(57)【要約】  本発明は、アリールピラゾール、およびその薬学的に許容される塩に関する。本発明のアリールピラゾールは、ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ）の阻害剤として有用であり、ＬＴＡ4Ｈ関連障害を治療する。本発明は、本発明のアリールピラゾールを含む医薬組成物と、様々な疾患および障害の治療でこれらの化合物を使用する方法と、これらの化合物を調製するためのプロセスにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−イル）−アセトアミド；
（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−イル）−メタノール；
（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−オール；
３−メチル−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
Ｎ−（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−３−オール；
２−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミノ）−エタノール；
（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール；
（（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−メタノール；
２−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−３−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−メタノール；
２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−３−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
１−｛３−［（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル｝−エタノン；
３−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン；
４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
２，２−ジメチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド；
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
シクロプロピル−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
３−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオニトリル；
（Ｒ）−３−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−ペンタンニトリル；
（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
３−メチル−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
３−オキソ−３−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロピオニトリル；
２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロピオニトリル；
（Ｒ）−２−メトキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−メトキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン；
（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イル−メタノン；
（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イル−メタノン；
（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−メタノン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン；
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン；
２−メトキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−エタノン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛（Ｓ）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛（Ｒ）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
１−（１−｛（Ｒ）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
１−（１−｛（Ｓ）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン；
２−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン；
１−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−オン；
３−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−オン；
１−メタンスルホニル−４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン；
１−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−オン；
１−メタンスルホニル−４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン；
（Ｓ）−２−メトキシ−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−メトキシ−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−メトキシ−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（Ｒ）−２−メトキシ−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−メトキシ−１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−ヒドロキシ−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−メトキシ−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
２−メトキシ−１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エタノン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−３−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−３−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（７−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）−エタノン；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−アセトアミド；
１−｛４−［（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
１−［４−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
２−メチル−８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−１−（７−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）−エタノン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロパンカルボニトリル；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン；
（Ｓ）−２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン；
３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−エトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン；
２−メトキシ−２−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−イソプロポキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イル−メタノン；
（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イル−メタノン；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン；
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン；
（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−メタノン；
４−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン；
（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２−プロポキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロブタンカルボニトリル；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロペンタンカルボニトリル；
４−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル；
２−メチル−３−オキソ−３−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル；
（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
１−｛３−［（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル｝−エタノン；
３−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン；
４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
２，２−ジメチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド；
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
シクロプロピル−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
３−メチル−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；および
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−２−メトキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−メトキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン；
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン；
２−メトキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−エタノン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−３−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−３−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（７−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）−エタノン；
（Ｓ）−２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２−メトキシ−２−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；および
２−メチル−３−オキソ−３−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−イル）−アセトアミド；
（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−イル）−メタノール；
（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−オール；
３−メチル−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
Ｎ−（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−３−オール；
２−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミノ）−エタノール；
（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール；
（（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−メタノール；
２−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−３−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−メタノール；および
２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−３−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
１−（１−｛（Ｒ）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
１−（１−｛（Ｓ）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
１−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−オン；
２−メトキシ−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（Ｒ）−２−メトキシ−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エタノン；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−アセトアミド；
１−｛４−［（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
１−［４−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
２−メチル−８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；および
２−ヒドロキシ−１−（７−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）−エタノン
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の１種もしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３】
