (q, J=9.3 Hz, 2H),
2.91-3.02 (m, 2H), 2.73 (dd, J=12.5, 2.7 Hz, 1H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.24 (d,
J=8.0 Hz, 3H).
【０１８６】
（実施例１０）
３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（１０）
【０１８７】
【化３５】
2016502978.tif 000037
ステップ１、（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ２９）の合成。
（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ１）（１０．０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０４ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却し、次いで、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート（４６．５％、１０．８ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた溶液を、急速に撹拌しながら、同じ温度で３０分間撹拌した。その時間の後に、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１２．３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いて、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；１６．３ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した（温度は、５℃を超えて変化することはない）。その結果生じた溶液を−７８℃で９０分間撹拌した。この時点で、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に−７８℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（８００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、透明な油性残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％〜７０％酢酸エチル）により精製して、生成物をオレンジ色の固体として得た。収量：１１．５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、６７％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.01 (dd, J=6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=8.8, 4.4, 2.7 Hz, 1H),
7.38-7.28 (m, 4H), 7.07 (dd, J=11.6, 8.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.10 (dd,
J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.72 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.61-3.55 (m,
2H), 3.52 (dd, J=8.8, 4.7 Hz, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 1.86 (ddd, J=14.1, 7.0,
2.2 Hz, 1H), 1.59 (dtd, J=13.7, 11.8, 1.7 Hz, 1H).
【０１８８】
ステップ２．［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ３０）の合成。
モリブデンヘキサカルボニル（０．７０２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール  Ｃ２９（１．００ｇ、２．３７ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中の溶液に添加した。その結果生じた溶液を３０分間還流させ、次いで、室温に冷却した。室温になったら、ホウ水素化ナトリウム（０．０８９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、その結果生じた溶液を、さらに３時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（１００ｍＬ）でクエンチし、セライトで濾過し、その結果生じたセライトパッドを酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×２５０ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その結果生じた溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黒色の油性残渣として得、これをそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 425.2 [M+H+].
【０１８９】
ステップ３、Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ３１）の合成。
イソチオシアン酸ベンゾイル（３．４０ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ３０）（１０．８４ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５５ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、生成物を薄黄色の固体（９．４９ｇ）として得、これをそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 587.0 [M-H+].
【０１９０】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３２）の合成。
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ３１）（９．４９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．９４ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２７８ｍＬ）中の溶液を、−５０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．４４ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下で添加し、混合物を０℃に徐々に加温した。２時間後に、反応混合物をジクロロメタン（１Ｌ）および水（５００ｍＬ）に分配した。有機層をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。その結果生じた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オレンジ色の油性残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル）により精製して、生成物をオレンジ色の固体として得た。収量：５．５３ｇ、６０％。LCMS m/z 571.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
特徴的ピーク: δ8.12 (d, J=7.4 Hz,
2H), 7.43-5.58 (m, 5H), 7.12-7.32 (m, 6H), 4.51-4.60 (m, 2H), 4.10-4.13 (m,
1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.18-3.21 (m, 1H), 2.94 (dd, J=13.2,
4.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=13.1, 2.9 Hz, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.67-1.72 (m,
1H).
【０１９１】
ステップ５、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３３）の合成。
内部温度を５℃未満に維持しながら、三塩化ホウ素（４５．８ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３２）（８．７０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７６ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。この不均一系混合物を０℃で１０分間、次いで、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を次いで、メタノール（１００ｍＬ）を滴下で添加することによりクエンチした。メタノール溶液を１５分間還流させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に再び溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の３０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：４．９８ｇ、６８％。LCMS m/z 410 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ8.13 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.59-7.45 (m, 4H), 7.16 (dd,
J=12.1, 8.6 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.91 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.79-3.73 (m,
1H), 3.59 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.21 (br s, 1H), 2.96 (dd, J=13.0, 4.0 Hz, 1H),
2.76 (dd, J=13.2, 2.8 Hz, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H).
【０１９２】
ステップ６、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（Ｃ３４）の合成。
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（３．３８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（０．１４７ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３３）（２．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。２−プロパノール（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、その結果生じた溶液を室温で３５分間撹拌した。その時間の後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。油性残渣を０．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル：酢酸エチルの１；１溶液（それぞれ２００ｍＬ）に分配した。層を単離し、有機層を０．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた水層を２Ｍ塩酸水溶液（３００ｍＬ）でｐＨ１まで酸性化した。この不均一な混合物を酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２．３４ｇ）を紫色の固体として得、これをそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 495.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ8.08-8.11 (m, 1H), 7.50-7.64 (m, 4H), 7.17-7.22 (m,
1H), 4.39 (dd, J=11.8, 2.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.04-4.07 (m, 1H),
3.06 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.7, 3.1 Hz, 1H), 2.13-2.18 (m,
1H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 4H).
【０１９３】
ステップ７、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシラート（Ｃ３５）の合成。
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（Ｃ３４）（１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（０．５３６ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その結果生じた溶液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の３０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．０９ｇ（定量的）。LCMS m/z 507.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ8.04-8.07 (m, 1H), 7.58-7.76 (m, 4H), 7.24 (dd,
J=12.3, 8.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=11.7, 2.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03-4.12 (m,
1H), 3.53 (dd, J=12.0, 4.2 Hz, 1H), 3.21 (td, J=13.6, 3.3 Hz, 2H), 2.21 (ddd,
J=14.0, 4.6, 2.5 Hz, 1H).
【０１９４】
ステップ８、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３６）の合成。
プロパン−２−オンオキシム（０．２１６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．４０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）滴下で添加した。その結果生じた溶液を室温に加温し、室温で２５分間撹拌した。その結果生じた溶液を再び０℃に冷却し、続いて、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のメチル（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシラート（Ｃ３５）（１．０９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温に加温し、２５分間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、硫酸（０．８４０ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間室温で撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム（５Ｎ、約４ｍＬ）でｐＨ１２まで塩基性にし、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油性残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：３３０ｍｇ、６３％。LCMS m/z 532.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ8.12 (br s, 1H), 7.47-7.61 (m, 4H), 7.19 (dd, J=12.0,
8.9 Hz, 1H), 4.97 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=11.8, 1.5 Hz, 1H),
4.00-4.14 (m, 2H), 3.00 (dd, J=13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.1, 2.9 Hz,
1H), 2.10 (d, J=12.1 Hz, 1H).
【０１９５】
ステップ９、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３７）の合成。
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３６）（０．１００ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０２７ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を、Ｅｍｒｙｓマイクロ波バイアルに添加した。バイアルを密封し、撹拌しながら窒素ガスで１０分間パージした。この時間の後に、バイアルをＢｉｏｔａｇｅマイクロ波プロセッサー上に置き、８０℃に３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の３０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：５１ｍｇ、５７％。LCMS m/z 477.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
特徴的ピーク: δ8.09 (br s, 2H),
7.83-7.87 (m, 2H), 7.40-7.59 (m, 4H), 4.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=11.7,
1.6 Hz, 1H), 4.00-4.13 (m, 2H), 2.97 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 2.82 (dd,
J=13.2, 3.0 Hz, 1H).
【０１９６】
ステップ１０、３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（１０）の合成。
メチルアミン（エタノール中８Ｍ、１．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３７）（０．０５１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中の溶液に添加した。その結果生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の油性残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノール）により精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：２５ｍｇ、６３％。LCMS m/z 373.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OH)
δ7.78 (ddd, J=8.5, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=7.2,
2.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.6, 11.3 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.89 (dd, J=11.9, 2.5
Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.08-3.14 (m,
1H), 2.89 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.28 (s,
3H), 2.10-2.22 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H).
【０１９７】
（実施例１１）
３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（１１）
【０１９８】
【化３６】
2016502978.tif 000038
ステップ１、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ３８）の合成。
ジイソプロピルエチルアミン（０．７０６ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＯ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．６６２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（Ｃ３４）（１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）中の溶液に添加した。その結果生じた溶液を室温で３０分間撹拌した。追加のジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＯ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その結果生じた溶液を室温でさらに６０分間撹拌した。次いで、２−アミノ−１−プロパノール（０．６３２ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を１回で添加した。その結果生じた黒色の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）に分配した。有機層を単離し、水層をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。次いで、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物（８９７ｍｇ、８０％）を得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。LCMS m/z 552.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OH)
特徴的ピークδ8.11 (br s, 2H), 7.46-7.59 (m, 4H), 7.17 (dd,
J=12.0, 9.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.96-4.12 (m, 2H).
【０１９９】
ステップ２、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−オキソプロパン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ３９）の合成。
デス−マーチンペルヨージナン（１．０４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ３８）（０．８９７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中の溶液に添加した。その結果生じた溶液を一晩室温で撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）、およびチオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、その結果生じた水層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。次いで、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量７４７ｍｇ、８４％。LCMS m/z 532.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
特徴的ピーク: δ9.47 (d, J=6.7 Hz,
1H), 8.11 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 7.46-7.60 (m, 4H), 7.18 (dd, J=12.1, 9.2 Hz,
1H), 4.19-4.31 (m, 2H), 4.01-4.13 (m, 1H).
【０２００】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４０）の合成。
メチルＮ−(トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバマート（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）（０．８１１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−オキソプロパン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ３９）（０．７４７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（３４ｍＬ）中の溶液に添加した。その結果生じた溶液を室温で１０分間撹拌し、続いて、６５℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色の油性残渣として得た。収量：４１７ｍｇ、５８％。LCMS m/z 532.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ8.17 (br s, 2H), 7.36-7.54 (m, 5H), 7.36 (q, J=1.2 Hz,
1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 4.83 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=11.9, 1.6
Hz, 1H), 3.07 (dd, J=13.0, 3.8 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.17
(d, J=1.7 Hz, 3H), 2.08-2.14 (m, 1H).
