(57)【要約】  本発明は、対象における局所微生物感染を処置するための方法および組成物である。該方法は、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の治療有効量を、該対象に投与するステップを含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における局所微生物感染を処置する方法であって、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の治療有効量を前記対象に投与するステップを含み、前記イオノフォアが局所的に適用される、方法。
【請求項２】
対象における局所微生物感染を予防する方法であって、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の治療有効量を前記対象に投与するステップを含み、前記イオノフォアが局所的に適用される、方法。
【請求項３】
前記投与が、前記対象の皮膚、鼻孔、外耳道または目に対するものである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩が、モネンシン（Ａ−３８２３Ａとしても公知）、ナラシンＡ（Ａ−２８０８６Ａとしても公知）、ナラシンＢ（Ａ−２８０８６Ｂとしても公知）、ナラシンＤ（Ａ−２８０８６Ｄとしても公知）、ラサロシド、サリノマイシン、およびマデュラマイシン、センデュラマイシン、テトロナシン、アルボリキシン（Ｓ−１４７５０Ａ、ＣＰ−３８，９８６としても公知）、ライドロマイシン（ＡＢ−７８としても公知）、レノレマイシン（Ａ−１３０Ａ、Ｒｏ２１−６１５０としても公知）、Ａ−１３０Ｂ、Ａ−１３０Ｃ、ジアネマイシン（Ａ−１５０（Ｍ５−１６１８３）としても公知）、Ａ−２０４Ａ、Ａ−２０４Ｂ、ロノマイシン（Ａ−２１８としても公知）、デオキシライドロマイシン（Ａ−７１２としても公知）、カルシマイシン（Ａ−２３１８７としても公知）、セプタマイシン（ＢＬ−５８０αおよびＡ−２８６９５Ａとしても公知）、Ａ−２８６９５Ｂ、Ｋ−４１Ａ（Ａ−３２８８７としても公知）、ＢＬ−５８０β、ＢＬ−５８０δ、ＢＬ−５８０Ｚ、カリオマイシン、カルマイシンｂ（ｃａｌｍｙｃｉｎｂ）（Ａ−２３１８７としても公知）、カチオノマイシン、クロロノボリトマイシンＡ（Ｘ−１４７６６Ａとしても公知）、エーテロマイシン（ＣＰ−３８，２９５、Ｃ２０−１２、Ｔ−４０５１７としても公知）、デオキシサリノマイシン（ＳＹ−１としても公知）、デオキシエピサリノマイシン（ＳＹ−２）、デオキシナラシン、デオキシエピナラシン、ジアネマイコンｂ（ｄｉａｎｅｍｙｃｏｎ）（Ｍ５−１６１８３、Ａ−１５０としても公知）、エメリシド（ロノマイシンＡおよびＤＥ３９３８としても公知）、デュアマイシン（ｄｕａｍｙｃｉｎ）（ニゲリシン、ヘリキシンＣおよびアザロマイシンＭとしても公知）、グリドリキシン（ｇｒｉｄｏｒｉｘｉｎ）、イオノマイシン、Ｋ−４１Ｂ、ラサロシドＡ（Ｘ−５３７Ａ）、ラサロシドＢ、ラサロシドＣ、ラサロシドＤ、ラサロシドＥ、イソラサロシドＡ、ロイセラマイシン、ロモマイシンＢ（ｌｏｍｏｍｙｃｉｎ  Ｂ）、ロモマイシンＣ、リソセリン、Ｍ−１３９６０３、モネンシンＢ、モネンシンＣ、モネンシンＤ、ムタロマイシン、ノボリトマイシンＡ、ノボリトマイシンＢ、ＲＰ３０５０４、ＲＰ３７４５４、サリノマイシン、サリノマイシンＡＩＩ、ＳＹ−４、ＳＹ−５、ＳＹ−８、テトロノマイシン、ＴＭ−５３１Ｂ、ＴＭ−５３１Ｃ、Ｘ−２０６、Ｘ−１４５４７Ａ、Ｘ−１４６６７Ａ、Ｘ−１４６６７Ｂ、Ｘ−１４８６８Ａ、Ｘ−１４８６８Ｂ、Ｘ−１４８６８Ｃ、Ｘ−１４８６８Ｄ、５０５７、および６０１６を含む群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリエーテル系イオノフォアが、サリノマイシン、ラサロシド、ナラシン、マデュラマイシン、モネンシン、ライドロマイシン、およびセンデュラマイシンを含む群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が、全ての動物、特にヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、その他の反芻動物種、ブタおよびウマを含む群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ポリエーテル系イオノフォアが、５μｇ／ｍＬ〜９００，０００μｇ／ｍＬの範囲内の濃度の前記ポリエーテル系イオノフォアを含む投与剤型で前記対象に投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ポリエーテル系イオノフォアが、１６μｇ／ｍＬ〜５２ｍｇ／ｍＬの範囲内の用量で前記対象に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記微生物が、細菌および真菌を含む群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記細菌性物質が、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・シミュランス、スタフィロコッカス・フェリス、スタフィロコッカス・キシローサス、スタフィロコッカス・クロモゲネス、スタフィロコッカス・ワーネリ、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・シウリ、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・カプラエ、スタフィロコッカス・コーニイ亜種コーニイ、スタフィロコッカス・コーニィ亜種ウレアリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｈｎｉｉ  ｓｕｂｓｐ．  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・キャピティス亜種キャピティス、スタフィロコッカス・キャピティス亜種ウレアリチカス、スタフィロコッカス・ハイカス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス、スタフィロコッカス・デルフィニ、スタフィロコッカス・シュレイフェリ亜種コアグランス、スタフィロコッカス・アウレウス亜種アネロビウス、ストレプトコッカス・ウベリス、ストレプトコッカス・アガラクチエ、ストレプトコッカス・ディスガラクチエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ボビス、ストレプトコッカス・エクイ亜種ズーエピデミクス、ストレプトコッカス・エクイヌス、バチルス・メラニノゲニカス、バチルス・プミルス、バチルス・リチェニフォルミス、バチルス・セレウス、バチルス・サブチリス、バチルス・アントラシス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・デュランス、リステリア・モノサイトゲネス、クロストリジウム・パーフリンゲンス、クロストリジウム・ディフィシル、アクチノマイセス・ボビス、プロピオニバクテリウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・グラヌロスム、エウバクテリウム、ペプトコッカス・インドリカス、およびペプトストレプトコッカス・アネロビウスを含む群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記真菌が、マラセチア属の真菌である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記微生物が、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、およびプロピオニバクテリウム・アクネスを含む群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記微生物が、抗生物質耐性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記微生物が、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）またはメチシリン耐性スタフィロコッカス・シュードインターメディウス（ＭＲＳＰ）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
皮膚感染、前記微生物の鼻孔保菌もしくはコロニー形成、耳道感染、または目の感染を処置または予防する方法である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の治療有効量と、場合により医学的に許容し得る賦形剤または担体とを含む、局所微生物感染を処置または予防する方法に用いられる場合の医学的抗菌組成物。
【請求項１７】
ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の治療有効量と、場合により獣医学的に許容し得る賦形剤または担体とを含む、局所微生物感染を処置または予防する方法に用いられる場合の獣医学的抗菌組成物。
【請求項１８】
リンス、シャンプー、ローション、ゲル、リーブオン調製剤、ウォッシュオフ調製剤、および軟膏を含む群から選択される形態である、請求項１６または１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
抗生物質および抗真菌薬を含む群から選択されるさらなる抗菌薬を含む、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記さらなる抗菌薬が、エキノカンジン系（アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン）、ポリエン系（アンホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ファンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、およびビリジン（Ｖｉｒｉｄｉｎ）を含む群から選択される、請求項１９に記載の組成物。前記抗真菌薬は、アリルアミン系（ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）;イミダゾール系（ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、ネチコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、チオカルバメート系（リラナフタート、トルシクラート、トリンダート、トルナフタート）、トリアゾール系（フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール）、アクリソルシン、アモロルフィン、ブロモサリチルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロクス、クロキシキン、コパラフィネート、エキサラミド、フルシトシン、ハロプロジン、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウンデシレン酸、およびプロピオン酸亜鉛を含む群から選択される合成化合物であってもよいが、これらに限定されない。
【請求項２１】
前記さらなる抗菌薬が、アモロルフィン、アンホテリシンＢ、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブロモクロロサリチルアニリド、ブテナフィン塩酸塩、硝酸ブトコナゾール、酢酸カスポファンギン、クロルミダゾール塩酸塩、クロルフェネシン、シクロピロクス、クリムバゾール、クロトリマゾール、クロキシキン、塩酸クロコナゾール、エベルコナゾール硝酸塩、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール硝酸塩、フルコナゾール、フルシトシン、フルトリマゾール、フォスフルコナゾール、グリセオフルビン、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、リラナフタート、ルリコナゾール、メパルトリシン、ミカファンギンナトリウム、ミコナゾール、ナフチフィン塩酸塩、ナタマイシン、塩酸ネチコナゾール、ニフロキシム（Ｎｉｆｕｒｏｘｉｍｅ）、ナイスタチン、硝酸オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、パルコナゾール塩酸塩、ペンタマイシン、ピロクトンオラミン、ポサコナゾール、プロピオン酸、ピロールニトリン、ラブコナゾール、硝酸セルタコナゾール、シッカニン、パラクロロ安息香酸ナトリウム、硝酸スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、トルシクラート、トルナフタート、トリアセチン、グルクロン酸トリメトレキサート、ウンデカン酸、ボリコナゾールを含む群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記さらなる抗菌薬が、アミノグリコシド系（アミカシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン）、アムフェニコール系（アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、チアムフェニコール）、アンサマイシン系（リファミド、リファンピン、リファマイシンＳＶ、リファペンチン、リファキシミン）、β−ラクタム系、カルバセフェム系（ロラカルベフ）、カルバペネム系（ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム）、セファロスポリン系（セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタロリン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロールメドカリル、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリル、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、ピブセファレキシン）、セファマイシン系（セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノックス、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム系（アズトレオナム、カルモナム）、オキサセフェム系（フロモキセフ、モキサラクタム）、ペネム系（ファロペネム、リチペネム）、ペニシリン類（アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタムピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ヨウ化水素酸ペネタメート、ペニシリンＧ、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン）、リンコサミド系（クリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロリド系（アジスロマイシン、セトロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストラート、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、フィダキソマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミ���カマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、テリスロマイシン、トロレアンドマイシン）、ポリペプチド系（アンホマイシン、バシトラシン、バシトラシン亜鉛、カプレオマイシン、コリスチン、ダルババンシン、ダプトマイシン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、フサファンギン、グラミシジン、グラミシジンＳ、イセガナン、オリタバンシン、ポリミキシン、キヌプリスチン、ラモプラニン、リストセチン、テイコプラニン、テラバンシン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン）、テトラサイクリン系（クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン（Ｇｕａｍｅｃｙｃｌｉｎｅ）、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、チゲサイクリン）、その他（シクロセリン、ダルフォプリスチン、ホスホマイシン、フシジン酸、ムピロシン、プリスチナマイシン、レタパムリンおよびバージニアマイシン）を含む群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記さらなる抗菌薬が、２，４−ジアミノピリミジン系（ブロジモプリム、イクラプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン系（フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルトイノール、ニトロフラントイン）、オキサゾリジノン系（リネゾリド）、ペプチド系（オミガナン、ペキシガナン）、キノロン系および類似体（バロフロキサシン、ベシフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、エノキサシン、フィナフロキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ナジリクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、プルリフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン）、スルホンアミド系（アセチルスルファメトキシピラジン、クロラミンＢ、クロラミンＴ、ジクロラミンＴ、マフェニド、ノプリルスルファミド、フタリルスルフアセトアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファアセトアミド、スルファクロロピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、Ｎ４−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルフィソミジン、スルフィソキサゾール）、スルホン系（アセジアスルホン、ダプソン、グルコスルホンナトリウム、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホン）、クロフォクトール、メテナミン、メトロニダゾール、ニトロキソリン、タウロリジン、およびキシボルノールを含む群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
