(57)【要約】  本特許出願は少なくとも、下に示す式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を開示し、式中、環ｊＢ、ｎ、ＪＤ、Ｊ、０、Ｘ、Ｘ１、Ｊ、ＲＣ、及びＷは、本明細書において定義するとおりである。これらの化合物は、可溶性ｓＧＣの刺激物質として有用である。
2016540017.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2016540017.tif 000188
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣから選択され；
Ｘ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、Ｃ（Ｃｌ）、及びＣＦから選択され；
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢが、２個のＪ基を有する炭素原子に直接結合しており、各Ｊが、水素、メチル、またはフッ素から独立に選択され、ｎが、１であり、かつＪＢが、フッ素の最高６個の事例によって任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル鎖であるか；または
ｉｉ）フェニル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環から選択される環Ｂであるかのいずれかであり；Ｗが、環Ｂであるとき：
各Ｊは、水素であり；
ｎは、０、または１〜３から選択される整数であり；
かつ各ＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢ、またはＣ３〜８脂環族基から独立に選択され；各前記Ｃ１〜６脂肪族及び各前記Ｃ３〜８脂環族基は、Ｒ３の最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各ＲＢは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、またはＣ３〜８脂環族から独立に選択され；Ｃ１〜６脂肪族である各前記ＲＢ及びＣ３〜８脂環族環である各前記ＲＢは、Ｒ３ａの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
各Ｒ３ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
ｏは、０、または１〜３から選択される整数であり；
各ＪＤは、存在しないか、または水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環族環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環式環、または５〜１０員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環及び各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族鎖、各前記Ｃ３〜８脂環族環、各前記６〜１０員アリール環、各前記４〜８員複素環式環、及び各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、Ｒ５の最高５個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各ＲＤは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環族環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環及び各前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族鎖、各前記Ｃ３〜８脂環族環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニル、及び各前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｒ５ａの最高５個の事例で任意選択により独立に置換されており；任意のＲＤが、Ｃ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ基のうちの１個であるとき、前記Ｃ１〜６脂肪族鎖を形成している１個または２個の−ＣＨ２−単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｄ）−、または−Ｏ−から独立に選択される基によって任意選択により置き換えられていてもよいが；ただし、Ｘ１が、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、Ｃ（Ｃｌ）、またはＣＦのうちの１個であるとき；Ｘは、Ｃであり；少なくとも１個のＪＤは、−Ｎ（ＲＤ）２であり、前記環Ｄの２個の窒素原子に対してオルトであるピリミジン環Ｄ炭素のうちの１個に結合しており、ＲＤの１個の事例は、ピリジンまたはピリミジンではなく；
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環族環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環及び各前記５または６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族鎖、各前記Ｃ３〜８脂環族環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニル、及び各前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｒ５ｂの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
各Ｒｆは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜８脂環族環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環及び各前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ３〜８脂環族環、各前記４〜８員複素環式環、各前記フェニル、及び各前記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｒ５ｃの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＤが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２であるとき、２個のＲＤ基は、その２個のＲＤ基に結合している窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；各前記４〜８員複素環式環及び各前記５員ヘテロアリール環は、その２個のＲＤ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高３個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；各前記４〜８員複素環式環及び各前記５員ヘテロアリール環は、Ｒ５ｄの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＤが、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤであるとき、ＲＤ基は、そのＲＤ基に結合している炭素原子、Ｒｄ基に結合している窒素原子、及びＲｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；各前記４〜８員複素環式環及び各前記５員ヘテロアリール環は、そのＲｄ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；各前記４〜８員複素環式環及び各前記５員ヘテロアリール環は、Ｒ５ｄの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＤが、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであるとき、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している酸素原子、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ基の−Ｃ（Ｏ）−部分の炭素原子、Ｒｄ基に結合している窒素原子、及び前記Ｒｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環を形成していてもよく；前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、Ｒ５ｄの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＤが、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２であるとき、窒素原子に結合しているＲＤ基の１個は、前記窒素原子、Ｒｄ基に結合しているＮ原子、及び前記Ｒｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環を形成していてもよく；前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、Ｒ５ｄの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＤが、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤであるとき、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している硫黄原子、Ｒｄ基に結合している窒素原子、及び前記Ｒｄ基と一緒に組み合わさって、４〜８員複素環式環を形成していてもよく；前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、Ｒ５ｄの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（ＣＯ）−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル鎖、前記Ｃ７〜１２アラルキル、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、前記４〜７員複素環式環、前記５もしくは６員ヘテロアリール環、または前記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
別法では、ＪＤの同じか、または異なる原子に結合しているＲ５の２個の事例は、それらが結合しているＪＤの1個または複数個の前記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の２個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり；前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）（ＣＯ）−Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し、各前記Ｃ１〜６アルキル鎖、各前記Ｃ７〜１２アラルキル、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、前記４〜７員複素環式環、前記５もしくは６員ヘテロアリール環、またはフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ５ｂは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）（ＣＯ）−Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し、各前記Ｃ１〜６アルキル鎖、各前記Ｃ７〜１２アラルキル、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、前記４〜７員複素環式環、前記５もしくは６員ヘテロアリール環、またはフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
別法では、ＲＤまたはＲｄの同じか、または異なる原子にそれぞれ結合しているＲ５ａの２個の事例またはＲ５ｂの２個の事例は、それらが結合している１個または複数個の前記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の２個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり；前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｃは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ｂ、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）（ＣＯ）−Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル鎖、前記Ｃ７〜１２アラルキル、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、前記４〜７員複素環式環、前記５もしくは６員ヘテロアリール環、または前記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
別法では、Ｒｆの同じか、または異なる原子に結合しているＲ５ｃの２個の事例は、結合している1個または複数個の前記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の２個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり；前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｄは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（ＣＯ）−Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し、前記Ｃ１〜６アルキル鎖、前記Ｃ７〜１２アラルキル、前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、前記４〜７員複素環式環、前記５もしくは６員ヘテロアリール環、または前記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
ＪＤの同じか、または異なる原子に結合しているＲ５の２個の事例またはＲ５ｄの２個の事例は、それらが結合している１個または複数個の前記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を任意選択により形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の２個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ａは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、前記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記ベンジルのそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており、前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ５またはＲ５ｄの同じ窒素原子に結合しているＲ６の２個の事例は、それぞれＲ５またはＲ５ｄの前記窒素原子と一緒に、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；各前記５〜８員複素環式環及び各前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；
Ｒ５ａまたはＲ５ｂの窒素原子に結合しているＲ６ａの２個の事例は、前記窒素と一緒に、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；各前記５〜８員複素環式環及び各前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；
Ｒ５ｃの窒素原子に結合しているＲ６ｂの２個の事例は、前記窒素と一緒に、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；各前記５〜８員複素環式環及び各前記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；
別法では、２個のビシナルな環Ｄ原子に結合している２個のＪＤ基は、前記２個のビシナルな環Ｄ原子と一緒になって、環Ｄに縮合している５〜７員複素環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；前記５〜７員複素環または前記５員環ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；前記５〜７員複素環または前記５員ヘテロアリール環は、オキソまたは−（Ｙ）−Ｒ９の最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
Ｙは、存在しないか、またはフルオロの最高６個の事例によって任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；Ｙが、前記Ｃ１〜６アルキル鎖であるとき、このアルキル鎖の最高３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（（Ｙ１）−Ｒ９９）−から選択される基によって置き換えられていてよく；
Ｙ１は、存在しないか、またはフルオロの最高６個の事例によって任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；
Ｙ１が存在しないとき、各Ｒ９９は、水素、最高９個のフッ素原子で任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｒ１１ａの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
Ｙ１が存在するとき、各Ｒ９９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、最高９個のフッ素原子で任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル、−ＣＯＲ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｒ１１ａの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ９は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）−Ｒ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜６シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｒ１１ａの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ１３、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６アルキル、各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、及び各５または６員ヘテロアリール環は、Ｒ１１ｂの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１３は、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；各前記フェニル、各前記ベンジル、各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各前記４〜７員複素環式環、及び各５または６員ヘテロアリール環は、Ｒ１１ｃの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１１ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれは、フルオロの最高６個の事例及び／またはＲ１２１の最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１１ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれは、フルオロの最高６個の事例及び／またはＲ１２１の最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１１ｃは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；前記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれは、フルオロの最高６個の事例及び／またはＲ１２１の最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、またはオキソから選択され；
各Ｒ１２１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、またはオキソから選択され；
ＲＣは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＲＮ、５または６員ヘテロアリール、フェニル、４〜７員複素環式、Ｃ３〜８脂環族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７から選択され；前記５または６員ヘテロアリール環及び４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；前記−（Ｃ１〜６アルキル）−ＲＮの各前記Ｃ１〜６脂肪族及び各Ｃ１〜６アルキル部分は、ハロゲンの最高６個の事例及び−ＣＮ、−ＣＯＯＲ８、−ＯＲ８、オキソ、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８の最高２個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、フェニル、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各ＲＮは、フェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、単環式Ｃ３〜６脂環族環、または単環式４〜６員複素環から独立に選択され；前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環または前記単環式４〜６員複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；前記単環式５または６員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく；前記フェニル、前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、前記単環式Ｃ３〜６脂環族環、または前記単環式４〜６員複素環は、フルオロの最高６個の事例及び／またはＪＭの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各ＪＭは、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＭ、−ＳＲＭ、−Ｎ（ＲＭ）２、Ｃ３〜８脂環族環、または４〜８員複素環式環から独立に選択され；前記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有し；各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環族環、及び各前記４〜８員複素環式環は、Ｒ７ｃの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各ＲＭは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８脂環族環、または４〜８員複素環式環から独立に選択され；各前記４〜８員複素環式環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；
各Ｒ７ｃは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、またはオキソ基から独立に選択され；各前記シクロアルキル基は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；前記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、前記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、前記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されているが；
ただし、前記化合物は、一般構造：
【化２】
2016540017.tif 000189
（式中、ＪＡは、水素またはＣ１〜４アルキルのいずれかであり；ＪＢは、ハロゲンまたはＣ１〜４（アルコキシ）のいずれかである）
によって表される化合物ではないことを条件とする］。
【請求項２】
Ｗが存在しない、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩａによって表される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化３】
2016540017.tif 000190
［式中、Ｑは、−ＣＺ２−基を表し；各Ｚは、水素またはフッ素から独立に選択され；ｐは、１、２、３、４、及び５から選択される整数である］。
【請求項４】
Ｚの最高５個の事例が、フッ素であり、Ｚの残りの事例が水素である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式ＩＩＩａによって表される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化４】
2016540017.tif 000191
［式中、
ＸがＮであるとき、部分−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、存在せず；
ＸがＣであるとき、部分−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、存在し：
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成しており；前記４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環は、Ｒ１及びＲ２の両方が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高３個の環ヘテロ原子を任意選択により含有し、Ｒ５ｅの最高５個の事例によって任意選択により置換されており；
各Ｒ５ｅは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ６、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４（シアノアルキル）、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（ＣＯ）−Ｒ６、ベンジル、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各前記フェニル環及び各前記ベンジル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；各前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４アルキル鎖、及び各前記Ｃ３〜８シクロアルキル環は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３〜８シクロアルキル環から独立に選択され；各前記Ｃ１〜６アルキル、各前記Ｃ２〜４アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、及び各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
別法では、Ｒ１、Ｒ２、ならびにＲ１及びＲ２が結合している窒素によって形成されている前記環の同じか、または異なる原子に結合しているＲ５ｅの２個の事例は、１個または複数個の前記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を任意選択により形成して、二環式系が生じており、その二環式系の２個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高３個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
別法では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール、フェニル、またはＣ１〜６アルキル−ＲＹから独立に選択され；前記４〜８員複素環式環のそれぞれ及び前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高３個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環基、５または６員ヘテロアリール、フェニル、及びＣ１〜６アルキル−ＲＹ部分のＣ１〜６アルキル部分のそれぞれは、Ｒ５ｆの最高５個の事例で任意選択により独立に置換されており；
ＲＹは、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロ芳香環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｒ５ｇの最高５個の事例で任意選択により置換されており；
各Ｒ５ｆは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ６ａ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４（シアノアルキル）、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＯＣＯＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各前記フェニル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；各前記Ｃ７〜１２アラルキル、各前記Ｃ１〜６アルキル、各前記Ｃ１〜４アルキル鎖、及び各前記Ｃ３〜８シクロアルキル環は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ６ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３〜８シクロアルキル環から独立に選択され；各前記Ｃ１〜６アルキル、各前記Ｃ２〜４アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、及び各前記Ｃ３〜８シクロアルキル環は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
Ｒ１またはＲ２のうちの１個が、Ｒ５ｆの最高５個の事例で置換されているＣ３〜８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリールであるとき、前記Ｒ１またはＲ２の同じか、または異なる環原子に結合しているＲ５ｆの２個の事例は、１個または複数個の前記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員複素環式環を形成して、二環式系が生じており、その２個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員複素環式環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、−（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＲ’（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、またはハロゲンの最高２個の事例によって任意選択により置換されており；Ｒ’は、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｇは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ６ｂ、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４（シアノアルキル）、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＯＣＯＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）（ＣＯ）−Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各前記フェニル及び各前記ベンジル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；各前記Ｃ１〜４アルキル鎖及び各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３〜８シクロアルキル環から独立に選択され；各前記Ｃ１〜６アルキル、各前記Ｃ２〜４アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、及び各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
別法では、ＲＹの同じか、または異なる環原子に結合しているＲ５ｇの２個の事例は、１個または複数個の前記環原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じており、その２個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高３個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ”（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
Ｒ”は、水素またはＣ１〜２アルキルである］。
【請求項６】
Ｘが、Ｎである、請求項３から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘが、Ｃである、請求項３から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式ＩＶａによって表される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物：
【化５】
2016540017.tif 000192
［式中、ＪＤは存在しないか、またはハロゲン、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または−ＮＲａＲｂから選択され；Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、または３〜６シクロアルキル環から独立に選択されるか；またはＲａ及びＲｂは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員複素環式環、または５員ヘテロアリール環を形成しており；前記４〜８員複素環式環及び５員ヘテロアリール環のそれぞれは、フッ素の最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＡは、水素またはフッ素から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成しており；前記４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環は、Ｒ１及びＲ２の両方が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高３個の環ヘテロ原子を任意選択により含有し、Ｒ５ｅの最高５個の事例によって任意選択により置換されており；
各Ｒ５ｅは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ６、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４（シアノアルキル）、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（ＣＯ）−Ｒ６、ベンジル、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各前記フェニル環及び各前記ベンジル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；各前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４アルキル鎖、及び各前記Ｃ３〜８シクロアルキル環は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３〜８シクロアルキル環から独立に選択され；各前記Ｃ１〜６アルキル、各前記Ｃ２〜４アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、及び各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
別法では、Ｒ１、Ｒ２、ならびにＲ１及びＲ２が結合している窒素によって形成されている前記環の同じか、または異なる原子に結合しているＲ５ｅの２個の事例は、１個または複数個の前記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を任意選択により形成して、二環式系が生じており、その二環式系の２個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高３個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
別法では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール、フェニル、またはＣ１〜６アルキル−ＲＹから独立に選択され；前記４〜８員複素環式環のそれぞれ及び前記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高３個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環基、５または６員ヘテロアリール、フェニル、及びＣ１〜６アルキル−ＲＹ部分のＣ１〜６アルキル部分のそれぞれは、Ｒ５ｆの最高５個の事例で任意選択により独立に置換されており；
ＲＹは、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；前記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロ芳香環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環のそれぞれ、前記４〜８員複素環式環のそれぞれ、前記フェニルのそれぞれ、及び前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｒ５ｇの最高５個の事例で任意選択により置換されており；
各Ｒ５ｆは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ６ａ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４（シアノアルキル）、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＯＣＯＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）（ＣＯ）-Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各前記フェニル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；各前記Ｃ７〜１２アラルキル、各前記Ｃ１〜６アルキル、各前記Ｃ１〜４アルキル鎖、及び各前記Ｃ３〜８シクロアルキル環は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ６ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３〜８シクロアルキル環から独立に選択され；各前記Ｃ１〜６アルキル、各前記Ｃ２〜４アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、及び各前記Ｃ３〜８シクロアルキル環は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
Ｒ１またはＲ２のうちの１個が、Ｒ５ｆの最高５個の事例で置換されているＣ３〜８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリールであるとき、前記Ｒ１またはＲ２の同じか、または異なる環原子に結合しているＲ５ｆの２個の事例は、１個または複数個の前記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員複素環式環を形成して、二環式系が生じており、その２個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の環ヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員複素環式環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、−（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＲ’（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、またはハロゲンの最高２個の事例によって任意選択により置換されており；Ｒ’は、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｇは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ６ｂ、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４（シアノアルキル）、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＯＣＯＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）（ＣＯ）−Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各前記フェニル及び各前記ベンジル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；各前記Ｃ１〜４アルキル鎖及び各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３〜８シクロアルキル環から独立に選択され；各前記Ｃ１〜６アルキル、各前記Ｃ２〜４アルケニル、各前記フェニル、各前記ベンジル、及び各前記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
別法では、ＲＹの同じか、または異なる環原子に結合しているＲ５ｇの２個の事例は、１個または複数個の前記環原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じており、その２個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、前記４〜６員複素環または前記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高３個のヘテロ原子を含有し；前記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ”（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
Ｒ”は、水素またはＣ１〜２アルキルである］。
【請求項９】
式ＩＩｂによって表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化６】
2016540017.tif 000193
［式中、環Ｂは、フェニル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環である］。
【請求項１０】
Ｘが、ＪＤによって任意選択により置換されているＣである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｘが、Ｎである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
各ＪＤが、ハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ハロ脂肪族、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＯＲＤ、−ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、または任意選択により置換されているＣ３〜８脂環族環から独立に選択される、請求項９から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ｏが、２であり、各ＪＤが、ハロゲン原子、または−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲＤ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＯＲＤ、もしくは−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤから独立に選択される、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｏが、２であり、ＪＤの一方の事例が、フルオロまたはクロロであり、ＪＤの他方の事例が、−ＯＨである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ｏが、２であり、ＪＤの一方の事例が、−ＮＨ２であり、他方が、−Ｎ（ＲＤ）２から独立に選択され、ＲＤの少なくとも１個の事例が、水素ではないか；または−ＮＨＣＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＯＲＤ、または−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｏが、２であり、ＪＤの一方の事例が、−Ｎ（ＲＤ）２または−ＮＨＣＯＲＤから独立に選択され、ＪＤの他方の事例が、フルオロまたはクロロから選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ｏが、１であり、ＪＤが、アミノである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式ＩＩＩｂによって表される、請求項９から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化７】
2016540017.tif 000194
【請求項１９】
式ＩＶｂによって表される、請求項９または請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化８】
2016540017.tif 000195
【請求項２０】
Ｘが、Ｎである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｘが、Ｃである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式Ｖｂによって表される、請求項９から１２または請求項１８もしくは２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化９】
2016540017.tif 000196
［式中、ＪＤは、存在しないか、またはハロゲン、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または−ＮＲａＲｂから選択され；Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、または３〜６シクロアルキル環から独立に選択されるか；またはＲａ及びＲｂは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成しており；前記４〜８員複素環式環及び５員ヘテロアリール環のそれぞれは、フッ素の最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＡは、水素またはフッ素から選択される］。
【請求項２３】
環Ｂが、フェニルまたは６員ヘテロアリール環である、請求項９から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
ｎが、１〜３から選択される整数であり、各ＪＢが、ハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、または−ＯＲＢから独立に選択される、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
各ＪＢが、ハロゲンから独立に選択される、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
各ＪＢが、フルオロまたはクロロから独立に選択される、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
各ＪＢが、フルオロである、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
各ＪＢが、メチルまたはエチルである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
ｎが、１である、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
ＪＢが、ハロゲンから選択される、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
ＪＢが、フルオロまたはクロロである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
ＪＢが、フルオロである、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
少なくとも１個のＪＢが、環Ｂ及び環Ａの間のメチレンリンカーの結合に対してオルトである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
各ＪＢは、ハロゲンから独立に選択される、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
各ＪＢが、フルオロまたはクロロから独立に選択される、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
各ＪＢが、フルオロである、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
ｎが、１であり、環Ｂ及び環Ａの間のメチレンリンカーの結合に対してオルトであるＪＢが、フルオロである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
環Ｂが、６員ヘテロアリール環である、請求項２２から３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
環Ｂが、ピリジル環である、請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
環Ｂが、ピリミジニル環である、請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
ｏが、１〜３から選択される整数である、請求項１、３、９、及び１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
各ＪＤが、ハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ハロ脂肪族−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−ＳＲＤ、−ＯＲＤ、または任意選択により置換されているＣ３〜８脂環族環から独立に選択される、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
各ＪＤが、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、−Ｎ（ＲＤ）２、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、または−ＯＲＤから独立に選択される、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
各Ｒｄが、水素またはＣ１〜４アルキルから独立に選択される、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
ｏが、１または２であり、ＪＤの少なくとも１個の事例が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、及びアミノから独立に選択される、請求項４４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
ｏが、１または２から選択される整数である、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
式ＶＩｂまたはＶＩＩｂの１つによって表される、請求項１、９、または１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１０】
2016540017.tif 000197
［式中、環Ｅは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される最高３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環式環であり；各ＪＥは、オキソまたは−（Ｙ）−Ｒ９から独立に選択される］。
【請求項４８】
式ＶａまたはＶＩａの１つによって表される、請求項１または３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１１】
2016540017.tif 000198
［式中、環Ｅは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される最高３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環式環であり；各ＪＥは、オキソまたは−（Ｙ）−Ｒ９から独立に選択される］。
【請求項４９】
ＪＤが、存在しないか、またはハロゲン、−ＮＨ２、及び−ＯＨから選択される、請求項４７または４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
環Ｅが、１個の窒素環原子を含有する複素環式環であり、ＪＥの少なくとも１個の事例が、オキソである、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
１個のＪＥが、オキソであり、ＪＥの他の２個の事例が、−（Ｙ）−Ｒ９から独立に選択される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
