(57)【要約】  いくつかの実施形態において、本発明は、γ−アイソフォームおよびδ−アイソフォームに選択的なホスホイノシチド３−キナーゼ（PI3K）阻害剤ならびにγ−アイソフォームおよびδ−アイソフォームの両方に選択的なＰＩ３Ｋ阻害剤を含むＰＩ３Ｋ阻害剤と、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤の治療的組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、マクロファージ、単球、マスト細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、制御性Ｂ細胞、好中球、樹状細胞および繊維芽細胞を含む腫瘍微小環境を調節することによって固形腫瘍がんを処置するＢＴＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−δ阻害剤を使用する治療方法を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の過剰増殖性障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、またはその医薬として許容可能な塩をブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤またはその医薬として許容可能な塩と組み合わせて併用投与することを含む方法。
【請求項２】
ＰＩ３Ｋ阻害剤がＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＰＩ３Ｋ阻害剤がＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
過剰増殖性障害が白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
固形腫瘍がんが乳がん、肺がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、骨肉腫および胃がんからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤との組み合わせが経口、静脈内、筋内、腹腔内、皮下または経皮の手段によって投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはＢＴＫ阻害剤が医薬として許容可能な塩の形態である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＰＩ３Ｋ阻害剤がＢＴＫ阻害剤の投与前に対象に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＰＩ３Ｋ阻害剤がＢＴＫ阻害剤の投与と同時に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＰＩ３Ｋ阻害剤がＢＴＫ阻害剤の投与後に対象に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が、
【化１】
2016540053.tif 000041
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素結合されている、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ．  −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択されるか；または、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルから選択され、これらのすべては、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ４は、それぞれの場合、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になってハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６−スピロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａＮ（ＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；または、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒａは、それぞれの場合、独立して、ＨまたはＲｂであり；Ｒｂは、それぞれの場合、独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が、
【化２】
2016540053.tif 000042
またはその医薬として許容可能な塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が、
【化３】
2016540053.tif 000043
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは２種以上のジアステレオマーの混合物、またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｃｙは、０または１個のＲ３の存在、および０、１、２、または３個のＲ５の存在（複数可）で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗｂ５は、ＣＲ８、ＣＨＲ８またはＮであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロであり；Ｂは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、０、１、２、３、または４個のＲ２の存在（複数可）で置換されており；
Ｒ２はそれぞれ、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカルボネートであり；
Ｘは、−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨＲ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）または−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
ｚは、１、２、３、または４の整数であり；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、またはニトロであり；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロであり；
Ｒ９はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアルキルであり；あるいは、Ｒ９の２個の隣接する存在は、それらが結合している原子と一緒になって、４員〜７員の環を形成し；
Ｗｄは、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１個または複数のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３で置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネートまたはＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環状部分を形成する、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が、
【化４】
2016540053.tif 000044
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
Ｂは、
【化５】
2016540053.tif 000045
であり、
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｑは、０、１、２、３、または４の整数であり；
Ｘは、結合または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは、１の整数であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ９）−であり；
Ｗｄは、
【化６−１】
2016540053.tif 000046
【化６−２】
2016540053.tif 000047
であり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＲ１３またはＮであり；Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＲ１３、ＳまたはＯであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルコキシカルボニルスルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；
Ｒ９のそれぞれの場合は、独立して、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が、
【化７】
2016540053.tif 000048
またはその医薬として許容可能な塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が、
【化８】
2016540053.tif 000049
またはその医薬として許容可能な塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ＢＴＫ阻害剤が、
【化９】
2016540053.tif 000050
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ６）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＨ、Ｎまたは結合であり；
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｂ１は、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｂ２は、ＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｂ３は、ＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｂ４は、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ１は、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）、Ｒ１２Ｓ（Ｏ）、Ｒ１３ＳＯ２、またはＲ１４で任意選択により置換されている（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキルまたは（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり；あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されているＮ原子およびＣ原子と一緒になって、１個または複数のフッ素、ヒドロキシル、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシまたはオキソで任意選択により置換されている（３〜７Ｃ）ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり、それらの任意のアルキル基は１個または複数のハロゲンで任意選択により置換されており；あるいは、Ｒ５は、（６〜１０Ｃ）アリールまたは（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、（３〜７Ｃ）シクロアルケニルまたは（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルケニルを形成していてもよく；それぞれは、（１〜３Ｃ）アルキル、または１個もしくは複数のハロゲンで任意選択により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜３Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜３Ｃ）アルコキシであり；あるいは、
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（６〜１０Ｃ）アリールまたは（１〜９Ｃ）ヘテロアリールを形成しており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜３Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜３Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ１１は、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニルおよび（２〜６Ｃ）アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ヒドロキシル、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（３〜７Ｃ）シクロアルコキシ、（６〜１０Ｃ）アリール、および（３〜７Ｃ）ヘテロシクロアルキルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており；あるいは、
Ｒ１１は、（１〜３Ｃ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（１〜３Ｃ）アルキルであり；あるいは、
Ｒ１１は、ハロゲンまたはシアノから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（１〜５Ｃ）ヘテロアリールであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、両方ともヒドロキシル、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（３〜７Ｃ）シクロアルコキシ、（６〜１０Ｃ）アリールおよび（３〜７Ｃ）ヘテロシクロアルキルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（２〜６Ｃ）アルケニルまたは（２〜６Ｃ）アルキニル；あるいは、
ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（１〜５Ｃ）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１４は、ハロゲン、シアノ、あるいは両方ともヒドロキシル、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（３〜７Ｃ）シクロアルコキシ、（６〜１０Ｃ）アリール、（１〜５Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜７Ｃ）ヘテロシクロアルキルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（２〜６Ｃ）アルケニルまたは（２〜６Ｃ）アルキニルからなる群から独立して選択される、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ＢＴＫ阻害剤が、
【化１０】
2016540053.tif 000051
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ＢＴＫ阻害剤が、
【化１１】
2016540053.tif 000052
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ＢＴＫ阻害剤が、
【化１２】
2016540053.tif 000053
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ＢＴＫ阻害剤が、
【化１３】
2016540053.tif 000054
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ＢＴＫ阻害剤が、
【化１４】
2016540053.tif 000055
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中：
Ｑ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、そのうちのいずれかは１〜５個の独立したＧ１置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロアルキルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したＧ１１置換基で任意選択により置換されており；
Ｇ１およびＧ４１は、それぞれ独立して、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ３ａ）ｊ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２、−ＮＲ２（Ｃ＝ＮＲ３）ＮＲ２ａＲ３ａ、−ＮＲ２（Ｃ＝ＮＲ３）ＯＲ２ａ、−ＮＲ２（Ｃ＝ＮＲ３）ＳＲ３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、またはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で任意選択により置換されており；または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２、Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で任意選択により置換されており；
Ｇ１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ３ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ２１、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２１、−ＮＲ２１  （Ｃ＝ＮＲ３１）ＮＲ２ａ１Ｒ３ａ１、−ＮＲ２１（Ｃ＝ＮＲ３１）ＯＲ２ａ１、−ＮＲ２１（Ｃ＝ＮＲ３１）ＳＲ３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２１ＯＲ３１、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、またはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１、もしくはＳ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ���Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１Ｒ３３３１、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で任意選択により置換されており；
または、Ｇ１１は、それが結合している炭素と一緒になって、Ｒ５およびＧ１１１で置換されている二重結合を形成し；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ２２２、Ｒ２２２ａ、Ｒ３３３、Ｒ３３３ａ、Ｒ２１、Ｒ２ａ１、Ｒ３１、Ｒ３ａ１、Ｒ２２２１、Ｒ２２２ａ１、Ｒ３３３１およびＲ３３３ａ１は、それぞれ独立して、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルに等しく、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルに等しく、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；または−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ３ａ）ｊ１もしくは−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ１ａもしくはＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ２ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ３ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ５ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ６ａの場合、Ｒ２およびＲ３、もしくはＲ２２２およびＲ３３３３、もしくはＲ２２２１およびＲ３３３１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和環、不飽和環、複素環の飽和環または複素環の不飽和環を形成し、ここで、前記環は、１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；
Ｘ１およびＹ１は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）ｊ７−、−ＣＲ５Ｒ６−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＲ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ７）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ．ｉｄｅｎｔ．Ｃ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、���ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−であり、または、
Ｘ１およびＹ１は、それぞれ独立して、以下の構造式
【化１５】
2016540053.tif 000056
の１つによって表わされ、
Ｒ１０は、ホスフィンアミドまたはホスホンアミドと一緒になって、５、６または７員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環系であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＧ１１１は、それぞれ独立して、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルであり、
そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ７７、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ７７、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７Ｒ８７、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ７７、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で任意選択により置換されており；またはＲ５はＲ６とともに、それらが結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し、ここで、前記環は、Ｒ６９で任意選択により置換されており；またはＲ５はＲ６とともに、それらが結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和の複素環を形成し、ここで、前記環は、Ｒ６９で任意選択により置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ４１置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ６９は、ハロ、−ＯＲ７８、−ＳＨ、−ＮＲ７８Ｒ８８、−ＣＯ２Ｒ７８、−ＣＯＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ８Ｒ７８、−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ８８、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルに等しく、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；またはモノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル−アリールであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；または−ＮＲ７８Ｒ８８、Ｒ７８およびＲ８８の場合、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和環、不飽和環、複素環の飽和環または複素環の不飽和環を形成し、ここで、前記環は、１個または複数の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ７７８およびＲ８８８は、それぞれ独立して、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル、Ｃ２〜１０アルケニルカルボニル、Ｃ２〜１０アルキニルカルボニル、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、モノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、モノ（アリール）アミノカルボニル、ジ（アリール）アミノカルボニル、もしくはＣ１〜１０アルキル（アリール）アミノカルボニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０〜４）アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０〜４）アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；またはモノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル−アリールであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０〜４アルキル）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；
ｎ、ｍ、ｊ１、ｊ１ａ、ｊ２ａ、ｊ３ａ、ｊ４、ｊ４ａ、ｊ５ａ、ｊ６ａ、ｊ７およびｊ８は、それぞれ、独立して、０、１、または２に等しい、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ＢＴＫ阻害剤が、
【化１６】
2016540053.tif 000057
またはその医薬として許容可能な塩であり、ＰＩ３Ｋ阻害剤が、
【化１７】
2016540053.tif 000058
またはその医薬として許容可能な塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ＢＴＫ阻害剤が（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドまたはその医薬として許容可能な塩であり、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が（Ｓ）−Ｎ−（１−（７−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンまたはその医薬として許容可能な塩である、パラグラフ１、２、または３の方法。
【請求項２５】
治療有効用量のＢＴＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤を組み合わせて投与することを含む、ヒトのがんを処置する方法であり、用量が、がん細胞と、マクロファージ、単球、マスト細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、制御性Ｂ細胞、好中球、樹状細胞および繊維芽細胞からなる群から選択される少なくとも１つの微小環境の間のシグナル伝達を阻害するのに有効である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
がんが固形腫瘍がんである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
固形腫瘍がんが結腸癌、膵癌、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、骨肉腫および胃がんからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
用量が免疫系認識とヒトによるがんの拒絶を増大させるのにさらに有効である、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
過剰増殖性障害の処置で使用するための、組み合わせにおけるＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤。
【請求項３０】
組み合わせのＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤と、少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３１】
過剰増殖性障害の処置で使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するための、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含む医薬組成物 およびＢＴＫ阻害剤を含む医薬組成物を含むキット。
【請求項３３】
血小板媒介血栓症に感受性のヒトにおけるがんを処置する方法であって、治療有効用量のＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を投与する工程を含み、ＢＴＫ阻害剤が、
【化１８】
2016540053.tif 000059
またはその医薬として許容可能な塩、共結晶、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである方法。
【請求項３４】
ＰＩ３Ｋ阻害剤が
【化１９】
2016540053.tif 000060
またはその医薬として許容可能な塩、共結晶、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
治療有効用量の抗凝固剤または抗血小板剤を投与する工程をさらに含む、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３６】
抗凝固剤または抗血小板剤がクロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、チクロピジン、ワルファリン、アセノクマロール、ジクマロール、フェンプロクモン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクス、およびイドラパリナックスからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
癌が膀胱がん、頭頸部がんを含む扁平上皮癌、膵管腺癌（PDA）、膵がん、結腸癌、乳癌、乳がん、線維肉腫、中皮腫、腎細胞癌、肺癌、胸腺腫、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、急性骨髄性白血病、胸腺がん、脳がん、扁平上皮がん、皮膚がん、眼がん、網膜芽細胞腫、黒色腫、眼球内黒色腫、口腔および口腔咽頭がん、胃がん（gastric cancer）、胃がん（stomach cancer）、子宮頚癌、頭部がん、頚部がん、腎がん、腎臓がん、肝臓がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、食道がん、精巣がん、婦人科がん、甲状腺がん、後天性免疫不全症候群（AIDS）関連がん、ウイルス誘発がん、神経膠芽腫、食道腫瘍、血液系新生物、肺非小細胞がん、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、食道腫瘍、濾胞中心リンパ腫、頭頸部腫瘍、Ｃ型肝炎ウイルス感染、肝細胞癌、ホジキン病、転移性結腸がん、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、無痛性非ホジキンリンパ腫、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、腎細胞癌、小細胞肺がん、ＩＶ期黒色腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成熟Ｂ細胞ＡＬＬ、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項３２〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
血栓症病歴のあるヒトのがんを処置する方法であって、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤を投与する工程を含み、ＢＴＫ阻害剤が
【化２０】
2016540053.tif 000061
またはその医薬として許容可能な塩、共結晶、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[001]  本明細書には、ホスホイノシチド３−キナーゼ（PI3K）阻害剤とブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤の治療的組み合わせ、およびその治療的組み合わせの使用が開示されている。
【背景技術】
【０００２】
[002]  ＰＩ３Ｋキナーゼは、ホスファチジルイノシトールまたはホスホイノシチドの３’−ＯＨ基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの特有で保持されたファミリーのメンバーである。ＰＩ３Ｋキナーゼは、細胞表面受容体から下流エフェクターまでシグナルを中継する重要なシグナル伝達酵素である。ＰＩ３Ｋファミリーは、異なる基質特異性、発現パターン、および制御様式を有する１５種のキナーゼを含んでいる。クラスＩ  ＰＩ３Ｋキナーゼ（p110α、p110β、p110δおよびp110γ）は、通常、チロシンキナーゼまたはＧタンパク質共役受容体によって活性化されＰＩＰ３を生成し、これが下流エフェクター、例えば、Ａｋｔ／ＰＤＫ１経路、ｍＴＯＲ、ＴｅｃファミリーキナーゼおよびＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅにおける下流エフェクターに関与する。
