(57)【要約】  本発明は、患者の皮膚にブプレノルフィンを７日間経皮投与するための経皮治療システムを適用することによって患者の疼痛を治療する方法であって、該経皮治療システムが、Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層と、Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有マトリックス層であって、ａ）ポリマーベース、ｂ）ブプレノルフィン、およびｃ）該ブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物がポリマーベース中に分散された沈着物を形成するような十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるカルボン酸を含むマトリックス層と、Ｃ）ポリマーベースの感圧接着剤を含む該ブプレノルフィン含有マトリックス層上の皮膚接触層とを含むブプレノルフィン含有自己粘着層構造体を含み、そして場合により、ここでブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、該ブプレノルフィンをブプレノルフィン塩基０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量で含有する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の皮膚にブプレノルフィンを７日間経皮投与するための経皮治療システムを適用することによって患者の疼痛を治療する方法であって、該経皮治療システムが、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層と、
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有マトリックス層であって、
ａ）ポリマーベース、
ｂ）ブプレノルフィン、および
ｃ）該ブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物がポリマーベース中に分散された沈着物を形成するような十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるカルボン酸
を含むマトリックス層と、
Ｃ）ポリマーベースの感圧接着剤を含む該ブプレノルフィン含有マトリックス層上の皮膚接触層と
を含むブプレノルフィン含有自己粘着層構造体を含み、
そして場合により、ここでブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、該ブプレノルフィンをブプレノルフィン塩基０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量で含有する方法。
【請求項２】
経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量
の範囲である、請求項１に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項３】
前記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、
４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２まで、または
９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２まで、または
１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２まで、または
２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２まで、または
３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２まで
の範囲の放出面積を提供する、請求項１または２に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項４】
経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして前記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、請求項１に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項５】
前記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、請求項４に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項６】
前記経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって約５μｇ／時の公称平均放出速度を提供する、請求項４または５に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項７】
経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして前記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、請求項１に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項８】
前記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、請求項７に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項９】
前記経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって約１０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する、請求項７または８に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項１０】
経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして前記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、請求項１に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項１１】
前記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、請求項１０に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項１２】
前記経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって約２０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する、請求項１０または１１に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項１３】
経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして前記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、請求項１に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項１４】
前記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、請求項１３に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項１５】
前記経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって約３０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する、請求項１３または１４に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項１６】
経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして前記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、請求項１に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項１７】
前記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、請求項１６に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項１８】
前記経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって約４０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する、請求項１６または１７に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項１９】
前記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約７２時間から約１３２時間までの算術平均ｔｍａｘを提供する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項２０】
前記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項２１】
前記カルボン酸がレブリン酸である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項２２】
前記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして前記カルボン酸がレブリン酸である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項２３】
前記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン塩基の％量に基づいて同じ％量のブプレノルフィン塩基およびレブリン酸を含有する、請求項２２に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項２４】
前記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン塩基の％量に基づいて、レブリン酸の％量より少ない％量のブプレノルフィン塩基を含有する、請求項２２に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項２５】
前記ブプレノルフィン含有マトリックス層が、８ｍｇ／ｃｍ２未満の乾燥質量でコーティングされている、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項２６】
前記ポリマーベースがポリマーベースの感圧接着剤である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項２７】
前記ポリマーベースが、ポリシロキサンまたはポリイソブチレンを含むポリマーベースの感圧接着剤である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項２８】
前記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、前記カルボン酸がレブリン酸であり、そして前記ポリマーベースが、ポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項２９】
前記皮膚接触層が、ポリアクリレートを含むポリマーベースの感圧接着剤を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項３０】
前記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、前記カルボン酸がレブリン酸であり、前記ポリマーベースが、ポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤であり、そして前記皮膚接触層が、ポリアクリレートを含むポリマーベースの感圧接着剤を含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項３１】
経皮治療システム全体の接着性を増強するため、前記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、より大きな活性物質非含有自己粘着層構造体に取り付けられている、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項３２】
前記活性物質を含まない自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層およびポリアクリレートを含む感圧接着剤の活性物質非含有感圧接着剤層を含む、請求項３１に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項３３】
ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして前記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散細胞で測定して、１６８時間の試験にわたって１．１μｇ／ｃｍ２・時を超える平均累積皮膚透過速度を提供する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項３４】
ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして前記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の期間にわたって１８５μｇ／ｃｍ２を超えるブプレノルフィン塩基の累積放出を提供する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項３５】
ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして前記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、
最初の８時間で１μｇ／ｃｍ２〜１０μｇ／ｃｍ２、
８時間目から２４時間目まで１０μｇ／ｃｍ２〜６０μｇ／ｃｍ２、
２４時間目から３２時間目まで１０μｇ／ｃｍ２〜６０μｇ／ｃｍ２、
３２時間目から４８時間目まで３０μｇ／ｃｍ２〜１００μｇ／ｃｍ２、
４８時間目から７２時間目まで４０μｇ／ｃｍ２〜１２０μｇ／ｃｍ２、
７２時間目から１４４時間目まで５０μｇ／ｃｍ２〜１５０μｇ／ｃｍ２、および
１４４時間目から１６８時間目まで１０μｇ／ｃｍ２〜５０μｇ／ｃｍ２
のブプレノルフィン塩基の非累積皮膚透過速度を提供する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の疼痛を治療する方法。
【請求項３６】
患者の皮膚にブプレノルフィンを７日間経皮投与するための経皮治療システムを適用することによって患者の疼痛を治療する方法であって、該経皮治療システムが、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層と、
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン塩基含有マトリックス層であって、
ａ）ポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）ブプレノルフィン塩基、および
ｃ）該ブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が、該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するような十分な量のレブリン酸
を含むマトリックス層と、
Ｃ）ポリアクリレートを含むポリマーベースの感圧接着剤を含む、該ブプレノルフィン塩基含有マトリックス層上の皮膚接触層と
を含むブプレノルフィン塩基含有自己粘着層構造体を含み、
そして場合により、該ブプレノルフィン塩基含有自己粘着層構造体が、該ブプレノルフィン塩基を０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量で含有する方法。
【請求項３７】
以下から選択されるブプレノルフィンを経皮投与するためのブプレノルフィンを含む経皮治療システム：
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する第１の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する第４の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する第５の経皮治療システム。
【請求項３８】
以下から選択されるブプレノルフィンを経皮投与するためのブプレノルフィンを含む経皮治療システム：
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１６８時間の投与にわたって約５μｇ／時の公称平均放出速度を提供する第１の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１６８時間の投与にわたって約１０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１６８時間の投与にわたって約２０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１６８時間の投与にわたって約３０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する第４の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１６８時間の投与にわたって約４０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する第５の経皮治療システム。
【請求項３９】
放出面積中のブプレノルフィンを、ブプレノルフィン塩基０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量で含有する、請求項３７または３８に記載の経皮治療システム。
【請求項４０】
請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の第１、第２、第３、第４および第５の経皮治療システムから選択される少なくとも２つの経皮治療システムを含む経皮治療システムのセット。
【請求項４１】
１．前記患者に対して、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の第１、第２、第３、第４および第５の経皮治療システムから適当な経皮治療システムを選択すること；および２．前記選択された経皮治療システムを、前記患者の皮膚に７日間適用すること
によって患者の疼痛を治療する方法。
【請求項４２】
患者の皮膚に経皮治療システムを７日間適用することによって患者の疼痛を治療する方法に使用するための、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層と、
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有マトリックス層であって、
ａ）ポリマーベース、
ｂ）ブプレノルフィン、および
ｃ）該ブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物がポリマーベース中に分散された沈着物を形成するような十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるカルボン酸
を含むマトリックス層と、
Ｃ）ポリマーベースの感圧接着剤を含む該ブプレノルフィン含有マトリックス層上の皮膚接触層と
を含むブプレノルフィン含有自己粘着層構造体を含み、
そして場合により、ここでブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、該ブプレノルフィンをブプレノルフィン塩基０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量で含有する、ブプレノルフィンを経皮投与するための経皮治療システム。
【請求項４３】
請求項４２に記載のブプレノルフィンを経皮投与するための経皮治療システムを製造する方法であって、
１．ａ）ポリマー
ｂ）ブプレノルフィン塩基またはその薬学的に許容しうる塩
ｃ）カルボン酸、および
ｄ）溶媒
を含むブプレノルフィン含有組成物を提供するステップと、
２．該ブプレノルフィン含有組成物を、所望のコーティング乾燥質量を提供する量でフィルム上にコーティングするステップと、
３．該コーティングされたブプレノルフィン含有組成物を乾燥して所望のコーティング乾燥質量を有するブプレノルフィン含有マトリックス層を提供するステップと、
４．該ブプレノルフィン含有マトリックス層を裏打ち層に積層するステップと、
５．ポリマーベースの感圧接着剤を含む接着剤組成物を提供するステップと、
６．該接着剤組成物を、所望のコーティング乾燥質量を提供する量でフィルム上にコーティングするステップと、
７．該コーティングされた接着剤組成物を乾燥して所望のコーティング乾燥質量を有する皮膚接触層を提供するステップと、
８．ステップ４のブプレノルフィン含有マトリックス層から該フィルムを除去し、そして該ブプレノルフィン含有マトリックス層をステップ７の該皮膚接触層に積層してブプレノルフィン含有自己粘着層構造体を提供するステップと、
９．所望の放出面積を有するブプレノルフィン含有自己粘着層構造体から個々のシステムを打抜くステップと、
１０．場合により、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体の個々のシステムよりも大きな活性物質非含有感圧接着剤層および裏打ち層をも含む活性物質非含有自己粘着層構造体を、個々のシステムに接着するステップと
を含む方法。
【請求項４４】
５つの異なる経皮治療システム、第１、第２、第３、第４および第５の経皮治療システムから選択される、ブプレノルフィンを経皮投与するための２つから５つの異なる経皮治療システムのセットであって、５つの異なる経皮治療システムのそれぞれが、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層と、
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有マトリックス層であって、
ａ）ポリマーベース、
ｂ）ブプレノルフィン、および
ｃ）該ブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物がポリマーベース中に分散された沈着物を形成するような十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるカルボン酸
を含むマトリックス層と、
Ｃ）ポリマーベースの感圧接着剤を含む該ブプレノルフィン含有マトリックス層上の皮膚接触層と
を含むブプレノルフィン含有自己粘着層構造体を含み、
そして場合により、ここでブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、該ブプレノルフィンをブプレノルフィン塩基０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量で含み、
そしてここで、
第１の経皮治療システムが、４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第２の経皮治療システムが、９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第３の経皮治療システムが、１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第４の経皮治療システムが、２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第５の経皮治療システムが、３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、
ここで、５つの異なる経皮治療システムは、第１から第５の経皮治療システムまで放出面積が増加しているセット。
【請求項４５】
請求項４４に記載のセットであって、
第１の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し；そして
第２の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し；そして
第３の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し；そして
第４の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し；そして
第５の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、
ここで、５つの異なる経皮治療システムは、第１から第５の経皮治療システムまでブプレノルフィンの量が増加しているセット。
【請求項４６】
患者の疼痛を治療する方法であって、
１．該患者に対して請求項４４または４５に記載のセットから適当な経皮治療システムを選択すること；および
２．該患者の皮膚に該選択された経皮治療システムを７日間適用すること
による方法。
【請求項４７】
前記選択された経皮治療システムを患者の皮膚に７日間適用することによって患者の疼痛を治療する方法に使用するための、請求項４０、４４および４５のいずれか１項に記載のセットから選択された経皮治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブプレノルフィンを経皮投与するための経皮治療システム（ＴＴＳ）、該ＴＴＳを用いる疼痛を治療する方法、および該ＴＴＳを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性成分ブプレノルフィン（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−７−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−メトキシ−４，５−エポキシ−６，１４−エタンモルフィナン−３−オール）は、高い効力を有する部分合成オピエートである。がん患者は、約１ｍｇの日用量で治療されることもある。４６７．６４ダルトンというそのかなり高い分子量にもかかわらず、それは、現在、経皮投与に用いられる。市販のＴＴＳ製品Norspan(R)は、BuTrans(R)としても知られており、疼痛患者を治療するために十分なブプレノルフィンを７日（約１６８時間）の期間、皮膚に送達し、そのため７日の期間にわたってＴＴＳの使用が可能となり、週に１回のＴＴＳ交換という固定された投与計画が可能となる。これは、利便性および患者のコンプライアンスに関して特に有益である。したがって、疼痛剤の全体的な有効性が増強される。しかし、長い投与期間は、皮膚刺激の問題が生じることがあり、これを大きなサイズ（すなわち、放出面積）のＴＴＳと組み合わせると、問題となることがある。また、長期間にわたって適当な薬物送達を持続させる十分な推進力を持続するのに必要なＴＴＳにおける大量の過剰な薬物は、費用がかかり、不正使用となる可能性がある。
【０００３】
したがって、ＴＴＳの全体のサイズ（すなわち、放出面積）を低減すること、ならびに投与前のＴＴＳ中のブプレノルフィンの総量および適正使用後にＴＴＳ中に残存する量（残留量）を低減することが望ましい。それによって、不正使用に利用されうる薬物の量（適正使用の前および後）、および適正使用の後に無駄になる量の両方が低減される。特許文献１には、ある種のＴＴＳのサイズおよび最大４日の投与計画に関して承認された市販ＴＴＳ製品Transtec(R)との比較における薬物量の低減が記載されている。したがって、このＴＴＳは、遅くとも４日後には交換する必要がある。週に２回、常に同じ日の特定の時間に、例えば月曜日の朝および木曜日の夕方にTranstec(R)を取り換えることが推奨されている。
【０００４】
しかし、利便性に関して、例えば、Transtec(R)によって提供されるような３〜４日毎の交換方式の代わりに、例えば、市販製品Norspan(R)によって提供されるような週１回の交換方式（７日の投薬計画）を維持することが望ましい。
【０００５】
本明細書に引用されたすべての参考文献および刊行物は、すべての目的についてそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願第２０１０／０１１９５８５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の特定の実施態様の目的は、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）を経皮投与するための経皮治療システムを使用することによって患者の疼痛を治療する方法であって、比較的少量のブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）を、その中に含有することを必要とする方法を提供することである。
【０００８】
本発明の特定の実施態様の目的は、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）を経皮投与するための経皮治療システムを適用することによって患者の疼痛を治療する方法であって、比較的小さな放出面積を必要とする方法を提供することである。
【０００９】
本発明の特定の実施態様の目的は、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）を経皮投与するための経皮治療システムを適用することによって患者の疼痛を治療する方法であって、その中に含有される比較的少量のブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）、および場合により比較的小さな放出面積を必要とし、そして７日間（約１６８時間または１週間に相当する）の疼痛緩和をもたらすのに適した放出を提供する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
これらの目的およびその他は、本発明によって達成され、本発明は、一態様によれば、患者の皮膚にブプレノルフィンを７日間経皮投与するための経皮治療システムを適用することによって患者の疼痛を治療する方法であって、該経皮治療システムが、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層と、
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有マトリックス層であって、
ａ）ポリマーベース、
ｂ）ブプレノルフィン、および
ｃ）該ブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物がポリマーベース中に分散された沈着物（deposits）を形成するような十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるカルボン酸
を含むマトリックス層と、
Ｃ）ポリマーベースの感圧接着剤を含む該ブプレノルフィン含有マトリックス層上の皮膚接触層と
を含むブプレノルフィン含有自己粘着（self-adhesive）層構造体を含み、
そして場合により、ここでブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、該ブプレノルフィンをブプレノルフィン塩基０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量で含有する方法に関する。
【００１１】
一態様によれば、本発明は、患者の皮膚にブプレノルフィン塩基を７日間経皮投与するための経皮治療システムを適用することによって患者の疼痛を治療する方法であって、該経皮治療システムが、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層と、
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン塩基含有マトリックス層であって、
