(57)【要約】  本出願は、新規な置換されているウラシル誘導体、それらを製造する方法、疾患を治療及び／又は予防するためのそれらの単独での使用若しくは併用における使用、並びに、疾患を治療及び／又は予防するための医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016535769.tif 000164
〔式中、
Ｒ１は、シアノ、５〜７員のヘテロシクリル又は５員若しくは６員のヘテロアリールを表し；
ここで、５〜７員のヘテロシクリルは、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及びハロゲンからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、５員若しくは６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ１は、式
【化２】
2016535769.tif 000165
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル基への結合点を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｌ１Ａは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７員の炭素環を形成しており；
Ｒ７は、水素、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表し；
又は、
Ｒ１は、式
【化３】
2016535769.tif 000166
で表される基を表し；
ここで、＊＊＊は、ウラシル基への結合点を表し；
Ｒ２は、式
【化４】
2016535769.tif 000167
で表される基を表し；
ここで、
＊＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃又は酸素を表し；
ここで、＃＃は、フェニル環への結合点を表し；
ｎは、数０、１又は２を表し；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ１１Ａは、水素又は重水素を表し；
Ｒ１１Ｂは、水素、重水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１４は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ１５は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ３は、
【化５】
2016535769.tif 000168
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｒ１６は、水素を表し；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル又は−Ｎ（Ｒ２１Ｒ２２）を表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル及びジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から互いに独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ２２は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
又は、
Ｒ１８は、４〜７員のヘテロシクリル又は５〜６員のヘテロアリールを表し；
ここで、４〜７員のヘテロシクリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ２３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ２４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ここで、５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ２３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ２４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
又は、
Ｒ３は、
【化６】
2016535769.tif 000169
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
環Ｑは、５〜７員のヘテロシクリル又は５員若しくは６員のヘテロアリールを表し；
ここで、５〜７員のヘテロシクリルは、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリ重水素メチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；
ここで、５員若しくは６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、５〜７員のヘテロシクリルの炭素原子に結合している２つの（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ２５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
ｐは、数０、１、２又は３を表し；
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は、シアノ、５員ヘテロシクリル又は５員ヘテロアリールを表し；
ここで、５員ヘテロシクリルは、オキソで置換されていてもよく；
及び、
ここで、５員ヘテロアリールは、ヒドロキシで置換されていてもよく；
又は、
Ｒ１は、式
【化７】
2016535769.tif 000170
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル基への結合点を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｌ１Ａは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員の炭素環を形成しており；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表し；
又は、
Ｒ１は、式
【化８】
2016535769.tif 000171
で表される基を表し；
ここで、
＊＊＊は、ウラシル基への結合点を表し；
Ｒ２は、式
【化９】
2016535769.tif 000172
で表される基を表し；
ここで、
＊＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
ｎは、数０、１又は２を表し；
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ１１Ａは、水素又は重水素を表し；
Ｒ１１Ｂは、水素又は重水素を表し；
Ｒ１２は、フッ素、塩素、メチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１３は、フッ素、塩素、メチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１４は、水素を表し；
Ｒ１５は、水素を表し；
Ｒ３は、
【化１０】
2016535769.tif 000173
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｒ１６は、水素を表し；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、メトキシ又はエトキシを表し；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、メトキシ又はエトキシを表し；
又は、
Ｒ１８は、５員若しくは６員のヘテロシクリルを表し；
ここで、５員若しくは６員のヘテロシクリルは、トリフルオロメチル、メチル及びオキソからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；  
Ｒ１９は、水素を表し；
Ｒ２０は、水素を表し；
又は、
Ｒ３は、式
【化１１】
2016535769.tif 000174
で表される基を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｇ１は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２を表し；
Ｇ２は、ＣＲ２７ＡＲ２７Ｂ、ＮＲ２８、Ｏ又はＳを表し；
ここで、
Ｒ２７Ａは、水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はヒドロキシを表し；
Ｒ２７Ｂは、水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はトリフルオロメチルを表し；
又は、
Ｒ２７ＡとＲ２７Ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員の炭素環を形成しており；
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し；
Ｒ２５は、フッ素又はメチルを表し；
ｐは、数０又は１を表し；
Ｒ２６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し；
Ｒ４は、水素又はメチルを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は、シアノを表し；
又は、
Ｒ１は、式
【化１２】
2016535769.tif 000175
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル炭素原子への結合点を表し；
又は、
Ｒ１は、式
【化１３】
2016535769.tif 000176
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル基への結合点を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｌ１Ａは、結合、メタンジイル又はエタンジイルを表し；
Ｒ５は、水素を表し；
Ｒ６は、水素又はメチルを表し；
ここで、メチルは、ヒドロキシで置換されていてもよく；
又は、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜５員の炭素環を形成しており；
Ｒ７は、水素、シアノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを表し；
Ｒ２は、式
【化１４】
2016535769.tif 000177
で表される基を表し；
ここで、
＊＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１０は、塩素又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１１Ａは、水素を表し；
Ｒ１１Ｂは、水素を表し；
Ｒ１２は、塩素又はメチルを表し；
Ｒ１３は、塩素又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１４は、水素を表し；
Ｒ１５は、水素を表し；
Ｒ３は、
【化１５】
2016535769.tif 000178
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｒ１６は、水素を表し；
Ｒ１７は、水素又はメトキシを表し；
Ｒ１８は、メトキシ又はエトキシを表し；
又は、
Ｒ１８は、式
【化１６】
2016535769.tif 000179
で表される基を表し；
ここで、
＃＃＃は、フェニル環への結合点を表し；
Ｒ１９は、水素を表し；
Ｒ２０は、水素を表し；
又は、
Ｒ３は、式
【化１７】
2016535769.tif 000180
で表される基を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｒ４は、水素を表す；
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって、
［Ａ］  式（ＩＩ）
【化１８】
2016535769.tif 000181
〔式中、
Ｔ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｔ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により適切な塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化１９】
2016535769.tif 000182
〔式中、Ｒ３は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【化２０】
2016535769.tif 000183
〔式中、Ｔ１Ａ及びＲ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、これを、不活性溶媒の中で、適切な塩基の存在下、式（Ｖ）
【化２１】
2016535769.tif 000184
〔式中、
Ｒ２は、上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｘ１は、ヒドロキシ又は適切な脱離基（特に、塩素、臭素又はヨウ素）を表す〕
で表される化合物と反応させて、式（ＶＩ）
【化２２】
2016535769.tif 000185
〔式中、Ｔ１Ａ、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、式（ＶＩ）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、適切な酸又は塩基の存在下で、加水分解して、式（ＶＩＩ）
【化２３】
2016535769.tif 000186
〔式中、
Ｔ１Ｂは、水素を表し；及び、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、不活性溶媒の中で、式（ＶＩＩＩ）
【化２４】
2016535769.tif 000187
で表される化合物を用いて、式（Ｉ−１）
【化２５】
2016535769.tif 000188
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ１Ａ及びｍは、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し；
又は、
［Ｂ］  式（ＩＸ）
【化２６】
2016535769.tif 000189
〔式中、Ｔ１Ａ、Ｔ２及びＴ３は、それぞれ上記意味を有する〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で又は溶媒無しで、式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いて、式（Ｘ）
【化２７】
2016535769.tif 000190
〔式中、Ｒ３、Ｔ１Ａ及びＴ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒の中で、クロロスルホニルイソシアネートと反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を生成させ、次いで、これを、調製方法［Ａ］と同様にして、式（Ｉ−１）で表される化合物に変換し；
又は、
［Ｃ］  式（ＸＩ）
【化２８】
2016535769.tif 000191
〔式中、
Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｔ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ４は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により適切な塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
で表される化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）
【化２９】
2016535769.tif 000192
〔式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、これを、不活性溶媒の中で、適切な場合には適切な塩基の存在下、式（Ｖ）で表される化合物と反応させることによって、式（Ｉ−２）
【化３０】
2016535769.tif 000193
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し；
又は、
［Ｄ］  式（Ｉ−２）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、触媒の存在下、アジド源を用いて、式（Ｉ−３）
【化３１】
2016535769.tif 000194
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し；
又は、
［Ｅ］  式（Ｉ−２）で表される化合物を、ヒドロキシルアミンを用いて、式（ＸＩＩＩ）
【化３２】
2016535769.tif 000195
〔式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し、次いで、不活性溶媒の中で、適切な場合には塩基の存在下で、カルボニル供与体又はチオカルボニル供与体を用いて、式（Ｉ−４）
【化３３】
2016535769.tif 000196
〔式中、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｑ＊は、酸素又は硫黄を表す〕
で表される化合物生成させ；
任意の保護基を除去し、及び／又は、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）及び式（Ｉ−４）で表される化合物を、適切な場合には、適切な（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、その溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換する；
ことを特徴とする、前記調製方法。
【請求項５】
疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１〜３のいずれかで定義されている化合物。
【請求項６】
心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性疾患及び皮膚線維症を治療及び／又は予防する方法において使用するための、請求項１〜３のいずれかで定義されている化合物。
【請求項７】
心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性疾患及び皮膚線維症を治療及び／又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜３のいずれかで定義されている化合物の使用。
【請求項８】
１種類以上の不活性で無毒性の製薬上適切な賦形剤と組み合わせて請求項１〜３のいずれかで定義されている化合物を含んでいる、医薬。
【請求項９】
カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、利尿薬、キナーゼ阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害薬、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤及び活性化剤並びにホスホジエステラーゼ阻害薬からなる群から選択される１種類以上のさらなる活性成分と組み合わせて請求項１〜３のいずれかで定義されている化合物を含んでいる、医薬。
【請求項１０】
心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性疾患及び皮膚線維症を治療及び／又は予防するための、請求項８又は９に記載の医薬。
【請求項１１】
ヒト及び動物における心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性疾患及び皮膚線維症を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜３のいずれかで定義されている少なくとも１種類の化合物又は請求項８〜１０のいずれかで定義されている医薬を使用する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規な置換されているウラシル誘導体、それらを調製する方法、疾患を治療及び／又は予防するためのそれらの単独での使用若しくは併用における使用、並びに、疾患を治療及び／又は予防するための薬物を調製するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
キマーゼは、肥満細胞の分泌小胞中にヘパリンプロテオグリカン類との高分子複合体として保存されているキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。肥満細胞が活性化された後、キマーゼが細胞外基質中に放出され、活性化される。
【０００３】
活性化された肥満細胞は、創傷の治癒及び炎症プロセスにおいて、例えば、創傷の線維化、血管新生及び心臓再構築において、重要な役割を果たす（Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  １１２（２００６），  ６６８−６７６；  Ｓｈｉｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  ２１（２００３），  １８２３−１８２５）。心不全、心筋梗塞及び虚血の場合、ヒトアテローム斑及び腹部大動脈瘤において、肥満細胞数の増加が認められている（Ｋｏｖａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９２（１９９５），  １０８４−１０８８；  Ｌｉｂｂｙ  ａｎｄ  Ｓｈｉ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１５（２００７），  ２５５５−２５５８；  Ｂａｃａｎｉ  ａｎｄ  Ｆｒｉｓｈｍａｎ，  Ｃａｒｄｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  １４（４）（２００６），  １８７−１９３）。キマーゼ陽性肥満細胞も、喘息及び慢性閉塞性肺疾患の場合における気道の血管再構築において重要な役割を果たし得る。喘息患者の気管支内生検において、肥満細胞数の増加が認められている（Ｚａｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２０（２００７），  ３２９−３３３）。さらに、キマーゼは、糖尿病性ネフロパシー及び多発性嚢胞腎などの多くの腎臓疾患の発生に部分的に関与していることが疑われている（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  １４（７）（２００３），  １７３８−１７４７；  ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  １５（２）（２００４），  ４９３−５００）。
【０００４】
キマーゼは、心臓、動脈壁及び肺におけるアンギオテンシンＩＩの産生に主として関与しているが、アンギオテンシン変換酵素は、循環系におけるそのペプチドの形成に関与している（Ｆｌｅｍｉｎｇ  Ｉ．，  Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．  ９８（２００６），  ８８７−８９６）。さらに、キマーゼは、病理学的に重要な多くの他の基質を切断する。キマーゼによって、フィブロネクチン、プロコラーゲン及びビトロネクチンなどの細胞外基質タンパク質が分解し、焦点接着が離れる。それによって、ＴＧＦβの潜在型からの活性化及び放出が生じ、それは、心臓肥大及び心臓線維症の発生において重要な役割を果たす。その酵素は、アポリポタンパク質を分解し、ＨＤＬによるコレステロールの吸収を防止することにより、アテローム生成作用を有する。キマーゼが作用することで、炎症誘発性を有するサイトカインインターロイキン１が放出及び活性化される。さらに、それはエンドテリン１の産生にも寄与する（Ｂａｃａｎｉ  ａｎｄ  Ｆｒｉｓｈｍａｎ，  Ｃａｒｄｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  １４（４）（２００６），  １８７−１９３）。アトピー性皮膚炎、クローン病、慢性肝炎及び肝硬変を有する患者の生検において、さらに、特発性間質性肺炎を有する患者の生検においても、キマーゼ陽性肥満細胞の集積が認められている（Ｄｏｇｒｅｌｌ  Ｓ．  Ａ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １８（２００８），  ４８５−４９９）。
【０００５】
種々の疾患を治療するためにキマーゼ阻害薬を使用することの可能性が、動物実験を包含する多くの研究で示されている。キマーゼの阻害は、心筋梗塞の治療において有用であり得る。Ｊｉｎら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３０９（２００４），  ４０９−４１７）は、イヌの冠動脈を結紮することで、心室性不整脈が生じること、並びに、心臓におけるアンギオテンシンＩＩの産生及びキマーゼ活性が上昇することを示した。キマーゼ阻害薬ＴＹ−５０１０７６を静脈内投与することにより、キマーゼ活性及び血漿中のアンギオテンシンＩＩ濃度が低下し、不整脈発生が抑制された。ハムスターでの心筋梗塞のインビボモデルにおいて、キマーゼ阻害の陽性効果が示された。キマーゼ阻害薬ＢＣＥＡＢで動物を処置することにより、キマーゼ活性が低下し、血行動態が改善し、死亡率が低下した（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ７１（２００２），  ４３７−４４６）。心臓における肥満細胞数が高くなっている心筋症のシリアンハムスターにおいて、その動物をキマーゼ阻害薬で経口的に治療することによって、心臓線維症が５０％低減した（Ｔａｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ８６（２００１），  １２４−１２６）。イヌでの頻脈誘発心不全モデルにおいて、ＳＵＮ−Ｃ８２２５７でキマーゼを阻害することによって、肥満細胞数が低下し、心臓における線維症が軽減した。さらに、治療後、心臓の拡張機能が改善された（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７（２００３），  ２５５５−２５５８）。
【０００６】
かくして、キマーゼの阻害は、心臓血管疾患、炎症及びアレルギー性疾患、並びに、種々の線維性疾患の治療において、有効な原理を構成する。
【０００７】
ＷＯ  ２００７／１５００１１及びＷＯ  ２００９／０４９１１２には、グリシン置換基を有するピリミジントリオン類の調製方法が開示されている。ＷＯ  ２００８／０５６２５７には、ＣＮＳ疾患を治療するためのＧＡＢＡ−Ｂ受容体モデュレーターとしてのトリアジンジオン類が記載されている。ＷＯ  ２００８／１０３２７７には、癌を治療するための種々の窒素ヘテロ環類が開示されている。ＷＯ  ２００９／１５６１８２には、細胞増殖を抑制する治療中における抵抗性発達を抑制又は低減させるためのウラシル誘導体が記載されている。ＪＰ１０１９５０６３には、ロイコトリエン拮抗薬としてのウラシル誘導体が記載されており、ＷＯ  ２０１３／０７４６３３には、チロシンキナーゼＡＸＬ及びｃ−ＭＥＴの阻害薬としてのウラシル誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００７／１５００１１号
【特許文献２】国際特許出願公開第２００９／０４９１１２号
【特許文献３】国際特許出願公開第２００８／０５６２５７号
【特許文献４】国際特許出願公開第２００８／１０３２７７号
【特許文献５】国際特許出願公開第２００９／１５６１８２号
【特許文献６】ＪＰ１０１９５０６３
【特許文献７】国際特許出願公開第２０１３／０７４６３３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  １１２（２００６），  ６６８−６７６
【非特許文献２】Ｓｈｉｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  ２１（２００３），  １８２３−１８２５
【非特許文献３】Ｋｏｖａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９２（１９９５），  １０８４−１０８８
【非特許文献４】Ｌｉｂｂｙ  ａｎｄ  Ｓｈｉ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１５（２００７），  ２５５５−２５５８
【非特許文献５】Ｂａｃａｎｉ  ａｎｄ  Ｆｒｉｓｈｍａｎ，  Ｃａｒｄｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  １４（４）（２００６），  １８７−１９３
【非特許文献６】Ｚａｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２０（２００７），  ３２９−３３３
【非特許文献７】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  １４（７）（２００３），  １７３８−１７４７
【非特許文献８】ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  １５（２）（２００４），  ４９３−５００
【非特許文献９】Ｆｌｅｍｉｎｇ  Ｉ．，  Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．  ９８（２００６），  ８８７−８９６
【非特許文献１０】Ｂａｃａｎｉ  ａｎｄ  Ｆｒｉｓｈｍａｎ，  Ｃａｒｄｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  １４（４）（２００６），  １８７−１９３
【非特許文献１１】Ｄｏｇｒｅｌｌ  Ｓ．  Ａ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １８（２００８），  ４８５−４９９
【非特許文献１２】Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３０９（２００４），  ４０９−４１７
【非特許文献１３】Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ７１（２００２），  ４３７−４４６
【非特許文献１４】Ｔａｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ８６（２００１），  １２４−１２６
【非特許文献１５】Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７（２００３），  ２５５５−２５５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、キマーゼの阻害薬として作用し、そして、疾患（特に、心臓血管疾患）を治療及び／又は予防するのにそれ自体適している、新規物質を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2016535769.tif 000002
【００１２】
〔式中、
Ｒ１は、シアノ、５〜７員のヘテロシクリル又は５員若しくは６員のヘテロアリールを表し；
ここで、５〜７員のヘテロシクリルは、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及びハロゲンからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、５員若しくは６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ１は、式
【化２】
2016535769.tif 000003
【００１３】
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル基への結合点を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｌ１Ａは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７員の炭素環を形成しており；
Ｒ７は、水素、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表し；
又は、
Ｒ１は、式
【化３】
2016535769.tif 000004
【００１４】
で表される基を表し；
ここで、＊＊は、ウラシル基への結合点を表し；
Ｒ２は、式
【化４】
2016535769.tif 000005
【００１５】
で表される基を表し；
ここで、
＊＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃又は酸素を表し；
ここで、＃＃は、フェニル環への結合点を表し；
ｎは、数０、１又は２を表し；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ１１Ａは、水素又は重水素を表し；
Ｒ１１Ｂは、水素、重水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１４は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ１５は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ３は、
【化５】
2016535769.tif 000006
【００１６】
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｒ１６は、水素を表し；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル又は−Ｎ（Ｒ２１Ｒ２２）を表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル及びジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から互いに独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ２２は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
又は、
Ｒ１８は、４〜７員のヘテロシクリル又は５〜６員のヘテロアリールを表し；
ここで、４〜７員のヘテロシクリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ２３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ２４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ここで、５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ２３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ２４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
又は、
Ｒ３は、
【化６】
2016535769.tif 000007
【００１７】
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
環Ｑは、５〜７員のヘテロシクリル又は５員若しくは６員のヘテロアリールを表し；
ここで、５〜７員のヘテロシクリルは、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリ重水素メチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；
ここで、５員若しくは６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、５〜７員のヘテロシクリルの炭素原子に結合している２つの（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ２５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
ｐは、数０、１、２又は３を表し；
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関する。
【００１８】
本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、シアノ、５〜７員のヘテロシクリル又は５員若しくは６員のヘテロアリールを表し；
ここで、５〜７員のヘテロシクリルは、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及びハロゲンからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、５員若しくは６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ１は、式
【化７】
2016535769.tif 000008
【００１９】
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル基への結合点を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｌ１Ａは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７員の炭素環を形成しており；
Ｒ７は、水素、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表し；
Ｒ２は、式
【化８】
2016535769.tif 000009
【００２０】
で表される基を表し；
ここで、
＊＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃又は酸素を表し；
ここで、＃＃は、フェニル環への結合点を表し；
ｎは、数０、１又は２を表し；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ１１Ａは、水素又は重水素を表し；
Ｒ１１Ｂは、水素、重水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１４は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ１５は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ３は、
【化９】
2016535769.tif 000010
【００２１】
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｒ１６は、水素を表し；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル又は−Ｎ（Ｒ２１Ｒ２２）を表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニル及びジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から互いに独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ２２は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
又は、
Ｒ１８は、４〜７員のヘテロシクリル又は５〜６員のヘテロアリールを表し；
ここで、４〜７員のヘテロシクリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ２３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ２４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ここで、５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）からなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ２３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルを表し；
ここで、Ｒ２４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
又は、
Ｒ３は、
【化１０】
2016535769.tif 000011
【００２２】
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
環Ｑは、５〜７員のヘテロシクリル又は５員若しくは６員のヘテロアリールを表し；