【０２０１】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４１）の合成。
実施例１０においてＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３７）を合成するために記載した方法を使用して、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４０）を生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量：２２７ｍｇ、１２６％。LCMS m/z 477.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OH)
δ8.09 (br s, 2H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.61 (q, J=2.3 Hz,
1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 3H), 4.91 (dd, J=11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.35
(dd, J=11.9, 1.6 Hz, 1H), 4.00-4.13 (m, 2H), 2.97 (dd, J=13.1, 3.7 Hz, 1H),
2.82 (dd, J=13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.15および2.01 (d, J=3.8 Hz, 3H), 2.03-2.07 (m, 1H).
【０２０２】
ステップ５、３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（１１）の合成。
メチルアミン（エタノール中８Ｍ、７．１ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４１）（０．２２７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）中の溶液に添加した。その結果生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の油性残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜２０％メタノール）により精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：１４４ｍｇ、８１％。LCMS m/z 374.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OH)
δ7.77 (ddd, J=8.5, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.2,
2.3 Hz, 1H), 7.61 (q, J=2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=12.1, 8.6 Hz, 1H), 4.82 (dd,
J=11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J=11.2 Hz, 1H),
3.06-3.13 (m, 1H), 2.89 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=12.7, 2.9 Hz,
1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.15 (d, J=1.4 Hz, 3H), 1.87-1.91 (m, 1H).
【０２０３】
（実施例１２）
３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（１２）
【０２０４】
【化３７】
2016502978.tif 000039
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ホルミル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４２）の合成。
トリエチルアミン（６．９４ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４．１４ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）、およびピリジン−三酸化硫黄錯体（５．４１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３３）（２．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４２０ｍＬ）中の溶液に添加した。その結果生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で希釈した。その結果生じた二相溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで、有機層を単離し、その結果生じた水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）、０．２Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の２０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量１．１０ｇ、５５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 特徴的ピーク: δ9.60 (s, 1H), 8.10 (br d, J=7.6 Hz, 2H),
7.47-7.67 (m, 5H), 7.32 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J=9.8 Hz, 1H),
3.07-3.11 (m, 1H), 2.67-2.88 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 1H), 1.67-1.74 (m, 1H).
【０２０５】
ステップ２、Ｎ−｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝ベンズアミド（Ｃ４３）の合成。
オーブン乾燥させた（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２．５６ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４１ｍＬ）中の懸濁液を０℃に冷却した。この溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、６．４１ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）を、内部温度が５℃を超えないような非常にゆっくりとした速度で添加した。その結果生じた明オレンジ色の溶液を同じ温度で５分間撹拌した。次いでこれを、室温に加温し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−ホルミル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４２）（１．００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加した。添加が完了したら、その結果生じた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：５４０ｍｇ、５１％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 特徴的ピーク: δ8.13 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.44-7.57 (m,
4H), 7.13 (dd, J=12.1, 8.6 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=6.3, 1.0 Hz, 1H), 4.58-4.63 (m,
1H), 4.48 (dd, J=7.9, 6.4 Hz, 1H), 4.12-4.15 (m, 1H), 3.85 (d, J=11.9 Hz, 1H),
3.63 (s, 3H), 3.20 (br s, 1H), 2.93 (dd, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.72 (J=13.2, 2.8
Hz, 1H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H).
【０２０６】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（１，１，３，３−テトラメトキシプロパン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４４）の合成。
Ｎ−｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝ベンズアミド（Ｃ４３）（０．５４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に０℃で、オルトギ酸トリメチル（０．２３９ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、反応温度が３℃を超えないように、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート（０．１３６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。その結果生じた溶液を同じ温度で１．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、その結果生じた水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（０．６５ｇ）を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップに入れた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 特徴的ピーク: δ8.23 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.41-7.52 (m,
5H), 6.99 (dd, J=1.7, 9.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=17.7, 4.2 Hz, 1H), 4.13 (d,
J=12.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.13-3.19 (m,
1H), 2.98 (dd, J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=13.1, 1.3 Hz, 1H).
【０２０７】
ステップ４、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（Ｃ４５）の合成。
メチルヒドラジン（０．０８３４ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を、続いて、水（２．２ｍＬ）を、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（１，１，３，３−テトラメトキシプロパン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４４）（０．６５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に添加した。次いで、硫酸（０．１１０ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を滴下で反応混合物に添加した。その結果生じた溶液を６０℃に１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）に分配した。層を分離し、その結果生じた水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。次いで、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物およびベンゾイル化生成物（０．７９ｇ）の混合物を得、これをそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 427.1 [M+H+](生成物)および m/z 527.1 [M+H+]（ベンゾイル化生成物）。
【０２０８】
ステップ５、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４６）の合成。
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（Ｃ４５）（０．７９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の溶液を、トリエチルアミン（０．４８８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）で、続いて、安息香酸無水物（０．６３９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）で処理した。その結果生じた不均一な溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配した。層を単離し、その結果生じた水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。次いで、合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の３０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量３３８ｍｇ、２ステップで６０％。LCMS m/z 531.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
特徴的ピークδ8.13 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 7.53-7.62 (m, 3H),
7.45-7.48 (m, 2H), 7.17 (dd, J=12.2, 8.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.76 (dd,
J=11.5, 2.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.07-4.12 (m, 1H), 3.96-3.93 (d,
J=11.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.98 (dd, J=13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.1,
2.7 Hz, 1H), 2.12-2.17 (m, 1H), 1.97-2.01 (m, 1H).
【０２０９】
ステップ６、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４７）の合成。
実施例１０においてＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３７）を合成するために記載した方法を使用して、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４６）を生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量：２６５ｍｇ、９８％。LCMS m/z 476.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
特徴的ピーク: δ8.11 (br d, J=7.4 Hz,
2H), 7.98 (br s, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 3H), 7.54-7.58 (m, 2H),
7.40-7.53 (m, 1H), 4.77 (dd, J=11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.07-4.12
(m, 1H), 3.96 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.93-2.97 (m, 1H), 2.80 (dd,
J=13.2, 2.6 Hz, 1H), 2.13-2.120 (m, 1H), 1.97-2.01 (m, 1H).
【０２１０】
ステップ７、３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（１２）の合成。
１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（０．２９８ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４７）（１．１１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に添加した。その結果生じた溶液を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜２０％メタノール）により精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：７９ｍｇ、３８％。LCMS m/z 372.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ7.77 (ddd, J=8.5, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=7.2,
2.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (dd, J=12.1, 8.6 Hz, 1H), 4.71
(dd, J=11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=11.2, 2.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (d,
J=11.2 Hz, 1H), 3.06-3.11 (m, 1H), 2.89 (dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.76 (dd,
J=12.7, 2.7 Hz, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.82-1.87 (m, 1H).
【０２１１】
（実施例１３）
３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−シクロプロピル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（１３）
【０２１２】
【化３８】
2016502978.tif 000040
ステップ１、［１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］シクロプロパン（Ｃ４９）の合成。
１−シクロプロピルブタ−３−エン−１−オール（Ｃ４８、Ｃ．  Ｔａｈｔａｏｕｉら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０、７５、３７８１〜３７８５を参照されたい）（９２％、８．１ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８．２５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）中の０℃懸濁液に添加した。冷却浴を外し、内部温度が２１℃に達するまで、懸濁液を撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（９７％、１８．５ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に維持する速度で、滴下で添加した。室温に加温した後に、反応混合物を５８℃に２７時間加熱した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（９７％、１０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応混合物を穏やかな還流で１４時間加熱した。次いで、これを０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１０％酢酸エチル）により精製して、生成物を無色のオイルとして得た。収量：１２．１ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.87-5.98 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 4.61 (t,
J=5.3 Hz, 1H), 3.66-3.75 (m, 3H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.47 (dd, J=10.3, 5.5 Hz,
1H), 2.70 (dt, J=8.4, 6.0 Hz, 1H), 2.36-2.41 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3H),
1.22 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.80-0.90 (m, 1H), 0.54-0.62 (m, 1H), 0.35-0.50 (m,
2H), 0.07-0.14 (m, 1H).
【０２１３】
ステップ２、［（１−シクロプロピルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］アセトアルデヒド（Ｃ５０）の合成。
［１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］シクロプロパン（Ｃ４９）（２．９７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、塩酸水溶液（１Ｍ、３９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（３９ｍＬ）の混合物を室温で１２．５時間撹拌し、次いで、４０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）の撹拌中の二相混合物にゆっくりと移した。水層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して（９００ｍｂａｒ、６０℃）、生成物を無色のオイル（３．６３ｇ）として得、これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、残りのジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランを含有した。この物質をそのまま、次のステップに入れた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.76-9.78 (m, 1H), 5.86-5.98 (m, 1H), 5.04-5.15 (m, 2H), 4.15 (br AB四重線, JAB=17.8 Hz, ΔνAB=22.8 Hz, 2H), 2.71 (dt, J=8.8, 5.9 Hz, 1H), 2.41-2.47 (m, 2H),
0.81-0.91 (m, 1H), 0.58-0.66 (m, 1H), 0.49-0.57 (m, 1H), 0.31-0.38 (m, 1H),
0.08-0.15 (m, 1H).
