(57)【要約】本発明は、結晶性Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］アセトアミドを製造するための方法を提供する。また該化合物の多形相並びに本発明の方法において中間体として有用な化合物が開示される。
2016535046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１９】
2016535046.tif 000029
で示される化合物の結晶多形。
【請求項２】
およそ以下の２θ（°）の値：
【表９】
2016535046.tif 000030
で表される特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１記載の式（１）の化合物の結晶多形Ａ。
【請求項３】
図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１〜２のいずれか一項記載の結晶多形Ａ。
【請求項４】
およそ以下の２θ（°）の値：
【表１０】
2016535046.tif 000031
で表される特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１記載の式（１）の化合物の結晶多形Ｂ。
【請求項５】
図４に示される粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１又は５のいずれか一項記載の結晶多形Ｂ。
【請求項６】
以下の経路Ａ：
【化２０】
2016535046.tif 000032
を介する請求項１記載の式（１）の化合物を合成するための方法。
【請求項７】
以下の経路Ｂ：
【化２１】
2016535046.tif 000033
を介する請求項１記載の式（１）の化合物を合成するための方法。
【請求項８】
式（６）の化合物からワンポット反応で、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（１）の化合物を合成するための方法。
【化２２】
2016535046.tif 000034
【請求項９】
式（７）の化合物から、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（１）の化合物を合成するための方法。
【化２３】
2016535046.tif 000035
【請求項１０】
更に式（６）の化合物を式（７）の化合物へと反応させることを含む、請求項８記載の式（１）の化合物を合成するための方法。
【化２４】
2016535046.tif 000036
【請求項１１】
更に式（３）の化合物を式（５）の化合物と反応させて式（６）の化合物にすることを含む、請求項８〜１０のいずれか一項記載の式（１）の化合物を合成するための方法。
【化２５】
2016535046.tif 000037
【請求項１２】
更に式（２）の化合物を式（３）の化合物へと反応させることを含む、請求項８〜１１のいずれか一項記載の式（１）の化合物を合成するための方法。
【化２６】
2016535046.tif 000038
【請求項１３】
更に式（１０）の化合物を式（６）の化合物へと反応させることを含む、請求項８〜９のいずれか一項記載の式（１）の化合物を合成するための方法。
【化２７】
2016535046.tif 000039
【請求項１４】
更に式（９）の化合物を式（１０）の化合物へと反応させることを含む、請求項１２記載の式（１）の化合物を合成するための方法。
【化２８】
2016535046.tif 000040
【請求項１５】
更に式（８）の化合物を式（９）の化合物へと反応させることを含む、請求項１４記載の式（１）の化合物を合成するための方法。
【化２９】
2016535046.tif 000041
【請求項１６】
更に式（９）の化合物を式（５）の化合物と反応させて式（１０）の化合物にすることを含む、請求項８〜９又は１２〜１４のいずれか一項記載の式（１）の化合物を合成するための方法。
【化３０】
2016535046.tif 000042
【請求項１７】
更に式（４）の化合物を式（５）の化合物へと反応させることを含む、請求項８〜１５のいずれか一項記載の式（１）の化合物を合成するための方法。
【化３１】
2016535046.tif 000043
【請求項１８】
中間体化合物（７）。
【化３２】
2016535046.tif 000044
【請求項１９】
請求項８〜１８のいずれか一項記載の方法により調製された、式（１）の化合物。
【請求項２０】
医薬品として使用するための、請求項のいずれか一項記載の式（１）の化合物。
【請求項２１】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、請求項のいずれか一項記載の式（１）の化合物。
【請求項２２】
本明細書に上記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］アセトアミド（特に多形相Ｂである）を製造するための方法を提供する。また本発明の方法において中間体として有用な化合物が開示される。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、最も単純な作業を実行する能力の消失に至るまで、緩やかに記憶及び思考能力を破壊する脳疾患である。これは、高齢者の認知症の最も多く見られる原因である。軽度アルツハイマー病は、記憶喪失及び他の認知能力の小さな変化、例えば、迷子になること、金銭を扱う際及び日々の仕事をこなす際の問題、幾らかの情緒及び人格の変化などとして現れる。中等度アルツハイマー病の病期では、言語、論理的思考、感覚処理、及び意識的思考の制御が影響を受ける。記憶喪失及び混乱が悪化し、例えば、患者は、家族及び友人を認識するのに問題があり、そして新しい物事などを学習できなくなり、幻覚、妄想、及び偏執症が発生するかもしれない。重度アルツハイマー病は、最終病期である。患者は、もはや意思の疎通が適わず、完全に依存性である。
【０００３】
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］アセトアミドは、当該分野において以前に報告されている（１）。WO 2006/097197（２）及びWO 2006/097270（３）は、エナンチオマーとして純粋な４−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体の製造方法に関するものである。
【０００４】
先行技術の製造法は、幾つかの欠点（例えば、長い反応順路、低い全収率（これはまた、光延反応において形成された副産物を除去するためのクロマトグラフィー精製が必要になる、古典的な分割工程における生成物の半分の消失にも起因する））により妨げられ、よってＮ−［（３Ｓ）−１−［４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］アセトアミドの大規模な製造にはあまり適していない。
【０００５】
本発明の目的は、これらの欠点を回避して、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］アセトアミド（１）の大規模製造に適している、改善された高収率の製造法を提供することである。
【０００６】
定義
本発明の説明に使用される一般用語の以下の定義は、当該用語が単独で出現しようと、他の群と組合せられて出現しようと関わりなく適用される。
【０００７】
「室温」又は「周囲温度」という用語は、１８〜３０℃、特に２０〜２５℃、更には２０℃のことをいう。
【０００８】
