(57)【要約】  本発明は一般式（Ｉ）−（ＩＶ）のいずれか１つで示される新規化合物、及びその医薬組成物を提供する。また、粘液に浸潤する一般式（Ｉ）−（ＩＶ）のいずれか１つで示される新規化合物及びその医薬組成物を含む粒子が提供される。また、本発明は、それを必要とする対象における、増殖性疾患（例えば、がん、良性腫瘍、炎症疾患、自己免疫疾患）及び眼疾患（例えば、黄斑変性、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜芽腫、浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、及び手術後炎症）などの異常な又は病的な血管新生及び／又は異常な成長因子シグナル経路（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ））に関係する疾患の治療及び／又は予防のために、本発明の化合物、及びその医薬組成物を用いる方法及びキットを提供する。2016520617.tif 000550【選択図】なし
2016520617.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2016520617.tif 000449
（式中、
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
環Ａは、置換若しくは非置換の４〜７員環の単環式ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換の７〜１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環における１又は２個の原子は独立して、酸素及び窒素からなる群から選択され、
環Ｙは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＡは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、オキソ又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、
ＲＡ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、窒素原子に結合した場合窒素保護基又は酸素原子に結合した場合酸素保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＡ１は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ａは、０、１、２又は３であり、
ＲＢは、置換若しくは非置換のアルキル又は下記式であり、
【化２】
2016520617.tif 000450
環Ｂは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＢ１は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＳＲＢ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＢ１は連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＢ１ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＢ１ａは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｂは、０、１、２、３、４又は５であり、
ＲＣは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＤは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＬは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＬ１、−Ｎ（ＲＬ１）２、−ＳＲＬ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＬ１）ＲＬ１、−Ｃ（＝ＮＲＬ１）ＯＲＬ１、−Ｃ（＝ＮＲＬ１）Ｎ（ＲＬ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＬ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ１又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１）２であり、或いは２つ出現した場合のＲＬは連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＬ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＬ１は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｌは、０、１、２、３又は４であり、
ｍは、０、１、２、３、４又は５である。）
【請求項２】
Ｘは、結合である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは、結合である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａは、置換若しくは非置換の４〜７員環の単環式ヘテロシクリルであり、
複素環における１又は２個の原子は、酸素又は窒素である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａは、置換のオキセタニルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａは、非置換のオキセタニルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａは、下記式である、
【化３】
2016520617.tif 000451
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａは、置換のピロリジニル又は置換のピペリジニルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａは、下記式である、
【化４】
2016520617.tif 000452
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａは、下記式である、
【化５】
2016520617.tif 000453
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａは、下記式である、
【化６】
2016520617.tif 000454
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａは、非置換のピロリジニル又は非置換のピペリジニルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ａは、置換若しくは非置換の７〜１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、
複素環における２個の原子は、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａは、下記式である、
【化７】
2016520617.tif 000455
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａは、下記式である、
【化８】
2016520617.tif 000456
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ａは、下記式である、
【化９】
2016520617.tif 000457
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−Ｎ（ＲＡ１）２である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、オキソである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、置換又は非置換のアルキルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ａは、０である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ａは、１である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＢは、置換のアルキルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＢは、非置換のアルキルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＢは、非置換の炭素数１〜６のアルキルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲＢは、非置換のｔ−ブチルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲＢは、下記式である、
【化１０】
2016520617.tif 000458
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
環Ｂは、置換若しくは非置換の３〜７員環の単環式カルボシクリルである、
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
環Ｂは、非置換のシクロプロピルである、
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
環Ｂは、置換若しくは非置換の６〜１４員環のアリールである、
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
環Ｂは、非置換のフェニルである、
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
環Ｂは、置換のフェニルである、
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項３６】
環Ｂは、下記式である、
【化１１】
2016520617.tif 000459
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項３７】
環Ｂは、下記式である、
【化１２】
2016520617.tif 000460
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項３８】
環Ｂは、下記式である、
【化１３】
2016520617.tif 000461
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項３９】
ＲＢは、下記式である、
【化１４】
2016520617.tif 000462
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
ＲＢは、下記式である、
【化１５】
2016520617.tif 000463
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
ＲＢは、下記式である、
【化１６】
2016520617.tif 000464
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
環Ｂは、置換又は非置換の５又は６員環の単環式ヘテロアリールであり、
ヘテロアリール環における１、２、３又は４個の原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項４３】
ＲＢは、下記式である、
【化１７】
2016520617.tif 000465
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
ＲＢは、下記式である、
【化１８】
2016520617.tif 000466
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
環Ｂは、置換又は非置換の８〜１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
ヘテロアリール環における１、２、３又は４個の原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項４６】
ＲＢ１は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ又は−Ｎ（ＲＢ１ａ）２であり、或いは２つ出現した場合のＲＢ１は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成する、
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項４７】
ＲＢ１は、水素、ハロゲン又は非置換の炭素数１〜６のアルキルである、
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項４８】
ｂは、０である、
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項４９】
ｂは、１である、
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項５０】
ｂは、２である、
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項５１】
ｂは、３である、
ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
【請求項５２】
ＲＣは、水素である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
ＲＤは、水素である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
ＲＣ及びＲＤは各々、水素である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、ハロゲン又は非置換の炭素数１〜６のアルキルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、メチルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
ｌは、１である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
ｌは、２である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
ｍは、０である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
ｍは、１である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
ｍは、２である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
ｍは、３である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
ｍは、４である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
ｍは、５である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化１９】
2016520617.tif 000467
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化２０】
2016520617.tif 000468
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化２１】
2016520617.tif 000469
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化２２】
2016520617.tif 000470
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６９】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化２３】
2016520617.tif 000471
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７０】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化２４】
2016520617.tif 000472
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７１】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化２５】
2016520617.tif 000473
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７２】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化２６】
2016520617.tif 000474
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７３】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化２７】
2016520617.tif 000475
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７４】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化２８】
2016520617.tif 000476
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７５】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化２９】
2016520617.tif 000477
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７６】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化３０】
2016520617.tif 000478
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７７】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化３１】
2016520617.tif 000479
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７８】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化３２】
2016520617.tif 000480
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７９】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化３３】
2016520617.tif 000481
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８０】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化３４】
2016520617.tif 000482
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８１】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化３５】
2016520617.tif 000483
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８２】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化３６】
2016520617.tif 000484
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８３】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化３７】
2016520617.tif 000485
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８４】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化３８】
2016520617.tif 000486
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８５】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化３９】
2016520617.tif 000487
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８６】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化４０】
2016520617.tif 000488
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化４１】
2016520617.tif 000489
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８８】
一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化４２】
2016520617.tif 000490
（式中、
Ｕは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（＝Ｏ）２−であり：
Ｖは、結合、Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｗは、結合、ＣＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＲＫ）−又は
【化４３】
2016520617.tif 000491
であり、ＶがＣでありＷがＣＨである場合、Ｖ及びＲＧは連結して置換又は非置換の５又は６員環の単環式ヘテロアリールであり、
環Ｚは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＮは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＫは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＥは、置換若しくは非置換のアルキル又は
【化４３】
2016520617.tif 000492
であり、
環Ｅは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＥ１は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＥ１ａ、−Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−ＳＲＥ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＥ１ａ）ＲＥ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＥ１ａ）ＯＲＥ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＥ１ａ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＥ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＥ１ａ、−ＮＲＥ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ１ａ、−ＮＲＥ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ１ａ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２であり、或いは２つ出現した場合のＲＥ１が連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＥ１ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＥ１ａは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｅは、０、１、２、３、４又は５であり、
ＲＦは、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル又は窒素保護基であり、或いはＲＦ及びＲＧは連結して置換若しくは非置換の下記式の複素環を形成し、
【化４５】
2016520617.tif 000493
環Ｆは、置換若しくは非置換の４〜７員環の単環式ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換の７〜１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環における１又は２個の原子は、酸素及び窒素からなる群から独立して選択され；
ＲＦ１は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、−ＯＲＦ１ａ、−Ｎ（ＲＦ１ａ）２、オキソ、又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、
ＲＦ１ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、窒素原子に結合した場合窒素保護基又は酸素原子に結合した場合酸素保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＦ１ａは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｆは、０、１、２又は３であり、 
ＲＧは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基、又はＲＧ及びＲＦは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ＲＨは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＪは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＭは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＭ１、−Ｎ（ＲＭ１）２、−ＳＲＭ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＭ１）ＲＭ１、−Ｃ（＝ＮＲＭ１）ＯＲＭ１、−Ｃ（＝ＮＲＭ１）Ｎ（ＲＭ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＭ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ１、−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＭ１、−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＭ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ１又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２であり、或いは２つ出現した場合のＲＭは連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＭ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＭ１は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｐは、０、１、２、３又は４であり、
ｑは、０、１、２、３、４又は５である。）
【請求項８９】
Ｕは、結合である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｕは、−Ｃ（＝Ｏ）−である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｕは、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｖは、結合である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｖは、−Ｃ（＝Ｏ）−である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｖは、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｗは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｗは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＲＫ）−である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｗは、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｗは、下記式である、
【化４６】
2016520617.tif 000494
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｗは、下記式である、
【化４７】
2016520617.tif 000495
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１００】
ＲＥは、置換のアルキルである、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１０１】
ＲＥは、非置換のアルキルである、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１０２】
ＲＥは、非置換の炭素数１〜６のアルキルである、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１０３】
ＲＥは、非置換のｔ−ブチルである、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１０４】
ＲＥは、下記式である、
【化４８】
2016520617.tif 000496
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１０５】
環Ｅは、置換又は非置換の３〜７員環の単環式カルボシクリルである、
ことを特徴とする請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０６】
環Ｅは、非置換のシクロプロピルである、
ことを特徴とする請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０７】
環Ｅは、置換又は非置換の６〜１４員環のアリールである、
ことを特徴とする請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０８】
環Ｅは、非置換のフェニルである、
ことを特徴とする請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０９】
環Ｅは、置換のフェニルである、
ことを特徴とする請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１１０】
環Ｅは、下記式である、
【化４９】
2016520617.tif 000497
ことを特徴とする請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１１１】
環Ｅは、下記式である、
【化５０】
2016520617.tif 000498
ことを特徴とする請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１１２】
環Ｅは、下記式である、
【化５１】
2016520617.tif 000499
ことを特徴とする請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１１３】
ＲＥは、下記式である、
【化５２】
2016520617.tif 000500
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１１４】
ＲＥは、下記式である、
【化５３】
2016520617.tif 000501
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１１５】
ＲＥは、下記式である、
【化５４】
2016520617.tif 000502
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１１６】
環Ｅは、置換又は非置換の５又は６員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における１、２、３又は４個の原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１１７】
ＲＥは、下記式である、
【化５５】
2016520617.tif 000503
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１１８】
ＲＥは、下記式である、
【化５６】
2016520617.tif 000504
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１１９】
環Ｅは、置換又は非置換の８〜１０員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における１、２、３又は４個の原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１２０】
ＲＥ１は、水素、ハロゲン又は非置換の炭素数１〜６のアルキルである、
ことを特徴とする請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１２１】
ｅは、０である、
ことを特徴とする請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１２２】
ｅは、１である、
ことを特徴とする請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１２３】
ＲＦは、水素である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１２４】
ＲＦは、置換のアルキルである、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１２５】
ＲＦは、下記式である、
【化５７】
2016520617.tif 000505
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１２６】
ＲＦは、非置換のアルキルである、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１２７】
ＲＦは、非置換の炭素数１〜６のアルキルである、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１２８】
ＲＦは、置換又は非置換のヘテロシクリルである、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１２９】
ＲＦは、置換又は非置換の４〜７員環の単環式ヘテロシクリルであり、複素環における１又は２個の原子は独立して、酸素及び窒素からなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１３０】
ＲＦは、下記式である、
【化５８】
2016520617.tif 000506
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１３１】
ＲＦ及びＲＧは、連結して下記式の置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する、
【化５９】
2016520617.tif 000507
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１３２】
環Ｆは、置換又は非置換の４〜７員環の単環式ヘテロシクリルであり、複素環における１又は２個の原子は独立して、酸素又は窒素である、
ことを特徴とする請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３３】
環Ｆは、下記式である、
【化６０】
2016520617.tif 000508
ことを特徴とする請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３４】
環Ｆは、置換のピロリジニル又は置換のピペリジニルである、
ことを特徴とする請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３５】
環Ｆは、下記式である、
【化６１】
2016520617.tif 000509
ことを特徴とする請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３６】
環Ｆは、下記式である、
【化６２】
2016520617.tif 000510
ことを特徴とする請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３７】
環Ｆは、非置換のピロリジニル又は非置換のピペリジニルである、
ことを特徴とする請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３８】
環Ｆは、置換又は非置換の７〜１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環における２つの原子は独立して、酸素及び窒素からなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３９】
環Ｆは、下記式である、
【化６３】
2016520617.tif 000511
ことを特徴とする請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１４０】
環Ｆは、下記式である、
【化６４】
2016520617.tif 000512
ことを特徴とする請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１４１】
環Ｆは、下記式である、
【化６５】
2016520617.tif 000513
ことを特徴とする請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１４２】
少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−Ｎ（ＲＦ１ａ）２である、
ことを特徴とする請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１４３】
少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、オキソである、
ことを特徴とする請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１４４】
少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、置換又は非置換のアルキルである、
ことを特徴とする請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１４５】
ｆは、０である、
ことを特徴とする請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１４６】
ｆは、１である、
ことを特徴とする請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１４７】
ＲＧは、水素である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１４８】
ＲＨは、水素である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１４９】
ＲＪは、水素である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１５０】
ＲＨ及びＲＪは各々、水素である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１５１】
ＲＧ、ＲＨ及びＲＪは各々、水素である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１５２】
少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ハロゲン又は非置換の炭素数１〜６のアルキルである、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１５３】
少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、メチルである、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１５４】
ｐは、１である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１５５】
ｐは、２である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１５６】
ｎは、０である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１５７】
ｎは、１である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１５８】
ｎは、２である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１５９】
ｎは、３である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１６０】
ｎは、４である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１６１】
ｎは、５である、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１６２】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化６６】
2016520617.tif 000514
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１６３】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化６７】
2016520617.tif 000515
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１６４】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化６８】
2016520617.tif 000516
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１６５】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化６９】
2016520617.tif 000517
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１６６】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化７０】
2016520617.tif 000518
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１６７】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化７１】
2016520617.tif 000519
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１６８】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化７２】
2016520617.tif 000520
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１６９】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化７３】
2016520617.tif 000521
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１７０】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化７４】
2016520617.tif 000522
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１７１】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化７５】
2016520617.tif 000523
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１７２】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化７６】
2016520617.tif 000524
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１７３】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化７７】
2016520617.tif 000525
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１７４】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化７８】
2016520617.tif 000526
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１７５】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化７９】
2016520617.tif 000527
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１７６】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化８０】
2016520617.tif 000528
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１７７】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化８１】
2016520617.tif 000529
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１７８】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化８２】
2016520617.tif 000530
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１７９】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化８３】
2016520617.tif 000531
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１８０】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化８４】
2016520617.tif 000532
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１８１】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化８５】
2016520617.tif 000533
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１８２】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化８６】
2016520617.tif 000534
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１８３】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化８７】
2016520617.tif 000535
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１８４】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化８８】
2016520617.tif 000536
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１８５】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化８９】
2016520617.tif 000537
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１８６】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化９０】
2016520617.tif 000538
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１８７】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化９１】
2016520617.tif 000539
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１８８】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化９２】
2016520617.tif 000540
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１８９】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化９３】
2016520617.tif 000541
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１９０】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化９４】
2016520617.tif 000542
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１９１】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化９５】
2016520617.tif 000543
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１９２】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化９６】
2016520617.tif 000544
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１９３】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化９７】
2016520617.tif 000545
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１９４】
Ｖは、Ｃであり、
Ｗは、ＣＨであり、
Ｖ及びＲＧは連結されて置換又は非置換の５〜６員環の単環式ヘテロアリールを形成する、
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１９５】
Ｕは、結合であり、
ｎは、０である、
ことを特徴とする請求項１９４に記載の化合物。
【請求項１９６】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化９８】
2016520617.tif 000546
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１９７】
前記化合物は、下記式又はその薬学的に許容可能な塩である、
【化９９】
2016520617.tif 000547
ことを特徴とする請求項８８に記載の化合物。
【請求項１９８】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１００】
2016520617.tif 000548
【請求項１９９】
一般式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１０１】
2016520617.tif 000549
【請求項２００】
請求項１乃至１９９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、任意で薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項２０１】
対象の眼への局所投与に適切な請求項２００に記載の医薬組成物。
【請求項２０２】
治療上有効量の請求項１乃至１９９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は治療上有効量の請求項２００若しくは２０１に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における疾患を治療する方法。
【請求項２０３】
前記対象は、ヒトである、
ことを特徴とする請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
前記疾患は、増殖性疾患である、
ことを特徴とする請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０５】
前記疾患は、癌である、
ことを特徴とする請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０６】
前記疾患は、良性腫瘍である、
ことを特徴とする請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０７】
前記疾患は、炎症性疾患である、
ことを特徴とする請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０８】
前記疾患は、自己免疫疾患である、
ことを特徴とする請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０９】
前記疾患は、眼疾患である、
ことを特徴とする請求項２０２に記載の方法。
【請求項２１０】
前記疾患は、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜芽腫、浮腫、糖尿病性黄斑浮腫又は網膜静脈閉塞である、
ことを特徴とする請求項２０２に記載の方法。
【請求項２１１】
前記疾患は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）である、
ことを特徴とする請求項２０２に記載の方法。
【請求項２１２】
前記疾患は、角膜血管新生である、
ことを特徴とする請求項２０２に記載の方法。
【請求項２１３】
前記化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は前記医薬組成物は、経口投与される、
ことを特徴とする請求項２０２乃至２１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１４】
前記化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は前記医薬組成物は、眼に投与される、
ことを特徴とする請求項２０９乃至２１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１５】
前記化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は前記医薬組成物は、眼に局所投与される、
ことを特徴とする請求項２０９乃至２１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１６】
治療上有効量の請求項１乃至１９９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は治療上有効量の請求項２００若しくは２０１に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における増殖因子のシグナリングを阻害する方法。
【請求項２１７】
細胞を、有効量の請求項１乃至１９９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は有効量の請求項２００若しくは２０１に記載の医薬組成物に接触させることを含む、細胞における増殖因子のシグナリングを阻害する方法。
【請求項２１８】
前記細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏである、
ことを特徴とする請求項２１６に記載の方法。
【請求項２１９】
キットであって、
請求項１乃至１９９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は請求項２００若しくは２０１に記載の医薬組成物と、
当該キットの使用説明書と、
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
増殖因子は、血管新生、リンパ管および血管形成において重要な役割を果たす。増殖因子は、胚発生、創傷治癒および雌の生殖機能のいくつかの側面を含む種々のプロセスにおける血管新生を制御する。望ましくないまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫含む疾患と関連している（非特許文献１）。血管新生の眼の状態は、先進国における不可逆的な失明の主要な原因を示す。米国では、例えば、未熟児、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性症の網膜症は、それぞれ、乳児、労働年齢の成人および高齢者の失明の主な原因である。これらの状態の治療において、血管新生を阻害する開発努力が行われている（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００２】
【非特許文献１】Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  １６：  ５７  ６６；  Ｆｏｌｋｍａｎ，  １９９５，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：  ２７−３１
【非特許文献２】Ｒ．  Ｒｏｓｋｏｓｋｉ  Ｊｒ．，  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，  ６２  （２００７），  １７９−２１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
癌、黄斑変性及び糖尿病性網膜症といった、増殖因子の異常なシグナリング及び血管新生に関連した疾患の治療のための新しい治療用化合物のニーズが存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）−（ＩＶ）の新規の化合物、その医薬組成物並びに異常な血管新生及び／又は増殖因子（例えば、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ））の異常なシグナリングに関連した疾患の治療及び／又は予防に有用なキットを提供する。本発明の化合物、医薬組成物、キット、使用及び方法により治療及び／又は予防され得る疾患は、増殖性疾患（例えば、癌、良性腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患）及び眼疾患（例えば、黄斑変性、緑内障、網膜芽腫、糖尿病性網膜症、浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎及び術後炎症）を含む。
一つの観点において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2016520617.tif 000003
並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを提供する。Ｘ、Ｙ、環Ａ、環Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＬ、ａ、ｌ及びｍは、本明細書に規定される通りである。
【０００５】
式（Ｉ）の典型的な化合物は、以下の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを含むが、これに限定されるものではない。
【化２】
2016520617.tif 000004
【０００６】
一つの観点において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2016520617.tif 000005
並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを提供する。Ｕ、Ｖ、Ｗ、環Ｚ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＪ、ＲＭ、ｐ及びｎは、本明細書に規定される通りである。
【０００７】
式（ＩＩ）の典型的な化合物は、以下の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを含むが、これに限定されるものではない。
【化４】
2016520617.tif 000006
【０００８】
さらなる他の観点において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化５】
2016520617.tif 000007
並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを提供する。
【０００９】
さらなる他の観点において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物
【化６】
2016520617.tif 000008
並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを提供する。
【００１０】
さらなる他の観点において、本発明は、本発明の化合物及び任意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、有効量の本発明の化合物を含む。医薬組成物は、治療を必要とする対象における増殖性疾患（例えば、癌、良性腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患）及び／又は眼疾患（例えば、黄斑変性、緑内障、網膜芽腫、糖尿病性網膜症、浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎及び術後炎症）の治療に有用であってもよい。医薬組成物はまた、対象又は細胞における異常な血管新生及び／又は増殖因子の異常なシグナリングの抑制に有用であってもよい。
【００１１】
いくつかの態様において、本明細書に記載される化合物は、粘液を有する対象の組織（例えば、目、気道、消化管、尿生殖路）における送達を意図され得、それは、大部分の異物（例えば、微生物、粒子、ちり）を捕らえる粘弾性かつ粘着性の物質である。効果的な薬物送達のために、粘液中に固定された化合物又は粒子は、粘液のクリアランス機構により迅速に取り除かれ、それゆえ、それらは、意図された治療効果を効果的に送達することができない。これらの組織において、化合物の効果を得るために、それは粘液に迅速に浸透し、及び／又は粘液のクリアランス機構を回避しなければならない。したがって、粘膜接着を低減するためのコーティングを有する化合物を含む粘膜接着性化合物又は粒子を修飾することにより及び化合物の粒子のサイズを小さくすることにより、良好な送達及び治療効果を許容し得る。
【００１２】
本発明の一つの観点において、本明細書に記載される化合物は、粘膜を有する対象の組織（例えば、目、気道、消化管、尿生殖路）への投与（例えば、局所投与又は吸入）に適した粘液浸透粒子又は粘液浸透結晶（ＭＰＰと総称される）に製剤化される。ある態様において、本発明の化合物は、結晶性である。
【００１３】
他の観点において、本発明は、本明細書に記載される化合物を含む粒子又は本明細書に記載される化合物を含む粒子を提供する。ある態様において、粒子は、粘液浸透性である。本発明の粒子は、コアを取り囲むコーティングを含んでいてもよい。コアは主に本発明の化合物を含んでいてもよく、又はコアは高分子コアであってもよく、化合物は当該高分子に封入される。ある態様において、本発明の粒子は、ナノ粒子（例えば、少なくとも約１０ｎｍ及び約１μｍ未満の平均直径を有する粒子）である。本発明の粒子は、対象に薬剤を送達するのに有用であってもよい。ある態様において、本発明の粒子は、対象の粘液中に、又は粘液に介して薬剤を送達することができる。
【００１４】
本発明の他の観点は、本発明の化合物及び／又は複数の本発明の粒子を含む医薬組成物に関する。ある態様において、医薬組成物は、対象に薬剤（例えば、本発明の化合物）を送達するのに有用である。
【００１５】
本発明の他の観点において、本発明は、（ｉ）本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含むコア、（ｉｉ）コアを取り囲む表面改変剤のコーティング、及び任意に少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む複数の粒子を含む医薬組成物を提供する。表面改変剤は、ｎｍ２につき少なくとも０．０１表面改変剤の密度でコアの外表面に存在する。いくつかの態様において、表面改変剤は、構造（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）のトリブロック共重合体である。いくつかの観点において、トリブロック共重合体は、プルロニック、ポロキサマー、（ポリ）ビニルアルコール又はポリソルベートである。
【００１６】
ある態様において、化合物、粒子又は医薬組成物は、粘液浸透性であるように製剤化される。
【００１７】
本発明の他の態様は、治療及び／又は予防を必要とする対象における異常な血管新生に関連する疾患の治療及び／又は予防する方法に関連する。
【００１８】
本発明の他の態様は、治療及び／又は予防を必要とする対象における増殖因子のシグナリング経路の異常なシグナリングに関連した疾患の治療及び／又は予防する方法に関連する。
【００１９】
他の観点において、本発明は、抑制を必要とする対象における血管新生を抑制する方法を提供する。
【００２０】
他の観点において、本発明は、対象又は細胞における増殖因子のシグナリング経路の異常なシグナリングを抑制する方法を提供する。ある態様において、増殖因子は、血管新生に関連する。ある態様において、増殖因子は、ＶＥＧＦである。
【００２１】
本発明の方法は、有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む。ある態様において、有効量は、治療上の有効量である。ある態様において、有効量は、予防上の有効量である。
【００２２】
本発明の他の観点は、本発明の方法に有用である（例えば、異常な血管新生を抑制する）１又は２以上の化合物を特定するように化合物のライブラリーをスクリーニングする方法に関する。
【００２３】
さらなる観点において、本発明は、治療及び／又は予防を必要とする対象における異常な血管新生に関連する、及び／又は増殖因子のシグナリング経路の異常なシグナリングに関連する疾患の治療及び／又は予防に有用な本発明の化合物及び医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明の他の観点は、本発明の化合物又は医薬組成物とともに容器を含むキットに関連する。本発明のキットは、本発明の化合物又はその医薬組成物の一回投与量又は複数回投与量を含み得る。提供されるキットは、治療及び／又は予防を必要とする対象における異常な血管新生及び／又は増殖因子の異常なシグナリングに関連する疾患の治療及び／又は予防に有用であってもよい。キットはまた、抑制を必要とする対象における異常な血管新生及び／又は増殖因子のシグナリング経路の異常なシグナリングの抑制に有用であってもよい。ある態様において、キットはさらに、対象に化合物又は医薬組成物を投与するための指示書を含む。
【００２５】
本出願は、種々の発行された特許、公開された特許出願、学術論文及び他の出版物に言及し、それらすべては参照により本明細書に取り込まれる。
【００２６】
本発明の１又は２以上の態様の詳細は、本明細書に説明される。本発明の他の特徴、目的及び効果は、詳細な説明、図面、実施例及び請求の範囲から明白である。
【００２７】
（定義）
特定の官能基及び化学用語の定義が、以下、より詳細に記載される。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ７５版、内表紙に従い特定された。加えて、有機化学の一般原理並びに特定の官能基及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，  １９９９；  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００１；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８９；  ａｎｄ  Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，  Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  １９８７に記載される。
【００２８】
本明細書に記載の化合物は、１又は２以上の不斉中心を含んでいてもよく、種々の異性体の形態（例えば、光学異性体及び／又はジアステレオマー）において存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個別の光学異性体、ジアステレオマー又は幾何異性体の形態であってもよく、ラセミ混合物及び１又は２以上の立体異性体が高められた混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）並びにキラルの塩の形成及び結晶化を含む、本技術分野の当業者に知られた方法により、混合物から単離され、あるいは好ましい異性体は、不斉合成により調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）；  Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）；  Ｅｌｉｅｌ，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ-Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）；及びＷｉｌｅｎ，  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ  １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体として、あるいは、種々の異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物を包含する。
【００２９】
値の範囲が列挙される場合、それは、その範囲内の各々の値及び部分的な範囲を含むものとして意図される。例えば、“Ｃ１−６”は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５及びＣ５−６を含むものとして意図される。
【００３０】
“アルケニル”は、２−２０の炭素原子及び１又は２以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有しない直鎖又は分岐した炭化水素基のラジカルを表す（Ｃ２−２０アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−１０の炭素原子を有する（Ｃ２−１０アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−９の炭素原子を有する（Ｃ２−９アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−８の炭素原子を有する（Ｃ２−８アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−７の炭素原子を有する（Ｃ２−７アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−６の炭素原子を有する（Ｃ２−６アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−５の炭素原子を有する（Ｃ２−５アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−４の炭素原子を有する（Ｃ２−４アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２−３の炭素原子を有する（Ｃ２−３アルケニル）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２の炭素原子を有する（Ｃ２アルケニル）１又は２以上の炭素−炭素二重結合は、内側にあってもよく（例えば、２−ブテニル）、末端にあってもよい（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２−４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等を含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルケニル基の他に、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等を含む。アルケニルのさらなる例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等を含む。他に規定のない限り、アルケニル基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく（“非置換アルケニル”）、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい（“置換アルケニル”）。ある態様において、アルケニル基は、非置換のＣ２−１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換されたＣ２−１０アルケニルである。
【００３１】
“アルキニル”は、２−２０の炭素原子、１又は２以上の炭素−炭素三重結合及び任意に１又は２以上の二重結合を有する直鎖又は分岐した炭化水素基のラジカルを表す（Ｃ２−２０アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−１０の炭素原子を有する（Ｃ２−１０アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−９の炭素原子を有する（Ｃ２−９アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−８の炭素原子を有する（Ｃ２−８アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−７の炭素原子を有する（Ｃ２−７アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−６の炭素原子を有する（Ｃ２−６アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−５の炭素原子を有する（Ｃ２−５アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−４の炭素原子を有する（Ｃ２−４アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２−３の炭素原子を有する（Ｃ２−３アルキニル）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２の炭素原子を有する（Ｃ２アルキニル）１又は２以上の炭素−炭素三重結合は、内側にあってもよく（例えば、２−ブチニル）、末端にあってもよい（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２−４アルキニル基の例は、限定されることなく、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等を含む。Ｃ２−６アルキニル基の例は、前述のＣ２−４アルキニル基の他に、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等を含む。アルキニルのさらなる例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等を含む。他に規定のない限り、アルキニル基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく（“非置換アルキニル”）、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい（“置換アルキニル”）。ある態様において、アルキニル基は、非置換のＣ２−１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換されたＣ２−１０アルキニルである。
【００３２】
“カルボシクリル”は、非芳香族環系において、３−１０の環状の炭素原子及び０のヘテロ原子を有する非芳香族環炭化水素基を表す（Ｃ３−１０カルボシクリル）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３−８の炭素原子を有する（Ｃ３−８カルボシクリル）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３−６の炭素原子を有する（Ｃ３−６カルボシクリル）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３−６の炭素原子を有する（Ｃ３−６カルボシクリル）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５−１０の炭素原子を有する（Ｃ５−１０カルボシクリル）。Ｃ３−６カルボシクリル基の例は、限定されることなく、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等を含む。Ｃ３−８カルボシクリル基の例は、限定されることなく、前述のＣ３−６カルボシクリル基の他に、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等を含む。Ｃ３−１０カルボシクリル基の例は、限定されることなく、前述のＣ３−８カルボシクリル基の他に、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等を含む。前述の例が示すように、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式であってもよく（“単環式カルボシクリル”）、二環系といった（“二環式カルボシクリル”）、結合された環、架橋化された環又はスピロ環系を含んでいてもよく、飽和していてもよく、部分的に不飽和であってもよい。“カルボシクリル”はまた、前述で規定されるような、カルボシクリル環が、連結部分がカルボシクリル環上にある１又は２以上のアリール又はヘテロアリール基と結合した、環系を含み、そのような例においては、炭素数は、カルボシクリル環系における炭素数を指定し続ける。他に規定のない限り、カルボシクリル基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく（“非置換カルボシクリル”）、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい（“置換カルボシクリル”）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換のＣ３−１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換されたＣ３−１０カルボシクリルである。
【００３３】
“カルボシクリル”は、３−１０の環状の炭素原子を有する単環式の飽和した炭化水素基のラジカルを表す（Ｃ３−１０シクロアルキル）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３−８の炭素原子を有する（Ｃ３−８シクロアルキル）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３−６の炭素原子を有する（Ｃ３−６シクロアルキル）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５−６の炭素原子を有する（Ｃ５−６シクロアルキル）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５−１０の炭素原子を有する（Ｃ５−１０シクロアルキル）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５−６シクロアルキル基の他に、シクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、前述のＣ３−６シクロアルキル基の他に、シクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）を含む。他に規定のない限り、シクロアルキル基の各例は独立して、置換されていなくてもよく（“非置換シクロアルキル”）、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい（“置換シクロアルキル”）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換のＣ３−１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。
【００３４】
“ヘテロシクリル”は、環の炭素原子及び１−４の環のヘテロ原子を有する３−１０員環の非芳香環系のラジカルであり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン及びケイ素より選択される（“３−１０員環ヘテロシクリル”）。１又は２以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、連結部位は、価数が許容される限り、炭素原子又は窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環式であってもよく（“単環式ヘテロシクリル”）、二環系といった（“二環式ヘテロシクリル”）、結合された環、架橋化された環又はスピロ環系を含んでいてもよく、飽和していてもよく、部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリルの二環系は、一つの環又は両方の環において１又は２以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。“ヘテロシクリル”はまた、前述で規定されるような、ヘテロシクリル環が、連結部分がカルボシクリル環上又はヘテロシクリル環上のいずれかにある１又は２以上のカルボシクリル基と結合した、環系を含み、あるいは、前述で規定されるような、ヘテロシクリル環が、連結部分がヘテロシクリル環上にある１又は２以上のアリール基又はヘテロアリール基に結合した、環系を含み、そのような例においては、環員数は、ヘテロシクリル環系における環員数を指定し続ける。他に規定のない限り、ヘテロシクリル基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく（“非置換ヘテロシクリル”）、又は、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい（“置換ヘテロシクリル”）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換の３−１０員環ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換された３−１０員環ヘテロシクリルである。
【００３５】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環の炭素原子及び１−４の環のヘテロ原子を有する５−１０員環の非芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン及びケイ素より選択される（“５−１０員環ヘテロシクリル”）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環の炭素原子及び１−４の環のヘテロ原子を有する５−８員環の非芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄より選択される（“５−８員環ヘテロシクリル”）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環の炭素原子及び１−４の環のヘテロ原子を有する５−６員環の非芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄より選択される（“５−６員環ヘテロシクリル”）。いくつかの態様において、５−６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄より選択される１−３の環のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５−６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄より選択される１−２の環のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５−６員環ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄より選択される１の環のヘテロ原子を有する。
【００３６】
１つのヘテロ原子を含む３員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルを含む。１つのヘテロ原子を含む４員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルを含む。１つのヘテロ原子を含む５員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル−２，５−ジオンを含む。２つのヘテロ原子を含む５員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル及びオキサゾリジンを含む。３つのヘテロ原子を含む５員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル及びチアジアゾリニルを含む。１つのヘテロ原子を含む６員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル及びチアニルを含む。２つのヘテロ原子を含む６員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、ピペラジニル、モルフォリニル、ジチアニル、ジオキサニルを含む。２つのヘテロ原子を含む６員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、トリアジナニルを含む。１つのヘテロ原子を含む７員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルを含む。１つのヘテロ原子を含む８員環ヘテロシクリル基の例は、限定されることなく、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルを含む。Ｃ６アリール環に結合した５員環ヘテロシクリル基（本明細書において５，６−二環式複素環とも称される）の例は、限定されることなく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾキサゾリノニル等を含む。アリール環に結合した６員環ヘテロシクリル基（本明細書において６，６−二環式複素環とも称される）の例は、限定されることなく、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含む
【００３７】
“アリール”は、芳香環系において提供される６−１４の環の炭素原子及び０のヘテロ原子を有する（“Ｃ６−１４アリール”）単環式又は複環式（例えば、二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式アレイ（ｃｙｃｌｉｃ  ａｒｒａｙ）において共有された６、１０又は１４のパイ電子を有する）の基を表す。いくつかの態様において、アリール基は、６つの環の炭素原子を有する（“Ｃ６アリール”、例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環の炭素原子を有する（“Ｃ１０アリール”、例えば１−ナフチル及び２−ナフチルといったナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４個の環の炭素原子を有する（“Ｃ１４アリール”、例えばアンスラシル）。“アリール”はまた、前述で規定されるような、アリール環が、連結部分がアリール環上にある１又は２以上のアリール基に結合した、環系を含み、あるいは、前述で規定されるような、アリール環が、ラジカル又は連結部分がアリール環上にある１又は２以上のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基に結合した、環系を含み、そのような例においては、炭素原子の数は、アリール環系における炭素原子の数を指定し続ける。他に規定のない限り、アリール基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく（“非置換アリール”）、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい（“置換アリール”）。ある態様において、アリール基は、非置換のＣ６−１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換されたＣ６−１４アリールである。
【００３８】
“アラルキル”は、本明細書に規定されるような、アルキル及びアリールの部分集合であり、任意に置換されたアリール基により置換された任意に置換されたアルキル基を表す。ある態様において、アラルキルは、任意に置換されたベンジルである。ある態様において、アラルキルは、ベンジルである。ある態様において、アラルキルは、任意に置換されたフェネチルである。ある態様において、アラルキルは、フェネチルである。
【００３９】
“ヘテロアリール”は、芳香環系において提供される環の炭素原子及び１−１４個の環のヘテロ原子を有する５−１０員環の単環式又は二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式アレイ（ｃｙｃｌｉｃ  ａｒｒａｙ）において共有された６又は１０のパイ電子を有する）の基を表し、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（“５−１０員環ヘテロアリール”）。１又は２以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、連結部位は、価数が許容される限り、炭素原子又は窒素原子であってもよい。ヘテロアリールの二環系は、一つの環又は両方の環において１又は２以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。“ヘテロアリール”は、前述で規定されるような、ヘテロアリール環が、連結部分がヘテロアリール環上にある１又は２以上のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基に結合した、環系を含み、そのような例においては、環員数は、ヘテロアリール環系における環員数を指定し続ける。“ヘテロアリール”はまた、前述で規定されるような、ヘテロアリール環が、連結部分がアリール環上又はヘテロアリール環上のいずれかにある１又は２以上のアリール基に結合した、環系を含み、そのような例においては、環員数は、結合された（アリール／ヘテロアリール）環系における環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）において、連結部位は、いずれの環でもよく、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）であってもよく、ヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上にあってもよい。
【００４０】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香環系において提供される環の炭素原子及び１−４個の環のヘテロ原子を有する５−１０員環の芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（“５−１０員環ヘテロアリール”）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香環系において提供される環の炭素原子及び１−４個の環のヘテロ原子を有する５−８員環の芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（“５−８員環ヘテロアリール”）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香環系において提供される環の炭素原子及び１−４個の環のヘテロ原子を有する５−６員環の芳香環系であり、各々のヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（“５−６員環ヘテロアリール”）。いくつかの態様において、５−６員環ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１−３個の環のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５−６員環ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１−２個の環のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５−６員環ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の環のヘテロ原子を有する。他に規定のない限り、ヘテロアリール基の各例は独立して、任意に置換され、すなわち、置換されていなくてもよく（“非置換ヘテロアリール”）、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい（“置換ヘテロアリール”）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換の５−１４員環ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換された５−１４員環ヘテロアリールである。
【００４１】
１個のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリール基は、限定されることなく、ピロリル、フラニル及びチオフェニルを含む。２個のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリール基の例は、限定されることなく、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルを含む。３個のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリール基の例は、限定されることなく、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルを含む。４個のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリール基の例は、限定されることなく、テトラゾリルを含む。１個のヘテロ原子を含む６員環のヘテロアリール基は、限定されることなく、ピリジニルを含む。２個のヘテロ原子を含む６員環のヘテロアリール基は、限定されることなく、それぞれ、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルを含む。３又は４個のヘテロ原子を含む６員環のヘテロアリール基は、限定されることなく、トリアジニル及びテトラジニルを含む。１個のヘテロ原子を含む７員環のヘテロアリール基は、限定されることなく、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルを含む。５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定されることなく、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル及びプリニルを含む。６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定されることなく、ナフチリジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キノキサリニル、フタラジニル及びキナゾリニルを含む。
【００４２】
“ヘテロアラルキル”は、本明細書に規定されるようなアルキル及びヘテロアリールの部分集合であり、任意に置換されたヘテロアリール基により置換された任意に置換されたアルキル基を表す。
【００４３】
“部分的に不飽和である”は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む基を表す。“部分的に不飽和である”環系はさらに、不飽和の複数の部位を有する環を包含するように意図されるが、本明細書に規定されるような芳香基（例えば、アリール又はヘテロアリール基）を含むことを意図してない。同様に、“飽和した”は、二重結合又は三重結合を含まない基、すなわち、すべて単結合を含む基を表す。
