(57)【要約】  本発明は、加齢黄斑変性および病的近視以外の疾患に続発する脈絡膜血管新生の治療における、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
網膜障害を有する患者を治療する方法であって、前記患者に非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項２】
前記患者が加齢黄斑変性および病的近視以外の疾患または状態に続発する脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＣＮＶが炎症状態に続発する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記炎症状態が感染性病原体または自己免疫反応によって引き起こされる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＣＮＶがトキソプラズマ病、多巣性脈絡膜炎、眼ヒストプラスマ症、点状脈絡膜内層症、強皮症、匍行性脈絡膜症またはフォークト−小柳−原田症候群に続発する、請求項２から４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＣＮＶが腫瘍に続発する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
ＣＮＶが遺伝病に続発する、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
ＣＮＶが網膜色素線条または中心性漿液性脈絡膜症に続発する、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記非抗体アンタゴニストが、ＶＥＧＦ−Ａを結合するアンキリン反復ドメインを含む組換え結合タンパク質および組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が請求項９の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト以外のＶＥＧＦアンタゴニストの３回以上の注射を受けた、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストがアフリベルセプトである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
アフリベルセプトが硝子体内注射によって投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アフリベルセプトが２ｍｇの用量で投与される、請求項１２または請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が従来の治療に対して抵抗性のＣＮＶを患っている、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者がラニビズマブまたはベバシズマブの治療に対して抵抗性のＣＮＶを患っている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
抗炎症剤を投与することをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストおよび抗炎症化合物の両者が硝子体内に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗炎症剤が前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと同時に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが４週ごと、６週ごと、８週ごと、または１０週ごとに投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが４週ごとに投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが４週ごとに２回以上、好ましくは３回投与され、その後８週ごとに２回以上投与される、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが連続的に投与される、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの第１の用量が、ＣＮＶの最初の診断後に投与され、前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの第２の用量が、前記第１の用量の投与後に、ＣＮＶが持続するか、または再発する場合にだけ投与される、請求項２から１８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
第１と第２の治療の間隔が少なくとも４週、少なくとも６週、少なくとも８週、または少なくとも１０週である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第１と前記第２の治療の間隔が少なくとも３カ月、６カ月、または９カ月である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、網膜障害を治療する分野である。特に、本発明は加齢黄斑変性および病的近視以外の疾患に続発する脈絡膜血管新生の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
脈絡膜（網膜と強膜との間の眼の血管層）に由来し、網膜下色素上皮または網膜下腔に入る新しい血管の成長は、「脈絡膜血管新生」（ＣＮＶ）と呼ばれる。ＣＮＶの最も一般的な原因は、加齢黄斑変性および病的近視である。ＶＥＧＦは、血管形成を促進する、よく特徴づけられたシグナルタンパク質であり、血管新生に直接関係している。ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、および、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などのＶＥＧＦアンタゴニストは、加齢黄斑変性および病的近視に続発するＣＮＶを患っている患者においてＣＮＶを治療するためにうまく用いられてきた。
【０００３】
ＣＮＶは、炎症と関連していることが多い。炎症の過程は、例えば真菌、回虫または原生動物などの感染性病原体によって引き起こされる可能性がある。その他の場合、自己免疫反応は炎症の根本的な原因である場合がある。炎症性ＣＮＶの例は、ブドウ膜炎、トキソプラズマ病、トキソカラ症、多巣性脈絡膜炎（chorioditis）、（推定）眼ヒストプラスマ症、点状脈絡膜内層症（punctate inner choroidopathy）、強皮症、匍行性脈絡膜症（serpiginous choriodopathy）およびフォークト−小柳−原田症候群に続発するＣＮＶを含む。
【０００４】
多くの症例で、ＣＮＶを引き起こす根本的なメカニズムは不明である。これらの症例は、特発性ＣＮＶと呼ばれる。例えば、ＣＮＶは網膜色素線条または中心性漿液性脈絡膜症を有する患者で観察され、基礎疾患または障害への明らかなリンクが必ずしもない。ＣＮＶは、脈絡膜骨腫のような珍しい良性腫瘍、または、例えば弾性線維性仮性黄色腫、ページェット病、鎌状赤血球貧血およびエーラース−ダンロス症候群などの特定の遺伝病と関連している可能性もある。これらの疾患は、網膜色素線条の形成、通常、網膜色素線条に続発して発達するＣＮＶと関連している場合がある。
【０００５】
