(57)【要約】本発明は、新規の結晶塩形ラミブジン、その調製方法、その医薬組成物、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染などのウイルスの治療におけるその使用法に関する。一局面において、本発明は、特に、肝炎（特に、Ｂ型肝炎）およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染などのウイルスの治療に有用な新規の結晶形ラミブジン塩を提供する。一実施形態において、１つまたは複数の結晶形塩酸ラミブジンを提供する。別の実施形態において、結晶形塩酸ラミブジンは、例えば、モノヒドロクロリドであり得る。別の実施形態において、結晶形塩酸ラミブジンは、水和されても溶媒和されてもいない。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項２】
前記結晶形塩酸ラミブジンが、塩酸ラミブジン多形Ｉ型である請求項１に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項３】
前記結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１４．７±０．３、２２．７±０．３、２３．１±０．３、および２４．９±０．３の角度２θの値でピークを含む請求項１〜２のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項４】
前記結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、２８．０±０．３および３１．１±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む請求項３に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項５】
前記結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、３１．８±０．３および３２．２±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む請求項４に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項６】
前記結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１３．２±０．３、１４．７±０．３、１４．８±０．３、１７．６±０．３、１８．３±０．３、１８．５±０．３、２１．７±０．３、２２．７±０．３、２３．１±０．３、２３．７±０．３、２４．９±０．３、２７．４±０．３、２８．０±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３１．３±０．３、３１．４±０．３、３１．８±０．３、３２．２±０．３、３２．８±０．３、３３．１±０．３、３３．９±０．３、３４．８±０．３、３６．３±０．３、および３９．１±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも５本のピークを含む請求項２〜５のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項７】
前記結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１３．２±０．３、１４．７±０．３、１４．８±０．３、１７．６±０．３、１８．３±０．３、１８．５±０．３、２１．７±０．３、２２．７±０．３、２３．１±０．３、２３．７±０．３、２４．９±０．３、２７．４±０．３、２８．０±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３１．３±０．３、３１．４±０．３、３１．８±０．３、３２．２±０．３、３２．８±０．３、３３．１±０．３、３３．９±０．３、３４．８±０．３、３６．３±０．３、および３９．１±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも１０本のピークを含む請求項２〜６のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項８】
前記結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１３．２±０．３、１４．７±０．３、１４．８±０．３、１７．６±０．３、１８．３±０．３、１８．５±０．３、２１．７±０．３、２２．７±０．３、２３．１±０．３、２３．７±０．３、２４．９±０．３、２７．４±０．３、２８．０±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３１．３±０．３、３１．４±０．３、３１．８±０．３、３２．２±０．３、３２．８±０．３、３３．１±０．３、３３．９±０．３、３４．８±０．３、３６．３±０．３、および３９．１±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも２０本のピークを含む請求項２〜７のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項９】
前記結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１３．２±０．３、１４．７±０．３、１４．８±０．３、１７．６±０．３、１８．３±０．３、１８．５±０．３、２１．７±０．３、２２．７±０．３、２３．１±０．３、２３．７±０．３、２４．９±０．３、２７．４±０．３、２８．０±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３１．３±０．３、３１．４±０．３、３１．８±０．３、３２．２±０．３、３２．８±０．３、３３．１±０．３、３３．９±０．３、３４．８±０．３、３６．３±０．３、および３９．１±０．３の角度２θの値でピークを含む請求項２〜８のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項１０】
図６に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する請求項２〜９のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項１１】
約７８１±５および１６７１±５の波数値でピークを含むラマンスペクトルを示す請求項２〜１０のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項１２】
約２８５±５、３７６±５、５０１±５、５５０±５、６０４±５、６６０±５、７０８±５、９９５±５、１１３３±５、１１７４±５、１３６０±５、１４２５±５、１５３５±５、および１６１１±５の波数値でピークをさらに含むラマンスペクトルを示す請求項１１に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項１３】
約１０℃／分の走査速度で約１９７．８±０．５度〜約２００．６±０．５℃にて始まる吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを示す請求項２〜１２のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項１４】
約１０℃／分の走査速度で約１９７．８±０．５度〜約２００．６±０．５℃にて始まる単一吸熱を有する示差走査熱量サーモグラムを示す請求項２〜１３のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項１５】
相対湿度０％から相対湿度９０％で２５℃にて行った重量蒸気吸着によって約１．０％以下の重量増加を示す請求項２〜１４のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項１６】
水和されても溶媒和されてもいない請求項２〜１５のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項１７】
前記塩酸ラミブジンが、モノヒドロクロリドである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項１８】
前記結晶形塩酸ラミブジンが、塩酸ラミブジン多形ＩＩ型である請求項１に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項１９】
前記結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１３．８±０．３、１４．０±０．３、および３１．１±０．３の角度２θの値でピークを含む請求項１または１８のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項２０】
前記結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、２２．６±０．３および２８．１±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む請求項１９に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項２１】
前記結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、３３．９±０．３および３６．５±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む請求項２０に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項２２】
前記結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１２．８±０．３、１３．８±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１６．５±０．３、１７．５±０．３、１８．３±０．３、２１．８±０．３、２２．６±０．３、２３．０±０．３、２３．１±０．３、２４．３±０．３、２４．８±０．３、２６．１±０．３、２６．６±０．３、２８．１±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３２．３±０．３、３３．９±０．３、３６．３±０．３、３６．５±０．３、３８．４±０．３、および３９．１±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも５本のピークを含む請求項１または請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項２３】
前記結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１２．８±０．３、１３．８±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１６．５±０．３、１７．５±０．３、１８．３±０．３、２１．８±０．３、２２．６±０．３、２３．０±０．３、２３．１±０．３、２４．３±０．３、２４．８±０．３、２６．１±０．３、２６．６±０．３、２８．１±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３２．３±０．３、３３．９±０．３、３６．３±０．３、３６．５±０．３、３８．４±０．３、および３９．１±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも１０本のピークを含む請求項１または請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項２４】
前記結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１２．８±０．３、１３．８±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１６．５±０．３、１７．５±０．３、１８．３±０．３、２１．８±０．３、２２．６±０．３、２３．０±０．３、２３．１±０．３、２４．３±０．３、２４．８±０．３、２６．１±０．３、２６．６±０．３、２８．１±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３２．３±０．３、３３．９±０．３、３６．３±０．３、３６．５±０．３、３８．４±０．３、および３９．１±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも２０本のピークを含む請求項１または請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項２５】
前記結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１２．８±０．３、１３．８±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１６．５±０．３、１７．５±０．３、１８．３±０．３、２１．８±０．３、２２．６±０．３、２３．０±０．３、２３．１±０．３、２４．３±０．３、２４．８±０．３、２６．１±０．３、２６．６±０．３、２８．１±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３２．３±０．３、３３．９±０．３、３６．３±０．３、３６．５±０．３、３８．４±０．３、および３９．１±０．３からなる群から選択される角度２θの値でピークを含む請求項１または請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項２６】
図１２に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する請求項１または請求項１８〜２５のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項２７】
約１０℃／分の走査速度で約２０３．３±０．５℃にて始まる吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを示す請求項１または請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項２８】
約１０℃／分の走査速度で約２０３．３±０．５℃にて始まる単一吸熱を有する示差走査熱量サーモグラムを示す請求項１または請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項２９】
水和されても溶媒和されてもいない請求項１または請求項１８〜２８のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項３０】
前記結晶形塩酸ラミブジンが、モノヒドロクロリドである請求項１または請求項１８〜２９のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジン。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジンの作成方法であって、
非溶媒にラミブジンを懸濁させて懸濁液を形成することと；
前記懸濁液に塩酸を添加することと；
前記懸濁液を高温に任意に加熱することとを含む方法。
【請求項３２】
前記懸濁液を加熱後、前記懸濁液を冷却温度に冷却することをさらに含む請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記懸濁液を加熱し、前記懸濁液を冷却する前記工程が、加熱冷却工程を約６時間〜約２４時間繰り返すことを含む請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の結晶形塩酸ラミブジンの作成方法であって、
溶媒にラミブジンを溶解させて溶液を形成することと；
前記溶液に塩酸を添加することと；
前記溶液を高温に任意に加熱することとを含む方法。
【請求項３５】
前記懸濁液を加熱後、前記溶液を冷却温度に冷却することをさらに含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記懸濁液を加熱し、前記懸濁液を冷却する前記工程が、加熱冷却工程を約６時間〜約２４時間繰り返すことを含む請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
塩酸ラミブジン多形Ｉ型の作成方法であって、
非溶媒に塩酸ラミブジンを溶解させることと；
溶媒に塩酸ラミブジンを溶解させることの少なくとも１つを含み、
前記塩酸ラミブジンを塩酸ラミブジン多形Ｉ型に変換する方法。
【請求項３８】
前記塩酸ラミブジンが、非晶質塩酸ラミブジンまたは結晶性塩酸ラミブジンである請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記塩酸ラミブジンが、無水結晶性塩酸ラミブジン、水和結晶性塩酸ラミブジン、または溶媒和結晶性塩酸ラミブジンである請求項３７〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記塩酸ラミブジンが、塩酸ラミブジン多形ＩＩ型である請求項３７〜３９いずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項４２】
前記結晶形硫酸ラミブジンが、硫酸ラミブジン多形Ｉ型である請求項４１に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項４３】
前記結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、２０．２±０．３、２１．７±０．３、および２４．１±０．３の角度２θの値でピークを含む請求項４１〜４２のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項４４】
前記結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１６．０±０．３および１９．０±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む請求項４３に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項４５】
