(57)【要約】  本開示は、多価不飽和と一価不飽和（monunsaturated）脂肪酸の両方およびそれらの誘導体のハロゲン化エステルを含む、不飽和脂肪酸およびその誘導体のハロゲン化エステルから選択される新規ＰＫＣ−ε活性化剤について記述している。本開示は、ハロゲン化エステルを使用する治療のための、組成物、キットおよび方法にさらに関する。
2016535012.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多価不飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルから選択される化合物。
【請求項２】
前記多価不飽和脂肪酸または一価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記多価不飽和脂肪酸が、リノール酸、アラキドン酸、エイコサジエン酸、ジホモ−ガンマ−リノレン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、カレンド酸、ドコサペンタエン酸、ジャカル酸、ピノレン酸、ポドカルピン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸、ベルノル酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ルメレン酸、パリナリン酸、リノレン酸、エイコセン酸、ミード酸、エルカ酸、ネルボン酸、ルーメン酸、アルファ−エレオステアリン酸、カタルプ酸およびプニカ酸から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記一価不飽和脂肪酸が、オレイン酸およびエライジン酸から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記多価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記一価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アルキルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アリールエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記ハロゲン化アルキルエステルが、ハロゲン化された、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジルエステルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ハロゲン化エステルが、フッ素化アルキルエステルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ハロゲン化エステルが、フッ素化エステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
８−［２−（２−ペンチルシクロプロピルメチル）−シクロプロピル］−オクタン酸（ＤＣＰＬＡ）のハロゲン化エステル。
【請求項１３】
前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アルキルエステルである、請求項１２に記載のハロゲン化エステル。
【請求項１４】
前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アリールエステルである、請求項１２に記載のハロゲン化エステル。
【請求項１５】
前記ハロゲン化アルキルエステルが、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジルエステルから選択される、請求項１３に記載のハロゲン化エステル。
【請求項１６】
前記ハロゲン化エステルが、フッ素化エステルである、請求項１２に記載のハロゲン化エステル。
【請求項１７】
前記ハロゲン化エステルが、フッ素化アルキルエステルである、請求項１３に記載のハロゲン化エステル。
【請求項１８】
前記ハロゲン化エステルが、トリフルオロアルキルエステルである、請求項１７に記載のハロゲン化エステル。
【請求項１９】
ＤＣＰＬＡの前記ハロゲン化エステルが、
【化１】
2016535012.tif 000021
から選択される、請求項１８に記載のハロゲン化エステル。
【請求項２０】
多価不飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つと、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項２１】
前記多価不飽和脂肪酸または一価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記多価不飽和脂肪酸が、リノール酸、アラキドン酸、エイコサジエン酸、ジホモ−ガンマ−リノレン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、カレンド酸、ドコサペンタエン酸、ジャカル酸、ピノレン酸、ポドカルピン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸、ベルノル酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ルメレン酸、パリナリン酸、リノレン酸、エイコセン酸、ミード酸、エルカ酸、ネルボン酸、ルーメン酸、アルファ−エレオステアリン酸、カタルプ酸およびプニカ酸から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記一価不飽和脂肪酸が、オレイン酸およびエライジン酸から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
前記多価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記一価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ハロゲン化エステルの少なくとも１つが、ハロゲン化アルキルエステルである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ハロゲン化エステルの少なくとも１つが、ハロゲン化アリールエステルである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ハロゲン化アルキルエステルが、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジルエステルから選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ハロゲン化エステルの少なくとも１つが、フッ素化エステルである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ハロゲン化エステルの少なくとも１つが、フッ素化アルキルエステルである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ハロゲン化エステルの少なくとも１つが、学習を改善すること、記憶を改善すること、β−アミロイドレベルを低減させること、シナプス喪失またはシナプス損傷に関連する疾患を治療すること、１つ以上の神経変性疾患または状態を治療すること、１つ以上の神経情動障害を治療すること、脳卒中を治療すること、精神遅滞を治療すること、および脳損傷を治療することのうちの１つ以上に有効な量で、前記組成物中に存在する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記神経変性疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脆弱性Ｘ、ニーマンピックＣ型、パーキンソン認知症、前頭側頭型認知症および血管性認知症であり、前記神経情動障害が、鬱病、双極性障害、統合失調症および心的外傷後ストレス障害である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
８−［２−（２−ペンチルシクロプロピルメチル）−シクロプロピル］−オクタン酸（ＤＣＰＬＡ）のハロゲン化エステルと、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項３４】
前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アルキルエステルである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アリールエステルである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ハロゲン化エステルが、フッ素化エステルである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ハロゲン化エステルが、フッ素化アルキルエステルである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
前記ハロゲン化エステルが、トリフルオロアルキルエステルである、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
ＤＣＰＬＡの前記ハロゲン化エステルが、
【化２】
2016535012.tif 000022
から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
ＤＣＰＬＡの前記ハロゲン化エステルが、前記組成物中に、学習を改善すること、記憶を改善すること、β−アミロイドレベルを低減させること、シナプス喪失またはシナプス損傷に関連する疾患を治療すること、１つ以上の神経変性疾患または状態を治療すること、１つ以上の神経情動障害を治療すること、脳卒中を治療すること、精神遅滞を治療すること、および脳損傷を治療することのうちの１つ以上に有効な量で存在する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項４１】
前記神経変性疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脆弱性Ｘ、ニーマンピックＣ型、パーキンソン認知症、前頭側頭型認知症および血管性認知症であり、前記神経情動障害が、鬱病、双極性障害、統合失調症および心的外傷後ストレス障害である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４２】
１つ以上の疾患、状態および障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、多価不飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つを投与することを含み、前記疾患、状態および障害が、神経変性疾患または状態、神経情動障害、脳卒中、精神遅滞および脳損傷である、方法。
【請求項４３】