少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ロイコトリエン媒介性障害を治療する方法であって、薬学的に有効な量の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、その必要がある患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項５】
ロイコトリエン媒介性障害が、心臓血管疾患または炎症性疾患である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ロイコトリエン媒介性障害を治療するための薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
ロイコトリエン媒介性障害が心臓血管疾患または炎症性疾患である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
薬剤として使用される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
心臓血管疾患または炎症性疾患を治療する方法で使用される、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ：ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ａ4  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ）の阻害剤として有用な、したがって、喘息およびアレルギーと；アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、および卒中を含めた心臓血管疾患と；アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、クローン病、嚢法性線維症、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、潰瘍性大腸炎、および脂肪性肝炎を含めた炎症性疾患とを含む、ロイコトリエンの活性を経て媒介されまたは持続される様々な疾患および障害を治療するのに有用な、新規な化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療でこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するためのプロセス、およびこれらのプロセスで有用な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン（ＬＴ：ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）は、好中球、肥満細胞、好酸球、好塩基球、単球、およびマクロファージを含めたいくつかの細胞型により生成された、酸化した脂質である。ＬＴの細胞内合成における第１のコミットステップでは、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ：５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ）によるアラキドン酸からロイコトリエンＡ4（ＬＴＡ4：ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ａ4）への酸化が行われるが、このプロセスは５−リポキシゲナーゼ−活性化タンパク質（ＦＬＡＰ：５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を必要とする。ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ）は、ＬＴＡ4の加水分解を触媒してロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4：ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ｂ4）を生成する。ＬＴＢ4受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）の結合を通して、ＬＴＢ4は、一連の炎症誘発性応答（白血球化学走性、サイトカイン放出など）を刺激する。ロイコトリエン経路は、炎症が病理の決定的構成要素である疾患に関わっており；これらの疾患には癌、喘息、アテローム性動脈硬化症、大腸炎、糸球体腎炎、および疼痛が含まれる（考察に関しては、M. Peters-GoldenおよびW.R. Henderson, Jr., M.D., N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1841-1854参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ）を阻害し、かつアレルギー、肺、線維性、炎症性、および心臓血管疾患と癌を含めたロイコトリエンの活性を通して媒介されまたは持続される様々な疾患および障害を治療するのに有用な、新規な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
その最も広範な実施形態（「実施形態１」）において、本発明は、表１の化合物とその薬学的に許容される塩（「本発明の化合物」）に関する。
【表１】
2016523982.tif 000002
2016523982.tif 000003
2016523982.tif 000004
2016523982.tif 000005
2016523982.tif 000006
2016523982.tif 000007
2016523982.tif 000008
2016523982.tif 000009
2016523982.tif 000010
2016523982.tif 000011
2016523982.tif 000012
2016523982.tif 000013
2016523982.tif 000014
2016523982.tif 000015
2016523982.tif 000016
【発明を実施するための形態】
【０００５】
定義：
Ａｃ＝アセチル
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢｎＯ＝ベンジルオキシド
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチルアウミニウム水素化物
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
【０００６】
Ｅｔ2Ｏ＝エチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＰ−ＴＳＯＨ＝ポリマー支持型トルエンスルホン酸樹脂
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
【０００７】
ＰｙＢｒｏｐ＝ブロモ−ｔｒｉｓ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰＬ−ＨＣＯ3＝ポリマー結合型テトラアルキルアンモニウムカーボネート樹脂
ＰＳ−ＤＩＥＡ＝ポリマー支持型Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン樹脂
ロッシェル塩＝酒石酸ナトリウムカリウム四水和物
ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ
ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム  フルオリド
ＴＢＤＰＳＣｌ=塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳＯ＝トリイソプロピルシロキシ
【０００８】
上述のように、本発明は、表１に示される化合物のいずれか１つおよびその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は：
２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
【０００９】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
１−｛３−［（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル｝−エタノン；
３−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン；
【００１０】
４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
２，２−ジメチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド；
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
シクロプロピル−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
【００１１】
（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
３−メチル−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；および
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール
からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は：
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−２−メトキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−メトキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン；
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン；
【００１３】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン；
２−メトキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−エタノン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−３−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−３−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
【００１４】
２−ヒドロキシ−１−（７−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）−エタノン；
（Ｓ）−２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
【００１５】
（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２−メトキシ−２−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；および
２−メチル−３−オキソ−３−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル
からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は：
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−イル）−アセトアミド；
（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−イル）−メタノール；
（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
【００１７】
２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−オール；
３−メチル−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
Ｎ−（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−３−オール；
２−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミノ）−エタノール；
【００１８】
（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール；
（（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−メタノール；
２−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−３−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−メタノール；および
２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−３−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン
からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は：
１−（１−｛（Ｒ）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
１−（１−｛（Ｓ）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
１−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−オン；
２−メトキシ−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
【００２０】
（Ｒ）−２−メトキシ−１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エタノン；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−アセトアミド；
１−｛４−［（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
１−［４−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
【００２１】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
２−メチル−８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；および
２−ヒドロキシ−１−（７−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）−エタノン
からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２２】
本明細書でここに示される全ての用語は、他に示されない限り、当技術分野で公知のそれらの通常の意味で理解されるものとする。その他のより具体的な定義は、下記の通りである：
他に定義されない限り、「本発明の化合物」、および「本発明の（複数の）化合物」という文言は、上述の実施形態のいずれか１つに記述される化合物を指す。
【００２３】
本発明は、活性物質として、本発明の１種もしく複数の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含有し、さらにこれらを従来の賦形剤および／または担体と組み合わせて含有してもよい、医薬調合物にも関する。
本発明の化合物は、その同位体標識された形も含む。本発明の組合せの活性剤の同位体標識された形は、前記活性剤の１個または複数の原子が、天然で通常見出される前記原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１個または複数の原子によって置き換えられた点を除けば、前記活性剤と同一である。商業的に容易に入手可能であり、十分に確立された手順に従って本発明の組合せの活性剤に組み込むことができる、同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌが含まれる。本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩は、上述の同位体の１種または複数を含有し、かつ／またはその他の原子の同位体が、本発明の範囲内にあることが企図される。
