(57)【要約】哺乳動物においてウイルスにより生じた障害組織を処置するためのキットおよび方法は、全身用抗ウイルス薬と抗感染症組成物の局所投与との共投与を伴なう。全身用抗ウイルス薬は内部投与され、哺乳動物において全身的にウイルス複製を攪乱または阻害する。例には、ヌクレオシドアナログ、ヌクレオシドアナログ前駆体、およびヌクレオチドアナログが含まれる。局所投与される抗感染症組成物は、少なくとも１種類の抗感染症薬、たとえば有機ハロゲン化物（たとえば、塩化ベンザルコニウム）を含有し、障害組織表面下へ透過して障害組織部位で抗感染症薬がウイルスを死滅させることができるように配合される。抗感染症組成物は、抗感染症組成物を局所投与することなく障害組織を処置するのに必要な全身用抗ウイルス薬投与の時間および／または回数を低減する。それは処置後神経痛の発生も低減または排除する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物においてウイルスにより生じた障害組織の処置に使用するための、下記のものを含むキット：
その必要がある哺乳動物に全身投与した際に哺乳動物において全身的にウイルス複製を攪乱または阻害する、有効量の全身投与される全身用抗ウイルス薬；ならびに
局所投与可能な抗感染症組成物であって、抗感染症薬、ならびに哺乳動物の障害組織の内部および表面下への抗感染症組成物の透過を促進して障害組織部位で抗感染症組成物がウイルスを死滅させることができるようにするための組織透過性液体キャリヤーを含むもの。
【請求項２】
さらに、障害組織へ抗感染症組成物を局所投与する際に使用するためのアプリケーターを含む、請求項１に記載のキット。
【請求項３】
全身用抗ウイルス薬が、ヌクレオシドアナログ、ヌクレオシドアナログ前駆体、またはヌクレオチドアナログのうち少なくとも１種類を含む、請求項１または２に記載のキット。
【請求項４】
ヌクレオシドアナログまたはヌクレオシドアナログ前駆体が、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ヨードキシウリジン、ガンシクロビル、シドホビル、アデホビル、テノホビル、またはその誘導体のうち少なくとも１種類を含む、請求項３に記載のキット。
【請求項５】
抗感染症組成物が、有機ハロゲン化物、デコサノール、ヨウ素、ヌクレオシドアナログ、またはヌクレオチドアナログのうち少なくとも１種類を、組織透過成分を有するキャリヤー中に含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項６】
有機ハロゲン化物が塩化ベンザルコニウムを含む、請求項５に記載のキット。
【請求項７】
組織透過成分が低級アルキル系溶媒および水を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項８】
低級アルキル系溶媒が、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、またはアセトンのうち少なくとも１種類を含む、請求項７に記載のキット。
【請求項９】
抗感染症組成物が、油または透過を阻害する他の成分を含まない、請求項１〜８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１０】
キットが、処方期間にわたる定期的投与のための複数回分の全身用抗ウイルス薬を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１１】
抗感染症組成物の局所投与を伴なわない全身用抗ウイルス薬を含む処方と比較して、全身用抗ウイルス薬の投与回数が少なくとも約１０％低減する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１２】
抗感染症組成物の局所投与を伴なわない全身用抗ウイルス薬を含む処方と比較して、全身用抗ウイルス薬の投与回数が少なくとも約２０％低減する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１３】
抗感染症組成物の局所投与を伴なわない全身用抗ウイルス薬を含む処方と比較して、全身用抗ウイルス薬の投与回数が少なくとも約３０％低減する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１４】
キットが５回分以下の局所投与可能な抗感染症組成物を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１５】
キットが３回分以下の局所投与可能な抗感染症組成物を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１６】
キットが１回分の局所投与可能な抗感染症組成物を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１７】
局所投与可能な抗感染症組成物が少なくとも１種類の局所麻酔薬を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１８】
少なくとも１種類の局所麻酔薬が、障害組織内への局所投与可能な抗感染症組成物の透過を増強して障害組織の治癒を加速する量で含有された、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
少なくとも１種類の局所麻酔薬が、ベンゾカイン、ブタンベン、ジブカイン、リドカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、ノボカイン、テトラカイン、およびその組合わせからなる群から選択される、請求項１７または１８に記載のキット。
【請求項２０】
哺乳動物においてウイルスにより生じた障害組織を処置するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のキットの使用。
【請求項２１】
障害組織が帯状疱疹を含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
哺乳動物においてウイルスにより生じた障害組織を処置するための、下記を含む方法：
哺乳動物において全身的にウイルス複製を攪乱または阻害するために、その必要がある哺乳動物に有効量の全身用抗ウイルス薬を投与する；および
少なくとも１種類の抗感染症薬を含む抗感染症組成物を、組成物が障害組織表面下へ透過して障害組織部位で抗感染症薬がウイルスを死滅させることができるようにするために、哺乳動物の障害組織に局所投与する。
【請求項２３】
全身用抗ウイルス薬が、ヌクレオシドアナログ、ヌクレオシドアナログ前駆体、またはヌクレオチドアナログのうち１種類以上を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ヌクレオシドアナログ、ヌクレオシドアナログ前駆体、またはヌクレオチドアナログが、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ヨードキシウリジン、ガンシクロビル、シドホビル、アデホビル、テノホビル、またはその誘導体のうち少なくとも１種類を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
全身用抗ウイルス薬が、４−オキソ−ジヒドロキノン類、ホミビルセン、ピラゾロキノリン、ベンゾチオフェン、アクリドン類、チオ尿素系阻害薬、フェニレンジアミン−スルホンアミド類、リボシルベンゾイミダソール類、ロスコビチン、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、ホルスカルネット、およびその組合わせからなる群から選択される、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
抗感染症組成物が、有機ハロゲン化物、デコサノール、ヨウ素、ヌクレオシドアナログ、またはヌクレオチドアナログのうち少なくとも１種類を、組織透過成分を有するキャリヤー中に含む、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
有機ハロゲン化物が第四級化合物を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
第四級化合物が塩化ベンザルコニウムを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
組織透過成分が低級アルキル系溶媒および水を含む、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
低級アルキル系溶媒が、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、またはアセトンのうち少なくとも１種類を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
抗感染症組成物が、油または透過を阻害する他の成分を含まない、請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
方法が、処方期間にわたって複数回のヌクレオシドを定期的に投与することを含む、請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
抗感染症組成物の局所投与により、抗感染症組成物を局所投与することなく抗ウイルス薬を単独で用いて障害組織を処置するのと比較して、障害組織を処置するために必要な全身用抗ウイルス薬投与の時間および／または回数が低減する、請求項２２〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
抗感染症組成物の局所投与により、抗感染症組成物を局所投与することなく抗ウイルス薬を単独で用いて障害組織を処置するのと比較して、障害組織を処置するために必要な全身用抗ウイルス薬投与の時間および／または回数が少なくとも約１０％低減する、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
抗感染症組成物の局所投与により、抗感染症組成物を局所投与することなく抗ウイルス薬を単独で用いて障害組織を処置するのと比較して、障害組織を処置するために必要な全身用抗ウイルス薬投与の時間および／または回数が少なくとも約２０％低減する、請求項２２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
抗感染症組成物の局所投与により、抗感染症組成物を局所投与することなく抗ウイルス薬を単独で用いて障害組織を処置するのと比較して、障害組織を処置するために必要な全身用抗ウイルス薬投与の時間および／または回数が少なくとも約３０％低減する、請求項２２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
抗感染症組成物の局所投与により、抗感染症組成物を局所投与することなく抗ウイルス薬を単独で用いて障害組織を処置する場合と比較して、処置後神経痛の発生が低減または排除される、請求項２２〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
方法が、処置プロセス全体を通して５回以下の抗感染症組成物を局所投与することを含む、請求項２２〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
方法が、処置プロセス全体を通して３回以下の抗感染症組成物を局所投与することを含む、請求項２２〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
方法が、処置プロセス全体を通して１回の抗感染症組成物を局所投与することを含む、請求項２２〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも１回の全身用抗ウイルス薬および抗感染症組成物を互いに１日以内に投与する、請求項２２〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
少なくとも１回の全身用抗ウイルス薬および抗感染症組成物を互いに１２時間以内に投与する、請求項２２〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
少なくとも１回の全身用抗ウイルス薬および抗感染症組成物を互いに２時間以内に投与する、請求項２２〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
少なくとも１回の全身用抗ウイルス薬および抗感染症組成物を実質的に同時に投与する、請求項２２〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
抗感染症組成物が少なくとも１種類の局所麻酔薬を含む、請求項２２〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも１種類の局所麻酔薬が、障害組織内への抗感染症組成物の透過を増強して障害組織の治癒を加速する量で含有された、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
少なくとも１種類の局所麻酔薬が、ベンゾカイン、ブタンベン、ジブカイン、リドカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、ノボカイン、テトラカイン、およびその組合わせからなる群から選択される、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
哺乳動物においてウイルスにより生じた障害組織を処置するための、下記を含む方法：
哺乳動物においてウイルス複製を攪乱または阻害するために、その必要がある哺乳動物に有効量の抗ウイルス薬を全身投与し、その際、抗ウイルス薬はアシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ヨードキシウリジン、ガンシクロビル、シドホビル、アデホビル、テノホビル、またはその誘導体のうち少なくとも１種類を含む；ならびに
少なくとも１種類の抗感染症薬を含む抗感染症組成物を、組成物が表面下へ透過して障害組織部位で抗感染症薬がウイルスを死滅させることができるようにするために、哺乳動物の障害組織に局所投与し、その際、抗感染症組成物は有機ハロゲン化物および組織透過性液体キャリヤーを含む；
その際、抗感染症組成物の局所投与により、抗感染症組成物を局所投与することなく抗ウイルス薬を単独で用いて障害組織を処置するのと比較して、障害組織を処置するために必要な全身用抗ウイルス薬投与の時間および／または回数が少なくとも約１０％低減する。
【請求項４９】
抗感染症組成物の局所投与により、抗感染症組成物を局所投与することなく抗ウイルス薬を単独で用いて障害組織を処置する場合と比較して、処置後神経痛の発生が低減または排除される、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス、たとえばヘルペスウイルスにより生じた障害組織を処置するための、全身処置と局所処置を組み合わせたキットおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルスにより生じた組織障害、特に上皮組織に影響を及ぼすものには、単純ヘルペスウイルスＩおよびＩＩ型、帯状疱疹(herpes zoster)、水痘−帯状疱疹(varicella-zoster)、サイトメガロウイルス、ならびにカポジ肉腫を引き起こすＨＨＶ−８が含まれる。そのようなウイルスは、痛みを伴なう、外観を損なう、および／または感染性の高い障害組織（たとえば、疱疹または病変）を生じる可能性があり、それらは身体的および精神的に衰弱させる。ウイルスにより生じた障害組織は処置が困難な場合がしばしばあり、障害持続する可能性がある。
【０００３】
単純ヘルペスウイルスＩおよびＩＩ型ならびにヘルペス水痘−帯状疱疹ウイルス（一般に“ヘルペスウイルス”または“ヘルペス”と呼ばれる）は、American Social Health Association （ＡＳＨＡ）により報告されたように、国内で感染者の推定数が米国集団の７０％〜８０％という危機的割合に達し、毎年５００，０００人以上増加している、感染性疾患である。
