(57)【要約】  小分子合成の構成要素単位に基づく手法に特に有用な、活性化されていない第二級ボロン酸との部位保持および立体保持クロスカップリングのための方法が提供される。空気中で安定なキラル第二級ボロン酸を形成する方法も提供される。
2016535033.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される生成物を形成する方法であって、
Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ｂ（ＯＨ）2により表される第二級ボロン酸、Ａｒ−Ｘにより表されるハロゲン化アリール、Ｐｄ触媒、配位子、およびＡｇ2Ｏを組み合わせ：
【化１】
2016535033.tif 000072
［式中、発生毎に独立して、
Ｒ1およびＲ2は、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され；もしくはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素と一緒になって、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルを形成し；
Ａｒは置換または非置換の単環または多環アリールを表し；
Ｘはハロゲンを表し；
前記Ｐｄ触媒はＰｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）を表し；
前記配位子はＰ（ｏ−Ｒ−フェニル）3を表し；
ＲはＣ1〜Ｃ4アルキルを表す］
それによって、Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される生成物を形成する工程、
を有してなる方法。
【請求項２】
前記Ｐｄ触媒がＰｄ（０）を表す、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記Ｐｄ触媒がＰｄ（ＩＩ）を表す、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記配位子がＰ（ｏ−ｔｏｌ）3である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記第二級ボロン酸がアキラルである、請求項１から４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記第二級ボロン酸がキラルである、請求項１から４いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記第二級ボロン酸がラセミ混合物である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記第二級ボロン酸がラセミ混合物ではない、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記第二級ボロン酸の鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記第二級ボロン酸の鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
前記第二級ボロン酸の鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される前記生成物がラセミ混合物ではない、請求項６記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される前記生成物の鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである、請求項８記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される前記生成物の鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである、請求項８記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される前記生成物の鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである、請求項８記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ1およびＲ2が、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択される、請求項１から１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合する炭素と一緒になって、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルを形成する、請求項１から４および６から１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
Ａｒが置換または非置換フェニルを表す、請求項１から１７いずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
Ａｒが置換または非置換多環アリールを表す、請求項１から１７いずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
ＸがＢｒである、請求項１から１９いずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
ＸがＩである、請求項１から１９いずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸を形成する方法において、該空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸はラセミ混合物ではなく、
式（Ｉ）：
【化２】
2016535033.tif 000073
［式中、発生毎に独立して、Ｒ1およびＲ2は、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択される］
により表されるキラルの第二級ボロン酸；ラセミ混合物ではないキラルのイミノ二酢酸；弱酸触媒；および極性非プロトン性溶媒を組み合わせ、それによって、キラルボロネートの混合物を形成する工程；
前記キラルボロネートの混合物を個々のジアステレオマーに分割する工程；および
前記個々のジアステレオマーを加水分解し、それによって、ラセミ混合物ではない、空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸を形成する工程；
を有してなる方法。
【請求項２３】
前記分割する工程が結晶化による、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記分割する工程がクロマトグラフィーによる、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
前記加水分解する工程が水酸化物水溶液による、請求項２２から２４いずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
前記加水分解する工程がＮａＯＨ水溶液による、請求項２２から２４いずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
前記キラルのイミノ二酢酸の鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである、請求項２２から２６いずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
前記キラルのイミノ二酢酸の鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである、請求項２２から２６いずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
前記キラルのイミノ二酢酸の鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである、請求項２２から２６いずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
前記キラルのイミノ二酢酸が、ベンジルシクロペンチルイミノ二酢酸（ＢＩＤＡ）である、請求項２２から２９いずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
前記弱酸触媒が、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）である、請求項２２から３０いずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
前記極性非プロトン性溶媒がＣＨ3ＣＮである、請求項２２から３１いずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
式（Ｉ）により表される前記キラルの第二級ボロン酸がラセミ混合物である、請求項２２から３２いずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
式（Ｉ）により表される前記キラルの第二級ボロン酸がラセミ混合物ではない、請求項２２から３２いずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
前記空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸の鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである、請求項２２から３４いずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
前記空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸の鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである、請求項２２から３４いずれか１項記載の方法。
【請求項３７】
前記空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸の鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである、請求項２２から３４いずれか１項記載の方法。
【請求項３８】
第一級または第二級ボロン酸の空気中で安定なトリヒドロキシボレート塩を形成する方法において、
（ｉ）式（ＩＩ）：
【化３】
2016535033.tif 000074
により表される第一級または第二級ボロネート、第１の極性非プロトン性溶媒、および水酸化物水溶液を組み合わせ、それによって、式（Ｉ）：
【化４】
2016535033.tif 000075
により表される第一級または第二級ボロン酸を形成する工程であって、
式中、発生毎に独立して、
Ｒ1は、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ2は、Ｈ、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
ＲaおよびＲbは、必要に応じて置換されたアルキル、アリールおよびアシルからなる群より選択され；もしくはＲaおよびＲbは、それらが結合する−Ｏ−Ｂ（ＣＨＲ1Ｒ2）−Ｏ−部分と一緒になって、必要に応じて置換された複素環であって、該複素環の主鎖が５〜１０の重原子からなる複素環を形成し、ここで、Ｂ、Ｏ、およびＮからなる群より独立して選択される３〜５のヘテロ原子が前記複素環中に存在する工程；および
（ｉｉ）式（Ｉ）により表される前記第一級または第二級ボロン酸、エーテル、および濃水酸化物を組み合わせ、それによって、第一級または第二級ボロン酸の空気中で安定なトリヒドロキシボレート塩を形成する工程；
を有してなる方法。
【請求項３９】
第一級または第二級ボロン酸の前記空気中で安定なトリヒドロキシボレート塩、ルイス酸、および第２の極性非プロトン性溶媒を組み合わせ、それによって、式（Ｉ）により表される前記第一級または第二級ボロン酸を再形成する工程をさらに有する、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記ルイス酸がＢＦ3ＯＥｔ2である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記第２の極性非プロトン性溶媒がジオキサンである、請求項３８または３９記載の方法。
【請求項４２】
式（ＩＩ）により表される前記第一級または第二級ボロネートが、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2016535033.tif 000076
により表され、式中、発生毎に独立して、
Ｒ1は、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ2は、Ｈ、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｂは、ｓｐ3混成軌道を有するホウ素を表し；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ24は、水素基および有機基からなる群より独立して選択される、請求項３８から４１いずれか１項記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ24の各々が水素基を表す、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
式（ＩＩ）により表される前記第一級または第二級ボロネートがアキラルである、請求項３８から４３いずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
式（Ｉ）により表される前記第一級または第二級ボロン酸が第一級ボロン酸である、請求項３８から４４いずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
式（Ｉ）により表される前記第一級または第二級ボロン酸が第二級ボロン酸である、請求項３８から４４いずれか１項記載の方法。
【請求項４７】
前記第一級または第二級ボロン酸の前記空気中で安定な塩がアキラルである、請求項３８から４４いずれか１項記載の方法。
【請求項４８】
式（ＩＩ）により表される前記第一級または第二級ボロネートがキラルである、請求項３８から４３いずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
式（ＩＩ）により表される前記第一級または第二級ボロネートが、式（ＩＶ）：
【化６】
2016535033.tif 000077
により表される、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
式（Ｉ）により表される前記第一級または第二級ボロン酸が第一級ボロン酸である、請求項４８または４９記載の方法。
【請求項５１】
式（Ｉ）により表される前記第一級または第二級ボロン酸が第二級ボロン酸である、請求項４８または４９記載の方法。
【請求項５２】
前記第二級ボロン酸がアキラルである、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
前記第二級ボロン酸がキラルである、請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
式（Ｉ）により表される前記キラルの第二級ボロン酸がラセミ混合物である、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
式（Ｉ）により表される前記キラルの第二級ボロン酸がラセミ混合物ではない、請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
式（ＩＩ）により表される前記キラルの第一級または第二級ボロネートがラセミ混合物である、請求項４８から５５いずれか１項記載の方法。
【請求項５７】
式（ＩＩ）により表される前記キラルの第一級または第二級ボロネートがラセミ混合物ではない、請求項４８から５５いずれか１項記載の方法。
【請求項５８】
式（ＩＩ）により表される前記キラルの第一級または第二級ボロネートの鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
式（ＩＩ）により表される前記キラルの第一級または第二級ボロネートの鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである、請求項５７記載の方法。
【請求項６０】
式（ＩＩ）により表される前記キラルの第一級または第二級ボロネートの鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである、請求項５７記載の方法。
【請求項６１】
前記第一級または第二級ボロン酸の前記空気中で安定な塩が、前記第二級ボロン酸のキラルの空気中で安定な塩である、請求項５３記載の方法。
【請求項６２】
前記第二級ボロン酸の前記キラルの空気中で安定な塩がラセミ混合物である、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
前記第二級ボロン酸の前記キラルの空気中で安定な塩がラセミ混合物ではない、請求項６１記載の方法。
【請求項６４】
前記第二級ボロン酸の前記キラルの空気中で安定な塩の鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
前記第二級ボロン酸の前記キラルの空気中で安定な塩の鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである、請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
前記第二級ボロン酸の前記キラルの空気中で安定な塩の鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである、請求項６３記載の方法。
【請求項６７】
前記第１の極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項３８から６６いずれか１項記載の方法。
【請求項６８】
前記水酸化物水溶液がＮａＯＨ水溶液である、請求項３８から６７いずれか１項記載の方法。
【請求項６９】
前記エーテルがメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である、請求項３８から６８いずれか１項記載の方法。
【請求項７０】
前記濃水酸化物が濃ＮａＯＨである、請求項３８から６９いずれか１項記載の方法。
【請求項７１】
ボロン酸を形成する方法であって、
【化７】
2016535033.tif 000078
［式中、
Ｒaは、有機基を表し、
ＭＩＤＡは、Ｎ−メチルイミノ二酢酸を表す］
により表される工程を有してなる方法。
【請求項７２】
前記弱酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）である、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
前記第１の極性非プロトン性溶媒がＣＨ3ＣＮである、請求項７１または７２記載の方法。
【請求項７４】
前記塩基がＮａＯＨである、請求項７１から７３いずれか１項記載の方法。
【請求項７５】
前記第２の極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項７１から７４いずれか１項記載の方法。
【請求項７６】
前記有機基がキラル有機基であり、前記ボロン酸
【化８】
2016535033.tif 000079
がキラルボロン酸である、請求項７１から７５いずれか１項記載の方法。
【請求項７７】
前記キラル有機基がラセミ混合物であり、前記キラルボロン酸がラセミ混合物である、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
前記キラル有機基がラセミ混合物ではなく、前記キラルボロン酸がラセミ混合物ではない、請求項７６記載の方法。
【請求項７９】
前記キラル有機基の鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
前記キラル有機基の鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである、請求項７８記載の方法。
【請求項８１】
前記キラル有機基の鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである、請求項７８記載の方法。
【請求項８２】
前記キラルボロン酸の鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである、請求項７８記載の方法。
【請求項８３】
前記キラルボロン酸の鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである、請求項７８記載の方法。
【請求項８４】
前記キラルボロン酸の鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである、請求項７８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１３年１１月３日に出願された米国仮特許出願第６１／８９９２９６号の恩恵を主張するものである。
【０００２】
連邦支援による研究開発に関する供述
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により授与された契約番号ＧＭ０８０４３６の下での政府支援により行われた。アメリカ合衆国政府は、本発明に特定の権利を有する。
【技術分野】
【０００３】
本発明は、活性化されていない第二級ボロン酸のクロスカップリングに関する。
【背景技術】
【０００４】