【００２４】
本発明は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じてもよい、１個または複数の不斉炭素原子を含有する上述の任意の化合物の使用を含む。異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物の全てのそのような異性形態は、本発明に明らかに含まれる。立体形成性の各炭素は、ＲもしくはＳ立体配置、または立体配置の組合せにあってもよい。
本発明の化合物のいくつかは、複数の互変異性形態として存在することができる。本発明は、全てのそのような互変異性体を使用する方法を含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または患者に投与した後に本発明に有用な化合物を提供する（直接または間接的に）ことが可能な任意のその他の化合物、またはその薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性な残渣を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素作用によりまたは化学的に代謝されることが可能な本発明の任意の化合物を意味すると理解されるものとする。これには、例えば、本発明のヒドロキシル化または酸化誘導体化合物が含まれる。
【００２５】
薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基から誘導されたものが含まれる。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸、およびベンセンスルホン酸が含まれる。シュウ酸などのその他の酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調合物に用いてもよい。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、およびＮ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）4+塩が含まれる。
さらに、本発明の範囲内には、本発明の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグには、単純な化学変換によって変性することにより本発明の化合物を生成するような化合物が含まれる。単純な化学変換には、加水分解、酸化、および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与された場合、このプロドラッグは、上記にて開示された化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を発揮してもよい。
【００２６】
概略的合成方法
本発明の化合物は、以下に提示される例と、当業者に公知であり化学文献に報告されている方法とによって調製されてもよい。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応体に応じて変えてもよい。他に指示しない限り、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件は、当業者によって容易に選択されてもよい。特定の手順を、合成例のセクションに示す。
【実施例】
【００２７】
概略的方法：他に示さない限り、全ての反応は周囲温度（約２５℃）で、不活性雰囲気（例えば、アルゴン、Ｎ2）中で、かつ無水条件下で実行される。全ての化合物は、以下の方法：1Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、および融点の少なくとも１つによって特徴付けられる。
典型的には、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：ｔｈｉｎ  ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）またはＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターされる。中間体および生成物は、以下の方法の少なくとも１つを使用して精製される：
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、
再結晶、
キラルＨＰＬＣ、２０×５００ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、または２０×５００ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラムを使用、イソプロパノールをヘプタンに加えたものに０．１％ジエチルアミン（ＤＥＡ：ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）を加えた定組成混合物で、７．５ｍＬ／分で溶出、
２０×２５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム、およびイソプロパノールをヘプタンに加えた定組成混合物で、７．５ｍＬ／分で溶出、
超臨界流体（ＳＣＦ：Ｓｕｐｅｒ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ）キラルＨＰＬＣ、３．０×２５．０ｃｍ  ＲｅｇｉｓＰａｃｋカラム使用、ＭｅＯＨ、イソプロピルアミン（ＩＰＡ：ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）、および超臨界二酸化炭素で、１２５ｂａｒ：８０ｍＬ／分で溶出、および／または
ＲＰ−ＨＰＬＣ、Ｃ１８半分取カラム使用、ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、またはＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ2Ｏ＋０．１％ギ酸のグラジエントで溶出。
【００２８】
報告されたＭＳデータは、観察された［Ｍ＋Ｈ］+に関するものである。臭素含有化合物の場合、［Ｍ＋Ｈ］+は、臭素同位体（即ち、79Ｂｒおよび81Ｂｒ）の一方または両方に関してどちらか報告される。
【００２９】
本発明の化合物は、エレクトロンスプレーイオン化法（ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）によりＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して特徴付けられる。ＬＣ法は、以下のパラメーターを含む：
射出体積：５ｕＬ
移動相：ギ酸の０．１％水溶液（Ａ）およびギ酸の０．１％アセトニトリル溶液（Ｂ）（ＨＰＬＣグレード）
左右方向温度：３５℃
実行時間：４分
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μ、部品番号７７５０５−０５２１３０、または均等物
ＬＣポンプグラジエント：
【００３０】
【表２】
2016523982.tif 000017
【００３１】
中間体の合成
中間体Ａ：２−クロロ−５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン（Ａ）の調製
【化１】
2016523982.tif 000018
【００３２】
Ａ−１（１６．０ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）およびＡ−２（２４．１ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物に、Ｎａ2ＣＯ3の水溶液（２６．０ｇ、１００ｍＬの水）を添加する。混合物を、Ａｒで３０分間スパージする。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７６℃で１６時間加熱する。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×１５０ｍＬ）。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＳｉＯ2上で精製することにより（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）、標題の生成物（Ａ）が得られる。
【００３３】
中間体Ｂ：４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノール（Ｂ）の調製
【化２】
2016523982.tif 000019
Ｂ−１（５．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｂ−２（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（７５ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3水溶液（２Ｎ、２２ｍＬ）の混合物中懸濁液を、排気し、アルゴンで３回パージし、１００℃で１６時間加熱する。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＳｉＯ2上で精製することにより（ヘプタン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）、標題の生成物（Ｂ）が得られる。
【００３４】
中間体Ｃ：６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ナフタレン−２−カルバルデヒド（Ｃ）の調製
【化３】
2016523982.tif 000020
【００３５】
Ａ（１．９０ｇ、６．１３２ｍｍｏｌ）、Ｃ−１（１．００ｇ、６．１３２ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１．２０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で撹拌する。２日後、混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することにより（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、標題の生成物（Ｃ）が得られる。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］+
【００３６】
中間体Ｄ：６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−キノリン−２−カルバルデヒド（Ｄ）の調製
【化４】
2016523982.tif 000021
Ａ（３１．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＤ−２（１７．５ｇ、１１０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中溶液を、Ｋ2ＣＯ3（６９．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴンで５分間スパージする。反応物をＡｒ雰囲気中で終夜１３０℃に温める。室温まで冷却した後、混合物を水（１０００ｍＬ）中に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×３００ｍＬ）。抽出物を合わせ、水（４×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を最少量のＤＣＭに溶解し、活性炭で処理し、珪藻土に通して濾過し、濃縮することにより、粗製中間体Ｄ−３が得られる。
【００３７】
二酸化セレン（１１．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を、Ｄ−３（３７．０ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中溶液に添加する。次いで反応物を１００℃に３．５時間温め、周囲温度に冷却し、珪藻土に通して濾過し、濃縮する。残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、珪藻土に通し、濃縮する。残留物をシリカゲルの床（４００ｇ）に通し、ヘプタン中０〜４０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで抽出する（１Ｌごとにグラジエントが１０％増大、生成物が溶出されるまで４０％で保持）。生成物を含有する画分を溜め、濃縮する。残留物をヘプタンで粉砕し、得られた固体を濾過することにより、標題の化合物（Ｄ）が得られる。
【００３８】
中間体Ｅ：５−［４−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］フェノキシ］ピリジン−２−アミン（Ｅ）の調製
【化５】
2016523982.tif 000022
中間体Ｂ（２．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（４．５０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加する。２０分後、Ｅ−１（１．５０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｅ−２が得られる。
【００３９】
Ｅ−２（１．８７ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中溶液を、Ｐｄ（炭素上に１０％、２００ｍｇ）で処理する。混合物をＨ2雰囲気中で３時間撹拌し、濾過し濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨ）で精製することにより、標題の生成物（Ｅ）が得られる。
【００４０】
中間体Ｆ：メタンスルホン酸６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（Ｆ）の調製
【化６】
2016523982.tif 000023
【００４１】
Ｆ−１（１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＢＯＣ無水物（３３．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２×５００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２×５００ｍＬ）、およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、Ｆ−２が得られる。
【００４２】
Ｆ−２（２４．０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中４℃の溶液に、ＢＨ3・ＤＭＳ（７．３１ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３時間撹拌し、周囲温度に温め、水浴中に置き、０．１Ｍ  ＨＣｌでクエンチする。混合物をＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をＳｉＯ2カラム上で精製することにより（ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）、Ｆ−３が得られる。
【００４３】
４℃のビニルＭｇＢｒ（１４０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）に、Ｆ−３（１５．４ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ＋１００ＭＬ濯ぎ）に加えたものを添加する。混合物を周囲温度にゆっくり温め、３時間撹拌し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈する。相を分離し、有機層をＨ2Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄する。水相をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をＳｉＯ2カラム（ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｆ−４が得られる。