【００４４】
２価架橋基である、本明細書に規定されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基はさらに、接尾語のエンを用いて表され、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン及びヘテロアリーレンと表される。
【００４５】
本明細書で用いられるように、“任意に置換された”は、置換又は非置換を表す。
【００４６】
本明細書に規定されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は、任意に置換される（例えば、“置換”又は“非置換”アルキル、“置換”又は“非置換”  アルケニル、“置換”又は“非置換”  アルキニル、“置換”又は“非置換”  カルボシクリル、“置換”又は“非置換”  ヘテロシクリル、“置換”又は“非置換”  アリール、あるいは“置換”又は“非置換”  ヘテロアリール基）。一般的に、“置換”という用語は、“任意に”という用語が先にあってもなくても、基（例えば、炭素原子又は窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基で置き換えられることを意味し、当該置換基は、例えば、置換によって安定的な化合物がもたらされる置換基であり、当該化合物は、例えば、転位、環化、脱離又は他の反応により自発的に変換を経験しない化合物である。他に規定のない限り、“置換”された基は、基の１又は２以上の置換可能な部位に置換基を有し、与えられた構造における複数の部位が置換される場合、置換基は、各部位にて同一であるか異なる。“置換”という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基での置換を含むものと予期され、それは、安定的な部分の形成をもたらす本明細書に記載されるいかなる置換基をも含む。本発明は、安定的な化合物に到達するために、このような組み合わせのいずれか及びすべてを予期する。本発明の目的のために、窒素といったヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たし、安定的な分子の形成をもたらす、本明細書に記載されるような水素置換基及び／又はあらゆる適切な置換基をも有し得る。
【００４７】
炭素原子置換基の例は、限定されることなく、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ-、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール及び５−１４員環ヘテロアリールであり、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｄｄ基で置換され、あるいは、炭素原子における２つのジェミナルな水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ又は＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ、
Ｒａａの各例は独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール及び５−１４員環ヘテロアリールから選択され、２つのＲａａ基は、連結して３−１４員環ヘテロシクリル又は５−１４員環ヘテロアリール環を形成し、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｄｄ基で置換され、
Ｒｂｂの各例は独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール及び５−１４員環ヘテロアリールから選択され、２つのＲｂｂ基は、連結して３−１４員環ヘテロシクリル又は５−１４員環ヘテロアリール環を形成し、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｄｄ基で置換され、
Ｒｃｃの各例は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール及び５−１４員環ヘテロアリールから選択され、２つのＲｃｃ基は、連結して３−１４員環ヘテロシクリル又は５−１４員環ヘテロアリール環を形成し、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｄｄ基で置換され、
Ｒｄｄの各例は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１０員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５−１０員環ヘテロアリールから選択され、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｇｇ基で置換され、２つのジェミナルなＲｄｄ置換基は、連結して＝Ｏ又は＝Ｓを形成してもよく、
Ｒｅｅの各例は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３−１０員環ヘテロシクリル及び３−１０員環ヘテロアリールから選択され、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｇｇ基で置換され、
Ｒｆｆの各例は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、５−１０員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール及び３−１０員環ヘテロアリールから選択され、２つのＲｆｆ基は、連結して３−１４員環ヘテロシクリル又は５−１４員環ヘテロアリール環を形成し、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｇｇ基で置換され、
Ｒｇｇの各例は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３−１０員環ヘテロシクリル、５−１０員環ヘテロアリールであり、２つのジェミナルなＲｇｇ置換基は、連結して＝Ｏ又は＝Ｓを形成してもよく、Ｘ−は、対イオンである。
【００４８】
“対イオン”又は“アニオン性対イオン”は、電気的中性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基に付帯する負電荷基である。対イオンの例は、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネート等）及びカルボネートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タートレート、グリコレート等）を含む。
【００４９】
“ハロ”又は“ハロゲン”は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）又はヨウ素（ヨード、−Ｉ）を表す。
【００５０】
本明細書で用いられる“アシル”は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ及び−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群より選択される部分を表し、Ｒａａ及びＲｂｂは、本明細書に規定される通りである。
【００５１】
窒素原子は、価数が許容される限り、置換されてもよく、非置換であってもよく、一級、二級、三級及び四級の窒素原子を含む。窒素原子置換基の例は、限定されることなく、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボキシル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール及び５−１４員環ヘテロアリールを含み、あるいは、窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して３−１４員環ヘテロシクリル又は５−１４員環ヘテロアリール環を形成し、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、本明細書に規定される通りである。
【００５２】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（アミノ保護基としても表される）。窒素保護基は、限定されることなく、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３−１４員環ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール及び５−１４員環ヘテロアリール基を含み、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４又は５のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、本明細書に規定される通りである。窒素保護基は、本技術分野においてよく知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に詳細に記載されるものを含む（本明細書において参照により取り込まれる）。
【００５３】
例えば、アミド基といった窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、限定されることなく、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボオキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド及びｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含む。
【００５４】
カルバメート基といった窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、限定されることなく、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アンスリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルフォニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルフォニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート及び２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを含む。
【００５５】
スルホンアミド基といった窒素保護基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、限定されることなく、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド及びフェナシルスルホンアミドを含む。
【００５６】
他の窒素保護基は、限定されることなく、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−Ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ、Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリシリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−又はタングステン）［アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、Ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド及び３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含む。
【００５７】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（ヒロドキシル保護基としても表される）。酸素保護基は、限定されることなく、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは、本明細書に規定される通りである。酸素保護基は、本技術分野においてよく知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に詳細に記載されるものを含む（本明細書において参照により取り込まれる）。
【００５８】
酸素保護基の例は、限定されることなく、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（BOCまたはＢＯＣ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル  Ｓ、Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ、４，５，６，７，７ａオクタヒドロ−７，８，８トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、Ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル、Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、Ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタリミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンズイソチアゾリル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート及びトシレート（Ｔｓ）を含む。
【００５９】
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基である（チオール保護基としても表される）。硫黄保護基は、限定されることなく、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは、本明細書に規定される通りである。硫黄保護基は、本技術分野においてよく知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に詳細に記載されるものを含む（本明細書において参照により取り込まれる）。
【００６０】
これら及び他の典型的な置換基は、詳細な説明、図面、実施例及び請求の範囲により詳細に記載される。本発明は、上述の置換基例の列挙によって、いかなる態様においても限定されることを意図されない。
【００６１】
（他の定義）
以下の定義は、本出願を通して用いられるより一般的な用語である。
【００６２】
本明細書で用いられるように、“薬学的に許容可能な塩”は、妥当な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を引き起こすことなくヒト及び下級動物の組織への接触における使用に適しており、合理的なリスク／ベネフィット比に見合っている塩を表す。薬学的に許容可能な塩は、本技術分野においてよく知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（参照により本明細書に取り込まれる）において、詳細に薬学的に許容可能な塩について記載している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。薬学的に許容可能な、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸といった無機酸により、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸といった有機酸により、あるいはイオン交換といった本技術分野で公知の他の方法を用いることにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４−塩を含む。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩といった対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンを含む。
【００６３】
“溶媒和物”の用語は、通常加溶媒分解反応により溶媒に会合した化合物の形態を表す。この物理的な会合は、水素結合を含み得る。標準的な溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等を含む。本明細書に記載される化合物は、例えば、結晶体の形態で調製されてもよく、溶媒和されていてもよい。適切な溶媒和物は、薬学的に許容可能な溶媒和物を含み、さらに、定比溶媒和物及び非定比溶媒和物の両方を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、１又は２以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に取り込まれた場合、単離が可能である。“溶媒和物”は、液相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノレート及びメタノレートを含む。
【００６４】
“水和物”の用語は、水に会合した化合物を表す。典型的には、化合物の水和物に含まれる水分子の数は、水和物における化合物分子の数に対して定数比をなす。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏにより表され、ここで、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きい数である。与えられた化合物は、複数の種類の水和物を形成してもよく、それには、例えば、一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０より大きく１より小さい数である）、例えば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ）、多水和物（ｘは１より大きい）例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）及び六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ）が含まれる。
【００６５】
“互変異性体”又は“互変異性”の用語は、少なくとも１つの水素原子のホルマール移動及び少なくとも１つの価数の変化により生じる、２又は３以上相互転換可能な化合物を表す（例えば、単結合が二重結合に、三重結合が単結合に、又は逆もまた同様）。互変異性体の厳密な比率は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性ペアを提供する反応）は、酸又は塩基により触媒されてもよい。互変異性化の例は、ケトからエノール、アミドからイミド、ラクタムからラクチム、エナミンからイミン及びエナミンから（異なるエナミン）への互変異性化を含む。
【００６６】
同じ分子の化学式を有するが、原子の結合の特性若しくは配列又は空間における原子の配置に違いのある化合物は、“異性体”と称される、と理解され得る。空間における原子の配置に違いのある異性体は、“立体異性体”と称される。
【００６７】
互いに鏡像ではない立体異性体は、“ジアステレオマー”と称され、互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、“エナンチオマー”と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それは４つの異なる基に結合され、一対のエナンチオマーが可能となる。エナンチオマーは、不斉中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−の順序付けルールによって、又は分子が偏光面を回転させ、右旋性若しくは左旋性としてデザインされる（すなわち、各々（＋）又は（−）−異性体として）方法によって記載される。キラル化合物は、個別のエナンチオマー又はその混合物のいずれかとして存在することができる。エナンチオマーを等量含む混合物は、“ラセミ混合物”と称される。
【００６８】
“多形体”の用語は、特定の結晶充填配置における化合物（又は塩、水和物、又はその溶媒和物）の結晶体の形態を表す。すべての多形体は、同じ元素組成を有する。異なる結晶体形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学及び電気特性、安定性並びに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度及び他の要因は、優勢となる１の結晶形態を引き起こし得る。化合物の種々の多形体が、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
【００６９】
“プロドラッグ”の用語は、本明細書に記載される化合物の誘導体を含む化合物を表し、それは、開裂可能な基を有し、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、ｉｎ  ｖｉｖｏで薬学的な活性を有する本明細書に記載される化合物となり、。このような例は、限定されることなく、コリンエステル誘導体等、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等を含む。本発明の化合物の他の誘導体は、酸及び酸誘導体の形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態においてしばしば、溶解性、又は、哺乳類生物における組織適合性若しくは遅延放出の利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグは、例えば、親の酸の適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、親の酸化合物の置換若しくは非置換のアミンとの反応により調製されるアミド、酸無水物又は混合無水物といった、本技術分野の当業者によく知られた酸誘導体を含む。本発明の化合物上における酸性基のペンダントに由来する単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかの場合において、（アシルオキシ）アルキルエステル又は（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルといったダブルエステルタイプのプロドラッグを調製することが所望される。本明細書に記載される化合物のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２の置換されたアリール、、Ｃ７−Ｃ１２のアリールアルキルエステルが好ましい。
【００７０】
投与が意図されている“対象”は、限定されることなく、ヒト（すなわち、ある年齢層の男性又は女性、例えば、小児の対象（例えば、乳児、小児、青年）又は成人の対象（例えば、若者、中年又は高齢者））及び／又は他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、畜牛、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ及び／又はイヌといった商業関連の哺乳動物、並びに鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ及び／又はシチメンチョウといった商業関連の鳥類）を含む。特定の実施形態において、動物は哺乳動物である。動物は、発達のある段階での雄又は雌であってもよい。動物は、トランスジェニック動物又は遺伝子操作動物であってもよい。特定の実施形態において、対象は、非ヒト動物である。特定の実施形態では、動物は魚である。“患者”は、疾患の治療を必要とするヒトの対象を意味する。
【００７１】
本明細書で使用される“投与する”、“投与すること”又は“投与”の用語は、対象において又は対象に対して、本発明の化合物又はその医薬組成物を移植し、吸収させ、摂取させ、注入し、吸入させ又は他の方法で導入することを意味する。
【００７２】
本明細書で使用する場合、“治療”、“治療する”及び“治療すること”の用語は、本明細書に記載の疾患の進行を逆転、緩和、遅延させ、又はその進行を抑制することを意味する。いくつかの実施形態では、治療は、進行している又は観察されている疾患の１又は２以上の徴候又は症状がみられた後に行われてもよい。他の実施形態では、治療は、疾患の徴候又は症状の非存在下で行われ得る。例えば、治療は、症状の発生の前に感受性を有する対象に（例えば、症状の履歴の観点及び／又は病原体への暴露の観点において）行われてもよい。治療はまた、例えば、再発を遅延又は防止するために、症状が解消した後、継続され得る。
【００７３】
本明細書で使用する場合、“状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）”、“疾患”及び“障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）”の用語は、互換的に使用される。
【００７４】
本明細書に記載の化合物の“有効量”は、所望の生物学的応答を誘発する、すなわち、状態を治療するのに十分な量を表す。本技術分野の当業者によって理解されるように、本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される状態、投与の様式並びに対象の年齢及び健康状態といった要因に依存して変化し得る。有効量は、治療的及び予防的処置を包含する。
【００７５】
本明細書に記載の化合物の“治療上の有効量”は、状態の治療において治療上の利益を提供する、または症状に関連する１もしくは２以上の症状を遅延もしくは最小限化するのに十分な量である。化合物の治療上の有効量は、単独で又は他の療法と組み合わせた、治療剤の量を意味し、それは、状態の治療において治療上の利益を提供する。“治療上の有効量”の用語は、全体的な治療を改善させ、症状、兆候もしくは状態の原因を低減もしくは回避し、および／または他の治療剤の治療効果を増強する量を包含し得る。特定の実施態様において、化合物または組成物の“治療上の有効量”は、対象における血管新生を抑制するのに必要な量である。
【００７６】
本明細書に記載の化合物の“予防上の有効量”は、状態またはその状態に関連する１もしくは２以上の症状を予防し、もしくはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上の有効量は、状態の予防において予防的利益を提供する、単独でまたは他の薬剤との組み合わせにおける治療剤の量を意味する。“予防上の有効量”の用語は、全体的な予防を改善する、又は別の予防剤の予防効果を高める量を包含することができる。
【００７７】
“タンパク質”または“ペプチド”は、ペプチド結合によって互いに結合したアミノ酸残基からなるポリマーを含む。この用語は、本明細書においてで使用されるように、任意のサイズ、構造又は機能を有するタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドを表す。典型的には、タンパク質は、少なくとも３アミノ酸長である。タンパク質は、個々のタンパク質またはタンパク質の集合を表し得る。本発明のタンパク質は本技術分野で知られているような非天然アミノ酸（すなわち、天然には存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る化合物）及び／又はアミノ酸類似体が代わりに用いられてもよいが、天然のアミノ酸のみを含んでもよい。本発明のタンパク質における１若しくは２以上のアミノ酸は例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基といった化学物質の付加、コンジュゲーション若しくは官能化のためのリンカーの付加又は他の修飾の付加によって修飾されてもよい。タンパク質は、単一の分子であってもよく、または多分子の複合体であってもよい。タンパク質は、天然に存在するタンパク質又はペプチドの断片であってもよい。タンパク質は、天然、組換え、合成、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。
【００７８】
本明細書中で使用される“増殖因子”の用語は、細胞の成長、増殖および細胞分化を刺激することのできる天然に存在する物質（例えば、タンパク質またはステロイドホルモン）を表す。増殖因子は、細胞間のシグナル伝達分子として機能し、ならびに／または細胞分化および成熟を促進し得る。
【００７９】
本明細書中で使用される“血管内皮増殖因子”または“ＶＥＧＦ”との用語は、脈管新生および血管新生を刺激する細胞によって産生されるシグナルタンパク質を表す。ＶＥＧＦは、増殖因子のサブファミリー、すなわち、シスチンノット増殖因子の血小板由来増殖因子ファミリーである。ＶＥＧＦは、脈管新生および血管新生の両方に関与する重要なシグナル伝達タンパク質である。ＶＥＧＦの正常な機能は、胚発生中に新しい血管を作り、損傷後に新しい血管を作り、運動後に筋肉を作り及び遮断された血管をバイパスする新しい血管（側副循環）を作ることである。ＶＥＧＦが過剰発現される場合、それは、眼の網膜及び身体の他の部分における増殖性疾患（例えば、癌）及び血管疾患といったさまざまな疾患に寄与し得る。単一、８−エクソンのＶＥＧＦ遺伝子由来のｍＲＮＡの選択的スプライシングによって生じる２つのファミリー由来の多くのタンパク質を含む。ＶＥＧＦの例は、限定されることなく、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−ＥおよびＶＥＧＦ−ＦといったＶＥＧＦ関連タンパク質を含む。“ＶＥＧＦ”の用語はまた、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３といったＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）を包含する。ＶＥＧＦＲは、膜結合（ｍｂＶＥＧＦＲ）または可溶性（ｓＶＥＧＦＲ）であってもよい。
【００８０】
“増殖性疾患”は、細胞の増殖による異常成長または拡張に起因して生じる疾患を表す（Ｗａｌｋｅｒ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＵＫ，  １９９０）。増殖性疾患は、１）正常な静止細胞の病的な増殖、２）その正常な位置からの細胞の病理学的遊走（例えば、腫瘍細胞の転移）、３）マトリックスメタロプロテアーゼといったタンパク質分解酵素（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびエラスターゼ）の病理学的発現、または４）増殖性網膜症および腫瘍転移において見られるような病的血管新生に関連し得る。代表的な増殖性疾患は、癌（すなわち“悪性新生物”）、良性腫瘍、血管新生、炎症性疾患および自己免疫疾患を含む。
【００８１】
本明細書中で使用される“血管新生”の用語は、生理的プロセスを表し、その生理的プロセスを介して、既存の血管に由来する新しい血管が形成される。血管新生は、中胚葉細胞前駆体由来の内皮細胞の新たな形成である脈管新生とは異なるものである。成長中の胚における最初の血管は、脈管新生を介して形成され、その後、血管新生が正常又は異常な進展の間ほとんどの血管の成長に関与する。血管新生は、創傷治癒及び肉芽組織の形成におけるのと同様に、増殖及び成長においても、不可欠なプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、良性の状態から悪性の状態まで腫瘍の移行の基本的な過程であり、それは、癌の治療における血管新生阻害剤の使用につながるものである。血管新生は、増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）といった血管新生タンパク質により化学的に刺激され得る。
【００８２】
“新生物”及び“腫瘍”の用語は、本明細書中で交換可能に使用され、組織の異常な集団でありその集団の増殖が上回るものを表し、正常な組織の増殖と調和しないものである。新生物又は腫瘍は、以下の特性に応じて、“良性”又は“悪性”であってもよい。特性：細胞分化の程度（形態的及び機能的を含む）、成長速度、局所浸潤および転移。“良性新生物”は一般的に良好に分化しており、悪性新生物よりも特徴的にゆっくりした成長を示し、元の部位に局在化したままである。また、良性新生物は、離れた部位に浸潤し、侵入し又は転移する能力を有していない。典型的な良性新生物は、限定されることなく、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子及び皮脂過形成を含む。いくつかの場合において、特定の“良性”腫瘍は、後に、悪性新生物となり得、それは、腫瘍の新生物細胞亜集団における付加的な遺伝子変化により生じ、これらの腫瘍は、“前悪性新生物”と呼ばれる。典型的な前悪性新生物は、奇形腫である。これに対して、“悪性新生物”は、一般的に低分化（退形成）であり、進行的な侵入、浸潤及び周囲の組織の破壊を伴う特徴的な急速成長を示す。さらに、悪性新生物は、一般的に、離れた部位に転移する能力を有する。“転移”、“転移性”及び“転移する”の用語は、最初の又は元の腫瘍から他の臓器又は組織への癌性細胞の拡散又は移動を表し、最初の又は元の腫瘍の組織のタイプであり、二次性（転移性）腫瘍が位置している臓器又は組織のタイプではない“二次性腫瘍”又は“二次性細胞集団”の存在によって典型的には識別される。例えば、骨に移動した前立腺癌は、転移した前立腺癌と称され、骨組織において成長する癌性前立腺癌細胞を含む。
【００８３】
本明細書中で使用される“癌”の用語は、悪性新生物を表す（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，  ２５ｔｈ  ｅｄ．；  Ｈｅｎｓｙｌ  ｅｄ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  １９９０）。例示的な癌は、限定されることなく、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳頭癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん（例えば、子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、結合組織癌、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性の特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼性癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽頭癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌）、造血系癌（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）といった白血病）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）といったＢ細胞ＮＨＬ）（例えば、広範性大Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球リンパ腫および原発中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫）といったＴ細胞ＮＨＬといったリンパ腫、上述の１又は２以上の白血病／リンパ腫の組み合わせ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫（別名ウィルムス腫瘍）、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、��細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、筋肉の癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）（別名骨髄線維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫（例えば、骨肉腫）、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎生期癌、卵巣腺癌）、乳頭状腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、形質細胞新生物、腫瘍随伴症候群、上皮内新生物、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺癌、小腸癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌腫）、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、並びに外陰癌（例えば、外陰部のパジェット病）を含む。
【００８４】
本明細書で使用される“炎症性疾患”または“炎症”の用語は、炎症によって引き起こされる、炎症に起因する又は炎症をもたらす疾患を表す。“炎症性疾患”の用語はまた、異常な組織の損傷および／または細胞死をもたらす、マクロファージ、顆粒球および／またはＴリンパ球による過度な反応を引き起こす無調節な炎症反応を表し得る。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであってもよく、感染性または非感染性の要因によってもたらされてもよい。炎症性疾患は、限定されることなく、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、タイプＩ）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、バセドウ病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿症、珪肺症、気管支拡張症、ベリリウム症、滑石肺症、塵肺症、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ヴェゲナー肉芽腫症および血管炎の関連形態（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ポイズンアイビー皮膚炎）、肺炎、気道の炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流障害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片拒絶反応、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎（ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）、全腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎および壊死性腸炎を含む。眼の炎症性疾患は、限定されることなく、眼のアレルギー、ブドウ膜炎（例えば、前部ブドウ膜炎、中間ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎）、結膜炎、全ブドウ膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎（例えば、免疫性角膜炎及び感染性角膜炎）、眼瞼炎、角膜潰瘍、結膜潰瘍およびそれらによって引き起こされる症状、眼の障害によって引き起こされる眼の炎症性疾患、物理的な損傷によって引き起こされる眼の炎症性疾患、手術後の炎症及びドライアイ（例えば、ドライアイ症候群）を含む。
【００８５】
本明細書中で使用される“自己免疫疾患”は、身体中に正常に存在する物質および組織に対する、対象の身体の不適切な免疫応答に起因する疾患を表す。換言すれば、免疫系が身体の一部を病原体と間違えて、自身の細胞を攻撃する。これは、特定の臓器（例えば、自己免疫性甲状腺炎）に限定されてもよく、又は別の場所で特定の組織に関与していてもよい（例えば、肺および腎臓の両方において基底膜に影響を与え得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の治療は典型的には、免疫抑制、例えば、免疫応答を減少させる薬物療法である。典型的な自己免疫疾患は、限定されることなく、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、周囲動脈炎結節性多発動脈炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ、関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム関節炎、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎および心筋症を含む。
【００８６】
“眼疾患” または“眼の障害”の用語は、任意の眼の疾患および／または障害を表す。例えば、眼疾患は、眼瞼、涙器系及び眼窩の障害、結膜の障害、強膜、角膜、虹彩及び毛様体の障害、脈絡膜および網膜の障害、緑内障、視神経および視覚経路の障害、眼の炎症性疾患、または眼の筋肉の障害であり得る。さらに、眼疾患はまた、損傷、手術またはレーザー治療後の不快感を表し得る。眼の疾患および障害は、限定されることなく、（眼の）黄斑変性症、ドライアイ症候群、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、および酒さを含む。別名で乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、乾燥角膜炎、乾燥症候群または眼球乾燥症として知られているドライアイ症候群（ＤＥＳ）は、ヒト及びいくつかの動物において通常みられる涙液産生の減少又は涙液膜蒸発の増加により引き起こされる眼の疾患である。
【００８７】
“加齢黄斑変性症”又は“ＡＭＤ”の用語は、通常、高齢者に影響を与え、網膜への損傷に起因して視野（黄斑）中心における視力の低下をもたらす眼疾患である。それは、“ドライ”及び“ウェット”の形態で発生する。それは、高齢者（＞５０歳）における失明及び視力障害の主な原因である。十分な周辺視野が日常生活の他の活動を可能にするために残っているものの、黄斑変性は、読むこと又は顔を認識することを困難又は不可能にし得る。黄斑は網膜の中心領域であり、それは最も詳細な中心視力を提供する。乾燥（非滲出性）の形態では、網膜と脈絡膜との間にドルーゼン蓄積と呼ばれる細胞の破片及び網膜は、剥離されるようになり得る。より厳しいウェット（滲出性）の形態では、血管が脈絡膜から網膜の後方に発達し、網膜もまた剥離されるようになり得る。それは、レーザー凝固により、及び血管の成長を停止させ、時には逆行させる薬剤により治療され得る。より若い対象に影響を与えるいくつかの黄斑ジストロフィーは、時々、黄斑変性症と呼ばれているが、この用語は一般的に、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤまたはＡＲＭＤ）を表す。ＡＭＤは、網膜色素上皮とその下にある脈絡膜との間の、黄斑における特徴的な黄色沈着（ドルーゼン）から始まる。これらの初期の変化（加齢性黄斑変性症とも呼ばれる）を有するほとんどの患者は、良好な視力を有している。ドルーゼンを有する患者では、進行したＡＭＤを継続して進行し得る。ドルーゼンが大きく、多数あり、黄斑の下の色素性細胞層の乱れを伴っている場合、リスクはかなり高い。最近の研究では、大きなソフトドルーゼンは、増加したコレステロール沈着に関連し、コレステロール低下薬に応答し得ることが示唆されている。
【００８８】
“黄斑浮腫”の用語は、眼疾患嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）または糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を表す。ＣＭＥは、眼の網膜中心または黄斑に影響を与える眼疾患である。この状態が存在する場合、液体の複数の嚢胞様（嚢腫状）領域が黄斑に現れ、網膜の腫れ及び浮腫を引き起こす。ＣＭＥは、網膜静脈閉塞症、ブドウ膜炎および／または糖尿病といった様々な疾患を伴い得る。ＣＭＥは一般的に、白内障の手術後に発生する。糖尿病患者の網膜の血管が、詳細な中心視覚に関与する眼の部分である黄斑に漏出し始めると、ＤＭＥが発生する。これらの漏出によって、黄斑は厚くなり、腫れて、急性の視覚は徐々に歪められる。腫れは失明を引き起こすわけではないが、その影響によって、中心視野の著しい損失が引き起こされ得る。
【００８９】
“緑内障”の用語は、視神経が特徴的なパターンで損傷されている眼疾患を表す。これは、影響を受けた眼の視覚に恒久的なダメージを与え、処置をしないままにした場合、失明を引き起こし得る。それは、通常、眼（房水）における増加した流体圧力に関連している。高眼圧症の用語は、関連する視神経の損傷なしに、常に上昇した眼内圧（ＩＯＰ）を有する患者に対して使用される。逆に、正常張力または低眼圧緑内障の用語は、視神経の損傷および関連する視野欠損を有するが、ＩＯＰは正常または低い患者に対して使用される。神経損傷は、特徴的なパターンにおける網膜神経節細胞の損失に関連している。緑内障の多くの異なるサブタイプが存在するが、それらはすべて一種の視神経障害であると考えられ得る。上昇した眼内圧（例えば、２１ｍｍＨｇ又は２．８ｋＰａを超える）は、緑内障に対する最も重要かつ唯一の修正可能な危険因子である。しかしながら、数年にわたって高い眼圧を有するが損傷には進行しない患者がいる一方で、比較的低い眼圧で神経損傷に進行し得る患者もいる。未処理の緑内障によって、視神経が永久的に損傷を受け、結果として視野欠損が生じ、当該欠損は時間をかけて失明に進行する可能性がある。
【００９０】
“ブドウ膜炎”の用語は、網膜と白目（強膜）との間に挟まれた目の血管層であるブドウ膜の炎症性疾患を表す。ブドウ膜は、眼の前方に向かって延びており、虹彩、脈絡膜層及び毛様体で構成されている。ブドウ膜炎は、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎および後部ブドウ膜炎を含む。ブドウ膜炎の一般的なタイプは、虹彩炎（前部ぶどう膜炎）と呼ばれる虹彩の炎症である。ブドウ膜炎はまた、眼の後部で（例えば、脈絡膜で）発生する場合がある。ブドウ膜の炎症は、再発し得、治療しないままにした場合、失明といった深刻な問題を引き起こし得る（世界的に失明の１０％を占める）。早期診断及び治療が、ブドウ膜炎の合併症を防ぐために重要である。
【００９１】
“ドライアイ”または“ドライアイ（ｄｒｙ  ｅｙｅｓ）”の用語は、目を潤し、目に栄養を与えるための涙液が十分に存在しない眼疾患を表す。涙液は、目の前表面の健康を維持し、明瞭な視野を提供するのに必要である。ドライアイの患者は、十分な涙液を生成することができないか、質の悪い涙液を有するかのいずれかである。ドライアイは、特に高齢者では、一般的であり、しばしば慢性的な問題である。まばたきに伴って、涙液は、角膜として知られている目の前表面全体に拡散される。涙液は、潤いを与え、眼の感染のリスクを低減させ、目の中の異物を洗い流し、目の表面を滑らかかつ清潔に保つ。目における過剰な涙は、まぶたの内側の隅にある細いドレイン管に流れ込み、当該ドレイン管は鼻の奥に流れ出る。涙液は、まぶたの中及び周辺におけるいくつかの腺（例えば、涙腺）によって産生されている。涙液産生は、年齢とともに、様々な医学的状態に伴い、又は特定の薬の副作用として、減少する傾向がある。風及び乾燥した気候といった環境条件もまた、涙液の蒸発を増加させることにより、涙液量に影響を与え得る。涙液産生の通常の量が減少する、または涙液が目からあまりにも急速に蒸発すると、ドライアイの症状が進行し得る。ドライアイの最も一般的な形態は、涙液の水層の不十分な量に起因する。乾性角結膜炎（ＫＣＳ）と呼ばれるこの状態は、“ドライアイ症候群”とも呼ばれる。ドライアイ症候群の非限定的な例は、シェーグレン症候群である。
【００９２】
“糖尿病性網膜症”の用語は、最終的には失明を引き起こし得る、糖尿病の合併症に起因する網膜症（すなわち、網膜の疾患）を表す。糖尿病性網膜症は、無症状の場合もあるが、軽度の視覚障害又は失明さえも引き起こし得る。糖尿病性網膜症は、微小血管の網膜の変化の結果である。高血糖誘発性の壁内周皮細胞死及び基底膜及び肥厚は、血管壁の不全を引き起こす。これらのダメージは、血液網膜関門の形成を変化させ、また、網膜血管の透過性を高める。高血糖が持続的にプロテインキナーゼＣ−δ（ＰＫＣ−δ、ＰＲＫＣＤによってコードされる）およびｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）を活性化して、ＰＫＣ−δシグナリング、Ｓｒｃ相同性−２ドメイン−含有ホスファターゼ−１（ＳＨＰ−１）、タンパク質チロシンホスファターゼの未知の標的の発現を増加させる場合、周皮細胞死が引き起こされる。このシグナル伝達カスケードは、周皮細胞のアポトーシスをもたらす、ＰＤＧＦ受容体の脱リン酸化及びこの受容体から下流方向のシグナル伝達の減少を引き起こす。目の小血管といった、小血管は、血糖値の不十分な制御に特に脆弱である。グルコースおよび／またはフルクトースの過剰蓄積は、網膜の小血管にダメージを与える。“非増殖性糖尿病性網膜症”（ＮＰＤＲ）と呼ばれる初期段階の間、ほとんどの患者は、彼らの視力の変化に気付かない。可逆的であり、中心視力に影響を与えていない初期の変化は、時々、単純網膜症又は背景網膜症と呼ばれる。疾患が進行するにつれて、重度の非増殖性糖尿病性網膜症は、血管が増殖する場合、高度な“増殖性糖尿病性網膜症”（ＰＤＲ）の段階に入る。網膜における酸素の欠乏は、網膜に沿って、及び目の内側を満たす透明なゲル状の硝子体液において、壊れやすい新しい血管を成長させ、それによって、出血、曇った視界、網膜損傷または牽引網膜剥離が引き起こされ得る。
【００９３】
“粒子”の用語は、単一元素、無機材料、有機材料またはそれらの混合物であり得る、小さな物体、フラグメント、または物質の一部を表す。粒子の例は、ポリマー粒子、シングルエマルジョン粒子、ダブルエマルジョン粒子、コアセルベート、リポソーム、ミクロ粒子、ナノ粒子、マクロ粒子、ペレット、結晶（例えば、化合物または活性薬剤の結晶形態）、凝集体、複合材料、粉砕され、挽砕されまたは他の方法で破砕されたマトリックス及び架橋タンパク質または多糖粒子を含み、各々は、約１ｍｍ未満及び少なくとも１ｎｍの特徴的な平均長さを有し、粒子の特徴的な寸法又は“限界寸法”は、粒子の最小断面寸法である。粒子は、単一の物質または複数の物質で構成されてもよい。特定の実施態様において、粒子はウイルス粒子ではない。他の実施形態において、粒子はリポソームではない。特定の実施態様において、粒子はミセルではない。特定の実施態様において、粒子は、全体にわたって実質的に固体である。特定の実施態様において、粒子はナノ粒子である。特定の実施態様において、粒子はミクロ粒子である。
【００９４】
“ナノ粒子”の用語は、約１マイクロメートル未満で少なくとも約１ナノメートルの特徴的な寸法を有する粒子を表し、粒子の特徴的な寸法は、粒子の最小断面寸法である。結晶性ナノ粒子は、“ナノ結晶”と称される。
【００９５】
“ミクロ粒子”の用語は、約１ミリメートル未満で少なくとも約１マイクロメートルの特徴的な寸法を有する粒子を表し、粒子の特徴的な寸法は、粒子の最小断面寸法である。
【００９６】
“ナノ構造”の用語は、約１０００ｎｍ未満、例えば、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満又は約５０ｎｍ未満の寸法を有する少なくとも一つの領域または特徴的な寸法を有する構造を表す。典型的に、領域または特徴的な寸法は、構造の最小軸に沿っている。このような構造の例は、ナノワイヤ、ナノロッド、ナノチューブ、分枝状ナノ結晶、ナノテトラポッド、トリポッド、バイポッド、ナノ結晶、ナノドット、量子ドット、ナノ粒子、分枝状テトラポッド（例えば、無機デンドリマー）等を含む。ナノ構造は、例えば、材料特性において実質的に均質であり得、特定の実施形態では、不均質（例えばヘテロ構造）であり得る。ナノ構造は、例えば、実質的に結晶性、実質的に単結晶性、多結晶性、アモルファス、またはそれらの組み合わせであり得る。一態様において、ナノ構造の三次元の各々は、約１０００ｎｍ未満、例えば、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満又は約５０ｎｍ未満の寸法を有する。ナノ構造は、１又は２以上の表面リガンド（例えば、界面活性剤）を含むことができる。
【００９７】
“結晶性”または“実質的に結晶性”の用語は、ナノ構造に関して使用される場合には、ナノ構造が典型的には、構造の１又は２以上の寸法を横断する長距離秩序を示すという事実を表す。単一の結晶に対する秩序は結晶の境界を越えて拡張することができないため、“長距離秩序”の用語は特定のナノ構造の絶対サイズに依存することは当業者によって理解されるであろう。いくつかの例では、ナノ構造は、酸化物又は他のコーティングを担持することができ、あるいはコア及び少なくとも１つのシェルから構成され得る。このような場合において、酸化物、シェル又はその他のコーティングは、このような秩序を示す必要がないことが理解されるであろう（例えば、アモルファス、多結晶性又は他のものであり得る）。このような場合において、“結晶性”、“実質的に結晶性”、“実質的に単結晶性”又は“単結晶性”の用語は、ナノ構造の中心コアを表す（コーティング層又はシェルを除く）。本明細書で使用される“結晶性”又は“実質的に結晶性”の用語はまた、構造が実質的長距離秩序を示す限り（例えば、ナノ構造又はそのコアの少なくとも１つの軸の少なくとも約８０％の長さを超える秩序）、様々な欠陥、積層欠陥、原子置換等を含む構造を包含することも意図される。また、コアとナノ構造の外側との間、コアと隣接シェルとの間又はシェルと第二の隣接シェルとの間の接触面は、非結晶性領域を含んでいてもよく、又はアモルファスであってもよいと理解される。これは、ナノ構造が、本明細書に定義される結晶性または実質的に結晶性であることを妨げない。“単結晶性”の用語は、ナノ構造に関して使用される場合、ナノ構造が実質的に結晶性であり、実質的に単一の結晶を含むことを示す。コア及び１又２以上のシェルを含むナノ構造のヘテロ構造に関して使用される場合、“単結晶性”は、コアが実質的に結晶性であり、実質的に単一の結晶を含むことを示す。ナノ構造に関して使用されない場合、“単結晶性”の用語は、実質的に同じサイズ及び方向性の実質的に単一の結晶で構成されている材料を表す。
【００９８】
“ナノ結晶”は、実質的に単結晶性であるナノ構造である。従って、ナノ結晶は、約１０００ｎｍ、例えば、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満又は約５０ｎｍ未満の寸法を有する少なくとも１つの領域または特徴的な長さを有する。典型的には、領域または特徴的な長さは、構造の最小軸に沿っている。このような構造の例は、ナノワイヤ、ナノロッド、ナノチューブ、分枝状ナノワイヤ、ナノテトラポッド、ナノトリポッド、ナノバイポッド、ナノ結晶、ナノドット、量子ドット、ナノ粒子、ナノリボン等を含む。ナノ構造は、材料特性において実質的に均質であり得、または特定の実施形態では、不均質であり得る（例えば、ヘテロ構造）。任意に、ナノ結晶は、１又は２以上の表面リガンド（例えば、界面活性剤）を含み得る。ナノ結晶は任意に、構造において実質的に単一の結晶である（“単一の結晶ナノ構造”または“単結晶性ナノ構造”）。本発明における使用のためのナノ構造は、本質的に任意の適切な材料または材料から製造され得るが、好ましくは、ナノ構造は、無機材料、例えば、無機導電性または半導体材料から調製される。導電性または半導電性ナノ構造は、多くの場合、１次元の量子閉じ込めを示し、例えば、電子は、多くの場合、構造の一次元のみに沿って移動することができる。ナノ結晶は、材料特性において実質的に均質であり得、または特定の実施形態では、不均質であり得る（例えば、ヘテロ構造）。“ナノ結晶”の用語は、様々な欠陥、積層欠陥、原子置換等を含む実質的に単結晶性のナノ構造及びこのような欠陥（ｄｅｆｅｃｔｓ）、欠陥（ｆａｕｌｔｓ）又は置換のない実質的に単結晶性であるナノ構造を包含することが意図される。コア及び１又は２以上のシェルを含むナノ結晶ヘテロ構造の場合において、ナノ結晶のコアは、典型的には、実質的に単結晶性であるが、シェルはそうである必要はない。ナノ結晶は、実質的に任意の適切な材料または複数の材料から製造され得る。
【００９９】
“多結晶”の用語は、様々なサイズ及び向きの多くの微結晶で構成されている材料を意味する。ナノ構造に関連して使用される場合、“多結晶”の用語は、単結晶ではない結晶性ナノ構造を表す。
【０１００】
“生体適合可能な”材料は、対象に挿入または注入されたとき、典型的には有害反応を誘発しない材料を表す。有害反応は、対象の免疫系、例えば、Ｔ細胞媒介性応答による顕著な炎症および／または材料の急性拒絶反応を含む。“生体適合性”は、関連する用語であり、いくらかの程度の免疫応答が、対象の生体組織と高度に適合可能である材料に対しても期待されることが認識される。しかしながら、本明細書で使用される“生体適合性”は、免疫系の少なくとも一部による材料の急性拒絶を表す。すなわち、そのうな材料は、対象において生体適合性を欠いている（すなわち、対象において生体適合可能でない）材料であり、それは、対象において、免疫系により材料の拒絶が適切に制御され得ないほど重篤であり、多くの場合、対象を、対象に生体適合可能でない材料が導入される前と同程度の状態にするために、材料が対象から除去されなければならない程度の免疫反応を引き起こす。材料の生体適合性を決定するための１つの試験は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞（例えば、線維芽細胞または上皮細胞）に材料を暴露することであり、材料が、中程度の濃度で、例えば、約５０マイクログラム／１０６細胞の濃度で、有意な細胞死をもたらさない場合、その材料は生体適合可能であるとされる。特定の実施形態では、細胞によって貪食又はその他の方法で取り込まれても、細胞の約２０％未満が死んでいる場合、有意な細胞死は存在しない。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで材料を細胞に接触させたら約２０％未満の細胞死をもたらす場合、及びｉｎ  ｖｉｖｏでの材料の投与が望ましくない炎症または他の有害反応を誘発しない場合、材料は生体適合可能である。特定の実施形態では、生体適合可能な材料は、生分解性である。生体適合可能な材料の非限定的な例は、（生体適合可能なコポリマーを含む）生体適合可能なポリマーである。
【０１０１】
“生分解性”材料は、生体内または細胞に導入された場合といった生理的環境内において、化学的および／または生物学的に（例えば、加水分解または酵素活性によって）分解され得る材料を表す。例えば、材料は、水への曝露の際に（例えば、対象内で）自発的に加水分解され得る、及び／又は熱への曝露の際に（例えば、約３７oＣの温度で）分解され得るものであってもよい。材料の分解は、使用される材料に応じて、様々な速度で起こり得る。例えば、材料の半減期（物質の５０％がより小さな成分に分解される時間）は、数日、数週間、数ヵ月または数年のオーダーであってもよい。材料は、生物学的に、例えば、酵素活性または細胞機構によって、例えば、リゾチームへの曝露を介して、分解され得る。いくつかの実施形態では、材料は、細胞への有意な毒性効果無しに細胞が再利用又は処理することのできる、より小さな成分に分解され得る（例えば、成分がｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞に添加された場合、約２０％より少ない細胞が殺される）。生分解可能な材料の非限定的な例は、生分解可能なポリマーである（生分解可能なコポリマーを含む）。生分解可能なポリマーの例は、限定されることなく、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレングリコール）トリブロックコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ラクチド）（またはポリ（乳酸））、ポリ（グリコリド）（またはポリ（グリコール酸））、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）、ポリリジン、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ウレタン）、ポリ（無水物）、ポリ（エステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ウレタン）、ポリ（βアミノエステル）、およびそれらのコポリマー（例えば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ））を含む。
【０１０２】
本明細書中で使用される“医薬組成物”および“製剤”の用語は、互換的に使用される。
【０１０３】
本明細書中で使用される“薬剤”および“薬物”の用語は、互換的に使用される。
【発明を実施するための形態】
【０１０４】
（本発明の特定の実施形態の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）−（ＩＶ）の新規化合物を提供する。本発明はまた、異常な血管新生および／または増殖因子経路（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ））の異常なシグナルに関連する疾患の治療および／または予防において有用な本発明の化合物またはその組成物を含む本発明の化合物およびキットを含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物、医薬組成物、キット、使用および方法を用いて治療または予防され得る疾患は、増殖性疾患（例えば、癌、良性腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患）、および眼疾患（例えば、黄斑変性症、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜芽細胞腫、浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、および手術後の炎症）を含む。
【０１０５】
（化合物）
本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物
【化７】
2016520617.tif 000009
並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを提供し、
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
環Ａは、置換若しくは非置換の４〜７員環の単環式ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換の７〜１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環における１又は２個の原子は独立して、酸素及び窒素からなる群から選択され、
環Ｙは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＡは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、オキソ又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、
ＲＡ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、窒素原子に結合した場合窒素保護基又は酸素原子に結合した場合酸素保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＡ１は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ａは、０、１、２又は３であり、
ＲＢは、置換若しくは非置換のアルキル又は下記式であり、
【化８】
2016520617.tif 000010
環Ｂは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＢ１は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＳＲＢ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＢ１は連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＢ１ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＢ１ａは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｂは、０、１、２、３、４又は５であり、
ＲＣは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＤは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＬは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＬ１、−Ｎ（ＲＬ１）２、−ＳＲＬ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＬ１）ＲＬ１、−Ｃ（＝ＮＲＬ１）ＯＲＬ１、−Ｃ（＝ＮＲＬ１）Ｎ（ＲＬ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＬ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ１又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１）２であり、或いは２つ出現した場合のＲＬは連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＬ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＬ１は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｌは、０、１、２、３又は４であり、
ｍは、０、１、２、３、４又は５である。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、部分Ｘを含む。特定の実施形態において、Ｘは、結合である。特定の実施形態において、Ｘは単結合である。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物は、部分Ｙを含む、特定の実施形態において、Ｙは結合である。特定の実施形態において、Ｙは単結合である。特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｘ及びＹの各々は、結合である。特定の実施形態において、Ｘは結合であり、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、Ｙは結合である。特定の実施形態において、ＸおよびＹの各々は独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。特定の実施形態において、Ｘは結合であり、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙは結合である。特定の実施形態において、ＸおよびＹの各々は独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物は、Ｙに結合している環Ａを含む。特定の実施形態において、環Ａは、置換または非置換の、４−７員環の単環式ヘテロシクリルであり、複素環中の一つまたは二つの原子は独立して、酸素または窒素である。特定の実施形態において、環Ａは、置換または非置換の、４−６員環の単環式ヘテロシクリルであり、複素環中の一つの原子は、酸素である。特定の実施形態において、環Ａは、置換されたオキセタニルである。特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化９】
2016520617.tif 000011
特定の実施形態において、環Ａは、非置換のオキセタニルである。特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化１０】
2016520617.tif 000012
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化１１】
2016520617.tif 000013
特定の実施形態において、環Ａは、以下式のいずれかである。
【化１２】
2016520617.tif 000014
特定の実施形態において、環Ａは、置換されたテトラヒドロフラニルである。特定の実施形態において、環Ａは、非置換のテトラヒドロフラニルである。特定の実施形態において、環Ａは、置換されたテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態において、環Ａは、非置換のテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態において、環Ａは、置換または非置換の、４−７員環の単環式ヘテロシクリルであり、複素環中の一つの原子は、窒素である。特定の実施形態において、環Ａは、置換されたピロリジニルである。特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化１３】
2016520617.tif 000015
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化１４】
2016520617.tif 000016
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化１５】
2016520617.tif 000017
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化１６】
2016520617.tif 000018
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化１７】
2016520617.tif 000019
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化１８】
2016520617.tif 000020
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化１９】
2016520617.tif 000021
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化２０】
2016520617.tif 000022
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化２１】
2016520617.tif 000023
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化２２】
2016520617.tif 000024
特定の実施形態において、環Ａは、以下式であり、少なくとも１つのＲＡ１は、置換されたアルキルである。
【化２３】
2016520617.tif 000025
特定の実施形態において、環Ａは、以下式であり、少なくとも１つのＲＡ１は、非置換のアルキルである。
【化２４】
2016520617.tif 000026
特定の実施形態において、環Ａは、以下式であり、少なくとも１つのＲＡ１は、非置換のＣ１−６アルキルである。
【化２５】
2016520617.tif 000027
特定の実施形態において、環Ａは、非置換のピロリジニルである。特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化２６】
2016520617.tif 000028
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化２７】
2016520617.tif 000029
特定の実施形態において、環Ａは、置換されたピペリジニルである。特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化２８】
2016520617.tif 000030
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化２９】
2016520617.tif 000031
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化３０】
2016520617.tif 000032
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化３１】
2016520617.tif 000033
特定の実施形態において、環Ａは、非置換のピペリジニルである。特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化３２】
2016520617.tif 000034
【０１１０】
特定の実施形態において、環Ａは、置換または非置換の、７−１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環中の二つの原子は独立して、酸素および窒素からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化３３】
2016520617.tif 000035
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化３４】
2016520617.tif 000036
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化３５】
2016520617.tif 000037
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化３６】
2016520617.tif 000038
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化３７】
2016520617.tif 000039
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化３８】
2016520617.tif 000040
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化３９】
2016520617.tif 000041
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化４０】
2016520617.tif 000042
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化４１】
2016520617.tif 000043
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化４２】
2016520617.tif 000044
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化４３】
2016520617.tif 000045
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化４４】
2016520617.tif 000046
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化４５】
2016520617.tif 000047
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化４６】
2016520617.tif 000048
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化４７】
2016520617.tif 000049
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化４８】
2016520617.tif 000050
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化４９】
2016520617.tif 000051
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化５０】
2016520617.tif 000052
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化５１】
2016520617.tif 000053
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化５２】
2016520617.tif 000054
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化５３】
2016520617.tif 000055
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化５４】
2016520617.tif 000056
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化５５】
2016520617.tif 000057
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化５６】
2016520617.tif 000058
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化５７】
2016520617.tif 000059
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化５８】
2016520617.tif 000060
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化５９】
2016520617.tif 000061
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化６０】
2016520617.tif 000062
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化６１】
2016520617.tif 000063
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化６２】
2016520617.tif 000064
特定の実施形態において、環Ａは、以下式である。
【化６３】
2016520617.tif 000065
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、環Ａにおいて、１または２以上の置換基ＲＡを含んでいてもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、ハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｃｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｂｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｉ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｃ１−１２アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｃ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、ＣＦ３である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、Ｂｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換または非置換のプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換または非置換のブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換または非置換のペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、置換または非置換のヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、ハロゲンまたは置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＲＡ１である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＲＡ１であり、ＲＡ１は置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＲＡ１であり、ＲＡ１は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＲＡ１であり、ＲＡ１は置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＲＡ１であり、ＲＡ１は非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＰｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＢｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＯＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−Ｎ（ＲＡ１）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−Ｎ（ＲＡ１）２であり、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−Ｎ（ＲＡ１）２であり、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−Ｎ（ＲＡ１）２であり、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−Ｎ（ＲＡ１）２であり、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、−ＮＨ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、オキソ（＝Ｏ）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、窒素原子に結合した場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡは、窒素原子に結合した場合、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。
【０１１２】
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、Ｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、非置換のメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、置換されたメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、Ｂｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、非置換のエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、置換されたエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、ブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、ヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、窒素原子に結合した場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、窒素原子に結合した場合、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、酸素原子に結合した場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＡ１は、酸素原子に結合した場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイルである。
【０１１３】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＡ１は、連結して飽和または不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＡ１は、連結して飽和または不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＡ１は、ヘテロシクリルの環において１、２又は３つの二重結合を含むヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＡ１は、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルの環における１、２又は３つの原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＡ１は、連結して３−７員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＡ１は、連結して５−１３員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０１１４】
特定の実施形態において、ａは０である。特定の実施形態において、ａは１である。特定の実施形態において、ａは２である。特定の実施形態において、ａは３である。
【０１１５】
特定の実施形態において、ＲＡは、−Ｎ（ＲＡ１）２であり、ａは１である。特定の実施形態において、ＲＡは、−Ｎ（非置換Ｃ１−６アルキル）２であり、ａは１である。特定の実施形態において、ＲＡは、オキソ（＝Ｏ）であり、ａは１である。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は、環Ｙを含む。特定の実施形態において、環Ｙは、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、カルボシクリル環において１、２又は３つの二重結合を含むカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、３−７員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、置換されたシクロプロピルである。特定の実施形態において、環Ｙは、非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、環Ｙは、シクロブチルである。特定の実施形態において、環Ｙは、シクロペンチルである。特定の実施形態において、環Ｙは、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、環Ｙは、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、環Ｙは、二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、５−１３員環の二環式カルボシクリルである。
【０１１７】
特定の実施形態において、環Ｙは、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、複素環において１、２又は３つの二重結合を含むヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、ヘテロシクリルであり、複素環における１、２又は３つの原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Ｙは、単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、３−７員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、５員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、置換又は非置換のテトラヒドロフラニルである。特定の実施形態において、環Ｙは、６員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、置換又は非置換のテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態において、環Ｙは、二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｙは、５−１３員環の二環式ヘテロシクリルである。
【０１１８】
特定の実施形態において、環Ｙは、置換されたアリールである。特定の実施形態において、環Ｙは、非置換のアリールである。特定の実施形態において、環Ｙは、６−１４員環のアリールである。特定の実施形態において、環Ｙは、６−１０員環のアリールである。特定の実施形態において、環Ｙは、非置換のフェニルである。特定の実施形態において、環Ｙは、置換されたフェニルである。特定の実施形態において、環Ｙは、以下式である。
【化６４】
2016520617.tif 000066
特定の実施形態において、環Ｙは、以下式である。
【化６５】
2016520617.tif 000067
特定の実施形態において、環Ｙは、以下式である。
【化６６】
2016520617.tif 000068
【０１１９】
特定の実施形態において、環Ｙは、置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｙは、非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｙは、５−６員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における１、２、３又は４つの原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Ｙは、５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｙは、５員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における５つの原子のうちの１つは、窒素、酸素又は硫黄である。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物は、置換基ＲＢを含む。特定の実施形態において、ＲＢは、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢは、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢは、置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢは、非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、ＲＢは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、ＲＢは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、ＲＢは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、ＲＢは、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＢは、Ｂｎである。特定の実施形態において、ＲＢは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、ＲＢは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、ＲＢは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、ＲＢは、プロピルである。特定の実施形態において、ＲＢは、ブチルである。特定の実施形態において、ＲＢは、非置換のｔ−ブチルである。特定の実施形態において、ＲＢは、ペンチルである。特定の実施形態において、ＲＢは、ヘキシルである。
【０１２１】
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化６７】
2016520617.tif 000069
特定の実施形態において、環Ｂは、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、カルボシクリル環において１、２又は３つの二重結合を含むカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、３−７員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、置換されたシクロプロピルである。特定の実施形態において、環Ｂは、非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、環Ｂは、シクロブチルである。特定の実施形態において、環Ｂは、シクロペンチルである。特定の実施形態において、環Ｂは、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、環Ｂは、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、環Ｂは、二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、５−１３員環の二環式カルボシクリルである。
【０１２２】
特定の実施形態において、環Ｂは、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、複素環において１、２又は３つの二重結合を含むヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、ヘテロシクリルであり、複素環における１、２又は３つの原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Ｂは、単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、３−７員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、５員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、置換または非置換のテトラヒドロフラニルである。特定の実施形態において、環Ｂは、６員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、置換または非置換のテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態において、環Ｂは、二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｂは、５−１３員環の二環式ヘテロシクリルである。
【０１２３】
特定の実施形態において、環Ｂは、置換されたアリールである。特定の実施形態において、環Ｂは、非置換のアリールである。特定の実施形態において、環Ｂは、６−１４員環のアリールである。特定の実施形態において、環Ｂは、６−１０員環のアリールである。特定の実施形態において、環Ｂは、非置換のフェニルである。特定の実施形態において、環Ｂは、置換されたフェニルである。特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化６８】
2016520617.tif 000070
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化６９】
2016520617.tif 000071
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化７０】
2016520617.tif 000072
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化７１】
2016520617.tif 000073
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化７２】
2016520617.tif 000074
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化７３】
2016520617.tif 000075
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化７４】
2016520617.tif 000076
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化７５】
2016520617.tif 000077
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化７６】
2016520617.tif 000078
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化７７】
2016520617.tif 000079
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式のいずれかである。
【化７８】
2016520617.tif 000080
特定の実施形態において、環Ｂは、置換されたナフチルである。特定の実施形態において、環Ｂは、非置換のナフチルである。
【０１２４】
特定の実施形態において、環Ｂは、置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｂは、非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｂは、５−６員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における１、２、３又は４つの原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Ｂは、５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｂは、５員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における５つの原子のうちの１つは、窒素、酸素又は硫黄である。特定の実施形態において、環Ｂは、以下式のいずれかである。
【化７９】
2016520617.tif 000081
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式のいずれかである。
【化８０】
2016520617.tif 000082
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式のいずれかである。
【化８１】
2016520617.tif 000083
【０１２５】
特定の実施形態において、環Ｂは、５員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における５つの原子のうちの２つは独立して、窒素、酸素又は硫黄である。特定の実施形態において、環Ｂは、以下式のいずれかである。
【化８２】
2016520617.tif 000084
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化８３】
2016520617.tif 000085
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化８４】
