(57)【要約】  本発明は、電位依存性Ｃａチャネルブロッカーとしてのフルオロメチル部分を有するピロールカルボキサミド、これらの化合物を含む医薬組成物、さらには、疼痛の、さらにはその他の疾患および／または障害の治療および／または予防に使用するためのこれらの化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2016540821.tif 000087
［式中、
ｎは、０、１または２を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；またはＣ３〜６シクロアルキルもしくは３〜７員ヘテロシクリルを表し；
Ｒ２は、ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２またはＣＦ３を表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、またはＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）を表し；
（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群の０または１または２または３個の置換基でそれぞれ置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し、
ここでＲ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれの場合において、分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく；前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルは、それぞれの場合において置換されていないかまたは単置換もしくは多置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、アリールまたはＣ１〜８アルキレン基を介して連結されているアリールを表し；
Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール；またはＣ１〜８アルキレン基を介してそれぞれ連結されているＣ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールを表す；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、３〜１０員ヘテロシクリルを形成し；
ここで前記Ｃ１〜６アルキル、前記Ｃ１〜１０アルキル、前記Ｃ２〜６アルケニル、前記Ｃ２〜６アルキニル、および前記Ｃ１〜８アルキレンは、それぞれの場合において、分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく；前記Ｃ３〜６シクロアルキル、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル、前記３〜７員ヘテロシクリル、前記３〜１０員ヘテロシクリル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、それぞれの場合において、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよい］
であって、
任意選択的に個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であり、
遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくはその生理学的に許容可能な溶媒和物の形態である、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、
それぞれの場合において分岐または非分岐であり、それぞれの場合において置換されていないまたはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルから選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表すか、あるいは
Ｒ１が、
それぞれの場合において置換されていないまたはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；＝Ｏ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたはＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルから選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されているＣ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ＣＨＦ２またはＣＦ３を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、２−オキセチル、３−オキセチル、２−テトラヒドロフラニルおよび３−テトラヒドロフラニルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔ（アリール）が、フェニル、ピロール、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され、
好ましくは、Ｈｅｔ（アリール）が、フェニル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルを表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；またはＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；（ここでＣ１〜６アルキルは、それぞれの場合において分岐であっても非分岐であってもよい）；または置換されていないかまたは単置換もしくは多置換されているＣ３〜６脂環式残基からなる群から選択され、
好ましくは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉａ）による化合物
【化２】
2016540821.tif 000088
［式中、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３またはシクロプロピルを表し；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して存在しない、またはそれぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２またはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
ｎ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義された通りである］
であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、
Ｈ、あるいは
分岐または非分岐の、置換されていないかまたはＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている、Ｃ１〜６脂肪族残基；あるいは
置換されていないかまたはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２もしくはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で単置換もしくは多置換されており、任意選択的に、分岐または非分岐のＣ１−３アルキレン基を介して連結されているフェニル
を表し、
Ｒ５が、
Ｈ；あるいは
分岐または非分岐の、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル；あるいは
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキルであって、任意選択的に、それ自体が置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよい分岐または非分岐のＣ１〜６アルキレンを介して連結されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリルであって、任意選択的に、それ自体が置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよい分岐または非分岐のＣ１〜６アルキレンを介して連結されている３〜７員ヘテロシクリル；あるいは
それぞれの場合において置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールであって、任意選択的に、それ自体が置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよい分岐または非分岐のＣ１〜６アルキレンを介して連結されているアリールまたはヘテロアリール
を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が、それらを連結している窒素原子と一緒に、置換されていないかあるいはそれぞれの場合において置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリルを形成することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜６アルキルまたはベンジルを表し、
Ｒ５が、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ  Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；あるいは
それぞれの場合において置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルまたは少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロアリール；あるいは
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【化３】
2016540821.tif 000089
（ここで、
ｘは、０、１または２を表し；
ｙは、０、１または２を表し；
ｚは、０、１または２を表し；
但し、ｘ、ｙおよびｚの合計は、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立してＨもしくはＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらを連結している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有するＣ３〜６シクロアルキルもしくは３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルもしくは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択されるか、あるいは
置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；または
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；または
それぞれ置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルもしくは少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロアリールを表す）を表す；
あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【化４】
2016540821.tif 000090
（ここで、
Ｒ１４は、それぞれの場合においてＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基を示し、ここで前記アリールもしくは前記ヘテロアリールは、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい；
または
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているもしくは置換されていないＣ１〜６アルキレン基を表し、ここで任意選択的にＣ１〜６アルキレン基の１つもしくは複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、ヘテロシクリルの異なる炭素原子に位置しており、したがってＣ１〜６アルキレン基は二環式ヘテロシクリルを形成するための架橋を表す；
または
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているもしくは置換されていないＣ２〜６アルキレン基を表し、ここで任意選択的にＣ２〜６アルキレン基の１個もしくは複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、ヘテロシクリルの同じ炭素原子に位置しており、したがってＣ２〜６アルキレン基はスピロヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）または（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２を表す）
からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉａ）の化合物
【化５】
2016540821.tif 000091
［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、
それぞれの場合において分岐または非分岐であり、それぞれの場合において置換されていないかまたはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルまたはシクロプロピルから選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表す、あるいは
Ｒ１は
それぞれの場合において置換されていないかまたはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＯＨ；＝Ｏ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルまたはＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルから選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルを表し；
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３またはシクロプロピルを表し；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して存在しない、またはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２またはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立して選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルまたはベンジルを表し；
Ｒ５は、
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する５または６員ヘテロシクリルであって、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている５または６員ヘテロシクリル；あるいは
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【化６】
2016540821.tif 000092
（ここで、
ｘが１を表し、ｙおよびｚがそれぞれ０を表す、または
ｘおよびｙがそれぞれ１を表し、ｚが０を表す、または
ｘおよびｚがそれぞれ１を表し、ｙが０を表す、または
ｘ、ｙおよびｚがそれぞれ１を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、ＨまたはＣＨ３から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択されるか、あるいは
Ｃ３〜６シクロアルキル、または
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；または
それぞれ置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択されるフェニルもしくはヘテロアリールを表す）を表す；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【化７】
2016540821.tif 000093
（ここで
Ｒ１４は、それぞれの場合においてＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される０、１または２個の置換基を示し、ここで前記アリールもしくは前記ヘテロアリールは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨもしくはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）または（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２を表す）
からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する］
であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
【表１】
2016540821.tif 000094
2016540821.tif 000095
2016540821.tif 000096
2016540821.tif 000097
2016540821.tif 000098
2016540821.tif 000099
からなる群から選択され、
任意選択的に単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であり、遊離化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の形態である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一つに記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；てんかん；統合失調症、ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは複数の障害の治療および／または予防のための、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１５】
疼痛、特に、急性疼痛および／または慢性疼痛および／または内臓痛および／または頭痛および／または炎症性疼痛および／または混合性疼痛の治療および／または予防のための、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の少なくとも１つの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、電位依存性Ｃａチャネル（ＣａＶ）ブロッカーとしての５位にフッ化メチル部分を有する置換ピロール−２−イル−カルボキサミド、これらの化合物を含む医薬組成物、さらには、疼痛の、さらにはその他の疾患および／または障害の治療および／または予防に使用するためのこれらの化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、生物細胞の膜に孔を形成し、その電気化学的勾配を下るイオンの流れを制御するタンパク質である。これらのタンパク質は、興奮性および非興奮性細胞の両方において広範な細胞機能の制御に関与しており、様々な疾患の治療のための魅力的な治療標的となっている。
【０００３】
体性知覚との関連においては、電位依存性カルシウムチャネル（ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ、ＶＧＣＣ）の多様なスーパーファミリーに属する特別な細胞形質膜カルシウムチャネルであるＣａＶ２．２チャネルが、脊髄内痛覚プロセシングにおいて重要な役割を担っていることが示されている。
【０００４】
疼痛のプロセシングにおいてＣａＶ２．２が重要な役割を果たしていることは、髄腔内に送達される選択的ＣａＶ２．２チャネルアンタゴニストであり、ω（オメガ）−コノトキシンペプチドから誘導される合成ペプチドであるジコノチド（Ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）（ＳＮＸ−１１１；Ｐｒｉａｌｔ（商標））が臨床的に有効であることによって裏づけられた［Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ、２００４、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１１（２３）、３０２９〜４０頁（非特許文献１）；Ｓｔａａｔｓら、２００４、ＪＡＭＡ、２９１（１）、６３〜７０頁（非特許文献２）］。ジコノチドの髄腔内投与は、脊髄中の感覚性ニューロンのシナプス前末端中のイオンチャネルに到達するために必要となる。ジコノチドの一般的副作用としては、記憶障害、めまい、眼振、言語障害、神経過敏、眠気および異常歩行［Ｒａｕｃｋら、２００９、Ｐａｉｎ  Ｐｒａｃｔ．、９、３２７〜３７頁（非特許文献３）］が挙げられ、これらはジコノチドにより脳内のＣａＶ２．２チャネルが阻害されたことに起因している。
【０００５】
したがって、所望の特性を示し、痛覚シグナル経路においてＣａＶ２．２カルシウムチャネルを有効に遮断する経口利用可能なＣａＶ２．２カルシウムチャネルブロッカーの開発が必要とされている。
【０００６】
１，４−二置換ピロール−２−イルカルボン酸アミドは、ＷＯ２００７／１４１０３９Ａ１（特許文献１）により公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００７／１４１０３９Ａ１
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ、２００４、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１１（２３）、３０２９〜４０頁
【非特許文献２】Ｓｔａａｔｓら、２００４、ＪＡＭＡ、２９１（１）、６３〜７０頁
【非特許文献３】Ｒａｕｃｋら、２００９、Ｐａｉｎ  Ｐｒａｃｔ．、９、３２７〜３７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は小分子ＣａＶ２．２チャネルブロッカーを記載する。
【００１０】
したがって、本発明は、新規化合物、好ましくは先行化合物を上回る利点を有する新規化合物を提供することを目的とした。その化合物は、特に医薬組成物、好ましくはＣａＶ２．２カルシウムチャネルによって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の治療および／または予防のための医薬組成物において、薬理学的有効成分として適しているべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、本明細書に記載の主題によって達成される。
【００１２】
驚くべきことに、下記に示す一般式（Ｉ）の化合物が、ＣａＶ２．２カルシウムチャネルへの顕著な親和性を示し、したがってＣａＶ２．２カルシウムチャネルによって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の予防および／または治療のために特に適していることが見出された。ピロールの５位（Ｒ４）の特別な置換により、これらの化合物は、本発明の目的に特に適したものとなる。
【００１３】
それゆえ、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【００１４】
【化１】
2016540821.tif 000002
（ここで、
ｎは、０、１または２を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを表し；
Ｒ２は、ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２またはＣＦ３を表し；
Ｒ３は、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２またはＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）を表し；
（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群の０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し、
ここでＲ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、またはＣ１〜８アルキレン基を介して連結されているアリールを表し；
Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール；またはＣ１〜８アルキレン基を介してそれぞれ連結されているＣ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールを表す；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、３〜１０員ヘテロシクリルを形成し；
ここで前記Ｃ１〜６アルキル、前記Ｃ１〜１０アルキル、前記Ｃ２〜６アルケニル、前記Ｃ２〜６アルキニルおよび前記Ｃ１〜８アルキレンは、それぞれの場合において、分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく；前記Ｃ３〜６シクロアルキル、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル、前記３〜７員ヘテロシクリル、前記３〜１０員ヘテロシクリル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、それぞれの場合において、置換されていなくても単置換または多置換されていてもよい）であって、
任意選択的に個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であり、
遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは生理学的に許容可能な溶媒和物の形態である化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
用語「単一の立体異性体」は、好ましくは、本発明の意味において、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを意味する。用語「立体異性体の混合物」は、本発明の意味において、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの任意の混合比のラセミ体および混合物を意味する。
【００１６】
用語「生理学的に許容可能な塩」は、好ましくは、本発明の意味において、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの生理学的に許容可能な酸または塩基との塩を含む。
【００１７】
本発明による少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの生理学的に許容可能な酸との生理学的に許容可能な塩は、好ましくは、本発明の意味において、本発明による少なくとも１つの化合物と、生理学的に、特にヒトおよび／または他の哺乳動物における使用において、許容可能な少なくとも１つの無機または有機酸との塩である。
【００１８】
本発明による少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの生理学的に許容可能な塩基との生理学的に許容可能な塩は、好ましくは、本発明の意味において、アニオンとしての本発明による少なくとも１つの化合物と、生理学的に、特にヒトおよび／または他の哺乳動物における使用において、許容可能な少なくとも１つの好ましくは無機のカチオンとの塩である。
【００１９】
用語「生理学的に許容可能な溶媒和物」は、好ましくは、本発明の意味において、本発明による１つの化合物および／または本発明による少なくとも１つの化合物の生理学的に許容可能な塩と、別個の分子当量の１つまたは複数の溶媒との、付加物を含む。生理学的に許容可能な溶媒の例としては、水、アルカノール、エステル、エーテルまたはケトンが挙げられる。
【００２０】
用語「Ｃ１〜６アルキル」および「Ｃ１〜１０アルキル」は、好ましくは、本発明の意味において、単環式の飽和の脂肪族炭化水素残基を含み、それぞれ分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくても単置換または多置換、例えば一、二もしくは三置換されていてもよく、１〜６個の炭素原子、つまり１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子、または１〜１０、つまり１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子を含み、それぞれ、つまりＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜１０アルキルである。好ましいＣ１〜６アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルからなる群から選択される。好ましいＣ１〜１０アルキル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デカニルおよびイソオクチルからなる群から選択される。
【００２１】
用語「Ｃ１〜６アルキル」および「Ｃ１〜１０アルキル」に関連して、用語「単置換」または「多置換」、例えば二置換もしくは三置換は、本発明の意味において、対応する基に関して、１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して少なくとも１個の置換基で一置換または複数置換、例えば二置換もしくは三置換されていることを指す。多置換基、例えば、二または三置換基に関して、用語「多置換」、例えば二または三置換は、これらの基が、異なるまたは同じ原子のいずれかで多置換されていること、例えば、ＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＦ３の場合に同じ炭素原子上で三置換されていること、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨＣｌ２の場合に様々な位置で三置換されていることを含む。複数の置換は、同じ置換基を使用してまたは異なる置換基を使用して実施することができる。
【００２２】
用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」および「Ｃ３〜１０シクロアルキル」は、本発明の目的において、それぞれ３、４、５または６個の炭素原子および３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含む環式脂肪族炭化水素であり、それぞれの場合において飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）であってよく、置換されていなくても単置換または多置換されていてもよい。シクロアルキル基は、特に示さない限り、シクロアルキル基の任意の所望のおよび可能な環員を介してそれぞれの上位の一般構造に結合していてもよい。さらにシクロアルキル基は、さらに飽和された、（部分）不飽和の、（ヘテロ）環式の、芳香族のまたはヘテロ芳香族の環系、つまり、それぞれの場合においてそれ自体が置換されていなくても単置換または多置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール残基と縮合していてもよい。Ｃ３〜１０シクロアルキルは、さらに、１つまたは複数の架橋があるものでもよく、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはビシクロ［２．２．２］オクチルの場合であってもよい。好ましいＣ３〜１０シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、
【００２３】
【化２】
2016540821.tif 000003
からなる群から選択される。好ましいＣ３〜６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルからなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜１０シクロアルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニル、特にシクロプロピルである。