鈴木・宮浦反応は、ボロン酸またはボロン酸エステルと、有機ハロゲン化物または有機擬ハロゲン化物との間のパラジウムまたはニッケル触媒クロスカップリングである。非特許文献１。このクロスカップリング変換は、複雑な分子の合成におけるＣ−Ｃ結合形成の強力な方法である。この反応は、官能基に寛容であり、次第に一般的になり、有機化合物のカップリングへの使用に広がってきた。非特許文献２から５。
【０００５】
ボロン酸は、多くの一般的な試薬に対して敏感であることが有名である。非特許文献６および７。したがって、ビルディングブロック合成法の最後の段階中にボロン酸官能基を導入することが一般的である。しかしながら、そのようにする方法の多く（ヒドロホウ素化、ホウ酸トリメチルによる有機金属試薬の捕捉など）は、アルコール、アルデヒド、ケトン、アルキンおよびオレフィンなどの様々な一般的な官能基に寛容ではない。このため、構造的に複雑なボロン酸構成要素単位の合成が極めて難しくなる。
【０００６】
研究所において、要求される部位および立体化学情報の全てを予め備えた、容易に入手可能な構成要素単位から、ペプチド、オリゴヌクレオチド、そして次第にオリゴ糖を迅速かつ柔軟に調製することができる1。多くの小分子の固有のモジュール性およびボロン酸のクロスカップリングの化学的性質の急激に拡大する範囲2-4が、小分子合成の類似の構成要素単位に基づく手法が得られるであろうという概念5を総合的に支持する。しかしながら、今のところ、活性化されていないＣｓｐ3有機ボレートは、同じレベルの効率、部位保持、および立体保持ではクロスカップリングできない。そのレベルには、現在、そのＣｓｐ2および活性化されたＣｓｐ3混成対応物の多くで到達できる2-4。この問題を解決することにより、オフ−の簡単な部位および立体保持アセンブリにより、幅広い範囲の立体化学的に複雑な天然物およびＣｓｐ3の豊富な医薬品7をより効率的かつ柔軟に調製できそうである。
【０００７】
それぞれＢｕｒｋｅの特許文献１（参照により含む）、特許文献２（参照により含む）、および特許文献３（参照により含む）には、ｓｐ3混成軌道を有するホウ素、そのホウ素に結合した配座が固定された保護基、およびホウ素−炭素結合によりそのホウ素に結合した有機基を有する保護された有機ボロン酸化合物；その製造方法；およびそれを使用して化学反応を行う方法が開示されている。ある実施の形態において、保護された有機ボロン酸は、Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）ボロネートである。
【０００８】
それぞれＢｕｒｋｅの特許文献４（参照により含む）および特許文献５（参照により含む）には、保護された有機ボロン酸化合物を使用して化学反応を行う方法が開示されている。ある実施の形態において、保護された有機ボロン酸はＭＩＤＡボロネートである。ある実施の形態において、反応はクロスカップリング反応である。
【０００９】
それぞれＢｕｒｋｅの特許文献６（参照により含む）および特許文献７（参照により含む）には、化学反応に使用するための多種多様な構成要素単位を提供する、保護されたボロン酸を形成する方法が開示されている。ある実施の形態において、保護されたボロン酸はＭＩＤＡボロネートである。ある実施の形態において、反応はクロスカップリング反応である。
【００１０】
Ｂｕｒｋｅの特許文献８（参照により含む）には、クロスカップリング反応を行うための、ＭＩＤＡボロネートの精製およびそのＭＩＤＡ配位子からのボロン酸の脱保護のための方法および装置が開示されている。小分子を合成するために、脱保護、カップリング、および精製の反復サイクルを使用できる。
【００１１】
Ｂｕｒｋｅの特許文献９（参照により含む）には、有機分子の立体選択的合成を管理し可能にするために、キラルの非ラセミ保護有機ボロン酸化合物を製造する方法および使用する方法が開示されている。ある実施の形態において、キラルの非ラセミ保護有機ボロン酸化合物は、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）のキラル誘導体である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第８０１３２０３号明細書
【特許文献２】米国特許第８３１８９８３号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１３／０２９６５７３号明細書
【特許文献４】米国特許第８３３８６０１号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１３／０３１７２２３号明細書
【特許文献６】米国特許第８５５７９８０号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１４／００７３７８５号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２０１３／０２４３６７０号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２０１４／００９４６１５号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Miyaura, A. Chem. Rev., 1995
【非特許文献２】Barder, T. E. et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685-4696
【非特許文献３】Billingsley, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3358-3366
【非特許文献４】Littke, A. F. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028
【非特許文献５】Nicolaou, K. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442-4489
【非特許文献６】Hall, D. G., Boronic Acids, Wiley-VCH, Germany, 2005, pp. 3-14
【非特許文献７】Tyrell, E. et al., Synthesis 2003, 4, 469-483
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の１つの態様は、ハロゲン化アリールを活性化されていない第二級ボロン酸と部位保持および立体保持クロスカップリングする方法である。この方法は、穏やかな反応条件、操作上の単純さ、および空気中で安定な市販の触媒の使用により特徴付けられる。この方法は、キラルの非ラセミボロン酸を使用することができる。このボロン酸は、非ラセミのキラル置換イミノ二酢酸（ＩＤＡ）による分割によって容易に調製される。これらをもとに、分割およびクロスカップリングの工程は、立体第二級炭素含有断片を、小分子の合成に対する一般的な構造要素単位に基づく手法に適合する基礎構造の増え行くリストに加えることへの重要な工程を表す。
【００１５】
本発明の態様は、Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される生成物を形成する方法であって、
Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ｂ（ＯＨ）2により表される第二級ボロン酸、Ａｒ−Ｘにより表されるハロゲン化アリール、Ｐｄ触媒、配位子、およびＡｇ2Ｏを組み合わせ：
【００１６】
【化１】
2016535033.tif 000003
【００１７】
式中、発生毎に独立して、
Ｒ1およびＲ2は、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され；もしくはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素と一緒になって、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルを形成し；
Ａｒは置換または非置換の単環または多環アリールを表し；
Ｘはハロゲンを表し；
Ｐｄ触媒はＰｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）を表し；
配位子はＰ（ｏ−Ｒ−フェニル）3を表し；
ＲはＣ1〜Ｃ4アルキルを表す；
それによって、Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される生成物を形成する工程、
を有してなる方法である。
【００１８】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸はアキラルである。
【００１９】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸はキラルである。
【００２０】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸はラセミ混合物である。
【００２１】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸はラセミ混合物ではない。
【００２２】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである。ある実施の形態において、第二級ボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである。ある実施の形態において、第二級ボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである。
【００２３】
ある実施の形態において、Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される生成物は、ラセミ混合物ではない。
【００２４】
ある実施の形態において、Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される生成物は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである。ある実施の形態において、Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される生成物は、鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである。ある実施の形態において、Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される生成物は、鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである。
【００２５】
本発明の態様は、空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸を形成する方法において、空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸はラセミ混合物ではなく、
式（Ｉ）：
【００２６】
【化２】
2016535033.tif 000004
【００２７】
（式中、発生毎に独立して、Ｒ1およびＲ2は、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択される）
により表されるキラルの第二級ボロン酸；ラセミ混合物ではないキラルのイミノ二酢酸；弱酸触媒；および極性非プロトン性溶媒を組み合わせ、それによって、キラルボロネートの混合物を形成する工程；
そのキラルボロネートの混合物を個々のジアステレオマーに分割する工程；および
個々のジアステレオマーを加水分解し、それによって、ラセミ混合物ではない、空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸を形成する工程；
を有してなる方法である。
【００２８】
ある実施の形態において、キラルのイミノ二酢酸は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである。ある実施の形態において、キラルのイミノ二酢酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである。ある実施の形態において、キラルのイミノ二酢酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである。
【００２９】
ある実施の形態において、キラルのイミノ二酢酸は、ベンジルシクロペンチルイミノ二酢酸（ＢＩＤＡ）である。
【００３０】
ある実施の形態において、式（Ｉ）により表されるキラルの第二級ボロン酸はラセミ混合物である。
【００３１】
ある実施の形態において、式（Ｉ）により表されるキラルの第二級ボロン酸はラセミ混合物ではない。
【００３２】
ある実施の形態において、空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである。ある実施の形態において、空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである。ある実施の形態において、空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである。
【００３３】
本発明の態様は、第一級または第二級ボロン酸の空気中で安定なトリヒドロキシボレート塩を形成する方法において、
（ｉ）式（ＩＩ）：
【００３４】
【化３】
2016535033.tif 000005
【００３５】
により表される第一級または第二級ボロネート、第１の極性非プロトン性溶媒、および水酸化物水溶液を組み合わせ、それによって、式（Ｉ）：
【００３６】
【化４】
2016535033.tif 000006
【００３７】
により表される第一級または第二級ボロン酸を形成する工程であって、
式中、発生毎に独立して、
Ｒ1は、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ2は、Ｈ、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
ＲaおよびＲbは、必要に応じて置換されたアルキル、アリールおよびアシルからなる群より選択され；もしくはＲaおよびＲbは、それらが結合する−Ｏ−Ｂ（ＣＨＲ1Ｒ2）−Ｏ−部分と一緒になって、必要に応じて置換された複素環であって、その複素環の主鎖が５〜１０の重原子からなる複素環を形成し、ここで、Ｂ、Ｏ、およびＮからなる群より独立して選択される３〜５のヘテロ原子が複素環中に存在する工程；および
（ｉｉ）式（Ｉ）により表される第一級または第二級ボロン酸、エーテル、および濃水酸化物を組み合わせ、それによって、第一級または第二級ボロン酸の空気中で安定なトリヒドロキシボレート塩を形成する工程；
を有してなる方法である。
【００３８】
ある実施の形態において、前記方法は、第一級または第二級ボロン酸の空気中で安定なトリヒドロキシボレート塩、ルイス酸、および第２の極性非プロトン性溶媒を組み合わせ、それによって、式（Ｉ）により表される第一級または第二級ボロン酸を再形成する工程をさらに有する。
【００３９】
ある実施の形態において、式（ＩＩ）により表される第一級または第二級ボロネートは、アキラルである。
【００４０】
ある実施の形態において、式（Ｉ）により表される第一級または第二級ボロン酸は、第一級ボロン酸である。
【００４１】
ある実施の形態において、式（Ｉ）により表される第一級または第二級ボロン酸は、第二級ボロン酸である。
【００４２】
ある実施の形態において、式（ＩＩ）により表される第一級または第二級ボロネートは、キラルである。
【００４３】
ある実施の形態において、式（ＩＩ）により表されるキラルの第一級または第二級ボロネートは、ラセミ混合物である。
【００４４】
ある実施の形態において、式（ＩＩ）により表されるキラルの第一級または第二級ボロネートは、ラセミ混合物ではない。
【００４５】
ある実施の形態において、第一級または第二級ボロン酸の空気中で安定な塩は、第二級ボロン酸のキラルの空気中で安定な塩である。
【００４６】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸のキラルの空気中で安定な塩は、ラセミ混合物である。
【００４７】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸のキラルの空気中で安定な塩は、ラセミ混合物ではない。
【００４８】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸のキラルの空気中で安定な塩は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである。
【００４９】
本発明の態様は、ボロン酸を形成する方法であって、
【００５０】
【化５】
2016535033.tif 000007
【００５１】
式中、
Ｒaは、有機基を表し、
ＭＩＤＡは、Ｎ−メチルイミノ二酢酸を表す；
により表される工程を有してなる方法である。
【００５２】
ある実施の形態において、有機基はキラル有機基であり、ボロン酸
【００５３】
【化６】
2016535033.tif 000008
【００５４】
はキラルボロン酸である。
【００５５】
ある実施の形態において、キラル有機基はラセミ混合物であり、キラルボロン酸はラセミ混合物である。
【００５６】
ある実施の形態において、キラル有機基はラセミ混合物ではなく、キラルボロン酸はラセミ混合物ではない。
【００５７】
ある実施の形態において、キラル有機基は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである。ある実施の形態において、キラル有機基は、鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである。ある実施の形態において、キラル有機基は、鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである。
【００５８】
ある実施の形態において、キラルボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである。ある実施の形態において、キラルボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである。ある実施の形態において、キラルボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】活性化されていないキラルの第二級ボロン酸のクロスカップリングの所望の生成物と不要な生成物を調製するスキーム（スキーム１）
【図２】不安定な第二級ボロン酸の安定化および安定化された第二級ボロン酸の脱保護のためのスキーム（スキーム２）
【図３】部位保持および立体保持が高いキラルの非ラセミ第二級ボロン酸をクロスカップリングするためのスキーム（スキーム３）
【図４】安定なキラルの非ラセミトリヒドロキシボレートナトリウム塩の仲介により、片方のジアステレオマーが豊富な環状ボロネートからキラルの非ラセミボロン酸を調製する例示の一連の工程。一連の工程は、安定なトリヒドロキシボレートナトリウム塩の仲介により、環状ボロネートからボロン酸を製造するためにどの範囲の環状ボロネートに適用することもできる。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
定義
特に説明のない限り、ここに使用した全ての技術用語および科学用語は、開示された開示内容が属する技術分野における当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。
【００６１】
本発明の目的に関して、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳ式、Handbook of Chemistry and Physics、第６７版、１９８６〜８７年、内表紙にしたがって特定される。
【００６２】
「アシル」または「アシル基」という用語は、Ｒが有機基である形態−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの任意の基またはラジカルを意味する。アシル基の一例に、アセチル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3）がある。
【００６３】
ここに用いた「アシルオキシ」または「アシルオキシ基」という用語は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、ここに定義されたアシル基を意味することを指す。
【００６４】
「アルケニル」または「アルケニル基」という用語は、水素原子および炭素原子から完全になる非環式または環式化合物であるアルケンの１つの炭素から１つの水素を除去することによって形成された基であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む基を意味する。アルケニル基は、置換基を１つ以上含んでもよい。
【００６５】
ここに用いた「アルコキシ」または「アルコキシ基」という用語は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、ここに定義されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、以下に限られないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「カーボシクリルオキシ」、および「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、同様に定義される。
【００６６】
「アルキル」または「アルキル基」という用語は、水素原子および飽和炭素原子から完全になる非環式または環式化合物であるアルカンの１つの炭素から１つの水素を除去することによって形成された基を意味する。様々な実施の形態において、アルキルは、１から２０、１から１５、または１から１０の炭素原子を含有する。１つの実施の形態において、アルキルは１から３の炭素原子を含有する。アルキルの代表例としては、以下に限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルシクロペンチル、１−（１−エチルシクロプロピル）エチル、および１−シクロヘキシルエチルが挙げられる。アルキル基は、置換基を１つ以上含んでもよい。