2016520617.tif 000086
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化８５】
2016520617.tif 000087
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化８６】
2016520617.tif 000088
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化８７】
2016520617.tif 000089
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式のいずれかである。
【化８８】
2016520617.tif 000090
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式のいずれかである。
【化８９】
2016520617.tif 000091
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式のいずれかである。
【化９０】
2016520617.tif 000092
【０１２６】
特定の実施形態において、環Ｂは、５員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における５つの原子のうちの３つのみは独立して、窒素、酸素または硫黄である。特定の実施形態において、環Ｂは、以下式のいずれかである。
【化９１】
2016520617.tif 000093
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式のいずれかである。
【化９２】
2016520617.tif 000094
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式のいずれかである。
【化９３】
2016520617.tif 000095
【０１２７】
特定の実施形態において、環Ｂは、５員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における５つの原子のうちの４つは、窒素、酸素または硫黄である。特定の実施形態において、環Ｂは、以下式のいずれかである。
【化９４】
2016520617.tif 000096
【０１２８】
特定の実施形態において、環Ｂは、６員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における１、２又は３つの原子は、窒素である。特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化９５】
2016520617.tif 000097
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化９６】
2016520617.tif 000098
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化９７】
2016520617.tif 000099
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化９８】
2016520617.tif 000100
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化９９】
2016520617.tif 000101
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化１００】
2016520617.tif 000102
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式のいずれかである。
【化１０１】
2016520617.tif 000103
特定の実施形態において、環Ｂは、以下式である。
【化１０２】
2016520617.tif 000104
【０１２９】
特定の実施形態において、環Ｂは、二環式ヘテロアリール部分であり、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子であってもよい。特定の実施形態において、環Ｂは、置換された二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｂは、非置換の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｂは、９−１０員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分の二環における１、２、３または４つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Ｂは、８−１０員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分の二環における１つの原子は、窒素、酸素または硫黄である。特定の実施形態において、環Ｂは、８−１０員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分の二環における２つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Ｂは、８−１０員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分の二環における３つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Ｂは、８−１０員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分の二環における４つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。
【０１３０】
特定の実施形態において、ＲＢは、ｔ−ブチルである。特定の実施形態において、ＲＢは、シクロプロピルである。特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１０３】
2016520617.tif 000105
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１０４】
2016520617.tif 000106
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１０５】
2016520617.tif 000107
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１０６】
2016520617.tif 000108
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式のいずれかである。
【化１０７】
2016520617.tif 000109
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式のいずれかである。
【化１０８】
2016520617.tif 000110
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１０９】
2016520617.tif 000111
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１１０】
2016520617.tif 000112
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１１１】
2016520617.tif 000113
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１１２】
2016520617.tif 000114
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式のいずれかである。
【化１１３】
2016520617.tif 000115
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１１４】
2016520617.tif 000116
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式のいずれかである。
【化１１５】
2016520617.tif 000117
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１１６】
2016520617.tif 000118
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１１７】
2016520617.tif 000119
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１１８】
2016520617.tif 000120
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１１９】
2016520617.tif 000121
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１２０】
2016520617.tif 000122
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１２１】
2016520617.tif 000123
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１２２】
2016520617.tif 000124
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１２３】
2016520617.tif 000125
特定の実施形態において、ＲＢは、下記式である。
【化１２４】
2016520617.tif 000126
【０１３１】
ＲＢが下記式
【化１２５】
2016520617.tif 000127
である場合、式（Ｉ）の化合物は、１または２以上の置換基ＲＢ１を含んでいてもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、Ｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、ハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、Ｃｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、Ｂｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、Ｉ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、置換されたアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、Ｃ１−１２アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、Ｃ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、非置換のメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、置換されたメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＣＨ２−ＮＨ（ＲＢ１ａ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＣＨ２−Ｎ（非置換のＣ１−６アルキル）−（ＣＨ２）２−４−ＯＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＯＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１２６】
2016520617.tif 000128
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１２７】
2016520617.tif 000129
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１２８】
2016520617.tif 000130
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１２９】
2016520617.tif 000131
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１３０】
2016520617.tif 000132
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１３１】
2016520617.tif 000133
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＣＨ２−ＮＨ（ＲＢ１ａ）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＣＨ２−Ｎ（非置換のＣ１−６アルキル）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、Ｂｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、非置換のエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、置換されたエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、ブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、ヘキシルである。定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、置換されたアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、ビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、置換されたアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、エチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、カルボシクリル環における１、２または３つの二重結合を含むカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、３−７員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、シクロプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、シクロブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、シクロペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、５−１３員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、複素環における１、２又は３つの二重結合を含むヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、ヘテロシクリルであり、複素環における１、２又は３つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、単環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、３−７員環の単環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１３２】
2016520617.tif 000134
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１３３】
2016520617.tif 000135
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１３４】
2016520617.tif 000136
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１３５】
2016520617.tif 000137
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１３６】
2016520617.tif 000138
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１３７】
2016520617.tif 000139
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１３８】
2016520617.tif 000140
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１３９】
2016520617.tif 000141
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１４０】
2016520617.tif 000142
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１４１】
2016520617.tif 000143
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１４２】
2016520617.tif 000144
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１４３】
2016520617.tif 000145
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１４４】
2016520617.tif 000146
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、二環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、５−１３員環の二環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、置換されたアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、６−１４員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、６−１０員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、置換されたフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、置換されたナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、非置換のナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における１、２、３または４つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、単環式のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１４５】
2016520617.tif 000147
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１４６】
2016520617.tif 000148
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、６員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、ピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、二環式ヘテロアリールであり、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子であってもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、９員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１４７】
2016520617.tif 000149
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１４８】
2016520617.tif 000150
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、１０員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＯＲＢ１ａである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＯＭｅである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＯＥｔである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＯＰｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＯＢｕである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−Ｏ（ペンチル）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−Ｏ（ヘキシル）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＯＰｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＯＢｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＯＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−Ｏ−ＣＦ３である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−Ｎ（ＲＢ１ａ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−Ｎ（非置換のＣ１−６アルキル）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１４９】
2016520617.tif 000151
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１５０】
2016520617.tif 000152
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１５１】
2016520617.tif 000153
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１５２】
2016520617.tif 000154
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、下記式である。
【化１５３】
2016520617.tif 000155
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＳＲＢ１ａである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＳＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＮＨ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＣＮである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＳＣＮである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＯＲＢ１ａまたは−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＮＯ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａまたは−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、窒素原子に結合した場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、窒素原子に結合した場合、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。
【０１３２】
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａまたは−Ｎ（ＲＢ１ａ）２であり、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して置換または非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、水素、ハロゲンまたは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、水素、ハロゲンまたは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、ハロゲンまたは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、ハロゲンまたは非置換のＣ１−６アルキルである。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物において、２つのＲＢ１は、連結して置換または非置換のカルボロシクリルを形成してもよい。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して飽和または不飽和のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して、カルボシクリル環において１、２または３つの二重結合を含むカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して３−７員環の単環式カルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して３員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して４員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して５員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して６員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して７員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して５−１３員環の二環式カルボシクリルを形成する。
【０１３４】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して置換または非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して飽和または不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して複素環において１、２または３つの二重結合を含むヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結してヘテロシクリルを形成し、複素環における１、２または３つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して３−７員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して下記式を形成する。
【化１５４】
2016520617.tif 000156
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して下記式を形成する。
【化１５５】
2016520617.tif 000157
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して下記式を形成する。
【化１５６】
2016520617.tif 000158
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して下記式を形成する。
【化１５７】
2016520617.tif 000159
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して５−１３員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０１３５】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して置換または非置換のアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して６−１４員環のアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して６−１０員環のアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して単環式アリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結してフェニルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して二環式アリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結してナフチルを形成する。
【０１３６】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して置換または非置換のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して単環式ヘテロアリールを形成し、複素環における１、２または３つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して５員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結してピロリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して６員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結してピリジルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して二環式ヘテロアリールを形成し、複素環における１、２、３または４つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して９員環の二環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１は、連結して１０員環の二環式ヘテロアリールを形成する。
【０１３７】
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、Ｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、置換されたアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、アセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、Ｃ１−１２アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、Ｃ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、メチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、エチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、ブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、ヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、置換されたアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、ビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、置換されたアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、エチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、カルボシクリル環における１、２または３つの二重結合を含むカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、３−７員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、シクロプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、シクロブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、シクロペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、５−１３員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、複素環における１、２または３つの二重結合を含むヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、ヘテロシクリルであり、複素環における１、２または３つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、３−７員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、５−１３員環の二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、置換または非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、６−１４員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、６−１０員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、単環式アリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、フェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、二環式アリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、ナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、置換または非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における１、２、３または４つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、６員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、ピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、二環式ヘテロアリールであり、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子上にあってもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、９員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、１０員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、窒素原子に結合した場合、窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１ａは、窒素原子に結合した場合、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは、酸素原子に結合した場合、酸素保護基である。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは、酸素原子に結合した場合、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイルである。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは、硫黄原子に結合した場合、硫黄保護基である。特定の実施形態において、ＲＢ１ａは、硫黄原子に結合した場合、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニルまたはトリフェニルメチルである。
【０１３８】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１ａは、連結して置換または非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１ａは、連結して飽和または不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１ａは、連結して複素環において１、２または３つの二重結合を含むヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１ａは、連結してヘテロシクリルを形成し、複素環における１、２または３つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１ａは、連結して３−７員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＢ１ａは、連結して５−１３員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０１３９】
特定の実施形態において、ｂは０である。特定の実施形態において、ｂは１である。特定の実施形態において、ｂは２である。特定の実施形態において、ｂは３である。特定の実施形態において、ｂは４である。特定の実施形態において、ｂは５である。
【０１４０】
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、ハロゲン又は置換アルキルであり、ｂは１である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、ハロゲン又は非置換のアルキルであり、ｂは１である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＢ１は、ハロゲン又は非置換のＣ１−６アルキルであり、ｂは１である。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は、置換基ＲＣを含む。特定の実施形態において、ＲＣは、Ｈである。特定の実施形態において、ＲＣは、置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＣは、非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＣは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、ＲＣは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、ＲＣは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、ＲＣは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、ＲＣは、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＣは、Ｂｎである。特定の実施形態において、ＲＣは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、ＲＣは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、ＲＣは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、ＲＣは、プロピルである。特定の実施形態において、ＲＣは、ブチルである。特定の実施形態において、ＲＣは、ペンチルである。特定の実施形態において、ＲＣは、ヘキシルである。特定の実施形態において、ＲＣは、窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＣは、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。特定の実施形態において、ＲＣは、アセチルである。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、置換基ＲＤを含む。特定の実施形態において、ＲＤは、Ｈである。特定の実施形態において、ＲＤは、置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＤは、非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＤは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、ＲＤは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、ＲＤは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、ＲＤは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、ＲＤは、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＤは、Ｂｎである。特定の実施形態において、ＲＤは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、ＲＤは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、ＲＤは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、ＲＤは、プロピルである。特定の実施形態において、ＲＤは、ブチルである。特定の実施形態において、ＲＤは、ペンチルである。特定の実施形態において、ＲＤは、ヘキシルである。特定の実施形態において、ＲＤは、窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＤは、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。
【０１４３】
特定の実施形態において、ＲＣ及びＲＤのいずれかは、水素である。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の基ＲＬを含んでいてもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、Ｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、ハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、Ｃｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、Ｂｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、Ｉ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、置換されたアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、Ｃ１−１２アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、Ｃ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、Ｂｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、ブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、ヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、ハロゲン又は置換又は非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、置換されたアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、非置換のビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、置換されたアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、エチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、飽和したカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、カルボシクリル環に１、２、又は３の二重結合を含むカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、単環式のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、３−７員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、シクロプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、シクロブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、シクロペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、二環式のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、５−１３員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、飽和したヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、複素環に１、２、又は３の二重結合を含むヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、複素環の１、２、又は３つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、単環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、３−７員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、二環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、５−１３員環の二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、置換されたアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、６−１４員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、６−１０員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、置換されたフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、置換されたナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、非置換のナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、ヘテロアリール環の１、２、３、又は４つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、単環式のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、６員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、ピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、二環式のヘテロアリールであり、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子上にあってもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、９員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、１０員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＯＲＬ１である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＯＭｅである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＯＥｔである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＯＰｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＯＢｕである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−Ｏ（ペンチル）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−Ｏ（ヘキシル）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＯＰｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＯＢｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＯＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＳＲＬ１である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＳＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−Ｎ（ＲＬ１）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＮＨ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＣＮである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＳＣＮである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−Ｃ（＝ＮＲＬ１）ＲＬ１、−Ｃ（＝ＮＲＬ１）ＯＲＬ１、又は−Ｃ（＝ＮＲＬ１）Ｎ（ＲＬ１）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＮＯ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１、又は−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＬ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１）２であ
る。
【０１４５】
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、水素、ハロゲン、又は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、水素、ハロゲン、又は非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、ハロゲン、又は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬは、ハロゲン、又は非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＬはハロゲンであり、ｌは１である。特定の実施形態において、ＲＬは非置換のＣ１−６アルキルであり、ｌは１である。特定の実施形態において、ＲＬは、出現ごとに独立して、ハロゲン、又は非置換のＣ１−６アルキルであり、ｌは２である。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物において、２つのＲＬ基は、連結して置換又は非置換のカルボシクリルを形成してもよい。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して置換又は非置換のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、カルボシクリル環に１、２、又は３の二重結合を含むカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、３−７員環の、単環式カルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、３員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、４員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、５員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、６員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、７員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して５−１３員環の二環式カルボシクリルを形成する。
【０１４７】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、飽和した又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、複素環に１、２、又は３の二重結合を含むヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、複素環の１、２、又は３つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、３−７員環の、単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して５−１３員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０１４８】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、置換又は非置換のアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、６−１４員環のアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、６−１０員環のアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、単環式アリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、フェニルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、二環式アリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、ナフチルを形成する。
【０１４９】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して置換又は非置換のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、ヘテロアリール環の１、２、又は３つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して５員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、ピロリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、６員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、ピリジルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、ヘテロアリール環の１、２、又は３つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される二環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、９員環の二環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬは、連結して、１０員環の二環式ヘテロアリールを形成する。
【０１５０】
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、Ｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、置換されたアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、アセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、Ｃ１−１２アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、Ｃ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、メチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、エチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、ブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、ヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、置換されたアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、ビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、置換されたアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、非置換のアルキニルである。少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、エチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、飽和したカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、カルボシクリル環に１、２、又は３の二重結合を含むカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、３−７員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、シクロプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、シクロブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、シクロペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、５−１３員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、飽和したヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、複素環に１、２、又は３の二重結合を含むヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、複素環の１、２、又は３つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、３−７員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、５−１３員環の二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、置換又は非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、６−１４員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、６−１０員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、単環式のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、フェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、二環式のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、ナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、置換又は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、ヘテロアリール環の１、２、３、又は４つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、単環式のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、６員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、ピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、二環式のヘテロアリールであり、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子上にあってもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、９員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、１０員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、窒素原子に結合した場合窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、窒素原子に結合した場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、酸素原子に結合した場合酸素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、酸素原子に結合した場合シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル又はベンゾイルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、硫黄原子に結合した場合硫黄保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＬ１は、硫黄原子に結合した場合アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニル、又はトリフェニルメチルである。
【０１５１】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は、連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は、連結して、飽和した又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は、連結して、複素環に１、２、又は３の二重結合を含むヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は、連結して、複素環の１、２、又は３の原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は、連結して、３−７員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＬ１は、連結して５−１３員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０１５２】
特定の実施形態において、ｌは０である。特定の実施形態において、ｌは１である。特定の実施形態において、ｌは２である。特定の実施形態において、ｌは３である。特定の実施形態において、ｌは４である。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｘ部分とＹ部分は互いに直接連結してもよく、又は１又は２以上のメチレン基がＸとＹの間に存在してもよい。特定の実施形態において、ｍは０である。特定の実施形態において、ｍは１、２、３、４、又は５である。特定の実施形態において、ｍは１である。特定の実施形態において、ｍは２である。特定の実施形態において、ｍは３である。特定の実施形態において、ｍは４である。特定の実施形態において、ｍは５である。
【０１５４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１５８】
2016520617.tif 000160
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１５５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１５９】
2016520617.tif 000161
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１５６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１６０】
2016520617.tif 000162
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１５７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１６１】
2016520617.tif 000163
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１５８】
特定の実施形態において、式の化合物は、
【化１６２】
2016520617.tif 000164
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１５９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１６３】
2016520617.tif 000165
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１６４】
2016520617.tif 000166
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１６５】
2016520617.tif 000167
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１６６】
2016520617.tif 000168
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１６７】
2016520617.tif 000169
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１６８】
2016520617.tif 000170
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１６９】
2016520617.tif 000171
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７０】
2016520617.tif 000172
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７１】
2016520617.tif 000173
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７２】
2016520617.tif 000174
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１６９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７３】
2016520617.tif 000175
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７４】
2016520617.tif 000176
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７５】
2016520617.tif 000177
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７６】
2016520617.tif 000178
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７７】
2016520617.tif 000179
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７８】
2016520617.tif 000180
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７９】
2016520617.tif 000181
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１８０】
2016520617.tif 000182
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１８１】
2016520617.tif 000183
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１８２】
2016520617.tif 000184
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１７９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１８３】
2016520617.tif 000185
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１８４】
2016520617.tif 000186
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１８５】
2016520617.tif 000187
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１８６】
2016520617.tif 000188
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１８７】
2016520617.tif 000189
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１８８】
2016520617.tif 000190
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１８９】
2016520617.tif 000191
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１９０】
2016520617.tif 000192
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１９１】
2016520617.tif 000193
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１９２】
2016520617.tif 000194
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１８９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１９３】
2016520617.tif 000195
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１９４】
2016520617.tif 000196
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１９５】
2016520617.tif 000197
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１９６】
2016520617.tif 000198
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１９７】
2016520617.tif 000199
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１９８】
2016520617.tif 000200
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１９９】
2016520617.tif 000201
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化２００】
2016520617.tif 000202
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化２０１】
2016520617.tif 000203
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化２０２】
2016520617.tif 000204
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１９９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化２０３】
2016520617.tif 000205
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２００】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化２０４】
2016520617.tif 000206
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２０１】
本発明はまた、一般式（ＩＩ）で示される化合物
【化２０５】
2016520617.tif 000207
及び、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体及びプロドラッグを提供する。
ここで、
Ｕは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｖは、結合、Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｗは、結合、ＣＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＲＫ）−、又は
【化２０６】
2016520617.tif 000208
であり、ＶがＣでありＷがＣＨである場合、Ｖ及びＲＧは連結して置換又は非置換の５又は６員環の単環式ヘテロアリールを形成し、
環Ｚは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＮは、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル又は窒素保護基であり、
ＲＫは、水素、置換若しくは非置換のＣ１−６アルキル又は窒素保護基であり、
ＲＥは、置換若しくは非置換のアルキル又は
【化２０７】
2016520617.tif 000209
であり、
環Ｅは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＥ１は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＥ１ａ、−Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−ＳＲＥ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＥ１ａ）ＲＥ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＥ１ａ）ＯＲＥ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＥ１ａ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＥ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＥ１ａ、−ＮＲＥ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ１ａ、−ＮＲＥ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ１ａ、又は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２、或いは２つ出現した場合のＲＥ１が連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＥ１ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基、又は、硫黄原子に結合した場合硫黄保護基、或いは２つ出現した場合のＲＥ１ａは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｅは、０、１、２、３、４又は５であり、
ＲＦは、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、又は、窒素保護基、或いはＲＦ及びＲＧは連結して置換若しくは非置換の以下式のヘテロシクリル環を形成し、
【化２０８】
2016520617.tif 000210
環Ｆは、置換若しくは非置換の４〜７員環の単環式ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換の７〜１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルの環における１又は２つの原子は、酸素及び窒素からなる群から独立して選択され、
ＲＦ１は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、−ＯＲＦ１ａ、−Ｎ（ＲＦ１ａ）２、オキソ、又は、窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、
ＲＦ１ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、窒素原子に結合した場合窒素保護基、又は、酸素原子に結合した場合酸素保護基、或いは２つ出現した場合のＲＦ１ａは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｆは、０、１、２又は３であり、
ＲＧは、水素、置換又は非置換のＣ１−６アルキル、窒素保護基、又はＲＧ及びＲＦは連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成し、
ＲＨは、水素、置換又は非置換のＣ１−６アルキル又は窒素保護基であり、
ＲＪは、水素、置換又は非置換のＣ１−６アルキル又は窒素保護基であり、
ＲＭは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＭ１、−Ｎ（ＲＭ１）２、−ＳＲＭ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＭ１）ＲＭ１、−Ｃ（＝ＮＲＭ１）ＯＲＭ１、−Ｃ（＝ＮＲＭ１）Ｎ（ＲＭ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＭ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ１、−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＭ１、−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＭ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ１、又は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２、或いは、２つ出現した場合のＲＭは連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、又は、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＭ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基、又は、硫黄原子に結合した場合硫黄保護基、或いは２つ出現した場合のＲＭ１は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｐは、０、１、２、３又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、４又は５である。
【０２０２】
式（ＩＩ）の化合物は、部分Ｕを含む。特定の実施形態において、Ｕは、結合である。特定の実施形態において、Ｕは、単結合である。特定の実施形態において、Ｕは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｕは、−Ｓ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｕは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。特定の実施形態において、Ｕは、−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｕは、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｕは、−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（＝Ｏ）２−である。特定の実施形態において、Ｕは、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０２０３】
式（ＩＩ）の化合物は、部分Ｖを含む。特定の実施形態において、Ｖは、結合である。特定の実施形態において、Ｖは、単結合である。特定の実施形態において、Ｖは、Ｃである。特定の実施形態において、Ｖは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｖは、−Ｓ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｖは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０２０４】
特定の実施形態において、Ｕ及びＶのいずれかは、結合である。特定の実施形態において、Ｕは結合であり、Ｖは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である。特定の実施形態において、Ｕは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、Ｖは結合である。特定の実施形態において、Ｕ及びＶのいずれかは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である。特定の実施形態において、Ｕは結合であり、Ｖは−Ｃ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｕは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｖは結合である。特定の実施形態において、Ｕ及びＶのいずれかは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０２０５】
式（ＩＩ）の化合物は、部分Ｗを含む。特定の実施形態において、Ｗは、結合である。特定の実施形態において、Ｗは単結合である。特定の実施形態において、Ｗは、ＣＨである。特定の実施形態において、Ｗは、＝ＣＨ−である。特定の実施形態において、Ｗは、−ＣＨ＝である。特定の実施形態において、Ｗは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。特定の実施形態において、Ｗは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＲＫ）−である。特定の実施形態において、Ｗは、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−である。特定の実施形態において、Ｗは、
【化２０９】
2016520617.tif 000211
である。特定の実施形態において、Ｗは、
【化２１０】
2016520617.tif 000212
である。
【０２０６】
特定の実施形態において、ＶはＣであり、ＷはＣＨであり、並びにＶ及びＲＧは連結して置換又は非置換の、５−６員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、ＶはＣであり、ＷはＣＨであり、並びにＶ及びＲＧは連結して置換又は非置換の、５−６員環の単環式ヘテロアリールを形成し、ヘテロアリール環の１、２、３、又は４つの原子は独立に窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、ＶはＣであり、ＷはＣＨであり、並びにＶ及びＲＧは連結して置換されたピラゾリルを形成する。特定の実施形態において、ＶはＣであり、ＷはＣＨであり、並びにＶ及びＲＧは連結して非置換のピラゾリルを形成する。特定の実施形態において、ＶはＣであり、ＷはＣＨであり、並びに、Ｖ及びＲＧは連結して置換又は非置換の、５−６員環の単環式ヘテロアリールを形成し、Ｕは結合であり、ｎは０である。特定の実施形態において、ＶはＣであり、ＷはＣＨであり、並びにＶ及びＲＧは連結して置換又は非置換のピラゾリルを形成し、Ｕは結合であり、ｎは０である。
【０２０７】
特定の実施形態において、ＲＮは、Ｈである。特定の実施形態において、ＲＮは、置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＮは、非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＮは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、ＲＮは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、ＲＮは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、ＲＮは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、ＲＮは、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＮは、Ｂｎである。特定の実施形態において、ＲＮは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、ＲＮは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、ＲＮは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、ＲＮは、プロピルである。特定の実施形態において、ＲＮは、ブチルである。特定の実施形態において、ＲＮは、ペンチルである。特定の実施形態において、ＲＮは、ヘキシルである。特定の実施形態において、ＲＮは、窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＮは、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。
【０２０８】
特定の実施形態において、ＲＫは、Ｈである。特定の実施形態において、ＲＫは、置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＫは、非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＫは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、ＲＫは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、ＲＫは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、ＲＫは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、ＲＫは、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＫは、Ｂｎである。特定の実施形態において、ＲＫは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、ＲＫは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、ＲＫは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、ＲＫは、プロピルである。特定の実施形態において、ＲＫは、ブチルである。特定の実施形態において、ＲＫは、ペンチルである。特定の実施形態において、ＲＫは、ヘキシルである。特定の実施形態において、ＲＫは、窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＫは、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。
【０２０９】
式（ＩＩ）の化合物は、環Ｚを含む。特定の実施形態において、特定の実施形態において、環Ｚは、置換されたカルボシクリルである。環Ｚは、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、カルボシクリル環において１、２又は３つの二重結合を含むカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、３−７員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、置換されたシクロプロピルである。特定の実施形態において、環Ｚは、非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、環Ｚは、シクロブチルである。特定の実施形態において、環Ｚは、シクロペンチルである。特定の実施形態において、環Ｚは、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、環Ｚは、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、環Ｚは、二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、５−１３員環の二環式カルボシクリルである。
【０２１０】
特定の実施形態において、環Ｚは、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、複素環において１、２又は３つの二重結合を含むヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、ヘテロシクリルであり、複素環における１、２又は３つの原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Ｚは、単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、３−７員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、５員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、置換又は非置換のテトラヒドロフラニルである。特定の実施形態において、環Ｚは、６員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、置換又は非置換のテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態において、環Ｚは、二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｚは、５−１３員環の二環式ヘテロシクリルである。
【０２１１】
特定の実施形態において、環Ｚは、置換されたアリールである。特定の実施形態において、環Ｚは、非置換のアリールである。特定の実施形態において、環Ｚは、６−１４員環のアリールである。特定の実施形態において、環Ｚは、６−１０員環のアリールである。特定の実施形態において、環Ｚは、非置換のフェニルである。特定の実施形態において、環Ｚは、置換されたフェニルである。特定の実施形態において、環Ｚは、以下式である。
【化２１１】
2016520617.tif 000213
特定の実施形態において、環Ｚは、以下式である。
【化２１２】
2016520617.tif 000214
特定の実施形態において、環Ｚは、以下式である。
【化２１３】
2016520617.tif 000215
【０２１２】
特定の実施形態において、環Ｚは、置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｚは、非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｚは、５−６員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における１、２、３又は４つの原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、環Ｚは、５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｚは、５員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における５つの原子のうちの１つは、窒素、酸素又は硫黄である。
【０２１３】
式（ＩＩ）の化合物は、置換基ＲＥを含む。特定の実施形態において、ＲＥは、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、ＲＥは、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、特定の実施形態において、ＲＥは、置換されたＣ１−６アルキルである。ＲＥは、非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＥは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、ＲＥは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、ＲＥは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、ＲＥは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、ＲＥは、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＥは、Ｂｎである。特定の実施形態において、ＲＥは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、ＲＥは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、ＲＥは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、ＲＥは、プロピルである。特定の実施形態において、ＲＥは、ブチルである。特定の実施形態において、ＲＥは、非置換のｔ−ブチルである。特定の実施形態において、ＲＥは、ペンチルである。特定の実施形態において、ＲＥは、ヘキシルである。
【０２１４】
特定の実施形態において、ＲＥは、で示される。
【化２１４】
2016520617.tif 000216
特定の実施形態において、環Ｅは、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、飽和したカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、カルボシクリル環に１、２、又は３の二重結合を含むカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、単環式のカルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、３−７員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、置換されたシクロプロピルである。特定の実施形態において、環Ｅは、非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、環Ｅは、シクロブチルである。特定の実施形態において、環Ｅは、シクロペンチルである。特定の実施形態において、環Ｅは、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、環Ｅは、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、環Ｅは、二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、５−１３員環の二環式カルボシクリルである。
