(57)【要約】本発明は、癌、炎症性疾患、糖尿病、及び肥満の治療に有用であり、式Ｉを有するブロモ及び特異末端（ＢＥＴ）ブロモドメインの阻害剤に関し、式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ８は、本明細書に記載される通りである。本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物に関する。2016540831.tif 000479
2016540831.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化４１４】
2016540831.tif 000475
式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨＲ３であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＮＲａＲｂであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、−（ＣＨ２）ｎＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｄ、−Ｎ（ＣＨ２）ｎＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｄ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｄであり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲｃ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＲｃ、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、またはＲｃであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ８は、Ｒａ、−ＯＲａ、−ＮＲａ、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲｅで任意に置換され、
Ｒｃは、−ＮＨ２、ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−（ＣＨ２）ｎＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソであり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲｅで任意に置換されるか、
あるいは２つの隣接するＲｃが、それらが結合する炭素と一緒になって炭素環または複素環を形成してもよく、
Ｒｄは、水素、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｅは、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ｎは、０、１、または２である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体。
【請求項２】
ＸがＣＲ４であり、Ｙ及びＺがＣＨである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項３】
Ｗが、ＣＨＲ３である、請求項２に記載の前記化合物。
【請求項４】
式ＩＩを有し、
【化４１５】
2016540831.tif 000476
式中、
Ｗは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨＲ３であり、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素またはＮＲａＲｂであり、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、またはハロであり、
Ｒ４水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｄ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｄ、
Ｒ７は、水素またはハロであり、
Ｒ８は、Ｒａ、−ＯＲａ、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒｃは、Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ハロ、またはオキソであり、
ｎは、０、１、または２である、請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体。
【請求項５】
Ｗが、ＣＨＲ３である、請求項４に記載の前記化合物。
【請求項６】
Ａｒが、ピラゾールまたはフェニルである、請求項４に記載の前記化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩを有し、
【化４１６】
2016540831.tif 000477
式中、
Ａｒは、ピラゾリルまたはフェニルであり、
Ｒ４は、水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｄ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｄであり、
Ｒ８は、メチル、メトキシ、またはシクロプロピルであり、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｎＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソであり、
Ｒｄは、水素、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｎは、０、１、または２である、請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体。
【請求項８】
Ａｒがピラゾールであり、Ｒｃがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項７に記載の前記化合物。
【請求項９】
Ｒｃが、シクロプロピルである、請求項８に記載の前記化合物。
【請求項１０】
Ａｒがフェニルであり、Ｒｃが−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＣＨ３である、請求項７に記載の前記化合物。
【請求項１１】
式ＩＶを有し、
【化４１７】
2016540831.tif 000478
式中、
Ｒ４は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｄ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｄであり、
Ｒ８は、アルキル、シクロアルキル、Ｏ−アルキル、またはＯ−シクロアルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｎＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソであり、
Ｒｄは、水素、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｎは、０、１、または２である、請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体。
【請求項１２】
Ｒｃが、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１１に記載の前記化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｄである、請求項１２に記載の前記化合物。
【請求項１４】
Ｒｄが、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルである、請求項１３に記載の前記化合物。
【請求項１５】
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−｛オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（３−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−２−メチルプロパンアミド、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−２−オン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−１−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
２−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、
メチル（２Ｓ）−５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝メタンスルホンアミド、
メチル（２Ｓ）−５−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
３−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロアセトアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロアセトアミド、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
メチル（２Ｓ）−５−［（ジメチルカルバモイル）メトキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ−エチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロエトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−１−（アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−１−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロエトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（カルバモイルジフルオロメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（１−カルバモイル−１−メチルエトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（Ｒ）−カルバモイル（フルオロ）メトキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（Ｓ）−カルバモイル（フルオロ）メトキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（エチルカルバモイル）メトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−｛［シクロプロピル（メチル）カルバモイル］メトキシ｝−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６，２−チアゾリジン−２−イル）エトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（スルファモイルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（ジメチルスルファモイル）メトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（キナゾリン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−２−メチル−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボニトリル、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
６−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリダジン−３−カルボニトリル、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−｛オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−（２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロプロポキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
Ｎ−｛６−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−プロポキシ−６−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
５−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
メチル（２Ｓ）−５−（２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（２−シアノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
４−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボニトリル、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（４−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
２−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
２−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−６−フルオロベンゾニトリル、
４−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−３−フルオロベンゾニトリル、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
４−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンズアミド、
１−［（２Ｓ）−５−（２−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（２−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−カルバモイルフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−（２−クロロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−（４−クロロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
４−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（３−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（３−クロロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−（３−クロロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
５−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
４−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンズアミド、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（４−クロロフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
３−｛４−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１λ６−チエタン−１，１−ジオン、
３−｛４−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１λ６−チエタン−１，１−ジオン、
１−［（２Ｓ）−５−（２−クロロフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−シアノフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−クロロフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（２−クロロフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−カルバモイルフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
４−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
メチル（２Ｓ）−５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［１−（プロパン−２−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−｛２−メチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−｛２−メチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［１−（プロパン−２−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（イソキノリン−１−イルオキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−［（２Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−｛［（Ｅ）−２−クロロエテニル］オキシ｝−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−６−｛１−メタンスルホニル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（７Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（３−メトキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−６−［１−（３−メトキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（３−メトキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−６−［１−（３−メトキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
３−｛４−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１λ６−チアン−１，１−ジオン、
３−｛４−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１λ６−チアン−１，１−ジオン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（２−オキソピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（２−オキソピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−｛１−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−｛１−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−（１，２−オキサゾール−５−イルメトキシ）−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）メタンスルホンアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（１，２−オキサゾール−５−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）メタンスルホンアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝アセトアミド、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロブチルメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロペンチルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝アセトニトリル、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン、
（５Ｒ）−５−（｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−（｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−（｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−（｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（ジメチルカルバモイル）メトキシ］−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（ジメチルカルバモイル）メトキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（ジメチルカルバモイル）メトキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）エトキシ］−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−［４−（エタンスルホニル）フェニル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［４−（エタンスルホニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−｛４−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６，２−チアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−シクロブトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
３−｛４−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１λ６−チアン−１，１−ジオン、
３−｛４−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１λ６−チエタン−１，１−ジオン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
１−［（２Ｓ）−５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル６−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキシレート、
６−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−｛［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛４−［（２Ｓ）−１−アセチル−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（３−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（３−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
４−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
メチル（２Ｓ）−５−（３−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−シクロプロパンカルボニル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（｛１−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（｛１−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１，２−オキサゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１，２−オキサゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−［（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−［（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−フェノキシ−６−［４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−６−エチニル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−（プロパ−１−イン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−６−シアノ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−エチニル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［２−（アゼチジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−シクロブトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［２−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［２−（３−メトキシアゼチジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（２−カルバモイル−１，３−チアゾール−４−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［２−（メチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（２−アセトアミド−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−６−シクロプロピル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−６−シクロプロピル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−［（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−［（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−５−［（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
４−｛４−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１λ６−チアン−１，１−ジオン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
４−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド、
メチル４−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−（フェニルアミノ）−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−｛１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−｛１−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−｛１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−６−｛１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−６−｛１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−６−｛１−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−６−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−６−｛１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［５−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−｛１−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、及び
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−６−｛１−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−フルオロピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンからなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１６】
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
１−［（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（２−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−［（２Ｓ）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−｛１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−５−（４−クロロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
４−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−（２−クロロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−（３−クロロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−６−｛１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
３−｛４−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１ｌ６−チエタン−１，１−ジオン、
３−｛４−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１ｌ６−チアン−１，１−ジオン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、及び
１−［（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オンからなる群から選択される、請求項１５に記載の前記化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の前記化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
治療有効量の１つ以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項１７に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１９】
前記追加の治療剤は、細胞毒性剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、チピファルニブ、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、Ｃ２２５、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、アロマターゼの組み合わせ、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（商標）、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼヴァリン、トリセノックス、キセロダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーム製剤、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、ロイコボリン、デキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、レトロゾール、メゲストロール、及びバルルビシンからなる群から選択される、請求項１８に記載の前記薬学的組成物。
【請求項２０】
患者におけるＢＥＴファミリーのブロモドメインのうちの１つ以上を阻害する方法であって、それを必要とする前記患者に、請求項１に記載の前記化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
患者におけるＢＥＴファミリーのブロモドメインのうちの１つ以上を阻害する方法であって、それを必要とする前記患者に、請求項１７に記載の前記薬学的組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
患者において、１つ以上のＢＥＴファミリーのブロモドメインの活性と関連する疾患または障害を治療、予防、阻害、または排除する方法であって、それを必要とする前記患者に、請求項１に記載の前記化合物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
前記疾患または障害は、癌、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、肥満、及び糖尿病からなる群から選択される、請求項２２に記載の前記方法。
【請求項２４】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を含む、男性用避妊薬。
【請求項２５】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１５に記載の化合物を含む、男性用避妊薬。
【請求項２６】
ＢＥＴファミリーのブロモドメインのうちの１つ以上を阻害することと関連する疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＢＥＴファミリーのブロモドメインのうちの１つ以上を阻害することと関連する疾患の治療における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／９０５，６３９号及び２０１４年９月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／０５４，８１１号の利益及び優先権を主張する。これらの全内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ブロモ及び特異末端（ｅｘｔｒａ  ｔｅｒｍｉｎａｌ）（ＢＥＴ）ファミリーのブロモドメインの調整と関連する疾患または障害の治療において有用な、ブロモ及び特異末端（ＢＥＴ）ファミリーのブロモドメインの阻害剤を対象とする。具体的には、本発明は、ブロモ及び特異末端（ＢＥＴ）ファミリーのブロモドメインの阻害のための化合物及び組成物、ブロモ及び特異末端（ＢＥＴ）ファミリーのブロモドメインの阻害と関連する疾患または障害を治療、予防、または緩和する方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ブロモ及び特異末端（ＢＥＴ）ファミリーのタンパク質は、哺乳動物では、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴの４つのメンバーを含み、これらのそれぞれが、保存的Ｎ末端ブロモドメイン（ブロモドメイン１［ＢＤ１］）及びＣ末端ブロモドメイン（ブロモドメイン２［ＢＤ２］）の２つのブロモドメイン（ＢＲＤ）を含む。ＢＥＴファミリーのタンパク質は、細胞増殖及び細胞周期進行において重要な役割を有することが示されている。
【０００４】
ブロモドメインを含むタンパク質は、転写調節に関与することが知られている。一般に、ブロモドメインは、クロマチン構造及び遺伝子発現を調節するタンパク質において見出される。これらのタンパク質の存在は、種々の成長及び抗アポトーシス遺伝子の体系的発現に必要である。さらに、これらのタンパク質は、多数の核タンパク質がヒストンアセチルトランスフェラーゼ等のクロマチンと相互作用するブロモドメインを有するため、遍在する細胞周期の進行において役割を果たす。ブロモドメインを含有するタンパク質の機能障害は、多数の疾患の発症、特に癌の発症と関連付けられている。（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ．Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．Ｋｎａｐｐ，Ｓ．（２０１１），Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１３：ｅ２９）。ブロモドメインは、炎症プロセスにも関係している（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，Ｖｏｌ．４６８，ｐｇ．１１１９）。
【０００５】
ＢＲＤ４タンパク質は、遺伝子産物として、１３６２個のアミノ酸を含有する。ＢＲＤ４  ＢＤ１は、約７５〜１４７、ＢＲＤ４  ＢＤ２は約３６８〜４４０であるため、それぞれの長さは７３残基である。生化学的スクリーニング、生物物理学、またはＸ線結晶構造解析の目的で、両方のブロモドメインに追加のＮ末端及びＣ末端残基を付加した種々のタンパク質構築物が発現され、使用される。さらに、同じタンパク質内に両方のブロモドメインを発現させたタンパク質構築物もまた使用されている（合計約４００個のアミノ酸残基）。
【０００６】
このタンパク質は、全てが左巻きである４つのαヘリックスから構成され、これは、タンパク質の高度に多様な配列特性とは際立って対照的である。これらのヘリックス（αＺ、αＡ、αＣ、及びαＢ）は、Ｚ及びＡヘリックスが相互作用して長い「ＺＡループ」を形成し、Ｃ及びＢのヘリックスが相互作用して短い「ＢＣループ」を形成するような方式で配置される（Ｄｈａｌｌｕｉｎ  Ｃ．，Ｃａｒｌｓｏｎ  Ｊ．Ｅ．，Ｚｅｎｇ  Ｌ．，Ｈｅ  Ｃ．，Ａｇｇａｒｗａｌ  Ａ．Ｋ．，Ｚｈｏｕ  Ｍ．Ｍ．（１９９９），Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  ａ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ．Ｎａｔｕｒｅ．３９９，４９１−６．）。これらのループは、タンパク質に疎水性ポケットを形成し、そこでタンパク質がアセチル化リジン残基と相互作用する。変異誘発研究は、ヘリックス間の２つのループの間での疎水性残基及び芳香族残基の間の三次接触がタンパク質の構造安定性に直接寄与することを示唆している。（（Ｄｈａｌｌｕｉｎ  Ｃ．，Ｃａｒｌｓｏｎ  Ｊ．Ｅ．，Ｚｅｎｇ  Ｌ．，Ｈｅ  Ｃ．，Ａｇｇａｒｗａｌ  Ａ．Ｋ．，Ｚｈｏｕ  Ｍ．Ｍ．（１９９９），Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  ａ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ．Ｎａｔｕｒｅ．３９９，４９１−６．）。
【０００７】
ブロモドメインがクロマチン再構成に重要な役割を果たすことが以前から示唆されている。近年では、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴを含む、二重ブロモドメインファミリーのある特定のタンパク質が、ヒトの癌において主要なエピジェネティック調節因子として特定されている。このように、これらの二重ブロモドメインは、ヒトの癌の増殖及び分化に特に重要な役割を果たすと見られる。例えば、ＢＲＤ４は、乳癌の微小環境及び生存率に影響を及ぼす。（Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｎ．Ｐ，Ａｌｓａｒｒａｊ，Ｊ．，Ｌｕｋｅｓ，Ｌ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｃ．，Ｏｆｆｉｃｅｗａｌａ，Ｊ．Ｓ．，Ｙａｎｇ，Ｈ．Ｈ．，Ｌｅｅ，Ｍ．Ｐ．，Ｏｚａｔｏ，Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｋ．Ｗ．（２００８），Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ４  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐｒｅｄｉｃｔｓ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０５（１７）：６３８０−６３８５．）。ＢＲＤ４はまた、カポジ肉腫においても役割を果たし、ＢＲＤ２は、一部の混合系統白血病に関与する。（Ｇｕｏ，Ｎ．，Ｆａｌｌｅｒ，Ｄ．Ｖ．，Ｄｅｎｉｓ，Ｇ．Ｖ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＩＮＧ３（２００１），Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１３（１７）：３０８５−３０９１．）。加えて、ＲＮＡｉまたは細胞をＢＥＴ阻害剤に曝露することによる遺伝的ノックダウンにより、変異型が多数の癌において見出されるＭＹＣの有意な転写下方調節がもたらされている。（Ｄｅｌｍｏｒｅ  Ｊ．Ｅ．，Ｉｓｓａ  Ｇ．Ｃ．，Ｌｅｍｉｅｕｘ  Ｍ．Ｅ．，Ｒａｈｌ，Ｐ．Ｂ．，Ｓｈｉ  Ｊ．，Ｊａｃｏｂｓ  Ｈ．Ｍ．（２０１１），ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔ  ｃ−Ｍｙｃ．Ｃｅｌｌ．１４６：９０４−１７．）。したがって、これらの相互作用の阻害及び細胞のＢＥＴ阻害剤への曝露により、有意な転写下方調節がもたらされる。これにより、癌の治療のための新規な薬理学的戦略が医学界に提供される。
ブロモドメインの高度に異なった配列特性は、強力かつ有効なブロモドメイン阻害剤を見出すに当たり、重大な課題のままである。（Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ａ，Ｐｒｉｎｊｈａ，Ｒ．Ｋ．，Ｄｉｔｔｍａｎ，Ａ．Ｇｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｇ．Ｂａｎｔｃｈｅｆｆ，Ｍ．，Ｃｈａｎ，Ｗ−Ｉ．，Ｒｏｂｓｏｎ，Ｓ．Ｃ．，Ｃｈｕｎｇ，Ｃ．，Ｈｏｐｆ，Ｃ．，Ｓａｖｉｔｓｋｉ，Ｍ．Ｍ．，Ｈｕｔｍａｃｈｅｒ，Ｃ．，Ｇｕｄｇｉｎ，Ｅ．，Ｌｕｇｏ，Ｄ．，Ｂｅｉｎｋｅ，Ｓ．，Ｃｈａｐｍａｎ．Ｔ．Ｄ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｅ．Ｊ．，Ｓｏｄｅｎ．Ｐ．Ｅ．，Ａｕｇｅｒ，Ｋ．Ｒ．，Ｍｉｒｇｕｅｔ，Ｏ．，Ｄｏｅｈｎｅｒ，Ｋ．，Ｄｅｌｗｅｌ，Ｒ．，Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ａ．Ｋ．，Ｊｅｆｆｒｅｙ，Ｐ．，Ｄｒｅｗｅｓ，Ｇ．，Ｌｅｅ，Ｋ．，Ｈｕｎｔｌｙ，Ｂ．Ｊ．Ｐ．ａｎｄ  Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ，Ｔ．（２０１１），Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ａｓ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＭＬＬ−ｆｕｓｉｏｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ．０：  １−５、Ｐｉｃａｕｄ，Ｓ．，Ｄａ  Ｃｏｓｔａ，Ｄ．Ｔｈａｎａｓｏｐｏｕｌｏｕ，Ａ．，Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．，Ｆｉｓｈ，Ｐ．，Ｐｈｉｌｐｏｔｔ，Ｍ．，Ｆｅｄｅｒｏｖ，Ｏ．Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｐ．，Ｂｕｎｎａｇｅ，Ｍ．Ｅ．，Ｏｗｅｎ，Ｄ．Ｒ．，Ｂｒａｄｎｅｒ，Ｊ．Ｅ．，Ｔａｎｉｅｒｅ，Ｐ．，Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｂ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ，Ｓｃｈｗａｌｌｅｒ，Ｊ．，Ｓｔａｎｋｏｖｉｃ，Ｔ．，Ｋｎａｐｐ，Ｓ．，ＰＦＩ−１−Ａ  ｈｉｇｈｌｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７３（１１），２０１３，３３３６−３３４６）。結果として、抗癌性治療剤としての可能性が十分に認識されているにも関わらず、市場で入手可能な承認済みのブロモドメイン阻害剤は、現在のところ存在しない。これらの理由により、ＢＥＴブロモドメインの新規かつ強力な小分子調整剤に対する少なからぬ必要性が残る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ．Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．Ｋｎａｐｐ，Ｓ．（２０１１）Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１３：ｅ２９
【非特許文献２】Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，Ｖｏｌ．４６８，ｐｇ．１１１９
【非特許文献３】Ｄｈａｌｌｕｉｎ  Ｃ．，Ｃａｒｌｓｏｎ  Ｊ．Ｅ．，Ｚｅｎｇ  Ｌ．，Ｈｅ  Ｃ．，Ａｇｇａｒｗａｌ  Ａ．Ｋ．，Ｚｈｏｕ  Ｍ．Ｍ．（１９９９），Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  ａ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ．Ｎａｔｕｒｅ．３９９，４９１−６
【非特許文献４】Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｎ．Ｐ，Ａｌｓａｒｒａｊ，Ｊ．，Ｌｕｋｅｓ，Ｌ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｃ．，Ｏｆｆｉｃｅｗａｌａ，Ｊ．Ｓ．，Ｙａｎｇ，Ｈ．Ｈ．，Ｌｅｅ，Ｍ．Ｐ．，Ｏｚａｔｏ，Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｋ．Ｗ．（２００８），Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ４  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐｒｅｄｉｃｔｓ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０５（１７）：６３８０−６３８５
【非特許文献５】Ｇｕｏ，Ｎ．，Ｆａｌｌｅｒ，Ｄ．Ｖ．，Ｄｅｎｉｓ，Ｇ．Ｖ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＩＮＧ３（２００１），Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１３（１７）：３０８５−３０９１
【非特許文献６】Ｄｅｌｍｏｒｅ  Ｊ．Ｅ．，Ｉｓｓａ  Ｇ．Ｃ．，Ｌｅｍｉｅｕｘ  Ｍ．Ｅ．，Ｒａｈｌ，Ｐ．Ｂ．，Ｓｈｉ  Ｊ．，Ｊａｃｏｂｓ  Ｈ．Ｍ．（２０１１），ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔ  ｃ−Ｍｙｃ．Ｃｅｌｌ．１４６：９０４−１７
【非特許文献７】Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ａ，Ｐｒｉｎｊｈａ，Ｒ．Ｋ．，Ｄｉｔｔｍａｎ，Ａ．Ｇｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｇ．Ｂａｎｔｃｈｅｆｆ，Ｍ．，Ｃｈａｎ，Ｗ−Ｉ．，Ｒｏｂｓｏｎ，Ｓ．Ｃ．，Ｃｈｕｎｇ，Ｃ．，Ｈｏｐｆ，Ｃ．，Ｓａｖｉｔｓｋｉ，Ｍ．Ｍ．，Ｈｕｔｍａｃｈｅｒ，Ｃ．，Ｇｕｄｇｉｎ，Ｅ．，Ｌｕｇｏ，Ｄ．，Ｂｅｉｎｋｅ，Ｓ．，Ｃｈａｐｍａｎ．Ｔ．Ｄ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｅ．Ｊ．，Ｓｏｄｅｎ．Ｐ．Ｅ．，Ａｕｇｅｒ，Ｋ．Ｒ．，Ｍｉｒｇｕｅｔ，Ｏ．，Ｄｏｅｈｎｅｒ，Ｋ．，Ｄｅｌｗｅｌ，Ｒ．，Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ａ．Ｋ．，Ｊｅｆｆｒｅｙ，Ｐ．，Ｄｒｅｗｅｓ，Ｇ．，Ｌｅｅ，Ｋ．，Ｈｕｎｔｌｙ，Ｂ．Ｊ．Ｐ．ａｎｄ  Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ，Ｔ．（２０１１），Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ａｓ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＭＬＬ−ｆｕｓｉｏｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ．０：  １−５
【非特許文献８】Ｐｉｃａｕｄ，Ｓ．，Ｄａ  Ｃｏｓｔａ，Ｄ．Ｔｈａｎａｓｏｐｏｕｌｏｕ，Ａ．，Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．，Ｆｉｓｈ，Ｐ．，Ｐｈｉｌｐｏｔｔ，Ｍ．，Ｆｅｄｅｒｏｖ，Ｏ．Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｐ．，Ｂｕｎｎａｇｅ，Ｍ．Ｅ．，Ｏｗｅｎ，Ｄ．Ｒ．，Ｂｒａｄｎｅｒ，Ｊ．Ｅ．，Ｔａｎｉｅｒｅ，Ｐ．，Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｂ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ，Ｓｃｈｗａｌｌｅｒ，Ｊ．，Ｓｔａｎｋｏｖｉｃ，Ｔ．，Ｋｎａｐｐ，Ｓ．，ＰＦＩ−１−Ａ  ｈｉｇｈｌｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＢＥＴ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７３（１１），２０１３，３３３６−３３４６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物であって、
【化１】
2016540831.tif 000003
式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨＲ３であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＮＲａＲｂであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、−（ＣＨ２）ｎＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｄ、−Ｎ（ＣＨ２）ｎＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｄ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｄであり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｎＯＲｃ、−（ＣＲａＲｂ）ｎＲｃ、−Ｏ（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、またはＲｃであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ８は、Ｒａ、−ＯＲａ、−ＮＲａ、またはヘテロアルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲｅで任意に置換され、
Ｒｃは、−ＮＨ２、ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−（ＣＨ２）ｎＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソであり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲｅで任意に置換されるか、
あるいは２つの隣接するＲｃが、それらが結合する炭素と一緒になって炭素環または複素環を形成してもよく、
Ｒｄは、水素、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｅは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ｎは、０、１、または２である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体に関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物に関する。
【００１１】
一態様において、本発明は、ＢＥＴファミリーブロモドメインのうちの１つ以上を調整する方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体の治療有効量を投与することを含む。
【００１２】
本発明の別の態様は、ＢＥＴファミリーブロモドメインのうちの１つ以上を阻害する方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体の治療有効量を投与することを含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、ＢＥＴファミリーブロモドメインのうちの１つ以上を阻害する方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む。
【００１４】
本発明の別の態様は、ＢＥＴファミリーブロモドメインのうちの１つ以上の阻害と関連する、患者における疾患または障害を治療、予防、阻害、または排除する方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載される式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含み、ここで、疾患または障害は、癌、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、肥満、及び糖尿病からなる群から選択される。
【００１５】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本明細書に記載される式Ｉの化合物を含む、男性用避妊薬に関する。
【００１６】
本発明は、ＢＥＴドメインの阻害剤を提供し、これらは、癌、炎症、代謝及び神経障害、ならびに感染性疾患といった疾患の治療における治療薬である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、ＢＥＴファミリーブロモドメイン、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴブロモドメインの活性を調整することができる化合物及び組成物に関する。本発明は、ＢＥＴブロモドメインと関連する疾患または障害を治療、予防、または緩和する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体を投与することによる、方法を特徴とする。本発明の方法は、ＢＥＴブロモドメインの活性を阻害することによる、種々のＢＥＴブロモドメイン依存性疾患及び障害の治療に使用することができる。ＢＥＴブロモドメインの阻害は、癌、炎症性疾患、糖尿病、及び肥満を含むがこれらに限定されない疾患の治療、予防、または緩和、ならびに男性用避妊薬の開発に対する新規なアプローチを提供する。
【００１８】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物、
【化２】
2016540831.tif 000004
【００１９】
及びその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、または互変異性体に関し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びｎは、上述の通りである。
【００２０】
本発明の詳細は、以下の付随する説明に記載される。本明細書に記載されるものに類似または同等の方法及び材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、例示の方法及び材料をこれより記載する。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲から明らかとなろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、別途内容により明確に示されない限り、単数形は複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって広く理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
定義
【００２１】
上記及び本開示全体で使用されるように、以下の用語は、別途示されない限り、以下の意味を有することが理解されるものとする。定義がない場合は、当業者に既知の従来的な定義が適用される。
【００２２】
本明細書に使用されるとき、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらの開放形式の非限定的な意味で使用される。
【００２３】
「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」という冠詞は、１つまたは１つを上回る（すなわち、少なくとも１つの）その冠詞の文法上の目的語を指して本開示で使用される。例として、「１つの要素」とは、１つの要素または１つを上回る要素を意味する。
【００２４】
「及び／または」という用語は、別途示されない限り、「及び」または「または」のいずれかを意味して本開示で使用される。
【００２５】
より簡潔な描写を提供するために、本明細書に提供される定量的表現の一部は、「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が、明示的に使用されるかどうかに関わらず、本明細書に提供される全ての数は、実際に与えられた値を指すことを意味すること、また、そのような与えられた値の実験及び／または測定条件に起因する同等物及び近似値を含む、当業者によって妥当に推定されるであろうそのような与えられた値の近似値を指すことも意味することが、理解される。収率が百分率として提供されるときは常に、そのような収率は、収率が得られる実体の、特定の化学量論条件下で得ることができる同じ実体の最大量に対する質量を指す。百分率として提供される濃度は、別様に示されない限り、質量比を指す。
【００２６】
「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルである。「患者」には、ヒト及び動物の両方が含まれる。
【００２７】
「阻害剤」という用語は、特定の生物学的活性を遮断するか、またはそうでなければ妨害する、化合物、薬物、酵素、またはホルモン等の分子を指す。
【００２８】
「ブロモドメイン阻害剤」という用語は、ブロモドメインと、その同族のアセチル化タンパク質との結合を阻害する化合物を指す。一実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、ブロモドメインのうちのいずれか１つまたはその組み合わせと、アセチル化リジン残基との結合を阻害する化合物である。さらなる実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、ブロモドメインと、ヒストン、特にヒストンＨ３及びＨ４上のアセチル化リジン残基との結合を阻害する化合物である。
【００２９】
「ＢＥＴファミリーブロモドメイン阻害剤」または「ＢＥＴファミリータンパク質のブロモドメインの阻害剤」という用語は、ＢＥＴ（ブロモ及び特異末端）ブロモドメインＢＲＤ２  ＢＤ１、ＢＲＤ２  ＢＤ２、ＢＲＤ３  ＢＤ１、ＢＲＤ３  ＢＤ２、ＢＲＤ４  ＢＤ１、ＢＲＤ４  ＢＤ２、ＢＲＤＴ  ＢＤ１、またはＢＲＤＴ  ＢＤ２の結合を阻害する化合物を意味する。一実施形態において、ＢＥＴファミリーブロモドメイン阻害剤は、式Ｉ〜ＩＶによる化合物である。別の実施形態によると、ＢＥＴファミリーブロモドメイン阻害剤は、表１から選択される化合物である。
【００３０】
化合物に関連して使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望される生物学的結果をもたらすのに十分な化合物の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の低減及び／もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望される変化であり得る。例えば、治療的使用の「有効量」は、疾患に臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。いずれの個別の症例においても適切な「有効量」は、日常的な実験を用いて当業者によって決定することができる。したがって、「有効量」という表現は、一般に、活性な物質が治療効果を有する量を指す。本例では、活性な物質は、ＢＥＴタンパク質のブロモドメインの阻害剤である。
【００３１】
本明細書に使用されるとき、「治療する」または「治療」という用語は、「予防する」と同義であり、疾患の発症の遅延、疾患の発症の予防、及び／または発症することになるかもしくは発症が見込まれるそのような症状の重症度の低減を示すことを意味する。したがって、これらの用語には、既存の疾患症状を緩和すること、さらなる症状を予防すること、疾患の潜在的な原因を緩和もしくは予防すること、障害もしくは疾患を阻害すること、例えば、障害もしくは疾患の発症を停止させること、障害もしくは疾患を和らげること、障害もしくは疾患の退縮を引き起こすこと、疾患もしくは障害によって引き起こされる状態を和らげること、または疾患もしくは障害の症状を停止もしくは軽減することが含まれる。
【００３２】
「障害」という用語は、別途示されない限り、疾患、状態、または疾病を意味して本開示において使用され、またこれらと互換可能に使用される。
【００３３】
「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という用語の使用により、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない材料を意味することが意図され、この材料は、任意の実質的に望ましくない生物学的作用を引き起こすことも、それが含有される組成物の構成成分のうちのいずれかと有害な様式で相互作用することもなく、個体に投与することができる。
【００３４】
「担体」は、本開示に使用されるとき、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、対象の身体の１つの器官または部分から、身体の別の器官または部分へと薬剤を担持または輸送することに関与する、液体もしくは固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料といった、材料、組成物、またはビヒクルを意味する。賦形剤は、所望される剤形の適合性及び放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体には、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、増量剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤等が挙げられる。
【００３５】
「薬学的に適合される担体材料」は、例えば、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｏｙｌ  ｌａｃｔｙｌａｔｅ）、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン等を含み得る。例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１９７５を参照されたい。
【００３６】
本明細書に使用されるとき、「対象」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳網の任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、及び他の類人猿及びサル種；家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ；研究室動物、例えば、ラット、マウス、及びモルモット等の齧歯類が挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類、魚類等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００３７】
本発明はまた、本発明の化合物の「プロドラッグ」を含む。「プロドラッグ」という用語は、代謝的手段により（例えば、加水分解により）インビボで開示される化合物または活性成分へと変換される化合物を意味する。プロドラッグは、当業者に既知の技法によって調製することができる。これらの技法は、一般に、所与の化合物の適切な官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボン酸基等を修飾する。これらの修飾された官能基は、しかしながら、日常的な操作により、またはインビボで、元の官能基が再生される。プロドラッグの例としては、エステル（例えば、酢酸塩、ギ酸塩、及び安息香酸塩誘導体）、本発明の化合物中のヒドロキシまたはアミノ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノ等）等が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、医薬品の多数の望ましい性質（例えば、可溶性、バイオアベイラビリティ、製造、輸送、薬力学等）を強化することが知られているため、本発明の化合物は、プロドラッグの形態で送達してもよい。プロドラッグは、例えば、親薬物がバイオアベイラブルでない場合であっても、経口投与でバイオアベイラブルとなり得る。したがって、本発明は、本特許請求される化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、及びそれを含有する組成物を含むことが意図される。一般的に言うと、プロドラッグは、投与後に変換または代謝を受けて生理学的に活性な種となる、本来の薬物の誘導体である。変換は、生理学的環境での加水分解等、自発的なものであってもよく、または酵素に触媒されるものであってもよい。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、エステル化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、及び／または脱リン酸化を受けて活性な化合物を生成することができる化合物が含まれる。
