(57)【要約】  イマチニブまたはニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤を含有する、局所投与のための組成物および製剤が開示されている。その局所組成物または製剤は、強皮症の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
強皮症を治療するための組成物であって、治療効果のある量のチロシンキナーゼ阻害剤、および皮膚科的に許容される担体または賦形剤を含み、その必要のある対象の皮膚の患部に局所的に塗布される組成物。
【請求項２】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ、ｃ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、α−ＰＤＧＦＲ、β−ＰＤＧＦＲ、またはＫＩＴ受容体キナーゼに対して有効であるか、またはＴＧＦ−βを阻害する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記チロシンキナーゼ阻害剤がイマチニブまたはニロチニブである、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記チロシンキナーゼ阻害剤がイマチニブメシル酸塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ＡＧ１８、ＤＭＰＱ、ＰＤ１６６２８５、ＰＰＹ  Ａ、ＳＵ１６ｆ、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、またはスニチニブである、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が前記担体または賦形剤中に溶解している、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、クリーム、ローション、溶液、ゲル、または軟膏である、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記担体または賦形剤がゲルである、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記担体または賦形剤が無水ゲルである、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物がスプレーである、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、エアゾール容器から排出された際に、発泡体を形成する、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
非刺激性である、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
良好な耐容性を示す、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
炎症を低減させる、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
非細胞毒性である、請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
浮腫または紅斑を生じない、請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
前記対象がヒトである、請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
一日一回塗布される、請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
一日二回塗布される、請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
一日三回塗布される、請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
前記強皮症が限局性である、請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
前記強皮症が炎症または硬化症に関連している、請求項１記載の組成物。
【請求項２３】
前記強皮症が萎縮症に関連している、請求項１記載の組成物。
【請求項２４】
前記強皮症が進行性である、請求項１記載の組成物。
【請求項２５】
前記強皮症が寛解期にある、請求項１記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、
ＡＸＩＮ２
Ａｃｔａ２
Ａｄａｍ１２
Ａｎｇｐｔ２
Ａｒｇ１
ＣＣＬ２
ＣＣＬ４
ＣＣＬ５
ＣＤ１４
ＣＤ１６３
ＣＸＣＬ１０
ＣＸＣＬ２
ＣＸＣＬＳ
ＣＸＣＬ９
Ｃｈｉ３ｌ１
Ｃｈｉ３ｌ３
Ｃｏｌ１ａ１
Ｃｓｐｇ４
Ｅｄｎ１
Ｆｍｏｄ
ＧＲＥＭ２
ＩＬ１ｂ
ＩＬ３３
ＩＬ６
ＩＲＦ５
ＩＲＦ７
Ｉｃａｍ１
Ｉｔｇａｍ
ＬＯＸ
ＭＸ２
Ｍｃａｍ
Ｍｆｇｅ８
Ｍｍｐ１２
Ｍｍｐ１３
Ｎｇｆｒ
Ｎｏｓ２
ＯＡＳ１
Ｒｅｔｎｌａ
Ｒｇｓ５
ＳＰＰ１
Ｓｅｒｐｉｎｅ１
Ｓｆｒｐ２
ＴＮＦ
Ｔｈｂｓ１
Ｔｉｍｐ１
Ｖｗｆ
ＷＩＳＰ１
Ａｃｔｂ
Ａｐｉ５
Ｅｅｆ１ａ１
Ｎｄｕｆｃ２
Ｒｎｆ４４
Ｒｐｌ３６ａｌ
Ｒｐｌ９
Ｒｐｓ７
Ｒｗｄｄ１
Ｓｆ３ｂ２、および
Ｔｕｂａ１ｂ
からなる群より選択されるバイオマーカーの発現を減少させる、請求項１記載の組成物。
【請求項２７】
Ａｃｔａ２、Ａｄａｍ１２、Ａｎｇｐｔ２、Ｃｏｌ１ａ１、Ｆｍｏｄ、ＬＯＸ、ＳＰＰ１、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ｓｆｒｐ２、Ｔｈｂｓ１、およびＷＩＳＰ１からなる群より選択されるバイオマーカーの発現を減少させる、請求項１記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が皮膚の第１のサンプルに塗布されたときに、前記バイオマーカーの発現が該皮膚の第１サンプルにおいて減少される、請求項２７記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物が皮膚の第２のサンプルに塗布されていないときに、前記バイオマーカーの発現が該皮膚の第２サンプルにおいて減少される、請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
前記バイオマーカーの発現が、未治療の皮膚細胞におけるバイオマーカーの発現と比べて、減少される、請求項２７記載の組成物。
【請求項３１】
前記チロシンキナーゼ阻害剤の量に関するアッセイが、前記組成物を約２週間貯蔵した後、該組成物中のチロシンキナーゼ阻害剤の初期量の約７０％超を示す、請求項１記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、その内容をここに引用する、２０１３年７月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／８４４９８３号に優先権の恩恵を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、限局性強皮症の膏薬療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
強皮症としても知られている全身性硬化症は、線維症（硬化症）、血管病変、および自己抗体を特徴とする慢性全身性自己免疫疾患（主に皮膚の）である。それには２つの主形態がある：（１）局限性全身性硬化症／強皮症は、主に手、腕遠位部、および顔に影響する皮膚症状を引き起こす。この疾患は、以前は、以下の合併症：石灰沈着症(Calsinosis)、レイノー現象(Raynaud’s phenomenon)、食道の機能障害(Esophageal dysfunction)、手指硬化症(Sclerodactyly)、および毛細血管拡張症(Telangiectasias)を参照して、クレスト（ＣＲＥＳＴ）症候群と呼ばれていた。その上、肺動脈高血圧症が、最大で患者の三分の一に生じることがあり、この形態の強皮症にとって最も重篤な合併症である；および（２）びまん性全身性硬化症／強皮症は、急速進行性であり、より近位の皮膚および１つ以上の内臓器官、しばしば、腎臓、食道、心臓、および肺を侵す。強皮症の両方の形態は、障害を引き起こし、生命を脅かし得る。
【０００４】
現在、強皮症自体の治療法はないが、個々の器官系の合併症は治療され、特定の症状は改善されるであろう。皮膚の線維症は、Ｄ−ペニシラミン、ミコフェノール酸エステル、コルヒチン、ソラレン＋紫外線Ａ曝露（ＰＵＶＡ）、リラキシン、シクロスポリン、およびＥＰＡ（オメガ−３油誘導体）などの様々な作用薬により治療されてきたが、それらのどれも、対照臨床試験において有益であると立証されていない。また、現在、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により認可された、強皮症皮膚疾患のための薬剤や治療法はない。
【０００５】
チロシンキナーゼは、シグナル伝達カスケード反応により多くのタンパク質の活性化に関与する酵素である。チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩｓ）は４つの異なる機構により作動する：その阻害剤は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、基質、またはその両方と競合することができるか、またはアロステリック様式で作用し、すなわち、その酵素の活性部位の外側の部位に結合し、立体構造変化によってその活性に影響を与えることができる。イマチニブおよびニロチニブなどのＴＫＩｓの経口または腹腔内（ＩＰ）投与が、マウスの強皮症に関連する臨床兆候の低減に効果的であると報告された。しかしながら、これらの分子の全身の使用は、顕著な副作用に関連付けられており、今まで、強皮症の患者における臨床試験は、これらの作用薬に関連する一貫した効果はなにも示していない。