【００６７】
「アルキニル基」という用語は、水素原子および炭素原子から完全になる非環式または環式化合物であるアルキンの１つの炭素から１つの水素を除去することによって形成された基であって、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む基を意味する。アルキニル基は、置換基を１つ以上含んでもよい。
【００６８】
ここに用いた「アミノ」、「アミノ基」、または「アミン」という用語は、−ＮＨ2と、その水素の一方または両方が、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、フルオロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、カルボシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、スルホニル、およびスルフィニル基からなる群より選択される置換基により独立して置き換えられた；または両方の水素が共に１つのアルキレン基により置き換えられた場合（窒素を含有するカンを形成する）、その置換誘導体とを指す。代表例としては、以下に限られないが、メチルアミノ、アセチルアミノ、およびジメチルアミノが挙げられる。
【００６９】
ここに用いた「アミド」という用語は、カルボニルを通じて親分子部分に付加された、ここに定義されたアミノ基を意味する。
【００７０】
ここに用いた「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、ここに定義されたアルキル基を通じて親分子部分に付加された、ここに定義されたアリール基を意味する。アラルキルの代表例としては、以下に限られないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフト−２−イルエチルが挙げられる。
【００７１】
「芳香族」または「芳香族基」という用語は、ｎが整数の絶対値である４ｎ＋２の電子を含有する環状共役分子部分により特徴付けられる平面または多環式構造を指す。縮合環、または結合環を含有する芳香族分子も、二環式芳香環と呼ばれる。例えば、炭化水素環構造にヘテロ原子を含有する二環式芳香環は、二環式ヘテロアリール環と呼ばれる。
【００７２】
「アリール」または「アリール基」という用語は、芳香族炭化水素の１つの環炭素原子から１つの水素を除去することによって形成された基を意味する。アリール基は、単環または多環であってよく、置換基を１つ以上含んでもよい。
【００７３】
ここに用いた「アリールオキシ」または「アリールオキシ基」という用語は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、ここに定義されたアリール基を意味する。ここに用いた「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールオキシ基」という用語は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、ここに定義されたヘテロアリール基を意味する。アリールオキシ基は、置換基を１つ以上含んでもよい。
【００７４】
ここに用いた「アジド」という用語は、−Ｎ3基を意味する。
【００７５】
ここに用いた「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【００７６】
物質の「化学変換体」という用語は、その物質の化学変換の生成物であって、その物質の化学構造と異なる化学構造を有する生成物を意味する。
【００７７】
「化学変換」という用語は、関与する試薬または機構にかかわらず、ある物質のある生成物への転化を意味する。
【００７８】
ここに用いた「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００７９】
「環状」という用語は、１つ以上の環（例えば、スピロ、縮合、架橋）を有する化合物および／または基に関する。
【００８０】
「シクロアルキル」または「シクロアルキル基」という用語は、３から１５、３から１０、または３から７の炭素原子を含有する環状炭化水素ラジカルを指すアルキルの一部である。シクロアルキルの代表例としては、以下に限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換基を１つ以上含んでもよい。
【００８１】
「鏡像体過剰率」（ｅｅ）という用語は、各鏡像体のモル分率の間の絶対差を意味する。
【００８２】
「官能基」という用語は、分子の特徴的な化学反応に関与する分子中の原子または原子の一群を意味する。官能基の非限定的例としては、ハロゲン、アルコール（−ＯＨ）、アルデヒド（−ＣＨ＝Ｏ）、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボン酸（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、スルホン、スルホキシド、アミン、ホスフィン、ホスファイト、ホスフェート、およびそれらの組合せが挙げられる。本発明に関して官能基として特に興味深いのは、アルケニル（オレフィン）基である。保護された有機ボロン酸内に存在することのある官能基を含む有機基の追加の例が、本出願中に説明または記載されている。
【００８３】
「基」という用語は、分子的実体内の原子の結合した一群または単一原子を意味し、その分子的実体は、個別に区別できる実体として特定できる、任意の構造的または同位体的に異なる原子、分子、イオン、イオン対、ラジカル、ラジカルイオン、錯体、配座異性体などである。特定の化学変換「により形成された」という基の記載は、この化学変換が、その基を含む分子的実体の製造に関与することを示唆しない。
【００８４】
「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００８５】
「ヘテロアルケニル」または「ヘテロアルケニル基」という用語は、水素原子、炭素原子、および１つ以上のヘテロ原子から完全になる非環式または環式化合物であるヘテロアルケンの１つの炭素から１つの水素を除去することによって形成された基であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む基を意味する。ヘテロアルケニル基は、置換基を１つ以上含んでもよい。
【００８６】
「ヘテロアルキル基」という用語は、水素原子、飽和炭素原子、および１つ以上のヘテロ原子から完全になる非環式または環式化合物であるヘテロアルカンの１つの炭素から１つの水素を除去することによって形成された基を意味する。ヘテロアルキル基は、置換基を１つ以上含んでもよい。
【００８７】
「ヘテロアルキニル」または「ヘテロアルキニル基」という用語は、水素原子、炭素原子および１つ以上のヘテロ原子から完全になる非環式または環式化合物であるヘテロアルキンの１つの炭素から１つの水素を除去することによって形成された基であって、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む基を意味する。ヘテロアルキニル基は、置換基を１つ以上含んでもよい。
【００８８】
ここに用いた「ヘテロアラルキル」、「ヘテロアラルキル基」、「ヘテロアリールアルキル」、または「ヘテロアリールアルキル基」という用語は、ここに定義されたアルキル基を通じて親分子部分に付加された、ここに定義されたヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例としては、以下に限られないが、ピリジン−３−イルメチルおよび２−（チエン−２−イル）エチルが挙げられる。ヘテロアラルキル基は、置換基を１つ以上含んでもよい。
【００８９】
ここに用いた「ヘテロ芳香族」または「ヘテロ芳香族基」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子により置き換えられている、ここに定義された芳香族基を意味する。ヘテロ芳香族基の代表例としては、限定するものではなく、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、およびカルバゾリルが挙げられる。ヘテロ芳香族基は、置換基を１つ以上含んでもよい。
【００９０】
ここに用いた「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール基」という用語は、窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子を少なくとも１つ含む３から１２の原子を有する、単環、二環および三環を含むがこれに限られない、芳香環系のラジカルを意味する。ヘテロアリール基の代表例としては、限定するものではなく、アミノベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリルまたはトロパニルが挙げられる。本発明のヘテロアリール基は、置換基を１つ以上含んでもよい。
【００９１】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素ではないいずれかの原子を意味する。ある実施の形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、およびリンのいずれかから選択される原子である。
【００９２】
ここに用いた「ヘテロシクリル」、「複素環式」、または「複素環基」という用語は、完全に飽和であり得るか、または１つ以上の不飽和単位を含有し得、窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子を少なくとも１つ含む３から１２の原子を有する、単環、二環および三環を含むがこれに限られない、非芳香環系のラジカルを指す。誤解を避けるために、不飽和の程度は、芳香環系をもたらさない。本発明の範囲を限定すると解釈すべきではなく、例示の目的のために、以下は、複素環の例である：アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、チイラニル、チイレニル、ジオキシラニル、ジアジリニル、アゼチル、オキセタニル、オキセチル、チエタニル、チエチル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジオキセテニル、ジチエタニル、ジチエチル、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリル、ナフチリジニル、アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キニクルジニル(quinicludinyl)、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニル。本発明の複素環基は、置換基を１つ以上含んでもよい。
【００９３】
「ヘテロアリール基」という用語は、アリール基における１つ以上のメチン（−Ｃ＝）基および／またはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基を、それぞれ、三価または二価のヘテロ原子で置き換えることによって形成された基を意味する。ヘテロアリール基は、単環または多環であってもよく、置換基を１つ以上含んでもよい。
【００９４】
ここに用いた「ヒドロキシル」または「ヒドロキシル基」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００９５】
「有機基」という用語は、少なくとも１つの炭素原子を含有する基を意味する。
【００９６】
「有機ボロン酸」という用語は、Ｒが、ホウ素−炭素結合によりホウ素に結合した有機基である、Ｒ−Ｂ（ＯＨ）2により表される化合物を意味する。
【００９７】
ここに用いた「ホスフィニル」という用語は、−ＰＨ3と、その水素の内の１つ、２つまたは３つが、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、およびアミノからなる群より選択される置換基により独立して置き換えられた、その置換誘導体とを含む。
【００９８】
ここに用いた「ホスホリル」という用語は、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ2と、そのヒドロキシルの一方または両方が、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、およびアミノからなる群より選択される置換基により独立して置き換えられた、その置換誘導体とを指す。
【００９９】
ここに用いたように、「極性非プロトン性溶媒」は、多くの塩を溶解させるが、酸性水素のない溶媒である；これらの溶媒は、一般に、中程度から高い誘電率および極性を有する。極性非プロトン性溶媒の非限定的例としては、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。
【０１００】
「保護された有機ボロン酸」という用語は、ホウ素が、元の有機ボロン酸に対して低い化学反応性を有する、有機ボロン酸の化学変換体を意味する。
【０１０１】
ここに用いた「シリル」という用語は、Ｈ3Ｓｉ−と、その水素の内の１つ、２つまたは３つが、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択される置換基により独立して置き換えられた、その置換誘導体とを含む。その代表例としては、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）が挙げられる。
【０１０２】
「ｓｐ3混成」という用語は、原子が、少なくとも５０％の四面体特性を有する立体配置で結合および／または配位されていることを意味する。４配位ホウ素原子について、ホウ素原子の四面体特徴は、Hoepfl, H. (1999) J Organomet Chem 581:129-49の方法によって計算される。この方法において、四面体特徴（ＴＨＣ）は：
【０１０３】
【数１】
2016535033.tif 000009
【０１０４】
として定義され、式中、θnは、ホウ素原子の６つの結合角の内の１つである。
【０１０５】
「置換基（substituentまたはsubstituent group）」という用語は、分子的実体において１つ以上の水素原子を置き換える基を意味する。特に明記されたものを除いて、置換基としては、限定するものではなく、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、フルオロアルキルオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、フルオロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、スルホン酸、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、フルオロアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルコキシスルホニル、ハロアルコキシスルホニル、フルオロアルコキシスルホニル、アルケニルオキシスルホニル、アルキニルオキシスルホニル、アミノスルホニル、スルフィン酸、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、フルオロアルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルコキシスルフィニル、ハロアルコキシスルフィニル、フルオロアルコキシスルフィニル、アルケニルオキシスルフィニル、アルキニルオキシスルフィニル、アミノスルフィニル、ホルミル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、フルオロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フルオロアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロアルキルカルボニルオキシ、フルオロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ、フルオロアルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、ハロアルコキシスルホニルオキシ、フルオロアルコキシスルホニルオキシ、アルケニルオキシスルホニルオキシ、アルキニルオキシスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、ハロアルキルスルフィニルオキシ、フルオロアルキルスルフィニルオキシ、アルケニルスルフィニルオキシ、アルキニルスルフィニルオキシ、アルコキシスルフィニルオキシ、ハロアルコキシスルフィニルオキシ、フルオロアルコキシスルフィニルオキシ、アルケニルオキシスルフィニルオキシ、アルキニルオキシスルフィニルオキシ、アミノスルフィニルオキシ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、シアノ、ニトロ、アジド、ホスフィニル、ホスホリル、シリル、およびシリルオキシが挙げられる。
【０１０６】
ここに用いた「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）−基を指す。
【０１０７】
ここに用いた「スルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）2−基を指す。
【０１０８】
ここに用いた「トリアルキルシリルオキシ」または「トリアルキルシリルオキシ基」という用語は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、ここに定義されたトリアルキルシリル基を指す。
【０１０９】
名詞は、１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の対象を指すためにここに用いられている。一例として、「要素」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【０１１０】
明細書および特許請求の範囲においてここに用いた「および／または」という句は、そのように結合された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、ある場合に接続的に存在し、他の場合に離接的に存在する要素を意味すると理解すべきである。「および／または」により列挙された多数の要素は、同じ様式で、すなわち、そのように結合された要素の「１つ以上」と解釈すべきである。具体的に特定されたそれらの要素と関連して、または関連せずに、「および／または」の節に具体的に特定された要素以外に、他の要素が必要に応じて存在してもよい。それゆえ、非限定的例として、「含む」などの非限定的言語と共に使用される場合、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、１つの実施の形態において、Ａのみ（Ｂ以外の要素を必要に応じて含む）；別の実施の形態において、Ｂのみ（Ａ以外の要素を必要に応じて含む）；さらに別の実施の形態において、ＡおよびＢの両方（他の要素を必要に応じて含む）；などに言及することができる。
【０１１１】
明細書および特許請求の範囲において使用したように、「または」とは、先に定義された「および／または」と同じ意味を有すると理解すべきである。例えば、リストにおいて項目を分けるときに、「または」もしくは「および／または」は、包括的であると解釈するものとする、すなわち、多数の要素または要素のリストの少なくとも１つだけでなく、複数も含み、必要に応じてリストに載っていない追加の項目も含むもと解釈するものとする。「唯一の」もしくは「厳密に１つの」もしくは、請求項に使用されるときに、「からなる」などの、それとは反対であると明白に示された用語のみが、多数の要素または要素のリストの厳密に１つの要素を含むことを指す。一般に、ここに用いた「または」という用語は、「いずれか」、「の一方」、「のただ１つ」、もしくは「の厳密に１つ」などの排他性の用語を伴う場合のみに、排他的な選択肢（すなわち、「一方か他方で両方ではない」）を示すものとして解釈するものとする。「から実質的になる」は、請求項において使用される場合、特許法の分野に使用されるように、通常の意味を有するものとする。
【０１１２】
明細書および特許請求の範囲において使用したように、１つ以上の要素のリストを参照した「少なくとも１つ」という句は、その要素のリスト内の要素の任意の１つ以上から選択された少なくとも１つの要素であって、要素のリスト内に具体的に列挙された一つ一つの少なくとも１つを必ずしも含まず、要素のリスト内の要素のどの組合せも排除するものではないものを意味することが理解されよう。この定義により、具体的に特定された要素に関連するか関連しないかにかかわらず、「少なくとも１つ」という句が指す要素のリスト内で具体的に特定された要素以外に要素が必要に応じて存在することも可能になる。それゆえ、非限定的例として、「ＡおよびＢの少なくとも一方」（または同等に、「ＡまたはＢの少なくとも一方」、または同等に、「Ａおよび／またはＢの少なくとも一方」）は、１つの実施の形態において、Ｂが存在せず、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＡ（および必要に応じてＢ以外の要素を含む）を指す；別の実施の形態において、Ａが存在せず、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＢ（および必要に応じてＡ以外の要素を含む）を指す；さらに別の実施の形態において、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＡ、および必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＢ（並びに必要に応じて他の要素を含む）を指す；などである。
【０１１３】
