(57)【要約】本発明は、ＢＡＣＥインヒビターを製造するための方法に有用な式（Ｉ）の化合物を与える、水の存在下での式（II）の化合物の一段階カルボニル化を提供する。
2016517858.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物を与える、水の存在下での式（II）の化合物の一段階カルボニル化
【化４】
2016517858.tif 000009
［式中、
ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｘは、−Ｃ−Ｒ２又はＮであり；
Ｒ１は、
ｉ）  ハロ−Ｃ１−６アルキル、
ii）  Ｃ１−６アルキル、
iii）  ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、
iv）  Ｃ１−６アルコキシ、及び
ｖ）  シアノ
よりなる群から選択され、
Ｒ２は、
ｉ）  Ｃ１−６アルキル、及び
ii）  水素
よりなる群から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１がシアノである、請求項１記載のカルボニル化。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−６アルコキシである、請求項１記載のカルボニル化。
【請求項４】
Ｒ１がメトキシである、請求項３記載のカルボニル化。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ−Ｒ２である、請求項１〜４のいずれか一項記載のカルボニル化。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載のカルボニル化。
【請求項７】
Ｒ２がＣ１−６アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載のカルボニル化。
【請求項８】
Ｒ２がメチルである、請求項７記載のカルボニル化。
【請求項９】
ＸがＮである、請求項１〜４のいずれか一項記載のカルボニル化。
【請求項１０】
ｈａｌがＣｌである、請求項１〜９のいずれか一項記載のカルボニル化。
【請求項１１】
ｈａｌがＢｒである、請求項１〜９のいずれか一項記載のカルボニル化。
【請求項１２】
ｈａｌがＣｌであり；Ｘが−ＣＨであり、そしてＲ１がシアノである、請求項１記載のカルボニル化。
【請求項１３】
ｈａｌがＢｒであり；Ｘが−Ｃ−ＣＨ３であり、そしてＲ１がシアノである、請求項１記載のカルボニル化。
【請求項１４】
ｈａｌがＢｒであり；ＸがＮであり、そしてＲ１がメトキシである、請求項１記載のカルボニル化。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項記載のカルボニル化であって、更に式（Ｉ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより式（VI）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩にすることを含むカルボニル化
【化５】
2016517858.tif 000010
［式中、
Ｒ１及びＸは、請求項１〜１４のいずれか一項記載の意味を有しており、そして
Ｚは、−Ｃ（Ｒ５，Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７，Ｒ８）−であり；
Ｒ３は、
ｉ）  水素、及び
ii）  ハロゲン
よりなる群から選択され；
Ｒ４は、
ｉ）  水素、
ii）  ハロ−Ｃ１−６アルキル、及び
iii）  ハロゲン
よりなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に
ｉ）  水素、
ii）  ハロ−Ｃ１−６アルキル、及び
iii）  ハロゲン
よりなる群から選択される］。
【請求項１６】
Ｒ１がシアノである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３がＦである、請求項１５〜１６のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ４がＣ１−６アルキルである、請求項１５〜１７のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ４がメチルである、請求項１５〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ５及びＲ６が両方とも水素である、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ５及びＲ６が両方ともハロゲンである、請求項１５〜１９のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ５及びＲ６が両方ともフルオロである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ７及びＲ８が両方とも水素である、請求項１５〜２２のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ７及びＲ８が両方ともハロゲンである、請求項１５〜２２のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ７及びＲ８が両方ともフルオロである、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
Ｘが−ＣＨである、請求項１５〜２６のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
請求項１〜１４のいずれか一項記載のカルボニル化を介して合成される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
請求項１５〜１６のいずれか一項記載の方法を介して合成される、式（VI）の化合物。
【請求項２９】
βアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑の上昇、更には沈着を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項２８記載の式（VI）の化合物。
【請求項３０】
請求項２８記載の式（VI）の化合物、並びに薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
本明細書に上記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥインヒビターを製造するための方法を提供する。
【０００２】
発明の背景
WO 2011/069934１、WO 2011/070029２は、ある種のＢＡＣＥインヒビターを記述している。WO 2004/071440３は、ｐ３８キナーゼ関連症状を処置するのに有用なチアゾリル系化合物に関するが、これは、アリールハロゲン化物のパラジウム触媒エステル化を記述している。US 2009/209755４は、ＢＡＣＥ関連症状を処置するのに有用な縮合アミノヒドロチアジン類に関するが、これは、アリールエステルの対応する酸への加水分解を記述している。Colquhounら５は、水の存在下でのアリールハロゲン化物の対応するカルボン酸への直接カルボニル化を記述している。この反応タイプは、溶媒として水不含媒体（Pri-Barら６）中で、又は錯イオン液体（Mizushimaら７）中で通常実施される。
【０００３】
