(57)【要約】  壁と、棚と、および、前記棚の異なる領域の上に設置され、フリーズドライされる製品を収容する複数のバイアルまたはトレーと、を有するフリーズドライ装置における、フリーズドライ工程の監視および制御の方法。前記棚の異なる領域における全てのバイアルまたはトレーの場所の標本とする、一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーを選択する。一つまたはそれ以上の熱流束センサを、選択されたバイアルまたはトレーと、隣接する壁および／または棚の部分のあいだに設置する。選択されたバイアルまたはトレーと、隣接する壁または棚の部分の間の熱伝導を、フリーズドライ工程の凍結段階および乾燥段階のあいだに計測する。
2016523353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
壁と、一つまたはそれ以上の棚と、前記棚の異なる領域上に設置されフリーズドライする製品を含む、一つまたはそれ以上のバイアルあるいはトレーとを有するフリーズドライ装置における、フリーズドライ工程を監視および制御する方法であって、
前記棚の異なる領域のバイアルまたはトレーすべての場所の標本とする、一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーを選択する工程、
前記の選択されたバイアルまたはトレーと、それに隣接する、前記壁または棚の部分との間に、一つまたはそれ以上の熱流束センサを配置する工程、
前記の選択されたバイアルまたはトレーと、隣接する壁または棚の部分の間の熱流を、前記フリーズドライ工程の凍結段階のあいだ測定する工程、および
前記凍結段階のあいだ前記製品中に均一な氷晶を作るように、前記棚の温度を制御して前記熱流を凍結の結晶成長期の間じゅう所定の水準に保つ工程、を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
一つまたはそれ以上の熱流束センサが、隣接する棚の部分の上面または下面に、装着されていることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一つまたはそれ以上の熱流束センサが、前記の選択されたバイアルまたはトレーに隣接する棚の部分の内部に内蔵されていることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
一つまたはそれ以上の熱流束センサが、前記の選択されたバイアルまたはトレーに隣接する壁の部分の、表面に装着または内部に内蔵されていることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
サイクル最適化設計空間ならびに、研究室または製品フリーズドライ装置の中で用いるために最適な棚の温度および室内の圧力を定義およびプロットするように熱流測定情報を用いる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項６】
前記熱流がゼロ付近の定常状態まで減少したときに、前記凍結段階の終了を決定するように、熱流測定情報を用いる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
一次乾燥段階全体のあいだ、これ以上だと前記製品が融ける臨界温度以下に前記製品を保つように、および前記棚の温度を最大化するように、前記棚の温度を制御することで、一次乾燥時間を短縮するために、および、前記製品は一次乾燥段階のあいだに適切に昇華されたと決定するために、熱流測定情報を用いる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記熱流がゼロ付近の定常状態まで減少したときに、前記一次乾燥段階の終了を決定するように、熱流測定情報を用いる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
一次乾燥段階のあいだの乾燥時間を短縮するような大きさと均等性の氷晶を作るように、温度を制御することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記凍結段階の結晶成長期の前に、均等な最初の氷晶構造をつくるように、前記製品を所定の、および制御された温度、時間、および速さで凝集することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記製品は所定の温度に達したのでこれ以上起こる温度変化はないと決定するように、熱伝導情報を用いることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記熱流束センサは低熱容量かつ低熱インピーダンスのセンサであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記フリーズドライ工程のための制御のための、バイアル伝熱係数（Ｋv）、マスフロー（ｄｍ/ｄｔ）、および製品抵抗（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（Ｒp）の臨界パラメータを決定するように、熱伝導情報を用いる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記バイアル伝熱係数（Ｋv）が一旦算出されると、前記バイアル伝熱係数（Ｋv）を用いてバイアルの下部における製品温度（Ｔb）を算出することを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記バイアル伝熱係数（Ｋv）は以下の式によって決定されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【数１０】
2016523353.tif 000012
ここで
【数１１】
2016523353.tif 000013