【０２１５】
特定の実施形態において、環Ｅは、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、飽和したヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、複素環に１、２、又は３の二重結合を含むヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、複素環の１、２、又は３つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、３−７員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、５員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、置換又は非置換のテトラヒドロフラニルである。特定の実施形態において、環Ｅは、６員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、置換又は非置換のテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態において、環Ｅは、二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ｅは、５−１３員環の二環式ヘテロシクリルである。
【０２１６】
特定の実施形態において、環Ｅは、置換されたアリールである。特定の実施形態において、環Ｅは、非置換のアリールである。特定の実施形態において、環Ｅは、６−１４員環のアリールである。特定の実施形態において、環Ｅは、６−１０員環のアリールである。特定の実施形態において、環Ｅは、非置換のフェニルである。特定の実施形態において、環Ｅは、置換されたフェニルである。特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２１５】
2016520617.tif 000217
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２１６】
2016520617.tif 000218
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２１７】
2016520617.tif 000219
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２１８】
2016520617.tif 000220
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２１９】
2016520617.tif 000221
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２２０】
2016520617.tif 000222
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２２１】
2016520617.tif 000223
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２２２】
2016520617.tif 000224
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２２３】
2016520617.tif 000225
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２２４】
2016520617.tif 000226
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式のいずれかである。
【化２２５】
2016520617.tif 000227
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２２６】
2016520617.tif 000228
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２２７】
2016520617.tif 000229
特定の実施形態において、環Ｅは、置換されたナフチルである。特定の実施形態において、環Ｅは、非置換のナフチルである。
【０２１７】
特定の実施形態において、環Ｅは、置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｅは、非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｅは、５−６員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環の１、２、３、又は４つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、環Ｅは、５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｅは、５員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環の５つの原子の１つが、窒素、酸素、又は硫黄である。特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２２８】
2016520617.tif 000230
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２２９】
2016520617.tif 000231
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２３０】
2016520617.tif 000232
【０２１８】
特定の実施形態において、環Ｅは、５員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環の５つの原子のうち２つは、独立して窒素、酸素、又は硫黄である。特定の実施形態において、環Ｅは、以下式のいずれかである。
【化２３１】
2016520617.tif 000233
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２３２】
2016520617.tif 000234
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２３３】
2016520617.tif 000235
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２３４】
2016520617.tif 000236
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２３５】
2016520617.tif 000237
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２３６】
2016520617.tif 000238
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式のいずれかである。
【化２３７】
2016520617.tif 000239
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式のいずれかである。
【化２３８】
2016520617.tif 000240
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２３９】
2016520617.tif 000241
【０２１９】
特定の実施形態において、環Ｅは、５員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環の５つの原子のうち３つは、独立して窒素、酸素、又は硫黄である。特定の実施形態において、環Ｅは、以下式のいずれかである。
【化２４０】
2016520617.tif 000242
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式のいずれかである。
【化２４１】
2016520617.tif 000243
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式のいずれかである。
【化２４２】
2016520617.tif 000244
【０２２０】
特定の実施形態において、環Ｅは、５員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環の５つの原子のうち４つは、独立して窒素、酸素、又は硫黄である。特定の実施形態において、環Ｅは、以下式のいずれかである。
【化２４３】
2016520617.tif 000245
【０２２１】
特定の実施形態において、環Ｅは、６員環の単環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環の原子のうち１つ、２つ、又は３つは、窒素である。特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２４４】
2016520617.tif 000246
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２４５】
2016520617.tif 000247
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２４６】
2016520617.tif 000248
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２４７】
2016520617.tif 000249
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２４８】
2016520617.tif 000250
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２４９】
2016520617.tif 000251
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式のいずれかである。
【化２５０】
2016520617.tif 000252
特定の実施形態において、環Ｅは、以下式である。
【化２５１】
2016520617.tif 000253
【０２２２】
特定の実施形態において、環Ｅは、二環式のヘテロアリールであり、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子上にあってもよい。特定の実施形態において、環Ｅは、置換された二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｅは、非置換の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ｅは、９−又は１０員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの二環の１、２、３、又は４つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、環Ｅは、８−１０員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの二環の１つの原子が、窒素、酸素、又は硫黄である。特定の実施形態において、環Ｅは、８−１０員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの二環の２つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、環Ｅは、８−１０員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの二環の３つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、環Ｅは、８−１０員環の二環式ヘテロアリールであり、ヘテロアリールの二環の４つの原子のみが、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。
【０２２３】
特定の実施形態において、ＲＥは、ｔ−ブチルである。特定の実施形態において、ＲＥは、シクロプロピルである。特定の実施形態において、ＲＥは、以下式である。
【化２５２】
2016520617.tif 000254
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式である。
【化２５３】
2016520617.tif 000255
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式である。
【化２５４】
2016520617.tif 000256
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式である。
【化２５５】
2016520617.tif 000257
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式のいずれかである。
【化２５６】
2016520617.tif 000258
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式のいずれかである。
【化２５７】
2016520617.tif 000259
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式である。
【化２５８】
2016520617.tif 000260
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式である。
【化２５９】
2016520617.tif 000261
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式である。
【化２６０】
2016520617.tif 000262
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式である。
【化２６１】
2016520617.tif 000263
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式のいずれかである。
【化２６２】
2016520617.tif 000264
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式である。
【化２６３】
2016520617.tif 000265
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式のいずれかである。
【化２６４】
2016520617.tif 000266
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式である。
【化２６５】
2016520617.tif 000267
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式である。
【化２６６】
2016520617.tif 000268
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式である。
【化２６７】
2016520617.tif 000269
特定の実施形態において、ＲＥは、以下式である。
【化２６８】
2016520617.tif 000270
【０２２４】
ＲＥが以下式
【化２６９】
2016520617.tif 000271
である場合、式（ＩＩ）の化合物は、１又は２以上の置換基ＲＥ１を含んでいてもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、Ｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、ハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、Ｃｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、Ｂｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、Ｉ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、置換されたアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、Ｃ１−１２アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、Ｃ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、非置換のメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、置換されたメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＣＨ２−Ｎ（ＲＢ１ａ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＣＨ２−Ｎ（非置換Ｃ１−６アルキル）−（ＣＨ２）２−４−ＯＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＯＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２７０】
2016520617.tif 000272
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２７１】
2016520617.tif 000273
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２７２】
2016520617.tif 000274
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２７３】
2016520617.tif 000275
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２７４】
2016520617.tif 000276
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２７５】
2016520617.tif 000277
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＣＨ２−ＮＨ（ＲＥ１ａ）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＣＨ２−Ｎ（非置換Ｃ１−６アルキル）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、Ｂｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、非置換のエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、置換されたエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、ブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、ヘキシルである。定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、ハロゲン又は置換されたもしくは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、置換されたアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、ビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、置換されたアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、エチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、カルボシクリル環における１、２又は３つの二重結合を含むカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、３−７員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、シクロプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、シクロブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、シクロペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、５−１３員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、複素環における１、２又は３つの二重結合を含むヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、ヘテロシクリルであり、複素環における１、２又は３つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、単環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、３−７員環の単環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２７６】
2016520617.tif 000278
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２７７】
2016520617.tif 000279
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２７８】
2016520617.tif 000280
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２７９】
2016520617.tif 000281
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２８０】
2016520617.tif 000282
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２８１】
2016520617.tif 000283
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２８２】
2016520617.tif 000284
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２８３】
2016520617.tif 000285
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２８４】
2016520617.tif 000286
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２８５】
2016520617.tif 000287
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２８６】
2016520617.tif 000288
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２８７】
2016520617.tif 000289
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２８８】
2016520617.tif 000290
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、二環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、５−１３員環の二環式のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、置換されたアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、６−１４員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、６−１０員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、置換されたフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、置換されたナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、非置換のナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環における１、２、３又は４つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、単環式のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２８９】
2016520617.tif 000291
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２９０】
2016520617.tif 000292
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、６員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、ピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、二環式ヘテロアリールであり、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子上にあってもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、９員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２９１】
2016520617.tif 000293
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２９２】
2016520617.tif 000294
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、１０員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＯＲＥ１ａである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＯＭｅである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＯＥｔである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−Ｏｐｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＯＢｕである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−Ｏ（ペンチル）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−Ｏ（ヘキシル）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＯＰｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＯＢｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＯＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−Ｏ−ＣＦ３である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−Ｎ（ＲＢ１ａ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−Ｎ（非置換Ｃ１−６アルキル）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２９３】
2016520617.tif 000295
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２９４】
2016520617.tif 000296
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２９５】
2016520617.tif 000297
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２９６】
2016520617.tif 000298
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、以下式である。
【化２９７】
2016520617.tif 000299
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＳＲＥ１ａである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＳＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−Ｎ（ＲＥ１ａ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＮＨ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＣＮである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＳＣＮである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−Ｃ（＝ＮＲＥ１ａ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＥ１ａ）ＯＲＥ１ａ又はＣ（＝ＮＲＥ１ａ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ１ａ又はＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＮＯ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＮＲＥ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＥ１ａ、−ＮＲＥ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ１ａ又はＮＲＥ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ１ａ又はＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２である。
【０２２５】
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、水素、ハロゲン、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、水素、ハロゲン又は非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、ハロゲン又は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＥ１は、ハロゲン又は非置換のＣ１−６アルキルである。
【０２２６】
式（ＩＩ）の化合物において、２つのＲＥ１は、連結して置換又は非置換のカルボシクリルを形成してもよい。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して飽和又は不飽和のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結してカルボシクリル環において１、２又は３つの二重結合を含むカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して３−７員環の単環式カルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して３員環のカルボシクリルを形成する。２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して４員環のカルボシクリルを形成する。２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して５員環のカルボシクリルを形成する。２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して６員環のカルボシクリルを形成する。２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して７員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して５−１３員環の二環式カルボシクリルを形成する。
【０２２７】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して飽和又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結してヘテロシクリルを形成し、複素環において１、２又は３つの二重結合を含む。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結してヘテロシクリルを形成し、複素環における１、２又は３つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して３−７員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して以下式を形成する。
【化２９８】
2016520617.tif 000300
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して以下式を形成する。
【化２９９】
2016520617.tif 000301
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して以下式を形成する。
【化３００】
2016520617.tif 000302
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して以下式を形成する。
【化３０１】
2016520617.tif 000303
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して５−１３員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０２２８】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して置換又は非置換のアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して６−１４員環のアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して６−１０員環のアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して単環式アリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結してフェニルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して二環式アリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結してナフチルを形成する。
【０２２９】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して置換又は非置換のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して単環式ヘテロアリールを形成し、ヘテロアリール環の１、２、又は３つの原子は、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して５員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結してピロリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して６員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結してピリジルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して二環式ヘテロアリールを形成し、ヘテロアリール環の１、２、３、又は４つの原子は、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して９員環の二環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１は、連結して１０員環の二環式ヘテロアリールを形成する。
【０２３０】
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、Ｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、置換されたアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、アセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、Ｃ１−１２アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、Ｃ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、メチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、エチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、ブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、ヘキシルである。少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、置換されたアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、ビニルである。少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、置換されたアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、エチニルである。少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、飽和したカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、カルボシクリルであり、カルボシクリル環に１、２、又は３の二重結合を含む。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、３−７員環の、単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、シクロプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、シクロブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、シクロペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、５−１３員環の、二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、飽和したヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、ヘテロシクリルであり、複素環に１、２、又は３の二重結合を含む。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、ヘテロシクリルであり、複素環の１、２、又は３つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、３−７員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、５−１３員環の二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、置換又は非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、６−１４員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、６−１０員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、単環式アリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、フェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、二環式アリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、ナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、置換又は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環の１、２、３、又は４つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、６員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、ピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、二環式ヘテロアリールであり、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子上にあってもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、９員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、１０員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、窒素原子に結合した場合窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１ａは、窒素原子に結合した場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは、酸素原子に結合した場合酸素保護基である。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは、酸素原子に結合した場合シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル又はベンゾイルである。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは、硫黄原子に結合した場合硫黄保護基である。特定の実施形態において、ＲＥ１ａは、硫黄原子に結合した場合アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニル、又はトリフェニルメチルである。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１ａは、連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１ａは、連結して飽和した又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１ａは、連結してヘテロシクリルを形成し、複素環において１、２又は３つの二重結合を含む。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１ａは、連結してヘテロシクリルを形成し、複素環における１、２又は３つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１ａは、連結して３−７員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＥ１ａは、連結して５−１３員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０２３１】
特定の実施形態において、ｅは０である。特定の実施形態において、ｅは１である。特定の実施形態において、ｅは２である。特定の実施形態において、ｅは３である。特定の実施形態において、ｅは４である。特定の実施形態において、ｅは５である。
【０２３２】
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、ハロゲン又は置換されたアルキルであり、ｅは１である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、ハロゲン又は非置換のアルキルであり、ｅは１である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＥ１は、ハロゲン又は非置換のＣ１−６アルキルであり、ｅは１である。
【０２３３】
式（ＩＩ）の化合物は、置換基ＲＦを含む。特定の実施形態において、ＲＦは、Ｈである。特定の実施形態において、ＲＦは、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、ＲＦは、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、ＲＦは、Ｃ１−１２アルキルである。特定の実施形態において、ＲＦは、Ｃ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＦは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、ＲＦは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、ＲＦは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、ＲＦは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、ＲＦは、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＦは、Ｂｎである。特定の実施形態において、ＲＦは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、ＲＦは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、ＲＦは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、ＲＦは、プロピルである。特定の実施形態において、ＲＦは、ブチルである。特定の実施形態において、ＲＦは、ペンチルである。特定の実施形態において、ＲＦは、ヘキシルである。特定の実施形態において、ＲＦは、−（ＣＨ２）１−５（オキセタニル）である。特定の実施形態において、ＲＦは、以下式である。
【化３０２】
2016520617.tif 000304
特定の実施形態において、ＲＦは、−（ＣＨ２）１−５（テトラヒドロフラニル）である。特定の実施形態において、ＲＦは、−（ＣＨ２）１−５（テトラヒドロピラニル）である。特定の実施形態において、ＲＦは、窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＦは、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。
【０２３４】
特定の実施形態において、ＲＦは、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＦは、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＦは、飽和したヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＦは、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＦは、ヘテロシクリルであり、複素環に１、２、又は３の二重結合を含む。特定の実施形態において、ＲＦは、ヘテロシクリルであり、複素環の１、２、又は３つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、ＲＦは、単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＦは、３−７員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＦは、二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＦは、５−１３員環の二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＦは、置換又は非置換の４−７員環の単環式ヘテロシクリルであり、複素環の１又は２つの原子が、独立して窒素又は酸素である。特定の実施形態において、ＲＦは、置換されたオキセタニルである。特定の実施形態において、ＲＦは、非置換のオキセタニルである。特定の実施形態において、ＲＦは、以下式である。
【化３０３】
2016520617.tif 000305
特定の実施形態において、ＲＦは、以下式である。
【化３０４】
2016520617.tif 000306
特定の実施形態において、ＲＦは、以下式のいずれかである。
【化３０５】
2016520617.tif 000307
【０２３５】
特定の実施形態において、ＲＦ及びＲＧは、連結して以下式の置換又は非置換のヘテロ環を形成する。
【化３０６】
2016520617.tif 000308
特定の実施形態において、環Ｆは、置換されたピロリジニルである。特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３０７】
2016520617.tif 000309
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３０８】
2016520617.tif 000310
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３０９】
2016520617.tif 000311
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３１０】
2016520617.tif 000312
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３１１】
2016520617.tif 000313
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３１２】
2016520617.tif 000314
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式のいずれかである。
【化３１３】
2016520617.tif 000315
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３１４】
2016520617.tif 000316
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３１５】
2016520617.tif 000317
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３１６】
2016520617.tif 000318
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式であり、少なくとも１つのＲＦ１ａは置換されたアルキルである。
【化３１７】
2016520617.tif 000319
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式であり、少なくとも１つのＲＦ１ａは非置換のアルキルである。
【化３１８】
2016520617.tif 000320
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式であり、少なくとも１つのＲＦ１ａは非置換のＣ１−６アルキルである。
【化３１９】
2016520617.tif 000321
特定の実施形態において、環Ｆは、非置換のピロリジニルである。特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３２０】
2016520617.tif 000322
特定の実施形態において、環Ｆは、置換されたピペリジニルである。特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３２１】
2016520617.tif 000323
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３２２】
2016520617.tif 000324
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３２３】
2016520617.tif 000325
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３２４】
2016520617.tif 000326
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３２５】
2016520617.tif 000327
特定の実施形態において、環Ｆは、非置換のピロリジニルである。特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３２６】
2016520617.tif 000328
【０２３６】
特定の実施形態において、環Ｆは、置換又は非置換の７−１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環の２つの原子が、独立して窒素及び酸素からなる群から選択される。特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３２７】
2016520617.tif 000329
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３２８】
2016520617.tif 000330
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３２９】
2016520617.tif 000331
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３３０】
2016520617.tif 000332
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３３１】
2016520617.tif 000333
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３３２】
2016520617.tif 000334
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３３３】
2016520617.tif 000335
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３３４】
2016520617.tif 000336
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３３５】
2016520617.tif 000337
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３３６】
2016520617.tif 000338
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３３７】
2016520617.tif 000339
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３３８】
2016520617.tif 000340
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３３９】
2016520617.tif 000341
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３４０】
2016520617.tif 000342
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３４１】
2016520617.tif 000343
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３４２】
2016520617.tif 000344
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３４３】
2016520617.tif 000345
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３４４】
2016520617.tif 000346
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３４５】
2016520617.tif 000347
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３４６】
2016520617.tif 000348
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３４７】
2016520617.tif 000349
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３４８】
2016520617.tif 000350
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３４９】
2016520617.tif 000351
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３５０】
2016520617.tif 000352
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３５１】
2016520617.tif 000353
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３５２】
2016520617.tif 000354
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３５３】
2016520617.tif 000355
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３５４】
2016520617.tif 000356
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３５５】
2016520617.tif 000357
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３５６】
2016520617.tif 000358
特定の実施形態において、環Ｆは、以下式である。
【化３５７】
2016520617.tif 000359
【０２３７】
特定の実施形態において、ＲＦは、Ｈである。特定の実施形態において、ＲＦは、メチルである。特定の実施形態において、ＲＦは、以下式である。
【化３５８】
2016520617.tif 000360
【０２３８】
式（ＩＩ）の化合物は、１又は２以上の置換基ＲＦ１を環Ｆ上に含んでもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、Ｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、ハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、Ｃｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、Ｂｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、Ｉ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、Ｃ１−１２アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、Ｃ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、非置換のメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、置換されたメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、Ｂｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、非置換のエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、置換されたエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、置換又は非置換のプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、置換又は非置換のブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、置換又は非置換のペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、置換又は非置換のヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、ハロゲン又は非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−ＯＲＦ１ａである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−ＯＲＦ１ａであり、ＲＦ１ａは置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−ＯＲＦ１ａであり、ＲＦ１ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−ＯＲＦ１ａであり、ＲＦ１ａは置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−ＯＲＦ１ａであり、ＲＦ１ａは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−ＯＰｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−ＯＢｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−ＯＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−Ｎ（ＲＦ１ａ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−Ｎ（ＲＦ１ａ）２であり、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−Ｎ（ＲＦ１ａ）２であり、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−Ｎ（ＲＦ１ａ）２であり、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−Ｎ（ＲＦ１ａ）２であり、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、−ＮＨ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、オキソである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、窒素に結合する場合窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１は、窒素に結合する場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。
【０２３９】
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、Ｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、Ｂｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、のブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、ヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、窒素に結合する場合窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、窒素に結合する場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、又はＴｓである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、酸素に結合する場合酸素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＦ１ａは、酸素に結合する場合シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、又はベンゾイルである。
【０２４０】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＦ１ａは、連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＦ１ａは、連結して飽和又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＦ１ａは、連結してヘテロシクリルを形成し、複素環において１、２又は３つの二重結合を含む。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＦ１ａは、連結してヘテロシクリルを形成し、複素環における１、２又は３つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＦ１ａは、連結して３−７員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＦ１ａは、連結して５−１３員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０２４１】
特定の実施形態において、ｆは０である。特定の実施形態において、ｆは１である。特定の実施形態において、ｆは２である。特定の実施形態において、ｆは３である。
【０２４２】
特定の実施形態において、ＲＦ１は、−Ｎ（ＲＦ１ａ）２であり、ｆは１である。特定の実施形態において、ＲＦ１は、−Ｎ（非置換Ｃ１−６アルキル）２であり、ｆは１である。特定の実施形態において、ＲＦ１は、オキソであり、ｆは１である。
【０２４３】
式（ＩＩ）の化合物は、置換基ＲＧを含む。特定の実施形態において、ＲＧは、Ｈである。特定の実施形態において、ＲＧは、置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧは、非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、ＲＧは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、ＲＧは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、ＲＧは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、ＲＧは、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＧは、Ｂｎである。特定の実施形態において、ＲＧは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、ＲＧは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、ＲＧは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、ＲＧは、プロピルである。特定の実施形態において、ＲＧは、ブチルである。特定の実施形態において、ＲＧは、ペンチルである。特定の実施形態において、ＲＧは、ヘキシルである。特定の実施形態において、ＲＧは、窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＧは、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。
【０２４４】
式（ＩＩ）の化合物は、置換基ＲＨを含む。特定の実施形態において、ＲＨは、Ｈである。特定の実施形態において、ＲＨは、置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＨは、非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＨは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、ＲＨは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、ＲＨは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、ＲＨは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、ＲＨは、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＨは、Ｂｎである。特定の実施形態において、ＲＨは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、ＲＨは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、ＲＨは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、ＲＨは、プロピルである。特定の実施形態において、ＲＨは、ブチルである。特定の実施形態において、ＲＨは、ペンチルである。特定の実施形態において、ＲＨは、ヘキシルである。特定の実施形態において、ＲＨは、窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＨは、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。
【０２４５】
式（ＩＩ）の化合物は、置換基ＲＪを含む。特定の実施形態において、ＲＪは、Ｈである。特定の実施形態において、ＲＪは、置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＪは、非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＪは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、ＲＪは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、ＲＪは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、ＲＪは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、ＲＪは、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＪは、Ｂｎである。特定の実施形態において、ＲＪは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、ＲＪは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、ＲＪは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、ＲＪは、プロピルである。特定の実施形態において、ＲＪは、ブチルである。特定の実施形態において、ＲＪは、ペンチルである。特定の実施形態において、ＲＪは、ヘキシルである。特定の実施形態において、ＲＪは、窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＪは、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。
【０２４６】
特定の実施形態において、ＲＨ及びＲＪのいずれかは、水素である。特定の実施形態において、ＲＧ、ＲＨ、及びＲＪのいずれかは、水素である。
【０２４７】
式（ＩＩ）の化合物は、１又は２以上の置換基ＲＭを含んでもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、Ｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ハロゲンである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、Ｃｌである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、Ｂｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、Ｉ（ヨウ素）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、置換されたアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、Ｃ１−１２アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、Ｃ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、非置換のメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、置換されたメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＣＨＦ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＣＦ３である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、Ｂｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、非置換のエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、置換されたエチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ハロゲン、又は置換若しくは非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、置換されたアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ビニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、置換されたアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、エチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、飽和したカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、カルボシクリルであり、カルボシクリル環に１、２、又は３の二重結合を含む。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、３−７員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、シクロプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、シクロブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、シクロペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、５−１３員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、飽和したヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ヘテロシクリルであり、複素環に１、２、又は３の二重結合を含む。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ヘテロシクリルであり、複素環の１、２、又は３つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、３−７員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、５−１３員環の二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、置換されたアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、６−１４員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、６−１０員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、置換されたフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、非置換のフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、置換されたナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、非置換のナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ヘテロアリールであり、ヘテロアリール環の１、２、３、又は４つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、６員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭは、二環式ヘテロアリールであり、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子上にあってもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、９員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、１０員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＯＲＭ１である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＯＭｅである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＯＥｔである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＯＰｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＯＢｕである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−Ｏ（ペンチル）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−Ｏ（ヘキシル）である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＯＰｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＯＢｎである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＯＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＳＲＭ１である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＳＨである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−Ｎ（ＲＭ１）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＮＨ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＣＮである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＳＣＮである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−Ｃ（＝ＮＲＭ１）ＲＭ１、−Ｃ（＝ＮＲＭ１）ＯＲＭ１、又は−Ｃ（＝ＮＲＭ１）Ｎ（ＲＭ１）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ１、−Ｃ（＝Ｏ１）ＯＲＭ１、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＮＯ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ１、−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＭ１、又は−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＭ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２である。
【０２４８】
特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、水素、ハロゲン、又は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、水素、ハロゲン又は非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ハロゲン、又は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭは、ハロゲン又は非置換のＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＭは、ハロゲンであり、ｐは１である。特定の実施形態において、ＲＭは、非置換のＣ１−６アルキルであり、ｐは１である。特定の実施形態において、ＲＭは、出現毎に、独立してハロゲン又は非置換のＣ１−６アルキルであり、ｐは２である。
【０２４９】
式（ＩＩ）の化合物において、２つのＲＭは、連結して置換又は非置換のカルボシクリルを形成してもよい。特定の実施形態において、２つ出現したＲＭは、連結して飽和又は不飽和のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現したＲＭは、連結してカルボシクリル環において１、２又は３つの二重結合を含むカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現したＲＭは、連結して３−７員環の単環式カルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現したＲＭは、連結して３員環のカルボシクリルを形成する。２つ出現したＲＭは、連結して４員環のカルボシクリルを形成する。２つ出現したＲＭは、連結して５員環のカルボシクリルを形成する。２つ出現したＲＭは、連結して６員環のカルボシクリルを形成する。２つ出現したＲＭは、連結して７員環のカルボシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現したＲＭは、連結して５−１３員環の二環式カルボシクリルを形成する。
【０２５０】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結して飽和又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結してヘテロシクリルを形成し、複素環において１、２又は３つの二重結合を含む。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結してヘテロシクリルを形成し、複素環における１、２又は３つの原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結して３−７員環の単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現したＲＭは、連結して５−１３員環の二環式ヘテロシクリルを形成する。
【０２５１】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結して置換又は非置換のアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結して６−１４員環のアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結して６−１０員環のアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結して単環式アリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結してフェニルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結して二環式アリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結してナフチルを形成する。
【０２５２】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結して置換又は非置換のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結して単環式ヘテロアリールを形成し、ヘテロアリール環の１、２、又は３つの原子は、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結して５員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結してピロリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結して６員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結してピリジルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結して二環式ヘテロアリールを形成し、ヘテロアリール環の１、２、３、又は４つの原子は、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結して９員環の二環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭは、連結して１０員環の二環式ヘテロアリールを形成する。
【０２５３】
特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、Ｈである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、置換されたアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、アセチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、非置換のアシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、置換されたアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、非置換のアルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、Ｃ１−１２アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、Ｃ１−６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、メチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、エチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、プロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭは、ブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、ペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、ヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、置換されたアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、非置換のアルケニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、置換されたアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲＭ１は、非置換のアルキニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、エチニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、置換されたカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、非置換のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、飽和したカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、不飽和のカルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、カルボシクリルであり、カルボシクリル環に１、２、又は３の二重結合を含む。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、３−７員環の単環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、シクロプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、シクロブチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、シクロペンチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、シクロヘキシルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、シクロヘプチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、５−１３員環の二環式カルボシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、飽和したヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、不飽和のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はヘテロシクリルであり、複素環に１、２、又は３の二重結合を含む。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１はヘテロシクリルであり、複素環の１、２、又は３つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、３−７員環の単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、５−１３員環の二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、置換又は非置換のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、６−１４員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、６−１０員環のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、単環式のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、フェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、二環式のアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、ナフチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、置換又は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、ヘテロアリール環の１、２、３、又は４つの原子が、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、単環式のヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、５員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、６員環の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、ピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、二環式のヘテロアリールであり、連結部位は、価数が許容される限り、二環式ヘテロアリール環系のいかなる原子上にあってもよい。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、９員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、１０員環の二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、窒素原子に結合した場合窒素保護基である。特定の実施形態において、少なくとも１つ出現した場合のＲＭ１は、窒素原子に結合した場合Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル又はＴｓである。特定の実施形態において、ＲＭ１は、酸素原子に結合した場合酸素保護基である。特定の実施形態において、ＲＭ１は、酸素原子に結合した場合シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル又はベンゾイルである。特定の実施形態において、ＲＭ１は、硫黄原子に結合した場合硫黄保護基である。特定の実施形態において、ＲＭ１は、硫黄原子に結合した場合アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジンスルフェニル、又はトリフェニルメチルである。
【０２５４】
特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭ１は、連結して置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭ１は、飽和した又は不飽和のヘテロシクリルを形成する。２つ出現した場合のＲＭ１は、連結してヘテロシクリルを形成し、複素環に１、２、又は３の二重結合を有する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭ１は、連結してヘテロシクリルを形成し、複素環の１、２、又は３つの原子は、独立して窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭ１は、連結して３−７員環の単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、２つ出現した場合のＲＭ１は、連結して５−１３員環の二環式ヘテロアリールを形成する。
【０２５５】
特定の実施形態において、ｐは０である。特定の実施形態において、ｐは１である。特定の実施形態において、ｐは２である。特定の実施形態において、ｐは３である。特定の実施形態において、ｐは４である。
【０２５６】
式（ＩＩ）の化合物において、部分Ｕ及び部分Ｖは、直接連結してもよく、又はＵとＶの間に１又は２以上のメチレン基を有してもよい。特定の実施形態において、ｎは０である。特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、ｎは２である。特定の実施形態において、ｎは３である。特定の実施形態において、ｎは４である。特定の実施形態において、ｎは５である。
【０２５７】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３５９】
2016520617.tif 000361
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２５８】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３６０】
2016520617.tif 000362
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２５９】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３６１】
2016520617.tif 000363
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２６０】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３６２】
2016520617.tif 000364