本明細書に使用されるとき「溶液」とは、試薬又は反応物が、溶媒中に溶解形態で（溶質として）存在するか、又は粒子状の非溶解形態で存在するか、又は両方で存在する液体を包含するものである。即ち、「溶液」中で、溶質は、完全にそこに溶解していなくともよく、そして固体の溶質は、分散液又はスラリーの形態で存在してもよいと考えられる。したがって、特定の試薬又は反応物の「溶液」とは、このような試薬又は反応物の溶液だけでなく、スラリー及び分散液を包含するものである。「溶液」及び「スラリー」は、本明細書において互換的に使用することができる。
【０００９】
「ＦＴＩＲ」は、フーリエ変換赤外分光法を意味する。
【００１０】
「ＸＲＰＤ」は、粉末Ｘ線回折法を意味する。
【００１１】
「非晶形」は、何ら長距離秩序を欠いており、結晶格子を持たない、分子の無秩序配置から構成され、非結晶性物質と考えられる。
【００１２】
「結晶形」は、結晶性固体の多形及び疑似多形のことをいうために使用される一般用語である。
【００１３】
本明細書に使用されるとき「溶媒」とは、この溶媒に曝露された試薬又は反応物を完全に溶解する液体、更にはこの試薬又は反応物を部分的にのみ溶解するか、あるいはこの試薬又は反応物の分散剤として作用する液体を包含するものである。即ち、特定の反応が「溶媒」中で実行されるとき、存在する試薬又は反応物の一部又は全部が、溶解形態でなくともよいと考えられる。
【００１４】
２θ（°）値に関連して「およそ」という用語は、±０．２°（２θ）のことをいう。
【００１５】
本出願に使用される命名法は、特に断りない限り、ＩＵＰＡＣ体系的命名法に基づく。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、式（１）の化合物、特に多形相Ｂの迅速で効率的かつ費用対効果の優れた合成法を提供する。
【００１７】
ある実施態様において、本発明は、以下の経路を介する式（１）の化合物の合成法に関する。
【００１８】
【化１】
2016535046.tif 000003
【００１９】
ある実施態様において、本発明は、以下の経路Ａを介する式（１）の化合物の合成法に関する。
【００２０】
【化２】
2016535046.tif 000004
【００２１】
ある実施態様において、本発明は、以下の経路Ｂを介する式（１）の化合物の合成法に関する。
【００２２】
【化３】
2016535046.tif 000005
【００２３】
ある実施態様において、本発明は、式（１）の化合物の結晶多形に関する。
【００２４】
【化４】
2016535046.tif 000006
【００２５】
ある実施態様において、本発明は、およそ以下の２θ（°）の値で表される特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、式（１）の化合物の結晶多形Ａに関する。
【００２６】
【表１】
2016535046.tif 000007
【００２７】
ある実施態様において、本発明は、およそ以下の２θ（°）の値で表される特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、式（１）の化合物の結晶多形Ａに関する。
【００２８】
【表２】
2016535046.tif 000008
【００２９】
ある実施態様において、本発明は、図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶多形Ａに関する。
【００３０】
ある実施態様において、本発明は、およそ以下の２θ（°）の値で表される特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、式（１）の化合物の結晶多形Ｂに関する。
【００３１】
【表３】
2016535046.tif 000009
【００３２】
ある実施態様において、本発明は、およそ以下の２θ（°）の値で表される特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、式（１）の化合物の結晶多形Ｂに関する。
【００３３】
【表４】
2016535046.tif 000010
【００３４】
ある実施態様において、本発明は、図４に示される粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶多形Ｂに関する。
【００３５】
ある実施態様において、本発明は、式（７）の化合物から式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００３６】
【化５】
2016535046.tif 000011
【００３７】
ある実施態様において、本発明は、式（７）の化合物から式（１）の化合物を合成するための方法であって、この反応が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなど（例えば、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド）のような、特にテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン又はＮ−メチルピロリドンのような適切な溶媒中で起こる方法に関する。
【００３８】
ある実施態様において、本発明は、式（７）の化合物から式（１）の化合物を合成するための方法であって、カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、リチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ）などのような、好ましくはＫＯｔＢｕのような適切な塩基を用いる方法に関する。
【００３９】
ある実施態様において、本発明は、式（７）の化合物から式（１）の化合物を合成するための方法であって、この反応が、−２０℃〜２５℃の間、特に−１５℃〜２５℃の間で起こる方法に関する。
【００４０】
ある実施態様において、本発明は、更に式（６）の化合物を式（７）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００４１】
【化６】
2016535046.tif 000012
【００４２】
ある実施態様において、本発明は、更に式（６）の化合物を中間体（6a）を介して式（７）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００４３】
【化７】
2016535046.tif 000013
【００４４】
ある実施態様において、本発明は、更に式（６）の化合物を式（７）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法であって、この化合物（６）が、塩化チオニル、塩化オキサリル又はＰＣｌ５のような、特に塩化チオニルのような適切な試薬で塩素化される方法に関する。
【００４５】
ある実施態様において、本発明は、更に式（６）の化合物を式（７）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法であって、この塩素化が、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチル又はアセトニトリルのような、特に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）又はトルエンのような適切な溶媒中で起こる方法に関する。
【００４６】
ある実施態様において、本発明は、更に式（６）の化合物を式（７）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法であって、この塩素化が、最初に１５℃〜５５℃のような低温で起こり、中間体（6a）を形成させ、そして次に７０℃〜８０℃（ＥｔＯＡｃ用）又は８５〜１１０℃（トルエン用）のような高温で起こる方法に関する。