＝熱流束センサから測定される熱伝導
Ｋv＝算出される伝熱係数
Ａv＝バイアルの外側断面積
Ｔs＝測定による棚表面温度
Ｔb＝バイアル下部中心における製品温度
【請求項１６】
前記マスフロー（ｄｍ/ｄｔ）は以下の式によって決定されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【数１２】
2016523353.tif 000014
ここで
【数１３】
2016523353.tif 000015
＝熱流束センサから測定される熱伝導
【数１４】
2016523353.tif 000016
＝氷の昇華の熱
【数１５】
2016523353.tif 000017
＝算出されるマス移動速度
【請求項１７】
前記製品抵抗（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（Ｒp）は以下の式によって決定されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【数１６】
2016523353.tif 000018
氷についての蒸気圧の方程式：
【数１７】
2016523353.tif 000019
(Guide to Meteorological Instruments and Methods of Observation 2008)
ここで
【数１８】
2016523353.tif 000020
＝算出されるマス移動速度
Ａp＝バイアルの内側断面積
Ｐi＝氷温度Ｔbから算出される蒸気圧
Ｐc＝チャンバ圧力
Ｒp＝算出される乾燥された製品層の抵抗
Ｔb＝バイアル下部中心における製品温度
【請求項１８】
異なるタイプの、研究室または製品フリーズドライ装置において用いられうるフリーズドライプロトコルを定義するように、前記熱流測定情報を用いることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１９】
壁と、一つまたはそれ以上の棚と、ならびに、前記棚の異なる領域上に配置され、フリーズドライされる製品を収容する一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーと、を有するフリーズドライ装置における、フリーズドライ工程を監視および制御する方法であって、
前記棚の異なる領域のバイアルまたはトレーすべての場所の標本とする、一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーを選択する工程、
前記の選択されたバイアルやトレーと、それに隣接する、前記壁または棚の部分との間に、一つまたはそれ以上の熱流束センサを配置する工程、
前記の選択されたバイアルまたはトレーと、隣接する壁または棚の部分の間の熱流を、前記フリーズドライ工程の一次乾燥段階のあいだ測定する工程、および
これ以上だと前記製品が融ける臨界温度以下に前記製品を保つために、ならびに、一次乾燥時間を短縮するように、および、前記製品は一次乾燥段階のあいだに適切に昇華されたと決定するように、一次乾燥段階全体のあいだ前記棚の温度を最大化するために、前記棚の温度を制御する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記熱流がゼロ付近の定常状態まで減少したときに、前記一次乾燥段階の終了を決定するように、熱流測定情報を用いる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
壁と、一つまたはそれ以上の棚と、ならびに、前記棚の異なる領域上に配置され、フリーズドライされる製品を収容する一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーと、を有するフリーズドライ装置における、フリーズドライ工程を監視および制御する方法であって、
前記棚の異なる領域のバイアルまたはトレーすべての場所の標本とする、一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーを選択する工程、
前記の選択されたバイアルまたはトレーと、隣接する壁または棚の部分の間の熱流を、前記フリーズドライ工程の凍結段階のあいだ測定する工程、および
前記凍結段階のあいだ前記製品中に均一な氷晶を作るように、前記棚の温度を制御して前記熱流を凍結の結晶成長期の間じゅう所定の水準に保つ工程、を含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
熱流がゼロ付近の定常状態まで減少したときに、前記凍結段階の終了を決定するように、熱流測定情報を用いる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
壁と、一つまたはそれ以上の棚と、ならびに、前記棚の異なる領域上に配置され、フリーズドライされる製品を収容する一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーと、を有するフリーズドライ装置における、フリーズドライ工程を監視および制御する方法であって、
前記棚の異なる領域のバイアルまたはトレーすべての場所の標本とする、一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーを選択する工程、
前記の選択されたバイアルまたはトレーと、隣接する壁または棚の部分の間の熱流を、前記フリーズドライ工程の一次乾燥段階のあいだ測定する工程、および
これ以上だと前記製品が融ける臨界温度以下に前記製品を保つために、ならびに、一次乾燥時間を短縮するように、および、前記製品は一次乾燥段階のあいだに適切に昇華されたと決定するように、一次乾燥段階全体のあいだ前記棚の温度を最大化するために、前記棚の温度を制御する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