【０２１４】
ステップ３、２−［（１−シクロプロピルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ５１）の合成。
［（１−シクロプロピルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］アセトアルデヒド（Ｃ５０）（先行するステップからの３．６３ｇ、≦１３．０ｍｍｏｌ）を、エタノールおよび水の２：１混合物（３９ｍＬ）に溶かした。酢酸ナトリウム（５．３２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した後に、塩酸ヒドロキシルアミン（９８％、２．７６ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に５分間加熱し、この時点で、水（４×１ｍＬ）を、溶液が形成するまで添加した。６０℃での１時間の後に、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、２２℃で真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜２５％酢酸エチル）により、生成物を濃厚な不透明なオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この物質は、ＥおよびＺオキシム異性体の約１：１混合物からなった。収量：１．７７１ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、２ステップで８１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[7.50 (dd, J=5.7, 5.6 Hz)および6.92-6.99 (m), 計1H], 5.84-5.97 (m, 1H), 5.03-5.15 (m, 2H), {[4.53 (dd, ABXパターンの半分, J=16.4, 3.5 Hz)および4.41 (dd, ABXパターンの半分, J=16.4, 3.6 Hz)]および[4.27 (dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 5.5 Hz)および4.16 (dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 5.8 Hz)], 計2H}, 2.65-2.74 (m, 1H),
2.37-2.44 (m, 2H), 0.81-0.91 (m, 1H), 0.59-0.68 (m, 1H), 0.47-0.56 (m, 1H),
0.35-0.44 (m, 1H), 0.07-0.15 (m, 1H).
【０２１５】
ステップ４、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５２）の合成。
次亜塩素酸ナトリウムの水溶液（６．１５％溶液、２７．１ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を、室温の水浴に浸漬されている２−［（１−シクロプロピルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ５１）（１．８５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１４ｍＬ、０．８１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６４ｍＬ）中の溶液に２４分かけて滴下で添加した。添加速度を、反応物の内部温度を１９．５℃から２２．８℃の間に維持するように調整した。添加の完了後に、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して（３００ｍｂａｒ、４０℃）、生成物を淡黄色のオイルとして得た。化合物Ｃ５２の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって炭素３ａおよび５上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。収量：１．７３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、９４％。GCMS m/z 167 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ4.73 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=10.2, 8.0 Hz,
1H), 4.14 (dd, J=13.5, 1.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.36-3.48
(m, 1H), 2.83 (ddd, J=11.0, 8.0, 1.8 Hz, 1H), 2.31 (ddd, J=13.0, 6.5, 1.5 Hz,
1H), 1.64 (ddd, J=12.8, 11.4, 11.3 Hz, 1H), 0.89-0.98 (m, 1H), 0.51-0.64 (m,
2H), 0.38-0.45 (m, 1H), 0.21-0.28 (m, 1H).
【０２１６】
ステップ５、（３ａＳ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾールおよび（３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５３およびＣ５４）の調製。
ラセミのｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５２）（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＣｈｉｒａｌＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、５μｍ；溶離液：９：１の二酸化炭素／メタノール）を使用して、その鏡像異性体に分離した。２番目に溶離する鏡像異性体は、（３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾールを淡黄色の固体として提供した。示された絶対立体化学は、活性と判明したこの化合物の最終ターゲットの生物学的活性に基づき、化合物Ｃ５４に割り当てた（表１）。
【０２１７】
１番目に溶離する鏡像異性体は、（３ａＳ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾールを淡黄色の固体として提供した。収量：８．９７ｇ、０．０５３ｍｏｌ、４４％。GCMS m/z 167 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ4.69 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=10.2, 7.9, 0.7
Hz, 1H), 4.14 (dt, J=13.4, 1.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=11.8, 7.7 Hz, 1H), 3.39
(qd, J=11.1, 6.7, 1H), 2.81 (ddd, J=10.3, 8.7, 1.4 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J=13.1,
6.5, 1.6 Hz, 1H), 1.64 (ddd, J=12.8, 11.4, 11.3 Hz, 1H), 0.86-0.95 (m, 1H),
0.49-0.61 (m, 2H), 0.36-0.42 (m, 1H), 0.19-0.25 (m, 1H).
【０２１８】
２番目に溶離する鏡像異性体は、（３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾールを淡黄色の固体として提供した。収量：８．７５ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、４４％。GCMS m/z 167 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ4.51 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=10.3, 8 Hz, 1H),
3.92 (dd, J=13.7, 1.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J=11.7, 8.2 Hz, 1H), 3.19 (qd, J=11.1,
6.4 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J=11.1, 8, 1.6 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J=13, 6.5, 1.6 Hz,
1H), 1.38-1.46 (m, 1H), 0.718 (qt, J=8.1, 4.9 Hz, 1H), 0.31-0.42 (m, 2H),
0.17-0.23 (m, 1H), 0.0-0.06 (m, 1H).
【０２１９】
ステップ６、（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５５）の合成。
（３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５４）（１８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却した。ボロントリフルオリドジエチルエーテラート（４６．５％、０．３１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１５分間撹拌した。４−シアノ−１−フルオロ−２−ブロモベンゼン（２３７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加し、反応物を５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（トルエン中１．７Ｍ、１．３９ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応物を−７８℃で１．２５時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、室温に加温した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、これをそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 289.2 [M+H+].
【０２２０】
ステップ７、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ５６）の合成。
亜鉛粉末（１．０６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５５）（３１１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の酢酸（５６ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、酢酸エチルで溶離して空のＢａｋｅｒｂｏｎｄカートリッジで濾過して、亜鉛を除去した。濾液を濃縮し、次いで、４ｇメタノール調整ＭＣＸカートリッジに通した。これを、メタノール（４×１５ｍＬ）、ジクロロメタン（４×１５ｍＬ）、およびメタノール中の２Ｎアンモニア（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、生成物（２２５ｍｇ）を得、これをそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 291.2 [M+H+].
【０２２１】
ステップ８、Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ５７）の合成。
イソチオシアン酸ベンゾイル（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ５６）（先行するステップから、２２５ｍｇ、≦０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に０℃で滴下で添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、室温に加温し、一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を固体として得た。収量：１２７ｍｇ、２ステップで２６％。LCMS m/z 454.3 [M+H+].
【０２２２】
ステップ９、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−シクロプロピル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５８）の合成。
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ５７）（１２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（８１μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中の溶液を、−５０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９４μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を溶液に滴下で添加し、混合物を９０分かけて０℃に徐々に加温した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を固体として得た。収量：８３ｍｇ、６８％。LCMS m/z 436.2 [M+H+].
【０２２３】
ステップ１０、３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−６−シクロプロピル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（１３）の合成。
ヒドラジン一水和物（０．１０１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−シクロプロピル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５８）（８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：４０．３ｍｇ、６４％。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分かけて直線的に２０．０％アセトニトリルから６０％Ｂへ；流速：２５ｍＬ／分。LCMS m/z 332.1868 [M+H+].ＱＣ保持時間：１．９２分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分かけて直線的に５．０％から９５％へ；流速：２ｍＬ／分）。
【０２２４】
（実施例１４）
３−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（１４）
【０２２５】
【化３９】
2016502978.tif 000041
ステップ１、４−フルオロ−３−［（３ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−５−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−７ａ（７Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（Ｃ５９）の合成。
−７８℃に冷却した１０：１のトルエン−テトラヒドロフラン混合物（５３０ｍＬ）に溶かした３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（２２．３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４２．５ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、この時点で、Ｐ２（７．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）の１０：１のトルエン−テトラヒドロフラン（１７７ｍＬ）中の溶液およびボロントリフルオリドジエチルエーテラート錯体（４６．５％、１３．３ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を同時に滴下で添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、この時点で、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物を室温に加温し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）により、生成物を黄色のオイルとして得、これは経時的に固化した。収量：１１．４ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 263.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
δ 8.34 (dd, J=7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J=8.5, 4.6,
2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=11.5, 8.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=12.5, 2.2 Hz, 1H), 3.80
(br d, J=12.7 Hz, 1H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.51 (dd, J=7.2, 5.1 Hz, 1H), 3.08
(dddd, J=11.5, 6.8, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J=14.2, 6.9, 2.2 Hz, 1H),
1.41-1.50 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.1, 3H).
【０２２６】
ステップ２、３−［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（Ｃ６０）の合成。
Ｃ５９（２３．５ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（４２８ｍＬ）中の溶液に、亜鉛粉末（５８．７ｇ、８９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）を用いて濾過した。合わせた濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９００ｍＬ）で洗浄した。有機層を除去し、水層を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物１０ｇを黄色のオイルとして得た。抽出からの水層に、９のｐＨが達成されるまで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。その結果生じた水層をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物１３．５ｇを黄色のオイルとして得た。収量：２３．５ｇ、８８．９ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 8.12 (dd, J=7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J=8.4, 4.5, 2.2 Hz, 1H),
7.16 (dd, J=11.8, 8.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=11.3, 2.7 Hz, 1H), 3.72 (dqd,
J=11.7, 6.1, 2.6 Hz, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 2H), 2.36 (dq,
J=12.7, 3.6 Hz, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.71 (ddd, J=14.2, 4.4, 2.7 Hz, 1H),
1.33 (d, J=6.3 Hz, 3H).
【０２２７】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６１）の合成。
ジクロロメタン（７７４ｍＬ）に溶かしたＣ６０（２０．４７ｇ、７７．４５ｍｍｏｌ）に、イソチオシアン酸ベンゾイル（１０．３ｍＬ、７６．７ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた溶液を室温で１８時間撹拌し、この時点で、Ｇｈｏｓｅｚ試薬（２６．７ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を添加した。水層を除去し、有機層を水（３×５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）と共に摩砕して、白色の固体を得、これを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。収量：２３．３ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 410.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
δ 8.08-8.15 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.54-7.58 (m,
1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.4 (dd, J=12, 8.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=11.9, 1.8 Hz,
1H), 3.86 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 2.91 (dd,
J=13.9, 3.1 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=13.2, 2.8 Hz, 1H), 1.70-1.83 (m, 2H), 1.26 (d,
J=6.1, 3H).