前記神経変性疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脆弱性Ｘ、ニーマンピックＣ型、パーキンソン認知症、前頭側頭型認知症および血管性認知症であり、前記神経情動障害が、鬱病、双極性障害、統合失調症、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記多価不飽和脂肪酸または一価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記多価不飽和脂肪酸が、リノール酸、アラキドン酸、エイコサジエン酸、ジホモ−ガンマ−リノレン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、カレンド酸、ドコサペンタエン酸、ジャカル酸、ピノレン酸、ポドカルピン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸、ベルノル酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ルメレン酸、パリナリン酸、リノレン酸、エイコセン酸、ミード酸、エルカ酸、ネルボン酸、ルーメン酸、アルファ−エレオステアリン酸、カタルプ酸およびプニカ酸から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記一価不飽和脂肪酸が、オレイン酸およびエライジン酸から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記多価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記一価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アルキルエステルである、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アリールエステルである、請求項４２に記載の方法。
【請求項５１】
前記ハロゲン化アルキルエステルが、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジルエステルから選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記ハロゲン化エステルが、フッ素化エステルである、請求項４２に記載の方法。
【請求項５３】
前記ハロゲン化エステルが、フッ素化アルキルエステルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
１つ以上の疾患、状態および障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の８−［２−（２−ペンチルシクロプロピルメチル）−シクロプロピル］−オクタン酸（ＤＣＰＬＡ）のハロゲン化エステルを投与することを含み、前記疾患、状態および障害が、神経変性疾患または状態、神経情動障害、脳卒中、精神遅滞および脳損傷である、方法。
【請求項５５】
前記神経変性疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脆弱性Ｘ、ニーマンピックＣ型、パーキンソン認知症、前頭側頭型認知症および血管性認知症であり、前記神経情動障害が、鬱病、双極性障害、統合失調症および心的外傷後ストレス障害である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アルキルエステルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アリールエステルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記ハロゲン化アルキルエステルが、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジルエステルから選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記ハロゲン化エステルが、フッ素化エステルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
前記ハロゲン化エステルが、フッ素化アルキルエステルである、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
前記ハロゲン化エステルが、トリフルオロアルキルエステルである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ＤＣＰＬＡの前記ハロゲン化エステルが、
【化３】
2016535012.tif 000023
から選択される、請求項６１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本願は、２０１３年１０月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／８９２，７２７号、２０１３年１０月２９日に出願された同第６１／８９６，７３５号、２０１４年１月９日に出願された同第６１／９２５，４４１号、および２０１４年１月９日に出願された同第６１／９２５，４４９号の優先権を主張し、それらの内容は、参照によりここに組み込まれる。
【０００２】
ＰＫＣは、タンパク質キナーゼ酵素の最も大きなファミリーの１つであり、多様なアイソフォームから構成される。従来型アイソフォームはα、βＩ、βＩＩ、γを含み、新型アイソフォームはδ、ε、η、θを含み、非典型アイソフォームはξおよびι／λを含む。
【０００３】
ＰＫＣ酵素は、主として細胞質性であるが、活性化されると膜へ移行する。細胞質において、ＰＫＣは、他のキナーゼによってリン酸化されるか、または自己リン酸化する。活性化されるために、一部のＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣ−ε）では、ある分子が、ジアシルグリセロール（「ＤＡＧ」）結合部位またはホスファチジルセリン（「ＰＳ」）結合部位と結合することが必要である。他のものは、二次結合メッセンジャーが全くなくても活性化させることができる。
【０００４】
ＤＡＧ部位と結合するＰＫＣ活性化剤は、ブリオスタチン、ピコログ（picologues）、ホルボールエステル、アプリシアトキシンおよびグニジマクリンを含むがこれらに限定されない。ＰＳ部位と結合するＰＫＣ活性化剤は、不飽和脂肪酸およびそれらの誘導体を含むがこれらに限定されない。
【０００５】
活性化され、移行すると、ＰＫＣは、アンカリングタンパク質ＲＡＣＫ１によって膜内に固定される。たとえば、Ｍｏｃｈｌｙ−Ｒｏｓｅｎら（１９９１）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ８８、３９９７〜４０００；Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．（１９９５）ＦＡＳＥＢ  Ｊ９、４８４〜４９６；Ｓｋｌａｎら（２００６）Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ７８、１１７〜１３４を参照されたい。ＲＡＣＫ１は、ＰＫＣを、リン酸化のためにその対応する基質に局在させ、それにより、ＰＫＣを機能的に活性かつ生理学的に妥当なものにする。
【０００６】
活性化されたＰＫＣは、多様な生物学的経路に関与する。たとえば、ＰＫＣは、ＥＬＡＶ  ｍＲＮＡ安定化タンパク質およびｃ−ＣＡＭＰ応答エレメント結合（「ＣＲＥＢ」）タンパク質を活性化させる。ＰＫＣアイソフォームは、アミロイド前駆体タンパク質（「ＡＰＰ」）プロセシングおよびアミロイド蓄積においても調節的な役割を果たす。たとえば、ＰＫＣ−αおよびＰＫＣ−εは、非アミロイド生成性経路によってＡＰＰプロセシングを調節し、これらの酵素の減少は、Ａ−ベータ合成および蓄積の増大につながり得ることを示唆している。故に、ＰＫＣ活性化剤は、可溶性Ａ−ベータのレベルを低減させ、可溶性ＡＰＰ−αのレベルを増大させていてもよい。ＰＫＣ活性化剤は、アミロイド斑および神経原線維のもつれを低減させるまたは排除することができていてもよい。
【０００７】
ＰＫＣ活性化剤は、種々の疾患および状態の予防および治療に関連するとされてきた。たとえば、ＰＫＣ活性化剤は、神経変性疾患および状態、神経情動（neuroaffective）疾患および障害、認知機能障害、ならびにニューロンまたはシナプス喪失に関連する疾患および状態の、予防および治療を可能にしていてもよい。実際に、ＰＫＣ活性化剤は、シナプス形成を誘導することが分かっている。その上、ＰＫＣ活性化剤は、たとえば、長期記憶を含む記憶および学習における改善に関連するとされてきた。
【０００８】
１つの具体的な例において、ＰＫＣ活性化剤は、アルツハイマー病（「ＡＤ」）の動物モデルにおいて神経保護的活性が実証された。Ｅｔｃｈｅｂｅｒｒｉｇａｒａｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９２、８９：７１８４〜７１８８を参照されたい。ＡＤは、記憶、認知、論理的思考、判断および情緒的安定性の進行性の低下によって臨床的に特徴付けられる神経変性障害であり、これは、次第に深刻な精神荒廃に、最終的には死亡につながる。
【０００９】
病理学的には、ＡＤは、β−およびγ−セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（「ＡＰＰ」）のタンパク質分解的開裂によって生成される４ｋＤａのペプチドであるβ−アミロイド（「Ａβ」）が凝集して蓄積することに関連する。ここで開示されている通り、Ａβのオリゴマーは最も毒性があるとみなされており、一方、線維状Ａβは大部分が不活性である。興味深いことに、単量体のＡβは正常な患者において見つかり、その機能は未だ不明である。
【００１０】
ＰＫＣ活性化剤は、Ａβのレベルを低減させ、ＡＤトランスジェニックマウスの生存を延長させることができる。Ｅｔｃｈｅｂｅｒｒｉｇａｒａｙら、１９９２、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９：７１８４〜７１８８を参照されたい。ＰＫＣ−εは、Ａβ産生を抑制するのに最も有効であることが示された。Ｚｈｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００１、２８５：９９７〜１００６を参照されたい。したがって、アイソフォーム特異的なＰＫＣ活性化剤は、潜在的な抗ＡＤ薬物として、およびＡβ産生に関連する他の状態において、非常に望ましい。
【００１１】
ＡＤにおける最初の一貫した細胞病理学的変化は、シナプスの喪失である。Ｓｃｈｅｆｆら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ、２００６、２７：１３７２〜１３８４；およびＭａｒｃｅｌｌｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８、５８５：１０９〜１１８を参照されたい。実際に、シナプス喪失は、ＡＤ患者における認知症の程度と密接に相関している脳における唯一の病理学的初見であると思われる。Ｔｅｒｒｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９１、３０：５７２〜５８０を参照されたい。この目的では、Ａβがシナプス喪失に関わっていることを示唆する証拠がある。