前記熱流がゼロ付近の定常状態まで減少したときに、前記一次乾燥段階の終了を決定するように、熱流測定情報を用いる工程を更に含むことを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
壁と、一つまたはそれ以上の棚と、ならびに、前記棚の異なる領域上に配置され、フリーズドライされる製品を収容する一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーと、を有するフリーズドライ装置における、フリーズドライ工程を監視および制御する方法であって、
前記棚の異なる領域のバイアルまたはトレーすべての場所の標本とする、一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーを選択する工程、
製品品質に影響するであろう、工程への重大な差異が無いことを確実にするように、前記の選択されたバイアルまたはトレーと、隣接する壁または棚の部分の間の熱流を、前記フリーズドライ工程の凍結段階および乾燥段階のあいだ測定する工程、を含むことを特徴とする工程。
【請求項２６】
壁と、一つまたはそれ以上の棚と、ならびに、前記棚の異なる領域上に配置され、フリーズドライされる製品を収容する一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーと、を有するフリーズドライ装置における、フリーズドライ工程を監視および制御する方法であって、
前記棚の異なる領域のバイアルまたはトレーすべての場所の標本とする、一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーを選択する工程、
所定のパラメータに従って適切に前記フリーズドライ工程が完了したことを検証するように、前記の選択されたバイアルまたはトレーと、隣接する壁または棚の部分の間の熱流を、前記フリーズドライ工程の凍結段階および乾燥段階のあいだ測定する工程、を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の背景］
（技術分野）
本発明はフリーズドライ工程の監視および制御のための方法および、より特に、そのような監視および制御のための表面熱流束測定の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
従来、システムの多くの点から温度のみを測定して、フリーズドライ工程を監視および制御していた。しかし、温度変化は熱伝導事象の最終的な結果であるため、温度のみの認識は、前記フリーズドライ工程を監視および最適化するためには十分ではない。ほとんどケースにおいて、望ましくない温度変化が検出された瞬間、望ましくない温度変化を直すための修正を何かするには遅すぎる。
【０００３】
従来のフリーズドライ工程制御は、製品温度からの限られたフィードバックと、熱伝導流体温度を、熱伝導流体が棚の製品に流れ込む時点からしか制御することしかできないことのため、非効率な開ループ制御である。吸入する流体の温度は一定のままであるが、実際の棚の表面温度は、異なる製品負荷（すなわち、製品またはバイアルの量、サイズ、および限界容量）や、装置構造（すなわち、棚の構造、流動パイプのサイズ、および流量など）により差異が生じる。加えて、伝熱係数は真空度および製品コンテナで変わる。このことは、同じ吸入棚温度が、異なる製品温度となり、それによる異なる氷結および乾燥の結果に帰結することを意味する。この制御ループにおいて欠けているものは、棚と製品のあいだの熱流束測定である。
【０００４】
氷結工程
前記フリーズドライ工程における凍結は、凝集工程と、あらかじめ解凍された製品を、前記氷晶間の固定マトリクス中に集中させる氷晶構造を作るための、凝集後の温度処理から成る。代表的には、熱伝導の違いにより凝集はランダム形式で起こり、一つのバッチを通じて不整合な結晶化につながって、異なる乾燥パフォーマンスおよび不整合な製品に帰結する。適切な結晶構造はきれいなケークをつくるが、このことは同時に乾燥時間全体を短縮する。乾燥をしやすくする整合な結晶構造を作るために、制御された凝集を適切な温度処理と組み合わせる。
【０００５】
温度センサは整合結晶化工程制御に必要なフィードバックを提供しない。例えば、凍結のあいだ、例えば凍結工程における潜熱除去のあいだ、製品は温度を変えないかもしれない。製品温度が変わらなくても、起きている重大な熱伝導事象がある。
【０００６】
凝集後の潜熱除去のあいだ、熱伝導の速さは氷晶のサイズ、配向、および分布に大きな影響を与える。氷晶構造は乾燥パフォーマンスおよび最終的な製品の外観に劇的に影響する。熱流を測定することが氷結工程のより優れた制御を可能にする。この方法は、製品温度変化がないときの温度事象のあいだ、棚の温度の制御を可能にする。
【０００７】
乾燥工程
乾燥はさらに一次乾燥工程および二次乾燥工程に分けられる。一次乾燥は凍結された製品中の氷が直接水蒸気に変わる昇華工程であり、その水蒸気はその後、棚の上のバイアルまたはトレー中の凝縮された製品のマトリクスを残しながら、冷たい凝固表面上で凝固する。二次乾燥は脱着工程である。凝集された製品マトリクス中に残っている水分を、長期安定性の面で製品にとって最適なレベルにまで減少させる。
【０００８】
典型的には、最適化された乾燥は、凍結工程のあいだに作られた製品マトリクス構造を失うことなく効果的に水を除去する工程を必要とする。ここでの鍵は、製品を、臨界温度よりは低いが、許容される最高の温度に保つことである。臨界温度とは、これ以上高いと製品が融解しかつ／またはマトリクスが崩壊する製品温度である。
【０００９】
ある形の崩壊が必要なときは、適用例もありえる。前記過程はこの適用例でも監視、最適化、制御することができる。
【００１０】