ａ）ポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）ブプレノルフィン塩基、および
ｃ）該ブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が、該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するような十分な量のレブリン酸
を含むマトリックス層と、
Ｃ）ポリアクリレートを含むポリマーベースの感圧接着剤を含む、該ブプレノルフィン塩基含有マトリックス層上の皮膚接触層と
を含むブプレノルフィン塩基含有自己粘着層構造体を含み、そして場合により、ここで、該ブプレノルフィン塩基含有自己粘着層構造体が、該ブプレノルフィン塩基を０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量で含有する方法に関する。
【００１２】
一態様によれば、本発明は、ブプレノルフィンを経皮投与するための経皮治療システムであって、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層と
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有マトリックス層であって、
ａ）ポリマーベース、
ｂ）ブプレノルフィン、および
ｃ）該ブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物がポリマーベース中に分散された沈着物を形成するような十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるカルボン酸
を含むマトリックス層と、
Ｃ）ポリマーベースの感圧接着剤を含む該ブプレノルフィン含有マトリックス層上の皮膚接触層と
を含むブプレノルフィン含有自己粘着層構造体を含み、そして場合により、ここでブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、該ブプレノルフィンを、ブプレノルフィン塩基０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量で含有し、
特に患者の皮膚に経皮治療システムを７日間適用することによって患者の疼痛を治療する方法に使用するための経皮治療システムに関する。
【００１３】
一態様によれば、本発明は、ブプレノルフィン塩基を経皮投与するための経皮治療システムであって、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層と、
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン塩基含有マトリックス層であって、
ａ）ポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）ブプレノルフィン塩基、および
ｃ）該ブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するような十分な量のレブリン酸
を含むマトリックス層と、
Ｃ）ポリアクリレートを含むポリマーベースの感圧接着剤を含む該ブプレノルフィン塩基含有マトリックス層上の皮膚接触層と
を含むブプレノルフィン塩基含有自己粘着層構造体を含み、そして場合により、ここで該ブプレノルフィン塩基含有自己粘着層構造体が、該ブプレノルフィン塩基を０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量で含有し、
特に患者の皮膚に経皮治療システムを７日間適用することによって患者の疼痛を治療する方法に使用するための経皮治療システムに関する。
【００１４】
一態様によれば、本発明は、ブプレノルフィンを経皮投与するためのブプレノルフィンを含む経皮治療システムであって、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する第１の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１６ｍｇから約６．５ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する第４の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する第５の経皮治療システムから選択され、
特に放出面積中のブプレノルフィンを、ブプレノルフィン塩基０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量で含有する、経皮治療システムに関する。
【００１５】
一態様によれば、本発明は、ブプレノルフィンを経皮投与するためのブプレノルフィンを含む経皮治療システムであって、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１６８時間の投与にわたって約５μｇ／時の公称平均放出速度を提供する第１の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２の範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１６８時間の投与にわたって約１０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１６８時間の投与にわたって約２０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１６８時間の投与にわたって約３０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する第４の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１６８時間の投与にわたって約４０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する第５の経皮治療システムから選択され、
特に放出面積中のブプレノルフィンを、ブプレノルフィン塩基０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量で含有する、経皮治療システムに関する。
【００１６】
一態様によれば、本発明は、前の段落に記載されたような第１、第２、第３、第４および第５の経皮治療システムから選択される少なくとも２つの経皮治療システムを含む経皮治療システムのセットに関する。
【００１７】
一態様によれば、本発明は、該患者に関して、前の段落に記載された第１、第２、第３、第４および第５の経皮治療システムからの適当な経皮治療システムを選択し、そしてその後、該患者の皮膚に該選択された経皮治療システムを７日間適用することによって患者の疼痛を治療する方法に関する。
【００１８】
一態様によれば、本発明は、５つの異なる経皮治療システム、第１、第２、第３、第４および第５の経皮治療システムから選択される、ブプレノルフィンを経皮投与するための２つから５つの異なる経皮治療システムのセットであって、５つの異なる経皮治療システムのそれぞれは、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層と、
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有マトリックス層であって、
ａ）ポリマーベース、
ｂ）ブプレノルフィン、および
ｃ）該ブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物がポリマー塩基中で分散された沈着物を形成するような十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるカルボン酸
を含むマトリックス層と、
Ｃ）ポリマーベースの感圧接着剤を含む該ブプレノルフィン含有マトリックス層上の皮膚接触層と
を含むブプレノルフィン含有自己粘着層構造体を含み、そして場合により、ここで、該ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、該ブプレノルフィンを、ブプレノルフィン塩基０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量で含有し、
そして、ここで
第１の経皮治療システムが４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第２の経皮治療システムが９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第３の経皮治療システムが１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第４の経皮治療システムが２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第５の経皮治療システムが３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲で放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、ここで５つの異なる経皮治療システムは、第１から第５の経皮治療システムまで放出面積が増加している、セットに関する。
【００１９】
一態様によれば、本発明は、該患者に関して、前の段落に記載された異なる経皮治療システムのセットからの適当な経皮治療システムを選択し、そしてその後、該患者の皮膚に該選択された経皮治療システムを７日間適用することによって患者の疼痛を治療する方法に関する。
【００２０】
一態様によれば、本発明は、患者の皮膚に選択された経皮治療システムを７日間適用することによって患者の疼痛を治療する方法に使用するための前の段落に記載されたセットから選択された経皮治療システムに関する。
【００２１】
本発明の意味の範囲内で、「経皮治療システム」（または、ＴＴＳ）という用語は、患者の皮膚に適用され、そしてブプレノルフィン含有自己粘着層構造体および場合により、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体の上にさらなるより大きな活性物質非含有（active agent-free）自己粘着層構造体を含む、全体的な個別単位（entire individual unit）のことであり、このＴＴＳは、患者に活性ブプレノルフィンの経皮的な送達を提供する。貯蔵中、このようなＴＴＳは、通常、患者の皮膚の表面に適用する直前に取り外される再脱着可能な保護層上にある。このように保護されたＴＴＳは、ブリスターパックまたはサイドシールバッグ中に保存してもよい。
【００２２】
本発明の意味の範囲内で、「ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体」という用語は、活性物質含有構造体のことをいう。
【００２３】
本発明の意味の範囲内で、「さらなるより大きな活性物質非含有自己粘着層構造体」という用語は、活性物質を含まず、そして活性物質含有構造体より大きく、そして皮膚に付着するさらなる面積を提供するが、活性物質の放出面積ではなく、それによってＴＴＳの全体的な接着性を増強する自己粘着層構造体のことをいう。
【００２４】
本発明の意味の範囲内で、「ブプレノルフィン含有マトリックス層」という用語は、ポリマーまたはポリマーベースの接着剤中の活性物質のマトリックス−タイプ構造体中に活性物質を含有し、そして活性物質の放出面積を提供する層のことをいう。ＴＴＳの貯蔵中、活性ブプレノルフィンの一部またはカルボン酸の一部は、ブプレノルフィン含有マトリックス層から皮膚接触層に移動することがある。したがってブプレノルフィン含有マトリックス層の組成は、貯蔵中に変化することがある。「最初の組成」とは、貯蔵前、従って移動前の組成のことをいう。
【００２５】
本発明の意味の範囲内で、「ポリマーベース」という用語は、組成物の乾燥質量に基づいてポリマー７５％から１００％までを含有する組成物のことをいう。ポリマーベースは、１つまたはそれ以上のポリマー７５％〜１００％を含有してもよい。特定の実施態様によれば、ポリマーベースは、ポリマーベースの感圧接着剤である。
【００２６】
本発明の意味の範囲内で、「ポリマーベースの感圧接着剤」は、感圧接着剤の乾燥質量に基づいて該ポリマー７５％から１００％までを含有する感圧接着剤のことをいう。特定の実施態様によれば、感圧接着剤は、感圧接着剤の乾燥質量に基づいて、ポリマー（例えば、ポリシロキサン）８０％から１００％まで、または８５％から１００％まで、または９０％から１００％まで、または９５％から１００％までを含有する。感圧接着剤は、特に指圧で付着し、永久に粘着性であり、強い保持力を発揮し、そして残留物を残すことなくなめらかな表面から取り外し可能でなければならない物質である。このようなポリマーベースの感圧接着剤としては、例えば、ポリシロキサン、ポリアクリレートまたはポリイソブチレンを挙げることができる。ポリシロキサンまたはポリアクリレートを含むポリマーベースの感圧接着剤が好ましい。商業的に入手可能であるポリシロキサンを含む有用な感圧接着剤の例としては、Dow Corningによって製造されたスタンダードBio-PSAシリーズ（7-4400、7-4500および7-4600 series）、アミン適合型（エンドキャップ型）Bio-PSAシリーズ（7-4100、7-4200および7-4300シリーズ）、Soft Skin Adhesivesシリーズ（7-9800）およびBio-PSA Hot Melt Adhesiveが挙げられる。ポリシロキサンを含む好ましい感圧接着剤は、BIO- PSA 7-4201、BIO-PSA 7-4301を含むヘプタン溶媒和型感圧接着剤である。市販の入手可能なポリアクリレートを含む有用な感圧接着剤は、HenkelからのDuro Tak(R)387 2051である。
【００２７】
本発明の意味の範囲内で、「沈着物」という用語は、ポリマーベース、例えば、ポリマーベースの感圧接着剤内の識別可能な、例えば、視覚的に識別可能な面積のことをいう。このような沈着物は、例えば、液滴である。視覚的に識別可能である沈着物は、顕微鏡の使用によって確認してもよい。
【００２８】
本発明の意味の範囲内で、「皮膚接触層」という用語は、投与中に患者の皮膚と直接接触しており、そしてブプレノルフィン含有マトリックス層の上部のブプレノルフィン含有自己粘着層構造体中にあるＴＴＳの部分のことをいう。皮膚接触層、ブプレノルフィン含有マトリックス層およびブプレノルフィン含有自己粘着層構造体のサイズは、同一の広がりをもち、そして放出面積に相当する。
【００２９】
本発明の意味の範囲内で、「平均累積皮膚透過速度」というパラメータは、μｇ／ｃｍ２・時で提供され、そして総放出期間、例えば１６８時間にわたってフランツ拡散セルで実施したin vitro実験によって測定したμｇ／ｃｍ２での累積放出を、該総放出期間に相当する時間、例えば１６８時間で割って算出される。
【００３０】
本発明の意味の範囲内で、「平均非累積皮膚透過速度」というパラメータは、μｇ／ｃｍ２・時で提供され、そしてフランツ拡散セルで測定した特定のサンプル間隔のμｇ／ｃｍ２での非累積放出を、該サンプル間隔の時間で割って算出される。
【００３１】
本発明の意味の範囲内で、「累積放出」というパラメータは、μｇ／ｃｍ２で提供され、そしてフランツ拡散セルで測定して、総放出期間、例えば１６８時間にわたって放出された総量のことをいう。値は、少なくとも３回の実験の平均値である。
【００３２】
本発明の意味の範囲内で、「非累積放出」というパラメータは、μｇ／ｃｍ２で提供され、そしてフランツ拡散セルで測定して、総放出期間内の特定の経過時間、例えば総放出期間の１６８時間内の放出８時間目から１６時間目までの８時間のサンプル間隔に対応する放出の１６時間目でサンプル間隔中に放出された量のことをいう。値は、少なくとも３回の実験の平均値である。
【００３３】
本発明の意味の範囲内で、「平均放出速度」というパラメータは、活性物質がヒト皮膚を通して血液系に透過する投与期間（例えば、７日）にわたるμｇ／時での平均放出速度のことであり、そして臨床研究の該投与期間にわたって得られたＡＵＣに基づく。
【００３４】
本発明の意味の範囲内で、「公称平均放出速度（nominal mean release rate）」というパラメータは、対象の皮膚に７日間適用され、そしてその平均放出速度が添付文書から公的に入手可能である市販参照製品BuTrans(R)と比較して決定された指定平均放出速度（assigned mean release rate）のことをいう。ブプレノルフィン２０ｍｇを含有する放出面積２５ｃｍ２のBuTrans(R)参照ＴＴＳの対応する知られている公称平均放出速度は、２０μｇ／時である。平均放出速度はＴＴＳのサイズの放出面積に比例し、そしてＴＴＳを有効性成分含量によって区別するために用いてもよい。半分のサイズ（すなわち放出面積１２．５ｃｍ２）を有し、かつブプレノルフィン１０ｍｇを含有するBuTrans(R)ＴＴＳは、１０μｇ／時の知られている公称平均放出速度を提供する。放出面積６．２５ｃｍ２のサイズを有し、かつブプレノルフィン５ｍｇを含有するBuTrans(R)ＴＴＳは、５μｇ／時の知られている公称平均放出速度を提供する。したがって、放出面積５０ｃｍ２のサイズを有し、かつブプレノルフィン４０ｍｇを含有する対応するＴＴＳは、４０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、そして放出面積３７．５ｃｍ２のサイズを有し、かつブプレノルフィン３０ｍｇを含有する対応するＴＴＳは、３０μｇ／時の公称平均放出速度を提供するとみなすことができる。公称平均放出速度は、参照ＴＴＳBuTrans(R)の平均ＡＵＣｔを、同じ臨床研究で得られた本発明によるＴＴＳの平均ＡＵＣｔと少なくとも比較することによって、生物学的同等性要件に基づいて、本発明に従ってＴＴＳに割り当てられる。
【００３５】
本発明の意味の範囲内で、「該患者の皮膚にＴＴＳを７日間適用することによって」の意味は、「該患者の皮膚にＴＴＳを約１６８時間適用することによって」に相当し、そして週に１回の交換方式または投与計画のことをいう。同様に、４日は約９６時間に相当し、５日は約１２０時間に相当し、そして６日は約１４４時間に相当する。「患者の皮膚に一定期間適用する」という用語は、「一定期間の投与」と同じ意味を有する。
【００３６】
本発明の意味の範囲内で、「患者」という用語は、治療の必要性を示唆する特定の症状もしくは症状の臨床的な発現を示している対象、ある状態に対して予防上もしくは予防的に治療される対象、または治療すべき状態と診断されている対象のことをいう。
【００３７】
特に明記しない限り、「％」は質量％のことをいう。
【００３８】
本発明の意味の範囲内で、「活性」、「活性物質」および同様の用語、ならびに「ブプレノルフィン」という用語は、ブプレノルフィン塩基またはその薬学的に許容しうる塩のことをいう。特に明記しない限り、ＴＴＳのブプレノルフィンの量は、ＴＴＳの投与前のブプレノルフィンの量のことをいう。投与後のＴＴＳ中のブプレノルフィンの量は、残留量と呼ぶ。
【００３９】
本発明の意味の範囲内で、経皮治療システムに含有される放出面積およびブプレノルフィンの量を明記する値および範囲は、少なくとも３回の測定の平均値である。
【００４０】
本発明の意味の範囲内で、「薬物動態パラメータ」という用語は、例えば活性物質ＴＴＳ、例えばブプレノルフィン塩基ＴＴＳの健康なヒト対象への単回投与によって臨床研究で得られる血漿曲線を記載するパラメータ、例えばＣｍａｘ、ＡＵＣｔおよびＡＵＣＩＮＦのことをいう。個々の対象の薬物動態パラメータは、算術的および幾何学的手段、例えば平均Ｃｍａｘ、平均ＡＵＣｔおよび平均ＡＵＣＩＮＦ、ならびにさらなる統計値、例えばそれぞれの標準偏差および標準誤差、最小値、最大値、および値のリストをランク付けしたときの中間値（中央値）を用いてまとめる。本発明の文脈において、薬物動態パラメータ、例えば平均Ｃｍａｘ、平均ＡＵＣｔおよび平均ＡＵＣＩＮＦは、特に明記しない限り、幾何学的平均値のことをいう。臨床研究で特定のＴＴＳに関して得られた絶対平均値は、研究ごとにある程度変化することは排除することができない。研究間での絶対平均値の比較を可能にするには、参照製剤、例えば市販参照製品BuTrans(R)または将来は、本発明に基づく任意の製品を内部標準として用いてもよい。放出面積当たりＡＵＣの比較、例えばより初期のおよび最近の研究ではそれぞれの参照製品の放出面積当たりの平均ＡＵＣｔを用いて研究ごとの違いを考慮する補正因子を得ることができる。
【００４１】
本発明による臨床研究は、International Conference for Harmonization of Clinical
Trials（ＩＣＨ）ならびにすべての適用できる現地のGood Clinical Practices（ＧＣＰ）および規則に完全にのっとって実施された研究のことをいう。
【００４２】
本発明の意味の範囲内で、「健康なヒト対象」という用語は、５５ｋｇ〜１００ｋｇの範囲の体重および１８〜２９の範囲のボディマス指数（ＢＭＩ）ならびに正常な生理学的パラメータ、例えば血圧、などを有する男性または女性の対象のことをいう。本発明の目的のための健康なヒト対象は、ＩＣＨの推奨に基づいており、それに従った組み入れ基準および除外基準により選択される。
【００４３】
本発明の意味の範囲内で、「対象集団」という用語は、少なくとも１０人の個々の健康なヒト対象のことをいう。
【００４４】
本発明の意味の範囲内で、「幾何平均」という用語は、元のスケールに逆変換された（backtransformed）対数変換データの平均のことをいう。
【００４５】
本発明の意味の範囲内で、「算術平均」という用語は、すべての観測値の合計を総観測数で割ったもののことをいう。
【００４６】
本発明の意味の範囲内で、パラメータ「ＡＵＣ」は、血將中濃度−時間曲線下面積に相当する。ＡＵＣ値は、全体で血液循環に吸収された活性物質の量に比例し、したがって、生物学的利用能の尺度となる。
【００４７】
本発明の意味の範囲内で、パラメータ「ＡＵＣｔ」は、ｐｇ・時／ｍｌで提供され、そして０時間目から最後の測定可能な血將中濃度までの血將中濃度−時間曲線下面積のことであり、そして線形台形法（linear trapezoidal method）によって算出される。
【００４８】
本発明の意味の範囲内で、パラメータ「放出面積当たりの平均ＡＵＣｔ」は、ｐｇ・時／ｍｌ・ｃｍ２で提供され、そして特定のＴＴＳに関して決定されたｐｇ・時／ｍｌでの幾何平均ＡＵＣｔを該ＴＴＳの放出面積によって割って算出される。
【００４９】
本発明の意味の範囲内で、「ＡＵＣＩＮＦ」というパラメータは、ｐｇ・時／ｍｌで提供され、そして無限大まで外挿された血將中濃度−時間曲線下面積のことであり、そして式：
【数１】
2016502989.tif 000002
を用いて算出され、ここで、ＣＬａｓｔは、最後の測定可能な血將中濃度であり、そしてＬａｍｂｄａＺは、見かけの終末期速度定数（apparent terminal phase rate constant）である。
【００５０】
本発明の意味の範囲内で、「Ｃｍａｘ」というパラメータは、ｐｇ／ｍｌで提供され、そして活性物質の観測された最大血漿濃度のことをいう。
【００５１】
本発明の意味の範囲内で、「ｔｍａｘ」というパラメータは、時間で提供され、そしてＣｍａｘ値に達する時点のことをいう。換言すれば、ｔｍａｘは観測された最大血將中濃度の時点である。
【００５２】
本発明の意味の範囲内で、「ＬａｍｂｄａＺ」というパラメータは、１／時間で提供され、そして見かけの終末期速度定数（apparent terminal phase rate constant）のことであり、ここで、ＬａｍｂｄａＺは、終末期中の時間プロファイルに対する対数濃度の線形回帰の勾配の大きさである。
【００５３】
本発明の意味の範囲内で、「ｔ１／２Ｚ」というパラメータは、時間で提供され、そして見かけの血漿終末期半減期のことであり、そして一般にｔ１／２Ｚ＝（ｌｎ２）／ＬａｍｂｄａＺとして決定される。
【００５４】
本発明の意味の範囲内で、「平均血漿中濃度」という用語は、ｐｇ／ｍｌで提供され、そして各時点での活性物質、例えばブプレノルフィン塩基の個々の血漿中濃度の平均である。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】実施例１〜３およびNorspan(R)の平均非累積皮膚透過速度を示す。
【図２】経皮治療システムの平均非累積皮膚透過速度を示す。実施例１〜３の経皮治療システムの放出面積は１５ｃｍ２であり、そしてNorspan(R)の放出面積は２５ｃｍ２である。実施例１〜３のブプレノルフィン塩基の量は６．７５ｍｇであり、そしてNorspan(R)のブプレノルフィン塩基の量は２０ｍｇである。
【図３】実施例１およびBuTrans(R)の平均血漿中濃度を示す。実施例１の放出面積は１５ｃｍ２であり、そしてBuTrans(R)の放出面積は２５ｃｍ２である。実施例１のブプレノルフィン塩基の量は６．７５ｍｇであり、そしてBuTrans(R)のブプレノルフィン塩基の量は２０ｍｇである。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
詳細な説明
ＴＴＳ構造体
構造体が関与する本発明によれば、ブプレノルフィンを経皮投与するためのＴＴＳは、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層と、
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有マトリックス層であって、
ａ）ポリマーベース、
ｂ）ブプレノルフィン、および
ｃ）該ブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物がポリマーベース中に分散された沈着物を形成するような十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるカルボン酸
を含むマトリックス層と、
Ｃ）ポリマーベースの感圧接着剤を含む該ブプレノルフィン含有マトリックス層上の皮膚接触層と
を含むブプレノルフィン含有自己粘着層構造体を含む。
【００５７】
本発明の態様によれば、ブプレノルフィン塩基を経皮投与するためのＴＴＳは、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層と、
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン塩基含有マトリックス層であって、
ａ）ポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）ブプレノルフィン塩基、および
ｃ）該ブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が、該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するような十分な量のレブリン酸
を含むマトリックス層と、
Ｃ）ポリアクリレートを含むポリマーベースの感圧接着剤を含む、該ブプレノルフィン塩基含有マトリックス層上の皮膚接触層と
を含むブプレノルフィン塩基含有自己粘着層構造体を含む。
【００５８】
本発明の特定の実施態様によれば、ＴＴＳは、それに取り付けられたブプレノルフィン含有自己粘着層構造体に加えて、経皮治療システム全体の接着性を増強するための、より大きな活性物質非含有自己粘着層構造体、例えば周辺の接着剤または上に重なる接着剤を含む。上記第２の活性物質非含有自己粘着層構造体の面積によってＴＴＳの全体のサイズが増すが、しかし放出面積が増すわけではない。また、上記の活性物質非含有自己粘着層構造体は、例えばベージュ色の裏打ち層、および、例えばポリアクリレート、ポリイソブチレンまたはポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤の活性物質非含有感圧接着剤層を含む。活性物質非含有感圧接着剤層、特に、例えば商品名Duro Tak(R)の下でHenkelから入手可能なもの、例えばDuro Tak(R)387 2051のようなアクリレート−ビニルアセテートポリマーを含む感圧接着剤については、ポリアクリレートベースの感圧接着剤が好ましい。このような感圧接着剤は、酢酸エチルおよびヘプタンまたはこれらの溶媒の１つのみの有機溶液中に提供される。このような感圧接着剤は、２０分で少なくとも約２０Ｎ／２５ｍｍの、そして２４分で少なくとも約２５Ｎ／２５ｃｍの、そして１週間で少なくとも約３０Ｎ／２５ｍの１８０°剥離を提供し、そして少なくとも１５Ｎ／２５ｍｍ２、または少なくとも２０Ｎ／２５ｍｍ２、または少なくとも２２Ｎ／２５ｍｍ２のループタックを提供する。
【００５９】
活性物質
本発明のＴＴＳは、ブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含む。薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩および乳酸塩のような当分野で知られているものから選択されうる。本発明の好ましい実施態様によれば、活性物質は、ブプレノルフィン塩基である。
【００６０】
ＴＴＳ中に含有されるブプレノルフィンの量は、約１ｍｇから約３２ｍｇまでのブプレノルフィン塩基、または等モル量のその薬学的に許容しうる塩で変化してもよい。特定の実施態様によれば、ＴＴＳは、５つの異なる有効成分含量に従って、約１ｍｇから約４ｍｇまで、または約２．５ｍｇ、または約３．５ｍｇから約８ｍｇまで、または約５ｍｇ、または約６．５ｍｇから約１６ｍｇまで、または約１０ｍｇ、または約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまで、または約１５ｍｇ、または約１５ｍｇから約３２ｍｇまで、または約２０ｍｇのブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する。
【００６１】
ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体中に含有されるブプレノルフィンの量は、０．８ｍｇ／ｃｍ２未満であってもよく、または約０．２ｍｇ／ｃｍ２から０．８ｍｇ／ｃｍ２未満までのブプレノルフィン塩基、または等モル量のその薬学的に許容しうる塩で変化してもよい。特定の実施態様によれば、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、０．７ｍｇ／ｃｍ２未満、または０．６ｍｇ／ｃｍ２未満、または０．５５ｍｇ／ｃｍ２未満、または０．５ｍｇ／ｃｍ２未満を含有し、または約０．２ｍｇ／ｃｍ２から約０．７ｍｇ／ｃｍ２まで、または約０．２ｍｇ／ｃｍ２から約０．６ｍｇ／ｃｍ２まで、または約０．２ｍｇ／ｃｍ２から０．５５ｍｇ／ｃｍ２未満まで、または約０．２ｍｇ／ｃｍ２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２まで、または約０．３ｍｇ／ｃｍ２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２まで、または約０．４ｍｇ／ｃｍ２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２まで、または約０．４５ｍｇ／ｃｍ２のブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する。ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、４％を超える、または５％を超える、または６％を超える、または７％を超える、または約５％から約２０％まで、または約６％から約２０％まで、または約７％から約１５％まで、または約７．５％のブプレノルフィン塩基または等モル量の薬学的に許容しうる塩がブプレノルフィン含有自己粘着層構造中に含有される。
【００６２】
ポリマーベース／感圧接着剤
本発明によれば、ポリマーベースを用いて活性ブプレノルフィンを含有するマトリックスを形成する。ポリマーベースは、ポリマー７５％から１００％までを含有する。ポリマーベースは、１つまたはそれ以上のポリマー７５％〜１００％を含有してもよい。
【００６３】
特定の好ましい実施態様によれば、ポリマーベースは感圧接着剤である。このようなポリマーベースの感圧接着剤は、例えばポリシロキサンまたはポリイソブチレンを含んでもよい。本発明では、ブプレノルフィン含有マトリックス層に関して、ポリシロキサンベースの感圧接着剤が好ましい。このようなポリシロキサン接着剤は、他の有機感圧接着剤と異なり、抗酸化剤、安定剤、可塑剤、触媒または他の潜在的に抽出可能な成分のような添加剤を必要としない。これらの感圧接着剤は、濡れた皮膚を含むさまざまな皮膚タイプに迅速に付着するのに適した粘着性、適した接着性および密着性、最長７日の長く持続する皮膚への接着、高い柔軟度、水分に対する透過性、ならびに多くの活性物質およびフィルム基材に対する適合性を提供する。十分なアミン抵抗性を有し、そのためアミンの存在下で増強された安定性を有するものを提供することが可能である。このような感圧接着剤は、レジン・イン・ポリマー（resin-in-polymer）の概念に基づいており、ここで、シラノールエンドブロックトポリジメチルシロキサンと、シリカ樹脂との縮合反応によってポリシロキサンが製造され、これは、アミン安定性に関して残基シラノール官能基がトリメチルシロキシ基でさらにキャップされている。ジメチコノール含量は、粘弾性的挙動の粘性成分に関与し、そして接着剤の湿潤性および展延性に影響を与える。樹脂は、粘着付与剤および補強剤として作用し、そして弾性成分に関与する。ジメチコノールと樹脂との間の適当なバランスにより適当な接着性が提供される。