前記結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、２７．０±０．３および３０．８±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む請求項４４に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項４６】
前記結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、９．８±０．３、１０．３±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１６．０±０．３、１６．４±０．３、１７．０±０．３、１９．０±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２０．７±０．３、２１．４±０．３、２１．７±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．１±０．３、２４．６±０．３、２４．９±０．３、２６．４±０．３、２７．０±０．３、２７．４±０．３、２７．９±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．８±０．３、３２．１±０．３、３２．６±０．３、３３．８±０．３、３５．０±０．３、３５．６±０．３、３６．４±０．３、３７．６±０．３、および３８．０±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも５本のピークを含む請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項４７】
前記結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、９．８±０．３、１０．３±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１６．０±０．３、１６．４±０．３、１７．０±０．３、１９．０±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２０．７±０．３、２１．４±０．３、２１．７±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．１±０．３、２４．６±０．３、２４．９±０．３、２６．４±０．３、２７．０±０．３、２７．４±０．３、２７．９±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．８±０．３、３２．１±０．３、３２．６±０．３、３３．８±０．３、３５．０±０．３、３５．６±０．３、３６．４±０．３、３７．６±０．３、および３８．０±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも１０本のピークを含む請求項４１〜４６のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項４８】
前記結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、９．８±０．３、１０．３±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１６．０±０．３、１６．４±０．３、１７．０±０．３、１９．０±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２０．７±０．３、２１．４±０．３、２１．７±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．１±０．３、２４．６±０．３、２４．９±０．３、２６．４±０．３、２７．０±０．３、２７．４±０．３、２７．９±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．８±０．３、３２．１±０．３、３２．６±０．３、３３．８±０．３、３５．０±０．３、３５．６±０．３、３６．４±０．３、３７．６±０．３、および３８．０±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも２０本のピークを含む請求項４１〜４７のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項４９】
前記結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、９．８±０．３、１０．３±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１６．０±０．３、１６．４±０．３、１７．０±０．３、１９．０±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２０．７±０．３、２１．４±０．３、２１．７±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．１±０．３、２４．６±０．３、２４．９±０．３、２６．４±０．３、２７．０±０．３、２７．４±０．３、２７．９±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．８±０．３、３２．１±０．３、３２．６±０．３、３３．８±０．３、３５．０±０．３、３５．６±０．３、３６．４±０．３、３７．６±０．３、および３８．０±０．３の角度２θの値でピークを含む請求項４１〜４８のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項５０】
図１５に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する請求項４１〜４９のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項５１】
約７００±５および９７７±５の波数値でピークを含むラマンスペクトルを示す請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項５２】
約２７３±５、４１０±５、５７１±５、６０１±５、６６２±５、１０４８±５、１１３６±５、１３１９±５、１３６９±５、１４３６±５、１５３５±５、１６５５±５、および１７１５±５の波数値でピークをさらに含むラマンスペクトルを示す請求項５１に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項５３】
約１０℃／分の走査速度で約２０７．２±０．５℃にて始まる吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを示す請求項４１〜５２のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項５４】
約１０℃／分の走査速度で約２０７．２±０．５℃にて始まる単一吸熱を有する示差走査熱量サーモグラムを示す請求項４１〜５３のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項５５】
水和されても溶媒和されてもいない請求項４１〜５４のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項５６】
ヘミ硫酸塩、モノ硫酸塩、または二硫酸塩である請求項４１〜５５のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項５７】
モノ硫酸塩である請求項４１〜５６のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項５８】
請求項４１〜５７のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジンの作成方法であって、
溶媒にラミブジンを溶解させて溶液を形成することと；
前記溶液に硫酸を添加することと；
前記溶液を高温に任意に加熱することとを含む方法。
【請求項５９】
前記懸濁液を加熱後、前記溶液を冷却温度に冷却することをさらに含む請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記懸濁液を加熱し、前記懸濁液を冷却する前記工程が、加熱冷却工程を約６時間〜約２４時間繰り返すことを含む請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記結晶形硫酸ラミブジンが、硫酸ラミブジン多形ＩＩ型である請求項４１に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項６２】
前記結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１５．９±０．３、２０．１±０．３、および２４．８±０．３の角度２θの値でピークを含む請求項４１または６１のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項６３】
前記結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、２４．１±０．３および２６．４±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む請求項６２に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項６４】
前記結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、２０．６±０．３および２１．６±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む請求項６３に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項６５】
前記結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１０．３±０．３、１２．１±０．３、１３．３±０．３、１４．０±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１５．９±０．３、１７．０±０．３、１７．４±０．３、１８．７±０．３、１８．９±０．３、１９．６±０．３、２０．１±０．３、２０．５±０．３、２０．６±０．３、２１．３±０．３、２１．６±０．３、２２．５±０．３、２３．０±０．３、２３．６±０．３、２４．１±０．３、２４．８±０．３、２６．４±０．３、２６．９±０．３、２７．４±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．３±０．３、３２．６±０．３、３３．１±０．３、３４．０±０．３、３５．１±０．３、３５．５±０．３、３７．２±０．３、３７．６±０．３、および３８．４±０．３からなる群から選択される角度２θ度の値で少なくとも５本のピークを含む請求項４１または請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項６６】
前記結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１０．３±０．３、１２．１±０．３、１３．３±０．３、１４．０±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１５．９±０．３、１７．０±０．３、１７．４±０．３、１８．７±０．３、１８．９±０．３、１９．６±０．３、２０．１±０．３、２０．５±０．３、２０．６±０．３、２１．３±０．３、２１．６±０．３、２２．５±０．３、２３．０±０．３、２３．６±０．３、２４．１±０．３、２４．８±０．３、２６．４±０．３、２６．９±０．３、２７．４±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．３±０．３、３２．６±０．３、３３．１±０．３、３４．０±０．３、３５．１±０．３、３５．５±０．３、３７．２±０．３、３７．６±０．３、および３８．４±０．３からなる群から選択される角度２θ度の値で少なくとも１０本のピークを含む請求項４１または請求項６１〜６５のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項６７】
前記結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１０．３±０．３、１２．１±０．３、１３．３±０．３、１４．０±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１５．９±０．３、１７．０±０．３、１７．４±０．３、１８．７±０．３、１８．９±０．３、１９．６±０．３、２０．１±０．３、２０．５±０．３、２０．６±０．３、２１．３±０．３、２１．６±０．３、２２．５±０．３、２３．０±０．３、２３．６±０．３、２４．１±０．３、２４．８±０．３、２６．４±０．３、２６．９±０．３、２７．４±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．３±０．３、３２．６±０．３、３３．１±０．３、３４．０±０．３、３５．１±０．３、３５．５±０．３、３７．２±０．３、３７．６±０．３、および３８．４±０．３からなる群から選択される角度２θ度の値で少なくとも２０本のピークを含む請求項４１または請求項６１〜６６のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項６８】
前記結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１０．３±０．３、１２．１±０．３、１３．３±０．３、１４．０±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１５．９±０．３、１７．０±０．３、１７．４±０．３、１８．７±０．３、１８．９±０．３、１９．６±０．３、２０．１±０．３、２０．５±０．３、２０．６±０．３、２１．３±０．３、２１．６±０．３、２２．５±０．３、２３．０±０．３、２３．６±０．３、２４．１±０．３、２４．８±０．３、２６．４±０．３、２６．９±０．３、２７．４±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．３±０．３、３２．６±０．３、３３．１±０．３、３４．０±０．３、３５．１±０．３、３５．５±０．３、３７．２±０．３、３７．６±０．３、および３８．４±０．３の角度２θの値でピークを含む請求項４１または請求項６１〜６７のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項６９】
図１９に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する請求項４１または請求項６１〜６８のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項７０】
約９７７±５および１６５６±５の波数でピークを含むラマンスペクトルを示す請求項４１または請求項６１〜６９のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項７１】
約２７３±５、４１０±５、５７１±５、６０１±５、６２２±５、１０４８±５、１１３６±５、１３１９±５、１３６９±５、１４３６±５、１５３５±５、および１７１５±５の波数でピークをさらに含むラマンスペクトルを示す請求項７０に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項７２】
１０℃／分の走査速度で約１６６．３±０．５℃にて始まる吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを示す請求項４１または請求項６１〜７１のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項７３】
１０℃／分の走査速度で約１６６．３±０．５℃にて始まる単一吸熱を有する示差走査熱量サーモグラムを示す請求項４１または請求項６１〜７２のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項７４】
水和されても溶媒和されてもいない請求項４１または請求項６１〜７３のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジン。
【請求項７５】
請求項４１または請求項６１〜７４のいずれか１項に記載の結晶形硫酸ラミブジンの作成方法であって、
非溶媒にラミブジンを懸濁させて懸濁液を形成することと；
前記懸濁液に硫酸を添加することと；
前記懸濁液を高温に任意に加熱することとを含む方法。
【請求項７６】
前記懸濁液を加熱後、前記懸濁液を冷却温度に冷却することをさらに含む請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記懸濁液を加熱し、前記懸濁液を冷却する前記工程が、加熱冷却工程を約６時間〜約２４時間繰り返すことを含む請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
結晶形リン酸ラミブジン。
【請求項７９】
前記結晶形リン酸ラミブジンが、リン酸ラミブジン多形Ｉ型である請求項７８に記載の結晶形リン酸ラミブジン。
【請求項８０】
前記結晶形リン酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、１５．３±０．３、２５．０±０．３、および２６．１±０．３の角度２θの値でピークを含む請求項７８〜７９のいずれか１項に記載の結晶形リン酸ラミブジン。
【請求項８１】
前記結晶形リン酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、２９．１±０．３および３７．５±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む請求項８０に記載の結晶形リン酸ラミブジン。
【請求項８２】