【０００４】
ヘルペスは、通常は感染宿主との接触により表皮組織のきわめて小さな破断部を通して人体に侵入し、およそ４〜１０日の潜伏期間の後、通常は集合した１以上の小疱が出現することを特色とする。一般的に感染アウトブレイクの経過は、前駆期で開始し、小疱出現に進行し、続いて潰瘍形成、融合、消散、そして潜伏期となる。アウトブレイクは数週間持続する可能性があり、平均して２〜３週間持続する。ある免疫不全個体ではアウトブレイクは数か月間持続する可能性がある。水痘−帯状疱疹(varicella-zoster)(帯状疱疹(shingles))により生じた病変は２１日間以上持続する可能性がある。小疱は、皮膚または粘膜を含めて上皮組織のいかなる箇所にも出現する可能性があり、一般に口唇に口唇ヘルペスとして、腺、口腔粘膜、結膜および角膜、生殖器、肛門粘膜、ならびに肛門周囲組織に出現する。
【０００５】
ヘルペスの症状には下記のものが含まれる：鼠径部腫張、痛み、発熱、倦怠感、頭痛、筋痛、および腺腫張。三叉神経に影響を及ぼす口腔ヘルペスを伴なうある個体は、激しい顔面痛、嚥下困難、摂食困難、および顔面腫張を伴なう。仙椎神経に影響を及ぼすヘルペスを伴なう個体は、上脚の重篤な痛み、腫張、および著しい歩行困難を伴なう。
【０００６】
ヘルペスは再発性であり、神経節に定住し、次いで、ある未知の刺激機序により再発する。再発性ヘルペス感染症は、太陽光線への過剰曝露、栄養不足、ストレス、月経、免疫抑制、ある種の食物、薬物、発熱性疾患、免疫系の抑制などを含めて、ほとんどあらゆることにより誘発される可能性がある。
【０００７】
ヘルペス感染症は健康に対する著しい脅威をもたらし、しばしば失明、子宮頚部の癌のリスク増大、無菌性の髄膜炎および脳炎、新生児死亡、ウイルス血症、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の拡散などを引き起こす。ヘルペス疾患の壊滅的な影響は、ヒトの苦痛の医療範囲をはるかに超えている。ヘルペスは著しい精神的および情動的な窮迫ならびに実質的な経済損失の原因となる可能性がある。他のウイルス性疾患は異なる様式で伝搬し、異なる症状を伴なう場合はあるが、患者に対して同様に情動的および身体的に苦痛をもたらす可能性がある。
【０００８】
ヘルペスその他のウイルスによる障害の最も一般的な（かつＦＤＡ承認されたもののみ）治療処置は、全身処置、たとえば障害を引き起こすウイルスの複製を阻害または中断するヌクレオシドアナログまたは他の薬物の使用によるものである。全身処置は経口または静脈内で行なうことができ、アウトブレイクを阻止または阻害することができる。全身処置はターゲットウイルスの増殖を全般的に阻害または攪乱する。しかし、全身処置は活性形態への代謝および変換に著しい時間がかかる可能性がある。活性形態になると、それらはウイルスを排除するために患者の全身に送達されなければならない。医薬を患者の身体に送達するのに必要な期間中に、医薬が効果を生じるのを患者が待つ間に患者はなお著しい不快感を引き起こすアウトブレイクを受ける可能性がある。さらに、医薬が表皮にまで通過するのを基底層が阻止し、したがって表皮の感染領域はアウトブレイクサイクルを受け続ける可能性がある。このため、全身処置は患者が経験する痛みおよび不快感を含めた皮膚病変の既存のアウトブレイクを処置するには効果がない場合がある。さらに、ある者は感染したアウトブレイク領域に触れて（全身投薬を受けている間ですら）自分の身体の他の領域をウイルスに曝露することにより自己再感染する可能性がある。
【０００９】
全身処置と対照的に、局所処置は、ヘルペスその他のウイルスにより生じた障害組織に付随する痛みおよび重症度を軽減することを意図する。それらは障害組織の敏感な表面を覆う軟膏剤として鎮静作用をもつことができる。しかし、ウイルスが患者の身体に全身的に存在する障害の根底にある原因の実際の治療処置をもたらすことは、たとえあったとしても稀である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
既存の処置には全般的効果がないことと合わせて、ヘルペスその他のウイルスにより生じた障害組織の広範性からみて、障害組織のアウトブレイクを短縮、軽減または排除できる有効な処置の開発が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本明細書に、全身用抗ウイルス薬と抗感染症組成物の局所投与との共投与を伴なう、ヒトにおいてウイルスにより生じた障害組織を処置するためのキットおよび方法を開示する。適切な局所処置を全身用抗ウイルス薬と一緒に施すと互いに相乗的に作用して全身処置の有効性が増大し、順次、アウトブレイクの持続時間が短縮され、将来のアウトブレイクが軽減または排除され、帯状疱疹後神経痛（病変部が治癒した後に患者が数週間、数か月間、数年間または数十年間、痛みを感じる原因となる状態）が軽減または排除される可能性があることが、今回見出された。
【００１２】
全身用抗ウイルス薬は内部に、たとえば経口または静脈内で投与でき、ヒトの体内でのウイルス複製を攪乱または阻害するように設計される。例には、ヌクレオシドアナログ、ヌクレオシドアナログ前駆体、およびヌクレオチドアナログが含まれる。局所投与処置は透過性の抗感染症組成物であり、少なくとも１種類の抗感染症薬、たとえば有機ハロゲン化物（たとえば、塩化ベンザルコニウム）を含有し、血流に進入することなく障害組織表面下へ透過して障害組織部位でウイルスを死滅させるように配合される。抗感染症組成物は、障害組織およびそれの根底にある原因を処置するために必要な全身用抗ウイルス薬投与の時間および／または回数を低減する。それは、全身用抗ウイルス薬と一緒に用いた場合、帯状疱疹後神経痛を引き起こす可能性がある神経損傷をも軽減または排除する。
【００１３】
局所ヘルペス処置はウイルス死滅において全身的に有効な薬物ではなく単に一時的な鎮静剤にすぎないと考えられているので、これは意外かつ予想外である。障害組織病変を引き起こすアウトブレイクに際して、患者の体内の不均衡なほど多数のウイルスが障害組織部位の皮膚表面付近に集中するという仮説が立てられる。さらに、透過性の抗感染症組成物の投与によりそのようなウイルスを局所的に不活性化すると、全身用薬物により処置しなければならない患者体内のウイルスの総数が減少し、これにより、さもなければ全身用薬物を単独で用いてアウトブレイクを処置するために必要な全身用抗ウイルス薬の投与時間および／または投与量が著しく低減するという仮説が立てられる。さらに、全身投与された医薬が表皮にまで通過するのを基底層が阻害する限り、障害組織部位においてウイルスを局所的に処置および不活性化することは、全身処置を用いてそのようなウイルスを不活性化するより効果的であるという仮説が立てられる。その結果、内部でウイルスを処置するには効果が高いけれども皮膚表面付近のウイルスを処置する効果はより低い全身処置を、皮膚表面付近のウイルスを不活性化するには効果的であるけれども障害組織部位を越えた内部には効果がない透過性の抗感染症組成物を用いる皮膚表面における障害組織の局所処置と合わせた、相乗的な二重の疾患処置が得られる。
【００１４】
全身用抗ウイルス薬と局所投与される透過性の抗感染症組成物との共投与は帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）を引き起こす可能性がある神経損傷をも軽減または排除するという点で、さらなる相乗作用が示される。全身用抗ウイルス薬は単独で障害組織に付随する急性症状をしばしば消散することができるけれども、神経損傷および／または治癒法が分かっていないきわめて痛みの強い神経状態である慢性神経痛を阻止することはできないので、これは予想外である。
【００１５】
哺乳動物においてウイルスにより生じた障害組織の処置方法の一例は、下記を含む：（１）全身的にウイルス複製を攪乱または阻害するために、その必要がある哺乳動物に有効量の全身用抗ウイルス薬を内部投与する；および（２）少なくとも１種類の抗感染症薬を含む抗感染症組成物を、組成物が障害組織表面下へ透過して障害組織部位で抗感染症薬がウイルスを不活性化することができるようにするために、障害組織に局所投与する。
【００１６】
哺乳動物においてウイルスにより生じた障害組織の処置に使用するためのキットは、下記のものを含む：（１）その必要がある哺乳動物に投与した際に全身的にウイルス複製を攪乱または阻害する、有効量の経口投与される全身用抗ウイルス薬；ならびに（１）局所投与される透過性の抗感染症組成物であって、抗感染症薬、ならびに障害組織の内部および表面下への抗感染症組成物の透過を促進して障害組織部位で抗感染症組成物がウイルスを死滅させることができるようにするための組織透過性液体キャリヤーを含むもの。
【００１７】
抗感染症組成物の局所投与により、抗感染症組成物を局所に共投与することなく抗ウイルス薬単独で障害組織を処置するのと比較して、障害組織を処置するために必要な全身用抗ウイルス薬投与の期間および／または回数を少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約４０％、低減できる。全身処置と局所処置の共投与により、抗ウイルス薬を用いて障害組織の消散に成功した後ですら一般的症状である帯状疱疹後神経痛も低減または排除できる。さらに、この処置は処置プロセス全体を通してわずか５回以下、好ましくは３回以下、より好ましくは２回以下、最も好ましくは１回の、局所適用される抗感染症組成物の適用を伴なうことができる。
【００１８】
１態様によれば、抗感染症組成物は少なくとも１種類の局所麻酔薬を含有することができ、それは痛みを軽減するだけでなく、障害組織内への抗感染症組成物の透過をも増強して、ウイルスの不活性化および障害組織の治癒を加速する。
【００１９】
本発明の他の特徴および利点は以下の記載に述べられ、一部はその記載および特許請求の範囲から当業者に明らかであり、あるいは本発明の実施によって当業者に分かるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、表皮および真皮乳頭の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
Ｉ．序
本発明は、ウイルスにより生じた障害組織、特に上皮組織に影響を及ぼすもの、たとえば単純ヘルペスウイルスＩおよびＩＩ型、帯状疱疹、または水痘−帯状疱疹、またはカポジ肉腫を引き起こすＨＨＶ−８を処置するための方法およびキットに関する。本方法は一般に下記を含む：（１）体内で全身的にウイルス複製を攪乱または阻害するために、その必要がある哺乳動物に有効量の全身用抗ウイルス薬を投与する；および（２）抗感染症組成物を、組成物が表面下へ透過して障害組織部位で抗感染症薬がウイルスを死滅させることができるようにするために、障害組織に局所投与する。意外にも、予想外に、抗感染症組成物の局所投与により、抗感染症組成物を局所に共投与することなく抗ウイルス薬を単独で投与するだけと比較して、根底にあるウイルス障害を全身用抗ウイルス薬が処置するために必要な投与の時間および／または回数が低減する。
【００２２】
全身用抗ウイルス薬と局所投与される透過性の抗感染症組成物との共投与は帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）を引き起こす可能性がある神経損傷も軽減または排除するという点で、さらなる相乗作用が示される。全身用抗ウイルス薬は単独で障害組織に付随する急性症状をしばしば消散することができるけれども、神経損傷および／または治癒法が分かっていないきわめて痛みの強い神経状態である慢性神経痛を阻止することはできないので、これは予想外である。
【００２３】
ＩＩ．全身処置のための組成物
本明細書中で用いる“全身処置”は、抗ウイルス薬を患者に内部（すなわち、身体の内側）投与することを表わす。投与は経口および／または非経口（たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下および／または硬膜外への投与）であってもよい。全身処置は一般に、局所レベルではなく全身的に身体に作用する。全身用組成物は、以下に記載するように、有効薬剤、キャリヤーおよび／または療法成分を含めた１種類以上の成分を含有することができる。
【００２４】
Ａ．全身処置のための有効薬剤
全身用組成物の有効薬剤は、１種類以上の抗ウイルス薬を含むことができる。そのような薬剤は、ヘルペスおよびヘルペス関連ウイルスの複製を攪乱または阻害する作用をする。全身処置に有用な抗ウイルス薬の例には、ヌクレオシドアナログ、ヌクレオシドアナログ前駆体、およびヌクレオチドアナログが含まれる；これらはウイルス複製に必要なヌクレオシドまたはヌクレオチドを模倣したものであって、有効または健全なウイルス複製に必要な実際のヌクレオシドまたはヌクレオチドではない。ヌクレオシドアナログの例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：
アシクロビル(aciclovir)（あるいは、“acyclovir”とも綴られる)（アシクログアノシン(acycloguanosine)）（２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−６Ｈ−プリン−６−オン）（あるいは、”acyclovir”とも綴られる),
ペンシクロビル(penciclovir)（２−アミノ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６，９−ジヒドロ−３Ｈ−プリン−６−オン）（商標Ｄｅｎａｖｉｒ（登録商標）で販売されている），
ファムシクロビル(famciclovir)(２−［（アセチルオキシ）メチル］−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチルアセテート）（商標Ｆａｍｖｉｒ（登録商標）で販売されている），
ヨードキシウリジン(idoxuridine)（１−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン），
ガンシクロビル(ganciclovir)（２−アミノ−９−｛［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，９−ジヒドロ−３Ｈ−プリン−６−オン）（商標Ｃｙｔｏｖｅｎｅ（登録商標）で販売されている），
シドホビル(cidofovir)（（｛［（Ｓ）−１−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］オキシ｝メチル）ホスホン酸）（商標Ｖｉｓｔｉｄｅ（登録商標）で販売されている），および
その誘導体。
【００２５】
ヌクレオシドアナログ前駆体（すなわち、インビボで変換されてヌクレオシドアナログであるアシクロビルになるもの）には、バラシクロビル(valaciclovir)（Ｓ）−２−［（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−３Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル−２−アミノ−３−メチルブタノエート）（商標Ｖａｌｔｒｅｘ（登録商標）で販売されている）、およびその誘導体が含まれる。ヌクレオチドアナログの例には、アデホビル(adefovir)（｛［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル｝ホスホン酸）（商標Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標）で販売されている）、テノホビル(tenofovir)（（｛［（２Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝メチル）ホスホン酸）（商標Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）で販売されている）、およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