【００１２】
ＰＫＣ活性化剤を使用して、シナプス喪失および／またはＡβに関連する他の疾患および状態を治療および予防してもよい。たとえば、樹状突起棘密度の変化は、シナプスの強さを増大させるシナプス構造における学習および記憶に誘導された変化の基礎を形成する。長期記憶は、たとえば、新たな樹状突起棘の成長によって部分的に媒介されて、特定の神経経路を増強する。２つのニューロン間の接続を強化することにより、シナプス後細胞を活性化させるシナプス前細胞の能力は、増進する。シナプス中に放出される神経伝達物質の量の変化、および細胞がそれらの神経伝達物質に対して応答する有効性の変化を含む、幾つかの他の機構も、シナプス構造における学習および記憶に誘導された変化に関わっている（Ｇａｉａｒｓａら、２００２）。記憶は、脳内のシナプスの相互接続ネットワークによって生成されるため、そのような変化は、学習および記憶の神経科学的基盤を提供する。
【００１３】
樹状突起棘の数および形態学における異常は、注意欠陥多動性障害、自閉症、精神遅滞および脆弱性Ｘ症候群を含む認知障害において観察されてきた。たとえば、統合失調症患者および認知気分障害に罹患している人々の脳は、これらの疾患に関連する脳の領域において樹状突起棘の数の低減を示す。精神遅滞および自閉症において、樹状突起棘の形状はより長く、より未熟であるように思われる。同様に、精神遅滞および自閉症の最も一般的な遺伝型である、脆弱性Ｘ症候群において見られる唯一の顕微鏡的な脳の異常は、薄く細長い未熟な樹状突起棘の存在である。
【００１４】
脆弱性Ｘ症候群は、Ｘ染色体上に見られるＦＭＲ１遺伝子における突然変異に由来し、遺伝子が、正常な神経発達に必要とされるタンパク質（脆弱性Ｘ精神遅滞タンパク質；ＦＭＲＰ）を発現することができないという結果をもたらす。ＦＭＲＰは、ｍＲＮＡから樹状突起への伝達を調節することに関係する、選択的ＲＮＡ結合タンパク質である。遅延した樹状突起棘成熟は、脆弱性Ｘ精神遅滞患者においておよびＦｍｒ１ノックアウトマウスにおいて見られ、シナプス発達においてＦＭＲＰの機能が必要とされることを示している。Ｌｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、２００８、１０１（４２）：１５２０１〜０６；およびＣｏｍｅｒｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９７、９４（１０）：５４０１〜４。幾人かの脆弱性Ｘ患者についての剖検結果は、未熟な樹状突起棘密度（単位樹状突起長さ当たりの数）が患者試料において高かったことを示し、これらのニューロンへのより多数の興奮性入力を示唆している。Ｇｒｅｅｎｏｕｇｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００１、９８（１３）：７１０１〜７１０６。これは、脆弱性Ｘ症候群における樹状突起棘形成が、使用されていないシナプスを排除し、保持されているシナプスを、より成熟して見える形態の、より短くより完全な棘に変化させるという、正常な成熟パターンをたどることができないことを示唆している。
【００１５】
ＦＭＲＰは、アルツハイマー病とも関連があるとされてきた。アルツハイマー病およびダウン症候群の老人斑において見られる主要なタンパク質であるベータ−アミロイドは、脆弱性Ｘのマウスおよび患者において上昇する。最近の研究は、ＦＭＲＰが、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、すなわち、ベータ−アミロイド斑中に開裂されるタンパク質と同じｍＲＮＡコーディング領域エレメントと会合し、サイレンシングＦＭＲＰが、ＡＰＰタンパク質発現を促進することを示している。Ｌｅｅら、Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．、２０１０、１７（６）：７３２〜９。加えて、シナプス構造および機能に強く影響を及ぼす２つのマイクロＲＮＡ（特異的ｍＲＮＡの翻訳を抑制する短いノンコーディングＲＮＡ）は、ＦＭＲＰと相互作用することが示されている。Ｅｄｂａｕｅｒら、Ｎｅｕｒｏｎ、２０１０、６５（３）：３７３〜８４。
【００１６】
別の例として、脳損傷に罹患した人物は、ＡＰＰおよびそのタンパク質分解産物Ａβの合成および発現の増大を示す。たとえば、Ｚｏｈａｒら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１１、４１：３２９〜３３７；Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｌａｎｃｅｔ、１９９１、１４２２〜１４２３；Ｇｅｎｔｌｅｍａｎら（e al.）、ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ、１９９７、８：１５１９〜１５２２；Ｉｗａｔａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２００２、６１：１０５６〜１０６８を参照されたい。動物モデルにおいて、ＰＫＣ活性化剤ブリオスタチン−１は、外傷性脳損傷に誘導された学習および記憶欠損を防ぐことが示された。Ｚｏｈａｒら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１１、４１：３２９〜３３７を参照されたい。故に、ＰＫＣ活性化剤は、記憶および他の認知機能を増進させることができる可能性がある。
【００１７】
加えて、一部の形態の脳卒中は、Ａβ、たとえば脳アミロイド血管症（「ＣＡＡ」）に関連するＡβによって引き起こされる。米国特許出願公開第２０１０／００２２６４５号を参照されたい。この障害は、ＡＤにおいて見られるものと同じＡβ沈着物が、軟髄膜の壁および脳の表面の大脳皮質血管において蓄積する、血管症の形態である。アミロイド沈着は、これらの血管を破損しやすくし、出血性脳卒中のリスクを増大させている。ＣＡＡは、一過性虚血発作、くも膜下出血、ダウン症候群、照射後壊死、多発性硬化症、白質脳症、海綿状脳症および拳闘家認知症にも関連する。
【００１８】
ＰＫＣ−αとＰＫＣ−εの両方は、シナプス新生、すなわち、シナプスの形成に重要である。シナプス前の神経線維中に多量のＰＫＣ−εがあることは、神経突起伸長、シナプス形成および神経伝達物質放出における役割を示唆している。Ｓｈｉｒａｉら、ＦＥＢＳ、２００８、２９：１４４５〜１４５３を参照されたい。ＰＫＣ−αおよびＰＫＣ−εを活性化させる非毒性薬物は、非病理学的条件下でシナプス新生（synaptogensis）を促進し、病理学的条件下でシナプス喪失を実際に予防することができる。Ｎｅｌｓｏｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、２００９、３４：１３６〜１４５；Ｈｏｎｇｐａｉｓａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００７、１０４：１９５７１〜１９５７６；Ｓｕｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００８、１０５：１３６２０〜１３６２５；Ｓｕｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００９、１０６：１４６７６〜１４６８０を参照されたい。
【００１９】
たとえば、ＰＫＣ活性化剤は、脳卒中の動物モデルにおいて、神経保護的活性を実証している。Ｓｕｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００５、５１２：４３〜５１を参照されたい。幾つかのＰＫＣアイソフォームは、脳卒中後の虚血および再灌流損傷を媒介するのに中心的役割を果たす。実験的脳卒中モデル、マウス遺伝学、ならびに選択的ペプチド阻害剤および活性化剤を用いた研究は、ＰＫＣ−εが、虚血耐性の誘導に関わっており、損傷を予防し、一方、ＰＫＣ−δおよびＰＫＣ−γが傷害に関係していることを実証した。Ｔａｋａｙｏｓｈｉら、Ｓｔｒｏｋｅ、２００７、３８（２）：３７５〜３８０；およびＢｒｉｇｈｔら、Ｓｔｒｏｋｅ、２００５；３６：２７８１を参照されたい。ブリオスタチン−１による虚血後／低酸素治療は、シナプス新生、神経栄養活性、ならびに空間学習および記憶における、虚血に誘導された欠損を有効に救出した。Ｓｕｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．、２００８、１０５（３６）：１３６２０〜１３６２５を参照されたい。
【００２０】
ＰＫＣ活性化は、学習および記憶増進において重大な役割を有し、ＰＫＣ活性化剤は、記憶および学習を増大させることが示されている。Ｓｕｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５、５１２：４３〜５１；Ａｌｋｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．、２００５、１０２：１６４３２〜１６４３７を参照されたい。たとえば、ブリオスタチンは、げっ歯類、ウサギおよび無脊椎動物において、学習速度を増大させた。Ｓｕｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００５、５１２：４３〜５１；Ｗａｎｇら、Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００８、１９：２４５〜２５６；およびＫｕｚｉｒｉａｎら、Ｂｉｏｌ．Ｂｕｌｌ．、２００６、２１０：２０１〜２１４を参照されたい。加えて、長期連想記憶のためのブリオスタチンに誘導されたシナプス新生は、ＰＫＣ活性化によって調節されることが示された。Ｈｏｎｇｐａｉｓａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００７、１０４：１９５７１〜１９５７６。
【００２１】
ＰＫＣ活性化は、多様な他の状態に関連するとされてきた。たとえば、ＰＫＣ活性化剤は、鬱病の動物モデルにおいて、神経保護的活性を実証している。Ｓｕｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００５、５１２：４３〜５１を参照されたい。ＰＫＣ活性化剤は、パーキンソン病、双極性障害および統合失調症、精神遅滞（および関連疾患、たとえば自閉症）の予防および治療にも関連する。
【００２２】
ニーマンピック病（ＮＰ）は、脂質蓄積疾患として公知である遺伝性代謝障害の群を指す。脂質（脂肪性材料、たとえばワックス、脂肪酸、油およびコレステロール）およびタンパク質は、通常、より小さな構成要素に解体されて、身体にエネルギーを提供する。ニーマンピック病では、有害な分量の脂質が、たとえば、脾臓、肝臓、肺、骨髄および脳内に蓄積する。症状は、筋肉協調運動の消失、脳変性、眼筋麻痺、学習上の問題、筋緊張の消失、触れられた時の感受性増大、痙直、摂食および嚥下困難、不明瞭な発語、ならびに拡張した肝臓および脾臓を含んでいてもよい。角膜の混濁があってもよく、網膜の中心の周囲に特徴的なチェリーレッドの輪（cherry-red halo）が発生する。