【０００６】
ほとんどの細胞において、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）は、増殖、細胞分化、および他の機能を制御するタンパク質である。これは、免疫、癌、気管支喘息、心臓病、糖尿病、マルファン症候群、ロイス・ディーツ症候群、パーキンソン病、およびエイズに役割を果たすサイトカインの一種である。ＴＧＦ−βは、正常な上皮細胞において抗増殖因子として作用し、インビトロおよびインビボの両方で線維症の強い促進剤である。ＴＧＦ−βは、強皮症におけるサイトカイン媒介線維症と強く関係があるとされてきた。ＴＧＦ−βの阻害剤の例としては、以下に限られないが、ＳＢ−４３１５４２、ＳＤ−２０８、Ａ８３−０１、Ｄ４４７６、ＧＷ７８８３８８、ＲｅｐＳｏｘ、ＳＢ５０５１２４、およびＳＢ５２５３３４が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
皮膚強皮症の効果的な治療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ある実施の形態において、本発明は、強皮症を治療する方法であって、その必要のある対象の皮膚の患部に、治療効果のある量のチロシンキナーゼ阻害剤、および皮膚科的に許容される担体または賦形剤を含む組成物または製剤を局所適用する工程を有してなる方法に関する。
【０００９】
ある実施の形態において、本発明は、前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ、ｃ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、α−ＰＤＧＦＲ、β−ＰＤＧＦＲ、またはＫＩＴ受容体キナーゼに対して有効であるか、またはこれらのまたは他のチロシンキナーゼによるＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害する、上述した方法のいずれか１つに関する。
【００１０】
ある実施の形態において、本発明は、前記チロシンキナーゼ阻害剤がイマチニブまたはニロチニブである、上述した方法のいずれか１つに関する。
【００１１】
ある実施の形態において、本発明は、治療効果のある量のチロシンキナーゼ阻害剤、および皮膚科的に許容される担体または賦形剤を含む組成物または製剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】２つの合成膜の各々を通るイマチニブメシル酸塩の放出特性を示すグラフ
【図２】様々な組成物により治療された皮膚の区域に関してラベルが付けられたマウスの図面（ＬＳ＝局所的な（すなわち、治療済み）皮膚；ＤＳ＋＝近い（すなわち、近位）局所的な皮膚；ＤＳ−＝遠い（すなわち、遠位）局所的な皮膚）
【図３】イマチニブを含むまたはイマチニブを含まない（対照）様々な組成物により局所的に治療されたマウスの皮膚の２つの区域の各々における様々な遺伝子の発現の相対的な大きさを示すグラフ
【図４】イマチニブを含むまたはイマチニブを含まない（対照）様々な組成物により局所的に治療されたマウスの皮膚の２つの区域の各々における様々な遺伝子の発現の相対的な大きさを示すグラフ
【図５】イマチニブを含むまたはイマチニブを含まない（対照）様々な組成物により局所的に治療されたマウスの皮膚の２つの区域の各々における様々な遺伝子の発現の相対的な大きさを示すグラフ
【図６】イマチニブを含むまたはイマチニブを含まない（対照）様々な組成物により局所的に治療されたマウスの皮膚の２つの区域の各々における様々な遺伝子の発現の相対的な大きさを示すグラフ
【図７】イマチニブを含むまたはイマチニブを含まない（対照）様々な組成物により局所的に治療されたマウスの皮膚の２つの区域の各々における様々な遺伝子の発現の相対的な大きさを示すグラフ
【図８】イマチニブを含むまたはイマチニブを含まない（対照）様々な組成物により局所的に治療されたマウスの皮膚の２つの区域の各々における様々な遺伝子の発現の相対的な大きさを示すグラフ
【図９】イマチニブを含むまたはイマチニブを含まない（対照）様々な組成物により局所的に治療されたマウスの皮膚の２つの区域の各々における様々な遺伝子の発現の相対的な大きさを示すグラフ
【図１０】イマチニブを含むまたはイマチニブを含まない（対照）様々な組成物により局所的に治療されたマウスの皮膚の２つの区域の各々における様々な遺伝子の発現の相対的な大きさを示すグラフ
【図１１】イマチニブを含むまたはイマチニブを含まない（対照）様々な組成物により局所的に治療されたマウスの皮膚の２つの区域の各々における様々な遺伝子の発現の相対的な大きさを示すグラフ
【図１２】イマチニブを含むまたはイマチニブを含まない（対照）様々な組成物により局所的に治療されたマウスの皮膚の２つの区域の各々における様々な遺伝子の発現の相対的な大きさを示すグラフ
【図１３】イマチニブを含むまたはイマチニブを含まない（対照）様々な組成物により局所的に治療されたマウスの皮膚の２つの区域の各々における様々な遺伝子の発現の相対的な大きさを示すグラフ
【発明を実施するための形態】
【００１３】
概要
ある実施の形態において、本発明は、治療効果のある量のチロシンキナーゼ阻害剤またはＴＧＦ−β阻害剤を含む局所製剤に関する。ある実施の形態において、これらの作用薬の局所適用は、薬物を罹患組織に直接適用し、治療効果を最大にしつつ、全身曝露および副作用を大幅に減少させる。ある実施の形態において、その阻害剤は製剤中で化学的に安定である。ある実施の形態において、その阻害剤は製剤から容易に放出される。ある実施の形態において、その阻害剤は、一度適用されたら、皮膚に浸透できる。ある実施の形態において、その製剤は、クリーム、ローション、溶液、ゲル、軟膏、スプレー、エアゾールスプレー、またはエアゾールフォームの形態にあり得る。
【００１４】
ある実施の形態において、本発明の局所製剤は、インビトロおよびインビボにおいて非刺激性である。ある実施の形態において、その局所製剤は、１から２ヶ月の期間に亘り毎日適用された場合、良好な耐容性を示す。
【００１５】
ある実施の形態において、本発明の局所製剤は、（ｉ）疾患関連バイオマーカーにおいて反応を生じる、（ｉｉ）変性限局性強皮症の皮膚深刻度指数のスコアを改善する、または（ｉｉｉ）経口または非経口投薬と比べて、より低い全身バイオアベイラビリティを示しながら、医者による疾患活動性の全体的評価を改善する、その能力が示すように、限局性強皮症の治療に有効である。
【００１６】
ある実施の形態において、本発明の局所製剤は、患者の患部に毎日１から３回（以上）適用される。罹患患者は、活性（炎症、硬化症）または損傷（萎縮性）いずれかの病期にあり得、進行性疾患または寛解期の疾患を有し得る。患者は、治療前免疫組織化学（ＩＨＣ）および／またはマイクロアレイアッセイにより決定された、疾患ドライバと一貫した分子マーカーを示すことに基づいて選択してよい。
【００１７】
定義
便宜上、本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される特定の用語をここに集めた。これらの定義は、全開示を考えて読むべきであり、当業者がするように理解すべきである。
【００１８】
本明細書および特許請求の範囲に使用されるような名詞は、そうではないと明らかに示されない限り、「少なくとも１つ」の対象を指すと理解すべきである。
【００１９】
本明細書および特許請求の範囲に使用されるような「および／または」という句は、そのように接続された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、ある場合には接続的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素を意味すると理解すべきである。「および／または」と共に列記された多数の要素は、同じ様式で、すなわち、そのように接続された要素の「１つ以上」と解釈すべきである。他の要素が、具体的に特定されたそれらの要素と関連付けられていようとなかろうと、「および／または」の節により具体的に特定された要素の他に必要に応じて存在してもよい。それゆえ、非限定的例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む(comprising)」などの制限のない言葉と共に使用されたときに、１つの実施の形態において、Ａのみ（Ｂ以外の要素を必要に応じて含む）；別の実施の形態において、Ｂのみ（Ａ以外の要素を必要に応じて含む）；さらに別の実施の形態において、ＡとＢの両方（他の要素を必要に応じて含む）；などを称することができる。
【００２０】
本明細書および特許請求の範囲に使用されるような「または」という句は、そのように接続された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、ある場合には接続的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素を意味すると理解すべきである。「または」と共に列記された多数の要素は、同じ様式で、すなわち、そのように接続された要素の「１つ以上」と解釈すべきである。他の要素が、具体的に特定されたそれらの要素と関連していようとなかろうと、「または」の節により具体的に特定された要素の他に必要に応じて存在してもよい。それゆえ、非限定的例として、「ＡまたはＢ」への言及は、「含む(comprising)」などの制限のない言葉と共に使用されたときに、１つの実施の形態において、Ａのみ（Ｂ以外の要素を必要に応じて含む）；別の実施の形態において、Ｂのみ（Ａ以外の要素を必要に応じて含む）；さらに別の実施の形態において、ＡとＢの両方（他の要素を必要に応じて含む）；などを称することができる。