長年、ＣＮＶの標準的な治療は、レーザー光凝固療法（ＬＰＴ）、光線力学的療法（ＰＤＴ）および黄斑下手術に限られていた。しかし、レーザー治療および以降の治癒過程に起因する損傷により、これらの治療は、時々、それ自体が（医原性）ＣＮＶを引き起こす可能性がある。近年、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））および、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））の適応外使用は、加齢黄斑変性および病的近視以外の疾患または状態に続発するＣＮＶを治療する際に、有望な結果を示した（Carneiro et al. (2011) Ophthalmologica 225:81-88、Gupta et al. (2010) Eye 24:203-213, Rouvas et al. (2011) Retina 31:871-879、Salehipour et al. (2010) J Ophthalmic Vis Res 5:10-19）。しかし、多くの研究において、少なくとも患者亜群は、複数回の注射（例えば、３回以上の注射または６回以上の注射）が必要であり、視力の改善が限定されていた。ラニビズマブおよびベバシズマブの投与には硝子体内注射が必要であるので、特に、視力損失（vision loss）を遅らせる、または停止させるために複数の注射が必要である場合に、患者コンプライアンスを減じてもよい。
【０００６】
未治療のまま放置されるならば、ＣＮＶは永久の視力損失へ導く可能性がある。本発明の目的は、加齢黄斑変性および病的近視以外の原因によるＣＮＶのさらなる改善された治療を提供することである。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、加齢黄斑変性および病的近視以外の原因によるＣＮＶの新規治療に関するものである。特に、本発明は加齢黄斑変性および病的近視以外の疾患に続発するＣＮＶの治療における、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの使用に関する。本発明は、医師にかかる総回数を減少させる治療スケジュールをさらに提供し、結果としてよりよい患者コンプライアンス、および、例えば視力の安定化または改善のようなより優れた全体的な疾患の転帰を導く。
【０００８】
本発明は、加齢黄斑変性および病的近視以外の疾患または状態に続発するＣＮＶを有する患者を治療する方法で使用する非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストも提供し、前記方法は患者の眼に非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを硝子体内に、例えば注射によって、または局所的に、例えば点眼の形態で、投与してもよい。
【０００９】
本発明は、加齢黄斑変性および病的近視以外の疾患または状態に続発するＣＮＶを有する患者を治療する医薬の製造における、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの使用をさらに提供する。
【００１０】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト
ＶＥＧＦは、血管形成を促進する、よく特徴づけられたシグナルタンパク質である。２つの抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト、すなわち、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、および、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））は、ヒトへの使用が承認された。加齢黄斑変性および病的近視以外の疾患または状態と関連したＣＮＶを患っている患者は、ベバシズマブおよびラニビズマブで治療され、成果も様々であった。（Carneiro et al. (2011) Ophthalmologica 225:81-88、Gupta et al. (2010) Eye 24:203-213、 Rouvas et al. (2011) Retina 31:871-879、Salehipour et al. (2010) J Ophthalmic Vis Res 5:10-19）。
【００１１】
本発明の一態様では、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、イムノアドヘシンである。そのようなイムノアドヘシンの１つはアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））であり、ヒトへの使用が最近承認され、ＶＥＧＦ−ｔｒａｐとしても知られている（Holash et al. (2002) PNAS USA 99:11393-98、Riely & Miller (2007) Clin Cancer Res 13:4623-7s）。アフリベルセプトは、本発明の用途の好ましい非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストである。アフリベルセプトは、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したヒトＶＥＧＦ受容体１および２の細胞外ドメインの部分からなる、組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質である。それはタンパク質分子量が９７キロダルトン（ｋＤａ）の二量体糖タンパク質であり、総分子質量の追加の１５％を構成し、結果として１１５ｋＤａの総分子量になるグリコシル化を含む。それは、組換えＣＨＯ  Ｋ１細胞での発現による糖タンパク質として生産されると好都合である。各々のモノマーは、次のアミノ酸配列（配列番号１）：
【化１】
2016522249.tif 000002
を有することができ、各々のモノマー内の３０−７９、１２４−１８５、２４６−３０６および３５２−４１０の残基間ならびに、モノマー間の２１１−２１１および２１４−２１４の残基間でジスルフィド架橋を形成することができる。
【００１２】
現在前臨床開発中の別の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストであるイムノアドヘシンは、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ由来の細胞外リガンド結合ドメイン３および４、ならびにＶＥＧＦＲ１／Ｆｌｔ−１由来のドメイン２を含むＶＥＧＦ−ｔｒａｐに類似した組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であり、これらのドメインは、ヒトＩｇＧ  Ｆｃタンパク質断片に融合している（Li et al., 2011 Molecular Vision 17:797-803）。このアンタゴニストは、アイソフォームのＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−ＢおよびＶＥＧＦ−Ｃと結合する。分子は、２つの異なる製造工程を使って調製され、結果として、最終的なタンパク質で異なるグリコシル化パターンになる。２つのグリコフォームは、ＫＨ９０２（コンベルセプト）およびＫＨ９０６と呼ばれる。融合タンパク質は、次のアミノ酸配列（配列番号２）：
【化２】
2016522249.tif 000003
を有することができ、ＶＥＧＦ−ｔｒａｐのように、二量体として存在することができる。この融合タンパク質および関連分子は、ＥＰ１７６７５４６でさらに特徴づけられる。
【００１３】
他の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を有する抗体模倣薬（例えば、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）分子、アフィリン、アフィチン、アンチカリン、アヴィマー、クニッツドメインペプチド、および、モノボディ）を含む。これは、ＶＥＧＦ−Ａを結合し、それがＶＥＧＦＲ−２と結合するのを防ぐアンキリン反復ドメインを含む、組換え結合タンパク質を含む。そのような分子の１つの例は、ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）ＭＰ０１１２である。アンキリン結合ドメインは、次のアミノ酸配列（配列番号３）：
