(57)【要約】  本発明は、結晶形の３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチルブトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン酸を提供する。本発明は、アレルギー症状、疼痛、胃腸系障害または高眼圧症などのＤＰ1、ＦＰ、ＴＰ、ＥＰ1及びＥＰ4プロスタグランジン（ＰＧ）受容体に関連する障害の治療方法をさらに提供する。2016535048.tif 000008
2016535048.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチルブトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン酸の結晶形。
【請求項２】
約（２θ）：６．７８、１０．３８、１７．７、２０．６９、２１．０９、及び２６．２４にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１記載の結晶形。
【請求項３】
実質的に図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１記載の結晶形。
【請求項４】
その示差走査熱量測定プロファイルにおいて、約１４６．１℃で吸熱開始し、１４６．６℃でピークとなる、請求項１記載の結晶形。
【請求項５】
図２に示す示差走査熱量測定プロファイルを有する、請求項１記載の結晶形。
【請求項６】
薬剤的に許容可能な媒体中の請求項１記載の結晶形の治療効果量を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１記載の結晶形の治療効果量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ及び／またはＥＰ4受容体に関連する障害の治療方法。
【請求項８】
前記障害が、アレルギー症状である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記アレルギー症状が、皮膚アレルギー、眼アレルギー、または呼吸アレルギーである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記障害が、疼痛である、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
前記疼痛が、関節炎痛、頭痛、または眼痛である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記疼痛が、片頭痛の痛みである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記疼痛が、術後眼痛である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記障害が、胃腸管に関連する、請求項７記載の方法。
【請求項１５】
前記障害が、消化性潰瘍、胸やけ、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクター・ピロリ感染症、ａｌｒｙｎｉｔｉｓ、または過敏性腸症候群である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記障害が、高眼圧症である、請求項７記載の方法。
【請求項１７】
前記障害が、緑内障である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
実質的に他の結晶形を含まない、請求項１記載の結晶形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
【０００２】
本願は、２０１３年１０月３１日に出願された米国  仮出願  ６１／８９８，１８１（その全文を参照することにより本明細書に組み入れられるものとし、本願の優先権を主張する基本となる）の利益を主張する非仮出願である。
技術分野
【０００３】
本発明は、一般に、結晶形３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチルブトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン酸に関する。本発明は、その調合方法及びＤＰ1、ＦＰ、ＴＰ、ＥＰ1及びＥＰ4プロスタグランジン（ＰＧ）受容体に関連する障害の治療方法にさらに関する。
【背景技術】
【０００４】
該ＥＰ1受容体は、７−膜貫通受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ2である。ＰＥＧ2は、他のＥＰ受容体（ＥＰ2、ＥＰ3及びＥＰ4タイプ）に対する親和性も有する。該ＥＰ1受容体は、平滑筋収縮、疼痛（特に、炎症性、神経障害性及び内臓）、炎症、アレルギー活性化、腎性調節及び胃または腸内粘液分泌に関連する。
【０００５】
プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）は、該ＥＰ1受容体サブタイプによるアロディニア及びマウス脊髄内のＥＰ2及びＥＰ3受容体による痛覚過敏を発現する。さらに、ＥＰ1ノックアウトマウスでは、痛覚感受性応答は、約５０％減少することが分かった。ＥＰ1受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）は、慢性狭窄損傷のラットモデルで、痛覚過敏及びアロディニアを軽減し、術後痛のげっ歯動物モデルの機械痛覚過敏を抑制する。過敏症のヒトモデルの内臓痛の治療におけるＥＰ1受容体アンタゴニストの有効性が示された。従って、検討されているプロスタグランジンＥ受容体サブタイプに依存して、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストは、従来の非ステロイド系抗炎症剤と類似の抗炎症性、解熱性及び鎮痛性の特性を有し、加えて、ホルモン誘発性子宮収縮を抑制し、抗癌効果を有する。これらの化合物は、区別しないシクロオキシゲナーゼ阻害薬であるＮＳＡＩＤの機序に基づく副作用のいくつかを誘発する能力を低下させる。特に、該化合物は、胃腸毒性の可能性を低減、腎臓副作用の可能性を低減、出血時の影響を低減、及びアスピリン感受性喘息対象の喘息発作誘発の能力を低減する。さらに、潜在的に有益なプロスタグランジン経路の節約の結果として、これらの薬物は、ＮＳＡＩＤＳ及び／またはＣＯＸ−２阻害薬に対する有効性を増強し得る。（ＥＰ４受容体アンタゴニストにより治療され得る他の疾病について、公開番号ＵＳ２００５／００６５２００参照）。