工程制御の視点からは、サイクル最適化は、熱とマスフローのバランスを取り、製品をその製品の最高温度に保つ、棚温度とチャンバ圧力の組み合わせに帰着する。従来は、これは多段階試行およびエラーアプローチを包含する大変難しい作業である。なぜなら、温度および圧力を測定するだけでは、熱とマスフローのバランスの問題を解決できないからである。
【００１１】
フリーズドライシステムにおいて、現在、工程内測定のために用いられているいくつかの方法は、以下の通りである。
【００１２】
ＭＴＭ−圧力上昇の測定に基づいて製品温度のみを算出する工程内技術である。この技術は、非常に限られたバッチサイズに制限され、マスフロー情報を提供しない。ＭＴＭは、３０分に一回より長い周期の不連続測定しか提供できない。測定の正確さは一サイクルの後半では失われるので、測定は一サイクルの前半分に限定される。
【００１３】
ＴＤＬＡＳ−可同調ダイオードレーザ（Ｔｕｎａｂｌｅ  Ｄｉｏｄｅ  Ｌａｓｅｒ）−レーザを用いて、ダクト間のマスフローを計測する工程内技術である。これはフリーズドライ工程の乾燥段階のあいだのみ有効な、高額な技術である。外部復水器を備えた装置のみＴＤＬＡＳに適用できる。計器そのものの蒸気ダクトの長さがたいへん長大であり、また前記ダクト間の最大蒸気流量も限定される。
【００１４】
２容器差動式熱流速測定−米国特許出願番号5,367,786に記載されているのは、熱流束に基づく工程管理方法であって、一回の表面の加熱または冷却においての、工程監視容器と基準容器熱流束の差異を計測する方法である。同一の容器は二つとない―特に本装置に用いられるガラスのバイアルは―ので、測定の正確さは限界がある。昇華している製品の容器の間の、空の基準容器の配置が、測定点および基準点両方の熱伝導メカニズムを大きく変える。熱伝導が空の基準装置と製品容器の間では起こり得るので、異なる熱流束の計測の正確さは疑わしいかもしれない。金属箔ベースの反射板を前述の二つの容器の間に設置することは、表面の加熱または冷却の間の熱伝導システムをさらに変える。この方法の基本的な制限は、この方法が測定しようとしている熱伝導メカニズムが大きく変わるということである。生産規模システムにおいて、測定装置を設置することは現実的ではない。この方法にはまた、侵害的であると考えられる温度プローブを直接容器の中に設置する必要がある。上記の制限から鑑みて、上記の方法は研究室と生産適用のどちらにおいても決して広く採用されていない。
【００１５】
結晶構造もまた、フリーズドライ工程において管理すべきもっとも重要な物理的特性であろう。しかし、フリーズドライ工程を改良するための凝縮のほとんどは、昇華、あるいは一次乾燥段階に集中してきた。フリーズドライ工程において昇華工程が最も長い工程であるから、その改善はより高い出力、より優れた製品整合性に帰結し得る。
【００１６】
大多数のフリーズドライ器において行われているように、バイアルを棚の上に設置することと棚の温度を下げることは、過冷却の異なった温度により、バイアル中の製品の不均質な凍結に帰結する。その結果は、異なった凝集の温度および速度によって引き起こされる、バイアルを通して不揃いな結晶構造である。結晶構造における差異は、不揃いな昇華速度と、それによる製品不整合性に帰結する。
【００１７】
一次乾燥はフリーズドライ工程の最も長い工程である。工程改善のための努力のほとんどは、サイクルを短縮するために、製品温度を、その製品の臨界温度にできるだけ近づけるように監視および制御することに焦点を当ててきた。しかし、凍結された製品中に適切な氷構造がなければ、疑わしい最終製品品質となることなくどれだけより速くサイクルが実行され得るかが限定される。適切な凍結を通して、より優れた製品結晶構造を作ることは、より均等なケーク構造に起因するより高い収率、および、低減されたケーク抵抗に起因するより短い一次乾燥サイクルの両方に帰結し得る。一般的に、小さな結晶は昇華を妨害し従って工程を長引かせるが、より大きな結晶はより容易にフリーズドライできる。凍結の速さは結晶のサイズおよびタイプに直接の影響を有する。より速い凍結はより小さな結晶を作り、より遅い凍結はより大きな結晶を作る。凍結速度の変化は不揃いな結晶構造に帰結する。
【００１８】
適切な結晶構造を作るための難題は、典型的な凍結工程は製品への熱伝導を制御せず、従って結晶成長が不揃いになるということである。大多数のフリーズドライ器において行われているように、バイアルを棚の上に設置することと棚の温度を下げることは、一つのバッチを通じて均質でない凝集および、バイアル中の均質でない結晶成長に帰結する。凍結の不統一性は、氷晶成長工程のあいだの、過冷却の異なる温度および熱流の変動に起因する。棚の温度の変化の速度が一定であったとしても、結晶成長速度は多様に変化すると理解することが重要である。
【００１９】
凍結のこの段階のあいだの主要な難題は、凝集が不揃いであり、自由水の液体から固体への相転移の間に製品温度変化が起こらないということである。結晶成長の速度は、当該装置の熱伝導効率に依存している。棚が冷却され製品が凍るにつれて、熱流は大きく変化する。変化する熱流は、バイアル内での、および一つのバッチを通じての不整合な氷構成に帰結する。
【００２０】
バイアル中および一つのバッチを通じて最も整合的な結晶構造を作りだすためには、結晶構造の速度制御するための共通の開始点および方法が要求される。凍結の現在の段階に改良を加えるためには、結晶化のあいだ熱流を監視および制御するための方法と組み合わされた制御された凝集のための方法が要求される。制御された凝集事象を作ることは、凍結のための、一つのバッチを通じて整合的な開始点を提供し、結晶形成のあいだ熱流を制御することはより理想的な氷構造の成長を可能にする。凝集の最終的な狙いは、全てのバイアルを同時に、同温度に、および同速度に凝集することである。その結果は、バイアル内での結晶形成のあいだ結晶成長を制御するための、一つのバッチを通じての整合的な開始点となろう。
【００２１】