発明の詳細な説明
本発明は、ＢＡＣＥインヒビター並びに中間体を製造するための方法を提供する。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を与える、水の存在下での式（II）の化合物の一段階カルボニル化に関する：
【０００５】
【化１】
2016517858.tif 000003
【０００６】
驚くべきことに、高い化学選択性で進められる、式（Ｉ）の化合物への水の存在下での式（II）の化合物の直接変換（一段階反応）は、穏やかな条件下で少量の触媒の存在下で実施できることが見い出された。
【０００７】
定義
本説明に使用される一般的用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか、他の基との組合せで出現するかに関わりなく適用される。
【０００８】
「室温」という用語は、１８〜３０℃、特に２０〜２５℃、更に詳細には２０℃のことをいう。
【０００９】
「Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、線状であっても分岐（単分岐又は多分岐）していてもよい炭化水素基（ここで、アルキル基は一般的に１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピルなどを表す。特定の「Ｃ１−６−アルキル」基は、「Ｃ１−３−アルキル」である。具体的な基は、メチル及びエチルである。最も具体的にはメチルである。
【００１０】
「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、詳細には１〜５個のハロゲン、更に詳細には１〜３個のハロゲンにより置換されている、本明細書中と同義のＣ１−６−アルキルのことをいう。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、そして特定の「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどである。具体的な基は、−ＣＨＦ２である。
【００１１】
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」という用語は、互換的に使用することができるが、置換基のフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードのことをいう。具体的な「ハロゲン」は、フルオロである。
【００１２】
「シアノ」という用語は、−ＣＮのことをいう。
【００１３】
「Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、線状であっても分岐（単分岐又は多分岐）していてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基（ここで、アルキル基は一般的に１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）などを表す。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」基は、１〜４個の炭素原子を有する。具体的な基は、メトキシである。
【００１４】
「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、詳細にはフルオロにより置換されている、本明細書中と同義のＣ１−６−アルコキシのことをいう。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」基は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。具体的な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」基は、トリフルオロメトキシである。
【００１５】
可変物に関して「本明細書中と同義」及び「本明細書に記載のとおり」という用語は、可変物の広い定義、ならびに、もしあれば詳細な、より詳細な、及び最も詳細な定義を参照することにより取り込む。
【００１６】
「化学選択性」という用語は、一連の他の妥当な反応と比較して所望の反応の優先的な結果を定性的に意味する。
【００１７】
「芳香族」という用語は、文献中、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology８中と同義の芳香族性という従来の考えを意味する。
【００１８】
ある化学構造中にキラル炭素が存在するときはいつでも、その構造により、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が、純粋な立体異性体、ならびにその混合物として包含されるものである。
【００１９】
本明細書に使用されるとき「溶液」とは、試薬又は反応物がある溶媒中に、溶解形態で（溶質として）存在するか、又は微粒子の非溶解形態で存在するか、又は両方で存在する、液体を包含するものである。よって「溶液」中では、溶質は完全にそこに溶解していなくともよく、固体溶質は分散又はスラリー形態で存在していてもよいと考えられる。したがって、特定の試薬又は反応物の「溶液」とは、このような試薬又は反応物のスラリー及び分散物、ならびに溶液を包含するものである。「溶液」及び「スラリー」は、本明細書中で互換的に使用することができる。
【００２０】
本明細書に使用されるとき「溶媒」とは、その溶媒に曝露された試薬又は反応物を完全に溶解する液体、ならびにその試薬又は反応物を部分的にのみ溶解するか、あるいはその試薬又は反応物の分散剤として作用する液体を包含するものである。よって特定の反応がある「溶媒」中で行われるとき、存在する試薬又は反応物の一部又は全部が溶解形態でなくともよいと考えられる。
【００２１】
「薬学的に許容し得る塩」という用語は、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩を意味する。薬学的に許容し得る塩は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸と、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、及びスルホン酸類の有機酸から選択される有機酸と形成される、薬学的に許容し得る塩を意味する。「薬学的に許容し得る塩基付加塩」という用語は、有機又は無機塩基と形成される、薬学的に許容し得る塩を意味する。許容し得る無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導される塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂などの、第１級、第２級、及び第３級アミン類、天然置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【００２２】
本発明のある実施態様は、式（Ｉ）の化合物を与える、水の存在下での式（II）の化合物の一段階カルボニル化に関する：
【００２３】
【化２】
2016517858.tif 000004
［式中、
ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｘは、−Ｃ−Ｒ２又はＮであり；
Ｒ１は、
ｉ）  ハロ−Ｃ１−６アルキル、
ii）  Ｃ１−６アルキル、
iii）  ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、
iv）  Ｃ１−６アルコキシ、及び