【００２４】
用語「３〜７員ヘテロシクリル」および「３〜１０員ヘテロシクリル」は、本発明の目的において、それぞれ３〜７、つまり３、４、５、６または７個の環員、および３〜１０個、つまり３、４、５、６、７、８、９または１０個の環員を有する飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）ヘテロ脂環式残基を意味し、それぞれの場合において、少なくとも１個の、適切であれば、２または３個の炭素原子が、それぞれ互いに独立してＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１〜６アルキル）、例えばＮ（ＣＨ３）からなる群から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、ここで環員は置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよい。シクロアルキル基は、それぞれの場合においてそれ自体が置換されていなくても単置換または多置換されていてもよいさらに飽和されたまたは（部分）不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系と縮合していてもよい。ヘテロシクリル基は、特に示さない限り、ヘテロ脂環式残基の任意の所望のおよび可能な環員を介して上位の一般構造に結合していてもよい。
【００２５】
用語「アリール」は、本発明の目的において、６〜１４、つまり６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４環員、好ましくは６〜１０、つまり６、７、８、９または１０個の環員を有する芳香族炭化水素基、例えば、フェニルおよびナフチルを意味する。各アリール残基は、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく、ここでアリール置換基は同じであっても異なってもよく、アリールの任意の所望のおよび可能な位置に存在しうる。アリール基は、特に示さない限り、アリール残基の任意の所望のおよび可能な環員を介して上位の一般構造に結合していてもよい。アリール残基は、それ自体が置換されていなくても単置換もしくは多置換されていてもよいさらに飽和されたまたは（部分）不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系と縮合していてもよい。縮合アリール残基の例としては、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサニルが挙げられる。好ましくは、アリールは、それぞれ置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよいフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、およびアントラセニルからなる群から選択される。特に好ましいアリールは、置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているフェニルである。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、本発明の目的において、少なくとも１個、適切であれば２、３、４、または５個のヘテロ原子を含む、５−、６−、８−、９−または１０員の環式芳香族残基を表し、ここでヘテロ原子はそれぞれ互いに独立してＳ、ＮおよびＯからなる群から選択され、ヘテロアリール残基は置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく；ヘテロアリールが置換されている場合、置換基は同じであっても異なってもよく、ヘテロアリールの任意の所望のおよび可能な位置に存在し得る。ヘテロアリール基は、特に示さない限り、ヘテロアリール残基の任意の所望のおよび可能な環員を介して上位の一般構造に結合させてもよい。ヘテロアリールは、最大１０個の環員を有する二環式または多環式系の一部であってもよく、ここで環系は、その他の飽和または（部分）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系を形成してもよく、これらの系はそれ自体が置換されていなくても単置換または多置換されていてもよい。ヘテロアリール残基はベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾイル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアジニルからなる群から選択されることが好ましい。
【００２７】
用語「Ｃ１〜８アルキレン」および「Ｃ２〜６アルキレン」は、本発明の意味において、二価の非環式のそれぞれ１〜８個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素残基を意味し、これらは分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよい。好ましいＣ１〜８アルキレン基は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）およびＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択される。好ましいＣ２〜６アルキレン基は、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）およびＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択される。
【００２８】
用語「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ１〜１０アルキル」、「Ｃ１〜６アルキレン」、「Ｃ３〜６シクロアルキル」、「Ｃ３〜１０シクロアルキル」、「３〜７員ヘテロシクリル」および「３〜１０員ヘテロシクリル」に関連して、用語「単置換または多置換されている」は、本発明の意味において、対応する残基または基に関して、１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；＝Ｎ（ＯＨ）；＝Ｎ（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜６アルキル；（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換または複数置換、例えば、二置換、三置換、四置換、もしくは五置換されていることを指す。多置換されている残基および基に関して、用語「多置換」は、これらの残基または基が異なるまたは同じ原子上のいずれかで多置換されていることを意味し、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３もしくは１，１−ジフルオロシクロヘキシルの場合に同じ炭素原子上で三置換されていること、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨＣｌ２もしくは１−クロロ−３−フルオロシクロヘキシルの場合に様々な位置で三置換されていることを含む。置換基は、適切であれば、その一部がさらに単置換または多置換されていてもよい。複数置換は、同じ置換基を使用してまたは異なる置換基を使用して実施することができる。
【００２９】
「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ１〜１０アルキル」、「Ｃ１〜８アルキレン」および「Ｃ２〜６アルキレン」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；Ｃ１〜６アルキル；（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＯＣＦ３；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択される。
【００３０】
「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ１〜１０アルキル」、「Ｃ１〜８アルキレン」および「Ｃ２〜６アルキレン」の特に好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される。
【００３１】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」、「Ｃ３〜１０シクロアルキル」、「３〜７員ヘテロシクリル」および「３〜１０員ヘテロシクリル」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル；それぞれＣ１〜８アルキレンを介して架橋されているＣ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００３２】
用語「アリール」および「ヘテロアリール」に関連して、用語「単置換または多置換されている」は、本発明の意味において、対応する残基または基に関して、一つまたは複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；それぞれＣ１〜８アルキレンを介して連結されているアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）；ＯＨ；＝Ｏ；Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｏ−（アリール）；Ｏ−（ヘテロアリール）；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）；ＳＨ；Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ−（アリール）；Ｓ−（ヘテロアリール）；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で、一置換または複数置換、例えば、二置換、三置換、四置換、もしくは五置換されていることを指す。
【００３３】
「アリール」および「ヘテロアリール」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜６アルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３〜６シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクリル；それぞれＣ１〜８アルキレンを介して連結されているアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロ脂環式；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＣ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリールおよびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択される。
【００３４】
「アリール」および「ヘテロアリール」のより好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＨ２Ｆ；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択される。
【００３５】
本発明による化合物は、置換基、例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３（第１世代置換基）によって定義され、これらは適切であればそれら自体のその一部が置換されている（第２世代置換基）。定義に応じて、これらの置換基の置換基は、その一部が再度置換されていてもよい（第３世代置換基）。例えば、Ｒ１がＣ１〜６アルキル（第１世代置換基）である場合、Ｃ１〜６アルキルは、その一部が、例えばＮＨ−Ｃ１〜６アルキル（第２世代置換基）で置換されていてもよい。これにより、官能基Ｒ１＝（Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル）が生じる。ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルは、一部が、例えばＣｌで再度置換されていてもよい（第３世代置換基）。全体として、官能基Ｒ１＝Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルが生成され、ここでＮＨ−Ｃ１〜６アルキルのＣ１〜６アルキルはＣｌで置換されている。但し、好ましい実施形態において、第３世代置換基は再度置換されなくても、つまり第４世代置換基は存在しなくてもよい。残基が１分子中に複数存在する場合、この置換基は様々な置換基でそれぞれ異なる意味を有し得る。例えば、Ｒ１とＲ２の両方が、３〜１０員ヘテロシクリルを表す場合、３〜１０員ヘテロシクリルは、例えば、Ｒ１に対してはモルホリニルを表し、Ｒ２に対してはピペラジニルを表す場合がある。
【００３６】
本発明の範囲において、式で使用される記号
【００３７】
【化３】
2016540821.tif 000004
は、それぞれの上位の一般構造への対応残基の連結を示す。
【００３８】
本発明の第１の態様の一実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は：
Ｒ１が、
それぞれの場合において分岐または非分岐であり、それぞれの場合において置換されていないまたはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルから選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表すか、あるいは
Ｒ１が、
それぞれの場合において置換されていないまたはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；＝Ｏ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたはＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルから選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されているＣ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを表すことを特徴とする。
【００３９】
好ましくは、
Ｒ１は、
それぞれの場合において、分岐もしくは非分岐であり、それぞれの場合において置換されていないもしくはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルまたはシクロプロピルから選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニルであるか、または
Ｒ１は、
【００４０】
【化４】
2016540821.tif 000005
（ここで、
ｘは、０、１または２であり；
Ｒ９は、Ｆ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＯＨ；＝Ｏ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）またはＮ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から独立して選択される０、１または２個の置換基を表し、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルから選択される。）を表す。
【００４１】
好ましくは、
Ｒ１は、
それぞれの場合において分岐または非分岐であり、それぞれの場合において置換されていないまたはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルまたはシクロプロピルから選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表すか、あるいは
Ｒ１は、
それぞれの場合において置換されていないまたはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＯＨ；＝Ｏ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルまたはＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルから選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルを表す。
【００４２】
より好ましくは，
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ）３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ≡Ｃ−シクロプロピル、または
【００４３】
【化５】
2016540821.tif 000006
（ここで
Ｒ９は、Ｆ；ＣＮ；ＣＨ３；ＯＨ；ＯＣＨ３；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択される０または１個の置換基を表す）を表す。
【００４４】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、ｎが０または１を表すことを特徴とする。
【００４５】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ２がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３を表すことを特徴とする。好ましくは、Ｒ２は、ＣＨＦ２またはＣＦ３を表す。
【００４６】
式（Ｉ）による特に好ましい化合物は、Ｒ２がＣＦ３を表すことを特徴とする。
【００４７】
式（Ｉ）による別の特に好ましい化合物は、Ｒ２がＣＨＦ２を表すことを特徴とする。
【００４８】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ３が、Ｈ、分岐または非分岐の置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているＣ１〜６アルキル、それぞれの場合において置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているＣ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（−Ｃ１〜６アルキル）２またはＳＯ２（−Ｃ１〜６アルキル）を表すことを特徴とし、ここでＣ１〜６アルキルはそれぞれの場合において分岐であっても非分岐であってもよく置換されていなくても単置換または多置換されていてもよい。
【００４９】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、２−オキセチル、３−オキセチル、２−テトラヒドロフラニルおよび３−テトラヒドロフラニルからなる群から選択される。
【００５０】
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択される。
【００５１】
さらにより好ましくは、Ｒ３は、Ｈまたはメチルを表す。
【００５２】
本発明の特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ３がメチル（ＣＨ３）を表すことを特徴とする。本発明の別の特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ３がＨを表すことを特徴とする。
【００５３】
本発明による第１の態様の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、（Ｈｅｔ）アリールが、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選択される０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されているフェニル、ナフチル、ピロール、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、２，３−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニルおよび２，７−ナフチリジニルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００５４】
本発明による特に好ましい化合物は、（Ｈｅｔ）アリール置換基が、アリール置換基から選択されることを特徴とする。したがって、本発明による第１の態様の好ましい一実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、（Ｈｅｔ）アリールが、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選択される０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されているフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００５５】
本発明による特に好ましい化合物は、（Ｈｅｔ）アリール置換基が、ヘテロアリール置換基から選択されることを特徴とする。したがって、本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、（Ｈｅｔ）アリールが、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選択される０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されているピロール、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、２，３−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニルおよび２，７−ナフチリジニルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００５６】
好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群の０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されている、フェニル、ピロール、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択されている。
【００５７】
より好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているフェニルを表す。
【００５８】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれの場合において分岐であっても非分岐であってもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、それぞれの場合において置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよいことを特徴とする。
【００５９】
好ましくは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択される。
【００６０】
より好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群の０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されているフェニル、ピロール、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれの場合において分岐であっても非分岐であってもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、それぞれの場合において置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよい。
【００６１】
さらにより好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群の０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されているフェニル、ピロール、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択される。
【００６２】
さらにより好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６およびＲ７からなる群から選択される０、１または２個の置換基でそれぞれ置換されているフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イルからなる群から選択され、ここでＲ６およびＲ７は、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＨ３；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択される。
【００６３】
さらにより好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６およびＲ７からなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されているフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルを表し、ここでＲ６およびＲ７は、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＨ３；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３；シクロプロピル、およびＯ−シクロプロピルからなる群から選択される。
【００６４】
特に好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、６−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、２−クロロ−３−フルオロ−フェニル、５−クロロ−３−フルオロ−フェニル、６−クロロ−３−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−シアノ−４−メチル−ピリジン−５−イル、ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、３−シアノ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、６−シアノ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、４−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−シアノ−ピリジン−３−イル、４−シアノ−ピリジン−３−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−シアノ−ピリジン−４−イル、３−シアノ−ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、３−メトキシ−ピリジン−４−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、４−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メチル−ピリミジン−２−イル、５−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、４−シアノ−ピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、５−シアノ−ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−ピリミジン−４−イル、２−クロロ−ピリミジン−４−イル、５−フルオロ−ピリミジン−４−イル、５−クロロ−ピリミジン−４−イル、６−フルオロ−ピリミジン−４−イル、６−クロロ−ピリミジン−４−イル、２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、２−シアノ−ピリミジン−４−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、５−シアノ−ピリミジン−４−イル、６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、６−シアノ−ピリミジン−４−イル、２−メチル−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、５−メチル−ピリミジン−４−イル、５−メトキシ−ピリミジン−４−イル、６−メチル−ピリミジン−４−イル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、２−フルオロ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−ピリミジン−５−イル、４−フルオロ−ピリミジン−５−イル、４−クロロ−ピリミジン−５−イル、２−メチル−ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−ピリミジン−５−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル、２−シアノ−ピリミジン−５−イル、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル、４−シアノ−ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、２−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、２−メチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピラジン−２−イル、２−フルオロ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピラジン−２−イル、６−フルオロ−ピラジン−２−イル、２−クロロ−ピラジン−２−イル、５−クロロ−ピラジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、２−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、２−シアノ−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、４−メトキシ−ピリダジン−３−イル、５−メトキシ−ピリダジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、４−メチル−ピリダジン−３−イル、５−メチル−ピリダジン−３−イル、６−メチル−ピリダジン−３−イル、４−フルオロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリダジン−３−イル、６−フルオロ−ピリダジン−３−イル、４−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−クロロ−ピリダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル、４−シアノ−ピリダジン−３−イル、５−シアノ−ピリダジン−３−イル、６−シアノ−ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、３−メトキシ−ピリダジン−４−イル、５−メトキシ−ピリダジン−４−イル、６−メトキシ−ピリダジン−４−イル、３−メチル−ピリダジン−４−イル、５−メチル−ピリダジン−４−イル、６−メチル−ピリダジン−４−イル、３−フルオロ−ピリダジン−４−イル、５−フルオロ−ピリダジン−４−イル、６−フルオロ−ピリダジン−４−イル、３−クロロ−ピリダジン−４−イル、５−クロロ−ピリダジン−４−イル、６−クロロ−ピリダジン−４−イル、３−トリフルオロメチル−ピリダジン−４−イル、５−トリフルオロメチル−ピリダジン−４−イル、６−トリフルオロメチル−ピリダジン−４−イル、３−シアノ−ピリダジン−４−イル、５−シアノ−ピリダジン−４−イル、６−シアノ−ピリダジン−４−イル、チオフェン−２−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）−イソオキサゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび１，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる群から選択される。
【００６５】
