(57)【要約】本出願は、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）を含めたブロモドメイン含有タンパク質の活性の阻害剤として作用し得、またはブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）を含めたブロモドメイン含有タンパク質の活性をその他の点でモジュレートし得る化合物、ならびにこのような化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物を使用および作製する方法に関する。化合物は、式（Ｉ）の化合物2016520062.tif 000537を含み、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ５は、本明細書に記載されている。
2016520062.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化４８９】
2016520062.tif 000506
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり、
Ｒ３は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、あるいは
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は、Ｈ、および１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、他方は、存在せず、
Ｒ５は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、あるいは
Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各ＲａおよびＲｂは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ２０は、アシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシル、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、またはＣ１〜１０ヘテロアルキルであり、これらのそれぞれが、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、またはＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｃ１〜１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物、
【化４９０】
2016520062.tif 000507
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
式（Ｉｂ）の請求項１に記載の化合物、
【化４９１】
2016520062.tif 000508
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式（Ｉｃ）の請求項１に記載の化合物、
【化４９２】
2016520062.tif 000509
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
式（Ｉｄ）の請求項１に記載の化合物、
【化４９３】
2016520062.tif 000510
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
式（Ｉｅ）の請求項１に記載の化合物、
【化４９４】
2016520062.tif 000511
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、またはＣ１〜１０ヘテロアルキルであり、これらのそれぞれが、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、またはＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれが、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
【化４９５】
2016520062.tif 000512
【化４９６】
2016520062.tif 000513
【化４９７】
2016520062.tif 000514
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
【化４９８】
2016520062.tif 000515
【化４９９】
2016520062.tif 000516
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
【化５００】
2016520062.tif 000517
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
【化５０１】
2016520062.tif 000518
【化５０２】
2016520062.tif 000519
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
【化５０３】
2016520062.tif 000520
【化５０４】
2016520062.tif 000521
【化５０５】
2016520062.tif 000522
【化５０６】
2016520062.tif 000523
【化５０７】
2016520062.tif 000524
【化５０８】
2016520062.tif 000525
【化５０９】
2016520062.tif 000526
【化５１０】
2016520062.tif 000527
【化５１１】
2016520062.tif 000528
【化５１２】
2016520062.tif 000529
【化５１３】
2016520062.tif 000530
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
【化５１４】
2016520062.tif 000531
【化５１５】
2016520062.tif 000532
【化５１６】
2016520062.tif 000533
【化５１７】
2016520062.tif 000534
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
【化５１８】
2016520062.tif 000535
【化５１９】
2016520062.tif 000536
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に反応性の疾患または状態の処置のための医薬の調製のための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２２】
前記ブロモドメイン含有タンパク質が、ＢＲＤ４である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記疾患または状態が、結腸、直腸、前立腺、肺、膵臓、肝臓、腎臓、子宮頸部、子宮、胃、卵巣、乳房、皮膚、または神経系の新生物、がんまたは腫瘍である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
前記疾患または状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または多発性骨髄腫である、請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮出願第６１／８２１，６１２号（２０１３年５月９日出願）、米国仮出願第６１／８２６，９１２号（２０１３年５月２３日出願）、米国仮出願第６１／８６０，２２９号（２０１３年７月３０日出願）、および米国仮出願第６１／９５１，３４７号（２０１４年３月１１日出願）の利益を主張する。これらの全ての開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本出願は、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）を含めたブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害し得、またはその他の点でモジュレートし得る化合物、ならびにこのような化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物を使用および作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質のブロモドメインおよびエキストラターミナル（ＢＥＴ）ファミリー（ＢＥＴタンパク質）は、ヒストン上のリシン残基のアセチル化をクロマチン構造および遺伝子発現の変化にカップリングするエピジェネティックコードのリーダーである。ＢＥＴファミリーは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴを含み、その発現が精巣に限定されているＢＲＤＴを例外として、これらの全ては多様な組織に亘って広範に発現している。Wu,  S.Y.およびChiang,  C.M.、J.  Biol.  Chem.、２８２巻：１３１４１〜１３１４５頁（２００７年）を参照されたい。各ＢＥＴファミリーメンバーは、ヒストンＨ３およびＨ４におけるアセチル化リシン残基を特異的に結合する、Ｎ末端領域にタンデムブロモドメインを含有する。同上。ヒストンに結合すると、ＢＥＴタンパク質は、遺伝子転写をモジュレートするタンパク質複合体をリクルートする（直接的に、例えば、転写活性化因子もしくは抑制因子、または間接的に、例えば、クロマチンリモデリング複合体）。ＢＲＤ４はＢＥＴファミリーの最もよく研究されているメンバーであり、テトラ−アセチル化ヒストンＨ４エピジェネティックマークを優先的に認識することが公知である。Filippakopoulos,  P.ら、Cell、１４９巻：２１４〜２３１頁（２０１２年）を参照されたい。ＢＲＤ４は、ヌクレオソームへｐ−ＴＥＦｂ複合体をリクルートし、これは次にはＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣ末端テールをリン酸化し、近傍遺伝子の転写伸長を増加させる。Yang,  Z.ら、Mol.  Cell  Biol.、２８巻：９６７〜９７６頁（２００８年）；Urano,  E.ら、FEBS  Lett.、５８２巻：４０５３〜４０５８頁（２００８年）を参照されたい。
【０００３】
ヒストンアセチル化を含めたエピジェネティックコードは、多くの病理学的病態において高度に破壊されており、細胞運命、細胞分化、細胞生存、および炎症過程を制御する遺伝子の異常な発現をもたらす。例えば、Cohen,  I.ら、Genes  Cancer、２巻：６３１〜６４７頁（２０１１年）；Brooks,  W.H.ら、J.  Autoimmun.、３４巻：Ｊ２０７〜２１９頁（２０１０年）；Wierda,  R.J.ら、J.  Cell  Mol.  Med.、１４巻：１２２５〜１２４０頁（２０１０年）；Shirodkar,  A.V.およびMarsden,  P.A.、Curr.  Opin.  Cardiol.、２６巻：２０９〜２１５頁（２０１１年）；Villeneuve,  L.M.ら、Clin.  Exp.  Pharmacol.  Physiol.、３８巻：４０１〜４０９頁（２０１１年）を参照されたい。ＢＲＤ４を含めたＢＥＴタンパク質は、がん、糖尿病、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管および腎障害、ならびにウイルス感染症を含めた多数の疾患において見出される変化した遺伝子発現プロファイルの重要なメディエーターとして同定されてきた。Muller,  S.ら、Expert  Rev.  Mol.  Med.、１３巻：ｅ２９頁（２０１１年）；Zhou,  M.ら、J.  Virol.、８３巻：１０３６〜１０４４頁（２００９年）；Chung,  C.W.ら、J.  Med.  Chem.、５４巻：３８２７〜３８３８頁（２０１１年）を参照されたい。例えば、ＭＹＣはヒトがんの大部分において関係があるとされてきており、ＢＥＴタンパク質はｃ−Ｍｙｃの調節因子として同定されてきた。ＢＲＤ４を含めたＢＥＴタンパク質の阻害は、ＭＹＣ転写をダウンレギュレートすることが示されてきた。Delmore,  J.E.ら、Cell、１４６巻、９０４〜１７頁（２０１１年）；Loven,  J.ら、Cell、１５３巻、３２０〜３４頁（２０１３年）を参照されたい。ＢＲＤ４を含めたＢＥＴタンパク質の阻害剤およびモジュレーターが、したがって必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Wu,  S.Y.およびChiang,  C.M.、J.  Biol.  Chem.、２８２巻：１３１４１〜１３１４５頁（２００７年）
【非特許文献２】Filippakopoulos,  P.ら、Cell、１４９巻：２１４〜２３１頁（２０１２年）
【非特許文献３】Yang,  Z.ら、Mol.  Cell  Biol.、２８巻：９６７〜９７６頁（２００８年）
【非特許文献４】Urano,  E.ら、FEBS  Lett.、５８２巻：４０５３〜４０５８頁（２００８年）
【非特許文献５】Cohen,  I.ら、Genes  Cancer、２巻：６３１〜６４７頁（２０１１年）
【非特許文献６】Brooks,  W.H.ら、J.  Autoimmun.、３４巻：Ｊ２０７〜２１９頁（２０１０年）
【非特許文献７】Wierda,  R.J.ら、J.  Cell  Mol.  Med.、１４巻：１２２５〜１２４０頁（２０１０年）
【非特許文献８】Shirodkar,  A.V.およびMarsden,  P.A.、Curr.  Opin.  Cardiol.、２６巻：２０９〜２１５頁（２０１１年）
【非特許文献９】Villeneuve,  L.M.ら、Clin.  Exp.  Pharmacol.  Physiol.、３８巻：４０１〜４０９頁（２０１１年）
【非特許文献１０】Muller,  S.ら、Expert  Rev.  Mol.  Med.、１３巻：ｅ２９頁（２０１１年）
【非特許文献１１】Zhou,  M.ら、J.  Virol.、８３巻：１０３６〜１０４４頁（２００９年）
【非特許文献１２】Chung,  C.W.ら、J.  Med.  Chem.、５４巻：３８２７〜３８３８頁（２０１１年）
【非特許文献１３】Delmore,  J.E.ら、Cell、１４６巻、９０４〜１７頁（２０１１年）
【非特許文献１４】Loven,  J.ら、Cell、１５３巻、３２０〜３４頁（２０１３年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、
【化１】
2016520062.tif 000003
式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり、
Ｒ３は、
ボロン酸またはハロ；あるいは
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、あるいは
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は、Ｈ、および１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、他方は、存在せず、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、あるいは
Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各ＲａおよびＲｂは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ２０は、アシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。
【０００６】
別の態様は、
【化２】
2016520062.tif 000004
【化３】
2016520062.tif 000005
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０００７】
別の態様は、
【化４】
2016520062.tif 000006
【化５】
2016520062.tif 000007
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０００８】
別の態様は、
【化６】
2016520062.tif 000008
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０００９】
別の態様は、
【化７】
2016520062.tif 000009
【化８】
2016520062.tif 000010
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１０】
別の態様は、
【化９】
2016520062.tif 000011
【化１０】
2016520062.tif 000012
【化１１】
2016520062.tif 000013
【化１２】
2016520062.tif 000014
【化１３】
2016520062.tif 000015
【化１４】
2016520062.tif 000016
【化１５】
2016520062.tif 000017
【化１６】
2016520062.tif 000018
【化１７】
2016520062.tif 000019
【化１８】
2016520062.tif 000020
【化１９】
2016520062.tif 000021
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１１】
別の態様は、
【化２０】
2016520062.tif 000022
【化２１】
2016520062.tif 000023
【化２２】
2016520062.tif 000024
【化２３】
2016520062.tif 000025
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１２】
別の態様は、
【化２４】
2016520062.tif 000026
【化２５】
2016520062.tif 000027
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００１３】
別の態様は、本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の態様は、治療における式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に反応性の疾患または状態を有する被験体を処置する方法を提供する。一部の態様において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤ４である。
【００１５】
一部の態様において、疾患または状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管障害、腎障害、ウイルス感染症、および肥満症から選択される。一部の態様において、疾患または状態は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含めた）、および移植器官の急性拒絶から選択される。一部の態様において、疾患または状態は、血液系のがん、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、新生物または腫瘍（例えば、固形腫瘍）を含めたがんである。一部の態様において、疾患または状態は、結腸、直腸、前立腺（例えば、去勢抵抗性前立腺がん）、肺（例えば、非小細胞肺がん、および小細胞肺がん）、膵臓、肝臓、腎臓、子宮頸部、子宮、胃、卵巣、乳房（例えば、基底または基底様乳がん、およびトリプルネガティブ乳がん）、皮膚（例えば、黒色腫）、神経系（神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄膜腫、および髄芽腫を含めた、脳、髄膜、および中枢神経系を含めた）の新生物またはがんである。一部の態様において、疾患または状態は、癌である。一部の態様において、疾患または状態は、肝細胞癌である。一部の態様において、疾患または状態は、リンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、Ｂ細胞リンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、バーキットリンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、多発性骨髄腫である。一部の態様において、疾患または状態は、慢性リンパ球性白血病である。一部の態様において、疾患または状態は、ＮＵＴ正中部癌（cardinoma）である。一部の態様において、被験体は、ヒトである。
【００１６】
一部の態様において、化合物は、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻、または経口的に投与される。一態様において、化合物は、経口的に投与される。
【００１７】
また提供するのは、ブロモドメインと式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩とを接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法である。
【００１８】
また提供するのは、ブロモドメイン阻害に反応性の疾患または状態の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用である。
【００１９】
また提供するのは、治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。さらに提供するのは、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に反応性の疾患または状態を有する被験体の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。また提供するのは、上記の処置法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。また提供するのは、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に反応性の疾患または状態を有する被験体の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用である。また提供するのは、上記の処置法において使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用である。
【００２０】
また提供するのは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含むキットである。一態様において、キットは、使用のための指示をさらに含む。一態様において、キットは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および上記の疾患または状態の処置における化合物の使用のための指示を含む。
【００２１】
また提供するのは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む製造品である。一実施形態において、容器は、バイアル、ジャー、アンプル、充填済シリンジ、または静脈内バッグであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、化合物１０２０−１８が２４０のがん細胞系の生存率を阻害したことを示す。相対的ＩＣ５０値を報告する。
【００２３】
【図２】図２は、化合物１０２０−１８によるＭＭ．１Ｓ異種移植片モデルにおける腫瘍増殖の阻害を示す。
【００２４】
【図３】図３は、化合物１０２０−１８によるＤＨＬ−１０異種移植片モデルにおける腫瘍増殖の阻害を示す。
【００２５】
【図４】図４は、ＩｇＨスーパーエンハンサーにおけるＢＲＤ４結合の化合物１０２０−１８による阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書に記載されているのは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物、このような化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物を使用および作製する方法である。
【００２７】
本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関し、
【化２６】
2016520062.tif 000028
式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり、
Ｒ３は、
ボロン酸またはハロ；あるいは
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、あるいは
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は、Ｈ、および１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、他方は、存在せず、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、あるいは
Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各ＲａおよびＲｂは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ２０は、アシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
前記Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物（下記の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）のいずれかの化合物を含む）は、独立に、下記の特徴の１つまたは複数を含むことができる。各実施形態において特定する特徴は、他の特定の特徴と合わせて、さらなる実施形態を提供し得ることが認識される。
【００２９】
いくつかの化合物において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルであり、これは、本明細書に定義されているように、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルを含む。いくつかの化合物において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、異なり、他の化合物において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じである。いくつかの化合物において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。いくつかの化合物において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、両方ともメチルである。いくつかの化合物において、Ｒ１ａまたはＲ１ｂの１つは、メチルであり、他方は、ヒドロキシで置換されているメチルである。いくつかの化合物において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、両方ともヒドロキシで置換されているメチルである。いくつかの化合物において、Ｒ１ａまたはＲ１ｂの１つは、メチルであり、他方は、アミンで置換されているメチルである。いくつかの化合物において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、両方ともアミンで置換されているメチルである。
【００３０】
いくつかの化合物において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、両方ともＨである。いくつかの化合物において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、両方ともハロである。いくつかの化合物において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの１つは、Ｈであり、他方は、ハロである。いくつかの化合物において、ハロは、−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００３１】
いくつかの化合物において、Ｒ３は、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはハロである。いくつかの化合物において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、上記で記載されている。いくつかの化合物において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、各ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ１〜１０ヘテロアルキルまたはＣ５〜１０ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、上記のように任意選択で置換されていてもよい。例えば、いくつかの化合物において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、各ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ５〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールである。いくつかの化合物において、Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、Ｒ２０は、上記で記載されている。いくつかの化合物において、Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、またはＣ１〜１０ヘテロアルキルであり、これらのそれぞれは、上記のように任意選択で置換されていてもよい。いくつかの化合物において、ヘテロアルキルは、ヘテロシクロアルキルである。他の化合物において、Ｒ３は、Ｃ６〜２０アリールアルキルまたはＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは、上記のように任意選択で置換されていてもよい。他の化合物において、Ｒ３は、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、またはＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは、上記のように任意選択で置換されていてもよい。いくつかの化合物において、Ｒ３は、上記のように任意選択で置換されているアミノである。例えば、いくつかの化合物において、Ｒ３は、−ＮＨ２であり、他の化合物において、Ｒ３は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、これらが結合している窒素と一緒に、Ｃ１〜１０ヘテロアルキルまたはＣ５〜１０ヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは、上記のように任意選択で置換されていてもよい。
【００３２】
Ｒ３の他の非限定的例は、下記を含む。
【化２７】
2016520062.tif 000029
【化２８】
2016520062.tif 000030
【化２９】
2016520062.tif 000031
【化３０】
2016520062.tif 000032
【００３３】
いくつかの化合物において、Ｒ４ａまたはＲ４ｂの１つは、Ｈであり、他方は、存在せず、すなわち、いくつかの化合物において、Ｒ４ａは、Ｈであり、Ｒ４ｂは、存在せず、他の化合物において、Ｒ４ａは、存在せず、Ｒ４ｂは、Ｈである。他の化合物において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は、アルキルであり、他方は、存在せず、すなわち、いくつかの化合物において、Ｒ４ａは、アルキルであり、Ｒ４ｂは、存在せず、他の化合物において、Ｒ４ａは、存在せず、Ｒ４ｂは、アルキルである。いくつかの化合物において、アルキルは、メチルである。
【００３４】
いくつかの化合物において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、上記で記載されている。いくつかの化合物において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、各ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ５〜１０アリールであり、これらのそれぞれは、上記のように任意選択で置換されていてもよい。例えば、いくつかの化合物において、Ｒ５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａであり、Ｒａは、メチルである。いくつかの化合物において、Ｒ５は、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａであり、Ｒａは、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ５〜１０アリールであり、これらのそれぞれは、上記のように任意選択で置換されていてもよい。例えば、いくつかの化合物において、Ｒ５は、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａであり、Ｒａは、シクロプロピルである。いくつかの化合物において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、Ｒ２０は、上記で記載されている。いくつかの化合物において、Ｒ５は、上記のように任意選択で置換されているＣ１〜１０アルキルである。いくつかの化合物において、Ｃ１〜１０アルキルは、Ｃ１〜１０シクロアルキル、例えば、シクロプロピルである。他の化合物において、Ｒ５は、上記のように任意選択で置換されているアミノである。例えば、いくつかの化合物において、Ｒ５は、−ＮＨ２であり、他の化合物において、Ｒ５は、−ＮＲｙＲｚであり、Ｒｙは、Ｈであり、Ｒｚは、アルキル、例えば、シクロプロピルである。他の化合物において、Ｒ５は、アルコキシ、例えば、メトキシである。
【００３５】
いくつかの化合物において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５は、上記のように１〜５個（すなわち、１個、２個、３個、４個または５個）のＲ２０基で任意選択で置換されている。いくつかの化合物において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５は、１個、２個、または３個のＲ２０基で任意選択で置換されている。いくつかの化合物において、各Ｒ２０は、アルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、およびスルホニルからなる群から独立に選択される。いくつかの化合物において、各Ｒ２０は、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロアルキルアリールからなる群から独立に選択される。いくつかの化合物において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５は、置換されていない。いくつかの化合物において、Ｒ２０は、置換されていない。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の１つのサブセットは、式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、
【化３１】
2016520062.tif 000033
式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、
ボロン酸またはハロ；あるいは
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、あるいは
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの一方は、Ｈ、および１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、他方は、存在せず、
Ｒ５は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、あるいは
Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各ＲａおよびＲｂは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ２０は、アシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、
【化３２】
2016520062.tif 000034
式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり、
Ｒ３は、
ボロン酸またはハロ；あるいは
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、あるいは
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ５は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、あるいは
Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各ＲａおよびＲｂは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ２０は、アシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉｃ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、
【化３３】
2016520062.tif 000035
式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立に、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、
ボロン酸またはハロ；あるいは
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、あるいは
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ５は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、あるいは
Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各ＲａおよびＲｂは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ２０は、アシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉｄ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、
【化３４】
2016520062.tif 000036
式中、
Ｒ３は、
ボロン酸またはハロ；あるいは
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、あるいは
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ５は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、あるいは
Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各ＲａおよびＲｂは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ２０は、アシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（Ｉｅ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、
【化３５】
2016520062.tif 000037
式中、
Ｒ３は、
ボロン酸またはハロ；あるいは
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、あるいは
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各ＲａおよびＲｂは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ２０は、アシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、アミノ、アミド、アミジノ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜２０ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、およびチオンからなる群から独立に選択され、
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ６〜２０アリールアルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、およびＣ６〜２０ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。
【００４１】
他に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎｄ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り複数の参照対象を含むことに留意しなければならない。このように、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、１つまたは複数のアッセイおよび当業者には公知のその同等物への言及を含む、などである。
【００４２】
化学基の前または後ろにおけるダッシュは、便宜上のものである。化学基は、これらの通常の意味を失うことなしに１つもしくは複数のダッシュを伴って、または伴わずに示し得る。構造において線を通過するように描いた波線は、その基の付着点を示す。破線は、任意選択の結合を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、化学基が書かれる順序によって方向性は示されず、暗示もされない。例えば、基「−ＳＯ２ＣＨ２−」は「−ＣＨ２ＳＯ２−」と等しく、両方はいずれの方向でも接続し得る。接頭辞「Ｃｕ〜ｖ」は、それに続く基がｕ個〜ｖ個の炭素原子を有し、これらのうちの１つまたは複数が、特定の基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど）においては、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ原子団で置き換えられていてもよいことを示す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。
【００４３】
また、特定の一般に使用される代替の化学名を、使用してもよいし、または使用しなくてもよい。例えば、二価基、例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などはまた、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリールエニル（arylenyl）」基と称し得る。
【００４４】
「アルキル」とは、任意の脂肪族炭化水素基、すなわち任意の直鎖状、分岐状、環状、またはスピロの非芳香族炭化水素基または異性体またはこれらの組合せを指す。本明細書において使用する場合、「アルキル」という用語は、アルケニル（少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族基）、アルキレン（二価脂肪族基）、アルキニル（少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族基）、シクロアルキル（環状脂肪族基）、アルキルシクロアルキル（環状脂肪族基に付着している直鎖状または分岐状の脂肪族基）などを含めて、１つまたは複数の付着点を有する飽和および不飽和の脂肪族炭化水素基を記載するために当技術分野で使用される用語を含む。アルキル基には、これらに限定されないが、メチル；エチル；プロピル、例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル）、およびシクロプロピル、例えば、シクロプロパン−１−イルなど；ブチル、例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル；ブテン（例えば（Ｅ）−ブタ−２−エン、（Ｚ）−ブタ−２−エン）；ペンチル；ペンテン；ヘキシル；ヘキセン；オクチル；デシル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、スピロ［２．４］ヘプチルなどが含まれる。アルキル基は、１〜約１０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子を含む。一部の実施形態において、アルキルは、１〜約１０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子を含む一価の、直鎖状または分岐状の、飽和脂肪族炭化水素基である。
【００４５】
「アルケニル」は、「アルキル」のサブセットであり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ２〜約１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し、かつビニル不飽和（＞Ｃ＝Ｃ＜）の少なくとも１つの部位を有する脂肪族基を指す。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニルなどが含まれる。アルキニルは、２〜約１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し得る。
【００４６】
「アルキニル」は、「アルキル」のサブセットであり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族基を指す。「アルキニル」という用語はまた、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基を含むことを意味する。
【００４７】
「アルコキシ」とは、基−Ｏ−アルキルを指し、アルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシが含まれる。
【００４８】
「アシル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、Ｒは、本明細書に定義されているような水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは、本明細書に定義されているように任意選択で置換されていてもよい。代表的な例には、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル（cylcohexylcarbonyl）、シクロヘキシルメチル−カルボニル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。
【００４９】
「アミド」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す「Ｃ−アミド」基、および基−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚを指す「Ｎ−アミド」基の両方を指し、式中、ＲｙおよびＲｚは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアルキル（heteralkyl）、ヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され、ＲｙおよびＲｚは、そこに結合した窒素または炭素と一緒に任意選択で接合し、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
【００５０】
「アミノ」とは、基−ＮＲｙＲｚを指し、ＲｙおよびＲｚは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され、ＲｙおよびＲｚは、そこに結合した窒素と一緒に任意選択で接合し、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）を形成する。
【００５１】
「アミジノ」とは、基−Ｃ（＝ＮＲｘ）ＮＲｙＲｚを指し、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され、ＲｙおよびＲｚは、そこに結合した窒素と一緒に任意選択で接合し、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）を形成する。
【００５２】
「アリール」とは、１個または複数の芳香環を有する基を指す。これは、単一の芳香環であっても、一緒に縮合している、共有結合的に連結されている、または１つもしくは複数の例えばメチレンもしくはエチレン部分を介して連結されている、複数の芳香環であってもよい。アリール基には、これらに限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、ビフェニル、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ジフェニルメチル、フルオランテン、フルオレン、インダン、インデン、ナフタレン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレン、トリフェニレンなどに由来する基が含まれる。アリール基は、５〜約２０個の炭素原子、例えば、５〜２０個の炭素原子、例えば、５〜１０個の炭素原子を含む。一部の実施形態において、アリールは、単一の芳香環、または一緒に縮合している複数の芳香環である。
【００５３】
「アリールアルキル」（また「アラルキル」）とは、アルキル基に付着したアリール基を指す。アリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、トリル、ジメチルフェニル、２−フェニルエタンー１−イル、２−ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、フェニルビニル、ジフェニルメチルなどが含まれる。例えば、「アリールアルキル」は、アリール基を介して式（Ｉ）の化合物の残部に付着し得る。代わりに、「アリールアルキル」は、アルキル基を介して式（Ｉ）の化合物の残部に付着し得る。特定のアルキル部分が意図される場合、命名アリールアルカニル（arylalkanyl）、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルを使用し得る。アリールアルキル基は、６〜約３０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、１〜約１０個の炭素原子を含むことができ、アリールアルキル基のアリール部分は、５〜約２０個の炭素原子を含むことができる。場合によって、アリールアルキル基は、６〜約２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、１〜約１０個の炭素原子を含むことができ、アリールアルキル基のアリール部分は、５〜約１０個の炭素原子を含むことができる。
【００５４】
「アリールオキシ」とは、例として、フェノキシおよびナフトキシを含めた、基−Ｏ−アリールを指す。
【００５５】
「アジド」とは、基−Ｎ３を指す。
【００５６】
「ボロン酸」とは、基−Ｂ（ＯＨ）２を指す。
【００５７】
「ボロン酸エステル」とは、ボロン酸化合物のエステル誘導体を指す。適切なボロン酸エステル誘導体は、式−Ｂ（ＯＲ）２のものを含み、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。例えば、ボロン酸エステルは、ピナコールエステルまたはカテコールエステルであり得る。
【００５８】
「カルバモイル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指し、ＲｙおよびＲｚは、上記の「アミノ」におけるように定義される。
【００５９】
「カルボニル」とは、二価基−Ｃ（Ｏ）−を指し、これは−Ｃ（＝Ｏ）−と等しい。
【００６０】
「カルボキシル」または「カルボキシ」とは、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００６１】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。
【００６２】
「シアノ」または「カルボニトリル」とは、基−ＣＮを指す。
【００６３】
「シクロアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、３〜約１０個の炭素原子および０個の環ヘテロ原子の、単一の環、または縮合、架橋、およびスピロ環系を含めた複数の環を有する、飽和または部分飽和の環式基を指す。環ヘテロ原子を有さない芳香環および非芳香環を有する多環系について、付着点が非芳香族炭素原子にあるとき、「シクロアルキル」という用語を適用する（例えば、５，６，７，８，−テトラヒドロナフタレン−５−イル）。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、およびシクロヘキセニルが含まれる。
【００６４】
「グアニジノ」とは、基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を指す。
【００６５】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００６６】
「ハロアルキル」とは、１〜５個、または一部の実施形態において、１〜３個のハロ基によるアルキル基の置換、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを指し、全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基、例えば、ペルフルオロアルキルをさらに含む。
【００６７】
「ハロアリール」とは、１個または複数のハロまたはハロゲン置換基を有するアリール基を指す。例えば、ハロアリール基は、１〜５個の水素がハロゲンで置き換えられているフェニル基を含む。ハロアリール基には、例えば、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル（clorofluorophenyl）などが含まれる。
【００６８】
「ヘテロアルキル」とは、炭素原子（および任意の付随する水素原子）の１つまたは複数が、それぞれ独立に、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子団で置き換えられているアルキル基を指す。例えば、ヘテロアルキルは、１個、２個または３個のヘテロ原子団、例えば、１個のヘテロ原子団を含み得る。ヘテロ原子には、これらに限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが含まれる。ヘテロ原子団には、これらに限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが含まれ、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである。「ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキル（環状ヘテロアルキル基）、アルキル−ヘテロシクロアルキル（環状ヘテロアルキル基に付着した直鎖状または分岐状の脂肪族基）などを含む。ヘテロアルキル基には、これらに限定されないが、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＮＲＣＨ３などが含まれ、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、１〜約１０個の炭素およびヘテロ原子、例えば、１〜６個の炭素およびヘテロ原子を含む。
【００６９】
「ヘテロアリール」とは、炭素原子（および任意の付随する水素原子）の１つまたは複数が、それぞれ独立に、上記に定義されているような同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられているアリール基を指す。例えば、ヘテロアリールは、１個、２個または３個のヘテロ原子団、例えば、１個のヘテロ原子団を含み得る。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。ヘテロアリール基は、環（複数可）において５〜約２０個の炭素およびヘテロ原子、例えば、５〜２０個の炭素およびヘテロ原子、例えば、５〜１０個の炭素およびヘテロ原子を含む。
【００７０】
「ヘテロアリールアルキル」とは、１個または複数の炭素原子（および任意の付随する水素原子）が、上記に定義されているような同じまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられているアリールアルキル基を指す。例えば、ヘテロアリールアルキルは、１個、２個または３個のヘテロ原子団を含み得る。ヘテロアリールアルキル基は、これらに限定されないが、アルキル置換基を有するヘテロアリール基（例えば、メチルピリジン、ジメチルイソオキサゾールなど）、水素化ヘテロアリール基（ジヒドロキノリン、例えば、３，４−ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、例えば、１，２−ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど）、イソインドリン、イソインドロン（例えば、イソインドリン−１−オン）、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン、ジ（ピリジン−２−イル）メチル、ジ（ピリジン−３−イル）メチル、ジ（ピリジン−４−イル）メチルなどに由来する基を含む。ヘテロアリールアルキル基は、６〜約３０個の炭素およびヘテロ原子、例えば、６〜約２０個の炭素およびヘテロ原子を含む。
【００７１】
「ヘテロシクロアルキル」は「ヘテロアルキル」のサブセットであり、１個または複数の炭素原子（および任意の付随する水素原子）が、同じまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている、飽和または不飽和のシクロアルキル基を指す。ヘテロ原子には、これらに限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基はまた、電荷を帯びたヘテロ原子または基、例えば、四級化アンモニウム基、例えば、−Ｎ＋（Ｒ）２−（式中、Ｒは、アルキル、例えば、メチル、エチルなどである）を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基には、これらに限定されないが、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−ブロモピペリジン、Ｎ−クロロピロリジン、Ｎ−クロロピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルピロリジニウム、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジニウム、Ｎ，Ｎ−ジアルキルピペリジニウム、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジウム（dimethylpiperidium）などに由来する基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、環（複数可）において３〜約１０個の炭素およびヘテロ原子を含む。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個のヘテロ原子団を含む。
【００７２】
「ヒドラジノ」とは、基−ＮＨＮＨ２を指す。
【００７３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨを指す。
【００７４】
「イミノ」とは、基−Ｃ（＝ＮＲ）−を指し、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。
【００７５】
「ニトロ」とは、基−ＮＯ２を指す。
【００７６】
「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、それに続いて記載される事象または状況が起こり得るが、起こる必要はなく、かつ記載が、事象または状況が起こる実例、およびこれが起こらない実例を含むことを意味する。
【００７７】
「オキシド」とは、１個または複数のヘテロ原子の酸化からもたらされる生成物を指す。例には、Ｎ−オキシド、スルホキシド、およびスルホンが含まれる。
【００７８】
「オキソ」とは、二重結合された酸素（＝Ｏ）を指す。オキソ基がｓｐ２窒素原子に結合している化合物において、Ｎ−オキシドが示される。
【００７９】
「ラセミ体」とは、エナンチオマーの混合物を指す。
【００８０】
「立体異性体（複数可）」とは、１つまたは複数の立体中心のキラリティーにおいて異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。化合物は、１つもしくは複数の不斉中心、または不斉置換を伴う二重結合を有する場合、立体異性体の形態で存在し得、したがって、個々の立体異性体としてまたは混合物として生成することができる。他に示さない限り、記載は、個々の立体異性体および混合物を含むことを意図する。立体配置の決定、および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である（例えば、Advanced  Organic  Chemistry、第４章、第４版、J.  March、John  Wiley  and  Sons、New  York、１９９２年を参照されたい）。
【００８１】
「置換された」（例えば、「置換アルキル」におけるような）とは、１個または複数の水素が、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシル、イミノ、オキソ、ニトロ、スルフィニル、スルホン酸、スルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはこれらの組合せを含めた１個または複数の置換基で個々に置き換えられている基を指す。無限に添付されるさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達するポリマーまたは同様の明確でない構造（例えば、置換ヘテロアルキル基などでさらに置換されている、置換アリール基でそれ自体が置換されている、置換アルキルを有する、置換アリール）は、本明細書において含むことを意図しない。特に断りのない限り、本明細書に記載されている化合物における連続的置換の最大数は３である。例えば、２個の他の置換アリール基による置換アリール基の連続的置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。例えば、一部の実施形態において、「任意選択で置換されている」として上記で記載されている基が置換されているとき、その置換基は、それ自体は置換されていない。同様に、上記の定義は、容認できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されているメチル、または２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図しないことが理解される。このような容認できない置換パターンは、当業者には周知である。化学基を修飾するために使用するとき、「置換されている」という用語は、本明細書において定義されている他の化学基を記載し得る。例えば、「置換アリール」という用語は、これらに限定されないが、「アリールアルキル」を含む。一般に、置換される基は、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基を有する。代わりに、本発明の任意選択で置換されている基は、置換されていなくてもよい。
【００８２】
「スルホニル」とは、二価基−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００８３】
「互変異性体」とは、プロトンの位置が異なる化合物の交代性形態、例えば、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または環−ＮＨ−部分および環＝Ｎ−部分の両方に付着した環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールを指す。
【００８４】
「チオシアネート」とは、基−ＳＣＮを指す。
【００８５】
「チオール」とは、基−ＳＨを指す。
【００８６】
「チオン」とは、チオケトン（＝Ｓ）基を指す。
【００８７】
「薬学的に許容される」とは、獣医学またはヒトの製薬学的用途に適した医薬組成物の調製において有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。
【００８８】
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する（または有する形態に変換することができる）化合物の塩を指す。このような塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと共に形成される酸付加塩；または有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸（napththalenesulfonic  acid）、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと共に形成される酸付加塩、および親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれかで置き換えられるときに形成される塩；または有機塩基、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどを有する配位物を含む。この定義にまた含まれるのは、アンモニウム塩、および置換または四級化されたアンモニウム塩である。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的な一覧は、これらの両方が参照により本明細書に組み込まれているS.M.  Bergeら、J.  Pharma  Sci.、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびRemington：The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、R.  Hendrickson編、第２１版、Lippincott,  Williams  &  Wilkins、Philadelphia、PA（２００５年）、７３２頁、表３８−５において見出すことができる。
【００８９】
下記の略語をまた使用し得る。ＡｃＯＨ：酢酸；ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ＣＣ：カラムクロマトグラフィー；Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム；ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ：ジクロロメタン；ＣＨ３ＭｇＩ：メチルマグネシウムヨージド；ＣｕＣｌ２：塩化銅；ＤＡＳＴ：三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄；ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇ：グラム；ｈ：時間；Ｈ２：水素；ＨＢｒ：臭化水素；ＨＣｌ：塩化水素；Ｈ２Ｏ：水；Ｈ２Ｏ２：過酸化水素；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＫＣＮ：シアン化カリウム；ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド；ＬｉＡｌＨ４：水素化アルミニウムリチウム；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；Ｍ：モル濃度；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＩ：ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；ＭｇＣＯ３：炭酸マグネシウム；ｍｇ：ミリグラム；ＭｓＣｌ：塩化メシル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ｍＬ：ミリリットル；亜硫酸水素ナトリウム；ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸；Ｎ：規定度；Ｎ２：窒素；Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；ＮａＮＯ２：亜硝酸ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：硫酸水素ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム担持カーボン；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール；ＲＴ：室温；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；μＬ：マイクロリットル。
【００９０】
化学基の組合せを使用してもよく、当業者によって認識されることが理解される。例えば、「ヒドロキシアルキル」基は、アルキル基に付着しているヒドロキシル基を指す。多数のこのような組合せは、容易に想定し得る。
【００９１】
また提供されるのは、炭素原子に付着している１〜ｎ個の水素原子が重水素原子またはＤで置き換えられていてもよい化合物であり、ここで、ｎは、分子中の水素原子の数である。当技術分野において公知のように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、代謝に対する増加した耐性を示し得、したがって、哺乳動物に投与したとき、化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium  Isotope  Effects  in  Studies  of  Drug  Metabolism」、Trends  Pharmacol.  Sci.、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって合成する。
【００９２】
本明細書に記載されている所与の式の化合物は、他に特定しない限り、開示されている化合物、ならびにその全ての薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、および重水素化形態を包含する。
【００９３】
「有効量」または「治療有効量」とは、所望の生物学的または医学的反応を引き出すのに有効であり得る本明細書に記載されている化合物の量を意味する。これらの用語は、疾患を処置するために被験体に投与したとき、疾患のためのこのような処置を達成するのに十分である化合物の量を含む。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される被験体の年齢、体重などによって変化する。
【００９４】
「被験体（複数可）」とは、ヒト、家庭動物（例えば、イヌおよびネコ）、農場動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、およびサル）などを指す。
【００９５】
疾患を「処置する」および「処置」とは、下記を含む。（１）疾患を発生する危険性を予防または低減させること、すなわち、疾患に曝露する可能性があるかまたは罹患しやすい可能性があるが、疾患の症状をまだ経験または示していない被験体において疾患の臨床症状が発生しないようにすること、（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発生を抑止または低減させること、ならびに（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の後退をもたらすこと。
【００９６】
一部の態様において、疾患または状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管障害、腎障害、ウイルス感染症、および肥満症から選択される。一部の態様において、疾患または状態は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含めた）、および移植器官の急性拒絶から選択される。一部の態様において、疾患または状態は、血液系のがん、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、新生物、がんまたは腫瘍（例えば、固形腫瘍）を含めたがんである。一部の態様において、疾患または状態は、新生物、結腸、直腸、前立腺（例えば、去勢抵抗性前立腺がん）、肺（例えば、非小細胞肺がん、および小細胞肺がん）、膵臓、肝臓、腎臓、子宮頸部、子宮、胃、卵巣、乳房（例えば、基底または基底様乳がん、およびトリプルネガティブ乳がん）、皮膚（例えば、黒色腫）、神経系（神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄膜腫、および髄芽腫を含めた、脳、髄膜、および中枢神経系を含めた）のがんまたは腫瘍である。一部の態様において、疾患または状態は、癌である。一部の態様において、疾患または状態は、肝細胞癌である。一部の態様において、疾患または状態は、リンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、Ｂ細胞リンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、バーキットリンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一部の態様において、疾患または状態は、多発性骨髄腫である。一部の態様において、疾患または状態は、慢性リンパ球性白血病である。一部の態様において、疾患または状態は、ＮＵＴ正中部癌である。一部の態様において、被験体は、ヒトである。
【００９７】
医薬組成物は、直腸、頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングされたデバイス、例えば、ステント、例えば、または動脈に挿入された円筒型ポリマーを介するものを含めて、例えば、参照により組み込まれているこれらの特許および特許出願に記載されたような同様の有用性を有する薬剤の認められた投与様式のいずれかによって単回用量または複数回用量で投与し得る。
【００９８】
一態様において、本明細書に記載されている化合物は、経口的に投与し得る。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶錠によるものでよい。少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の作製において、活性成分は通常、添加剤によって希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、ペーパーもしくは他の容器の形態でよいこのような担体内に封入されている。添加剤が賦形剤としての役割を果たすとき、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する（上記のような）固体、半固体、または液体材料の形態でよい。このように、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール（固体として、または液体媒体中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、無菌注射剤、ならびに無菌パッケージ化散剤の形態であり得る。
【００９９】
適切な添加剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ剤、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えば、メチルヒドロキシベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味剤；ならびに香味剤をさらに含むことができる。
【０１００】
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって、被験体への投与の後に活性成分の即時放出、持続放出または遅延放出を実現するように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムは、ポリマーでコーティングしたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する浸透圧ポンプシステムおよび溶出システム（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎａｌ  ｓｙｓｔｅｍ）を含む。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号において示されている。本発明の方法において使用するための別の製剤は、経皮的な送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、制御された量の本発明の化合物の連続的または不連続的注入を実現し得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス状送達、またはオンデマンド送達のために構築し得る。
【０１０１】
一部の実施形態において、組成物は、単位剤形で製剤化し得る。「単位剤形」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的な個別単位を指し、各単位（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）は、適切な医薬添加剤と関連して所望の治療効果を生じさせるように計算した所定の量の活性材料を含有する。化合物は一般に、薬学的に有効な量で投与される。一部の実施形態において、経口投与のために、各投与量単位は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本明細書に記載されている化合物、例えば、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇを含有する。他の実施形態において、非経口投与のために、各投与量単位は、０．１〜７００ｍｇの本明細書に記載されている化合物を含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の被験体の年齢、体重、および反応、ならびに被験体の症状の重症度を含めた関連性のある状況に鑑みて、医師が決定すると理解される。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、投与量レベルは、一日当たり体重キログラム当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、キログラム当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、キログラム当たり約５ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。このような投与量レベルは、場合によっては、上で示す状態の処置において有用であり得る。他の実施形態において、投与量レベルは、一日当たり被験体当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇであり得る。単一の剤形を生成するためにビヒクルと組み合わせ得る活性成分の量は、処置されるホストおよび投与の特定の様式によって変化する。投与量単位形態は、１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有し得る。
【０１０３】
投薬の頻度はまた、使用する化合物、および処置する特定の疾患または状態によって変化し得る。一部の実施形態において、例えば、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の処置のために、毎日４回またはそれ未満の投薬レジメンを使用する。一部の実施形態において、毎日１回または毎日２回の投薬レジメンを使用する。しかし、任意の特定の被験体のための特定の用量レベルは、治療を受けている被験体における用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、および排せつ率、薬物の組合せおよび特定の疾患の重症度を含めた種々の要因によって決まることが理解される。
【０１０４】
固体組成物、例えば、錠剤を調製するために、主要な活性成分は、医薬添加剤と混合して、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成し得る。これらの予備処方組成物を均質であると言及するとき、組成物が等しく有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に細分し得るように、活性成分は組成物に亘り均等に分散し得る。
【０１０５】
本明細書に記載されている化合物の錠剤または丸剤は、コーティングし得るか、または他の方法で調合して、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供し、または胃の酸性条件から保護し得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投薬構成要素および外側の投薬構成要素を含むことができ、後者は前者の上をおおう外被の形態である。２つの構成要素は、胃における崩壊に抵抗し、内側の構成要素が十二指腸中を無傷のまま通過すること、または放出が遅延することを可能とする働きをする腸溶層によって分離することができる。種々の材料は、このような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および適切なパッケージングを含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、使用のための指示をさらに含む。一態様において、キットは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および本明細書に記載されている疾患または状態の処置における化合物の使用のための指示を含む。
【０１０７】
適切な容器中に式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む製造品を提供する。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、充填済シリンジ、および静脈内バッグであり得る。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物は、１種または複数のさらなる抗がん剤もしくは抗炎症剤と組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、１種または複数のさらなる抗がん剤または抗炎症剤と同時に投与し得るか、あるいは１種または複数のさらなる抗がん剤または抗炎症剤と逐次的（前または後）に投与し得る。
【０１０９】
逐次投与または逐次的に投与するとは、阻害剤、化合物、または薬物が数秒、数分、数時間、数日、または数週の時間をあけて投与されることを意味する。化合物は、３０秒まで、１５分まで、３０分まで、６０分まで、または１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日、または２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間の時間をあけて投与し得る。逐次的に投与するとき、化合物または薬物は、２回またはそれ超の投与で投与してもよく、化合物または薬物は、同じまたは異なるパッケージ（複数可）中に含有し得る別々の組成物または剤形中に含有してもよい。
【０１１０】
同時投与または同時に投与するとは、阻害剤、化合物、または薬物が数分以下または数秒以下の時間をあけて投与されることを意味する。化合物は、約１５分以下、約１０分以下、約５分以下、または１分以下の時間をあけて投与される。同時に投与するとき、阻害剤、化合物または薬物は、別々の組成物もしくは剤形、または同じ組成物もしくは剤形中にあってよい。
【０１１１】
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は、単一の剤形（例えば、経口投与のため）においてさらなる抗がん剤または抗炎症剤と組み合わせ得る。他の態様において、式（Ｉ）の化合物および１種または複数のさらなる抗がん剤または抗炎症剤は、別々の剤形であり得る。
【０１１２】
適切なさらなる抗がん剤または抗炎症剤には、これらに限定されないが、下記が含まれる。様々なキナーゼ阻害剤は、様々ながんを処置するために使用されており、開発されている。例えば、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路の活性化はヒトのがんにおいて観察され、ＰＩ３Ｋを阻害する薬剤は、有望な抗がん薬として、および抗がん療法における使用のために調査または開発されている。さらなるキナーゼ阻害剤には、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）およびヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤が含まれる。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を阻害する薬剤を含む、関連する経路を阻害する他の薬剤はまた、抗がん剤または抗炎症剤として興味深い。本明細書に記載のように、このような阻害剤は、全てのサブクラスの標的（例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタおよびガンマ）を阻害する薬剤、主に１つのサブクラスを阻害する薬剤、ならびに全てのサブクラスのサブセットを阻害する薬剤を含む。式（Ｉ）の化合物はまた、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）の阻害剤またはアンタゴニスト、およびアデノシンＡ２Ｂ受容体の阻害剤またはアンタゴニストを含めた１種または複数のさらなる抗がん剤もしくは抗炎症剤と組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。
【０１１３】
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤およびＪＡＫ阻害剤が含まれる。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ｃが含まれる。
【化３６】
2016520062.tif 000038
【０１１４】
ＰＩ３Ｋ阻害剤のさらなる例には、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、およびＺＳＴＫ４７４が含まれる。
【０１１５】
ｍＴＯＲの阻害剤には、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ２０１４、およびＣＣ−２２３が含まれる。
【０１１６】
ＡＫＴの阻害剤には、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８およびＧＳＫ７９５が含まれる。
【０１１７】
Ｓｙｋ阻害剤の例には、化合物Ｄが含まれる。
【化３７】
2016520062.tif 000039
【０１１８】
さらなるＳｙｋ阻害剤には、Ｒ７８８（ホスタマチニブ）、Ｒ−４０６（タマチニブ（ｔａｍａｔｉｎｉｂ））、およびＰＲＴ０６２６０７が含まれる。
ＪＡＫ阻害剤の例には、化合物Ｅが含まれる。
【化３８】
2016520062.tif 000040
【０１１９】
化合物Ｅは、米国特許第８，４８６，９４１号に記載されている。
【０１２０】
さらなるＪＡＫ阻害剤には、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８が含まれる。
【０１２１】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＬＯＸＬ２の１種もしくは複数の阻害剤もしくはモジュレーター（例えば、アンタゴニスト）、アデノシンＡ２Ｂ受容体の１種もしくは複数の阻害剤もしくはモジュレーター、またはＭＭＰ−９の１種もしくは複数の阻害剤もしくはモジュレーターと組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。
【０１２２】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物は、潜伏型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化もしくは再活性化する１種もしくは複数の薬剤と組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤またはタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化剤と組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ロミデプシンまたはパノビノスタットと組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物はまた、１つ種または複数の抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、メゲストロール、およびニルタミド）と組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物はまた、１種または複数の免疫療法剤、例えば、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダラツムマブ、ドロジツマブ、ズリゴツマブ（duligotumab）、ズシギツマブ（dusigitumab）、デツモマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファリエツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モキセツモマブ、ナルナツマブ、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ（nofetumomabn）、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、ソリトマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、チガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、ＣＣ４９および３Ｆ８と組み合わせ得るか、またはこれと共に投与し得る。例示された治療的抗体は、放射性同位体粒子、例えば、インジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１でさらに標識され得るか、またはこれらと組み合わせ得る。
【実施例】
【０１２５】
特定の式（Ｉ）の化合物、およびこれらを調製するために使用される中間体の合成を、下記のセクションにおいて詳述する。任意の化合物番号は、便宜のため一覧表示する。
【０１２６】
水分および／または酸素感受性材料が関与する全ての操作は、事前乾燥させたガラス器において乾燥窒素の雰囲気下で行った。他に断らない限り、材料は市販の源から得て、それ以上精製することなく使用した。
【０１２７】
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩｓｃｏによるＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆシリカゲルカートリッジを使用してＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで行った。薄層クロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋから購入した事前コーティングしたプレート（シリカゲル６０ＰＦ２５４、０．２５ｍｍ）を使用して行い、スポットを長波長紫外線光、それに続く適当な染色試薬で可視化した。
【０１２８】
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚの共鳴分光計で記録した。１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）または残留溶媒シグナル（ＣＨＣｌ３＝δ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ２．５０）を使用してＴＭＳからの百万分率（δ）低磁場で示す。１Ｈ  ＮＭＲの情報は、下記のフォーマットで作表する。多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）、ヘルツでの結合定数（複数可）（Ｊ）、プロトンの数。接頭辞ａｐｐは真のシグナル多重度が分解されていない場合、時折適用し、ｂｒは、問題になっているシグナルが広幅化されたことを示す。
【０１２９】
化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２．０を使用して命名した。
【０１３０】
ＬＣＭＳ分析は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ５ミクロンＣ１８カラムを有するＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ２０００分光計を使用して行った。
【０１３１】
予備ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（Ｌｕｎａ５μ、Ｃ１８、１００ＡまたはＧｅｍｉｎｉ１０μ、Ｃ１８、１１０Ａ）およびＵＶ／ＶＩＳ１５６検出器を有するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ２１５または２７１液体処理器で行った。
【０１３２】
出発材料の生成について特に記載されていないとき、化合物は公知であり、あるいは当技術分野において公知の方法と類似して、または実施例において開示されているように調製し得る。本明細書に記載されている合成法は、本明細書に記載されている化合物の調製のための方法の単に代表的なものであり、本明細書に記載されている方法の他の公知の方法および変異形を使用し得ることを当業者は認識する。様々な実施例に記載されている方法または特徴は、様々な方法で合わせ、または適応させて、本明細書に記載されている化合物を作製するさらなる方法を提供し得る。
【０１３３】
本明細書に記載されている新規な化合物を得る方法、例えば、下記の反応スキームおよび実施例において、ならびに本明細書において引用した参照文献において記載した手順は、当業者には明らかである。
スキーム１
【化３９】
2016520062.tif 000041
ステップ１：（Ｓ１−２）の調製
【０１３４】
式（Ｓ１−２）の化合物（Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）は、塩基の存在下で置換イソオキサゾールボロン酸エステルへのニトロアニリン（Ｓ１−１）の鈴木カップリングによって調製することができる。イソオキサゾールボロン酸、他のボロン酸エステル、または他の適当なホウ素錯体（例えば、−ＢＦ３Ｋ塩など）はまた、鈴木カップリング反応において使用し得ることが理解される。ニトロアニリン（Ｓ１−１）上の置換基Ｘは、任意の適当な脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）でよく、Ｘは、出現する毎に、同一でも、または異なってもよい。適切な触媒は、パラジウム触媒、例えば、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリジン（imidazolidene））（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ）を含む。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは１，８−ジアゾビシクロウンデカ−７−エンを含む。適切な溶媒には、例えば、ジメトキシエタンおよび水を含めた有機溶媒および水の組合せが含まれる。反応は適当な溶媒中、窒素下で７０〜１５０℃にて３０分間から５時間行われる。反応が実質的に完了すると、反応物を室温に冷却する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。代わりに、式（Ｓ１−２）の化合物を、精製せずに次のステップにおいて使用し得る。
ステップ２：（Ｓ１−３）の調製
【０１３５】
次いで、式（Ｓ１−２）の化合物は、適当なヨウ素源、例えば、ヨウ素元素の存在下でヨウ素化することができる。反応は典型的には銀塩の存在下で適当な溶媒中で行われる。適切な銀塩には、例えば、硝酸銀が含まれる。適切な溶媒には、例えば、エタノールを含めたアルコール性溶媒が含まれる。出発材料は典型的には室温にて合わせ、１２〜１８時間反応させる。反応が実質的に完了したとき、式（Ｓ１−３）の化合物は、通常の手段によって、例えば、ブラインおよび有機溶媒、例えば、酢酸エチルを使用した抽出によって単離される。有機層を乾燥させ、濃縮する。式（Ｓ１−３）の粗化合物は、シリカゲルでのクロマトグラフィーを使用して精製し、または精製せずに次のステップにおいて使用し得る。
ステップ３：（Ｓ１−４）の調製
【０１３６】
化合物（Ｓ１−３）のニトロ基は、適当な還元剤、例えば、塩化第一スズの存在下で、アルコール性溶媒、例えば、エタノールを含めた適当な溶媒中で還元することができる。出発材料を合わせ、高温、例えば、５０〜１００℃にし、温度を上げた状態で３〜１０時間保持する。反応が実質的に完了したとき、式（Ｓ１−４）の化合物を、通常の手段によって、例えば、抽出によって単離し、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
ステップ４：（Ｓ１−５）の調製
【０１３７】
次いで、式（Ｉ）の化合物について定義したような置換基Ｒ５を有する適当に置換されている塩化アシルは、適当な溶媒中で式（Ｓ１−４）の化合物と反応させ、室温に近い温度にて一定の期間、例えば、１〜５時間反応させ、アシル化中間体を形成させる。適当な溶媒は、塩基性有機溶媒、例えば、ピリジンを含む。塩化アシルの代わりに、他の適当なアシル化試薬、例えば、臭化アシルまたは酸無水物を使用し得ることが理解される。反応が十分に完了したとき、溶媒を減圧下で除去し、粗アシル化中間体を適当な酸性溶媒、例えば、氷酢酸中に溶解する。次いで、強酸、例えば、濃塩酸を加えてもよく、反応混合物を還流温度にて１２〜１８時間撹拌する。反応が実質的に完了したとき、式（Ｓ１−５）の化合物を、通常の手段によって、例えば、酸性溶媒の中和、それに続く抽出によって単離し、それ以上精製することなく使用するか、またはシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
代替ステップ４：（Ｓ１−５）の調製
【化４０】
2016520062.tif 000042
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物について定義したような置換基Ｒ５を有する置換カルボン酸、または代わりに、適切な酸性溶媒、例えば、氷酢酸中のＲ５の置換基を担持する塩化アシルの混合物を、溶媒酸の還流温度にて化合物（Ｓ１−４）とニートで１５分間から２４時間反応させる。反応が実質的に完了したとき、化合物（Ｓ１−５）を通常の手段によって、例えば、酸性溶媒の中和、それに続く抽出によって単離し、それ以上精製することなく使用するか、またはシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
ステップ５：（Ｉｃ）の調製
【０１３９】
式（Ｉｃ）の化合物は、塩基の存在下でボロン酸への化合物（Ｓ１−５）の鈴木カップリングによって調製することができる。上で示すように、ボロン酸は、式（Ｉ）の化合物について定義されているような炭素連結アリールまたはヘテロアリールＲ４で置換されている。ボロン酸エステル、または他の適当なホウ素錯体（例えば、−ＢＦ３Ｋ塩など）をまた、ボロン酸の代わりに使用し得る。適切な触媒は、パラジウム触媒、例えば、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリジン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ）を含む。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは１，８−ジアゾビシクロウンデカ−７−エンを含む。適切な溶媒には、例えば、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミドおよび水を含めた有機溶媒および水の組合せが含まれる。反応は適当な溶媒中、窒素下で７０〜１５０℃にて３０秒から５時間行われる。反応が実質的に完了したとき、反応物を室温に冷却する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物を単離する。代わりに、化合物（Ｉｃ）は、他の通常の手段、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶化によって精製し得る。
ステップ６：（Ｉｂ）の調製
【０１４０】
式（Ｉｂ）の化合物は、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨＣｌ３中でのハロゲン化剤、例えば、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳによる化合物（Ｉｃ）のハロゲン化によって調製することができる。反応は０〜１５０℃にて３０秒から５時間行われる。反応が実質的に完了したとき、反応物を室温に冷却する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物を単離する。代わりに、化合物（Ｉｂ）は、他の通常の手段、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶化によって精製し得る。
スキーム２
【０１４１】
スキーム２は、式（Ｉｄ）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ５は、式（Ｉｄ）の化合物について記載されている通りであり、Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、式（Ｉｄ）の化合物について記載したように任意選択で置換されていてもよい。
【化４１】
2016520062.tif 000043
ステップ１：（Ｓ２−１）の調整
【０１４２】
化合物（Ｓ２−１）は、塩基、例えば、酢酸カリウムの存在下で適切な溶媒中、ホウ素化試薬、例えば、示したビス（ピナコラト）ジボロンによる上記の化合物（Ｓ１−５）のホウ素化によって調製することができる。適切な触媒は、パラジウム触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を含む。適切な溶媒は、極性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを含む。反応は適当な溶媒中、窒素下で約７０〜１３０℃にて１〜１８時間行われる。反応が実質的に完了したとき、反応物を室温に冷却する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡを含む水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、自発的ボロン酸エステル加水分解が精製条件下で起こり、化合物（Ｓ５−１）がボロン酸として単離される。代わりに、化合物（Ｓ５−１）は、ステップ２においてその粗ボロン酸エステル形態で使用し得る。
ステップ２：（Ｉｄ）の調製
【０１４３】
化合物（Ｉｄ）は、塩基の存在下でＸ−Ｒ３への化合物（Ｓ５−１）の鈴木カップリングによって調製することができ、Ｘは、脱離基、例えば、ブロミドまたはヨージドであり、Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、式（Ｉｄ）の化合物について記載したように任意選択で置換されていてもよい。適切な触媒は、パラジウム触媒、例えば、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリジン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ）を含む。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは１，８−ジアゾビシクロウンデカ−７−エンを含む。適切な溶媒には、例えば、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミドおよび水を含めた有機溶媒および水の組合せが含まれる。反応は適当な溶媒中、窒素下で約７０〜１５０℃にて３０秒から５時間行われる。反応が実質的に完了したとき、反応物を室温に冷却する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物（Ｉｅ）を単離し、Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、式（Ｉ）の化合物について記載したように任意選択で置換されていてもよい。代わりに、化合物（Ｉｅ）は、上記のような他の通常の手段によって精製し得る。
スキーム３
【０１４４】
スキーム３は、式（Ｉｃ）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物について記載したような任意選択で置換されたアミノ基である。
【化４２】
2016520062.tif 000044
【０１４５】