Ｆ−４（１１．３ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ＭＬ）中撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％、１０．３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を周囲温度で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、１０％亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3飽和水溶液（３００ｍＬ）で順次洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＤＣＭ（１Ｌ）に再溶解し、ＳｉＯ2（５００ｍＬ）で処理する。混合物を終夜撹拌し、濾過する。ＳｉＯ2パッドをＤＣＭ（１．５Ｍ）およびＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で洗浄する。濾液を別々に濃縮する。ＤＣＭ洗浄から得た残留物を、ＳｉＯ2カラム（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製する。所望の画分を溜め、ＥｔＯＡｃ洗浄から得た残留物と合わせることにより、Ｆ−５が得られる。
【００４４】
Ｆ−５（９．４０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ2ＣＯ3（９．０ｇ）を添加する。混合物を１時間撹拌し、濃縮する。残留物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）で処理し、ＡｃＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×４００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、Ｆ−６が得られる。
Ｆ−６（５．９４ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中４℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（７．８５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１６時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈する。有機相を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３×１００ｍＬ）、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２×１００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、Ｆ−７が得られる。
【００４５】
Ｆ−７（８．９０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの４：１混合物（１００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ4ＯＡｃ（２０ｇ）を添加する。混合物を１６時間撹拌し、追加のＮＨ4ＯＡｃ（２０ｇ）を添加し、混合物を５０℃で３時間加熱する。混合物を濃縮し；得られた残留物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、Ｆ−８が得られる。
Ｆ−８（６．７８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、Ａ（２０．２ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（２２．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中混合物を、密閉したフラスコ内で、１６０℃で４時間加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄する（２×４００ｍＬ）。水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＳｉＯ2カラム（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｆ−９およびＦ−１０が得られる。
【００４６】
Ｆ−９（１０．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ／ＭｅＯＨの１：５混合物（１００ｍＬ）中溶液に、固体Ｋ2ＣＯ3（１０．０ｇ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌する。反応物を周囲温度に冷却し、濃縮する。残留物をＨ2Ｏ（３００ｍＬ）中に懸濁し、気体の発生が停止するまでＡｃＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、Ｆ−１０が得られる。
【００４７】
Ｆ−１０（２６２ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ＭＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１２０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチする。相を分離し、有機層をＫ2ＣＯ3飽和水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、標題の生成物（Ｆ）が得られる。
【００４８】
中間体Ｇ：６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ベンゾフラン−３−カルバルデヒド（Ｇ）の調製
【化７】
2016523982.tif 000024
Ｇ−１（１０．２ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１０．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に、クロロ−トリイソプロピルシラン（１７．４ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｇ−２が得られる。
【００４９】
Ｇ−２（１．００ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中０℃の溶液に、２，６−ルチジン（０．４０５ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５８２ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を、２分間にわたり添加する。撹拌混合物を周囲温度に４５分にわたり温め、０℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン１００％）で精製することにより、Ｇ−３が得られる。
【００５０】
Ｇ−３（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、Ｍｏ（ＣＯ）6（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトランス−ジ−μ−アセトビス［２−（ジ−Ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ハーマン触媒、２２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物をマイクロ波で１５分間１００℃で加熱し、周囲温度に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。粗製物を分取ＴＬＣ（ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｇ−４が得られる。
Ｇ−４（１１０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中周囲温度の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３２５ｍＬ）を添加する。２４時間後、反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮することにより、Ｇ−５が得られる。
【００５１】
Ｇ−５（５１．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、Ａ（１０７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１０８ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を、１５０℃で３時間加熱する。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｇ−６が得られる。
Ｇ−６（４１．０ｍｇ、０．０８７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中−２５℃の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４３６ｍＬ）を添加する。混合物を、１時間にわたり周囲温度に温める。ＬＣＭＳは、出発材料の存在を示す。混合物を−２５℃に冷却し、さらにＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２１８ｍＬ）を添加する。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、ロッシェル塩の飽和水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｇ−７が得られる。
【００５２】
Ｇ−７（３．３６ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中０℃の溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（３．６０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１時間後、さらにデス−マーチン・ペルヨージナン（７．２０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度に温め、１時間撹拌する。反応物を−１０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をＤＣＭに懸濁し、濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製する。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（１５０ｍＬ）で処理し、１００ｍＬに濃縮し、濾過することにより、標題の生成物（Ｇ）が得られる。
【００５３】
中間体Ｈ：２−クロロ−５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリミジン（Ｈ）の調製
【化８】
2016523982.tif 000025
標題の生成物（Ｈ）は、Ａ−１およびＡ−２からの中間体Ａの合成に関して記述された手順に従って、Ａ−１およびＨ−２から合成する。
【００５４】
中間体Ｉ：（６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−アセトアルデヒド（Ｉ）の調製
【化９】
2016523982.tif 000026
【００５５】
Ｇ−２（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に、Ｉ−１（４．５５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を１１０℃で撹拌する。７８時間後、混合物を濃縮し、ＳｉＯ2（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｉ−２が得られる。
【００５６】
Ｉ−２（３００ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、周囲温度でＴＢＡＦ（７９７μＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との混合物中に注ぐ。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。混合物をＳｉＯ2（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｉ−３が得られる。
【００５７】
化合物Ｉ−４は、Ｇ−５および中間体ＡからのＧ−６の合成に関して記述された手順に従って、Ｉ−３（７８７ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）および中間体Ａ（１．４４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）から合成される。
【００５８】
Ｉ−４（１．２０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ、１．７８ｍＬ）で処理する。混合物を０℃で１時間撹拌し、周囲温度に温める。２２時間後、混合物を０℃に冷却し、確実に内部温度が１０℃よりも低くなるような状態で、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびロッシェル塩の飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチする。得られた混合物を周囲温度で６時間撹拌する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をＳｉＯ2（ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｉ−５が得られる。
【００５９】
Ｉ−５（６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中０℃の溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（５９２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、周囲温度で２０分間撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。混合物をＳｉＯ2（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の生成物（Ｉ）が得られる。
【００６０】
中間体Ｊ：（６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−アセトアルデヒド（Ｊ）の調製
【化１０】
2016523982.tif 000027
Ｉ−２（３５０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中混合物を、Ｈ2の雰囲気中で撹拌する。４時間後、混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮することにより、Ｊ−１が得られる。
【００６１】
標題の生成物（Ｊ）は、Ｉ−２からの中間体Ｉの合成に関して記述された手順に従ってＪ−１から合成される。
【００６２】
中間体Ｋ：（６−｛４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシ｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−メタノール（Ｋ）の調製
【化１１】
2016523982.tif 000028
Ｅ（１．１１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液に、Ｋ−１（０．４３ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃で４時間加熱し、周囲温度に冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をＳｉＯ2（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、Ｋ−２およびＫ−３が得られる。
【００６３】
Ｋ−３（３５５ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を、ＬＡＨ（４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、Ｎａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏで処理し、１５分間撹拌し、濾過する。濾液を濃縮し、ＳｉＯ2（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、標題の生成物（Ｋ）が得られる。
【００６４】