【００２３】
疾患には、関連する４つのタイプがある。最も重度の形態であるタイプＡは、早期乳児期において出現する。これは、生後６か月までに、拡張した肝臓および脾臓、リンパ節の腫大、ならびに深刻な脳損傷を特徴とする。このタイプの小児は、１８か月を超えて生きることは稀である。タイプＢは、拡張した肝臓および脾臓を伴い、これは、通常、９歳ごろから１３歳未満の間に出現する。脳は影響を受けない。タイプＡおよびＢにおいて、スフィンゴミエリナーゼと呼ばれる酵素の不十分な活性が、体内の全細胞中に存在する脂肪性物質であるスフィンゴミエリンの毒性量の蓄積を引き起こす。タイプＣおよびＤは、若齢期に現れていても、未成年または成人期に発生していてもよい。罹患個体は、脾臓および肝臓の適度な拡張を有するのみであるが、脳損傷は、広範囲に及んでいてもよく、見上げるおよび見下ろすことができないこと、歩行および嚥下困難、ならびに視力および聴力の進行性消失を引き起こしていてもよい。タイプＣおよびＤは、脳細胞間のコレステロールの輸送が妨げられているという欠陥を特徴とする。タイプＤは、通常、ノバスコシア州に祖先を持つ人々において出現する。タイプＣおよびＤはＮＰＣ１またはＮＰＣ２タンパク質の消失によって引き起こされる。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｉｎｄｓ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ／ｎｉｅｍａｎｎ／ｎｉｅｍａｎｎ．ｈｔｍ．において利用可能なＮＩＮＤＳ  Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐａｇｅ。
【００２４】
中間体フィラメントビメンチンは、ニーマンピック病の細胞において、Ｗｔ細胞と比較して低リン酸化されていること、ならびにこの低リン酸化は、ＰＫＣ活性の低減、特に、α、εおよびβＩＩアイソフォームに起因することが報告されている。ＰＫＣα、εおよび／またはβＩＩ発現の増大は、ニーマンピック病の細胞における可溶性ビメンチンのレベルを増大させ、ＬＤＬに由来するコレステロールがエステル化のためにそのリソソームから小胞体へと輸送されることに対する遮断を、改善することができる。Ｔａｍａｒｉら、ＰＫＣ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｉｅｍａｎｎ  Ｐｉｃｋ  Ｃ１  Ｃｅｌｌｓ  Ｒｅｓｔｏｒｅｓ  Ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ、ＰＬＯＳ  ＯＮＥ、第８巻、第８号（２０１３）。
【００２５】
ＰＫＣ活性化剤は、ＰＫＣの複数のアイソフォームに対して作用する広域スペクトル活性化剤であってもよいし、ある特定のアイソフォームに対して選択的であってもよい。全タイプのＰＫＣ活性化剤が目的のものであるが、異なるアイソフォームは、異なる、および時に逆の機能を果たすことから、特定のＰＫＣ活性化剤は、独自の利点を提示し得る。たとえば、ＰＫＣ−δおよびＰＫＣ−θは、カスパーゼアポトーシス経路の構成要素であることから、多くの場合、アポトーシス促進機能を有するものとみなされる。ＰＫＣ−εは、対照的に、逆の役割を有し、その活性化が増殖および細胞生存を促進し、アポトーシスを阻害する。Ｎｅｌｓｏｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００９、３４（３）：１３６〜１４５を参照されたい。
【００２６】
ＰＫＣ−ε活性化剤は、多数の動物モデルにおいて、上記で論じた通り、神経保護的活性を有することが示されており、アルツハイマー病、統合失調症、鬱病および脳卒中を含むがこれらに限定されない、数多くの神経の、疾患、状態または障害に対して有用な治療剤であろう。
【００２７】
多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）、たとえばアラキドン酸および２−ヒドロキシ−９−ｃｉｓ−オクタデカン酸（すなわち、ミネルバル（minerval））、ならびに一価不飽和脂肪酸（「ＭＵＦＡ」）は、公知のＰＫＣ−ε活性化剤である。ＰＵＦＡおよびＭＵＦＡは、それらが神経系の必須成分であるという点で、興味深い分子である。これらは、膜流動性を増大させ、生物活性が高い生成物を迅速に酸化させ、多様な炎症性およびホルモン効果を生成することが公知であり、迅速に分解され代謝される。加えて、これらは分子量が低く、血液脳関門を横断することができる。さらに、ＰＵＦＡおよびＭＵＦＡは、酸および塩基に対して安定であるため、経口投与で有効な可能性がある。
【００２８】
ＰＵＦＡおよびＭＵＦＡと同様に、ＰＵＦＡおよびＭＵＦＡのある特定の誘導体は、ＰＫＣ−ε活性化剤であることが示されている。たとえば、シクロプロパン化されたＰＵＦＡ、たとえばＤＣＰＬＡメチルエステル（すなわち、リノール酸誘導体）、ＡＡ−ＣＰ４メチルエステル（すなわち、アラキドン酸誘導体）、ＤＨＡ−ＣＰ６メチルエステル（すなわち、ドコサヘキサエン酸誘導体）およびＥＰＡ−ＣＰ５メチルエステル（すなわち、エイコサペンタエン酸誘導体）は、ＰＫＣ−εを選択的に活性化できる可能性がある。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９、２８４（５０）：３４５１４〜３４５２１を参照されたく、米国特許出願公開第２０１０／００２２６４５号；国際出願公開第ＷＯ２０１３／０７１２８１号も参照されたい。
【００２９】
効力は、たとえば、神経学的障害を治療するための薬物の有用性を決定する際における基準の一部である。非常に強力な薬物は、所望の効果が、効力の低い薬物の必要用量と比較して、より低用量で実現され得ることを暗示している。故に、より低用量で投与される非常に強力な薬物は、たとえば、他の標的との非特異的結合およびより高い脳特異性により、より少ない副作用をもたらし得る。しかしながら、多くの公知のＰＫＣ−ε活性化剤は、低い特異性および／または低い効力を含む幾つかの欠点に悩まされている。
【００３０】
本開示は、ＰＫＣ−εに対する高い効力および特異性を保有する新たな化学的実体を対象とする。より具体的には、これらの新たな化学的実体は、不飽和脂肪酸またはその誘導体のハロゲン化エステルである。ＰＫＣ−εの強力な特異的活性化剤として、ここで開示されているハロゲン化エステルは、神経疾患、状態および障害、たとえばアルツハイマー病および他の神経変性疾患に対する治療剤として使用するのに適している可能性がある。
【００３１】
一側面において、本開示は、多価不飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、またはそれらの誘導体の、ハロゲン化エステルから選択される化合物を含む。さらなる側面において、８−［２−（２−ペンチルシクロプロピルメチル）−シクロプロピル］−オクタン酸（ＤＣＰＬＡ）のハロゲン化エステルが開示される。
【００３２】
別の側面において、本開示は、多価不飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つと、薬学的に許容される担体とを含む組成物を含む。さらなる側面において、ＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルと、薬学的に許容される担体とを含む組成物が開示される。
【００３３】
また別の側面において、本開示は、１つ以上の疾患、状態および障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、多価不飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つを投与することを含み、疾患、状態および障害が、神経変性疾患または状態、神経情動障害、脳卒中、精神遅滞および脳損傷である、方法を含む。さらなる側面において、１つ以上の疾患、状態および障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルを投与することを含み、疾患、状態および障害が、神経変性疾患または状態、神経情動障害、脳卒中、精神遅滞および脳損傷である、方法が開示される。
【００３４】
さらなる側面において、本開示は、ここで記述されているハロゲン化エステルを、ＰＫＣレベル、従って、神経機能のインビボ撮像のための、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）剤として使用することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、ＤＣＰＬＡ−ＥｔＦ３対ＤＣＰＬＡメチルエステルによるＰＫＣ−ε活性化を示す。
【図２】図２は、ＤＣＰＬＡ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルエステルによるＰＫＣ−ε活性化を示す。説明  ここで使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、複数の参照物を含む。
【００３６】
ここで使用される場合、「タンパク質キナーゼＣ活性化剤」または「ＰＫＣ活性化剤」または具体的に「ＰＫＣ−ε活性化剤」は、タンパク質キナーゼＣ、または具体的にＰＫＣ−εによって触媒される反応の速度を、タンパク質キナーゼＣ、または具体的にＰＫＣ−εに結合することによって増大させる物質を指す。ここで使用される場合、「選択的活性化」は、１つのＰＫＣアイソザイム、たとえばＰＫＣ−εを、別のＰＫＣアイソザイムよりも大きく、検出可能な程度まで活性化することを意味する。
【００３７】
ここで使用される場合、用語「脂肪酸」は、炭化水素鎖から構成され遊離酸となる化合物を指す。
【００３８】
脂肪酸は、飽和または不飽和、分枝または非分枝、および天然または合成であってもよい。リノール酸は、脂肪酸の例である（遊離酸形態で以下に示す）。
【００３９】
【化１】
2016535012.tif 000003
【００４０】
「不飽和脂肪酸」は、炭化水素鎖中に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪酸である。それぞれの二重結合は、シスまたはトランス形態であってよい。
【００４１】
「一価不飽和脂肪酸」または「ＭＵＦＡ」は、１つの炭素−炭素二重結合を含有する。オレイン酸は、一価不飽和脂肪酸の例である。「多価不飽和脂肪酸」または「ＰＵＦＡ」は、複数の炭素−炭素二重結合を含有する。リノール酸は、多価不飽和脂肪酸の例である。
【００４２】
ここで使用される場合、用語「シクロプロパン化された」または「ＣＰ」は、分子中の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が、シクロプロパン基で置きかえられた化合物を指す。シクロプロピル基は、シスまたはトランス配置であってよい。別段の指示がない限り、シクロプロピル基はシス配置であることを理解すべきである。
【００４３】