ここで、５〜７員のヘテロシクリル及び５員若しくは６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリ重水素メチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；
ここで、５員若しくは６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、５〜７員のヘテロシクリルの炭素原子に結合している２つの（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ２５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し；
ｐは、数０、１、２又は３を表し；
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物に関する。
【００２３】
本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され且つ以下に記載されている式で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され且つ以下で実施形態として言及されている化合物並びに（式（Ｉ）に包含され且つ以下で言及されている化合物が既に塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物であるというわけではない場合）その塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
【００２４】
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、種々の立体異性体形態で、即ち、立体配置的な異性体の形態で、又は、適切な場合には、立体配座的な異性体（エナンチオマー、及び／又は、ジアステレオマー、これは、アトロプ異性体である場合も包含する）としても、存在することができる。従って、本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びに、それらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均一な成分は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの上記混合物から既知方法で単離することができる。
【００２５】
本発明の化合物が互変異性体形態で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性体形態を包含する。
【００２６】
本発明に関連して、好ましい塩は、本発明化合物の生理学的に許容される塩である。それら自体は製薬用途には適していないが、例えば本発明化合物の単離又は精製に関して使用することが可能な塩も、包含される。
【００２７】
本発明化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩などがある。
【００２８】
本発明化合物の生理学的に許容される塩としては、さらに、慣習的な塩基の塩、例として、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、及び、アンモニア又は１〜１６個の炭素原子を有している有機アミン類（例として、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン及びＮ−メチルピペリジン）から誘導されたアンモニウム塩などがある。
【００２９】
本発明に関連して、溶媒和物は、溶媒分子と配位することによって固体又は液体の状態で錯体を形成する本発明化合物のそのような形態として記載される。水和物は、当該配位が水と成されている、溶媒和物の特定の形態である。本発明に関連して好ましい溶媒和物は、水和物である。
【００３０】
本発明は、さらに、本発明化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性でも不活性でもよいが、体内に滞留している間に（例えば、代謝又は加水分解により）、本発明化合物に変換される化合物を包含する。
【００３１】
本発明に関連して、別途特定されていない限り、置換基は以下のように定義される。
【００３２】
本発明に関連して、アルキルは、１〜４個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及び、ｔｅｒｔ−ブチル。
【００３３】
本発明に関連して、アルキルカルボニルオキシは、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子を有し且つ酸素原子を介して結合している直鎖又は分枝鎖のアルキルカルボニルラジカルである。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、及び、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ。
【００３４】
本発明に関連して、アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖のアルコキシラジカルである。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、及び、ｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００３５】
本発明に関連して、アルコキシカルボニルは、１〜４個の炭素原子及び酸素に結合したカルボニル基を有している直鎖又は分枝鎖のアルコキシラジカルである。アルコキシ基内に１〜４個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、及び、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００３６】
本発明に関連して、アルコキシカルボニルアミノは、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子を有し且つカルボニル基を介して窒素原子に結合している直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニル置換基を有しているアミノ基である。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、及び、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【００３７】
本発明に関連して、アルキルチオは、硫黄原子を介して結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、１−メチルプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、及び、ｔｅｒｔ−ブチルチオ。
【００３８】
本発明に関連して、アルキルスルフィニルは、スルホキシド基を介して結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、及び、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル。
【００３９】
本発明に関連して、アルキルスルホニルは、スルホニル基を介して結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましい例として、以下のものを挙げることができる：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、及び、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル。
【００４０】
本発明に関連して、モノアルキルアミノは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有しているアミノ基である。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及び、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００４１】
本発明に関連して、ジアルキルアミノは、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する同一であるか又は異なっている２つの直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有しているアミノ基である。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、及び、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ。
【００４２】
本発明に関連して、モノアルキルアミノカルボニルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有し且つカルボニル基を介して結合しているアミノ基である。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、及び、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル。
【００４３】
本発明に関連して、ジアルキルアミノカルボニルは、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する同一であるか又は異なっている２つの直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有し且つカルボニル基を介して結合しているアミノ基である。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、及び、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００４４】
本発明に関連して、モノアルキルアミノカルボニルアミノは、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子を有し且つカルボニル基を介して結合している直鎖又は分枝鎖のアルキルアミノカルボニル置換基を有しているアミノ基である。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニルアミノ、ｎ−ブチルアミノカルボニルアミノ、及び、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ。
【００４５】
本発明に関連して、ジアルキルアミノカルボニルアミノは、同一であるか又は異なっていることが可能なアルキル鎖内にいずれの場合にも１〜４個の炭素原子を有し且つカルボニル基を介して結合している直鎖又は分枝鎖のジアルキルアミノカルボニル置換基を有しているアミノ基である。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ、及び、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ。
【００４６】
本発明に関連して、ヘテロシクリル又はヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｕｓ）は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む全体で４〜７個の環原子を有し、環炭素原子を介して結合しているか又は場合により環窒素原子を介して結合していてもよい飽和又は部分的不飽和のヘテロ環である。例としては、以下のものを挙げることができる：アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、ジヒドロトリアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサジナニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及び、アゼパニル。好ましいのは、１〜３個の環ヘテロ原子を有している５員又は６員のヘテロシクリルラジカルである。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、ジヒドロトリアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、ピペラジニル、及び、モルホリニル。
【００４７】
本発明に関連して、ヘテロアリールは、全体で５個又は６個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される同一であるか又は異なっている３個以下の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して結合しているか又は環窒素原子を介して結合している単環式芳香族ヘテロ環（ヘテロ環式芳香族化合物）である。例としては、以下のものを挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、及び、トリアジニル。好ましいのは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される２個又は３個の環ヘテロ原子を有している単環式５員ヘテロアリールラジカル、例えば、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルである。
【００４８】
本発明に関連して、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。好ましいのは、塩素又はフッ素である。
【００４９】
本発明に関連して、オキソ基は、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子である。
【００５０】
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１８が表すことができる基の式において、記号＊又は＊＊又は＊＊＊又は＃又は＃＃又は＃＃＃による印が付された線の終端は、炭素原子又はＣＨ２基を表すのではなく、いずれの場合にも記載されている原子への結合の一部分である。
【００５１】
本発明の化合物におけるラジカルが置換されている場合、該ラジカルは、別途特定されていない限り、１置換又は多置換され得る。本発明に関連して、２回以上出現するラジカルは、全て、互いに独立して定義される。１の置換基又は同一であるか若しくは異なっている２の置換基による置換が好ましい。極めて特に好ましいのは、１の置換基による置換である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明に関連して、好ましいのは、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、シアノ、５員ヘテロシクリル又は５員ヘテロアリールを表し；
ここで、５員ヘテロシクリルは、オキソで置換されていてもよく；
及び、
ここで、５員ヘテロアリールは、ヒドロキシで置換されていてもよく；
又は、
Ｒ１は、式
【化１１】
2016535769.tif 000012
【００５３】
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル基への結合点を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｌ１Ａは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員の炭素環を形成しており；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表し；
又は、
Ｒ１は、式
【化１２】
2016535769.tif 000013
【００５４】
で表される基を表し；
ここで、
＊＊＊は、ウラシル基への結合点を表し；
Ｒ２は、式
【化１３】
2016535769.tif 000014
【００５５】
で表される基を表し；
ここで、
＊＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
ｎは、数０、１又は２を表し；
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ１１Ａは、水素又は重水素を表し；
Ｒ１１Ｂは、水素又は重水素を表し；
Ｒ１２は、フッ素、塩素、メチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１３は、フッ素、塩素、メチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１４は、水素を表し；
Ｒ１５は、水素を表し；
Ｒ３は、
【化１４】
2016535769.tif 000015
【００５６】
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｒ１６は、水素を表し；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、メトキシ又はエトキシを表し；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、メトキシ又はエトキシを表し；
又は、
Ｒ１８は、５員若しくは６員のヘテロシクリルを表し；
ここで、５員若しくは６員のヘテロシクリルは、トリフルオロメチル、メチル及びオキソからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；  
Ｒ１９は、水素を表し；
Ｒ２０は、水素を表し；
又は、
Ｒ３は、式
【化１５】
2016535769.tif 000016
【００５７】
で表される基を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｇ１は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２を表し；
Ｇ２は、ＣＲ２７ＡＲ２７Ｂ、ＮＲ２８、Ｏ又はＳを表し；
ここで、
Ｒ２７Ａは、水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はヒドロキシを表し；
Ｒ２７Ｂは、水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はトリフルオロメチルを表し；
又は、
Ｒ２７ＡとＲ２７Ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員の炭素環を形成しており；
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し；
Ｒ２５は、フッ素又はメチルを表し；
ｐは、数０又は１を表し；
Ｒ２６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し；
Ｒ４は、水素又はメチルを表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
【００５８】
本発明に関連して、好ましいのは、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、シアノ、５員ヘテロシクリル又は５員ヘテロアリールを表し；
ここで、５員ヘテロシクリルは、オキソで置換されていてもよく；
及び、
ここで、５員ヘテロアリールは、ヒドロキシで置換されていてもよく；
又は、
Ｒ１は、式
【化１６】
2016535769.tif 000017
【００５９】
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル基への結合点を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｌ１Ａは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員の炭素環を形成しており；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルを表し；
Ｒ２は、式
【化１７】
2016535769.tif 000018
【００６０】
で表される基を表し；
ここで、
＊＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
ｎは、数０、１又は２を表し；
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はメチルを表し；
Ｒ１１Ａは、水素又は重水素を表し；
Ｒ１１Ｂは、水素又は重水素を表し；
Ｒ１２は、フッ素、塩素、メチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１３は、フッ素、塩素、メチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１４は、水素を表し；
Ｒ１５は、水素を表し；
Ｒ３は、
【化１８】
2016535769.tif 000019
【００６１】
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｒ１６は、水素を表し；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、メトキシ又はエトキシを表し；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、メトキシ又はエトキシを表し；
又は、
Ｒ１８は、５員若しくは６員のヘテロシクリルを表し；
ここで、５員若しくは６員のヘテロシクリルは、トリフルオロメチル、メチル及びオキソからなる群から互いに独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１９は、水素を表し；
Ｒ２０は、水素を表し；
又は、
Ｒ３は、式
【化１９】
2016535769.tif 000020
【００６２】
で表される基を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｇ１は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２を表し；
Ｇ２は、ＣＲ２７ＡＲ２７Ｂ、ＮＲ２８、Ｏ又はＳを表し；
ここで、
Ｒ２７Ａは、水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はヒドロキシを表し；
Ｒ２７Ｂは、水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又はトリフルオロメチルを表し；
又は、
Ｒ２７ＡとＲ２７Ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員の炭素環を形成しており；
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し；
Ｒ２５は、フッ素又はメチルを表し；
ｐは、数０又は１を表し；
Ｒ２６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し；
Ｒ４は、水素又はメチルを表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
【００６３】
本発明に関連して、特に好ましいのは、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、シアノを表し；
又は、
Ｒ１は、式
【化２０】
2016535769.tif 000021
【００６４】
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル炭素原子への結合点を表し；
又は、
Ｒ１は、を式
【化２１】
2016535769.tif 000022
【００６５】
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル基への結合点を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｌ１Ａは、結合、メタンジイル又はエタンジイルを表し；
Ｒ５は、水素を表し；
Ｒ６は、水素又はメチルを表し；
ここで、メチルは、ヒドロキシで置換されていてもよく；
又は、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜５員の炭素環を形成しており；
Ｒ７は、水素、シアノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを表し；
Ｒ２は、式
【化２２】
2016535769.tif 000023
【００６６】
で表される基を表し；
ここで、
＊＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１０は、塩素又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１１Ａは、水素を表し；
Ｒ１１Ｂは、水素を表し；
Ｒ１２は、塩素又はメチルを表し；
Ｒ１３は、塩素又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１４は、水素を表し；
Ｒ１５は、水素を表し；
Ｒ３は、
【化２３】
2016535769.tif 000024
【００６７】
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｒ１６は、水素を表し；
Ｒ１７は、水素又はメトキシを表し；
Ｒ１８は、メトキシ又はエトキシを表し；
又は、
Ｒ１８は、式
【化２４】
2016535769.tif 000025
【００６８】
で表される基を表し；
ここで、
＃＃＃は、フェニル環への結合点を表し；
Ｒ１９は、水素を表し；
Ｒ２０は、水素を表し；
又は、
Ｒ３は、式
【化２５】
2016535769.tif 000026
【００６９】
で表される基を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｒ４は、水素を表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
【００７０】
本発明に関連して、好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、シアノを表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
【００７１】
本発明に関連して、好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化２６】
2016535769.tif 000027
【００７２】
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル炭素原子への結合点を表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
【００７３】
本発明に関連して、好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化２７】
2016535769.tif 000028
【００７４】
で表される基を表し；
ここで、
＊は、ウラシル基への結合点を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｌ１Ａは、結合、メタンジイル又はエタンジイルを表し；
Ｒ５は、水素を表し；
Ｒ６は、水素又はメチルを表し；
ここで、メチルは、ヒドロキシで置換されていてもよく；
又は、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜５員の炭素環を形成しており；
Ｒ７は、水素、シアノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
【００７５】
本発明に関連して、好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、式
【化２８】
2016535769.tif 000029
【００７６】
で表される基を表し；
ここで、
＊＊は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ａは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１０は、塩素又はトリフルオロメチルを表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
【００７７】
本発明に関連して、好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ３は、
【化２９】
2016535769.tif 000030
【００７８】
を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表し；
Ｒ１６は、水素を表し；
Ｒ１７は、水素を表し；
Ｒ１８は、メトキシ又はエトキシを表し；
又は、
Ｒ１８は、式
【化３０】
2016535769.tif 000031
【００７９】
で表される基を表し；
ここで、
＃＃＃は、フェニル環への結合点を表し；
Ｒ１９は、水素を表し；
Ｒ２０は、水素を表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
【００８０】
本発明に関連して、好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ３は、式
【化３１】
2016535769.tif 000032
【００８１】
で表される基を表し；
ここで、
＃は、ウラシル窒素原子への結合点を表す〕
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
【００８２】
ラジカルの特定の組合せ又は好ましい組合せの中で示されているラジカルの個々の定義は、示されているラジカルの特定の組合せには関係なく、同様に、望ましい場合には、別の組合せのラジカルの定義で置き換えられる。
【００８３】
極めて特に好ましいのは、上記で記載されている好ましい範囲の２つ以上の組合せである。
【００８４】
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法も提供し、ここで、該調製方法は、
［Ａ］  式（ＩＩ）
【化３２】
2016535769.tif 000033
【００８５】
〔式中、
Ｔ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｔ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により適切な塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化３３】
2016535769.tif 000034
【００８６】
〔式中、Ｒ３は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【化３４】
2016535769.tif 000035
【００８７】
〔式中、Ｔ１Ａ及びＲ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、これを、不活性溶媒の中で、適切な塩基の存在下、式（Ｖ）
【化３５】
2016535769.tif 000036
【００８８】
〔式中、
Ｒ２は、上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｘ１は、ヒドロキシ又は適切な脱離基（特に、塩素、臭素又はヨウ素）を表す〕
で表される化合物と反応させて、式（ＶＩ）
【化３６】
2016535769.tif 000037
【００８９】
〔式中、Ｔ１Ａ、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、式（ＶＩ）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、適切な酸又は塩基の存在下で、加水分解して、式（ＶＩＩ）
【化３７】
2016535769.tif 000038
【００９０】
〔式中、
Ｔ１Ｂは、水素を表し；及び、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、不活性溶媒の中で、式（ＶＩＩＩ）
【化３８】
2016535769.tif 000039
【００９１】
で表される化合物を用いて、式（Ｉ−１）
【化３９】
2016535769.tif 000040
【００９２】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ１Ａ及びｍは、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し；
又は、
［Ｂ］  式（ＩＸ）
【化４０】
2016535769.tif 000041
【００９３】
〔式中、Ｔ１Ａ、Ｔ２及びＴ３は、それぞれ上記意味を有する〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で又は溶媒無しで、式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いて、式（Ｘ）
【化４１】
2016535769.tif 000042
【００９４】
〔式中、Ｒ３、Ｔ１Ａ及びＴ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒の中で、クロロスルホニルイソシアネートと反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を生成させ、次いで、これを、調製方法［Ａ］と同様にして、式（Ｉ−１）で表される化合物に変換し；
又は、
［Ｃ］  式（ＸＩ）
【化４２】
2016535769.tif 000043
【００９５】
〔式中、
Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｔ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
Ｒ４は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により適切な塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
で表される化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）
【化４３】
2016535769.tif 000044
【００９６】
〔式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、これを、不活性溶媒の中で、適切な場合には適切な塩基の存在下、式（Ｖ）で表される化合物と反応させることによって、式（Ｉ−２）
【化４４】
2016535769.tif 000045
【００９７】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し；
又は、
［Ｄ］  式（Ｉ−２）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、触媒の存在下、アジド源を用いて、式（Ｉ−３）
【化４５】
2016535769.tif 000046
【００９８】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し；
又は、
［Ｅ］  式（Ｉ−２）で表される化合物を、ヒドロキシルアミンを用いて、式（ＸＩＩＩ）
【化４６】
2016535769.tif 000047
【００９９】
〔式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物に変換し、次いで、不活性溶媒の中で、適切な場合には塩基の存在下で、カルボニル供与体又はチオカルボニル供与体を用いて、式（Ｉ−４）
【化４７】
2016535769.tif 000048
【０１００】
〔式中、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｑ＊は、酸素又は硫黄を表す〕
で表される化合物生成させ；
任意の保護基を除去し、及び／又は、式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）及び式（Ｉ−４）で表される化合物を、適切な場合には、適切な（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）塩基若しくは酸を用いて、その溶媒和物、塩及び／又は塩の溶媒和物に変換する；
ことを特徴とする。
【０１０１】
式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ−３）及び式（Ｉ−４）で表される化合物は、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の亜群を形成している。
【０１０２】
上記調製方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（ＩＸ）＋（ＩＩＩ）→（Ｘ）及び（ＸＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＩＩ）に関する不活性溶媒は、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分）、ハロ炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はｎ−ブタノール）、又は、別の溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトン、２−ブタノン又はアセトニトリル）である。さらにまた、上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、エタノール又はアセトニトリルを使用する。
【０１０３】
上記調製方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）及び（ＸＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＩＩ）に関する適切な塩基は、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム又は水素化カリウム）、アミド類（例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミド）、又は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））、又は、ホスファゼン塩基（例えば、１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｐ，Ｐ−ジ（ピロリジン−１−イル）ホスホルイミドイル］ピロリジン又はＮ”’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｎ”−［トリス（ジメチルアミノ）−λ５−ホスファニリデン］ホスホルイミドトリアミド）である。好ましいのは、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びトリエチルアミンである。
【０１０４】
ここで、該塩基は、式（ＩＩ）又は式（ＸＩ）で表される化合物の１モルに基づいて、一般に、１〜５モルの量で、好ましくは、１．２〜３モルの量で、使用する。塩基は、すべての場合に必要なわけではない。
【０１０５】
変換（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（ＩＸ）＋（ＩＩＩ）→（Ｘ）及び（ＸＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＩＩ）は、場合によりマイクロ波オーブンの中で、一般に、０℃〜＋２００℃の温度範囲内で、好ましくは、＋２０℃〜＋１２０℃で、実施する。その反応は、大気圧下、高圧下又は減圧下（例えば、０．５〜５バール）で、実施することができる。一般に、該反応は、大気圧で実施する。
【０１０６】
Ｘ１＝ＯＨである場合、変換（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）及び（ＸＩＩ）＋（Ｖ）→（Ｉ−２）は、ミツノブ条件下で行う［以下のものを参照されたい：（ａ）Ｈｕｇｈｅｓ，  Ｄ．  Ｌ．  “Ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ”  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｌｔｄ，  １９９２，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３３５；（ｂ）  Ｈｕｇｈｅｓ，  Ｄ．  Ｌ．  Ｏｒｇ．  Ｐｒｅｐ．  Ｐｒｏｃｅｅｄ．  Ｉｎｔ．  １９９６，  ２８，  １２７］。該ミツノブ反応は、トリフェニルホスフィン又はトリ−ｎ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン（Ｐｈ２Ｐ−Ｐｙ）、（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン（ＤＡＰ−ＤＰ）、トリス（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン（トリス−ＤＡＰ）、及び、適切なアゾジカルボン酸ジアルキル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）又は４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ））を用いて行う。好ましくは、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を使用する。
