(57)【要約】  本開示は、穿通性頭部外傷の処置のための、Ｎ−アセチルシステインアミドの使用方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体に治療有効量のＮ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を含む組成物を投与することを含む、それを必要とする該被験体において穿通性頭部外傷を処置する方法。
【請求項２】
組成物が薬学的に許容しうる塩又は添加剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
穿通性頭部外傷の処置が、皮膚、頭蓋骨の外層、頭蓋骨の内層、硬膜又は脳の穿通を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
穿通が銃撃に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＮＡＣＡが全身投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＮＡＣＡが、腹腔内投与、静脈内投与、経口投与又は経皮投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＮＡＣＡが、穿通性頭部外傷に起因する創傷上に、又は該創傷内に直接投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
被験体が哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
哺乳動物がヒトである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＮＡＣＡが、５ｍｇ／ｋｇと１０，０００ｍｇ／ｋｇとの間で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ＮＡＣＡが、７５ｍｇ／ｋｇと６００ｍｇ／ｋｇとの間で被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ＮＡＣＡが、２００ｍｇ／ｋｇと４００ｍｇ／ｋｇとの間で被験体に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
脳組織がシナプス細胞を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
ＲＣＲ及び／又は呼吸数がシナプス細胞において増加する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
脳組織が非シナプス細胞を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
ＲＣＲ及び／又は呼吸数が非シナプス細胞において増加する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
非シナプス細胞がニューロン体細胞を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
非シナプス細胞がグリア細胞を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
二次的外傷性脳損傷も処置される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
二次的外傷性脳損傷が振盪である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国仮特許出願第６１／８４４，６５３号（２０１３年７月１０日出願）；米国仮特許出願第６１／８５８，８７１号（２０１３年７月２６日出願）；及び米国仮特許出願第６１／８９１，０３４号（２０１３年１０月１５日出願）；（これらはそれぞれその全体として本明細書に加入される）の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
背景
穿通性頭部外傷に関連する病因を処置するための化合物及び治療的局面の必要性が当該分野において存在する。穿通性頭部外傷を受けた神経細胞の生存能を増加させる治療学の特定の必要性が存在する。以下の開示は、このような治療学を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
要旨
本開示は、被験体に治療有効量のＮ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣＡ）を含む組成物を投与することを含む、それを必要とする該被験体において穿通性頭部外傷を処置する方法を提供する。一実施態様において、組成物は、薬学的に許容しうる塩又は添加剤をさらに含む。
【０００４】