【００６４】
本発明によるポリシロキサンを含む好ましい感圧接着剤は、２５℃およびヘプタン中固形分６０％で約１５０ｍＰａ秒を超える、または約２００ｍＰａ秒から約７００ｍＰａ秒まで、特に約３５０ｍＰａ秒から約６００ｍＰａ秒まで、より好ましくは、約４８０ｍＰａ秒から約５５０ｍＰａ秒まで、または最も好ましくは約５００ｍＰａ秒、または代わりに約４００ｍＰａ秒から約４８０ｍＰａ秒まで、または最も好ましくは約４５０ｍＰａ秒の溶液粘度を特徴とする。また、これらは、３０℃で、０．０１ｒａｄ／秒で約１×１０９ポアズ未満、または約１×１０５ポアズから約９×１０８ポアズ、またはより好ましくは、約１×１０５ポアズから約１×１０７ポアズ、または最も好ましくは、約５×１０６ポアズ、または代わりに、より好ましくは、約２×１０７ポアズから約９×１０８ポアズ、または最も好ましくは約１×１０８ポアズの複素粘度（complex viscosity）を特徴としてもよい。
【００６５】
また、ブプレノルフィン含有マトリックス層の上記の接着剤を皮膚接触層に用いてもよく、この場合、ポリシロキサンベースの感圧接着剤が好ましい。ポリシロキサンの接着強度は、所望の皮膚接触にとって十分となりうる。本発明の特定の実施態様では、可塑剤または粘着付与剤を製剤に組み込んで皮膚接触層中の感圧接着剤の接着特性を改善する。個々の場合、ポリテルペン、ロジン誘導体またはシリコーン油のような粘着付与剤を少量加えることによって粘着性を改善することは好都合でありうる。好ましい実施態様において、粘着付与剤は、シリコーン油（例えば、360 Medical Fluid、Dow Corning Corporation、ミッドランド、ミシガンから入手可能）である。
【００６６】
特定の他の実施態様によれば、ブプレノルフィン含有マトリックス層の接着剤と皮膚接触層中の接着剤とは異なり、そして皮膚接触層中の接着剤は、ポリアクリレートに基づく感圧接着剤、特に２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルアセテートおよび２−ヒドロキシエチルアクリレートから製造されたアクリレート−ビニルアセテートポリマーに基づく感圧接着剤である。
【００６７】
感圧接着剤は、ヘプタン、酢酸エチルまたは他の揮発性シリコーン油のような溶媒中で供給され、そして用いられる。ポリシロキサンを含む感圧接着剤に関して、ヘプタンが好ましく、そして固形分は、通常６０〜８０％である。ポリアクリレートを含む感圧接着剤に関して、酢酸エチルが好ましく、そして固形分は、通常４０〜８０％である。
【００６８】
ポリシロキサンを含む適した感圧接着剤は、Dow Corning(R) BIO-PSA Standard Silicone Adhesivesから得てもよい。BIO-PSA 7 4301およびBIO-PSA 7 4201 Silicone Adhesivesが、好ましい。特定の実施態様によれば、BIO-PSA 7 4301が好ましく、そして他の特定の実施態様によれば、BIO-PSA 7 4201が好ましい。BIO-PSA 4201は、２５℃およびヘプタン中固形分約６０％で４５０ｍＰａ秒の溶液粘度、および３０℃で０．０１ｒａｄ／秒で１×１０８ポアズの複素粘度を有する。BIO-PSA 4301は、２５℃およびヘプタン中固形分約６０％で５００ｍＰａ秒の溶液粘度および３０℃で０．０１ｒａｄ／秒で５×１０６ポアズの複素粘度を有する。
【００６９】
ポリアクリレートを含む適した感圧接着剤は、商品名Duro Tak(R)、例えばDuro Tak(R)
387 2051の下でHenkelから得てもよい。このような感圧接着剤は、酢酸エチルおよびヘプタンまたはこれらの溶媒の１つのみ中の有機溶液中に提供される。このような感圧接着剤は、２０分で少なくとも約２０Ｎ／２５ｍｍ、そして２４分で少なくとも約２５Ｎ／２５ｃｍ、そして１週間で少なくとも約３０Ｎ／２５ｍｍの１８０°剥離および少なくとも１５Ｎ／２５ｍｍ２、または少なくとも２０Ｎ／２５ｍｍ２、または少なくとも２２Ｎ／２５ｍｍ２のループタックを提供する。
【００７０】
活性物質非含有感圧接着剤層の接着剤は、ポリシロキサン、ポリアクリレートまたはポリイソブチレンを含む感圧接着剤であってもよく、そしてポリアクリレートベースの感圧接着剤、特に２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルアセテートおよび２−ヒドロキシエチルアクリレートから製造されたアクリレート−ビニルアセテートポリマーに基づく感圧接着剤が好ましい。
【００７１】
本発明によるＴＴＳのブプレノルフィン含有マトリックス層は、上記の成分ａ）、ｂ）およびｃ）、すなわちポリマーベース、ブプレノルフィンおよび本明細書に記載されたオレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびレブリン酸の群から選択されるカルボン酸に加えて、例えば可溶化剤、賦形剤、粘着付与剤、活性物質の透過性を高める意味において角質層の障壁性に影響を与える物質、ｐＨ調節剤および防腐剤の群からの他のさまざまな賦形剤または添加剤をさらに含んでもよい。
【００７２】
活性物質の透過性を高める意味において角質層の障壁性に影響を与える物質は、当業者に知られおり、そしてそれぞれの活性物質にとって適当な物質を、必要に応じて、透過研究によって見いださなければならない。いくつかの例は、多価アルコール、例えばジプロピレングリコール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール；油、例えばオリーブ油、スクアレンおよびラノリン；脂肪性エーテル、例えばセチルエーテルおよびオレイルエーテル；脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピル；尿素および尿素誘導体、例えばアラントイン；極性溶媒、例えばジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミン、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド；サリチル酸；アミノ酸；ベンジルニコチン酸；およびより高分子量の脂肪族界面活性剤、例えばラウリル硫酸塩である。他の物質としては、油およびリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、オレイン酸プロピルおよびパルミチン酸イソプロピルが挙げられる。本発明のＴＴＳは、ブプレノルフィン含有マトリックス層がａ）ポリマーベースの感圧接着剤、ｂ）ブプレノルフィンおよびｃ）本明細書に記載されたカルボン酸としてレブリン酸またはリノレン酸または両方の混合物を含む特定の実施態様によれば、活性物質の透過性を高める意味において角質層の障壁性に影響を与えている物質としてオレイン酸およびリノール酸をさらに含んでもよい。
【００７３】
ＴＴＳ中には、前の段落に記載されたような物質が含まれてもよく、そして約１％〜約１０質量％の量で存在してもよい。しかし、本発明の好ましい実施態様において、このようなさらなる物質は必要でない。本発明の実施態様によれば、ＴＴＳは、前の段落に述べたとおりこのようなさらなる物質を含まない。
【００７４】
オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸から選択されるカルボン酸に加えて、薬物の溶解度を高めるか、または経皮組成物中の薬物結晶化を阻害する物質、例えばポリビニルピロリドン、酢酸ビニル／ビニルピロリドンコポリマーおよびセルロース誘導体を場合により添加することによって薬物の溶解度をさらに変えることができる。
【００７５】
粘度増加物質は、活性物質の溶液と共に好ましく用いられる。活性物質の溶液の粘度を高めるのに適した物質は、例えば、セルロース誘導体、例えばエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロースおよび高分子量ポリアクリル酸および／またはそれらの塩および／またはそれらの誘導体、例えばエステルである。
【００７６】
所望のやり方で密着および付着強度のような特定の物理的パラメータに影響を与えるために、シリカゲル、二酸化チタンおよび酸化亜鉛のような賦形剤をポリマーと共に用いてもよい。
【００７７】
ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体
本発明によるブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、該裏打ち層上のブプレノルフィン含有マトリックス層、および該ブプレノルフィン含有マトリックス層上の皮膚接触層を含む。好ましい実施態様において、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、これらの３つの要素からなる。
【００７８】
ブプレノルフィン含有マトリックス層は、任意の乾燥質量でコーティングされうるが、しかし、好ましくは８ｍｇ／ｃｍ２未満（８０ｇ／ｍ２未満）の乾燥質量でコーティングされ、そして好ましくは７ｍｇ／ｃｍ２未満（７０ｇ／ｍ２未満）、または最大６ｍｇ／ｃｍ２（最大６０ｇ／ｍ２）、または６ｍｇ／ｃｍ２未満（６０ｇ／ｍ２未満）、または約３ｍｇ／ｃｍ２（約３０ｇ／ｍ２）から８ｍｇ／ｃｍ２未満（８０ｇ／ｍ２未満）まで、または約４ｍｇ／ｃｍ２（約４０ｇ／ｍ２）から８ｍｇ／ｃｍ２未満（８０ｇ／ｍ２未満）まで、または約５ｍｇ／ｃｍ２（約５０ｇ／ｍ２）から約７ｍｇ／ｃｍ２（約７０ｇ／ｍ２）まで、または約５．５ｍｇ／ｃｍ２（約５５ｇ／ｍ２）から約６．５ｍｇ／ｃｍ２（約６５ｇ／ｍ２）までの範囲の、または特に約６ｍｇ／ｃｍ２（約６０ｇ／ｍ２）である乾燥質量でコーティングされる。
【００７９】
放出面積を提供するブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズは、４．８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲であってもよい。特定の実施態様によれば、放出面積は、５つ異なる投与量によれば、４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲であり、または約５．５ｃｍ２であり、または９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲であり、または約１１．２５ｃｍ２であり、または１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲、または約２２．５ｃｍ２であり、または２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲であり、または約３３．７５ｃｍ２であり、または３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲であり、または約４５ｃｍ２である。
【００８０】
皮膚接触層は、任意の乾燥質量でコーティングされうるが、しかし、好ましくは６ｍｇ／ｃｍ２未満（６０ｇ／ｍ２未満）、または５ｍｇ／ｃｍ２未満（５０ｇ／ｍ２未満）、または４ｍｇ／ｃｍ２未満（４０ｇ／ｍ２未満）、または約１ｍｇ／ｃｍ２（約１０ｇ／ｍ２）から６ｍｇ／ｃｍ２未満（約６０ｇ／ｍ２）、または約１ｍｇ／ｃｍ２（約１０ｇ／ｍ２）から約５ｍｇ／ｃｍ２（約５０ｇ／ｍ２）まで、または約１ｍｇ／ｃｍ２（約１０ｇ／ｍ２）から約４ｍｇ／ｃｍ２（約４０ｇ／ｍ２）まで、または約１ｍｇ／ｃｍ２（約１０ｇ／ｍ２）から約３ｍｇ／ｃｍ２（約３０ｇ／ｍ２）まで、または約１．５ｍｇ／ｃｍ２（約１５ｇ／ｍ２）から約２．５ｍｇ／ｃｍ２（約２５ｇ／ｍ２）までの範囲の、または特に約２ｍｇ／ｃｍ２（約２０ｇ／ｍ２）である乾燥質量でコーティングされる。
【００８１】
ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、ブプレノルフィン塩基を好ましくは含有するが、しかし、等モル量の薬学的に許容しうる塩を含有してもよい。本発明によれば、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、好ましくは４％を超える、または５％を超える、または６％を超える、または７％を超える、または約５％から約２０％まで、または約６％から約２０％まで、または約７％から約１５％までのブプレノルフィン塩基、または等モル量の薬学的に許容しうる塩が、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体中に含有される。特定の実施態様において、約７．５％のブプレノルフィン塩基が、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体中に含有される。
【００８２】
ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、特に０．８ｍｇ／ｃｍ２未満、または０．７ｍｇ／ｃｍ２未満、または０．６ｍｇ／ｃｍ２未満、または０．５５ｍｇ／ｃｍ２未満、または０．５ｍｇ／ｃｍ２未満、または約０．２ｍｇ／ｃｍ２から０．８ｍｇ／ｃｍ２未満まで、または約０．２ｍｇ／ｃｍ２から約０．７ｍｇ／ｃｍ２まで、または約０．２ｍｇ／ｃｍ２から約０．６ｍｇ／ｃｍ２まで、または約０．２ｍｇ／ｃｍ２から０．５５ｍｇ／ｃｍ２未満まで、または約０．２ｍｇ／ｃｍ２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２まで、または約０．３ｍｇ／ｃｍ２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２まで、または約０．４ｍｇ／ｃｍ２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２までのブプレノルフィン塩基を含有し、または約０．４５ｍｇ／ｃｍ２のブプレノルフィン塩基を含有する。ＴＴＳは、等モル量の薬学的に許容しうる塩を含有してもよい。
【００８３】
ブプレノルフィンの所望の送達速度を提供するために、カルボン酸が存在する。カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸およびその混合物からなる群から選択してもよく、ここでは、レブリン酸が好ましい。ブプレノルフィンは、カルボン酸、例えばレブリン酸との混合物中にあり、例えばその中に溶解されており、そしてこの混合物、例えば溶液は、小さな沈着物、例えば液滴の形態でマトリックス層中に分散されている。ブプレノルフィンは、その知られている物理化学的性質、すなわち、その低い溶解度、その比較的高い融点２１６℃、およびその高い分子量を有しており、容易に結晶化する傾向がある。このため、医薬形態で貯蔵中にブプレノルフィンの結晶化を防ぐために、少なくとも１つの酸性基を有する可溶化剤を用いる。ブプレノルフィンおよびレブリン酸は、ポリシロキサン中で極めて低い溶解度を有する。この結果、レブリン酸中でブプレノルフィンを可溶化し、そして本明細書に記載されたポリシロキサンに基づいて製造されたマトリックス層中に、この混合物を小さな沈着物の形態で分散させることが可能である。
【００８４】
レブリン酸は、接着剤の有機溶媒中にやや難溶である。その結果、ブプレノルフィンおよびレブリン酸の液体混合物は、接着剤の溶液中に分散することができ、溶媒を除去した後、分散が保持されている。この種のマトリックス層では、ブプレノルフィンの溶解度は、実質的にレブリン酸の量によってのみ決まる。
【００８５】
ブプレノルフィン、例えばブプレノルフィン塩基およびカルボン酸、例えばレブリン酸の分散混合物の量は、最大約４０質量％であることができ、約２５％または約２０質量％を超えないことが好ましく、そして約１５％から約２５％まで、または約１５％から約２０％まで、または約１７％から約２０％までの範囲である。沈着物、例えば液滴のサイズ（直径）自体は、好ましくは約１５０μｍを超えない必要があり、または約１μｍから約１５０μｍまで、好ましくは約１μｍから約５０μｍまで、または約５μｍから約５０μｍまで、または約１μｍから約２５μｍまで、または約５μｍから約２５μｍまでの範囲である。さらに、好ましいサイズは、マトリックス層の厚さによって決まる。
【００８６】
カルボン酸、例えばレブリン酸、皮膚を通して同様に吸収されうるため、適用時間が経過するにつれ、ＴＴＳ中の量がより少なくなり、そしてブプレノルフィンの溶解度が低下することになる。結果として、減損によるブプレノルフィンの熱力学的活性の低下は、ブプレノルフィン／レブリン酸沈着物中の薬物溶解度の低下によって補われる。
【００８７】
本発明によれば、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、４％を超える、または５％を超える、または６％を超える、または７％を超える、または８％を超える、または９％、またはそれを超える、または９％を超える、または約５％から約２０％まで、または約６％から約２０％まで、または約７％から約１５％まで、または約８％から約１５％まで、または約９％から約１５％までのカルボン酸、または約９％、または約１０％のカルボン酸、例えばレブリン酸を含有する。特定の実施態様において、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、約５％から約２０％までのレブリン酸、または約６％から約２０％まで、または約７％から約１５％まで、または約８％から約１５％まで、または約９％から約１５％までのレブリン酸、または約９％、または約１０％のレブリン酸を含有する。特定の実施態様によれば、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、同じ％量のレブリン酸およびブプレノルフィン塩基または等モル量の薬学的に許容しうる塩を含有する。別の特定の実施態様によれば、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、それが含有するレブリン酸の％量よりも少ない％量のブプレノルフィン塩基または等モル量の薬学的に許容しうる塩を含有する。
【００８８】
特定の実施態様によれば、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、約５％から約２０％までのブプレノルフィン塩基および約５％から約２０％までのレブリン酸を含有し、またはブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、約７％から約１５％までのブプレノルフィン塩基および約９％から約１５％までのレブリン酸を含有する。
【００８９】
特定の実施態様によれば、ブプレノルフィン含有マトリックス層は、約５ｍｇ／ｃｍ２（約５０ｇ／ｍ２）から約７ｍｇ／ｃｍ２（約７０ｇ／ｍ２）まで、または約５．５ｍｇ／ｃｍ２（約５５ｇ／ｍ２）から約６．５ｍｇ／ｃｍ２（約６５ｇ／ｍ２）まで、または約６ｍｇ／ｃｍ２（約６０ｇ／ｍ２）である乾燥質量でコーティングされ、そしてブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、約６％から約２０％まで、または約７％から約１５％まで、または約７．５％のブプレノルフィン塩基および約７％から約１５％まで、または約８％から約１５％まで、または約９％のレブリン酸を含有する。特定の実施態様において、ブプレノルフィン含有マトリックス層は、約６ｍｇ／ｃｍ２の乾燥質量でコーティングされ、そしてブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、約７．５％のブプレノルフィン塩基および約９％のレブリン酸を含有する。
【００９０】
特定の他の実施態様によれば、ブプレノルフィン含有マトリックス層は、約５ｍｇ／ｃｍ２（約５０ｇ／ｍ２）から約７ｍｇ／ｃｍ２（約７０ｇ／ｍ２）まで、または約５．５ｍｇ／ｃｍ２（約５５ｇ／ｍ２）から約６．５ｍｇ／ｃｍ２（約６５ｇ／ｍ２）まで、または約６ｍｇ／ｃｍ２（約６０ｇ／ｍ２）である乾燥質量でコーティングされ、そしてブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、約６％から約２０％まで、または約７％から約１５％まで、または約７．５％のブプレノルフィン塩基および約８％から約１５％まで、または約９％から約１５％まで、または約１０％のレブリン酸を含有する。特定の実施態様において、ブプレノルフィン含有マトリックス層は、約６ｍｇ／ｃｍ２の乾燥質量でコーティングされ、そしてブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、約７．５％のブプレノルフィン塩基および約１０％のレブリン酸を含有する。
【００９１】
本発明の特定の実施態様によれば、ブプレノルフィン含有マトリックス層中のポリマーベースは、ポリシロキサンまたはポリイソブチレンを含むポリマーベースの感圧接着剤である。特定の実施態様によれば、ブプレノルフィン含有マトリックス層中の接着剤は、ポリシロキサンを含むアミン抵抗性の感圧接着剤であり、ここで、該ポリシロキサンは、シラノールエンドキャップトポリジメチルシロキサンと、シリカ樹脂との縮合反応の生成物であり、そして残基シラノール官能基はトリメチルシロキシ基でキャップされており、そして２５℃およびヘプタン中固形分約６０％で約５００ｍＰａ秒または約４５０ｍＰａ秒の溶液粘度を特徴とし、そしてブプレノルフィン含有マトリックス層は、約６ｍｇ／ｃｍ２の乾燥質量でコーティングされ、そしてブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、約７．５％のブプレノルフィン塩基および約９％または１０％のレブリン酸を含有する。ブプレノルフィン含有マトリックス層および皮膚接触層は、同じまたは異なる感圧接着剤を含有してもよい。
【００９２】
本発明の特定の実施態様によれば、ブプレノルフィン含有マトリックス層中の接着剤と、皮膚接触層中の接着剤とは異なり、そして皮膚接触層中の接着剤は、ポリアクリレートを含む感圧接着剤である。特定の実施態様によれば、皮膚接触層中の接着剤は、ポリアクリレートを含む感圧接着剤であり、そしてブプレノルフィン含有マトリックス層は、ポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤であり、そして約６ｍｇ／ｃｍ２の乾燥質量でコーティングされ、そしてブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、好ましくは約７．５％のブプレノルフィン塩基および約９％または１０％のレブリン酸を含有する。
【００９３】
特定の実施態様によれば、ＴＴＳは、約１ｍｇから約３２ｍｇまでのブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する。増加する５つの異なる有効性成分含量を考えて、特定の場合のＴＴＳは、好ましくは
ａ）約１ｍｇから約４ｍｇまで、好ましくは約１ｍｇから約３．５ｍｇまで、より好ましくは約１ｍｇから約３ｍｇまで、もしくは約２．５ｍｇのブプレノルフィン塩基もしくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、または
ｂ）約３．５ｍｇから約８ｍｇまで、好ましくは約３．５ｍｇから約７ｍｇまで、より好ましくは約３．５ｍｇから約６ｍｇまで、もしくは約５ｍｇのブプレノルフィン塩基もしくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、または
ｃ）約６．５ｍｇから約１６ｍｇまで、好ましくは約６．５ｍｇから約１４ｍｇまで、より好ましくは約６．５ｍｇから約１２ｍｇまで、もしくは約１０ｍｇのブプレノルフィン塩基もしくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、または
ｄ）約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまで、好ましくは約１１．５ｍｇから約２１ｍｇまで、より好ましくは約１２．５ｍｇから約１８ｍｇまで、もしくは約１５ｍｇのブプレノルフィン塩基もしくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、または
ｅ）約１５ｍｇから約３２ｍｇまで、好ましくは約１５ｍｇから約２８ｍｇまで、より好ましくは約１８．５ｍｇから約２４ｍｇまで、もしくは約２０ｍｇのブプレノルフィン塩基もしくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩
を含有する。
【００９４】
それに対応して、放出面積は、４．８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲であり、そして５つの具体的な好ましい有効性成分含量ａ）〜ｅ）に関して
ａ）４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２まで、好ましくは約５ｃｍ２から約７ｃｍ２まで、より好ましくは約５ｃｍ２から約６ｃｍ２までの範囲であり、もしくは約５．５ｃｍ２であり、または
ｂ）９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２まで、好ましくは約１０ｃｍ２から約１３ｃｍ２まで、より好ましくは約１０ｃｍ２から約１２ｃｍ２までの範囲であり、もしくは約１１．２５ｃｍ２であり、または
ｃ）１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２まで、好ましくは約２０ｃｍ２から約２６ｃｍ２まで、より好ましくは約２０ｃｍ２から約２４ｃｍ２までの範囲であり、もしくは約２２．５ｃｍ２であり、または
ｄ）２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２まで、好ましくは約３０ｃｍ２から約３９ｃｍ２まで、より好ましくは約３０ｃｍ２から約３６ｃｍ２までの範囲であり、もしくは約３３．７５ｃｍ２であり、または
ｅ）３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２まで、好ましくはもしくは約４０ｃｍ２から約５２ｃｍ２まで、より好ましくは約４０ｃｍ２から約４８ｃｍ２までの範囲であり、または約４５ｃｍ２である。
【００９５】
このような実施態様において、ブプレノルフィン含有マトリックス層は、好ましくは、ポリシロキサンを含む感圧接着剤を含み、そして好ましくは約６ｍｇ／ｃｍ２の乾燥質量でコーティングされており、皮膚接触層は、好ましくは、ポリアクリレートを含む感圧接着剤を含み、そしてブプレノルフィン含有自己粘着層構造体は、好ましくは、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて約７．５％のブプレノルフィン塩基を含有する。
【００９６】
特定の好ましい実施態様によれば、ＴＴＳは、５つの有効性成分含量ａ）〜ｅ）に関して、以下の量のブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有し、そして以下の対応する放出範囲の面積を提供する：
【表１】
2016502989.tif 000003
【００９７】
【表２】
2016502989.tif 000004
【００９８】
経皮治療システムのセット
疼痛の治療に関して、患者は、適切に疼痛をコントロールするためブプレノルフィンの個々の投与量を漸増する必要がある。個々の必要を満たすために、本発明に従って５つ異なる有効性成分含量が提供される。
【００９９】
一態様によれば、本発明は、ブプレノルフィンを７日間経皮投与するための、本発明による、２つ（第１および第２、または第２および第３、または第３および第４、または第４および第５のＴＴＳ、または５つの異なる有効性成分含量のうちの２つの他のいずれかの組合せ）、３つ（第１〜第３、または第２〜第４、または第３〜第５のＴＴＳ、または５つ異なる有効性成分含量のうちの３つの他のいずれかの組合せ）、４つ（第１〜第４、または第２〜第５のＴＴＳ、または５つの異なる有効性成分含量のうちの４つの他のいずれかの組合せ）または５つ（第１〜第５のＴＴＳ）の異なる経皮治療システムのセットであって、
４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第１の経皮治療システム；
９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する第２の経皮治療システム；および
１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第３の経皮治療システム；および
２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する第４の経皮治療システム；および
３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第５の経皮治療システム
から選択され、ここで、５つの異なる経皮治療システムが、第１から第５の経皮治療システムまで放出面積が増加している、セットに関する。
【０１００】
本発明の特定の実施態様によれば、前の段落に記載された異なる経皮治療システムのセットは、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第１の経皮治療システム；
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第４の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第５の経皮治療システムを含み、ここで、５つの異なる経皮治療システムは、第１から第５の経皮治療システムまで、放出面積が増加しており、そしてブプレノルフィンの量が増加している。
【０１０１】
本発明の特定の実施態様によれば、前の段落に記載された異なる経皮治療システムのセットは、
約５ｃｍ２から約７ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第１の経皮治療システム；
約１０ｃｍ２から約１３ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第２の経皮治療システム；および
約２０ｃｍ２から約２６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第３の経皮治療システム；および
約３０ｃｍ２から約３９ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第４の経皮治療システム；および
約４０ｃｍ２から約５２ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第５の経皮治療システムを含み、
ここで、５つの異なる経皮治療システムは、第１から第５の経皮治療システムまで放出面積が増加している。
【０１０２】
本発明の特定の実施態様によれば、前の段落に記載された異なる経皮治療システムのセットは、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３．５ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約７ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第１の経皮治療システム；
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約７ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約１０ｃｍ２から約１３ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約２０ｃｍ２から約２６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２１ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約３０ｃｍ２から約３９ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第４の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約２８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約４０ｃｍ２から約５２ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第５の経皮治療システムを含み、