【０００３】
[003]  ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路は、ヒトがんにおいて最も高度に変異が生じているものの１つであることが知られている。また、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、病態、例えば、血液系悪性腫瘍、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連した障害、および心血管系炎症性合併症、例えば、急性冠動脈症候群における主要因である。がんにおけるＰＩ３Ｋの役割は、例えば、Ｊ．  Ａ．  Ｅｎｇｌｅｍａｎ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９，  ９，  ５５０−５６２で論じられている。ＰＩ３Ｋ−δアイソフォームおよびＰＩ３Ｋ−γアイソフォームは、正常白血球および悪性白血球において優先的に発現される。
【０００４】
[004]  クラスＩ  ＰＩ３Ｋのデルタ（δ）アイソフォーム（PI3K-δ）は、哺乳動物免疫系機能、例えば、Ｔ細胞機能、Ｂ細胞活性化、マスト細胞活性化、樹状細胞機能、および好中球活性などに関与している。ＰＩ３Ｋ−δはまた、免疫系機能におけるその役割のため、望ましくない免疫応答に関連する多数の疾患、例えば、アレルギー反応、炎症性疾患、炎症介在性血管新生、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、例えば、狼瘡、喘息、気腫、および他の呼吸器疾患に関係している。クラスＩ  ＰＩ３Ｋのガンマ（γ）アイソフォーム（PI3K-γ）もまた免疫系機能に関与しており、白血球シグナル伝達で役割を果たし、炎症、慢性関節リウマチ、および自己免疫疾患、例えば、狼瘡などに関係していた。
【０００５】
[005]  ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の下流メディエーターとしては、Ａｋｔおよびラパマイシンの哺乳動物標的（mTOR）が挙げられる。Ａｋｔの重要な機能の一つは、ＴＳＣ２のリン酸化および他の機序を介して、ｍＴＯＲの活性を増加させることである。ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関連したセリン−スレオニンキナーゼであり、細胞成長、細胞増殖、細胞運動性および生存をはじめとする、広範囲の生物学的プロセスに関与している。ｍＴＯＲ経路の制御不全が様々なタイプのがんで報告されている。
【０００６】
[006]  上記の観点から、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｊ．  Ｅ．  Ｋｕｒｔ  ａｎｄ  Ｉ．  Ｒａｙ−Ｃｏｑｕａｒｄ，  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１２，  ３２，  ２４６３−７０に記載されているように、薬剤開発の第１標的である。いくつかのＰＩ３Ｋ阻害剤が知られており、これらとしては、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、およびＰＩ３Ｋ−δ、γ阻害剤などのものが挙げられる。
【０００７】
[007]  ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）は、Ｂ細胞および骨髄性細胞において発現されるＴｅｃファミリー非受容体タンパク質キナーゼである。Ｂ細胞受容体（BCR）およびＦＣＥＲ１のマスト細胞への結合によって活性化されるシグナル経路のＢＴＫの機能は、十分に解明されている。ヒトのＢＴＫにおける機能上の変異が生じると、プロＢ細胞ステージとプレＢ細胞ステージの間の遮断によるＢ細胞発達における欠損を特徴とする、原発性免疫不全症が発症する。その結果、Ｂリンパ球がほとんど完全に存在しなくなり、あらゆるクラスの血清免疫グロブリンが顕著に減少する。これらの知見は、自己免疫疾患の自己抗体の産生制御においてＢＴＫが重要な役割を果たしていることを支持するものである。
【０００８】
[008]  機能不全Ｂ細胞に関する重要な役割をもつ他の疾患は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。Ｂ細胞の増殖およびアポトーシスの制御において報告されているＢＴＫの役割は、Ｂ細胞リンパ腫の治療におけるＢＴＫ阻害剤の可能性を示唆している。したがって、ＢＴＫ阻害剤は、Ｏ．  Ｃｒｕｚ  ｅｔ  ａｌ．，  ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２０１３，  ６，  １６１−１７６に記載されているとおり、有効な治療法として開発されてきている。
【０００９】
[009]  多くの固形腫瘍において、支持的微小環境（これは腫瘤の大部分を構成し得る）は、腫瘍を生存させ得る原動力である。腫瘍微小環境は、一般に、Ｓｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２０１２，  ７２，  ２４７３に記載されているように、「細胞、可溶性因子、シグナル伝達分子、細胞外基質と、悪性転換を促進し、腫瘍増殖および浸潤を支持し、宿主免疫から腫瘍を保護し、治療薬耐性を促進し、優勢転移が進行するニッチを提供する機序的な合図」の複雑な混合体として定義される。腫瘍はＴ細胞によって認識されるはずである抗原を発現するが、免疫系による腫瘍クリアランスは、微小環境による免疫抑制のため稀である。例えば、化学療法を使用する腫瘍細胞そのものへの対処もまた、微小環境の保護作用を克服するには不十分であることが判明した。このため、微小環境の役割を考慮した、固形腫瘍のより効果的な処置について新しい手法が至急必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
[0010]  本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせが、数種類のいずれかのタイプのがん、例えば、白血病、リンパ腫および固形腫瘍がんなどの処置に有効であるという予期せぬ知見を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
[0011]  一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む組成物を提供する。この組成物は、典型的には医薬組成物である。
【００１２】
[0012]  一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む組成物を提供する。この組成物は、典型的には医薬組成物である。
【００１３】
[0013]  一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む組成物を提供する。この組成物は、典型的には医薬組成物である。
【００１４】
[0014]  一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む組成物を提供する。この組成物は、典型的には医薬組成物である。
【００１５】
[0015]  実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
[0016]  一実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ−γ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
[0017]  一実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ−δ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
[0018]  一実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
[0019]  一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
【００２０】
[0020]  一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
【００２１】
[0021]  一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
【００２２】
[0022]  一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
【００２３】
[0023]  一実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置において、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
【００２４】
[0024]  一実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ−γ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置において、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
【００２５】
[0025]  一実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ−δ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置において、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
【００２６】
[0026]  一実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置において、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
【００２７】
[0027]  一実施形態において、本発明は、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を、それを必要とする哺乳動物に併用投与することを含む、対象の白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんを処置する方法を提供する。
【００２８】
[0028]  一実施形態において、本発明は、治療有効量のＰＩ３Ｋ−γ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を、それを必要とする哺乳動物に併用投与することを含む、対象の白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんを処置する方法を提供する。
【００２９】
[0029]  一実施形態において、本発明は、治療有効量のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を、それを必要とする哺乳動物に併用投与することを含む、対象の白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんを処置する方法を提供する。
【００３０】
[0030]  一実施形態において、本発明は、治療有効量のＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を、それを必要とする哺乳動物に併用投与することを含む、対象の白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんを処置する方法を提供する。
【００３１】
[0031]  ＢＴＫ阻害剤は、特定の一実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物またはその医薬として許容可能な塩である。ＰＩ３Ｋ阻害剤は、特定の一実施形態において、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、特に、式ＩＸの化合物またはその医薬として許容可能な塩である。特定の一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物またはその医薬として許容可能な塩であり、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤であり、特に、ＩＸの化合物またはその医薬として許容可能な塩である。
【００３２】
[0032]  前述の概要、ならびに本発明の以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読んだ場合、よりよく理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】[0033]図１は、異なる濃度の式ＸＶＩＩＩのＢＴＫ阻害剤「（試験したＢｔｋ阻害剤」）および式ＩＸのＰＩ３Ｋ阻害剤「（試験したＰＩ３Ｋ阻害剤」）による個体処置、ならびに式ＸＶＩＩＩおよび式ＩＸによる組み合わせ処置（「Btki＋PI3Ki」）へのＴＭＤ８大細胞型Ｂ細胞性Ｂ細胞リンパ腫（DLBCL）細胞系の感度を図示する。組み合わせにおける第１の薬剤の濃度（BTK阻害剤）と個々の薬剤の濃度はＸ軸に記載されており、ＢＴＫ阻害剤との組み合わせで添加したＰＩ３Ｋ阻害剤の濃度は、凡例に記載されている。
【図２】[0034]図２は、異なる濃度の式ＸＶＩＩＩのＢＴＫ阻害剤「（試験したBtk阻害剤」）および式ＩＸのＰＩ３Ｋ阻害剤「（試験したPI3K阻害剤」）による個体処置、ならびに式ＸＶＩＩＩおよび式ＩＸによる組み合わせ処置（「Btki＋PI3Ki」）へのＭＩＮＯマントル細胞リンパ腫細胞の感度を図示する。組み合わせにおける第１の薬剤の濃度（ＢＴＫ阻害剤）と個々の薬剤の濃度はＸ軸に記載されており、ＢＴＫ阻害剤との組み合わせで添加したＰＩ３Ｋ阻害剤の濃度は、凡例に記載されている。
【図３】[0035]図３は、式ＸＶＩＩＩ（「試験したBtki」）および式ＩＸ（「試験したPI3Ki」）の原発性マントル細胞リンパ腫細胞の増殖の活性を図示する。細胞の生存率パーセント（「生存率％」、Ｙ軸）は、式ＸＶＩＩＩの濃度（［「試験したBtk阻害剤」、Ｘ軸）に対してプロットされている。個々のＢＴＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤（すなわち、組み合わせで使用するものではない）の濃度も、Ｘ軸に記載されている。
【図４】[0036]図４は、原発性マントル細胞リンパ腫細胞における式ＸＶＩＩＩのＢＴＫ阻害剤と式ＩＸのＰＩ３Ｋ阻害剤の組み合わせの相互作用指数を図示する。
【図５】[0037]図５は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が組み合わされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、Ｍａｖｅｒ−１（Ｂ細胞リンパ腫、マントル）、Ｊｅｋｏ（Ｂ細胞リンパ腫、マントル）、ＣＣＲＦ（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）、およびＳＵＰ−Ｂ１５（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）が挙げられる。これらの細胞系に関する用量効果曲線は、図６、図７、図８および図９に記載されている。ＥＤ２５、ＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０とは、最大の生物学的効果（増殖）の２５％、５０％、７５％および９０％を引き起こす有効量を意味する。
【図６】[0038]図６は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＭａｖｅｒ−１細胞系（Ｂ細胞リンパ腫、マントル）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図７】[0039]図７は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＪｅｋｏ細胞系（Ｂ細胞リンパ腫、マントル）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図８】[0040]図８は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＣＣＲＦ細胞系（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図９】[0041]図９は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＳＵＰ−Ｂ１５細胞系（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図１０】[0042]図１０は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が組み合わされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、Ｊｅｋｏ（Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）およびＳＵ−ＤＨＬ−４（活性化Ｂ細胞様（ABC）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）が挙げられる。これらの細胞系に対する用量効果曲線は、図１１および図１２に記載されている。
【図１１】[0043]図１１は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＪｅｋｏ細胞系（Ｂ細胞リンパ腫、マントル）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図１２】[0044]図１２は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＳＵ−ＤＨＬ−４細胞系（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ABC）について得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図１３】[0045]図１３は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が組み合わせされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、ＣＣＲＦ（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）、ＳＵＰ−Ｂ１５（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）、ＪＶＭ−２（前リンパ球性白血病）、Ｒａｍｏｓ（バーキットリンパ腫）、およびＭｉｎｏ（マントル細胞リンパ腫）が挙げられる。これらの細胞系に関する用量効果曲線は、図１４、図１５、図１６および図１７に記載されている。Ｒａｍｏｓ（バーキットリンパ腫）に関する用量効果曲線は、負の傾きのため記載されていない。
【図１４】[0046]図１４は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＣＣＲＦ細胞系（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図１５】[0047]図１５は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＳＵＰ−Ｂ１５細胞系（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図１６】[0048]図１６は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＪＶＭ−２細胞系（前リンパ球性白血病）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図１７】[0049]図１７は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＭｉｎｏ細胞系（マントル細胞リンパ腫）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図１８】[0050]図１８は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が組み合わせされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、Ｒａｊｉ（Ｂリンパ球、バーキットリンパ腫）、ＳＵ−ＤＨＬ−１（DLBCL-ABC）、およびＰｆｅｉｆｆｅｒ（濾胞性リンパ腫）が挙げられる。これらの細胞系に関する用量効果曲線は、図１９、図２０および図２１に記載されている。
【図１９】[0051]図１９は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＲａｊｉ細胞系（Ｂリンパ球、バーキットリンパ腫）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図２０】[0052]図２０は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＳＵ−ＤＨＬ−１細胞系（DLBCL-ABC）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図２１】[0053]図２１は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＰｆｅｉｆｆｅｒ細胞系（濾胞性リンパ腫）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図２２】[0054]図２２は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が組み合わせされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、Ｌｙ１（胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＤＬＢＣＬ−ＧＣＢ）、Ｌｙ７（DLBCL-GCB）、Ｌｙ１９（DLBCL-GCB）、ＳＵ−ＤＨＬ−２（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のような活性化Ｂ細胞、DLBCL-ABC）、およびＤＯＨＨ２（濾胞性リンパ腫、FL）が挙げられる。これらの細胞系に関する用量効果曲線は、図２３、図２４、図２５および図２６に記載されている。但し、Ｌｙ１９細胞系は負の傾きのため図示されていない。
【図２３】[0055]図２３は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＬｙ１細胞系（DLBCL-GCB）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図２４】[0056]図２４は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＬｙ７細胞系（DLBCL-GCB）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図２５】[0057]図２５は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＤＯＨＨ２細胞系（FL）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図２６】[0058]図２６は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＳＵ−ＤＨＬ−２細胞系（DLBCL-ABC）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図２７】[0059]図２７は、式（ＸＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）が組み合わせされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、Ｕ９３７（組織球性リンパ腫および／または骨髄球性）、Ｋ５６２（白血病、骨髄球性および／または慢性骨髄性白血病）、Ｄａｕｄｉ（ヒトバーキットリンパ腫）、ならびにＳＵ−ＤＨＬ−６（DLBCL-GCBおよび／または末梢Ｔ細胞性リンパ腫、PTCL）が挙げられる。これらの細胞系に関する用量効果曲線は、図２８、図２９、図３０および図３１に記載されている。
【図２８】[0060]図２８は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＵ９３７細胞系（組織球性リンパ腫および／または骨髄球性）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図２９】[0061]図２９は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＫ５６２細胞系（白血病、骨髄球性および／または慢性骨髄性白血病）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図３０】[0062]図３０は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＤａｕｄｉ細胞系（ヒトバーキットリンパ腫）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図３１】[0063]図３１は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＳＵ−ＤＨＬ−６細胞系（DLBCL-GCBおよび／またはPTCL）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図３２】[0064]図３２は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が組み合わせされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、ＳＵ−ＤＨＬ−６（DLBCL-GCBまたはPTCL）、ＴＭＤ−８（DLBCL-ABC）、ＨＢＬ−１（DLBCL-ABC）、およびＲｅｃ−１（濾胞性リンパ腫）が挙げられる。これらの細胞系に関する用量効果曲線は、図３４、図３５、図３６および図３７に記載されている。
【図３３】[0065]図３３は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が組み合わせされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、ＳＵ−ＤＨＬ−６（DLBCL-GCBまたはPTCL）、ＴＭＤ−８（DLBCL-ABC）、ＨＢＬ−１（DLBCL-ABC）、およびＲｅｃ−１（濾胞性リンパ腫）が挙げられる。対応するすべてのＣＩは、Ｘ軸に列記されている試験したそれぞれの組み合わせに関して記載されている。
【図３４】[0066]図３４は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＳＵ−ＤＨＬ−６細胞系（DLBCL-GCBまたはPTCL）細胞系に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図３５】[0067]図３５は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＴＭＤ−８細胞系（DLBCL-ABC）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図３６】[0068]図３６は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＨＢＬ−１細胞系（DLBCL-ABC）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図３７】[0069]図３７は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＲｅｃ−１細胞系（濾胞性リンパ腫）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。
【図３８】[0070]図３８は、同所性膵がんモデルにおける腫瘍増殖抑制を図示する。マウスに、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、または両薬剤の組み合わせを経口投与した。統計ｐ値（帰無仮説に対する仮定）は、ビヒクルに対するそれぞれの試験した単一薬剤について、および組み合わせについて示している。
【図３９】[0071]図３９は、膵臓腫瘍担持マウスにおける骨髄細胞腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）に対する式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、または両阻害剤の組み合わせの経口投与の効果を図示する。
【図４０】[0072]図４０は、膵臓腫瘍担持マウスにおける骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）に対する式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、または両阻害剤の組み合わせの経口投与の効果を図示する。
【図４１】[0073]図４１は、膵臓腫瘍担持マウスにおける制御性Ｔ細胞（Treg）に対する式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、または両阻害剤の組み合わせの経口投与の効果を図示する。
【図４２】[0074]図４２は、ＩＤ８同系同所卵巣がんモデルにおいて、図１００と比較するための対照として、２つの時点でのビヒクルのフラックスに対する効果を図示する。
【図４３】[0075]図４３は、ＩＤ８同系同所卵巣がんモデルにおいて、図９９と比較するために、２つの時点での式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤のフラックスに対する効果を図示する。
【図４４】[0076]図４４は、対照（ビヒクル）と比較した場合、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置への腫瘍応答が腫瘍担持マウスにおける免疫抑制性腫瘍関連リンパ球の有意な減少と相関していることを図示する。
【図４５】[0077]図４５は、対照（ビヒクル）と比較した場合、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置は、同系マウスモデルにおけるＩＤ８卵巣がん増殖を低減させることを図示する。
【図４６】[0078]図４６は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置は、腫瘍担持マウスにおける全Ｂ細胞の有意な減少と相関する腫瘍応答を誘導することを図示する。
【図４７】[0079]図４７は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置は、腫瘍担持マウスにおけるＢ制御性細胞（Breg）細胞の有意な減少と相関する腫瘍応答を誘導することを図示する。
【図４８】[0080]図４８は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置は、免疫抑制性腫瘍関連Ｔｒｅｇの有意な減少と相関する腫瘍応答を誘導することを図示する。
【図４９】[0081]図４９は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増加と関連する腫瘍応答を誘導することを図示する。
【図５０】[0082]図５０は、ビヒクル、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤およびゲムシタビン（「Gem」）の組み合わせ、ならびにゲムシタビン単独の腫瘍体積（ｍｍ３で測定）に対する効果を図示する。
【図５１】[0083]図５１は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤およびゲムシタビン（「Gem」）の組み合わせ、ならびにゲムシタビン単独のＴ細胞受容体（ＣＤ３）を発現する細胞の割合として記載したＣＤ８＋Ｔ細胞の量に対する効果を図示する。
【図５２】[0084]図５２は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤およびゲムシタビン（「Gem」）の組み合わせ、ならびにゲムシタビン単独のＴ細胞受容体（CD3）を発現する細胞の割合として記載した、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋およびＦｏｘＰ３＋Ｔ制御性細胞（「Treg」）の割合に対する効果を図示する。
【図５３】[0085]図５３は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤およびゲムシタビン（「Gem」）の組み合わせ、ならびにゲムシタビン単独のＴ細胞受容体（CD3）を発現する細胞の割合として記載した、ＣＤ１１ｂ＋、ＬＹ６Ｃｌｏｗ、Ｆ４／８０＋およびＣｓｆ１ｒ＋腫瘍関連マクロファージ（「TAM」）の割合に対する効果を図示する。
【図５４】[0086]図５４は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤およびゲムシタビン（「Gem」）の組み合わせ、ならびにゲムシタビン単独のＴ細胞受容体（CD3）を発現する細胞の割合として記載した、Ｇｒ１＋およびＬＹ６Ｃｈｉ、Ｆ４／８０＋、およびＣｓｆ１ｒ＋骨髄由来サプレッサー細胞（「MDSC」）の割合に対する効果を図示する。
【図５５】[0087]図５５は、代表的な顕微鏡写真およびヒト血小板を注射したＶＷＦ  ＨＡ１改変型マウスのレーザー損傷細動脈における様々なＢＴＫ阻害剤の非存在または存在下での最大血栓サイズの比較を図示する。代表的顕微鏡写真は、レーザー損傷細動脈における最大血栓サイズの比較として示している（１μＭ濃度表示）。
【図５６】[0088]図５６は、濃度１μＭの３種のＢＴＫ阻害剤を使用するヒト化マウスレーザー損傷モデルにおける初期血栓力学のインビボ分析によって得られた定量的比較を図示する。
【図５７】[0089]図５７は、血栓形成に対する試験したＢＴＫ阻害剤の効果を図示する。使用した条件は、Ｎ＝４、医薬品１つ当たりマウス３匹であった；抗凝結剤＜２０００μＭ２。イブルチニブを用いる試験において、４８％のＭＣＬ出血事象が５６０ｍｇＱＤで観察され、６３％のＣＬＬ出血事象が４２０ｍｇＱＤで観察された。この場合、出血事象は硬膜下血腫、斑状出血、ＧＩ出血または血尿として定義される。
【図５８】[0090]図５８は、血栓形成に対する試験したＢＴＫ阻害剤の濃度効果を図示する。