したがって、用語「シクロプロパン化された一価不飽和脂肪酸」または「シクロプロパン化されたＭＵＦＡ」は、炭素−炭素二重結合がシクロプロピル基によって置きかえられている化合物を指す。シクロプロパン化されたＭＵＦＡの例は、８−（２−オクチルシクロプロピル）オクタン酸である（遊離酸形態で以下に示す）。
【００４４】
【化２】
2016535012.tif 000004
【００４５】
同様に、用語「シクロプロパン化された多価不飽和脂肪酸」または「シクロプロパン化されたＰＵＦＡ」は、多価不飽和脂肪酸中の炭素−炭素二重結合の少なくとも１つがシクロプロピル基によって置きかえられている化合物を指す。シクロプロパン化されたＰＵＦＡの例は、８−［２−（２−ペンチルシクロプロピルメチル）−シクロプロピル］−オクタン酸（「ＤＣＰＬＡ」）である（遊離酸形態で以下に示す）。
【００４６】
【化３】
2016535012.tif 000005
【００４７】
複数の炭素−炭素二重結合を持つ化合物は、多くのシクロプロパン化された形態を有する。たとえば、１つの二重結合のみがシクロプロパン化された多価不飽和化合物は、「ＣＰ１形態」と言えるであろう。同様に、「ＣＰ６形態」は、６つの二重結合がシクロプロパン化されていることを示す。
【００４８】
たとえば、ドコサヘキサエン酸（「ＤＨＡ」）メチルエステルは、６つの炭素−炭素二重結合を有し、故に、１〜６つのシクロプロパン環を有することができる。ＣＰ１およびＣＰ６形態を以下に示す。完全にはシクロプロパン化されていない化合物（たとえばＤＨＡ−ＣＰ１）に関して、シクロプロパン基は、炭素−炭素二重結合のいずれにおいても出現することができる。
【００４９】
【化４】
2016535012.tif 000006
【００５０】
不飽和脂肪酸のエステルは、当技術分野において公知の技術に従って調製することができる。たとえば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９、２８４（５０）：３４５１４〜３４５２１を参照されたい。たとえば、リノール酸は、メタノールおよびピリジン中、ＳＯＣｌ2を使用してエステル化することができる。次いで、その後のエステルを、クロロヨードメタンおよびジエチル亜鉛との改変されたシモンズ・スミス反応を使用して、シクロプロパン化することができる。当業者ならば、ある特定の表現は交換可能であることを理解する。たとえば、「ＤＣＰＬＡのメチルエステル」は「ＤＣＰＬＡメチルエステル」と同じであり、これは、「メチルエステル形態のＤＣＰＬＡ」と同じである。
【００５１】
リノール酸およびそのエステルは、概して市販されている。あるいは、酸およびエステルは、天然源（たとえば、植物油）から単離されてもよく、合成（たとえば、化学反応によって）されてもよい。リノール酸のエステル化は、公知の方法に従って実施することができる。たとえば、リノール酸は、酸の存在下、アルコールでエステル化することができる。
【００５２】
ここで使用される場合、用語「ハロゲン化基」は、少なくとも１つの水素が、ハロゲン、たとえばフッ素、塩素、臭素などで置きかえられた、化学基を意味する。
【００５３】
ここで使用される場合、用語「ハロゲン化エステル」は、少なくとも１つの水素が、ハロゲン、たとえばフッ素、塩素、臭素などで置きかえられた、アルコキシまたはアリールオキシ基を有するエステルを意味する。アルコキシまたはアリールオキシ基は、１を超えるハロゲンを含有していてもよい。たとえば、ハロゲン化エステルは、モノ−フルオロ、ジ−フルオロ、トリ−フルオロ、テトラ−フルオロなどであってもよい。
【００５４】
ＰＵＦＡは、神経系の必須成分であり、多数の健康上の利益を有する。概して、ＰＵＦＡは、膜流動性を増大させ、生物活性が高い生成物に迅速に酸化し、多様な炎症性およびホルモン効果を生成し、迅速に分解され代謝される。炎症性効果および迅速な代謝は、おそらく、それらの活性炭素−炭素二重結合の結果である。これらの化合物は、ＰＫＣの強力な活性化剤であってもよく、九分通り、ＰＳ部位と結合することによるものであってよい。
【００５５】
１つのクラスのＰＫＣ−ε活性化脂肪酸は、オメガ３ＰＵＦＡである。一態様において、オメガ３ＰＵＦＡは、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ルメレン酸、パリナリン酸およびリノレン酸から選択される。
【００５６】
別のクラスのＰＫＣ−ε活性化脂肪酸は、オメガ６ＰＵＦＡである。一態様において、オメガ６ＰＵＦＡは、リノール酸、アラキドン酸、エイコサジエン酸、ジホモ−ガンマ−リノレン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、カレンド酸、ドコサペンタエン酸、ジャカル酸、ピノレン酸、ポドカルピン酸、テトラコサテトラエン酸およびテトラコサペンタエン酸から選択される。
【００５７】
別のクラスのＰＫＣ−ε活性化脂肪酸は、オメガ９ＰＵＦＡである。一態様において、オメガ９ＰＵＦＡ誘導体は、エイコセン酸、ミード酸、エルカ酸およびネルボン酸から選択される。
【００５８】
追加のクラスのＰＫＣ−ε活性化脂肪酸は、オメガ５およびオメガ７ＰＵＦＡである。一態様において、オメガ５およびオメガ７ＰＵＦＡ誘導体は、ルーメン酸、アルファ−エレオステアリン酸（alpha-elostearic acid）、カタルプ酸およびプニカ酸から選択される。
【００５９】
また別のクラスのＰＫＣ−ε活性化脂肪酸は、一価不飽和脂肪酸（「ＭＵＦＡ」）である。一態様において、ＭＵＦＡは、オレイン酸およびエライジン酸から選択される。
【００６０】
さらなるクラスのＰＫＣ−ε活性化脂肪酸は、ＰＵＦＡおよびＭＵＦＡ誘導体、特にシクロプロパン化された誘導体である。それらの親分子のように、ＰＵＦＡ誘導体は、ＰＳ部位と結合することによってＰＫＣ−εを活性化させると考えられている。シクロプロパン化された脂肪酸は、低い毒性を呈し、脳に容易に取り込まれ、ここで長い半減期（ｔ1/2）を呈する。二重結合がシクロプロパン環に変換されると、炎症性副産物への酸化および代謝が防止され、ＰＫＣをより大きく活性化し得るより剛性のＵ字形３Ｄ構造が生じる。その上、このＵ字形は、より強いアイソフォーム特異性をもたらす可能性がある。たとえば、シクロプロパン化された脂肪酸は、ＰＫＣ−εの強力な選択的活性化を呈していてもよい。
【００６１】
シモンズ・スミスシクロプロパン化反応は、二重結合をシクロプロパン基に変換する効率的な手法である。この反応は、カルベノイド中間体を経由して作用し、親分子のシス立体化学を保存する。故に、ＰＫＣ活性化特性が増大し、一方、他の分子、たとえば生理活性エイコサノイド、トロンボキサンまたはプロスタグランジンへの代謝は防止される。
【００６２】
ＰＵＦＡおよびＭＵＦＡ誘導体は、たとえば、上述した脂肪酸のシクロプロパン化された誘導体を含む。一態様において、オメガ３ＰＵＦＡ誘導体は、シクロプロパン化されたドコサヘキサエン酸、シクロプロパン化されたエイコサペンタエン酸、シクロプロパン化されたルメレン酸、シクロプロパン化されたパリナリン酸およびシクロプロパン化されたリノレン酸（以下に示すＣＰ３形態）から選択される。
【００６３】
【化５】
2016535012.tif 000007
【００６４】
別の態様において、オメガ６ＰＵＦＡ誘導体は、シクロプロパン化されたリノール酸（「ＤＣＰＬＡ」、以下に示すＣＰ２形態）、
【００６５】
【化６】
2016535012.tif 000008
【００６６】
シクロプロパン化されたアラキドン酸、シクロプロパン化されたエイコサジエン酸、シクロプロパン化されたジホモ−ガンマ−リノレン酸、シクロプロパン化されたドコサジエン酸、シクロプロパン化されたアドレン酸、シクロプロパン化されたカレンド酸、シクロプロパン化されたドコサペンタエン酸、シクロプロパン化されたジャカル酸、シクロプロパン化されたピノレン酸、シクロプロパン化されたポドカルピン酸、シクロプロパン化されたテトラコサテトラエン酸およびシクロプロパン化されたテトラコサペンタエン酸から選択される。
【００６７】
ベルノル酸は、天然化合物である。しかしながら、これはリノール酸のエポキシル（epoxyl）誘導体であり、したがって、ここで使用される場合、オメガ６ＰＵＦＡ誘導体とみなされる。ベルノル酸に加えて、シクロプロパン化されたベルノル酸（以下に示す）は、オメガ６ＰＵＦＡ誘導体である。
【００６８】
【化７】
2016535012.tif 000009
【００６９】
別の態様において、オメガ９ＰＵＦＡ誘導体は、シクロプロパン化されたエイコセン酸、シクロプロパン化されたミード酸、シクロプロパン化されたエルカ酸およびシクロプロパン化されたネルボン酸から選択される。
【００７０】
さらなる態様において、オメガ５およびオメガ７ＰＵＦＡ誘導体は、シクロプロパン化されたルーメン酸、シクロプロパン化されたアルファ−エレオステアリン酸、シクロプロパン化されたカタルプ酸およびシクロプロパン化されたプニカ酸から選択される。
【００７１】
さらなる態様において、ＭＵＦＡ誘導体は、シクロプロパン化されたオレイン酸（以下に示す）
【００７２】
【化８】
2016535012.tif 000010
【００７３】
およびシクロプロパン化されたエライジン酸（以下に示す）から選択される。
【００７４】
【化９】
2016535012.tif 000011
【００７５】
ＰＫＣ−ε活性化ＭＵＦＡ誘導体は、エポキシ化化合物、たとえばｔｒａｎｓ−９，１０−エポキシステアリン酸（以下に示す）を含む。
【００７６】
【化１０】
2016535012.tif 000012
【００７７】
本開示は、ＰＵＦＡおよびＭＵＦＡのハロゲン化エステル、ならびに、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよび上述したそれらの誘導体のハロゲン化エステルを含むがこれらに限定されない、ＰＵＦＡおよびＭＵＦＡ誘導体のハロゲン化エステルを対象とする。本開示は、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡおよびそれらの誘導体のハロゲン化エステルが、ＰＫＣ、特にＰＫＣ−εを活性化させ得るという発見を含む。ハロゲン化エステルは、ハロゲン化がない場合の対応する酸形態とエステル形態の両方よりも、さらに一層選択的かつ／またはより強力なＰＫＣ−ε活性化剤であり得る。
【００７８】
一態様において、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルは、フッ素化、塩素化、臭素化、ヨウ素化されているか、またはそれらの組合せであってもよい。ある特定の態様において、ハロゲン化エステルは、フッ素化エステルである。
【００７９】
一態様において、ハロゲン化エステルは、ハロゲン化アルキルエステルから選択される。ハロゲン化アルキルエステルのアルキル基は、直鎖状、分枝および／または環状であってもよい。アルキル基は、飽和であっても不飽和であってもよい。アルキル基が不飽和ならば、シクロプロパン化されていてもよい。
【００８０】
ハロゲン化アルキルエステルのアルキル基は、（１）直鎖状、分枝または環状アルキル基中の少なくとも１つの水素を、ハロゲンで置換すること（以下に示す例）によって；（２）直鎖状、分枝または環状アルキル基中の少なくとも１つの水素を、ハロゲンおよび／またはハロゲン化基で置換されている（以下に示す例）官能基、たとえばアリール基で置換することによって；または（３）（１）および（２）の組合せ（以下に示す例）によって、ハロゲン化されていてもよい。