ｖ）  シアノ
よりなる群から選択され、
Ｒ２は、
ｉ）  Ｃ１−６アルキル、及び
ii）  水素
よりなる群から選択される］。
【００２４】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がシアノである、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００２５】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がＣ１−６アルコキシである、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００２６】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がメトキシである、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００２７】
本発明のある実施態様は、Ｘが−Ｃ−Ｒ２である、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００２８】
本発明のある実施態様は、Ｒ２が水素である、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００２９】
本発明のある実施態様は、Ｒ２がＣ１−６アルキルである、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００３０】
本発明のある実施態様は、Ｒ２がメチルである、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００３１】
本発明のある実施態様は、ＸがＮである、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００３２】
本発明のある実施態様は、ｈａｌがＣｌである、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００３３】
本発明のある実施態様は、ｈａｌがＢｒである、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００３４】
本発明のある実施態様は、ｈａｌがＣｌであり；Ｘが−ＣＨであり、そしてＲ１がシアノである、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００３５】
本発明のある実施態様は、ｈａｌがＢｒであり；Ｘが−Ｃ−ＣＨ３であり、そしてＲ１がシアノである、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００３６】
本発明のある実施態様は、ｈａｌがＢｒであり；ＸがＮであり、そしてＲ１がメトキシである、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００３７】
本発明のある実施態様は、パラジウム触媒を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００３８】
本発明のある実施態様は、触媒としてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００３９】
本発明のある実施態様は、１≦ｐＣＯ≦２００barのＣＯ圧（ｐＣＯ）下で実施される、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００４０】
本発明のある実施態様は、１５≦ｐＣＯ≦１００barのＣＯ圧（ｐＣＯ）下で実施される、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００４１】
本発明のある実施態様は、１５≦ｐＣＯ≦４０barのＣＯ圧（ｐＣＯ）下で実施される、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００４２】
本発明のある実施態様は、１５barのＣＯ圧（ｐＣＯ）下で実施される、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００４３】
本発明のある実施態様は、ＲＴ≦ｔ≦１５０℃の温度（ｔ）で実施される、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００４４】
本発明のある実施態様は、４０≦ｔ≦１００℃の温度（ｔ）で実施される、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００４５】
本発明のある実施態様は、５０≦ｔ≦８０℃の温度（ｔ）で実施される、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００４６】
本発明のある実施態様は、６０≦ｔ≦７０℃の温度（ｔ）で実施される、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００４７】
本発明のある実施態様は、６０℃の温度（ｔ）で実施される、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００４８】
本発明のある実施態様は、水と以下の溶媒：ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、tert−ブタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ジメトキシエタン又はＤＭＳＯとの混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００４９】
本発明のある実施態様は、水とジオキサンとの混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００５０】
本発明のある実施態様は、水とアセトニトリルとの混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００５１】
本発明のある実施態様は、水とアセトンとの混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００５２】
本発明のある実施態様は、水とメチルエチルケトンとの混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００５３】
本発明のある実施態様は、水とtert−ブタノールとの混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００５４】
本発明のある実施態様は、水とＤＭＦとの混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００５５】
本発明のある実施態様は、水とＴＨＦとの混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００５６】
本発明のある実施態様は、水と２−メチル−ＴＨＦとの混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００５７】
本発明のある実施態様は、水とジメトキシエタンとの混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００５８】
本発明のある実施態様は、水とＤＭＳＯとの混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００５９】