ここで、５つの異なる経皮治療システムは、第１から第５の経皮治療システムまで放出面積が増加しており、そしてブプレノルフィンの量が増加している。
【０１０３】
本発明の特定の実施態様によれば、異なる経皮治療システムのセットは、
約５ｃｍ２から約６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第１の経皮治療システム；
約１０ｃｍ２から約１２ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第２の経皮治療システム；および
約２０ｃｍ２から約２４ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第３の経皮治療システム；および
約３０ｃｍ２から約３６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第４の経皮治療システム；および
約４０ｃｍ２から約４８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第５の経皮治療システムを含み、
ここで、５つの異なる経皮治療システムは、第１から第５の経皮治療システムまで放出面積が増加している。
【０１０４】
本発明の特定の実施態様によれば、異なる経皮治療システムのセットは、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第１の経皮治療システム；
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約１０ｃｍ２から約１２ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約２０ｃｍ２から約２４ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１２．５ｍｇから約１８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして
約３０ｃｍ２から約３６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第４の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１８．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、
そして約４０ｃｍ２から約４８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する第５の経皮治療システム
を含み、
ここで、５つの異なる経皮治療システムは、第１から第５の経皮治療システムまで放出面積が増加しており、そしてブプレノルフィンの量が増加している。
【０１０５】
本発明によれば、前の段落に記載されたセットは、第１から第５の経皮治療システムまで、ブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量が増加しており、そして放出面積を提供している該ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが増加している。
【０１０６】
一態様によれば、本発明は、疼痛を治療する方法に使用するための前の段落に記載されたセットに関する。
治療方法
【０１０７】
本発明によれば、上に詳述されたブプレノルフィンを経皮投与するための経皮治療システムを適用することによって疼痛を治療する方法は、特に、週１回の交換方式または投与計画に相当する、患者の皮膚に約７日間（約１６８時間に相当する）のＴＴＳの適用を含む。本発明による他の方法によれば、９６時間を超える時間に相当する４日を超える間、または約１２０時間に相当する約５日間、そして約１４４時間に相当する約６日間、ＴＴＳを適用することができる。約１６８時間の適用が好ましい。
【０１０８】
一態様によれば、本発明は、患者の疼痛を治療する方法に関し、ここで、該患者は、異なる有効性成分含量ならびに約１６８時間の投与にわたる対応する異なる公称平均放出速度および／または平均放出速度に相当する、２つ（第１および第２、または第２および第３、または第３および第４、または第４および第５のＴＴＳ、または５つの異なる有効性成分含量のうちの２つの他のいずれかの組合せ）、３つ（第１〜第３、または第２〜第４、または第３〜第５のＴＴＳ、または５つ異なる有効性成分含量のうちの３つの他のいずれかの組合せ）、４つ（第１〜第４、または第２〜第５のＴＴＳ、または５つの異なる有効性成分含量のうちの４つの他のいずれかの組合せ）または５つ（第１〜第５のＴＴＳ）の異なる経皮治療システムのセットから１つの適当に選択された適当な１つのＴＴＳで治療され、ここで、
第１の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
少なくとも約２μｇ／時、または約２．５μｇ／時から約７．５μｇ／時まで、または約４μｇ／時から約６μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約５μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；そして
第２の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約６μｇ／時、または約８μｇ／時から約１２μｇ／時まで、または約９μｇ／時から約１１μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約１０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；そして
第３の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約１１μｇ／時、または約１５μｇ／時から約２５μｇ／時まで、または約１７μｇ／時から約２２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約２０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；そして
第４の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまで範囲の量の該ブプレノルフィンまたは等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有し、そして２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約２１μｇ／時間、または約２６μｇ／時から約３５μｇ／時まで、または約２７μｇ／時から約３２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約３０μｇ／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；そして
第５の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約３１μｇ／時、または約３６μｇ／時から約４５μｇ／時まで、または約３８μｇ／時から約４２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約４０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供する。
【０１０９】
また、本発明は、前の段落による疼痛を治療する方法に関し、ここで、５つ異なる経皮治療システムのセットは、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３．５ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約７ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約２μｇ／時、または約２．５μｇ／時から約７．５μｇ／時まで、または約４μｇ／時から約６μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約５μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供する第１の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約７ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約１０ｃｍ２から約１３ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約６μｇ／時、または約８μｇ／時から約１２μｇ／時まで、または約９μｇ／時から約１１μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約１０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約２０ｃｍ２から約２６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約１１μｇ／時、または１５μｇ／時から約２５μｇ／時まで、または約１７μｇ／時から約２２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約２０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２１ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約３０ｃｍ２から約３９ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約２１μｇ／時、または約２６μｇ／時から約３５μｇ／時まで、または約２７μｇ／時から約３２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約３０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供する第４の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約２８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約４０ｃｍ２から約５２ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約３１μｇ／時、または約３６μｇ／時から約４５μｇ／時まで、または約３８μｇ／時から約４２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約４０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供する第５の経皮治療システムを含む。
【０１１０】
また、本発明は、前の段落による治療方法に関し、ここで、５つ異なる経皮治療システムのセットは、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約２μｇ／時、または約２．５μｇ／時から約７．５μｇ／時まで、または約４μｇ／時から約６μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約５μｇ／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供する第１の経皮治療システム；
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約１０ｃｍ２から約１２ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約６μｇ／時、または約８μｇ／時から約１２μｇ／時まで、または約９μｇ／時から約１１μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約１０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約２０ｃｍ２から約２４ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約１１μｇ／時、または１５μｇ／時から約２５μｇ／時まで、または約１７μｇ／時から約２２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約２０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１２．５ｍｇから約１８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約３０ｃｍ２から約３６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約２１μｇ／時、または約２６μｇ／時から約３５μｇ／時まで、または約２７μｇ／時から約３２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約３０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供する第４の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１８．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約４０ｃｍ２から約４８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約３１μｇ／時、または約３６μｇ／時から約４５μｇ／時まで、または約３８μｇ／時から約４２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約４０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供する第５の経皮治療システムを含む。
【０１１１】
また、本発明は、患者の皮膚にブプレノルフィンを７日間経皮投与するためブプレノルフィンを含む経皮治療システムを適用することによって患者の疼痛を治療する方法に関し、ここで、該経皮治療システムは、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約５μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１６，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１６，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第１の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは１６，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約３２，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの、または１６，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約３２，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約２０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは３２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約６４，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または３２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約６４，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約３０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約９６，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約９６，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第４の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約４０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは６４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１２８，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの、または６４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１２８，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第５の経皮治療システムから選択される。
【０１１２】
また、本発明は、患者の皮膚にブプレノルフィンを７日間経皮投与するためブプレノルフィンを含む経皮治療システムを適用することによって患者の疼痛を治療する方法に関し、ここで、該経皮治療システムは、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３．５ｍｇの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約７ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約５μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１６，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１６，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第１の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約７ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約１０ｃｍ２から約１３ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは１６，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約３２，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの、または１６，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約３２，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約２０ｃｍ２から約２６ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約２０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは３２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約６４，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または３２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約６４，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２１ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約３０ｃｍ２から約３９ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約３０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約９６，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約９６，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第４の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約２８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約４０ｃｍ２から約５２ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約４０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは６４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１２８，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または６４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて１２８，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第５の経皮治療システムから選択される。
【０１１３】
また、本発明は、患者の皮膚にブプレノルフィンを７日間経皮投与するためブプレノルフィンを含む経皮治療システムを適用することによって患者の疼痛を治療する方法に関し、ここで、該経皮治療システムは、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約６ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約５μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１６，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１６，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第１の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約１０ｃｍ２から約１２ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは１６，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約３２，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または１６，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約３２，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約２０ｃｍ２から約２４ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約２０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは３２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約６４，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または３２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約６４，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１２．５ｍｇから約１８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約３０ｃｍ２から約３６ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約３０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約９６，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約９６，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第４の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１８．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約４０ｃｍ２から約４８ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約４０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは６４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１２８，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または６４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて１２８，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第５の経皮治療システムから選択される。
【０１１４】
一態様によれば、本発明は、前の段落に記載された治療方法に関し、ここで、経皮治療システムは、対象集団に単回投与した後、約７２時間から約１３２時間まで、好ましくは約７８時間から約１２６時間まで、または約８４時間から約１２０時間までの算術平均ｔｍａｘを提供する。
【０１１５】
医学的使用
本発明によれば、上に詳述された経皮治療システムは、特に、週に１回の交換方式または投与計画に相当する、患者の皮膚に約７日間（約１６８時間に相当する）のＴＴＳの適用を含む疼痛を治療する方法に使用するためにある。本発明による他の方法によれば、９６時間を超える時間に相当する４日を超える間、または約１２０時間に相当する約５日間、そして約１４４時間に相当する約６日間、ＴＴＳを適用することができる。約１６８時間の適用が好ましい。
【０１１６】
一態様によれば、本発明は、患者の疼痛を治療する方法に使用するための経皮治療システムに関し、ここで、該患者は、異なる有効性成分含量ならびに約１６８時間の投与にわたる対応する異なる公称平均放出速度および／または平均放出速度に相当する、２つ（第１および第２、または第２および第３、または第３および第４、または第４および第５のＴＴＳ、または５つの異なる有効性成分含量のうちの２つの他のいずれかの組合せ）、３つ（第１〜第３、または第２〜第４、または第３〜第５のＴＴＳ、または５つ異なる有効性成分含量のうちの３つの他のいずれかの組合せ）、４つ（第１〜第４、または第２〜第５のＴＴＳ、または５つの異なる有効性成分含量のうちの４つの他のいずれかの組合せ）または５つ（第１〜第５のＴＴＳ）の異なる経皮治療システムのセットから１つの適当に選択された適当な１つのＴＴＳで治療され、ここで、
第１の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
少なくとも約２μｇ／時、または約２．５μｇ／時から約７．５μｇ／時まで、または約４μｇ／時から約６μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約５μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；そして
第２の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約６μｇ／時、または約８μｇ／時から約１２μｇ／時まで、または約９μｇ／時から約１１μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約１０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；そして
第３の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約１１μｇ／時、または約１５μｇ／時から約２５μｇ／時まで、または約１７μｇ／時から約２２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約２０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；そして
第４の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまで範囲の量の該ブプレノルフィンまたは等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有し、そして２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約２１μｇ／時間、または約２６μｇ／時から約３５μｇ／時まで、または約２７μｇ／時から約３２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約３０μｇ／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；そして
第５の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約３１μｇ／時、または約３６μｇ／時から約４５μｇ／時まで、または約３８μｇ／時から約４２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約４０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供する。
【０１１７】
また、本発明は、前の段落による疼痛を治療する方法に使用するための経皮治療システムに関し、ここで、
第１の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３．５ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約７ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約２μｇ／時、または約２．５μｇ／時から約７．５μｇ／時まで、または約４μｇ／時から約６μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約５μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；そして
第２の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約７ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約１０ｃｍ２から約１３ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノル
フィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約６μｇ／時、または約８μｇ／時から約１２μｇ／時まで、または約９μｇ／時から約１１μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約１０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；そして
第３の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約２０ｃｍ２から約２６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約１１μｇ／時、または１５μｇ／時から約２５μｇ／時まで、または約１７μｇ／時から約２２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約２０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；そして