中間体Ｌ：２−ピペラジン−１−イルメチル−６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−キノリン（Ｌ）の調製
【化１２】
2016523982.tif 000029
【００６５】
Ｄ（７．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、Ｌ−１（６．４８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３．２５ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＣＭ（４００ｍＬ）中混合物を、周囲温度で２０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．６４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌する。２２時間後、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をＳｉＯ2で精製することにより（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０〜１０％勾配）、Ｌ−２が得られる。
【００６６】
Ｌ−２（０．９００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液をピペリジン（０．３１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を１６時間撹拌する。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を、水（４×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０〜８％、その後に続く０．５％ＮＨ4ＯＨ、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、標題の生成物（Ｌ）が得られる。
【００６７】
中間体Ｍ：３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル・ＴＦＡ（Ｍ）の調製
【化１３】
2016523982.tif 000030
【００６８】
冷やしたＭ−１（１．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｍ−２（１．２２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＤＩＰＥＡ（９００μＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加する。１０時間後、反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出する。有機層を、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をＳｉＯ2で精製することにより（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、Ｍ−３が得られる。
【００６９】
Ｍ−３（１．９０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加する。２０時間後、混合物を濃縮することにより、標題の生成物（Ｍ）が得られる。
【００７０】
中間体Ｎ：２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルメチル）−６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−キノリン（Ｎ）の調製
【化１４】
2016523982.tif 000031
標題の生成物（Ｎ）を、ＤおよびＬ−１からの中間体Ｌの合成に関して記述された手順に従って、Ｄ（１．８０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）およびＭ（２．０１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）から合成する。
【００７１】
中間体Ｏ：１−（６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペラジン（Ｏ）の調製
【化１５】
2016523982.tif 000032
【００７２】
Ｆ（３５０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）およびＯ−１（１．１６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物を８０℃で加熱する。１６時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することによって、標題の生成物（Ｏ）が得られ、これを精製せずに使用する。
【００７３】
中間体Ｐ：１−［２−（６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−ピペラジン（Ｐ）の調製
【化１６】
2016523982.tif 000033
【００７４】
Ｊ（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＰ−１（８０７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ（４０ｍＬ）中混合物を周囲温度で撹拌する。２０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９３９ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌する。２２時間後、反応物をＥｔＯＡＣ（２５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することによってＰ−２が得られる。
【００７５】
Ｐ−２（１．３５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．２１ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中溶液を添加する。混合物を４５℃で２時間撹拌し、濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することによって標題の生成物（Ｐ）が得られ、これを精製せずに使用する。
【００７６】
中間体Ｑ：１−［２−（６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−エチル］−ピペラジン（Ｑ）の調製
【化１７】
2016523982.tif 000034
【００７７】
標題の生成物（Ｑ）は、ＪおよびＰ−１からの中間体Ｐの合成に関して記述された手順に従って、Ｉ（１．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＰ−１（８１０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）から合成する。
【００７８】
中間体Ｒ：２−ピペラジン−１−イルメチル−６−｛４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシ｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｒ）の調製
【化１８】
2016523982.tif 000035
【００７９】
Ｋ（１．５０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（２９４μＬ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２０ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を２時間撹拌し、周囲温度に温め濃縮することにより、Ｒ−１が得られ、これを精製せずに使用する。
Ｒ−１（１．８２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＰ−１（１．４６ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、周囲温度で一晩撹拌する。２０分後、混合物を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離するＳｉＯ2で精製することにより、Ｒ−２が得られる。
標題の生成物（Ｒ）は、Ｐ−２からの中間体Ｐの合成に関して記述された手順に従って、Ｒ−２（１．５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）から合成される。
【００８０】
中間体Ｓ：酢酸（（Ｒ）−メチル−ピロリジン−３−イル−カルバモイル）−メチルエステル（Ｓ）の調製
【化１９】
2016523982.tif 000036
【００８１】
Ｓ−１（１．００ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、−３５℃で、ＤＩＰＥＡ（２．６１ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｓ−２（６４４μｌ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を周囲温度まで１時間にわたり温め、２４時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）、およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄する。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）で抽出する。有機層を溜め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することによりＳ−３が得られ、これを精製せずに次のステップで使用する。
【００８２】
Ｓ−３（１．５３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（２４．７ｍｌ、４Ｍ、９８．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加する。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、真空濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（１ｍＬ：１００ｍｌ）の混合物に溶解し、ＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂（３．５ｇ）で処理し、１８時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮することによって標題の生成物（Ｓ）が得られ、これを精製せずに次のステップで使用する。
【００８３】
下記の中間体は、それらの対応する出発材料と中間体Ｓ−２とから、中間体Ｓの合成に関して記述された手順に従って合成される。
【化２０】
2016523982.tif 000037
【００８４】
中間体Ｚ：６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリミジン−２−イルオキシ｝−ナフタレン−２−カルバルデヒド（Ｚ）の調製
【化２１】
2016523982.tif 000038
【００８５】
Ｈ（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｚ−１（０．２７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、１２０℃で８時間撹拌する。混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することにより、標題の生成物（Ｚ）が得られる。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４４７．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８６】
中間体ＡＡ:２−メトキシ−１−ピペラジン−１−イル−エタノン（ＡＡ）の調製
【化２２】
2016523982.tif 000039
【００８７】
ＡＡ−１（１００μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中撹拌溶液を、ＴＢＴＵ（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理する。２０分後、ＡＡ−２（０．１９０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌する。反応物を希薄Ｎａ2ＣＯ3水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、ＭＰ−ＴＳＯＨカートリッジに通し、濃縮することにより、ＡＡ−３が得られる。
【００８８】
ＡＡ−３（０．１００ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中撹拌溶液を、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、１ｍＬ）で処理する。７２時間後、反応物を濃縮し、湿潤ＭｅＯＨに再溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ3カートリッジに通し、濃縮することにより、標題の生成物（ＡＡ）が得られる。
【００８９】
中間体ＡＢ：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン（ＡＢ）の調製
【化２３】
2016523982.tif 000040
ＡＢ−１（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中０℃の溶液に、ＡＢ−２（０．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を周囲温度に温め、３０分間撹拌し、氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、ＡＢ−３が得られる。
【００９０】
ＡＢ−３（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中溶液に、ＬｉＯＨ（０．４０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を２時間撹拌し、濃ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、ＡＢ−４が得られる。
ＡＢ−４（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加する。混合物をＨ2雰囲気中で４時間撹拌し、珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮することにより、標題の生成物（ＡＢ）が得られる。
下記の中間体は、対応するアシル塩化物と中間体ＡＢ−１とから、中間体ＡＢの合成に関して記述された手順に従い合成される。
【化２４】
2016523982.tif 000041
【００９１】
中間体ＡＤ：１−（３−メチルアミノメチル−アゼチジン−１−イル）−エタノン・ＨＣｌ（ＡＤ）の調製
【化２５】
2016523982.tif 000042
【００９２】
ＡＤ−１（７．９０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１．５ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中溶液に、−１０℃で、ＡＤ−２（３．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を周囲温度に温め、１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解する。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することによりＡＤ−３が得られる。
【００９３】
ＡＤ−３（８．５０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（６０％の油中分散液、３．００ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌する。ヨードメタン（４．６ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィで精製することにより、ＡＤ−４が得られる。