【０１０７】
ミツノブ反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）及び（ＸＩＩ）＋（Ｖ）→（Ｉ−２）に関する不活性溶媒は、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロ炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、又は、別の溶媒（例えば、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））である。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、ＴＨＦ又はＴＨＦとＤＭＦの混合物を使用する。
【０１０８】
ミツノブ反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）及び（ＸＩＩ）＋（Ｖ）→（Ｉ−２）は、場合によりマイクロ波オーブンの中で、一般に、−７８℃〜＋１８０℃の温度範囲内で、好ましくは、０℃〜＋５０℃で行う。その変換は、大気圧下、高圧下又は減圧下（例えば、０．５〜５バール）で、実施することができる。
【０１０９】
Ｘ１が適切な脱離基を表す場合、変換（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）及び（ＸＩＩ）＋（Ｖ）→（Ｉ−２）は、求核置換反応のための条件下で行う。その場合、上記調製方法の段階（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）及び（ＸＩＩ）＋（Ｖ）→（Ｉ−２）に関する不活性溶媒は、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分）、ハロ炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン）、又は、別の溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトン、２−ブタノン又はアセトニトリル）である。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、アセトニトリル、ＤＭＦ、又は、ジメチルホルムアミドと混合されたアセトニトリルを使用する。
【０１１０】
上記調製方法の段階（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）及び（ＸＩＩ）＋（Ｖ）→（Ｉ−２）に関する適切な塩基は、慣習的な無機塩基である。そのようなものとしては、特に、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム又は炭酸セシウム）などがあり、場合により、アルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド若しくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウムエトキシド、又は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム又は水素化カリウム）、アミド（例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド若しくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又は、リチウムジイソプロピルアミド）を加える。好ましくは、ヨウ化カリウム又は水素化ナトリウムと一緒に炭酸カリウムを使用する。
【０１１１】
ここで、該塩基は、式（ＩＶ）又は式（ＸＩＩ）で表される化合物の１モルに基づいて、一般に、１〜５モルの量で、好ましくは、１．２〜３モルの量で使用する。
【０１１２】
反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）及び（ＸＩＩ）＋（Ｖ）→（Ｉ−２）は、場合によりマイクロ波オーブンの中で、一般に、０℃〜＋１００℃の温度範囲内で、好ましくは、＋２０℃〜＋８０℃で実施する。その反応は、大気圧下、高圧下又は減圧下（例えば、０．５〜５バール）で実施することができる。一般に、該反応は、大気圧で実施する。
【０１１３】
式（ＶＩ）で表される化合物を加水分解して式（ＶＩＩ）で表される化合物とすることは、当該エステルを不活性溶媒中で酸又は塩基で処理することにより行い、後者の場合、形成された塩を、最初に、酸で処理することによって遊離カルボン酸に変換する。一般に、該エステル加水分解は、好ましくは、酸を用いて行う。
【０１１４】
これらの反応に関して適切な不活性溶媒は、水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくはグリコールジメチルエーテル、又は、別の溶媒（例えば、アセトニトリル、酢酸、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド）である。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましくは、水とジオキサン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルの混合物を使用する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解する場合、トリフルオロ酢酸との反応の場合に使用される溶媒は、好ましくは、ジクロロメタンであり、及び、塩化水素との反応の場合には、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンである。酸性条件下における別のエステルの加水分解に関しては、好ましいのは、酢酸又は酢酸と水の混合物である。
【０１１５】
適切な塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム）である。好ましいのは、炭酸水素ナトリウムである。
【０１１６】
エステル切断に関して適切な酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸若しくはトリフルオロメタンスルホン酸、又は、これらの混合物であり、場合により、水を加える。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合には、塩化水素又はトリフルオロ酢酸であり、メチルエステル及びエチルエステルの場合には、酢酸と混合された塩酸並びに酢酸及び水と混合された硫酸である。
【０１１７】
該エステル加水分解は、一般に、０℃〜１８０℃の温度範囲内で、好ましくは、＋２０℃〜１２０℃で行う。
【０１１８】
これらの変換は、大気圧下、高圧下又は減圧下（例えば、０．５〜５バール）で行うことができる。一般に、該反応は、いずれの場合にも、大気圧で実施する。
【０１１９】
上記調製方法の段階（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−１）に関する不活性溶媒は、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分）、ハロ炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン）、又は、別の溶媒（例えば、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ））である。さらにまた、上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいのは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はこれらの溶媒の混合物である。
【０１２０】
上記調製方法の段階（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−１）におけるアミド形成に関する適切な縮合剤は、例えば、カルボジイミド類（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））、ホスゲン誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））、１，２−オキサゾリウム化合物（例えば、２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム  ３−硫酸塩又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩）、アシルアミノ化合物（例えば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン）、又は、クロロギ酸イソブチル、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン、シアノホスホン酸ジエチル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスヒオニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）などであり、これらは、場合により、さらなる補助剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ））、及び、さらに、塩基としてのアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、又は、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウム）又は有機塩基（例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）と組み合わされる。好ましくは、Ｎ−メチルモルホリンと組み合わされたＴＢＴＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わされたＨＡＴＵ，又は、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミンを使用する。
【０１２１】
縮合（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−１）は、一般に、−２０℃〜＋１００℃の温度範囲内で、好ましくは、０℃〜＋６０℃で実施する。その縮合は、大気圧下、高圧下又は減圧下（例えば、０．５〜５バール）で実施することができる。一般に、該反応は、大気圧で実施する。
【０１２２】
上記調製方法の段階（Ｉ−２）→（Ｉ−３）に関するアジド源は、例えば、トリメチルシリルアジド及びナトリウムアジドである。好ましくは、トリメチルシリルアジドを使用する。一般に、該アジド源は、特にトリメチルシリルアジドの場合には、過剰量で、例えば、式（Ｉ−２）で表される化合物の１モルに基づいて、１．３モル〜１００モルの量で、使用する。
【０１２３】
トリメチルシリルアジドを使用する上記調製方法の段階（Ｉ−２）→（Ｉ−３）に関する不活性溶媒は、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分）、又は、別の溶媒（例えば、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ））である。さらにまた、上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、トルエンを使用する。ナトリウムアジドを使用する場合には、水、アルコール類（例えば、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール）又は上記溶媒のうちの１種類との混合物を使用することが適していることもあり得る。
【０１２４】
トリメチルシリルアジドを使用する場合の上記変換（Ｉ−２）→（Ｉ−３）に関する適切な触媒は、有機スズ酸化物（好ましくは、酸化ジ−（ｎ−ブチル）スズ）である。ナトリウムアジドを使用する場合の上記変換（Ｉ−２）→（Ｉ−３）に関する適切な触媒は、ルイス酸（例えば、臭化亜鉛、塩化亜鉛、硫酸銅（ＩＩ）、三塩化アルミニウム又は塩化トリブチルスズ）である。該触媒は、式（Ｉ−２）で表される化合物の１モルに基づいて、一般に、０．０１〜０．３モルの量で、好ましくは、０．０５〜０．２モルの量で、使用する。
【０１２５】
変換（Ｉ−２）→（Ｉ−３）は、場合によりマイクロ波オーブンの中で、一般に、２０℃〜＋１８０℃の温度範囲内で、好ましくは、＋８０℃〜＋１２０℃で実施する。その反応は、大気圧下、高圧下又は減圧下（例えば、０．５〜５バール）で実施することができる。一般に、該反応は、大気圧で実施する。
【０１２６】
上記調製方法の段階（Ｉ−２）→（ＸＩＩＩ）に関する不活性溶媒は、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分）、ハロ炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン）、又は、別の溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）又はピリジン）である。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、トルエン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯを使用する。
【０１２７】
変換（Ｉ−２）→（ＸＩＩＩ）は、場合によりマイクロ波オーブンの中で、一般に、２０℃〜＋１８０℃の温度範囲内で、好ましくは、＋５０℃〜＋１１０℃で実施する。その反応は、大気圧下、高圧下又は減圧下（例えば、０．５〜５バール）で実施することができる。一般に、該反応は、大気圧で実施する。
【０１２８】
変換（ＸＩＩＩ）→（Ｉ−４）に関するカルボニル供与体は、例えば、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸イソブチル）又はホスゲン誘導体（例えば、ジホスゲン及びトリホスゲン）である。好ましくは、クロロギ酸イソブチルを使用する。チオカルボニル供与体として使用するのに好ましいものは、チオカルボニルジイミダゾールである。
【０１２９】
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物とカルボニル供与体又はチオカルボニル供与体の反応に関する不活性溶媒は、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分）、ハロ炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン）、又は、別の溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリル又はピリジン）である。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、トルエン、ＴＨＦ又はＤＭＦを使用する。
【０１３０】
塩素含有カルボニル供与体（例えば、クロロギ酸イソブチル）を使用する場合、該反応は、適切な塩基の存在下で行うのが有利である。適切な塩基は、例えば、ピリジン及び有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ））である。好ましいのは、ピリジンである。
【０１３１】
カルボニル供与体又はチオカルボニル供与体を用いた式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の対応する中間体への変換は、一般に、０℃〜８０℃の温度範囲内で、好ましくは、室温で、実施する。
【０１３２】
カルボニル供与体との反応から得られた中間体を環化してオキサジアゾロンを生成させることは、場合によりマイクロ波オーブンの中で、殆どの場合、高温で、例えば、室温〜２００℃で、実施する。場合により、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）を使用するのが有利である。
【０１３３】
チオカルボニル供与体との反応から得られた中間体を環化してチアジアゾロンを生成させることは、三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体を用いて実施する。適切な溶媒は、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテルなどである。好ましいは、ＴＨＦである。該変換は、０℃〜７０℃の温度範囲内で、好ましくは、室温で、実施する。
【０１３４】
本発明化合物の調製については、例として、以下の合成スキームによって、例証することができる。
【０１３５】
スキーム１：
【化４８】
2016535769.tif 000049
【０１３６】
［ａ）：１．  トリエチルアミン、エタノール、８０℃；２．  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、０℃−８０℃；ｂ）：トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）、０℃−室温；ｃ）：酢酸／塩酸（２：１）、１２０℃；ｄ）ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、室温］。
【０１３７】
スキーム２：
【化４９】
2016535769.tif 000050
【０１３８】
［ａ）：アセトニトリル、１８０℃、マイクロ波オーブン；ｂ）：Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、アセトニトリル、環流；ｃ）：ヒドロキシルアミン塩酸塩、トリエチルアミン、ＤＭＳＯ、７５℃；ｄ）１．  ピリジン、ＤＭＦ、室温；２．  アセトニトリル、１８０℃、マイクロ波オーブン；ｅ）ｎＢｕ２Ｓｎ＝Ｏ、トルエン、環流］。
【０１３９】
式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｖ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）及び式（ＸＩ）で表される化合物は、市販されているか若しくは文献から知られており、又は、文献から知られている調製方法と同様にして調製することができる。
【０１４０】
本発明のさらなる化合物は、場合により、上記調製方法によって得られた式（Ｉ）で表される化合物から出発して、個々の置換基の官能基を変換することによって調製することも可能である。これらの変換は、本明細書の実験セクションに記載されているように、当業者には既知の慣習的な方法によって行うが、そのような変換としては、例えば、求核置換及び求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属が触媒するカップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル加水分解、エーテル化、エーテル切断、カルボンアミドの形成、並びに、一時的な保護基の導入及び除去などの反応などがある。
【０１４１】
本発明の化合物は、貴重な薬理特性を有するものであり、ヒト及び動物における疾患の治療及び／又は予防に用いることができる。
【０１４２】
本発明の化合物はキマーゼ阻害薬であることから、心血管障害、炎症障害、アレルギー障害及び／又は線維障害の治療及び／又は予防に好適である。
【０１４３】
本発明に関連して、心血管系の障害すなわち心血管障害は、例えば、次の障害：急性及び慢性心不全、動脈性高血圧、冠動脈性心疾患、安定及び不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、アテローム性動脈硬化、心臓肥大、心臓線維症、心房性及び心室性不整脈、一過性及び虚血性発作、卒中、子癇前症、炎症性心血管障害、末梢血管及び心血管障害、末梢潅流障害、動脈性肺高血圧、冠動脈及び末梢血管の痙攣、血栓症、血栓塞栓性疾患、浮腫発生、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎臓浮腫又は心不全関連浮腫、及び血栓溶解後治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経腔的冠動脈再建術（ＰＴＣＡ）、心臓移植及びバイパス手術などの再狭窄、及び微小血管及び大血管損傷（血管炎）、再潅流損傷、動脈及び静脈血栓症、ミクロアルブミン尿症、心筋機能不全、内皮機能不全、高レベルのフィブリノーゲン及び低密度ＬＤＬ、高濃度の活性剤／阻害薬１（ＰＡＩ−１）を意味するものと理解される。
【０１４４】
本発明に関連して、「心不全」という用語には、より特異的若しくは関連する種類の疾患、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体（ｇｌｏｂａｌ）不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥関連の心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、組み合わせ心臓弁欠陥、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウィルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール中毒性心筋症、心臓貯蔵障害、並びに拡張期及び収縮期心不全などもある。
【０１４５】
本発明の化合物はさらに、多発性嚢胞腎（ＰＣＫＤ）及び異常ＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）の予防及び／又は治療に好適である。
【０１４６】
さらに、本発明の化合物は、腎臓障害、特別には急性及び慢性腎機能不全、並びに急性及び慢性腎不全の治療及び／又は予防に好適である。
【０１４７】
本発明に関連して、急性腎機能不全という用語は、透析の必要がある及び透析の必要がない腎疾患、腎不全及び／又は腎臓機能不全の急性発現、さらには基礎腎臓障害又は関連する腎臓障害、例えば腎血流量の低下、透析中低血圧、体積不足（例えば、脱水、失血）、ショック、急性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、血管破裂（動脈若しくは静脈血栓症若しくは塞栓症）、コレステロール塞栓症、プラズマ細胞腫の場合の急性ベンス・ジョーンズ腎臓、急性小胞上（ｓｕｐｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）若しくは小胞下（ｓｕｂｖｅｓｉｃｕｌａｒ）流出閉塞、腎臓移植拒絶反応などの免疫性腎臓障害、免疫複合体誘発腎臓障害、尿細管拡張、高リン酸塩血症及び／又は透析の必要性を特徴とする急性腎臓障害、例えば腎臓の部分切除術、強制利尿による脱水、悪性高血圧による管理不良血圧上昇、尿路閉塞及び感染及びアミロイドーシスの場合、及び糸球体因子（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆａｃｔｏｒｓ）を有する全身性障害、例えばリウマチ−免疫系障害、例えば紅斑性狼瘡、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬性腎症及び尿細管性アシドーシス、そしてＸ線造影剤誘発及び薬物誘発急性間質性腎臓障害も包含する。
【０１４８】
本発明に関連して、慢性腎機能不全という用語は、透析の必要がある又は透析の必要がない腎臓疾患、腎不全及び／又は腎機能不全の慢性徴候、さらには基礎若しくは関連する腎臓障害、例えば腎血流量の低下、透析中低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体性及び尿細管性タンパク尿、腎性浮腫、血尿、原発性、続発性及び慢性糸球体腎炎、膜性及び膜性増殖性糸球体腎炎、アルポート症候群、糸球体硬化症、尿細管間質障害、原発性及び先天性腎臓疾患などの腎症性障害、腎臓炎症、免疫性腎障害、例えば腎臓移植拒絶反応、免疫複合体誘発腎臓障害、糖尿病性及び非糖尿病性ネフロパシー、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症及びネフローゼ症候群（診断的に、例えばクレアチニン及び／又は水排泄の異常減少、尿素、窒素、カリウム及び／又はクレアチニンの血中濃度異常上昇、例えばグルタミル合成酵素などの腎臓酵素の活性変化、尿オスモル濃度若しくは尿体積の変化、微量アルブミン尿上昇、顕性アルブミン尿、糸球体及び細動脈病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症及び／又は透析の必要性を特徴とし得る。）、及び腎細胞癌、腎臓の部分切除後、強制利尿による脱水、悪性高血圧による管理不良血圧上昇、尿路閉塞及び感染及びアミロイドーシスの場合、及び糸球体因子（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆａｃｔｏｒｓ）を有する全身性障害、例えばリウマチ−免疫系障害、例えば紅斑性狼瘡、さらには腎動脈狭窄、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬性腎症及び尿細管性アシドーシスを包含する。さらに、Ｘ線造影剤誘発及び薬物誘発慢性間質性腎臓障害、メタボリック・シンドローム及び異脂肪血症がある。本発明はさらに、腎機能不全の続発症、例えば肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平衡異常（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）及び骨及び炭水化物代謝の異常の治療及び／又は予防のための本発明の化合物の使用を包含する。
【０１４９】
さらに、本発明の化合物は、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）及び他の形態の肺高血圧（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、α−１−抗トリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば喫煙によって引き起こされる肺気腫）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋炎症（心筋炎）及び他の自己免疫性心臓障害（心外膜炎、心内膜炎、弁膜炎（ｖａｌｖｏｌｉｔｉｓ）、大動脈炎、心筋症）、心原性ショック、動脈瘤、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症障害、慢性腸障害（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害及び炎症性眼球障害の治療及び／又は予防にも好適である。
【０１５０】
本発明の化合物はさらに、間欠的又は持続的特徴を有する多様な重度の喘息障害（難治性（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ）喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬物誘発性若しくは粉塵誘発性喘息）、各種形態の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺炎、特発性間質性肺炎、農夫肺及び関連障害、咳及び風邪（慢性炎症性咳、医原性咳）、鼻粘膜の炎症（薬物関連鼻炎、血管運動神経性鼻炎及び季節性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症など）及びポリープの治療及び／又は予防に用いることができる。
【０１５１】
さらに本発明の化合物は、内臓、例えば肺、心臓、腎臓、骨髄、特には肝臓の線維障害、さらには皮膚線維症及び線維性眼球障害の治療及び／又は予防に好適である。本発明に関連して、「線維障害」という用語は、特には次の用語：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、心筋症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病によって生じる線維性損傷、骨髄線維症及び類似の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥大性瘢痕（外科手術後のものも）、母斑、糖尿病性網膜症及び増殖性硝子体網膜症を包含するものである。
【０１５２】
さらに本発明の化合物は、例えば緑内障手術が原因の術後瘢痕の抑制に好適である。
【０１５３】
さらに本発明の化合物は同様に、加齢及び角皮の場合に美容的に用いることができる。
【０１５４】
さらに本発明の化合物は、異脂肪血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後血漿トリグリセリド濃度上昇、低αリポタンパク質血症、複合型脂質異常症）、腎障害及び神経障害）、癌（皮膚癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄腫瘍、白血病、脂肪肉腫、消化管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿路、前立腺及び生殖管の癌、さらにはリンパ球増殖系における悪性腫瘍、例えばホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫）、消化管及び腹部の障害（舌炎、歯肉炎、歯周病、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、結腸炎、直腸炎、肛門掻痒、下痢、セリアック病、肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、膵炎及び胆嚢炎）、皮膚障害（アレルギー性皮膚障害、乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、各種形態の皮膚炎、さらには角膜炎、水疱症、血管炎、蜂窩織炎、皮下脂肪組織炎、紅斑性狼瘡、紅斑、リンパ腫、皮膚癌、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、瘢痕、疣、しもやけ）、骨格の骨及び関節の障害、さらには骨格筋の障害（各種形態の関節炎、各種形態の関節症、強皮症及び炎症成分若しくは免疫成分を有するさらなる障害、腫瘍随伴症候群、例えば臓器移植後の拒絶反応の場合のもの、及び創傷治癒及び血管新生、特別には慢性創傷の場合のものの治療及び／又は予防に用いることもできる。
【０１５５】
本発明の式（Ｉ）の化合物はさらに、眼科障害、例えば緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧及びこれらの組み合わせ、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、乾性すなわち非滲出性ＡＭＤ、湿性すなわち滲出性又は血管新生ＡＭＤ、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜剥離、糖尿病性網膜症、網膜色素上皮（ＲＰＥ）に対する萎縮性病変、網膜色素上皮（ＲＰＥ）に対する肥大性病変、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞による黄斑浮腫、眼球前部での血管新生、例えば角膜血管新生、例えば角膜炎、角膜移植若しくは角膜移植後のもの、低酸素による角膜血管新生（コンタクトレンズの長期装用）、翼状片結膜、網膜下浮腫及び網膜内浮腫の治療及び／又は予防に好適である。
【０１５６】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、外傷性前房出血、眼窩周囲浮腫、術後粘弾性保持、眼内炎、コルチコステロイドの使用、瞳孔ブロック又は特発性の原因によって生じる眼圧上昇及び高眼圧、並びに柵状織切除後及び術前状態による眼圧上昇の治療及び／又は予防に用いられる。
【０１５７】
本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療及び／又は予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５８】
本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療及び／又は予防のための医薬製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５９】
本発明はさらに、心不全、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腎不全、腎症、内臓の線維性障害及び皮膚線維症の治療及び／又は予防方法で使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１６０】
本発明の化合物は、単独で、又は必要に応じて他の有効成分と組み合わせて用いることができる。従って本発明はさらに、特別には上記障害の治療及び／又は予防のための、少なくとも一つの本発明の化合物及び１以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。好適な活性化合物組み合わせの好ましい例には、下記のものなどがある。
【０１６１】
例として及び好ましくは、キナーゼ阻害薬の群からの、特別にはチロシンキナーゼ及び／又はセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬の群からのシグナル伝達カスケードを阻害する化合物；
細胞外基質の分解及び変化を阻害する化合物、例として及び好ましくは、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、特別にはストロメライシン、コラゲナーゼ類、ゼラチナーゼ類及びアグリカナーゼ類（この文脈では特に、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１及びＭＭＰ−１３の阻害薬）及びメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）の阻害薬；
セロトニンのそれの受容体への結合を遮断する化合物、例として及び好ましくは５−ＨＴ２ｂ受容体の拮抗薬；
有機硝酸塩及びＮＯ供与体、例えばニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン又はＳＩＮ−１、及び吸入ＮＯ；
ＮＯ非依存性であるがヘム依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、例えば特別にはＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１及びＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
ＮＯ及びヘム依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、例えば特別にはＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２及びＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
プロスタサイクリン類縁体、例として及び好ましくはイロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル又はエポプロステロール；
可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素、１２−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）ドデカン酸又は１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝尿素；
心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例として及び好ましくはエトモキシル、ジクロロ酢酸塩、ラノラジン又はトリメタジジン；
環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）及び／又は環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４及び／又は５の阻害薬、特別にはＰＤＥ５阻害薬、例えばシルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィル；
抗血栓剤、例として及び好ましくは血小板凝集阻害薬、抗凝血剤又は線維素溶解促進性物質の群からのもの；
降圧有効成分、例えば及び好ましくはカルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬、及びｒｈｏキナーゼ阻害薬及び利尿薬の群からのもの；
バソプレシン受容体拮抗薬、例えば及び好ましくはコニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）、モザバプタン、サタバプタン、ＳＲ−１２１４６３、ＲＷＪ６７６０７０又はＢＡＹ８６−８０５０；
気管支拡張剤、例として及び好ましくはβ−アドレナリン受容体作動薬の群からのもの、例えば特別にはアルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フォルモテロール又はサルメテロール、又は抗コリン作用薬の群からのもの、例えば特別には臭化イプラトロピウム；
抗炎症剤、例として及び好ましくは糖質コルチコイドの群からのもの、例えば特別にはプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニド又はフルチカゾン；及び／又は
脂質代謝を変える活性化合物、例として及び好ましくは甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害薬の群からのもの、例として及び好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬又はスクアレン合成阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及び／又はＰＰＡＲ−δ作動薬、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬及びリポタンパク質（ａ）拮抗薬。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、キナーゼ阻害薬、例として及び好ましくはボルテゾミブ、カネルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファルニブ、ペガプタニブ、ペリチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、タンデュチニブ、チピファルニブ、バタラニブ、ファスジル、ロニダミン、レフルノミド、ＢＭＳ−３３５４８２５又はＹ−２７６３２と併用される。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、セロトニン受容体拮抗薬、例として及び好ましくはＰＲＸ−０８０６６と併用される。
【０１６４】
抗血栓剤は好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血剤又は線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１６５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害薬、例として及び好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン又はジピリダモールと併用して投与される。
【０１６６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、トロンビン阻害薬、例として及び好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジン又はクレキサンと併用して投与される。
【０１６７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、例として及び好ましくはチロフィバン又はアブシキシマブと併用して投与される。
【０１６８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、因子Ｘａ阻害薬、例として及び好ましくはリバロキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（ｆｉｄｅｘａｂａｎ）、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ｍＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２又はＳＳＲ−１２８４２８と併用して投与される。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヘパリン又は低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と併用して投与される。