各−（Ｙ）−Ｒ９が、Ｃ１〜６アルキル；Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲンの１個または複数個の事例によって任意選択により置換されている５または６員ヘテロアリール環；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０から独立に選択される、請求項４７から５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１０が、Ｃ３〜６シクロアルキル環である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
式ＶＩＩａまたはＶＩＩＩｂの１つによって表される、請求項４７もしくは請求項４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１２】
2016540017.tif 000199
【請求項５５】
ＪＥの１個の事例が、オキソであり、かつＪＥの他の２個の事例が、Ｃ１〜６アルキル；Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲンの１個または複数個の事例によって任意選択により置換されている５または６員ヘテロアリール環；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０から独立に選択される、請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
Ｒ１０が、Ｃ３〜６シクロアルキル環である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
式ＶＩＩＩａまたはＸＩＸｂによって表される、請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１３】
2016540017.tif 000200
［式中、（Ｙ）−Ｒ９置換基は両方とも、環上の任意の位置の同じ環炭素原子に結合している］。
【請求項５８】
式ＸｂまたはＸＩｂの１つによって表される、請求項１、９、もしくは１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１４】
2016540017.tif 000201
［式中、各ＪＤは、−ＮＨ２から独立に選択されるか、または存在せず；
各ＪＡは、別法では：
ｉ）Ｒ１及びＲ２が同時に水素ではないとき、各ＪＡは、水素またはハロゲンから独立に選択されるか；または
ｉｉ）Ｒ１及びＲ２が両方とも同時に水素であるとき、各ＪＡは、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、または−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤから独立に選択される］。
【請求項５９】
式ＸＩＸａまたはＸａの１つによって表される、請求項１もしくは３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１５】
2016540017.tif 000202
［式中、
各ＪＤは、−ＮＨ２から独立に選択されるか、または存在せず；
各ＪＡは、別法では：
ｉ）Ｒ１及びＲ２が同時に水素ではないとき、各ＪＡは、水素またはハロゲンから独立に選択されるか；または
ｉｉ）Ｒ１及びＲ２が両方とも同時に水素であるとき、各ＪＡは、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、または−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤから独立に選択される］。
【請求項６０】
ＪＡが、−ＮＨ２、−ＯＨ、または水素である、請求項５８もしくは請求項５９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
ＲＣが、水素である、請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
ＲＣが、フルオロの最高６個の事例で任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族である、請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
ＲＣが、フルオロの最高６個の事例で任意選択により置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
ＲＣが、それぞれフルオロの最高５個の事例で任意選択により置換されているエチルまたはメチルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
ＲＣが、フルオロの最高４個の事例で任意選択により置換されているＣ３〜６脂環族である、請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
表Ｉにおいて図示したものから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
請求項１から６６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項６８】
治療を必要とする対象において疾患、健康状態、または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から６６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項６７に記載の医薬組成物を、治療を必要とする前記対象に投与することを含み、前記疾患、健康状態、または障害が、下記から選択される方法：
高血圧及び冠動脈血流の低下に関連する障害；急性及び慢性冠動脈血圧の上昇；心臓及び腎臓合併症から生じる動脈高血圧及び血管障害；心疾患、発作、脳虚血、腎不全、または抵抗性高血圧から生じる動脈高血圧及び血管障害；糖尿病性高血圧；本態性高血圧；続発性高血圧；
心不全；ＨＦＰＥＦ；ＨＦＲＥＦ；急性及び慢性ＨＦ、及びより特異的な形態の疾患；急性非代償性ＨＦ、右心室不全、左心室不全、全ＨＦ、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥を伴うＨＦ、僧房弁狭窄症、僧房弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、混合型弁欠陥；糖尿病性心不全；アルコール性心筋症、貯蔵心筋症；拡張期ＨＦ、収縮期ＨＦ、既存の慢性ＨＦの急性期、進行性ＨＦ；拡張期または収縮期機能不全；冠動脈閉鎖不全症；不整脈；心室前負荷の低減；心臓肥大；心不全／心腎症候群；門脈高血圧；内皮機能不全または損傷；心房及び心室リズムの障害、ならびに伝達障害；Ｉ〜ＩＩＩ度の房心遮断（ＡＶＢ  Ｉ〜ＩＩＩ）；上室性頻拍性不整脈、心房性原線維形成、心房粗動、心室原線維形成、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、多形性心室頻拍頻脈、心房性及び心室性期外収縮、ＡＶ連結期外収縮、洞機能不全症候群、失神、ＡＶ結節再入頻脈；ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、急性冠動脈症候群；ボクサー心筋症；心室性早期収縮；
血栓塞栓性障害及び虚血、心筋虚血、梗塞、心臓発作、心筋不全、内皮機能不全、発作、一過性虚血発作（ＴＩＡ）；閉塞性血栓性血管炎；安定または不安定狭心症；冠動脈痙攣、末梢動脈の痙攣；変異型狭心症、プリンツメタル型狭心症；発作；心臓肥大；子癇前症；血栓形成障害；虚血−再灌流損傷；臓器移植に関連する虚血−再灌流；肺移植、肺移植、または心臓移植に関連する虚血−再灌流；外傷患者における保存的血液置換；
末梢動脈疾患；末梢閉塞性動脈疾患；末梢血管疾患；高血圧症；レイノー症候群または現象；原発性及び続発性レイノー現象；レイノー病、重症下肢虚血；末梢塞栓症；間欠性跛行；血管閉塞発症；デュシェンヌ−ベッカー型筋ジストロフィー；微小循環異常；血管漏出または透過性の制御；腰部脊柱管狭窄症；閉塞性血栓性脈管炎；血栓性脈管炎；末梢潅流障害；動脈及び静脈血栓症；微量アルブミン尿症；末梢及び自律性ニューロパシー；糖尿病性微小血管症；
浮腫；心不全による腎臓浮腫；
アルツハイマー病；パーキンソン病；血管性認知症；血管性認知障害；脳血管痙攣；外傷性脳損傷；認知障害後、例えば、軽度認知障害、加齢性学習及び記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部損傷、発作、発作後認知症、外傷後頭部損傷、集中力の全般障害、ならびに学習及び記憶問題を伴う小児における集中力の障害などにおいて起こるものなどにおける知覚、集中力、学習力または記憶力の向上；レーヴィ小体認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症；進行性核麻痺；大脳皮質基底核変性症を伴う認知症；筋委縮側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；脱髄、多発性硬化症、視床変性；クロイツフェルト−ヤコブ認知症、ＨＩＶ−認知症、認知症またはコルサコフ精神病に伴う統合失調症；多系統萎縮及び他の形態のパーキンソン症候群プラス；運動障害；神経保護；不安、緊張、及びうつ病、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；ＣＮＳ関連性機能不全及び睡眠障害；病的摂食障害ならびに高級食材及び依存性薬物の使用；脳潅流制御、片頭痛の制御；脳梗塞（小脳発作）、例えば、発作、脳虚血、及び頭部損傷の予後の予防及び制御；
ショック；心臓性ショック；敗血症もしくは敗血症性ショックまたはアナフィラキシーショック；動脈瘤；白血球活性化の制御；血小板凝集の阻害または調節；多臓器機能不全症候群または多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）；
肺／呼吸状態；肺高血圧（ＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）、及び関連肺血管リモデリング；限局性血栓症及び右心肥大；肺高血圧；原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管肺高血圧、特発性肺高血圧；血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症；嚢胞性線維症；気管支収縮または肺気管支収縮；急性呼吸窮迫症候群；肺線維症、肺移植；喘息疾患；他の形態のＰＨ；左心室疾患、ＨＩＶ、ＳＣＤ、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤ、または肺線維症に関連するＰＨ；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷、アルファ−１−抗トリプシン欠乏（ＡＡＴＤ）、肺気腫；喫煙誘発性気腫及びＣＦ；
以下に随伴するか、または関連する肺高血圧：左心室機能不全、低酸素血症、ＷＨＯ群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの高血圧、僧房弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺脈管炎、膠原病性脈管疾患、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠障害性呼吸、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高所への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝集障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓、腫瘍、寄生虫、または外来物質による塞栓；結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管血管腫症に随伴するか、または関連する肺高血圧；組織球増殖症Ｘ、リンパ管腫症、及び圧縮肺血管；腺症、腫瘍、または線維化縦隔炎による圧縮血管；
動脈硬化疾患または状態；アテローム硬化症；内皮損傷、血小板、ならびに単球接着及び凝集、平滑筋増殖及び遊走に随伴するアテローム硬化症；血栓崩壊治療、経皮経腔血管形成（ＰＴＡ）、経腔冠動脈血管形成（ＰＴＣＡ）、心臓移植、及びバイパス手術の後に発生する再狭窄；炎症性プロセス；
微小血管及び大血管損傷；脈管炎；フィブリノーゲン及び低密度ＤＬＤレベルの上昇、プラスミノーゲン活性化因子阻害物質１（ＰＡ−１）の濃度の上昇；
代謝症候群：肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧に随伴する疾患；脂質関連障害：脂質異常症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）の低下、及び場合によっては低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）レベルの中程度の上昇、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低脂血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、及び肝炎；子癇前症；多発性嚢胞腎疾患の前進；皮下脂肪；肥満；肝臓脂肪症または肝臓における異常な脂質蓄積；心臓、腎臓、または筋肉の脂肪症；無ベータリポタンパク質血症；シトステロール血症；黄色腫症；タンジアー病；脂肪蓄積；混合型高脂血症及び代謝症候群；高アンモニア血症ならびに関連疾患及び障害；肝性脳障害及び他の毒性脳障害及びライエ症候群；
性的、婦人科系、及び泌尿器障害、状態；勃起機能不全；インポテンス；早漏；女性性機能不全；女性性的刺激機能不全、機能減退性性的刺激障害、膣萎縮、性交疼痛、萎縮性膣炎；良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）または肥大または腫脹；膀胱出口閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）；間質性膀胱炎（ＩＣ）；過活動性膀胱；神経因性膀胱及び尿失禁；糖尿病性腎障害；原発性及び続発性月経困難症；下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）；骨盤疼痛；男性及び女性尿生殖器系の臓器の良性及び悪性疾患；
急性及び慢性腎不全、急性及び慢性腎不全、さらには、根底にあるか、または関連腎臓疾患、例えば、低潅流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、細管間質性疾患、ネフロパシー疾患；原発性及び先天性腎臓疾患；腎炎；クレアチニン及びまたは水排出の異常な低減、尿素、窒素、カリウム、及び／またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇、腎臓酵素の活性の変化、尿容量オスモル濃度または尿体積の変化、微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿の増大、糸球体及び細動脈の病変、細管拡張、高リン酸塩血症、及び／または透析の必要性によって特徴づけられる疾患；腎不全の続発症；肺水腫、ＨＦ、尿毒症、貧血、電解質障害；高カリウム血症、低ナトリウム血症；骨及び炭水化物代謝の障害；
眼疾患または障害；緑内障、網膜障害、または糖尿病性網膜症。
【請求項６９】
前記疾患、健康状態、または障害が、高血圧及び冠動脈血流の低下に関連する障害；急性及び慢性冠動脈血圧の上昇、心臓及び腎臓合併症から生じる動脈高血圧及び血管障害；心疾患、発作、脳虚血、腎不全から生じる動脈高血圧及び血管障害；抵抗性高血圧；糖尿病性高血圧；本態性高血圧；続発性高血圧から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記疾患、健康状態、または障害が、心不全、ＨＦＰＥＦ、ＨＦＲＥＦ；急性及び慢性ＨＦ、及びより特異的な形態の疾患；急性非代償性ＨＦ、右心室不全、左心室不全、全ＨＦ、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥を伴うＨＦ、僧房弁狭窄症、僧房弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、混合型弁欠陥；糖尿病性心不全；アルコール性心筋症、貯蔵心筋症；拡張期ＨＦ、収縮期ＨＦ、既存の慢性ＨＦの急性期；進行性ＨＦ；拡張期または収縮期機能不全；冠動脈閉鎖不全症；不整脈；心室前負荷の低減；心臓肥大；心不全／心腎症候群；門脈高血圧；内皮機能不全または損傷；心房及び心室リズムの障害、ならびに伝達障害；Ｉ〜ＩＩＩ度の房心遮断（ＡＶＢ  Ｉ〜ＩＩＩ）、上室性頻拍性不整脈、心房性原線維形成、心房粗動、心室原線維形成、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、多形性心室頻拍頻脈、心房性及び心室性期外収縮、ＡＶ連結期外収縮、洞機能不全症候群、失神、ＡＶ結節再入頻脈；ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、急性冠動脈症候群；ボクサー心筋症；または心室性早期収縮から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記疾患、健康状態、または障害が、血栓塞栓性障害及び虚血；心筋虚血、梗塞、心臓発作、心筋不全、内皮機能不全、発作、一過性虚血発作（ＴＩＡ）；閉塞性血栓性血管炎；安定または不安定狭心症；冠動脈痙攣、末梢動脈の痙攣；変異型狭心症、プリンツメタル型狭心症；発作；心臓肥大；子癇前症；血栓形成障害；虚血−再灌流損傷；臓器移植に関連する虚血−再灌流；肺移植、肺移植、または心臓移植に関連する虚血−再灌流；または外傷患者における保存的血液置換から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾患、健康状態、または障害が、末梢動脈疾患、末梢閉塞性動脈疾患；末梢血管疾患；高血圧症；レイノー症候群または現象；原発性及び続発性レイノー現象；レイノー病、重症下肢虚血；末梢塞栓症；間欠性跛行；血管閉塞発症；デュシェンヌ−ベッカー型筋ジストロフィー；微小循環異常；血管漏出または透過性の制御；腰部脊柱管狭窄症；閉塞性血栓性脈管炎；血栓性脈管炎；末梢潅流障害；動脈及び静脈血栓症；微量アルブミン尿症；末梢及び自律性ニューロパシー；糖尿病性微小血管症から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
前記疾患、健康状態、または障害が、浮腫または心不全による腎臓浮腫から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
前記疾患、健康状態、または障害が、アルツハイマー病；パーキンソン病；血管性認知症；血管性認知障害；脳血管痙攣；外傷性脳損傷；認知障害後、例えば、軽度認知障害、加齢性学習及び記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部損傷、発作、発作後認知症、外傷後頭部損傷、集中力の全般障害、ならびに学習及び記憶問題を伴う小児における集中力の障害などにおいて起こるものなどにおける知覚、集中力、学習力または記憶力の向上；レーヴィ小体認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症；進行性核麻痺；大脳皮質基底核変性症を伴う認知症；筋委縮側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；脱髄、多発性硬化症、視床変性；クロイツフェルト−ヤコブ認知症、ＨＩＶ−認知症、認知症またはコルサコフ精神病に伴う統合失調症；多系統萎縮及び他の形態のパーキンソン症候群プラス；運動障害；神経保護；不安、緊張、及びうつ病、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；ＣＮＳ関連性機能不全及び睡眠障害；病的摂食障害ならびに高級食材及び依存性薬物の使用；脳潅流制御、片頭痛の制御；または脳梗塞（小脳発作）、例えば、発作、脳虚血、及び頭部損傷の予後の予防及び制御から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７５】
前記疾患、健康状態、または障害が、ショック；心臓性ショック；敗血症もしくは敗血症性ショックまたはアナフィラキシーショック；動脈瘤；白血球活性化の制御；血小板凝集の阻害または調節；または多臓器機能不全症候群または多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７６】
前記疾患、健康状態、または障害が、肺／呼吸状態；肺高血圧（ＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）、及び関連肺血管リモデリング；限局性血栓症及び右心肥大；肺高血圧；原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管肺高血圧、特発性肺高血圧；血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症；嚢胞性線維症；気管支収縮または肺気管支収縮；急性呼吸窮迫症候群；肺線維症、肺移植；喘息疾患；他の形態のＰＨ；左心室疾患、ＨＩＶ、ＳＣＤ、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤ、または肺線維症に関連するＰＨ、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷、アルファ−１−抗トリプシン欠乏（ＡＡＴＤ）、肺気腫；喫煙誘発性気腫及びＣＦから選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７７】
前記疾患、健康状態、または障害が、以下に随伴するか、または関連する肺高血圧：左心室機能不全、低酸素血症、ＷＨＯ群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの高血圧、僧房弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺脈管炎、膠原病性脈管疾患、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠障害性呼吸、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高所への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝集障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓；腫瘍、寄生虫、または外来物質による塞栓；結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管血管腫症に随伴するか、または関連する肺高血圧、組織球増殖症Ｘ、リンパ管腫症、及び圧縮肺血管、または腺症、腫瘍、または線維化縦隔炎による圧縮肺血管から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７８】
前記疾患、健康状態、または障害が、アテローム硬化症；内皮損傷、血小板、ならびに単球接着及び凝集、平滑筋増殖及び遊走に随伴するアテローム硬化症；再狭窄、血栓崩壊治療、経皮経腔血管形成（ＰＴＡ）、経腔冠動脈血管形成（ＰＴＣＡ）、心臓移植、及びバイパス手術の後に発生する再狭窄；炎症性プロセスから選択される動脈硬化疾患または状態から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７９】
前記疾患、健康状態、または障害が、微小血管及び大血管損傷；脈管炎；フィブリノーゲン及び低密度ＤＬＤレベルの上昇、またはプラスミノーゲン活性化因子阻害物質１（ＰＡ−１）の濃度の上昇から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項８０】
前記疾患、健康状態、または障害が、代謝症候群に随伴する疾患；肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧；脂質関連障害、例えば、脂質異常症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）の低下、及び場合によっては低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）レベルの中程度の上昇、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低脂血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、及び肝炎；子癇前症；多発性嚢胞腎疾患の進行；皮下脂肪；肥満；肝臓脂肪症または肝臓における異常な脂質蓄積；心臓、腎臓、または筋肉の脂肪症；無ベータリポタンパク質血症；シトステロール血症；黄色腫症；タンジアー病；脂肪蓄積；混合型高脂血症及び代謝症候群；ならびに高アンモニア血症ならびに関連疾患及び障害、肝性脳障害、他の毒性脳障害またはライエ症候群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項８１】
前記疾患、健康状態、または障害が、性的、婦人科系、及び泌尿器障害または状態、勃起機能不全；インポテンス；早漏；女性性機能不全；女性性的刺激機能不全、機能減退性性的刺激障害、膣萎縮、性交疼痛、萎縮性膣炎；良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）または肥大または腫脹；膀胱出口閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）；間質性膀胱炎（ＩＣ）；過活動性膀胱；神経因性膀胱及び尿失禁；糖尿病性腎障害；原発性及び続発性月経困難症；下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）；骨盤疼痛；または男性及び女性尿生殖器系の臓器の良性または悪性疾患から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項８２】
前記疾患、健康状態、または障害が、急性及び慢性腎不全、急性及び慢性腎不全、さらには、根底にあるか、または関連腎臓疾患、例えば、低潅流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、細管間質性疾患、ネフロパシー疾患；原発性及び先天性腎臓疾患、腎炎；クレアチニン及びまたは水排出の異常な低減、尿素、窒素、カリウム、及び／またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇、腎臓酵素の活性の変化、尿容量オスモル濃度または尿体積の変化、微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿の増大、糸球体及び細動脈の病変、細管拡張、高リン酸塩血症、及び／または透析の必要性によって特徴づけられる疾患；腎不全の続発症；肺水腫、ＨＦ、尿毒症、貧血、電解質障害；高カリウム血症、低ナトリウム血症または骨及び炭水化物代謝の障害から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項８３】
前記疾患、健康状態、または障害が、眼疾患、緑内障、網膜障害、または糖尿病性網膜症から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項８４】
治療を必要とする対象において疾患、健康状態、または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から６６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項６７に記載の医薬組成物を、治療を必要とする前記対象に投与することを含み、前記疾患、健康状態、または障害が、下記から選択される方法：
心臓筋肉炎症；心筋炎、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎；
脈管炎；膵臓炎；腹膜炎；リウマチ性疾患；
腎臓の炎症性疾患；免疫学的腎臓疾患；腎臓移植拒絶、免疫複合体誘発性腎臓疾患、毒素によって誘発される腎障害、造影剤誘発性腎障害；糖尿病性及び非糖尿病性腎障害、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症、ネフローゼ症候群；
慢性間質性炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）；
炎症性皮膚疾患； 
眼の炎症性疾患、眼瞼炎、ドライアイ症候群、またはシェーグレン症候群。
【請求項８５】
前記疾患、健康状態、または障害が、心臓筋肉炎症；心筋炎、慢性心筋炎、急性心筋炎、またはウイルス性心筋炎から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記疾患、健康状態、または障害が、脈管炎；膵臓炎；腹膜炎；またはリウマチ性疾患から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
前記疾患、健康状態、または障害が、腎臓の炎症性疾患；免疫学的腎臓疾患；腎臓移植拒絶、免疫複合体誘発性腎臓疾患、毒素によって誘発される腎障害、造影剤誘発性腎障害；糖尿病性及び非糖尿病性腎障害、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症またはネフローゼ症候群から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
前記疾患、健康状態、または障害が、慢性間質性炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８９】
前記疾患、健康状態、または障害が、炎症性皮膚疾患である、請求項８４に記載の方法。
【請求項９０】
前記疾患、健康状態、または障害が、眼の炎症性疾患、眼瞼炎、ドライアイ症候群、またはシェーグレン症候群から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項９１】
治療を必要とする対象において疾患、健康状態、または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から６６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項６７に記載の医薬組成物を、処置を必要とする前記対象に投与することを含み、前記疾患、健康状態、または障害が、糖尿病患者における創傷または潰瘍治癒；微小血管性潅流の改善；損傷後の微小血管性潅流の改善；周術期ケアにおける炎症応答の中和；肛門裂傷；糖尿病性潰瘍；糖尿病性足部潰瘍；骨治癒；破骨細胞性骨吸収及びリモデリング；または新たな骨形成から選択される方法。
【請求項９２】
治療を必要とする対象において疾患、健康状態、または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から６６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項６７に記載の医薬組成物を、処置を必要とする前記対象に投与することを含み、前記疾患、健康状態、または障害が、下記から選択される方法：
尿生殖器系障害；糖尿病性腎障害；慢性腎臓疾患または不全から生じた腎線維症及び腎不全、蓄積／堆積及び組織損傷による腎線維症及び腎不全；進行性硬化症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症及びネフローゼ症候群；前立腺肥大；腎臓線維症；間質性腎線維症；
肺系障害；肺線維症；特発性肺線維症、嚢胞性線維症；進行性塊状線維症；
心臓が罹患する障害；心内膜心筋線維症；陳旧性心筋梗塞；心房性線維症；心臓間質性線維症；心臓リモデリング及び線維症；心臓肥大；
肝臓及び関連臓器の障害；肝臓硬化症または硬変；慢性肝臓疾患に随伴する肝硬変；肝線維症；肝星状細胞活性化；肝線維コラーゲン及び全コラーゲン蓄積；壊死炎症性及び／または免疫由来の肝臓疾患；門脈高血圧；原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；他の胆汁うっ滞性肝臓疾患；肉芽種性肝臓疾患、肝臓悪性病変、妊娠の肝臓内胆汁うっ滞、肝炎、敗血症、薬物または毒素、移植片対宿主疾患、肝臓移植後、総胆管結石症、胆管腫瘍、膵臓癌腫、ミリッチー症候群、ＡＩＤＳ胆管症、または寄生虫に随伴する胆汁うっ滞性肝臓疾患；住血吸虫症；
消化器系疾患または障害；クローン病；潰瘍性大腸炎；
皮膚または眼の疾患；腎線維症；ケロイド；線維性局所または皮膚障害または状態；皮膚線維症；強皮症、皮膚線維症；限局性強皮症；肥厚性瘢痕；母斑；増殖性硝子体網膜症；サルコイド；肉芽腫；
神経系が罹患する疾患；筋委縮側索硬化症（ＡＬＳ）；海馬硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、または巣状硬化症；原発性側索硬化症；
骨の疾患；骨硬化症；
耳硬化症；他の聴力疾患または障害；聴覚障害、部分または全聴力損失；部分または全難聴；耳鳴り；雑音誘発性難聴；
自己免疫、炎症、または線維症を伴う他の疾患：強皮症；限局性強皮症または限局性強皮症；縦隔線維症；線維症縦隔炎；骨髄線維症；後腹膜線維症；関節線維症；ペーロニー病；デュピュイトラン拘縮；硬化性苔癬；癒着性関節嚢炎の一部の形態；アテローム硬化症；結節性硬化症；全身性硬化症；多発性筋炎；皮膚筋炎、多発性軟骨炎、好酸球性筋膜炎；全身性エリテマトーデスまたは狼瘡；骨髄線維症、骨髄線維症または骨骨髄線維症；サルコイドーシス；子宮筋腫；または子宮内膜症。
【請求項９３】
前記疾患、健康状態、または障害が、尿生殖器系障害；糖尿病性腎障害；慢性腎臓疾患または不全から生じた腎線維症及び腎不全；蓄積／堆積及び組織損傷による腎線維症及び腎不全；進行性硬化症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症及びネフローゼ症候群；前立腺肥大；腎臓線維症；または間質性腎線維症から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記疾患、健康状態、または障害が、肺系障害；肺線維症；特発性肺線維症、嚢胞性線維症；または進行性塊状線維症から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
前記疾患、健康状態、または障害が、心臓が罹患する障害；心内膜心筋線維症；陳旧性心筋梗塞；心房性線維症；心臓間質性線維症；心臓リモデリング及び線維症；または心臓肥大から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記疾患、健康状態、または障害が、肝臓及び関連臓器の障害；肝臓硬化症または硬変；慢性肝臓疾患に随伴する肝硬変；肝線維症；肝星状細胞活性化；肝線維コラーゲン及び全コラーゲン蓄積；壊死炎症性及び／または免疫由来の肝臓疾患；門脈高血圧；原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；他の胆汁うっ滞性肝臓疾患、肉芽種性肝臓疾患、肝臓悪性病変、妊娠の肝臓内胆汁うっ滞、肝炎、敗血症、薬物または毒素、移植片対宿主疾患、肝臓移植後、総胆管結石症、胆管腫瘍、膵臓癌腫、ミリッチー症候群、ＡＩＤＳ胆管症、または寄生虫に随伴する胆汁うっ滞性肝臓疾患；または住血吸虫症から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９７】
前記疾患、健康状態、または障害が、消化器系疾患または障害；クローン病；または潰瘍性大腸炎から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９８】
前記疾患、健康状態、または障害が、皮膚または眼の疾患；腎線維症；ケロイド；線維性局所または皮膚障害または状態；皮膚線維症；強皮症、皮膚線維症；限局性強皮症；肥厚性瘢痕；母斑；増殖性硝子体網膜症；サルコイド；または肉芽腫から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９９】
前記疾患、健康状態、または障害が、神経系が罹患する疾患；筋委縮側索硬化症（ＡＬＳ）；海馬硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、または巣状硬化症；または原発性側索硬化症から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項１００】
前記疾患、健康状態、または障害が、骨の疾患または骨硬化症から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項１０１】
前記疾患、健康状態、または障害が、耳硬化症；他の聴力疾患または障害；聴覚障害、部分または全聴力損失；部分または全難聴；耳鳴り；雑音誘発性難聴から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項１０２】
前記疾患、健康状態、または障害が、自己免疫、炎症、または線維症を伴う他の疾患：強皮症；限局性強皮症または限局性強皮症；縦隔線維症；線維症縦隔炎；骨髄線維症；後腹膜線維症；関節線維症；ペーロニー病；デュピュイトラン拘縮；硬化性苔癬；癒着性関節嚢炎の一部の形態；アテローム硬化症；結節性硬化症；全身性硬化症；多発性筋炎；皮膚筋炎、多発性軟骨炎、好酸球性筋膜炎；全身性エリテマトーデスまたは狼瘡；骨髄線維症、骨髄線維症または骨骨髄線維症；サルコイドーシス；子宮筋腫；または子宮内膜症から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項１０３】
治療を必要とする対象において疾患、健康状態、または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から６６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項６７に記載の医薬組成物を、処置を必要とする前記対象に投与することを含み、前記疾患、健康状態、または障害が、ある種の癌；鎌状赤血球症；鎌状赤血球性貧血；癌転移；骨粗鬆症；胃不全麻痺；機能性消化不良；糖尿病合併症；脱毛症または脱毛；内皮機能不全に随伴する疾患；または酸化窒素産生の低減に随伴する神経障害から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１３年１２月１１日出願の米国特許仮出願第６１／９１４，９０８号、及び２０１４年９月１７日出願の同第６２／０５１，５３９号の優先権を主張する。これら先行出願それぞれの開示全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激物質、それらを含む医薬製剤、ならびに酸化窒素（ＮＯ）の濃度の上昇または環式グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の濃度の上昇が望ましくあり得る様々な疾患を治療及び／または予防するための、単独か、または１種または複数種の追加の薬剤と組み合わせてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、酸化窒素（ＮＯ）のための主要な受容体である。ｓＧＣは、ＮＯ依存的及びＮＯ非依存的機構の両方によって活性化され得る。この活性化に応じて、ｓＧＣは、ＧＴＰを二次伝達物質である環式ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）へと変換させる。ｃＧＭＰのレベルの上昇は次いで、プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、及びイオンチャネルを含む下流エフェクターの活性を調節する。
【０００４】
身体において、ＮＯは、様々な酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素によってアルギニン及び酸素から、かつ無機硝酸塩の連続還元によって合成される。ＮＯＳの３種の別個のアイソフォーム、すなわち、活性化マクロファージ細胞において見出される誘導性ＮＯＳ（ｉＮＯＳまたはＮＯＳ  ＩＩ）；神経伝達及び長期増強に関係する構成性ニューロンＮＯＳ（ｎＮＯＳまたはＮＯＳ  Ｉ）；ならびに平滑筋弛緩及び血圧を調節する構成性内皮ＮＯＳ（ｅＮＯＳまたはＮＯＳ  ＩＩＩ）が同定されている。
【０００５】
実験的及び臨床的証拠によって、内因的に産生されるＮＯに対する生物学的利用能及び／または応答性の低下が、心臓血管、内皮、腎臓、及び肝臓の疾患の発生、ならびに勃起機能不全及び他の性障害（例えば、女性の性障害または膣萎縮）の一因であることが示されている。特に、ＮＯシグナル伝達経路は、例えば、全身性高血圧及び肺高血圧、心不全、狭心症、発作を含む心臓血管疾患、血栓症及び他の血栓塞栓性疾患、末梢動脈疾患、肝臓、肺、または腎臓の線維症、ならびにアテローム硬化症において変更されている。
【０００６】
ｓＧＣ刺激物質はまた、例えば、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、及び肝炎などの脂質関連障害の処置において有用である。
【０００７】
肺高血圧（ＰＨ）は、肺血管系（肺動脈、肺静脈、及び肺毛細血管）における血圧の持続的な上昇によって特徴づけられ、右心肥大をもたらし、最終的に、右心不全及び死亡につながる疾患である。ＰＨでは、ＮＯ、及びプロスタサイクリンなどの他の血管拡張薬の生体活性が低下する一方、エンドセリンなどの内因性血管収縮物質の産生は増大して、過剰な肺血管狭窄が生じる。ｓＧＣ刺激物質は、血管拡張をもたらす平滑筋弛緩を促進するので、ＰＨを治療するために使用されている。
【０００８】
ＮＯ非依存性ｓＧＣ刺激物質での処置はまた、健康なウサギ、ラット、及びヒトの海綿体における平滑筋弛緩を促進して、ペニス勃起をもたらし、これは、ｓＧＣ刺激物質が勃起機能不全の処置に有用であることを示している。
【０００９】
本明細書において開示するものなどのＮＯ非依存性ヘム依存性ｓＧＣ刺激物質は、それらの活性の、還元補綴的ヘム部分の存在に対する重大な依存性、ＮＯと組み合わされたときの強力な相乗的酵素活性化、及びＮＯに依存しないｓＧＣの直接的な刺激によるｃＧＭＰの合成の刺激を含む、いくつかの重要な差別化特性を有する。ベンジルインダゾール化合物ＹＣ−１は、同定された最初のｓＧＣ刺激物質であった。以来、ｓＧＣについての効力及び特異性が改善された追加のｓＧＣ刺激物質が開発されている。これらの化合物は、抗凝集性、抗増殖性、及び血管拡張性作用をもたらすことが示されている。
【００１０】
ＮＯ非依存的にｓＧＣを刺激する化合物は、他の現行の代替治療薬を上回るかなりの利点を提示するので、ｓＧＣの新規の刺激物質を開発する必要がある。これらは、肺高血圧、動脈高血圧、心不全、アテローム硬化症、炎症、血栓症、腎線維症及び腎不全、肝硬変、肺線維症、勃起機能不全、女性性的刺激障害及び膣萎縮、ならびに他の心臓血管障害などの障害の予防、管理、及び治療において有用である可能性があり、これらはまた、脂質関連障害の予防、管理、及び治療のために有用である可能性がある。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とし；本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物を対象とする。
【化１】
2016540017.tif 000003
式中、
Ｘは、ＮまたはＣから選択され；
Ｘ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、Ｃ（Ｃｌ）、及びＣＦから選択され；
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢが、２個のＪ基を有する炭素原子に直接結合しており、各Ｊが、水素、メチル、またはフッ素から独立に選択され、ｎが、１であり、かつＪＢが、フッ素の最高６個の事例によって任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル鎖であるか；または
ｉｉ）フェニル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環から選択される環Ｂであるかのいずれかであり；Ｗが、環Ｂであるとき：
各Ｊは、水素であり；
ｎは、０、または１〜３から選択される整数であり；
かつ各ＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢ、またはＣ３〜８脂環族基から独立に選択され；各上記Ｃ１〜６脂肪族及び各上記Ｃ３〜８脂環族基は、Ｒ３の最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各ＲＢは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、またはＣ３〜８脂環族から独立に選択され；Ｃ１〜６脂肪族である各上記ＲＢ及びＣ３〜８脂環族環である各上記ＲＢは、Ｒ３ａの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
各Ｒ３ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
ｏは、０、または１〜３から選択される整数であり；
各ＪＤは、存在しないか、または水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環族環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環式環、または５〜１０員ヘテロアリール環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５〜１０員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各上記Ｃ１〜６脂肪族鎖、各上記Ｃ３〜８脂環族環、各上記６〜１０員アリール環、各上記４〜８員複素環式環、及び各上記５〜１０員ヘテロアリール環は、Ｒ５の最高５個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各ＲＤは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環族環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各上記Ｃ１〜６脂肪族鎖、各上記Ｃ３〜８脂環族環、各上記４〜８員複素環式環、各上記フェニル、及び各上記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｒ５ａの最高５個の事例で任意選択により独立に置換されており；任意のＲＤが、Ｃ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ基のうちの１個であるとき、上記Ｃ１〜６脂肪族鎖を形成している１個または２個の−ＣＨ２−単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｄ）−、または−Ｏ−から独立に選択される基によって任意選択により置き換えられていてもよいが；ただし、Ｘ１が、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、Ｃ（Ｃｌ）、またはＣＦのうちの１個であるとき；Ｘは、Ｃであり；少なくとも１個のＪＤは、−Ｎ（ＲＤ）２であり、上記環Ｄの２個の窒素原子に対してオルトであるピリミジン環Ｄ炭素のうちの１個に結合しており、ＲＤの１個の事例は、ピリジンまたはピリミジンではなく；
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環族環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５または６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各上記Ｃ１〜６脂肪族鎖、各上記Ｃ３〜８脂環族環、各上記４〜８員複素環式環、各上記フェニル、及び各上記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｒ５ｂの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
各Ｒｆは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜８脂環族環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；各上記Ｃ３〜８脂環族環、各上記４〜８員複素環式環、各上記フェニル、及び各上記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｒ５ｃの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＤが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２であるとき、２個のＲＤ基は、その２個のＲＤ基に結合している窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５員ヘテロアリール環は、その２個のＲＤ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高３個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５員ヘテロアリール環は、Ｒ５ｄの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＤが、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤであるとき、ＲＤ基は、そのＲＤ基に結合している炭素原子、Ｒｄ基に結合している窒素原子、及びＲｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５員ヘテロアリール環は、そのＲｄ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５員ヘテロアリール環は、Ｒ５ｄの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＤが、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであるとき、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している酸素原子、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ基の−Ｃ（Ｏ）−部分の炭素原子、Ｒｄ基に結合している窒素原子、及び上記Ｒｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環を形成していてもよく；上記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、Ｒ５ｄの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＤが、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２であるとき、窒素原子に結合しているＲＤ基の１個は、上記窒素原子、Ｒｄ基に結合しているＮ原子、及び上記Ｒｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環を形成していてもよく；上記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、Ｒ５ｄの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＤが、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤであるとき、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している硫黄原子、Ｒｄ基に結合している窒素原子、及び上記Ｒｄ基と一緒に組み合わさって、４〜８員複素環式環を形成していてもよく；上記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、Ｒ５ｄの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（ＣＯ）−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し、上記Ｃ１〜６アルキル鎖、上記Ｃ７〜１２アラルキル、上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、上記４〜７員複素環式環、上記５もしくは６員ヘテロアリール環、または上記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
別法では、ＪＤの同じか、または異なる原子に結合しているＲ５の２個の事例は、それらが結合しているＪＤの1個または複数個の上記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の２個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり；上記４〜６員複素環または上記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）（ＣＯ）−Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し、各上記Ｃ１〜６アルキル鎖、各上記Ｃ７〜１２アラルキル、上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、上記４〜７員複素環式環、上記５もしくは６員ヘテロアリール環、またはフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ５ｂは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）（ＣＯ）−Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し、各上記Ｃ１〜６アルキル鎖、各上記Ｃ７〜１２アラルキル、上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、上記４〜７員複素環式環、上記５もしくは６員ヘテロアリール環、またはフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
別法では、ＲＤまたはＲｄの同じか、または異なる原子にそれぞれ結合しているＲ５ａの２個の事例またはＲ５ｂの２個の事例は、それらが結合している１個または複数個の上記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の２個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり；上記４〜６員複素環または上記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｃは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ｂ、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）（ＣＯ）−Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し、上記Ｃ１〜６アルキル鎖、上記Ｃ７〜１２アラルキル、上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、上記４〜７員複素環式環、上記５もしくは６員ヘテロアリール環、または上記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
別法では、Ｒｆの同じか、または異なる原子に結合しているＲ５ｃの２個の事例は、結合している1個または複数個の前記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の２個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり；上記４〜６員複素環または上記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｄは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（ＣＯ）−Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し、上記Ｃ１〜６アルキル鎖、上記Ｃ７〜１２アラルキル、上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、上記４〜７員複素環式環、上記５もしくは６員ヘテロアリール環、または上記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