前記さらなる抗菌薬が、アセジアスルホンナトリウム、アミカシン、アミノサリチル酸、アモキシシリン、アンピシリン、アプラマイシン、硫酸アルベカシン、アルサニル酸、アスポキシシリン、硫酸アストロマイシン、アビラマイシン、アボパルシン、アジダムフェニコール、アジドシリンナトリウム、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、塩酸バカンピシリン、バシトラシン、バロフロキサシン、バンベルマイシン、バクイロプリム、硫酸ベカナマイシン、ベネタミンペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、ベンジルペニシリン、ベシフロキサシン、ベタミプロン、ビアペネム、ブロジモプリム、硫酸カプレオマイシン、カルバドックス、カルベニシリンナトリウム、カリンダシリンナトリウム、カルモナムナトリウム、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロニウム（Ｃｅｆａｌｏｎｉｕｍ）、セファロリジン、セファロチンナトリウム、セファマンドール、セファピリンナトリウム、セファトリジン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペンキボキシル塩酸塩、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフェピム塩酸塩、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム塩酸塩、セフメタゾール、セフミノックスナトリウム、セフォジジムナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラニド、セフォセリス硫酸塩、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、塩酸セフォチアム、セフォベシンナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフォゾプラン塩酸塩、セフピラミド、硫酸セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、硫酸セフキノム、セフラジン、セフスロジンナトリウム、セフタロリンフォサミル酢酸塩、セフタジジム、セフテラムピボキシル、セフテゾールナトリウム、セフチブテン、セフチオフル、セフチゾキシムナトリウム、セフトビプロールメドカリル、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシム、セスロマイシン、クロラムフェニコール、クロロキシン、クロルキナルドール、クロルテトラサイクリン、シクラシリン、シラスタチンナトリウム、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クレミゾールペニシリン、クリンダマイシン、クリオキノール、クロファジミン、クロフォクトール、クロメトシリンカリウム、クロキサシリン、硫酸コリスチン、コテトロキサジン、コトリファモール（Ｃｏ−ｔｒｉｆａｍｏｌｅ）、コトリモキサゾール、シクロセリン、ダルババンシン、メシル酸ダノフロキサシン、ダプソン、ダプトマイシン、デラマニド、デメクロサイクリン、硫酸ジベカシン、ジクロキサシリン、塩酸ジフロキサシン、硫酸ジヒドロストレプトマイシン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エンロフロキサシン、エルタペネムナトリウム、エリスロマイシン、エタムブトール塩酸塩、エチオナミド、硫酸エチマイシン、ファロペネムナトリウム、フィダキソマイシン、フレロキサシン、フロモキセフナトリウム、フロルフェニコール、フルクロキサシリン、フルメキン、フルリスロマイシンエチルスクシナート、フォルモスルファチアゾール、ホスホマイシン、硫酸フラマイセチン、フチバジド、塩酸フラルタドン、フラジジン（Ｆｕｒａｚｉｄｉｎ）、フサファンギン、フシジン酸、ガミスロマイシン、メシル酸ガレノキサシン、ガチフロキサシン、メシル酸ゲミフロキサシン、硫酸ゲンタマイシン、グラミシジン、グラミシジンＳ、ハルキノール、イバフロキサシン、イクラプリム、イミペネム、イセパマイシン、イソニアジド、ジョサマイシン、酸性硫酸カナマイシン、キタサマイシン、ラタモキセフ二ナトリウム、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、塩酸ロメフロキサシン、ロラカルベフ、リメサイクリン、マフェニド、マガイニン、マンデル酸、マルボフロキサシン、メシリナム、メクロサイクリン、メレウマイシン（Ｍｅｌｅｕｍｙｃｉｎ）、メロペネム、メタサイクリン、メテナミン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、硫酸ミクロノマイシン、ミデカマイシン、ミノサイクリン、モリナミド、塩酸モキシフロキサシン、ムピロシン、ナジフロキサシン、ナフシリンナトリウム、ナリジクス酸、ネオマイシン、硫酸ネチルマイシン、ニフロキサジド、ニフルピリノール、ニフルトイノール、ニフルジド、ニシン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトロキソリン、ノルフロキサシン、塩酸ノルバンコマイシン、ノボビオシン、オフロキサシン、リン酸オレアンドマイシン、オルビフロキサシン、オリタバンシン、オルメトプリム、オキサシリンナトリウム、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、パニペネム、メシル酸パズフロキサシン、メシル酸ペフロキサシン、塩酸ペネタメート、フェネチシリンカリウム、フェノキシメチルペニシリン、フタリルスルフアセトアミド、フタリルスルファチアゾール、ピペミド酸、ピペラシリン、塩酸ピルリマイシン、ピロミド酸、ピバンピシリン、ピブメシリナム、硫酸ポリミキシンＢ、プラドフロキサシン、プリスチナマイシン、プロカイン、ベンジルペニシリン、プロピシリンカリウム、プロチオンアミド、プルリフロキサシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、ラモプラニン、レタパムリン、硫酸リボスタマイシン、リファブチン、リファンピシン、リファマイシンナトリウム、リファペンチン、リファキシミン、ロキタマイシン、ロリテトラサイクリン、ロソキサシン、ロキシスロマイシン、塩酸ルフロキサシン、塩酸サラフロキサシン、硫酸シソマイシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン、スクシニルスルファチアゾール、スルバクタム、スルベニシリンナトリウム、スルファベンザミド、スルファカルバミド、スルフアセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファクロジン、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファジミジン、スルファドキシン、スルファフラゾール、スルファグアニジン、スルファメラジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメチルチアゾール、スルファメトピラジン、スルファメトロール、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファピリジン、スルファキノキサリン、スルファチアゾール、スルファチアゾール銀、スルファトロキサゾール、スルフィソミジン、スルタミシリン、タウロリジン、タゾバクタムナトリウム、テイコプラニン、テラバンシン、テリスロマイシン、テモシリン、テリジドン、テトラサイクリン、テトロキソプリム、テノイル酸、チアンフェニコール、チアセタゾン、チオストレプトン、チアムリン、チカルシリン一ナトリウム、チゲサイクリン、チルジピロシン、チルミコシン、トブラマイシン、トスフロキサシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシン、ツラスロマイシン、タイロシン、酒石酸タイルバロシン、チロスリシン、バルネムリン、バンコマイシン、バージニアマイシン、およびキシボルノールを含む群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
キレート化剤を含む群から選択される賦形剤を含む、請求項１５〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の、対象における局所微生物感染を処置または予防する方法に用いられる場合の医療用デバイス。
【請求項２７】
請求項１６〜２５のいずれか１項に記載の組成物を含む医療用デバイス。
【請求項２８】
前記対象の皮膚、鼻孔、耳道または目の局在的な微生物感染に提供されるクリーム、ローション、軟膏、ゲル、膏薬、包帯、およびドレッシング材の即時放出または持続放出形態を含む群から選択される形態である、請求項２６または２７のいずれかに記載の医療用デバイス。
【請求項２９】
対象における局所微生物感染の処置または予防用の薬剤の製造における、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の使用。
【請求項３０】
ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の治療有効量を対象に局所投与することを含む、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記投与が、前記皮膚、鼻孔、外耳道または目の表在構造への投与による、請求項２９または３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩が、モネンシン（Ａ−３８２３Ａとしても公知）、ナラシンＡ（Ａ−２８０８６Ａとしても公知）、ナラシンＢ（Ａ−２８０８６Ｂとしても公知）、ナラシンＤ（Ａ−２８０８６Ｄとしても公知）、ラサロシド、サリノマイシン、およびマデュラマイシン、センデュラマイシン、テトロナシン、アルボリキシン（Ｓ−１４７５０Ａ、ＣＰ−３８，９８６としても公知）、ライドロマイシン（ＡＢ−７８としても公知）、レノレマイシン（Ａ−１３０Ａ、Ｒｏ２１−６１５０としても公知）、Ａ−１３０Ｂ、Ａ−１３０Ｃ、ジアネマイシン（Ａ−１５０（Ｍ５−１６１８３）としても公知）、Ａ−２０４Ａ、Ａ−２０４Ｂ、ロノマイシン（Ａ−２１８としても公知）、デオキシライドロマイシン（Ａ−７１２としても公知）、カルシマイシン（Ａ−２３１８７としても公知）、セプタマイシン（ＢＬ−５８０αおよびＡ−２８６９５Ａとしても公知）、Ａ−２８６９５Ｂ、Ｋ−４１Ａ（Ａ−３２８８７としても公知）、ＢＬ−５８０β、ＢＬ−５８０δ、ＢＬ−５８０Ｚ、カリオマイシン、カルマイシンｂ（Ａ−２３１８７としても公知）、カチオノマイシン、クロロノボリトマイシンＡ（Ｘ−１４７６６Ａとしても公知）、エーテロマイシン（ＣＰ−３８，２９５、Ｃ２０−１２、Ｔ−４０５１７としても公知）、デオキシサリノマイシン（ＳＹ−１としても公知）、デオキシエピサリノマイシン（ＳＹ−２）、デオキシナラシン、デオキシエピナラシン、ジアネマイコンｂ（Ｍ５−１６１８３、Ａ−１５０としても公知）、エメリシド（ロノマイシンＡおよびＤＥ３９３８としても公知）、デュアマイシン（ニゲリシン、ヘリキシンＣおよびアザロマイシンＭとしても公知）、グリドリキシン、イオノマイシン、Ｋ−４１Ｂ、ラサロシドＡ（Ｘ−５３７Ａ）、ラサロシドＢ、ラサロシドＣ、ラサロシドＤ、ラサロシドＥ、イソラサロシドＡ、ロイセラマイシン、ロモマイシンＢ、ロモマイシンＣ、リソセリン、Ｍ−１３９６０３、モネンシンＢ、モネンシンＣ、モネンシンＤ、ムタロマイシン、ノボリトマイシンＡ、ノボリトマイシンＢ、ＲＰ３０５０４、ＲＰ３７４５４、サリノマイシン、サリノマイシンＡＩＩ、ＳＹ−４、ＳＹ−５、ＳＹ−８、テトロノマイシン、ＴＭ−５３１Ｂ、ＴＭ−５３１Ｃ、Ｘ−２０６、Ｘ−１４５４７Ａ、Ｘ−１４６６７Ａ、Ｘ−１４６６７Ｂ、Ｘ−１４８６８Ａ、Ｘ−１４８６８Ｂ、Ｘ−１４８６８Ｃ、Ｘ−１４８６８Ｄ、５０５７、および６０１６を含む群から選択される、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３３】
前記ポリエーテル系イオノフォアが、サリノマイシン、ラサロシド、ナラシン、マデュラマイシン、モネンシン、ライドロマイシン、およびセンデュラマイシンを含む群から選択される、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
前記ポリエーテル系イオノフォアが、５μｇ／ｍＬ〜９００，０００μｇ／ｍＬの範囲内の前記ポリエーテル系イオノフォアの濃度の投与剤型で前記対象に投与される、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３５】
前記ポリエーテル系イオノフォアが、１６μｇ／ｍＬ〜５２ｍｇ／ｍＬの範囲内の用量で前記対象に投与される、請求項２８〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
前記微生物が、細菌および真菌を含む群から選択される、請求項および請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
前記細菌性物質が、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・シミュランス、スタフィロコッカス・フェリス、スタフィロコッカス・キシローサス、スタフィロコッカス・クロモゲネス、スタフィロコッカス・ワーネリ、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・シウリ、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・カプラエ、スタフィロコッカス・コーニイ亜種コーニイ、スタフィロコッカス・コーニィ亜種ウレアリチカス、スタフィロコッカス・キャピティス亜種キャピティス、スタフィロコッカス・キャピティス亜種ウレアリチカス、スタフィロコッカス・ハイカス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス、スタフィロコッカス・デルフィニ、スタフィロコッカス・シュレイフェリ亜種コアグランス、スタフィロコッカス・アウレウス亜種アネロビウス、ストレプトコッカス・ウベリス、ストレプトコッカス・アガラクチエ、ストレプトコッカス・ディスガラクチエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ボビス、ストレプトコッカス・エクイ亜種ズーエピデミクス、ストレプトコッカス・エクイヌス、バチルス・メラニノゲニカス、バチルス・プミルス、バチルス・リチェニフォルミス、バチルス・セレウス、バチルス・サブチリス、バチルス・アントラシス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・デュランス、リステリア・モノサイトゲネス、クロストリジウム・パーフリンゲンス、クロストリジウム・ディフィシル、アクチノマイセス・ボビス、プロピオニバクテリウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・グラヌロスム、エウバクテリウム、ペプトコッカス・インドリカス、およびペプトストレプトコッカス・アネロビウスを含む群から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記真菌が、マラセチア属の真菌である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
前記微生物が、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、およびプロピオニバクテリウム・アクネスを含む群から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項４０】
前記微生物が、抗生物質耐性である、請求項３６に記載の使用。
【請求項４１】
前記微生物が、ＭＲＳＡまたはＭＲＳＰである、請求項３６に記載の使用。
【請求項４２】
実質的に添付の実施例および図を参照して本明細書に記載された、方法、組成物、デバイス、または使用。
【請求項４３】
実質的に添付の実施例および図を参照して本明細書に記載された、請求項１または２のいずれかに記載の方法、請求項１６または１７のいずれかに記載の組成物、請求項２６または２７のいずれかに記載のデバイス、および請求項２９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、対象における微生物皮膚感染または保菌の処置および予防の方法、それに用いられる場合の局所的医薬抗菌組成物、ならびにそれに用いられる場合の獣医学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
人間医学および獣医学の両方における感染は多くの場合、ブドウ球菌属の細菌への感染により誘発される。ブドウ球菌は、健常な哺乳動物およびトリの片利共生生物であり、皮膚上および付属する腺の内部、鼻孔、ならびに一時的に胃腸管内で、そして上気道および下部尿生殖路の粘膜上で見出される場合がある。ブドウ球菌の多くの菌株および菌種は疾患を誘発しないが、特定の菌株および菌種は日和見病原性が可能である。医学的および獣医学的に重要である２つの主要な病原性ブドウ球菌属菌種が、スタフィロコッカス・アウレウスおよびスタフィロコッカス・シュードインターメディウスである。スタフィロコッカス・アウレウスは、皮膚および術後創部感染に関連するが、スタフィロコッカス・シュードインターメディウスは一般に、イヌおよびネコの発熱性皮膚感染および術後創部感染に関連する。スタフィロコッカス・シュードインターメディウスは、菌種スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス、およびスタフィロコッカス・デルフィニを含む、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス群（ＳＩＧ）の獣医学的重要性のある主な病原種として同定された。
【０００３】
抗生物質による細菌の処置
ブドウ球菌の処置は、特に対象が抗生物質耐性株に感染している場合には、困難になる可能性がある。ブドウ球菌による細菌感染は通常、細菌細胞壁の生合成において機能するペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）を標的とする抗菌薬の一分類：β−ラクタム系抗菌薬の投与により処置される。これらの抗菌薬は、殺菌活性を有し、細菌細胞壁の生合成を阻害することにより機能して、高い内部浸透圧をもたらし、細菌を溶解させる。しかし、細菌感染の処置における抗菌薬の使用、過剰使用および誤使用が、抗菌薬耐性菌を出現させており、ブドウ球菌属で特にその傾向が高い。ブドウ球菌の一部の種における耐性機構は、β−ラクタム系抗菌薬のβ−ラクタム環を加水分解することが可能なβ−ラクタマーゼ酵素の分泌を含む。この形態の耐性に取り組むために、クラブラン酸などのβ−ラクタマーゼ阻害剤が、典型的には、β−ラクタム系抗菌薬と共に同時投与されるか、またはβ−ラクタマーゼの基質でないメチシリンなどのペニシリンの合成類似体を用いることができる。
【０００４】
近年になり、併用処置でさえ、ブドウ球菌の抗生物質耐性菌種に対して無効になることが立証された。メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス単離物（ＭＲＳＡ）の出現は、β−ラクタマーゼにより不活性化されないメチシリンおよび他のβ−ラクタム系抗菌薬の使用を事実上、妨害した。ＭＲＳＡ単離物は、現在では、突然変異したペニシリン結合タンパク質またはＰＢＰをコードして、ペニシリンおよびその類似物、ならびに他のβ−ラクタム系抗菌薬、例えばほとんどのセファロスポリンおよびカルバペネムへの耐性を付与する、ｍｅｃＡ耐性遺伝子を有することが見出されている。ＭＲＳＡの問題は多くの場合、ＭＲＳＡ菌単離物が患者に伝染した病院内で、院内感染型ＭＲＳＡ（ＨＡ−ＭＲＳＡ）として遭遇し、院内機器および職員のコロニー形成によって院内に保持されることが多い。不幸にも免疫抑制されていて創傷または他の外傷を有する患者は、ＭＲＳＡ感染およびブドウ球菌属の他の菌種への感染に容易に罹患する素因を有する。これにより多くの病院は、ＨＡ−ＭＲＳＡ感染の発生を低減するために抗ＭＲＳＡ策を講じた。より近年の問題が、市中感染型ＭＲＳＡ（ＣＡ−ＭＲＳＡ）と称される病院外でのＭＲＳＡ株の出現であった。これらの菌株は多くの場合、ＨＡ−ＭＲＳＡよりも猛毒性であり、壊死性菌膜炎を誘発する場合がある。
【０００５】
メチシリン耐性は、ＭＲＳＡに加えて、他のブドウ球菌種でも観察された。例えば病原性のコアグラーゼ陰性種（ＭＲ−ＣＮＳ）およびスタフィロコッカス・シュードインターメディウス（ＭＲＳＡ）は、メチシリン耐性であることが公知である。他の耐性種としては、ＭＤＲシュードモナス・エルギノサ、ならびにＭＤＲ大腸菌およびエンテロバクター種、ならびにグラム陽性バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、ならびに耐性連鎖球菌の菌種が挙げられる。
【０００６】
抗生物質耐性の出現により、ＭＲＳＡおよびＭＲＳＰなどの多剤耐性菌株を阻害することが可能な別の化合物を提供する必要性が高まった。
【０００７】
ポリエーテル系イオノフォア
ポリエーテル系抗生物質またはポリエーテル系イオノフォアとしても公知であるカルボキシルポリエーテルは、一価または二価カチオンと電気的に中性の複合体を形成して、様々な生体膜を通したカチオンまたはプロトンの電気的にサイレントな交換を触媒する。これらの化合物は、薬物耐性菌および原生動物感染の潜在的制御への大きな期待を示すことが報告されたが、それらの使用は、高い毒性によって厳密に制限されている。これらの分子は、生体膜を通って通常は非対称に分布されるカチオンを細胞膜または細胞内膜に透過性にし、それにより急激な濃度勾配を形成することにより機能する。ポリエーテル系イオノフォアの例としては、ラサロシド、モネンシン、ナラシン、サリノマイシン、センデュラマイシン、マデュラマイシンおよびライドロマイシンが挙げられる。