【０１７０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ビタミンＫ拮抗薬、例として及び好ましくはクマリンと併用して投与される。
【０１７１】
降圧薬は好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、及び利尿剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、カルシウム拮抗薬、例として及び好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミル又はジルチアゼムと併用して投与される。
【０１７３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α−１受容体遮断薬、例として及び好ましくはプラゾシンと併用して投与される。
【０１７４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、β受容体遮断薬、例として及び好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（ｃａｒａｚａｌｏｌ）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロール又はブシンドロールと併用して投与される。
【０１７５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、例として及び好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン又はエンブルサルタン（ｅｍｂｕｒｓａｔａｎ）と併用して投与される。
【０１７６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害薬、例として及び好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル又はトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と併用して投与される。
【０１７７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、エンドテリン拮抗薬、例として及び好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタン又はシタクスセンタンと併用して投与される。
【０１７８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、レニン阻害薬、例として及び好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００又はＳＰＰ−８００と併用して投与される。
【０１７９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、例として及び好ましくはスピロノラクトン又はエプレレノンと併用して投与される。
【０１８０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、例として及び好ましくはファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５、ＳＢ−７７２０７７、ＧＳＫ−２６９９６２Ａ又はＢＡ−１０４９と併用して投与される。
【０１８１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、利尿薬、例として及び好ましくはフロセミドと併用して投与される。
【０１８２】
脂質代謝を変える薬剤は好ましくは、ＣＥＴＰ阻害薬、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬又はスクアレン合成阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及び／又はＰＰＡＲ−δ作動薬、コレステロール吸収阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬及びリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１８３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害薬、例として及び好ましくはトルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５又はＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）と併用して投与される。
【０１８４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺受容体作動薬、例えば及び好ましくはＤ−チロキシン、３，５，３′−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５又はアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と併用して投与される。
【０１８５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スタチン類、例として及び好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬と併用して投与される。
【０１８６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害薬、例として及び好ましくはＢＭＳ−１８８４９４又はＴＡＫ−４７５と併用して投与される。
【０１８７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害薬、例として及び好ましくはアバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベ又はＳＭＰ−７９７と併用して投与される。
【０１８８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害薬、例として及び好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７又はＪＴＴ−１３０と併用して投与される。
【０１８９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−γ作動薬、例として及び好ましくはピオグリタゾン又はロシグリタゾンと併用して投与される。
【０１９０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−δ作動薬、例として及び好ましくはＧＷ５０１５１６又はＢＡＹ６８−５０４２と併用して投与される。
【０１９１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害薬、例として及び好ましくはエゼチミベ、チクェシド又はパマクエシドと併用して投与される。
【０１９２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リパーゼ阻害薬、例として及び好ましくはオルリスタットと併用して投与される。
【０１９３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例として及び好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲル又はコレスチミドと併用して投与される。
【０１９４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害薬、例として及び好ましくはＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害薬、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５又はＳＣ−６３５と併用して投与される。
【０１９５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗薬、例として及び好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）又はニコチン酸と併用して投与される。
【０１９６】
本発明はさらに、代表的には１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬、並びに上記の目的のためのそれの使用を提供する。
【０１９７】
本発明の化合物は、全身的に及び／又は局所的に作用し得る。これに関しては、それら化合物は、好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳経路により、又はインプラント若しくはステントとして投与することができる。
【０１９８】
本発明の化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０１９９】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って作用し、急速に及び／又は変更された方法で本発明の化合物を放出するもの、及び結晶型及び／又は非晶質化型及び／又は溶解型で本発明の化合物を含むものであり、例えば錠剤（素錠若しくはコート錠、例えば本発明の化合物の放出を制御する胃液抵抗性若しくは遅延溶解若しくは不溶性コーティング）、口腔内で急速に崩壊する錠剤又はフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物又はカプセル（例えば、硬又は軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は液剤である。
【０２００】
非経口投与は、吸収段階を回避することができるか（例えば、静脈経路、動脈経路、心臓内経路、髄腔内経路又は腰椎内経路）、吸収を含む（例えば、吸入経路、筋注経路、皮下経路、皮内経路、経皮経路又は腹腔内経路）ことができる。非経口投与の好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物又は無菌粉剤の形態での注射及び注入製剤などがある。
【０２０１】
他の投与経路について、好適な例は、吸入薬剤（粉末吸入剤、ネブライザー、エアロゾル）、点鼻剤、液剤若しくは噴霧剤；舌、舌下若しくは口腔投与用錠剤、フィルム／オブラート若しくはカプセル、坐剤、耳若しくは目製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、シェイク混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、汗取りパウダー、インプラント若しくはステントである。
【０２０２】
経口及び非経口投与が好ましく、特別には経口、静脈及び吸入投与である。
【０２０３】
本発明の化合物は、上記投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性で無毒の医薬として好適な賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤及び分散剤若しくは湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成及び天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、色素（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、及び香味剤及び／又は矯臭剤などがある。
【０２０４】
概して、非経口投与の場合、約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から０．５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与して有効な結果を得ることが有利であることが認められている。経口投与の場合、用量は約０．０１から１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１から２０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは０．１から１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０２０５】
それにもかかわらず、場合により、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答性、製剤の種類、及び、投与を行う時刻又は間隔に応じて、示されている量から逸脱することも必要であり得る。かくして、場合により、前述の最少量よりも少ない量で充分であることもあり得るが、他方、他の場合においては、前述の上限を超える必要がある。より多い量を投与する場合、その量を、一日かけて数回の個々の用量に分割することが望ましいこともあり得る。
【０２０６】
以下の実施例によって、本発明について例証する。本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【０２０７】
別途示されていない限り、下記の試験及び実施例におけるパーセントは、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液における溶媒比、希釈比及び濃度データは、別途示されていない限り、いずれの場合にも、体積基準である。
【０２０８】
［実施例］
Ａ．  実施例
【表１】
2016535769.tif 000051
2016535769.tif 000052
【０２０９】
ＨＰＬＣ法、ＧＣ−ＭＳ法及びＬＣ−ＭＳ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：  機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；  移動相Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸；  勾配：０．０分  ９０％Ａ  →  １．２分  ５％Ａ  →  ２．０分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．４０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０２１０】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：  機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；  カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０×１ｍｍ；  移動相Ａ：１Ｌの水＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸；  勾配：０．０分  ９０％Ａ  →  ０．１分  ９０％Ａ  →  １．５分  １０％Ａ  →  ２．２分  １０％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．３３ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１１】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：  機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；  カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０×１ｍｍ；  移動相Ａ：１Ｌの水＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸；  勾配：０．０分  ９７％Ａ  →  ０．５分  ９７％Ａ  →  ３．２分  ５％Ａ  →  ４．０分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．３ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１２】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：  ＭＳ機器の型：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ：  ＨＰＬＣ機器の型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；  カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０×４ｍｍ；  移動相Ａ：１Ｌの水＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸；  勾配：０．０分  １００％Ａ  →  ３．０分  １０％Ａ  →  ４．０分  １０％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：２ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１３】
方法５（分取ＨＰＬＣ）：  カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ。移動相Ａ：ギ酸（水中０．１％）、移動相Ｂ：アセトニトリル；  流量：５０ｍＬ／分；  勾配：０−６分：９０％Ａ／１０％Ｂ；６分−２７分：９５％Ｂまでの勾配；２７分−３８分  ９５％Ｂ；３８分−３９分  １０％Ｂまでの勾配；３９分−４３分（終了）：６０％Ａ／４０％Ｂ。勾配における僅かな変更は可能である。
【０２１４】
方法６（分取ＨＰＬＣ）：  方法４と同様、但し、「Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  ５μｍ、２５０×２０ｍｍ  カラム」を使用。
【０２１５】
方法７（分取ＨＰＬＣ）：  カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８  １０μｍ、２５０×３０、流量  ５０ｍＬ／分、検出  ２１０ｎｍ、移動相  アセトニトリル（Ａ）、水（Ｂ）；  勾配：３分  １０％Ａ、２７分  ９５％Ａ、３４分  ９５％Ａ、３４−３８分  １０％Ａ。
【０２１６】
方法８（分取ＨＰＬＣ）：  カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ。移動相Ａ：ギ酸（水中０．１％）、移動相Ｂ：メタノール；  流量：５０ｍＬ／分；  プログラム：０−４．２５分：６０％Ａ／４０％Ｂ；４．２５−４．５０分：６０％Ｂまでの勾配；４．５０分−１７分  １００％Ｂまでの勾配；１７分−１９．５０分  １００％Ｂ；１９．５０分−１９．７５分  ４０％Ｂまでの勾配；１９．７５分−２２分（終了）：６０％Ａ／４０％Ｂ。勾配における僅かな変更は可能である。
【０２１７】
方法９（分取ＨＰＬＣ）：  カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール；  流量：５０ｍＬ／分；  プログラム：０−４．２５分：５０％Ａ／５０％Ｂ；４．２５−４．５０分：７０％Ｂまでの勾配；４．５０分−１１．５分  ９０％Ｂまでの勾配；１２．００分−１４．５０分  １００％Ｂ；１４．５０分−１８．００分  ５０％Ｂまでの勾配（終了）：勾配における僅かな変更は可能である。
【０２１８】
方法１０（分取ＨＰＬＣ）：  カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール；  流量：５０ｍＬ／分；  プログラム：０−４．２５分：７０％Ａ／３０％Ｂ；４．２５−４．５０分：５０％Ｂまでの勾配；４．５０分−１１．５分  ７０％Ｂまでの勾配；１２．００分−１４．５０分  １００％Ｂ；１４．５０分−１８．００分  ３０％Ｂまでの勾配（終了）：勾配における僅かな変更は可能である。
【０２１９】
方法１１（分取ＨＰＬＣ）：  カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール；  流量：５０ｍＬ／分；  プログラム：０−４．２５分：６０％Ａ／４０％Ｂ；４．２５−４．５０分：６０％Ｂまでの勾配；４．５０分−１７分  １００％Ｂまでの勾配；１７分−１９．５０分  １００％Ｂ；１９．５０分−１９．７５分  ４０％Ｂまでの勾配；１９．７５分−２２分（終了）：６０％Ａ／４０％Ｂ。
【０２２０】
方法１２（ＭＳ；ＤＣＩ  ＮＨ３）：  機器：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ−Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤＳＱ；  化学イオン化；  反応ガス  ＮＨ３；  ソース温度：２００℃；  イオン化エネルギー  ７０ｅＶ。
【０２２１】
方法１３：  機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ３０×２ｍｍ；  移動相Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸；  勾配：０．０分  ９０％Ａ  →  １．２分  ５％Ａ  →  ２．０分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．６０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０２２２】
方法１４（キラル分取ＨＰＬＣ）：  カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；  移動相：アセトニトリル中０．２％氷酢酸／エタノール中０．２％氷酢酸  ７０：３０（ｖ／ｖ）。流量  ２０ｍＬ／分。ＵＶ検出：２１０ｎｍ、室温。
【０２２３】
方法１５（キラル分析的ＨＰＬＣ）：  カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；  移動相：アセトニトリル中０．２％氷酢酸／エタノール中０．２％氷酢酸  ３０：７０（ｖ／ｖ）。流量  １ｍＬ／分．ＵＶ検出：２３０ｎｍ、室温。
【０２２４】
方法１６（キラル分取ＨＰＬＣ）：  カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；  移動相：イソヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸／水  ４９．４：４９．４：０．２：１（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）。流量  ２０ｍＬ／分。ＵＶ検出：２２０ｎｍ、２５℃。
【０２２５】
方法１７（キラル分析的ＨＰＬＣ）：  カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；  移動相：イソヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸／水  ４９．４：４９．４：０．２：１（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）。流量  ２０ｍＬ／分。ＵＶ検出：２２０ｎｍ、３０℃。
【０２２６】
方法１８（キラル分取ＨＰＬＣ）：  カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；  移動相：イソヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸／水  ２９．６：６９．２：０．２：１（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）。流量  ２０ｍＬ／分。ＵＶ検出：２１０ｎｍ、２５℃。
【０２２７】
方法１９（ＬＣ−ＭＳ）：  ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；  ＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；  カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；  移動相Ａ：１Ｌの水＋０．０１ｍｏｌの炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル；  勾配：０．０分  ９８％Ａ  →  ０．２分  ９８％Ａ  →  ３．０分  ５％Ａ→  ４．５分  ５％Ａ；  オーブン：４０℃；  流量：１．７５ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２２８】
方法２０（分取ＨＰＬＣ）：  カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ。移動相Ａ：水、移動相Ｂ：メタノール；  流量：７５ｍＬ／分；  プログラム：０−４．２５分：６０％Ａ／４０％Ｂ；４．２５−４．５０分：６０％Ｂまでの勾配；４．５０分−９．９９分：８０％Ｂまでの勾配；９．９９−１２．４０分：１００％Ｂまでの勾配；１２．４０−１７．２１分：１００％Ｂ；１７．２１−１７．４６分：４０％Ｂまでの勾配；１７．４６−１８．２２分（終了）：６０％Ａ／４０％Ｂ。
【０２２９】
出発物質及び中間体：
実施例１Ａ
１，３，３−トリメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化５０】
2016535769.tif 000053
【０２３０】
１２ｍＬの酢酸に、２．４４ｇ（１３．９６ｍｍｏｌ）の１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン［調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０００，  ｖｏｌ．６５，  ２４，  ｐ．８３１７−８３２５］を最初に装入し、次いで、室温で、０．９６ｍＬ（１３．９６ｍｍｏｌ）の硝酸（６５％）を滴下して加え、その反応混合物を室温で２週間撹拌した。その反応混合物を氷−水に添加し、形成された固体を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させた。これによって、２．３２ｇ（理論値の７２％）の標題化合物が得られた。
【０２３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３５（ｓ，６Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ）。
【０２３３】
実施例２Ａ
５−アミノ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化５１】
2016535769.tif 000054
【０２３４】
７１．５ｍＬのエタノールに、実施例１Ａからの２．３２ｇ（１０．５６ｍｍｏｌ）の１，３，３−トリメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを最初に装入し、３３０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のパラジウム（活性炭担持１０％）を添加し、その混合物を水素標準圧力下で２日間水素化した。次いで、その反応混合物をケイ藻土で濾過し、その残渣をエタノールで洗浄し、その濾液を濃縮した。その残渣を少量のエタノールと一緒に撹拌し、濾過し、少量のエタノールで洗浄し、吸引濾過し、乾燥させた。これによって、１．９５ｇ（理論値の９３％）の標題化合物が得られた。
【０２３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２０（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ）。
【０２３７】
実施例３Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５２】
2016535769.tif 000055
【０２３８】
７２４ｍＬのエタノールの中の１５．９６ｇ（６１．６ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル（調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｓｅｎｄａ，Ｓｈｉｇｅｏ；Ｈｉｒｏｔａ，Ｋｏｓａｋｕ；Ｎｏｔａｎｉ，Ｊｉｙｏｊｉ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  （１９７２），  ２０（７），  １３８０−８）及び１２．０ｇ（６７．７ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）イミダゾリジン−２−オン（調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｐ．  Ｓｔａｂｉｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０，  ５１（２４），  ３２３２−３２３５）を撹拌しながら環流温度で２時間加熱した。その混合物を２０℃まで冷却し、６．９１ｇ（６１．６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その混合物を２０℃でさらに１８時間撹拌した。１０００ｍＬの水を添加し、その混合物を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化してｐＨ３とした。形成された固体を濾過し、水（２００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１３．５４ｇ（理論値の５４％）の標題化合物が得られた。
【０２３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６２分；ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｔ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０２４１】
実施例４Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５３】
2016535769.tif 000056
【０２４２】
１７０ｍＬのエタノールの中の３．０２ｇ（１７ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（調製に関しては、以下のものを参照されたい：ＷＯ  ２０１０／０１９９０３，  ｐ．２２２，  Ｍｅｔｈｏｄ  ３８；又は、「Ｆａｒｍａｃｏ  Ｓｃｉ．  Ｅｄ．  （１９６９），  １７９」）及び４．０ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル（調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｓｅｎｄａ，Ｓｈｉｇｅｏ；Ｈｉｒｏｔａ，Ｋｏｓａｋｕ；Ｎｏｔａｎｉ，Ｊｉｙｏｊｉ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  （１９７２），  ２０（７），  １３８０−８）を環流温度で２時間加熱した。室温まで冷却した後、１．７３ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その混合物を、最初は室温で一晩撹拌し、次いで、５０℃で５時間撹拌した。その反応混合物を１．４Ｌの１Ｎ水性塩酸の中に注ぎ入れ、形成された固体を濾過することにより単離した。その固体をジメチルエーテルと一緒に撹拌し、次いで、高真空下で乾燥させた。これによって、４．２ｇ（理論値の６６％、純度９２％）の標題化合物が得られた。
【０２４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５９分；ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），４．０６−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．４３−４．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），１１．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０２４５】
実施例５Ａ
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５４】
2016535769.tif 000057
【０２４６】
２．５Ｌのエタノールに４０．０ｇ（２４３．７ｍｍｏｌ）の６−アミノ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンを最初に装入し、６３．２ｇ（２４３．７ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル（調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｓｅｎｄａ，Ｓｈｉｇｅｏ；Ｈｉｒｏｔａ，Ｋｏｓａｋｕ；Ｎｏｔａｎｉ，Ｊｉｙｏｊｉ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  （１９７２），  ２０（７），  １３８０−８）を添加した。数分間経過した後、濃厚な懸濁液が形成された。この混合物を環流温度で１．５時間加熱した。約６０℃まで冷却した後、２７．３ｇ（２４３．７ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を環流温度でさらに４．５時間撹拌した。その混合物を約６０℃まで冷却し、次いで、１０Ｌの冷却した１Ｎ水性塩酸に撹拌しながら入れた。固体を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥キャビネットの中で７０℃で一晩乾燥させた。これによって、６４．０ｇ（理論値の７９％）の標題化合物が得られた。
【０２４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），１１．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
実施例６Ａ
１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５５】
2016535769.tif 000058
【０２５０】
３０ｍＬのトルエンの中の５．００ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）の｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチル（「Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  １６（４）  １０１０−１０１３；２００６」に準じて調製したもの）及び２．６５ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）のクロロスルホニルイソシアネートをマイクロ波装置（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、初期照射パワー２００Ｗ、目標温度１２０℃）の中で４５分間撹拌した。濃縮した後、その粗製混合物をメタノール含有量を増加させながらジクロロメタン／メタノール混合物を使用する（５０：１−３０：１−１０：１）シリカゲルクロマトグラフィーで分離させた。これによって、適切なフラクションを減圧下で濃縮及び乾燥させた後で、１．１４ｇ（理論値の２３％）の目標化合物が得られた。
【０２５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８６分；ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１１．６３（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０２５３】
実施例７Ａ
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５６】
2016535769.tif 000059
【０２５４】
１９ｍＬのエタノールに、４５０ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）の６−アミノ−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  １９９２，  ２９（５），  １０６９−１０７６，  Ｅｘａｍｐｌｅ  ８ｂ）及び６４７ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを最初に装入し、その混合物を環流温度まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、２８０ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を、さらに、室温で一晩撹拌した。後処理のために、その反応混合物を水で希釈し、１Ｎ水性塩酸で酸性化し、形成された固体を濾過した。その固体を水及び酢酸エチルで洗浄し、減圧下、５０℃で一晩で乾燥させた。これによって、７３６ｍｇ（理論値の８５％）の目標化合物が得られた。
【０２５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１１．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０２５７】
実施例８Ａ
２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５７】
2016535769.tif 000060
【０２５８】
目標化合物の調製及び精製は、実施例７Ａと同様であった。実施例２Ａからの１．９５ｇ（１０．２６ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン及び２．６６ｇ（１０．２６ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチルを用いて出発して、２．８４ｇ（理論値の７７％）の標題化合物が得られた。
【０２５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１１．６５−１１．７１（ｍ，１Ｈ）。
【０２６１】
実施例９Ａ
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルａｔｅ
【化５８】
2016535769.tif 000061
【０２６２】
５１ｍＬのエタノールの中の１．７６ｇ（６．７９ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル及び１．００ｇ（６．７９ｍｍｏｌ）の１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン［調製に関しては、以下のものを参照されたい：ＵＳ  ２００８／００９０８５６，  Ｅｘ．  Ｂ２３］を環流温度まで２時間加熱した。その後、室温で、０．７６ｇ（６．７９ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を環流温度までさらに３時間加熱した。水を添加し、その反応混合物を１Ｎ水性塩酸を用いて酸性化した。その水相を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１：１）を添加し、形成された固体を濾過した。その濾液を濃縮し、ＭＴＢＥ／酢酸エチル（１：１）を添加し、形成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで、減圧下、５０℃で乾燥させた。これによって、１．５５ｇ（理論値の７３％）の標題化合物が得られた。
【０２６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９４−８．００（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０２６５】
実施例１０Ａ
５−アミノ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩
【化５９】
2016535769.tif 000062
【０２６６】
１７９０ｍＬのエタノールの中の３３．２ｇ（１６０ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（調製に関しては、以下のものを参照されたい：ＷＯ  ２００７／１２０３３９，  Ｅｘａｍｐｌｅ  ２，  ｐａｇｅ  ３３）（一部分のみ溶解している）を、８．８ｇのパラジウム触媒（活性炭担持１０％、含水量５０％）の存在下、水素標準圧力下、室温で水素化した。変換が終了した後（６時間）、ケイ藻土で濾過することによって触媒を除去した。その濾液に４５ｍＬの塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｎ）を添加し、その混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させた。その残渣を高真空下で乾燥させた。これによって、３１．８ｇ（理論値の９１％）の標題化合物が得られた。