ＪＤの同じか、または異なる原子に結合しているＲ５の２個の事例またはＲ５ｄの２個の事例は、それらが結合している１個または複数個の上記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を任意選択により形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の２個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、上記４〜６員複素環または上記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、上記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記ベンジルのそれぞれ、上記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、上記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び上記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており、上記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ａは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、上記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記ベンジルのそれぞれ、上記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、上記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び上記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており、上記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、上記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記ベンジルのそれぞれ、上記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、上記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び上記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており、上記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ５またはＲ５ｄの同じ窒素原子に結合しているＲ６の２個の事例は、それぞれＲ５またはＲ５ｄの上記窒素原子と一緒に、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；各上記５〜８員複素環式環及び各上記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；
Ｒ５ａまたはＲ５ｂの窒素原子に結合しているＲ６ａの２個の事例は、上記窒素と一緒に、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；各上記５〜８員複素環式環及び各上記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；
Ｒ５ｃの窒素原子に結合しているＲ６ｂの２個の事例は、上記窒素と一緒に、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；各上記５〜８員複素環式環及び各上記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；
別法では、２個のビシナルな環Ｄ原子に結合している２個のＪＤ基は、上記２個のビシナルな環Ｄ原子と一緒になって、環Ｄに縮合している５〜７員複素環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；上記５〜７員複素環または上記５員環ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；上記５〜７員複素環または上記５員ヘテロアリール環は、オキソまたは−（Ｙ）−Ｒ９の最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
Ｙは、存在しないか、またはフルオロの最高６個の事例によって任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；Ｙが、上記Ｃ１〜６アルキル鎖であるとき、このアルキル鎖の最高３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（（Ｙ１）−Ｒ９９）−から選択される基によって置き換えられていてよく；
Ｙ１は、存在しないか、またはフルオロの最高６個の事例によって任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；
Ｙ１が存在しないとき、各Ｒ９９は、水素、最高９個のフッ素原子で任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜６シクロアルキル環のそれぞれ、上記４〜８員複素環式環のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、及び上記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｒ１１ａの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
Ｙ１が存在するとき、各Ｒ９９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、最高９個のフッ素原子で任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル、−ＣＯＲ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜６シクロアルキル環のそれぞれ、上記４〜８員複素環式環のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、及び上記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｒ１１ａの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ９は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）−Ｒ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜６シクロアルキル環のそれぞれ、上記４〜８員複素環式環のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、及び上記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｒ１１ａの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ１３、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；各上記Ｃ１〜６アルキル、各上記フェニル、各上記ベンジル、各上記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各上記４〜７員複素環式環、及び各５または６員ヘテロアリール環は、Ｒ１１ｂの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１３は、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；各上記フェニル、各上記ベンジル、各上記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各上記４〜７員複素環式環、及び各５または６員ヘテロアリール環は、Ｒ１１ｃの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１１ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；上記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれは、フルオロの最高６個の事例及び／またはＲ１２１の最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１１ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；上記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれは、フルオロの最高６個の事例及び／またはＲ１２１の最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１１ｃは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；上記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれは、フルオロの最高６個の事例及び／またはＲ１２１の最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、またはオキソから選択され；
各Ｒ１２１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、またはオキソから選択され；
ＲＣは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＲＮ、５または６員ヘテロアリール、フェニル、４〜７員複素環式、Ｃ３〜８脂環族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７から選択され；上記５または６員ヘテロアリール環及び４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記−（Ｃ１〜６アルキル）−ＲＮの各上記Ｃ１〜６脂肪族及び各Ｃ１〜６アルキル部分は、ハロゲンの最高６個の事例及び−ＣＮ、−ＣＯＯＲ８、−ＯＲ８、オキソ、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８の最高２個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、フェニル、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；上記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、上記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び上記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；上記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、上記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び上記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各ＲＮは、フェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、単環式Ｃ３〜６脂環族環、または単環式４〜６員複素環から独立に選択され；上記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環または上記単環式４〜６員複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；上記単環式５または６員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく；上記フェニル、上記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、上記単環式Ｃ３〜６脂環族環、または上記単環式４〜６員複素環は、フルオロの最高６個の事例及び／またはＪＭの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各ＪＭは、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＭ、−ＳＲＭ、−Ｎ（ＲＭ）２、Ｃ３〜８脂環族環、または４〜８員複素環式環から独立に選択され；上記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有し；各上記Ｃ１〜６脂肪族、各上記Ｃ３〜８脂環族環、及び各上記４〜８員複素環式環は、Ｒ７ｃの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各ＲＭは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８脂環族環、または４〜８員複素環式環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；
各Ｒ７ｃは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、またはオキソ基から独立に選択され；各上記シクロアルキル基は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；上記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、上記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び上記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されているが；
ただし、上記化合物は、一般構造：
【化２】
2016540017.tif 000004
（式中、ＪＡは、水素またはＣ１〜４アルキルのいずれかであり；ＪＢは、ハロゲンまたはＣ１〜４（アルコキシ）のいずれかである）
によって表される化合物ではないことを条件とする。
【００１２】
本発明はまた、本明細書において開示する化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を対象とする。
【００１３】
本発明はまた、医薬組成物と、少なくとも１種の添加剤または担体とを含む医薬製剤または剤形を対象とする。
【００１４】
本発明はまた、それを必要とする対象において、疾患、健康状態、または障害を治療または予防する方法であって、単独で、または併用療法で、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含み、その疾患、健康状態、または障害が、ｓＧＣ刺激、またはＮＯもしくはｃＧＭＰの濃度の上昇が役立つ末梢、肺、肝臓、腎臓、消化、心臓もしくは脳血管／内皮障害もしくは状態、尿生殖器−婦人科もしくは性障害もしくは状態、血栓塞栓性疾患、虚血性障害、線維性障害、肺もしくは呼吸器障害、腎臓もしくは肝障害、眼障害、聴力障害、ＣＮＳ障害、循環障害、局所もしくは皮膚障害、代謝障害、自己免疫障害、炎症媒介性障害、アテローム硬化症、創傷もしくは骨治癒障害、脱毛症、ある種の癌、または脂質関連障害である方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
次では、本発明のいくつかの実施形態を詳細に参照し、それらの例を、添付の構造及び式において図示する。本発明を、列挙する実施形態と併せて説明するが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図したものではないことは理解されるであろう。むしろ、本発明は、特許請求の範囲によって定義されるとおりの本発明の範囲内に包含され得るすべての代替形態、変更形態、及び同等形態に及ぶことが意図されている。本発明は、本明細書に記載の方法及び物質に限定されず、本発明の実行において使用することができるであろう本明細書に記載のものと同様また同等の任意の方法及び物質を包含する。限定されないが、定義されている用語、用語の使用、説明されている技術などを含めて、組み込まれる参照文献、特許、または同様の文献の１つまたは複数が、本出願とは異なるか、または矛盾する場合には、本出願が優先される。
【００１６】
定義及び一般用語
この開示の目的では、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄ．  １９９４に従って特定される。加えて、有機化学の一般原理は、全体が参照によって本明細書に組み込まれる「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．  Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．，  ｅｄｓ．  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１において記載されている。
【００１７】
本明細書において記載されているとおり、式Ｉの化合物は、下記で一般的に例示されるとおり、または本発明の特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されるとおり、１個または複数個の置換基で任意選択により置換されていてもよい。「任意選択により置換されている」という語句は、「置換または非置換」という表現と互換的に使用される。一般に、「置換（置換されている）」という用語は、所与の構造中の１個または複数個の水素ラジカルが指定の置換基のラジカルで置き換えられていることを指す。別段に示さない限り、任意選択により置換されている基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造中の１つより多い位置が、指定の基から選択される１個より多い置換基で置換されていてよい場合、その置換基は、別段に指定しない限り、各位置で同じか、または異なってよい。当業者には明らかであるとおり、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＯＣＦ３などの基は、置換可能な基ではない。
【００１８】
「最高」という表現は、本明細書において使用する場合、０か、またはこの表現の後の数字と等しいか、もしくはそれ未満である任意の整数を指す。例えば、「最高３」は、０、１、２、または３のいずれか１つを意味する。本明細書において記載のとおり、特定される原子数の範囲には、その中の任意の整数が含まれる。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、または４個の原子を有し得る。いずれかの変項が、いずれかの位置において1回よりも多く出現する場合、各出現におけるその定義は、いずれの他の出現とも独立している。
【００１９】
本開示によって構想される置換基及び組合せの選択は、安定しているか、または化学的に実現可能な化合物が形成するもののみである。そのような選択及び組合せは、当業者には明らかであり、過度に実験せずに決定することができる。「安定している」という用語は、本明細書において使用する場合、それらの生成、検出、ならびにいくつかの実施形態では、本明細書において開示する目的の１つまたは複数のためのそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件に供しても、著しく変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定している化合物は、２５℃未満の温度で、水分または他の化学的反応条件が存在しない状態で維持した場合に少なくとも１週間にわたって著しく変化しない化合物である。化学的に実行可能な化合物は、当業者が、本明細書において記載の開示に基づき、必要な場合には、当分野の関連知識を補って調製することができる化合物である。
【００２０】
本明細書において開示する式Ｉの化合物または他の化合物などの化合物は、その遊離形態（例えば、非晶質形態、または結晶形もしくは多形）で存在し得る。ある種の条件下では、化合物はまた、共形態（ｃｏ−ｆｏｒｍ）を形成し得る。本明細書において使用する場合、共形態という用語は、多成分結晶形という用語と同意語である。共形態中の構成要素の１つが、１個のプロトンを他の構成要素に明らかに移している場合、その結果生じる共形態は、「塩」と称される。塩の形成は、混合物を形成するパートナー間のｐＫａの差異がどの程度大きいかによって決定される。本開示の目的では、「薬学的に許容される塩」という用語が明示されていなくても、化合物は、薬学的に許容される塩を含む。
【００２１】
異性体の１種のみが具体的に図示または指定されない限り、本明細書において図示されている構造は、構造の立体異性（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性、アトロプ異性、及びｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性）形態のすべて；例えば、各不斉中心でのＲ及びＳ配置、各不斉軸でのＲａ及びＳａ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合配置、ならびにｃｉｓ及びｔｒａｎｓ配座異性体をも含むことを意図されている。したがって、単一の立体化学異性体、ならびに本化合物のラセミ体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体（二重結合または配座異性）の混合物が、本開示の範囲内である。別段に述べない限り、本開示の化合物の互変異性型のすべてがまた、本発明の範囲内である。例として、下のとおりに図示される置換基：
【化３】
2016540017.tif 000005
（式中、Ｒは水素であってよい）は、下に示す化合物の両方：
【化４】
2016540017.tif 000006
を含むであろう。
【００２２】
本開示はまた、本明細書において列挙されているものと同一であるが、１個または複数個の原子が、自然界において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという点で異なる同位体標識された化合物を包含する。指定されているとおりのいずれか特定の原子または要素のすべての同位体が、本発明の化合物、及びそれらの使用の範囲内に企図されている。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が含まれる。ある種の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ、及び検出性で有用である。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などの比較的重い同位体での置換は、比較的高い代謝安定性（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または投薬要求量の低減）から生じるある種の治療上の利点をもたらし得、したがって、場合によっては好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放射性同位体は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）研究のために有用である。同位体標識された本発明の化合物は一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって、本明細書における下記のスキーム及び／または実施例において開示する手順と類似の次の手順によって調製することができる。
【００２３】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書において使用する場合、完全に飽和しているか、または不飽和の１個または複数個の単位を含有する直鎖（すなわち、非分枝）または分枝の、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。別段に指定しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有し、また他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基には、限定されないが、直鎖または分枝の、置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が含まれる。脂肪族基の具体的な例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、プロパルギル、アセチレンなどが含まれる。完全に明らかであるように、「脂肪族鎖」という用語は、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語と互換的に使用されることがある。
【００２４】
「アルキル」（「アルキル鎖」または「アルキル基」においてなど）という用語は、本明細書において使用する場合、飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。別段に指定しない限り、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子）を含有する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。
【００２５】
「アルケニル」（「アルケニル鎖」または「アルケニル基」においてなど）という用語は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルには、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配置、または別法では、「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有するラジカルが含まれる。別段に指定しない限り、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜３個の炭素原子）を含有する。例には、限定されないが、ビニル、アリルなどが含まれる。
【００２６】
「アルキニル」（「アルキニル鎖」または「アルキニル基」）という用語は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する直鎖または分枝一価炭化水素ラジカルを指す。別段に指定しない限り、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜３個の炭素原子）を含有する。例には、限定されないが、エチニル、プロピニルなどが含まれる。
【００２７】
「炭素環式」という用語は、炭素及び水素原子によってのみ形成されている環系を指す。別段に指定しない限り、本開示を通じて、炭素環は、「非芳香族炭素環」または「脂環族」の同意語として使用される。一部の場合には、この用語は、「芳香族炭素環」という表現において使用することができ、この場合、これは、下で定義するとおりの「アリール基」を指す。
【００２８】
「脂環族」（または「非芳香族炭素環」、「非芳香族カルボシクリル」、「非芳香族炭素環式」）という用語は、完全に飽和しているか、または１個もしくは複数個の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りに対して単一の結合点を有する環式炭化水素を指す。別段に指定しない限り、脂環族基は、単環式、二環式、三環式、縮合、スピロ、または架橋であってよい。一実施形態では、「脂環族」という用語は、単環式Ｃ３〜Ｃ１２炭化水素または二環式Ｃ７〜Ｃ１２炭化水素を指す。いくつかの実施形態では、二環式または三環式環系中のいずれの個々の環も、３〜７員を有する。適切な脂環族基には、限定されないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルが含まれる。脂肪族基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが含まれる。
【００２９】
「脂環族」という用語にはまた、ラジカルまたは結合点が非芳香族炭素環式環上にある限り、非芳香族炭素環式環が、１個もしくは複数個の芳香族もしくは非芳香族炭素環式もしくは複素環式環、またはそれらの組み合わせに縮合していてよい多環式環系が含まれる。
【００３０】
「シクロアルキル」は、本明細書において使用する場合、完全に飽和していて、分子の残りに対して単一の結合点を有する環系を指す。別段に指定しない限り、シクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式、縮合、スピロ、または架橋であってよい。一実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、単環式Ｃ３〜Ｃ１２飽和炭化水素または二環式Ｃ７〜Ｃ１２飽和炭化水素を指す。いくつかの実施形態では、二環式または三環式環系中のいずれの個々の環も、３〜７員を有する。適切なシクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが含まれる。
【００３１】
「複素環」（または「ヘテロシクリル」または「複素環式」）は、本明細書において使用する場合、１個または複数個の環員が、独立に選択されるヘテロ原子であり、完全に飽和しているか、または１個または複数個の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りに対して単一の結合点を有する環系を指す。別段に指定しない限り、本開示を通じて、複素環は、「非芳香族複素環」の同意語として使用される。場合によっては、この用語は、「芳香族複素環」という表現において使用され得、この場合、これは、下で定義するとおりの「ヘテロアリール基」を指す。複素環にはまた、縮合、スピロ、または架橋複素環式環系が含まれる。別段に指定しない限り、複素環は、単環式、二環式、または三環式であり得る。いくつかの実施形態では、複素環は、１個または複数個の環員が、酸素、硫黄、または窒素から独立に選択されるヘテロ原子であり、系中の各環が３〜７環員を含有する３〜１８環員を有する。他の実施形態では、複素環は、３〜７環員（２〜６個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子）を有する単環または７〜１０環員（４〜９個の炭素原子及び１〜６個のヘテロ原子）を有する二環であり得る。二環式複素環式環系の例には、限定されないが、アダマンタニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。
【００３２】
本明細書において使用する場合、「複素環」という用語にはまた、ラジカルまたは結合点が複素環式環上にある限り、複素環式環が、１個もしくは複数個の芳香族もしくは非芳香族炭素環式もしくは複素環式環、またはそれらの組み合わせと縮合している多環式環系が含まれる。
【００３３】
複素環式環の例には、限定されないが、次の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；ならびに次の二環：３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれる。
【００３４】
本明細書において使用する場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」においてなど、より大きな部分の一部として使用される「アリール」（「アリール環」または「アリール基」においてなど）という用語は、系中の少なくとも１個の環が芳香族であり、分子の残りに対して単一の結合点を有する炭素環式環系を指す。別段に指定しない限り、アリール基は、単環式、二環式、または三環式であり、６〜１８環員を含有し得る。この用語にはまた、ラジカルまたは結合点がアリール環中にある限り、アリール環が、１個もしくは複数個の芳香族もしくは非芳香族炭素環式もしくは複素環式環、またはそれらの組み合わせと縮合している多環式環系が含まれる。アリール環の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラリン、フルオレニル、及びアントラセニルが含まれる。
【００３５】
「アラルキル」という用語は、アルキレン基の開放末端によって、アラルキルラジカルが式Ｉの化合物の別の部分に結合することができる、アルキレン基で置換されているアリール環を有するラジカルを指す。アルキレン基は、二価直鎖または分枝の飽和炭化水素基である。本明細書において使用する場合、「Ｃ７〜１２アラルキル」という用語は、アリール環及びアルキレン基中の炭素原子を合わせた合計数が７〜１２であるアラルキルラジカルを意味する。「アラルキル」の例には、限定されないが、Ｃ１〜６アルキレン基によって置換されているフェニル環、例えば、ベンジル及びフェニルエチル、ならびにＣ１〜２アルキレン基によって置換されているナフチル基が含まれる。
【００３６】
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」においてなど、より大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」（または「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール基」または「芳香族複素環」）という用語は、系中の少なくとも１個の環が芳香族であり、１個または複数個のヘテロ原子を含有し、系中の各環が３〜７環員を含有し、分子の残りに対して単一の結合点を有する環系を指す。別段に指定しない限り、ヘテロアリール環系は、単環式、二環式、または三環式であり、合計５〜１４個の環員を有し得る。一実施形態では、ヘテロアリール系中のすべての環は、芳香族である。ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環中にある限り、ヘテロアリール環が、１個もしくは複数個の芳香族もしくは非芳香族炭素環式もしくは複素環式環、またはそれらの組み合わせと縮合しているヘテロアリールラジカルも、この定義に含まれる。二環式６，５ヘテロ芳香族系は、本明細書において使用する場合、例えば、ラジカルまたは結合点が６員環上にある、第２の５員環に縮合している６員ヘテロ芳香環である。
【００３７】
ヘテロアリール環には、限定されないが、次の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、ならびに次の二環：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラノニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。
【００３８】
本明細書において使用する場合、「シクロ」（または「環式」または「環式部分」）は、それぞれ既に定義した脂環族、複素環式、アリール、またはヘテロアリールを含む単環式、二環式、及び三環式環系を包含する。
【００３９】
「縮合」二環式環系は、２個の隣接する環原子を共有する２個の環を含む。
【００４０】
「架橋」二環式環系は、３個または４個の隣接する環原子を共有する２個の環を含む。本明細書において使用する場合、「架橋」という用語は、２つの異なる分子部分を接続する原子または原子鎖を指す。架橋によって接続される２個の原子（常にではないが、通常、２個の第三級炭素原子）は、「架橋ヘッド」と称される。架橋に加えて、２個の架橋ヘッドは、少なくとも２個の個別の原子または原子鎖によって接続される。架橋二環式環系の例には、限定されないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、及び２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。「スピロ」二環式環系は、２個の環の間で１個のみの環原子（通常、第四級炭素原子）を共有している。
【００４１】
「環原子」という用語は、芳香環、脂環族環、複素環式、またはヘテロアリール環の環の一部であるＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳなどの原子を指す。「置換可能な環原子」は、少なくとも１個の水素原子に結合している環炭素または窒素原子である。水素は、適切な置換基で、任意選択により置き換えられ得る。したがって、「置換可能な環原子」という用語には、２個の環が縮合しているときに共有されている環窒素または炭素原子は含まれない。加えて、「置換可能な環原子」には、構造が、水素以外の１個または複数個の部分にすでに結合していて、置換のために利用可能である水素がないことを示している場合、環炭素または窒素原子は含まれない。
【００４２】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素のあらゆる酸化形態、あらゆる塩基性窒素の四級化形態、または複素環式もしくはヘテロアリール環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてなど）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてなど）を含む、１個または複数個の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素を指す。
【００４３】
いくつかの実施形態では、変項の２つの独立した出現は、各変項が結合している原子（複数可）と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、または３〜８員脂環族環を形成していてよい。置換基の２個の独立した出現が、各変項が結合している原子（複数可）と一緒になった場合に形成される例示的な環には、限定されないが、次のものが含まれる：ａ）同じ原子に結合していて、その原子と一緒になって環を形成しており、置換基の両方の出現が、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、脂環族、またはアリール環を形成していて、その基が、単一の結合点によって分子の残りに結合している、置換基の２つの独立した出現；及びｂ）異なる原子に結合していて、それらの原子両方と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、脂環族またはアリール環を形成しており、形成された環が、分子の残りと２つの結合点を有する、置換基の２つの独立した出現。例えば、フェニル基が、式Ｄ１：
【化５】
2016540017.tif 000007
においてのとおり、−ＯＲｏの２つの出現で置換されている場合、−ＯＲｏのこれらの２つの出現は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式Ｄ２：
【化６】
2016540017.tif 000008
においてのとおり、縮合６員酸素含有環を形成している。
【００４４】
置換基の２つの独立した出現が、各置換基が結合している原子(複数可）と一緒になった場合には、様々な他の環が形成し得ること、及び上で詳述した例は、限定を意図したものではないことは分かるであろう。
【００４５】
いくつかの実施形態では、アルキルまたは脂肪族鎖は、別の原子または基で任意選択により中断されていてよい。これは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、上記他の原子または基で任意選択により置き換えられていてよいことを意味する。別段に指定しない限り、任意選択による置き換えは、化学的に安定な化合物を形成する。任意選択の中断は、鎖内で、かつ／または鎖のいずれかの末端で；すなわち、分子の残りに対する結合点（複数可）及び／または末端の両方で起こり得る。２つの任意選択の置き換えはまた、化学的に安定な化合物が生じる限り、鎖内で相互に隣接していてよい。別段に指定しない限り、置き換えまたは中断が、鎖の末端で生じていれば、その置き換え原子は、末端上のＨに結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が、−Ｏ−で任意選択により中断されたならば、その結果生じる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得るであろう。別の例では、二価リンカー−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が、−Ｏ−で任意選択により中断されたならば、その結果生じる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり得るであろう。任意選択の置き換えはまた、鎖中の炭素原子のすべてを完全に置き換えていてよい。例えば、Ｃ３脂肪族は、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｎ（Ｒ’）−によって任意選択により置き換えられて、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（尿素）を形成していてよい。
【００４６】
一般に、「ビシナル」という用語は、２個以上の炭素原子を含む基の上での置換基の置き換えであって、それらの置換基が隣接する炭素原子に結合している置き換えを指す。
【００４７】
一般に、「ジェミナル」という用語は、２個以上の炭素原子を含む基の上での置換基の置き換えであって、それらの置換基が同じ炭素原子に結合している置き換えを指す。
【００４８】
「末端」及び「内部」という用語は、置換基内での基の位置に関する。基が、置換基の末端に存在し、化学構造の残りにさらに結合していない場合に、その基は、末端にある。カルボキシアルキル、すなわち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で使用されるカルボキシ基の例である。化学構造の残りに結合している置換基の末端にある置換基の内部に存在する場合に、その基は内部にある。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−）及びアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−、またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）が、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
【００４９】
本明細書において記載のとおり、置換基から多環系内の１個の環の中心へと線が引かれている結合（下記に示すとおり）は、多環系内の環のいずれかにおける任意の置換可能な位置での置換基の置換を表す。例えば、式Ｄ３は、式Ｄ４において示されている位置：
【化７】
2016540017.tif 000009
のいずれかにおける可能な置換を表している。
【００５０】
このことは、任意選択の環系（点線によって表されているであろう）に縮合している多環系にも当てはまる。例えば、式Ｄ５： 
【化８】
2016540017.tif 000010
において、Ｘは、環Ａ及び環Ｂの両方のための任意選択の置換基である。
【００５１】
しかしながら、多環系中の２個の環がそれぞれ、各環の中心から線が引かれている異なる置換基を有するならば、別段に指定しない限り、各置換基は、それが結合している環上での置換のみを表す。例えば、式Ｄ６：
【化９】
2016540017.tif 000011
において、Ｙは、環Ａだけのための任意選択の置換基であり、Ｘは、環Ｂだけのための任意選択の置換基である。
【００５２】
本明細書において使用する場合、「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は、酸素（「アルコキシ」、すなわち、−Ｏ−アルキル）または硫黄（「アルキルチオ」、すなわち、−Ｓ−アルキル）原子を介して分子、または別の鎖もしくは環に結合している、既に定義したとおりのアルキル基を指す。
【００５３】
Ｃｎ〜ｍ「アルコキシアルキル」、Ｃｎ〜ｍ「アルコキシアルケニル」、Ｃｎ〜ｍ「アルコキシ脂肪族」、及びＣｎ〜ｍ「アルコキシアルコキシ」という用語は、場合によって、１個または複数個のアルコキシ基で置換されていて、アルキル及びアルコキシ基、アルケニル及びアルコキシ基、脂肪族及びアルコキシ基、またはアルコキシ及びアルコキシ基の炭素を合わせた合計数が合わせて、場合によって、ｎ及びｍの値の間であるアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ４〜６アルコキシアルキルは、アルキル及びアルコキシ部分の間に分配された合計４〜６個の炭素を有し、例えば、これは、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり得る。
【００５４】
先行する段落において記載した部分が、任意選択により置換されている場合、それらは、酸素または硫黄のいずれか側の部分の一方または両方で置換され得る。例えば、任意選択により置換されているＣ４アルコキシアルキルは、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（Ｍｅ）ＣＨ３、または−ＣＨ２（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり得、Ｃ５アルコキシアルケニルは、例えば、−ＣＨ＝ＣＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり得るであろう。
【００５５】
アリールオキシ、アリールチオ、ベンジルオキシ、またはベンジルチオという用語は、酸素（「アリールオキシ」、ベンジルオキシ、例えば、−Ｏ−Ｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ）または硫黄（「アリールチオ」、例えば、−Ｓ−Ｐｈ、−Ｓ−ＣＨ２Ｐｈ）原子を介して分子、または別の鎖もしくは環に結合しているアリールまたはベンジル基を指す。さらに、「アリールオキシアルキル」、「ベンジルオキシアルキル」、「アリールオキシアルケニル」、及び「アリールオキシ脂肪族」という用語は、場合によって、１個または複数個のアリールオキシまたはベンジルオキシ基で場合によって置換されているアルキル、アルケニル、または脂肪族を意味する。この場合、各アリール、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、または脂肪族での原子数は、別々に示される。したがって、５〜６員アリールオキシ（Ｃ１〜４アルキル）は、Ｃ１〜４アルキル鎖の末端炭素を介して分子の残りに結合しているＣ１〜４アルキル鎖に、酸素原子を介して結合している５〜６員アリール環である。
【００５６】
本明細書において使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００５７】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合によって、１個または複数個のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１〜３ハロアルキルは、−ＣＦＨＣＨ２ＣＨＦ２であり得、Ｃ１〜２ハロアルコキシは、−ＯＣ（Ｂｒ）ＨＣＨＦ２であり得るであろう。この用語には、−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３などの全フッ素置換アルキル基が含まれる。
【００５８】
本明細書において使用する場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｎを指す。
【００５９】
「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノ脂肪族」、及び「シアノアルコキシ」という用語は、１個または複数個のシアノ基で場合によって置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１〜３シアノアルキルは、−Ｃ（ＣＮ）２ＣＨ２ＣＨ３であり得、Ｃ１〜２シアノアルケニルは、＝ＣＨＣ（ＣＮ）Ｈ２であり得るであろう。
【００６０】
本明細書において使用する場合、「アミノ」基は、−ＮＨ２を指す。
【００６１】
「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノ脂肪族」、及び「アミノアルコキシ」という用語は、１個または複数個のアミノ基で場合によって、置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１〜３アミノアルキルは、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり得、Ｃ１〜２アミノアルコキシは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり得るであろう。
【００６２】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【００６３】
「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルケニル」、「ヒドロキシ脂肪族」、及び「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、１個または複数個の−ＯＨ基で場合によって置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルは、−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３であり得、Ｃ４ヒドロキシアルコキシは、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ３であり得るであろう。
【００６４】
本明細書において使用する場合、単独で、または別の基との関連で使用される「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。例えば、本明細書において使用する場合、「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）などの基を指す。
【００６５】
本明細書において使用する場合、「オキソ」は、＝Ｏを指し、オキソは、常にではないが、通常、炭素原子に結合している（例えば、これはまた、硫黄原子に結合し得る）。脂肪族鎖は、カルボニル基によって任意選択により中断されていてよいか、オキソ基によって任意選択により置換されていてよく、両方の表現が、同じもの、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を指す。
【００６６】
本明細書において使用する場合、樹脂化学（例えば、固体樹脂または可溶性樹脂もしくはビーズの使用）の文脈において、「リンカー」という用語は、固体支持体または可溶性支持体に化合物を結合させる二官能性化学的部分を指す。
【００６７】
他の状況のすべてにおいて、「リンカー」は、本明細書において使用する場合、２個の自由原子価が、異なる原子（例えば、炭素またはヘテロ原子）上にあるか、または同じ原子上にあるが、２個の異なる置換基によって置換されていてよい二価基を指す。例えば、メチレン基は、自由原子価１個ずつで、２個の異なる基によって置換されていてよいＣ１アルキルリンカー（−ＣＨ２−）であり得る（例えば、メチレンが、２個のフェニル環の間でリンカーとして作用しているＰｈ−ＣＨ２−Ｐｈにおいてなど）。エチレンは、２個の自由原子価が異なる原子上にあるＣ２アルキルリンカー（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり得る。アミド基は、例えば、鎖の内部位置に設けられている場合、リンカーとして作用し得る（例えば、−ＣＯＮＨ−）。リンカーは、ある種の官能基による脂肪族鎖の中断、または上記官能基による上記鎖上のメチレン単位の置き換えの結果であり得、例えば、リンカーは、最高２個のメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−によって置き換えられているＣ１〜６脂肪族鎖であり得る（−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−においてなど）。同じ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−基を定義する代替方法は、最高２個の−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−部分によって任意選択により中断されたＣ３アルキル鎖のとおりである。環式基も、リンカーを形成することができ：例えば、１，６−シクロヘキサンジイルは、
【化１０】
2016540017.tif 000012
においてなど、２個のＲ基の間のリンカーであり得る。リンカーは加えて、任意の部分または位置において、任意選択により置換されていてよい。
【００６８】
両方の自由原子価が同じ原子にあって、同じ置換基に結合しているＲ−ＣＨ＝またはＲ２Ｃ＝のタイプの二価基も、可能である。この場合、これらは、それらのＩＵＰＡＣ承認名称によって称されるであろう。例えば、アルキリデン（例えば、メチリデン（＝ＣＨ２）またはエチリデン（＝ＣＨ−ＣＨ３）など）は、本開示におけるリンカーの定義には包含されないであろう。
【００６９】
「保護基」という用語は、本明細書において使用する場合、多官能性化合物中の１個または複数個の所望の反応性部位を一時的に遮断するために使用される作用物質を指す。ある種の実施形態では、保護基は、次の特性の１つもしくは複数、または好ましくはすべてを有する：ａ）良好な収率で選択的に反応して、他の反応性部位の１個または複数個で生じる反応に対して安定な保護された基質をもたらす特性；及びｂ）再生される官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去され得る特性。例示的な保護基は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．ら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  １９９９において詳述されている。「窒素保護基」という用語は、本明細書において使用する場合、多官能性化合物中の１個または複数個の所望の窒素反応性部位を一時的に遮断するために使用される作用物質を指す。好ましい窒素保護基も、上記で例示した特性を有し、ある種の例示的な窒素保護基は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  １９９９のＣｈａｐｔｅｒ  ７において詳述されている。
【００７０】
本明細書において使用する場合、「置き換え可能な部分」または「脱離基」という用語は、本明細書において定義したとおりの脂肪族または芳香族基と関連し、求核試薬による求核的攻撃によって置き換えられる基を指す。
【００７１】
本明細書において使用する場合、「アミドカップリング剤」または「アミドカップリング試薬」は、カルボキシ部分のヒドロキシル部分と反応して、それによって、それが求核的攻撃を受け得るようにする化合物を意味する。例示的なアミドカップリング剤には、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ｐｙＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）などが含まれる。
【００７２】
本発明の化合物を、本明細書において、それらの化学構造及び／または化学名によって定義する。化合物が化学構造及び化学名の両方によって示されており、かつその化学構造及び化学名が矛盾している場合、化学構造が、その化合物が何であるかを決定する。
【００７３】
化合物の実施形態
第１の態様では、本発明は、式Ｉによる化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とし、
【化１１】
2016540017.tif 000013
式中、
Ｘは、ＮまたはＣから選択され；
Ｘ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、Ｃ（Ｃｌ）、及びＣＦから選択され；