第４の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２１ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約３０ｃｍ２から約３９ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約２１μｇ／時、または約２６μｇ／時から約３５μｇ／時まで、または約２７μｇ／時から約３２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約３０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；そして
第５の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約２８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約４０ｃｍ２から約５２ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約３１μｇ／時、または約３６μｇ／時から約４５μｇ／時まで、または約３８μｇ／時から約４２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約４０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供する。
【０１１８】
また、本発明は、前の段落による疼痛を治療する方法に使用するための経皮治療システムに関し、ここで、
第１の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約２μｇ／時、または約２．５μｇ／時から約７．５μｇ／時まで、または約４μｇ／時から約６μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約５μｇ／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；
第２の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約１０ｃｍ２から約１２ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約６μｇ／時、または約８μｇ／時から約１２μｇ／時まで、または約９μｇ／時から約１１μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約１０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；そして
第３の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約２０ｃｍ２から約２４ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約１１μｇ／時、または１５μｇ／時から約２５μｇ／時まで、または約１７μｇ／時から約２２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約２０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；そして
第４の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約１２．５ｍｇから約１８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約３０ｃｍ２から約３６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約２１μｇ／時、または約２６μｇ／時から約３５μｇ／時まで、または約２７μｇ／時から約３２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約３０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供し；そして
第５の経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基約１８．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約４０ｃｍ２から約４８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、そして少なくとも約３１μｇ／時、または約３６μｇ／時から約４５μｇ／時まで、または約３８μｇ／時から約４２μｇ／時までのブプレノルフィンの平均放出速度を提供し、かつ／または約１６８時間の投与にわたって約４０μｇ／時のブプレノルフィンの公称平均放出速度を提供する。
【０１１９】
また、本発明は、１つの適当に選択された、ブプレノルフィンを含む経皮治療システムを患者の皮膚に７日間適用することによって患者の疼痛を治療する方法に使用するための経皮治療システムに関し、ここで、該ＴＴＳは、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約５μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１６，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１６，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第１の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは１６，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約３２，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの、または１６，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約３２，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約２０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは３２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約６４，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または３２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約６４，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約３０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約９６，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約９６，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第４の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許
容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約４０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは６４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１２８，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの、または６４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１２８，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第５の経皮治療システムから選択される。
【０１２０】
また、本発明は、１つの適当に選択された、ブプレノルフィンを含む経皮治療システムを患者の皮膚に７日間適用することによって患者の疼痛を治療する方法に使用するための経皮治療システムに関し、ここで、該ＴＴＳは、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３．５ｍｇの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約７ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約５μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１６，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１６，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第１の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約７ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約１０ｃｍ２から約１３ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは１６，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約３２，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの、または１６，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約３２，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約２０ｃｍ２から約２６ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約２０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは３２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約６４，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または３２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約６４，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２１ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約３０ｃｍ２から約３９ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約３０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約９６，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約９６，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第４の経皮治療システム；および
該経皮治療システムの１つを患者の皮膚に７日間適用することによって患者の疼痛を治療する方法に使用するため、ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約２８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約４０ｃｍ２から約５２ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約４０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは６４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１２８，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または６４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて１２８，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第５の経皮治療システムから選択される。
【０１２１】
また、本発明は、１つの適当に選択された、ブプレノルフィンを含む経皮治療システムを患者の皮膚に７日間適用することによって患者の疼痛を治療する方法に使用するための経皮治療システムに関し、ここで、該ＴＴＳは、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約６ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約５μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１６，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１６，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第１の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約１０ｃｍ２から約１２ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約１０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは１６，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約３２，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または１６，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約３２，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約２０ｃｍ２から約２４ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約２０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは３２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約６４，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または３２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約６４，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１２．５ｍｇから約１８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約３０ｃｍ２から約３６ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約３０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約９６，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約９６，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第４の経皮治療システム；および
該経皮治療システムの１つを患者の皮膚に７日間適用することによって患者の疼痛を治療する方法に使用するための、ブプレノルフィン塩基約１８．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして約４０ｃｍ２から約４８ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして約４０μｇ／時の公称平均放出速度を提供し、かつ／または対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、好ましくは６４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える、または６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１２８，０００ｐｇ・時／ｍｌまで、または６４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて１２８，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する第５の経皮治療システムから選択される。
【０１２２】
一態様によれば、本発明は、前の段落に記載された疼痛を治療する方法に使用するための経皮治療システムに関し、ここで、経皮治療システムは、対象集団に単回投与した後、約７２時間から約１３２時間まで、好ましくは約４８時間から約１３２時間まで、またはより好ましくは約６０時間から約１２０時間までの算術平均ｔｍａｘを提供する。
【０１２３】
放出特性
本発明によれば、ＴＴＳは、ヒト分層皮膚を用いてフランツ拡散セル（例えば、９ｍｌのフランツ拡散セル）で実施されたin vitro実験によって決定した皮膚透過速度をさらに特徴とする。美容手術からの皮膚（女性乳房、出生日１９８９年）を用いることができる。ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採択された）に従って無傷の表皮を用い、皮膚採取器を用いて皮膚を８００μｍの厚さに調製する。長期試験（１６８時間）のため、推奨された２００〜４００μｍの皮膚の代わりに８００μｍの皮膚を用いる。使用したレセプター媒体は、抗菌剤（antibacteriological agent）として０．１％アジド塩類を含むリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５であり、３２±１℃の温度で用いる。１．１６３ｃｍ２の面積を有する実施例の製剤を積層物から打抜き、そして本実施例では、それぞれを市販製品Norspan(R)の１．１６３ｃｍ２のサンプルに対して試験する。フランツセルのレセプター媒体中のブプレノルフィンの濃度を測定する。
【０１２４】
本発明によるＴＴＳは、１６８時間の試験にわたって１．１μｇ／ｃｍ２・時を超える、もしくは１．２μｇ／ｃｍ２・時を超える、もしくは１．３μｇ／ｃｍ２・時を超える、または１６８時間の試験にわたって１．４μｇ／ｃｍ２・時を超える、またはさらに１６８時間の試験にわたって１．５μｇ／ｃｍ２・時を超える、または１６８時間の試験にわたって約１．２μｇ／ｃｍ２・時から約４μｇ／ｃｍ２・時まで、もしくは約１．３μｇ／ｃｍ２・時から約４μｇ／ｃｍ２・時まで、もしくは約１．４μｇ／ｃｍ２・時から約４μｇ／ｃｍ２・時まで、もしくは約１．５μｇ／ｃｍ２・時から約２μｇ／ｃｍ２・時までの平均累積皮膚透過速度を提供する。市販製品Norspan(R)は、上記試験の１６８時間の試験にわたって約１μｇ／ｃｍ２・時の平均累積皮膚透過速度を提供する。
【０１２５】
特定の実施態様によれば、ＴＴＳは、上記のようにフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の期間にわたって１８５μｇ／ｃｍ２を超える、もしくは２００μｇ／ｃｍ２を超える、もしくは２２０μｇ／ｃｍ２を超える、または１６８時間の期間にわたって２３５μｇ／ｃｍ２を超える、もしくは２５０μｇ／ｃｍ２を超える、または１６８時間の期間にわたって約２００μｇ／ｃｍ２から約４００μｇ／ｃｍ２まで、または１６８時間の期間にわたって約２２０μｇ／ｃｍ２から約３５０μｇ／ｃｍ２まで、もしくは約２３５μｇ／ｃｍ２から約３００μｇ／ｃｍ２まで、もしくは約２５０μｇ／ｃｍ２から約３００μｇ／ｃｍ２までの累積放出を提供する。市販製品Norspan(R)は、上記試験において約１７５μｇ／ｃｍ２の累積放出を提供する。図２から分かるように、ブプレノルフィン塩基２０ｍｇを含む２５ｃｍ２のNorspan(R)ＴＴＳおよび１５ｃｍ２の放出面積を有し、そしてブプレノルフィン塩基６．７５ｍｇを含む本発明によるＴＴＳ実施例１〜３を用いて同等の皮膚透過速度が測定されている。これは、４０％のサイズ低下および使用したブプレノルフィン塩基の量における約６６％の低下に相当する。
【０１２６】
特定の実施態様によれば、ＴＴＳは、フランツ拡散セルで測定して、
最初の８時間で１μｇ／ｃｍ２〜１０μｇ／ｃｍ２、
８時間目から２４時間目まで１０μｇ／ｃｍ２〜６０μｇ／ｃｍ２、
２４時間目から３２時間目まで１０μｇ／ｃｍ２〜６０μｇ／ｃｍ２、
３２時間目から４８時間目まで３０μｇ／ｃｍ２〜１００μｇ／ｃｍ２、
４８時間目から７２時間目まで４０μｇ／ｃｍ２〜１２０μｇ／ｃｍ２、
７２時間目から１４４時間目まで５０μｇ／ｃｍ２〜１５０μｇ／ｃｍ２、および
１４４時間目から１６８時間目まで１０μｇ／ｃｍ２〜５０μｇ／ｃｍ２
のブプレノルフィン塩基の非累積皮膚透過速度を提供する。
【０１２７】
特定の実施態様によれば、ＴＴＳは、フランツ拡散セルで測定して、
最初の８時間で１μｇ／ｃｍ２〜６μｇ／ｃｍ２、
８時間目から２４時間目まで１５μｇ／ｃｍ２〜５０μｇ／ｃｍ２、
２４時間目から３２時間目まで１５μｇ／ｃｍ２〜５０μｇ／ｃｍ２、
３２時間目から４８時間目まで４０μｇ／ｃｍ２〜８０μｇ／ｃｍ２、
４８時間目７２時間目まで５０μｇ／ｃｍ２〜１００μｇ／ｃｍ２、
７２時間目から１４４時間目まで６０μｇ／ｃｍ２〜１２０μｇ／ｃｍ２、および
１４４時間目から１６８時間目まで１５μｇ／ｃｍ２〜４０μｇ／ｃｍ２
のブプレノルフィン塩基の非累積皮膚透過速度を提供する。
【０１２８】
特定の実施態様によれば、ＴＴＳは、フランツ拡散セルで測定して、
最初の８時間で１μｇ／ｃｍ２〜４μｇ／ｃｍ２、
８時間目から２４時間目まで２０μｇ／ｃｍ２〜４０μｇ／ｃｍ２、
２４時間目から３２時間目まで２０μｇ／ｃｍ２〜４０μｇ／ｃｍ２、
３２時間目から４８時間目まで４０μｇ／ｃｍ２〜６０μｇ／ｃｍ２、
４８時間目から７２時間目まで５０μｇ／ｃｍ２〜８０μｇ／ｃｍ２、
７２時間目から１４４時間目まで６０μｇ／ｃｍ２〜１００μｇ／ｃｍ２、および
１４４時間目から１６８時間目まで１５μｇ／ｃｍ２〜３０μｇ／ｃｍ２
のブプレノルフィン塩基の非累積皮膚透過速度を提供する。
【０１２９】
市販製品Norspan(R)は、同じ設定のフランツ拡散セルで測定して、
最初の８時間で３．１９μｇ／ｃｍ２、
８時間目から２４時間目まで２２．４０μｇ／ｃｍ２、
２４時間目から３２時間目まで１３．８３μｇ／ｃｍ２、
３２時間目から４８時間目まで２６．１７μｇ／ｃｍ２、
４８時間目から７２時間目まで３２．４３μｇ／ｃｍ２、
７２時間目から１４４時間目まで６０．１０μｇ／ｃｍ２、そして
１４４時間目から１６８時間目まで１７．１７μｇ／ｃｍ２
のブプレノルフィン塩基の非累積皮膚透過速度を提供する。
【０１３０】
製造の方法
さらなる一態様によれば、本発明は、ブプレノルフィンを経皮投与するための経皮治療システムを製造する方法であって、
１．ａ）ポリマー（例えば、ポリシロキサン）
ｂ）ブプレノルフィン塩基またはその薬学的に許容しうる塩
ｃ）カルボン酸（例えば、レブリン酸）、および
ｄ）溶媒（例えば、ヘプタンおよびエタノール）
を含むブプレノルフィン含有組成物を提供するステップと、
２．該ブプレノルフィン含有組成物を、所望のコーティング乾燥質量を提供する量でフィルム（例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルム）上にコーティングするステップと、
３．該コーティングされたブプレノルフィン含有組成物を乾燥して所望のコーティング乾燥質量を有するブプレノルフィン含有マトリックス層を提供するステップと、
４．該ブプレノルフィン含有マトリックス層を裏打ち層（例えば３ＭからのScotchpak 1220）に積層するステップと、
５．ポリマーベースの感圧接着剤を含む接着剤組成物を提供するステップと、
６．該接着剤組成物を、所望のコーティング乾燥質量を提供する量でフィルム上にコーティングするステップと、
７．該コーティングされた接着剤組成物を乾燥して所望のコーティング乾燥質量を有する皮膚接触層を提供するステップと、
８．ステップ４のブプレノルフィン含有マトリックス層から該フィルムを除去し、そして該ブプレノルフィン含有マトリックス層をステップ７の該皮膚接触層に積層してブプレノルフィン含有自己粘着層構造体を提供するステップと、
９．所望の放出面積を有するブプレノルフィン含有自己粘着層構造体から個々のシステムを打抜くステップと、
１０．場合により、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体の個々のシステムよりも大きな活性物質非含有感圧接着剤層および裏打ち層をも含む活性物質非含有自己粘着層構造体を、個々のシステムに接着するステップと
を含む方法に関する。
【０１３１】
上記製造方法のステップ１では、好ましくは、ブプレノルフィン塩基およびレブリン酸を用い、そしてエタノール中で懸濁し、そしてその後、ポリマー、好ましくはヘプタン中のポリシロキサンと組み合わせてブプレノルフィン含有組成物を提供する。
【実施例】
【０１３２】
ここで、添付の実施例に関して、本発明をより詳細に説明することにする。しかし、以下の説明は単なる具体例であって、どのような形であれ本発明を制限するものとして扱うべきではないことを理解しなければならない。
【０１３３】
実施例１
ブプレノルフィン塩基含有接着剤溶液の組成を下の表１ａにまとめ、そして活性物質非含有皮膚接触層の組成を下の表１ｂにまとめる。
【０１３４】
【表３】
2016502989.tif 000005
【０１３５】
【表４】
2016502989.tif 000006
【０１３６】
ステンレス鋼管中で、ブプレノルフィン０．４２ｋｇを、レブリン酸０．５６ｋｇおよびエタノール０．２８ｋｇ中に懸濁した。撹拌しながら、固形分７４質量％を有するｎ−ヘプタン中の溶液の形態のポリシロキサン接着剤６．２５ｋｇおよびヘプタン０．４９ｋｇを加えた。ブプレノルフィン塩基が完全に溶解するまで混合物を撹拌し、固形分７０％でブプレノルフィン５．２５％を有するブプレノルフィン含有接着剤溶液（ブプレノルフィン塩基含有接着剤溶液）８．００ｋｇを得た。
【０１３７】
皮膚接触層については、２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニルおよび２−ヒドロキシエチルアクリレートから製造したポリアクリレート接着剤を用いた。固形分５０．５質量％を有する、この接着剤の溶液３．６９ｋｇを、酢酸エチル１．６４ｋｇと混合し、続いて均質化して固形分３５％を有する、活性物質非含有ポリアクリレート溶液（ブプレノルフィン塩基を含まない接着剤溶液）５．３３ｋｇを得た。
【０１３８】
Erichsen塗工機を用いてブプレノルフィン塩基含有接着剤溶液を、接着性ポリエチレンテレフタレートフィルム（例えば３ＭからのScotchpak）上にコーティングし、そして約５０℃で約１０分間乾燥することによって溶媒を除去してブプレノルフィンに塩基含有マトリックス層を得た。コーティング厚は、溶媒を除去した結果、ブプレノルフィン塩基含有マトリックス層のコーティング質量が６０ｇ／ｍ２となるように選択した。これにより、このブプレノルフィン塩基含有マトリックス層中にブプレノルフィン塩基７．５質量％およびレブリン酸１０質量％が得られた。乾燥フィルムを、裏打ち層（例えば３ＭからのScotchpak）と積層した。
【０１３９】
活性物質非含有ポリアクリレート接着剤溶液を、接着処理されたフィルム（システムを使用する前に除去することになる後の保護フィルム）上に同様にコーティングし、そして有機溶媒を除去して皮膚接触層を製造した。生成した皮膚接触層のコーティング厚は、溶媒を除去した後、約２０ｇ／ｍ２でなければならない。次いで、接着処理されたフィルムを、最初に製造したブプレノルフィン塩基含有マトリックス層から除去し、そしてブプレノルフィン塩基含有マトリックス層を皮膚接触層上へ積層した。
【０１４０】
次いで、個々のシステム（ＴＴＳ）をブプレノルフィン含有自己粘着層構造体から打抜いた。特定の実施態様では、好ましくは丸い角を有し、活性成分を含まず、そして好ましくは肌色の裏打ち層を有する感圧接着剤マトリックス層を含む、より大きな表面の面積のさらなる自己粘着層を有する上記のようなＴＴＳを提供することができる。これは、ＴＴＳが、その物理的性質に基づくだけでは皮膚に十分に付着しないとき、および／またはブプレノルフィン含有マトリックス層が、廃棄物を回避するために、明確な角を有する（四角または長方形の形状）ときに利点となる。次いで、プラスターを打抜き、そして主要パッケージング材料の袋に密閉した。
【０１４１】
実施例２
ブプレノルフィン塩基含有接着剤溶液の組成を下の表２ａにまとめ、そして活性物質非含有皮膚接触層の組成を下の表２ｂにまとめる。
【０１４２】
【表５】
2016502989.tif 000007
【０１４３】
【表６】
2016502989.tif 000008
【０１４４】
製造方法は、実施例１に記載されたとおりであった。また、コーティング厚は、溶媒を除去した結果、マトリックス層のコーティング質量が６０ｇ／ｍ２となり、したがって、このブプレノルフィン塩基含有マトリックス層中でブプレノルフィン塩基７．５質量％およびレブリン酸１０質量％となるように選択した。
【０１４５】
実施例３
ブプレノルフィン塩基含有接着剤溶液の組成を下の表３ａにまとめ、そして活性物質非含有皮膚接触層の組成を下の表３ｂにまとめる。
【０１４６】
【表７】
2016502989.tif 000009
【０１４７】
【表８】
2016502989.tif 000010
【０１４８】
製造方法は、実施例１に記載されたとおりであった。コーティング厚は、溶媒を除去した結果、マトリックス層のコーティング質量が６０ｇ／ｍ２となり、したがって、このブプレノルフィン塩基含有マトリックス層中でブプレノルフィン塩基７．５質量％およびレブリン酸９質量％となるように選択した。
【０１４９】
実施例４
実施例４では、実施例１〜３およびNorspan(R)のin vitro放出および対応する皮膚透過速度は、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採択された）に従って９ｍｌフランツ拡散セルで実施されたin vitro実験によって決定した。美容手術からの分層ヒト皮膚（女性乳房、出生日１９８９年）を用いた。すべての実施例１〜３および市販製品Norspan(R)に関して無傷の表皮を用い、皮膚採取器を用いて皮膚を８００μｍの厚さに調製した。面積１．１６３ｃｍ２を有するダイカットを実施例１〜３から打抜き、そしてそれぞれを市販製品Norspan(R)のダイカットに対して試験した。フランツセルのレセプター媒体（抗菌剤として０．１％アジド塩類を含むリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）中のブプレノルフィンの濃度を３２±１℃の温度で測定した。結果を表４．１〜４．５ならびに図１および２に示す。
【０１５０】
【表９】
2016502989.tif 000011
【０１５１】
【表１０】
2016502989.tif 000012
【０１５２】
【表１１】
2016502989.tif 000013
【０１５３】
【表１２】
2016502989.tif 000014
【０１５４】
【表１３】
2016502989.tif 000015
【０１５５】
【表１４】
2016502989.tif 000016
【０１５６】
実施例５
実施例５では、健康な成人男性および女性対象における薬物動態研究を、Norspan(R)としても知られている既存の市販製剤BuTrans(R)に対する同等性について実施例１のＴＴＳ製剤の薬物動態および可能性を評価するための２段階無作為化非盲検単回投与４パートクロスオーバーデザイン薬物動態研究の一部として実施した。
【０１５７】
研究処置は次の通りであった。
試験処置：実施例１のＴＴＳ（ブプレノルフィン塩基の量は６．７５ｍｇであり；放出面積は１５ｃｍ２である）−連続７日間適用した。
参照処置：BuTrans(R)２０μｇ／時（ブプレノルフィン塩基の量は２０ｍｇであり；放出面積は２５ｃｍ２である）−連続７日間適用した。
【０１５８】
さらなる研究処置を、２段階研究で実施したが、本明細書には記載されていない。
【０１５９】
７日の期間にわたって処置をそれぞれ施した。対象を順序、および研究期間にわたって送達すべき処置のＴＴＳ部位の両方で無作為化した。