【０２６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１８分；ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），１０．２９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
実施例１１Ａ  
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化６０】
2016535769.tif 000063
【０２７０】
２Ｌのエタノールに、実施例１０Ａからの５２．８０ｇ（２４７．１ｍｍｏｌ）の化合物及び６４．０７ｇ（２４７．１ｍｍｏｌ）３−エトキシ−２−［（エトキシカルボニル）カルバモイル］アクリル酸エチル（調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｓｅｎｄａ，Ｓｈｉｇｅｏ；Ｈｉｒｏｔａ，Ｋｏｓａｋｕ；Ｎｏｔａｎｉ，Ｊｉｙｏｊｉ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  （１９７２），  ２０（７），  １３８０−８）を最初に装入し、５１．７ｍＬ（３７０．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。形成された濃厚な懸濁液を環流温度まで１．５時間加熱して、透明な溶液が形成された。約６０℃まで冷却した後、２７．７３ｇ（２４７．１ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。その反応混合物を環流温度まで再度加熱し、その温度でさらに７時間撹拌した。室温まで冷却した後、約半分の溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、その反応混合物を７．５Ｌの１Ｎ塩酸の中に注ぎ入れた。形成された固体を濾過し、８００ｍＬの水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、７１．７ｇ（理論値の８５％）の標題化合物が得られた。
【０２７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６３分；ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０２７３】
実施例１２Ａ
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化６１】
2016535769.tif 000064
【０２７４】
１６ｍＬのアセトニトリルの中の実施例３Ａからの４００ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルと３５３ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドと３２１ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと１９３ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムの混合物を６０℃で１８時間撹拌した。次いで、その混合物を２０℃まで冷却し、５０ｍＬの水を添加した。形成された生成物を吸引濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。５３７ｍｇ（理論値の８９％）の目標化合物が得られた。
【０２７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０２７７】
実施例１３Ａ
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化６２】
2016535769.tif 000065
【０２７８】
調製は、実施例４Ａからの２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び１４６．６ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから、実施例１２Ａと同様に実施した。収量：３７ｍｇ（理論値の１２％）。
【０２７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．３６分；ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
実施例１４Ａ
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒ  エナンチオマー）
【化６３】
2016535769.tif 000066
【０２８２】
アルゴン下、２４０ｍＬのＤＭＦ／ＴＨＦ（２：１）（ｖ／ｖ）に、実施例５Ａからの５．０ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルと６．７３ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンと３．６６ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オールからなる溶液を最初に装入し、−１５℃まで冷却した。４．７６ｍＬ（２４．１５ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、その反応混合物の温度が−１０℃を超えて上昇しないような速さで、ゆっくりと滴下して加えた。その添加の終わりに、その混合物を−１０℃でさらに１時間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、１．３Ｌの水に注いだ。その混合物を毎回３００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣（１８ｇ）を２段階のクロマトグラフィーで生成した：第１に、移動相としてジクロロメタン／アセトン（９７．５：２．５）を使用する２００ｇのシリカゲルカラムを用いた。得られた生成物含有フラクションを濃縮し、その残渣を、再度、２００ｇのシリカゲルカラムに加えた。２．５Ｌのシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）を移動相として使用して、さらなる不純物を溶離させ、次いで、所望の生成物を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いてカラムから溶離させた。これによって、３．４０ｇ（理論値の４４％）の標題化合物が純度９５％（ＮＭＲは約５％の酢酸エチルを示した）で得られた。混合フラクションを新たな精製に付すことによって、追加の９２０ｍｇが得られた。総収量：４．３２ｇ（理論値の５６％）。
【０２８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１（ｔ，３Ｈ），２．３７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｔｄ，１Ｈ），３．１４（ｄｔ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），６．５４−６．６８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８５】
実施例１５Ａ
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒ  エナンチオマー）
【化６４】
2016535769.tif 000067
【０２８６】
アルゴン下、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）（１．７Ｌ）に、実施例１１Ａからの３．０５ｇ（８．８６ｍｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル、２．１５ｇ（１０．６３ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール及び６．９７ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを最初に装入し、−１５℃に冷却した。３．４８ｍＬ（１７．７１ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりと添加した。次いで、その反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。氷で冷却しながら、追加の０．８当量（１．３９ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴下して加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を−４０℃に冷却し、１Ｍ塩酸を添加し、その混合物を酢酸エチルで希釈し、数分間強く撹拌した。その有機相を分離し、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣にＭＴＢＥを添加し、その混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、氷浴で冷却しながら２０分間撹拌した。形成された固体を吸引濾過し、冷ＭＴＢＥで洗浄した。全濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法５）を用いて濃縮した。これによって、２．９０ｇ（理論値の６２％）の標題化合物が得られた。
【０２８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝１．３６（ｔ，３Ｈ），２．４２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ），６．６０−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０２８９】
実施例１６Ａ
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒ  エナンチオマー）
【化６５】
2016535769.tif 000068
【０２９０】
３１７ｍＬのＴＨＦと３１７ｍＬのＤＭＦに、実施例７Ａからの８．００ｇ（２３．０３ｍｍｏｌ）の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル、５．１２ｇ（２５．３３ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール及び１０．２７ｇ（３９．１５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを最初に装入し、５℃に冷却した。７．２５ｍＬ（３６．８５ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを少量ずつ添加した。冷浴を除去し、その混合物を室温で１時間撹拌した。後処理のために、２００ｍＬの１Ｎ塩酸を添加し、その混合物を５分間強く撹拌した。４００ｍＬの酢酸エチルを添加した。１０分間強く撹拌した後、その有機相を除去した。その水相を再度４００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合して、毎回１００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、次いで、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣に４００ｍＬのＭＴＢＥを添加し、その混合物を氷浴で冷却しながら３０分間撹拌した。形成された固体を吸引濾過し、冷ＭＴＢＥで２回洗浄した。その濾液を合して濃縮し、その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：２→１：４）を用いて精製した。そのようにして得られた生成物をアセトニトリルから再結晶させ、高真空下で乾燥させた。これによって、６．３ｇ（理論値の５０％）の標題化合物が得られた。
【０２９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１（ｔ，３Ｈ），２．３７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），６．５６−６．６８（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０２９３】
実施例１７Ａ
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化６６】
2016535769.tif 000069
【０２９４】
ＤＭＦ（８ｍＬ）に、実施例９Ａからの１．００ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）の１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを最初に装入し、８８６ｍｇ（３．５０ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン、８７９ｍｇ（６．３６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び５３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加した。次いで、その反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、水を添加し、沈澱物を吸引濾過し、水及びエタノール／ＭＴＢＥで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させた。これによって、１．０６ｇ（理論値の６８％）の標題化合物が得られた。
【０２９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０２９７】
実施例１８Ａ
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化６７】
2016535769.tif 000070
【０２９８】
標題化合物の調製及び精製は、実施例１７Ａと同様であった。実施例８Ａからの５００ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル及び３８９ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて出発して、５７１ｍｇ（理論値の７７％）の標題化合物が得られた。
【０２９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｓ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０３０１】
実施例１９Ａ
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化６８】
2016535769.tif 000071
【０３０２】
実施例３Ａからの１４．９５ｇ（４３．４２ｍｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルをＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させた溶液に、１２．００ｇ（８６．８４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、１２．０９ｇ（４７．７６ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド及び０．７２１ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、その反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、水を添加し、形成された沈澱物を濾過した。その固体を、順次、水及びＭＴＢＥで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させた。これによって、２１．０４ｇ（理論値の９４％）の標題化合物が得られた。
【０３０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０３０５】
実施例２０Ａ
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化６９】
2016535769.tif 000072
【０３０６】
アセトニトリルの中の実施例６Ａからの１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルに、９５ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び９１ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジルブロミドを添加し、その反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、その残渣を、２：１の比率のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用して５００ｍｇのシリカゲルを通して濾過することにより精製した。これによって、その溶出液を濃縮し減圧下で乾燥させた後、１３７ｍｇ（理論値の８８％）の目標化合物が得られた。
【０３０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１９分；ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０３０９】
実施例２１Ａ
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化７０】
2016535769.tif 000073
【０３１０】
２．０ｍＬの酢酸と１．０ｍＬの濃塩酸の混合物の中の実施例２０Ａからの１３５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを１１０℃で一晩撹拌した。減圧下、その反応混合物を約３分の１になるまで濃縮し、そして、水を添加した後、固体が形成された。その固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、６１ｍｇ（理論値の４８％）の目標化合物が得られた。
【０３１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）。
【０３１３】
実施例２２Ａ
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ  エナンチオマー）
【化７１】
2016535769.tif 000074
【０３１４】
４４ｍＬの氷酢酸と２２ｍＬの濃塩酸の中の実施例１４Ａからの３．４０ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）の化合物を環流温度で１時間撹拌した。僅かに冷却した後（約６０℃）、その混合物を減圧下で完全に濃縮した。そのアモルファスな残渣に５０ｍＬのイソプロパノールを添加し、その混合物を環流温度に１５分間加熱し、その過程で固体が形成された。次いで、その懸濁液を１０℃に冷却し、次いで、固体を吸引濾過した。その固体を、毎回１５ｍＬのイソプロパノールで２回洗浄し、吸引濾過し、ＨＶ下で乾燥させた。これによって、２．５３ｇ（理論値の７９％）の標題化合物が得られた。
【０３１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．６９（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），１２．３９（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
比旋光度αＤ２０＝＋１３５．３°（メタノール、ｃ＝０．４３）。
【０３１８】
実施例２３Ａ
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ  エナンチオマー）
【化７２】
2016535769.tif 000075
【０３１９】
実施例１５Ａからの４．２０ｇ（７．７９ｍｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを４０ｍＬの氷酢酸及び２０ｍＬの濃塩酸と一緒に環流温度で１時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、３００ｍＬの水で希釈した。形成された固体を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、ＨＶ下で乾燥させた。そのようにして得られた固体を４５ｍＬのトルエンと一緒に撹拌した。最初、それは完全に溶解したが、数分後、結晶質固体が形成された。その混合物を０℃に冷却し、その温度で３０分間撹拌した。次いで、その固体を濾過し、５ｍＬのトルエンで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させた。これによって、３．１７ｇ（理論値の８１％）の標題化合物が得られた。
【０３２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，１Ｈ  ＤＭＳＯシグナルの下に部分的に隠されている），３．１０（ｄｔ，１Ｈ），３．２３−３．３５（ｍ，１Ｈ  ＤＭＳＯシグナルの下に部分的に隠されている），３．３１（ｓ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），６．３６−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．４２−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒ．  Ｓ，１Ｈ）。
【０３２３】
類似した実験において、９９％の純度を有するフラクションを単離することができた。このバッチに関し、測定された比旋光度は、以下の通りであった：
比旋光度：αＤ２０＝＋１１０．６°（メタノール、ｃ＝０．４０５ｇ／１００ｍＬ）。
【０３２４】
実施例２４Ａ
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ  エナンチオマー）
【化７３】
2016535769.tif 000076
【０３２５】
１５０ｍＬの氷酢酸／濃塩酸（２：１）の中の実施例１６Ａからの６．２０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の化合物を１２０℃（浴温度）に１時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を１Ｌの氷−水に注いだ。形成された生成物を吸引濾過した。その固体をジエチルエーテルと一緒に撹拌し、再度吸引濾過し、ＨＶ下で乾燥させた。これによって、５．０４ｇ（理論値の８８％）の標題化合物が得られた。
【０３２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５６（ｍ，４Ｈ），６．５８−６．７１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２８】
同様に調製された標題化合物のさらなるバッチに関し、以下の付加的な分析データが収集された：
αＤ２０［クロロホルム、ｃ＝０．３６５］＝＋１４８．６°。
【０３２９】
実施例２５Ａ
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化７４】
2016535769.tif 000077
【０３３０】
実施例１２Ａからの５３２ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを１４ｍＬの氷酢酸と７ｍＬの濃塩酸に溶解させ、その混合物を６０℃で撹拌した。その反応物が完全に変換したことがＨＰＬＣによって確認された後（反応時間５．５時間）、その混合物を３０ｍＬの水で希釈し、形成された沈澱物を吸引濾過した。次いで、その混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）で精製した。これによって、生成物を含有しているフラクションを減圧下で濃縮した後、３３８ｍｇ（理論値の６６％）の生成物が得られた。
【０３３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．１９分；ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４５（ｓ，３Ｈ），  ３．４４（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０３３３】
実施例２６Ａ
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化７５】
2016535769.tif 000078
【０３３４】
７８ｍＬの氷酢酸と３９ｍＬの濃塩酸に、実施例１９Ａからの５．６０ｇ（１０．８４ｍｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを最初に装入し、１２０℃で１時間撹拌した。次いで、その混合物に水を添加し、室温まで冷却し、沈澱物を吸引濾過した。その固体を、順次、水及びＭＴＢＥで洗浄し、次いで、減圧下、５０℃で乾燥させた。これによって、５．１１ｇ（理論値の９６％）の標題化合物が得られた。
【０３３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３３７】
実施例２７Ａ
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化７６】
2016535769.tif 000079
【０３３８】
標題化合物の調製及び精製は実施例２６Ａと同様であった。実施例７７からの１７０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて出発して、１２４ｍｇ（理論値の７７％）の標題化合物が得られた。
【０３３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３４１】
実施例２８Ａ
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化７７】
2016535769.tif 000080
【０３４２】
標題化合物の調製及び精製は、実施例２６Ａと同様であった。実施例５３からの２００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて出発して、１５３ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物が得られた。
【０３４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｓ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３４５】
実施例２９Ａ
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化７８】
2016535769.tif 000081
【０３４６】
調製及び精製は、実施例１３Ａからの３７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルから、実施例２５Ａと同様に実施した。収量：１５ｍｇ（理論値の４２％）。
【０３４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４９（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１２．７（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０３４９】
実施例３０Ａ
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化７９】
2016535769.tif 000082
【０３５０】
５ｍＬのアセトニトリルと１０ｍＬのＤＭＦの中の１．００ｇ（４．７１ｍｍｏｌ）の（２−シアノ−３−エトキシプロパ−２−エノイル）カルバミン酸エチル（調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｓｅｎｄａ，Ｓｈｉｇｅｏ，Ｈｉｒｏｔａ，Ｋｏｓａｋｕ，Ｎｏｔａｎｉ，Ｊｉｙｏｊｉ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  （１９７２），  ２０（７），  １３８０−８）と８３５ｍｇ（４．７１ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの混合物を環流温度で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を１５０ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、沈澱物を濾過した。その濾過残渣を１０ｍＬのメタノールと一緒に撹拌し、固体を濾過し、少量のメタノール及びエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、７０３ｍｇ（理論値の４５％）の標題化合物が得られた。
【０３５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５３分；ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３０（ｂｒ．  ｓ，３Ｈ），３．３６（ｂｒ．  ｓ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０３５３】
実施例３１Ａ
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化８０】
2016535769.tif 000083
【０３５４】
１０ｍＬのアセトニトリルと１０ｍＬのＤＭＦの中の１．００ｇ（４．７１ｍｍｏｌ）の（２−シアノ−３−エトキシプロパ−２−エノイル）カルバミン酸エチルと７７４ｍｇ（４．７１ｍｍｏｌ）の６−アミノ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンの混合物を環流温度で晩撹拌した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させた。この固体を取って２０ｍＬのＤＭＦの中に入れ、９８５μＬ（７．０７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、その溶液を８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２００ｍＬの水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄した。全濾液を２０℃で一晩放置し、再度、固体を沈澱させた。その固体を濾過し、高真空下で乾燥させた。これによって、２７６ｍｇ（理論値の１９％）の標題化合物が得られた。
【０３５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１９）：Ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３８（ｓ，３Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０３５７】
実施例３２Ａ
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化８１】
2016535769.tif 000084
【０３５８】
２８ｍＬのアセトニトリルの中の１．００ｇ（４．７１ｍｍｏｌ）の（２−シアノ−３−エトキシプロパ−２−エノイル）カルバミン酸エチルと８４９ｍｇ（４．７１ｍｍｏｌ）の６−アミノ−３−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  １９９２，  ２９（５），  １０６９−１０７６，  Ｅｘａｍｐｌｅ  ８ｂ）の混合物をマイクロ波オーブンの中で１８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣を１０ｍＬのメタノールと一緒に３０分間撹拌した。次いで、固体を濾過し、少量のメタノール及びエーテルで洗浄し、次いで、ＨＶ下で乾燥させた。これによって、８５９ｍｇ（理論値の４９％、純度８１％）の標題化合物が得られた。
【０３５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６２分；ＥＳ  ｎｅｇ：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４５（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），１２．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３６１】
実施例３３Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化８２】
2016535769.tif 000085
【０３６２】
６００ｍｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の（２−シアノ−３−エトキシプロパ−２−エノイル）カルバミン酸エチルと５０１ｍｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）イミダゾリジン−２−オン（調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｐ．  Ｓｔａｂｉｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０，  ５１（２４），  ３２３２−３２３５）を１５ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、マイクロ波オーブンの中で１８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。そのようにして得られた粗製生成物（５４０ｍｇ、理論値の５５％、純度約５５％）は、さらに精製することなく使用した。
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４６分；ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），１２．０９（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０３６５】
実施例３４Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化８３】
2016535769.tif 000086
【０３６６】
５００ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）の（２−シアノ−３−エトキシプロパ−２−エノイル）カルバミン酸エチルと４２０ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（調製に関しては、以下のものを参照されたい：ＷＯ  ２０１０／０１９９０３，  ｐ．２２２，  Ｍｅｔｈｏｄ  ３８；又は、「Ｆａｒｍａｃｏ  Ｓｃｉ．  Ｅｄ．  （１９６９），  １７９」）を１５ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液をマイクロ波オーブンの中で１８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒の約２／３をロータリーエバポレーターで除去した。形成された固体を吸引濾過し、アセトニトリル及びエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。そのようにして得られた粗製生成物（４７０ｍｇ、理論値の５１％、純度約７７％）は、さらに精製することなく使用した。
【０３６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５０分；ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．０７−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．５２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）。
【０３６９】
実施例３５Ａ
６−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化８４】
2016535769.tif 000087
【０３７０】
１３ｍＬのエタノールに１４５ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の６−アミノ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンを最初に装入し、２００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）（２−シアノ−３−エトキシブタ−２−エノイル）カルバミン酸エチル（調製に関しては、以下のものを参照されたい：Ｓｅｎｄａ，Ｓｈｉｇｅｏ；Ｈｉｒｏｔａ，Ｋｏｓａｋｕ；Ｎｏｔａｎｉ，Ｊｉｙｏｊｉ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  （１９７２），  ２０（７），  １３８０−８）を添加し、その混合物を環流温度で２時間加熱した。約６０℃まで冷却した後、９９ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その反応混合物を環流温度でさらに１時間撹拌した。次いで、その混合物を約６０℃に冷却し、５０ｍＬの冷０．５Ｎ水性塩酸に撹拌しながら入れた。固体を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１８６ｇ（理論値の６５％）の標題化合物が得られた。
【０３７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０８（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），１２．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０３７３】
実施例３６Ａ
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシイミドアミド（Ｒ  エナンチオマー）
【化８５】
2016535769.tif 000088
【０３７４】
アルゴン下、２９ｍｇ（４１５μｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を１．１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた溶液に、５８μＬ（４１５μｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。その混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液に、４０ｍｇ（８３μｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（実施例１）を添加し、その混合物を７５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法６）で分離させた。これによって、１５ｍｇ（理論値の３５％）の標題化合物が得られた。
【０３７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，１Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．  ｄ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），８．９７（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０３７７】
実施例３６Ａと同様にして、対応するニトリルと５当量のヒドロキシルアミン塩酸塩から、以下の実施例３７Ａ〜実施例４１Ａを調製した（表１）。
【表２】
2016535769.tif 000089
2016535769.tif 000090
2016535769.tif 000091
【０３７８】
実施例４２Ａ
Ｎ’−ヒドロキシ−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシイミドアミド
【化８６】