化合物（Ｓ１−５）は、パラジウムまたは銅触媒（例えば、ＣｕＩ、ＣｕＯＡｃ、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏ）および適当な配位子、例えば、４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリンの存在下で、適切な塩基、例えば、炭酸セシウム、およびＰＥＧ−３３５０の存在下で、適切な溶媒（例えば、ブチロニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ピリジン、トルエンまたは１，４−ジオキサン）中、第一級もしくは第二級アミンＮＨＲｙＲｚ（上記の「アミノ」の定義を参照されたい）またはＮＨを担持する複素環と反応し、化合物（Ｉｄ）を生成し得、Ｒ３は、式（Ｉｄ）の化合物について記載したように任意選択で置換されたアミノ基である。反応混合物は１００〜１５０℃にて２４〜９６時間行われる。反応が実質的に完了したとき、反応物を室温に冷却する。反応混合物を上記のように濃縮および精製して、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。
スキーム４
【０１４６】
スキーム４は、スキーム３において記載された反応の特定のサブセットを記載し、ここでは、化合物（Ｓ１−５）は、環状アミン（例えば、示されるような任意選択で置換されているラクタム）と反応して、式（Ｓ４−１）の化合物を生じさせ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ５は、式（Ｉｄ）の化合物について記載されている通りであり、Ｒ３は、任意選択で置換されたヘテロアルキルまたはヘテロアリールアルキル（heterarylalkyl）、この場合、任意選択で置換されたラクタム基であり、各Ｒ２０は、式（Ｉｄ）の化合物について記載されている通りであり、ｎは、０〜５、例えば、０、１、または２である。
【化４３】
2016520062.tif 000045
【０１４７】
（Ｓ４−１）の化合物は、銅触媒、アミノ配位子、および塩基の存在下で、化合物（Ｓ１−５）に任意選択で置換されたラクタムをカップリングすることによって調製することができる。上で示すように、Ｒ５およびＲ２０は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。上記で記載したように、各Ｒ２０は、一覧表示した基から独立に選択してもよく、ｎは、０〜５である。適当な銅触媒は、ハロゲン化銅、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）でよい。アミノ配位子は、置換アミン、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミンでよい。塩基は、適当な無機塩基、例えば、炭酸セシウムである。反応は適当な溶媒、例えば、１−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）中で５０〜２００℃にて０．５〜２４時間、通常の加熱またはマイクロ波補助加熱下で行われる。反応が実質的に完了したとき、生成物（Ｓ４−１）を、通常の手段によって、例えば、濾過、抽出、それに続く残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって単離する。
スキーム５
【０１４８】
スキーム５は、式（Ｓ５−５）、（Ｓ５−６）および（Ｓ５−７）の化合物（全て、式（Ｉ）の亜属）を調製する例示的方法を記載し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ５、およびＲ２０は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、Ｒ３は、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているアルキルであり、各Ｒ２０は、式（Ｉ）の化合物について記載される基から独立に選択される。
【化４４】
2016520062.tif 000046
ステップ１：（Ｓ５−２）の調製
【０１４９】
化合物（Ｓ５−２）は、スキーム１、ステップ１において記載されているように、（Ｓ５−１）と置換イソオキサゾールボロン酸エステルとを反応させることによって調製し得る。
ステップ２：（Ｓ５−３）の調製
【０１５０】
化合物（Ｓ５−３）は、スキーム１、ステップ３において記載されているように、適当な還元剤、例えば、塩化第一スズの存在下でニトロ基を還元することによって調製し得る。他の還元剤、例えば、パラジウムをまた使用し得る。
ステップ３：（Ｓ５−４）の調製
【０１５１】
化合物Ｓ５−４は、スキーム１、ステップ４において記載したのと同様の様式で（Ｓ５−３）から調製し得る。代わりに、このプロセスは、アルコール性溶媒、例えば、ＭｅＯＨ中で高温にて２、３時間から数時間まで、エチルアルキルカルビミデート（alkylcarbimidate）塩酸塩で処理することによって行うことができる。
ステップ４：（Ｓ５−５）の調製
【０１５２】
化合物（Ｓ５−５）は、塩基の存在下で（Ｓ５−４）に１種または複数のグリニャール試薬をカップリングすることによって調製することができる。この実施例において、各Ｒ２０は、同一でも異なってもよく、すなわち、各Ｒ２０は、式（Ｉ）の化合物について記載した置換基の群から独立に選択し得る。各Ｒ２０が同じ基である場合、２当量のＲ２０ＭｇＸを使用することができる。各Ｒ２０が異なる場合、１当量のＲ２０ＭｇＸ、それに続いて、１当量の異なるＲ２０ＭｇＸを使用し得る。反応は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、−７８℃から周囲温度までの範囲の温度にて、１時間から２４時間のいずれかで行われる。反応混合物を室温に温めることができる。反応が実質的に完了したとき、これを例えば、水またはメタノールでクエンチすることができ、式２の生成物を、通常の手段によって、例えば、抽出、それに続く残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって単離する。代わりに、化合物（Ｓ５−５）は、適当な溶媒、例えば、ヘキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン（dichrolomethane）中で必要に応じてより低い温度にて、強塩基、例えば、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＰ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉと（ヘテロ）芳香族化合物または（ヘテロ）芳香族ハライドとから生じたアルキルリチウム剤またはリチウム試薬と反応させることによって調製することができる。
【０１５３】
このプロセスは、適当な保護基、例えば、Ｂｏｃによるベンゾイミダゾール上のＮの保護の後に行って、化学収率を改善することができる。
ステップ５：（Ｓ５−６）の調製
【０１５４】
次いで、化合物（Ｓ５−５）は、酸の存在下で脱ヒドロキシル化を受けて、対応するアルケン、例えば、化合物（Ｓ５−６）を得ることができる。多種多様の有機酸および無機酸の両方は、この反応を促進することができることが理解される。適切な溶媒には、トルエンまたはアセトニトリルなどが含まれる。反応はまた、ニートで、すなわち、溶媒として試薬酸を使用して行い得る。使用することができる強酸の例には、硫酸またはリン酸およびまたトリフルオロ酢酸が含まれる。反応は、通常の加熱によって、またはマイクロ波照射の使用によって、適当な溶媒中、窒素下で約７０〜１５０℃の温度を上げた状態で３０分間から５時間行われる。反応が実質的に完了したとき、反応物を室温に冷却する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。代わりに、化合物（Ｓ５−６）は、精製せずに次のステップにおいて使用し得る。
ステップ６：（Ｓ５−７）の調製
【０１５５】
次いで、化合物（Ｓ５−６）は、適当な金属触媒および水素の存在下で還元し、（Ｓ５−７）の化合物を得ることができる。反応は典型的には触媒、例えば、１０％パラジウム担持カーボンおよび溶媒、例えば、エタノールまたは酢酸エチルの存在下で行われる。反応が実質的に完了したとき、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。化合物（Ｓ５−７）はまた、当業者が容易に利用可能な方法論を使用して化合物（Ｓ５−５）から直接作製することができることに留意すべきである。
ステップ７：（Ｓ５−８）の調製
【０１５６】
次いで、化合物（Ｓ５−８）は、求電子性フッ素付加に対する不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン（dicloromethane）中で０℃から室温の適当な温度にて、フッ素化剤、例えば、ＤＡＳＴで処理することによって（Ｓ５−５）から調製することができる。
ステップ８：（Ｓ５−９）の調製
【０１５７】
次いで、化合物（Ｓ５−９）は、極性溶媒、例えば、水、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、または必要に応じて混合溶媒系中で、０℃から高温の適当な温度、望ましくは室温にて、シアン化物、例えば、ＮａＣＮ、ＫＣＮまたはＣｕＣＮで処理することによって（Ｓ５−８）から調製することができる。
（Ｓ５−５）の調製のための代替方法
ステップ９：（Ｓ５−１０）の調製
【０１５８】
化合物（Ｓ５−４）は、水および極性溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン、または必要に応じて混合溶媒系中で、室温から高温の適当な温度にて、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨで処理することによって、加水分解して、カルボン酸（Ｓ５−１０）を得ることができる。
ステップ１０：（Ｓ５−１１）の調製
【０１５９】
化合物（Ｓ５−１１）は、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはジクロロメタン中、室温から高温の適当な温度にて、Ｎ，Ｏジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、有機ｔｅｒｔ−アミン（organo  tert-amine）および適当なカップリング剤、例えば、ＨＡＴＵ、ＤＣＣまたはＥＤＣで処理することによってカルボン酸（Ｓ５−１０）から得ることができる。
ステップ１１：（Ｓ５−１２）の調製
【０１６０】
化合物（Ｓ５−１２）は、必要に応じて有機ｔｅｒｔ−アミンおよびＤＭＡＰの存在下で室温にてベンゾイミダゾール上のＮＨをＢｏｃ２Ｏで保護することによって（Ｓ５−１１）から得ることができる。
ステップ１２および１３：（Ｓ５−５）の調製
【０１６１】
化合物（Ｓ５−１２）を、適当な溶媒、例えば、ヘキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはジクロロメタン中でより低い温度から室温にて有機リチウム試薬または有機マグネシウム試薬で順次に処理し、ｔｅｒｔアルコール上に２個の同じまたは異なるＲ２０を導入した。ベンゾイミダゾールのＮ上の保護基は、場合によって、反応の間に脱落する。しかし、Ｂｏｃが留まる場合、生成物は、ＴＦＡで処理して、Ｂｏｃを除去しなくてはならない。
【化４５】
2016520062.tif 000047
（Ｓ５−２）の調製のための代替方法
【０１６２】
フェニル環がＲ２ａまたはＲ２ｂ位においてモノフッ素化されているとき、化合物（Ｓ５−１５）は、スキーム１、ステップ１に記載されているのと同様の様式で（Ｓ５−１４）から調製することができ、次いで、化合物（Ｓ５−１５）は、ＮＯ２＋を生じさせる条件下でニトロ化し、（Ｓ５−２、Ｒ２ａまたはＲ２ｂは、Ｆである）を得ることができる。
【化４６】
2016520062.tif 000048
（Ｓ５−１３）の調製のための代替方法
【０１６３】
化合物（Ｓ５−１３）は、適当な強塩基、例えば、ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉまたはｔｅｒｔ−ＢｕＬｉを使用してより低い温度、例えば、−７８℃にて適当な溶媒、例えば、ヘキサン、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中でのリチオ化によって（Ｓ５−１６）から調製することができる。生じたリチウム中間体は、カルボニル誘導体、例えば、ワインレブアミドで捕捉し、（Ｓ５−１３）を得ることができる。
【化４７】
2016520062.tif 000049
（Ｓ５−１３）の調製のための代替方法
【０１６４】
（Ｓ５−１３）上のＲ２０が飽和環系であるとき、本ケトン（keton）は、化合物（Ｓ５−１１）から３つのステップシークエンスで調製することができる。
【化４８】
2016520062.tif 000050
ステップ１：（Ｓ５−１７）の調製
【０１６５】
化合物（Ｓ５−１１）は適当な還元剤、例えば、ＬＡＨによって還元し、化合物（Ｓ５−１７）が得られる。
ステップ２：（Ｓ５−１８）の調製
【０１６６】
飽和環前駆体は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドで処理して、ラジカル中間体（環前駆体が環状エーテルである場合）を生じさせ、または強塩基、例えば、ＬＤＡで処理して、適当な溶媒中でリチウムエノレート（enorate）中間体（環系が環状ケトンである場合）を生じさせることができる。中間体は、化合物（Ｓ５−１７）と反応して、アルコール（Ｓ５−１８）を得ることができる。
ステップ３：（Ｓ５−１３）の調製
【０１６７】
アルコール（Ｓ５−１８）は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム中で適当な酸化剤、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬によって酸化させ、（Ｓ５−１３）を得ることができる。
スキーム６
【０１６８】
スキーム６は、式（Ｉｄ）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、Ｒ５は、アルキルまたはヘテロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意選択で式（Ｉｄ）の化合物について記載されている通りであり得る。
【化４９】
2016520062.tif 000051
ステップ１：式（Ｓ６−１）の調製
【０１６９】
化合物（Ｓ６−１）は、スキーム１、ステップ５において記載されているように、ボロン酸への化合物（Ｓ１−４）の鈴木カップリングによって調製することができる。
ステップ２：（Ｉｄ）の調製
【０１７０】
次いで、置換ハロゲン化アシル（Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｘ、式中、Ｘは、ハライド、例えば、Ｃｌであり、Ｒ５は、アルキルまたはヘテロアルキルであり、これらのそれぞれは、任意選択で式（Ｉ）の化合物について記載されている通りであり得る）は、化合物（Ｓ６−１）と適当な溶媒中で１〜５時間室温にて反応し、アシル化中間体を形成する。適当な溶媒は、塩基性有機溶媒、例えば、ピリジンを含む。塩化アシルの代わりに、他の適当なアシル化試薬、例えば、臭化アシルまたは酸無水物を使用し得ることが理解される。他のアシル化戦略、例えば、ペプチドカップリングをまた使用して、このようなアシル化中間体を形成することができる。反応が十分に完了したとき、溶媒を減圧下で除去し、粗アシル化中間体を適当な酸性溶媒、例えば、氷酢酸に溶解する。次いで、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸を加えてもよく、反応混合物を還流温度にて１２〜１８時間撹拌する。反応が実質的に完了したとき、反応混合物を酸性溶媒の中和、それに続く抽出に供し、適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物（Ｉｄ）を単離する。
スキーム７
【０１７１】
スキーム７は、式（Ｓ７−４）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りであり、Ｒ４ｂは、式（Ｉ）の化合物について記載したような任意選択で置換されたアルキルである。
【化５０】
2016520062.tif 000052
ステップ１：（Ｓ７−１）の調製
【０１７２】
化合物（Ｓ７−１）は、適切な有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で適切な塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下で、化合物（Ｓ１−３）をＲ４ｂ−Ｘ（式中、Ｒ４ｂは、式（Ｉ）の化合物について定義したような任意選択で置換されたアルキルであり、Ｘは、適当な脱離基、例えば、ヨードまたはトリフレートである）でアルキル化することによって調製し得る。出発材料を合わせ、３０分間から５時間反応させる。反応が実質的に完了したとき、（Ｓ７−１）の化合物は、通常の手段によって、例えば、抽出によって単離し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。
ステップ２：（Ｓ７−２）の調製
【０１７３】
次いで、化合物（Ｓ７−１）のニトロ基は、適当な還元剤、例えば、塩化第一スズの存在下でアルコール性溶媒、例えば、エタノールを含めた適当な溶媒中で還元することができる。出発材料を合わせ、高温、例えば、５０〜１００℃にし、温度を上げた状態で３〜１０時間保持する。反応が実質的に完了したとき、（Ｓ７−２）の化合物は、通常の手段によって、例えば、抽出によって単離し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。
ステップ３：（Ｓ７−３）の調製
【０１７４】
次いで、式（Ｉ）の化合物について本明細書に定義するような置換基Ｒ５を有する適当に置換されている塩化アシルを、適当な溶媒中で化合物（Ｓ７−２）と反応させ、室温に近い温度にて一定の期間、例えば、１〜５時間反応させ、アシル化中間体を形成させる。適当な溶媒は、塩基性有機溶媒、例えば、ピリジンを含む。塩化アシルの代わりに、他の適当なアシル化試薬、例えば、臭化アシルまたは酸無水物を使用し得ることを理解すべきである。反応が十分に完了したとき、溶媒を減圧下で除去し、粗アシル化中間体を適当な酸性溶媒、例えば、氷酢酸に溶解する。次いで、強酸、例えば、濃塩酸を加えてもよく、反応混合物を還流温度にて１２〜１８時間撹拌する。反応が実質的に完了したとき、化合物（Ｓ７−３）を通常の手段、例えば、酸性溶媒の中和、それに続く抽出によって単離し、それ以上精製することなく使用するか、またはシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
ステップ４−（Ｓ７−４）の調製
【０１７５】
化合物（Ｓ７−４）は、塩基の存在下で上に示した市販のボロン酸への化合物（Ｓ７−３）の鈴木カップリングによって調製することができる。上で示すように、ボロン酸は、式（Ｉ）の化合物について本明細書において定義したような炭素連結アリールまたはヘテロアリールＲ３で置換されている。ボロン酸エステル、または他の適当なホウ素錯体（すなわち、−ＢＦ３Ｋ塩など）をまた、ボロン酸の代わりに使用し得ることを理解すべきである。適切な触媒は、パラジウム触媒、例えば、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリジン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｅｐｐｓｉ−ｉＰｒ）を含み得る。適切な塩基は、例えば、炭酸セシウムまたは１，８−ジアゾビシクロウンデカ−７−エンを含み得る。適切な溶媒は、例えば、ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミドおよび水を含めた、有機溶媒および水の組合せを含み得る。反応は適当な溶媒中、窒素下で約７０℃〜１５０℃の温度を上げた状態で約３０秒から５時間行われる。反応が実質的に完了したとき、反応物を室温に冷却する。反応混合物は、水相と有機相との間で分配することができる。水相を廃棄し、有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物（ｘｉｉｉ）を単離する。代わりに、化合物（ｘｉｉｉ）は、他の通常の手段、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶化によって精製し得る。
スキーム８
【０１７６】
スキーム８は、式（Ｓ８−１）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３およびＲａは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。
【化５１】
2016520062.tif 000053
【０１７７】
このスキームにおいて定義するような置換基Ｒ２０で置換されているイソチオシアネートは、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、１〜５時間、５０〜１００℃にて化合物（Ｓ６−１）と反応し、この時点で活性化カルボジイミド、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素を加え、反応をさらに１〜５時間続ける。反応が実質的に完了したとき、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物（Ｓ８−１）を単離する。
スキーム９
【０１７８】
スキーム９は、式（Ｓ９−１）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３およびＲａは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。
【化５２】
2016520062.tif 000054
【０１７９】
オルトカーボネートＣ（ＯＲａ）４（式中、Ｒａは、上記に記載し、例えば、アルキル、ハロアルキルである）を、ニートで、または適当な酸、例えば、酢酸の存在下で化合物（Ｓ５−１）と反応させ、３０分間から１８時間、２５〜１５０℃にて反応させる。反応が実質的に完了したとき、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を、適当な溶媒混合物、例えば、アセトニトリルおよび水で溶出する逆相高速液体クロマトグラフィーによって、または通常の手段、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物（Ｓ９−１）を単離する。
スキーム１０
【０１８０】
スキーム１０は、式（Ｓ１０−３）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３およびＲａは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。
【化５３】
2016520062.tif 000055
ステップ１：（Ｓ１０−１）の調製
【０１８１】
適当な塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムを含む適当な溶媒混合物、例えば、エタノール、アセトニトリル、および水中の化合物（Ｓ１−４）を、低い温度、例えば、０℃に冷却する。適当なハロゲン化シアン、例えば、示した臭化シアンを反応混合物に加え、反応混合物を室温に温め、１２〜１８時間反応させる。反応が実質的に完了したとき、エタノールを加え、反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去し、粗残渣を通常の手段、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ１０−１）の化合物を単離する。
ステップ２：（Ｓ１０−２）の調製
【０１８２】
（Ｓ１０−１）の化合物を、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンと合わせる。適当なスルホニル化試薬、例えば、シクロプロパンスルホニルクロリドを反応混合物に加え、反応物を１２〜１８時間の時間反応させる。反応が実質的に完了したとき、反応混合物は、通常の手段、例えば、抽出、それに続く有機溶媒の除去によって単離してもよく、粗残渣は通常の手段、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ１０−２）の化合物を単離する。
ステップ３：（Ｓ１０−３）の調製
【０１８３】
化合物（Ｓ１０−３）は、上記のスキーム１に記載されるように、置換ボロン酸への化合物（Ｓ１０−２）の鈴木カップリングによって調製することができる。
スキーム１１
【０１８４】
スキーム１１は、化合物（Ｓ１１−７）を調製する例示的方法を記載し、Ｒａは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。
【化５４】
2016520062.tif 000056
ステップ１：式（Ｓ１１−１）の調製
【０１８５】
化合物（Ｓ１１−１）は、塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下で市販の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンへの市販のベンジルメルカプタンのカップリングによって調製することができる。反応は、適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、０℃から室温の温度にて約２時間行われる。反応が実質的に完了したとき、生成物（Ｓ１１−１）は、通常の手段によって、例えば、抽出、それに続く残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって単離される。代わりに、化合物（Ｓ１１−１）は、精製せずに次のステップにおいて使用し得る。
ステップ２：式（Ｓ１１−２）の調製
【０１８６】
次いで、化合物（Ｓ１１−１）は、適当に置換されているハロイミダゾリジン−２，４−ジオン化合物、例えば、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの存在下で酸化させることができる。反応は典型的には酸の存在下で適当な溶媒中で行われる。適切な酸は、例えば、酢酸を含み得る。適切な溶媒は、例えば、アセトニトリルおよび水を含めた、溶媒の組合せを含み得る。反応は０℃にて行われ、次いで、室温に温め、１時間撹拌し、その後、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。硫酸ナトリウムを使用して有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗塩化スルホニルは、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
ステップ３：（Ｓ１１−３）の調製
【０１８７】
次いで、化合物（Ｓ１１−２）は、スキーム１、ステップ１に記載されているように、ボロン酸エステルとの鈴木カップリング反応において使用することができる。
ステップ４：（Ｓ１１−４）の調製
【０１８８】
化合物（Ｓ１１−３）は、溶媒、例えば、ＨＯＡｃに溶解し、Ｚｎ粉末で室温にて還元することができる。約２５分間撹拌した後、Ｚｎ粉末を濾別する。揮発性物質を除去し、粗アニリンをＡｃＯＥｔに溶解し、カーボネート溶液で洗浄し、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ１１−５）を得る。
ステップ５：（Ｓ１１−５）の調製
【０１８９】
化合物（Ｓ１１−４）は、溶媒、例えば、ＤＣＭ／アセトニトリル中のＮＯ２ＢＦ４を使用してニトロ化することができる。反応は０℃にて行われ、次いで、温度を室温に終夜ゆっくりと上げる。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。次いで、有機溶媒を蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ１１−５）を得る。
ステップ６：（Ｓ１１−６）の調製
【０１９０】
化合物（Ｓ１１−５）は、接触水素化を使用して還元することができる。反応は溶媒、例えば、ＭｅＯＨ中で行うことができ、使用する触媒はＰｄ（炭素上１０％）であった。反応は２時間で室温にて完了する。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。次いで、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ１１−６）を得る。
ステップ７：（Ｓ１１−７）の調製
【０１９１】
化合物（Ｓ１１−６）は、イソチオシアネート誘導体と反応させることができる。反応は、溶媒、例えば、ＴＨＦ中、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で行うことができる。反応物を約８０℃に３〜５時間加熱し、その後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩化水素を加え、８０℃にて３０分間加熱する。次いで、溶媒を蒸発させる。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ１１−７）を得る。
スキーム１２
【０１９２】
スキーム１２は、式（１２−１）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。
【化５５】
2016520062.tif 000057
（Ｓ１２−１）の調製
【０１９３】
化合物（Ｓ１１−６）は、スキーム１、代替ステップ４に記載したように置換カルボン酸と反応させ、（Ｓ１２−１）を得ることができる。
スキーム１３
【０１９４】
スキーム１３は、式（１３−２）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒａは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。
【化５６】
2016520062.tif 000058
ステップ１：（Ｓ１３−１）の調製
【０１９５】
化合物（Ｓ１１−６）は、溶媒、例えば、ＤＭＦ中で１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることができる。反応は９０℃の温度にて終夜行われ、その後、溶媒を蒸発させる。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ１３−１）を得る。
ステップ２：（Ｓ１３−２）の調製
【０１９６】
化合物（Ｓ１３−１）は、溶媒、例えば、ＥｔＯＨ中で塩基、例えば、ＫＯＨの存在下でヨージド誘導体（例えば、任意選択で置換されたヨウ化アルキル）と反応させることができる。反応は室温にて終夜行われ、その後、溶媒を蒸発させた。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ１３−２）を得た。
スキーム１４
【０１９７】
スキーム１４は、式（１４−１）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒａは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。
【化５７】
2016520062.tif 000059
ステップ１：（Ｓ１４−１）の調製
【０１９８】
化合物（Ｓ１３−２）は、溶媒、例えば、アセトニトリル中で２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンおよびＨ２Ｏ２と反応させることができる。反応は室温にて終夜行われ、その後、溶媒を蒸発させる。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ１４−１）を得る。
スキーム１５
【０１９９】
スキーム１５は、式（１５−１）の化合物を調製する例示的方法を記載し、Ｒａは、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。
【化５８】
2016520062.tif 000060
（Ｓ１５−１）の調製
【０２００】
化合物（Ｓ１３−２）は、溶媒、例えば、ＤＣＭ中でｍＣＰＢＡまたはＨ２Ｏ２と反応することができる。反応は室温にて３０分間行われ、その後、溶媒を蒸発させる。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ１５−１）を得る。
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物はまた、下記を含む。
【化５９】
2016520062.tif 000061
【化６０】
2016520062.tif 000062
【化６１】
2016520062.tif 000063
【化６２】
2016520062.tif 000064
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物はまた、下記を含む。
【化６３】
2016520062.tif 000065
【０２０３】
下記の実施例は、さらなる態様を例示し、さらなる式（Ｉ）の化合物を提供する。
（実施例１）
Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１）
ステップ１：１−ブロモ−３−ベンジルチオ−４−ニトロベンゼンの調製
【化６４】
2016520062.tif 000066
【０２０４】
ベンジルメルカプタン（２．３６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で１−ブロモ−３−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．８７ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブライン（４回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。熱ＥｔＯＡｃから結晶化して、生成物１−ブロモを得た。
ステップ２：５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
【化６５】
2016520062.tif 000067
【０２０５】
固体の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．２１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−ベンジルチオ−４−ニトロベンゼン（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）、酢酸（１ｍｌ）および水（０．６２ｍｌ）中氷冷懸濁液に加えた。透明溶液を室温に加温し、１時間撹拌した後、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、蒸発させた。粗製の塩化スルホニル（９：１ヘキサン／酢酸エチル中ｒｆ＝０．２３、出発物質ｒｆ＝０．５７）を更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２０６】
シクロペンチルアミン（０．５２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記塩化スルホニルを加えた。反応物を室温で１５分間撹拌した後、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブライン、希ＨＣｌおよび再度ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（９：１ヘキサン／酢酸エチル中ｒｆ＝０．３３）で精製して、生成物５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを灰白色粉体として得た。
ステップ３：Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
【化６６】
2016520062.tif 000068
【０２０７】
５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．３９４ｇ、４ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．７８ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（０．２７１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．９０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下ジメトキシエタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２で脱気し、次いで９０℃に１時間加熱した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭからＤＣＭ／酢酸エチル＝１／１）により精製して、生成物Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを白色粉体として得た。
ステップ４：２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化６７】
2016520062.tif 000069
【０２０８】
Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．２７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながらＡｃＯＨに溶解し、Ｚｎ粉体（２０ｇ）を室温で少しずつ（５回、５分間隔で）加えた。２５分間撹拌した後、Ｚｎ粉体を濾別した。揮発物を除去し、粗製のアニリンをＥｔＯＡｃに溶解し、カルボネート水溶液で４回洗浄し、カラムクロマトグラフィー（ｒｆ＝０．２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１）により精製して、２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色粉体として得た。
ステップ５：２−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化６８】
2016520062.tif 000070
【０２０９】
２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２６ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＢＳ（０．１３６ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間、続いて室温で２０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、ブラインで５回洗浄した。生成物（ｒｆ＝０．５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）をＣＣ（ＤＣＭ中で装填、勾配ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、２−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色粉体として得た。
ステップ６：２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化６９】
2016520062.tif 000071
【０２１０】
２−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（４ｇ）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液にＰｄ／Ｃ（２ｇ、炭素担持１０％）を加え、フラスコにＨ２を仕込んだ。反応は終夜で完結した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
ステップ７：２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
【化７０】
2016520062.tif 000072
【０２１１】
２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ））をＤＣＭ／アセトニトリル（１５／１５ｍｌ）に溶解した。溶液に０℃でＮＯ２ＢＦ４（１．４ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ（０．５Ｍ））を加えた。温度を室温にゆっくり上げた。反応は１時間後約３０％完結した。溶液に０．１当量のＮＯ２ＢＦ４を加えた。反応は３時間後約５０％完結した。溶液に更に０．２当量のＮＯ２ＢＦ４を加え、室温で終夜撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。次いで有機溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。
ステップ８：２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化７１】
2016520062.tif 000073
【０２１２】
２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。溶液にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、炭素担持１０％）を加え、次いで水素雰囲気下で撹拌しながら置いた。反応が完結した時点で、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。次いで残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
ステップ９：Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドの調製
【化７２】
2016520062.tif 000074
【０２１３】
２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液にシクロプロピルメチルイソチオシアネート（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４μＬ）を加えた。反応物を８０℃で終夜加熱した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩化水素（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間加熱した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドを得た。
【０２１４】
Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ。４３０．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.65  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  3.66-3.57  (m,  3H),  2.38(s,  3H),  2.25  (s,  3H),  2.00-1.51  (m,  4  H),  1.49-1.39  (m,  4H),  0.84-0.80  (m,  1H),  0.32-0.27  (m,  2H),  0.08-0.05  (m,  2H)。
（実施例２）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−メトキシプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−２）
【化７３】
2016520062.tif 000075
【０２１５】
２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ８参照）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。溶液に３−メトキシプロピルイソチオシアネート（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３００μＬ）を加えた。反応物を８０℃で４時間加熱した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩化水素（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間加熱した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（３−メトキシプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドを得た。
【０２１６】
Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓ。４４８．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.56  (s,  1H),  7.53  (s,  1H),  3.66-3.57  (m,  5H),  3.38  (s,  3H),  2.44  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  2.26-2.10  (m,  2H),  2.00-1.51  (m,  4  H),  1.49-1.39  (m,  4H)。
（実施例３）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メルカプト−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−３）
【化７４】
2016520062.tif 000076
【０２１７】
２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。溶液に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で終夜加熱した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メルカプト−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドを得た。
【０２１８】
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ２。３９３．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.66  (s,  1H),  7.36  (s,  1H),  3.75-3.55  (m,  1H),  2.32  (s,  3H),  2.28  (s,  3H),  2.09-1.85  (m,  4  H),  1.64-1.47  (m,  4H)。
（実施例４）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−４）
【化７５】
2016520062.tif 000077
【０２１９】
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メルカプト−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。溶液にメチルヨージド（５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜撹拌した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドを得た。
【０２２０】
Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ２。４０７．０（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.54  (s,  1H),  7.35  (s,  1H),  3.62-3.48  (m,  1H),  2.58  (s,  3H),  2.33  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  2.07-1.88  (m,  4  H),  1.68-1.45  (m,  4H)。
（実施例５）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−５）
【化７６】
2016520062.tif 000078
【０２２１】
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（３．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解した。溶液に２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（０．２ｍＬ、水中３０％）を加えた。反応物を終夜撹拌した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドを得た。
【０２２２】
Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ２。４２３．０（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.68  (s,  1H),  7.42  (s,  1H),  3.71-3.52  (m,  1H),  2.98  (s,  3H),  2.34  (s,  3H),  2.29  (s,  3H),  2.11-1.92  (m,  4  H),  1.72-1.44  (m,  4H)。
（実施例６）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−６）
【化７７】
2016520062.tif 000079
【０２２３】
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（３．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。溶液にｍＣＰＢＡ（２．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（１ｍＬ、水中３０％）を加えた。反応物を３０分間撹拌した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドを得た。
【０２２４】
Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓ２。４３９．０（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.91  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  3.72-3.64  (m,  1H),  3.49  (s,  3H),  2.46  (s,  3H),  2.30  (s,  3H),  1.64-1.60  (m,  4  H),  1.45-1.29  (m,  4H)。
（実施例７）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−７）
【化７８】
2016520062.tif 000080
【０２２５】
２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解した。溶液にトリフルオロ酢酸（６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜還流した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミドを得た。
【０２２６】
Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ。４２９．０（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.51  (s,  1H),  7.45  (s,  1H),  3.62-3.52  (m,  1H),  2.44  (s,  3H),  2.31  (s,  3H),  1.68-1.52  (m,  4  H),  1.42-1.25  (m,  4H)。
（実施例８）
４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−８）
ステップ１：４−（３，５−ジメチルピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリンの調製
【化７９】
2016520062.tif 000081
【０２２７】
出発物質の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１２ｍｌ）および水（６ｍｌ）の溶媒混合物に加えた。上記混合物にＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（３１２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（生成物は５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製して、４−（３，５−ジメチルピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリンを黄色固体として得た。
【０２２８】
Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ３。２３４．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリンの調製
【化８０】
2016520062.tif 000082
【０２２９】
出発物質化合物４−（３，５−ジメチルピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に加え、混合物にＩ２（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（０．９４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機物を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（生成物は３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）により精製して、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリンをオレンジ色固体として得た。
【０２３０】
Ｃ１１Ｈ１０ＩＮ３Ｏ３。３６０．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化８１】
2016520062.tif 000083
【０２３１】
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリン（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に加え、混合物にＳｎＣｌ２（２．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（生成物は６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製して、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミンを茶褐色固体として得た。
【０２３２】
Ｃ１１Ｈ１２ＩＮ３Ｏ  ３３０．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  2.21  (s,  3H),  2.39  (s,  3H),  7.16  (d,  1H),  7.62  (d,  1H)。
ステップ４：４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製
【化８２】
2016520062.tif 000084
【０２３３】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（０．９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、溶液にシクロプロピルカルボニルクロリド（０．２９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、溶液に塩化水素（１ｍｌ）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で終夜加熱した。次いで酸を減圧下に蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（生成物は７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）により精製して、生成物４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを茶褐色固体として得た。
【０２３４】
Ｃ１５Ｈ１４ＩＮ３Ｏ。３８０．１（Ｍ＋１）。
ステップ５：４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製
【化８３】
2016520062.tif 000085
【０２３５】
３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸，ピナコールエステル（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタンおよび水（２／１ｍＬ）中溶液に加えた。混合物に炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（５ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器中に入れ、１２０℃で３０分間加熱した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ。３４８．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.56  (s,  1H),  7.32  (s,  1H),  2.46  (s,  3H),  2.45-2.44  (m,  1H),  2.30  (s,  3H),  2.21  (s,  6H),  1.53-1.51  (m,  2  H),  1.41-1.39  (m,  2H)。
（実施例９）
４−（２−シクロプロピル−７−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−９）
【化８４】
2016520062.tif 000086
【０２３６】
撹拌子を装着した０．５〜２ｍＬのＳｍｉｔｈプロセスバイアルに、２−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．４５ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３７．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）、炭酸カリウム（０．９０ｍｍｏｌ、１２５ｍｇ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（０．０１ｍｍｏｌ、６．８ｍｇ）を加えた。反応容器をゴム製セプタムで密栓し、排気し、Ｎ２で３回再充填し、続いて１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物をマイクロ波反応器中１３０℃で３０分間加熱した。次いで有機層を注射器により除去し、濾過し、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５％〜５０％勾配アセトニトリル）により精製するために直接注入して、４−（２−シクロプロピル−７−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールをＴＦＡ塩として得た。
【０２３７】
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ。３４５．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.81  (dd,  J  =  5.7,  1.5  Hz,  1H),  8.43  (dd,  J  =  7.9,  1.5  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  7.8,  5.8  Hz,  1H),  7.70  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.62  (s,  3H),  2.47  (s,  3H),  2.45  -  2.34  (m,  1H),  2.31  (s,  3H),  1.53  -  1.42  (m,  2H),  1.39  -  1.31  (m,  2H)。
（実施例１０）
４−（２−シクロプロピル−７−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１０）
【化８５】
2016520062.tif 000087
【０２３８】
３−メチルピリジン−４−イルボロン酸を２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（５．８ｍｇ、１３％）をＴＦＡ塩として調製した。
【０２３９】
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ。３４５．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.77  (s,  1H),  8.68  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.81  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.35  (s,  3H),  2.35  -  2.29  (m,  1H),  2.29  (s,  3H),  1.44  -  1.34  (m,  2H),  1.34  -  1.24  (m,  2H)。
（実施例１１）
４−（２−シクロプロピル−７−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１１）
【化８６】
2016520062.tif 000088
【０２４０】
４−メチルピリジン−３−イルボロン酸を２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４．４ｍｇ、９．９％）をＴＦＡ塩として調製した。
【０２４１】
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ。３４５．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.68  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  2.47  (s,  3H),  2.43  (s,  3H),  2.39  -  2.33  (m,  1H),  2.31  (s,  3H),  1.46  -  1.36  (m,  2H),  1.36  -  1.25  (m,  2H)。
（実施例１２）
４−（２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１２）
【化８７】
2016520062.tif 000089
【０２４２】
１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２１ｍｇ、４６％）をＴＦＡ塩として調製した。
【０２４３】
Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ。３４８．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.75  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.53  (s,  1H),  7.46  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  3.74  (s,  3H),  2.59  -  2.40  (m,  4H),  2.31  (s,  3H),  2.00  (s,  3H),  1.65  -  1.51  (m,  2H),  1.51  -  1.35  (m,  2H)。
（実施例１３）
４−（２−シクロプロピル−７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１３）
【化８８】
2016520062.tif 000090
【０２４４】
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０ｍｇ、２０％）をＴＦＡ塩として調製した。
【０２４５】
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ。３７０．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.42  (dd,  J  =  6.9,  1.0  Hz,  1H),  8.34  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.06  -  8.01  (m,  2H),  7.83  -  7.77  (m,  1H),  7.68  -  7.63  (m,  1H),  7.47  (ddd,  J  =  7.0,  4.9,  3.3  Hz,  1H),  2.46  -  2.33  (m,  4H),  2.26  (s,  3H),  1.50  -  1.37  (m,  2H),  1.32  (dd,  J  =  8.2,  3.7  Hz,  2H)。
（実施例１４）
４−（２−シクロプロピル−７−（キノリン−８−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１４）
【化８９】
2016520062.tif 000091
【０２４６】
キノリン−８−イルボロン酸を２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（キノリン−８−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１．７ｍｇ、２．８％）をＴＦＡ塩として調製した。
【０２４７】
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ。３８１．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.82  (dd,  J  =  4.3,  1.7  Hz,  1H),  8.54  (dd,  J  =  8.3,  1.7  Hz,  1H),  8.18  (dd,  J  =  8.2,  1.3  Hz,  1H),  7.97  (dd,  J  =  7.1,  1.4  Hz,  1H),  7.82  (dd,  J  =  8.0,  7.3  Hz,  2H),  7.69  -  7.63  (m,  2H),  2.48  (s,  3H),  2.40  -  2.33  (m,  1H),  2.32  (s,  3H),  1.53  -  1.42  (m,  2H),  1.39  -  1.27  (m,  2H)。
（実施例１５）
４−（２−シクロプロピル−７−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１５）
【化９０】
2016520062.tif 000092
【０２４８】
キノリン−５−イルボロン酸を２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３０ｍｇ、４９％）をＴＦＡ塩として調製した。
【０２４９】
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ。３８１．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  9.08  (dd,  J  =  4.7,  1.5  Hz,  1H),  8.35  (dd,  J  =  18.7,  8.5  Hz,  2H),  8.11  (dd,  J  =  8.6,  7.2  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  7.1,  1.0  Hz,  1H),  7.79  -  7.69  (m,  2H),  7.53  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.48  (s,  3H),  2.36  (tt,  J  =  8.5,  5.1  Hz,  1H),  2.32  (s,  3H),  1.53  -  1.42  (m,  2H),  1.40  -  1.29  (m,  2H)。
（実施例１６）
４−（２−シクロプロピル−７−（イソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１６）
【化９１】
2016520062.tif 000093
イソキノリン−５−イルボロン酸を２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（イソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２６．７ｍｇ、４４％）をＴＦＡ塩として調製した。
【０２５０】
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ。３８１．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  9.82  (s,  1H),  8.62  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  8.53  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  8.29  (dd,  J  =  7.2,  1.0  Hz,  1H),  8.14  (dd,  J  =  8.2,  7.3  Hz,  1H),  7.98  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  2.48  (s,  3H),  2.37  (tt,  J  =  8.4,  5.0  Hz,  1H),  2.32  (s,  3H),  1.52  -  1.42  (m,  2H),  1.41  -  1.29  (m,  2H)。
（実施例１７）
４−（２−シクロプロピル−７−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１７）
【化９２】
2016520062.tif 000094
【０２５１】
イソキノリン−４−イルボロン酸を２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用い、実施例９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−７−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０．２ｍｇ、１７％）をＴＦＡ塩として調製した。
【０２５２】
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ。３８１．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  9.86  (s,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.61  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.14  (ddd,  J  =  8.4,  7.0,  1.3  Hz,  1H),  8.06  (ddd,  J  =  8.2,  7.0,  1.1  Hz,  1H),  7.88  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.84  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  2.50  (s,  3H),  2.41  (tt,  J  =  8.4,  5.0  Hz,  1H),  2.34  (s,  3H),  1.56  -  1.45  (m,  2H),  1.43  -  1.33  (m,  2H)。
（実施例１８）
４−（２−シクロプロピル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１８）
【化９３】
2016520062.tif 000095
【０２５３】
撹拌子を装着した２〜５ｍＬのＳｍｉｔｈプロセスバイアルに、６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（３ｍｍｏｌ、５６１ｍｇ）、４−（２−シクロプロピル−７−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０ｍｍｏｌ、１．３８ｇ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（０．１ｍｍｏｌ、６８ｍｇ）を加えた。反応容器をゴム製セプタムで密栓し、排気し、Ｎ２で３回再充填し、続いて１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物をマイクロ波反応器中１３５℃で１時間加熱した。次いで有機層を注射器により除去し、濾過し、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５％から５０％勾配アセトニトリル）により精製するために直接注入した。次いで所望の生成物を含む溶出するフラクションを減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中０％から２０％勾配メタノール）を使用して再度精製して、４−（２−シクロプロピル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０２５４】
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ。３９５．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.48  (dd,  J  =  6.9,  1.0  Hz,  1H),  8.39  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.12  -  8.07  (m,  2H),  7.89  -  7.83  (m,  1H),  7.74  -  7.68  (m,  1H),  7.52  (ddd,  J  =  7.0,  4.9,  3.3  Hz,  1H),  2.51  -  2.38  (m,  4H),  2.31  (s,  3H),  1.55  -  1.43  (m,  2H),  1.42  -  1.29  (m,  2H)。
（実施例１９）
４−（２−シクロプロピル−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１９）
【化９４】
2016520062.tif 000096
【０２５５】
４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（５０．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中１５℃にて１０分間ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（４．５ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ、０．０５当量）の存在下１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中２−フェニルピリジン−３−イルボロン酸（３９．４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１．５当量）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（１ｍＬ）で処理した。反応混合物に水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加え、次いで混合物をセライト（３ｇ）を通して濾過し、次いで有機層を濾液から分離した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム）により精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０２５６】
Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ。ＭＳ．４０７．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.87  (dd,  J  =  5.0,  1.7  Hz,  1H),  8.35  (dd,  J  =  8.3,  1.7  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J  =  8.3,  5.0  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.42-7.28  (m,  5H),  7.22  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  2.43-2.34  (m,  1H),  2.22  (s,  3H),  2.05  (s,  3H),  1.52-1.46  (m,  2H),  0.36-1.30  (m,  2H)。
（実施例２０）
４−（２−シクロプロピル−４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２０）
【化９５】
2016520062.tif 000097
【０２５７】
５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸を用い、実施例１９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０２５８】
Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ５Ｏ。ＭＳ．４１４．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.03  (s,  1H),  7.53  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.41  (dd,  J  =  8.8,  5.3  Hz,  2H),  7.20  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.07  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  2.42  (tt,  J  =  8.5,  5.1  Hz,  1H),  2.29  (s,  3H),  2.12  (s,  3H),  1.56  -  1.46  (m,  2H),  1.35  (dt,  J  =  7.5,  4.7  Hz,  2H)。
（実施例２１）
４−（４−（ビフェニル−２−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２１）
【化９６】
2016520062.tif 000098
【０２５９】
ビフェニル−２−イルボロン酸を用い、実施例１９の方法と同様の方法で、４−（４−（ビフェニル−２−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０２６０】
Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ。ＭＳ．４０６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  7.66  -  7.09  (m,  11H),  2.43  -  2.32  (m,  1H),  2.20  (s,  3H),  2.03  (s,  3H),  1.54  -  1.44  (m,  2H),  1.38  -  1.27  (m,  2H)。
（実施例２２）
４−（４−（２−ベンジルフェニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２２）
【化９７】
2016520062.tif 000099
【０２６１】
２−ベンジルフェニルボロン酸を用い、実施例１９の方法と同様の方法で、４−（４−（２−ベンジルフェニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０２６２】
Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ。ＭＳ．４２０．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  7.60  -  7.50  (m,  3H),  7.45  (td,  J  =  7.2,  2.0  Hz,  1H),  7.38  -  7.31  (m,  1H),  7.21  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.02  -  6.93  (m,  3H),  6.67  -  6.60  (m,  2H),  3.92  (d,  J  =  11.5  Hz,  1H),  3.87  (d,  J  =  11.5  Hz,  1H),  2.40  (s,  1H),  2.25  (s,  1H),  2.30  -  2.22  (m,  1H),  1.53  -  1.45  (dt,  J  =  8.1,  3.5  Hz,  1H),  1.35  -  1.27  (m,  1H)。
（実施例２３）
４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンズアミド（１０２０−２３）
【化９８】
2016520062.tif 000100
【０２６３】
４−カルバモイルフェニル−ボロン酸を用い、実施例１９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンズアミドを合成した。
【０２６４】
Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．３７３．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.1  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.80  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.62  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.56  -  2.48  (tt,  J  =  8.5,  5.0  Hz,  1H),  2.46  (s,  3H),  2.30  (s,  3H),  1.61  -  1.50  (m,  2H),  1.50  -  1.41  (m,  2H)。
（実施例２４）
３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンズアミド（１０２０−２４）
【化９９】
2016520062.tif 000101
【０２６５】
３−カルバモイルフェニル−ボロン酸を用い、実施例１９の方法と同様の方法で、３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンズアミドを合成した。
【０２６６】
Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．３７３．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.16  (t,  J  =  1.4  Hz,  1H),  8.02  (dt,  J  =  7.7,  1.4  Hz,  1H),  7.88  (dt,  J  =  7.7,  1.4  Hz,  1H),  7.71  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  2.56  -  2.47  (m,  1H),  2.46  (s,  3H),  2.30  (s,  3H),  1.58  -  1.50  (m,  2H),  1.49  -  1.42  (m,  2H)。
（実施例２５）
４−（２−シクロプロピル−４−（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２５）
【化１００】
2016520062.tif 000102
【０２６７】
２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルボロン酸を用い、実施例１９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０２６８】
Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．３７４．９（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.17  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  7.62  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.07  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  3.86  (s,  3H),  2.50  -  2.38  (m,  2H),  2.46  (s,  3H),  2.29  (s,  3H),  2.19  (s,  3H),  1.56-1.49  (m,  2H),  1.46  -  1.35  (m,  2H)。
（実施例２６）
４−（２−シクロプロピル−４−（２−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２６）
【化１０１】
2016520062.tif 000103
【０２６９】
２−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イルボロン酸を用い、実施例１９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−（２−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０２７０】
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．３８８．９（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.14  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  7.62  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  4.40  -  4.23  (m,  2H),  2.46  (s,  3H),  2.46  -  2.38  (m,  1H),  2.29  (s,  3H),  2.19  (s,  3H),  1.60  -  1.47  (m,  2H),  1.45  -  1.34  (m,  2H),  1.15  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H)。
（実施例２７）
３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルピリジン−２−オール（１０２０−２７）
【化１０２】
2016520062.tif 000104
【０２７１】
４−（２−シクロプロピル−４−（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４０．０ｍｇ、０．０８１８９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中溶液を、マイクロ波反応器中１６０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去して、粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム）により精製して、３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルピリジン−２−オールを得た。
【０２７２】
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．３６１．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  7.59  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.50  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  2.47  -  2.39  (m,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.28  (s,  3H),  2.18  (s,  3H),  1.57  -  1.47  (m,  2H),  1.44  -  1.37  (m,  2H)。
（実施例２８）
（Ｅ）−４−（２−シクロプロピル−４−（ヘキサ−３−エン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２８）
【化１０３】
2016520062.tif 000105
【０２７３】
４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）、（Ｚ）−３−ヘキセニル−３−ボロン酸カテコールエステル（８１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（商標）（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２：１）１０ｍＬ中懸濁液を密封容器中マイクロ波により１１０℃で９０分間加熱した。次いで反応物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ヘキサン中６０％酢酸エチル中でｒｆ＝０．５）で精製して、（Ｅ）−４−（２−シクロプロピル−４−（ヘキサ−３−エン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを灰白色固体として得た。
【０２７４】
Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ。３３６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.28  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  5.68  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  2.66  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.47  -  2.17  (m,  9H),  1.38  -  1.24  (m,  1H),  1.20  -  1.08  (m,  7H),  0.95  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H)。
（実施例２９）
４−（２−シクロプロピル−４−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２９）
【化１０４】
2016520062.tif 000106
【０２７５】
２，６−ジメチルフェニルボロン酸，ピナコールエステル（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）の１，２−ジメトキシエタンおよび水（２／１ｍＬ）中溶液に加えた。混合物に炭酸セシウム（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器中に入れ、１２０℃で３０分間加熱した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０２７６】
Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ。３５８．３（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.58  (s,  1H),  7.33-7.31  (m,  1H),  7.29-7.21  (m,  2H),  7.06-7.02  (m,  1H),  6.93-6.90  (m,  2H),  2.45  (s,  3H),  2.39-2.33  (m,  1H),  2.29  (s,  3H),  2.28  (s,  3H),  1.50-1.45  (m,  2  H),  1.38-1.35  (m,  2H)。
（実施例３０）
４−（２−シクロプロピル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３０）
【化１０５】
2016520062.tif 000107
【０２７７】
実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を２−メチルフェニルボロン酸と反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０２７８】
Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ。３４４．３（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  8.75  (dd,  J  =  5.0,  1.3  Hz,  1H),  8.33  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  8.08  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.82  -  7.74  (m,  1H),  7.65  -  7.62  (m,  1H),  7.20  (s,  1H),  2.74-2.71  (m,  1H),  2.35  (s,  3H),  2.26  (s,  3H),  2.19  (s,  3H),  1.14-1.10  (m,  2H),  0.97-0.82  (m,  2H)。
（実施例３１）
４−（２−シクロプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３１）
【化１０６】
2016520062.tif 000108
【０２７９】
実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）をフェニルボロン酸と反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４０ｍｇ、４６％）を合成した。
【０２８０】
Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ。３３０．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.78  (d,  J  =  53.8  Hz,  2H),  7.54  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  7.16  (s,  1H),  2.46  (s,  3H),  2.31  (s,  4H),  1.25  -  1.07  (m,  4H)。
（実施例３２）
４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）フェノール（１０２０−３２）
【化１０７】
2016520062.tif 000109
【０２８１】
実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールと反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）フェノールを合成した。
【０２８２】
Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ２。３４６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.47  (s,  2H),  7.31  (s,  1H),  7.05  (s,  1H),  6.99  -  6.87  (m,  2H),  2.41  (s,  3H),  2.26  (s,  3H),  2.19  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  1.20  -  1.06  (m,  4H)。
（実施例３３）
４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，６−ジメチルフェノール（１０２０−３３）
【化１０８】
2016520062.tif 000110
【０２８３】
実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニルボロン酸ピナコールエステルと反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，６−ジメチルフェノールを合成した。
【０２８４】
Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２。３７４．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.31  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.28  (s,  2H),  7.06  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.44  (s,  3H),  2.33  (s,  6H),  2.29  (s,  3H),  2.27  -  2.21  (m,  1H),  1.17  (ddd,  J  =  7.6,  4.0,  2.5  Hz,  4H)。
（実施例３４）
４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３４）
【化１０９】
2016520062.tif 000111
【０２８５】
実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を３，５−ジメチルフェニルボロン酸と反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０２８６】
Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ。３５８．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.34  (d,  J  =  29.8  Hz,  3H),  7.11  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  2.44  (d,  J  =  13.2  Hz,  9H),  2.31  (s,  3H),  2.24  (p,  J  =  6.8  Hz,  1H),  1.23  -  1.07  (m,  4H)。
（実施例３５）
４−（２−シクロプロピル−４−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３５）
【化１１０】
2016520062.tif 000112
【０２８７】
実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を２，３−ジメチルフェニルボロン酸と反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０２８８】
Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ。３５８．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.41  (s,  1H),  7.31  -  7.08  (m,  3H),  6.94  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.40  (s,  3H),  2.30  (s,  3H),  2.10  (s,  4H),  1.24  -  1.04  (m,  4H)。
（実施例３６）
４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３６）
【化１１１】
2016520062.tif 000113
【０２８９】
実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を２−（３，５−ジメトキシ）−フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）−ジオキサボロランと反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０２９０】
Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３。３９０．３（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.45  -  7.30  (m,  1H),  7.15  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  6.87  (s,  2H),  6.65  -  6.48  (m,  1H),  3.87  (s,  6H),  2.46  (s,  3H),  2.30  (s,  4H),  1.24  -  1.05  (m,  4H)。
（実施例３７）
（Ｅ）−４−（２−シクロプロピル−４−スチリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３７）
【化１１２】
2016520062.tif 000114
【０２９１】
実施例２９の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）をｔｒａｎｓ−２−フェニルビニルボロン酸と反応させることにより、（Ｅ）−４−（２−シクロプロピル−４−スチリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０２９２】
Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ。３５６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.77  -  7.64  (m,  3H),  7.50  -  7.35  (m,  4H),  7.33  -  7.24  (m,  2H),  2.45  (s,  3H),  2.30  (s,  4H),  1.33  -  1.16  (m,  4H)
（実施例３８）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−フェニルビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３８）
【化１１３】
2016520062.tif 000115
【０２９３】
４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）、１−フェニルビニルボロン酸（５９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（商標）（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２：１）１０ｍＬ中懸濁液を密封容器中マイクロ波により１１０℃で９０分間加熱した。次いで反応物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ヘキサン中６０％酢酸エチル中でｒｆ＝０．６）で精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（１−フェニルビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０２９４】
Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ。３５６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.48  (s,  1H),  7.39  (m,  5H),  7.04  (s,  1H),  5.73  (s,  1H),  5.59  (br,  1H),  3.69  (s,  1H),  2.39  (s,  3H),  2.26  (s,  3H),  1.87  (br,  1H),  1.14-1.03  (m,  4H)。
（実施例３９）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３９）
【化１１４】
2016520062.tif 000116
【０２９５】
実施例３８の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を１−（４−フルオロフェニル）ビニルボロン酸，ピナコールエステルと反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０２９６】
Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ３Ｏ。３７４．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.61  -  7.24  (m,  3H),  7.09  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  6.93  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  5.93  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  5.63  (s,  1H),  2.40  (s,  3H),  2.33  -  2.10  (m,  4H),  1.27  -  1.07  (m,  4H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -116.27  .