【０００６】
ＴＰ（ＴｘＡ2としても公知）受容体は、内因性伝達物質トロンボキサンにより刺激されるプロスタノイド受容体サブタイプである。この受容体の活性化は、その血小板凝集及び平滑筋収縮活性化により主に受ける様々な生理作用をもたらし、それ故、プロスタサイクリン受容体作用のものと対立する。
【０００７】
ＴＰ受容体は、糸球体及び糸球体外血管組織のヒト腎臓内で同定された。ＴＰ受容体の活性化は、糸球体毛細血管を収縮し、糸球体濾過速度を抑制し、ＴＰ受容体アンタゴニストが、糸球体腎炎、糖尿病及び敗血症の腎機能障害のため、有用であり得ることを示している。
【０００８】
ＴＰ受容体の活性化は、気管支喘息の典型的特性である、気管支収縮、微小血管透過性の増加、粘膜浮腫の形成及び粘液分泌を誘発する。ＴＰアンタゴニストは、例えば、経口で有効なセラトロダスト（ＡＡ−２４１４）などをもたらす可能性のある喘息治療として研究された。ラマトロバンは、抗喘息化合物として、現在フェーズＩＩＩ臨床治験中の別のＴＰ受容体アンタゴニストである。
【０００９】
該ＤＰ1受容体は、特定の個体で喘息応答を引き起こし得、ＤＰ1アンタゴニスト特性を有する化合物は、抗喘息薬として有用であり得る。（ＤＰアンタゴニストで治療され得る他の疾病及び病状の開示について、Ｐｕｂ．Ｎｏ．２００４／０１６２３２３参照）。
【００１０】
最終的に、該ＦＰ受容体は、眼内圧を調節し、胃腸管及び子宮の括約筋の平滑筋収縮を介在する。従って、該ＦＰ受容体のアンタゴニストは、繁殖障害の治療に有用である。（ＦＰ受容体アンタゴニストで治療され得る他の疾病及び病状の開示について、米国特許Ｎｏ．６，５１１，９９９参照）。
【００１１】
しかしながら、多くの薬剤化合物は、多形体と呼ばれる１つ以上の結晶形で存在することが知られている。同じ分子のこれらの多形体は、融点、溶解性、硬度、その他など、異なる物理的特性を示す。かかる場合、より溶解性であるがより安定な形態でない別の形態から生成される溶液から、溶解性のない多形体相が沈殿する危険がある。点眼液の結晶生成は、眼に重症を負わす原因となり得る。加えて、薬剤物質の沈殿は、製品の効力及びバイオアベイラビリティの明らかな低下の原因となり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチルブトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン酸などの化合物の新規な結晶形の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、結晶形の３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチルブトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン酸を提供する。本化合物の該結晶形は、ＤＰ1、ＦＰ、ＴＰ、ＥＰ1及びＥＰ4プロスタグランジン（ＰＧ）受容体に関連する様々な障害の治療に有用である。
【００１４】
本発明の１つの実施形態では、結晶形の３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチルブトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン酸：
2016535048.tif 000003
を提供する。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、薬剤的に許容可能な媒体中の結晶形の３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチルブトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン酸の治療効果量を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／またはＥＰ4受容体に関連する障害の治療方法を提供する。かかる方法を、例えば、結晶形の３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチルブトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン酸の治療効果量を、それを必要とする対象に投与することにより実施できる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】結晶形の３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチルブトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン酸の特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を図示する。
【図２】結晶形の３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチルブトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン酸の特徴的な示差走査熱量測定ＤＳＣプロファイルを図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
前述の一般的説明及び次の詳細な説明の両方は、例証及び説明のためだけのものであり、請求の範囲の本発明を限定するものではないことを理解するべきである。本明細書で使用されるとき、単数形の使用は、具体的に別段の定めがない限り、複数を包含する。本明細書で使用されるとき、「または」は、別段の定めがない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態だけでなく、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という語の使用は、限定的でない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成的目的だけのためであり、記載された主題を限定すると解釈するべきでない。
【００１９】
具体的定義が提供されない限り、本明細書に記載される関連する命名法ならびに分析化学、合成有機及び無機化学の実験手順及び技術は、当業者に公知のものである。標準的化学シンボルは、かかるシンボルにより表される完全な名称と互換的に使用される。従って、例えば、「水素」及び「Ｈ」という語は、同じ意味を有すると理解される。標準技術を、化学合成、化学分析、及び製剤について使用してもよい。
【００２０】