【００９４】
ＡＤ−４（８．２３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中撹拌溶液を、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、８２．３ｍＬ）で処理する。１８時間後、反応混合物を濃縮する。得られた残留物をエーテルで粉砕し、Ｐ2Ｏ5中で真空乾燥することにより、標題の生成物（ＡＤ）が得られる。
【００９５】
中間体ＡＥおよびＡＦ：（（Ｒ）−６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（ＡＥ）および（（Ｓ）−６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（ＡＦ）の調製
【化２６】
2016523982.tif 000043
【００９６】
中間体Ｆ−１０を、超臨界流体クロマトグラフィ［カラム：Ｒｅｇｉｓ  ＲｅｇｉｓＰａｃｋ  ２１．１×２５ｃｍ；移動相：１０．５ｍｌ／分（１：１：１  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：ＩＰＡ）＋７５ｇ／分  ＣＯ2；温度：４０°Ｃ］を使用して分解することにより、標題の生成物（ＡＥ）が第１の溶離鏡像異性体として、標題の生成物（ＡＦ）が第２の溶離鏡像異性体として得られる。標題の生成物（ＡＥ）には任意で（Ｒ）−鏡像異性体が割り当てられ、標題の生成物（ＡＦ）には任意で（Ｓ）−鏡像異性体が割り当てられる。
【００９７】
中間体ＡＧ：メタンスルホン酸（Ｒ）−６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（ＡＧ）の調製
【化２７】
2016523982.tif 000044
【００９８】
標題の生成物（ＡＧ）は、Ｆ−１０からの中間体Ｆの合成に関して記述された手順に従って、中間体ＡＥ（４００ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）から合成される。
【００９９】
中間体ＡＨ：メタンスルホン酸（Ｓ）−６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（ＡＨ）の調製
【化２８】
2016523982.tif 000045
標題の生成物（ＡＨ）は、Ｆ−１０からの中間体Ｆの合成に関して記述された手順に従って、中間体ＡＦ（４００ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）から合成される。
【０１００】
（本発明の化合物の合成）
本発明の化合物を作製する方法を、以下に詳細に記述する。本発明の化合物に関する質量スペクトルおよびＨＰＬＣのデータは、表２に示される。
【０１０１】
（例１）：１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール（１）の調製
【化２９】
2016523982.tif 000046
中間体Ｃ（６７．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、１−１（３２．９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４３．４μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３．７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、濃縮する。残留物を、水中（＋０．１％ＴＦＡ）５〜７５％ＭｅＣＮで溶離するＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより、中間体１−２が得られる。
【０１０２】
１−２（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ、１：１）の溶液に添加する。混合物を２時間撹拌し濃縮する。残留物を、水中（＋０．１％ＴＦＡ）０〜６５％ＭｅＣＮで溶離するＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮する。残留物を、ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、標題生成物（１）を得る。
下記の例は、適切なアミン試薬および中間体Ｃから、例１の合成に関して記述された手順に従い合成される。
【化３０】
2016523982.tif 000047
【０１０３】
（例８）：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン（８）の調製
【化３１】
2016523982.tif 000048
【０１０４】
中間体８−２は、中間体Ｄ（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）および８−１（５７．７ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）から、中間体１−２の合成に関して例１で記述された手順に従い合成される。
【０１０５】
標題の生成物８は、１−２からの化合物１の合成に関する例１で記述された手順に従って、中間体８−２（１１３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）から合成される。
【０１０６】
（例１０）：２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−オール（１０）の調製
【化３２】
2016523982.tif 000049
【０１０７】
中間体Ｃ（１００．０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、１０−１（１０１．９ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（６４．７μＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５．１ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌し濃縮する。１０−２を含有する残留物を、精製せずに次のステップで使用する。
【０１０８】
１０−２（１１７．０ｍｇ）の粗製混合物に、ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ、１：１）の溶液を添加する。混合物を２時間撹拌し濃縮する。残留物を、水中（＋０．１％ＴＦＡ）０〜５０％ＭｅＣＮで溶離するＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の生成物（１０）が得られる。
【０１０９】
下記の例は、適切なアミン試薬および中間体Ｃから、例１０の合成に関して記述された手順に従い合成される。
【化３３】
2016523982.tif 000050
【０１１０】
（例１９）：２−ヒドロキシ−１−［（Ｒ）−３−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン（１９）の調製
【化３４】
2016523982.tif 000051
【０１１１】
中間体１９−１は、中間体Ｃ（１５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＵ（１３５ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）から、中間体１−２の合成に関して例１で記述された手順に従い合成される。
【０１１２】
１９−１（１６０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２１．３ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃ＨＣｌで中和し、ＤＣＭおよび水で希釈する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。得られた１９−２の粗製混合物を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ、１：１）の溶液で処理する。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、濃縮する。残留物を、水中（＋０．１％ＴＦＡ）中０〜５０％ＭｅＣＮで溶離するＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の生成物（１９）が得られる。
【０１１３】
下記の例は、適切なアミン試薬および中間体Ｃから、例１９の合成に関して記述された手順に従い合成される。
【化３５】
2016523982.tif 000052
【０１１４】
（例２４）：２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（２４）の調製
【化３６】
2016523982.tif 000053
【０１１５】
中間体２４−１は、中間体Ｚ（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＡＡ（１４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）から、中間体１−２の合成に関して例１で記述された手順に従い合成される。
【０１１６】
標題の生成物２４は、１−２からの化合物１の合成に関して例１に記述された手順に従い、中間体２４−１（３５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）から合成される。
【０１１７】
下記の例は、適切なアミン試薬および中間体Ｚから、例１の合成に関して記述された手順に従い合成される。
【化３７】
2016523982.tif 000054
【０１１８】
下記の例は、適切なアミン試薬および中間体Ｚから、例１０の合成に関して記述された手順に従い合成される。
【化３８】
2016523982.tif 000055
【０１１９】
（例４２）：１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール（４２）の調製
【化３９】
2016523982.tif 000056
【０１２０】
中間体Ｄ（３００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、１−１（８８．０ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１７μＬ、０．８１０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、１時間撹拌し、濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ2で精製することにより、中間体４２−１が得られる。
【０１２１】
４２−１（９４．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加する。混合物を２時間撹拌し、濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ（＋２％ＮＨ4ＯＨ）で溶離するＳｉＯ2で精製することにより、標題の化合物（４２）が得られる。
【０１２２】
（例４３）：３−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオニトリル（４３）の調製
【化４０】
2016523982.tif 000057
【０１２３】
Ｄ（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、４３−１（３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０．５ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中混合物に、酢酸（２滴）を添加する。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2で精製することにより（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）、４３−２が得られる。
ＨＣｌ中の４３−２（８４．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４Ｍ、２５ｍＬ）中溶液を、周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ（＋１％ＮＨ4ＯＨ）で溶離するＳｉＯ2で精製することにより、標題の化合物（４３）が得られる。
【０１２４】
下記の例は、Ｄおよび適切なアミン試薬から、例４３の合成に関して記述された手順に従い合成される。
【化４１】
2016523982.tif 000058
【０１２５】
（例４５）：（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール（４５）の調製
【化４２】
2016523982.tif 000059
【０１２６】
Ｚ（５０．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）および４５−１（１２．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液を、１０分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。追加の量の４５−１（１２．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１６時間撹拌する。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をＳｉＯ2（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより４５−２が得られる。
【０１２７】
４５−２（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加する。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮する。残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ（＋１％ＮＨ4ＯＨ）で溶離するＳｉＯ2で精製することにより、標題の生成物（４５）が得られる。
【０１２８】
下記の例は、中間体Ｚおよび適切なアミン試薬から、例４５の合成に関して記述された手順に従って合成される。
【化４３】
2016523982.tif 000060
【０１２９】
（例５０）：３−オキソ−３−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロピオニトリル（５０）の調製
【化４４】
2016523982.tif 000061
【０１３０】
Ｎ（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、５０−１（１７．２ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９．４μＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（６５．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加する。１３時間後、混合物を濃縮することにより粗製物が得られ、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶媒＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；勾配＝１０:９０〜１００:０（２０分間）；流量＝３０ｍＬ／分）で精製することにより、５０−２が得られる。
【０１３１】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５０−２（１１８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加する。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶媒＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；勾配＝５:９５〜９５:５（２０分間）；流量＝３０ｍＬ／分）で精製する。所望の画分を溜め、凍結乾燥する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ3カートリッジに通し、濃縮することによって標題の化合物（５０）が得られる。
【０１３２】