（実施例４０）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（３−フルオロフェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４０）
【化１１５】
2016520062.tif 000117
【０２９７】
実施例３８の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を１−（３−フルオロフェニル）ビニルボロン酸，ピナコールエステルと反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（３−フルオロフェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０２９８】
Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ３Ｏ。３７４．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.46  -  7.30  (m,  2H),  7.23  -  7.01  (m,  3H),  6.89  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  5.99  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  5.70  (s,  1H),  3.67  (s,  1H),  2.39  (s,  3H),  2.26  -  2.12  (m,  4H),  1.19  -  1.09  (m,  4H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -116.09。
（実施例４１）
４−（４−（１−（４−クロロフェニル）ビニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４１）
【化１１６】
2016520062.tif 000118
【０２９９】
実施例３８の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を１−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸，ピナコールエステルと反応させることにより、４−（４−（１−（４−クロロフェニル）ビニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０３００】
Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ。３９０．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.44  -  7.32  (m,  5H),  6.91  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  5.97  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  5.67  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  2.40  (s,  3H),  2.27  -  2.13  (m,  4H),  1.42  (s,  1H),  1.17  (d,  J  =  6.7  Hz,  4H)。
（実施例４２）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４２）
【化１１７】
2016520062.tif 000119
実施例３８の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例８、ステップ４）を１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ビニルボロン酸，ピナコールエステルと反応させることにより、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ。４２４．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.63  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.54  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.41  (s,  1H),  6.86  (s,  1H),  6.04  (s,  1H),  5.77  (d,  J  =  48.9  Hz,  1H),  2.36  (s,  3H),  2.20  (s,  4H),  1.18  -  1.00  (m,  4H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -64.6。
（実施例４３）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４３）
【化１１８】
2016520062.tif 000120
４−（２−シクロプロピル−４−（１−フェニルビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）（実施例３８）および炭素担持１０％パラジウム（１０ｍｇ）のエタノール５ｍＬ中懸濁液を水素ガスでパージし、２時間撹拌した。次いで反応物を濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル（ヘキサン中６０％酢酸エチル中でｒｆ＝０．６）で精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０３０１】
Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ。３５８．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (CDCl3)  δ  7.4-7.2  (m,  6H),  6.96  (s,  1H),  4.41  (br,  1H),  2.38  (s,  3H),  2.21  (s,  3H),  1.85  (br,  1H),  1.74  (d,  3H,  J  =  7.2  Hz),  1.24  (br,  1H),  1.05  (m,  4H)。
（実施例４４）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４４）
【化１１９】
2016520062.tif 000121
【０３０２】
実施例４３の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−フルオロフェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例３９）を還元することにより、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０３０３】
Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ。３７６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.45  -  7.25  (m,  2H),  7.20  (s,  1H),  6.99  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  6.80  (s,  1H),  2.32  (s,  3H),  2.16  (d,  J  =  3.2  Hz,  4H),  1.70  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.38  (s,  1H),  1.20  -  1.06  (m,  3H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -119.6。
（実施例４５）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４５）
【化１２０】
2016520062.tif 000122
【０３０４】
実施例４３の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（３−フルオロフェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例４０）を還元することにより、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０３０５】
Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ。３７６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.34  -  7.23  (m,  2H),  7.20  -  7.13  (m,  1H),  7.13  -  7.06  (m,  1H),  6.93  (dt,  J  =  8.6,  4.5  Hz,  1H),  6.87  (s,  1H),  2.36  (s,  3H),  2.20  (s,  4H),  1.75  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.41  (s,  1H),  1.22  -  1.13  (m,  4H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -116.1。
（実施例４６）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４６）
【化１２１】
2016520062.tif 000123
【０３０６】
実施例４３の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例４２）を還元することにより、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０３０７】
Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ。４２６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.60  -  7.47  (m,  4H),  7.23  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.32  (s,  3H),  2.24  -  2.13  (m,  4H),  1.76  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.20  -  1.11  (m,  4H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -64.6。
（実施例４７）
４−（２−シクロプロピル−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４７）
【化１２２】
2016520062.tif 000124
【０３０８】
２−シクロプロピル−４−ヨード−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾイミダゾール（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾール（３８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７５μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下ＤＭＦ（１．６ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を、続いてＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ  Ｐｄ触媒（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密栓し、マイクロ波反応器中１３０℃に３０分間加熱した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、セライトの層を通して濾過し、濃縮した。粗生成物を０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０３０９】
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４ＯＳ。３６５．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  7.59  (s,  1H),  7.29  (s,  1H),  2.73  (m,  4H),  2.47  (s,  3H),  2.36  (m,  4H),  2.29  (s,  3H),  1.27  (m,  4H)。
（実施例４８）
４−（２−シクロプロピル−４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４８）
【化１２３】
2016520062.tif 000125
【０３１０】
４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）、４，５−ジメチルイミダゾール（５０ｍｇ）、Ｃｕ２Ｏ（１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、およびＰＥＧ−３３５０（２０ｍｇ）のブチロニトリル（１ｍＬ）中懸濁液を１２０℃で７２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０３１１】
Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ。３４８．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (DMSO)  δ  9.34  (s,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.39  (s,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.36  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  2.18  (m,  1H),  2.13  (s,  3H),  1.12  (m,  2H),  1.04  (m,  2H)。
【０３１２】
市販されている適切な複素環を４，５−ジメチルイミダゾールの代わりに用い、実施例４８と同様の方法で、化合物（１０２０−４９）、（１０２０−５０）、（１０２０−５１）、（１０２０−５２）、（１０２０−５３）、（１０２０−５４）、（１０２０−５５）および（１０２０−５６）を調製した：
（実施例４９）
４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−４９）
【化１２４】
2016520062.tif 000126
【０３１３】
Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ。３４９．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (DMSO)  δ  7.62  (s,  1H),  7.38  (s,  1H),  2.42  (s,  3H),  2.37  (s,  3H),  2.32  (s,  3H),  2.30  (m,  1H),  2.23  (s,  3H),  1.21  (m,  4H)。
（実施例５０）
Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン（１０２０−５０）
【化１２５】
2016520062.tif 000127
【０３１４】
Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ。３３７．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (DMSO)  δ  6.76  (s,  1H),  6.43  (s,  1H),  5.75  (br,  1H),  3.95  (br,  1H),  2.40  (s,  3H),  2.39  (m,  1H),  2.22  (s,  3H),  2.03  (m,  2H),  1.8-1.2  (m,  12H)。
（実施例５１）
４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５１）
【化１２６】
2016520062.tif 000128
【０３１５】
Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ。３４９．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (DMSO)  δ  10.19  (s,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.33  (s,  1H),  2.50  (s,  3H),  2.43  (m,  1H),  2.39  (s,  3H),  2.21  (s,  3H),  2.16  (s,  3H),  1.29  (m,  4H)。
（実施例５２）
４−（２−シクロプロピル−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５２）
【化１２７】
2016520062.tif 000129
【０３１６】
Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ。３４８．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (DMSO)  δ  7.66  (s,  1H),  7.58  (s,  1H),  7.40  (s,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.40  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  2.18  (m,  1H),  2.06  (s,  3H),  1.2-1.0  (m,  4H)。
（実施例５３）
４−（２’−シクロプロピル−２−メチル−１’Ｈ−１，４’−ビベンゾ［ｄ］イミダゾール−６’−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５３）
【化１２８】
2016520062.tif 000130
【０３１７】
Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ。３８４．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (DMSO)  δ  7.91  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.6-7.4  (m,  3H),  7.32  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  2.67  (s,  3H),  2.48  (s,  3H),  2.30  (s,  3H),  2.17  (m,  1H),  1.2-1.0  (m,  4H)。
（実施例５４）
４−（２−シクロプロピル−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５４）
【化１２９】
2016520062.tif 000131
【０３１８】
Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ。３３４．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (DMSO)  δ  7.95  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.40  (s,  1H),  2.54  (s,  3H),  2.45  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  2.19  (m,  1H),  1.13-1.06  (m,  4H)。
（実施例５５）
４−（２’−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１’Ｈ−１，４’−ビベンゾ［ｄ］イミダゾール−６’−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５５）
【化１３０】
2016520062.tif 000132
【０３１９】
Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ。３７４．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (DMSO)  δ  9.38  (s,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.41  (s,  1H),  2.74  (m,  2H),  2.56  (m,  2H),  2.44  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  2.20  (m,  1H),  1.80  (m,  4H),  1.2-1.0  (m,  4H)。
（実施例５６）
４−（２’−シクロプロピル−１’Ｈ−１，４’−ビベンゾ［ｄ］イミダゾール−６’−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５６）
【化１３１】
2016520062.tif 000133
【０３２０】
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ。３７０．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (DMSO)  δ  9.09  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.63  (s,  1H),  7.6-7.4  (m,  4H),  2.47  (s,  3H),  2.30  (s,  3H),  2.20  (m,  1H),  1.2-1.0  (m,  4H)。
（実施例５７）
４−（２−シクロプロピル−７−（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５７）
【化１３２】
2016520062.tif 000134
【０３２１】
撹拌子を装着した１０ｍＬのＳｍｉｔｈプロセスバイアルに、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（７５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで１，４−ジオキサンを加え、反応容器をゴム製セプタムで密栓し、排気し、Ｎ２で３回再充填した。次いで反応混合物を１００℃で１８時間、続いて１１０℃で６時間加熱した。次いで反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、水（１００ｍＬ）で、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いでこの混合物を濃縮乾固して、粗製の４−（２−シクロプロピル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。Ｃ１５Ｈ１７ＢＮ３Ｏ３。２９８．１（（Ｍ−ピナコール）＋１）。
【０３２２】
前ステップからの粗製の４−（２−シクロプロピル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（粗製混合物２８０ｍｇ、約０．２ｍｍｏｌ）を、撹拌子を装着した０．５から２ｍＬのＳｍｉｔｈプロセスバイアルに加えた。反応容器に３−ブロモ−２，４−ジメチルピリジン（１１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（１３．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１３５℃で４５分間加熱し、次いで有機層を注射器により除去し、濾過し、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５％〜５０％勾配アセトニトリル）に直接注入して、４−（２−シクロプロピル−７−（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３４ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
【０３２３】
Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ。３５９．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.69  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  7.94  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  2.50  (s,  3H),  2.49  -  2.40  (m,  4H),  2.36  (s,  3H),  2.30  (s,  3H),  1.57  -  1.46  (m,  2H),  1.46  -  1.37  (m,  2H)。
（実施例５８）
４−（２−シクロプロピル−７−（３−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５８）
【化１３３】
2016520062.tif 000135
【０３２４】
粗製の４−（２−シクロプロピル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（粗製混合物７２９ｍｇ、約０．５ｍｍｏｌ）（実施例５７）を、撹拌子を装着した２〜５ｍＬのＳｍｉｔｈプロセスバイアルに加えた。反応容器に４−ブロモ−３−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（３５５．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１３５℃で１時間加熱し、次いで有機層を注射器により除去し、濾過し、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５％〜５０％勾配アセトニトリル）に直接注入して、４−（２−シクロプロピル−７−（３−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールをＴＦＡ塩として得た。
【０３２５】
Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ。３７４．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.64  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.53  -  2.39  (m,  4H),  2.29  (s,  3H),  2.23  (s,  3H),  1.87  -  1.70  (m,  1H),  1.58  -  1.48  (m,  2H),  1.48  -  1.40  (m,  2H),  1.02  -  0.73  (m,  4H)。
（実施例５９）
４−（２−シクロプロピル−４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−５９）
【化１３４】
2016520062.tif 000136
【０３２６】
粗製の４−（２−シクロプロピル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（７４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）（実施例５７）および４−ブロモ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶媒混合物に加えた。上記混合物にＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０３２７】
Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ。４１０．３（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.61  (d,  J  =1.2  Hz,  1H),  7.35-7.28  (m,  5H),  7.26  (d,  J  =1.2  Hz,  1H),  2.41-2.39  (m,  1H),  2.33  (s,  3H),  2.31  (s,  3H),  2.13  (s,  3H),  1.51-1.48  (m,  2H),  3.34  (s,  2H)。
（実施例６０）
４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−６０）
【化１３５】
2016520062.tif 000137
ステップ１
【０３２８】
１，３−ジシクロプロピルプロパン−１，３−ジオン（１．１ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を０℃にてＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で撹拌し、ヒドラジン（０．２３２ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で２時間撹拌した後、揮発物を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ヘキサン  酢酸エチル０〜１００％）で精製して、３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
ステップ２
【０３２９】
３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、ＮＢＳ（１．２０９ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）と反応させた。１時間撹拌した後、揮発物を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ヘキサン  酢酸エチル０〜１００％）で精製して、４−ブロモ−３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
ステップ３
【０３３０】
４−ブロモ−３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを、標準の鈴木条件下に４−（２−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール（実施例５９参照）と反応させて、４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０３３１】
Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ。４００．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  7.61  (s,  1H),  7.34  (s,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.26  (s,  3H),  1.71  -  1.59  (m,  1H),  1.48  -  1.33  (m,  8H),  0.74  (m,  6H)。
（実施例６１）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−６１）
ステップ１：２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン酸の調製
【化１３６】
2016520062.tif 000138
【０３３２】
４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３００．０ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）を、油浴中１７０℃で３０分間ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２８．９ｍｇ、０．０３９５５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の存在下ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３０１．３ｍｇ、１．１８６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（２３２．９ｍｇ、２．３７３ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。反応混合物に水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加えた。全体をセライト（３ｇ）を通して濾過し、次いで有機層を濾液から分離した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム）により精製して、２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン酸を得た。
【０３３３】
Ｃ１５Ｈ１６ＢＮ３Ｏ３：ＭＳ．ｍ／ｚ  ２９７．９（Ｍ＋１）。
ステップ２：５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの調製
【化１３７】
2016520062.tif 000139
【０３３４】
２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン酸（４７．１ｍｇ、０．１５８５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中１５０℃で１０分間ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（５．３ｍｇ、０．００７９２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の存在下１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０６．５ｍｇ、０．４７５５ｍｍｏｌ、３．０当量）、２Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（１ｍＬ）で処理した。反応混合物に水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加えた。全体をセライト（３ｇ）を通して濾過し、次いで有機層を濾液から分離した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム）およびシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝３：９７〜１０：９０）により精製して、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンを得た。
【０３３５】
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．ｍ／ｚ  ３９６．９（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.45  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.81  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.66  (t,  J  =  7.3,  1.5  Hz,  1H),  7.48  (s,  1H),  7.13  (d,  J  =  7.3,  1H),  7.07  (s,  1H),  6.35  (d,  J  =  7.3,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.30  (s,  3H),  2.15  -  2.05  (m,  1H),  1.17  -  1.05  (m,  4H)。
（実施例６２）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０２０−６２）
【化１３８】
2016520062.tif 000140
【０３３６】
５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを合成した。
【０３３７】
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．３９９．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.07  (dd,  J  =  7.7,  1.4  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  7.7,  1.4  Hz,  1H),  7.50  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.01  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  3.41  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  2.96  -  2.64  (m,  2H),  2.44  (s,  3H),  2.29  (s,  3H),  2.20  -  2.07  (五重線,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.20  -  1.07  (d,  J  =  7.0  Hz,  4H)。
（実施例６３）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−６３）
【化１３９】
2016520062.tif 000141
【０３３８】
５−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを合成した。
【０３３９】
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．３９７．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  7.68  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.08  (s,  1H),  6.55  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  2.46  (s,  3H),  2.30  (s,  3H),  2.11  (五重線,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.13  (d,  J  =  7.0  Hz,  4H)。
（実施例６４）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−６４）
【化１４０】
2016520062.tif 000142
【０３４０】
５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを合成した。
【０３４１】
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．３９９．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  7.41  (br  s,  1H),  7.29  (br  t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.01  -  6.95  (m,  2H),  2.91  -  2.60  (m,  2H),  2.55  -  2.45  (br  m,  1H),  2.43  (s,  3H),  2.28  (s,  3H),  2.16  -  2.07  (m,  1H),  1.12  (d,  J  =  7.4  Hz,  4H)。
（実施例６５）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−オール（１０２０−６５）
【化１４１】
2016520062.tif 000143
【０３４２】
５−ブロモ−４，６−ジメチルピリミジン−２−オールを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−オールを合成した。
【０３４３】
Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２。ＭＳ．３７６．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (CD3CN)  δ  7.81  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  2.56  -  2.45  (m,  1H),  2.42  (s,  3H),  2.26  (s,  3H),  2.15  -  2.05  (m,  6H),  1.57  -  1.52  (m,  2H),  1.50-1.40  (m,  2H)。
（実施例６６）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルピリミジン−２−オール（１０２０−６６）
【化１４２】
2016520062.tif 000144
【０３４４】
５−ブロモ−４−メチルピリミジン−２−オールを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルピリミジン−２−オールを合成した。
【０３４５】
Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２。ＭＳ．３６２．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (CD3CN)  δ  8.29  (s,  1H),  7.75  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  2.49  (五重線,  J  =  6.7  Hz,  1H),  2.42  (s,  3H),  2.29  (s,  3H),  2.26  (s,  3H),  1.49  (d,  J  =  6.7  Hz,  4H)。
（実施例６７）
４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１０２０−６７）
【化１４３】
2016520062.tif 000145
【０３４６】
４−ブロモフタラジン−１（２Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを合成した。
【０３４７】
Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ２。ＭＳ．３９８．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.51  (dd,  J  =  7.5,  1.4  Hz,  1H),  7.95  (td,  J  =  7.5,  1.4  Hz,  2H),  7.92  (td,  J  =  7.5,  1.4  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  7.5,  1.4  Hz,  1H),  7.66  (d,  1.4  Hz,  1H),  2.49  (s,  3H),  2.48  -  2.40  (m,  1H),  2.33  (s,  3H),  1.58  -  1.49  (m,  2H),  1.44  -  1.35  (m,  2H)。
（実施例６８）
５’−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン（１０２０−６８）
【化１４４】
2016520062.tif 000146
【０３４８】
３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−５’−イルトリフルオロメタンスルホネートを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５’−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンを合成した。
【０３４９】
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．４１１．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.05  (br  s,  1H),  7.90  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.10  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.35  (s,  3H),  2.20  (s,  3H),  2.08  -  2.16  (s,  1H),  1.58  -  1.50  (m,  2H),  1.50  -  1.47  (m,  2H),  1.11  -  1.02  (m,  4H)。
（実施例６９）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−６９）
ステップ１
【化１４５】
2016520062.tif 000147
【０３５０】
５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３００．０ｍｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下−７８℃で３０分間ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（１．３３ｍＬ、１．３２７ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）で処理した。反応混合物に同一温度でＭｅＩ（３６７．７ｍｇ、２．６５４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。次いで反応物を室温に加温し、４５分間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えた。全体をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝０：１００〜１：９９）により精製して、５−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。
【０３５１】
Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ：ＭＳ．ｍ／ｚ  ２４０．０（Ｍ−１）、２４２．０（Ｍ＋１）。
ステップ２：５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１４６】
2016520062.tif 000148
【０３５２】
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを合成した。
【０３５３】
Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４１３．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  7.63  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.50  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  3.45  (s,  3H),  2.72  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.55  (br  t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.46  (s,  3H),  2.46  -  2.39  (m,  1H),  2.30  (s,  3H),  1.56  -  1.47  (m,  2H),  1.42  -  1.35  (m,  2H)。
（実施例７０）
４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−４−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−７０）
【化１４７】
2016520062.tif 000149
【０３５４】
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−４−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０３５５】
Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．４０３．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.21  (br  s,  1H),  7.50  -  7.30  (br  m,  2H),  7.30  -  7.10  (br  m,  2H),  2.43  (s,  2H),  2.28  (s,  2H),  2.22  (五重線,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.61  (s,  9H),  1.16  (d,  J  =  7.0  Hz,  4H)。
（実施例７１）
４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−オール（１０２０−７１）
【化１４８】
2016520062.tif 000150
【０３５６】
４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−４−イル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０．１ｍｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ）を室温でＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を同一温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリジン−２−オールを得た。
【０３５７】
Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．ｍ／ｚ  ３４７．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  7.67  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  6.8  Hz,  0H),  7.55  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  6.70  (dd,  J  =  6.8,  1.7  Hz,  1H),  2.49  -  2.57  (m,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.29  (s,  3H),  1.60  -  1.52  (m,  1H),  1.49  -  1.41  (m,  1H)。
（実施例７２）
Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（１０２０−７２）
ステップ１：４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリンの調製
【化１４９】
2016520062.tif 000151
【０３５８】
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロアニリン（１０００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）（実施例８、ステップ２参照）を含むフラスコ中に、ＤＭＦ（１５ｍＬ、０．２Ｍ）を加えた後、炭酸セシウム（１．４ｇｍ、４．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびヨードメタン（idomethane）（２６０μＬ、４．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１時間後、反応を水でクエンチし、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリンを得た。
【０３５９】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３７３．８５。1H  NMR  (400  MHz,  cdcl3)  δ  7.81  (t,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.70  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  2.97  (s,  3H),  2.40  (d,  J  =  16.8  Hz,  3  H),  2.26  (d,  J  =  14.2  Hz,  3H)。
ステップ２：Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドの調製
【化１５０】
2016520062.tif 000152
【０３６０】
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、二塩化メチレン（８ｍｌ、０．１Ｍ）およびＴＥＡ（３３５μＬ、２．４２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。０℃で、シクロプロパンカルボニルクロリド（１１０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１時間後、反応は完結した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。
【０３６１】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４２．０６
ステップ３：４−（２−シクロプロピル−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製
【化１５１】
2016520062.tif 000153
【０３６２】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ヨード−６−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアル中に、ＡｃＯＨ（５ｍＬ、０．２５Ｍ）および塩化錫（ＩＩ）（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を１２０℃で９０分間加熱した。次いで反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液中で２０分間撹拌した後、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−シクロプロピル−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３９４．０５。
ステップ４：４−（２−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製
【化１５２】
2016520062.tif 000154
【０３６３】
４−（２−シクロプロピル−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアルに、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（０．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、容量／容量）に溶解した。混合物を１２０℃に加熱した。１時間後、反応は完結した。反応物を真空中で濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０３６４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３６２．２２。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.44  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  6.87  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  3.54  (s,  3H),  2.40  (s,  3H),  2.25  (s,  3H),  2.15  (s,  1H),  2.10  (s,  6H),  1.37  (s,  2H),  1.19  -  1.07  (m,  2H)。
（実施例７３）
４−（２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−７３）
【化１５３】
2016520062.tif 000155
【０３６５】
４−（２−シクロプロピル−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアルに、１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、容量／容量）に溶解した。混合物を１２０℃に加熱した。１時間後、反応は完結した。反応物を真空中で濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０３６６】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３６２．２４。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.57  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.46  (s,  1H),  7.02  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  3.70  -  3.58  (m,  3H),  3.40  (s,  3H),  2.42  (s,  3H),  2.26  (s,  3H),  2.24  -  2.12  (m,  1H),  1.93  (s,  3H),  1.20  -  1.04  (m,  4H)。
（実施例７４）
４−（２−シクロプロピル−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−７４）
【化１５４】
2016520062.tif 000156
【０３６７】
４−（２−シクロプロピル−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアルに、３，５−６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、容量／容量）に溶解した。混合物を１２０℃に加熱した。１時間後、反応は完結した。反応物を真空中で濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０３６８】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４０９．５２。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  8.73  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  8.02  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.34  (dd,  J  =  8.6,  4.3  Hz,  1H),  6.87  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.97  (s,  3H),  2.34  (s,  3H),  2.20  (d,  J  =  9.3  Hz,  6H),  1.99  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  1.07  -  0.93  (m,  4H)。
（実施例７５）
４−（２−シクロブチル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−７５）
ステップ１：３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化１５５】
2016520062.tif 000157
【０３６９】
３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸，ピナコールエステル（１．３５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタンおよび水（８／４ｍＬ）中溶液に加えた。混合物に炭酸セシウム（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（１０３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器中に入れ、１３０℃で６０分間加熱した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
【０３７０】
Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏ。２９８．４（Ｍ＋１）。
ステップ２：４−（２−シクロブチル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製
【化１５６】
2016520062.tif 000158
【０３７１】
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解した。溶液にシクロブチルカルボニルクロリド（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、４−（２−シクロブチル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０３７２】
Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ。３６２．３（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.77  (d,  J  =1.6  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =1.6  Hz,  1H),  4.14-4.10  (m,  1H),  2.64-2.58  (m,  4H),  2.48  (s,  3H),  2.33(s,  6H),  2.31  (s,  3H),  2.12-2.10  (m,  2H)。
（実施例７６および７７）
４−（２−（ジフルオロメチル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−７６）；および
４−（７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−７７）
【化１５７】
2016520062.tif 000159
【０３７３】
丸底フラスコに、撹拌しながら３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５２．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（実施例７５、ステップ１参照）および塩化メチレン（１ｍＬ）を加えた。この溶液にジフルオロ酢酸無水物（２５μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した後、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１８時間還流し、次いで真空中で濃縮した。次いで残留物をメタノールに溶解し、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５％〜５０％勾配アセトニトリル）に注入して、２種の生成物を得た：
【０３７４】
４−（２−（ジフルオロメチル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ。３５８．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.67  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.05  (td,  J  =  53.4,  0.8  Hz,  1H),  2.47  (s,  3H),  2.38  -  2.35  (m,  6H),  2.32  (s,  3H)。
【０３７５】
４−（７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ。３２２．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.72  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  2.87  (s,  3H),  2.47  (s,  3H),  2.31  (s,  3H),  2.27  (s,  6H)。
（実施例７８）
４−（２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−７８）
【化１５８】
2016520062.tif 000160
【０３７６】
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５２．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（実施例７５、ステップ１参照）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（２４．２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５７μＬ、０．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、溶液を８０℃に１８時間加熱した。得られた溶液を真空中で濃縮し、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５％〜５０％勾配アセトニトリル）により精製して、４−（２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０３７７】
Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ。３８４．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.66  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  3.50  -  3.34  (m,  1H),  2.47  (s,  3H),  2.47  -  2.38  (m,  2H),  2.31  (s,  3H),  2.28  (s,  6H)。
（実施例７９）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１０２０−７９）
【化１５９】
2016520062.tif 000161
【０３７８】
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（実施例７５、ステップ１）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。溶液にシクロプロピルメチルイソチオシアネート（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９３ｕＬ）を加えた。反応物を８０℃で３時間加熱した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩化水素（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間加熱した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを得た。
【０３７９】
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ。３７７．３（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.04  (s,  1H),  6.80  (s,  1H),  2.52-2.51  (m,  2H),  2.09(s,  3H),  1.99  (s,  6H),  1.91  (s,  3H),  0.95-0.85  (m,  1H),  0.30-0.27  (m,  2H),  0.15-0.05  (m,  2H)。
（実施例８０）
４−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−フルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−８０）
【化１６０】
2016520062.tif 000162
【０３８０】
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２０．０ｍｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）（実施例７５、ステップ１参照）を、室温にて２時間ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−フルオロシクロプロパンカルボン酸（７．０ｍｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（３０．７ｍｇ、０．０８０８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．３ｍＬ）で処理した。反応混合物にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で１５分間加熱した。減圧下にＴＦＡを除去した後、反応混合物をブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。全体をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９０：１０）により精製した。
【０３８１】
Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ５Ｏ。３６６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  7.47  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.05  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  2.46  (s,  3H),  2.31  (s,  3H),  2.22  (s,  6H),  1.70-1.60  (m,  2H),  1.54-1.45  (m,  2H)。
（実施例８１）
Ｎ−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１０２０−８１）
【化１６１】
2016520062.tif 000163
【０３８２】
イソチオシアナトシクロプロパンをシクロプロピルメチルイソチオシアネートの代わりに用い、実施例７９と同様の方法で、Ｎ−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを調製した。
【０３８３】
Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ。３６３．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.45  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.84-2.80  (m,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.36  (s,  6H),  2.29  (s,  3H),  1.05-0.98  (m,  2H),  0.84-0.80  (m,  2H)。
（実施例８２）
４−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−８２）
【化１６２】
2016520062.tif 000164
【０３８４】
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解した。溶液にテトラメチルオルトカルボネート（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、４−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（８ｍｇ、１２％）を得た。
【０３８５】
Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２。３３８．３（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.08  (d,  J  =1.6  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =1.6  Hz,  1H),  2.42  (s,  3H),  2.35  (s,  6H),  2.34  (s,  3H),  2.27  (s,  3H)。
（実施例８３）
３，５−ジメチル−４−（４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（１０２０−８３）
【化１６３】
2016520062.tif 000165
ステップ１
【０３８６】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１．３９ｇ）をギ酸に溶解し、１５分間加熱還流した。揮発物を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ヘキサン酢酸エチル０〜１００％）で精製して、４−（４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
ステップ２
【０３８７】
４−（４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中１３０℃で３０分間ジオキサン／水（４／２ｍｌ、アルゴンで脱気した）中の（６−メチルキノリン−５−イル）ボロン酸（０．２７５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）と反応させた。水層を廃棄し、揮発物を除去し、残留物を予備ＨＰＬＣ（５〜１００％、Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ、０．１％ＨＣｌ）により精製して、３，５−ジメチル−４−（４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾールを得た。
【０３８８】
Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ。３５５．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  9.41  (s,  1H),  9.07  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  8.32  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.04  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.96  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.5,  4.8  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  2.46  (s,  3H),  2.28  (d,  J  =  3.0  Hz,  6H)。
（実施例８４）
４−（４−（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−８４）
【化１６４】
2016520062.tif 000166
【０３８９】
（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）ボロン酸を用い、実施例８３、ステップ２の方法と同様の方法で、化合物（１０２０−８４）を合成した。
【０３９０】
Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ。３１９．２．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  9.43  (s,  1H),  9.09  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  8.34  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.98  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  8.5,  4.8  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  2.48  (s,  3H),  2.30  (d,  J  =  3.0  Hz,  6H)。
（実施例８５）
４−（４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−８５）
【化１６５】
2016520062.tif 000167
【０３９１】
（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸，ピナコールエステルを用い、実施例８３、ステップ２の方法と同様の方法で、化合物（１０２０−８５）を合成した。
【０３９２】
Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ。３０８．１（Ｍ＋１）1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  9.09  (s,  1H),  9.09  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.45  (s,  1H),  7.45  (s,  1H),  7.40  (s,  1H),  7.40  (s,  1H),  3.70  (s,  3H),  2.47  (s,  3H),  2.29  (s,  3H),  1.95  (s,  3H)。
（実施例８６）
３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（１０２０−８６）
【化１６６】
2016520062.tif 000168
ステップ１
【０３９３】
実施例８３、ステップ１において酢酸を用い、１２時間還流して、４−（４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１．４３ｇ、＞９５％）を生成した。
ステップ２
【０３９４】
実施例８３、ステップ２の手順と同様の手順にてステップ１の生成物を使用して、３，５−ジメチル−４−（２−メチル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾールを得た。
【０３９５】
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ。３６８．８（Ｍ＋１）1H  NMR  (400  MHz,  cd3cn)  δ  9.56  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  8.93  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  8.84  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  8.63  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.49  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  8.31  (dd,  J  =  8.6,  5.2  Hz,  1H),  7.98  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  3.28  (s,  3H),  3.01  (s,  3H),  2.91  (s,  3H),  2.85  (s,  3H)。
（実施例８７）
４−（４−（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−８７）
【化１６７】
2016520062.tif 000169
【０３９６】
実施例８６、ステップ１に従って中間体化合物を合成し、この化合物を実施例８４の方法と同様の方法で使用して最終生成物を作製することにより、化合物（１０２０−８７）を調製した。
【０３９７】
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ。３３２．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3cn)  δ  9.10  (s,  1H),  8.84  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.35  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.94  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  4.74  (s,  5H),  3.31  (s,  3H),  3.05  (s,  6H),  2.96  (s,  3H),  2.79  (s,  3H)。
（実施例８８）
３，５−ジメチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（１０２０−８８）
【化１６８】
2016520062.tif 000170
ステップ１
【０３９８】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（０．１ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を酸性の酸（４ｍｌ）に溶解し、室温で１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（０．０４８ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）と共に２４時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を予備ＨＰＬＣ（５〜１００％、Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ、０．１％ＨＣｌ）により精製して、４−（４−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
ステップ２
【０３９９】
実施例８３、ステップ２の方法と同様の方法で、ステップ１の生成物および（６−メチルキノリン−５−イル）ボロン酸を用いることにより、化合物（１０２０−８８）を作製した。
【０４００】
Ｃ２６Ｈ２２Ｎ６Ｏ。４３５．２１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  8.94  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H),  8.43  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  4.3  Hz,  2H),  7.93  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.81  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  7.50  (dd,  J  =  8.6,  4.4  Hz,  1H),  7.27  (s,  1H),  3.92  (s,  3H),  2.47  (s,  17H),  2.47  (s,  J  =  12.2  Hz,  3H),  2.30  (s,  3H),  2.29  (s,  3H)。
（実施例８９）
１−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジオール（１０２０−８９）
【化１６９】
2016520062.tif 000171
ステップ１
【０４０１】
２−オキセタンカルボン酸（０．７７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．８５８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（０．７７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４日間および７０℃で１日間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を予備ＨＰＬＣ（５〜１００％、Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ、０．１％ＨＣｌ）により精製して、４−（４−ヨード−２−（オキセタン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
ステップ２
【０４０２】
ステップ１の生成物および（６−メチルキノリン−５−イル）ボロン酸を用い、実施例８３、ステップ２にて記載した方法を使用して、化合物（１０２０−８９）を得た。
【０４０３】
Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３。４２９．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  9.09  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  8.22  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  8.07  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.80  -  7.71  (m,  1H),  7.30  (s,  1H),  6.87  (s,  1H),  2.48  -  2.45  (m,  2H),  2.39  (s,  3H),  2.32  (s,  3H),  2.30  -  2.25  (m,  3H),  2.23  (s,  3H)。
（実施例９０）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（６−メチルキノリン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１０２０−９０）
ステップ１：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（６−メチルキノリン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化１７０】
2016520062.tif 000172
【０４０４】
（６−メチル−５−キノリニル）ボロン酸（０．９１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタンおよび水（１０／５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物に炭酸セシウム（２．９ｇ、９ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器中に入れ、１３０℃で１２０分間加熱した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（６−メチルキノリン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
【０４０５】
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ。３４５．１８（Ｍ＋１）。
ステップ２：４−（２−メトキシ−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製
【化１７１】
2016520062.tif 000173
【０４０６】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（６−メチルキノリン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（６０ｍｇ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、溶液にテトラメチルオルトカルボネート（１ｍｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、４−（２−メトキシ−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０４０７】
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２。３８５．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  9.09  (dd,  J  =  5.1,  1.3  Hz,  1H),  8.45  (t,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.24  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.18  -  8.12  (m,  1H),  7.88  -  7.77  (m,  1H),  7.51  (t,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.05  (dd,  J  =  7.4,  1.6  Hz,  1H),  4.06  (s,  3H),  2.53  (s,  3H),  2.44  (s,  3H),  2.34  (s,  3H)。
（実施例９１）
４−（２−エトキシ−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−９１）
【化１７２】
2016520062.tif 000174
【０４０８】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（６−メチルキノリン−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ）をテトラエチルオルトカルボネート（１．２ｍｌ）に加えた。反応物を１３０℃で終夜撹拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、４−（２−エトキシ−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０４０９】
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２。３９９．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.77  (dd,  J  =  2.8Hz,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.83-7.80  (m,  2H),  7.42  -  7.38  (m,  2H),  6.92  (s,  1H),  4.46  (bs,  2H),  2.45  (s,  3H),  2.32  (s,  3H),  2.29  (s,  3H),  1.39  (s,  3H)。
（実施例９２）
３，５−ジメチル−４−（４−（６−メチルキノリン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（１０２０−９２）
ステップ１
【化１７３】
2016520062.tif 000175
【０４１０】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ）をＴＦＡ（５ｍｌ）に溶解した。反応物を６０℃で終夜撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を粗製物（４−（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールとして使用した。
Ｃ１３Ｈ９Ｆ３ＩＮ３Ｏ。４０８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２
【化１７４】
2016520062.tif 000176
【０４１１】
（６−メチル−５−キノリニル）ボロン酸（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、４−（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタンおよび水（２／１ｍＬ）中溶液に加えた。混合物に炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器中に入れ、１３０℃で１２０分間加熱した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、３，５−ジメチル−４−（４−（６−メチルキノリン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾールを得た。
【０４１２】
Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ。４２３．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  9.04  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  8.28  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.24  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.84  (s,  1H),  7.75  (dd,  J  =  8.5,  5.0  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  2.49  (s,  3H),  2.37  (s,  3H),  2.33  (s,  3H)。
【０４１３】
市販されている適切なボロン酸またはボロン酸エステルを（６−メチル−５−キノリニル）ボロン酸の代わりに用い、実施例９２の方法と同様の方法で、化合物（１０２０−９３）、（１０２０−９４）および（１０２０−９５）を調製した：
（実施例９３）
５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−９３）
【化１７５】
2016520062.tif 000177
【０４１４】
Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２。４２７．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.68  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.32  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.01  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  2.76  (s,  2H),  2.50  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.47  (s,  3H),  2.32  (s,  3H)。
（実施例９４）
４−（４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−９４）
【化１７６】
2016520062.tif 000178
【０４１５】
Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ。３７６．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.86  (s,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.43  (s,  1H),  3.30  (s,  3H),  2.47  (s,  3H),  2.31  (s,  3H),  2.07  (s,  3H)。
（実施例９５）
３，５−ジメチル−４−（４−（キノリン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（１０２０−９５）
【化１７７】
2016520062.tif 000179
【０４１６】
Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ。４０９．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  9.03  (dd,  J  =  5.0,  1.3  Hz,  1H),  8.49  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  8.21  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.12  -  8.04  (m,  1H),  7.90  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.75  -  7.72  (m,  1H),  7.71  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.40  (s,  3H),  2.24  (s,  3H)。
（実施例９６）
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１０２０−９６）
ステップ１：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの調製
【化１７８】
2016520062.tif 000180
【０４１７】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。次いでこの溶液に水（１０ｍＬ）を、続いて固体の重炭酸ナトリウム（０．７７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を窒素下撹拌し、０℃に冷却した後、臭化シアン（０．９７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。翌日、反応溶媒を除去し、エタノール（１００ｍＬ）を加えた。懸濁液を超音波処理し、次いで固体を濾別した。溶液を回転蒸発乾燥し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール中でｒｆ＝０．５）により精製して、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを茶褐色固体として得た。
【０４１８】
Ｃ１２Ｈ１１ＩＮ４Ｏ。３５５．０（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.03  (s,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.06  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.56  (s,  2H),  2.37  (s,  3H),  2.19  (s,  3H)。
ステップ２
【化１７９】
2016520062.tif 000181
【０４１９】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１５０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（商標）（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２：１）１２ｍＬ中懸濁液を密封容器中マイクロ波により１１０℃で９０分間加熱した。次いで反応物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ジクロロメタン中２５％メタノール中でｒｆ＝０．５）で精製して、４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。
【０４２０】
Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ。３２３．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (DMSO)  δ  6.99  (s,  1H),  6.63  (s,  1H),  6.09  (br,  2H),  2.38  (s,  3H),  2.21  (s,  3H),  2.11  (s,  6H)。
（実施例９７）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−フェニルビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１０２０−９７）
【化１８０】
2016520062.tif 000182
【０４２１】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、１−フェニルビニルボロン酸（５９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（商標）（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２：１）１０ｍＬ中懸濁液を密封容器中マイクロ波により１１０℃で９０分間加熱した。次いで反応物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ジクロロメタン中２０％メタノール中でｒｆ＝０．５）で精製して、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−フェニルビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを灰白色固体として得た。
【０４２２】
Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ。３３１．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOD)  δ  7.36-7.31  (m,  4H),  7.10  (s,  1H),  6.69  (s,  1H),  5.79  (s,  1H),  5.55  (s,  1H),  2.35  (s,  3H),  2.20  (s,  3H)。
（実施例９８）
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１０２０−９８）
【化１８１】
2016520062.tif 000183
【０４２３】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−フェニルビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および炭素担持１０％パラジウム（１０ｍｇ）のエタノール５ｍＬ中懸濁液を水素ガスでパージし、２時間撹拌した。次いで反応物を濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル（ジクロロメタン中２０％メタノール中でｒｆ＝０．５）で精製して、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを淡色固体として得た。
【０４２４】
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ。３３３．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOD)  δ  7.31-7.23  (m,  5H),  6.97  (s,  1H),  6.68  (s,  1H),  4.56  (q,  1H,  ,  J  =  7.2  Hz),  2.31  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  1.67  (d,  3H,  J  =  7.2  Hz).