ここに用いたように、「含む(comprising)」は、「含む(including)」、「含有する(containing)」、または「により特徴付けられる」と同義であり、包括的または非限定的であり、追加の列挙されていない要素または方法の工程を排除するものではない。ここに用いたように、「からなる(consisting of)」は、請求項の要素において明記されていないどの要素、工程、または成分も排除する。ここに用いたように、「から実質的になる(consisting essentially of)」は、請求項の基本的特徴および新規の特徴に実質的に影響を与えない材料または工程を排除するものではない。ここでの各例において、「含む(comprising)」、「から実質的になる(consisting essentially of)」および「からなる(consisting of)」という用語のいずれも、他の２つの用語のいずれと置き換えられてもよい。ここに説明のために記載された開示は、ここに具体的に開示されていないどの（１つまたは複数の）要素、（１つまたは複数の）限定もない状態で適切に実施されるであろう。
【０１１４】
請求項、並びに本明細書において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「担持する(carrying)」、「有する(having)」、「含有する(containing)」、「伴う(involving)」、「保持する(holding)」、「から構成される(comprised of)」などの全ての移行句は、非制限的である、すなわち、含むがそれに限定されないことを意味するものと理解すべきである。「からなる(consisting of)」および「から実質的になる(consisting essentially of)」という移行句のみが、米国特許商標庁の審査基準便覧(Manual of Patent Examining Procedures)、Ｓｅｃｔｉｏｎ  ２１１１．０３に述べられているように、それぞれ、限定的または半限定的移行句であるものとする。
【０１１５】
特に明記のない限り、複数の工程または行為を含む、請求項に記載されたどの方法においても、その方法の工程または行為の順序は、その方法の工程または行為が列挙された順序に必ずしも限定されないことも理解すべきである。
【０１１６】
置換基の群がここに開示されている場合、その群の構成員のどの異性体、鏡像体、およびジアステレオマーも含む、その群と全ての下位群の個々の構成員の全てが別々に開示されていると理解される。ここにマーカッシュの群または他の群分けが使用されている場合、その群の全ての個々の構成員およびその群の可能な全ての組合せと下位の組合せが、本開示に個別に含まれることが意図されている。ある化合物が、その化合物の特定の異性体、鏡像体またはジアステレオマーが、例えば、式または化学名で特定されていないようにここに記載されている場合、その記載は、個々にまたは任意の組合せで記載された化合物の各異性体および鏡像体を含むことが意図されている。その上、特に明記のない限り、ここに開示された化合物の全ての同位体変種が、本開示により包含されることが意図されている。例えば、開示された分子におけるいずれか１つ以上の水素は、重水素または三重水素により置き換えられても差し支えないことが理解されよう。分子の同位体変種は、一般に、分子のアッセイの基準として、もしくは分子またはその使用に関連する化学的研究および生物学的研究において、有用である。そのような同位体変種を製造する方法は、当該技術分野に公知である。化合物の特定の名称は、当業者は同じ化合物を異なって命名できることが知られているので、例示であることが意図されている。
【０１１７】
ここに開示された分子の多くは、１つ以上のイオン性基、すなわち、プロトンをそこから除去する（例えば、−ＣＯＯＨ）またはそこに加える（例えば、アミン）ことができる、もしくは四級化できる（例えば、アミン）基を含有する。そのような分子およびその塩の全ての可能なイオン形態が、本開示において個々に含まれることが意図されている。ここでの化合物の塩に関して、当業者は、多種多様な利用できる対イオンの中から、所定の用途のための本開示の塩の調製に適したものを選択することができる。特定の用途において、ある塩の調製のための所定の陰イオンまたは陽イオンの選択により、その塩の溶解度が増減するであろう。
【０１１８】
特に明記のない限り、ここに記載されたかまたは例示された成分の全ての配合または組合せを使用して、本開示を実施することができる。
【０１１９】
ある範囲、例えば、温度範囲、時間範囲、もしくは組成または濃度範囲が明細書に与えられているときはいつでも、その範囲に含まれる全ての中間範囲と部分的な範囲、並びに全ての個々の値は、本開示に含まれることが意図されている。本記載に含まれる範囲または部分的な範囲におけるどの部分的な範囲または個々の値も、請求項から排除しても差し支えないことが理解されよう。
【０１２０】
保護された有機ボロン酸
ｓｐ3混成軌道を有するホウ素、そのホウ素に結合した配座が固定された保護基、およびホウ素−炭素結合によりホウ素に結合した有機基を有する、特定の保護された有機ボロン酸化合物；その製造方法；およびそれを使用して化学反応を行う方法が、その全ての内容がここに引用される、それぞれＢｕｒｋｅの特許文献１から３に開示されている。そのような化合物は、一般に以下の式：
【０１２１】
【化７】
2016535033.tif 000010
【０１２２】
により表され、式中、Ｒ10は有機基を表し、Ｂは、ｓｐ3混成軌道を有するホウ素を表し、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ24は、水素基および有機基からなる群より独立して選択される。
【０１２３】
ある実施の形態において、保護された有機ボロン酸は、Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）ボロネートである；すなわち、Ｒ20はメチルであり、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ24の各々は水素である。
【０１２４】
先の式による保護された有機ボロン酸は、以下の反応スキーム：
【０１２５】
【化８】
2016535033.tif 000011
【０１２６】
に示されるように、適切なＮ−置換イミノジカルボン酸と、対応する保護されていないボロン酸との反応により調製されるであろう。
【０１２７】
具体例において、先の式による保護された有機ボロン酸は、以下の反応スキーム：
【０１２８】
【化９】
2016535033.tif 000012
【０１２９】
に示されるように、Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）と、対応する保護されていないボロン酸との反応により調製されるであろう。
【０１３０】
いずれの場合にも、保護された有機ボロン酸は、弱塩基水溶液との接触により脱保護されて、遊離ボロン酸が提供されるであろう。
【０１３１】
キラルの保護された有機ボロン酸
ｓｐ3混成軌道を有するホウ素、そのホウ素に結合した配座が固定された保護基、その保護基に結合したキラルの第１の有機基、およびホウ素−炭素結合によりホウ素に結合した第２の有機基を有する、特定の保護された有機ボロン酸化合物；その製造方法；およびそれを使用して化学反応を行う方法が、その全ての内容がここに引用される、Ｂｕｒｋｅの特許文献９に開示されている。そのような化合物は、一般に以下の式：
【０１３２】
【化１０】
2016535033.tif 000013
【０１３３】
により表され、式中、Ｒ10は第２の有機基を表し、Ｂは、ｓｐ3混成軌道を有するホウ素を表し、Ｒ*はキラルの第１の有機基を表し、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ24は、水素基および有機基からなる群より独立して選択される。
【０１３４】
ある実施の形態において、Ｒ*は
【０１３５】
【化１１】
2016535033.tif 000014
【０１３６】
により表されるキラル基であり、式中、
Ｒ31およびＲ32は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より独立して選択され；もしくはＲ31およびＲ32は、一緒になって、５〜１０員のシクロアルキルまたは芳香環、もしくはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜１０員の複素環またはヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ33は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
ｍは、整数の０、１、または２である。
【０１３７】
ある実施の形態において、Ｒ*は、鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントのキラル基である。
【０１３８】
ある実施の形態において、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ24は、水素および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルからなる群より独立して選択される。
【０１３９】
ある実施の形態において、Ｒ21とＲ22、および／またはＲ23とＲ24は、水素および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルからなる群より独立して選択される。
【０１４０】
ある実施の形態において、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ24は水素である。
【０１４１】
１つの実施の形態において、Ｒ*は
【０１４２】
【化１２】
2016535033.tif 000015
【０１４３】
である。
【０１４４】
１つの実施の形態において、Ｒ*は
【０１４５】
【化１３】
2016535033.tif 000016
【０１４６】
である。
【０１４７】
１つの実施の形態において、Ｒ*は
【０１４８】
【化１４】
2016535033.tif 000017
【０１４９】
である。
【０１５０】
１つの実施の形態において、Ｒ*は
【０１５１】
【化１５】
2016535033.tif 000018
【０１５２】
からなる群より選択される。
【０１５３】
１つの実施の形態において、Ｒ*は
【０１５４】
【化１６】
2016535033.tif 000019
【０１５５】
からなる群より選択される。
【０１５６】
１つの実施の形態において、Ｒ*は
【０１５７】
【化１７】
2016535033.tif 000020
【０１５８】
からなる群より選択される。
【０１５９】
１つの実施の形態において、Ｒ31およびＲ32は、一緒になって、５〜１０員のシクロアルキルまたは芳香環、もしくはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜１０員の複素環またはヘテロ芳香環を形成する。
【０１６０】
１つの実施の形態において、Ｒ*は
【０１６１】
【化１８】
2016535033.tif 000021
【０１６２】
である。
【０１６３】
１つの実施の形態において、Ｒ*は
【０１６４】
【化１９】
2016535033.tif 000022
【０１６５】
である。
【０１６６】
１つの実施の形態において、Ｒ*は
【０１６７】
【化２０】
2016535033.tif 000023
【０１６８】
である。
【０１６９】
１つの実施の形態において、Ｒ*は
【０１７０】
【化２１】
2016535033.tif 000024
【０１７１】
である。
【０１７２】
１つの実施の形態において、Ｒ*は
【０１７３】
【化２２】
2016535033.tif 000025
【０１７４】
である。
【０１７５】
１つの実施の形態において、Ｒ*は
【０１７６】
【化２３】
2016535033.tif 000026
【０１７７】
である。
【０１７８】
先の式による保護されたキラル有機ボロン酸は、以下の反応スキーム：
【０１７９】
【化２４】
2016535033.tif 000027
【０１８０】
に示されるように、適切なＮ−置換イミノジカルボン酸と、対応する保護されていないボロン酸との反応により調製されるであろう。
【０１８１】
具体例において、式（Ｉ）によるキラルの保護された有機ボロン酸は、以下の反応スキーム：
【０１８２】
【化２５】
2016535033.tif 000028
【０１８３】
に示されるように、Ｎ−ピネンイミノ二酢酸（ＰＩＤＡ）と、対応する保護されていないボロン酸（Ｖ）との反応により調製されるであろう。
【０１８４】
いずれの場合にも、キラルの保護された有機ボロン酸は、弱塩基水溶液との接触により脱保護されて、遊離ボロン酸が提供されるであろう。
【０１８５】
本発明の方法
活性化されていないキラルの第二級ボロン酸、例えば、１ａの目的とする部位保持および立体保持のクロスカップリングを行うには、以下の事項を含む、いくつかの主要課題を同時に克服する必要があった：（ｉ）反応性−活性化されていないＣｓｐ3ボロン酸は、そのＣｓｐ2対応物および活性化されたＣｓｐ3対応物よりも反応性が低い；（ｉｉ）部位保持−競合する一連のベータ−水素化物の脱離と、それに続くヒドロパラジウム化および立体障害の少ない第一級炭素−パラジウム結合からの還元的脱離により、一般に、主要な副生成物として望ましくない線状生成物４が生じる；および（ｉｉｉ）立体保持−競合する保持対反転金属交換反応3dおよび／または望ましくない一連のベータ−水素化物の脱離と、それに続くヒドロパラジウム化および第二級炭素−パラジウム結合からの還元的脱離により、出発ボロン酸中に存在する立体化学情報が損なわれることがある。
【０１８６】
【表１】
2016535033.tif 000029
【０１８７】
これらの問題の最初の２つ（すなわち、反応性および部位保持）に対処するために、ラセミの活性化されていない第二級ボロン酸（±）−１ａと、ハロゲン化アリール２ａとのクロスカップリングを遂行した（表１）。同様のカップリングの以前の報告は、低から中程度の収率および／または望ましくない分岐：線状比を伴った4b-d。第二級ボロン酸の乏しい反応性と一致して、一連の標準触媒と塩基との組合せでは、生成物が生じなかった（表１、エントリ１〜３）。酸化銀（Ｉ）は、第一級アルキルボロン酸7および活性化された第二級ボロン酸エステル3aにより鈴木・宮浦反応を促進することが示された。ＴＨＦ中のＰｄ（ＰＰｈ3）4およびＡｇ2Ｏの組合せにより、１の２ａとの反応が促進されて、分岐異性体および線状異性体３ａおよび４ａの比率が１：１ではあるが、８６％の収率でクロスカップリング生成物を生成したことが分かった（表１、エントリ４）。
【０１８８】
部位保持の問題に注意を向けて、所望の還元的脱離経路を加速させる可能性のある配位子／Ｐｄ系を最初に試験した。しかしながら、二座ホスフィン配位子8により、収率の低下が生じおよび／または部位選択性が改善されず（エントリ５〜７）、嵩張るトリアルキルホスフィン配位子4aでは、検出可能な生成物は少しも生じなかった（エントリ８〜１０）。また、Ｐｄとアルキル配位子上のβ−水素との間に要求されるアゴスチック相互作用を遮断するであろう配位子を使用することによって、望ましくないβ−水素化物の脱離経路を避けようとした（図１のスキーム１）。Ｐｄ中心と配位子上のビアリール部分との間のｉｐｓｏ−相互作用9を有し、それゆえ、この目的を理論的に達成し得る、ブッフバルトタイプのジアルキルビアリールホスフィン配位子は、所望のクロスカップリングを促進するのに効果がない（エントリ１１〜１３）。また、第一級アルキルアミンとのＣ−Ｎクロスカップリング中に競合する、機構的に類似しているが望ましくないβ−水素化物の脱離は、Ｐｄ（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3）2の使用により抑制される10ことにも留意した。ここで、その配位子のオルト−メチル基は、Ｐｄ上の要求される空位の配位部位を立体遮断するであろう。勇気づけられるように、Ｐｄ（ＯＡｃ）2およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）3を添加すると、控えめな収率ではあるが、２０：１の比の３ａ：４ａが得られた。空気中で安定である市販の錯体である、前もって作られたＰｄ（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3）2を代わりに使用する10bと、反応性が優れ、実質的に完全な部位保持の両方が得られた（エントリ１５）。
【０１８９】
次に、非ラセミ形態の活性化されていない第二級ボロン酸１ａを利用することにより、この反応の立体化学的経路を決定しようと試みた。我々の知る限り、そのようなクロスカップリング反応の立体化学的経路は、これまで決定されていない。２つの追加の課題は、この先例の欠如の一因のようであると素早く認識した：（ｉ）構成要素単位アクセス−非ラセミ形態にある１ａなどの官能化されていないキラルボロン酸に到達する方法は、珍しい11；および（ｉｉ）安定性−第二級ボロン酸は極めて不安定であり得る；例えば、空気中での卓上のバイアル中の（±）−１の半減期は、２４時間未満である12。
【０１９０】
我々が最近報告したキラルイミノ二酢酸配位子プラットフォーム5jを基礎として、これらの課題の両方に対する簡単で現実的な解決策を開発した。具体的には、ＣＨ3ＣＮ中のＰＰＴＳを使用したラセミ２−ブチルボロン酸（±）−１ａと２−ベンジルオキシシクロペンチル誘導イミノ二酢酸（ＢＩＤＡ）による錯体形成と、それに続く、粉砕および再結晶化により、片方のジアステレオマーが極めて豊富な形態でイミノ二酢酸ボロネート５ａ得られる（９７：３  ｄ．ｒ．、スキーム２（図２））。ほとんどのＭＩＤＡボロネート5のように、ＢＩＤＡボロネート５ａは、単結晶成長およびＸ線分析を行いやすく、一義的に指定されるべきホウ素担持炭素での立体化学を可能にする12a。さらに、１ａと全く対照的に、構成要素単位５ａは、空気中において卓上で１年以上も安定である。高純度であり片方の鏡像体が豊富な（Ｓ）−１ａは、５ａの単純な加水分解によりほぼ定量的収率で調製できることをさらに究明した（スキーム３（図３））。この都合のよい新たなキラル構成要素単位５ａ、およびＢＩＤＡ配位子は、直ぐに市販されるであろう5z。
【０１９１】
（Ｓ）−１ａへの堅調で現実的なアクセスにより、この活性化されていないキラルの非ラセミボロン酸を我々が最適化したクロスカップリング条件に施し、キラルＨＰＬＣ分析および先行文献１４ａに対する旋光度の比較により、立体化学的結果を決定した（スキーム３（図３））。所望の生成物３ａが、優れた立体保持レベルで形成された。
【０１９２】
【表２】
2016535033.tif 000030
【０１９３】
次いで、反応範囲の調査を完了した（表２）。キラルの非ラセミの活性化されていない第二級ボロン酸（Ｓ）−１ａを、活性化されたものと活性化されていないものの両方のフッ化アリールおよびヨウ化アリールにカップリングし、分岐：線状比および立体保持は、優れているから突出しているであった（エントリ１〜５）。クロスカップリングは、パラ−ｔ−ブチルブロモベンゼン２ｉ（エントリ８）により達成され、対応するヨウ化物２ｊ（エントリ９）によりさらに効率的に達成されたので、ハロゲン化アリールの電子失活は許容される。幅広い異なる環状の第二級ボロン酸も、優れた基質であることを発見した（エントリ１０〜１７）。重要なことに、抗−１−メチル−２−シクロペンチルボロン酸（１ｆ）および抗−１−メチル−２−シクロヘキシルボロン酸（１ｇ）16aは、活性化されたハロゲン化物および活性化されていないハロゲン化物と反応して、良好な収率で対応するクロスカップリング生成物３ｋ〜３ｎを生じ（エントリ１４〜１７）、第二級ボロン酸のカップリングパートナーに対する増加した立体的な嵩に対して耐性がある。最後に、ボロン酸１ｆが非ラセミ形態で使用される場合（エントリ１８）16b、立体化学純度の突出した保持が維持される。
【０１９４】
本発明の態様は、Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される生成物を形成する方法であって、
Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ｂ（ＯＨ）2により表される第二級ボロン酸、Ａｒ−Ｘにより表されるハロゲン化アリール、Ｐｄ触媒、配位子、およびＡｇ2Ｏを組み合わせ：
【０１９５】
【化２６】
2016535033.tif 000031
【０１９６】
式中、発生毎に独立して、
Ｒ1およびＲ2は、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され；もしくはＲ1およびＲ2は、それらが結合する炭素と一緒になって、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルを形成し；
Ａｒは置換または非置換の単環または多環アリールを表し；
Ｘはハロゲンを表し；
Ｐｄ触媒はＰｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）を表し；
配位子はＰ（ｏ−Ｒ−フェニル）3を表し；
ＲはＣ1〜Ｃ4アルキルを表す；
それによって、Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される生成物を形成する工程、
を有してなる方法である。
【０１９７】
ある実施の形態において、Ｐｄ触媒はＰｄ（０）を表す。
【０１９８】
ある実施の形態において、Ｐｄ触媒はＰｄ（ＩＩ）を表す。
【０１９９】
ある実施の形態において、配位子はＰ（ｏ−ｔｏｌ）3（すなわち、Ｒはメチルである）を表す。
【０２００】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸はアキラルである。
【０２０１】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸はキラルである。
【０２０２】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸はラセミ混合物である。