【０１６０】
本研究は、健康なヒト対象で実施したので、オピオイド関連の有害事象を低減するため、オピオイド拮抗薬ナルトレキソンを併用投与した。ナルトレキソン５０ｍｇを１２時間毎に水１００ｍｌと共に投与することを、ＴＴＳ適用の１３時間前に開始し、そしてＴＴＳ適用の２１５時間後まで継続した。
【０１６１】
対象選択
対象の数
約３２人の対象を、本研究の段階１で無作為化し、達成目標となる２６人の対象が本研究の段階１を完了することが期待された。処置前の時期、すなわち、このサンプルサイズを達成する処置期より前の２１日以内に、適当な数の対象をスクリーニングした。
【０１６２】
スクリーニング手順
治療期前の２１日以内、すなわち研究期間１の１日目の前に行われたスクリーニング通院時に可能性があるすべての対象ついて、スクリーニング手順を実施した。対象が本研究に特定の同意書に署名した後、以下の評価を実施した：
・組み入れ／除外基準
・人口統計学（性別、出生日、人種）およびボディマス指数（ＢＭＩ）
・病歴（対象の一次診療医による適格性の確定を含む）
・身長、体重およびボディマス指数を含む身体検査
・血液学（ヘモグロビン、赤血球数、ヘマトクリット、血小板、白色血球数、および分類（好中球、リンパ球、単球、好酸球および好塩基球））
・血液化学（ナトリウム、カルシウム、カリウム、重炭酸塩、クロリド、尿素、クレアチニン、尿酸、アルブミン、総タンパク質、アルカリホスファターゼ、グロブリン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、ガンマグルタミル−トランスフェラーゼ、総ビリルビン、直接ビリルビン、グルコース、無機リン酸、乳酸脱水素酵素、トリグリセリドおよびコレステロール）
・尿検査（比重、ｐＨ、タンパク質、ケトン、潜血、グルコース；そして赤血球、白血球、上皮細胞、細菌、キャスト（casts）および結晶に関する分析に対してなんらかの異常が検出された場合、さらなる顕微鏡検査分析が行われることなる）
・薬物乱用尿検査（オピエート、コカイン代謝物、バルビツレート、アンフェタミン、メサドン、ベンゾジアゼピン、フェンシクリジン、メタンフェタミン、三環式抗うつ薬およびカンナビノイド）およびアルコール試験（尿または呼吸）
・血清学的検査（ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎抗体）
・１２誘導心電図（ＥＣＧ）
・妊娠の可能性がある女性に対する血清妊娠試験
・閉経後の女性に対する血清ＦＳＨ
・バイタルサイン（パルスオキシメトリー／酸素飽和度（ＳｐＯ２）、仰臥呼吸数、仰臥血圧、仰臥脈拍数および口腔温）
・薬歴および併用薬も記録されることになる。
【０１６３】
組み入れ基準
本研究には、以下の基準を満たした対象が含まれた。
１．書面でのインフォームドコンセントの提出。
２．１８〜５５歳を含む健康な男性または女性対象。
３．性的に活発であるか、または性的に活発になる女性対象は、本研究を通じて高度に有効な避妊方法を用いる意志がなければならない。高度に有効な産児制限の方法とは、避妊手術、インプラント、注射剤、併用の経口避妊薬、いくつかのＩＵＤ（子宮内避妊器具）または精管切除を行なったパートナーといったような、一貫して、かつ正しく用いたときに失敗率の低いもの（すなわち年当たり１％未満）として定義される。
４．閉経後１年までの対象を含む女性対象は、血清妊娠試験で陰性でなければならない。
５．閉経後＞１年であり、かつ血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）が上昇しているか、またはホルモン補充療法（ＨＲＴ）で治療されている女性対象。
６．本研究を通じて、および本研究の終了後１０日間パートナーと避妊する意志があり、そしてこの間にパートナーが妊娠中になった場合、研究者に知らせることに同意する男性対象。
７．体重５５〜１００ｋｇの範囲およびＢＭＩ≧１８かつ≦２９。
８．健康であり、かつ病歴、身体検査、バイタルサイン、臨床検査およびＥＣＧの決定によりなんら異常な所見がない。
９．本研究を通じて供給されるすべての食物をとる意志がある。
１０．対象の一次診察医が、対象の病歴に過去１２ヵ月以内に臨床研究への対象の登録を妨げるものがないことを認めている。
１１．研究全体の間、激しい運動を控える意志がある。新たな運動プログラムを開始することもなく、異常に激しい身体運動にはなんら参加しない。
【０１６４】
除外基準
以下の基準により、可能性のある対象を本研究から除外した。
１．妊娠中または授乳中である女性対象。
２．薬物またはアルコール乱用の任意の病歴。
３．薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨げるであろう状態の任意の病歴。
４．過去３０日でのオピオイドまたはオピオイド拮抗薬含有薬剤の使用。
５．病因に関係のない頻繁な悪心または嘔吐の任意の病歴。
６．痙攣または症候性頭部外傷の任意の病歴。
７．本研究の初回投与前の９０日間に臨床薬研究への参加、または本研究中の他の任意の研究への参加。
８．本研究への参加前４週間の任意の重大な疾病。
９．トルサード・ド・ポアンツに対するさらなる危険因子の病歴（例えば心不全、低カリウム血、ＱＴ延長症候群の既往歴または家族歴、失神または突然死の家族歴）。
１０．以下のいずれかを含む異常な心臓状態：
・スクリーニング時または初回投与前のチェックイン時に４５０ミリ秒より大きいＱＴｃ間隔。
・各研究期間の投与前値より上の６０ミリ秒を超えるＱＴｃの増加。
１１．研究処置の初回投与前および本研究中、処方薬に関して半減期の５倍もしくは最小１４日以内、または店頭販売製剤（ビタミン、ハーブのおよび／またはミネラルサプリメントを含む）に関して７日以内のいずれか長い方の薬剤の使用（ＨＲＴおよび避妊薬の継続的な使用を除く）。注：ゲストデンのようなＣＹＰ３Ａ４阻害物質を含有する経口避妊薬を服用している対象は、これにより高血漿中濃度になることがありうるため、除外しなければならない。
１２．最後の研究ＰＫサンプルを摂取するまで、カフェインまたはキサンチン含有飲料を完全に断つことに対する拒否。
１３．女性に関して１４単位／週、そして男性に関して２１単位／週に相当する量を超える毎週のアルコール摂取。
１４．研究薬物投与前の４８時間以内のアルコール飲料の消費、ならびに研究収容期間および最後のナルトレキソン投与後の少なくとも７２時間の禁酒に対する拒否。
１５．研究薬物投与４５日以内の喫煙歴および本研究中の禁煙対する拒否。
１６．本プロトコールによって必要な場合を除いて、研究薬物投与前の９０日以内または本研究中の任意の時間に供与された血液または血液製剤。
１７．尿薬物スクリーニング、アルコール試験、妊娠試験、ＨＢｓＡｇ、Ｃ型肝炎抗体またはＨＩＶ試験の陽性結果。
１８．ブプレノルフィン、ナルトレキソンもしくは関連化合物、もしくは任意の賦形剤に対する知られている過敏症もしくは感受性、または生成物の特性の概要に詳述したような任意の禁忌。
１９．創傷被覆材またはエラストプラストに対するアレルギー反応の臨床的に重大な病歴。
２０．ＴＴＳ適用の提案された部位に入れ墨もしくはなんからの皮膚科学的障害を有する、または湿疹／皮膚萎縮の病歴を有する対象。
２１．提案されたＴＴＳ適用部位で除毛させずに、ＴＴＳの適当な配置を妨げることになりうる対象。
２２．一次診療医に知らせることに対する拒否。
すべての組み入れ基準を満たしており、かついずれの除外基準もない対象を本研究に無作為化した。
【０１６５】
処置期の手順
無作為化
すべての組み入れおよび除外基準を検証して、無作為化を完了した。無作為化の順序は、部位で保持された主要な無作為化リスト（部位毎に１つのリスト）において決定した。
【０１６６】
対象を、処置および皮膚ＴＴＳ適用部位の順序に無作為化した。４つの可能なＴＴＳ適用部位がある：
・利き腕でない三角筋部
・利き腕の三角筋部
・右上背部
・左上背部。
【０１６７】
チェックイン手順
処置前の各日（例えば１日目または１７日目）に、対象は研究ユニットにチェックインした。以下の手順を行った：
・同意および適格性の審査
・尿妊娠試験（出産可能性のある女性対象のみ）
・アルコールスクリーニング（呼気検査による）および
・スクリーニング通院による尿薬物スクリーニング
・ナルトレキソンＨＣｌ投与
・有害事象
・併用薬が記録されることになる。
研究の１日目に無作為化を１回行った。
【０１６８】
研究手順
処置期は、単回投与適用による研究期間を含んだ。以下の手順を、各期間に行った：
・スクリーニングによる投与前の生化学（空腹時）
・ＴＴＳ適用
・バイタルサイン（仰臥呼吸数、仰臥血圧、仰臥脈拍数）
・ＳｐＯ２
・各対象について投与前および本研究期間を通して予め指定された時間に薬物濃度測定用の血液サンプルを得た；ＴＴＳ適用の１６８時間後にＴＴＳを除去した；採血は、ＴＴＳ除去の直前に実施しなければならない。
・１２誘導心電図（各ＴＴＳ適用前、各研究期間の各ＴＴＳ適用７２、１２０および１６８時間後、ならびに研究後の身体検査時に取った）
・本研究を通じて規定時間に口腔温を記録した。
・有害事象；研究ユニットに限定されるが、継続的に本研究を通じて、そして開かれた質問を通して記録した。記録された任意の皮膚反応も有害事象として記録されることになる。
・併用薬；スクリーニング時および本研究を通じて記録した。
・ＴＴＳ部位の皮膚の評価および期間および観察評価；ＴＴＳ装着評価の期間は、適用直後、次いでそれぞれＴＴＳ装着日の同じ時間に評価した。ＴＴＳ観察評価は、ＴＴＳ除去の直前に実施した。皮膚部位反応は、ＴＴＳ除去の３０分後に評価することになる。
【０１６９】
複数の手順を同じ時点で予定している場合、理想的には、以下の手順の順序に従った：
・投与後の予定のサンプリング時間の±５分以内にＢＴＤＳ血液サンプルの採取。投与前のサンプルは、研究薬物投与前の１時間以内に取らなければならない。
・バイタルサインおよびＥＣＧ（予定時間の±１５分以内）
・パルスオキシメトリー（予定時間の±１５分以内）
・適用部位の皮膚反応評価（予定時間の±５分以内）
・ＴＴＳ装着観察の期間（予定時間の±３０分以内）
・除去時のＴＴＳの観察（予定時間の±３０分以内）
・食物および液体（予定時間の±３０分以内に開始時間）。
【０１７０】
研究期間を通じて、対象が適用されたＴＴＳを有するときは、対象にシャワーを浴びさせた（入浴ではない）が、ＴＴＳ適用部位を洗浄すること、またはこすることは控えなければならなかった。また、ＴＴＳ適用後の日までは、対象はシャワーを浴びることを控えなければならない。ＴＴＳ適用の１６８時間後に採血した後、研究期間の８日目にＴＴＳを除去した。
【０１７１】
休薬期間
１つのＴＴＳの除去ともう１つの適用との間には、最小１０日の休薬期間があった。
【０１７２】
研究ユニットへの拘束
研究薬物投与の前日にチェックインしてからＴＴＳ適用手順後１９２時間の時間が終了するまで研究ユニットに対象を拘束した。研究手順の後、２１６、２４０、２６４および２８８時間および研究後の身体検査では、対象はユニットに戻った。ユニットでの拘束中、対象は標準食を与えられることになる。
【０１７３】
薬物動態測定
薬物動態評価のための血液サンプルは、各対象について、投与前、ならびにＴＴＳ適用２、４、８、１２、１６、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０、で、１４４、１６８、１６９、１７２、１７６、１８０、１９２、２１６、２４０、２６４および２８８時間後に得た。
【０１７４】
各サンプルついて、抗凝血剤、Ｋ２ＥＤＴＡ溶液を含有する４ｍｌのチューブに血液４ｍｌを抜き取った。採取３０分以内にサンプルを遠心分離した。遠心分離（１５００Ｇ、４℃、１５分）後、ピペットを介して血漿を２本のラベル付き３ｍｌポリプロピレンチューブに移し、そして採取１時間以内に−２０℃で保存した。
【０１７５】
以前に検証されたアッセイを用いて、液体クロマトグラフィー−タンデム型質量分光計の方法論（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって検体の血漿中濃度を定量化した。
【０１７６】
各対象について、ブプレノルフィンの血漿中濃度に基づいて以下の薬物動態パラメータを算出した：
・ＡＵＣｔ（ｐｇ・時／ｍｌ）−線形台形法によって算出された、０時間目から最後の測定可能な血漿中濃度までの血漿中濃度−時間曲線下の面積；
・ＡＵＣＩＮＦ（ｐｇ・時／ｍｌ）−無限大まで外挿された血漿中濃度−時間曲線下の面積、式
【数２】
2016502989.tif 000017
を用いて算出され、ここで、ＣＬａｓｔは、最後の測定可能な血將中濃度であり、そしてＬａｍｂｄａＺは、見かけの終末期速度定数である。
・Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）−観測された最大血漿中濃度；
・ｔｍａｘ（時間）−最大血漿中濃度までの時間；
・ＬａｍｂｄａＺ（１／時間）−見かけの終末期速度定数、ここで、ＬａｍｂｄａＺは、終末期中の時間プロファイルに対する対数濃度の線形回帰の勾配の大きさである；
・ｔ１／２Ｚ（時間）−見かけの血漿終末期半減期（可能な場合はいつでも）、ここで、ｔ１／２Ｚ＝（ｌｎ２）／ＬａｍｂｄａＺ。
【０１７７】
分析に関して、定量化レベルより下の血漿中濃度値は、０に等しいと設定した。
【０１７８】
ＡＵＣ値は、線形台形法を用いて算出した。ＢＴＤＳを除去した後、可能ならば、終末対数線形期にあるべきと決定されたそれらの地点を用いてＬａｍｂｄａＺ値を推定した。ｔ１／２Ｚは、ＬａｍｂｄａＺに対するｌｎ２の比率から決定した。
【０１７９】
個々の対象の停止基準
以下の停止基準の１つまたはそれ以上を満たした対象は、本研究を中止した：
・肝機能検査またはクレアチニン試験の顕著な異常
・Ｏ２飽和度８５％またはそれ未満
・各研究期間の投与前の値より上の６０ミリ秒を超えるＱＴｃにおける増加または５００ミリ秒より大きいＱＴｃ
・重篤な薬物有害反応
・重度の悪心および嘔吐
・ＴＴＳ部位の重度の反応またはＴＴＳの除去もしくは注入の中止を必要とする局所反応
・収縮期血圧（血圧）≧１８０ｍｍＨｇ
・心拍数（ＨＲ）≧１４０ｂｐｍ
・他のＢＰおよびＨＲ値ならびに心血管の欠陥と関連する場合、ベースラインからの変化。
【０１８０】
研究制限
組み入れ／除外基準のとおり、対象は、本研究を通じて供給されるすべての食物を食べる意志を有していなければならかなかった。対象が研究ユニットにいる間、メニューは標準化されていた。メニューは、各研究期間で同じであった。しかし、毎日のメニューが同一である必要はなかった。ユニットにいる間、対象は与えられた食物しか消費してはならなかった。食物および水は、以下のように制限されることになる：
・投与の＞８時間前に消費されるべく、投与の前日に研究ユニットにチェックインした後、対象に夕食および軽食を与えた。
・処置開始の１時間前に対象に軽朝食を与えた。バイタルサイン測定または処置開始前の３０分以内を除いて、飲料水は、一日中、自由に摂らせた。ＴＴＳ適用４、１０および１４時間後に、低脂肪の昼食（＜３０％脂肪）、夕食、および晩の軽食を提供した。カフェイン抜きのティーまたはカフェイン抜きのコーヒーの飲料を食事と共に供給した。
・食事は、毎日同じ時間に（１日目のように）提供した。バイタルサイン測定前の３０分以内を除いて、飲料水およびカフェイン抜きの飲料は、一日中、自由に摂らせた。
・すべての研究手順が終了した後、朝食は任意選択になる。
【０１８１】
研究薬物投与の４５日以内および全研究中、対象は禁煙しなければならなかった。初回研究薬物投与の４８時間前から、最後の研究期間の最後のナルトレキソン投与の７２時間後まで、対象は禁酒しなければならなかった。カフェインまたはキサンチンを含有する食物または飲料は、本研究中、処置前のチェックインから、最後の研究薬物動態サンプルを採取した後まで容認されなかった。
【０１８２】
フォローアップ期間
処置期を完了した、または早期に処置を中止した対象を対象の最後の通院／研究薬の投与後、７〜１０日以内に追跡調査した。
【０１８３】
研究終了手順
治療期を完了した対象に、以下の終了／中止通院手順を実施した：
・対象の最後のＴＴＳの除去が、本研究からの終了／中止の場合に受けた最後の処置ならば、対象の最後のＴＴＳを除去した７〜１０日後、対象は、研究後の医学的通院に参加した。
・安全性を監視し、そして以下を含む研究後の医学的手順を実施した：
ｏ体重測定を含む身体検査
ｏ血液学（スクリーニング通院に関して）
ｏ血液化学（スクリーニング通院に関して）
ｏ尿検査（スクリーニング通院に関して）
ｏ妊娠している可能性がある女性に対する血清妊娠試験
ｏ１２誘導心電図
ｏバイタルサイン（仰臥呼吸数、仰臥血圧、仰臥脈拍数）
ｏパルスオキシメトリー
ｏ口腔温
ｏ有害事象の審査
ｏ併用療法の審査。
【０１８４】
本研究の結果は、図３および下の表５．１〜５．５に示す。
【０１８５】
【表１５】
2016502989.tif 000018
【０１８６】
【表１６】
2016502989.tif 000019
【０１８７】
【表１７】
2016502989.tif 000020
【０１８８】
【表１８】
2016502989.tif 000021
【０１８９】
【表１９】
2016502989.tif 000022
【０１９０】
【表２０】
2016502989.tif 000023
【０１９１】
本発明は、特に以下のさらなる項目に関する：
１．ブプレノルフィンを経皮投与するための経皮治療システムであって、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層と、
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有マトリックス層であって、
ａ）ポリマーベース、
ｂ）ブプレノルフィン、および
ｃ）該ブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物がポリマーベース中に分散された沈着物を形成するような十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるカルボン酸
を含むマトリックス層と、
Ｃ）ポリマーベースの感圧接着剤を含む該ブプレノルフィン含有マトリックス層上の皮膚接触層と
を含み、そして場合により、ここでブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、該ブプレノルフィンをブプレノルフィン塩基０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量またはその薬学的に許容しうる塩を等モル量で含有する、経皮治療システム。
【０１９２】
２．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が０．７ｍｇ／ｃｍ２未満のブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目１に記載の経皮治療システム。
【０１９３】
３．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が０．６ｍｇ／ｃｍ２未満のブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目２に記載の経皮治療システム。
【０１９４】
４．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が０．５ｍｇ／ｃｍ２未満のブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目２に記載の経皮治療システム。
【０１９５】
５．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が０．５ｍｇ／ｃｍ２未満のブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目２に記載の経皮治療システム。
【０１９６】
６．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が約０．２ｍｇ／ｃｍ２から０．８ｍｇ／ｃｍ２未満までのブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目１に記載の経皮治療システム。
【０１９７】
７．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が約０．２ｍｇ／ｃｍ２から０．７ｍｇ／ｃｍ２未満までのブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目６に記載の経皮治療システム。
【０１９８】
８．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が約０．２ｍｇ／ｃｍ２から０．６ｍｇ／ｃｍ２未満までのブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目６に記載の経皮治療システム。
【０１９９】
９．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が約０．２ｍｇ／ｃｍ２から０．５５ｍｇ／ｃｍ２未満までのブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目６に記載の経皮治療システム。
【０２００】
１０．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が約０．２ｍｇ／ｃｍ２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２までのブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目６に記載の経皮治療システム。
【０２０１】
１１．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が約０．３ｍｇ／ｃｍ２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２までのブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目６に記載の経皮治療システム。
【０２０２】
１２．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が約０．４ｍｇ／ｃｍ２から約０．５ｍｇ／ｃｍ２までのブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目６に記載の経皮治療システム。
【０２０３】
１３．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量
の範囲である、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２０４】
１４．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３．５ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約７ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１４ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２１ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約２８ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量
の範囲である、項目１３に記載の経皮治療システム。
【０２０５】
１５．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約６ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１２ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約１２．５ｍｇから約２８ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量、または
ブプレノルフィン塩基約１８．５ｍｇから約２４ｍｇまで、もしくはその薬学的に許容しうる塩の等モル量
の範囲である、項目１３に記載の経皮治療システム。
【０２０６】
１６．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、
４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２まで、または
９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２まで、または
１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２まで、または
２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２まで、または
３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２まで
の範囲の放出面積を提供する、項目１〜１５のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２０７】
１７．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、
約５ｃｍ２から約７ｃｍ２まで、または
約１０ｃｍ２から１３約ｃｍ２まで、または
約２０ｃｍ２から約２６ｃｍ２まで、または
約３０ｃｍ２から約３９ｃｍ２まで、または
約４０ｃｍ２から約５２ｃｍ２まで
の範囲の放出面積を提供する、項目１６に記載の経皮治療システム。
【０２０８】
１８．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、
約５ｃｍ２から約６ｃｍ２まで、または
約１０ｃｍ２から１２約ｃｍ２まで、または
約２０ｃｍ２から約２４ｃｍ２まで、または
約３０ｃｍ２から約３６ｃｍ２まで、または
約４０ｃｍ２から約４８ｃｍ２まで
の範囲の放出面積を提供する、項目１６に記載の経皮治療システム。
【０２０９】
１９．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２１０】
２０．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２１１】
２１．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２１２】
２２．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２１３】
２３．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２１４】
２４．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３．５ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約５ｃｍ２から約７ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２１５】
２５．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３．５ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約５ｃｍ２から約７ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２１６】
２６．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１４ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約２０ｃｍ２から約２６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２１７】
２７．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２１ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約３０ｃｍ２から約３９ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２１８】
２８．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３．５ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約５ｃｍ２から約７ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２１９】
２９．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約５ｃｍ２から約６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２２０】
３０．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約６ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約１０ｃｍ２から約１２ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２２１】
３１．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１２ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約２０ｃｍ２から約２４ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２２２】
３２．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１２．５ｍｇから約１８ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約３０ｃｍ２から約３６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２２３】
３３．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１８．５ｍｇから約２４ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約４０ｃｍ２から約４８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２２４】
３４．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲である、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２２５】
３５．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３．５ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲である、項目３４に記載の経皮治療システム。
【０２２６】
３６．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲である、項目３４に記載の経皮治療システム。
【０２２７】
３７．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目３４〜３６のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２２８】
３８．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約４ｃｍ２から約７ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目３７に記載の経皮治療システム。
【０２２９】
３９．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約５ｃｍ２から約６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目３７に記載の経皮治療システム。
【０２３０】
４０．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、項目１９、２４、２９または３４〜３９のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２３１】
４１．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、項目４０に記載の経皮治療システム。
【０２３２】