【図５９】[0091]図５９は、式ＸＶＩＩＩ（ＩＣ５０＝１．１５μＭ）および式ＸＸ−Ａ（イブルチニブ、ＩＣ５０＝０．１３μＭ）に関するＧＰＶＩ血小板凝集試験の結果を図示する。
【図６０】[0092]図６０は、式ＸＶＩＩＩおよび式ＸＸ−Ａ（イブルチニブ）に関するＧＰＶＩ血小板凝集試験の結果を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
[0093]  特に断りのない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。
【００３５】
[0094]  本明細書で使用される場合の「併用投与」および「組み合わせて投与される」という用語は、２種以上の薬剤（例えば、少なくとも１種のＰＩ３Ｋ阻害剤と少なくとも１種のＢＴＫ阻害剤）を対象（例えば、ヒトまたは哺乳動物）に投与し、両方の薬剤および／または代謝産物が対象中に同時に存在するようにすることを含む。薬剤はまた、有効成分、有効医薬成分、または薬品とも呼ばれる。併用投与には、別々の組成物の同時投与（同時的投与ともいう）、別々の組成物の異なる時間での投与、または両薬剤が存在する組成物の投与が含まれる。別々の組成物の同時投与、および両薬剤が存在する組成物の投与が好ましい。
【００３６】
[0095]  「有効量」または「治療有効量」という用語は、意図した適用、例えば、限定するものではないが、疾患の処置を達成するのに十分である本明細書に記載した化合物または化合物の組み合わせの量を意味する。治療有効量は、意図した適用（インビトロもしくはインビボ）、または治療しようとする対象および病状（例えば、対象の体重、年齢および性別）、病状の重症度、投与方法などに応じ得て変わり得る。その量は当業者が容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞の特定の応答（例えば、血小板粘着および／または細胞遊走の低減）を誘導する用量にも適用される。特定の用量は、選択した特定の化合物、従う投与計画、化合物を別の化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および化合物が担持される物理的送達系に応じて変動する。
【００３７】
[0096]  本明細書で使用される場合の「治療効果」という用語は、治療上の利点および／または予防効果を含む。予防効果には、疾患もしくは症状の出現の遅延もしくは排除、疾患もしくは症状の徴候の発症の遅延もしくは排除、疾患もしくは症状の進行の遅延、停止もしくは逆転、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００３８】
[0097]  「医薬として許容可能な塩」という用語は、当技術分野で知られている様々な有機および無機の対イオンから誘導される塩を意味する。医薬として許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸を使用して形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸が挙げられる。医薬として許容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を使用して形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。特定の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンが挙げられる。選択された実施形態において、医薬として許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩から選択される。
【００３９】
[0098]  「医薬として許容可能な担体」または「医薬として許容可能な賦形剤」は、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに不活性成分を含むものとする。医薬品有効成分に対するこのような医薬として許容可能な担体または医薬として許容可能な賦形剤の使用は、当技術分野で公知である。任意の従来の医薬として許容可能な担体または医薬として許容可能な賦形剤が有効医薬成分と不適合である場合を除き、本発明の治療組成物におけるその使用が考えられる。補充的な有効医薬成分、例えば、別の薬品もまた、記載した組成物および方法へ組み入れることができる。
【００４０】
[0099]  「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本明細書に記載の生物学的活性化合物に変換され得る化合物を説明するものとする。したがって、「プロドラッグ」という用語は、医薬として許容可能な生物学的活性化合物の前駆体を意味する。プロドラッグは対象に投与された時には不活性であるが、インビボにおいて、例えば、加水分解によって活性化合物に変換され得る。プロドラッグ化合物には、多くの場合、哺乳動物生体における溶解性、組織適合性または遅延放出という点に長所がある（例えば、Bundgaard, H. , Design of Prodrugs (1985) (Elsevier, Amsterdam)を参照されたい）。「プロドラッグ」という用語はまた、対象に投与された時にインビボにおいて活性化合物を遊離する、すべての共有結合で結合された担体も含むものとする。本明細書に記載された活性化合物のプロドラッグは、通常の操作またはインビボのいずれかにおいて修飾が切断され、活性親化合物が生成されるように、活性化合物中に存在する官能基を修飾することよって調製することができる。プロドラッグは、例えば、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与された時に、切断して、遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基をそれぞれ形成する、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合されている化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、アルコールの酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体、カルボン酸の各種エステル誘導体、または活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体が挙げられる。
【００４１】
[00100]  「インビボ」という用語は、対象の体内において起こる事象を意味する。
【００４２】
[00101]  「インビトロ」という用語は、対象の体内の外で起こる事象を意味する。インビトロアッセイには、生細胞または死細胞が使用される細胞ベースのアッセイが含まれ、また、完全な細胞を使用しない無細胞アッセイも含まれ得る。
【００４３】
[00102]  特段の記載のない限り、本明細書に示した化学構造は、１種以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むものとする。例えば、１個以上の水素原子がジュウテリウムもしくはトリチウムで置き換えられている化合物、または、１個以上の炭素原子が１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素で置き換えられている化合物は、本発明の範囲内である。
【００４４】
[00103]  例えば、重量または化学式などの物理的特性または化学的特性を説明するために範囲が本明細書で使用されている場合、範囲および本明細書内の特定の実施形態のすべての組み合わせおよび下位の組み合わせが含まれるものとする。数値または数値範囲を言及する場合の「約」という用語の使用は、言及されている数値または数値範囲が実験上の変動内（または統計的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数値または数値範囲は変動し得る。変動は、典型的には、記載した数値または数値範囲の０％〜１０％、好ましくは０％〜１０％、より好ましくは０％〜５％である。「含む（comprising）」（および関連語、例えば、「含む（「comprise」もしくは「comprises」）」または「有する（「having」）」または「包含する（「including」）」という用語には、それらの実施形態、例えば、記載の特徴「からなる」または「から本質的になる」任意の物質の組成、方法または工程などの実施形態が含まれる。
【００４５】
[00104]  「アルキル」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含有しておらず、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖基を意味する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）。本明細書にそれが出てきた場合は常に、「１〜１０」などの数値範囲は、指定された範囲内のそれぞれの整数を意味する。例えば、「１〜１０個の炭素原子」とは、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などの、１０個を含む最大で１０個までの炭素原子からなっていてもよいが、本定義はまた、数値範囲が特に表記されていない「アルキル」という用語の存在も網羅するものとする。典型的なアルキル基としては、決して限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルなどが挙げられる。アルキル部分は単結合によって分子の残りに結合されていてもよく、例えば、メチル（Me）、エチル（Et）、ｎ−プロピル（Pr）、１−メチルエチル（iso−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（t-ブチル）、および３−メチルヘキシルである。本明細書に特段の記載のない限り、アルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、無置換アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００４６】
[00105]  「アルキルアリール」とは、アリールおよびアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、またアリールおよびアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、−（アルキル）アリール基を意味する。
【００４７】
[00106]  「アルキルヘタリール」は、ヘタリールおよびアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、またアリールおよびアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、−（アルキル）ヘタリール基を意味する。
【００４８】
[00107]  「アルキルヘテロシクロアルキル」は、アルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、またヘテロシクロアルキルおよびアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、−（アルキル）ヘテロシクイル（heterocycyl）基を意味する。
【００４９】
[00108]  「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を意味し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を意味する。アルキル部分は、飽和または不飽和にかかわらず、分枝状であっても、直鎖状であっても、環状であってもよい。
【００５０】
[00109]  「アルケニル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有しており、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖基を意味する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル）。本明細書にそれが出てきた場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲は、指定された範囲内のそれぞれの整数を意味する。例えば、「２〜１０個の炭素原子」とは、アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個を含む最大で１０個の炭素原子からなっていてもよいことを意味する。アルケニル部分は、単結合によって分子の残りに結合されていてもよく、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニルおよびペンタ−１，４−ジエニルなどである。本明細書に特段の記載のない限り、アルケニル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００５１】
[00110]  「アルケニル−シクロアルキル」とは、アルケニルおよびシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、またアルケニルおよびシクロアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、（アルケニル）シクロアルキル基を意味する。
【００５２】
[00111]  「アルキニル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有しており、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖基を意味する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルおよび（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル）。本明細書にそれが出てきた場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲は、指定された範囲内のそれぞれの整数を意味する。例えば、「２〜１０個の炭素原子」とは、アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個を含む最大で１０個までの炭素原子からなっていてもよいことを意味する。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合されていてもよく、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどである。本明細書に特段の記載のない限り、アルキニル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００５３】
[00112]  「アルキニル−シクロアルキル」とは、アルキニルおよびシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、またアルキニルおよびシクロアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、−（アルキニル）シクロアルキル基を意味する。
【００５４】
[00113]  「カルボキシアルデヒド」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００５５】
[00114]  「カルボキシル」は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【００５６】
[00115]  「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００５７】
[00116]  「シクロアルキル」とは、炭素および水素のみを含有している単環式または多環式の基を意味し、飽和であっても、部分不飽和であってもよい。シクロアルキル基には、３〜１０個の環原子を有する基が含まれる（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０シクロアルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ１０）シクロアルキル）。本明細書にそれが出てきた場合は常に、「３〜１０」などの数値範囲は、指定された範囲内のそれぞれの整数を意味する。例えば、「３〜１０個の炭素原子」とは、シクロアルキル基が３個以上の炭素原子、１０個を含む最大１０個までの炭素原子からなっていてもよいことを意味する。シクロアルキル基の実例としては、限定するものではないが、以下の部分が挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなど。本明細書に特段の記載のない限り、シクロアルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００５８】
[00117]  「シクロアルキル−アルケニル」とは、シクロアルキルおよびアルケニルが本明細書に記載されているとおりであり、またシクロアルキルおよびアルケニルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、−（シクロアルキル）アルケニル基を意味する。
【００５９】
[00118]  「シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」とは、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、またシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、−（シクロアルキル）ヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００６０】
[00119]  「シクロアルキル−ヘテロアリール」とは、シクロアルキルおよびヘテロアリールが本明細書に記載されているとおりであり、またシクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、−（シクロアルキル）ヘテロアリール基を意味する。
【００６１】
[00120]  「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親構造に結合されている１〜８個の炭素原子の直鎖状、分枝状、環状構造およびそれらの組み合わせを含んでいる、−Ｏ−アルキル基を意味する。例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシが挙げられる。「低級アルコキシ」とは、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ基を意味する。
【００６２】
[00121]  「置換アルコキシ」という用語は、アルキル成分が置換されているアルコキシを意味する（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））。本明細書に特段の記載のない限り、アルコキシ基のアルキル部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００６３】
[00122]  「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基が提示した炭素原子数を有する、カルボニル炭素を介して結合されている式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基を意味する。したがって、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合されている１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。「低級アルコキシカルボニル」とは、アルコキシ基が低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を意味する。
【００６４】
[00123]  「置換アルコキシカルボニル」という用語は、基がカルボニル官能基を介して親構造に結合されている、（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基を意味する。本明細書に特段の記載のない限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００６５】
[00124]  「アシル」とは、基がカルボニル官能基を介して親構造に結合されている、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−の基を意味する。Ｒ基がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、複素環または鎖原子は、鎖原子または環原子の総数に寄与する。本明細書に特段の記載のない限り、アシル基のアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００６６】
[00125]  「アシルオキシ」とは、「Ｒ」が、本明細書に記載されたとおりのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−基を意味する。Ｒ基がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、複素環または鎖原子は、鎖原子または環原子の総数に寄与する。本明細書に特段の記載のない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００６７】
[00126]  「アミノ」または「アミン」は、本明細書に特段の記載のない限り、各Ｒａが独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、−Ｎ（Ｒａ）２基を意味する。−Ｎ（Ｒａ）２基が水素以外の２個のＲａ置換基を有する場合、それらは窒素原子と結合して４、５、６または７員の環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、限定するものではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとする。本明細書に特段の記載のない限り、アミノ基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００６８】
[00127]  「置換アミノ」という用語はまた、それぞれ上述のとおりである、基−ＮＨＲｄおよびＮＲｄＲｄのＮ−オキシドを意味する。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸と処理することによって製造することができる。
【００６９】
[00128]  「アミド（amide）」または「アミド（amido）」とは、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素によって結合されている）ヘテロアリールおよび（環炭素によって結合されている）ヘテロ脂環式からなる群から選択される、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学的部分を意味し、その各部分はそれ自体任意選択により置換されていてもよい。アミド（amide）の−Ｎ（Ｒ）２のＲ２は、任意選択により、それが結合されている窒素と一緒になって４、５、６または７員の環を形成することができる。本明細書に特段の記載のない限り、アミド（amido）基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルに関して本明細書に記載されている１個または複数の置換基で任意選択により独立して置換されている。アミド（amide）は、式（Ｉ）の化合物に結合しており、それによって、プロドラッグを形成する、アミノ酸またはペプチド分子であってもよい。保護基の使用を含む、このようなアミド（amide）を調製する手順および特定の基は、当業者には公知であり、先進的な情報源、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９９９などで容易に確認することができる。
【００７０】
[00129]  「芳香族」または「アリール」または「Ａｒ」とは、炭素環である共役π電子系を有する少なくとも１つの環（例えば、フェニル、フルオレニルおよびナフチル）を有する、６〜１０個の環原子を有する芳香族基（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族またはＣ６〜Ｃ１０アリール）を意味する。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有している二価の基は、置換フェニレン基と命名されている。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって、名称が「−イル（yl）」で終わる一価多環式炭化水素基から誘導される二価の基は、対応する一価基の名称に「−イデン（idene）」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼ばれる。本明細書にそれが出てきた場合は常に、「６〜１０」などの数値範囲は、指定された範囲内のそれぞれの整数を意味する。例えば、「６〜１０個の環原子」とは、アリール基が６個の環原子、７個の環原子など、１０個を含む１０個までの環原子からなることを意味する。この用語には、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する対の環原子を共有する環）の基が包含される。本明細書に特段の記載のない限り、アリール部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００７１】
[00130]  「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、また任意選択により、アリールおよびアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で置換されている、（アリール）アルキル基を意味する。
【００７２】
[00131]  「エステル」とは、Ｒがアルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素によって結合されている）ヘテロアリールおよび（環炭素によって結合されている）ヘテロ脂環式からなる基から選択される、式−ＣＯＯＲの化学的基を意味する。保護基の使用を含む、エステルを調製する手順および特定の基は、当業者には公知であり、先進的な情報源、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９９９などで容易に確認することができる。本明細書に特段の記載のない限り、エステル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００７３】
[00132]  「フルオロアルキル」とは、上記で定義したとおりの１個または複数のフルオロ基で置換されている、上記で定義したとおりのアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキル基のアルキル部分は、任意選択により、アルキル基に関して上記で定義したように置換されていてもよい。
【００７４】
[00133]  「ハロ」、「ハロゲン化物」、あるいは「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味するものとする。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という用語には、１個または複数のハロ基で、またはそれらの組み合わせで置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造が包含されている。例えば、「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロがフッ素である、ハロアルキル基およびハロアルコキシ基をそれぞれ包含している。
【００７５】
[00134]  「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、任意選択により置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を意味し、これらは炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組み合わせから選択される１個または複数の骨格鎖原子を有する。総鎖長を意味する数値範囲は、例えば、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルと記載することができ、この例では原子４個の長さである。ヘテロアルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００７６】
[00135]  「ヘテロアルキルアリール」とは、ヘテロアルキルおよびアリールが本明細書に記載されているとおりであり、また任意選択により、ヘテロアルキルおよびアリールのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で置換されている、−（ヘテロアルキル）アリール基を意味する。
【００７７】
[00136]  「ヘテロアルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールが本明細書に記載されているとおりであり、また任意選択により、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で置換されている、−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール基を意味する。
【００７８】
[00137]  「ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、また任意選択により、ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で置換されている、−（ヘテロアルキル）ヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００７９】
[00138]  「ヘテロアルキルシクロアルキル」とは、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、また任意選択により、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で置換されている、−（ヘテロアルキル）シクロアルキル基を意味する。
【００８０】
[00139]  「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」または「ＨｅｔＡｒ」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数の環ヘテロ原子を含んでおり、単環式、二環式、三環式、または四環式の環構造であってよい、５〜１８員の芳香族基（例えば、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール）を意味する。本明細書にそれが出てきた場合は常に、「５〜１８」などの数値範囲は、指定された範囲内のそれぞれの整数を意味する。例えば、ヘテロアリール基が「５〜１８個の環原子」とは、５個の環原子、６個の環原子など、１８個を含む１８個までの環原子からなることを意味する。自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによって、名称が「−イル（yl）」で終わる一価ヘテロアリール基から誘導される二価の基は、対応する一価基の名称前に「−イデン（idene）」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンと呼ばれる。Ｎ含有「複素環式芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１個が窒素原子である、芳香族基を意味する。多環式ヘテロアリール基は、縮合されていてもよく、また縮合されていなくてもよい。ヘテロアリール基中のヘテロ原子（複数可）は、任意選択により酸化される。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、任意選択により四級化される。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子によって分子の残りに結合されていてもよい。ヘテロアリールの例としては、限定するものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テト��ヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書に特段の記載のない限り、ヘテロアリール部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００８１】
[00140]  置換ヘテロアリールはまた、１個または複数のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換されている環構造を包含しており、例えば、ピリジニルＮ−オキシドなどである。
【００８２】
[00141]  「ヘテロアリールアルキル」とは、本明細書に記載のアルキレン部分に連結されている、本明細書に記載のアリール部分を有する部分を意味し、ここで、分子の残りへの連結はアルキレン基を介してである。
【００８３】
[00142]  「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定性のある３〜１８員の非芳香族環基を意味する。本明細書にそれが出てきた場合は常に、「３〜１８」などの数値範囲は、指定された範囲内のそれぞれの整数を意味する。例えば、「３〜１８個の環原子」とは、ヘテロシクロアルキル基が３個の環原子、４個の環原子など、１８個を含む１８個までの環原子からなることを意味する。明細書に特段の記載のない限り、ヘテロシクロアルキル基は単環式、二環式、三環式または四環式の環構造であり、これは縮合環構造または架橋化環構造を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキル基の中のヘテロ原子は、任意選択により酸化されていてもよい。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、任意選択により四級化される。ヘテロシクロアルキル基は、部分的にまたは完全に飽和されている。ヘテロシクロアルキルは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りに結合されていてもよい。このようなヘテロシクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書に特段の記載のない限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００８４】