前記結晶形リン酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、７．１±０．３、９．８±０．３、１３．３±０．３、１４．７±０．３、１５．３±０．３、１６．７±０．３、１７．２±０．３、１７．７±０．３、１８．８±０．３、２０．４±０．３、２１．９±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．２±０．３、２５．０±０．３、２６．１±０．３、２７．７±０．３、２８．２±０．３、２９．１±０．３、２９．７±０．３、３０．８±０．３、３１．５±０．３、３３．２±０．３、３４．１±０．３、３６．０±０．３、３７．５±０．３、および３９．０±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも５本のピークを含む請求項７８〜８１のいずれか１項に記載の結晶形リン酸ラミブジン。
【請求項８３】
前記結晶形リン酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、７．１±０．３、９．８±０．３、１３．３±０．３、１４．７±０．３、１５．３±０．３、１６．７±０．３、１７．２±０．３、１７．７±０．３、１８．８±０．３、２０．４±０．３、２１．９±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．２±０．３、２５．０±０．３、２６．１±０．３、２７．７±０．３、２８．２±０．３、２９．１±０．３、２９．７±０．３、３０．８±０．３、３１．５±０．３、３３．２±０．３、３４．１±０．３、３６．０±０．３、３７．５±０．３、および３９．０±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも１０本のピークを含む請求項７８〜８２のいずれか１項に記載の結晶形リン酸ラミブジン。
【請求項８４】
前記結晶形リン酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、７．１±０．３、９．８±０．３、１３．３±０．３、１４．７±０．３、１５．３±０．３、１６．７±０．３、１７．２±０．３、１７．７±０．３、１８．８±０．３、２０．４±０．３、２１．９±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．２±０．３、２５．０±０．３、２６．１±０．３、２７．７±０．３、２８．２±０．３、２９．１±０．３、２９．７±０．３、３０．８±０．３、３１．５±０．３、３３．２±０．３、３４．１±０．３、３６．０±０．３、３７．５±０．３、および３９．０±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも２０本のピークを含む請求項７８〜８３のいずれか１項に記載の結晶形リン酸ラミブジン。
【請求項８５】
前記結晶形リン酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンが、７．１±０．３、９．８±０．３、１３．３±０．３、１４．７±０．３、１５．３±０．３、１６．７±０．３、１７．２±０．３、１７．７±０．３、１８．８±０．３、２０．４±０．３、２１．９±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．２±０．３、２５．０±０．３、２６．１±０．３、２７．７±０．３、２８．２±０．３、２９．１±０．３、２９．７±０．３、３０．８±０．３、３１．５±０．３、３３．２±０．３、３４．１±０．３、３６．０±０．３、３７．５±０．３、および３９．０±０．３の角度２θの値でピークを含む請求項７８〜８４のいずれか１項に記載の結晶形リン酸ラミブジン。
【請求項８６】
図２３に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する請求項７８〜８５のいずれか１項に記載の結晶形リン酸ラミブジン。
【請求項８７】
約７８０±５および１６５２±５の波数でピークを含むラマンスペクトルを示す請求項７８〜８６のいずれか１項に記載の結晶形リン酸ラミブジン。
【請求項８８】
約３５３±５、５３３±５、５６２±５、６００±５、７０９±５、９０７±５、９７１±５、１０５４±５、１３６７±５、１４４４±５、１５３５±５、および１７０８±５の波数でピークをさらに含むラマンスペクトルを示す請求項８７に記載の結晶形リン酸ラミブジン。
【請求項８９】
１０℃／分の走査速度で約１６７±０．５℃にて始まる吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを示す請求項７８〜８８のいずれか１項に記載の結晶形リン酸ラミブジン。
【請求項９０】
１０℃／分の走査速度で約１６７±０．５℃にて始まる単一吸熱を有する示差走査熱量サーモグラムを示す請求項７８〜８９のいずれか１項に記載の結晶形リン酸ラミブジン。
【請求項９１】
水和されても溶媒和されてもいない請求項７８〜９０のいずれか１項に記載の結晶形リン酸ラミブジン。
【請求項９２】
請求項７８〜９１のいずれか１項に記載の結晶形リン酸ラミブジンの作成方法であって、
溶媒にラミブジンを溶解させて溶液を形成することと；
前記溶液にリン酸を添加することと；
前記溶液を高温に任意に加熱することとを含む方法。
【請求項９３】
前記リン酸が、オルトリン酸を含む請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記溶液を加熱後、前記溶液を冷却温度に冷却することをさらに含む請求項９２〜９３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
前記懸濁液を加熱し、前記懸濁液を冷却する前記工程が、加熱冷却工程を約６時間〜約２４時間繰り返すことを含む請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
請求項１〜３０、４１〜５７、６１〜７４、７８〜９１のいずれか１項に記載の結晶形ラミブジン塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される成分とを含む医薬組成物。
【請求項９７】
ＨＩＶ感染の治療方法であって、
請求項１〜３０、４１〜５７、６１〜７４、７８〜９１のいずれか１項に記載の結晶形ラミブジン塩または請求項９６に記載の医薬組成物を治療上有効な量でそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項９８】
Ｂ型肝炎感染の治療方法であって、
請求項１〜３０、４１〜５７、６１〜７４、７８〜９１のいずれか１項に記載の結晶形ラミブジン塩または請求項９６に記載の医薬組成物を治療上有効な量でそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項９９】
レトロウイルス感染の治療方法であって、
請求項１〜３０、４１〜５７、６１〜７４、７８〜９１のいずれか１項に記載の結晶形ラミブジン塩または請求項９６に記載の医薬組成物を治療上有効な量でそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．  §１１９（ｅ）に従って、２０１３年２月７日出願の米国仮特許出願第６１／７６２，０１８号の利益を主張するものである。この出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、新規の結晶塩形ラミブジン、その調製方法、その医薬組成物、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染などのウイルスの治療におけるその使用法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ラミブジンは、４−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３，−オキサチオラン−５−イル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンの化合物の一般名であり、図１に示す化学構造を有する。ラミブジンの遊離塩基形は、肝炎（特に、Ｂ型肝炎）およびＨＩＶなどのウイルスの治療用の有効な医薬成分として効果的であることが知られており、ＺＥＦＦＩＸ（登録商標）、ＨＥＰＴＯＶＩＲ（登録商標）、ＥＰＩＶＩＲ（登録商標）、およびＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標）の名称で、米国にてそれらの目的用に市販されている。
【０００４】
薬剤開発において、化合物を含む１つまたは複数の製剤が医薬要件と医薬仕様を満たすことができるように、該化合物を生成する必要があり得る。有効な医薬成分の結晶形を用いて、吸湿性、物理的および化学的安定性、溶解性、バイオアベイラビリティ、融点、純度、粒径、嵩密度、流動性、多形含有量などの重要な生理化学的特性、および他の特性を制御することができる。さらに、有効な医薬成分の塩、特に、特定の結晶形を持つ塩もかかる特性の制御を提供することができる。従って、結晶形ラミブジン塩が必要とされている。本発明は、これらのニーズを満たし、さらに関連利点を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、特に、肝炎（特に、Ｂ型肝炎）およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染などのウイルスの治療に有用な新規の結晶形ラミブジン塩を提供する。
【０００６】
一実施形態において、１つまたは複数の結晶形塩酸ラミブジンを提供する。別の実施形態において、結晶形塩酸ラミブジンは、例えば、モノヒドロクロリドであり得る。別の実施形態において、結晶形塩酸ラミブジンは、水和されても溶媒和されてもいない。
【０００７】
別の実施形態において、結晶形塩酸ラミブジンは、塩酸ラミブジン多形Ｉ型である。
【０００８】
別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１４．７±０．３、２２．７±０．３、２３．１±０．３、および２４．９±０．３の角度２θの値でピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、２８．０±０．３および３１．１±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む。別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、３１．３±０．８および３２．２±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む。
【０００９】
別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１３．２±０．３、１４．７±０．３、１４．８±０．３、１７．６±０．３、１８．３±０．３、１８．５±０．３、２１．７±０．３、２２．７±０．３、２３．１±０．３、２３．７±０．３、２４．９±０．３、２７．４±０．３、２８．０±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３１．３±０．３、３１．４±０．３、３１．８±０．３、３２．２±０．３、３２．８±０．３、３３．１±０．３、３３．９±０．３、３４．８±０．３、３６．３±０．３、および３９．１±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも５本のピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１３．２±０．３、１４．７±０．３、１４．８±０．３、１７．６±０．３、１８．３±０．３、１８．５±０．３、２１．７±０．３、２２．７±０．３、２３．１±０．３、２３．７±０．３、２４．９±０．３、２７．４±０．３、２８．０±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３１．３±０．３、３１．４±０．３、３１．８±０．３、３２．２±０．３、３２．８±０．３、３３．１±０．３、３３．９±０．３、３４．８±０．３、３６．３±０．３、および３９．１±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも１０本のピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１３．２±０．３、１４．７±０．３、１４．８±０．３、１７．６±０．３、１８．３±０．３、１８．５±０．３、２１．７±０．３、２２．７±０．３、２３．１±０．３、２３．７±０．３、２４．９±０．３、２７．４±０．３、２８．０±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３１．３±０．３、３１．４±０．３、３１．８±０．３、３２．２±０．３、３２．８±０．３、３３．１±０．３、３３．９±０．３、３４．８±０．３、３６．３±０．３、および３９．１±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも２０本のピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１３．２±０．３、１４．７±０．３、１４．８±０．３、１７．６±０．３、１８．３±０．３、１８．５±０．３、２１．７±０．３、２２．７±０．３、２３．１±０．３、２３．７±０．３、２４．９±０．３、２７．４±０．３、２８．０±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３１．３±０．３、３１．４±０．３、３１．８±０．３、３２．２±０．３、３２．８±０．３、３３．１±０．３、３３．９±０．３、３４．８±０．３、３６．３±０．３、および３９．１±０．３の角度２θの値でピークを含む。
【００１０】
別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンは、図６に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する。
【００１１】
別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンは、約７８１±５および１６７１±５の波数値でピークを含むラマンスペクトルを示す。別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンは、約２８５±５、３７６±５、５０１±５、５５０±５、６０４±５、６６０±５、７０８±５、９９５±５、１１３３±５、１１７４±５、１３６０±５、１４２５±５、１５３５±５、および１６１１±５の波数値でピークをさらに含むラマンスペクトルを示す。
【００１２】
別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンは、約１０℃／分の走査速度で約１９７．８±０．５℃〜約２００．６±０．５℃にて始まる吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを示す。別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンは、約１０℃／分の走査速度で約１９７．８±０．５℃〜約２００．６±０．５℃にて始まる単一吸熱を有する示差走査熱量サーモグラムを示す。
【００１３】
別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンは、相対湿度０％から相対湿度９０％で２５℃にて行った重量蒸気吸着によって約１．０％以下の重量増加を示す。
【００１４】
別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンは、同時熱分析によって約１．５％以下の融解前の重量減少を示す。
【００１５】
さらに別の実施形態において、結晶形塩酸ラミブジンは、塩酸ラミブジン多形ＩＩ型である。
【００１６】
別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１３．８±０．３、１４．０±０．３、および３１．１±０．３の角度２θの値でピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、２２．６±０．３および２８．１±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む。別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、３３．９±０．３、および３６．５±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む。
【００１７】
別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１２．８±０．３、１３．８±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１６．５±０．３、１７．５±０．３、１８．３±０．３、２１．８±０．３、２２．６±０．３、２３．０±０．３、２３．１±０．３、２４．３±０．３、２４．８±０．３、２６．１±０．３、２６．６±０．３、２８．１±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３２．３±０．３、３３．９±０．３、３６．３±０．３、３６．５±０．３、３８．４±０．３、および３９．１±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも５本のピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１２．８±０．３、１３．８±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１６．５±０．３、１７．５±０．３、１８．３±０．３、２１．８±０．３、２２．６±０．３、２３．０±０．３、２３．１±０．３、２４．３±０．３、２４．８±０．３、２６．１±０．３、２６．６±０．３、２８．１±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３２．３±０．３、３３．９±０．３、３６．３±０．３、３６．５±０．３、３８．４±０．３、および３９．１±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも１０本のピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１２．８±０．３、１３．８±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１６．５±０．３、１７．５±０．３、１８．３±０．３、２１．８±０．３、２２．６±０．３、２３．０±０．３、２３．１±０．３、２４．３±０．３、２４．８±０．３、２６．１±０．３、２６．６±０．３、２８．１±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３２．３±０．３、３３．９±０．３、３６．３±０．３、３６．５±０．３、３８．４±０．３、および３９．１±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも２０本のピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１２．８±０．３、１３．８±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１６．５±０．３、１７．５±０．３、１８．３±０．３、２１．８±０．３、２２．６±０．３、２３．０±０．３、２３．１±０．３、２４．３±０．３、２４．８±０．３、２６．１±０．３、２６．６±０．３、２８．１±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３２．３±０．３、３３．９±０．３、３６．３±０．３、３６．５±０．３、３８．４±０．３、および３９．１±０．３の角度２θの値でピークを含む。