４２．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１６，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する、項目４０に記載の経皮治療システム。
【０２３３】
４３．上記経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって約２．５から約７．５μｇ／時までの範囲の平均放出速度、および／または約５μｇ／時の公称平均放出速度を提供する、項目１９、２４、２９または３４〜４２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２３４】
４４．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲である、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２３５】
４５．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約７ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲である、項目４４に記載の経皮治療システム。
【０２３６】
４６．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約６ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲である、項目４４に記載の経皮治療システム。
【０２３７】
４７．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目４４〜４６のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２３８】
４８．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約１０ｃｍ２から約１３ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目４７に記載の経皮治療システム。
【０２３９】
４９．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約１０ｃｍ２から約１２ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目４７に記載の経皮治療システム。
【０２４０】
５０．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、項目２０、２５、３０または４４〜４９のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２４１】
５１．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって１６，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、項目５０に記載の経皮治療システム。
【０２４２】
５２．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって１６，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約３２，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する、項目５０に記載の経皮治療システム。
【０２４３】
５３．上記経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって約８から約１２μｇ／時までの範囲の平均放出速度、および／または約１０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する、項目２０、２５、３０または４４〜５２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２４４】
５４．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲である、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２４５】
５５．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１４ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲である、項目５４に記載の経皮治療システム。
【０２４６】
５６．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１２ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲である、項目５４に記載の経皮治療システム。
【０２４７】
５７．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目５４〜５６のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２４８】
５８．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約２０ｃｍ２から約２６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目５７に記載の経皮治療システム。
【０２４９】
５９．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約２０ｃｍ２から約２４ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目５７に記載の経皮治療システム。
【０２５０】
６０．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、項目２１、２６、３１または５４〜５９のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２５１】
６１．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって３２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、項目６０に記載の経皮治療システム。
【０２５２】
６２．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって３２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約６４，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する、項目６０に記載の経皮治療システム。
【０２５３】
６３．上記経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって約１５から約２５μｇ／時までの範囲の平均放出速度、および／または約２０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する、項目２１、２６、３１または５４〜６２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２５４】
６４．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲である、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２５５】
６５．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２１ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲である、項目６４に記載の経皮治療システム。
【０２５６】
６６．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１２．５ｍｇから約１８ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲である、項目６４に記載の経皮治療システム。
【０２５７】
６７．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目６４〜６６のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２５８】
６８．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約３０ｃｍ２から約３９ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目６７に記載の経皮治療システム。
【０２５９】
６９．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約３０ｃｍ２から約３６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目６７に記載の経皮治療システム。
【０２６０】
７０．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、項目２２、２７、３２または６４〜６９のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２６１】
７１．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、項目６０に記載の経皮治療システム。
【０２６２】
７２．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約９６，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する、項目７０に記載の経皮治療システム。
【０２６３】
７３．上記経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって約２６から約３５μｇ／時までの範囲の平均放出速度、および／または約３０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する、項目２２、２７、３２または６４〜７２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２６４】
７４．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲である、項目１〜１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２６５】
７５．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約２８ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲である、項目７４に記載の経皮治療システム。
【０２６６】
７６．経皮治療システムに含有される上記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約１８．５ｍｇから約２４ｍｇまで、またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の範囲である、項目７４に記載の経皮治療システム。
【０２６７】
７７．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目７４〜７６のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２６８】
７８．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約４０ｃｍ２から約５２ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目７７に記載の経皮治療システム。
【０２６９】
７９．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層のサイズが、約４０ｃｍ２から約４８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供する、項目７７に記載の経皮治療システム。
【０２７０】
８０．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、項目２３、２８、３３または７４〜７９のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２７１】
８１．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、項目８０に記載の経皮治療システム。
【０２７２】
８２．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって６４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超えて約１２８，０００ｐｇ・時／ｍｌまでの平均ＡＵＣｔを提供する、項目８０に記載の経皮治療システム。
【０２７３】
８３．上記経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって約３６から約４５μｇ／時までの範囲の平均放出速度、および／または約４０μｇ／時の公称平均放出速度を提供する、項目２３、２８、３３または７４〜８２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２７４】
８４．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約７２時間から約１３２時間までの算術平均ｔｍａｘを提供する、項目１〜８３のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２７５】
８５．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約７８時間から約１２６時間までの算術平均ｔｍａｘを提供する、項目８５に記載の経皮治療システム。
【０２７６】
８６．上記経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約８４時間から約１２０時間までの算術平均ｔｍａｘを提供する、項目８５に記載の経皮治療システム。
【０２７７】
８７．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、４％を超えるブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目１〜８７のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０２７８】
８８．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、５％を超えるブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目８７に記載の経皮治療システム。
【０２７９】
８９．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、６％を超えるブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目８７に記載の経皮治療システム。
【０２８０】
９０．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、７％を超えるブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目８７に記載の経皮治療システム。
【０２８１】
９１．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、約５％から約２０％までのブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目１〜９０のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２８２】
９２．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、約６％から約２０％までのブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目９１に記載の経皮治療システム。
【０２８３】
９３．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、約７％から約１５％までのブプレノルフィン塩基または等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、項目９１に記載の経皮治療システム。
【０２８４】
９４．上記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在する、項目１〜９３のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２８５】
９５．上記カルボン酸がレブリン酸である、項目１〜９４のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２８６】
９６．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて４％を超えるレブリン酸を含有する、項目９５に記載の経皮治療システム。
【０２８７】
９７．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて５％を超えるレブリン酸を含有する、項目９６に記載の経皮治療システム。
【０２８８】
９８．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて６％を超えるレブリン酸を含有する、項目９６に記載の経皮治療システム。
【０２８９】
９９．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて７％を超えるレブリン酸を含有する、項目９６に記載の経皮治療システム。
【０２９０】
１００．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて８％を超えるレブリン酸を含有する、項目９６に記載の経皮治療システム。
【０２９１】
１０１．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて９％またはそれを超えるレブリン酸を含有する、項目９６に記載の経皮治療システム。
【０２９２】
１０２．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて９％を超えるレブリン酸を含有する、項目９６に記載の経皮治療システム。
【０２９３】
１０３．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて約５％から約２０％までのレブリン酸を含有する、項目９５に記載の経皮治療システム。
【０２９４】
１０４．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて約６％から約２０％までのレブリン酸を含有する、項目１０３に記載の経皮治療システム。
【０２９５】
１０５．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて約７％から約１５％までのレブリン酸を含有する、項目１０３に記載の経皮治療システム。
【０２９６】
１０６．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて約８％から約１５％までのレブリン酸を含有する、項目１０３に記載の経皮治療システム。
【０２９７】
１０７．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて約９％から約１５％までのレブリン酸を含有する、項目１０３に記載の経皮治療システム。
【０２９８】
１０８．上記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして上記カルボン酸がレブリン酸である、項目１〜１０７のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０２９９】
１０９．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン塩基の％量に基づいて同じ％量のブプレノルフィン塩基およびレブリン酸を含有する、項目１０８に記載の経皮治療システム。
【０３００】
１１０．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン塩基の％量に基づいて、レブリン酸の％量よりも少ない％量のブプレノルフィン塩基を含有する、項目１０８に記載の経皮治療システム。
【０３０１】
１１１．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、約５％から約２０％までのブプレノルフィン塩基および約５％から約２０％までのレブリン酸を含有する、項目１０８に記載の経皮治療システム。
【０３０２】
１１２．上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて、約７％から約１５％までのブプレノルフィン塩基および約９％から約１５％までのレブリン酸を含有する、項目１０８に記載の経皮治療システム。
【０３０３】
１１３．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層が、８ｍｇ／ｃｍ２未満の乾燥質量でコーティングされている、項目１〜１１２のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３０４】
１１４．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層が、７ｍｇ／ｃｍ２未満の乾燥質量でコーティングされている、項目１１３に記載の経皮治療システム。
【０３０５】
１１５．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層が、最大６ｍｇ／ｃｍ２の乾燥質量でコーティングされている、項目１１３に記載の経皮治療システム。
【０３０６】
１１６．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層が、６ｍｇ／ｃｍ２未満の乾燥質量でコーティングされている、項目１１３に記載の経皮治療システム。
【０３０７】
１１７．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層が、約３ｍｇ／ｃｍ２から約８ｍｇ／ｃｍ２未満までの乾燥質量でコーティングされている、項目１〜１１３のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０３０８】
１１８．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層が、約４ｍｇ／ｃｍ２から約８ｍｇ／ｃｍ２未満までの乾燥質量でコーティングされている、項目１１７に記載の経皮治療システム。
【０３０９】
１１９．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層が、約５ｍｇ／ｃｍ２から約７ｍｇ／ｃｍ２未満までの乾燥質量でコーティングされている、項目１１７に記載の経皮治療システム。
【０３１０】
１２０．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層が、約５．５ｍｇ／ｃｍ２から約６．５ｍｇ／ｃｍ２未満までの乾燥質量でコーティングされている、項目１１７に記載の経皮治療システム。
【０３１１】
１２１．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層が、約６ｍｇ／ｃｍ２の乾燥質量でコーティングされており、そしてここで上記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて約７．５％のブプレノルフィン塩基を含有し、そしてここでカルボン酸がレブリン酸であり、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて約９％のレブリン酸を含有する、項目１〜１２０のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３１２】
１２２．上記ブプレノルフィン含有マトリックス層が、約６ｍｇ／ｃｍ２の乾燥質量でコーティングされており、そしてここで上記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて約７．５％のブプレノルフィン塩基を含有し、そしてここでカルボン酸がレブリン酸であり、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて約１０％のレブリン酸を含有する、項目１〜１２０のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３１３】
１２３．上記ポリマーベースがポリマーベースの感圧接着剤である、項目１〜１２２のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３１４】
１２４．上記ポリマーベースが、ポリシロキサンまたはポリイソブチレンを含むポリマーベースの感圧接着剤である、項目１〜１２３のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３１５】
１２５．上記ポリマーベースがポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤である、項目１〜１２４のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３１６】
１２６．上記ポリマーベースが、アミン抵抗性のポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤である、項目１〜１２５のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３１７】
１２７．上記ポリマーベースが、ポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤であり、そしてポリシロキサンが、アミン抵抗性である、シラノールエンドブロックトポリジメチルシロキサンとシリカ樹脂との縮合反応の生成物であり、そして残存シラノール官能基がトリメチルシロキシ基でキャップされている、項目１〜１２６のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３１８】
１２８．上記ポリマーベースが、ポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤であり、そして上記ブプレノルフィン含有マトリックス層の製造のため、ヘプタン中のポリシロキサンを含む感圧接着剤の接着性組成物が用いられる、項目１〜１２７のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３１９】
１２９．上記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、上記カルボン酸がレブリン酸であり、そして上記ポリマーベースが、ポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤である、項目１〜１２８のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３２０】
１３０．上記皮膚接触層が、ポリアクリレートを含むポリマーベースの感圧接着剤を含む、項目１〜１２９のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３２１】
１３１．上記皮膚接触層が、２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルアセテートおよび２−ヒドロキシエチルアクリレートから製造されたポリアクリレートを含むポリマーベースの感圧接着剤を含む、項目１〜１３０のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３２２】
１３２．上記皮膚接触層が、ポリアクリレートを含むポリマーベースの感圧接着剤を含み、そして皮膚接触層の製造のため、酢酸エチル中のポリアクリレートを含む感圧接着剤の接着性組成物が用いられる、項目１〜１３１のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３２３】
１３３．上記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、上記カルボン酸がレブリン酸であり、上記ポリマーベースが、ポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤であり、そして上記皮膚接触層が、ポリアクリレートを含むポリマーベースの感圧接着剤を含む、項目１〜１３２のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３２４】
１３４．上記皮膚接触層が、ポリシロキサンまたはポリイソブチレンを含むポリマーベースの感圧接着剤を含む、項目１〜１３３のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３２５】
１３５．上記皮膚接触層が、ポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤を含む、項目１〜１３４のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３２６】
１３６．上記皮膚接触層が、アミン抵抗性であるポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤を含む、項目１〜１３５のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３２７】
１３７．上記皮膚接触層が、ポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤を含み、そしてポリシロキサンが、アミン抵抗性である、シラノールエンドブロックトポリジメチルシロキサンとシリカ樹脂との縮合反応の生成物であり、そして残存シラノール官能基がトリメチルシロキシ基でキャップされている、項目１〜１３６のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３２８】
１３８．上記皮膚接触層が、ポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤を含む、そして皮膚接触層の製造のため、ヘプタン中のポリシロキサンを含む感圧接着剤の接着性組成物が用いられる、項目１〜１３７のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３２９】
１３９．上記皮膚接触層が、６ｍｇ／ｃｍ２未満の乾燥質量でコーティングされる、項目１〜１３８のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３３０】
１４０．上記皮膚接触層が、５ｍｇ／ｃｍ２未満の乾燥質量でコーティングされる、項目１３９に記載の経皮治療システム。
【０３３１】
１４１．上記皮膚接触層が、４ｍｇ／ｃｍ２未満の乾燥質量でコーティングされる、項目１３９に記載の経皮治療システム。
【０３３２】
１４２．上記皮膚接触層が、約１ｍｇ／ｃｍ２から６ｍｇ／ｃｍ２未満までの乾燥質量でコーティングされる、項目１〜１３８のいずれかの１つに記載の経皮治療システム。
【０３３３】
１４３．上記皮膚接触層が、約１ｍｇ／ｃｍ２から約５ｍｇ／ｃｍ２までの乾燥質量でコーティングされる、項目１４２に記載の経皮治療システム。
【０３３４】
１４４．上記皮膚接触層が、約１ｍｇ／ｃｍ２から約４ｍｇ／ｃｍ２までの乾燥質量でコーティングされる、項目１４２に記載の経皮治療システム。
【０３３５】
１４５．上記皮膚接触層が、約１ｍｇ／ｃｍ２から約３ｍｇ／ｃｍ２までの乾燥質量でコーティングされる、項目１４２に記載の経皮治療システム。
【０３３６】