【０２０３】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸はラセミ混合物ではない。ここに用いた「ラセミ混合物ではない」という句は、「非ラセミ混合物である」という句と同等であると理解するものとする。
【０２０４】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである。すなわち、様々な個々の実施の形態において、第二級ボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセント、少なくとも８１パーセント、少なくとも８２パーセント、少なくとも８３パーセント、少なくとも８４パーセント、少なくとも８５パーセント、少なくとも８６パーセント、少なくとも８７パーセント、少なくとも８８パーセント、少なくとも８９パーセント、少なくとも９０パーセント、少なくとも９１パーセント、少なくとも９２パーセント、少なくとも９３パーセント、少なくとも９４パーセント、少なくとも９５パーセント、少なくとも９６パーセント、少なくとも９７パーセント、少なくとも９８パーセント、または少なくとも９９パーセントである。
【０２０５】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである。
【０２０６】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである。
【０２０７】
ある実施の形態において、Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される生成物は、ラセミ混合物ではない。
【０２０８】
ある実施の形態において、Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される生成物は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである。
【０２０９】
ある実施の形態において、Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される生成物は、鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである。
【０２１０】
ある実施の形態において、Ｒ1Ｒ2ＣＨ−Ａｒにより表される生成物は、鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである。
【０２１１】
ある実施の形態において、Ｒ1およびＲ2は、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択される。
【０２１２】
ある実施の形態において、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する炭素と一緒になって、置換または非置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルを形成する。
【０２１３】
ある実施の形態において、Ａｒは置換または非置換フェニルを表す。
【０２１４】
ある実施の形態において、Ａｒは置換または非置換多環アリールを表す。
【０２１５】
ある実施の形態において、ＸはＢｒである。
【０２１６】
ある実施の形態において、ＸはＩである。
【０２１７】
本発明の態様は、空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸を形成する方法において、空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸はラセミ混合物ではなく、
式（Ｉ）：
【０２１８】
【化２７】
2016535033.tif 000032
【０２１９】
（式中、発生毎に独立して、Ｒ1およびＲ2は、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択される）
により表されるキラルの第二級ボロン酸；ラセミ混合物ではないキラルのイミノ二酢酸；弱酸触媒；および極性非プロトン性溶媒を組み合わせ、それによって、キラルボロネートの混合物を形成する工程；
そのキラルボロネートの混合物を個々のジアステレオマーに分割する工程；および
個々のジアステレオマーを加水分解し、それによって、ラセミ混合物ではない、空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸を形成する工程；
を有してなる方法である。
【０２２０】
ある実施の形態において、分割する工程は結晶化による。
【０２２１】
ある実施の形態において、分割する工程はクロマトグラフィーによる。
【０２２２】
ある実施の形態において、加水分解する工程は、水酸化物水溶液による。
【０２２３】
ある実施の形態において、加水分解する工程は、ＮａＯＨ水溶液による。
【０２２４】
ある実施の形態において、キラルのイミノ二酢酸は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである。すなわち、様々な個々の実施の形態において、キラルのイミノ二酢酸は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセント、少なくとも８１パーセント、少なくとも８２パーセント、少なくとも８３パーセント、少なくとも８４パーセント、少なくとも８５パーセント、少なくとも８６パーセント、少なくとも８７パーセント、少なくとも８８パーセント、少なくとも８９パーセント、少なくとも９０パーセント、少なくとも９１パーセント、少なくとも９２パーセント、少なくとも９３パーセント、少なくとも９４パーセント、少なくとも９５パーセント、少なくとも９６パーセント、少なくとも９７パーセント、少なくとも９８パーセント、または少なくとも９９パーセントである。
【０２２５】
ある実施の形態において、キラルのイミノ二酢酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである。
【０２２６】
ある実施の形態において、キラルのイミノ二酢酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである。
【０２２７】
ある実施の形態において、キラルのイミノ二酢酸は、ベンジルシクロペンチルイミノ二酢酸（ＢＩＤＡ）である。
【０２２８】
ある実施の形態において、弱酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）である。
【０２２９】
ある実施の形態において、極性非プロトン性溶媒はＣＨ3ＣＮである。
【０２３０】
ある実施の形態において、式（Ｉ）により表されるキラルの第二級ボロン酸はラセミ混合物である。
【０２３１】
ある実施の形態において、式（Ｉ）により表されるキラルの第二級ボロン酸はラセミ混合物ではない。
【０２３２】
ある実施の形態において、空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである。すなわち、様々な個々の実施の形態において、空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセント、少なくとも８１パーセント、少なくとも８２パーセント、少なくとも８３パーセント、少なくとも８４パーセント、少なくとも８５パーセント、少なくとも８６パーセント、少なくとも８７パーセント、少なくとも８８パーセント、少なくとも８９パーセント、少なくとも９０パーセント、少なくとも９１パーセント、少なくとも９２パーセント、少なくとも９３パーセント、少なくとも９４パーセント、少なくとも９５パーセント、少なくとも９６パーセント、少なくとも９７パーセント、少なくとも９８パーセント、または少なくとも９９パーセントである。
【０２３３】
ある実施の形態において、空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである。
【０２３４】
ある実施の形態において、空気中で安定なキラルの第二級ボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである。
【０２３５】
本発明の態様は、第一級または第二級ボロン酸の空気中で安定なトリヒドロキシボレート塩を形成する方法において、
（ｉ）式（ＩＩ）：
【０２３６】
【化２８】
2016535033.tif 000033
【０２３７】
により表される第一級または第二級ボロネート、第１の極性非プロトン性溶媒、および水酸化物水溶液を組み合わせ、それによって、式（Ｉ）：
【０２３８】
【化２９】
2016535033.tif 000034
【０２３９】
により表される第一級または第二級ボロン酸を形成する工程であって、
式中、発生毎に独立して、
Ｒ1は、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ2は、Ｈ、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
ＲaおよびＲbは、必要に応じて置換されたアルキル、アリールおよびアシルからなる群より選択され；もしくはＲaおよびＲbは、それらが結合する−Ｏ−Ｂ（ＣＨＲ1Ｒ2）−Ｏ−部分と一緒になって、必要に応じて置換された複素環であって、その複素環の主鎖が５〜１０の重原子からなる複素環を形成し、ここで、Ｂ、Ｏ、およびＮからなる群より独立して選択される３〜５のヘテロ原子が複素環中に存在する工程；および
（ｉｉ）式（Ｉ）により表される第一級または第二級ボロン酸、エーテル、および濃水酸化物を組み合わせ、それによって、第一級または第二級ボロン酸の空気中で安定なトリヒドロキシボレート塩を形成する工程；
を有してなる方法である。
【０２４０】
ある実施の形態において、前記方法は、第一級または第二級ボロン酸の空気中で安定なトリヒドロキシボレート塩、ルイス酸、および第２の極性非プロトン性溶媒を組み合わせ、それによって、式（Ｉ）により表される第一級または第二級ボロン酸を再形成する工程をさらに有する。
【０２４１】
ある実施の形態において、ルイス酸はＢＦ3ＯＥｔ2である。
【０２４２】
ある実施の形態において、第２の極性非プロトン性溶媒はジオキサンである。
【０２４３】
ある実施の形態において、式（ＩＩ）により表される第一級または第二級ボロネートは、式（ＩＩＩ）：
【０２４４】
【化３０】
2016535033.tif 000035
【０２４５】
により表され、式中、発生毎に独立して、
Ｒ1は、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｒ2は、Ｈ、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より選択され；
Ｂは、ｓｐ3混成軌道を有するホウ素を表し；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ24は、水素基および有機基からなる群より独立して選択される。
【０２４６】
ある実施の形態において、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ24の各々は、水素基を表す。
【０２４７】
ある実施の形態において、式（ＩＩ）により表される第一級または第二級ボロネートはアキラルである。
【０２４８】
ある実施の形態において、式（Ｉ）により表される第一級または第二級ボロン酸は、第一級ボロン酸である。
【０２４９】
ある実施の形態において、式（Ｉ）により表される第一級または第二級ボロン酸は、第二級ボロン酸である。
【０２５０】
ある実施の形態において、第一級または第二級ボロン酸の空気中で安定な塩はアキラルである。
【０２５１】
ある実施の形態において、式（ＩＩ）により表される第一級または第二級ボロネートはキラルである。
【０２５２】
ある実施の形態において、式（ＩＩ）により表される第一級または第二級ボロネートは、式（ＩＶ）：
【０２５３】
【化３１】
2016535033.tif 000036
【０２５４】
により表される。
【０２５５】
ある実施の形態において、式（Ｉ）により表される第一級または第二級ボロン酸は、第一級ボロン酸である。
【０２５６】
ある実施の形態において、式（Ｉ）により表される第一級または第二級ボロン酸は、第二級ボロン酸である。
【０２５７】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸はアキラルである。
【０２５８】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸はキラルである。
【０２５９】
ある実施の形態において、式（Ｉ）により表されるキラルの第二級ボロン酸は、ラセミ混合物である。
【０２６０】
ある実施の形態において、式（Ｉ）により表されるキラルの第二級ボロン酸は、ラセミ混合物ではない。
【０２６１】
ある実施の形態において、式（ＩＩ）により表されるキラルの第一級または第二級ボロネートは、ラセミ混合物である。
【０２６２】
ある実施の形態において、式（ＩＩ）により表されるキラルの第一級または第二級ボロネートは、ラセミ混合物ではない。
【０２６３】
ある実施の形態において、式（ＩＩ）により表されるキラルの第一級または第二級ボロネートは、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである。
【０２６４】
ある実施の形態において、式（ＩＩ）により表されるキラルの第一級または第二級ボロネートは、鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである。
【０２６５】
ある実施の形態において、式（ＩＩ）により表されるキラルの第一級または第二級ボロネートは、鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである。
【０２６６】
ある実施の形態において、第一級または第二級ボロン酸の空気中で安定な塩は、第二級ボロン酸のキラルの空気中で安定な塩である。
【０２６７】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸のキラルの空気中で安定な塩は、ラセミ混合物である。
【０２６８】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸のキラルの空気中で安定な塩は、ラセミ混合物ではない。
【０２６９】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸のキラルの空気中で安定な塩は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである。
【０２７０】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸のキラルの空気中で安定な塩は、鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである。
【０２７１】
ある実施の形態において、第二級ボロン酸のキラルの空気中で安定な塩は、鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである。
【０２７２】
ある実施の形態において、第１の極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【０２７３】
ある実施の形態において、水酸化物水溶液はＮａＯＨ水溶液である。
【０２７４】
ある実施の形態において、エーテルはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である。
【０２７５】
ある実施の形態において、濃水酸化物は濃ＮａＯＨである。
【０２７６】
本発明の態様は、ボロン酸を形成する方法であって、
【０２７７】
【化３２】
2016535033.tif 000037
【０２７８】
式中、
Ｒaは、有機基を表し、
ＭＩＤＡは、Ｎ−メチルイミノ二酢酸を表す；
により表される工程を有してなる方法である。
【０２７９】
ある実施の形態において、弱酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）である。
【０２８０】
ある実施の形態において、第１の極性非プロトン性溶媒および第２の極性非プロトン性溶媒は同じである。
【０２８１】
ある実施の形態において、第１の極性非プロトン性溶媒はＣＨ3ＣＮである。
【０２８２】
ある実施の形態において、塩基はＮａＯＨである。
【０２８３】
ある実施の形態において、第２の極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【０２８４】
ある実施の形態において、第１の極性非プロトン性溶媒はＣＨ3ＣＮであり、第２の極性非プロトン性溶媒はＴＨＦである。
【０２８５】
ある実施の形態において、有機基はキラル有機基であり、ボロン酸
【０２８６】
【化３３】
2016535033.tif 000038
【０２８７】
はキラルボロン酸である。
【０２８８】
ある実施の形態において、キラル有機基はラセミ混合物であり、キラルボロン酸はラセミ混合物である。
【０２８９】
ある実施の形態において、キラル有機基はラセミ混合物ではなく、キラルボロン酸はラセミ混合物ではない。
【０２９０】
ある実施の形態において、キラル有機基は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである。すなわち、様々な個々の実施の形態において、キラル有機基は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセント、少なくとも８１パーセント、少なくとも８２パーセント、少なくとも８３パーセント、少なくとも８４パーセント、少なくとも８５パーセント、少なくとも８６パーセント、少なくとも８７パーセント、少なくとも８８パーセント、少なくとも８９パーセント、少なくとも９０パーセント、少なくとも９１パーセント、少なくとも９２パーセント、少なくとも９３パーセント、少なくとも９４パーセント、少なくとも９５パーセント、少なくとも９６パーセント、少なくとも９７パーセント、少なくとも９８パーセント、または少なくとも９９パーセントである。
【０２９１】
ある実施の形態において、キラル有機基は、鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである。
【０２９２】
ある実施の形態において、キラル有機基は、鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである。
【０２９３】
ある実施の形態において、キラルボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセントである。すなわち、様々な個々の実施の形態において、キラルボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも８０パーセント、少なくとも８１パーセント、少なくとも８２パーセント、少なくとも８３パーセント、少なくとも８４パーセント、少なくとも８５パーセント、少なくとも８６パーセント、少なくとも８７パーセント、少なくとも８８パーセント、少なくとも８９パーセント、少なくとも９０パーセント、少なくとも９１パーセント、少なくとも９２パーセント、少なくとも９３パーセント、少なくとも９４パーセント、少なくとも９５パーセント、少なくとも９６パーセント、少なくとも９７パーセント、少なくとも９８パーセント、または少なくとも９９パーセントである。
【０２９４】
ある実施の形態において、キラルボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９０パーセントである。
【０２９５】
ある実施の形態において、キラルボロン酸は、鏡像体過剰率が少なくとも９５パーセントである。
【０２９６】
文献
（１）（ａ）Merrifield, R. B. Science 1965, 150, 178-185；（ｂ）Caruthers, M. H. Science 1985, 230, 281-285；（ｃ）Plante, O. J.; Palmacci, E. R.; Seeberger, P. H. Science 2001, 291, 1523-1527。
（２）（ａ）Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998；（ｂ）Suzuki, A.; Brown, H. C. Organic Synthesis via Boranes; Aldrich: Milwaukee, WI, 2003；（ｃ）Netherton, M. R.; Fu, G. C. In Topics in Organometallic Chemistry: Palladium in Organic Synthesis; Tsuji, J., Ed.; Springer: New York, 2005；（ｄ）Glorius, F. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 8347-8349；（ｅ）Glasspoole, B. W.; Crudden, C. M. Nat. Chem. 2011, 3, 912-913；（ｆ）Heravi, M. M.; Hashemi, E. Tetrahedron 2012, 68, 9145-9178；（ｇ）Han, FS. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 5270-98。