【００１８】
別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンは、図１２に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する。
【００１９】
別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンは、約１０℃／分の走査速度で約２０３．３±０．５℃にて始まる吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを示す。別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンは、約１０℃／分の走査速度で約２０３．３±０．５℃にて始まる単一吸熱を有する示差走査熱量サーモグラムを示す。
【００２０】
別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンは、同時熱分析によって約１．５％以下の融解前の重量減少を示す．
【００２１】
別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのいずれかの作成方法であって、非溶媒にラミブジンを懸濁させて懸濁液を形成することと；懸濁液に塩酸を添加することと；懸濁液を高温に任意に加熱することとを含む方法を提供する。別の実施形態において、本方法は、懸濁液を加熱後、懸濁液を冷却温度に冷却することをさらに含む。別の実施形態において、懸濁液を加熱し、懸濁液を冷却する本工程は、該加熱冷却工程を約６時間〜約２４時間繰り返すことを含む。
【００２２】
別の実施形態において、上記の結晶形塩酸ラミブジンのいずれかの作成方法であって、溶媒にラミブジンを溶解させて溶液を形成することと；溶液に塩酸を添加することと；溶液を高温に任意に加熱することとを含む方法を提供する。別の実施形態において、本方法は、懸濁液を加熱後、溶液を冷却温度に冷却することをさらに含む。別の実施形態において、懸濁液を加熱し、懸濁液を冷却する本工程は、該加熱冷却工程を約６時間〜約２４時間繰り返すことを含む。
【００２３】
別の実施形態において、塩酸ラミブジン多形Ｉ型の作成方法であって、非溶媒に塩酸ラミブジンを懸濁させることと；溶媒に塩酸ラミブジンを溶解させることの少なくとも１つを含み、塩酸ラミブジンを塩酸ラミブジン多形Ｉ型に変換する方法を提供する。特定の実施形態において、塩酸ラミブジンは、非晶質塩酸ラミブジンまたは結晶性塩酸ラミブジンであり得る。いくつかの実施形態において、結晶性塩酸ラミブジンは、水和物、溶媒和物、または無水和物であり得る。別の実施形態において、塩酸ラミブジンは、塩酸ラミブジン多形ＩＩ型であり得る。
【００２４】
別の実施形態において、１つまたは複数の結晶形硫酸ラミブジンを提供する。別の実施形態において、結晶形硫酸ラミブジンは、例えば、ヘミ硫酸塩、モノ硫酸塩、二硫酸塩などであり得、特に、モノ硫酸塩であり得る。別の実施形態において、結晶形硫酸ラミブジンは、水和されても溶媒和されてもいない。
【００２５】
別の実施形態において、結晶形硫酸ラミブジンは、硫酸ラミブジン多形Ｉ型である。
【００２６】
別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、２０．２±０．３、２１．７±０．３、および２４．１±０．３の角度２θの値でピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１６．０±０．３および１９．０±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む。別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、２７．０±０．３および３０．８±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む。
【００２７】
別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、９．８±０．３、１０．３±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１６．０±０．３、１６．４±０．３、１７．０±０．３、１９．０±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２０．７±０．３、２１．４±０．３、２１．７±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．１±０．３、２４．６±０．３、２４．９±０．３、２６．４±０．３、２７．０±０．３、２７．４±０．３、２７．９±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．８±０．３、３２．１±０．３、３２．６±０．３、３３．８±０．３、３５．０±０．３、３５．６±０．３、３６．４±０．３、３７．６±０．３、および３８．０±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも５本のピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、９．８±０．３、１０．３±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１６．０±０．３、１６．４±０．３、１７．０±０．３、１９．０±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２０．７±０．３、２１．４±０．３、２１．７±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．１±０．３、２４．６±０．３、２４．９±０．３、２６．４±０．３、２７．０±０．３、２７．４±０．３、２７．９±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．８±０．３、３２．１±０．３、３２．６±０．３、３３．８±０．３、３５．０±０．３、３５．６±０．３、３６．４±０．３、３７．６±０．３、および３８．０±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも１０本のピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、９．８±０．３、１０．３±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１６．０±０．３、１６．４±０．３、１７．０±０．３、１９．０±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２０．７±０．３、２１．４±０．３、２１．７±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．１±０．３、２４．６±０．３、２４．９±０．３、２６．４±０．３、２７．０±０．３、２７．４±０．３、２７．９±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．８±０．３、３２．１±０．３、３２．６±０．３、３３．８±０．３、３５．０±０．３、３５．６±０．３、３６．４±０．３、３７．６±０．３、および３８．０±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも２０本のピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、９．８±０．３、１０．３±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１６．０±０．３、１６．４±０．３、１７．０±０．３、１９．０±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２０．７±０．３、２１．４±０．３、２１��７±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．１±０．３、２４．６±０．３、２４．９±０．３、２６．４±０．３、２７．０±０．３、２７．４±０．３、２７．９±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．８±０．３、３２．１±０．３、３２．６±０．３、３３．８±０．３、３５．０±０．３、３５．６±０．３、３６．４±０．３、３７．６±０．３、および３８．０±０．３の角度２θの値でピークを含む。
【００２８】
別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンは、図１５に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２９】
別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンは、約７００±５および９７７±５の波数でピークを含むラマンスペクトルを示す。別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンは、約２７３±５、４１０±５、５７１±５、６０１±５、６６２±５、１０４８±５、１１３６±５、１３１９±５、１３６９±５、１４３６±５、１５３５±５、１６５５±５、および１７１５±５の波数でピークをさらに含むラマンスペクトルを示す。
【００３０】
別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンは、約１０℃／分の走査速度で約２０７．２±０．５℃にて始まる吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを示す。別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンは、約１０℃／分の走査速度で約２０７．２±０．５℃にて始まる単一吸熱を有する示差走査熱量サーモグラムを示す。
【００３１】
別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンは、同時熱分析によって約１．０％以下の融解前の重量減少を示す。
【００３２】
別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのいずれかの作成方法であって、溶媒にラミブジンを溶解させて溶液を形成することと；溶液に硫酸を添加することと；溶液を高温に任意に加熱することとを含む方法を提供する。別の実施形態において、本方法は、懸濁液を加熱後、溶液を冷却温度に冷却することをさらに含む。別の実施形態において、懸濁液を加熱し、懸濁液を冷却する本工程は、該加熱冷却工程を約６時間〜約２４時間繰り返すことを含む。
【００３３】
さらに別の実施形態において、結晶形硫酸ラミブジンは、硫酸ラミブジン多形ＩＩ型である。
【００３４】
別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１５．９±０．３、２０．１±０．３、および２４．８±０．３の角度２θの値でピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、２４．１±０．３および２６．４±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む。別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、２０．６±０．３および２１．６±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む。
【００３５】
別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１０．３±０．３、１２．１±０．３、１３．３±０．３、１４．０±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１５．９±０．３、１７．０±０．３、１７．４±０．３、１８．７±０．３、１８．９±０．３、１９．６±０．３、２０．１±０．３、２０．５±０．３、２０．６±０．３、２１．３±０．３、２１．６±０．３、２２．５±０．３、２３．０±０．３、２３．６±０．３、２４．１±０．３、２４．８±０．３、２６．４±０．３、２６．９±０．３、２７．４±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．３±０．３、３２．６±０．３、３３．１±０．３、３４．０±０．３、３５．１±０．３、３５．５±０．３、３７．２±０．３、３７．６±０．３、および３８．４±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも５本のピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１０．３±０．３、１２．１±０．３、１３．３±０．３、１４．０±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１５．９±０．３、１７．０±０．３、１７．４±０．３、１８．７±０．３、１８．９±０．３、１９．６±０．３、２０．１±０．３、２０．５±０．３、２０．６±０．３、２１．３±０．３、２１．６±０．３、２２．５±０．３、２３．０±０．３、２３．６±０．３、２４．１±０．３、２４．８±０．３、２６．４±０．３、２６．９±０．３、２７．４±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．３±０．３、３２．６±０．３、３３．１±０．３、３４．０±０．３、３５．１±０．３、３５．５±０．３、３７．２±０．３、３７．６±０．３、および３８．４±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも１０本のピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１０．３±０．３、１２．１±０．３、１３．３±０．３、１４．０±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１５．９±０．３、１７．０±０．３、１７．４±０．３、１８．７±０．３、１８．９±０．３、１９．６±０．３、２０．１±０．３、２０．５±０．３、２０．６±０．３、２１．３±０．３、２１．６±０．３、２２．５±０．３、２３．０±０．３、２３．６±０．３、２４．１±０．３、２４．８±０．３、２６．４±０．３、２６．９±０．３、２７．４±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．３±０．３、３２．６±０．３、３３．１±０．３、３４．０±０．３、３５．１±０．３、３５．５±０．３、３７．２±０．３、３７．６±０．３、および３８．４±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも２０本のピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１０．３±０．３、１２．１±０．３、１３．３±０．３、１４．０±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１５．９±０．３、１７．０±０．３、１７．４±０．３、１８．７±０．３、１８．９±０．��、１９．６±０．３、２０．１±０．３、２０．５±０．３、２０．６±０．３、２１．３±０．３、２１．６±０．３、２２．５±０．３、２３．０±０．３、２３．６±０．３、２４．１±０．３、２４．８±０．３、２６．４±０．３、２６．９±０．３、２７．４±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．３±０．３、３２．６±０．３、３３．１±０．３、３４．０±０．３、３５．１±０．３、３５．５±０．３、３７．２±０．３、３７．６±０．３、および３８．４±０．３の角度２θの値でピークを含む。
【００３６】
別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンは、図１９に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する。
【００３７】
別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンは、９７７±５および１６５６±５の波数でピークを含むラマンスペクトルを示す。別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンは、約２７３±５、４１０±５、５７１±５、６０１±５、６２２±５、１０４８±５、１１３６±５、１３１９±５、１３６９±５、１４３６±５、１５３５±５、および１７１５±５の波数でピークをさらに含むラマンスペクトルを示す。
【００３８】