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２６１】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３６３】
2016520617.tif 000365
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２６２】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３６４】
2016520617.tif 000366
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２６３】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３６５】
2016520617.tif 000367
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２６４】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３６６】
2016520617.tif 000368
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２６５】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３６７】
2016520617.tif 000369
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２６６】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３６８】
2016520617.tif 000370
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２６７】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３６９】
2016520617.tif 000371
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２６８】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３７０】
2016520617.tif 000372
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２６９】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【化３７１】
2016520617.tif 000373
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２７０】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３７２】
2016520617.tif 000374
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２７１】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３７３】
2016520617.tif 000375
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２７２】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３７４】
2016520617.tif 000376
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２７３】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３７５】
2016520617.tif 000377
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２７４】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３７６】
2016520617.tif 000378
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２７５】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３７７】
2016520617.tif 000379
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２７６】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３７８】
2016520617.tif 000380
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２７７】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３７９】
2016520617.tif 000381
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２７８】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３８０】
2016520617.tif 000382
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２７９】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３８１】
2016520617.tif 000383
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２８０】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３８２】
2016520617.tif 000384
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２８１】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３８３】
2016520617.tif 000385
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２８２】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３８４】
2016520617.tif 000386
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２８３】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３８５】
2016520617.tif 000387
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２８４】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３８６】
2016520617.tif 000388
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２８５】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３８７】
2016520617.tif 000389
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２８６】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３８８】
2016520617.tif 000390
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２８７】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３８９】
2016520617.tif 000391
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２８８】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３９０】
2016520617.tif 000392
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２８９】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３９１】
2016520617.tif 000393
【０２９０】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３９２】
2016520617.tif 000394
【０２９１】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３９３】
2016520617.tif 000395
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２９２】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下式
【化３９４】
2016520617.tif 000396
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２９３】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【化３９５】
2016520617.tif 000397
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２９４】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【化３９６】
2016520617.tif 000398
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２９５】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【化３９７】
2016520617.tif 000399
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２９６】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【化３９８】
2016520617.tif 000400
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２９７】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【化３９９】
2016520617.tif 000401
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２９８】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【化４００】
2016520617.tif 000402
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０２９９】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【化４０１】
2016520617.tif 000403
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０３００】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【化４０２】
2016520617.tif 000404
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０３０１】
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化４０３】
2016520617.tif 000405
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグも提供する。
【０３０２】
本発明は、式（ＩＶ）の化合物
【化４０４】
2016520617.tif 000406
、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグを更に提供する。
【０３０３】
本発明の化合物は、結晶性であり得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、単結晶性である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、多結晶性である。
【０３０４】
本発明の化合物は、比較的低い水溶解度をも有し得る（すなわち、水における溶解度、選択的に１又は２以上の緩衝剤を伴う）。例えば、本発明の化合物は、２５℃において、約３ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．３ｍｇ／ｍＬ未満、約０．１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．０３ｍｇ／ｍＬ未満、約０．０１ｍｇ／ｍＬ未満、約１μｇ／ｍＬ未満、約０．１μｇ／ｍＬ未満、約０．０１μｇ／ｍＬ未満、約１ｎｇ／ｍＬ未満、約０．１ｎｇ／ｍＬ未満、又は約０．０１ｎｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、２５℃において、少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約３μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも約３ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有し得る。上記範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ及び約１ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度）。他の範囲も可能である。本発明の化合物は、ｐＨ範囲にわたる任意の点（例えば、約ｐＨ７、又はｐＨ１からｐＨ１４まで）でのこれらの又は他の水溶解度範囲を有し得る。
【０３０５】
本発明の化合物は、粘液浸透医薬組成物に加工されるのに適切であり得る（例えば、粒子又は結晶）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、製粉に適している（例えば、ナノ−製粉）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、沈殿に適している（例えば、マイクロ沈殿、ナノ沈殿、結晶化、又は制御された結晶化）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、乳化に適している。特定の実施形態において、本発明の化合物は、凍結乾燥に適している。
【０３０６】
本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）から（ＩＶ）のいずれかの化合物）、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、及びプロドラッグを含む。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＶ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩である。本発明の化合物は、治療及び／又は予防を必要とする対象において、疾患（例えば、異常な血管新生及び／又は増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）シグナリング経路の異常なシグナリングに関連する疾患）の治療及び／又は予防に有用であり得る。本発明の化合物はまた、対象及び／又は細胞における、異常な血管新生及び／又は増殖因子の経路の異常なシグナリングを抑制するのにも有用であり得る。
【０３０７】
医薬組成物、キット、及び投与
本発明は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）から（ＩＶ）のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグ）、及び選択的に薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び選択的に薬学的に許容可能な賦形剤を含む。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び選択的に薬学的に許容可能な賦形剤を含む。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び選択的に薬学的に許容可能な賦形剤を含む。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び選択的に薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０３０８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療上の有効量である。特定の実施形態において、有効量は、予防上の有効量である。特定の実施形態において、有効量は、予防上の有効量である。特定の実施形態において、有効量は、疾患の治療及び／又は予防に有効な量ある。特定の実施形態において、有効量は、疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、成長因子の異常なシグナリングに関連する疾患の治療及び／又は予防に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、成長因子の異常なシグナリングに関連する疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の異常なシグナリングに関連する疾患の治療及び／又は予防に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の異常なシグナリングに関連する疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、癌、良性新生物、アテローム性動脈硬化症、高血圧、炎症性疾患、関節リウマチ、黄斑変性症、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症のような異常な血管新生に関連する疾患の治療及び／又は予防に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、癌（例えば、眼の癌）を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、黄斑変性症を治療するのに有効な量である。
【０３０９】
化合物の有効量は、１又は数日間（投与の様式に応じて）の１又は２回以上の投与量で約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまでで変化し得る。特定の実施形態において、投与量当たりの有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで、０．０１ｍｇ／から約７５０ｍｇ／ｋｇまで、約０．１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇまで、約１．０ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇまで、及び約１０．０ｍｇ／ｋｇから／約１５０ｍｇ／ｋｇまでで変化する。
【０３１０】
本発明の化合物の有効量は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％だけ、異常な血管新生及び／又は増殖因子の異常なシグナリングを抑制し得る。本発明の化合物の有効量は、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、又は約１０％未満だけ、異常な血管新生及び／又は増殖因子の異常なシグナリングを抑制し得る。本明細書に記載された範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも２０％、及び５０％未満）は、本発明の範囲内である。特定の実施形態において、本発明の化合物の有効量は、正常な血管新生及び／又はシグナリングと比較して、本明細書に記載のパーセンテージ又はパーセンテージの範囲だけ異常な血管新生及び／又は成長因子の異常なシグナリングを抑制する。
【０３１１】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で公知の任意の方法によって調製され得る。一般に、本明細書に記載の化合物（すなわち、「活性成分」）を担体又は賦形剤、及び／又は１つ以上の他の補助成分と会合させる工程、その後、必要及び／又は所望により、製品を成形する工程、及び／又は製品を所望の単回又は複数回投与量単位に包装する工程を含む。
【０３１２】
医薬組成物は、１つの単回単位投与量及び／又は複数の単回単位投与量として、大量に調製、包装、及び／又は販売され得る。本明細書で使用する場合、「単位投与量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別量である。活性成分の量は、対象に投与される活性成分の投与量及び／又は例えば、そのような投与量の１／２又は１／３のように簡便に分画された活性成分の投与量と一般的には等しい。
【０３１３】
本発明の医薬組成物における活性成分、薬学的に許容可能な賦形剤、及び／又は任意の追加の成分の相対量は、同一性、サイズ及び／又は処置される対象の状態に応じて変化し、さらに投与される組成物の経路に依存する。組成物は、０．００１％及び１００％（ｗ／ｗ）間の活性成分を含み得る。
【０３１４】
提供される医薬組成物の製造において使用される薬学的に許容可能な賦形剤は、不活性希釈剤、造粒及び／又は分散剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、及び／又は油を含む。例えば、ココアバター及び坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、及び香料などの賦形剤も、組成物中に存在し得る。
【０３１５】
典型的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末糖、及びそれらの混合物を含む。
【０３１６】
典型的な造粒剤及び／又は分散剤は、ポテトデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木製品、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファデンプン（デンプン１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、及びそれらの混合物を含む。
【０３１７】
典型的な界面活性剤及び／又は乳化剤は、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、ツノマタ、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）及びビーガム（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６５）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ（登録商標）４５）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、及びＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３０））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、ポロキサマーＰ−１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、及び／又はそれらの混合物を含む。
【０３１８】
典型的な結合剤は、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプン糊）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス抽出物、パンワー（ｐａｎｗａｒ）ガム、ガティガム、イザポール（ｉｓａｐｏｌ）殻のゴムのり、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（登録商標））、及びカラマツアラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、及び／又はそれらの混合物を含む。
【０３１９】
典型的な保存剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌保存剤、抗カビ保存剤、抗原虫保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、及び他の保存剤を含む。特定の実施態様において、保存剤は抗酸化剤である。他の実施形態において、保存剤はキレート剤である。
【０３２０】
典型的な酸化防止剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムを含む。
【０３２１】
典型的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにその塩及び水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸並びにその塩及び水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸並びにその塩及び水和物、リンゴ酸並びにその塩及び水和物、リン酸及びその塩及び水和物、並びに酒石酸及びそれらの塩及び水和物を含む。典型的な抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールを含む。
【０３２２】
典型的な抗真菌性保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸を含む。
【０３２３】
典型的なアルコール保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、及びフェニルエチルアルコールを含む。
【０３２４】
典型的な酸性保存剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィチン酸を含む。
【０３２５】
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキサイム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ（登録商標）プラス、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標）、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ（登録商標）１１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ（登録商標）ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ（登録商標）、Ｋａｔｈｏｎ（登録商標）、及びＥｕｘｙｌ（登録商標）を含む。
【０３２６】
典型的な緩衝剤は、クエン酸塩緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水（滅菌精製水）、等張生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、及びこれらの混合物を含む。
【０３２７】
典型的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ナトリウムラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物を含む。
【０３２８】
典型的な天然オイルは、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレントシード（ｂｌａｃｋ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｅｅｄ）、ルリヂサ油、ジュニパータール油、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝油、コーヒー、トウモロコシ、綿の種子、エミュー、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウの種、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、アオイ、マンゴーの種、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃の核、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、及び小麦胚芽油を含む。典型的な合成油は、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及びこれらの混合物を含む。
【０３２９】
経口及び非経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドのような可溶化剤及び乳化剤、可溶化、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物のような本分野で通常用いられる不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料などのアジュバントを含み得る。非経口投与のための特定の実施形態において、本発明の複合体はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びこれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０３３０】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化し得る。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルジョンであり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ及び等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的ために、任意のブランドの固定油は、合成モノ−又はジ−グリセリドを含むもの使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用製剤の調製に使用される。
【０３３１】
例えば、注射用製剤は、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、又は、使用する前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解又は分散し得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。製剤は、無菌条件下で調整され得、又は熱若しくは照射により滅菌し得る。
【０３３２】
薬の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶性又はアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成し得る。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し得、また結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅い吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成し得る。
【０３３３】
直腸又は膣投与のための組成物は、典型的には、この発明のコンジュゲートを、ココアバター、ポリエチレングリコールのような適切な非刺激性の賦形剤又は担体、又は周囲温度で固体であるが、体温では液体であるため、直腸又は膣腔内で溶融し、活性成分を放出する座薬ワックスと混合することによって調製され得る坐剤である。
【０３３４】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒を含む。このような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容可能な賦形剤又は担体、及び／又は（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアのような結合剤、（ｃ）グリセロールのような保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、（ｆ）例えば、第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、（ｈ）カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤、及び（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、及びこれらの混合物と混合される。この場合、カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形は緩衝剤を含み得る。
【０３３５】
同様のタイプの固体組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトース又は乳糖のような賦形剤を使用する、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び薬理学の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。これらは、選択的に不透明化剤を含んでもよく、腸管の特定の部分において、選択的に遅延様式で、活性成分だけ又はそれを優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る封入組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。同様のタイプの固体組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトース又は乳糖のような賦形剤を使用する、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
【０３３６】
活性成分は、上述のしたように、１又は２以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化した形態にあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒の固体剤形は、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野で公知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。常道に従って、このような剤形は、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースのような錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤のような不活性な希釈剤以外の追加の物質を含み得る。カプセル、錠剤及びピルの場合、剤形は緩衝剤を含み得る。これらは、必要に応じて不透明化剤を含んでもよく、それらは腸管の特定の部分において、選択的に遅延様式で、活性成分だけ又はそれを優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得るカプセル化剤の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【０３３７】
本発明の化合物の局所及び／又は経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、及び／又はパッチを含み得る。一般的に、活性成分は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤及び／又は必要とされ得るように任意の必要な保存剤及び／又は緩衝剤と無菌条件下で混合される。さらに、本発明は、多くの場合、身体への活性成分の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する経皮パッチの使用を意図する。そのような剤形は、例えば、適切な媒体中に活性成分を溶解及び／又は分散させることによって調製し得る。代替的に又は付加的に、速度は、速度制御膜を提供すること及び／又はポリマーマトリックス及び／又はゲル中に活性成分を分散させることによって制御し得る。
【０３３８】
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達において使用に適した装置は、米国特許第４，８８６，４９９号明細書、同第５，１９０，５２１号明細書、同第５，３２８，４８３号明細書、同第５，５２７，２８８号明細書、同第４，２７０，５３７号明細書、同第５，０１５，２３５号明細書、同第５，１４１，４９６号明細書、及び同第５，４１７，６６２号明細書に記載されているような短針デバイスを含む。皮内組成物は、国際公開第９９／３４８５０号に記載されているもの及びそれと機能的に等価なものように、皮膚への針の有効貫入長を制限する装置により投与され得る。代替的に又は追加的に、従来の注射器は、皮内投与の古典的なマントー法において使用され得る。液体ジェット式注射器を介して、及び／又は角質層を貫通し真皮に達するジェットを生成する針を介して液体ワクチンを真皮に送達するジェット式注射デバイスが適している。ジェット式注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号明細書、同第５，５９９，３０２号明細書、同第５，３３４，１４４号明細書、同第５，９９３，４１２号明細書、同第５，６４９，９１２号明細書、同第５，５６９，１８９号明細書、同第５，７０４，９１１号明細書、同第５，３８３，８５１号明細書、同第５，８９３，３９７号明細書、同第５，４６６，２２０号明細書、同第５，３３９，１６３号明細書、同第５，３１２，３３５号明細書、同第５，５０３，６２７号明細書、同第５，０６４，４１３号明細書、同第５，５２０，６３９号明細書、同第４，５９６，５５６号明細書、同第４，７９０，８２４号明細書、同第４，９４１，８８０号明細書、４，９４０，４６０号明細書、並びに国際公開第９７／３７７０５号及び同第９７／１３５３７号に記載されている。真皮への表皮の外側の層を通じて粉末形態の化合物を加速するために圧縮ガスを使用する弾道粉末／粒子送達装置が好適である。
【０３３９】
局所投与に適した製剤は、限定されないが、リニメント剤、ローション剤などの液体及び／又は半液体の調製物、クリーム、軟膏及び／又はペーストなどの水中油型及び／又は油中水型エマルジョン、及び／又は溶液及び／又は懸濁液を含む。活性成分の濃度は溶媒中の活性成分の溶解限度と同じぐらいに高くすることができるが、局所投与製剤は、例えば、約０．００１％から約５０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。局所投与のための製剤は、本明細書に記載の追加の成分の１又は２以上をさらに含んでいてもよい。
【０３４０】
本発明の医薬組成物は、肺投与に適した製剤として調製、包装、及び／又は販売され得る。そのような製剤は、約０．５から約７ミクロン、又は約１から約６ミクロンの範囲の直径を有する活性成分を含む乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、好適には、噴射剤の流れが粉末を分散させるように方向付けられた乾燥粉末リザーバを含む装置を使用、及び／又は密封容器内の低沸点噴射剤中に溶解及び／懸濁された活性成分を含む装置のような自己噴射溶媒／粉末分配容器を使用した投与のための乾燥粉末の形態である。そのような粉末は、粒子の少なくとも９８重量％が０．５ナノメートルより大きい直径を有し、且つ少なくとも数で９５％の粒子が２０ミクロン未満の直径を有する。あるいは、粒子の少なくとも９５重量％が１ナノメートルより大きい直径を有し、且つ少なくとも数で９０％の粒子が１５ミクロン未満の直径を有する。いくつかの実施形態において、粒子の大部分は、１から１０ミクロンの範囲の直径を有する。いくつかの実施形態において、粒子の大部分は、１から５ミクロンの範囲の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉希釈剤を含み得、好適には単位剤形で提供される。
【０３４１】
低沸点噴射剤は、一般的に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は、組成物の５０から９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．００１から２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴霧剤はさらに、液体非イオン性及び／又は固体のアニオン性界面活性剤、及び／又は固体希釈剤（活性成分を含む粒子と同程度の粒径を有し得る）などの追加の成分を含み得る。
【０３４２】
肺送達のために処方された本発明の医薬組成物は、溶液及び／又は懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む水溶液及び／希アルコール溶液及び／又は懸濁液として、選択的に滅菌されて、調製、包装及び／又は販売され得、且つ任意の噴霧及び／又は霧化装置を用いて便利に投与され得る。そのような製剤は、限定されないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、及び／又はヒドロキシ安息香酸メチルのような保存剤を含む１つ以上の追加の成分をさらに含み得る。この投与経路により提供される液滴は、約０．０１から約２００ミクロンの範囲の平均直径を有し得る。
【０３４３】
肺送達のために有用であるとして本明細書に記載された製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、且つ約０．２から５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗い粉末である。このような製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を介して迅速な吸入によって投与される。
【０３４４】
経鼻投与のための製剤は、例えば、活性成分の約０．００１％（ｗ／ｗ）ほどの少量から約１００％（ｗ／ｗ）ほどの大量まで含んでもよく、そして本明細書中に記載の１又は２以上追加の成分を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、経口投与のための製剤として調製、包装、及び／又はで販売され得る。そのような製剤は、例えば、従来の方法を用いて製造された錠剤及び／又はトローチ剤の形態であってもよく、例えば、０．１から２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み、残余として経口溶解及び／又は分解可能な組成物を含み、選択的に、１又は２以上の本明細書に記載の追加の成分を含み得る。あるいは、肺投与のための製剤は、活性成分を含む、粉末及び／又は、エアロゾル化及び／又は霧化溶液及び／又は懸濁液を含み得る。このような、粉末化、エアロゾル化、及び／又はエアロゾル化した製剤は、分散されたときに、約０．０１から約２００ミクロンの範囲の平均粒子及び／又は液滴サイズを有してもよく、さらに、本明細書に記載の１又は２以上の追加の成分を含んでもよい。
【０３４５】
本明細書に記載の製剤も、口腔投与を介して送達され得る。そのような製剤は、例えば、従来の方法を用いて製造された錠剤及び／又はトローチ剤の形態であってもよく、例えば、０．００１から５０％（ｗ／ｗ）活性成分を含み、残余として経口溶解及び／又は分解可能な組成物を含み、及び選択的に本明細書に記載の１又は２以上の追加の成分を含み得る。
【０３４６】
本発明の医薬組成物は、眼投与のための製剤として調製、包装、及び／又は販売され得る。そのような製剤は、例えば、水性又は油性の液体担体又は賦形剤中に活性成分を、例えば、０．００１から１０．０％（ｗ／ｗ）含む溶液及び／又は懸濁液を含む点眼剤の形態であってもよい。このような点眼剤は、緩衝剤、塩、及び／又は本明細書に記載の１又は２以上の他の追加の成分をさらに含み得る。有用な他の眼科的に投与可能な製剤は、微結晶形態及び／又はリポソーム製剤中に活性成分を有するものを含む。点耳剤及び／又は点眼剤も本発明の範囲内であると考えられる。
【０３４７】
本発明の医薬組成物は、任意の許容可能な形態の注射（例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、非経口、硬膜外、硝子体内又は眼球周囲）、及びインプラントやリザーバーを使用（例えば、皮下ポンプ、髄腔内ポンプ、座薬、生分解性の送達システム、非生分解性の送達システム及び他の移植拡張又は徐放性装置又は製剤）することにより、眼投与用に製剤化してもよい。本発明の医薬組成物はまた、例えば、点眼剤又は眼軟膏など、眼粘膜経路による投与のために製剤化され得る。これらの製剤は、従来の手段によって調製されてもよいし、必要に応じて、対象組成物は、緩衝剤又はｐＨ調整剤、張度調整剤、粘度調整剤、懸濁安定剤、保存剤、及び他の医薬賦形剤のような任意の従来の添加剤と混合し得る。さらに、特定の実施形態において、本明細書に記載の対象組成物は、凍結乾燥され得るか、又は噴霧乾燥などの他の適切な乾燥技術に供され得る。
【０３４８】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物に向けられているが、そのような組成物は概してすべての種類の動物への投与に適していると当業者に理解される。組成物を様々な動物への投与に適したものとするために、ヒトへの投与に適した医薬組成物についての変更はよく理解され、そして通常熟練した獣医薬理学者は、設計及び／又は通常の実験を用いてそのような変更を行うことができる。
【０３４９】
本明細書で提供される化合物は、典型的には、投与の容易及び投与量の均一にするために投与量単位剤形で処方される。しかしながら、本発明の組成物の１日の総使用量は、十分な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の対象又は生物に対する特定の治療上の有効投与量レベルは、治療される疾患及び障害の重症度、採用される特定の活性成分の活性、採用される特定の組成物、年齢、体重、一般健康状態、性別、及び対象の食事、投与時間、投与経路及び採用される特定の活性成分の排泄速度、治療期間、採用される特定の活性成分と組み合わせて又は同時に使用される薬、及び医学分野でよく知られた要因等を含む種々の要因に依存する。
【０３５０】
本明細書において提供される化合物及び組成物は、経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏剤、クリーム剤、及び／又はドロップによって）、粘膜、鼻、頬、舌下を含む経路により、気管内注入、気管支点滴、及び／又は吸入により、及び／又は経口スプレー、鼻スプレー及び／又はエアロゾルにより投与され得る。具体的に企図される経路は、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液及び／又はリンパ供給を介した局部投与、及び／又は局所投与を含む患部への直接投与を含む経口投与、注射である。一般に、投与の最も適切な経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境でのその安定性）及び／又は、対象の状態（例えば、対象が経口投与を許容できるか否か）を含む種々の要因に依存する。特定の実施形態において、本発明の化合物又は医薬組成物は、対象の眼への局所投与に適している。
【０３５１】
有効量を達成するのに必要とされる化合物の正確な量は、例えば、種、年齢、及び対象の一般状態、副作用又は障害の重症度、特定の化合物の固有性、投与の様式などに依存して、対象によって変わる。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、２日おき、毎週、隔週、３週間ごと、又は４週間ごとに送達され得る。特定の実施形態において、所望の投与量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又はそれ以上の投与）を用いて送達され得る。
【０３５２】
特定の実施形態において、７０ｋｇの成人に１日１回以上の投与するための化合物の有効量は、投与量単位剤形当たり、約０．０００１ｍｇから約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、又は約１００ｍｇから約１０００ｍｇ程度の化合物を含み得る。
【０３５３】
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、所望の治療及び／又は予防効果を得るために、１日当たり１回以上、その日の対象の体重に基づいて約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約４００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ及びより好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与レベルであり得る。
【０３５４】
本明細書に記載されている投与量範囲は、成人に提供される医薬組成物の投与のための指針を提供するものとして理解される。例えば、子供又は青年に投与される量は、医師又は当業者によって決定され得、成人に投与されるのより低い及び同じであり得る。
【０３５５】
また、本明細書に記載のように、化合物又は組成物は、１又は２以上の追加の薬剤（例えば、治療上の及び／又は予防上の活性剤）と組み合わせて投与され得ることが理解される。化合物又は組成物は、それらの活性（例えば、成長因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常なシグナリング又は対象の異常な血管新生と関連する疾患の予防及び／又は治療における活性、又は対象若しくは細胞における成長因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常シグナリングの抑制における活性、又は対象の異常な血管新生の抑制における活性）を改善し、生物学的利用能、それらの代謝を低減及び／又は緩和し、それらの排泄を抑制し、及び／又は対象の体内の配分を緩和する追加の薬剤と組み合わせて投与され得る。また、採用される治療は、同じ障害に対する所望の効果を達成し、及び／又はそれが異なる効果を達成し得ることも理解される。
【０３５６】
化合物又は組成物は、例えば、併用治療として有用である１又は２以上の追加の薬剤、と同時、の前に、又は、の後に、投与され得る。薬剤は、治療上の活性薬剤を含む。薬剤はまた、予防上の活性薬剤を含む。薬剤は、薬剤化合物（例えば、米国連邦規則集（ＣＦＲ）に規定されている米国食品医薬品局によりヒト又は獣医学的使用用に承認された化合物）のような小有機分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞を含む。特定の実施形態において、追加の薬剤は、本明細書に記載の疾患を治療及び／又は予防するために有用な薬剤である。それぞれの追加の薬剤は１回投与及び／又はその薬剤について決定された時間スケジュールで投与され得る。追加の薬剤は、互いに及び／又は本明細書に記載の化合物又は組成物とともに、１回の投与量で投与される又は異なる投与量で分離して投与され得る。レジメンにおいて採用される特定の組合せは、追加の薬剤（単数又は複数）と本発明の化合物との適合性及び／又は達成すべき所望の治療及び／又は予防効果を考慮し得る。一般的に、組み合わせて利用される追加の薬剤（単数又は複数）は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態において、組み合わせて利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低くなる。
【０３５７】
追加の薬剤は、限定されないが、抗増殖剤（例えば、抗癌剤）、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗糖尿病薬、抗アレルギー剤、及び鎮痛薬を含む。特定の実施形態において、追加の薬剤は、成長因子阻害剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ＶＥＧＦ阻害剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、血管新生阻害剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、内因性血管新生阻害剤（例えば、血管内皮増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１、例えば、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、セジラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））、チボザニブ（ｔｉｖｏｚａｎｉｂ）（ＡＹ−９５１）、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、セマキサニブ）、ＨＥＲ２（ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｔｙｖｅｒｂ（登録商標））、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）（ＡＢＴ−８６９）、ＭＧＣＤ−２６５、及びＫＲＮ−６３３）、ＶＥＧＦＲ−２（例えば、レゴラフェニブ（ＢＡＹ  ７３−４５０６）、ｔｅｌａｔｉｎｉｂ（ＢＡＹ  ５７−９３５２）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、ＭＧＣＤ−２６５、ＯＳＩ−９３０、及びＫＲＮ−６３３）、ＮＲＰ−１、アンジオポエチン２、ＴＳＰ−１、ＴＳＰ−２、アンジオスタチン、エンドスタチン、バソスタチン、カルレティキュリン、血小板因子−４、ＴＩＭＰ、ＣＤＡＩ、メタ−１、メタ−２、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、プロトロンビン（クリングルドメイン−２）、ａｎｔｉｔｈｉＯｉｎｂｉｎ  ＩＩＩフラグメント、プロラクチン、ＶＥＧＩ、ＳＰＡＲＣ、オステオポンチン、マスピン、カンスタチン、プロリフェリン関連タンパク質、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、及びレスチン）である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、外因性の血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、ＣＭ１０１、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１２、血小板因子−４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、血管新生抑制ステロイド、血管新生抑制ステロイド＋ヘパリン、軟骨由来の血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、アンジオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、ｔｅｃｏｇａｌａｎ、テトラチオモリブデン酸、サリドマイド、トロンボスポンジン、プロラクチン、αｖβ３阻害剤、リノミド、及びｔａｓｑｕｉｎｉｍｏｄ）である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、コルチコステロイド、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、プロスタグランジン類似体、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ベータ遮断薬、又は炭酸脱水酵素阻害剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ（例えば、Ｃｈｌｏｒｉｎ（登録商標）、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標））、サリドマイド（例えば、Ａｍｂｉｏｄｒｙ（登録商標）、Ｓｙｎｏｖｉｒ（登録商標）、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、タラポルフィンナトリウム（例えば、Ａｐｔｏｃｉｎｅ（登録商標）、Ｌａｓｅｒｐｈｙｒｉｎ（登録商標）、Ｌｉｔｘ（登録商標））、ラニビズマブ（例えば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ペガプタニブオクタナトリウム（例えば、Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）、Ｍａｃｕｖｅｒｓｅ（登録商標））、イソプロピルウノプロストン（例えば、Ｏｃｕｓｅｖａ（登録商標）、Ｒｅｓｃｕｌａ（登録商標））、インターフェロンベータ（例えば、Ｆｅｒｏｎ（登録商標））、フルオシノロンアセトニド（例えば、ＥＮＶＩＳＩＯＮ  ＴＤ（登録商標）、Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、エベロリムス（例えば、Ａｆｍｉｔｏｒ（登録商標）、Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標）、Ｖｏｔｕｂｉａ（登録商標）、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ（登録商標））、エクリズマブ（例えば、Ｓｏｌａｒｉｓ（登録商標）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））、デキサメタゾン（例えば、Ｏｓｕｒｄｅｘ（登録商標）、Ｏｚｕｒｄｅｘ（登録商標）、Ｐｏｓｕｒｄｅｘ（登録商標）、Ｓｕｒｏｄｅｘ（登録商標））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（例えば、Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、ブロムフェナク（Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標））、オフタルミック（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）（例えば、Ｂｒｏｎａｃ（登録商標）、Ｂｒｏｎｕｃｋ（登録商標）、Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標）、Ｙｅｌｌｏｘ（登録商標））、ブリモニジン（例えば、Ａｌｐｈａｇａｎ（登録商標）、Ｂｒｏｍｏｘｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ｅｎｉｄｉｎ（登録商標））、酢酸アネコルタブ（例えば、Ｒｅｔａａｎｅ（登録商標）、Ｅｄｅｘ（登録商標）、Ｐｒｏｓｔａｖａｓｉｎ（登録商標）、Ｒｉｇｉｄｕｒ（登録商標）、Ｖａｓｏｐｒｏｓｔ（登録商標）、Ｖｉｒｉｄａｌ（登録商標））、アフリベルセプト点眼液（例えば、Ｅｙｅｌｅａ（登録商標）、Ｅｙｌｅａ（登録商標）、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ（登録商標））、オクリプラスミン（例えば、Ｉｌｕｖｉｅｎ（登録商標）、Ｍｅｄｉｄｕｒ（登録商標）、Ｍｅｄｉｄｕｒ  ＦＡ（登録商標））、シロリムス（例えば、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（登録商標））、ＮＴ−５０１、ＫＨ−９０２、フォスブレタブリントロメタミン（例えば、Ｚｙｂｒｅｓｔａｔ（登録商標））、ＡＬ−８３０９、アガニルセン（ａｇａｎｉｒｓｅｎ）（例えば、Ｎｏｒｖｅｓｓ（登録商標））、ボロシキシマブ（ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）（例えば、Ｏｐｔｈｏｔｅｃ（登録商標））、トリアムシノロン（例えば、Ｉｃｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＴＲＣ−１０５、ブリキサフォル（Ｂｕｒｉｘａｆｏｒ）（例えば、ＴＧ−００５４）、ＴＢ−４０３（例えば、Ｒ−７３３４）、スクアラミン（例えば、Ｅｖｉｚｏｎ（登録商標））、ＳＢ−６２３、Ｓ−６４６２４０、ＲＴＰ−８０１ｉ−１４（例えば、ＰＦ−４５２３６５５）、ＲＧ−７４１７（例えば、ＦＣＦＤ−４５１４Ｓ）、ＡＬ−７８８９８Ａ（例えば、ＰＯＴ−４）、ＰＧ−１１０４７（例えば、ＣＧＣ−１１０４７）、パゾパニブ塩酸塩、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）（例えば、Ａｓｏｎｅｐ（登録商標）、Ｓｐｈｉｎｇｏｍａｂ（登録商標））、パデリポルフィン（ｐａｄｅｌｉｐｏｒｆｉｎ）（例えば、Ｓｔａｋｅｌ（登録商標））、ＯＴ−５５１、オンテシズマブ（ｏｎｔｅｃｉｚｕｍａｂ）、ＮＯＸ−Ａ１２、ｈＣＮＳ−ＳＣ、Ｎｅｕ２０００、ＮＡＦＢ００ｌ、ＭＡ０９−ｈＲＰＥ、ＬＦＧ−３１６、ｉＣｏ−００７（例えば、ＩＳＩＳ−１３６５０）、ｈＩ−ｃｏｎｌ、ＧＳＫ−９３３７７６Ａ、ＧＳ−６６２４（例えば、ＡＢ−００２４）、ＥＳＢＡ−１００８、エピタロン（ｅｐｉｔａｌｏｎ）、Ｅ−１００３０（例えば、ＡＲＣ−１２７）、ダランテルセプト（ｄａｌａｎｔｅｒｃｅｐｔ）、ＭＰ−０１１２、ＣＮＴＯ−２４７６、ＣＥＲＥ−１２０、ＡＡＶ−ＮＴＮ、ＣＣＸ−１６８、ブリモニジン−ＤＤＳ、ベバシラニブナトリウム（例えば、Ｃａｎｄ５）、ベルチリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ＡＶＡ−１０１、ＡＬＧ−１００１、ＡＬ−３９３２４、ＡＧＮ−１５０９９８、ＡＣＵ−４４２９、Ａ６（例えば、Ｐａｒａｌｉｔ（登録商標））、ＴＴ−３０、ｓＦＬＴ−０１遺伝子治療、ＲｅｔｉｎｏＳｔａｔ（登録商標）、ＰＲＳ−０５０（例えば、Ａｎｇｉｏｃａｌ（登録商標））、ＰＦ−４３８２９２３、パロミド（Ｐａｌｏｍｉｄ）−５２９、ＭＣ−１１０１、ＧＷ−８２４５７５、Ｄｚｌ３（例えば、ＴＲＣ−０９３）、Ｄ９３、ＣＤＸ−１１３５（例えば、ＴＰ１０）、ＡＴＬ−１１０３、ＡＲＣ−１９０５、ＸＶ−６１５、ｗｅｔ−ＡＭＤ抗体（例えば、ｐＳｉｖｉｄａ）、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ、ＶＡＲ−１０２００、ＶＡＬ−５６６−６２０−ＭＵＬＴＩ、ＴＫＩ、ＴＫ−００１、ＳＴＰ−６０１、乾燥ＡＭＤ幹細胞治療（例えば、ＥｙｅＣｙｔｅ）、ＯｐＲｅｇｅｎ、ＳＭＴ−Ｄ００４、ＳＡＲ−３９７７６９、ＲＴＵ−００７、ＲＳＴ−００１、ＲＧＮＸ−００４、ＲＦＥ−００７−ＣＡＩ、網膜退化プログラム（例えば、Ｏｒｐｈａｇｅｎ）、網膜細胞（例えば、ＩＳＣＯ）、ＲｅＮ００３、ＰＲＭ−１６７、プロデックス（ＰｒｏＤｅｘ）、フォトスイッチズ（Ｐｈｏｔｏｓｗｉｔｃｈｅｓ（例えば、Ｐｈｏｔｏｓｗｉｔｃｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、パーキンソン治療、ＯＭＳ−７２１、ＯＣ−１０Ｘ、ＮＶ．ＡＴ．０８、ＮＴ−５０３、ＮＡＦＢ００２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（例えば、Ａｌｉｍｅｒａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＭＣ−２００２、クコ抗血管新生プロテオグリカン、ＩＸＳＶＥＧＦ、インテグリン阻害剤、ＧＷ−７７１８０６、ＧＢＳ−００７、Ｅｏｓ−０１３、ＥＣ−４００、ｄｒｙ−ＡＭＤ治療（例えば、Ｎｅｗｒｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＣＧＥＮ−２５０１７、ＣＥＲＥ−１４０、ＡＰ−２０２、ＡＭＤ治療（例えば、Ｖａｌｅｎｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＭＤ治療（例えば、Ａｍａｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＭＤ  ＲＮＡｉ治療（例えば、ＲＸｉ）、ＡＬＫ−００１、ＡＭＤ治療（例えば、Ａｃｉｏｎｔ）、ＡＣ−３０１、４−ＩＰＰ、亜鉛−モノシステイン錯体（例えば、Ａｄｅｏｎａ）、バタラニブ、ＴＧ−１００−３４４、プリノマスタット、ＰＭＸ−５３、ネオバスタット（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、メカミラミン、ＪＳＭ−６４２７、ＪＰＥ−１３７５、ＣｅｒｅＣＲＩＢ、ＢＡ−２８５、ＡＴＸ−Ｓ１０、ＡＧ−１３９５８、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）／アルファブ（ａｌｐｈａｖ）Ｂ３共役、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ、ＶＥＧＦ−サポリン、ＶＥＧＦ−Ｒ２拮抗薬（例えば、Ａｌｌｏｓｔｅｒａ）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、Ｓａｎｔｅｎ）、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、Ａｒｋ）、Ｖａｎｇｉｏｌｕｘ（登録商標）、トリフェニルメタン（例えば、Ａｌｉｍｅｒａ）、ＴＧ−１００−８０１、ＴＧ−１００−５７２、ＴＡ−１０６、Ｔ２−ＴｒｐＲＳ、ＳＵ−０８７９、幹細胞治療（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ及びＵＣＬ）、ＳＯＤ模倣物（例えば、Ｉｎｏｔｅｋ）、ＳＨＥＦ−１、ロスタポリフィン（ｒｏｓｔａｐｏｒｆｉｎ）（例えば、Ｐｈｏｔｒｅｘ（登録商標）、Ｐｕｒｌｙｔｉｎ（登録商標）、ＳｎＥＴ２）、ＲＮＡ干渉（例えば、Ｉｄｅｒａ及びＭｅｒｃｋ）、ｒｈＣＦＨｐ（例えば、Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）、網膜−ＮＰＹ、網膜色素変性症治療（例えば、Ｍｉｍｅｔｏｇｅｎ）、ＡＭＤの遺伝子治療（例えば、Ｎｏｖａｔｉｓ）、網膜遺伝子治療（例えば、Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ＡＭＤ遺伝子治療（例えば、Ｃｏｐｅｒｎｉｃｕｓ）、網膜ジストロフィー治療（例えば、Ｆｏｖｅａ及びＧｅｎｚｙｍｅ）、ラモットプロジェクトＮＯ．Ｋ−７３４Ｂ、ＰＲＳ−０５５、ブタＲＰＥ細胞（例えば、ＧｅｎＶｅｃ）、ＰＭＩ−００２、ＰＬＧ−１０１（例えば、ＢｉＣｅｎｔｉｓ（登録商標））、ＰＪ−３４、ＰＩ３Ｋ複合体（例えば、Ｓｅｍａｆｏｒｅ）、フォトペイント（ＰｈｏｔｏＰｏｉｎｔ）、ファーマプロジェクトＮＯ．６５２６、ペガプタニブナトリウム（例えば、ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ（登録商標））、ＰＥＤＦ  ＺＦＰ  ＴＦ、ＰＥＤＦ遺伝子治療（例えば、ＧｅｎＶｅｃ）、ＰＤＳ−１．０、ＰＡＮ−９０８０６、Ｏｐｔ−２１、ＯＰＫ−ＨＶＢ−０１０、ＯＰＫ−ＨＶＢ−００４、オフタルモロジカルス（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａｌｓ）（例えば、Ｃｅｌｌ  ＮｅｔｗｏＲｘ）、眼科用化合物（例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｃａと及びＡｌｃｏｎ）、オキュキサン（ＯｃｕＸａｎ）、ＮＴＣ−２００、ＮＴ−５０２、ＮＯＶＡ−２１０１２、Ｎｅｕｒｏｓｏｌｖｅ（登録商標）、神経保護（例えば、ＢＤＳＩ）、ＭＥＤＩ−５４８、ＭＣＴ−３５５、ＭｃＥｙｅ（登録商標）、ＬｅｎｔｉＶｕｅ（登録商標）、ＬＹＮ−００２、ＬＸ−２１３、ルテチウムテキサフィリン（例えば、Ａｎｔｒｉｎ（登録商標））、ＬＧ−３３９阻害剤（例えば、レキシコン）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（例えば、Ｍｅｒｃｋ）、ＩＳＶ−６１６、ＩＮＤＵＳ−８１５Ｃ、ＩＣＡＭ−１アプタマー（例えば、Ｅｙｅ
ｔｅｃｈ）、ヘッジホッグアンタゴニスト（例えば、Ｏｐｔｈａｌｍｏ）、ＧＴＸ−８２２、ＧＳ−１０２、ＧｒａｎｚｙｍｅＢ／ＶＥＧＦ（登録商標）、遺伝子治療（例えば、ＥｙｅＧａｔｅ）、ＧＣＳ−１００アナログプログラム、ＦＯＶ−ＲＤ−２７、線維芽細胞増殖因子（例えば、Ｒａｍｏｔ）、フェンレチニド、Ｆ−２００（例えば、ＥＯＳ−２００−Ｆ）、Ｐａｎｚｅｍ  ＳＲ（登録商標）、ＥＴＸ−６９９１、ＥＴＸ−６２０１、ＥＧ−３３０６、ＤＺ−１３、ジスルフィラム（例えば、ＯＲＡ−１０２）、ジクロフェナク（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）（例えば、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐｈａｒｍａ）、ＡＣＵ−０２、ＣＬＴ−０１０、ＣＬＴ−００９、ＣＬＴ−００８、ＣＬＴ−００７、ＣＬＴ−００６、ＣＬＴ−００５、ＣＬＴ−００４、ＣＬＴ−００３（例えば、Ｃｈｉｒｏｖｉｓ（登録商標））、ＣＬＴ−００１、Ｃｅｔｈｒｉｎ（登録商標）（例えば、ＢＡ−２１０）、セレコキシブ、ＣＤ９１拮抗剤（例えば、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐｈａｒ）、ＣＢ−４２、ＢＮＣ−４、ベストロフィン（ｂｅｓｔｒｏｐｈｉｎ）、バチマスタット、ＢＡ−１０４９、ＡＶＴ−２、ＡＶＴ−１、ａｔｕ０１２、Ａｐｅｌプログラム（例えば、ＡｐｅＸ−２）、抗ＶＥＧＦ（例えば、Ｇｒｙｐｈｏｎ、ＡＭＤ  ＺＦＰｓ（例えば、ＴｏｏｌＧｅｎ）、ＡＭＤ治療（例えば、Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）、ＡＭＤ治療（例えば、ＩｔｈｅｒＸ）、ドライＡＭＤ治療（例えば、Ｏｐｋｏ）、ＡＭＤ治療（例えば、ＣＳＬ）、ＡＭＤ治療（例えばＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ及びＡｌｌｅｒｇａｎ）、ＡＭＤ治療タンパク質（例えば、ＩｔｈｅｒＸ）、ＡＭＤＲＮＡｉ治療（例えば、ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＭ−１１０１、ＡＬＮ−ＶＥＧ０１、ＡＫ−１００３、ＡＧＮ−２１１７４５、ＡＣＵ−ＸＳＰ−００１（例えば、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ（登録商標））、ＡＣＵ−ＨＴＲ−０２８、ＡＣＵ−ＨＨＹ−０１１、ＡＣＴ−ＭＤ（例えば、ＮｅｗＮｅｕｒａｌ）、ＡＢＣＡ４モジュレーター（例えば、Ａｃｔｉｖｅ  Ｐａｓｓ）、Ａ３６（例えば、Ａｎｇｓｔｒｏｍ）、２６７２６８（例えば、ＳＢ−２６７２６８）、ベバシズマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アフリベルセプト（例えば、Ｅｙｌｅａ（登録商標））、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、バンデタニブ（例えば、Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、Ｚｉｃｔｉｆａ（登録商標））、リンゴ酸スニチニブ（例えば、Ｓｕｔｅｎｅ（登録商標）、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、パゾパニブ（例えば、Ａｍｉａｌａ（登録商標）、Ｐａｔｏｒｍａ（登録商標）、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、アキシチニブ（例えば、Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、チボザニブ（ｔｉｖｏｚａｎｉｂ）、ＸＬ−６４７、ＲＡＦ−２６５、ペグジネタニブ（例えば、Ａｎｇｉｏｃｅｐｔ（登録商標））、パゾパニブ、ＭＧＣＤ−２６５、イクルクマブ（ｉｃｒｕｃｕｍａｂ）、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、ＥＮＭＤ−２０７６、ＢＭＳ−６９０５１４、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、プリチデプシン（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）（例えば、Ａｐｌｉｄｉｎ（���録商標））、ｏｒａｎｔｉｎｉｂ、ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ（例えば、Ｖａｒｇａｔｅｆ（登録商標））、モテサニブ、ミドスタウリン、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、レンバチニブ、エルパモチド（ｅｌｐａｍｏｔｉｄｅ）、デビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、セジラニブ（例えば、Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））、ＪＩ−１０１、カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、ブリバニブ（ｂｒｉｖａｎｉｂ）、アパチニブ（ａｐａｔｉｎｉｂ）、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（登録商標）、Ｘ−８２、ＳＳＲ−１０６４６２、レバスチニブ（ｒｅｂａｓｔｉｎｉｂ）、ＰＦ−３３７２１０、ＩＭＣ−３Ｃ５、ＣＹＣ１１６、ＡＬ−３８１８、ＶＥＧＦＲ−２阻害剤（例えば、ＡＢ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ（例えば、Ｃｌａｙｔｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＴＬＫ−６０５９６、ＴＬＫ−６０４０４、Ｒ８４抗体（例えば、Ｐｅｒｅｇｒｉｎ）、ＭＧ−５１６、ＦＬＴ４キナーゼ阻害剤（例えば、Ｓａｒｅｕｍ）、ｆｌｔ−４キナーゼ阻害剤、Ｓａｒｅｕｍ、ＤＣＣ−２６１８、ＣＨ−３３０３３１、ＸＬ−９９９、ＸＬ−８２０、バタラニブ、ＳＵ−１４８１３、セマキサニブ、ＫＲＮ−６３３、ＣＥＰ−７０５５、ＣＥＰ−５２１４、ＺＫ−ＣＤＫ、ＺＫ−２６１９９１、ＹＭ−３５９４４５、ＹＭ−２３１１４６、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ阻害剤（例えば、Ｔａｋｅｄａ）、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ阻害剤（例えば、Ｈａｎｍｉ）、ＶＥＧＦＲ−２アンタゴニスト（例えば、Ａｆｆｙｍａｘ）、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌを（例えば、Ｔａｒｇａ）、ＶＥＧＦ−ＴＫ阻害剤（例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Ａｂｂｏｔ）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Ａｂｂｏｔ）、タイ−２キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ）、ＳＵ−０８７９、ＳＰ−５．２、ソラフェニブビーズ（例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）ｂｅａｄ）、ＳＡＲ−１３１６７５、Ｒｏ−４３８３５９６、Ｒ−１５３０、ファーマプロジェクツ（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ）Ｎｏ．６０５９、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、ＯＳＩ−６３２、ＭＥＤ−Ａ３００、Ｌ−００００２１６４９、ＫＭ−２５５０、キナーゼ阻害剤（例えば、ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、キナーゼ阻害剤（例えば、Ａｍｇｅｎ）、Ｋｉ−８７５１、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（例えば、Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（例えば、Ｍｅｒｃｋ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（例えば、Ａｍｇｅｎ）、ＫＤＲ阻害剤（例えば、Ａｂｂｏｔ）、ＫＤＲ阻害剤（例えば、ＬＧＬＳ）、ＪＮＪ−１７０２９２５９、ＩＭＣ−１Ｃ１１、Ｆｌｔ３／４抗がん剤（例えば、Ｓｅｎｔｉｎｅｌ）、ＥＧ−３３０６、ＤＰ−２５１４、ＤＣＣ−２１５７、ＣＤＰ−７９１、ＣＢ−１７３、ｃ−ｋｉｔ阻害剤（例えば、Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ）、ＢＩＷ−８５５６、抗がん剤（例えば、Ｂｒａｃｃｏ及びＤｙａｘ）、抗−Ｆｌｔ−１ＭＡｂｓ（例えば、ＩｍＣｌｏｎｅ）、ＡＧＮ−２１１７４５、ＡＥＥ−７８８、又はＡＢ−４３４である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、シクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））のような、ドライアイの治療及び／又は予防するために有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ＮＳＡＩＤ（例えば、ｂｒｏｍｆｅｎａｃ（Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標）））のような嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）の治療及び／又は予防するために有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））などの糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）の治療及び／又は予防するために有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ＴｏｂｒａＤｅｘ（登録商標）（０．１％デキサメタゾン／０．３％トブラマイシン）、Ｚｙｌｅｔ（登録商標）（０．５％ロテプレドノール／０．３％トブラマイシン））、トリアムシノロンアセトニド（Ｔｒｉｖａｒｉｓ（登録商標）及びＴｒｉｅｓｅｎｃｅ（登録商標））、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、及びデキサメタゾン（Ｏｚｕｒｄｅｘ（登録商標））のようなぶどう膜炎の治療及び／又は予防に有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ラタノプロスト（Ｘａｌａｔａｎ（登録商標））、ビマトプロスト（Ｌｕｍｉｇａｎ（登録商標））、トラボプロスト（Ｔｒａｖａｔａｎ  Ｚ（登録商標））、チモロール（Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標））、酒石酸ブリモニジン（Ａｌｐｈａｇａｎ（登録商標））、ドルゾラミド（Ｔｒｕｓｏｐｔ（登録商標））、及びピロカルピン（Ｉｓｏｐｔｏ（登録商標））のような緑内障の治療及び／予防に有用な薬剤である。特定の実施形態において、追加の薬剤は、ステロイド（例えば、エタボン酸ロテプレドノール（Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標））、ジフルプレドナート（Ｄｕｒｅｚｏｌ（登録商標））、酢酸プレドニゾロン（ＰＲＥＤＭｉｌｄ（登録商標）及びＯｍｎｉｐｒｅｄ（登録商標））及びＮＳＡＩＤｓ（例えば、ブロムフェナック（Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標））、ネパフェナク（Ｎｅｖａｎａｃ（登録商標））、ケトロラクトロメタミン（Ａｃｕｌａｒ  ＬＳ（登録商標）、Ａｃｕｖａｉｌ（登録商標）、Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標）、及びＳｐｒｉｘ（登録商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ａｃｌｏｎａｃ（登録商標）、及びＣａｔａｆｌａｍ（登録商標））のような眼の炎症性疾患（例えば、手術後の炎症）の治療及び／又は予防に有用な薬剤である。
【０３５８】
また、本発明によって包含されるものは、キット（例えば、医薬パック）である。キットは、本発明の医薬組成物又は化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／又はディスペンサーパッケージ、又は他の適切な容器）を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、所望により、本発明の医薬組成物又は化合物の希釈液又は懸濁液のための医薬賦形剤を有する第２容器を含んでもよい。いくつかの実施形態において、第１容器及び第２容器内に設けられた本発明の医薬組成物又は化合物は、１つの単位剤形を形成するために組み合わされる。
【０３５９】
したがって、１つの態様において、提供されるものは、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはそのプロドラッグ、又はその医薬組成物を有する第１容器を含むキットである。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、本明細書に記載の疾患の予防及び／又は治療するために有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、予防及び／又は治療を必要とする対象における増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常シグナリングに関連する疾患の予防及び／又は治療に有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、予防及び／又は治療を必要とする対象における異常な血管新生に関連する疾患の予防及び／又は治療に有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、炎症性疾患、自己免疫疾患）、及び／又は眼疾患（例えば、黄斑変性、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜芽細胞腫、浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、又は手術後の炎症）の予防及び／又は治療に有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、抑制を必要とする対象又は細胞の成長因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常なシグナリングを抑制するために有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載のキットは、抑制を必要とする対象の異常な血管新生の抑制に有用である。特定の実施形態において、キットは、化合物を投与するための説明書、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、若しくはプロドラッグ、若しくは医薬組成物をさらに含む。キットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関によって要求される情報を含み得る。特定の実施形態において、キットに含まれる情報は、処方情報である。特定の実施形態において、キット及び説明書は、本明細書に記載の疾患の治療及び／又は予防を提供する。特定の実施形態において、キット及び説明書は、予防及び／又は治療を必要とする対象における増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常なシグナリングに関連する疾患の予防及び／又は治療を提供する。特定の実施形態において、キット及び説明書は、予防及び／又は治療を必要とする対象において異常な血管新生に関連する疾患の予防及び／又は治療を提供する。特定の実施形態において、キット及び説明書は、抑制を必要とする対象又は細胞の成長因子（例えば、ＶＥＧＦ）の異常なシグナリングの抑制を提供する。特定の実施形態において、キット及び説明書は、抑制を必要とする対象において、異常な血管新生の抑制を提供する。本発明のキットは、別個の組成物として、本明細書に記載の１又は２以上の追加の薬剤を含んでもよい。
【０３６０】
また、本発明により提供されるものは、粘液に浸透することができる粒子、その医薬組成物、キット、及び粒子を使用し調製する方法、並びにその医薬組成物である。医薬組成物、キット、及び方法は、低い水溶解度を有する薬剤の粒子のような粒子の表面コーティングの修飾を含み得る。そのような医薬組成物、キット、及び方法は、対象の粘膜バリアを通って本発明の化合物を含む粒子の効率的な輸送を達成するために使用し得る。
【０３６１】
特定の実施形態において、本発明の、化合物、粒子、医薬組成物、キット、及び方法は、眼疾患（例えば、黄斑変性症、ドライアイ症候群、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、及び酒さ）の治療及び／又は予防のような、眼への適用に有用である。
【０３６２】
本発明の粒子（例えば、ナノ粒子及びミクロ粒子）は、本発明の化合物を含む。本発明の粒子も、粘液への粒子の付着を低減するため及び／又は粘液を介する粒子の浸透を促進するために、粒子の表面を改変する表面改変剤が含まれる。
【０３６３】
本発明はまた、本発明の粒子を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、局所的に、対象の眼に投与し得る。局所医薬組成物は、注射による又は経口的に投与される医薬組成物よりも有利である。
粒子
【０３６４】
本発明はまた、粘液浸透性であり得、且つ薬剤（例えば、本発明の化合物）を含み得る本発明の複数の粒子を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、対象の眼に薬剤を送達するのに、並びに、対象の眼疾患を治療及び／又は予防するのに、有用であり得る。
【０３６５】
理論に束縛されるものではないが、通常の粒子（ＣＰ、例えば、非ＭＰＰ）は、粘液層（例えば、眼のムチン）にトラップされ、対象から容易に除去されると考えられている。そして、粒子に含まれる薬物が目標とする組織又は部位に輸送される（例えば、拡散又は他のメカニズムによって）前に、通常の粒子が除去され得る。対照的に、本発明の粒子（例えば、ＭＰＰ）は、分泌されたムチンへの付着を回避し得るので、粒子保持が延長され、薬物放出が持続される。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、いったん粒子が対象の粘膜バリア（例えば、粘液又は粘膜）を超えて正常に輸送されると、対象の粒子間のさらなる相互作用が起こり得る。いくつかの例において、相互作用は、コーティング及び／又はコアを通して起こり得、例えば、対象の１又は２以上の要素から粒子への、及び／又は粒子から対象の１又は２以上の要素への材料（例えば、薬剤、治療薬、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、核酸、栄養分）の交換を含み得る。例えば、コアが薬剤から形成されるか、又は薬剤を含むいくつかの実施形態において、粒子からの薬剤の破壊、放出、及び／又は輸送は、対象に特定の利益的及び／又は治療上の効果をもたらし得る。このように、本明細書に記載された粒子は、特定の疾患又は身体的状態の診断、予防、治療又は管理のために使用され得る。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、コア−シェル型構造を有する。コアは、固体の薬剤又はその比較的低い水溶性の塩、ポリマー担体、脂質、及び／又はタンパク質等の任意の適切な材料を含み得る。また、コアは、ゲル又は液体を含み得る。コアは、粘液中で粒子の移動を容易させる表面改変剤を含むコーティング又はシェルで被覆されてもよい。以下でより詳細に記載されるように、表面改変剤は、ポリマーの主鎖上のペンダントヒドロキシル基を有するポリマー（例えば、合成又は天然のポリマー）を含み得る。分子量及び／又はポリマーの加水分解度は、粘液を通る輸送の増加などの特定の輸送特性を粒子に付与するように選択され得る。特定の実施形態において、表面改変剤は、（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）構成を有するトリブロックコポリマーを含み得る。ブロックのそれぞれの分子量は、例えば、粘液を通る輸送の増加などの特定の輸送特性を粒子に付与するように選択され得る。いくつかの実施形態において、本発明の少なくとも１つの粒子は、コアと、コアを囲むコーティングを含む。コア及びコア上のコーティングを含む粒子は、「被覆粒子」と呼ばれる。特定の実施形態において、本発明の少なくとも１つの粒子は、コアを含むがコア上のコーティングを含まない。コアを含むがコア上のコーティングを含まない粒子は、「非被覆粒子」と呼ばれる。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、組成物及び方法は、粘液中で粒子の輸送を補助するポロキサマーの使用を含む。ポロキサマーは、典型的には、２つの親水性ブロック（例えば、ポリ（エチレンオキシド）ブロック）を両側に有する中央の疎水性ブロック（例えば、ポリ（プロピレンオキシド）ブロック）を含む非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）を有し、以下に実施例が示される。
【０３６９】
特定の実施形態において、組成物及び方法は、粘液中で粒子の輸送を補助するポリソルベートの使用を含む。ポリソルベートは、典型的には、脂肪酸でエステル化されたＰＥＧ化ソルビタン（ソルビトールの誘導体）から誘導される。ポリソルベートの一般的なブランド名は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ａｌｋｅｓｔ（登録商標）、Ｃａｎａｒｃｅｌ（登録商標）を含む。ポリソルベートの例は、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標））、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ６０（登録商標））、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ４０（登録商標））、及びモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０（登録商標））を含む。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、コアの実質的な部分は、特定の利益的な及び／又は治療上の効果をもたらす１又は２以上の固形薬剤（例えば、本発明の化合物）で形成されている。コアは、例えば、薬剤のナノ結晶（すなわち、ナノ結晶粒子）を含む。特定の実施形態において、コアは、選択的に１又は２以上の薬剤がカプセル化された状態、そうでなければ薬剤がコアに会合した状態の、ポリマー担体を含む。特定の実施形態において、コアは、脂質、タンパク質、ゲル、液体、及び／又は対象に送達されるべき別の適切な材料を含む。コアは、１又は２以上の表面改変剤が付着し得る表面を含む。いくつかの実施形態において、コアは、内面及び外面を含む、コーティングによって囲まれている。コーティングは、少なくとも一部が、コアの表面と会合し得るポリマー（例えば、ブロックコポリマー及び／又はペンダントヒドロキシル基を有するポリマー）のような１又は２以上の表面改変剤から形成され得る。表面改変剤は、例えば、コア粒子に共有結合的に結合させ、コア粒子非共有結合的に結合させ、コアに吸着させ、又はイオン性相互作用、疎水性及び／又は親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、又はこれらの組み合わせを介してコアに付着させてコア粒子と会合し得る。いくつかの実施形態において、表面改変剤、又はその一部は、粘膜バリア（例えば、粘液又は粘膜）を介して又はその中への粒子の輸送を促進するように選択される。本明細書に記載の特定の実施形態において、１又は２以上の表面改変剤は、コーティング中において特定の配列に配向される。表面改変剤が、（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）構成を有するトリブロックコポリマーのようなトリブロックコポリマーであるいくつかの実施形態において、疎水性ブロックは、コアの表面に向かって配向し得、親水性ブロックはコア表面から離れるように（例えば、粒子の外側に向かって）配向し得る。以下でより詳細に記載されるように、親水性ブロックは、粘膜バリアを通る粒子の輸送を促進にする特性を有し得る。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、コアは、さまざまな水溶解度（つまり、選択的に１又は２以上の緩衝剤を含む、水における溶解度）、及び／又は固体材料が表面改変剤でコーティングされている溶液におけるさまざまな溶解度を有する固体材料から形成され得る。例えば、固体材料は、２５℃で約５ｍｇ／ｍＬ以下、約２ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、薬０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．１μｇ／ｍＬ以下、約０．０１μｇ／ｍＬ以下、１ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１ｎｇ／ｍＬ以下、０．０１ｎｇ／ｍＬ以下の水溶解度（又は、コーティング溶液中の溶解度）を有し得る。いくつかの実施形態において、固体材料は、少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬの水溶解度（又は、コーティング溶液中の溶解度）を有し得る。上記範囲の組合せが可能である（例えば、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ及び約１ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解度、又はコーティング溶液における溶解度）。他の範囲も可能である。固体材料は、ｐＨ範囲（例えば、ｐＨ１からｐＨ１４まで）にわたる任意の点において、これら又は他の範囲の水溶解度を有し得る。
【０３７２】
コアが無機材料（例えば、造影剤として使用用）を含む実施形態において、無機材料は、例えば、金属（例えば、銀、金、白金、鉄、クロム、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、及び他の遷移金属）、半導体（例えば、ケイ素、ケイ素化合物及び合金、セレン化カドミウム、硫化カドミウム、ヒ化インジウム、及びリン化インジウム）、又は絶縁体（例えば、酸化シリコンなどのセラミック）を含み得る。無機材料は、例えば、少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約９０重量％、又は少なくとも約９９重量％の適切な量でコアに存在し得る。１つの実施形態において、コアは、１００重量％の無機材料から形成されている。いくつかの場合において、無機材料は、約１００重量％以下、約９０重量％以下、約８０重量％以下、７０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％、約４０重量％以下、約３０重量％以下、２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約２重量％以下、又は約１重量％以下でコアに存在し得る。上記参照範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約１重量％で約２０重量％以下の量で存在する）も可能である。他の範囲も可能である。
【０３７３】
本明細書に記載の粒子のコアは、複数のポリマーの混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、コア、又はコアの少なくとも一部は、第１ポリマー及び第２ポリマーの混合物を含む。特定の実施形態において、第１ポリマーは、本明細書に記載のポリマーである。特定の実施形態において、第１ポリマーは、比較的疎水性のポリマー（例えば、第２ポリマーよりも高い疎水性を有するポリマー）である。特定の実施形態において、第１ポリマーは、ポリアルキルエーテルではない。特定の実施形態において、第１ポリマーは、ポリラクチド（ＰＬＡ）、例えば、１００ＤＬ７Ａ  ＭＷ１０８Ｋある。特定の実施形態において、第１ポリマー、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、例えば、ＰＬＧＡ１Ａ  ＭＷ４Ｋである。しかしながら、他の実施形態において、第１ポリマーは、比較的親水性ポリマー（例えば、第２ポリマーよりも高い親水性を有するポリマー）であってもよい。
【０３７４】
特定の実施形態において、第２ポリマーは、本明細書に記載のブロックコポリマー（例えば、ジブロックコポリマー、又はトリブロックコポリマー）である。特定の実施形態において、第２ポリマーは、比較的親水性ブロック（例えば、ポリアルキルエーテルブロック）及び比較的疎水性のブロック（例えば、非（ポリアルキルエーテル）ブロック）を含むジブロックコポリマーである。特定の実施形態において、第２ポリマーのポリアルキルエーテルブロックは、ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ２Ｋ又はＰＥＧ５Ｋ）である。特定の実施形態において、第２ポリマーの非（ポリアルキルエーテル）ブロックは、ＰＬＡ（例えば、１００ＤＬ９Ｋ、１００ＤＬ３０、又は１００ＤＬ９５）である。特定の実施形態において、第２ポリマーの非（ポリアルキルエーテル）ブロックは、ＰＬＧＡ（例えば、８５１５ＰＬＧＡ５４Ｋ、７５２５ＰＬＧＡ１５Ｋ、又は５０５０ＰＬＧＡ１８Ｋ）である。特定の実施形態において、第２ポリマーは１００ＤＬ９Ｋ−ｃｏ−ＰＥＧ２Ｋである。特定の実施形態において、第２ポリマーは、８５１５ＰＬＧＡ５４Ｋ−ｃｏ−ＰＥＧ２Ｋである。
【０３７５】
なお、「第１」及び「第２」ポリマーが記載されているが、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の粒子又はコアは、そのようなポリマーの１つだけを含み得ることを理解すべきである。加えて、第１及び第２ポリマーの特定の実施例が提供されているが、それは、本明細書に挙げられたポリマーのような他のポリマーが、第１又は第２ポリマーとして使用され得ることを理解すべきである。
【０３７６】