【００８１】
【化１１】
2016535012.tif 000013
【００８２】
一態様において、直鎖状、分枝または環状アルキル基中の少なくとも１つの水素を任意のハロゲンで置換することの他に、アルキル基を、１つ以上の官能基、たとえばアリール基、ヒドロキシル基、エーテル基および／またはカルボキシル基でさらに置換していてもよい。アリール置換アルキル基の例は、ベンジルである。少なくとも１つの官能基は、たとえば、上記で論じた通りのハロゲンまたはハロゲン化基で、それ自体が置換されていてもよい。ハロゲン化基で置換されているアリール官能基の例は、（トリフルオロメチル）フェニルである（上記の（２）を参照）。
【００８３】
一態様において、ハロゲン化アルキルエステルは、ハロゲン化された、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジルエステルから選択される。一態様において、ハロゲン化エステルは、フッ素化アルキルエステルである。さらなる態様において、ハロゲン化エステルは、トリフルオロアルキルエステルである。
【００８４】
一態様において、ハロゲン化アルキルエステルは、ハロゲン化直鎖状、分枝または環状アルキルアルコールを使用して調製される。ハロゲン化直鎖状アルコールの例は、２，２，２，−トリフルオロエタノールである。ハロゲン化分枝アルキルアルコールの例は、１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールである。ハロゲン化環状アルキルアルコールの例は、２，３，４，５，６−ペンタフルオロシクロヘキサノールである。別の態様において、ハロゲン化アルキルエステルは、ハロゲン化ベンジルアルコール、たとえば４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを使用して調製される。
【００８５】
別の態様において、ハロゲン化エステルは、ハロゲン化アリールエステルから選択される。ハロゲン化アリールエステルのアリール基は、単環式であっても多環式であってもよい。
【００８６】
ハロゲン化アリールエステルのアリール基は、（１）アリール基中の少なくとも１つの水素を、ハロゲンで置換すること（以下に示す例）によって；（２）アリール基中の少なくとも１つの水素を、ハロゲンおよび／またはハロゲン化基で置換されている（以下に示す例）官能基、たとえばアルキル基で置換することによって；または（３）（１）および（２）の組合せ（以下に示す例）によって、ハロゲン化されていてもよい。
【００８７】
【化１２】
2016535012.tif 000014
【００８８】
一態様において、アリール基中の少なくとも１つの水素を任意のハロゲンで置換することの他に、アリール基を、１つ以上の官能基、たとえばアルキル基、ヒドロキシル基、エーテル基および／またはカルボキシル基でさらに置換していてもよい。少なくとも１つの官能基は、たとえば、上記で論じた通りのハロゲンまたはハロゲン化基で、それ自体が置換されていてもよい。
【００８９】
一態様において、ハロゲン化エステルは、フッ素化アリールエステルである。
【００９０】
一態様において、ハロゲン化アリールエステルは、ハロゲン化芳香族アルコールを使用して調製される。ハロゲン化芳香族アルコールの例は、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノールである。
【００９１】
特定の態様において、本開示は、８−［２−（２−ペンチルシクロプロピルメチル）−シクロプロピル］−オクタン酸（「ＤＣＰＬＡ」）のハロゲン化エステルを含む（遊離酸形態で以下に示す）。
【００９２】
【化１３】
2016535012.tif 000015
【００９３】
一態様において、ＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルは、フッ素化、塩素化、臭素化、ヨウ素化されているか、またはそれらの組合せであってもよい。ある特定の態様において、ＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルは、フッ素化エステルである。
【００９４】
一態様において、ＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルは、ハロゲン化アルキルエステルである。別の態様において、ＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルは、ハロゲン化アリールエステルである。一部の態様において、ハロゲン化アルキルエステルのアルキル基およびハロゲン化アリールエステルのアリール基は、上述した通りに選択される。
【００９５】
一態様において、ＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルは、ハロゲン化メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジルエステルから選択される。一態様において、ＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルは、フッ素化アルキルエステルである。さらなる態様において、ＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルは、トリフルオロアルキルエステルである。さらなる態様において、ＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルは、
【化１４】
2016535012.tif 000016
から選択される。
【００９６】
本開示は、少なくとも１つのＰＫＣ−ε活性化剤を含む組成物も含む。たとえば、本開示は、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つと、薬学的に許容される担体とを含む組成物を含む。少なくとも１つのハロゲン化エステルは、ここで記述されている通りのハロゲン化エステルであってもよい。
【００９７】
たとえば、一態様において、ＰＵＦＡは、リノール酸、アラキドン酸、エイコサジエン酸、ジホモ−ガンマ−リノレン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、カレンド酸、ドコサペンタエン酸、ジャカル酸、ピノレン酸、ポドカルピン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸、ベルノル酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ルメレン酸、パリナリン酸、リノレン酸、エイコセン酸、ミード酸、エルカ酸、ネルボン酸、ルーメン酸、アルファ−エレオステアリン酸、カタルプ酸およびプニカ酸から選択され、ＭＵＦＡは、シクロプロパン化されていてもよい。
【００９８】
一態様において、ＭＵＦＡは、オレイン酸およびエライジン酸から選択される。
【００９９】
別の態様において、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体は、ここで記述されている通りの、シクロプロパン化されたＰＵＦＡまたはＭＵＦＡである。
【０１００】
一態様において、開示されている組成物において使用するためのハロゲン化エステルは、フッ素化エステルである。一態様において、開示されている組成物において使用するためのハロゲン化エステルは、ここで記述されている通りのハロゲン化アルキルエステルである。別の態様において、ハロゲン化エステルは、ここで記述されている通りのハロゲン化アリールエステルである。さらなる態様において、ハロゲン化エステルは、フッ素化アルキルエステルである。
【０１０１】
特定の態様において、本開示は、ＤＣＰＬＡの少なくとも１つのハロゲン化エステルと、薬学的に許容される担体とを含む組成物を含む。現在開示されている組成物において使用するためのＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルは、ここで記述されている通りに選択されてもよい。
【０１０２】
たとえば、開示されている組成物において使用するためのＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルは、フッ素化エステルであってもよい。一態様において、ＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルは、ここで記述されている通りのハロゲン化アルキルエステルである。別の態様において、ハロゲン化エステルは、ここで記述されている通りのハロゲン化アリールエステルである。さらなる態様において、開示されている組成物において使用するためのＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルは、フッ素化アルキルエステルである。さらなる態様において、ＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルは、トリフルオロアルキルエステルである。さらなる態様において、ＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルは、
【化１５】
2016535012.tif 000017
から選択される。
【０１０３】
ここで記述されている組成物の製剤は、薬理学分野において公知である任意の好適な方法によって調製されていてもよい。概して、そのような調製方法は、活性成分を、担体または１つ以上の他の副成分と会合させ、次いで、必要または望ましいならば、生成物を所望の単回または複数回用量単位に成形するまたは包装することを含む。
【０１０４】
ここで提供されている医薬組成物の記述は、ヒトへの処方薬投与に好適な医薬組成物を主に対象とするが、そのような組成物はありとあらゆる動物への投与に概して好適であることが、当業者には理解されるであろう。ヒトへの投与に好適な、または組成物を種々の動物への投与に好適にするための、医薬組成物の改変は十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者は、そのような改変を、もし行うとしても普通の実験だけで、設計し実施することができる。本開示の医薬組成物の投与が企図されている対象は、ヒトおよび他の霊長類、ならびに他の哺乳動物を含むがこれらに限定されない。
【０１０５】
一態様において、ここで開示されている組成物は、投与のために薬学的に許容される担体を用いて製剤化されていてもよい。薬学的に許容される担体は、賦形剤；表面活性剤；分散剤；不活性希釈剤；造粒および崩壊剤；結合剤；平滑剤；甘味剤；香味剤；着色剤；保存剤；生理学的に分解可能な組成物、たとえばゼラチン；水性ビヒクルおよび溶媒；油性ビヒクルおよび溶媒；懸濁化剤；分散または湿潤剤；乳化剤、粘滑剤；緩衝剤；塩；増粘剤；フィラー；乳化剤；酸化防止剤；抗生物質；抗真菌剤；安定化剤；ならびに薬学的に許容されるポリマー性または疎水性材料のうちの１つ以上を含むがこれらに限定されない。本開示の医薬組成物に含まれていてもよい他の追加の成分は、当技術分野において概して公知であり、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｅｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．２０００において記述されていてもよく、いずれも参照によりここに組み込まれる。