【化３】
2016522249.tif 000004
を有してもよい。
【００１４】
ＶＥＧＦ−Ａを結合し、それがＶＥＧＦＲ−２と結合するのを防ぐアンキリン反復ドメインを含む組換え結合タンパク質は、ＷＯ２０１０／０６０７４８およびＷＯ２０１１／１３５０６７にさらに詳細に記載される。
【００１５】
ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を有する、さらに特異的な抗体模倣薬は、４０ｋＤペグ化アンチカリンＰＲＳ−０５０およびモノボディアンギオセプト（ＣＴ−３２２）である。
【００１６】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを改変して、それらの薬動力学特性または生物学的利用能をさらに改善してもよい。例えば、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを、化学的に改変して（例えば、ペグ化）、そのｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を延長してもよい。あるいは、または、さらに、それをグリコシル化またはＶＥＧＦアンタゴニストが由来する天然タンパク質のタンパク質配列に存在しないさらなるグリコシル化部位の添加によって改変してもよい。
【００１７】
所望の応用例のために特徴を改善した上記に明記されたＶＥＧＦアンタゴニストの変異体は、アミノ酸の添加または欠失によって生じる場合がある。通常、これらのアミノ酸配列変異体は、配列番号１、配列番号２または配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも６０％のアミノ酸配列同一性があるアミノ酸配列を持ち、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％であり、例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、および１００％を含む。最大パーセントの配列同一性を達成するために、配列を一列に並べ、必要に応じてギャップを導入した後で、配列同一性の一部として少しの保存的置換も考慮せずに、この配列に関する同一性または相同性は、配列番号１、配列番号２または配列番号３と同一である候補配列のアミノ酸残基の割合であると本明細書で定義される。
【００１８】
配列同一性は、２つのポリペプチドのアミノ酸の位置の類似性を比較するために一般的に用いられる標準的方法で決定することができる。ＢＬＡＳＴまたはＦＡＳＴＡのようなコンピュータプログラムを用いて、２つのポリペプチドを、それぞれのアミノ酸の最適マッチングのために整列する（一方もしくは両方の配列の完全長に沿って、または、一方もしくは両方の配列の予め定められた部分に沿って）。プログラムはデフォルトのオープニングペナルティーおよびデフォルトのギャップペナルティーを提供し、ＰＡＭ２５０［標準スコアリングマトリックス；Dayhoff et al., in Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, supp. 3 (1978)参照］のようなスコアリングマトリックスをコンピュータプログラムとともに用いることができる。例えば、同一性パーセントは、次いで以下のように計算することができる：完全な一致の総数に１００を乗じ、次いで一致した範囲内のより長い配列の長さの総計、および、２つの配列を一列に並べるためにより長い配列に導入されたギャップの数で除する。
【００１９】
硝子体内に投与される時、それらの異なる薬動力学のプロファイルのために、抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと比べて非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが本明細書で好まれる。好ましくは、本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗体の抗原結合性ドメインに由来しない１つまたは複数のタンパク質ドメインを介してＶＥＧＦと結合する。本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、好ましくはタンパク質性であるが、非タンパク質性の改変（例えば、ペグ化、グリコシル化）を含んでもよい。
【００２０】
患者
本発明の一態様では、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、加齢黄斑変性および病的近視以外の原因によるＣＮＶを有する患者を治療するために特に有用である。これらの原因は、真菌、回虫または原生動物の感染によって引き起こされる炎症の過程を含んでもよい。その他の場合、自己免疫反応は炎症の根本的な原因である場合がある。例えば、ＣＮＶは、ブドウ膜炎、トキソプラズマ病、多巣性脈絡膜炎、（推定）眼ヒストプラスマ症、点状脈絡膜内層症、強皮症、匍行性脈絡膜症およびフォークト−小柳−原田症候群に続発して生じる場合がある。
【００２１】
ＣＮＶの他の症例は、起源が特発性である場合がある。例えば、ＣＮＶは網膜色素線条または中心性漿液性脈絡膜症を有する患者で観察され、基礎疾患または障害への明らかなリンクが必ずしもない。ＣＮＶは、脈絡膜骨腫のような珍しい良性腫瘍、または、例えば弾性線維性仮性黄色腫、ページェット病、鎌状赤血球貧血およびエーラース−ダンロス症候群などの特定の遺伝病と関連している可能性もある。これらの疾患は、網膜色素線条の形成、通常、網膜色素線条に続発して発達するＣＮＶと関連している場合がある。
【００２２】
患者の病歴は、通常、ＣＮＶの発症の根本的な原因を決定するために用いられる。特に併用治療のために、病歴ならびに以前の治療は、特異的治療オプションを通知してもよい。例えば、以前にレーザー療法でＣＮＶに応答した患者では、ＬＰＴまたはＰＤＴが用いられない可能性がある。ＣＮＶが炎症反応によって引き起こされるかもしれない患者に関して、抗炎症剤による併用療法を考慮することができる。患者の年齢、家族歴および上述の疾患の診断検査をさらに用いて、加齢黄斑変性および病的近視以外の原因に続発するＣＮＶの診断を助けることができる。
【００２３】
本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト以外のＶＥＧＦアンタゴニストの複数の硝子体内注射（例えば、３回以上の注射、好ましくは６回以上の注射）を必要とする慢性ＣＮＶを有する患者は、特に本発明の非抗体療法から利益を得る。これは、特発性ＣＮＶを患っている患者、ならびに網膜色素線条または中心性漿液性脈絡膜症に続発するＣＮＶを有する患者を含む。同様に、炎症性ＣＮＶを患っている患者、特にフォークト−小柳−原田症候群を有する患者は、通常、ＶＥＧＦアンタゴニスト治療から長期にわたる利益を認めるために、３回以上の注射を必要とする。弾性線維性仮性黄色腫のような遺伝病に続発するＣＮＶを有する患者も、この群に属する。
【００２４】
多くの場合に、患者は、ＶＥＧＦアンタゴニスト治療以外の療法を含む前治療を受けたことがある。レーザー治療は、場合によっては、それ自身がＣＮＶに導く可能性があり、数ラウンドのレーザー治療を受けた患者は、本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト療法から特に利益を得る場合がある。同様に、ＣＮＶを引き起こす場合がある炎症を減らすために、以前にステロイドで治療された患者は、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストで、有利に治療される場合がある。最も大きな利益は、抗炎症剤での標準的治療に対して少なくとも部分的に抵抗性になった患者に認められる可能性がある。
【００２５】
投与