本発明のある実施態様は、１：０の比（vol/vol）の水と本明細書に記載のとおりの溶媒との混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００６０】
本発明のある実施態様は、１：１の比（vol/vol）の水と本明細書に記載のとおりの溶媒との混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００６１】
本発明のある実施態様は、２：１の比（vol/vol）の水と本明細書に記載のとおりの溶媒との混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００６２】
本発明のある実施態様は、１：２の比（vol/vol）の水と本明細書に記載のとおりの溶媒との混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００６３】
本発明のある実施態様は、１：４の比（vol/vol）の水と本明細書に記載のとおりの溶媒との混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００６４】
本発明のある実施態様は、１：１の比（vol/vol）の水とtert−ブタノールとの混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００６５】
本発明のある実施態様は、２：１の比（vol/vol）の水とtert−ブタノールとの混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００６６】
本発明のある実施態様は、１：２の比（vol/vol）の水とtert−ブタノールとの混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００６７】
本発明のある実施態様は、１：４の比（vol/vol）の水とtert−ブタノールとの混合物を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００６８】
本発明のある実施態様は、以下の塩基：Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＮＨ４ＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、Ｂｕ３Ｎ、Ｃｙ２ＮＨ、Ｋ２ＨＰＯ４又はＮａ２ＳＯ４の１つを用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００６９】
本発明のある実施態様は、塩基としてＥｔ３Ｎを用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００７０】
本発明のある実施態様は、塩基としてＮａＯＡｃを用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００７１】
本発明のある実施態様は、塩基としてＫＯＡｃを用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００７２】
本発明のある実施態様は、塩基としてＮＨ４ＯＡｃを用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００７３】
本発明のある実施態様は、塩基としてＮａＨＣＯ３を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００７４】
本発明のある実施態様は、塩基としてＫＨＣＯ３を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００７５】
本発明のある実施態様は、塩基としてＮａＯＨを用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００７６】
本発明のある実施態様は、塩基としてＮａ２ＣＯ３を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００７７】
本発明のある実施態様は、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００７８】
本発明のある実施態様は、塩基として（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔを用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００７９】
本発明のある実施態様は、塩基としてＢｕ３Ｎを用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００８０】
本発明のある実施態様は、塩基としてＣｙ２ＮＨを用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００８１】
本発明のある実施態様は、塩基としてＫ２ＨＰＯ４を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００８２】
本発明のある実施態様は、塩基としてＮａ２ＳＯ４を用いる、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００８３】
本発明のある実施態様は、塩基を用いない、本明細書に記載のとおりのカルボニル化に関する。
【００８４】
本発明のある実施態様は、式（Ｉ）の化合物を合成するための本明細書に記載のとおりのカルボニル化であって、更に式（Ｉ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより式（VI）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩にすることを含むカルボニル化に関する。
【００８５】
【化３】
2016517858.tif 000005
［式中、
Ｒ１及びＸは、請求項１〜１４のいずれか一項記載の意味を有しており、そして
Ｚは、−Ｃ（Ｒ５，Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７，Ｒ８）−であり；
Ｒ３は、
ｉ）  水素、及び
ii）  ハロゲン
よりなる群から選択され；
Ｒ４は、
ｉ）  水素、
ii）  ハロ−Ｃ１−６アルキル、及び
iii）  ハロゲン
よりなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に
ｉ）  水素、
ii）  ハロ−Ｃ１−６アルキル、及び
iii）  ハロゲン
よりなる群から選択される］。
【００８６】
本発明のある実施態様は、Ｒ３がＦである、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【００８７】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がシアノである、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【００８８】
本発明のある実施態様は、Ｘが−ＣＨである、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【００８９】
本発明のある実施態様は、Ｒ４がＣ１−６アルキルである、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【００９０】