【００４７】
ある実施態様において、本発明は、更に式（３）の化合物を式（５）の化合物と反応させて式（６）の化合物にすることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００４８】
【化８】
2016535046.tif 000014
【００４９】
ある実施態様において、本発明は、更に式（３）の化合物を式（５）の化合物と反応させて式（６）の化合物にすることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法であって、この反応が、エチルヘキサン酸ナトリウムのような適切な塩基により触媒される方法に関する。
【００５０】
ある実施態様において、本発明は、更に式（３）の化合物を式（５）の化合物と反応させて式（６）の化合物にすることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法であって、この反応が、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルのような、特にトルエンのような適切な溶媒中で起こる方法に関する。
【００５１】
ある実施態様において、本発明は、更に式（２）の化合物を式（３）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００５２】
【化９】
2016535046.tif 000015
【００５３】
ある実施態様において、本発明は、更に式（２）の化合物を無水酢酸の存在下で式（３）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００５４】
ある実施態様において、本発明は、更に式（２）の化合物を、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような、特に炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で式（３）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００５５】
ある実施態様において、本発明は、更に式（２）の化合物を、ジクロロメタン又はアセトンのような、特にアセトンのような適切な溶媒中で式（３）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００５６】
ある実施態様において、本発明は、更に式（１０）の化合物を式（６）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００５７】
【化１０】
2016535046.tif 000016
【００５８】
ある実施態様において、本発明は、更に式（１０）の化合物を、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）のような適切な還元剤の存在下で式（６）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００５９】
ある実施態様において、本発明は、更に式（１０）の化合物を、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で式（６）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００６０】
ある実施態様において、本発明は、更に式（１０）の化合物を、−１０℃と周囲温度との間の温度で、特に０℃で式（６）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００６１】
ある実施態様において、本発明は、更に式（９）の化合物を式（５）の化合物と反応させて式（１０）の化合物にすることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００６２】
【化１１】
2016535046.tif 000017
【００６３】
ある実施態様において、本発明は、更に式（９）の化合物を、クロロギ酸イソブチルのような適切なカップリング剤の存在下で式（５）の化合物と反応させて式（１０）の化合物にすることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００６４】
ある実施態様において、本発明は、更に式（９）の化合物を、４−メチルモルホリンのような適切な塩基の存在下で式（５）の化合物と反応させて式（１０）の化合物にすることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００６５】
ある実施態様において、本発明は、更に式（８）の化合物を式（９）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００６６】
【化１２】
2016535046.tif 000018
【００６７】
ある実施態様において、本発明は、更に式（８）の化合物を、５．０〜７．５の、特に５．５〜６．５のｐＨ範囲の水性緩衝液中で、酵素反応により式（９）の化合物へと位置選択的に加水分解することを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００６８】
ある実施態様において、本発明は、更に式（８）の化合物を、Bacillus lentus由来のプロテアーゼ又はCandida antarctica form B由来のリパーゼのような、特にCandida antarctica form B由来のリパーゼのような酵素を用いて、酵素反応により式（９）の化合物へと位置選択的に加水分解することを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００６９】
ある実施態様において、本発明は、更に式（８）の化合物を酵素反応により式（９）の化合物へと位置選択的に加水分解することを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法であって、５〜２０％w/v、特に８〜１２％、更には１０％のような高基質濃度が使用される方法に関する。
【００７０】
ある実施態様において、本発明は、更に式（４）の化合物を式（4a）の化合物と反応させて式（５）の化合物にすることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００７１】
【化１３】
2016535046.tif 000019
【００７２】
ある実施態様において、本発明は、中間体化合物（６）に関する。
【００７３】
【化１４】
2016535046.tif 000020
【００７４】
ある実施態様において、本発明は、更に式（６）の化合物をワンポット反応で式（７）の化合物を介して式（１）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法に関する。
【００７５】
【化１５】
2016535046.tif 000021
【００７６】
ある実施態様において、本発明は、更に式（６）の化合物をワンポット法で式（１）の化合物へと反応させることを含む、本明細書に記載された式（１）の化合物を合成するための方法であって、塩素化が、最初にトルエン中で起こり、次にＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）への溶媒交換をして環化が起こる方法に関する。
【００７７】