別の実施態様において、穿通性頭部外傷の処置は、皮膚、頭蓋骨の外層、頭蓋骨の内層、硬膜又は脳の穿通を含む。他の実施態様において、穿通は銃撃に起因する。
【０００５】
別の実施態様において、ＮＡＣＡは全身投与される。これらの実施態様によれば、ＮＡＣＡは、腹腔内投与、静脈内投与、経口投与又は経皮投与される。別の実施態様において、ＮＡＣＡは穿通性頭部外傷に起因する創傷上に、又は該創傷内に直接投与される。
【０００６】
特定の実施態様において、被験体は哺乳動物である。哺乳動物はヒトであってもよい。
【０００７】
他の実施態様において、ＮＡＣＡは、５ｍｇ／ｋｇと１０，０００ｍｇ／ｋｇとの間；７５ｍｇ／ｋｇと６００ｍｇ／ｋｇとの間；又は２００ｍｇ／ｋｇと４００ｍｇ／ｋｇとの間で被験体に投与される。
【０００８】
特定の実施態様において、脳組織はシナプス細胞（ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ）を含む。これらの実施態様によれば、ＲＣＲ及び／又は呼吸数がシナプス細胞において増加する。他の実施態様において、脳組織は非シナプス細胞（ｎｏｎ−ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ）を含む。これらの実施態様によれば、ＲＣＲ及び／又は呼吸数は非シナプス細胞において増加する。他の実施態様において、非シナプス細胞はニューロン体細胞（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｓｏｍａ  ｃｅｌｌｓ）又はグリア細胞を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、免疫組織化学を使用して見出された物質の相対的出現又は存在量を示す４つのグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
本発明は、穿通性頭部外傷から生じるか又はそれに関連する障害、状態、病理及び疾患を処置するための、Ｎ−アセチルシステインアミド（ＮＡＣアミド又はＮＡＣＡ）若しくはその誘導体、又はその生理学的に許容しうる誘導体、塩若しくはエステルの使用を提供する。ＮＡＣＡ及びその誘導体は、穿通性頭部外傷を改善及び処置するための方法及び組成物における使用に提供される。
【００１１】
本明細書で使用される、本発明の文脈内での「被験体」は、限定することなく、哺乳動物、例えばヒト、ネコ、イヌ、ウシ及びウマを含む家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌｓ）及び家畜（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ）を包含する。「それを必要とする被験体」は、ＮＡＣアミド又はその誘導体の投与又は導入が有益であろうと当業者により考えられる本明細書に開示される障害、状態、病理及び疾患の１つ又はそれ以上の徴候を有する被験体である。
【００１２】
「治療的処置」又は「治療効果」は、本発明の方法により処置される被験体の状態におけるいずれかの改善を意味し、これらとしては、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）若しくは予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）効果を得ること、又は障害、状態、病理若しくは疾患若しくは他の処置方法により引き起こされるものを含むその続発症（例えば炎症）の徴候若しくは症状の重症度のいずれかの軽減が挙げられ、これらは物理試験、検査室又は機器による方法を用いて検出され得、そして当業者により統計学的にかつ／又は臨床的に有意とみなされ得る。
【００１３】
「予防的処置」又は「予防的効果」は、本発明の方法により処置される被験体の状態のいずれかの悪化の予防、さらには障害、状態、病理若しくは疾患又は他の処置方法（例えば、化学療法及び放射線治療）により引き起こされるものを含むその続発症の徴候及び症状の重症度のいずれかの増悪の予防を意味し、これらは物理試験、検査室又は機器による方法を用いて検出され得、そして当業者により統計学的にかつ／又は臨床的に有意とみなされ得る。
【００１４】
本発明の別の局面において、ＮＡＣアミドは、局所適用される場合、毛髪、爪、及び粘膜表面を含む障害の処置及び／又は予防において使用される。本発明に従って、（ａ）ＮＡＣアミド若しくはその誘導体、若しくはその適切な塩若しくはエステル、又はＮＡＣアミド若しくはその誘導体を含有する生理学的に許容しうる組成物；及び（ｂ）局所的に許容しうるビヒクル又は担体を含む局所投与のための組成物が提供される。本発明はまた、ＮＡＣアミド又はＮＡＣアミド誘導体を含有する組成物の患者の患部への局所投与を伴う美容的状態及び／又は皮膚科学的障害の処置及び／又は予防のための方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の局面は、式Ｉ：