特に好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルおよび５−シアノ−ピリミジン−２−イルからなる群から選択される。
【００６６】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、一般式（Ｉｂ）による化合物
【００６７】
【化６】
2016540821.tif 000007
（ここで、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３またはシクロプロピルを表し；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；Ｘ３は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して存在しない、またはそれぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２またはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される）であることを特徴とする。
【００６８】
本発明の第１の態様のさらに別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、一般式（Ｉａ）による化合物
【００６９】
【化７】
2016540821.tif 000008
（ここで、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３またはシクロプロピルを表し；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して存在しない、またはそれぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２またはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される）であることを特徴とする。
【００７０】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｒ４が、Ｈ、あるいは
分岐または非分岐であり、置換されていないまたはＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル；あるいは
置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３；Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されいるＣ３〜６シクロアルキルであって、前記Ｃ３〜６シクロアルキル残基が任意選択的に、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜８アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基を介して連結されている、Ｃ３〜６シクロアルキル；あるいは
置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３；Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、任意選択的に、分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜８アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基で連結されている３〜７員ヘテロシクリル
を表すことを特徴とする。
【００７１】
より好ましくは、
Ｒ４は、Ｈ、あるいは
分岐または非分岐であり、置換されていないまたはＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【００７２】
さらにより好ましくは、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す。特に好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルまたはｎ−プロピルを表す。
【００７３】
本発明の第１の態様の好ましい一実施形態において、Ｒ４は、メチルを示す。本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｈを表す。
【００７４】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｒ５が、
Ｈ、あるいは
分岐または非分岐であり、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル；あるいは
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキルであって、任意選択的に、それ自体が分岐であっても非分岐であってよく置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜８アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基を介して連結されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリルであって、任意選択的に、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜８アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基で連結されている３〜７員ヘテロシクリル；あるいは
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールであって、任意選択的に、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜８アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基で連結されているアリールまたはヘテロアリール
を表すことを特徴とする。
【００７５】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｒ５が、
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；あるいは
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているアリールまたは少なくとも１個の窒素原子を含有しているヘテロアリール；あるいは
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【００７６】
【化８】
2016540821.tif 000009
（ここで、
ｘは、０、１または２を表し；ｙは、０、１または２を表し；ｚは、０、１または２を表し；但し、ｘ、ｙおよびｚの合計は、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらを連結している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有するＣ３〜６シクロアルキルもしくは３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルもしくは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択されるか、あるいは
置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；または
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；または
置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているアリールもしくは少なくとも１個の窒素原子を含有しているヘテロアリールを表す）を表すことを特徴とする。
【００７７】
少なくとも１個の窒素原子を含有している好ましいヘテロアリール残基は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフテリジン、キノキサリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールおよびチアジアゾールから選択される。好ましいアリール残基は、フェニルである。
【００７８】
より好ましくは、Ｒ５は、一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造を表し、
ここで、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルおよびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００７９】
さらにより好ましくは、Ｒ５は、一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造を表し、
ここでＲ１３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００８０】
本発明の好ましい実施形態において、一般式ＳＦ−ＩＩＩは、式ＳＦ−ＩＩＩａ〜ＳＦ−ＩＩＩｏ
【００８１】
【化９】
2016540821.tif 000010
（ここで
ｘは、０、１または２を表し；ｙは、０または１を表し；ｚは、０、１または２を表し；但し、ｘ、ｙおよびｚの合計は、１、２、３、４、５または６である）から選択される。
【００８２】
好ましくは、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ５が、部分構造一般式ＳＦ−ＩＩＩａ〜ＳＦ−ＩＩＩｏのいずれかで表わされ、ここでｘが１を表し、ｙが０を表し、ｚが０を表すことを特徴とする。
【００８３】
また好ましくは、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ５が、部分構造一般式ＳＦ−ＩＩＩａ〜ＳＦ−ＩＩＩｏのいずれかで表され、ここでｘが１を表し、ｙが１を表し、ｚが０を表すことを特徴とする。
【００８４】
また好ましくは、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ５が、部分構造一般式ＳＦ−ＩＩＩａ〜ＳＦ−ＩＩＩｏのいずれかで表され、ここでｘが０を表し、ｙが１を表し、ｚが０を表すことを特徴とする。
【００８５】
また好ましくは、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ５が、部分構造一般式ＳＦ−ＩＩＩａ〜ＳＦ−ＩＩＩｏのいずれかで表され、ここでｘが０を表し、ｙが１を表し、ｚが１を表すことを特徴とする。
【００８６】
本発明の第１の態様の特に好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｒ５が、メチル、エチル、２−プロピル（イソ−プロピル）、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロピル、１，１−ジメチル−エチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル（ネオ−ペンチル）、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３，３−ジメチル−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピル−エチル、１−シクロプロピル−エチル
ならびに
【００８７】
【化１０】
2016540821.tif 000011
2016540821.tif 000012
（ここで
Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−メチル−ピペリジン−１−イルまたは１−モルホリニルから選択される１、２または３個の置換基を表し、
Ｒ１７は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）からなる群から選択されることを特徴とする。
【００８８】
特に好ましい実施形態において、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルまたはベンジルを表し、
Ｒ５は、
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；あるいは
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているアリールまたは少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロアリール；あるいは
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【００８９】
【化１１】
2016540821.tif 000013
（ここで、
ｘは、０、１または２を表し；ｙは、０、１または２を表し；ｚは、０、１または２を表し、但し、ｘ、ｙおよびｚの合計は、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらを連結している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有し、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルもしくは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルおよびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、あるいは
置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；または
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；または
置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているアリールもしくは少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロアリールを表す）を表す。
【００９０】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ４およびＲ５が、それらを連結している窒素原子と一緒に、置換されていない、あるいはそれぞれの場合において置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリール、からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリルを形成することを特徴とする。
【００９１】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【００９２】
【化１２】
2016540821.tif 000014
（ここで、
Ｒ１４は、それぞれの場合においてＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜８アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される０、１、２、３または４個の置換基を示し、ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている；あるいは
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているまたは置換されていないＣ１〜８アルキレン基を表し、ここで任意選択的に該Ｃ１〜８アルキレン基の１個または複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、該ヘテロシクリル残基の異なる炭素原子に位置しており、したがってＣ１〜８アルキレン基は二環式ヘテロシクリル残基を形成する架橋を表す；あるいは
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているまたは置換されていないＣ２〜６アルキレン基を表し、ここで任意選択的に該Ｃ２〜６アルキレン基の１個または複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、ヘテロシクリル残基の同じ炭素原子に位置しており、したがってＣ２〜６アルキレン基はスピロヘテロシクリル残基を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）または（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２を表す）からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する。
【００９３】
より好ましくは、
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【００９４】
【化１３】
2016540821.tif 000015
（ここで
Ｒ１４は、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される０、１、２、３または４個の置換基を示し、ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、またはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている；あるいは
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているまたは置換されていないＣ１〜６アルキレン基を表し、ここで任意選択的にＣ１〜６アルキレン基の１個もまたは複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、該ヘテロシクリルの異なる炭素原子に位置しており、したがってＣ１〜６アルキレン基は二環式ヘテロシクリルを形成する架橋を表す；
あるいは
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているまたは置換されていないＣ２〜６アルキレン基を表し、ここで任意選択的にＣ２〜６アルキレン基の１個または複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、ヘテロシクリルの同じ炭素原子に位置しており、したがってＣ２〜６アルキレン基はスピロヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）または（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２を表す）からなる群から選択されるヘテロ脂環式残基を形成する。
【００９５】
最も好ましくは、
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【００９６】
【化１４】
2016540821.tif 000016
からなる群から選択されるヘテロ脂環式残基を形成する。
【００９７】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による化合物による化合物であることを特徴とし、
ここで、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、
それぞれの場合において分岐または非分岐であり、それぞれの場合において置換されていないまたはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルもしくはシクロプロピルから選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表す、あるいは
Ｒ１は、
それぞれの場合において置換されていないまたはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＯＨ；＝Ｏ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルもしくはＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルから選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルを表し、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３またはシクロプロピルを表し；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；Ｘ３は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して存在しない、またはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２もしくはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立して選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルまたはベンジルを表し；
Ｒ５は、
置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する５または６員ヘテロシクリルであって、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている５または６員ヘテロシクリル；あるいは
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【００９８】
【化１５】
2016540821.tif 000017
（ここで、
ｘが１、ｙおよびｚがそれぞれ０を表す、またはｘおよびｙがそれぞれ１、ｚが０を表す、またはｘおよびｚがそれぞれ１、ｙが０を表す、またはｘ、ｙおよびｚがそれぞれ１を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、ＨまたはＣＨ３から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択され、あるいは
Ｃ３〜６シクロアルキル、または
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；または
それぞれ置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されておりピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択されるフェニルもしくはヘテロアリールを表す）を表す、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【００９９】
【化１６】
2016540821.tif 000018
こで、
Ｒ１４は、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される０、１または２個の置換基を示し、ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨもしくはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）または（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２を表す）からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する。
【０１００】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉａ）による化合物であることを特徴とし、
ここで、
ｎは、０または１を表し；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ）３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ≡Ｃ−シクロプロピル、または
【０１０１】
【化１７】
2016540821.tif 000019
（ここで
Ｒ９は、Ｆ；ＣＮ；ＣＨ３；ＯＨ；ＯＣＨ３；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択される０または１個の置換基を表す）を表し、
Ｒ４は、Ｈまたはメチルを表し；
Ｒ５は、エチル、２−プロピル（イソ−プロピル）、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロピル、１，１−ジメチル−エチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル（ネオ−ペンチル）、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３，３−ジメチル−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピル−エチル、１−シクロプロピル−エチルおよび
【０１０２】
【化１８】
2016540821.tif 000020
を表す、または
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【０１０３】
【化１９】
2016540821.tif 000021
からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する。
【０１０４】
本発明による特に好ましい化合物は、
【０１０５】
【表１】
2016540821.tif 000022
2016540821.tif 000023
2016540821.tif 000024
2016540821.tif 000025
2016540821.tif 000026
2016540821.tif 000027
からなる群から選択され、
任意選択的に単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であり、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の形態である。
【０１０６】
さらに、本発明による化合物は、ヒトＣａＶ２．２チャネルを安定的に発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いたＣａＶ２．２チャネルへの蛍光アッセイにおいて、３μＭの濃度、３μＭ未満の濃度で、好ましくは１０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、さらにより好ましくは７５ｎＭ未満、さらに好ましくは５０ｎＭ未満、特に好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で存在する場合、少なくとも５０％の阻害を示すという利点を示し得る。
【０１０７】
このプロセスにおいて、Ｃａ２＋流入は、Ｃａ２＋−感受性色素（タイプはＦｌｕｏ−４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を、下記に記載するように蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ  ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＵＳＡ）で用いたＦＬＩＰＲアッセイにより定量される。
【０１０８】
本発明による化合物、対応する立体異性体、ならびにそれぞれの対応する酸、塩基、塩および溶媒和物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中（頭部外傷に起因する神経損傷）；気分障害；てんかん；統合失調症、ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは複数の障害および／または疾患の治療および／または予防に適切である。
【０１０９】
さらに本発明は、ＣａＶ２．２カルシウムチャネル調節、好ましくはＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断に使用するための、本発明による化合物に関する。
【０１１０】
したがって本発明はさらに、ＣａＶ２．２チャネルにより、少なくとも部分的に、少なくとも部分的に、媒介される障害および／または疾患の予防および／または治療のための、本発明による化合物に関する。
【０１１１】
用語「ＣａＶ２．２チャネルにより、少なくとも部分的に、媒介される障害および／または疾患」は、それぞれの疾患状態または全ての疾患状態を含むことを意図している。
【０１１２】
したがって、本発明による物質は、例えば、様々な疾患に関連するＣａＶ２．２チャネルに作用することにより、医薬組成物における薬理学的有効成分として適している。
【０１１３】
本発明の第１の態様による化合物および対応する立体異性体ならびにそれぞれの塩および溶媒和物は、毒性学的に安全であり、したがって医薬組成物における薬理学的に活性な成分として適している。
【０１１４】
本発明の別の態様においては、本発明は、本発明による少なくとも１つの化合物と、任意選択的に１つまたは複数の適する薬理学的に適合する補助剤と、および／または適切であれば１つまたは複数のさらなる薬理学的に活性な化合物とを含む医薬組成物も提供する。
【０１１５】
本発明による医薬組成物は、成人、ならびに幼児および乳児を含む小児への投与に適している。
【０１１６】
本発明による医薬組成物は、液体、半固体または固体製薬形態、例えば、注射溶液、滴剤、ジュース、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、パッチ、カプセル、硬膏剤、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、乳剤、エアゾールの形態、または多粒子剤型、例えば、ペレットまたは顆粒の形態、適切であれば錠剤に押し出された形態、カプセル中にデカントされた形態、または液体中に懸濁された形態とすることができ、さらにそれらの形態で投与することができる。
【０１１７】
本発明による少なくとも１つの化合物、適切であればその純粋な立体異性体の１つ、特にエナンチオマーまたはジアステレオマー、そのラセミ体、または立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの任意の混合比の混合物の形態、あるいは適切であれば、対応する塩の形態、またはそれぞれの対応する溶媒和物の形態の本発明の少なくとも１つの化合物に加えて、本発明による医薬組成物は、通常、生理学的に適合する医薬的補助剤、例えば、賦形剤、充填剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、色素、保存料、発破剤（ｂｌａｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、スリップ剤、潤滑剤、芳香剤、および結合剤からなる群から選択される医薬的補助剤をさらに含む。
【０１１８】
生理学的に適合する助剤の選択ならびにその使用量の選択は、医薬組成物が、経口的に、皮下的に、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、口腔内に、直腸内に、または局所的に、例えば、皮膚の炎症、粘膜におよび眼などに局所的に投与されるかに応じて選択される。経口投与のためには、錠剤、ドラジェ、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、ジュースおよびシロップの形態の製剤が適しており、非経口、局所および吸入適用のためには、溶液、懸濁液、容易に復元される乾燥製剤およびスプレーが、好ましくは適している。本発明による医薬組成物において、レポジトリ中に溶解形態で、または適切であれば皮膚透過を促進する薬剤を加えて硬膏剤中で使用する本発明の化合物は、適切な経皮適用製剤である。経口または経皮適用製剤形態は、本発明による化合物を、徐放様式で放出するものでもよい。
【０１１９】
本発明による医薬組成物は、当該分野で既知の慣用の手段、装置、方法およびプロセス、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編者）、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ、１９８５、特に第８部、第７６〜９３章に記載されているもの、などを用いて調製される。対応する記述は、参照により本明細書に組み込まれ、本開示の一部を形成する。本発明による上記一般式Ｉの各化合物の患者への投与量は、変動する場合があり、例えば、患者の体重または年齢ならびに投与の種類、適応症、および障害の重症度に依存する。通常、少なくとも１つの本発明のそのような化合物は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇが患者の体重１ｋｇあたりについて投与される。
【０１２０】