【０００８】
しかし、赤血球溶解活性および心臓毒性によるこれらの化合物の急性毒性が、インビボでのそれらの使用を事実上妨害した。ヒト疾患を制御する薬物としてのポリエーテル系イオノフォアの使用に対する主な障害は、毒性の問題である。一例において、ＮａｕｊｏｋａｔおよびＳｔｅｉｎｈａｒｔ  （２０１２，  Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ９５０６５８）により報告された通り、サリノマイシンの少なからぬ毒性が、ヒトにおいて報告された。この症例において、３５歳男性による約１ｍｇ／ｋｇサリノマイシンの偶発的吸入および嚥下が、悪心を伴う急性的羞明、下肢脱力、頻脈および血圧上昇、ならびに慢性的な（２日目〜３５日目）クレアチンキナーゼ増加、ミオグロビン尿症、四肢脱力、筋肉痛、および軽度横紋筋融解重度を含む重度の急性および慢性サリノマイシン毒性を生じた。欧州食品安全機関は、近年になりリスク評価データを発表し、イヌによる５００μｇ／ｋｇを超えるサリノマイシンの連日摂取が髄鞘脱落および軸索変性などの神経毒作用を誘導することから、ヒトに関して５μｇ／ｋｇサリノマイシンという一日摂取許容量（ＡＤＩ）を公表した（Ｎａｕｊｏｋａｔ  ａｎｄ  Ｓｔｅｉｎｈａｒｔ，  ２０１２、上掲）。別の例において、Ｌｉｕ（１９８２，  Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．  Ｎａｔｕｒａｌｌｙ  Ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  Ａｃｉｄ  Ｉｏｎｏｐｈｏｒｅｓ．  Ｖｏｌｕｍｅ  １．  Ｂｉｏｌｏｇｙ．  Ｊ．  Ｗ．  Ｗｅｓｔｌｅｙ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ：  ４３−１０２）は、ポリエーテル系イオノフォアの高い経口および非経口毒性がポリエーテル系イオノフォアのインビボ抗菌活性に関する報告が存在しない理由として考えられることを例証している。
【０００９】
本出願者が認識しているポリエーテル系イオノフォアのわずかな現行適用例が、コクシジウム病のコントロールおよび成長促進用に獣医学の経口投与剤として適用することである。
【００１０】
さらにポリエーテル系イオノフォアの全てが、スタフィロコッカス・アウレウスなどのグラム陽性菌に対して有意な活性を示さず、ほとんどがグラム陰性菌に対する広域スペクトルの活性を有さない。ＮａｕｊｏｋａｔおよびＳｔｅｉｎｈａｒｔ（２０１２、上掲）により報告された哺乳動物における少なからぬ毒性のために、サリノマイシンは、家畜における抗コクシウム剤および成長促進剤として使用されるに過ぎず、ヒトの薬物開発では適切な候補と見なされていない。
【００１１】
ＭＲＳＡおよびＭＲＳＰなどの多剤耐性菌による感染の処置において別の抗菌薬が依然として求められている。しかし、米国感染症学会および欧州疾病対策センターにより報告された通り、既存の処置を越える有望な結果を提示する新規薬物はほとんど開発されておらず、これらのうちブドウ球菌の処置に特化して投与されるものは、ほとんどない（Ｇｉｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１０，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，  ５０（８）：１０８１−１０８３）。
【００１２】
本発明の目的は、先行技術の欠点の一部または全てを克服することである。
【００１３】
先に示された背景の議論は、本発明の理解を促すことのみを目的とするものである。その議論は、本出願の優先日に、参照された材料のいずれかが共通一般知識の一部であることまたは一部であったことの承認または許容ではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
発明の概要
本発明の一態様によれば、対象における微生物感染を処置する方法であって、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の治療有効量を対象に投与するステップを含む、方法が提供される。好ましくは該微生物感染は、局所微生物感染である。好ましくは該イオノフォアは、局所的に適用される。より好ましくは該イオノフォアは、感染部位に局所的に適用される。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、対象における微生物感染を予防する方法であって、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の治療有効量を対象に投与するステップを含む、方法が提供される。該局所感染は、皮膚、鼻腔、外耳道、または目の感染であり得る。好ましくは該微生物感染は、局所微生物感染である。好ましくは該イオノフォアは、局所的に適用される。より好ましくは該イオノフォアは、感染部位に局所的に適用される。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、対象における局所微生物感染の処置のための薬剤の製造において、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の使用が提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
該投与は、皮膚、鼻腔、耳道または目への直接の局所投与であってもよい。例として該投与は、外耳炎を処置するために外耳道を介するか、またはＭＲＳＡの保菌を処置するために鼻内付着によるものであってもよい。
【００１８】
該方法は、対象の皮膚および鼻孔の微生物保菌または感染を処置する方法であり得る。
【００１９】
該局所投与は、ポリエーテル系イオノフォアの治療有効量を直接、対象の体表面に投与することを含み得る。好ましくは該イオノフォアは、対象の皮膚、鼻孔、外耳道または目に局所的に適用される。該使用は、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の治療有効量を対象の皮膚、鼻孔、外耳道または目に投与することを含み得る。
【００２０】
本発明のさらなる特色は、モネンシン（Ａ−３８２３Ａとしても公知）、ナラシンＡ（Ａ−２８０８６Ａとしても公知）、ナラシンＢ（Ａ−２８０８６Ｂとしても公知）、ナラシンＤ（Ａ−２８０８６Ｄとしても公知）、ラサロシド、サリノマイシン、およびマデュラマイシン、アルボリキシン（Ｓ−１４７５０Ａ、ＣＰ−３８，９８６としても公知）、ライドロマイシン（ＡＢ−７８としても公知）、レノレマイシン（Ａ−１３０Ａ、Ｒｏ２１−６１５０としても公知）、Ａ−１３０Ｂ、Ａ−１３０Ｃ、ジアネマイシン（Ａ−１５０（Ｍ５−１６１８３）としても公知）、Ａ−２０４Ａ、Ａ−２０４Ｂ、ロノマイシン（Ａ−２１８としても公知）、デオキシライドロマイシン（Ａ−７１２としても公知）、カルシマイシン（Ａ−２３１８７としても公知）、セプタマイシン（ＢＬ−５８０αおよびＡ−２８６９５Ａとしても公知）、Ａ−２８６９５Ｂ、Ｋ−４１Ａ（Ａ−３２８８７としても公知）、セプタマイシン（ＢＬ−５８０αｂとしても公知）、ＢＬ−５８０β、ＢＬ−５８０δ、ＢＬ−５８０Ｚ、カリオマイシン、カルマイシンｂ（ｃａｌｍｙｃｉｎｂ）（Ａ−２３１８７としても公知）、カチオノマイシン、クロロノボリトマイシンＡ（Ｘ−１４７６６Ａとしても公知）、エーテロマイシン（ＣＰ−３８，２９５、Ｃ  ２０−１２、Ｔ−４０５１７としても公知）、デオキシサリノマイシン（ＳＹ−１としても公知）、デオキシエピサリノマイシン（ＳＹ−２）、デオキシナラシン、デオキシエピナラシン、ジアネマイコンｂ（ｄｉａｎｅｍｙｃｏｎｂ）（Ｍ５−１６１８３、Ａ−１５０としても公知）、エメリシド（ロノマイシンＡおよびＤＥ３９３８としても公知）、デュアマイシン（ｄｕａｍｙｃｉｎ）（ニゲリシン、ヘリキシンＣおよびアザロマイシンＭとしても公知）、グリドリキシン（ｇｒｉｄｏｒｉｘｉｎ）、イオノマイシン、Ｋ−４１Ｂ、ラサロシドＡ（Ｘ−５３７Ａ）、ラサロシドＢ、ラサロシドＣ、ラサロシドＤ、ラサロシドＥ、イソラサロシドＡ、ロイセラマイシン、ロモマイシンＢ（ｌｏｍｏｍｙｃｉｎ  Ｂ）、ロモマイシンＣ、リソセリン、Ｍ−１３９６０３、モネンシンＢ、モネンシンＣ、モネンシンＤ、ムタロマイシン、ノボリトマイシンＡ、ノボリトマイシンＢ、ＲＰ３０５０４、ＲＰ３７４５４、サリノマイシン、サリノマイシンＡＩＩ、ＳＹ−４、ＳＹ−５、ＳＹ−８、テトロノマイシン、ＴＭ−５３１Ｂ、ＴＭ−５３１Ｃ、Ｘ−２０６、Ｘ−１４５４７Ａ、Ｘ−１４６６７Ａ、Ｘ−１４６６７Ｂ、Ｘ−１４８６８Ａ、Ｘ−１４８６８Ｂ、Ｘ−１４８６８Ｃ、Ｘ−１４８６８Ｄ、５０５７、６０１６を含む群から選択される、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩を提供する。
【００２１】
好ましくはポリエーテル系イオノフォアは、サリノマイシン、ラサロシド、ナラシン、マデュラマイシン、モネンシン、ライドロマイシン、およびセンデュラマイシンを含む群から選択される。
【００２２】
一実施形態において、該ポリエーテル系イオノフォアは、ニゲリシンではない。一実施形態において、該ポリエーテル系イオノフォアは、イオノマイシンではない。
【００２３】
該対象は、微生物によるコロニー形成が可能な任意の対象であってもよい。該対象は、哺乳動物またはトリであってもよい。好ましくは該対象は、ヒト、イヌ、トリ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、およびネコを含む群から選択される。最も好ましくは該対象は、ヒト、ウシ、ブタ、ウマ、ネコおよびイヌを含む群から選択される。
【００２４】
一実施形態において、該ポリエーテル系イオノフォアは、５μｇ／ｇ〜９００，０００ｍｇ／ｇ、好ましくは５μｇ／ｇ〜５００ｍｇ／ｇ、より好ましくは５μｇ／ｇ〜１００ｍｇ／ｇ、最も好ましくは１６μｇ／ｇ〜５２ｍｇ／ｇを含む群から選択される投与量で対象に投与される。
【００２５】
本発明の一実施形態において、該ポリエーテル系イオノフォアは、１６μｇ／ｇ〜５２ｍｇ／ｇを含む投与量で対象に投与される。
【００２６】
一実施形態において、該ポリエーテル系イオノフォアは、１μｇ／ｇ〜１００μｇ／ｇ；１００μｇ／ｇ〜２００μｇ／ｇ；２００μｇ／ｇ〜３００μｇ／ｇ；３００μｇ／ｇ〜４００μｇ／ｇ；４００μｇ／ｇ〜５００μｇ／ｇ；５００μｇ／ｇ〜６００μｇ／ｇ；６００μｇ／ｇ〜７００μｇ／ｇ；７００μｇ／ｇ〜８００μｇ／ｇ；８００μｇ／ｇ〜９００μｇ／ｇ；および９００μｇ／ｇ〜１０００μｇ／ｇを含む群から選択される投与量で対象に投与される。一実施形態において、該ポリエーテル系イオノフォアは、１μｇ／ｇ〜１０μｇ／ｇ；１０μｇ／ｇ〜２０μｇ／ｇ；２０μｇ／ｇ〜３０μｇ／ｇ；３０μｇ／ｇ〜４０μｇ／ｇ；４０μｇ／ｇ〜５０μｇ／ｇ；５０μｇ／ｇ〜６０μｇ／ｇ；６０μｇ／ｇ〜７０μｇ／ｇ；７０μｇ／ｇ〜８０μｇ／ｇ；８０μｇ／ｇ〜９０μｇ／ｇ；および９０μｇ／ｇ〜１００μｇ／ｇを含む群から選択される投与量で対象に投与される。一実施形態において、該ポリエーテル系イオノフォアは、１ｍｇ／ｇ〜１００ｍｇ／ｇ；１００ｍｇ／ｇ〜２００ｍｇ／ｇ；２００ｍｇ／ｇ〜３００ｍｇ／ｇ；３００ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇ；４００ｍｇ／ｇ〜５００ｍｇ／ｇ；５００ｍｇ／ｇ〜６００ｍｇ／ｇ；６００ｍｇ／ｇ〜７００ｍｇ／ｇ；７００ｍｇ／ｇ〜８００ｍｇ／ｇ；８００ｍｇ／ｇ〜９００ｍｇ／ｇ；および９００ｍｇ／ｇ〜１０００ｍｇ／ｇを含む群から選択される投与量で対象に投与される。一実施形態において、該ポリエーテル系イオノフォアは、１ｍｇ／ｇ〜１０ｍｇ／ｇ；１０ｍｇ／ｇ〜２０ｍｇ／ｇ；２０ｍｇ／ｇ〜３０ｍｇ／ｇ；３０ｍｇ／ｇ〜４０ｍｇ／ｇ；４０ｍｇ／ｇ〜５０ｍｇ／ｇ；５０ｍｇ／ｇ〜６０ｍｇ／ｇ；６０ｍｇ／ｇ〜７０ｍｇ／ｇ；７０ｍｇ／ｇ〜８０ｍｇ／ｇ；８０ｍｇ／ｇ〜９０ｍｇ／ｇ；および９０ｍｇ／ｇ〜１００ｍｇ／ｇを含む群から選択される投与量で対象に投与される。
【００２７】
本発明の一実施形態において、該ポリエーテル系イオノフォアは、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、１週間に１回、２週間に１回、および１ヶ月に１回からなる群から選択される投与レジメンを利用して対象に投与される。
【００２８】
本発明の一実施形態において、該ポリエーテル系イオノフォアは、１ｍｇ〜１０００ｍｇ；１０ｍｇ〜５００ｍｇ；１０ｍｇ〜４００ｍｇ；１０ｍｇ〜３００ｍｇ；１０ｍｇ〜２００ｍｇ；１０ｍｇ〜１００ｍｇ；および５０ｍｇ〜１００ｍｇからなる群から選択される、投与１回あたりの総投与量で対象に投与される。本発明の一実施形態において、該ポリエーテル系イオノフォアは、１ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇおよび１００ｍｇからなる群から選択される、投与１回あたりの総投与量で対象に投与される。本発明の一実施形態において、該ポリエーテル系イオノフォアは、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇおよび１０００ｍｇからなる群から選択される、投与１回あたりの総投与量で対象に投与される。
【００２９】
該微生物は、原核生物または真核生物であってもよい。好ましくは該微生物は、ブドウ球菌属の菌種、連鎖球菌属の菌種、桿菌属の菌種、腸球菌属の菌種、リステリア属の菌種、マイコプラズマ属の菌種、および嫌気性細菌からなる群から選択される細菌性物質であるが、これらに限定されない。該細菌性物質は、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・シミュランス、スタフィロコッカス・フェリス、スタフィロコッカス・キシローサス、スタフィロコッカス・クロモゲネス、スタフィロコッカス・ワーネリ、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・シウリ、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・カプラエ、スタフィロコッカス・コーニイ亜種コーニイ、スタフィロコッカス・コーニィ亜種ウレアリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｈｎｉｉ  ｓｕｂｓｐ．  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・キャピティス亜種キャピティス、スタフィロコッカス・キャピティス亜種ウレアリチカス、スタフィロコッカス・ハイカス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス、スタフィロコッカス・デルフィニ、スタフィロコッカス・シュレイフェリ亜種コアグランス、スタフィロコッカス・アウレウス亜種アネロビウス、ストレプトコッカス・ウベリス、ストレプトコッカス・アガラクチエ、ストレプトコッカス・ディスガラクチエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ボビス、ストレプトコッカス・エクイ亜種ズーエピデミクス、ストレプトコッカス・エクイヌス、バチルス・メラニノゲニカス、バチルス・プミルス、バチルス・リチェニフォルミス、バチルス・セレウス、バチルス・サブチリス、バチルス・アントラシス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・デュランス、リステリア・モノサイトゲネス、クロストリジウム・パーフリンゲンス、クロストリジウム・ディフィシル、アクチノマイセス・ボビス、プロピオニバクテリウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・グラヌロスム、エウバクテリウム、ペプトコッカス・インドリカス、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス、およびマイコプラズマ・ボビスを含む群から選択され得るが、これらに限定されない。
【００３０】
より好ましくは該細菌性物質は、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、およびプロピオニバクテリウム・アクネスを含む群から選択される。例えば該細菌性物質は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）またはメチシリン耐性スタフィロコッカス・シュードインターメディウス（ＭＲＳＰ）である。
【００３１】
最も好ましくは該細菌性物質は、抗生物質感受性株または抗生物質耐性株である。抗生物質耐性株の例としては、ＭＲＳＡ、ＭＲＳＰ、およびマクロリド耐性、テトラサイクリン耐性、フルオロキノロン耐性またはセファロスポリン耐性ブドウ球菌属の菌種が挙げられる。好ましい実施形態において、該菌株は，ＭＲＳＡおよびＭＲＳＰである。
【００３２】
一実施形態において、該細菌性物質は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣＮＳ）を含む群から選択されるが、これらに限定されない。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣＮＳ）の例としては、スタフィロコッカス・エピデルミディス（ウシ乳房炎から単離）、スタフィロコッカス・シミュランス（ウシ乳房炎またはネコ皮膚炎から単離）、スタフィロコッカス・フェリス（ネコ皮膚炎から単離）、スタフィロコッカス・キシローサス（ウシ乳房炎またはウシ皮膚炎から単離）、スタフィロコッカス・クロモゲネス（ウシ乳房炎またはヤギ皮膚炎から単離）、スタフィロコッカス・ワーネリ（ヤギの細菌叢から単離）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（ヤギの細菌叢から単離）、スタフィロコッカス・シウリ（ブタ滲出性表皮炎から単離）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（ヤギの細菌叢から単離）、スタフィロコッカス・ホミニス（ブタの細菌叢から単離）、スタフィロコッカス・カプラエ（ヤギの細菌叢から単離）、スタフィロコッカス・コーニイ亜種コーニイ（ヤギの細菌叢から単離）、スタフィロコッカス・コーニィ亜種ウレアリチカス（ヤギの細菌叢から単離）、スタフィロコッカス・キャピティス亜種キャピティス（ウシ乳房炎から単離）、スタフィロコッカス・キャピティス亜種ウレアリチカス（ウシ乳房炎から単離）、およびスタフィロコッカス・ハイカス（ブタ滲出性表皮炎およびウシの細菌叢から単離）が挙げられる。
【００３３】
別の実施形態において、該細菌性物質は、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌から選択される。例えば該細菌性物質は、スタフィロコッカス・アウレウス（ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、トリ、イヌ、およびネコの細菌叢、ウシおよびヒツジの乳房炎、ならびに皮膚炎および術後創感染を有する多くの動物種から単離）、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス（イヌ膿皮症、イヌおよびネコの細菌叢）、スタフィロコッカス・デルフィニ（イルカの可能性皮膚病変）、スタフィロコッカス・シュレイフェリ亜種コアグランス（イヌ外耳炎、イヌおよびネコの細菌叢）、およびスタフィロコッカス・アウレウス亜種アネロビウス（ヒツジリンパ節炎）を含む群から選択され得るが、これらに限定されない。最も好ましい実施形態において、該細菌性物質は、家畜関連ＭＲＳＡのシークエンスタイプ（ＳＴ）またはクローナルコンプレックス（ＣＣ）３９８およびＳＴ９、様々なヒト市中型（ＣＡ）ＭＲＳＡおよび院内型（ＨＡ）ＭＲＳＡをはじめとし、多くの系統、適合された多くの宿主から得ることができるストレプトコッカス・アウレウスである。
【００３４】
別の実施形態において、該細菌性物質は、連鎖球菌属のものである。例えば該細菌性物質は、ストレプトコッカス・ウベリス、ストレプトコッカス・アガラクチエ、ストレプトコッカス・ディスガラクチエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよび他のβ−溶血性連鎖球菌属、ストレプトコッカス・ボビス、ストレプトコッカス・エクイ亜種ズーエピデミクス、およびストレプトコッカス・エクイヌスを含む群から選択され得るが、これらに限定されない。
【００３５】