【０２２８】
ステップ４、３−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−２−アミノ−６−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（１４）の合成。
メタノール（５３９ｍＬ）中のＣ６１（５．９６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１．６０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。氷酢酸（１．４８ｍＬ）を添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）で溶かし、この時点で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を添加した。有機層を除去し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：３．２５ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 306.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
δ7.74 (ddd, J=8.4, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.2,
2.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=12.1, 8.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.1, 2.4 Hz, 1H),
3.7-3.78 (m, 1H), 3.64 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.92 (dtd, J=11.9, 4.3, 2.9 Hz, 1H),
2.80-2.84 (m, 1H), 2.67 (dd, J=12.6, 2.8 Hz, 1H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.55 (ddd,
J=13.1, 4.2, 2.4 Hz, 1H), 1.22 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【０２２９】
（実施例１５）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（フルオロメチル）−８ａ−（２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１５）
【０２３０】
【化４０】
2016502978.tif 000042
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６７）の合成。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．４３４ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を、ペンタン（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３１ｍＬ）の混合物に添加した。その結果生じた溶液に、ジクロロメタン（２１ｍＬ）中のＣ３３（５２５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）（溶液を得るために、この混合物に穏やかな熱を添加して、その溶液を即座に使用することが必要であった）を滴下で添加し、その後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の２０％〜１００％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：１６６ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 481.2, 483.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ8.08-8.17 (br m, 2H), 7.52-7.60 (m,
3H), 7.47 (br dd, J=7.7, 7.3, 2H), 7.17 (dd, J=12.2, 8.7 Hz, 1H), 4.34-4.42および4.46-4.54 (2 m, JHF=47.3および47.8
Hz, 計2H), 4.15 (dd, J=11.9, 1.6 Hz, 1H), 3.92-4.04 (br
m, 1H), 3.92 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.18-3.28 (br m, 1H), 2.96 (dd, J=13, 4 Hz,
1H), 2.77 (dd, J=13, 3 Hz, 1H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.66-1.73 (m, 1H).
【０２３１】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６８）の合成。
実施例１においてＣ１０を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ６７から、薄黄色の固体として単離される生成物への変換を実施した。収量：１４３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 428.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ8.05-8.15 (br m, 2H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.57 (br dd,
J=7.4, 7.1 Hz, 1H), 7.49 (br dd, J=7.6, 7.1 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=12.1, 8.7 Hz,
1H), 4.35-4.42および4.47-4.54 (m, JHF=47.4および47.8 Hz, 計2H), 4.15 (dd, J=11.8, 1.9 Hz,
1H), 3.94-4.05 (br m, 1H), 3.94 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.18-3.28 (br m, 1H), 2.94
(dd, J=13, 4 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=13, 3 Hz, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.67-1.74
(m, 1H).
【０２３２】
ステップ３、ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンジル｝カルバマート（Ｃ６９）の合成。
実施例８においてＣ２５を合成するために記載した方法を使用して、化合物Ｃ６８（１４３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を生成物に変換した。この場合、溶液を得るために、Ｃ６８およびメタノールの当初混合物にテトラヒドロフランを添加することが必要であった。生成物（２３５ｍｇ）を、未反応の出発物質で汚染された茶色の固体として得；この混合物をそのまま、次のステップに送った。LCMS m/z 532.3 [M+H+].
【０２３３】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７０）の合成。
実施例８においてＣ２６を合成するために記載した方法を使用して、化合物Ｃ６９（２３５ｍｇ、先行するステップから）を生成物に変換した。茶色の固体として得られた生成物（１００ｍｇ）をそのまま、次のステップに送った。LCMS m/z 432.3 [M+H+].
【０２３４】
ステップ５、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（フルオロメチル）−８ａ−（２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７１）の合成。
実施例８においてＣ２７を合成するために記載した方法を使用して、化合物Ｃ７０（１００ｍｇ、先行するステップから）を生成物に変換して、生成物を白色の固体として得た。収量：２３ｍｇ、４５μｍｏｌ、３ステップで１３％。LCMS m/z 514.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ8.23 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.53 (br dd, J=7.2, 7.1 Hz,
1H), 7.46 (br dd, J=7.7, 7.0 Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.31 (br dd, J=7.6,
1.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=12.2, 8.3 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J=47.5, 9.8, 6.3 Hz,
1H), 4.42 (ddd, J=46.7, 9.8, 3.8 Hz, 1H), 4.22 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 3.96-4.07
(m, 1H), 3.84-3.92 (m, 3H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.16 (q, JHF=9.4 Hz,
2H), 3.04 (dd, J=13.0, 3.9 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=12.9, 2.9 Hz, 1H), 1.94-2.07
(m, 1H), 1.63-1.72 (m, 1H).
【０２３５】
ステップ６、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（フルオロメチル）−８ａ−（２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１５）の合成。
実施例８において８を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ７１から生成物への変換を実施した。生成物を白色の固体として得た。収量：１７ｍｇ、４２μｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 410.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.25-7.31 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 4.51 (ddd,
J=47.6, 9.7, 6.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J=47.0, 9.7, 3.8 Hz, 1H), 4.15 (dd,
J=11.3, 1.9 Hz, 1H), 3.91-4.02 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 3H), 3.17 (q, JHF=9.4
Hz, 2H), 2.96-3.07 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 1.52 (ddd,
J=13, 4, 2 Hz, 1H).
【０２３６】
（実施例１６）
ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１６）
【０２３７】
【化４１】
2016502978.tif 000043
ステップ１、ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンジル｝カルバマート（Ｃ７２）の合成。
実施例８においてＣ２５を合成するために記載した方法を使用して、Ｎ−［ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド［（＋／−）−Ｃ４７、Ｃ４７と同じ手法で、調製例１、続いて、実施例１０および１２に記載の化学作用を使用することにより、ただし、ラセミの２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシランを出発物質として使用して調製することができる］（４４０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を生成物に変換した。この場合、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：２の石油エーテル／酢酸エチル）を実施して、生成物を黄色の固体として得た。出発物質Ｃ４７（１１０ｍｇ）も回収した。収量：２００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、３７％（回収された出発物質に対して５０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ8.24 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.49-7.54 (m,
1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (br dd, J=8, 7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (dd, J=12.2,
8.5 Hz, 1H), 4.73 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.22-4.35 (m, 3H), 3.86 (s, 3H),
3.83-3.91 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.06 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.66 (dd,
J=12.7, 2.6 Hz, 1H), 2.23-2.35 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０２３８】
ステップ２、Ｎ−［ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７３）の合成。
Ｃ７２（１８５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の塩化水素メタノール溶液（４Ｎ、６ｍＬ）中の溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を茶色の泡として得た。収量：１５０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、９８％。
【０２３９】
ステップ３、Ｎ−［ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７４）の合成。
実施例８においてＣ２７を合成するために記載した方法を使用して、化合物Ｃ７３を生成物に変換し、この場合、濃縮した反応混合物をそのまま、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜１００％酢酸エチル）に掛けて、生成物を黄色の泡として得た。収量：９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 562.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ8.21-8.28 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H),
7.39-7.56 (m, 4H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.12 (dd, J=12.2, 8.4 Hz, 1H), 4.74 (br
d, J=11.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84-3.92 (m, 3H),
3.29-3.37 (m, 1H), 3.16 (q, JHF=9.3 Hz, 2H), 3.03-3.09 (m, 1H), 2.68
(br d, J=13 Hz, 1H), 2.24-2.35 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H).
【０２４０】
ステップ４、ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１６）の合成。
ヒドラジン一水和物（７６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、Ｃ７４（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に１回で添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）、続いて、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中の１０％メタノール）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：２５ｍｇ、５５μｍｏｌ、３２％。LCMS m/z 458.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.05
(dd, J=12, 8 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.25 (br dd, J=11.4, 1.4 Hz,
1H), 3.88 (s, 3H), 3.86-3.95 (m, 3H), 3.11-3.23 (m, 3H), 3.01 (dd, J=12.5, 4.0
Hz, 1H), 2.67 (dd, J=12.4, 2.7 Hz, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H).
【０２４１】
（実施例１７）
３−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−４−メチル−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（１７）
【０２４２】
【化４２】
2016502978.tif 000044
ステップ１、（３Ｓ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ７５）の合成。
ボロントリフルオリドジエチルエーテラート（１０．３ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）を、Ｐ３（１０．０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３８３ｍＬ）中の−７８℃溶液に添加し、撹拌を−７８℃で３０分間継続した。その後に４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１１．６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、内部反応温度が−７３℃を超えない速度で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１５．５ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと導入した。反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し；その結果生じた混合物を室温に加温し、その後、酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（８００ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％〜７０％酢酸エチル）により、生成物を無色の油性残渣として得た。収量：６．１４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、３７％。LCMS m/z 436.2, 438.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ8.06 (dd, J=7.0, 2.7 Hz, 1H), 7.46
(ddd, J=8.7, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.06 (dd, J=11.6, 8.7 Hz,
1H), 4.57 (AB四重線, JAB=12.1 Hz, ΔνAB=1 Hz, 2H), 4.02 (qd, J=6.4, 2.4 Hz,
1H), 3.94 (dd, J=12.8, 2.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=12.8, 1.5 Hz, 1H), 3.75-3.82
(m, 1H), 3.57 (dd, ABXパターンの半分, J=10.4, 5.4 Hz, 1H),
3.54 (dd, ABXパターンの半分, J=10.4, 4.4 Hz, 1H), 2.83-2.90
(m, 1H), 2.02 (ddd, J=14.0, 7.7, 2.6 Hz, 1H), 1.57-1.68 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.4
Hz, 3H).