【化１】
2016523975.tif 000002
［式中：Ｒ1はＯＨ、ＳＨ、又はＳ−−Ｓ−−Ｚであり；ＸはＣ又はＮであり；ＹはＮＨ2、ＯＨ、ＣＨ3−Ｃ＝Ｏ、又はＮＨ−−ＣＨ3であり；Ｒ2は存在しないか、Ｈ、又は＝Ｏであり、Ｒ3は存在しないか又は
【化２】
2016523975.tif 000003
であり、ここで：Ｒ4はＮＨ又はＯであり；Ｒ5はＣＦ3、ＮＨ2、又はＣＨ3であり、
そしてここで：Ｚは、
【化３】
2016523975.tif 000004
であり、
ただし、Ｒ1がＳ−−Ｓ−−Ｚである場合、Ｘ及びＸ’は同じであり、Ｙ及びＹ’は同じであり、Ｒ2及びＲ6は同じであり、かつＲ3及びＲ7は同じである］
の化合物を提供する。
【００１６】
本開示はまた、ＮＡＣアミド化合物、及び本明細書において開示される化合物を含むＮＡＣアミド誘導体を提供する。他の誘導体は、米国特許第８，３５４，４４９号（その全体として参照により加入される）において開示される。
【００１７】
別の局面において、本発明の化合物のＬ異性体又はＤ異性体を製造する方法が提供され、この方法は、Ｌ−又はＤ−シスチンジアミドに塩酸塩に塩基を加えて第一の混合物を得ること、及びその後第一の混合物を真空下で加熱すること；加熱された第一の混合物にメタノール溶液を加えること；この混合物をアルコール性塩化水素を用いて酸性化して第一の残留物を得ること；第一の残留物を、アンモニアで飽和したメタノールを含む第一の溶液中に溶解すること；溶解した第一の残留物に第二の溶液を加えて第二の混合物を得ること；第二の混合物を沈殿させ、そして洗浄すること；第二の混合物をろ過し、そして乾燥して第二の残留物を得ること；第二の残留物を液体アンモニア、及び塩化アンモニウムのエタノール溶液と混合して第三の混合物を得、それによりＬ−又はＤ−異性体化合物を製造することを含む。
【００１８】
いくつかの実施態様において、この方法は、Ｌ−又はＤ−異性体化合物をエーテルに溶解すること；溶解したＬ−又はＤ−異性体化合物に水素化リチウムアルミニウムのエーテル溶液、酢酸エチル、そして水を加えて第四の混合物を得ること；並びに第四の混合物をろ過及び乾燥し、それによりＬ−又はＤ−異性体化合物を製造することをさらに含む。
【００１９】
本発明の別の局面は、本明細書に開示される化合物のＬ−又はＤ−異性体を製造する方法を提供し、この方法は、Ｓ−ベンジル−Ｌ−若しくはＤ−システインメチルエステル塩酸塩又は又はＯ−ベンジル−Ｌ−若しくはＤ−セリンメチルエステル塩酸塩を塩基と混合して第一の混合物を得ること；エーテルを第一の混合物に加えること；第一の混合物をろ過し、そして濃縮すること；工程（ｃ）及び（ｄ）を繰り返して第一の残留物を得ること；酢酸エチル及び第一の溶液を第一の残留物に加えて第二の混合物を得ること；第二の混合物をろ過し、そして乾燥して第二の残留物を得ること；第二の残留物を液体アンモニア、ナトリウム金属、及び塩化アンモニウムのエタノール溶液と混合して第三の混合物を得ること；並びに第三の混合物をろ過し、そして乾燥し、それによりＬ−又はＤ−異性体化合物を製造することを含む。
【００２０】
穿通性頭部外傷
特定の実施態様によれば、ＮＡＣＡ及びその誘導体は、穿通性頭部外傷の処置において使用される。特定の実施態様において、傷害又は創傷（ｗｏｕｎｄｓ）は外傷（ｔｒａｕｍａ）又は手術に起因する。原発性穿通性頭部外傷は、頭部への任意の程度の穿通を生じる創傷を含む。穿通は、被験体の頭部のいずれか１つ又はそれ以上の層であり得る。これらの層は、皮膚、下層の筋肉、結合組織、骨、耳、外耳道、眼、眼窩、口、歯、顎、頭蓋骨及び脳を含み得る。本明細書に記載される穿通性頭部外傷に従って穿通され得る脳の部分としては、小脳、髄質、脳橋、視床下部、視床、視蓋、新皮質、基底核、嗅球及び大脳皮質が挙げられる。
【００２１】
特定の実施態様において、ＮＡＣＡの投与は、穿通性頭部外傷に関連する症状関連病理を減少させる。症状関連病理は、硬膜下血腫、硬膜外血腫、くも膜下血腫を含む症状、頭蓋内圧の増加、虚血及びショックとして見られ得る。特定の実施態様において、ＮＡＣＡの投与は、これらの症状の１つ又はそれ以上の軽減及び／又は改善をもたらす。
【００２２】