【００２１】
本明細書および特許請求の範囲に使用されるように、１つ以上の要素のリストを参照した「少なくとも１つ（一方）」という句は、要素のリストにおける任意の１つ以上の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、要素のリストに具体的に列記された各要素と全ての要素の少なくとも１つを必ずしも含まず、要素のリストにおける要素の任意の組合せを排除するものではないと理解すべきである。この定義により、具体的に特定されたそれらの要素に関連していようとなかろうと、「少なくとも１つ」という句が称する要素のリスト内で具体的に特定された要素の他に、要素が必要に応じて存在してもよいことが可能になる。それゆえ、非限定的例として、「ＡおよびＢの少なくとも一方」（または、同等に、「ＡまたはＢの少なくとも一方、または、同等に、「Ａおよび／またはＢの少なくとも一方」）は、１つの実施の形態において、Ｂが存在せず、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＡ（またＢ以外の要素を必要に応じて含む）；別の実施の形態において、Ａが存在せず、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＡ（またＡ以外の要素を必要に応じて含む）；さらに別の実施の形態において、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＡ、および必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＢ（また他の要素を必要に応じて含む）；などを称することができる。
【００２２】
そうではないと明らかに示されない限り、複数の工程または行為を含むここに請求される任意の方法において、その方法の工程または行為の順序は、その方法の工程または行為が挙げられた順序に必ずしも制限されないことも理解すべきである。
【００２３】
特許請求の範囲、並びに明細書において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「担持する(carrying)」、「有する(having)」、「含有する(containing)」、「含む(involving)」、「保持する(holding)」、「からなる(composed of)」などの全ての移行句は、制限がない、すなわち、含むがそれらに限られないことを意味するものと理解すべきである。「からなる(consisting of)」および「から実質的になる(consisting essentially of)」という移行句のみが、米国特許庁の特許審査手続きマニュアル、セクション２１１１．０３に述べられているように、それぞれ、制限されたまたは半制限された移行句であるものとする。
【００２４】
本発明の組成物の例示の成分
本発明の組成物の様々な成分の例示の身元が以下に列挙されている。
【００２５】
１．  噴射剤
１つの実施の形態において、噴射剤は、ＨＦＡまたは１種類以上のハイドロフルオロカーボンの混合物である。適切なハイドロフルオロカーボンとしては、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）が挙げられ、これらと、医療用に現在承認されているまたは承認される他のＨＦＡとの混合物(mixture)および混合剤(admixture)が適している。ＨＦＡ噴射剤の濃度は、組成物の約２質量％から約５０質量％である。ある実施の形態において、この噴射剤は、ハイドロフルオロオレフィン（ＨＦＯ）、またはＨＦＯとＨＦＡとの混合物を含む。適切なハイドロフルオロオレフィンとしては、１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（ＨＦＯ  １２３４ｚｅ）並びにこれと、局所用に適した他のＨＦＯとの混合物および混合剤が挙げられる。ＨＦＯ噴射剤の濃度は、組成物の約２質量％から約５０質量％である。炭化水素噴射剤並びにＣＦＣ噴射剤も本発明に使用しても差し支えない。
【００２６】
２．  ビヒクル
本発明の製剤に使用するための適切な局所ビヒクルおよびビヒクル成分が、化粧および製薬の技術分野においてよく知られており、その例としては、水などのビヒクル（またはビヒクル成分）；アルコール（特に、エタノールなどの皮膚から容易に蒸発できる低級アルコール）、グリコール（プロピレングリコール、ブチレングリコール、およびグリセロール（グリセリン）など）、脂肪族アルコール（ラノリンなど）；水と有機溶媒（水とアルコールなど）の混合物、アルコールとグリセロールなどの有機溶媒の混合物（必要に応じて水も含む）；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱油などの油、および天然または合成起源の脂肪を含む）、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質およびワックスなどの脂質系材料；コラーゲンおよびゼラチンなどの蛋白質系材料；シクロメチコン、ジメチコノール、ジメチコン、およびジメチコンコポリオールなどのシリコーン系材料（非揮発性および揮発性の両方）；ワセリンおよびスクアレンなどの炭化水素系材料；および皮膚に投与するのに適した他のビヒクルおよびビヒクル成分、並びに先に特定したまたはそうでなければ当該技術分野に公知の局所ビヒクル成分の混合物が挙げられる。
【００２７】
１つの実施の形態において、本発明の組成物は水中油エマルションである。本発明の組成物の配合に使用するのに適した液体としては、水、およびグリコール（例えば、エチレングリコール、ブチレングリコール、イソプレングリコール、プロピレングリコール）、グリセロール、液体ポリオール、ジメチルスルホキシド、およびイソプロピルアルコールなどの水混和性溶媒が挙げられる。１種類以上の水性ビヒクルが存在してもよい。
【００２８】
１つの実施の形態において、メタノール、エタノール、プロパノール、またはブタノールを含まない製剤が望ましい。
【００２９】
１つの実施の形態において、本発明の組成物は親水性ゲルである。本発明の組成物の調合に使用するのに適した液体としては、水、並びに低級アルコール、グリコール（例えば、エチレングリコール、ブチレングリコール、イソプレングリコール、プロピレングリコール）、グリセロール、液体ポリオール、ジメチルスルホキシド、およびイソプロピルアルコールなどの水混和性溶媒が挙げられる。１種類以上の水性または水混和性ビヒクルが存在してもよい。
【００３０】
３．  界面活性剤および乳化剤
多くの局所製剤が、特定の溶媒系に異なる化学物質を分散させるために界面活性成分（乳化剤および界面活性剤）を使用する化学エマルションを含有する。例えば、ほとんどの脂質様（油状または脂肪質）または脂肪親和性成分は、最初に乳化剤と混ぜ合わされ、これにより、脂肪親和性の内部と親水性の外部を含有する微細水溶性構造（液滴）を形成し、水中油エマルションを生じない限り、水性溶媒中には均質に分散しない。水性媒質中に可溶性であるために、分子は、極性でもある水分子と都合よく相互作用するように、極性であるか、または帯電されなければならない。同様に、水溶性の極性または帯電成分を主に脂質または油性溶媒中に溶解させるために、脂肪親和性溶媒中に溶解して油中水エマルションを形成できるように外部が脂肪親和性であり、構造の内部に親水性成分を含有する安定な構造を形成する乳化剤が、一般に使用される。そのようなエマルションは、エマルション液滴内で乳化剤の極性または帯電部分と相互作用できる塩または他の帯電成分の添加により不安定化させられることがよく知られている。エマルションが不安定化されると、水性成分と脂肪親和性成分が二層に分離し、局所製品の商品価値を損ねることになりかねない。
【００３１】
本発明に使用するのに適した界面活性剤はイオン性であっても、非イオン性であってもよい。これらの例としては、以下に限られないが、セチルアルコール、ポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）、ステアレス−１０（Ｂｒｉｊ７６）、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ラウリルジメチルアミンオキシド、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＨＴＡＢ）、ポリオキシル１０ラウリルエーテル、胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウムまたはコール酸ナトリウムなど）、ポリオキシルヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、ジメチコンコポリオール、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ、コカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロリド、リン酸ジセチル（リン酸ジヘキサデシル）、セテアレス−１０リン酸、塩化メチルベンゼトニウム、リン酸ジセチル、セテス−１０リン酸（セテス−１０は、ｎの平均値が１０である、セチルアルコールのポリエチレングリコールエーテルである；セテス−１０リン酸は、セテス−１０のリン酸エステルの混合物である）、セテス−２０、Ｂｒｉｊ  Ｓ１０（ポリエチレングリコールオクタデシルエーテル、平均Ｍn〜７１１）、およびポロキサマー（以下に限られないが、ポロキサマー１８８（ＨＯ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a（ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｏ）b（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a）Ｈ、平均分子量８４００）およびポロキサマー４０７（ＨＯ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a（ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｏ）b（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a）Ｈ、ａは約１０１であり、ｂは約５６である）が挙げられる。そのような界面活性剤の適切な組合せまたは混合物も本発明にしたがって使用してもよい。