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢが、２個のＪ基を有する炭素原子に直接結合しており、各Ｊが、水素、メチル、またはフッ素から独立に選択され、ｎが、１であり、かつＪＢが、フッ素の最高６個の事例によって任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル鎖であるか；または
ｉｉ）フェニル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環から選択される環Ｂであるかのいずれかであり；Ｗが、環Ｂであるとき：
各Ｊは、水素であり；
ｎは、０、または１〜３から選択される整数であり；
かつ各ＪＢは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢ、またはＣ３〜８脂環族基から独立に選択され；各上記Ｃ１〜６脂肪族及び各上記Ｃ３〜８脂環族基は、Ｒ３の最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各ＲＢは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、またはＣ３〜８脂環族から独立に選択され；Ｃ１〜６脂肪族である各上記ＲＢ及びＣ３〜８脂環族環である各上記ＲＢは、Ｒ３ａの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
各Ｒ３ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から独立に選択され；
ｏは、０、または１〜３から選択される整数であり；
各ＪＤは、存在しないか、または水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環族環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環式環、または５〜１０員ヘテロアリール環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５〜１０員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各上記Ｃ１〜６脂肪族鎖、各上記Ｃ３〜８脂環族環、各上記６〜１０員アリール環、各上記４〜８員複素環式環、及び各上記５〜１０員ヘテロアリール環は、Ｒ５の最高５個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各ＲＤは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環族環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各上記Ｃ１〜６脂肪族鎖、各上記Ｃ３〜８脂環族環、各上記４〜８員複素環式環、各上記フェニル、及び各上記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｒ５ａの最高５個の事例で任意選択により独立に置換されており；任意のＲＤが、Ｃ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ基のうちの１つであるとき、上記Ｃ１〜６脂肪族鎖を形成している１個または２個の−ＣＨ２−単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｄ）−、または−Ｏ−から独立に選択される基によって任意選択により置き換えられていてもよく；
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環族環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５または６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；各上記Ｃ１〜６脂肪族鎖、各上記Ｃ３〜８脂環族環、各上記４〜８員複素環式環、各上記フェニル、及び各上記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｒ５ｂの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
各Ｒｆは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜８脂環族環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；各上記Ｃ３〜８脂環族環、各上記４〜８員複素環式環、各上記フェニル、及び各上記５〜６員ヘテロアリール環は、Ｒ５ｃの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＤが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２であるとき、２個のＲＤ基は、その２個のＲＤ基に結合している窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５員ヘテロアリール環は、その２個のＲＤ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高３個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５員ヘテロアリール環は、Ｒ５ｄの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＤが、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤであるとき、ＲＤ基は、そのＲＤ基に結合している炭素原子、Ｒｄ基に結合している窒素原子、及びＲｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５員ヘテロアリール環は、そのＲｄ基が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；各上記４〜８員複素環式環及び各上記５員ヘテロアリール環は、Ｒ５ｄの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＤが、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであるとき、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している酸素原子、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ基の−Ｃ（Ｏ）−部分の炭素原子、Ｒｄ基に結合している窒素原子、及び上記Ｒｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環を形成していてもよく；上記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、Ｒ５ｄの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＤが、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２であるとき、窒素原子に結合しているＲＤ基の１個は、上記窒素原子、Ｒｄ基に結合しているＮ原子、及び上記Ｒｄ基と一緒に、４〜８員複素環式環を形成していてもよく；上記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、Ｒ５ｄの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
ＪＤが、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤであるとき、ＲＤ基は、ＲＤ基に結合している硫黄原子、Ｒｄ基に結合している窒素原子、及び上記Ｒｄ基と一緒に組み合わさって、４〜８員複素環式環を形成していてもよく；上記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し、Ｒ５ｄの最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（ＣＯ）−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し、上記Ｃ１〜６アルキル鎖、上記Ｃ７〜１２アラルキル、上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、上記４〜７員複素環式環、上記５もしくは６員ヘテロアリール環、または上記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
別法では、ＪＤの同じか、または異なる原子に結合しているＲ５の２個の事例は、それらが結合しているＪＤの1個または複数個の上記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の２個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり；上記４〜６員複素環または上記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）（ＣＯ）−Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し、各上記Ｃ１〜６アルキル鎖、各上記Ｃ７〜１２アラルキル、上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、上記４〜７員複素環式環、上記５もしくは６員ヘテロアリール環、またはフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ５ｂは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ａ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）（ＣＯ）−Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し、各上記Ｃ１〜６アルキル鎖、各上記Ｃ７〜１２アラルキル、上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、上記４〜７員複素環式環、上記５もしくは６員ヘテロアリール環、またはフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
別法では、ＲＤまたはＲｄの同じか、または異なる原子にそれぞれ結合しているＲ５ａの２個の事例またはＲ５ｂの２個の事例は、それらが結合している１個または複数個の上記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の２個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり；上記４〜６員複素環または上記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｃは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６ｂ、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）（ＣＯ）−Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し、上記Ｃ１〜６アルキル鎖、上記Ｃ７〜１２アラルキル、上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、上記４〜７員複素環式環、上記５もしくは６員ヘテロアリール環、または上記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
別法では、Ｒｆの同じか、または異なる原子に結合しているＲ５ｃの２個の事例は、結合している1個または複数個の前記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の２個の環は、相互にスピロ、縮合、または架橋の関係にあり；上記４〜６員複素環または上記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ５ｄは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（ＣＯ）−Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し、上記Ｃ１〜６アルキル鎖、上記Ｃ７〜１２アラルキル、上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、上記４〜７員複素環式環、上記５もしくは６員ヘテロアリール環、または上記フェニル基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（ハロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
ＪＤの同じか、または異なる原子に結合しているＲ５の２個の事例またはＲ５ｄの２個の事例は、それらが結合している１個または複数個の上記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を任意選択により形成して、二環式系が生じていてもよく、その二環式系の２個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、上記４〜６員複素環または上記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、上記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記ベンジルのそれぞれ、上記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、上記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び上記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており、上記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ａは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、上記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記ベンジルのそれぞれ、上記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、上記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び上記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており、上記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、上記Ｃ１〜６脂肪族のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記ベンジルのそれぞれ、上記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、上記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び上記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており、上記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ５またはＲ５ｄの同じ窒素原子に結合しているＲ６の２個の事例は、それぞれＲ５またはＲ５ｄの上記窒素原子と一緒に、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；各上記５〜８員複素環式環及び各上記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；
Ｒ５ａまたはＲ５ｂの窒素原子に結合しているＲ６ａの２個の事例は、上記窒素と一緒に、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；各上記５〜８員複素環式環及び各上記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；
Ｒ５ｃの窒素原子に結合しているＲ６ｂの２個の事例は、上記窒素と一緒に、５〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；各上記５〜８員複素環式環及び各上記５員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し；
別法では、２個のビシナルな環Ｄ原子に結合している２個のＪＤ基は、上記２個のビシナルな環Ｄ原子と一緒になって、環Ｄに縮合している５〜７員複素環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；上記５〜７員複素環または上記５員環ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；上記５〜７員複素環または上記５員ヘテロアリール環は、オキソまたは−（Ｙ）−Ｒ９の最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
Ｙは、存在しないか、またはフルオロの最高６個の事例によって任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；Ｙが、上記Ｃ１〜６アルキル鎖であるとき、このアルキル鎖の最高３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（（Ｙ１）−Ｒ９９）−から選択される基によって置き換えられていてよく；
Ｙ１は、存在しないか、またはフルオロの最高６個の事例によって任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル鎖であり；
Ｙ１が存在しないとき、各Ｒ９９は、水素、最高９個のフッ素原子で任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜６シクロアルキル環のそれぞれ、上記４〜８員複素環式環のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、及び上記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｒ１１ａの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
Ｙ１が存在するとき、各Ｒ９９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、最高９個のフッ素原子で任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル、−ＣＯＲ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜６シクロアルキル環のそれぞれ、上記４〜８員複素環式環のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、及び上記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｒ１１ａの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ９は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＯＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）−Ｒ１０、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル環、または５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜６シクロアルキル環のそれぞれ、上記４〜８員複素環式環のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、及び上記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｒ１１ａの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｒ１３、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；各上記Ｃ１〜６アルキル、各上記フェニル、各上記ベンジル、各上記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各上記４〜７員複素環式環、及び各５または６員ヘテロアリール環は、Ｒ１１ｂの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１３は、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され、各５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；各上記フェニル、各上記ベンジル、各上記Ｃ３〜８シクロアルキル基、各上記４〜７員複素環式環、及び各５または６員ヘテロアリール環は、Ｒ１１ｃの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１１ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；上記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれは、フルオロの最高６個の事例及び／またはＲ１２１の最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１１ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；上記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれは、フルオロの最高６個の事例及び／またはＲ１２１の最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１１ｃは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、または−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択され；上記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれは、フルオロの最高６個の事例及び／またはＲ１２１の最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、またはオキソから選択され；
各Ｒ１２１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４（フルオロアルキル）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、またはオキソから選択され；
ＲＣは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＲＮ、５または６員ヘテロアリール、フェニル、４〜７員複素環式、Ｃ３〜８脂環族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７から選択され；上記５または６員ヘテロアリール環及び４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記−（Ｃ１〜６アルキル）−ＲＮの各上記Ｃ１〜６脂肪族及び各Ｃ１〜６アルキル部分は、ハロゲンの最高６個の事例及び−ＣＮ、−ＣＯＯＲ８、−ＯＲ８、オキソ、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯＲ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８の最高２個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、フェニル、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；上記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、上記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び上記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；上記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、上記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び上記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各ＲＮは、フェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、単環式Ｃ３〜６脂環族環、または単環式４〜６員複素環から独立に選択され；上記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環または上記単環式４〜６員複素環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；上記単環式５または６員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく；上記フェニル、上記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、上記単環式Ｃ３〜６脂環族環、または上記単環式４〜６員複素環は、フルオロの最高６個の事例及び／またはＪＭの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各ＪＭは、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＭ、−ＳＲＭ、−Ｎ（ＲＭ）２、Ｃ３〜８脂環族環、または４〜８員複素環式環から独立に選択され；上記４〜８員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有し；各上記Ｃ１〜６脂肪族、各上記Ｃ３〜８脂環族環、及び各上記４〜８員複素環式環は、Ｒ７ｃの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各ＲＭは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８脂環族環、または４〜８員複素環式環から独立に選択され；各上記４〜８員複素環式環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し；
各Ｒ７ｃは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｂ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、またはオキソ基から独立に選択され；各上記シクロアルキル基は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜７員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリール環から独立に選択され；上記５もしくは６員ヘテロアリール環または４〜７員複素環式環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、上記Ｃ３〜８シクロアルキル基のそれぞれ、上記４〜７員複素環式環のそれぞれ、及び上記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、またはオキソの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されているが；
ただし、上記化合物は、一般構造：
【化１２】
2016540017.tif 000014
（式中、ＪＡは、水素またはＣ１〜４アルキルのいずれかであり；ＪＢは、ハロゲンまたはＣ１〜４（アルコキシ）のいずれかである）
によって表される化合物ではないことを条件とする］。
【００７４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、存在しない。これらの実施形態の一部では、上記化合物は、式ＩＩａの化合物であり：
【化１３】
2016540017.tif 000015
式中、Ｑは、−ＣＺ２−基を表し；各Ｚは、水素またはフッ素から独立に選択され；ｐは、１、２、３、４、及び５から選択される整数である。式ＩＩａのいくつかの実施形態では、Ｚの最高５個の事例は、フッ素であり、Ｚの残りの事例は、水素である。
【００７５】
他の実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩａの化合物である：
【化１４】
2016540017.tif 000016
式ＩＩＩａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、部分−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、存在しない。式ＩＩＩａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃであり、部分−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）は、存在する。これらの実施形態の一部では：
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成しており；上記４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環は、Ｒ１及びＲ２の両方が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高３個の環ヘテロ原子を任意選択により含有し、Ｒ５ｅの最高５個の事例によって任意選択により置換されており；
各Ｒ５ｅは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ６、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４（シアノアルキル）、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（ＣＯ）−Ｒ６、ベンジル、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各上記フェニル環及び各上記ベンジル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；各上記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４アルキル鎖、及び各上記Ｃ３〜８シクロアルキル環は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３〜８シクロアルキル環から独立に選択され；各上記Ｃ１〜６アルキル、各上記Ｃ２〜４アルケニル、各上記フェニル、各上記ベンジル、及び各上記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
別法では、Ｒ１、Ｒ２、ならびにＲ１及びＲ２が結合している窒素によって形成されている上記環の同じか、または異なる原子に結合しているＲ５ｅの２個の事例は、上記１個または複数個の原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を任意選択により形成して、二環式系が生じており、その二環式系の２個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、上記４〜６員複素環または上記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高３個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒは、水素またはＣ１〜２アルキルであり；
これらの実施形態の一部では、別法では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、５もしくは６員ヘテロアリール、フェニル、またはＣ１〜６アルキル−ＲＹから独立に選択され；上記４〜８員複素環式環のそれぞれ及び上記５または６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される最高３個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環基、５または６員ヘテロアリール、フェニル、及びＣ１〜６アルキル−ＲＹのそれぞれは、Ｒ５ｆの最高５個の事例で任意選択により独立に置換されており；
ＲＹは、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環から選択され；上記４〜８員複素環式環または５〜６員ヘテロ芳香環のそれぞれは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜８シクロアルキル環のそれぞれ、上記４〜８員複素環式環のそれぞれ、上記フェニルのそれぞれ、及び上記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれは、Ｒ５ｇの最高５個の事例で任意選択により置換されており；
各Ｒ５ｆは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ６ａ、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４（シアノアルキル）、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−ＯＣＯＲ６ａ、−ＣＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ６ａ、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各上記フェニル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；各上記Ｃ７〜１２アラルキル、各上記Ｃ１〜４アルキル鎖、及び各上記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ６ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３〜８シクロアルキル環から独立に選択され；各上記Ｃ１〜６アルキル、各上記Ｃ２〜４アルケニル、各上記フェニル、各上記ベンジル、及び各上記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ５ｇは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｒ６ｂ、ベンジル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４（シアノアルキル）、−ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｂ、−ＯＣＯＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）（ＣＯ）−Ｒ６ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｂ、フェニル、またはオキソ基から独立に選択され；各上記フェニル及び各上記ベンジル基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；各上記Ｃ１〜４アルキル鎖及び各上記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されており；
各Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、ベンジル、またはＣ３〜８シクロアルキル環から独立に選択され；各上記Ｃ１〜６アルキル、各上記Ｃ２〜４アルケニル、各上記フェニル、各上記ベンジル、及び各上記Ｃ３〜８シクロアルキル基は、ハロゲンの最高３個の事例で任意選択により独立に置換されている。
いくつかの実施形態では、別法では、ＲＹの同じか、または異なる環原子に結合しているＲ５ｇの２個の事例は、１個または複数個の上記環原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環；フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環を形成して、二環式系が生じており、その２個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、上記４〜６員複素環または上記５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高３個のヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ”（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＨ、またはハロゲンの最高３個の事例によって任意選択により独立に置換されており；Ｒ”は、水素またはＣ１〜２アルキルである。
これらの実施形態では、Ｒ１またはＲ２の１つが、Ｒ５ｆの最高５個の事例で置換されているＣ３〜８シクロアルキル環、４〜８員複素環式環、または５もしくは６員ヘテロアリールであるとき、上記Ｒ１またはＲ２の同じか、または異なる環原子に結合しているＲ５ｆの２個の事例は、１個または複数個の上記原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員複素環式環を形成して、二環式系が生じており、その２個の環は、スピロ、縮合、または架橋の関係にあり、上記４〜６員複素環または上記５もしくは６員複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される最高２個の環ヘテロ原子を含有し；上記Ｃ３〜８シクロアルキル環、４〜６員複素環式環、フェニル、または５もしくは６員複素環式環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、−（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＲ’（ＣＯ）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、またはハロゲンの最高２個の事例によって任意選択により置換されており；Ｒ’は、水素またはＣ１〜２アルキルである。
【００７６】
式Ｉ、ＩＩａ、及びＩＩＩａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。他の実施形態では、Ｘは、Ｃである。
【００７７】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、上記化合物は、式ＩＶａ：
【化１５】
2016540017.tif 000017
を有し、
式中、ＪＤは存在しないか、またはハロゲン、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または−ＮＲａＲｂから選択され；これらの実施形態の一部では、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜６シクロアルキル環から独立に選択され；別法では、Ｒａ及びＲｂは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員複素環式環、または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；上記４〜８員複素環式環及び５員ヘテロアリール環のそれぞれは、フッ素の最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；ＪＡは、水素またはフッ素から選択され；Ｒ１及びＲ２は、上で定義したとおりである。
【００７８】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１６】
2016540017.tif 000018
である。
これらの実施形態の一部では、環Ｂは、フェニルである。他の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール環である。
【００７９】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃである。これらの実施形態の一部では、Ｘは、ＪＤによって任意選択により置換されている。式ＩＩｂの化合物の他の実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【００８０】
式ＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、各ＪＤは、ハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ハロ脂肪族、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＯＲＤ、−ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤオキソ、または任意選択により置換されているＣ３〜８脂環族環から独立に選択される。他の実施形態では、ｏは、２であり、各ＪＤは、ハロゲン原子、または−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲＤ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＯＲＤ、もしくは−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤから独立に選択される。なお他の実施形態では、ｏは、２であり、ＪＤの一方の事例は、フルオロまたはクロロであり、ＪＤの他方の事例は、−ＯＨである。また他の実施形態では、ｏは、２であり、ＪＤの一方の事例は、−ＮＨ２であり、他方は、−Ｎ（ＲＤ）２から独立に選択され、ＲＤの少なくとも１個の事例は、水素ではないか；または−ＮＨＣＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＯＲＤ、または−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤである。さらなる実施形態では、ｏは、２であり、ＪＤの一方の事例は、−Ｎ（ＲＤ）２または−ＮＨＣＯＲＤから独立に選択され、ＪＤの他方の事例は、フルオロまたはクロロから選択される。さらなる実施形態では、ｏは、１であり、ＪＤは、アミノである。
【００８１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、上記化合物は、式ＩＩＩｂの化合物：
【化１７】
2016540017.tif 000019
である。
【００８２】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、上記化合物は、式ＩＶｂ：
【化１８】
2016540017.tif 000020
を有する。
【００８３】
式ＩＶｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり；これらの実施形態において、−ＮＲ１Ｒ２は、存在しない。他の実施形態では、Ｘは、Ｃである。
【００８４】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、上記化合物は、式Ｖｂ：
【化１９】
2016540017.tif 000021
によって表され、
式中、ＪＤは、存在しないか、またはハロゲン、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または−ＮＲａＲｂから選択され；これらの実施形態のいくつかでは、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、水素、Ｃ１〜６アルキル、または３〜６シクロアルキル環から独立に選択され；別法では、Ｒａ及びＲｂは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される最高２個の追加のヘテロ原子を任意選択により含有する４〜８員複素環式環または５員ヘテロアリール環を形成していてもよく；上記４〜８員複素環式環及び５員ヘテロアリール環のそれぞれは、フッ素の最高５個の事例によって任意選択により独立に置換されており；ＪＡは、水素またはフッ素から選択される。
【００８５】
式ＩＩｂの化合物の他の実施形態では、環Ｂは、フェニルまたは６員ヘテロアリール環である。これらの実施形態の一部では、ｎは、１、２、または３から選択される整数であり、各ＪＢは、ハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、または−ＯＲＢから独立に選択される。他の実施形態では、各ＪＢは、ハロゲンから独立に選択される。なお他の実施形態では、各ＪＢは、フルオロまたはクロロから独立に選択される。また他の実施形態では、各ＪＢは、フルオロである。さらなる実施形態では、各ＪＢは、メチルまたはエチルである。
【００８６】
式ＩＩｂ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂ、またはＶｂの化合物の他の実施形態では、ｎは、１である。これらの実施形態のいくつかでは、ＪＢは、ハロゲンから選択される。他の実施形態では、ＪＢは、フルオロまたはクロロである。なお他の実施形態では、ＪＢは、フルオロである。
【００８７】
式ＩＩｂ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂ、及びＶＢのさらなる実施形態では、少なくとも１つのＪＢは、環Ｂ及び環Ａの間のメチレンリンカーの結合に対してオルトである。これらの実施形態の一部では、各ＪＢは、ハロゲンから独立に選択される。他の実施形態では、各ＪＢは、フルオロまたはクロロから独立に選択される。なお他の実施形態では、各ＪＢは、フルオロである。ｎが１である実施形態のいくつかでは、環Ｂ及び環Ａの間のメチレンリンカーの結合に対してオルトなＪＢは、フルオロである。
【００８８】
式ＩＩｂ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂ、及びＶｂの化合物の他の実施形態では、環Ｂは、６員ヘテロアリール環である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｂは、ピリジル環である。これらの実施形態の他の実施形態では、環Ｂは、ピリミジニル環である。
【００８９】
上で示された式のいずれか１つの式のいくつかの実施形態では、ｏは、１、２、または３から選択される整数である。これらの実施形態のいくつかでは、各ＪＤは、ハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ハロ脂肪族、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−ＳＲＤ、−ＯＲＤ、または任意選択により置換されているＣ３〜８脂環族環から独立に選択される。他の実施形態では、各ＪＤは、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、−Ｎ（ＲＤ）２、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、または−ＯＲＤから独立に選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒｄは、水素またはＣ１〜４アルキルから独立に選択される。また他の実施形態では、ｏは、１または２であり、ＪＤの少なくとも１つの事例は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、及びアミノから独立に選択される。さらなる実施形態では、ｏは、１または２から選択される整数である。
【００９０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩｂ、ＶＩＩｂ、Ｖａ、またはＶＩａ：
【化２０】
2016540017.tif 000022
を有し、
式中、
環Ｅは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される最高３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員複素環式環であり；各ＪＥは、オキソまたは−（Ｙ）−Ｒ９から独立に選択される。これらの実施形態のいくつかでは、ＪＤは、存在しないか、またはハロゲン、−ＮＨ２、または−ＯＨから選択される。他の実施形態では、環Ｅは、１個の窒素環原子を含有する複素環式環であり、ＪＥの少なくとも１つの事例は、オキソである。なお他の実施形態では、１個のＪＥは、オキソであり、ＪＥの他の２つの事例は、−（Ｙ）−Ｒ９から独立に選択される。さらなる実施形態では、各−（Ｙ）−Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル；Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲンの１個または複数個の事例によって任意選択により置換されている５または６員ヘテロアリール環；及び−（ＣＯ）ＮＨ−Ｒ１０から独立に選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ３〜６シクロアルキル環である。
【００９１】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩａまたはＶＩＩＩｂ：
【化２１】
2016540017.tif 000023
の１つによって表される。
【００９２】
式ＶＩＩａまたはＶＩＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、ＪＥの１個の事例は、オキソであり、ＪＥの他の２個の事例は、Ｃ１〜６アルキル；Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲンの１個または複数個の事例によって任意選択により置換されている５または６員ヘテロアリール環；及び−（ＣＯ）ＮＨ−Ｒ１０から独立に選択される。これらの実施形態の一部では、Ｒ１０は、Ｃ３〜６シクロアルキル環である。
【００９３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩａまたはＸＩＸｂ：
【化２２】
2016540017.tif 000024
の１つによって表される。これらの実施形態では、−（Ｙ）−Ｒ９置換基は両方とも、環上のどこでも任意の環炭素に結合しているが、ただし、−（Ｙ）−Ｒ９置換基の両方が、同じ環炭素に結合していることを条件とする。
【００９４】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＸａ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩｂ：
【化２３】
2016540017.tif 000025
の１つによって表される。これらの実施形態では、各ＪＤは、−ＮＨ２から独立に選択されるか、または存在せず；各ＪＡは、別法では：ｉ）Ｒ１及びＲ２が同時に水素ではないとき、各ＪＡは、水素またはハロゲンから独立に選択されるか；またはｉｉ）Ｒ１及びＲ２が両方とも同時に水素であるとき、各ＪＡは、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、または−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤから独立に選択される。これらの実施形態の一部では、ＪＡは、−ＮＨ２、−ＯＨ、または水素である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、ＲＣは、フルオロの最高６個の事例で任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＣは、フルオロの最高６個の事例で任意選択により置換されているＣ１〜６アルキルである。他の実施形態では、ＲＣは、エチルまたはメチルであり；エチルまたはメチルは、フルオロの最高５個の事例で任意選択により置換されていてもよい。なお他の実施形態では、ＲＣは、フルオロの最高４個の事例で任意選択により置換されているＣ３〜６脂環族である。
【００９６】
別の実施形態では、上記化合物は、下記の表Ｉにおいて図示する化合物から選択される：
【表Ｉ】
2016540017.tif 000026
2016540017.tif 000027
2016540017.tif 000028
2016540017.tif 000029
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【００９７】
化合物の調製方法
式Ｉの化合物は、以下で図示及び記載するスキーム及び実施例によって調製することができる。別段に指定しない限り、出発物質及び様々な中間体は、市販品供給元から得るか、市販の化合物から調製するか、または周知の合成方法を使用して調製することができる。本発明の別の態様は、本明細書において開示するとおりの式Ｉの化合物を調製するためのプロセスである。
【００９８】
本発明の化合物のための一般合成手順を、下に記載する。合成スキームは、例として提示するものであって、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
【００９９】
一般手順
式Ｉにおいて体現される本発明の化合物は、次のスキームにおいて図示されているが、それらに制限されないものなどの様々な合成経路を使用して、合成有機化学の当業者によって合成され得る。
【０１００】
スキーム１は、Ａｒｇｅｎｔｉｎｅら（Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒ＆Ｄ  ２００９、１３、１３１〜１４３）の方法を図示している。一般構造５の置換セミカルバジドは、市販のｔｅｒｔ−ブチルカルバザート２を臭化物３と反応させて、Ｂｏｃ保護ヒドラジド４を得ることによって調製することができる。次いで、中間体４を、エタノール水溶液中でシアン酸カリウムとと直接反応させて、または別法では、ＴＨＦ中でイソシアン酸トリメチルシリルと反応させ、続いて、Ｂｏｃ保護基を脱保護し、かつトリメチルシリル保護基をプロト脱シリルするための酸で処理して、セミカルバジド５を位置選択的に得ることができる。市販されていないときには、化合物３を、対応するアルコールから、エーテルなどの溶媒中でＰＢｒ３などの試薬で臭素化することによって調製することができる。当業者は、６などのアルキルヒドラジンをまた、極性溶媒中でアルキルハライド３をヒドラジンと反応させ、その後、シアン酸カリウムと反応させて、セミカルバジド５を直接得ることによって調製することができる。
【０１０１】
次いで、式Ｉの例を含む化合物を、カルボン酸７をＤＭＦ及びトリエチルアミンなどの塩基中で様々なアミドカップリング試薬（ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＴＰＩ、または酸塩化物への酸の変換など）で活性化させ、次いで、それを中間体セミカルバジド５と反応させて、アシルセミカルバジド８を形成することによって合成することができ、これを、ＥｔＯＨ中で、カンファースルホン酸などの酸性条件下（Ａｒｇｅｎｔｉｎｅら）、またはＮａＯＨなどの塩基性条件下（Ｄｅｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００５、７９９３〜７９９６）で加熱することによって、所望のトリアゾロン１に環化させることができる。
【０１０２】
一般構造７の多くの化合物は、市販されているが、スキーム２に図示されている合成経路を使用して合成することもできる。一般構造９のウラシルは、市販されているか、または文献手順を使用するか、もしくは有機合成の当業者であれば合成によって利用可能である。ＴＨＦまたはジクロロエタンなどの有機溶媒中のオキシ塩化リンなどの試薬を使用してウラシル９を塩素化して、ジクロロ中間体１０を得る。