本発明は、結晶形の３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチルブトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン酸：
2016535048.tif 000004
を提供する。
【００２１】
特に、本明細書に記載の結晶形は、例えば、約（２θ）：６．７８、１０．３８、１７．７、２０．６９、２１．０９、及び２６．２４のピークを含む、実質的に図１に示すＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する。技術者は、一般に、ＸＲＰＤパターンの該２θピークは、約０．１変わり得、従って、本明細書に記載の結晶形の実例となるピークは、約（２θ）６．７８、１０．３８、１７．７、２０．６９、２１．０９、及び２６．２４に現れるはずであり、「約」という語は、ＸＲＰＤパターンの（２θ）６．８±０．１、１０．４±０．１、１７．７±０．１、２０．７±０．１、２１．１±０．１、及び２６．２±０．１にピークを示す。技術者は、同様な変化形が、約０．１変わり得る図１中の他の２θピークにも適用するはずであることも理解するだろう。
【００２２】
加えて、本明細書に記載の結晶形は、その示差走査熱量測定プロファイル中、約１４６．１℃で吸熱開始し、１４６．６℃でピークとなることを含む、図２に示す示差走査熱量測定プロファイルを有する。このプロファイルは、形態Ｉが、本質的に純粋であり、他の結晶形を含まないことを示す１つの融解現象を示す。従って、技術者は、本明細書に記載の結晶形は、そのＤＳＣプロファイルに基づいて、他の結晶形を実質的に非含有であり得ることを理解するだろう。
【００２３】
本明細書に記載の結晶形を、例えば、本明細書の実施例１に記載される方法により製造できる。
【００２４】
本明細書に記載の結晶形を、ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ及び／またはＥＰ４受容体に関連する障害を治療するため、それを必要とする対象に投与してもよい。
【００２５】
例えば、該障害は、炎症、アレルギー症状、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ぶどう膜炎及び関連疾患、粥状動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞腫瘍化、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎症の他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の治療を必要とする疾病または病状、骨形成及び骨吸収の制御を必要とする疾病、受胎障害、壊疽、緑内障、異常高熱症、免疫及び自己免疫疾患、炎症疾患、転移性腫瘍増殖、片頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、血管閉塞性疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、関節リウマチ、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧症、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術の拒絶反応、呼吸状態、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、及び睡眠覚醒周期障害に関連し得る。
【００２６】
結晶形の３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチルブトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン酸を、白内障手術及び人工レンズ挿入、眼移植方法、光屈折放射状角膜切開術及び他の眼科レーザー方法の眼科の外科補助剤として、または皮膚切開、疼痛及び炎症の緩和及び術後の瘢痕化／ケロイドを含む方法、またはスポーツ損傷及び全身疼痛及び筋肉及び関節の疼痛の治療のための外科補助剤として投与してもよい。
【００２７】
いくつかの実施形態では、該ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／またはＥＰ4受容体に関連する障害は、ＥＰ1及び／またはＥＰ4受容体に関連する障害である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、該ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／またはＥＰ4受容体に関連する障害は、アレルギー症状、例えば、皮膚アレルギー、または眼アレルギー、または呼吸器アレルギー、例えば、鼻閉、鼻炎、及び喘息である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、該ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／またはＥＰ4受容体に関連する障害は、疼痛である。関節炎、片頭痛、または頭痛、または眼痛または術後眼痛などに関連する疼痛である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、該ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／またはＥＰ4受容体に関連する障害は、胃腸管に関連し、前記病状または疾病は、消化性潰瘍、胸やけ、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクター・ピロリ感染症、ａｌｒｙｎｉｔｉｓ、または過敏性腸症候群であり得る。
【００３１】
いくつかの実施形態では、該ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／またはＥＰ4受容体に関連する障害は、高眼圧症及び／または緑内障である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、該ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／またはＥＰ4受容体に関連する障害は、疼痛、炎症及び他の望まれない後遺症を治療する手術方法に関連し得、該手術方法は、切開、レーザー手術または移植を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、該ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／またはＥＰ4受容体に関連する障害は、疼痛及び炎症ならびに術後瘢痕化及びケロイド形成に関連する。