【００３８】
「ＩＣ５０」という用語は、本明細書に使用されるとき、測定可能な活性、表現型、または応答、例えば、腫瘍細胞等の細胞の成長または増殖が、５０％阻害される濃度を指す。ＩＣ５０値は、適切な用量応答曲線から、例えば、目視によって、または適切な曲線当て嵌めもしくは統計学的ソフトウェアを使用して、推定することができる。より正確には、ＩＣ５０値は、非線形回帰分析を用いて決定することができる。
【００３９】
本開示において使用される「投与される」、「投与」、または「投与すること」という用語は、開示される化合物もしくは開示される化合物の薬学的に許容される塩、または組成物を対象に直接投与すること、あるいは本化合物もしくは本化合物の薬学的に許容される塩または組成物のプロドラッグ誘導体または類似体を対象に投与することのいずれかを指し、これらは、治療を必要とする、動物を含む対象をそのような化合物と接触させるか、または別の様式でそのような個体をそのような化合物に曝露することにより、そのような個体の体内で、同等の量の活性化合物を形成することができる。
【００４０】
本明細書に使用されるとき、「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和鎖を意味する。代表的な飽和アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等、ならびにより長いアルキル基、例えば、ヘプチル及びオクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、非置換または置換であり得る。３個以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖または分岐であり得る。本明細書に使用されるとき、「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００４１】
本明細書に使用されるとき、「アルケニル」には、２〜１２個の炭素原子を含有する非分岐または分岐炭化水素鎖が含まれる。「アルケニル」基は、少なくとも１つの二重結合を含有する。アルケニル基の二重結合は、非共役であってもよく、または別の不飽和基に共役してもよい。アルケニル基の例としては、エチレニル、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、非置換または置換であり得る。アルケニルはまた、本明細書に定義されるとき、分岐または直鎖であり得る。
【００４２】
本明細書に使用されるとき、「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含有する非分岐または分岐の不飽和炭化水素鎖を含む。「アルキニル」基は、少なくとも１つの三重結合を含有する。アルキニル基の三重結合は、非共役であってもよく、または別の不飽和基に共役してもよい。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、４−ブチル−２−ヘキシニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、非置換または置換であり得る。
【００４３】
「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、二価アルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のいずれも、アルキル基から２つ目の水素原子を取り除くことにより、アルキレンとなり得る。本明細書に定義されるとき、アルキレンはまた、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであってもよい。アルキレンはさらに、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであってもよい。典型的なアルキレン基には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
「トリフルオロメチル」、「スルホニル」、及び「カルボキシル」という用語は、それぞれ、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２、及びＣ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００４５】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、ＯＨ基を意味する。
【００４６】
「ヒドロキシアルキル」とは、上記に定義されるアルキル基が、１つ以上のＯＨ基の置換されたものを意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、及びＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−が挙げられる。
【００４７】
本明細書に使用される「アルコキシ」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素であり、その鎖内に末端の「Ｏ」を含有するもの、すなわち、−Ｏ（アルキル）を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、またはペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、環１つ当たり３〜２４個の環原子を含有するアリール環で置換された、本明細書において上記に定義されるＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。例えば、本明細書に記載されるアリールアルキル基は、次の式
【化３】
2016540831.tif 000005
を有し得、ここで、ｎは１〜６の整数である。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、及びナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを通じて行われる。
【００４９】
「シクロアルキルアルキル」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基でさらに置換された、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式飽和炭素環を意味する。一般に、本明細書に記載されるシクロアルキルアルキル基は、次の式
【化４】
2016540831.tif 000006
を呈し、ここで、ｍは１〜６の整数であり、ｎは１〜１６の整数である。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキル−アルキル」とは、環１つ当たり３〜２４個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル環で置換された、本明細書において上記に定義されるＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。例えば、ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、次の構造
【化５】
2016540831.tif 000007
を有し得、ここで、ｎは１〜６の整数である。親部分への結合は、アルキルを通じて行われる。
【００５１】
「ヘテロアリールアルキル」とは、環１つ当たり５〜２４個の環原子を含有するヘテロアリール環で置換された、本明細書において上記に定義されるＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。例えば、ヘテロアリールアルキル基は、次の構造
【化６】
2016540831.tif 000008
を有し得、ここで、ｎは１〜６の整数である。親部分への結合は、アルキルを通じて行われる。
【００５２】
また、本明細書の文章、スキーム、例、及び表において、原子価が満たされていないいずれの炭素ならびにヘテロ原子も、その原子価を満たすのに十分な数の水素原子（複数可）を有することが想定されることにも留意されたい。
【００５３】
本明細書に使用されるとき、水素への言及はまた、所望される場合は重水素置換を指し得る。本明細書に使用される「重水素」という用語とは、奇数の陽子及び中性子を有する水素の安定な同位体を意味する。
【００５４】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００５５】
本明細書に使用される「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、本明細書に定義されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロメチル、トリクロロメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
本明細書に使用される「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換された、本明細書に定義されるアルコキシ基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書に使用される「シアノ」という用語は、炭素原子が、三重結合によって窒素原子に接合された置換基、すなわち
【化７】
2016540831.tif 000009
を意味する。
【００５８】
本明細書に使用される「アミン」という用語は、第一級（Ｒ−ＮＨ２、Ｒ≠Ｈ）、第二級（Ｒ２−ＮＨ、Ｒ２≠Ｈ）、及び第三級（Ｒ３−Ｎ、Ｒ≠Ｈ）アミンを指す。置換アミンは、水素原子のうちの少なくとも１つが、置換基で置き換えられているアミンを意味することを意図する。
【００５９】
本明細書に使用される「アミノ」という用語は、少なくとも１つの窒素原子を含有する置換基を意味する。具体的には、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）またはアルキルアミノ、−Ｎ（アルキル）２またはジアルキルアミノ、アミド−、カルバミド−、尿素、及びスルファミド置換基が、「アミノ」という用語に含まれる。
【００６０】
本明細書に使用される「（アミノ）アルコキシ」または「アミノアルコキシ」という用語は、アルコキシの直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素が１つ以上のアミノ基で置換された、本明細書において上記に定義されるアルコキシ基を意味する。
【００６１】
本明細書に使用される「アミノアルキル」または「アミノ（アルキル）」という用語は、１つ以上のアミノ基で１回以上置換された、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【００６２】
本明細書に使用される「アルキルアミノ」は、水素のうちの１つが、本明細書において上記に定義されるアルキル基で置き換えられているアミノまたはＮＨ２基、すなわち、−ＮＨ−アルキルを指す。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ（すなわち、−ＮＨＣＨ３）、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、及びｔｅｒｔ−ブチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書に使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、両方の水素が、本明細書において上記に定義されるアルキル基で置き換えられているアミノまたはＮＨ２基、すなわち、−Ｎ（アルキル）２を指す。アミノ基上のアルキル基は、同じかまたは異なるアルキル基であってもよい。アルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ（すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、メチル（ブチルアミノ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「アリールオキシ」という用語は、末端に「Ｏ」を含有する、本明細書に定義されるアリール環、すなわち、Ａｒ−Ｏ−を指し、ここで、Ａｒはアリールである。アリールオキシ基の例としては、限定することなく、フェノキシ、ビフェノキシ、及びナフチルオキシが挙げられる。
【００６５】
本明細書に使用される「メチレンジオキシ」という用語は、酸素を介した２つの化学結合によって分子に接続される、構造式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を有する官能基を意味する。
【００６６】
本明細書に使用されるとき、「アルコキシアルキル」とは、本明細書に定義される１つ以上のアルコキシ基でさらに置換されたアルキル基、すなわち、アルキル−Ｏ−アルキル−を意味する。
【００６７】
本明細書に使用される「（アルコキシアルキル）アミノ」という用語は、上記に定義される少なくとも１つのアルコキシアルキル基と上記に定義される少なくとも１つのアミノ基とを有する、アミノ基置換基を意味する。
【００６８】
別途具体的に定義されない限り、「アリール」という用語は、１〜３つの芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環を含有する場合（二環式等）、アリール基の芳香環は、単一の点で接合されてもよく（例えば、ビフェニル）、または縮合されてもよい（例えば、ナフチル）。アリール基は、任意の結合点において、１つ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基で任意に置換されてもよい。置換基は、それ自体が任意に置換されてもよい。さらに、２つの縮合環を含有する場合、本明細書に定義されるアリール基は、不飽和または部分飽和の環が完全飽和の環に縮合されてもよい。これらのアリール基の例示的な環系には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアヌレニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
別途具体的に定義されない限り、「ヘテロアリール」とは、環原子が５〜１８個である一価の単環式芳香族ラジカル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書に定義されるヘテロアリールはまた、二環式ヘテロ芳香環も意味し、ここで、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、またはＳから選択される。芳香族ラジカルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して任意に置換される。置換基は、それ自体が任意に置換されてもよい。例としては、ベンゾチオフェン、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾキサニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｘａｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル、及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２つの縮合環を含有する場合、本明細書に定義されるヘテロアリール基は、不飽和または部分飽和の環が完全飽和の環に縮合されてもよい。
【００７０】
本明細書に使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、環１つ当たり３〜１８個の炭素原子を有する、飽和または部分飽和の単環式、縮合、またはスピロ多環式の炭素環を指す。シクロアルキル環または炭素環は、任意の結合点において、１つ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基で任意に置換されてもよい。置換基は、それ自体が任意に置換されてもよい。シクロアルキル基の例としては、限定することなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロペンタレニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，３ａ−テトラヒドロペンタレニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、６−メチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、及びこれらの誘導体が挙げられる。
【００７１】
本明細書に使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素と、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する、飽和または部分飽和の単環式または縮合もしくはスピロ多環式の環構造を指し、ここで、環炭素またはヘテロ原子の間で共有される非局在化π電子（芳香族性）は存在しない。ヘテロシクロアルキル環構造は、１つ以上の置換基で置換されてもよい。置換基は、それ自体が任意に置換されてもよい。複素環式環の例としては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、ホモトロパニル、ジヒドロチオフェン−２（３Ｈ）−オニル、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、イミダゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、１，３−ジオキサラン−２−オン、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−１，４−チアジニル、チオモルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル、１，３−オキサジナン−２−オン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，２−チアゼパン１，１−ジオキシド、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジニル、１，３−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザスピロ［４．５］デカン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、２−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、デカヒドロイソキノリニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、１，４´−ビピペリジニル、アゼパニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，４−ジアゼパニル、フェノキサチイニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリニル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジン−２−オン、１−（ピロリジン−２−イルメチル）ピロリジニル、１，３´−ビピロリジニル、及び、６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
数値範囲は、本明細書に使用されるとき、連続的な整数を含むことを意図する。例えば、「０〜４」と表される範囲は、０、１、２、３、及び４を含む。
【００７３】
本明細書に使用されるとき、「置換された」という用語は、指定された基または部分が、１つ以上の好適な置換基を有することを意味し、ここで、この置換基は、１つ以上の位置において指定された基または部分に結合し得る。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが、結合により、またはアリールとの縮合により、２つ以上の共通の原子を共有することによって、アリールの１つの原子に結合することを示し得る。
【００７４】
本明細書に使用されるとき、「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有さないことを意味する。
【００７５】
「任意に置換された」という用語は、所与の化学部分（例えば、アルキル基）が、他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合してもよい（が、必ずしも必須ではない）ことを意味することが理解される。例えば、任意に置換されたアルキル基は、完全に飽和のアルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であってもよい。あるいは、同じ任意に置換されたアルキル基は、水素とは異なる置換基を有してもよい。例えば、それは、鎖内の任意の点において、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載される任意の他の置換基に結合してもよい。したがって、「任意に置換された」という用語は、所与の化学部分が、他の官能基を含む可能性を有するが、必ずしも任意のさらなる官能基を有するわけではないことを意味する。記載される基の任意の置換に使用される好適な置換基には、限定することなく、オキソ、−ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、ＣＮ（シアノ）、−ＣＨ２ＣＮ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ６アルキレニル−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ６アルキレニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ６アルキレニル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ６アルキレニル−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール−Ｃ０−Ｃ６アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ０−Ｃ６アルキレニル−アリール、−Ｃ０−Ｃ６アルキレニル−ヘテロアリール、−Ｃ０−Ｃ６アルキレニル−シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキレニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−ＮＨ−アリール、及びＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールが挙げられる。置換基は、それ自体が任意に置換されてもよい。多官能性部分が示されるとき、コアへの結合点は、線で示され、例えば、（シクロアルキルオキシ）アルキル−は、アルキルがコアへの結合点であり、一方でシクロアルキルはオキシ基を介してアルキルに結合されていることを指す。「任意に置換された」はまた、上述の意味により、「置換」または「非置換」を指す。
【００７６】
本明細書に使用される「オキシ」という用語は、「−Ｏ−」基を指す。
【００７７】
本明細書に使用される「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」基を指す。
【００７８】
「溶媒和物」という用語は、溶質と溶媒とによって形成される、可変の化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害してはいけない。好適な溶媒の例としては、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である場合、溶媒和物は、典型的に、水和物と称される。水和物には、化学量論量の水を含有する組成物、ならびに可変量の水を含有する組成物が含まれる。
【００７９】
「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／または化学的性質が異なる、化合物を指す。構造上の相違は、構成におけるもの（幾何異性体）であり得るか、または偏光面を回転させる能力におけるもの（立体異性体）であり得る。立体異性体に関して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有してもよく、またラセミ体として、ラセミ混合物として、及び個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして発生し得る。
【００８０】
本明細書に用いられる「塩（複数可）」という用語は、無機酸及び／または有機酸から形成される酸性の塩、ならびに無機塩基及び／または有機塩基から形成される塩基性の塩を指す。加えて、この式の化合物が、ピリジンまたはイミダゾール等であるがこれらに限定されない塩基性部分、及びカルボン酸等であるがこれに限定されない酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書に使用される「塩」という用語の範囲内に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性であり、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例として、この式の化合物の塩は、媒体、例えば塩が沈殿するものまたは水性媒体中で、式の化合物を、ある量、例えば当量の酸または塩基と反応せさせた後、凍結乾燥させることによって、形成することができる。
【００８１】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、エナンチオマーである。一部の実施形態では、本化合物は、（Ｓ）−エナンチオマーである。他の実施形態では、本化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーである。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、（＋）または（−）エナンチオマーであってもよい。
【００８２】
全ての異性体形態が、それらの混合物を含めて、本発明に含まれることを理解されたい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、ＥまたはＺ立体配置にあり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス立体配置を有し得る。全ての互変異性体形態もまた含まれることが意図される。
【００８３】
種々の式の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグは、互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在してもよい。全てのそのような互変異性体形態は、本明細書において本発明の一部と考えられる。
【００８４】
種々の式の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性体形態で存在してもよい。種々の式の化合物の全ての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部をなす。加えて、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、種々の式の化合物が、二重結合または縮合環を組み込む場合、シス及びトランス形態の両方、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。本明細書に開示されるそれぞれの化合物は、その化合物の一般構造に適合する全てのエナンチオマーを含む。これらの化合物は、ラセミ形態もしくは鏡像的に純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態であり得る。アッセイ結果は、ラセミ形態、鏡像的に純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態に関して収集したデータを反映し得る。
【００８５】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別結晶によって等、当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的相違に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物といった、キラル補助）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解すること）によって、分離することができる。さらに、種々の式の化合物のうちのいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これらは、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【００８６】
種々の式の化合物が、異なる互変異性体形態で存在し得ること、またそのような形態が本発明の範囲内に包含されることもまた、可能である。さらに、例えば、本化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態が、本発明に含まれる。
【００８７】
本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（本化合物の塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物、及びエステルのものを含む）、例えば、種々の置換基における不斉炭素に起因して存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素の不在時でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、及びジアステレオマー形態は、本発明の範囲内であることが企図され、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジル等）も同様である。（例えば、種々の式の化合物が、二重結合または縮合環を組み込む場合、シス及びトランス形態の両方、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。さらに、例えば、本化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態が、本発明に含まれる）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ体として、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告によって定義される、ＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグに同等に適用されることが意図される。
【００８８】
本発明はまた、１つ以上の原子が、通常、本質的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実を別にすれば、本明細書に引用されるものと同一である、本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ（またはＤ）、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。
【００８９】
種々の式のある特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、それらの調製の容易さ及び検出可能性のため、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体との置換は、より良好な代謝安定性をもたらすある特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加または投薬量要件の低減）を得ることができるため、一部の状況では好ましい場合がある。種々の式の同位体標識化合物は、一般に、適切な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置き換えることによって、本明細書の以下のスキーム及び／または実施例において開示されるものに類似の手順に従って調製することができる。
【００９０】
式Ｉ〜ＩＶの化合物は、塩を形成し得、これらもまたは本発明の範囲内に含まれる。本明細書における式の化合物への言及は、別途示されない限り、その塩への言及を含むことが理解される。
【００９１】
本発明は、ＢＥＴファミリーの１つ以上のブロモドメインの調整剤である、化合物に関する。一実施形態において、本発明の化合物は、ＢＥＴファミリーの１つ以上のブロモドメインの阻害剤である。
【００９２】
本発明は、本明細書に記載される化合物、及びその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、または互変異性体、ならびに本明細書に記載される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体を含む薬学的組成物を対象とする。
【００９３】
本発明の化合物
本発明は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴを含む、ＢＥＴファミリーブロモドメインを調整することができる化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは異性体に関し、これらは、ＢＥＴファミリーブロモドメインの調整と関連する疾患及び障害の治療に有用である。本発明はさらに、ＢＥＴファミリーブロモドメインを阻害するのに有用な化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは異性体に関する。
【００９４】
本発明の別の態様は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの少なくとも１つの化合物を含む、薬学的組成物の提供である。
【００９５】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物、
【化８】
2016540831.tif 000010
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びｎは、上述の通りである。
【００９６】
本発明の一実施形態は、式ＩＩの化合物、
【化９】
2016540831.tif 000011
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、
式中、
Ｗは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨＲ３であり、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素またはＮＲａＲｂであり、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、またはハロであり、
Ｒ４水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｄ、または−Ｎ（ＣＨ２）ｎＲｄ、
Ｒ７は、水素またはハロであり、
Ｒ８は、Ｒａ、−ＯＲａ、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒｃは、Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ハロ、またはオキソであり、
ｎは、０、１、または２である。
Ｒｄは、水素、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｎは、０、１、または２である。
【００９７】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物、
【化１０】
2016540831.tif 000012
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、
式中、
Ａｒは、ピラゾリルまたはフェニルであり、
Ｒ４は、水素、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｄ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｄであり、
Ｒ８は、メチル、メトキシ、またはシクロプロピルであり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｎＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソであり、
Ｒｄは、水素、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ｎは、０、１、または２である。
【００９８】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶの化合物、
【化１１】
2016540831.tif 000013
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、
式中、
Ｒ４は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｄ、または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒｄであり、
Ｒ８は、アルキル、シクロアルキル、Ｏ−アルキル、またはＯ−シクロアルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｎＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはオキソであり、
Ｒｄは、水素、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｎは、０、１、または２である。
【００９９】
本発明のある態様は、ＢＥＴファミリーの１つ以上のブロモドメインの阻害剤であるか、またはそうであり得る、化合物に関する。
【０１００】
本発明のある態様は、腫瘍の治療、予防、阻害、または排除に使用される医薬品の調製のための、ＢＥＴファミリーブロモドメインの阻害剤の使用に関する。
【０１０１】
本発明のある態様は、癌の治療、予防、阻害、または排除に使用される医薬品の調製のための、ＢＥＴファミリーブロモドメインの阻害剤の使用に関する。
【０１０２】
本発明のある態様は、慢性自己免疫状態及び炎症性状態と関連する疾患の治療、予防、阻害、または排除に使用される医薬品の調製のための、ＢＥＴファミリーブロモドメインの阻害剤の使用に関する。
【０１０３】
本発明のある態様は、急性炎症性状態と関連する疾患の治療、予防、阻害、または排除に使用される医薬品の調製のための、ＢＥＴファミリーブロモドメインの阻害剤の使用に関する。
【０１０４】
本発明のある態様は、全身性炎症反応症候群と関連する疾患の治療、予防、阻害、または排除に使用される医薬品の調製のための、ＢＥＴファミリーブロモドメインの阻害剤の使用に関する。
【０１０５】
本発明のある態様は、ウイルス、細菌、または真菌の感染と関連する疾患または障害の治療、予防、阻害、または排除に使用される医薬品の調製のための、ＢＥＴファミリーブロモドメインの阻害剤の使用に関する。
【０１０６】
本発明のある態様は、糖尿病または肥満の治療、予防、阻害、または排除に使用される医薬品の調製のための、ＢＥＴファミリーブロモドメインの阻害剤の使用に関する。
【０１０７】
本発明のある態様は、男性用避妊薬の調製のための、ＢＥＴファミリーブロモドメインの阻害剤の使用に関する。
【０１０８】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物に関し、式中、ＸはＣＲ４であり、Ｙ及びＺはＣＨである。
【０１０９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、式中、ＷはＣＨＲ３である。
【０１１０】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩの化合物に関し、式中、ＷはＣＨＲ３である。
【０１１１】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩの化合物に関し、式中、Ａｒは、ピラゾールまたはフェニルである。
【０１１２】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物に関し、式中、Ａｒはピラゾールであり、Ｒｃはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【０１１３】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩの化合物に関し、式中、Ｒｃはシクロプロピルである。
【０１１４】
本発明のさらに別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物を対象とし、式中、Ａｒはフェニルであり、Ｒｃは−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶの化合物を対象とし、式中、Ｒｃは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【０１１６】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶの化合物を対象とし、式中、Ｒ４は−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｃである。
【０１１７】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶの化合物を対象とし、式中、Ｒｃは、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルである。
【０１１８】
本発明の一部の実施形態において、ＷはＣＨである。別の実施形態では、ＷはＣＨである。さらに別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４である。別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨである。さらに別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＲ７である。別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＲ７であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＲ７であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨである。さらに別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＲ７であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ８はＲａまたはＯＲａである。別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＲ７であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ８はＲａまたはＯＲａであり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＲ７であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ８はＲａまたはＯＲａであり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ４はＯＲｄである。別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＲ７であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ８はＲａまたはＯＲａであり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ４はＯＲｄであり、Ｒｄは、１つ以上の好ましい置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアリールである。さらに別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＲ７であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ８はＲａまたはＯＲａであり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ４はＯＲｄであり、Ｒｄは、１つ以上の好ましい置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５は、１つ以上の好ましい置換基で任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１１９】
本発明の一部の実施形態において、ＷはＣＨである。別の実施形態では、ＷはＣＨである。さらに別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４である。別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨである。さらに別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨまたはＣＦである。別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨまたはＣＦであり、Ｒ１はメチルである。別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨまたはＣＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨである。さらに別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨまたはＣＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ８はＲａまたはＯＲａである。別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨまたはＣＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ８はＲａまたはＯＲａであり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨまたはＣＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ８はＲａまたはＯＲａであり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ４はＯＲｄである。別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨまたはＣＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ８はＲａまたはＯＲａであり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ４はＯＲｄであり、Ｒｄは、１つ以上の好ましい置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、ＷはＣＨであり、ＸはＣＲ４であり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨまたはＣＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ８はＲａまたはＯＲａであり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ４はＯＲｄであり、Ｒｄは、１つ以上の好ましい置換基で任意に置換された１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５は、１つ以上の好ましい置換基で任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１２０】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物である。
【０１２１】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と、治療有効量の１つ以上の追加の治療剤を含む薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物である。
【０１２２】
本発明の一部の実施形態は、式Ｉの化合物と、治療有効量の１つ以上の追加の治療剤を含む薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関し、ここで、該追加の治療剤は、細胞毒性剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、チピファルニブ、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、Ｃ２２５、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、アロマターゼの組み合わせ、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン、（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（商標）、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼヴァリン、トリセノックス、キセロダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーム製剤、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、ロイコボリン、デキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、レトロゾール、メゲストロール、及びバルルビシンからなる群から選択される。
【０１２３】
本発明の別の態様は、患者におけるＢＥＴファミリーブロモドメインのうちの１つ以上を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、方法を対象とする。
【０１２４】
本発明の別の態様は、患者におけるＢＥＴファミリーブロモドメインのうちの１つ以上を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物の有効量を投与することを含む、方法を対象とする。
【０１２５】
本発明の別の態様は、患者における１つ以上のＢＥＴファミリーブロモドメインの活性と関連する疾患または障害を治療、予防、阻害、または排除する方法であって、それを必要とする該患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を対象とする。
【０１２６】
本発明の一実施形態は、患者における１つ以上のＢＥＴファミリーブロモドメインの活性と関連する疾患または障害を治療、予防、阻害、または排除する方法であって、それを必要とする該患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含み、それを必要とする該患者に、別の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む、方法。
【０１２７】
本発明の別の実施形態は、患者における１つ以上のＢＥＴファミリーブロモドメインの活性と関連する疾患または障害を治療、予防、阻害、または排除する方法であって、それを必要とする該患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含み、該疾患または障害は、癌、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、肥満、及び糖尿病からなる群から選択される、方法に関する。
【０１２８】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む、男性用避妊薬である。
【０１２９】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも１つの表１の化合物を含む、男性用避妊薬である。
【０１３０】
本発明は、表１に示される化合物によって、化合物のＩＵＰＡＣ命名法及び構造とともに、さらに例示される。この表はまた、実施例で以下に記載される各化合物を作製する方法への参照も提供する。
【０１３１】
別の実施形態において、本発明の例示的な化合物としては、以下のものが挙げられる：
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−｛オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル、（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（３−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−２−メチルプロパンアミド、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−２−オン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−１−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
２−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、
メチル（２Ｓ）−５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝メタンスルホンアミド、
メチル（２Ｓ）−５−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
３−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−｛［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］メトキシ｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロアセトアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロアセトアミド、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−２，２−ジフルオロアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
メチル（２Ｓ）−５−［（ジメチルカルバモイル）メトキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ−エチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロエトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−１−（アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−１−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロエトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（カルバモイルジフルオロメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（１−カルバモイル−１−メチルエトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（Ｒ）−カルバモイル（フルオロ）メトキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（Ｓ）−カルバモイル（フルオロ）メトキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（エチルカルバモイル）メトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−｛［シクロプロピル（メチル）カルバモイル］メトキシ｝−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６，２−チアゾリジン−２−イル）エトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートｍ
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（スルファモイルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（ジメチルスルファモイル）メトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（キナゾリン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−２−メチル−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボニトリル、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
６−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリダジン−３−カルボニトリル、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−｛オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−（２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロプロポキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
Ｎ−｛６−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−プロポキシ−６−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
５−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
メチル（２Ｓ）−５−（２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（２−シアノフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
４−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボニトリル、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（４−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
２−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
２−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−６−フルオロベンゾニトリル、
４−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−３−フルオロベンゾニトリル、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
４−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンズアミド、
１−［（２Ｓ）−５−（２−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（２−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−カルバモイルフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−（２−クロロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−（４−クロロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
４−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（３−クロロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（３−クロロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−（３−クロロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
５−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
４−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンズアミド、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（４−クロロフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
３−｛４−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１λ６−チエタン−１，１−ジオン、
３−｛４−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１λ６−チエタン−１，１−ジオン、
１−［（２Ｓ）−５−（２−クロロフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−シアノフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−クロロフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（２−クロロフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−カルバモイルフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
４−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
メチル（２Ｓ）−５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［１−（プロパン−２−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−｛２−メチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−｛２−メチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［１−（プロパン−２−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（イソキノリン−１−イルオキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−［（２Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−｛［（Ｅ）−２−クロロエテニル］オキシ｝−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−６−｛１−メタンスルホニル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（７Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（３−メトキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−６−［１−（３−メトキシピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（３−メトキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−６−［１−（３−メトキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
３−｛４−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１λ６−チアン−１，１−ジオン、
３−｛４−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１λ６−チアン−１，１−ジオン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（２−オキソピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（２−オキソピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−｛１−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−｛１−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アセトアミド、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−（１，２−オキサゾール−５−イルメトキシ）−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）メタンスルホンアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（１，２−オキサゾール−５−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）メタンスルホンアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（オキセタン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝アセトアミド、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロブチルメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロペンチルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝アセトニトリル、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン、
（５Ｒ）−５−（｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−（｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−（｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン、