同様に考慮されるのは、ヘルペスウイルスＤＮＡ複製の阻害薬（たとえば、４−オキソ−ジヒドロキノン類）、ヘルペスウイルス遺伝子発現の阻害薬と思われるもの（たとえば、ホミビルセン(fomivirsen)、ピラゾロキノリン、およびベンゾチオフェン）、ヘルペスウイルスのアセンブリー、キャプシド形成、および核外放出(nuclear egress)の阻害薬（たとえば、アクリドン類、チオ尿素系阻害薬、フェニレンジアミン−スルホンアミド類、およびリボシルベンゾイミダソール類）、ウイルス複製を遮断する細胞タンパク質阻害薬（たとえば、ＣＤＫ阻害薬、たとえばロスコビチン(roscovitine)）、ならびにシクロオキシゲナーゼ阻害薬（たとえば、ＢＭＳ−２７９６５２、ＢＭＳ−２７９６５４、ＢＭＳ−２７９６５５）、ならびにホルスカルネット(forscarnet)（ホスホノギ酸）である。
【００２７】
アシクロビルはそれの抗ウイルス特性について広く研究されている。アシクロビルの化学式は９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンであり、下記の構造をもつ：
【００２８】
【化１】
2016517419.tif 000003
【００２９】
リン酸アシクロビル誘導体も全身用組成物中に使用でき、その例には下記のものが含まれる：
アシクロビル  モノホスフェート（ＡＣＶ−ＭＰ）；
アシクロビル  ジホスフェート（ＡＣＶ−ＤＰ）；
アシクロビル  モノホスフェートグリセロール（ＡＣＶ−ＭＰ−Ｇ）；
アシクロビル  ジホスフェートグリセロール（ＡＣＶ−ＤＰ−Ｇ）；
アシクロビル  モノホスフェートモルホリデート（ＡＣＶ−ＭＰ−モルホリン）；
アシクロビル  モノホスフェートイソプロピリデングリセロール（ＡＣＶ−ＭＰ−ｉｓｏＰ−Ｇ）；および
アシクロビル  ジホスフェートイソプロピリデングリセロール（ＡＣＶ−ＤＰ−ｉｓｏＰ−Ｇ）。
リン酸アシクロビル誘導体の製造方法はU.S. Patent No. 5,580,571に教示されており、これを本明細書に援用する。
【００３０】
抗ウイルス活性を増強するために、他のアシクロビル誘導体をプリニルおよびピリミジニルテトラヒドロフランから形成できる。これらの誘導体には下記のものを含めることができる：
３Ｒ−（３α，４β，５α）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−フラニル］−６Ｈ−プリン−６−オン；
［２Ｒ−［２α（Ｓ＊），３α，４β］］−テトラヒドロ−β，３，４−トリヒドロキシ−２−フランエタノール；
［２Ｓ−（２α，３α，４β）］−テトラヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−２−フランカルボキシアルデヒド；
［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テトラヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−２−フランメタノール；
［４ａＲ−（４ａα，７α，７ａα）］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］−１，３−ジオキシン−７−オール；
［４ａＲ−（４ａα，７α，７ａα）］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］−１，３−ジオキシン−７−オール，酢酸エステル；
［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テトラヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−２−フランメタノール，４−酢酸エステル；
［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テトラヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ］メチル］−３，４−フランジオール，４−酢酸エステル；
［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テトラヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ］メチル］−３，４−フランジオール，４−酢酸エステル，３−メタンスルホン酸エステル；
［２Ｒ−（２α，３β，４β）］−３，４−エポキシテトラヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ］メチル］フラン；
３Ｒ−（３α，４β，５β］−６−（フェニルメトキシ）−９−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−［［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ］メチル］−３−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−アミン；
［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−フラニル］−６Ｈ−プリン−６−オン；
［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−５−メチル−１−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−フラニル］２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン；
［２Ｒ−［２α（Ｓ＊），３α，４β］］−テトラヒドロ−β，３，４−トリヒドロキシ−２−フランエタノール；
［４ａＲ（４ａα，７α，７ａα）］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］−１，３−ジオキシン−７−オール；
［４ａＲ−（４ａα，７α，７ａα）］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］−１，３−ジオキシン−７−オール，酢酸エステル；
［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テトラヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−２−フランメタノール，４−酢酸エステル；
［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テトラヒドロ−２−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ］メチル］−３，４−フランジオール，４−酢酸エステル；
２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テトラヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ］メチル］−３，４−フランジオール，４−酢酸エステル，３−メタンスルホン酸エステル；
［２Ｒ−（２α，３β，４β）］−３，４−エポキシテトラヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ］−メチル］フラン；
［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−５−メチル−１−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−［［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ］メチル］−３−フラニル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン；
［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−５−メチル−１［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−フラニル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン；
［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−４−アミノ−１−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−フラニル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−４−アミノ−１−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−［［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ］メチル］−３−フラニル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
３Ｒ−（３α，４β，５α）］−４−アミノ−１−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−フラニル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−１−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−フラニル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン；
［２Ｒ−（２α，３β，４β）］テトラヒドロ−２−［（トリフェニルメトキシ）メチル］−３，４−フランジオール；
［３ａＲ−（３ａα，４α，６ａα）］−テトラヒドロ−４−［（トリフェニルメトキシ）メチル］フロ［３，４−ｄ］−１，３，２−ジオキサチオール，  ２，２−ジオキシド；
［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−１−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−［（トリフェニルメトキシ）メチル］−３−フラニル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；および
［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−１−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−フラニル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン。
上記アシクロビル誘導体の医薬的に許容できる配合物を調製するための方法はU.S. Patent No. 5,272,152に教示されており、これを本明細書に援用する。
【００３１】
１態様において、有効薬剤はアシクロビルのアミノ酸エステルである。アシクロビルのアミノ酸エステルには、グリシン、アラニン、バリンエステルが含まれる。たとえば、アシクロビルのバリンエステル（バラシクロビル(valaciclovir)とも呼ばれる）は、経口投与で改善された生物学的利用能をもつことがU.S. Patent No. 4,957,924に（本明細書に援用する）示されている。バラシクロビルはアシクロビルに変換でき、したがって互いにアナログである。さらに、バラシクロビルも体内代謝および分布に際してアシクロビルに変換される可能性があるという点で、アシクロビルはバラシクロビルの代謝産物である。バラシクロビルの化学式は２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−（Ｈ（プリン−９−イル）メトキシ）エチル  Ｌ−バリネートであり、下記の構造をもつ：
【００３２】
【化２】
2016517419.tif 000004
【００３３】
その医薬的に許容できる塩類も考慮される。適切なバラシクロビル誘導体には下記のものが含まれる：
２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル  Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］  Ｌ−バリネート；
２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル  Ｌ−バリネート；
２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ（プリン−９−イル）メトキシ）エチル  Ｌ−バリネート塩酸塩  １水和物；
２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル  Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］  Ｌ−バリネート；および
２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル  Ｌ−バリネート塩酸塩  １水和物。
バラシクロビルおよびその医薬的に許容できる塩類の医薬的に許容できる配合物を調製するための方法は、U.S. Patent No. 4,957,924に記載されており、これを本明細書に援用する。
【００３４】
ペンシクロビルはアシクロビルの他の誘導体である。ペンシクロビルの化学式は９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニンであり、下記の化学構造をもつ：
【００３５】
【化３】
2016517419.tif 000005
【００３６】
その医薬的に許容できる塩類、リン酸エステル、またはアシル誘導体も考慮される。誘導体の例は、オキソ基が塩素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルコキシ、好ましくはメトキシ、フェノキシ、フェニルＣ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＯＨまたは−ＳＨで置き換えられたものである；ただし、オキソ基が、−ＯＨで置き換えられた場合、そのペンシクロビル化合物は純度状態が５０重量％を超える純度の化合物である。ペンシクロビルの適切な誘導体には下記のものが含まれる：
２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブタ−１−イル］−６Ｈ−プリン；
５−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン；
５−（２−ブロモエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン；
２−アミノ−６−クロロ−９−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル］−プリン；
９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン；
エチル  ４−ベンジルオキシ−２−エトキシカルボニルブタノエート；
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルブタン−１−オール；
２−アセトキシメチル−４−ベンジルオキシブタ−１−イル  アセテート；
２−アセトキシメチル−４−ヒドロキシブタ−１−イル  アセテート；
２−アセトキシメチル−４−ブロモブタ−１−イル  アセテート；
９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル）−２−アミノ−６−クロロプリン；
７−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル）−２−アミノ−６−クロロプリン；
９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン，ナトリウム塩；
９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン，カリウム塩；
２−アミノ−６−クロロ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）プリン塩酸塩；