下記の例は、列挙される中間体と酸試薬とを使用して、例５０の合成に関して記述された手順に従い合成される。
【化４５】
2016523982.tif 000062
2016523982.tif 000063
【０１３３】
（例５７）：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン（５７）の調製
【化４６】
2016523982.tif 000064
【０１３４】
Ｎ（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、５７−１（３５．０μＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＤＩＰＥＡ（９８．４μＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加する。１３時間後、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶媒＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；勾配＝５:９５〜９５:５（２０分間）；流量＝３０ｍＬ／分）で精製する。所望の画分を溜め、凍結乾燥する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ3カートリッジに通し、濃縮することによって５７−２が得られる。
【０１３５】
５７−２（１０５．８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中溶液（０．５Ｍ、３２２μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１８時間撹拌し、ＡｃＯＨで中和し、濃縮することによって５７−３が得られ、これをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３００μＬ）で処理する。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶媒＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；勾配＝５:９５〜９５:５（２０分間）；流量＝３０ｍＬ／分）で精製する。所望の画分を溜め、凍結乾燥する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ3カートリッジに通し、濃縮することによって標題の生成物（５７）が得られる。
【０１３６】
下記の例は、列挙される中間体と酸塩化物試薬とを使用して、例５７の合成に関して記述された手順に従い合成される。
【化４７】
2016523982.tif 000065
【０１３７】
（例５９）：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−プロパン−１−オン（５９）の調製
【化４８】
2016523982.tif 000066
【０１３８】
Ｎ（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、５９−１（１８．３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（６５．１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加する。１２時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶媒＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；勾配＝１０:９０〜１００:０（２０分間）；流量＝３０ｍＬ／分）で精製する。所望の画分を溜め、凍結乾燥することにより、５９−２ａおよび５９−２ｂの混合物がＴＦＡ塩として得られる。
【０１３９】
５９−２ａおよび５９−２ｂ（１３６ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中溶液（０．５Ｍ、３６９μＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１８時間撹拌し、ＡｃＯＨで中和し、濃縮することによって５９−３が得られ、これをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３００ｍＬ）で処理する。得られた混合物を周囲温度で１３時間撹拌し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶媒＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；勾配＝５:９５〜９５:５（２０分間）；流量＝３０ｍＬ／分）で精製する。所望の画分を溜め、凍結乾燥する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ3カートリッジに通し、濃縮することによって標題の生成物（５９）が得られる。
【０１４０】
下記の例は、列挙される中間体および５９−１を使用して、例５９の合成に関して記述された手順に従い合成される。
【表３】
2016523982.tif 000067
【０１４１】
（例６０）：２−メトキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−エタノン（６０）の調製
【化４９】
2016523982.tif 000068
【０１４２】
中間体６０−２は、中間体Ｎおよび５７−１からの５７−２の合成に関して記述された手順に従って、中間体Ｎ（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）および６０−１（２５μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）から合成される。
【０１４３】
標題の生成物（６０）は、中間体５７−３からの５７の合成に関して記述されたＳＥＭ脱保護手順に従って、中間体６０−２（１０１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）から合成される。
下記の例は、適切な中間体およびアシル化試薬を使用して、例６０の合成に関して記述された手順に従い合成される。
【化５０】
2016523982.tif 000069
【０１４４】
（例６１）：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛（Ｓ）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン（６１）の調製
【化５１】
2016523982.tif 000070
【０１４５】
ＡＨ（２３５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）および６１−１（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液を、８０℃で加熱する。７６時間後、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶媒＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；勾配＝５:９５〜９５:５（２０分間）；流量＝３０ｍＬ／分）で精製する。所望の画分を溜め、凍結乾燥することにより、６１−２が得られる。
【０１４６】
標題の生成物（６１）を、５０−２からの例５０の合成に関して記述された手順に従って、６１−２（１９２ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）から合成する。
【０１４７】
下記の例は、適切な中間体およびアミン試薬から、例６１の合成に関して記述された手順に従い合成される。
【化５２】
2016523982.tif 000071
【０１４８】
（例６６）：２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン（６６）の調製
【化５３】
2016523982.tif 000072
【０１４９】
中間体Ｌ（７０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７５．５μＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体６６−１（１６．３μＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間後、反応物を濃縮し、得られた粗製混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶媒＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；勾配＝５:９５〜９５:５（２０分間）；流量＝３０ｍＬ／分）で精製する。所望の画分を溜め、凍結乾燥する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ3カートリッジに通し、濃縮することによって６６−２が得られる。
【０１５０】
標題の生成物（６６）は、５０−２からの例５０の合成に関して記述された手順に従って、中間体６６−２（７８．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）から合成される。
下記の例は、中間体Ｌおよび塩化エタンスルホニルから、例６６の合成に関して記述された手順に従って合成される。
【表４】
2016523982.tif 000073
【０１５１】
（例６８）：１−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−オン（６８）の調製
【化５４】
2016523982.tif 000074
【０１５２】
中間体Ｊ（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および６８−１（７４．５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＣＥ（２ｍＬ）中混合物を、２０分間撹拌し；トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で撹拌する。２０時間後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶媒＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；勾配＝５:９５〜９５:５（２０分間）；流量＝３０ｍＬ／分）で精製する。所望の画分を溜め、凍結乾燥する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ3カートリッジに通し、濃縮することによって６８−２が得られる。
【０１５３】
標題の生成物（６８）は、５０−２からの例５０の合成に関して記述された手順に従って、中間体６８−２（１０５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）から合成される。
【０１５４】
下記の例は、中間体（Ｊ）または（Ｉ）と適切なアミン試薬（遊離塩基または塩の形態）とから、例６８の合成に関して記述された手順に従い合成される。一般に、アミン塩を利用する合成の場合、トリエチルアミンの均等物を添加し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加する。
【化５５】
2016523982.tif 000075
【０１５５】
（例９７）：１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エタノン（９７）の調製
【化５６】
2016523982.tif 000076
【０１５６】
９７−１（４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物中溶液に、氷ＡｃＯＨ（１２μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ2（１．０Ｍ  Ｅｔ2Ｏ中、０．２７ｍＬ）を添加する。次に、Ｇ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた反応物を周囲温度で撹拌する。１時間後、追加の量の９７−１（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加する。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、９７−２が得られる。
【０１５７】
９７−２（１３０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌する。混合物を濃縮し；残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、２ＭのＮＨ3を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液で処理する。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、標題の生成物（９７）が得られる。
【０１５８】
下記の例は、中間体Ｇおよび適切なアミン試薬（遊離塩基または塩の形態）から、例９７の合成に関して記述された手順に従い合成される。
【化５７】
2016523982.tif 000077
2016523982.tif 000078
【０１５９】
（例９８）：２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド（９８）の調製。
【化５８】
2016523982.tif 000079
【０１６０】
Ｄ（３００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）およびＯ（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、ＴＥＡ（０．５５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を５０℃で１時間撹拌し、周囲温度に冷却する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製することにより、９８−１が得られる。
【０１６１】
９８−１（２８０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（５４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を添加する。混合物を２４時間撹拌し、ＨＣｌでｐＨ５〜６に中和し、飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮することによって９８−２が得られる。
【０１６２】
９８−２（２４８ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製する。所望の画分を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解する。ヘプタン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過する。得られた固体を、２０％のＥｔＯＡｃを含むヘプタンで洗浄し、空気乾燥することにより、標題の化合物（９８）が得られる。
【０１６３】
下記の例は、中間体Ｄおよび適切なアミン試薬（ＴＦＡ塩）から、例９８の合成に関して記述されたれた手順に従い合成される。
【化５９】
2016523982.tif 000080
【０１６４】
下記の例は、中間体Ｇおよび適切なアミン試薬（ＴＦＡ塩）から、例９８の合成に関して記述された手順に従い合成される。
【化６０】
2016523982.tif 000081
【０１６５】
（例１１２）：１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（１１２）の調製
【化６１】
2016523982.tif 000082
【０１６６】
Ｇ−３（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、Ｍｏ（ＣＯ）6（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−ジ−μ−アセトビス［２−（ジ−Ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ヘルマン触媒、２２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を、マイクロ波で１００℃で１５分間加熱し、周囲温度に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、１１２−１が得られる。