別の実施形態において、該細菌性物質は、桿菌属のものである。例えば該細菌性物質は、バチルス・メラニノゲニカス、バチルス・プミルス、バチルス・リチェニフォルミス、バチルス・セレウス、バチルス・サブチリス、およびバチルス・アントラシスを含む群から選択され得るが、これらに限定されない。
【００３６】
別の実施形態において、該細菌性物質は、腸球菌属のものである。例えば該細菌性物質は、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フェカリス、およびエンテロコッカス・デュランスを含む群から選択され得るが、これらに限定されない。これらの細菌は、ウシ乳房炎から単離され得る。
【００３７】
別の実施形態において、該細菌性物質は、リステリア属のものである。例えば該細菌性物質は、リステリア・モノサイトゲネスであってもよい。
【００３８】
別の実施形態において、該細菌性物質は、嫌気性である。例えば該細菌性物質は、クロストリジウム・パーフリンゲンス、クロストリジウム・ディフィシル、アクチノマイセス・ボビス、プロピオニバクテリウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・グラヌロスム、エウバクテリウム、ペプトコッカス・インドリカス、およびペプトストレプトコッカス・アネロビウスを含む群から選択され得るが、これらに限定されない。
【００３９】
別の実施形態において、該微生物は、マイコプラズマ属のものである。例えば該微生物は、マイコプラズマ・ボビスであってもよい。
【００４０】
別の実施形態において、該微生物は、真菌または酵母、例えば非限定的に浅在性および皮膚真菌症；白癬菌属、少胞子菌属および表皮菌属の様々な種を含む皮膚糸状菌；カンジダ属およびマラセチア属（過去にはピチロスポルム属として知られた）の様々な種などを含む群から選択される真菌または酵母である。
【００４１】
好ましい実施形態において、該微生物は、スタフィロコッカス・アウレウスである。最も好ましい実施形態において、該微生物は、ＭＲＳＡまたはＭＲＳＰである。
【００４２】
本明細書に記載されたポリエーテル系イオノフォアが典型的にはグラム陽性菌および多数の嫌気性細菌に加え、マイコプラズマおよび真菌に対して効果的であることは、理解されよう。本明細書に記載されたポリエーテル系イオノフォアに対する微生物の感受性は、個々の菌株に応じて変動するが、一般には、クロストリジウム、エウバクテリウム、プロプリオニバクテリウム、マイコバクテリウムおよびストレプトマイセスなどの一部の嫌気性細菌と同様にグラム陽性球菌および桿菌も、影響を受け易い。スクレロチニア・スクレロチオルム、モニラ・ラクサ（Ｍｏｎｉｌａ  ｌａｘａ）、フォモプシス・マリ、ボトリチス・シネリア（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ  ｃｉｎｅｒｉａ）、トリクセシウム・ロセウム、およびベルチシリウム・アルボアトルムなどの真菌および酵母もまた、本明細書に記載されたポリエーテル系イオノフォアに対して感受性を示し得る。
【００４３】
本発明の一実施形態において、微生物によるヒトの皮膚、鼻孔、耳道、または目の感染を処置する方法であって、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の治療有効量を該ヒトの皮膚、鼻孔、耳道、または目に局所投与するステップを含む、方法が提供される。
【００４４】
本発明の別の実施形態において、微生物によるイヌの皮膚、鼻孔、耳道、または目の感染を処置する方法であって、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の治療有効量を該イヌの皮膚、鼻孔、耳道、または目に局所投与するステップを含む、方法が提供される。
【００４５】
本発明の別の態様によれば、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の治療有効量を含む医学的または獣医学的抗菌組成物が提供される。
【００４６】
該医学的または獣医学的抗菌組成物は、場合により、医薬的に許容し得る賦形剤または担体を含み得る。好ましくは該組成物は、局所微生物感染を処置するように適合されている。
【００４７】
一実施形態において、該組成物は、不純物を含み、該組成物の総重量の百分率として表した不純物の量は、不純物２０％未満（組成物の総重量に対して）；不純物１５％未満；不純物１０％未満；不純物８％未満；不純物５％未満；不純物４％未満；不純物３％未満；不純物２％未満；不純物１％未満；不純物０．５％未満；不純物０．１％未満からなる群から選択される。一実施形態において、該組成物は、微生物の不純物または二次代謝産物を含み、該組成物の総重量の百分率として表した微生物不純物の量は、５％未満；４％未満；３％未満；２％未満；１％未満；０．５％未満；０．１％未満；０．０１％未満；０．００１％未満からなる群から選択される。一実施形態において、該組成物は、滅菌性であり、密閉された滅菌性の容器に貯蔵される。一実施形態において、該組成物は、検出可能なレベルの微生物混入物を全く含まない。
【００４８】
一実施形態において、該組成物は、亜鉛を含まない。
【００４９】
一実施形態において、該組成物は、角質溶解薬を含まない。
【００５０】
一実施形態において、該組成物は、抗細菌活性を有する。一実施形態において、該組成物は、抗真菌活性を有さない。一実施形態において、該組成物は、抗ウイルス活性を有さない。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、ブドウ球菌属の細菌により誘発された細菌感染または保菌など、ヒトにおける局所微生物保菌または感染の処置または予防において用いられ得る。
【００５２】
本発明の更なる態様によれば、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の治療有効量を含む獣医学的抗菌組成物が提供される。
【００５３】
該組成物は、局所投与され得る。
【００５４】
該獣医学的組成物は、場合により医薬的に許容し得る賦形剤または担体を含み得る。
【００５５】
本発明の組成物は、非限定的に、リンス、シャンプー、ローション、ゲル、リーブオン調製剤、ウォッシュオフ調製剤、および軟膏を含む群から選択される形態で提供され得る。好ましくは該組成物は、即時放出性組成物、遅延放出性組成物、制御放出性組成物、および急速放出性組成物からなる群から選択される。
【００５６】
本発明の組成物は、さらなる抗菌薬を含むことができる。さらなる抗菌薬は、抗真菌薬であってもよい。
【００５７】
一実施形態において、該抗真菌薬は、エキノカンジン系（アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン）、ポリエン系（アンホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ファンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、およびビリジン（Ｖｉｒｉｄｉｎ）を含む群から選択されるが、これらに限定されない。該抗真菌薬は、アリルアミン系（ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）;イミダゾール系（ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、ネチコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、チオカルバメート系（リラナフタート、トルシクラート、トリンダート、トルナフタート）、トリアゾール系（フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール）、アクリソルシン、アモロルフィン、ブロモサリチルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロクス、クロキシキン、コパラフィネート、エキサラミド、フルシトシン、ハロプロジン、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウンデシレン酸、およびプロピオン酸亜鉛を含む群から選択される合成化合物であってもよいが、これらに限定されない。
【００５８】
別の実施形態において、該抗真菌薬は、アモロルフィン、アンホテリシンＢ、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブロモクロロサリチルアニリド、ブテナフィン塩酸塩、硝酸ブトコナゾール、酢酸カスポファンギン、クロルミダゾール塩酸塩、クロルフェネシン、シクロピロクス、クリムバゾール、クロトリマゾール、クロキシキン、塩酸クロコナゾール、エベルコナゾール硝酸塩、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール硝酸塩、フルコナゾール、フルシトシン、フルトリマゾール、フォスフルコナゾール、グリセオフルビン、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、リラナフタート、ルリコナゾール、メパルトリシン、ミカファンギンナトリウム、ミコナゾール、ナフチフィン塩酸塩、ナタマイシン、塩酸ネチコナゾール、ニフロキシム（Ｎｉｆｕｒｏｘｉｍｅ）、ナイスタチン、硝酸オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、パルコナゾール塩酸塩、ペンタマイシン、ピロクトンオラミン、ポサコナゾール、プロピオン酸、ピロールニトリン、ラブコナゾール、硝酸セルタコナゾール、シッカニン、パラクロロ安息香酸ナトリウム、硝酸スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、トルシクラート、トルナフタート、トリアセチン、グルクロン酸トリメトレキサート、ウンデカン酸、およびボリコナゾールを含む群から選択され得るが、これらに限定されない。
【００５９】
本発明の組成物は、β−ラクタマーゼ阻害剤（クラブラン酸、スルバクタム、スルタミシリン、タゾバクタム）、腎ジペプチダーゼ阻害剤（シラスタチン）、および腎保護剤（ベタミプロン）を含む群から選択される抗生物質補助剤を含み得るが、これらに限定されない。
【００６０】
一実施形態において、本発明の組成物は、アミノグリコシド系（アミカシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン）、アムフェニコール系（アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、チアムフェニコール）、アンサマイシン系（リファミド、リファンピン、リファマイシンＳＶ、リファペンチン、リファキシミン）、β−ラクタム系、カルバセフェム系（ロラカルベフ）、カルバペネム系（ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム）、セファロスポリン系（セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタロリン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロールメドカリル、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリル、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、ピブセファレキシン）、セファマイシン系（セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノックス、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム系（アズトレオナム、カルモナム）、オキサセフェム系（フロモキセフ、モキサラクタム）、ペネム系（ファロペネム、リチペネム）、ペニシリン類（アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタムピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ヨウ化水素酸ペネタメート、ペニシリンＧ、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン）、リンコサミド系（クリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロリド系（アジスロマイシン、セトロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストラート、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、フィダキソマイシン、ジョサマイシン、ロ���コマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、テリスロマイシン、トロレアンドマイシン）、ポリペプチド系（アンホマイシン、バシトラシン、バシトラシン亜鉛、カプレオマイシン、コリスチン、ダルババンシン、ダプトマイシン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、フサファンギン、グラミシジン、グラミシジンＳ、イセガナン、オリタバンシン、ポリミキシン、キヌプリスチン、ラモプラニン、リストセチン、テイコプラニン、テラバンシン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン）、テトラサイクリン系（クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン（Ｇｕａｍｅｃｙｃｌｉｎｅ）、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、チゲサイクリン）、その他（シクロセリン、ダルフォプリスチン、ホスホマイシン、フシジン酸、ムピロシン、プリスチナマイシン、レタパムリンおよびバージニアマイシン）を含む群から選択されるさらなる抗生物質を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
別の実施形態において、本発明の組成物は、２，４−ジアミノピリミジン系（ブロジモプリム、イクラプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン系（フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルトイノール、ニトロフラントイン）、オキサゾリジノン系（リネゾリド）、ペプチド系（オミガナン、ペキシガナン）、キノロン系および類似体（バロフロキサシン、ベシフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、エノキサシン、フィナフロキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ナジリクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、プルリフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン）、スルホンアミド系（アセチルスルファメトキシピラジン、クロラミンＢ、クロラミンＴ、ジクロラミンＴ、マフェニド、ノプリルスルファミド、フタリルスルフアセトアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファアセトアミド、スルファクロロピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、Ｎ４−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルフィソミジン、スルフィソキサゾール）、スルホン系（アセジアスルホン、ダプソン、グルコスルホンナトリウム、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホン）、クロフォクトール、メテナミン、メトロニダゾール、ニトロキソリン、タウロリジン、およびキシボルノールを含む群から選択される合成抗生物質をさらに含むが、これらに限定されない。
【００６２】
別の実施形態において、本発明の組成物は、アセジアスルホンナトリウム、アミカシン、アミノサリチル酸、アモキシシリン、アンピシリン、アプラマイシン、硫酸アルベカシン、アルサニル酸、アスポキシシリン、硫酸アストロマイシン、アビラマイシン、アボパルシン、アジダムフェニコール、アジドシリンナトリウム、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、塩酸バカンピシリン、バシトラシン、バロフロキサシン、バンベルマイシン、バクイロプリム、硫酸ベカナマイシン、ベネタミンペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、ベンジルペニシリン、ベシフロキサシン、ベタミプロン、ビアペネム、ブロジモプリム、硫酸カプレオマイシン、カルバドックス、カルベニシリンナトリウム、カリンダシリンナトリウム、カルモナムナトリウム、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチンナトリウム、セファマンドール、セファピリンナトリウム、セファトリジン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペンキボキシル塩酸塩、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフェピム塩酸塩、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム塩酸塩、セフメタゾール、セフミノックスナトリウム、セフォジジムナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラニド、セフォセリス硫酸塩、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、塩酸セフォチアム、セフォベシンナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフォゾプラン塩酸塩、セフピラミド、硫酸セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、硫酸セフキノム、セフラジン、セフスロジンナトリウム、セフタロリンフォサミル酢酸塩、セフタジジム、セフテラムピボキシル、セフテゾールナトリウム、セフチブテン、セフチオフル、セフチゾキシムナトリウム、セフトビプロールメドカリル、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシム、セスロマイシン、クロラムフェニコール、クロロキシン、クロルキナルドール、クロルテトラサイクリン、シクラシリン、シラスタチンナトリウム、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クレミゾールペニシリン、クリンダマイシン、クリオキノール、クロファジミン、クロフォクトール、クロメトシリンカリウム、クロキサシリン、硫酸コリスチン、コテトロキサジン、コトリファモール（Ｃｏ−ｔｒｉｆａｍｏｌｅ）、コトリモキサゾール、シクロセリン、ダルババンシン、メシル酸ダノフロキサシン、ダプソン、ダプトマイシン、デラマニド、デメクロサイクリン、硫酸ジベカシン、ジクロキサシリン、塩酸ジフロキサシン、硫酸ジヒドロストレプトマイシン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エンロフロキサシン、エルタペネムナトリウム、エリスロマイシン、エタムブトール塩酸塩、エチオナミド、硫酸エチマイシン、ファロペネムナトリウム、フィダキソマイシン、フレロキサシン、フロモキセフナトリウム、フロルフェニコール、フルクロキサシリン、フルメキン、フルリスロマイシンエチルスクシナート、フォルモスルファチアゾール、ホスホマイシン、硫酸フラマイセチン、フチバジド、塩酸フラルタドン、フラジジン（Ｆｕｒａｚｉｄｉｎ）、フサファンギン、フシジン酸、ガミスロマイシン、メシル酸ガレノキサシン、ガチフロキサシン、メシル酸ゲミフロキサシン、硫酸ゲンタマイシン、グラミシジン、グラミシジンＳ、ハルキノール、イバフロキサシン、イクラプリム、イミペネム、イセパマイシン、イソニアジド、ジョサマイシン、酸性硫酸カナマイシン、キタサマイシン、ラタモキセフ二ナトリウム、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