【００３２】
これらの界面活性剤の多くは、本発明の製剤において乳化剤としても働くであろう。
【００３３】
本発明の製剤に使用するための他の適切な乳化剤としては、以下に限られないが、ジベヘントリモニウムメトスルフェート−セテアリルアルコール、乳化ろうのような非イオン性乳化剤、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セトステアリルアルコール（セテアリルアルコール）、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、セテス−２０（セテス−２０は、ｎの平均値が２０である、セチルアルコールのポリエチレングリコールエーテルである）、オレイン酸、オレイルアルコール、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−７５、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、およびステアリン酸ＰＥＧ−１００、セラミド２、セラミド３、ステアリン酸、コレステロール、ステアレス−２およびステアレス−２０、またはそれらの組合せ／混合物、並びにステアラミドプロピルジメチルアミンとベヘントリモニウムメトスルフェートなどの陽イオン乳化剤、またはそれらの組合せ／混合物が挙げられる。
【００３４】
４．  保湿剤、皮膚軟化薬、および湿潤剤
局所製品の最も重要な特徴の内の１つは、消費者によるその製品の美的資質の認識である。例えば、白色ワセリンは優れた保湿剤および皮膚保護薬であるが、白色ワセリンは、べたつき、粘り気があり、皮膚に容易に擦り込めず、衣類を汚すかもしれないので、特に顔において、単独ではめったに使用されない。消費者は、美的に優雅であり、触感と皮膚上での性能が許容される製品を高く評価する。
【００３５】
本発明の製剤に使用するのに適した保湿剤としては、以下に限られないが、乳酸および他のヒドロキシ酸とそれらの塩、グリセロール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ナトリウムＰＣＡ、ヒアルロン酸ナトリウム、Ｃａｒｂｏｗａｘ２００、Ｃａｒｂｏｗａｘ４００、およびＣａｒｂｏｗａｘ８００が挙げられる。
【００３６】
本発明の製剤に使用するための適切な皮膚軟化薬または湿潤剤としては、以下に限られないが、パンテノール、パルミチン酸セチル、グリセロール（グリセリン）、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル、ステアリン酸オクチル、鉱油、ステアリン酸イソセチル、ミリスチン酸ミリスチル、オクチルドデカノール、パルミチン酸２−エチルヘキシル（パルミチン酸オクチル）、ジメチコン、フェニルトリメチコン、シクロメチコン、安息香酸Ｃ12〜Ｃ15アルキル、ジメチコノール、プロピレングリコール、テオブロマグランジフロルム種子脂、セラミド（例えば、セラミド２またはセラミド３）、ヒドロキシプロピルビスパルミタミドＭＥＡ、ヒドロキシプロピルビスラウラミドＭＥＡ、ヒドロキシプロピルビスイソステアラミドＭＥＡ、１，３−ビス−（Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）ステアロイルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン、ビス−ヒドロキシエチルトコフェリルスクシノイルアミドヒドロキシプロパン、尿素、アロエ、アラントイン、グリシルレチン酸、サフラワー油、オレイルアルコール、オレイン酸、ステアリン酸、ジカプリレート／ジカプレート、セバシン酸ジエチル、イソステアリルアルコール、ペンチレングリコール、イソノナン酸イソノニル、および１，３−ビス（Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）パルミトイルアミノ）−２−ヒドロキシプロパンが挙げられる。
【００３７】
その上、これらの保湿剤および皮膚軟化薬のいずれの適切な組合せおよび混合物を本発明にしたがって使用してもよい。
【００３８】
５．  防腐剤および酸化防止剤
前記組成物は、塗布される製剤の安定性または効果を改善するために適用された成分をさらに含んでもよい。
【００３９】
本発明に使用するのに適した防腐剤としては、以下に限られないが、イミダゾリジニル尿素およびジアゾリジニル尿素などの尿素；フェノキシエタノール；ナトリウムメチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、およびプロピルパラベン；ソルビン酸カリウム；安息香酸ナトリウム；ソルビン酸；安息香酸；ホルムアルデヒド；クエン酸；クエン酸ナトリウム；二酸化塩素；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化デクアリニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物；硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、およびチメロサールなどの水銀剤；ピロクトンオラミン；ヴィティス・ヴィニフェラ種子脂；およびアルコール剤、例えば、クロロブタノール、ジクロロベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、およびベンジルアルコールが挙げられる。
【００４０】
適切な酸化防止剤としては、以下に限られないが、アスコルビン酸とそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール（α−トコフェロールなど）、酢酸トコフェリル、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、およびＥＤＴＡ（例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウム）などのキレート剤、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムが挙げられる。
【００４１】
ある実施の形態において、本発明の酸化防止剤または防腐剤は、例えば、保湿剤または皮膚軟化薬としても機能するであろう。
【００４２】
その上、これらの防腐剤または酸化防止剤の組合せまたは混合物を本発明の製剤に使用してもよい。
【００４３】
６．  追加の活性薬剤
チロシンキナーゼ阻害剤に加えて、他の活性薬剤がその製剤中に含まれてもよい。追加の活性薬剤は、哺乳類、特にヒトに局所塗布されたときに、所望の効果を有するどのような物質であってもよい。適切な部類の活性薬剤としては、以下に限られないが、抗生物質製剤、抗菌剤(antimicrobial agent)、抗ニキビ剤、抗菌剤(antibacterial agent)、抗真菌薬、抗ウイルス剤、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、麻酔薬、抗そう痒薬、抗原虫薬、酸化防止剤、抗ヒスタミン薬、ビタミン類、およびホルモンが挙げられる。局所チロシンキナーゼ阻害剤との組合せで使用するのに、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬および角質溶解剤が特に適している。これらの活性薬剤のいずれの混合物を使用してもよい。その上、これらの薬剤のいずれの皮膚科的に許容される塩およびエステルを使用してもよい。
【００４４】
６．１  非ステロイド性抗炎症薬
非ステロイド性抗炎症薬の代表的な例としては、制限するものではなく、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカムなどのオキシカム；アスピリン、ジサルシド、ベノリレート、トリリサート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサル、およびフェンドサールなどのサリチル酸塩；ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパック、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザク、ゾメピラック、クリンダナク、オキセピナク、フェルビナク、およびケトロラクなどの酢酸誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸などの、フェナム酸系；イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、およびチアプロフェン酸などのプロピオン酸誘導体；フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、およびトリメタゾンなどのピラゾール；並びにナイアシンアミドが挙げられる。これらの非ステロイド性抗炎症薬の混合物、並びにこれらの薬剤の皮膚科的に許容される塩とエステルを使用してもよい。例えば、フルフェナム酸の誘導体であるエトフェナメートは、局所塗布にとって特に有用である。