【０２４３】
ステップ２、（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］エタノール（Ｃ７６）の合成。
ヨウ化サマリウム（テトラヒドロフラン中の０．１Ｍ溶液、８００ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、Ｃ７５（６．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中の０℃溶液に滴下で添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム五水和物の飽和水溶液（５００ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油性残渣として得た。これをそのまま、次のステップで使用した。収量：６．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、９９％。LCMS m/z 438.2, 440.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ7.89 (dd, J=7.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40
(ddd, J=8.7, 4.1, 2.6 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 6.98 (dd, J=12.4, 8.6 Hz,
1H), 4.58 (s, 2H), 3.97 (dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.61 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.3, 5.8 Hz, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H),
3.56 (dd, ABXパターンの半分, J=10.3, 4.0 Hz, 1H), 3.39 (d,
J=11.3 Hz, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０２４４】
ステップ３、Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ７７）の合成。
実施例１においてＣ８を合成するために記載した方法を使用して、化合物Ｃ７６（先行するステップから、６．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を生成物に変換した。その結果生じたオレンジ色の固体の一部（８．２２ｇ、≦１３．７ｍｍｏｌ）を次のステップに入れた。
【０２４５】
ステップ４、Ｎ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７８）の合成。
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬、４．６２ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を、Ｃ７７（先行するステップから、７．００ｇ、≦１１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２５ｍＬ）中の溶液に滴下で添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後に、酢酸エチル（５００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１Ｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｃ７７（０．２５０ｇ、≦０．４１６ｍｍｏｌ）の同じバッチから得られた同一の反応生成物と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜７０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：４．８０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、２ステップで６８％。LCMS m/z 583.2, 585.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ8.12 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.49-7.57
(m, 3H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.14 (dd,
J=12.1, 8.6 Hz, 1H), 4.55 (AB四重線, JAB=11.8
Hz, ΔνAB=22.4 Hz,
2H), 4.13 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.91 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.83-3.9 (m, 1H), 3.60
(dd, ABXパターンの半分, J=10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, ABXパターンの半分, J=10.8, 4.1 Hz, 1H), 3.16-3.26 (br m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H),
1.71-1.78 (m, 1H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０２４６】
ステップ５、Ｎ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７９）の合成。
実施例１０においてＣ３３を合成するために記載した方法を使用して、化合物Ｃ７８を生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量：３．９８ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 493.2, 495.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ8.13 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.51-7.59
(m, 3H), 7.47 (br dd, J=7.6, 7.3 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=12.1, 8.6 Hz, 1H), 4.15
(br d, J=12 Hz, 1H), 3.92 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.60 (d, J=5.2
Hz, 2H), 3.18-3.27 (br m, 1H), 2.99-3.07 (br m, 1H), 1.74-1.81 (m, 1H),
1.49-1.61 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.9 Hz, 3H).
【０２４７】
ステップ６、（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（Ｃ８０）の合成。
実施例１０においてＣ３４を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ７９（３．９８ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を生成物に変換し、これを紫色の固体（３．７３ｇ）として得た。この物質は、１Ｈ  ＮＭＲにおいて芳香族不純物を示したが、そのまま、次のステップに送った。LCMS m/z 507.1, 509.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD), 特徴的ピーク: δ8.06-8.11
(m, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 4.37 (dd, J=12.0, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (br AB四重線, JAB=12.1 Hz, ΔνAB=57.5 Hz, 2H), 3.3-3.41 (br m, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 2.17-2.24 (m,
1H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０２４８】
ステップ７、メチル（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキシラート（Ｃ８１）の合成。
実施例１０においてＣ３５を合成するために記載した方法を使用して、化合物Ｃ８０（先行するステップから、３．７３ｇ、＜７．３５ｍｍｏｌ）を生成物に変換した。黄色の固体（３．５０ｇ）として得られた生成物は、１Ｈ  ＮＭＲにより評価すると、芳香族不純物を含有し、そのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 521.1, 523.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD), 特徴的ピーク: δ8.05-8.09
(m, 2H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 4.47 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 4.21
(br AB四重線, JAB=12.5 Hz, ΔνAB=25 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.51-3.61
(br m, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 1H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０２４９】
ステップ８、Ｎ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８２）の合成。
実施例１０においてＣ３６を合成するために記載した化学作用を使用して、化合物Ｃ８１（先行するステップから、３．５０ｇ、＜６．７１ｍｍｏｌ）を生成物に変換した。生成物を白色の固体として単離した。収量：２．３０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、３ステップで５２％。LCMS m/z 544.2, 546.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ8.06-8.16 (m, 2H), 7.53-7.60 (m,
3H), 7.48 (br dd, J=7.6, 7.4 Hz, 2H), 7.17 (dd, J=12.1, 8.6 Hz, 1H), 6.30 (s,
1H), 4.94 (br dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4.32 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=11.7
Hz, 1H), 3.12-3.29 (br m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (br d, J=13 Hz, 1H),
1.86-1.98 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.9 Hz, 3H).
【０２５０】
ステップ９、Ｎ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８３）の合成。
実施例１０においてＣ３７を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ８２を生成物に変換し、これをオフホワイト色の固体として得た。収量：１８ｍｇ、３７μｍｏｌ、３７％。LCMS m/z 491.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ8.08 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.54-7.60
(m, 1H), 7.49 (br dd, J=7.7, 7.2 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H),
6.29-6.30 (m, 1H), 4.94 (dd, J=11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=11.6, 1.6 Hz,
1H), 4.03 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.12-3.24 (br m, 2H), 2.26 (br s, 3H), 2.10-2.17
(m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０２５１】
ステップ１０、３−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−４−メチル−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾニトリル（１７）の合成。
実施例１２において１２を合成するために記載した方法を使用して、化合物Ｃ８３を生成物に変換した。この場合、ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を実施した。生成物を白色の固体として単離した。収量：２４．３ｍｇ、６２．９μｍｏｌ、６９％。LCMS m/z 387.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ7.78 (ddd, J=8.5, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.2,
2.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=12.1, 8.5 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.88 (dd, J=11.8,
2.5 Hz, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確),
4.28 (dd, J=11.2, 2.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H),
2.94-3.00 (m, 1H), 2.28 (br s, 3H), 1.96-2.03 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 1H), 1.22
(d, J=6.9 Hz, 3H).
【０２５２】
（実施例１８）
（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［２−フルオロ−５−（｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１８）
【０２５３】
【化４３】
2016502978.tif 000045
ステップ１、メチル３−［ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−４−フルオロベンゾアート（Ｃ８４）の合成。
Ｎ−［ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド［（＋／−）−Ｃ４６、Ｃ４６と同じ手法で、調製例１、続いて、実施例１０および１２に記載の化学作用を使用するが、ラセミの２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシランを出発物質として使用して調製］（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）および１−メチルピロリジン−２−オン（１０ｍＬ）中の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１回で室温で添加した。反応混合物を一酸化炭素（２．５ＭＰａ）下で１２０℃で１８時間撹拌し、その後、真空中で濃縮して、メタノールを除去し、水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）により、生成物を赤色の固体として得た。収量：５７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、５９％。LCMS m/z 509.1 [M+H+].
【０２５４】
ステップ２、Ｎ−［ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−［２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８５）の合成。
水素化アルミニウムリチウム（２１３ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を１回で、Ｃ８４（５７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の０℃溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを０℃に冷却し、酢酸（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（５６０ｍｇ）を赤色の泡として得、これをそのまま、次のステップで使用した。LCMS m/z 481.1 [M+H+].
【０２５５】
ステップ３、Ｎ−［ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８６）の合成。
Ｃ８５（先行するステップからの５６０ｍｇ、≦１．１２ｍｍｏｌ）およびクロロクロム酸ピリジニウム（４８４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後に、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を暗色の固体として得た。収量：４００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、２ステップで７５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ9.97 (s, 1H), 8.21 (br d, J=7 Hz, 2H),
4.75 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 4.32 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.27-3.37
(m, 1H), 2.72 (br d, J=12.3 Hz, 1H).
【０２５６】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［２−フルオロ−５−（｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８７）の合成。
酢酸ナトリウム（２３７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−アミンヒドロクロリド（１２１ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を、Ｃ８６（２２８ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を還流で２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を無水メタノール（１００ｍＬ）に溶かし、ホウ水素化ナトリウム（３６．５ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）で１回で処理し、還流において１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し；分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：４：１ジクロロメタン／メタノール）により精製して、生成物を灰色の固体として得た。収量：１８０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、６８％。
【０２５７】
ステップ５、（４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＳ＊）−８ａ−［２−フルオロ−５−（｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］アミノ｝メチル）フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１８）の合成。
実施例１３において１３を合成するために記載した方法により、化合物Ｃ８７を生成物に変換した。この場合、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％〜５０％Ｂ）により、生成物を白色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、これは、予測したジアステレオマーの混合物からなると判定された。収量：３７ｍｇ、８３μｍｏｌ、２５％。LCMS m/z 448.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ7.60 (s, 1H), 7.33 (s,
1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.12 (dd, J=12, 8 Hz, 1H), 6.14 (br s, 2H), 4.55 (d,
J=11.0 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.06 (d, J=11 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58-3.75
(m, 3H), 3.21および3.22 (2 s, 計3H),
2.80-2.88 (m, 1H), 2.63-2.79 (m, 3H), 1.85-1.98 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 1H),
0.96 (d, J=6.3 Hz, 3H).