別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンは、約１０℃／分の走査速度で約１６６．３±０．５℃にて始まる吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを示す。別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンは、約１０℃／分の走査速度で約１６６．３±０．５℃にて始まる単一吸熱を有する示差走査熱量サーモグラムを示す。
【００３９】
別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンは、同時熱分析によって約１．０％以下の融解前の重量減少を示す。
【００４０】
別の実施形態において、上記の結晶形硫酸ラミブジンのいずれかの作成方法であって、非溶媒にラミブジンを懸濁させて懸濁液を形成することと；懸濁液に硫酸を添加することと；懸濁液を高温に任意に加熱することとを含む方法を提供する。別の実施形態において、本方法は、懸濁液を加熱後、懸濁液を冷却温度に冷却することをさらに含む。別の実施形態において、懸濁液を加熱し、懸濁液を冷却する本工程は、該加熱冷却工程を約６時間〜約２４時間繰り返すことを含む。
【００４１】
別の実施形態において、結晶形リン酸ラミブジンを提供する。別の実施形態において、結晶形リン酸ラミブジンは、例えば、モノリン酸塩、ヘミリン酸塩、二リン酸塩などであり得、特に、モノリン酸塩であり得る。別の実施形態において、結晶形リン酸ラミブジンは、水和されても溶媒和されてもいない。
【００４２】
別の実施形態において、結晶形リン酸ラミブジンは、リン酸ラミブジン多形Ｉ型である。
【００４３】
別の実施形態において、上記の結晶形リン酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、１５．３±０．３、２５．０±０．３、および２６．１±０．３の角度２θの値でピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形リン酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、２９．１±０．３および３７．５±０．３の角度２θの値でピークをさらに含む。
【００４４】
別の実施形態において、上記の結晶形リン酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、７．１±０．３、９．８±０．３、１３．３±０．３、１４．７±０．３、１５．３±０．３、１６．７±０．３、１７．２±０．３、１７．７±０．３、１８．８±０．３、２０．４±０．３、２１．９±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．２±０．３、２５．０±０．３、２６．１±０．３、２７．７±０．３、２８．２±０．３、２９．１±０．３、２９．７±０．３、３０．８±０．３、３１．５±０．３、３３．２±０．３、３４．１±０．３、３６．０±０．３、３７．５±０．３、および３９．０±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも５本のピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形リン酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、７．１±０．３、９．８±０．３、１３．３±０．３、１４．７±０．３、１５．３±０．３、１６．７±０．３、１７．２±０．３、１７．７±０．３、１８．８±０．３、２０．４±０．３、２１．９±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．２±０．３、２５．０±０．３、２６．１±０．３、２７．７±０．３、２８．２±０．３、２９．１±０．３、２９．７±０．３、３０．８±０．３、３１．５±０．３、３３．２±０．３、３４．１±０．３、３６．０±０．３、３７．５±０．３、および３９．０±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも１０本のピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形リン酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、７．１±０．３、９．８±０．３、１３．３±０．３、１４．７±０．３、１５．３±０．３、１６．７±０．３、１７．２±０．３、１７．７±０．３、１８．８±０．３、２０．４±０．３、２１．９±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．２±０．３、２５．０±０．３、２６．１±０．３、２７．７±０．３、２８．２±０．３、２９．１±０．３、２９．７±０．３、３０．８±０．３、３１．５±０．３、３３．２±０．３、３４．１±０．３、３６．０±０．３、３７．５±０．３、および３９．０±０．３からなる群から選択される角度２θの値で少なくとも２０本のピークを含む。別の実施形態において、上記の結晶形リン酸ラミブジンのＸ線粉末回折パターンは、７．１±０．３、９．８±０．３、１３．３±０．３、１４．７±０．３、１５．３±０．３、１６．７±０．３、１７．２±０．３、１７．７±０．３、１８．８±０．３、２０．４±０．３、２１．９±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．２±０．３、２５．０±０．３、２６．１±０．３、２７．７±０．３、２８．２±０．３、２９．１±０．３、２９．７±０．３、３０．８±０．３、３１．５±０．３、３３．２±０．３、３４．１±０．３、３６．０±０．３、３７．５±０．３、および３９．０±０．３の角度２θの値でピークを含む。
【００４５】
別の実施形態において、上記の結晶形リン酸ラミブジンは、図２３に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する。
【００４６】
別の実施形態において、上記の結晶形リン酸ラミブジンは、約７８０±５および１６５２±５の波数でピークを含むラマンスペクトルを示す。別の実施形態において、上記の結晶形リン酸ラミブジンは、３５３±５、５３３±５、５６２±５、６００±５、７０９±５、９０７±５、９７１±５、１０５４±５、１３６７±５、１４４４±５、１５３５±５、および１７０８±５の波数値でピークをさらに含むラマンスペクトルを示す。
【００４７】
別の実施形態において、上記の結晶形リン酸ラミブジンは、約１０℃／分の走査速度で約１６７±０．５℃にて始まる吸熱を含む示差走査熱量サーモグラムを示す。別の実施形態において、上記の結晶形リン酸ラミブジンは、約１０℃／分の走査速度で約１６７±０．５℃にて始まる単一吸熱を有する示差走査熱量サーモグラムを示す。
【００４８】
別の実施形態において、上記の結晶形リン酸ラミブジンは、同時熱分析によって約１．０％以下の融解前の重量減少を示す。
【００４９】
別の実施形態において、結晶形リン酸ラミブジンの作成方法であって、溶媒にラミブジンを溶解させて溶液を形成することと；溶液にリン酸を添加することと；溶液を高温に任意に加熱することとを含む方法を提供する。別の実施形態において、リン酸は、オルトリン酸を含む。別の実施形態において、本方法は、溶液を加熱後、溶液を冷却温度に冷却することをさらに含む。別の実施形態において、懸濁液を加熱し、懸濁液を冷却する本工程は、該加熱冷却工程を約６時間〜約２４時間繰り返すことを含む。
【００５０】
別の実施形態において、上記の結晶形ラミブジン塩のいずれかと、１つまたは複数の薬学的に許容される成分とを含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
別の実施形態において、ＨＩＶ感染の治療方法であって、上記の結晶形ラミブジン塩のいずれかまたは上記の医薬組成物を治療上有効な量でそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
別の実施形態において、Ｂ型肝炎感染の治療方法であって、上記の結晶形ラミブジン塩のいずれかまたは上記の医薬組成物を治療上有効な量でそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
さらに別の実施形態において、レトロウイルス感染の治療方法であって、上記の結晶形ラミブジン塩のいずれかまたは上記の医薬組成物を治療上有効な量でそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
本発明のさらなる実施形態は、以下の説明および実施例から当業者に明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】ラミブジン遊離塩基の化学構造である。
【図２】ラミブジン遊離塩基のＸ線粉末回折パターンである。
【図３】ラミブジン遊離塩基のラマンスペクトルである。
【図４】ラミブジン遊離塩基のＳＴＡプロットである。
【図５】ラミブジン遊離塩基のＤＳＣサーモグラムである。
【図６】塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＸ線粉末回折パターンである。
【図７】塩酸ラミブジン多形Ｉ型のラマンスペクトルである。
【図８】塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＳＴＡプロットである。
【図９】塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図１０】塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＧＶＳプロットである。
【図１１Ａ】（Ａ）ラミブジン遊離塩基のＮＭＲスペクトル、（Ｂ）重水素化ジメチルスルホキシド中の塩酸ラミブジン多形Ｉ型を示す。
【図１１Ｂ】（Ａ）ラミブジン遊離塩基のＮＭＲスペクトル、（Ｂ）重水素化ジメチルスルホキシド中の塩酸ラミブジン多形Ｉ型を示す。
【図１２】塩酸ラミブジン多形ＩＩ型のＸ線粉末回折パターンである。
【図１３】塩酸ラミブジン多形ＩＩ型のＳＴＡプロットである。
【図１４】塩酸ラミブジン多形ＩＩ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図１５】硫酸ラミブジン多形Ｉ型のＸ線粉末回折パターンである。
【図１６】硫酸ラミブジン多形Ｉ型のラマンスペクトルである。
【図１７】硫酸ラミブジン多形Ｉ型のＳＴＡプロットである。
【図１８】硫酸ラミブジン多形Ｉ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図１９】硫酸ラミブジン多形ＩＩ型のＸ線粉末回折パターンである。
【図２０】硫酸ラミブジン多形ＩＩ型のラマンスペクトルである。
【図２１】硫酸ラミブジン多形ＩＩ型のＳＴＡプロットである。
【図２２】硫酸ラミブジン多形ＩＩ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図２３】リン酸ラミブジン多形Ｉ型のＸ線粉末回折パターンである。
【図２４】リン酸ラミブジン多形Ｉ型のラマンスペクトルである。
【図２５】リン酸ラミブジン多形Ｉ型のＳＴＡプロットである。
【図２６】リン酸ラミブジン多形Ｉ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図２７】大規模に生成した塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＸ線粉末回折パターンである。
【図２８】大規模に生成した塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＳＴＡプロットである。
【図２９】大規模に生成した塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＤＳＣサーモグラムである。
【図３０】図６および図２７のＸ線粉末回折パターンの重ね合わせである。
【図３１】図５および図３２のＤＳＣサーモグラムの重ね合わせである。
【図３２】調製直後の塩酸ラミブジン多形ＩＩ型、１６週間保存後の塩酸ラミブジン多形ＩＩ型、および塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＸ線粉末回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
定義
本明細書中で具体的に定義されない用語には、当業者が本開示および文脈を考慮してそれらの用語に与えるであろう意味を付与するものとする。しかし、本出願中で使用する場合には、そうでないことを明記しない限り、以下の用語は指摘した意味を有する。
【００５７】
「溶媒和物」なる用語は、結晶格子中に１つまたは複数の溶媒を含む化合物または化合物の混合物の結晶形のことを言う。
【００５８】
「水和物」なる用語は、１つまたは複数の溶媒が水を含む溶媒和物のことを言う。
【００５９】
「薬学的に許容される」なる用語は、獣医用途に、例えば、対象への投与を含む、医薬または薬剤に用いられ得る材料または方法のことを言う。
【００６０】
「治療する」なる用語は、疾患または病態の実例、または、疾患または病態の症状を改善する、緩和する、軽減することを含む。
【００６１】
「抗ウイルス剤」なる用語は、ウイルスにより引き起こされるかあるいはウイルスに関連する病態の治療に用いることができる物質または物質の混合物のことを言う。
【００６２】
「投与する」なる用語は、経口、皮下、舌下、経粘膜、非経口、静脈内、動脈内、口腔、舌下、局所、膣内、直腸、眼内、耳内、経鼻、吸入、経皮などの任意の投与形態を含む。「投与する」は、１つまたは複数の結晶性ラミブジン塩などの特定の化合物を含む剤形の処方薬を処方または充填することも含み得る。「投与する」は、特定の化合物または化合物を含む剤形を伴う方法を行うための指示を提供することも含み得る。
【００６３】
「治療効果的な量」なる用語は、疾患、疾病、または他の望ましくない病態を治療するために対象に投与する際に、その疾患、疾病、または病態に対して有益な効果を持つのに十分な、有効物質の量のことを意味する。治療効果的な量は、有効物質の化学的同一性および結晶形、疾患または病態およびその重症度、治療対象患者の年齢、体重、および他の関連特性に応じて変化する。所与の有効物質、例えば、特定の結晶形の治療上有効な量を決定することは、当業者の範囲内であり、一般に、通常の実験しか必要としない。
【００６４】
本明細書で用いられる「実質的に同様」なる用語は、ピーク位置およびそれらの強度の両方において基準スペクトルに非常に似ているＸＲＰＤパターン、ラマン分光法などの解析スペクトルを意味する。
【００６５】
「高結晶性」なる用語は、高い結晶化度を有する固体のことを言う。固体材料の分子秩序は、相状態を定義するものであり、単位格子の高秩序な分子格子配置は、結晶性固体を定義し、分子的に無秩序な固体は、非晶質、即ち、ガラスである。医薬固体において、結晶化処理により、いくつかの溶媒系または結晶化方法において、部分的に非晶質かつ部分的に結晶性である結晶性固体を生成することがしばしば観察される。結晶化度を正確に定量化することは難しいが、状況次第では達成することができる。結晶化度の程度についての定性的評価は、２つの試料間の相対比較により最もよく判断される。高結晶性固体を示すのによく見られる物理特性は、（ｉ）Ｘ線粉末回折パターンにおける平らなベースラインと、（ｉｉ）ＸＲＰＤパターンにおける強くてシャープな多数の回折ピークとを含む。これに対し、非晶質固体では、比較的平坦である代わりに、そのベースラインに対するハロー（または、約１０  ２θ度から始まり、約３０  ２θ度または３５  ２θ度まで延びることが多いわずかなこぶ）として現れ、回折ピークが欠けていたり、あるいは、たった１本もしくは数本のピークがあるのみである。さらに、結晶性が低い試料には、より少ないピークの多少の広がりが見られ、かつ、こぶ、すなわち「ハロー」がベースラインに渡って含まれる。２つの試料についてどちらがより高結晶性であるかＸＲＰＤ、ベースラインの視覚的評価（平坦対わずかなこぶ）、およびピーク強度によって比較する場合、ピーク数や広がりは全て、ある試料が高結晶性であるかまたは他方よりも高い結晶性であると結論できることを示すパラメータである。ＤＳＣにより、高結晶性固体は、低結晶性試料よりもシャープな溶融吸熱を示す。さらに、高結晶性試料の溶融エンタルピー（融解熱）は、低結晶性試料のものよりも大きくなる。いくつかの例において、高結晶性試料は、低結晶性試料と比べて溶融開始および／またはピーク温度が高いことを示す。動的蒸気吸着または重量蒸気吸着は、部分的に非晶質な含有量により際立った特徴を比較して示すことができる別の技術である。例えば、非晶質材料は、結晶性材料よりも吸湿性であることが多い。従って、高結晶性固体は、ＤＶＳまたはＧＶＳによって、低結晶性試料よりも低い吸湿性を示し得る。医薬塩形態において不完全な結晶化度をもたらすさらなる原因は、親分子が完全に塩形態に変換されていない場合（例えば、塩酸ラミブジンに変換する際のラミブジン遊離塩基）である。塩形態に部分的にのみ変換される場合、相純度は減少し、この固体相の混合物により、材料が高結晶性固体に完全に変換されるのが阻害される場合がある。一般に、高結晶性固体は、非晶質材料または低結晶性材料よりも熱力学的に安定しているため、医薬用途に最も好ましい。高結晶化度の利点としては、薬剤物質および調剤された最終薬剤生成物の安定性が増していることだけでなく、加工性、粉末の取り扱い特性、および粉末の安定性に影響を与え得る吸湿性が減っていることが挙げられる。
【００６６】
結晶形は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって決定された格子間面間隔によって特徴付けられる。ＸＲＰＤパターンは、ピーク位置、すなわち回折角２θ（２−シータ）で表わされた角度に対してピーク強度をプロットした図によって表わされる。１つまたは複数のピークの相対強度（Ｒｅｌ  Ｉｎｔ）は、例えば、百分率ベースで示される。
【００６７】
同一化合物の任意の所与の結晶形のＸＲＰＤピーク位置、相対強度、もしくはその両方の測定は、誤差の範囲内で変化し得る。従って、任意の２θ値は、記号「±」によって表わされる適切な許容誤差を含むことができる。例えば、「８．７１６±０．３」の２θ値は、約８．７１６＋０．３、すなわち約９．０１６〜約８．７１６−０．３、すなわち約８．４１６の範囲のことを指す。試料調製技術、機器に適用される校正技術、人の操作変動、使用する特定機器の性質、および当業界で公知の他の要因に応じて、ＸＲＰＤによる２θ値の適切な許容誤差は、±約０．５、±約０．４、±約０．３、±約０．２、±約０．１、±約０．０５、またはそれ以下であり得る。さらに、当業界で公知の一般的な試料調製技術（例えば、すり鉢とすりこぎによる試料倍散、試料回転など）を利用して、好ましい配向効果により任意の誤差を軽減するべきである。