、塩酸ロメフロキサシン、ロラカルベフ、リメサイクリン、マフェニド、マガイニン、マンデル酸、マルボフロキサシン、メシリナム、メクロサイクリン、メレウマイシン（Ｍｅｌｅｕｍｙｃｉｎ）、メロペネム、メタサイクリン、メテナミン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、硫酸ミクロノマイシン、ミデカマイシン、ミノサイクリン、モリナミド、塩酸モキシフロキサシン、ムピロシン、ナジフロキサシン、ナフシリンナトリウム、ナリジクス酸、ネオマイシン、硫酸ネチルマイシン、ニフロキサジド、ニフルピリノール、ニフルトイノール、ニフルジド、ニシン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトロキソリン、ノルフロキサシン、塩酸ノルバンコマイシン、ノボビオシン、オフロキサシン、リン酸オレアンドマイシン、オルビフロキサシン、オリタバンシン、オルメトプリム、オキサシリンナトリウム、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、パニペネム、メシル酸パズフロキサシン、メシル酸ペフロキサシン、塩酸ペネタメート、フェネチシリンカリウム、フェノキシメチルペニシリン、フタリルスルフアセトアミド、フタリルスルファチアゾール、ピペミド酸、ピペラシリン、塩酸ピルリマイシン、ピロミド酸、ピバンピシリン、ピブメシリナム、硫酸ポリミキシンＢ、プラドフロキサシン、プリスチナマイシン、プロカイン、ベンジルペニシリン、プロピシリンカリウム、プロチオンアミド、プルリフロキサシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、ラモプラニン、レタパムリン、硫酸リボスタマイシン、リファブチン、リファンピシン、リファマイシンナトリウム、リファペンチン、リファキシミン、ロキタマイシン、ロリテトラサイクリン、ロソキサシン、ロキシスロマイシン、塩酸ルフロキサシン、塩酸サラフロキサシン、硫酸シソマイシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン、スクシニルスルファチアゾール、スルバクタム、スルベニシリンナトリウム、スルファベンザミド、スルファカルバミド、スルフアセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファクロジン、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファジミジン、スルファドキシン、スルファフラゾール、スルファグアニジン、スルファメラジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメチルチアゾール、スルファメトピラジン、スルファメトロール、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファピリジン、スルファキノキサリン、スルファチアゾール、スルファチアゾール銀、スルファトロキサゾール、スルフィソミジン、スルタミシリン、タウロリジン、タゾバクタムナトリウム、テイコプラニン、テラバンシン、テリスロマイシン、テモシリン、テリジドン、テトラサイクリン、テトロキソプリム、テノイル酸、チアンフェニコール、チアセタゾン、チオストレプトン、チアムリン、チカルシリン一ナトリウム、チゲサイクリン、チルジピロシン、チルミコシン、トブラマイシン、トスフロキサシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシン、ツラスロマイシン、タイロシン、酒石酸タイルバロシン、チロスリシン、バルネムリン、バンコマイシン、バージニアマイシン、およびキシボルノールを含む群から選択される抗生物質をさらに含むが、これらに限定されない。
【００６３】
好ましくは本発明の組成物は、ペニシリンＧ、ペネタメート、クロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、クラブラン酸、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、テトラサイクリン、ゲンタマイシン、フルオロキノロンおよびポリミキシンを含む群から選択されるさらなる抗生物質を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
本発明の獣医学的組成物の組成物は、結合剤および圧縮助剤、コーティングおよびフィルム、着色剤、希釈剤およびビヒクル崩壊剤、乳化剤および可溶化剤、香味剤および甘味剤、忌避薬、滑剤および滑沢剤、可塑化剤、防腐剤、噴射剤、溶媒、安定化剤、懸濁剤および増粘剤を含む群から選択される賦形剤をさらに含み得るが、これらに限定されない。本発明の実施形態において、該組成物は、クエン酸、ＥＤＴＡまたはマルトールなどのキレート化剤をさらに含む。そのような賦形剤が該組成物の任意のｐＨ変化をもたらし得ることは、理解されよう。
【００６５】
一実施形態において、該組成物は、ポリエーテル系イオノフォア、パラフィン油およびワセリンを含む軟膏である。例えば該組成物は、
パラフィン油                    ４９．０ｇ
ワセリン                        ４９．０ｇ
イオノフォア                    ２．０ｇ
である。
【００６６】
一実施形態において、該組成物は、ポリエーテル系イオノフォア、ラノリン、防腐剤、パラフィンおよびワセリンを含む軟膏である。例えば該組成物は、
ラノリン                        １０．０ｇ
ワセリン                        ８０．０ｇ
パラフィン油                    ７．９ｇ
防腐剤                          ０．１ｇ
イオノフォア（２％）            ２．０ｇ
である。
【００６７】
一実施形態において、該組成物は、ポリエーテル系イオノフォア、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、および蒸留水を含むゲルである。例えば該組成物は、
ＰＥＧ４０００                  ３５．０ｇ
ＰＥＧ２００                    ４０．０ｇ
グリセロール                    ６．０ｇ
蒸留水                          １７．０ｇ
イオノフォア                    ２．０ｇ
である。
【００６８】
一実施形態において、該組成物は、ポリエーテル系イオノフォア、モノステアリン酸グリセロール、防腐剤、パラフィン油、ステアリン酸、ステアリン酸カリウム、グリセロール、蒸留水およびワセリンを含むクリームである。例えば該組成物は、
モノステアリン酸グリセロール    １２．０ｇ
ワセリン                        １５．０ｇ
ステアリン酸                    １．３ｇ
パラフィン油                    ５．０ｇ
ステアリン酸カリウム            ０．７ｇ
グリセロール                    １０．０ｇ
防腐剤                          ０．１ｇ
イオノフォア（２％）            ２．０ｇ
蒸留水                          １００ｇにメスアップ
である。
【００６９】
本発明のさらなる態様によれば、対象における局所微生物感染を処置または予防する方法において用いられる場合の、医薬用または獣医学的デバイスが提供される。
【００７０】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の組成物を含む医療用デバイスが提供される。
【００７１】
該医療用デバイスは、対象の皮膚、鼻孔、耳道または目の局在的な微生物感染に適用される膏薬、包帯、および他のドレッシング材を含む群から選択される形態であってもよい。
【００７２】
さらなる態様において、本発明は、対象の局所微生物状態の処置用の薬剤を製造する際の、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の使用である。好ましくは該使用は、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の治療有効量を、対象に投与することを含む。
【００７３】
さらなる態様において、本発明は、実質的に添付の実施例および図を参照して本明細書に記載された方法、組成物、デバイスまたは使用である。
【００７４】
さらなる態様において、本発明は、実質的に添付の実施例および図を参照して本明細書に記載された、請求項１６に記載の組成物、請求項２６に記載のデバイス、および請求項２９に記載の使用である。
【００７５】
本明細書で用いられる用語は、他に断りがなければ当該技術分野で慣用される意味を有する。本明細書で表された通り、以下の用語は、指示されたポリエーテル系イオノフォアを指す。
【００７６】
実施例および図に関連して、ＬＰ１０８８は、サリノマイシンを指し、ＬＰ１３６９は、ラサロシドを指し、ＬＰ４５２５は、ナラシンを指し、ＬＰ６３１５は、マデュラマイシンを指し、ＬＰ９６６６は、モネンシンを指す。
【００７７】
本明細書で用いられる用語ラサロシド（アバテック、ボバテックＸ−５３７Ａ、イオノフォアＸ−４５３７Ａ、およびＲｏ２−２９８５としても公知。ＣＡＳ登録番号２５９９９−３１−９（酸）、２５９９９−２０−６（Ｎａ塩））は、以下の化学構造を有する化合物を指す：
【化１】
2016507532.tif 000003
【００７８】
本明細書で用いられる用語モネンシン（コバン、ルメンシン、モネンシン酸、およびＡ３８２３Ａとしても公知。ＣＡＳ登録番号１７０９０−７９−８（酸）、２２３７３−７８−０（Ｎａ塩）） は、以下の化学構造を有する化合物を指す：
【化２】
2016507532.tif 000004
【００７９】
本明細書で用いられる用語サリノマイシン（コキシスタック、ポシスタック（Ｐｏｓｉｓｔａｃ）、サロシン（Ｓａｌｏｃｉｎ）、オビコックス（Ｏｖｉｃｏｘ）、ＡＨＲ−３０９６、Ｋ−３６４、およびＫ−７４８３６４Ａとしても公知。ＣＡＳ登録番号５３００３−１０−４（酸）、５５７２１−３１−８（Ｎａ塩））は、以下の化学構造を有する化合物を指す：
【化３】
2016507532.tif 000005
【００８０】
本明細書で用いられる用語ナラシン（モンテバン、４−メチルサリノマイシン、化合物７９８９１、Ａ−２８０８６ファクターＡ、Ｃ−７８１９Ｂとしても公知ＣＡＳ登録番号 ５５１３４−１３−９（酸）)は、以下の化学構造を有する化合物を指す：
【化４】
2016507532.tif 000006
【００８１】
本明細書で用いられる用語マデュラマイシンは、以下の化学構造を有する化合物を指す（以下にマデュラマイシンアンモニウムとして表す）：
【化５】
2016507532.tif 000007
【００８２】
記載された組成物が、微生物皮膚感染など局所微生物感染の処置の方法に適用されることが、本明細書の利点である。哺乳動物の皮膚の最外層は、多くの治療物質の吸収に対する物理的バリアを構成している。皮膚の角質層は、毒性物質の吸収に対する物理的バリアとして機能する。本発明の組成物の局所適用は、対象の皮膚を介した全身吸収を最小限に抑えながら、ポリエーテル系イオノフォアへの暴露により対象の皮膚の感染部位の局在的処置をもたらすように設計されている。こうして、対象をポリエーテル系イオノフォアの実質的毒性用量に暴露することなく、ポリエーテル系イオノフォアの治療有効量を、皮膚の微生物感染の処置に適用することができる。
【００８３】
本発明のさらなる特色は、複数の非限定的実施形態の以下の説明においてより完全に記載される。この説明は、本発明を例証する目的で含まれているにすぎない。この説明が、先に表された本発明の大まかな概要、開示または説明の制限であると理解されるべきではない。該説明は、添付の図面を参照することによって行われる。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】実施例１による耐性プロファイルをはじめとするブドウ球菌属の菌種の生化学的同定に従う単離採取物および脊椎動物種供給源を表した表である。
【図２】実施例１による最小阻害濃度試験のために設計された９６ウェルプレートの本発明の図面である。
【図３】最小殺菌濃度試験の図面であり、黒っぽい部分は二重測定での１０μＬ容量の配置を表し、矢印の方向は実施例１によるプレート周囲に沿って時計回りに濃度が上昇していることを表す。
【図４】メチシリン感受性およびメチシリン耐性菌株に分離された個々の単離物に関する最小阻害濃度のグラフを示しており、１２８μｇ／ｍＬを超えると示された値はＭＩＣ値が実施例１により試験された濃度範囲内（０．２５〜１２８μｇ／ｍＬ）で得られなかった菌株を表す。
【図５】実施例１によるアンピシリンおよび５種の被験化合物について、メチシリン感受性単離物のＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０およびＭＩＣ範囲を示す表を示している。
【図６】実施例１によるアンピシリンおよび５種の被験化合物について、メチシリン耐性単離物のＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０およびＭＩＣ範囲を示す表を示している。
【図７】メチシリン感受性およびメチシリン耐性菌株に分離された個々の単離物に関する最小殺菌濃度のグラフを示しており、１２８μｇ／ｍＬを超えると示された値はＭＢＣ値が実施例１により試験された濃度範囲内（０．２５〜１２８μｇ／ｍＬ）で得られなかった菌株を表す。
【図８】実施例１による５種の被験化合物について、メチシリン感受性単離物のＭＢＣ５０、ＭＢＣ９０およびＭＢＣ範囲を示す表を示している。
【図９】実施例１による５種の被験化合物について、メチシリン耐性単離物のＭＢＣ５０、ＭＢＣ９０およびＭＢＣ範囲を示す表を示している。
【図１０】実施例１による増殖曲線と比較した、様々な濃度のアンピシリン、ＬＰ１３６９およびＬＰ６３１５を使用した４８時間のＡＴＣＣ４９７７５の微量希釈時間・殺菌アッセイについて得られた光学濃度測定を示すグラフを示す。
【図１１】実施例１による増殖曲線と比較した、様々な濃度のアンピシリン、ＬＰ１３６９およびＬＰ６３１５を使用した４８時間のＭＳＳ１の微量希釈時間・殺菌アッセイについて得られた光学濃度測定を示すグラフを示す。
【図１２】実施例１による増殖曲線と比較した、様々な濃度のアンピシリン、ＬＰ１３６９およびＬＰ６３１５を使用した４８時間のＭＳＳ１１の微量希釈時間・殺菌アッセイについて得られた光学濃度測定を示すグラフを示す。
【図１３】実施例１による増殖曲線と比較した、４８時間の様々な濃度のアンピシリン、ＬＰ１３６９およびＬＰ６３１５を使用した４８時間のＭＲＳＡの微量希釈時間・殺菌アッセイについて得られた光学濃度測定を示すグラフを示す。
【図１４】実施例１によるＬＰ１３６９のＭＩＣの１倍、４倍および８倍、アンピシリンのＭＩＣの１倍および４倍への導入と比較した、２４時間のＡＴＣＣ４９７７５の生存コロニー数（Ｌｏｇ１０）を示すグラフを示す。
【図１５】実施例１によるＬＰ１３６９のＭＩＣの１倍、４倍および８倍、アンピシリンのＭＩＣの１倍および４倍への導入と比較した、２４時間のＭＲＳＡ９の生存コロニー数（Ｌｏｇ１０）を表すグラフを示す。
【図１６】実施例１による増殖対照と比較した、様々な濃度のアンピシリンまたはＬＰ１３６９の２４時間のＡＴＣＣ４９７７５およびＭＲＳＡ９のＣＦＵ／ｍＬ数（ｌｏｇ１０）の変動を示す表を示す。
【図１７】実施例１によるＬＰ６３１５のＭＩＣの１倍、４倍および８倍、アンピシリンのＭＩＣの１倍および４倍への導入と比較した、２４時間のＡＴＣＣ４９７７５の生存コロニー数（Ｌｏｇ１０）を示すグラフを示す。
【図１８】実施例１によるＬＰ６３１５のＭＩＣの１倍、４倍および８倍、アンピシリンのＭＩＣの１倍および４倍への導入と比較した、２４時間のＭＲＳＡ９の生存コロニー数（Ｌｏｇ１０）を示すグラフを示す。
【図１９】実施例１による増殖対照と比較した、様々な濃度のアンピシリンまたはＬＰ６３１５の２４時間のＡＴＣＣ４９７７５およびＭＲＳＡ９のＣＦＵ／ｍＬ数（ｌｏｇ１０）の変動を示す表を示す。
【図２０】実施例１による、様々な濃度の各被験化合物に加え、陽性対照および陰性対照、ならびに血液のみでの赤血球細胞毒性アッセイで得られた光学濃度測定値を示すグラフを示す。
【図２１】実施例２による、耐性プロファイルをはじめとするスタフィロコッカス・シュードインターメディウス単離物の生化学的同定後の単離採取物およびイヌ品種供給源を示す表である。
【図２２】実施例２により採取されたスタフィロコッカス・シュードインターメディウスの耐性プロファイルを示す表である。
【図２３】実施例２により採取されたスタフィロコッカス・シュードインターメディウスに対するアンピシリンおよびＬＰ化合物のＭＩＣプロファイルを示す表である。
【図２４】実施例３による最小阻害濃度試験のために設計された９６ウェルマイクロタイタートレイを示す図面である。
【図２５】実施例３により試験された各化合物のＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０、ＭＩＣ範囲、およびＭＢＣ５０、ＭＢＣ９０、ＭＢＣ範囲を示す表である。
【図２６】実施例３による１４のスタフィロコッカス・アウレウス単離物に対して試験された各化合物のＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０、ＭＩＣ範囲、およびＭＢＣ５０、ＭＢＣ９０、ＭＢＣ範囲を示す表である。
【図２７】実施例３による６のコアグラーゼ陰性スタフィロコッカス・アウレウス単離物に対して試験された各化合物のＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０、ＭＩＣ範囲、およびＭＢＣ５０、ＭＢＣ９０、ＭＢＣ範囲を示す表である。
【図２８】実施例３による１２のスタフィロコッカス・アガラクチエ単離物に対して試験された各化合物のＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０、ＭＩＣ範囲、およびＭＢＣ５０、ＭＢＣ９０、ＭＢＣ範囲を示す表である。
【図２９】実施例３による６のスタフィロコッカス・ウベリス単離物に対して試験された各化合物のＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０、ＭＩＣ範囲、およびＭＢＣ５０、ＭＢＣ９０、ＭＢＣ範囲を示す表である。
【図３０】実施例３によるウシ乳房炎単離物のプロファイルを示す表である。
【図３１】実施例３による個々のウシ乳房炎単離物のＭＩＣを示す表である。
【図３２】実施例３による個々のウシ乳房炎単離物のＭＢＣを示す表である。
【図３３】実施例５のネズミ試験において用いられたマウスの手術エリアから剃毛された背部皮膚体毛例の写真である。
【図３４】実施例５に示された試験の結果を表すグループ統計およびグラフを表す２つの表を含む。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
実施形態の説明
概論
本発明を詳細に説明する前に、本発明が本明細書に開示された特定の例証された方法または組成物に限定されないことが理解されなければならない。本明細書で用いられる用語法は、本発明の特定の実施形態を説明することを目的としており、限定されるものではないことも理解されなければならない。
【００８６】
特許または特許出願をはじめとする本明細書で参照される発行物は全て、全体として参照により組み込まれる。しかし、本明細書で言及された適用は、単に、本発明に関連して使用されることがあった発行物内で参照される手順、プロトコル、および試薬を説明および開示する目的で参照されている。本明細書で参照された任意の発行物の引例を、先行の発明のおかげで本発明がそのような開示を事前の日付にする権利を与えられないという承認と解釈すべきではない。
【００８７】
加えて、本発明の実施では、他に断りがなければ、当該技術分野内の従来の微生物学的技術を使用する。そのような従来の技術は、当業者に公知である。
【００８８】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に明白な指示がない限り、複数を包含する。
【００８９】
他に断りがなければ、本明細書で用いられる技術的および科学的用語の全ては、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同一の任意の材料および方法を用いて、本発明を実施してもよく、好ましい材料および方法は、本明細書に記載されている。