（５Ｒ）−５−（｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−（オキサン−４−イルメトキシ）−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（ジメチルカルバモイル）メトキシ］−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（ジメチルカルバモイル）メトキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（ジメチルカルバモイル）メトキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）エトキシ］−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−［４−（エタンスルホニル）フェニル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［４−（エタンスルホニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−｛４−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６，２−チアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［４−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１−［（２Ｓ）−６−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン
１−［（２Ｓ）−６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−シクロブトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
３−｛４−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１λ６−チアン−１，１−ジオン、
３−｛４−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１λ６−チエタン−１，１−ジオン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
１−［（２Ｓ）−５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル６−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキシレート、
６−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボキサミド、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−｛［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ピリジン−３−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛４−［（２Ｓ）−１−アセチル−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］フェニル｝−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（３−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−［（３−カルバモイルピリジン−２−イル）オキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−６−［１−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
４−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
メチル（２Ｓ）−５−（３−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−シクロプロパンカルボニル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
１−［（２Ｓ）−５−（シクロペンチルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（｛１−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（｛１−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１，２−オキサゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１，２−オキサゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−［（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−［（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−フェノキシ−６−［４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−６−エチニル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−（プロパ−１−イン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−６−シアノ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−エチニル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−［２−（アゼチジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−５−シクロブトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［２−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［２−（３−メトキシアゼチジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−６−（２−カルバモイル−１，３−チアゾール−４−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［２−（メチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（２−アセトアミド−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−６−シクロプロピル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−６−シクロプロピル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−［（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−［（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−５−［（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
４−｛４−［（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１λ６−チアン−１，１−ジオン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
４−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド、
メチル４−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−（フェニルアミノ）−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−｛１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−｛１−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−｛１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−６−｛１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−６−｛１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−６−｛１−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−６−｛１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−６−｛１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−［５−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−｛１−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、及び
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−６−｛１−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−フルオロピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明の好適な化合物には、次のものが挙げられる：
メチル（２Ｓ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
１−［（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−（２−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−［（２Ｓ）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
１−［（２Ｓ）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
メチル（２Ｓ）−５−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−［１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−｛１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン、
（２Ｓ）−５−（４−クロロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
４−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
２−｛［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝ベンゾニトリル、
メチル（２Ｓ）−６−［１−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−６−［１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−（２−クロロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−（３−クロロフェノキシ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−６−｛１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
３−｛４−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１ｌ６−チエタン−１，１−ジオン、
３−｛４−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１ｌ６−チアン−１，１−ジオン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、
メチル（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート、及び
１−［（２Ｓ）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン。
【０１３３】
化合物を合成する方法
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む、種々の方法によって作製することができる。好適な合成経路を、以下に提供されるスキームに示す。
【０１３４】
本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体は、以下の合成スキームに部分的に記載される、有機合成の技術分野において既知の方法によって調製することができる。以下に記載されるスキームでは、一般原理または化学的性質に従って、感受性または反応性の基の保護基が必要に応じて用いられることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件及びそれらの実行の順序は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の調製と一致するはずである。
【０１３５】
当業者であれば、立体中心が式（Ｉ）〜（ＩＶ）のの化合物に存在するかどうかを理解するであろう。したがって、本発明は、両方の可能性のある立体異性体を含み（合成で指定されない限り）、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマー及び／またはジアステレオマーも同様に含む。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとしての化合物が所望される場合、それは、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の便宜的な中間体の分解によって、得ることができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分解は、当該技術分野で既知の好適な方法によって達成することができる。例えば、”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
【０１３６】
本明細書に記載される化合物は、市販入手可能な出発物質から作製することができるか、または既知の有機、無機、及び／もしくは酵素プロセスを用いて合成することができる。
【０１３７】
化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多数の手段により調製することができる。例として、本発明の化合物は、合成有機化学の分野で既知の合成方法、または当業者によって理解されるそれらの変化形とともに、以下に記載される方法を使用して合成することができる。例示的な方法には、以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、一般スキーム１及び２に概説されるステップに従って合成することができ、これらは、様々な中間体作製シーケンスを含む。出発物質は、市販入手可能であるか、または報告された文献内の既知の手順もしくは例示のように作製することができるかのいずれかである。
【化１２】
2016540831.tif 000014
式中、Ｒ５及びＲ８は定義される通りである。
【０１３８】
本明細書に記載される置換テトラヒドロキノリン（１０）は、スキーム１に概説される一般手順に従って調製することができる。クロラニルを酸化剤として用いた２−クロロ−５−メトキシアニリン及びクロトンアルデヒドの酸化的環化により、メトキシキノリン２がその塩酸塩として得られる。塩基の存在下での触媒水素化により塩素を除去して、良好な収率で３を得る。高圧でキラルルテニウム（ＩＩ）錯体を用いて３を触媒不斉水素化することにより、所望されるテトラヒドロキノリン４が優れた収率で得られる。あるいは、テトラヒドロキノリン４は、キラルロジウム（ＩＩ）錯体を使用した３の不斉移動水素化により得ることができる。４からフェノール７への変換は、２つの経路のいずれかにより達成することができる。酸塩化物またはクロロギ酸塩による４のアシル化、及び三臭化ホウ素収率による脱メチル化により、７を得る。フェノール７はまた、臭化水素酸により脱メチル化した後、酸塩化物またはクロロギ酸塩によりアシル化することによっても得ることができる。Ｎ−ブロモスクシンイミドによる７の位置選択的臭素化により、主生成物として８が得られる。それぞれ、適切なハロゲン化アリールまたはハロゲン化アルキルによる求核性芳香族置換またはアルキル化により、９が得られる。臭化アリール９は、適切なボロン酸またはエステルを使用したパラジウム触媒鈴木クロスカップリングにより、所望されるテトラヒドロキンリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｌｉｎｅ）１０に変換することができる。あるいは、臭化アリール９は、ビス（ピナコラト）ジボロンを用いたパラジウム触媒クロスカップリングによって、ボロン酸エステル１１に変換してもよい。続いて、適切なハロゲン化アリールを用いたパラジウム触媒鈴木クロスカップリングにより、所望されるテトラヒドロキノリン１０が得られる。
【化１３】
2016540831.tif 000015
式中、Ｒ５及びＲ８は上に定義される通りである。
【０１３９】
代替として、テトラヒドロキノリン（１０）は、スキーム２に概説される手順に従って調製してもよい。ヨードフェノール１３は、硫酸の存在下で硝酸ナトリウムを用いて２−アミノ−３−ニトロフェノール（１２）をジアゾ化した後、ヨウ化カリウムを付加することによって得ることができる。メトキシメチル塩化物によるフェノールの保護により、中間体１４が得られ、これに、（Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オールでのパラジウム触媒薗頭カップリングを行って１６を得ることができる。１６の三重結合のパラジウム触媒水素化により、１７を得、これを適切な酸塩化物、無水物、またはクロロギ酸塩でアシル化して、１８を得ることができる。１８をメタンスルホニルクロリドで処理した後、水素化ナトリウムでの反応により、分子内結晶化をもたらし、テトラヒドロキノリン２０を得る。メトキシメチル基の除去により、フェノール７を得、これを、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いた位置選択的臭素化により中間体８に変換することができる。それぞれ、適切なハロゲン化アリールまたはハロゲン化アルキルによる求核性芳香族置換またはアルキル化により、９が得られる。臭化アリール９は、適切なボロン酸またはエステルを使用したパラジウム触媒鈴木クロスカップリングにより、所望されるテトラヒドロキンリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｌｉｎｅ）１０に変換することができる。あるいは、臭化アリール９は、ビス（ピナコラト）ジボロンを用いたパラジウム触媒クロスカップリングによって、ボロン酸エステル１１に変換してもよい。続いて、適切なハロゲン化アリールを用いたパラジウム触媒鈴木クロスカップリングにより、所望されるテトラヒドロキノリン１０が得られる。
【０１４０】
本開示の化合物を使用する方法
【０１４１】
本発明の一態様は、ＢＥＴファミリーブロモドメインのうちの１つ以上を調整する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法に関する。
【０１４２】
本発明の別の態様は、ＢＥＴファミリーブロモドメインのうちの１つ以上を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法に関する。
【０１４３】
別の態様において、本発明は、ＢＥＴファミリーブロモドメインのうちの１つ以上を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法に関する。
【０１４４】
本発明の別の態様は、ＢＥＴファミリーブロモドメインのうちの１つ以上の阻害と関連する、患者における疾患または障害を治療、予防、阻害、または排除する方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法に関する。一実施形態において、疾患または障害は、
癌、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、肥満、及び糖尿病からなる群から選択される。
【０１４５】
本発明はまた、ＢＥＴファミリーブロモドメインに媒介される疾患または障害の治療、予防、阻害、または排除において使用される医薬品の調製のためのＢＥＴファミリーブロモドメインの阻害剤の使用に関し、ここで、この医薬品は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物を含む。
【０１４６】
別の態様では、本発明は、ＢＥＴファミリーブロモドメインに媒介される疾患または障害を治療、予防、阻害、または排除するための医薬品の製造のための方法に関し、ここで、この医薬品は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物を含む。
【０１４７】
本発明の別の態様は、ＢＥＴファミリーブロモドメインに媒介される疾患または障害を治療するための方法において使用するための薬学的組成物に関し、ここで、この薬学的組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物を含む。
【０１４８】
さらに別の態様では、本発明は、ＢＥＴファミリーブロモドメインに媒介される疾患または障害を治療するための方法において使用するための化合物に関し、ここで、この化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物を含む。
【０１４９】
本発明はまた、腫瘍の治療、予防、阻害、または排除において使用される医薬品の調製のための、ＢＥＴファミリーブロモドメインの阻害剤の使用に関し、ここで、この医薬品は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物を含む。
【０１５０】
本発明はさらに、癌の治療、予防、阻害、または排除において使用される医薬品の調製のための、ＢＥＴファミリーブロモドメインの阻害剤の使用に関し、ここで、この医薬品は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物を含む。
【０１５１】
一実施形態において、本発明は、慢性自己免疫、炎症性状態、急性炎症性状態、全身性炎症反応症候群、ウイルス、細菌、もしくは真菌感染、糖尿病、及び／または肥満と関連する疾患の治療、予防、阻害、または排除において使用される医薬品の調製のための、ＢＥＴファミリーブロモドメインの阻害剤の使用に関する。一実施形態において、調製される医薬品は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体を含む。別の実施形態では、本発明は、男性用避妊薬の調製のためのＢＥＴファミリーブロモドメインの阻害剤の使用に関し、ここで、この阻害剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物を含む。
【０１５２】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体、あるいは本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物に関し、これらは、ヒトに投与すると、腫瘍量及び／もしくは転移の低下をもたらす。この薬学的に許容される組成物は、経口手段または他の好適な手段により投与することができる。
【０１５３】
別の実施形態では、本発明は、頸部、結腸、乳房、肺、及び胃の癌；白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫等であるがこれらに限定されない血液の癌；正中線癌腫、間葉、肝臓、腎臓、及び神経系の腫瘍；ならびに黒色腫、扁平上皮細胞癌腫、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むがこれらに限定されない癌の治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、または本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
【０１５４】
別の実施形態では、本発明は、全身もしくは組織の炎症、感染もしくは低酸素症に対する炎症反応、細胞の活性化及び増殖、脂質代謝、線維症に関連する種々の疾患または障害の治療、ならびにウイルス感染の予防及び治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、または本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。一実施形態において、薬学的組成物が使用される。
【０１５５】
本発明の別の実施形態は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱性皮膚疾患、腎炎（ｎｅｐｈｒｉｔｉｔｉｓ）、脈管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、鬱、シェーグレン症候群、唾液腺炎（ｓｉｌｏａｄｅｎｉｔｉｓ）、網膜中心静脈閉塞症、網膜分枝静脈閉塞症、アーヴァイン・ガス症候群、傍中心窩毛細血管拡張症、網膜色素変性、毛様体扁平部炎、バードショット網膜脈絡膜症（ｂｉｒｄｓｈｏｔ  ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、網膜上膜、嚢胞性黄斑浮腫、黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、特発性黄斑浮腫、網膜炎、ドライアイ、春季カタル（ｖｅｒｎａｌ  ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｃｔｉｖｉｔｉｓ）、アトピー性角結膜炎（ａｔｏｐｉｃ  ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｃｔｉｖｉｔｉｓ）、前部ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、ブドウ膜炎関連黄斑浮腫、強膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢関連黄斑ジストロフィー、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、及び移植生命体の急性拒絶を含むがこれらに限定されない、種々の慢性及び炎症性状態の治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、または本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明は、急性痛風、巨細胞動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎等、器官が関与する脈管炎、巨細胞動脈炎を含む脈管炎、ウェーグナー肉芽腫、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病（Ｂｅｃｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、川崎病、高安動脈炎、壊疸性膿皮症、器官が関与する脈管炎、ならびに移植器官の急性拒絶といった、種々の急性炎症性状態の治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、または本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
【０１５７】
本発明の別の実施形態は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒血症、全身性炎症反応症候群、多臓器不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、急性腎不全、劇症性肝炎（ｆｕｌｍｉａｎｔ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、熱傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、限定されないがインフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペス、及びコロナウイルス等のウイルス感染と関連する全身性炎症反応等であるが、これらに限定されない、細菌、ウイルス、真菌、寄生生物、またはそれらの毒素による感染に対する炎症反応を伴う種々の疾患または障害の治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、または本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明は、心筋梗塞、脳血管虚血、急性冠症候群、腎再灌流傷害、器官移植、冠動脈バイパス術、心臓、肺、及びバイパス術、肺、腎臓、肝臓、胃腸、または末梢肢部の塞栓症といった、虚血再灌流傷害と関連する種々の状態の治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、または本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
【０１５９】
本発明の別の実施形態は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及びアルツハイマー病といった、種々の脂質代謝障害の治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、または本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
【０１６０】
別の実施形態では、本発明は、特発性肺線維症、腎線維症、手術後の構造、ケロイド瘢痕形成、硬化症、及び心臓線維症等であるがこれらに限定されない、種々の線維性状態の治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、または本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
【０１６１】
本発明の別の実施形態は、一般に、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、及びＤＮＡ−ウイルス等であるがこれらに限定されない、種々のウイルス感染の治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、または本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。
【０１６２】
別の実施形態では、本発明は、非悪性黒色腫、日光角化症、基底細胞黒色腫、上皮内黒色腫、扁平上皮細胞癌、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫といった、種々の状態の治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、または本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
【０１６３】
本発明の別の実施形態は、肥満の治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、または本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
【０１６４】
別の実施形態において、本発明は、男性用避妊薬に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容される本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
【０１６５】
本発明の別の実施形態は、敗血症、熱傷、膵炎、重度の外傷、出血、及び虚血等であるがこれらに限定されない全身性炎症反応症候群を治療する方法に関し、本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物を投与することを含む。
【０１６６】
別の実施形態において、本発明は、診断時点において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物を投与することによる、ＳＩＲＳの発生、ショックの発症、多臓器不全症候群、急性肺傷害、急性腎臓、肝臓、心臓、及び胃腸の傷害を低減させる方法に関する。
【０１６７】
本発明の別の実施形態は、敗血症の高い危険性を伴う手術または何らかの処置の前に、敗血症、出血、組織損傷、及び多臓器不全の発症を低減させる方法に関し、本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物を投与することを含む。
【０１６８】
開示される本発明の化合物は、対象における障害の治療もしくは予防、ならびに／またはその発症の予防に有効な量で投与され得る。
【０１６９】
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。薬学的に許容される担体はさらに、賦形剤、希釈剤、添加剤、または界面活性剤を含んでもよい。
【０１７０】
本発明の化合物または薬学的組成物は、任意の治療剤投与形態により投与することができる。これらの形態には、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、頬側、直腸、または局所投与形態が挙げられる。
【０１７１】
意図される投与形態に応じて、開示される化合物または組成物は、固体、半固体、または液体の剤形、例えば、例として、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、除法カプセル、エリキシル、チンキ剤、エマルジョン、シロップ、粉末、液体、懸濁剤等の形態であり得、これらは、しばしば単位剤形であり、従来的な薬務との整合性がある。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び注入の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与されてもよく、これらは全て、薬学の分野の当業者に周知の形態を使用する。
【０１７２】
組成物は、それぞれ、従来的な混合、顆粒化、またはコーティング方法に従って調製することができ、本薬学的組成物は、重量または体積基準で、約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％の開示される化合物を含有し得る。
【０１７３】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明の薬学的に許容される化合物を、任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤と混合することによって、本発明の薬学的組成物を調製する方法に関する。
【０１７４】
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明の薬学的に許容される化合物と、１つ以上の追加の治療剤とを混合することによって、本発明の薬学的組成物を調製する方法に関する。
【０１７５】
本発明の一実施形態によると、追加の治療剤は、細胞毒性剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標））、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｃ２２５、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、アロマターゼの組み合わせ、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（商標）、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼヴァリン、トリセノックス、キセロダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーム製剤、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、ロイコボリン、デキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、レトロゾール、メゲストロール、及びバルルビシンからなる群から選択され得る。
【０１７６】
本発明の剤形は、１つ以上の本発明の化合物の混合物を含有してもよく、また薬学的賦形剤として当業者に既知である追加の材料を含んでもよい。安定化添加剤が、送達剤溶液に組み込まれてもよい。一部の薬物では、そのような添加剤の存在により、溶液中での薬剤の安定性及び分散性が促進される。安定化添加剤は、約０．１〜５％（重量／体積）、好ましくは約０．５％（重量／体積）の範囲の濃度で用いられ得る。限定されないが、安定化添加剤の好適な例としては、アカシアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボン酸及びそれらの塩、ならびにポリリジンが挙げられる。一実施形態において、安定化添加剤は、アカシアゴム、ゼラチン、及びメチルセルロースである。
【０１７７】
薬学的賦形剤及び添加剤の例としては、次のものが挙げられるがこれらに限定されず、酸性化剤（酢酸、氷酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、希塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希リン酸、硫酸、酒石酸）；エアロゾル噴霧剤（ブタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、イソブタン、プロパン、トリクロロモノフルオロメタン）；空気置換剤（二酸化炭素、窒素）；アルコール変性剤（安息香酸デナトニウム、メチルイソブチルケトン、オクタアセチルスクロース）；アルカリ化剤（強アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン）；固化防止剤（滑剤を参照されたい）；消泡剤（ジメチコン、シメチコン）；抗菌保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンゼルトニウム（ｂｅｎｚｅｌｔｈｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール）；酸化防止剤（アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピルホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムメタ重亜硫酸ナトリウム（ｐｒｏｐｙｌ  ｇａｌｌａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ  ｓｕｌｆｏｘｙｌａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、トコフェロール賦形剤）；緩衝化剤（酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、第一リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム）；カプセル滑沢剤（錠剤及びカプセル滑沢剤を参照されたい）；キレート剤（エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸及び塩、エデト酸）；コーティング剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸フタルセルロースエチルセルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ  ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ゼラチン、薬学的光滑剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートメタクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、酢酸フタル酸ポリビニルシェラック（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ  ｓｈｅｌｌａｃ）、スクロース、二酸化チタン、カルナウバワックス、微結晶ワックス、ゼイン）；着色剤（カラメル、赤色、黄色、黒色、またはブレンド、酸化第���鉄）；錯化剤（エチレンジアミン四酢酸及び塩（ＥＤＴＡ）、エデト酸、ゲンチジン酸エタノラミド、硫酸オキシキノリン）；乾燥剤（塩化カルシウム、硫酸カルシウム、二酸化ケイ素）；乳化剤及び／または可溶化剤（アカシア、コレステロール、ジエタノールアミン（補助剤）、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンアルコール、レシチン、モノ及びジグリセリド、モノエタノールアミン（補助剤）、オレイン酸（補助剤）、オレイルアルコール（安定剤）、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸、トロラミン、乳化ワックス）；濾過補助剤（粉末セルロース、精製珪質土）；香味剤及び香料（アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、メントール、サリチル酸メチルグルタミン酸一ナトリウム（ｍｅｔｈｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ  ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、橙花油、ペパーミント、ペパーミント油、ペパーミント精、バラ油、強いバラ水、チモール、トルーバルサムチンキ、バニラ、バニラチンキ、バニリン）；滑剤及び／または固化防止剤（ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク）；保水剤（グリセリン、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール）；可塑剤（ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、フタル酸ジエチルグリセリン（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ  ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル）；ポリマー（例えば、酢酸セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アクリルポリマー及びコポリマー）；溶媒（アセトン、アルコール、希釈アルコール、アミレン水和物、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン、鉱油、ピーナツ油、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、ゴマ油、注射用水、注射用滅菌水、洗浄用滅菌水、精製水）；吸着剤（粉末セルロース、木炭、精製珪質土）；二酸化炭素吸着剤（水酸化バリウム石灰（ｂａｒｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｌｉｍｅ）、ソーダ石灰）；硬化剤（硬化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、硬脂質（ｈａｒｄ  ｆａｔ）、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化ワックス、白蝋、黄蝋）；懸濁化剤及び／または増粘剤（アカシア、寒天、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カルボマー９３４ｐ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１２、カラゲナン、微晶質、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム）；甘味剤（アスパルテーム、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストロース、デキストロース賦形剤、フルクトース、マンニトール、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、ソルビトール、ソルビトール溶液、スクロース、圧縮糖、粉糖、シロップ）；錠剤結合剤（アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微晶質セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアーゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、α化デンプン、シロップ）；錠剤及び／またはカプセル希釈剤（炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、スクロース、圧縮糖、粉糖）；錠剤崩壊剤（アルギン酸、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウムデンプン（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ  ｓｔａｒｃｈ）、α化デンプン）；錠剤及び／またはカプセル滑沢剤（ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、軽油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、精製ステアリン酸、タルク、水添植物油、ステアリン酸亜鉛）；等張剤（デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム）；ビヒクル：香味及び／または甘味（芳香エリキシル、化合物ベンズアルデヒドエリキシル、イソアルコール性エリキシル（ｉｓｏ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｅｌｉｘｉｒ）、ペパーミント水、ソルビトール溶液、シロップ、トルーバルサムシロップ）；ビヒクル：油性（アーモンド油、トウモロコシ油、綿実油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、軽油、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オリーブ油、ピーナツ油、桃仁油、ゴマ油、大豆油、スクアラン）；ビヒクル：固体担体（糖顆粒（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅ））；ビヒクル：滅菌（注射用静菌水、注射用静菌塩化ナトリウム）；増粘剤（懸濁化剤を参照されたい）；撥水剤（シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン）；ならびに湿潤剤及び／または可溶化剤（��化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドキュセートナトリウム、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０、硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル５０、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０、セトステアリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール）を、賦形剤として使用することができる。この一覧は、排他的であることを意味するものではなく、本発明の剤形に使用することができる賦形剤の分類及び特定の賦形剤を表すものにすぎない。
【０１７８】
例示的な薬学的組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む錠剤及びゼラチンカプセルであり、賦形剤の例としては次のものがあるａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、水添もしくは部分水添植物油、またはその混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／もしくはグリセリン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／もしくはポリエチレングリコール。錠剤についてはさらにｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはβグルコース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／もしくはポリビニルピロリドン（所望される場合）、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸、もしくはそのナトリウム塩もしくは沸騰性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤、ｆ）乳化もしくは分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ  ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ  ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＧＰＳ、もしくは他の許容可能な乳化剤、ならびに／またはｇ）化合物の吸収を強化する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００。
【０１７９】
本開示に記載される化合物からの薬学的組成物の調製については、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固形調製物には、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤、及び坐剤が挙げられる。粉末及び錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分から構成され得る。好適な固体担体は、当該技術分野で既知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤、及びカプセルは、経口投与に好適な固形剤形として使用され得る。薬学的に許容される担体の例及び種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．に見出すことができる。
【０１８０】
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。例えば、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液、または経口用溶液、懸濁液、及びエマルジョン用の甘味剤及び乳濁剤の添加。液体形態の調製物にはまた、経鼻投与用の溶液も含まれる。
【０１８１】
液体、特に注射用の組成物は、例えば、溶解、分散等によって調製することができる。例えば、本開示の化合物は、例として、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等といった薬学的に許容される溶媒中に分散されるか、またはそれらと混合されて、それによって注射用等張溶液または懸濁液が形成される。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質等のタンパク質を用いて、本開示の化合物を可溶化させてもよい。
【０１８２】
非経口注射による投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注射及び注入に用いられる。注射用液は、液体用液もしくは懸濁液として、または注射前に液体中に溶解させるのに好適な固体形態のいずれかである従来的な形態で調製することができる。
【０１８３】
吸入に好適なエアロゾル調製物には、溶液及び粉末状の固体を挙げることができ、これは、不活性圧縮ガス、例えば窒素といった、薬学的に許容される担体との組み合わせであり得る。
【０１８４】
使用の直前に経口または非経口投与用の液体形態調製物に変換されることが意図される固形調製物もまた、含まれる。そのような液体形態には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。
【０１８５】
本発明の化合物はまた、経皮送達が可能である。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、及び／またはエマルジョンの形態をとることができ、またこの目的で当該技術分野において従来的なように、そのマトリクスの経皮パッチまたはリザーバ型に含まれてもよい。
【０１８６】
本開示の化合物はまた、プロピレングリコール等のポリアルキレングリコールを担体として使用して、脂質エマルジョンまたは懸濁液から調製することができる坐剤として製剤化されてもよい。
【０１８７】
本開示の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、及び多ラメラ小胞といった、リポソーム送達系の形態で投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する種々のリン脂質から形成することができる。一部の実施形態では、米国特許第５，２６２，５６４号に記載されるように、脂質成分のフィルムが薬物の水溶液により水和されて、薬物を封入した脂質層が形成される。
【０１８８】
開示される化合物はまた、モノクローナル抗体を個々の担体として使用することにより送達されてもよく、本開示の化合物は、そこに結合される。本開示の化合物または、標的可能な薬物担体として、可溶性ポリマーに結合されてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｓｐａｎａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。さらに、本開示の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン（ｐｏｌｙｅｐｓｉｌｏｎ  ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合されてもよい。一実施形態において、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合しない。
【０１８９】
固定用量として製剤化される場合、そのような組み合わせの生成物は、本明細書に記載されるか、または当業者に既知の投薬量範囲内で、本発明の化合物を用いる。
【０１９０】
本発明の化合物は、薬学的組成物での使用が意図されるため、当業者であれば、それらが、実質的に純粋、例えば、少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９８％純粋（重量／重量）な形態で提供され得ることを理解するであろう。
【０１９１】
薬学的調製物は、単位剤形であってもよい。そのような形態の場合、調製物は、所望される目的を達成するのに適切な量、例えば有効量の活性成分を含有する、好適にサイズ決定された単位用量にさらに分割される。
【０１９２】
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、具体的な用途に応じて、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変動または調節することができる。
【０１９３】
本開示の化合物を用いた投薬レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、及び病状、治療される症状の重症度、投与の経路、患者の腎臓もしくは肝臓の機能、ならびに用いられる具体的な開示される化合物を含む、種々の要因に応じて選択される。当業者である医師または獣医であれは、その症状を予防する、それに対抗する、またはその進行を停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０１９４】
用いられる実際の投薬量は、患者の要件及び治療されている症状の重症度に応じて多様であり得る。具体的な状況に適した投薬レジメンの決定は、当業者の技能の範囲内である。便宜上、一日の合計投薬量が、必要に応じてその日の間で少量ずつ分割されて投与されてもよい。
【０１９５】
本発明の化合物及び／またはその薬学的に許容される塩の投与の量及び頻度は、患者の年齢、状態、及び大きさ、ならびに治療されている症状の重症度といった要因を考慮して、担当医の判断により調節されることになる。本開示の化合物の有効投薬量は、示された効果のために用いられる場合、症状の治療に必要とされる本開示の化合物が約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲となる。インビボまたはインビトロ用の組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、または列挙された用量の１つの量から別の量までの範囲の本開示の化合物を含有し得る。経口投与の典型的な推奨される一日の投薬レジメンは、２〜４回に分割された用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日または１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１９６】
式Ｉ〜ＩＶの化合物は塩を形成し得、それらも本発明の範囲内に含まれる。本明細書における式の化合物への言及は、別途示されない限り、その塩への言及を含むことが理解される。
【０１９７】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）等が挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに概して好適であると考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９、Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）において考察されている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９８】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属の塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩、アルカリ土類金属の塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンを有する塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンを有する塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、及びブチル塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、及び硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、及びステアリル塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、アルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル及びフェネチル臭化物）等といった、物質で四級化されてもよい。
【０１９９】
全てのそのような酸性塩及塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、全ての酸性塩及び塩基性塩は、本発明の目的で対応する化合物の遊離形態と同等であると見なされる。
【実施例】
【０２００】
本開示を、以下の実施例及び合成スキームによってさらに例示するが、これらは、本開示を本明細書に記載される特定の手順の範囲または趣旨に限定すると見なされるものではない。実施例はある特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによる本開示の範囲の制限は意図されないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、種々の他の実施形態、それらの修正形、及び同等物を当業者に提案し得る手段が講じられてもよいことをさらに理解されたい。
【０２０１】
合成スキームは、本明細書に開示されるある特定の化合物の合成のために提示される。ＢＥＴファミリーブロモドメイン阻害及び癌細胞株の増殖に対する効果を試験するアッセイのプロセス及び結果もまた、記載される。
以下のスキーム及び本明細書の他の箇所で用いられる定義は、以下の通りである。
【表１１】
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【０２０２】
材料
別途示されない限り、全ての材料は、市販供給業者から入手し、さらなる精製なしに使用した。無水溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手し、直接使用した。大気または湿度に感受性の試薬が関与する全ての反応は、窒素雰囲気下で行った。
【０２０３】
別途示されない限り、質量誘発（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）ＨＰＬＣ精製及び／または純度、ならびに低分解能質量スペクトルのデータは、（１）Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）システム（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ｗｉｔｈ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を２２０ｎｍでのＵＶ検出及び低共鳴エレクトロスプレー正イオンモード（ＥＳＩ）で（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ、勾配：２．２分間は溶媒Ａ（９５／５／０．１％：１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル／ギ酸）中５から１００％の溶媒Ｂ（９５／５／０．０９％：アセトニトリル／水／ギ酸）で、その後０．０１分間は溶媒Ａ中１００から５％の溶媒Ｂで、その後は０．２９分間溶媒Ａ中５％の溶媒Ｂで保持）、あるいは（２）Ｗａｔｅｒｓ  ＨＴ２７９０  Ａｌｌｉａｎｃｅ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を２２０ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出ならびに低共鳴エレクトロスプレーイオン化（正／負）モード（ＥＳＩ）で（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＰｈｅｎｙｌまたはＣ１８、５μｍ  ４．６×５０ｍｍ、勾配：２．５分間は溶媒Ａ（９５％水／５％メタノール、０．１％のギ酸）中５から９５％の溶媒Ｂ（９５％メタノール／５％水、０．１％のギ酸）で、その後１分間溶媒Ａ中９５％の溶媒Ｂで保持（純度及び低分解能ＭＳのみ）のいずれかを用いて測定した。
実施例１：中間体１−−（２Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン。
【化１４】
2016540831.tif 000017
【０２０４】
ステップ１．８−クロロ−５−メトキシ−２−メチルキノリン塩酸塩
１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２−クロロ−５−メトキシアニリン（５０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（１２０ｍＬ）、濃塩酸（３７％、９０ｍＬ）、及びクロラニル（テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン）（７８ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を充填した。結果として得られた溶液を油浴において１００℃で１時間撹拌した。ｎ−ブタノール（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−クロトンアルデヒド（２８．９ｍＬ、３４９ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたり滴下添加した。結果として得られた溶液を油浴において１００℃で１時間撹拌した後、７０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（６５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。結果として得られた沈殿物を、０〜５℃で１時間保持した。混合物を濾過し、固体を低温（約０℃）ＴＨＦ（２×３５０ｍＬ）で洗浄した後、炉内で乾燥させて、８−クロロ−５−メトキシ−２−メチルキノリン塩酸塩（８３．０ｇ、７４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
ステップ２．５−メトキシ−２−メチルキノリン
１０００ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロ−５−メトキシ−２−メチルキノリン塩酸塩（５０．０ｇ、２０４．８ｍｍｏｌ）、メタノール（３００ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ、２０５ｍＬ）、及び１０％パラジウム活性炭（２５ｇ）を充填した。この系を水素ガスでパージし、結果として得られた混合物を、水素雰囲気下において室温で３時間撹拌した。セライトのパッドに通して反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、メタノールの大半を除去した。結果として得られた溶液を、酢酸エチル（２×２０００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０から２０％の酢酸エチル／石油エーテルでの勾配溶出）により精製して、５−メトキシ−２−メチルキノリン（３６ｇ、６３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
ステップ３．（２Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体１）
磁気撹拌子を備える３０ｍＬのガラスライニングステンレス鋼反応器に、５−メトキシ−２−メチルキノリン（４．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、Ｒｕ（ＯＴｆ）（η６−ヘキサメチルベンゼン）（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，９８７８−９８９１に従って調製した［Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］［（１，２，３，４，５，６−η）−１，２，３，４，５，６−ヘキサメチルベンゼン］（１，１，１−トリフルオロメタンスルホナト−κＯ）−ルテニウム）（０．１００ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１０ｍＬ）を充填した。反応器を閉め、水素ガスを、最初は５０気圧の圧力で導入した後、１気圧まで下げた。この手順を３回繰り返した後、反応器を水素で５０気圧に加圧した。反応混合物を、室温で２４時間この水素圧下で撹拌した。水素を慎重に解放した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０から２０％の酢酸エチル／石油エーテルでの勾配溶出）により精製して、（２Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４．０ｇ、９８％、９９％を上回るエナンチオマー過剰率）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２：中間体１−−ＨＣｌ塩。（２Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩
【化１５】
2016540831.tif 000018
【０２０７】
ステップ１．（２Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
オーバーヘッドスターラ、熱電対、及び窒素注入口を備える２Ｌの３つ口丸底フラスコに、メタノール（１３５０ｍＬ）及びギ酸（５１．８ｍＬ、１３５０ｍｍｏｌ）を充填した。このフラスコを氷水浴に入れ、内部温度が１３℃に達したときに、トリエチルアミン（７５ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、内部温度を２１℃まで引き上げた。次いで、５−メトキシ−２−メチルキノリン（５８．４７ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、結果として得られた溶液を０℃に冷却した。最後に、Ｃｐ＊ＲｈＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ］（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１９９９，１，８４１の手順に従って調製した（［Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５−η）−１，２，３，４，５−ペンタメチル−２，４−シクロペンタジエン−１−イル］ロジウム）（２．１５７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。氷浴はそのまま放置し、徐々に溶けるのを待った。２２時間後に（内部温度＝１７℃）、追加のギ酸（１２．９５ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。暗色の溶液を室温で４日間撹拌した。合計で５日経過した後、溶液を減圧下で濃縮した。濃縮した反応混合物を、酢酸エチル（約７５０ｍＬ）中に再度溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ、次いで１００ｍＬ）で２回洗浄し、最後に５％塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮して、６４．７ｇの暗色のシロップを得た。キラルＨＰＬＣ分析により、この材料が９７．２：２．８のエナンチオマー比（９４．４％のエナンチオマー過剰率）のエナンチオマー純度を有することがわかった。（キラルＨＰＬＣ法：カラム：ＯＤＨ、方法：ＯＤＨ９８％ヘキサン、２％ＩＰＡ、ＵＶ：２５４、流量：０．５ｍＬ／分）。粗製（Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５９．８ｇ、３３８ｍｍｏｌ、収率１００％）を、さらなる精製なしに塩の形成に使用した（収率１００％を想定）。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
ステップ２．（２Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩（中間体１−ＨＣｌ塩）
磁気撹拌子及び熱電対を備える５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、エタノール（１６０ｍＬ）を充填し、この溶液を０℃に冷却した。塩化アセチル（２６．４ｍＬ、３７２ｍｍｏｌ）を４５分間にわたり緩徐に添加し、内部温度を８℃未満に維持した。氷浴を除去し、ＨＣｌ溶液（約２Ｍ）を約３０分間温めた（内部温度＝１５℃）。
【０２０９】
オーバーヘッドスターラ、熱電対、及び窒素注入口を備える１Ｌの３つ口丸底フラスコに、酢酸エチル（６００ｍＬ）中の粗製（Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５９．９ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、この溶液に、１７℃で、新たに調製したＨＣｌ溶液（エタノール中約２Ｍ、８６ｍＬ、３７２ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＣｌ溶液を添加しているとき、始めは混合物が濁ったが、その後、添加完了時には透明な溶液となった。内部温度が２６℃に上昇した。透明な溶液を周囲温度で撹拌し、１０〜１５分後に、顆粒状の沈殿物が形成された。スラリーを周囲温度で４．５時間撹拌した後、６００ｍＬのガラス製ブフナー漏斗で濾過した。フラスコ及び固体を新たな酢酸エチルですすぎ、濾過し、吸引及び陽圧の窒素下においてフィルタ上で乾燥させて、（Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩（６４．４３ｇ、８９％）をクリーム色の流動性顆粒状固体として得た。キラルＨＰＬＣ分析により、この塩が９８．９：１．１のエナンチオマー比（９７．８％のエナンチオマー過剰率）のエナンチオマー純度を有することが示された。（キラルＨＰＬＣ法：カラム：ＯＤＨ、方法：ＯＤＨ  ９８％ヘキサン、２％ＩＰＡ、ＵＶ：２５４、流量：０．５ｍＬ／分）。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３：中間体２−−（２Ｓ）−６−ブロモ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール
【化１６】
2016540831.tif 000019
ステップ１ａ．（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０２１０】
１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（２Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４７．４１ｇ、２６７．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５００ｍＬ）、及びピリジン（３８ｍＬ）を充填した。０℃で撹拌しながらシクロプロパンカルボニルクロリド（２８．４ｇ、２７１．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、結果として得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を４００ｍＬの水／氷に注ぎ入れた後、２Ｎ塩酸（１×１００ｍＬ）及びブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０から１５％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６４．６ｇ、９８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
ステップ２ａ．（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール
１０００ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１５．０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３００ｍＬ）を充填した。三臭化ホウ素（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｂｏｍｉｄｅ）（ジクロロメタン中１Ｍ、３０８ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、結果として得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を５００ｍＬの水／氷に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０から８０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール（９．４ｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１２】
ステップ１ｂ．（Ｓ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール臭化水素酸塩
加熱用マントル及びオーバーヘッドスターラを備える５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）、続いて臭化水素酸（４８％、１５４ｍＬ、１３６１ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を１００℃に加熱し、冷却されていない還流凝縮器を通してブロモメタンを消費することにより反応が容易に開始された。１時間後、溶液から固体が沈殿した。反応は１００℃で１０時間後に完了し、一晩撹拌しながら周囲温度に冷ました。反応混合物を氷浴に入れ、０〜５℃で２時間撹拌した。結果として得られた白色のスラリーを濾過し、ポット及び固体を２０ｍＬの氷冷水で洗浄した。濾過ケークを窒素ブランケット下においてブフナー漏斗で乾燥させて、（Ｓ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール臭化水素酸塩（２１．７１ｇ、９５％）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
ステップ２ｂ．（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール
窒素注入口、オーバーヘッドスターラ、添加漏斗、及び熱電対を備える１０００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール臭化水素酸塩（２０ｇ、８２ｍｍｏｌ）、続いて無水ＤＭＦ（１０９ｍＬ）、及びピリジン（１９．８ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）を充填した。冷水浴で温度を２０℃未満に保持しながら、シクロプロパンカルボニルクロリド（７．４３ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。ポットを氷浴中で０℃に冷却し、０．２９ＭのＨＣｌ水溶液（３１５ｍＬ）を１５分間にわたり滴下添加した。スラリーを氷浴中で９０分間撹拌した後、濾過した。ポット及び濾過ケークを２５ｍＬの氷水で洗浄した。濾過ケークを窒素下においてブフナー漏斗で乾燥させて、（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール
【０２１４】
（１７．１６ｇ、９１％）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
ステップ３．（２Ｓ）−６−ブロモ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール（中間体２）。
不活性窒素雰囲気でパージし、それを維持した１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、アセトニトリル（６００ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール（４．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）を入れた。この溶液を−１０℃に冷却し、アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（３．０８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間にわたり滴下添加した。結果として得られた溶液を−１０℃で３０分間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０から２０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、（２Ｓ）−６−ブロモ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール（３．６ｇ、６８％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１０，３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４：中間体３．（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
【化１７】
2016540831.tif 000020
【０２１６】
ステップ１．２−ヨード−３ニトロフェノール
オーバーヘッドスターラ、熱電対、及び窒素注入口を備える１Ｌの３つ口丸底フラスコに、２−アミノ−３−ニトロフェノール（１７．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２８０ｍＬ）、及び３０％硫酸（２８０ｍＬ、１５７５ｍｍｏｌ）を充填した。濃い赤〜橙色の溶液を、５０℃に加熱した。４５分後に、加熱を停止し、溶液を３℃に冷却した（溶液が１３℃に達した時点で、沈殿物が形成された）。次いで、内部温度を５℃未満に維持しながら、水（３５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１０．９７ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液をスラリーに緩徐に添加し、この添加には約５〜７分かかった。溶液を０℃で撹拌した。１時間後に、水（１０５ｍＬ）中のヨウ化カリウム（５２．８ｇ、３１８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間の期間にわたり緩徐に添加した。１時間後に、氷浴を除去し、反応混合物を室温に温め、２０時間撹拌した。次いで、反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１×８００ｍＬ及び１×４００ｍＬ）で抽出した。合わせたメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル抽出物を、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）、続いて５％塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。トルエン（２００ｍＬ）を添加し、その後減圧下で除去して、２−ヨード−３−ニトロフェノール（３０．２ｇ、１００％）を茶色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１７】
ステップ２．２−ヨード−１−（メトキシメトキシ）−３−ニトロベンゼン
磁気撹拌子を備える２００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチル（３７ｍＬ）、ジメトキシエタン（１２．２５ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）、及び酢酸亜鉛（２．５１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、塩化アセチル（９．７３ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を２０分間の期間にわたり緩徐に添加した。この溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、このクロロメチルメチルエーテル溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）中の２−ヨード−３−ニトロフェノール（３０．２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。結果として得られた溶液を０℃に冷却し、２０分間の期間にわたりジイソプロピルエチルアミン（４９．８ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）で緩徐に処理した。氷浴はそのまま放置し、氷浴が徐々に溶けながら反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３４０ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）とに分割した。有機層を分離し、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×３４０ｍＬ）及び５％塩化ナトリウム水溶液（１×３４０ｍＬ、次いで１×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を減圧下で濃縮して、焦げ茶色のシロップ（３３．６ｇ）を得、これは、静置すると結晶化した。粗生成物を少量のジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルのパッドを通した濾過（１４ｃｍ（ｄ）×６ｃｍ（ｈ）、３：２のヘキサン−ジクロロメタンで溶出）により精製して、２−ヨード−１−（メトキシメトキシ）−３−ニトロベンゼン（３０．２ｇ、８６％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１８】
ステップ３．（Ｒ）−４−（２−（メトキシメトキシ）−６−ニトロフェニル）ブタ−３−イン−２−オール
磁気撹拌子を備える１００ｍＬの２つ口丸底フラスコに、２−ヨード−１−（メトキシメトキシ）−３−ニトロベンゼン（５．０ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１５４ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．２８４ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）、及びトリエチルアミン（９．０２ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ）を充填した。濃い橙色の溶液に窒素を数回バブリングした後、（Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オール（１．３３ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、これにより、この溶液の色が著しく明るくなった。次いで、この溶液を１０時間で７０℃に加熱し、この時点で加熱を停止し、反応混合物を室温に冷ました。室温で１０時間撹拌した後、反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、及び５％塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、焦げ茶色のシロップを得た（４．７ｇ）。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン−酢酸エチル、その後３：２のヘキサン−酢酸エチル、最後に１：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出）によって精製して、（Ｒ）−４−（２−（メトキシメトキシ）−６−ニトロフェニル）ブタ−３−イン−２−オール（２．１ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２７４［Ｍ＋２３］＋。
【０２１９】
ステップ４．（Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）ブタン−２−オール
（Ｒ）−４−（２−（メトキシメトキシ）−６−ニトロフェニル）ブタ−３−イン−２−オール（２．９ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）、メタノール（５８ｍＬ）、及び１０％パラジウム炭素（５０％水、１．２２８ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を充填した４００ｍＬのパールボトルを、水素で３９ｐｓｉｇに加圧した後、振動させた。水素は急速に消費され、１５分以内に圧力が０ｐｓｉｇに低下した。ボトルを再び３９ｐｓｉｇに加圧し、振動させ続けた。その後１５分間にわたって圧力が約２０ｐｓｉｇに低下し、安定した。ボトルを再び３４ｐｓｉｇに加圧し、そのまま２時間振動させ続けたまま保持した。混合物を窒素でフラッシュした後、セライトのパッドに通して濾過した。ボトル及び触媒をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。トルエンを添加し、混合物を濃縮して、（Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）ブタン−２−オール（２．６０ｇ、１００％）を濃い黄色のシロップとして得、これをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋２３］＋。
【０２２０】
ステップ５．（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−ビドロキシブチル）−３−（メトキシメトキシ）フェニル）アセトアミド
ジクロロメタン（５２ｍＬ）中の粗製（Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）ブタン−２−オール（２．６０ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．８０ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、無水酢酸（１．１４ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌した。４５分後に、溶液を５％塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で濃縮した。トルエン（約１００ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２５から１００％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシブチル）−３−（メトキシメトキシ）フェニル）アセトアミド（２．７ｇ、８８％）を淡黄色のシロップとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋２３］＋。
【０２２１】
ステップ６．（Ｒ）−４−（２−アセトアミド−６−（メトキシメトキシ）フェニル）ブタン−２−イルメタンスルホネート
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシブチル）−３−（メトキシメトキシ）フェニル）アセトアミド（４．０ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（３．１３ｍＬ、２２．４４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．４６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、沈殿物が即座に形成された。スラリーを０℃で撹拌した。３時間後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を追加の５％塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（５０〜７５ｍＬ）中に溶解させた後、これを減圧下で除去して、（Ｒ）−４−（２−アセトアミド−６−（メトキシメトキシ）フェニル）ブタン−２−イルメタンスルホネート（５．１７ｇ、１００％）を琥珀色のシロップとして得た。粗製物をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ−９５］・＋。
【０２２２】
ステップ７．（Ｓ）−１−（５−（メトキシメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
（Ｒ）−４−（２−アセトアミド−６−（メトキシメトキシ）フェニル）ブタン−２−イルメタンスルホネート（３．３９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．５１０ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後に、反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、水（４０ｍＬ）で緩徐に希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、５％塩化ナトリウム水溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、濃い琥珀色のシロップ（３．９ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン−酢酸エチル、その後３：２のヘキサン−酢酸エチルで溶出）により精製して、（Ｓ）−１−（５−（メトキシメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１．７４ｇ、７１％）を濃い黄色〜橙色のシロップとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋１］＋。
【０２２３】
ステップ８．（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
メタノール（１６ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（５−（メトキシメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１．６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温において濃塩酸（１．０ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を９０分間で５０℃に加熱した。加熱を停止し、溶液を一晩で徐々に室温に冷ました。メタノールを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと水とに分割した。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（約２０〜３０ｍＬ）中に溶解させた後、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１．２３ｇ、９３％）をオフホワイト〜黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２０６［Ｍ＋１］＋。
【０２２４】
ステップ９．（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（中間体３）。
アセトニトリル（２４ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１．２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０４１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）で一度に処理した。溶液は、最初に色が濃い黄色〜橙色に変わった後、その後１０〜１５分にわたって薄い橙色に退色した。３０分後に、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８：１のジクロロメタン−酢酸エチル、その後７：１のジクロロメタン−酢酸エチルで溶出）により精製して、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１．３７ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２８４，２８６［Ｍ＋１］＋。
【０２２５】
中間体３は、（２Ｓ）−６−ブロモ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オールの合成に使用した手順に従って、塩化アセチルをシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりに用いて（２Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから合成することもできる。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８４，２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５：中間体４。メチル（Ｓ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１８】
2016540831.tif 000021
【０２２６】
メチル（Ｓ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノンの手順に従って、ステップ５においてクロロギ酸メチルを塩化アセチルの代わりに用いて合成したか、または（２Ｓ）−６−ブロモ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オールの合成に使用した手順に従って、クロロギ酸メチルをシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりに用いて（２Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから合成した。ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３００，３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６：中間体５及び６。ラセミ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５）及びラセミ−６−ブロモ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６）
【化１９】
2016540831.tif 000022
【０２２７】
ステップ１．３−アミノ−４−クロロフェノール
磁気撹拌子を備える１００ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−３−ニトロフェノール（６．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（６０ｍＬ）を充填した。鉄粉（３２５メッシュ）（１９．３１ｇ、３４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。次いで、セライトのパッドに通して混合物を濾過し、水ですすいだ。次いで、濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。残留酢酸及び水を除去するために、ヘプタン（約１００ｍＬ）を濾液に添加した後、減圧下で除去した。これを繰り返した。残渣をアセトニトリル中に溶解させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた固体をヘプタン中に懸濁させ、減圧下で濃縮して、３−アミノ−４−クロロフェノール（４．３８ｇ、８８％）を淡い紫色／琥珀色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  １４４［Ｍ＋１］。
【０２２８】
ステップ２．２−クロロ−５−フェノキシアニリン
ヒートガンで乾燥させた、磁気撹拌子を備える１００ｍＬの丸底フラスコに、リン酸カリウム（５．９１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（０．１７１ｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３３ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−クロロフェノール（２．０ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２７．９ｍＬ）、及びヨードベンゼン（３．４１ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）を充填した。結果として得られた混合物を８０℃に加熱した。１５時間後に、反応混合物を水溶液による後処理に供して粗生成物を得た後、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な２−クロロ−５−フェノキシアラニン（２．６１ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２２０［Ｍ＋１］。
【０２２９】
ステップ３．８−クロロ−２−メチル−５−フェノキシキノリン
磁気撹拌子を備える５０ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−５−フェノキシアラニン（１．２５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、クロラニル（１．３９９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（５ｍＬ）、及び濃塩酸（１．６１ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を１００℃に加熱した後、ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の（Ｅ）−ブタ−２−エナール（０．５６６ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって緩徐に添加した。混合物は濃い琥珀色／茶色の溶液となった。４５分後に、加熱をやめた。冷却した後、溶液をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。酢酸エチルを添加し、沈殿物が形成された。スラリーを１５分間撹拌した後、濾過した。固体を酢酸エチルですすぎ、乾燥させて、１．９ｇの濃い黄色〜橙色の固体を得た。この材料を２５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に懸濁させ、スラリーを３０分間急速に撹拌した後、濾過した。固体を水で十分にすすぎ、乾燥させて、８−クロロ−２−メチル−５−フェノキシキノリン（０．９５ｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２７０［Ｍ＋１］。
【０２３０】
ステップ４．２−メチル−５−フェノキシキノリン
パールボトルに、８−クロロ−２−メチル−５−フェノキシキノリン（０．９３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、及び３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．７９ｍＬ、１１．３８ｍｍｏｌ）を充填した。ボトルを窒素でフラッシュし、１０％パラジウム炭素（０．５ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を水素雰囲気下（３０ｐｓｉｇ）で振動させた。４．５時間後に、セライトのパッドに通して混合物を濾過した。ボトル及びフィルタパッドを、メタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルと５％塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）とに分割した。層を分離し、有機層を、５％塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で再び洗浄した。洗浄水を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた抽出物を濃縮して、２−メチル−５−フェノキシキノリン（０．８２ｇ、１０１％）を淡黄色〜橙色のシロップとして得、これをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２３６［Ｍ＋１］。
【０２３１】
ステップ５．ラセミ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体５）
磁気撹拌子を備えるガラス製でネジ蓋式のバイアルに、２−メチル−５−フェノキシキノリン（０．０５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）、及び塩化ニッケル（ＩＩ）（４．９６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を充填した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０３２ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）を、室温で３０秒間にわたり少量ずつ添加した。反応混合物は濃い紫色（ほぼ黒色）になり、発熱が観察された。１０分後に、反応混合物を窒素流下で濃縮した。次いで、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）及びジクロロメタン（２〜３ｍＬ）で処理した。結果として得られたエマルジョンをセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、ラセミ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．０５１ｇ）を淡黄色のシロップとして得た。粗生成物をさらなる精製なしに次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２４０［Ｍ＋１］。
【０２３２】
ステップ６．ラセミ−６−ブロモ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体６）
磁気撹拌子及び熱電対を備える５０ｍＬの丸底フラスコに、ラセミ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．５７４ｇ、２．３９９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１１．５ｍＬ）を充填した。この溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４２７ｇ、２．３９９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。溶液が黄色になり、内部温度が５℃に上昇した後、０℃に低下した。１０分後に、追加のＮ−ブロモスクシンイミド（０．０２１ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１０分後に、反応混合物を氷浴から取り出し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。層を分離し、酢酸エチル層を５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、黄色の油（０．８１ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１２：１のヘキサン−酢酸エチル、その後１０：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出）により精製して、ラセミ−６−ブロモ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．６０、７９％）を無色のシロップとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３１８，３２０［Ｍ＋１］。
実施例７：中間体７−−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド
【化２０】
2016540831.tif 000023
【０２３３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．９４２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、及び炭酸セシウム（３．１６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を充填した。３−ブロモチエタン１，１−ジオキシド（０．９２５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分割した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、濃縮して、油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：５の酢酸エチル−ヘキサンで溶出）により精製して、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド（０．１７２ｇ、収率１２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：中間体８−−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
【化２１】
2016540831.tif 000024
【０２３４】
３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドを、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド（中間体７）に関して上記に概説した手順に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ及び４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドから合成した。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２０．８５（ｓ，１Ｃ），２４．７５（ｓ，１Ｃ），２４．７７（ｓ，４Ｃ），３１．３８（ｓ，１Ｃ），５０．５０（ｓ，１Ｃ），５６．６２（ｓ，１Ｃ），５７．３３（ｓ，１Ｃ），８３．５０（ｓ，２Ｃ），１３４．９５（ｓ，１Ｃ），１４６．２１（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：中間体９−−８−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルキノリン
【化２２】
2016540831.tif 000025
【０２３５】
８−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルキノリンを、８−クロロ−５−メトキシ−２−メチルキノリン塩酸塩（中間体１、ステップ１）に関して上述の手順に従って、２−フルオロ−５−メトキシアニリン（３０．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）から合成したが、以下の変更点を伴った：塩酸塩をジクロロメタン（４００ｍＬ）中に溶解させ、結果として得られた溶液のｐＨを飽和炭酸カリウム水溶液で８〜９に調節した。結果として得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製して、８−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルキノリン（２５．２ｇ、６２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  １９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：中間体１０−−（Ｓ）−８−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化２３】
2016540831.tif 000026
【０２３６】
（Ｓ）−８−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、（２Ｓ）−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（中間体１）に関して上述の手順に従って、８−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルキノリンから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  １９６［Ｍ＋Ｈ］＋。実施例１１：中間体１１−−（Ｓ）−（６−ブロモ−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン
【化２４】
2016540831.tif 000027
【０２３７】
（Ｓ）−（６−ブロモ−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンを、（２Ｓ）−６−ブロモ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール（中間体２、ステップ１ａ、２ａ、及び３）に関して上述の手順に従って、（Ｓ）−８−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３２８，３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
以下の中間体を、中間体１１に関して上述の手順に従って調製した。
実施例１２：中間体１２−−（Ｓ）−１−（６−ブロモ−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
【化２５】
2016540831.tif 000028
【０２３９】
ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３０２，３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：中間体１３−−（Ｓ）−メチル６−ブロモ−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化２６】
2016540831.tif 000029
【０２４０】
ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３１８，３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：中間体１４−−（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
【化２７】
2016540831.tif 000030
【０２４１】
ステップ１．（３，４−ジフルオロフェノキシ）トリイソプロピルシラン
トリイソプロピルシリルクロリド（１６６ｍＬ、９６１．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の３，４−ジフルオロフェノール（１２５ｇ、９６１．５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６５．４ｇ、９６１．５ｍｍｏｌ）の混合物に緩徐に添加し、結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２００ｍＬ）及びブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテルで溶出）により精製して、（３，４−ジフルオロフェノキシ）トリイソプロピルシラン（２２０ｇ、８０％）を無色の油として得た。
【０２４２】
ステップ２．２，３−ジフルオロ−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）安息香酸
テトラヒドロフラン（４８０ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´´，Ｎ´´−ペンタメチルジエチレントリアミン（６０．４ｇ、３４９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃に冷却し、ｓ−ブチルリチウム（クロロヘキサン中１．２５Ｍ、３３５ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。（３，４−ジフルオロフェノキシ）トリイソプロピルシラン（９９．８５ｇ、３４９．１ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴下添加し、結果として得られた混合物を−７０℃で２時間撹拌した。二酸化炭素を溶液にバブリングし、結果として得られた混合物を、−７０℃で５時間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ塩酸でｐＨを５に調節した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，３−ジフルオロ−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）安息香酸（９９．１ｇ、８６％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、負の陰イオン）ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４３】
ステップ３．２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸
フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（１９１ｇ、７３１．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）安息香酸（９９．１３ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加し、結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（５０ｇ、９５％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、負の陰イオン）ｍ／ｚ  １７３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４４】
ステップ４．シクロブチル５−シクロブトキシ−２，３−ジフルオロ安息香酸塩
ブロモシクロブタン（１５０ｇ、１．１２ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５００ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（５０ｇ、２８７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３０ｇ、１．６７ｍｏｌ）の混合物に添加し、結果として得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテルで溶出）により精製して、シクロブチル５−シクロブトキシ−２，３−ジフルオロ安息香酸塩（４９ｇ、６０％）を黄緑色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ステップ５．５−シクロブトキシ−２，３−ジフルオロ安息香酸
シクロブチル５−シクロブトキシ−２，３−ジフルオロ安息香酸塩（４９ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、エタノール（３００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（２０ｇ、５００ｍｍｏｌ）、及び水（３００ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、石油エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。６Ｍ塩酸で水層のｐＨを５に調節した後、これを酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−シクロブトキシ−２，３−ジフルオロ安息香酸（３８ｇ、９６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、負の陰イオン）ｍ／ｚ  ２２７［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４６】
ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロブトキシ−２，３−ジフルオロフェニルカルバメート
５−シクロブトキシ−２，３−ジフルオロ安息香酸（３８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール（２８０ｍＬ）、トリエチルアミン（２１．４ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（３３．２ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣は、溶解ジクロロメタン（２００ｍＬ）であり、１Ｍ水酸化ナトリウム（２×１００ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマロフラフィー（５％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロブトキシ−２，３−ジフルオロフェニルカルバメート（３２ｇ、７６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
ステップ７．５−シクロブトキシ−２，３−ジフルオロアニリン塩化水素
トリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）を、ジクロロメタン（３２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−シクロブトキシ−２，３−ジフルオロフェニルカルバメート（３２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１２０ｍＬ）の溶液を、撹拌しながら緩徐に添加した。結果として得られた混合物を濃縮し、エチルエーテル（４８０ｍＬ）に注ぎ入れた。結果として得られた沈殿物を濾過し、濾過ケークを減圧下で乾燥させて、５−シクロブトキシ−２，３−ジフルオロアニリン塩化水素（２１ｇ、８９％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
ステップ８．５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチルキノリン塩酸塩
ｎ−ブタノール（６０ｍＬ）中の５−シクロブトキシ−２，３−ジフルオロベンゼンアミン塩化水素（９．９ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）、濃塩酸（３６ｍＬ）、クロラニル（１２．３２ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。（Ｅ）−クロトンアルデヒド（１９．８ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、結果として得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した後、７０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和炭酸カリウム水溶液で混合物のｐＨを７〜８に調節した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチルキノリン塩酸塩（６ｇ、５７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ステップ９．（Ｓ）−５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
３０ｍＬのガラスライニングステンレス鋼反応器に、５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチルキノリン（４．２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、Ｃｐ＊Ｒｕ（ＯＴｆ）［（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ］（０．１００ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１０ｍＬ）を充填した。反応器を閉め。水素を５０気圧の圧力で導入した後、１気圧まで下げた。この手順を３回繰り返した後、反応器を水素で５０気圧に加圧した。反応混合物を、室温で２４時間この水素圧下で撹拌した。水素を慎重に解放した後、反応混合物を真空下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して（Ｓ）−５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．４ｇ、３３％、８７％のエナンチオマー過剰率）が無色の油として得られた、残渣。
【０２５０】
ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
ステップ１０．（Ｓ）−６−ブロモ−５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（０．７０３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の−５℃の溶液に滴下添加し、結果として得られた溶液を−５℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、（Ｓ）−６−ブロモ−５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．０５ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３３２，３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ステップ１１．（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
塩化アセチル（０．２１ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びピリジン（０．６ｍＬ）中の（Ｓ）−６−ブロモ−５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴下添加し、結果として得られた溶液を撹拌させ、一晩で室温に温めた。反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１．１９ｇ、９９％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ。３７４，３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：中間体１５−−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２８】
2016540831.tif 000031
【０２５３】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１．２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．０ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、及び［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．１２０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．３００ｇ、１５％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
パラジウム炭素（１０重量％、０．１００ｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．３００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を水素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を充填し、この溶液を−７８に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１８５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２６ｇ、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３３０，３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：中間体１６−−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９】
2016540831.tif 000032
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１５）に関して上述の手順に従って、ステップ１で２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾールの代わりに用いて、合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：中間体１７及び１８−−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１７）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１８）
【化３０】
2016540831.tif 000033
【０２５７】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
メタンスルホニルクロリド（２．９０ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．４ｍＬ、７４．６５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加し、結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．００ｇ、９９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１７）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１８）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８３７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（０．４４１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．９４ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１０％のジクロロメタン／メタノールで溶出により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、２５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３３０，３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ、１５％）もまた、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３３０，３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：中間体１９及び２０−−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１９）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２０）
【化３１】
2016540831.tif 000034
【０２６０】
ステップ１．４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
臭素（１１．５９ｇ、７３．３５ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍＬ）中の２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５．００ｇ、７２．４６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴下添加し、結果として得られた溶液を室温に温め、一晩撹拌させた。沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８．００ｇ、４９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２２８，２２６，２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．２７ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９．７５ｇ，２９．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物（４．００ｇ、９７％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１１，４０９，４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１９）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２０）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．９２ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物（３．００ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を含有する−７８℃の溶液に滴下添加した。結果として得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を分離し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８００ｇ、３３％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３３１，３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２０％）もまた、無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３３１，３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：中間体２１−−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化３２】
2016540831.tif 000035
【０２６４】
１，２−ジブロモエタン（０．０８４ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の亜鉛粉末（０．５２０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、結果として得られた混合物を８０℃で１０分間撹拌した後、室温に冷却した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のクロロトリメチルシラン（０．１１５ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら滴下添加し、結果として得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（１．７４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２，４−ジブロモチアゾール（０．７４４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１５１ｇ、８％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３１９，３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：中間体２２−−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