【００６８】
結晶形は、ラマン分光法によって特徴付けられる。特定の結晶形のラマンスペクトルは、ピークのラマンシフトに対するピークのラマン強度のグラフによって表わされる。ラマンスペクトルにおけるピークは、吸収帯としても知られる。ピークの強度は、以下の略語で記述される：強は「ｓｔ」、中は「ｍ」、弱は「ｗ」である。特定のラマンスペクトルの特性ピークは、特定の結晶形を他のものから区別するのに便利なピーク位置および相対強度に従って選択される。
【００６９】
種々の結晶形のラマンピークシフト測定は、誤差の範囲内で変化し得る。従って、逆波数（ｃｍ−１）で表わされるラマンピークシフトの任意の値は、記号「±」によって表わされる適切な許容誤差を含むことができる。例えば、約「１３１０±１０」のラマンシフトは、約１３１０＋１０、すなわち約１３２０から約１３１０−１０、すなわち約１３００の範囲のことを指す。試料調製技術、機器に適用される校正技術、人の操作変動、使用する特定機器の性質、および当業界で公知の他の要因に応じて、ラマンシフトの適切な許容誤差は、±約１２、±約１０、±約８、±約５、±約３、±約１、またはそれ以下であり得る。
【００７０】
結晶形は、示差走査熱量測定（頭字語「ＤＳＣ」としても知られる）によって特徴付けられる。ＤＳＣサーモグラムは、熱流量対温度のプロットとして示され、同一プロット上でプラスマイナス両方の熱流量を示すことができる。ＤＳＣプロットは、１つまたは複数の吸熱、発熱、または両方を示すことができる。ＤＳＣ発熱および吸熱の値は、摂氏（℃）で表わされ、これは、発熱または吸熱の開始温度を表わし、記号「±」によって表わされる適切な許容誤差を含むことができる。例えば、「２２８．０３±２．０℃」の値のＤＳＣ吸熱は、約２２８．０３＋２．０℃、すなわち約２３０．０３℃から約２２８．０３−２．０℃、すなわち約２２６．０３℃の範囲のことを指す。試料調製技術、走査速度、機器に適用される校正技術、人の操作変動、使用する特定機器の性質、および当業界で公知の他の要因に応じて、ＤＳＣ吸熱または発熱の開始温度およびピーク温度の適切な許容誤差は、約±５℃、約±４℃、約±３℃、約±２℃、約±２℃、約±０．５℃、約±０．２℃、約±０．１℃、またはそれ以下であり得る。いくつかの場合において、ＤＳＣ吸熱は、溶融温度を表わし、ＤＳＣ発熱は、凍結温度を表わすが、これはいつでも当てはまるわけではない。これらの変動を考慮して、ＤＳＣ結果は、範囲としても報告される。
【００７１】
結晶形は、熱重量分析（ＴＧＡ）としても知られる同時熱分析（ＳＴＡ）によって特徴付けられる。ＳＴＡプロットは、重量パーセント、および／または、熱流量対温度のグラフである。重量増加または重量減少は、可逆でも不可逆でもよい。重量変化は、重量パーセント（ｗｔ％）としてもしばしば報告され、その値は、記号「±」によって表わされる適切な許容誤差を含むことができる。例えば、約２．０±０．５％の重量変化は、約２＋０．５％、すなわち２．５％から約２−０．０５％、すなわち約１．５％の範囲のことを指す。試料調製技術、走査パラメータ、分析前もしくは分析中の試料の乾燥程度、走査速度、機器に適用される校正技術、人の操作変動、使用する特定機器の性質、および当業界で公知の他の要因に応じて、ＳＴＡによる重量変化の適切な許容誤差は、約±２％、約±１％、約±０．７５％、約±０．５％、約±０．２５％、またはそれ以下であり得る。特に、ＳＴＡは、特定の結晶形が溶媒和物であるか水和物であるか、その場合、溶媒和度または水和度を判断するのに有用である。溶媒和物中の溶媒または水和物中の水が加熱時に蒸発し、蒸発した水分に関連する質量損失の原因となるため、ＳＴＡは有用である。従って、加熱時に少量の重量損失を示すＳＴＡプロットは、溶媒和物でも水和物でもない塩と一致するが、著しい重量損失を示すＳＴＡプロットは、溶媒和物または水和物と一致する。ＳＴＡは、試料の質量損失に関連する分解も示す。
【００７２】
結晶形は、重量蒸気吸着（ＧＶＳ）によって特徴付けられる。ＧＶＳプロットは、相対湿度に対する重量増加または重量減少のグラフである。全重量増加または全重量減少は、重量パーセント（ｗｔ％）としてもしばしば報告され、その値は、記号「±」によって表わされる適切な許容誤差を含むことができる。例えば、約２．０±０．５％の重量変化は、約２＋０．５％、すなわち２．５％から約２−０．０５％、すなわち約１．５％の範囲のことを指す。試料調製技術、機器に適用される校正技術、人の操作変動、使用する特定機器の性質、および当業界で公知の他の要因に応じて、重量増加または重量減少の適切な許容誤差は、約±２％、約±１％、約±０．７５％、約±０．５％、約±０．２５％、またはそれ以下であり得る。特に、ＧＶＳは、湿気に晒す際に結晶形が変化するかどうか判断するのに有用である。
【００７３】
ラミブジン遊離塩基
ラミブジン遊離塩基は、表１で識別されたピークを持つ図２に示すＸＲＰＤパターンを有する。
【表１−１】
2016507569.tif 000003
【表１−２】
2016507569.tif 000004
【００７４】
ラミブジン遊離塩基は、表２で識別されたピークを持つ図３に示すラマンスペクトルを有する。
【表２】
2016507569.tif 000005
【００７５】
ラミブジン遊離塩基は、図４に示すＳＴＡプロットを有する。ＳＴＡプロットは、溶融温度までシャープな重量損失を示さず、水和されても溶媒和されてもいないラミブジン遊離塩基と一致する。
【００７６】
ラミブジン遊離塩基は、±５℃、約±４℃、約±３℃、約±２℃、約±２℃、約±０．５℃、約±０．２℃、約±０．１℃、またはそれ以下の許容誤差を持つ１７６℃で単一のシャープな吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。１７６℃は、ラミブジン遊離塩基の融点に対応する。例えば、ラミブジン遊離塩基は、図５のＤＳＣサーモグラムを有する。
塩酸ラミブジン多形Ｉ型
【００７７】
第１の結晶形ラミブジン塩は、塩酸ラミブジン多形Ｉ型と呼ばれ、例えば、モノヒドロクロリドである。以下の特性データは、高結晶性固体である塩酸ラミブジン多形Ｉ型と一致する。
【００７８】
塩酸ラミブジン多形Ｉ型は、１４．７±０．３、２２．７±０．３、２３．１±０．３、および２４．９±０．３（例えば、１４．６７１±０．３、２２．６８５±０．３、２３．０５９±０．３、および２４．８７９±０．３）の２θ値でピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。塩酸ラミブジン多形Ｉ型は、２８．０±０．３および３１．１±０．３（例えば、２８．０３３±０．３および３１．１２８±０．３）の２θ値でピークをさらに含み、３１．８±０．３および３２．２±０．３（例えば、３１．２５５±０．３および３２．２２６±０．３）の２θ値でピークをさらに任意で含むＸＲＰＤパターンも示す。塩酸ラミブジン多形Ｉ型は、１３．２±０．３、１４．７±０．３、１４．８±０．３、１７．６±０．３、１８．３±０．３、１８．５±０．３、２１．７±０．３、２２．７±０．３、２３．１±０．３、２３．７±０．３、２４．９±０．３、２７．４±０．３、２８．０±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３１．３±０．３、３１．４±０．３、３１．８±０．３、３２．２±０．３、３２．８±０．３、３３．１±０．３、３３．９±０．３、３４．８±０．３、３６．３±０．３、および３９．１±０．３から選択される２θ値で少なくとも５本のピーク、少なくとも１０本のピーク、少なくとも２０本のピーク、または上記全ての２θ値でピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。例えば、表３に示す２θ値で少なくとも５本のピーク、表３に示す２θ値で少なくとも１０本のピーク、表３に示す２θ値で少なくとも２０本のピーク、または表３に示す全ての２θ値でのピークは、表３の各２θ値の誤差が、±０．３、±０．２、または±０．１の許容誤差を有するという理解の元であり、これは、特に、機器の校正精度と関連している。塩酸ラミブジン多形Ｉ型は、図６と実質的に同様なＸＲＰＤパターンを含み得る。
【表３−１】
2016507569.tif 000006
【表３−２】
2016507569.tif 000007
【００７９】
塩酸ラミブジン多形Ｉ型は、７８１±５および１６７１±５の波数値でラマンシフトを有するピークを含むラマンスペクトルを示す。塩酸ラミブジン多形Ｉ型は、２８５±５、３７６±５、５０１±５、５５０±５、６０４±５、６６０±５、７０８±５、９９５±５、１１３３±５、１１７４±５、１３６０±５、１４２５±５、１５３５±５、および１６１１±５の波数値でラマンシフトを有するピークを含むラマンスペクトル、例えば、表４に示すピークを含むラマンスペクトル、または図７と実質的に同様なラマンスペクトルも示す。１２６８±５で顕著なピークは、残留溶媒レベルによる可能性がある。
【表４】
2016507569.tif 000008
【００８０】
塩酸ラミブジン多形Ｉ型は、約２．５％以下、約２．０％以下、約１．５％以下、または約１．０％以下、例えば、約１．０５％などの非常に少量の重量損失を示すＳＴＡを有する。例えば、塩酸ラミブジン多形Ｉ型は、図８と実質的に同様なＳＴＡプロットを有する。この結果は、水和されても溶媒和されてもいない塩酸ラミブジン多形Ｉ型と一致する。
【００８１】
塩酸ラミブジン多形Ｉ型は、約±５℃、約±４℃、約±３℃、約±２℃、約±２℃、約±０．５℃、約±０．２℃、約±０．１℃、またはそれ以下の各温度（終点を含む）の許容誤差を持つ約１９７．８℃〜約２００．６℃、例えば、約１９７．８℃または約２００．６℃で始まる吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。約１９７．８℃〜約２００．６℃、例えば、約１９７．８℃または約２００．６℃は、塩酸ラミブジン多形Ｉ型の溶融温度に対応する。例えば、塩酸ラミブジン多形Ｉ型は、図９と実質的に同様なＤＳＣサーモグラムを有する。
【００８２】
塩酸ラミブジン多形Ｉ型は、約１％以下、約０．５％以下、または約０．２％以下の可逆的な重量増加を伴うＧＶＳを有し、これは、塩酸ラミブジン多形Ｉ型の結晶形を高い湿気に晒しても変化がないという考えと一致する。例えば、塩酸ラミブジン多形Ｉ型は、図１０と実質的に同様なＧＶＳプロットを有する。この低レベルの吸湿性は、製品安定性、製造および試験中の取り扱い易さなどの医薬特性に特に有利である。
【００８３】
図１１は、塩酸ラミブジン多形Ｉ型（スペクトルＡ）の重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中での核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルと、ラミブジン遊離塩基（スペクトルＢ）の重水素化ＤＭＳＯ中でのものとの比較である。２つのスペクトルは、塩酸ラミブジン多形Ｉ型の重水素化ＤＭＳＯ溶液中にＨＣｌが存在することによる若干の差異はあるが、同様である。すなわち、塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＮＭＲスペクトルにおける９．７および８．７ｐｐｍでの共鳴（窒素に結合した水素原子に対応する）は、ラミブジン遊離塩基のＮＭＲスペクトルにおける対応共鳴（７．１〜７．２ｐｐｍで現れる）よりも高いｐｐｍにシフトしている。この観察は、塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＮＭＲスペクトルを得るために用いたＤＭＳＯ溶液中にＨＣｌが存在することと一致する。さらに、ラミブジン遊離塩基のＮＭＲスペクトルにおける６．２ｐｐｍでの共鳴（ヒドロキシルプロトンに対応する）は、塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＮＭＲスペクトルには現れない。この観察は、塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＮＭＲスペクトルを得るために用いたＤＭＳＯ溶液中でヒドロキシルプロトンが塩酸プロトンと交換されていることと一致する。
【００８４】
塩酸ラミブジン多形Ｉ型は、種々の方法で生成することができ、例えば、ラミブジン遊離塩基は、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、イソプロパノール、水とイソプロパノールとの混合物（例えば、イソプロパノール：水が９０：１０の混合物）、メタノール、および水とメタノールとの混合物（例えば、メタノール：水が１：１の混合物）などの非溶媒中に懸濁させる。水性塩酸またはＨＣｌガスなどの塩酸を懸濁液に添加する。必要に応じて、混合、超音波処理、および倍散の１つまたは複数によって懸濁液を処理するが、特に指定されない限り必要ではない。得られた懸濁液を温度サイクルで加熱冷却する。ここで、懸濁液を、第１の期間、例えば、約１時間〜約８時間、約２時間〜約６時間、約３時間〜約５時間、または約４時間にわたって高温、例えば、約３０℃〜約６０℃、約３０℃〜約５０℃、または約４０℃に加熱し、その高温に保持する。第１の期間後、第２の期間、例えば、約１時間〜約８時間、約２時間〜約６時間、約３時間〜約５時間、または約４時間にわたって温度を周囲温度に下げる。適切な期間、例えば、一晩、または約６時間〜約２４時間、または約１０時間〜約２２時間、または約１２時間〜約２０時間、または約１４時間、または約１６時間、または約１８時間にわたって温度サイクルを繰り返す。重要なのは、加熱および温度サイクルは、特に指定されない限り必要ではない。温度サイクル中に懸濁液を攪拌してもよいが、特に指定されない限り必要ではない。その後、固体を液体から分離する任意の公知の手段、例えば、ろ過および遠心分離の１つまたは複数によって塩酸ラミブジン多形Ｉ型を単離し、非溶媒（上述の非溶媒の１つ、例えば、懸濁液の形成に用いたのと同じ非溶媒）で洗浄し、乾燥させる。乾燥としては、デシケーター内で乾燥、真空オーブン内で乾燥、窒素環境下で乾燥、乾燥空気環境下で乾燥、および真空下で乾燥の１つまたは複数が挙げられ、周囲温度または高温（例えば、上述の高温）のいずれかで達成される。
塩酸ラミブジン多形ＩＩ型
【００８５】
第２の結晶形ラミブジン塩は、塩酸ラミブジン多形ＩＩ型と呼ばれ、例えば、モノヒドロクロリドである。以下の特性データは、高結晶性固体である塩酸ラミブジン多形ＩＩ型と一致する。
【００８６】
塩酸ラミブジン多形ＩＩ型は、１３．８±０．３、１４．０±０．３、および３１．１±０．３（例えば、１３．７９０、１３．９７６、および３１．１１５）の２θ値でピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。塩酸ラミブジン多形ＩＩ型は、２２．６±０．３および２８．１±０．３（例えば、２２．６１７および２８．０８０）の２θ値でピークをさらに含み、３３．９±０．３、および３６．５±０．３（例えば、３３．８５１および３６．４５９）の２θ値でピークをさらに任意で含むＸＲＰＤパターンも示す。塩酸ラミブジン多形ＩＩ型は、１２．８±０．３、１３．８±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１６．５±０．３、１７．５±０．３、１８．３±０．３、２１．８±０．３、２２．６±０．３、２３．０±０．３、２３．１±０．３、２４．３±０．３、２４．８±０．３、２６．１±０．３、２６．６±０．３、２８．１±０．３、３０．３±０．３、３１．１±０．３、３２．３±０．３、３３．９±０．３、３６．３±０．３、３６．５±０．３、３８．４±０．３、および３９．１±０．３から選択される２θ値で少なくとも５本のピーク、少なくとも１０本のピーク、少なくとも２０本のピーク、または上記全ての２θ値でピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。例えば、表５に示す２θ値で少なくとも５本のピーク、表５に示す２θ値で少なくとも１０本のピーク、表５に示す２θ値で少なくとも２０本のピーク、または表５に示す全ての２θ値でのピークは、表５の各２θ値の誤差が、±０．３、±０．２、または±０．１の許容誤差を有するという理解の元であり、これは、特に、機器の校正精度と関連している。塩酸ラミブジン多形ＩＩ型は、図１２と実質的に同様なＸＲＰＤパターンを含み得る。
【表５】
2016507569.tif 000009
【００８７】
塩酸ラミブジン多形ＩＩ型は、約２．５％以下、約２．０％以下、約１．５％以下、または約１．０％以下、例えば、約１．０％などの非常に少量の重量損失を示すＳＴＡを有する。例えば、塩酸ラミブジン多形ＩＩ型は、図１３と実質的に同様なＳＴＡプロットを有する。この結果は、水和されても溶媒和されてもいない塩酸ラミブジン多形ＩＩ型と一致する。
【００８８】
塩酸ラミブジン多形ＩＩ型は、約±５℃、約±４℃、約±３℃、約±２℃、約±２℃、約±０．５℃、約±０．２℃、約±０．１℃、またはそれ以下の許容誤差を持つ約２０３．３℃で始まる吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。約２０３．３℃は、塩酸ラミブジン多形ＩＩ型の溶融温度に対応する。例えば、塩酸ラミブジン多形ＩＩ型は、図１４と実質的に同様なＤＳＣサーモグラフを有する。
【００８９】
塩酸ラミブジン多形ＩＩ型は、種々の方法で生成することができ、例えば、ラミブジン遊離塩基は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水との混合物（例えば、約７０％のテトラヒドロフランと約３０％の水との混合物）、メタノール、水、およびメタノールと水との混合物（例えば、約１０％のメタノールと約９０％の水との混合物）などの溶媒中に溶解させる。溶媒を十分に加熱し、全てもしくは実質的に全てのラミブジン遊離塩基を溶解させるが、特に指定されない限り必要ではない。水性塩酸またはＨＣｌガスなどの塩酸をラミブジン溶液に添加する。必要に応じて、混合、超音波処理、および倍散の１つまたは複数によってラミブジン溶液を処理するが、特に指定されない限り必要ではない。針状の塩酸ラミブジン多形ＩＩ型の結晶は、自然に形成してもよいし、あるいは、一部の溶媒を蒸発させた後、例えば、溶媒にアルゴンまたは窒素などの不活性ガスを吹きつけることで形成してもよい。固体を液体から分離する公知の方法、例えば、ろ過および遠心分離の１つまたは複数によって塩酸ラミブジン多形ＩＩ型を単離し、少量の１つまたは複数の上述の非溶媒で洗浄し、乾燥させる。乾燥としては、デシケーター内で乾燥、真空オーブン内で乾燥、窒素環境下で乾燥、乾燥空気環境下で乾燥、および真空下で乾燥の１つまたは複数が挙げられ、周囲温度または高温（例えば、塩酸ラミブジン多形Ｉ型を参照して上述した高温）のいずれかで達成される。