【００９０】
本明細書に記載された発明は、値の１つ以上の範囲（例えば、サイズ、濃度、用量など）を包含し得る。値の範囲が、範囲を定義する値、および範囲の境界を定義する値に直接隣接する値と同じ結果または実質的に同じ結果をもたらす範囲に隣接する値など、範囲内の全ての値を含むことは理解されよう。
【００９１】
本明細書で用いられる熟語「治療有効量」は、皮膚の保菌または細菌感染に関連する細菌増殖を阻害するのに十分な量を指す。即ち、本発明の方法または組成物によるポリエーテル系イオノフォアの治療有効量の投与は、実質的な殺菌または静菌活性が皮膚の保菌または細菌感染の実質的な阻害を誘発する治療効果を指す。本明細書で用いられる用語「治療有効量」は、所望の生物学的、治療的、および／または防御的結果を提供する組成物の非毒性でありながら十分な量を指す。所望の結果としては、保菌の除去、または兆候、症状もしくは疾患原因の低減および／もしくは緩和、または生物学的システムの任意の他の所望の変化が挙げられる。任意の各例における有効量は、日常的実験を利用して当業者により決定され得る。医学的または獣医学的組成物への関連において、有効量は、疾患状態またはその兆候もしくは症状の調整において推奨される投与量であってもよい。有効量は、使用される医薬的または獣医学的組成物および利用される投与経路に依存して変動する。有効量は、特定の患者の様々な因子、例えば年齢、体重、性別など、そして疾患または疾患の原因微生物により罹患したエリアを考慮して日常的に最適化される。
【００９２】
本明細書で用いられる用語「微生物」および「微生物の」は、細胞の単一細胞壁クラスターのいずれかを含む微視的生物を指し、細菌および古細菌などの原核生物；ならびに原生動物、真菌、藻類などの真核生物の形態を包含するが、これらに限定されない。好ましくは用語「微生物」および「微生物の」は、原核生物および真核生物を指す。原核生物は、ブドウ球菌属の菌種、連鎖球菌属の菌種、桿菌属の菌種、腸球菌属の菌種、リステリア属の菌種、マイコプラズマ属の菌種、および嫌気性細菌などの細菌を指し得る。その用語は、抗生物質感受性菌株または抗生物質耐性菌株を指し得る。好ましい実施形態において、その用語は、ＭＲＳＡを指す。別の好ましい実施形態において、その用語は、ＭＲＳＰを指す。
【００９３】
一実施形態において、用語「微生物」および「微生物の」は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣＮＳ）：スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・シミュランス、スタフィロコッカス・フェリス、スタフィロコッカス・キシローサス、スタフィロコッカス・クロモゲネス、スタフィロコッカス・ワーネリ、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・シウリ、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・カプラエ、スタフィロコッカス・コーニイ亜種コーニイ、スタフィロコッカス・コーニィ亜種ウレアリチカス、およびスタフィロコッカス・ハイカスのうちの１つ以上を指す。
【００９４】
別の実施形態において、用語「微生物」および「微生物の」は、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌：スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス、スタフィロコッカス・デルフィニ、スタフィロコッカス・シュレイフェリ亜種コアグランス、およびスタフィロコッカス・アウレウス亜種アネロビウスのうちの１種以上を指す。 
【００９５】
別の実施形態において、該細菌性物質は、連鎖球菌属のものである。例えば該細菌性物質は、ストレプトコッカス・ウベリス、ストレプトコッカス・アガラクチエ、ストレプトコッカス・ディスガラクチエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ボビス、ストレプトコッカス・エクイ亜種ズーエピデミクス、およびストレプトコッカス・エクイヌスを含む群から選択され得るが、これらに限定されない。
【００９６】
別の実施形態において、用語「微生物」および「微生物の」は、桿菌属：バチルス・メラニノゲニカス、バチルス・プミルス、バチルス・リチェニフォルミス、バチルス・セレウス、バチルス・サブチリス、およびバチルス・アントラシスの細菌性物質のうちの１つ以上を指す。
【００９７】
別の実施形態において、用語「微生物」および「微生物の」は、腸球菌属：エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フェカリス、およびエンテロコッカス・デュランスの細菌性物質のうちの１つ以上を指す。
【００９８】
別の実施形態において、用語「微生物」および「微生物の」は、リステリア・モノサイトゲネスなどのリステリア属の細菌性物質のうちの１つ以上を指す。
【００９９】
別の実施形態において、用語「微生物」および「微生物の」は、１つ以上の嫌気性細菌：クロストリジウム・パーフリンゲンス、アクチノマイセス・ボビス、プロピオニバクテリウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・グラヌロスム、エウバクテリウム、ペプトコッカス・インドリカス、およびペプトストレプトコッカス・アネロビウスを指す。
【０１００】
別の実施形態において、用語「微生物」および「微生物の」は、マイコプラズマ・ボビスなどのマイコプラズマ属の１つ以上の種を指す。
【０１０１】
別の実施形態において、用語「微生物」および「微生物の」は、マラセチア属の１つ以上の真菌を指す。
【０１０２】
別の実施形態において、用語「処置」または「処置すること」は、病気の兆候および症状の完全な、または部分的な除去を指す。例えば皮膚病の処置において、処置は、皮膚病の症状を完全に、または部分的に除去する。好ましくは皮膚、耳道または目の病気の処置において、該処置は、スタフィロコッカス・アウレウスの細胞数を１０６．５細胞／ｍＬ未満に減少させる。好ましくは皮膚、耳道または目の病気の処置において、該処置は、病原性微生物の細胞数を、１０％、２０％、５０％、８０％、９０％、９５％、９９％および９％超からなる群から選択される処置前レベルからの減少率で１０６．５細胞／ｍＬ未満に減少させる。
【０１０３】
医薬的または獣医学的に許容し得る塩は、本開示の化合物の生物学的有効性および特性を保持しながら、生物学的またはその他について望ましくないものを含まない塩を包含する。多くの例において、本明細書で開示された化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基、またはそれと類似した基の存在により酸性および／または塩基性塩を形成することが可能である。医薬的または獣医学的に許容し得る塩基付加塩は、無機および有機性塩基から調製することができる。無機性塩基に由来する塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級および第三級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換型アルキルアミン、ジ（置換型アルキル）アミン、トリ（置換型アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換型アルケニルアミン、ジ（置換型アルケニル）アミン、トリ（置換型アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換型シクロアルキルアミン、二置換型シクロアルキルアミン、三置換型シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換型シクロアルケニルアミン、二置換型シクロアルケニルアミン、三置換型シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、ジアミンとトリアミンとの混合物（ここでアミンの少なくとも２つの置換基は、異なっており、アルキル、置換型アルキル、アルケニル、置換型アルケニル、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、シクロアルケニル、置換型シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群から選択される）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。２または３個の置換基（アミノ窒素を伴う）が複素環基またはヘテロアリール基を形成するアミンもまた、含まれる。
【０１０４】
医薬的または獣医学的に許容し得る酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。使用され得る無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。使用され得る有機酸と医薬的または獣医学的にしては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【０１０５】
本開示において有用な化合物の医薬的または獣医学的に許容し得る塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般にそのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、水または有機溶媒またはそれら２種の混合物中で（一般にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）、理論量の適正な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。適切な塩のリストは、開示が参照により本明細書に組み入れられる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．  （１９８５），  ｐ．１４１８に見出される。そのような医薬的または獣医学的に許容し得る塩の例は、ヨウ化物、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などである。
【０１０６】
本発明の方法が処置に用いられる予定の微生物保持および感染のタイプが鼻の保菌またはコロニー形成、皮膚または皮膚構造の感染、創傷感染および任意の他の皮膚に影響を及ぼす浅在性微生物感染を含むことは、理解されよう。そのような皮膚感染としては、ニキビ、膿痂疹、毛包炎、フルンケル症、カルブンケル症、膿瘡、丹毒、蜂巣炎、壊死性筋膜炎および膿皮症が挙げられるが、これらに限定されない。目の感染としては、角膜炎および結膜炎が挙げられるがそれらに限定されず、耳の感染としては、外耳炎が挙げられるがこれに限定されない。
【０１０７】
本明細書に記載された組成物は、そのような投与剤型を水中油エマルジョンまたは油中水エマルジョンで含むことにより局所投与用に配合させることができる。そのような製剤において、即時放出性投与剤型は、連続相であり、遅延放出性投与剤型は、不連続相である。該製剤は、先に記載された３種の投与剤型を送達するための手法で製造してもよい。例えば、即時放出性成分を含む連続相である油と、第一の遅延放出性投与剤型を含む油に分散された水と、第三の遅延放出性投与剤型を含む水に分散された油と、を含む油中水中油エマルジョンを提供してもよい。
【０１０８】
本明細書に記載された組成物は、液体製剤の形態であってもよい。液体製剤は、溶媒に溶解された治療薬を含む溶液を含んでいてもよい。一般に、所望の効果を有し、治療薬を溶解し、対象に投与され得る、任意の溶媒を用いることができる。一般に所望の効果を有する治療薬の任意の濃度を、用いることができる。幾つかの変形例のある製剤が、不飽和、飽和または過飽和溶液の溶液である。溶媒は、純粋な溶媒であってもよく、または液体溶媒成分の混合物であってもよい。幾つかの変形例において、形成された溶液は、インサイチュのゲル化製剤である。用いられ得る溶媒および溶液タイプは、そのような薬物送達技術に精通した者に周知である。
【０１０９】
本発明に組成物は、局所投与され得る。それゆえ、皮膚に直接適用するように適合された製剤が、本明細書における使用に企図される。該組成物は、懸濁液、エマルジョン、液体、クリーム、オイル、ローション、軟膏、ゲル、ヒドロゲル、ペースト、膏薬、ロールオン液、皮膚パッチ、スプレー、ガラスビーズドレッシング材、合成ポリマードレッシング材および固体を含む群から選択される形態であってもよい。例えば本発明の組成物は、水を基剤とする組成物または油などの有機溶媒に基づく軟膏の形態で提供され得る。あるいは本発明の組成物は、薄膜形成成分と、少なくともポリエーテル系イオノフォアが分散または溶解された溶媒と、を含む液体スプレーにより適用することができる。本発明の方法および組成物によるポリエーテル系イオノフォアの投与は、対象の皮膚の微生物感染を処置するのに、または感染部位の微生物増殖を低減するのに十分な量が得られる任意の適切な手段によるものであってもよい。該ポリエーテル系イオノフォアは、任意の適切な量で、そして任意の適切な担体物質中に含まれていてもよく、一般には該組成物の総重量の１〜９５重量％の量で存在する。該医薬または獣医学的組成物は、従来の医薬的または獣医学的実務により配合され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０００，  ｅｄ；  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ｅｄｓ；  Ｊ．  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｃ．  Ｂｏｙｌａｎ，  １９８８−１９９９，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，  ＵＳＡ参照）
【０１１０】
先に記載された異なる放出プロファイルを有するポリエーテル系イオノフォア投与剤型を含むパッチまたはスポンジの形態の医療用デバイスを提供することも、本発明の範囲内である。
【０１１１】
本発明の組成物は、あるいは、当該技術分野で公知のものなど、ナノテクノロジーの薬物送達技術を利用して配合することができる。ナノテクノロジーに基づく薬物送達システムは、生物学的利用度、患者の服薬遵守の改善、および副作用の低減という利点を有する。
【０１１２】
本発明の組成物の配合は、化合物の溶解度に基づくナノサスペンジョンまたはナノエマルジョンの形態のナノ粒子の調製を含む。ナノサスペンジョンは、ボトムアップまたはトップダウン技術により調製され、適切な賦形剤により安定化されたナノサイズの薬物粒子の分散物である。このアプローチは、本明細書に記載されたポリエーテル系イオノフォアに適用されてもよく、この場合のポリエーテル系イオノフォアは、飽和溶解度を高めるため、そして溶解性を改善するために、非常に低い水溶性と脂質溶解性を有する。飽和溶解度は、温度、溶解媒体の特性、および粒子径（１〜２μｍ未満）に依存する化合物独自の定数であることは理解されよう。
【０１１３】
本発明の組成物は、ナノサスペンジョンの形態で提供することができる。ナノサスペンジョンの場合、表面積の増加は、飽和溶解度の上昇を導き得る。ナノサスペンジョンは、１μｍ未満の粒子からなるコロイド状薬物送達システムである。本発明の組成物は、ナノ結晶性懸濁物、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）、ポリマーナノ粒子、ナノカプセル、ポリマーミセルおよびデンドリマーをはじめとするナノサスペンジョンの形態であってもよい。ナノサスペンジョンは、湿式粉砕および高圧均質化をはじめとする当該技術分野で公知の様々な技術により大きな粒子をナノメートル寸法に減少させ得るトップダウンアプローチを利用して調製することができる。あるいはナノサスペンジョンは、粒子の制御的沈殿を溶液から実施し得るボトムアップ技術を利用して調製してもよい。
【０１１４】
本発明の組成物は、ナノエマルジョンの形態で提供することができる。ナノエマルジョンは、典型的には透明の水中油または油中水の二相系であり、小液滴の径が１００〜５００ｎｍであり、該当する化合物が疎水性相に存在する。ナノエマルジョンの調製物は、本明細書に記載されたポリエーテル系イオノフォアの溶解度を改善して、より良好な生物学的利用度に誘導することができる。ナノサイズの懸濁物は、ポリマーおよび界面活性剤などの静電的または立体障害的安定化のための薬剤を含むことができる。ＳＬＮの形態の組成物は、トリグリセリド、ステロイド、ワックスなどの生分解性脂質、ならびに大豆レシチン、卵レシチンおよびポロキサマーなどの乳化剤を含むことができる。ＳＬＮ調製物の調製は、薬物を融解脂質に溶解／分散した後、高温または低温均質化することを含み得る。高温均質化が利用される場合、融解脂質相が水相に分散されて、エマルジョンが調製され得る。これを冷却により固化して、ＳＬＮを実現してもよい。低温均質化が利用される場合、脂質相が液体窒素中に固化され、ミクロンサイズに摩砕され得る。得られた粉末を、水性界面活性剤溶液中で高圧均質化に供することができる。
【０１１５】
本発明の組成物は、ナノエマルジョンの形態であってもよい。本明細書に記載されたポリエーテル化合物を、油／液体脂質に溶解して、エマルジョン製剤に安定化してもよい。高エネルギーおよび低エネルギーでの小液滴縮小技術を利用して、ナノエマルジョンを調製してもよい。高エネルギー法は、高圧均質化、超音波処理および微小流動化を含むことができる。低エネルギー法が用いられる場合、溶媒の拡散および転相が、自然なナノエマルジョンを発生させる。ナノエマルジョン中で用いられる脂質は、トリグリセリド、大豆油、サフラワー油、および胡麻油を含む群から選択されてもよい。乳化剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤および防腐剤などの他の成分が、添加されてもよい。
【０１１６】
該組成物は、制御放出性製剤の形態であってもよく、分解性または非分解性ポリマー、ヒドロゲル、オルガノゲル、またはポリエーテル系イオノフォアの放出を改変し得る他の物理学的構造体を含んでいてもよい。そのような製剤が、所望の色素、安定性、緩衝能力、分散性、または他の公知の所望の特色を提供するために添加されるさらなる不活性成分を含み得ることは、理解されよう。そのような製剤は、エマルジョン、フォーム、ミセル、不溶性単層、液晶、リン脂質分散物、ラメラ層などのリポソームをさらに含み得る。本発明において用いられるリポソームは、一般には中性および負電荷のリン脂質およびステロール、例えばコレステロールを含む、標準の小胞形成脂質から形成され得る。
【０１１７】
本発明に組成物は、固体分散体の形態であってもよい。
【０１１８】
本明細書全体を通して、文脈が他に必要としない限り、言語「（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）含む」または「（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）含む」もしくは「（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）含んでいる」などの変形例は、言及された整数または整数群の含有を示唆するが、任意の他の整数または整数群の除外を示唆しないことは理解されよう。
【０１１９】
実施例１−ブドウ球菌の単離物に対する抗細菌活性
各論
本発明の先行の概要から明白な通り、本発明は、ヒト、コンパニオンアニマル（例えばイヌ）、または家畜種（例えば、ウシ属の動物）などの対象の微生物による皮膚および皮膚構造感染の処置方法に関する。同じく本発明の先の概要から明白な通り、本発明は、局所微生物感染のそのような処置方法において用いられる組成物にも関する。
【０１２０】
ポリエーテル系イオノフォアの治療有効量への暴露の毒性作用を最小限に抑えるために、本発明の処置方法または本明細書に記載された組成物により処置される対象の全身暴露が最小限に抑えられるべきであることは、理解されよう。皮膚の角質化した層である角質層が、ポリエーテル系イオノフォアの治療有効量の吸収への物理的バリアとして機能し、該化合物が、特に抗菌活性を局在化させて毒性作用を低下させ続ける製剤に調製されることは、認識されると思われる。
【０１２１】
材料および方法
細菌単離物の採取および同定