【００４５】
６．２  ステロイド性抗炎症薬
ステロイド性抗炎症薬の代表例としては、制限するものではなく、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、アルファ−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デソキシメタゾン、酢酸デソキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロン、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステルの残りのもの（ジプロピオン酸ベタメタゾンを含む）、クロロプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン、クロコルテロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルルプレドナート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、およびその混合物などのコルチコステロイドが挙げられる。
【００４６】
６．３  角質溶解剤
適切な角質溶解剤としては、以下に限られないが、尿素、サリチル酸、パパイン、硫黄、グリコール酸、ピルビン酸、レゾルシノール、Ｎ−アセチルシステイン、レチノール酸（例えば、トレチノイン）およびその誘導体（例えば、シスおよびトランス異性体、エステル）などのレチノイド、レチノール、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、コールタール、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００４７】
７．  パージガス
１つの実施の形態において、組成物が充填される容器中の空気は不活性ガスにより置き換えられる。ある実施の形態において、不活性ガスは、アルゴン、窒素、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００４８】
８．  緩衝塩
適切な緩衝塩は当該技術分野において周知である。適切な緩衝塩の例としては、以下に限られないが、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、およびリン酸三カリウムが挙げられる。
【００４９】
９．  粘度調整剤およびゲル化剤
本発明の製剤に使用するのに適した粘度調整剤（すなわち、増粘剤および低粘稠化剤(thinning agent)または粘度調節剤）としては、以下に限られないが、保護コロイドまたはカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、およびスクレロチウムガムなどの非イオン性ガム、並びにケイ酸アルミニウムマグネシウム、フルオロケイ酸マグネシウムナトリウム、シリカ、マイクロクリスタリンワックス、蜜蝋、パラフィン、およびパルミチン酸セチルが挙げられる。その上、これらの粘度調整剤の適切な組合せおよび混合物を本発明にしたがって使用してもよい。
【００５０】
１０．  追加の成分
本発明の製剤に含ませるのに適した追加の成分としては、以下に限られないが、皮膚保護薬、吸着剤、緩和剤、皮膚軟化薬、湿潤剤、持効性材料、可溶化剤、皮膚浸透剤、皮膚鎮静剤、防臭剤、制汗剤、日焼け止め剤、太陽光によらない日焼け剤、ビタミン類、髪質改良剤、抗刺激剤、老化防止剤、表皮剥脱剤(abrasive)、吸着剤、固化防止剤、帯電防止剤、アストリンゼン（例えば、ウィッチヘーゼル、アルコール、およびカモミールエキスなどのハーブエキス）、結合剤／賦形剤、キレート剤、被膜形成剤、品質改良剤、隠蔽剤、脂質、免疫刺激剤、およびｐＨ調整剤（例えば、クエン酸、水酸化ナトリウム、およびリン酸ナトリウム）が挙げられる。
【００５１】
例えば、健康な皮膚に通常見られる脂質（またはその機能的同等物）が本発明のエマルションに含まれてもよい。ある実施の形態において、脂質は、セラミド、コレステロール、および遊離脂肪酸からなる群より選択される。脂質の例としては、セラミド１、セラミド２、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６、ヒドロキシプロピルビスパルミタミドＭＥＡ、およびヒドロキシプロピルビスラウラミドＭＥＡ、並びにそれらの組合せが挙げられる。
【００５２】
真皮・上皮接合部のタンパク質構造と相互作用するペプチドの例としては、パルミトイルジペプチド−５ジアミノブチロイルヒドロキシトレオニン、およびパルミトイルジペプチド−６ジアミノヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【００５３】
ビタミン類の例としては、以下に限られないが、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびそれらの組合せが挙げられる。ビタミン類似体、例えば、ビタミンＤ類似体のカルシポトリエンまたはカルシポトリオールも考えられる。
【００５４】
ある実施の形態において、ビタミンは、アスコルビン酸テトラヘキシルデシルとして存在してもよい。この化合物は、抗酸化活性を示し、脂質の過酸化を阻害する。
【００５５】
日焼け止め剤の例としては、以下に限られないが、ｐ−アミノ安息香酸、アボベンゾン、シノキセート、ジオキシベンゾン、ホモサラート、アントラニル酸メンチル、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、サリチル酸オクチル、オキシベンゾン、パジメートＯ、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、スルイソベンゾン、二酸化チタン、サリチル酸トロラミン、酸化亜鉛、４−メチルベンジリデンカンフル、メチレンビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸、ドロメトリゾールトリシロキサン、フェニルジベンズイミダゾールテトラスルホン酸二ナトリウム、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル、オクチルトリアゾン、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、ポリシリコーン−１５、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００５６】
適切な芳香および色を本発明の製剤に使用してもよい。局所製品に使用するのに適した芳香および色の例が当該技術分野に公知である。
【００５７】
適切な免疫刺激剤としては、以下に限られないが、テトラクロロデカオキシド、デオキシコール酸、タクロリムス、ピメクロリムス、イミキモド、およびベータ−グルカンが挙げられる。
【００５８】
大抵の場合、組成物の一成分がいくつかの機能を果たしてもよい。１つの実施の形態において、本発明は、滑剤、皮膚軟化薬、または皮膚浸透剤として働いてもよい成分に関する。１つの実施の形態において、多機能成分は、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、またはミリスチン酸イソプロピルである。
【００５９】
本発明の例示の組成物または製剤
ある実施の形態において、本発明は、治療効果のある量のチロシンキナーゼ阻害剤、および皮膚科的に許容される担体または賦形剤を含む組成物または製剤に関する。
【００６０】
ある実施の形態において、本発明は、前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ、ｃ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、α−ＰＤＧＦＲ、β−ＰＤＧＦＲ、またはＫＩＴ受容体キナーゼに対して有効であるか、またはＴＧＦ−βを阻害する、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００６１】
ある実施の形態において、本発明は、前記チロシンキナーゼ阻害剤がイマチニブまたはニロチニブである、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００６２】
ある実施の形態において、本発明は、前記チロシンキナーゼ阻害剤がイマチニブである、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００６３】
ある実施の形態において、本発明は、前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ＡＧ１８、ＤＭＰＱ、ＰＤ１６６２８５、ＰＰＹ  Ａ、ＳＵ１６ｆ、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、またはスニチニブである、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００６４】