本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、通常、硝子体内注射を介して患者に投与されるが、他の投与経路、例えば徐放性デポ剤、眼プラグ／リザーバまたは点眼薬を用いてもよい。２０〜１５０μｌ、例えば４０〜６０μｌまたは５０μｌの典型的体積で、水性形態での投与が普通である。注射は、３０ゲージｘ１／２インチ（１２．７ｍｍ）針によって行うことができる。例えば、アフリベルセプトは通常、２ｍｇ（１０ｍＭリン酸ナトリウム、４０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０３％ポリソルベート２０および５％ショ糖、ｐＨ６．２、の緩衝液０．０５ｍＬ中に４０ｍｇ／ｍＬで含むように懸濁した）の用量で、硝子体内注射を介して投与される。しかし、通常の用量を、より幼い小児、および特に乳幼児の治療では減じてもよい。本発明のＶＥＧＦアンタゴニストで乳幼児を治療するための用量は、通常、成人に投与される用量の５０％である。より少ない用量（例えば、月１回の注射につき０．５ｍｇ）も使用してもよい。
【００２６】
あるいは、硝子体内装置を用いて、注射によって補充する必要がある前に、数カ月にわたって眼に連続的に非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを送達する。様々な硝子体内送達システムは、当技術分野で知られている。これらの送達システムは能動的であるか、または受動的である場合がある。例えば、ＷＯ２０１０／０８８５４８は、治療剤を送達するために受動拡散を用いた剛体を有する送達システムを記載する。ＷＯ２００２／１００３１８は、圧力差を介した能動的投与を可能にする可撓体を有する送達システムを開示する。あるいは、能動的送達を、移植可能な小型ポンプで達成することができる。治療剤を送達する小型ポンプを用いた硝子体内送達システムの例は、セットされた量の治療剤を予め定められた回数送達するようにプログラムすることができるＲｅｐｌｅｎｉｓｈ，Ｉｎｃ．によって販売されたＯｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ＭｉｃｒｏＰｕｍｐ  Ｓｙｓｔｅｍ（商標）である。
【００２７】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、一般的に小さなカプセル様の容器（例えば、シリコン弾性体カップ）に入っている。容器は、通常、虹彩より上部の眼に移植される。容器は放出開口部（release opening）を含む。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの放出を、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと開口部との間に位置する膜によって、または、容器に接続する小型ポンプによって制御してもよい。あるいは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを、容器からアンタゴニストの急速な拡散を防ぐ徐放性マトリックスの中に置いてもよい。
【００２８】
硝子体内装置は、最初の１カ月においてはより高い初期速度で非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを放出するように設計されることが好ましい。放出速度は、例えば、移植後の最初の１カ月の間、初期速度の約５０％未満である速度まで緩やかに減少する。容器は、約４〜６カ月の間続く非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの供給を保持するのに十分なサイズを有してもよい。投与が連続的である時、ＶＥＧＦアンタゴニストの減じた用量が効果的治療に十分である場合があるので、容器での供給を１年以上、好ましくは約２年、より好ましくは約３年の間、継続してもよい。
【００２９】
硝子体内装置による連続投与は、例えば、網膜色素線条、中心性漿液性脈絡膜症、フォークト−小柳−原田症候群または弾性線維性仮性黄色腫に続発する慢性ＣＮＶを有する患者に特に適している場合がある。抗炎症療法による従来の治療に対して抵抗性のＣＮＶを有する患者は、連続投与からの利益を得る場合もある。送達システムを移植するために小さな手術だけが必要であり、硝子体内注射が避けられるので、反復する硝子体内注射による患者コンプライアンス問題を避けることができる。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの硝子体内濃度は減少し、したがって、血液循環に入る非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト由来の副作用の潜在的リスクは減少する。この態様は、硝子体内注射のために一般の麻酔法を必要とする場合がある小児で、特に利点となる場合がある。全身的に上昇した非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストレベルは、したがって、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストのより低い硝子体内濃度から利益を得る場合がある小児の正常な成長と発達を妨害する場合がある。
【００３０】
本発明の一態様では、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、投与の準備ができている、予め充填された無菌のシリンジで提供される。シリンジは、シリコン含量が低いことが好ましい。シリンジは、シリコンフリーであることがより好ましい。シリンジは、ガラス製であってもよい。送達のために予め充填されたシリンジを使うことは、投与前の無菌のアンタゴニスト溶液のどんな汚染でも避けることができるという利点を持つ。予め充填されたシリンジは、投与する眼科医に、より簡単な取扱いも提供する。
【００３１】
徐放性製剤
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、徐放性製剤として提供されてもよい。徐放性製剤は、一般的に、治療剤と生分解性高分子を混合するか、または微小粒子にそれを封入することによって得られる。ポリマー系送達組成物の製造条件を変えることによって、結果として生じる組成物の放出速度論的性質を調整することができる。
【００３２】
本発明に従う徐放性製剤は、一般的に、高分子担体からの非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの放出速度を改変するために、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト、高分子担体および放出改変因子（release modifier）を含む。高分子担体は、通常、１つまたは複数の生分解性高分子またはコポリマーまたはその組合せを含む。例えば、高分子担体はポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリエステル類、ポリ（オルソエステル）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（リン酸エステル）、ポリカプロラクトンまたはそれらの組合せから選択してもよい。好ましい高分子担体は、ＰＬＧＡである。放出改変因子は、一般的に長鎖脂肪族アルコールであり、好ましくは、１０から４０個の炭素原子を含む。通常用いられる放出改変因子は、カプリルアルコール、ペラルゴンアルコール、カプリン酸アルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、高度不飽和エライドリノレイルアルコール、高度不飽和リノレニルアルコール、エライドリノレニルアルコール、高度不飽和リシノレイルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、モンタニルアルコール、クルイチルアルコール、ミリシルアルコール、メリシルアルコールおよびゲジルアルコールを含む。