ある実施態様において、本発明は、中間体化合物（１０）に関する。
【００７８】
【化１６】
2016535046.tif 000022
【００７９】
ある実施態様において、本発明は、中間体化合物（７）に関する。
【００８０】
【化１７】
2016535046.tif 000023
【００８１】
ある実施態様において、本発明は、本明細書に記載される方法により調製された、式（１）の化合物に関する。
【００８２】
ある実施態様において、本発明は、医薬品として使用するための、本明細書に記載された式（１）の化合物に関する。
【００８３】
ある実施態様において、本発明は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載された式（１）の化合物に関する。
【００８４】
詳細には、本発明は、式（１）の化合物の結晶多形を合成するための方法に関する。
【００８５】
【化１８】
2016535046.tif 000024
【００８６】
本発明のある実施態様は、図２に示される赤外線スペクトルを特徴とする、本明細書に記載された式（１）の化合物の結晶多形Ａに関する。
【００８７】
本発明のある実施態様は、図３に示されるラマンスペクトルを特徴とする、本明細書に記載された式（１）の化合物の結晶多形Ａに関する。
【００８８】
本発明のある実施態様は、以下の単位格子パラメーターを特徴とする、本明細書に記載された式（１）の化合物の結晶多形Ａに関する。
【００８９】
【表５】
2016535046.tif 000025
【００９０】
本発明のある実施態様は、図５に示される赤外線スペクトルを特徴とする、本明細書に記載された式（１）の化合物の結晶多形Ｂに関する。
【００９１】
本発明のある実施態様は、図６に示されるラマンスペクトルを特徴とする、本明細書に記載された式（１）の化合物の結晶多形Ｂに関する。
【００９２】
本発明のある実施態様は、以下の単位格子パラメーターを特徴とする、本明細書に記載された式（１）の化合物の結晶多形Ｂに関する。
【００９３】
【表６】
2016535046.tif 000026
【００９４】
本発明のある実施態様は、およそ以下の２θ（°）の値で表される特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、本明細書に記載された式（１）の化合物の結晶多形Ｃに関する。
【００９５】
【表７】
2016535046.tif 000027
【００９６】
本発明のある実施態様は、およそ以下の２θ（°）の値で表される特性ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、本明細書に記載された式（１）の化合物の結晶多形Ｃに関する。
【００９７】
【表８】
2016535046.tif 000028
【００９８】
本発明のある実施態様は、図７に示される粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、本明細書に記載された式（１）の化合物の結晶多形Ｃに関する。
【００９９】
本発明のある実施態様は、図８に示される赤外線スペクトルを特徴とする、本明細書に記載された式（１）の化合物の結晶多形Ｃに関する。
【０１００】
本発明のある実施態様は、図９に示されるラマンスペクトルを特徴とする、本明細書に記載された式（１）の化合物の結晶多形Ｃに関する。
【０１０１】
本発明のある実施態様は、図１０に示されるラマンスペクトルを特徴とする、本明細書に記載された式（１）の化合物の非晶形に関する。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】式（１）の化合物の多形ＡのＸＲＰＤパターン。
【図２】式（１）の化合物の多形ＡのＩＲスペクトル（ヌジョール法）。
【図３】式（１）の化合物の多形Ａのラマンスペクトル（７８５nmで励起）。
【図４】式（１）の化合物の多形ＢのＸＲＰＤパターン。
【図５】式（１）の化合物の多形ＢのＩＲスペクトル（ヌジョール法）。
【図６】式（１）の化合物の多形Ｂのラマンスペクトル（６３３nmで励起）。
【図７】式（１）の化合物の多形ＣのＸＲＰＤパターン。
【図８】式（１）の化合物の多形ＣのＩＲスペクトル（ヌジョール法）。
【図９】式（１）の化合物の多形Ｃのラマンスペクトル（７８５nmで励起）。
【図１０】式（１）の非晶質化合物のラマンスペクトル（６３３nmで励起）。
【図１１】式（１）の化合物の多形ＡのＩＲスペクトル（ヌジョール法）。
【図１２】式（１）の化合物の多形ＢのＩＲスペクトル（ヌジョール法）。
【図１３】式（１）の化合物の多形ＣのＩＲスペクトル（ヌジョール法）。
【０１０３】
ラマンスペクトルにおいて「ｘ」軸が「任意単位」と呼ばれる場合は、「波数：cm−１」という単位のことである。
【０１０４】
実験の部
以下の実験は、本発明の説明のために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単にその代表例と考えるべきである。
多形Ａ
粗（１）をアセトニトリル／水（８０：２０）に６５℃で溶解した。８時間以内に２２℃まで冷却することにより、多形Ａの結晶を与えた。
多形Ｂ
周囲温度への冷却結晶化により、粗（１）２４０mgを２−ブタノン １０ml中で再結晶して、多形Ｂ結晶 １６７mgが生成した。多形Ｂは、室温で熱力学的に安定な形態である。多形Ｂは、室温で熱力学的に最も安定な形態である。
多形Ｃ
（１）１００mgを２００℃で加熱板上でインキュベートした。完全に融解後、この試料を周囲温度まで冷却して直ちに分析した。
非晶形（１）
（１）５０mgを２００℃で加熱板上でインキュベートした。完全に融解後、この試料を周囲温度まで急速冷却して直ちに分析した（図１０を参照のこと）。
【０１０５】
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−γ−ブチロラクトン（３）
アセトン（８００ml）中の（Ｓ）−３−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩（２）（５５．０ｇ、４００mmol、Sinochem）の撹拌懸濁液に、室温で無水酢酸（４０．８ｇ、４００mmol）を加えて１０分間撹拌後、炭酸カリウム（１１１ｇ、８００mmol）を全て一度に加えた。この反応混合物を２０℃で３．５時間撹拌し、そしてこの白色の懸濁液を濾過して無機塩残渣をアセトン（≒３００ml）で洗浄した。濾液の蒸発（３５〜４５℃／≧１０mbar）により、粗結晶性残渣 ６０．５ｇ（１０６％）を与えたが、これを酢酸イソプロピル（１１５０ml）に約９０℃で溶解した。このわずかに混濁した溶液を濾過して、透明な濾液を冷却し、そして室温で１８時間及び０℃で３時間撹拌した。生じた懸濁液の濾過により、冷酢酸イソブチル（≒１００ml）での洗浄及び乾燥（５５℃／１０mbar／６時間）後に生成物（３）４８．３ｇ（８４．４％）を白色の結晶性粉末として与えた（融点１２１〜１２５℃（９９．０％ee））。[α]D20 = -137.0 (CHCl3; c = 1.0). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 (s, 3H), 2.47 & 2.86 (ABX, JAB = 18.0 Hz, JAX = 2.4 Hz, JBX = 8.1 Hz, それぞれ1H), 4.27 & 4.51 (ABX, JAB = 9.9 Hz, JAX = 2.1 Hz, JBX = 5.6 Hz, それぞれ1H),4.71 (m, 1H), 6.70 (br s, J = 1H). ESI-MS (m/z) 144 [M+H]+, 166 [M+Na]+.