結晶自身により制御された凝集は、それ自身によっては一次乾燥の時間を大きく低減はしないことを指摘することは大切である。制御された凝集は均質な開始点を提供するが、それは一次乾燥時間の低減を生み得る、過冷却の適切な制御および、凝集後の結晶成長の制御である。例えば、−１０℃に過冷却したショ糖で、凝集され、その後急速に冷却されたものは、小さな結晶構造および、一次乾燥の時間において極めてわずかな改善に帰結するであろう。したがって、凝集後の温度処理が、バイアル中の均等でフリーズドライしやすい氷構造にはきわめて大事である。
【００２２】
（発明の概要）
フリーズドライ工程の監視および制御は、温度変化が起こる前に検出された熱流束変化に反応することによって向上することができる。熱流束測定の一つの方法は、表面を通じての温度伝導の、単位面積当たりの単位時間あたりのエネルギーの観点から、正確な直接読み取りを得るように設計された、表面熱流束センサを用いることである。
【００２３】
表面熱流束センサの機能は、センサが装着されている表面を通じての熱伝導（損失または獲得）を測定することである。表面熱流束センサはこの機能を、測定表面に付属する隔離材の薄層の反対側の温度の違いを示すことによって果たし、その結果、熱損失または熱獲得の直接の測定を提供する。
【００２４】
フリーズドライシステム工程は二つの主要な工程、すなわち凍結と乾燥を有する。それぞれの工程は棚と製品のあいだの異なる熱伝導動力を包含する。凍結はバイアルから棚への熱伝導を伴う冷却工程である。乾燥は棚から製品への加熱工程である。
【００２５】
熱流束センサを用いて、凍結および乾燥の両方の工程は、直接の温度測定およびその他の方法ができないやり方で監視および制御することができる。熱流束測定方法は、したがって、工程全体の制御を提供するものであるし、原位置ＰＡＴ（プロセス・アナリティクス・テクノロジー）である。
【００２６】
整合的な結晶構造を作るためには、凍結のあいだに起こる主要な事象を理解することが必要である。
１−凝集、
２−凍結凝縮中の結晶成長、および
３−凍結凝縮（非晶質製品）極大凍結濃縮体または凍結分離（共晶製品）
これらの工程のそれぞれを監視および制御することができるならば、整合的な氷構造をそれぞれのバイアル内部だけでなく一つのバッチ全体を通じても作ることができ、したがってはっきりとより整合的な最終製品を作ることができ、一次乾燥段階の時間を短縮することもできる。
【００２７】
１−凝集
凝集の最終的な狙いは、全てのバイアルを同時に、同温度に、および同速度に凝集することである。その結果は、結晶構造を制御するための、整合的な開始点となろう。制御された凝集はすべての全てのバイアルのための整合的な開始点提供することにより、全体の凍結段階の制御のための基盤を提供する。制御された凝集事象を作るために、バイアルは液体が過冷却され全てのバイアルが所定の温度に安定化する地点まで冷却される。いったん安定になったら、触媒事象が誘導され、凝集事象を作る。バイアルは、例えば、−５℃に冷却され、製品が安定であることを確実にするために４５分間保持されてよい。結晶の種が製品室に導入され、バイアル中の凝集を誘導する。このアプローチの優れた点は、実施の簡易さおよび低コストを含む。
【００２８】
バイアルが所定の温度に達したことを確実にするために、バイアル内への熱流が、これ以上温度変化が起こらない水準にまで落ちたことを感知するのに、本方法を用いることができる。これはバイアル中での熱電対の使用なしに行われる。
【００２９】
それ自身により制御された凝集は、一次乾燥の時間を大きく低減はしないことに言及するのは大切である。制御された凝集は均質な開始点を提供するが、一次乾燥の時間における低減を生むのは結晶成長の制御である。
【００３０】
２−結晶成長
凝集後凍結せずに残っている物質は、平衡凍結濃縮体である。棚の温度がより低減されるにつれて、エネルギーがバイアルから除去される。この凍結工程のあいだの結晶成長の速度は典型的には制御されず、変動する熱流は、バイアル内の不整合な氷構造に帰結する。結晶成長の速度に影響するもう一つの要素は、装置の熱伝導効率である。異なる棚の仕上げ、異なる熱伝導流入、および異なる熱伝導流入流量がすべて、熱伝導効率に影響を与える。凍結工程のあいだ、平衡凍結濃縮体は結晶化し、極大凍結濃縮体（Ｗｇ’）を形成する。例えば、ショ糖は２０％水、８０％ショ糖の極大凍結濃縮体を有する。
【００３１】
凍結のこの段階のあいだの主要な難題の一つは、液体から固体への相転移のあいだは温度変化が起らないということであり、変化の速度は熱伝導効率の結果であるが、熱伝導効率は装置の各部位によって、および各適用例によって異なる。
【００３２】
制御されていない凝集および制御された凍結との状況において、バイアル下部における結晶構造は、上部におけるものよりも小さい。このことは、不均等な乾燥および、メルトバックまたは崩壊の可能性に帰結する。このことは、一次乾燥の終了に向かっての、下部のケークの縮みにより明らかである。
【００３３】
３−凍結分離または濃縮
一度平衡凍結濃縮体が完全に結晶化すると、この工程は潜熱除去の終了に達し、残っている極大凍結濃縮体は分離（共晶）または濃縮（非晶質）を始める。本発明の方法を用いることにより、製品温度が共晶温度あるいはガラス転移温度より下に低減するまで、熱流速度を選択しかつ結晶化の速度を制御することができる。この工程のあいだの制御は、極大凍結濃縮体全体にわたって整合的な構造を作る。
【００３４】
設計空間の決定
熱流束測定情報をもって、サイクル最適化設計空間は定義およびプロットすることができる。棚の温度の等温線に沿った、製品温度の等温線は、質量流速−チャンバ圧力の図上にプロットすることができる。結果の情報は、ある特定のフリーズドライ機において可能である最高の処理能力のために、最適な棚温度およびチャンバ圧力を選択するために使うことができる。設計アプローチによるこの品質は、最小限度の実験で、工程理解および製品理解を最大化する。
【００３５】