ＣａＶ２．２チャネルは、哺乳動物、例えばヒトの、様々な疾患または障害に関与すると考えられている。それらの疾患または障害には、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛、混合性疼痛）、脳卒中（頭部外傷に起因する神経損傷）、てんかん、気分障害、統合失調症、および神経変性障害が含まれる。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中（頭部外傷に起因する神経損傷）；気分障害；てんかん；統合失調症ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは複数の障害の治療および／または予防のための本発明による少なくとも１つの化合物である。
【０１２２】
本発明の別の実施形態は、疼痛、特に、急性疼痛および／または慢性疼痛および／または内臓痛および／または頭痛および／または炎症性疼痛および／または混合性疼痛の治療および／または予防のための、本発明による少なくとも１つの化合物である。
【０１２３】
本発明による急性疼痛としては、痛覚疼痛、および手術後または外科的疼痛が挙げることができる。本発明による慢性疼痛としては、末梢神経因性疼痛、例えば、ヘルペス後神経痛、外傷性神経損傷、神経圧迫または神経絞扼、小径線維ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、神経障害性癌疼痛、脊椎手術後疼痛症候群、三叉神経痛、幻肢痛；神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連する神経痛、ならびに癌、化学療法、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘導ニューロパチーに関連する疼痛；中枢神経障害性疼痛、例えば、多発性硬化症関連疼痛、パーキンソン病関連疼痛、脳卒中後疼痛、外傷性脊髄損傷後疼痛、および認知症における疼痛；筋骨格系疼痛、例えば骨関節炎疼痛および線維筋肉痛症候群を挙げることができる。骨関節炎性疼痛の治療において、根底にある慢性疼痛が軽減されるにつれて関節の可動性が改善される。したがって、骨関節炎性疼痛の治療のための少なくとも１つの化合物は、骨関節炎を患う患者の関節の可動性も実質的に改善する。本発明による内臓痛は、間質性膀胱炎、過敏性大腸症候群、クローン病および慢性骨盤痛症候群を含み得る。本発明による炎症性疼痛は、関節リウマチおよび子宮内膜症を含み得る。本発明による頭痛は、片頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛症候群、顔面痛、および他の疾患によって引き起こされた頭痛を含み得る。本発明による混合性疼痛としては、腰痛、首および肩の疼痛、口腔内灼熱症候群、および複合性局所疼痛症候群を挙げることができる。
【０１２４】
本発明の別の実施形態において、本発明による少なくとも１つの化合物は、気分障害の治療および／または予防に特に適している。
【０１２５】
本発明による気分障害としては、不安障害、社会不安障害、パニック障害、特定の恐怖症例えば、特定の動物恐怖症、社交恐怖症、強迫障害、広場恐怖症、外傷後ストレス障害、嗜癖（依存、薬剤からの離脱および／または薬剤の再使用、例えば、オピオイド、ならびに薬物、例えばコカイン、オピオイド、アルコールおよびニコチン）、全般性不安障害、単発性または再発性大うつ病性障害および気分変調性障害、双極性障害、例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、気分循環性障害が挙げられる。
【０１２６】
本発明の別の実施形態において、本発明による少なくとも１つの化合物は、てんかんの治療および／または予防に特に適している。
【０１２７】
本発明によるてんかんとしては、部分発作、例えば、側頭葉癲癇、欠神発作、全般性発作、および強直間代発作が挙げられる。
【０１２８】
本発明のさらに別の実施形態において、本発明による少なくとも１つの化合物は、神経変性障害の治療および／または予防に特に適している。
【０１２９】
本発明による神経変性障害としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ニューロパチー、ハンチントン舞踏病、老人性難聴、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を挙げることができる。
【０１３０】
特に好ましくは、本発明による少なくとも１つの化合物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛；片頭痛；うつ；神経変性障害からなる群、好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病；認知機能障害、好ましくは認知欠乏状態、特に好ましくは記憶障害、薬剤依存；薬剤誤用；薬剤依存中の離脱症状；薬剤耐性形成、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する薬剤耐性形成；薬物依存；薬物誤用；薬物依存中の離脱症状；アルコール依存；アルコール誤用；アルコール依存中の離脱症状からなる群から選択される１つまたは複数の障害および／または疾患の治療および／または予防のために適している。
【０１３１】
最も好ましくは、本発明による少なくとも１つの化合物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛の治療および／または予防に適している。
【０１３２】
本発明は、さらに、ＣａＶ２．２チャネルにより少なくとも部分的に、少なくとも部分的に媒介される障害および／または疾患の予防および／または治療に使用するための本発明による化合物ならびに１つまたは複数のさらなる薬学的有効成分に関する。
【０１３３】
特に、本発明は、したがってさらに、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中（頭部外傷に起因する神経損傷）；気分障害；てんかん；統合失調症、および神経変性障害からなる群から選択される障害および／または疾患の予防および／または治療のための、本発明による少なくとも１つの化合物と１つまたは複数のさらなる薬学的有効成分にさらに関する。
【０１３４】
最も特に好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛の予防および／または治療のための本発明による化合物と１つまたは複数のさらなる薬学的有効成分とである。
【０１３５】
疼痛の治療におけるさらなる薬学的有効成分としては、例えば、ｉ）オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫＩアンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）、ならびに／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート、ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｖ）プレガバリンが挙げられる。
【０１３６】
うつまたは不安の治療のためのさらなる薬学的有効成分としては、他の抗うつ薬または抗不安薬、例えばノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼ可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げることができる。
【０１３７】
本発明の別の実施形態は、したがって、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；てんかん；統合失調症ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは複数の障害および／または疾患の治療および／または予防のための医薬組成物の調製における本発明による少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【０１３８】
本発明の別の態様は、哺乳動物における疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；てんかん；統合失調症ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは複数の障害および／または疾患の治療および／または予防のための方法であって、有効量の本発明による少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１３９】
本発明の別の実施形態は、ＣａＶ２．２カルシウムチャネル制御、好ましくは、ＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断に使用するための方法、さらには、哺乳動物における少なくとも部分的にＣａＶ２．２カルシウムチャネルによって媒介される障害および／または疾患、好ましくは疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；てんかん；統合失調症ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは障害および／または疾患の治療および／または予防のための方法であって、有効量の、本発明による少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１４０】
本発明の第１の態様の全ての好ましい実施形態は、逆に他の態様および実施形態に対しても好ましい。
【０１４１】
疼痛に対する有効性は、例えば、ＢｅｎｎｅｔｔまたはＣｈｕｎｇモデル［Ｂｅｎｎｅｔｔ，  Ｇ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｘｉｅ，  Ｙ．Ｋ．、Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ、Ｐａｉｎ  １９８８、３３（１）、８７−１０７頁；Ｋｉｍ，  Ｓ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，  Ｊ．Ｍ．、Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ、Ｐａｉｎ  １９９２、５０（３）、３５５−３６３頁］において、テールフリック（ｔａｉｌ  ｆｌｉｃｋ）実験［例えば、Ｄ’Ａｍｏｕｒ  ｕｎｄ  Ｓｍｉｔｈ（Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ７２、７４  ７９（１９４１））による］またはホルマリン試験［例えば、Ｄ．  Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ  １９７７、４、１６１−１７４頁による］により示すことができる。
【実施例】
【０１４２】
本発明による化合物は、下記に記載の方法によって調製することができる。以下の例は、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０１４３】
具体的に記載されていない全ての出発物質は、市販されている［例えば、Ａｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｒｏｖａｔｈｉｎ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給業者における詳細は、Ｓｙｍｙｘ（登録商標）化学データベース（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ、ＵＳから利用可能）またはＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベース（ＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳ）においてそれぞれ例えば、見出しうる］、またはその合成方法が専門文献に記述されている［例えば、実験的ガイドラインが、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベースまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースにおいてそれぞれ例えば、見出しうる］、または当業者に既知の一般的方法にしたがって調製することができる。
【０１４４】
カラムクロマトグラフィーに使用した固定相は、Ｅ．ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ社のシリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ）であった。反応は、必要に応じて、不活性雰囲気（主に窒素）下で実施した。
【０１４５】
調製した化合物の収率は、最適化していない。溶媒の混合比は、通常、体積／体積比で示している。反応は、必要に応じて、不活性雰囲気（主にＮ２）下で実施した。試薬の当量数および使用する溶媒の量ならびに反応の温度および時間は、同じ（一般的）方法で実施される異なる反応の間でわずかに変動があり得る。仕上げおよび精製方法は、各化合物の特性に応じて適合させたが、同様の／一般的方法に対してわずかに変動があり得る。
【０１４６】
全ての中間生成物および例示化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ分光学によって分析的に特徴づけた。さらに全ての例示化合物および選択した中間生成物について、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋に対してｍ／ｚ）を実施した。
【０１４７】
示されている「当量」（「ｅｑ．」、「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ．」）はモル当量を意味し、「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌの濃度を意味し、「ａｑ．」は水溶性を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮されたことを意味する。溶媒の混合比は、通常、体積／体積比で示している。
【０１４８】
以下の略語を、下記の実験の説明で使用している：
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＰ−Ｃｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド；ＣＣ＝カラムクロマトグラフィー；ｄ＝日；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＣＥ＝１，１−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣｌ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＩ＝ヨードメタン；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモ−スクシンイミド；ＯＡｃ＝アセテート；ｍｉｎ＝分；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン；ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート）；ＲＴ＝室温；ＴＢＤ＝１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン；ｔｅｒｔ＝ターシャリ；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴｏｓＯＨ＝ｐ−トルオールスルホン酸；ＸＰｈｏｓ＝２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル。
【０１４９】
１．例示化合物の合成
１．１  カルボン酸構成要素（ＡＣＩ）の合成
１．１．１  ３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−１）
【０１５０】
【化２０】
2016540821.tif 000028
ＡＣＩ−１の合成は、ＡＣＩ−３と同様に実施した。
【０１５１】
１．１．２  ３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−２）
【０１５２】
【化２１】
2016540821.tif 000029
ＡＣＩ−２の合成の最初の３ステップは、ＡＣＩ−４と同様に実施し、最後の３ステップは、ＡＣＩ−３と同様に実施した。
【０１５３】
１．１．３  ３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−３）
【０１５４】
【化２２】
2016540821.tif 000030
ステップ１：（Ｅ）−４−クロロ−２−フルオロ−１−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン
ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（２５ｇ、１５７．６ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（１２．４３ｍＬ、１７３．３５ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトホルメート（３８ｍＬ、３４６．６２ｍｍｏｌ）、メチルアミンＨＣｌ（８．３ｇ、１２２．９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０．８ｇ、９８．１４ｍｍｏｌ）を、１８時間、還流下で加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）と共に粉砕すると黄色の固体が得られた。これを濾過し、冷ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄して、１５ｇ（４４％）の所望の生成物を黄色の固体として得た。
【０１５５】
ステップ２：エチル３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−４−クロロ−２−フルオロ−１−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン（１５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を、エチルイソシアノアセテート（９．６ｍＬ、８８．３５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６．９７ｍＬ、８８．３１ｍｍｏｌ）と共に０℃で処理した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００〜２００メッシュ）により精製し；純粋な生成物を石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃで溶出し、所望の生成物（１０．５ｇ、５３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１５６】
ステップ３：エチル３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．０６ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．７７ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の酢酸銅（ＩＩ）（８．７２ｇ、４８．０５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジル（２．７７ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へＲＴで加えた。次いで反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、濾過した。濾液を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水性層を、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗化合物を得、これをＣＣ（シリカゲル；６０〜１２０メッシュ）で精製した；生成物を、１０〜１２％ＥｔＯＡｃ−石油エーテルで溶出して所望の生成物（３．７０ｇ、６５．０２％）を茶色の固体として得た。
【０１５７】
ステップ４：３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に８ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）をＲＴで加え、１００℃で１８時間還流した。反応混合物を濃縮して残渣を得、これを０℃で６ＮのＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約２）。水性層を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物（３．１ｇ、８４．９％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１５８】
ステップ５：３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−３）
ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４．５ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）およびＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（２．５６ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＣＦ３Ｉガス（１０ｇ）を通してＲＴで５分間泡立てた。３０％のＨ２Ｏ２（１０ｍＬ、９２．１ｍｍｏｌ）水溶液を０℃で加え、次いで全体をＲＴで１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗物質を得、これをＣＣ（シリカゲル；６０〜１２０メッシュ）で精製した；生成物を、１３〜１５％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃで溶出して所望の生成物（１．９７ｇ、３５．６％）を白色の固体として得た。
【０１５９】
１．１．４  ３−（４−フルオロフェニル）−１−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−４）
【０１６０】
【化２３】
2016540821.tif 000031
ステップ１：１−フルオロ−４−（１−ヨード−２−トシルエチル）ベンゼン
４−フルオロスチレン（１０．５ｇ、８５．９６ｍｍｏｌ）および硝酸セリウムアンモニウム（９４．２５ｇ、１７１．９３ｍｍｏｌ）を連続してＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中のｐ−トルエン硫酸ナトリウム（２２．９５ｇ、１２８．９３ｍｍｏｌ）とＮａＩ（１９．３ｇ、１２８．９５ｍｍｏｌ）との懸濁液にＡｒ雰囲気下でＲＴで加え、１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）とＤＣＭ（２５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水性相をＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２１ｇ、６０％）を得た。
【０１６１】
ステップ２：（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−トシルビニル）ベンゼン
トリエチルアミン（１４．４６ｍＬ、１０３．９４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２１０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−（１−ヨード−２−トシルエチル）ベンゼン（２１ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して固形物を得、これをＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解した。有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４溶液（５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、ブライン溶液（５００ｍＬ）で連続的に洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物質を得た。粗物質をＣＣ［シリカゲル（１００〜２００メッシュ；ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：９％）］で精製し、８．９ｇの所望の生成物（６２％）を白色の固体として得た。
【０１６２】
ステップ３：エチル３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＮａＨ（鉱油中６０％；１．５４ｇ、３８．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−トシルビニル）ベンゼン（８．９ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）とエチルイソシアノアセテート（３．８５ｍＬ、３５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加え、次いで反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させて残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗物質を得た。粗物質を、ＣＣ（中性アルミナ；ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：８）により精製し、５ｇの所望の生成物（６６％）を得た。
【０１６３】
ステップ４：エチル３−（４−フルオロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエチル３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ）溶液を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（１．８ｇ、４５．０４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＮ２雰囲気下で加え、１５分間撹拌した。イソブチルブロミド（３．６ｍＬ、３３．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴへ温め、次いで８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、０℃でブライン（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＣＣ（シリカゲル（６０〜１２０メッシュ；ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：８）で精製して、７ｇの所望の生成物（８０％）を黄色の液体として得た。
【０１６４】
ステップ５：３−（４−フルオロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル３−（４−フルオロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ）に８ＭのＮａＯＨ（７０ｍＬ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を、１６時間還流下で撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、６ＮのＨＣｌで酸性化（ｐＨ約２）して、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、所望の生成物（４ｇ、６３％）を無色の固体として得た。
【０１６５】
ステップ６：３−（４−フルオロフェニル）−１−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−４）
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）とＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（２．５５ｇ、９．１７７ｍｍｏｌ）との溶液にＣＦ３Ｉガス（１０ｇ）を通してＲＴで５分間泡立たせ、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１０．４ｍＬ、９１．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、連続的にＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをＣＣ（シリカゲル；１００〜２００メッシュ；石油エーテル中の５〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して固体を得た。ペンタンと共に粉砕し、所望の生成物（１．６ｇ、４１％）を無色の固体として得た。
【０１６６】
１．１．５  ３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−４−メチル−５−（トリ
フルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−５）
【０１６７】
【化２４】
2016540821.tif 000032
ステップ１：エチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート［ステップ２、ＰＹ−１］（４．４２ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中でＮ２下にて冷却した。微細化したＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（２．８０ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）を加え、続けてトリフルオロメタンスルホニルクロリド（３．５８ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。続けて３５％のＨ２Ｏ２水溶液（４．４１ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。さらなるＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（２．８０ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）を加え、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１．８ｍＬ、１６．７８ｍｍｏｌ）を加え、３５％のＨ２Ｏ２水溶液（２．０ｍＬ、２２．８４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、３０分間撹拌した。固形物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をグラビティＣＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９８：２→９：１）を使用して精製し、所望の生成物（３．２ｇ、５７％）を白色の固体として得た。
【０１６８】
ステップ２：エチル３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３．２ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）のＮ２下の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２９ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−ヨード−２−メチルプロパン（１．２３ｍＬ、１０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、ｉ−Ｐｒ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、固形物を濾過して取り除いた。濾液をｉ−Ｐｒ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９８：２→８：２）を使用して精製した。さらに、生成物含有混合分画を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０→９５：５）を使用してさらに精製した。両バッチの生成物を合わせ、さらにフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０→９８：２）を使用して精製し、所望の生成物（１．８３ｇ、４９％）を黄色の油状物として得た。