【００３４】
眼の医薬組成物のため、好ましい液剤を、主要媒体として、生理食塩水を用いて製剤する。かかる眼液剤のｐＨは、好ましくは、適切な緩衝系を用いて、４．５から８．０の間で維持すべきであり、中性ｐＨは、好ましいが、絶対ではない。製剤は、従来の薬剤的に許容可能な防腐剤、安定化剤及び界面活性剤も含んでもよい。
【００３５】
本発明の医薬組成物で使用してもよい好ましい防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これに限定されない。好ましい界面活性剤は、例えば、ツイーン８０である。同様に、様々な好ましい媒体を、本発明の点眼薬で使用してもよい。これらの媒体としては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー類、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースシクロデキストリン及び純水が挙げられるが、これに限定されない。
【００３６】
等張化剤を、必要または都合に応じ、添加してもよい。それらとしては、塩、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、または他の適切な眼科的に許容可能な等張化剤が挙げられるが、これに限定されない。
【００３７】
ｐＨを調節するための様々な緩衝剤及び手段を、得られた製剤が、眼科的に許容可能である限り、使用してもよい。従って、緩衝剤は、酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤及びホウ酸塩緩衝剤を含む。酸または塩基を、必要に応じて、これらの製剤のｐＨを調節するために使用してもよい。
【００３８】
同じように、本発明での使用のため、眼科的に許容可能な酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これに限定されない。
【００３９】
点眼薬に含んでもよい他の賦形剤成分は、キレート剤である。好ましいキレート剤は、他のキレート剤も、それの代わりに、または併用して使用してもよいが、エデト酸二ナトリウムである。
【００４０】
該成分を、次の量で、通常使用する：
2016535048.tif 000005
【００４１】
本発明の活性化合物の実際の用量は、具体的化合物、及び治療する病状に依存し；適切な用量の選択は、十分、熟練者の知識の範囲内である。
【００４２】
本発明の点眼薬を、眼に適用し易いように点眼器を備えた容器中など、定量適用するのに適切な形態で、便利にパッケージ化する。滴下適用に適切な容器を、適切な不活性で無毒性プラスチック材料から製造し、約０．５から約１５ｍｌの間の液剤を一般に含む。１つのパッケージは、１回以上の単位用量を含んでもよい。
【００４３】
特に、防腐剤を含まない液剤を、約１０回まで、好ましくは、約５回までの単位用量を含む再密封できない容器で、しばしば製剤し、典型的な単位用量は、１〜約８滴、好ましくは、１〜約３滴である。１回の滴下体積は、通常、約２０〜３５μｌである。
【００４４】
次の実施例は、本発明を例証するためだけを意図しており、主題の発明を限定するものと解釈するべきではない。
【実施例】
【００４５】
本明細書に記載の結晶形について、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を、次の条件で得た：
2016535048.tif 000006
【００４６】
約３〜５ｍｇの試料を、ゼロバックグラウンド試料ホルダー上に、静かに置き、ＸＲＰＤスキャンを行った。
【００４７】
非気密性ＤＳＣ試料パン内に４〜５ｍｇの物質を入れ、１０℃／分の速度で、２０〜２０５℃の熱勾配で試料を加熱することにより、示差走査熱量測定を行った。
【００４８】
本明細書に記載の結晶形を、表１に示した３日間溶媒／逆溶媒評価プロトコルにより得た。非晶質形の３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチルブトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン酸を、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．８，４９２，４２４に記載の方法に従って合成できる。
【００４９】
特に、表１のプロトコルを、次のように行った：約２０〜５０ｍｇの薬剤物質（表１のＷＴAPI参照）の量を、適切な体積（表１のＶ溶媒１及びＶ溶媒２参照）の事前規定された溶媒または溶媒混合物（溶媒＋逆溶媒）と、ガラスバイアル中で混合した。次に、該試料バイアルを、７００ｒｐｍのマグネチックスターラーで撹拌しながら、０．１℃／分で、２０℃から５０℃の間で温度循環した。各加熱または冷却工程の終点で、該試料を、少なくとも３００分間等温に維持して、温度平衡または結晶成長させた。一般に、少なくとも３回の加熱−冷却サイクルを行った。熱循環終了時、固体を、濾過により単離した。表１の１６ラベルのプロトコルで、本明細書に記載の結晶形を得た。
2016535048.tif 000007
【００５０】
表１にまとめた評価プロトコルを、３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチルブトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン酸の異なる多形体または形態の存在を発見するために行った。唯一の結晶特性のこの化合物の単一結晶固体を同定した。図１は、該化合物の粉末Ｘ線ディフラクトグラムが、多数のシャープな反射ピークにから明らかなように、結晶固体の特徴であることを示す。この固体（すなわち、形態Ｉ）は、図２の示差走査プロファイルに示されるように、１４６．１℃（ΔＨ＝９３Ｊ／ｇ）で融解吸熱開始する。このプロファイルは、形態が、本質的に純粋結晶であり、他の結晶形を含まないことを示す単一の融解現象を示す。
【００５１】
本発明を、これらの具体的な実施例に関して説明したが、本開示を読めば、当業者は理解するように、本発明の精神から逸脱しないで、他の修飾及び変化形が可能であることは、理解される。
【図１】
2016535048.tif 000009
【図２】
2016535048.tif 000010
【国際調査報告】
2016535048.tif 000011
2016535048.tif 000012