[00143]  また「ヘテロシクロアルキル」は、通常３〜７個の環原子を有する１つの非芳香族環が酸素、硫黄および窒素、ならびに、少なくとも１個の前述のヘテロ原子を含む組み合わせから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて、少なくとも２個の炭素原子を含有しており；通常３〜７個の環原子を有するもう１つ環が任意選択により、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しているが芳香族ではない、二環式環系も包含している。
【００８５】
[00144]  「異性体」は、同一分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間に配置される方法のみが異なる異性体であり、すなわち、異なる立体化学構造を有している。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、必要に応じてラセミ混合物を表すために使用する。「ジアステレオアイソマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓ体系に従って規定されている。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学はＲまたはＳのいずれかによって規定することができる。その絶対配置が未知である分割化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）と表わすことができる（右旋性または左旋性）。本明細書に記載されている特定の化合物は１つ以上の不斉中心を含有しており、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することが可能な他の立体異性形態を生じさせることができる。本化学的実体、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物をはじめとする、このようなすべての可能な異性体を含むことを意味する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造することができ、または従来の技術を使用して分割することができる。本明細書に記載されている化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有している場合、別段の指定のない限り、その化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００８６】
[00145]  本明細書で使用される場合の「エナンチオマー純度」とは、パーセントで表示される、別のエナンチオマーに対する特定のエナンチオマーの存在の相対量を意味する。例えば、潜在的に（Ｒ）−異性体構造または（Ｓ）−異性体構造を有し得る化合物がラセミ混合物に存在する場合、エナンチオマー純度は、（Ｒ）−異性体または（Ｓ）−異性体のいずれかに対して約５０％である。その化合物が他方に対して優位な１つの異性体を有する場合、例えば、８０％（Ｓ）−および２０％（Ｒ）−の場合、（Ｓ）−異性体形態に対するその化合物のエナンチオマー純度は８０％である。化合物のエナンチオマー純度は、当技術分野で公知の多数の方法、例えば、限定するものではないが、キラル担体を使用するクロマトグラフィー、偏光の回転の偏光測定、キラルシフト試薬、例えば、限定するものではないが、ランタニドを含むキラル錯体またはＰｉｒｋｌｅアルコールなどを使用する核磁気共鳴スペクトル測定法、またはＭｏｓｈｅｒ酸などのキラル化合物を使用する化合物の誘導化とその後のクロマトグラフィーまたは核磁気共鳴スペクトル測定法などで決定することができる。
【００８７】
[00146]  「部分」とは、分子の特定の区分または官能基を意味する。化学的部分は、多くの場合、分子中に組み入れられているか、または分子に付加されている化学的実体と認識される。
【００８８】
[00147]  「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を意味する。
【００８９】
[00148]  「オキサ」とは、−Ｏ−基を意味する。
【００９０】
[00149]  「オキソ」とは、＝Ｏ基を意味する。
【００９１】
[00150]  「互変異性体」は、互変異性化によって相互交換する構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の形態であって、酸塩基化学反応の一部と考えられる、プロトトロピー型またはプロトンシフト型互変異性化を含む。「プロトトロピー型互変異性化」または「プロトン移動互変異性化」は、多くの場合、単結合の隣接する二重結合との交換など、結合次数の変化によるプロトンの移動を伴う。互変異性化が可能な場合（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学平衡に到達させることができる。互変異性化の一例は、ケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の特定の例は、ペンタン−２，４−ジオン互変異性体と４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール−ケトの互変異性化である。フェノール−ケトの互変異性化の特定の例は、ピリジン−４−オール互変異性体とピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。
【００９２】
[00151]  本明細書で使用される場合の「エナンチオマー的に濃縮された」、「エナンチオマー的に純粋な」および「非ラセミの」という用語は、１つのエナンチオマーの重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその１つのエナンチオマーの量を上回る（例えば、重量で１：１を上回る）組成物を意味する。例えば、（Ｓ）−エナンチオマーのに濃縮された調製物は、（Ｒ）−エナンチオマーに対して５０重量％を超える、例えば、少なくとも７５重量％、例えば、少なくとも８０重量％の（Ｓ）−エナンチオマーを有する化合物の調製物を意味する。いくつかの実施形態において、濃縮は、８０重量％よりもはるかに超える、「実質的にエナンチオマー的に濃縮された」、「実質的にエナンチオマー的に純粋な」、または「実質的に非ラセミの」調製物を提供するものであってよく、これらは別のエナンチオマーに対して少なくとも８５重量％、例えば、少なくとも９０重量％、例えば少なくとも９５重量％の１つのエナンチオマーを有する組成物の調製物を意味する。本明細書で使用される場合の「ジアステレオマー的に濃縮された」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、１つのジアステレオマーの重量パーセントが、ジアステレオマーの対照混合物中のその１つのジアステレオマーの量より大きい組成物を意味する。いくつかの実施形態において、濃縮は、８０重量％よりもはるかに超える、「実質的にエナンチオマー的に濃縮された」または「実質的にエナンチオマー的に純粋な」調製物を提供するものであってよく、これらは別のエナンチオマーに対して少なくとも８５重量％、例えば、少なくとも９０重量％、例えば、少なくとも９５重量％の１つのエナンチオマーを有する組成物の調製物を意味する。
【００９３】
[00152]  好ましい実施形態において、エナンチオマー的に濃縮された組成物は、その組成物のラセミ混合物の用量の場合よりも単位質量あたりの治療有用性に関してより高い効力を有している。エナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）ならびにキラル塩の形成および結晶化をはじめとする、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができる。または、好ましいエナンチオマーは不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１；およびＥｌｉｅｌ，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２を参照のこと。
【００９４】
[00153]  「脱離基または脱離原子」は、選択された反応条件下で、出発材料から切断され、それにより、特定の部位での反応を促進する任意の基または原子である。このような基の例としては、特段の記載のない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、およびトシルオキシ基が挙げられる。
【００９５】
[00154]  「保護基」は、化学反応が別の保護されていない反応部位で選択的に実施され、また、その後、選択反応が完了したら、基が容易に除去され得るように、多官能化合物中の１つ以上の反応部位を選択的に遮断する基を意味するものとする。様々な保護基は、例えば、Ｔ．  Ｈ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９に開示されている。
【００９６】
[00155]  「溶媒和物」とは、医薬として許容される溶媒の１種または複数の分子と物理的に結合している化合物を意味する。
【００９７】
[00156]  「置換された」とは、言及した基が例えば、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カルボネート、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、ならびに、一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護誘導体から個別に、また独立して選択される１個または複数のさらなる部分を結合され得ることを意味する。置換基は、それ自体が置換され得る。例えば、シクロアルキル置換基は、それ自体、１個または複数のその環炭素においてハロゲン化物置換基を有することができる。「置換（された）」という用語はまた、指定した原子の既存の状況下での通常の原子価を超えることはなく、また、置換が安定化合物をもたらすという条件で、指定した１個の原子／複数の原子の１個または複数の水素が指定した基からの選択物と置換されていることを意味する。このような組み合わせによって安定化合物が得られる場合、置換基および／または可変基の組み合わせは、許容され得る。「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および効力のある治療薬への製剤化に耐えるのに十分安定性のある化合物または構造として定義される。「任意選択により置換されている」および「任意選択により置換されていてもよい」という用語は、指定した基（group）、基（radial）、または部分による任意の置換を意味する。
【００９８】
[001]  「スルファニル」とは、−Ｓ−（任意選択により置換されているアルキル）、−Ｓ−（任意選択により置換されているアリール）、−Ｓ−（任意選択により置換されているヘテロアリール）および−Ｓ−（任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル）を含む基を意味する。
【００９９】
[002]  「スルフィニル」とは、−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択により置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択により置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択により置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択により置換されているヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）−（任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル）を含む基を意味する。
【０１００】
[003]  「スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択により置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択により置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択により置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択により置換されているヘテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル）を含む基を意味する。
【０１０１】
[004]  「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲ基［式中、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合されている）ヘテロアリールおよび（環炭素を介して結合されている）ヘテロ脂環式基からなる群から独立して選択される］を意味する。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲ基の−ＮＲＲのＲ基は、それが結合されている窒素と一緒になって、４、５、６または７員環を形成することができる。スルホンアミド基は、任意選択により、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールに関してそれぞれ記載されている１個または複数の置換基によって置換される。
【０１０２】
[005]  「スルホキシル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ基を意味する。
【０１０３】
[006]  「スルホネート」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ基［式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合されている）ヘテロアリールおよび（環炭素を介して結合されている）ヘテロ脂環式基からなる群から選択される］を意味する。スルホネート基は、任意選択により、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールに関してそれぞれ記載されている１個または複数の置換基によってＲ上で置換されている。
【０１０４】
[007]  本発明の化合物はまた、それらの化合物の結晶形態および非晶質形態、例えば、多形体、偽多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および化合物の非晶質形態、ならびにそれらの混合物などを含んでいる。「結晶形態」および「多形体」は、特定の結晶形態または非晶形態が言及されていない限り、化合物のすべての結晶体および非晶形体、例えば、多形体、偽多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および化合物の非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含むものとする。
【０１０５】
化合物の併用投与
[008]  本発明の実施形態は、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせを含む、組成物、例えば、医薬組成物である。別の実施形態は、併用投与用に製剤化されている、別々の医薬組成物へと製剤化された両成分を含有しているキットである。
【０１０６】
[009]  本発明の別の実施形態は、対象の疾患または症状、特に対象の白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんなどの過剰増殖性障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせを併用投与することを含む方法である。組み合わせを含む医薬組成物、およびキットは、両方ともそのような疾患または症状を処置する際に使用するためのものである。
【０１０７】
[0010]  例示的な実施形態において、固形腫瘍がんは、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、骨肉腫および胃がんからなる群から選択される。
【０１０８】
[0011]  例示的な実施形態において、白血病は、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）および急性リンパ芽球性白血病（ALL）からなる群から選択される。
【０１０９】
[0012]  好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋ−γ阻害剤である。
【０１１０】
[0013]  別の好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。
【０１１１】
[0014]  別の好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤である。
【０１１２】
[0015]  特に好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。このＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、より好ましくは式ＶＩＩＩの化合物であり、よりさらに好ましくは式ＩＸの化合物である。
【０１１３】
[0016]  ＢＴＫ阻害剤は、好ましくは式ＸＶＩＩの化合物であり、よりさらに好ましくは式ＸＶＩＩＩの化合物である。
【０１１４】
[0017]  特定の一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋ−δ阻害剤であり、ＢＴＫ阻害剤は式ＸＶＩＩの化合物であり、よりさらに好ましくは式ＸＶＩＩＩの化合物である。特に好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式ＩＸの化合物であり、ＢＴＫ阻害剤は式ＸＶＩＩＩの化合物である。また、前記阻害剤の１つまたは両方は、医薬として許容可能な塩の形態をしていてもよい。
【０１１５】
[0018]  例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、δ−ＰＩ３Ｋ、γ−ＰＩ３Ｋ、またはγ，δ−ＰＩ３Ｋアイソフォームに選択的なＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【０１１６】
[0019]  組み合わせは、当技術分野で公知の任意の経路によって投与することができる。例示的な実施形態において、好ましくは、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤との組み合わせは、経口、静脈内、筋内、腹腔内、皮下または経皮の手段によって投与される。一実施形態において、投与は注射剤によるものである。
【０１１７】
[0020]  例示的な実施形態において、好ましくは、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、医薬として許容可能な塩の形態である。
【０１１８】
[0021]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、医薬として許容可能な塩の形態である。
【０１１９】
[0022]  例示的な実施形態において、好ましくは、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤の投与前に、対象に投与される。
【０１２０】
[0023]  例示的な実施形態において、好ましくは、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤の投与と同時に投与される。
【０１２１】
[0024]  例示的な実施形態において、好ましくは、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤の投与後に、対象に投与される。
【０１２２】
[0025]  例示的な実施形態において、対象は哺乳動物、例えば、ヒトである。
【０１２３】
ＰＩ３Ｋ阻害剤
[0026]  特に、これは、以下のパラグラフでより詳細に述べているＰＩ３Ｋ阻害剤の１つである。好ましくは、これはＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤である。特定の一実施形態において、これはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。好ましい実施形態において、これは、式ＩＸの化合物またはその医薬として許容可能な塩である。
【０１２４】
[0027]  例示的な実施形態において、好ましくは、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、米国特許第８，１９３，１８２号および同第８，５６９，３２３号、ならびに米国特許出願公開第２０１２／０１８４５６８  Ａ１号、同第２０１３／０３４４０６１  Ａ１号および同第２０１３／０２６７５２１  Ａ１号に開示されている構造から選択される化合物である。例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物：
【０１２５】
【化１】
2016540053.tif 000002
【０１２６】
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｃｙは、０または１個のＲ３の存在、および０、１、２、または３個のＲ５の存在で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗｂ５は、ＣＲ８、ＣＨＲ８またはＮであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロであり；
Ｂは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、０、１、２、３、または４個のＲ２の存在で置換されており；
Ｒ２はそれぞれ、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカルボネートであり；
Ｘは、−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨＲ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）または−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
ｚは、１、２、３、または４の整数であり；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、またはニトロであり；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロであり；
Ｒ９はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアルキルであり；あるいは、Ｒ９の２個の隣接する存在は、それらが結合している原子と一緒になって、４員〜７員の環を形成し；
Ｗｄは、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１個または複数のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３で置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネートまたはＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環状部分を形成する。
【０１２７】
[0028]  例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤は、式（Ｉ−１）の化合物：
【０１２８】
【化２】
2016540053.tif 000003
【０１２９】
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｂは、式（ＩＩ）の部分：
【０１３０】
【化３】
2016540053.tif 000004
【０１３１】
であり、
Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり；
ｑは、０、１、２、３、または４の整数であり；
Ｘは、結合または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚであり、ｚは、１、２、３または４の整数であり；
Ｙは、結合、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−であり；
ｚは、１、２、３、または４の整数であり；
Ｗｄは、
【０１３２】
【化４−１】
2016540053.tif 000005
【０１３３】
【化４−２】
2016540053.tif 000006
【０１３４】
であり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＲ１３またはＮであり；Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＲ１３、ＳまたはＯであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルコキシカルボニルスルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；
Ｒ９のそれぞれの場合は、独立して、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【０１３５】
[0029]  例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとしても知られている、式（ＩＩＩ）の化合物
【０１３６】
【化５】
2016540053.tif 000007
【０１３７】
またはその医薬として許容可能な塩である。
【０１３８】
[0030]  例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤はまた、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミドとしても知られている、式（ＩＶ）の化合物
【０１３９】
【化６】
2016540053.tif 000008
【０１４０】
またはその医薬として許容可能な塩である。
【０１４１】
[0031]  例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、米国特許第８，１９３，１９９号および同第８，５８６，７３９号に開示されている構造から選択される化合物である。例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｖ）の化合物：
【０１４２】
【化７】
2016540053.tif 000009
【０１４３】
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素結合されている、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ。−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択されるか；または、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルから選択され、これらのすべては、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ４は、それぞれの場合、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になってハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６−スピロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａＮ（ＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；または、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒａは、それぞれの場合、独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、それぞれの場合、独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【０１４４】
[0032]  好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）である。さらなる好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＮである。さらなる実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ１０）である。
【０１４５】
[0033]  好ましい実施形態において、Ｒ１は、０または１個のＲ２置換基によって置換されているフェニルであり、フェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。特定の一実施形態において、Ｒ１は無置換フェニルである。さらなる特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである。
【０１４６】
[0034]  特定の一実施形態において、Ｒ１は、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニルおよび２−メトキシフェニルから選択される。
【０１４７】
[0035]  さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１はフェノキシである。
【０１４８】
[0036]  さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素連結の飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換され、環は、０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０１４９】
[0037]  特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、０または１個のＲ２置換基で置換され、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０１５０】
[0038]  さらに特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【０１５１】
[0039]  特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有している、無置換不飽和５または６員単環式環である。
【０１５２】
[0040]  さらに特定の実施形態において、Ｒ１はピリジルおよびピリミジニルから選択される。
【０１５３】
[0041]  一実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０１５４】
[0042]  好ましい一実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１５５】
[0043]  別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０１５６】
[0044]  一実施形態において、Ｒ５は、独立して、それぞれの場合、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基によって置換されるＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６スピロアルキルを形成する。
【０１５７】
[0045]  好ましい一実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０１５８】
[0046]  別の好ましい実施形態において、Ｒ５の１つはＳ−メチルであり、その他はＨである。
【０１５９】
[0047]  別の好ましい実施形態において、少なくとも１つのＲ５は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１６０】
[0048]  好ましい実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０１６１】
[0049]  別の好ましい実施形態において、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
【０１６２】
[0050]  好ましい実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０１６３】
[0051]  別の好ましい実施形態において、Ｒ７はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
【０１６４】
[0052]  好ましい実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
【０１６５】
[0053]  特定の一実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１６６】
[0054]  別の特定の実施形態において、Ｒ８は、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
【０１６７】
[0055]  好ましい実施形態において、Ｒ９はＨである。
【０１６８】
[0056]  別の実施形態において、Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０１６９】
[0057]  一実施形態において、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
【０１７０】
[0058]  好ましい一実施形態において、Ｒ１０はＨである。
【０１７１】
[0059]  別の好ましい実施形態において、Ｒ１０は、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａである。
【０１７２】
[0060]  好ましい一実施形態において、Ｒ１１はＨである。
【０１７３】
[0061]  別の例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式（ＶＩ）の化合物：