【化３３】
2016540831.tif 000036
【０２６５】
ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、６．３ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２，４−ジブロモチアゾール（２．００ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２．８３ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（０．８９０ｇ、３２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３３５，３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：中間体２３−−Ｎ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）アセトアミド
【化３４】
2016540831.tif 000037
【０２６６】
４−ブロモチアゾール−２−アミン（０．５００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．４３ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（５ｍＬ）の溶液を、２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製して、Ｎ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）アセトアミド（０．３００ｇ、４９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２２１，２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：中間体２４−−Ｎ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）アセトアミド
【化３５】
2016540831.tif 000038
【０２６７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモチアゾール−２−カルボン酸（８００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１．０３ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（４２４ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ、２．０７当量）、及びＨＡＴＵ（１．８２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１．２４当量）を入れた。結果として得られた混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、２５ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、３×５ｍＬの水、５ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）のシリカゲルカラムに適用した。これにより、５００ｍｇ（６３％）の４−ブロモチアゾール−２−カルボキサミドが白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２０７，２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：中間体２５−−４−ブロモ−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
【化３６】
2016540831.tif 000039
【０２６８】
４−ブロモ−Ｎ−メチルチアゾール−２−カルボキサミドを、Ｎ−（４−ブロモチアゾール−２−イル）アセトアミド（中間体２４）に関して上述の手順に従って、メチルアミンを塩化アンモニウムの代わりに用いて、合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２２１，２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：（Ｓ）−１−（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１）
【化３７】
2016540831.tif 000040
【０２６９】
ステップ１．（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１５０ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、１−ブロモプロパン（０．２４ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２９６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で加熱した。２４時間後に、２分量目の１−ブロモプロパン（０．２４ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２９６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、５０から１００％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１００ｇ、５８％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３２６，３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ステップ２．（Ｓ）−１−（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０５０ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（０．０５５ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´，４´，６´−トリ−ｉ−プロピル−１，１´−ビフェニル）（２´−アミノ−１，１´−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒）（０．０１２ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１５０ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２．５時間、マイクロ波反応装置で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、５０から１００％の酢酸エチル−ヘキサン、その後１０％のメタノール−酢酸エチルでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−１−（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０４７ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．９４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。以下の実施例を、実施例２４に関して概説された手順に従って作製した。（Ｓ）−２−（１−アセチル−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｉ−２）。
【化３８】
2016540831.tif 000041
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．０９（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．９５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−３）
【化３９】
2016540831.tif 000042
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｔｄ，Ｊ＝１３．１２，６．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１３．６３，５．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝１３．８８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド（Ｉ−４）
【化４０】
2016540831.tif 000043
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロエトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−５）
【化４１】
2016540831.tif 000044
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．２１−１．３９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８１−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７８（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ−６）
【化４２】
2016540831.tif 000045
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．５５−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．７８（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．２３−１．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．８３（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）−１−（アゼチジン−１−イル）エタノン（Ｉ−７）
【化４３】
2016540831.tif 000046
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０２−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．２４−１．４３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．２５（ｍ，６Ｈ），４．６５−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（Ｉ−８）
【化４４】
2016540831.tif 000047
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１８（ｍ，７Ｈ），１．２１−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．７３（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−９）
【化４５】
2016540831.tif 000048
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．４９−１．６８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｑ，ｄ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１０）
【化４６】
2016540831.tif 000049
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．２０（ｍ，７Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６２（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｔｔ，Ｊ＝５４．８０，３．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロエトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１１）
【化４７】
2016540831.tif 000050
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９４（ｍ，１Ｈ０，４．５１−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．７３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１２）
【化４８】
2016540831.tif 000051
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０２−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝１８．９０Ｈｚ，３Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，５Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１３）
【化４９】
2016540831.tif 000052
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．４８−１．６１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，５Ｈ），４．５８−４．６２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１４）
【化５０】
2016540831.tif 000053
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９８−１．２１（ｍ，７Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．４１−４．５２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１５）
【化５１】
2016540831.tif 000054
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９８−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．６１−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１６）
【化５２】
2016540831.tif 000055
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９８−１．１８（ｍ，７Ｈ），１．３７−１．６２（ｍ，７Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．５８−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．５２−４．６２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１７）
【化５３】
2016540831.tif 000056
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９９（ｓ，６Ｈ），１．０１−１．１８（ｍ，７Ｈ），１．４５−１．６１（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１８）
【化５４】
2016540831.tif 000057
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９８−１．３８（ｍ，１４Ｈ），２．２０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３８−４．５２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（（Ｒ）−２−アミノ−１−フルオロ−２−オキソエトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１９）
【化５５】
2016540831.tif 000058
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．３４（ｍ，７Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．５２−４．６３（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝６１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。フッ素の立体化学は暫定的に割り当てた。
（Ｓ）−メチル５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−フルオロ−２−オキソエトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２０）
【化５６】
2016540831.tif 000059
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０３−１．１．３５（ｍ，７Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝６１．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。フッ素の立体化学は暫定的に割り当てた。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２１）
【化５７】
2016540831.tif 000060
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．２７（ｍ，１０Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２２）
【化５８】
2016540831.tif 000061
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．４８−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．８３（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．０９（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７８−３．０１（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０４９−４．６３（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２３）
【化５９】
2016540831.tif 000062
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９９−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．４９−１．６２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．２０（ｍ，６Ｈ），４．５８−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２４）
【化６０】
2016540831.tif 000063
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０.９９−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．７２（ｍ，７Ｈ），２．１０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝１４．１０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２５）
【化６１】
2016540831.tif 000064
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．７９（ｍ，６Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２６）
【化６２】
2016540831.tif 000065
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．７３（ｍ，７Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６，２−チアゾリジン−２−イル）エトキシ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（Ｉ−２７）
【化６３】
2016540831.tif 000066
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．４８−１．４９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．７９（ｍ，６Ｈ），４．５２−４．６２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（スルファモイルメトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２８）
【化６４】
2016540831.tif 000067
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９９−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．１９（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．６２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．５０−４．６３（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）メトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２９）
【化６５】
2016540831.tif 000068
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９８−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０２（ｍ，７Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．５０−４．６７（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（２−（オキセタン−３−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−３０）
【化６６】
2016540831.tif 000069
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．４５−１．６９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−３１）
【化６７】
2016540831.tif 000070
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１９（ｍ，８Ｈ），１．４５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−３２）
【化６８】
2016540831.tif 000071
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１７（ｍ，７Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，７Ｈ），４．４５−４．６３（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−３３）
【化６９】
2016540831.tif 000072
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０２−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−３４）
【化７０】
2016540831.tif 000073
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９４（ｔ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，２Ｈ），３．５３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−３５）
【化７１】
2016540831.tif 000074
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１８（ｍ，７Ｈ），１．２１−１．４２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．８３（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−３６）
【化７２】
2016540831.tif 000075
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．２０（ｍ，７Ｈ），１．２８−１．４３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｔｔ，Ｊ＝５４．６０，３．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−３７）
【化７３】
2016540831.tif 000076
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１８（ｍ，７Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝１８．８０Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．８９（ｍ，３Ｈ），４．７０−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−３８）
【化７４】
2016540831.tif 000077
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９８−１．３０（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−３９）
【化７５】
2016540831.tif 000078
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９９（ｓ，６Ｈ），１．０５−１．２５（ｍ，７Ｈ），１．２３−１．３５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８３（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（Ｉ−４０）
【化７６】
2016540831.tif 000079
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９８−１．２０（ｍ，１１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７２（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−４１）
【化７７】
2016540831.tif 000080
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０７−１．１８（ｍ，７Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（２−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（Ｉ−４２）
【化７８】
2016540831.tif 000081
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１９（ｍ，５Ｈ），２．２７−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．８４（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）−１−モルホリノエタノン（Ｉ−４３）
【化７９】
2016540831.tif 000082
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．１５−１．４５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，７Ｈ），４．３５−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．８４（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（２−｛［（２Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ｝エチル）−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン（Ｉ−４４）
【化８０】
2016540831.tif 000083
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．８６（ｍ，３Ｈ），４．７０−４．８３（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）メタンスルホンアミド（Ｉ−４５）
【化８１】
2016540831.tif 000084
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．２５（ｍ，７Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（Ｉ−４６）
【化８２】
2016540831.tif 000085
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０３−１．２３（ｍ，７Ｈ），１．３４−１．５２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．７９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（２−（オキセタン−３−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−４７）
【化８３】
2016540831.tif 000086
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０５−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．２１−１．３７（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７８（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ），４．６５−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．８９（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（（Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−４８）
【化８４】
2016540831.tif 000087
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１５（ｍ，８Ｈ），１．２１−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−４９）
【化８５】
2016540831.tif 000088
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．１５−１．４２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，４Ｈ），４．６８−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−５０）
【化８６】
2016540831.tif 000089
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９９−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．２５−１．４１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．８５（ｍ，５Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−５１）
【化８７】
2016540831.tif 000090
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．１５−１．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−５２）
【化８８】
2016540831.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．００−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．２１−１．３９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．４５
（ｍ，２Ｈ），２．７５−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．６９−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−５３）
【化８９】
2016540831.tif 000092
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．６５−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．９３−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０７（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．６８−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−５４）
【化９０】
2016540831.tif 000093
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．５５−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．８９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，４Ｈ），１．１３−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−５５）
【化９１】
2016540831.tif 000094
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６５−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．８５−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，４Ｈ），１．２５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．５７（ｍ，６Ｈ），２．９９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．０４（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．７９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−５６）
【化９２】
2016540831.tif 000095
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６１−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８５−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，４Ｈ），１．２５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．２９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．２０（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−５７）
【化９３】
2016540831.tif 000096
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６３−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，４Ｈ），１．２５−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．４９（ｍ，６Ｈ），２．９９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−５８）
【化９４】
2016540831.tif 000097
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０５−１．２１（ｍ，７Ｈ），１．３９−１．５５（ｍ，１０Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．６５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−５９）
【化９５】
2016540831.tif 000098
【０３２７】
（Ｓ）−メチル５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、実施例５−１、ステップ３に概説される手順に従って、ジクロロメタン中の（Ｓ）−メチル５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの溶液をトリフルオロ酢酸で処理することにより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．８１（ｍ，６Ｈ），４．４３−４．６２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−６０）
【化９６】
2016540831.tif 000099
【０３２８】
（Ｓ）−１−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを、実施例１−５８及び１−５９に関して上記に概説したように、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．８５−１．０５（ｍ，７Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．８５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−６１）
【化９７】
2016540831.tif 000100
ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−６２）
【化９８】
2016540831.tif 000101
ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）−２−フルオロアセトアミド（Ｉ−６３）
【化９９】
2016540831.tif 000102
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０３−１．３０（ｍ，７Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．６３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。立体化学は任意に割り当てた。
２−（（Ｓ）−１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）−２−フルオロアセトアミド（Ｉ−６４）
【化１００】
2016540831.tif 000103
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．００−１．２１（ｍ，７Ｈ），１．２１−１．４０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝６１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）
ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。立体化学は任意に割り当てた。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−６５）
【化１０１】
2016540831.tif 000104
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０５−１．２３（ｍ，７Ｈ），１．４１−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８１−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．８３（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド（Ｉ−６６）
【化１０２】
2016540831.tif 000105
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９３−１．１９（ｍ，８Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−６７）
【化１０３】
2016540831.tif 000106
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０４−１．１７（ｍ，７Ｈ），１．２４−１．５３（ｍ，７Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−６８）
【化１０４】
2016540831.tif 000107
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２１（ｍ，８Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．６１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−６９）
【化１０５】
2016540831.tif 000108
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６２−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．８５−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．０８−１．２０（ｍ，８Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．４１−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−７０）
【化１０６】
2016540831.tif 000109
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５５−０．８９（ｍ，４Ｈ），０．９９−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．４１（ｍ，６Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−８．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−７１）
【化１０７】
2016540831.tif 000110
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０８−１．２０（ｍ，７Ｈ），１．２２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．１１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−７２）
【化１０８】
2016540831.tif 000111
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−シクロブトキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−７３）
【化１０９】
2016540831.tif 000112
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ），δｐｐｍ１．１０−１．１８（ｍ，８Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．２５（ｍ，８Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−７４）
【化１１０】
2016540831.tif 000113
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１０−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，８Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−シクロブトキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジフルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−７５）
【化１１１】
2016540831.tif 000114
【０３４１】
（Ｓ）−１−（５−シクロブトキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８−ジフルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを、（Ｓ）−１−（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（実施例２４）の合成のステップ２において上述された手順に従って、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１１−１．１８（ｍ，９Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．４７（ｍ，９Ｈ），２．９４−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−７６）
【化１１２】
2016540831.tif 000115
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．２１（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．６８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．９９（ｍ，９Ｈ），４．５５−４．６８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（キナゾリン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン。（Ｉ−７７）
【化１１３】
2016540831.tif 000116
【０３４３】
ステップ１．（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−（キナゾリン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０２５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、２−クロロキナゾリン（０．０１７ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．０２４ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間、マイクロ波反応装置で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの１０ｇカラム、５０から１００％の酢酸−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−（キナゾリン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０２３ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１２，４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
ステップ２．（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（キナゾリン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−（キナゾリン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０２５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０１７ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´，４´，６´−トリ−ｉ−プロピル−１，１´−ビフェニル）（２´−アミノ−１，１´−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒）（２．４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．０５９ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、２５から１００％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（キナゾリン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０１２ｇ、４５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８１−０．９１（ｍ，５Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．３４，６．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５０，７．０４，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
以下の実施例を、実施例２５に関して上述の手順に従って作製した。
（Ｓ）−１−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−７８）
【化１１４】
2016540831.tif 000117
ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルオキシ）−２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−７９）
【化１１５】
2016540831.tif 000118
ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−８０）
【化１１６】
2016540831.tif 000119
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｂｒｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ニコチンアミド（Ｉ−８１）
【化１１７】
2016540831.tif 000120
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９１−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．５５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．３９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−８２）
【化１１８】
2016540831.tif 000121
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９０−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．５２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−８３）
【化１１９】
2016540831.tif 000122
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９８−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ニコチノニトリル（Ｉ−８４）
【化１２０】
2016540831.tif 000123
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９５−１．０２（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．５２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−８５）
【化１２１】
2016540831.tif 000124
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９５−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−８６）
【化１２２】
2016540831.tif 000125
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．８９−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．２５（ｍ，５Ｈ），２．７５−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−８７）
【化１２３】
2016540831.tif 000126
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９５−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−８８）
【化１２４】
2016540831.tif 000127
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９５−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−８９）
【化１２５】
2016540831.tif 000128
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９５−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．５０（ｍ，１Ｈ０，２．１０−２．３２（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ０，７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−９０）
【化１２６】
2016540831.tif 000129
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９５−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，１１Ｈ），２．５２−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−６−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−９１）
【化１２７】
2016540831.tif 000130
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９５−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１５−２．３２（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（５−メチルピリミジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−９２）
【化１２８】
2016540831.tif 000131
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９０−０．９２（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，８Ｈ），２．４９−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−９３）
【化１２９】
2016540831.tif 000132
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０２（ｓ，４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，１Ｈ），２．１９−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
以下の実施例を、実施例２５に関して上述した手順に従って作製したが、以下の変更点を伴った：（１）ステップ２において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに使用し、（２）Ｂｏｃ基を実施例２７のステップ３に後述される手順に従って除去した。
（Ｓ）−（５−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−９４）
【化１３０】
2016540831.tif 000133
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７３−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−９５）
【化１３１】
2016540831.tif 000134
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７３−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．３７（ｍ，７Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−９６）
【化１３２】
2016540831.tif 000135
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．７６（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−９７）
【化１３３】
2016540831.tif 000136
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６７−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．０８（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．９６−８．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：（Ｓ）−シクロプロピル（５−（６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−９８）
【化１３４】
2016540831.tif 000137
【０３６５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（Ｓ）−シクロプロピル（５−（６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（０．０２４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（０．０１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ；移動相、水（０．０５％重炭酸アンモニウム）及びアセトニトリル（１０分間で１６％から３４％のアセトニトリル、流量：２０ｍＬ／分）；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。これにより（Ｓ）−シクロプロピル（５−（６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（０．００３３ｇ、１３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７９−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７９（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｉ−９９）
【化１３５】
2016540831.tif 000138
【０３６６】
ステップ１．（２Ｓ）−６−ブロモ−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ）−６−ブロモ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−オール（２．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、ブロモシクロブタン（１．８１ｍＬ、２．６０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．３ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１００ｍＬ）を充填した。結果として得られた混合物を、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０から１０％の酢酸エチル−石油エーテルでの勾配溶出）により精製して、（２Ｓ）−６−ブロモ−５−シクロブトキシ−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．００ｇ、８５％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６４，３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６７】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−シクロブトキシ−１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
２５０ｍＬの丸底フラスコを不活性窒素雰囲気でパージしてそれを維持し、（２Ｓ）−６−ブロモ−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）を充填した。結果として得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０から３０％の酢酸エチル−石油エーテルでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−シクロブトキシ−１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、７５％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６８】
ステップ３．（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−シクロブトキシ−１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０３２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（０．０２２ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．５７−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７９−２．４２（ｍ，１１Ｈ），２．７４−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６１Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．４３，７．６２，３．９６，３．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．８４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
以下の実施例を、実施例２７に関して概説した手順に従って作製した。
（Ｓ）−シクロプロピル（２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１００）
【化１３６】
2016540831.tif 000139
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６５−０．７７８（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．１９（ｍ，７Ｈ），１．２５−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１０１）
【化１３７】
2016540831.tif 000140
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）０．６５−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１０２）
【化１３８】
2016540831.tif 000141
（Ｓ）−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１０２）
【化１３９】
2016540831.tif 000142