ある実施の形態において、前記チロシンキナーゼ阻害剤が前記担体または賦形剤中に溶解している、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００６５】
ある実施の形態において、前記チロシンキナーゼ阻害剤が前記担体または賦形剤中に分散している、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００６６】
ある実施の形態において、前記担体または賦形剤がゲルである、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００６７】
ある実施の形態において、本発明は、前記担体または賦形剤が無水ゲルである、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００６８】
ある実施の形態において、本発明は、前記担体が多量の水を含まない、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００６９】
ある実施の形態において、本発明は、前記担体または賦形剤が親水性無水ゲルである、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００７０】
本発明の組成物または製剤の例示の性質
ある実施の形態において、本発明は、前記組成物または製剤が、クリーム、ローション、溶液、ゲル、または軟膏である、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００７１】
ある実施の形態において、本発明は、前記組成物または製剤がスプレーである、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、前記製剤がエアゾールスプレーである、上述した製剤のいずれか１つに関する。
【００７２】
ある実施の形態において、本発明は、エアゾール容器から排出された際に、発泡体を形成する、上述した製剤のいずれか１つに関する。
【００７３】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、非刺激性である、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００７４】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、良好な耐容性を示す、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００７５】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、炎症を低減させる、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００７６】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、非細胞毒性である、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００７７】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、浮腫や紅斑を生じない、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００７８】
ある実施の形態において、本発明は、前記チロシンキナーゼ阻害剤の量に関するアッセイが、前記組成物または製剤を約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約６週間、約８週間、または約１２週間貯蔵した後、その組成物または製剤中のチロシンキナーゼ阻害剤の初期量の約７０％超を示す、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００７９】
ある実施の形態において、本発明は、前記アッセイが、前記組成物または製剤を約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約６週間、約８週間、または約１２週間貯蔵した後、その組成物または製剤中のチロシンキナーゼ阻害剤の初期量の約８０％超、約９０％超、または約９５％超を示す、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００８０】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、下記の表に列挙されたものからなる群より選択されるバイオマーカーの発現を減少させる、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
2016523960.tif 000002
【００８１】
2016523960.tif 000003
【００８２】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、Ａｃｔａ２、Ａｄａｍ１２、Ａｎｇｐｔ２、Ｃｏｌ１ａ１、Ｆｍｏｄ、ＬＯＸ、ＳＰＰ１、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ｓｆｒｐ２、Ｔｈｂｓ１、およびＷＩＳＰ１からなる群より選択されるバイオマーカーの発現を減少させる、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００８３】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、その皮膚の第１サンプルにおけるバイオマーカーの発現を減少させる、上述した組成物または製剤であって、その皮膚の第１サンプルに塗布されたものである組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００８４】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、その皮膚の第２サンプルにおけるバイオマーカーの発現を減少させる、上述した組成物または製剤であって、その皮膚の第２サンプルに塗布されていない組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００８５】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、未治療の皮膚におけるバイオマーカーの発現と比べて、バイオマーカーの発現を減少させる、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００８６】
特定の使用のための本発明の例示の組成物または製剤
ある実施の形態において、本発明は、強皮症の軟膏療法に使用するための上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００８７】
ある実施の形態において、本発明は、前記組成物が、一日一回、一日二回、または一日三回の局所適用のために調合されている、強皮症の治療に使用するための、上述した組成物または製剤のいずれか１つに関する。
【００８８】
例示の使用方法
ある実施の形態において、本発明は、強皮症を治療する方法であって、
その必要のある対象の皮膚の患部に治療効果のある量の上述した組成物または製剤のいずれか１つを局所塗布する工程、
を有してなる方法に関する。
【００８９】
１つの実施の形態において、本発明は、対象がヒトである、上述した方法のいずれか１つに関する。
【００９０】
１つの実施の形態において、本発明は、前記組成物が一日一回塗布される、上述した方法のいずれか１つに関する。
【００９１】
１つの実施の形態において、本発明は、前記組成物が一日二回塗布される、上述した方法のいずれか１つに関する。
【００９２】
１つの実施の形態において、本発明は、前記組成物が一日三回塗布される、上述した方法のいずれか１つに関する。
【００９３】
１つの実施の形態において、本発明は、前記組成物が一日四回以上塗布される、上述した方法のいずれか１つに関する。
【００９４】
１つの実施の形態において、本発明は、強皮症が限局性である、上述した方法のいずれか１つに関する。
【００９５】
１つの実施の形態において、本発明は、強皮症が全身性である、上述した方法のいずれか１つに関する。
【００９６】
１つの実施の形態において、本発明は、強皮症が炎症または硬化症に関連している、上述した方法のいずれか１つに関する。
【００９７】
１つの実施の形態において、本発明は、強皮症が萎縮症に関連している、上述した方法のいずれか１つに関する。
【００９８】
１つの実施の形態において、本発明は、強皮症が進行性である、上述した方法のいずれか１つに関する。
【００９９】
１つの実施の形態において、本発明は、強皮症が寛解期にある、上述した方法のいずれか１つに関する。
【実施例】
【０１００】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供される。しかしながら、各実施例に与えられる特定の詳細は、説明目的のために選択されており、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきでないことが理解されよう。概して、実験は、別記しない限り、同様の条件下で行った。
【０１０１】
実施例１−局所塗布のためのイマチニブメシル酸塩製剤
背景