2016535769.tif 000092
【０３７９】
アルゴン下、６５０ｍｇ（９．３５ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を２３ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた溶液に、１．３ｍＬ（９．３５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。その混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液に、１．００ｇ（１．９ｍｍｏｌ、純度９０％）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（実施例５）を添加し、その混合物を７５℃で一晩加熱した。冷却後、その反応混合物を１００ｍＬの０．１Ｎ水性塩酸の中に注ぎ入れた。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。その固体を３０ｍＬのアセトニトリルと一緒に撹拌し、それによって、当該生成物は溶解したが、不純物は溶解せずに残った。その不純物を濾過し、濾液を濃縮し、その残渣をＨＶ下で乾燥させた。これによって、１．０ｇ（純度約９５％、定量的な収量）の標題化合物が得られた。
【０３８０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝０．８７分；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），８．６０（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０３８２】
実施例４３Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（Ｒ  エナンチオマー）
【化８７】
2016535769.tif 000093
【０３８３】
アルゴン下、３５９ｍＬの無水ＴＨＦと３５９ｍＬの無水ＤＭＦの混合物に、実施例４Ａからの９．００ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）の化合物、６．８５ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール及び１２．３１ｇ（４６．９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを最初に装入し、０℃に冷却した。８．４３ｇ（４１．７ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴下して加えた。次いで、その反応混合物を室温まで昇温させ、室温で１時間撹拌した。１００ｍＬの１Ｎ水性塩酸を添加した。その混合物をさらに１５分間撹拌し、１Ｌの酢酸エチルで希釈した。その有機相を分離し、いずれの場合にも８００ｍＬの１Ｎ水性塩酸で３回洗浄し、次いで、いずれの場合にも３００ｍＬの１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、及び、４００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ータリーエバポレーターで濃縮した。残った固体を３００ｍＬのＭＴＢＥと２００ｍＬの２−プロパノールの混合物の中で撹拌し、濾過によって単離し、１００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、８．２ｇ（理論値の５４％、純度９１％；主要な不純物として、６％のトリフェニルホスフィンオキシドを含有）が得られた。
【０３８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ，３Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｔｄ，１Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｂｒ．  ｔ，１Ｈ），７．１５−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０３８６】
実施例４４Ａ
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ  エナンチオマー）
【化８８】
2016535769.tif 000094
【０３８７】
実施例４３Ａからの７．６ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）の化合物、８２．７ｍＬの氷酢酸及び４１．４ｍＬの濃塩酸を環流温度で１時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を１５００ｍＬの水に撹拌しながら入れた。形成された固体を濾過し、少量の水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。次いで、その残渣を少量のＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法５）で精製した。これによって、４．７５ｇ（理論値の７２％）の標題化合物が得られた。
【０３８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｔｄ，１Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．４９（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ），７．１６−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０３９０】
実施例：
実施例１
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（Ｒ  エナンチオマー）
【化８９】
2016535769.tif 000095
【０３９１】
室温で、１ｍＬのＴＨＦと２ｍＬのＤＭＦに、実施例３０Ａからの４９ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル、３６．７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール及び７３．５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを最初に装入し、５３．３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、０．１５ｍＬの１Ｎ水性塩酸を添加し、その混合物をさらに１５分間撹拌した。その混合物を分取ＨＰＬＣ（方法６）で分離させた。これによって、３４ｍｇ（理論値の４３％）の標題化合物が得られた。
【０３９２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分間，ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．２４−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４７（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８８−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０３９３】
実施例２
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（Ｒ  エナンチオマー）
【化９０】
2016535769.tif 000096
【０３９４】
室温で、１ｍＬのＴＨＦと２ｍＬのＤＭＦに、実施例３１Ａからの４９ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル、３８．３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール及び７６．９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを最初に装入し、５５．８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。０．１５ｍＬの１Ｎ水性塩酸を添加し、その混合物を１５分間撹拌した。その混合物を分取ＨＰＬＣ（方法６）で分離させた。これによって、３８ｍｇ（理論値の４７％）の標題化合物が得られた。
【０３９５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３１−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．６９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０３９７】
実施例３
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（Ｒ  エナンチオマー）
【化９１】
2016535769.tif 000097
【０３９８】
室温で、１ｍＬのＴＨＦと２ｍＬのＤＭＦに、実施例３２Ａからの４９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル、３６．３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール及び７２．８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを最初に装入し、５２．８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。０．１５ｍＬの１Ｎ水性塩酸を添加した。その混合物を１５分間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法６）で分離させた。これによって、２９ｍｇ（理論値の３７％）の標題化合物が得られた。
【０３９９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０４００】
実施例４
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化９２】
2016535769.tif 000098
【０４０１】
室温で、２ｍＬのアセトニトリルに、実施例３３Ａからの５８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルを最初に装入し、５４．３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン、５３．９ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び１６．２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、その混合物を環流温度で３時間撹拌した。室温で、ＤＭＳＯを添加し、その反応溶液を分取ＨＰＬＣ（方法６）で分離させた。これによって、３６ｍｇ（理論値の３９％）の標題化合物が得られた。
【０４０２】
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４６−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．０２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．３５−６．５５（ｍ，４Ｈ），６．６２−６．８２（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０４０４】
実施例５
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化９３】
2016535769.tif 000099
【０４０５】
室温で、５ｍＬのアセトニトリルに、実施例３４Ａからの１５０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルを最初に装入し、１４５ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１５８．５ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び３１．７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、その混合物を環流温度で３時間撹拌した。室温で、その反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水性塩酸で抽出した。その有機相を、最初に飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。その残渣を４ｍＬのメタノールと一緒に撹拌し、固体を吸引濾過し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これによって、１２６ｍｇ（理論値の６９％）の標題化合物が得られた。
【０４０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４５（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），４．９７−５．２４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０４０７】
実施例６
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化９４】
2016535769.tif 000100
【０４０８】
室温で、５ｍＬのアセトニトリルに、実施例３０Ａからの１５０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルを最初に装入し、１７１ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１８６ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び３７．３ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、その混合物を環流温度で３時間撹拌した。室温で、その反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水性塩酸で抽出した。その有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。その残渣を３ｍＬのメタノールと一緒に撹拌し、固体を吸引濾過し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これによって、１６０ｍｇ（理論値の７６％）の標題化合物が得られた。
【０４０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），５．０４−５．１５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０４１１】
実施例７
３−［４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（ラセミ化合物）
【化９５】
2016535769.tif 000101
【０４１２】
室温で、１．１ｍＬのＴＨＦと２．２ｍＬのＤＭＦに、実施例３０Ａからの６０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル、３４．８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４−クロロインダン−１−オール（ラセミ化合物）及び８３．７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを最初に装入し、６０．７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、０．１５ｍＬの１Ｎ水性塩酸を添加し、その混合物をさらに１５分間撹拌した。その混合物を分取ＨＰＬＣ（方法６）で分離させた。これによって、２６ｍｇ（理論値の３１％）の標題化合物が得られた。
【０４１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３４−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），６．５２−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９４−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０４１４】
実施例８
３−［４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（ラセミ化合物）
【化９６】
2016535769.tif 000102
【０４１５】
室温で、１．２ｍＬのＴＨＦと２．３ｍＬのＤＭＦに、実施例３２Ａからの６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル、３７．１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の４−クロロインダン−１−オール（ラセミ化合物）及び８９．１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを最初に装入し、６４．６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、０．１５ｍＬの１Ｎ水性塩酸を添加し、その混合物を１５分間撹拌した。その混合物を分取ＨＰＬＣ（方法６）で分離させた。これによって、２６ｍｇ（理論値の２８％）の標題化合物が得られた。
【０４１６】
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．５４分，ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．２９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０４１７】
実施例９
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化９７】
2016535769.tif 000103
【０４１８】
室温で、５ｍＬのアセトニトリルに、１５０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（調製に関しては、以下のものを参照されたい：ＵＳ  ４２６６０５６，  Ｅｘａｍｐｌｅ  １３，  ｃｏｌｕｍｎ  １１）を最初に装入し、１６８．８ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１８４．４ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び３６．９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、その混合物を環流温度で３時間撹拌した。室温で、その反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水性塩酸で抽出した。その有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。その残渣を２ｍＬのメタノールと一緒に撹拌し、固体を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これによって、１２６ｍｇ（理論値の５９％）の標題化合物が得られた。
【０４１９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分，ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０４２１】
実施例１０
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化９８】
2016535769.tif 000104
【０４２２】
室温で、１２ｍＬのアセトニトリルに、３００ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルを最初に装入し、３２５．５ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼン、３４０．９ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び１０２．４ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、その混合物を環流温度で５時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を２ｍＬの沸騰メタノールと一緒に撹拌した。室温まで冷却した後、沈澱物を吸引濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、乾燥させた。これによって、４２３ｍｇ（理論値の８１％）の標題化合物が得られた。
【０４２３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分，ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８０（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ．，２Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．８７−９．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０４２４】
実施例１１
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化９９】
2016535769.tif 000105
【０４２５】
室温で、１２ｍＬのアセトニトリルに、３００ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルを最初に装入し、３７１．１ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン、３４０．９ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び１０２．４ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、その混合物を環流温度で５時間撹拌した。水を添加し、その反応溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。その残渣を２ｍＬのイソプロパノールと一緒に撹拌し、固体を吸引濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、乾燥させた。これによって、２９５．４ｍｇ（理論値の５４％）の標題化合物が得られた。
【０４２６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．７５−３．８８（ｍ，３Ｈ），５．０６−５．２４（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．７４−９．１３（ｍ，１Ｈ）。
【０４２７】
実施例１２
６−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（Ｒ  エナンチオマー）
【化１００】
2016535769.tif 000106
【０４２８】
室温で、３．３ｍＬのＴＨＦと６．６ｍＬのＤＭＦに、実施例３５Ａからの１８６ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の６−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル、１５１．３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール及び２７８．１ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを最初に装入し、２０１．８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、５ｍＬの１Ｎ水性塩酸を添加し、その混合物を室温で１５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、相を分離させた。その有機相を、順次、水，０．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法６）で精製した。これによって、５０ｍｇ（理論値の１５％）の標題化合物が得られた。
【０４２９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分，ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ），６．９４−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０４３０】
実施例１３
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ｒ  エナンチオマー）
【化１０１】
2016535769.tif 000107
【０４３１】
室温で、２ｍＬのトルエンに、１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（Ｒ  エナンチオマー）（実施例１）を最初に装入した。０．７８ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）の酸化ジ−ｎ−ブチルスズ及び２８．７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを添加し、その混合物を環流温度で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、２ｍＬのエタノールを添加し、その混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。その残渣を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）（ｖ／ｖ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で精製した。これによって、１０ｍｇ（理論値の６１％）の標題化合物が得られた。
【０４３２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０分，ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．４５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５８（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．７６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ），７．０７（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０４３３】
実施例１４
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ｒ  エナンチオマー）
【化１０２】
2016535769.tif 000108
【０４３４】
室温で、２ｍＬのトルエンに、１８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（Ｒ  エナンチオマー）（実施例２）を最初に装入した。１ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）の酸化ジ−ｎ−ブチルスズ及び３５．４ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを添加し、その混合物を環流温度で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、２ｍＬのエタノールを添加し、その混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。その残渣を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）（ｖ／ｖ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で精製した。これによって、１１ｍｇ（理論値の５６％）の標題化合物が得られた。
【０４３５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分，ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．４２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ），３．１１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．８１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１３．１７−１３．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０４３６】
実施例１５
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ｒ  エナンチオマー）
【化１０３】
2016535769.tif 000109
【０４３７】
室温で、１．５ｍＬのトルエンに、１４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（Ｒ  エナンチオマー）（実施例３）を最初に装入した。０．７２ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）の酸化ジ−ｎ−ブチルスズ及び２６．６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを添加し、その混合物を環流温度で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、１．５ｍＬのエタノールを添加し、その混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。その残渣を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）（ｖ／ｖ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で精製した。これによって、１０ｍｇ（理論値の６２％）の標題化合物が得られた。
【０４３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分，ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．４２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．６１（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１３．４２（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０４３９】
実施例１６
３−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ化合物）
【化１０４】
2016535769.tif 000110
【０４４０】
室温で、３ｍＬのトルエンに、実施例７からの２６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の３−［４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルを最初に装入し、１．４５ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）の酸化ジ−ｎ−ブチルスズ及び５３．５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを添加し、その混合物を環流温度で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、３ｍＬのエタノールを添加し、その混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。その残渣を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）（ｖ／ｖ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で精製した。これによって、２０ｍｇ（理論値の７０％）の標題化合物が得られた。
【０４４１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），６．６４−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），１３．１９−１３．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０４４２】
実施例１７
３−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー  １）
【化１０５】
2016535769.tif 000111
【０４４３】
キラル相上における実施例１６からの１３ｍｇの化合物のクロマトグラフィー分離（方法１４）から最初に溶離するエナンチオマー。２．６ｍｇのエナンチオマー１が得られた。
【０４４４】
キラル分析的ＨＰＬＣ（方法１５）Ｒｔ＝５．８４分  １００％ｅｅ
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分，ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８
３−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー  ２）
【化１０６】
2016535769.tif 000112
【０４４５】
キラル相上における実施例１６からの１３ｍｇの化合物のクロマトグラフィー分離（方法１４）から最後に溶離するエナンチオマー。１．９ｍｇのエナンチオマー２が得られた。
【０４４６】
キラル分析的ＨＰＬＣ（方法１５）Ｒｔ＝６．４２分  １００％  ｅｅ
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
実施例１９
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１０７】
2016535769.tif 000113
【０４４８】
室温で、１．５ｍＬのトルエンに、５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（実施例６）を最初に装入した。２．６５ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）の酸化ジ−ｎ−ブチルスズ及び３６．８ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを添加し、その混合物を環流温度で４時間撹拌した。７３．６ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを２回に分けて添加し、その混合物を環流温度で合計で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、０．９ｍＬのエタノールを添加し、その混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。その残渣を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）（ｖ／ｖ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で精製した。これによって、２６ｍｇ（理論値の４８％）の標題化合物が得られた。
【０４４９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），４．９５−５．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１５．９７−１６．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０４５０】
実施例２０
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１０８】
2016535769.tif 000114
【０４５１】
室温で、１．５ｍＬのトルエンに、４７．２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（実施例９）を最初に装入した。２．６４ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）の酸化ジ−ｎ−ブチルスズ及び３６．６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを添加し、その混合物を環流温度で４時間撹拌した。さらに、７３．２ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを２回に分けて添加し、その混合物を環流温度で合計で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、０．９ｍＬのエタノールを添加し、その混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。その残渣を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）（ｖ／ｖ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で精製した。これによって、４１ｍｇ（理論値の７８％）の標題化合物が得られた。
【０４５２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０分，ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１６．１２−１６．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０４５３】
実施例２１
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１０９】
2016535769.tif 000115
【０４５４】
室温で、１ｍＬのトルエンに、３２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４）を最初に装入した。１．７ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）の酸化ジ−ｎ−ブチルスズ及び２３．６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを添加し、その混合物を環流温度で一晩撹拌した。４７．２ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを２回に分けて添加し、その混合物を環流温度で合計で４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、０．６ｍＬのエタノールを添加し、その混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。その残渣を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）（ｖ／ｖ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で精製した。これによって、２３ｍｇ（理論値の６５％）の標題化合物が得られた。
【０４５５】
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４４（ｔ，２Ｈ），３．８１−４．０２（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ），８．３７−８．８０（ｍ，１Ｈ），１６．０４−１６．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０４５６】
実施例２２
３−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ化合物）
【化１１０】
2016535769.tif 000116
【０４５７】