【０１０３】
中間体１０の４−クロロ置換基は、一般に、２−クロロ置換基よりもより反応性であり、ＳＮＡｒ反応において、多様な求核試薬（炭素ベースの置換アミノ、ヒドロキシル含有など）と、または金属補助または有機金属試薬媒介性置換（例えば、鈴木反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化、園頭反応など）を使用して多様な求核試薬と化学選択的に置換して、モノクロロ中間体１１を得ることができる。１１の２−クロロ置換基を、塩基性条件下、アルコール溶媒中でパラジウム触媒及び一酸化炭素を使用するカルボニル化反応によって、エステル１２ａに転位させることができる（ＷＯ２００８／４７２０１、米国特許出願公開第２０１２／２４５１２４号、ＷＯ２００８／９４８７）。別法では、１１のクロリドを、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの極性溶媒中で、シアン化亜鉛を用いて、還流アルコール／水性条件下で、またはパラジウム媒介性クロスカップリングを使用することによってシアニドによって置換して、ニトリル１２ｂを得ることができる（Ｗａｄａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２０１２、５３（１４）、１７２０〜１７２４）。エステル１２ａを、ＮａＯＨを使用して、または脱アルキル脱保護（例えば、カリウムトリメチルシリルオキシドを極性非プロトン性溶媒中で加熱）によって加水分解することができ、ニトリル１２ｂを、１００℃でＮａＯＨ水溶液中で加水分解することによって脱保護して、中間体カルボン酸７を得ることができる。
スキーム１
【化２４】
2016540017.tif 000032
スキーム２
【化２５】
2016540017.tif 000033
【０１０４】
スキーム３は、本発明者らの以前の研究（ＷＯ２０１３１０１８３０、ＷＯ２０１２００３４０５）及び他の研究（ＷＯ２０１１１４９９２１、ＷＯ２０１３１０４７０３、ＷＯ２０１３０３０２８８、２０１３００４７８５、２０１２００４２５９）において詳述されている試薬及び条件を使用して、市販のメチル−２−アミノ−２−イミノアセタートなどのアミジンを様々な３−炭素求電子試薬と縮合させて、置換ピリミジンカルボキシラートを形成することによって中間体カルボン酸７を製造するための相補的な方法を示している。スキーム３、反応（１）は、還流エタノール中でメチル−２−アミノ−２−イミノアセタートとβ−ヒドロキシエチルアクリラートのアニオンとを縮合させて、ＮａＯＨを使用してのエステル脱保護の後に２−カルボキシ−４−ヒドロキシピリミジン７ａを得ることを示している。この中間体を、ＤＣＭ中でオキシ塩化リンで処理し、続いて、様々な炭素、酸素、及びこの場合には、アミノ求核試薬ＨＮＲＤＲＤによってＳＮＡｒ置換してさらに誘導体化して、官能化ピリミジンカルボキシラート７ｂを得ることができる。スキーム３、反応（２）及び（３）は、求電子試薬が置換マロノニトリルである類似の例を示している。ＥｔＯＨ中での還流によって、この試薬をメチル−２−アミノ−２−イミノアセタートと縮合させて、４，６−ジアミノピリミジン７ｃを得、これを、反応（３）の場合には、上記反応条件下でさらに環化させて、カルボン酸へのエステル加水分解の後に、官能化ラクタム７ｄを得ることができる。
【０１０５】
適切に置換されているメチル２−アミノ−２−ヒドラゾノアセタートを多様な２−炭素求電子試薬と縮合させ、続いて、エステル加水分解して、官能化３−カルボキシ−１，２，４−トリアジンへのアクセスを得る（Ｐａｌｍｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７、１５（２４）、７６４７〜７６６０）。スキーム３、反応（４）は、エステル脱保護の後に５−ヒドロキシ−３−カルボキシ−１，２，４−トリアジン７ｅを得るための、還流ＥｔＯＨ及び緩酸下でのα−ケトエステルとのこの縮合を図示している。反応（１）においてのとおり、中間体７ｅを、ＤＣＭ中でオキシ塩化リンで処理し、続いて、様々な炭素、酸素、及びこの場合には、アミノ求核試薬ＨＮＲＤＲＤによってＳＮＡｒ置換してさらに誘導体化して、官能化１，２，４−トリアジンカルボキシラート７ｆを得ることができる。スキーム３、反応（５）は、エステル加水分解の後に、一般構造７ｇの多様な１，２，４−トリアジン−３−カルボキシラートを得るために、ジケトン求電子試薬（Ｂｅａｒｄら、ＷＯ２００８０３０８４３）を使用している。
【０１０６】
スキーム４は、スキーム１において使用するセミカルバジド５を、アルコール溶媒中でチオシアン酸カリウムを使用して６から調製することができるチオセミカルバジド５’に単純に代えることによって、式Ｉのアルコキシトリアゾールを製造するための方法を図示している。ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用してチオセミカルバジド５’とカルボン酸７とをカップリングさせて、アシルチオセミカルバジド１３を得、これを、塩基性または酸性条件下でトリアゾールチオン１４に環化させることができる。Ｋａｎｅら（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９４、３７（１）、１２５〜１３２）及びＣｏｕｒｔｅｍａｎｃｈｅら（ＷＯ  ２００２００６２７２）の方法によって、アセトン中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基性条件下で、トリアゾールチオン１４をヨウ化メチルと反応させてＳ−メチル化させ、その後、ＭＣＰＢＡまたはオキソンなどの試薬を使用して酸化させると、トリアゾールスルホン１５を得ることができる。アルコールＲｃ−ＯＨを使用してこのスルホンを置換し、ＤＭＦ中でＮａＨで脱プロトン化し、加熱して、式Ｉの所望のアルコキシトリアゾール１６を得る。
スキーム３
【化２６】
2016540017.tif 000034
スキーム４
【化２７】
2016540017.tif 000035
【０１０７】
スキーム５において、式Ｉ化合物のピラゾール変異体の合成を詳細に示す。ピラゾロン核構造は、酸性条件下で、置換ヒドラジン６をジエチル２−オキソスクシナートと縮合させて、ヒドロキシピラゾール１７を形成することによって合成することができる。この中間体を、塩基性条件下でアルキル及びアリールヨウ化物ならびにトリフラートなどの多様な求電子試薬でＯ−アルキル化させて、アルコキシピラゾール１８を得ることができる。塩化アンモニウム及びトリメチルアルミニウムで１８を処理して、アミジン１９を得、これを、スキーム３、反応（１）〜（３）において上記した試薬、条件、及び参照文献を使用して３−炭素求電子試薬と縮合させると、置換ピリミジン２０などの式Ｉの化合物を得ることができる。アミジン１９を、還流アルコール中でヒドラジンで処理すると、２−アミノヒドラゾン２１を形成することができ、これを、スキーム３、反応（４）〜（５）において上記の試薬、条件、及び参照文献を使用して２−炭素求電子試薬と縮合させると、置換トリアジン２２などの式Ｉの化合物を得ることができる。
スキーム５
【化２８】
2016540017.tif 000036
【０１０８】
本発明の薬学的に許容される塩
第２の態様では、本発明は、上記実施形態のいずれか一実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１０９】
「薬学的に許容される塩」という表現は、本明細書において使用する場合、式Ｉの化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬品において使用される。しかしながら、薬学的に許容されない塩も、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の調製において有用であり得る。薬学的に許容される塩は、アセタートイオン、スクシナートイオン、または他の対イオンなどの別の分子の包含を伴い得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に１個より多い荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である事例は、複数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は、１個または複数個の荷電原子及び／または１個または複数個の対イオンを有し得る。
【０１１０】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、無機酸、有機酸、または塩基と共に化合物から誘導されるものが含まれる。いくつかの実施形態では、塩は、化合物を最終的に単離及び精製する間に、その場で調製することができる。他の実施形態では、塩は、別の合成ステップにおいて、化合物の遊離形態から調製することができる。
【０１１１】
式Ｉの化合物が酸性であるか、または十分に酸性の生物学的等価体を含有する場合、適切な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特定の実施形態には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ．ｓｕｐ．１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【０１１２】
式Ｉの化合物が、塩基性であるか、または十分に塩基性の生物学的等価体を含有する場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特定の実施形態には、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸が含まれる。他の例示的な塩には、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が含まれる。
【０１１３】
上記の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＢｅｒｇら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９においてより十分に記載されている。
【０１１４】
本明細書に記載の化合物に加えて、それらの薬学的に許容される塩も、本明細書において同定する障害を治療または予防するための組成物において使用することができる。
【０１１５】
本明細書において記載のすべての事例において、「化合物」という用語には、「薬学的に許容される塩」という表現が実際に使用されていても使用されていなくても、その化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。
【０１１６】
医薬組成物及び投与方法
本明細書において開示されている化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬組成物または「製剤」として製剤化することができる。
【０１１７】
典型的な製剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、担体、希釈剤、または添加剤とを混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤、及び添加剤は、当業者に周知であり、それらには、炭水化物、ろう、水溶性及び／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤、または添加剤は、式Ｉの化合物を製剤化する手段及び目的に依存するであろう。溶媒は一般に、当業者が哺乳動物に投与するために安全である（ＧＲＡＳ（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｇａｒｄｅｄ  ａｓ  Ｓａｆｅ）、一般的に安全とみなされる）と認識している溶媒に基づき選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒、及び水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、及びそれらの混合物が含まれる。製剤はまた、１種または複数種の緩衝剤、安定化剤、粘着予防剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、吸収剤、コーティング剤（例えば、腸溶性または遅効放出）、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、及び薬物（すなわち、式Ｉの化合物またはその医薬組成物）の優れた提示をもたらすか、または医薬製品（すなわち、医薬品）の製造の助けとなる他の公知の添加剤などの他の種類の添加剤を含んでもよい。
【０１１８】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、原末の薬物物質（すなわち、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、またはシクロデキストリン誘導体もしくは他の公知の錯化薬剤との複合体などのその化合物の安定化形態）を、上記の１種または複数種の添加剤の存在下で、適切な溶媒に溶かす。所望の程度の純度を有する化合物を任意選択により、薬学的に許容される希釈剤、担体、添加剤、または安定剤と、凍結乾燥製剤、粉砕散剤、または水溶液の形態で混合する。製剤化は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体と混合することによって行うことができる。製剤のｐＨは、特定の使用及び化合物の濃度に主に依存しているが、その範囲は、約３〜約８であってよい。本明細書に記載の薬剤が、溶媒プロセスによって形成される固体非晶質分散剤である場合、添加剤を噴霧乾燥溶液に直接添加することができ、生じたときに、添加剤などの混合物を、溶液にスラリーとして溶解または懸濁させて、次いで、そのスラリーを噴霧乾燥させることができる。別法では、添加剤を、最終製剤化生成物の形成を助けるために、噴霧乾燥プロセスの後に添加することができる。
【０１１９】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を典型的には、薬物の容易に制御可能な投薬量が得られ、処方レジメンに対する患者の服薬遵守を可能にする医薬剤形に製剤化する。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬製剤を、投与の様々な経路及び種類のために調製することができる。医学的条件が異なれば、異なる投与経路が是認され得るので、同じ化合物で様々な剤形が存在し得る。
【０１２０】
単一剤形を生産するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置を受ける対象及び特定の投与様式に依存して様々であろう。例えば、ヒトに経口投与することが意図されている時間放出製剤は、適切で簡便な量の担体物質と配合される活性物質約１〜１０００ｍｇを含有し得、これは、全組成物の約５〜約９５％で変動し得る（重量：重量）。医薬組成物は、投与のために容易に計量可能な量が得られるように調製することができる。例えば、静脈内注入が意図されている水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な体積の注入が生じ得るように、溶液１ミリリットル当たり活性成分約３〜５００μｇを含有し得る。一般的な提案として、投与される阻害薬の初回の薬学的有効量は、１回の用量当たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち、１日当たり約０．１〜２０ｍｇ／患者体重ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１２１】
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、研究者、獣医師、医師、または他の臨床家が求めている、組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。投与される化合物の治療有効量または薬学的有効量は、そのような考察によって決定されるであろうし、疾患もしくは障害、またはそれらの症状の１種もしくは複数を寛解、治癒、または処置するために必要な最小量である。
【０１２２】
式Ｉの医薬組成物は、良好な医学的実行と一致する様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、経過、ビヒクル、及び投与経路で、製剤化、用量決定、投与されるであろう。この内容において考察される要因には、処置を受ける特定の障害、処置を受ける特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、ならびに個々の患者の年齢、体重、及び応答などの医療従事者に公知の他の要因が含まれる。
【０１２３】
「予防有効量」という用語は、罹患する前に、疾患または障害に罹患する機会を予防または実質的に低減するか、または疾患または障害の重症度を低減するか、または症状が発生する前に、その症状の１つまたは複数の重症度を軽減する際に有効な量を指す。概略的には、予防手段は、一次予防（疾患の発生を予防する）と、二次予防（疾患がすでに発生していて、患者を、このプロセスの悪化から保護する）とに分けられる。
【０１２４】
許容される希釈剤、担体、添加剤、及び安定剤は、使用される投薬量及び濃度において受容者に対して非毒性なものであり、それらには、緩衝剤、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシン；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖、二糖、及び他の炭水化物；キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレトラロース（ｔｒｅｔｒａｌｏｓｅ）、またはソルビトール；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；金属複合体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；及び／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。医薬品活性成分をまた、例えば、コアセルベーション技術によってか、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシラート（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ）マイクロカプセルに；コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル剤）に、またはマクロエマルジョンに封入することができる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｅｄｓ．、２００５（下記では、「「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）において開示されている。
【０１２５】
「制御薬物送達系」は、薬物及び処置を受けている状態に合わせて正確に制御された手法で、身体に薬物を供給する。その主な目的は、所望の時間にわたって、作用部位で治療薬物濃度を達成することである。「制御放出」という用語は多くの場合に、剤形からの薬物の放出を変更する様々な方法を指すために使用される。この用語には、「徐放」、「遅延放出」、「変更放出」、または「持続放出」と表示された製剤が含まれる。一般に、浸食性及び非浸食性マトリックス、浸透制御デバイス、様々なレザバーデバイス、腸溶性コーティング、及び多粒子制御デバイスを含む広範囲の様々なポリマー担体及び制御放出システムの使用によって、本明細書に記載の薬剤の制御放出を提供することができる。
【０１２６】
「持続放出製剤」は、制御放出の最も一般的な適用である。持続放出製剤の適切な例には、化合物を含有する固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、そのマトリックスは、成形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１２７】
「即時放出製剤」も、調製することができる。これらの製剤の目的は、可能な限り迅速に、血流に、かつ作用部位に薬物を入れることである。例えば、迅速な溶解のために、多くの錠剤は、顆粒に迅速に崩壊して、その後、微細粒子に脱凝集するように設計される。これは、溶解媒体に曝露されるより大きな表面積をもたらして、急速な溶解速度を生じる。
【０１２８】
本明細書に記載の薬剤は、浸食性または非浸食性ポリマーマトリックス制御放出デバイスに組み込むことができる。浸食性マトリックスとは、純水中で浸食性または膨潤性または溶解性であるか、または浸食または溶解を十分にもたらすように、ポリマーマトリックスをイオン化する酸または塩基が存在することを必要とするという意味において、水性浸食性または水膨潤性または水溶性であることを意味する。使用水性環境と接触すると、浸食性ポリマーマトリックスは水を吸収し、本明細書に記載の薬剤が封入されている水性膨潤ゲルまたはマトリックスを形成する。水性膨潤マトリックスは、使用環境において徐々に浸食、膨潤、崩壊、または溶解し、それによって、使用環境への本明細書に記載の化合物の放出を制御する。この水膨潤マトリックスの一成分が、水膨潤性、浸食性、または可溶性ポリマーであり、これは一般に、オスモポリマー、ヒドロゲル、または水膨潤性ポリマーと記載されることがある。そのようなポリマーは、直鎖、分枝であるか、または架橋されていてよい。ポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであってよい。ある種の実施形態では、これらは、ビニル、アクリラート、メタクリラート、ウレタン、エステル、及びオキシドモノマーに由来する合成ポリマーであってよい。他の実施形態では、これらは、天然に存在するポリマーの誘導体、例えば、多糖（例えば、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；ゴム寒天、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、トラガカントゴム、カラゲナン、ガティガム、ガーゴム、ザンサンガム、及びスクレログルカン）、デンプン（例えば、デキストリン及びマルトデキストリン）、親水性コロイド（例えば、ペクチン）、リン脂質（例えば、レシチン）、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、プロピレングリコールアルギナート）、ゼラチン、コラーゲン、及びセルロース系であり得る。セルロース系は、糖繰り返し単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部を化合物と反応させることによって、エステル連結またはエーテル連結置換基を形成するように変更されているセルロースポリマーである。例えば、セルロース系エチルセルロースは、糖繰り返し単位に結合しているエーテル連結エチル置換基を有し、セルロース系酢酸セルロースは、エステル連結アセタート置換基を有する。ある種の実施形態では、浸食性マトリックスのためのセルロース系は、水性可溶性を含み、水性−浸食性セルロース系には、例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートトリメリタート（ＨＰＭＣＡＴ）、及びエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）が含まれ得る。ある種の実施形態では、セルロース系は、様々なグレードの低粘度（５０，０００ダルトン以下のＭＷ、例えば、Ｄｏｗ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）シリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶ、及びＫ１００ＬＹ）及び高粘度（５０，０００ダルトン超のＭＷ、例えば、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、及びＫ１００Ｍ、ならびにＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋシリーズ）ＨＰＭＣを含む。他の市販の種類のＨＰＭＣには、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨシリーズが含まれる。
【０１２９】
浸食性マトリックス物質として有用な他の物質には、限定されないが、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，  Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ならびに他のアクリル酸誘導体、例えば、ブチルメタクリラート、メチルメタクリラート、エチルメタクリラート、エチルアクリラート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート、及び（トリメチルアミノエチル）メタクリラートクロリドのホモポリマー及びコポリマーが含まれる。
【０１３０】
別法では、本発明の薬剤を、非浸食性マトリックスデバイスによって投与するか、またはそれに組み込むことができる。そのようなデバイスでは、本明細書に記載の薬剤を、不活性なマトリックス中に分散させる。薬剤は、不活性なマトリックスを通して拡散することによって放出される。不活性なマトリックスに適した物質の例には、不溶性プラスチック（例えば、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン）、親水性ポリマー（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドンとしても公知）、及び脂肪族化合物（例えば、カルナウバろう、ミクロクリスタリンワックス、及びトリグリセリド）が含まれる。そのようなデバイスは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）においてさらに記載されている。
【０１３１】
上述のとおり、本明細書に記載の薬剤はまた、浸透制御デバイスに組み込むことができる。そのようなデバイスは一般に、本明細書に記載のとおりの１種または複数種の薬剤を含有する核と、使用環境への核の一部またはすべての押し出しによって薬物放出をもたらすような、使用水性環境から核内への水の流入を制御する、核を取り囲む水透過性非溶解性及び非浸食コーティングとを含む。ある種の実施形態では、コーティングは、ポリマーであり、水透過性であり、少なくとも１つの送達ポートを有する。浸透デバイスの核は任意選択により、そのような半透性膜を介して、周囲環境から水を吸収するように作用する浸透圧調節剤を含む。このデバイスの核に含有される浸透圧調節剤は、水膨潤性親水性ポリマーであってよいか、またはこれは、オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）としても公知のオスモジェン（ｏｓｍｏｇｅｎ）であってよい。デバイス内で圧力が生じ、それが、薬剤（複数可）を、格子（静水圧ヘッドの増強を防止しつつ、溶質拡散を最小化するように設計されたサイズ）を介してデバイスの外へと押出す。浸透制御デバイスの非限定的例は、米国特許出願公開第０９／４９５，０６１号において開示されている。
【０１３２】
核内に存在する水膨潤性親水性ポリマーの量は、約５〜約８０重量％（例えば、１０〜５０重量％を含む）の範囲であってよい。核物質の非限定的な例には、親水性ビニル及びアクリル酸ポリマー、多糖、例えば、アルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及び架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー及び疎水性モノマー、例えば、メタクリル酸メチル、酢酸ビニルなどとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、ナトリウムクロスカルメロース、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、ザンサンガム、及びデンプングリコール酸ナトリウムが含まれる。他の物質には、付加によってか、または縮合重合によって形成され得るポリマーの相互侵入ネットワークを含むヒドロゲルが含まれ、それらの構成要素は、直前で上述したものなどの親水性及び疎水性モノマーを含み得る。水膨潤性親水性ポリマーには、限定されないが、ＰＥＯ、ＰＥＧ、ＰＶＰ、ナトリウムクロスカルメロース、ＨＰＭＣ、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリアクリル酸、及びそれらの架橋バージョンまたは混合物が含まれる。
【０１３３】
核はまた、オスモジェン（またはオスマジェント）を含み得る。核中に存在するオスモジェンの量は、約２〜約７０重量％（例えば、１０〜５０重量％を含む）の範囲であってよい。適切なオスモジェンの典型的な群は、水を吸収することができ、それによって、周囲コーティングのバリアを通過して浸透圧勾配をもたらす水溶性有機酸、塩、及び糖である。典型的な有用なオスモジェンには、限定されないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、クエン酸、コハク酸、酒石酸、及びそれらの混合物が含まれる。ある種の実施形態では、オスモジェンは、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウムであり、それらの組み合わせを含む。
【０１３４】
薬物送達の速度は、コーティングの透過性及び厚さ、薬物含有層の浸透圧、ヒドロゲル層の親水性の程度、及びデバイスの表面積などの要因によって制御される。当業者は、コーティングの厚さが増大するにつれて、放出速度が低下し、次のいずれか：コーティングの透過性の上昇；ヒドロゲル層の親水性の上昇；薬物含有層の浸透圧の上昇；またはデバイスの表面積の増大が、放出速度を上昇させることを認めるであろう。
【０１３５】
ある種の実施形態では、そのような浸透デバイスの動作中に流体が押し出される際に、本明細書に記載の薬剤の粒子が同調することが望ましい。粒子が十分に同調するように、薬剤薬物形態を流体に分散させ、その後、粒子を、錠剤核に沈降させる。これを達成する手段の一つは、その微粒子構成要素に、圧縮核の分解に役立つ崩壊剤を添加することによる。標準的な崩壊剤の非限定的な例には、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）ＣＬＶ）、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標））、微結晶性ケイ化セルロース（例えば、ＰｒｏＳｏＩｖ（商標））、及びクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））などの物質、及び当業者に知られている他の崩壊剤が含まれる。特定の製剤に応じて、いくつかの崩壊剤は、他よりも良好に作用する。数種の崩壊剤は、水で膨潤して、したがって、デバイスからの薬物送達を妨害するゲルを形成する傾向がある。非ゲル化非膨潤崩壊剤は、水が核に侵入すると、核内の薬物粒子のより迅速な分散をもたらす。ある種の実施形態では、非ゲル化非膨潤崩壊剤は、樹脂、例えば、イオン交換樹脂である。一実施形態では、樹脂は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ  ８８（Ｒｏｈｍ及びＨａａｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡから入手可能）である。使用される場合、崩壊剤は、核薬剤の約１〜２５％の範囲の量で存在する。
【０１３６】
浸透デバイスの別の例は、浸透カプセルである。カプセルシェルまたはカプセルシェルの一部は、半透性であり得る。カプセルに、本明細書に記載の薬剤、浸透可能性をもたらすために水を吸収する添加剤、及び／または水膨潤性ポリマー、または任意選択により可溶化添加剤からなる粉末または液体を充填することができる。カプセル核はまた、上記の二層、三層、または同心配置に類似した二層または多層剤を有するように作製され得る。
【０１３７】
本発明において有用な別の群の浸透デバイスは、例えば、欧州特許３７８４０４号において記載されているとおり、コーティングされた膨潤性錠剤を含む。コーティングされた膨潤性錠剤は、本明細書に記載の薬剤及び膨潤物質、好ましくは親水性ポリマーを含み、水性使用環境において、親水性ポリマーが薬剤を押し出し、外へ出し得る穴または細孔を含む膜でコーティングされている錠剤核を含む。別法では、膜は、ポリマーまたは低分子量水溶性造孔剤（ｐｏｒｏｓｉｇｅｎ）を含み得る。造孔剤は、水性使用環境において溶けて、親水性ポリマー及び薬剤を押し出し得る細孔をもたらす。造孔剤の例は、ＨＰＭＣ、ＰＥＧなどの水溶性ポリマー、ならびにグリセロール、スクロース、グルコース、及び塩化ナトリウムなどの低分子量化合物である。加えて、レーザーまたは他の機械的手段を使用してコーティング中に穴を開けることによって、細孔を、コーティング中に形成し得る。この群の浸透デバイスでは、錠剤核上に堆積した膜が多孔性であるか、または水溶性造孔剤を含有するか、または水進入及び薬物放出のための肉眼的穴を有するように、膜物質は、水透過性または不透過性であるポリマーを含む任意のフィルム形成性ポリマーを含み得る。この群の持続放出デバイスの実施形態はまた、例えば、欧州特許第３７８４０４号において記載されているとおり、多層であり得る。
【０１３８】
本明細書に記載の薬剤が、例えば、ＷＯ０５／０１１６３４において記載されているとおりの脂質ビヒクル製剤などの液体または油状物である場合、浸透制御放出デバイスは、複合壁で形成され、液体製剤を含むソフトゲルまたはゼラチンカプセルを含んでよく、その際、複合壁は、カプセルの外表面上に形成されたバリア層、バリア層上に形成された発泡性層、及び発泡層上に形成された半透層を含む。送達ポートは、液体製剤を、水性使用環境と接続する。そのようなデバイスは、例えば、米国特許第６４１９９５２号、同第６３４２２４９号、同第５３２４２８０号、同第４６７２８５０号、同第４６２７８５０号、同第４２０３４４０号、及び同第３９９５６３１号において記載されている。
【０１３９】
さらに上述のとおり、本明細書に記載の薬剤は、一般に、約１０μｍ〜約２ｍｍ（例えば、直径約１００μｍ〜１ｍｍを含む）の範囲のサイズであるマイクロ微粒子の形態で提供することができる。そのような多粒子は、例えば、ゼラチンカプセル、またはＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、またはデンプンなどの水溶性ポリマーから形成されるカプセルなどのカプセルに包装することができるか；液体中の懸濁液またはスラリーとして投与することができるか；または圧縮または当技術分野で公知の他のプロセスによって錠剤、カプレット剤、または丸剤に形成することができる。そのような多粒子は、湿式及び乾式造粒プロセス、押出／球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、ローラー圧縮、溶融凝固などの任意の公知のプロセスによって、またはシード核の噴霧コーティングによって作製することができる。例えば、湿式及び乾式造粒プロセスにおいて、本明細書に記載の薬剤及び任意選択の添加剤を、所望のサイズの多粒子が形成するように粒状化することができる。
【０１４０】
薬剤を、界面活性剤分子の界面フィルムによって安定化されている油及び水などの２種の不混和性液体からなる、一般に熱力学的に安定で、等方性に透明な分散液であるマイクロエマルションに組み込むことができる（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９２、ｖｏｌｕｍｅ  ９）。マイクロエマルションを調製するためには、界面活性剤（乳化剤）、補助界面活性剤（補助乳化剤）、油相及び水相が必要である。適切な界面活性剤には、エマルションの調製において有用である任意の界面活性剤、例えば、典型的には、クリームの調製において使用される乳化剤が含まれる。補助界面活性剤（または「補助乳化剤」）は一般に、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体、及び脂肪族アルコールの群から選択される。好ましい乳化剤／補助乳化剤の組み合わせは一般に、必ずしもではないが、モノステアリン酸グリセリン及びステアリン酸ポリオキシエチレン；ポリエチレングリコール及びエチレングリコールパルミトステアラート；及びカプリル酸及びカプリン酸トリグリセリド及びオレオイルマクロゴールグリセリドからなる群から選択される。水相は、水だけでなく、典型的には、緩衝剤、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは、低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００）、及び／またはグリセロールなども含み、油相は一般に、例えば、脂肪酸エステル、変性植物油、シリコーン油、モノ−、ジ−、及びトリグリセリドの混合物、ＰＥＧのモノ−及びジエステル（例えば、オレオイルマクロゴールグリセリド）などを含む。
【０１４１】
本明細書に記載の化合物を、薬学的に許容されるナノ粒子、ナノ球体、及びナノカプセル製剤に組み込むことができる（Ｄｅｌｉｅ及びＢｌａｎｃｏ−Ｐｒｉｅｔｏ、２００５、Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  １０：６５〜８０）。ナノカプセルは一般に、安定的、かつ再現可能に、化合物を封入し得る。細胞内ポリマー過負荷による副作用を回避するために、ｉｎ  ｖｉｖｏで分解され得るポリマー（例えば、生分解性ポリアルキル−シアノアクリラートナノ粒子）を使用して、超微粒子（約０．１μｍのサイズ）を設計することができる。そのような粒子は、従来技術において記載されている。
【０１４２】
本発明の化合物でコーティングされた移植可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。化合物をまた、ビーズなどの移植可能な医療用具上にコーティングするか、またはポリマーまたは他の分子と共に同時製剤化して「薬物デポー剤」を得て、薬物の水溶液を投与するよりも長期間にわたって薬物が放出されるようにすることができる。適切なコーティング及びコーティングされた移植可能なデバイスの一般調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；及び同第５，３０４，１２１号において記載されている。コーティングは典型的には、生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、及びそれらの混合物である。組成物に制御放出特性を与えるために、コーティングを任意選択により、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはそれらの組み合わせからなる適切なトップコートによってさらに被覆することができる。
【０１４３】
製剤には、本発明において詳述する投与経路に適したものが含まれる。製剤を好都合に、単位剤形で提供することができ、薬学分野で周知の方法のいずれによっても調製することができる。技術及び調製は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓにおいて見出される。そのような方法は、活性成分を、１種または複数種の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、活性成分を、液体担体または微粉固体担体と、またはその両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要な場合には、生成物を成形することによって、製剤を調製する。
【０１４４】
本発明の化合物、組成物、または製剤に関しての「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、化合物を、処置を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物を、１種または複数種の他の活性薬剤と組み合わせて提供する場合、「投与」及びその変形はそれぞれ、化合物及びその他の活性薬剤の同時及び／または連続導入を含むと理解される。
【０１４５】
本明細書に記載の組成物は、全身または局所で、例えば：経口で（例えば、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、錠剤、舌下錠剤などを使用）、吸入によって（例えば、エアロゾル、ガス、吸入器、噴霧器などで）、耳に（例えば、点耳剤）、局所で（例えば、クリーム剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト剤、経皮貼付剤などを使用）、眼に（例えば、点眼剤、眼用ゲル剤、眼軟膏剤で）、直腸で（例えば、浣腸剤または坐剤を使用）、経鼻、頬側、膣で（例えば、潅注剤、子宮内デバイス、膣坐剤、膣用リング、または錠剤などを使用）、移植レザバーなどによって、または非経口で、処置を受ける疾患の重症度及び種類に応じて投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、及び頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物を、経口、腹腔内、または静脈内投与する。
【０１４６】
本明細書に記載の医薬組成物を、限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤、または液剤を含む、任意の経口許容される剤形で経口投与することができる。経口投与用の液体剤形には、限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含有し得る。不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤などの補助剤を含み得る。
【０１４７】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される添加剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム及び／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアゴム、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアラート、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合する。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、または不快な味をマスキングするか、または胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させて、長期間にわたる持続作用を得るためのマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされていてよい。例えば、時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、またはろうと共に使用することができる。水溶性矯味剤、例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピル−セルロースを使用することができる。
【０１４８】
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、別個の単位、例えば、錠剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤、または顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤として調製することができる。経口使用が意図されている化合物の製剤は、医薬組成物の製造分野において公知の任意の方法によって調製することができる。
【０１４９】
圧縮錠剤は、適切な機械において、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と任意選択により混合された自由流動形態、例えば、粉末または顆粒の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化活性成分の混合物を成形することによって作製することができる。
【０１５０】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコールまたは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１５１】
活性化合物は、上述のとおりの１種または複数種の添加剤と共にマイクロカプセル封入された形態であってもよい。
【０１５２】
水性懸濁剤が、経口使用のために必要である場合、活性成分を、乳化剤及び懸濁化剤と混合する。所望の場合には、ある種の甘味剤及び／または香味剤を添加することができる。シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレン  グリコール、ソルビトール、またはスクロースと共に製剤化することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤、及び着色剤、及び抗酸化剤を含有することができる。
【０１５３】
本明細書に記載の組成物の滅菌注射用形態（例えば、非経口投与用）は、水性または油性懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術によって製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性非経口許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤としてであり得る。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が従来から、溶媒または懸濁媒として使用されている。この目的では、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。天然の薬学的に許容される油、例えば、オリブ油またはヒマシ油、特に、それらのポリオキシエチル化バージョンと同様に、脂肪酸、例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体が、注射剤の調製において有用である。これらの油性液剤または懸濁剤はまた、乳剤及び懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤化において一般に使用される長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される他の一般に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤または生物学的利用能促進剤も、注射用製剤の目的のために使用することができる。
【０１５４】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に式Ｉの化合物を懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有し得る。美味な経口剤を得るために、上記のものなどの甘味剤及び香味剤を添加することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１５５】
式Ｉの化合物の水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するために適した添加剤と混合された活性物質を含有する。そのような添加剤には、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が含まれる。水性懸濁剤はまた、１種または複数種の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾアート、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の香味剤、及び１種または複数種の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンを含有し得る。
【０１５６】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通しての濾過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。
【０１５７】
本明細書に記載の化合物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが、多くの場合に望ましい。これは、不十分な水溶性を有する結晶質または非晶質物質の液体懸濁剤を使用することによって達成することができる。したがって、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度はさらに、結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。別法では、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中で化合物のマイクロカプセル封入されたマトリックスを形成することによって、注射用デポー剤形態は作製される。化合物とポリマーとの比、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を封入することによって調製される。
【０１５８】
注射用液剤またはマイクロ乳剤は、局所大量注射によって、患者の血流に導入することができる。別法では、本化合物の一定循環濃度が維持されるように、液剤またはマイクロ乳剤を投与することが有利であり得る。そのような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達デバイスを利用することができる。そのようなデバイスの例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内用ポンプである。
【０１５９】
直腸または膣投与用組成物は好ましくは、本明細書に記載の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶けて、活性化合物を放出する適切な非刺激性添加剤または担体、例えば、カカオバター、蜜蝋、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと混合することによって調製することができる坐剤である。膣投与に適した他の製剤は、膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、または噴霧剤として提供することができる。
【０１６０】
特に、処置ターゲットが、眼、耳、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所施与によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合、本明細書に記載の医薬組成物はまた、局所投与することができる。適切な局所製剤は、これらの領域または気管のそれぞれのために容易に調製される。
【０１６１】
本明細書に記載の化合物を局所または経皮投与するための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。活性構成要素を、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体及び、必要な場合には任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、滴耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であると企図されている。加えて、本発明は、身体への化合物の制御放出をもたらすという追加の利点を有する経皮貼付剤の使用を企図している。そのような剤形は、化合物を適正な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤も、皮膚を通過する化合物の流量を増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を用意するか、またはポリマーマトリックスまたはゲルに化合物を分散させることによって制御することができる。下部腸管での局所施与は、直腸坐剤製剤で（上記を参照されたい）、または適切な浣腸剤製剤で行うことができる。局所経皮貼付剤も、使用することができる。
【０１６２】
局所施与では、医薬組成物を、１種または複数種の担体に懸濁または溶解した活性構成要素を含有する適切な軟膏剤に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、及び水が含まれる。別法では、医薬組成物を、１種または複数種の担体に懸濁または溶解した活性構成要素を含有する適切なローション剤またはクリーム剤に製剤化することができる。適切な担体には、限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれる。
【０１６３】
眼用用途では、医薬組成物を、ベンジルアルコニウムクロリドなどの防腐剤を含むか、または含まない等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の超微粉懸濁剤として、または好ましくは、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化することができる。別法では、眼用用途では、医薬組成物を、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化することができる。眼また他の外部組織、例えば、口及び皮膚の処置では、製剤を、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で活性成分（複数可）を含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として施与することができる。軟膏剤に製剤化する場合、活性成分を、油ベースか、パラフィン系か、または水混和性軟膏剤基剤と共に使用することができる。
【０１６４】
別法では、活性成分を、水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤化することができる。所望の場合には、クリーム基材の水相は、多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、ならびにそれらの混合物を含み得る。局所製剤は望ましくは、皮膚または他の罹患領域を通しての活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚透過促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が含まれる。
【０１６５】
式Ｉの化合物を使用して調製された乳剤の油相は、公知の手法で公知の成分から構成されていてよい。この相は、１種の乳化剤（別段に、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても公知）のみを含んでもよいが、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油との、または脂肪及び油の両方との混合物を含む。親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれていてよい。いくつかの実施形態では、乳化剤は、油及び脂肪の両方を含む。一緒であると、安定剤（複数可）を含むか、または含まない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ろうを構成し、油及び脂肪と一緒のろうは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏剤基剤を構成する。式Ｉの化合物の製剤において使用するために適したエマルジェント及び乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（商標）−６０、Ｓｐａｎ（商標）−８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノ−ステアラート、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１６６】