様々な種および菌株であるブドウ球菌の４２の単離物を、単離採取物から採取した。コアグラーゼを含む生化学的試験、プロテインＡについてのラテックス凝集試験、Ｖｏｇｕｅｓ−ＰｒｏｓｋａｕｅｒテストおよびポリミキシンＢへの耐性を利用して、ブドウ球菌の菌種を同定した。単離物は全て、皮膚感染の処置に一般的に用いられる様々な抗菌薬への耐性についてもスクリーニングした。これは、ディスク拡散法およびＣＬＳＩにより概説された耐性基準を利用して実施した。以下の抗菌薬を使用した：アモキシシリン−クラブラン酸（３０μｇ）、セファロチン（３０μｇ）、クリンダマイシン（２μｇ）、エンロフロキサシン（５μｇ）、エリスロマイシン（１５μｇ）、ゲンタマイシン（１０μｇ）、イミペネム（１０μｇ）、オキサシリン（１μｇ）、ペニシリンＧ（１０単位）、テトラサイクリン（３０μｇ）、１：１９トリメトプリム−スルファメトキサゾール（２５μｇ）およびバンコマイシン（３０μｇ）。オキサシリンに耐性の菌株は全て、アモキシシリン−クラブラン酸、セファロチンおよびイミペネムに耐性であることも見出され、これらがメチシリン耐性株であることが決定された。単離物のプロファイルの全てを、図１に示す。
【０１２２】
抗菌薬の調製
５種の被験化合物それぞれについて、化合物２．５６グラムをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍＬに溶解することにより、２５６ｍｇ／ｍＬ原液を調製した。得られた溶液を、その後、５００μＬ容量に分取して、必要になるまで−８０℃に貯蔵した。アンピシリン（Ｓｉｇｍａ  Ａ−０１６６）０．３０３グラムをＤＭＳＯ  １０ｍＬに溶解することにより、アンピシリンの２５６ｍｇ／ｍＬ原液も調製した。この溶液を、５種の被験化合物と同じ手法で分取および貯蔵した。これらの化合物が必要となった時に、原液（２５．６ｍｇ／ｍＬ）１００μＬを陽イオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ）９．９ｍＬに希釈することにより、２５６μｇ／ｍＬ使用液を調製した。
【０１２３】
最小阻害濃度アッセイ
最小阻害濃度テストを、ＣＬＳＩ基準（ＣＬＳＩ  ２０１２）に従って実施した。被験化合物溶液の１つまたはアンピシリン９０μＬを、各ウェルにＣＡＭＨＢ  ９０μＬを含む９６ウェルプレートの最後の行に添加した。その後、溶液を列方向に横向きに系列希釈し、陽性対照および陰性対照については２行に残留させた（図２）。ヒツジ血液寒天（ＳＢＡ）での一夜培養から得られた新しいコロニーを９．１ｇ／Ｌ生理食塩溶液に添加することにより、細菌懸濁物を調製した。この懸濁物を４×１０８〜５×１０８ＣＦＵ／ｍＬの濃度に調整した。波長６００ｎｍの分光光度計を用いて光学濃度（ＯＤ）を測定することにより懸濁物の濃度を決定し、正しい濃度は１．００〜１．２０の光学濃度を有することが決定された。この懸濁液１ｍＬを生理食塩水９ｍＬに添加した後、陰性対照ウェルを除く全てのウェルに１０μＬ容量で添加し、各ウェルに最終濃度４×１０５〜５×１０５ＣＦＵ／ｍＬを与えた。その後、被験物質を３７℃で２４時間インキュベートし、その後、目視での判断と波長６００ｎｍのマイクロプレートリーダーによるＯＤ測定値の両方を利用して評価した。これらの試験は二重測定で実施したが、不一致が観察されれば再度実施した。
【０１２４】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、目視での判断とＯＤ測定値利用の両方により、細菌増殖を予防する抗生物質の最小濃度として決定した。被験化合物とアンピシリンとの直接的な統計比較は、分試料などの化合物構造に関係する情報の開示制限など信頼性のある情報の制限により実施することができなかった。代わりにＭＩＣ値を照合し、それらを利用してそれぞれＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０と称される、単離物の５０％および９０％に効果のある各化合物の最小濃度を決定した。これらの値とＭＩＣ値の範囲を、その後、被験化合物間の直接比較およびアンピシリンとの大まかな比較に利用した。
【０１２５】
最小殺菌濃度の決定
９６ウェルのＭＩＣプレートを用いてＭＩＣを決定した後、ドロッププレート法の変法を利用して、被験化合物それぞれの最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を決定した。これらを、インキュベート後のＭＩＣプレートから採取した試料を利用して分析した。各化合物は、ＭＩＣと等しいか、またはそれよりも高い各濃度の液滴１０μＬを、ヒツジ血液寒天に時計回りに分注した（図３）。各濃度を二箇所ずつ分注し、その二箇所は液滴の内側の輪に沿って分注した。プレートを３７℃で一晩インキュベートし、翌日、増殖を評価した。ＭＢＣをコロニーの９９．９％が死滅する濃度とし、液滴を配置した寒天での増殖の欠如により目視で評価した。これらのデータを利用して、殺菌活性を化合物の幾つかについて示唆することができた。さらなる試験のための化合物を選択するために、単離物の５０％および９０％のＭＢＣ値（ＭＢＣ５０およびＭＢＣ９０）を計算して、ＭＢＣ範囲と共に評価した。
【０１２６】
時間・殺菌速度アッセイ
ＭＩＣおよびＭＢＣ結果の評価に続いて、微量希釈時間・殺菌アッセイを用いた分析用に、２つの化合物：ＬＰ１３６９およびＬＰ６３１５を選択し、これらをアンピシリンと比較した。時間・殺菌アッセイを、変法と共に、ＣＬＳＩのＭ２６−Ａガイドラインに従って実施した。被験化合物およびアンピシリンを、９６ウェルプレートの列に横方向にＣＡＭＨＢに系列希釈し、細菌懸濁物をＭＩＣ試験と同じ手法で調製し添加した。９６ウェルプレートを、その後、３７℃で４８時間インキュベートし、特定の時点で取り出して、陽性対照ウェルと、試験された菌株に特異的な化合物のＭＩＣの１倍、４倍および８倍のＯＤを、波長６００ｎｍの分光光度計を使用して評価した。評価された時点は、ウェルへの細菌懸濁物の添加後０、１、２、４、８、１２、２４および４８時間目であった。各被験化合物を三重測定で試験したが、アンピシリンは二重測定で試験し、このテストを独立に反復した。微量希釈アッセイに用いられた細菌株は、ＭＢＣ試験時に明白となる殺菌活性に基づいて選択した。単離採取物中のブドウ球菌の分類（メチシリン感受性、メチシリン耐性およびコアグラーゼ陰性）それぞれの１菌株を、比較用のＡＴＣＣ参照株と共に選択した。これらの菌株は、菌株ＭＳＳ１、ＭＳＳ１１、ＭＲＳＡ９およびＡＴＣＣ４９７７５参照株であった。
【０１２７】
ＯＤ測定の検出限界により、時間・殺菌アッセイを微量希釈法でも実施した。１５ｍＬ試験管において、ＣＡＭＨＢ中の被験化合物９ｍＬ容量を、ＭＩＣ濃度の１倍、４倍および８倍で調製し、アンピシリン９ｍＬ容量を、ＭＩＣの１倍および４倍でＣＡＭＨＢ中に調製した。４〜５×１０６の細菌懸濁物（ＭＩＣ試験用に調製）１ｍＬを、該試験管およびＣＡＭＨＢ  ９ｍＬのみを含む増殖対照試験管のそれぞれに添加した。これらの試験管を１００ｒｐｍで回転するオービタルシェーカーにおいて３７℃で２４時間インキュベートした。細菌添加後０、１、４、８、１２および２４時間目に、試料１００μＬを各試験管から取り出し、９．１ｇ／Ｌ生理食塩溶液で系列希釈した。その後、希釈液をプレートカウント用寒天に二箇所ずつ接種して、３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベーション後に、生存細菌数を寒天に見えるコロニー数から得て、これらを利用して各時点のＣＦＵ／ｍＬ値を計算した。微量希釈時間・殺菌分析では、メチシリン耐性株に対する抗細菌活性をさらに検討するために、ＡＴＣＣ４７７７５参照株およびＭＲＳＡ９のみを評価した。これらの微量希釈時間・殺菌アッセイは、独立に反復し、殺菌活性はＣＦＵ／ｍＬ値で３ｌｏｇ以上の低下と定義した。
【０１２８】
真核細胞の毒性試験
真核細胞に対する５種の化合物全ての毒性を試験するために、赤血球溶血性を利用した。血液試料を９．１ｇ／Ｌ生理食塩溶液を用いて洗浄し、２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。これらの工程を、細胞片および部分的に溶解した細胞が溶液から除去されるまで反復した。残された血液細胞２ｍＬを９．１ｇ／Ｌ生理食塩溶液９８ｍＬに懸濁して、２％血液細胞溶液を生成し、９６ウェルプレートのウェルに９０μＬ容量で分配した。化合物溶液およびクロラムフェニコールを、原液から２５６μｇ／ｍＬの濃度に調製した（上記の通り）。クロラムフェニコールは、赤血球溶解性の陰性対照として用い、アンホテリシンＢの即時使用溶液を、陽性対照として用いた。該化合物および対照９０μＬを異なる列の最終ウェルに添加した。異なる濃度の抗菌薬を試験するために、これらの化合物を列に横方向に系列希釈した。２％血液溶液のみを含むウェルを用いて、９６ウェルプレートの異なる行の測定値間の変動も評価した。これらの被験物質を３７℃で１時間インキュベートし、その後、目視での判断と波長６００ｎｍのマイクロプレートリーダーによるＯＤ測定値使用の両方により溶解を評価した。各試験を二重測定で実施し、その後、正確さを確保するために四重測定で再度実施した。
【０１２９】
結果
ＭＩＣ試験の結果から、メチシリン感受性およびメチシリン耐性の両方のブドウ球菌における全ての被験化合物の抗細菌活性が確認された。図４に示す通り、化合物ＬＰ９６６６を除く全ての菌株で、被験化合物全てが一定して低いＭＩＣ値を有した（１６μｇ／ｍＬ以下）。高いＭＩＣ９０値および広いＭＩＣ範囲により示された通り、ＬＰ９６６６に関してＭＩＣの変動が示された。ＭＩＣ値の範囲は、アンピシリンと類似していたが、アンピシリンのＭＩＣ値で観察されたものと同様の、メチシリン耐性株とメチシリン感受性株の間の差異は存在しなかった。メチシリン感受性ブドウ球菌株のＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０およびＭＩＣ範囲を、図５に示す。ＬＰ９６６６を除く被験化合物のほとんどのＭＩＣ５０値が、アンピシリンと同等であったが、ＭＩＣ９０値は、かなり低かった。これは、菌株採取物全体に対する被験化合物の範囲に反映され、ＬＰ９６６６以外の被験化合物全てでアンピシリンよりも小さな範囲を示した。図６に示された通り、類似の傾向がメチシリン耐性単離物で観察された。化合物ＬＰ１０８８、１３６９、４５２５および６３１５は、アンピシリンよりもかなり低いＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０値、ならびに狭いＭＩＣ範囲を示した。しかしＬＰ９６６６は、他の４種の被験化合物よりも高いＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０値を有したが、それらは、メチシリン耐性株ではアンピシリンよりもかなり低かった。
【０１３０】
５種の被験化合物全てが、高濃度で殺菌活性を示したが、化合物ＬＰ１０８８、１３６９、４５２５および６３１５は、低い濃度でも若干の殺菌活性を示した。図７に示す通り、化合物ＬＰ１０８８および１３６９は、メチシリン感受性株でより一貫して殺菌活性を示し、化合物ＬＰ４５２５および６３１５は、メチシリン感受性株でより一貫して殺菌活性を示した。
【０１３１】
メチシリン感受性株およびメチシリン耐性株に関する５種の被験化合物のＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０およびＭＩＣ範囲の比較を、それぞれ図８および９に示している。ＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０値から、幾つかの株依存性殺菌活性が低濃度の被験化合物で明らかとなったが、ほとんどの化合物が、試験された菌株の大部分で静菌性であった。最大殺菌活性は、メチシリン感受性単離物に対する化合物ＬＰ１３６９およびメチシリン耐性単離物に対するＬＰ６３１５で観察され、これらは類似のＭＢＣ範囲でありながら最小ＭＢＣ５０値を示した。
【０１３２】
微量希釈時間・殺菌アッセイにおいて、化合物ＬＰ１３６９およびＬＰ６３１５の両方が、４８時間のＡＴＣＣ参照株の増殖を、増殖対照と比較して予防した（図１０）。若干の増殖が、ＭＩＣでのＬＰ６３１５の４８時間後に観察されたが、これは依然として増殖対照よりも有意に低かった。類似の傾向が、メチシリン感受性株ＭＳＳ１およびＭＳＳ１１で実施された殺菌速度アッセイで観察された（それぞれ図１１および１２）。ＡＴＣＣ参照株と同様に、化合物の全てが、増殖対照のレベルまで細菌増殖を予防し、ほとんどの濃度で初期濃度よりも増殖を予防した。しかしＡＴＣＣ株と同様に、ＬＰ６３１５のＭＩＣで増殖が観察されたが、２４時間早く観察され、最後の２４時間で増殖し続けた。類似の傾向が、ＭＳＳ１１に対するアンピシリンのＭＩＣでも観察されたが、最後の２４時間の細菌数増加が、ＬＰ６３１５での１×ＭＩＣ殺菌速度アッセイよりもかなり急激であった。ＭＲＳＡ９の時間・殺菌アッセイでは（図１３）、１２時間後の細菌数増加は、アンピシリンで明白であり、４８時間後に得られた増殖は、増殖対照と同等であった。しかしＬＰ６３１５の１×ＭＩＣでの増殖は、２４時間後に明白となり、４８時間後にはこの増殖はもはや観察されなかった。
【０１３３】
微量希釈でのさらなる時間・殺菌アッセイでは、菌株にかかわらず被験化合物の両方で最初の２４時間に生存細菌数の比較的一定した減少が示された。細菌数に及ぼす化合物ＬＰ１３６９の影響が、試験された濃度全てで増殖対照に比較して有意であったが、この化合物がＭＲＳＡ９およびＡＴＣＣ４９７７５参照株でのＭＩＣ濃度の８倍よりもＭＩＣの４倍で高い能力を呈したことが、図１４および１５に示される。細菌数の合計減少数を、図１６に示す通り評価した。予測通りアンピシリンは、両方の菌株で生存菌数の減少が３−ｌｏｇ１０を超える減少であったため殺菌性であることが示されたが、化合物ＬＰ１３６９は、全ての濃度で生存細菌数が３−ｌｏｇ１０未満の減少であったため静菌性であることが見出された。
【０１３４】
ＬＰ１３６９と類似の傾向が、ＬＰ６３１５で観察された。ＡＴＣＣ参照株では（図１７）、被験化合物の３つの濃度全てで２４時間の細菌数の一定した減少が存在した。ＭＲＳＡ９では、図１８に示された通り、全ての濃度で最初の１２時間の細菌数が減少したが、増加がＭＩＣでの１２〜２４時間で観察された。これらの減少を定量すると（図１９）、アンピシリンが予測通り殺菌性であることが示されたが、ＬＰ６３１５ではほとんどの濃度で静菌性であることが示された。しかしＭＩＣの４倍では、ＬＰ６３１５は、ＭＲＳＡに対してコロニーの減少が３−ｌｏｇ１０を超えていたことから殺菌性であることが観察された。
【０１３５】
真核生物毒性アッセイでの光学濃度の測定値を、以下の図２０に示している。光学濃度の低下は、赤血球細胞の溶解の指標と解釈した。３２μｇ／ｍＬ以上の濃度の被験化合物全てで光学濃度の低下が存在したが、ＬＰ１３６９を除く化合物全てでのこの低下は、クロラムフェニコールと同等であったことからこの低下は有意ではなく、赤血球細胞の溶解は、これらの濃度では目視で観察されなかった。溶解レベルは、化合物ＬＰ１３６９ではアンホテリシンＢほど高くなく、細胞の若干の溶解が、濃度範囲３２〜１２８μｇ／ｍＬで観察されたが、これは目視では６４μｇ／ｍＬで最も明白であった。
【０１３６】
実施例２−皮膚病変単離物に対する抗菌活性
スタフィロコッカス・シュードインターメディウスの単離物を、イヌの様々な品種の皮膚病変から採取した。ｍｅｃ遺伝子の存在および耐性プロファイルを、実施例１に記載された材料および方法に従って決定した。
【０１３７】
図２１は、ｍｅｃＡ遺伝子の存在のＲＴ−ＰＣＲ測定および様々な抗生物質への耐性プロファイルについて得られた結果を示している。図２２は、得られた単離物全ての耐性プロファイルを示している。図２３は、各単離物に対するアンピシリン、ＬＰ１３６９、ＬＰ４５２５およびＬＰ６３１５を試験した結果を示しており、ＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０、ＭＩＣモードおよびＭＩＣ範囲の概要を示している。
【０１３８】
実施例３−ウシ乳房炎単離物に対する抗細菌活性
概要
５種の抗菌薬：ＬＰ１０８８、ＬＰ１３６９、ＬＰ４５２５、ＬＰ６３１５およびＬＰ９６６６を、５１のオーストラリア産ウシ乳房炎単離物、主に病原性Ｓ．アウレウス属の菌種、Ｓ．アガラクチエおよびＳ．ウベリスに対して試験した。ＬＰ４５２５は、最小のＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０（それぞれ０．２５μｇ／ｍｌおよび１μｇ／ｍｌ）を呈した。ＬＰ１０８８、ＬＰ１３６９、ＬＰ６３１５およびＬＰ９６６６では、それぞれ２μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬおよび１２８μｇ／ｍＬのＭＩＣ９０が得られた。試験された抗菌薬の全てが、これらの化合物が乳房炎病原に対して静菌性であることを示唆するＭＢＣ値を誘導した。ＬＰ４５２５が、グラム陽性菌への感染から得られたウシ乳房炎の症例を処置する最も有望な乳房内抗菌薬候補になると思われる。
【０１３９】
材料および方法
細菌単離物の採取および同定
様々な細菌種を含む５１の乳牛乳房炎単離物を、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｄｅｌａｉｄｅ  Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  Ｃｌｉｎｉｃによる南オーストラリア州の田園地域の酪農農家から採取された牛乳試料から単離した。グラム染色およびカタラーゼ試験から観察された細胞形態を利用して、グラム陰性菌種のブドウ球菌、連鎖球菌およびコリネバクテリウム属の菌種を識別した。コアグラーゼ、ランスフィールド群、エスクリン加水分解およびＣＡＭＰテストをはじめとするさらなる生化学的検査を利用して、単離物を種のレベルで同定した。生化学的テストの結果が種を同定する際に決定的でなければ、１６ＳリボソームＲＮＡ遺伝子の増幅および配列決定を利用して、単離物の同一性を確認した。
【０１４０】
抗菌薬の調製
５種の被験化合物それぞれについて、化合物２．５６グラムをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍＬに溶解することにより、２５６ｍｇ／ｍＬ原液を作製した。得られた溶液を、その後、５００μＬ容量に分取して、−８０℃に貯蔵した。アンピシリン（Ｓｉｇｍａ  Ａ−０１６６）０．３０３グラムをＤＭＳＯ  １０ｍＬに溶解することにより、アンピシリンの２５６ｍｇ／ｍＬ原液も作製した。この溶液を、５種の被験化合物と同じ手法で分取および貯蔵した。これらの化合物が必要となった時に、原液（２５．６ｍｇ／ｍＬ）１００μＬを陽イオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ）９．９ｍＬに希釈することにより、２５６μｇ／ｍＬ使用液を作製した。
【０１４１】
最小阻害濃度アッセイ
最小阻害濃度テストを、ＣＬＳＩ基準（ＣＬＳＩ  ２０１２）に概要された手法で実施した。被験化合物溶液を、ＣＡＭＨＢ  ９０μＬを含む９６ウェルマイクロタイタートレイに分配し、系列希釈して１２８μｇ／ｍＬ〜０．２５μｇ／ｍＬの範囲の濃度勾配を得た（図２４参照）。連鎖球菌属の菌種では、ＣＡＭＨＢを、４％溶解ヒツジ血液を含むＣＡＭＨＢサプリメント（４％ＬＳＢ：ＣＡＭＨＢ）と置き換えた。ヒツジ血液５ｍＬをｍｉｌｌｉＱ水５ｍＬと混合することにより４％ＬＳＢ：ＣＡＭＨＢを調製して、−２０℃での凍結および解凍を繰り返した後、７０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。上清７ｍＬを取り出して、ＣＡＭＢ９３ｍＬに添加した。
【０１４２】
ヒツジ血液寒天（ＳＢＡ）での一夜培養から得られた新しいコロニーを９．１ｇ／Ｌ生理食塩水４ｍＬに乳化させることにより、細菌懸濁物を６００ｎｍでの光学濃度測定値（ＯＤ６００ｎｍ）１．００〜１．２０に調製した。標準化された細菌懸濁物を生理食塩水で１：１０に希釈し、陰性対照のウェルを除く全てのウェルに１０ｍＬ容量で分配して、各ウェルに４×１０５〜５×１０５ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度を与えた。９６ウェルマイクロタイタートレイを５％ＣＯ２中、３７℃で２４時間インキュベートし、その後、目視での判断、および波長６００ｎｍのマイクロプレートリーダーからのＯＤ測定値利用の両方で評価した。これらの試験は二重測定で実施したが、不一致が観察されれば再度実施した。
【０１４３】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、目視での判断およびＯＤ測定値利用の両方により、細菌増殖を予防する抗生物質の最小濃度として決定した。ＭＩＣ値を照合し、それらを利用してそれぞれＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０として公知の、単離物の５０％および９０％に効果のある各化合物の最小濃度を決定した。これらの値とＭＩＣ値の範囲を、その後、被験化合物間の直接比較およびアンピシリンとの大まかな比較に利用した。