特定の実施態様において、ＮＡＣＡの投与は、原発性穿通性頭部外傷に関連する二次的病理を処置するために有用である。これらの傷害は、いずれかの種類の二次的脳損傷を含み得る。二次的外傷性脳損傷は、振盪、挫傷又は裂傷を含み得る。二次的外傷性脳損傷は、いずれの重症度でもよい。二次的外傷性脳損傷は、軽度、中程度又は重度であり得る。二次的外傷性脳損傷は、脳出血を伴い得る。脳出血は、硬膜外血腫、硬膜下血腫、くも膜下出血、及び脳室内出血を含む。二次的外傷性脳損傷の症状としては、頭痛、嘔吐、悪心、運動協調性の欠如、眩暈、平衡困難（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ  ｂａｌａｎｃｉｎｇ）、意識朦朧、霧視又は疲れ目、耳鳴、口内の不快な味（ｂａｄ  ｔａｓｔｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｔｈ）、疲労又は嗜眠、睡眠パターンの変化、痙攣、覚醒不能、一方若しくは両方の瞳孔の散大、不明瞭発語、失語、構音障害、四肢の脱力若しくはしびれ、協調の喪失、混乱、不穏状態、激越、適切な社会的行動の変化、社会的判断の欠損、認知変化、持続的注意、処理速度、及び実行機能の問題、並びに失感情症が挙げられる。ＮＡＣＡは、これらの種類の外傷性脳損傷のいずれかを処置するため、及び外傷性脳損傷に関連する症状のいずれかを改善するために使用され得る。
【００２３】
特定の実施態様によれば、ＮＡＣＡ又はその誘導体は、全身投与されても、穿通性頭部外傷に起因する創傷の部位上に、その部位に、又はその部位の付近に投与されてもよい。全身投与方法は、腹腔内、静脈内、経口又は経皮投与を含む。創傷部位上への投与は、注射又は経皮送達を含み得る。
【００２４】
ＮＡＣＡ、又はその誘導体の用量、量（ａｍｏｕｎｔｓ）又は量（ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ）は個々に決定される。当業者に理解されるように、投薬は、処置しようとする穿通性頭部外傷の重症度及び応答性に依存するが、数日から数ヶ月続く処置の経過で、又は治癒が達成されるまで、若しくは疾患状態の減少が達成されるまで、通常は１日あたり１回又はそれ以上の用量である。当業者は、最適な投薬量、投薬方法論及び繰り返し率を容易に決定することができる。例えば、経口投与可能な投薬形態のための医薬製剤は、ＮＡＣＡ、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル若しくは誘導体を、１用量あたり少なくとも２５〜５００ｍｇに等しい量で、又は１用量あたり少なくとも５０〜３５０ｍｇに等しい量で、又は１用量あたり少なくとも５０〜１５０ｍｇに等しい量で、１用量あたり少なくとも２５〜２５０ｍｇに等しい量で、又は１用量あたり少なくとも５０ｍｇに等しい量で含み得る。ＮＡＣアミド又はその誘導体は、ヒト及び非ヒト哺乳動物の両方に投与され得る。従って、ヒト及び獣医学の両方において有用性を有する。特定の実施態様において、ＮＡＣＡでの処置は、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０週間持続し得る。
【００２５】
医薬組成物
本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、生理学的に適切な担体及び添加剤と共に、本明細書に記載される成分、又はその生理学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグの１つ又はそれ以上の製剤を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）で加水分解するか、酸化するか又は他の方法で反応して活性化合物を生じ得る前駆体化合物を指す。プロドラッグの例としては、限定されないが、生物加水分解性（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイド、及び生物加水分解性ホスフェートアナログのような生物加水分解性部分を含むＮＳＡＩＤの代謝物が挙げられる。
【００２６】
用語「添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に加えられる不活性（ｉｎｅｒｔ）又は不活性な（ｉｎａｃｔｉｖｅ）物質を指す。添加剤の非限定的な例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、ＮＡＣアミド又はその誘導体を含み、そしてまた、１つ又はそれ以上の付加的薬物（例えば、さらなる活性成分）、例えば、限定されないが、ＮＳＡＩＤ、抗生物質、組み合わせ療法に適切であり得る従来の抗癌剤及び／又は抗炎症剤も含み得る。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、当該分野で周知の方法により、例えば、従来の混合、溶解、造粒、粉砕、微粉砕、糖衣錠作製（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、すりつぶし、乳化、封入、捕捉（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）によって、又は凍結乾燥方法により製造され得る。
【００２９】