医薬組成物はまた、経鼻エアロゾルによって、または吸入によって投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術によって調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロ炭素、及び／または他の従来の可溶化剤もしくはは分散剤を使用して調製され得る。肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０、３５ミクロンなどのミクロンの増分で、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒子を含む）を有し、これは、鼻通路を介しての急速吸入によって、または肺胞嚢に到達するような口腔を介しての吸入によって投与される。
【０１６７】
使用のための医薬組成物（または製剤）を、薬物を投与するために使用される方法に応じて、様々に包装することができる。一般に、配送用の物品は、適切な形態で医薬製剤がその中に入れられている容器を含む。適切な容器は、当業者に周知であり、それらには、ボトル（プラスチック製及びガラス製）、サシェ、アンプル、プラスチック製バッグ、金属シリンダーなどの材料が含まれる。容器はまた、パッケージの内容物への軽率なアクセスを防止するための不正開封防止の組み立て品を含むことができる。加えて、容器には、容器の内容物を記載しているラベルが付着している。ラベルはまた、適切な警告を含むこともできる。
【０１６８】
製剤を、単位投与用または多回投与用容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射のために滅菌液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時注射液及び懸濁液は、既に記載した種類の滅菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、活性成分の、本明細書において上記で列挙したとおりの１日用量もしくは単位１日サブ用量、またはその適切な画分を含有するものである。
【０１６９】
別の態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、獣医学用担体を含む獣医学用組成物に、製剤化することができる。獣医学用担体は、組成物を投与する目的に有用な物質であり、他の点では不活性であるか、または獣医学分野で許容され、かつ活性成分と適合性である固体、液体、または気体物質であり得る。これらの獣医学用組成物は、非経口、経口で、または任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【０１７０】
治療方法
別の態様では、本発明は、必要とする患者において、単独か、もしくは組み合わせでのｓＧＣ刺激物質、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を使用することによる、ある種の障害の治療に関する。
【０１７１】
本開示は、ＮＯの濃度の上昇またはｃＧＭＰの濃度の上昇が望ましいであろう様々な疾患を処置及び／または予防するための可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激物質、それらを含む医薬製剤、及び単独か、または１種または複数種の追加の薬剤と組み合わせてのそれらの使用に関する。
【０１７２】
組織におけるＮＯの産生の増大またはｃＧＭＰの濃度の上昇は、他の作用のなかでも、血管拡張、血小板凝集及び接着の阻害、抗高血圧作用、抗リモデリング作用、抗線維形成作用、抗アポトーシス作用、抗炎症作用、ならびにニューロンシグナル伝達作用をもたらす。
【０１７３】
他の実施形態では、本明細書において開示している化合物は、生物系（例えば、ヒト身体）におけるＮＯの生物学的利用能及び／またはＮＯに対する感度の望ましくない低下によって特徴づけられる疾患及び障害、例えば、酸化ストレスまたはニトロソ化ストレスの状態に関連するものを予防及び／または処置する際に有用であり得るｓＧＣ刺激物質である。
【０１７４】
「心臓血管疾患」（または「心臓血管障害」）という用語は、本明細書において使用する場合、心臓、血管（動脈、毛細血管、及び静脈）またはそれらの両方などの循環器官の異常な症状に基づく疾患を指す。この用語にはまた、一般に、特に心臓疾患、脳の血管疾患、腎臓、肝臓及び関連臓器、または肺の血管疾患、及び末梢動脈疾患を含む心臓血管系に影響を及ぼす任意の疾患が含まれる。
【０１７５】
「ｓＧＣ関連心臓血管疾患」は、ＮＯ／ｓＧＣ／ｃＧＭＰ系が関係していることが知られているか、またはそれが疑われているものであり、ｓＧＣ活性化／刺激によって、ＮＯシンターゼの活性化によって、またはＮＯまたはＬ−アルギニンもしくはＬ−シトルリンなどのＮＯドナーもしくはＮＯ前駆体の添加によって、またはｃＧＭＰの分解を担うＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）酵素の阻害によって、または上記の方法の任意の組み合わせによって治療または予防することができる心臓血管疾患である。
【０１７６】
「血管拡張」という用語は、本明細書において使用する場合、血管の拡張を指す。これは、血管壁、特に、大静脈、大動脈、及びより小さな細動脈内の平滑筋細胞の弛緩から生じる。本質的に、このプロセスは、血管の狭窄である「血管狭窄」の反対である。血管が拡張すると、血流は、血管抵抗の低下によって増大する。したがって、動脈血管（主に、細動脈）の拡張は、血圧を低下させる。この応答は、内因性（周囲組織の局所プロセスによって）または外因性（ホルモンまたは神経系によって）であり得る。加えて、この応答は、特異的な器官に限局性であり得るか（激しい運動の間など、特定の組織の代謝要求に応じて）、または全身性であり得る（全身循環全体を通じて見られる）。
【０１７７】
「血管狭窄」という用語は、本明細書において使用する場合、筋肉収縮による血管の狭窄を指す。血管狭窄は、身体が平均動脈圧（ＭＡＰ）を調節及び維持する機構の一つである。全身血管狭窄は通常、全身血圧の上昇をもたらすが、これは、特異的な組織でも起こり得て、血流の限局性の低減の原因となる。
【０１７８】
本明細書において使用する場合、「気管支収縮」という用語は、結果として咳、喘鳴、及び息切れを伴う、周囲平滑筋の締め付けによる肺における気道の収縮を定義するために使用される。この状態は、いくつかの原因を有し、喘息が最も一般的である。運動及びアレルギーは、他の点では無症候性個体において、この症状をもたらし得る。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの他の状態も、気管支収縮を示し得る。
【０１７９】
本開示を通じて、「高血圧」、「動脈高血圧」、または「高血圧（ＨＢＰ）」は、互換的に使用され、動脈における血圧（ＢＰ）が、正常または所望よりも高い極めて一般的で、高度に予防可能な慢性状態を指す。適正に制御されなければ、これは、いくつかの重度の心臓血管及び腎臓状態についての重大な危険因子である。高血圧は、一次疾患、いわゆる「本態性高血圧」または「特発性高血圧」であり得るか、または他の疾患に起因また関連し得て、この場合、これは、「二次高血圧」と分類される。本態性高血圧は、すべての症例の９０〜９５％を占める。
【０１８０】
本明細書において使用する場合、「抵抗性高血圧」という用語は、異なる抗高血圧薬群に属する３種の抗高血圧薬の同時使用にも関わらず、目標血圧（通常は、１４０／９０ｍｍＨｇ未満であるが、合併性の糖尿病または腎臓疾患を有する患者では、１３０／８０ｍｍＨｇ未満のより低い目標が推奨される）を超えたままである高血圧を指す。血圧を制御するために４種以上の薬物を必要とする人も、抵抗性高血圧を有すると判断される。高血圧は、糖尿病における極めて一般的な合併性の状態であり、肥満、民族性、及び年齢に応じて、糖尿病を有する患者の約２０〜６０％が罹患する。この種の高血圧は、本明細書において、「糖尿病性高血圧」と称される。２型糖尿病では、高血圧は多くの場合に、中心性肥満及び脂質異常症も含む、インスリン抵抗性の代謝症候群の一部として存在する。１型糖尿病において、高血圧は、糖尿病性腎障害の発症を反映し得る。
【０１８１】
「肺高血圧（ＰＨ）」は、本明細書において使用する場合、肺血管系（肺動脈、肺静脈、及び肺毛細血管）における血圧の持続的な上昇によって特徴づけられる疾患であり、これは、右心肥大をもたらし、最終的には、右心不全及び死亡につながる。ＰＨの一般的症状には、息切れ、眩暈、及び失神が含まれ、これらはすべて、労作によって悪化する。処置を行わないと、診断後の中央平均余命は、２．８年である。ＰＨは、多くの異なる形態で存在し、それらは、それらの病因によって分類される。分類には、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）、左心疾患を伴うＰＨ、肺疾患及び／または血液酸素不足に関連したＰＨ、慢性血栓性及び／または塞栓疾患によるＰＨ、ならびにその他のＰＨが含まれる。ＰＡＨは、一般個体群においてはまれであるが、ＨＩＶ感染、強皮症、及び鎌状赤血球症などのある種の共通する状態に伴い、有病率が上昇する。ＰＨの他の形態は一般に、ＰＡＨよりも一般的であり、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）とのＰＨの関連は、特に重大である。肺高血圧のための現行の治療は、疾患の段階及び機構に依存する。
【０１８２】
「冠動脈疾患」という用語は、心筋への血液供給が部分的に、または完全に遮断される状態（心筋または心筋層の虚血）を指す。心筋層へのこの血液供給の低減は、いくつかの「急性心筋症候群」：胸痛（「狭心症」、安定または不安定「狭心症」とも称される）及び種々の種類の心臓発作（「心筋梗塞」またはＭＩ）をもたらし得る。冠動脈疾患の一般の原因の一つは、動脈壁における脂肪の堆積による、動脈の硬化を指す「アテローム硬化症」であり、次いで、これは、アテローム斑の形成を介して、動脈の狭窄、そして最終的には、動脈への血流の遮断へと進行し得る。アテローム硬化症のこのプロセスは、心臓の動脈だけでなく、他の動脈にも影響を及ぼし得る。血餅は、動脈の遮断の最も一般の原因であり、通常、動脈が、アテローム斑（アテローム）によって既に部分的に遮断されていて、そのアテロームが破裂または断裂すると、血餅の形成につながり得る。時折、冠動脈疾患は、自発的に、またはある種の薬物（例えば、コカイン、ニコチン）の使用の結果として起こり得る冠動脈の痙攣に起因する。まれに、冠動脈疾患の原因は、先天性欠損、ウイルス感染（例えば、川崎病）、全身性エリテマトーデス（狼瘡）、動脈の炎症（動脈炎）、心内腔から冠動脈の１つへと移動した血餅、または身体的損傷（例えば、損傷または放射線療法による）である。
【０１８３】
「不安定狭心症」は、本明細書において使用する場合、長期または悪化狭心症、及び重篤な症状の新たな発症を含む、狭心症症状のパターン変化を指す。
【０１８４】
ＭＩは、２つの種類、すなわち「非ＳＴ部分上昇型」ＭＩ及び「ＳＴ部分上昇型」ＭＩに分類され得る。急性冠動脈症候群の合併症は、冠動脈がどの程度、どれほどの時間、どこで遮断されたかに依存する。遮断が、大量の心筋に影響を及ぼしていれば、心臓は有効にポンピングしないであろう。遮断が、心臓の電気系への血流を遮断していれば、心臓リズムが影響を受け得る。心臓発作が起きている場合、心筋層の一部が死滅する。死滅した組織及びそれに代わる瘢痕組織は収縮しない。心臓の残りが、収縮を試みるときに、瘢痕組織は時には、なお拡張または膨張する。その結果、よりわずかな筋肉が、血液をポンピングする。多くの筋肉が死滅していれば、心臓のポンピング能力は、心臓が酸素及び血液に対する身体の要求を満たし得ないほど低減し得る。次いで、心不全、低血圧、またはその両方が発生する。心筋層の半分より多くが損なわれるか、または死滅していれば、心臓は一般に機能し得ず、重度の身体障害または死亡が起こり得る。
【０１８５】
本明細書において使用する場合、「心不全」（ＨＦ）は、心臓機能の損傷及び循環滞留が定義特徴である複雑な臨床症候群となっており、体組織への血液及び栄養素の不十分な送達が生じている左心室性（ＬＶ）心筋リモデリングの進行性障害である。心臓が損傷を受けたか、または過労し、全身循環から心臓へと戻る血液全部をポンピングすることができなくなったときに、この状態は起きる。より少ない血液しかポンピングされないので、心臓へと戻る血液が逆流し、流体が身体の他の部分で生じる。心不全はまた、ナトリウム及び水を処理する腎臓の能力を損ない、さらに体液貯留を悪化させる。心不全は、自律神経機能不全、神経ホルモン活性化、及びサイトカインの過剰産生によって特徴づけられ、進行性循環不全の一因となる。心不全の症状には、運動または休息中の呼吸困難（息切れ）、及び突然の息切れによる夜間覚醒（両方とも、肺浮腫を示す）；全身倦怠または衰弱；足、足首、脚の浮腫；急速な体重増加；または粘液または血液の排出を含む慢性の咳が含まれる。その臨床症状に応じて、心不全は、新規、一過性、急性、急性後、または慢性に分類される。急性心不全、すなわち、緊急の治療を必要とする症状の急速または段階的発症は、新規に、または慢性心不全が非代償性となった結果として発生し得る。「心不全」という用語は多くの場合に、「慢性心不全」を意味するために使用される。「鬱血性心不全（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ；ＣＨＦ）」または「うっ血性心不全（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｃａｒｄｉａｃ  ｆａｉｌｕｒｅ；ＣＣＦ）」という用語は多くの場合に、慢性心不全と互換的に使用される。心不全の一般的な原因には、先行する心筋梗塞（心臓発作）、高血圧、心房性原線維形成、弁膜性心疾患、及び心筋症を含む冠動脈疾患が含まれる。これらは、心臓の構造または機能のいずれかを変化させることによって心不全の原因となる。
【０１８６】
心不全には、２つの主な種類、すなわち「駆出分画の低下による心不全（ＨＦＲＥＦ）」（「左心室収縮期機能不全による心不全」または「収縮期心不全」としても公知）、及び「保存駆出分画が保たれた心不全（ＨＦＰＥＦ）」（「拡張期心不全」または「正常駆出分画有する心不全（ＨＦＮＥＦ）」としても公知）がある。駆出分画は、単回収縮中に心臓からポンピングされる、心臓における血液の割合である。正常なパーセンテージは、５０〜７５％である。
【０１８７】
「急性」（「急性ＨＦ」においてなど）という用語は、急速な発生を意味するために使用されており、「慢性」は、長期を指す。慢性心不全は、通常は処置されている安定な総体的症状を伴う長期的状況である。「急性非代償性」心不全は、進行性または非代償性心不全であり、ヒトが、心不全徴候及び症状の変化を有すると特徴づけられ得て、緊急治療または入院が必要となっているエピソードを指す。心不全はまた、心室性収縮機能は正常であるが、心臓が血液量の多大な増量に対処できない高心拍出量の状況（したがって、これは、「高心拍出量性心不全」と呼ばれる）において起こり得る。
【０１８８】
心臓血管生理学において、「駆出画分（ＥＦ）」という用語は、各心拍または心臓サイクルでポンピングされる左心室及び右心室における血液画分と定義される。医学的画像診断によって可能な有限数学において、ＥＦは、肺動脈弁を介して、肺循環へと血液を駆出する右心室、または大動脈弁を介して脳循環及び全身循環へと血液を駆出する左心室の両方に適用される。
【０１８９】
「駆出画分が保存された心不全（ＨＦＰＥＦ）」という用語は、５５％超の駆出画分を有する心不全の徴候及び症状の症状発現を指すと一般に理解される。これは、左心室において圧力の上昇をもたらす左心室伸展性の低下によって特徴づけられる。ＨＦＰＥＦでは、不十分な左心室機能の結果として、左心房のサイズの増大が多くの場合に見られる。鬱血性心不全、心房性原線維形成、及び肺高血圧のリスクの増大が存在する。危険因子は、高血圧、高脂血症、糖尿病、喫煙、及び閉塞性睡眠時無呼吸である。このタイプの心不全では、心筋は十分に収縮するが、心室は、弛緩期に血液で十分に満たされない。
【０１９０】
「駆出画分の低減を伴う心不全（ＨＦＲＥＦ）」という用語は、駆出画分が４０％未満である心不全を指す。
【０１９１】
糖尿病は、心不全を有する患者における一般的な共存症であり、治療の不十分な結果、さらにはその有効性の潜在的減損を伴う。他の重要な共存症には、全身高血圧、慢性空気流閉塞、睡眠時無呼吸、認知機能不全、貧血、慢性腎臓疾患、及び関節炎が含まれる。慢性左心不全は往々にして、肺高血圧の発生を伴う。ある種の共存症の頻度は、性別によって異なり：女性では、高血圧及び甲状腺疾患がより一般的であり、男性はより一般的には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末梢血管疾患、冠動脈疾患、及び腎不全に罹患する。うつ病は、心不全の頻度の高い共存症であり、２つの条件が、相互を悪化させ得、多くの場合に、悪化させる。悪液質は長らく、心不全の重篤かつ高頻度の合併症として認められており、心不全患者全体の最高１５％が罹患し、不十分な予後に関連している。心臓悪液質は、６か月間で体重の少なくとも６％の非浮腫性で非自発的な減少と定義される。
【０１９２】
「不整脈」という用語は、本明細書において使用する場合、心臓発作を起こしたことのあるヒトの９０％超において起きる異常な心リズムを指す。時には、その問題は、心拍を誘発する心臓部分にあって、心拍数が遅すぎることがあり、他のときには、その問題は、心臓を早すぎるか、または不規則に拍動させ得る。時には、拍動するためのシグナルが、心臓の一部から他の部分へと伝達されず、心拍が遅延または停止し得る。加えて、死滅してはいないが、血流が不十分である心筋層の領域が、刺激性であり得る。これは、心室頻脈または心室原線維形成などの心リズムの問題の原因となる。心臓がポンピングを完全に停止すれば、これは心停止につながり得る。
【０１９３】
「心膜」は、心臓を取り囲む嚢または膜である。「心膜炎」またはこの膜の炎症は、心臓発作の結果として生じ得、発熱、心外膜滲出、肺（胸膜）を覆う膜の炎症、胸膜滲出、及び関節痛をもたらし得る。心臓発作の後の他の合併症には、僧房弁の機能不全、心筋の破裂、心室の壁の隆起（心室性動脈瘤）、血餅、及び低血圧が含まれ得る。
【０１９４】
「心筋症」という用語は、心内腔の筋肉壁の構造及び機能の進行性機能障害を指す。心筋症の主なタイプは、拡張性、肥大性、及び拘束性である。心筋症は多くの場合に、心不全の症状の原因となり、胸痛、失神、及び突然死の原因ともなり得る。
【０１９５】
「僧房弁逆流」、「僧房逆流」、「僧房弁不全」、または「僧房弁閉鎖不全」という用語は、心臓の僧房弁がしっかりと閉じず、血液が心臓へと逆流してしまう状況を指す。結果として、血液は、心臓を介して、身体の残りへと効率的に移動することができず、倦怠または息切れが生じる。
【０１９６】
「睡眠時無呼吸」という用語は、睡眠障害性呼吸障害の最も一般的なものを指す。これは、空気流の間欠的、周期的低減または全休止によって特徴づけられる状態であり、これには、上気道の閉塞が関係することもあるし、または関係しないこともある。睡眠時無呼吸には、３つのタイプ、すなわち、最も一般的な形態である閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、及び混合型睡眠時無呼吸が存在する。
【０１９７】
「中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）」は、気道の物理的閉塞ではなく、呼吸するための脳の正常シグナルにおける機能不全に起因する。呼吸努力の欠如は、血中二酸化炭素の上昇をもたらし、このことが、患者を目覚めさせ得る。ＣＳＡは、一般的な個体群ではまれであるが、収縮期心不全を有する患者では比較的一般的に発生する。
【０１９８】
本明細書において使用する場合、「代謝症候群」、「インスリン抵抗性症候群」、または「Ｘ症候群」という用語は、偶然に単独で生じるよりも一緒に生じることが多く、２型糖尿病及び心臓血管疾患の発生を一緒に促進する代謝状態（腹部肥満、空腹時グルコースの上昇、「脂質異常症」（すなわち、脂質レベルの上昇）、及び血圧の上昇（ＨＢＰ））の群または集団を指す。代謝症候群は、トリグリセリドの増大、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）の低下、及び場合によっては低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）レベルの中程度の上昇の特異的な脂質プロファイル、さらには、構成要素危険因子の圧力による「アテローム硬化性疾患」の進行の促進によって特徴づけられる。脂質異常症にはいくつかの種類があり、「高コレステロール血症」は、コレステロールレベルの上昇を指す。家族性高コレステロール血症は、染色体１９（１９ｐ１３．１−１３．３）における欠損による高コレステロール血症の特異的形態である。「高グリセリド血症」は、グリセリドレベルの上昇を指す（例えば、「高トリグリセリド血症」は、トリグリセリドレベルの上昇に関係する）。「高リポタンパク血症」は、リポタンパク質レベルの上昇を指す（別段に指定しない限り、通常、ＬＤＬ）。
【０１９９】
「脂肪症」という用語は、細胞内での脂質の異常な滞留を指す。これは通常、トリグリセリドの合成及び排除の正常なプロセスの欠陥を反映している。過剰な脂肪は、細胞の細胞質に代わって、小胞内に蓄積する。重篤な症例では、細胞が破裂し得る。通常、脂肪症は、脂肪代謝と最も関連している臓器であるので、肝臓において観察される。これは、心臓、腎臓、及び筋肉組織においても観察され得る。
【０２００】
本明細書において使用する場合、「末梢動脈疾患（ＰＡＤ）」または「末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）」とも一般的に称される「末梢血管疾患（ＰＶＤ）」という用語は、冠状大動脈弓血管系または脳内ではない大血管の閉塞を指す。ＰＶＤは、アテローム硬化症、狭窄症をもたらす炎症性プロセス、塞栓症、血栓形成、または他の種類の閉塞から生じ得る。これは、急性または慢性「虚血（血液供給の欠如）」のいずれかの原因となる。多くの場合に、ＰＶＤは、下肢において見出されるアテローム硬化性遮断を指すために使用される用語である。ＰＶＤはまた、動脈の偶発的な狭窄（例えば、「レイノー現象」）、またはその拡張（肢端紅痛症）、すなわち、血管痙攣から生じる微小血管性疾患として分類される疾患のサブセットを含む。末梢動脈疾患には、閉塞性血栓性脈管炎、末梢動脈閉塞性疾患、レイノー病、及びレイノー症候群が含まれる。一般的な症状は、冷たい脚または足、間欠性跛行、下肢疼痛、及び重大な四肢虚血（下肢潰瘍及び壊死）である。末梢動脈疾患についての診断及び治療指針は、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｖａｓｃｏ  Ｅｎｄｏｖａｓｃ．  Ｓｕｒｇ、２００７、３３（１）、Ｓｌにおいて見出すことができる。
【０２０１】
「狭窄」という用語は、本明細書において使用する場合、血管または他の管状器官または構造の異常な狭窄を指す。これは、時には、「狭縮」とも呼ばれる（尿道狭縮においてなど）。「縮窄」という用語は、同義語であるが、一般に、大動脈縮窄の文脈においてのみ使用される。「再狭窄」という用語は、処置後の狭窄の再発を指す。
【０２０２】
「血栓症」という用語は、循環系を介しての血流を閉塞する血管内部での血餅（「血栓」）の形成を指す。血管が損傷を受けると、身体は、血小板（栓球）及びフィブリンを使用して、血液喪失を防止するための血餅を形成する。別法では、血管が損傷を受けなくても、適正な条件がそれらに与えられれば、血餅が身体において形成され得る。凝固が重篤過ぎて、血餅が分解して遊離すれば、移動中の血餅は、次いで「塞栓」として知られる。「血栓塞栓症」という用語は、血栓症及びその主な合併症である「塞栓症」の組み合わせを指す。血栓が、動脈内腔の表面積の７５％超を占めている場合、酸素の減少（低酸素）及び乳酸などの代謝産物の蓄積（「通風」）によって症状を引き起こすために十分なほど、組織に供給される血流は低減されている。９０％超の閉塞は、酸素欠乏症、酸素の完全な欠乏、及び「梗塞」、細胞死の一様式をもたらし得る。
【０２０３】
「塞栓症」（多塞栓症）は、塞栓（その起源から遠い部位にある動脈性毛細血管床を閉塞させ得る分離した血管内塊）が動脈床の狭い毛細血管へと堆積して、身体の遠隔部分において閉塞（血管閉塞）の原因となる事象である。これは、起源の部位で遮断する血栓と混同されるべきではない。塞栓症を形成する物質は、いくつかの異なる起源を有し得る。その物質が血液であれば、「塞栓」は、「血栓」と称され、その固体物質はまた、脂肪、細菌残留物、乾癬組織などを含み得るであろう。
【０２０４】
「虚血」は、細胞代謝に（組織の生存を維持するために）必要な酸素及びグルコースの不足をもたらす、組織への血液供給の制限である。虚血は一般に、血管の問題に起因し、組織の損傷または機能不全を結果として伴う。これはまた、時には鬱血（血管狭窄、血栓症、または塞栓症など）から生じる、身体の所与の一部における局所貧血を意味する。「虚血」が、心筋（または「心筋層」）において生じていれば、その虚血は、心筋虚血と称される。他の種類の虚血は、例えば、脳虚血、重症下肢虚血などである。
【０２０５】
「再灌流」は、虚血期間の後に、血液供給が組織に戻ったときに起こる。組織への循環が回復すると、炎症性及び酸化ストレスプロセスが生じることがある。この事象連鎖の一例は、臓器移植に関連する虚血−再灌流である。
【０２０６】
「再灌流障害」は、虚血期間の後に血液供給が組織に戻ったときに起こる組織損傷であり、正常な機能の回復ではなく、炎症及び酸化損傷が続く。虚血性再灌流の問題は多くの場合に、特に、組織を通過しての拡散及び流体濾過の増大をもたらす毛細血管及び動脈の透過性の増大による微小血管損傷を伴う。再灌流後に、活性化内皮細胞は、活性酸素種はより多く産生するが、ＮＯはより少なく産生し、そのアンバランスが、炎症応答をもたらす。新たに戻った血流によって領域に運ばれる白血球は、組織損傷に応じて、炎症性因子及び遊離ラジカルのホストを放出する。回復した血流は、それと共に、細胞タンパク質、ＤＮＡ、及び形質膜に損傷を与える酸素を運ぶ。虚血−再灌流のこのプロセスはまた、慢性創傷（例えば、床ずれまたは糖尿病性潰瘍）の形成及び治癒の失敗を担っていると考えられる。
【０２０７】
「血管障害」という用語は、本明細書において使用する場合、血管（動脈、静脈、及び毛細血管）の疾患のための一般用語である。最も一般的、かつ最も蔓延している血管障害は、慢性糖尿病の一般的な合併症である、「糖尿病性血管障害」である。別の一般的な種類の血管障害は、アミロイド沈着物が、中枢神経系の血管壁において形成する、コンゴレッド親和性血管障害としても公知の「脳アミロイド血管障害」（ＣＡＡ）である。アミロイドの異常な凝集の存在が、コンゴレッドと呼ばれる特別な染色液の施与後に、脳組織の顕微鏡検査によって証明される得るので、コンゴレッド親和性という用語が使用される。アミロイド物質は脳において見出されるだけであり、そのような疾患は、アミロイド症の他の形態に関連しない。
【０２０８】
「発作」または脳血管発作（ＣＶＡ）は、脳への血液供給における障害による、脳機能（複数可）の急速な喪失である。これは、遮断（血栓症、動脈塞栓症、脂肪蓄積、または痙攣）に起因する「虚血」（血流の欠如と、その結果生じる、組織への不十分な酸素及びグルコース供給）、または出血（血液漏出）により得る。結果として、影響を受けた脳の領域は機能することができず、これによって、身体の片側の１本または複数本の四肢を動かすことができなくなるか、会話を理解または把握することができなくなるか、または視野の片側を見ることができなくなるのであろう。発作の危険因子には、高齢、高血圧、先行する発作または一過性虚血発作（ＴＩＡ）、糖尿病、高コレステロール、喫煙、及び心房性原線維形成が含まれる。高血圧は、発作の最も重要な変更可能な危険因子である。「虚血性発作」は時折、血栓崩壊（「クロットバスター」としても公知）で院内処置され、一部の出血性発作は、神経手術によって利益を受ける。再発の予防は、アスピリン及びジピリダモールなどの抗血小板薬の投与、高血圧の制御及び低下、ならびにスタチンの使用を伴い得る。選択された患者は、頸動脈血管内膜切除術及び抗凝固薬の使用によって利益を受ける。
【０２０９】
「血管性認知症」は、高齢者において認知症の２番目に最も一般的な原因である。これは、男性により一般的であり、通常７０歳以降に始まる。これはより多くの場合に、血管危険因子（例えば、高血圧、糖尿病、高脂血症、喫煙）を有する者、及び複数回発作を経験している者において起こる。多くが、血管性認知症及びアルツハイマー病の両方を有する。血管性認知症は典型的には、複数の小さな脳梗塞（または時には、出血）が、脳機能を損傷させるのに十分なニューロンまたは軸索喪失の原因となったときに起こる。血管性認知症には、次の種類が含まれる：複数のラクナ梗塞（小血管が罹患していて、梗塞が半球白質及び灰白質内の深部で起きている）；多発梗塞性認知症（中サイズの血管が罹患している）；枢要単一梗塞認知症（ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  ｓｉｎｇｌｅ−ｉｎｆａｒｃｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）（単一の梗塞が、角回または視床などの脳の重要な領域で起きている）；ビンスワンゲル認知症または皮質下動脈硬化性脳障害（小血管認知症が、制御が不十分な重篤な高血圧及び全身血管疾患と関連していて、軸索及びミエリンの広汎性及び不規則喪失を、梗塞、または脳の白質への血液供給の喪失による広範なグリオーシス、組織死と共にもたらす）。
【０２１０】
「膠腫」という用語は、脳または脊椎において開始される腫瘍の種類を指す。これは、神経膠細胞から生じるので、膠腫と呼ばれる。膠腫の最も一般的な部位は、脳である。膠腫は、脳及び中枢神経系腫瘍全体の約３０％を占め、悪性脳腫瘍全体の８０％を占める。
【０２１１】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （ＤＳＭ−ＩＶ）によれば、「性機能不全」という用語は、「性欲、及び性的応答サイクルと関連した精神生理学的変化における障害によって特徴づけられる」一連の状態を含み；この種の問題は一般的であるが、性機能不全は、その問題が、患者の苦悩の原因となったときにのみ、存在すると考えられている。性機能不全は、起源において、身体的または精神的であり得る。これは、本質的に一般にはホルモンの原発性状態として存在し得るが、最も多くの場合にはこれは、他の医学的状態、または上記条件のための薬物治療に続発する。性機能不全のすべての種類はさらに、生涯、後天性、状況、または全般（またはそれらの組み合わせ）として分類され得る。
【０２１２】
ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、「女性性機能不全」の５種の主要な分類、すなわち、性欲／性的関心の障害；「性的刺激障害（性器的、主観的、及び混合型を含む）」；「オルガスム障害」；性交疼痛及び膣痙；ならびに持続性性的刺激障害を規定している。
【０２１３】
「女性性的刺激障害（ＦＳＡＤ）」は、個人的困難の原因となる、十分なレベルの性的興奮の達成または維持の持続性または再発性不能として定義される。ＦＳＡＤは、興奮の主観的感情の欠如（すなわち、主観的性的刺激障害）ならびに潤滑及び腫脹などの体性応答の欠如（すなわち、性器的／身体的性的刺激障害）の両方を包含する。ＦＳＡＤは厳密には、本来、精神的であり得るが、これは一般に、医学的または生理学的因子が原因となるか、またはそれによって悪化する。低エストロゲン症は、尿生殖器萎縮及び膣潤滑の減少をもたらす、ＦＳＡＤに関連する最も一般的な生理的状態である。
【０２１４】
本明細書において使用する場合、「勃起機能不全（ＥＤ）」は、性行為中に陰茎を勃起させ、それを維持させることができないことによって特徴づけられる男性性機能不全である。陰茎勃起は、陰茎内の海綿体に血液が侵入及び保留される液圧作用である。シグナルが、脳から陰茎の神経へと送達されるとき、プロセスは多くの場合に、性的刺激の結果として開始される。勃起が生じにくいときに、勃起機能不全は示される。最も重要な器質的原因は、心臓血管疾患及び糖尿病、神経学的問題（例えば、前立腺切除手術による外傷）、ホルモン不足（性機能低下症）、ならびに薬物副作用である。
【０２１５】
したがって、一実施形態では、ｓＧＣの刺激物質である式Ｉの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩は、循環に関連する次の種類の心臓、肺、末梢、肝臓、腎臓、または脳血管／内皮の障害、状態、及び疾患を予防及び／または処置する際に有用である：
・高血圧及び冠動脈血流の低下に関連する障害、例えば、急性及び慢性冠動脈血圧の上昇、動脈高血圧、ならびに心臓及び腎臓合併症（例えば、心疾患、発作、脳虚血、腎不全）から生じる血管障害；抵抗性高血圧；糖尿病性高血圧；本態性高血圧；続発性高血圧；
・心不全、ＨＦＰＥＦ、ＨＦＲＥＦ；急性及び慢性ＨＦ、及びより特定的な形態の疾患（例えば、急性非代償性ＨＦ、右心室不全、左心室不全、全ＨＦ、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥を伴うＨＦ、僧房弁狭窄症、僧房弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、混合型弁欠陥；糖尿病性心不全；アルコール性心筋症、貯蔵心筋症；拡張期ＨＦ、収縮期ＨＦ、既存の慢性ＨＦの急性期（進行性ＨＦ）；拡張期または収縮期機能不全；冠動脈閉鎖不全症；不整脈；心室前負荷の低減；心臓肥大；心不全／心腎症候群；門脈高血圧；内皮機能不全または損傷；心房及び心室リズムの障害、ならびに伝達障害（例えば、Ｉ〜ＩＩＩ度の房心遮断（ＡＶＢ  Ｉ〜ＩＩＩ）、上室性頻拍性不整脈、心房性原線維形成、心房粗動、心室原線維形成、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、多形性心室頻拍頻脈、心房性及び心室性期外収縮、ＡＶ連結期外収縮、洞機能不全症候群、失神、ＡＶ結節再入頻脈；ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、急性冠動脈症候群）；ボクサー心筋症；心室性早期収縮；
・血栓塞栓性障害及び虚血、例えば、心筋虚血、梗塞、心臓発作、心筋不全、内皮機能不全、発作、一過性虚血発作（ＴＩＡ）；閉塞性血栓性血管炎；安定または不安定狭心症；冠動脈痙攣、末梢動脈の痙攣；変異型狭心症、プリンツメタル型狭心症；発作；心臓肥大；子癇前症；血栓形成障害；虚血−再灌流損傷；臓器移植に関連する虚血−再灌流（例えば、肺（ｌｕｎｇ）移植、肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）移植、心臓移植）；外傷患者における保存的血液置換；
・末梢動脈疾患、末梢閉塞性動脈疾患；末梢血管疾患；高血圧症；レイノー症候群または現象（原発性及び続発性）；レイノー病、重症下肢虚血；末梢塞栓症；間欠性跛行；血管閉塞発症；デュシェンヌ−ベッカー型筋ジストロフィー；微小循環異常；血管漏出または透過性の制御；腰部脊柱管狭窄症；閉塞性血栓性脈管炎；血栓性脈管炎；末梢潅流障害；動脈及び静脈血栓症；微量アルブミン尿症；末梢及び自律性ニューロパシー；糖尿病性微小血管症；
・浮腫、例えば、ＨＦによる腎臓浮腫；
・アルツハイマー病；パーキンソン病；血管性認知症；血管性認知障害；脳血管痙攣；外傷性脳損傷；認知障害後、例えば、軽度認知障害、加齢性学習及び記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部損傷、発作、発作後認知症、外傷後頭部損傷、集中力の全般障害、ならびに学習及び記憶問題を伴う小児における集中力の障害などにおいて起こるものなどにおける知覚、集中力、学習力または記憶力の向上；レーヴィ小体認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症；進行性核麻痺；大脳皮質基底核変性症を伴う認知症；筋委縮側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；脱髄、多発性硬化症、視床変性；クロイツフェルト−ヤコブ認知症、ＨＩＶ−認知症、認知症またはコルサコフ精神病に伴う統合失調症；多系統萎縮及び他の形態のパーキンソン症候群プラス；運動障害；神経保護；不安、緊張、及びうつ病、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；ＣＮＳ関連性機能不全及び睡眠障害；病的摂食障害ならびに高級食材及び依存性薬物の使用；脳潅流制御、片頭痛の制御；脳梗塞（小脳発作）、例えば、発作、脳虚血、及び頭部損傷の予後の予防及び制御；
・ショック；心臓性ショック；敗血症もしくは敗血症性ショックまたはアナフィラキシーショック；動脈瘤；白血球活性化の制御；血小板凝集の阻害または調節；多臓器機能不全症候群または多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）；
・肺／呼吸状態、例えば、肺高血圧（ＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）、及び関連肺血管リモデリング（例えば、限局性血栓症及び右心肥大）；肺高血圧；原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管肺高血圧、特発性肺高血圧；血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症；嚢胞性線維症；気管支収縮または肺気管支収縮；急性呼吸窮迫症候群；肺線維症、肺移植；喘息疾患；他の形態のＰＨ（例えば、左心室疾患、ＨＩＶ、ＳＣＤ、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤ、または肺線維症に関連するＰＨ、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷、アルファ−１−抗トリプシン欠乏（ＡＡＴＤ）、肺気腫（例えば、喫煙誘発性）及び嚢胞性線維症（ＣＦ））；
・以下に随伴するか、または関連する肺高血圧：左心室機能不全、低酸素血症、ＷＨＯ群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの高血圧、僧房弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺脈管炎、膠原病性脈管疾患、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠障害性呼吸、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高所への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝集障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓（腫瘍、寄生虫、または外来物質による）、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管血管腫症、組織球増殖症Ｘ、リンパ管腫症、及び圧縮肺血管（例えば、腺症、腫瘍、または線維化縦隔炎による）；
・動脈硬化疾患または状態、例えば、アテローム硬化症（例えば、内皮損傷、血小板、ならびに単球接着及び凝集、平滑筋増殖及び遊走に随伴）；再狭窄（例えば、血栓崩壊、経皮経腔血管形成（ＰＴＡ）、経腔冠動脈血管形成（ＰＴＣＡ）、心臓移植、及びバイパス手術の後に発生）；炎症性プロセス；
・微小血管及び大血管損傷（脈管炎）、フィブリノーゲン及び低密度ＤＬＤレベルの上昇、プラスミノーゲン活性化因子阻害物質１（ＰＡ−１）の濃度の上昇；
・代謝症候群（例えば、肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧）に随伴する疾患；脂質関連障害、例えば、脂質異常症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）の低下、及び場合によっては低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）レベルの中程度の上昇、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低脂血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、及び肝炎；子癇前症；多発性嚢胞腎疾患の前進；皮下脂肪；肥満；肝臓脂肪症または肝臓における異常な脂質蓄積；心臓、腎臓、または筋肉の脂肪症；無ベータリポタンパク質血症；シトステロール血症；黄色腫症；タンジアー病；脂肪蓄積；混合型高脂血症及び代謝症候群；高アンモニア血症ならびに関連疾患及び障害、例えば、肝性脳障害及び他の毒性脳障害及びライエ症候群；
・性的、婦人科系、及び泌尿器障害、状態、例えば、勃起機能不全；インポテンス；早漏；女性性機能不全（例えば、女性性的刺激機能不全、機能減退性性的刺激障害）、膣萎縮、性交疼痛、萎縮性膣炎；良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）または肥大または腫脹；膀胱出口閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）；間質性膀胱炎（ＩＣ）；過活動性膀胱；神経因性膀胱及び尿失禁；糖尿病性腎障害；原発性及び続発性月経困難症；下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）；骨盤疼痛；男性及び女性尿生殖器系の臓器の良性及び悪性疾患；
・急性及び慢性腎不全、急性及び慢性腎不全、さらには、根底にあるか、または関連腎臓疾患、例えば、低潅流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、細管間質性疾患、ネフロパシー疾患（例えば、原発性及び先天性腎臓疾患、腎炎）；クレアチニン及びまたは水排出の異常な低減、尿素、窒素、カリウム、及び／またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇、腎臓酵素（例えば、グルタミルシンテターゼ）の活性の変化、尿容量オスモル濃度または尿体積の変化、微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿の増大、糸球体及び細動脈の病変、細管拡張、高リン酸塩血症、及び／または透析の必要性によって特徴づけられる疾患；腎不全の続発症（例えば、肺水腫、ＨＦ、尿毒症、貧血、電解質障害（高カリウム血症（ｈｅｒｋａｌｅｍｉａ）、低ナトリウム血症）、ならびに骨及び炭水化物代謝の障害；
・眼疾患または障害、例えば、緑内障、網膜障害及び糖尿病性網膜症；
【０２１６】
「炎症」という用語は、有害な刺激、例えば、病原体、損傷を受けた細胞、または刺激物に対する血管組織の複雑な生物学的応答を指す。急性炎症の古典的な徴候は、疼痛、発熱、発赤、腫脹、及び機能喪失である。炎症は、有害な刺激を除去し、治癒プロセスを開始するための、生体による防御の試みである。多くの場合に関連してはいるが、炎症は、感染の同意語ではない（前者は多くの場合に、後者の結果である）。炎症はまた、感染が存在しない状態でも起こり得るが、炎症のそのようなタイプは通常、順応不良である（アテローム硬化症においてなど）。炎症は、定型応答であり、したがって、各病原体に特異的である適応免疫と比較すると、先天免疫の機構と考えられる。炎症が存在しない状態での組織の進行性破壊は、生体の生存を危うくするであろう。他方で、慢性炎症は、枯草熱、歯周炎、アテローム硬化症、関節リウマチ、及びさらには、癌（例えば、胆嚢癌腫）等の多くの疾患をもたらし得る。炎症が、通常、身体によって密に調節されるのは、その理由のためである。炎症は、急性または慢性として分類され得る。「急性炎症」は、有害な刺激に対する身体の初期応答であり、血液から損傷組織への血漿及び白血球（特に、顆粒球）の移動の増大によって達成される。生化学事象のカスケードが、損傷組織内の局所血管系、免疫系、及び様々な細胞が関係する炎症応答を伝播及び成熟させる。「慢性炎症」として知られている長期の炎症は、炎症の部位に存在する細胞種における進行性移動につながり、炎症性プロセスからの組織の同時の破壊及び治癒によって特徴づけられる。
【０２１７】
したがって、別の実施形態では、ｓＧＣの刺激物質である式Ｉの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩は、炎症または炎症プロセスに関係し得る次の種類の心臓、肺、末梢、肝臓、腎臓、消化、または中枢神経系の障害、状態、及び疾患を予防及び／または治療する際に有用である：
・心臓筋肉炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎；
・脈管炎；膵臓炎；腹膜炎；リウマチ性疾患；
・腎臓の炎症性疾患；免疫学的腎臓疾患（例えば、腎臓移植拒絶、免疫複合体誘発性腎臓疾患、毒素によって誘発される腎障害、造影剤誘発性腎障害）；糖尿病性及び非糖尿病性腎障害、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症及びネフローゼ症候群；
・慢性間質性炎症（炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ））；
・炎症性皮膚疾患；ならびに
・眼の炎症性疾患、例えば、眼瞼炎、ドライアイ症候群、及びシェーグレン症候群。
【０２１８】
「創傷治癒」という用語は、損傷後に皮膚（または別の器官または組織）が自己修復する複雑なプロセスを指す。例えば、正常な皮膚では、表皮（最外側の層）及び真皮（内側またはさらに深い層）は、定常状態平衡で存在し、外部環境に対して保護バリアを形成している。保護バリアが破壊されると、創傷治癒の正常な（生理的）プロセスが直ちに始動される。創傷治癒の古典的なモデルは、３つまたは４つの連続し、重複もする段階に区分される：（１）止血（一部の著者によっては、１つの段階と考えられていない）、（２）炎症、（３）増殖、及び（４）リモデリング。皮膚に損傷を受けると、一連の複雑な生化学事象は、損傷を修復するための密に調整されたカスケードを開始する。損傷後の最初の数分以内に、血小板が損傷部位に接着し、活性化し、凝集し（集合し）、続いて、架橋フィブリンタンパク質のメッシュにおいて凝集した血小板の血餅を形成する凝固カスケードを活性化させる。この血餅が、活発な出血を停止（「止血」）させる。炎症相の間に、細菌及び細胞破片が貪食されて、白血球によって創傷から除去される。血小板由来成長因子（血小板のアルファ顆粒に貯蔵されている）が、創傷へと放出され、これが、増殖相の間の細胞の遊走及び分化をもたらす。増殖相は、血管新生、コラーゲン堆積、造粒組織形成、上皮形成、及び創傷収縮によって特徴づけられる。「血管新生」において、血管内皮細胞は、新たな血管を形成する。「線維増殖」及び造粒組織形成において、線維芽細胞は成長し、コラーゲン及びフィブロネクチンを排出することによって新たな一時的な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を形成する。同時に、上皮細胞が増殖し、創傷床の頂部へとはっていき（ｃｒａｗｌ）、新たな組織のためのカバーとなる表皮の「再上皮形成」が起こる。創傷収縮の間、創傷の縁をつかみ、平滑筋細胞においての機構と類似する機構を使用して収縮することによって、筋線維芽細胞は創傷のサイズを減少させる。細胞の役割が完了に近づくと、不必要な細胞は、アポトーシスを受ける。成熟及びリモデリングの間、コラーゲンがリモデリングされ、引張線（ｔｅｎｓｉｏｎ  ｌｉｎｅ）に沿って再整列され、もはや必要ない細胞は、アポトーシスによって除去される。しかしながら、このプロセスは、複雑なだけではなく、脆弱であり、中断されるか、失敗して、非治癒性慢性創傷（一例には、糖尿病性創傷または潰瘍、特に、糖尿病性足部潰瘍が含まれる）の形成につながり得る。非治癒性慢性創傷の一因となる因子は、糖尿病、静脈または動脈疾患、感染、及び高齢者の代謝不全である。
【０２１９】
「骨治癒」または「骨折治癒」という用語は、身体が骨折の修復を促進する増殖性生理学的プロセスを指す。骨折治癒のプロセスでは、回復のいくつかの相が、骨折及び脱臼を取り囲む領域の増殖及び保護を促進する。プロセスの長さは、損傷の程度に依存し、最上半身の骨折の修復には、通常は最低２〜３週間かかり；下半身損傷ではどこでも、４週間超かかる。治癒プロセスは、「骨膜」（骨を覆う結合組織膜）によって主に決定される。骨膜は、骨の治癒には必須である「軟骨芽細胞」及び骨芽細胞へと進展する前駆体細胞の供給源の１つである。骨髄（存在する場合）、骨内膜、小血管、及び線維芽細胞が、前駆体細胞の他の供給源である。
【０２２０】
したがって、別の実施形態では、ｓＧＣの刺激物質である式Ｉの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩は、創傷または骨治癒のプロセスの刺激が望ましいであろう次の種類の疾患、障害、または状態を治療する際に有用である：
・糖尿病患者における創傷または潰瘍治癒；微小血管潅流の改善（例えば、損傷後に、周術期ケアにおける炎症応答を中和するため）；肛門裂傷；糖尿病性潰瘍（例えば、糖尿病性足部潰瘍）；骨治癒；破骨細胞性骨吸収及びリモデリング；ならびに新たな骨形成。
【０２２１】
「結合組織」（ＣＴ）という用語は、身体の異なる種類の組織及び器官を支持するか、接続するか、または分離する動物組織の種類を指す。これは、動物組織の４種の一般的群の１つであり、他は、上皮、筋肉、及び神経組織である。結合組織は、中枢神経系においてを含めて、あらゆる部位において見出される。これは、他の組織の間に位置している。すべてのＣＴは、３種の主な構成要素、すなわち、基質、線維、及び細胞を含み、これらの構成要素すべてが、体液中に浸漬されている。
【０２２２】
「結合組織障害または状態」という用語は、身体の１つまたは複数の部分における結合組織に異常を伴う任意の状態を指す。ある種の障害は、免疫系の過活性と、その結果生じる、組織に対する炎症及び全身性損傷とによって特徴づけられ、結合組織での正常組織（例えば、ある種の器官の正常組織）の置き換えを通常伴う。他の障害は、結合組織自体の生化学的異常または構造的欠陥を伴う。これらの障害の一部は、遺伝性であり、一部は、未知の病因による。
【０２２３】
結合組織疾患が自己免疫由来である場合、これらは、「リウマチ性障害」、「自己免疫リウマチ性障害」、または「自己免疫膠原血管障害」と分類される。
【０２２４】
「自己免疫障害」では、身体によって産生された抗体または他の細胞が、身体自身の組織を攻撃する。多くの自己免疫障害は、様々な器官において結合組織に影響を及ぼす。自己免疫障害では、炎症及び免疫応答は、関節周囲で、また、腎臓または胃腸管の臓器などの生命の維持に必要な臓器を含む他の組織において結合組織損傷をもたらし得る。心臓を取り囲む嚢（心嚢）、肺を覆う膜（胸膜）、縦隔（緩い結合組織によって取り囲まれていて、心臓、心臓の大血管、食道、気管、横隔神経、心臓神経、胸管、胸腺、及び中心胸部（ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｈｅｓｔ）のリンパ節を含む、胸郭内の構造の無輪郭（ｕｎｄｅｌｉｎｅａｔｅｄ）群）、さらになお脳も、影響を受け得る。
【０２２５】
「線維症」という用語は、本明細書において使用する場合、身体のある種の器官または部分における結合組織または線維組織（瘢痕組織、コラーゲン）の蓄積を指す。線維症が単細胞系から生じていれば、それは、「線維腫」と呼ばれる。身体が損傷細胞を修復及び置き換えようとするときに、線維症は起こり、したがって、反応性、良性、または病的状態であり得る。生理学的線維症は、瘢痕化のプロセスと同様である。問題の組織が、繰り返し、かつ連続的に損傷を受けるときに、病的状態が生じる。損傷の一回のエピソードは、重篤であっても、通常は、線維症の原因とならない。損傷が繰り返され、連続的であると（例えば、慢性肝炎において起こるような）、身体は、損傷を修復しようとするが、その試みは、むしろ、瘢痕組織の過剰な蓄積をもたらす。瘢痕組織は、瘢痕組織が果たすことができないある種の機能を果たしている器官の通常の組織に置き換わり始め、これはまた、血流を妨害し、他の細胞への血液供給を制限し得る。結果として、これらの他の機能性細胞は、死滅し始めて、より多くの瘢痕組織が形成される。これが肝臓において起こると、小腸から肝臓へと血液を運ぶ静脈（門静脈）の血圧が上昇して、「門脈高血圧」として公知の状態を起こす。
【０２２６】
「硬化症」という用語は、通常、正常な器官特異的組織を結合組織に置き換えることによる、正常であれば柔軟であろう組織または構造または器官の硬化または剛化を指す。
【０２２７】
限定されないが、肺線維症（特発性肺線維症、嚢胞性線維症）、肝臓の線維症（または「硬変」）、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、心房性線維症、縦隔線維症、骨髄線維症（骨髄が罹患する）、後腹膜線維症、進行性塊状線維症（肺が罹患する）、腎形成線維症（皮膚が罹患する）、クローン病、関節線維症、ペーロニー病（陰茎が罹患する）、デュピュイトラン拘縮（手及び指が罹患する）、癒着性関節嚢炎のいくつかの形態（肩関節が罹患する）を含む、多くの種類の線維症または線維性疾患が存在する。
【０２２８】
限定されないが、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アテローム硬化症；巣状分節性糸球体硬化症及びネフローゼ症候群；海馬硬化症（脳が罹患する）；硬化性苔癬（膣及び陰茎の結合組織を硬化させる疾患）；肝臓硬化症（硬変）；多発性硬化症または巣状硬化症（協調運動に影響を及ぼす疾患）；骨硬化症（骨密度が著しく低下する疾患）；耳硬化症（耳に影響を及ぼす疾患）；結節性硬化症（多系統に影響を及ぼす稀な遺伝的疾患）；原発性硬化性胆細管炎（胆管の硬化）；原発性側索硬化症（随意筋の進行性筋肉衰弱）；及びケロイドを含む多くの種類の硬化症または「硬化性疾患」が存在する。
【０２２９】
「強皮症」または「全身性硬化症」または「進行性全身強皮症」という用語は、関節、皮膚、及び内臓の瘢痕化、さらに、血管異常を伴う状態を指す。全身性硬化症は時には、限定された形態で起こり得、例えば、時には、皮膚、または主に皮膚のある種の部分のみが罹患するか、またはＣＲＥＳＴ症候群（体幹ではなく皮膚の末梢領域が関係する）として起こり得る。全身性硬化症の通常の初期症状は、指の末端の皮膚の腫脹、次いで、肥厚化及び緊縮である。指が突然かつ一時的に非常に蒼白になり、痛くなるか、または麻痺して痛むか、またはそれら両方である「レイノー現象」は、一般的である。
【０２３０】
「多発性筋炎」という用語は、筋肉炎症を指す。「皮膚筋炎」という用語は、皮膚炎症に随伴する筋肉炎症を指す。「多発性軟骨炎」という用語は、軟骨炎症を指す。
【０２３１】
「好酸球性筋膜炎（ｏｅｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ｆａｓｃｉｉｔｉｓ）」という用語は、好酸球性免疫細胞が放出され、皮膚下で、筋肉の最上部と筋肉の間にある丈夫な線維組織の層である「筋膜」の炎症及び硬化をもたらす稀な障害を指す。筋膜は、腕及び脚において有痛性の炎症を起こし、膨潤し、徐々に硬化する。腕及び脚の皮膚が進行性に硬化するにつれて、それらは、動かしにくくなる。最終的に、異常な位置で動かなくなる。時には、腕が関係する場合には、そのヒトは、手根管症候群を発生し得る。
【０２３２】
別の実施形態では、ｓＧＣの刺激物質である式ＩのｓＧＣ刺激物質及びそれらの薬学的に許容される塩を投与することによって処置及び／または予防することができる障害の具体的な疾患には、限定されないが、炎症、自己免疫、または線維症（すなわち、線維性疾患）を伴う次の種類の疾患が含まれる：
・尿生殖器系障害、例えば、糖尿病性腎障害；慢性腎臓疾患または不全から生じた腎線維症及び腎不全（例えば、蓄積／堆積及び組織損傷による）；進行性硬化症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症及びネフローゼ症候群；前立腺肥大；腎臓線維症；間質性腎線維症；
・肺系障害、例えば、肺線維症（特発性肺線維症、嚢胞性線維症）；進行性塊状線維症（肺が罹患する）；
・心臓が罹患する障害、例えば、心内膜心筋線維症；陳旧性心筋梗塞；心房性線維症；心臓間質性線維症；心臓リモデリング及び線維症；心臓肥大；
・肝臓及び関連臓器の障害、例えば、肝臓硬化症または硬変；慢性肝臓疾患に随伴する肝硬変；肝線維症；肝星状細胞活性化；肝線維コラーゲン及び全コラーゲン蓄積；壊死炎症性及び／または免疫由来の肝臓疾患；門脈高血圧；原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；他の胆汁うっ滞性肝臓疾患、例えば、肉芽種性肝臓疾患、肝臓悪性病変、妊娠の肝臓内胆汁うっ滞、肝炎、敗血症、薬物または毒素、移植片対宿主疾患、肝臓移植後、総胆管結石症、胆管腫瘍、膵臓癌腫、ミリッチー症候群、ＡＩＤＳ胆管症、または寄生虫に随伴するもの；住血吸虫症；
・消化器系疾患または障害、例えば、クローン病；潰瘍性大腸炎；
・皮膚または眼の疾患、例えば、腎線維症；ケロイド；線維性局所または皮膚障害または状態；皮膚線維症；強皮症、皮膚線維症；限局性強皮症；肥厚性瘢痕；母斑；増殖性硝子体網膜症；サルコイド；肉芽腫；