熱流束測定方法を用いて、２サイクル稼働のみのサイクル最適化設計空間をプロットすることが可能である。まず、氷スラブ昇華試験を実施して、装置の限界線を探す。次に、単一製品昇華試験を実施して、全ての棚温度等温線をプロットする。重量損失を通じての、バイアルの伝熱抵抗（Ｋv）を算出する従来の方法は、一回の稼働ごとに一つ吸引セット点が必要であり、いくつかの吸引セット点が必要とされる。このことが、この工程を極めて長大で高価な工程にしている。
【００３６】
熱流束測定からのもう一つの利点は、製品サンプルがセンサの領域をカバーしている限り、試験稼働を終えるために限定された製品サンプルが必要とされることである。ＴＤＬＡＳのようなその他の方法は、計測の正確さのために十分な蒸気の流れを生むためにはるかに多くのサンプルを必要とする。
【００３７】
小型の研究室フリーズドライ機において開発されたプロトコルが、大型の生産用フリーズドライ機においても繰り返すことができることを確実にすることに加え、熱流束測定方法は、生産用フリーズドライ機が研究室規模単位に特徴づけられ、それから研究室規模単位となるべくシミュレーションされる。例えば、既存のプロトコルの熱流束を計測し、それから小さなシステムにおいて繰り返される。典型的には、このことは非常に難しい。なぜならシステムのパフォーマンスおよび熱伝導動力はとても異なるからである。研究室から生産へのスケーリングは産業において主要な問題である。凝集を制御することおよび熱流を制御することの主要な利点は、任意のフリーズドライ機において開発された凍結の設定が、他の任意の乾燥完全に上手く転移できるということである。
【００３８】
（発明を実施するための形態）
フリーズドライ工程制御における本願の熱流束測定方法の実施は、最適化への新しい入り口となり、フリーズドライサイクルの評価コースを可能にする。時たまのバッチ測定に基づいた平均推定またはサイクル終了後の計算を行うのみの他の手法に対し、該方法は連続的なリアルタイム測定に基づいている。該方法は、冷凍から乾燥の終了である、サイクルの初めから終わりまで作用する。該方法は、実験室規模から適切なプロセス・アナリティカル・テクノロジー（ＰＡＴ）としての生産へ、容易に転換され得る。
【００３９】
原位置での工程を確かめるために熱流束を用いることにより、該工程が、容認できるパラメータの範囲で行われたことを確認することが、初めて可能となった。さらに、機器の不具合等の出来事においてそれが起こる前に、工程における製品への損傷を防ぐために、フィードバックを用いることが可能である。
【００４０】
バイアルにおける変化、形成変化、フリーズドライ装置性能等の付随的に起こり得る工程変化、および前もって測定できない他の重要なパラメータを同定し得る情報を、熱流束探知は提供する。
【００４１】
電力損の間、ケーキ構造はその影響を受ける可能性がある。熱流束探知は、ケーキ構造において負の効果が発生していないかを確かめるために用いられることが可能であり、このようにバッチ製品を保護している。
【００４２】
表面熱流束センサを用いることは、フリーズドライ工程の監視および操作のための他の全ての方法に対して、以下の主要な利点を備えている：
１．フリーズドライ工程の冷凍および乾燥部分の両方に用いられ得る；
２．最小限の侵略量は熱伝達機構を変化させない；
３．リアルタイム、連続的な測定；
４．研究室から生産規模で、全てのフリーズドライ装置において設置することが可能である；
５．内部および外部のコンデンサー構成両方と機能する；
６．一次乾燥の終了を決定するために用いられ得る；
７．容認できる性能包絡面を測定するための、異なる圧力での多数の製品運転の必要性を除く；
８．ＰＡＴツールとして機能し、研究室から生産まで、工程のリアルタイムの監視および制御を可能にする；
９．最小限のサイクル運転で、クオリティ・バイ・デザインのための原位置情報を提供する；
１０．シームレスなサイクル移動を可能にする、独立した装置およびコンテナ；
１１．少量ロットから全荷重まで機能する、独立したバッチサイズ（ＭＴＭおよびＴＤＬＡＳは大きなバッチを必要とする）；
１２．直接的な測定を行い、計算における推定に依存しない（ＭＴＭは、推定されたチャンバの体積を必要とする）；
１３．重要な工程パラメータにおける変化、すなわちバイアル構造、製法、装置性能等を同定することが可能である；
１４．ケーキ保全性ポストパワー不足、または他の装置あるいは工程機能不全かを、同定するために用いられ得る；
１５．低コスト；および／または
１６．容易に実施され得る。
【００４３】
熱流束センサは、様々な方法において実施され得る。例えば、ほとんどの研究室規模システムにおいて、センサを棚の上面に設置することが可能であり、一方生産規模システムにおいては、センサは棚の内部に内蔵されることもあり得る。監視および制御のための設置場所は棚だけに限られない。それは壁、またはバイアルあるいはバルク製品の近くに存在するフリーズドライ装置の他の表面に設置されることも可能であり、工程において有意な熱移動効果を持ち得る。
【００４４】
任意の好適な型の熱流束センサが、用いられ得る。例示的な実施例において、低熱容量および低熱インピーダンス熱流束センサが、この型の適用のために好適である。
【００４５】
図１において示されているように、一つまたはそれ以上のバイアル製品１０は、棚１２上で他の位置にあるバイアル製品（図示されず）の標本とするように、フリーズドライ装置内の一つまたはそれ以上の棚１２の中心あるいは他の部分上に設置される。一つまたはそれ以上の熱流束センサ１４は、棚１２および／または隣接する壁（図示されず）の上面に設置されている。熱移動を促進しているステンレス金属箔または他の層１６は、バイアル製品１０と棚１２との間で熱損失または熱取得の精密測定を保証するために、各熱流束センサ１４とバイアル製品１０との間に設置される。
【００４６】