硫酸ラミブジン多形Ｉ型
【００９０】
第３の結晶形ラミブジン塩は、硫酸ラミブジン多形Ｉ型と呼ばれ、例えば、ヘミ硫酸塩、モノ硫酸塩、二硫酸塩など、特に、モノ硫酸塩である。以下の特性データは、高結晶性固体である硫酸ラミブジン多形Ｉ型と一致する。
【００９１】
硫酸ラミブジン多形Ｉ型は、２０．２±０．３、２１．７±０．３、および２４．１±０．３（例えば、２０．１７２±０．３、２１．６５４±０．３、および２４．０７４±０．３）の２θ値でピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。硫酸ラミブジン多形Ｉ型は、１６．０±０．３および１９．０±０．３（例えば、１５．９７０±０．３および１８．９５９±０．３）の２θ値でピークをさらに含み、２７．０±０．３および３０．８±０．３（例えば、２７．００５±０．３および３０．８１５±０．３）の２θ値でピークをさらに任意で含むＸＲＰＤパターンも示す。硫酸ラミブジン多形Ｉ型は、９．８±０．３、１０．３±０．３、１４．０±０．３、１４．５±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１６．０±０．３、１６．４±０．３、１７．０±０．３、１９．０±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２０．７±０．３、２１．４±０．３、２１．７±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．１±０．３、２４．６±０．３、２４．９±０．３、２６．４±０．３、２７．０±０．３、２７．４±０．３、２７．９±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．８±０．３、３２．１±０．３、３２．６±０．３、３３．８±０．３、３５．０±０．３、３５．６±０．３、３６．４±０．３、３７．６±０．３、および３８．０±０．３から選択される２θ値で少なくとも５本のピーク、少なくとも１０本のピーク、少なくとも２０本のピーク、または上記全ての２θ値でピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。例えば、表７に示す２θ値で少なくとも５本のピーク、表７に示す２θ値で少なくとも１０本のピーク、表７に示す２θ値で少なくとも２０本のピーク、または表７に示す全ての２θ値でのピークは、表７の各２θ値の誤差が、±０．３、±０．２、または±０．１の許容誤差を有するという理解の元であり、これは、特に、機器の校正精度と関連している。硫酸ラミブジン多形Ｉ型は、図１５と実質的に同様なＸＲＰＤパターンを含み得る。
【表７−１】
2016507569.tif 000010
【表７−２】
2016507569.tif 000011
【００９２】
硫酸ラミブジン多形Ｉ型は、７００±５および９７７±５の波数値でラマンシフトを有するピークを含むラマンスペクトルを示す。硫酸ラミブジン多形Ｉ型は、２７３±５、４１０±５、５７１±５、６０１±５、６６２±５、１０４８±５、１１３６±５、１３１９±５、１３６９±５、１４３６±５、１５３５±５、１６５５±５、および１７１５±５の波数値でラマンシフトを有するピークを含むラマンスペクトル、例えば、表８に示すピークを含むラマンスペクトル、または図１６と実質的に同様なラマンスペクトルも示す。１２４４±５で顕著なピークは、残留溶媒レベルによる可能性がある。
【表８】
2016507569.tif 000012
【００９３】
硫酸ラミブジン多形Ｉ型は、約２．５％以下、約２．０％以下、約１．５％以下、約１．０％、約０．５％、またはそれ以下、例えば、検出不能な重量損失などの非常に少量の重量損失を示すＳＴＡを有する。例えば、硫酸ラミブジン多形Ｉ型は、図１７と実質的に同様なＳＴＡプロットを有する。この結果は、水和されても溶媒和されてもいない硫酸ラミブジン多形Ｉ型と一致する。
【００９４】
硫酸ラミブジン多形Ｉ型は、約±５℃、約±４℃、約±３℃、約±２℃、約±１℃、約±０．５℃、約±０．２℃、約±０．１℃、またはそれ以下の許容誤差を持つ約２０７．２℃で始まる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムを有する。約２０７．２℃は、硫酸ラミブジン多形Ｉ型の溶融温度に対応する。例えば、硫酸ラミブジン多形Ｉ型は、図１８と実質的に同様なＤＳＣサーモグラムを有する。
【００９５】
硫酸ラミブジン多形Ｉ型は、種々の方法で生成することができ、例えば、ラミブジンは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水との混合物（例えば、約７０％のテトラヒドロフランと約３０％の水との混合物）、メタノール、水、およびメタノールと水との混合物（例えば、約１０％のメタノールと約９０％の水との混合物）などの溶媒中に溶解させる。溶媒を十分に加熱し、全てもしくは実質的に全てのラミブジンを溶解させる。水性硫酸などの硫酸を溶液に添加する。必要に応じて、混合、超音波処理、および倍散の１つまたは複数によって溶液を処理するが、特に指定されない限り必要ではない。結晶は、自然に沈殿させてもよいし、あるいは、一部の溶媒を蒸発させる際に、例えば、溶媒にアルゴンまたは窒素などの不活性ガスを吹きつけることで沈殿させてもよい。あるいは、結晶の体積が大きすぎる場合、追加の溶媒、例えば、１つまたは複数の上述の溶媒を添加してもよい。得られた懸濁液を温度サイクルで加熱冷却する。ここで、懸濁液を、第１の期間、例えば、約１時間〜約８時間、約２時間〜約６時間、約３時間〜約５時間、または約４時間にわたって高温、例えば、約３０℃〜約６０℃、約３０℃〜約５０℃、または約４０℃に加熱し、その高温に保持する。第１の期間後、第２の期間、例えば、約１時間〜約８時間、約２時間〜約６時間、約３時間〜約５時間、または約４時間にわたって温度を周囲温度に下げる。適切な期間、例えば、一晩、または約６時間〜約２４時間、または約１０時間〜約２２時間、または約１２時間〜約２０時間、または約１４時間、または約１６時間、または約１８時間にわたって温度サイクルを繰り返す。重要なのは、加熱および温度サイクルは、特に指定されない限り必要ではない。温度サイクル中に混合物を攪拌してもよいが、特に指定されない限り必要ではない。その後、固体を液体から分離する公知の手段、例えば、ろ過および遠心分離の１つまたは複数によって硫酸ラミブジン多形Ｉ型を単離し、溶媒（上述の溶媒の１つ、例えば、懸濁液の形成に用いたのと同じ溶媒）で洗浄し、乾燥させる。乾燥としては、デシケーター内で乾燥、真空オーブン内で乾燥、窒素環境下で乾燥、乾燥空気環境下で乾燥、および真空下で乾燥の１つまたは複数が挙げられ、周囲温度または高温（例えば、上述の高温）のいずれかで達成される。
硫酸ラミブジン多形ＩＩ型
【００９６】
第４の結晶形ラミブジン塩は、硫酸ラミブジン多形ＩＩ型であり、例えば、ヘミ硫酸塩、モノ硫酸塩、二硫酸塩など、特に、ヘミ硫酸塩である。以下の特性データは、高結晶性固体である硫酸ラミブジン多形ＩＩ型と一致する。
【００９７】
硫酸ラミブジン多形ＩＩ型は、１５．９±０．３、２０．１±０．３、および２４．８±０．３（例えば、１５．９３１±０．３、２０．１１３±０．３、および２４．８２９±０．３）の２θ値でピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。硫酸ラミブジン多形ＩＩ型は、２４．１±０．３および２６．４±０．３（例えば、２４．０５７±０．３および２６．４０９±０．３）の２θ値でピークをさらに含み、２０．６±０．３および２１．６±０．３（例えば、２０．６１７±０．３および２１．６３５±０．３）の２θ値でピークをさらに任意で含むＸＲＰＤパターンも示す。硫酸ラミブジン多形ＩＩ型は、１０．３±０．３、１２．１±０．３、１３．３±０．３、１４．０±０．３、１４．７±０．３、１５．４±０．３、１５．９±０．３、１７．０±０．３、１７．４±０．３、１８．７±０．３、１８．９±０．３、１９．６±０．３、２０．１±０．３、２０．５±０．３、２０．６±０．３、２１．３±０．３、２１．６±０．３、２２．５±０．３、２３．０±０．３、２３．６±０．３、２４．１±０．３、２４．８±０．３、２６．４±０．３、２６．９±０．３、２７．４±０．３、２８．２±０．３、２９．５±０．３、３０．０±０．３、３０．３±０．３、３０．８±０．３、３１．３±０．３、３２．６±０．３、３３．１±０．３、３４．０±０．３、３５．１±０．３、３５．５±０．３、３７．２±０．３、３７．６±０．３、および３８．４±０．３から選択される２θ値で少なくとも５本のピーク、少なくとも１０本のピーク、少なくとも２０本のピーク、または上記全ての２θ値でピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。例えば、表９に示す２θ値で少なくとも５本のピーク、表９に示す２θ値で少なくとも１０本のピーク、表９に示す２θ値で少なくとも２０本のピーク、または表９に示す全ての２θ値でのピークは、表９の各２θ値の誤差が、±０．３、±０．２、または±０．１の許容誤差を有するという理解の元であり、これは、特に、機器の校正精度と関連している。硫酸ラミブジン多形ＩＩ型は、図１９と実質的に同様なＸＲＰＤパターンを含み得る。
【表９】
2016507569.tif 000013
【００９８】
硫酸ラミブジン多形ＩＩ型は、９７７±５および１６５６±５の波数値でラマンシフトを有するピークを含むラマンスペクトルを示す。硫酸ラミブジン多形ＩＩ型は、２７３±５、４１０±５、５７１±５、６０１±５、６２２±５、１０４８±５、１１３６±５、１３１９±５、１３６９±５、１４３６±５、１５３５±５、および１７１５±５の波数値でラマンシフトを有するピークを含むラマンスペクトル、例えば、表１０に示すピークを含むラマンスペクトル、または図２０と実質的に同様なラマンスペクトルも示す。１２４４±５で顕著なピークは、残留溶媒レベルによる可能性がある。
【表１０】
2016507569.tif 000014
【００９９】
硫酸ラミブジン多形ＩＩ型は、約２．５％以下、約２．０％以下、約１．５％以下、約１．０％、約０．５％、またはそれ以下、例えば、検出不能な重量損失などの非常に少量の重量損失を示すＳＴＡを有する。例えば、硫酸ラミブジン多形Ｉ型は、図２１と実質的に同様なＳＴＡプロットを有する。この結果は、水和されても溶媒和されてもいない硫酸ラミブジン多形ＩＩ型と一致する。
【０１００】
硫酸ラミブジン多形ＩＩ型は、約±５℃、約±４℃、約±３℃、約±２℃、約±２℃、約±０．５℃、約±０．２℃、約±０．１℃、またはそれ以下の許容誤差を持つ約１６６．３℃で始まる吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。約１６６．３℃は、硫酸ラミブジン多形ＩＩ型の溶融温度に対応する。例えば、硫酸ラミブジン多形ＩＩ型は、図２２と実質的に同様なＤＳＣサーモグラムを有する。
【０１０１】
硫酸ラミブジン多形ＩＩ型は、種々の方法で生成することができ、例えば、ラミブジン遊離塩基は、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、イソプロパノール、水とイソプロパノールとの混合物（例えば、イソプロパノール：水の９０：１０混合物）、メタノール、および水とメタノールとの混合物（例えば、メタノール：水が１：１の混合物）などの非溶媒中に懸濁させる。水性硫酸などの硫酸を懸濁液に添加する。必要に応じて、混合、超音波処理、および倍散の１つまたは複数によって懸濁液を処理するが、特に指定されない限り必要ではない。得られた懸濁液を温度サイクルで加熱冷却する。ここで、懸濁液を、第１の期間、例えば、約１時間〜約８時間、約２時間〜約６時間、約３時間〜約５時間、または約４時間にわたって高温、例えば、約３０℃〜約６０℃、約３０℃〜約５０℃、または約４０℃に加熱し、その高温に保持する。第１の期間後、第２の期間、例えば、約１時間〜約８時間、約２時間〜約６時間、約３時間〜約５時間、または約４時間にわたって温度を周囲温度に下げる。適切な期間、例えば、一晩、または約６時間〜約２４時間、または約１０時間〜約２２時間、または約１２時間〜約２０時間、または約１４時間、または約１６時間、または約１８時間にわたって温度サイクルを繰り返す。重要なのは、加熱および温度サイクルは、特に指定されない限り必要ではない。温度サイクル中に混合物を攪拌してもよいが、特に指定されない限り必要ではない。5その後、固体を液体から分離する任意の公知の方法、例えば、ろ過および遠心分離の１つまたは複数によって硫酸ラミブジン多形Ｉ型を単離し、溶媒（上述の溶媒の１つ、例えば、懸濁液の形成に用いたのと同じ溶媒）で洗浄し、乾燥させる。乾燥としては、デシケーター内で乾燥、真空オーブン内で乾燥、窒素環境下で乾燥、乾燥空気環境下で乾燥、および真空下で乾燥の１つまたは複数が挙げられ、周囲温度または高温（例えば、上述の高温）のいずれかで達成される。
リン酸ラミブジン多形Ｉ型
【０１０２】
第５の結晶形ラミブジン塩は、リン酸ラミブジン多形Ｉ型であり、例えば、ヘミリン酸塩、モノリン酸塩、二リン酸塩など、特に、モノリン酸塩である。以下の特性データは、高結晶性固体であるリン酸ラミブジン多形Ｉ型と一致する。
【０１０３】
リン酸ラミブジン多形Ｉ型は、１５．３±０．３、２５．０±０．３、および２６．１±０．３（例えば、１５．３４５±０．３、２５．０１９±０．３、および２６．１１９±０．３）の２θ値でピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。リン酸ラミブジン多形Ｉ型は、２９．１±０．３および３７．５±０．３（例えば、２９．１１８±０．３および３７．４５６±０．３）の２θ値でピークをさらに含むＸＲＰＤパターンも示す。リン酸ラミブジン多形Ｉ型は、７．１±０．３、９．８±０．３、１３．３±０．３、１４．７±０．３、１５．３±０．３、１６．７±０．３、１７．２±０．３、１７．７±０．３、１８．８±０．３、２０．４±０．３、２１．９±０．３、２２．５±０．３、２３．１±０．３、２４．２±０．３、２５．０±０．３、２６．１±０．３、２７．７±０．３、２８．２±０．３、２９．１±０．３、２９．７±０．３、３０．８±０．３、３１．５±０．３、３３．２±０．３、３４．１±０．３、３６．０±０．３、３７．５±０．３、および３９．０±０．３から選択される２θ値で少なくとも５本のピーク、少なくとも１０本のピーク、少なくとも２０本のピーク、または上記全ての２θ値でピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。例えば、表１１に示す２θ値で少なくとも５本のピーク、表１１に示す２θ値で少なくとも１０本のピーク、表１１に示す２θ値で少なくとも２０本のピーク、または表１１に示す全ての２θ値でのピークは、表１１の各２θ値の誤差が、±０．３、±０．２、または±０．１の許容誤差を有するという理解の元であり、これは、特に、機器の校正精度と関連している。リン酸ラミブジン多形Ｉ型は、図２３と実質的に同様なＸＲＰＤパターンを含み得る。
【表１１−１】
2016507569.tif 000015
【表１１−２】
2016507569.tif 000016
【０１０４】
リン酸ラミブジン多形Ｉ型は、７８０±５および１６５２±５の波数値でラマンシフトを有するピークを含むラマンスペクトルを示す。リン酸ラミブジン多形Ｉ型は、３５３±５、５３３±５、５６２±５、６００±５、７０９±５、９０７±５、９７１±５、１０５４±５、１３６７±５、１４４４±５、１５３５±５、および１７０８±５の波数値でラマンシフトを有するピークを含むラマンスペクトル、例えば、表１２に示すピークを含むラマンスペクトル、または図２４と実質的に同様なラマンスペクトルも示す。１２４７±５で顕著なピークは、残留溶媒レベルによる可能性がある。
【表１２】
2016507569.tif 000017
【０１０５】
リン酸ラミブジン多形Ｉ型は、約２．５％以下、約２．０％以下、約１．５％以下、約１．０％、約０．５％、またはそれ以下、例えば、検出不能な重量損失などの非常に少量の重量損失を示すＳＴＡを有する。例えば、リン酸ラミブジン多形Ｉ型は、図２５と実質的に同様なＳＴＡプロットを有する。この結果は、水和されても溶媒和されてもいないリン酸ラミブジン多形Ｉ型と一致する。
【０１０６】
リン酸ラミブジン多形Ｉ型は、約±５℃、約±４℃、約±３℃、約±２℃、約±２℃、約±０．５℃、約±０．２℃、約±０．１℃、またはそれ以下の許容誤差を持つ約１６７℃で始まる吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。約１６７℃は、リン酸ラミブジン多形Ｉ型の溶融温度に対応する。例えば、リン酸ラミブジン多形Ｉ型は、図２６と実質的に同様なＤＳＣサーモグラムを有する。
【０１０７】
リン酸ラミブジン多形Ｉ型は、種々の方法で生成することができ、例えば、ラミブジン遊離塩基は、約７０％のテトラヒドロフランと約３０％の水との混合物、メタノール、水、およびメタノールと水との混合物（例えば、約１０％のメタノールと約９０％の水との混合物）などの溶媒中に溶解させる。溶媒を十分に加熱し、全てもしくは実質的に全てのラミブジン遊離塩基を溶解させるが、特に指定されない限り必要ではない。水性オルトリン酸または不希釈オルトリン酸などのオルトリン酸を溶液に添加する。必要に応じて、混合、超音波処理、および倍散の１つまたは複数によって溶液を処理するが、特に指定されない限り必要ではない。リン酸ラミブジン多形Ｉ型は、得られた溶液から結晶化してもよいし、あるいは、溶液から油として分離してもよく、油は、後で（例えば、倍散時に）固化し、結晶化する。特に指定されない限り必要ではないが、全てあるいは一部の溶媒を処理中に、例えば、蒸発によって除去してもよい。蒸発としては、蓋のない容器中に溶液を据える、溶液に窒素ガスまたはアルゴンガスなどの不活性ガスを吹きつけるの１つまたは複数を含んでいてもよい。溶液を温度サイクルで加熱冷却する。ここで、溶液を、第１の期間、例えば、約１時間〜約８時間、約２時間〜約６時間、約３時間〜約５時間、または約４時間にわたって高温、例えば、約３０℃〜約６０℃、約３０℃〜約５０℃、または約４０℃に加熱し、その高温に保持する。第１の期間後、第２の期間、例えば、約１時間〜約８時間、約２時間〜約６時間、約３時間〜約５時間、または約４時間にわたって温度を周囲温度に下げる。適切な期間、例えば、一晩、または約６時間〜約２４時間、または約１０時間〜約２２時間、または約１２時間〜約２０時間、または約１４時間、または約１６時間、または約１８時間にわたって温度サイクルを繰り返す。重要なのは、加熱および温度サイクルは、特に指定されない限り必要ではない。温度サイクル中に混合物を攪拌してもよいが、特に指定されない限り必要ではない。その後、固体を液体から分離する任意の公知の方法、例えば、ろ過および遠心分離の１つまたは複数によってリン酸ラミブジン多形Ｉ型を単離し、溶媒（上述の溶媒の１つ、例えば、懸濁液の形成に用いたのと同じ溶媒）で洗浄し、乾燥させる。乾燥としては、デシケーター内で乾燥、真空オーブン内で乾燥、窒素環境下で乾燥、乾燥空気環境下で乾燥、および真空下で乾燥の１つまたは複数が挙げられ、周囲温度または高温（例えば、上述の高温）のいずれかで達成される。