本発明のある実施態様は、Ｒ４がメチルである、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【００９１】
本発明のある実施態様は、Ｒ５及びＲ６が両方とも水素である、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【００９２】
本発明のある実施態様は、Ｒ５及びＲ６が両方ともハロゲンである、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【００９３】
本発明のある実施態様は、Ｒ５及びＲ６が両方ともフルオロである、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【００９４】
本発明のある実施態様は、Ｒ７及びＲ８が両方とも水素である、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【００９５】
本発明のある実施態様は、Ｒ７及びＲ８が両方ともハロゲンである、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【００９６】
本発明のある実施態様は、Ｒ７及びＲ８が両方ともフルオロである、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【００９７】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４がメチルであり、Ｘが−ＣＨであり、Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であり、そしてＲ７及びＲ８が両方ともフルオロである、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【００９８】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４がメチルであり、Ｘが−ＣＨであり、Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であり、そしてＲ７及びＲ８が両方とも水素である、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【００９９】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がシアノであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４がメチルであり、Ｘが−ＣＨであり、Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であり、そしてＲ７及びＲ８が両方ともフルオロである、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【０１００】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がシアノであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４がメチルであり、Ｘが−ＣＨであり、Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であり、そしてＲ７及びＲ８が両方とも水素である、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【０１０１】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が−ＣＨＦ２であり、Ｘが−ＣＨであり、Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であり、そしてＲ７及びＲ８が両方ともフルオロである、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【０１０２】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が−ＣＨＦ２であり、Ｘが−ＣＨであり、Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であり、そしてＲ７及びＲ８が両方とも水素である、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【０１０３】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がシアノであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が−ＣＨＦ２であり、Ｘが−ＣＨであり、Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であり、そしてＲ７及びＲ８が両方ともフルオロである、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【０１０４】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がシアノであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が−ＣＨＦ２であり、Ｘが−ＣＨであり、Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であり、そしてＲ７及びＲ８が両方とも水素である、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【０１０５】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が−ＣＨ２Ｆであり、Ｘが−ＣＨであり、Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であり、そしてＲ７及びＲ８が両方ともフルオロである、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【０１０６】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が−ＣＨ２Ｆであり、Ｘが−ＣＨであり、Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であり、そしてＲ７及びＲ８が両方とも水素である、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【０１０７】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がシアノであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が−ＣＨ２Ｆであり、Ｘが−ＣＨであり、Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であり、そしてＲ７及びＲ８が両方ともフルオロである、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【０１０８】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がシアノであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が−ＣＨ２Ｆであり、Ｘが−ＣＨであり、Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であり、そしてＲ７及びＲ８が両方とも水素である、本明細書に記載のとおりの方法に関する。