【０１０６】
４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリン塩酸塩（５）
ジメチルホルムアミド（４００ml）中の４−アミノフェノール（4a）（３２．７ｇ、３００mmol、Aldrich）の撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中の２０％カリウムtert−ブトキシド （１６８ｇ、３００mmol、ACROS）１６８ｇを０．５時間かけて加えた。この暗褐色の懸濁液に、０℃で塩化３−フルオロベンジル（４）（２８．９ｇ、２００mmol、ABCR）を１時間かけて加えて、０℃での撹拌を１．５時間続けた。この反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル（１０００ml）に加えて、順に水（１０００ml）、０．１M ＮａＯＨ（１０００ml）及び水（１０００ml）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、回転蒸発（３５〜４５℃／≧１０mbar）により溶媒を除去することにより、粗生成物４１．３ｇ（９５．１％）を暗褐色の油状物として与え、これを酢酸エチル（８００ml）に溶解した。生じた暗褐色の溶液に、室温でエタノール中の２M ＨＣｌ（１００ml、２００mmol）を０．５時間かけて加え、生じたベージュ色の懸濁液を２時間撹拌し、次に濾過し、酢酸エチル（３×５０ml）で洗浄して、乾燥（５０℃／１０mbar／３時間）することにより、塩酸塩（５）４５．６ｇ（８９．８％）をベージュ色の結晶性粉末として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.16, (s, 2H), 7.09-7.50 (m, 8H), 10.25 (br s, 3H). ESI-MS (m/z) 218 [M+H]+. C13H12FNO HCl (253.71) の分析、計算値：C, 61.55; H, 5.16; N, 5.52; O, 6.31; Cl, 13.97; F, 7.49. 実測値：C, 61.26; H, 5.09; N, 5.45; O, 6.51; Cl, 13.92; F, 7.51.
【０１０７】
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブチルアミド（６）
４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリン塩酸塩（５）（３８．１ｇ、１５０mmol）、（Ｓ）−３−アセチルアミノ−γ−ブチロラクトン（３）（１４．３ｇ、１００mmol）１４．３ｇ及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム ３３．２ｇ（２００mmol）にトルエン（２００ml）を加えた。この暗ベージュ色の懸濁液をおよそ１０７℃まで加熱して、還流下で６時間撹拌した（油浴１２０℃；約１時間撹拌後、粘性のベージュ色スラリーが形成され、これが長時間の撹拌により希薄になった）。約９５℃に冷却後、水（２００ml）を加えて、この三相反応混合物を更に冷却して、室温で１６時間撹拌した。濾過並びにトルエン（１００ml）、水（１００ml）及びトルエン（１００ml）での洗浄により、乾燥（５５℃／１０mbar／２０時間）後に、化合物（６）３２．６ｇ（９０．５％）を白色の結晶性粉末として与えた（融点１９４．５〜１９６℃（９９．７％ee））。[α]D20 = -7.75 (DMF; c = 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (s, 3H), 2.39 & 2.55 (ABX, JAB=14.8 Hz, JAX=7.5 Hz, JBX=6.5 Hz, それぞれ1H), 3.30 - 3.47 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.77 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.95 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 1H), 7.49 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H). ESI-MS (m/z) 361 [M+H]+. C19H21FN2O4(360.39)の分析、計算値： C, 63.32; H, 5.87; N, 7.77; O, 17.76; F, 5.27. 実測値： C, 63.30; H, 5.88; N, 7.61; O, 17.72; F, 5.23.
【０１０８】
あるいは、トルエン（３３０ml）中の４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリン塩酸塩（５）（５５．０ｇ、０．２２mol）、（Ｓ）−３−アセチル−アミノ−γ−ブチロラクトン（３）（２３．９ｇ、０．１７mol）及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム（５０．０ｇ、０．３０mol）の懸濁液をおよそ８６℃まで加熱して、この温度で１７時間撹拌した。この懸濁液に次に８０℃で６０分以内に水（４３５ml）を加え、続いてこの三相混合物を８０℃で６０分間撹拌した。次にこの混合物を３０℃まで冷却し、続いてこの温度で２時間撹拌した。濾過並びにトルエン（１７５ml）、水（１７５ml）及びトルエン（１７５ml）での洗浄により、乾燥（６５℃／１０mbar／２０時間）後に化合物（６）５７．２ｇ（９５％）を、含有量９８．２％（w/w）及び純度９９．９％（面積）（ＨＰＬＣによる）を持つ白色の結晶性粉末として与えた。
【０１０９】
あるいは、テトラヒドロフラン（２０ml）中の（Ｓ）−２−アセトアミド−４−［４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］アニリノ］−４−オキソブタン酸メチル（１０）（３．８８ｇ、１０mmol）の粘性の白色懸濁液に、０℃でテトラヒドロフラン中の４M 水素化ホウ素リチウム（５．５ml、２２mmol）を２時間かけて加えた。０℃で２時間撹拌後、この透明溶液を１M ＨＣｌ ２２mlで注意深く加水分解した（Ｈ２の激しい発生が起こった、ｐＨ４〜５）。水（３０ml）を加えて、この白色懸濁液を約４０℃まで加熱すると、透明溶液が形成されたが、次に冷却して、室温で１８時間及び０℃で３時間撹拌することにより結晶化させた。濾過及び冷水 ２０mlでの洗浄により、乾燥（５５℃／１０mbar／１８時間）後に標題化合物（６）２．９５ｇ（８２％）を白色の結晶性粉末として与えた（融点１９３〜１９５℃（ｅｅ＞９８％））。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (s, 3H), 2.39 & 2.55 (ABX, JAB=14.8 Hz, JAX=7.5 Hz, JBX=6.5 Hz, それぞれ1H), 3.30 - 3.47 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.77 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.95 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 1H), 7.49 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H). ESI-MS (m/z) 361 [M+H]+.