【０１６９】
ステップ３：３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−５）
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．８９ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１０ｍＬ）との混合物中のエチル３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．８３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。透明な黄色の溶液を８０℃へ還流冷却器を使用して１時間加熱した。還流冷却器を取り除き、加熱を３時間続けた。還流冷却器を交換し、加熱を温度７０℃の油浴で２０時間継続した。反応混合物を真空中で濃縮させて、黄色の固体を得た。生成物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した後、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（４８ｍＬ）を加えて白色の固体を得た。濾過は成功しなかった。生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水性濾液と合わせた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×５０ｍＬ）とブライン（２×５０ｍＬ）とで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、グラビティＣＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）を使用して精製し、所望の生成物（１．４０７ｇ、８３％）を得た。
【０１７０】
１．１．６  ３−（４−フルオロフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−６）
【０１７１】
【化２５】
2016540821.tif 000033
ＡＣＩ−６の合成は、ＡＣＩ−４と同様に実施した。
【０１７２】
１．１．７  ３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−７）
【０１７３】
【化２６】
2016540821.tif 000034
ステップ１：エチル３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート［ステップ２、ＰＹ−１］（４ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．１９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）との懸濁液に、ＣＨＩ（２．８３ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌し、７時間後にＲＴまで冷却した。Ｋ２ＣＯ３（４．１９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２．８３ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応物を７時間６０℃で加熱し、ＲＴまで冷却し、ブラインで希釈した。水性層を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた溶媒を乾燥させ、蒸発させると、出発物質と生成物の（２：１）混合物が４ｇの黄色の油状物として生じた。混合物を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中にＮ２雰囲気下で溶解し、鉱油（０．７８０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）中６０％ＮａＨを滴下して加えた。２０分後、ＭｅＩ（２．８３ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を乾燥、蒸発させ、所望の生成物（３．７ｇ、８８％）を黄色の油状物として得た。
【０１７４】
ステップ２：エチル３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．６８ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解し、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（１．６１０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色の溶液を５分間撹拌し、次いでＣＦ３Ｉ（ガス）を通して２分間泡立たせた。混合物を５分間ＲＴで撹拌した。続けて、混合物を氷浴中で冷却して、混合物を固形化させた。３０％のＨ２Ｏ２水溶液（１．９７１ｍＬ、１９．３０ｍｍｏｌ）を緩流でシリンジを介して加え、混合物を氷浴中で１０分間、撹拌した。反応物を、ブライン（２５ｍＬ）を注意深く滴下して加えることによってクエンチし、混合物を５分間ＲＴで撹拌した。混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空中で濃縮して３．１３ｇの茶色の油状物を得た。生成物を、フラッシュＣＣ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５から７：３）を使用して精製し、所望の生成物（１．５８ｇ、４７％）を黄色の油状物として得た。
【０１７５】
ステップ３：３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−７）
Ｈ２Ｏ（７．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．７１２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）溶液を、ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）とＴＨＦ（７．５ｍＬ）との混合物中のエチル３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．４８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。黄色の溶液を、１時間還流下で撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、揮発物を真空中で除去し、残渣を氷浴中で冷却した。混合物を１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）を使用して酸性化し、ブライン（２５ｍＬ）を加えた。生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏから再結晶化し、所望の生成物（７０３ｍｇ、５１％）を無色の薄片として得た。
【０１７６】
１．１．８  ３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−８）
【０１７７】
【化２７】
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ステップ１：エチル３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．３１０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２６０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル（０．４４０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、０．２３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、フラッシュＣＣ（シリカ、勾配１０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）により精製して、所望の生成物（０．３２５ｇ、９６％）を茶色の粘着性物質として得た。
【０１７８】
ステップ２：３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−８）
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：２：１）の溶媒混合物（８ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−１−エチル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．３２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３７８ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏで希釈し、６ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し（ｐＨ２）、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、所望の化合物（０．３２５ｇ、９６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１７９】
１．１．９  ３−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−９）
【０１８０】
【化２８】
2016540821.tif 000036
ステップ１：エチル３−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート［ステップ２、ＰＹ−１（３．０ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．５３ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（３．４１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、密閉容器中でＲＴで２０時間撹拌した。さらなるＣｓ２ＣＯ３（７．４１ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）を加え、次いで２−ヨードプロパン（１．１４ｍＬ、１１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌をＲＴで７２時間継続した。混合物を１ＭのＫＨＳＯ４水溶液で注意深く酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ／ｉ−Ｐｒ２Ｏ（１／１、ｖ／ｖ、３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物（３．３４ｇ、９６％）を橙色の油状物として得て、これを放置して固形化させた。
【０１８１】
ステップ２：エチル３−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３．３ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（２．４６ｍＬ、２１．５８ｍｍｏｌ）および微細化したＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（１．８０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、３０％のＨ２Ｏ２水溶液（３．６３ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して３０分間かけて滴下して加え、温度を１０℃未満に維持した。混合物を、３℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）上に注ぎ、生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）とブライン（２×５０ｍＬ）とで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュｃｃ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０→９５：５）を使用して精製し、所望の生成物（１１９０ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。純粋でない分画を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９９：１→９７：３）を使用してさらに精製し、フラッシュｃｃ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０→９８：２）を使用してさらに精製し、別のバッチの所望の生成物（８２２ｍｇ、２０％）をオフホワイト色の固体として得た。全収率：２．０１ｇ（５０％）。
【０１８２】
ステップ３：３−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−９）
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８２３ｍｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＯＨ（３５２ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３時間撹拌した。さらなるＤＭＳＯ（４ｍＬ）を加えて撹拌を促進し、さらなるＮａＯＨ（１７６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間継続し、反応混合物を氷浴中で冷却し、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（１４．３ｍＬ）を使用して酸性化した。懸濁液を激しく撹拌し、粘着性の粒子を砕いた。固形物が形成され、これを濾過し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄して捨てた。さらに一塊のガムが撹拌棒上で形成され、これをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１／１、ｖ／ｖ、２５ｍＬ）に溶解させた。全ての層を合わせ、分離した。有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物（７５７ｍｇ、９９％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１８３】
１．１．１０  ３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−１０）
【０１８４】
【化２９】
2016540821.tif 000037
ステップ１：エチル４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（２７５ｍＬ）中のエチル４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（９．０５ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホニルクロリド（１２．５ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）との溶液に、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（９．８６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を氷浴で冷却し、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１２．１ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、続けてトリフルオロメタンスルホニルクロリド（１２．５ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（９．８６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１２．１ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、反応混合物を激しく撹拌しながら氷水に注いだ。白色の固形物を濾過し、氷冷Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１０．５１ｇ、７４％）を得た。
【０１８５】
ステップ２：エチル３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）中のエチル４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１０．５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．５６ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、ＮＢＳ（８．４５ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでＲＴへ温めた。反応混合物にＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）を加え、反応混合物を４５分間撹拌し、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で１時間乾燥させた。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、所望の生成物（１２．２２ｇ、８０％）を得た。
【０１８６】
ステップ３：エチル４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＸＰｈｏｓ（１．１０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（６０ｍＬ）中のエチル３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）溶液に加え、アルゴンを反応混合物に通して１５分間泡立たせた。反応混合物に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８．７０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８．３６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５４９ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した（予熱した油浴）。反応混合物をＲＴまで冷却した。反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣のＣＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、６：１）により、所望の生成物（６．０７ｇ、９３％）を得た。
【０１８７】
ステップ４：エチル１−イソプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、氷浴で冷却し、ＤＩＡＤ（２．１２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＰＰｈ３（３．５８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）とエチル４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３．１６ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）との溶液に滴下して加えた。反応混合物を３０分間激しく撹拌し、ｉ−ＰｒＯＨ（０．８４２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を除去し、反応混合物を１時間撹拌した。ＰＰｈ３（３．５８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をさらに加え、続けてＤＩＡＤ（２．１２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１５分間撹拌させた。反応混合物に、ｉ−ＰｒＯＨ（０．８４２ｍＬ（１０．９ｍｍｏｌ））を滴下して加え、撹拌を２時間継続し、反応混合物を濃縮した。残渣にｉ−Ｐｒ２Ｏを加え、得られた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ｃｃ（１回目：シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１；２回目：シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１）で精製して、所望の生成物（２．２８ｇ、６４％）を得た。
【０１８８】
ステップ５：エチル３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＤＭＥ（４０ｍＬ）中のエチル１−イソプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．０５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−クロロピリジン（１．５２０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）との溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、３０分間アルゴンを泡立たせることによって脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８５ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０５℃で予熱した油浴中に入れた。混合物を加熱して３時間還流した。さらなる２−ブロモ−５−クロロピリジン（０．０５２ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、加熱を３０分間継続した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をセライトで濾過し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）とブライン（２×５０ｍＬ）とで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュｃｃ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→９：１）を使用して精製し、所望の生成物（１．４８ｇ、７５％）を白色の固体として得た。
【０１８９】
ステップ６：３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−１０）
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中のエチル３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．４８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（０．９４８ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた白色の懸濁物をＲＴで１．５時間撹拌した。混合物を、４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２４ｍＬ）を加えた。固形物を濾過し、残渣をＨ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ２−流下で空気にて乾燥させ、所望の生成物（１．４８ｇ、‘１０８％’）を白色の固体として得た。
【０１９０】
１．１．１１  ３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−１１）
【０１９１】
【化３０】
2016540821.tif 000038
ＡＣＩ−１１の合成は、ＡＣＩ−１０と同様に実施した。
【０１９２】
１．２  ピロール構成要素（ＰＹ）の合成
１．２．１  （３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（ＰＹ−１）
【０１９３】
【化３１】
2016540821.tif 000039
ステップ１：（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン
トルエン（４００ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（５８．５ｇ、４１６ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（９０ｍＬ、１２４９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（８．２２ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）の溶液を、還流（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）にて４時間撹拌した。混合物を、ＲＴで一晩放置した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水ＥｔＯＨから再結晶して、５１．８１ｇ（６３％）の所望の生成物を得た。
【０１９４】
ステップ２：エチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン（１１．６ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）とエチル２−イソシアノアセテート（７．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２．６ｍｍｏｌのＴＢＤ／ｇポリスチレン（２４．８ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。懸濁物を濾過し、残渣をｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１／１、ｖ／ｖ、４０ｍＬ）、続けてＥｔＯＨ（およそ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、１６．９５ｇ（’１０９％’）の所望の生成物を得た。
【０１９５】
ステップ３：３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１６．９５ｇ、最大５８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＮａＯＨ（５１．４ｇ、１．２８５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で９０分間撹拌し、ＲＴで一晩放置した。反応混合物を真空中で濃縮した。氷浴上で冷却する際、氷（２５０ｍＬ）を加え、続けて６ＭのＨＣｌ（２５０ｍＬ）水溶液を滴下して加えた。０℃で２時間撹拌した後、懸濁物を濾過し、残渣をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。生成物をフィルター上で一晩乾燥させ、１２．３０ｇ（２工程で８９％）の所望の生成物を得た。
【０１９６】
ステップ４：（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７．２３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）とモルホリン（６．６８ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（７．６５ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を加え、続けてＨＯＡｔ（３．７６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、混合物を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（３×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、７．９１ｇ（８５％）の所望の生成物を得た。
【０１９７】
ステップ５：（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（ＰＹ−１）
トリフルオロメタンスルホニルクロリド（０．５２２ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。０℃で、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（０．３６５ｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）を加え、続けて３０％のＨ２Ｏ２水溶液（０．６７０ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、反応混合物を、氷／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に加え、１５分間激しく撹拌した。濾過を試みたが成功しなかった。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、一晩放置した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。生成物を、下記に記載の粗生成物のバッチと合わせ、精製した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（４．６０ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（６．６２ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。０℃で、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（３．６２ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）を加え、続けて３０％のＨ２Ｏ２水溶液（６．６６ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、反応混合物を、氷／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に加え、１５分間、激しく撹拌した。濾過を試みたが、成功しなかった。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、トルエン（２×）と共蒸発させた。得られた粗生成物のバッチを、上記の粗生成物のバッチと合わせ、ＣＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１→３：１→２：１→１：１）で精製して、６．０３ｇ（６５％）の所望の生成物を得た。
【０１９８】
１．２．２  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（ＰＹ−２）
【０１９９】
【化３２】
2016540821.tif 000040
ステップ１：（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−トシルビニル）ベンゼン
ＤＭＳＯ（３５０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（６８．７ｇ、３８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡｃＯＨ（３５０ｍＬ）を加えた。続けて、ＫＩ（６１．１ｇ、３６８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（ｂｙｐｙｒｉｄｉｎｅ）（５．４８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．６８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）および４−クロロスチレン（４０．７ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、予熱した油浴で直接１００℃まで温め、この温度で一晩撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、次いで氷水（１．４Ｌ）中に注いだ。形成された懸濁物を、０．５時間撹拌し、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×７００ｍＬ）と少量のｉ−Ｐｒ２Ｏ（２×）で洗浄した。沈殿物を熱トルエン（１Ｌ）に溶解し、濾過し、残った不純物を熱トルエン（２×）で洗浄した。合わせた濾液を放置して結晶化した。結晶を、トルエン（２×）で洗浄し、フィルター上で乾燥させて、所望の生成物（３７．０７ｇ）を得た。母液を濃縮し、結晶化（ｉ−ＰｒＯＨ）して、生成物（２１．５４ｇ）をさらに得た。結晶を合わせた（５８．６１ｇ、６３％）。