【０１０９】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載のとおりのカルボニル化を介して合成される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１０】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載のとおりの方法を介して合成される、式（VI）の化合物に関する。
【０１１１】
本発明のある実施態様は、βアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑の上昇、更には沈着を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載のとおりの方法により合成される、式（VI）の化合物に関する。
【０１１２】
本明細書に記載のとおりの方法により合成される、式（VI）の化合物、並びに薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質を含む医薬組成物。
【０１１３】
発明の詳細な説明
実験の部
以下の実験は、本発明の説明のために提供される。これらを本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単にそれを代表するものと考えるべきである。
【０１１４】
略語
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）：  ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（II）、CAS No. 59831-02-6
Ｐ（３，５−ｔＢｕ）３：  トリス−（３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）−ホスファン
ｄｐｐｂ：  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
ｄｐｐｆ：  １，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤｉＰｒＰＦ：  １，２−ビス（ジ−イソプロピルホスフィノ）フェロセン
ＢＩＰＨＥＰ：  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル
ＣＯ：  一酸化炭素
Ｓ／Ｃ：  基質対触媒モル比
３−ＣＮ−Ｐｙ：  ３−シアノピリジン
２−Ｃｌ，５−ＣＮ−Ｐｙ：  ２−クロロ−５−シアノピリジン
３−ＣＮ−Ｐｙ−２−ＣＯ２Ｈ：  ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸
３−ＣＮ−Ｐｙ−２−ＣＯ２Ｍｅ：  ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
２−メチル−ＴＨＦ：  ２−メチルテトラヒドロフラン
Ｅｔ３Ｎ：  トリエチルアミン
ＮａＯＡｃ：  酢酸ナトリウム
ＫＯＡｃ：  酢酸カリウム
ＮＨ４ＯＡｃ：  酢酸アンモニウム
ＮａＨＣＯ３：  重炭酸ナトリウム
ＫＨＣＯ３：  重炭酸カリウム
ＮａＯＨ：  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３：  炭酸ナトリウム
Ｋ２ＣＯ３：  炭酸カリウム
（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ：  ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
Ｂｕ３Ｎ：  Ｎ−トリブチルアミン
Ｃｙ２ＮＨ：  ジシクロヘキシルアミン
Ｋ２ＨＰＯ４：  リン酸一水素カリウム
Ｎａ２ＳＯ４：  硫酸ナトリウム
ｔ−ＢｕＯＨ：  tert−ブタノール
m.p.：  融点（未補正）
a%：  示される分析方法（ＧＣ又はＨＰＬＣ）で測定された面積（area）％
n.d.：  測定せず
【０１１５】
実施例１
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸
２Ｌ撹拌オートクレーブにアルゴン下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）（２．１３ｇ、３．６１mmol）、６−クロロ−ニコチノニトリル（１００ｇ、０．７２２mol）、tert−ブタノール（８００ml）、脱イオン水（２００ml）及びトリエチルアミン（２５０ml、１．８mol）を仕込んだ。反応容器を閉じ、一酸化炭素（１０bar）で３回パージして、最後に一酸化炭素を１５barまで加えた。この混合物を６０℃で定圧下で１０時間激しく撹拌した；この後もはや一酸化炭素の吸収は観測されなかった。揮発性有機成分が除去されるように、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。生じた水相を濾過し、ジクロロメタンで抽出して、活性炭で処理した。濾過後、溶液のｐＨを、塩酸の滴下により６０℃で撹拌下、約０．７まで低下させた。生じた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次に濾過した。濾滓を水で洗浄して、真空で一定重量まで乾燥することにより、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（９８．９５ｇ）を白色の固体、ＭＳ：m/z＝１０４［Ｍ−ＣＯ２］、m.p.：２０７℃（分解）として与えた。
【０１１６】
実施例２
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸
電磁撹拌棒を取り付けた３５mlオートクレーブにアルゴン下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）（８．８５mg、０．０１５mmol）、６−クロロ−ニコチノニトリル（４１６mg、３．０mmol）、tert−ブタノール（２ml）、脱イオン水（２ml）及びトリエチルアミン（１．０４ml、７．５１mmol）を仕込んだ。反応容器を閉じ、一酸化炭素（４０bar）で３回パージして、最後に一酸化炭素を４０barまで加えた。この混合物を６０℃で激しく撹拌した。６時間後、オートクレーブを開き、反応混合物を分析した：反応混合物 ２０μlを、アセトニトリル ０．８ml、水 ０．２ml及び１M ＨＣｌ ５滴よりなる混合物に希釈して、ＨＰＬＣにより分析した。０．８a%の６−クロロ−ニコチノニトリルが存在していただけで、主要なピークは５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（９５．８a%）及び３−ＣＮ−Ｐｙ（１．１a%）であった。
【０１１７】
実施例３ａ〜ｆ
一連のパラジウム錯体を（プレ）触媒として実施例２に記載されるのと同じ手順を用いて試験した。結果は以下の表に含まれる：
【０１１８】
【表１】
2016517858.tif 000006
ａ）  市販されている。
ｂ）  ＰｄＣｌ２（アセトニトリル）２及びＰ（３，５−ｔＢｕ）３から調製される。
ｃ）  a%値はＨＰＬＣ分析により得られる。
【０１１９】
実施例４
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸
１８５ml撹拌オートクレーブにアルゴン下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）（２１３mg、０．３６１mmol）、６−クロロ−ニコチノニトリル（１０ｇ、７２．２mmol）、ジオキサン（５０ml）、脱イオン水（５０ml）及び重炭酸ナトリウム（１５．２ｇ、０．１８mol、２．５モル当量）を仕込んだ。反応容器を閉じ、一酸化炭素（１５bar）で３回パージして、最後に一酸化炭素を６０barまで加えた。この混合物を６０℃で定圧下で２２時間激しく撹拌した；この後もはや一酸化炭素の吸収は観測されなかった。反応混合物を、水を用いて丸底フラスコに移して、ロータリーエバポレーターで有機揮発性成分を除去後に、反応混合物を、実施例１に報告されたとおり処理した。結晶化により、ＨＰＬＣによる純度９９．６a%で５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（９．５５ｇ）を白色の固体、ＭＳ：m/z＝１０４［Ｍ−ＣＯ２］として与えた。
【０１２０】
実施例４ａ
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸
１８５ml撹拌オートクレーブにアルゴン下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）（２１３mg、０．３６１mmol）、６−クロロ−ニコチノニトリル（１０．１ｇ、７２．２mmol）、tert−ブタノール（８０ml）、脱イオン水（２０ml）及びトリエチルアミン（１８．３ｇ、０．１８mol、２．５モル当量）を仕込んだ。反応容器を閉じ、一酸化炭素（７bar）で４回パージして、最後に一酸化炭素を１５barまで加えた。この混合物を６０℃で定圧下で１０時間激しく撹拌した；この後もはや一酸化炭素の吸収は観測されなかった。
【０１２１】
反応混合物を、揮発性有機成分を除去するために水を同時添加しながら、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生じた水相をジクロロメタンで抽出して、活性炭で処理した。濾過後、溶液のｐＨを、塩酸の滴下により６０℃で撹拌下、約０．７まで低下させた。生じた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次に濾過した。濾滓を水で洗浄して、真空で一定重量まで乾燥することにより、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（９．８５ｇ）を白色の固体として与えた、ＭＳ：m/z＝１０４［Ｍ−ＣＯ２］、m.p.：２０７℃（分解）。
【０１２２】
実施例５ａ〜ｈ
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸
実施例４に記載されるのと同じ手順を用いて一連の反応条件を試験した。結果は以下の表に含まれる。
【０１２３】
【表２】
2016517858.tif 000007
実施例番号５ｃ：  反応時間５時間；実施例番号５ｄ及び５ｈ：反応時間１６時間；実施例番号５ｆ：反応時間１２時間。
実施例番号５ｅ及び５ｆ：  ２−Ｃｌ，５−ＣＮ−Ｐｙ ５ｇ、Ｓ／Ｃ ３３０。
実施例番号５ｇ：  粗混合物は３．７a%のメチルエステル３−ＣＮ−Ｐｙ−２−ＣＯ２Ｍｅを含有する。a%値はＨＰＬＣ分析により得られる。
【０１２４】
実施例６
５−シアノ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
１８５ml撹拌オートクレーブにアルゴン下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）（４７９mg、０．７９６mmol）、６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリル（７．８４ｇ、３９．８mmol）、tert−ブタノール（４０ml）、脱イオン水（４０ml）及びトリエチルアミン（１０．１ｇ、９９．５mmol、２．５モル当量）を仕込んだ。反応容器を閉じ、一酸化炭素（１５bar）で３回パージして、最後に一酸化炭素を４０barまで加えた。この混合物を６０℃で定圧下で１８時間激しく撹拌した；この後もはや一酸化炭素の吸収は観測されなかった。
【０１２５】
反応混合物を、揮発性有機成分を除去するために水を同時添加しながら、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生じた水相をジクロロメタンで２回抽出して、活性炭で処理した。濾過後、溶液のｐＨを、塩酸の滴下により撹拌下、約１まで低下させた。生じた懸濁液を４℃で一晩保存し、次に濾過した。濾滓を水で洗浄して、真空で一定重量まで乾燥することにより、４−メチル−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（６．４５ｇ）を明黄色の固体、ＭＳ：m/z＝１６３．２［Ｍ＋Ｈ］として与えた。
【０１２６】
実施例７
５−メトキシピラジン−２−カルボン酸
１８５ml撹拌オートクレーブにアルゴン下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）（５０８mg、０．８４４mmol）、２−ブロモ−５−メトキシピラジン（８．４０ｇ、４２．２mmol）、tert−ブタノール（３５ml）、脱イオン水（４５ml）及びトリエチルアミン（１０．７ｇ、０．１０６mol、２．５モル当量）を仕込んだ。反応容器を閉じ、一酸化炭素（１５bar）で３回パージして、最後に一酸化炭素を１０barまで加えた。この混合物を６０℃で定圧下で４８時間激しく撹拌した；この後もはや一酸化炭素の吸収は観測されなかった。
【０１２７】
反応混合物を、揮発性有機成分を除去するために水を同時添加しながら、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生じた水相をジクロロメタンで２回抽出した。濾過後、溶液のｐＨを、塩酸の滴下により撹拌下、約１まで低下させた。生じた懸濁液を４℃で一晩保存し、次に濾過した。濾滓を水で洗浄して、真空で一定重量まで乾燥することにより、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（５．９ｇ）を白色の固体、ＭＳ：m/z＝１５５．２［Ｍ＋Ｈ］として与えた。
【０１２８】
実施例８
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１）と［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとの縮合（参照２）。
【０１２９】
実施例９
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸と［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとの縮合（参照２）。
【０１３０】
実施例１０
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例１）と（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンとの縮合（参照１）。
【０１３１】
【表３】
2016517858.tif 000008
【国際調査報告】
2016517858.tif 000011
2016517858.tif 000012
2016517858.tif 000013