【００３３】
好ましくは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、微粒子系の持続放出組成に取り込まれる。微粒子は、好ましくはＰＬＧＡから調製される。微粒子に取り込まれる非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの量、および非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの放出速度は、微粒子を調製するために使われる条件を変えることによって制御することができる。そのような徐放性製剤を生産する工程は、ＵＳ２００５／０２８１８６１およびＵＳ２００８／０１０７６９４に記載されている。
【００３４】
治療レジメン
本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、投与間の間隔を増加させ、結果としてより対費用効果の高い療法が可能になる。さらに、硝子体内注射をより頻繁に実行する必要がない場合、より優れた患者コンプライアンスが達成される。これは、加齢黄斑変性および病的近視以外の疾患または状態に続発するＣＮＶを患っている患者で、視力を改善するか、または視力損失を防止するために複数回の注射を必要とし得る患者で特に有利である。
【００３５】
場合によっては、本発明に記載のＶＥＧＦアンタゴニストの単回注射は、疾患を改善するか、または長年の間、疾患進行を防ぐために十分である場合がある。その他の場合、各々１カ月間隔で３回の注射が患者に投与され、一方でいかなる後続の注射もあまり頻繁に実行されない。ある特定の場合、６週間隔、好ましくは８週間隔、より好ましくは１０週間隔で２回の注射が、視力を改善するか、または疾患進行を停止させるために必要とされる場合がある。その他の場合、３回以上の注射が必要である場合がある。これらの場合、各々１カ月間隔で３回の注射が患者に投与されてもよく、一方でいかなる後続の注射もあまり頻繁に実行されないか、または必要に応じて実行される。例えば、最初の３回の注射後のいかなる後続の注射について、注射間の間隔は、少なくとも６週、好ましくは８週、より好ましくは１０週であってもよい。最大の視力が達成されるまで、治療を続けてもよい。例えば、視力が少なくとも３カ月間安定である時、治療を中止してもよい（すなわち、視力の上昇または下降が、この期間中観察されない）。
【００３６】
疾患進行またはＣＮＶの再発は、１つもしくは複数の、または連続した治療サイクルを必要とする場合がある。例えば、最初のサイクルで、４週、６週、好ましくは８週、より好ましくは１０週の間隔をあけた２回以上の注射を投与し、続いて３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、２４カ月または３６カ月の間、治療が中断されてもよい。ＣＮＶが再発するならば、治療は第２サイクルで継続される。場合によっては、３回、４回、５回以上治療サイクルが、必要な場合がある。例えば、視力の悪化が観察されるならば（例えば、治療を中止した後、患者の視力を毎月チェックすることによって）、さらなる治療サイクルを開始してもよい。一実施形態では、治療は、４週の間隔をあけた２回以上（好ましくは３回）の注射、続いて８週の間隔をあけた２回以上の注射を含んでもよい。
【００３７】
本発明の別の態様では、本発明に記載の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、必要に応じて投与される。ＣＮＶの最初の診断がなされた後、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは初めて投与される。眼の検査の間、スリットランプ評価および生体顕微鏡眼底試験を光干渉断層法（ＯＣＴ）および／またはフルオレセイン眼底血管造影法と組み合わせることによって、ＣＮＶの診断を行うことができる。眼の検査で、持続的または再発性ＣＮＶの徴候がみられる場合だけ、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの第２、第３、またはさらなる投与が実行される。あるいは、ＣＮＶの最初の診断後、各々１カ月間隔で３回の注射が患者に投与され、一方でいかなる後続の注射も必要に応じて実行される。
【００３８】
併用療法
本発明の化合物を、１つまたは複数の追加の治療と組み合わせて使用してもよい。
【００３９】
本発明の一態様では、本発明のＶＥＧＦアンタゴニストによる治療を、ＬＰＴまたはＰＤＴと組み合わせて使用してもよい。
【００４０】
ＬＰＴは、レーザー光を使って網膜に制御された損傷を生じさせ、有益な治療効果をもたらす。レーザー光の小さな爆発は、漏出性血管に封をすること、異常な血管を破壊すること、網膜の裂傷に封をすること、または、眼の後ろの異常な組織を破壊することができる。それは迅速で、非侵襲的熱の光凝固であり、通常、麻酔の点眼以外の麻酔を必要としない。ＬＰＴ技術および装置は、眼科医がすぐに利用可能である。Lock et al. (2010) Med J Malaysia 65:88-94を参照。
【００４１】
ＬＰＴ技術を、局所、汎網膜（もしくは散乱）、または格子状に分類することができる。局所ＬＰＴは、網膜黄斑の局所漏出（毛細血管瘤）の特定の領域に小さな熱傷を加える。汎網膜ＬＰＴは、周辺網膜全体に熱傷をまきちらす。格子状ＬＰＴは、広がった毛管の漏出または非潅流のある黄斑領域に熱傷のパターンを加え、各々の熱傷は一般的に２つの可視的な熱傷幅の間隔をあけて配置されている。患者は１種類超のＬＰＴ（例えば、局所および汎網膜ＬＰＴの組合せ）を受けることができ、これらを直接次々に、または、遅れて投与してもよい。一般的に治療的な汎網膜ＬＰＴは、１２００〜１６００個の熱傷を加えることを含む。
【００４２】
緑色〜黄色の波長を用いて、例えばアルゴンガス（５１４．５ｎｍ）レーザー、周波数を２倍にしたＮｄ−ＹＡＧ（５３２ｎｍ）レーザー、クリプトン黄色レーザー（５６８．２ｎｍ）、または調整可能な色素レーザー（可変波長）を用いて、５０〜２００ｍｓ（連続的に、または、マイクロパルスを介して）印加すると、５０〜５００μｍのレーザースポットサイズ（スポット直径）が代表的である（スポットサイズは、局所ＬＰＴではより小さいのが普通であり、汎網膜ではより大きい）。場合によっては、緑色または黄色のレーザーが排除されるならば（例えば、硝子体の出血が存在する場合）、赤色レーザーを使用してもよい。
【００４３】
マイクロパルスレーザー療法（ＭＬＰ）は、８１０ｎｍまたは５７７ｎｍのレーザーを用いて、患部組織上にレーザー光の不連続なビームを向ける（Kiire et al. (2011) Retina Today, 67-70）。これは、レーザー光凝固の輻射熱の影響に比べて、結果として制御の程度がより大きくなる。従来のＬＰＴの安定した連続波放射は、短いレーザーパルスの形態で送達される。各々のパルスは、一般的に長さが１００〜３００μｓで、各々のパルス間の間隔は１７００〜１９００μｓである。各々のパルスの「幅」（「オン」時間）およびパルス間の間隔（「オフ」時間）は、外科医によって調整可能である。マイクロパルス「幅」がより短いと、レーザーによって誘発された熱が隣接組織まで広がる時間が制限される。パルス間の間隔がより長いと、次のパルスが送達される前に冷却することができる。したがって、網膜内の損傷を避けることができる。それゆえに、ＭＬＰは「閾値下レーザー治療」または「組織温存レーザー療法」とも呼ばれる。マイクロパルスパワーの１０〜２５％は、網膜色素上皮に限定され、感覚神経網膜に影響を及ぼさない、一貫した輻射熱の影響を示すのに十分である。
【００４４】
本発明によると、患者はＬＰＴおよび非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの両方を受けることができる。ＬＰＴおよびアンタゴニストの投与が同時に起こってはならないので、一方は他方に先行する。ＬＰＴおよびアンタゴニスト投与の開始は、互いの６カ月以内に行われ、理想的には互いの１カ月以内（例えば１０日以内）に行われる。