（実施例９９）
４−（４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−９９）
ステップ１：４−（４−ヨード−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化１８２】
2016520062.tif 000184
【０４２５】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ）を酢酸（２ｍｌ）に溶解し、溶液にテトラメチルオルトカルボネート（０．０８ｍｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（４−ヨード−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０４２６】
Ｃ１３Ｈ１２ＩＮ３Ｏ２。３７０．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.41  (s,  1H),  7.22  (s,  1H),  4.19  (s,  3H),  2.41  (s,  3H),  2.23  (s,  3H)。
ステップ２
【化１８３】
2016520062.tif 000185
【０４２７】
実施例７５、ステップ１に記載した条件と同様の条件を用い、４−（４−ヨード−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸，ピナコールエステルと反応させることにより、４−（４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０４２８】
Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２。３３８．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.32-7.25  (m,  2H),  6.89  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  4.03  (s,  3H),  3.63  (s,  3H),  2.34  (s,  3H),  2.19  (s,  3H),  1.89  (s,  3H)。
（実施例１００）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１０２０−１００）
ステップ１：２，４−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−ニトロアニリンの調製
【化１８４】
2016520062.tif 000186
【０４２９】
４−ブロモ−２−ヨード−６−ニトロアニリン（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３９０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）の溶媒混合物に加えた。上記混合物にＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ、２回）で洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（生成物は２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した）で精製して、２，４−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−ニトロアニリンを得た。
【０４３０】
Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ４。３２９．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：３，５−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化１８５】
2016520062.tif 000187
【０４３１】
２，４−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−ニトロアニリン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に加えた。溶液にＰｄ（炭素担持１０％、１００ｍｇ）を加えた。次いでフラスコにＨ２風船を取り付けた。反応は２時間で完結した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。次いで残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、３，５−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
【０４３２】
Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２２９９．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの調製
【化１８６】
2016520062.tif 000188
【０４３３】
３，５−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。溶液にシクロプロピルメチルイソチオシアネート（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３０ｕＬ）を加えた。反応物を８０℃で３分間加熱した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間加熱した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、化合物（１０２０−１０６）を得た。
【０４３４】
Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２。３７８．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.00  (s,  1H),  6.78  (s,  1H),  2.98-2.96  (m,  2H),  2.08  (s,  3H),  2.01  (s,  3H),  1.92  (s,  6H),  1.85  (s,  3H),  0.85-0.75  (m,  1H),  0.32-0.27  (m,  2H),  0.03-0.01  (m,  2H)。
（実施例１０１）
メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（１０２０−１０１）
ステップ１
【化１８７】
2016520062.tif 000189
【０４３５】
メチル２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロベンゾエート（４．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（４８６６ｍｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．２ｇｍ、４３．６ｍｍｏｌ、３当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（４９５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、容量／容量）に溶解した。混合物を１０５℃に加熱した。３時間後、反応は完結した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。からし黄色固体をメチル２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゾエートとして得た。
【０４３６】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２９１．９６。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  8.34  (s,  2H),  8.24  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  3.84  (s,  3H),  2.35  (s,  3H),  2.17  (s,  3H)。
ステップ２
【化１８８】
2016520062.tif 000190
【０４３７】
メチル２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ニトロベンゾエート（１．５５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、１０％Ｐｄ−Ｃ（６００ｍｇ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を加え、水素下で撹拌した。２時間後、反応は完結していると思われる。反応物を脱気し、反応物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエートを得た。これを更には精製せずにステップ３に使用した。
【０４３８】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２６２．０３。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  6.99  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.66  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.31  (s,  2H),  4.91  (s,  2H),  3.74  (s,  3H),  2.30  (s,  3H),  2.12  (s,  3H)。
ステップ３
【化１８９】
2016520062.tif 000191
【０４３９】
メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート（７５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、ＴＨＦ（３０ｍｌ、０．１Ｍ）およびＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。０℃で、シクロプロパンカルボニルクロリド（３１５μＬ、３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。１時間後、反応は完結した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固し、粗製のメチル２−アミノ−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエートとして次の反応に使用した。
ステップ４
【化１９０】
2016520062.tif 000192
【０４４０】
マイクロ波バイアル中にメチル２−アミノ−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエートを入れ、酢酸（１０ｍＬ）を加え、マイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３回）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固し、次の反応に粗製物として使用した。生成物をヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄茶褐色粉体を得た。
【０４４１】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３１２．０４。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  12.47  (s,  1H),  7.71  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  3.93  (s,  3H),  2.35  (s,  3H),  2.17  (s,  3H),  1.06  (t,  J  =  6.9  Hz,  5H)。
（実施例１０２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジフェニルメタノール（１０２０−１０２）
【化１９１】
2016520062.tif 000193
【０４４２】
メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例１０１、ステップ４）を、０℃から室温で２０時間ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＰｈＭｇＢｒ（２．９Ｍ  ＭｅＴＨＦ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２４ｍＬ、３．５３１ｍｍｏｌ、１１当量）を用いて処理した。反応混合物をブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。全体をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製した。
【０４４３】
Ｃ２８Ｈ２６Ｎ３Ｏ２。４３６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  7.40-7.24  (m,  12H),  2.60  (s,  3H),  2.24-2.14  (m,  1H),  2.08  (s,  3H),  1.14-1.06  (m,  4H)。
（実施例１０３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（チアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−１０３）
【化１９２】
2016520062.tif 000194
【０４４４】
チアゾール（６２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いで反応フラスコをドライアイス−アセトン浴中に入れて温度を−７８℃に低下させ、透明溶液にｎＢｕＬｉ（０．２９ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで反応混合物に−７８℃でＴＨＦ（２ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレートを加えた。反応温度を室温にゆっくり上げ、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、溶媒を蒸発させ、残留物を０．１％ＴＦＡ修飾剤を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、生成物（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（チアゾール−２−イル）メタノール１０ｍｇを得た。
【０４４５】
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ２。４５０．０（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.75  (d,  J  =  2.8  Hz,  2H),  7.58  (d,  J  =  3.2  Hz,  2H),  7.43  (s,  2H),  2.58-2.54  (m,  1H),  2.26  (s,  3H),  2.08  (s,  3H),  1.47-1.42  (m,  2H),  1.32-1.29  (m,  2H)。
（実施例１０４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−１０４）
【化１９３】
2016520062.tif 000195
【０４４６】
２−メチルＴＨＦ中の３−ブロモピリジンを用い、実施例１０３の方法と同様の方法で化合物（１０２０−１０４）を作製した。
【０４４７】
Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２４３８．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.55  (ddd,  J  =  5.0,  1.8,  0.9  Hz,  2H),  7.91  (td,  J  =  7.8,  1.8  Hz,  2H),  7.66  (dt,  J  =  8.1,  1.0  Hz,  2H),  7.54  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.40  (ddd,  J  =  7.6,  4.9,  1.1  Hz,  2H),  7.06  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.70  -  2.55  (m,  1H),  2.31  (s,  3H),  2.11  (s,  3H),  1.48  -  1.22  (m,  4H)。
（実施例１０５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピラジン−２−イル）メタノール（１０２０−１０５）
【化１９４】
2016520062.tif 000196
【０４４８】
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．６１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、０℃で２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。５分間撹拌した後、反応物を−７８℃に冷却し、ピラジン（７８ｍｇ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレート（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
【０４４９】
Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ２４４０．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.90  (d,  J  =  1.5  Hz,  2H),  8.61  (d,  J  =  2.5  Hz,  2H),  8.56  (dd,  J  =  2.5,  1.5  Hz,  2H),  7.54  (s,  1H),  6.94  (s,  1H),  2.55  (m,  1H),  2.29  (s,  3H),  2.09  (s,  3H),  1.27  (m,  4H)。
（実施例１０６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−１０６）
ステップ１：
【化１９５】
2016520062.tif 000197
【０４５０】
２−ブロモピリジン（０．８７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（６．２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を滴下添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃にし、１５分間撹拌した後、水でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１．２ｇ、５７％）を淡黄色粉体として得た。
ステップ２：
【化１９６】
2016520062.tif 000198
【０４５１】
チアゾール（３９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いで反応フラスコをドライアイス−アセトン浴中に入れて温度を−７８℃に低下させ、透明溶液にｎＢｕＬｉ（０．１８ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで反応混合物に−７８℃でＴＨＦ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を室温にゆっくり上げ、終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、溶媒を蒸発させ、残留物を０．１％ＴＦＡ修飾剤を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、生成物（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール２０ｍｇを得た。
【０４５２】
Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ。４４４．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  8.56  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.80  (t,  J  =  4.8  Hz,  2H),  7.78  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.70  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.38-7.35  (m,  1H),  2.68-2.56  (m,  1H),  2.33  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  1.48-1.42  (m,  2H),  1.38-1.30  (m,  2H)。
（実施例１０７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−１０７）
【化１９７】
2016520062.tif 000199
【０４５３】
臭化アリールとして３−ブロモピリジンを用い、実施例１０６の方法と同様の方法で、化合物１０２０−１０７を作製した。
【０４５４】
Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２４３８．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.78  -  8.59  (m,  2H),  8.59  -  8.50  (m,  1H),  8.02  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.96  (td,  J  =  7.8,  1.8  Hz,  1H),  7.85  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.78  (br,  1H),  7.64  (t,  J  =  6.7  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.41  (ddd,  J  =  7.4,  4.8,  1.1  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.57  (s,  1H),  2.29  (s,  3H),  2.09  (s,  3H),  1.48  -  1.10  (m,  4H)。
（実施例１０８）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−１０８）
【化１９８】
2016520062.tif 000200
【０４５５】
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で２−ブロモピリミジン（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エトキシ−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
【０４５６】
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２４３９．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.82  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  8.55  -  8.35  (m,  1H),  7.91  (td,  J  =  7.6,  1.6  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.49  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.41  -  7.31  (m,  1H),  7.09  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.69  -  2.58  (m,  1H),  2.31  (s,  3H),  2.11  (s,  3H),  1.52  -  1.19  (m,  4H)。
（実施例１０９）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノール（１０２０−１０９）
【化１９９】
2016520062.tif 000201
【０４５７】
５−ブロモピリミジンを２−ブロモピリミジンの代わりに、２−メチルＴＨＦをジクロロメタンの代わりに用い、実施例１０８の方法と同様の方法で、化合物１０２０−１０９を作製した。
【０４５８】
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２４３９．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.09  (s,  1H),  8.72  (s,  2H),  8.59  -  8.55  (m,  1H),  7.93  (dd,  J  =  7.7,  1.8  Hz,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.39  (dd,  J  =  7.6,  4.9  Hz,  1H),  6.84  (s,  1H),  2.55  (s,  1H),  2.27  (s,  3H),  2.07  (s,  3H),  1.31  (m,  4H)。
（実施例１１０）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−１１０）
【化２００】
2016520062.tif 000202
【０４５９】
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２．１５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、０℃で２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．６８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。５分間撹拌した後、反応物を−７８℃に冷却し、ピリダジン（２７５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５２５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
【０４６０】
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２４３９．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.18  (dd,  J  =  4.7,  1.8  Hz,  1H),  8.63  -  8.46  (m,  1H),  7.93  (td,  J  =  7.8,  1.8  Hz,  1H),  7.87  -  7.66  (m,  3H),  7.57  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.40  (ddd,  J  =  7.5,  4.8,  1.1  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  2.62  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  2.29  (s,  3H),  2.09  (s,  3H),  1.54  -  1.25  (m,  4H)。
（実施例１１１）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピラジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−１１１）
【化２０１】
2016520062.tif 000203
【０４６１】
ピラジンをピリダジンの代わりに用い、実施例１０８の方法と同様の方法で、化合物１０２０−１１１を作製した。
【０４６２】
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２４３９．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.79  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  8.59  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  8.57  -  8.55  (m,  1H),  8.53  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  7.91  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.39  (dd,  J  =  7.4,  4.9  Hz,  1H),  6.97  (s,  1H),  2.60  (m,  1H),  2.30  (s,  3H),  2.10  (s,  3H),  1.33  (d,  J  =  25.6  Hz,  4H)。
（実施例１１２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−１１２）
【化２０２】
2016520062.tif 000204
ステップ１：
【０４６３】
ＴＨＦ中のフェニルマグネシウムクロリド（２Ｍ、３ｍＬ）を、２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミドのＮＭＰ中溶液（６ｍＬ）に加え、反応混合物を１５分間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを使用して抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）メタノンを得た。
ステップ２：
【０４６４】
３−ピリジルマグネシウムブロミド（２当量）および（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）メタノン（３０ｍｇ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液でクエンチし、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
【０４６５】
Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２４３７．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.67  -  8.50  (m,  2H),  7.81  (s,  1H),  7.53  (d,  J  =  7.4  Hz,  3H),  7.49  -  7.21  (m,  5H),  6.62  (s,  1H),  2.25  (s,  3H),  2.05  (s,  3H),  1.31  (m,  5H)。
（実施例１１３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−１１３）
【化２０３】
2016520062.tif 000205
【０４６６】
２−ピリジルマグネシウムブロミドを３−ピリジルマグネシウムブロミドの代わりに用い、実施例１１２の方法と同様の方法で、化合物１０２０−１１３を作製した。
【０４６７】
Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２４３７．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.59  -  8.47  (m,  1H),  7.89  (dd,  J  =  7.6,  1.8  Hz,  1H),  7.79  -  7.59  (m,  1H),  7.53  -  7.46  (m,  1H),  7.39  -  7.23  (m,  5H),  6.83  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  2.27  (s,  3H),  2.07  (s,  3H),  1.47  -  1.17  (m,  5H)。
（実施例１１４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−１１４）
ステップ１
【化２０４】
2016520062.tif 000206
【０４６８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、トリエチルボラン（８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、１２当量、１Ｍ  ＴＨＦ）を加える。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、６当量、６Ｍデカン）を反応混合物にゆっくり加え、反応物を室温にゆっくり加温する。完結後、反応をＮＨ４ＯＨ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（ＦｅＳＯ４・Ｈ２ＳＯ４・Ｈ２Ｏの溶液（２ｍＬ）でスパイクした）で、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ、収率５３％、ｄｒ  ３：２）を得た。
【０４６９】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５４．３４。
ステップ２：
【化２０５】
2016520062.tif 000207
【０４７０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびデス−マーチンペルヨージナン（８０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加える。完結後、反応をチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、数分間撹拌した。これをＤＣＭで抽出し、水および飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ、収率５３％）を得た。
【０４７１】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５２．２３。
ステップ３：
【化２０６】
2016520062.tif 000208
【０４７２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中にＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、これに（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（３．２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、６当量、０．２５Ｍ  ＴＨＦ、Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ）を加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。粗製物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌する。反応が完結した後、これを真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールをエナンチオマーの混合物として得た。
【０４７３】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.62  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  7.37  (t,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.28  (s,  0H),  7.11  (dd,  J  =  6.1,  2.9  Hz,  1H),  5.34  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  3.89  (q,  J  =  6.9  Hz,  1H),  3.79  (t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  2.58  (s,  2H),  2.38  (d,  J  =  1.4  Hz,  2H),  2.34  -  2.26  (m,  1H),  2.22  (d,  J  =  1.4  Hz,  2H),  2.01  -  1.69  (m,  3H),  1.16  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H)。
【０４７４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４５．２３。
（実施例１１５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−１１５）
【化２０７】
2016520062.tif 000209
【０４７５】
ＴＨＦおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１２ｍＬ、４．４当量）を含む火炎乾燥したフラスコに、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．４２ｍＬ、４．０当量）を滴下添加した。１５分撹拌した後、ピリダジン（０．０７ｍＬ、６当量）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、１当量）を加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで冷浴から除去し、室温に加温した。完結した時点で、溶液をＤＩ  Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。完結した時点で、溶液を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（２３ｍｇ、エナンチオマーの混合物として収率３３％）を得た。エナンチオマーをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（ヘプタン：ＩＰＡ、７０：３０）を使用して分割した。
【０４７６】
Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ３。ＭＳ．４３２．２（Ｍ＋１）1H  NMR  (400  MHz,  MeOH-d4)  δ  9.02  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.7,  4.9  Hz,  1H),  7.29  (s,  2H),  5.48  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  3.99  -  3.87  (m,  2H),  3.78  (dd,  J  =  13.6,  7.2  Hz,  1H),  3.34  -  3.27  (m,  1H),  2.33  (s,  3H),  2.27  (dd,  J  =  13.0,  6.6  Hz,  1H),  2.17  (s,  3H),  1.95  (dqd,  J  =  26.1,  11.6,  7.5  Hz,  4H),  1.78  (qd,  J  =  11.3,  5.6  Hz,  1H),  1.14  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H)。
（実施例１１６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジピリジン−３−イルメタノール（１０２０−１１６）
【化２０８】
2016520062.tif 000210
【０４７７】
メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例１０７、ステップ４）を、室温にて１６時間ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−ピリジンマグネシウムブロミド（０．２５Ｍ  ＭｅＴＨＦ溶液、Ｎｏｖｅｌ、５．６ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、８．８当量）で処理した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。全体をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル：水、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム）により精製した。
【０４７８】
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ５Ｏ２。４３８．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.81  (s,  2H),  8.77  (d,  J  =  5.0  Hz,  2H),  8.27  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.84  (dd,  J  =  8.3,  5.0  Hz,  2H),  7.62  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  2.60-2.50  (m,  1H),  2.31  (s,  3H),  2.13  (s,  3H),  1.55-1.47  (m,  2H),  1.40-1.34  (m,  2H)。
（実施例１１７〜１１８）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１０２０−１１７）；および
３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタン−３−オール（１０２０−１１８）
【化２０９】
2016520062.tif 000211
【０４７９】
メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１０７、ステップ４）を含むフラスコ中にＴＨＦ（４ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた後、０℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド（０．３９ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、６当量、３Ｍヘキサン）をゆっくり加え、反応物を室温に加温した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、２種の生成物を得た：
【０４８０】
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３１２．０３。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.74  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.64  (s,  1H),  4.83  (s,  14H),  4.01  (s,  4H),  3.29  (dt,  J  =  3.2,  1.6  Hz,  26H),  3.11  (s,  2H),  2.42  -  2.20  (m,  10H),  1.22  -  1.10  (m,  6H);
【０４８１】
３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタン−３−オール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３３９．０７。1H  NMR  (400  MHz,  cdcl3)  δ  7.38  (s,  1H),  6.71  (s,  1H),  2.38  (d,  J  =  5.8  Hz,  3H),  2.24  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  2.10  (s,  1H),  1.99  (dd,  J  =  14.4,  7.4  Hz,  2H),  1.90  (td,  J  =  14.7,  7.4  Hz,  2H),  1.46  (s,  2H),  1.30  (s,  2  H),  1.17  (s,  1H),  0.84  (t,  J  =  7.4  Hz,  6H)。
（実施例１１９）
４−（２−シクロプロピル−４−（ペンタ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１１９）
【化２１０】
2016520062.tif 000212
【０４８２】
マイクロ波バイアル中に３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタン−３−オール（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１１１）およびＴＦＡ（４ｍｌ）を入れた。反応物を１５０℃で３０分間マイクロ波照射に供した。反応が完結した後、混合物を真空中で濃縮し、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−４−（ペンタ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０．３ｍｇ、４４％）を得た。この化合物をＥ／Ｚ異性体の混合物として単離した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３２２．２０。1H  NMR  (400  MHz,  cdcl3)  δ  7.34  (s,  1H),  6.91  (s,  1H),  5.82  (dd,  J=2.2,  6.8  Hz,1H),  2.58  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  2.38  (s,  3H),  2.25  (s,  3H),  2.08  (m,  1H),  1.87  (d,  J=6.8Hz,  1H),  1.26  (m,  2H),  1.15  (m,  2  H),  0.97  (m,  4H)。
（実施例１２０）
４−（２−シクロプロピル−４−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１２０）
【化２１１】
2016520062.tif 000213
【０４８３】
４−（２−シクロプロピル−４−（ペンタ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１１２）を含むフラスコ中に、Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ、１０％）およびエタノール（５ｍＬ）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下１時間撹拌した。固体を濾別した後、濾液を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−４−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３２４．２２。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.21  (s,  1H),  6.88  (s,  1H),  2.38  (s,  3H),  2.23  (s,  3H),  2.18  (s,  1H),  1.93  -  1.78  (m,  3H),  1.78  -  1.63  (m,  3H),  1.13  (d,  J  =  7.4  Hz,  5H),  0.80  (t,  J  =  7.4  Hz,  7H)。
（実施例１２１〜１２２）
シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール（１０２０−１２１）；および
ジシクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール（１０２０−１２２）
【化２１２】
2016520062.tif 000214
【０４８４】
メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１０７、ステップ４）を含むフラスコ中にＴＨＦ（４ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた後、０℃に冷却した。シクロペンチルマグネシウムブロミド（０．２９ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、４当量、２Ｍジエチルエーテル）をゆっくり加え、反応物を室温に加温した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、２種の生成物を得た：
【０４８５】
シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５２．０２。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.26  (s,  1H),  6.88  (s,  1H),  2.57  (s,  2H),  2.38  (s,  3H),  2.22  (s,  5H),  1.83  (s,  3H),  1.47  (s,5H),  1.12  (d,  J  =  7.2  Hz,  5H)。
【０４８６】
ジシクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４２０．０３。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.26  (s,  1H),  7.08  (s,  1H),  2.46  -  2.31  (m,  4H),  2.31  -  2.15  (m,  4H),  1.84  (s,  1H),  1.77  -  1.45  (m,  58H),  1.33  (dd,  J  =  19.7,  11.9  Hz,  7H),  1.13  (d,  J  =  7.8  Hz,  6H)。
（実施例１２３〜１２４）
（Ｓ）−シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール（１０２０−１２３）および
（Ｒ）−シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール（１０２０−１２４）
【化２１３】
2016520062.tif 000215
【０４８７】
化合物１０２０−１２１のエナンチオマーをキラルカラム（ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ、ヘプタン：ＥｔＯＨ（８０：２０））により分離した。
【０４８８】
（Ｓ）−シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５２．０２。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.26  (s,  1H),  6.88  (s,  1H),  2.57  (s,  2H),  2.38  (s,  3H),  2.22  (s,  5H),  1.83  (s,  3H),  1.47  (s,5H),  1.12  (d,  J  =  7.2  Hz,  5H)。
【０４８９】
（Ｒ）−シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５２．０２。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.26  (s,  1H),  6.88  (s,  1H),  2.57  (s,  2H),  2.38  (s,  3H),  2.22  (s,  5H),  1.83  (s,  3H),  1.47  (s,5H),  1.12  (d,  J  =  7.2  Hz,  5H)。
（実施例１２５〜１２６）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１０２０−１２５）；および
３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，４−ジメチルペンタン−３−オール（１０２０−１２６）
【化２１４】
2016520062.tif 000216
【０４９０】
メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１０７、ステップ４）を含むフラスコ中にＴＨＦ（４ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた後、０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムブロミド（０．６０ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、６当量、２Ｍジエチルエーテル）をゆっくり加え、反応物を室温に加温した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、２種の生成物を得た：
【０４９１】
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−１−オール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３２６．０１。1H  NMR  (400  MHz,  cdcl3)  δ  7.36  (s,  1H),  6.81  (s,  1H),  4.70  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  2.36  (s,  3H),  2.22  (s,  3H),  2.14  (dd,  J  =  13.2,  6.9  Hz,  3H),  1.26  (d,  J  =  18.0  Hz,  4H),  1.15  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  1.05  (d,  J  =  6.6  Hz,  4H),  0.88  (d,  J  =  6.8  Hz,  5H)。
【０４９２】
３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，４−ジメチルペンタン−３−オール：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３６８．０３。1H  NMR  (400  MHz,  cdcl3)  δ  7.45  (s,  1H),  6.80  (s,  1H),  2.49  -  2.28  (m,  6H),  2.21  (d,  J  =  15.9  Hz,  4H),  1.36  (s,  2H),  1.27  -  1.10  (m,  3H),  0.85  (dt,  J  =  18.2,  9.1  Hz,  12H)。
（実施例１２７）
４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ヘプタン−４−オール（１０２０−１２７）
【化２１５】
2016520062.tif 000217
【０４９３】
メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１０１、ステップ４）を含むフラスコ中にＴＨＦ（３ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた後、０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムブロミド（０．５３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、６当量、２７％ＴＨＦ）をゆっくり加え、反応物を室温に加温した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ヘプタン−４−オールを得た。
【０４９４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３６８．２２。1H  NMR  (400  MHz,  cdcl3)  δ  7.38  (s,  1H),  6.71  (s,  1H),  2.38  (d,  J  =  5.8  Hz,  3H),  2.24  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  2.10  (s,  1H),  1.99  (dd,  J  =  14.4,  7.4  Hz,  2H),  1.90  (td,  J  =  14.7,  7.4  Hz,  2H),  1.46  (s,  2H),  1.30  (s,  2  H),  1.17  (s,  1H),  0.84  (t,  J  =  7.4  Hz,  6H)。
（実施例１２８）
４−（２−シクロプロピル−４−（ヘプタ−３−エン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１２８）
【化２１６】
2016520062.tif 000218
【０４９５】
マイクロ波バイアル中に４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ヘプタン−４−オール（２４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１２０）およびＴＦＡ（４ｍｌ）を入れた。反応物を１５０℃で３０分間マイクロ波照射に供した。反応が完結した後、混合物を真空中で濃縮し、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−４−（ヘプタ−３−エン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールをＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。
【０４９６】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５０．２１。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.28  (s,  1H),  7.24  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  6.88  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  5.68  (dd,  J  =  15.7,  8.5  Hz,  2H),  2.61  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.55  -  2.39  (m,  2H),  2.39  -  2.28  (m,  4H),  2.28  -  2.10  (m,  5H),  1.85  (dd,  J  =  15.0,  7.6  Hz,  1H),  1.31  (dt,  J  =  14.9,  7.4  Hz,  3H),  1.20  -  1.01  (m,  7H),  0.88  (dt,  J  =  13.1,  7.5  Hz,  5H)。
（実施例１２９）
４−（２−シクロプロピル−４−（ヘプタン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１２９）
【化２１７】
2016520062.tif 000219
【０４９７】
４−（２−シクロプロピル−４−（ヘプタ−３−エン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１２１）を含むフラスコ中に、Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ、１０％Ｐｄ−Ｃ）およびエタノール（５ｍＬ）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下１時間撹拌した。固体を濾別した後、濾液を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−４−（ヘプタン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０４９８】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５２．２６。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.19  (s,  1H),  6.89  (s,  1H),  3.18  (s,  1H),  2.39  (s,  3H),  2.21  (d,  J  =  10.4  Hz,  3H),  2.18  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.72  (dd,  J  =  15.2,  7.4  Hz,  4H),  1.37  -  1.17  (m,  3H),  1.12  (dd,  J  =  14.5,  6.7  Hz,  6H),  0.84  (t,  J  =  7.4  Hz,  7H)。
（実施例１３０〜１３１）
メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（１０２０−１３０）；および
メチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（１０２０−１３１）
【化２１８】
2016520062.tif 000220
【０４９９】
メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１０７、ステップ４）を含むフラスコ中に、ＤＭＦ（１６、０．１Ｍ）および炭酸セシウム（１５６０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次いでこれにヨードメタン（０．３０ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を終夜撹拌し、出発物質が消費されていることを示した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ヘキサン中２０％酢酸エチル中でｒｆ＝０．３）で精製して、２種の異性体（１：１比）を分離した：
【０５００】
メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３２６．１６。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.72  (d,  J  =  1.6  Hz,  9H),  7.64  (d,  J  =  1.6  Hz,  8H),  3.95  (d,  J  =  4.2  Hz,  52H),  2.41  (s,  27H),  2.34  -  2.16  (m,  37H),  1.34  -  1.22  (m,  19H),  1.22  -  1.08  (m,  22H)。
【０５０１】
メチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３２６．１６。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.63  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  4.03  (s,  3H),  3.97  (s,  3H),  2.41  (d,  J  =  15.6  Hz,  3H),  2.31  -  2.17  (m,  4H),  1.19  (dt,  J  =  8.2,  2.9  Hz,  2H),  1.16  -  1.08  (m,  2H)。
（実施例１３２）
３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタン−３−オール（１０２０−１３２）
【化２１９】
2016520062.tif 000221
【０５０２】
メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１３０）を含むフラスコ中にＴＨＦ（４ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた後、０℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド（０．２２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、６当量、３Ｍヘキサン）をゆっくり加え、反応物を室温に加温した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、標題化合物を得た。
【０５０３】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５４．００。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.22  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  3.88  (s,  3H),  2.40  (s,  3H),  2.23  (d,  J  =  10.0  Hz,  3H),  2.18  (td,  J  =  8.0,  4.0  Hz,  1H),  2.08  (dq,  J  =  14.8,  7.4  Hz,  2H),  1.86  (dq,  J  =  14.6,  7.4  Hz,  2H),  1.23  -  0.99  (m,  4H),  0.72  (t,  J  =  7.4  Hz,  6H)。
（実施例１３３）
１−（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）プロパン−１−オール（１０２０−１３３）
【化２２０】
2016520062.tif 000222
【０５０４】
メチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１２４）を含むフラスコ中にＴＨＦ（４ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた後、０℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド（０．２４ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、６当量、３Ｍヘキサン）をゆっくり加え、反応物を室温に加温した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、標題化合物を得た。
【０５０５】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３２６．２２。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.35  (d,  J  =  1.6  Hz,  7H),  7.23  (d,  J  =  1.4  Hz,  8H),  5.30  (dd,  J  =  7.4,  5.8  Hz,  9H),  4.17  (s,  22H),  2.39  (s,  20H),  2.31  -  2.20  (m,  23H),  2.20  -  2.13  (m,  7H),  2.02  -  1.80  (m,  18H),  1.23  -  0.97  (m,  53H)。
（実施例１３４）
３−（２−アミノ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタン−３−オール（１０２０−１３４）
ステップ１
【化２２１】
2016520062.tif 000223
【０５０６】
メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート（１５５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を加えた後、臭化シアン（７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。室温で１時間後、次いで反応物を６５℃に加温した。反応が完結した後、これを真空中で濃縮し、次いで希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。沈殿物が生成し、濾過し、水および加温エタノールで洗浄して、生成物を得た。
【０５０７】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２８６．９６。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.41  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  2.31  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  1.94  (s,  1H)。
ステップ２
【化２２２】
2016520062.tif 000224
【０５０８】
メチル２−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１２７）を含むフラスコ中にＴＨＦ（４ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた後、０℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド（０．２９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、１０当量、３Ｍヘキサン）をゆっくり加え、反応物を室温に加温した。出発物質が消費された後、反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、標題化合物を得た。
【０５０９】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３１４．９１。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.00  (d,  J  =  1.4  Hz,  2H),  6.67  (d,  J  =  1.3  Hz,  2H),  2.38  (d,  J  =  2.9  Hz,  6H),  2.22  (d,  J  =  3.1  Hz,  6H),  2.05  -  1.91  (m,  4H),  1.91  -  1.72  (m,  5H),  0.79  (dd,  J  =  9.1,  5.7  Hz,  13H)。
（実施例１３５）
４，４’−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４，６−ジイル）ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール）（１０２０−１３５）
【化２２３】
2016520062.tif 000225
【０５１０】
４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）（実施例８、ステップ５）を含むフラスコに、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（８４０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、２．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６７ｇｍ、５．１ｍｍｏｌ、３当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、容量／容量）に溶解した。混合物を１２５℃に加熱した。３時間後、反応は完結した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。からし黄色固体を標題化合物として得た。
【０５１１】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３４９．１３。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.39  (s,  2H),  6.99  (d,  J  =  1.5  Hz,  2H),  3.64  (s,  2H),  2.42  (s,  6H),  2.35  (s,  6H),  2.26  (s,  6H),  2.20  (s,  6H),  2.15  (s,  3H),  1.15  (s,  9H)。
（実施例１３６）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−５−メチルピロリジン−２−オン（１０２０−１３６）
【化２２４】
2016520062.tif 000226
【０５１２】
４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）（実施例８、ステップ４）、５−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物に、窒素下Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波バイアル中、乾燥窒素でパージし、密栓し、マイクロ波反応器中１４０℃に約４０分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトの層を通して濾過し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液、３０％塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
【０５１３】
Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２。３５１．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  7.54  (s,  1H),  7.32  (s,  1H),  4.55  (m,  1H),  2.59  (m,  2H),  2.40-2.51  (m,  6H),  2.28  (s,  3H),  1.83  (m,  1H),  1.39  (m,  4H),  1.14  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H)。
（実施例１３７）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−５−エチルピロリジン−２−オン（１０２０−１３７）
【化２２５】
2016520062.tif 000227
【０５１４】
実施例１３６に記載した条件と同様の条件を用い、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールおよび５−エチルピロリジン−２−オンから、化合物１０２０−１３７を合成した。
【０５１５】
Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２。３６５．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  7.47  (s,  1H),  7.25  (s,  1H),  4.87  (m,  1H),  2.59  (m,  2H),  2.45  (s,  3H),  2.30-2.43  (m,  3H),  2.27  (s,  3H),  1.80-2.00  (m,  1H),  1.54  (m,  1H),  1.20-1.45  (m,  5H),  0.85  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H)。
（実施例１３８）
（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン（１０２０−１３８）
【化２２６】
2016520062.tif 000228
【０５１６】
実施例１３６に記載した条件と同様の条件を用い、４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールおよび５−トリフルオロメチルピロリジン−２−オンから、化合物１０２０−１３８を合成した。
【０５１７】
Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２。４０５．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  7.47  (s,  1H),  7.32  (s,  1H),  5.60  (m,  1H),  2.52-2.80  (m,  2H),  2.48-2.50  (m,  4H),  2.40-2.47  (m,  6H),  1.23  (m,  4H)。
（実施例１３９）
２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１３９）
【化２２７】
2016520062.tif 000229
【０５１８】
２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ８）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。溶液をアセトニトリル中５Ｍ  ＢｒＣＮ（１１ｕｌ）の水（１ｍＬ）中撹拌溶液にゆっくり加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、標題化合物を得た。
【０５１９】
Ｃ１７Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓ。３７６．０（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.57  (s,  1H),  7.53  (s,  1H),  3.67-3.63  (m,  1H),  2.42  (s,  3H),  2.21  (s,  3H),  1.78-1.61  (m,  4  H),  1.50-1.38  (m,  4H)。
（実施例１４０）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４０）
【化２２８】
2016520062.tif 000230
【０５２０】
２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ８）を４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解した。上記溶液にグリコール酸（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜還流した後、真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、標題化合物を得た。
【０５２１】
Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ。３９１．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.88  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  5.08  (s,  2H),  3.68-3.65  (m,  1H),  2.46  (s,  3H),  2.29  (s,  3H),  1.73-1.61  (m,  4  H),  1.49-1.46  (m,  4H)。
（実施例１４１）
２−ベンジル−Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４１）
【化２２９】
2016520062.tif 000231
【０５２２】
２，３−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ８）を２−フェニル酢酸と反応させることにより、実施例７の方法と同様の方法で、化合物１０２０−１４１を調製した。
【０５２３】
Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ。４５１．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.66  (s,  1H),  7.58  (s,  1H),  7.49-7.32  (m,  5H),  3.85  (s,  2H),  3.64-3.62  (m,  1H),  2.44  (s,  3H),  2.24  (s,  3H),  1.75-1.62  (m,  4  H),  1.58-1.44  (m,  4H)。
【０５２４】
実施例１、ステップ９において市販されている適切なソチオシアネートを代わりに用いることにより、Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（実施例１）と同様の方法で、化合物１０２０−１４２、１０２０−１４３、１０２０−１４４、１０２０−１４５、１０２０−１４６、１０２０−１４７および１０２０−１４８を調製した：
（実施例１４２）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４２）
【化２３０】
2016520062.tif 000232
【０５２５】
Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ。４５２．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.57-7.51  (m,  6H),  7.40-7.36  (m,  1H),  3.68-3.65  (m,  1H),  2.42  (s,  3H),  2.26  (s,  3H),  1.79-1.62  (m,  4  H),  1.52-1.44  (m,  4H)。
（実施例１４３）
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４３）
【化２３１】
2016520062.tif 000233
【０５２６】
Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ。４６６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.56  (s,  1H),  7.51  (s,  1H),  7.48-7.34  (m,  5H),  4.74  (s,  2H),  3.65-3.62  (m,  1H),  2.42  (s,  3H),  2.24  (s,  3H),  1.79-1.64  (m,  4  H),  1.58-1.48  (m,  4H)。
（実施例１４４）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４４）
【化２３２】
2016520062.tif 000234
【０５２７】
Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ。４８９．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.61  (s,  1H),  7.59  (s,  1H),  4.74  (s,  2H),  4.08-4.01  (m,  6H),  3.67-3.64  (m,  1H),  3.60-3.48  (m,  6H),  2.44  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  1.74-1.64  (m,  4  H),  1.51-1.42  (m,  4H)。
（実施例１４５）
Ｎ−シクロペンチル−２−（シクロプロピルアミノ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４５）
【化２３３】
2016520062.tif 000235
【０５２８】
Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ。４１６．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.68  (s,  1H),  7.52  (s,  1H),  3.68-3.57  (m,  1H),  2.42  (s,  3H),  2.28  (s,  3H),  2.05-1.58  (m,  4  H),  1.49-1.39  (m,  4H),  1.35-1.20  (m,  1H)。0.35-0.24  (m,  2H),  0.18-0.15  (m,  2H)。
（実施例１４６）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４６）
【化２３４】
2016520062.tif 000236
【０５２９】
Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓ。４６０．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.67  (s,  1H),  7.58  (s,  1H),  3.81-3.75  (m,  2H),  3.45-3.37  (m,  2H),  3.00-2.95  (m,  1H),  2.43  (s,  3H),  2.28  (s,  3H),  2.05-1.58  (m,  8  H),  1.49-1.39  (m,  4H)。
（実施例１４７）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４７）
【化２３５】
2016520062.tif 000237
【０５３０】
Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ。４３４．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.78  (s,  1H),  7.62  (s,  1H),  3.81-3.48  (m,  5H),  2.45(s,  3H),  2.27  (s,  3H),  2.02-1.59  (m,  4  H),  1.48-1.39  (m,  4H)。
（実施例１４８）
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−スルホンアミド（１０２０−１４８）
【化２３６】
2016520062.tif 000238
【０５３１】
Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ。４５８．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.72  (s,  1H),  7.58  (s,  1H),  3.60-3.58  (m,  3H),  2.43(s,  3H),  2.25  (s,  3H),  2.08-1.54  (m,  4  H),  1.48-1.32  (m,  4H)。
（実施例１４９および１５０）
（Ｒ）−４−（２−シクロプロピル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１４９）
および
（Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１５０）
【化２３７】
2016520062.tif 000239
【０５３２】
実施例１８からの４−（２−シクロプロピル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールをＤＡＩＣＥＬ、Ｃｈｉｒａｌａｐｋ  ＩＣ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ジエチルアミン＝７０：３０：０．１により光学分割した。
【０５３３】
（Ｒ）−４−（２−シクロプロピル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１４９）：保持時間５．４６分、９９．８％ｅ．ｅ．（鏡像体過剰率）。
（Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１５０）：保持時間５．８７分、９９．２％ｅ．ｅ．
（実施例１５１）
（Ｓ）−５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチルキノリン１−オキシド（１０２０−１５１）
【化２３８】
2016520062.tif 000240
【０５３４】
（Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（０．０１５ｇ）をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１ｍｌ）中のＭＣＰＢＡ（０．０１６ｇ）に供し、室温で２４時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｓ）−５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチルキノリン１−オキシドを得た。
【０５３５】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４１１．２２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.58  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  8.53  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.84  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  7.55  (s,  2H),  7.35  -  7.23  (m,  1H),  7.11  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.01  (s,  1H),  2.42  (s,  3H),  2.24  (s,  2H),  2.21  (s,  2H)。
（実施例１５２）
５−（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−６−メチルキノリン１−オキシド（１０２０−１５２）
【化２３９】
2016520062.tif 000241
【０５３６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（２−シクロプロピル−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例７４から１当量）を含むフラスコ中に、ｍＣＰＢＡ（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２当量、７７％）を加える。完結後、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、５−（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−６−メチルキノリン１−オキシドを得た。
【０５３７】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４２５．３４。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.75  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  8.62  (d,  J  =  4.2  Hz,  1  H),  7.90  (d,  J  =  5.2  Hz,  1  H),  7.60  (s,  1H),  7.55  -  7.40  (M,  2H),  7.00  (s  ,  1H),  3.29  (s,  3  H),  2.32  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  2.15  -  2.00  (m,  1H),  1.19  -1.02  (m,  4H)。
（実施例１５３）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−１５３）
【化２４０】
2016520062.tif 000242
【０５３８】
５−ブロモ−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを合成した。
【０５３９】
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．４１１．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  7.59  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.41  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.405  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.47  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.30  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  2.09  (五重線,  J  =  6.7  Hz,  1H),  1.18  -  1.06  (m,  4H)。
（実施例１５４）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−１５４）
【化２４１】
2016520062.tif 000243
【０５４０】
５−ブロモ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを合成した。
【０５４１】
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．３６１．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  7.33  (s,  1H),  7.32  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.48  (br  s,  1H),  2.33  (s,  3H),  2.17  (s,  3H),  2.11-2.01  (m,  1H),  2.01  (s,  3H),  1.11  -  1.00  (m,  4H)。
（実施例１５５）
４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−１５５）
【化２４２】
2016520062.tif 000244
【０５４２】
４−ブロモ−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、４−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを合成した。
【０５４３】
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．３６１．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  7.33  (s,  1H),  7.32  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.48  (br  s,  1H),  2.33  (s,  3H),  2.17  (s,  3H),  2.11-2.01  (m,  1H),  2.01  (s,  3H),  1.11  -  1.00  (m,  4H)。
（実施例１５６）
５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−１５６）
【化２４３】
2016520062.tif 000245
【０５４４】
５−ブロモ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例６１、ステップ２の方法と同様の方法で、５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを合成した。
【０５４５】
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．３６１．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  7.61  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.01  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.51  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  2.43  (s,  3H),  2.28  (s,  3H),  2.21  (s,  3H),  2.19  -  2.14  (m,  1H),  1.20  -  1.13  (m,  4H)。
（実施例１５７）
３，５−ジメチル−４−（４−（６−メチルキノリン−５−イル）−２−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール（１０２０−１５７）
【化２４４】
2016520062.tif 000246
【０５４６】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドの代わりにオキセタン−３−カルボニルクロリドを用い、実施例８８、ステップ１〜２の方法と同様の方法で、３，５−ジメチル−４−（４−（６−メチルキノリン−５−イル）−２−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾールを合成した。
ステップ１：４−（４−ヨード−２−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【０５４７】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３９６．０。
ステップ２：３，５−ジメチル−４−（４−（６−メチルキノリン−５−イル）−２−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）イソオキサゾール
【０５４８】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４１１．１。
（実施例１５８）
３，５−ジメチル−４−（１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソオキサゾール
【化２４５】
2016520062.tif 000247
【０５４９】
４−（７−ヨード−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアルに、３，５−６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、６当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（５１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．４当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、容量／容量）に溶解した。混合物を１４０℃に３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、３，５−ジメチル−４−（１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソオキサゾールを得た。
【０５５０】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４３７．５０。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.85  (d,  1H),  8.10  (d,  J  =  5.8  Hz,  1  H),  7.90  (d,  J  =  5.2  Hz,  1  H),  7.82  (d,  J  =  5.8  Hz,  1  H),  7.78  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  4.8  Hz,  1  H),  3.29  (s,  3  H),  2.46  (s,  3H),  2.30  (s,  3H)。
（実施例１５９）
４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１５９）
【化２４６】
2016520062.tif 000248
【０５５１】
４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアルに、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３当量）およびＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ触媒（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、０．２Ｍ、２／１、容量／容量）に溶解した。混合物を１４０℃に３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０５５２】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３６２．２１。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.73  (d,  J  =  1.2Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  1.2  Hz,  1  H),  3.92  (s,  3H),  2.43  (s,  3H),  2.29  (s,  3H),  2.18  (S,3),  2.19  (s,  3H),  2.20  -2.15  (m,  1H),  1.15  -1.05  (m,  4H)。
（実施例１６０）
４−（２−シクロプロピル−４−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール
【化２４７】
2016520062.tif 000249
【０５５３】
４−（２−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアルに、トリブチル（プロパ−１−イン−１−イル）スタンナン（２４５μＬ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を１２０℃に３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−４−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０５５４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２９２．１１。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.23  (s,  1H),  7.05  (d,  J  =  1.2  Hz,  1  H),  2.37  (s,  3H),  2.21  (s,  3H),  2.20  -2.15  (m,  1H),  2.13  (s,  3H),  1.15  -1.05  (m,  4H)。
（実施例１６１）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（１０２０−１６１）
ステップ１：Ｎ−シアノシクロプロパンスルホンアミドカルシウム塩の調製
【化２４８】
2016520062.tif 000250
【０５５５】
シクロプロパンスルホニルクロリド（１．０９ｍｌ、１０．１４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら４５℃でカルシウムシアナミド（０．８９ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の蒸留水２５ｍＬ中懸濁液に滴下添加した。混合物をこの温度で３時間撹拌し、濾過し、濾液を集めて、引き続き使用した。
ステップ２：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製。
【化２４９】
2016520062.tif 000251
【０５５６】
溶媒（２−プロパノール：酢酸、濃（３６％）ＨＣｌ−１０：１：１）１５ｍＬ中の５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（７５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）に、カルシウムスルホニルシアナミド塩水溶液２５ｍＬを加えた。反応物を密封管中９０℃に２日間加熱した。
【０５５７】
２日後、反応物を冷却し、水で１回希釈し、次いで氷上に置いた。沈殿物が生成し、これを続いて濾過し、集めて、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（２１５ｍｇ、２１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５９．１
ステップ３：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製
【化２５０】
2016520062.tif 000252
【０５５８】
マイクロ波バイアル中でＮ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（６−メチルキノリン−５−イル）ボロン酸（６１．２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（２．４８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ／Ｈ２Ｏ（容量で２：１）９ｍＬを合わせ、１３５℃に４５分間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、次いでＥｔＡｃで３回抽出し、有機物を水次いでブラインで洗浄した。次いで有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。最初にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＤＣＭ／ＥｔＡｃ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドを得た。
【０５５９】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４７４．３。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.74  (s,  1H),  8.87  (dd,  J  =  4.1,  1.6  Hz,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.72  -  7.59  (m,  1H),  7.53  -  7.32  (m,  2H),  7.03  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.63  -  2.58  (m,  1H),  2.46  (s,  3H),  2.28  (s,  6H),  1.38  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  0.94  (dt,  J  =  5.2,  2.9  Hz,  2H),  0.88  (dt,  J  =  8.1,  3.0  Hz,  3H)。
（実施例１６２）
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（１０２０−１６２）
【化２５１】
2016520062.tif 000253
【０５６０】
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド実施例１６１、ステップ３と同様の方法で、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドを調製した。
【０５６１】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４２７．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.39  (s,  1H),  11.66  (s,  2H),  7.30  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.68  -  2.59  (m,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  2.13  (s,  6H),  1.01  -  0.84  (m,  4H)。
（実施例１６３）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（１０２０−１６３）
【化２５２】
2016520062.tif 000254
【０５６２】
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド実施例１６１、ステップ３と同様の方法で、（２−フェニルピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドを調製した。
【０５６３】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４８６．３。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.95  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  11.65  (s,  0H),  8.74  (dd,  J  =  4.7,  1.7  Hz,  1H),  7.94  (dd,  J  =  7.8,  1.7  Hz,  1H),  7.51  (dd,  J  =  7.7,  4.8  Hz,  1H),  7.39  -  7.31  (m,  2H),  7.26  (dt,  J  =  4.3,  2.9  Hz,  4H),  6.71  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.66  -  2.57  (m,  1H),  2.14  (s,  3H),  1.97  (s,  3H),  1.00  -  0.84  (m,  4H)。
（実施例１６４）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミド（１０２０−１６４）
ステップ１：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミドの調製
【化２５３】
2016520062.tif 000255
【０５６４】
エタンスルホニルクロリド、実施例１６１、ステップ１〜２を用いることにより、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドと同様の方法で、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミドの調製を行った。
【０５６５】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４７．０。
ステップ２：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミドの調製
【化２５４】
2016520062.tif 000256
【０５６６】
マイクロ波バイアル中で、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（８３．８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（７．６４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ／Ｈ２Ｏ（容量で２：１）９ｍＬを合わせ、１３５℃に４５分間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、次いでＥｔＡｃで３回抽出し、有機物を水次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。最初にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＤＣＭ／ＥｔＡｃ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミドを得た。
【０５６７】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６２．３。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.60  (s,  2H),  8.83  (dd,  J  =  4.2,  1.6  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.64  (ddd,  J  =  8.5,  1.6,  0.9  Hz,  1H),  7.47  -  7.36  (m,  2H),  6.98  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.95  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.41  (s,  3H),  2.24  (s,  6H),  1.18  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H)。