２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）−６−メトキシプリン；
２−アミノ−６−エトキシ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）プリン；
２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）プリン；
２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）−６−チオプリン；
２−アミノ−６−アジド−９−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル］−プリン；
２，６−ジアミノ−９−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル］プリン；
２，６−ジアミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）プリン；
９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル）グアニン；
９−（４−プロピオニルオキシ−３−プロピオニルオキシメチルブタ−１−イル）グアニン；
Ｎ２−プロピオニル−９−（４−プロピオニルオキシ−３−プロピオニルオキシメチル−ブタ−１−イル）グアニン；
９−（４−ヘキサノイルオキシ−３−ヘキサノイルオキシメチルブタ−１−イル）グアニン；
９−（４−ホルミルオキシ−３−ホルミルオキシメチルブタ−１−イル）グアニン；
９−［４−（Ｎ−イミダゾリルカルボニルオキシ）−３−（Ｎ−イミダゾリルカルボニルオキシメチル）−ブタ−１−イル］グアニン；
Ｎ２−モノメトキシトリチル−９−（４−モノメトキシトリチルオキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン；
Ｎ２−モノメトキシトリチル−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）−グアニン；
９−（４−ピバリルオキシ−３−ピバリルオキシメチルブタ−１−イル）グアニン；
９−（４−アセトキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン；
９−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン；
９−（４−ヘキサノイルオキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン；
９−（４−ヘキサデカノイルオキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン；
９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン  ４’−ホスフェート  ジアンモニウム塩；
Ｎ２−アセチル−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン；
Ｎ２−ヘキサノイル−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン；
２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）−６−イソプロポキシプリン；および
２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）−６−フェノキシプリン。
ペンシクロビルおよびその誘導体の医薬的に許容できる配合物を調製するための方法は、U.S. Patent No. 5,075,445に詳細に記載されており、これを本明細書に援用する。
【００３７】
ファムシクロビルはアシクロビルの他の誘導体であり、ペンシクロビルに変換できる。ファムシクロビルの化学式は９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）グアニンであり、下記の構造をもつ：
【００３８】
【化４】
2016517419.tif 000006
【００３９】
ファムシクロビルの医薬的に許容できる塩類および誘導体も考慮される。ファムシクロビルの適切な誘導体には下記のものが含まれる：
２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）プリン；
２−アミノ−９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブタ−１−イル）プリン；
２−アミノ−９−（４−アセトキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）プリン；
２−アミノ−９−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシカルボニルオキシブタ−１−イル）プリン；
２−アミノ−９−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル］プリン；
２−アミノ−９−（４−プロピオニルオキシ−３−プロピオニルオキシメチルブタ−１−イル）プリン；
２−アミノ−９−（４−ブチリルオキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）プリン；
２−アミノ−９−（４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）プリン；
２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）プリン  ４’−ホスフェート；および
２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）プリン  ４’：４”ホスフェート。
ファムシクロビルおよびその誘導体の医薬的に許容できる配合物を調製するための方法は、U.S. Patent No. 5,246,937に記載されており、これを本明細書に援用する。
【００４０】
さらに、U.S. Patent No. 5,580,571（本明細書に援用する）には、下記のヌクレオシドアナログがリン酸エステルとして増強された抗ウイルス活性を示し、有効薬剤として使用できると教示されている：
１−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル［ブロアビル(broavir)；ＢＶ−ａｒａＵ］；
２’−フルオロカルボサイクリック−２’−デオキシグアノシン；
６’−フルオロカルボサイクリック−２’−デオキシグアノシン；
１−（ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５（Ｅ）−（２−ヨードビニル）ウラシル；
ＳＱ  ３４，５１４；
ＨＯＥ  ６０２；
トリフルオロチミジン；
９−［（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル］グアニン；
５−エチル−２’−デオキシウリジン；
Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン；
５−（２−クロロエチル）−２’−デオキシウリジン；
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードシトシン（ＦＩＡＣ）；
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードウリジン（ＦＩＡＵ）；
ブシクロビル(buciclovir); 
６−デオキシアシクロビル；
９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン；
Ｅ−５−（２−ヨードビニル）−２’−デオキシウリジン；
５−ビニル−１−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル（Ｖ−ａｒａＵ）；
１−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシルチミン（Ａｒａ−Ｔ）；
２’−ノル−２’デオキシグアノシン（２’ＮＤＧ）；
９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン(ペンシクロビル(penciclovir)，ＢＲＬ  ３９１２）；および
１−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン（Ａｒａ−Ａ；ビダラビン(vidarabine))。
【００４１】
これらのヌクレオシドアナログまたはその誘導体がそれぞれ全身用組成物中の有効薬剤であってもよいことは認識されるであろう。ヌクレオシドアナログは代謝経路によって活性形態に変換できる。したがって、有効薬剤は、活性形態の有効薬剤を供給するためには上記ヌクレオシドアナログ、他のアナログ、誘導体、またはその代謝産物のいずれであってもよい。
【００４２】
有効薬剤は、好ましくは適切なキャリヤーと混合できる状態である。アシクロビルは、特に水における溶解性に乏しく、それが水性キャリヤー中における局所液剤の配合および／または全身処置を制限する。さらに、アシクロビルは経口投与後の胃腸管からの吸収性に乏しく、したがって一般に多量に投与される。したがって、ヌクレオシドアナログの医薬的に許容できる配合物は、薬物を容易に血流中へ吸収できる形態で供給することができる。有効薬剤の医薬的に許容できる塩、リン酸エステルまたはアシル誘導体は、全身処置用として場合によりキャリヤーまたは賦形剤と配合できる（後記に述べる）。たとえば、ヌクレオシドアナログを、水および／または血漿にいっそう易溶性にする塩形態で供給できる。さらに、塩形態のヌクレオシドアナログは、より容易に胃腸管によって吸収される。医薬的に許容できる塩形態の有効薬剤は、したがってナトリウム、カリウム、アンモニウムまたは水素を用いて調製できる。さらに、塩形態の有効薬剤は、塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて形成できる。
【００４３】
他の態様において、有効薬剤はヌクレオシドまたはヌクレオチドのアナログ以外の薬剤であって、複製に必須であるヌクレオシドまたはヌクレオチド以外の機序によりウイルスの増殖機能に損傷を与えるものでもよい。たとえば、有効薬剤はウイルスが細胞に侵入するのを阻止してもよく、それはウイルス複製にとって致命的である。
【００４４】
配合物中に存在する有効薬剤の量は、抗ウイルス活性に十分でありかつ無毒性でなければならない。ヌクレオシドアナログ、ヌクレオシドアナログ前駆体、およびヌクレオチドアナログは当技術分野で既知であるので、当業者は有効薬剤の医薬的に許容できる投与量を決定できる。目的用量を２、３、４またはより多数の小用量として、１日を通して適宜な間隔で投与することができる。これらの小用量を、たとえば単位剤形当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは２０〜５００ｍｇ、最も好ましくは１００〜４００ｍｇの有効薬剤を含有する単位剤形で投与できる。
【００４５】
Ｂ．全身処置のためのキャリヤーおよび療法成分
有効薬剤を全身に送達するのに適した方法には経口および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下および／または硬膜外投与）が含まれるが、これらに限定されない。好ましい経路は患者の状態に応じて変更できる。送達量は状態の重症度に依存し、担当医が決定できる。
【００４６】
有効薬剤を単独で投与することもできるが、それらを医薬配合物として提供することが好ましい。配合物は、少なくとも１種類の有効薬剤を、１種類以上のキャリヤーおよび場合により他の療法成分と一緒に含む。好ましくは、キャリヤーは配合物の他の成分と適合性であり、処置を受ける患者に対して有害ではない。
【００４７】
配合物は単位剤形で提供することが好都合な可能性があり、医薬技術分野で周知であるいずれかの方法により調製できる。そのような方法には、有効薬剤を、１種類以上の補助成分を構成するキャリヤーと混和する工程が含まれる。一般に配合物は、有効薬剤を液体キャリヤーもしくは微細な固体キャリヤーまたは両方と均一かつ密に混和し、次いで必要であれば生成物を付形することにより調製される。
【００４８】
経口投与に適した全身処置用配合物は、個別の単位、たとえばそれぞれ前決定量の有効薬剤を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁液剤として；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として提供できる。有効薬剤は、ボーラス、舐剤、パスタ剤、ゼラチンカプセル剤またはシロップ剤としても提供できる。追加の矯味矯臭成分または着色成分を場合により添加してもよい。
【００４９】
錠剤は、場合により１種類以上の補助成分と共に圧縮または成形することにより作製できる。圧縮錠は、さらさらした、たとえば粉末または顆粒の形態の有効薬剤を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより製造できる。たとえば、錠剤形成のためにステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、グルコース、コメ、小麦粉および白亜を使用できる。成形錠は、粉末状化合物の混合物を不活性液体希釈剤で湿らせたものを、適切な機械で成形することにより作製できる。錠剤は、場合によりコーティングし、または割線を付与してもよく、含有する有効薬剤の徐放性または制御放出をもたらすように配合してもよい。
【００５０】
非経口投与に適した配合物には下記のものが含まれる：水性および非水性の無菌注射液：それらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および配合物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい；ならびに水性および非水性の無菌懸濁液剤：それらは懸濁化剤および増粘剤を含有してもよい。配合物は単回量または多数回量の容器、たとえば密閉したアンプルおよびバイアルに入れて提供でき、また使用直前に無菌液体キャリヤー、たとえば注射用水を添加するだけでよい凍結乾燥(freeze-dried (lyophilized))状態で貯蔵できる。即時調合による注射用の液剤および懸濁液剤を、前記種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。筋肉内投与のための配合物も考慮される。
【００５１】
さらに、他の療法成分を有効薬剤と併用できる。１態様において、ヌクレオシドの抗ウイルス活性を増強する療法成分も添加できる。たとえば、１態様において、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＲ）阻害薬をアシクロビルと併用して、増強された抗ウイルス効果を付与することができる；U.S. Patent No. 4,758,572に教示されており、それを本明細書に援用する。他の態様において、インターフェロンを場合により使用できる。
【００５２】
ＩＩＩ．局所投与のための抗感染症組成物
用語“局所処置”および“局所投与”は、抗感染症組成物をウイルスにより生じた障害組織の表面に投与することを表わす。一般に、抗感染症組成物は療法有効量の抗感染症薬が患者の血流に進入しないように配合および／または適用され、したがって全身処置ではない（微少な非療法量が血流に進入できる可能性があるにすぎない）。局所処置には、体腔の内側（たとえば、口、肛門または膣）に存在していたとしても、障害組織に抗感染症組成物を外部適用することが含まれる。抗感染症組成物は、以下に記載するように、有効薬剤、キャリヤーおよび／または療法成分を含む１種類以上の成分を含有することができる。
【００５３】