有効成分であるイマチニブメシル酸塩（ＩＭ）は、十分に特徴付けられており、全身性化学療法薬として安全かつ有効であることが知られている。ＩＭは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により認可されており、商標名グリベック（登録商標）（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））で市販されている。ＩＭは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および他の悪性腫瘍の治療に使用してもよい。ＩＭは、α−ＰＤＧＦＲ、β−ＰＤＧＦＲ、およびＫＩＴ受容体キナーゼに対する追加の活性を有する、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの選択的阻害剤として働く。我々の知る限り、今まで、局所投与されたＩＭの薬力学効果を調査した研究はない。本発明の課題の１つは、結合組織疾患である全身性硬化症（ＳＳ）または強皮症を治療する局所製剤を開発することである。
【０１０２】
概要
目標のＩＭ濃度（２０％）が、単独または混合物中のいずれかで使用して、２０＋の溶媒（水性緩衝液を含む）から３つにおいて達成されたことが分かった。水溶液（例えば、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水）中のＩＭの溶解度は、その濃度、ｐＨおよび（溶液）貯蔵条件に依存する。０．０１％または１６９．６μＭの溶液（ｐＨ６．４）を調製することができた。この溶液は、室温で４週間に亘り安定（化学的と物理的の両方で）であり、より長い期間に亘り安定であると期待された。ｐＨ７．４および室温で、飽和濃度は２５３．０μＭ辺りであった。
【０１０３】
ベンジルアルコールおよびエタノール（９０％）を含有するいくつかのヒドロキシプロピルセルロース系ゲルの試作品（ロット番号１３１８−３６、２％のＩＭゲル、初期ｐＨ６．７；ロット番号１３１８−４１、０．４％）を調製し、動物モデル研究に使用した。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水中のＩＭ溶液（ＮＢ１３１８−２５、１倍の緩衝液中０．０１％または１６２μＭのＩＭ、ｐＨ＝６．５）も、初期スクリーニング／組織培養研究に使用した。
【０１０４】
２ｍＬの琥珀色のガラス製シンチレーション薬瓶中に試作品の２％のイマチニブメシル酸塩ゲル製剤を詰めた安定性研究（長期かつ加速）を行った。そのデータは、ゲルが、様々な範囲の貯蔵条件下で１ヶ月後に適切に安定であったことを示した。
【０１０５】
化学的性質
名称：イマチニブメシル酸塩
この有効物質は、フェニルアミノピリジン誘導体イマチニブのメシル酸塩、４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］ベンズアミドメタンスルホン酸である。
【０１０６】
化学名：メタンスルホン酸；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］ベンズアミド
ＣＡＳ：２２０１２７−５７−１
ＵＶ／Ｖｉｓ：２３８，２７１ｎｍ
分子量：５８９．７０８４ｇ／モル
分子式：Ｃ29Ｈ31Ｎ7Ｏ・ＣＨ4ＳＯ3
記載：白色から黄色または茶色を帯びた結晶性粉末
分配係数（ＬｏｇＰ）：１．２７
水溶解度（文献中の報告）：水性緩衝液≦ｐＨ５．５中において可溶性、中性からアルカリ性の水性緩衝液中において極わずかに可溶性
非水溶解度（文献中の報告）：ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびジメチルホルムアミド中に溶けやすいから非常に可溶性；ｎ−オクタノール、アセトン、およびアセトニトリル中に不溶性
固体形態：２つの公知の多形相で結晶性（ＡおよびＢ）。
【０１０７】
溶解度研究
ＩＭの溶解度を、下記に記載するように、水性溶媒および有機溶媒中で試験した：
水性緩衝液中の溶解度：ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（カルシウムを含まず、マグネシウムを含まない供給源：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｄｇｅ、製品番号５９３３１Ｃ−１０００ＭＬ）を使用した。貯蔵緩衝（１０倍）溶液を精製水で希釈し（１：９の希釈）（最終濃度：１倍、最終ｐＨ＝７．４）、溶解度研究に使用した。固形製剤物質（ＩＭ）はＥｔｏｎ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から購入した（製品ＳＫＵ＃１１００１７００５３）。
【０１０８】
溶解度実験を２つの異なるｐＨで行った。ｐＨ６．５を達成するために、緩衝液（１倍）のｐＨを、２％のリン酸を使用することによって調節した。この緩衝溶液に異なる量のＩＭを加えて、薬剤の異なる貯蔵溶液を調製した。結果として得られた溶液を、透明なガラス製シンチレーション薬瓶に詰め、室温、冷蔵（２〜８℃）、および冷凍（−２０℃）で貯蔵した。
【０１０９】
観察：薬剤物質は、研究した濃度範囲に亘り溶けやすく、目に見えるような微粒子を含まない淡黄色の溶液が得られた。１週間後、０．１％および０．０５％の組成物が全ての貯蔵温度で沈殿した。０．０１％のサンプルは、どの温度でも沈殿の兆候は示さなかった。選択した組成物について、アッセイおよび溶解度データを収集した（表１）。
【０１１０】
【表１】
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【０１１１】
有機溶媒中の溶解度：イマチニブの溶解度を、２０を超える有機溶媒中で試験した。溶解度は、ガラス製シンチレーション薬瓶内の関心のある純粋な溶媒中で公称０．０１％のＩＭを激しく撹拌することによって、室温で試験した。各薬瓶について目視の透明度を調査した後、溶液が微粒子を含まない場合、追加の薬剤物質を加え、微粒子が観察されたときに、飽和濃度とした。各薬瓶について飽和に到達するまで、この過程を繰り返した。研究した溶媒から、生理化学的性質および安全性特性に基づくさらなる研究のために、３つを特定した（表２）。
【０１１２】
【表２】
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【０１１３】
試作品製剤
ベンジルアルコールの混和性、および処方製剤中の高レベルでのその使用を利用して、エタノールおよびベンジルアルコールを含有するゲル試作品製剤を作り出し（表３）、２ｍＬの琥珀色のガラス製シンチレーション薬瓶または１００ｍＬのガラス製広口瓶に詰めた。
【０１１４】
【表３】
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【０１１５】
ゲル試作品の製造手順は、以下の記載するように生み出した：
ゲル製造手順：
１．風袋重量を記録する。
２．洗浄したＳＳビーカー中に９０％エタノールおよびベンジルアルコールを秤量する。
３．別の容器にヒドロキシプロピルセルロースＨＦＸを秤量し、別に取っておく。
４．ＩＭを秤量し、工程１に加え、ＩＭ（ＡＰＩ）が完全に溶解するまで、混合する（容器に蓋をした状態で撹拌子を使用する）。
５．工程３からの製造容器をＳｉｌｖｅｒｓｉｏｎホモジナイザ（細かい網目を備えた）に移し、固定子頭部を溶液表面のすぐ下に維持しながら、ダイヤル３＃辺りの速度での混合を開始する。
６．混合しながら（工程３を）、工程２からのヒドロキシプロピルセルロースＨＦＸを工程４に加える。粘度の増加につれて、必要に応じて、撹拌速度を調節する。製造容器を手動で回転させながら、約６分間に亘り混合を続けて、ゲルの均一な分散／継続性を達成する。
７．ホモジナイザから容器を取り出し、スパチュラを使用して、混合物および容器から残留生成物を収集する。
８．生成物の最終質量を記録する。
【０１１６】
安定性研究：
２％のＩＭゲル（ロットＮＢ１３１８−３６）を使用して、安定性研究を開始した。表４にデータが示されている。その結果により、ＩＭが、研究した全ての条件で、物理的および化学的に安定であることが示された。
【０１１７】
【表４】
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【０１１８】
フランツセルを使用した膜透過研究
薬物の様々な合成膜を通る放出特性を研究するために、２％のイマチニブのメシル酸塩ゲル（ロットＮＢ１３１８−３６）を使用して、フランツセル研究を行った。使用した膜は：
１）親水性ポリスルホンから作られた、直径が２５ｍｍ、細孔径が０．４５μｍの、Ｔｕｆｆｒｙｎ（登録商標）膜；
２）一層のポリオレフィンの上面の二層のポリエーテルスルホンから構成された、Ｓｔｒａｔ  Ｍ（登録商標）膜。全膜厚は約３００μｍであり、直径は２５ｍｍである（４９ｃｍ2）。
【０１１９】
実験：詳細の実験パラメータが表５に示されている。手短に言えば、１ｇと１．５ｇの間のゲルをフランス型拡散セルのドナー区画に入れ、そのセルをＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）で覆って、ゲルからのエタノールの蒸発を防いだ。３０、６０、１２０、２４０および３６０分の時点で、サンプルを採取した。フランツセルのレセプタ区画に使用した媒質は、５ｍＭの二塩基性リン酸カリウム：エタノール（７０：３０）であった。水浴の温度は３２．５℃に維持した。膜の各々について、各ゲル製剤について、２回の反復を行った。
【０１２０】
【表５】
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【０１２１】
結果：表６は、膜透過の程度を示しており、図１は、ゲル製剤からのイマチニブメシル酸塩の透過時間プロファイルを示している。ゲル製剤からのイマチニブメシル酸塩の放出は、２つの膜について、実質的に異なった。
【０１２２】
【表６】