【０２５８】
（実施例１９）
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−４−（フルオロメチル）−８ａ−（２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１９）
【０２５９】
【化４４】
2016502978.tif 000046
ステップ１、２−｛［（５Ｓ）−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−２−イン−１−イル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｃ８８）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９．８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を（２Ｓ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサ−４−イン−２−オール（Ｇ．  Ｖ．  Ｍ．  ＳｈａｒｍａおよびＫ．  Ｖｅｅｒａ  Ｂａｂｕ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００７、１８、２１７５〜２１８４に記載のとおりに合成）（２７．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の０℃溶液に、反応温度を５℃未満に維持するような速度で少量ずつ添加した。５分後に、冷却浴を外し、反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、その後、これを０℃に再び冷却した。１，１−ジエトキシ−２−ヨードエタン（４９．９ｇ、２０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液を、反応温度を１０℃未満に維持する速度で３０分かけて滴下で添加した。冷却浴を外した後に、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、５０℃油浴中に９０分間入れ、この時点で、追加の１，１−ジエトキシ−２−ヨードエタン（３．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液として添加した。加熱を１時間継続し、この時点で、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２１０ｍＬ）の混合物でクエンチした。その結果生じた混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０％〜５０％酢酸エチル）により、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：２２．８ｇ、７２．５ｍｍｏｌ、５３％。1H NMR (500 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ4.80 (t, J=3.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J=5.2
Hz, 1H), 4.28 (dt, ABX2パターンの半分, J=15.3, 2.1
Hz, 1H), 4.20 (dt, ABX2パターンの半分, J=15.3, 2.1
Hz, 1H), 3.81-3.87 (m, 1H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 1.78-1.88 (m,
1H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 6H).
【０２６０】
ステップ２、（５Ｓ）−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−２−イン−１−オール（Ｃ８９）の合成。
ベンゼンスルホン酸（１．６２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、Ｃ８８（３２．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２５０ｍＬ）中の０℃溶液に１回で添加した。反応混合物を氷冷下で２時間、室温で１８時間撹拌し、その後、撹拌中の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）に注いだ。飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、水層を固体の塩化ナトリウムの添加により飽和させ、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ、次いで、３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：２３．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.61 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.24 (dt, J=5.8, 2.2 Hz, 2H), 3.49-3.74 (m,
7H), 2.45-2.53 (m, 1H), 2.34 (ddt, J=16.6, 6.9, 2.2 Hz, 1H), 1.67 (t, J=6.0 Hz,
1H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 6H).
【０２６１】
ステップ３、（２Ｅ，５Ｓ）−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−２−エン−１−オール（Ｃ９０）の合成。
Ｃ８９（３６．８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）中の溶液を氷浴中で冷却した。水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（１．０Ｍ、２８８ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ）中の溶液を、内部反応温度を７℃未満に維持する速度で、３５分かけて滴下で添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌し、その後、氷浴中で冷却し、水（６８ｍＬ）、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３４ｍＬ）、および水（５５ｍＬ）で順次処理した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６００ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、珪藻土で濾過し、フィルターパッドをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回すすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を薄黄色のオイルとして得た。収量：２９．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ5.63-5.79 (m, 2H), 4.59 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.06-4.13 (m, 2H),
3.66-3.73 (m, 2H), 3.49-3.61 (m, 4H), 3.44 (dd, ABXパターンの半分, J=10.4, 5.4 Hz, 1H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 1.34
(t, J=5.8 Hz, 1H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 6H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２６２】
ステップ４、（２Ｅ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］オキシ｝ヘキサ−２−エン−１−オール（Ｃ９１）の合成。
塩酸ヒドロキシルアミン（１２．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を、Ｃ９０（２９．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のエタノール（３６０ｍＬ）および水（７２ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を７０℃の油浴中に３．５時間にわたって入れた。反応混合物を室温に冷却した後に、酢酸ナトリウム（２０．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２０分間継続した。溶媒を真空中で除去し、水性残渣を固体の塩化ナトリウムの添加により飽和させ、次いで、ジクロロメタンで６回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得た。この物質をその１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの調査から、オキシムでの幾何異性体の混合物として割り当てた。収量：１８．１ｇ、１０４ｍｍｏｌ、８３％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ[7.48 (t, J=5.6 Hz)および6.84-6.95 (m), 計1H], 5.59-5.82 (m, 2H), 4.25-4.41 (m, 1H), 4.03-4.17 (m, 3H),
3.47-3.60 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), [1.18 (d, J=6.0 Hz)および1.17 (d, J=6.1 Hz,), 計3H].
【０２６３】
ステップ５、［（３Ｒ，３ａＲ，５Ｓ）−５−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−３−イル］メタノール（Ｃ９２）の合成。
飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を、Ｃ９１（１８．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５２０ｍＬ）中の溶液に添加した。６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下で添加することにより、水層のｐＨを９に調整し、次いで、次亜塩素酸ナトリウムの水溶液（６％、１４０ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を４０分かけて滴下で添加し；１．５時間後に、ｐＨを再び９に調整し、追加の次亜塩素酸ナトリウム（６％、１４０ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下で添加した。１時間の後に、水層を固体の塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン（６×１２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０％〜６５％酢酸エチル）により精製した。生成物を薄黄色のオイルとして単離した。収量：１４．０ｇ、８１．８ｍｍｏｌ、７６％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.63 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J=10.3, 3.2, 3.2 Hz, 1H), 4.17
(dd, J=13.4, 1.2 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J=12.4, 4.7, 3.0 Hz, 1H), 3.71 (ddd,
J=12.4, 8.7, 3.5 Hz, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 2.10 (ddd,
J=12.8, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 1.80 (dd, J=8.6, 4.7 Hz, 1H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.26
(d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２６４】
ステップ６、［（３Ｒ，３ａＲ，５Ｓ）−５−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−３−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（Ｃ９３）の合成。
Ｃ９２（１１．９ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）中の溶液を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２１．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のピリジン（３５ｍＬ）中の０℃溶液に１５分かけて滴下で添加し、冷却浴を室温まで加温しながら、反応混合物を１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩酸水溶液（１Ｍ、１８０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１８０ｍＬ）、および水（２×１００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果生じた固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと共に摩砕し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：１７．４ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.80 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.60 (d, J=13.3 Hz,
1H), 4.22-4.33 (m, 2H), 4.18 (dd, J=10.6, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=13.3, 1.1
Hz, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.11-2.17 (m, 1H),
1.45-1.53 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２６５】
ステップ７、（３Ｒ，３ａＲ，５Ｓ）−３−（フルオロメチル）−５−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ９４）の合成。
化合物Ｃ９３（２４．１ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中の溶液（１．０Ｍ、１４８ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）に溶かし、反応混合物を８０℃で２２時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０％〜３５％酢酸エチル）により精製して、生成物を薄黄色のオイルとして得た。収量：９．９３ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.65 (ddd, J=47.4, 10.3, 3.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.59
(ddd, J=46.6, 10.2, 4.1 Hz, 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.18 (dd, J=13.3, 1.2 Hz,
1H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.30-3.41 (m, 1H), 2.14 (ddd, J=12.8, 6.5, 1.6 Hz, 1H),
1.50-1.60 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２６６】
ステップ８、（３Ｒ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−３−（フルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ９５）の合成。
１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（９．９ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）のトルエンおよびテトラヒドロフランの１０：１混合物中の溶液を−７３℃に冷却し、内部反応温度を−７０℃未満に維持する速度で、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート（１０．２ｍＬ、８２．６ｍｍｏｌ）で滴下で処理した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３２．３ｍＬ、８０．８ｍｍｏｌ）を、内部反応温度を−７２℃未満に維持しながら、４５分かけて滴下で添加した。３０分後に、Ｃ９４（７．００ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）のトルエンおよびテトラヒドロフランの１０：１混合物（合計２２０ｍＬのこの溶媒混合物を反応のために使用した）中の溶液を、内部反応温度を−７１℃未満に維持する速度で、２０分かけて滴下で添加した。反応混合物を−７０℃で４０分間撹拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０％〜２０％酢酸エチル）により、生成物を粘稠性の黄色のオイルとして得た。収量：１０．８ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.94 (ddd, J=8.1, 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.17 (ddd,
J=7.7, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J=12.1, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.09-4.18 (m,
1H), 4.04 (dd, J=12.9, 1.9 Hz, 1H), 3.56-3.85 (m, 4H), 3.13-3.20 (m, 1H), 2.05
(ddd, J=14.2, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 1.46-1.57 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２６７】
ステップ９、（１Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−フルオロエタノール（Ｃ９６）の合成。
亜鉛粉末（３４．４ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を、Ｃ９５（１０．８ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）中の溶液に添加した。室温での１６時間の後に、反応混合物を珪藻土で濾過し；フィルターパッドを酢酸エチルで３回洗浄し、合わせた濾液を、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した。次いで、水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を淡褐色のシロップ（１１．０ｇ）として得、これをそのまま、次のステップに入れた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.59 (ddd, J=8.0, 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.21 (ddd,
J=7.6, 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J=12.9, 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=11.5,
1.6 Hz, 1H), 3.56-3.86 (m, 4H), 3.24 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H),
1.84-1.94 (m, 1H), 1.68 (ddd, J=14.1, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 1.32 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【０２６８】
ステップ１０、Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−４−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ９７）の合成。
イソチオシアン酸ベンゾイル（７．９ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、Ｃ９６（先行するステップから、１１．０ｇ、≦４０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６５ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０％〜３０％酢酸エチル）により、生成物を泡状の薄黄色の固体（１７．５ｇ）として得、これをそのまま、次のステップに入れた。
【０２６９】
ステップ１１、Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−４−（フルオロメチル）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ９８）の合成。
Ｃ９７（先行するステップから、１７．５ｇ、≦４０．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）中の溶液に、メトキシベンゼン（１３．２ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸（１０．７ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２．５時間加熱し、次いで、０℃に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９まで塩基性にした。水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０％〜３５％酢酸エチル）により、生成物を白色の泡状の固体として得た。収量：１１．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、３ステップで６６％。LCMS m/z 417.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ12.12 (br s, 1H), 8.24 (br s, 2H), 7.34-7.54 (m, 5H),
7.20 (dd, J=7.6, 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=12.6, 8.2 Hz, 1H), 4.58 (ddd, J=46.8,
9.4, 7.7 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J=46.3, 9.5, 6.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J=11.9 Hz, 1H),
3.81 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.47-3.57 (br m, 1H), 3.26-3.35 (br
m, 1H), 1.61-1.75 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２７０】
ステップ１２、（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−４−（フルオロメチル）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（Ｃ９９）の合成。
Ｃ９８（１０．９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４７０ｍＬ）中の溶液に、塩酸メトキシルアミン（２１．９ｇ、２６２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１．２ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、その後、これを室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水に溶かし、固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨ７〜８に中和した。水を減圧下で除去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の泡状の固体として得た。収量：６．６９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、８２％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.34 (ddd, J=8.0, 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.13 (ddd, J=7.7, 7.5, 1.2
Hz, 1H), 7.04 (ddd, J=12.8, 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J=46.8, 9.4, 6.9 Hz,
1H), 4.35 (ddd, J=46.7, 9.4, 7.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=11.0, 2.3 Hz, 1H), 3.82
(d, J=11.0 Hz, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.04 (ddd, J=12.0,
4.0, 3.9 Hz, 1H), 1.41-1.6 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２７１】
ステップ１３、（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（Ｃ１００）の合成。
化合物Ｃ９９（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却し、次いで、内部反応温度を３０℃未満に維持しながら、トリフルオロ酢酸（３．１ｍＬ）で処理した。硫酸（０．５１ｍＬ）を、内部反応温度を７℃未満に維持する速度で滴下で添加し、次いで、内部温度を１０℃未満に維持しながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３１３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ導入した。反応混合物を室温に加温し、引き続いて、５５℃に予め加熱しておいた油浴に入れた。３０分後に、これを室温に冷却し、水酸化ナトリウムの冷水溶液［水酸化ナトリウム１．２８ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）で調製］に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出した後に、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた固体を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）に懸濁させ、４時間撹拌した。固体を濾過により収集し、水で３回洗浄して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：５２７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、８４％。1H NMR (500 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ7.43 (dd, J=7.0, 2.6 Hz, 1H), 7.37-7.41
(m, 1H), 6.94 (dd, J=11.9, 8.6 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J=46.8, 9.4, 7.0 Hz, 1H),
4.36 (ddd, J=46.6, 9.3, 7.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=11.1, 2.4 Hz, 1H), 3.79-3.86
(m, 1H), 3.67-3.76 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 1.27 (d,
J=6.2 Hz, 3H).