１態様によれば、抗感染症組成物に含有される有効薬剤は、有機ハロゲン化物、ドコサノール(ドコサノール)、ヨウ素、ヌクレオシドアナログ、またはヌクレオチドアナログのうち少なくとも１種類を、組織透過成分を有するキャリヤー中に含む。有機ハロゲン化物、たとえばハロゲン化第四級アンモニウムは、少なくとも１つの炭素−ハロゲン結合を含む。塩化ベンザルコニウムは有機ハロゲン化物の一例である。他の有機ハロゲン化物には有機臭化物および有機ヨウ化物が含まれる。好ましくは、有機ハロゲン化物にはアルキル基、たとえば単純なＣｎＨ２ｎ＋１鎖（ｎは１〜５０の範囲である）が結合してい。
【００５４】
塩化ベンザルコニウムの一般化学構造を下記に示す：
【００５５】
【化５】
2016517419.tif 000007
【００５６】
上記のように、塩化ベンザルコニウムはベンゼン環およびこの環の近くに窒素構成要素（すなわち、第四級アンモニウム基）を含む。窒素構成要素とベンゼン環の間に炭素原子がある。２つのメチル基および種々のサイズのアルキル基が窒素原子から伸びている。
【００５７】
例示態様には、約４０％のＣ１２、約５０％のＣ１４、および約１０％のＣ１６であるアルキル鎖長分布をもつ化合物の混合物（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．６８４２４−８５−１）が含まれる。例には下記のものが含まれる：Ｍａｑｕａｔ  ＭＣ−１４１２−５０％，Ｍａｓｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，５０％の活性；Ｍａｑｕａｔ  ＭＣ−１４１２−８０％，Ｍａｓｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，８０％の活性；およびＢＴＣ−８３５，Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ，５０％の活性。“塩化ベンザルコニウム”がしばしば異なるアルキル鎖長の化合物の混合物を表わすという事実はあるけれども、特定長さの１種類のアルキル鎖のみを含む単一の塩化ベンザルコニウム化合物を使用できることを理解すべきである。
【００５８】
抗感染症組成物、特に塩化ベンザルコニウムは、障害組織関連のウイルスの不活性化その他の形で感染症および他の合併症の根源を制限することにおいてきわめて有効である。これらの抗感染症薬は、ウイルスが原因である毒素および炎症作用物質を中和または排除することができる。毒素、炎症作用物質、およびそれらの供給源を迅速に排除または中和することにより、速やかな疼痛寛解が得られる。
【００５９】
臭化ベンザルコニウムおよびヨウ化ベンザルコニウムは、適切な有機ハロゲン化物のさらに他の例である。臭化ベンザルコニウムは塩化ベンザルコニウムの構造をもち、違いは塩素が臭素で置き換えられていることである。同様なことがヨウ化ベンザルコニウムに適用される。適切な有機ハロゲン化物の他の例は、セチルトリメチルアンモニウムブロミドである。
【００６０】
抗感染症特性をもつ他の有機ハロゲン化物の例には、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、トリクロサン、およびクロルヘキシジンが含まれる。上記の有機ハロゲン化物のうちあるものはあらゆる目的に適切というわけではないことを留意されたい。たとえば、塩化ベンゼトニウム、クロロキシレノール、およびクロルヘキシジンは、それらを有毒量で摂取する可能性がある様式で使用すべきではない。適切な可能性がある他の有機ハロゲン化物、より具体的には６〜１８個の炭素原子を含むアルキル基をもつハロゲン化第四級アンモニウムの例には、下記のものが含まれる：アルキルベンジルジメチルアンモニウムハライド、アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムハライド、ｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムハライド、ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムハライド、ｎ−（Ｃ１２Ｃ１４Ｃ１６）アルキルジメチルベンジルアンモニウムハライド、ドデシルジメチルアンモニウムハライド、ジオクチルジメチルアンモニウムハライド、ジアルキルジメチルアンモニウムハライド、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムハライド、オクチルデシルジメチルアンモニウムハライド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムハライド、ｏ−ベンジル−ｐ−クロロフェノール、ジデリルジメチルアンモニウムハライド、ジオクチルジメチルアンモニウムハライド、およびアルキル（Ｃ１４Ｃ１２Ｃ１６）ジメチルベンジルアンモニウムハライド。
【００６１】
有効な有機ハロゲン化物の他の例には、少なくとも２つの第四級アンモニウム化合物を含む二重第四級アンモニウム化合物、たとえばｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムハライドとｎ−ジアルキルメチルベンジルアンモニウムハライドの混合物が含まれる。一例は、ＳｔｅｐａｎによりＢＴＣ７  ７７６として販売されている；ｎ−アルキルについての鎖長分布：約６０％のＣ１４、約３０％のＣ１６、約５％のＣ１２、および約５％のＣ１８（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．６８３９９１−１０−５）、ならびにｎ−ジアルキルについての鎖長分布：約６０％のＣ１４、約３０％のＣ１６、約５％のＣ１２、および約５％のＣ１８（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．６８３９１−０５−９）。他の例は、ｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムハライド（Ｉ）とｎ−アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムハライド（ＩＩ）の混合物を含む。一例は、ＳｔｅｐａｎによりＢＴＣ  ２１２５７Ｍシリーズとして販売されている；エントリー（Ｉ）におけるｎ−アルキルについての鎖長分布：約６０％のＣ１４、約３０％のＣ１６、約５％のＣ１２、および約５％のＣ１８（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．６８３９９１−１０−５）、ならびにエントリー（ＩＩ）における鎖長分布：約６８％のＣ１２、および約３２％のＣ１４（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．６８９５６−７９−６）。
【００６２】
液体キャリヤーは、好ましくは障害を受けた上皮組織内へ処置用組成物が透過する能力を増強する特性をもつ。処置用組成物が障害組織内へ透過する能力を最適にするために、キャリヤーは水のものより有意には大きくない粘度および／または密度をもつことができる。水のものより有意には大きくない粘度および／または密度をもつキャリヤー組成物の使用は、罹患組織を被覆する組成物と対照的である。したがって、ある態様による処置用組成物は、本来または本質的にゲル剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、軟膏剤、パスタ剤、乳剤、および粘稠なコロイド懸濁液剤とみなすことができる配合物を除外する。あるいは、局所用組成物には、本来または本質的にゲル剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、軟膏剤、パスタ剤、乳剤、および粘稠なコロイド懸濁液剤とみなすことができる配合物も含めることもできる。さらに、少量の不活性な表皮剥脱材(abrasive material)が局所用組成物中に存在してもよい。
【００６３】
水だけをキャリヤーとして用いるのは可能ではあるが、好ましくはない；他の化合物、たとえばある種のアルコール類は水に欠けている組織透過能をもつからである。局所用組成物中のキャリヤーが全体としてアルコール類、たとえばイソプロピルアルコールまたはエチルアルコールから形成されるのも好ましくない；それらの使用は、ある状況ではより痛みを生じる可能性があるからである。開放潰瘍が障害組織の一部である場合、組成物を開放潰瘍に適用することにより患者が受ける不快感の程度を和らげるように水を添加することによって、著しい組織透過能をもつアルコール類または他の組成物の量を変更してもよい。さらに、アルコール類、たとえばイソプロピルアルコールは急速に蒸発する。さらに、規制事項のため、イソプロピルアルコールなどのアルコール類を他の成分、たとえば水と共に用いるのが好ましい可能性がある。適切なアルコール類にはエタノール、メタノール、ベンジルアルコール、セチルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
キャリヤーとして好ましい他の化合物には、酢酸系化合物、たとえばアセトン、酢酸、無水酢酸などが含まれる。ある種の酢酸系化合物はある種のアルコール類ほど効果的ではない可能性があるが、アセトンは効果的な組織透過能を示す。他の態様において、キャリヤーは水、アルコール類、およびアセトンの混合物を含むことができる。U.S. Patent No. 6,211,243（本明細書に援用する）には、適切な濃度の水とアルコール類の混合物、および酢酸系化合物を含有するキャリヤーが記載されている。
【００６５】
キャリヤーは、好ましくは皮膚を越えて血流内へ急速に拡散することなく皮膚および細胞を速やかに透過できる組織透過性成分、たとえばイソプロピルアルコールを含む。処置用組成物は、処置用組成物が体内へ拡散する前にそれの目的を達成できる期間、口唇ヘルペスその他の障害組織の領域で皮膚の有棘層(stratum spinosum)を飽和させることができる。こうして、処置用組成物は、最も必要とされる領域に一時的な溜め（または浴）を形成する。こうして、処置用組成物は障害組織内のウイルスを不活性化するそれの効果を最大限に発揮し、一方で周囲の健康な組織または生物全体に対する損傷の可能性を最小限に抑えることができる。
【００６６】
イソプロピルアルコールは好ましいキャリヤーであるが、他のアルコール類も使用できる。イソプロピルアルコールのほかに、エタノールおよびメタノールも適切なキャリヤーである。ベンジルアルコールはキャリヤーとして使用でき、あるいはそれは細菌発育阻止薬および麻酔薬としても作用するので添加剤として使用できる。アセトンも使用できる。用途に応じて所望により前記溶媒の混合物も使用できる。ただし、前記のように、イソプロピルアルコールまたはエチルアルコールは他のキャリヤー構成要素と併用することが好ましい。たとえば、前記のように、水をイソプロピルアルコールに添加して、イソプロピルアルコールのみを用いた場合に感じられる可能性のある痛みを軽減することができる。同様に、痛みを軽減するために、イソプロピルアルコールを、セチルアルコールと共に、またはセチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコールもしくはラウリルアルコールと水の組合わせと共に使用できる。皮膚透過増強剤の例には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および関連のアナログが含まれる。
【００６７】
イソプロピルアルコールおよび水を含有するキャリヤーは、意図する用途に応じて多様な比率をもつことができる。ただし、口唇ヘルペスを処置するために、は、好ましくはキャリヤーの約１０％から約５０％（容量）までの範囲の水を含有させ、残部がイソプロピルアルコールである。含水率は、より好ましくはキャリヤーの約２０％から約４０％（容量）までの範囲であり、最も好ましくはキャリヤーの約３０容量％であり、その際イソプロピルアルコールは約７０％の量で含有される。本発明による製剤の態様は、アルコール類、好ましくはイソプロピルアルコールを約２０％から約９０％（容量）までの範囲、好ましくは約４０％から約８５％（容量）までの範囲、より好ましくは約５０％から約８０％（容量）までの範囲の濃度で含むキャリヤーを含有することができる。キャリヤーは、他の溶媒、たとえばアセトンなどを含有することもできる。
【００６８】
処置用組成物の一例を調製する好ましい方法は、７０％消毒用イソプロピルアルコールＵＳＰ（７０％イソプロパノール，ｖ／ｖ，比重０．８７７，２０Ｃで，参照３５  ＵＳＰ，ｐ．３５７）を採取し、次いでハロゲン化ベンザルコニウム，ＮＦと混合する。イソプロピルアルコールＵＳＰ（ＩＰＡ）は、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｔｅｘａｃｏ、およびＳｈｅｌｌを含めた米国の多数の業者から入手できる。精製水ＵＳＰは、多様な研究室供給業者、たとえばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、およびＶＷＲ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手できる。精製水ＵＳＰは、精製水ＵＳＰの要求を満たす市販の精水システムにより得ることもできる。
【００６９】
態様には、抗感染症組成物の約０．００１％から約２％（重量）までの範囲の有機ハロゲン化物濃度をもつ製剤が含まれる。抗感染症薬が塩化ベンザルコニウムまたは他の芳香族ハロゲン化第四級アンモニウム化合物である場合、局所用組成物中における濃度は、好ましくは約０．０１％から約０．５％（重量）までの範囲、より好ましくは約０．０５％から約０．３％（重量）までの範囲、最も好ましくは約０．１％から約０．２％（重量）までの範囲である。毒性を避けるために、濃度を０．２６重量％未満にすることができ、より好ましくは約０．１３重量％である。
【００７０】
処置用組成物を痛みのある口唇ヘルペス、帯状疱疹、または他の障害組織に適用する際に重要なことは、利用者による適正なコンプライアンスである。キャリヤー溶媒、たとえばイソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、アセトンなどは、口唇ヘルペスおよび帯状疱疹など敏感な障害組織に適用した場合に激しい痛みを引き起こす可能性がある。そのような痛みは、利用者によるコンプライアンスを失わせ、さもなければ有効な処置用組成物の有効性を損なう可能性がある。したがって、処置用組成物はベンゾカインその他の局所麻酔薬をも含有することができ、それは痛みを軽減することによりコンプライアンスを増し、場合によっては障害組織内への組成物の透過を増強する可能性すらある。
【００７１】
予想外に、ベンゾカインその他の局所麻酔薬は、特定の量で含有させた場合、そのような処置用組成物が障害組織内へ透過する能力を増大させ、有効薬剤をより速やかに障害組織内のウイルスその他の病原体と接触させて不活性化することができる。ベンゾカインその他の局所麻酔薬は、痛みを伴なう障害組織、特に開放潰瘍を含むものに抗感染症組成物を適用する際に付随する痛みを軽減することにより、患者コンプライアンスも高めることができる。しかし、単に痛みを軽減するほか、ベンゾカインその他の局所麻酔薬は処置用組成物が障害組織内へより速やかに透過するのを促進するので処置の有効性を高め、これにより他の場合には組成物が有効になるために必要な摩擦または撹拌の程度が低減することが見出された。
【００７２】
処置用組成物中のベンゾカインその他の局所麻酔薬の量は、透過を増強し、かつ好ましくは傷みの軽減を補助するのに十分なほど多い。しかし、ベンゾカインその他の局所麻酔薬の量は、皮膚の表面に残留物が残るほど、および／または長期間にわたって（たとえば約１５より長く）周囲組織の感覚を失なわせるほど、多くはないことが有利である。たとえば、ベンゾカインその他の局所麻酔薬は過剰量で含有されれば長期間にわたって患者の口唇の実質部分の麻痺を引き起こす可能性があり、それは飲水および会話などの正常な活動を阻害する可能性がある（たとえば、ノボカインの注射を受けた後、歯科医院を出た後に患者に起きる可能性があるように）。
【００７３】
ベンゾカインその他の局所麻酔薬の量は、麻痺が一時的であって、処置用組成物が効果的に障害組織内へ透過して病原体を不活性化しかつ組織内の痛みの原因である炎症性物質を中和するのに十分な期間だけ障害組織に留まればその場を離れる場合、最も有効である。１態様によれば、ベンゾカインその他の局所麻酔薬の量は、麻痺が最初に起きた後、約１分〜約２０分、好ましくは約２分〜約１５分、より好ましくは約３分〜約１０分、最も好ましくは約４分〜約８分の期間、麻痺効果を付与するように選択される。処置用組成物の適用後、約１０秒以内、好ましくは約８秒以内、より好ましくは約６秒以内、最も好ましくは約４秒以内に麻痺が開始する量のベンゾカインその他の局所麻酔薬を含有させることが望ましい。