【０１０６】
一態様において、担体は、水性または親水性担体である。さらなる態様において、担体は、水、生理食塩水またはジメチルスルホキシドであってよい。別の態様において、担体は、疎水性担体である。疎水性担体は、包接錯体、分散液（たとえばミセル、マイクロ乳剤および乳剤）およびリポソームを含む。例示的な疎水性担体は、包接錯体、ミセルおよびリポソームを含む。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ  ２００３を参照されたく、これは参照によりここに組み込まれる。加えて、他の化合物が、疎水性担体または溶液中のいずれかに、たとえば製剤を安定させるために含まれていてもよい。
【０１０７】
ここで開示されている組成物は、経口、非経口、経粘膜、鼻腔内、吸入または経皮経路を含む任意の好適な経路によって投与されてもよい。非経口経路は、静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、髄腔内および頭蓋内投与を含む。好適な投与経路は、血液脳関門の横断を可能にするように選択されていてよい。たとえば、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．（２００１）第４２巻、６７８〜６８５頁を参照されたく、これは参照によりここに組み込まれる。
【０１０８】
一態様において、ここで開示されている組成物は、経口剤形で製剤化されていてもよい。経口投与では、組成物は、たとえば、担体、たとえば結合剤（たとえば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（たとえば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いる従来の手段によって調製された、錠剤またはカプセル剤の形態をとっていてもよい。錠剤は、当技術分野において概して公知の方法によってコーティングされていてもよい。
【０１０９】
別の態様において、ここでの組成物は、液体調製物に製剤化される。そのような調製物は、たとえば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態をとっていてもよく、または、水または他の好適なビヒクルを用いて使用前に作製するための乾燥製品として提示されていてもよい。そのような液体調製物は、たとえば、薬学的に許容される担体、たとえば懸濁化剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（たとえば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（たとえば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）；および保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）を用いる従来の手段によって調製されていてもよい。調製物は、適切ならば、緩衝塩、香味、着色および甘味剤を含んでいてもよい。一態様において、液体調製物は、経口投与用である。
【０１１０】
本開示の別の態様において、ここでの組成物は、非経口投与、たとえばボーラス注射または持続注入用に製剤化されていてもよい。注射用の製剤は、単位剤形で、たとえば、アンプル内または複数回用量容器内に、添加された保存剤とともに提示されていてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の、懸濁液、溶液、分散液またはエマルションなどの形態をとっていてもよく、製剤化剤、たとえば懸濁化、安定化および／または分散剤を含有していてもよい。
【０１１１】
別の態様において、ここでの組成物は、デポー調製物として製剤化されていてもよい。そのような製剤は、移植によって（たとえば、皮下にまたは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与されてもよい。たとえば、組成物は、好適なポリマー性もしくは疎水性材料（たとえば、許容される油中エマルションとして）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性誘導体として、たとえば難溶性塩として、製剤化されていてもよい。
【０１１２】
別の態様において、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つは、ベシクル、たとえばミセル、リポソームまたは人工低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子中で送達されてもよい。たとえば、米国特許第７，６８２，６２７号を参照されたい。
【０１１３】
一態様において、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つ、たとえばＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルの少なくとも１つは、開示されている組成物中に、学習を改善すること、記憶を改善すること、β−アミロイドレベルを低減させること、シナプス喪失またはシナプス損傷に関連する疾患を治療すること、１つ以上の神経変性疾患または状態を治療すること、１つ以上の神経情動障害を治療すること、脳卒中を治療すること、精神遅滞を治療すること、および脳損傷を治療することのうちの１つ以上に有効な量で存在する。
【０１１４】
一態様において、神経変性疾患または状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、脆弱性Ｘ、ニーマンピック（たとえば、ニーマンピックＣ型）および認知症状態（たとえば、パーキンソン認知症、前頭側頭型認知症および血管性認知症）である。一態様において、神経情動障害は、鬱病、双極性障害、統合失調症および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である。
【０１１５】
一態様において、ハロゲン化エステルは、ここで開示されている組成物中に、最終組成物の、約０．０１％〜約１００％、約０．１％〜約９０％、約０．１％〜約６０％、約０．１％〜約３０重量％、または約１％〜約１０重量％の範囲の量で存在していてもよい。別の態様において、ハロゲン化エステルは、組成物中に、最終組成物の、約０．０１％〜約１００％、約０．１％〜約９５％、約１％〜約９０％、約５％〜約８５％、約１０％〜約８０％、および約２５％〜約７５重量％の範囲の量で存在していてもよい。
【０１１６】
本開示は、ここで記述されている少なくとも１つのハロゲン化エステルの医薬組成物を調製するためおよび／またはそれを対象に投与するために利用されてもよい、キットをさらに含む。
【０１１７】
キットは、貯蔵および／または投与のためのデバイスを含んでいてもよい。たとえば、キットは、シリンジ、針、無針注射デバイス、滅菌パッド、綿棒、バイアル、アンプル、カートリッジ、ボトルなどを含んでいてもよい。貯蔵および／または投与デバイスは、たとえば、体積測定を可能にするように目盛りが付けられていてもよい。一態様において、ここで開示されている少なくとも１つのハロゲン化エステルの組成物を貯蔵および／またはその後混合するための、デバイス、シリンジ、アンプル、カートリッジ、ボトルまたは他のそのようなベッセルは、複数のチャンバーを有していてもよいし、有していなくてもよい。
【０１１８】
さらなる態様において、キットは、システム内の他の成分と同じまたは別個の、アンプル、バイアル、シリンジ、カートリッジ、ボトルまたは他のそのようなベッセル内に貯蔵された、ここで記述されている少なくとも１つのハロゲン化エステルの医薬組成物を含んでいてもよい。キットは、追加の緩衝剤、針、無針注射デバイス、滅菌パッドまたは綿棒も含んでいてもよい。
【０１１９】
キットは、１つ以上の麻酔薬、たとえば局部麻酔薬も含んでいてもよい。一態様において、麻酔薬は、使用準備済みの製剤、たとえば注射用製剤（任意に、１つ以上の予めロードされたシリンジ中）、または局所的に適用されてもよい製剤である。麻酔薬の局所製剤は、パッド、綿棒、ウェットティッシュ、使い捨てナプキン、布、パッチ、包帯、ガーゼ、綿ボール、Ｑ−ｔｉｐ（商標）、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、液体、または任意の他の局所的に適用される製剤に適用される、麻酔薬の形態であってもよい。本開示で使用するための麻酔薬は、リドカイン、マルカイン、コカインおよびキシロカインを含んでいてもよいがこれらに限定されない。
【０１２０】
キットは、ここで記述されている少なくとも１つのハロゲン化エステルの医薬組成物の使用、および少なくとも１つのハロゲン化エステルの製剤を、混合する、希釈するまたは組み合わせるための手順に関する使用説明書も含有していてもよい。使用説明書は、ここで記述されている少なくとも１つのハロゲン化エステルの製剤を適正に希釈して、混合後ではあるが投与の前に、所望のｐＨもしくはｐＨ範囲ならびに／または所望の比活性度および／もしくはタンパク質濃度を取得するための、指示書も含有していてもよい。使用説明書は、投薬情報も含有していてもよい。使用説明書は、ここで開示されている通りの、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つの開示されている医薬組成物による治療のための対象を選択するための方法を対象とする材料も含有していてもよい。
【０１２１】
本開示は、ここで記述されている通りの、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つを使用する治療方法にも関する。たとえば、本開示は、学習を改善するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つを投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本開示は、記憶を改善するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つを投与することを含む方法を含む。
【０１２２】
別の態様において、本開示は、β−アミロイドレベルを低減させるための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つを投与することを含む方法を提供する。本開示は、シナプス喪失またはシナプス損傷に関連する疾患を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つを投与することを含む方法をさらに含む。
【０１２３】