【０１１０】
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−４−クロロ−Ｎ−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−ブチルアミド（７）
酢酸エチル（４５０ml）中のヒドロキシアミド（６）（３２．４ｇ、９０mmol）の撹拌懸濁液に、塩化チオニル（１１．０ｇ、９３mmol）を全て一度に加えた。この反応混合物を最初に室温で４時間撹拌し、還流温度まで加温後に約７５℃で１８時間撹拌した（加温中、更には還流温度で、ＳＯ２及びＨＣｌの少量の気体発生が観測された）。この白色の懸濁液を冷却し、濾過して酢酸エチル（２５０ml）で洗浄することにより、乾燥（５５℃／１０mbar／１８時間）後に生成物（７）３２．３ｇ（９４．７％）を白色の結晶性粉末として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.82 (s, 3H), 2.55 & 2.70 (ABX, JAB=15.3 Hz, JAX=7.3 Hz, JBX=6.4 Hz, それぞれ1H), 3.70 & 3.77 (ABX, JAB=11.0 Hz, JAX=5.4 Hz, JBX=4.8 Hz, それぞれ1H), 4.32-4.42 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 6.95 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.10 - 7.20 (m, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 1H), 7.49 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H). ESI-MS (m/z) 379 [M+H]+, 401 [M+Na]+. C19H20ClFN2O3(378.83)の分析、計算値：C, 60.24; H, 5.32; N, 7.39; O, 12.67; Cl, 9.36; F, 5.02. 実測値：C, 59.65; H, 5.25; N, 7.15; O, 12.67; Cl, 9.67; F, 5.03.
【０１１１】
（Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］アセトアミド（１）
２−メチルテトラヒドロフラン（６００ml）中の塩化物（７）（３７．９ｇ、１００mmol）の懸濁液に、激しい撹拌下０℃でＴＨＦ中の１．６５M カリウムtert−ブトキシド（７５．５ml、１２５mmol、ACROS）を２．５時間かけて加えた。更に０℃で１時間撹拌後、この冷懸濁液を０．１M ＨＣｌ（６００ml）で加水分解して、反応混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。有機層を水（３００ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過した。回転蒸発（５０℃／≧１０mbar）による溶媒の除去により、結晶性残渣 ３２．１ｇを与えたが、これを約９５℃で２−ブタノン（４００ml）に溶解して熱濾過した。種晶添加並びに室温及び０℃までの冷却（４時間）により誘導された結晶化によって、標題化合物（１）２５．４ｇ（７４．２％）をオフホワイト色の結晶性粉末として与えた（融点１６２〜１６４℃（多形Ｂ））。Ee >99.8%, [α]D20= -17.8 (DMF; c = 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 (s, 3H), 2.34 (dd, J1=17.1, J2=3.9, 1H), 2.84 (dd, J1=17.1, J2=8.2, 1H), 3.55 (dd, J1=10.2, J2=3.2, 1H), 4.07 (dd, J1=10.2, J2=6.7, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.02 & 7.55 (d, J=9.1, それぞれ1H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H), 8.40 (d, J=6.4, 1H). ESI-MS (m/z) 343 [M+H]+, 365 [M+Na]+. C19H19FN2O3(342.37)の分析、計算値：C, 66.66; H, 5.59; N, 8.18; F, 5.02; O, 14.02. 実測値：C, 66.76; H, 5.48; N, 8.13; F, 5.03; O, 13.99.
【０１１２】
前工程の結晶化（１）形態（９．５ｇ、０．０２８mol）を、加熱により２−ブタノン（２９０mL）に溶解した。この熱溶液を活性炭で濾過した。蒸留による２−ブタノン（２００mL）の除去により、この溶液を濃縮し、次に種晶添加して冷却結晶化を行った。濾過、冷２−ブタノンでの洗浄及び５０℃／２５mbar／１６時間の乾燥により、標題化合物（１）９．１８ｇ（修正収率９３．９％）を、含有量１００．４％（w/w）及び純度９９．９７％（面積）（ＨＰＬＣによる）を持つ多形Ｂの結晶性粉末として与えた。
【０１１３】
あるいは、トルエン（５００ml）中のヒドロキシアミド（６）（３０．０ｇ、０．０８３mol）の撹拌懸濁液に、５０℃で４５分以内に塩化チオニル（１０．４０ｇ、０．０８７mol）を加え、生じた混合物を５０℃で３時間撹拌した。次にこの混合物を９２℃まで加熱して、続いてこの温度で１５時間撹拌した。次にこの懸濁液を５０℃まで冷却して、減圧下での蒸留によりトルエンを除去した。蒸留残渣を周囲温度まで冷却して、Ｎ−メチルピロリドン（２１０ml）で処理することにより、ほぼ透明な溶液を得た。次にこの溶液を−１０℃まで冷却して、続いてこの温度で２時間以内にＴＨＦ（６０ｇ）中のカリウムtert−ブトキシド（１２．４０ｇ、０．１１１mol）の溶液で処理した。生じた混合物を−１０℃で更に６０分間撹拌し、次に室温まで６０分以内に温め、続いて室温で６時間撹拌した。この反応混合物を水（１５０ｇ）でクエンチして、酢酸（およそ１．８ｇ）でｐＨをｐＨ７〜８に調整した。次にこの混合物を３０〜４５℃まで加熱して、ＴＨＦ及びトルエンを減圧（＜２００mbar）下で留去することにより、透明なＮＭＰ／水混合物（４００ml）を得た。この混合物を４５℃まで加熱して、種晶 ２６０mgを加えた。次に水（３２０ml）を３時間以内に加えると、生成物が結晶化した。生じた懸濁液を室温まで３時間以内に冷却して、続いてこの温度で２時間撹拌した。濾過並びに水（１００ml）とＮ−メチルピロリドン（２０ml）との混合物及び続いて水のみ（１５０ml）での濾滓の洗浄により、乾燥（７０℃／１０mbar／２０時間）後に標題化合物（１）２６．２ｇ（９２％）を、含有量９９．６％（w/w）及び純度９９．７％（面積）（ＨＰＬＣによる）を持つ結晶性粉末として与えた。
【０１１４】
３−アセトアミド−４−メトキシ−４−オキソ−ブタン酸（９）
Ｎ−α−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸α，β−ジメチルエステル（５０ｇ、２４２mmol、１当量）を１００mM リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．０、４５０ml）に撹拌下で溶解した。Candida antarctica form B由来のリパーゼ（CALB-L ex Novozymes；５．０ml）を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。１．０N ＮａＯＨ（ｐＨ−スタット）の制御添加により、ｐＨを６．０で一定に保持した。４７時間及びＮａＯＨ溶液 ２４６．８６ml（２４７mmol；１．０２当量）の消費後、ｐＨを２．１（ＨＣｌ ２５％）に調整することにより、反応を停止させた。この反応混合物を塩化ナトリウム（２５０ｇ）で飽和して、メチル−ＴＨＦ ７００ｍｌで５回抽出した（最初の相はかなり濁っており（相分離およそ１５分）、次の相は透明であった（分離時間＜５分））。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去してＨＶで一晩乾燥することにより、白色の固体 ４５．２４ｇを与えたが、これを酢酸イソプロピル ４５０mlから再結晶した（９０℃で１時間、室温まで緩やかに冷却）。この結晶（９）を濾別し、酢酸イソプロピル約２５mlで洗浄して、ＨＶで乾燥（１日）することにより、Ｎ−α−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸α−メチルエステル３７．９４ｇ（８２％）を与えた（99.5% HPLC, 98.5% ee (HPLC))。MS(-ESI): 188.05 (M-H-); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.83 (s, 3H), 2.56-2.62 & 2.66-2.75 (dd それぞれ, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.57 (td, J=7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, 1H), 12.44 (br s, 1H). [α]D(20℃) = -13.1° (c=5; EtOH).