【００７４】
処置用組成物が速やかに透過して、約１分未満、好ましくは約４０秒未満、より好ましくは約２０秒未満、最も好ましくは約１０秒未満の後には皮膚表面にもはや検出されないように、透過性の高い組成物を配合する。効果的に透過した後、数分または数秒以内にウイルスが不活性化され、炎症性物質が中和されるので、適用後に約１０分未満、好ましくは約８分未満、より好ましくは約６分未満、最も好ましくは約５分未満でベンゾカインその他の局所麻酔薬の麻痺作用が鎮静することが望ましい。
【００７５】
広範な比較探査試験の後、水中７０容量％のイソプロピルアルコールおよび０．１３重量％の塩化ベンザルコニウムをも含有する処置用組成物中の最も有効なベンゾカイン量は、約２．５％〜約７．５％（重量）であると判定された。７．５％を超えると、残留ベンゾカインが時に検出された。約２％未満では、ベンゾカインは透過を有意に増強しなかった。しかし試験した処置用組成物を用いた場合、約２．５％〜約７．５％でベンゾカインは透過を増強し、一時的に（ただし、過度にではなく）麻痺を生じた。この抗感染症組成物にさらに最適な範囲は約２．７５％〜約６％（重量）のベンゾカインであり、最も最適な範囲は約３％〜約５％（重量）のベンゾカインであることが認められた。
【００７６】
透過性の処置用組成物の透過を増強すること、および／または利用者の口唇の過度の麻痺を引き起こすことなく痛みを軽減することにおいてベンゾカインより好ましくなく、またそれほど有効ではないが、透過性の処置用組成物を障害組織に適用する際に付随する痛みを軽減することにより患者のコンプライアンスを高めるのに有用な可能性がある他の局所麻酔薬を使用できる。追加または代替として使用できる他の局所麻酔薬の例には、ブタンベン(butamben)、ジブカイン(dibucaine)、リドカイン(lidocaine)、オキシブプロカイン(oxybuprocaine)、プラモキシン(pramoxine)、プロパラカイン(proparacaine)、プロキシメタカイン(proxymetacaine)、プリロカイン(prilocaine)、テトラカイン(tetracaine)、ノボカイン(novocaine)、ブピボカイン(bupivocaine)、カルボカイン(carbocaine)、ロピボカイン(ropivocaine)、キシロカイン(xylocaine)、コカイン、およびその混合物が含まれる。上記のうち、ブタンベンはベンゾカインに最も類似する性能を示すことができる；これら２種類の化学構造には類似性があるので。他の麻酔薬には、カフェイン、ニコチン、チョウジ油、ティーツリー油(tea tree oil)（メラレウカ・アルテニフォリア(melaleuca alternifolia)，消毒薬としても作用）、トロノタン(tronothane)、ジクロニン(dyclonine)、塩酸ジクロニン、塩酸プラモキシン(pramoxine hydrochloride)、ジペロドン(diperodon)、ピクリン酸ブタンベン(butamben picrate)、硫酸シクロメチカイン(cyclomethycaine sulfate)、塩酸シクロメチカイン、塩酸ジメチソキン(dimethisoquin hydrochloride)、およびフェノールが含まれる。
【００７７】
そのような他の局所麻酔薬は、ベンゾカインと同様な量で含有させることができる。あるいは、それらは処置用組成物の２．１％〜約１５％（重量）、または約２．２％〜約１０％（重量）、または約２．３％〜約８％（重量）、または約２．５％〜約６％（重量）の量で含有させることができる。そのような他の局所麻酔薬は、単独で、または他の局所麻酔薬、たとえばベンゾカインと組み合わせた場合、麻痺が最初に起きた後、約１分〜約２０分、好ましくは約２分〜約１５分、より好ましくは約３分〜約１０分、最も好ましくは約４分〜約８分の期間、処置領域を麻痺させる量で含有させることができる。処置用組成物の適用後、約１０秒以内、好ましくは約８秒以内、より好ましくは約６秒以内、最も好ましくは約４秒以内に麻痺が開始する量の局所麻酔薬を含有させることが望ましい。
【００７８】
キャリヤーは、それ自体では組織透過剤として作用するには粘稠すぎるけれども水、イソプロピルアルコール、および本発明において同定したかまたは当業者に既知である他の溶媒と組み合わせると組織を透過できる他の成分をも含有することができる。そのような成分には、エトキシル化アルコール類（たとえば、ラウリルアルコールエトキシレート類）、エトキシル化ノニルフェノール類（たとえば、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９）、低分子量グリコール類（たとえば、エチレングリコールからＰＥＧ−４００、プロピレングリコール、プロパンジオールなどにまで及ぶ）、エトキシル化アミン類およびそれらの第四級化合物が含まれる。ある種の精油および皮膚軟化剤（それらは普通は水不溶性である）は、エトキシル化により水溶性にすることができる（たとえば、エトキシル化ラノリン）。
【００７９】
透過を阻害する成分には、石油系物質、一般に増粘剤として用いられる材料、天然油、天然油に由来する物質、または他のいずれかの物質であって主に処置用組成物が口唇ヘルペスなどの障害組織の表面に留まる傾向を高めるために添加される化学物質が含まれる。実質的に“油を含まない”は、油性物質が約２％（容量）未満、好ましくは約１％未満、より好ましくは約０．０５％未満、最も好ましくは約０．０１％未満の量で存在してもよいことを意味する。
【００８０】
処置用組成物は、特定の結果を達成する他の成分であって処置用組成物が障害組織内へ透過する能力または処置用組成物が抗感染症性である能力を実質的に低減しない成分を含有してもよい。そのような成分の例には、ｐＨ調整剤、麻酔性をもつ物質、血管拡張薬、鎮痛薬および消泡剤が含まれる。ｐＨ調整剤の例には、有機酸、微量の鉱酸、有機塩基、または同様に微量の無機塩基を含めることができる。有機酸の例には、クエン酸、アルコルビン酸、ソルビン酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、カプロン酸などが含まれる。他の酸には、微量の塩酸、硝酸、ヨウ化水素酸などが含まれる。塩基の例には、メチルおよびエチモアミン類、たとえばトリエタノールアミンなどが含まれる。他の塩基には、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。
【００８１】
保存剤を抗感染症組成物に添加することができ、それにはパラベン類、好ましくはメチルおよびプロピルパラベンが含まれる。保存剤が存在する場合、それらは組成物中に処置用組成物の約０．０００１％から約０．０１％（容量）までの範囲で含有される。
【００８２】
有効薬剤は、全身処置に関して前記に述べたヌクレオシドアナログ、ヌクレオシドアナログ前駆体、ヌクレオチドアナログ、または他のいずれかの抗ウイルス薬をも含むことができる。ヌクレオシドアナログは前記に全身処置に関して詳細に述べたので再び述べないが、ただし、局所用組成物中に用いる場合にヌクレオシドアナログは一般に活性形態で送達されるべきであることを明記する。したがって、有効薬剤は、活性形態の有効薬剤を供給するために前記に述べたヌクレオシドアナログ、誘導体、または他のその代謝産物のいずれであってもよい。１態様において、全身用組成物中に用いるものと同じ抗ウイルス薬を局所用組成物中にも使用できる。あるいは、異なる抗ウイルス薬を用いてもよい。
【００８３】
有効薬剤として抗ウイルス薬（アナログ、誘導体、または他のその代謝産物を含む）を含有する局所用配合物は、有効薬剤をたとえば約０．０１％から約５０％  ｗ／ｗまで；好ましくは約０．１％から２５％  ｗ／ｗまで；最も好ましくは約１％から約１５％  ｗ／ｗまでの量で含有することができる。抗ウイルス薬を含有する他の局所用配合物は、有効薬剤をたとえば約０．０７５％から約２０％  ｗ／ｗまで、好ましくは約０．２％から約１５％  ｗ／ｗまで、最も好ましくは約０．５％から約１０％  ｗ／ｗまでの量で含有することができる。
【００８４】
有効薬剤は、ヌクレオチドとして置き換える以外に、ウイルス複製を低減または阻害する作用をもつ他の化合物であってもよい。１態様において、非ヌクレオシドにはドコサノールまたはベヘニルアルコール（商標Ａｂｒｅｖａ（商標）で販売されている）が含まれる。ドコサノールは炭素２２個の直鎖飽和アルコールである。Ｎ−ドコサノールは細胞質膜とウイルスエンベロープの融合を阻害するとされている。これはウイルスが細胞に侵入するのを阻止し、その結果、ウイルス複製を低減または攪乱する。ドコサナールは、局所用配合物中に存在する場合、約５％から約１５％までの容量範囲で存在することができる。
【００８５】
１態様において、ヌクレオシド（たとえば、アシクロビル）は、油が水相に分散し、大部分のヌクレオシドが水相にある、水中油型の局所用配合物として配合することができ、１態様において、水相は水および多価アルコールを含むことができる。多価アルコールは、２以上のヒドロキシル基をもつアルコールである。局所用配合物に含有させるのに適した多価アルコールには、グリコール類およびマクロゴール(macrogol)類、たとえばプロピレングリコール、ブタン  １，３−ジオール、ポリエチレングリコール、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、ならびにその混合物が含まれる。水中油型の局所用配合物の油相または乳化作用ワックスは、親水性の乳化剤(emulsifier、あるいはemulgentとしても知られる）および望ましくは、安定剤として作用する少なくとも１種類の親油性乳化剤、たとえば脂肪もしくは油または両者を含有することができる。水中油型の局所用配合物を配合する方法を記載したさらなる詳細はU.S. Patent No. 4,963,555に含まれ、それを本明細書に援用する。
【００８６】
局所用組成物の他の成分には、血管拡張薬、たとえばニトログリセリンなどが含まれる。血管拡張薬は、皮膚または粘膜内およびそれを越えた障害組織の基底部内へ有効薬剤（単数または複数）を透過させるのに有用である。障害組織内への透過が臨床的に有意であり、ただし最大効果を得るために有効薬剤（単数または複数）が実質的に障害組織の近くに留まるように、局所用配合物の局所血管拡張効果を全身毒性に対比してバランスをとることに注意を払わなければならない。局所用組成物を構成するために血管拡張薬を供給する場合、それは局所用組成物の約０．００１％から約０．０５％（容量）までの好ましい範囲で供給できる。
【００８７】
局所用組成物の他の成分には、鎮痛薬、たとえばサリチル酸メチル、アスピリン、および他のサリチル酸塩が含まれる。それらの鎮痛作用を得るための他の成分には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアスパラギン酸；Ｎ−Ｎ−ジメチルグルタミン酸、サリチル酸トロラミン、アンチピリン、およびサリチルアミドが含まれる。鎮痛薬が存在する場合、それは局所用組成物の約０．００１％から約０．０１％（容量）までの好ましい範囲で組成物を構成するように供給することができる。
【００８８】
眼または他の外部組織、たとえば口および皮膚の感染症について、配合物は好ましくは有効薬剤をたとえば０．０７５〜２０％  ｗ／ｗ、好ましくは０．２〜１５％  ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％  ｗ／ｗの有効量で含有する局所用液剤、軟膏剤またはクリーム剤として適用される。有効薬剤は、軟膏剤中に配合される場合、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用できる。あるいは、有効薬剤は水中油型クリーム基剤を含むクリーム剤中に配合できる。さらに、局所適用はイオントフォレーゼデバイスにより経皮的に行なうことができる。
【００８９】
眼への局所適用に適した配合物には、有効薬剤をその有効薬剤に適したキャリヤー、特に水性溶媒に溶解または懸濁した点眼剤も含まれる。有効薬剤は、好ましくはそのような配合物中に約０．５％〜約２０％、有利には約０．５％〜約１０％、よりさらに好ましくは約１．５％  ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００９０】
口腔への局所適用に適した配合物には、有効薬剤をフレーバー付きの基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガント中に含むトローチ剤；有効薬剤を不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリン中に含むパスタ剤；ならびに有効薬剤を適切な液体キャリヤー中に含むマウスウォッシュが含まれる。
【００９１】
キャリヤーが固体である鼻腔投与に適した配合物は、たとえば２０〜５００ミクロンの範囲の粒度をもつ粗い粉末を含有し、鼻に近づけて保持された粉末容器から鼻腔通路を通した迅速吸入により投与される。キャリヤーが液体であり、たとえば鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した配合物には、有効薬剤の水性または油性液剤が含まれる。
【００９２】
膣投与に適した配合物は、有効薬剤のほかに当技術分野で適切であることが知られているキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、膣坐剤、発泡剤またはスプレー配合物として提供できる。直腸投与用の配合物は、たとえばカカオ脂またはサリチレートを含めた適切な基剤を含む坐剤として提供でき、あるいはアプリケーター（“パイルパイプ(pile pipe)”）により肛門内へ適用されるパスタ剤またはクリーム剤であってもよい。
【００９３】
局所用組成物は患者の身体のさまざまな部分に多様な方法で適用できる。１態様において、局所用組成物はヒトの手または指を用いて適用される。他の態様においては、アプリケーターを用いる。アプリケーターは、感染しやすい領域のさらなる日和見感染を阻止するために、患部に接触するヒトの手からの油、細菌、または他の汚染を阻止するのに有益な可能性がある。アプリケーターを用いる場合、好ましくはそのアプリケーターは無菌である。
【００９４】
アプリケーターは処置用組成物を適用するための方法およびシステムの一部であってもよい。よって、アプリケーターは特定の障害、たとえば口唇ヘルペス、水痘、帯状疱疹(herpes zoster, shingles)、外陰ヘルペスなどを処置するための個々の混合物について予め構成することができる。アプリケーターの例には、U.S. Patent No. 6,211,243 (Johnson)、U.S. Patent No. 5,709,866 (Booras et al.)、U.S. Patent No. 5,704,906 (Fox)、U.S. Patent No. 5,527,534 (Mythling)、U.S. Patent No. 5,016,651 (Stalcup et al.)、U.S. Patent No. 4,887,994 (Bedford)、およびU.S. Patent No. 4,952,204 (Korteweg)に教示されるものが含まれる；それらの開示内容を本明細書に援用する。アプリケーターの例には、処置用組成物を含浸させた撹拌パッド付きのプレパッケージしたアプリケーターが含まれる。アプリケーターは、１回用として構成された脆い密閉容器などのユニタリー構造物として提供できる。
【００９５】
抗感染症組成物を局所投与する方法には、アプリケーターに局所用組成物を含浸させ、そして処置部位をアプリケーターと接触させることが含まれる。障害組織の撹拌および／または圧迫は組成物の透過を増強するのに有用な可能性がある。それは、障害組織に外傷を引き起こすことにより免疫系も刺激する可能性がある。
【００９６】
ＩＶ．全身処置と局所処置の組合わせ