従って、本発明に従う使用のための組成物は、添加物及び補助剤を含む１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を使用して従来の方法で製剤化され得、これらは活性化合物の薬剤に使用され得る製剤への加工を容易にする。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
【００３０】
本明細書で使用される用語「投与」又はそのいずれかの言語変化は投与のいずれかの方法を意味する。ＮＡＣアミド又はその誘導体の１つ又はそれ以上及び少なくとも１つのさらなる薬物は、１つの治療用投薬形態で、又は別々のカプセル剤、錠剤若しくは注射のような２つの別々の治療用量で投与され得る。２つの別々の治療用量の場合、投与は、投与間の期間が変動するか又は開業医により決定されるようであり得る。しかし、第二の薬物が第一の薬物の治療応答期間内に投与されることが好ましい。ＮＡＣアミド又はその誘導体の１つ又はそれ以上、及び本発明に従って、同時に、別々に、又は連続して、いずれかで投与され得る少なくとも１つのさらなる薬物は、公知の薬剤の単なる集合体を表すのではなく、処置の有効性が上記少なくとも１つのさらなる薬物のかなりより低い投薬量で達成される価値ある特性との新しい組み合わせを表す。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、いずれかの従来の経路により、例えば、注入又はボーラス注射により、上皮又は粘膜内層（ｍｕｃｏｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｌｉｎｉｎｇｓ）（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸の粘膜など）を通る吸収により投与され得、そしていずれかの他の治療剤と一緒に投与され得る。投与は全身でも局所でもよい。
【００３２】
本発明の組成物を投与するために使用され得る様々な送達系、例えばリポソーム中の封入、マイクロパーティクル、マイクロカプセル又はカプセル剤が公知である。投与方法としては、限定されないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸（坐剤又は浣腸によるものを含む）、吸入によるもの、又は局所的に車（ｃａｒｓ）、鼻、眼若しくは皮膚への投与方法が挙げられる。好ましい投与様式は、開業医の裁量に委ねられ、そして部分的には医学的状態の部位（例えば癌の部位）及びその重症度に依存する。
【００３３】
例えば、注射については、本発明の組成物は、ハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩緩衝液のような生理学的に適合性の緩衝液中の水溶液で処方され得る。経粘膜投与については、浸透させようとするバリアに適した浸透剤を製剤で使用する。このような浸透剤、例えばＤＭＳＯ、又はポリエチレングリコールが一般的には当該分野で知られている。
【００３４】
経口投与については、組成物は、活性成分を当該分野で公知のいずれかの薬学的に許容しうる担体と混合することにより容易に製剤化され得る。このような「担体」は、患者による経口摂取のための、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などのようなものの製造を容易にし得る。
【００３５】
経口使用のための医薬製剤は、固形添加物を使用して、場合により生じた混合物を粉砕して、そして必要に応じて適切な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を処理して錠剤又は糖衣錠核（ｄｒａｇｅｅ  ｃｏｒｅｓ）を得て製造され得る。適切な添加剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、若しくはソルビトールを含む糖類；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）のようなセルロース調製物、及び／又は生理学的に許容しうるポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなフィラーである。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤が加えられ得る。
【００３６】
糖衣錠核は適切なコーティングを備える。この目的のために、濃縮糖溶液が使用され得、これらは場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。
【００３７】