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６０−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．００−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．５５−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１０３）
【化１４０】
2016540831.tif 000143
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５６−０．９０（ｍ，４Ｈ），０．９９−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．２８（ｍ，７Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．６７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：（Ｓ）−１−（２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１０４）
【化１４１】
2016540831.tif 000144
【０３７４】
ステップ１．（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１５０ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、１−ブロモプロパン（０．２４０ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２９６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で加熱した。２４時間後に、追加の１−ブロモプロパン（０．２４０ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応が不完全であったため、１−ブロモプロパン（０．２４０ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２９６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で撹拌した。２４時間後に、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、５０から１００％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１００ｇ、５８％）を無色の油として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３２６，３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７５】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０５０ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５８ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´，４´，６´−トリ−ｉ−プロピル−１，１´−ビフェニル）（２´−アミノ−１，１´−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒）（０．０１２ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１５０ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２．５時間、マイクロ波反応装置で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、５０から１００％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０６３ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７６】
ステップ３．（Ｓ）−１−（２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０６３ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−１−（２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０４５ｇ、８９％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９１−１．１２（ｍ，６Ｈ），１．１８−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
以下の実施例を、実施例２８に関して概説した手順に従って作製した。
（Ｓ）−１−（５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１０５）
【化１４２】
2016540831.tif 000145
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９３−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．４８（ｍ，１３Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１０６）
【化１４３】
2016540831.tif 000146
【０３７９】
（Ｓ）−１−（５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを、（Ｓ）−１−（２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（実施例４−１）の合成のステップ２及び３に上述された手順に従って、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−シクロブトキシ−７，８−ジフルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１２−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．２０（ｍ，１１Ｈ），２．３２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：（Ｓ）−メチル２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１０７）
【化１４４】
2016540831.tif 000147
【０３８０】
ステップ１．（Ｓ）−メチル６−ブロモ−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１１０ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、１−ブロモプロパン（０．１６６ｍＬ、１．８３２ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０３ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で封管中において加熱した。２４時間後に、追加の１−ブロモプロパン（０．１６６ｍＬ、１．８３２ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０３ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２４時間封管中で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇのカラム、０から２５％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−メチル６−ブロモ−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１２０ｇ、９６％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３４２，３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
ステップ２．（Ｓ）−メチル６−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル６−ブロモ−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０６６ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´，４´，６´−トリ−ｉ−プロピル−１，１´−ビフェニル）（２´−アミノ−１，１´−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒）（０．０１４ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１７１ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間、マイクロ波反応装置で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。
この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、０から５０％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−メチル６−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０９０ｇ、１００％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
ステップ３．（Ｓ）−メチル２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル６−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０９０ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−メチル２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０７０ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｄｑ，Ｊ＝１３．０５，６．５０Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｂｒｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．５７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：（２Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１０８）
【化１４５】
2016540831.tif 000148
【０３８３】
ステップ１．メチル（Ｓ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ブロモシクロブタン（８０７ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）、及び炭酸セシウム（１．９６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を８０℃で６時間、油浴において撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ入れ、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、メチル（Ｓ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．６７ｇ、９５％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３５４，３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
ステップ２．（２Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
（２Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、実施例２９のステップ２及び３で上記に概説した手順に従って、（Ｓ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．０５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
以下の実施例を、実施例３０に関して概説した手順に従って作製した。
（２Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１０９）
【化１４６】
2016540831.tif 000149
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．３０（ｍ，７Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．８５−５．００（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１１０）
【化１４７】
2016540831.tif 000150
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１６（ｍ，８Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：ラセミ−１−（２−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１１１）
【化１４８】
2016540831.tif 000151
【０３８８】
ステップ１．ラセミ−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
ジクロロメタン（１ｍＬ）及びピリジン（０．０１７ｍＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）中のラセミ−６−ブロモ−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．０２２ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化アセチル（５．４１μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を室温で撹拌した。１０分後に、追加の塩化アセチル（３．９３μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温での撹拌を継続した。７５分後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（２×０．５ｍＬ）及び５％塩化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮して、粗製ラセミ−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０２４ｇ、９６％）をほぼ無色のゴム質として得、これは静置すると固化した。粗生成物をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３６０，３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
ステップ２．ラセミ−１−（２−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
磁気撹拌子を備えるネジ蓋式のバイアルに、ラセミ−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０２４ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．０２０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキシド（０．６７ｍＬ）、１．０Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（０．２００ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（４．７ｍｇ、６．７μｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素でフラッシュした後、蓋をした。次いで、反応混合物を３時間で８０℃に加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を５％塩化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮して、焦げ茶色の残渣を得、次いで、これを分取薄層クロマトグラフィー（１×１０００ミクロンプレート、３：２の酢酸エチル−ヘキサンで溶出）により精製した。主要なバンドを単離し（２６ｍｇ）、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、ラセミ−１−（２−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｔ，Ｊ＝１６．１３，６．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５９−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：ラセミ−１−（２−メチル−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１１２）
【化１４９】
2016540831.tif 000152
【０３９０】
磁気撹拌子を備えるガラス製でネジ蓋式のバイアルに、ジクロロメタン（１ｍＬ）及びピリジン（０．０５１ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）中のラセミ２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．０５０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。溶液を０℃に冷却し、塩化アセチル（０．０１５ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌した。１０分後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（２×１ｍＬ）で洗浄した後、５％塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して黄色の油を得、これは静置すると結晶化した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（１×１０００ミクロンのプレート、２：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出）により精製して、１−（２−メチル−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０１８９ｇ、３２％）をほぼ無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．５５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝１６．０４，６．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：（Ｓ）−１−（５−シクロプロポキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１１３）
【化１５０】
2016540831.tif 000153
【０３９１】
ステップ１．（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−シクロプロポキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
ＤＭＦ（５００μＬ）中の（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１７．０５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、磁気撹拌子を備えるマイクロ波反応装置用バイアルに添加した。次いで、ブロモシクロプロパン（１５０μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８．９９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封した。反応物を１８０℃で６時間、マイクロ波反応装置で加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−シクロプロポキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０１９ｇ、１００％）を得、これをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ３２４，３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
ステップ２．（Ｓ）−１−（５−シクロプロポキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン。
１．５ｍＬの反応バイアルに、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−シクロプロポキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０１９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５０μＬ）を充填した。１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１，４−ジオキサン中の０．２Ｍ溶液、５４０μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（水中の１Ｍ溶液、１８０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素でパージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１，２−ジクロロメタン中の０．０２Ｍ溶液、３００μＬ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素でパージし、一晩ヒーターシェーカーで８０℃に加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を窒素流下で濃縮した。粗生成物を質量誘発分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、Ｇｅｎｅｖａｃにおいて濃縮して、（Ｓ）−１−（５−シクロプロポキシ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．００３９ｇ、１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：（Ｓ）−１−（２−メチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１１４）
【化１５１】
2016540831.tif 000154
【０３９３】
ステップ１．（Ｓ）−１−（２−メチル−５−プロポキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１２７ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１０９ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０９６ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタンとの［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０２８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で加熱した。２４時間後に、追加の量のジクロロメタンとの［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０２８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１０９ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．０９６ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過して、焦げ茶色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、２５から５０％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−１−（２−メチル−５−プロポキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１１０ｇ、７６％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
ステップ２．（Ｓ）−１−（２−メチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−メチル−５−プロポキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０５５ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジン（０．０３７ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０．０１２ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１４４ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１．５時間、マイクロ波反応装置で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、２５から１００％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−１−（２−メチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０１６ｇ、２７％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄｔ，Ｊ＝１４．０７，７．０４Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝６．３０，２．６４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：（Ｓ）−Ｎ−（６−（１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（Ｉ−１１５）
【化１５２】
2016540831.tif 000155
【０３９５】
ステップ１．Ｎ−（６−ヨードピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９９２ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０．０ｍＬ）中の６−ヨードピリジン−３−アミン（０．５００ｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１８６ｍＬ、２．３８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、茶色の油を得、これを１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中に溶解した。水酸化カリウム（０．１２８ｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ジクロロメタンと水とに分割した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、０から５０％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、Ｎ−（６−ヨードピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．５３７ｇ、７９％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
ステップ２．（Ｓ）−Ｎ−（６−（１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−メチル−５−プロポキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０５５ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−ヨードピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．０４６ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０．０１２ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１４４ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１．５時間、マイクロ波反応装置で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、２５から１００％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（６−（１−アセチル−２−メチル−５−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．００７ｇ、１１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．７９−０．８５（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．５５（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．５９（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６４−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
以下の実施例を、実施例３４に関して概説した手順に従って作製した。
（Ｓ）−２−（１−アセチル−２−メチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｉ−１１６）
【化１５３】
2016540831.tif 000156
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．９４−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１９．３５，６．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．２０（ｍ，２Ｈ），９．０６−９．２２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１１７）
【化１５４】
2016540831.tif 000157
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄｑ，Ｊ＝１４．１４，７．０１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７７−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．７４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（２−メチル−５−プロポキシ−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１１８）
【化１５５】
2016540831.tif 000158
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−１．１０（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．５１（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝１５．３２，５．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．０４，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１１９）
【化１５６】
2016540831.tif 000159
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．０８（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７９−３．００（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１２０）
【化１５７】
2016540831.tif 000160
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１−１．１５（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２．４６，６．０１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｂｒｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ），４．５３−４．７０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．６１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチル−５−プロポキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１２１）
【化１５８】
2016540831.tif 000161
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝１５．８３，５．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１２２）
【化１５９】
2016540831.tif 000162
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６５−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．８５−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．５１（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．１３（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−８．１２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−６−（イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１２３）
【化１６０】
2016540831.tif 000163
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６６−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．０８（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１２４）
【化１６１】
2016540831.tif 000164
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７６−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．３６（ｍ，５Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．２７（ｍ，４Ｈ），４．６９−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１２５）
【化１６２】
2016540831.tif 000165
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２１−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．４２−４．５３（ｍ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−シクロブトキシ−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１２６）
【化１６３】
2016540831.tif 000166
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１１−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．５５（ｍ，９Ｈ），２．９７−３．１０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３７（ｍ，４Ｈ），４．７１−４．８３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１１．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（６−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１２７）
【化１６４】
2016540831.tif 000167
【０４０９】
（Ｓ）−（６−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンについては、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバメートを臭化アリール源として使用した。Ｂｏｃ基は、実施例２９のステップ３に概説されるように除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６５−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８７−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．９７−３．１０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１２８）
【化１６５】
2016540831.tif 000168
【０４１０】
（Ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンについては、１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを臭化アリール源として使用した。ベンジル基は、中間体１のステップ２に関して上記に概説される水素化条件を用いて除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６５−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，４Ｈ），１．２７−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．１６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル−６−（２−カルバモイルチアゾール−４−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１２９）
【化１６６】
2016540831.tif 000169
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６３（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．６３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（２−（メチルカルバモイル）チアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１３０）
【化１６７】
2016540831.tif 000170
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１６−１．３１（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１３１）
【化１６８】
2016540831.tif 000171
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９５（ｍ３Ｈ），１．９７−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ），１１．６（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：（Ｓ）−メチル５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１３２）
【化１６９】
2016540831.tif 000172
【０４１４】
ステップ１．（Ｓ）−メチル６−ブロモ−５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（０．０６５ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１３６ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物を酢酸エチルと水とに分割した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、０から２５％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−メチル６−ブロモ−５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０６８ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３５，４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
ステップ２．（Ｓ）−メチル６−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．４００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル６−ブロモ−５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０６８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０６５ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０．０１２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１５３ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間、マイクロ波反応装置で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、２５から５０％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−メチル６−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０５７ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
ステップ３．（Ｓ）−メチル５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル６−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０５７ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−メチル５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０４１ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１−１．０９（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
以下の実施例を、実施例３６に関して概説した手順に従って作製した。
（Ｓ）−メチル５−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１３３）
【化１７０】
2016540831.tif 000173
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．００−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７９−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．６７（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．７９，３．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１３４）
【化１７１】
2016540831.tif 000174
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，４Ｈ），１．４３−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７７−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．７３（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．６６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１３５）
【化１７２】
2016540831.tif 000175
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．００−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７９−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｂｒｔ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．１４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アセチル−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｉ−１３６）
【化１７３】
2016540831.tif 000176
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７８−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．８３（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｓ）−５−（２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１３７）
【化１７４】
2016540831.tif 000177
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−シアノフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１３８）
【化１７５】
2016540831.tif 000178
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．００（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．００（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−５．１６（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｑ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．１２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１３９）
【化１７６】
2016540831.tif 000179
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．００（ｂｒｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９９（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７３−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．２７（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｒｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−８．１０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−４−（１−アセチル−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｉ−１４０）
【化１７７】
2016540831.tif 000180
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．９０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１４１）
【化１７８】
2016540831.tif 000181
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１４２）
【化１７９】
2016540831.tif 000182
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３２（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７，９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アセチル−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ニコチノニトリル（Ｉ−１４３）
【化１８０】
2016540831.tif 000183
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．２２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（２−メチル−５−（５−メチルピリミジン−２−イルオキシ）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１４４）
【化１８１】
2016540831.tif 000184
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８５−９５（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．２１（ｍ，８Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．９８−３．０５９（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１４５）
【化１８２】
2016540831.tif 000185
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，５Ｈ），２．４８−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（４−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１４６）
【化１８３】
2016540831.tif 000186
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７８（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．７０（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（３−シアノピリジン−２−イルオキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１４７）
【化１８４】
2016540831.tif 000187
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．７０（ｂｒｍ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１４８）
【化１８５】
2016540831.tif 000188
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１４９）
【化１８６】
2016540831.tif 000189
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０５−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．５０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｉ−１５０）
【化１８７】
2016540831.tif 000190
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７５−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８２（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．６４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）−６−フルオロベンゾニトリル（Ｉ−１５１）
【化１８８】
2016540831.tif 000191
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７５−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．８５−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７９（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−４−（１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（Ｉ−１５２）
【化１８９】
2016540831.tif 000192
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６５−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｉ−１５３）
【化１９０】
2016540831.tif 000193
【０４３８】
（Ｓ）−２−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンゾニトリルを、実施例３６に関して上述した手順に従って合成したが、以下の変更点を伴った：（１）ステップ２において、１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールをｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに使用し、（３）ステップ３（Ｂｏｃ保護基の除去）は行わなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９２−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．５２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．５５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：（Ｓ）−２−（１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｉ−１５４）
【化１９１】
2016540831.tif 000194
【０４３９】
ステップ１．（Ｓ）−２−（１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０１５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０４２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製して、（Ｓ）−２−（１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．０５０ｇ、６４％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
ステップ２．（Ｓ）−２−（１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．０２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．１０ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの短いパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製して、（Ｓ）−２−（１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．００６ｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７５−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．８８−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：（Ｓ）−４−（１−アセチル−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンズアミド（Ｉ−１５５）
【化１９２】
2016540831.tif 000195
【０４４１】
ステップ１．４−［［（２Ｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ］ベンズアミド
空気充填済みのバルーンを備える１００ｍＬの丸底フラスコに、１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（０．３００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸（０．４３７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．３８６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、及び４Åの分子篩（４．０ｇ）を充填した。結果として得られた混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（２０から２５％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製して、４−［［（２Ｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ］ベンズアミド（０．１４８ｇ、３５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０３，４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［（２Ｓ）−１−アセチル−５−（４−カルバモイルフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４−［［（２Ｓ）−１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ］ベンズアミド（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及び［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０１６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［（２Ｓ）−１−アセチル−５−（４−カルバモイルフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８０ｇ、７０％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
ステップ３．（Ｓ）−４−（１−アセチル−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンズアミド
トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［（２Ｓ）−１−アセチル−５−（４−カルバモイルフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−１２）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ  １３ｎｍ；移動相：水（０．０５％重炭酸アンモニウム）及びアセトニトリル（１８分間で２０％から９５％のアセトニトリル、流量：２０ｍＬ／分）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、４−［［（２Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］オキシ］ベンズアミド（０．０３３ｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
以下の実施例を、実施例３８に関して概説した手順に従って作製した。
（Ｓ）−１−（５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１５６）
【化１９３】
2016540831.tif 000196
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７９（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．２８−３５（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−（２−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１５７）
【化１９４】
2016540831.tif 000197
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．７９（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３０−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１５８）
【化１９５】
2016540831.tif 000198
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７８（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６８（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９１−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１５９）
【化１９６】
2016540831.tif 000199
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．８２（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（２−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１６０）
【化１９７】
2016540831.tif 000200
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（４−カルバモイルフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１６１）
【化１９８】
2016540831.tif 000201
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（３−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１６２）
【化１９９】
2016540831.tif 000202
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１６３）
【化２００】
2016540831.tif 000203
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９５（ｍ，２Ｈ０，１．９７−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７９（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１６４）
【化２０１】
2016540831.tif 000204
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６５−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．８５−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−（２−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１６５）
【化２０２】
2016540831.tif 000205
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７２−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１６６）
【化２０３】
2016540831.tif 000206