【０２００】
ステップ２：エチル３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
３０分の間に、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）および無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）の中のエチル２−イソシアノアセテート（２５．０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−トシルビニル）ベンゼン（５８．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）との溶液を、無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の鉱油（９．６１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）中６０％ＮａＨの懸濁液に、水浴で冷却しながら加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、濃縮して体積を小さくした。残渣をトルエン（１Ｌ）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）とブライン（２×４００ｍＬ）とで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を熱Ｅｔ２Ｏに溶解し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＣＣ（シリカ、トルエン／アセトン、９９：１）にかけ、２つの分画を得た。第１の分画は純粋な生成物（１８．２ｇ）であり、第２の分画はさらに結晶化（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して所望の生成物（１．９３ｇ）を得た。母液を濃縮し、残渣を結晶化（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ）して、さらに生成物（１．３７ｇ）を得た。合わせた所望の生成物の収率は２１．５ｇ（４３％）であった。
【０２０１】
ステップ３：３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０．１ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６．９ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．７６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、Ｈ２Ｏをさらに加えた。反応混合物を、１００℃で２時間撹拌し、ＲＴで週末にわたり撹拌した。反応混合物を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液で酸性化し、氷浴で冷却した。形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄し、フィルター上で一晩乾燥させた。残渣をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に懸濁させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３．８ｇ、８０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ＲＴまで冷却し、濃縮した。反応混合物を、氷浴で冷却しながら１ＭのＫＨＳＯ４水溶液で酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄し、フィルター上で一晩乾燥させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して不純な生成物（１４．８ｇ、５２％純度、４３％）を得た。
【０２０２】
ステップ４：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
無水ＤＭＥ（２００ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４．８ｇ、５２％純度、３４．７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（２５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミンヒドロクロリドＡＭＮ−１（７．１７ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（１０．６ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏ中で１０分間撹拌し、固形物を濾過した。残渣とその後の母液の結晶化（ＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物（７．４５ｇ、７０％）を得た。
【０２０３】
ステップ５：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）とアルゴン中の３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＨＰＯ４（１．７１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを反応混合物に通して１５分間泡立たせた。ジクロロトリス（１，１０−フェナントロリン）ルテニウム（ＩＩ）水酸化物（０．１１８ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホニル塩化物（０．５２２ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を、電球（Ｅ２７−２３Ｗ、４０００Ｋ、１６５ｍＡ）で一晩照射した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（０．５２２ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を、反応混合物にさらに加え、懸濁液を電球でさらに４時間照射した。反応混合物を、氷冷Ｈ２Ｏに注ぎ、１０分間撹拌し、沈殿物を濾過した。沈殿物をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、フィルター乾燥させた。残渣を、最初にＣＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１）で精製し、次いで結晶化（ｉ−Ｐｒ２Ｏ／ヘプタン）して所望の生成物（４００ｍｇ、３３％）を得た。母液を濃縮し、残渣を結晶化（ｉ−Ｐｒ２Ｏ／ヘプタン）して、生成物（６９ｍｇ、６％）をさらに得た。全収率：４６９ｍｇ（３９％）。
【０２０４】
１．２．３  （３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（２，２−ジメチルモルホリノ）メタノン（ＰＹ−３）
【０２０５】
【化３３】
2016540821.tif 000041
ＰＹ−３の合成は、ＰＹ−１と同様に実施した。
【０２０６】
１．２．４  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（ＰＹ−４）
【０２０７】
【化３４】
2016540821.tif 000042
ＰＹ−４の合成は、ＰＹ−１と同様に実施した。
【０２０８】
１．３  アルコール構成要素（ＡＯＨ）の合成
１．３．１  ２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エタノール（ＡＯＨ−１）
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の３，３−ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）との懸濁液に、２−ブロモエタノール（０．０７１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で光を排除しながら一晩撹拌した。懸濁液をデカントし、上清をセライトで濾過した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と合わせ、十分撹拌し、得られた上清をセライトで濾過した。濾液を合わせて真空中で濃縮し、５８ｍｇの粗生成物を混濁色の油状物として得た。
【０２０９】
１．３．２  ３シクロプロピルプロパ−２−イン−１−オール（ＡＯＨ−２）
ヘキサン（１３．３１ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシクロプロピルアセチレン（２．５６ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。パラホルムアルデヒド（１．１４ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。次いで反応混合物を、−７８℃で撹拌し、ＲＴへ一晩温めた。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→６５：３５）により精製してわずかに黄色に着色した油の所望の生成物（１．５２ｇ、５２％）を得た。
【０２１０】
１．３．３  ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カルバメート（ＡＯＨ−３）
【０２１１】
【化３５】
2016540821.tif 000043
ステップ１：エチル１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボキシレート
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のエチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレートヒドロクロリド（３．２２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．７１ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えると、懸濁液が得られた。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（４．２４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を約２分間滴下して加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、ＴＨＦ（２×）と共蒸発させ、４．３１ｇ（９７％）の所望の生成物を得た。
【０２１２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カルバメート（ＡＯＨ−３）
エチル１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボキシレート（４．３１ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（１０．３４ｍＬ、２０．６８ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬｉＢＨ４を滴下して加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。さらなるＴＨＦ（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬｉＢＨ４を加え、撹拌をＲＴで６時間続けた。Ｎａ２ＳＯ４（１５ｇ）を加え、続けてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。懸濁液をＲＴで週末にわたり撹拌した。懸濁液を、Ｎａ２ＳＯ４のパッドで濾過し、残渣をＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。生成物をＣＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、２．７８ｇ（７９％）の所望の生成物を得た。
【０２１３】
１．３．４  （１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロピル）ＭｅＯＨ（ＡＯＨ−４）
【０２１４】
【化３６】
2016540821.tif 000044
ステップ１：メチル１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート
メチル１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート（１．１２ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．９ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．２４２ｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を加えた。無色の溶液を、ＲＴで、密閉容器中で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。白色の懸濁物を、ブライン（２０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空中で濃縮した。生成物をＣＣ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→８：２）を使用して精製し、所望の生成物（１．１６ｇ、６０％）を無色の油状物として得た。
【０２１５】
ステップ２：（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロピル）ＭｅＯＨ（ＡＯＨ−４）
Ｎ２雰囲気下、メチル１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（５２０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（０．６９ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）中の４ＭのＬｉＡｌＨ４を、シリンジを介してゆっくりと加えた。得られた溶液を、撹拌加熱して、２時間還流した。さらなるＥｔ２Ｏ（０．６５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）中の４ＭのＬｉＡｌＨ４を加え、加熱を２時間続けた。加熱を止め、撹拌を１６時間続けた。反応を注意深く氷−Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えてクエンチした。生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）とブライン（２×２０ｍＬ）とで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して淡黄色の油状物を得た。生成物をヘプタン中に溶解して、フラッシュＣＣ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→１：１）を使用して精製し、所望の生成物（２４５ｍｇ、５５％）を無色の油状物として得た。
【０２１６】
１．４  アミン構成要素（ＡＭＮ）の合成
１．４．１  Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド（ＡＭＮ−１）
【０２１７】
【化３７】
2016540821.tif 000045
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルカルバメート
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１７．９０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）溶液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ溶液（４４．８ｇ、２０５ｍｍｏｌ）に０℃で滴下して加えた。添加が終了した後、撹拌をＲＴで一晩続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（３×）で共蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、混合物をＨ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、３６．９８ｇ（９６％）の所望の生成物を得た。
【０２１８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ネオペンチル）カルバメート
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルカルバメート（３７．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の鉱油（１５．８ｇ、３９５ｍｍｏｌ）中６０％ＮａＨの懸濁液に窒素雰囲気下で１０分間加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物に、ＭｅＩ（３０．９ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら１０分間加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を、氷／Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、所望の生成物（４５．６ｇ、‘１１５％’）が生じた。
【０２１９】
ステップ３：Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド（ＡＭＮ−１）
無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル（ネオペンチル）カルバメート（４５．６ｇ、最大１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを滴下して加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中で１日間撹拌した。生成物を窒素流下で濾過し、少量のＥｔ２Ｏ（２×）で洗浄し、フィルター上で１０分間乾燥させて、所望の生成物（２６．０ｇ、２工程で９５％）を得た。
【０２２０】
１．４．２  ２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパンアミドヒドロクロリド（ＡＭＮ−２）
【０２２１】
【化３８】
2016540821.tif 000046
ステップ１：エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエート
０℃で、エチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノエートヒドロクロリド（４．５ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）とペンタン（１５０ｍＬ）との混合物に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（４．１４ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を加え、続けてＢｏｃ２Ｏ（５．４１ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）を加え、白色の懸濁物をＲＴで２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とｉ−Ｐｒ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層をｉ−Ｐｒ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）とブライン（２×５０ｍＬ）とで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（６．０５ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。
【０２２２】
ステップ２：エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエート
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエート（６．０５ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、鉱油（１．０８５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨを加えた。混合物を５分間、０℃で撹拌し、次いでＲＴまで１５分間かけて温めた。混合物を再び０℃まで冷却し、ＭｅＩ（３．１ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して２分間かけて加えた。混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）に激しく撹拌しながら注ぎ、生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ、２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、および１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、所望の生成物（５．７２ｇ、８９％）を無色の油状物として得た。
【０２２３】
ステップ３：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９ｇ、２１６ｍｍｏｌ）懸濁液を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）とＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の混合物中のエチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエート（５．６ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、６０℃で３時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、水性混合物を氷浴中で冷却した。１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×５０ｍＬ）とブライン（２×５０ｍＬ）とで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物（４．９ｇ、９８％）を黄色の油状物として得て、これを放置して結晶化した。
【０２２４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸（４．２２ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３．５５ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、２５％のＮＨ４ＯＨ水溶液（３４ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮しておよそ２００ｍＬにした。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して白色の固体を得た。生成物を熱ＥｔＯＨから結晶化し、空気乾燥させて、所望の生成物（２．８ｇ、６６％）を無色の結晶として得た。
【０２２５】
ステップ５：２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパンアミドヒドロクロリド（ＡＭＮ−２）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）カルバメート（１．８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（３９ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、所望の生成物（１．２７ｇ、９８％）を白色の固体として得た。
【０２２６】
１．４．３  ２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパンニトリルヒドロクロリド（ＡＭＮ−３）
【０２２７】
【化３９】
2016540821.tif 000047
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−２−メチルプロピル）（メチル）カルバメート
ピリジン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）カルバメート［ステップ４  ＡＭＮ−２参照］（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴中で冷却した。ＰＯＣｌ３（４０５μＬ、４．３４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、得られた白色懸濁物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を５ＭのＨＣｌ水溶液（２６ｍＬ）中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ、１×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物（６８９ｍｇ、７４％）を無色の油状物として得た。
【０２２８】
ステップ２：２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパンニトリルヒドロクロリド（ＡＭＮ−３）
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−２−メチルプロピル）（メチル）カルバメート（０．６８９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（１６．２ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを加え、溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、白色の固体を得た。生成物を、熱ＥｔＯＨから結晶化し、所望の生成物（２８７ｍｇ、５９％）を無色の結晶として得た。
【０２２９】
１．５  ピロール誘導体：
ピロール誘導体の一般的合成方法：
一般手順１（ＧＰ−１）：
【０２３０】
【化４０】
2016540821.tif 000048
ＤＣＭ中のカルボン酸ＡＣＩ（１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２〜４ｅｑ．）の冷却した（０℃）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．）、次いでＨＯＢｔ（０．２ｅｑ．）を加え、１５分間ＲＴで撹拌した後、再び０℃まで冷却した。アミンＡＭＮ［または対応する塩酸塩］（１ｅｑ．）を加え、溶液をＲＴまで温め、１２〜７２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュＣＣで精製した。
【０２３１】
一般手順２（ＧＰ−２）：
ＤＣＭまたはＴＨＦ中のカルボン酸ＡＣＩ（１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２〜４ｅｑ．）の冷却した（０℃）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．０ｅｑ．）を加え、１５分間ＲＴで撹拌した後、再び０℃に冷却した。次いでアミンＡＭＮ［または対応する塩酸塩］（１当量）を加え、溶液をＲＴまで温め、１２〜７２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュＣＣで精製した。
【０２３２】
一般手順３（ＧＰ−３）：
カルボン酸ＡＣＩ（１ｅｑ．）およびアミンＡＭＮ（１〜１．５ｅｑ．）をＤＭＥまたはＤＭＦに溶解し、ＢＯＰ−Ｃｌ（１〜２．５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（３〜５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を、６０℃で２〜４時間撹拌し、次いでＲＴまで冷却した。反応混合物を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ（３×）を使用して抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）およびブライン（２×）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、フラッシュＣＣ（シリカ）を使用して精製した。
【０２３３】
一般手順４（ＧＰ−４）：
【０２３４】
【化４１】
2016540821.tif 000049
ピロールＰＹ（１ｅｑ）、ＰＰｈ３（１．１５ｅｑ）およびアルコールＡＯＨ（１．２５ｅｑ）を、無水ＴＨＦ中にＲＴで溶解した。溶液にＤＩＡＤ（１．１ｅｑ）を加え、反応混合物を１時間〜５日間ＲＴで撹拌した。一部の場合には、添加の順序を変更し、アルコールをＤＩＡＤ後の最後に加えた。また、一部の場合には試薬（最大３×ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、アルコール）をさらに加える必要があった。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュＣＣ（シリカ）、および一部の場合には分取ＬＣＭＳまたは逆相クロマトグラフィーで精製した。
【０２３５】
一般手順５（ＧＰ−５）：
【０２３６】
【化４２】
2016540821.tif 000050
無水ＤＭＦまたはＭｅＣＮ中のピロールＰＹ（１ｅｑ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２〜３ｅｑ）および臭化物ＨＡＬ（１〜２ｅｑ、任意選択的にシリカ担持）を加え、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、（Ａ）シリカを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄するか、または（Ｂ）Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出して、続けて、有機層をブライン（２×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）を使用して精製した。
【０２３７】
一般手順６（ＧＰ−６）：
【０２３８】
【化４３】
2016540821.tif 000051
無水ＴＨＦ中のカルボン酸ＡＣＩ（１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（３〜４ｅｑ．）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．１ｅｑ．）およびアミンＡＭＮ［またはその対応する塩酸塩］（１．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をフラッシュｃｃで精製し、いくつかの場合には再結晶した。いくつかの場合には、さらなるＰｙＢＯＰおよびアミンＡＭＮを投与した。
【０２３９】
【表２】
2016540821.tif 000052
2016540821.tif 000053
2016540821.tif 000054
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2016540821.tif 000060
【０２４０】
［３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（例００４）
【０２４１】
【化４４】
2016540821.tif 000061