【０２７２】
ステップ１４、ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバマート（Ｃ１０１）の合成。
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５８９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を、Ｃ１００（５２７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を室温で２７時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０％〜３５％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：６２４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、９４％。1H NMR (500 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ7.40-7.45 (br m, 1H), 7.32-7.39 (br m,
1H), 6.97 (dd, J=11.9, 8.7 Hz, 1H), 4.53 (ddd, J=47.0, 9.4, 7.9 Hz, 1H), 4.37
(ddd, J=46.2, 9.5, 6.3 Hz, 1H), 4.09 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.68-3.78 (m, 2H),
3.34-3.43 (br m, 1H), 3.08-3.16 (br m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.28 (d, J=6.1 Hz,
3H).
【０２７３】
ステップ１５、ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバマート（Ｃ１０２）の合成。
Ｃ１０１（３９０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２ｍＬ）中の溶液を、−７８℃に冷却し、メチルリチウム（１，２−ジエトキシメタン中３．０Ｍ溶液、０．７９ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）で７分かけて滴下で処理した。３５分後に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ溶液、０．６２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を６分かけて滴下で添加し；次いで、撹拌を−７８℃で３５分間継続した。この時点で、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド（０．２９ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を４分かけて滴下で添加した。反応混合物を−７８℃で２．２５時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．３ｍＬ）および水（７．７ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで４回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０％〜３０％酢酸エチル）により、生成物を白色の泡として得た。収量：２７２ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.98 (s, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.81 (br d, J=6.7 Hz, 1H),
7.21-7.28 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 4.54 (ddd, J=47.0, 9.4, 7.9 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J=46.2, 9.5, 6.3
Hz, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 3.79 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.71-3.78 (m, 1H),
3.31-3.39 (br m, 1H), 3.12-3.19 (br m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.5-1.66 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２７４】
ステップ１６、ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−４−（フルオロメチル）−８ａ−（２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバマート（Ｃ１０３）の合成。
２，２，２−トリフルオロエタンアミン（６１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の溶液を、Ｃ１０２（１３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を３時間撹拌した。追加の２，２，２−トリフルオロエタンアミン（６１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２．５時間継続し、その後、酢酸（２ｍＬ）を添加した。１．５時間の後に、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（６１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を再び導入し、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を導入した。１２時間の後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０％〜３０％酢酸エチル）により、生成物を白色の泡状の固体として得た。収量：１４６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、９０％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.31-7.35 (m, 1H), 7.21 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=12.2, 8.3
Hz, 1H), 4.53 (ddd, J=47.0, 9.4, 7.7 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J=46.3, 9.5, 6.5 Hz,
1H), 4.16 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.71-3.78 (m, 2H), 3.35-3.44 (m,
1H), 3.19 (q, JHF=9.4 Hz, 2H), 3.14-3.21 (m, 1H), 1.53 (s, 9H),
1.5-1.67 (m, 2H, 推定; 水シグナルにより一部不明確), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２７５】
ステップ１７、（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−４−（フルオロメチル）−８ａ−（２−フルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１９）の合成。
化合物Ｃ１０３（１４５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。４時間の後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）により精製した。クロマトグラフィーにより得られた物質をアセトニトリルに溶かし、凍結乾燥させ、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、１５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：２％〜９０％Ｂ）に掛けた。合わせた生成物フラクションを固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、固体の塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、凍結乾燥させて、生成物を白色の固体として得た。収量：３１ｍｇ、７３μｍｏｌ、２６％。LCMS m/z 424.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ7.24-7.31 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.04 (dd, J=12.3, 8.3 Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=46.6, 9.5, 6.7 Hz,
1H), 4.31-4.46 (m, JHF=46.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=11.4, 2.0 Hz, 1H),
3.84-3.92 (m, 3H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.18 (q, JHF=9.4
Hz, 2H), 3.08-3.14 (m, 1H), 1.44-1.6 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２７６】
（実施例２０）
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２０）
【０２７７】
【化４５】
2016502978.tif 000047
ステップ１、（３Ｒ，３ａＲ，５Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１０４）の合成。
Ｃ９２（６５．７ｇ、３８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の溶液を、氷／塩／水浴中で冷却されている水素化ナトリウム（オイル中６０％、２２．９ｇ、５７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の混合物に２５分かけて滴下で添加した。追加のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を使用して、付加漏斗をすすぎ、冷却下で継続される撹拌を容易にした。１時間の後に、臭化ベンジル（９８．４ｇ、５７５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下で添加し；添加が完了した時点で、氷浴を外し、次いで、反応混合物が発熱し始めたら必要に応じて再適用した。１．５時間の後に、反応物を水（６５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、次いで、酢酸エチル（６５０ｍＬ）で希釈し、１８時間放置した。水層を酢酸エチル（２×３５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ（１００ｇ）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン、続いて、ヘプタン中の１０％、２０％、および３０％酢酸エチル）により、生成物を得た。収量：７６．４ｇ、２９２ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 261.8 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ7.3-7.4 (m, 5H), 4.63 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.61 (AB四重線, JAB=12.1 Hz, ΔνAB=6.8 Hz, 2H), 4.29 (ddd, J=10.2, 4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=13.4,
1.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, ABXパターンの半分, J=10.5, 4.7 Hz, 1H),
3.71 (dd, ABXパターンの半分, J=10.6, 4.7 Hz, 1H), 3.54-3.65
(m, 1H), 3.30 (ddd, J=11.1, 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J=12.9, 6.6, 1.6 Hz,
1H), 1.49 (ddd, J=12.8, 11.4, 11.4 Hz, 1H), 1.24 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２７８】
ステップ２、（３Ｒ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１０５）の合成。
実施例１０においてＣ２９を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ１０４と１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−ヨードベンゼンとの反応を実施した。生成物を白色の固体として得た。収量：１．３１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、２５％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.14 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 3H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.12-7.18 (m, 2H), 6.73
(dd, J=11.2, 8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.30 (AB四重線, JAB=12.1
Hz, ΔνAB=89 Hz, 2H),
4.08 (ddd, J=6.6, 6.1, 1.4 Hz, 1H), 3.88 (dd, J=12.8, 2.0 Hz, 1H), 3.76 (d,
J=13 Hz, 1H), 3.60-3.72 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.00 (dd, J=9.9, 6.1 Hz,
1H), 2.75 (dd, J=9.9, 6.7 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J=14.2, 7.6, 2.0 Hz, 1H),
1.40-1.53 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２７９】
ステップ３、（１Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（ベンジルオキシ）エタノール（Ｃ１０６）の合成。
モリブデンヘキサカルボニル（１．７９ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を、Ｃ１０５（２．８０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３６ｍＬ）および水（３．６ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を３０分間還流加熱し、次いで、室温に冷却した。ホウ水素化ナトリウム（４６６ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間還流加熱し、その後、室温に冷却し、次いで、メタノールでクエンチした。混合物を珪藻土で濾過し、フィルターパッドをメタノールおよび酢酸エチルで順次すすいだ。濾液を真空中で濃縮し、次いで、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０％〜６０％酢酸エチル）により、生成物を無色のオイルとして得た。収量：２．５２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、９０％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.00 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.18-7.24 (m, 2H),
6.76 (dd, J=11.8, 8.1 Hz, 1H), 4.32 (AB四重線, JAB=11.9
Hz, ΔνAB=9.8 Hz,
2H), 3.94 (dd, J=11.4, 1.8 Hz, 1H), 3.58-3.72 (m, 2H), 3.26 (d, J=11.4 Hz, 1H),
3.05-3.15 (m, 2H), 2.73 (ddd, J=12.5, 4.6, 4.6 Hz, 1H), 1.61-1.74 (m, 1H),
1.5-1.61 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.27 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【０２８０】
ステップ４、Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−４−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ１０７）の合成。
実施例１９においてＣ９７を合成するために記載した方法により、化合物Ｃ１０６を生成物に変換した。生成物を白色の泡として得た。収量：３．０７ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 621.3 [M+H+].