図２において示されている変更された実施形態は、ここで、一つまたはそれ以上のバイアル製品１１０は、フリーズドライ装置内の一つまたはそれ以上の棚１１２の中心または他の部分に置かれ、一つまたはそれ以上の熱流束センサ１１４は、バイアル製品１１０に対して下または隣接する隣接する壁（図示されず）および／または棚１１２の内部に内蔵されている。
【００４７】
例示的な実施例として、図１の実施例は、研究室規模のシステムにおいて用いられる可能性があり、図２の実施形態は生産規模システムにおいて用いられる可能性がある。
【００４８】
図３において第３の実施形態が示されており、ここで、冷凍凍結されるバルク製品Ｐは、壁または他の表面２１６を有しているフリーズドライ装置の、一つまたはそれ以上の棚２１２の上に設置されているトレイまたはトレイ２１０の中に設置されている。一つまたはそれ以上の熱流束センサ２１４は、バルク製品Ｐに隣接する、および上部または下部の棚２１２の上に置かれる可能性がある。一つまたはそれ以上の熱流束センサ２１４はまた、棚２１２上でバルク製品Ｐに隣接するフリーズドライ装置の壁または他の表面２１６上に設置される可能性もある。熱流束センサ２１４は、フリーズドライ装置内の全てのバルク製品の標本とするように選択されたバルク製品Ｐに隣接する、棚２１２または壁２１６上の選択された位置に設置される。熱流束センサ２１４は、棚２１２、壁２１６、またはバルク製品Ｐに隣接する他の表面上に設置される、または内蔵される可能性がある。
【００４９】
バイアルおよびバッチにわたって最も安定した結晶構造を作り上げるために、結晶成長の速度を制御するための共通した起点および方法が、必要とされる。制御された核形成は、同様の温度、速度、および時間において、全てのバイアルを核形成することによって共通する起点を提供する。いったんバイアルが核形成されると、結晶成長は不飽和溶液中において始まる。結晶成長の間の熱流を測定することによって、冷凍速度は測定され得る。仮に熱流が制御され得るのであれば、氷の潜熱とこの情報を組み合わせることによって、潜熱除去の終了および不飽和溶液結晶化の終了を予測することが可能である。
【００５０】
ほとんどの冷凍外形において、棚の温度は、制御された速度において低温まで、例えば０．５℃／分において−４０℃まで、傾斜する。熱流が監視されたとき、結晶化工程の間、結晶成長が劇的に変化することは非常に明確である。凍結の結晶成長期を通じて所定のレベルにおける熱流を保つために、棚の温度を、熱流束センサからのフィードバックによって制御することが可能である。結果は、バイアルおよびバッチのすみからすみまでの、均一な氷晶構造である。異なる結晶のサイズを生成するために、結晶成長は、異なる速度において制御され得る。
【００５１】
熱流束センサは、熱流（ｄｑ／ｄｔ）のための工程内情報を規定する。この情報によって、フリーズドライ工程の制御のために重要な情報を提供する、ひと続きの計算を行うことが可能となる。バイアル伝熱係数（Ｋv）、マスフロー（ｄｍ／ｄｔ）、および製品抵抗（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（Ｒp）を含んでいる、３つの重要なパラメータを測定することが可能である。該計算は、熱電対の典型的な‘事後’オープンループ制御フィードバックの使用に代わり、工程パラメータの予測を可能にする。これは、熱流束に基づく制御を、正確な工程分析手段とする。いったんＫｖが測定されれば、バイアルの底においての製品温度（Ｔb）を計算することが可能であり、それ故、製品温度を監視するための熱電対の必要性を除去している。
Ｋv−バイアル伝熱係数
バイアル伝熱係数Ｋvは、乾燥工程の間、製品温度において直接的な影響を有する、重要な工程変数である。その値は、バイアルの物性、チャンバ真空レベル、および棚表面仕上げに依存する。
【００５２】
Ｋvを計算するための一つの知られた方法は、ショートランを行うための術者を必要とする多数の昇華試験を含み、そして各試験サイクルの後、期間の経過における実際の減量を測定するために、凍結乾燥機から製品を取り除く。この工程は、性能曲線を作り出すために、それぞれ異なる真空レベルについて行われる。この取り組みは時間を浪費し、エラーが生じやすい。
【００５３】
本願の熱流束測定方法を用いることにより、Ｋvは、集中的な昇華試験に労力および時間をかけることなく、サイクルの間リアルタイムにおいて測定（計算）され得る。Ｋvの情報を知る工程を有することは、熱移動効率の差異によって起こる工程の不確実性を完全に排除する。一個人が、ＫVの棚表面温度に基づいた製品氷温度を計算することが可能である。
【００５４】
バイアル伝熱係数（Ｋv）および製品温度（Ｔb）は、クオリティ・バイ・デザイン（ＱｂＤ）のために非常に有用である。バイアルの性質および製法における任意の変化を、同定することが可能である。
【００５５】
【数１】
2016523353.tif 000003
ここで：
【００５６】
【数２】
2016523353.tif 000004
＝熱流束センサから測定される熱移動
Ｋv＝計算されるバイアル伝熱係数
Ａv＝バイアルの外側の断面積
Ｔs＝測定からの棚表面温度
Ｔb＝バイアルの底芯における製品温度
Ｋvを計算するために、Ｔbを測定する必要があり、Ｔbを測定するためには熱電対が必要とされる。熱電対は、一度だけ必要とされる。いったんＫvが測定されれば、Ｔbを計算することが可能であり、熱電対は除去される。
Ｄｍ／ｄｔ−マスフロー
熱流測定は、負荷感応型となる制御を可能にする。液体入り口温度における従来の制御は、棚における冷却または加熱負荷の実測定を有していない。負荷における変化は、製品において異なる熱処理のプロファイルを生じさせる。これは、工程を、装置の異なる部分品または異なるバッチサイズに移転するための、主要な障害である。熱流に基づいた制御は、工程を、任意のサイズの装置および負荷に対して、十分に移転可能および測定可能にする。
【００５７】