室温で、３ｍＬのトルエンに、２６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の３−［４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（ラセミ化合物）（実施例８）を最初に装入した。１．３９ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）の酸化ジ−ｎ−ブチルスズ及び５１．６ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを添加し、その混合物を環流温度で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、３ｍＬのエタノールを添加し、その混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。その残渣を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）（ｖ／ｖ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で精製した。これによって、２２ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物が得られた。
【０４５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分，ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ），８．６９−８．８０（ｍ，１Ｈ），１３．２７−１３．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０４５９】
実施例２３
３−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー  １）
【化１１１】
2016535769.tif 000117
【０４６０】
キラル相上における実施例２２からの１７ｍｇの化合物のクロマトグラフィー分離（方法１６）から最初に溶離するエナンチオマー。７．２ｍｇのエナンチオマー１が得られた。
【０４６１】
キラル分析的ＨＰＬＣ（方法１７）Ｒｔ＝９．２５分；１００％ｅｅ
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
実施例２４
３−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー  ２）
【化１１２】
2016535769.tif 000118
【０４６３】
キラル相上における実施例２２からの１７ｍｇの化合物のクロマトグラフィー分離（方法１６）から最後に溶離するエナンチオマー。８．７ｍｇのエナンチオマー２が得られた。
【０４６４】
キラル分析的ＨＰＬＣ（方法１７）Ｒｔ＝１０．３８分；９４％ｅｅ
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
実施例２５
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１１３】
2016535769.tif 000119
【０４６６】
室温で、１．５ｍＬのトルエンに、５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（実施例５）を最初に装入した。２．６５ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）の酸化ジ−ｎ−ブチルスズ及び３６．７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを添加し、その混合物を環流温度で一晩撹拌した。７３．４ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを２回に分けて添加し、その混合物を環流温度で合計で３０時間撹拌した。室温まで冷却した後、０．９ｍＬのエタノールを添加し、その混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。その残渣を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）（ｖ／ｖ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で精製した。これによって、３１ｍｇ（理論値の５７％）の標題化合物が得られた。
【０４６７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．１２（ｔ，２Ｈ），４．４０−４．６１（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１６．０４−１６．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０４６８】
実施例２６
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（４−メトキシフェニル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１１４】
2016535769.tif 000120
【０４６９】
室温で、２ｍＬのトルエンに、１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（実施例１１）を最初に装入した。５．７ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の酸化ジ−ｎ−ブチルスズ及び７９．３１ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを添加し、その混合物を環流温度で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、２ｍＬのエタノールを室温で添加し、その混合物を１時間撹拌し、濃縮した。その残渣を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）（ｖ／ｖ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で精製した。これによって、６９ｍｇ（理論値の５９％）の標題化合物が得られた。
【０４７０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３２（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．９３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），１６．１２−１６．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０４７１】
実施例２７
３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１１５】
2016535769.tif 000121
【０４７２】
室温で、２ｍＬのトルエンに、１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（実施例１０）を最初に装入した。６．１９ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）の酸化ジ−ｎ−ブチルスズ及び８５．９３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを添加し、その混合物を環流温度で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、２ｍＬのエタノールを添加し、その混合物を１時間撹拌し、濃縮した。その残渣を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）（ｖ／ｖ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で精製した。これによって、７５ｍｇ（理論値の６８％）の標題化合物が得られた。
【０４７３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３２（ｂｒ．  ｓ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），１６．２１−１６．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０４７４】
実施例２８
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（ラセミ化合物）
【化１１６】
2016535769.tif 000122
【０４７５】
標題化合物は、実施例３１Ａからの２３０．０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル及び１６２．６（０．８９ｍｍｏｌ）の５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールから、実施例２と同様にして調製した。これによって、１８０ｍｇ（理論値の３２％、純度約６４％）の標題化合物が得られた。これは、さらに精製することなく、実施例２９の調製に使用した。
【０４７６】
ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３，方法１２）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋ＮＨ３＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．７１−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，７．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０４７７】
実施例２９
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ化合物）
【化１１７】
2016535769.tif 000123
【０４７８】
室温で、６．７ｍＬのトルエンに、９０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（実施例２８）を最初に装入した。３．１９ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）の酸化ジ−ｎ−ブチルスズ及び１１８．２７ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドを添加し、その混合物を環流温度で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、６．７ｍＬのエタノールを添加し、その混合物を１時間撹拌し、濃縮した。その残渣を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）（ｖ／ｖ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で精製した。これによって、４２ｍｇ（理論値の６７％）の標題化合物が得られた。
【０４７９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．８１−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），６．１７−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，３Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），１３．２６−１３．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０４８０】
実施例３０
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー  １）
【化１１８】
2016535769.tif 000124
【０４８１】
キラル相上における実施例２９からの３１ｍｇの化合物のクロマトグラフィー分離（方法１８）から最初に溶離するエナンチオマー。溶媒不純物のため、得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）を用いて精製した。７．０ｍｇのエナンチオマー１が得られた。
【０４８２】
キラル分析的ＨＰＬＣ（方法１７）Ｒｔ＝７．３１分；１００％ｅｅ
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
実施例３１
３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー  ２）
【化１１９】
2016535769.tif 000125
【０４８４】
キラル相上における実施例２９からの３１ｍｇの化合物のクロマトグラフィー分離（方法１８）から最後に溶離するエナンチオマー。溶媒不純物のため、得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）を用いて精製した。７．０ｍｇのエナンチオマー２が得られた。
【０４８５】
キラル分析的ＨＰＬＣ（方法１７）Ｒｔ＝１１．８分；９９％ｅｅ
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
実施例３２
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ｒ  エナンチオマー）
【化１２０】
2016535769.tif 000126
【０４８７】
室温で、０．５ｍＬのＤＭＦに、実施例３６Ａからの１０ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシイミドアミドを最初に装入した。２．２ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、３．５ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを滴下して加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ対照は、中間体に完全に変換したことを示した。その混合物に酢酸エチル及び１Ｎ水性塩酸を添加した。その有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。得られた中間体を取って２ｍＬのキシレンの中に入れ、１．３ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヘキサフルオロホスフェートを添加し、その混合物をを、マイクロ波オーブンの中で、２００℃で１時間反応させた。その反応混合物を濃縮し、その残渣を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）（ｖ／ｖ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で精製した。これによって、７ｍｇ（理論値の５１％）の標題化合物が得られた。
【０４８８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分，ｍ／ｚ＝５３９（ＭＳ／ＥＳ−）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．４１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．４３−９．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０４８９】
実施例３３
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１２１】
2016535769.tif 000127
【０４９０】
室温で、１０ｍＬのＤＭＦに、実施例３７Ａからの２８５ｍｇ（０．５７６ｍｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシイミドアミドを最初に装入した。４９．４ｍｇ（０．６２４ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、７７．５ｍｇ（０．５７６ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを滴下して加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ対照は、中間体に完全に変換したことを示した。その混合物を１００ｍＬの水で希釈し、形成された固体を吸引濾過し、水で洗浄し、真空キャビネット内で６０℃で乾燥させた。１８ｍＬのアセトニトリルの中の該中間体をマイクロ波オーブン内で１９０℃で２０分間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮した。その残渣を２０ｍＬの酢酸エチルと一緒に撹拌し、形成された固体を吸引濾過し、乾燥させた。これによって、２０５ｍｇ（理論値の６６％）の標題化合物が得られた。
【０４９１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分，ｍ／ｚ＝５２７（ＭＳ／ＥＳ−）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．９５−５．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１２．３６−１２．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０４９２】
実施例３４
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１２２】
2016535769.tif 000128
【０４９３】
室温で、１０ｍＬのＤＭＦの中の実施例３８Ａからの２９８ｍｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）のＮ’−ヒドロキシ−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシイミドアミドに５１．６ｍｇ（０．６５２ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、８１．０ｍｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを滴下して加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ対照は、中間体に完全に変換したことを示した。その混合物を１００ｍＬの水で希釈し、形成された固体を吸引濾過し、水で洗浄し、真空キャビネット内で６０℃で乾燥させた。１８ｍＬのアセトニトリルの中の該中間体をマイクロ波オーブン内で１８０℃で２０分間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を２０ｍＬの酢酸エチルと一緒に撹拌し、形成された固体を吸引濾過し、乾燥させた。これによって、２８５ｍｇ（理論値の８４％）の標題化合物が得られた。
【０４９４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分，ｍ／ｚ＝５２７（ＭＳ／ＥＳ−）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４３（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），８．２９−８．５１（ｍ，１Ｈ），１２．５０（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）。
【０４９５】
実施例３５
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１２３】
2016535769.tif 000129
【０４９６】
室温で、１．４ｍＬのＤＭＦに、実施例４２Ａからの３６ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）のＮ’−ヒドロキシ−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシイミドアミドを最初に装入し、６．２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、９．８ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを滴下して加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ対照は、中間体に完全に変換したことを示した。その混合物を２０ｍＬの水で希釈し、形成された固体を吸引濾過し、水で洗浄し、真空キャビネット内で６０℃で乾燥させた。得られた中間体を、２ｍＬのキシレンと一緒に、マイクロ波オーブン内で２００℃で１時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を少量のＤＭＳＯに溶解察せ、分取ＨＰＬＣ（方法５）で精製した。これによって、１１ｍｇ（理論値の２９％）の標題化合物が得られた。
【０４９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０分，ｍ／ｚ＝５２８（ＭＳ／ＥＳ−）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．１１（ｔ，２Ｈ），４．３９−４．５７（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１２．３８−１２．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０４９８】
実施例３６
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１２４】
2016535769.tif 000130
【０４９９】
室温で、１．４５ｍＬのＤＭＦに、実施例３９Ａからの３６ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシイミドアミドを最初に装入し、６．６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、１０．３ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを滴下して加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ対照は、中間体に完全に変換したことを示した。その混合物を２０ｍＬの水で希釈した。形成された固体を吸引濾過し、水で洗浄し、真空キャビネット内で６０℃で乾燥させた。得られた中間体を、２ｍＬのキシレン及び１００μＬの１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートと一緒に、マイクロ波オーブン内で２００℃で１時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を少量のＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法５）で精製した。これによって、２０ｍｇ（理論値の５３％）の標題化合物が得られた。
【０５００】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分，ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０５０１】
実施例３７
１−（４−メトキシフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１２５】
2016535769.tif 000131
【０５０２】
室温で、２．８ｍＬのＤＭＦに、実施例４０Ａからの９２ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）のＮ’−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシイミドアミドを最初に装入した。１４．６ｍｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、次いで、０℃で、２３．０ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを滴下して加え、その混合物を室温で４０分間撹拌した。ＨＰＬＣ対照は、中間体に完全に変換したことを示した。次いで、５６．６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。１５ｍＬの１Ｎ水性塩酸を添加した。形成された固体を吸引濾過し、水で洗浄し、１０ｍＬのジエチルエーテルと一緒に撹拌し、再度吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これによって、２０ｍｇ（理論値の２３％）の標題化合物が得られた。
【０５０３】
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８１（ｂｒ．  ｓ，３Ｈ），５．１２（ｂｒ．  ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．２７−８．５４（ｍ，１Ｈ），１２．３５−１２．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０５０４】
実施例３８
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ｒ  エナンチオマー）
【化１２６】
2016535769.tif 000132
【０５０５】
室温で、０．７ｍＬのＤＭＦに、実施例４１Ａからの１７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＮ’−ヒドロキシ−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシイミドアミドを最初に装入した。２．９５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、４．４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを滴下して加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ対照は、中間体に完全に変換したことを示した。その混合物に酢酸エチル及び１Ｎ水性塩酸を添加した。その有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。得られた中間体を取って２ｍＬのキシレンの中に入れ、１．７４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヘキサフルオロホスフェートを添加し、その混合物を、マイクロ波オーブン内で、２００℃で１時間反応させた。その反応混合物を濃縮し、その残渣を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリル（１：１）（ｖ／ｖ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で精製した。これによって、１０ｍｇ（理論値の５６％）の標題化合物が得られた。
【０５０６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分，ｍ／ｚ＝５２６（ＭＳ／ＥＳ−）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），９．３６−９．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０５０７】
実施例３９
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１２７】
2016535769.tif 000133
【０５０８】
実施例４２Ａからの１．００ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）のＮ’−ヒドロキシ−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシイミドアミドを４０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた溶液に、５３１ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）のチオカルボニルジイミダゾールを添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を１００ｍＬの水で希釈した。固体を吸引濾過し、水で洗浄し、次いで、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）に溶解させた。その溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた（８１０ｍｇ）。７３０ｍｇのこの固体を取って２９ｍＬの無水ＴＨＦの中に入れ、９０５μＬ（７．１ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、２００ｍＬの０．１Ｎ水性塩酸の中に注ぎ入れた。形成された固体を濾過し、少量のＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法５）で精製した。これによって、９６ｍｇ（理論値の１５％）の標題化合物が得られた。
【０５０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分，ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４８（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０５１０】
実施例４０
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル） ベンジル］−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１２８】
2016535769.tif 000134
【０５１１】
アルゴン下、実施例３９Ａからの６０ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシイミドアミドを２．３ｍＬのＴＨＦに溶解させた。３３．５ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）のチオカルボニルジイミダゾールを添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。５３．４ｍｇ（０．３７８ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、環流温度で２時間撹拌し、室温まで冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法５）で完全に分離させた。これによって、６ｍｇ（理論値の９％）の標題化合物が得られた。
【０５１２】
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３４分，ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．９６−５．２８（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０５１３】
実施例４１
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｒ  エナンチオマー）
【化１２９】
2016535769.tif 000135
【０５１４】
１０ｍＬのＤＭＦに、実施例２２Ａからの２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸及び９９．８ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを最初に装入した。１４２ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、その混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、２．１ｍＬのアンモニア（水中３５％）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。強く撹拌しながら、５０ｍＬの水を添加し、生じた沈澱物を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これによって、１９６ｍｇ（理論値の９４％）の標題化合物が得られた。
【０５１５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｔｄ，１Ｈ），３．０７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．５３（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），６．５１−６．７１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０５１６】
実施例４２
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｒ  エナンチオマー）
【化１３０】
2016535769.tif 000136
【０５１７】
標題化合物は、実施例２４Ａからの２２０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ；純度  ９４％）の化合物及びアンモニア水から、実施例４１と同様にして調製した。収量：１９０ｍｇ（理論値の８９％）。
【０５１８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ：１．０７分；ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．４０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），５．７０（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０５１９】
実施例４３
１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｒ  エナンチオマー）
【化１３１】
2016535769.tif 000137
【０５２０】
５ｍＬのＤＭＦに、実施例２３Ａからの１００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸及び３７．８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを最初に装入した。５３．６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、その混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、１ｍＬのアンモニア（水中３５％）を添加した。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を少量のＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で分離させた。これによって、４０ｍｇ（理論値の４０％）の標題化合物が得られた。
【０５２１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，１Ｈ），５．６６−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），６．９０−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）。
【０５２２】
実施例４４
メチルＮ−（｛３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）アラニネート（ラセミ化合物）
【化１３２】
2016535769.tif 000138
【０５２３】
３．７５ｍＬのジクロロメタンの中の１５０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（実施例２５Ａ）に、４３ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のメチルアラニネート塩酸塩（ラセミ化合物）、９８．６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ及び１６９μＬ（１．５４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを添加し、その混合物を室温で２２時間撹拌した。その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮乾燥させ、その残渣を取って１ｍＬのＤＭＦと５ｍＬのアセトニトリルの中に入れた。形成された懸濁液を５０ｍＬの水で希釈し、５分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１５４ｍｇ（理論値の８３％）の標題化合物が得られた。
【０５２４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３８（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｑｕｉｎ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ）。
【０５２５】
実施例４５
Ｎ−（｛３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）アラニン（ラセミ化合物）
【化１３３】
2016535769.tif 000139
【０５２６】
実施例４４からの１１６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のメチルＮ−（｛３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）アラニネート（ラセミ化合物）を２ｍＬの酢酸と１ｍＬの濃塩酸と１ｍＬの水に溶解させ、その混合物をを６０℃で２８時間撹拌した。その混合物を５０ｍＬの水で稀釈し、形成された沈澱物を吸引濾過した。生成物を溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法８）で分離させた。これによって、６２ｍｇ（理論値の５３％）の標題化合物が得られた。
【０５２７】
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．１４分；ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３７（ｄ，３Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），５．０２−５．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．２７−８．４０（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｄ，１Ｈ），１２．９３（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）。
【０５２８】
実施例４６
メチルＮ−（｛３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）アラニネート（ラセミ化合物）
【化１３４】
2016535769.tif 000140
【０５２９】
２．２ｍＬのＤＭＦの中の実施例２８Ａからの２００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸に、９２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＥＤＣ及び７３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを添加し、その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、６２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＤＬ−メチルアラニネート（ラセミ化合物）及び０．１０ｍＬ（０．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その反応混合物を、さらに、室温で一晩撹拌した。次いで、水を添加し、その混合物を濾過した。その濾過残渣を水で洗浄し、高真空下、５０℃で乾燥させた。得られた残渣をＶｅｒｓａｆｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配  １２０：１から２０：１まで）で精製した。これによって、適切なフラクションを濃縮し、減圧下で乾燥させた後、１７２ｍｇ（理論値の７３％）の目標化合物が得られた。