・神経系が罹患する疾患、例えば、筋委縮側索硬化症（ＡＬＳ）；海馬硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、または巣状硬化症；原発性側索硬化症；
・骨の疾患、例えば、骨硬化症；
・耳硬化症；他の聴力疾患または障害；聴覚障害、部分または全聴力損失；部分または全難聴；耳鳴り；雑音誘発性難聴；
・自己免疫、炎症、または線維症を伴う他の疾患：強皮症；限局性強皮症または限局性強皮症；縦隔線維症；線維症縦隔炎；骨髄線維症；後腹膜線維症；関節線維症；ペーロニー病；デュピュイトラン拘縮；硬化性苔癬；癒着性関節嚢炎のいくつかのの形態；アテローム硬化症；結節性硬化症；全身性硬化症；多発性筋炎；皮膚筋炎、多発性軟骨炎、好酸球性筋膜炎；及び全身性エリテマトーデスまたは狼瘡；骨髄線維症、骨髄線維症または骨骨髄線維症；サルコイドーシス；子宮筋腫；子宮内膜症。
【０２３３】
別の実施形態では、ｓＧＣの刺激物質である式ＩのｓＧＣ刺激物質、及びそれらの薬学的に許容される塩を投与することによって処置及び／または予防することができる障害の具体的な疾患には、限定されないが、ある種の癌；鎌状赤血球症；鎌状赤血球性貧血；癌転移；骨粗鬆症；胃不全麻痺；機能性消化不良；糖尿病合併症；脱毛症または脱毛；内皮機能不全に随伴する疾患；及び酸化窒素産生の低減に随伴する神経障害が含まれる。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象において疾患、健康状態、または障害を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含み、その疾患、健康状態、または障害が、上記で列挙した疾患の１種から選択される方法に関する。
【０２３５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ステントなどの移植デバイスの形態で送達することができる。ステントは、疾患誘発性限局性の流れの狭窄を予防または妨害するために、身体の天然通路／導管に挿入されるメッシュ状の「管」である。この用語はまた、外科手術のためのアクセスを可能にするために、そのような天然導管を一時的に開いたままにするために使用される管を指し得る。
【０２３６】
薬剤溶出性ステント（ＤＥＳ）は、細胞増殖、通常は、平滑筋細胞増殖を遮断するための薬物をゆっくり放出する、狭窄し、罹患している末梢または冠動脈に設置される末梢または冠動脈用ステント（スキャフォールド）である。これは、そうしなければ、血餅（血栓）と一緒に、再狭窄と呼ばれるプロセスで、ステントされる動脈を遮断し得るであろう線維症を予防する。ステントは通常、介入心臓病専門医または介入放射線医師によって、血管形成手順の間に、末梢または冠動脈内に設置される。細胞増殖を遮断するためにＤＥＳにおいて一般に使用される薬物には、パクリタキセルまたはラパマイシン類似体が含まれる。
【０２３７】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明のｓＧＣ刺激物質は、上記ｓＧＣ刺激物質でコーティングされた薬剤溶出性ステントによって送達することができる。本発明のｓＧＣ刺激物質でコーティングされた薬物溶出性ステントは、経皮冠動脈インターベンションの間に、ステント再狭窄及び血栓症の予防において有用であり得る。本発明のｓＧＣ刺激物質でコーティングされた薬剤溶出性ステントは、平滑筋細胞増殖を予防することができ、さらには、ステントが挿入された動脈の内皮組織の再血管化及び再生を支援することができる。
【０２３８】
冠動脈閉塞性疾患による難治性狭心症を処置するための経皮冠動脈介入の代替は、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）と名付けられた手順である。ＣＡＢＧは、グラフトアテローム硬化症の急速な発生によってさらに悪化する進行中のプロセスを緩和するだけである。伏在静脈グラフトは、ＣＡＢＧ外科手術において最も一般的に使用される導管である。静脈ＣＡＢＧの長期の臨床的成功は、３つの主な理由、すなわち、グラフトアテローム硬化症の促進、不完全な内皮化、及び血栓症のために妨げられる。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、本発明のｓＧＣ刺激物質を、ＣＡＢＧ中の伏在グラフトの故障を予防するために使用することができる。本発明の化合物は、内皮化のプロセスを支援し、血栓症の予防を助け得る。この適応では、ｓＧＣ刺激物質を、ゲルの形態で局所送達する。
【０２４０】
「疾患」、「障害」、及び「状態」という用語は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰ、及び／またはＮＯ媒介性医学的または病的状態を指すために、本明細書において互換的に使用され得る。
【０２４１】
本明細書において使用する場合、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用される。「対象」及び「患者」という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラ、またはシチメンチョウなどの鳥類、または哺乳動物）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、及びマウス）及び霊長類（例えば、サル、チンパンジー、及びヒト）を含む「哺乳動物」、より具体的には、ヒトを指す。いくつかの実施形態では、対象は、牧場動物（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）、またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモット、またはウサギ）などの非ヒト動物である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【０２４２】
本発明はまた、対象において上記の疾患、状態、及び障害の１種を治療するための方法であって、治療有効量の表Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。別法では、本発明は、治療を必要とする対象におけるこれらの疾患、状態、及び障害の１つの治療における、表Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明はさらに、表Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用することを含む、これらの疾患、状態、及び障害の１つを治療するために有用な医薬品を製造または作製する方法を提供する。
【０２４３】
「生体試料」という用語は、本明細書において使用する場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏ試料を指し、それらには、限定ではないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、リンパ液、眼液、ガラス体液、もしくは他の体液またはそれらの抽出物が含まれる。
【０２４４】
障害または疾患に関連しての「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、障害または疾患の原因及び／または作用を緩和または排除することを指す。本明細書において使用する場合、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、１種または複数種の治療薬（例えば、本発明の化合物または組成物などの１種または複数種の治療薬）の投与から生じる、ｓＧＣ、ｃＧＭＰ、及び／もしくはＮＯ媒介性状態の進行、重症度、及び／もしくは期間の低減もしくは寛解、または上記状態の１種または複数種の症状（好ましくは、１種または複数種の識別可能な症状）の寛解（すなわち、その状態を「治癒」させることなく「管理」すること）を指す。具体的な実施形態では、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰ、及び／またはＮＯ媒介性状態の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの寛解を指す。他の実施形態では、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、物理的に、例えば、識別可能な症状の安定化による、もしくは生理学的に、例えば、物理的パラメーターの安定化による、またはそれらの両方による、ｓＧＣ、ｃＧＭＰ、及び／またはＮＯ媒介性状態の進行の阻害を指す。
【０２４５】
「予防すること」という用語は、本明細書において使用する場合、疾患または障害の１つまたは複数の症状の出現を回避または妨害するために、事前に医薬品を投与することを指す。医学分野の当業者は、「予防する」という用語が、絶対的な用語ではないことを認めるであろう。医学分野では、これは、状態、または状態の症状の可能性または重篤性を実質的に低減するための薬物の予防的投与を指すと理解され、これが、本開示で意図されている意味である。当分野の標準的なテキストであるＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅは、「予防する」という用語を数百回使用している。そこにおいて使用されているとおり、障害または疾患に関しての「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、疾患または障害自体が完全に症状発現する前に、疾患または障害の原因、作用、症状、または進行を回避することを指す。
【０２４６】
一実施形態では、本発明の方法は、患者、具体的には、ｓＧＣ、ｃＧＭＰ、及び／またはＮＯ関連疾患、障害、または症状を発生する素因（例えば、遺伝的素因）を有するヒトに対する予防的または「先取的」手法である。
【０２４７】
他の実施形態では、本発明の方法は、患者、具体的には、ｓＧＣ、ｃＧＭＰ、またはＮＯ関連疾患、障害、または症状を発生するリスクをもたらす疾患、障害、または状態に罹患しているヒトに対する予防的または「先取的」手法である。
【０２４８】
本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰ、及び／またはＮＯによって媒介、調節、または影響を受ける疾患または障害の治療または予防のために、単独で、または併用療法で使用することができる。
【０２４９】
本明細書において開示している化合物及び組成物はまた、限定ではないが、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、モルモット、ウサギ、ウマ、ブタ、及びウシを含むコンパニオン動物、エキゾチック動物、及び牧場動物の獣医学的治療のために有用である。
【０２５０】
他の実施形態では、本発明は、生体試料においてｓＧＣ活性を刺激する方法であって、上記生体試料を、本発明の化合物または組成物と接触させることを含む方法を提供する。生体試料におけるｓＧＣ刺激物質の使用は、当業者に公知の様々な目的のために有用である。そのような目的の例には、限定ではないが、バイオアッセイ及び生物学的種の貯蔵が含まれる。
【０２５１】
併用療法
本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、１種または複数種の追加の治療薬との併用療法において使用することができる。別々の製剤である１種より多い活性薬剤を用いる併用治療では、それらの活性薬剤を、別々に、または一緒に投与することができる。加えて、１種の要素の投与は、他の薬剤の投与の前、それと同時、またはその後であってよい。
【０２５２】
他の薬剤と同時投与する場合には、例えば、別の疼痛薬と同時投与する場合には、第２の薬剤の「有効量」は、使用される薬物の種類に依存するであろう。適切な投薬量は、承認されている薬剤では公知であり、当業者は、対象の状態、治療を受ける状態（複数可）の種類、及び使用される本明細書に記載の化合物の量によって調節することができる。量が明示されていない場合、有効量を想定すべきである。例えば、本明細書に記載の化合物は、対象に、約０．０１〜約１０，０００ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０１〜約５０００ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０１〜約３０００ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０１〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０１〜約３００ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の投薬量範囲で投与することができる。
【０２５３】
「併用療法」を使用する場合、表Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の第１の量、及び追加の適切な治療薬の第２の量を使用して、有効量を達成することができる。
【０２５４】
本発明の一実施形態では、表Ｉの化合物及び追加の治療薬をそれぞれ、有効量で（すなわち、それぞれ、単独で投与しても治療上有効であろう量で）投与する。別の実施形態では、表Ｉの化合物及び追加の治療薬をそれぞれ、単独では治療効果をもたらさない量（治療量未満）で投与する。また別の実施形態では、表Ｉの化合物を有効量で投与することができる一方で、追加の治療薬を、治療量未満で投与する。さらに別の実施形態では、表Ｉの化合物を治療量未満で投与することができる一方で、追加の治療薬、例えば、適切な癌治療薬を有効量で投与する。
【０２５５】
本明細書において使用する場合、「組み合わせて」または「同時投与」という用語は、１種より多い治療薬（例えば、１種または複数種の予防薬及び／または治療薬）の使用を指すために互換的に使用され得る。この用語の使用は、治療薬（例えば、予防の及び／または治療薬）を対象に投与する順序を制限するものではない。
【０２５６】
同時投与は、第１及び第２の量の固定比を有する単一の医薬組成物、例えば、カプセル剤または錠剤において、またはそれぞれで複数の別々のカプセル剤または錠剤においてなど、本質的に同時の手法での化合物の第１及び第２の量の投与を包含する。加えて、そのような同時投与はまた、いずれかの順序での連続的手法での各化合物の使用を包含する。同時投与が、表Ｉの化合物の第１の量及び追加の治療薬の第２の量の別々の投与を伴う場合、それらの化合物を、所望の治療効果が得られるように時間的に十分に近接させて投与する。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与間の時間は、数分から数時間の範囲であり得、各化合物の特性、例えば、効力、溶解性、生物学的利用能、血漿半減期、及び反応速度プロファイルを考慮して決定することができる。例えば、表Ｉの化合物及び第２の治療薬は、任意の順序で相互に約２４時間以内に、相互に約１６時間以内に、相互に約８時間以内に、相互に約４時間以内に、相互に約１時間以内に、または相互に約３０分以内に投与することができる。
【０２５７】
より具体的には、第１の治療薬（例えば、本明細書に記載の化合物などの予防薬または治療薬）は、対象に、第２の治療薬（例えば、抗癌薬などの予防薬または治療薬）の投与の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前に）、それと同時に、またはその後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与することができる。
【０２５８】
別々に、または同じ医薬組成物において投与される、本開示の化合物と組み合わせることができる他の治療薬の例には、限定されないが、以下が含まれる：
（１）内皮細胞由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）；
（２）ＮＯドナー、例えば、ニトロソチオール、ニトリット、シドノンイミン（ｓｙｄｎｏｎｉｍｉｎｅ）、ＮＯＮＯアート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン、ニトロチロシン、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール５−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素、またはフロキサン。これらの種類の化合物のいくつかの例には、硝酸グリセリル（ＧＴＮ、ニトログリセリン、ニトログリセリン、及びトリニトログリセリンとしても公知）、グリセロールの硝酸エステル；ナトリウムニトロプルシド（ＳＮＰ）（酸化窒素の分子が鉄金属に配位して、四角錐形錯体を形成している）；３−モルホリノシドノンイミン（ＳＩＮ−１）、モルホリン及びシドノンイミンの組み合わせによって形成される双性イオン化合物；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、ニトロソチオール官能基を有するＮ−アセチル化アミノ酸誘導体；ジエチレントリアミン／ＮＯ（ＤＥＴＡ／ＮＯ）、ジエチレントリアミンに共有結合により連結している酸化窒素の化合物；及びＮＣＸ  ４０１６、アセチルサリチル酸のｍ−ニトロキシメチルフェニルエステルが含まれる。これらの群のＮＯドナーの一部のより具体的な例には、古典的なニトロ血管拡張薬、例えば、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、イソソルビドジニトラート、イソソルビド５−モノニトラート、及びニコランジルを含む有機硝酸及び亜硝酸エステル；イソソルビド（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ（登録商標）−ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ（登録商標）、Ｉｓｍｏ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ（登録商標）、Ｍｏｎｏｋｅｔ（登録商標））、ＦＫ４０９（ＮＯＲ−３）；ＦＲ１４４４２０（ＮＯＲ−４）；３−モルホリノシドノンイミン；リンシドミンクロロ水和物（「ＳＩＮ−１」）；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）；ＡＺＤ３５８２（ＣＩＮＯＤリード化合物）、ＮＣＸ４０１６、ＮＣＸ７０１、ＮＣＸ１０２２、ＨＣＴ１０２６、ＮＣＸ１０１５、ＮＣＸ９５０、ＮＣＸ１０００、ＮＣＸ１０２０、ＡＺＤ４７１７、ＮＣＸ１５１０／ＮＣＸ１５１２、ＮＣＸ２２１６、及びＮＣＸ４０４０（ＮｉｃＯｘ  Ｓ．Ａ．からすべて入手可能）、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、ナトリウムニトロプルシド、Ｓ−ニトロソグルタチオンモノエチルエステル（ＧＳＮＯ−エステル）、６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−ニトロソヒドラジノ）−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン（ＮＯＣ−９）またはジエチルアミンＮＯＮＯエートが含まれる。酸化窒素ドナーはまた、米国特許第５，１５５，１３７号、同第５，３６６，９９７号、同第５，４０５，９１９号、同第５，６５０，４４２号、同第５，７００，８３０号、同第５，６３２，９８１号、同第６，２９０，９８１号、同第５，６９１，４２３号、同第５，７２１，３６５号、同第５，７１４，５１１号、同第６，５１１，９１１号、及び同第５，８１４，６６６号、Ｃｈｒｙｓｓｅｌｉｓら（２００２）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ４５：５４０６〜９（ｓｕｃｈ  ａｓ  ＮＯドナー１４及び１７など）、及びＮｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  Ｄｏｎｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｅｄｓ：  Ｐｅｎｇ  Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗａｎｇ、Ｔｉｎｇｗｅｉ  Ｂｉｌｌ  Ｃａｉ、Ｎａｏｙｕｋｉ  Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ、Ｗｉｌｅｙ、２００５において開示されているとおりである；
（３）ｃＧＭＰ濃度を増強する他の物質、例えば、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸、及びフェニルヒドラジン誘導体；
（４）酸化窒素シンターゼ基質：例えば、ｎ−ヒドロキシグアニジンベースの類似体、例えば、Ｎ［Ｇ］−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（ＮＯＨＡ）、１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン、及びＰＲ５（１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン）；Ｌ−アルギニン誘導体（ホモ−Ａｒｇ、ホモ−ＮＯＨＡ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−及びＮ−（３−メチル−２−ブテニル）オキシ−Ｌ−アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン−カルポン酸（ｃａｒｐｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アグマチン、ヒドロキシル−アグマチン、及びＬ−チロシル−Ｌ−アルギニンなど）；Ｎ−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン及びＮ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンなど）、Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−フェニル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン及び、それぞれ−Ｆ、−Ｃｌ、−メチル、−ＯＨ置換基を有するそのパラ置換誘導体など）；グアニジン誘導体、例えば、３−（トリフルオロメチル）プロピルグアニジン；ならびにＣａｌｉら（２００５、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５：７２１〜７３６）において総説されている他のもの、及びそこで引用されている参照文献において開示されている他のもの；
（５）ｅＮＯＳ転写を増強する化合物：例えば、ＷＯ０２／０６４１４６、ＷＯ０２／０６４５４５、ＷＯ０２／０６４５４６、及びＷＯ０２／０６４５６５、ならびに対応する特許文献、例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０００８９１５号、米国特許出願公開第２００３／００２２９３５号、米国特許出願公開第２００３／００２２９３９号、及び米国特許出願公開第２００３／００５５０９３号において記載されているもの。米国特許出願公開第２００５０１０１５９９号において記載されているもの（例えば、２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−カルボン酸インダン−２−イルアミド、及び４−フルオロ−Ｎ−（インダン−２−イル）−ベンズアミド）、及びＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ化合物ＡＶＥ３０８５及びＡＶＥ９４８８（ＣＡ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ＮＯ．  ９１６５１４−７０−０；  Ｓｃｈａｅｆｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ２００５；  Ｖｏｌｕｍｅ  ３、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １：  ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｕｍｂｅｒ  Ｐ１４８７）を含む他のｅＮＯＳ転写促進剤；
（６）限定されないが：ＢＡＹ５８−２６６７（特許公報のドイツ特許第１９９４３６３５号）
【化２９】
2016540017.tif 000037
ＨＭＲ−１７６６（アタシグアトナトリウム、特許公報ＷＯ２０００００２８５１を参照されたい）
【化３０】
2016540017.tif 000038
Ｓ３４４８（２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（特許公報のドイツ特許第１９８３０４３０号及びＷＯ２０００００２８５１を参照されたい）
【化３１】
2016540017.tif 000039
及び
ＨＭＲ−１０６９（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）を含む、ＮＯ非依存性ヘム非依存性ｓＧＣ活性化因子。
（７）限定されないが：
ＹＣ−１（特許公報の欧州特許第ＥＰ６６７３４５号及びドイツ特許第１９７４４０２６号を参照されたい）
【化３２】
2016540017.tif 000040
リオシグアト（ＢＡＹ６３−２５２１、Ａｄｅｍｐａｓ、市販品、ドイツ特許第１９８３４０４４号に記載）
【化３３】
2016540017.tif 000041
ネリシグアト（Ｎｅｌｉｃｉｇｕａｔ）（ＢＡＹ６０−４５５２、ＷＯ２００３０９５４５１に記載）
【化３４】
2016540017.tif 000042
ベリシグアト（Ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ）（ＢＡＹ１０２１１８９、リオシグアトに対する臨床的バックアップ）、
ＢＡＹ４１−２２７２（ドイツ特許第１９８３４０４７号及びドイツ特許第１９９４２８０９号に記載）
【化３５】
2016540017.tif 000043
ＢＡＹ４１−８５４３（ドイツ特許第１９８３４０４４号に記載）
【化３６】
2016540017.tif 000044
エトリシグアト（Ｅｔｒｉｃｉｇｕａｔ）（ＷＯ２００３０８６４０７に記載）
【化３７】
2016540017.tif 000045
ＣＦＭ−１５７１（特許公報ＷＯ２００００２７３９４を参照されたい）
【化３８】
2016540017.tif 000046
Ａ−３４４９０５、そのアクリルアミド類似体Ａ−３５０６１９、及びアミノピリミジン類似体Ａ−７７８９３５：
【化３９】
2016540017.tif 000047
Ａ３５０−６１９；
【化４０】
2016540017.tif 000048
Ａ−３４４９０５；
【化４１】
2016540017.tif 000049
Ａ−７７８９３５；
公報：米国特許出願公開第２００９０２０９５５６号、米国特許第８４５５６３８号、米国特許出願公開第２０１１０１１８２８２号（ＷＯ２００９０３２２４９）、米国特許出願公開第２０１００２９２１９２号、米国特許出願公開第２０１１０２０１６２１号、米国特許第７９４７６６４号、米国特許第８０５３４５５号（ＷＯ２００９０９４２４２）、米国特許出願公開第２０１００２１６７６４号、米国特許第８５０７５１２号（ＷＯ２０１００９９０５４）、米国特許出願公開第２０１１０２１８２０２号（ＷＯ２０１００６５２７５）、米国特許出願公開第２０１３００１２５１１号（ＷＯ２０１１１１９５１８）、米国特許出願公開第２０１３００７２４９２号（ＷＯ２０１１１４９９２１）、米国特許出願公開第２０１３０２１０７９８号（ＷＯ２０１２０５８１３２）の１つにおいて開示されている化合物、及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３）、４４（４８）：８６６１〜８６６３において開示されている他の化合物を含む、ヘム依存性ｓＧＣ刺激物質、
（８）ｃＧＭＰの分解を阻害する化合物、例えば、
ＰＤＥ５阻害薬、例えば、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））及び他の関連薬剤、例えば、アバナフィル、ロデナフィル（Ｌｏｄｅｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル（Ｍｉｒｏｄｅｎａｆｉｌ）、クエン酸シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）またはＡｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））及びウデナフィル；アルプロスタジル；及びジピリダモール；ＰＦ−００４８９７９１など
ＰＤＥ９阻害薬、例えば、ＰＦ−０４４４７９４３など；
（９）カルシウムチャネル遮断薬、例えば、
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬：アムロジピン（ノルバスク）、アラニジピン（サプレスタ）、アゼルニジピン（カルブロック）、バルニジピン（ヒポカ）、ベニジピン（コニール）、シルニジピン（アテレック、シナロング、シスカード）、クレビジピン（クレビプレックス）、ジルチアゼム、エホニジピン（ランデル）、フェロジピン（プレンジル）、ラシジピン（モテンス（Ｍｏｔｅｎｓ）、ラシピル）、レルカニジピン（ザニジップ）、マニジピン（カルスロット、マジピン（Ｍａｄｉｐｉｎｅ））、ニカルジピン（カルデン、カルデンＳＲ）、ニフェジピン（プロカルディア、アダラート）、ニルバジピン（ニバジール）、ニモジピン（ニモトップ）、ニソルジピン（バイミカード、スラー（Ｓｕｌａｒ）、シスコール）、ニトレンジピン（カーディフ（Ｃａｒｄｉｆ）、ニトレピン、バイロテンシン）、プラニジピン（アカラス（Ａｃａｌａｓ））、イスラジピン（ロミール（Ｌｏｍｉｒ））；
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬：ベラパミル（カラン、イソプチン）
【化４２】
2016540017.tif 000050
ガロパミル（プロコルム（Ｐｒｏｃｏｒｕｍ）、Ｄ６００）；
ベンゾチアゼピン：ジルチアゼム（カルジゼム）；
【化４３】
2016540017.tif 000051
非選択的カルシウムチャネル阻害薬、例えば、ミベフラジル、ベプリジル、及びフルスピリレン、フェンジリン；
（１０）エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）：例えば、二重（ＥＴＡ及びＥＴＢ）エンドセリン受容体アンタゴニストのボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標）として市販）；シタキセンタン（名称Ｔｈｅｌｉｎ（登録商標）で市販）；アンブリセンタンは、米国においてＬｅｔａｉｒｉｓ（登録商標）として市販されている；２００８年に治験入りした二重／非選択的エンドセリンアンタゴニストのアクテリオン−１；
（１１）プロスタサイクリン誘導体または類似体：例えば、プロスタサイクリン（プロスタグランジンＩ２）、エポプロステノール（合成プロスタサイクリン、Ｆｌｏｌａｎ（登録商標）として市販）；トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、イロプロスト（Ｉｌｏｍｅｄｉｎ（登録商標））、イロプロスト（Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標）として市販）；開発中の経口及び吸入形態のＲｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）；ベラプロスト、日本及び韓国で利用可能な経口プロスタノイド；
（１２）抗高脂血症薬、例えば、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチルアミン、コレスチポール、コレスチラン、及びコレセベラム）；スタチン、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、及びプラバスタチン；コレステロール吸収阻害薬、例えば、エゼチミベ；他の脂質低下薬、例えば、イコサペント酸エチルエステル、オメガ−３−酸エチルエステル、レデュコール；フィブル酸誘導体、例えば、クロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、ビニフィブラート、フェノフィラート（Ｆｅｎｏｆｉｒａｔｅ）、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート；ニコチン酸誘導体、例えば、アシピモックス及びナイアシン；また、スタチン、ナイアシン、腸管コレステロール吸収阻害性サプリメント（エゼチミベなど）及びフィブラートの組み合わせ；抗血小板治療薬、例えば、重硫酸クロピドグレル；
（１３）抗凝血薬、例えば、次の種類：
・クマリン（ビタミンＫアンタゴニスト）：米国及び英国で主に使用されているＷａｒｆａｒｉｎ（登録商標）（クマジン）；他の各国で主に使用されているＡｃｅｎｏｃｏｕｍａｒｏｌ（登録商標）及びＰｈｅｎｐｒｏｃｏｕｍｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｉｎｄｉｏｎｅ（登録商標）；
・ヘパリン及び誘導体物質、例えば、ヘパリン；低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクス及びイドラパリヌクス；
・直接トロンビン阻害薬、例えば、アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、及びダビガトラン；米国では承認されていないキシメラガトラン（Ｅｘａｎｔａ（登録商標））；
・血餅を溶解するために使用され、動脈を遮断しない組織プラスミノーゲン活性化因子、例えば、アルテプラーゼ；
（１４）抗血小板薬：例えば、チエノピリジン、例えば、ロピドグレール（Ｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）及びチクロピジン；ジピリダモール；アスピリン；
（１５）ＡＣＥ阻害薬、例えば、次の種類：
・スルフヒドリル含有薬剤、例えば、カプトプリル（商品名Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、第１ＡＣＥ阻害薬及びゾフェノプリル；
・ジカルボキシラート含有薬剤、例えば、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ／Ｒｅｎｉｔｅｃ（登録商標））；ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ／Ｔｒｉｔａｃｅ／Ｒａｍａｃｅ／Ｒａｍｉｗｉｎ（登録商標））；キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ／Ａｃｅｏｎ（登録商標））；リシノプリル（Ｌｉｓｏｄｕｒ／Ｌｏｐｒｉｌ／Ｎｏｖａｔｅｃ／Ｐｒｉｎｉｖｉｌ／Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））、及びベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））；
・ホスホナート含有薬剤、例えば、フォシノプリル；
・天然に存在するＡＣＥ阻害薬、例えば、牛乳製品、特に、発酵乳の摂取後に天然に生じるカゼイン及びホエイの分解生成物であるカソキンン及びラクトキニン；共生Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓによって産生されるか、またはカゼインに由来するラクトトリペプチドＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ及びＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏも、ＡＣＥ阻害及び抗高血圧機能を有する；
・他のＡＣＥ阻害薬、例えば、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、イミダプリル、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリル、スピラプリル、
（１６）酸素補充療法；
（１７）ベータ遮断薬、例えば、次の種類：
・非選択的薬剤：Ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ（登録商標）、Ｂｕｃｉｎｄｏｌｏｌ（登録商標）、Ｃａｒｔｅｏｌｏｌ（登録商標）、Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ（登録商標）（追加のα−遮断活性を有する）、Ｌａｂｅｔａｌｏｌ（登録商標）（追加のα−遮断活性を有する）、Ｎａｄｏｌｏｌ（登録商標）、Ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ（登録商標）（固有の交感神経様作動薬活性を有する）、Ｐｉｎｄｏｌｏｌ（登録商標）（固有の交感神経様作動薬活性を有する）、オクスプレノノール（Ｏｘｐｒｅｎｏｎｏｌ）、アセブトロール、ソタロール、メピンドロール、セリプロロール、アロチノロール、テルタトロール、アモスラロール、ニプラジロール、Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ（登録商標）、及びＴｉｍｏｌｏｌ（登録商標）；
・β１−選択的薬剤：Ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ（登録商標）（固有の交感神経様作動薬活性を有する）、Ａｔｅｎｏｌｏｌ（登録商標）、Ｂｅｔａｘｏｌｏｌ（登録商標）、Ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ（登録商標）、Ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ（登録商標）、塩酸ドブタミン、マレイン酸イルソグラジン、カルベジロール、タリノロール、Ｅｓｍｏｌｏｌ（登録商標）、Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ（登録商標）、及びＮｅｂｉｖｏｌｏｌ（登録商標）；
・β２−選択的薬剤：Ｂｕｔａｘａｍｉｎｅ（登録商標）（弱α−アドレナリンアゴニスト活性）；
（１８）抗不整脈薬、例えば、次の種類：
・タイプＩ（ナトリウムチャネル遮断薬）：キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン
・タイプＩＩＩ（カリウムチャネル遮断薬）：アミオダロン、ドフェチリド、ソタロール
・タイプＶ：アデノシン、ジゴキシン
（１９）利尿薬、例えば、チアジド利尿薬、例えば、クロロチアジド、クロルタリドン、及びヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネタゾン、キシパミド、メトラゾン、インダパミド、シクレタニン；ループ利尿薬、例えば、フロセミド及びトレサミド（Ｔｏｒｅｓａｍｉｄｅ）；カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノン、及びトリアムテレン；これらの薬剤の組合せ；他の利尿薬、例えば、アセタゾラミド及びカルペリチド
（２０ａ）直接作用血管拡張薬、例えば、塩酸ヒドララジン、ジアゾキシド、ナトリウムニトロプルシド、カドララジン；他の血管拡張薬、例えば、イソソルビドジニトラート及びイソソルビド５−モノニトラート；
（２０ｂ）外因性血管拡張薬、例えば、
・抗不整脈薬として主に使用されるＡｄｅｎｏｃａｒｄ（登録商標）、アデノシンアゴニスト；
・アルファ遮断薬（アドレナリンの血管収縮作用を遮断する）：
アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、プラゾシン、インドラミン、ウラピジル、ブナゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン
・心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）；
・エタノール；
・肥満細胞及び好塩基球顆粒球からのヒスタミン放出の引き金を引くことによって、タンパク質Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、及びＣ５ａの作用を補足するヒスタミン誘導因子；
・僅かな血管拡張作用を有する、マリファナにおける主な活性化学物質のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）；
・パパベリン、ケシ（ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）において見出されるアルカロイド；ｂ
（２１）気管支拡張薬：気管支拡張薬には、下記で例示するβ２アゴニスト及び抗コリン作動薬の２種の主な種類がある：
・β２アゴニスト：Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ（登録商標）またはアルブテロール（一般販売名：ベントリン）及びＴｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ（登録商標）は、ＣＯＰＤ症状の即時軽減のための即時作用性β２アゴニストである。長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、例えば、Ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ（登録商標）及びＦｏｒｍｏｔｅｒｏｌ（登録商標）；
・抗コリン作動薬：Ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ（登録商標）は、最も広く処方されている短時間作用性抗コリン作動薬である。Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ（登録商標）は、ＣＯＰＤにおいて最も一般に処方されている長時間作用性抗コリン作動薬である；
・Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ（登録商標）、気管支拡張薬及びホスホジエステラーゼ阻害薬；
（２２）コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド及びヒドロコルチゾン、及びコルチコステロイド類似体、例えば、ブデソニド
（２３）栄養補助食品、例えば、オメガ−３油；葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、高麗紅参根、イチョウ、松皮、ハマビシ、アルギニン、アカカラスムギ、イカリソウ、マカ根、ムイラプアマ、ノコギリヤシ、及びスウェーデンフラワー（Ｓｗｅｄｉｓｈ  ｆｌｏｗｅｒ）花粉；ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ２；テストステロンサプリメント、テストステロン経皮貼付剤；ゾラキセル（Ｚｏｒａｘｅｌ）、ナルトレキソン、ブレメラノチド（以前のＰＴ−１４１）、メラノタンＩＩ、ｈＭａｘｉ−Ｋ；プレロックス：天然に存在する成分の特許権下の混合物／組合せ、アスパラギン酸Ｌ−アルギニン及びピクノジェノール；
（２４）限定されないが、米国特許出願公開第２００２００２２２１８号、米国特許出願公開第２００１００５１６２４号、及び米国特許出願公開第２００３００５５０７７号、ＰＣＴ公開出願Ｗ０９７００８５３、Ｗ０９８２５９１９、ＷＯ０３０６６０４６、ＷＯ０３０６６０４７、ＷＯ０３１０１９６１、ＷＯ０３１０１９８１、ＷＯ０４００７４５１、ＷＯ０１７８６９７、ＷＯ０４０３２８４８、ＷＯ０３０９７０４２、ＷＯ０３０９７５９８、ＷＯ０３０２２８１４、ＷＯ０３０２２８１３、及びＷＯ０４０５８１６４、欧州特許出願第９４５４５０号及び同第９４４６１４号においてＰＧＤ２拮抗活性を有すると記載されている化合物、ならびに：Ｔｏｒｉｓｕら、２００４  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １４：４５５７、Ｔｏｒｉｓｕら、２００４  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００４  １４：４８９１、及びＴｏｒｉｓｕら、２００４  Ｂｉｏｏｒｇ  ＆  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００４  １２：４６８５において列挙されているものを含む、ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト；
（２５）免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））及び他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制薬、及びミコフェノール酸、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））；
（２６）非ステロイド性抗喘息薬、例えば、β２−アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール）、及びβ２−アゴニスト−コルチコステロイドの組み合わせ（例えば、サルメテロール−フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））、ホルモテロール−ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）））、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジレウトン、ＢＡＹ１００５）；
（２７）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカン（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチラート（例えば、サリチル酸アセチル及びスルファサラジン）及びピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びフェニルブタゾン）；
（２８）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、及びルミラコキシブ；（オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニール、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシン；及び
（２９）抗糖尿病薬、例えば、インスリン及びインスリン模倣物質、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド、メグリナチド（Ｍｅｇｌｉｎａｔｉｄｅ）、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド）、ビグアニド、例えば、メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、エパルレスタット、ボグリボース、ミグリトールなど）、チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））及びエングリタゾン；インスリン増感薬、例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン；インスリン分泌促進物質、例えば、レパグリニド、ナテグリニド、及びミチグリニド；インクレチン模倣物質、例えば、エキサナチド及びリラグルチド；アミリン類似体、例えば、プラムリンチド；グルコース降下薬、例えば、ピコリン酸クロム（任意選択で、ビオチンと組み合わせる）；ジペプチジルぺプチダーゼＩＶ阻害薬、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、及びリナグリプチン；糖尿病の治療のために現在開発中のワクチン；ＡＶＥ−０２７７、Ａｌｕｍ−ＧＡＤ、ＢＨＴ−３０２１、ＩＢＣ−ＶＳ０１；糖尿病の治療のために開発中のサイトカインターゲティング化治療薬、例えば、アナキンラ、カナキヌマブ、ジアセレイン、ゲボキズマブ、ＬＹ−２１８９１０２、ＭＡＢＰ−１、ＧＩＴ−０２７；糖尿病の治療のために開発中の薬物：
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（３０）ＨＤＬコレステロール上昇薬、例えば、アナセトラピブ、ＭＫ−５２４Ａ、ＣＥＲ−００１、ＤＲＬ−１７８２２、Ｄａｌｃｅｔｒａｐｉｂ、ＪＴＴ−３０２、ＲＶＸ−０００２２２、ＴＡ−８９９５；
（３１）抗肥満薬、例えば、塩酸メタンフェタミン、塩酸アンフェプラモン（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、塩酸ベンズフェタミン（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、酒石酸フェンジメトラジン（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、塩酸シブトラミン一水和物（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）、Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））、リモナバン（Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標））、アンフェプラモン、ピコリン酸クロム、ＲＭ−４９３、ＴＺＰ−３０１；組合せ、例えば、フェンテルミン／トピラマート、ブプロピオン／ナルトレキソン、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、サルメテロール、キシナホエート／プロピオン酸フルチカゾン；塩酸ロルカセリン、フェンテルミン／トピラマート、ブプロピオン／ナルトレキソン、セチリスタット、エクセナチド、ＫＩ−０８０３、リラグルチド、塩酸メトホルミン、シブトラミン／メトホルミン、８７６１６７、ＡＬＳ−Ｌ−１０２３、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、ＣＯＲＴ−１０８２９７、カナグリフロジン、ピコリン酸クロム、ＧＳＫ−１５２１４９８、ＬＹ−３７７６０４、メトレレプチン、オビネピチド、Ｐ−５７ＡＳ３、ＰＳＮ−８２１、キシナホ酸サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン、タングステン酸ナトリウム、ソマトロピン（組換え）、ＴＭ−３０３３９、ＴＴＰ−４３５、テサモレリン、テソフェンシン、ベルネペリト、ゾニサミド、ＢＭＳ−８３０２１６、ＡＬＢ−１２７１５８、ＡＰ−１０３０、ＡＴＨＸ−１０５、ＡＺＤ−２８２０、ＡＺＤ−８３２９、ヘミシュウ酸ベロラニブ、ＣＰ−４０４、ＨＰＰ−４０４、ＩＳＩＳ−ＦＧＦＲ４Ｒｘ、インスリノトロピン、ＫＤ−３０１０ＰＦ、０５２１２３８９、ＰＰ−１４２０、ＰＳＮ−８４２、ペプチドＹＹ３−３６、レスベラトロール、Ｓ−２３４４６２；Ｓ−２３４４６２、ソベチロム、ＴＭ−３８８３７、テトラヒドロカンナビバリン、ＺＹＯ−１、ベータ−ラパコン；
（３２）アンジオテンシン受容体遮断薬、例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサラン（Ｅｐｒｏｓａｒａｎ）、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタンメドキソミル；
（３３）レニン阻害薬、例えば、アリスキレンヘミフミラート（ｈｅｍｉｆｕｍｉｒａｔｅ）；
（３４）中枢作用性アルファ−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メチルドーパ、クロニジン、グアンファシン；
（３５）アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、例えば、グアネチジン、グアナドレル；
（３６）イミダゾリンＩ−１受容体アゴニスト、例えば、二水素リン酸リメニジン（Ｒｉｍｅｎｉｄｉｎｅ）及び塩酸モキソニジン水和物；
（３７）アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン及びエプレレノン
（３８）カリウムチャネル活性化因子、例えば、ピナシジル
（３９）ドーパミンＤ１アゴニスト、例えば、メシル酸フェノルドパム；他のドーパミンアゴニスト、例えば、イボパミン、ドペキサミン、及びドカルパミン；
（４０）５−ＨＴ２アンタゴニスト、例えば、ケタンセリン；
（４１）動脈高血圧の治療のために現在開発中の薬物：
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（４２）バソプレッシンアンタゴニスト、例えば、トルバプタン；
（４３）カルシウムチャネル増感薬、例えば、レボシメンダン、または活性化因子、例えば、ニコランジル；
（４４）ＰＤＥ−３阻害薬、例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ベスナリノン、ピモベンダン、オルプリノン；
（４５）アデニル酸シクラーゼ活性化因子、例えば、塩酸コルホルシンダプロパート（Ｃｏｌｆｏｒｓｉｎ  ｄａｐｒｏｐａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；
（４６）正変力作用薬、例えば、ジゴキシン及びメチルジゴキシン；代謝性強心薬、例えば、ユビデカレノン；脳性ナトリウム利尿ペプチド、例えば、ネシリチド；
（４７）心不全の治療のために現在開発中の薬物：
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（４８）肺高血圧の治療のために現在開発中の薬物：
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（４９）女性性機能不全の治療のために現在開発中の薬物：
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（５０）勃起機能不全の治療のために使用される薬物、例えば、アルプロスタジル、アビプタジル、メシル酸フェントラミン、ウェイゲ（Ｗｅｉｇｅ）、アルプロスタジル；
（５１）男性性機能不全の治療のために現在開発中の薬物：
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（５１）睡眠時無呼吸の治療のために開発中の薬物：
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（５２）代謝症候群の治療のために現在開発中の薬物：
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（５３）抗肥満薬：
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（５４）アルツハイマー病の治療のために使用される薬物：例えば、Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）（ガランタミン）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（リバスチグミン）、及びＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル）、Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標）（タクリン）を含む、軽度から中度のアルツハイマー病のために処方されるコリンエステラーゼ阻害薬；中度から重度のアルツハイマー病を治療するために処方されるＮａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチン）、Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、及びＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）；ビタミンＥ（抗酸化剤）。
（５５）抗うつ薬：三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、アモキサピン（Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標））、ノルトリプチリン；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、例えば、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、及びシトラロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））；ならびに、他のもの、例えば、ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））及びトラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））；ＳＮＲＩ（例えば、ベンラファキシン及びレボキセチン）；ドーパミン作動性抗うつ薬（例えば、ブプロピオン及びアミネプチン）。