経口で使用され得る医薬組成物は、ゼラチン製の押し込み嵌め（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤のほかに、ゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールから作られた密封軟カプセル剤も含む。押し込み嵌めカプセル剤は、ラクトースのようなフィラー、デンプンのような結合剤、タルク又はステアリン酸のような滑沢剤、及び場合により安定剤と混合した活性成分を含有し得る。軟カプセル剤において、活性成分は脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール類のような適切な液体中に溶解又は懸濁され得る。
【００３８】
染料又は顔料は、活性ＮＳＡＩＤ用量の異なる組み合わせの認識のため、又は特徴づけるために錠剤又は糖衣錠コーティングに加えられ得る。さらに、安定剤が加えられ得る。
【００３９】
非経口投与のための医薬組成物は、水溶性形態の活性製剤の水溶液を含む。さらに、活性製剤の懸濁液は、油性注射懸濁剤として製造され得る。適切な親油性溶媒又はビヒクルは、ゴマ油のような脂肪油、又はオレイン酸エチルのような合成脂肪酸エステル、トリグリセリド、又はリポソームを含む。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘性を増加させる物質、例えばカルボキシメチル，セルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランを含有し得る。場合により、懸濁剤は適切な安定剤又は薬剤も含有し得、これらは化合物の溶解度を増加させて、高度に濃縮された溶液の製造を可能にする。
【００４０】
あるいは、組成物は、適切なビヒクル、例えば、滅菌、パイロジェンフリー（ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ）水を用いた使用前の構成のための粉末形態であり得る。正確な処方、投与経路及び投薬量は、患者の状態をよく知る医師により選択され得る。（例えば、Ｆｉｎｇｌ、ｅｔ  ａｌ．、１９７５、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｉ章、１頁を参照のこと）。処置される状態の重症度及び応答性に依存して、投薬は、数日から数週間続く処置の経過で、又は治癒が達成されるか若しくは疾患状態の減少が達成されるまで、徐放性（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）組成物の単回投与でもよい。
【実施例】
【００４１】
実施例１：ＮＡＣＡは、穿通性頭部外傷を有するラットにおいて神経退化を減少させる
穿通性脳外傷（非致死的）をラットにおいて作製した。針を使用してラットにおいて穿通性脳外傷を作製した。これらのラットを外傷後２４時間調べた。５匹のラットにＮＡＣＡ（体重１ｋｇあたり３００ｍｇ腹腔内（ｉｐ）及び４時間後にボーラス）を投与し、そして５つの対照（すなわち、外傷、ＮＡＣＡ無し）と比較した。対照よりもＮＡＣＡを投与されたラットにおいて皮質ニューロンの有意な増加した生存が示された。これは、組織学的サンプルのＦｌｕｏｒｏ  Ｊａｄｅ染色により確認された。Ｆｌｕｏｒｏ  Ｊａｄｅ染色は変性ニューロンを染色し、死ニューロンの数を示す。ＮＡＣＡ処置群の中でも、変性細胞の数は、未処置群の４５０と８００との間と比較して２００と４５０との間の範囲に及んだ。
【００４２】
実施例２：穿通性頭部外傷を有するＮＡＣＡを投与されたラットにおける神経組織の特徴付け
穿通性頭部外傷は、原発性外傷、この場合は針穿通及び二次外傷の次の結果であり、これはサイトカイン及び炎症を含む。特定の炎症性サイトカイン及び炎症に関与する他のシグナル伝達分子の存在及び相対的な量は、ＮＡＣＡの保護効果の機序を調べるために測定される。これらとしては、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）及び誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）シグナル伝達のほかにＢｃｌ−２、Ｂａｘ、及びＮＦ−κＢ発現も挙げられる。
【００４３】
実施例３．  ＮＡＣＡを投与された場合の穿通性頭部外傷を有するラットの脳組織の免疫組織化学的分析
穿通性脳外傷モデルを使用した局所性外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を、雄性ラットにおいて得た（ｎ＝５）。２時間後及び２４時間後に、脳を取り出し、１４μｍ冠状切片に切り、そして免疫組織化学的分析にかけた。
【００４４】
結果
ｆｌｕｏｒｏ  ｊａｄｅ染色された神経退化のレベルは、２４時間後にＮＡＣＡで処置れた群においてより低かった。ｉＮＯＳは病変周囲領域において上方調節され、群間ではなかった。ペルオキシ亜硝酸代替マーカー３−ＮＴにより検出される酸化的ストレス、病変周囲領域において検出され、群間で差はなかった。
【図１】
2016523975.tif 000005