ウイルスにより生じた障害組織を医薬的に許容できる量の抗ウイルス薬を用いて全身処置することを、障害組織への抗感染症組成物の局所投与と組み合わせると、より大きな処置効果が得られる。抗感染症組成物の局所投与は、障害組織を生じるウイルスを全身的に根絶するために療法効果があるものとしてＦＤＡまたは学会により承認されてはいないが、抗感染症組成物を障害組織に局所投与し、一方で抗ウイルス薬を全身投与すると、予想外のより大きな全身処置が得られることが今回見出された。言い換えると、それ自体は全身性でない局所処置が、全身投与される抗ウイルス薬と併用した場合、予想外に全身処置効果を示す。この全身処置効果は、さもなければ抗感染症組成物による局所処置を伴なわずに単独で疾患を全身処置する抗ウイルス薬の全身投与によって必要とされる投与の時間および／または回数が低減することにより示される。
【００９７】
この現象について本発明者らが仮説を立てたひとつの説明は、哺乳動物の皮膚に出現する障害組織を生じるウイルスは障害組織部位に局所的に濃縮されるというものである。これが、全身投与される抗ウイルス薬を用いるそのようなウイルスの処置をより困難にする；抗ウイルス薬は基底層を通して表皮にまでは容易に透過できない。むしろ、そのようなウイルスは局所投与される抗感染症組成物を用いてより容易に不活性化される；この組成物は皮膚の外層を通して透過し、障害組織部位でウイルスを攻撃することができる。透過性の抗感染症組成物を用いて障害組織部位のそのようなウイルスを不活性化すると、患者の体内の全身用薬物によって処置しなければならないウイルスの総数が減少し、それにより、さもなければ全身用薬物を単独で用いてアウトブレイクを処置するために必要な全身用薬物の時間および／または投与量が著しく低減するという仮説が立てられる。さらに、全身投与された医薬が表皮にまで通過するのを基底層が阻害する限り、障害組織部位においてウイルスを局所的に処置および不活性化することは、全身処置を用いてそのようなウイルスを不活性化するより効果的であるという仮説が立てられる。その結果、内部でウイルスを処置するには有効であるけれども皮膚表面付近では効果がより低い全身処置を、皮膚表面付近のウイルスを不活性化するには効果的であるけれども障害組織部位を越えた内部には効果がない透過性の抗感染症組成物を用いる皮膚表面における障害組織の局所処置と合わせた、相乗的な二重の疾患処置が得られる。
【００９８】
全身用抗ウイルス薬と局所投与される透過性の抗感染症組成物との共投与は、神経損傷により引き起こされる帯状疱疹後神経痛を軽減または排除することも見出された。全身用抗ウイルス薬は単独で障害組織に付随する急性症状をしばしば消散させることができるけれども、神経損傷および／または治癒法が分かっていないきわめて痛みの強い神経状態である慢性神経痛を阻止することはできないので、これは予想外である。
【００９９】
帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）は帯状疱疹(herpes zoster, shingles)の、ある症例で出現する合併症である。それは、帯状疱疹の目視できる徴候および症状が寛解した長期間後に、きわめて激しい痛みを伴なう可能性がある。それは数日間、数週間、数か月間、数年間または数十年間、持続する可能性がある。ＰＨＮのリスクは、ある医師が抗うつ薬を処方する主な理由である。ＰＨＮは高齢者自殺の一因となっている。帯状疱疹を発症した者がいずれも帯状疱疹後神経痛をも発症するわけではないことを理解するのが重要である。ただし、ＰＨＮに影響を及ぼす幾つかの要因がある。患者が高齢であるほどＰＨＮのきっかけは多くなる。目視できる徴候および症状が長いものほど、ＰＨＮのリスクは大きくなる。また、患者が以前にワクチン接種を受けたかどうかが、ＰＨＮのきっかけ、持続時間、および重症度に影響を及ぼすであろう。同様に、適切な時期（最初の徴候および症状の最初の７２時間以内）にヌクレオシドアナログ系薬物を投与すると、ＰＨＮのリスクおよび／または重症度を軽減できるが、それはＰＨＮのリスクを排除しないであろう。したがって、ウイルス、たとえば帯状疱疹ウイルスにより生じた障害組織の全身処置と局所処置の組み合わせは、予想されていなかった、かついずれか一方の処置を別個に実施した場合には立証されていない、相乗効果をもつ。
【０１００】
二重処置方法の例には、医薬的に許容できる量の本明細書に開示する１種類以上の抗ウイルス薬を１回以上、全身投与することが含まれる。１種類以上の抗ウイルス薬を全身投与する量およびタイミングは、標準治療プロトコルによるものと同じであってもよい。たとえば、アシクロビル、ペンシクロビル（商標Ｄｅｎａｖｉｒ（登録商標で販売されている））、ファムシクロビル（商標Ｆａｍｖｉｒ（登録商標）で販売されている）、ヨードキシウリジン、ガンシクロビル（商標Ｃｙｔｏｖｅｎｅ（登録商標）で販売されている）、シドホビル（商標Ｖｉｓｔｉｄｅ（登録商標）で販売されている）、および／またはバラシクロビルなどの抗ウイルス薬を用いる場合、投与の量およびタイミングは製造業者が推奨するもの、および／または一般に医師が処方するものと実質的に同一または同様であってもよい。しかし、重要な相異は、そのような抗ウイルス薬を本明細書に開示するように障害組織部位に局所投与される１種類以上の抗感染症組成物と共投与する場合、そのような抗ウイルス薬を用いる際の全体的な処置時間および／または投与回数を低減できることである。
【０１０１】
抗感染症組成物の投与は、本明細書の開示、ならびに／あるいはU.S. Patent No. 6,211,243、6,410,599、6,414,032、6423,750、6,759,434、8,173,709および8,217,080 (すべてJohnson)（本明細書に援用する）のいずれかの記載に従って行なうことができる。簡単な形で、抗感染症組成物は、障害組織部位のウイルスを死滅させるために抗感染症組成物を強制的または自然に障害組織内へ十分に透過させるように、適宜なアプリケーターデバイスを用いて、および／または個人もしくはヘルスケア専門家の手もしくは指を用いて、適用される。
【０１０２】
図１は、表皮および真皮乳頭の断面図を示す。角質層(stratum corneum)２８が脂肪層または淡明層（透明層）(stratum lucidum)３０上にある。淡明層は顆粒層(stratum granulosum)３２の上方にある。顆粒層３２の下方に有棘層(stratum spinosum)３４がある。一般に、有棘層３４には個々の細胞それぞれの周囲に脂質膜が位置する。有棘層３４の下方に、血管分布組織を覆う基底層(stratum basale)３８がある。血管分布組織内に、真皮神経乳頭(nervous papilla of the corium)３６が血管および神経４０に沿って位置する。痛みを伴なう障害組織を個人の皮膚に形成するウイルスアウトブレイクに際して、不均衡なほど多数の病原性ウイルスが、血管分布組織を囲む真皮神経乳頭３６、および有棘層３４、またはその付近に集中するという仮説が立てられる。このため、全身用抗ウイルス薬を用いる全身処置は障害組織部位のウイルスを処置する効力がより低い可能性がある；薬物が基底層３８を透過するのは困難な可能性があるからである。
【０１０３】
局所用の抗感染症組成物を適用する際には、透過性の抗感染症組成物２２を満たしたアプリケーター１２を使用できる。ウイルスに到達するように組織の種々の層内への抗感染症組成物２２の透過性をさらに増強するために、抗感染症組成物２２を強制的また自然にそれら全体に透過させるためにアプリケーター１２を角質層２８上で激しく撹拌することができる。矢印は典型的な撹拌動作を示す。圧力をかけることが効果的な可能性があり、あるいは抗感染症組成物２２を強制的また自然に種々の層を通ってウイルスまで透過させるために撹拌より効果的ですらある。角質層２８上での激しい撹拌のため角質層が著しく破断することがなく、それを通って抗感染症組成物２２が移動できるという仮説が立てられる。圧力をかけると、圧力により各層が平坦化または圧迫されるのに伴なって組成物２２が透過する能力をさらに増強し、組成物２２が各層を通って下方へ押しやられるのを補助することができる。抗感染症組成物２２は、激しい撹拌、圧力および／または組成物の透過性の組合わせにより真皮神経乳頭３６にまで透過することができる。組成物２２は、貯留量で有棘層３４内に留まることができ、経時的に基底層３８を越えて神経終端にまで拡散することができる。
【０１０４】
激しい撹拌および／または圧力などにより抗感染症組成物を障害組織に適用する時間の長さは、その個体、処置される障害組織のサイズに対比したアプリケーター表面のサイズ、付与する圧力の量、および摩擦の振動速度に従って異なる可能性がある。一般に、組成物の適用は少なくとも１秒間維持することができ、より一般的には約３秒から約１分まで、または約５秒から約１５秒までの範囲の期間維持される。
【０１０５】
障害組織の全身および局所二重処置は、全身用抗ウイルス薬と局所投与される抗感染症組成物をほぼ同じ時間枠内に適用することを意味する。たとえば、全身処置と局所処置を互いに１時間以内に（たとえば、同時に、または互いに３０分、１５分、１０分、５分、もしくは１分以内に）施すことができる。他の態様において、全身処置と局所処置を互いに１２時間以内に施すことができる。他の態様において、全身処置と局所処置を互いに２４時間以内に施すことができる。さらに他の態様において、全身処置と局所処置を互いに２日以内に施すことができる。
【０１０６】
そのような全身用組成物と局所用組成物の併用により、感染性ウイルスの排除において相乗的結果が得られる。第１に、全身用組成物と局所用組成物が同時に表皮の基底層３８（図１）の両側に作用して感染性ウイルスを排除するという仮説が立てられる。口唇ヘルペス、帯状疱疹または他の障害組織の処置の技術分野で一般的であるように全身処置または局所処置のいずれか一方だけを用いている間は、感染性ウイルスは表皮の基底層の少なくとも一方側で増殖し続ける。その結果、感染性ウイルスを排除する効果はより低くなる。それは再感染の可能性もより大きくする。
【実施例】
【０１０７】
以下は本発明を実施するために使用できる組成物およびキットの例、ならびに全身用抗ウイルス薬のみを用いてヘルペス関連の障害組織を処置する比較例である。
【０１０８】
比較例１〜３
以下は帯状疱疹(Herpes Zoster, shingles)を処置するための既知の計画の例である(提供源: http://www.aafp.org/afp/2000/0415/p2437.html, Stankus, et al., Management of Herpes Zoster (Shingles) and Postherpetic Neuralgia, Am Fam Physician 2000 Apr 15;61(8):2437-2444)。
【０１０９】
【表１】
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【０１１０】
ＩＶ＝静脈内
＊−  ７日間の治療について平均卸売価格に基づく薬剤師に対する推定コスト（最も近いドルに概算）；Red book. Montvale, N.J.: Medical Economics Data, 2000。処方箋記載報酬に応じて、患者に対するコストはより高くなるであろう
†−  抗ウイルス療法は帯状疱疹発疹の発症後７２時間以内に患者を処置した場合にのみ有益であることが示された。抗ウイルス薬は併用せず、薬剤の選択は投与スケジュールおよびコストに基づく
‡−  重篤な免疫不全患者または医薬を経口摂取できない患者にはアシクロビルを静脈内投与することができる
帯状疱疹その他のウイルス性組織障害を処置するために前記の全身用抗ウイルス薬のいずれか１種類を用いる場合、たとえ痛みを伴なう病変および障害組織の外部症状が直ちに消散しなくても、それらが期待どおりに作動して患者の体内でのウイルスの複製を遅延または阻害すると当業者は推測するであろう。医師は種々のヘルペス性組織障害アウトブレイクの処置のためにこれらの例における投薬および同様な抗ウイルス投薬を処方し続けるという事実は、そのような障害の処置においてそれらが標準治療であって安全かつ有効であるとみなされていることを意味する。
【０１１１】
以下の例では、障害組織のアウトブレイクを処置するために全身処置と局所処置の両方を用いた。局所投与した抗感染症組成物は、障害組織病変により引き起こされる痛みを軽減すること、および障害組織病変のより速やかな治癒をも生じることの両方に関して、明らかに障害組織の外部症状の迅速な軽減をもたらすことができた。それにもかかわらず、そのような疾病の処置について全身用抗ウイルス薬の使用は依然として標準治療であるので、全身用抗ウイルス薬の投与は障害組織アウトブレイクの長期影響を処置する際に有効であろうと当業者は期待するであろう。局所用抗感染症組成物の共投与は障害組織の症状をより速やかに外から軽減するだけでなく、全身用抗ウイルス薬単独の投与より効果的に全体的治癒の期間をも短縮し、短期の痛みと帯状疱疹後神経痛の両方を軽減したという事実は、意外かつ予想外であった。これは、ウイルス性障害組織、たとえば帯状疱疹(herpes zoster, shingles)その他のヘルペス性疾患の全身処置と局所処置の併用により得られる相乗的有益性を立証する。
【０１１２】
実施例４
再発性帯状疱疹（ＨＺＶ）(または俗語でshingles)の病歴をもつ年齢４５の女性が、ストレスの多い職務週の後、週末に日焼けブースに通ったことに伴なう太陽光線下で再発アウトブレイクを生じた（ストレスおよびＵＶ−Ｂは共に帯状疱疹アウトブレイクを刺激することが知られている）。この被験者には約１年前にＨＺＶの最初のエピソードがあった。彼女は主治医の診断を受け、Ｚｏｖｉｒａｘ（アシクロビル）を処方された。彼女はＺｏｖｉｒａｘを摂取したが、３〜４週間持続する病変を生じ、かつ１２週間にわたる帯状疱疹後神経痛を生じた。以前のエピソードには浸出(weeping)を含めたあらゆる古典的病期が含まれていたが、ごく小さな数個の病変を伴なったにすぎなかった。
【０１１３】
やがて被験者は、この開示範囲に含まれるアシクロビルのような全身用薬物と局所投与される抗感染症組成物を併用する予備試験を知るようになった。局所投与される抗感染症組成物（Ｖｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，口唇ヘルペスの治療に使用）は、塩化ベンザルコニウム０．１３％および７．５％ベンゾカインのイソプロピルアルコールチンキ剤であった。
【０１１４】
帯状疱疹の再発をアシクロビルとＶｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌの組合わせで処置したのは３日目の初めであり、前駆的な“刺すような痛み(tingle)”から丘疹(papule)(盛り上がった隆起(raised bump))を経て小疱(vesicle)になっていた。この時までに、若干の小疱は潰瘍化していた；おそらく掻かないようにする最大の努力にもかかわらず患者が病変部を不注意に引っ掻いた結果であろう。潰瘍化した病変部付近には帯状疱疹に典型的な“発疹様(rash like)”の外観もあった。処置した時点で、彼女は強い痛みと若干の痒みを報告した。彼女は、痛みは病変部位に限局されるが、全体的な不快感のため前夜は眠るのが困難であったと報告した。病変は胸部にあり、上胸部の約１／４を覆い、肩にまで広がりつつあった。それらは約３×５ｍｍの最も小さいものから、融合して約１８×２５ｍｍの病変部を形成した最大のものまで、大きさが多様であった。被験者は、あらゆる観点でこれは彼女がそれまでに経験したＨＺＶの最悪のエピソードであると報告した。それは最も痛みが強く、最大の領域を覆い、最もやっかいなものであった。
【０１１５】
午前１０：００時の処置の前に、病変および発疹は帯状疱疹病変と一致していたが、上皮損傷はまだ限定されていた；おそらく疾患進行の初期だったためであろう。病変が覆う面積が広範囲であるため、すべての病変部位および発疹を処置するためには１回分のバイアル約３０個のＶｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ口唇ヘルペス投薬が必要であった。アシクロビル摂取のほか、Ｖｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ液剤を、口唇ヘルペス(Herpes Labialis、すなわちcold sore）治療のための推奨指示に従ってそれぞれの潰瘍部位に擦り込んだ。処置の後、バルクＶｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ液剤を用いてその領域を激しく洗浄した。