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７２−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８５−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７９（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８０，２．００Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８０，２．００Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−４−（１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−６−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｉ−１６７）
【化２０４】
2016540831.tif 000207
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６９−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８３−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（２−メチル−５−フェノキシ−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１６８）
【化２０５】
2016540831.tif 000208
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７５−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１６９）
【化２０６】
2016540831.tif 000209
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６２−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１７０）
【化２０７】
2016540831.tif 000210
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．５８−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン
）ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１７１）
【化２０８】
2016540831.tif 000211
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６２−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．６５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１７２）
【化２０９】
2016540831.tif 000212
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６５−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１７３）
【化２１０】
2016540831.tif 000213
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６５−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７２（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．７０（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１７４）
【化２１１】
2016540831.tif 000214
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６０−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１７５）
【化２１２】
2016540831.tif 000215
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７５−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８５−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．６０，４Ｈ），４．７５−４．８１（ｍ，１Ｈ），５．３０−４１（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１７６）
【化２１３】
2016540831.tif 000216
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．７０（ｍ，３Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５５（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１７７）
【化２１４】
2016540831.tif 000217
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．９０（ｍ，７Ｈ），４．４５−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１７８）
【化２１５】
2016540831.tif 000218
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．５９−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．１４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．９０（ｍ，１Ｈ），５．００−５．２２（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８５−８．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（５−（３−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１７９）
【化２１６】
2016540831.tif 000219
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６９−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８４（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１８０）
【化２１７】
2016540831.tif 000220
【０４６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．３１（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．５４−６．６３（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１８１）
【化２１８】
2016540831.tif 000221
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７８−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．２８（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．６３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１８２）
【化２１９】
2016540831.tif 000222
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１７（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１８５−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８４（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１８３）
【化２２０】
2016540831.tif 000223
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７６−７．８４（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．１１（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．４１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），６．３９−６．４６（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．６３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（６−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−メチル−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−１８４）
【化２２１】
2016540831.tif 000224
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７９−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７３（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）−メチル５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１８５）
【化２２２】
2016540831.tif 000225
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．５２（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．９１−７．００（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）−メチル５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１８６）
【化２２３】
2016540831.tif 000226
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１８７）
【化２２４】
2016540831.tif 000227
【０４７５】
（Ｓ）−シクロプロピル（２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノンについては、１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを臭化アリール源として使用した。ベンジル基は、中間体１のステップ２に関して上記に概説される水素化条件を用いて除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７５−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８２（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８８（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．１４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｓ）−５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１８８）
【化２２５】
2016540831.tif 000228
ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｓ）−５−（３−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１８９）
【化２２６】
2016540831.tif 000229
ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１９０）
【化２２７】
2016540831.tif 000230
【０４７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１０−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．６３−２．７６（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−１９１）
【化２２８】
2016540831.tif 000231
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３３（ｍ，５Ｈ），２．６３−２．７７（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１９２）
【化２２９】
2016540831.tif 000232
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１６（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１９３）
【化２３０】
2016540831.tif 000233
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１９４）
【化２３１】
2016540831.tif 000234
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７５−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，３Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８４（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１９５）
【化２３２】
2016540831.tif 000235
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７８−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８３−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８１（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．３８（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．５８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−１９６）
【化２３３】
2016540831.tif 000236
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６３−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．６９（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．７３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１９７）
【化２３４】
2016540831.tif 000237
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５８（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．１７（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９６−９．９９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１９８）
【化２３５】
2016540831.tif 000238
【０４８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６−２．７８（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１９９）
【化２３６】
2016540831.tif 000239
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７９（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．６９（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル２−メチル−５−フェノキシ−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２００）
【化２３７】
2016540831.tif 000240
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１０−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．８１（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（２−メチル−５−フェノキシ−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２０１）
【化２３８】
2016540831.tif 000241
【０４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３２（（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｉ−２０２）
【化２３９】
2016540831.tif 000242
【０４８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７６−０．８３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．７８（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２０３）
【化２４０】
2016540831.tif 000243
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，５Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２０４）
【化２４１】
2016540831.tif 000244
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６３−０．９５（ｍ，４Ｈ），１．０４−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２０５）
【化２４２】
2016540831.tif 000245
【０４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ１Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５３（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２０６）
【化２４３】
2016540831.tif 000246
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１０−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７９（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１８（ｍ１Ｈ），４．７７−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（８−フルオロ−５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２０７）
【化２４４】
2016540831.tif 000247
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６１−０．８５（ｍ，４Ｈ），１．０２−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．３７−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６７（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．２８（ｍ，２Ｈ），６．４６−６．４８（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２０８）
【化２４５】
2016540831.tif 000248
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．８７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．６９−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．４９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９：（Ｓ）−４−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンズアミド（Ｉ−２０９）
【化２４６】
2016540831.tif 000249
【０４９５】
ステップ１．（Ｓ）−４−（１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンズアミド
空気充填済みのバルーンを備える１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．３００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４−カルバモイルフェニルボロン酸（０．４３７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．５８０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、及び４Åの分子篩（４．０ｇ）を充填した。結果として得られた混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（３：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、（Ｓ）−４−（１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンズアミド（０．１４８ｇ、３５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０３，４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
ステップ２．（Ｓ）−４−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンズアミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−４−（１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンズアミド（０．０６８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０５９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの錯体である［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を充填した。結果として得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトの短いパッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製した。生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによりさらに精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ  １３ｎｍ；移動相、水（０．０５％重炭酸アンモニウム）及びアセトニトリル（１２分間で１５．０％から９５％のアセトニトリル、流量：２０ｍＬ／分）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、（Ｓ）−４−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンズアミド（０．０２９ｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９３−１．０３（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ，１．１９−１．４２（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，５Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
以下の化合物を、実施例３９に関して上記に概説した手順に従って合成した。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２１０）
【化２４７】
2016540831.tif 000250
【０４９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９５−１．０２（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−（２−クロロフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２１１）
【化２４８】
2016540831.tif 000251
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．８９−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．３４（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８８（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２１２）
【化２４９】
2016540831.tif 000252
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９５−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．６２（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．９１−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３−５．（Ｓ）−メチル５−（４−シアノフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２１３）
【化２５０】
2016540831.tif 000253
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９７−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．６１−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（４−クロロフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２１４）
【化２５１】
2016540831.tif 000254
【０５０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９７−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（２−クロロフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２１５）
【化２５２】
2016540831.tif 000255
【０５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９０−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．９０（ｂｒｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６１−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（４−カルバモイルフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２１６）
【化２５３】
2016540831.tif 000256
【０５０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．８９−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．６０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．９２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−４−（１−アセチル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｉ−２１７）
【化２５４】
2016540831.tif 000257
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９３−０．９９（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２１８）
【化２５５】
2016540831.tif 000258
【０５０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７２−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８４（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．８９−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３９−８．００（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２１９）
【化２５６】
2016540831.tif 000259
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６３−９９（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ，４Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．１５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（２−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２２０）
【化２５７】
2016540831.tif 000260
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７２−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．８１（ｍ，４Ｈ），４．７４−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８９−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．３９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２２１）
【化２５８】
2016540831.tif 000261
【０５０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７２−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．７６−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．８６−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７６−８．０２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（２Ｓ）−６−（１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２２２）
【化２５９】
2016540831.tif 000262
ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｓ）−６−（１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２２３）
【化２６０】
2016540831.tif 000263
ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２２４）
【化２６１】
2016540831.tif 000264
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．７５−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．９３−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２３（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８１（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．００−８．１４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２２５）
【化２６２】
2016540831.tif 000265
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．００−１．０３（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．３８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２４（ｍ，５Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェノキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２２６）
【化２６３】
2016540831.tif 000266
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．８９−０．９４（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，５Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２２７）
【化２６４】
2016540831.tif 000267
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７３−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−［４−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１λ６−チエタン−１，１−ジオン（Ｉ−２２９）
【化２６５】
2016540831.tif 000268
【０５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９２−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２３（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７８（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．７９（ｍ，４Ｈ），４．７３−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．３４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−［４−［（２Ｓ）−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１λ６−チエタン−１，１−ジオン（Ｉ−２３０）
【化２６６】
2016540831.tif 000269
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６４−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５−４．４１（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７７（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６３（ｍ，４Ｈ），４．７５−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．３４（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（６−（イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２３１）
【化２６７】
2016540831.tif 000270
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７５−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．８５−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２３２）
【化２６８】
2016540831.tif 000271
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．４２−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２３３）
【化２６９】
2016540831.tif 000272
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．７６−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２３４）
【化２７０】
2016540831.tif 000273
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７０−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．７９−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．６１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２３５）
【化２７１】
2016540831.tif 000274
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７５−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２３６）
【化２７２】
2016540831.tif 000275
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７２−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．８７−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７８（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２３７）
【化２７３】
2016540831.tif 000276
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６３−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．９９（ｍ，５Ｈ），１．０４−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．７８（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２３８）
【化２７４】
2016540831.tif 000277
【０５２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２３９）
【化２７５】
2016540831.tif 000278
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９５−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ１Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．４３−４．５３（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２４０）
【化２７６】
2016540831.tif 000279
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ１Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．４６−４．５３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２４１）
【化２７７】
2016540831.tif 000280
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９５−１．０２（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．２３（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（８−フルオロ−２−メチル−５−フェノキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２４２）
【化２７８】
2016540831.tif 000281
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０９−１．３０（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．３７（ｍ，５Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（６−シクロプロピル−２−メチル−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２４３）
【化２７９】
2016540831.tif 000282
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．５７−０．７２（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７５（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−シクロプロピル−２−メチル−５−フェノキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２４４）
【化２８０】
2016540831.tif 000283
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．５５−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７７（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．６２−４．６８（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：メチル（Ｓ）−５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２４５）
【化２８１】
2016540831.tif 000284
ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．０１５ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、一晩で室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチルと水とに分割した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−メチル５−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．００９５ｇ、９２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．７１−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：（Ｓ）−２−（（１−アセチル−２−メチル−６−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｉ−２４６）
【化２８２】
2016540831.tif 000285
【０５２９】
ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．４００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（１−アセチル−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．０１７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（０．０３０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（３．４７ｍｇ、４．４１μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．０５８ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、０から５０％の（９０：１０：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−２−（（１−アセチル−２−メチル−６−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．０１７ｇ、８２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．７７，１．６１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：（２Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２４７）
【化２８３】
2016540831.tif 000286
【０５３０】
（２Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、実施例４０に関して上記に概説した手順に従って（２Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．６０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３：（２Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（２−メチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２４８）
【化２８４】
2016540831.tif 000287
【０５３１】
（２Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（２−メチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、実施例４０に関して上記に概説した手順に従って（２Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．５０（ｍ，９Ｈ），２．７９−２．９８（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：（２Ｓ）−メチル５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２４９）
【化２８５】
2016540831.tif 000288
【０５３２】
（２Ｓ）−メチル５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、実施例４０に関して上記に概説した手順に従って（２Ｓ）−メチル５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４０−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．６５（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．４８−６．６０（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：（２Ｓ）−メチル５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（２−メチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２５０）
【化２８６】
2016540831.tif 000289
【０５３３】
（２Ｓ）−メチル５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（２−メチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、実施例４０に関して上記に概説した手順に従って（２Ｓ）−メチル５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，５Ｈ），４．５５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−エチルアゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２５１）
【化２８７】
2016540831.tif 000290
【０５３４】
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−エチルアゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、実施例４０に関して上記に概説した手順に従って（Ｓ）−メチル５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート及びアセトアルデヒドから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．２０（ｍ，７Ｈ），１．４２−１．５５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２５２）
【化２８８】
2016540831.tif 000291
【０５３５】
（Ｓ）−メチル６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、実施例４０に関して上記に概説した手順に従って（Ｓ）−メチル５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート及びアセトンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．８５−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−エチルアゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２５３）
【化２８９】
2016540831.tif 000292
【０５３６】
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−エチルアゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを、実施例４０に関して上記に概説した手順に従って（Ｓ）−１−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン及びアセトアルデヒドから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．１８（ｍ，７Ｈ），１．１０−１．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２５４）
【化２９０】
2016540831.tif 000293
【０５３７】
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを、実施例４０に関して上記に概説した手順に従って（Ｓ）−１−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン及びアセトンから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．８９−１．０１（ｍ，６Ｈ），１．０１−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．２１−１．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（Ｉ−２５５）
【化２９１】
2016540831.tif 000294
【０５３８】
ステップ１．１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−５−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン
２０ｍＬのマイクロ波反応装置用管に、１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチルピリジン（１８０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、１２０℃で８時間、マイクロ波照射により加熱した。室温に冷却した後、結果として得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−５−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（１１１ｍｇ、４２％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３７５，３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
ステップ２．１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン
５０ｍＬの丸底フラスコを不活性窒素雰囲気でパージしてそれを維持し、そこに１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−５−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（１１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、１−シクロプロピル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及び水（５ｍＬ）を充填した。結果として得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、この溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによりさらに精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ；移動相、水（０．０５％重炭酸アンモニウム）及びアセトニトリル（７分間で６５％から８５％のアセトニトリル、流量２０ｍＬ／分）；検出器、ＵＶ２２０及び２５４ｎｍ。これにより、１−［（２Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（６３．６ｍｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９５−１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
以下の実施例を、実施例５０に関して概説した手順に従って作製した。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２５６）
【化２９２】
2016540831.tif 000295
【０５４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９１−０．９９（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（イソキノリン−１−イルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２５７）
【化２９３】
2016540831.tif 000296
【０５４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６８−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４８（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：（Ｓ）−１−（５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２５８）
【化２９４】
2016540831.tif 000297
【０５４３】
ステップ１．１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン
５０ｍＬの丸底フラスコを不活性窒素雰囲気でパージしてそれを維持し、そこに１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（４１５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を充填した。結果として得られた混合物を１１０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、黄色の固体としての１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（４５０ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、負イオン）ｍ／ｚ  ４２１，４２３［Ｍ−Ｈ］。
【０５４４】
ステップ２．１−［（２Ｓ）−５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン
１００ｍＬの丸底フラスコを不活性窒素雰囲気でパージしてそれを維持し、そこに１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、鉄粉（３３１ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）、及び水（９ｍＬ）を充填した。結果として得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−［（２Ｓ）−５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（３７０ｍｇ、８０％）を薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９３，３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
ステップ３．１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−［（２Ｓ）−５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（３７０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び酢酸（５ｍＬ）を充填した。亜硝酸ナトリウム（１．３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（２．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、黄色の油としての１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（３００ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３７８，３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−アセチル−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコを不活性窒素雰囲気でパージしてそれを維持し、そこに１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）、水（３ｍＬ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７７６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を充填した。結果として得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトの短いパッドに通し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−アセチル−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ、８５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
ステップ５．（Ｓ）−１−（５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−アセチル−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を充填した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液で溶液のｐＨ値を８に調節した。結果として得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、（Ｓ）−１−（５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１４１ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．８９（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
以下の実施例を、実施例５１に関して概説した手順に従って作製した。
（Ｓ）−メチル５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２５９）
【化２９５】
2016540831.tif 000298
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７９（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２６０）
【化２９６】
2016540831.tif 000299
【０５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７５−０．８５（ｍ，１Ｈ），８．８７−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２６１）
【化２９７】
2016540831.tif 000300
【０５５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．２９（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−２６２）
【化２９８】
2016540831.tif 000301
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６０−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
以下の実施例を、実施例５１に関して上記に概説した手順に従って作製したが、ステップ１に以下の変更点を伴った：（１）１，２，５−トリフルオロ−３−ニトロベンゼンを１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに使用し、（２）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを炭酸セシウムの代わりに使用し、（３）テトラヒドロフランを溶媒としてＤＭＦの代わりに使用し、（４）反応は、１１０℃で３時間とは対照的に、０℃で１時間行った。
（Ｓ）−メチル５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２６３）
【化２９９】
2016540831.tif 000302
【０５５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２６４）
【化３００】
2016540831.tif 000303
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７０−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−２６５）
【化３０１】
2016540831.tif 000304
【０５５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７０−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８０−８．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２６６）
【化３０２】
2016540831.tif 000305
【０５５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．７１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
以下の実施例を、実施例５１に関して上記に概説した手順に従って作製したが、ステップ１に以下の変更点を伴った：（１）１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼンを１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに使用し、（２）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを炭酸セシウムの代わりに使用し、（３）テトラヒドロフランを溶媒としてＤＭＦの代わりに使用し、（４）反応は、１１０℃で３時間とは対照的に、０℃で１時間行った。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２６７）