第１ポリマー及び第２ポリマーの比較的疎水性のブロックは、同じ又は異なるポリマーであり得る。いくつかの場合において、第２ポリマーの比較的親水性のブロックは、第１及び第２のポリマーを含むコアの表面又は表面上に主に存在する。例えば、本明細書に記載のように、第２ポリマーの比較的親水性のブロックは、表面改変剤として作用し得る。いくつかの場合において、第２ポリマーと第１ポリマーの比較的疎水性のブロックは、主に第１及び第２ポリマーを含むコアの表面の内部に存在する。
【０３７７】
第２ポリマーの比較的親水性のブロック（例えば、ＰＥＧブロックのようなポリアルキルエーテルブロック）は、任意の適切な分子量を有し得る。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的親水性ブロックの分子量は、少なくとも約０．１ｋＤａ、少なくとも約０．２ｋＤａ、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約１．５ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約２．５ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、又は少なくとも約３００ｋＤａである。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的親水性ブロックの分子量は、約３００ｋＤａ以下、約１００ｋＤａ以下、約５０ｋＤａ以下、約２０ｋＤａ以下、約１０ｋＤａ以下、約８ｋＤａ以下、約６ｋＤａ以下、約５ｋＤａ以下、約４ｋＤａ以下、約３ｋＤａ以下、約２．５ｋＤａ以下、約２ｋＤａ以下、約１．５ｋＤａ以下、約１ｋＤａ以下、約０．５ｋＤａ以下、約０．２ｋＤａ以下、又は約０．１ｋＤａ以下である。上記範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約０．５ｋＤａで、約１０ｋＤａ以下）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的親水性ブロックの分子量は、約２ｋＤａである。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的親水性ブロックの分子量は、約５ｋＤａである。
【０３７８】
第２ポリマーの比較的疎水性のブロック（例えば、ＰＬＧＡ又はＰＬＡブロックのような、非（ポリアルキルエーテル）ブロック）は、任意の適切な分子量を有し得る。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的疎水性のブロックは、比較的長さが短い及び／又は分子量が低い。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的疎水性のブロックの分子量は、約３００ｋＤａ以下、約１００ｋＤａ以下、約８０ｋＤａ以下、約６０ｋＤａ、約５４ｋＤａ以下、約５０ｋＤａ以下、約４０ｋＤａ以下、約３０ｋＤａ以下、約２０ｋＤａ以下、約１５ｋＤａ以下、約１０ｋＤａ以下、約５ｋＤａ以下、約２ｋＤａ以下、約１ｋＤａ以下である。特定の実施形態において、第２ポリマーのＰＬＧＡ又はＰＬＡブロックの分子量は、少なくとも約０．１ｋＤａ、少なくとも約０．３ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約７ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約９ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａの、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約３０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａの、又は少なくとも約１００ｋＤａである。上記範囲の組み合わせも可能である（例えば、約２０ｋＤａ以下で、少なくとも約１ｋＤａ）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的疎水性のブロックの分子量は、約９ｋＤａである。
【０３７９】
第２ポリマーの比較的親水性のブロック（例えば、ＰＥＧブロックのようなポリアルキルエーテルブロック）は、本明細書に記載のコアの表面又は表面上の任意の適当な量又は密度で存在し得る。特定の実施形態において、第２ポリマーのＰＥＧブロックは、コアの表面積のｎｍ２あたり、少なくとも約０．００１、少なくとも約０．００３、少なくとも約０．０３、少なくとも約０．１、少なくとも約０．１５、少なくとも約０．１８、少なくとも約０．２、少なくとも約０．３、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約３、少なくとも約３０、少なくとも約１００ＰＥＧ鎖でコアの表面又は表面上に存在し得る。特定の実施形態において、第２ポリマーのＰＥＧブロックは、コアの表面積のｎｍ２当たり、約１００以下、約３０以下、約１０以下、約３以下、約１以下、約０．５以下、約０．３以下、約０．２以下、約０．１８以下、約０．１５以下、約０．１以下、約０．０３以下、約０．０１以下、約０．００３以下、約０．００１以下ＰＥＧ鎖でコアの表面に存在し得る。上記範囲の組合せも可能である（例えば、コアの表面積のｎｍ２当たり少なくとも約０．０３で約１以下のＰＥＧ鎖）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、第２ポリマーのＰＥＧブロックは、コアの表面積のｎｍ２当たり少なくとも約０．１８ＰＥＧ鎖でコアの表面に存在する。
【０３８０】
第２ポリマーの比較的親水性ブロック（例えば、ＰＥＧブロックのようなポリアルキルエーテルブロック、）は、本明細書に記載の粒子又はコアに任意の好適な量で存在し得る。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的親水性ブロックは、粒子又はコアの約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、約０．５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１重量％以下、０．０５重量％以下、約０．０２重量％以下、約０．０１重量％以下で、コアに存在する。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的親水性ブロックは、粒子又はコアの少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．０２重量％、少なくとも約０．０５重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２重量％、、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量で、コアに存在する。上記範囲の組み合わせも可能である（例えば、粒子又はコアの約１０重量％以下で少なくとも約０．５重量％）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的親水性ブロックは、粒子又はコアの約３重量％以下で存在する。
【０３８１】
第２ポリマーの比較的親水性ブロック（例えば、ＰＥＧブロックのようなポリアルキルエーテルブロック）及び比較的疎水性ブロック（例えば、ＰＬＧＡ又はＰＬＡブロックのような非（ポリアルキルエーテル）ブロック）は、任意の適切な比率でコアに存在する。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的疎水性ブロックに対する比較的親水性ブロックの割合（比較的親水性ブロック：比較的疎水性ブロック）は、少なくとも約１：９９、少なくとも約１０：９０、少なくとも約２０：８０、少なくとも約３０：７０、少なくとも約４０：６０、少なくとも約５０：５０、少なくとも約６０：４０、少なくとも約７０：３０、少なくとも約８０：２０、少なくとも約９０：１０、又は少なくとも約９９：１ｗ／ｗである。特定の実施形態において、比較的疎水性ブロックに対する比較的親水性ブロックの割合は、約９９：１ｗ／ｗ以下、約９０：１０ｗ／ｗ以下、約８０：２０ｗ／ｗ以下、約７０：３０ｗ／ｗ以下、約６０：４０ｗ／ｗ以下、約５０：５０ｗ／ｗ以下、約４０：６０ｗ／ｗ以下、約３０：７０ｗ／ｗ以下、約２０：８０ｗ／ｗ以下、約１０：９０ｗ／ｗ以下、又は約１：９９ｗ／ｗ以下である。上記範囲の組み合わせも可能である（例えば、約７０：３０ｗ／ｗ超で約９０：１０ｗ／ｗ以下）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、比較的疎水性ブロックに対する比較的親水性ブロックの割合は、約２０：８０ｗ／ｗである。
【０３８２】
第１ポリマー（例えば、ＰＬＡ又はＰＬＧＡ）及び第２ポリマー（例えば、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ又はＰＬＧＡ−ｃｏ−ＰＥＧ）は、任意の適切な比率で、粒子又はコアに存在し得る。特定の実施形態において、粒子又はコアにおける第２ポリマーに対する第１ポリマーの割合は、少なくとも約１：９９、少なくとも約１０：９０、少なくとも約２０：８０、少なくとも約３０：７０、少なくとも約４０：６０、少なくとも約５０：５０、少なくとも約６０：４０、少なくとも約６５：３５、少なくとも約７０：３０、少なくとも約７５：２５、少なくとも約８０：２０、少なくとも約８５：１５、少なくとも約９０：１０、少なくとも約９５：５、又は少なくとも約９９：１ｗ／ｗである。特定の実施態様において、粒子又はコアにおける第２ポリマーに対する第１ポリマーの比率は、約９９：１ｗ／ｗ以下、約９５：５ｗ／ｗ以下、約９０：１０ｗ／ｗ以下、約８５：１５ｗ／ｗ以下、約８０：２０ｗ／ｗ以下、約７５：２５ｗ／ｗ以下、約７０：３ｗ／ｗ０以下、約６５：３５ｗ／ｗ以下、約６０：４０ｗ／ｗ以下、約５０：５０ｗ／ｗ以下、約４０：６０ｗ／ｗ以下、約３０：７０ｗ／ｗ以下、約２０：８０ｗ／ｗ以下、約１０：９０ｗ／ｗ以下、約１：９９ｗ／ｗ以下である。上記範囲の組み合わせも可能である（例えば、約７０：３０ｗ／ｗ超で約９０：１０ｗ／ｗ以下）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、粒子又はコアにおける第２ポリマーに対する第１ポリマーの割合は、約７０：３０ｗ／ｗである。特定の実施形態において、粒子又はコアにおける第２ポリマーに対する第１ポリマーの割合は、約８０：２０ｗ／ｗである。
【０３８３】
本明細書に記載の第１ポリマー及び第２ポリマーの混合物を含む粒子又はコアは、本明細書に記載のコーティングをさらに含み得る。コーティングは、粒子の表面上にあり得る（例えば、第１ポリマー及び／又は第２ポリマーの表面）。いくつかの実施形態において、コーティングは、親水性材料を含む。コーティングは、ポリマー及び／又は界面活性剤（例えば、例えばＰＶＡ、ポロキサマー、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）））のような本明細書に記載された１又は２以上の表面改変剤を含み得る。
【０３８４】
本明細書に記載されたもの以外の要素及び構成は、特定の粒子及び医薬組成物に適切であり得、いくつかの実施形態において、記載された要素の全てが、必ずしも存在するわけではないことが理解されるべきである。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、対象に導入されたとき、本発明の粒子は、例えば、粘液、細胞、組織、器官、粒子、流体（例えば、血液）、微生物、及びこれらの一部又は組み合わせのような対象における１つ以上の要素と相互作用し得る。いくつかの実施形態において、本発明の粒子のコーティングは、対象からの１又は２以上の材料との好適な相互作用（例えば、輸送、結合、及び吸収）を可能にする特性を備えた表面改変剤又は他の要素を含むように設計され得る。例えば、コーティングは、特定の親水性、疎水性、表面電荷、官能基、結合のための特異性、及び／又は対象における特定の相互作用を促進するか、低減する密度を有する表面改変剤又は他の成分を含み得る。１例では、親水性、疎水性、表面電荷、官能基、結合のための特異性、及び／又は対象の粒子及び粘液の間の物理的及び／又は化学的相互作用を低減する１又は２以上の表面改変剤の密度を選択して、粘液を通る粒子の移動度を高め得る。他の例は、以下に詳細に記載されている。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、いったん粒子が対象の粘膜バリア（例えば、粘液又は粘膜）内へ輸送され及び／又は粘膜バリアを超えると、粒子と対象との間のさらなる相互作用が生じ得る。コアが、本発明の薬剤又は化合物を含むいくつかの実施形態において、変換、分解、放出、及び／又は粒子からの薬剤の輸送は、対象に特定の利益及び／又は治療効果をもたらし得る。したがって、本発明の粒子は、特定の疾患の治療及び／又は予防のために使用され得る。
【０３８７】
本発明の粒子の使用の例は、対象における粘膜バリア（例えば、粘液又は粘膜）への投与に適しているとの文脈で、以下に提供されている。本明細書に記載の実施形態の多くは、この文脈、粘膜バリアを超える材料の輸送を含む疾患に対する利点を提供する文脈に記載されているが、本発明はそのようなものに限定されず、本発明の粒子、医薬組成物、及びキットは、他の疾患を治療及び／又は予防するために使用され得ることを理解すべきである。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び選択的に、それぞれがカプセル化又は他のプロセスを介してポリマー担体に会合している、少なくとも１つの追加の薬剤を含むＭＰＰを含む。他の実施形態において、本発明の医薬組成物は、任意のポリマー担体を伴わない、又はポリマー担体の最小限の使用を伴う、ＭＰＰを含む。ポリマー系ＭＰＰは、いくつかの実施形態における１又は２以上の固有の制限を有し得る。具体的には、薬物送達用途に照らして、これらの制限は、以下の１又は２以上を含み得る。Ａ）低薬物封入効率及び低薬物装填：ポリマー粒子への薬物のカプセル化は、概して、製造時に使われる薬の全量の１０％未満しか粒子中にカプセル化されず、加えて５０％以上の薬物装填は、ほとんど達成されていないのでしばしば非効率である。Ｂ）使用の利便性：薬物装填ポリマー粒子に基づく医薬組成物は、一般に、典型的には早期のドラッグの放出を回避するために、乾燥粉末として貯蔵される必要があり、使用の際に再構成又は洗練された投与装置のいずれかを必要とする。Ｃ）生体適合性：反復投与後の、ゆっくりと分解するポリマー担体の蓄積、及び長期間にわたるそれらの毒性は、薬物のポリマー担体における主要な懸念である。Ｄ）化学的及び物理的安定性：ポリマーの分解は、カプセル化された薬物の安定性を損ない得る。多くのカプセル化プロセスにおいて、薬物は、溶液相から固体相への転移を受け、出現する固体相の物理的形態（つまり、アモルファス対結晶性対結晶性多形）の点で十分に制御されていない。これは、物理的及び化学的安定性並びに放出動力学特性を含む医薬組成物の性能の複数の態様に対する懸念である。Ｅ）製造の複雑性：薬物装填ポリマーＭＰＰの製造、特に拡張性は、複数のステップ及びかなりの量の毒性有機溶媒を含み得る非常に複雑なプロセスである。したがって、薬剤をポリマー担体へカプセル化する必要性を避ける又は最小化することにより、薬物装填、使用の利便性、生体適合性、安定性、及び／又は製造の複雑性に対するポリマーＭＰＰの特定の制限が対処され得る。
【０３８９】
しかしながら、他の実施形態において、薬剤は、カプセル化又は他のプロセスを介してポリマー担体と会合し得ると、理解されるべきであり。したがって、本明細書で提供される説明は、この点において限定されない。例えば、ポリマー担体を含む特定の粘液浸透粒子には上述の欠点があるが、特定の実施形態においては、そのような粒子が好ましい場合がある。例えば、制御された放出目的のための及び／又は粒子中に製剤化することが困難な特定の薬剤をカプセル化のためのポリマー担体を使用することが好ましい。このように、本明細書に記載のいくつかの実施形態において、ポリマー担体を含む粒子が記載されている。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、粘液中での粒子の輸送を助けるために、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）を使用することを含む。医薬組成物は、特定のＰＶＡの存在下で、例えば、乳化プロセスによりＭＰＰ又はＭＰＣを作ることを含み得る。特定の実施形態において、医薬組成物及び方法は、特定のＰＶＡで非共有結合性コーティングすることによって予め製造された粒子からＭＰＰ又はＭＰＣを作ることを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物及び方法は、任意のポリマー担体なしで、又はポリマー担体の最小の使用で特定のＰＶＡの存在下でのＭＰＰを作ることを含む。しかしながら、他の実施形態において、ポリマー担体が使用され得ることは理解されるべきである。
【０３９１】
ＰＶＡは、水溶性非イオン性合成ポリマーである。その界面活性特性のために、ＰＶＡは、エマルジョン用の安定化剤として食品及び医薬業界で広く使用され、特に、乳化技術により多種多様な化合物のカプセル化を可能にするために使用される。ＰＶＡは、食品医薬品局（ＦＤＡ）による「安全として一般的に認められた」（ＧＲＡＳ）状態を有し、耳内、筋肉内、眼内、硝子体内、イオン導入、眼、経口、局所、及び経皮薬物製品及び／又は薬物送達システムに使用されている。
【０３９２】
特定の以前の研究では、粘膜付着性ポリマーとしてＰＶＡが記載されていることが多く、粒子形成プロセスにおいてＰＶＡを組み込むことが強い粘膜付着性粒子をもたらすと提案されている。驚くべきことに、ＰＶＡが粘膜付着性ポリマーであるという確立された見解に反して、実際に、特定のＰＶＡグレードを利用している本発明の医薬組成物は、粘液中で粒子輸送を補助し、本発明の特定の用途においては粘膜付着性でないことが発見されている。具体的には、ＭＰＰは、以前は未知であったＰＶＡの加水分解度及び／又は分子量の程度を調整することによって調製され得る。この発見は、ＭＰＰの製造に適用できる技術及び材料の宝庫をかなり広げる。
【０３９３】
他の実施形態において、本発明の医薬組成物、並びに本発明の粒子及び医薬組成物を製造する方法は、他のポリマーと組み合わせたＰＶＡを含む、又は全くＰＶＡを含まない。例えば、ＰＶＡに加えて又は代えて、ＰＥＧ及び／又はＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）（ポロキサマー）は、本発明の医薬組成物、並びに本発明の粒子及び医薬組成物を製造する方法に含まれ得る。本明細書に記載されるもののような他のポリマーも用いられ得る。
粒子のコア
【０３９４】
本発明の粒子は、コアを含む。本発明の粒子のコアは、有機材料、無機材料、ポリマー、脂質、タンパク質、又はそれらの組み合わせのような任意の適切な材料で形成され得る。いくつかの実施形態において、コアは、固体である。例えば、固体は、結晶性、半結晶性、又はアモルファス固体薬剤（例えば、本発明の化合物）、又はその塩のような結晶性、半結晶性、又はアモルファス固体であり得る。特定の実施形態において、コアは、ゲル又は液体である（例えば、水中油型又は油中水型エマルジョン）。
【０３９５】
１又は２以上の薬剤がコア中に存在し得る。薬剤は、適切な量（例えば、コアの少なくとも約８０重量％で、約１００重量％未満）でコアに存在し得る。他の範囲も可能である。
【０３９６】
ポリマー担体に薬剤をカプセル化することによって形成される粒子は、典型的には、薬剤の低装填を有する（例えば、粒子のコアの約５０重量％未満）。対照的に、特定の実施形態において、本発明の粒子のコア中の薬剤の装填は、高い（例えば、コアの少なくとも約５０重量％）。高い薬剤装填は、しばしば、より数の少ない粒子で、所望の効果を達成され得ることを意味するので、高い薬物装填は、薬物送達において有利である。本明細書に記載のように、比較的高い量のポリマー又は他の材料を用いてコアを形成する他の実施形態において、コア中の薬剤の装填は、低い（例えば、コアの約５０重量％未満）。
【０３９７】
コアは、様々な水溶解度及び／又はコーティング溶液（固体材料が表面改変剤で被覆された溶液）中の様々な溶解度を有する固体材料を含み得る。例えば、固体材料は、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬで約１ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解度（又はコーティング溶液中の溶解度）を有し得る。他の範囲も可能である。固体材料は、ｐＨの全範囲（例えば、ｐＨ１からｐＨ１４）にわたる任意の点におけるこれらの又は他の範囲の水溶解度を有し得る。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、コアは、米国薬局方条約によって分類された溶解度の１つの範囲のうちの材料から形成されてもよい。例えば、非常によく溶ける：＞１，０００ｍｇ／ｍＬ、よく溶ける：１００から１，０００ｍｇ／ｍＬ、溶ける：３３から１００ｍｇ／ｍＬ、わずかに溶ける：１０から３３ｍｇ／ｍＬ、ごくわずか溶ける：１から１０ｍｇ／ｍＬ、非常にごくわずか溶ける：０．１から１ｍｇ／ｍＬ、及び実質的に溶けない：＜０．１ｍｇ／ｍＬ。
【０３９９】
特定の実施形態において、本発明の粒子のコアは、疎水性である。特定の実施形態において、コアは、実質的に疎水性である。特定の実施形態において、コアは、親水性である。特定の実施形態において、コアは、実質的に親水性である。
【０４００】
いくつかの実施形態において、コアは、合成ポリマー及び／又は天然ポリマーのような１又は２以上の有機材料を含む。合成ポリマーの例は、非分解性ポリマー（例えば、ポリメタクリレート）及び分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸及びポリグリコール酸）、及びそれらのコポリマーを含む。天然ポリマーの例は、ヒアルロン酸、キトサン、及びコラーゲンを含む。コアの部分に適切なポリマーの他の例は、本明細書に記載のように、粒子上にコーティングを形成するのに適したものを含む。いくつかの例において、コア中に存在する１又は２以上のポリマーは、１又は２以上の薬剤をカプセル化又は吸着するために使用され得る。
【０４０１】
ポリマーがコア中に存在する場合、ポリマーは、例えば、約１００重量％未満、約８０重量％未満、約６０重量％未満、約５０重量％未満％、約４０重量％、約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、又は約１重量％未満といった任意の適切な量でコアに存在し得る。いくつかの場合において、ポリマーは、少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約９０重量％、又は少なくとも約９９重量％の量でコアに存在し得る。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約１重量％で約２０重量％未満の量で存在する）。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、コアは、ポリマー成分を実質的に含まない。
【０４０２】
コアは、任意の適切な形状及び／又はサイズを有し得る。例えば、コアは、実質的に、球形、非球形、楕円形、棒状、ピラミッド形、立方体状、ディスク状、ワイヤ状、又は不規則な形状であり得る。コアは、例えば、約１０μｍ未満、約３μｍ未満、約１μｍ未満、約５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、又は約１０ｎｍ未満の最大又は最小断面寸法を有し得る。いくつかの場合、コアは、例えば、少なくとも約１０ｎｍ、少なくとも約３０ｎｍ、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約２００ｎｍ、少なくとも約３００ｎｍ、少なくとも約４００ｎｍ、少なくとも約５００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、又は少なくとも約３μｍの最大又は最小の断面寸法を有し得る。上記参照範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約３０ｎｍで約５００ｎｍ未満の最大又は最小断面寸法）。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法によって形成されたコアのサイズは、ガウス型分布を有する。特に断らない限り、粒子サイズ又はコアサイズの測定値は、最小断面寸法を指す。
【０４０３】
粒子のサイズ（例えば、最小又は最大断面寸法）を決定する技術は、当該技術分野で知られている。適切な技術の例は、動的光散乱（ＤＬＳ）法、透過型電子顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法、エレクトロレジスタンスカウンティング（ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ）法及びレーザー回折法を含む。粒子のサイズを決定するための多くの方法が知られているが、本明細書中に記載のサイズ（例えば、平均粒子サイズ及び厚さ）は、ＤＬＳによって測定されたものを指す。
【０４０４】
粒子のコーティング
本発明の粒子は、コーティングを含み得る。コーティングを含む本発明の粒子は、本発明の被覆粒子と呼ばれ得る。コーティングを含まない本発明の粒子は、本発明の非被覆粒子と呼ばれ得る。いくつかの実施形態において、コーティングは、コア表面上に配置された１又は２以上の表面改変剤又は他の分子から形成されている。コーティング及び表面改変剤の特定の化学構造及び／又は成分は、粘膜バリアを通る輸送の強化のような特定の機能を粒子に付与するように選択され得る。
【０４０５】
このような実施形態は可能であり得るが、コアを取り囲むコーティングは、コアを完全に囲む必要はないことを理解すべきである。例えば、コーティングは、コアの表面積の、少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９９％を囲み得る。いくつかの場合において、コーティングは、実質的にコアを囲む。他の例において、コーティングは、コアを完全に囲む。他の実施形態において、コーティングは、コアの表面積の、約１００％未満、約９０％未満、約７０％未満、約５０％未満を囲む。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、コアの表面積の少なくとも７０％で１００％未満を囲む）。
【０４０６】
コーティングの材料は、いくつかの場合では、コアの表面全体に均一に分布し得、又は他の場合では不均一に分布し得る。例えば、コーティングは、任意の材料を含まない部分（例えば、穴）を含み得る。所望であれば、コーティングは、特定の分子及び成分のコーティングへ又はコーティングから外へ浸透及び／又は輸送を可能にするように設計され得るが、他の分子及び成分のコーティングへ又はその外への浸透及び／又は輸送を防止し得る。特定の分子のコーティングへの及び／又はそれを超える浸透及び／又は輸送能力は、例えば、コーティングを形成する表面改変剤の装填密度、並びにコーティングを形成する成分の化学及び物理特性に依存し得る。本明細書に記載されているように、コーティングは、材料の１層（すなわち、単層）又は材料の多層を含み得る。表面改変剤の単一型又は複数型が存在し得る。
【０４０７】
本発明の粒子のコーティングは、任意の適切な厚さを有し得る。例えば、コーティングは、少なくとも約１ｎｍ、少なくとも約３ｎｍ、少なくとも約１０ｎｍ、少なくとも約３０ｎｍ、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約３００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、又は少なくとも約３μｍの平均厚さを有し得る。いくつかの場合においては、コーティングの平均厚さは、約３μｍ未満、約１未満μｍ未満、約３００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、約１０未満ｎｍ未満、又は約３ｎｍ未満である。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約１ｎｍの厚さで約１００ｎｍ未満の平均厚さ）。他の範囲も可能である。複数のコーティングを有する粒子について、各コーティングは、本明細書に記載のいずれかの厚さを有し得る。
【０４０８】
本発明の医薬組成物は、コアの表面との表面改変成分の共有結合を必要とせずに、親水性表面改変成分で本発明の粒子をコーティングすることを可能にし得る。いくつかの実施形態において、疎水性表面を有するコアは、本明細書に記載のポリマーで被覆され、それによって、実質的にコア自体の特性を改変することなく、複数の表面改変成分をコア表面上に配置させる。例えば、表面改変剤は、コアの外表面上に存在（例えば、吸着）し得る。他の実施形態において、表面改変剤は、共有結合的にコアに結合されている。
【０４０９】
表面改変剤が、コアの表面に吸着された特定の実施形態において、表面改変剤は、溶液中で表面改変剤の他の分子、選択的に（例えば、医薬組成物中の）他の成分と、平衡状態になり得る。
いくつかの例において、吸着した表面改変剤は、本明細書に記載の密度でコアの表面上に存在し得る。密度は、表面改変剤が溶液中の他の成分と平衡状態にある時の平均密度であり得る。
【０４１０】
本発明の粒子のコーティング及び／又は表面改変剤は、疎水性材料、親水性材料、及び／又は両親媒性材料などの任意の適切な材料を含み得る。いくつかの実施形態において、コーティングはポリマーを含む。特定の実施形態において、ポリマーは、合成ポリマー（すなわち、天然には産生されないポリマー）である。他の実施形態において、ポリマーは、天然ポリマー（例えば、タンパク質、多糖、又はゴム）である。特定の実施形態において、ポリマーは、界面活性ポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、非イオン性ポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、線形合成非イオン性ポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、非イオン性ブロックコポリマーである。ポリマーは、コポリマーであり得る。特定の実施形態において、コポリマーの１つの繰り返し単位は比較的疎水性であり、コポリマーの他の繰り返し単位は比較的親水性である。コポリマーは、例えば、ジブロック、トリブロック、交互、又はランダムコポリマーであり得る。ポリマーは帯電していてもよく、帯電していなくてもよい。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、本発明の粒子のコーティングは、ポリマーの主鎖にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーを含む。合成ポリマーの例は、本明細書に記載されている。理論に束縛されるものではないが、ポリマーの主鎖にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーを含有するコーティングを含む粒子は、少なくとも部分的に、粒子表面の複数のヒドロキシル基の表示により、対照粒子と比べて、粘膜付着を低減し得る。粘膜付着低減のための１つの可能なメカニズムは、例えば、粒子／粘液環境中の水及び他の分子を秩序付けることによって、ヒドロキシル基が粒子の微小環境を変化させる。追加又は代替のメカニズムは、ヒドロキシル基がムチン繊維の付着ドメインを遮蔽し、これにより、粒子の付着を低減させ、粒子輸送をスピードアップさせる。
【０４１２】
さらに、粘液浸透するポリマーの主鎖上のペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーで被覆された粒子の能力は、少なくとも部分的に、ポリマーの加水分解度に依存し得る。いくつかの実施形態において、ポリマーの疎水性部分（例えば、加水分解されないポリマーの部分）は、（例えば、コアの表面が疎水性である場合）ポリマーがコアの表面に付着するようにし、それにより、コアとポリマーとの間の強い会合を可能にする。驚くべきことに、表面改変剤としてＰＶＡを含むいくつかの実施形態において、加水分解度が高すぎると、ＰＶＡとコア（例えば、コアが疎水性の場合）の間の十分な付着が得られず、そのようなポリマーで被覆された粒子は、概して十分に低減した粘膜付着を示さないことが見出された。いくつかの実施形態において、加水分解度が低すぎると、おそらく粒子の微小環境を改変及び／又はムチン繊維の付着ドメインを遮蔽し得るヒドロキシル基の量が少ないため、粘液中での粒子の輸送を促進しない。
【０４１３】
ポリマーの主鎖にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーは、任意の適切な加水分解度を有し得る（したがって、ヒドロキシル基の量を変化させる）。加水分解の適切なレベルは、ポリマーの分子量、コアの医薬組成物、及びコアの疎水性のようなさらなる要因に依存し得る。いくつかの実施形態において、合成ポリマーは、少なくとも約３０％加水分解、少なくとも約４０％加水分解、少なくとも約５０％加水分解、少なくとも約６０％加水分解、少なくとも約７０％加水分解、少なくとも約８０％加水分解、少なくとも約９０％加水分解、又は少なくとも約９５％加水分解されている。いくつかの実施形態において、合成ポリマーは、約１００％未満加水分解、約９５％未満加水分解、約９０％未満加水分解、約８０％未満加水分解、約７０％未満加水分解、又は約６０％未満加水分解されている。上記範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約８０％で約９５％未満加水分解された合成ポリマー）。他の範囲も可能である。
【０４１４】
コアの粘膜付着を低減させ、コアとポリマーとの十分な会合を確保するように、本明細書に記載された合成ポリマー（例えば、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有するもの）の分子量は選択され得る。特定の実施形態において、合成ポリマーの分子量は、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約９ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約２５ｋＤａ、少なくとも約３０ｋＤａ、少なくとも約４０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約６０ｋＤａ、少なくとも約７０ｋＤａ、少なくとも約８０ｋＤａ、少なくとも約９０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約１１０ｋＤａ、少なくとも約１２０ｋＤａ、少なくとも約１３０ｋＤａ、少なくとも約１４０ｋＤａ、少なくとも約１５０ｋＤａ、少なくとも約２００ｋＤａ、少なくとも約５００ｋＤａ、又は少なくとも約１０００ｋＤａである。いくつかの実施形態において、合成ポリマーの分子量は、約１０００ｋＤａ未満、約５００ｋＤａ未満、約２００ｋＤａ未満、約１５０ｋＤａ未満、約１３０ｋＤａ未満、約１２０ｋＤａ未満、約１００ｋＤａ未満、約８５ｋＤａ未満、約７０ｋＤａ未満、約６５ｋＤａ未満、約６０ｋＤａ未満、約５０ｋＤａ未満、約４０ｋＤａ未満、約３０ｋＤａ未満、約２０ｋＤａ未満、約１５ｋＤａ未満、又は約１０ｋＤａ未満である。上記範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約１０ｋＤａで約３０ｋＤａ未満の分子量）。上記分子量の範囲も、適切なポリマーを形成するように上記の加水分解の範囲と組み合わせ得る。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の合成ポリマーは、ＰＶＡである、又はＰＶＡを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の合成ポリマーは、部分的に加水分解されたＰＶＡである、又は部分的に加水分解されたＰＶＡを含む。部分的に加水分解されたＰＶＡは、２種類の反復単位を含む（ビニルアルコール単位及び残留酢酸ビニル単位）。ビニルアルコール単位は比較的親水性であり、酢酸ビニル単位は比較的疎水性である。いくつかの例において、ビニルアルコール単位及び酢酸ビニル単位の配列分布は、ブロック状である。例えば、一連のビニルアルコール単位の後に、一連の酢酸ビニル単位が続いてもよいし、その後に、ブロック状に分布した単位を有する混合ブロックコポリマー型配置を有するポリマーを形成するように、さらなるビニルアルコール単位が続いてもよい。特定の実施形態において、繰り返し単位は、例えば、共重合体、ジブロック、トリブロック、交互、又はランダムコポリマーのようなコポリマーを形成する。ＰＶＡ以外のポリマーも、親水性単位及び疎水性単位のこのような構成を有し得る。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の合成ポリマーの親水性単位は、本発明の粒子の外表面に実質的に存在している。例えば、親水性単位は、コーティングの外表面の大部分を形成し得、粒子を含有する水溶液中で粒子の安定化を助け得る。疎水性単位は、例えば、コアへのコーティングの付着を促進するために、コーティングの内側及び／又はコア表面に実質的に存在し得る。
【０４１７】
本明細書に記載の合成ポリマーの比較的親水性単位及び比較的疎水性単位のモル分率は、それぞれ、コアの粘膜付着を低減し、コアとのポリマーの会合を十分に確保するように選択され得る。本明細書に記載のように、ポリマーの疎水性単位のモル分率は、コアとポリマーとの会合が十分に生じるように選択され得、それによりポリマーがコアに接着したままである可能性を増加させる。合成ポリマーの比較的疎水性単位に対する比較的親水性の単位のモル分率は、例えば、少なくとも０．５：１、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２０：１、少なくとも３０：１、少なくとも５０：１、又は少なくとも１００：１である。いくつかの実施形態において、合成ポリマーの比較的疎水性単位に対する比較的親水性の単位のモル分率は、例えば、１００：１未満、５０：１未満、３０：１未満、２０：１未満、１０：１未満、５：１未満、３：１未満、２：１未満、又は１：１未満であり得る。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも１：１で５０：１未満の比率）。他の範囲も可能である。
【０４１８】
ＰＶＡポリマーの分子量は、粒子に粘液浸透性を与えるために、ポリマーの有効性を高めるように調整され得る。様々な分子量及び加水分解度を有するＰＶＡポリマーの例を、表１に示す。
【表１】
2016520617.tif 000407
【０４１９】
特定の実施形態において、合成ポリマーは、式で表され、
【化４０５】
2016520617.tif 000408
ｕは、０及び２２７３０の間の整数（０及び２２７３０を含めて）であり、
ｖは、０及び１１６３０の間の整数（０及び１１６３０を含めて）である。特定の実施形態において、ｕは２５及び２０６００の間の整数（２５及び２０６００を含めて）である。いくつかの実施形態において、ｖは５及び１１００の間の整数（５及び１１００を含めて）である。特定の実施形態において、ｖは０及び４００の間の整数（０及び４００を含めて）又は１及び４００の間の整数（１及び４００を含めて）である。ｕ及びｖは、それぞれ、ブロック長よりむしろ、ポリマーにおけるビニルアルコール及び酢酸ビニル繰り返し単位のそれぞれの全含量を表すことに留意されたい。
【０４２０】
ｕの値は変化し得る。特定の実施形態において、ｎは、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも５００、少なくとも８００、少なくとも１０００、少なくとも１２００、少なくとも１５００、少なくとも１８００、少なくとも２０００、少なくとも２２００、少なくとも２４００、少なくとも２６００、少なくとも３０００、少なくとも５０００、少なくとも１００００、少なくとも１５０００、少なくとも２００００、又は少なくとも２５０００である。いくつかの場合において、ｎは、３００００以下、２５０００以下、２００００以下、２５０００以下、２００００以下、１５０００以下、１００００以下、５０００以下、３０００以下、２８００以下、２４００以下、２０００以下、１８００以下、１５００以下、１２００以下、１０００以下、８００以下、５００以下、３００以下、２００以下、１００以下、５０以下である。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも５０で２０００以下のｎ）。他の範囲も可能である。
【０４２１】
同様に、ｖの値は変化し得る。例えば、特定の実施形態において、ｍは、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも５０、少なくとも７０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも８００、少なくとも１０００、少なくとも１２００、少なくとも１５００、少なくとも１８００、少なくとも２０００、少なくとも２２００、少なくとも２４００、少なくとも２６００、少なくとも３０００、少なくとも５０００、少なくとも１００００、又は少なくとも１５０００である。いくつかの場合において、ｍは、少なくとも１５０００以下、１００００以下、５０００以下、３０００以下、２８００以下、２４００以下、２０００以下、１８００以下、１５００以下、１２００以下、１０００以下、８００以下、５００以下、４００以下、３５０以下、３００以下、２５０以下、２００以下、１５０以下、１００以下、７０以下、５０以下、３０以下、２０以下、又は１０以下である。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも５で２００以下のｍ）。他の範囲も可能である。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、比較的親水性ブロック及び比較的疎水性ブロックを有するブロックコポリマーを含有するコーティングを含む。いくつかの場合において、親水性ブロックは、粒子の外側表面に実質的に存在し得る。例えば、親水性ブロックは、コーティングの外表面の大部分を形成し得、粒子を含有する水溶液中での粒子の安定化を助け得る。疎水性ブロックは、例えば、コアへのコーティングの付着を促進するために、コーティングの内側及び／又はコアの表面に実質的に存在して得る。いくつかの実施形態において、コーティングは、トリブロックコポリマーを有する表面改変剤を含み、該トリブロックコポリマーは、（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）構成を含む。（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）構成を有するジブロックコポリマーも可能である。コーティングとして使用するのに適した他のポリマーとブロックコポリマーとの組み合わせも可能である。非線形ブロック構成は、くし型、ブラシ型、又は星型コポリマーとすることも可能である。いくつかの実施形態において、比較的親水性ブロックは、ポリマー（例えば、ＰＶＡ）の主鎖上のペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーを含む。
【０４２３】
コアの粘膜付着を低減させ、コアとのブロックコポリマーの十分な会合を確保するように、本明細書に記載のブロックコポリマーの親水性ブロック及びの疎水性ブロックの分子量はそれぞれ選択され得る。ブロックコポリマーの疎水性ブロックの分子量は、コアとブロックコポリマーとの十分な会合が生じ、それによってブロックコポリマーがコアに付着したままである可能性を増加させるように選択され得る。
【０４２４】
特定の実施形態において、ブロックコポリマーの（１又は２以上の）比較的疎水性ブロックの各ブロック又は合計のブロックの分子量は、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約１．８ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、若しくは少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約６０ｋＤａ、少なくとも約７０ｋＤａ、少なくとも約８０ｋＤａ、少なくとも約９０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約１１０ｋＤａ、少なくとも約１２０ｋＤａ、少なくとも約１３０ｋＤａ、少なくとも約１４０ｋＤａ、少なくとも約１５０ｋＤａ、少なくとも約２００ｋＤａ、少なくとも約５００ｋＤａ、又は少なくとも約１０００ｋＤａである。いくつかの実施形態において、（１又は２以上の）比較的疎水性ブロックの各ブロック又は合計のブロックの分子量は、約１０００ｋＤａ未満、約５００ｋＤａ未満、約２００ｋＤａ未満、約１５０ｋＤａ未満、約１４０ｋＤａ未満、、約１３０ｋＤａ未満、約１２０ｋＤａ未満、約１１０ｋＤａ未満、約１００ｋＤａ未満、約９０ｋＤａ未満、約８０ｋＤａ未満、約５０ｋＤａ未満、約２０ｋＤａ未満、約１５ｋＤａ未満、約１３ｋＤａ未満、約１２ｋＤａ未満、約１０ｋＤａ未満、約８ｋＤａ未満、又は約６ｋＤａ未満である。上記範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約３ｋＤａで約１５ｋＤａ未満）。他の範囲も可能である。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、ブロックコポリマー（例えば、トリブロックコポリマー）の合計の比較的親水性ブロック（例えば、トリブロックコポリマーの２つの親水性ブロック）は、ブロックコポリマーの、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、又は少なくとも約７０重量％を構成する。いくつかの実施形態において、ブロックコポリマーの合計の（１又は２以上の）比較的親水性ブロック構成は、ブロックコポリマーの、約９０重量％未満、約８０重量％未満、約６０重量％未満、約５０重量％未満、又は約４０重量％を構成する。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約３０重量％で約７０重量％未満）。他の範囲も可能である。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、ブロックコポリマーの（１又は２以上の）比較的親水性ブロックの各ブロック又は組み合わせたブロックの分子量は、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約１．８ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、若しくは少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約６０ｋＤａ、少なくとも約７０ｋＤａ、少なくとも約８０ｋＤａ、少なくとも約９０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約１１０ｋＤａ、少なくとも約１２０ｋＤａ、少なくとも約１３０ｋＤａ、少なくとも約１４０ｋＤａ、少なくとも約１５０ｋＤａ、少なくとも約２００ｋＤａ、少なくとも約５００ｋＤａの、又は少なくとも約１０００ｋＤａであり得る。特定の実施形態において、（１又は２以上の）比較的親水性ブロックの各ブロック又は合計のブロックの分子量は、約１０００ｋＤａ未満、約５００ｋＤａ未満、約２００ｋＤａ未満、約１５０ｋＤａ未満、約１４０ｋＤａ未満、、約１３０ｋＤａ未満、約１２０ｋＤａ未満、約１１０ｋＤａ未満、約１００ｋＤａ未満、約９０ｋＤａ未満、約８０ｋＤａ未満、約５０ｋＤａ未満、約２０ｋＤａ未満、約１５ｋＤａ未満、約１３ｋＤａ未満、約１２ｋＤａ未満、約１０ｋＤａ未満、約８ｋＤａ未満、約６ｋＤａ未満、約５ｋＤａ未満、約３未満ｋＤａ、約２ｋＤａ未満、又は約１ｋＤａ未満である。上記範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約０．５ｋＤａで約３ｋＤａ未満）。他の範囲も可能である。２つの親水性ブロックが疎水性ブロックの両側にある実施形態において、２つの親水性ブロックの分子量は、実質的に同じで又は異なっていてもよい。
【０４２７】
特定の実施形態において、表面改変剤のポリマーは、ポリエーテル部分を含む。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキルエーテル部分を含む。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）テールを含む。特定の実施形態において、ポリマーは、中心部分としてポリプロピレングリコールを含む。特定の実施形態において、ポリマーは、中心部分としてポリブチレングリコールを含む。特定の実施形態において、ポリマーは、中心部分としてポリペンチルグリコールを含む。特定の実施形態において、ポリマーは、中心部分としてポリヘキシレングリコールを含む。特定の実施形態において、ポリマーは、本明細書に記載のポリマーを備える１つトリブロックコポリマーである。いくつかの実施形態において、ジブロック又はトリブロックコポリマーは、（本明細書に記載の、加水分解度及び分子量を変化させて）１又は２以上のブロックとしてポリマー（例えば、ＰＶＡ）の主鎖上のペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーを含む。合成ポリマーブロックは、ブロックコポリマーの中心部又は端部を形成し得る。
【０４２８】
特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキルエーテル（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール）、及び他のポリマー（ポリマー（例えば、ＰＶＡ）の主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマー）のトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキルエーテル及び他のポリアルキルエーテルを備えるトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコール及び他のポリアルキルエーテルを備えるトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリプロピレングリコール及び他のポリアルキルエーテルを備えるトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキルエーテルの少なくとも１つの単位を備えるトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、２つの異なるポリアルキルエーテルのトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコール単位を含むトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリプロピレングリコール単位を含むトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、２つのより親水性単位を両側に有する疎水性単位を備えるトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、親水性単位は、同種ポリマーである。いくつかの実施形態において、親水性単位は、ポリマー（例えば、ＰＶＡ）の主鎖上のペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーを含む。特定の実施形態において、ポリマーは、２つのより親水性単位を両側に有するポリプロピレングリコール単位を含む。特定の実施形態において、ポリマーは、より疎水性単位の両側に２つのポリエチレングリコール単位を含む。特定の実施形態において、ポリマーは、２つのポリエチレングリコール単位を両側に有するポリプロピレングリコール単位を備えるトリブロックコポリマーである。中心ブロックの両側にある２つのブロックの分子量は、実質的に同じであってもよく又は異なっていてもよい。
【０４２９】
ある実施形態において、ポリマーは、式
【化４０６】
2016520617.tif 000409
であり、ｐの各例は、独立して２及び１１４０の間（２及び１１４０を含む）の整数であり、ｑは、２及び１７３０の間（２及び１７３０を含む）の整数である。特定の実施形態において、ｐの各例は、独立して１０及び１７０の間（１０及び１７０を含む）の整数である。特定の実施形態において、ｑは、５及び７０の間（５及び７０を含む）の整数である。特定の実施形態において、ｐの各例は、独立して少なくともｑの２倍、ｑの３倍、又はｑの４倍である。
【０４３０】
特定の実施形態において、表面改変剤は、コーティング中に、単独で又はポリマー（例えば、ＰＶＡ）の主鎖上に存在するペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーのような他のポリマーと組み合わされて存在する、（ポリ（エチレングリコール））−（ポリ（プロピレンオキシド））−（ポリ（エチレングリコール））トリブロックコポリマー（ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマー）を含む。本明細書に記載されるように、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマーのＰＥＧ及びＰＰＯセグメントの分子量は、粒子の粘膜付着を低減するように、選択され得る。いかなる理論に縛られることは望まないが、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマーを有するコーティングを含む本発明の粒子は、少なくとも一部において、本発明の粒子の表面上のＰＥＧセグメントにより、対照粒子と比較して、粘膜付着を低減しているかもしれない。ＰＰＯセグメントは、（例えば、コアの表面が疎水性の場合）コアの表面に付着し得、コア及びトリブロックコポリマーとの間に強い会合をもたらす。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマーは、非共有結合相互作用を介してコアと会合する。比較のために、対照粒子は、例えば、本発明の粒子と同様のサイズの、カルボキシレート修飾ポリスチレン粒子であり得る。
【０４３１】
特定の実施形態において、表面改変剤は、商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）を有するポロキサマーを含むポリマーを含む。本明細書に記載の実施形態において有用であり得るＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリマーは、限定されないが、Ｆ１２７、Ｆ３８、Ｆ１０８、Ｆ６８、Ｆ７７、Ｆ８７、Ｆ８８、Ｆ９８、Ｌ１０１、Ｌ１２１、Ｌ３１、Ｌ３５、Ｌ４３、Ｌ４４、Ｌ６１、Ｌ６２、Ｌ６４、Ｌ８１、Ｌ９２、Ｎ３、Ｐ１０３、Ｐ１０４、Ｐ１０５、Ｐ１２３、Ｐ６５、Ｐ８４、及びＰ８５を含む。特定のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリマーの分子量の例を表２に示す。
【表２】
2016520617.tif 000410
【０４３２】
他の範囲が可能であるが、いくつかの実施形態において、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマーの疎水性ブロックは、上述の分子量の１つ（例えば、少なくとも約３ｋＤａで約１５ＫＤａ未満）を有し、合計の親水性ブロックは、上記の範囲（例えば、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、又は少なくとも約３０重量％で、約８０重量％未満）うちの１つの範囲でポリマーに対する重量パーセントを有する。これらの基準内に入る特定のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリマーは、例えば、Ｆ１２７（ポロキサマー４０７）、Ｆ１０８（ポロキサマー３３８）、Ｐ１０５、及びＰ１０３を含む。特定の実施形態において、これらの基準内に入るＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリマーを含む本発明の粒子は、これらの基準範囲内に入らなかったＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリマーを含む粒子よりもより粘液浸透する。粒子に粘液浸透性を与えない材料も、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ／コリドン）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（コリコートＩＲ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル）、ソルトールＨＳ  １５、トリトンＸ１００、チロキサポール、及びクレモフォールＲＨ  ４０のようなオリゴマー、Ｓｐａｎ  ２０、Ｓｐａｎ  ８０、オクチルグルコシド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）のような小さい分子、のような特定のポリマーを含む。
【０４３３】
本明細書に記載されたものの多くは、（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）構成（例えば、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマー）を含むコーティング剤、又はペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーを有するコーティング剤を含むが、コーティング剤は、これらの構成及び材料に限定されず、他の構成及び材料が可能であることを理解されるべきである。
【０４３４】
さらに、本明細書に記載の実施形態の多くは、単一のコーティングを含むが、他の実施形態において、粒子は、複数のコーティング（例えば、少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、又はそれ以上のコーティング）を含み得、それぞれのコーティングは、粘液浸透材料をから形成又は含む必要はない。いくつかの実施形態において、中間コーティング（すなわち、コア表面と外側コーティングとの間のコーティング）は、コア表面の外側コーティングの付着を促進するポリマーを含み得る。いくつかの実施形態において、粒子の外側コーティングは、粘液を通る粒子の輸送を促進する材料を含有するポリマーを含む。
【０４３５】
本発明の粒子のコーティング（例えば、内側コーティング、中間コーティング、及び／又は外側コーティング）は、任意の適切なポリマーを含み得る。いくつかの実施形態において、コーティングのポリマーは、生体適合性及び／又は生分解性である。いくつかの実施形態において、コーティングのポリマーは、２以上のタイプのポリマー（例えば、少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、又はそれ以上のポリマー）を含む。いくつかの実施形態において、コーティングのポリマーは、本明細書に記載されるような、ランダムコポリマー又はブロックコポリマー（例えば、ジブロック又はトリブロックコポリマー）である。
【０４３６】
コーティングの好適なポリマーの非限定的な例は、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリ尿素、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、及びポリアリーレートを含み得る。具体的なポリマーの非限定的な例は、（ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＥＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＰＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリエチレン及びポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）のようなポリアルキレングリコール、ポリ（エチレンテレフタレート）のようなポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリ（酢酸ビニル）のようなポリビニルエステル、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）などのポリハロゲン化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、アルキルセルロースのような誘導セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリ（メタ）アクリル酸エチル、ポリ（メタ）アクリル酸ブチル、ポリ（メタ）アクル酸イソブチル、ポリ（メタ）アクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタ）アクリル酸イソデシル、ポリ（メタ）アクリル酸ラウリル、ポリ（メタ）アクリル酸フェニル、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）（本明細書では、一体的に「ポリアクリル酸」と呼ぶ）のようなアクリル酸のポリマー、並びにコポリマー及びそれらの混合物、ポリジオキサノン及びそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、及びトリメチレンカーボネートである。
【０４３７】
コーティングのポリマーの分子量は変化し得る。いくつかの実施形態において、コーティングのポリマーの分子量は、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約１．８ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａの、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約３０ｋＤａで、少なくとも約４０ｋＤａ、又は少なくとも約５０ｋＤａである。いくつかの実施形態において、コーティングのポリマーの分子量は、約５０ｋＤａ未満、約４０ｋＤａ未満、約３０ｋＤａ未満ｋＤａ、約２０ｋＤａ未満、約１２ｋＤａ未満、約１０ｋＤａ未満、約８ｋＤａ未満、約６ｋＤａ未満、約５ｋＤａ未満、又は約４ｋＤａ未満である。上記参照範囲の組み合わせは、可能である（例えば、少なくとも約２ｋＤａで約１５ｋＤａ未満の分子量）。他の範囲も可能である。コーティングのポリマーの分子量は、光散乱及びゲル浸透クロマトグラフィーなどの任意の公知の技術を用いて決定され得る。他の方法は本技術分野において知られている。
【０４３８】
特定の実施形態において、の（親水性ブロック）−（疎水性ブロック）−（親水性ブロック）構成のトリブロックコポリマーの疎水性ブロックの分子量は、少なくとも約２ｋＤａであり、２つの親水性ブロックは、トリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成する。
【０４３９】
特定の実施形態において、生体適合性ポリマーは、生分解性であってもよい。つまり、ポリマーは、体内のような生理的環境内又は細胞に導入された場合、化学的及び／又は生物的に（例えば、細胞機構又は加水分解によって）分解し得る。例えば、ポリマーは、（例えば、対象内で）水へさらされると自発的に加水分解するものであってもよく、及び／又はポリマーは、熱（例えば、約３７℃の温度）にさらされると分解してもよい。ポリマーの分解は、使用されるポリマー又はコポリマーに応じて、様々な速度で生じ得る。例えば、ポリマーの半減期（ポリマーの５０％が、モノマー及び／又はその他の非ポリマー部分に分解される時間）は、ポリマーに応じて、数日、数週間、数ヶ月、又は数年のオーダーであってもよい。ポリマーは、例えば、酵素活性又は細胞機構によって、いくつかの場合では、例えば、リゾチーム（例えば、比較的低いｐＨを有する）へさらされて、生物学的に分解されてもよい。いくつかの場合では、ポリマーは、細胞に有意な毒の影響を与えることなく（すなわち、要素がｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞に加えられた場合、約２０％未満の細胞が殺される）細胞が再利用又は処分し得る、モノマー及び／又は他の非ポリマー成分に分解し得る。例えば、ポリラクチドは乳酸を形成するために加水分解され得、ポリグリコリドは、グリコール酸等を形成するために加水分解され得る。
【０４４０】
生分解性ポリマーの例は、限定されないが、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレンオキサイド）−ポリ（エチレングリコール）トリブロックコポリマー、ポリ（ラクチド）（又は、ポリ（乳酸））、ポリ（グリコリド）（又は、ポリ（グリコール酸））、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）、ポリリジン、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ウレタン）、ポリ（無水物）、ポリ（エステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ウレタン）、ポリ（ベータアミノエステル）など、並びにコポリマー、又はこれら及び／又は他のポリマーの誘導体、例えば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む。
【０４４１】
特定の実施形態において、ポリマーは、所望の用途において許容できる期間内に生分解し得る。特定の実施形態において、このようなｉｎ  ｖｉｖｏでの治療などの特定の実施形態において、そのような分解は、通常、２５及び３７℃の間の温度を有し、６及び８の間のｐＨを備える生理的溶液にさらされて、約５年、１年、６ヶ月、３ヶ月、１月、１５日、５日、３日、あるいは１日若しくは１日より短い（例えば、１−４時間、４−８時間、４−２４時間、１−２４時間）期間で生じる。他の実施形態において、ポリマーは、所望の用途に応じて、約１時間及び数週間の間の期間で分解する。
【０４４２】
本発明の粒子、及びそれらのコーティングは、それぞれポリマーを含み得るが、いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、ポリマー又は薬剤でない疎水性材料を含む。非ポリマー疎水性材料の非限定的な例は、例えば、金属、ワックス、及び有機材料（例えば、有機シラン及び過フッ素化又はフッ素化有機材料）を含む。
【０４４３】
低減した粘膜付着性を有する粒子
本発明の粒子は、低減した粘膜付着性を有し得る。粘液を通る際の拡散性の増加を必要とする材料は、疎水性であり得、多くの水素結合ドナー又はアクセプターを含み得、及び／又は高い電荷を帯びていてもよい。いくつかの例において、材料は、結晶性又はアモルファス固体材料を含む。コアとして働き得る材料は、本明細書に記載の適切なポリマーで被覆され、それによって表面上に複数の表面改変部分を備える粒子を形成し、低減した粘膜付着をもたらす。低減した粘膜付着を有するような本発明の粒子は、粘膜を通る増大した輸送能を有し、粘液内で移動性であり、又は粘液浸透性（すなわち、粘液浸透粒子）であることでも特徴づけられ、これは粒子が陰性対照粒子よりも粘液を通って早く輸送されることを意味する。陰性対照粒子は、粘膜付着性であることが知られている粒子、例えば、２００ｎｍのカルボキシル化ポリスチレン粒子のような、本明細書に記載のコーティングで被覆されていない未修飾粒子又はコアであり得る。
【０４４４】
本発明の粒子は、対象の粘液又は粘膜表面への輸送（例えば、眼の輸送）のために適合させ得る。表面改変部分を有する粒子は、対象の粘膜表面へ送達され得、対象の粘膜バリアを通過し得、及び／又は粘膜表面における粒子の長時間の保持、及び／又は、例えば低減した粘膜付着性による、粘膜表面における粒子の高められた均一分散をもたらし得る。
【０４４５】
さらに、いくつかの実施形態において、低減した粘膜付着性を有する本発明の粒子は、対象の組織の表面に粒子の良好な分散を促進させ、及び／又はより粘膜付着性に富んだ粒子と比べて、組織の表面に長時間存在する。例えば、胃腸管などの管腔空間は、粘液で被覆された表面によって囲まれている。このような空間に送達される粘膜付着性粒子は、典型的には、対象の自然なクリアランス機構によって管腔空間及び粘液被被覆表面から除去される。低減した粘膜付着性を備える本発明の粒子は、粘膜付着性粒子に比べて比較的長い期間、管腔空間に残り得る。この長期間の存在は、粒子のクリアランスを防止又は低減させる、及び／又は組織の表面上の粒子のより良好な分散を可能にし得る。長時間の存在は、また、管腔空間を介した粒子輸送に影響を与え得る、例えば、粒子が粘液層に分散し、下層の上皮に到達し得る。
【０４４６】
特定の実施形態において、コーティングのポリマーで被覆された本発明の粒子のコアは、例えば、対象における粘液又は粘膜バリアを通過し、粘膜表面における粒子の長時間の保持、及び／又は粘膜表面における粒子の高められた均一分散をもたらし得る、例えば、このような物質は、本発明の陰性対照粒子と比較して、対象の身体から、よりゆっくりクリアされる（例えば、少なくとも２倍、約５倍、約１０倍、又は少なくとも約２０倍程度よりゆっくりと）。
【０４４７】
粘液中の本発明の粒子の移動性は、例えば、粒子の相対速度及び／又は拡散度で特徴づけられ得る。特定の実施形態において、本発明の粒子は、下記式で規定される、特定の相対速度，＜Ｖｍｅａｎ＞ｒｅｌを有する。
【数１】
2016520617.tif 000411
ここで、
＜Ｖｍｅａｎ＞は、アンサンブル平均軌道−平均速度であり；
Ｖｍｅａｎは、その軌道に対して平均化された個々の粒子の速度であり；
サンプルは、対象とする粒子であり
陰性対照は、２００ｎｍのカルボキシル化ポリスチレン粒子であり、かつ、
陽性対照は、２から５ｋＤａＰＥＧで密にＰＥＧ化された２００ｎｍのポリスチレン粒子である。
【０４４８】
相対速度は、複数の粒子追跡技術により測定され得る。例えば、ＣＣＤカメラを装備した蛍光顕微鏡は、粒子の種類（サンプル、陰性対照及び陽性対照）ごとに、各サンプル内のいくつかの領域から１００×倍率で６６．７ｍｍ秒（１５フレーム／秒）の時間分解能で１５秒の動画を撮るために使用され得る。サンプル、陰性対照及び陽性対照は、追跡を観察するために蛍光粒子であり得る。代替的に、非蛍光粒子は、蛍光分子、蛍光タグ付けされた表面剤、又は蛍光タグ付けされたポリマーで被覆され得る。高度な画像処理ソフトウェア（例えば、Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ又はＭｅｔａＭｏｒｐｈ）は、少なくとも３．３３５秒（５０フレーム）の時間スケールに対して複数の粒子の個々の軌道を測定するために使用され得る。
【０４４９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の粒子は、粘液において、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、約１．０以上、約１．１以上、約１．２以上、約１．３以上、約１．４以上、約１．５以上、約１．６以上、約１．７以上、約１．８以上、約１．９以上、約２．０以上の相対速度を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の粒子は、粘液において、約１０．０以下、約８．０以下、約６．０以下、約４．０以下、約３．０以下、約２．０以下、約１．９以下、約１．８以下、約１．７以下、約１．６以下、約１．５以下、約１．４以下、約１．３以下、約１．２以下、約１．１以下、約１．０以下、約０．９以下、約０．８以下、約１．７以下の相対速度である。上記範囲の組み合わせは可能である（例えば、約０．５以上で約６．０以下の相対速度）。他の範囲も可能である。粘液は、例えば、ヒトの頸膣粘液であり得る。
【０４５０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子は、対照粒子又は対応する粒子（例えば、修飾されていない、及び／又は本明細書に記載のコーティングで被覆されていない対応する粒子）よりも大きな速度又は拡散度で粘膜又は粘膜バリアを通って拡散し得る。いくつかの場合において、本明細書に記載の粒子は、対照粒子又は対応する粒子よりも、少なくとも約、約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、１００００倍、又はそれ以上高い拡散速度で粘液又は粘膜バリアを通過し得る。いくつかの場合において、本明細書に記載の粒子は、対照粒子又は対応する粒子よりも、約１００００倍以下、約５０００倍以下、約２０００以下、約１０００倍以下、約２０００倍以下、約１０００倍以下、約５００倍以下、約２００倍以下、約１００倍以下、約５０倍以下、約３０倍以下、約２０倍以下、又は約１０倍以下高い拡散速度で粘液又は粘膜バリアを通過し得る。上記参照範囲の組合せは可能である（例えば、対照粒子又は対応する粒子よりも少なくとも約１０倍で約１０００倍以下）他の範囲も可能である。
【０４５１】
本明細書に記載の比較目的のために、対応する粒子は、本発明の粒子とほぼ同じサイズ、形状、及び／又は密度であるが、粘液中で本発明の粒子を移動性にするコーティングを欠いている。いくつかの実施形態において、粒子（例えば、対応する粒子及び本発明の粒子）の拡散の幾何平均二乗変位及び速度の測定は、約１秒、約３秒、又は約１０秒の時間スケールに基づいている。拡散の幾何平均二乗変位及び速度を決定するための方法は当該分野で知られている。本発明の粒子は、対応する粒子又は陰性対照粒子よりも、少なくとも、約１０倍、約３０倍、約１００倍、約３００倍、約１０００倍、約３０００倍、約１００００倍高い、幾何平均二乗変位で、粘液又は粘膜バリアを通過し得る。いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、陰性対照粒子又は対応する粒子よりも、約１００００倍未満、約３０００倍未満、約１０００倍未満、約３００倍未満、約１００倍未満、約３０倍未満、又は約１０倍未満高い、幾何平均二乗変位で、粘液又は粘膜バリアを通過し得る。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、陰性対照粒子又は対応する粒子よりも少なくとも約１０倍で約１０００倍未満高い）。他の範囲も可能である。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、粒子が水中を通って拡散することができる速度又は拡散度に近づく速度で、粘膜バリアを通って拡散する。いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、同様の条件下で水中を通って拡散する粒子の拡散度の約１／１００未満、約１／３００未満、約１／１０００未満、約１／３０００未満、約１／１０，０００未満の速度又は拡散度で、粘膜バリアを通過する。いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、同様の条件下で水中を通って拡散する粒子の拡散度の約１／１０，０００以上、約１／３０００以上、約１／１０００以上、約１／３００以上、又は約１／１００以上の速度又は拡散度で、粘膜バリアを通過する。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、同様の条件下で水中を通って拡散する粒子の約１／３０００以上で１／３００未満の拡散度）。他の範囲も可能である。拡散度の測定は、約１秒、又は約０．５秒、又は約２秒、又は約５秒、又は約１０秒の時間スケールに基づき得る。
【０４５３】
いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、水中を通って拡散する粒子の拡散度の約１／５００未満の拡散度でヒトの頸膣粘液を通って拡散する。いくつかの実施形態において、拡散度の測定は、約１秒、又は約０．５秒、又は約２秒、又は約５秒、又は約１０秒の時間スケールに基づく。
【０４５４】
特定の実施形態において、本発明は、特定の絶対的な拡散度で、人間の頸膣粘液のような粘液を通過する粒子を提供する。例えば、本明細書に記載の粒子は、少なくとも、約１×１０−４μｍ／ｓ、約２×１０−４μｍ／ｓ、約５×１０−４μｍ／ｓ、約１×１０−３μｍ／ｓ、約２×１０−３μｍ／ｓ、約５×１０−３μｍ／ｓ、約１×１０−２μｍ／ｓ、約２×１０−２μｍ／ｓ、約４×１０−２μｍ／ｓ、約５×１０−２μｍ／ｓ、約６×１０−２μｍ／ｓ、約８×１０−２μｍ／ｓ、約１×１０−１μｍ／ｓ、約２×１０−１μｍ／ｓ、約５×１０−１μｍ／ｓ、約１μｍ／ｓ、又は約２μｍ／ｓの拡散度で移動し得る。いくつかの場合において、粒子は、約２μｍ／ｓ以下、約１μｍ／ｓ以下、約５×１０−１μｍ／ｓ以下、約２×１０−１μｍ／ｓ以下、約１×１０−１μｍ／ｓ以下、約８×１０−２μｍ／ｓ以下、約６×１０−２μｍ／ｓ以下、約５×１０−２μｍ／ｓ約４×１０−２μｍ／ｓ以下、約２×１０−２μｍ／ｓ以下、約１×１０−２μｍ／ｓ以下、約５×１０−３μｍ／ｓ以下、約２×１０−３μｍ／ｓ以下、約１×１０−３μｍ／ｓ以下、約５×１０−４μｍ／ｓ以下、約２×１０−４μｍ／ｓ以下、約１×１０−４μｍ／ｓ以下の拡散度で移動し得る。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、約２×１０−４μｍ／ｓ以上で約１×１０−１μｍ／ｓ以下）。他の範囲も可能である。いくつかの場合において、測定は、約１秒、又は約０．５秒、又は約２秒、又は約５秒、又は約１０秒の時間スケールに基づく。
【０４５５】
本発明の粒子の移動度（例えば、相対速度及び拡散度）は、ヒトの頸膣粘液で測定され得るが、移動度は、同様に他の種類の粘液でも測定され得ることを理解すべきである。
【０４５６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子は、所定の密度で表面改変部分を含む。表面改変部分は、例えば、粒子を含有する溶媒にさらされている表面改変剤の一部であり得る。例として、ＰＶＡの加水分解された単位／ブロックは、表面改変剤ＰＶＡの表面改変部分であり得る。別の例において、ＰＥＧセグメントは、表面改変剤ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧの表面改変部分であり得る。いくつかの場合において、表面改変部分及び／又は表面改変剤は、ｎｍ２あたり少なくとも約０．００１単位又は分子、少なくとも約０．００２、少なくとも約０．００５、少なくとも約０．０１、少なくとも約０．０２、少なくとも約０．０５、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約５０、ｎｍ２あたり少なくとも約１００単位又は分子、又はｎｍ２あたりそれ以上の単位又は分子の密度で存在する。いくつかの場合において、表面改変部分及び／又は表面改変剤は、ｎｍ２あたり約１００以下単位又は分子、約５０以下、約２０以下、約１０以下、約５以下、約２以下、約１以下、約０．５以下、約０．２以下、約０．１以下、約０．０５以下、約０．０２以下、ｎｍ２あたりの約０．０１以下単位又は分子の密度で存在する。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、ｎｍ２あたり少なくとも約０．０１で約１以下の単位又は分子の密度）。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、上述した密度の値は、表面改変剤が、溶液において他の要素と平衡状態にある時の平均密度であり得る。
【０４５７】
当業者は、表面改変部分の平均密度を見積もる方法を認識し得る（例えば、Ｂｕｄｉｊｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ＣｏＩｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ａ：  Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍ．  Ｅｎｇ．  Ａｓｐｅｃｔｓ  ２０１０，  ３６０，  １０５−１１０；  Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Αｎａｌ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９７９，  １０４，  １５３−１６０を参照）。例えば、本明細書に記載のように、例えば、表面改変部分の平均密度は、ＨＰＬＣ定量及びＤＬＳ分析を用いて決定され得る。表面密度の決定の対象である粒子の懸濁液は、ＤＬＳを用いて最初にサイズにより分けられる。小さい体積のものは、適切な濃度（例えば、約１００μｇ／ｍＬ）にまで希釈され、及びｚ平均直径を、粒子のサイズの代表測定値とする。残りの懸濁液を２つのアリコートに分けた。ＨＰＬＣを使用して、第１アリコートは、コア材料の全濃度及び表面改変部分の全濃度についてアッセイされる。再度ＨＰＬＣを用いて、第２アリコートは、フリー又は結合していない表面改変部分の濃度についてアッセイされる。第２アリコートからフリー又は結合していない表面改変部分だけを得るために、粒子及び任意の結合した表面改変部分は、超遠心分離によって除去される。表面改変部分の全濃度から結合していない表面改変部分の濃度を差し引くことによって、結合した表面改変部分の濃度が決定され得る。コア材料の全濃度も第１アリコートから決定されたので、コア材料及び表面改変部分の間の質量比が決定され得る。表面改変部分の分子量を用いて、コア材料の質量に対する表面改変部分の数が算出され得る。この数を表面密度測定に換算するには、コア材料の質量当たりの表面積を計算する必要がある。粒子の体積は、コア材料の質量当たりの表面積の計算を可能にするＤＬＳから得られた直径を有する球の体積として近似される。このように表面積当たりの表面改変部分の数が決定され得る。
【０４５８】
特定の実施形態において、本発明の粒子は、粒子のゼータ電位に影響を与える、表面改変部分及び／又は薬剤を含む。粒子のゼータ電位は、例えば、少なくとも約−１００ｍＶ、少なくとも約−３０ｍＶ、少なくとも約−１０ｍＶ、少なくとも約−３ｍＶ、少なくとも約３ｍＶ、少くなくとも約１０ｍＶ、少なくとも約３０ｍＶ、又は少なくとも１００ｍＶであり得る。粒子のゼータ電位はまた、例えば、約１００ｍＶ未満、約３０ｍＶ未満、約１０ｍＶ未満、約３ｍＶ未満、約−３ｍＶ未満、約−１０ｍＶ未満、約−３０ｍＶ未満、又は約−１００ｍＶ未満である。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約−３０ｍＶで約３０ｍＶ未満のゼータ電位）。他の範囲も可能である。
【０４５９】
本明細書に記載の被覆粒子は、任意の適切な形状及び／又はサイズを有し得る。いくつかの実施形態において、被覆粒子は、コアの形状と実質的に同じの形状を有する。いくつかの場合において、本明細書に記載の被覆粒子は、ナノ粒子、つまり、約１マイクロメーター未満の特徴的寸法を有する粒子であって、該粒子の特徴的寸法は、粒子と同じ体積を有する完全な球の直径である、粒子であり得る。他の実施形態において、より大きいサイズが可能である（例えば、約１から１０ミクロン）。幾つかの実施形態において、複数の粒子も、平均サイズ（例えば、複数の粒子の平均最大断面寸法、又は複数の粒子の平均最小断面寸法）で特徴付けられ得る。複数の粒子は、例えば、約１０μｍ以下、約５μｍ以下、約１μｍ以下、約８００ｎｍ以下、約７００ｎｍ以下、約５００ｎｍ以下、４００ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下、約１００ｎｍ以下、約７５ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下、約４０ｎｍ以下、約３５ｎｍ以下、約３０ｎｍ以下、約２５ｎｍ以下、約２０ｎｍ以下、約１５ｎｍ以下、又は約５ｎｍ以下の平均サイズを有し得る。いくつかの場合において、複数の粒子は、例えば、少なくとも約５ｎｍ、少なくとも約２０ｎｍ、少なくとも約５０ｎｍ、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約２００ｎｍ、少なくとも約３００ｎｍ、少なくとも約４００ｎｍ、少なくとも約５００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、又は少なくとも約５μｍの平均サイズを有し得る。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約５０ｎｍで約５００ｎｍ以下の平均サイズ）。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法によって形成されたコアのサイズは、ガウス型分布を有する。
【０４６０】
薬剤
本発明の粒子又は医薬組成物は、少なくとも１つの薬剤を含み得る。特定の実施形態において、本明細書に記載の薬剤は、他の薬剤の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、又はプロドラッグである。特定の実施形態において、薬剤は、他の物質（例えば、溶媒、タンパク質、又は他の薬剤）との共結晶である。薬剤は、粒子のコア及び／又は１又は２以上のコーティング中に存在し得る（例えば、コア及び／又はコーティングの全体にわたって分散）。いくつかの実施形態において、薬剤は粒子の表面（例えば、１又は２以上のコーティングの外表面若しくは内表面、又はコアの表面）に配置され得る。薬剤は、一般的に知られている技術（例えば、コーティング、吸着、共有結合、及びカプセル化）を使用して、粒子内に含有される及び／又は粒子部分に配置され得る。いくつかの実施形態において、薬剤は、コアの形成の間に存在する。他の実施形態において、薬剤は、コアの形成中に存在しない。特定の実施形態において、薬剤は、コアのコーティング中に存在する。
【０４６１】
いくつかの実施形態において、本発明の粒子又は医薬組成物に含まれる薬剤は、標的の粘膜組織の治療及び／又は予防効果を有する。粘膜組織の非限定的な例は、眼、呼吸器（例えば、鼻、咽頭、気管、及び気管支膜を含む）、口腔（例えば、口腔及び食道膜、並びに扁桃表面を含む）、胃腸管（例えば、胃、小腸、大腸、結腸、直腸を含む）、鼻、及び生殖器（例えば、膣、子宮頸部及び尿道膜を含む）の組織を含む。
【０４６２】
任意の適切な数の薬剤が、本発明の、粒子又は医薬組成物中に存在し得る。例えば、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又はそれ以上の薬剤が、本発明の、粒子又は医薬組成物中に存在し得る。特定の実施形態において、１０未満の薬剤が、本発明の粒子又は医薬組成物中に存在する。
【０４６３】
特定の実施形態において、本発明の、粒子又は医薬組成物中の薬剤は、本発明の化合物である。本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）は、ポリマー、脂質、タンパク質、又はそれらの組み合わせの中にカプセル化され得る。
【０４６４】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの粒子を含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載の物品及び方法に従って、本明細書に記載の医薬組成物及び本明細書に記載の物品及び方法により従って使用される医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含み得る。薬学的に許容可能な賦形剤又は薬学的に許容可能な担体は、任意の適切な種類の、非毒性、不活性固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は製剤補助剤を含み得る。薬学的に許容可能な担体として働き得る材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖、コーンスターチ及びポテトデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター及び坐剤ワックスのような賦形剤、落花生油、綿実油のような油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油及び大豆油、プロピレングリコールのようなグリコール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、寒天、Ｔｗｅｅｎ８０のような界面活性剤、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水（滅菌精製水）、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液、並びに、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性潤滑剤、並びに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤が、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。当業者によって理解されるように、賦形剤は、送達される薬剤、薬剤の送達の時間経過など後述のように、投与の経路に基づいて選択され得る。
【０４６５】
本明細書に記載の粒子を含む医薬組成物は、当分野に公知の任意の経路を介して対象に投与され得る。これらは、限定されないが、経口、舌下、鼻内、皮内、皮下、筋肉内、直腸内、膣内、静脈内、動脈内、大槽内、腹腔内、硝子体内、眼周囲、局所（粉末、クリーム、軟膏又は点滴によって） 、口腔内及び吸入投与を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、注射（静脈内、筋肉内、又は皮下）、点滴製剤、又は座薬として非経口的に投与され得る。当業者によって理解されるように、投与経路及び所望の生物学的効果を達成するのに有効な投与量は、投与される薬剤、対象臓器、投与される製剤、投与の時間経過、治療されている疾患、使用意図などによって決定され得る。
【０４６６】
特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）の対象の粘液若しくは粘膜表面を通る送達、又は、対象の粘液若しくは粘膜表面への送達に有用である。医薬組成物は、例えば、低減した粘膜付着に起因して、対象の粘膜表面に送達され得、対象の粘膜バリア（例えば、粘液）を通過し得、及び／又は、粘膜表面で、本発明の粒子の、長期間の保持及び／又は高められた均一分散を示し得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、対象における薬剤の生物的利用性を増加させるのに有用である。特定の実施形態において、医薬組成物は、対象における薬剤の濃度を増加させるのに有用である。特定の実施形態において、医薬組成物は、対象における薬剤の曝露を増加させるのに有用である。さらに、医薬組成物は、対象の疾患（例えば、眼の疾患）の治療及び／又は予防に有用であり得る。
【０４６７】
さらに、医薬組成物は、注射（静脈内、筋肉内、又は皮下）、点滴製剤、又は坐剤として非経口的に投与され得る。眼の用途のために、医薬組成物は、注射（例えば、眼内、基質内、硝子体内又は房内）により、又は眼の粘膜経路により投与され得、医薬組成物は、懸濁液（例えば、点眼剤）又は軟膏のように局所的に投与され得る。
【０４６８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粒子は、吸入療法に有用な、アジュバント、診断薬、造影剤、治療薬のような１又は２以上の薬剤を含む吸入又はエアロゾル製剤として投与され得る。粒子状の薬剤の粒径は、エアゾール製剤の投与の際に肺へ薬剤のすべてが実質的に吸入されるようなサイズであるべきであり、例えば、約２０μｍ未満であり得、例えば、約１から約１０μｍの範囲内であり得、例えば、約１から約５μｍの範囲内であり得、他の範囲も可能である。薬剤の粒径は、例えば製粉又は微粉化のような、従来の手段によって小さくされ得る。あるいは、粒子状薬剤は、懸濁液の噴霧を介して肺に投与され得る。最終のエアロゾル製剤は、製剤の全重量に対して、例えば、０．００５から９０％ｗ／ｗの間、０．００５から５０％の間、０．００５から１０％の間、約０．００５から５％ｗ／ｗの間、又は０．０１から１．０％ｗ／ｗの間の薬剤を含み得る。他の範囲も可能である。
【０４６９】
決して必要とされないが、本明細書に記載された製剤は、成層圏オゾンの分解を誘発し得る成分を含有しないことが望ましい。特に、いくつかの実施形態において、噴射剤は、ＣＣｌ３Ｆ、ＣＣｌ２Ｆ２、及びＣＦ３ＣＣ１３のようなクロロフルオロカーボンを含まない又は本質的にそれのみから構成されないものが選択され得る。
【０４７０】
エアロゾルは、噴射剤を含み得る。噴射剤は、選択的に、噴射剤より高い極性及び／又はよりも高い沸点を有するアジュバントみ得る。使用され得る極性アジュバントは、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、好ましくはエタノールのような（例えば、Ｃ２−６）脂肪族アルコール及びポリオールを含む。一般的には、ごく少量の極性アジュバント（例えば、０．０５から３．０％ｗ／ｗ）は、分散の安定性を改善するために必要であるが、５％を越える量の使用は、薬剤を溶解させる傾向がある。本明細書に記載の実施形態に従った製剤は、１％ｗ／ｗ未満、例えば、約０．１％ｗ／ｗの極性アジュバンドを含み得る。しかしながら、本明細書に記載の製剤は、極性アジュバンド、特にエタノールを実質的に含まなくてもよい。適切な揮発性アジュバントは、例えば、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタン及びイソペンタン並びにジメチルエーテルのようなアルキルエーテル等の飽和炭化水素を含む。一般に、５０％ｗ／ｗまでの噴射剤は、例えば、揮発性飽和Ｃ１−Ｃ６炭化水素の３０％ｗ／ｗまでの揮発性アジュバンドを含み得る。選択的に、本発明によるエアロゾル製剤は、１又は２以上の界面活性剤をさらに含み得る。界面活性剤は、吸入による投与の際に、生理学的に許容可能であり得る。Ｌ−α−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ステアリルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、オキシエチレン及びオキシプロピレンのブロックコポリマー、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、モノラウリン酸グリセリル、トウモロコシ油、綿実油、ヒマワリ種子油のような界面活性剤はこのカテゴリー内に含まれる。
【０４７１】
本明細書に記載の製剤は、例えば、超音波処理の助けを借りて、適切な容器に選択された噴射剤及び／又は共噴射剤中に粒子を分散させて、調製され得る。粒子は、共噴射剤中に懸濁され、適切な容器に充填され得る。容器のバルブは、従来の方法でバルブを通じて加圧充填によって導入された噴射剤とともにシールされている。粒子は、液化噴射剤中に懸濁又は溶解され、計量弁を備えた容器内に密封され、アクチュエータに嵌合され得る。このような計量吸入器は、本分野で周知である。計量バルブは、１０から５００μＬ、好ましくは２５から１５０μＬ目盛りであり得る。特定の実施形態において、分散は、（乾燥粉末として残存する）粒子用の乾燥粉末吸入器（例えば、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ）を用いて達成され得る。他の実施形態において、ナノ粒子は、水性流体中に懸濁されてもよいし、肺中でエアロゾル化される微細な液滴へ噴霧されてもよい。
【０４７２】
超音波噴霧器は、粒子の分解をもたらし得る剪断に、薬剤をさらすことを最小限にするので、超音波噴霧器が用いられ得る。通常、水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体及び安定剤と共に粒子の水溶液又は懸濁液を処方することによって作られる。担体及び安定剤は特定の組成物の要件に応じて変化するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、又はポリエチレングリコール）、血清アルブミン等の無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般的に等張溶液から調製される。
【０４７３】
本明細書に記載の組成物及び／又は製剤は、任意の適切なモル浸透圧濃度を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び／又は製剤は、少なくとも約０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約７５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、又は少なくとも約３１０ｍＯｓｍ／Ｌのモル浸透圧濃度を有し得る。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物及び／又は製剤は、約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約７５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約５ｍＯｓｍ／Ｌ以下であり得る。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約０ｍＯｓｍ／Ｌで約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下のモル浸透圧濃度）。他の範囲も可能である。組成物及び／又は製剤のモル浸透圧濃度は、例えば、組成物及び／又は製剤の溶媒中に存在する塩の濃度を変えることによって変化され得る。
【０４７４】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物のような本明細書に記載される１又は２以上の薬剤を含み得る。特定の実施形態において、医薬組成物は、粒子のコア及び／又はコーティングに１又は２以上の薬剤を含む本発明の複数の粒子を含む。いくつかの実施形態において、薬剤（又は、その塩）に対する表面改変剤の比率は、少なくとも０．００１：１（重量比、モル比、又はＷ：Ｖ比）、少なくとも０．０１：１、少なくとも０．０１：１、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、又は少なくとも５００：１であり得る。いくつかの場合において、薬剤（又は、その塩）に対する表面改変剤の比率は、１０００：１（重量比又はモル比）以下、５００：１以下、１００：１以下、７５：１以下、５０：１以下、２５：１以下、１０：１以下、５：１以下、３：１以下、２：１以下、１：１以下、０．１：１以下であり得る。上記参照範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも５：１で５０：１以下の比率）。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の形成プロセス及び／又は希釈プロセス中に、１又は２以上の表面改変剤のそれぞれの重量に対する薬剤のそれぞれの重量比について上記範囲を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、医薬組成物が対象に投与される又は生物サンプルに接触させる直前に、１又は２以上の表面改変剤のそれぞれの重量に対する薬剤のそれぞれの重量比について上述の範囲を含む。薬剤は、任意の適切な量、例えば、医薬組成物の少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約３０重量％で本発明の医薬組成物中に存在し得る。いくつかの場合において、薬剤は、医薬組成物の約３０重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約２重量％未満、又は約１重量％未満で医薬組成物中に存在し得る。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、医薬組成物の少なくとも約０．１重量％で約１０重量％未満の量で存在）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、薬剤は、医薬組成物の約０．１から２重量％である。特定の実施形態において、薬剤は、医薬組成物の約２から２０重量％である。特定の実施形態において、薬剤は、医薬組成物の約０．２重量％、約０．４重量％、約１重量％、約２重量％、約５重量％、又は約１０重量％である。