本開示は、１つ以上の疾患、状態および障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つを投与することを含み、疾患、状態および障害が、神経変性疾患または状態、神経情動障害、脳卒中、精神遅滞および脳損傷である、方法をさらに含む。一態様において、神経変性疾患または状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、脆弱性Ｘ、ニーマンピック（たとえば、ニーマンピックＣ型）および認知症状態（たとえば、パーキンソン認知症、前頭側頭型認知症および血管性認知症）である。一態様において、神経情動障害は、鬱病、双極性障害、統合失調症および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である。神経変性疾患または状態は、たとえば、少なくとも１つの神経毒性化学物質、たとえば重金属への曝露によって引き起こされていてもよい。脳損傷は、外傷性脳損傷または照射によって誘導された脳損傷であってもよい。
【０１２４】
別の態様において、本開示は、心臓切開手術の結果としての虚血および／または低酸素症を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つを投与することを含み、投与は手術の前または後である、方法を提供する。
【０１２５】
一部の態様において、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つは、ここで記述されている組成物として投与される。ハロゲン化エステルは、従来の方法、たとえば経口、非経口、経粘膜、鼻腔内、吸入または経皮投与によって、投与されていてもよい。非経口投与は、静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、髄腔内および頭蓋内投与を含む。
【０１２６】
さらなる態様において、投与のための用量は、約１ｍｇ〜約１０ｇ、たとえば約５ｍｇ〜約５ｇ、約５０ｍｇ〜約２ｇ、約１００ｍｇ〜約１．５ｇ、約１５０ｍｇ〜約１ｇ、または約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇの、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つ、たとえばＤＣＰＬＡのハロゲン化エステルを送達するように、好適に調製されていてもよい。
【０１２７】
開示されている方法において使用するための、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも１つは、ここで記述されている通りのハロゲン化エステルであってもよい。
【０１２８】
本開示のさらなる側面は、学習を改善するため、記憶を改善するため、β−アミロイドレベルを低減させるため、シナプス喪失またはシナプス損傷に関連する疾患を治療するため、神経変性疾患または状態を治療するため、神経情動障害を治療するため、鬱病を治療するため、脳卒中を治療するため、および脳損傷を治療するための医薬の調製における、ＰＵＦＡ、ＭＵＦＡ、またはそれらの誘導体のエステルの少なくとも１つの使用である。
【０１２９】
本開示の別の側面は、ここで記述されている通りのハロゲン化エステルを、ＰＫＣレベル、従って、神経機能、たとえば記憶獲得のインビボ撮像のための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）剤として使用することを含む。たとえば、この側面において、本開示は、ここで記述されている通りのハロゲン化エステル、ならびにそれを使用する組成物および方法を含み、ここで、ハロゲン化エステル中の少なくとも１つのハロゲンは、放射性ハロゲンまたは放射性ハロゲン同位体である。放射性ハロゲン同位体18Ｆは、たとえば、陽電子の放射により、自発的な原子核の崩壊を受ける。18Ｆ同位体は、１１０分の半減期を有し、ＰＥＴスキャンにおいて一般に使用される。
【０１３０】
故に、対象の脳内のＰＫＣレベルを撮像するための方法であって、対象に、有効量の、ここで記述されている通りの少なくとも１つのハロゲン化エステルを投与することを含み、ここで、ハロゲン化エステル中の少なくとも１つのハロゲンが、少なくとも１つの放射性ハロゲンまたは放射性ハロゲン同位体を含有する、方法が開示される。一態様において、ハロゲン化エステル中の少なくとも１つのハロゲンは、18Ｆ同位体である。
【０１３１】
対象における神経機能をモニターするための方法であって、対象に、有効量の、ここで記述されている通りの少なくとも１つのハロゲン化エステルを投与することを含み、ここで、ハロゲン化エステル中の少なくとも１つのハロゲンは、少なくとも１つの放射性ハロゲンまたは放射性ハロゲン同位体を含有する、方法も開示される。一態様において、ハロゲン化エステル中の少なくとも１つのハロゲンは、18Ｆ同位体である。一態様において、脳機能は、記憶獲得である。
【０１３２】
ここで記述されている、化合物、組成物、キットおよび方法を、下記の例によってさらに記述する。
【０１３３】
［実施例］
ここで使用されているすべての数字は、用語「約」によって修飾されているものとして理解されたい。
【０１３４】
ＰＵＦＡおよびＭＵＦＡは、一般に市販されており、これらの化合物のシクロプロパン化は、当技術分野において公知である。たとえば、Ｎｅｌｓｏｎら（２００９）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４、３４５１４〜３４５２１を参照されたい。エステルは、当技術分野において公知の通り、たとえば、アルコールおよびカルボン酸のエステル化を経由して調製することができる。酸中で不安定なアルコールでは、酵素を使用してエステル化を実施することができる。
【０１３５】
例１
ＤＣＰＬＡ−トリフルオロエチルエステル（ＤＣＰＬＡ−ＥｔＦ３）の合成
ＤＣＰＬＡ−ＥｔＦ３は、塩基エステル交換によって調製した。２グラムのＤＣＰＬＡメチルエステルを、丸底フラスコ中、０．５グラムのＫＯＨ、２グラムの分子篩および１０ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノールと混合した。混合物を、２時間にわたって還流させ、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶媒として使用して、シリカゲルＴＬＣにより生成物の形成を試験した。２０ｍｌのヘキサン、１ｍｌの酢酸および１０ｍｌの水の添加によって、反応を停止させた。生成物をヘキサン中に抽出し、水で洗浄し、蒸発させた。次いで、ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用する分取シリカゲルＴＬＣによって、生成物を単離した。
【０１３６】
【化１６】
2016535012.tif 000018
【０１３７】
例２
ＤＣＰＬＡ−トリフルオロメチルエステル（ＤＣＰＬＡ−ＭｅＦ３）の合成
ＤＣＰＬＡメチルエステル（５０μｌ）を、１０ｍｌのリアクティバイアル中、１ｍｌのトリフルオロエタノール、３０ｍｇのＴＢＤ（１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン）および０．２ｇの分子篩と混合した。混合物を、インキュベーター内、７０℃で３日にわたって反応させた。次いで、０．２ｍｌの氷酢酸、２ｍｌのクロロホルムおよび５ｍｌの水を添加した。混合物をボルテックスして抽出物とし、遠心分離した。有機相を５ｍｌの水で洗浄し、生成物（４９．９７ｍｇ）を蒸発乾固させた。
【０１３８】
【化１７】
2016535012.tif 000019
【０１３９】
例３
１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルＤＣＰＬＡの合成
ＤＣＰＬＡメチルエステル（３０μｌ）を、１０ｍｌのリアクティバイアル中、１ｍｌの１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、３０ｍｇのＴＢＤ（１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン）および０．２ｇの分子篩と混合した。混合物を、インキュベーター内、７０℃で３日にわたって反応させた。次いで、０．２ｍｌの氷酢酸、２ｍｌのクロロホルムおよび５ｍｌの水を添加した。混合物をボルテックスして抽出物とし、遠心分離した。有機相を５ｍｌの水で洗浄し、１５ｍｌの丸底ポリプロピレン遠心分離管に移した。粗生成物を蒸発乾固させた。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって単離した。シリカゲルの内径１５ｍｍ×１２ｍｍのガラスカラムを、ヘキサンで平衡化した。粗生成物をヘキサンに溶解し、カラムに適用し、これを、３０ｍｌのヘキサンで洗浄した。３０ｍｌの、ヘキサン中１０％酢酸エチルを添加することによって、生成物を溶離した。生成物（１４．９５ｍｇ）を蒸発乾固させた。
【０１４０】
【化１８】
2016535012.tif 000020
【０１４１】
例４
ＤＣＰＬＡ−ＥｔＦ３対ＤＣＰＬＡメチルエステルによるＰＫＣ−ε活性化
先の研究は、ＤＣＰＬＡメチルエステルが、０．１μＭで最大活性化を持つエステル化されていないＤＣＰＬＡよりも、およそ１００倍強力なＰＫＣ−ε活性化剤であることを示した。Ｓｅｎ  Ａ、Ａｌｋｏｎ  ＤＬ、Ｎｅｌｓｏｎ  ＴＪ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７（１９）：１５９４７〜５８（２０１２）。ＤＣＰＬＡ−ＥｔＦ３によるＰＫＣ−ε活性化は、組換えヒトＰＫＣ−εによるガンマ−３２Ｐ−ＡＴＰ由来の３２Ｐ無機リン酸の取り込みを測定することによって、測定した。結果を、ＤＣＰＬＡメチルエステルによるＰＫＣ−ε活性化と比較し、図１に示す。図１に示されている通り、ＤＣＰＬＡ−ＥｔＦ３は、０．１〜１ｎＭでピークＰＫＣ−ε活性化を有しており、ＤＣＰＬＡメチルエステルよりもおよそ１０００倍強力であった。既に公知の最も強力なＰＫＣ活性化剤の１つである、ブリオスタチン−１のものとほぼ等しい効力である。加えて、ＤＣＰＬＡ−ＥｔＦ３は、このより高い効力を呈しながら、ＤＣＰＬＡメチルエステルとほぼ同程度の活性化をもたらした。
【０１４２】
例５
１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルＤＣＰＬＡによるＰＫＣ−ε活性化
１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルＤＣＰＬＡによるＰＫＣ−ε活性化は、組換えヒトＰＫＣ−εによるガンマ−３２Ｐ−ＡＴＰ由来の３２Ｐ無機リン酸の取り込みを測定することによって、測定した。図２に示されている結果は、非変性ＤＣＰＬＡと比較して秀でた効力を示す。活性化は０．０１ｎＭで始まり（strated）、ＤＣＰＬＡの低および高親和性結合部位と整合して、二相性であった。
【図１】
2016535012.tif 000024
【図２】
2016535012.tif 000025
【国際調査報告】
2016535012.tif 000026
2016535012.tif 000027
2016535012.tif 000028