純度（ＨＰＬＣ）：カラム：XSelect Phenyl Hexyl ×２、１５０×４．６mm、３．５μm、開始圧：２２６bar；温度：５０℃。注入体積：２．０μL＋洗浄液。流量：１．０ml/分。検出（Det.）：２０４nm。Ａ：水＋５％ ＡＣＮ、７分で７７〜２％、１分間保持；Ｂ：０．１％ ＨＣＯＯＨ、１８％均一濃度；Ｃ：ＭｅＯＨ、７分で５〜８０％、１分間保持。試料調製：２mg/ml ＡＣＮ。保持時間：β酸 ５．９３分、二酸 ６．１８分、α酸 ６．８９分、ジエステル ６．９６分。
ｅｅ測定（ＨＰＬＣ）：カラム：Chiralpak IA-3 １００×４．６mm、３μm；９１bar、２ml/分；温度：３０℃。注入体積：１０．０μL。検出：２．６nm。Ａ：ｎ−ヘプタン、８０％；Ｂ：ＥｔＯＨ、２０％。試料調製：４mg/ml ＥｔＯＨ。保持時間：Ｄ−エナンチオマー ２．２１分、Ｌ−エナンチオマー ２．７１分
【０１１５】
（Ｓ）−２−アセトアミド−４−［４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］アニリノ］−４−オキソブタン酸メチル（１０）
アセトニトリル（２０ml）２０ml中の（Ｓ）−３−アセトアミド−４−メトキシ−４−オキソブタン酸（９）（３．７８ｇ、２０mmol）及び４−メチルモルホリン（２．１２ｇ、２１mmol）の前もって作った溶液を−１０℃で１時間かけて、アセトニトリル（５０ml）中のクロロギ酸イソブチル（２．７３ｇ、２０mmol）の溶液に加えて、−１０℃で０．５時間、撹拌を続けた。４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリン塩酸塩（５）（５．０７ｇ、２０mmol）の添加後、４−メチルモルホリン（２．４３ｇ、２４mmol）を−１０℃で１時間かけて加えて（白色の懸濁液が形成された）、−１０℃で１時間、撹拌を続けた。この反応混合物を室温まで温め、水 ５０mlで加水分解して一晩撹拌した。この結晶性懸濁液を濾過し、水（２０ml）で洗浄して乾燥（５５℃／１０mbar／１８時間）することにより、生成物（１０）６．５８ｇ（８４．７％）を白色の結晶性粉末として与えた（融点１６７〜１７０℃）、[α]D20 = -7.0 (DMF; c = 1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (s, 3H), 2.70 & 2.78 (ABX, JAB=15.6 Hz, JAX=7.0 Hz, JBX=5.9 Hz, それぞれ1H), 3.61 (s, 3H), 4.64 (q, J=7.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.95 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 1H), 7.48 (d, J=9.1 Hz, 2H), 8.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H). ESI-MS (m/z) 389.3 [M+H]+. C20H21FN2O5(388.40)の分析、計算値：C, 61.85; H, 5.45; F, 4.89; N, 7.21; O, 20.60. 実測値：C, 61.81; H, 5.53; F, 4.89; N, 7.11; O, 20.63.