【００４５】
一般的に、アンタゴニスト療法は、ＬＰＴの前に投与する。ＬＰＴは、アンタゴニスト投与直後（例えば２〜２０日以内、一般的に３〜１０日以内）に行うことができるか、またはより長く遅らせて行うことができる（例えば少なくとも４週後、少なくとも８週後、少なくとも１２週後、または、少なくとも２４週後）。注射されたアンタゴニストは、１０〜１２週間、有意な硝子体内ＶＥＧＦ結合性活性を維持することが期待される（Stewart & Rosenfeld (2008) Br J Ophthalmol 92:667-8）。代替的な実施形態では、アンタゴニスト療法は、ＬＰＴの後に投与される。
【００４６】
一部の実施形態は、ＬＰＴおよび／またはアンタゴニストの１回超の投与を含む。例えば、有用な一実施形態では、患者は（ｉ）アンタゴニスト、（ｉｉ）ＬＰＴの少なくとも１回の投与、（ｉｉｉ）アンタゴニストを連続して受ける。例えば、患者はアンタゴニストの最初の硝子体内注射を受け、次いで、アンタゴニストを投与されて１０〜１４日以内に局所ＬＰＴを受け、最初の注射の４週または１カ月後、アンタゴニストの第２の注射を続けてもよい。あるいは、ＶＥＧＦアンタゴニストを受けた１０〜１４日以内に、患者は少なくとも１回（例えば最高３回）の汎網膜ＬＰＴを受けてもよく、次いで、最初の注射の４週または１カ月後に、患者はＶＥＧＦアンタゴニストの第２の注射を受ける。このレジメンは、例えば１または２カ月ごとの頻度で、アンタゴニストのさらなる用量で続けてもよい。光凝固を最初の注射の１４日以内に、確実に開始することによって、アンタゴニストは眼にまだ存在することになる。
【００４７】
ＰＤＴは光活性化分子を用いて新生血管内皮へ局所的な損傷を生じさせ、結果として血管閉塞になる。光は、適した眼の拡大レンズ（「コールド」レーザー光印加／治療）を用いて、光ファイバーケーブルおよびスリットランプを介した単一円形スポットとして網膜に送達される。光活性化化合物は、レーザー光印加前に血液循環に注射され、ＣＮＶにかかっている領域に、化合物の光活性化によって損傷を負わせる。１つの一般的に用いられる光活性化化合物は、ベルテポルフィン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標））である。ベルテポルフィンは、主にリポタンパク質によって血漿中を輸送される。一旦ベルテポルフィンが酸素の存在下で光によって活性化されると、反応性の高い、短命な一重項酸素および反応性酸素ラジカルが発生し、血管を囲む内皮を損傷する。損傷した内皮は、リポオキシゲナーゼ（ロイコトリエン）およびシクロオキシゲナーゼ（トロンボキサンのようなエイコサノイド）経路で、凝血原および血管作用性因子を放出し、結果として血小板凝集、フィブリン血栓形成および血管収縮が起きることが知られている。ベルテポルフィンは、やや優先して血管新生に蓄積するように見える。光活性化化合物の光活性化のために使われるレーザーの波長は、用いた特異的な光活性化化合物次第で異なってもよい。例えば、１０分のベルテポルフィンの注入開始から１５分後の患者への６８９ｎｍの波長レーザー光送達を用いてもよい。光活性化は、送達された総光線量によって制御される。ＰＤＴによるＣＮＶの治療においてベルテポルフィンを用いると、推奨光線量は、８３秒間にわたり６００ｍＷ／ｃｍ２の強さで投与された５０Ｊ／ｃｍ２新生血管病変である。光線量、光強度、眼用レンズ拡大率およびズームレンズ設定は、ＰＤＴの間の所定の治療スポットへの光の適切な送達の重要なパラメータであり、療法に用いられるレーザーシステムに従って適応させる必要がある場合がある。
【００４８】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの投与は、光線力学的療法の前か後に実行される。一般的に、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストおよびＰＤＴの投与は、同日中に実行される（例えば互いの２４時間以内に）。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストおよびＰＤＴの投与が同日中に実行されるならば、一般的に、ＰＤＴは最初に投与される。一実施形態では、非抗体アンタゴニストによる治療は、光線力学的療法の４８時間前までに開始される。あるいは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストによる治療は、ＰＤＴの少なくとも１週、２週、３週、４週、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月または６カ月前に開始される。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、４週ごと、６週ごと、または８週ごとに投与されてもよく、または必要に応じて投与されてもよい。非ＶＥＧＦアンタゴニストが指定された間隔で投与される場合、ＰＤＴの後、同じ間隔または広間隔で治療を続けてもよい。間隔が広がった場合、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの投与間の期間を５０％または１００％増加してもよい。例えば、最初の間隔が４週であるならば、間隔を６または８週まで延長してもよい。あるいは、硝子体内送達システムが用いられるならば、例えば、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト投与は連続的であってもよい。硝子体内装置を、ＰＤＴの前に移植してもよい。あるいは、ＰＤＴのすぐ前か後の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの単回投与は、所望の効果を達成するのに十分である場合がある。例えば、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの単回投与は、ＰＤＴの日に与えられてもよい。
【００４９】
ＰＤＴは、必要に応じて繰り返されてもよい。通常、ベルテポルフィンによるＰＤＴは、３カ月ごとより頻繁には与えられず、３カ月ごとに繰り返してもよい。例えば、治療された眼でＣＮＶ漏出が完全に退行するまで、治療を続けてもよい。あるいは、特に、ＰＤＴの後に非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト治療が続けられるならば、それほど頻繁ではないが、ＰＤＴを繰り返してもよい。例えば、ＰＤＴ間の間隔を、４カ月ごと、５カ月ごとまたは６カ月ごとまで広げてもよい。理想的には、ＰＤＴの後の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストによる連続的な治療は、ＣＮＶの再発を防止する。
【００５０】
本発明のさらなる態様では、治療時間および患者コンプライアンスは、抗炎症剤と組み合わせて非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを用いることによって改善される。抗炎症剤と組み合わせてＶＥＧＦアンタゴニストを投与することで、ＣＮＶの根本的な原因による相乗効果を持つことができる。抗炎症剤の添加は、炎症性疾患または状態に続発するＣＮＶにおいて特に有利である。抗炎症剤は、ステロイドおよびＮＳＡＩＤを含む。眼疾患の治療で用いられるＮＳＡＩＤは、ケトロラク、ネパフェナクおよびジクロフェナクを含む。ある場合には、ジクロフェナクの使用が好まれる。眼疾患を治療する際に用いられるコルチコステロイドは、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロンおよびフルオシノロンを含む。ＶＥＧＦアンタゴニスト治療と組み合わせて用いてもよい他のステロイドまたはその誘導体はアネコルタブを含み、それは血管新生抑制効果を持つが、本発明に記載のＶＥＧＦアンタゴニストと比べて異なるメカニズムで働く。好ましい抗炎症剤は、トリアムシノロンである。抗炎症剤は、ＴＮＦ−αアンタゴニストであってもよい。例えば、ＴＮＦ−α抗体を、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて投与してもよい。例えば、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）、および、Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）、の商品名で販売されるＴＮＦ−α抗体は当技術分野でよく知られている。あるいは、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）のようなＴＮＦ−α非抗体アンタゴニストを非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて投与してもよい。