【０４７５】
１組の実施形態において、組成物及び／又は製剤は、１又は２以上のキレート剤を含む。本明細書で使用されるキレート剤は、１又は２以上の結合を介して錯体を形成する金属イオンと反応する能力を有する化学化合物を指す。１又は２以上の結合は、典型的に、イオン又は配位結合である。キレート剤は、無機又は有機の化合物であり得る。金属イオンがキレート剤と結合して錯体を形成するとき、特定の化学反応（例えば、酸化反応）を触媒することができる金属イオンは、その触媒活性を失い得る。そのため、キレート剤が金属イオンに結合するとき、キレート剤が保存特性を示し得る。保存特性を有する任意の適切なキレート剤として、ホスホン酸、アミノカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、ポリアミン、アミノアルコール、及び高分子キレート剤が使用され得る。キレート剤の具体例は、限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、四ホウ酸塩、トリエチルアミンジアミン、並びにそれらの塩及び誘導体を含む。特定の実施形態において、キレート剤はＥＤＴＡである。特定の実施形態において、キレート剤はＥＤＴＡの塩である。特定の実施形態において、キレート剤はＥＤＴＡ二ナトリウムである。
【０４７６】
特定の実施形態において、医薬組成物は、粒子を含有する製剤においてキレート剤を含む本発明の複数の粒子を含む。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は、約０重量％以上、約０．０００１重量％以上、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．０５重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は、約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０５重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下、約０．００１重量％以下、又は約０．０００３重量％以下である。上記範囲の組合せが可能である（例えば、約０．０１重量％以上で約０．３重量％以下の濃度）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は、約０．００１から０．１重量％である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は約０．００５重量％である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は約０．０１重量％である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は約０．０５重量％である。特定の実施形態において、キレート剤の濃度は約０．１重量％である。
【０４７７】
いくつかの実施形態において、抗菌剤は、本明細書に記載の被覆粒子を含む組成物及び／又は製剤に含まれ得る。本明細書で使用される抗菌剤は、細菌、微生物、真菌、ウイルス、胞子、酵母、カビ、及び概して感染に関連する他のもののような微生物の阻害、予防、保護に有効な生物活性剤を指す。抗菌剤の例は、セファロスポリン、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、カルバペネム、ミノサイクリン、リファンピン、ペニシリン、モノバクタム、キノロン、テトラサイクリン、マクロライド、サルファ系抗生物質、トリメトプリム、フシジン酸、アミノグリコシド、アムホテリシンＢ、アゾール、フルシトシン、シロフンギン、殺菌性ニトロフラン化合物、金属銀又は約２．５重量％の銅を含む合金のナノ粒子、クエン酸銀、酢酸銀、安息香酸銀、ビスマスピリチオン、ピリチオン亜鉛、過炭酸亜鉛、過ホウ酸亜鉛、ビスマス塩、パラベン（例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−及びオクチル−安息香酸エステル）、クエン酸、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、リファマイシン、及び過炭酸ナトリウムを含む。
【０４７８】
特定の実施形態において、医薬組成物は、粒子を含有する製剤中に抗菌剤を含む本発明の複数の粒子を含む。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０重量％以上、約０．０００１重量％以上、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上であり得る。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下、約０．００１重量％以下、又は約０．０００３重量％以下であり得る。上記範囲の組合せが可能である（例えば、約０．００１重量％以上で約０．１重量％以下の濃度）。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．００１から０．０５重量％である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．００２重量％である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．００５重量％である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．０１重量％である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．０２重量％である。特定の実施形態において、抗菌剤の濃度は、約０．０５重量％である。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、等張化剤は、本明細書に記載の被覆粒子を含む組成物及び／又は製剤に含まれ得る。本明細書で使用される張性剤は、所望のモル浸透圧濃度の範囲に製剤の組成を調整し得る化合物又は物質を指す。特定の実施形態において、所望のモル浸透圧濃度の範囲は、血液と適合する等張の範囲である。特定の実施形態において、所望のモル浸透圧濃度の範囲は低張的である。特定の実施形態において、所望のモル浸透圧濃度の範囲は高張的である。等張剤の例は、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、食塩水クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、などを含む。特定の実施形態において、１又は２以上の等張化剤を組み合わせて使用され得る。特定の実施形態において、等張化剤はグリセリンである。特定の実施形態において、等張化剤は塩化ナトリウムである。
【０４８０】
等張化剤（本明細書中に記載のもののような）は、本明細書に記載の被覆粒子を含む組成物及び／又は製剤に適切な濃度で存在し得る。特定の実施態様において、等張剤の濃度は、約０重量％以上、約０．００１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上、約１０重量％以上、約２０重量％以上、約３０重量以上％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は、約３０重量以下、約１０重量％以下、約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下である。上記範囲の組合せが可能である（例えば、約０．１重量％以上で約１０重量％以下の濃度）。他の範囲も可能である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は、約０．１から１％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は約０．５から３％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は約０．２５重量％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は約０．４５重量％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は約０．９重量％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は、約１．２重量％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は約２．４重量％である。特定の実施態様において、等張剤の濃度は約５重量％である。
【０４８１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物及び／又は製剤は、少なくとも約０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約７５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ、又は少なくとも約４５０ｍＯｓｍ／Ｌのモル浸透圧濃度を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された組成物及び／又は製剤は、約４５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約７５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、又は約５ｍＯｓｍ／Ｌ以下のモル浸透圧濃度を有し得る。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約０ｍＯｓｍ／Ｌで、約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下のモル浸透圧濃度）。他の範囲もまた可能である。
【０４８２】
本分野において、本発明の多数の粒子を含む本発明の医薬組成物のイオン強度は、多数の粒子の多分散性に影響を与え得ることが分かっている。イオン強度は、また、多数の粒子のコロイド安定性にも影響を与え得る。例えば、医薬組成物の比較的高いイオン強度は、多数の粒子を凝固させるため、医薬組成物が不安定化し得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は反発する粒子間力により安定化する。例えば、多数の粒子は、電気的又は静電的に帯電し得る。２つの帯電した粒子は互いに反発し、衝突及び凝集を回避する。反発する粒子間力が弱まり又は引き合うようになると、多数の粒子は凝集し始める。例えば、医薬組成物のイオン強度があるレベルまで増加すると、多数の粒子の電荷（例えば、負の電荷）は、医薬組成物中に存在する反対に帯電したイオン（例えば、溶液中のＮａ＋イオン）によって中和され得る。その結果、多数の粒子は互いに衝突し結合して大きなサイズの凝集体（例えば、クラスター又はフロック）を形成し得る。形成された粒子の凝集体は大きさが異なり、そのため医薬組成物の多分散性もまた増加し得る。例えば、同じ大きさの粒子を含む本発明の医薬組成物は、医薬組成物のイオン強度があるレベルを超えて増加すると、様々な大きさの粒子を含む（例えば、凝集により）医薬組成物となり得る。凝集の過程で凝集体のサイズは成長して、最終的には容器の底に沈殿し、医薬組成物はコロイド的に不安定になると考えられる。一旦、医薬組成物の多数の粒子が凝集体を形成すると、凝集を中断して個々の粒子にすることは一般的に困難である。
【０４８３】
特定の本発明の医薬組成物は、とりわけ、１又は２以上のイオン等張化剤（例えば、ＮａＣｌ等の塩）の医薬組成物中の特定の濃度における存在により、医薬組成物中に存在する粒子の凝集の程度を実際に低減させるか又は維持させ、及び／又は凝集を顕著に増加さるという、予期しない特定を示す。特定の実施形態において、医薬組成物への１又は２以上のイオン等張化剤の適切な量の追加によって、医薬組成物の多分散性は減少するか、比較的一定であり、又は変化しない。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物の多分散性は、追加されたイオン強度の存在下で、及び／又は、医薬組成物に追加されたイオン強度が比較的一定に保たれ又は増加した場合（例えば、本明細書に記載された形成及び／又は希釈工程の間）、比較的一定である。特定の実施形態において、イオン強度が少なくとも５０％増加した場合、多分散性は、約３００％未満、約１００％未満、約３０％未満、約１０％未満、約３％未満、又は約１％未満だけ増加する。特定の実施形態において、イオン強度が少なくとも５０％増加した場合、多分散性は、約１％以上、約３％以上、約１０％以上、約３０％以上、又は約１００％以上だけ増加する。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約３０％未満で、約３％以上の多分散性の増加）。他の範囲もまた可能である。
【０４８４】
本発明の医薬組成物のイオン強度は、１又は２以上のイオン等張化剤（例えば、ＮａＣｌ等の塩）の医薬組成物への追加等の、様々な方法によって、制御（例えば、増加、減少、又は維持）され得る。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物のイオン強度は、約０Ｍ以上、約０．０００３Ｍ以上、約０．００１Ｍ以上、約０．００３Ｍ以上、約０．０１Ｍ以上、約０．０３Ｍ以上、約０．１Ｍ以上、約０．３Ｍ以上、約１Ｍ以上、約３Ｍ以上、又は約１０Ｍ以上である。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物のイオン強度は、約１０Ｍ未満、約３Ｍ未満、約１Ｍ未満、約０．３Ｍ未満、約０．１Ｍ未満、約０．０３Ｍ未満、約０．０１Ｍ未満、約０．００３Ｍ未満、約０．００１Ｍ未満、又は約０．０００３Ｍ未満である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約０．０１Ｍ以上で、約１Ｍ未満のイオン強度）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物のイオン強度は、約０．１Ｍ、約０．１５Ｍ、又は約０．３Ｍである。
【０４８５】
特定の実施形態において、医薬組成物の多分散性は、医薬組成物への１又は２以上のイオン等張化剤の追加によって変化しない。特定の実施形態において、医薬組成物の多分散性は、医薬組成物への１又は２以上のイオン等張化剤の追加によって顕著には増加しない。特定の実施形態において、医薬組成物の多分散性は、医薬組成物への１又は２以上のイオン等張化剤の添加によって、本明細書に記載されたレベルまで増加する。
【０４８６】
多数の粒子を含む本発明の医薬組成物の多分散性は、多分散性指数（ＰＤＩ）によって測定され得る。特定の実施形態において、本医薬組成物のＰＤＩは、約１未満、約０．８未満、約０．６未満、約０．４未満、約０．３未満、約０．２未満、約０．１５未満、約０．１未満、約０．０５未満、約０．０１未満、又は約０．００５未満である。特定の実施形態において、本医薬組成物のＰＤＩは、約０．００５以上、約０．０１以上、約０．０１５以上、約０．０５以上、約０．１以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．６以上、約０．８以上、又は約１以上である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約０．１以上で、約０．５未満のＰＤＩ）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、本医薬組成物のＰＤＩは、約０．１、約０．１５、又は約０．２である。特定の実施形態において、本医薬組成物は高度に分散し、凝集体を形成する傾向はない。粒子が凝集体を形成した場合であっても、凝集体は、医薬組成物を激しくかき混ぜることなく、容易に分解して個々の粒子となる。
【０４８７】
例えば、いくつかの実施形態において、組成物及び／又は製剤の多分散性は、追加されたイオン強度の存在下で、及び／又は、組成物及び／又は製剤に追加されたイオン強度が、比較的一定に保たれ又は増加した場合（例えば、本明細書に記載された形成及び／又は希釈過程の間）、比較的一定である。特定の実施形態において、イオン強度が少なくとも５０％増加した場合、多分散性は、約２００％以下、約１５０％以下、約１００％以下、約７５％以下、約５０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１０％以下、約３％以下、又は約１％以下だけ増加する。特定の実施形態において、イオン強度が少なくとも５０％増加した場合、多分散性は、約１％以上、約３％以上、約１０％以上、約３０％以上、又は約１００％以上だけ増加する。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約５０％以下で、約１％以上の多分散性の増加）。他の範囲もまた可能である。
【０４８８】
本明細書に記載された製剤のイオン強度は、１又は２以上のイオン等張化剤（例えば、ＮａＣｌ等の塩）の製剤への追加等の、様々な方法によって、制御（例えば、増加）され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載された製剤のイオン強度は、約０．０００５Ｍ以上、約０．００１Ｍ以上、約０．００３Ｍ以上、約０．０１Ｍ以上、約０．０３Ｍ以上、約０．１Ｍ以上、約０．３Ｍ以上、約１Ｍ以上、約３Ｍ以上、又は約１０Ｍ以上である。特定の実施形態において、本明細書に記載された製剤のイオン強度は、約１０Ｍ以下、約３Ｍ以下、約１Ｍ以下、約０．３Ｍ以下、約０．１Ｍ以下、約０．０３Ｍ以下、約０．０１Ｍ以下、約０．００３Ｍ以下、約０．００１Ｍ以下、又は約０．０００５Ｍ以下である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約０．０１Ｍ以上で、約１Ｍ以下のイオン強度）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載された製剤のイオン強度は、約０．１Ｍである。特定の実施形態において、本明細書に記載された製剤のイオン強度は、約０．１５Ｍである。特定の実施形態において、本明細書に記載された製剤のイオン強度は、約０．３Ｍである。
【０４８９】
通常、対象への投与の前又は投与の際に、製剤は無菌であることが好ましい。無菌製剤は、バクテリア、微生物、真菌、ウイルス、胞子、酵母、糸状菌、及び感染症に一般的に関連するその他の微生物等の病原微生物を本質的に有しない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された被覆粒子を含む組成物及び／又は製剤は、無菌化工程及び／又は他の殺菌工程で処理される。無菌化工程は、典型的には製剤の成分、最終製剤、及び／又は薬剤製品の容器を、加熱、ガンマ線放射、酸化エチレン、又はろ過等の工程を通して、殺菌することを含み、及び無菌環境下で混合することを含む。ある場合には、無菌化工程が好ましい。他の実施形態においては、終端での殺菌が好ましい。
【０４９０】
他の殺菌方法の例としては、放射線殺菌（例えば、ガンマ線、電子線、又はＸ線）、加熱殺菌、殺菌ろ過、及び酸化エチレン殺菌が含まれる。「放射」及び「照射」の語は、ここでは同じ意味で使用される。他の殺菌方法と異なり、放射線殺菌は、例えば、温度、圧力、真空性、又は湿度を制御する必要がなく、高い浸透性及び瞬時の効果という利点を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載された被覆粒子を殺菌するために使用される放射は、ガンマ線放射である。ガンマ線放射は、被覆粒子の中又は上の微生物の大部分又は実質的に全てを殺すのに十分な量が付与され得る。本明細書に記載された被覆粒子の温度及び放射速度は、ガンマ線放射の全期間の間において、比較的一定とし得る。ガンマ線照射は、いかなる適切な温度（例えば、周囲温度、約４０℃、約３０−約５０℃の間）においても行われ得る。特に明記しない限り、本明細書に記載されたガンマ線照射の測定は、約４０℃において実施されたものを示す。
【０４９１】
殺菌工程が使用された実施形態において、工程は、（１）本明細書に記載された被覆粒子の粒径を著しく変化させるものでなく、（２）本明細書に記載された被覆粒子の活性成分（例えば薬物）の一貫性を著しく変化させるものでなく、及び（３）工程の間に又は後に許容不能な濃度の不純物を発生させるものでないことが好ましい。特定の実施形態において、工程の間に又は後に発生する不純物は、本明細書に記載された被覆粒子の活性成分の分解物である。
【０４９２】
特定の実施形態において、本明細書に記載された組成物及び／又は製剤の殺菌に使用される工程は、製剤中に１又は２以上の分解物を、約１０重量％（分解されていない薬の重量に対して）以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１．５重量％以下、約１重量％以下、約０．９重量％以下、約０．８重量％以下、約０．７重量％以下、約０．６重量％以下、約０．５重量％以下、約０．４重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下、又は約０．００１重量％以下だけ残留させる。いくつかの実施形態において、本工程は、製剤中に分解物を約０．００１重量％以上、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上、又は約１０重量％以上残留させる。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約１重量％以下で、約０．０１重量％以上）。他の範囲もまた可能である。
【０４９３】
殺菌工程においてガンマ照射を使用する場合、使用されるガンマ線放射の累積量は、変化し得る。特定の実施形態において、ガンマ線放射の累積量は、約０．１ｋＧｙ以上、約０．３ｋＧｙ以上、約１ｋＧｙ以上、約３ｋＧｙ以上、約１０ｋＧｙ以上、約３０ｋＧｙ以上、約１００ｋＧｙ以上、又は約３００ｋＧｙ以上である。特定の実施形態において、ガンマ線放射の累積量は、約０．１ｋＧｙ以下、約０．３ｋＧｙ以下、約１ｋＧｙ以下、約３ｋＧｙ以下、約１０ｋＧｙ以下、約３０ｋＧｙ以下、約１００ｋＧｙ以下、又は約３００ｋＧｙ以下である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約１ｋＧｙ以上で、約３０ｋＧｙ以下）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、好ましい累積放射量を達成するために、複数の放射量が利用される。
【０４９４】
本明細書に記載された組成物及び／又は製剤は、いかなる適切なｐＨ値をも有し得る。用語「ｐＨ」は、特に明示しない限り、周囲温度（例えば、約２０℃、約２３℃、又は約２５℃）で測定されたｐＨを指す。組成物及び／又は製剤は、例えば、酸性のｐＨ、中性のｐＨ、又は塩基性のｐＨを有し、例えば、体内のどこに組成物及び／又は製剤が送達されるかに依存し得る。特定の実施形態において、組成物及び／又は製剤は、生理学的なｐＨ値を有する。特定の実施形態において、組成物及び／又は製剤のｐＨ値は、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約６．２、少なくとも約６．４、少なくとも約６．６、少なくとも約６．８、少なくとも約７、少なくとも約７．２、少なくとも約７．４、少なくとも約７．６、少なくとも約７．８、少なくとも約８、少なくとも約８．２、少なくとも約８．４、少なくとも約８．６、少なくとも約８．８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、又は少なくとも約１２である。特定の実施形態において、組成物及び／又は製剤のｐＨ値は、約１２以下、約１１以下、約１０以下、約９以下、約８．８以下、約８．６以下、約８．４以下、約８．２以下、約８以下、約７．８以下、約７．６以下、約７．４以下、約７．２以下、約７以下、約６．８以下、約６．６以下、約６．４以下、約６．２以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、又は約１以下である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約５で、約８．２以下のｐＨ値）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載された組成物及び／又は製剤のｐＨ値は、少なくとも約５で、約８以下である。
【０４９５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物及び／又は製剤は、薬剤の眼での生物学的利用能を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約５００倍、又は少なくとも約１０００倍だけ増加させる。特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物及び／又は製剤は、薬剤の眼での生物学的利用能を、約１０００倍以下、約５００倍以下、約１００倍以下、約５０倍以下、約２０倍以下、約１０倍以下、約５倍以下、約２００％以下、約１５０％以下、約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、又は約１０％以下だけ増加させる。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約１０％で、約１０倍以下の増加）。他の範囲もまた可能である。いくつかの例では、薬剤のＡＵＣは、眼の前部の組織及び／又は流体において増加する。他の例では、薬剤のＡＵＣは、眼の後部（眼底）の組織及び／又は流体において増加する。
【０４９６】
通常、眼での生物学的利用能の増加は、対象となる重要な眼の組織において（例えば、眼房水において）測定されたＡＵＣの差、すなわち、試験組成物とコントロール組成物との差を取り、その差をコントロール組成物の生物学的利用能で割ることにより計算され得る。試験組成物は、薬剤を含む粒子を含有し、粒子は粘液浸透性（例えば、粘液中で約０．５を超える相対速度、又はその他の本明細書に記載された相対速度を有すること）により特徴づけられ得る。コントロール組成物は、試験組成物中に存在するものと同じ薬剤を含む粒子を含有してもよく、粒子は試験組成物と実質的に同一のサイズを有し得るが、それは粘液浸透性ではない（例えば、粘液中で約０．５以下の相対速度、又はその他の本明細書に記載された相対速度を有する）。
【０４９７】
薬剤の眼での生物学的利用能は、適切な動物モデル（例えば、ニュージーランド白ウサギモデル）において測定され得る。薬剤の濃度及び、適切な場合には、適切な眼の組織又は流体におけるその代謝物質の濃度が、投与後の時間の関数として測定される。
【０４９８】
薬剤の眼での生物学的利用能を測定する他の方法も可能である。
【０４９９】
いくつかの実施形態において、薬剤が、本明細書に記載された粒子、組成物及び／又は製剤を使用して送達（例えば、眼への局所的投与により）された場合、眼の組織及び／又は流体における薬剤の濃度は、薬剤が、同じ薬剤を含むある既存の粒子、組成物及び／又は製剤、を使用して送達された場合と比較して（又は問題の被覆粒子と同じ（例えば、同じサイズ）であるが被覆を有しない薬剤の送達と比較して）、増加し得る。特定の実施形態において、粒子、組成物及び／又は製剤の投与分が、眼の組織及び／又は流体における薬剤の濃度の測定の前に、投与される。比較の目的で、本明細書に記載された粒子、組成物及び／又は製剤の投与量に含有される薬剤の量は、同じ薬剤を含む特定の既存の粒子、組成物及び／又は製剤粒子、組成物及び／又は製剤の投与量に含有される薬剤の量と、同様又は実質的に等しくされ得る。特定の実施形態において、眼の組織及び／又は流体における薬剤の濃度は、本明細書に記載された粒子、組成物及び／又は製剤の投与、又は既存の粒子、組成物及び／又は製剤の投与に続く特定の時間（「投与後時間」）に測定される。特定の実施形態において、濃度が測定される時間は、投与の後、約１分、約１０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３６時間、又は約４８時間である。
【０５００】
いくつかの実施形態において、眼の組織及び／又は流体における薬剤の濃度は、問題となる被覆粒子と同じ（例えば、同じサイズの）薬剤を含むがコーティングを有しない粒子と比較して、粒子に粘液浸透性を与える、医薬品組成物を含むコア粒子上の部分的な被覆に起因して、増加し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、眼の組織及び／又は流体における薬剤の濃度を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、又は少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約１０００倍、少なくとも約１０４倍、少なくとも約１０５倍、又は少なくとも約１０６倍だけ増加させる。ある場合には、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、眼の組織及び／又は流体における薬剤の濃度を、約１０６倍以下、約１０５倍以下、約１０４倍以下、約１０００倍以下、約１００倍以下、約１０倍以下、約５００％以下、約４００％以下、約３００％以下、約２００％以下、約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、又は約１０％以下だけ増加させる。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、約１０％以上で、約９０％以下の増加）。他の範囲もまた可能である。いくつかの例では、薬剤の濃度は、眼の前部の組織及び／又は流体において増加する。他の例では、薬剤の濃度は、眼の後部の組織及び／又は流体において増加する。
【０５０１】
眼の薬剤の濃度、及び、適切な場合には、その代謝物質の濃度が、適切な眼の流体又は組織において、適切な動物モデルを用いて、生体内で、時間の関数として測定され得る。薬剤の眼における濃度を決定する一つの方法は、対象とする（例えば、対象と比較される動物モデル中の）組織を分離するために眼の解剖をすることを含む。対象とする組織での薬剤の濃度は、それからＨＰＬＣやＬＣ／ＭＳ分析で決定される。
【０５０２】
特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子の投与から、濃度又はＡＵＣの測定のためのサンプルを得るまでの時間は、約１時間未満、約２時間以下、約３時間以下、約４時間以下、約６時間以下で、約１２時間以下で、約３６時間以下で、又は約４８時間以下である。特定の実施形態において、その時間は、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約３６時間、又は少なくとも約４８時間である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、連続投与の間で、約３時間以上で、約１２時間以下の期間）。他の範囲もまた可能である。
【０５０３】
対象又は動物モデルの眼における薬剤の濃度を測定する他の方法もまた可能である。いくつかの実施形態では、薬剤の濃度は、対象の眼において直接的に又は間接的に測定され得る（例えば、対象の眼から硝子流体等の体液のサンプルを取る）。
【０５０４】
通常、眼の部位における薬剤の濃度の増加は、試験組成物とコントロール組成物の間で測定された濃度の差を取り、その差をコントロール組成物の濃度で割ることにより計算され得る。試験組成物は、薬剤を含む粒子を含有し、粒子は粘液浸透性（例えば、粘液中で約０．５を超える相対速度、又はその他の本明細書に記載された相対速度を有すること）により特徴づけられ得る。コントロール組成物は、試験組成物中に存在するものと同じ薬剤を含む粒子を含有してもよく、粒子は試験組成物と実質的に同様のサイズを有し得るが、それは粘液浸透性ではない（例えば、粘液中で約０．５以下の相対速度、又はその他の本明細書に記載された相対速度を有する）。
【０５０５】
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤、又はその成分は、本明細書に記載された粒子、組成物、及び製剤、又はその成分が存在しない状態で眼の組織に薬剤が投与される場合と比較して、眼の組織での薬剤の生物学的利用能及び／又は濃度を増加させるのに十分な量で存在する。
【０５０６】
眼組織は、前方の眼組織（例えば、眼瞼結膜、眼球結膜、又は角膜）であり得る。薬剤は、式Ｉ−ＩＶの化合物のような、本明細書に記載されたあらゆる適切な薬剤であり得る。特定の実施形態において、薬剤を含む製剤のコア粒子は、眼組織中の薬剤の生物学的利用能及び／又は濃度を増加させるのに十分な量で存在している。特定の実施形態において、薬剤を含む製剤のコア粒子上のコーティングは、眼組織中の薬剤の生物学的利用能及び／又は濃度を増加させるのに十分な量で存在している。特定の実施形態において、薬剤を含む製剤のコア粒子上のコーティングは、製剤の眼組織への投与の後、少なくとも１０分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも９時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、又は少なくとも２４時間後において、眼組織中での薬剤の濃度を増加させるのに十分な量で存在している。特定の実施形態において、薬剤を含む製剤のコア粒子上のコーティングは、製剤の眼組織への投与の後、２４時間以下、１８時間以下、１２時間以下、９時間以下、６時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、１時間以下、３０分以下、２０分以下、又は１０分以下の時間の後において、眼組織中での薬剤の濃度を増加させるのに十分な量で存在している。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも１０分かつ２時間以下の後において薬剤の濃度が増加する）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、薬剤を含む製剤のコア粒子上のコーティングは、製剤の眼組織への投与の後、約３０分後において眼組織中での薬剤の濃度を増加させるのに十分な量で存在している。
【０５０７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、いろいろな剤形で対象の眼へ局所投与され得る。例えば、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、単回投与量単位を投与しても、又は複数の単回投与量単位を繰り返し投与してもよい。本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤の服用単位は、予め定められた薬剤の量を含む別々の量である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粘液浸透性の被覆を有する粒子の使用により、そのような被覆を有していない粒子と比較して、より少ない回数の服用（例えば、１／２、１／３、又は１／４の服用回数）しか要求されない。
【０５０８】
治療上の又は予防上の有効量を達成するのに必要とされる本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤の正確な量は、例えば、種、年齢、及び対象の一般状態、副作用又は障害の重症度、特定の化合物の固有性、投与の様式等に依存して、対象によって変わる。本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、連続的な服用の間に期間を設けた複数回の繰り返し投与を用いて送達され得る。繰り返しの投与は、眼を、眼の状態を治療し、予防し、又は管理するのに十分長い期間に、治療上又は予防上の有効量の薬剤に曝すことが許容されるので、有利である。特定の実施形態において、連続服用の間の期間は、約１時間以下、約２時間以下、約３時間以下、約４時間以下、約６時間以下、約１２時間以下、約３６時間以下、又は約４８時間以下である。特定の実施形態において、連続服用の間の期間は、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約３６時間、又は少なくとも約４８時間である。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、連続服用の間の約３時間以上で、約１２時間以下の期間）。他の範囲もまた可能である。
【０５０９】
本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤の眼の組織への送達は、投与（例えば、局所的な又は直接の注射による投与）後の長時間の間、眼の組織における眼科学上の有効な薬のレベルに帰着し得る。眼科学上の薬の有効なレベルは、望まれる眼の組織での生物学的反応、すなわち眼の疾患の治療を引き起こすのに十分な量を指す。当業者が上述した内容からわかるように、眼科学上の薬の有効なレベルは、望まれる生物学的終了点、薬の薬物動態、治療される眼の疾患、投与様式、及び対象の年齢と健康状態等の様々な要因に依存して変わり得る。特定の実施形態において、眼科学上の薬の有効なレベルは、眼の状態の治療で治療効果をもたらす単独の又は他の治療法との組み合わせによる薬の量である。眼科学上の薬の有効なレベルは、眼の状態の症状又は原因を減らし、又は避けて、又は他の治療薬の治療効果を高め、全体的な治療法を改善するレベルを含むことができる。
【０５１０】
いくつかの実施形態において、眼科学上の薬の有効なレベルは、投与後の眼の組織における薬剤の最大の濃度（Ｃｍａｘ）により、少なくとも一部で測定され得る。ある場合には、本明細書に記載された薬剤を含む粒子、組成物、及び／又は製剤の眼の組織への送達が、同程度の服用量での市販の粒子、組成物、及び製剤と比較して、投与後の眼の組織での薬剤のより高いＣｍａｘ をもたらし得る。特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤の投与から得られたＣｍａｘは、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約１０００％、又は少なくとも約３０００％だけ、市販の粒子、組成物、及び／又は製剤の投与から得られたＣｍａｘより高い。特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤の投与から得られたＣｍａｘは、約３０００％以下、約１０００％以下、約５００％以下、約４００％以下、約３００％以下、約２００％以下、約１００％以下、約３０％以下、約１０％以下、又は約３％以下だけ、市販の粒子、組成物、及び／又は製剤の投与から得たＣｍａｘより高い。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約３０％で約５００％以下のＣｍａｘの増加）。他の範囲もまた可能である。
【０５１１】
いくつかの実施形態において、眼科学上の薬の有効なレベルは、少なくとも一部が、薬の最小限に有効な濃縮により、例えば、本分野で公知のＩＣ５０又はＩＣ９０により測定され得る。
【０５１２】
特定の実施形態において、眼科学上の薬の有効なレベル（又はＣｍａｘ、ＩＣ５０又はＩＣ９０）は、投与後の延長された時間、眼の組織に存在し、投与後の延長された時間は数時間から数日の範囲に及ぶ。特定の実施形態において、投与後の延長された時間は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも９時間、少なくとも１２時間、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、又は少なくとも１週間である。特定の実施形態において、投与後の延長された時間は、１週間以下、６日以下、５日以下、４日以下、３日以下、２日以下、１日以下、１２時間以下、９時間以下、６時間以下、４時間以下、２時間以下、１時間以下である。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約４時間で、約１週間以下の延長された時間）。他の範囲もまた可能である。
【０５１３】
特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、好ましい治療上又は予防上の効果を得るために対象の眼に有効量の薬剤を送達するのに十分な用量レベルであり得る。特定の実施形態において、適切な眼の組織に送達される薬剤の有効量は、組織の重量の少なくとも約１０−３ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０−２ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０−１ｎｇ／ｇ、少なくとも約１ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０１ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０−１ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０２ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０３ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０４ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｇ、又は少なくとも約１０６ｎｇ／ｇである。特定の実施形態において、眼に送達される薬剤の有効量は、組織の重量の約１０６ｎｇ／ｇ以下、約１０５ｎｇ／ｇ以下、約１０４ｎｇ／ｇ以下、約１０３ｎｇ／ｇ以下、約１０２ｎｇ／ｇ以下、約１０１ｎｇ／ｇ以下、約１ｎｇ／ｇ以下、約１０−１ｎｇ／ｇ以下、約１０−２ｎｇ／ｇ以下、又は約１０−３ｎｇ／ｇ以下である。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、組織の重量の少なくとも約１０２ｎｇ／ｇで約１０３ｎｇ／ｇ以下の薬剤の有効量）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、好ましい治療上又は予防上の効果を得るために対象の眼の後部に有効量の薬剤を送達するのに十分な用量レベルであり得る。
【０５１４】
本明細書に記載された服用範囲は、提供された粒子、組成物、及び／又は製剤の大人への投与の指針を提供することが分かるであろう。例えば、子供や１０代の若者に投与される量は、医師又は当業者により決定されて、大人への投与量より低く又は同じすることができる。
【０５１５】
本明細書に記載された粒子、組成物、及び／又は製剤は、あらゆる手段、例えば、点滴剤、粉末剤、軟膏剤、又はクリームとして、局所的に投与され得る。他の局所的投与の手法又は様式もまた可能である。
【０５１６】
特定の実施形態において、本明細書に記載された組成物及び／又は製剤は、常温保存可能な懸濁液を用いる準備として包装される。点眼製剤は、慣例的に、（液体の標準適量を投与する）点眼容器、又は個人用の容器（典型的に防腐剤のない点滴剤に使用され、即ち、一度使用されて捨てられる）に包装することができる液体の製剤（溶液又は懸濁液）である。これらの製剤は、使用の準備がされており、自身で投与することができる。ある場合にはには、容器は使用する前に、製剤の同質性を確保するために振るほうがよいが、他のいかなる準備も必要ではない。これは、眼への送達に最も簡単で、最も便利な方法であり得る。本明細書に記載された組成物、及び／又は製剤は、慣例の点眼製剤と同じ方法で包装することができる。これらは、懸濁液中に保存することができ、粒子が粘液に付着するのを避ける特性を維持し得る。
【０５１７】
粒子及びその医薬組成物の調製方法
１つの観点から、本発明は、本発明の粒子の調製方法を提供する。同様な粒子の調製方法は、２０１３年５月３日に出願された米国特許出願第１３／８８６．４９３号、及び２０１３年５月３日に出願された米国特許出願第１３／８８６．６０２号、及び２０１３年５月３日に出願された米国特許出願第１３／８８６．６５８号に記載されており、各々の全てが参照として取り込まれる。
【０５１８】
粒子のコアは、あらゆる適切な方法で形成され得る。適切な方法は、例えば、トップダウン技術、すなわち比較的大きな粒子をより小さい粒子にするサイズ縮小に基づく技術（例えば、粉砕又は均質化）、又はボトムアップ技術、すなわち、より小さな粒子や個々の分子からの粒子の成長に基づく技術（例えば、沈殿、又は液体になるスプレーフリーズ）が含まれ得る。
【０５１９】
いくつかの実施形態において、粒子のコアは、コーティングで被覆され得る。例えば、第一段階においてコアが提供され又は形成され、それから、第二段階においてコアが被覆され得る。いくつかの実施形態において、コア粒子は、実質的に同時に形成され及び被覆される（例えば、単一の段階）。
【０５２０】
いくつかの実施形態において、粒子は、製剤工程、製粉工程、及び／又は希釈工程の使用を含む方法で形成される。特定の実施形態において、粒子を形成する方法は、粉砕工程を有し、任意には製剤工程、及び／又は希釈工程を有する。製剤工程は、コア材料、１又は２以上の表面改変剤、及び本明細書に記載された溶媒、等張化剤、キレート試薬、塩、及び／又は、緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム及びクエン酸緩衝剤）等の他の成分、を含む懸濁液を形成するために使用され得る。製剤工程は、製剤容器を使用して実施され得る。コア材料と他の成分は、同時に又は異なる時に、製剤容器の中に加えられ得る。コア材料及び／又は１又は２以上の他の成分の混合物は、成分の懸濁を促進させて懸濁液とするために容器の中で、撹拌され、及び／又は振盪され、又は、別な方法で、激しく撹拌され得る。コア材料、他の成分、及び／又は混合物の温度、及び／又は圧力は、懸濁の工程を促進させるために、それぞれ増加又は減少させられ得る。いくつかの実施形態において、コア材料及び他の成分は、不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）及び／又は光から保護された状態で、製剤容器の中で、本明細書に記載された処理がなされる。製剤容器から得られた懸濁液は、続いて製粉工程で処理され、その後に希釈工程が続き得る。
【０５２１】
固体材料（例えば、本発明の結晶性化合物）を含むコアを含有するいくつかの実施形態において、マイクロメーターからナノメーターの大きさの範囲まで、粒子を形成するための固体材料のサイズを低減するために、粉砕工程が使用され得る。粉砕工程は、粉砕器又は他の適切な装置を使用して実施され得る。ジェット粉砕、凍結粉砕、ボールミル粉砕、メディア粉砕、超音波処理、及び均質化等の乾式又は湿式粉砕工程は公知であり、本発明の方法に使用することができる。例えば、湿式粉砕工程において、コアを形成するために使用される固体材料（「コア材料」）成分の懸濁液は、形成されるコアのサイズを低減するために、賦形剤を伴い又は伴わずに激しく撹拌される。乾式粉砕工程は、形成されるコアのサイズを低減するために、コア材料が賦形剤を伴い又は伴わずに粉砕媒体とともに混合される工程である。凍結粉砕工程において、コア材料の懸濁液は、冷却温度の下で賦形剤を伴い又は伴わず、粉砕媒体とともに混合される。特定の実施形態において、表面改変剤が使用される場合、被覆粒子を含む懸濁液が粉砕工程から得られる。特定の実施形態において、表面改変剤が使用されない場合、非被覆粒子を含む懸濁液が粉砕工程から得られる。
【０５２２】
粉砕工程から得られた（被覆された又は非被覆の）本発明の粒子の懸濁液は、さらに希釈工程で処理され得る。希釈工程は、表面改変剤及び／又は他の成分を伴い又は伴わず、粉砕工程の間に形成された粒子の懸濁液を薄めることで眼標の投薬濃度を達成するために使用され得る。特定の実施形態において、第１の表面改変剤を含む被覆粒子の懸濁液が第２の表面改変剤を含む希釈工程で処理される場合、第２の表面改変剤を含む被覆粒子の懸濁液が希釈工程から得られる。特定の実施形態において、表面改変剤を含む被覆粒子の懸濁液が何も含まない又は同じ表面改変剤を含む希釈工程で処理される場合、希釈工程から表面改変剤を含む被覆粒子の懸濁液が得られる。特定の実施形態において、非被覆粒子の懸濁液が表面改変剤を含む希釈工程で処理される場合、表面改変剤を含む被覆粒子の懸濁液が希釈工程から得られる。希釈工程は、製品容器又は他のいかなる適切な装置を使用して実施され得る。特定の実施形態において、粒子の懸濁液は、製品容器の中で薄められ、すなわち混合又は別な方法で希釈剤とともに処理される。希釈剤は、本明細書に記載された溶媒、表面改変剤、等張化剤、キレート剤、塩、抗菌剤、又はそれらの組み合わせを含み得る。懸濁液と希釈剤は、同時に又は異なる時に製品容器に加えられ得る。特定の実施形態において、懸濁液が粉砕媒体を含む粉砕工程から得られる場合、粉砕媒体は、懸濁液が製品容器に加えられる前に懸濁液から分離され得る。懸濁液、希釈剤、又は懸濁液及び希釈剤の混合物は、本発明の粒子及び／又は医薬組成物を形成するために、撹拌及び／又は振盪され、又は別の方法で、激しく撹拌され得る。懸濁液、希釈剤、又はそれらの混合物の温度及び／又は圧力は、被覆粒子を形成するために、それぞれ増加させられ又は減少させられ得る。いくつかの実施形態において、懸濁液及び希釈剤は、不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）、及び／又は光から保護された状態で、製品容器の中で処理される。
【０５２３】
いくつかの実施形態において、コア及び／又は被覆粒子は、１又は２以上の表面改変剤の存在下で、固体材料（例えば、薬剤）の粉砕により製造され得る。固体材料の小さい粒子は、液体溶液で凝集又は集合することなく粒子の懸濁液を安定させるために、いくつかの実施形態において、安定剤として機能し得る１又は２以上の表面改変剤の存在を必要とし得る。いくつかの実施形態において、安定剤は、本発明の被覆粒子を形成する表面改変剤として振る舞い得る。
【０５２４】
本明細書に記載されたように、コア及び／又は被覆粒子を形成する方法は、粉砕及びコア上に粒子に粘液浸透性を与えるコーティングの形成、の両方に適切な表面改変剤の選択をすることを含み得る。
【０５２５】
湿式粉砕工程において、粉砕は、少なくとも１つの表面改変剤、粉砕媒体、粉砕される固体（例えば、固体の薬剤）、及び溶媒を含む分散液（例えば、水性分散液）中で実施され得る。本明細書に記載された溶媒は、単一溶媒又は異なる溶媒の混合物を含む。いかなる適切な量の表面改変剤が、溶媒に含まれることができる。 いくつかの実施形態において、表面改変剤は、少なくとも約０．００１％（重量％又は体積に対する重量（ｗ：ｖ）の％）、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、又は少なくとも約６０％の量で溶媒中に存在し得る。ある場合には、表面改変剤は、約１００％の量で、溶媒中に存在し得る（例えば、表面改変剤が溶媒である場合）。他の実施形態では、表面改変剤は、約１００％未満、約６０％未満、約３０％未満、約１０％未満、約３％未満、又は約１％未満の量で溶媒中に存在し得る。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、溶媒の約３％未満で、少なくとも約１％の量）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、表面改変剤は、溶媒の約０．０１−２％、約０．２−２０％、約０．１％、約０．４％、約１％、約２％、約５％、又は約１０％の量で、溶媒中に存在する。
【０５２６】
選ばれる粒子の範囲は、粒子の表面の表面改変剤のコーティングの安定性、粒子上の表面改変剤のコーティングの平均の厚さ、粒子上の表面改変剤の配向、粒子上の表面改変剤の密度、表面改変剤と薬剤の比率、薬剤の濃度、その大きさ、分散性、及び形成される粒子の多分散性、並びに形成された粒子の形状等の、粘液に浸透するための粒子の能力に作用し得る影響する要因となり得る。  
【０５２７】
薬剤は、いかなる適切な量でも溶媒に存在し得る。いくつかの実施形態において、薬剤は、溶媒の少なくとも約０．００１％（重量％又は体積に対する重量（ｗ：ｖ）の％）、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、又は少なくとも約６０％の量で存在し得る。ある場合には、薬剤は、溶媒の約１００％未満、約６０％未満、約３０％未満、約１０％未満、約３％未満、又は約１％未満の量で溶媒に存在し得る。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、溶媒の約３０％未満で、少なくとも約１％の量）。
【０５２８】
溶媒中の薬剤に対する表面改変剤の比率も、また変化し得る。いくつかの実施形態において、薬剤に対する表面改変剤の比率は、少なくとも約０．００１：１（重量比、モル比、又はｗ：ｖ）、少なくとも約０．０１：１、少なくとも約１：１、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１、少なくとも約５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約３０：１、少なくとも約１００：１、又は少なくとも約１０００：１である。いくつかの実施形態において、薬剤に対する表面改変剤の比率は約１０００：１（重量比、モル比、又はｗ：ｖ）未満、約１００：１未満、約３０：１未満、約１０：１未満、約５：１未満、約３：１未満、約２：１未満、約１：１未満、又は約０．１：１未満である。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約５：１で、約３０：１未満の比率）。他の範囲もまた可能である。
【０５２９】
安定剤として振る舞い得る本明細書に記載された表面改変剤は、例えばポリマー又は界面活性剤であり得る。ポリマーの例は、ポリ（ビニルアルコール）とプルロニック（登録商標） 等の、本発明の粒子のコーティングの使用に適切なものを含む。界面活性剤の例として、Ｌ−α―ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１．２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、ソルビタントリオレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）、ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）、（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標） ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸（例えば、Ｔｗｅｅｎ６０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（例えば、Ｔｗｅｅｎ４０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標））、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ステアリルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシレンアルキルエーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンのブロックコポリマー、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油とそれらの誘導体、ビタミン―ＰＥＧとそれらの誘導体、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、モノラウリン酸グリセリル、トウモロコシ油、綿実油、及びヒマワリ種子油を含む。上述した化合物の誘導体も可能である。上述した化合物と、本明細書に記載された他のものの組み合わせは、本発明の粒子の表面改変剤として使用され得る。本明細書に記載されたように、いくつかの実施形態において、表面改変剤は、安定剤、界面活性剤、及び／又は乳化剤として振る舞い得る。いくつかの実施形態において、表面改変剤は、粘液の中で、粒子の輸送を助け得る。
【０５３０】
粉砕に使用される安定剤は、本発明の粒子を粘液浸透性にするコーティングを形成し得る。安定剤は、粒子が形成された後に、１又は２以上の他の表面改変剤とともに交換され得る。例えば、第1の安定剤／表面改変剤は粉砕工程の間使用されてもよく、本発明の粒子の第1のコーティングを形成する場合があり、全ての又は一部の第1の安定剤／表面改変剤は、粒子の第２のコーティングを形成するための第２の安定剤／表面改変剤で交換され得る。いくつかの実施形態において、第２の安定剤／表面改変剤は、第1の安定剤／表面改変剤よりも粒子を粘液浸透性にし得る。いくつかの実施形態において、多数の表面改変剤を含む多数のコーティングを含む粒子は、本発明の方法で形成される。
【０５３１】
いかなる適切な粉砕媒体も粉砕のために使用することができる。いくつかの実施形態において、セラミック、及び／又は高分子材料、及び／又は金属が使用され得る。適切な材料の例は、酸化ジルコニウム、炭化ケイ素、酸化ケイ素、窒化ケイ素、ケイ酸ジルコニウム、酸化イットリウム、ガラス、アルミナ、アルファアルミナ、酸化アルミニウム、ポリスチレン、ポリ（メタクリル酸メチル）、チタン、及び鋼を含む。粉砕媒体は、いくつかの適切な大きさを持ち得る。例えば、粉砕媒体は、少なくとも約０．１ｍｍ、少なくとも約０．２ｍｍ、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約０．８ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、又は少なくとも約５ｍｍの平均直径を持ち得る。ある場合には、粉砕媒体は、約５ｍｍ未満、約２ｍｍ未満、約１ｍｍ未満、約０．８ｍｍ未満、約０．５ｍｍ未満、又は約０．２ｍｍ未満の平均直径を持ち得る。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約０．５ミリメートルで、約１ｍｍ未満の平均直径）。他の範囲もまた可能である。
【０５３２】
溶媒は粉砕のために使用され得る。粉砕に適切な溶媒の選択は、粉砕される固体材料（例えば、固体薬剤）、安定剤／表面改変剤（例えば、粒子を粘液浸透性にし得るもの）の特定の種類、及び粉砕媒体等の要因により得る。粉砕に適切な溶媒は、固体材料又は粉砕媒体を実質的に溶解しないが、適切な程度に安定剤／表面改変剤を溶解する溶媒の一つであり得る。粉砕に適切な溶媒の例は、水、水溶液、緩衝液、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、及びブタノール）、及びそれらの混合物を含み、それぞれの各々は任意で、１又は２以上の医薬賦形剤、ポリマー、薬剤、塩、保存剤、粘度調節剤、浸透張力調整剤、矯味剤、酸化防止剤、及びｐＨ調節剤等の他の成分を含み得る。いくつかの実施形態において、粉砕に適切な溶媒は、有機溶媒である。
【０５３３】
本明細書に記載された薬剤（例えば、本発明の化合物）は、コーティング液における水溶解度又は溶解度のために本明細書に記載された１又は２以上の範囲における溶解度等の、粉砕に適切な溶媒における適切な溶解度を持ち得る。溶媒（例えば、水又はコーティング液）中において、比較的低い溶解度を持つ薬剤は、本明細書に記載された粉砕工程は、通常は、材料を粉砕するために、固体形態になる材料（例えば、薬剤）を必要とするため、好ましくあり得る。ある場合には、もし粉砕される材料が、粉砕工程で使用される溶媒（例えば、水又はコーティング液）中で、比較的高い可溶性を持つならば、溶媒中で粉砕される材料のかなりの又は完全な溶解が起こるので、粉砕は行われないこともあり得る。特定の実施形態において、溶媒中の固体材料（例えば、固体薬剤）の比較的高い溶解度は、２５℃で、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態において、溶媒中の物質（例えば、薬剤）の比較的低い溶解度は、２５℃で、約１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．３ｍｇ／ｍＬ未満、約０．１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．０３ｍｇ／ｍＬ未満、約０．０１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．００３ｍｇ／ｍＬ未満、又は約０．００１ｍｇ／ｍＬ未満である。固体材料は、ｐＨの範囲（例えば、ｐＨ１からｐＨ１４まで）の間の任意の点において、これらの又は他の範囲の溶解度を持ち得る。粉砕工程で使われる溶媒中で、比較的高い溶解度を持つ薬剤は、薬剤のプロドラッグを形成するために修正され得る。プロドラッグは、比較的低い溶解度を持ち得、そのため粉砕工程に適し得る。プロドラッグを含む粒子又は医薬組成物が対象に投与されると同時に、又は投与された後、プロドラッグは変換して形成され又は、言い換えれば、薬剤を「放出する」。
【０５３４】
他の実施形態において、コア及び／又は被覆粒子は、乳化工程、又は当該分野で知られている方法（乳化）により形成され得る。例えば、米国特許出願第１３／８８６．６０２号を参照のこと。通常は、乳化方法は、溶媒中のコアとして使用される材料を溶解すること又は分散させることを含み得る。この溶解又は分散は、その後、第２の不溶解性の溶液中で乳化され、それによって、材料を含む多数の粒子を形成する。適切な乳化方法は、例えば後に続く蒸発や抽出による溶媒の除去を伴い又は伴わず、水中油型エマルション、油中水型エマルション、水／油／水型エマルション、油／水／油型エマルション、水中油中固体型エマルション、及び油中水中固体型エマルション等の形成を含み得る。乳化方法は、多目的に使用でき、及び比較的高い水溶解度を持つ薬剤はもちろん、比較的低い水溶解度を持つ薬剤を含むコア粒子の調製に役立ち得る。
【０５３５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたコア粒子は、１又は２以上の表面改変剤の存在下の乳化により生産され得る。いくつかの実施形態において、安定剤は、粒子にコーティングを形成する表面改変剤として行動し得る（すなわち、乳化とコーティング段階は、実質的に、同時に実行され得る）。
【０５３６】
いくつかの実施形態において、乳化によりコア粒子を形成する方法は、乳化と、粒子にコーティングを形成することと、粒子を粘液浸透性にすること、に適切な安定剤を選ぶことを含む。例えば、下記でより詳細に述べるように、所定のＰＶＡポリマーの存在下で、乳化により生産された典型的なポリマーＰＬＡの２００−５００ｎｍのナノ粒子は、確立したＰＥＧ化された高分子ＭＰＰと同じ割合で生理学的な粘液のサンプルに浸透し得る粒子をもたらすことが示されている。下記により詳細に述べるように、試験されたＰＶＡポリマーの分画だけは、乳化と、粒子を粘液浸透性にする粒子にコーティングを形成するのに適切な基準に合うと認められる。
【０５３７】
他の実施形態において、粒子は最初に乳化技術を用いて形成され、続いて表面改変剤で粒子がコーティングされる。
【０５３８】
いくつかの適切な溶媒と溶媒の組み合わせは、乳化のために使用され得る。油相として機能し得る溶媒のいくつかの例は、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エチルエーテル、石油エーテル（ヘキサン、ヘプタン）、及びピーナッツ油、コットン種油等の油類、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、大豆油、及びシリコーンオイル等の有機溶媒である。水相として機能する溶媒のいくつかの例は、水及び水性緩衝液である。他の溶媒もまた可能である。
【０５３９】
コア及び／又は被覆粒子は、沈殿工程又は方法（沈殿）により形成され得る。沈殿方法（例えば、マイクロ沈殿、ナノ沈殿、結晶化、及び制御された結晶化）は、コア（例えば、薬剤）と第１の溶媒を形成するための、材料を含む第１の溶液であって、材料が第１の溶媒において比較的高い溶解度を持つ、溶液を形成することを含み得る。第１の溶液は、材料が比較的低い溶解度を持ち、それにより材料を含む多数の粒子を形成する、逆溶媒である第２の溶媒を含む第２の溶液に加えられ得る。特定の実施形態において、第２の溶媒は、第１の溶媒と混和できる。いくつかの実施形態において、１又は２以上の表面改変剤、及び／又は界面活性剤は、第１の及び／又は第２の溶液に存在し得る。コーティングは、本発明の被覆粒子を形成するためのコア（例えば、沈殿が形成される時、粒子のコーティングがほぼ同時に形成され得る）を沈殿させる工程の間に形成され得る。  
【０５４０】
他の実施形態において、本発明の粒子のコアは、最初に、沈殿方法を使用して形成され、続いて、本発明の被覆粒子を形成するために表面改変剤でコアがコーティングされる。
【０５４１】
いくつかの実施形態において、沈殿方法は、薬剤を伴い又は伴わず、本発明の粒子のポリマーコアを形成するのに使用され得る。通常は、沈殿方法は、溶液を形成するために薬剤の存在下で又は非存在下で、第１の溶媒中でコアを形成するためのポリマーを溶解することを含む。溶液は、粒子のコアを形成するために、逆溶媒であり、及び１又は２以上の賦形剤の存在下で又は非存在下で第１の溶媒に混和できる第２の溶媒に加えられる。いくつかの実施形態において、沈殿物は、比較的低い水溶解度を持つ１又は２以上の薬剤を含むポリマーコアの調製に役立つ。
【０５４２】
本明細書に記載された沈殿には、第１の溶媒の使用を含む。沈殿のための適切な第１の溶媒の例は、有機溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、及びテトラヒドロフラン）、及び無機溶媒を含む。
【０５４３】
本明細書に記載された沈殿には、第２の溶媒の使用を含む。特定の実施形態において、沈殿に適切な第２の溶媒は、逆溶媒である。沈殿に適切な第２の溶媒の例は、粉砕のために使用され得る本明細書に記載された溶媒を含む。いくつかの実施形態において、沈殿に適切な第２の溶媒は、水、水溶液（例えば、緩衝液）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノール）又はそれらの混合物であり、任意には、医薬賦形剤、ポリマー、及び薬剤等の１又は２以上の他の成分を含み得る。
【０５４４】
本明細書に記載された乳化と沈殿のための表面改変剤は、粉砕のために使用され得る本明細書に記載されたその表面改変剤を含むポリマー又は界面活性剤であり得る。
【０５４５】
乳化又は沈殿により、本発明の粒子の全部又は一部のそのコアを形成するのに適切なポリマーの例は、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーバメート、ポリウレア、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアナート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリアリーレート、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、及び多糖類を含み得る。特定のポリマーの非限定的な例は、ポリ（カプロラクトン）（ＰＬＣ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸共重合体）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌラクチド−コ−カプロラクトン共重合体）、ポリ（Ｄ，Ｌラクチド−コ−カプロラクトン−コ−グリコリド共重合体）、ポリ（Ｄ，Ｌラクチド−コ−ＰＥＯ−コ−Ｄ，Ｌラクチド共重合体）、ポリ（Ｄ，Ｌラクチド−コ−ＰＰＯ−コ−Ｄ，Ｌラクチド共重合体）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリエチレンとポリプロピレン等のポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）等のポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリ（エチレンテレフタレート）等のポリアルキレンテレフタレート、ポリビニアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリ（酢酸ビニル）等のポリビニルエステル、ポリ（塩化ビニル）等のポリハロゲン化ビニル（ＰＶＣ）、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、アルキルセルロース等の誘導セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ（メチル（メタ）アクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（へキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）（一体的に「ポリアクリル酸」と呼ぶ）、及びコポリマーとその混合物等のアクリル酸のポリマー、ポリジオサンとそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリ（オルソ）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン共重合体）、及び、トリメチレンカーボネート、ポリビニルピロリドン、ウシ血清アルブミン、ヒト血清アルブミン、コラーゲン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、カルボキシメチルセルロース、キトサン、デキストランを含む。
【０５４６】
コア及び／又は表面改変剤の全部又は一部を形成するのに適切なポリマーは、ポリ（エチレングリコール）−ビタミンＥ複合体（以下、「ＰＥＧ−ＶｉＥ複合体」という）を含み得る。ＰＥＧ−ＶｉＥ複合体を含む粒子、組成物、及び／又は製剤、及び粒子、組成物、及び／又は製剤の作成と使用方法は、全ての目的に関して、参考としてここに取り入れる国際的なＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１２／０６１７０３に、より詳細に記載されている。ある場合には、ＰＥＧ−ＶｉＥ複合体のＰＥＧの一部の分子量は約２ｋＤａより大きい。ＰＥＧ−ＶｉＥ複合体のＰＥＧの一部の分子量は、本明細書に記載された粘膜バリアを超える粒子の形成、及び／又は輸送の助けとなるように選ばれ得る。いくつかの実施形態において、約２ｋＤａよりも大きな分子量を持つＰＥＧの一部を有するＰＥＧ−ＶｉＥ複合体の使用は、約２ｋＤａ未満の分子量を持つＰＥＧの一部を有するＰＥＧ−ＶｉＥ複合体の使用と比較して、粘膜バリアを通過する粒子のより高い浸透を可能とする。加えて、特定の実施形態において、より大きな分子量のＰＥＧの一部は、薬物封入を促進し得る。界面活性剤として行動すること及び粘膜付着を低減することの複合能力は、薬物封入のために通常使用される他の界面活性剤と比較して重要な利益を供給する。ある場合には、ＰＥＧ−ＶｉＥ複合体のＰＥＧの一部の分子量は、約２ｋＤａと約８ｋＤａの間、又は約３ｋＤａと約７ｋＤａの間、又は約４ｋＤａと約６ｋＤａの間、又は約４．５ｋＤａと約６．５ｋＤａの間、又は約５ｋＤａである。
【０５４７】
いくつかの実施形態において、沈殿方法は、主に薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む粒子の形成に使用され得る。特定の実施形態において、沈殿方法により形成された本発明の粒子は、主に、ナノ結晶である薬剤を含む。一般的に、そのような沈殿方法は、コア又は被覆粒子を形成するための１又は２以上の医薬賦形剤の存在下で又は非存在で、第１の溶媒に、コアを形成するための薬剤を溶解することを含み、それから、薬剤が比較的低い溶解度となる逆溶媒である第２の溶媒に加えられる。いくつかの実施形態において、この方法は、例えば、水溶液（例えば、比較的低い水溶解度を持つ薬剤）中で、難溶性（１−１０ｍｇ／ｍＬ）、高い難溶性（０．１−１ｍｇ／ｍＬ）、又は、事実上不溶性（＜０．１ｍｇ／ｍＬ）の薬剤を含む粒子の調製に役立ち得る。
【０５４８】
本明細書に記載された薬剤（例えば、本発明の化合物）は、コーティング液の中で、水溶解度や溶解度のために、本明細書に記載された１又は２以上の範囲の溶解度等の、沈殿に適切な第１の及び第２の溶媒中で適切な溶解度を持ち得る。第１の溶媒（例えば、有機溶媒）中で、比較的高い溶解度を持つ薬剤は、好まれ得る。特定の実施形態において、薬剤は、実質的に又は完全に、第１の溶媒に溶ける。第２の溶媒（例えば、水やコーティング液）中で比較的低い溶解度を持つ薬剤は、好まれ得る。特定の実施形態において、第１と第２の溶媒の混合物中の薬剤の溶解度は、第１の溶媒中の薬剤の溶解度より低い。比較的高い溶解度と比較的低い溶解度は、本明細書に記載された通りである。第２の溶媒中で、比較的高い溶解度を持つ薬剤は、薬剤のプロドラッグを形成するために修正され得る。プロドラッグは、第２の溶媒で比較的低い溶解度を持つ場合があり、及び第１の溶媒中でまだ比較的高い溶解度を持つため、沈殿に適し得る。プロドラッグを含む粒子又は医薬組成物が、対象に投与されると同時に又は投与された後、プロドラッグは、薬剤を変換して形成し、言い換えれば「放出」し得る。
【０５４９】
塩又は錯体の形成による沈殿は、主に薬剤の塩又は錯体を含む粒子を形成するのに使用され得る。特定の実施形態において、特定の沈殿方法で形成された粒子は、主に、ナノ結晶の薬剤を含む。通常は、塩又は錯体の形成による沈殿は、１又は２以上の賦形剤の存在下で又は非存在で、コアを形成する薬剤を溶媒に溶解することを含み、続いて、コアを形成する薬剤と塩又は錯体を形成する対イオン又は錯化剤を追加する。様々な対イオンが、金属（例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属）を含む塩、錯体を形成するのに使用され得る。カチオン対イオンの非限定的な例として、亜鉛、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、バリウム、及びマグネシウムを含む。アニオン対イオンの非限定的な例として、リン酸塩、炭酸塩、及び脂肪酸を含む。対イオンは、例えば、一価、二価、又は三価であり得る。他の対イオンは、当該分野で知られており、及び本明細書に記載された形態で使用され得る。他のイオン性と非イオン性の錯化剤もまた可能である。この方法は、第２の溶媒（例えば、水又はコーティング液）中で比較的高い溶解度を持つ薬剤を含む粒子の調製に役立ち得る。特定の実施形態において、薬剤は、第２の溶媒中で、比較的高い溶解度を持ち、及び、薬剤の塩又は錯体は、第２の溶媒中で、比較的低い溶解度を持つ。比較的高い溶解度と比較的低い溶解度は、本明細書に記載された通りである。いくつかの実施形態において、１又は２以上の荷電基又はイオン性基を持つ薬剤は、塩又は錯体を形成する対イオン（例えば、カチオン又はアニオン）と相互に作用する。
【０５５０】
様々な酸は、塩や錯体の形成を含む沈殿工程で使用され得る。沈殿に適切な酸の例は、デカン酸、ヘキサン酸、ムチン酸、オクタン酸を含む。他の実施形態において、適切な酸は、酢酸、アジピン酸、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、カプリン酸（デカン酸）、カルボン酸、クエン酸、フマル酸、ガラクタル酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、Ｄ，Ｌ−乳酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、パルミチン酸、リン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、又はチオシアン酸を含み得る。他の実施形態において、適切な酸は、アルギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（＋）−樟脳酸、カプリル酸（オクタン酸）、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンスルホン酸−２−ヒドロキシ、ゲンチシン酸、グルタル酸、２−オキソ−イソ酪酸、ラクトビオン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パモ酸、（エンボン酸）、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸を含んでも良い。さらに他の実施形態において、適切な酸は、酢酸、２．２−ジクロロ、安息香酸、４−アセタミド、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、カプロン酸（ヘキサン酸）、桂皮酸、ギ酸、臭化水素酸、Ｄ，Ｌ−マンデル酸、硝酸、サリチル酸、サリチル酸−４−アミノ−、及びウンデシレン酸（ウンデス−１０−エン酸）を含み得る。２又はそれ以上の酸の混合物を使用することも可能である。
【０５５１】
様々な異なる塩基が、塩又は錯体の形成を含む沈殿工程で使用され得る。沈殿に適切な塩基の例は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、水酸化カルシウム、コリン、グルカミン、Ｎ−メチル−、リジン、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウムを含む。他の実施形態において、適切な塩基は、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、デアノール、ジエチルアミン、エタノール、２−（ジエチルアミノ）−、ヒドラバミン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−、又は、トロメタミンを含む得る。他の実施形態において、適切な塩基は、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、エタノールアミン（２−アミノエタノール）、エチレンジアミン、１Ｈ−イミダゾール、ピペラジン、トリエタノールアミン（２，２’，２’’−ニトリロトリス（エタノール））、及び水酸化亜鉛を含み得る。２又はそれ以上の塩基の混合物もまた使用され得る。
【０５５２】
塩又は錯体の形成を含む沈殿に適切な溶媒の例は、粉砕のために使用され得る、本明細書に記載された溶媒を含む。いくつかの実施形態において、塩又は錯体の形成を含む沈殿に適切な第１の又は第２の溶媒は、水、水溶液（例えば、緩衝剤）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノール）、又はその混合物、任意で、医薬賦形剤、ポリマー、及び薬剤等の１又は２以上の他の成分を含み得る。
【０５５３】
沈殿に適切な第１の又は第２の溶媒は、本明細書に記載された１又は２以上の表面改変剤を含んでもよく、そのため、１又は２以上の表面改変剤を含むコーティングは、それらが溶液から沈殿されると、本発明の被覆粒子をもたらすためにコアの周りに形成され得る。１又は２以上の表面改変剤は、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．００３％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．０１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．０３％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．３％（ｗ／ｖ）、少なくとも約１％（ｗ／ｖ）、又は 少なくとも約３％（ｗ／ｖ）等の、いくつかの適切な濃度で第１の又は第２の溶媒に存在し得る。いくつかの実施形態において、１又は２以上の表面改変剤は、約３％未満（ｗ／ｖ）、約１％未満（ｗ／ｖ）、約０．３％未満（ｗ／ｖ）、約０．１％未満（ｗ／ｖ）、約０．０５％未満（ｗ／ｖ）、約０．０１％未満（ｗ／ｖ）、又は約１％未満（ｗ／ｖ）の濃度で、第１の又は第２の溶媒に存在する。上述した範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約０．０１％（ｗ／ｖ）で、約１％（ｗ／ｖ）未満の濃度）。他の範囲もまた可能である。特定の実施形態において、１又は２以上の表面改変剤は、第１の溶媒には存在するが、第２の溶媒には存在しない。特定の実施形態において、１又は２以上の表面改変剤は、第２の溶媒には存在するが、第１の溶媒には存在しない。特定の実施形態において、１又は２以上の表面改変剤は、第１の及び第２の溶媒の両方に存在する。
【０５５４】
沈殿工程で、塩は非塩形態で、薬剤よりも低い水溶解度（もしくは塩を含む溶媒中の溶解度）を持ち得る。塩の水溶解度（又は、溶媒中の溶解度）は、例えば、２５℃で、約５ｍｇ／ｍＬ以下、約２ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、又は約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．１μｇ／ｍＬ以下、約０．０１μｇ／ｍＬ以下、約１ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１ｎｇ／ｍＬ以下、又は約０．０１ｎｇ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態において、塩は、少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも約２ｍｇ／ｍＬの水溶解度（又は溶媒中の溶解度）を持ち得る。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｍＬで、約１ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解度（又は溶媒中の溶解度））。他の範囲もまた可能である。塩は、ｐＨの範囲（例えば、ｐＨ１からｐＨ１４）のいくつかの点で、水溶解度のこれらの又は他の範囲を持ち得る。
【０５５５】
コア及び／又は被覆粒子を形成する他の典型的な製造方法は、フリーズドライプロセス又は当業者に公知の他の方法である。例えば米国特許出願第１３／８８６．６０２号公報を参照のこと。この方法では、薬剤又はその塩を、水溶液（選択的に表面改変剤を含む）に溶解することができる。対イオンを溶液に加えることができ、溶液をすぐに急速冷凍し、フリーズドライすることができる。乾燥粉末は、適切な溶媒（例えば水等の水溶液）に溶解して所望の濃度に再構成することができる。
【０５５６】
対イオンは、フリーズドライのため、あらゆる適切な範囲で溶媒に加えることができる。ある場合には、薬剤（例えば塩）に対する対イオンの割合は少なくとも０．１：１（重量比又はモル比）、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、又は少なくとも１００：１であり得る。ある場合には、薬剤（例えば、塩）に対する対イオンの割合は１００：１（重量比又はモル比）以下、７５：１以下、５０：１以下、２５：１以下、１０：１以下、５：１以下、３：１以下、２：１以下、１：１以下、又は０．１：１以下であり得る。上述した範囲の組合せも可能である（例えば少なくとも５：１で５０：１以下）。他の範囲もまた可能である。
【０５５７】
フリーズドライの前に溶媒に表面改変剤が存在する場合、表面改変剤は任意の適切な濃度で存在してよく、例えば、水溶液中に少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．００５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．０１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．０５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約１％（ｗ／ｖ）、又は少なくとも約５％（ｗ／ｖ）の濃度である。ある場合には、表面改変剤は約５％（ｗ／ｖ）以下、約１％（ｗ／ｖ）以下、約０．５％（ｗ／ｖ）以下、約０．１％（ｗ／ｖ）以下、約０．０５％（ｗ／ｖ）以下、約０．０１％（ｗ／ｖ）以下、又は約０．００５％（ｗ／ｖ）以下の濃度で溶媒中に存在する。上述した範囲の組合せも可能である（例えば少なくとも約０．０１％（ｗ／ｖ）で、約１％（ｗ／ｖ）以下）。他の範囲もまた可能である。
【０５５８】
溶媒中に存在する表面改変剤の濃度は、用いる特定の表面改変剤によって、表面改変剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）より大きく又はより小さい。他の実施形態では、薬剤を含む溶液に過剰の対イオンを加えて安定な粒子を形成することができる。沈殿物は、遠心分離法等の種々の方法により洗浄することができる。得られたスラリーは超音波処理することができる。得られた粒子を安定化するため、一以上の表面改変剤を加えることができる。
【０５５９】
コア粒子を形成する他の方法も可能である。例えば、コア及び／又は被覆粒子を形成する他の方法として、コアセルベート相分離、溶融分散、境界析出、その場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）重合、巨大分子の自己会合（例えばポリ電解質複合体又はポリ電解質−界面活性剤複合体の形成）、スプレードライ又はスプレー凝固、電気スプレー、空気懸濁コーティング、パンアンドスプレーコーティング、フリーズドライ、エア乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、沈殿（例えばナノ沈殿、ミクロ沈殿）、臨界流体抽出、及びリソグラフィ的手法（ソフトリソグラフィ、ステップアンドフラッシュインプリントリソグラフィ、干渉リソグラフィ、及びフォトリソグラフィ）等がある。これらの方法の組み合わせも可能である。特定の実施形態において、薬剤のコアが最初に析出法で形成され、次いでコアのサイズを粉砕工程により小さくするか、選択的に、粉砕工程によりコアにコーティングが形成される。
【０５６０】
薬剤を含む粒子のコアを形成した後に、コアは選択的に、コアと会合し得る及び／又はコアをコーティングし得る（第２の）表面改変剤を含む溶液に曝される。薬剤が第１の表面改変剤のコーティングを既に含む場合の実施形態では、すべての又は一部の第１の表面改変剤が第２の表面改変剤に入れ変わる。特定の実施形態においては、第２の表面改変剤は、第１の表面改変剤が与える粘液浸透性よりも高い粘液浸透性を粒子に与える。特定の実施形態において、複数の表面改変剤を含むコーティングを有する粒子が形成される（例えば単層又は複数の層で）。特定の実施形態において、複数のコーティング（例えば、各コーティングは選択的に異なる表面改変剤を含む）を有する粒子が形成され得る。特定の実施形態において、コーティングは表面改変剤の単層の形態である。他の形態も可能である。
【０５６１】
本明細書に記載されたいずれの方法においても、表面改変剤を含むコーティングは、表面改変剤を含む溶液中で本発明の粒子のコアを少なくとも約１分、少なくとも約３分、少なくとも約１０分、少なくとも約２０分、少なくとも約３０分、少なくとも約６０分、又はそれ以上、インキュベートすることにより、コアの上に形成することができる。特定の実施形態において、約１０時間未満、約３時間未満、約６０分未満インキュベートすることができる。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば６０分未満で、少なくとも約１分のインキュベート）。
【０５６２】
処理及び使用の方法
疾患の範囲は、対象の体が血管新生に対して制御を失うとき、すなわち新血管の異常成長（例えば過剰又は不足）又は腫瘍による成長が生じている状態を指す。過剰な血管新生は、増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、炎症性疾患、自己免疫疾患）及び特に癌を伴う眼疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、リウマチ性関節炎、及び乾癬のような疾患に罹患した対象にしばしば見られる。これらの疾患では、新しい血管が異常な組織に栄養を供給し、及び／又は正常な組織を破壊する。過剰な血管新生は、異常な量の血管新生因子が存在し、自然な血管新生阻害剤の効果を圧倒する時に生じ得る。したがって、過剰血管新生に関連する疾患を治療するためには、新しい血管の成長を抑制することが有効であろう。不十分な血管新生は、冠状動脈疾患、脳卒中、慢性的な傷といった疾患を有する対象に典型的に見られる。これらの疾患では、血管の形成が不十分であり、循環が適正に回復せず、組織の死につながる。
【０５６３】
ＶＥＧＦは、例えば従来のネットワークに多数の毛細血管を増加させることにより、血管新生において主要な役割を果たすことが判明した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（インビトロ）研究により、ＶＥＧＦによる刺激により、ウシ属の内皮細胞の毛細血管が増殖し、チューブ構造の兆候が見られたことが実証された。ＶＥＧＦによる上方調節は運動に対する生理学的反応の主要要素であり、血管新生に果たす役割は血管損傷の治療法になり得ると考えられている。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究により、ＶＥＧＦは潜在的な血管新生の刺激因子となることを示した。なぜなら、とりわけこの増殖因子の存在下でプレート上の内皮細胞が増殖し、移動し、最終的には毛細血管に似たチューブ構造を形成したからである。ＶＥＧＦは内皮細胞に大量のシグナリングカスケードを生じさせるのかもしれない。ＶＥＧＦ受容体−２に結合することにより、チロシンキナーゼシグナリングカスケードが始まり、それにより血管透過性、増殖／回復、移動、最終的な成熟血管への分化を様々に刺激する因子の生成が刺激される。機構的には、ＶＥＧＦは作用範囲の血流を増大させることにより、筋肉の収縮を上方調節する。血流の増大は、ＶＥＧＦ受容体−１及び２内のｍＲＮＡの生成の大幅な増加も引き起こす。受容体生成の増大は、筋肉の収縮が血管新生に関するシグナリングカスケードの上方調整を引き起こし得ることを示している。
【０５６４】
１つの側面において、本発明は、治療及び／又は予防を必要とする対象における異常な血管新生に関連する疾患の治療法及び／又は予防法を提供する。特定の実施形態において、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、過剰な及び／又は病理学的な血管新生に関連する。
【０５６５】
他の側面において、本発明は、治療及び／又は予防を必要とする対象における増殖因子の異常なシグナリングに関連する疾患の治療法及び／又は予防法を提供する。特定の実施において、疾患は増殖因子の異常なシグナリングに関連する。特定の実施形態において、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、ＶＥＧＦの異常なシグナリングに関連する。特定の実施形態において、疾患はＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｆ、及び／又は胎盤増殖因子（ＰＧＦ）の過剰な及び／又は異常なシグナリングに関連する。
【０５６６】
特定の実施形態において、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、増殖性疾患である。本明細書に記載されたすべてのタイプの増殖性疾患が本発明の方法により治療及び／又は予防され得る。特定の実施形態において、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、癌である。本明細書に記載されたすべてのタイプの癌が本発明の方法により治療及び／又は予防され得る。特定の実施形態において、癌は眼の癌である。特定の実施形態において、眼の癌は網膜芽腫、髄様上皮種、ブドウ膜メラノーマ、毛様体メラノーマ、原発性眼球内リンパ腫である。特定の実施形態において、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、良性新生物である。本明細書に記載されたすべてのタイプの良性新生物が本発明の方法により治療及び／又は予防され得る。特定の実施形態において、良性新生物は眼の良性新生物である。特定の実施形態において、良性新生物は眼窩皮様嚢腫である。
【０５６７】
特定の実施形態において、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、炎症性疾患である。本明細書に記載されたすべてのタイプの炎症性疾患が本発明の方法により治療及び／又は予防され得る。特定の実施形態において、炎症性疾患は眼の炎症性疾患である。特定の実施形態において、眼の炎症性疾患は手術後の炎症（術後炎症）である。特定の実施形態において、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、自己免疫疾患である。本書に記載されたすべてのタイプの自己免疫疾患が本発明の方法により治療及び／又は予防され得る。特定の実施形態において、自己免疫疾患はリウマチ性関節炎である。特定の実施形態において、本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、糖尿病である。特定の実施形態において、当該疾患は１型糖尿病である。特定の実施形態において、当該疾患は２型糖尿病である。特定の実施形態において、当該疾患は妊娠性糖尿病である。
【０５６８】
本発明の方法により治療及び／又は予防される疾患は、眼疾患であり得る。特定の実施形態において、本発明の方法により治療及び／又は予防される眼疾患は、対象の前眼部又は眼の前部に発生する前眼部の疾患である。眼の前部には、角膜、虹彩、結膜、涙液膜、角膜上皮、前房、水晶体、毛様体、毛様体小帯、後眼房、網膜、黄斑、強膜、視神経、脈絡膜、及び硝子体腔が含まれる。特定の実施形態において、本発明の方法により治療及び／又は予防される前眼部の疾患は、アレルギー、術後炎症、ブドウ膜炎、感染症（例えばウイルス、細菌、又は菌による感染症）、無水晶体症、偽水晶体、乱視、眼瞼けいれん、白内障、結膜疾患、結膜炎、角膜疾患、角膜浮腫、マイボーム腺疾患、角膜移植手術、角膜潰瘍、ドライアイ（例えばドライアイ症候群）、眼瞼疾患、涙器疾患、涙管閉塞症、レーザーによる滲出、近視、老眼、翼状片、瞳孔異常、角膜血管新生、屈折異常、斜視、又は緑内障である。特定の実施形態において、本発明の方法により治療及び／又は予防される眼疾患は、眼の後部、又は後方に発生する後眼部の疾患である。眼の後部には、脈絡膜、強膜、硝子流体、硝子体腔、網膜、黄斑、視神経、及び後眼部又は後眼位置を血管新生又は刺激する血管及び神経が含まれる。特定の実施形態において、本発明の方法により治療及び／又は予防される後眼部の疾患は、眼球内メラノーマ、急性黄斑視神経網膜症、滲出性眼疾患、ベーチェット病、滲出性網膜症、黄斑浮腫、未熟児網膜症、網膜前膜異常、脈絡膜血管新生、ブドウ膜炎、糖尿病性ブドウ膜炎、ヒストプラスマ症、感染症（例えばウイルス、細菌、又は菌による感染症）、黄斑変性症（例えば急性黄斑変性症及び加齢黄斑変性症（非滲出性加齢黄斑変性症及び滲出性加齢黄斑変性症等のＡＭＤ））、浮腫（例えば嚢腫状黄斑浮腫（ＣＭＥ）及び糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）等の黄斑浮腫）、多巣性脈絡膜炎、眼の後部又は後部位置に影響する眼の外傷、眼の癌、網膜異常（例えば網膜中心静脈閉塞）、糖尿病性網膜症（例えば増殖性糖尿病性網膜症及び非増殖性糖尿病性網膜症）、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜動脈閉塞症、網膜剥離、ブドウ膜炎網膜症、交感性眼炎、ボークト−コヤナギ−ハラダ（ＶＫＨ）症候群、ブドウ膜拡散、眼のレーザー治療を原因とする（の影響による）眼後部疾患、光力学治療を原因とする（の影響による）眼後部疾患、光凝固、照射網膜症、網膜上膜異常、網膜静脈分枝閉塞、虚血性前部視神経障害、非網膜症性糖尿病性網膜不全、網膜性色素変性症、網膜芽腫、又は緑内障である。特定の実施形態において、本発明の方法により治療及び／又は予防される眼疾患は黄斑変性症である。特定の実施形態において、眼疾患は加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）である。特定の実施形態において、眼疾患は緑内障である。特定の実施形態において、眼疾患は糖尿病性網膜症である。特定の実施形態において、眼疾患は網膜芽腫である。特定の実施形態において、眼疾患は浮腫である。特定の実施形態において、眼疾患は嚢腫状黄斑浮腫（ＣＭＥ）である。特定の実施形態において、眼疾患は糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）である。特定の実施形態において、眼疾患は眼の炎症疾患である。特定の実施形態において、眼疾患は術後炎症である。特定の実施形態において、眼疾患はブドウ膜炎（例えば前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎）である。特定の実施形態において、眼疾患は手術後の眼瞼炎である。特定の実施形態において、眼疾患は全ブドウ膜炎である。特定の実施形態において、眼疾患は強膜炎である。特定の実施形態において、眼疾患はドライアイである。特定の実施形態において、眼疾患はシェーグレン症候群である。特定の実施形態において、眼疾患は眼の手術である。
【０５６９】
本発明の他の側面は、対象内又は細胞内の増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）のシグナリング経路の異常なシグナリングを抑制する方法に関する。
【０５７０】
他の側面において、本発明は、抑制を必要とする対象内の異常な又は病理学的な血管新生を抑制する方法を提供する。
【０５７１】
特定の実施形態において、本明細書でいう対象はヒトである。特定の実施形態において、対象は動物である。動物は、どちらの性でもよく、いかなる発達段階でもよい。特定の実施形態において、対象は魚である。特定の実施形態において、対象はほ乳類である。特定の実施形態において、対象はイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギといった飼い慣らされた動物である。特定の実施形態において、対象はイヌやネコといった同伴動物である。特定の実施形態において、対象はウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギといった家畜である。特定の実施形態において、対象は動物園にいるような動物である。特定の実施形態において、対象は齧歯類（例えばマウスやラット）、イヌ、ブタ、又はヒトではない霊長類といった研究用動物である。特定の実施形態において、動物は遺伝子操作された動物である。特定の実施形態において、動物は形質転換された動物である。
【０５７２】
特定の実施形態において、本明細書に記載された細胞はｉｎ  ｖｉｖｏ（生体内）のものである。特定の実施形態において、細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏ（試験管内）のものである。特定の実施形態において、細胞はｅｘ  ｖｉｔｒｏ（試験管外）のものである。
【０５７３】
特定の実施形態において、本発明に係る方法は、それを必要とする対象に有効量の本発明に係る化合物、粒子、又は医薬組成物を投与することを含む。特定の実施形態において、本発明に係る方法は、細胞を有効量の本発明に係る化合物、粒子、又は医薬組成物に接触させることを含む。
【０５７４】
特定の実施形態において、本発明に係る方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの方法である。特定の実施形態において、本発明に係る方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの方法である。特定の実施形態において、本発明に係る方法は、ｅｘ  ｖｉｔｒｏでの方法である。
【０５７５】