【０５３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３０（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．４３−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．９６−９．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０５３２】
実施例４７
Ｎ−（｛３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）アラニン（ラセミ化合物）
【化１３５】
2016535769.tif 000141
【０５３３】
実施例４６からの１７１ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のメチルＮ−（｛３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）アラニネートを、２ｍＬの酢酸と１ｍＬの濃塩酸の中で、１２０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、その反応混合物を水で希釈し、形成された沈澱物を吸引濾過し、少量のＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これによって、１４５ｍｇ（理論値の８５％）の標題化合物が得られた。
【０５３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３０（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），４．３９−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，１Ｈ），１２．８３−１３．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０５３５】
実施例４８
エチルＮ−（｛１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニネート
【化１３６】
2016535769.tif 000142
【０５３６】
２．８ｍＬのＤＭＦの中の実施例２６Ａからの２５０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸に、１１８ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＥＤＣ及び９４ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを添加し、その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、１２９ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のエチル２−メチルアラニネート塩酸塩及び０．２２ｍＬ（１．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その反応混合物を室温でさらに３日間撹拌した。次いで、水を添加し、その混合物を濾過した。その濾過残渣を水で洗浄し、高真空下、５０℃で乾燥させた。これによって、２６８ｍｇ（理論値の８５％）の目標化合物が得られた。
【０５３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｔ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０５３９】
実施例４９
Ｎ−（｛１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニン
【化１３７】
2016535769.tif 000143
【０５４０】
２ｍＬの酢酸と１ｍＬの濃塩酸の中の実施例４８からの２１１ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のエチルＮ−（｛１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニネートを１２０℃で４５分間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を水で希釈し、形成された沈澱物を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これによって、１８０ｍｇ（理論値の８７％）の目標化合物が得られた。
【０５４１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４９（ｓ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６５（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．０７−９．３３（ｍ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０５４２】
実施例５０
１−［（｛１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸エチル
【化１３８】
2016535769.tif 000144
【０５４３】
２．８ｍＬのＤＭＦの中の実施例２６Ａからの２５０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸に、１１８ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＥＤＣ及び９４ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを添加し、その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、１３８ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の１−アミノシクロブタンカルボン酸エチル塩酸塩及び０．２２ｍＬ（１．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その反応混合物を室温で３日間拌した。次いで、水を添加し、その混合物を濾過した。その濾過残渣を水で洗浄し、高真空下、５０℃で乾燥させた。これによって、３０６ｍｇ（理論値の９５％）の目標化合物が得られた。
【０５４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１７（ｔ，３Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ，ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｂｙ  ＤＭＳＯ  ｓｉｇｎａｌ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０５４６】
実施例５１
１−［（｛１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸
【化１３９】
2016535769.tif 000145
【０５４７】
実施例５０からの５０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の１−［（｛１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸エチルを、０．５ｍＬの酢酸と０．２５ｍＬの濃塩酸の中で、１２０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、その反応混合物を水で希釈し、形成された固体を吸引濾過し、減圧下で乾燥させた。これによって、３２ｍｇ（理論値の６６％）の標題化合物が得られた。
【０５４８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ：１．０２分；ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８７−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯシグナルによって部分的に隠されている），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０５４９】
実施例５２
３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化１４０】
2016535769.tif 000146
【０５５０】
１１ｍＬのＤＭＦに、実施例２５Ａからの３００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の化合物及び１４９．４ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを最初に装入した。２１２ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、その混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、２．３ｍＬのアンモニア溶液（水中３５％）を添加した。その反応溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮し、１００ｍＬの１Ｎ水性塩酸を添加した。形成された固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。ＬＣ−ＭＳによれば反応が完了していなかったので、得られた生成物を、再度、１１ｍＬのＤＭＦにヨウ化逸させ、１０９ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ及び１５４．７ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。室温で、２０分間経過した後、２ｍＬのアンモニア溶液（水中３５％）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を再度濃縮し、１００ｍＬの１Ｎ水性塩酸で稀釈し、形成された固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これによって、２７４ｍｇ（理論値の９２％）の標題化合物が得られた。
【０５５１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ：０．９８分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４３（ｔ，２Ｈ），３．８０−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．９６−５．２８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０５５２】
実施例５３
メチルＮ−（｛３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）−β−アラニネート
【化１４１】
2016535769.tif 000147
【０５５３】
アルゴン下、３．７５ｍＬのジクロロメタンに、実施例２５Ａからの１５０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を最初に装入した。４２．９ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のβ−アラニンメチルエステル塩酸塩、９８．６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート及び１５５．３ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを添加し、その混合物を室温で２２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法８）で分離させた。これによって、９２ｍｇ（理論値の４９％）の標題化合物が得られた。
【０５５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ：１．０５分；ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋Ｈ）＋ 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ，溶媒シグナルの下に部分的に隠されている），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｑ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．９６（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．２２−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｔ，１Ｈ）。
【０５５５】
実施例５４
Ｎ−（｛３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）−β−アラニン
【化１４２】
2016535769.tif 000148
【０５５６】
実施例５３からの５８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のメチルＮ−（｛３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）−β−アラニネートを、１ｍＬの氷酢酸と０．５ｍＬの濃塩酸と０．５ｍＬの水の混合物に溶解させ、次いで、その混合物を６０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を５０ｍＬの水で稀釈した。数分間経過した後、沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）で精製した。これによって、１１ｍｇ（理論値の１９％）の標題化合物が得られた。
【０５５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．０５分，ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４−２．６（ＤＭＳＯシグナルによって部分的に隠されている），３．３９−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ），  ５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｔ，１Ｈ），１２．３０（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０５５９】
実施例５５
Ｎ−シアノメチル−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化１４３】
2016535769.tif 000149
【０５６０】
アルゴン下、３．７５ｍＬのジクロロメタンに、１５０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（実施例２５Ａ）を最初に装入した。３４．４ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のアミノアセトニトリル、９８．６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート及び１５５．３ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを添加し、その混合物を室温で２２時間撹拌した。その混合物を１ｍＬのＤＭＦと５ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、５０ｍＬの水に添加した。形成された沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これによって、１３２ｍｇ（理論値の７６％）の標題化合物が得られた。
【０５６１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ：１．０１分；ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），５．０２−５．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．３４−８．４６（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｔ，１Ｈ）。
【０５６２】
実施例５６
メチルＮ−（｛１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）アラニネート（ラセミ化合物）
【化１４４】
2016535769.tif 000150
【０５６３】
２．４ｍＬのＤＭＦの中の実施例２７Ａからの２００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸に、１００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＥＤＣ及び８０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを添加し、その反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、６７ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のＤＬ−メチルアラニネート（ラセミ化合物）及び０．１１ｍＬ（０．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水を添加し、その混合物を濾過した。その濾過残渣を水で洗浄し、高真空下、５０℃で乾燥させた。得られた残渣をＶｅｒｓａｆｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ７０：１）で精製した。これによって、適切なフラクションを濃縮し、減圧下で乾燥させた後、１１７ｍｇ（理論値の４９％）の目標化合物が得られた。
【０５６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３８（ｄ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４６−４．５９（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，１Ｈ）。
【０５６６】
実施例５７
Ｎ−（｛１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）アラニン（ラセミ化合物）
【化１４５】
2016535769.tif 000151
【０５６７】
２．４ｍＬの酢酸／塩酸混合物（２：１  ｖ／ｖ）に、実施例５６からの１１７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のメチルＮ−（｛１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）−ＤＬ−アラニネート（ラセミ化合物を最初に装入し、その混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次いで、室温で、水を添加し、その混合物を濾過した。その濾過残渣を水及びＭＴＢＥで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させた。これによって、７５ｍｇ（理論値の６４％）の目標化合物が得られた。
【０５６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３７（ｄ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．３９−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ），１２．６４−１３．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０５７０】
実施例５８
メチルＮ−｛［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］カルボニル｝−β−アラニネート
【化１４６】
2016535769.tif 000152
【０５７１】
実施例４４と同様にして、実施例２１Ａからの３００ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を、ＴＢＴＵ及びＮ−メチルモルホリンを用いて、９９．４ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のβ−アラニンメチルエステル塩酸塩と反応させ、生成物を単離した。これによって、２６１ｍｇ（理論値の７２％）の標題化合物が得られた。
【０５７２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．５６−２．６０（ｍ，２Ｈ，部分的にＤＭＳＯシグナルの下），３．５１（ｑ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｔ，１Ｈ）。
【０５７３】
実施例５９
Ｎ−｛［３−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］カルボニル｝−β−アラニン
【化１４７】
2016535769.tif 000153
【０５７４】
実施例５８からの２２７ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の化合物を実施例４９と同様にして加水分解した。その生成物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法７）でさらに精製した。これによって、１４９ｍｇ（理論値の６８％）の標題化合物が得られた。
【０５７５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４６（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｑ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｔ，１Ｈ），１２．２９（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０５７６】
実施例６０
メチルＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（｛３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）セリネート
【化１４８】
2016535769.tif 000154
【０５７７】
３．７５ｍＬのジクロロメタンに、実施例２５Ａからの１５０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を最初に装入した。５３．８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のメチルＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリネート、９８．６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ及び１５５ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを添加し、その混合物を室温で２２時間撹拌した。次いで、その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法９）で精製した。これによって、１５１ｍｇ（理論値の７５％）の標題化合物が得られた。
【０５７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｓ，９Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．７２（ｍ，１Ｈ），  ５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）９．３０（ｄ，１Ｈ）。
【０５８０】
実施例６１
Ｎ−（｛３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）セリン
【化１４９】
2016535769.tif 000155
【０５８１】
実施例６０からの１１７ｍｇ（０．１８１ｍｍｏｌ）のメチルＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（｛３−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）−Ｌ−セリネートを、２ｍＬの氷酢酸と１ｍＬの濃塩酸と１ｍＬの水の混合物に溶解させ、次いで、その混合物を６０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を５０ｍＬの水で稀釈した。数分間経過した後、沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）で精製した。これによって、３９ｍｇ（理論値の３７％）の標題化合物が得られた。
【０５８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５５（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ），  ５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）１２．３０（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）。
【０５８４】
実施例６２
Ｎ−シアノ−１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｒ  エナンチオマー）
【化１５０】
2016535769.tif 000156
【０５８５】
４ｍＬのジクロロメタンの中の実施例２３Ａからの１００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１−（１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ  エナンチオマー）と９．２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のシアナミドと４５．４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドと２６．９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを室温で一晩撹拌した。その反応溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで稀釈し、順次、１０ｍＬの１Ｎ水性塩酸で２回、次いで、１０ｍＬの水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を濃縮し、アセトニトリル／ＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法７）によって分離させた。これによって、２６．４ｍｇ（理論値の２５％）の標題化合物が得られた。
【０５８６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分，ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝１．４１−１．６６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｔｄ，１Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ），６．８８−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．４６−８．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０５８７】
実施例６３
Ｎ−シアノ−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｒ  エナンチオマー）
【化１５１】
2016535769.tif 000157
【０５８８】
４ｍＬのジクロロメタンの中の実施例２２Ａからの１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ  エナンチオマー）と９．５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のシアナミドと４６．６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドと２７．６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（方法６）で分離させた。これによって、５４ｍｇ（理論値の５１％）の標題化合物が得られた。
【０５８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１分，ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．２３−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），１０．６７−１０．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０５９０】
実施例６４
１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｒ  エナンチオマー）
【化１５２】
2016535769.tif 000158
【０５９１】
室温で、１０．３ｍＬのジクロロメタンの中の実施例２２Ａからの１６０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物と１０２ｍｇ（０４９ｍｍｏｌ）の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドと４４ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンの混合物に、５９ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホンアミドを添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水性塩酸で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２０）で精製した。これによって、５２ｍｇ（理論値の２４％）の標題化合物が得られた。
【０５９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｔｄ，１Ｈ），３．１１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．７０（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）。
【０５９４】
実施例６５
２，４−ジオキソ−１−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−３−［（１Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（Ｒ  エナンチオマー）
【化１５３】
2016535769.tif 000159
【０５９５】
実施例６４と同様にして、実施例４４Ａからの１６０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の化合物及び５７ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホンアミドから、標題化合物を調製した。これによって、４２ｍｇ（理論値の２０％）が得られた。
【０５９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ＥＳ（ｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ［ｐｐｍ］＝２．３７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｔｄ，１Ｈ），３．１１−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），６．５８−６．７０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１２．１０（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）。
【０５９８】
Ｂ．  薬理効力の評価
本発明による化合物の薬理活性は、以下に記載されているアッセイで示すことができる。
【表３】
2016535769.tif 000160
【０５９９】
Ｂ−１．  酵素キマーゼアッセイ
使用される酵素源は、組換えヒトキマーゼ（ＨＥＫ２９３細胞で発現）又はハムスターの舌から精製したキマーゼである。キマーゼに使用される基質は、Ａｂｚ−ＨＰＦＨＬ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２である。アッセイのために、ＤＭＳＯ中の被験物質の５０倍濃厚溶液１μＬ、酵素溶液（希釈；ヒト  １：８００００、又は、ハムスター  １：４０００）２４μＬ及びアッセイ緩衝液（Ｔｒｉｓ  ５０ｍＭ（ｐＨ７．５）、塩化ナトリウム  １５０ｍＭ、ＢＳＡ  ０．１０％、Ｃｈａｐｓ  ０．１０％、グルタチオン  １ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ）の中の基質溶液（最終濃度１０μＭ）２５μＬを、白色の３８４穴マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）の中で合する。その反応物を、３２℃で６０分間インキュベートし、３４０ｎｍで励起した後の４６５ｎｍでの蛍光発光を、蛍光リーダー〔例えば、Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ（Ｔｅｃａｎ，  Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）〕で測定する。
【０６００】
１種類の被験化合物について、３０μＭから１ｎＭまでの１０種類の異なる濃度で、同じマイクロタイタープレート上で、二重測定で試験する。データを正規化し（阻害薬無しでの酵素反応＝０％阻害、酵素無しでの全てのアッセイ成分＝１００％阻害）、社内ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を計算する。このアッセイにおいて試験された本発明に関連する化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０でキマーゼ活性を阻害した。
【０６０１】
本発明の化合物を代表するＩＣ５０値が、下記の表１に示されている。
【表４】
2016535769.tif 000161
2016535769.tif 000162
2016535769.tif 000163
【０６０２】
Ｂ−２．  ハムスターから単離された大動脈環における収縮の測定
雄シリアンハムスター（１２０〜１５０ｇ）を二酸化炭素を用いて安楽死させた。大動脈を準備し、氷冷したクレブス−ヘンゼライト緩衝液（組成（ｍｍｏｌ／Ｌ）：塩化ナトリウム  １１２、塩化カリウム  ５．９、塩化カルシウム  ２．０、塩化マグネシウム  １．２、リン酸二水素ナトリウム  １．２、炭酸水素ナトリウム  ２５、グルコース  １１．５）の中に入れた。その大動脈を切断して長さ２ｍｍの環とし、５ｍＬのクレブス−ヘンゼライト緩衝液で満たされているオーガンバスに移し、ミオグラフ（ＤＭＴ，  Ｄｅｎｍａｒｋ）に接続した。緩衝液を昇温させて３７℃とし、９５％酸素、５％二酸化炭素をスパージした。等尺性筋収縮を測定するため、大動脈環を２個のフックの間に取り付けた。そのフックの一方を圧力変換器に接続した。第二のフックは可動性であり、そして、Ｍｕｌｖａｎｙ及びＨａｌｐｅｒｎ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９７７；４１：１９−２６）によって記載されているプロトコルによって、初期負荷の正確な設定を行った。
【０６０３】
各実験の前に、カリウムを含有しているクレブス−ヘンゼライト溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ）を加えることにより、標本の応答性を調べた。合成ペプチドであるアンギオテンシン１−１８を用いて、大動脈環の収縮を誘発した。アンギオテンシン１−１８は、ＡＣＥとは独立に、アンギオテンシンＩＩに変換される。次いで、大動脈環を被験物質と一緒に２０分間インキュベートし、収縮測定を繰り返し行った。キマーゼ阻害は、アンギオテンシン１−１８によって誘発される収縮の低減として示される。
【０６０４】
Ｂ−３．  ハムスターにおけるイソプレナリン誘発心臓線維症モデル
実験には、体重１３０〜１６０ｇの雄シリアンハムスターを用いた。２０ｍｇ／ｋｇのイソプレナリンを、１日１回、７日間にわたって皮下注射することによって、心臓肥大及び心臓線維症を誘発した。イソプレナリンを注射する２時間前に、該動物に被験物質を経口投与した。対照群は、対応する方法で、皮下的及び経口的に溶媒で処理した。実験が終了した時点で、心臓を摘出し、秤量し、固定した。心臓から得た組織学的切片の表面の線維組織に、Ｓｉｒｉｕｓ  Ｒｅｄ染色を用いて印を付けた。次いで、面積測定によって線維性面積を求めた。
【０６０５】
Ｃ．  医薬組成物に関する実施例
本発明の化合物は、以下のように医薬製剤に変換することができる。
【０６０６】
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明化合物、５０ｍｇのラクトース（１水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ，  Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、及び、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
【０６０７】
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０６０８】
製造：
本発明の化合物とラクトースとデンプンの混合物を、ＰＶＰの５％（ｗ／ｗ）水溶液を用いて造粒する。その顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混和させる。この混合物を、慣習的な打錠機で圧縮する（錠剤の形態については、上記を参照されたい）。打錠に用いるガイド値は、押圧１５ｋＮである。
【０６０９】
経口投与用懸濁液剤：
組成：
１０００ｍｇの本発明化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（「ＦＭＣ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，  ＵＳＡ」製キサンタンガム）、及び、９９の水。
【０６１０】
１０ｍＬの経口用懸濁液剤は、本発明化合物１００ｍｇの単回投与量に相当する。
【０６１１】
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁させ；本発明の化合物をその懸濁液に添加する。撹拌しながら、水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌが完全に膨潤する前に、その混合物を約６時間撹拌する。
【０６１２】
経口投与用溶液剤：
組成：
５００ｍｇの本発明化合物、２．５ｇのポリソルベート、及び、９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口用溶液剤は、本発明化合物１００ｍｇの単回投与量に相当する。
【０６１３】
製造：
ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に、撹拌しながら、本発明の化合物を懸濁させる。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌操作を続ける。
【０６１４】
ｉ．ｖ．溶液剤：
本発明の化合物を、飽和溶解度未満の濃度で、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張性生理食塩水、グルコース溶液５％、及び／又は、ＰＥＧ４００溶液３０％）に溶解させる。得られた溶液を滅菌濾過に付し、無菌で発熱物質を含まない注射容器の中に分配する。
【国際調査報告】
2016535769.tif 000197
2016535769.tif 000198
2016535769.tif 000199
2016535769.tif 000200