医薬組成物および方法
【０１０８】
本明細書に記載の１つまたは複数の結晶形ラミブジン塩、特に、塩酸ラミブジンＩ型、塩酸ラミブジンＩＩ型、硫酸ラミブジンＩ型、硫酸ラミブジンＩＩ型、およびリン酸ラミブジンＩ型は、種々の医薬組成物のいずれかに製剤化することができる。例えば、１つまたは複数の結晶形ラミブジン塩は、粉末、錠剤、カプセル、サシェット、ピル、デポー、懸濁液、シロップ、クリーム、軟膏、ジェル、ローション、インプラントなどに製剤化することができる。一般に、製剤は、固形中に１つまたは複数のラミブジン塩の結晶形を含有するが、特に指定されない限り必要ではない。さらに、１つまたは複数の結晶性ラミブジン塩が固形である場合、製剤は固体である必要はない。例えば、ジェル、シロップ、および懸濁液製剤には、ジェル、シロップ、または懸濁液中に分散させた１つまたは複数の結晶性ラミブジン塩を固形で含有していてもよい。
【０１０９】
本明細書に記載の１つまたは複数の結晶形ラミブジン塩、特に、塩酸ラミブジンＩ型、塩酸ラミブジンＩＩ型、硫酸ラミブジンＩ型、硫酸ラミブジンＩＩ型、およびリン酸ラミブジンＩ型は、製剤中の１つまたは複数の薬学的に許容される成分と組み合わせてもよい。薬学的に許容される成分としては、担体、希釈剤、溶媒、糖類、潤滑剤、造粒剤、結合剤、ポリマー、可塑剤、防腐剤、塩、緩衝剤、ｐＨ調整剤、遅延放出剤（例えば、遅延放出ポリマー）、制御放出剤（例えば、制御放出ポリマー）、酸、および塩基のうちの１つまたは複数が挙げられる。結晶形ラミブジン塩は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１９９０に開示されているものなどの任意の薬学的に許容される方法で製剤化することができ、その内容全体を参照によって本明細書に引用したものとする。
【０１１０】
本明細書に記載の１つまたは複数の結晶形ラミブジン塩、特に、塩酸ラミブジンＩ型、塩酸ラミブジンＩＩ型、硫酸ラミブジンＩ型、硫酸ラミブジンＩＩ型、およびリン酸ラミブジンＩ型、または本明細書に記載の製剤のいずれかを、１つまたは複数の疾患、疾病、および病態、特に、ウイルスにより引き起こされるかあるいはウイルスに関連するものの治療方法に用いることができる。疾患、疾病、または病態は、ウイルス感染、例えば、レトロウイルス感染であり得る。治療可能な特定のウイルス感染としては、肝炎（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎）およびＨＩＶのうちの１つまたは複数が挙げられる。例えば、疾患、疾病、または病態は、Ｂ型肝炎感染、ＨＩＶ感染、またはその両方であり得る。
【０１１１】
ウイルス感染の治療方法は、本明細書に記載の１つまたは複数の結晶形ラミブジン塩、特に、塩酸ラミブジンＩ型、塩酸ラミブジンＩＩ型、硫酸ラミブジンＩ型、硫酸ラミブジンＩＩ型、およびリン酸ラミブジンＩ型、または本明細書に記載の製剤のいずれかをそれを必要とする対象に投与することを含む。それを必要とする対象は、ウイルスに感染した対象である。ウイルスは、肝炎（例えば、Ｂ型肝炎）およびＨＩＶのうちの１つまたは複数であり得る。ウイルスは、レトロウイルスであり得る。
実施例
【０１１２】
以下の実施例は、限定的なものではないが、特に、種々のラミブジン結晶塩を調製し、特性化する特定の方法を示すものである。種々の実施例で用いる特性化技術は、当業者によく知られているが、実施例で用いた種々の機器およびパラメータの詳細について簡単に説明する。
【０１１３】
ＸＲＰＤ試料をＰｈｉｌｌｉｐｓ社のＸ−Ｐｅｒｔ  ＭＰＤ回折計によって得た。分析される材料を約２ｍｇ測定した後、ＸＲＰＤゼロバックグラウンド単一傾斜切削シリカ試料ホルダに材料を穏やかに押しつけて試料を調製した。Ｃｕ管陽極、発電装置電圧４０ｋＶ、および管電流４０ｍＡでＸＲＰＤを分析した。波長α１、θα１は１．５４０６Åであり、波長α２、θα２は１．５４５５Åであった。開始角度２θは、４または５、終了角度２θは、４０または５０であった。一秒あたり１．１１４°またはそれ以下の連続走査速度でスキャニングを行った。シリコンディスクを用いて機器を校正し、校正データは通常の動作仕様の範囲内であった。
【０１１４】
ニコレット・アルメガＸＰ分散ラマン顕微鏡によってラマンスペクトルを得た。該顕微鏡は、製造者の推奨に従って校正した。スライドガラス上に薄膜として試料を調製した。許容信号を得るために必要に応じて２５μｍ、５０μｍ、または１００μｍのピンホールサイズを用いて、露光時間１．０秒、取得番号１０番でラマンスペクトルを得た。スキャニング波長は、２，０００ｃｍ−１〜２００ｃｍ−１（単一格子）であった。１００％フル出力で動作しているＨｅ−Ｎｅレーザーで試料を６３３ｎｍで励起し、倍率が２０倍または５０倍、開口数が０．４０または０．７５の対物レンズでデータを収集した。ＯＭＮＩＣ（登録商標）ｖ７．３ソフトウェアを用いたベースライン減算によってスペクトルを補正した。
【０１１５】
パーキンエルマーＳＴＡ６００ＴＧＡ／ＤＴＡ分析器で同時熱分析（ＳＴＡ）プロットを周囲温度にて得た。該分析器は、参照重量１００ｍｇで重量校正し、インジウム参照基準で温度校正した。蓋のない磁製るつぼ内に試料約５ｍｇを正確に秤量した。試料を１０℃／分の速度で２０℃から２５０℃まで加熱し、重量変化とＤＴＡ信号の両方をモニタリングした。試料を分析前および分析中に流速２０ｃｍ３／分にて窒素ガスでパージした。
【０１１６】
温度および熱流量をインジウム参照基準で確認し、かつ、チラーユニットを備えたパーキンエルマーＪａｄｅ  ＤＳＣ上で示差走査熱量測定サーモグラムを得た。試料約５ｍｇをアルミニウムＤＳＣパンの中に秤量し、アルミニウム蓋で非密閉圧着によりシールした。試料を１０℃／分の走査速度で加熱し、得られた熱流応答を測定した。試料を加熱中窒素でパージした。
【０１１７】
ハイデン社分析機器により製造された「Ｉｇａ  Ｓｏｒｐ」Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｂａｌａｎｃｅ上で重量蒸気吸着プロットを得た。該装置は、製造者の推奨に従って校正した。さらなる重量変化が測定されなくなるまで、湿度０％を維持して試料を乾燥させた。その後、相対湿度（ＲＨ）を１０％ＲＨ刻みで０％から９０％まで上昇させ、試料温度を２５℃に維持した。１０％ＲＨ刻みごとに、平衡（９９％の段階が完了、または、１０時間）に達するまで試料を維持した。平衡後、重量変化を測定し、次いで、上述の平衡手順に従ってＲＨを１０％上昇させた。９０％ＲＨでの重量増加を測定後、ＲＨを同じ手順で乾燥させた。
【０１１８】
比較のため、本明細書に記載されているようにラミブジン遊離塩基を分析した。
実施例１
【０１１９】
塩酸ラミブジン多形Ｉ型を以下のように調製した。ラミブジン遊離塩基（５００ｍｇ）を酢酸エチル５ｍＬ中に懸濁させ、５Ｍ水性塩酸４００μＬを周囲温度にて混ぜながら添加した。粒塊状の固形物が、フラスコの底部に固着して形成された。混合物を実験室スパチュラで倍散し、数秒間超音波処理した。得られた懸濁液を攪拌し、４時間ごとに４０℃と周囲温度との間での温度サイクルを１８時間加えた。生成物をろ過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、真空オーブン中４０℃で３時間乾燥させた。収率は、３７０ｍｇであった。
【０１２０】
得られた化合物をＸ線粉末回折により分析し、図６に示すパターンが得られ、ラマン分光法により、図７に示すスペクトルが得られ、ＳＴＡにより、図８に示すプロットが得られ、ＤＳＣにより、図９に示すサーモグラムが得られ、ＧＶＳにより、図１０に示すプロットが得られた。
実施例２
【０１２１】
酢酸エチルの代わりにアセトンを用い、周囲温度でデシケーター中真空下にて乾燥させた以外は実施例１の手順に従って塩酸ラミブジン多形Ｉ型を調製した。収率は、１８４ｍｇであった。得られた化合物を実施例１と同じ方法で分析し、実質的に同一の結果が得られた。
実施例３
【０１２２】
酢酸エチルの代わりにアセトニトリルを用い、周囲温度でデシケーター中真空下にて乾燥させた以外は実施例１の手順に従って塩酸ラミブジン多形Ｉ型を調製した。収率は、３６５ｍｇであった。得られた化合物を実施例１と同じ方法で分析し、実質的に同一の結果が得られた。
実施例４
【０１２３】
酢酸エチルの代わりにイソプロパノールを用い、周囲温度でデシケーター中真空下にて乾燥させた以外は実施例１の手順に従って塩酸ラミブジン多形Ｉ型を調製した。得られた化合物を実施例１と同じ方法で分析し、実質的に同一の結果が得られた。
実施例５
【０１２４】
イソプロパノールの代わりにイソプロパノール：水が９０：１０の混合物を用いてラミブジンを懸濁させ、生成物をイソプロパノールで洗浄した以外は実施例４の手順に従って塩酸ラミブジン多形Ｉ型を調製した。得られた化合物を実施例１と同じ方法で分析し、実質的に同一の結果が得られた。
実施例６
【０１２５】
イソプロパノールの代わりにメタノール：水が５０：５０の混合物を用いてラミブジンを懸濁させ、生成物をアセトンで洗浄した以外は実施例４の手順に従って塩酸ラミブジン多形Ｉ型を調製した。得られた化合物を実施例１と同じ方法で分析し、実質的に同一の結果が得られた。
実施例７
【０１２６】
塩酸ラミブジン多形ＩＩ型を以下のように調製した。ラミブジン遊離塩基（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン：水が７０：３０の混合物５ｍＬ中に溶解し、５Ｍ水性塩酸４８０μＬを周囲温度にて混ぜながら添加した。細い針状の結晶が数分以内に沈殿し始めた。これらの結晶の沈殿は、混合物を短時間超音波処理すると急速に発生した。生成物をろ過により単離し、テトラヒドロフラン５ｍＬで洗浄し、真空下で乾燥させた。収率は、１５３ｍｇであった。得られた化合物を実施例１と同様に分析し、図１２のＸＲＰＤパターン、図１３のＳＴＡプロット、図１４のＤＳＣサーモグラムが得られた。
実施例８
【０１２７】
（１）テトラヒドロフラン：水が７０：３０の混合物の代わりにメタノール：水が１０：９０の混合物を用いた、（２）メタノール：水が１０：９０の混合物を穏やかに加熱してラミブジンを溶解した、（３）結晶は自然に形成する代わりに、一部溶液を蒸発させることで結晶を形成した、（４）生成物をメタノールで洗浄した以外は実施例７の方法で塩酸ラミブジン多形ＩＩ型を調製した。得られた化合物を実施例７と同様に分析し、実質的に同一の結果が得られた。
実施例９
【０１２８】
塩酸ラミブジン多形Ｉ型２０ｍｇと塩酸ラミブジン多形ＩＩ型２０ｍｇとの第１の混合物をアセトン４００μＬ中に懸濁させ、塩酸ラミブジン多形Ｉ型２０ｍｇと塩酸ラミブジン多形ＩＩ型２０ｍｇとの第２の混合物をイソプロパノール４００μＬ中に懸濁させた。両方の混合物を周囲温度で７２時間攪拌した後、得られた生成物をＸＲＰＤによって調べた。いずれの場合も、得られた生成物のＸＲＰＤ回折パターンは、図６のものと実質的に同様であった。この結果は、塩酸ラミブジン多形ＩＩ型の結晶が、塩酸ラミブジン多形Ｉ型よりも熱力学的に不安定であり、かつ、実験条件下で塩酸ラミブジン多形Ｉ型に変換されていることと一致する。
実施例１０
【０１２９】
硫酸ラミブジン多形Ｉ型を以下のように調製した。ラミブジン遊離塩基（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン：水が７０：３０の混合物５ｍＬ中に溶解し、１．１等量の硫酸に対応する６Ｍ水性硫酸４００μＬを周囲温度にて混ぜながら添加した。結晶は数秒以内で形成され始めて、体積が大きくなったため、テトラヒドロフラン５ｍＬをさらに添加した。懸濁液を攪拌し、４時間ごとに４０℃と周囲温度との間での温度サイクルを１８時間加えた。固形物をろ過により単離し、テトラヒドロフラン５ｍＬで洗浄し、周囲温度でデシケーター中真空下にて乾燥させた。収率は、３５４ｍｇであった。硫酸ラミブジン多形Ｉ型をＸ線粉末回折により分析し、図１５に示すパターンが得られ、ラマン分光法により、図１６に示すスペクトルが得られ、ＳＴＡにより、図１７に示すプロットが得られ、ＤＳＣにより、図１８に示すサーモグラムが得られ、ＧＶＳにより、図１９に示すプロットが得られた。
実施例１１
【０１３０】
硫酸ラミブジン多形ＩＩ型を以下のように調製した。ラミブジン遊離塩基（５００ｍｇ）をアセトン５ｍＬ中に周囲温度で懸濁させ、０．５５等量に対応する６Ｍ硫酸２００μＬを周囲温度にて混ぜながら添加した。凝集体が形成され、得られた懸濁液を約２０秒間超音波処理した。４時間ごとに４０℃と周囲温度との間での温度サイクルを懸濁液に１８時間加えた。硫酸ラミブジン多形ＩＩ型をろ過により単離し、アセトン５ｍＬで洗浄し、真空オーブン中４０℃で１８時間乾燥させた。収率は、４０９ｍｇであった。生成物から図１９のＸＲＰＤ回折パターン、図２０のラマンスペクトル、図２１のＳＴＡプロット、図２２のＤＳＣサーモグラムが得られた。
実施例１２
【０１３１】
リン酸ラミブジン多形Ｉ型を以下のように調製した。ラミブジン遊離塩基（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン：水が７０：３０の混合物５ｍＬ中に溶解し、８５％オルトリン酸１６０μＬを周囲温度にて混ぜながら添加した。得られた溶液を一晩蒸発によって濃縮し、残油を得た。スパチュラで倍散する際に、油を固化した。得られた生成物を真空オーブン中４０℃で２４時間乾燥させた。収率は、６０８ｍｇであった。生成物から図２３に示すＸ線粉末回折パターン、図２４に示すラマンスペクトル、図２５に示すＳＴＡプロット、図２６に示すＤＳＣサーモグラムが得られた。
実施例１３
【０１３２】
塩酸ラミブジン多形Ｉ型の大規模な調製を以下のように達成した。アセトニトリル６０ｍＬ中ラミブジン遊離塩基１５ｇの懸濁液を攪拌し、約５０℃に加熱し、５Ｍ水性塩酸溶液１４．４ｍＬを添加した。懸濁固形物の外観は直ちに変化し、固体が沈殿し始めた。懸濁液から熱を除去し、攪拌して周囲温度に冷却し、さらに３時間攪拌した。固体をろ過により単離し、アセトニトリル５ｍＬで２回洗浄し、真空下で４０℃にて２４時間乾燥させた。収率は、１５．０９ｇであった。得られた生成物から図２７のＸＲＰＤパターン、図２８のＳＴＡプロット、および図２９のＤＳＣサーモグラムが得られた。
【０１３３】
図３０は、塩酸ラミブジン多形Ｉ型の調製物の試料から得られたＸＲＰＤパターン（すなわち、図２７のＸＲＰＤパターン）と、実施例１の方法によって調製された試料から得られた塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＸＲＰＤパターン（すなわち、図６のＸＲＰＤパターン）との重ね合わせである。２つのＸＲＰＤパターンは、実質的に同様であり、実施例１および実施例１３の生成物が同一材料、すなわち、塩酸ラミブジン多形Ｉ型であることと一致する。
【０１３４】
図３１は、塩酸ラミブジン多形Ｉ型の調製物の試料から得られたＤＳＣサーモグラム（すなわち、図２９のＤＳＣサーモグラム；下側の曲線）と、実施例１の方法によって調製された試料から得られた塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＤＳＣサーモグラム（すなわち、図９のＤＳＣサーモグラム；上側の曲線）とを示す。図３１は、実施例１の方法によって調製された試料の吸熱開始が約１９７．８℃であり、実施例１３の方法によって調製された試料の吸熱開始が約２００．６℃であることを示す。この小さな差異は、実験誤差によるものであり得るが、実施例１３の方法によって調製された試料が、実施例１の方法によって調製された試料よりもわずかに高い結晶化度を有していることとも一致する。
実施例１４
【０１３５】
塩酸ラミブジン多形ＩＩ型の試料をＸＲＰＤにより分析し、周囲温度および周囲湿度で戸棚に１６週間保存し、その後、試料をＸＲＰＤにより再分析した。図３２は、保存前（上部パターン）と１６週間保存後（中部パターン）とに得られたＸＲＰＤパターンと、実施例１の方法によって得られた塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＸＲＰＤパターン（下部パターン）との比較である。１６週間保存後に得られた塩酸ラミブジン多形ＩＩ型のＸＲＰＤパターンは、塩酸ラミブジン多形Ｉ型のＸＰＲＤパターンと実質的に同様である。この結果は、１６週間保存後に塩酸ラミブジン多形ＩＩ型が塩酸ラミブジン多形Ｉ型に自然に変換されていることと一致し、塩酸ラミブジン多形ＩＩ型が周囲条件下では不安定であることとも一致する。
【０１３６】
本発明の実施形態は、本明細書に記載されており、これらの実施形態における変更は、上記説明を読むことで当業者に明らかになるであろう。本発明者らは、当業者が、かかる変更を適切に利用することを期待し、本発明者らは、本開示において、本明細書で特に説明するもの以外を実施するように意図している。したがって、本発明には、準拠法によって可能になる、本明細書に添付した特許請求の範囲に記載される対象の改良および等価物がすべて含まれる。さらに、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈で明らかに矛盾しない限り、上述の構成要素のあらゆる変更における上述の構成要素の任意の組合せは、本発明に包含される。
【図１】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【国際調査報告】
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2016507569.tif 000052
2016507569.tif 000053
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