【０１７４】
【化８】
2016540053.tif 000010
【０１７５】
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素結合されている、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択されるか；または、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルから選択され、これらのすべては、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になってハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６−スピロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；または、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、またここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；−Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒａは、それぞれの場合、独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、それぞれの場合、独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【０１７６】
[0062]  好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）である。さらなる好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＮである。さらなる実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ１０）である。
【０１７７】
[0063]  好ましい実施形態において、Ｒ１は、０または１個のＲ２置換基によって置換されているフェニルであり、フェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。特定の一実施形態において、Ｒ１は無置換フェニルである。さらなる特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである。
【０１７８】
[0064]  特定の一実施形態において、Ｒ１は、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニルおよび２−メトキシフェニルから選択される。
【０１７９】
[0065]  さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１はフェノキシである。
【０１８０】
[0066]  さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素連結の飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換され、環は、０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０１８１】
[0067]  特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、０または１個のＲ２置換基で置換され、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０１８２】
[0068]  さらに特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【０１８３】
[0069]  特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有している、無置換不飽和５または６員単環式環である。
【０１８４】
[0070]  さらに特定の実施形態において、Ｒ１はピリジルおよびピリミジニルから選択される。
【０１８５】
[0071]  一実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０１８６】
[0072]  好ましい一実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１８７】
[0073]  別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０１８８】
[0074]  一実施形態において、Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基によって置換されるＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６スピロアルキルを形成する。
【０１８９】
[0075]  好ましい一実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０１９０】
[0076]  別の好ましい実施形態において、Ｒ５の１つはＳ−メチルであり、その他はＨである。
【０１９１】
[0077]  別の好ましい実施形態において、少なくとも１つのＲ５は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１９２】
[0078]  好ましい実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０１９３】
[0079]  別の好ましい実施形態において、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
【０１９４】
[0080]  好ましい実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０１９５】
[0081]  別の好ましい実施形態において、Ｒ７はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
【０１９６】
[0082]  好ましい実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
【０１９７】
[0083]  特定の一実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１９８】
[0084]  別の特定の実施形態において、Ｒ８は、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
【０１９９】
[0085]  好ましい実施形態において、Ｒ９はＨである。
【０２００】
[0086]  別の実施形態において、Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０２０１】
[0087]  一実施形態において、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
【０２０２】
[0088]  好ましい一実施形態において、Ｒ１０はＨである。
【０２０３】
[0089]  別の好ましい実施形態において、Ｒ１０は、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａである。
【０２０４】
[0090]  好ましい一実施形態において、Ｒ１１はＨである。
【０２０５】
[0091]  別の例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式（ＶＩＩ）の化合物：
【０２０６】
【化９】
2016540053.tif 000011
【０２０７】
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素結合されている、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択されるか；または、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルから選択され、これらのすべては、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲ１、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になってハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６−スピロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；または、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、またここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；−Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒａは、それぞれの場合、独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、それぞれの場合、独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【０２０８】
[0092]  好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）である。さらなる好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＮである。さらなる実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ１０）である。
【０２０９】
[0093]  好ましい実施形態において、Ｒ１は、０または１個のＲ２置換基によって置換されているフェニルであり、フェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。特定の一実施形態において、Ｒ１は無置換フェニルである。さらなる特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである。
【０２１０】
[0094]  特定の一実施形態において、Ｒ１は、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニルおよび２−メトキシフェニルから選択される。
【０２１１】
[0095]  さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１はフェノキシである。
【０２１２】
[0096]  さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素連結の飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換され、環は、０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０２１３】
[0097]  特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、０または１個のＲ２置換基で置換され、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０２１４】
[0098]  さらに特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【０２１５】
[0099]  特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有している、無置換不飽和５または６員単環式環である。
【０２１６】
[00100]  さらに特定の実施形態において、Ｒ１はピリジルおよびピリミジニルから選択される。
【０２１７】
[00101]  一実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０２１８】
[00102]  好ましい一実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０２１９】
[00103]  別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０２２０】
[00104]  一実施形態において、Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基によって置換されるＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６スピロアルキルを形成する。
【０２２１】
[00105]  好ましい一実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０２２２】
[00106]  別の好ましい実施形態において、Ｒ５の１つはＳ−メチルであり、その他はＨである。
【０２２３】
[00107]  別の好ましい実施形態において、少なくとも１つのＲ５は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルである。
【０２２４】
[00108]  好ましい実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０２２５】
[00109]  別の好ましい実施形態において、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
【０２２６】
[00110]  好ましい実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０２２７】
[00111]  別の好ましい実施形態において、Ｒ７はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
【０２２８】
[00112]  好ましい実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
【０２２９】
[00113]  特定の一実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０２３０】
[00114]  別の特定の実施形態において、Ｒ８は、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
【０２３１】
[00115]  好ましい実施形態において、Ｒ９はＨである。
【０２３２】
[00116]  別の実施形態において、Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０２３３】
[00117]  一実施形態において、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
【０２３４】
[00118]  好ましい一実施形態において、Ｒ１０はＨである。
【０２３５】
[00119]  別の好ましい実施形態において、Ｒ１０は、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａである。
【０２３６】
好ましい一実施形態において、Ｒ１１はＨである。
【０２３７】
[00120]  別の例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【０２３８】
【化１０】
2016540053.tif 000012
【０２３９】
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素結合されている、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択されるか；または、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルから選択され、これらのすべては、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＮＲａ、−ＮＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になってハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６−スピロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；または、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、またここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒａは、それぞれの場合、独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、それぞれの場合、独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【０２４０】
[00121]  好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）である。さらなる好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＮである。さらなる実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ１０）である。
【０２４１】
[00122]  好ましい実施形態において、Ｒ１は、０または１個のＲ２置換基によって置換されているフェニルであり、フェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。特定の一実施形態において、Ｒ１は無置換フェニルである。さらなる特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである。
【０２４２】
[00123]  特定の一実施形態において、Ｒ１は、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニルおよび２−メトキシフェニルから選択される。
【０２４３】
[00124]  さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１はフェノキシである。
【０２４４】
[00125]  さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素連結の飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換され、環は、０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０２４５】
[00126]  特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、０または１個のＲ２置換基で置換され、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０２４６】
[00127]  さらに特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０２４７】
[00128]  特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有している、無置換不飽和５または６員単環式環である。
【０２４８】
[00129]  さらに特定の実施形態において、Ｒ１はピリジルおよびピリミジニルから選択される。
【０２４９】
[00130]  一実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０２５０】
[00131]  好ましい一実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０２５１】
[00132]  別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０２５２】
[00133]  一実施形態において、Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基によって置換されるＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６スピロアルキルを形成する。
【０２５３】
[00134]  好ましい一実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０２５４】
[00135]  別の好ましい実施形態において、Ｒ５の１つはＳ−メチルであり、その他はＨである。
【０２５５】
[00136]  別の好ましい実施形態において、少なくとも１つのＲ５は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルである。
【０２５６】
[00137]  好ましい実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０２５７】
[00138]  別の好ましい実施形態において、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
【０２５８】
[00139]  好ましい実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０２５９】
[00140]  別の好ましい実施形態において、Ｒ７はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
【０２６０】
[00141]  好ましい実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
【０２６１】
[00142]  特定の一実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０２６２】
[00143]  別の特定の実施形態において、Ｒ８は、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
【０２６３】
[00144]  好ましい実施形態において、Ｒ９はＨである。
【０２６４】
[00145]  別の実施形態において、Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
【０２６５】
[00146]  一実施形態において、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
【０２６６】
[00147]  好ましい一実施形態において、Ｒ１０はＨである。
【０２６７】
[00148]  別の好ましい実施形態において、Ｒ１０は、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａである。
【０２６８】
[00149]  好ましい一実施形態において、Ｒ１１はＨである。
【０２６９】
[00150]  例示的な好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（７−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンである、式（ＩＸ）の化合物：
【０２７０】
【化１１】
2016540053.tif 000013
【０２７１】
またはその医薬として許容可能な塩である。例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（７−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンまたはその医薬として許容可能な塩である。
【０２７２】
[00151]  例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノキサリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンである、式（Ｘ）の化合物：
【０２７３】
【化１２】
2016540053.tif 000014
【０２７４】
またはその医薬として許容可能な塩である、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。
【０２７５】
[00152]  例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンである、式（ＸＩ）の化合物：
【０２７６】
【化１３】
2016540053.tif 000015
【０２７７】
またはその医薬として許容可能な塩である、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。
【０２７８】
[00153]  例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、またはその医薬として許容可能な塩である。
【０２７９】
[00154]  例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−８−カルボニトリルである、式（ＸＩＩ）の化合物：
【０２８０】
【化１４】
2016540053.tif 000016
【０２８１】
またはその医薬として許容可能な塩である、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。
【０２８２】
[00155]  例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−８−カルボニトリル、またはその医薬として許容可能な塩である。
【０２８３】
[00156]  例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（５，７−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンである、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【０２８４】
【化１５】
2016540053.tif 000017
【０２８５】
またはその医薬として許容可能な塩である、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。
【０２８６】
[00157]  例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（５，７−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、またはその医薬として許容可能な塩である。
【０２８７】
[00158]  例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、米国特許第７，９３２，２６０号および同第８，２０７，１５３号に開示されている構造から選択される化合物である。例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＸＩＶ）の化合物：
【０２８８】
【化１６】
2016540053.tif 000018
【０２８９】
［式中、
ＸおよびＹは、独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、Ｎ−Ｒ７またはＯであり；
Ｒ１は同一であり、水素、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、ＯＣ１〜３アルキレンＯＲａ、ＯＣ１〜３アルキレンＮＲａＲｂ、ＯＣ１〜３アルキレンＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、ＯＣ１〜３アルキレンＣ≡ＣＨ、またはＯＣ１〜３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜３アルキレンＯＲｅ、Ｃ１〜４アルキレンＮＲａＲｂ、またはＣ１〜４アルキレンＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ６は、水素、ハロまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ７は水素であり、または、Ｒ５とＲ７は、それらが結合されている原子と一緒になって、５または６員の飽和環を形成し；
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、ＣＦ３またはＣＨ２Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルであり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；
Ｒｂは、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはハロであり、
ここで、Ｒ１基が水素とは異なる場合、Ｒ２とＲ４は同一である］
あるいはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物（例えば、水和物）である。
【０２９０】
[00159]  好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＸＶ）：
【０２９１】
【化１７】
2016540053.tif 000019
【０２９２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびｎは、式（ＸＩＶ）に関して上記で定義したとおりである）
に示す、式（ＸＩＶ）のエナンチオマーである。
【０２９３】
[00160]  他の化合物に比べて高い有効性を示す様々な実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキル、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３である。あるいは、このような実施形態において、ｎは０である（その結果、Ｒ８置換基は存在しない）。
【０２９４】
[00161]  高い有効性を示すさらなる実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。あるいは、ＸおよびＹは両方ともＣＨであり得る。
【０２９５】
[00162]  好ましい実施形態において、ＺはＮ−Ｒ７であり、ＸおよびＹを含有する二環式環系は、
【０２９６】
【化１８】
2016540053.tif 000020
【０２９７】
である。
【０２９８】
[00163]  高い有効性を示すさらなる実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはＮＨ２である。好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０２９９】
[00164]  このような高い有効性を示す好ましい実施形態において、ｎは、０または１であり；Ｒ８（ｎが１である場合）は、Ｃ１〜３アルキル、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり；Ｒ６は、水素であり；ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、または、ＸとＹは両方ともＣＨであり；Ｚは、ＮＨであり；Ｒ１は、同一であり、水素、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロまたはＣ１〜３アルキルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素である。
【０３００】
[00165]  思いがけず、Ｒ１が同一である場合に、ＰＩ３Ｋ−δに対する有効性が維持される。構造式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）において、もしＲ１がＨであるならば、Ｒ２およびＲ４は異なっていてもよい。Ｒ１がＨである場合、予期せず、キナゾリン環にフェニル環置換基が連結している結合に関して自由回転が可能になり、有利なことに、化合物はアトロプ異性を示さない（すなわち、複数のジアステレオマー形成は回避される）。あるいは、Ｒ２およびＲ４は、化合物が有利にアトロプ異性を示さないように、同一であり得る。
【０３０１】
[00166]  式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）に関して使用される場合、「アルキル」という用語は、示した炭素原子数を含有する直鎖状および分枝状の炭化水素基として定義され、例えば、メチル、エチル、ならびに直鎖状および分枝状のプロピルおよびブチル基である。「Ｃ１〜３アルキレン」および「Ｃ１〜４アルキレン」という用語は、示した炭素原子数と対応するアルキル基よりも１個少ない水素を含有する、炭化水素基として定義される。「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、示した炭素原子数とおよび炭素−炭素三重結合とを含有する炭化水素基して定義される。「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、示した炭素原子数を含有している環式炭化水素基として定義される。「Ｃ２〜６ヘテロシクロアルキル」という用語は、環がＯ、ＮＲａおよびＳからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含有していることを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。「ハロ（ゲン）」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードとして定義される。
【０３０２】
[00167]  他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、または
【０３０３】
【化１９】
2016540053.tif 000021
【０３０４】
であり；
Ｒ２は、水素、メチル、クロロまたはフルオロであり；Ｒ３は、水素またはフルオロであり；Ｒ６は、ＮＨ２、水素またはフルオロであり；Ｒ７は、水素であり、または、Ｒ５とＲ７は一緒になって、
【０３０５】
【化２０】
2016540053.tif 000022
【０３０６】
を形成し；
Ｒ８は、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロであり；Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ≡ＣＨ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
【０３０７】
【化２１】
2016540053.tif 000023
【０３０８】
であり；
Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、（ＣＨ２）３ＮＨ２、（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、または（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；Ｒｃは、水素、メチル、フルオロまたはブロモであり；ｎは、０または１である。
【０３０９】
[00168]  好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（別名：４（３Ｈ）−キナゾリノン，５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］、および５−フルオロ−３−フェニル−２−｛（１Ｓ）−１−［（７Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］プロピル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン）である、式（ＸＶＩ）：
【０３１０】
【化２２】
2016540053.tif 000024
【０３１１】
のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、またはその医薬として許容可能な塩である。
【０３１２】
[00169]  好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、またはその医薬として許容可能な塩である。
【０３１３】
[00170]  一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、４（３Ｈ）−キナゾリノン，５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］−５−フルオロ−３−フェニル−２−｛（１Ｓ）−１−［（７Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］プロピル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、またはその医薬として許容可能な塩である。
【０３１４】
[00171]  記載したＢＴＫ阻害剤との組み合わせで使用するのに適した他のＰＩ３Ｋ阻害剤としては、限定するものではないが、例えば、米国特許第８，１９３，１８２号、ならびに米国特許出願公開第２０１３／０２６７５２１号；第２０１３／００５３３６２号；第２０１３／００２９９８４号；第２０１３／００２９９８２号；第２０１２／０１８４５６８号；および第２０１２／００５９０００号に記載されているものも挙げられる。
【０３１５】
ＢＴＫ阻害剤
[00172]  ＢＴＫ阻害剤は、当技術分野で公知である任意のＢＴＫ阻害剤であってよい。特に、これは、以下のパラグラフでより詳細に述べているＢＴＫ阻害剤の１つである。好ましくは、これは、式ＸＶＩＩの化合物またはその医薬として許容可能な塩である。特定の一実施形態において、これは、式ＸＶＩＩＩの化合物、またはその医薬として許容可能な塩である。
【０３１６】
[00173]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【０３１７】
【化２３】
2016540053.tif 000025
【０３１８】
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ６）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＨ、Ｎまたは結合であり；
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｂ１は、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｂ２は、ＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｂ３は、ＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｂ４は、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ１は、Ｒ１１Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）、Ｒ１３Ｓ（＝Ｏ）２、またはＲ１４で任意選択により置換されている（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキルまたは（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり；あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されているＮ原子およびＣ原子と一緒になって、１個または複数のフッ素、ヒドロキシル（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシまたはオキソで任意選択により置換されている（３〜７Ｃ）ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１〜３）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜６）シクロアルキルであり、それらの任意のアルキル基は１個または複数のハロゲンで任意選択により置換されており；あるいは、Ｒ５は、（Ｃ６〜１０）アリールまたは（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１〜３）アルキルであり；あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、（Ｃ３〜７）シクロアルケニルまたは（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルケニルを形成していてもよく、それぞれは、（Ｃ１〜３）アルキルまたは１個もしくは複数のハロゲンで任意選択により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；あるいは、
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ６〜１０）アリールまたは（Ｃ１〜９）ヘテロアリールを形成しており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；
Ｒ１１は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルおよび（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ヒドロキシル、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリール、および（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；あるいは、
Ｒ１１は、（Ｃ１〜３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（Ｃ１〜３）アルキルであり；あるいは、
Ｒ１１は、ハロゲンまたはシアノからなる群から選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ１〜５）ヘテロアリールであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、両方ともヒドロキシル、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリールおよび（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ２〜６）アルケニルまたは（Ｃ２〜６）アルキニル；あるいは、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ１〜５）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１４は、ハロゲン、シアノ、両方ともヒドロキシル、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリール、（Ｃ１〜５）ヘテロアリールおよび（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ２〜６）アルケニルおよび（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から独立して選択され；
但し、
Ｘ、Ｙ、Ｚの０〜２個の原子は同時にヘテロ原子となることができ；
１個の原子がＸから選択される場合、ＹはＯまたはＳであり、その時、Ｚは結合およびＸから選択される別の原子であり、ＹはＯまたはＳとはなり得ず；
ＺがＣまたはＮである場合、その時、ＹはＣ（Ｒ６）またはＮであり、ＸはＣまたはＮであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の０〜２個の原子は、Ｎであり；
使用されている用語は以下の意味を有する：
（Ｃ１〜２）アルキルは、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチルまたはエチルである；
（Ｃ１〜３）アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
（Ｃ１〜４）アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり、（Ｃ１〜３）アルキル基が好ましい；
（Ｃ１〜５）アルキルは、１〜５個の炭素原子を有する分枝または非分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルであり、（Ｃ１〜４）アルキル基が好ましい。（Ｃ１〜６）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルであり、（Ｃ１〜５）アルキル基が好ましく、（Ｃ１〜４）アルキルが最も好ましい；
（Ｃ１〜２）アルコキシは、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前記で定義したのと同じ意味を有している；
（Ｃ１〜３）アルコキシは、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前記で定義したのと同じ意味を有している。（Ｃ１〜２）アルコキシ基が好ましい；
（Ｃ１〜４）アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前記で定義したのと同じ意味を有している。（Ｃ１〜３）アルコキシ基が好ましく、（Ｃ１〜２）アルコキシ基が最も好ましい；
（Ｃ２〜４）アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、２−プロペニル、イソブテニルまたは２−ブテニルである；
（Ｃ２〜６）アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、２−ブテニルおよびｎ−ペンテニルであり、（Ｃ２〜４）アルケニル基が最も好ましい；
（Ｃ２〜４）アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、２−プロピニルまたは２−ブチニルである；
（Ｃ２〜６）アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、イソペンチニル、イソヘキシニルまたはｎ−ヘキシニルである。（Ｃ２〜４）アルキニル基が好ましい；
（Ｃ３〜６）シクロアルキルは、３〜６の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである；
（Ｃ３〜７）シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである；
（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルキルは、２〜６の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子と、実現可能な場合にはヘテロ原子、または炭素原子を介して結合され得る、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する；好ましいヘテロ原子は、ＮまたはＯである；また、ピペリジン、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンが好ましい；最も好ましいのは、（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルキルがピロリジンである；ヘテロシクロアルキル基は、実現可能な場合にはヘテロ原子を介して結合されていてもよい；
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルは、３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである；好ましい（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニルである；より多くの好ましい（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジン、モルホリンおよびピロリジンである；ヘテロシクロアルキル基は、実現可能な場合にはヘテロ原子によって結合されていてもよい；
（Ｃ３〜７）シクロアルコキシは、環炭素原子を介して環外の酸素原子に結合されている、前記で定義したのと同じ意味を有する、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する；
（Ｃ６〜１０）アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインデニルである。好ましい（Ｃ６〜１０）アリール基は、フェニルである；
（Ｃ１〜５）ヘテロアリールは、１〜５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または無置換の芳香族基を意味する；（Ｃ１〜５）ヘテロアリールは、任意選択により置換されていてもよい；好ましい（Ｃ１〜５）ヘテロアリール基は、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、チエニルまたはフリルであり、より好ましい（Ｃ１〜５）ヘテロアリールは、ピリミジルである；
（Ｃ１〜９）ヘテロアリールは、１〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または無置換の芳香族基を意味する；（Ｃ１〜９）ヘテロアリールは、任意選択により置換されていてもよい；好ましい（Ｃ１〜９）ヘテロアリール基は、キノリン、イソキノリンおよびインドールである；
［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノは、前記で定義したのと同じ意味を有する、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基で一置換されているアミノ基を意味する；好ましい［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ基はメチルアミノである；
ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノは、それぞれ、１〜４個の炭素原子を含有し、前記で定義したのと同じ意味を有している、アルキル基（複数可）で二置換されているアミノ基を意味する；好ましいジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ基は、ジメチルアミノである；
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する；
（Ｃ１〜３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（Ｃ１〜３）アルキルは、それぞれのアルキル基が１〜３個の炭素原子を含有し、前記で定義したのと同じ意味を有している、アルキル−カルボニル−チオ−アルキル基を意味する；
（Ｃ３〜７）シクロアルケニルは、３〜７個の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する；好ましい（Ｃ３〜７）シクロアルケニル基は、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである；シクロヘキセニル基が最も好ましい；
（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルケニルは、２〜６個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルケニル基を意味する；好ましい（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルケニル基は、オキシシクロヘキセニル基およびアザシクロヘキセニル基である。
多官能基に関する上記の定義において、結合点は最後の基である。置換基の定義において、前記置換基の「すべてのアルキル基」が任意選択により置換されていると示されている場合、これは、アルコキシ基のアルキル部分も含んでいる。
式（ＸＶＩＩ）の環の円は、環が芳香族であることを示す。
形成された環に応じて、窒素は、ＸまたはＹ中に存在する場合、水素を伴っていてもよい。
【０３１９】
[00174]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、ＢｌはＣ（Ｒ７）である；Ｂ２はＣ（Ｒ８）である；Ｂ３はＣ（Ｒ９）である；Ｂ４はＣ（Ｒ１０）である；Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれＨである；Ｒ８は、水素またはメチルである。
【０３２０】
[00175]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択される。
【０３２１】
[00176]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環は、ピリジル、ピリミジルおよびピリダジルからなる群から選択される。
【０３２２】
[00177]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環は、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択される。
【０３２３】
[00178]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環は、ピリジルである。
【０３２４】
[00179]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｒ５は、水素、フッ素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０３２５】
[00180]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０３２６】
[00181]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルおよびモルホリニル（１個または複数のフルオロ、ヒドロキシル（Ｃ１〜３）アルキルおよび（Ｃ１〜３）アルコキシで任意選択により置換されている）からなる群から選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０３２７】
[00182]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０３２８】
[00183]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、ピロリジニル環を形成する。
【０３２９】
[00184]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルまたは（Ｃ２〜６）アルキニル（それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリール、および（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている）からなる群から独立して選択される。
【０３３０】
[00185]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、ＣＨであり；Ｘは、Ｎであり；ＹおよびＺは、ＣＨであり；Ｒ５は、ＣＨ３であり；Ａは、Ｎであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり；Ｒ１は、ＣＯ−ＣＨ３である。
【０３３１】
[00186]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、ＣＨであり；ＸおよびＹは、Ｎであり；Ｚは、ＣＨであり；Ｒ５は、ＣＨ３であり；Ａは、Ｎであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり；Ｒ１は、ＣＯ−ＣＨ３である。
【０３３２】
[00187]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、ＣＨであり；ＸおよびＹは、Ｎであり；Ｚは、ＣＨであり；Ｒ５は、ＣＨ３であり；Ａは、ＣＨであり；Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、ピペリジニル環を形成し；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ１は、ＣＯ−エテニルである。
【０３３３】
[00188]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、ＣＨであり；Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＨであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ａは、ＣＨであり；Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、ピロリジニル環を形成し；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ１は、ＣＯ−プロピニルである。
【０３３４】
[00189]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、ＣＨであり；Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＨであり；Ｒ５は、ＣＨ３であり；Ａは、ＣＨであり；Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、ピペリジニル環を形成し；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ１は、ＣＯ−プロピニルである。
【０３３５】
[00190]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、ＣＨであり；ＸおよびＹは、Ｎであり；Ｚは、ＣＨであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ａは、ＣＨであり；Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、モルホリニル環を形成し；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ１は、ＣＯ−エテニルである。
【０３３６】
[00191]  式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、ＣＨであり；ＸおよびＹは、Ｎであり；Ｚは、ＣＨであり；Ｒ５は、ＣＨ３であり；Ａは、ＣＨであり；Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、モルホリニル環を形成し；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ１は、ＣＯ−プロピニルである。
【０３３７】
[00192]  例示的な好ましい実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドである、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
【０３３８】
【化２４】
2016540053.tif 000026
【０３３９】
またはその医薬として許容可能な塩である。この化合物の調製は、ＷＯ２０１３／０１０８６８の実施例６に記載されている。この化合物の調製および関連する構造物は、ＷＯ２０１３／０１０８６８の実施例に記載されている。
【０３４０】
[00193]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、またはその医薬として許容可能な塩である。
【０３４１】
[00194]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は式（ＸＩＸ）の化合物：
【０３４２】
【化２５】
2016540053.tif 000027
【０３４３】
または式（ＸＩＸ）の化合物の医薬として許容可能な塩である。
式（ＸＩＸ）において、置換基は次のように定義される：
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ６）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＨ、Ｎまたは結合であり；
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｂ１は、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｂ２は、ＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｂ３は、ＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｂ４は、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ１は、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）、Ｒ１２Ｓ（Ｏ）、Ｒ１３ＳＯ２またはＲ１４で任意選択により置換されている（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキルまたは（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり；あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それが結合しているＮ原子およびＣ原子と一緒になって、１個または複数のフッ素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシまたはオキソにより任意選択により置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１〜３）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜６）シクロアルキルであり；
Ｒ５のすべてのアルキル基は、１個または複数のハロゲンで任意選択により置換されており；あるいは、Ｒ５は（Ｃ６〜１０）アリールまたは（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１〜３）アルキルであり；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、または（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルケニルを形成してもよく；それぞれ、（Ｃ１〜３）アルキルまたは１個または複数のハロゲンで任意選択により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；あるいは、
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、（６〜１０Ｃ）アリールまたは（１〜５Ｃ）ヘテロアリールを形成し；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；
Ｒ１１は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルおよび（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から独立して選択され、それぞれのアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ヒドロキシル、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリールまたは（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、あるいは、
Ｒ１１は、（Ｃ１〜３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（Ｃ１〜３）アルキルであり；あるいは、
Ｒ１１は、ハロゲンまたはシアノから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（Ｃ１〜５）ヘテロアリールであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、両方とも、ヒドロキシル、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリール、または（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（Ｃ２〜６）アルケニルまたは（Ｃ２〜６）アルキニル；あるいは、
ハロゲンまたはシアノから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（Ｃ１〜５）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１４は、ハロゲン、シアノ、あるいは両方とも、ヒドロキシル、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリール、（Ｃ１〜５）ヘテロアリール、もしくは（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（Ｃ２〜６）アルケニルまたは（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から独立して選択され、
但し、
Ｘ、Ｙ、Ｚの０〜２個の原子は同時にヘテロ原子となることができ；
１個の原子がＸから選択される場合、ＹはＯまたはＳであり、その時、Ｚは結合およびＸから選択される別の原子であり、ＹはＯまたはＳとはなり得ず；
ＺがＣまたはＮである場合、その時、ＹはＣ（Ｒ６）またはＮであり、ＸはＣまたはＮであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の０〜２個の原子は、Ｎであり；
使用されている用語は以下の意味を有する：
（Ｃ１〜３）アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
（Ｃ１〜４）アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり、（Ｃ１〜３）アルキル基が好ましい；
（Ｃ１〜６）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。（Ｃ１〜５）アルキル基が好ましく、（Ｃ１〜４）アルキルが最も好ましい；
（Ｃ１〜２）アルコキシは、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前記で定義したのと同じ意味を有している；
（Ｃ１〜３）アルコキシは、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前記で定義したのと同じ意味を有している。（Ｃ１〜２）アルコキシ基が好ましい；
（Ｃ２〜３）アルケニルは、２〜３個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、例えば、エテニルまたは２−プロペニルである；
（Ｃ２〜４）アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、２−プロペニル、イソブテニルまたは２−ブテニルである；
（Ｃ２〜６）アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、２−ブテニルおよびｎ−ペンテニルであり、（Ｃ２〜４）アルケニル基が好ましく、（Ｃ２〜３）アルケニル基が更により好ましい；
（Ｃ２〜４）アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、２−プロピニルまたは２−ブチニルである；
（Ｃ２〜３）アルキニルは、２〜３個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し、例えば、エチニルまたは２−プロピニルであり；
（Ｃ２〜６）アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、イソペンチニル、イソヘキシニルまたはｎ−ヘキシニルであり、（Ｃ２〜４）アルキニル基が好ましく、（２〜３Ｃ）アルキニル基がより好ましい；
（Ｃ３〜６）シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである；
（Ｃ３〜７）シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである；
（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルキルは、２〜６個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子と、実現可能な場合にはヘテロ原子、または炭素原子を介して結合され得る、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する；好ましいヘテロ原子は、ＮまたはＯである；ピペリジン、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンが好ましい基である；最も好ましいのは、（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルキルがピロリジンである；ヘテロシクロアルキル基は、実現可能な場合にはヘテロ原子を介して結合されていてもよい；