【０１１６】
被験者は、Ｖｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌで処置した当日に痛み、痒みおよび灼熱感が次第に消えたと報告した。その夜は睡眠のトラブルはなかった。翌日、すべての痛み、痒みおよび灼熱感が鎮静し、病変部は痂皮化し始めていた。処置後４日目には、わずかな小さいもの以外のすべての痂皮が脱落していた。この報告の時点、すなわち処置後１６日目には他の症状はなかった。有害事象はなかった。この例は、帯状疱疹により生じた障害組織に対する、抗ウイルス薬を用いる全身処置と透過性抗感染症組成物の局所投与との組合わせの、大幅に増強された相乗的な有益性を立証する。
【０１１７】
実施例５
８３歳の退職医師がＱｕａｄｅｘ（Ｖｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌの製造業者）に電話をして彼女自身の病歴を述べた。帯状疱疹(herpes zoster, shingles)の徴候および症状を発症した当時、彼女は介護付き生活施設に住んでいた。彼女はこれらの徴候および症状をすぐには確認できず、代わりにそれらは軽度の皮膚刺激であると考えた。彼女が実際には帯状疱疹に罹患していると気付くまでに、ヌクレオシドによる７２時間の有効処置可能ウインドウの期限が正に切れしようとしていた。
【０１１８】
彼女はバラシクロビル(valacyclovir)（Ｖａｌｔｒｅｘ）を自身で処方し、病院への乗車を頼んだ。待っている間に彼女は、自分の歯科医が口唇ヘルペス(herpes labialis，cold sores)の不定期発症を治療するためにＶｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌのサンプル３パックを彼女に与えていたことを思い出した。彼女は抗ウイルス成分が自分の帯状疱疹を治療できるとは期待しなかったが、不快感を一時的に軽減するためにベンゾカインを利用したいと思った。
【０１１９】
症例報告を電話した際、１時間未満で、かつベンゾカインの局所麻酔効果が切れたかなり後に、身体不快感が寛解し始め、半日以内に完全に消散したことに驚いたと彼女は報告した。２４時間以内に、帯状疱疹の発疹および丘疹様の症状が消失し始め、４８時間以内に完全に正常な外観になり、帯状疱疹後神経痛を経験しなかった。障害組織部位を透過性の抗感染症薬で局所処置したことは、患者がＶａｌｔｒｅｘを単独で摂取していれば必要であったと思われる回復時間を大幅に短縮した。
【０１２０】
実施例６
６２歳の女性がカリフォルニアで休暇を過ごしていた際に、右殿部に赤い発疹、その後病変を発症した。最初の徴候および症状が認められた後２日目に、彼女は帯状疱疹(herpes zoster, shingles)と診断され、ラベルによればバナシクロビル（Ｖａｌｔｒｅｘ）を処方された。しかし、Ｖａｌｔｒｅｘは最初は認めうるほどの効果をほとんど示さなかった。
【０１２１】
最初の徴候および症状の後１８日目に、かつ医師が処方したＶａｌｔｒｅｘ治療計画が完了した後に、まだ開放帯状疱疹病変があり、痛みが激しすぎて眠るのが困難で座ることができないのに気付いた。カリフォルニアから自宅へ戻るには飛行機に乗るのが唯一の方法であったので、彼女と彼女の夫はカリフォルニアでの時間を延長することを選んだ。
【０１２２】
１８日目に、彼女の夫は絶望的になったので、同様にＶｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌで帯状疱疹を治療した経験があることを知っている医療提供者に電話をした。夫は何かできないかと尋ね、医療提供者はＱｕａｄｅｘに電話をしてＤｒ．ＭｃＣａｒｔｈｙに相談を求めた。大量のＶｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌサンプルが使用のための指示と共に深夜便でカリフォルニアへ送られた。夫は後に、妻の痛みが激しかったため帯状疱疹処置のための指示に従わなかったと打ち明けた。擦り込む（口唇ヘルペスを治療する際に処方されるように）代わりに、彼は単にそれを軽く塗った(dabbed)。しかし、１時間後に妻は気分が良くなり、障害組織病変部に組成物を擦り込むことを含めて指示に従って自身で投薬した。適用した１０〜２０分後に痛みが和らぎ始め、難なく眠り込んだ。彼女はＶｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌによる処置の１日後に目が覚め、痛みが完全に消えて病変部が柔らかい痂皮に包まれているのに驚いた。彼女は１週間以内に完全に治癒し、帯状疱疹後神経痛を伴なわなかった。
【０１２３】
この病歴は、より速やかに消散した者よりも活動病変を伴なう発病期間を長く経験する者ほど帯状疱疹後神経痛のリスクが有意に大きくなるという点できわめて重要である。しかし、Ｖａｌｔｒｅｘの全身使用と障害組織部位への透過性の抗感染症組成物の局所投与とを組み合わせると、帯状疱疹の即時症状と長期の帯状疱疹後神経痛の両方が排除された。
【０１２４】
実施例７
口唇ヘルペスに用いるものとしてＶｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌの知識があった７２歳の男性に、発疹と下背の痛みが生じ始めた。彼は医師の診察を受け、Ｖａｌｔｒｅｘを処方された。Ｖａｌｔｒｅｘを１日ほど用いた時点で、Ｖｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌによる処置を提示された。
【０１２５】
帯状疱疹症状の領域は脊椎に始まり、右側部に沿って身体前部へ移動し始めた。その領域は紫色の部分を伴なって赤みを帯び、丘疹様の隆起が形成され始めた。彼はＶｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌで激しい擦り込みを用いて処置され、翌日再び来院するように言われた。彼はそれに従い、処置した領域はもはや赤く炎症しておらず、むしろ薄いピンク色であった。彼は、処置領域の痛みは消えたことを報告したが、さらに６インチ広がった新たな領域の発症があった。この領域は赤く炎症していた。この新たな発症部位をＶｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌで処置され、翌日再び来院するように言われた。
【０１２６】
処置３日目に、処置した最初の領域は正常な状態に戻った。前日処置した領域はもはや赤く炎症しておらず、薄いピンク色であったが、処置した最初の２つの領域から前方へ第３の帯状疱疹が進行しつつあった。これもＶｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌで処置された。
【０１２７】
この男性を処置終了後２日目に再検査して、目視できる徴候および症状は全くなく、男性は不快感が消えた状態が持続していると報告し、帯状疱疹後神経痛は伴なわなかった。この症例研究も、抗ウイルス薬を用いる全身処置と透過性抗感染症組成物を用いる障害組織の局所処置との組合わせにより得られる相乗効果および予想外の有益性を立証した。
【０１２８】
実施例８
年齢３７の白人女性が、２０１２年に帯状疱疹を処置するためにＶｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  ＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌをＶａｌｔｒｅｘと併用した。帯状疱疹感染は小さな切り傷または病変と思われたものから始まった。それは痒みと灼熱感を生じ始めた。患者はそれが切り傷または他の創傷にすぎないと考えた。やがて病変部が大きくなり、広がり始めた。次いで患者は足に３つ、次いで４つ気付いた。次いで患者の足のあらゆる箇所に小さな隆起が出現し始めた。それは足の上部、大腿、次いで体幹下部へ広がり始めた。次いで痒みを生じて開口し始め、次いで感染部が出血し、漏出した。
【０１２９】
患者は感染の初期にまず医師を訪れ、その時点ではそれは足だけであった。医師はその状態を帯状疱疹と診断し、患者にＶａｌｔｒｅｘを処方した。初回量を摂取した直後、病変部は患者の足の上部および体幹下部へ広がった。隆起は比較的小さかったが、広がり続けた。医師はＶａｌｔｒｅｘを摂取し続けるように勧めた。患者がＶａｌｔｒｅｘの１回目の処方を終えると、医師は２回目のＶａｌｔｒｅｘ処方を与えた。この時点で、患者の足の潰瘍はまだ開いており、大きかった。潰瘍は同じ大きさのままであったが、患者の足の潰瘍は体幹下部のものよりはるかに大きかった。
【０１３０】
患者が２回目のＶａｌｔｒｅｘ処方を開始した直後、Ｖｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌをあらゆる箇所に適用し始め、潰瘍は約２日で消散し始めた。彼女の足には重篤で開放した３つの病変部があった。それらをＶｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌで処置し始め、それの適用は最初は痛みを伴なったが、病変部は閉じ始めた。Ｖｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌで処置したすべての病変部が消え、もはや痛みはなかったが、開放していた３つの大きなものは、病変自体はすべて治癒し、ほぼ５か月が経過したにもかかわらず、まだ痛みがあった。これらの領域はまだ灼熱感があり、患者に痛みを感じさせる；それは帯状疱疹後神経痛と一致する。それでも、患者は、全身的にＶａｌｔｒｅｘおよび障害組織部位に局所的にＶｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌの両方を投与し始めると病変部が速やかに閉じたことに驚いた。
【０１３１】
この例は、病変部が破裂して開放潰瘍になる前の、全身用抗ウイルス薬の使用と障害組織部位への透過性の抗感染症組成物の局所投与との組合わせによる障害組織の早期処置が、帯状疱疹後神経痛の予防においてより効果的であることを示す。患者が大部分の病変部で帯状疱疹後神経痛を阻止できたという事実は、全身処置とウイルスにより生じた障害組織の局所処置との組合わせの相乗的有益性を立証する。患者が全身用抗ウイルス薬のみを用い、まだ持続する痛みを引き起こしているもののようにすべてが破裂して開放潰瘍になっていれば、すべての病変領域においてより広範な帯状疱疹後神経痛を伴なっていた可能性がある。
【０１３２】
実施例９
４０歳の男性が首と肩に帯状疱疹を伴なっていた。彼の兄弟が医師であり、帯状疱疹をと診断してヌクレオシド薬物をＦＤＡ承認のラベル表示に従って処方した。病変は肩と首の罹患した真皮節(dermatome)から下方へ伝搬し始めた。病変は抗ウイルス療法にもかかわらず進行し続けた。
【０１３３】
家族のメンバーが患者にＶｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌを試すように勧めた。全身用ヌクレオシドアナログ療法が“標準治療”であり、患者はタイミング良く処方を受けたけれども、病変が標準治療とタイミングを合わせて消散することはなかった。実際に疾患は和らぐことなく進行するように思われた。意外にも、全身用ヌクレオシドと局所用抗微生物薬の併用療法が相互作用して、病変と身体不快感（痛み、痒みおよび灼熱感）が共に消散し始めた。病変に由来する身体不快症状は１時間以内に和らいだ。紅斑が消散し、病変は２日以内に治癒した。この転帰は予想されなかったものであり、この例の帯状疱疹を診断および処置した医師を驚かせた。
【０１３４】
実施例１０
他の成人男性が帯状疱疹に罹患し、顔と白眼に病変が発現した。抗ウイルス薬の摂取のほか、Ｖｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌに類似する透過性の抗感染症組成物を用いて、患者の眼のものを含めてすべての病変を処置した。薬品を眼に入れるのは刺激性である可能性があるけれども、失明を引き起こす可能性がある帯状疱疹とは異なり、適正に用いれば長期的な損傷作用をもたないであろう。組合わせ処置の結果、すべての病変が消失し、患者は先に感染した眼に良好な視力をもっている。これは、抗ウイルス薬を用いる全身処置と透過性の抗感染症組成物を用いる障害組織の局所処置とを組み合わせることにより得られる相乗効果および予想外の有益性を立証した。
【０１３５】
実施例１１
ウイルスにより生じた障害組織の全身および局所二重処置は、Ｖｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌと下記の抗ウイルス薬のうち少なくとも１種類の使用を伴なう：
アシクロビル（アシクログアノシン）（２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−６Ｈ−プリン−６−オン）,
ペンシクロビル（２−アミノ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−６，９−ジヒドロ−３Ｈ−プリン−６−オン）（商標Ｄｅｎａｖｉｒ（登録商標）で販売されている），
ファムシクロビル(２−［（アセチルオキシ）メチル］−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチルアセテート）（商標Ｆａｍｖｉｒ（登録商標）で販売されている），
ヨードキシウリジン（１−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン），
ガンシクロビル（２−アミノ−９−｛［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ］メチル｝−６，９−ジヒドロ−３Ｈ−プリン−６−オン）（商標Ｃｙｔｏｖｅｎｅ（登録商標）で販売されている），
シドホビル（（｛［（Ｓ）−１−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］オキシ｝メチル）ホスホン酸）（商標Ｖｉｓｔｉｄｅ（登録商標）で販売されている），
およびその誘導体、または
バラシクロビル（Ｓ）−２−［（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−３Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル−２−アミノ−３−メチルブタノエート）（商標Ｖａｌｔｒｅｘ（登録商標）で販売されている）。
【０１３６】
１種類以上の全身用抗ウイルス薬を既知のプロトコルに従って投与する。Ｖｉｒｏｘｙｎ（登録商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌを障害組織に１〜３回、障害組織が抗感染症組成物で飽和または浸漬される量で適用する。二重処置は、全身およびウイルスにより生じた障害組織の長期影響の処置においてはるかに有効である。
【０１３７】
実施例１２
ウイルスにより生じた障害組織の全身および局所二重処置は、実施例１１に従ったいずれかの薬物と、キャリヤーとしての７０％のイソプロピルアルコール、０．１３％の塩化ベンザルコニウム、および下記のうち１つの量のベンゾカインを含有する１以上の抗感染症組成物との併用を伴なう：０％、２％、２．５％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％または１５％。
【０１３８】
本発明は、本質的な特徴の精神から逸脱することなく他の具体的形態で実施できる。記載した態様は、あらゆる点で説明にすぎず、限定ではないとみなすべきである。したがって、本発明の範囲は以上の記載によってではなく特許請求の範囲により指示される。特許請求の範囲の均等物の意味および範囲に含まれるすべての変更を本発明の範囲に含まれると解釈すべきである。
【図１】
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【国際調査報告】
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