【００５１】
抗炎症剤を、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと同時に投与してもよい。抗炎症剤を、全身的に、または、局所的に投与することができる。例えば、抗炎症剤を経口的に、局所的に、または、好ましくは硝子体内に投与してもよい。好ましい実施形態では、トリアムシノロンは本発明の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと同時に、硝子体内に投与される。
【００５２】
本発明のさらに別の態様では、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗菌剤の投与後に投与される。例えば、抗菌剤を、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、ポリミキシンＢ＋クロラムフェニコール、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、フルコナゾール、スルファセタミド、トブラマイシン、ネオマイシン＋ポリミキシンＢ、およびネチルマイシンから選択してもよい。あるいは、抗菌剤を、ピリメタミン、スルファダイアジン、およびフォリン酸またはそれらの組合せから選択してもよい。ピリメタミンとの組合せは、トキソプラズマ病と関連したＣＮＶを有する患者を治療する際に特に有利である可能性がある。
【００５３】
一般事項
「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含んでいる）」という用語は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含んでいる）」だけでなく「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ（からなる）」を包含し、例えば、Ｘを「含む」組成は、排他的にＸからなってもよく、または追加的に何か、例えば、Ｘ＋Ｙを含んでもよい。
【００５４】
数値ｘに関しての「ａｂｏｕｔ（約）」という用語は、任意選択であり、例えば、ｘ±１０％を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
比較例
２０例の加齢黄斑変性および病的近視以外の疾患に続発するＣＮＶを有する患者の２１個の眼を臨床試験に登録した。登録時の患者の平均年齢は、４６．５歳（範囲１０〜８０）であった。１３個のＣＮＶ病変は中心窩下、５個が中心窩近傍、および３個が中心窩外であった。９個の眼は網膜色素線条、５個は炎症性脈絡網膜性疾患を有し、３個は以前の中心性漿液性脈絡膜症の診断を提示され、残りの４個の眼は特発性ＣＮＶを有していた。６例の患者は、以前のＰＤＴ治療の後、ラニビズマブ治療へ移行した。残りの患者は、一次療法としてラニビズマブを与えられた。すべての患者には、ベースラインにフルオレセイン血管造影法での漏出の証拠があった。
【００５６】
視力測定は、Ｅａｒｌｙ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  Ｓｔｕｄｙ（ＥＴＤＲＳ）チャートで初診時に実行され、最良矯正視力（ＢＣＶＡ）が得られた。最初のＢＣＶＡ  ＥＴＤＲＳスコア平均値は、５４．５±１５．７文字（２０／８０）であった。０．５ｍｇラニビズマブの硝子体内注射は、３０ゲージ針を用いて実行された。患者は、各々の注射の３日前および３日後に、局所的なオフロキサシンを１日４回与えられた。
【００５７】
患者は、ラニビズマブの最初の注射後、４週ごとに再評価された。再評価には、変視症の存在、ＢＣＶＡ、スリットランプ評価、生体顕微鏡眼底試験、眼干渉断層法（ＯＣＴ）および／またはフルオレセイン血管造影法が含まれた。眼イメージングは、各々のフォローアップ来院時に、フルオレセイン血管造影法（全症例のベースラインで実行された）、および／またはＯＣＴから構成された。フォローアップ来院の間に、網膜内もしくは網膜下液、中心窩下もしくは中心窩近傍漏出、および／または変視症が検出された場合、治療を継続した。
【００５８】
２１個の眼は９０日のフォローアップを完了し、１６個（７６％）は１８０日を完了した。２０６日（範囲９０〜７２３）の総フォローアップ平均値。全体として、ＢＣＶＡは治療で＋９．８文字増加した（ｐ＝０．０１５）。硝子体内ラニビズマブの最初の注射後の平均増加は、＋５．８文字であった（ｐ＝０．０１）。９０日における改善は、＋１０．４（ｐ＝０．００１）、１８０日で＋１１．１ＥＴＤＲＳ文字（ｐ＝０．００２）であった。フォローアップの時間が６カ月の評価まで増加したので、より優れた視力結果の傾向が観察され、その後緩やかに減少した。眼の６０パーセントはＥＴＤＲＳスコアが増加し、９個の眼（４３％）で１５文字以上の視力増加が起きた。１５文字以上の視力減少は、網膜色素線条および中心窩下ＣＮＶを有する２個の眼で起きた。１例の患者は網膜下線維症を発症し、もう１つの眼は網膜浮腫の消散なしで１１回の注射を受けた。眼ごとの注射の全体的な平均数は、３．５７（範囲１〜１１）であった。最初の注射後の、平均黄斑厚は、３０６．４３±１５０．８０から２６４．１４±１３８．６５μｍに減少した（ｐ＝０．０９）。平均黄斑厚は、ベースラインと比較して、９０日（ｐ＝０．０３）および１８０日（ｐ＝０．０４）で有意に減少し、全体的な減少は−５６．８１μｍ（ｐ＝０．０４９）であった。全身性または眼性の合併症は、試験の間、観察されなかった。いずれの眼も、フォローアップの間、併用局所療法を受けなかった。
【実施例１】
【００５９】
５例の患者は、推定眼ヒストプラスマ症症候群に続発するＣＮＶの治療のためのアフリベルセプトの硝子体内注射の有効性と安全性を評価するオープンラベル、単一群試験に登録される。
【００６０】
患者は、４週ごとに（月１回）、アフリベルセプトの硝子体内注射を最初の３カ月で受け、続いて８週（２カ月）ごとに１２カ月まで硝子体内注射を受ける。アフリベルセプトは、注射につき２．０ｍｇ（０．０５ｍＬ）で投与される。ＯＣＴで液の存在、および／または、前の来院から５文字以上の視力の減少に基づく治験責任医師の意見で、１カ月間隔の投与は、必要ならば許容される。
【００６１】
試験の主要評価項目は、１２カ月の治療期間にわたる発生率の評価および有害事象の重症度である。副次評価項目測定は、（ｉ）６および１２カ月目の平均視力（ＢＣＶＡ）、（ｉｉ）６および１２カ月目の、ＯＣＴによって測定されるベースラインからの中心中心窩厚の平均変化、（ｉｉｉ）６および１２カ月目の、ベースラインからの黄斑体積の平均変化、（ｉｖ）６および１２カ月目の、ベースラインからのＢＣＶＡの平均変化、（ｖ）６および１２カ月目の、ベースラインからのＣＮＶ病変特徴（サイズ、漏出など）の平均変化、ならびに、（ｖｉ）６および１２カ月目の、ＯＣＴで液のない（嚢胞性浮腫および網膜下液が非存在）患者の割合である。
【実施例２】
【００６２】
本試験は、推定眼ヒストプラスマ症症候群に続発する脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）のために硝子体内アフリベルセプト注射で治療されている患者の安全性評価項目をモニタする。