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルは、３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである；好ましい（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニルである；より好ましい（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジン、モルホリンおよびピロリジンである；よりさらに好ましいのは、ピペリジンおよびピロリジンである；ヘテロシクロアルキル基は、実現可能な場合にはヘテロ原子によって結合されていてもよい；
（Ｃ３〜７）シクロアルコキシは、環炭素原子を介して環外の酸素原子に結合されている、前記で定義したのと同じ意味を有する、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する；
（Ｃ６〜１０）アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインデニルである。好ましい（Ｃ６〜１０）アリール基は、フェニルである；
（Ｃ１〜５）ヘテロアリールは、１〜５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または無置換の芳香族基を意味する；（Ｃ１〜５）ヘテロアリールは、任意選択により置換されていてもよい；好ましい（Ｃ１〜５）ヘテロアリール基は、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、チエニルまたはフリルであり、より好ましい（Ｃ１〜５）ヘテロアリールは、ピリミジルである；
［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノは、前記で定義したのと同じ意味を有する、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基で一置換されているアミノ基を意味する；好ましい［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ基は、メチルアミノである；
ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノは、それぞれ、１〜４個の炭素原子を含有し、前記で定義したのと同じ意味を有している、アルキル基（複数可）で二置換されているアミノ基を意味する；好ましいジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ基は、ジメチルアミノである；
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する；
（Ｃ１〜３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（Ｃ１〜３）アルキルは、それぞれのアルキル基が１〜３個の炭素原子を含有し、前記で定義したのと同じ意味を有している、アルキル−カルボニル−チオ−アルキル基を意味する；
（Ｃ３〜７）シクロアルケニルは、３〜７個の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する；好ましい（Ｃ３〜７）シクロアルケニル基は、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである；シクロヘキセニル基が最も好ましい；
（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルケニルは、２〜６個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルケニル基を意味する；好ましい（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルケニル基は、オキシシクロヘキセニル基およびアザシクロヘキセニル基である。
多官能基に関する上記の定義において、結合点は最後の基である。置換基の定義において、前記置換基の「すべてのアルキル基」が任意選択により置換されていると示されている場合、これは、アルコキシ基のアルキル部分も含んでいる。
式（ＸＩＸ）の環の円は、環が芳香族であることを示す。
形成された環に応じて、窒素は、ＸまたはＹ中に存在する場合、水素を伴っていてもよい。
【０３４４】
[00195]  一実施形態において、本発明は、Ｂ１がＣ（Ｒ７）であり；Ｂ２がＣ（Ｒ８）であり；Ｂ３がＣ（Ｒ９）であり、Ｂ４がＣ（Ｒ１０）である、式ＸＩＸに記載の化合物を提供する。
【０３４５】
[00196]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸ）の化合物：
【０３４６】
【化２６】
2016540053.tif 000028
【０３４７】
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘまたはＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３４８】
[00197]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブまたはその医薬として許容可能な塩である。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンである。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンである。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンである。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸ−Ａ）の構造
【０３４９】
【化２７】
2016540053.tif 000029
【０３５０】
またはそのエナンチオマー、またはその医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶もしくはプロドラッグを有する。
【０３５１】
[00198]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＩ）の化合物：
【０３５２】
【化２８】
2016540053.tif 000030
【０３５３】
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘまたはＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３５４】
[00199]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＩＩ）の化合物：
【０３５５】
【化２９】
2016540053.tif 000031
【０３５６】
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘまたはＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３５７】
[00200]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：
【０３５８】
【化３０】
2016540053.tif 000032
【０３５９】
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘまたはＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３６０】
[00201]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＩＶ）の化合物：
【０３６１】
【化３１】
2016540053.tif 000033
【０３６２】
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｑ１は、アリール１、ヘテロアリール１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、そのうちのいずれかは１〜５個の独立したＧ１置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロアルキルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したＧ１１置換基で任意選択により置換されており；
Ｇ１およびＧ４１は、それぞれ独立して、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ３ａ）ｊ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２、−ＮＲ２（Ｃ＝ＮＲ３）ＮＲ２ａＲ３ａ、−ＮＲ２（Ｃ＝ＮＲ３）ＯＲ２ａ、−ＮＲ２（Ｃ＝ＮＲ３）ＳＲ３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、またはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で任意選択により置換されており；
または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２、Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で任意選択により置換されており；
Ｇ１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ３ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ２１、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２１、−ＮＲ２１  （Ｃ＝ＮＲ３１）ＮＲ２ａ１Ｒ３ａ１、−ＮＲ２１（Ｃ＝ＮＲ３１）ＯＲ２ａ１、−ＮＲ２１（Ｃ＝ＮＲ３１）ＳＲ３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２１ＯＲ３１、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、またはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１、もしくはＳ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ���Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１Ｒ３３３１、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で任意選択により置換されており；
または、Ｇ１１は、それが結合している炭素と一緒になって、Ｒ５およびＧ１１１で置換されている二重結合を形成し；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ２２２、Ｒ２２２ａ、Ｒ３３３、Ｒ３３３ａ、Ｒ２１、Ｒ２ａ１、Ｒ３１、Ｒ３ａ１、Ｒ２２２１、Ｒ２２２ａ１、Ｒ３３３１およびＲ３３３ａ１は、それぞれ独立して、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルに等しく、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルに等しく、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；または−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ３ａ）ｊ１もしくは−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ１ａもしくはＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ２ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ３ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ５ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ６ａの場合、Ｒ２およびＲ３、もしくはＲ２２２およびＲ３３３３、もしくはＲ２２２１およびＲ３３３１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和環、不飽和環、複素環の飽和環または複素環の不飽和環を形成し、ここで、前記環は、１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；
Ｘ１およびＹ１は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）ｊ７−、−ＣＲ５Ｒ６−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＲ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ７）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ．ｉｄｅｎｔ．Ｃ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、���ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−であり、
または、Ｘ１およびＹ１は、それぞれ独立して、以下の構造式
【０３６３】
【化３２】
2016540053.tif 000034
【０３６４】
の１つによって表わされ、
Ｒ１０は、ホスフィンアミドまたはホスホンアミドと一緒になって、５、６または７員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環系であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＧ１１１は、それぞれ独立して、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルであり、
そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ７７、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ７７、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７Ｒ８７、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ７７、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で任意選択により置換されており；またはＲ５はＲ６とともに、それらが結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し、ここで、前記環は、Ｒ６９で任意選択により置換されており；またはＲ５はＲ６とともに、それらが結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和の複素環を形成し、ここで、前記環は、Ｒ６９で任意選択により置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ４１置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ６９は、ハロ、−ＯＲ７８、−ＳＨ、−ＮＲ７８Ｒ８８、−ＣＯ２Ｒ７８、−ＣＯＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ８Ｒ７８、−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ８８、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルに等しく、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；またはモノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル−アリールであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；または−ＮＲ７８Ｒ８８、Ｒ７８およびＲ８８の場合、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和環、不飽和環、複素環の飽和環または複素環の不飽和環を形成し、ここで、前記環は、１個または複数の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ７７８およびＲ８８８は、それぞれ独立して、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル、Ｃ２〜１０アルケニルカルボニル、Ｃ２〜１０アルキニルカルボニル、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、モノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、モノ（アリール）アミノカルボニル、ジ（アリール）アミノカルボニル、もしくはＣ１〜１０アルキル（アリール）アミノカルボニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０〜４）アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０〜４）アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；またはモノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル−アリールであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０〜４）アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；
ｎ、ｍ、ｊ１、ｊ１ａ、ｊ２ａ、ｊ３ａ、ｊ４、ｊ４ａ、ｊ５ａ、ｊ６ａ、ｊ７およびｊ８は、それぞれ、独立して、０、１、または２に等しい。
【０３６５】
[00202]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、米国特許第８，４５０，３３５号および同第８，６０９，６７９号、ならびに米国特許出願公開第２０１０／００２９６１０  Ａ１号、同第２０１２／００７７８３２  Ａ１号、同第２０１３／００６５８７９  Ａ１号、同第２０１３／００７２４６９  Ａ１号、および同第２０１３／０１６５４６２  Ａ１号に示されている構造から選択される化合物である。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＶ）もしくは式（ＸＸＶＩ）の化合物：
【０３６６】
【化３３】
2016540053.tif 000035
【０３６７】
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員の飽和または部分不飽和炭素環、８〜１０員の二環式飽和または部分不飽和またはアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和複素環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立してされる１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員の飽和または部分不飽和炭素環、８〜１０員の二環式飽和または部分不飽和またはアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和複素環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立してされる１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり；
Ｒ１は、ウォーヘッド基（warhead group）であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
それぞれのＲ基は、独立して、水素、または、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、共有結合、または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、ここで、Ｗ１またはＷ２の１つのメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択により置き換えられており；
Ｒ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、あるいは：
Ｒ２と環Ａの上の置換基は、それらの介在している原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分不飽和、または芳香族の縮合環を形成し、あるいは：
Ｒ２とＲｙは、それらの介在している原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成し；
ｍおよびｐは、独立して、０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、またはＮ（Ｒ）２から独立して選択され、式中、ｑは１〜４であり；あるいは、
ＲｘおよびＲ１は、環Ｂに同時に存在する場合、それらが介在している原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和、またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択されるウォーヘッド基および０〜３個の基で置換されており；
あるいは、ＲｖおよびＲ１は、環Ａに同時に存在する場合、それらが介在している原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和、またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択されるウォーヘッド基および０〜３個の基で置換されている。
【０３６８】
[00203]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩ）の化合物であり、式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員の飽和または部分不飽和炭素環、８〜１０員の二環式飽和または部分不飽和アリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和複素環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立してされる１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員の飽和または部分不飽和炭素環、８〜１０員の二環式飽和または部分不飽和アリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和複素環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立してされる１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり；
Ｒ１は、−Ｌ−Ｙであり、式中、
Ｌは、共有結合、または二価のＣ１−８飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１、２または３個のメチレン単位は、任意選択により、また独立して、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−で置き換えられており；
Ｙは、水素、オキソ、ハロゲンもしくはＣＮで任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族、または３〜１０員の単環式もしくは二環式であって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、ここで、前記環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される１〜４個の基で置換されており、式中、
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、ここで、Ｑの１または２個のメチレン単位は、任意選択により、また独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはＣＮで任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
それぞれのＲ基は、独立して、水素、または、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、共有結合、または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、ここで、Ｗ１またはＷ２の１つのメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択により置換されており；
Ｒ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、あるいは：
Ｒ２と環Ａの上の置換基は、それらの介在している原子と一緒になって、４〜６員の部分不飽和、または芳香族の縮合環を形成し、あるいは：
Ｒ２とＲｙは、それらの介在している原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族縮合環を形成し；
ｍおよびｐは、独立して、０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、またはＮ（Ｒ）２から独立して選択され；あるいは、
ＲｘおよびＲ１は、環Ｂに同時に存在する場合、それらが介在している原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和、またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択されるウォーヘッド基および０〜３個の基で置換されており；
あるいは、ＲｖおよびＲ１は、環Ａに同時に存在する場合、それらが介在している原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和、またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択されるウォーヘッド基および０〜３個の基で置換されている。一般に上記で定義したとおり、環Ａは、フェニル、３〜７員の飽和または部分不飽和炭素環、８〜１０員の二環式飽和または部分不飽和アリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和複素環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基である。ある特定の実施形態において、環Ａは、任意選択により置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態において、環Ａは、任意選択により置換されているナフチル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択により置換されている二環式８〜１０員ヘテロアリール環である。ある特定の他の実施形態において、環Ａは、任意選択により置換されている３〜７員の炭素環である。さらに別の実施形態において、環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択により置換されている４〜７員の複素環である。ある特定の実施形態において、環Ａは、本明細書に定義したとおり置換されている。いくつかの実施形態において、環Ａは、ハロゲン、Ｒｏ、または−（ＣＨ２）０〜４ＯＲｏ、または−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒｏから独立して選択される１、２または３個の基で置換されており、式中、それぞれのＲｏは、アルキル基またはアリール基である。環Ａの例示的な置換基としては、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、メチル、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２（フルオロフェニル）、または−ＯＣＨ２ピリジルが挙げられる。
【０３６９】
[00204]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、ＣＣ−２９２である。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドである、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物：
【０３７０】
【化３４】
2016540053.tif 000036
【０３７１】
またはその医薬として許容可能な塩、例示的な実施形態においては、その塩酸塩もしくはベシル酸塩である。この化合物の調製は、米国特許出願公開第２０１０／００２９６１０  Ａ１号の実施例２０に開示されている。この化合物の塩酸塩またはベシル酸塩の調製は、米国特許出願公開第２０１２／００７７８３２  Ａ１号に開示されている。
【０３７２】
[00205]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、またはその医薬として許容可能な塩、またはその塩酸塩である。この化合物の調製は、米国特許出願公開第２０１２／００７７８３２  Ａ１号に開示されている。
【０３７３】
[00206]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、（Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのベシル酸塩である。この化合物の調製は、米国特許出願公開第２０１０／００２９６１０  Ａ１号の実施例２０に開示されている。そのベシル酸塩の調製は、米国特許出願公開第２０１２／００７７８３２  Ａ１号に開示されている。
【０３７４】
[00207]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物：
【０３７５】
【化３５】
2016540053.tif 000037
【０３７６】
またはその医薬として許容可能な塩である。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の塩酸塩である。この化合物の調製は、ＷＯ２０１３／０８１０１６  Ａ１号に開示されている。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、６−アミノ−９−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、またはその医薬として許容可能な塩、またはその塩酸塩である。
【０３７７】
[00208]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、またはその医薬として許容可能な塩、またはその塩酸塩である。この化合物の調製は、ＷＯ２０１３／０８１０１６  Ａ１号に開示されている。
【０３７８】
[00209]  例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、６−アミノ−９−［（３Ｓ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、またはその医薬として許容可能な塩、またはその塩酸塩である。この化合物の調製は、ＷＯ２０１３／０８１０１６  Ａ１号に開示されている。
【０３７９】
[00210]  記載したＰＩ３Ｋ阻害剤との組み合わせにおける使用に適したＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、選択される実施形態のＰＩ３Ｋ阻害剤はまた、限定するものではないが、例えば、ＷＯ２０１３／０１０８６８号；ＷＯ２０１２／１５８８４３号；ＷＯ２０１２／１３５９４４号；ＷＯ２０１２／１３５９３７号；米国特許出願公開第２０１１／０１７７０１１号；および米国特許第８，５０１，７５１号；第８，４７６，２８４号；第８，００８，３０９号；第７，９６０，３９６号；第７，８２５，１１８号；第７，７３２，４５４号；第７，５１４，４４４号；第７，４５９，５５４号；第７，４０５，２９５号；および第７，３９３，８４８号に開示されているものが挙げられる。
【０３８０】
医薬組成物
[00211]  一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。選択される実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される。前記医薬組成物はまた、典型的には、少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤も含む。
【０３８１】
[00212]  前記医薬組成物は、一実施形態において、下記にした疾患および症状の処置における使用に関するものである。特に、前記医薬組成物は、過剰増殖性障害の処置における使用に関するものである。
【０３８２】
[00213]  選択される実施形態において、本発明は、固形腫瘍がん、リンパ腫および白血病を処置するためのＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。選択される実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される。
【０３８３】
[00214]  選択される実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤をはじめとする、ＰＩ３Ｋ阻害剤と、過剰増殖性障害などの障害、例えば、限定するものではないが、がん、例えば、急性骨髄性白血病、胸腺がん、脳腫がん、肺がん、扁平上皮がん、皮膚がん、眼がん、網膜芽細胞腫がん、眼球内黒色腫がん、口腔および口腔咽頭がん、膀胱がん、胃がん（gastric）、胃がん（stomach）、膵がん、膀胱がん、乳がん、子宮頚がん、頭部がん、頚部がん、腎がん、腎臓がん、肝臓がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、食道がん、精巣がん、婦人科がん、甲状腺がん、ＣＮＳ、ＰＮＳ、エイズ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘発がんなどを処置するためのＢＴＫ阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、非がん性の過剰増殖性障害、例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））を処置するためのものである。