（３）活性化された第二級Ｃｓｐ3有機ボロネートの部位および／または立体保持クロスカップリングにおける最近の進歩：（ａ）Imao, D.; Glasspoole, B. W.; Laberge, V. S.; Crudden, C. M. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5024-5025；（ｂ）Sandrock, D. L.; Jean-Gerard, L.; Chen, C.; Dreher, S. D., Molander. G. A. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 17108-17110；（ｃ）Ohmura, T.; Awano, T.; Suginome, M. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 13191-13193；（ｄ）Awano, T.; Ohmura, T.; Suginome, M. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20738-20741；（ｅ）Daini, M.; Suginome, M. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 4758-4761；（ｆ）Molander, G. A.; Wisniewski, S. R. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16856-16868。
（４）部位および／または立体制御のない活性化されていないＣｓｐ3有機ボロネートのクロスカップリングの例：（ａ）Fu, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028；（ｂ）Kataoka, N.; Shelby, Q.; Stambuli, J. P.; Hartwig, J. F. J. Org. Chem. 2002, 67, 5553-5566；（ｃ）Dreher, S. D.; Dormer, P. G.; Sandrock, D. L.; Molander, G. A. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 9257-9259；（ｄ）van den Hoogenband, A.; Lange, J. H. M.; Terpstra, J. W.; Koch, M.; Visser, G. M.; Visser, M.; Korstanje, T. J.; Jastrzebski, J. T. B. H. Tet. Lett. 2008, 49, 4122-4124。
（５）（ａ）Gillis, E. P.; Burke, M. D. Aldrichimica Acta 2009, 42, 17-27；（ｂ）Wang, C.; Glorius, F. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 5240-5244；（ｃ）Gillis, E. P.; Burke, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6716-6717；（ｄ）Gillis, E. P.; Burke, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14084-14085；（ｅ）Suk, J. L.; Gray, K. C.; Paek, J. S.; Burke, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 466-468；（ｆ）Knapp, D. M.; Gillis, E. P.; Burke, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6961-6963；（ｇ）Lee, S. J.; Anderson, T. M.; Burke, M. D. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 8860-8863；（ｈ）Woerly, E. M.; Cherney, A. H.; Davis, E. K.; Burke, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6941-6943；（ｉ）Fujii, S.; Chang, S. Y.; Burke, M. D. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 7862-7864；（ｊ）Li, J.; Burke, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 13774-13777；（ｋ）Dick, G. R.; Woerly, E. M.; Burke, M. D. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 2667-2672；（ｌ）Gray, K. C.; Palacios, D. S.; Dailey, I.; Endo, M. M.; Uno, B. E.; Wilcock, B. C.; Burke, M. D. Proc. Natl. Acad. Sci. 2012, 109, 2234-2239；（ｍ）Fujita, K.; Matsui, R.; Suzuki, T.; Kobayashi, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 7271-7274；（ｎ）Grob, J. E.; Dechantsreiter, M. A.; Tichkule, R. B.; Connolly, M. K.; Honda, A.; Tomlinson, R. C.; Hamann, L. G. Org. Lett.  2012, 14, 5578-5581；（ｏ）Grob, J. E.; Nunez, J.; Dechantsreiter, M. A.; Hamann, L. G. J. Org. Chem. 2011, 76, 10241-10248；（ｐ）Grob, J. E.; Nunez, J.; Dechantsreiter, M. A.; Hamann, L. G. J. Org. Chem. 2011, 76, 4930-4940；（ｑ）Dennis, E. G.; Jeffery, D. W.; Johnston, M. R.; Perkins, M. V.; Smith, P. A. Tetrahedron 2012, 68, 340-348；（ｒ）He, Z.; Yudin A. K. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 13770-13773；（ｓ）Zhi, H.; Piera, T.; Shinya, A.; Jeffrey, D.S.D.; Yudin, A.K. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 11092-11096；（ｔ）Wang, H.; Grohmann, C.; Nimphius, C.; Glorius, F. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 19592-19595；（ｕ）Delaunay, T.; Es-Sayed, M.; Vors, J.; Monteiro, N.; Balme, G. Chem. Lett. 2011, 40, 1434-1436；（ｖ）Chan, J. M. W.; Amarante, G. W; Toste, F. D. Tetrahedron 2011, 67, 4306-4312；（ｗ）Mohamed, Y. M. A.; Trond, V. H. Tet. Lett. 2011, 52, 1057-1059；（ｘ）Brak, K.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2010, 12, 2004-2007；（ｙ）Willwacher, J.; Kausch-Busies, N.; Furstner, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 12041-12046；（ｚ）>140 MIDA boronates are now commercially available from Sigma-Aldrich, St. Louis, MO。
（６）Lovering, F.; Bikker, J.; Humblet, C. J. Med. Chem. 2009, 52, 6752-6756。
（７）（ａ）Falck, J. R.; Kumar, P. S.; Reddy, Y. K.; Zou, G.; Capdevila, J. H. Tet. Lett. 2001, 42, 7211-7212；（ｂ）Zou, G.; Reddy, Y. K.; Falck, J. R. Tet. Lett. 2001, 42, 7213-7215；（ｃ）Barfoot, C. W.; Harvey, J. E.; Kenworthy, M. N.; Kilburn, J. P.; Ahmed, M.; Taylor, R. J. K. Tetrahedron 2005, 61, 3403-3417；（ｄ）鈴木・宮浦クロスカップリングに対するＡｇ2Ｏの促進効果に関する初期の報告について、以下を参照：Uenishi, J.; Beau, J. M.; Armstrong, R. W.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 4756-4758。
（８）Miyaura, N.; Ishiyama, T.; Ishikawa, M.; Suzuki, A. Tet. Lett. 1986, 27, 6369-6372。
（９）Martin, R.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461-1473。
（１０）（ａ）Hartwig, J. F.; Richards, S.; Baranano, D.; Paul, F. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3626-3633；（ｂ）Paul, F.; Patt, J.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5969-5970。
（１１）Brown, H. C.; Jadhav, P. K.; Desai, M. C. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4303-4304。
（１２）（ａ）支援情報を参照のこと。（ｂ）市販の（＋／−）−１を、アルゴン雰囲気下で密封バイアル内で出荷した。
（１３）（ａ）我々が以前に報告したＰＩＤＡ配位子５ｊを使用して１ａを分割する初期の試みはうまくいかなかった。（ｂ）これらの都合のよい反応条件（ＰＰＴＳ、ＣＨ3ＣＮ、８０℃）も、対応するボロン酸からのＭＩＤＡボロネートの合成を容易に促進する。（ｃ）この原稿の準備中に、ラセミ１，１’−ビ−２−ナフトールボロン酸の関連する分解が報告された：Cheon, C. J. Org. Chem. 2013, 78, 7086-7092；（ｄ）キラル配位子によるボロン酸の鏡像体の富化に関する初期の報告について、以下を参照のこと：Brown, H. C.; Gupta, A. K. J. Organomet. Chem. 1988, 341, 73-81。
（１４）３ａおよび３ｂの絶対立体化学を、旋光度を対応する文献値と比較することによって決定した：（ａ）Menicagli, R., Piccolo, O. J. Org. Chem. 1980, 45, 2581-2585；（ｂ）Piccolo, O.; Menicagli, R.; Lardicci, L. Tetrahedron 1979, 35, 1751-1578；（ｃ）Taylor, B. L. H.; Swift, E. C.; Waetzig, J. D.; Jarvo, E. R. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 389-391。
（１５）Molander, G.A.; Cavalcanti, L.N.; Canturk, B.; Pan, P.; Kennedy, L.E. J. Org. Chem. 2009, 74, 7364-7369。
（１６）（ａ）これらのボロン酸を優れた純度で新たに調製できるように、トリフルオロボレート塩の対応するＭＩＤＡボロネートへの直接変換のための新規の方法を開発した。このＭＩＤＡボロネートは、次に、反応に使用する直前に容易に分離できる対応するボロン酸に非常に効率的に加水分解できる。詳しくは、市販のトリフルオロボレート塩６ａおよび６ｂの対応するＭＩＤＡボロネート７ａおよび７ｂへの直接変換により、ラセミ体１ｆおよび１ｇを調製した。次いで、これらの空気中で安定であり、クロマトグラフ的に安定な結晶質固体を、表２に報告されたクロスカップリング反応の前に、対応するボロン酸１ｆおよび１ｇに容易に加水分解した。
【０２９７】
【化３４】
2016535033.tif 000039
【０２９８】
（ｂ）ＢＩＤＡ配位子を使用することにより、この方法論を拡張して、片方の鏡像体が極めて豊富な形態でボロン酸（＋）−１ｆを調製した（実施例１４参照）。
【０２９９】
【化３５】
2016535033.tif 000040
【実施例】
【０３００】
本開示は、以下の非限定的実施例によって、さらに理解されるであろう。ここでの記載は多くの特定値を含んでいるが、これらは、本開示の範囲を限定するものと解釈すべきでなく、本開示の実施の形態のいくつかの実例を提供するものと解釈すべきである。本開示の範囲は、与えられた実施例によってではなく、付随の特許請求の範囲およびその均等物によって決定されるべきである。
【０３０１】
Ｉ．一般的方法
材料：  市販の試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ、またはＦｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、別記しない限り、さらに精製せずに使用した。
【０３０２】
Ｐｄ（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3）2およびＡｇ2Ｏは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。Ｐｄ（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3）2が贈り物としてＪｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙから寄贈された。溶媒は、Ｐａｎｇｂｏｒｎおよび同僚により記載されたように1、充填カラムの通過により精製した（ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ2Ｃｌ2：乾燥中性アルミナ、ヘキサン、ベンゼン、およびトルエン、乾燥中性アルミナおよびＱ５反応体；ＤＭＳＯ、ＤＭＦ：活性化分子篩）。全ての水は、使用前に脱イオン化した。ジイソプロピルエチルアミンは、ＣａＨ2からの窒素雰囲気下で新たに蒸留した。
【０３０３】
一般的実験手順：  別記しない限り、全ての反応は、アルゴンまたは窒素の正圧下で、ゴム隔膜を備えた火力乾燥した丸底フラスコまたは改良シュレンク管内で行った。有機溶液は、別記しない限り、２３℃の浴温度の減圧下で回転蒸発によって濃縮した。反応は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（０．２５ｍｍ）上で表示の溶媒を使用した行った分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタした。化合物は、ＵＶランプ（λ＝２５４ｎｍ）、および／またはＫＭｎＯ4の溶液および／またはｐ−アニスアルデヒドの溶液への曝露と、それに続いて、Ｖａｒｉｔｅｍｐヒートガンを使用した手短な加熱によって、可視化した。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲルグレード９３８５  ６０Å（２３０〜４００メッシュ）を使用して行った。
【０３０４】
構造解析：  1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、２０℃で、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ５００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ５００ＮＢ、またはＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ５００装置により記録した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシランからダウンフィールドの百万分率（ｐｐｍ）で報告され、ＮＭＲ溶媒中の残留プロチウム（ベンゼン、δ＝７．１６；ＣＨＣｌ3、δ＝７．２６；アセトン、δ＝２．０５、中心線；ＤＭＳＯ、δ＝２．５０、中心線）に対してまたは添加したトリメチルシラン（δ＝０．００）に対して参照される。データは以下のように報告される：化学シフト、多重線（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｓｅｐｔ＝セプテット、ｍ＝マルチプレット、ｂ＝広域、ａｐｐ＝見掛け）、ヘルツ（Ｈｚ）で表された結合定数（Ｊ）、および積分。13Ｃ  ＮＭＲの化学シフト（δ）は、テトラメチルシランからダウンフィールドのｐｐｍで報告され、ＮＭＲ溶媒中の炭素共鳴（ベンゼン−ｄ６、δ＝１２８．０６、中心線；ＣＤＣｌ3、δ＝７７．０、中心線；アセトン−ｄ６、δ＝３９．５、中心線；ＤＭＳＯ−ｄ６、δ＝３９．５２、中心線）に対して参照される。ホウ素置換基を担持する炭素は観察されなかった（四重極緩和）。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）が、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙでＦｕｒｏｎｇ  Ｓｕｎ、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  ＥｖｅｓおよびＤｒ．Ｈａｉｊｕｎ  Ｙａｏにより行われた。
【０３０５】
ＩＩ．実験手順
ａ．  キラルのラセミＭＩＤＡボロネートおよびボロン酸の合成
【０３０６】
【化３６】
2016535033.tif 000041
【０３０７】
４０ｍＬの密封したＩ−Ｃｈｅｍバイアルに、窒素雰囲気下で、ラセミ２−ブチルボロン酸（＋／−）−１ａ（７１０ｍｇ、５ミリモル）、Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）（２．２０ｇ、１５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１２６ｍｇ、０．５ミリモル）を、続いて、アセトニトリル（１６．７ｍＬ、ボレートについて０．３Ｍ）を加えた。この反応を密封し、１２時間に亘り８０℃で撹拌した。冷却後、濃縮前に、混合物をシリカゲルのパッドに通した。次いで、薄茶色の固体混合物をシリカゲルカラムに装填し、多量のＥｔ2Ｏで洗い流し、次いで、生成物を薄めていないＥｔＯＡｃで溶出した。濃縮の際に、生成物が結晶質白色固体（９４９ｍｇ、８９％）として得られた。
【０３０８】
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.18 (d, J = 17.0, 1H), 4.16 (d, J = 17.0, 1H), 3.98 (d, J = 17.0, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.5, 3H), 0.81 (d, J = 7.0, 3H), 0.67 (s, 1H)
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.1, 169.0, 62.3, 62.1, 45.4, 24.5, 13.8, 12.7. 
HRMS (ESI+) 
C9H17BNO4についての計算値：         214.1251
実測値：                          214.1252
【０３０９】
【化３７】
2016535033.tif 000042
【０３１０】
４０ｍＬの密封したＩ−Ｃｈｅｍバイアルに、窒素雰囲気下で、ラセミトランス−２−メチルシクロヘキシルトリフルオロボレートカリウム６ｂ（１．０２ｇ、５ミリモル）、Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）（２．２０ｇ、１５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１２６ｍｇ、０．５ミリモル）およびシリカゲル（９００ｍｇ）を、続いて、アセトニトリル（１６．７ｍＬ、ボレートについて０．３Ｍ）を加えた。この反応を密封し、１２時間に亘り８０℃で撹拌した。冷却後、濃縮前に、混合物をシリカゲルのパッドに通した。次いで、薄茶色の固体混合物をシリカゲルカラムに装填し、多量のＥｔ2Ｏで洗い流し、次いで、生成物を薄めていないＥｔＯＡｃで溶出した。濃縮の際に、生成物７ｂが結晶質白色固体（１．１７ｇ、９３％）として得られた。
【０３１１】
1H NMR (499 MHz, DMSO) δ 4.17 (d, J = 17.0, 1H), 4.10 (d, J = 17.0, 1H), 3.98 (d, J = 17.0, 1H), 3.93 (d, J = 17.0, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.66-1.56 (m, 4H), 1.44 (m, 1H) 1.24 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.5, 3H), 0.47 (m, 1H)
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.2, 168.7, 62.3, 62.0, 45.3, 36.3, 32.2, 26.5, 26.1, 25.3, 22.7
HRMS (ESI+)
C12H21BNO4についての計算値：          254.1564