【０１６７】
１１２−１（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．７５３ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、Ｎ−アセチルピペラジン（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間撹拌する。反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、１１２−２が得られる。
【０１６８】
１１２−２（１３７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、周囲温度で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２７７ｍＬ）を添加する。７２時間後、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜７％ＭｅＯＨ）で精製することにより、１１２−３が得られる。
【０１６９】
１１２−３（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ａ（１２０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１３２ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を、１５０℃で１時間加熱する。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）で精製することにより、１１２−４が得られる。
【０１７０】
１１２−４（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加する。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ3カートリッジに通し、濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（３０ｍＬ）で処理し、濾過することによって、標題の生成物（１１２）が得られる。
【０１７１】
（例１１６）：１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロパンカルボニトリル（116）の調製
【化６２】
2016523982.tif 000083
【０１７２】
１１６−１（１７．８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４００μＬ）中溶液を、ＨＡＴＵ（１６．８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、Ｌ（７５．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４００μＬ）中溶液、およびＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で順次処理する。反応物を一晩振盪させる。粗製混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより１１６−２が得られ、これをＤＣＥ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理する。２時間振盪した後、混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより標題の生成物（１１６）が得られる。
【０１７３】
化合物１１７〜１５１は、中間体Ｌおよび適切な酸試薬を使用して、例１１６の合成に関して記述された手順に従い合成される。
【化６３】
2016523982.tif 000084
2016523982.tif 000085
2016523982.tif 000086
【０１７４】
【表５】
2016523982.tif 000087
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【０１７５】
生物学的性質の評価
本発明の化合物に関し、アルギニル−アミノメチルクマリン（Ａｒｇ−ＡＭＣ：ａｒｇｉｎｙｌ−ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｃｏｕｍａｒｉｎ）のペプチド結合を酵素が切断できるか否かを測定する酵素アッセイにおいて、ヒトＬＴＡ4ヒドロラーゼと相互に作用できるか否かを評価する。ＬＴＡ4Ｈ酵素（１ｎＭ最終）、Ａｒｇ−ＡＭＣ基質（５０μＭ最終）、および化合物を、室温で１時間、反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＫＣｌ、０．５％ウシ血清アルブミン）中で合わせる。生成物の形成を、アミノメチルクマリン生成物の蛍光を測定することによって評価する（励起波長３８０ｎｍ／発光波長４６０ｎｍ）。一般に、ＬＴＡ4Ｈ酵素アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲（ＩＣ50）は０．１ｎＭ〜１０μＭであり、より好ましい効力範囲は０．１ｎＭ〜０．１μＭであり、最も好ましい効力範囲は０．１ｎＭ〜１０ｎＭである。
【０１７６】
【表６】
2016523982.tif 000091
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【０１７７】
本発明の化合物を、ヒト全血（ＨＷＢ：ｈｕｍａｎ  ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ）アッセイでさらに試験して、細胞系内でＬＴＢ４の合成を阻害するか否かを決定する。化合物を、ヘパリン添加ヒト全血と合わせ、３７℃で１５分間インキュベートする。次いでカルシマイシン（２０μＭ最終、リン酸緩衝生理食塩液中で調製されたもの、ｐＨ７．４）を添加し、混合物をさらに３０分間、３７℃でインキュベートする。サンプルを５分間、低速（１５００×ｇ）で遠心分離し、血漿層を除去する。次いで血漿ＬＴＢ４濃度を、抗体に基づいた均質時間分解蛍光法（ＣｉｓＢｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用して測定する。一般に、ＨＷＢアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲（ＩＣ50）は１０ｎＭ〜１０μＭであり、より好ましい効力範囲は１０ｎＭ〜１μＭであり、最も好ましい効力範囲は１０ｎＭ〜１００ｎＭである。ＷＨＢアッセイにおける本発明の代表的な化合物の効力を、表４に示す。
【０１７８】
【表７】
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【０１７９】
使用方法
本発明の化合物は、ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ：ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ａ４  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ）の有効な阻害剤であり、したがって、ロイコトリエンの生成を阻害する。したがって、本発明の一実施形態では、本発明の化合物を使用してロイコトリエン媒介性障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を、本発明の化合物を使用して治療する方法が提供される。
【０１８０】
一実施形態では、本発明は、ロイコトリエン媒介性障害を治療するための薬剤として使用される、本発明の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を治療する方法で使用される、本発明の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、ロイコトリエン媒介性障害を治療するための薬剤の調製に使用される本発明の化合物の使用に関する。別の実施形態では、本発明は、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を治療する薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施形態では、本発明は、ロイコトリエン媒介性障害を治療するための薬剤として使用される、本発明の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を治療する方法で使用される、本発明の化合物に関する。
【０１８１】
理論に拘泥するものではないが、ＬＴＡ4Ｈの活性を阻害することによって、本発明の化合物は、５−ＬＯによるアラキドン酸の酸化とその後に続く代謝から得られるＬＴＢ4の生成を遮断する。したがって、ＬＴＡ4Ｈ活性の阻害は、ＬＴＢ4により媒介される様々な疾患を予防し治療するための魅力ある手段である。これらの疾患には、下記のものが含まれる：
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再潅流障害、肺動脈高血圧症、および敗血症を含めた心臓血管疾患；
喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、および蕁麻疹を含めたアレルギー性疾患；
喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、アスベスト症を含めた線維性疾患；
成人性呼吸促迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、および気管支肺異形成症を含めた肺症候群；
リウマチ様関節炎、骨関節炎、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性およびアレルギー性眼疾患を含めた炎症性疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、クローン病、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、潰瘍性大腸炎、および脂肪性肝炎；
充実性腫瘍、白血病、およびリンパ腫を含めた癌と；糸球体腎炎などの腎疾患。
【０１８２】
上述の疾患および状態の治療では、療法上有効な用量は、一般に、本発明の化合物の投薬量当たり、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重になり；好ましくは、投薬量当たり、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。例えば、７０ｋｇの人物に投与する場合、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬量当たり約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇであると考えられ、好ましくは、投薬量当たり約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇである。最適な投薬レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の定期的な用量最適化が必要と考えられる。活性成分は、１日に１〜６回投与されてもよい。
【０１８３】
概略的な投与および医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は、医薬品の分野で周知の手順を使用して調製することができ、少なくとも１種の本発明の化合物を含むことができる。本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、または本発明の化合物の安定性を高め、ある実施形態でそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解または分散を増大させ、拮抗活性を増大させ、補助療法を提供するような、アジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明による化合物は、それのみで使用されてもよく、または本発明によるその他の活性物質と併せて使用されてもよく、その他の薬理学的に活性な物質と併せて使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は、療法上または薬学的に有効な量で投与されるが、診断またはその他の目的ではより低い量で投与されてもよい。
【０１８４】
純粋な形でのまたは適切な医薬組成物としての本発明の化合物の投与は、医薬組成物の許容される投与形態のいずれかを使用して実施することができる。したがって、投与は、例えば経口、頬側（例えば、舌下）、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣、または経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形、例えば錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾルなどの形で、好ましくは精密な投薬量を簡単に投与するのに適切な単位剤形で行うことができる。医薬組成物は、一般に、従来の医薬担体または賦形剤、および活性剤としての本発明の化合物を含むことになり、さらに、その他の薬剤、医薬、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、またはこれらの組合せを含んでいてもよい。そのような薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤、および様々な形態もしくは投与のための医薬組成物を作製する方法は、当業者に周知である。現況技術は、例えば、現況技術をより良く記述するためにそのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990によって明らかにされる。
【０１８５】
併用療法
本発明の化合物は、単独で、または少なくとも１種の追加の活性剤と組み合わせて投与されてもよい。したがって一実施形態では、本発明は、１種または複数の本発明の化合物を少なくとも１種の追加の薬剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＬＴＢ4によって媒介された疾患を治療する方法であって、療法上有効な量の１種または複数の本発明の化合物を、薬学的に有効な量の少なくとも１種の追加の薬剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
【０１８６】
追加の活性剤の非限定的な例には、スタチン（またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）；コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤（またはアンタゴニスト）；フィブラート、ナイアシン誘導体、Ｌｐ−ＰＬＡ２−阻害剤（例えば、ダラプラジブ、バレスプラジブ）、抗血小板、および抗凝固剤が含まれる。
一実施形態では、追加の活性剤がスタチンである。別の実施形態では、追加の活性剤は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシムバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
【０１８７】
一実施形態では、追加の活性剤がＣＥＴＰ阻害剤である。別の実施形態では、追加の活性剤は、アナセトラピブ、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、ＴＡ−８９９５（田辺三菱製薬）、ＡＴＨ−０３（Ａｆｆｒｉｓ）、ＤＲＬ−１７８２２（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）からなる群から選択されるＣＥＴＰ阻害剤である。さらに別の実施形態では、追加の活性物は、ダルセトラピブおよびアナセトラピブからなる群から選択される。
【０１８８】
当業者なら予測できるように、特定の医薬製剤に利用される本発明の化合物の形は、製剤を効き目のあるものにするのに必要な、適切な物理特性（例えば、水溶性）を保有するもの（例えば、塩）が選択されることになる。
【０１８９】
当業者なら予測できるように、特定の医薬製剤に利用される本発明の化合物の形は、製剤を効き目のあるものにするのに必要な、適切な物理特性（例えば、水溶性）を保有するもの（例えば、塩）が選択されることになる。
【国際調査報告】
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