（実施例１６５）
Ｎ−（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミド（１０２０−１６５）
【化２５５】
2016520062.tif 000257
【０５６８】
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例１６４、ステップ２と同様の方法で、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールを使用して、Ｎ−（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミドを調製した。
【０５６９】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４１６．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.97  (s,  1H),  11.70  (s,  1H),  7.37  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  3.02  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.43  (s,  3H),  2.31  (s,  3H),  2.25  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  1.23  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H)。
（実施例１６６）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミド（１０２０−１６６）
【化２５６】
2016520062.tif 000258
【０５７０】
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例１６４、ステップ２と同様の方法で、（２−フェニルピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンスルホンアミドを調製した。
【０５７１】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４７４．３。
【０５７２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.84  (s,  0H),  11.67  -  11.60  (m,  1H),  8.71  (dd,  J  =  4.8,  1.6  Hz,  1H),  7.91  (dd,  J  =  7.8,  1.7  Hz,  1H),  7.48  (dd,  J  =  7.7,  4.8  Hz,  1H),  7.35  -  7.28  (m,  2H),  7.26  -  7.19  (m,  4H),  6.70  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.97  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.12  (s,  3H),  1.95  (s,  3H),  1.20  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H)。
（実施例１６７）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１０２０−１６７）
ステップ１：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【化２５７】
2016520062.tif 000259
【０５７３】
プロパン−２−スルホニルクロリド、実施例１６１、ステップ１〜２を用いることにより、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドと同様の方法で、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製を行った。
【０５７４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６１．１。
ステップ２：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【化２５８】
2016520062.tif 000260
【０５７５】
マイクロ波バイアル中で、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（８１．２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（７．６４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ／Ｈ２Ｏ（容量で２：１）９ｍＬを合わせ、１３５℃に４５分間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、次いでＥｔＡｃで３回抽出し、有機物を水次いでブラインで洗浄した。次いで有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。最初にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＤＣＭ／ＥｔＡｃ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。
【０５７６】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４７６．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.69  (s,  2H),  8.87  (dd,  J  =  4.1,  1.6  Hz,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.72  -  7.65  (m,  1H),  7.51  -  7.40  (m,  2H),  7.02  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  3.09  (p,  J  =  6.7  Hz,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.28  (s,  6H),  1.24  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H)。
（実施例１６８）
Ｎ−（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１０２０−１６８）
【化２５９】
2016520062.tif 000261
【０５７７】
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１６７、ステップ２と同様の方法で、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールを使用して、Ｎ−（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを調製した。
【０５７８】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４３０．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.97  (s,  1H),  11.67  (s,  1H),  7.37  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  3.13  (p,  J  =  6.7  Hz,  1H),  2.43  (s,  3H),  2.31  (s,  3H),  2.25  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  1.26  (d,  J  =  6.7  Hz,  6H)。
（実施例１６９）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１０２０−１６９）
【化２６０】
2016520062.tif 000262
【０５７９】
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１６７、ステップ２と同様の方法で、（２−フェニルピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを調製した。
【０５８０】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４８８．４。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.85  (s,  1H),  11.61  (s,  1H),  8.75  (dd,  J  =  4.8,  1.7  Hz,  1H),  7.95  (dd,  J  =  7.8,  1.7  Hz,  1H),  7.52  (dd,  J  =  7.7,  4.8  Hz,  1H),  7.38  -  7.31  (m,  2H),  7.25  (dt,  J  =  5.7,  2.2  Hz,  4H),  6.76  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  3.10  (p,  J  =  6.8  Hz,  1H),  2.17  (s,  3H),  2.00  (s,  3H),  1.25  (d,  J  =  6.7  Hz,  6H)。
（実施例１７０）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（１０２０−１７０）
ステップ１：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
【化２６１】
2016520062.tif 000263
【０５８１】
メタンスルホニルクロリド、実施例１６１、ステップ１〜２を用いることにより、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドと同様の方法で、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製を行った。
【０５８２】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４３３．０。
ステップ２：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド
【化２６２】
2016520062.tif 000264
【０５８３】
マイクロ波バイアル中でＮ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（１１６．８１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（４．７３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ／Ｈ２Ｏ（容量で２：１）１５ｍＬを合わせ、１３５℃に４５分間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、次いでＥｔＡｃで３回抽出し、有機物を水次いでブラインで洗浄した。次いで有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。最初にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＤＣＭ／ＥｔＡｃ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドを得た。
【０５８４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４８．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.64  (s,  2H),  8.84  (dd,  J  =  4.2,  1.6  Hz,  1H),  8.03  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.76  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.70  -  7.60  (m,  1H),  7.41  (dd,  J  =  8.5,  4.0  Hz,  2H),  6.95  (s,  1H),  2.90  (s,  3H),  2.43  (s,  3H),  2.26  (d,  J  =  1.4  Hz,  6H)。
（実施例１７１）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（１０２０−１７１）
【化２６３】
2016520062.tif 000265
【０５８５】
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド、実施例１７０、ステップ２と同様の方法で、（２−フェニルピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドを調製した。
【０５８６】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６０．３。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.90  (s,  1H),  11.72  (s,  1H),  8.75  (dd,  J  =  4.8,  1.6  Hz,  1H),  7.94  (dd,  J  =  7.8,  1.7  Hz,  1H),  7.52  (dd,  J  =  7.8,  4.8  Hz,  1H),  7.39  -  7.23  (m,  7H),  6.70  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.95  (s,  3H),  2.13  (s,  3H),  1.96  (s,  3H)。
（実施例１７２）
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（１０２０−１７２）
【化２６４】
2016520062.tif 000266
【０５８７】
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアル中に、ＤＭＥ（２ｍＬ）およびＤＩ水（１ｍＬ）を加えた。バイアルをマイクロ波中に入れ、１３０℃に３０分間加熱した。完結した時点で、溶液をＤＩ  Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドを得た。
【０５８８】
Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓ。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４０１．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.25  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.94  (s,  1H),  3.02  (s,  3H),  2.44  (s,  3H),  2.28  (s,  3H),  2.19  (s,  6H)。
（実施例１７３）
Ｎ−（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（１０２０−１７３）の調製
【化２６５】
2016520062.tif 000267
【０５８９】
３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールを用い、実施例１７２の方法と同様の方法で、Ｎ−（４，６−ビス（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドを合成した。
【０５９０】
Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓ。ＭＳｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.30  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  6.97  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  3.03  (s,  3H),  2.43  (s,  3H),  2.36  (s,  3H),  2.28  (s,  3H),  2.21  (s,  3H)。
（実施例１７４）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０２０−１７４）
ステップ１：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化２６６】
2016520062.tif 000268
【０５９１】
ベンゼンスルホニルクロリド、実施例１６１、ステップ１〜２を用いることにより、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドと同様の方法で、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製を行った。
【０５９２】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４９５．１。
ステップ２：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２６７】
2016520062.tif 000269
【０５９３】
マイクロ波バイアル中でＮ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（８３．８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（７．６４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ／Ｈ２Ｏ（容量で２：１）９ｍＬを合わせ、１３５℃に４５分間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、次いでＥｔＡｃで３回抽出し、有機物を水次いでブラインで洗浄した。次いで有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。最初にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＤＣＭ／ＥｔＡｃ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０５９４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）５１０．３。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.90  (s,  2H),  8.84  (dd,  J  =  4.2,  1.6  Hz,  1H),  8.03  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.91  -  7.79  (m,  2H),  7.76  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.64  (dt,  J  =  8.4,  1.3  Hz,  1H),  7.60  -  7.44  (m,  4H),  7.39  (dd,  J  =  8.6,  4.2  Hz,  1H),  7.02  (s,  1H),  2.44  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  2.23  (s,  3H)。
（実施例１７５）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド（１０２０−１７５）
ステップ１：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミドの調製
【化２６８】
2016520062.tif 000270
【０５９５】
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド、実施例１６１、ステップ１〜２を用いることにより、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドと同様の方法で、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミドの調製を行った。
【０５９６】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）５１５．０。
ステップ２：Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミドの調製
【化２６９】
2016520062.tif 000271
【０５９７】
マイクロ波バイアル中でＮ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６−メチルキノリン−５−イルボロン酸（７２．７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０９ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（６．６３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ／Ｈ２Ｏ（容量で２：１）９ｍＬを合わせ、１３５℃に４５分間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、次いでＥｔＡｃで３回抽出し、有機物を水次いでブラインで洗浄した。次いで有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。最初にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＤＣＭ／ＥｔＡｃ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミドを得た。
【０５９８】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）５３０．３。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.87  (s,  1H),  11.81  (s,  1H),  8.83  (dd,  J  =  4.3,  1.6  Hz,  1H),  8.02  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.68  -  7.60  (m,  1H),  7.47  -  7.35  (m,  2H),  7.01  (s,  1H),  3.25  -  3.16  (m,  2H),  2.71  -  2.59  (m,  2H),  2.42  (s,  3H),  2.24  (s,  6H)。19F  NMR  (376  MHz,  DMSO-d6)  δ  -64.98  (t,  J  =  11.1  Hz)。
（実施例１７６）
Ｎ−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（１０２０−１７６）
ステップ１：２−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリンの調製
【化２７０】
2016520062.tif 000272
【０５９９】
４−（３−クロロ−４−ヨード−５−ニトロフェニル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を密封容器中１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）に溶解した。これにメチルアミン塩酸塩（１．４３ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８９ｍｌ、４２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密栓し、１２０℃で１日間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、粗製の混合物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、ＥｔＡｃで３回抽出した。有機物を塩化アンモニウム、水次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固して、２−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリンを極暗赤色油状物として得た。
【０６００】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２８１．９
ステップ２：６−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【０６０１】
２−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（３．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、塩化第一スズ（６．６６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を、密封した圧力容器中エタノール１００ｍＬ中で混合し、１２０℃に１時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した後、ＥｔＡｃ／１Ｎ  ＮａＯＨ中に２０分間撹拌しながら注ぎ入れた。次いで反応物をＥｔＡｃで３回抽出し、１Ｎ  ＮａＯＨ、水で２回およびブラインで洗浄した。次いで有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗製物を溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを暗黄色固体として得た。
【０６０２】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２５２．２
ステップ３：６−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンからのＮ−（７−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
【０６０３】
メタンスルホニルシアナミド、実施例１６１、ステップ１〜２を用いることにより、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドと同様の方法で、６−クロロ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（４２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）からＮ−（７−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製を行った。
【０６０４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５５．１
ステップ４：Ｎ−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
【化２７１】
2016520062.tif 000273
【０６０５】
出発物質としてＮ−（７−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドを用い、反応物を１６０℃に４５分間加熱することにより、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製と同様の方法で、Ｎ−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製を行った。
【０６０６】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６２．３。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.96  (s,  1H),  8.90  (dd,  J  =  4.2,  1.6  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.68  (dt,  J  =  8.5,  1.2  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.47  (dd,  J  =  8.5,  4.2  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.99  (s,  3H),  2.57  (s,  3H),  2.45  (s,  3H),  2.28  (d,  J  =  8.4  Hz,  6H)。
（実施例１７７）
Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１０２０−１７７）
ステップ１：６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
【化２７２】
2016520062.tif 000274
【０６０７】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．７１ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）を、密封容器中テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）に加え、撹拌しながら１０５℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、次いでＥｔＡｃ／Ｈ２Ｏに希釈し、ＥｔＡｃで４回抽出した。有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、次いで最少量のＥｔＡｃで摩砕し、濾過して、固体を得た。プロセスを繰り返し、固体を合わせて、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを得た。
【０６０８】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５６．０。
ステップ２：４−（２−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールの調製
【０６０９】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４．５ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）に溶解し、１０５℃に終夜加熱した。翌日、ＰＯＣｌ３を減圧下に除去した。次いで得られた残留物をＤＣＭと２回共沸して、黄色がかった茶褐色固体を得た。粗製の混合物をＥｔＡｃおよび水に希釈し、ＥｔＡｃで３回抽出した。有機物を水、次いで重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄した。次いで有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固して、４−（２−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０６１０】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３７４．０／３７６．０。
ステップ３：Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
【化２７３】
2016520062.tif 000275
【０６１１】
４−（２−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍｌ）に溶解し、これにベンジルアミン（１．８８ｍｌ、１７．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を圧力容器中密栓し、１２０℃に１日間加熱した。この時点で、反応物を冷却し、次いでＥｔＡｃ／塩化アンモニウム水溶液に希釈し、ＥｔＡｃで３回抽出し、塩化アンモニウム（ammoium  chloride）で２回、水で２回、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に蒸発乾固した。残留物を溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを得た。
【０６１２】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４５．１。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.34  (ddd,  J  =  33.2,  23.7,  7.0  Hz,  5H),  7.13  -  7.06  (m,  1H),  4.63  (s,  2H),  2.39  (s,  3H),  2.23  (s,  3H)。
（実施例１７８）
４−（２−エトキシ−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１７８）
ステップ１：
【化２７４】
2016520062.tif 000276
【０６１３】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、３ｍｍｏｌ）をテトラエチルオルトカルボネート（２ｍＬ）に溶解した。次いで反応混合物を１３０℃で終夜加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（２−エトキシ−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール１．１ｇを得た。
【０６１４】
Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３Ｏ２。３８４．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：
【化２７５】
2016520062.tif 000277
【０６１５】
５−ブロモ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３７３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に加えた。上記混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１８１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（生成物は４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製して、１−メチル−４−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０６１６】
Ｃ１６Ｈ２１ＢＮ２Ｏ２。２８５．３（Ｍ＋１）。
ステップ３：
【化２７６】
2016520062.tif 000278
【０６１７】
４−（２−エトキシ−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）の溶媒混合物に加えた。上記混合物にＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１３０℃で３０分間加熱した。次いで反応混合物を濾過し、有機溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、４−（２−エトキシ−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０６１８】
Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２。４１４．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  8.20  (s,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.64  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.55  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  6.94  (s,  1H),  6.86  (s,  1H),  3.87  (s,  3H),  4.18  (q,  J  =  8.0  Hz,  2H),  2.39  (s,  3H),  2.22  (s,  3H),  1.22  (t,  J  =  8.0  Hz,  3H)。
（実施例１７９）
４−（２−イソプロポキシ−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−１７９）
ステップ１：
【化２７７】
2016520062.tif 000279
【０６１９】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中ＰＯＣｌ３（０．１ｍＬ）に加え、８０℃で終夜加熱した。次いでＰＯＣｌ３を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。残留物を高真空ポンプで乾燥して、粗製の４−（２−クロロ−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール６９ｍｇを得た。
【０６２０】
Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ。３８８．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：
【化２７８】
2016520062.tif 000280
【０６２１】
４−（２−クロロ−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解し、溶液にナトリウムイソプロポキシド（sodium  isoproponoxide）（１９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、４−（７−ヨード−２−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール１４ｍｇを得た。
【０６２２】
Ｃ１６Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２。４１２．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：
【化２７９】
2016520062.tif 000281
【０６２３】
４−（７−ヨード−２−イソプロポキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および（６−メチルキノリン−５−イル）ボロン酸（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）の溶媒混合物に加えた。上記混合物にＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１３０℃で３０分間加熱した。次いで反応混合物を濾過し、有機溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、４−（２−イソプロポキシ−１−メチル−７−（６−メチルキノリン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０６２４】
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２。４２７．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  8.72  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  8.00  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.35  (d,  J  =  4.0,  8.4  Hz,  1H),  6.78  (s,  1H),  5.20-5.16  (m,  1H),  2.62  (s,  3H),  2.35  (s,  3H),  2.22  (s,  3H),  2.19  (s,  3H),  1.37-1.34  (m,  6H)。
（実施例１８０）
（４−クロロフェニル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−１８０）
【化２８０】
2016520062.tif 000282
ステップ１：
【０６２５】
実施例１０１、ステップ４から、メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｍ、１．６ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７に中和し、沈殿物を真空濾過により集めて、２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（３２９ｍｇ、６９％）を白色粉体として得た。
ステップ２：
【０６２６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（２８４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（５８１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と１５分間合わせ、次いでＮ，Ｏ−ジルメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（０．２８ｇ、３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで４回逆抽出し、有機溶媒を蒸発させ、コンビフラッシュカラムで精製すると、生成物は１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミドを定量的収率で得た。
ステップ３：
【０６２７】
２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６４１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍｌ、４．１４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応が完結した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機溶媒を蒸発させ、コンビフラッシュカラムで精製した。生成物を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５６３ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
ステップ４および５：
【化２８１】
2016520062.tif 000283
【０６２８】
４−クロロフェニルマグネシウムクロリドをフェニルマグネシウムクロリドの代わりに用い、実施例１１２と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノールを合成した。
Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２４７１．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.61  (dd,  J  =  15.4,  3.5  Hz,  2H),  7.85  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.47  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.39  -  7.26  (m,  2H),  6.69  (s,  1H),  2.27  (s,  3H),  2.07  (s,  3H),  1.31  (d,  J  =  27.1  Hz,  5H)。
（実施例１８１）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−１８１）
【化２８２】
2016520062.tif 000284
【０６２９】
ステップ１において３−ピリジルマグネシウムブロミド（3-pyridylmagneisum  bromide）をフェニルマグネシウムクロリドの代わりに用い、ステップ２において２−ピリミジニルリチウムを使用して、実施例１１２と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノールを合成した。
【０６３０】
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２４３９．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.90  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  8.73  (s,  1H),  8.69  -  8.57  (m,  1H),  8.00  (m,  1H),  7.54  (dd,  J  =  10.6,  5.7  Hz,  4H),  6.84  (s,  1H),  2.29  (s,  3H),  2.09  (s,  3H),  1.28  (d,  J  =  28.3  Hz,  4H)。
（実施例１８２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリダジン−３−イル）メタノール（１０２０−１８２）
【化２８３】
2016520062.tif 000285
【０６３１】
ステップ２において２−ピリダジンリチウムを用い、実施例１１２と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノールを合成した。
【０６３２】
Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２４３８．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.32  -  9.14  (m,  2H),  7.69  (s,  1H),  7.55  (s,  1H),  7.50  -  7.36  (m,  3H),  7.36  -  7.23  (m,  2H),  6.66  (s,  1H),  2.27  (s,  3H),  2.07  (s,  3H),  1.31  (s,  4H)。
（実施例１８３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピラジン−２−イル）メタノール（１０２０−１８３）
【化２８４】
2016520062.tif 000286
【０６３３】
ステップ２において２−ピラジンリチウムを用い、実施例１１２と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノールを合成した。
【０６３４】
Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２４３８．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.05  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  8.64  -  8.52  (m,  2H),  7.64  (s,  1H),  7.53  (s,  1H),  7.41  -  7.24  (m,  6H),  6.78  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  2.60  (br,  1H),  2.28  (s,  3H),  2.07  (s,  3H),  1.34  (d,  J  =  24.7  Hz,  4H)。
（実施例１８４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール（１０２０−１８４）
【化２８５】
2016520062.tif 000287
【０６３５】
ステップ２において４−ピリジニルリチウムを用い、実施例１１２と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノールを合成した。
【０６３６】
Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２４３８．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.70  -  8.64  (m,  2H),  7.61  (s,  1H),  7.54  (s,  3H),  7.45  -  7.34  (m,  3H),  7.32  -  7.25  (m,  2H),  6.61  (s,  1H),  2.55  (m,  1H)  2.26  (s,  3H),  2.06  (s,  3H),  1.32  (br,  J  =  8.4  Hz,  2H),  1.25  (br,  2H)。
（実施例１８５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノール（１０２０−１８５）
【化２８６】
2016520062.tif 000288
【０６３７】
ステップ２において５−ピリミジニルリチウムを用い、実施例１１２と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−５−イル）メタノールを合成した。
【０６３８】
Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２４３８．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.15  (s,  1H),  8.67  (s,  2H),  7.55  (d,  J  =  1.8  Hz,  2H),  7.47  -  7.23  (m,  6H),  6.72  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.58  (m,  1H),  2.25  (s,  3H),  2.05  (s,  3H),  1.32  (d,  J  =  24.4  Hz,  4H)。
（実施例１８６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−４−イル）メタノール（１０２０−１８６）
【化２８７】
2016520062.tif 000289
【０６３９】
実施例１１２、ステップ１〜２と同様の方法で、エーテル中で４−ブロモピリジンを使用して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−４−イル）メタノールを合成した。
【０６４０】
Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２。ＭＳ．４３８．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.82  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  7.90  (d,  J  =  5.2  Hz,  2H),  7.64  (s,  1H),  6.95  (s,  1H),  2.56  (td,  J  =  8.6,  4.3  Hz,  1H),  2.33  (s,  3H),  2.14  (s,  3H),  1.57  -  1.47  (m,  2H),  1.42  -  1.34  (m,  2H)。
（実施例１８７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−１８７）
ステップ１：
【化２８８】
2016520062.tif 000290
【０６４１】
チアゾール（０．３５ｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、その反応フラスコを−７８℃のドライアイス−アセトン浴中に入れ、透明溶液にｎＢｕＬｉ（２．５５ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートのＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を、−７８℃で上記反応混合物に加えた。温度を室温にゆっくり上げ、室温で３時間撹拌した。反応を水でクエンチし、溶媒を蒸発させ、残留物をコンビフラッシュで精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン５００ｍｇを得た。
ステップ２：
【化２８９】
2016520062.tif 000291
【０６４２】
ピリダジン（５２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、その反応フラスコを−７８℃のドライアイス−アセトン浴中に入れ、透明溶液にＴＭＰ−ＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（０．３６５ｍｌ、ヘキサン／トルエン中１．０Ｍ）を加え、温度を０℃に加温した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、反応混合物に０℃でＴＨＦ中の（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶媒を蒸発させ、次いで分取ＨＰＬＣで精製した。次いでＴＦＡ（１ｍｌ）を生成物の純粋なＨＰＬＣフラクションに加え、溶媒を５０℃で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで再度精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール１３ｍｇを得た。
【０６４３】
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓ。４４５．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  9.44  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  9.29-9.17  (m,  1H),  8.07-7.82  (m,  2H),  7.73  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.63  (tt,  J  =  8.4,  6.0  Hz,  1H),  2.35  (s,  3H),  2.17  (s,  3H),  1.64-1.47  (m,  2H),  1.50-1.32  (m,  2H)。
（実施例１８８）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−１８８）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ニコチノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【化２９０】
2016520062.tif 000292
【０６４４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、３−ピリジニルＭｇＣｌ（２当量）の溶液を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液に３−ピリジニルＭｇＣｌ（２当量）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。更に３−ピリジニルＭｇＣｌ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ニコチノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。
【０６４５】
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４５９．０。1H  NMR  (クロロホルム-d)  δ  8.92  (dd,  J  =  2.2,  0.9  Hz,  1H),  8.79  (dd,  J  =  5.0,  1.7  Hz,  1H),  8.25  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.07  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.50  (m,  1H),  2.76  (ddd,  J  =  8.0,  5.0,  2.8  Hz,  1H),  2.46  (s,  3H),  2.32  (s,  3H),  1.73  (s,  9H),  1.08  -  0.95  (m,  4H)。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【化２９１】
2016520062.tif 000293
【０６４６】
３，５−ジメチルイソオキサゾール（４４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にブチルリチウム（９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。溶液に−７８℃でｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ニコチノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を加え、溶液を室温で５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、溶液を室温で２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノールを得た。
【０６４７】
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ３。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  8.59  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  8.52  (dd,  J  =  5.0,  1.5  Hz,  1H),  7.85  (ddd,  J  =  8.1,  2.3,  1.5  Hz,  1H),  7.51  -  7.34  (m,  2H),  6.43  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.28  (s,  3H),  2.25  -  2.15  (m,  1H),  2.11  (s,  3H),  1.92  (s,  3H),  1.53  (s,  3H),  1.17  -  1.06  (m,  4H)。
（実施例１８９）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−１８９）
【化２９２】
2016520062.tif 000294
【０６４８】
実施例１８８と同様の方法で、チアゾールを使用して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）（チアゾール−２−イル）メタノールを合成した。
【０６４９】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  8.64  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.44  (dd,  J  =  4.6,  1.6  Hz,  1H),  7.92  (dt,  J  =  8.4,  1.9  Hz,  1H),  7.81  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  7.39  (dd,  J  =  8.1,  4.8  Hz,  2H),  6.94  (s,  1H),  2.32  (s,  3H),  2.20  (s,  1H),  2.15  (s,  3H),  1.10  (d,  J  =  8.1  Hz,  4H)。
（実施例１９０）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（オキサゾール−２−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−１９０）
【化２９３】
2016520062.tif 000295
【０６５０】
実施例１８８と同様の方法で、オキサゾールを使用して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（オキサゾール−２−イル）（ピリジン−３−イル）メタノールを合成した。
【０６５１】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（オキサゾール−２−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ３。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  8.66  (t,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.52  -  8.41  (m,  1H),  8.10  -  7.84  (m,  2H),  7.42  (dd,  J  =  8.1,  4.8  Hz,  2H),  7.22  (s,  1H),  6.56  (s,  1H),  2.32  (s,  3H),  2.19  (s,  1H),  2.15  (s,  3H),  1.09  (d,  J  =  7.9  Hz,  4H)。
（実施例１９１）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１，２−ジ（ピリジン−３−イル）エタノール（１０２０−１９１）
【化２９４】
2016520062.tif 000296
【０６５２】
実施例１８８と同様の方法で、３−ピコリンを使用して、１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１，２−ジ（ピリジン−３−イル）エタノールを合成した。
【０６５３】
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１，２−ジ（ピリジン−３−イル）エタノール：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  8.93  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.77  -  8.63  (m,  2H),  8.55  -  8.44  (m,  2H),  8.14  (dd,  J  =  8.1,  1.7  Hz,  1H),  7.84  (ddd,  J  =  15.5,  8.2,  5.4  Hz,  2H),  7.55  (dd,  J  =  10.0,  1.3  Hz,  2H),  4.14  (d,  J  =  2.2  Hz,  2H),  2.50  (dd,  J  =  8.8,  1.9  Hz,  1H),  2.40  (s,  3H),  2.23  (s,  3H),  1.56  -  1.42  (m,  2H),  1.32  (td,  J  =  6.9,  6.3,  3.9  Hz,  2H)。
（実施例１９２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノール（１０２０−１９２）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリダジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化２９５】
2016520062.tif 000297
【０６５４】
ＴＨＦおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコに、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（５．９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を滴下添加した。１５分撹拌した後、ピリダジン（０．６６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで冷浴から除去して室温に加温した。完結した時点で、溶液をＤＩ  Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空で中濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリダジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、収率５２％）を得た。
【０６５５】
Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ４。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４６０．５（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノールの調製
【化２９６】
2016520062.tif 000298
【０６５６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリダジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコに、（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（１．３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ）を加えた。反応物を３０分間撹拌した。完結した時点で、溶液をＤＩ  Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノールを得た。
【０６５７】
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４４３．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  9.09  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  8.03  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.76  -  7.63  (m,  2H),  7.37  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.20  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.73  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  2.51  (s,  3H),  2.31  (s,  3H),  2.16  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  2.14  (s,  3H),  1.09  (d,  J  =  7.1  Hz,  4H)。
（実施例１９３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（１０２０−１９３）の調製
【化２９７】
2016520062.tif 000299
【０６５８】
実施例１１２、ステップ１からの中間体を用い、ＴＨＦおよび２−ブロモ−３−メチルピリジン（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコに、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．４１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を１５分間撹拌し、続いてＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に加温した。完結した時点で、溶液をＤＩ  Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノールを得た。
【０６５９】
Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４５１．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  8.39  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.46  -  7.27  (m,  6H),  7.22  (s,  2H),  6.32  (s,  1H),  2.25  (s,  3H),  2.12  (d,  J  =  18.5  Hz,  2H),  2.06  (s,  3H),  1.92  (s,  3H),  1.08  (d,  J  =  8.1  Hz,  4H)。
（実施例１９４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）メタノン（１０２０−１９４）の調製
【化２９８】
2016520062.tif 000300
【０６６０】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）メタノンを実施例１９３から得た。この場合、脱保護した出発物質を回収し、特性評価した。
【０６６１】
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２。ＭＳ．ｍ／ｚ  ３５８．４（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.83  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.67  (dd,  J  =  18.5,  11.1  Hz,  2H),  7.56  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.37  (s,  1H),  2.40  (s,  3H),  2.34  (s,  1H),  2.24  (s,  3H),  1.21  (d,  J  =  8.1  Hz,  4H)。
（実施例１９５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（１０２０−１９５）の調製
【化２９９】
2016520062.tif 000301
【０６６２】
２−ブロモ−３−メチルピリジンの代わりに２−ブロモ−４−メチルピリジンを用い、実施例１９３と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（４−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノールを合成した。
【０６６３】
Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４５１．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  8.33  (d,  J  =  37.9  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  51.4  Hz,  1H),  7.49  -  7.03  (m,  8H),  6.78  (d,  J  =  63.4  Hz,  1H),  6.44  (s,  1H),  2.09  (s,  1H),  0.95  (s,  4H)。
（実施例１９６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（１０２０−１９６）の調製
【化３００】
2016520062.tif 000302
【０６６４】
２−ブロモ−３−メチルピリジンの代わりに２−ブロモ−５−メチルピリジンを用い、実施例１９３と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノールを合成した。
【０６６５】
Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４５１．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  8.33  (s,  1H),  7.61  (dd,  J  =  8.2,  2.3  Hz,  1H),  7.45  -  7.19  (m,  7H),  6.33  (s,  1H),  2.52  (s,  3H),  2.26  (s,  3H),  2.17  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  2.08  (s,  3H),  2.00  (s,  1H),  1.11  (dd,  J  =  18.3,  7.0  Hz,  4H)。
（実施例１９７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）（フェニル）メタノール（１０２０−１９７）の調製
【化３０１】
2016520062.tif 000303
【０６６６】
２−ブロモ−３−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−２−メチルピリジンを用い、実施例１９３と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）（フェニル）メタノールを合成した。
【０６６７】
Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４５１．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  8.33  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.31  (dt,  J  =  16.0,  7.6  Hz,  5H),  7.02  (s,  1H),  6.78  (s,  1H),  6.15  (s,  1H),  2.28  (s,  3H),  2.19  (s,  3H),  1.98  (s,  3H),  1.10  -  0.89  (m,  4H)。
（実施例１９８）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１０２０−１９８）
【化３０２】
2016520062.tif 000304
ステップ１：
【０６６８】
２−ブロモ−５−フルオロ−６−メチル−ピリジン（３４５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ（０．１８７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶液にＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ、次いでヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ケトン中間体（３０ｍｇ）を得、これを次の反応のために２−メチル−ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。
ステップ２：
【０６６９】
２−ブロモ−５−フルオロ−６−メチル−ピリジン（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶液に上記調製したケトンの溶液を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ、次いでヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−Ｂｏｃ保護化生成物を得、これをＴＨＦ（２ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶解した。溶液を５０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを得た。
【０６７０】
Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  7.72  (ddd,  J  =  8.7,  3.6,  0.8  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.48  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  3.18  (p,  J  =  6.7  Hz,  1H),  2.67  (tt,  J  =  8.5,  5.0  Hz,  1H),  2.51  (d,  J  =  2.9  Hz,  3H),  2.40  (s,  3H),  2.24  (s,  3H),  1.61  -  1.49  (m,  2H),  1.40  (dddd,  J  =  14.2,  7.4,  5.6,  3.9  Hz,  2H),  0.94  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  0.81  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H)。
（実施例１９９）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−１９９）
【化３０３】
2016520062.tif 000305
【０６７１】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（チアゾール−２−イル）メタノールを実施例１９８と同様の方法で合成した。
【０６７２】
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓ。４４５．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.86  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.79-7.77  (m,  1H),  7.74-7.72  (m,  1H),  7.64  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.44-7.42  (m,  1H),  5.68  (s,  1H),  2.58-2.47  (m,  1H),  2.38  (s,  3H),  2.21  (s,  3H),  1.55-1.53  (m,  2H),  1.44-1.42  (m,  2H)。
（実施例２００）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２００）
【化３０４】
2016520062.tif 000306
【０６７３】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ピリジン−３−イル）メタノールを実施例１９８と同様の方法で合成した。
【０６７４】
Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２。４６６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  8.41  (d,  J  =  3.6  Hz,  2H),  7.69  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.38-7.35  (m,  1H),  7.31  (bs,  1H),  6.88  (bs,  2H),  6.18  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.41  (s,  3H),  2.33  (s,  3H),  2.17  (s,  3H),  2.13-2.04  (m,  1H),  1.98  (s,  3H),  1.13-1.01  (m,  4H)。
（実施例２０１）
シクロプロピル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２０１）
【化３０５】
2016520062.tif 000307
【０６７５】
シクロプロピル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノールを実施例１９８と同様の方法で合成した。
【０６７６】
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２。４０１．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  8.97  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.70  (dd,  J  =  1.2,  6.4  Hz,  1H),  8.42  (tt,  J  =  1.6,  8.0  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  1.6,  8.4  Hz,  1H),  7.55-7.52  (m,  2H),  2.58-2.51  (m,  1H),  2.41  (s,  3H),  2.24  (s,  3H),  1.88-1.83  (m,  1H),  1.53-1.49  (m,  2H),  1.38-1.36  (m,  2H),  0.74-0.65  (m,  4H)。
（実施例２０２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（１０２０−２０２）
【化３０６】
2016520062.tif 000308
【０６７７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンゾイル−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、これに（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（２．６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、６当量、０．２５Ｍ  ＴＨＦ、Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ）を加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。粗製物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌する。反応が完結した後、これを真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（ラセミ体として）を得た。
【０６７８】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６７．２３
（実施例２０３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２０３）の調製
【化３０７】
2016520062.tif 000309
【０６７９】
ＴＨＦおよびｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルピコリノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコに、（ピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（２．３ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌した。完結した時点で、溶液をＤＩ  Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。
【０６８０】
Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４５２．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  8.51  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  7.80  (td,  J  =  7.8,  1.7  Hz,  1H),  7.67  -  7.60  (m,  2H),  7.36  (s,  1H),  7.33  -  7.28  (m,  1H),  7.24  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.68  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  2.52  (s,  3H),  2.29  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  2.18  (dd,  J  =  13.4,  7.0  Hz,  1H),  2.13  (s,  3H),  1.09  (d,  J  =  7.9  Hz,  4H)。
（実施例２０４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２０４）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メトキシニコチノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【化３０８】
2016520062.tif 000310
【０６８１】
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（７０５μＬ、５．４５ｍｍｏｌ、４当量）およびＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）を含むフラスコを−７８℃に冷却した後、ＢｕＬｉ（３．４１ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。３０分後、ＭｅＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に加えた。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メトキシニコチノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３２５ｍｇ、４９％、７／３ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を得た。
【０６８２】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４８９．４８
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【化３０９】
2016520062.tif 000311
【０６８３】
２−ブロモピリジン（１１０μＬ、１．１５ｍｍｌ、８当量）を含むフラスコ中にＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、これにＢｕＬｉ（７２０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ、８当量）を−７８℃でゆっくり加える。４５分後、ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メトキシニコチノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を反応物にゆっくり加えた。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。粗製物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌する。反応が完結した後、これを真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（ラセミ体として）を得た。
【０６８４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６８．２３。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.62  (ddd,  J  =  4.9,  1.8,  0.9  Hz,  1H),  7.99  -  7.80  (m,  2H),  7.72  (dt,  J  =  8.1,  1.0  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.8,  2.6  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.42  (ddd,  J  =  7.6,  4.9,  1.1  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  6.83  (dd,  J  =  8.8,  0.7  Hz,  1H),  3.91  (s,  3H),  2.67  -  2.49  (m,  1H),  2.33  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  1.52  (dd,  J  =  8.4,  2.8  Hz,  2H),  1.45  -  1.26  (m,  2H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -78.08。
（実施例２０５）
５−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２−オール（１０２０−２０５）
【化３１０】
2016520062.tif 000312
【０６８５】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）を含むマイクロ波バイアル中に、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、これにＨＣＩ（１ｍＬ、１Ｎ）を加える。反応物を１００℃に３０分間加熱した。完結後、反応物を濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、５−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピリジン−２−オール（ラセミ体として）を得た。
【０６８６】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.61  (ddd,  J  =  4.8,  1.8,  0.9  Hz,  1H),  7.92  (td,  J  =  7.8,  1.8  Hz,  1H),  7.78  (dt,  J  =  8.1,  1.0  Hz,  1H),  7.58  (dd,  J  =  9.6,  2.8  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.40  (ddd,  J  =  7.6,  4.8,  1.1  Hz,  1H),  7.18  -  7.06  (m,  2H),  6.54  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.89  (s,  1H),  2.98  (s,  1H),  2.65  (s,  2H),  2.63  -  2.57  (m,  1H),  2.35  (s,  3H),  2.17  (s,  3H),  1.63  -  1.45  (m,  2H),  1.45  -  1.17  (m,  2H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.94。
（実施例２０６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２０６）
ステップ１：メチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレートの調製
【化３１１】
2016520062.tif 000313
【０６８７】
メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート（１０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に加え、これにエチルシクロプロパンカルビミデート塩酸塩（８．６ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を加え、５０℃に３時間加熱した。次いで溶媒を減圧下に除去し、残留物をトルエン（２回）と共に共沸させ、ＥｔＡｃに溶解し、固体を濾別し、有機物を水で洗浄し、次いで溶媒を減圧下に除去して、メチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（１１．３ｇ、９４％）を得た。
【０６８８】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３１２．１
ステップ２：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレートの調製
【化３１２】
2016520062.tif 000314
【０６８９】
メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（２４ｇ、７７．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解し、これにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３３．６５ｇ、１５４．１７ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．８８ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）および最後にトリエチルアミン（３２．２３ｍｌ、２３１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下室温で２時間撹拌した。この時点で溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＡｃ／塩化アンモニウム水溶液に希釈した。物質をＥｔＡｃで３回抽出し、塩化アンモニウム、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下に除去して、黄色がかった固体を得た。物質を最少量のＥｔ２Ｏ中で摩砕し、濾過し、空気乾燥して、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレートを純粋な白色固体として得た（２８．０ｇ、８８％）。
【０６９０】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４１１．７。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.00  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  3.87  (s,  3H),  2.80  (ddd,  J  =  8.2,  5.7,  3.1  Hz,  1H),  2.40  (s,  3H),  2.21  (s,  3H),  1.24  -  1.00  (m,  4H)。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化３１３】
2016520062.tif 000315
【０６９１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレートを、室温にて１６時間２−フルオロピリジン−５−マグネシウムブロミド（Ｍｅ−ＴＨＦ中０．０６２Ｍ、３．８ｍＬ、３．０当量）で処理した。水性の後処理後、粗製物をＨＰＬＣ精製により精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。
Ｃ３１Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ４。ＭＳ．５７４．２（Ｍ＋１）。
ステップ４：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）メタノールの調製
【化３１４】
2016520062.tif 000316
【０６９２】
次いで１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（carboxylatem）を、室温にて１時間１５分ＴＦＡで処理した。ＴＦＡを減圧下に除去した後、物質をＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）メタノールを得た。
【０６９３】
1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.22  (d,  J  =  2.6  Hz,  2H),  7.95  (td,  J  =  8.0,  2.6  Hz,  2H),  7.57  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.13  (dd,  J  =  8.0,  2.6  Hz,  2H),  6.88  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.64-2.56  (m,  1H),  2.32  (s,  3H),  2.14  (s,  3H),  1.58  -  1.50  (m,  2H),  1.42  -  1.36  (m,  2H)。
（実施例２０７および２０８）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（４−フルオロフェニル）メタノール（１０２０−２０７）および
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１０２０−２０８）
【０６９４】
４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを用い、実施例２０６、ステップ３〜４の方法と同様の方法で、上記２種の化合物を合成した。
【化３１５】
2016520062.tif 000317
【０６９５】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（４−フルオロフェニル）メタノール：Ｃ２８Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２。ＭＳ．４７２．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  7.50  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.34  (dd,  J  =  9.6,  6.1  Hz,  4H),  7.11  (t,  J  =  9.6  Hz,  4H),  6.70  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.62-2.53  (m,  1H),  2.30  (s,  3H),  2.11  (s,  3H),  1.52  -  1.46  (m,  2H),  1.38  -  1.32  (m,  2H)。
【化３１６】
2016520062.tif 000318
【０６９６】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン：Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２。ＭＳ．３７６．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  7.99  (dd,  J  =  9.6,  6.1  Hz,  2H),  7.85  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.35  (t,  J  =  9.6  Hz,  2H),  2.56-2.64  (m,  1H),  2.44  (s,  3H),  2.28  (s,  3H),  1.61  -  1.54  (m,  2H),  1.50  -  1.44  (m,  2H)。
（実施例２０９）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリダジン−３−イル）メタノン（１０２０−２０９）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルピリダジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化３１７】
2016520062.tif 000319
【０６９７】
テトラメチルピペリジン（６８．７ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、４当量）のＭｅ−ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、−７８℃にてＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４Ｍ、０．４９ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ、４当量）で処理した。１５分後、溶液にＭｅ−ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−メチルピリダジン（５７．２ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。１時間撹拌した後、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。水性の後処理後、粗製の混合物をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルピリダジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ４。ＭＳ．４７４．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリダジン−３−イル）メタノンの調製
【化３１８】
2016520062.tif 000320
【０６９８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（６−メチルピリダジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを室温にて３０分間ＴＦＡで処理して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリダジン−３−イル）メタノンを得た。
【０６９９】
Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２。ＭＳ．３７４．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.48  (s,  1H),  8.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.90  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.88  (s,  1H),  2.84  (s,  3H),  2.64-2.56  (m,  1H),  2.49  (s,  3H),  2.33  (s,  3H),  1.60  -  1.40  (m,  4H)。
（実施例２１０）
３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）ピリジン１−オキシド（１０２０−２１０）
ステップ１
【化３１９】
2016520062.tif 000321
【０７００】
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレート（０．１５ｇ）を、室温でＴＨＦ（３ｍｌ）中の３−ＭｇＣｌ−ピリジン（過剰、Ｎｏｖｅｌ、０．２５Ｍ）と反応させ、２０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた後、揮発物を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシジ（ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。
【０７０１】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４３８．２（親フラグメント−Ｂｏｃ）
ステップ２
【化３２０】
2016520062.tif 000322
【０７０２】
基質（０．０５７ｇ）をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１ｍｌ）中のＭＣＰＢＡ（０．０３７ｇ）に供し、室温で３時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物をＴＦＡに溶解し、１時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）ピリジン１−オキシドを得た。ビス−Ｎ−オキシドも単離した、以下参照。
【０７０３】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５４．０。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.63  -  8.53  (m,  1H),  8.35  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.31  -  8.23  (m,  1H),  7.89  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.61  -  7.40  (m,  2H),  6.85  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  2.49  (s,  1H),  2.24  (s,  1H),  2.06  (s,  1H),  1.43  (dd,  J  =  8.4,  2.9  Hz,  3H),  1.32  -  1.23  (m,  3H)。
（実施例２１１）
３，３’−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチレン）ビス（ピリジン１−オキシド）（１０２０−２１１）
【化３２１】
2016520062.tif 000323
【０７０４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）５６９．８。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.42  (t,  J  =  1.5  Hz,  1H),  8.36  (dt,  J  =  6.1,  1.5  Hz,  1H),  7.63  -  7.48  (m,  3H),  7.00  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  2.58  (s,  1H),  2.34  (s,  2H),  2.17  (s,  2H),  1.52  (dd,  J  =  8.3,  3.0  Hz,  2H),  1.43  -  1.29  (m,  2H)。
（実施例２１２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリダジン−３−イル）メタノン（１０２０−２１２）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチルイソニコチノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化３２２】
2016520062.tif 000324
【０７０５】
４−ブロモ−２−メチルピリジン（４１．８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、４当量）のＭｅ−ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、−７８℃にてｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ、０．１４ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ、４当量）で処理した。１０分後、溶液にＭｅ−ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレート（２５．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を後処理した。粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー（３５％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチルイソニコチノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ４。ＭＳ．４７３．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（２−メチルピリジン−４−イル）メタノールの調製
【化３２３】
2016520062.tif 000325
【０７０６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（２−メチルイソニコチノイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを本中間体を調製する条件と同様の条件に再度供して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（２−メチルピリジン−４−イル）メタノールを得た。
Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２。ＭＳ．４６６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.71  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  7.93  (s,  2H),  7.84  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  7.64  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.00  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  2.76  (s,  6H),  2.60-2.50  (m,  1H),  2.35  (s,  3H),  2.17  (s,  3H),  1.56  -  1.47  (m,  2H),  1.40  -  1.35  (m,  2H)。
（実施例２１３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（３−メチルピリジン−４−イル）メタノール（１０２０−２１３）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシビス（３−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化３２４】
2016520062.tif 000326
【０７０７】
４−ブロモ−３−メチルピリジン（１６７．２ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ、８当量）のＭｅ−ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、−７８℃にてｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４２Ｍ、０．６８ｍＬ、０．９７２ｍｍｏｌ、８当量）で処理した。１０分後、溶液にＭｅ−ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を後処理した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシビス（３−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。Ｃ３３Ｈ３５Ｎ５Ｏ４。ＭＳ．５６６．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（３−メチルピリジン−４−イル）メタノールの調製
【化３２５】
2016520062.tif 000327
【０７０８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシビス（３−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを室温にてＴＦＡで処理して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（３−メチルピリジン−４−イル）メタノールを得た。
【０７０９】
Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２。ＭＳ．４６６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.70  (br  s,  1H),  8.58  (br  s,  1H),  7.64  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.48  (br  s,  1H),  6.61  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  2.40  (m,  1H),  2.30  (s,  6H),  2.30  (s,  3H),  2.09  (s,  3H),  1.45  -  1.26  (m,  4H)。
（実施例２１４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）メタノン（１０２０−２１４）
【０７１０】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）メタノンを実施例２０９、ステップ１〜２と同様の方法で合成した。
ステップ１：
【化３２６】
2016520062.tif 000328
【０７１１】
Ｃ３３Ｈ３５Ｎ５Ｏ４。ＭＳ．５６６．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）メタノンの調製
【化３２７】
2016520062.tif 000329
【０７１２】
Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．３７８．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.72  (s,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.42  (s,  1H),  2.75  (s,  3H),  2.65-2.56  (m,  1H),  2.42  (s,  3H),  2.37  (s,  3H),  2.20  (s,  3H),  1.56  -  1.40  (m,  4H)。
（実施例２１５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）メタノン（１０２０−２１５）
【０７１３】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）メタノンを実施例２０９、ステップ１〜２と同様の方法で合成した。
【化３２８】
2016520062.tif 000330
【０７１４】
Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２。ＭＳ．４２８．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.62  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.49  (s,  1H),  8.44  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.94  (s,  1H),  2.70-2.62  (m,  1H),  2.50  (s,  3H),  2.33  (s,  3H),  1.64  -  1.44  (m,  4H)。
（実施例２１６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノン（２０１０−２１６）
【０７１５】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノンを実施例２０９、ステップ１〜２と同様の方法で合成した。
【化３２９】
2016520062.tif 000331
【０７１６】
Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ２。ＭＳ．３６０．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  9.44  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  8.52  (s,  1H),  8.43  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  8.04  (dd,  J  =  8.6,  5.1  Hz,  2H),  7.93  (s,  1H),  2.73  -  2.62  (m,  1H),  2.50  (s,  3H),  2.33  (s,  3H),  1.65  -  1.44  (m,  4H)
（実施例２１７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２０１０−２１７）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化３３０】
2016520062.tif 000332
【０７１７】
４−フルオロ−２−ブロモピリジン（4-Fluruolo-bromopyridine）（１２８．３ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、１０当量）を、室温にて１時間トルエン（２ｍＬ）中のイソプロピルマグネシウムブロミド（２Ｍ、ＴＨＦ、０．３３ｍＬ、０．６５６ｍｍｏｌ、９当量）で処理した。反応混合物に室温でトルエン（１ｍＬ）中の６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌した後、反応混合物を後処理した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。Ｃ３１Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ２。ＭＳ．５７４．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノールの調製
【化３３１】
2016520062.tif 000333
【０７１８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを、室温にて１時間ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。ＴＦＡを除去した後、混合物を分取ＨＰＬＣおよびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノールを得た。
【０７１９】
Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ２。ＭＳ．４７４．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.43  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J  =  8.6,  4.3  Hz,  1H),  7.64  (td,  J  =  8.6,  2.9  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.62-2.54  (m,  1H),  2.35  (s,  3H),  2.17  (s,  3H),  1.56  -  1.48  (m,  2H),  1.42-1.34  (m,  2H)。
（実施例２１８）
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２１８）
ステップ１：Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミドの調製
【化３３２】
2016520062.tif 000334
【０７２０】
メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート（３５１．８ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）を、７０℃にて１時間ＭｅＯＨ中エチルアセトイミデート塩酸塩で処理した。水性の後処理後、粗製の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、メチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレートを得た。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ３。ＭＳ．２８６．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノールの調製
【化３３３】
2016520062.tif 000335
【０７２１】
４−フルオロ−２−ブロモピリジン（３０８．４ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ、１０当量）を、室温にて１時間トルエン（３ｍＬ）中のイソプロピルマグネシウムブロミド（２Ｍ、ＴＨＦ、０．７８９ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ、９当量）で処理した。反応混合物に室温で６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を後処理した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノールを得た。
【０７２２】
Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２。ＭＳ．４４８．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.42  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J  =  8.5,  5.8  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.5,  2.9  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.84  (s,  2H),  2.36  (s,  2H),  2.18  (s,  2H)。
（実施例２１９）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−２１９）
【化３３４】
2016520062.tif 000336
【０７２３】
５−メチルチアゾール（１７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ブチルリチウム（９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレート（２１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、室温で上記調製したリチウム化物の溶液を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノールを得た。
【０７２４】
Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ２。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  7.41  (d,  J  =  24.1  Hz,  3H),  7.12  (s,  1H),  2.49  -  2.40  (m,  6H),  2.34  (s,  3H),  2.26  (d,  J  =  15.4  Hz,  1H),  2.18  (s,  3H),  1.18  -  1.07  (m,  4H)。
（実施例２２０）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−２２０）
【化３３５】
2016520062.tif 000337
【０７２５】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（チアゾール−２−イル）メタノールを実施例２１９と同様の方法で合成した。
【０７２６】
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ２。４４９．９（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  8.47  (d,  J  =  1.6  Hz,  2H),  7.60  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  1.6  Hz,  2H),  7.10  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  2.68-2.64  (m,  1H),  2.33  (s,  3H),  2.18  (s,  3H),  1.57-1.51  (m,  2H),  1.44-1.39  (m,  2H)。
（実施例２２１）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２２１）
【化３３６】
2016520062.tif 000338
【０７２７】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（２−メチルピリジン−３−イル）メタノールを実施例２１９と同様の方法で合成した。
【０７２８】
Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２。４６６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  8.48  (d,  J  =  4.4  Hz,  2H),  7.42  (s,  2H),  7.36  (bs,  3H),  6.38  (s,  1H),  2.44  (s,  6H),  2.23  (s,  3H),  2.18-2.11  (m,  1H),  2.03  (s,  3H),  1.17-1.13  (m,  2H),  1.08-1.05  (m,  2H)。
（実施例２２２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２２２）
【化３３７】
2016520062.tif 000339
【０７２９】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノールを実施例２１９と同様の方法で合成した。
【０７３０】
Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ２。４９４．３（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.87-7.85  (m,  2H),  7.60  (s,  1H),  7.58  (s,  1H),  7.55  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  2.75  (s,  6H),  2.64  (s,  6H),  2.33  (s,  3H),  2.22-2.18  (m,  1H),  2.14  (s,  3H),  1.25-1.21  (m,  2H),  1.10-1.09  (m,  2H)。
（実施例２２３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２２３）
【化３３８】
2016520062.tif 000340
【０７３１】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ビス（５−フルオロピリジン−３−イル）メタノールを実施例２１９と同様の方法で合成した。
【０７３２】
Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ２。４７４．０（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  8.42  (d,  J  =  2.8  Hz,  2H),  8.32  (t,  J  =  1.6  Hz,  2H),  7.61-7.58  (m,  2H),  7.46  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  2.48-2.42  (m,  1H),  2.44  (s,  3H),  2.04  (s,  3H),  1.39-1.38  (m,  2H),  1.27-1.24  (m,  2H)。
（実施例２２４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２２４）
ステップ１：メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート
【化３３９】
2016520062.tif 000341
【０７３３】
メチル−２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロベンゾエート（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、１，２ＤＣＥ（２０ｍｌ、０．１Ｍ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ、３当量）を加える。０℃で、シクロプロパンカルボニルクロリド（１９８μＬ、３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。１時間後、反応は完結した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固し、粗製のメチル２−アミノ−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロベンゾエートとして次の反応に使用した。
【０７３４】
マイクロ波バイアル中にメチル２−アミノ−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロベンゾエートを入れ、これに酢酸（１０ｍＬ）を加え、マイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３回）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーをヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いて行い、メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（５３５ｍｇ、８５％）を薄茶褐色粉体として得た。
【０７３５】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３３０．０４
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール
【化３４０】
2016520062.tif 000342
【０７３６】
２−ブロモピリジン（１３５μＬ、１．３７ｍｍｏｌ、７当量）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を含むフラスコを、−７８℃に冷却した後、ＢｕＬｉ（０．８６ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、７当量）を加える。３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したメチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。
【０７３７】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５５．４８。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.62  (ddd,  J  =  5.1,  1.8,  0.9  Hz,  1H),  8.09  (ddd,  J  =  9.5,  6.5,  1.8  Hz,  1H),  7.88  (dq,  J  =  8.0,  1.5,  1.0  Hz,  1H),  7.58  (ddd,  J  =  7.4,  5.0,  1.3  Hz,  1H),  6.97  -  6.67  (m,  0H),  2.37  (td,  J  =  8.9,  8.4,  4.2  Hz,  1H),  2.27  (s,  1H),  2.09  (s,  2H),  1.46  -  1.14  (m,  2H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.94,  -132.51。
（実施例２２５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２２５）
【化３４１】
2016520062.tif 000343
ステップ１：メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンゾエート
【０７３８】
６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸・ＨＣｌ塩（６０００ｍｇ、２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を含むフラスコ中に、トリメチルシリルジアゾメタン（２２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、２当量）を５分かけてゆっくり加える。１時間後、反応を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮する。ＤＣＭを加え、反応物を重炭酸ナトリウムと水との溶液およびＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。物質をメチル６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンゾエートとして更には精製せずにそのまま使用する。
【０７３９】
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.20  (dd,  J  =  8.9,  7.1  Hz,  1H),  6.37  -  6.18  (m,  1H),  3.77  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -99.18  (d,  J  =  7.0  Hz)。
ステップ２：メチル６−アミノ−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾエート
【０７４０】
ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（２：１）１５０ｍＬ中のメチル６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（５１００ｍｇ、２０．５６ｍｏｌ、１当量）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸，ピナコールエステル（６８８０ｍｇ、３０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＨ３）４（１１５５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸セシウム（２００９８ｍｇ、６１．６８ｍｍｏｌ、３当量）を撹拌し、圧力管中１３℃に加熱した。次いで反応物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル６−アミノ−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾエートを得た。
【０７４１】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２６５．３０。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.03  (dd,  J  =  8.6,  7.6  Hz,  1H),  6.54  (dd,  J  =  8.5,  1.1  Hz,  1H),  3.92  (s,  3H),  2.31  (d,  J  =  0.9  Hz,  3H),  2.18  (d,  J  =  0.9  Hz,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -106.99  (d,  J  =  7.5  Hz)。
ステップ３および４：メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロベンゾエート
【０７４２】
メチル６−アミノ−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾエート（１４００ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下０℃に冷却した。これにニトロニウムテトラフルオロボレート（１３．７ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ、１．３当量、０．５Ｍスルホラン）を２０分かけてゆっくり加えた。反応物を０℃で撹拌し、次いで１時間後に加温し、終夜反応させた。反応溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去して、暗赤色油状物／液体を得た。この物質をエタノール２０ｍＬおよび塩化錫（ＩＩ）（２．５０ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）に溶解し、圧力管中１１０℃に加熱した。２時間後、反応物を冷却し、これにＮａＯＨ（１０ｍＬ、１Ｎ）を加え、更に１０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル−２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロベンゾエート（１．６３ｇ収率４１％）を薄色油状物として得た。
【０７４３】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）２８０．２
ステップ５および６：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【０７４４】
メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロベンゾエート（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコに、１，２ＤＣＥ（１０ｍｌ、０．１Ｍ）およびＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ、３当量）を加える。０℃で、シクロプロパンカルボニルクロリド（３８μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。１時間後、反応は完結した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固し、メチル３−アミノ−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロベンゾエートとして次の反応に使用した。
【０７４５】
マイクロ波バイアル中にメチル３−アミノ−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロベンゾエートを入れ、これに酢酸（１０ｍＬ）を加え、マイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３回）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーをヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いて行い、メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（９７ｍｇ、５５％）を薄茶褐色粉体として得た。
【０７４６】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３３０．０４
ステップ７：
【化３４２】
2016520062.tif 000344
【０７４７】
２−ブロモピリジン（2-bromopridine）（６０μＬ、０．６１ｍｍｏｌ、８当量）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を含むフラスコを−７８℃に冷却した後、ＢｕＬｉ（０．３８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、８当量）を加える。３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したメチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。
【０７４８】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５５．４８。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.63  (ddd,  J  =  5.1,  1.9,  0.9  Hz,  1H),  8.02  (td,  J  =  8.1,  2.0  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.1,  1.2  Hz,  1H),  7.60  -  7.42  (m,  1H),  2.58  (d,  J  =  4.7  Hz,  0H),  2.27  (s,  2H),  2.07  (s,  1H),  1.49  (dd,  J  =  8.3,  3.0  Hz,  1H),  1.34  (dd,  J  =  4.9,  2.7  Hz,  1H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.91。
（実施例２２６）
（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２２６）
【化３４３】
2016520062.tif 000345
ステップ１：
【０７４９】
メチル２−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで反応物にＴＨＦ中メチルアミン（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターし、これはメチル２−フルオロ−３−ニトロベンゾエートが完全に転化していることを示した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を濃縮して、メチル２−（メチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（１ｇ、９５％）を得た。
ステップ２：
【０７５０】
メチル２−（メチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の酢酸（１４ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸（２ｍＬ）中の臭素（０．４９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応はＬＣＭＳによれば完結していたので、次いで氷（約１００ｇ）上に注ぎ入れた。得られた固体を濾過し、高真空で乾燥して、メチル５−ブロモ−２−（メチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（２．６ｇ、９４％）をオレンジ色固体として得た。
ステップ３：
【０７５１】
メチル５−ブロモ−２−（メチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（1,2-deimethoxyethane）（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中撹拌溶液に、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（２．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸セシウム（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてアルゴンで１５分間脱気した。次いでＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、再度反応混合物をアルゴンで更に１５分間脱気した。次いで得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下１１０℃で１時間撹拌しながら加熱した。反応は完結するまでＬＣＭＳによりモニターした。反応物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を使用して生成物を２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた混合物を順相０〜２５％（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、メチル５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（１．５ｇ、３８％）を得た。
ステップ４：
【０７５２】
メチル５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化第一スズ（１．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下６０℃で撹拌して１時間加熱し、反応が完結していることをＬＣＭＳによりモニターした。物質を濃縮して暗色固体を得、次いでＥｔＯＡｃ中でスラリー化した。次いでこれをセライトを通して濾過し、濃縮して、メチル３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルアミノ）ベンゾエート（０．５ｇ、９９％）を得た。
ステップ５：
【０７５３】
メチル３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルアミノ）ベンゾエート（６．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中撹拌溶液に、エチルシクロプロパンカルビミデート塩酸塩（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を５０℃に終夜加熱した。次いで反応物を濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）と共に共沸させて、メチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（７．５ｇ、９８％）を得た。
ステップ６：（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール
【化３４４】
2016520062.tif 000346
【０７５４】
２−ブロモピリジン（０．１８ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．２８ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を滴下添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完結した時点でこれを水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を抽出し、薄色油状物に濃縮した。油状物をＲＰＨＰＬＣ  ０〜５０％（アセトニトリル／水）により精製して、（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１１０ｍｇ、５４％）を得た。
【０７５５】
Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２  ＭＳ＝４５２．２１（Ｍ＋Ｈ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.58  (ddd,  J  =  5.0,  1.8,  0.9  Hz,  2H),  7.95  -  7.86  (m,  2H),  7.62  -  7.51  (m,  3H),  7.44  (ddd,  J  =  7.6,  4.9,  1.1  Hz,  2H),  6.50  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  3.67  (d,  J  =  13.5  Hz,  3H),  2.42  -  2.34  (m,  1H),  2.25  (s,  3H),  2.07  (s,  3H),  1.46  -  1.39  (m,  2H),  1.32  -  1.23  (m,  2H)。
（実施例２２７）
（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２２７）
【化３４５】
2016520062.tif 000347
ステップ１：
【０７５６】
メチル２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシレート（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下４０℃に終夜加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、完結した。次いで反応物を固体にまで濃縮して、２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（４．１ｇ、９５％）を得た。
ステップ２：
【０７５７】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（１．７６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と１５分間合わせ、次いでＮ，Ｏ−ジルメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（０．５６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで４回逆抽出し、有機溶媒を蒸発させ、順相０〜１００％（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（１ｇ、７３％）を得た。
ステップ３：
【０７５８】
２−ブロモピリジン（０．８０ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（６．２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を滴下添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃にし、１５分間撹拌した後、水でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（０．４６ｇ、８８％）を得た。
ステップ４：（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール
【化３４６】
2016520062.tif 000348
【０７５９】
実施例１と同様の方法で、２−ブロモピリミジンおよび（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンを使用して、（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノールを合成した。
【０７６０】
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２  ＭＳ＝４５３．２３（Ｍ＋Ｈ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.21  (dd,  J  =  4.9,  1.6  Hz,  1H),  8.63  -  8.60  (m,  1H),  8.06  -  7.96  (m,  2H),  7.92  (td,  J  =  7.8,  1.8  Hz,  1H),  7.87  -  7.78  (m,  2H),  7.62  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.51  (dt,  J  =  8.0,  1.0  Hz,  1H),  7.46  (ddd,  J  =  7.6,  4.9,  1.1  Hz,  1H),  6.53  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  3.92  (s,  1H),  3.67  (d,  J  =  11.2  Hz,  3H),  2.47  -  2.33  (m,  3H),  2.26  (s,  3H),  2.08  (s,  3H),  1.49  -  1.36  (m,  3H),  1.28  (dt,  J  =  6.5,  3.4  Hz,  3H)。
（実施例２２８）
（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリダジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２２８）
【化３４７】
2016520062.tif 000349
【０７６１】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、ピリダジン（０．０６ｍＬ、０，８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌し、これにＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで反応物を濃縮し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、再度濃縮して、薄黄色油状物を得た。次いで反応物をＲＰＨＰＬＣ  ０〜６０％（アセトニトリル／水）により精製して、（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリダジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。
【０７６２】
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２  ＭＳ＝４５３．３２（Ｍ＋Ｈ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.85  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  7.94  (ddd,  J  =  8.0,  7.6,  1.8  Hz,  1H),  7.70  (dt,  J  =  8.0,  1.0  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.50  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.44  (ddd,  J  =  7.5,  4.9,  1.1  Hz,  1H),  6.48  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  3.71  (s,  3H),  2.40  (tt,  J  =  8.5,  5.2  Hz,  1H),  2.26  (s,  3H),  2.08  (s,  3H),  1.50  -  1.39  (m,  3H),  1.30  (ddt,  J  =  5.8,  4.8,  1.9  Hz,  3H)。
（実施例２２９）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（チオフェン−２−イル）メタノール（１０２０−２２９）
【化３４８】
2016520062.tif 000350
【０７６３】
実施例２０６と同様の方法で、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，４−ジカルボキシレートおよび２−ブロモチオフェンを使用して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（チオフェン−２−イル）メタノールを合成した。
【０７６４】
Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ２  ＭＳ＝４４７．８０（Ｍ＋Ｈ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.48  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.44  (dd,  J  =  5.0,  1.3  Hz,  1H),  7.04  -  6.94  (m,  3H),  6.90  (s,  1H),  3.75  (s,  1H),  3.65  (s,  1H),  2.32  (s,  2H),  2.14  (s,  3H),  1.45  (s,  2H),  1.34  (d,  J  =  7.6  Hz,  3H)。
（実施例２３０）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フラン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２３０）
【０７６５】
標題化合物を実施例１０６、ステップ２の方法と同様の方法で合成した。
【化３４９】
2016520062.tif 000351
【０７６６】
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３。ＭＳ．４２７．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.00  (td,  J  =  8.0,  1.9  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  4.8,  1.0  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.49  (ddd,  J  =  8.0,  4.8,  1.0  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  6.47  (dd,  J  =  4.8,  1.6  Hz,  1H),  6.19  (dd,  J  =  4.8,  1.0  Hz,  1H),  2.65-2.56  (m,  1H),  2.36  (s,  3H),  2.18  (s,  3H),  1.60-1.34  (m,  4H)。
（実施例２３１）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メタノール（１０２０−２３１）
【０７６７】
標題化合物を実施例１０６、ステップ２の方法と同様の方法で合成した。
【化３５０】
2016520062.tif 000352
【０７６８】
Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ。ＭＳ．５１１．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.64  (td,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.92  (td,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  7.81  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.46-7.40  (m,  2H),  7.22  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  2.68-2.60  (m,  1H),  2.34  (s,  3H),  2.16  (s,  3H),  1.60-1.48  (m,  2H),  1.44-1.34  (m,  2H)。
（実施例２３２）
（５−クロロチオフェン−２−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２３２）
【０７６９】
標題化合物を実施例１０６、ステップ２の方法と同様の方法で合成した。
【化３５１】
2016520062.tif 000353
【０７７０】
Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ。ＭＳ．４７７．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.62  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.91  (td,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.41  (dd,  J  =  6.7,  4.8  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  6.88  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  6.73  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  2.67-2.58  (m,  1H),  2.36  (s,  3H),  2.18  (s,  3H),  1.60-1.48  (m,  2H),  1.44-1.34  (m,  2H)。
（実施例２３３）
ベンゾフラン−２−イル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２３３）
【０７７１】
標題化合物を実施例１０６、ステップ２の方法と同様の方法で合成した。
【化３５２】
2016520062.tif 000354
【０７７２】
Ｃ２９Ｈ２４Ｎ４Ｏ３。ＭＳ．４７７．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.60  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.96  (td,  J  =  6.4,  1.6  Hz,  1H),  7.84  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  6.4,  4.8  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  6.60  (s,  1H),  1.60-1.30  (m,  4H)。
（実施例２３４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（キノリン−７−イル）メタノール（１０２０−２３４）
【０７７３】
標題化合物を実施例１０６、ステップ２の方法と同様の方法で合成した。
【化３５３】
2016520062.tif 000355
【０７７４】
Ｃ３０Ｈ２５Ｎ５Ｏ２。ＭＳ．４８８．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.75  (dd,  J  =  4.3,  1.7  Hz,  1H),  8.71  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.66  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  8.02  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.81  (td,  J  =  7.9,  1.8  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J  =  8.5,  7.3  Hz,  1H),  7.47  -  7.34  (m,  3H),  7.28  (dd,  J  =  8.8,  4.3  Hz,  1H),  6.84  (dd,  J  =  7.4,  1.1  Hz,  1H),  6.31  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.24  -  2.14  (m,  1H),  2.05  (s,  3H),  1.84  (s,  3H),  1.17  -  1.06  (m,  4H)。
（実施例２３５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（ｍ−トリル）メタノール（１０２０−２３５）
【化３５４】
2016520062.tif 000356
【０７７５】
５０ｍＬの２ッ口丸底フラスコ中、３−ブロモトルエン（３０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を、撹拌しながらドライアイス／アセトン浴中−７８℃に冷却した。ペンタン中１．４７Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液（３３０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン１ｍＬの溶液中、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３６．８ｍｇ、０．０８０３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温に加温した。１５分後、反応は完結し、ブラインでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、保存し、水層を酢酸エチルで３回逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカント除去し、濃縮した。粗製の反応混合物を分取ＴＬＣにより単離して、標題化合物（１９．４、５４％）を得た。
【０７７６】
Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２。４５１．２（Ｍ＋１）。Ｒｆ＝０．１５（１：１酢酸エチル：ヘキサン）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.81  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  8.25  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  7.4,  5.5  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.29  -  7.26  (m,  2H),  7.00  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  6.91  (dd,  J  =  5.8,  2.4  Hz,  1H),  6.76  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  2.43  (td,  J  =  8.5,  4.4  Hz,  1H),  2.30  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  2.07  (s,  3H),  1.60  -  1.47  (m,  2H),  1.41  (dd,  J  =  8.5,  4.5  Hz,  2H)。
（実施例２３６）
シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２３６）
【化３５５】
2016520062.tif 000357
【０７７７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、反応フラスコに室温でシクロプロピルマグネシウムブロミドを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを水でクエンチした。後処理した混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、７０℃に１時間加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。
【０７７８】
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ２。４２９．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  8.49-8.48  (m,  1H),  7.78-7.76  (m,  2H),  7.57  (s,  1H),  7.31  (s,  1H),  7.27-7.24  (m,  1H),  3.40-3.36  (m,  1H),  2.55-2.52  (m,  1H),  2.30  (s,  3H),  2.13  (s,  3H),  1.58-1.50  (m,  6H),  1.44-1.42  (m,  2H),  1.18-1.08  (m,  4H)。
（実施例２３７）
シクロプロピル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２３７）
【化３５６】
2016520062.tif 000358
【０７７９】
シクロプロピルマグネシウムブロミド（０．９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、室温で（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中溶液に加え、３０分間撹拌した後、水でクエンチし、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、シクロプロピル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。
【０７８０】
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２  ４０１．４（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.53  (dt,  J  =  4.8,  1.3  Hz,  1H),  7.95  -  7.87  (m,  2H),  7.61  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.36  (ddd,  J  =  7.1,  5.0,  2.3  Hz,  1H),  2.61  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  2.42  (s,  3H),  2.23  (s,  3H),  2.17  (s,  1H),  1.42  -  1.24  (m,  4H),  0.70  -  0.40  (m,  4H)。
（実施例２３８および２３９）
（Ｒ）および（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール
【化３５７】
2016520062.tif 000359
【０７８１】
化合物１０２０−１０８により記載したエナンチオマーを、キラルカラム（ＤＡＩＣＥＬ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、ヘプタン／ＩＰＡ  ７０：３０）により分離して、以下のエナンチオマーを得た。
最初に溶出する化合物は１０２０−２３８であり、２番目に溶出する化合物は１０２０−２３９である。
（実施例２４０）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２４０）
ステップ１：（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの調製
【化３５８】
2016520062.tif 000360
【０７８２】
Ｎ−ＴＢＳイミダゾール（１６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にＬｉＢｕ（０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。溶液にＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ＬＣＭＳにより同定した（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを含むフラクションを得、これを更には精製せずに次の脱保護化に使用した。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【化３５９】
2016520062.tif 000361
【０７８３】
粗製の（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールのＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（０．０２９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。
【０７８４】
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ２。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  8.76  (dd,  J  =  2.4,  0.8  Hz,  1H),  8.71  (dd,  J  =  5.1,  1.5  Hz,  1H),  8.15  (ddd,  J  =  8.2,  2.4,  1.5  Hz,  1H),  7.69  (ddd,  J  =  8.2,  5.1,  0.8  Hz,  1H),  7.65  -  7.50  (m,  3H),  7.12  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  2.45  (tt,  J  =  8.4,  5.0  Hz,  1H),  2.36  (s,  3H),  2.18  (s,  3H),  1.41  (dd,  J  =  8.4,  1.7  Hz,  2H),  1.28  (ddd,  J  =  7.8,  3.6,  1.8  Hz,  3H)。
（実施例２４１および２４２）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１０２０−２４１）および
３−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，２，４，４−テトラメチルペンタン−３−オール（１０２０−２４２）
【化３６０】
2016520062.tif 000362
【０７８５】
ＴＨＦ中メチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコ中に、ＴＨＦ中ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２４時間行った。完結した時点で、溶液をＤＩ  Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを得た。場合によっては、ケトン、２級および３級アルコールを単離し特性評価した。
【０７８６】
化合物１０２０−２４１：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２。ＭＳ．ｍ／ｚ  ３３８．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.73  (s,  1H),  7.59  (s,  1H),  2.43  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  1.28  (dd,  J  =  30.6,  6.8  Hz,  1H),  1.17  (d,  J  =  7.0  Hz,  4H)。
【０７８７】
化合物１０２０−２４２：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２。ＭＳ．ｍ／ｚ  ３９６．３（Ｍ＋１）1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.29  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H),  7.20  (s,  1H),  2.40  (s,  1H),  2.24  (s,  3H),  2.20  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.36  -  1.26  (m,  1H),  1.13  (d,  J  =  9.0  Hz,  23H)。
（実施例２４３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）メタノン（１０２０−２４３）の調製
【化３６１】
2016520062.tif 000363
【０７８８】
ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドの代わりに（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミドを用い、実施例２４１の方法と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）メタノンを合成した。
【０７８９】
Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２。ＭＳ．ｍ／ｚ  ３７３．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.92  (t,  J  =  7.7  Hz,  3H),  7.83  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  2.61  (s,  3H),  2.44  (s,  3H),  2.35  (t,  J  =  6.5  Hz,  1H),  2.28  (s,  2H),  1.25  -  1.18  (m,  4H)。
（実施例２４４）
１−（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１−（ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オール（１０２０−２４４）
【化３６２】
2016520062.tif 000364
【０７９０】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下−７８℃に冷却した。これに０．５Ｍエチニルマグネシウムブロミド（５．６ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温し、２４時間反応させた。反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈し、ＥｔＡｃで３回抽出し、次いで塩化アンモニウム、水、ブラインで洗浄した後、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。物質を濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗製物を得、これを溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−１−（ピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オールを得た。
【０７９１】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３８５．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.46  (dt,  J  =  4.7,  1.3  Hz,  1H),  8.00  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.86  (td,  J  =  7.7,  1.8  Hz,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.55  (s,  1H),  7.48  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.29  (ddd,  J  =  7.5,  4.8,  1.2  Hz,  1H),  3.89  (s,  1H),  2.61  (s,  1H),  2.39  (s,  3H),  2.21  (s,  3H),  1.33  -  1.22  (m,  4H)。
（実施例２４５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（１０２０−２４５）
【化３６３】
2016520062.tif 000365
【０７９２】
ａｇ−２２３８からの（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、６５℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノールをＴＦＡ塩として得た。
【０７９３】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４２８．１。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.58  (ddd,  J  =  5.0,  1.8,  0.9  Hz,  1H),  7.93  -  7.81  (m,  2H),  7.76  (s,  1H),  7.48  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.38  (ddd,  J  =  7.3,  4.8,  1.3  Hz,  1H),  7.28  -  7.22  (m,  1H),  2.65  -  2.56  (m,  1H),  2.34  (s,  3H),  2.17  (s,  3H),  1.56  -  1.47  (m,  2H),  1.41  -  1.35  (m,  2H)。
（実施例２４６）
（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２４６）
【化３６４】
2016520062.tif 000366
【０７９４】
実施例５と同様の方法で、６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを使用して、（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを合成した。
【０７９５】
Ｃ２７Ｈ２３ＢｒＦＮ５Ｏ２  ＭＳ＝５４８．５０（Ｍ＋Ｈ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.61  -  8.52  (m,  1H),  7.72  (td,  J  =  7.8,  1.7  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  16.1  Hz,  2H),  7.28  (ddd,  J  =  7.3,  4.9,  1.0  Hz,  1H),  7.05  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  6.63  (s,  1H),  2.37  (d,  J  =  3.2  Hz,  3H),  2.23  (s,  3H),  2.13  -  1.96  (m,  4H),  1.24  -  1.12  (m,  2H),  1.07  (dt,  J  =  8.6,  3.4  Hz,  2H)。
（実施例２４７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２４７）
【化３６５】
2016520062.tif 000367
【０７９６】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、反応物にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。次いで反応物を脱気し、風船により水素雰囲気下に置いた。２時間後、反応を停止させ、セライトを通して濾過した。ＥｔＯＨを濃縮し、ＲＰＨＰＬＣ  ０〜４０％（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水）により精製した。
【０７９７】
Ｃ２７Ｈ２３ＢｒＦＮ５Ｏ２  ＭＳ＝４７０．２５（Ｍ＋Ｈ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.58  -  8.47  (m,  1H),  8.31  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.79  (td,  J  =  7.8,  1.7  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.38  -  7.33  (m,  1H),  7.30  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  6.79  (t,  J  =  1.3  Hz,  1H),  2.57  -  2.43  (m,  4H),  2.23  (s,  3H),  2.06  (s,  3H),  1.29  (dq,  J  =  7.9,  4.6  Hz,  2H)。
（実施例２４８）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０２０−２４８）
【化３６６】
2016520062.tif 000368
【０７９８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（チアゾール−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートをＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、次いで反応フラスコを氷浴中に置き、溶液にＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、温度を室温にゆっくり上げ、終夜撹拌した。次いで反応をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、粗生成物１７０ｍｇを得た。粗生成物６０ｍｇをＥｔＯＡｃに溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、６０℃で終夜加熱し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（チアゾール−２−イル）メタノール２５ｍｇを得た。
【０７９９】
Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ。３６７．０（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.64  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  7.39  (s,  1H),  6.43  (s,  1H),  2.51-2.47  (m,  1H),  2.30  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  1.48-1.45  (m,  2H),  1.36-1.33  (m,  2H)。
（実施例２４９）
４−（４−（シクロプロポキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２４９）
ステップ１：
【化３６７】
2016520062.tif 000369
【０８００】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ピコリノイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、温度を０℃に下げ、溶液にＮａＢＨ４（２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、温度を室温にゆっくり上げ、終夜撹拌した。次いで反応をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶媒を蒸発させて、粗製の４−（４−（シクロプロポキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール１７０ｍｇを得た。
【０８０１】
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４。４６１．５（Ｍ＋１）。
ステップ２：
【化３６８】
2016520062.tif 000370
【０８０２】
４−（４−（シクロプロポキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、溶液にＳＯＣｌ２（４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次いで反応混合物に室温でシクロプロパノール（４１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応は直ちに完結し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、有機溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、４−（４−（シクロプロポキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０８０３】
Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２。４０１．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.82-8.81  (m,  1H),  7.90-7.88  (m,  1H),  7.86  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.66-7.64  (m,  1H),  7.50-7.47  (m,  2H),  6.66  (s,  1H),  3.98-3.87  (m,  1H),  2.40-2.38  (m,  1H),  2.32  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  2.16-2.10  (m,  2H),  1.35-1.24  (m,  8H)。
（実施例２５０）
４−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２５０）
【化３６９】
2016520062.tif 000371
【０８０４】
４−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを実施例２４９と同様の方法で合成した。
【０８０５】
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ。４１１．０（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  9.01-9.00  (m,  1H),  8.66-8.65  (m,  1H),  7.94-7.89  (m,  1H),  7.71-7.70  (m,  1H),  7.58  (d,  J  =  2.0  Hz,  2H),  7.54  (d,  J  =  0.8  Hz,  2H),  7.52-7.46  (m,  1H),  7.01  (s,  1H),  2.35-2.32  (m,  1H),  2.31  (s,  3H),  2.14  (s,  3H),  1.34-1.24  (m,  4H)。
（実施例２５１）
シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２５１）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【化３７０】
2016520062.tif 000372
【０８０６】
乾燥し、アルゴンでパージした丸底フラスコに、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２．００ｇ、０．００４ｍｏｌ）を加え、フラスコを−７８℃浴中に置いた。反応物にｎ−ブチルリチウム（３．３９ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を２分間かけて加えた。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキサミド（１．７４ｇ、０．０１ｍｏｌ）を素早く加え、反応物を１０分間撹拌した。反応物に飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、暗茶褐色油状物に濃縮した。次いで物質を順相クロマトグラフィー０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得、これを次の実施例に使用した。
ステップ２：シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール
【化３７１】
2016520062.tif 000373
【０８０７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、反応物を０℃に冷却した。シクロペンチルマグネシウムブロミド（２．０Ｍ）（０．４３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、反応物に飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、黄色油状物に濃縮した。次いで物質を小シリカプラグに通し、濃縮した。次いでこの油状物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで濃縮して、黄色油状物を得た。残留物をＲＰＨＰＬＣ（５〜５０％アセトニトリル／水）により精製して、シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノールを得た。
Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ２ＭＳ＝４３０．２３（Ｍ＋Ｈ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.83  (s,  1H),  8.77  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  7.65  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  5.98  (s,  1H),  3.31  (t,  J  =  8.4  Hz,  1H),  2.40  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  2.11  (d,  J  =  3.8  Hz,  2H),  1.70  -  1.43  (m,  6H),  1.37  (s,  1H),  1.34  -  1.13  (m,  7H)。
（実施例２５２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２５２）
【化３７２】
2016520062.tif 000374
【０８０８】
実施例２４８ステップ２と同様の方法で、２−マグネシウムブロミド−５−フルオロピリジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを使用して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノールを合成した。
【０８０９】
Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２  ＭＳ＝４５７．２７（Ｍ＋Ｈ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.79  (d,  J  =  4.8  Hz,  2H),  8.35  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.65  -  7.52  (m,  2H),  7.39  (td,  J  =  8.4,  2.8  Hz,  1H),  7.32  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  2.39  (s,  0H),  2.35  (s,  3H),  2.27  (d,  J  =  10.5  Hz,  0H),  2.18  (s,  2H),  1.36  -  1.28  (m,  2H),  1.28  -  1.16  (m,  2H)。
（実施例２５３）
（５−クロロピリジン−２−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２５３）
【化３７３】
2016520062.tif 000375
【０８１０】
実施例２４８、ステップ２と同様の方法で、２−マグネシウムブロミド−５−クロロピリジンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを使用して、（５−クロロピリジン−２−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノールを合成した。
【０８１１】
Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２  ＭＳ＝４７３．３６（Ｍ＋Ｈ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.79  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  8.46  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.66  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.63  -  7.49  (m,  3H),  7.33  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  2.36  (s,  4H),  2.21  (s,  3H),  1.49  -  1.18  (m,  7H),  0.92  -  0.83  (m,  1H)。
（実施例２５４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２５４）
【化３７４】
2016520062.tif 000376
【０８１２】
実施例２４８、ステップ２と同様の方法で、フェニルマグネシウムブロミドおよびｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを使用して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（フェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノールを合成した。
【０８１３】
Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２  ＭＳ＝４３８．２８（Ｍ＋Ｈ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.82  (d,  J  =  4.7  Hz,  2H),  7.57  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.37  (t,  J  =  4.6  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  3.0  Hz,  3H),  7.22  (dd,  J  =  6.4,  2.9  Hz,  2H),  3.02  (s,  1H),  2.93  (s,  1H),  2.41  (d,  J  =  11.9  Hz,  1H),  2.33  (s,  3H),  1.42  (d,  J  =  5.1  Hz,  2H),  1.38  -  1.29  (m,  2H),  1.27  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H)。
（実施例２５５）
（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２５５）
【化３７５】
2016520062.tif 000377
【０８１４】
２−ブロモ−５−フルオロ−６−メチルピリジン（１６５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＢｕＬｉ（５６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。溶液にｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製してＮ−Ｂｏｃ保護化中間体を得、これをＴＨＦ（２ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶解した。溶液を５０℃で３時間加熱し、減圧下に濃縮乾固した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノールを得た。
【０８１５】
Ｃ２６Ｈ２２ＢｒＦＮ６Ｏ２。ＭＳ．ｍ／ｚ  ５４９．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  8.86  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  7.64  -  7.55  (m,  2H),  7.50  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.13  (t,  J  =  1.7  Hz,  1H),  2.61  (tt,  J  =  8.4,  5.0  Hz,  1H),  2.41  -  2.29  (m,  6H),  2.16  (s,  3H),  1.60  -  1.51  (m,2H),  1.51  -  1.38  (m,  2H)。
（実施例２５６および２５７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，６−ジフルオロフェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２５６）および
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（１０２０−２５７）
【化３７６】
2016520062.tif 000378
【０８１６】
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（５２０ｍｇ、２，７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６８ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を滴下添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物に化合物Ａを加えた。反応物を３０分間撹拌し、反応物に飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、油状物に濃縮した。次いで物質を小シリカプラグに通し、濃縮した。次いでこの油状物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで油状物にまで濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー（０〜１０％）ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより精製した。
【０８１７】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，６−ジフルオロフェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノール：Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ２  ＭＳ＝４７４．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.83  (dd,  J  =  10.2,  4.9  Hz,  2H),  7.53  (dd,  J  =  17.4,  1.5  Hz,  1H),  7.47  -  7.39  (m,  3H),  6.98  -  6.89  (m,  2H),  2.60  (tt,  J  =  8.4,  5.0  Hz,  1H),  2.34  (d,  J  =  5.8  Hz,  3H),  2.16  (d,  J  =  5.7  Hz,  3H),  1.59  -  1.48  (m,  2H),  1.48  -  1.34  (m,  2H)
【０８１８】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノール：Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ２  ＭＳ＝４７４．２８（Ｍ＋Ｈ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.85  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  7.54  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.47  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.29  -  7.23  (m,  1H),  7.22  (q,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.99  -  6.91  (m,  2H),  2.99  (s,  0H),  2.86  (d,  J  =  0.8  Hz,  0H),  2.59  (tt,  J  =  8.4,  5.0  Hz,  1H),  2.34  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  1.57  -  1.49  (m,  2H),  1.43  -  1.37  (m,  2H)。
（実施例２５８）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール（１０２０−２５８）
ステップ１：
【化３７７】
2016520062.tif 000379
【０８１９】
２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（１１６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、反応フラスコを氷浴中に置いた。溶液にメチルマグネシウムブロミド（０．４５ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ）を加え、０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機溶媒を蒸発させて、１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタノン１１６ｍｇを得た。
【０８２０】
Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２。２９６．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：
【化３７８】
2016520062.tif 000380
【０８２１】
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）エタノン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、反応フラスコを氷浴中に置いた。溶液に２−ピリジルマグネシウムブロミド（２．４ｍＬ、ＴＨＦ中０．２５Ｍ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機溶媒を蒸発させ、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノールを得た。
【０８２２】
Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２。３７３．３（Ｍ−１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  8.91  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.54  (dd,  J  =  1.2,  5.2  Hz,  1H),  8.34  (tt,  J  =  1.6,  8.0  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  1.2,  8.0  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.54-2.50  (m,  1H),  2.31  (s,  3H),  2.14  (s,  3H),  2.07  (s,  3H),  1.45-1.39  (m,  2H),  1.31-1.25  (m,  2H)。
（実施例２５９）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（ピリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２５９）
【化３７９】
2016520062.tif 000381
【０８２３】
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール（１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解し、マイクロ波反応器中１６０℃に６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（ピリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０８２４】
Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ。３５７．３（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  8.75  (s,  1H),  8.69  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  8.25-8.22  (m,  1H),  7.78-7.63  (m,  1H),  7.41  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  6.36  (s,  1H),  5.94  (s,  1H),  2.47-2.43  (m,  1H),  2.41  (s,  3H),  2.24  (s,  3H),  1.54-1.49  (m,  2H),  1.41-1.39  (m,  2H)。
（実施例２６０）
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−２６０）
【化３８０】
2016520062.tif 000382
【０８２５】
４−（２−シクロプロピル−４−（１−（ピリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解した。反応フラスコを脱気し、溶液にパラジウム（５ｍｇ、活性炭上１０％）を加えた。フラスコを再度脱気し、水素風船を反応フラスコのトップに付けた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、４−（２−シクロプロピル−４−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール５ｍｇを得た。
【０８２６】
Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ。３５９．３（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  8.63  (s,  1H),  8.52  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  5.2,  8.0  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  1.6Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  4.85  (q,  J  =  6.8  Hz,  1H),  2.39-2.28  (m,  1H),  2.28  (s,  3H),  2.11  (s,  3H),  1.78  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  1.43-1.40  (m,  2H),  1.31-1.28  (m,  2H)。
（実施例２６１および２６２）
３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１０２０−２６１）および（１０２０−２６２）
【化３８１】
2016520062.tif 000383
【０８２７】
ノルカンファー（４９４．８４ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を乾燥アルゴンでパージしたフラスコ中でＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した。溶液をアルゴン下−７８℃に冷却した。これに２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（２．３４ｍｌ）をゆっくり加え、反応を３０分間熟成した。この時点で（２−シクロプロピル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を素早く加え、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。反応物を氷浴から除去し、３０分間加温した。反応物を撹拌しながらＥｔＡｃ、塩化アンモニウム水溶液中にクエンチし、ＥｔＡｃで３回抽出し、水次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去した。この物質の一部を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの２種のジアステレオマーを得た。
【０８２８】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６９．２
【０８２９】
１０２０−２６１−ジアステレオマー「Ａ」
【０８３０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.21  (s,  1H),  8.71  (d,  J  =  30.1  Hz,  2H),  8.34  (s,  1H),  8.11  (s,  1H),  7.54  (d,  J  =  42.0  Hz,  2H),  6.77  (s,  1H),  2.89  (s,  2H),  2.39  -  1.81  (m,  6H),  1.53  (dd,  J  =  31.5,  18.4  Hz,  2H),  1.36  -  1.06  (m,  5H),  0.89  (d,  J  =  50.4  Hz,  3H)。
【０８３１】
１０２０−２６２−ジアステレオマー「Ｂ」
【０８３２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.44  (s,  1H),  9.33  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  8.50  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  8.15  (t,  J  =  6.9  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.43  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.21  (s,  1H),  3.00  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  2.81  (s,  1H),  2.75  (s,  1H),  2.46  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  2.05  (td,  J  =  8.0,  3.2  Hz,  2H),  1.68  (dp,  J  =  7.3,  4.1,  3.6  Hz,  2H),  1.43  -  1.30  (m,  2H),  1.11  (qd,  J  =  6.2,  3.2  Hz,  3H),  0.95  (dd,  J  =  9.6,  4.5  Hz,  1H),  0.75  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H)。
（実施例２６３）
３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１０２０−２６３）
【化３８２】
2016520062.tif 000384
【０８３３】
粗製の３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびメタノール２５ｍＬを窒素下０℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で撹拌した。２時間後、反応物を撹拌しながらＥｔＡｃ、塩化アンモニウム水溶液中にクエンチし、ＥｔＡＣで３回抽出し、水次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去した。物質を溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次いで物質を逆相ＨＰＬＣにより更に精製して、３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールをラセミ体混合物としてＴＦＡ塩として得た。
【０８３４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４７１．２。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.62  (ddd,  J  =  5.1,  1.7,  0.9  Hz,  1H),  7.96  -  7.88  (m,  1H),  7.85  (dt,  J  =  8.1,  1.1  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.45  -  7.32  (m,  2H),  4.23  -  4.13  (m,  1H),  2.68  (tt,  J  =  8.5,  5.0  Hz,  1H),  2.52  (dd,  J  =  5.4,  1.8  Hz,  1H),  2.35  (s,  3H),  2.17  (s,  4H),  1.96  -  1.81  (m,  3H),  1.55  -  1.28  (m,  10H)。
（実施例２６４および２６５）
２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）シクロペンタノール（１０２０−２６４）および（１０２０−２６５）
【化３８３】
2016520062.tif 000385
ステップ１：２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）シクロペンタノンの調製
【０８３５】
シクロペンタノン（０．１３ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）を乾燥窒素でパージしたフラスコ中でＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。溶液をアルゴン下−７８℃に冷却した。これに２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（０．７３ｍｌ）をゆっくり加え、反応を３０分間熟成した。この時点で（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を素早く加え、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。反応物を撹拌しながらＥｔＡｃ、塩化アンモニウム水溶液中にクエンチし、ＥｔＡｃで３回抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧下に除去した（９２ｍｇ、１００％）。
【０８３６】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４３．１
ステップ２：２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）シクロペンタノールの調製
【０８３７】
粗製の２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）シクロペンタノン（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解し、窒素下０℃に冷却し、これに水素化ホウ素ナトリウム（２３．７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、反応物をＥｔＡｃおよび塩化アンモニウム水溶液に希釈した。次いで反応物をＥｔＡｃで３回抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧下に除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）シクロペンタノールを２種のジアステレオマーとして得た。
【０８３８】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４５．２
【０８３９】
１０２０−２６４−ジアステレオマー「Ａ」
【０８４０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.53  -  8.39  (m,  1H),  7.92  (dt,  J  =  8.1,  1.1  Hz,  1H),  7.79  (td,  J  =  7.7,  1.8  Hz,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.41  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.24  -  7.12  (m,  1H),  6.98  (s,  1H),  3.93  (dt,  J  =  6.1,  4.3  Hz,  1H),  2.68  (s,  1H),  2.41  (s,  3H),  2.23  (s,  3H),  1.83  -  1.07  (m,  11H)。
【０８４１】
１０２０−２６５−ジアステレオマー「Ｂ」
【０８４２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.65  -  8.53  (m,  1H),  8.00  (dt,  J  =  8.1,  1.1  Hz,  1H),  7.83  (td,  J  =  7.8,  1.8  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.27  (ddd,  J  =  7.5,  4.8,  1.2  Hz,  1H),  6.97  (s,  1H),  3.42  (ddd,  J  =  12.0,  8.5,  3.9  Hz,  1H),  2.73  (ddd,  J  =  13.1,  8.3,  5.0  Hz,  1H),  2.34  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  2.01  -  1.87  (m,  1H),  1.83  -  1.67  (m,  2H),  1.63  -  1.50  (m,  2H),  1.46  -  1.27  (m,  6H)。
（実施例２６６）
Ｎ−（４−（ジシクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（１０２０−２６６）
【化３８４】
2016520062.tif 000386
【０８４３】
メチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を含む混合物に、０℃で３０分間シクロペンチルマグネシウムクロリド（cylopentylmagnesium  chloride）（０．３８ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、７当量）を加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、Ｎ−（４−（ジシクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドを得た。
【０８４４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４７２．３。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.33  (s,  1H),  7.09  (s,  1H),  6.5  (s,  1H),  5.20  (bs,  1H),  2.90  (s,  3H),  2.48  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  1.80  -  1.72  (m,  2H),  1.43  -1.15  (m,  16H.