反応は、２バッチで実施した。（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（ＰＹ−１）（８０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）へＭｅＣＮ（２ｍＬ）を加え、続けてＫ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（４０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、閉じた反応容器中、８０℃で５時間撹拌し、次いでＲＴまで冷却した。ブライン（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。第２バッチでは、（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（ＰＹ−１）（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）へＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）を加え、続けてＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、閉じた反応容器中、８０℃で５時間撹拌し、次いでＲＴで５日間放置した。さらなるＭｅＩ（５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で撹拌を４時間継続した。混合物をＲＴで一晩放置した。ブライン（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。水性層を、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物の両方のバッチを合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１→０：１）で精製して、８７ｍｇ（８４％）の所望の生成物を得た。
【０２４２】
Ｎ−（１−カルバモイルシクロプロピル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例００７）
【０２４３】
【化４５】
2016540821.tif 000062
初の３ステップは、カルボン酸ＡＣＩ−１から開始して０５１と同様に実施した。
【０２４４】
ステップ４：Ｎ−（１−カルバモイルシクロプロピル）−３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例００７）
ＮＨ４Ｃｌ（２７３ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１５ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１３．８９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）シクロプロパンカルボン酸（４５０ｍｇ、最大０．８０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．８９１ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を１時間撹拌し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．８９１ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２７３ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２１５ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７：３→０：１）を使用して精製した生成物を含有する分画を蒸発させ、ヘプタンと共蒸発させ、２８０ｍｇ（２工程で８０％）の所望の生成物を白色の固体として得た。
【０２４５】
［３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（例０４３）
【０２４６】
【化４６】
2016540821.tif 000063
アルキル化を、下記のように、２バッチで実施した。
【０２４７】
バッチ１：ＤＣＥ（１ｍＬ）中の（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（ＰＹ−１）（８０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３６．９ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４５．５ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３９．０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、続けて２，２’−ビピリジル（３３．５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、閉じた反応容器中、８０℃で撹拌した。４時間後、さらなるシクロプロピルボロン酸（３６．９ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジル（３３．５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４５．５ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、およびＣｕ（ＯＡｃ）２（３９．０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を８０℃で２時間継続した。混合物をＲＴで一晩放置した。さらなるシクロプロピルボロン酸（１８．４３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２２．７５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１９．４９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（１６．７６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を８０℃で継続した。２時間後、さらなるシクロプロピルボロン酸（１８．４３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２２．７５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１９．４９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（１６．７６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を８０℃で２時間継続した。反応混合物を、ＲＴで一晩放置した。さらなるシクロプロピルボロン酸（１８．４３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２２．７５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１９．４９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（１６．７６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１ｍＬ）を加え、撹拌を８０℃で継続した。２時間後、さらなるシクロプロピルボロン酸（１８．４３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２２．７５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１９．４９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（１６．７６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を８０℃で２時間継続した。反応混合物を、ＲＴで一晩保存した。ブライン（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。水性層を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにかけた（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→１：１）。
【０２４８】
バッチ２：ＤＣＥ（１ｍＬ）中の（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（ＰＹ−１）（８０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１８．４３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２２．７５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１９．４９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、続けて２，２’−ビピリジン（１６．７６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、閉じた反応容器中、８０℃で撹拌した。２時間および４時間後、同じ量の試薬を再び加えた。試薬の最後の添加から１時間撹拌した後、加熱を停止し、反応混合物を一晩ＲＴで放置した。さらなるシクロプロピルボロン酸（１８．４３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２２．７５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１９．４９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（１６．７６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を８０℃で４時間継続した。混合物をＲＴで一晩放置した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、続けてＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えた。水性層を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにかけた（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→１：１）。両方の反応からの生成物バッチを合わせ、この合わせたバッチをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１→１：１）でさらに精製して９５ｍｇ（５４％）の所望の生成物を得た。
【０２４９】
［３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−メタノン（例０４４）
【０２５０】
【化４７】
2016540821.tif 000064
ステップ１：（３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メタノン
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［ＡＣＩ−３、ステップ４と同様に合成］（４００ｍｇ、１．４５１ｍｍｏｌ）溶液に、２，２−ジメチルチオモルホリン１，１−ジオキシド（３５５ｍｇ、２．１７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８１１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（４４３ｍｇ、１．７４１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間還流下で撹拌した。続けて反応混合物をＲＴまで冷却した。反応混合物を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、続けてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１→１：１）で精製し、５３９ｍｇ（８８％）の所望の生成物を、白色の固体として得た
【０２５１】
ステップ２：［３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−メタノン（例０４４）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メタノン（５１９ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（６８６ｍｇ、２．４６６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホニルクロリド（０．２６１ｍＬ、２．４６６ｍｍｏｌ）を加えた。続けて、３５％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．３２４ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液を３０分間、０℃で撹拌した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（０．２６１ｍＬ、２．４６６ｍｍｏｌ）および３５％のＨ２Ｏ２水溶液（０．３２４ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間、０℃で撹拌した。反応混合物を、氷冷Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に激しく撹拌しながら滴下して加えた。沈殿物を濾過し、氷冷Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１→３：２）を使用して精製した。生成物を、減圧下、ペンタン（３×５０ｍＬ）と共蒸発させ、３５０ｍｇ（５８％）の所望の生成物を白色の固体として得た。
【０２５２】
Ｎ−（１−カルバモイルシクロプロピル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−１−（２−メチル−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例０５１）
【０２５３】
【化４８】
2016540821.tif 000065
ステップ１：エチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）シクロプロパンカルボキシレート
無水ＤＭＥ（５ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−５）（３００ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレートヒドロクロリド（１６６ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６１２μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、混濁した黄色の混合物を得た。ＢＯＰ−Ｃｌ（４４６ｍｇ、１．７５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間、次いでＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をハイドロマトリックスに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９８：２→８：２）を使用して精製し、所望の生成物（１５８ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。また別のバッチ（２９ｍｇ、７％）を同様に得た。全収率：１８７ｍｇ（４７％）。
【０２５４】
ステップ２：エチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）シクロプロパンカルボキシレート
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）シクロプロパンカルボキシレート（１５８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）に、鉱油（１４．７６ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）中６０％のＮａＨを０℃でＮ２下、加えた。混合物を、１０分間、０℃で撹拌し、次いでＭｅＩ（４２μＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（１３７ｍｇ、８４％）を無色の油状物として得た。
【０２５５】
ステップ３：１−（３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）シクロプロパンカルボン酸
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）とＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）との混合物中のエチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）シクロプロパンカルボキシレート（１３７ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。混合物を、密閉容器中、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を１ＭのＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）水溶液とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×１０ｍＬ）とブライン（２×１０ｍＬ）とで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（９０ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。
【０２５６】
ステップ４：Ｎ−（１−カルバモイルシクロプロピル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−１−（２−メチル−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例０５１）
無水ＤＭＥ（２ｍＬ）中の１−（３−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）シクロプロパンカルボン酸（８３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１．１３ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）中の０．４ＭのＮＨ３を加えると、透明な淡黄色の溶液が得られた。ＤＩＰＥＡ（９６μＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加え、続けてＢＯＰ−Ｃｌ（９２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた白色の懸濁液を、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、ＭｅＯＨで粉砕し、濾過した。固形物をＭｅＯＨで洗浄し、真空中、５０℃で乾燥させて、所望の生成物（４８ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。
【０２５７】
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−１−［（１−メチルシクロプロピル）−メチル］−Ｎ−（２−メチルスルホニル−エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例０６８）
【０２５８】
【化４９】
2016540821.tif 000066
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（ＰＹ−４、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．２ｅｑｕｉｖ．、０．０７５ｇ、０．０６３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）に、１−メチルシクロプロパンメタノール（１．３ｅｑｕｉｖ．、０．０２７ｇ、０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間、ＲＴで撹拌した。次いで、ジイソプロピルアジドホルメート（１．１ｅｑｕｉｖ．、０．０５４ｇ、０．０５２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。さらに、ＰＰｈ３（１．２ｅｑｕｉｖ．、０．０７５ｇ、０．０６３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロプロパンメタノール（１．３ｅｑｕｉｖ、０．０２７ｇ、０．０３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアジドホルメート（１．１ｅｑｕｉｖ、０．０５４ｇ、０．０５２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで撹拌した。さらにＰＰｈ３（１．２ｅｑｕｉｖ、０．０７５ｇ、０．０６３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロプロパンメタノール（１．３ｅｑｕｉｖ、０．０２７ｇ、０．０３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアジドホルメート（１．１ｅｑｕｉｖ、０．０５４ｇ、０．０５２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍｌのＨ２Ｏで洗浄した。水性相を、２×１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、真空中で残渣になるまで減少させ（ｒｅｄｕｃｅ）、この残渣を分取ＨＰＬＣで５〜９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）を使用して１５分間かけて精製し、２５４ｎｍで回収した。合わせた純粋な分画を真空中で減少させ、さらに２５ｇのＳＮＡＰシリカカラムを介して、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで３０分間かけて、次いで５０％で５分間精製して、２５４ｎｍで回収した。純粋な分画を合わせ、真空下で減少させて、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−１−［（１−メチルシクロプロピル）−メチル］−Ｎ−（２−メチルスルホニル−エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（０６８）（４７．６ｍｇ、０．０４８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
【０２５９】
［３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）−メチル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（例０８９）
【０２６０】
【化５０】
2016540821.tif 000067
ステップ１：（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロピル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
ＤＩＡＤ（１５６μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰＰｈ３の冷却溶液（２１６ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。５分後、懸濁液が形成される。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（ＰＹ−１）（１５０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）と（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロピル）メタノール（ＡＯＨ−４）（１０４ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた後、透明な淡黄色の溶液が得られた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分割した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）とブライン（２×２０ｍＬ）とで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して黄色の油状物を得た。生成物をフラッシュＣＣ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１→１：１）を使用して精製し、所望の生成物（１７４ｍｇ、６４％）を無色の油状物として得た。
【０２６１】
ステップ２：［３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）−メチル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（例０８９）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロピル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１６４ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴｏｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、密閉容器中、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍＬ）およびブライン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して無色の油状物を得た。生成物を、フラッシュＣＣ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→２：３）を使用して精製し、２６ｍｇの無色の油状物を得た。不純な分画も得て、合わせ、フラッシュＣＣ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→２：３）を使用してさらに精製して２５ｍｇの無色の油状物を得た。生成物のバッチを合わせ、乾燥させ、所望の生成物（５２ｍｇ、４８％）を無色の油状／泡状物として得た。
【０２６２】
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）−メチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例０９０）
【０２６３】
【化５１】
2016540821.tif 000068
ステップ１：３−（４−クロロフェニル）−１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（ステップ４、ＰＹ−２）（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液をＣｓ２ＣＯ３（８５５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン（２８３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を、６０℃で一晩激しく撹拌した。１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン（１３９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応混合物を、６０℃で一晩激しく撹拌した。得られた反応混合物をシリカ（１ｇ）と合わせた。残渣をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で濾過および洗浄し、続けて真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、続けてシリカ上に担持させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→６５：３５）で精製し、３６０ｍｇ（６８％）の所望の生成物を、橙色の油状物として得た
【０２６４】
ステップ２：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）−メチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例０９０）
３−（４−クロロフェニル）−１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２３８ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解し、この溶液を粉砕したＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（４９．３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）と合わせた。トリフルオロメチルヨージド（ガス）を溶液に通して３分間泡立たせた。１８％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．２０１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続けてＲＴで２０分間撹拌した。１８％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．１００ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）をさらに加え、続けてＲＴで２０分間撹拌した。希釈したブライン（４０ｍＬ、１：１  Ｈ２Ｏ：ブライン）を注意深く加えてガスを発生させた。混合物を１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。よく撹拌すると、透明な二相系が得られた。相を分離し、橙色の水性層を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、続けて真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、続けてシリカ上に担持させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→７：３）で精製し、８７ｍｇ（３１％）の所望の生成物を、けば立ちのある白色の固体として得た。
【０２６５】
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−メチル−１−（ピロリジン−２−イル−メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例０９１）
【０２６６】
【化５２】
2016540821.tif 000069