【００６３】
男性および女性患者、１８歳以上は、推定眼ヒストプラスマ症症候群に続発するＣＮＶの治療のためのアフリベルセプトの硝子体内注射の有効性と安全性を評価するオープンラベル、２群試験に登録される。スペクトル領域ＯＣＴでの網膜下もしくは網膜内液またはＰＥＤの証拠とともにフルオレセイン血管造影法での活発な漏出によって証明される推定眼ヒストプラスマ症に続発する活発なＣＮＶであると診断された患者は、本研究に含まれる。活発なＣＮＶを、活発な網膜下出血を示すこと、と定義してもよい。さらに、２０／２０〜２０／３２０のＥＴＤＲＳ最良矯正視力を有する患者は組入基準に適している。
【００６４】
（ｉ）１８歳未満である、（ｉｉ）推定眼ヒストプラスマ症以外の原因によるＣＮＶを有する、（ｉｉｉ）１日目以前の６カ月以内に、本試験の眼に前の治療を受けた、（ｉｖ）過去１２カ月以内に抗ＶＥＧＦ療法の硝子体内注射を５回以上受けた、（ｖ）眼ヒストプラスマ症以外の何らかの眼の状態の何らかの臨床的証拠を有する、（ｖｉ）フルオレセインに対するアレルギー歴を有する、（ｖｉｉ）女性の場合、妊娠中（もしくは次の１３カ月以内に妊娠することを計画している）、または授乳中の女性、（ｖｉｉｉ）性的に活発な男性または女性であり、次の１３カ月の間に１形態超の避妊を行う意志がない、（ｉｘ）以前（過去３カ月以内に）全身の抗ＶＥＧＦ療法を経験したことがある、患者は除外される。
【００６５】
患者は、２つの治療群、群Ａまたは群Ｂにランダム化される。群Ａの患者は硝子体内アフリベルセプト注射を月１回、３カ月間（ベースライン、１および２カ月目）、続いて硝子体内アフリベルセプト注射を２カ月ごと（４、６、８、および１０カ月目）、１２カ月間受ける。必要に応じた硝子体内アフリベルセプト注射の評価を伴う月１回の来院を実施する。群Ｂの患者は硝子体内アフリベルセプト注射をベースラインで１回受け、その後、必要に応じた硝子体内アフリベルセプト注射の投与の評価を伴う月１回の来院を１２カ月間続ける。
【００６６】
主要評価項目は、１２カ月までを通しての、インシデントの割合、ならびに眼性および全身性有害事象の重症度である。副次評価項目測定は、（ｉ）ベースラインからの最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の平均変化、（ｉｉ）５、１０、および１５文字以上増加している患者の割合、（ｉｉｉ）５、１０、および１５文字以上減少している患者の割合である。他の評価項目はＯＣＴ変化で、１２カ月までの経時的な、中心窩亜領域厚（central subfield thickness）のベースラインからの平均変化をＯＣＴで評価した。
【実施例３】
【００６７】
本研究は、硝子体内ラニビズマブ療法に対して最適以下の解剖学的応答、および長期のフォローアップを通した持続的な液体を有する炎症性ＣＮＶが、硝子体内アフリベルセプトに切り替えることで利益を得ることを示す。
【００６８】
症例１
左眼に続発性ＣＮＶを伴う多巣性脈絡膜炎（ＭＦＣ）の診断をされた３０歳の近視の女性は、７３２日のフォローアップを通してラニビズマブの硝子体内注射を１２回受けた。患者の平均視力（ＶＡ）は０．９６であり、平均中心窩亜領域厚（ＣＳＴ）は２８４．５ミクロンであり、注射間の平均間隔は６６．５日であった。持続的な網膜内の液体を伴う最適以下の解剖学的応答の結果として、療法をアフリベルセプトに切り替えた。患者は、１６８日のフォローアップを通して、アフリベルセプトの注射を４回受けた。患者の平均ＶＡは１．０（ｐ＝０．３１７）まで改善し、平均ＣＳＴは２６６．３３ミクロン（ｐ＝０．１０８）に減少し、注射間の平均間隔は５６日（ｐ＝０．１０９）であった。
【００６９】
症例２
左眼に続発性ＣＮＶを伴うＭＦＣの診断をされた５７歳の近視の女性は、２８６日のフォローアップを通してラニビズマブの注射を６回受けた。患者の平均ＶＡは０．８１であり、平均ＣＳＴは２９５ミクロンであり、注射間の平均間隔は５７．２日であった。持続的な網膜内の液体を伴う最適以下の解剖学的応答の結果として、硝子体内療法をアフリベルセプトに切り替えた。患者は、１２３日のフォローアップを通して、アフリベルセプトの注射を３回受けた。患者の平均ＶＡは０．９１（ｐ＝０．３９９）まで改善し、平均ＣＳＴは２８７．８３ミクロン（ｐ＝０．７３０）に減少し、注射間の平均間隔は６０．３日（ｐ＝０．９９９）であった。
【００７０】
症例３
左眼に続発性ＣＮＶを伴うＭＦＣの診断をされた２１歳の近視の女性は、７６日のフォローアップを通してラニビズマブの硝子体内注射を３回受けた。患者の平均ＶＡは０．３３であり、平均ＣＳＴは２３３ミクロンであり、注射間の平均間隔は３９．３日であった。持続的な網膜内の液体の結果として、療法をアフリベルセプトに切り替えた。患者は、８６日のフォローアップを通して、アフリベルセプトの注射を３回受けた。患者の平均ＶＡは０．４５（ｐ＝０．１４４）まで改善し、平均ＣＳＴは２０１．５ミクロン（ｐ＝０．０６８）に減少し、注射間の平均間隔は４７日（ｐ＝０．２８５）であった。
【００７１】
したがって、ＶＡの改善およびＣＳＴの減少についての一般的な傾向があった。
【００７２】
本発明は、例証としてのみ上記に記載され、本発明の範囲と精神の範囲内にとどまるならば、変更がなされてもよいことを理解されたい。
【配列表】
2016522249000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月18日(2016.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
加齢黄斑変性および病的近視以外の疾患または状態に続発する脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の治療に使用するための非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項２】
患者における加齢黄斑変性および病的近視以外の疾患または状態に続発する脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を治療するための、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを含む医薬。
【請求項３】
ＣＮＶが炎症状態に続発する、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
前記炎症状態が感染性病原体または自己免疫反応によって引き起こされる、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
ＣＮＶがトキソプラズマ病、多巣性脈絡膜炎、眼ヒストプラスマ症、点状脈絡膜内層症、強皮症、匍行性脈絡膜症またはフォークト−小柳−原田症候群に続発する、請求項２に記載の医薬。
【請求項６】
ＣＮＶが腫瘍に続発する、請求項２に記載の医薬。
【請求項７】
ＣＮＶが遺伝病に続発する、請求項２に記載の医薬。
【請求項８】
ＣＮＶが網膜色素線条または中心性漿液性脈絡膜症に続発する、請求項２に記載の医薬。
【請求項９】
前記非抗体アンタゴニストが、ＶＥＧＦ−Ａを結合するアンキリン反復ドメインを含む組換え結合タンパク質および組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質から選択される、請求項２〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記患者が従来の治療に対して抵抗性のＣＮＶを患っている、請求項２〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
抗炎症剤をさらに含む、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
【国際調査報告】
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