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【０１２３】
結論：前処方設計、試作品製剤、およびインビトロ性能研究からの結果は、選択されたゲル製剤が、イマチニブメシル酸塩を局所的に送達するのに適していることを示している。
【０１２４】
実施例２−動物研究
Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＴｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（メイン州、バーハーバー所在）から得た。１μＬ／ｈを送達するように設計された浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ、モデル２００１）に、０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）が補給されたリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中のＴＧＦ−β（１．２５μｇ）を入れた。生後８週間のマウスにポンプを皮下埋め込みした。その後、そのマウスをイマチニブまたはプラセボクリームで治療した。７日後、マウスを犠牲にし、ポンプの出口を取り囲む皮膚（約１ｃｍ2）を、ＲＮＡの調製のためにＴＲＩｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に均質化するか、またはホルマリン中に固定した。ＰＢＳおよびＴＧＦ−βで治療したマウスからの皮膚を、ナノストリング技術を使用して解析した。炎症遺伝子、マクロファージマーカー、ＴＧＦ−β調節遺伝子などを含む一連の５０の遺伝子を解析した。サンプル当たり１００ｎｇのＲＮＡを使用し、遺伝子発現を、８つのハウスキーピング遺伝子の発現に正規化した。
【０１２５】
例えば、Christmann, R.B., et al. Arthritis Rheum. 2013 May; 65(5):1335-46（胸腺間質リンホポイエチンが、全身性硬化症の患者の皮膚において上方制御され、インターロイキン−１３および形質転換増殖因子βにより誘発されたものと重複する前線維化遺伝子および細胞内シグナル伝達を誘発することを教示している）を参照のこと。
【０１２６】
マウス：
Ｃ５７Ｂｌ／６ｊ２０ｇ
４つのグループ：
ｎ＝１  ＰＢＳ    ポンプ
ｎ＝１  ＴＧＦｂ  ポンプ
ｎ＝２  ＰＢＳ    ポンプ＋イマチニブクリーム
ｎ＝２  ＴＧＦｂ  ポンプ＋イマチニブクリーム
投与量：
７日のＡｌｚｅｔポンプにおいてＴＧＦｂ  ２．５μｇ／ｍＬ
イマチニブクリームの局所塗布７日間（一日二回）
犠牲にした収集組織（図２参照）
（１）  ＬＳ＝局所的な皮膚
（２）  ＤＳ＋＝近い局所的な皮膚
（３）  ＤＳ−＝局所的な皮膚から遠い
*ＲＮＡ研究のために半分の皮膚サンプル
*組織学研究のために半分の皮膚サンプル
【０１２７】
【表７−１】
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【０１２８】
【表７−２】
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【０１２９】
【表８−１】
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【０１３０】
【表８−２】
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【０１３１】
インビボ実験の概要
ＴＧＦβ治療は効き目があり、その効果は、局所的な皮膚（＋）およびＤＳ＋皮膚（−）においてイマチニブにより妨げられる。
【０１３２】
ＴＧＦβ活性化遺伝子は上方制御され、イマチニブは、これらの遺伝子の活性化を阻害する。
【０１３３】
引用
ここに列挙された米国特許および米国特許出願公開の全ては、ここに引用される。
【０１３４】
同等物
当業者は、ここに記載された本発明の特定の実施の形態に対する多くの同等物を、日常的な実験を行うだけで、認識する、または解明できるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年2月17日(2016.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
強皮症を治療するための組成物であって、治療効果のある量のチロシンキナーゼ阻害剤、および皮膚科的に許容される担体または賦形剤を含み、その必要のある対象の皮膚の患部に局所的に塗布される組成物。
【請求項２】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ、ｃ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、α−ＰＤＧＦＲ、β−ＰＤＧＦＲ、またはＫＩＴ受容体キナーゼに対して有効であるか、またはＴＧＦ−βを阻害する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記チロシンキナーゼ阻害剤がイマチニブまたはニロチニブである、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記チロシンキナーゼ阻害剤がイマチニブメシル酸塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ＡＧ１８、ＤＭＰＱ、ＰＤ１６６２８５、ＰＰＹ  Ａ、ＳＵ１６ｆ、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、またはスニチニブである、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が前記担体または賦形剤中に溶解している、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、クリーム、ローション、溶液、ゲル、または軟膏である、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記担体または賦形剤がゲルである、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、エアゾール容器から排出された際に、発泡体を形成する、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
非刺激性であり、良好な耐容性を示し、非細胞毒性であり、炎症を低減させる、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
浮腫または紅斑を生じない、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記対象がヒトである、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記強皮症が限局性である、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記強皮症が、炎症、硬化症または萎縮症に関連している、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、
ＡＸＩＮ２
Ａｃｔａ２
Ａｄａｍ１２
Ａｎｇｐｔ２
Ａｒｇ１
ＣＣＬ２
ＣＣＬ４
ＣＣＬ５
ＣＤ１４
ＣＤ１６３
ＣＸＣＬ１０
ＣＸＣＬ２
ＣＸＣＬＳ
ＣＸＣＬ９
Ｃｈｉ３ｌ１
Ｃｈｉ３ｌ３
Ｃｏｌ１ａ１
Ｃｓｐｇ４
Ｅｄｎ１
Ｆｍｏｄ
ＧＲＥＭ２
ＩＬ１ｂ
ＩＬ３３
ＩＬ６
ＩＲＦ５
ＩＲＦ７
Ｉｃａｍ１
Ｉｔｇａｍ
ＬＯＸ
ＭＸ２
Ｍｃａｍ
Ｍｆｇｅ８
Ｍｍｐ１２
Ｍｍｐ１３
Ｎｇｆｒ
Ｎｏｓ２
ＯＡＳ１
Ｒｅｔｎｌａ
Ｒｇｓ５
ＳＰＰ１
Ｓｅｒｐｉｎｅ１
Ｓｆｒｐ２
ＴＮＦ
Ｔｈｂｓ１
Ｔｉｍｐ１
Ｖｗｆ
ＷＩＳＰ１
Ａｃｔｂ
Ａｐｉ５
Ｅｅｆ１ａ１
Ｎｄｕｆｃ２
Ｒｎｆ４４
Ｒｐｌ３６ａｌ
Ｒｐｌ９
Ｒｐｓ７
Ｒｗｄｄ１
Ｓｆ３ｂ２、および
Ｔｕｂａ１ｂ
からなる群より選択されるバイオマーカーの発現を減少させる、請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
Ａｃｔａ２、Ａｄａｍ１２、Ａｎｇｐｔ２、Ｃｏｌ１ａ１、Ｆｍｏｄ、ＬＯＸ、ＳＰＰ１、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ｓｆｒｐ２、Ｔｈｂｓ１、およびＷＩＳＰ１からなる群より選択されるバイオマーカーの発現を減少させる、請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が皮膚の第１のサンプルに塗布されたときに、前記バイオマーカーの発現が該皮膚の第１サンプルにおいて減少される、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が皮膚の第２のサンプルに塗布されていないときに、前記バイオマーカーの発現が該皮膚の第２サンプルにおいて減少される、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
前記チロシンキナーゼ阻害剤の量に関するアッセイが、前記組成物を約２週間貯蔵した後、該組成物中のチロシンキナーゼ阻害剤の初期量の約７０％超を示す、請求項１記載の組成物。
【国際調査報告】
2016523960.tif 000027
2016523960.tif 000028
2016523960.tif 000029
2016523960.tif 000030
2016523960.tif 000031
2016523960.tif 000032