【０２８１】
ステップ５、Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１０８）の合成。
実施例１７においてＣ７８を合成するために記載した方法により、化合物Ｃ１０７を生成物に変換した。生成物を、白色の泡として単離した。収量：２．６２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 601.4, 603.1 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz,
CDCl3) δ8.07-8.31 (m, 2H), 7.48-7.57 (m,
2H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 5H), 6.95 (dd, J=11.7, 7.8 Hz, 1H), 4.49
(AB四重線, JAB=11.9 Hz, ΔνAB=46.4 Hz, 2H), 4.03-4.11 (m, 1H),
3.77 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.63-3.74 (m, 2H), 3.48 (dd, J=9.1, 7.9 Hz, 1H),
3.35-3.45 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 1H), 1.5-1.64 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.23
(d, J=6.1 Hz, 3H).
【０２８２】
ステップ６、Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１０９）の合成。
トリフルオロメタンスルホン酸（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、Ｃ１０８（２．６２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２まで塩基性にした。その結果生じた溶液を水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）に分配し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルと共に摩砕して、生成物を白色の固体として得た。収量：２．１０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 511.1 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ8.20 (br s, 2H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H),
6.95 (dd, J=11.7, 7.8 Hz, 1H), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.66-3.92 (m, 5H), 3.26-3.39
(m, 1H), 3.09-3.26 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２８３】
ステップ７、Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１１０）の合成。
Ｃ１０９（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の懸濁液に−７８℃で、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．１４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、室温に加温した。室温での２時間の後に、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル）により、生成物を無色のオイル／泡として得た。収量：１２３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、２４％。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.02-8.32 (m, 2H), 7.42-7.61 (m, 4H), 6.98 (dd, J=11.7, 7.8 Hz, 1H),
4.58 (ddd, J=47, 9.4, 8.0 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J=46, 9.5, 6.3 Hz, 1H), 4.11 (br
d, J=12.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.67-3.85 (m, 1H), 3.39-3.58 (m,
1H), 3.10-3.25 (m, 1H), 1.6-1.71 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２８４】
ステップ８、Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロ−５−ホルミルフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１１１）の合成。
実施例１９においてＣ１０２を合成するために記載した方法を使用して、化合物Ｃ１１０を生成物に変換した。生成物を無色のオイルとして得た。収量：２３ｍｇ、５０μｍｏｌ、２１％。未反応のＣ１１０（１７ｍｇ、３３μｍｏｌ）も単離した。Ｃ１１１：LCMS m/z 463.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ10.24 (s, 1H), 8.12 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.90 (dd,
J=8.7, 7.9 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.01 (dd, J=11.8, 9.6
Hz, 1H), 4.58 (ddd, J=47, 9.4, 8.2 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J=46, 9.5, 6.2 Hz, 1H),
4.03-4.13 (m, 1H), 3.82 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.69-3.88 (m, 1H), 3.35-3.54 (m,
1H), 3.10-3.26 (m, 1H), 1.55-1.72 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.29 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【０２８５】
ステップ９、Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１１２）の合成。
Ｃ１１１（２２ｍｇ、４８μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の溶液に、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（２３μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１ｍｇ、９９μｍｏｌ）を添加し、反応フラスコを密封し、室温で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした後に、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０％〜５０％酢酸エチル）により、生成物を無色のオイルとして得た。収量：１６ｍｇ、２９μｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 546.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ8.15-8.25 (m, 2H), 7.53 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 7.46 (br
dd, J=7.7, 7.3 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=11.9, 9.2 Hz,
1H), 4.58 (ddd, J=46.9, 9.4, 7.8 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J=46.2, 9.5, 6.5 Hz, 1H),
4.11-4.16 (m, 1H), 3.84-3.95 (m, 2H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.43-3.56 (m, 1H),
3.10-3.27 (m, 3H), 1.6-1.74 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 1.29 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【０２８６】
ステップ１０、（４Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロ−５−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２０）の合成。
Ｃ１１２（１６ｍｇ、２９μｍｏｌ）、ピリジン（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、および塩酸メトキシルアミン（２４．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中の混合物を、５０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後、真空中で濃縮し；残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、１５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：２％〜９０％Ｂ）により精製した。生成物を含有するフラクションを貯留し、固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、固体の塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し；残渣をアセトニトリルに溶かし、凍結乾燥させて、生成物を白色の固体として得た。収量：７．４ｍｇ、１７μｍｏｌ、５９％。APCI m/z 442.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ7.37 (br dd, J=8.6, 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=11.9, 9.3
Hz, 1H), 4.59 (ddd, J=46.5, 9.5, 6.6 Hz, 1H), 4.35-4.49 (m, 1H), 4.04 (dd,
J=11.6, 1.8 Hz, 1H), 3.88-3.97 (m, 3H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 1H),
3.07-3.25 (m, 3H), 1.45-1.6 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
【０２８７】
生物学的アッセイ
ＢＡＣＥ１無細胞アッセイ：β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）は、アルツハイマー病患者のアミロイド斑において見出されるアミロイドβペプチドの産生に関与する酵素の１つである。β−セクレターゼ酵素は非天然ペプチドを切断するため、このアッセイはβ−セクレターゼ酵素の阻害を測定する。
【０２８８】
β−セクレターゼによって切断することができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、かつＣｙｓ残基におけるオレゴングリーンの共有結合によって蛍光性とされた合成ＡＰＰ基質を使用して、阻害性化合物の存在下または非存在下でβ−セクレターゼ活性をアッセイする。基質は、ビオチン−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ＾ＥＶＥＦＲ−Ｃ［オレゴングリーン］ＫＫ−ＯＨである。ＢＡＣＥ１酵素は、可溶性ＢＡＣＥコンストラクト（ＢＡＣＥ１δＴＭ９６Ｈｉｓ）をトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞の条件培地からアフィニティー精製された材料である。化合物を、３８４ウェルブラックプレートにおいてＢＡＣＥ１酵素およびビオチン化蛍光性ペプチドと共に、１００μＭの最も高い濃度から半対数用量反応曲線においてインキュベートする（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃４３１８）。３０μＬのアッセイ緩衝液（１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５（酢酸によってｐＨとする）、および０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０）の反応容量中で、ＢＡＣＥ１は０．１ｎＭの最終濃度であり、ペプチド基質の最終濃度は１５０ｎＭである。プレートを覆い、３７℃で３時間インキュベートする。３０μＬのストレプトアビジン（１．５μＭ）（Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１１２５）を添加することによって反応を停止させる。室温にて１０分のインキュベーション後に、プレートを、蛍光偏光についてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ上で読み取る（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）。β−セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下でのインキュベーションは、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素的切断の特異的阻害を示す。
【０２８９】
全細胞アッセイ（インビトロのｓＡＰＰｂアッセイ）：野生型ヒトＡＰＰ６９５を過剰発現するＨ４ヒト神経膠腫細胞を化合物で、最終濃度１％ＤＭＳＯを有する細胞成長培地中で１８時間処理する。ｓＡＰＰβレベルを、ＴＭＢ−ＥＬＩＳＡまたはＰｉｅｒｃｅ  ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｉｅｒｃｅ  ３７０６９）のいずれかを使用して、キャプチャーＡＰＰ  Ｎ末端抗体（Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ＢｉｏＲｅａｇｅｎｔｓ、ＯＭＡ１−０３１３２）、野生型ｓＡＰＰβ特異的レポーターｐ１９２（Ｅｌａｎ）、および三次抗ウサギＨＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて測定する。
【０２９０】
ＢＡＣＥ２アッセイ：ＢＡＣＥ２酵素は非天然ペプチドを切断するので、このアッセイでは、ＢＡＣＥ２酵素の阻害を測定する。ＢＡＣＥ２によって切断することができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、かつＣｙｓ残基におけるオレゴングリーンの共有結合によって蛍光性とされた合成基質を使用して、阻害性化合物の存在下で、または非存在下でＢＡＣＥ２活性をアッセイする。基質は、ビオチン−ＫＥＩＳＥＩＳＹＥＶＥＦＲ−Ｃ（オレゴングリーン）−ＫＫ−ＯＨである。ＢＡＣＥ２酵素は、Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃａｔ  ＃  ＢＭＬ−ＳＥ５５０）から入手可能である。化合物を、３８４ウェルブラックプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃４３１８）においてＢＡＣＥ２酵素およびビオチン化蛍光性ペプチドと共に、１００μＭの最も高い濃度から半対数用量反応曲線においてインキュベートする。３０μＬのアッセイ緩衝液（１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５（酢酸によってｐＨとする）、および０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０）の反応容量中で、ＢＡＣＥ２は２．５ｎＭの最終濃度であり、ペプチド基質の最終濃度は１５０ｎＭである。プレートを覆い、３７℃で３時間インキュベートする。３０μＬのストレプトアビジン（１．５μＭ）（Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１１２５）を添加することによって、反応を停止させる。室温にて１０分のインキュベート後に、プレートを、蛍光偏光についてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ上で読み取る（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）。β−セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下でのインキュベーションは、合成基質のＢＡＣＥ２酵素的切断の特異的阻害を示す。
【０２９１】
【表１】
2016502978.tif 000048
【国際調査報告】
2016502978.tif 000053
2016502978.tif 000054