１４６．上記皮膚接触層が、約１．５ｍｇ／ｃｍ２から約２．５ｍｇ／ｃｍ２までの乾燥質量でコーティングされる、項目１４２に記載の経皮治療システム。
【０３３７】
１４７．経皮治療システム全体の接着性を増強するため、上記ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、より大きな活性物質非含有自己粘着層構造体に取り付けられている、項目１〜１４６のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０３３８】
１４８．上記活性物質非含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、およびポリアクリレートを含む感圧接着剤の、活性物質非含有感圧接着剤層を含む、項目１４７に記載の経皮治療システム。
【０３３９】
１４９．上記感圧接着剤が、２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルアセテートおよび２−ヒドロキシエチルアクリレートから製造されたポリアクリレートを含む、項目１４８に記載の経皮治療システム。
【０３４０】
１５０．上記感圧接着剤がポリアクリレートを含み、そして活性物質非含有自己粘着層の製造のため、酢酸エチル中にポリアクリレートを含む感圧接着剤の接着性組成物が用いられる、項目１４８に記載の経皮治療システム。
【０３４１】
１５１．上記活性物質非含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、およびポリシロキサンを含む感圧接着剤の、活性物質非含有感圧接着剤層を含む、項目１４７に記載の経皮治療システム。
【０３４２】
１５２．上記感圧接着剤が、アミン抵抗性であるポリシロキサンを含む、項目１５１に記載の経皮治療システム。
【０３４３】
１５３．上記感圧接着剤がポリシロキサンを含み、そしてポリシロキサンが、アミン抵抗性である、シラノールエンドブロックトポリジメチルシロキサンとシリカ樹脂との縮合反応の生成物であり、そして残存シラノール官能基がトリメチルシロキシ基でキャップされている、項目１５１に記載の経皮治療システム。
【０３４４】
１５４．上記感圧接着剤がポリシロキサンを含み、そして活性物質非含有自己粘着層の製造のため、ヘプタン中のポリシロキサンを含む感圧接着剤の接着性組成物が用いられる、項目１５１に記載の経皮治療システム。
【０３４５】
１５５．上記ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサンを含み、そして２５℃およびヘプタン中固形分６０％で約１５０ｍＰａ秒を超える溶液粘度を特徴とする、項目１〜１５４のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０３４６】
１５６．上記ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサンを含み、そして２５℃およびヘプタン中固形分６０％で約２００ｍＰａ秒から約７００ｍＰａ秒までの溶液粘度を特徴とする、項目１５５に記載の経皮治療システム。
【０３４７】
１５７．上記ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサンを含み、そして２５℃およびヘプタン中固形分６０％で約３５０ｍＰａ秒から約６００ｍＰａ秒までの溶液粘度を特徴とする、項目１５５に記載の経皮治療システム。
【０３４８】
１５８．上記ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサンを含み、そして２５℃およびヘプタン中固形分６０％で約４８０ｍＰａ秒から約５５０ｍＰａ秒まで、または代わりに約４００から４８０ｍＰａ秒未満の溶液粘度を特徴とする、項目１５５に記載の経皮治療システム。
【０３４９】
１５９．上記ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサンを含み、そして２５℃およびヘプタン中固形分６０％で約５００ｍＰａ秒または代わりに約４５０ｍＰａ秒の溶液粘度を特徴とする、項目１５５に記載の経皮治療システム。
【０３５０】
１６０．上記ポリマーベースの感圧接着剤がポリアクリレートを含み、そして２０分で少なくとも約２０Ｎ／２５ｍｍの、２４分で少なくとも約２５Ｎ／２５ｃｍの、１週間で少なくとも約３０Ｎ／２５ｍｍの１８０°剥離、および少なくとも１５Ｎ／２５ｍｍ２の、または少なくとも２０Ｎ／２５ｍｍ２の、または少なくとも２２Ｎ／２５ｍｍ２のループタックを提供することを特徴とする、項目１〜１５０のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０３５１】
１６１．ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして上記経皮治療システムが、皮膚採取処理した（dermatomed）ヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって１．１μｇ／ｃｍ２・時を超える平均累積皮膚透過速度を提供する、項目１〜１６０のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０３５２】
１６２．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって１．２μｇ／ｃｍ２・時を超える平均累積皮膚透過速度を提供する、項目１６１に記載の経皮治療システム。
【０３５３】
１６３．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって１．３μｇ／ｃｍ２・時を超える平均累積皮膚透過速度を提供する、項目１６１に記載の経皮治療システム。
【０３５４】
１６４．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって１．４μｇ／ｃｍ２・時を超える平均累積皮膚透過速度を提供する、項目１６１に記載の経皮治療システム。
【０３５５】
１６５．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって１．５μｇ／ｃｍ２・時を超える平均累積皮膚透過速度を提供する、項目１６１に記載の経皮治療システム。
【０３５６】
１６６．ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって約１．２μｇ／ｃｍ２・時から約４μｇ／ｃｍ２・時までの平均累積皮膚透過速度を提供する、項目１〜１６０のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０３５７】
１６７．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって約１．３μｇ／ｃｍ２・時から約４μｇ／ｃｍ２・時までの平均累積皮膚透過速度を提供する、項目１６６に記載の経皮治療システム。
【０３５８】
１６８．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって約１．４μｇ／ｃｍ２・時から約４μｇ／ｃｍ２・時までの平均累積皮膚透過速度を提供する、項目１６６に記載の経皮治療システム。
【０３５９】
１６９．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって約１．５μｇ／ｃｍ２・時から約２μｇ／ｃｍ２・時までの平均累積皮膚透過速度を提供する、項目１６６に記載の経皮治療システム。
【０３６０】
１７０．ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって約１８５μｇ／ｃｍ２を超えるブプレノルフィン塩基の累積放出を提供する、項目１〜１６９のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０３６１】
１７１．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって約２００μｇ／ｃｍ２超えるブプレノルフィン塩基の累積放出を提供する、項目１７０に記載の経皮治療システム。
【０３６２】
１７２．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって約２２０μｇ／ｃｍ２を超えるブプレノルフィン塩基の累積放出を提供する、項目１７０に記載の経皮治療システム。
【０３６３】
１７３．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって約２３５μｇ／ｃｍ２を超えるブプレノルフィン塩基の累積放出を提供する、項目１７０に記載の経皮治療システム。
【０３６４】
１７４．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって約２５０μｇ／ｃｍ２を超えるブプレノルフィン塩基の累積放出を提供する、項目１７０に記載の経皮治療システム。
【０３６５】
１７５．ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって約２００μｇ／ｃｍ２から約４００μｇ／ｃｍ２までのブプレノルフィン塩基の累積放出を提供する、項目１〜１６９のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０３６６】
１７６．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって約２２０μｇ／ｃｍ２から約３５０μｇ／ｃｍ２までのブプレノルフィン塩基の累積放出を提供する、項目１７５に記載の経皮治療システム。
【０３６７】
１７７．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって約２３５μｇ／ｃｍ２から約３００μｇ／ｃｍ２までのブプレノルフィン塩基の累積放出を提供する、項目１７５に記載の経皮治療システム。
【０３６８】
１７８．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、１６８時間の試験にわたって約２５０μｇ／ｃｍ２から約３００μｇ／ｃｍ２までのブプレノルフィン塩基の累積放出を提供する、項目１７５に記載の経皮治療システム。
【０３６９】
１７９．ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、
最初の８時間で１μｇ／ｃｍ２〜１０μｇ／ｃｍ２、
８時間目から２４時間目まで１０μｇ／ｃｍ２〜６０μｇ／ｃｍ２、
２４時間目から３２時間目まで１０μｇ／ｃｍ２〜６０μｇ／ｃｍ２、
３２時間目から４８時間目まで３０μｇ／ｃｍ２〜１００μｇ／ｃｍ２、
４８時間目から７２時間目まで４０μｇ／ｃｍ２〜１２０μｇ／ｃｍ２、
７２時間目から１４４時間目まで５０μｇ／ｃｍ２〜１５０μｇ／ｃｍ２、および
１４４時間目から１６８時間目まで１０μｇ／ｃｍ２〜５０μｇ／ｃｍ２
のブプレノルフィン塩基の非累積皮膚透過速度を提供する、項目１〜１７８のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０３７０】
１８０．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、
最初の８時間で１μｇ／ｃｍ２〜６μｇ／ｃｍ２、
８時間目から２４時間目まで１５μｇ／ｃｍ２〜５０μｇ／ｃｍ２、
２４時間目から３２時間目まで１５μｇ／ｃｍ２〜５０μｇ／ｃｍ２、
３２時間目から４８時間目まで４０μｇ／ｃｍ２〜８０μｇ／ｃｍ２、
４８時間目７２時間目まで５０μｇ／ｃｍ２〜１００μｇ／ｃｍ２、
７２時間目から１４４時間目まで６０μｇ／ｃｍ２〜１２０μｇ／ｃｍ２、および
１４４時間目から１６８時間目まで１５μｇ／ｃｍ２〜４０μｇ／ｃｍ２
のブプレノルフィン塩基の非累積皮膚透過速度を提供する、項目１７９に記載の経皮治療システム。
【０３７１】
１８１．上記経皮治療システムが、皮膚採取処理したヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、
最初の８時間で１μｇ／ｃｍ２〜４μｇ／ｃｍ２、
８時間目から２４時間目まで２０μｇ／ｃｍ２〜４０μｇ／ｃｍ２、
２４時間目から３２時間目まで２０μｇ／ｃｍ２〜４０μｇ／ｃｍ２、
３２時間目から４８時間目まで４０μｇ／ｃｍ２〜６０μｇ／ｃｍ２、
４８時間目から７２時間目まで５０μｇ／ｃｍ２〜８０μｇ／ｃｍ２、
７２時間目から１４４時間目まで６０μｇ／ｃｍ２〜１００μｇ／ｃｍ２、および
１４４時間目から１６８時間目まで１５μｇ／ｃｍ２〜３０μｇ／ｃｍ２
のブプレノルフィン塩基の非累積皮膚透過速度を提供する、項目１７９に記載の経皮治療システム。
【０３７２】
１８２．経皮治療システムであって、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層と、
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有マトリックス層であって、
ａ）ポリマーベース、
ｂ）ブプレノルフィン、および
ｃ）該ブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物がポリマーベース中に分散された沈着物を形成するような十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるカルボン酸
を含むマトリックス層と、
Ｃ）ポリマーベースの感圧接着剤を含む該ブプレノルフィン含有マトリックス層上の皮膚接触層と
を含み、
そして場合により、ここでブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、該ブプレノルフィンをブプレノルフィン塩基０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量で含み、
そしてここで該ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、ブプレノルフィン含有マトリックス層の最初の組成物の乾燥質量に基づいて９％を超えるレブリン酸を含有する、経皮治療システム。
【０３７３】
１８３．経皮治療システムであって、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層と、
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン塩基含有マトリックス層であって、
ａ）ポリシロキサンを含むポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）ブプレノルフィン塩基、および
ｃ）該ブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が、該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するような十分な量のレブリン酸
を含むマトリックス層と、
Ｃ）ポリアクリレートを含むポリマーベースの感圧接着剤を含む、該ブプレノルフィン塩基含有マトリックス層上の皮膚接触層と
を含むブプレノルフィン塩基含有自己粘着層構造体を含み、
そして場合により、ここで該ブプレノルフィン塩基含有自己粘着層構造体が、該ブプレノルフィン塩基を０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量で含有する、経皮治療システム。
【０３７４】
１８４．以下から選択されるブプレノルフィンを経皮投与するためのブプレノルフィンを含む経皮治療システム：
ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって７，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する第１の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって１４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する第２の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって２８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する第３の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって４２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する第４の経皮治療システム；および
ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲のサイズの放出面積を提供し、そして対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって６２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する第５の経皮治療システム。
【０３７５】
１８５．項目１８４に記載の経皮治療システムであって、
第１の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３．５ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約７ｃｍ２までの範囲の放出面積のサイズを提供し；そして
第２の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約７ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約７ｃｍ２までの範囲の放出面積のサイズを提供し；そして
第３の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約２０ｃｍ２から約２６ｃｍ２までの範囲の放出面積のサイズを提供し；そして
第４の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２１ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約３０ｃｍ２から約３９ｃｍ２までの範囲の放出面積のサイズを提供し；そして
第５の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約２８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約４０ｃｍ２から約５２ｃｍ２までの範囲の放出面積のサイズを提供する、経皮治療システム。
【０３７６】
１８６．項目１８４に記載の経皮治療システムであって、
第１の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約６ｃｍ２までの範囲の放出面積のサイズを提供し；そして
第２の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約１０ｃｍ２から約１２ｃｍ２までの範囲の放出面積のサイズを提供し；そして
第３の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約２０ｃｍ２から約２４ｃｍ２までの範囲の放出面積のサイズを提供し；そして
第４の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１２．５ｍｇから約１８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約３０ｃｍ２から約３６ｃｍ２までの範囲の放出面積のサイズを提供し；そして
第５の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１８．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約４０ｃｍ２から約４８ｃｍ２までの範囲の放出面積のサイズを提供する、経皮治療システム。
【０３７７】
１８７．項目１８４〜１８６のいずれかの１つに記載の経皮治療システムであって、
第１の経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供し；そして
第２の経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって１６，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供し；そして
第３の経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって３２，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供し；そして
第４の経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって４８，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供し；そして
第５の経皮治療システムが、対象集団に単回投与した後、約１６８時間の投与にわたって６４，０００ｐｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣｔを提供する、経皮治療システム。
【０３７８】
１８８．項目１８４〜１８７のいずれか１つに記載の、第１、第２、第３、第４および第５の経皮治療システムから選択される少なくとも２つの経皮治療システムを含む経皮治療システムのセット。
【０３７９】
１８９．患者の皮膚に上記経皮治療システムを７日間適用することによって患者の疼痛を治療する方法に使用するための項目１〜１８８のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
【０３８０】
１９０．患者の皮膚に上記経皮治療システムを１６８時間適用することによる、項目１８９に記載の経皮治療システム。
【０３８１】
１９１．項目１〜１８８のいずれか１つに記載の経皮治療システムを、患者の皮膚に７日間適用することによる患者の疼痛を治療する方法。
【０３８２】
１９２．項目１〜１８８のいずれか１つに記載の経皮治療システムを、患者の皮膚に７日間適用することによる患者の疼痛を治療する方法。
【０３８３】
１９３．項目１〜１９０のいずれか１つに記載のブプレノルフィンを経皮投与するための経皮治療システムを製造する方法であって、
１．ａ）ポリマー
ｂ）ブプレノルフィン塩基またはその薬学的に許容しうる塩
ｃ）カルボン酸、および
ｄ）溶媒
を含むブプレノルフィン含有組成物を提供するステップと、
２．該ブプレノルフィン含有組成物を、所望のコーティング乾燥質量を提供する量でフィルム上にコーティングするステップと、
３．該コーティングされたブプレノルフィン含有組成物を乾燥して所望のコーティング乾燥質量を有するブプレノルフィン含有マトリックス層を提供するステップと、
４．該ブプレノルフィン含有マトリックス層を裏打ち層に積層するステップと、
５．ポリマーベースの感圧接着剤を含む接着剤組成物を提供するステップと、
６．該接着剤組成物を、所望のコーティング乾燥質量を提供する量でフィルム上にコーティングするステップと、
７．該コーティングされた接着剤組成物を乾燥して所望のコーティング乾燥質量を有する皮膚接触層を提供するステップと、
８．ステップ４のブプレノルフィン含有マトリックス層から該フィルムを除去し、そして該ブプレノルフィン含有マトリックス層をステップ７の該皮膚接触層に積層してブプレノルフィン含有自己粘着層構造体を提供するステップと、
９．所望の放出面積を有するブプレノルフィン含有自己粘着層構造体から個々のシステムを打抜くステップと、
１０．場合により、ブプレノルフィン含有自己粘着層構造体の個々のシステムよりも大きな活性物質非含有感圧接着剤層および裏打ち層をも含む活性物質非含有自己粘着層構造体を、個々のシステムに接着するステップと
を含む方法。
【０３８４】
１９４．５つの異なる経皮治療システム、第１、第２、第３、第４および第５の経皮治療システムから選択される、ブプレノルフィンを経皮投与するための２つから５つの異なる経皮治療システムのセットであって、５つの異なる経皮治療システムのそれぞれが、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層と、
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有マトリックス層であって、
ａ）ポリマーベース、
ｂ）ブプレノルフィン、および
ｃ）該ブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物がポリマーベース中に分散された沈着物を形成するような十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるカルボン酸
を含むマトリックス層と、
Ｃ）ポリマーベースの感圧接着剤を含む該ブプレノルフィン含有マトリックス層上の皮膚接触層と
を含むブプレノルフィン含有自己粘着層構造体を含み、
そして場合により、ここでブプレノルフィン含有自己粘着層構造体が、該ブプレノルフィンをブプレノルフィン塩基０．８ｍｇ／ｃｍ２未満の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量で含み、
そしてここで、
第１の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして４．８ｃｍ２を超えて約８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第２の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして９．５ｃｍ２を超えて約１５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第３の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして１９ｃｍ２を超えて約３０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第４の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして２８．５ｃｍ２を超えて約４５ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第５の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約３２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の該ブプレノルフィンを含有し、そして３８ｃｍ２を超えて約６０ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの該ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し、ここで、５つの異なる経皮治療システムは、第１から第５の経皮治療システムまで放出面積およびブプレノルフィンの量が増加しているセット。
【０３８５】
１９５．項目１９４に記載のセットであって、
第１の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３．５ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約７ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの上記ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第２の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約７ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約７ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの上記ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第３の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約２０ｃｍ２から約２６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの上記ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第４の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１１．５ｍｇから約２１ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約３０ｃｍ２から約３９ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの上記ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第５の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１５ｍｇから約２８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約４０ｃｍ２から約５２ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの上記ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供する、セット。
【０３８６】
１９６．項目１９４に記載のセットであって、
第１の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１ｍｇから約３ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約５ｃｍ２から約６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの上記ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第２の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約３．５ｍｇから約６ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約１０ｃｍ２から約１２ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの上記ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第３の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約６．５ｍｇから約１２ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約２０ｃｍ２から約２４ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの上記ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第４の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１２．５ｍｇから約１８ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約３０ｃｍ２から約３６ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの上記ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供し；そして
第５の経皮治療システムが、ブプレノルフィン塩基約１８．５ｍｇから約２４ｍｇまでの範囲の量またはその薬学的に許容しうる塩の等モル量の上記ブプレノルフィンを含有し、そして約４０ｃｍ２から約４８ｃｍ２までの範囲の放出面積を提供するサイズの上記ブプレノルフィン含有マトリックス層を提供するセット。
【０３８７】
１９７．上記選択された経皮治療システムを、患者の皮膚に７日間適用することによって患者の疼痛を治療する方法に使用するための、項目１９４〜１９６のいずれか１つに記載のセットから選択された経皮治療システム。
【０３８８】
１９８．項目１９４〜１９６のいずれか１つに記載のセットから選択された経皮治療システムを、患者の皮膚に７日間適用することによって患者の疼痛を治療する方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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