実測値：                           254.1554
【０３１２】
ＭＩＤＡボロネートの加水分解の基本手順
【０３１３】
【化３８】
2016535033.tif 000043
【０３１４】
２ｍＬのＴＨＦ中のＭＩＤＡボロネート（０．２５ミリモル）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、２ｍＬの１ＭのＮａＯＨ溶液を加えた。４ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加える前に、この反応を０．５時間に亘り２３℃で撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ2Ｏで３回抽出した。混合エーテル層をほぼ乾燥するまで濃縮し（完全な乾燥により、分解がもたらされるであろう）、Ｎａ2ＳＯ4上での乾燥および減圧下での２００μＬ辺りまでの濃縮の前に、Ｅｔ2Ｏで３回再抽出した（必要ならば、ブラインのごく一部を加えても差し支えない）。この溶液をＴＨＦで希釈し、蝋状固体への濃縮前にＮａ2ＳＯ4上で再び乾燥させて、定量的収率でボロン酸（０．２５ミリモル）を得た。
【０３１５】
ｂ．  片方の鏡像体が豊富なボロン酸（ｓ）−１ａの合成
【０３１６】
【化３９】
2016535033.tif 000044
【０３１７】
ベンジルシクロペンチルイミノ二酢酸（ＢＩＤＡ）の調製は、我々のグループで以前開発した手順（Li, J., Burke, M.D. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 13774）にしたがった。
【０３１８】
【化４０】
2016535033.tif 000045
【０３１９】
４０ｍＬの密封Ｉ−Ｃｈｅｍバイアルに、窒素雰囲気下で、ラセミ２−ブチルボロン酸（＋／−）−１ａ（６ミリモル）、ＢＩＤＡ（４ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．４ミリモル）を、それに続いて、アセトニトリル（２７ｍＬ、５について０．１５Ｍ）を加えた。この反応を２４時間に亘り８０℃で撹拌した。冷却後、濃縮前に、混合物をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）のパッドに通した。次いで、薄茶色の固体混合物をＥｔ2Ｏ中に溶かして、不均一混合物を作り、濾過した；濾液を多量のＥｔ2Ｏで洗った。白色固体を、アセトン：Ｅｔ2Ｏで２回再結晶化させて、５ａ［４６３ｍｇ、９７：３  ｄ．ｒ．（1Ｈ  ＮＭＲ）３１％］を得た。
【０３２０】
ＴＬＣ：（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、ＫＭｎＯ4）
Ｒｆ＝０．４１、（Ｓ）異性体５ａ；Ｒｆ＝０．１６、（Ｒ）異性体５ｂ
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.19 (m, 4H), 8.14 (m, 1H), 5.36 (d, J = 11, 1H), 5.30 (d, J = 11, 1H), 5.03-4.90 (m, 4H), 4.77 (d, J = 17, 1H), 4.35 (q, J = 6, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.69 (t, J = , 3H), 1.66-1.58 (m, 3H)
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 169.8, 168.3, 137.9, 128.3, 127.8, 127.6, 79.8, 72.1, 70.9, 59.3, 56.4, 39.5, 29.4, 26.2, 24.9, 21.0, 14.2, 12.6
HRMS (ESI+)
C20H29BNO5についての計算値：          374.2139
実測値：                            374.2119
【０３２１】
【化４１】
2016535033.tif 000046
【０３２２】
２ｍＬのＴＨＦ中の７（９３ｍｇ、０．２５ミリモル）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、２ｍＬの１ＭのＮａＯＨ溶液を加えた。４ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加える前に、この反応を０．５時間に亘り２３℃で撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ2Ｏで３回抽出した。混合エーテル層をほぼ乾燥するまで濃縮し（完全な乾燥により、分解がもたらされるであろう）、Ｎａ2ＳＯ4上での乾燥および減圧下での２００μＬ辺りまでの濃縮の前に、Ｅｔ2Ｏで３回再抽出した（必要ならば、ブラインのごく一部を加えても差し支えない）。この溶液をＴＨＦで希釈し、蝋状固体への濃縮前にＮａ2ＳＯ4上で再び乾燥させて、（ｓ）−１ａ（２５ｍｇ、１００％）を得た。
【０３２３】
【化４２】
2016535033.tif 000047
【０３２４】
ｃ．  アルキルボロン酸とのハロゲン化アリールとのカップリングの基本手順
【０３２５】
【化４３】
2016535033.tif 000048
【０３２６】
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、７ｍＬのバイアル内のＴＨＦ（２２０μＬ）中に、ハロゲン化アリール（０．１０ミリモル）、ボロン酸（０．２０ミリモル）、Ａｇ2Ｏ（７０ｍｇ、０．３０ミリモル）およびＰｄ（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3）2（７．１５ｍｇ、０．０１０ミリモル）を採取した。反応を密封し、２４時間に亘り８５℃で撹拌した。次いで、混合物をシリカゲルのパッドに通し、真空中で濃縮する前に、ジエチルエーテルで洗い流した。カラムクロマトグラフィーおよび／または分取用逆相ＨＰＬＣにより、所望の生成物を単離した。
【０３２７】
ハロゲン化アリールのアルキルボロン酸とのクロスカップリング反応
実施例１．４−（ｓｅｃ−ブチル）安息香酸（Ｓ）−メチル（３ａ）
【０３２８】
【化４４】
2016535033.tif 000049
【０３２９】
生成物を無色の油（Ｂｒ−、７１％；Ｉ−、６９％）として単離した。
【０３３０】
鏡像体比（Ｂｒ−、８５：１５、ｅ．ｒ．の８８％の保持；Ｉ−、８９：１１、ｅ．ｒ．の９１％の保持）をキラル−ＧＣ（ＣＰ  Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  Ｃｏｌｕｍｎ）によって決定した。
【０３３１】
1H NMR (500 MHz, ベンゼン) δ 8.15 (d, J = 8.5, 2H), 6.96 (d, J = 8.0, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.02 (d, J = 7.0, 3H), 0.68 (t, J = 7.5, 3H)
13C NMR (126 MHz, ベンゼン-d6) δ 166.8, 153.0, 130.2, 127.4, 51.5, 41.9, 31.1, 21.7, 12.3
HRMS (EI+)
C12H16O2についての計算値：          192.1150
実測値：                          192.1141
【０３３２】
このｅ．ｒ．は、ＣＰ  Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  Ｃｏｌｕｍｎ（３０ｍ×３２０μｍ×０．２５μｍ）を使用してキラル−ＧＣによって決定した。条件：７５℃、１０分；１０５℃まで５℃／分、そして保持、流量＝１．２２５５ｍＬ／分、検出波長＝２１４ｎｍ。ｔｒ（主）２８．５分、ｔｒ（副）２９．１分。
【０３３３】
実施例２．（Ｓ）−２−（ｓｅｃ−ブチル）ナフタレン（３ｂ）
【０３３４】
【化４５】
2016535033.tif 000050
【０３３５】
生成物を無色の油（Ｂｒ−、８４％）として単離した。
【０３３６】
鏡像体比（Ｂｒ−、８５：１５、ｅ．ｒ．の８８％の保持）をＳＦＣ分析（ＯＤ−Ｈ  Ｃｏｌｕｍｎ）によって決定した。
【０３３７】
1H NMR (499 MHz, ベンゼン) δ 7.67 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.0, 1.5, 1H), 2.595 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.23 (d, J = 7.0, 3H), 0.80 (t, J = 7.5, 3H)
13C NMR (126 MHz, ベンゼン) δ 145.1, 134.4, 132.9, 126.1, 126.0, 125.8, 125.4, 42.2, 31.3, 22.1, 12.5
HRMS (EI+)
C14H16についての計算値：          184.1250
実測値：                        184.1249
【０３３８】
このｅ．ｒ．は、ＳＦＣ分析（ＯＤ−Ｈ  Ｃｏｌｕｍｎ）によって決定した。条件：１００％のＣＯ2、流量＝２．０ｍＬ／分、検出波長＝２２０ｎｍ。ｔｒ（主）９．４分、ｔｒ（副）１０．３分。
【０３３９】
実施例３．（Ｓ）−４−（ｓｅｃ−ブチル）−１，１’−ビフェニル（３ｃ）
【０３４０】
【化４６】
2016535033.tif 000051
【０３４１】
生成物を無色の油（Ｂｒ−、８１％；Ｉ−、８３％）として単離した。
【０３４２】
鏡像体比（Ｂｒ−、９２．８、ｅ．ｒ．の９４％の保持；Ｉ−、９２：８、ｅ．ｒ．の９４％の保持）をＳＦＣ分析（ＯＤ−Ｈ  Ｃｏｌｕｍｎ）によって決定した。
【０３４３】
1H NMR (500 MHz, ベンゼン-d6) δ 7.53 (d, J = 7.0, 2H), 7.49 (d, J = 8.0, 2H), 7.24 (t, J = 8.2, 2H), 7.12 (d, J = 8.0, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.19 (d, J = 7.0, 3H), 0.81 (t, J = 7.5, 3H)
13C NMR (125 MHz, ベンゼン-d6) δ 146.8, 141.8, 139.4, 129.0, 127.5, 127.4, 127.2, 41.7, 31.5, 22.1, 12.5
HRMS (EI+)
C16H18についての計算値：          210.1409
実測値：                        210.1414
【０３４４】
このｅ．ｒ．は、ＳＦＣ分析（ＯＤ−Ｈ  Ｃｏｌｕｍｎ）によって決定した。条件：１００％のＣＯ2、流量＝２．０ｍＬ／分、検出波長＝２２０ｎｍ。ｔｒ（主）１２．３分、ｔｒ（副）１５．８分。
【０３４５】
実施例４．（Ｓ）−３−（ｓｅｃ−ブチル）−１，１’−ビフェニル（３ｄ）
【０３４６】
【化４７】
2016535033.tif 000052
【０３４７】
生成物を無色の油（Ｂｒ−、８２％）として単離した。
【０３４８】
鏡像体比（Ｂｒ−、９３：７、ｅ．ｒ．の９６％の保持）をＳＦＣ分析（ＯＤ−Ｈ  Ｃｏｌｕｍｎ）によって決定した。
【０３４９】
1H NMR (499 MHz, ベンゼン) δ 7.54 (m, 2H), 7.43 (t, J = 2.0, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (t, J = 15.5, 3H), 7.06 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.0, 3H), 0.80 (t, J = 7.5, 3H)
13C NMR (126 MHz, ベンゼン) δ 148.3, 142.2, 141.9, 129.2, 129.0, 127.7, 127.4, 126.5, 126.3, 125.3, 42.2, 31.5, 22.2, 12.5
HRMS (EI+)
C16H18についての計算値：          210.1409
実測値：                        210.1410
【０３５０】
このｅ．ｒ．は、ＳＦＣ分析（ＯＤ−Ｈ  Ｃｏｌｕｍｎ）によって決定した。条件：１００％のＣＯ2、流量＝２．０ｍＬ／分、検出波長＝２２０ｎｍ。ｔｒ（主）１２．３分、ｔｒ（副）１５．８分。
【０３５１】
実施例５．（Ｓ）−１−（ｓｅｃ−ブチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（３ｆ）
【０３５２】
【化４８】
2016535033.tif 000053
【０３５３】
生成物を無色の油（Ｂｒ−、３１％；Ｉ−、６１％）として単離した。
【０３５４】
1H NMR (499 MHz, ベンゼン) δ 7.31 (d, J = 8.5, 2H), 7.11 (d, J = 8.5, 2H), 2.489 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.504 (m, 1H), 1.258 (s, 9H), 1.20 (d, J = 7.0, 3H), 0.81 (t, J = 7.5, 3H)
13C NMR (126 MHz, ベンゼン) δ 148.6, 144.7, 127.1, 125.5, 41.6, 34.4, 31.6, 31.6, 22.3, 12.5
HRMS (EI+)
C12H22についての計算値：          190.1722
実測値：                        190.1727
【０３５５】
実施例６．４−シクロプロピル安息香酸メチル（３ｇ）
【０３５６】
【化４９】
2016535033.tif 000054
【０３５７】
生成物を無色の油（Ｂｒ−、９５％）として単離した。
【０３５８】
1H NMR (499 MHz, ベンゼン) δ 8.09 (d, J = 8.5, 2H), 6.79 (d, J =8.0, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.53-1.48 (m, 1H), 0.66-0.63 (m, 2H), 0.47-0.44 (m, 2H)
13C NMR (126 MHz, ベンゼン) δ 166.8, 149.8, 130.1, 125.7, 51.5, 51.5, 15.9, 10.3
HRMS (EI+)
C11H12O2についての計算値：          176.0837
実測値：                          176.0834
【０３５９】
実施例７．４−シクロブチル安息香酸メチル（３ｈ）
【０３６０】
【化５０】
2016535033.tif 000055
【０３６１】
生成物を無色の油（Ｂｒ−、９５％）として単離した。
【０３６２】
1H NMR (500 MHz, ベンゼン) δ 8.17 (d, J = 8.0, 2H), 6.99 (D, J = 8.0, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.22 (quint, J = 9.0, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H)
13C NMR (126 MHz, ベンゼン) δ 166.8, 151.5, 130.0, 128.5, 126.6, 51.5, 40.5, 29.7, 18.5
HRMS (EI+)
C12H14O2についての計算値：          190.0994
実測値：                          190.0992
【０３６３】
実施例８．４−シクロペンチル安息香酸メチル（３ｉ）
【０３６４】
【化５１】
2016535033.tif 000056
【０３６５】
生成物を無色の油（Ｂｒ−、７６％）として単離した。
【０３６６】
1H NMR (499 MHz, ベンゼン) δ 8.16 (d, J = 8.0, 2H), 7.04 (d, J = 8.5, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H)
13C NMR (126 MHz, ベンゼン) δ 166.8, 152.0, 130.1, 127.5, 51.5, 51.5, 46.2, 34.7, 25.8
HRMS (EI+)
C13H16O2についての計算値：          204.1150
実測値：                          204.1147
【０３６７】
実施例９．４−シクロヘキシル安息香酸メチル（３ｊ）
【０３６８】
【化５２】
2016535033.tif 000057
【０３６９】
生成物を無色の油（Ｂｒ−、６９％）として単離した。
【０３７０】
1H NMR (499 MHz, ベンゼン) δ 8.17 (d, J = 8.5, 2H), 7.01 (d, J = 8.5, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.63-1.59 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 5H)
13C NMR (126 MHz, ベンゼン) δ 166.8, 153.3, 130.2, 127.2, 51.5, 44.8, 34.3, 27.0, 26.3
HRMS (EI+)
C14H18O2についての計算値：          218.1307
実測値：                          204.1309
【０３７１】
実施例１０．４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロペンチル）安息香酸メチル（（±）−３ｋ）
【０３７２】
【化５３】
2016535033.tif 000058
【０３７３】
1H NMR (500 MHz, ベンゼン) δ 8.17 (d, J = 8.5, 2H), 7.02 (d, J = 8.5, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 3H), 1.17-1.09 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.5, 3H)
13C NMR (126 MHz, ベンゼン) δ 166.8, 151.0, 130.2, 54.7, 51.5, 43.3, 35.4, 35.0, 24.1, 18.5
HRMS (EI+)
C14H18O2についての計算値：          218.1307
実測値：                          218.1306
【０３７４】
実施例１１．４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニル（（±）−３ｌ）
【０３７５】
【化５４】
2016535033.tif 000059
【０３７６】
1H NMR (500 MHz, ベンゼン) δ 7.55 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.25-1.19 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.0, 3H)
13C NMR (126 MHz, ベンゼン) δ 144.6, 141.8, 139.5, 129.1, 127.6, 127.4, 127.3, 54.6, 43.3, 35.7, 35.0, 24.2, 18.7
HRMS (EI+)
C18H20についての計算値：          236.1565
実測値：                        236.1565
【０３７７】
実施例１２．４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）安息香酸メチル（（±）−３ｍ）
【０３７８】
【化５５】
2016535033.tif 000060
【０３７９】
生成物を無色の油（Ｂｒ−、６５％）として単離した。
【０３８０】
1H NMR (500 MHz, ベンゼン) δ 8.16 (d, J = 8.5, 2H), 6.97 (d, J = 8.5, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.88 (td, J = 11.0, 3.0, 1H), 1.68-1.61 (m, 4H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.28-1.12 (m, 3H), 0.97-0.88 (m, 1H), 0.61 (d, J = 6.5, 3H)
13C NMR (126 MHz, ベンゼン) δ 166.8, 152.3, 130.2, 128.8, 128.1, 52.7, 51.4, 37.6, 35.9, 35.5, 27.1, 26.9, 20.9
HRMS (EI+)
C15H20O2についての計算値：          232.1463
実測値：                          232.1466
【０３８１】
実施例１３．４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１，１’−ビフェニル（（±）−３ｎ）
【０３８２】
【化５６】
2016535033.tif 000061
【０３８３】
生成物を無色の油（Ｉ−、６２％）として単離した。
【０３８４】
1H NMR (499 MHz, ベンゼン) δ 7.55 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.5, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 2.01 (td, J = 11.0, 3.5, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 3H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.44-1.22 (m, 3H), 1.06-0.97(m, 1H), 0.76 (d, J = 6.5, 3H)