マスフロー情報は、いつ一次乾燥サイクルが終了可能かという、リアルタイムの推定をもたらす。以前は、サイクルの終了は、いつ起こったかのみが検出され得た。熱流測定によって、サイクルの終了を、最初から予測することが可能となった。サイクルの間、任意の工程パラメータ変化が、監視可能なマスフローにおいて変化を起こす。
熱流およびマス移動方程式：
【００５８】
【数３】
2016523353.tif 000005
ここで：
【００５９】
【数４】
2016523353.tif 000006
＝熱流束センサから測定される熱移動
【００６０】
【数５】
2016523353.tif 000007
＝氷の昇華の熱
【００６１】
【数６】
2016523353.tif 000008
＝計算されるマス移動速度
Ｒｐ＝製品抵抗（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）
製品抵抗（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）Ｒpは、製品の乾燥層によって引き起こされる昇華への抵抗である。その値は、冷凍の製品である氷晶サイズ，配向および分布に依存している。現在のほとんどの装置は、Ｒpの直接的な測定を有していない。これは、製品が、バッチからバッチへ同様の方法で冷凍されたということを、確認する手段がないことを意味する。Ｒpのリアルタイムの読み取りによって、氷マトリックス特性は、乾燥工程が始まった瞬間から確認され得る。乾燥工程の間、仮に工程製品温度が乾燥層の破壊または割れ目を生じさせた場合、製品抵抗（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（Ｒp）の変化はリアルタイムにおいて監視され得る。この測定は、乾燥工程の間製品構造の完全な記録を提供し、工程検証を可能にする。
マス移動および製品抵抗（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（Ｒp）の方程式：
【００６２】
【数７】
2016523353.tif 000009
氷に対する蒸気圧の方程式：
【００６３】
【数８】
2016523353.tif 000010
（ＧｕｉｄｅｔｏＭｅｔｅｏｒｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｏｆＯｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ２００８）
ここで
【００６４】
【数９】
2016523353.tif 000011
＝計算されるマス移動速度
Ａp＝バイアルの内側の断面積
Ｐi＝氷温度Ｔbから計算される氷の蒸気圧
Ｐc＝チャンバ圧力
Ｒp＝計算される乾燥された製品の層の抵抗
Ｔb＝バイアルの底芯における製品温度
熱流情報は、以下を測定するために用いられ得る：
熱流
○凍結：
・制御された核形成のために、製品の準備ができているかを測定；
・制御された結晶成長のために、棚温度を制御；
・製品が凍結の終了に達しており、一次乾燥の準備ができているかを測定；
○一次乾燥：
・全一次乾燥工程の間、製品温度を計算；
・一次乾燥の終了（熱流がゼロに接近するとき）の測定
製品温度
○熱電対等の侵略的な温度測定方法の必要性を排除するための計算を通じて、製品温度を測定する；
○製品が、臨界温度以上に昇らないことを確認；
○制御システムにフィードバックし棚温度を調節し、製品をその臨界温度より下に常に保ち、一方棚温度を最大化し一次乾燥の時間を減らす；
マスフロー
○一次乾燥時間の終了を計算：
・マスフローおよび残留物質を計算し、一次乾燥において残された時間の量を測定；
○装置のための設計空間（ＱｂＤ−クオリティ・バイ・デザイン）を定める：
・真空レベルおよび棚温度を調節し、単測における設計空間を開発する。
プロセス・アナリティカル・テクノロジー（ＰＡＴ）
○任意の変化が工程に生じたかの判定に対して、熱流が変化する可能性がある。工程変化は原因と成り得るが、以下に限定されない：
・バイアル性質
・充填レベル
・装置性能
・他の原因
特徴：
−全冷凍および乾燥工程の監視および制御のための正確なプロセス・アナリティカル・テクノロジー
−設計空間を開発するためのＱｂＤツール
−工程における変化の同定：
○バイアルにおける変化；
○充填量における変化
−崩壊またはメルトバックが起こるかどうかを測定する。
【００６５】
前述の記載から、本発明の熱流束方法は、容易、安価、容易に実施される、および最小限の侵略、確実、効率的であり、フリーズドライ装置の異なる型のフリーズドライ工程の冷凍および乾燥の部分両方の監視および制御のために的確な方法である。
【００６６】
本発明は、実用的および好ましい実施形態と現在考えられるものに関して述べられているが、本発明が開示された実施例に限定されないことは理解されるべきであり、逆に、添付された請求項の意図および範囲内に包含される、様々な変形および同等の装置に適用されるように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、フリーズドライ装置の第一の実施形態における棚の一部の立体視であり、バイアル下棚の上面に設置された熱流束センサの上に設置された、一つまたはそれ以上のバイアル製品を有している。
【図２】図２は、フリーズドライ装置の第二の実施形態における棚の一部の立体視であり、棚の上に設置された、一つまたはそれ以上のバイアル製品の下の棚に内蔵されている熱流束センサを有している。
【図３】図３は、フリーズドライ装置の第三の実施形態の一部の立体視であり、ここで、一つまたはそれ以上の熱流束センサは、装置内でフリーズドライされるバルク製品と接している、または隣接している壁または棚の上に設置されている。
【図１】
2016523353.tif 000021
【図２】
2016523353.tif 000022
【図３】
2016523353.tif 000023
【国際調査報告】
2016523353.tif 000024
2016523353.tif 000025