【化３０３】
2016540831.tif 000306
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７５−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８５−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−２６８）
【化３０４】
2016540831.tif 000307
【０５６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７２−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８５−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２０（Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．１２（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．３０（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．１２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ
（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２６９）
【化３０５】
2016540831.tif 000308
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６２（ｍ，１Ｈ），６．０５−６．１５（Ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２７０）
【化３０６】
2016540831.tif 000309
【０５６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．６６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．７１（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．２８（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．２８（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
以下の実施例を、実施例５１に関して上記に概説した手順に従って作製したが、ステップ１に以下の変更点を伴った：（１）１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼンを１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに使用し、（２）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを炭酸セシウムの代わりに使用し、（３）テトラヒドロフランを溶媒としてＤＭＦの代わりに使用し、（４）反応は、１１０℃で３時間とは対照的に、０℃で１時間行った。
（Ｓ）−メチル６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２７１）
【化３０７】
2016540831.tif 000310
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ３Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．８５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−２７２）
【化３０８】
2016540831.tif 000311
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．５９−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．０９（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８２−４．０５（ｍ，３Ｈ），４．６９−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．１９（ｍ，１Ｈ），６．０３−６．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２７３）
【化３０９】
2016540831.tif 000312
【０５６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２２（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．０８−６．１６（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．７４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２７４）
【化３１０】
2016540831.tif 000313
【０５６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７５−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７９（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．１２−６．２１（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．７４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：（Ｓ）−１−（５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２７５）
及び（Ｓ）−１−（５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２７６）
【化３１１】
2016540831.tif 000314
【０５６８】
ステップ１．（Ｓ）−（６−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン及び（Ｓ）−（６−ブロモ−５−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（２．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７９７ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（１．７２ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。塩酸（１Ｎ水溶液、１０ｍＬ）を添加し、水相を分離し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、（Ｓ）−（６−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン及び（Ｓ）−（６−ブロモ−５−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンの混合物（２．１ｇ、７０％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６７，４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６９】
ステップ２．（Ｓ）−（５−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）−６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン及び（Ｓ）−（５−（２−アミノ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−（６−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン及び（Ｓ）−（６−ブロモ−５−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンの混合物（２．１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．２６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．４７６ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、ならびに水（３ｍＬ）を充填した。結果として得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、（Ｓ）−（５−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）−６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン及び（Ｓ）−（５−（２−アミノ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンの混合物（１．８ｇ、９６％）を茶色の油として得、これをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３７，４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７０】
ステップ３．（Ｓ）−（６−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン及び（Ｓ）−（６−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−（５−（２−アミノ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン及び（Ｓ）−（５−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）−６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンの混合物（１．８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、結果として得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１０の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、（Ｓ）−（６−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン及び（Ｓ）−（６−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンの混合物（０．６００ｇ、３５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２２，４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［（２Ｓ）−１−アセチル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［（２Ｓ）−１−アセチル−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン及び（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノンの混合物（０．１３０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロルメタン付加物（０．０２７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、ならびに水（３ｍＬ）を充填した。結果として得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトの短いパッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［（２Ｓ）−１−アセチル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［（２Ｓ）−１−アセチル−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物（０．１６０ｇ、８６％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
ステップ５．（Ｓ）−１−（５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン及び（Ｓ）−１−（５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−アセチル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−アセチル−５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物（０．１６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（９ｍＬ）、ならびにトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を充填した。結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液で溶液のｐＨ値を７〜８に調節した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：水（０．０５％重炭酸アンモニウム）及びアセトニトリル；（７．０分間で５％から６０％のアセトニトリル、流量：２０ｍＬ／分）；検出器、ＵＶ２５４及び２２０ｎｍ。これにより次のものを得た。
【０５７３】
薄黄色の固体として（Ｓ）−１−（５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０３１ｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．７４（ｍ，３Ｈ），３．３．０８−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．７３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｑ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
及び
薄黄色の固体として（Ｓ）−１−（５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．００６ｇ、５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．７３（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１２．６０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．０５−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．７１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：（Ｓ，Ｅ）−１−（５−（２−クロロビニルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２７７）
【化３１２】
2016540831.tif 000315
【０５７４】
ステップ１．１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−５−（２，２−ジクロロエトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン
４０ｍＬの再封可能管に、１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２，２−ジクロロエチルメタンスルホネート（８２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を充填した。結果として得られた混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１の後１：２で溶出）により精製して、１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−５−（２，２−ジクロロエトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（５６ｍｇ、４６％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３１，３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
ステップ２．（Ｓ，Ｅ）−１−（５−（２−クロロビニルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
５０ｍＬの丸底フラスコを不活性窒素雰囲気でパージしてそれを維持し、そこに１−［（２Ｓ）−６−ブロモ−５−（２，２−ジクロロエトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オン（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）を充填した。結果として得られた混合物を油浴において１００℃で１５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトの短いパッドに通し、真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、５０：１の後２０：１で溶出）により精製して、（Ｓ，Ｅ）−１−（５−（２−クロロビニルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１２ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０５−１．１５（ｍ，７Ｈ），１．３５−１．５８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４：（（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−２７８）
【化３１３】
2016540831.tif 000316
【０５７６】
ステップ１．５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル。
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（エトキシメチレン）マロノニトリル（４．８８ｇ、３９．９６ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）、及び２−ヒドラジニルエタン−１−オール（４．４ｇ、５７．８２ｍｍｏｌ）を充填した。結果として得られた溶液を９５℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３．９ｇ、６３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  １５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
ステップ２．２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール。
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（６．００ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（８０ｍＬ）を充填した。結果として得られた溶液を１７０℃で一晩撹拌した。氷／水浴で０℃に冷却した後、水酸化ナトリウムで溶液のｐＨを８に調節した。結果として得られた溶液をクロロホルム（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：４の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製した。粗生成物をジエチルエーテルでの再結晶化によりさらに精製して、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（２．０ｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  １１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
ステップ３．７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール臭化水素酸塩。
１００ｍＬの丸底フラスコに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（１．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（５ｍＬ）を充填した。次いで、酢酸（４７ｍＬ）中の臭素（７．３９ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液を緩徐に添加した。結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール臭化水素酸塩（３．０ｇ、７２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  １８８，１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−カルボキシレート。
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール臭化水素酸塩（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。水素化ナトリウム（３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ入れ、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（３５％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２８８，２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
ステップ５．（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン。
１００ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ）−６−ブロモ−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．５４ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．２２ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０４ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を充填した。結果として得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を５０ｍＬの水に注ぎ入れ、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（９％酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製して、（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．９ｇ、５５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−カルボキシレート。
８ｍＬの再封可能管に、（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）を充填した。結果として得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチルに注ぎ入れた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（４０％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製して、黒色の固体としてのｔｅｒｔ−ブチル７−（（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
ステップ７．（（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン。
８ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−（シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を充填した。結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製して、（（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（１１．７ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．６５−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．４５（ｍ，６Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）。７．６５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５：（（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン（Ｉ−２７９）
【化３１４】
2016540831.tif 000317
【０５８３】
（（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾール−７−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンを、（２Ｓ）−５−シクロブトキシ−１−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（実施例５４）に関して上記に概説した手順に従って調製したが、以下の変更点を伴った：（１）ステップ４において、トリエチルアミンを塩基として水素化ナトリウムの代わりに使用し、メタンスルホニルクロリドを二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、ＤＭＡＰは添加せず、（２）ステップ７（Ｂｏｃ脱保護）は行わなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．７２（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），０．８５−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，４Ｈ），１．２８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．２１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６：メチル（Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２８０）
【化３１５】
2016540831.tif 000318
【０５８４】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．４８ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の２，４−ジブロモチアゾール（０．５２４ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に滴下添加した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．５１６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を８回に分けて添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。冷却浴を除去し、反応物を１時間にわたって室温に温めた。反応混合物を−３０℃に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応停止処理を行った。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの５０ｇカラム、５から６０％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．７４４ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３６３，３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
ステップ２．（Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル６−ブロモ−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．５３４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４２１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３７０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、及び［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．１２３ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、５から１０％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．２１７ｇ、３６％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
ステップ３．（Ｓ）−メチル６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１０９ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０．０１９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．２４２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、５から５０％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−メチル６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１２８ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
ステップ４．メチル（Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．５８ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１２８ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解した後、シリカゲルのプラグに通して濾過した（１０％エタノール−酢酸エチルで溶出）。濾液を濃縮して、メチル（Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６２ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．９３−２．２４（ｍ，７Ｈ），２．３９−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｑ，Ｊ＝１３．０５，６．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７：メチル（Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（２−（４−フルオロピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２８１）
【化３１６】
2016540831.tif 000319
【０５８８】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．０８３ｍＬ、０．６２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．８ｍＬ）中の０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０７ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）に添加した。５分後に、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、５から５０％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６３ｇ、７８％）を無色の蝋様固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３８７，３８９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５８９】
ステップ２．（Ｓ）−メチル６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）及び（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０９９ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８２ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０．０１８ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．２１９ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、２５から５０％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−メチル６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０７２ｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
ステップ３．メチル（Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．３２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０７２ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を質量誘発分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、Ｇｅｎｅｖａｃにおいて濃縮して、メチル（Ｓ）−５−シクロブトキシ−６−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８：メチル（Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２８２）
【化３１７】
2016540831.tif 000320
【０５９１】
ステップ１．メチル（Ｓ）−６−ブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１．８６５ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．３３ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、４Åの分子篩（１ｇ）、トリエチルアミン（０．９３ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１．０８ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間、大気に晒した状態で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、茶色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの２５ｇカラム、０から１０％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、メチル（Ｓ）−６−ブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．８１ｇ、６９％）を無色の膜として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９４，３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
ステップ２．メチル−（Ｓ）−６−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−６−ブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１０６ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０．００４ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．２４６ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、緑色の油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの１０ｇカラム、２５から５０％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、メチル（Ｓ）−６−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０９８ｇ、７２％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
ステップ３．メチル（Ｓ）−６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル６−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０９８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル（Ｓ）−６−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１０５ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
ステップ４．メチル（Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
メチル（Ｓ）−６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解させ、ホルムアルデヒド（１７９μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌した後、０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０２ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を緩徐に周囲温度に温めた。１６時間後に反応が完了し、反応混合物を酢酸エチルと水とに分割した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル（Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０８６ｇ、７９％）を淡い橙色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．１８−１．２０（ｍ，１Ｈ）１．２０−１．３３（ｍ，１Ｈ）１．５５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．３４，５．４２Ｈｚ，１Ｈ）１．９４−２．１８（ｍ，４Ｈ）２．２２−２．４９（ｍ，１Ｈ）２．４９−２．６９（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）４．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）４．６１−４．８９（ｍ，２Ｈ）５．１３−５．３２（ｍ，１Ｈ）６．６３−６．８２（ｍ，２Ｈ）６．８３−７．０１（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６７（ｍ，２Ｈ）７．７９−８．０２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９：メチル（Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２８３）
【化３１８】
2016540831.tif 000321
【０５９５】
メチル（Ｓ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、実施例５８に関して上記に概説した手順に従って、メチル（Ｓ）−６−ブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．７４−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４４（ｄｔ，Ｊ＝１７．００，５．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．８５−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０：メチル（Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２８４）
【化３１９】
2016540831.tif 000322
【０５９６】
ステップ１．メチル（Ｓ）−６−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−６−ブロモ−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０９６ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１１３ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．２６４ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージして、あらゆる酸素を除去した。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０．０２０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素でパージした後、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を濃縮して、油を得た。この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅの１０ｇカラム、２５から５０％の酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶出）により精製して、メチル（Ｓ）−６−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１３２ｇ、９８％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
ステップ２．メチル（Ｓ）−６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ，  ６．４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル６−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１３２ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル（Ｓ）−６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１１５ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
ステップ３．メチル（Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
（Ｓ）−６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１１５ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）をメタノール（３．６ｍＬ）中に溶解させ、ホルムアルデヒド（２１６μＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌し、０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を緩徐に周囲温度に温めた。１６時間後に、反応物を酢酸エチルと水とに分割した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル（Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１１５ｇ、９７％）を淡い橙色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１６−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝１５．６８，６．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．８９（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５４（ｄｑ，Ｊ＝１３．３４，６．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．９７（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１：メチル（Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２８５）
【化３２０】
2016540831.tif 000323
【０５９９】
メチル（Ｓ）−５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、実施例６０に関して上記に概説した手順に従って、メチル（Ｓ）−６−ブロモ−５−シクロブトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．６４−０．９９（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．８４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３７−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．９２（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２：（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２８６）
【化３２１】
2016540831.tif 000324
【０６００】
ステップ１．３−メチルピリジン−２−イルボロン酸
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２−ブロモ−３−メチルピリジン（１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（３０ｍＬ）を充填した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、８．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴下添加し、結果として得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（２．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の添加により反応停止処理を行った。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−メチルピリジン−２−イルボロン酸（０．７３０ｇ、９２％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  １３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
ステップ２．（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
空気充填済みのバルーンを備える１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．２００ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．３８２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、３−メチルピリジン−２−イルボロン酸０．１９０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を充填した。結果として得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：８の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１２９ｇ、４９％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ３７５，３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
ステップ３．（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１２９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２４３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、１．４−ジオキサン（１０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を充填した。結果として得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトの短いパッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル−石油エーテルで溶出）により精製した。生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによってさらに精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％重炭酸アンモニウム）及びアセトニトリル（１０分間で５４％から８０％のアセトニトリル、流量：２０ｍＬ／分）；検出器、ＵＶ２２０及び２５４ｎｍ。これにより、（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．０２８５ｇ、２１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．００−１．０３（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
以下の実施例を、実施例６２に関して概説した手順に従って作製した。
（Ｓ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（５−メチルピリジン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２８７）
【化３２２】
2016540831.tif 000325
【０６０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．０４（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．２７（ｍ，８Ｈ），２．６３−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２８８）
【化３２３】
2016540831.tif 000326
【０６０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）０．９０−１．０２（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１０−２．３２（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．９０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３：（Ｓ）−１−（５−（７Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−２８９）
【化３２４】
2016540831.tif 000327
【０６０６】
ステップ１．２−クロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７Ｈ−プリン
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−７Ｈ−プリン（０．２００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０１１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３２８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を充填し、結果として得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：５の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、２−クロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７Ｈ−プリン（０．２４５ｇ、７９％）を茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
ステップ２．１−（（Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−５−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１７０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７Ｈ−プリン（０．２００ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２４７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を充填した。結果として得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、１−（（Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−５−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．２００ｇ、６９％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ  ４８６，４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
ステップ３．１−（（Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−（（Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−５−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．２００ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２８８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を充填した。結果として得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトの短いパッドに通し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）により精製して、１−（（Ｓ）−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７Ｈ−プリン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１５０ｇ、７１％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオ菣覼뷯込뷯ₚ閼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣钼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯鞼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢隼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣㲳牢ਾ†볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯袼볯覼裢隼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鞼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢼ볯貽볯隼볯뒰뫦늶胣鎼뷯겼볯膀迥뎁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯銂藥ꮡ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁뫦늶苣钼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣붣鋥궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ迥鲿럦袐觧꺁뷯ꢼ苣鞼胣颼臣뾪꿧鞁臣芀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣ꆃ苣躃菣ꮃ苣꒙軥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣뮷諥鞁臣芀냦꒱苣蚈鯩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꖻ룤꺁鷦뚻臣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓꦼ볯骼苣ꦃ菣膀볯閽뷯ꚼ뷯銽뷯₅낼뷯薽뷯ₐꎼ볯颼胣醼볯쎙醼볯邼뷯趽볯뮧该뢛胣뒰볯���볯邼볯薼蟩궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣覼迥뎁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯邼裥鎖臣鎼볯薼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣覂볯颼볯膀뗦辇볯銼볯趽볯込裥覼볯鲤蟥ꢙ胣떼볯銼볯邼迥뎁볯閼볯躽뷯芀臣貂臣袂苣膀볯뎼볯銈볯銈볯閼裢袼볯ꢼ裢鞃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣躃菣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃볯邼볯邼볯邼뷯膀볯钼볯覼苣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯隼裢醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯隼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ胣ꎭ苣ꪂ菣覼뷯込뷯ₚ钼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀戼㹲龮雦设볯钼볯袼볯뎼볯銈菣膃菣閼裢랂苣궃菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣躃菣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯銈볯馼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶〴㌸⸱楴≦㈾㄰㔶〴㌸⸱楴쉦゠〰㈳㰸愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯躼볯뎼볯銈菣膃菣閼裢랂苣궃菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢隼裢袼볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 醼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯뎼볯銈菣膃菣隼裢隃菣ꊃ裢閼裢랂苣궃菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯鎼볯鞼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯邼뷯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣뮼볯貼볯슑銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣���菣뮂菣붼苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼胣誏臣뒰볯銼뷯겼볯銂藥ꮡ臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁럦袐觧銂닦뒵臣誁臣ꚁ볯邼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯趽볯꺁냦ꮁ돦躁藥貂胣꒱苣蚈鯩鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯骼볯꺁藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ臣뚺蟥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯뎼볯銈菣膃菣閼裢랂苣궃菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢隼裢袼볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯邼뷯螽胣閼볯薼볯銂믩늉臣릲臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ胣ꎭ苣ꪂ菣覼뷯込뷯ₚ鎼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯ꆃ菣ꮃ볯銼볯覼裢隼裢袼볯銈볯醼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣隃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣躃菣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯뎼볯銈菣膃菣閼裢랂苣궃菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢隼裢袼볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯趽볯覼苣薅ꇥ鞁臣芀냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣궂苣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯钼볯醼볯邼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯馼볯閼뷯螽胣钼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣邵黦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁뫦늶苣릲뗦ꮁ臣蒁臣颼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯趽볯覼臣ꢳ臣ꖅ苣膀냦袼볯쎓醼볯趽볯覼迥뎁菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯醼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺蟥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀菣膃菣���볯뎼볯銈볯銈볯醼裢뮼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢閼裢랂苣궃菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯邼뷯螽胣鞼볯薼볯銂믩늉臣릲臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ胣ꎭ苣ꪂ菣覼뷯込뷯閼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣鎼볯袼볯뎼볯銈菣膃菣隼裢袼볯銈볯醼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢閼裢랂苣궃菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀菣膃菣袼볯뎼볯銈볯銈볯醼裢뮼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢閼裢랂苣궃菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼뷯겼볯銂藥ꮡ臣龁胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯颼뷯螽胣鎼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣ꢃ苣隌菣膃菣袼볯躼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀뗧鲞臣鞁臣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯趽볯꺁냦ꮁ돦躁藥貂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼韃볯邼뷯겼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