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（４−クロロフェニル）−２−（メチル（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（０．４０ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（ＰＹ−２）（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（２９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、水浴で冷却した。ＤＩＡＤ（１７５μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を滴下して加えると、固形反応混合物が得られた。水浴を取り除き、無水ＴＨＦ（０．１ｍＬ）をさらに加えた。１−Ｂｏｃ−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン（１８１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を３等分し、１５分毎に加えた。固形反応混合物は十分撹拌可能な懸濁液となり、一晩ＲＴで撹拌した。ＰＰｈ３（２１８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（０．４０ｍＬ）を加えた。ＤＩＡＤ（１７５μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を滴下して加えると、固形反応混合物が生じ、これを２０分間超音波処理して、撹拌可能なスラリーを得た。１−Ｂｏｃ−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン（１８１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を３等分し、１５分毎に加えた。反応混合物は十分撹拌可能な懸濁液となり、ＲＴで一晩撹拌した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）と合わせ、いくらか温めると透明な溶液になった。ヘプタン（８ｍＬ）を２ｍＬずつ加えると、沈殿物が生じた。濾過により、残渣と濾液が得られた。残渣を捨て、濾液を真空中で濃縮して、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）にかけた。不純な生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９３：７）にかけると、１２４ｍｇ（３２％）の所望の生成物が白色の泡状物として得られた。
【０２６７】
ステップ２：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−メチル−１−（ピロリジン−２−イル−メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例０９１）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（４−クロロフェニル）−２−（メチル（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを滴下して加えた。反応混合物を、ＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を、（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）と合わせ、続けていくらかの氷（５ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）を合わせた。相を分離し、水性層を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、続けて真空中で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、続けて真空中で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。わずかに混濁した溶液を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）と混合し、凍結乾燥すると、９２ｍｇ（９０％）の所望の生成物がけば立ちのある白色の粉末として生じた。
【０２６８】
［１−［（１−アミノシクロプロピル）−メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（例０９５）
【０２６９】
【化５３】
2016540821.tif 000070
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロプロピル）カルバメート
（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（ＰＹ−１）（４００ｍｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カルバメート（ＡＯＨ−３）（３０１ｍｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５６３ｍｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）に、無水ＴＨＦ（０．３３ｍＬ）を加え、混合物を３分間、超音波処理した。さらなる無水ＴＨＦ（０．１７ｍＬ）を加え、超音波処理を２分間続けると、非常に粘性の溶液が得られた。ＤＩＡＤ（０．４１７ｍＬ、２．１４６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物をＲＴで１時間超音波処理した。さらなるアルコールＡＯＨ−３（３０１ｍｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（５６３ｍｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間、超音波処理した。ＤＩＡＤ（０．４１７ｍＬ、２．１４６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物をＲＴで１時間超音波処理した。さらなるアルコールＡＯＨ−３（３０１ｍｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（５６３ｍｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間、超音波処理した。ＤＩＡＤ（０．４１７ｍＬ、２．１４６ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理を１時間継続した。ヘプタン（５ｍＬ）および撹拌棒を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を６時間超音波処理し、週末にわたり放置した。懸濁物を濾過し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１→１：１）で精製し、続けて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ）で精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮して体積を小さくした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、２１０ｍｇ（３６％）の所望の生成物を得た。
【０２７０】
ステップ２：［１−［（１−アミノシクロプロピル）−メチル］−３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（例０９５）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロプロピル）カルバメート（２１０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。氷（２５ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）、１：０→９８：２）で精製した。生成物を、ＭｅＯＨ（３×）と共蒸発させ、ＭｅＯＨ中の溶媒としてのバイアルに移した。溶媒をＮ２流で除去し、生成物を真空中で乾燥させて、１２３ｍｇ（７２％）の所望の生成物を得た。
【０２７１】
［３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）−メチル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（例０９６）
【０２７２】
【化５４】
2016540821.tif 000071
ステップ１：（３−（４−クロロフェニル）−１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
無水ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン［ステップ４、ＰＹ−１］（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン（１７７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（６４１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、氷水に注ぎ、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、最初にＣＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）、続けて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ）で精製して、２分画の生成物を得た。第１分画は、ほぼ純粋な生成物を含有し（４６ｍｇ、純度：９４％、７％）、第２分画は純粋な生成物（１２０ｍｇ、１８％）を含有している。
【０２７３】
ステップ２：［３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）−メチル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（例０９６）
無水ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の（３−（４−クロロフェニル）−１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１０９ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（１４１ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴンを通して激しく撹拌しながら３０分間泡立たせ、その後、ジクロロトリス（１，１０−フェナントロリン）ルテニウム（ＩＩ）水和物（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホニルクロリド（０．０４３ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を蛍光電球（Ｅ２７−２３Ｗ、４０００Ｋ、１６５ｍＡ）で一晩照射し、次いで氷冷Ｈ２Ｏに注いだ。形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×）と最少量のヘプタンで洗浄した。沈殿物を１時間フィルター乾燥させ、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣の結晶化（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により、所望の生成物（６９ｍｇ、５４％）を得た。
【０２７４】
［３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（２−メチルスルホニル−エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（例０９９）
【０２７５】
【化５５】
2016540821.tif 000072
（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（ＰＹ−１）（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）をメチルビニルスルホン（０．２３５ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）と合わせた。無水ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）を加え、続けてＣｓ２ＣＯ３（８．７４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで３日間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、いくらかの氷およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と合わせた。層を分離し、有機層を、希釈したＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインおよびＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で濃縮し、続けてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→１：４）で精製した。得られた油状物をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を真空中で濃縮した。この操作を２回繰り返した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、希釈したＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ブラインおよびＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で濃縮し、続けて凍結乾燥を行い、９８ｍｇ（７６％）の所望の生成物を、けば立ちのある白色の固体として得た。
【０２７６】
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−［（１−ヒドロキシシクロブチル）−メチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例１０１）
【０２７７】
【化５６】
2016540821.tif 000073
還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコを使用した。３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（ＰＹ−２）（１９５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液をＣｓ２ＣＯ３（５１１ｍｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）および１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン（８８ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を、６０℃で一晩激しく撹拌した。１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン（８８ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）をさらに加え、還流冷却器を栓と取り換えた。反応混合物を、６０℃で一晩激しく撹拌した。１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン（８８ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を６０℃で一晩激しく撹拌した。得られた反応混合物をシリカ（０．５ｇ）と合わせた。残渣をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で濾過および洗浄し、続けて真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、続けてシリカ上に担持させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→３：１）で精製し、６６ｍｇ（２７％）の所望の生成物を、けば立ちのある白色の固体として得た
【０２７８】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−シアノ−２−メチル−プロピル）−１−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例１１７）
【０２７９】
【化５７】
2016540821.tif 000074
ピリジン（４ｍＬ）中のＮ−（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例１１６）（１８０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の冷却溶液にトリフルオロ無水酢酸（１０６μＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を２分間かけて、Ｎ２下で滴下して加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、続けてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および５ＭのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュｃｃ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→７：３）を使用して精製し、所望の生成物（９２ｍｇ、７１％）を無色の油状物として得て、放置して固形化させた。
【０２８０】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例１３４）
【０２８１】
【化５８】
2016540821.tif 000075
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＥ（０．５ｍＬ）中の３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−１０）（１２２ｍｇ、最大０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８４ｍＬ、１．０５６ｍｍｏｌ）とＢＯＰ−Ｃｌ（１７９ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７１ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で２時間撹拌し、室温で一晩放置した。撹拌を６０℃で５時間継続し、混合物を室温で一晩放置した。さらなるＤＩＰＥＡ（０．１８４ｍＬ、１．０５６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（９０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（０．５ｍＬ）を加え、続けてｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を６０℃で６時間継続し、混合物を室温で一晩そのまま放置した。撹拌を３時間８０℃で継続した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸留した。生成物を、フラッシュｃｃ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→１：１）で精製し、８４ｍｇ（２工程で４５％）の所望の生成物を得た。
【０２８２】
ステップ２：３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌに溶解させた。反応混合物を、ＲＴで４．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、続けて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を注意深く加えた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。生成物を、フラッシュｃｃ（シリカ、勾配ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中、７ＭのＮＨ３）、１：０→９７：３）で精製して、４０ｍｇ（５８％）の所望の生成物を得た。
【０２８３】
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例１３５）
【０２８４】
【化５９】
2016540821.tif 000076
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＤＭＥ（２ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−９）（１３０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３９４ｍＬ、２．２５６ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（１９１ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９１ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分割した。水性相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュｃｃ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→１：１）を使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０２８５】
ステップ２：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートを、ジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌに溶解させ、１８時間ＲＴで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機物を、分相器を使用して分離し、溶媒を減圧下で除去すると、生成物が黄色の油状物として得られ、これを逆相ｃｃ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＨＣＯ２Ｈ）を使用して精製した。生成物を含む分画を合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水性相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、続けてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３／１、ｖ／ｖ、２ｍＬ）を使用して凍結乾燥させて、４６ｍｇ（２工程で２６％）の所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た。
【０２８６】
解析
ＬＣ／ＭＳ解析についての材料および方法：ハードウェア：Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＵＨＰＬＣ−ＴＯＦシステム；ＬＣ−モジュール：ＭＴＰ−ハンドラー：Ａｇｉｌｅｎｔ、型式ＢｅｎｃｈＣｅｌ  ２Ｒ；Ｔｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ：Ａｇｉｌｅｎｔ、型式Ｇ４２２６Ａ；カラムオーブン：Ａｇｉｌｅｎｔ、型式Ｇ１３１６Ｃ；ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ、型式Ｇ４２１２Ａ；バイナリーポンプ：Ａｇｉｌｅｎｔ、型式Ｇ４２２０Ａ；飛行時間型質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２２４；イオン源：Ｄｕａｌ  ＥＳＩ；カラム：サプライヤー：Ｗａｔｅｒｓ；型：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ（パーツ品番１８６００３５３８）；寸法：２．１×５０ｍｍ；溶出液：溶出液Ａ：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ水製造システムからのＨ２Ｏ：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｉｎｔｅｇｒａｌ  ３＋０．１％ギ酸；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ：ＬＣ−ＭＳについてＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ  Ｈｙｐｅｒｇｒａｄｅ（１．０００２９．９０１０）＋０．１％ギ酸；ギ酸：Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ：Ｓｕｐｒａｐｕｒｅ  ９８−１００％（１．１１６７０．１０００）；ＬＣ方法：流量：２．５ｍＬ／分；ランタイム：１．２分；勾配：開始  ２％Ｂ、１分  １００％Ｂ、１．０９分  １００％Ｂ、１．１１分  ２％Ｂ、１．２分  ２％Ｂ  停止；カラム温度：８０℃；ＵＶ：１９０〜４００ｎｍ；ＭＳ方法：イオン極性：ポジティブ；ガス温度３２５℃；ガス流量：１０ｍＬ／分
【０２８７】
【表３】
2016540821.tif 000077
2016540821.tif 000078
2016540821.tif 000079
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【０２８８】
２．アッセイの詳細および生物学的データ：
２．１  カリウム脱分極を利用してチャネル開口を誘導する、ＣａＶ２．２チャネルに対する蛍光アッセイ
ヒトＣａＶ２．２チャネルを、ＨＥＫ２９３細胞において、電位依存性カルシウムチャネルのα２−デルタおよびβサブユニットと共に、安定的に発現させた。さらに、内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）をこれらの細胞で安定的に発現させ、細胞外カリウムイオンの濃度による細胞膜電位の調節を増強させた。細胞外カリウム濃度を上昇させると、膜電位の脱分極が生じることにより、ＣａＶ２．２チャネルの電位依存状態が制御される。準備として、細胞を、黒色のポリ−Ｄ−リジン被覆９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｂｉｏｃｏａｔ  ４６４０）にて、１００μＬの培地［５００ｍＬのＤＭＥＭ／Ｆ−１２と、Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ３１３３１−０９３）と、５．５ｍＬのＭＥＭ  ＮＥＡＡ１００ｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１１４０−０３５）と、５０ｍＬの補体除去されたＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０２７０−１０６）と、２００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０１３１−０２７）と、５０μｇ／ｍＬのＨｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０６８７−０１０）と、２μｇ／ｍＬのＢｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（抗ｂｌ５ｂ  Ｉｎｖｉｖｏ−Ｇｅｎ）と、０．２μｇ／ｍＬのＰｕｒｏｍｙｃｉｎ（Ａ１１１３８−０３）］中、ウェルあたり細胞３０．０００個の細胞密度で播種した。プレートを、３７℃（５％ＣＯ２）で２０〜２３時間インキュベートした。実験当日に培地を捨て、細胞に、２μＭのＦｌｕｏ４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｆ−１４２０１）、０．０１％のプルロニック酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ−６８６６）および２．５ｍＭのプロベネシド（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ３６４００）を含有する１００μＬの基本アッセイバッファー（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＫＣｌ、１４９ｍＭのＮａＣｌ、０．８ｍＭのＣａＣｌ２、１．７ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）を添加することによってＦｌｕｏ４を与えた。細胞を暗室中、２５℃で６０分間インキュベートした。次いで、色素含有バッファーを捨て、１００μＬの基本（１ｍＭのＫＣｌ）または代替（３０ｍＭのＫＣｌ）アッセイバッファーを加えた。代替アッセイバッファーは、異なる濃度のＫＣｌ（３０ｍＭ）とＮａＣｌ（１２０ｍＭ）とを含んでおり、このバッファーを不活性なチャネル状態を促進させるために使用した。その後、２５μＬの基本または代替アッセイバッファーを試験化合物ありまたはなしで加え、細胞を、暗室中、２５℃で１５分間、再びインキュベートした。蛍光強度は、ＦＬＩＰＲ３機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用い、励起４８０ｎｍおよび発光５３５ｎｍで測定した。連続的に蛍光を３０秒間読取った後、２１０ｍＭのＫＣｌ（ＮａＣｌは除外）を含有する５０μＬの基本アッセイバッファーを加えて脱分極した。ピークの蛍光シグナル強度を決定し、ベースラインへ標準化させたピークシグナルの大きさを使用して、試験化合物によるチャネル阻害を測定した。
【０２８９】
以下の表に、本発明による例示化合物の阻害活性を要約する。
【０２９０】
【表４】
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【０２９１】
２．２  カルシウムチャネル活性の電気生理学的評価
パッチ−クランプ記録は、ヒトＣａｖ２．２を安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞を使用して実施した。細胞を、Ｔ１５０フラスコにプレーティングし、加湿インキュベータで、３７℃で５％ＣＯ２下に約５０〜６０％のコンフルエンシーまで増殖させた。細胞は３０℃で４８時間保持してから記録した。実験当日に、細胞を、リン酸緩衝食塩水で２５％に希釈したＴｒｙｐＬＥ細胞分離溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて回収し、５０％細胞培地、５０％のＮａＣｌベースの外部食塩水（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｓａｌｉｎｅ）（１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）内で最大数時間維持してから実験を行った。
【０２９２】
電流を、室温（２１〜２３℃）でＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ平面アレー技術（Ｎａｎｉｏｎ）を使用して記録した。Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒは、非同期的に作動し、フルイディクスが完全に統合されている、複数のウェルを有するホールセル自動パッチクランプ装置である。容量および直列抵抗の補正は自動で行い、液間電位の修正は行わなかった。漏れはオンラインで差し引いた。ホールセルパッチクランプ記録は、１４５ｍＭのＴＥＡ−Ｃｌ、１０ｍＭのＢａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコースからなる外部食塩水を使用して取得した。ｐＨをＮａＯＨで７．３５に調節し、浸透圧をスクロースで３１０ｍＯｓｍに調節した。細胞内溶液は、５０ｍＭのＣｓＣｌ、６０ｍＭのＣｓＦ、１０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＢＡＰＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳから構成された。実験前に、５ｍＭのＭｇＡＴＰおよび０．３のＮａＧＴＰを加え、ｐＨをＣｓＯＨで７．２に調節し、浸透圧をスクロースで２９０ｍＯｓｍに調節した。
【０２９３】
電圧パルスプロトコルを利用して化合物阻害を評価した。細胞を−６０ｍＶの保持電位に維持し、チャネルを１０ｍｓの試験パルスを使用し１０秒ごとに活性化して＋３０ｍＶまで活性化した（０．１Ｈｚ）。化合物の濃度増加を、個々の細胞に対して５分間、各試験濃度で適用した。化合物を、ＤＭＳＯで１０ｍＭの原液として調製し、その後、１：３連続希釈を実施した。外部溶液中における１：１０００の最終希釈では、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％になった。各細胞に対して、電流応答を、ジメチルスルホキシドビヒクル対照に対し標準化して、濃度−応答曲線を作成した。細胞ごとに複数の用量が得られたら、ＩＣ５０値を、データをＨｉｌｌ方程式に適合させることにより計算した。使用したＨｉｌｌ方程式は次のとおりである：相対電流＝（１００／（１＋（ＩＣ５０／濃度）＾勾配））。先の例化合物の選択はこれらの条件下で試験した。いくつかの化合物は、強力な阻害剤（ＩＣ５０＜５μＭ）であるか、または非常に強力な阻害剤（ＩＣ５０＜２μＭ）ですらある。
【国際調査報告】
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