13C NMR (126 MHz, ベンゼン) δ 146.2, 141.8, 139.4, 129.0, 127.5, 127.4, 127.2, 52.5, 38.0, 36.1, 36.0, 27.3, 27.1, 21.1
HRMS (EI+)
C19H22についての計算値：          250.1721
実測値：                        250.1724
【０３８５】
実施例１４．
【０３８６】
【化５７】
2016535033.tif 000062
【０３８７】
生成物（＋）−３ｋを無色の油として単離した（５４％）。
【０３８８】
鏡像体比（Ｂｒ−、９７：３、ｅ．ｒ．の９９％の保持）をキラル−ＧＣ（ＣＰ  Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  Ｃｏｌｕｍｎ）によって決定した。
【０３８９】
このｅ．ｒ．は、ＣＰ  Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  Ｃｏｌｕｍｎ（３０ｍ×３２０μｍ×０．２５μｍ）を使用してキラル−ＧＣによって決定した。
【０３９０】
条件：７５℃、１０分；１２０℃まで１℃／分、そして保持、流量＝１．２２５５ｍＬ／分、検出波長＝２１４ｎｍ。ｔｒ（主）７０．２分、ｔｒ（副）７３．３分。
【０３９１】
（＋）−１ｆの旋光度は、［α］23Ｄ＋１４．４（ＴＨＦ、５ｂに基づいて、ｅ．ｅ．＝９４％）であると決定された。（＋）−３ｋの旋光度は、［α］23Ｄ＋４６．０（ベンゼン、キラル−ＧＣに基づいて、ｅ．ｅ．＝９４％）であると決定された。
【０３９２】
ｄ．  ３ａおよび３ｂの絶対立体化学の決定
化合物３ａ〜３ｃの絶対立体化学を、旋光度の文献値との比較によって決定した。全ての生成物は、クロスカップリング反応における正味の保持に対応した。
【０３９３】
【化５８】
2016535033.tif 000063
【０３９４】
ＩＩＩ．ボロン酸およびＭＩＤＡボロネートの卓上安定性の決定（表１）
２３℃での空気中における固体としての２−ブチルボロン酸および２−ブチルＢＩＤＡボロネートの貯蔵に対する安定性を、以下の基本手順を使用して定量化した：２つの７ｍＬバイアルに、周囲雰囲気下において２３℃で新しく調製したボロン酸またはＢＩＤＡボロネートを１０ｍｇ入れた。次いで、これらの固体サンプルを収容するバイアルを、周囲雰囲気下においてＰＴＦＥで覆われたネジ蓋で密閉し、２３℃で卓上に置いた。バイアルの一方に存在する固体サンプルを1Ｈ−ＮＭＲにより直ちに解析して、ゼロ時間で存在するボロン酸の純度と量を確認した（ＮＭＲアッセイは下記に記載されている）。１日後（ボロン酸）または６０日後（ＢＩＤＡボロネート）、第２のバイアル中の固体サンプルを1Ｈ−ＮＭＲにより解析し、再び、下記に記載されている方法によって、解析して、指示時間で残留しているボロン酸の量を決定した。
【０３９５】
ＮＭＲアッセイ：ＮＭＲ貯蔵液を以下のように調製した：容積が２５ｍＬのフラスコに、ブロモアセトフェノン（０．３３６ｇ、１．６９ミリモル、ボロン酸の定量化のための内部標準）、テトラメチルシラン（１ｍＬ、ＮＭＲシフトの内部標準）、およびＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ2Ｏ  ９５：５を２５．０ｍＬの最終的な溶液体積まで加えた。固体のボロン酸または固体のＢＩＤＡボロネートを収容するバイアルに（上記参照）、このＮＭＲ貯蔵液１．００ｍＬを加え、得られた溶液を1Ｈ−ＮＭＲにより解析した。サンプル中に存在するボロン酸またはＭＩＤＡボロネートのミリモル数を、ボロン酸またはＭＩＤＡボロネートのＣ−Ｈシグナルの比に対する積分した４−ブロモアセトフェノンアリールＣ−Ｈダブレット（ＴＭＳに対して７．９０ｐｐｍ）の比を比較することによって決定した。
【０３９６】
ＩＶ．トリヒドロキシボロネート塩への直接転化
別の実施の形態において、１ａなどのラセミ第二級アルキルボロン酸は、イミノ二酢酸のキラル誘導体８との錯体形成を経る。得られるジアステレオマーは、再結晶化によって分割される。次いで、キラルボロネート５ａは、トリヒドロキシボレートナトリウム塩１２に転化される。塩１２は、不安定なボロン酸１ａとは異なり、単離および室温での貯蔵に対して安定であることが分かった。１２をＢＦ3ＯＥｔ2で処理することによって、１ａは、クロスカップリングに適した形態のジオキサン溶液として得られる。この手順は、再現性が高く、１ａの分解から生じるオリゴマー化したボロキシンまたは他の不純物を含有しない、クロスカップリングに適した純粋な形態で非ラセミ体を与える。次いで、片方の鏡像体が豊富な形態で代表的にキラル芳香族化合物３ａおよび３ｃを得るために、１ａの立体保持鈴木クロスカップリングを明示する。
【０３９７】
実施例１５．
工程１．
【０３９８】
【化５９】
2016535033.tif 000064
【０３９９】
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン、９９％ｅｅ：９５７ｍｇ（５ミリモル）、ブロモ酢酸ベンジル、９６％：２．７４ｇ（１１．５ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3：３．３６ｇ（２４．３ミリモル）、ＭｅＣＮ：１７ｍＬ
Ｋ2ＣＯ3および撹拌子を収容し、還流冷却器が取り付けられた３口フラスコに、ＭｅＣＮを、次いで、基質１０、次いで、ブロモ酢酸ベンジルを加えた。この混合物を窒素雰囲気下において４５℃で撹拌した。１６時間後、１００％のＥｔＯＡｃおよびＫＭｎＯ4染料を使用したＴＬＣにより完全な転化が見られた。この混合物を、ＥｔＯＡｃ洗浄しながらＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、回転蒸発により濃縮した。結果として生じた黄色の油を、ヘキサン中１０％から３０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。１１を採取し、１６時間に亘り真空下で、２．２３ｇの粘性油（９１％）に濃縮した。
【０４００】
【化６０】
2016535033.tif 000065
【０４０１】
基質１１：２．４４ｇ（５ミリモル）、炭素上１０％のＰｄ：１．２ｇ、１，４−シクロヘキサジエン：４．９ｍＬ（５０ミリモル）、無水ＥｔＯＨ：５０ｍＬ
炭素上パラジウムおよび撹拌子を収容する３口フラスコに、窒素雰囲気下で、、４０ｍＬのＥｔＯＨを、次いで、１１を加えた。基質を、追加の１０ｍＬのＥｔＯＨと共に移した。シクロヘキサジエンを注射器により加えた。室温で撹拌した。この反応は３０℃まで発熱した。１：４のＨ2Ｏ：アセトンおよびモリブデン酸アンモニウムセリウム染料を使用したＴＬＣにより見られたように、反応は２時間で完了した。１００ｍＬのＭｅＯＨを加えて、白色沈殿物を溶かした。窒素雰囲気を維持しながら、混合物をＣｅｌｉｔｅに通し、ＥｔＯＨで洗浄することによって、触媒を濾過した。この流液を回転蒸発によって、白色固体として１．４ｇの８（９１％）に濃縮した。精製は必要なかった。
【０４０２】
【化６１】
2016535033.tif 000066
【０４０３】
２−ブチルボロン酸：２．８０ｇ（２７．５ミリモル）、３：７．０４ｇ（２２．９ミリモル）、ＤＭＳＯ：２３ｍＬ、トルエン：２０７ｍＬ
撹拌子を備えた丸底フラスコ内で、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから得たラセミ体１ａをＤＭＳＯ、トルエン、および８と混ぜ合わせた。このフラスコに、ディーン・スターク・トラップおよび還流冷却器を取り付けた。継続して水を除去しながら、空気中において１７０℃で油浴内で、混合物を還流しながら撹拌した。３時間後、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンおよびＫＭｎＯ4染料を使用して、ＴＬＣにより転化の完了が見られた。回転蒸発により、トルエンを除去した。得られたＤＭＳＯ懸濁液に、２００ｍＬのＤＣＭおよび２００ｍＬを加えた。分液漏斗内で、水層をＤＣＭで４回抽出した。混合ＤＣＭ相を水で５回洗浄し、次いで、ブラインで１回洗浄した。次いで、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。得られた固体をアセトン中に溶かし、ガラスフリット内のシリカに通した。その流液を真空下で再び濃縮した。粗製５（１：１  ｄｒ）を、加熱しながら、４０ｍＬの乾燥アセトン中に溶かした。８０ｍＬのＥｔ2Ｏをこの撹拌溶液にゆっくりと加えると、白色沈殿物が生じた。これを１０時間撹拌し、固体を濾過した。この白色固体、２．５５ｇを１７ｍＬのアセトンに溶かした。３４ｍＬのＥｔ2Ｏをゆっくりと加えると、沈殿が生じた。懸濁液を５時間に亘り撹拌し、次いで、固体を濾過により収集した。１．７９ｇの５ａが白色固体として得られた。収率２１％。ＣＤＣｌ3中の1Ｈ−ＮＭＲは、９９：１のジアステレオマー比を示した。２−ブチル立体中心の絶対立体化学をＸ線結晶学によって決定した。
【０４０４】
化合物８を、先の手順からの混ぜ合わされた濃縮流液から回収した。混合固体（６．６４ｇ）を１２ｍＬの３ＭのＮａＯＨおよび１２ｍＬのＴＨＦと混ぜ合わせ、ＴＬＣによって完全な加水分解が見られるまで、室温で撹拌した。回転蒸発によって、ＴＨＦを除去した。８．５ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌを加えた。分液漏斗内で、この溶液を１５ｍＬのＥｔ2Ｏで３回洗浄した。Ｅｔ2Ｏ残留物を気流下で除去し、次いで、その溶液を、６ＭのＨＣｌでｐＨ３に酸性化すると、沈殿物が形成した。その懸濁液を１時間に亘り氷浴中で撹拌し、次いで、固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、４．０４ｇの８が回収された。
【０４０５】
工程２．
【０４０６】
【化６２】
2016535033.tif 000067
【０４０７】
５ａ：７４７ｍｇ（２ミリモル）、ＴＨＦ：１０ｍＬ、１ＭのＮａＯＨ：１０ｍＬ、飽和ＮＨ4Ｃｌ：１０ｍＬ、ＭＴＢＥ：４０ｍＬ、５０％のＮａＯＨ：１０６μＬ（２ミリモル）
１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンおよびＫＭｎＯ4染料を使用したＴＬＣにより見られるように、転化が完了するまで、１０ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬのＮａＯＨの入った丸底フラスコ内で５ａを撹拌した。４０℃の浴により、ＴＨＦを回転蒸発により完全に除去した。１０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、分液漏斗内で、１０ｍＬのＭＴＢＥにより、この溶液を４回抽出した。混合ＭＴＢＥ相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、回転蒸発により、１０ｍＬの体積まで濃縮した。この溶液に、高速撹拌しながら、１分間で１０６μＬの５０％ＮａＯＨを加えた。その懸濁液を室温で２０分間撹拌し、次いで、中くらいのガラスフリットに通す濾過によって、固体を収集した。その固体を２ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、１２時間に亘り１トル（約１３３Ｐａ）の真空下で乾燥させて、白色固体として８８％の収率で１２を得た。
【０４０８】
１２を、以下の手順にしたがってＮＭＲにより解析した。１４．２ｍｇ（０．１ミリモル）の１２を、内部標準としての０．１Ｍの１，４−ジメトキシベンゼンを含有する５００μＬのＣＤ3ＯＤが入ったＮＭＲ管に加えた。ｄ１パラメータを１０秒に設定して、1Ｈ−ＮＭＲを行った。ヒドロキシルピークは４．９５ｐｐｍに現れる。標準のシグナルは、４Ｈおよび６Ｈに積分された。５００μＬのＣＤ3ＯＤの第２のスペクトルを取り、標準のシグナルを４Ｈおよび６Ｈに積分した。ヒドロキシルピークおよび４．９５ｐｐｍの積分を、１２のスペクトルの対応するピークから差し引いた。得られた値は２．７Ｈであり、１２のサンプル中には過剰な水または水酸化ナトリウムは存在しないことを示した。
【０４０９】
工程３．
【０４１０】
【化６３】
2016535033.tif 000068
【０４１１】
１２：１１４ｍｇ（０．８ミリモル）、ＢＦ3ＯＥｔ2：９９μＬ（１．４ミリモル）、１，４−ジオキサン：０．６ｍＬ
４００μＬのジオキサンおよび撹拌子が入った２ｍＬのバイアルに１２を加えた。フード内で、バイアルを空気に対して開け、１３００ｒｐｍで撹拌しながら、１分間でＢＦ3ＯＥｔ2を加えた。バイアルに蓋をし、室温で３０分間撹拌した。５インチ（約１２．５ｃｍ）のＰａｓｔｅｕｒピペット内の綿栓上の４０ｍｇのＣｅｌｉｔｅに通して、スラリーを濾過した。バイアルを２００μＬのジオキサンで洗浄し、空気ホースでＣｅｌｉｔｅに通して、４４０μＬの溶液を得た。５０μＬの均質ジオキサン溶液を取り出し、０．１Ｍの１，４−ジメトキシベンゼン標準を含有する５００μＬのＤＭＳＯ−ｄ6に加えた。ｄ１が１０秒に設定された1Ｈ−ＮＭＲは、ボロン酸１ａの濃度が１．３２Ｍであることを示した。収率は７２％であると計算された。
【０４１２】
工程４．
【０４１３】
【化６４】
2016535033.tif 000069
【０４１４】
１ａ：０．２ミリモル、臭化アリール物：２１．５ｍｇ（０．１ミリモル）、触媒：７．２ｍｇ（０．０１ミリモル）、Ａｇ2Ｏ：７０ｍｇ（０．３ミリモル）、ジオキサン：０．２２ｍＬ
グローブボックス内で、撹拌子の入った７ｍＬのバイアルに、触媒、臭化アリールおよびＡｇ2Ｏを加えた。ジオキサン中の１ａの１．３２Ｍ溶液を１５１μＬ（０．２ミリモル）、手動ピペットにより加えた。６９μＬの追加のジオキサンを加え、バイアルにきつく蓋をし、１４時間に亘り８５℃で撹拌した。反応を開き、１ｍＬのＥｔ2Ｏで３回洗浄しながら、Ｐａｓｔｅｕｒピペット内のシリカ栓に通して濾過した。真空下で流液を濃縮し、０．１Ｍの１，４−ジメトキシベンゼンを含有する５００μＬのベンゼン−ｄ6を加えた。この溶液を1Ｈ−ＮＭＲにより解析して、収率を決定した。パーセントで表した立体保持率を、１ａの主要鏡像体のパーセントから３ａの主要鏡像体のパーセントを差し引くことによって、計算した。次いで、その量を１００から差し引いて、立体保持率パーセントを得た。その立体保持率は９２％であることが分かった。収率は７５％であった。ｅ．ｒ．は、ＣＰ  Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  Ｃｏｌｕｍｎ（３０ｍ×３２０μｍ×０．２５μｍ）を使用したキラル−ＧＣにより決定した。条件：７５℃、１０分；１０５℃まで５℃／分、そしてその温度で保持。３ａの鏡像体は、３２．９分および３４．０分で溶出した。
【０４１５】
【化６５】
2016535033.tif 000070
【０４１６】
（Ｓ）−３−フェニル酪酸：３３１ｍｇ（２ミリモル）、ＬＡＨ、９５％：８８ｍｇ（２．２ミリモル）、ＴＨＦ：１３．５ｍＬ
ＬＡＨおよびＴＨＦを収容している、還流冷却器を備えた丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、基質を加えた。混合物を１５分間に亘り還流しながら撹拌した。水溶性ロッシェル塩および水を加えて、反応を停止させた。反応を、ＤＣＭで３回抽出した。混合有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃでシリカ栓に通して濾過し、再び３１１ｍｇの油まで濃縮した。このアルコール（Ｓ）−３−フェニルブタン−１−オール（１４）を次の工程に直接使用した。
【０４１７】
１４：３１０ｍｇ（２．０ミリモル）、ピリジン：１ｍＬ、塩化トルエンスルホニル：４１９ｍｇ（２．２ミリモル）
４０ｍＬの蓋付きバイアル内で１４をピリジンおよびＴｓＣｌと混ぜ合わせ、ＴＬＣにより完全な転化が見られるまで、５時間に亘り室温で撹拌した。１ＭのＨＣｌを加え、反応をＥｔ2Ｏで３回抽出した。混合有機相を、１ＭのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、ヘキサン中５％から１５％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカカラムによって精製した。９から７４％の収率で、無色の油として、４６０ｍｇのトシレート１５（４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−３−フェニルブチル）を得た。
【０４１８】
１５：４５０ｍｇ（１．４５ミリモル）、ＮａＢＨ4：２８１ｍｇ（７．２５ミリモル）、ＤＭＳＯ：８ｍＬ
２０ｍＬのバイアル内で、１５をＤＭＳＯおよびＮａＢＨ4と混ぜ合わせ、１４時間に亘り７０℃で窒素雰囲気下で撹拌した。１５が完全に消費された後、反応をＨ2Ｏで停止させ、ｎ−ペンタンで４回抽出した。そのペンタン相を水で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。これを低真空下で濃縮して、無色の油として１６を得た。１２８ｍｇ、４８％。［ａ］20D＝＋２７．４°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ3）。
【０４１９】
１６：２７ｍｇ（０．２ミリモル）、Ｉ2：２．５ｍｇ（０．０１ミリモル）、Ｂｒ2：１２．４μＬ（０．２４ミリモル）、ＤＣＭ：０．５ｍＬ
７ｍＬのバイアル内で、１６をヨウ素およびＤＣＭと混ぜ合わせた。薄めていない臭素を、撹拌しながら、氷浴内で滴下した。この反応を、２時間に亘り空気に開いたまま室温で撹拌し、次いで、０．５ＭのＫＯＨで停止させた。反応をＤＣＭで３回抽出し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＮＭＲは、１：１の比の１６対４−ブロモ−［１−（２−ブチル）］ベンゼンを示した。この混合物を、次に工程に直接使用した。
【０４２０】
粗製混合物：２３ｍｇ、ＰＤ（ＰＰｈ3）4：１．７ｍｇ（０．００１５ミリモル）、フェニルボロン酸：２４ｍｇ（０．２ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3：２３６ｍｇ（１．７ミリモル）、ＴＨＦ：０．８ｍＬ、Ｈ2Ｏ：０．５７ｍＬ
水を除いた全ての試薬を、グローブボックス内において２０ｍＬのバイアル中で混ぜ合わせた。フード内で水を加え、ヘッドスペースに窒素をパージしてから蓋をし、７５℃で１０時間に亘り室温で撹拌した。１００％のペンタンにおけるＴＬＣは、所望の生成物を示した。真空下でＴＨＦを除去し、水相をペンタンで３回抽出した。このペンタン抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。１００％のペンタンを使用して、シリカカラムにより生成物を精製した。１２．３ｍｇの無色の油が得られた。1Ｈ−ＮＭＲは、これが、微量の不純物を含む３ｃであることを示した。
【０４２１】
実施例１６．
【０４２２】
【化６６】
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【０４２３】
３ａの合成について実施例１５において先に記載したのと同じクロスカップリング手順によって、化合物３ｃを合成した。１ａのサンプルは、９７：３のｄｒの分割した５から生成した。３ｃの絶対立体化学は、３ｃおよびラセミ３ｃとのキラルＨＰＬＣ比較によって決定した。ＮＭＲスペクトルは、３ｃのものと同一であった。ラセミ３ｃは、３ａの合成について記載したのと同じ手順によって、ラセミ１ａのクロスカップリングにより調製した。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈを使用し、１．２ｍＬ／分で１００％のｎ−ヘプタンにより溶出し、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで検出した。（Ｓ）保持時間：９．５分。（Ｒ）保持時間：１４．６分。
【０４２４】
同等物
具体的に例示されたもの以外の出発材料、試薬、合成方法、精製方法、分析法、アッセイ法、および生物学的方法を、不要な実験に頼らずに、本開示の実施に使用できることが当業者に認識されるであろう。そのような材料および方法のいずれの全ての当該技術分野で公知の機能的同等物も、本開示に含まれることが意図されている。使用されてきた用語および表現は、説明の用語として使用され、限定の用語としてではなく、そのような用語および表現の使用において、示され記載された特徴のまたはその一部のどの同等物も排除する意図はないが、様々な改変が本開示の範囲内で可能であることが認識される。それゆえ、本開示は、好ましい実施の形態および随意的な特徴によって具体的に開示してきたが、当業者は、ここに開示された概念の改変および変種を行ってもよく、そのような改変および変種は、付随の特許請求の範囲により定義される本開示の範囲内であると考えられることを理解すべきである。
【０４２５】
本開示をその特定の実施の形態を参照して説明してきたが、本開示から逸脱せずに、他の実施の形態が可能である。したがって、付随の特許請求の範囲の精神及び範囲は、ここに含まれる好ましい実施の形態の説明に限定されるべきではない。文字通りにまたは等価により、いずれかで、特許請求の範囲の意味に含まれる全ての実施の形態は、ここに包含されることが意図されている。さらに、上述した利点は、必ずしも、本開示の唯一の利点ではなく、記載された利点の全てが、本開示の全ての実施の形態により達成されることは必ずしも期待されていない。
【０４２６】
引用
本出願に亘る全ての文献、例えば、発行されたまたは許可された特許または同等物；特許出願公開；および非特許文献または他の原資料は、各文献が、本出願の開示に少なくとも部分的に一致しない程度まで、個々に引用されたかのように、その全体が引用により含まれる（例えば、部分的に一致しない文献は、その文献の部分的に逸しない部分を除いて、引用により含まれる）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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