本発明の他の側面において、本発明は本発明に係る方法に有用な１又は２以上の化合物を特定するための化合物ライブラリをスクリーニングする方法に関する。特定の実施形態において、特定された１又は２以上の化合物は、治療及び／又は予防を必要とする対象内の異常な又は病理学的な血管新生に関連する疾患を治療及び／又は予防するために有用である。特定の実施形態において、特定された１又は２以上の化合物は、治療及び／又は予防を必要とする対象内の増殖因子の異常なシグナリングに関連する疾患を治療及び／又は予防するために有用である。特定の実施形態において、特定された１又は２以上の化合物は、抑制を必要とする対象内の異常な又は病理学的な血管新生を抑制するために有用である。特定の実施形態において、特定された１又は２以上の化合物は、抑制を必要とする対象内又は細胞内の増殖因子の異常なシグナリングを抑制するために有用である。特定の実施形態において、化合物ライブラリは本発明に係る化合物ライブラリである。特定の実施形態において、ライブラリをスクリーニングする方法は、本発明に係る方法に有用な１又は２以上の化合物を特定するために、本発明の少なくとも２つの異なる化合物を提供し、本発明に係る当該異なる化合物を用いて少なくとも１つの分析（測定）を行うことを含む。
【０５７６】
典型的には、化合物ライブラリをスクリーニングする方法は、少なくとも１つの分析を含む。特定の実施形態において、分析は、本明細書に記載された疾患の治療及び／又は予防に関連する、異常な血管新生の抑制に関連する、及び／又は増殖因子の異常なシグナリングの抑制に関連する、１又は２以上の特性を検出するために行われる。これらの特性は、望ましい（例えば治療又は予防される疾患、抑制される異常な血管新生、抑制される異常な増殖因子のシグナリング）、又は望ましくない（例えば治療又は予防されない疾患、抑制されない異常な血管新生、抑制されない異常な増殖因子のシグナリング）特性であり得る。分析は、サンドイッチ型分析、競合結合分析、１段階直接試験、２段階試験、又はブロット分析といったイムノアッセイであり得る。少なくとも１つの分析を行うステップは機械的に、又はマニュアルで行われ得る。
【０５７７】
他の側面では、本発明は治療及び／又は予防を必要とする対象の本明細書に記載された疾患を治療及び／又は予防するために使用される本発明に係る化合物、粒子、及び医薬組成物を提供する。
【０５７８】
さらなる側面では、本発明は抑制を必要とする対象内の異常な血管新生を抑制するために使用する本発明に係る化合物、粒子、及び医薬組成物を提供する。
【０５７９】
さらなる側面では、本発明は抑制を必要とする対象内又は細胞内の増殖因子の異常なシグナリングを抑制するために使用する本発明に係る化合物、粒子、及び医薬組成物を提供する。
【実施例】
【０５８０】
本明細書に開示された発明がより完全に理解されるように、以下の実施例が説明される。本願における合成の及び生物学的な例は、本明細書に記載された化合物、医薬組成物、及び方法を説明するために提供され、かつそれらの範囲を限定するようには決して解釈されない。
【０５８１】
化合物の一般的な調製
一般式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１及び２において以下に概略が説明される合成順序によって調製され、ここで、Ｘ、Ｙ、環Ａ、環Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＬ、ａ、ｌ、及びｍは本明細書に定義されており、かつＬＧ１からＬＧ３各々は独立して本明細書に記載された脱離基である。あるいは、一般式（Ｉ）で示される化合物は、本明細書に記載された、又は当技術分野で知られた他の方法で調製される。
【化４０７】
2016520617.tif 000412
【０５８２】
スキーム１では、一般式（Ｉ）で示される合成化合物の開始点は、一般式１で示される化合物である。化合物６（下記）のような一般式１で示される化合物の合成は、当技術分野で公知である。例えば、国際公開第２００８／０１６１９２号；Ｏｋａｎｉｗａ  ｅｔ  ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５５（７）、３４５２−３４７８、２０１２；国際公開第２００８／０１６１３１号を参照されたく、これらは参照によって本明細書に組み入れられる。
【化４０８】
2016520617.tif 000413
【０５８３】
一般式（Ｉ）で示される化合物の例となる合成では、一般式１で示される化合物が一般式２で示される化合物と反応する。一般式２で示される化合物の脱離基ＬＧ１は、一般式１で示される化合物の求核アミノ部分で置換され、一般式３で示される化合物を与え、これはＲｃがＨである一般式（Ｉ）で示される化合物である。一般式３で示される化合物は、脱離基ＬＧ２を有する一般式４で示される化合物による求核置換反応を受け、一般式５で示される化合物を生じさせ、これはＲｃがＨではない一般式（Ｉ）で示される化合物である。あるいは、一般式１で示される化合物は、一般式４で示される化合物と反応し、得られる生成物は一般式２で示される化合物と反応し、一般式５で示される化合物を生じさせる。
【０５８４】
環Ａが窒素原子を含む一般式（Ｉ）で示される化合物の他の例となる合成では（例えば、下記スキーム２における、一般式１１で示される化合物）、一般式１で示される化合物が、脱離基ＬＧ３を有する一般式８で示される化合物と反応し、反応生成物が一般式４で示される化合物と反応し、一般式９で示される化合物を与える（スキーム２）。また、一般式９で示される化合物は、一般式１で示される化合物と一般式４で示される化合物とを反応させ、得られた生成物と一般式８で示される化合物とを反応させることで調製される。求核の第２級のアミノ部分を有する一般式１０で示される化合物が一般式９で示される化合物のＬＧ３と置き換わって一般式１１で示される化合物を与える。また、一般式１１で示される化合物は、一般式１で示される化合物を一般式８で示される化合物と反応させ、続いて一般式１０で示される化合物との反応、さらに一般式４で示される化合物との反応を経ることによって合成される。
【化４０９】
2016520617.tif 000414
【０５８５】
以下は一般式（Ｉ）で示される例示の化合物の合成例であって、化合物６から始まる。
【０５８６】
実施例１  化合物Ｉ−１の調製
【化４１０】
2016520617.tif 000415
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物６、１８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）がジクロロメタンに溶解された。２−（オキセタン−３−イル）酢酸（８７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、それに続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５ｍｇ）が加えられた。得られた混合物が３時間撹拌され、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈され、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄された。有機相が分離され、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、蒸発された。得られた残渣が酢酸エチルから酢酸エチル−メタノール（７０：３０）への勾配でフラッシュクロマトグラフィー溶出で精製された。画分が濃縮され、得られた残渣がジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁され、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）が加えられた。得られた沈殿が濾過され、高真空で乾燥され、白色固体の化合物Ｉ−１が得られた（８２ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６．３（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０５８７】
実施例２  化合物Ｉ−２の調製
【化４１１】
2016520617.tif 000416
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物６、１８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフランに溶解された。トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）と、それに続いて塩化クロロアセチル（９６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）が加えられ、さらに得られた混合物が１時間撹拌され、中間体１２が得られた。（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物が２時間、６０℃に加熱された。揮発性物質が蒸発され、残渣がジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解され、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄された。有機相がジクロロメタンからジクロロメタン−メタノール−トリエチルアミン（８０：１０：１０）への勾配でフラッシュクロマトグラフィー溶出で直接精製された。画分が濃縮されると、黄色の泡が残った（２００ｍｇ）。さらなる精製が逆相クロマトグラフィー（８−グラム  Ｃ１８カラム、５：９５  水−アセトニトリルから９５：５  水−アセトニトリルの勾配；水及びアセトニトリルの両方が０．０１％ギ酸調整剤を含む）を用いて行われた。逆相クロマトグラフィーから得られた生成物はジクロロメタン−重炭酸ナトリウム水溶液を用いて遊離塩基に変換され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濃縮された。ヘキサンが得られた残渣に添加され、黄色固体の化合物Ｉ−２が沈殿した（１５ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．３（Ｍ＋１）（陽イオン化モード）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０５８８】
実施例３  化合物Ｉ−３の調製
【化４１２】
2016520617.tif 000417
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの代わりに（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを用いることを除いて、化合物Ｉ−２と同じ方法で化合物Ｉ−３が調製された。化合物Ｉ−３は、黄色固体で得られた（３２ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３２．３（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．１４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，２Ｈ）。６．８０（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０５８９】
実施例４  化合物Ｉ−４の調製
【化４１３】
2016520617.tif 000418
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物６、１８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフランに溶解された。トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）と、それに続いて塩化４−ブロモブタノイル（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）が加えられ、さらに得られた混合物が２時間撹拌され、中間体１３が得られた。揮発性物質が蒸発され、残渣がＤＭＦ（３ｍＬ）に再溶解された。（１０Ｍ  水酸化ナトリウム及び酢酸エチル抽出を用いて２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンヘミオキサレート（０．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）から得られる）２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンと、それに続いて炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物が３時間、６０℃に加熱された。揮発性物質が蒸発され、残渣が酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解され、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄された。有機相が蒸発されると、黄色の油（２３９ｍｇ）が残った。精製が逆相クロマトグラフィー（８グラム  Ｃ１８カラム、５：９５  水−アセトニトリルから９５：５  水−アセトニトリルの勾配；水及びアセトニトリルの両方が０．０１％ギ酸調整剤を含む）を用いて行われた。得られた生成物はジクロロメタン−重炭酸ナトリウム水溶液を用いて遊離塩基に変換され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濃縮された。ヘキサンが得られた残渣に添加されると、黄色固体の化合物Ｉ−４が得られた（３２ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７３．３（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．６８（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，２．１７）。
【０５９０】
実施例５  化合物Ｉ−５の調製
【化４１４】
2016520617.tif 000419
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物６、１８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）がジクロロメタンに溶解された。トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物が−７８℃まで冷却され、ホスゲン（０．５ｍＬ、トルエン中の１５％溶液、１．０  ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物が１時間撹拌され、室温まで暖められ、さらに１時間撹拌された。２−オキセタニルアミン（１８３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）が加えられ、得られた混合物が６０℃で４時間、撹拌された。揮発性物質が蒸発された。残渣が重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）と共に撹拌され、得られた黄色の沈殿が濾過され、高真空で短時間、乾燥された。精製が逆相クロマトグラフィー（８グラム  Ｃ１８カラム、５：９５  水−アセトニトリルから９５：５  水−アセトニトリルの勾配；水及びアセトニトリルの両方が０．０１％ギ酸調整剤を含む）を用いて行われた。得られた生成物はジクロロメタン−重炭酸ナトリウム水溶液に分配することによって遊離塩基に変換され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濃縮された。ヘキサンが得られた残渣に添加されると、黄色固体の化合物Ｉ−５が得られた（１５ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．２（Ｍ＋１）  （陽性イオン化モード）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１５（ｍ，８Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，６Ｈ）。
【０５９１】
実施例６  化合物Ｉ−６の調製
【化４１５】
2016520617.tif 000420
化合物１５
３−アミノ−４−メチルフェノール（２８．７ｇ、２３３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２Ｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６．１３ｇ、２３２．８６ｍｍｏｌ）が３Ｌの丸底フラスコ内に入れられ、窒素でパージされ、維持された。得られた溶液が室温で２時間、撹拌された。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］カルバメート（化合物１４、８０ｇ、２２２．１３ｍｍｏｌ）が反応溶液に加えられた。溶液を撹拌しながら反応させ、さらに８０℃で１２時間撹拌した。冷水（６Ｌ）を添加して反応を急冷し、濾過して固体が回収された。固体が水（３×５００ｍＬ）及び石油エーテル（３×５００ｍＬ）で洗浄された。この反応が４回繰り返され、未精製の生成物が合わせられた（計６００ｇ）。この物質がテトラヒドロフラン（６Ｌ）に溶解された。溶液がシリカカラム（６ｋｇ、１００〜２００メッシュ）にかけられた。カラムがジクロロメタン−テトラヒドロフラン混合物（３０：１から２０：１の勾配）で溶出された。画分がＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル  ３：２での生成物のＲｆ＝０．５）で分析された。生成物を含む画分が合わせられ、蒸発され、物質が真空で１２時間、３３℃で乾燥されると、淡黄色固体（５０．０ｇ）が残った。該固体はエーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄され、減圧下のオーブンで乾燥され、淡黄色粉末の化合物１５が得られた（３９．７ｇ）。ｍ／ｚ：３５６．２（Ｍ＋１）（陽イオン化モード）。
【０５９２】
【化４１６】
2016520617.tif 000421
化合物１６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（３−アミノ−４−メチルフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］カルバメート（化合物１５、１．７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解された。３−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、７．５ｍｍｏｌ）と、それに続いて塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とが加えられた。溶液が一晩撹拌された。溶媒が蒸発され、残渣が飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）と５％メタノールを含む酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配された。有機溶液が分離され、硫酸マグネシウムで乾燥された。溶媒を除去すると粘度が高い油の化合物１６が得られた（２．４ｇ）。ｍ／ｚ：４７８．６（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。
【０５９３】
【化４１７】
2016520617.tif 000422
化合物１７
Ｎ−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−フルオロベンズアミド（化合物１６、２．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（２５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）との混合物に溶解された。溶液が１時間撹拌された。溶媒が蒸発され、残りが２Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）、及び５％メタノールを含むジクロロメタン（２００ｍＬ）との間で分配された。有機溶液が分離され、硫酸マグネシウムで乾燥された。溶媒を蒸発させると黄色の泡の化合物１７が残った（１．５１ｇ）。ｍ／ｚ：３７８．５（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。
【０５９４】
【化４１８】
2016520617.tif 000423
化合物Ｉ−６
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−フルオロベンズアミド（化合物１７、１．５１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び２−（オキセタン−３−イル）酢酸リチウム（０．５８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）がＮ−メチルピロリドン（１５ｍＬ）に溶解された。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）と、それに続いてＴＢＴＵ（２．５５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）が加えられた。溶液が一晩撹拌された。溶媒が蒸発され、残りが飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、及び５％メタノールを含むジクロロメタン（２００ｍＬ）との間で分配された。有機溶液が分離され、硫酸マグネシウムで乾燥された。溶媒を蒸発させると、黄色の油が残り、該油がフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、２４ｇカラム、１６カラム容量、ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配）で精製された。画分が集められ、蒸発されると、白色固体が残った（５３０ｍｇ）。さらなる精製が逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、１２０ｇ  Ｃ１８カラム、１０：９０から９０：１０までの水−０．１％ギ酸を含むアセトニトリルの勾配）を用いて行われた。画分が集められ、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化され、有機溶媒が蒸発された。水性懸濁液が５％メタノールを含むジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出され、硫酸マグネシウムで乾燥され、蒸発された。残渣が酢酸エチルに溶解され、超音波で分解しながら、ヘキサンでゆっくり希釈された。沈殿が濾過され、高真空で一晩乾燥され、白色固体の化合物Ｉ−６が得られた（０．３０ｇ）。ｍ／ｚ：４７６．２（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８３（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０５９５】
実施例７  化合物２４の調製
【化４１９】
2016520617.tif 000424
化合物２２
３−（ブロモメチル）安息香酸（１．０７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解された。塩化オキサリル（１．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、それに続いて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）が加えられた。溶液が２時間撹拌された。溶媒が除去され、残渣がジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解された。再度、溶媒が除去されると、油（１．１５ｇ）が残った。該物質がジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解され、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（３−アミノ−４−メチルフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］カルバメート（化合物１５、１．７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。溶液が１時間撹拌され、ピペリジン（４．２５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）が加えられた。溶液が２時間撹拌された。溶媒が蒸発され、残渣が酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配された。有機相が分離され、硫酸マグネシウムで乾燥された。溶媒を除去すると黄色の泡の化合物２２が得られた（２．３ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５７．２（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。
【０５９６】
【化４２０】
2016520617.tif 000425
化合物２３
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドカルバメート（化合物２２、２．３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解された。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）が加えられ、溶液が２時間撹拌された。溶媒が蒸発され、残りが水（５０ｍＬ）に懸濁され、１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液で中和された。懸濁液が１０％メタノールを含む酢酸エチルで抽出された。有機相が分離され、硫酸マグネシウムで乾燥された。溶媒を除去すると黄色の泡の化合物２３が得られた（２．１ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７．２（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。
【０５９７】
【化４２１】
2016520617.tif 000426
化合物２４
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（未精製の化合物２３、２．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解された。トリエチルアミン（３．２２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）と、それに続いて塩化シクロプロピルカルボニル（４７８ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）が加えられた。溶液が２時間撹拌された。溶液が蒸発され、残渣が酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配された。有機相が分離され、硫酸マグネシウムで乾燥された。溶媒を除去すると未精製の黄色の泡の化合物２４が得られた（２．２ｇ）。ジクロロメタンから２０％メタノールを含む酢酸エチルの勾配に続いて１０％メタノール及び１０％トリエチルアミンを含む酢酸エチルの勾配でフラッシュクロマトグラフィー溶出を用いた精製が行われた。有機溶液が蒸発され、高真空で乾燥され、緑がかったアモルファスの泡の化合物２４が得られた（０．５０ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２５．３（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０５（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０５９８】
実施例８  化合物２７の調製
【化４２２】
2016520617.tif 000427
化合物２５
化合物２２の合成に関して記載されたように、化合物２５が４−（ブロモメチル）安息香酸（１．０７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（３−アミノ−４−メチルフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］カルバメート（化合物１５、１．７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から合成され、黄色の泡の生成物が得られた（３．５１ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５７．３（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。
【０５９９】
【化４２３】
2016520617.tif 000428
化合物２６
化合物２３の合成と同様の方法に従って、化合物２６がｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−４−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドカルバメート（化合物２５、３．５１ｇ）から合成され、黄色の泡が得られた（２．６５ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７．３（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。
【０６００】
【化４２４】
2016520617.tif 000429
化合物２７
化合物２４の合成で記載された方法を用いて、化合物２７がＮ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−４−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２６、２．６５ｇ）から合成された。未精製の物質（２．５４ｇ）が、それぞれ０．１％ギ酸を調整剤として含む水−アセトニトリル溶媒系及びＣ１８逆相シリカゲルを備える“Ｌｏａｄ  ＆  Ｌｏｃｋ”５０×２５０ｍｍカラムを備えるＶａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒを使用した分取ＨＰＬＣで精製された。得られた生成物の溶液が、１０％メタノール含むジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム水溶液を用いて遊離塩基に変換され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濃縮された。生成物は、黄色の固体であった（８４ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２５．３（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）  １Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０６（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７。２９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０６０１】
実施例９  化合物３０の調製
【化４２５】
2016520617.tif 000430
化合物２８
化合物２２の合成に関して記載されたように、化合物２８が２−（ブロモメチル）安息香酸（１．０７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（３−アミノ−４−メチルフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］カルバメート（化合物１５、１．７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から合成され、黄色の泡が得られた（５．５７ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５７．３（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。
【０６０２】
【化４２６】
2016520617.tif 000431
化合物２９
化合物２３の合成と同様の方法に従って、化合物２９がｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−４−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミドカルバメート（化合物２８、５．５７ｇ）から合成され、黄色の泡が得られた（２．３３ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７．３（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。
【０６０３】
【化４２７】
2016520617.tif 000432
化合物３０
化合物２４の合成で記載されたように、化合物３０がＮ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−２−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２９、２．３３ｇ）から合成された。未精製の物質（２．９２ｇ）が水−アセトニトリル溶媒系（各溶媒が０．１％ギ酸調整剤を含む）及びＣ１８逆相シリカゲルを備える“Ｌｏａｄ  ＆  Ｌｏｃｋ”５０×２５０ｍｍカラムを備えるＶａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒを使用した分取ＨＰＬＣで精製された。得られた生成物の溶液が、１０％メタノールを含むジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム水溶液を用いて遊離塩基に変換され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濃縮された。生成物は、黄色の固体であった（１１０ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２５．３（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）  １Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１４（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，７Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２１（ｍ，６Ｈ），０．８４−０．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０６０４】
実施例１０  化合物３３の調製
【化４２８】
2016520617.tif 000433
化合物３１
化合物３１。３−（２−メトキシエトキシ）安息香酸（０．９７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解された。塩化オキサリル（１．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、それに続いて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）が加えられた。溶液が２時間撹拌された。溶媒が除去され、残渣がジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解された。再度、溶媒が除去されると、油（１．０ｇ）が残った。物質がジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解され、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（３−アミノ−４−メチルフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］カルバメート（化合物１５、１．７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。溶液が２時間撹拌された。溶媒が蒸発され、残渣が酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配された。有機相が分離され、硫酸マグネシウムで乾燥された。溶媒を除去すると、黄色の泡の化合物３１が得られた（２．７６ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３４．２（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。
【０６０５】
【化４２９】
2016520617.tif 000434
化合物３２
化合物２３の合成と同様の方法に従って、化合物３２がｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミドカルバメート（化合物３１、２．７６ｇ）から合成され、黄色の泡が得られた（１．７０ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．３（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。
【０６０６】
【化４３０】
2016520617.tif 000435
化合物３３
化合物２４の合成に関して記載されたように、化合物３３がＮ−［５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド（化合物３２、１．７０ｇ）から合成された。未精製の物質（１．９５ｇ）がジクロロメタンから１０％メタノールを含む酢酸エチルへの勾配で、フラッシュクロマトグラフィー溶出で精製された。有機溶液が蒸発され、高真空で乾燥されると、緑がかった泡の化合物３３が得られた（１．１９ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０２．２（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０６（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７７（ｍ，４Ｈ）。
【０６０７】
実施例１１  化合物３６の調製
【化４３１】
2016520617.tif 000436
化合物３４
化合物３４。３−ベンジルオキシ安息香酸（２．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解された。塩化オキサリル（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と、それに続いて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）が加えられた。溶液が２時間撹拌された。溶媒が除去され、残渣がジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解された。再度、溶媒を除去すると、油が残った（２．３ｇ）。物質がジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解され、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（３−アミノ−４−メチルフェノキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］カルバメート（化合物１５、３．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．２ｍＬ  ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。溶液が２時間撹拌された。溶媒が蒸発され、残渣が飽和重炭酸ナトリウムで処理され、短時間、超音波で分解された。沈殿が濾過され、水で洗浄された。一晩、高真空で乾燥すると灰色がかった白色（オフホワイト）の固体が得られた（５．７０ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６６．２（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。
【０６０８】
【化４３２】
2016520617.tif 000437
化合物３５
化合物２３の合成と同様の方法に従って、化合物３５がｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−ベンジルオキシベンズアミドカルバメート（化合物３４、１．００ｇ）から合成され、黄色の泡が得られた（０．８０ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６．２（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。
【０６０９】
【化４３３】
2016520617.tif 000438
化合物３６
化合物２４の合成と同様の方法に従って、化合物３６がＮ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−ベンジルオキシベンズアミド（化合物３５、１．００ｇ）から合成された。未精製の物質（０．８０ｇ）がフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノールを含む酢酸エチルの勾配）で精製された。有機溶液が蒸発され、高真空で乾燥されると、緑がかった泡の化合物３６が得られた（０．３１ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３４．２（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。  １Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０６（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．２０（ｍ，９Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７６（ｍ，４Ｈ）。
【０６１０】
実施例１２  化合物４０の調整
【化４３４】
2016520617.tif 000439
化合物３７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−ベンジルオキシベンズアミドカルバメート（化合物３４、１．００ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）がＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解された。ギ酸アンモニウム（５．００ｇ、７９．４０ｍｍｏｌ）と、それに続いて水酸化パラジウム（０．２０ｇ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２、ウェット）が加えられた。懸濁液が３時間、８０℃に加熱された。触媒がセライトパッドで濾過され、溶媒が蒸発された。残渣が飽和重炭酸ナトリウムで処理され、得られた白色固体が濾過され水で洗浄された。一晩、高真空で乾燥すると白色固体が得られた（化合物３７、１．０１ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６．２（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。
【０６１１】
【化４３５】
2016520617.tif 000440
化合物３８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシベンズアミドカルバメート（化合物３７、１．７０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解された。塩酸１−（２−クロロエチル）ピロリジン（６．１０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）と、それに続いて炭酸セシウム（１０．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）が加えられた。懸濁液が３時間、６０℃に加熱された。溶媒が蒸発され、残りが酢酸エチルと塩水との間で分配された。有機溶液が分離され、硫酸マグネシウムで乾燥され、蒸発された。未精製の物質が、ジクロロメタンから酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン  ９０：５：５の勾配で、フラッシュクロマトグラフィーで精製された。溶媒を蒸発させると黄色の泡が残った（０．５３ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７３．３（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。
【０６１２】
【化４３６】
2016520617.tif 000441
化合物３９
化合物２３の合成と同様の方法に従って、化合物３９がｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）ベンズアミドカルバメート（化合物３８、０．５３ｇ）から合成され、黄色の泡が得られた（０．３２ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３．３（Ｍ＋１）（陽性イオン化モード）。
【０６１３】
【化４３７】
2016520617.tif 000442
化合物４０
３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）−２−メチルフェニル）ベンズアミド（化合物３９、０．３２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解された。トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）と、それに続いて塩化シクロプロピルカルボニル（６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）が加えられた。溶液が１時間撹拌された。溶媒が蒸発され、残渣が酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配された。有機相が分離され、硫酸マグネシウムで乾燥された。溶媒を除去すると、黄色の泡の未精製の化合物が得られた。未精製の物質がフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％７Ｍアンモニアをメタノール中に含む酢酸エチルへの勾配）で精製された。有機溶液が蒸発され、高真空で乾燥されると、黄色の泡が得られた（０．１８ｇ）。各溶媒が０．１％ギ酸を調整剤として含む水−アセトニトリル溶媒系及びＣ１８逆相シリカゲルを備える“Ｌｏａｄ  ＆  Ｌｏｃｋ”５０×２５０ｍｍカラムを備えるＶａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒを使用する分取ＨＰＬＣでさらなる精製が行われた。得られた生成物の溶液が、１０％メタノールを含むジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム水溶液を用いて遊離塩基に変換され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濃縮された。生成物は、黄色の固体であった（８６ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４１．３（Ｍ＋１），（陽性イオン化モード）  １Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０６（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，４Ｈ），０．８３−０．７３（ｍ，４Ｈ）。
【０６１４】
実施例１３  血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦ−Ｒ２）細胞アッセイ
ヒト臍帯内皮（ＨＵＥ）細胞株は高いレベルでＶＥＧＦ−Ｒ２を発現する。本発明の化合物に関して、血管内皮成長因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）での刺激後における当該受容体のチロシンの自己リン酸化を阻害活性が評価された。１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）が添加された内皮細胞成長培地（ＥＣＧＭ）を含む４８−ウェル細胞培養プレートにＨＵＥ細胞が播かれた。１０％ＦＣＳが添加された内皮細胞基礎培地（ＥＣＧＭ）中で一晩、３７℃で細胞がインキュベートされた。アッセイの当日に、１％ＤＭＳＯを含む最終溶液及び１．０Ｅ−０７Ｍ、１．０Ｅ−０８Ｍ、又は１．０Ｅ−０９Ｍで始まる８点の化合物投与量反応曲線を得るために、化合物が１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックから１：３連続希釈され、ＦＣＳを含まないＥＣＢＭ中に細胞を含む各ウェルに１：１００希釈された。本発明の化合物が４８−ウェル細胞培養プレートの列Ａ、Ｂ、Ｅ、及びＦに二重に加えられた。列Ｃの細胞が１％ＤＭＳＯで処理され、アッセイの高コントロールとされ、列Ｄの細胞が１．０Ｅ−０５Ｍスタウロスポリンで処理され、アッセイの低コントロールとされた。細胞が連続希釈された本発明の化合物を含むＥＣＢＭ中で９０分間、３７℃でインキュベートされ、さらに１００ｎｇ／ｍｌ  のＶＥＧＦ−Ａで３分間刺激された。細胞が溶解され、リン酸化されたＶＥＧＦ−Ｒ２のレベルが、ＶＥＧＦ−Ｒ２特異的捕捉抗体及び抗ホスホチロシンＶＥＧＦ−Ｒ２検出抗体を用いる９６−ウェルプレートに合わせられたサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイで決定された。未加工のデータがプレートの高及び低コントロールに対するチロシンのリン酸化ＶＥＧＦ−Ｒ２の割合に変換された。変換された８点投与量反応曲線データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５．０１ソフトウェアを用いて４パラメータロジスティック方程式にフィッティングすることで、ＩＣ５０値が決定された。
【０６１５】
実施例１４  血小板由来増殖因子受容体−ベータ（ＰＤＧＦＲ−ベータ）細胞アッセイ
マウス胎児線維芽細胞株ＮＩＨ３Ｔ３は、内因的にＰＤＧＦＲ−ベータを高いレベルで発現する。本発明の化合物に関して、血小板由来増殖因子ＢＢ（ＰＤＧＦ−ＢＢ）での刺激後における当該受容体のチロシンの自己リン酸化を阻害活性が評価された。１０％ＦＣＳが添加されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含む４８−ウェル細胞培養プレートにＮＩＨ３Ｔ３細胞が播かれた。該培地が除去され、ＤＭＥＭに置換され、３７℃で一晩、細胞を血清飢餓にした。アッセイの当日に、１％ＤＭＳＯを含む最終ＤＭＳＯ溶液及び１．０Ｅ−０６Ｍ、１．０Ｅ−０７Ｍ、又は１．０Ｅ−０８Ｍで始まる８点の化合物投与量反応曲線を得るために、化合物が１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックから１：３連続希釈され、ＦＣＳを含まないＤＭＥＭ中に細胞を含む各ウェルに１：１００希釈された。本発明の化合物が４８−ウェル細胞培養プレートの列Ａ、Ｂ、Ｅ、及びＦに二重に加えられた。列Ｃの細胞が１％ＤＭＳＯで処理され、アッセイの高コントロールとされ、列Ｄの細胞が１．０Ｅ−０５Ｍスタウロスポリンで処理され、アッセイの低コントロールとされた。細胞が連続希釈された化合物を含むＤＭＥＭ中で９０分間、３７℃でインキュベートされ、さらに１００ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦ−ＢＢで３分間刺激された。細胞が溶解され、リン酸化されたＰＤＧＦＲ−ベータのレベルが、ＰＤＧＦＲ−ベータ特異的捕捉抗体及び抗ホスホチロシンＰＤＧＦＲ−ベータ検出抗体を用いる９６−ウェルプレートに合わせられたサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイで決定された。未加工のデータがプレートの高及び低コントロールに対するリン酸化ＰＤＧＦＲ−ベータの割合に変換された。変換された８点投与量反応曲線データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）５．０１ソフトウェアを用いて４パラメータロジスティック方程式に適合することで、ＩＣ５０値が決定された。
【０６１６】
実施例１５  ＶＥＧＦ−Ｒ２結合アッセイ
標的としてＤＮＡ標識された血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）を用いて、固定化されたアデノシン３リン酸（ＡＴＰ）部位指向性リガンドの結合において競争する化合物の能力を測定するために競合結合アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標））が使用された。固定化されたリガンドと競合させる被験化合物の能力は、ＤＮＡ標識の定量的ポリメラーゼ連鎖反応を利用して測定した（Ｆａｂｉａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００５）２３，３２９−３３６；Ｋａｒａｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００８）２６、１２７−１３２）。
ＶＥＧＦＲ２標識されたＴ７ファージ株がＢＬ２１株由来の大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｅ．ｃｏｌｉ）中で調製された。Ｅ．ｃｏｌｉは対数増殖期まで増やされ、ＶＥＧＦＲ２標識されたＴ７を感染され、溶菌するまで３２℃で振盪しながらインキュベートされた。そして、キナーゼを含む溶解物が遠心され、細胞残屑を除去するために濾過された。室温で３０分間、ビオチン化小分子リガンドを有するストレプトアビジンで被覆された電磁ビーズで処理することで、ＶＥＧＦＲ２アッセイのための親和性樹脂が調製された。ビーズが過剰なビオチンでブロックされ、さらにブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ  （Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ウシ血清アルブミン、０．１７％リン酸緩衝生理食塩水、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、６ｍＭジチオスレイトール）で洗浄された。ポリスチレンの９６ウェルプレートのウェルにおいて、ＤＮＡ標識ＶＥＧＦＲ２、リガンドを有する親和性ビーズ及び連続希釈された被験化合物を１Ｘ結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７Ｘリン酸緩衝生理食塩水、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭジチオスレイトール）を混合して、０．１３５ｍｌの最終体積とすることによって、結合反応が開始された。アッセイプレートが１時間、室温で振盪しながらインキュベートされ、続いてビーズが洗浄緩衝液（１Ｘリン酸緩衝生理食塩水、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄された。ビーズが溶出緩衝液（１Ｘリン酸緩衝生理食塩水、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０５μＭ非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁され、３０分間、室温で振盪しながらインキュベートされた。溶出液におけるＶＥＧＦＲ２濃度がｑＰＣＲで測定された。
【０６１７】
１μＭで開始した３倍連続希釈された被験化合物の１１点投与量反応曲線がＶＥＧＦＲ２結合定数（Ｋｄ）を決定するために用いられた。化合物は１００Ｘ最終被験化合物濃度となるように１００％ＤＭＳＯ中で調製され、最終ＤＭＳＯ濃度が１％になるようにアッセイにおいて１Ｘまで希釈された。結合定数は、ヒル勾配を−１としてヒルの方程式を用いた標準投与量反応曲線で計算された。Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムで適合した非線形最小二乗法を用いて、曲線は適合させた。
【０６１８】
【表３】
2016520617.tif 000443
【０６１９】
実施例１６  粘液浸透粒子（ＭＰＰ）として調製された新規化合物
上記実施例に従って合成された本発明の化合物が粘液浸透粒子（ＭＰＰ）として調剤された。具体的には、化合物、Ｉ−２、化合物Ｉ−５、及び化合物Ｉ−６がそれぞれプルロニックＦ１２７（Ｆ１２７）の存在下で製粉され、Ｆ１２７が１）粒子サイズを数百ナノメートルに小さくするのを促進するか、さらに２）粘液構成成分との粒子相互作用を最小限にし、粘液接着を防止するであろう粘液不活性コーティングで、生成したナノ粒子の表面を物理的に（非共有結合的に）被覆するか、が判別された。
【０６２０】
製粉方法が採用され、当該方法では粒子サイズが動的光散乱で測定して４００ｎｍより小さくなるまで、粗い薬剤粒子とプルロニックＦ１２７とを含む水性分散液が粉砕媒体とともにひかれた。表４は、本技術を用いて製造された粒子のサイズ及び多分散性指標（粒子サイズ分布の幅の尺度）を示す。本実施例では、懸濁液がＤＰＢＳ（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水）で緩衝化され、それによって等張の、かつ生理的に適切なｐＨを有する懸濁液が得られた。
【表４】
2016520617.tif 000444
【０６２１】
製造されたナノ粒子がムチンとの相互作用を低減され、その結果、捕捉されずに粘液内で動くことができるかを調べるために、粒子がヒト頚膣部粘液（ＣＶＭ）とインキュベートされ、暗視野顕微鏡検査を介して観察された。典型的な実験では、１μＬ以下のナノ粒子懸濁液が２０μＬのＣＶＭに加えられた。ＣＶＭ試料の、３箇所の最低限の無作為に選択された異なる領域で観察が行われた。挙動が知られたコントロール粒子を用いて、ＣＶＭ試料がアッセイに適切であることを確認した。化合物Ｉ−５及び化合物Ｉ−６に関して、粘液での可動性が観察され、その結果、ナノ粒子が有効なＭＰＰであると見なされた。化合物Ｉ−２が低ｐＨのＣＶＭに可溶であることは、本アッセイに限っての問題であって、中性のｐＨである眼などの対象とする標的部位では問題ではない。
【０６２２】
実施例１７  溶液として調剤された化合物Ｉ−２
Ｉ−２の溶液がＦ１２７又はＴｗｅｅｎ８０で、ある範囲のｐＨ値で調剤された。簡潔には、Ｉ−２が初めに、〜５％（Ｗ／Ｖ）の高濃度で酸性溶液（０．１ＮのＨＣｌ）を用いて完全に可溶化された。最終製剤を０．５％（Ｗ／Ｖ）Ｉ−２からなる溶液に希釈し、表５に記載されたような、Ｆ１２７又はＴｗｅｅｎ８０を含む緩衝化溶液とした。希釈に続いて、製剤のｐＨがｐＨインジケータストリップ（ＰＥＨＡＮＯＮ）を用いて測定され、予想される範囲内（目標ｐＨの±０．５ユニット）であることが確認された。
【０６２３】
【表５】
2016520617.tif 000445
【０６２４】
室温（２０〜２５℃）における溶液の物理的及び化学的安定性が７〜１０日（ｔ最終）後に評価された。溶液における物理的な不安定性が興味のある薬剤と賦形剤の沈殿及び沈降として徐々に現れる。物理的な安定性を評価するために、ｔ最終における製剤がまずは３００ｋＤａ改変ポリエーテルスルホンフィルター膜（Ｎａｎｏｓｅｐ）を通して濾過され、溶液中のあらゆる沈殿が除去された。次に、濾液におけるＩ−２の濃度が測定され、ｔ＝０の濃度と比較された。また、濾過されていない溶液中のＩ−２の純度がｔ最終で評価され、さらに化学的安定性が確認された。試料についてすべてのピークの割合がＨＰＬＣによって明らかになった場合、このパラメータが化合物Ｉ−２によるシグナルピーク下面積によって定められる（％ピーク面積）。すべての製剤に関する含有量及び純度が表６に報告される。
【０６２５】
【表６】
2016520617.tif 000446
【０６２６】
２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８）で緩衝化された製剤を除いて、Ｉ−２の溶液製剤の大部分が物理的に及び化学的に安定であった。当該製剤は、広範な物理的不安定性（すなわち、沈殿）を示し、ｔ最終で評価されなかった。他のすべての製剤では、７〜１０日保存後のＩ−２の濃度は、ｔ＝０で測定されたそれぞれのもとの濃度の＞９４％で維持された。また、これらの製剤におけるＩ−２の純度は、すべての溶液に関して％ピーク面積で決定され、バルクＡＰＩのそれに相当するものであった（％ピーク面積＝９８．０）。
【０６２７】
実施例１８  化合物Ｉ−２溶液の局所投与による眼底への影響
新規化合物溶液の局所投与が、眼底に薬物暴露をもたらすことを示すために、薬物動態（ＰＫ）試験が実施例１７に記載された化合物Ｉ−２の溶液で行われた。本実施例では、製剤は、ｐＨ６．０の２０ｍＭクエン酸塩緩衝剤における０．５％  Ｉ−２、０．５％  Ｆ１２７及び塩化ナトリウム（等張製剤を得るために添加）からなる。Ｄｕｔｃｈ−ｂｅｌｔｅｄウサギが、表７に示される化合物Ｉ−２溶液の複数の投与量レジメンで治療された。
【０６２８】
【表７】
2016520617.tif 000447
BID=１日２回
【０６２９】
眼底における薬剤暴露の結果が表８に示されている。回収され解析された網膜及び脈絡膜の一部は、ヒトで黄斑が位置する８ｍｍ丸パンチであった。これらの結果は、化合物Ｉ−２の溶液の局所投与が、ｉｎ  ｖｉｖｏで網膜及び脈絡膜における薬剤暴露をもたらすことを示す。また、これらの研究の間に、ドレイズ−眼球刺激試験が行われ、いずれの製剤に関しても刺激は見られなかった。
【０６３０】
【表８】
2016520617.tif 000448
Tmax：最大濃度の時間；Cmax：組織における最大濃度；t1/2：薬剤消失半減期；AUC0-12hr：曲線下面積対時間0-12時間における時間平均；NC：未算出
【０６３１】
均等及び範囲
請求項において、「１つの」、「１つの」及び「その」は、文脈で否定されない、あるいは明示されない限り、１個又は複数を意味する。群における１個又は複数個の要素間の「又は」を含む請求項又は記述は、文脈で否定されない、あるいは明示されない限り、群の要素の１個、複数個、又は全てが存在し、使用され、あるいは所定の製品又は方法に関連する場合を満たすと見なされる。発明は、厳密に群の１個の要素が存在し、使用され、あるいは所定の製品又は方法に関連する実施の形態を含む。発明は、群の要素の複数個、又はすべてが存在し、使用され、あるいは所定の製品又は方法に関連する実施の形態を含む。
【０６３２】
さらに、発明は、あらゆる変形、組み合わせ及び置換を包含し、１個又は複数個の記載された請求項からの１個又は複数の限定、要素、節、及び記述用語が他の請求項に組み込まれる。例えば、他の請求項に従属するあらゆる請求項が、同一の基礎となる請求項に従属するすべての他の請求項に記載された１個又は複数個の限定を含むように改変されてもよい。例えば要素がマーカッシュ群形式のように列挙された場合、要素の各部分群も開示され、あらゆる要素が群から削除され得る。一般に、発明、又は発明の観点は、特別な要素及び／又は特徴、発明の特定の実施の形態又は該要素及び／又は特徴からなる、又は本質的にからなる発明の観点を含むと見なされることが理解されるべきである。簡潔さのために、実施の形態が本明細書でそれらの記載において具体的に説明されていない。また、用語「含む」及び「含有する」は、開いていること及び追加の要素又はステップを含むことを許容することを意図する。範囲が与えられた場合、端点が含まれる。さらに、否定されない、あるいは文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として示された値は、文脈に明らかに別であることが記載されていない限り、発明の異なる実施の形態で述べられた範囲内のあらゆる値又は小範囲、範囲の下限の１０分の１までと見なされる。
【０６３３】
本願は、様々な発行された特許、公表された特許出願、論文記事、及び他の出版物を参照し、そのすべてが参照することで本明細書に組み入れられる。仮に組み入れられた参照のどれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細が支配する。ｓらに、先行技術に含まれる本発明のいずれか特定の実施の形態は、いずれか１個又は複数個の請求項から明確に除外されてもよい。当該実施の形態が当業者に知られたものであると見なされるため、その除外が本明細書に明確に記載されていなくても、それらは除外される。先行技術の存在に関係あってもなくても何らかの理由で、本発明に係る任意の特定の実施の形態がいずれかの請求項から除外されてもよい。
【０６３４】
当業者は、ありふれた実験を用いて、本明細書に開示された具体的な実施の形態に対する多くの均等物を認識し、あるいは究明できる。本明細書に開示された実施の形態の範囲は、上述の説明を限定することを意図せず、むしろ添付の請求項に記載される。以下の請求項に定義されたように、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、当該説明への様々な変更及び改変がなされてもよいことを、当業者は理解するであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成28年3月4日(2016.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2016520617.tif 000551
（式中、
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
環Ａは、置換若しくは非置換の４〜７員環の単環式カルボシクリル、置換若しくは非置換の４〜７員環の単環式ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換の７〜１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環における１又は２個の原子は独立して、酸素及び窒素からなる群から選択され、
環Ｙは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＡは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、オキソ又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、
ＲＡ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、窒素原子に結合した場合窒素保護基又は酸素原子に結合した場合酸素保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＡ１は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ａは、０、１、２又は３であり、
ＲＢは、置換若しくは非置換のアルキル又は下記式であり、
【化２】
2016520617.tif 000552
環Ｂは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＢ１は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＳＲＢ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＢ１は連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＢ１ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＢ１ａは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｂは、０、１、２、３、４又は５であり、
ＲＣは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＤは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＬは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＬ１、−Ｎ（ＲＬ１）２、−ＳＲＬ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＬ１）ＲＬ１、−Ｃ（＝ＮＲＬ１）ＯＲＬ１、−Ｃ（＝ＮＲＬ１）Ｎ（ＲＬ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１、−ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＬ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＬ１又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１）２であり、或いは２つ出現した場合のＲＬは連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＬ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＬ１は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｌは、０、１、２、３又は４であり、
ｍは、０、１、２、３、４又は５である。）
【請求項２】
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙは、結合である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａは、置換又は非置換のオキセタニルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａは、置換のピロリジニル又は置換のピペリジニルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａは、下記式である、
【化３】
2016520617.tif 000553
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＢは、下記式である、
【化４】
2016520617.tif 000554
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｂは、置換又は非置換のフェニルである、
ことを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｂは、置換又は非置換の５又は６員環の単環式ヘテロアリールであり、
ヘテロアリール環における１、２、３又は４個の原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲＢは、下記式である、
【化５】
2016520617.tif 000555
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍは、１である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍは、３である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａは、シクロプロピルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化６】
2016520617.tif 000556
（式中、
Ｕは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（＝Ｏ）２−であり：
Ｖは、結合、Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｗは、結合、ＣＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＲＫ）−又は
【化７】
2016520617.tif 000557
であり、ＶがＣでありＷがＣＨである場合、Ｖ及びＲＧは連結して置換又は非置換の５又は６員環の単環式ヘテロアリールであり、
環Ｚは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＮは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＫは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＥは、置換若しくは非置換のアルキル又は
【化８】
2016520617.tif 000558
であり、
環Ｅは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＥ１は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＥ１ａ、−Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−ＳＲＥ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＥ１ａ）ＲＥ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＥ１ａ）ＯＲＥ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＥ１ａ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＥ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＥ１ａ、−ＮＲＥ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ１ａ、−ＮＲＥ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＥ１ａ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１ａ）２であり、或いは２つ出現した場合のＲＥ１が連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＥ１ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＥ１ａは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｅは、０、１、２、３、４又は５であり、
ＲＦは、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル又は窒素保護基であり、或いはＲＦ及びＲＧは連結して置換若しくは非置換の下記式の複素環を形成し、
【化９】
2016520617.tif 000559
環Ｆは、置換若しくは非置換の４〜７員環の単環式ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換の７〜１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環における１又は２個の原子は、酸素及び窒素からなる群から独立して選択され；
ＲＦ１は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、−ＯＲＦ１ａ、−Ｎ（ＲＦ１ａ）２、オキソ、又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、
ＲＦ１ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、窒素原子に結合した場合窒素保護基又は酸素原子に結合した場合酸素保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＦ１ａは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｆは、０、１、２又は３であり、 
ＲＧは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基、又はＲＧ及びＲＦは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ＲＨは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＪは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＭは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＭ１、−Ｎ（ＲＭ１）２、−ＳＲＭ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＭ１）ＲＭ１、−Ｃ（＝ＮＲＭ１）ＯＲＭ１、−Ｃ（＝ＮＲＭ１）Ｎ（ＲＭ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＭ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ１、−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＭ１、−ＮＲＭ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＭ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＭ１又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＭ１）２であり、或いは２つ出現した場合のＲＭは連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＭ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＭ１は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｐは、０、１、２、３又は４であり、
ｑは、０、１、２、３、４又は５である。）
【請求項１５】
Ｕは、結合である、
ことを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｕは、−Ｃ（＝Ｏ）−である、
ことを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｖは、結合である、
ことを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＥは、下記式である、
【化１０】
2016520617.tif 000560
ことを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＦ及びＲＧは、連結して下記式の置換又は非置換のヘテロシクリルを形成する、
【化１１】
2016520617.tif 000561
ことを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎは、０である、
ことを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
下記式で表される化合物。
【化１２】
2016520617.tif 000562
【化１３】
2016520617.tif 000563
【請求項２２】
請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、任意で薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項２３】
治療上有効量の請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は治療上有効量の請求項２２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における疾患を治療する方法。
【請求項２４】
前記疾患は、増殖性疾患、癌、良性腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、眼疾患、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜芽腫、浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）又は角膜血管新生である、
ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は前記医薬組成物は、経口投与される又は眼に局所投与される、
ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３４】
当業者は、ありふれた実験を用いて、本明細書に開示された具体的な実施の形態に対す
る多くの均等物を認識し、あるいは究明できる。本明細書に開示された実施の形態の範囲
は、上述の説明を限定することを意図せず、むしろ添付の請求項に記載される。以下の請
求項に定義されたように、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、当該説明への様
々な変更及び改変がなされてもよいことを、当業者は理解するであろう。
（付記１）
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化４３８】
2016520617.tif 000564
（式中、
Ｘは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
環Ａは、置換若しくは非置換の４〜７員環の単環式ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換の７〜１０員環のスピロ二環式ヘテロシクリルであり、複素環における１又は２個の原子は独立して、酸素及び窒素からなる群から選択され、
環Ｙは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＡは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、オキソ又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、
ＲＡ１は、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、窒素原子に結合した場合窒素保護基又は酸素原子に結合した場合酸素保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＡ１は連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ａは、０、１、２又は３であり、
ＲＢは、置換若しくは非置換のアルキル又は下記式であり、
【化４３９】
2016520617.tif 000565
環Ｂは、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
ＲＢ１は、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＳＲＢ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２又は窒素原子に結合した場合窒素保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＢ１は連結して置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールを形成し、
ＲＢ１ａは、出現毎に独立して、水素、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のカルボシクリル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合した場合窒素保護基、酸素原子に結合した場合酸素保護基又は硫黄原子に結合した場合硫黄保護基であり、或いは２つ出現した場合のＲＢ１ａは連結して置換若しくは非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｂは、０、１、２、３、４又は５であり、
ＲＣは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＤは、水素、置換若しくは非置換の炭素数１〜６のアルキル又は窒素保護基であり、
ＲＬは、出現毎に独立して、水素、ハロゲン、置換若し臣꾁鷩꺽迦꺁苣랂菣膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦꺁苣ꮃ苣ꮃ胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏臣ꊂ菣놂菣ꮃ胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏臣ꊂ菣궂菣ꮃ胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏臣ꮂ菣鲃苣꾂菣ꮃ胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏臣ꊂ菣벃菣膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀裢꾼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼겼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯袼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼겼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢뎼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼겼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯꺼胣銈볯ꎼ볯膀裢ꎼ볯鶼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼겼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯袼볯꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼겼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꾼볯겼볯膀裢ꎼ볯鶼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼볯袼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼겼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢ꎼ볯鶼볯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼겼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯袼볯꾼볯꾼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼겼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯袼볯꾼볯꺼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯꾼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯鶼볯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼겼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯鶼볯覼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼겼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯꾼볯꺼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯ꎼ볯鶼볯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼겼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯ꎼ볯鶼볯覼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袏臣銈볯ꎼ볯鶼볯覼볯袼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼겼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣誂胣隈臣꾁볯ꒁ蟥뺏臣龁ꃥ袐臣늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲬甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣ꎀ뗧鞁臣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏臣ꮂ菣鲃苣꾂菣ꮃ胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏臣ꊂ菣벃菣袏臣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꊽ裦鞁胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣몇迧躯臣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏臣ꊂ苣ꮃ胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏臣ꊂ菣궂菣膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦꺁苣ꮃ苣讃菣膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦꺁苣ꮃ苣讃菣膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦꺁苣ꮃ菣랂苣ꪃ菣膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦꺁菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀뷧鮏诨鞁臣꾁鷩꺽迦꺁苣ꪃ菣ꮃ胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣銪듧龎귥ꮁ뗧袐臣龁ꃥ袐ꫧꂴ뿤랭鿥膀藩ꂴ軥邭臣邵郥鞁臣뒠郥뢅듧鶿귨몟迥꾁ꇧ蒻軥邭臣邵郥鞁臣뒠郥ꮡ믩鶿귨몟臣芁苣膀裦蒁臣銼臣몇迧鞁臣뒠郥꺁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼겼볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣ꎀ뗧鞁臣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾貽臣膀볯膀볯膀볯膀볯袏臣钼臣芁苣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†뷯꾁胣邼胣醼胣銼胣鎼胣钼迥꾁볯ꞁ臣讂胣覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯颻꣨銼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾뢼臣膀뗧袐臣芁苣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂믤風볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼믤風볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯꾁胣銈볯袼볯꾼볯銈臣芁苣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂믤風볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼믤風볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯꾁胣銈볯袼볯꾼볯銈迥꾁裢뎼볯鶼볯覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꞁ臣讂胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾鎁臣銂觧뒾臣馁苣颻꣨醼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯颻꣨閼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾림臣膀뗧袐臣芁苣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂믤風볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼믤風볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯꾁胣銈볯袼볯꾼볯銈臣芁苣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂믤風볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼믤風볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯꾁胣銈볯袼볯꾼볯銈迥꾁裢뎼볯鶼볯覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꞁ臣讂胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾鎁臣銂觧뒾臣馁苣颻꣨醼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯颻꣨颼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾낒볯꾁胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏臣钼胣鞼鏥낒臣颍鋧込菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾螤듧낒臣誁臣讂볯袏臣銼胥꺁軥邭臣膀藩ꂴ迥꾁ꫧꂴ臣芁苣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂믤風볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼믤風볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†鋧ꆼ臣膀뷧鮏臣ꪂ苣뮂苣讃菣ꞁ臣讂胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾鎁臣銂觧뒾臣馁苣颻꣨醼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯颻꣨醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†鋧ꆼ臣膀鷩꺽迦꺁苣궂苣뾂菣ꮃ臣芁苣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂믤風볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼믤風볯醼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾낒볯꾁胣许꣨込臣芁苣膀⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶〲ㄶ⸷楴≦㈾㄰㔶〲ㄶ⸷楴쉦゠〰㘵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂믤風볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼믤風볯銼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾낒볯꾁胣꺽迦꺁菣궃菣뢂菣ꮃ迥꾁뷧鮏臣钃菣ꪃ苣讃菣ꞁ臣讂胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾鎁臣銂觧뒾臣馁苣颻꣨醼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯颻꣨醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†鋧ꆼ臣膀룤風볥ꞁ臣讂胣㲁甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㈵㘰㜱琮晩㸢〲㘱㈵㘰㜱琮晩ꃂ〰㔰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾鎁臣銂觧뒾臣馁苣颻꣨醼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯颻꣨醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†鋧ꆼ臣膀룤風볥ꞁ臣讂胣㲁甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㈵㘰㜱琮晩㸢〲㘱㈵㘰㜱琮晩ꃂ〰㔰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾鎁臣銂觧뒾臣馁苣颻꣨醼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯颻꣨醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†鋧ꆼ臣膀룤風볥ꞁ臣讂胣㲁甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㈵㘰㜱琮晩㸢〲㘱㈵㘰㜱琮晩ꃂ〰㔰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾鎁臣銂觧뒾臣馁苣颻꣨醼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯颻꣨醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†鋧ꆼ臣膀鷩꺽迦꺁菣궃菣뢂菣ꮃ迥꾁鷩꺽迦꺁菣骃菣뢂菣ꮃ臣芁苣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂믤風볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾袼믤風볯鞼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾낒볯꾁胣꺽迦ꖋ臣辁臣麝뷧鮏臣鞼胣醼볯ꆓ鋧꺁苣钃菣貺鋧込菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾螤듧낒臣誁臣讂볯讀臣龎귥꾁胣뢅듧誏臣銪듧讁苣ꪁ苣꒾臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†臣ꢁ苣릉뻥ꢁ臣讂믤風볯ꮁ꣨覼臣隌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