【０１４４】
最小殺菌濃度の決定
ＭＩＣを決定した後、ドロッププレート法の変法を利用して、被験化合物それぞれの最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を決定した。マイクロタイタープレートからの各濃度の液滴１０μＬをＳＢＡに分取することにより、ＭＢＣを決定した。ＭＢＣをコロニーの９９．９％が死滅する濃度とし、液滴を配置した寒天での増殖の欠如により目視で評価した。さらなる試験のための化合物を選択するために、単離物の５０％および９０％のＭＢＣ値（ＭＢＣ５０およびＭＢＣ９０）を計算して、ＭＢＣ範囲と共に評価した。
【０１４５】
結果
ウシ乳房炎単離物に対する抗菌活性が、被験化合物の５種：ＬＰ１０８８、ＬＰ１３６９、ＬＰ４５２５、ＬＰ６３１５およびＬＰ９６６６の全てで観察された。ＬＰ４５２５は、最小のＭＩＣ９０（１μｇ／ｍＬ）を示した。ＬＰ１０８８、ＬＰ１３６９およびＬＰ６３１５の値は、１〜２希釈分高かったが、ＬＰ９６６６の値は、数希釈分高かった（図２５）。５種の化合物のうちの４種で得られた低いＭＩＣ９０値とは異なり、全体として広く高いＭＢＣ９０値であることから、全ての化合物がほとんどの部分で静菌性であるがＭＩＣを超える極めて低い濃度（２〜８μｇ／ｍＬ）での殺菌活性が、幾つかの単離物で観察された。５種の化合物全ての各単離物のＭＩＣおよびＭＢＣについては、図３１および３２を参照されたい。
【０１４６】
ＭＩＣおよびＭＢＣデータを単離物の菌種に従って分析すると、ＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０値がブドウ球菌属の菌種に比較して連鎖球菌属の菌種で低いことが明白となった（図２６〜３０）。しかしＭＩＣ範囲から、２群の病原の間の差が有意でないことが示される。ＭＢＣデータは、種の中で高い変動性もあり、一部のブドウ球菌株および連鎖球菌株がＭＩＣをわずかに超える濃度で効果的に死滅したが（例えば、ＬＰ４５２５およびＬＰ６３１５）、有意差は種の間で同定されなかった。
【０１４７】
この試験の予備的結果から、５種の化合物全てが静菌活性を呈し、幾つかの化合物が高濃度で菌株に依存的な殺菌活性を呈することが示唆される。全ての化合物が陽イオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈへの希釈により若干の濁りを呈したが、ＬＰ１０８８、ＬＰ１３６９、ＬＰ４５２５、およびＬＰ６３１５の全てが、低いＭＩＣ値を示した。しかしＬＰ６９９９は、乳房炎病原の群それぞれで有意に高いＭＩＣ９０値を有し、これは陽イオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈでの希釈の際に形成された多量の沈殿物による可能性がある。ＬＰ４５２５は、全ての単離物で最も一貫したＭＩＣ値を有し、これは小さなＭＩＣ範囲により証明される。ＬＰ４５２５は、全ての化合物と比較して低いＭＩＣ９０値も有した。本発明者らは、採取物中の１種のグラム陰性菌単離物（単離物２８２５）が５種の化合物全ての影響を受け易いことも見出した。
【０１４８】
実施例４−実施例５に示された試験の局所製剤の調製
軟膏製剤
以下の製剤を、実施例５に示されたネズミ試験におけるＬＰ１３６９の皮膚適用のために調製した。
パラフィン油                ４９．０ｇ
ワセリン                    ４９．０ｇ
ＬＰ１３６９                ２．０ｇ
【０１４９】
ＬＰ１３６９およびパラフィン油を混合して、ボールミル（モデル：Ｍｉｃｒｏ  Ｍｉｌｌ  Ｐｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅ  ７  Ｐｒｅｍｉｕｍ  Ｌｉｎｅ，  Ｆｒｉｔｓｃｈ  Ｃｏ., ドイツ、ラインラントープラディネート所在）に添加し、１０００ｒｐｍで０．５時間の粉砕時間に１サイクルあたり３分間の持続時間で１０サイクル湿式粉砕した。粉砕後、薬物の粒子径が１〜６μｍと測定された。ディスポーザブルのプラスチックピペッを用いて、得られた懸濁液を粉砕ビーズから分離した。ワセリンを、融解するまで１００℃で加熱し、その後、５０℃に降下するまで冷却した（室温で）。ＬＰ１３６９／パラフィン油懸濁液をワセリンに滴下して、均一な軟膏が形成するまで該組成物を５０℃で均質化した。
【０１５０】
本発明により具体化された他の可能性のある製剤は、以下のものを含む：
軟膏製剤
ラノリン                      １０．０ｇ
ワセリン                      ８０．０ｇ
パラフィン油                  ７．９ｇ
防腐剤                        ０．１ｇ
ＬＰ１３６９（２％）           ２．０ｇ
ゲル製剤
ＰＥＧ４０００                ３５．０ｇ
ＰＥＧ２００                  ４０．０ｇ
グリセロール                  ６．０ｇ
蒸留水                        １７．０ｇ
ＬＰ１３６９                  ２．０ｇ
クリーム製剤、
モノステアリン酸グリセロール  １２．０ｇ
ワセリン                      １５．０ｇ
ステアリン酸                  １．３ｇ
パラフィン油                  ５．０ｇ
ステアリン酸カリウム          ０．７ｇ
グリセロール                  １０．０ｇ
防腐剤                        ０．１ｇ
ＬＰ１３６９（２％）          ２．０ｇ
蒸留水                        １００ｇにメスアップ
【０１５１】
実施例５−マウスの皮膚病の処置におけるＬＰ１３６９含有の臨床試験用獣医学的生成物の有効性
モデルの概要：有用な動物モデル系は、臨床的に関連性があり、実験的に強健で、倫理的に容認でき、実施が簡便でなければならず、信頼性および再現性のある結果を提供しなければならない。クロトンオイル炎症の皮膚モデル（Ａｋｉｙａｍａ，  Ｈ．，  Ｈ．  Ｋａｎｚａｋｉ，  Ｙ．  Ａｂｅ，  Ｊ．  Ｔａｄａ  ａｎｄ  Ｊ．  Ａｒａｔａ  （１９９４）．  ”Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｒｏｔｏｎ  ｏｉｌ−ｉｎｆｌａｍｅｄ  ｓｋｉｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ８（１）：  １−１０）、熱傷皮膚モデル（Ｓｔｉｅｒｉｔｚ，  Ｄ．  Ｄ．，  Ａ．  Ｂｏｎｄｉ，  Ｄ．  ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  ａｎｄ  Ｅ．  Ｂ．  Ｍｉｃｈａｅｌｓ  （１９８２）．  ”Ａ  ｂｕｒｎｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ａｎｔｉ−ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ．”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ９（２）：  １３３−１４０)、皮膚縫合創モデル（ＭｃＲｉｐｌｅｙ，  Ｒ．  Ｊ．  ａｎｄ  Ｒ．  Ｒ．  Ｗｈｉｔｎｅｙ  （１９７６）．  ”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ−Ｗｏｕｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  Ｕｓｅｄ  ｔｏ  Ｅｖａｌｕａｔｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ．”  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １０（１）：  ３８−４４）、皮膚テープ剥離モデル（Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ，  Ｅ．，  Ｔ．  Ｎｏｒｓｔｒｏｍ，  Ｔ．  Ｋ．  Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，  Ｔ．  Ｄｕｖｏｌｄ，  Ｄ．  Ｉ．  Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄ．  Ｈｕｇｈｅｓ  （２００５）．  ”Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  Ｓｋｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ．”  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４９（８）：  ３４３５−３４４１）、および外科用メスによる線状全層皮膚切断法（Ｇｕｏ，  Ｙ．，  Ｒ．  Ｉ．  Ｒａｍｏｓ，  Ｊ．  Ｓ．  Ｃｈｏ，  Ｎ．  Ｐ．  Ｄｏｎｅｇａｎ，  Ａ．  Ｌ．  Ｃｈｅｕｎｇ  ａｎｄ  Ｌ．  Ｓ．  Ｍｉｌｌｅｒ  （２０１３）．  ”Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｔｏ  Ｅｖａｌｕａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ−Ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ｓｋｉｎ  Ｗｏｕｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ．”  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５７（２）：  ８５５−８６３）をはじめとし、局所皮膚感染の多くの動物モデルが記載された。
【０１５２】
本試験に入る前の予備試験で、先に挙げたモデルの詳細な試験から生じた皮膚感染の新規な方法を確立した。簡潔に述べると、試験用マウスを麻酔にかけ、背部皮膚の一区画の毛を刈り込んで皮膚を露出させ、皮膚の円形エリアを携帯式パンチで取り除き、中央に空洞のある背部創傷を作製する。創傷に既知数のチャレンジ生物体を感染させる。感染のおよそ４〜６時間後に、創傷をビヒクル製剤または活性製剤のいずれかで局所的に処置する。感染された皮膚創傷を１２時間毎に合計１１回再処置する。マウスを人道的に安楽死させ、最初の感染創傷のエリアを切開して取り出し、細菌量を標準的微生物学的テストにより定量する。この方法において、ビヒクル対照と比較した細菌数減少を検査することにより、活性製剤での処置による細菌濃度の変動を即座に決定することができる。
【０１５３】
材料および方法
感染接種物の調製
【０１５４】
新しい細菌培養物を、ヒツジ血寒天上で、３７℃で１６〜１８時間増殖させた。数個の典型的なコロニーを選別し、トリプチックソイブロス１０ｍｌに懸濁させて、振倒インキュベータ（２４０ｒｐｍ）中、３７℃で一夜インキュベートした。一夜懸濁物をボルテックスにかけ、新しいトリプチックソイブロスで希釈した（１：１００）（ブロス９．９ｍｌ中に１００μｌ［０．１ｍｌ］）。対数増殖期中期の細菌を得るために、前記の新鮮な懸濁液を振倒インキュベータ（先と同様）で３時間インキュベートした。７，５００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより、細菌をペレット化した。ブロス上清を取り除き、細菌をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０ｍｌに懸濁させた。これらのステップをさらに２回繰り返した。ブランクとして生理食塩水を使用し、分光光度計を用いて６００ｎｍでの吸光度を測定することにより、懸濁液の密度をチェックして、２．５×１０８ＣＦＵ／ｍｌの細菌密度と一致するおよび０．１００の測定値の目的密度を確認した。輸送の間に冷蔵を維持するために、氷塊を含む施錠可能な輸送ボックスに入れられたラックに懸濁液を置き、マウス皮膚感染実験室に到着したら冷蔵室で貯蔵した。最終的な懸濁液を完全に混合した後、マウスで作製された皮膚創傷に接種した。
【０１５５】
懸濁液の純度および精密性を確保するために、施錠ボックスに入れる前に以下のステップを実施した。
【０１５６】
最終的な懸濁液１００μｌをＳＢＡ（ヒツジ血寒天）プレートにスプレッドして、３７℃で１８時間インキュベートし、検査して１つのコロニータイプの均一な増殖を確認することにより、細菌懸濁液の純度が確保された。生理食塩水をエッペンドルフ試験管に準備し（試験管あたりおよそ９００μｌ）、試料１００μｌを取り出して最初のエッペンドルフ試験管に添加し、混合物をボルテックスにかけて、生理食塩水を含む二番目のエッペンドルフ試験管を用いてこれを繰り返することにより、最終的な懸濁液で生菌数計測を実施した。この工程を試験管５〜６本で続けて行った。最後に５番目および６番目の希釈液１００μｌを寒天培地に播種し、３７℃で１８時間インキュベートして、コロニーカウントを実施し、ＣＦＵ／ｍｌがおよそ２．５×１０８であることを確認した。
【０１５７】
皮膚創傷の外科的処置
【０１５８】
各マウスを導入チャンバーに入れ、２％イソフルランを用いて麻酔を導入した。角膜脱水を予防するために、麻酔をかけた各マウスの目を、獣医学的な目の滑沢剤で覆った。各マウスを導入チャンバーから取り出し、個々の麻酔用鼻マスクの前の手術用エリアに入れた。麻酔がかかっている間、各マウスを麻酔の深さ（疼痛への反応、瞬目反射、骨格筋緊張）、ならびに呼吸器および心臓の機能を評価するためにモニタリングした。背部の体毛をメカニカルクリッパーで剃り落した（図３３）。ペーパータオルに付けた７０％エタノールを用い、その後１０％ｗ／ｖポビドンヨード液を用いて、剃毛エリアを浄化した。ヨード液が乾燥したら、非ステロイド系抗炎症剤メロキシカムの皮下注射を施した。背部皮膚を緩くつまみ、耳パンチ／生検パンチを用いて皮膚全層の創傷を作製した。マイクロピペットを用いて、ビヒクル対照およびＬＰ１３６９マウスの創傷に細菌懸濁液（２．５×１０６ＣＦＵ／１０μｌ）１０μｌを接種した。細菌懸濁液が乾燥したら、マウスを、マウス番号が表記された個別の回復ボックスに入れた。接種時間を記録した。各マウスの初期体重を、適切なスコアシートに記録した。マウスは、５分以内に完全に意識を回復した。回復したマウスを個別飼育に戻し、術後または麻酔の合併症について１時間毎にモニタリングした。
【０１５９】
術後ケア（術後６時間）
【０１６０】
マウスを術後合併症について評価し、観察を臨床記録シートに記録した。各マウスをＩＶＣから注意深く取り出し、評価コンテナに入れて、施術部位の過剰な操作および接触を回避した。マウスを評価コンテナの中に入れたら、マウスを評価して、観察を術後臨床記録シートに記録した。提示されたウェルネスブレークポイント（ｗｅｌｌｎｅｓｓ  ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔ）に達したらいつでも、術後鎮痛剤を投与して、臨床記録シートに記録した。
【０１６１】
動物モニタリングおよび日常的ケア
【０１６２】
抗生物質投与（午前７時および午後６時）。ビヒクルまたはＬＰ１３６９製剤（実施例４で調製）の初回投与は、術後４時間目に行った。各軟膏容器を投与前に計量し、重量を記録した。各マウスを注意深く抑制した。軟膏（ビヒクルまたはＬＰ１３６９）を病変エリアに塗布して、処置されたマウスをＩＶＣに戻し、グルーミングにより軟膏が直ちに除去されないことを確認するために各マウスを観察した。投与後の軟膏容器の重量を記録した。ビヒクルおよび活性ＬＰ１３６９生成物を、初回投与後１２時間毎に合計１１回の連続処置で皮膚の創傷に塗布した。ＬＰ１３６９生成物は、２０ｎｍ／ｇ濃度のＬＰ１３６９を含有した。軟膏およそ０．１〜０．２ｇを各処置の際に塗布して、ＬＰ１３６９  ２２〜４４ｍｇの合計局所用量を体重２１ｇ〜２４ｇのマウスに送達した。
【０１６３】
日常的モニタリング。各マウスのモニタリングを、１日１回、午後１２時前後に実施した。各マウスをＩＶＣから注意深く取り出し、観察コンテナに入れて、施術部位の過剰な操作および接触を回避した。コンテナ内にいる間に体毛、姿勢、目、挙動、発声および活動性を注意深く評価して、観察を評価シートに記録した。マウスの糞便（ケージの床またはコンテナ内のいずれか）を粘稠性についてチェックして、観察を記録した。マウスがコンテナ内にいる間に各マウスの体重を測定し、体重変動を計算して記録した。各マウスを測定グリッド上に置いて、写真撮影した。観察コンテナをエタノールで消毒し、脇に置いて乾燥させ、次のマウスには新たなコンテナを使用した。
【０１６４】
組織分析および抗細菌効能評価
【０１６５】
６日間の皮膚創傷評価期間の終了時に、被験マウス全てを安楽死させた後、死後検査用に創傷を採取した。皮膚の創傷を各マウスの背部から切除した。試料を、ＰＢＳ１ｍｌを含む試料用試験管に入れて、およそ３０秒間ボルテックスにかけた。上清１００μｌを取り出して、ＰＢＳ９００μｌを含むエッペンドルフ試験管に入れた。系列希釈を利用してこの手順を繰返し、合計８本の希釈物を得た。最後に、各希釈物１００μｌを寒天培地上に二箇所ずつピペットで移し、３７℃で一夜インキュベートした。最初の懸濁液１０μｌをヒツジ血寒天上にのせて、培地の純度を評価し、３７℃で一夜インキュベートした。翌日、インキュベートされた寒天培地を用いて生菌計数を実施し、採取された菌株でスタフィロコッカス・アウレウス（チャレンジ生物体）の同一性を確認した。
【０１６６】
結果
初期懸濁液の生菌試験から、マウスがおよそ３．０×１０５ＣＦＵ（３．０×１０７ＣＦＵ／ｍｌ）を接種され、手術時間の間、統計学的に有意な生菌数減少がなかったこと（ｐ＝０．５）が実証された。動物の初期体重は、処置群間（ビヒクル対ＬＰ１３６９）で統計学的に同程度であることが示された。図３４に示す通り、ビヒクル対照マウスに比較してＬＰ１３６９処置マウスの細菌数減少が、統計学的に有意であることが示された。
【０１６７】
微生物学的検査の結果から、局所使用に向けて配合され、マウスで誘導された皮膚感染に適用されたＬＰ１３６９が、細菌群集を９９％を超えて（感染組織１ｇあたりのｌｏｇＣＦＵ数８．９８からｌｏｇ数６．１７ＣＦＵ／ｇへ）減少させ得る証拠が得られた。ＬＰ１３６９がスタフィロコッカス・アウレウスのチャレンジ菌株に対して抗細菌活性を発揮するのに生物学的に利用可能であることが、明確に実証された。局所細菌感染の処置に使用される新規な抗細菌剤を開発する際、最初、該当する薬剤（この場合、ＬＰ１３６９）に対する標的細菌の感受性を測定し、その後、インビトロＭＩＣ結果をインビボの効果的生物活性に変換し得ることを実証する必要がある。これらの重要なテストが両者とも、ここに成功して完了した。配合されたＬＰ１３６９は、用量レジメンおよび配合の改良（当該技術分野で利用可能な標準的ステップおよび方法を利用）により、今後さらに洗練される可能性がある。
【図１−１】
2016507532.tif 000008
【図１−２】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2016507532.tif 000013
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2016507532.tif 000019
【図１６】
2016507532.tif 000020
【図２１】
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【図２２−１】
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【図２２−２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０−１】
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【図３０−２】
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【図３０−３】
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【図３０−４】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【国際調査報告】
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