【０１１６】
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−γ−ブチロラクトン（３）
Ｌ−アスパラギン酸無水物、Ｎ−カルボキシ、tert−ブチルエステル（Ｌ−Ｂｏｃ−アスパラギン酸無水物）
１５％ ＮａＯＨ（１１０５ｇ）を含有する反応器に、３０℃未満の温度を保持しながら何回かに分けてＬ−アスパラギン酸（２６０ｇ）を加える。その後この混合物をメタノール（３５１mL）で希釈して、３０〜３５℃で温める。この温度でメタノール（２０４mL）中の二炭酸ジ−tert−ブチル（５１１ｇ）の溶液を、３０％ ＮａＯＨ（３２６mL）の添加によりｐＨを９．３〜９．５に、そして温度を３０〜３５℃に保持しながら加える。３時間後に酢酸エチル（１５６０mL）を加え、この混合物を５℃で冷却して、３２．５％ 塩酸（５９５mL）を加える（温度は１０℃未満に保持される）ことにより、ｐＨを３．０〜３．５にする。室温で水相を流し出し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次に溶媒を回転蒸発させる。残渣をトルエン（６５０mL）にとり、水を真空下の共沸蒸留により除去する。２５〜３０℃で３０分かけての無水酢酸（２２９mL；１．２３当量）の添加後、この混合物を更に１時間撹拌する。次にこの混合物を３０〜３５℃で温めて、５〜１０時間撹拌する。室温に冷却後、ｎ−ヘプタン（１８２５mL）を加えると沈殿物が生成するが、これを１０℃で２時間撹拌し、次に濾別する。湿った濾滓をｎ−ヘプタンで洗浄して、４０℃で真空乾燥することにより、所望の生成物のＬ−Ｂｏｃ−アスパラギン酸無水物を白色の固体（３４８．９ｇ、収率８３％）として与えた。典型的な１Ｈ−ＮＭＲシグナル(DMSO-d6) 1.40 ppm (s, 9H), 2.82 ppm (dd, 1H), 3.20 ppm (dd, 1H), 4.60 ppm (m, 1H), 7.75 (d, NH-Boc).
【０１１７】
カルバミン酸［（３Ｓ）−テトラヒドロ−５−オキソ−３−フラニル］−１，１−ジメチルエチルエステル（Ｂｏｃ−（Ｓ）−３−アミノ−γ−ブチロラクトン）
反応器中でＴＨＦ（２０２mL）中のＮａＢＨ４（１７．５ｇ）の懸濁液を調製して、０〜５℃で冷却する。温度を５℃未満に保持しながら、ＴＨＦ（３００mL）中のＬ−Ｂｏｃ−アスパラギン酸無水物（５０ｇ）の溶液を滴下により加える。その後、完全な変換が達成されるまで、この反応混合物を０〜５℃で更に２時間撹拌し、次に０〜５℃に冷却した水 ５０mLの滴下によりクエンチした。生じた混合物を１０〜２０℃で３０分間撹拌し、次にクエン酸の３０％水溶液の添加により、ｐＨを１０．３から３．５〜４．０に調整する。真空下でＴＨＦを留去して、残渣を酢酸エチル（２５０mL）に溶解し、有機相を分離して、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、次に真空で濃縮する。残渣にトルエン（２５０mL）の添加後、水を共沸蒸留により除去し、酢酸エチル（２５０mL）及び重炭酸ナトリウム１０％溶液を加える。分離及び乾燥後、有機相を真空下で濃縮し、次にｎ−ヘプタンの添加により沈殿を完了させる。２０〜２５℃及び０〜５℃で撹拌後、固体を濾別し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、最後に５０℃で真空乾燥する。生成物は白色の粉末 ３６．５ｇ（収率８０％）であり、Ｂｏｃ−（Ｓ）−アミノ−γ−ブチロラクトンの２種の位置異性体３Ｓ−及び２Ｓ−の８０：２０混合物で構成される。所望の３Ｓ異性体のｅｅは、９８％である。典型的な１Ｈ−ＮＭＲシグナル(DMSO-d6)：３Ｓ異性体：2.80 ppm (dd, 1H) 及び 7.45 ppm (bs, e-Boc)、２Ｓ異性体：2.15 ppm (m, 1H) 及び 7.35 ppm (d, NH-Boc).
【０１１８】
（４Ｓ）−２（３Ｈ）−フラノン、４−アミノジヒドロ−、塩酸塩（（Ｓ）−３−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩）
酢酸イソプロピル ２５０mL中のＢｏｃ−（Ｓ）−３−アミノ−γ−ブチロラクトン（１１４ｇ；０．５４４mmol）の懸濁液を含有する反応器を２０〜２５℃で３０分間撹拌する。次に酢酸イソプロピル中のＨＣｌの溶液（４８０mL；１．６３mmol）を滴下により加え、一方で温度を制御する。添加が終了したら、この混合物を約２５℃で一晩撹拌する。最後に固体を濾別し、酢酸イソプロピルで洗浄して、真空乾燥することにより、純度１００％及び収率９９．１％を持つ（Ｓ）−３−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩 ７４．２ｇを与える。これは、生成物（３）の２種の位置異性体３Ｓ−及び２Ｓ−の８０：２０混合物で構成される。典型的な１Ｈ−ＮＭＲシグナル(DMSO-d6) 2.35 ppm (m, ２Ｓ異性体), 2.60 ppm (dd, 1H), 3.0 ppm (dd, 1H) 8.8 ppm (bs, NH-Boc).
【０１１９】
あるいは、窒素下の２Ｌの四つ口反応器で、（Ｓ）−３−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩 ７４．２ｇ（０．５３９mol）をアセトン（８８０ｇ）に懸濁する。生じた懸濁液を２０〜２５℃で３０分間撹拌し、次に無水酢酸 ５５．１ｇ（０．５３９mol）を滴下により加え、続いて約５℃で炭酸カリウム １５０．４ｇを何回かに分けて加える。変換が完了するまで、この反応混合物を０〜５℃で２時間撹拌する。その後、反応液を２０〜２５℃で１時間かけて温め、塩を濾別して、アセトンで洗浄する。濾液を真空で回転蒸発乾固させ、次に酢酸イソプロピル １．５Ｌを加えて、この懸濁液がわずかに混濁した溶液になるまで、これを加熱する（７０〜７５℃）。セライトのパッドによる濾過後、濾液を１０〜１５℃まで１時間で緩やかに冷却し、生じた懸濁液をこの温度で２時間撹拌し、濾過して、濾滓を酢酸イソプロピルで洗浄することにより、乾燥後に所望の生成物（３）４２．９ｇを与える（収率５９％、純度９９％、２Ｓ位置異性体＜１％）。
【０１２０】
１  WO 2004/026825
２  WO 2006/097197
３  WO 2006/097270
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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