【０３８４】
[00215]  本発明は、哺乳動物における未分化胚芽細胞着床を防止するためのＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤の組み合わせを含む医薬組成物をさらに提供する。
【０３８５】
[00216]  本発明は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、炎症性腸感染、アテローム性動脈硬化、皮膚疾患例えば、乾癬、湿疹、および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、末熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣がん、乳がん、肺がん、膵がん、前立腺がん、結腸がんおよび類表皮がんとして挙げることができる、哺乳動物における脈管形成または血管新生関連疾患を処置するためのＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤の組み合わせを含む医薬組成物をさらに提供する。
【０３８６】
[00217]  医薬組成物は、典型的には、製剤化してＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤をはじめとする、ＰＩ３Ｋ阻害剤と有効成分としてのＢＴＫ阻害剤、またはその医薬として許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物との組み合わせの治療有効量を提供する。所望により、医薬組成物は、医薬として許容可能な塩および／またはその配位錯体、および１種以上の医薬として許容可能な賦形剤、担体、例えば、不活性固体状希釈剤および充填剤、希釈剤、例えば、滅菌水溶液および様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する。
【０３８７】
[00218]  医薬組成物は、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤をはじめとするＰＩ３Ｋ阻害剤と、ＢＴＫ阻害剤の組み合わせとして投与する。所望により、他の薬剤（複数可）を製剤へ混合することができ、または、両成分は、別々に、もしくは同時に組み合わせて使用するための別々の製剤へと製剤化することができる。前記の使用のために別々の製剤へと製剤化された、両成分を含有しているキットもまた、本発明によって提供される。
【０３８８】
[00219]  組み合わせにおけるＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の重量比は、典型的には、０．０１〜１００、好ましくは２．５：１〜１：２．５、より好ましくは１：１の範囲である。
【０３８９】
[00220]  選択される実施形態において、本発明の医薬組成物において提供されるＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々の濃度は、独立して、例えば、ＢＴＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤の各々の１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
【０３９０】
[00221]  選択される実施形態において、本発明の医薬組成物において提供されるＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々の濃度は、独立して、ＢＴＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤の各々の９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％  １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％  １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％  １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％  １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％  １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％  １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％  １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％  １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％  １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％  １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％  ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％  ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％  ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％  ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％  ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ超である。
【０３９１】
[00222]  選択される実施形態において、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々の濃度は、独立して、ＢＴＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤の各々の約０．０００１％〜約５０％まで、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％または約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ．ｖ／ｖの範囲である。
【０３９２】
[00223]  選択される実施形態において、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々の濃度は、独立して、ＢＴＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤の各々の約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
【０３９３】
[00224]  選択される実施形態において、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々の量は、独立して、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇ以下である。
【０３９４】
[00225]  選択される実施形態において、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々の量は、独立して、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇまたは１０ｇ超である。
【０３９５】
[00226]  本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療においては、独立して１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、および５〜４０ｍｇの範囲の用量が使用され得る用量の例である。正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療しようとする対象の性別および年齢、治療さようとする対象の体重、および主治医の選択および経験に依存する。
【０３９６】
[00227]  指定した疾患または障害の処置、予防および／または管理における本明細書に記載した化合物および化合物の組み合わせの効果は、当技術分野で公知の様々な動物モデルを使用して試験することができる。喘息の処置、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １１８（２）：４０３−９  （２００６）に記載されている、卵誘発喘息モデルを使用して評価することができる。関節炎（例えば、リウマチまたは乾癬性関節炎）の処置、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，  １７（２）：１２３−３４  （２０１０）、ＷＯ２００９／０８８９８６、ＷＯ２００９／０８８８８０、およびＷＯ２０１１／００８３０２に記載されている、自己免疫動物モデルを使用して評価することができる。乾癬の処置、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｂｏｅｈｎｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，  ２５：  ５９６−６０５  （２００７）にそのすべてが記載されている、表皮細胞、血管系細胞または免疫細胞に標的化変異を有するトランスジェニックマウスまたはノックアウトマウスモデル、自然突然変異に起因するマウスモデル、ならびにヒトの皮膚細胞または免疫細胞の異種間臓器移植を有する免疫不全マウスモデルを使用して評価することができる。線維症または線維症の症状の処置、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｃｈｅｖａｌｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ７５：１１４５−１１５２  （２００９）に記載されている、腎線維症の片側尿管閉塞モデル；例えば、Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｌｕｎｇ．  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２９４：Ｌ１５２−Ｌ１６０  （２００８）に記載されている、ブレオマイシン誘発性肺線維症モデル；例えば、Ｃｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．１２：３３３−３４７  （２００８）  および  Ｏｍｅｎｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ８７：４９９−５１４  （２００７）（胆管結紮モデル）に記載されている、様々な肝臓／胆管線維症モデル；あるいは、例えば、Ｖａｒｉｃｃｈｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  ２（３）：３１５−３３４  （２００９）に記載されている、多数の骨髄線維症マウスモデルのいずれかを使用して評価することができる。強皮症の治療、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １１２：  ４５６−４６２  （１９９９）に記載されている、ブレオマイシンの反復局所注射によって誘導されるマウスモデルを使用して評価することができる。皮膚筋炎の治療、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｐｈｙａｎａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，  ６０（１０）：  ３１１８−３１２７  （２００９）に記載されている、ウサギミオシンによる免疫感作によって誘導された筋炎マウスモデルを使用し���評価することができる。狼瘡の治療、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｇｈｏｒｅｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｕｐｕｓ，  １９：  １０２９−１０３５  （２００９）；  Ｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ４３２５９５  （２０１１）；  Ｘｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，  ５０：２１８７−２１９６  （２０１１）；  Ｐａｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ，  ７（５）：ｅ３６７６１  （２０１２）；  Ｍｕｓｔａｆａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  ２９０：１５６−１６８  （２０１１）；  Ｉｃｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，  ６２（２）：  ４９３−５０３  （２０１２）；  Ｏｕｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  （２０１２）；  Ｒａｎｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１８８：１６５６−１６６７  （２０１２）に記載されている、様々な動物モデルを使用して評価することができる。シェーグレン症候群の治療、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｃｈｉｏｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ３３：  １９０−１９６  （２００９）に記載されている、様々なマウスモデルを使用して評価することができる。
【０３９７】
[00228]  びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（「DLBCL」）におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達の役割を調べるため、分子プロファイルが異なっている数種類のＤＬＢＣＬ細胞系を利用することができる。例示的な実施形態において、細胞増殖阻害アッセイは、４つのＧＣＢ（SU-DHL-4、SU-DHL-6、OCI-LY-8およびWSU-DLCL-2）と１つのＡＢＣ（Ri-1）サブタイプを含む、５つの細胞系を使用した。例示的な実施形態において、細胞増殖阻害アッセイは、ＯＣＩ−ＬＹ−３、ＯＣＩ−ＬＹ−７、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ、ＴｏｌｅｄｏおよびＵ２９３２である５つの細胞系を使用した。例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ経路阻害の証拠は、ホスホ（ｐ）−ＡＫＴの減少によって測定される。例示的な実施形態において、経路調節の反応速度論は、ＡＫＴ、ＰＲＡＳ４０およびＳ６のリン酸化と、それに続く選択細胞系におけるＰＩ３Ｋ阻害剤による処置の時間的経過の試験を特徴としていた。一実施形態において、抗体誘導性架橋によるＢ細胞受容体刺激により、いくつかの細胞系はＡＫＴリン酸化の増加が示された。
【０３９８】
[00229]  例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤のＢＴＫ阻害剤との組み合わせ効果は、ＢＣＲ架橋結合を有するＳＵ−ＤＨＬ−４細胞系およびＯＣＩ−ＬＹ−８細胞系における細胞の増殖阻害アッセイにおいて確認された。
【０３９９】
[00230]  一実施形態において、本明細書では、喘息を処置、予防および／または管理する方法が提供されている。本明細書では、「喘息」とは、原因にかかわらず気道狭窄を包含する。喘息の通常の誘因としては、限定するものではないが、環境上の刺激物質（例えばアレルゲン）に対する曝露、冷気、暖気、芳香物質、湿った空気、エクササイズまたは運動、および情緒的ストレスなどが挙げられる。さらに本明細書では、喘息に関連した１種以上の徴候を処置、予防および／または管理する方法が提供されている。徴候の例としては、限定するものではないが、重度の咳、気道狭窄および粘液産生が挙げられる。
【０４００】
[00231]  限定されない例示的な医薬組成物およびそれを調製する方法を下記に述べる。
【０４０１】
経口投与用医薬組成物
[00232]  選択される実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせと、経口投与に適した医薬用賦形剤とを含有している経口投与用医薬組成物を提供する。
【０４０２】
[00233]  選択される実施形態において、本発明は、（ｉ）組み合わせにおけるＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々の有効量と、（ｉｉ）経口投与に適した医薬用賦形剤とを含有している経口投与用固体状医薬組成物を提供する。選択される実施形態において、本組成物は、（ｉｉｉ）第４の化合物の有効量をさらに含有している。
【０４０３】
[00234]  選択される実施形態において、医薬組成物は、経口摂取に適した液体状医薬組成物であってもよい。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、別々の剤形、例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤、または粉末として、もしくは顆粒剤中の所定量の有効成分をそれぞれ含有している液体またはエアゾールスプレー溶液、または水性もしくは非水性液体中の懸濁液、水中油滴型エマルジョン、または油中水滴型液体エマルジョンなどとして提供することができる。このような剤形は、いずれかの薬学的方法によっても調製することができるが、すべての方法には、有効成分（複数可）を担体と結合させ、１種以上の必要成分を構成する工程が含まれる。一般に、組成物は、有効成分（複数可）を液体担体または微粉固体担体またはその両方と均一に充分に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を所望の形態に成形することにより調製される。例えば、錠剤は、任意選択により１種以上の副成分と共に、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、任意選択により、賦形剤、例えば、限定するものではないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤または分散剤と混合した自由流動形態、例えば、粉末または顆粒の有効成分を適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿られた粉末化合物の混合物を成形することにより調製することができる。
【０４０４】
[00235]  本発明は、水が一部の化合物の分解を促進することができることから、無水医薬組成物および剤形をさらに包含している。例えば、医薬分野において、保存可能期間または経時的な製剤の安定性などの特徴を決定するための長期保存をシミュレートする手段として、水を添加することができる（例えば、５％）。本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。乳糖を含有する本発明の医薬組成物および剤形は、製造、包装、および／または保管中の水分および／または湿度への実質的接触が想定される場合、無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように、調製および保管することができる。したがって、無水組成物は、それらを適切な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を阻止することが知られる物質を使用して包装することができる。適切な包装の例としては、限定するものではないが、密封ホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックなどが挙げられる。
【０４０５】
[00236]  ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤のそれぞれの有効成分は、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と緊密に混合して組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい製剤の剤形に応じて、様々な形態をとることができる。経口剤形用組成物を製造する場合、通常のいずれかの医薬用媒体、例えば、水、グリコール、油状物質、アルコール、香味剤、保存剤、着色料などを担体として使用することができる。経口の液状製剤（例えば、懸濁液、溶液およびエリキシル剤）またはエアロゾルの場合；または、担体、例えば、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤は、経口固形製剤の場合に、ラクトースの使用を用いることなく、いくつかの実施形態において使用することができる。例えば、適切な担体としては、粉末剤、カプセル剤および錠剤を固体状経口用製剤で挙げることができる。所望により、錠剤は、標準の水性または非水性技術によってコーティングすることができる。
【０４０６】
[00237]  医薬組成物および剤形における使用に適した結合剤としては、限定するものではないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、天然ガムおよび合成ガム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０４０７】
[00238]  本明細書に開示されている医薬組成物および剤形での使用に適した充填剤の例としては、限定するものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０４０８】
[00239]  崩壊剤を本発明の組成物において使用し、水性環境に曝露された際に崩壊する錠剤を提供することができる。崩壊剤が過剰になると、瓶中で崩壊する錠剤を生成する可能性がある。少量すぎると、崩壊が生じるのに十分でなく、その結果、有効成分の剤形からの遊離の速度と範囲が変わる可能性がある。したがって、有効成分（複数可）の遊離を不利に変えるほど少量すぎる、または過剰すぎることのない十分な量の崩壊剤を使用し、本明細書に開示した化合物の剤形を形成することができる。使用する崩壊剤の量は、製剤の種類および投与方法に基づいて変わる可能性があり、当業者には容易に理解されよう。崩壊剤約０．５〜約１５重量パーセントまたは崩壊剤約１〜約５重量パーセントを医薬組成物において使用することができる。本発明の医薬組成物および剤形の形成に使用することができる崩壊剤としては、限定するものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガムまたはそれらの混合物が挙げられる。
【０４０９】
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本発明の医薬組成物および剤形の形成に使用することができる滑沢剤としては、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油およ臣肃苣몂닦覼胣릂菣ꊂ菣뎃藩鲺觩膀苣것苣뎃藩ꢂ菣ꮃ胣ꦃ苣ꪃ菣뢅苣膃菣膀꿥ꦤ胣뺁臣꾁臣貂苣꺁럦袐觧貁賦銁苣貂苣芀뿨ꂊ臣醻닦ꒉ臣鞁臣꾁胣设臣낁胣랂菣ꮂ苣ꮃ胣袐裦랂菣ꮂ臣鶇鯥ꢂ苣궃苣ꮃ胣뺁臣꾁臣貂苣꺁럦袐觧貁賦銁苣貂苣芀믦ꊲ觥꾁胣뮻蓦뢁諦ꮁ苣誂胣뮌雨蒵裦ꦉ臣蒴볯趇蟩醃菣뮂菣袃鳦肺臣辇臣뮷諥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖嬊〰㐲崱†냦Ꞁ蟦膿뛦誁苣뎁볯뺁臣꾁苣ꪃ苣랂菣ꒉ臣貵迥閊룤ꮁ触鮜臣貂苣뒠郥膀臣꺁룤꺁鳦ꪳ髧ꪁ鳦릊裦蚈臣膀꟦薀臣颔釥ꒉ臣龁臣馦釥ꒉ胣肝觨首臣龁臣늉듧膀臣覂臣肉鳦ꮁ苣誂胣뎹賥ꒉ臣袂臣込臣龁臣뢇뿦隌觥ꢁ胣貸蟩ꒉ胣设臣낁胣뒰胣ꢂ苣躃菣ꮃ胣鞃菣钃菣뎃苣ꪃ苣벃菣膀苣ꪃ苣ꪃ菣誁苣뎁꟦薀臣鶁苣覂臣蒵臣袐苣鮁臣肸럧ꮁ뗧뾁郥辂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾせ㈰㈴⁝ꂌ觥꾁胣뎂菣蚃苣뎃苣閁苣ꚁ臣ꪁ臣讁胣뺁臣꾁胣袶賥ꆮ臣꺁듥誣臣袂臣뢐迥銂臩覂臣膀臣貂臣袂臣ꚁ胣랕駦鎖臣辂臣讂賦骶뷤ꢔ胦銂迦鮾臣讂臣膂胣겅鿧꺁諦鎡臣袂臣ꚁ苣벃菣ꎂ菣낂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣设臣낁胣芙雩薁믥邝雦膀뻤袁臣膀苣ꪃ苣ꪃ菣ꊃ菣릂菣ꊂ菣벃菣誁苣뎁苣ꪃ苣ꪃ菣뢂苣蚃苣것菣袃臣ꦁ苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뗧ꎏ뷤ꢔ臣龁苣꺁ꏨꒉ臣뺁臣膀ꇧ벂菣膃菣ꮂ菣뮂菣ꒉ臣鞁臣邏뻤馁苣鎁臣貁臣趁胣鎁臣뒠郥膀鳦릊裦蚈臣膀룤뮴胦몛뷤뚊룥袇觥膀뻤袁臣膀苧뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣膀菣뎃藩ꮂ菣랂苣ꂃ臣龁臣ꮂ苣ꪃ菣ꪁ臣ꢁ럦袐臣貂胣芁苣蒁臣膀믨ꪳ苣ꦃ菣뎃苣鞃苣ꮃ觥꺁ꃥ袐臣꾁胣覜諥邈裥꾁胣뒰臣龁臣릲諧銪뷤膀뻤袁臣膀部놊铧릲胣膵该醃菣閃苣뎃臣龁臣ꪂ菣벃菣릲臣ꦁ臣랷郥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾせ㈰㌴⁝겜駧躘臣뮌雨蒵裦ꦉ臣袂臣ꒉ뷥꺁뷥邈臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣貕鷩뮴胦ꒉ臣鞁臣꾁胣邙껥馁苣节臣ꞁ臣ꪁ臣貁胣ꪦ냦Ꞁ闧ꊝ듦Ꞁ觥膀ꛨ릲胦貕鷩뮴胦ꒉ胣誁苣뎁臣貂苣꺁럦袐觧貁賦銁苣貂苣芀臣ꪁ苣ꆁ胣ꪦ냦Ꞁ闧ꊝ듦Ꞁ觥꺁럦袐觧銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣膀ꛨ릲胦貕鷩뮴胦ꒉ臣랷郥ꦉ苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣讁胣뺁臣꾁胣醰臣辁臣节볯꺨臣ꪦ냦Ꞁ闧ꊝ듦Ꞁ觥ꢁ냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁ꛨ릲胦貕鷩뮴胦ꒉ臣랷郥ꦉ苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖嬊〰㐲崴†臩螈臣ꪦ냦Ꞁ闧ꊝ듦Ꞁ觥꾁胣肸裨ꮁ胣ꢼ볯ꊼ胥貁냥ꪁ臣ꢁ苣醼볯ꞁ臣誂뻥讂胣肸雦膀臩螈臣ꪦ닦Ꞁ闧ꊝ듦Ꞁ觥꾁胣肸裨ꮁ胣ꢼ볯ꊼ胥貁듧醼볯ꖻ룤ꞁ臣誂뻥讂胣麝苣ꪂ菣Ꞁ룤ꪦꫥꞀ賥袐觧꺁鯧뺯髧ꪦ냦Ꞁ臣袂臣躖냦Ꞁ苣릉胦몱껥馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣貂苣貵꣩蒚臣醃菣ꆃ菣뾂菣꾁胣ꪦ냦Ꞁꛨ릲胦邃菣뎃苣袼胣ꢼ볯ꊼ胣ꒀ볯ꞁ臣讂胣躽볯겼볯ꒀ苣覜臣讂闧ꊝ듦Ꞁ觥꾁苣誂ꛨ릲胦뺁臣꾁雧뒰胦ꞁ臣誂胣릲룤ꞁ臣뚺꟨Ꞁ臣颫臣膀룤릖胣颫볯겼볯ꒀ苣覜臣讂闧ꊝ듦Ꞁ觥꾁苣誂ꛨ뒰胦ꞁ臣誂胣뒰뫦늶룤ꞁ臣뚺꟨Ꞁ臣颫臣芀ꛨ뒰胦貕鷩뮴胦ꒉ臣膀룤겈臣膀볯겼볯ꒀ臣蒴볯邼苣薶臣讂臣貂苣꺁賥袐觧膀臣覂臣ꮁ胣ꢼ볯ꊼ苣놂菣ꮃ臣肸裨蒚臣ꦁ铧閁苣ꪁ臣膀苣讃苣뎃胦隌郥ꦉ胣ꮂ菣ꪂ菣Ꞁ賥袐觧膀臣龁臣ꆸ胦ꒂ苣뎃賥袐觧ꞁ臣讂臣莀臣覂苣讂胣貐꟦ꮁ胣芄뫦Ꞁ볯馁臣辂臣膀雧뒰胦覼闧ꊝ듦Ꞁ觥꾁胣ꢼ볯ꊼ胥貁듧醼볯ꖻ룤꺁賥袐觧ꞁ臣讂胣鞁臣鞁胣貕鷩뮴胦ꒉ臣ꢼ볯ꊼ胥꾁胣肸裨ꎔꗦꢔ苣麃菣뢂菣뎃胣뮌雨ꢔ苣麃菣뢂菣뎃臣袂臣隌닧膓铧ꢂ菣ꮃ苣ꞃ菣꺁ꏨꒉ賥銂迥붃臣馁苣龁苣ꮁ룤겈臣뾽铧閁苣ꚁ臣讂跥ꪁ苣꺛껥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾせ㈰㔴⁝ꪦ냦Ꞁ闧ꊝ듦Ꞁ觥꾁胣ꒂ苣뎃臣芁臣ꚁ苣袂臣膀鷩ꒂ苣뎃臣芁臣ꚁ苣袂臣芀臩螈臣ꒂ苣뎃胦貕鷩뮴胦ꒉ臣鞁臣꾁胣邙껥馁苣节臣ꞁ臣ꪁ臣貁胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꦡ볯閃苣뢂菣뢅ꇥ鮼苣龃菣뢅胣ꪂ菣뒂菣鞃菣覃臣袂臣鶃菣骃菣膃菣꺁蓨ꪂ藩颪냥鎽볯ꊂ菣躃藩膀苣ꪃ苣骃菣膃菣誁苣뎁菣ꪃ菣鞃菣覃臣낂菣뮂菣覃ꫨ躰뷤鮼菣랂菣뎃臣袂臣겡賥것苣膃菣鮼菣붂菣랂菣뎃臣袂臣겡賥ꪃ苣것苣膃菣鮼菣뎃蓨ꪳ臣袂臣鶁臣颪냥鎽볯ꪃ苣ꪃ菣芄돨誁苣뎁臣꺁ꫨ躰뷤鮼苣ꮃ菣膃菣芄苨뢅苣릂菣ꮃꇥ鮼ꇧ뢅苣ꮃ苣ꮃ臣ꦡ볯芄苨뢅ꇥ鮼菣궂菣뮂菣袃菣袃菣Ꚃ菣鮼苣랂菣ꦃ苣膃菣벃菣鮼菣躃苣ꪃ苣ꪃ菣誁苣뎁苣낂菣뮂菣覃臣ꊃ菣ꊂ苣膃菣隌臣袂臣뢂苣뮂菣ꮃ賥銅鿧뢅苣릂菣ꮃ볯릂苣랂菣ꮃ賥ꊃ菣낂菣뮂菣覃臣袂臣뢂苣ꪃ苣ꪃ菣鮼菣躃苣것苣뮂菣覃臣袂臣뢂苣ꪃ苣ꪃ菣꺁苣ꢂ菣뢅苣릂菣ꮃ볯ꪁ苣뎁臣鶁苣覂臣랷郥ꦉ臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾせ㈰㘴⁝趉뿨꺁뻧꺁臣ꆁ胣ꒂ苣뎃胦貕鷩뮴胦ꒉ臣鞁臣꾁胣设臣낁胣것苣膃菣膀菣붂菣랂菣뎃胣ꪃ菣芄돨膀菣뺂菣뎃蓨ꪳ臣袂臣鶁苣覂臣颪냥鎽볯ꮂ菣讃菣뎃蓨ꪂ藩ꢂ苣蚃菣ꦡ볯ꮡ藩ꊂ菣궂菣꺁ꇥ鮼蓨ꪂ藩ꦡ볯覃苣ꖃ苣벃菣誃菣ꪃ苣ꂃ볯ꊂ苣ꮃ菣꾂菣것菣袃볯ꊃ菣낂菣뮂菣覃臣袂臣뢂苣ꪃ苣ꪃ菣꺁菣躃苣뮂菣ꮃ賥誁苣뎁苣ꊂ苣膃菣隌藩뎟藩ꢂ苣蚃菣鮼苣꾂苣讃菣隌菣躃苣ꪃ苣ꪃ菣誁苣뎁苣낂菣뮂菣覃볯ꊃ菣낂菣ꒂ苣ꪃ菣誁苣뎁苣낂菣뮂菣覃臣꾂苣뎃藩ꢂ苣蚃菣鮼臣覂臣ꮁ臣貂苣꺁럦袐觧貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖嬊〰㐲崷†苣ꪂ菣Ꞁ闧ꊝ듦Ꞁ觥꾁胣것苣膃菣膀菣붂菣랂菣뎃胣鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣ꪃ菣膀菣릂菣ꆂ菣뢂菣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣膀菣릂菣ꆂ菣뢂菣낂菣뮂菣벃菣膀菣릂菣ꆂ菣뢂菣뢅胣鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣ꪃ菣膀菣뺂菣릂菣ꆂ菣뢂菣뎂菣뎃胣ꪃ苣鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣뾂菣벃菣ꊂ菣뎃胣ꪃ苣鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣ꪃ苣궃菣ꮃ胣ꪃ苣鮃苣閃苣膃菣뢅胣ꪃ苣鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣ꪃ菣膀볯ꖼ볯銈菣릂菣ꆂ菣뢂菣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣膀볯뚼볯銈菣릂菣ꆂ菣뢂菣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣膀蓨ꪂ藩꺁菣꾂菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣릂菣ꊂ菣ꒂ菣銈볯銈菣꾂菣것菣袃胣릂菣ꊂ菣ꒂ菣ꦃ苣膃菣벃菣膀苣꾂苣讃菣隌菣躃苣ꪃ苣ꪃ菣膀菣躃볯뢂苣ꪃ苣ꪃ菣꺁菣躃볯뢂苣뮂菣ꮃ賥銅鿧뢅苣릂菣ꮃ胣ꊃ菣込苣낂菣뮂菣覃臣꾂苣뎃藩ꢂ苣蚃菣膀苣ꪃ菣떂菣뎂苣뎃胣ꮂ菣궃菣뢅ꇥ膀苣鞃菣ꮃ藩ꦡ胣ꮂ菣ꪃ菣뢅ꇥ膀菣Ꚃ菣뎃藩ꦡ胣龃菣릂菣뎃藩ꦡ胣醃菣龃菣뎃藩ꦡ胣ꪂ菣ꒂ菣뢅ꇥ膀菣랂菣벃菣뢅ꇥ膀菣躃菣ꮃ藩ꦡ胣ꪃ菣것菣뢅ꇥ膀苣蚃苣ꪃ菣뢅ꇥ膀菣Ꚃ菣ꮃꇧ뢅ꇥ膀菣ꦃ苣랂菣袼整慲散祣覼ꇧ뢅ꇥ膀菣궂菣뮂菣袃胣ꦃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ菣膃菣膀菣ꮃ菣袃苣ꮃ苣ꮃ菣膃菣膀菣ꪃ苣袃苣ꮃ苣ꮃ菣膃菣膀臣覂臣ꮁ臣貂苣꺁ꇥ誁苣뎁럦袐觧꺁苣ꪂ菣隌뷥讅臣芁臣ꚁ苣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾせ㈰㠴⁝ꪦ냦Ꞁ臣麝苣ꪂ菣Ꞁ闧ꊝ듦Ꞁ觥ꢁ臣ꚁ臣膀駩骮臣讂苣꺁臣꾁臣蒁臣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣랂菣鮼苣ꮃ苣ꮃ菣ꮃ菣랂菣鮼苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣랂菣鮼菣Ꚃ菣ꮃ菣꾂菣뒂菣ꮃ苣ꪃ苣ꪃ菣鮼菣ꪃ苣궂苣ꊂ菣궂菣뎃苣ꮃ苣ꮃ苣벃菣ꮃ胣设臣낁胣鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣벃菣ꮃ볯鶃菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣것菣ꊂ菣궂菣閃苣躃菣ꮃ胣设臣낁胣鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣Ꞃ菣벃菣鮼菣ꪃ苣궂苣ꊂ菣궂菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣Ꞃ菣벃菣芄苨뢅苣릂菣ꮃ胣设臣낁胣鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ蓨ꪂ藩ꊃ菣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣芄苨뢅苣ꢂ苣蚃菣鮼菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣낂菣뮂菣벃菣芄苨뢅苣릂菣ꮃ볯鶃菣뎃苣ꪃ苣ꪃ菣芄苨뢅苣릂菣ꮃ볯鶃菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣것菣붂菣鎃苣뎃蓨ꪂ藩ꢂ苣蚃菣膀뻤袁臣膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣붂菣鎃苣뎃蓨ꪂ藩ꢂ苣蚃菣鮼苣ꪃ苣ꪃ菣膀ꓦꦉ닦膀ꇧ隌ꓦꦉ닦膀蓨ꪂ藩誁苣뎁苣蚃菣벃菣讁苣ꪁ苣꒾臣醰臣辁臣节볯꺨臣ꆃ菣邃菣ꢁ菣ꪃ苣벃菣ꢁ臣ꪦ냦Ꞁ苣릂菣ꮃ뫤鮏铧邈觧鮼菣ꪃ苣궂苣ꢂ菣것菣릂菣궃菣ꮃ胣鶁臣颪냥鎽臣袂臣麡볤鎽볯鶃菣ꪂ苣랂苣膃菣隌菣뾂菣뎃臣袂臣鶁臣颪냥鎽볯鶃菣ꪂ苣랂苣膃菣뎃裢鶃菣ꪂ苣랂菣궃菣것菣隃菣莃苣놅蟩袐뷤鮼臣覂臣ꮁ臣貂苣꺁럦袐觧鮼菣ꪃ苣ꪃ苣ꪃ菣膀ꓦꦉ닦誁苣뎁ꇧ隌ꓦꦉ닦讁苣ꪁ苣꒾臣醰臣辁臣节볯꺨臣ꆃ菣邃菣ꢁ菣ꪃ苣벃菣ꢁ臣鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ苣ꮃ菣뾂菣芄苨뢅苣릂菣ꮃ臣袂臣ꪦ냦Ꞁ苣릂菣ꮃ뫤鮏铧邈觧貁賦銁苣貂苣芀菣ꪃ苣벃菣꾁胣낂菣뮂菣벃菣膀苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣膀苣ꮃ菣袃菣ꮃ胣鞃菣钃菣뎃苣ꪃ苣벃菣膀菣뎃苣ꢂ菣릂菣袃菣ꮃ胣뺁臣꾁苣莃苣ꪃ菣ꞁ臣ꎁ臣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖嬊〰㐲崹†믤꺁ꛨ뒰胦꺁鷩ꒂ苣뎃胦貕鷩뮴胦ꒉ臣鞁臣꾁胣邙껥馁苣节臣ꞁ臣ꪁ臣貁胣낼볯Ꞽ裢醼볯ꦃ苣것菣袃胣낼볯Ꞽ裢醼볯ꦃ苣것菣袃胣낼볯Ꞽ裢銼볯ꦃ苣것菣袃胣낼볯Ꞽ裢鎼볯ꦃ苣것菣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