（実施例２６７）
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２６７）
ステップ１：
【化３８５】
2016520062.tif 000387
【０８４５】
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２１ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を−７８℃で２−ブロモピリジン（３．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。
【０８４６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.53  (dd,  J  =  5.1,  1.5  Hz,  2H),  7.95  (t,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.64  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.42  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  6.94  (s,  1H),  6.08  (s,  1H),  2.21  (s,  3H),  2.01  (s,  3H)。
ステップ２：
【化３８６】
2016520062.tif 000388
【０８４７】
（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をギ酸（１ｍＬ）に溶解し、１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
【０８４８】
Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ２３９８．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.22  (s,  1H),  8.51  (ddd,  J  =  5.0,  1.7,  0.9  Hz,  2H),  7.89  (td,  J  =  7.8,  1.8  Hz,  2H),  7.71  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.65  (dt,  J  =  8.0,  1.0  Hz,  2H),  7.37  (ddd,  J  =  7.6,  4.9,  1.1  Hz,  2H),  7.19  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  2.33  (s,  3H),  2.13  (s,  3H)。
（実施例２６８）
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２６８）
【化３８７】
2016520062.tif 000389
【０８４９】
（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびエチルアセトイミデート塩酸塩（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
【０８５０】
Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２４１２．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.61  -  8.43  (m,  2H),  7.88  (td,  J  =  7.7,  1.8  Hz,  2H),  7.74  -  7.58  (m,  3H),  7.44  -  7.29  (m,  2H),  7.12  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  2.77  (s,  3H),  2.32  (s,  3H),  2.12  (s,  3H)。
（実施例２６９）
（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２６９）
【化３８８】
2016520062.tif 000390
【０８５１】
イソプロピルアセトイミデート塩酸塩を用い、実施例２６８の方法と同様の方法で、標題化合物を作製した。
【０８５２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.63  -  8.44  (m,  2H),  7.88  (td,  J  =  7.7,  1.8  Hz,  2H),  7.71  -  7.54  (m,  3H),  7.37  (ddd,  J  =  7.6,  4.9,  1.2  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  3.58  (p,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.31  (s,  3H),  2.10  (s,  3H),  1.38  (d,  J  =  7.0  Hz,  6H)。
（実施例２７０）
（２−（ジフルオロメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２７０）
【化３８９】
2016520062.tif 000391
【０８５３】
（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（３０．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、０℃で１５分間ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．１ｍＬ）の存在下ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中でジフルオロ酢酸無水物（difluoroactic  anhydride）（８．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を還流条件下１５時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２−（ジフルオロメチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。
【０８５４】
Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２。ＭＳ．４４８．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (MeOH-d4)  δ  8.66  (d,  J  =  4.8  Hz,  2H),  8.23  (td,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.70  (ddd,  J  =  8.0,  4.8,  1.6  Hz,  2H),  7.63  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  6.84  (t,  J  =  51.2  Hz,  1H),  2.35  (s,  3H),  2.18  (s,  3H)。
（実施例２７１）
（２−シクロブチル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２７１）
【化３９０】
2016520062.tif 000392
ステップ１：
【０８５５】
２−ブロモピリジン（１．８３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、次いで−７８℃に冷却した。次いでＮ−ＢｕＬｉ（１２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を加えた。反応物を２分間撹拌し、次いで（メチル２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中で加え、反応物を３０分間撹拌した。反応物に飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、暗色油状物に濃縮した。
ステップ２：
【０８５６】
次いで物質を小シリカプラグに通し、濃縮して、（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール３５０ｍｇを得た。（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を取り、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、これにエチルシクロブタンカルビミデート塩酸塩（６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を５０℃で２時間加熱した。次いで反応物を濃縮し、ＲＰＨＰＬＣ  ０〜５０％（アセトニトリル／水）により精製した。
【０８５７】
Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２  ＭＳ＝４５２．２５（Ｍ＋Ｈ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.56  (dt,  J  =  4.8,  1.4  Hz,  2H),  7.78  -  7.70  (m,  3H),  7.63  (s,  1H),  7.32  -  7.19  (m,  3H),  7.10  (s,  1H),  3.83  (dd,  J  =  16.9,  8.0  Hz,  1H),  2.49  (q,  J  =  9.7  Hz,  4H),  2.33  (s,  3H),  2.18  (s,  4H),  1.25  (s,  1H)。
（実施例２７２）
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（１０２０−２７２）
【化３９１】
2016520062.tif 000393
【０８５８】
Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドと同様の方法で、（２，３−ジアミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノールからＮ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製を行った。次いで単離した固体を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンスルホンアミドをＴＦＡ塩として得た。
【０８５９】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４９１．２  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.96  (s,  1H),  11.31  (s,  1H),  8.50  (ddd,  J  =  4.8,  1.7,  0.8  Hz,  2H),  7.87  (td,  J  =  7.8,  1.9  Hz,  2H),  7.60  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.35  (dd,  J  =  7.4,  5.0  Hz,  2H),  7.17  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.07  (s,  1H),  2.83  (s,  3H),  2.33  (s,  3H),  2.13  (s,  3H)。
（実施例２７３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２７３）
【化３９２】
2016520062.tif 000394
【０８６０】
ヨージド（０．０７０ｇ）およびケトン（０．０４７ｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ヘキサン、０．１ｍｌ）を滴下添加し、溶液を室温に加温した（ステップ１）。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加えた後、揮発物を除去し、残留物をＴＦＡに溶解し、揮発物を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（ステップ２）を得た。
ステップ１：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６７．１
ステップ２：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３６７．１。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.43  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  3.54  (dtd,  J  =  18.3,  7.6,  6.9,  4.4  Hz,  2H),  3.38  (p,  J  =  1.6  Hz,  0H),  3.11  (ddd,  J  =  13.2,  7.7,  3.8  Hz,  1H),  3.03  (p,  J  =  1.6  Hz,  0H),  2.61  -  2.40  (m,  2H),  2.34  (s,  2H),  2.17  (s,  3H),  2.09  -  1.99  (m,  1H),  1.56  -  1.38  (m,  3H),  1.31  (dt,  J  =  7.8,  4.8  Hz,  1H)。
（実施例２７４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（キヌクリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２７４）
【化３９３】
2016520062.tif 000395
【０８６１】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（キヌクリジン−３−イル）メタノールを、キヌクリジン−３−オンを使用して実施例２７３と同様の方法で合成した。
【０８６２】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３７９．３
（実施例２７５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，３−ジオキソラン−２−イル）メタノール（１０２０−２７５）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化３９４】
2016520062.tif 000396
【０８６３】
火炎乾燥し、窒素でパージしたフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。反応物を撹拌し、窒素下−７８℃に冷却した。これにジエチルエーテル中１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１８ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を０℃に予め冷却しておいたＥｔＡｃ、希塩化アンモニウムを含む大フラスコ中に撹拌しながらクエンチした。粗製の懸濁液をセライトを通して濾過し、ＥｔＡｃ（３回）で抽出し、有機物を水次いでブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート３．５７ｇ（８２．５％）を黄色粉体として得た。
【０８６４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）＝３８１．８
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化３９５】
2016520062.tif 000397
【０８６５】
１，３−ジオキソラン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を窒素下０℃に冷却した。これに１Ｍトリエチルボラン（７．８７ｍｌ）を、続いてデカン中５．５Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２．３８ｍｌ）を加えた。反応物を加温し、３日間反応させた。次いで反応物にＮＨ４ＯＨ溶液（５ｍＬ）を加え、５分間撹拌した後、ＦｅＳＯ４・Ｈ２ＳＯ４・Ｈ２Ｏ溶液（５ｍＬ）を加えた。溶液をＥｔＡｃで３回抽出し、水で洗浄し、ＦｅＳＯ４・Ｈ２ＳＯ４・Ｈ２Ｏ溶液、水、ブラインを加え、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを黄色フィルムとして得た（２１２ｍｇ、３２％）。
【０８６６】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５５．９
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，３−ジオキソラン−２−イル）メタノール
【化３９６】
2016520062.tif 000398
【０８６７】
粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、これにＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，３−ジオキソラン−２−イル）メタノールを得た。
【０８６８】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５６．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.46  (s,  1H),  7.34  (s,  1H),  6.24  -  5.93  (m,  1H),  5.08  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  5.01  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  3.87  (q,  J  =  7.6,  7.1  Hz,  1H),  3.83  -  3.69  (m,  4H),  2.40  (s,  3H),  2.21  (s,  3H),  1.43  -  1.22  (m,  4H)。
（実施例２７６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，３−ジオキソラン−２−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１０２０−２７６）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化３９７】
2016520062.tif 000399
【０８６９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、これにデス−マーチンペルヨージナン（５９４．５６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下室温で撹拌した。１時間後、反応をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、１５分間撹拌した。次いで反応物をＥｔＡｃで３回抽出し、チオ硫酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィー上でフラッシュして、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、２７％）を得た。
【０８７０】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５３．８
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）（ヒドロキシ）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化３９８】
2016520062.tif 000400
【０８７１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、窒素下−７８℃に冷却した。これに０．２５Ｍ（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（１．３１ｍｌ）を５分かけて加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで反応物をＥｔＡｃ／塩化アンモニウム中に撹拌しながらクエンチし、ＥｔＡｃで３回抽出し、有機物を塩化アンモニウム、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗製の残留物を溶出液としてＨｅｘ／ＥｔＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）（ヒドロキシ）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、３４％）を得た。
【０８７２】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）５４６．３
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，３−ジオキソラン−２−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メタノールの調製
【０８７３】
次いでｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）（ヒドロキシ）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０，０３７ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）およびエタノール２ｍｌに溶解し、７５℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，３−ジオキソラン−２−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メタノールをジアステレオマーの混合物として得た。
【０８７４】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４７．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.67  (d,  J  =  5.7  Hz,  2H),  7.86  (td,  J  =  14.4,  13.8,  5.4  Hz,  1H),  7.52  (s,  1H),  7.13  (s,  1H),  6.71  (s,  1H),  5.82  (s,  1H),  3.87  (dt,  J  =  15.4,  6.2  Hz,  4H),  2.81  (s,  1H),  2.43  -  2.29  (m,  3H),  2.24  (s,  3H),  2.02  (s,  3H),  1.61  -  1.26  (m,  4H)。
（実施例２７７および２７８）
３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１０２０−２７７）および
（Ｚ）−３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メチレン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１０２０−２７８）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（−３−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化３９９】
2016520062.tif 000401
【０８７５】
２−ノルボルナノン（１７３．２８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、窒素下−７８℃に冷却した。これにＴＨＦ中２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（０．９２ｍｌ）を５分かけてゆっくり加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。この時点で、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応物を−７８℃で１０分間撹拌した後、加温し、溶液が約０℃になったら、物質を塩化アンモニウム水溶液／ＥｔＡｃ中に撹拌しながらクエンチし、ＥｔＡｃで３回抽出し、次いで有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（−３−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを異性体の混合物として得た（５０ｍｇ、３９％）。
【０８７６】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４９２．１
ステップ２：３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンおよび（Ｚ）−３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メチレン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの調製
【化４００】
2016520062.tif 000402
【０８７７】
２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（−３−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）およびエタノール２ｍｌに溶解し、５０℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンおよび（Ｚ）−３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メチレン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの両方を異性体の混合物として得た。
【０８７８】
３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３９２．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.51  -  7.38  (m,  1H),  7.23  (s,  1H),  5.91  (s,  1H),  5.22  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  2.51  (m,  2H),  2.40  (s,  4H),  2.32  (dd,  J  =  5.8,  2.9  Hz,  1H),  2.21  (d,  J  =  2.2  Hz,  3H),  1.84  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  1.76  -  1.64  (m,  2H),  1.33  (td,  J  =  10.9,  10.1,  4.4  Hz,  7H)。
【０８７９】
（Ｚ）−３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メチレン）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３７４．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ  8.37  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  8.15  (s,  1H),  3.61  -  3.53  (m,  1H),  3.28  (s,  3H),  3.10  (s,  4H),  3.00  -  2.73  (m,  3H),  2.40  -  2.26  (m,  2H),  2.18  (d,  J  =  3.7  Hz,  2H),  2.07  (d,  J  =  7.7  Hz,  8H)。
（実施例２７９）
３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１０２０−２７９）
【化４０１】
2016520062.tif 000403
【０８８０】
３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、アルゴン下０℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム（４．３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に２時間加温した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＡｃ／塩化アンモニウム水溶液に希釈し、ＥｔＡｃで３回抽出し、水次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去した。粗製の残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールを異性体の混合物として得た。
【０８８１】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３９４．３。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.42  (s,  1H),  7.26  (s,  1H),  4.80  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  2.40  (s,  3H),  2.21  (s,  3H),  2.15  -  2.08  (m,  1H),  1.86  -  1.75  (m,  1H),  1.72  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  1.57  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  1.43  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  1.48  -  0.91  (m,  9H)。
（実施例２８０）
２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロペンタノール（１０２０−２８０）
【化４０２】
2016520062.tif 000404
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【０８８２】
シクロペンタノン（０．１４ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、アルゴン下−７８℃に冷却した。これにＴＨＦ中２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（０．９２ｍｌ）を５分かけてゆっくり加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。この時点で、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液／ＥｔＡｃ中に撹拌しながらクエンチし、ＥｔＡｃで３回抽出し、水次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去した。物質をメタノール５ｍＬに直ちに溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（sodium  borohydrode）（１９．８３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をこれに加えた。反応物を室温に加温し、２時間反応させた。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＡｃ／塩化アンモニウム水溶液に溶解し、ＥｔＡｃで３回抽出し、水次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に除去して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを２種のジアステレオマーのラセミ体混合物として得た。
【０８８３】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６８．２
ステップ２：２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロペンタノールの調製
【０８８４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）およびジオキサン中ＨＣｌ（２．５ｍＬ）に溶解した。次いで混合物を６５℃に４０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロペンタノールのＴＦＡ塩を４種のジアステレオマーのラセミ体混合物として得た。
【０８８５】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３６８．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.46  (dq,  J  =  4.5,  1.4  Hz,  1H),  7.40  -  7.26  (m,  1H),  5.10  (d,  J  =  9.1  Hz,  0.3H),  5.01  (d,  J  =  9.1  Hz,  0.3H),  4.92  (d,  J  =  9.1  Hz,  0.3H),  4.87  (d,  J  =  9.1  Hz,  0.5H),  4.34  (t,  J  =  3.5  Hz,  0.3H),  4.10  (dt,  J  =  6.2,  4.3  Hz,  0.3H),  3.85  (q,  J  =  5.3  Hz,  0.5H),  3.61  (dd,  J  =  7.9,  4.3  Hz,  0.3H),  2.58  -  2.49  (m,  1H),  2.39  (d,  J  =  1.7  Hz,  3H),  2.21  (d,  J  =  1.5  Hz,  4H),  1.88  -  1.26  (m,  10H)。
（実施例２８１および２８２）
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２８１）および
（Ｒ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２８２）
【化４０３】
2016520062.tif 000405
【０８８６】
実施例１１４から、混合物をＨＰＬＣキラルカラムを使用して分離して、２種のエナンチオマーを得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４５．２３
（実施例２８３および２８４）
（Ｒ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２８３）および
（Ｒ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２８４）
【化４０４】
2016520062.tif 000406
【０８８７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１当量）にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応が完結した後、これを真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、異性体の混合物を得た。次いでこれをＨＰＬＣキラル分離を使用して分離して、２種の異性体を得、（Ｒ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールおよび（Ｒ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを得た。
【０８８８】
化合物１０２０−２８３：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５２．４６。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.33  (s,  1H),  7.19  (s,  1H),  5.05  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.27  -4.18  (m,  1  H),  3.89-3.80  (m,  1  H),  3.78  -3  .60  (m,  1  H),  2.41  (s,  3H),  2.27  (s,  1H),  2.28  (m,  1  H),  1.49  (dd,  J  =  8.3,  3.0  Hz,  4H),  1.34  (dd,  J  =  4.9,  2.7  Hz,  4H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.91。
【０８８９】
化合物１０２０−２８４：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５２．４２。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.33  (s,  1H),  7.19  (s,  1H),  5.04  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  4.31  -  4.15  (m,  1H),  3.96  -  3.82  (m,  1H),  3.79  (q,  J  =  7.3,  6.9  Hz,  1H),  2.41  (s,  4H),  2.25  (s,  5H),  1.95  -  1.68  (m,  5H),  1.21  (ddt,  J  =  10.3,  7.5,  2.6  Hz,  5H)。
（実施例２８５）
シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノン（１０２０−２８５）
【化４０５】
2016520062.tif 000407
【０８９０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のシクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノール（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、デス−マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応物をＤＣＭで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、シクロペンチル（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタノンを得た。
【０８９１】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）３５０．２８。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.77  (s,  1H),  7.64  (s,  1H),  4.00  -3.90  (m,  1  H),  2.42  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  2.32-2.25  (m,  1  H),  2.05-1.90  (m,  4H),  1.75-1.60  (m,  4H),  1.20-1.10  (m,  4H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.91。
（実施例２８６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２８６）
【化４０６】
2016520062.tif 000408
【０８９２】
ＤＣＭ中の２−ブロモピリミジン（１１１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコ中に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．３９ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、続けてｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に加温した。完結した時点で、溶液をＤＩ  Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリミジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを得た。
【０８９３】
Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ３。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４３２．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  8.86  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  7.94  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.41  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  5.24  (t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  3.92  (dt,  J  =  13.8,  7.0  Hz,  2H),  3.76  (dd,  J  =  12.4,  7.4  Hz,  2H),  2.43  (s,  3H),  2.26  (s,  3H)。
（実施例２８７）
６−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２０−２８７）
【化４０７】
2016520062.tif 000409
【０８９４】
２−ブロモピリミジンの代わりに６−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、溶媒としてＤＣＭの代わりにＴＨＦを用い、実施例２８６と同様の方法で、６−（（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを合成した。
【０８９５】
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４。ＭＳ．ｍ／ｚ  ６４１．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.61  (dd,  J  =  9.0,  7.4  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.17  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  6.61  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.28  (s,  3H),  2.27  (s,  3H),  2.06  (s,  3H),  1.95  -  1.79  (m,  3H),  1.59  (td,  J  =  7.8,  5.0  Hz,  2H),  1.49  -  1.43  (m,  2H),  1.43  -  1.34  (m,  1H)。
（実施例２８８）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２８８）
【化４０８】
2016520062.tif 000410
【０８９６】
６−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを２−ブロモピリジンの代わりに用い、実施例２８６と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを合成した。
【０８９７】
Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３。ＭＳ．ｍ／  ｚ４３１．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  8.74  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  8.25  (td,  J  =  7.9,  1.6  Hz,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.73  -  7.69  (m,  1H),  7.59  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  5.19  (t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  3.99  -  3.90  (m,  1H),  3.85  (dd,  J  =  14.2,  6.6  Hz,  1H),  2.67  (ddd,  J  =  13.5,  8.5,  5.0  Hz,  1H),  2.38  (s,  3H),  2.21  (s,  3H),  1.96  -  1.86  (m,  4H),  1.57  -  1.51  (m,  2H),  1.45  -  1.38  (m,  2H)。
（実施例２８９および２９０）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールエナンチオマー１（１０２０−２８９）および
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールエナンチオマー２（１０２０−２９０）
【化４０９】
2016520062.tif 000411
【０８９８】
エナンチオマーをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（ヘプタン：ＩＰＡ、７０：３０）を使用して分割して、２種の標題化合物を得た。
（実施例２９１）
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−（メチルチオ）フェニル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１０２０−２９１）
【化４１０】
2016520062.tif 000412
【０８９９】
ケトン（０．１ｇ）を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却し、グリニャール試薬（０．１ｍｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴下添加し、２０分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、揮発物を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−（メチルチオ）フェニル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。
【０９００】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４０．１。1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  12.05  (s,  1H),  7.81  -  7.70  (m,  1H),  7.45  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  1.4  Hz,  0H),  7.27  -  7.17  (m,  2H),  7.14  (ddd,  J  =  7.7,  6.2,  2.6  Hz,  1H),  7.07  (d,  J  =  1.4  Hz,  0H),  7.00  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  6.46  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  4.73  (dd,  J  =  7.6,  6.2  Hz,  1H),  4.34  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.96  -  3.79  (m,  2H),  3.77  -  3.58  (m,  1H),  2.52  (tt,  J  =  8.5,  5.1  Hz,  2H),  2.24  (s,  1H),  1.92  (s,  2H),  1.83  -  1.48  (m,  7H),  1.45  -  1.33  (m,  2H),  1.34  -  1.24  (m,  1H),  1.19  (s,  1H)。
（実施例２９２）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１−オール（１０２０−２９２）
【化４１１】
2016520062.tif 000413
【０９０１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（２７３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１５％ＭｅＯＨ）、次いで（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物をＮ−Ｂｏｃ中間体として得、これをＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を５０℃で１時間加熱した。溶液を濃縮乾固し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１−オールを得た。
【０９０２】
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３。ＭＳ．ｍ／ｚ  ３９６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  7.45  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  4.64  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  3.91  -  3.76  (m,  2H),  2.66  (tt,  J  =  8.5,  5.1  Hz,  1H),  2.54  -  2.38  (m,  4H),  2.25  (s,  3H),  1.88  -  1.73  (m,  2H),  1.70  -  1.60  (m,  2H),  1.58  -  1.49  (m,  2H),  1.46  -  1.33  (m,  2H),  0.94  (dd,  J  =  13.2,  6.8  Hz,  6H)。
（実施例２９３）
（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２９３）
【化４１２】
2016520062.tif 000414
【０９０３】
２−ブロモ−５−フルオロ−６−メチル−２−ピリジン（３３７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＢｕＬｉ（０．１１３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。溶液にｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートおよび（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを得た。
【０９０４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート：Ｃ３１Ｈ３４ＢｒＦＮ４Ｏ５。ＭＳ．ｍ／ｚ  ６４０．６（Ｍ＋１）。1H  NMR  (クロロホルム-d)  δ  7.88  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.32  (dd,  J  =  2.4,  1.5  Hz,  1H),  5.25  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  4.05  -  3.95  (m,  1H),  3.88  (td,  J  =  7.5,  5.2  Hz,  1H),  2.91  -  2.74  (m,  1H),  2.43  (s,  3H),  2.34  (d,  J  =  3.4  Hz,  3H),  2.29  (s,  3H),  2.02  -  1.76  (m,  4H),  1.68  (s,  9H),  1.18  (ddt,  J  =  10.8,  5.3,  2.6  Hz,  4H)。
【０９０５】
（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール：Ｃ２６Ｈ２６ＢｒＦＮ４Ｏ３。ＭＳ．ｍ／ｚ  ５４１．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4).  1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  8.07  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.31  -  7.21  (m,  1H),  5.07  (t,  J  =  6.5  Hz,  1H),  4.01  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.95  -  3.81  (m,  1H),  2.77  -  2.63  (m,  1H),  2.37  -  2.29  (m,  6H),  2.17  (s,  3H),  2.01  -  1.86  (m,  3H),  1.76  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  1.56  (dd,  J  =  8.5,  2.8  Hz,  2H),  1.47  -  1.33  (m,  2H)。
（実施例２９４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２９４）
【化４１３】
2016520062.tif 000415
【０９０６】
（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％１０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物をＨ２風船下３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを得た。
【０９０７】
Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４６３．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  8.38  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  8.10  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.22  (t,  J  =  1.3  Hz,  1H),  5.11  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.09  -  3.96  (m,  1H),  3.89  (ddd,  J  =  7.9,  6.4,  4.4  Hz,  1H),  2.73  (tt,  J  =  8.4,  5.0  Hz,  1H),  2.44  (d,  J  =  3.2  Hz,  3H),  2.34  (s,  3H),  2.16  (s,  3H),  2.04  -  1.90  (m,  3H),  1.78  (qd,  J  =  7.1,  4.8  Hz,  1H),  1.62  -  1.50  (m,  2H),  1.43  (tt,  J  =  5.1,  3.8  Hz,  2H)。
（実施例２９５）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−フルオロ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１０２０−２９５）
【化４１４】
2016520062.tif 000416
【０９０８】
（６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＳＭｅ（０．１ｇ、過剰）を加え、混合物を１２０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（３−フルオロ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを得た。
【０９０９】
Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３Ｓ。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．３（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  7.74  -  7.68  (m,  1H),  7.45  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.22  (t,  J  =  1.4  Hz,  1H),  5.06  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.05  -  3.96  (m,  1H),  3.89  (t,  J  =  6.9  Hz,  1H),  2.68  (dq,  J  =  9.2,  5.3,  4.6  Hz,  1H),  2.54  (s,  3H),  2.37  -  2.28  (m,  6H),  2.16  (s,  3H),  1.92  (s,  3H),  1.74  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  1.55  (dd,  J  =  8.5,  2.8  Hz,  2H),  1.45  -  1.35  (m,  2H)。
（実施例２９６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２９６）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【化４１５】
2016520062.tif 000417
【０９１０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、２，２−ジメチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、トリエチルボラン（２．２ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ、９当量）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１．７ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ、６当量、６Ｍデカン）を反応混合物にゆっくり加え、反応物を室温にゆっくり加温した。完結後、反応をＮＨ４ＯＨ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（ＦｅＳＯ４・Ｈ２ＳＯ４・Ｈ２Ｏの溶液（２ｍＬ）でスパイクした）で、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０５ｍｇ、収率４１％、ｄｒ  ３：２）を得た。
【０９１１】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４８１．１４
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【化４１６】
2016520062.tif 000418
【０９１２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびデス−マーチンペルヨージナン（４６７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。完結後、反応をチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、数分間撹拌した。これをＤＣＭで抽出し、水および飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２０２ｍｇ、収率５７％）を得た。
【０９１３】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４８０．５１
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【化４１７】
2016520062.tif 000419
【０９１４】
ＴＨＦ中２−ブロモピリミジン（９９μＬ、１．０４ｍｍｏｌ、１０当量）を含む火炎乾燥したフラスコ中に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．７１ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ、１１当量）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。溶液を室温に加温した。完結した時点で、溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを得た。
【０９１５】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.76  -  8.59  (m,  1H),  7.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.89  -  7.80  (m,  1H),  7.71  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.55  -  7.39  (m,  1H),  5.24  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  2.61  (ddd,  J  =  8.5,  5.0,  3.5  Hz,  1H),  2.41  (s,  3H),  2.24  (s,  3H),  2.05  -  1.69  (m,  4H),  1.68  -  1.44  (m,  2H),  1.44  -  1.30  (m,  1H),  1.25  (s,  3H),  1.17  (s,  3H),  1.00  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.90。
（実施例２９７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（１０２０−２９７）
【化４１８】
2016520062.tif 000420
【０９１６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中にＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、これに（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（２．５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、６当量、０．２５Ｍ  ＴＨＦ、Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ）を加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。粗製物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌する。反応が完結した後、これを真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（ラセミ体の単一ジアステレオマーとして）を得た。
【０９１７】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.99  -  7.80  (m,  1H),  7.70  (q,  J  =  3.5  Hz,  3H),  7.50  -  7.46  (m,  1H),  7.37  (s,  1H),  5.21  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  2.67  (s,  4H),  2.64  -  2.53  (m,  1H),  2.41  (s,  4H),  2.24  (s,  4H),  2.05  -  1.81  (m,  2H),  1.83  -  1.70  (m,  1H),  1.64  -  1.55  (m,  1H),  1.54  -  1.47  (m,  2H),  1.36  (dd,  J  =  6.1,  2.6  Hz,  2H),  1.25  (s,  4H),  1.17  (s,  4H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.87。
（実施例２９８）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノール（１０２０−２９８）
【化４１９】
2016520062.tif 000421
【０９１８】
ピリダジン（１１０μＬ、１．１５ｍｍｌ、８当量）を含むフラスコ中にＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、これにＴＭＰ・ＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、１０当量、１Ｍ）を−７８℃で１０分かけてゆっくり加えた。４５分後、ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を、反応物にゆっくり加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。粗製物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌する。反応が完結した後、これを真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノール（ラセミ体の単一ジアステレオマーとして）を得た。
【０９１９】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６０．２３。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.33  (dd,  J  =  2.3,  1.2  Hz,  0H),  9.18  (dd,  J  =  5.5,  1.2  Hz,  0H),  9.11  (dd,  J  =  4.9,  1.6  Hz,  1H),  8.12  (dd,  J  =  8.7,  1.6  Hz,  1H),  8.03  (dd,  J  =  5.5,  2.4  Hz,  0H),  7.65  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  1.5  Hz,  0H),  7.48  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  5.41  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  2.65  (s,  3H),  2.43  (d,  J  =  4.8  Hz,  2H),  2.38  (s,  3H),  2.34  -  2.11  (m,  5H),  2.13  -  1.86  (m,  3H),  1.86  -  1.58  (m,  4H),  1.58  -  1.45  (m,  4H),  1.45  -  1.34  (m,  4H),  1.34  -  1.10  (m,  8H),  1.06  (s,  1H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.96。
（実施例２９９）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（オキセタン−２−イル）メタノール（１０２０−２９９）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化４２０】
2016520062.tif 000422
【０９２０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むフラスコ中にオキセタン（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、トリエチルボラン（３．１ｍＬ、３．１４、ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を加える。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、５．５Ｍ）を反応混合物にゆっくり加える。反応物を室温にゆっくり加温した。完結後、反応をＮＨ４ＯＨ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（ＦｅＳＯ４・Ｈ２ＳＯ４・Ｈ２Ｏの溶液（２ｍＬ）でスパイクした）で、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。
【０９２１】
Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ５。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４４０．５（Ｍ＋１）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（オキセタン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化４２１】
2016520062.tif 000423
【０９２２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコに、デス−マーチンペルヨージナン（０．１９４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌した。完結した時点で、溶液を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、２０分間撹拌した。完結した時点で、溶液をＤＩ  Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（９７．７ｍｇ、収率６３％）。
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（オキセタン−２−イル）メタノールの調製
【化４２２】
2016520062.tif 000424
【０９２３】
ＴＦＳ（５ｍＬ）を含むフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌した。完結した時点で、溶液を真空中で濃縮し、次いでこれを逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（オキセタン−２−イル）メタノールを得た。
【０９２４】
Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４４０．５（Ｍ＋１）。
（実施例３００）
１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）ブタン−１，２，４−トリオール（１０２０−３００）の調製
【化４２３】
2016520062.tif 000425
【０９２５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（オキセタン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコ中、ＴＨＦ中（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（２．７４ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ）を加えた。反応物を１時間撹拌した。完結した時点で、溶液をＤＩ  Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）ブタン−１，２，４−トリオールを得た。
【０９２６】
Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４４９．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.83  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  5.04  (dd,  J  =  10.3,  2.0  Hz,  2H),  3.70  (dd,  J  =  7.2,  5.3  Hz,  2H),  2.64  (s,  3H),  2.37  (s,  3H),  2.20  (s,  3H),  1.85  -  1.74  (m,  2H),  1.56  -  1.49  (m,  4H)。
（実施例３０１）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１０２０−３０１）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化４２４】
2016520062.tif 000426
【０９２７】
ＴＨＦ中ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（７１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコ中、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を加えた。溶液を１０分間撹拌し、次いで冷浴から出して室温に加温した。完結した時点で、溶液をＤＩ  Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（０．５６ｍｇ、収率４６％）を得た。
【０９２８】
Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ５。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４５２．５（Ｍ＋１）。
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールの調製
【化４２５】
2016520062.tif 000427
【０９２９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２８８の方法と同様の方法で合成した。
【０９３０】
Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４３１．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  8.60  (dd,  J  =  6.7,  5.6  Hz,  2H),  7.92  -  7.81  (m,  5H),  7.64  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  1.1  Hz,  2H),  7.38  -  7.33  (m,  2H),  4.39  -  4.28  (m,  1H),  4.16  -  4.04  (m,  2H),  4.00  -  3.83  (m,  7H),  3.83  -  3.71  (m,  6H),  3.65  (dt,  J  =  15.8,  8.7  Hz,  3H),  2.46  (s,  2H),  2.40  (s,  3H),  2.39  (s,  3H),  2.36  -  2.28  (m,  4H),  2.23  (s,  3H),  2.21  (s,  3H),  2.09  -  1.96  (m,  2H),  1.95  -  1.79  (m,  3H),  1.79  -  1.67  (m,  2H)。
（実施例３０２）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１０２０−３０２）の調製
【化４２６】
2016520062.tif 000428
【０９３１】
ピリジン−２−イルマグネシウムブロミドの代わりに（６−メチルピリジン−２−イル）マグネシウムブロミド（２．４ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ）を用い、実施例３０１ステップ２の方法と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールを合成した。
【０９３２】
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ３。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４４５．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  7.89  (ddd,  J  =  13.2,  12.1,  7.8  Hz,  3H),  7.75  -  7.67  (m,  3H),  7.63  (dd,  J  =  8.3,  1.3  Hz,  2H),  7.49  (dd,  J  =  3.1,  1.3  Hz,  2H),  7.37  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.16  -  4.04  (m,  1H),  3.97  -  3.85  (m,  5H),  3.83  -  3.72  (m,  5H),  3.70  -  3.61  (m,  3H),  2.71  -  2.60  (m,  9H),  2.41  (s,  3H),  2.40  (s,  3H),  2.24  (s,  3H),  2.23  (s,  3H),  2.03  (ddd,  J  =  18.6,  11.8,  5.6  Hz,  2H),  1.97  -  1.80  (m,  3H),  1.80  -  1.68  (m,  2H)。
（実施例３０３）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（１０２０−３０３）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化４２７】
2016520062.tif 000429
【０９３３】
オキセタン溶媒の代わりにテトラヒドロピランを用い、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを合成した。
【０９３４】
Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４６８．６（Ｍ＋１）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化４２８】
2016520062.tif 000430
【０９３５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１８４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用い、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（オキセタン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを合成した（８７．５ｍｇ、収率４８％）。
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノールの調製
【化４２９】
2016520062.tif 000431
【０９３６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを用い、実施例３０２の方法と同様の方法で、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノールを合成した。
【０９３７】
Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ３。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４５９．５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  cd3od)  δ  8.03  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  4.5,  3.1  Hz,  2H),  2.68  (s,  3H),  2.63  (td,  J  =  8.5,  4.2  Hz,  1H),  2.36  (s,  3H),  2.19  (s,  3H),  1.84  (s,  1H),  1.61  -  1.46  (m,  6H),  1.42  -  1.18  (m,  6H)。
（実施例３０４）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１０２０−３０４）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−４−（（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化４３０】
2016520062.tif 000432
【０９３８】
５，５−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコ中、−７８℃でＬＤＡ（０．５９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。完結した時点で、溶液をＤＩ  Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−４−（（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、収率１０％）を得た。
【０９３９】
Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ６。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６．６（Ｍ＋１）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−ヒドロキシ−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
【化４３１】
2016520062.tif 000433
【０９４０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−４−（（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコに、−７８℃でＤＩＢＡＬ（０．２１ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を加えた。反応物を室温に加温した。完結した時点で、溶液をＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−ヒドロキシ−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得た。
【０９４１】
Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ６。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．６（Ｍ＋１）。
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノールの調製
【化４３２】
2016520062.tif 000434
【０９４２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（２−ヒドロキシ−５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコに、−７８℃でトリエチルシラン（０．１４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終夜行った。完結した時点で、反応を重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノールを得た。
【０９４３】
Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.47  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  4.97  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.67  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  3.02  -  2.89  (m,  1H),  2.57  (tt,  J  =  8.5,  5.0  Hz,  1H),  2.43  (s,  3H),  2.26  (s,  3H),  2.03  -  1.87  (m,  2H),  1.59  -  1.49  (m,  2H),  1.42  (dt,  J  =  7.9,  4.8  Hz,  2H),  1.33  (s,  3H),  1.20  (s,  3H)。
（実施例３０５）
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−オン（１０２０−３０５）の調製
【化４３３】
2016520062.tif 000435
【０９４４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコ中、メチルアミン（０．２６２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトホルメート（０．２６２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、続いて３−（フェニルスルホニル）ジヒドロフラン−２，５−ジオン（０．１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を更に３時間撹拌し、続いて炭酸カリウム（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩ水を加えた。完結した時点で、溶液をＤＩ  Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−オンを得た。
【０９４５】
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４９１．６（Ｍ＋１）。
（実施例３０６）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，４−ジオキサン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノール（１０２０−３０６）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【化４３４】
2016520062.tif 000436
【０９４６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に１，４−ジオキサン（1,4-dioaxane）（４０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、トリエチルボラン（２．７ｍＬ、１８．８８ｍｍｏｌ、１２当量）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２．８６ｍＬ、１５．７３ｍｍｏｌ、１０当量、６Ｍデカン）を反応混合物にゆっくり加え、反応物を室温にゆっくり加温した。完結後、反応をＮＨ４ＯＨ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（ＦｅＳＯ４・Ｈ２ＳＯ４・Ｈ２Ｏの溶液（２ｍＬ）でスパイクした）で、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、収率１８％、ｄｒ  ５：３）を得た。
【０９４７】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４７０．５５
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，４−ジオキサン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【化４３５】
2016520062.tif 000437
【０９４８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびデス−マーチンペルヨージナン（１６４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。完結後、反応をチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、数分間撹拌した。これをＤＣＭで抽出し、水および飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，４−ジオキサン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ、収率７５％）を得た。
【０９４９】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４６８．５５
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，４−ジオキサン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノール
【化４３６】
2016520062.tif 000438
【０９５０】
ピリダジン（１１０μＬ、１．１５ｍｍｌ、１０当量）を含むフラスコ中にＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、これにＴＭＰ・ＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、１０当量、１Ｍ）を−７８℃で１０分かけてゆっくり加えた。４５分後、ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１，４−ジオキサン−２−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を反応物にゆっくり加える。完結後、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。粗製物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌する。反応が完結した後、これを真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（１，４−ジオキサン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）メタノール（ラセミ体の単一ジアステレオマーとして）を得た。
【０９５１】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４４８．６２。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.45  (dd,  J  =  2.5,  1.2  Hz,  1H),  9.18  (dd,  J  =  5.5,  1.1  Hz,  1H),  8.10  -  8.01  (m,  1H),  7.48  (dd,  J  =  22.5,  1.3  Hz,  2H),  4.75  (dd,  J  =  9.4,  3.2  Hz,  1H),  3.89  (ddd,  J  =  23.9,  11.5,  2.9  Hz,  2H),  3.79  -  3.63  (m,  3H),  3.58  (dd,  J  =  11.6,  3.1  Hz,  1H),  2.65  (s,  3H),  2.36  (s,  3H),  2.19  (s,  3H),  1.79  -  1.46  (m,  2H),  1.40  (ddd,  J  =  7.5,  4.8,  2.7  Hz,  2H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.96。
（実施例３０７）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（１０２０−３０７）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【化４３７】
2016520062.tif 000439
【０９５２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を含むフラスコ中に、２，３−ジヒドロベンゾフラン（2,3-dhydrobenzofuran）（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、トリエチルボラン（０．９１ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ、１２当量）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．５７ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ、６当量、５．５Ｍデカン）を反応混合物にゆっくり加え、反応物を室温にゆっくり加温した。完結後、反応をＮＨ４ＯＨ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（ＦｅＳＯ４・Ｈ２ＳＯ４・Ｈ２Ｏの溶液（２ｍＬ）でスパイクした）で、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（ｄｒ  ３：２）を得た。
【０９５３】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）５０２．６０
ステップ２：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール
【化４３８】
2016520062.tif 000440
【０９５４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）にＴＦＡ（３ｍＬ）を加える。３０分後、反応は完結し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノールを得た。
【０９５５】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４０２．５０。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.52  (dd,  J  =  1.6,  0.7  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.39  (dd,  J  =  3.2,  1.5  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.94  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.72  -  6.62  (m,  1H),  6.56  -  6.43  (m,  1H),  5.39  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  5.21  -  5.02  (m,  1H),  3.25  (dt,  J  =  9.0,  4.6  Hz,  2H),  2.57  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  2.40  (d,  J  =  3.3  Hz,  4H),  2.24  (d,  J  =  3.4  Hz,  4H),  1.56  (ddd,  J  =  8.4,  5.1,  3.3  Hz,  3H),  1.49  -  1.30  (m,  2H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.71。
（実施例３０８）
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール（１０２０−３０８）
ステップ１：（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【化４３９】
2016520062.tif 000441
【０９５６】
（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（５ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（８．７４ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１４．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と混合し、有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを得た。
【０９５７】
1H  NMR  (クロロホルム-d)  δ  7.71  -  7.62  (m,  4H),  7.50  -  7.34  (m,  6H),  4.66  -  4.55  (m,  1H),  3.88  (dd,  J  =  11.3,  3.4  Hz,  1H),  3.69  (dd,  J  =  11.4,  3.4  Hz,  1H),  2.68  (ddd,  J  =  17.5,  10.1,  7.1  Hz,  1H),  2.51  (ddd,  J  =  17.7,  9.9,  6.6  Hz,  1H),  2.36  -  2.13  (m,  2H),  1.06  (s,  9H)。
ステップ２：（Ｓ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）シクロプロパノール
【化４４０】
2016520062.tif 000442
【０９５８】
（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１５．２ｇ、４２．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（４．８７ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて１５〜２０℃でＥｔＭｇＢｒの溶液（１４．２９ｇ、１０７ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を加え、溶液を１５℃で更に１時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）シクロプロパノール（１５．２ｇ、９２％）を得た。
【０９５９】
1H  NMR  (クロロホルム-d)  δ  7.69  -  7.63  (m,  4H),  7.50  -  7.33  (m,  5H),  3.91  -  3.78  (m,  1H),  3.66  (dd,  J  =  10.1,  3.5  Hz,  1H),  3.52  (dd,  J  =  10.1,  8.1  Hz,  1H),  1.87  -  1.72  (m,  1H),  1.66  -  1.51  (m,  3H),  1.07  (s,  9H),  0.84  (td,  J  =  7.5,  3.1  Hz,  1H),  0.78  -  0.67  (m,  3H)。
ステップ３：（Ｒ）−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
【化４４１】
2016520062.tif 000443
【０９６０】
（Ｓ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）シクロプロパノール（１５．２ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、室温でＰｈ３Ｐ（１５．５５ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）次いでジイソプロピルアゾカルボキシレート（１１．９９ｇ、５９．２８ｍｍｏｌ）を加え、次いで溶液を６０℃で４時間加熱した。溶液を濃縮乾固し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。溶液をシリカゲル（２インチ高）を通して濾過してほとんどのトリフェニルホスホキシド（thiphenyl  phosphoxide）を除去した。カラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（９．５ｇ、６５．６％）を得た。
【０９６１】
1H  NMR  (クロロホルム-d)  δ  7.71  -  7.59  (m,  4H),  7.46  -  7.31  (m,  6H),  4.22  -  4.11  (m,  1H),  3.72  (dd,  J  =  10.4,  4.9  Hz,  1H),  3.64  (dd,  J  =  10.4,  5.6  Hz,  1H),  2.20  -  2.09  (m,  1H),  2.07  -  1.87  (m,  3H),  1.06  (s,  9H),  0.79  (d,  J  =  1.8  Hz,  2H),  0.49  -  0.40  (m,  2H)。
ステップ４：（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノール
【化４４２】
2016520062.tif 000444
【０９６２】
（Ｒ）−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（９．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（６．８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノール（３．０ｇ、９０．４％）を得た。
【０９６３】
1H  NMR  (クロロホルム-d)  δ  4.25  -  4.08  (m,  1H),  3.68  (dd,  J  =  11.5,  3.3  Hz,  1H),  3.57  (dd,  J  =  11.6,  6.3  Hz,  1H),  2.18  -  2.03  (m,  1H),  2.00  -  1.92  (m,  2H),  1.92  -  1.81  (m,  1H),  0.89  -  0.80  (m,  2H),  0.61  -  0.40  (m,  2H)。
ステップ５：（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルバルデヒド
【化４４３】
2016520062.tif 000445
【０９６４】
（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノール（０．２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．９９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物に２滴の水を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物にデス−マーチンペルヨージナン（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。混合物にヘキサン（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１）の溶液１０ｍＬで洗浄した。溶媒を除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で摩砕し、濾過した。濾液を室温で濃縮乾固し、残留物を更には精製せずに次の反応に使用した。
ステップ６：（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イル（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール
【化４４４】
2016520062.tif 000446
【０９６５】
２−ブロモピリジン（２．４７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で１時間撹拌して、２−ピリジン−リチエートを得た。
【０９６６】
溶液に−７８℃でステップ５において調製したアルデヒドのＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加え、溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。溶液にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イル（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール（４５ｍｇ、１４％）をジアステレオマーの混合物として得た。
【０９６７】
Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６．２。1H  NMR  (クロロホルム-d)  δ  8.54  (ddt,  J  =  6.3,  4.9,  1.3  Hz,  1H),  7.75  -  7.61  (m,  1H),  7.45  -  7.35  (m,  1H),  7.20  (dddd,  J  =  7.7,  4.5,  3.0,  1.2  Hz,  1H),  4.76  (dd,  J  =  23.7,  5.6  Hz,  1H),  4.34  -  4.19  (m,  1H),  2.23  -  1.74  (m,  4H),  1.05  -  0.75  (m,  2H),  0.63  -  0.34  (m,  2H)。
ステップ７：（Ｒ）−ピリジン−２−イル（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノン
【化４４５】
2016520062.tif 000447
【０９６８】
（Ｒ）−ピリジン−２−イル（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール（０．１９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．５９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を室温で４時間撹拌した。固体を濾別し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−ピリジン−２−イル（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノンを固体として得た（８５ｍｇ、４５％）。
【０９６９】
Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４．０８（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.67  (ddd,  J  =  4.9,  1.7,  0.9  Hz,  1H),  8.08  (dt,  J  =  7.9,  1.1  Hz,  1H),  7.84  (td,  J  =  7.7,  1.7  Hz,  1H),  7.46  (ddd,  J  =  7.6,  4.8,  1.3  Hz,  1H),  5.79  (dd,  J  =  8.5,  7.1  Hz,  1H),  2.71  (dtd,  J  =  11.7,  8.2,  5.4  Hz,  1H),  2.21  -  1.87  (m,  4H),  1.17  -  1.04  (m,  1H),  1.03  -  0.90  (m,  1H),  0.65  -  0.46  (m,  2H)。
ステップ８：（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール
【化４４６】
2016520062.tif 000448
【０９７０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（４７２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＢｕＬｉ（６３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を加え、続いて（Ｒ）−ピリジン−２−イル（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノン（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を直ちに加え、溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを得、これをＴＨＦ（２ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解した。溶液を５０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノールを得た。
【０９７１】
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３。ＭＳ．ｍ／ｚ  ４５７．３（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  8.60  (dt,  J  =  5.0,  1.3  Hz,  1H),  8.05  -  7.96  (m,  2H),  7.61  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.49  -  7.38  (m,  2H),  5.26  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.64  (ddd,  J  =  8.5,  5.1,  3.5  Hz,  1H),  2.40  (s,  3H),  2.23  (s,  3H),  2.10  -  1.81  (m,  4H),  1.60  -  1.47  (m,  2H),  1.47  -  1.29  (m,  2H),  0.83  (ddd,  J  =  11.3,  6.5,  5.2  Hz,  1H),  0.70  (ddd,  J  =  11.3,  6.3,  4.6  Hz,  1H),  0.59  -  0.40  (m,  2H)。
（実施例３０９）
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール（１０２０−３０９）
ステップ１：（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【化４４７】
2016520062.tif 000449
【０９７２】
実施例３０８、ステップ１の方法と同様の方法で、（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンから（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを合成した。
【０９７３】
（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン：1H  NMR  (クロロホルム-d)  δ  7.70  -  7.61  (m,  4H),  7.49  -  7.32  (m,  6H),  4.66  -  4.53  (m,  1H),  3.88  (dd,  J  =  11.3,  3.4  Hz,  1H),  3.69  (dd,  J  =  11.4,  3.4  Hz,  1H),  2.67  (ddd,  J  =  17.4,  10.1,  7.1  Hz,  1H),  2.51  (ddd,  J  =  17.7,  10.0,  6.6  Hz,  1H),  2.36  -  2.09  (m,  2H),  1.06  (s,  9H)。
ステップ２：（Ｒ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）シクロプロパノール
【化４４８】
2016520062.tif 000450
【０９７４】
実施例３０８、ステップ２の方法と同様の方法で、（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンから（Ｒ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）シクロプロパノールを調製した。
【０９７５】
（Ｒ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）シクロプロパノール：1H  NMR  (クロロホルム-d)  δ  7.71  -  7.59  (m,  4H),  7.46  -  7.33  (m,  6H),  3.85  (dtd,  J  =  11.6,  5.8,  3.5  Hz,  1H),  3.71  -  3.61  (m,  1H),  3.52  (dd,  J  =  10.1,  8.1  Hz,  1H),  1.88  -  1.74  (m,  1H),  1.67  -  1.55  (m,  2H),  1.48  -  1.40  (m,  1H),  1.07  (d,  J  =  2.6  Hz,  9H),  0.84  (td,  J  =  7.5,  3.1  Hz,  2H),  0.78  -  0.66  (m,  2H)。
ステップ３：（Ｓ）−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
【化４４９】
2016520062.tif 000451
【０９７６】
実施例３０８、ステップ３の方法と同様の方法で、（Ｒ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシブチル）シクロプロパノールから（Ｓ）−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランを調製した。
【０９７７】
（Ｓ）−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン：1H  NMR  (クロロホルム-d)  δ  7.75  -  7.61  (m,  4H),  7.48  -  7.29  (m,  6H),  4.17  (dq,  J  =  7.5,  5.5  Hz,  1H),  3.72  (dd,  J  =  10.4,  5.0  Hz,  1H),  3.64  (dd,  J  =  10.5,  5.6  Hz,  1H),  2.21  -  2.06  (m,  1H),  2.03  -  1.84  (m,  3H),  1.06  (s,  9H),  0.79  (q,  J  =  1.6,  1.0  Hz,  2H),  0.51  -  0.39  (m,  2H)。
ステップ４：（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノール
【化４５０】
2016520062.tif 000452
【０９７８】
実施例３０８、ステップ４の方法と同様の方法で、（Ｓ）−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランから（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノールを調製した。
【０９７９】
（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノール：1H  NMR  (クロロホルム-d)  δ  4.23  -  4.09  (m,  1H),  3.68  (dd,  J  =  11.5,  3.3  Hz,  1H),  3.57  (dd,  J  =  11.6,  6.2  Hz,  1H),  2.18  -  2.02  (m,  1H),  2.00  -  1.92  (m,  2H),  1.92  -  1.79  (m,  1H),  0.92  -  0.79  (m,  2H),  0.60  -  0.40  (m,  2H)。
ステップ５：（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルバルデヒド
【化４５１】
2016520062.tif 000453
【０９８０】
実施例３０８、ステップ５の方法と同様の方法で、（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イルメタノールから（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルバルデヒドを調製した。調製した粗製のアルデヒドをシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜１００％Ｅｔ２Ｏ）により精製して、純粋な（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルバルデヒドを得、これを直ぐに次の反応に使用した。
【０９８１】
1H  NMR  (クロロホルム-d)  δ  9.71  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  4.35  (ddd,  J  =  8.4,  6.2,  1.8  Hz,  1H),  2.33  (dtd,  J  =  12.6,  8.7,  5.6  Hz,  1H),  2.19  (ddt,  J  =  12.8,  8.7,  6.5  Hz,  1H),  2.03  (ddd,  J  =  12.1,  8.5,  6.6  Hz,  1H),  1.88  (ddd,  J  =  12.1,  8.7,  5.6  Hz,  1H),  1.01  -  0.83  (m,  2H),  0.66  -  0.43  (m,  2H)。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【化４５２】
2016520062.tif 000454
【０９８２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１．４６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（２ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。溶液に、実施例３０８、ステップ６の方法と同様の方法で調製したてのＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を−７８℃で直ちに加え、溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。溶液にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、１５％）をジアステレオマーの混合物として得た。
【０９８３】
Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ５。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．９（Ｍ＋１）。1H  NMR  (クロロホルム-d)  δ  7.69  (dd,  J  =  7.3,  1.5  Hz,  1H),  7.19  -  7.09  (m,  1H),  5.09  (br  s,  1H),  4.30  (m,  1H),  2.93  -  2.78  (m,  1H),  2.42  (d,  J  =  2.3  Hz,  3H),  2.28  (t,  J  =  1.4  Hz,  3H),  2.08  -  1.81  (m,  2H),  1.75  -  1.62  (m,  11H),  1.31  -  1.20  (m,  2H),  1.18  -  1.07  (m,  2H),  0.95  -  0.72  (m,  2H),  0.49  (ddd,  J  =  28.2,  5.4,  4.1  Hz,  2H)。
ステップ７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【化４５３】
2016520062.tif 000455
【０９８４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。固体を濾過し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを固体として得た。
【０９８５】
Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ５。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．８（Ｍ＋１）。1H  NMR  (クロロホルム-d)  δ  8.01  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.85  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  6.20  (dd,  J  =  8.7,  5.8  Hz,  1H),  2.97  -  2.85  (m,  1H),  2.72  -  2.61  (m,  1H),  2.43  (s,  3H),  2.29  (s,  3H),  2.19  -  1.91  (m,  3H),  1.72  (s,  9H),  1.43  -  1.31  (m,  2H),  1.27  -  1.18  (m,  2H),  1.16  -  0.93  (m,  2H),  0.62  -  0.52  (m,  2H)。
ステップ８：（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール
【化４５４】
2016520062.tif 000456
【０９８６】
ピリダジン（８４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＴＭＰ−ＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（１．０４ｍｍｏｌ、ヘキサン／トルエン中１．０Ｍ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。多量の固体が反応混合物中で沈殿した。ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えてフラスコ壁上の固体を濯いだ。混合物にＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｂｏｃ−保護化および脱−Ｂｏｃ生成物を得た。合わせた混合物をＴＦＡ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）で処理した。溶液を５０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＨＰＬＣは、生成物が９２：８の比でのジアステレオマーの混合物であることを示した。
【０９８７】
Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５８．４（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  9.38  (dd,  J  =  2.4,  1.2  Hz,  1H),  9.17  (dd,  J  =  5.5,  1.2  Hz,  1H),  8.03  (dd,  J  =  5.5,  2.4  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  18.2,  1.4  Hz,  2H),  5.13  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  2.65  (td,  J  =  8.4,  4.2  Hz,  1H),  2.39  (s,  3H),  2.22  (s,  3H),  2.17  -  2.05  (m,  2H),  1.96  -  1.76  (m,  2H),  1.62  -  1.48  (m,  2H),  1.47  -  1.33  (m,  2H),  0.86  -  0.75  (m,  2H),  0.57  -  0.42  (m,  2H)。
（実施例３１０）
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール（１０２０−３１０）
【化４５５】
2016520062.tif 000457
【０９８８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、６−メチルピリジニル−２−マグネシウムブロミド（-2-magnisium  bromide）（１４８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、続いてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、粗製のＮ−Ｂｏｃ保護化中間体を得、これをＴＨＦ−ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ（２ｍＬ−２ｍＬ−０．２ｍＬ）に溶解した。溶液を５０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、分離出来ない不純物（５〜８％）を含む（Ｓ）−（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−２−イル）（（Ｓ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノールを得た。
【０９８９】
Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  7.87  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  5.34  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  2.68  -  2.53  (m,  4H),  2.40  (s,  3H),  2.23  (s,  3H),  2.11  (q,  J  =  4.2  Hz,  1H),  2.05  -  1.83  (m,  3H),  1.53  (dd,  J  =  9.4,  2.5  Hz,  2H),  1.44  -  1.31  (m,  2H),  0.85  (dt,  J  =  10.4,  5.3  Hz,  1H),  0.79  -  0.64  (m,  1H),  0.59  -  0.39  (m,  2H)。
（実施例３１１）
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール（１０２０−３１１）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【化４５６】
2016520062.tif 000458
【０９９０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシ（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを、実施例３０９、ステップ６の方法と同様の方法で、Ｒ−アルデヒドから調製した。
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【化４５７】
2016520062.tif 000459
【０９９１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートを、実施例３０９、ステップ７の方法と同様の方法で、Ｒ−アルコールから調製した。
【０９９２】
Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ５。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．７（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.01  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.85  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  6.20  (dd,  J  =  8.7,  5.8  Hz,  1H),  2.98  -  2.82  (m,  1H),  2.75  -  2.57  (m,  1H),  2.42  (s,  3H),  2.29  (s,  3H),  2.19  -  1.91  (m,  4H),  1.72  (s,  9H),  1.41  -  1.29  (m,  2H),  1.20  (dd,  J  =  8.2,  3.5  Hz,  2H),  1.17  -  0.93  (m,  2H),  0.57  (td,  J  =  2.6,  0.8  Hz,  2H)。
ステップ３：（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノール
【化４５８】
2016520062.tif 000460
【０９９３】
実施例３０９、ステップ８の方法と同様の方法で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートから（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（ピリダジン−３−イル）（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノールを調製した。ＨＰＬＣは、生成物が５６／３９の比でのジアステレオマーの混合物であることを示した。
【０９９４】
Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３。ＭＳ  ｍ／ｓ  ４５８．１５（Ｍ＋１）。1H  NMR  (メタノール-d4)  δ  9.37  (dd,  J  =  2.4,  1.2  Hz),  9.16  (dd,  J  =  5.5,  1.2  Hz),  9.09  (dd,  J  =  5.0,  1.6  Hz),  8.13  (dd,  J  =  8.7,  1.6  Hz),  8.02  (dd,  J  =  5.5,  2.4  Hz),  7.72  (dd,  J  =  8.7,  5.0  Hz),  7.64  (d,  J  =  1.5  Hz),  7.59  -  7.43  (m),  5.13  (t,  J  =  7.3  Hz),  2.66  (ddd,  J  =  16.8,  8.4,  4.2  Hz),  2.38  (d,  J  =  4.8  Hz),  2.21  (d,  J  =  6.1  Hz),  2.20  -  1.72  (m),  1.63  -  1.28  (m),  0.95  -0.35  (m).
（実施例３１２）
４−（２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−（フルオロジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３１２）
【化４５９】
2016520062.tif 000461
【０９９５】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を含むフラスコに、ＤＡＳＴ（３１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、５当量）を加える。１時間後、反応は完結しており、重炭酸ナトリウムの溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を水および飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、これを濾過し、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製を行って、４−（２−シクロプロピル−７−フルオロ−４−（フルオロジ（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。
【０９９６】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＋１）４５８．４８。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.61  -  8.49  (m,  1H),  7.97  (td,  J  =  7.8,  1.7  Hz,  1H),  7.74  -  7.61  (m,  1H),  7.48  (ddt,  J  =  7.0,  5.0,  0.9  Hz,  1H),  7.09  -  6.84  (m,  0H),  2.50  -  2.36  (m,  0H),  2.34  -  2.23  (m,  2H),  2.10  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  1.47  -  1.27  (m,  2H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.92,  -131.68  (d,  J  =  6.1  Hz),  -142.09。
（実施例３１３）
４−（２−シクロプロピル−４−（フルオロ（オキサゾール−２−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０２０−３１３）
【化４６０】
2016520062.tif 000462
【０９９７】
（２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）（オキサゾール−２−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液にＤＡＳＴ（０．１ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、溶液をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物苣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣钼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯閃菣ꪂ菣袼苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣궼볯₳趽볯骽†볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾†듎†⸸㤷†‭㠠㘮‵⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸸㤱†搨ⱴ†⁊㴠†⸱ⰶ†⸰‸䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸸㈰†搨摤‬䨠†‽㠠㌮‬㈠㐮‬ㄠ㈮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㜮‵ⴠ†⸷㈶†洨‬㈠⥈‬㜠㐮″ⴠ†⸷〳†洨‬ㄠ⥈‬㘠㤮‱⠠ⱴ†⁊㴠†⸱‶䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸲㤴†搨摤‬䨠†‽㠠㐮‬㔠〮‬㌠㐮†穈‬ㄠ⥈‬㈠㌮‴⠠Ɽ†⁊㴠†⸰‸䠠ⱺ†䠳Ⱙ†⸲㔱†搨‬䨠†‽〠㠮†穈‬㌠⥈‬ㄠ㔮‹ⴠ†⸱㠴†洨‬㈠⥈‬ㄠ㐮‰⠠摤‬䨠†‽㔠〮‬㈠㘮†穈‬㈠⥈胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤱⼼畳㹰⁆⠠菣뾂菣벃菣ⶫ㑤 츠₴ㄠ㠳㔮芀戼㹲 袼껥붖뻤鎼볯钼볯㲉牢ਾ볯銈볯銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼菣ꮃ苣궃苣袼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣袼볯邼볯邼裢鎼볯钼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㈵〰㈶琮晩㸢〲㘱㈵〰㈶琮晩ꃂ〰㐰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鎼볯鎼臣貐꟦꺁雦閳臣膀볯銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢隼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼苣袼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뾂菣벃菣讁苣钼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯閃菣ꪂ菣뢂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ苣袐裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 钼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯閃菣ꪂ菣뢂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼胣궼볯₳趽볯骽†볯钼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†ꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 츠₴㠠㜮‵⠠Ɽ†⁊㴠†⸵‰䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸸〶†搨‬䨠†‽㈠㘮†穈‬㈠⥈‬㜠㤮′⠠摤Ɽ†⁊㴠†⸸ⰲ†⸲ⰶ†⸱″䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸷㐷†‭㜠㔮‹⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸶㤷†琨‬䨠†‽ㄠ㘮†穈‬ㄠ⥈‬㈠㔮‵ⴠ†⸲㠳†洨‬ㄠ⥈‬㈠㌮‰⠠Ɽ†⁊㴠†⸰‹䠠ⱺ†䠳Ⱙ†⸲〱†搨‬䨠†‽〠㤮†穈‬㌠⥈‬ㄠ㔮‱⠠摴‬䨠†‽㜠㠮‬㐠㠮†穈‬㈠⥈‬ㄠ㌮‹⠠瑤‬䨠†‽㠠ㄮ‬㔠ㄮ†穈‬㈠⥈胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤱⼼畳㹰⁆⠠菣뾂菣벃菣ⶫ㑤 츠₴ㄠ㈳㈮胣㲂牢ਾ†볯龮雦设볯醼볯覼戼㹲钼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣袼볯邼볯邼裢鎼볯閼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㈵〰㈶琮晩㸢〲㘱㈵〰㈶琮晩ꃂ〰㐰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鎼볯鎼臣貐꟦꺁雦閳臣膀볯銈볯銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢隼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢銼볯钼裢뢂菣膃菣骃菣뾂菣銈볯銈苣벃菣讁苣钼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銂郥邈臣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼볯钼裢뢂菣膃菣骃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼胣궼볯₳趽볯₏骽볯鞼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†ꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 츠₴㜠㔮″⠠Ɽ†⁊㴠†⸱‴䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㠱†猨‬ㄠ⥈‬㈠㜮″ⴠ†⸲㔵†洨‬㌠⥈‬㈠㐮″⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸲ㄳ‬㈠㈮‶⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸱㐵†搨ⱴ†⁊㴠†⸷ⰸ†⸳‷䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸱㜴†‭ㄠ㌮‸⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸰㘹†搨Ɽ†⁊㴠†㌳㤮‬㘠㠮†穈‬ㄠ䠲芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯灵䘾†ꆃ苣躃菣ꮃ搭⤴†듎†㜱⸲芀戼㹲 袼껥붖뻤鎼볯隼볯㲉牢ਾ볯銈볯銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯뎼볯銈菣ꮃ苣궃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼볯늼볯銈볯銈苣궂苣릂菣궃볯銼볯钼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ볯醼볯銼볯銈볯醼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶〲㘰⸲楴≦㈾㄰㔶〲㘰⸲楴쉦゠〰㘴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 钽뷯銽뷯銈菣膃菣銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢隼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢钼裢袼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼볯袼볯覼裢钼裢ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤뚺뛦ꮁ胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯醼볯銼뷯螽胣醼볯颼뷯趽뷯貽볯ꆬ臣ꞁ볯ꆼ볯뒼볯醼볯钼뷯螽胣醼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣뚺뛦銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣膀껦馕觧銂볯ꢼ볯袼볯趽볯覼胣뒼볯ꆼ볯閼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣芀뫦늶苣閼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣膀껦馕觧銂볯ꢼ볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯뎼볯銈菣ꮃ苣궃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼볯늼볯銈볯銈苣궂苣릂菣궃볯銼볯钼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣궼볯躼뷯込뷯ₚ钼볯馼볯鎼볯궼볯醼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†ꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 츠₴㠠㜮‰ⴠ†⸸〶†洨‬ㄠ⥈‬㜠㤮‶ⴠ†⸷㈸†洨‬㈠⥈‬㜠㘮‴⠠ⱴ†⁊㴠†⸱‴䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷ㄵ†搨‬䨠†‽ㄠ㔮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㌮‸⠠摤Ɽ†⁊㴠†⸷ⰵ†⸴ⰸ†⸱′䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸵ㄵ†‭㔠㈮‹⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸲㌷†㈭㔮‹⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸲㠳†猨‬㌠⥈‬㈠㈮‰⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸲㘱†‭ㄠ㠮‷⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸱㈷†‭ㄠ㔮′⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸱㠴†ㄭ㌮′⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸰㠷†‭〠㌮‵⠠Ɑ†䠴芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯灵䘾†ꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢⸩†듎†㜱⸹㠲†搨‬䨠†‽㈠䠹⥺胣㲂牢ਾ†볯龮雦设볯醼볯覼戼㹲钼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯閃菣ꪂ菣袼볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ볯醼볯銼볯銈볯醼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶〲㘰⸲楴≦㈾㄰㔶〲㘰⸲楴쉦゠〰㘴㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 몟돨袼볯躼볯隼볯螽볯銂볯ꎼ볯袼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁胣꒮룦ꞁ볯ꆼ볯뒼볯邼볯醼볯馼뷯覼臣銼볯蚈雩趏뿥閁臣龁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣膀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀迦몙觧銂駩뮎臣膀껦馕觧銂胩뢛볯낼볯ꎼ볯뒰룤閼胣馼볯薼볯薽볯꺼胣邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣钼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯閃菣ꪂ菣袼볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겼볯궼볯袼뷯込뷯讼볯覼볯鞼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯灵䘾†䵎⁒⠠㜳‶䴠穈‬ꆃ苣躃菣ꮃ搭⤴†듎†㜭⸷〷‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬ꆃ苣躃菣ꮃ搭⤴†듎†⸷㘶†琨‬䨠†‽㜠㠮†穈‬ㄠ⥈‬㜠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ꮃ苣벃꟧開볯뒼볯銈볯늼볯뒼볯ꊂ菣뮂苣銂뷤ꢔ臣ꚁ룦骮臣龁胣銃苣袃菣ꢼ볯꺁苣龃菣뢅볯銈볯颼苣ꮐ鳦馁苣袐裦骃菣膃菣銂胣ꪃ苣뎃볯膀볯膀볯銼胣醼볯ꮁ臣蒁臣ꊂ苣膃菣隌臣膀菣ꪂ菣뎃臣뎂菣뢂菣늂菣袃臣龁볯뎼볯늼볯ꆼ볯ꮼ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯늼볯銈볯뎼볯뎼볯銈菣ꪂ菣뎃볯銂胣궼뷯貽뷯覽뷯辽뷯薽臣覂돨ꖅ臣龁胣ꊼ볯꒼볯銈볯誁苣뎁볯늼볯钼裢銼苣膀볯ꮜꯧꢼ뷯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢裢뾂苣颻諥뾂菣醃苣ꪳ臣鞁臣ꖼ뷯莽뷯薽뷯覽뷯袽뷯膽†뷯辽뷯覽臣몙迧閁臣膀ꧨꖼ뷯莽뷯薽뷯覽뷯袽뷯膽†뷯辽뷯覽臣覂닧붣臣龁胣ꊼ볯꒼볯銂觧낕髧ꮁ뗧袐臣鮁苣龁苣ꮁ볯겼볯隼볯馨귨鞊볯覽뷯鞊뷤袼볯覽뷯芽뷯辽볯銂뷤ꢔ臣膀苣ꪃ菣蚃菣袃꣦颭苣袃菣鞃菣ꊂ菣뢂菣뾂菣醃苣ꪳ臣鎃苣膃菣隌볯钼菣鞃菣覃苣릉闧蒚臣趪귨馁苣龁苣膀ꧨ뾂菣醃苣ꪳ苣뾽铧鞁臣芀菣鞃菣覃臣꺁볯늼볯钼臣邵郥꾁胣ꚼ볯ꖼ볯랂苣誃菣꺁ꋥꂊ苣节臣覂臣膀룤릖胣辰裥邭飩뎮觥ꮁ苣讂臣꺁苣뎃菣꾂돨銈菣鞃菣覃鯧銺뷤ꢔ臣뒠ꏥ꾁胣ꚼ볯ꖼ볯랂苣誃菣꺁룦醰苣节臣覂臣龁胣ꊂ菣뮂苣꾁胣閼볯趽볯꺁볯薽뷯薽뷯袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣醼볯邼뷯궼臣꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯趽뷯込뷯貽臣ꊼ볯ꆼ胣邼볯邼볯薼볯隽볯隽볯ꊼ뷯覽뷯膀볯躼볯薼볯隽볯隽볯꒼볯뎼볯誁苣뎁볯邼볯躽볯꺁볯钼菣鞃菣覃룤膀郥ꊼ볯꒼볯ꊂ苣붂菣ꦂ菣ꂃ臣ꒁ臣ꚁ룤風臣莿뫥骼볯邼뷯궼臣ꊼ볯꒼볯銈볯誁苣뎁볯銼볯躽볯꺁볯늼볯钼裢銼臣財臣龁胣銼볯莄臣꺁볯邼裥꺁苣莃苣ꒂ迥鲿駦鎖臣貾胣邵郥銂胣銼뷯궼臣꾂菣鞃菣벃菣袼牣瑹瑰瑡覼꣦颭苣袃菣鞃菣ꊂ菣뢂菣誁苣뎁볯邼뷯궼臣鞊볯覽뷯銈볯겼볯隼볯鞊뷤ꞁ룦骮臣龁胣뒼볯銈볯늼볯뒼苣낂菣ꮃ臣膀볯躽뷯覽뷯覽뷯躽菣것菣袃菣벃菣벃臣鲤蟥鞁臣袼볯颽볯鎼볯邼뷯趽볯ꖼ뷯骼볯醼볯込볯隼볯躽뷯鮼볯邼볯캐鎽臣薁믥Ꚃ苣뎃菣Ꚃ臣袂臣銼볯邼볎뷯꺁菣벃菣Ꚃ苣뎃菣Ꚃ볯芀菣벃苣꾁駩Ꞁ꿥ꞅ볯銼볎볯꺁볯銈볯ꖼ볯覼臣袂臣낙胦뺯藧袼볯궼볯꾼볯ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ귦辦賥鞁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥꾁볯醃菣ꆃ菣뾂볥뢁臣ꢔ蟩趏뿥늛럧꺁菣ꎂ菣袃臣覂꣨鞮臣龁胣ꢅ臣꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ臣膀鳦辰臣钼鯥꺁뇦骮臣뺹뷤뎹鷥ꒀ苣ꢡ臣芀臣貂苣꺁苣莃苣ꒂ臣肸裨ꮁ胣놠釥鞁臣뎹鷥꺁볯趀믤薆臣邵黦銂铧颁臣芀뗧鲞苣膀ꇨ醼臣誁臣ꚁꃥ誑臣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꮃ菣ꆂ苣莃苣ꒂ볯ꊂ苣膃菣隌菣릂菣뎃볯钼菣鞃菣覃臣꺁菣궃菣覃菣ꒂ菣ꊼ볯꒼볯銈볯꺁뗧袐臣膀菣벃苣銂菣벃苣ꢁ臣讂ꋥ薹駧覅뿨ꖎ菣ꊃ苣讃苣릂苣莃苣ꒂ볯ꆼ볯낼볯ꆼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ룦骮臣龁胣銃苣袃菣ꢼ볯꺁苣龃菣뢅볯銈볯颼苣ꮐ鳦馁苣袐裦骃菣膃菣銂胣ꪃ苣뎃볯膀볯膀볯銼胣醼볯ꮁ臣蒁臣ꊂ苣膃菣隌臣膀菣ꪂ菣뎃臣뎂菣뢂菣늂菣袃臣龁볯뎼볯늼볯ꆼ볯ꮼ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯늼볯銈볯뎼볯뎼볯銈菣ꪂ菣뎃볯銂볯覽뷯貽뷯邽뷯銽뷯讁苣벳藥鞁臣芀볯늼볯钼裢ꦼ苣膀볯ꮜꯧꢼ뷯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢裢뾂苣颻諥뾂菣醃苣ꪳ臣鞁臣ꖼ뷯莽뷯薽뷯覽뷯袽뷯膽†뷯辽뷯覽臣몙迧閁臣膀ꧨꖼ뷯莽뷯薽뷯覽뷯袽뷯膽†뷯辽뷯覽臣覂닧붣臣龁胣ꊼ볯꒼볯銈볯銂觧낕髧ꮁ뗧袐臣鮁苣龁苣ꮁ胣讃菣놂菣銈苣것菣袃볯겼볯ꢼ볯ꊂ苣뮂菣뾂菣鎃菣몂볯낼뷯銽뷯覽뷯₎ꖼ뷯趽뷯銽볯銂뷤ꢔ臣膀볯겼볯ꢼ볯릂菣것菣袃苣鎃苣뎃菣誃菣鎃菣몂볯낼뷯銽뷯覽뷯₎ꖼ뷯趽뷯銽볯貁菣ꪂ菣뎃賥ꢼ볯骃菣膃菣銂觧낕髧ꮁꫨ颭臣讂臣ꢁ臣覂胣鶁苣銂뷤ꢔ臣龁胣骃菣膃菣뢁臣ꊼ볯꒼볯銈볯꺁뗧袐臣膀菣誃菣誁苣뎁苣꾂苣鞃苣벃菣벃苣꺁軦醿苣节臣覂臣龁臣膀臣貂臣ꆼ볯낼볯ꆼ苣낂菣ꮃ臣鞢諥銂苣龁苣鞁胣肸雦膀냥蚈귥뮘껥ꒉ臣袂苣鎁臣뾂菣醃苣ꪳ裢骃菣膃菣뢛뫤鲽铧꺁ꃧ誣臣膀볯겼볯ꢼ볯랂苣誃菣꺁룦醰苣节臣覂臣龁胣ꊂ菣뮂苣꾁胣閼볯趽볯꺁볯薽뷯薽뷯袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣醼볯邼뷯궼臣꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯趽뷯込뷯貽臣ꊼ볯ꆼ胣邼볯邼볯薼볯隽볯隽볯ꊼ뷯覽뷯膀볯躼볯薼볯隽볯隽볯꒼볯뎼볯膀볯邼볯躽볯꺁볯钼菣鞃菣覃臣袂臣醼볯躽볯꺁볯늼볯钼裢醼苣뎃菣꾂돨궸臣財臣龁胣銼볯莄臣꺁볯邼裥꺁苣莃苣ꒂ迥鲿駦鎖臣貾胣邵郥꾁볯邼볎뷯込뷯貽臣릂菣것菣袃苣鎃苣뎃菣誃菣鎃菣몂臣袂臣銼볯캐螽볯趽뷯꺁菣莃苣ꮃ裢궂菣벃菣ꊂ苣뮂菣뾂菣鎃菣몂臣겸껥鞁臣芀볯겼볯ꢼ볯랂苣誃菣꾁胣ꖼ뷯隽뷯鎽뷯辽뷯鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣ꞁꓦ몇臣龁볯ꖼ뷯骼볯銼볯躽뷯鮼볯趽볯閼볯邼뷯趽볯ꖼ뷯芙雩骼볯颼볯趽뷯覼胣螃菣뾂臣膀駩Ꞁ꿥ꞅ볯銼볎볯꺁볯銈볯ꖼ볯覼臣袂臣낙胦뺯藧袼볯궼볯꾼볯ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ귦辦賥鞁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥꾁볯醃菣ꆃ菣뾂볥뢁臣ꢔ蟩趏뿥늛럧꺁菣ꎂ菣袃臣覂꣨鞮臣龁胣ꢅ臣꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ臣膀鳦辰臣钼鯥꺁뇦骮臣뺹뷤뎹鷥ꒀ苣ꢡ臣芀臣貂苣꺁苣莃苣ꒂ臣肸裨ꮁ胣놠釥鞁臣뎹鷥꺁볯趀믤薆臣邵黦銂铧颁臣芀뗧鲞苣膀ꇨ醼臣誁臣ꚁꃥ誑臣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯뒼裢钼ꋥ隮苣莃苣ꒂ볯隌郥ꦉ苣馨뫦隌臣貂臣较苣릂菣벃菣莃菣鎼볯钼苣Ꞃ菣ꊂ菣뮂苣閃苣벃菣莃菣ꞁꧨ鎨臣龁胣蒐賥袐觧銂볯覽뷯趽뷯讽†볯뢼菣벃苣릂菣벃苣ꞃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ菣ꪃ菣궃菣것菣鎼볯钼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ臣蒁臣醼볯邼볯꒼볯뎼볯궸臣鎼胥떮髩貸蟩鞁胣邼볯钼볎볯꺁賥袐觧銂볯邼볎볯꺁볯낼볯ꦼ鿥난苣ꮐ鳦馁苣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣ꮁ諥袁臣芀賥袐觧銂賥袐觧躯臣醼볯꺨臣莿뫥ꮁ臣뒰맥醃苣벃菣ꞁ苣것菣뢂臣膀볯꺨臣隌郥ꦉ苣鞃菣벃菣躯臣ꂊ臣龁胣躽臣꒼볯뎼볯趿껥Ꞁ臣략鯥鞁臣膀鳦芵臣꒼볯뎼볯莿뫥꾁볯躼볯薼볯隽볯隽볯銂룤ꚺ苣薶臣ꪁ臣ꎁ臣芀郥ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣꾁胣鶁苣麁苣膀駩Ꞁ꿥ꞅ臣袂臣낙胦뺯藧ꢁ臣ꚁ胣늼볯궼볯銈볯隼볯邼룤ꮁ볯邼볎볯꺁菣ꖃ菣궃菣ꒂ苣뎃臣袂臣邼볯閼볯꒼볯뎼볯銂郥覜臣龁胣궼볯銈볯내菨袼볯뒼볯뚼裢醼뷥ꪳ믨鮏胣銃菣뒼菣뎃菣붊郧뚊듧麃胣꺼볯ꢼ†볯覽뷯鎽ꧨ겖菣궃苣ꦃ菣覼苣膀볯覽뷯钽뷯讽†뷯ꚼ뷯辽뷯꾃菣꾂苣蚃菣랂菣뎃볯ꊼ뷯辽뷯薽뷯膀볯覽뷯辽뷯鎽뷯覽胣뚼볯覼苣뾽铧鞁臣Ꚃ苣ꮃ臣龁苣鎼볯캕겼臣릮蟩膀臣袂臣Ꚃ苣ꮃ臣龁苣銼볯邼볯邼胥꺁듧麃苣ꂊ臣膀뛧蒁臣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵誁苣뎁볯邼볯뾹뫥꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣벃苣莃菣ꮁ臣蒁臣鞃菣벃菣銂볯ꖗ雩鎼볯莄臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꖗ뻥膀볯銼볎볯꺁볯薽뷯貽†볯覽뷯薽뷯ₒꞼ뷯辽볯낼뷯辽뷯薽뷯膽볯銂胣ꊼ뷯辽뷯薽뷯₋閽볯貽뷯鞽菣벃苣릂菣벃苣ꞃ菣ꞁ苣莃苣ꒂ菣것菣袃臣ꂊ臣龁胣骶臣ꚁ胣鞃菣벃菣銂볯薽뷯讽뷯躽†볯貽뷯薽뷯ₒꖼ뷯隽뷯鎽뷯辽뷯鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣誸臣閼裥鎖뷧蒁臣貾胣몙藥랂苣誃菣銂ꫨ뾁迥ꎁ臣芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ臣膀꿦Ꞁ臣몰뫥ꞁ臣讂駧覅苣낂菣ꮃ臣閼볯薼臣鮸냥銂苣龁苣鞁臣隌郥ꦉ뿦ꚺ臣覂꣨鞮臣膀볯覽뷯薽뷯覽뷯薽†볯覽뷯辽뷯붂菣袃苣Ꞃ苣袼볯莽뷯薽뷯銽뷯鎽胣뎼뷯躽†볯覽뷯螽뷯膀볯ꆼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ鷩骷뷥麛룥ꮁ苣ꎁ臣袨껧鞁臣芀뗧鲞苣ꢡ볯ꮁ臣蒁臣놠釥馁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶〲㘰⸲楴≦㈾㄰㔶〲㘰⸲楴쉦゠〰㤴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶〲㘰⸲楴≦㈾㄰㔶〲㘰⸲楴쉦゠〰㤴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶〲㘰⸲楴≦㈾㄰㔶〲㘰⸲楴쉦゠〰㤴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶〲㘰⸲楴≦㈾㄰㔶〲㘰⸲楴쉦゠〰㤴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶〲㘰⸲楴≦㈾㄰㔶〲㘰⸲楴쉦゠〰㤴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶〲㘰⸲楴≦㈾㄰㔶〲㘰⸲楴쉦゠〰㤴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶〲㘰⸲楴≦㈾㄰㔶〲㘰⸲楴쉦゠〰㤴㰶愯㰾䐯噉ਾ渊愯늩뷥螃菣뾂臣鞁ꊂ菣뮂苣꾁ꇨ辂臣⦚戼㹲 袼껥붖뻤鎼볯隼볯ઉ䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯늼볯钼裢醼菣겂菣覃볯ꦼ臣袂臣ꊼ볯꒼볯銈볯ꪃ苣뎃菣ꮼ볯ꊂ菣뮂苣骼볯馽볯馨귨鞃菣벃菣込菣겂菣覃볯隌郥ꦉ볯邼볯邼裢閼볯醼볯뢁臣銼臣꺁苣뎃菣ꂃ菣궃菣覃菣ꒂ菣膀볯늼볯钼裢ꦼ臣袂臣ꊼ볯꒼볯銈볯꺁뗧袐臣膀菣ꊃ苣讃苣릂駦鎖裥ꎧ鯨覅藥뒳苣趃菣꺂菣뮧该袼볯늼裢ꚼ볯ꖼ볯覼苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣겸껥鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶〲㘰⸲楴≦㈾㄰㔶〲㘰⸲楴쉦゠〰㤴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 馨귨ꪃ苣뎃菣꾁胣ꊼ볯꒼볯銈볯誁苣뎁볯늼볯钼裢銼苣릉闧蒚臣邵郥鞁胣貐꟦뺁臣꾁苣벃菣벃菣莃菣馁苣邵郥ꢃ뷤銂藥覜臣讂냥蚈귥뮘껥ꒉ臣袂臣ꚁ뷧趁迦袁苣鎁臣貁臣趁苣芀볯늼볯钼裢ꦼ臣袂臣ꊼ볯꒼볯銈볯銂胣꺼鳦꾫볯覽뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈苣낂믤ꂊ苣뎃菣꾂돨ꢁ臣ꚁ볯鎽뷯袽뷯銽뷯莽뷯覽뷯₁莽뷯貽뷯ꮁ駧뺏臣鮁胣늩볯鎽뷯袽뷯銽뷯莽뷯覽뷯₁莽뷯貽뷯讁苣뺲ꏨ鞁臣芀볯閽裢꾂菣鞃菣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