（５６）神経保護薬：例えば、メマンチン、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、現在調査中の神経保護薬（抗アポトーシス薬（ＣＥＰ１３４７及びＣＴＣＴ３４６）、ラザロイド、生体エネルギー薬、抗グルタミン酸作用薬、及びドーパミン受容体を含む）。他の臨床で評価されている神経保護薬は、例えば、モノアミンオキシダーゼＢ阻害薬セレギリン及びラサギリン、ドーパミンアゴニスト、及び複合体Ｉミトコンドリア強化物質の補酵素Ｑ１０である。
（５７）抗精神病薬：例えば、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（商標））、及びオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（商標））。
（５８）ＮＥＰ阻害薬、例えば、サクビトリル、オマパトリラート。
（５９）メチレンブルー（ＭＢ）。
【０２５９】
キット
本明細書に記載の化合物及び医薬製剤は、キットに含まれ得る。キットは、それぞれ個々に包装もしくは調剤されている２種以上の薬剤の単回もしくは複数回の用量、または組み合わせて包装もしくは調剤されている２種以上の薬剤の単回もしくは複数回の用量を含み得る。したがって、１種または複数種の薬剤が、第１の容器に存在し得、キットは任意選択により、１種または複数種の薬剤を第２の容器に含み得る。１個または複数個の容器は、パッケージ内に入れられ、パッケージは任意選択により、投与または投薬指示を含み得る。キットは、追加の構成要素、例えば、薬剤を投与するためのシリンジまたは他の手段、ならびに処方のための希釈剤または他の手段を含み得る。したがってキットは、ａ）本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物；及びｂ）容器またはパッケージを含み得る。キットは任意選択により、本明細書に記載の方法の１つまたは複数（例えば、本明細書に記載の疾患及び障害の１種または複数種の予防または治療）において医薬組成物を使用する方法を記載する指示書を含み得る。キットは任意選択により、同時治療用途のための１種または複数種の追加の本明細書に記載の薬剤と、薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む第２の医薬組成物を含み得る。キット内の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物、及び第２の医薬組成物は任意選択により、同じ医薬組成物に組み合わせることができる。
【０２６０】
キットは、医薬組成物を入れるための容器またはパッケージを含み、また、分別容器、例えば、分別ボトルまたは分別ホイルパケットなどを含み得る。容器は、例えば、紙製もしくは厚紙製の箱、ガラス製もしくはプラスチック製のボトルもしくはジャー、再密封可能なバッグ（例えば、別の容器に入れるための錠剤の「レフィル」を入れるためのもの）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個々の用量を備えたブリスターパックであり得る。単一剤形を販売するために、１個より多い容器を単一のパッケージで一緒に使用することが可能である。例えば、錠剤をボトルに入れ、次いでそれを、箱に入れることが可能である。
【０２６１】
キットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターバックは、包装工業において周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装のために広く使用されている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明プラスチック材料のホイルで被覆された比較的剛性の材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに、くぼみが形成される。そのくぼみは、包装される個々の錠剤またはカプセル剤のサイズ及び形状を有するか、または包装される複数の錠剤及び／またはカプセル剤を収納するためのサイズ及び形状を有し得る。次いで、錠剤またはカプセル剤を、相応してくぼみに入れ、くぼみが形成された方向とは逆のホイルの面で、プラスチックホイルを比較的剛性の材料のシートで密封する。結果として、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみに、錠剤またはカプセル剤は所望のとおりに個別に密封されるか、またはまとめて密封される。好ましくは、シートの強度は、くぼみに手で圧力を掛けると、シートにくぼみの位置で開口部が生じることによって、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次いで、錠剤またはカプセル剤を、上記開口部から取り出すことができる。
【０２６２】
投薬の実施に関しての医師、薬剤師、または対象のための情報及び／または指示を含む文書による記憶補助を備えていることが望まれ得る。「１日用量」は、所与の日に服用される単一の錠剤もしくはカプセル剤、または複数個の錠剤またはカプセル剤であり得る。キットが、別々の組成物を含有する場合、キットの１種または複数種の組成物の１日用量は、１個の錠剤またはカプセル剤からなり得る一方で、キットの別の１種または複数種の組成物の１日用量は、複数個の錠剤またはカプセル剤からなり得る。キットは、それらの意図された使用順序で、１個ずつ１日用量を分配するように設計されたディスペンサーの形態を取り得る。ディスペンサーは、レジメンでの服薬遵守をさらに容易にするような記憶補助を装備し得る。そのような記憶補助の例は、すでに分配した１日用量の個数を示す機械的なカウンターである。そのような記憶補助の別の例は、液晶読み出し部に接続された電池式のマイクロチップメモリ、または例えば、最後に１日用量が服用された日を読み出し、かつ／または次の用量を服用すべき日を思い出させる可聴式リマインダーシグナルである。
【実施例】
【０２６３】
実施例において提示する参照文献はすべて、参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書において使用する場合、略語、記号、及び規則はすべて、現代の科学文献において使用されているものと一致する。例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＪａｎｅｔ  Ｓ．  Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：  Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７を参照されたい。
【０２６４】
実施例１：本発明の化合物を合成するための手順
合成有機化学の当業者であれば、次のスキームにおいて図示されるが、それらに限定されない様々な合成経路を使用して、式Ｉにおいて体現される本発明の化合物を合成することができる。
【０２６５】
スキーム１は、Ａｒｇｅｎｔｉｎｅら（Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒ＆Ｄ    ２００９、１３、１３１〜１４３）の方法を図示している。一般構造式５の置換セミカルバジドは、市販のカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル２を臭化物３と反応させて、Ｂｏｃ保護ヒドラジド４を得ることによって調製することができる。次いで、中間体４を、エタノール水溶液中でシアン酸カリウムと直接、または別法では、ＴＨＦ中でイソシアン酸トリメチルシリルと反応させ、続いて、Ｂｏｃ保護基を脱保護し、かつトリメチルシリル保護基をプロト脱シリル化するために酸で処理して、セミカルバジド５をレギオ選択的に得ることができる。化合物３が市販されていない場合、これを、対応するアルコールから、エーテルなどの溶媒中で、ＰＢｒ３などの試薬を用いて臭素化することによって調製することができる。当業者であれば、６などのアルキルヒドラジンを、極性溶媒中でアルキルハライド３をヒドラジンと反応させることによって調製し、その後、シアン化カリウムと反応させて、セミカルバジド５を直接得ることもできる。
【０２６６】
次いで、カルボン酸７をＤＭＦ及びトリエチルアミンなどの塩基中で様々なアミドカップリング試薬（ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＴＰＩなど、または酸から酸塩化物への変換）で活性化し、次いで、これを中間体セミカルバジド５と反応させて、アシルセミカルバジド８を形成し、これを、ＥｔＯＨ中、カンファースルホン酸などの酸性条件下（Ａｒｇｅｎｔｉｎｅら）またはＮａＯＨなどの塩基性条件下（Ｄｅｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００５、７９９３〜７９９６）で加熱して、所望のトリアゾロン１に環化することによって、式Ｉの例を含む化合物を合成することができる。
【０２６７】
多くの一般構造式７の化合物が市販されているが、スキーム２において図示する合成経路を使用して合成することもできる。一般構造式９のウラシルは、市販されているか、または文献手順を使用して、もしくは有機合成の当業者であれば、合成によって入手可能である。ＴＨＦまたはジクロロエタンなどの有機溶媒中でオキシ塩化リンなどの試薬を使用して、ウラシル９を塩素化して、ジクロロ中間体１０を得る。
【０２６８】
中間体１０の４−クロロ置換基は一般に、２−クロロ置換基よりも反応性であり、金属促進または有機金属試薬媒介置換（例えば、鈴木反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化、園頭反応など）を使用して、ＳＮＡｒ反応において多様な求核試薬（炭素ベースの置換アミノ、ヒドロキシル含有など）と、または多様な求核試薬と化学選択的に置換して、モノ−クロロ中間体１１を得ることができる。１１の２−クロロ置換基は、アルコール溶媒中、塩基性条件下でパラジウム触媒及び一酸化炭素を使用するカルボニル化反応によって、エステル１２ａに転位させることができる（ＷＯ２００８／４７２０１、米国特許出願公開第２０１２／２４５１２４号、ＷＯ２００８／９４８７）。別法では、１１の塩化物を、還流アルコール／水性条件下でシアン化物によって、またはＤＭＦもしくはＮＭＰなどの極性溶媒中でのシアン化亜鉛とのパラジウム媒介クロスカップリングを使用することによって置換すると、ニトリル１２ｂ（Ｗａｄａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２０１２、５３（１４）、１７２０〜１７２４）を得ることができる。エステル１２ａは、ＮａＯＨを使用して、または脱アルキル脱保護（例えば、カリウムトリメチルシリルオキシドを極性非プロトン性溶媒中で加熱）によって加水分解することができ、ニトリル１２ｂは、ＮａＯＨ水溶液中、１００℃で加水分解することによって脱保護することができて、中間体カルボン酸７を得ることができる。
スキーム１
【化４４】
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スキーム２
【化４５】
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【０２６９】
スキーム３は、本発明者らの以前の研究（ＷＯ２０１３１０１８３０、ＷＯ２０１２００３４０５）及び他の研究（ＷＯ２０１１１４９９２１、ＷＯ２０１３１０４７０３、ＷＯ２０１３０３０２８８、２０１３００４７８５、２０１２００４２５９）において詳述されている試薬及び条件を使用して、市販のメチル−２−アミノ−２−イミノアセタートなどのアミジンを様々な３−炭素求電子試薬と縮合させて、置換ピリミジンカルボキシラートを形成することによって中間体カルボン酸７を製造するための相補的な方法を示している。スキーム３、反応（１）は、還流エタノール中でメチル−２−アミノ−２−イミノアセタートとβ−ヒドロキシエチルアクリラートのアニオンとを縮合させて、ＮａＯＨを使用してのエステル脱保護の後に２−カルボキシ−４−ヒドロキシピリミジン７ａを得ることを示している。この中間体を、ＤＣＭ中でオキシ塩化リンで処理し、続いて、様々な炭素、酸素、及びこの場合には、アミノ求核試薬ＨＮＲＤＲＤによってＳＮＡｒ置換してさらに誘導体化して、官能化ピリミジンカルボキシラート７ｂを得ることができる。スキーム３、反応（２）及び（３）は、求電子試薬が置換マロノニトリルである類似の例を示している。ＥｔＯＨ中での還流によって、この試薬をメチル−２−アミノ−２−イミノアセタートと縮合させて、４，６−ジアミノピリミジン７ｃを得、これを、反応（３）の場合には、上記反応条件下でさらに環化させて、カルボン酸へのエステル加水分解の後に、官能化ラクタム７ｄを得ることができる。
【０２７０】
適切に置換されているメチル２−アミノ−２−ヒドラゾノアセタートを多様な２−炭素求電子試薬と縮合させ、続いて、エステル加水分解して、官能化３−カルボキシ−１，２，４−トリアジンへのアクセスを得る（Ｐａｌｍｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７、１５（２４）、７６４７〜７６６０）。スキーム３、反応（４）は、エステル脱保護の後に５−ヒドロキシ−３−カルボキシ−１，２，４−トリアジン７ｅを得るための、還流ＥｔＯＨ及び緩酸下でのα−ケトエステルとのこの縮合を図示している。反応（１）においてのとおり、中間体７ｅを、ＤＣＭ中でオキシ塩化リンで処理し、続いて、様々な炭素、酸素、及びこの場合には、アミノ求核試薬ＨＮＲＤＲＤによってＳＮＡｒ置換してさらに誘導体化して、官能化１，２，４−トリアジンカルボキシラート７ｆを得ることができる。スキーム３、反応（５）は、エステル加水分解の後に、一般構造７ｇの多様な１，２，４−トリアジン−３−カルボキシラートを得るために、ジケトン求電子試薬（Ｂｅａｒｄら、ＷＯ２００８０３０８４３）を使用している。
【０２７１】
スキーム４は、スキーム１において使用されたセミカルバジド５を、アルコール溶媒中でチオシアン酸カリウムを使用して６から調製することができるチオセミカルバジド５’に単純に代えることによって、式Ｉのアルコキシトリアゾールを製造するための方法を図示している。ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用してチオセミカルバジド５’とカルボン酸７とをカップリングさせて、アシルチオセミカルバジド１３を得、これを、塩基性または酸性条件下でトリアゾールチオン１４に環化させることができる。Ｋａｎｅら（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９４、３７（１）、１２５〜１３２）及びＣｏｕｒｔｅｍａｎｃｈｅら（ＷＯ  ２００２００６２７２）の方法によって、アセトン中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基性条件下で、トリアゾールチオン１４をヨウ化メチルと反応させてＳ−メチル化させ、その後、ＭＣＰＢＡまたはオキソンなどの試薬を使用して酸化させると、トリアゾールスルホン１５を得ることができる。アルコールＲｃ−ＯＨを使用してこのスルホンを置換し、ＤＭＦ中でＮａＨで脱プロトン化し、加熱して、式Ｉの所望のアルコキシトリアゾール１６を得る。
スキーム３
【化４６】
2016540017.tif 000069
スキーム４
【化４７】
2016540017.tif 000070
【０２７２】
スキーム５において、式Ｉ化合物のピラゾール変異体の合成を詳細に示す。ピラゾロン核構造は、酸性条件下で、置換ヒドラジン６をジエチル２−オキソスクシナートと縮合させて、ヒドロキシピラゾール１７を形成することによって合成することができる。この中間体を、塩基性条件下でアルキル及びアリールヨウ化物ならびにトリフラートなどの多様な求電子試薬でＯ−アルキル化させて、アルコキシピラゾール１８を得ることができる。塩化アンモニウム及びトリメチルアルミニウムで１８を処理して、アミジン１９を得、これを、スキーム３、反応（１）〜（３）において上記した試薬、条件、及び参照文献を使用して３−炭素求電子試薬と縮合させると、置換ピリミジン２０などの式Ｉの化合物を得ることができる。アミジン１９を、還流アルコール中でヒドラジンで処理すると、２−アミノヒドラゾン２１を形成することができ、これを、スキーム３、反応（４）〜（５）において上記した試薬、条件、及び参照文献を使用して２−炭素求電子試薬と縮合させると、置換トリアジン２２などの式Ｉの化合物を得ることができる。
スキーム５
【化４８】
2016540017.tif 000071
【０２７３】
一般手順Ａ
【化４９】
2016540017.tif 000072
【０２７４】
ＬＣ／ＭＳによって、出発物質の完全な消費が観察されるまで、アミノ求核試薬（３当量）、トリエチルアミン（１０当量）、及び化合物Ｉ−５１（１当量）の溶液を、ジオキサン及び水（３：１比）中、９０℃で撹拌した。その溶液を１Ｎ塩酸水溶液及び酢酸エチルで希釈した。次いで、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。精製によって、所望の生成物を得た。
化合物Ｉ−１
標題化合物を４ステップで合成した：
【化５０】
2016540017.tif 000073
ステップ１：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成。
ベンゼン中に酢酸（１５当量）及びオキサル酢酸ジエチルナトリウム塩（１当量）を含有する混合物を、２５℃で３０分間にわたって撹拌した。この混合物に、（２−フルオロベンジル）ヒドラジンヒドロクロリド（２当量）を添加した。得られた混合物を２時間にわたって、１００℃に加熱した。その混合物を２３℃に冷却し、真空下で濃縮した。形成した沈殿物を濾過によって収集した。固体を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（×３）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を含有する固体を得た。固体を最小量のメタノール−ジエチルエーテル混合物ですすぎ、真空下で乾燥させて、所望の中間体、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１１．８ｇ、収率７１％）をクリーム色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.24 - 7.41 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 4.33 (q, 2 H), 1.36 (t, 3 H).
【化５１】
2016540017.tif 000074
ステップ２：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成。
ＤＭＦ中の炭酸カリウム（２．５当量）、ｐ−トルエンスルホン酸のメチルエステル（１．１当量）、及びエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１当量）の混合物を２３℃で２４時間にわたって撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２．８ｇ、収率８８％）を透明な油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.03 - 7.10 (m, 2 H), 6.98 (td, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 4.36 - 4.45 (m, 2 H), 3.88 - 3.92 (m, 3 H), 1.36 - 1.44 (m, 3 H).
【化５２】
2016540017.tif 000075
ステップ３：１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの合成。
０℃のトルエン中の塩化アンモニウム（５．３当量）の冷懸濁液に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２．０Ｍ溶液（５．３当量）をゆっくり添加した。混合物を氷浴から取り出し、発泡が止むまで、２３℃で撹拌した。この混合物に、トルエン中のエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１当量）の溶液を添加した。その混合物を２４時間にわたって、９０℃に加熱した。その混合物を２３℃に冷却し、メタノール（５．３当量）でクエンチした。白色の沈澱物を濾過によって除去した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濾過し、所望の中間体、１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１１０ｍｇ、収率５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 7.02 - 7.24 (m, 3 H), 6.17 - 6.22 (m, 1 H), 5.22 - 5.28 (m, 2 H), 4.92 (s, 3 H)．
【化５３】
2016540017.tif 000076
ステップ４：化合物Ｉ−１の合成
ｔｅｒｔ−ブタノール中にジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロナート（１．５当量）、水素炭酸カリウム（２当量）、及び１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１当量）を含有する混合物を１時間にわたって、８５℃に加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（１２５ｍｇ、収率５３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 - 7.39 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.17 (td, 1 H), 7.07 (td, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 4.05 - 4.15 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 1.10 (t, 3 H).
化合物Ｉ−２
【化５４】
2016540017.tif 000077
密閉バイアル内で、メタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液（２００当量）及びエチル４−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシラート（１当量）の混合物を２４時間にわたって、５０℃に加熱した。その混合物を２３℃に冷却し、真空下で濃縮して、固体を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（３０．１ｍｇ、収率４３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 2 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H).
化合物Ｉ−６
【化５５】
2016540017.tif 000078
ピリジン中の３−メトキシアクリロニトリル（３当量）、１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物Ｉ−１の合成のためにステップ３において記載）（１当量）、及びＤＢＵ（１当量）の溶液を３９時間にわたって、１００℃で加熱した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）によって精製して、所望の化合物（５ｍｇ、収率７％）を茶色の膜として得た。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.09 (d, 1 H), 7.32-7.28 (m, 1 H), 7.12-7.08 (m, 2 H), 7.06-7.03 (m, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H).
化合物Ｉ−５
【化５６】
2016540017.tif 000079
エタノール中のナトリウム３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（３当量）及び１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物Ｉ−１の合成のためにステップ３において記載）（１当量）の溶液を９０℃で２時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をジクロロメタン及び１Ｎ塩酸水溶液に入れた。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）によって精製して、所望の化合物（１３ｍｇ、収率２０％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ10.39(br s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.14-7.07 (m, 3 H), 6.21 (s, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H). 
化合物Ｉ−４８
【化５７】
2016540017.tif 000080
酢酸中の臭化水素の溶液［酢酸中３３重量％］（２５当量）及び化合物Ｉ−２（１当量）を含有する混合物を２時間にわたって、９０℃に加熱した。その混合物を２３℃に冷却し、酢酸エチル中で希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の固体を得た。粗製の固体を、シリカゲルクロマトグラフィーによって０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を利用して精製して、所望の化合物（１５ｍｇ、収率１８％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 1.52 (s, 3 H).
化合物Ｉ−４
標題化合物を３ステップで合成した：
ステップ１：エチル５−（ジフルオロメトキシ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成。
【化５８】
2016540017.tif 000081
還流凝縮器を備えたフラスコ内、アルゴン下で、ＤＭＦ中のエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（化合物Ｉ−１の合成のためにステップ１において記載）（１当量）、炭酸カリウム（１．１当量）、及びナトリウム２−クロロ−２，２−ジフルオロアセタート（１．４当量）の混合物を１．５時間にわたって、１００℃に加熱した。反応経過中に、ガスの発生が観察された。その混合物を２３℃に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル５−（ジフルオロメトキシ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（３．５ｇ、収率８８％）を透明な油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.04 - 7.13 (m, 3 H), 6.46 - 6.48 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 1.40 (t, 3 H).
ステップ２：５−（ジフルオロメトキシ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの合成。
【化５９】
2016540017.tif 000082
０℃のトルエン中の塩化アンモニウム（５．３当量）の冷懸濁液に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２．０Ｍ溶液（５．３当量）をゆっくり添加した。添加が完了したら、その混合物を２３℃に加温し、発泡が止むまで、この温度で撹拌した。この混合物に、トルエン中のエチル５−（ジフルオロメトキシ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの溶液（１当量）を添加した。その混合物を２４時間にわたって、９０℃に加熱した。その混合物を０℃に冷却し、メタノール（５．３当量）でクエンチした。白色の沈澱物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた。所望の生成物をメタノール（１００ｍｌ）で白色の固体から洗浄した。固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮して、所望の中間体、５−（ジフルオロメトキシ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（３．２ｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 7.11 - 7.22 (m, 3 H), 6.80 (s, 1 H), 5.47 (s, 2 H).
ステップ３：化合物Ｉ−４の合成
【化６０】
2016540017.tif 000083
ｔ−ＢｕＯＨ中に水素炭酸カリウム（１当量）、ＤＢＵ（１当量）、５−（ジフルオロメトキシ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１当量）、及びナトリウム（Ｅ）−３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（３当量）を含有する混合物を２４時間にわたって、８５℃で加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（１１６ｍｇ、収率２３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (br. s., 1 H), 7.37 - 7.55 (m, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 6.68 (br. s., 1 H), 5.37 (s, 2 H).
化合物Ｉ−４９
【化６１】
2016540017.tif 000084
オキシ塩化リン（１００当量）及び化合物Ｉ−４（１当量）を含有する混合物を、２３℃で２４時間にわたって撹拌した。その混合物を真空下で濃縮して、所望の中間体、４−クロロ−２−（５−（ジフルオロメトキシ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン（１８３ｍｇ、定量的収率）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (s, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.52 - 6.81 (m, 1 H), 5.53 (s, 2 H).
化合物Ｉ−４２
【化６２】
2016540017.tif 000085
１，４−ジオキサン及び水の３：１の混合物中にｃｉｓ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸（３当量）、トリエチルアミン（３当量）、及び化合物Ｉ−４９（１当量）を含有する混合物を、２４時間にわたって、７０℃で加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、固体を得た。その固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％メタノール）によって精製して、所望の化合物（１１ｍｇ、収率１６％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 - 8.21 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 3 H), 6.94 - 7.11 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 5.01 (d, 1 H), 4.34 (d, 1 H), 3.61 - 3.73 (m, 1 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 1.84 - 1.92 (m, 1 H), 1.68 - 1.80 (m, 2 H), 1.50 (qd, 1 H), 1.19 (d, 3 H).
化合物Ｉ−１４
標題化合物を４ステップで合成した：
ステップ１：エチル５−ヒドロキシ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成。
【化６３】
2016540017.tif 000086
ベンゼン中の酢酸（１当量）、オキサル酢酸ジエチルナトリウム（１当量）、及び（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヒドラジンヒドロクロリド（１当量）の混合物を３時間にわたって、６０℃に加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル５−ヒドロキシ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．０ｇ、収率１７％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 5.86 (s, 1 H), 4.32 (q, 2 H), 4.26 (t, 2 H), 2.66 - 2.80 (m, 2 H), 1.33 - 1.38 (m, 3 H).
ステップ２：エチル５−メトキシ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成。
【化６４】
2016540017.tif 000087
ＤＭＦ中にｐ−トルエンスルホン酸メチル（１当量）、炭酸カリウム（１．４当量）、及びエチル５−ヒドロキシ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１当量）を含有する混合物を、２３℃で２４時間にわたって撹拌した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル５−メトキシ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（６１２ｍｇ、収率５８％）を透明な油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.07 (s, 1 H), 4.40 (q, 2 H), 4.25 - 4.33 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 1.40 (t, 3 H).
ステップ３：５−メトキシ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの合成。
【化６５】
2016540017.tif 000088
０℃のトルエン中の塩化アンモニウム（１当量）の冷懸濁液に、ヘプタン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（５．３当量）を添加した。その混合物を氷浴から取り出し、ガス発生が止むまで、２３℃で撹拌した。この混合物に、トルエン中のエチル５−メトキシ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１当量）の溶液を添加した。その混合物を２４時間にわたって、１００℃に加熱した。その混合物を０℃に冷却し、メタノール（５．３当量）及びジクロロメタンでクエンチした。形成した沈殿物を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、所望の中間体、５−メトキシ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１７２ｍｇ、収率３２％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.55 (s, 1 H), 4.27 (t, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 2.82 - 2.95 (m, 2 H).
ステップ４：化合物Ｉ−１４の合成
【化６６】
2016540017.tif 000089
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中に炭酸水素カリウム（１．１当量）、ジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロナート（１当量）、及び５−メトキシ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１．１当量）を含有する混合物を１時間にわたって、８５℃で加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（５４ｍｇ、収率１７％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.24 - 6.30 (m, 1 H), 4.24 - 4.34 (m, 2 H), 4.20 (q, 2 H), 4.04 - 4.14 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 1.18 - 1.22 (m, 3 H).
化合物Ｉ−７
【化６７】
2016540017.tif 000090
密閉バイアル内で、メタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液（３０当量）及び化合物Ｉ−１４（１当量）を含有する混合物を、２３℃で２４時間にわたって撹拌した。次いで、これを、真空下で濃縮した。得られた固体をクロロホルムですすぎ、真空下で乾燥させて、所望の化合物（２５ｍｇ、収率４６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm6.12 (s, 1 H), 4.19 (t, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.72 - 2.83 (m, 2 H), 1.53 (s, 3 H).
化合物Ｉ−４４
【化６８】
2016540017.tif 000091
密閉バイアル内で、シクロプロピルアミン（１００当量）及び化合物Ｉ−１（１当量）を含有する混合物を２４時間にわたって、５０℃に加熱した。その混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（４４ｍｇ、収率５２％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (d, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 6.98 - 7.10 (m, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 3.82 - 4.03 (m, 3 H), 2.63 (dt, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 0.51 - 0.64 (m, 2 H), 0.45 (d, 2 H).
化合物Ｉ−３５
【化６９】
2016540017.tif 000092
０℃のＴＦＡ（５２当量）中の化合物Ｉ−１（１当量）の冷溶液に、水中の亜硝酸ナトリウム（１．５当量）の溶液を添加した。その混合物を氷浴から取り出し、２３℃で1時間にわたって撹拌した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、固体を得た。その固体を最小量のメタノール及びペンタンですすいだ。残りの固体を濾過によって収集して、所望の化合物（８１ｍｇ、収率４０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.15 - 7.28 (m, 4 H), 5.27 (s, 2 H), 4.07 (d, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.08 (t, 3 H).
化合物Ｉ−４３
【化７０】
2016540017.tif 000093
シクロプロピルアミン（２００当量）及び化合物Ｉ−３５（１当量）を含有する混合物を２４時間にわたって、７０℃に加熱した。その混合物を真空下で濃縮して、粗製の油状物を得た。粗製の油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製した。濃縮画分を最小量のメタノール及びジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥させて、所望の化合物（１５ｍｇ、収率３６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.13 - 7.27 (m, 3 H), 6.42 (s, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.54 - 2.60 (m, 1 H), 1.44 (s, 3 H), 0.52 - 0.59 (m, 2 H), 0.35 (br. s., 2 H).
化合物Ｉ−１５
【化７１】
2016540017.tif 000094
化合物Ｉ−３５（１当量）及びメタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液（１００当量）を含有する混合物を２日間にわたって、７０℃で加熱した。その混合物を真空下で濃縮して、白色の残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）によって精製して、所望の化合物（１４ｍｇ、収率３１％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 - 7.44 (m, 1 H), 7.13 - 7.27 (m, 4 H), 5.27 (s, 2 H), 3.91 - 3.98 (m, 3 H), 1.35 (s, 3 H).
化合物Ｉ−２６
【化７２】
2016540017.tif 000095
０℃のＴＦＡ（２０当量）中の４−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド（化合物Ｉ−４２の合成のためにステップ１において記載（１当量）の冷混合物に、水中の亜硝酸ナトリウム（２．５当量）の溶液を添加した。その混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の中間体を得た。これを、メタノール（１０ｍｌ）に溶かし、密閉バイアル内で３時間にわたって、１００℃に加熱した。その混合物を真空下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）によって精製して、所望の化合物（３５ｍｇ、収率１３％）を薄オレンジ色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 (s, 1 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 1.51 - 1.59 (m, 3 H).
化合物Ｉ−１６
標題化合物を３ステップで合成した：
ステップ１：１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドヒドラジドの合成。
【化７３】
2016540017.tif 000096
エタノール中に１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド（化合物Ｉ−１の合成のためにステップ３において記載）（１当量）、トリエチルアミン（４当量）、及びヒドラジン一水和物（１当量）を含有する混合物を２３℃で２４時間にわたって撹拌した。その混合物を酢酸エチル及び水中で希釈した。沈澱物を濾過によって除去した。濾液を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の中間体、１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドヒドラジド（４６５ｍｇ、収率５０％）を薄茶色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.23 - 7.38 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 7.02 (td, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.20 - 5.27 (m, 2 H), 3.92 - 3.95 (m, 3 H).
ステップ２：エチル２−（３−（１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）−２−メチルプロパノアートの合成。
【化７４】
2016540017.tif 000097
エタノール中にジエチル２，２−ジメチル−４−オキソペンタン二酸塩（１．１当量）及び１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドヒドラジド（１当量）を含有する混合物を２４時間にわたって、８５℃に加熱した。その混合物を２３℃に冷却し、沈澱物を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮して、粗製の油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル２−（３−（１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）−２−メチルプロパノアート（８４ｍｇ、収率１１％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.04 - 7.15 (m, 4 H), 5.35 (s, 2 H), 4.08 - 4.15 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 1.50 (s, 6 H), 1.18 (t, 3 H).
ステップ３：化合物Ｉ−１６の合成
【化７５】
2016540017.tif 000098
エチル２−（３−（１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）−２−メチルプロパノアート（１当量）及びＰＯＣｌ３（７当量）を含有する混合物を、２３℃で２時間にわたって撹拌した。その混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣に、メタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液（１０当量）を添加した。その混合物を２４時間にわたって、１００℃に加熱した。沈澱物を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（３９ｍｇ、収率３４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 4 H), 5.35 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 1.52 (s, 6 H).
化合物Ｉ−４７
【化７６】
2016540017.tif 000099
エタノール中に炭酸水素カリウム（５当量）、１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド（化合物Ｉ−１の合成のためにステップ３において記載）（３当量）、及びナトリウム２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（１当量）を含有する混合物を２４時間にわたって、８０℃で加熱した。その混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得た。その油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製した。得られた物質を、最小量のメタノール及びペンタンですすぎ、所望の化合物（１０７ｍｇ、収率３６％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30 - 7.47 (m, 5 H) 7.14 - 7.28 (m, 3 H) 6.37 (s, 1 H) 5.23 - 5.32 (m, 2 H) 5.16 (s, 2 H) 3.90 - 3.99 (m, 3 H).
化合物Ｉ−２５
標題化合物を２ステップで合成した：
ステップ１：エチル４−アミノ−２−（４−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシラートの合成。
【化７７】
2016540017.tif 000100
ＤＭＦ中にＮＢＳ（１．５当量）及び化合物Ｉ−１（１当量）を含有する混合物を２３℃で２日間にわたって撹拌した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル４−アミノ−２−（４−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシラート（２００ｍｇ、定量的収率）をオレンジ色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.10 - 7.27 (m, 3 H), 5.37 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 1.21 - 1.26 (m, 3 H).
ステップ２：化合物Ｉ−２５の合成
【化７８】
2016540017.tif 000101
ＤＭＦ中にシアン化銅（Ｉ）（５．５当量）及びエチル４−アミノ−２−（４−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシラート（１当量）を含有する混合物をマイクロ波内で９０分間にわたって、１２０℃に加熱した。その混合物を２３℃に冷却し、水酸化アンモニウム及び酢酸エチルの１０％水溶液で処理した。有機層を単離し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル４−アミノ−２−（４−シアノ−１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシラートを含有する黄色の油状物を得た。
単離した油状物を、メタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液（３０当量）と混合し、３０分間にわたって、８５℃に加熱した。その混合物を２３℃に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）によって精製して、所望の化合物（２．９ｍｇ、収率１１％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 4.30 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H).
化合物Ｉ−４５
標題化合物を４ステップで合成した：
ステップ１：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成。
【化７９】
2016540017.tif 000102
ベンゼン中に酢酸ナトリウム（１当量）、オキサルプロピオン酸ジエチル（１当量）、及び（２−フルオロベンジル）ヒドラジンヒドロクロリド（１当量）を含有する混合物を１時間にわたって、９０℃に加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、固体を得た。固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（８００ｍｇ、収率２９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.29 (tdd, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 2 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 4.28 - 4.34 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H).
ステップ２：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成。
【化８０】
2016540017.tif 000103
ＤＭＦ（１４ｍｌ）中の炭酸カリウム（１．１当量）、ｐ−トルエンスルホン酸のメチルエステル（１．１当量）、及びエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１当量）の混合物を２３℃で２４時間にわたって撹拌した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（８００ｍｇ、収率９５％）を透明な油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 6.98 - 7.10 (m, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 4.37 - 4.44 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.23 - 2.27 (m, 3 H), 1.41 (t, 3 H).
ステップ３：１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの合成
【化８１】
2016540017.tif 000104
０℃のトルエン中の塩化アンモニウム（５．３当量）の冷懸濁液に、ヘプタン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（５．３当量）を添加した。その混合物を氷浴から取り出し、混合物が発泡を止めるまで、２３℃で撹拌した。次いで、この混合物に、トルエン（７ｍｌ）中のエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１当量）の溶液を添加した。その混合物を２４時間にわたって、１００℃に加熱した。内容物を０℃に冷却し、メタノール（５．３当量）及びジクロロメタンでクエンチし、２３℃で３０分間にわたって撹拌した。沈澱物を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮して、所望の中間体１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（２６３ｍｇ、収率３７％）を薄茶色のゴムとして得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.11 - 7.28 (m, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H).
ステップ４：化合物Ｉ−４５の合成
【化８２】
2016540017.tif 000105
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中にジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロナート（１．１当量）、炭酸水素カリウム（１．１当量）、及び１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１当量）を含有する混合物を３時間にわたって、８０℃に加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（１３９ｍｇ、収率３１％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 1.18 - 1.23 (m, 3 H).
化合物Ｉ−２７
【化８３】
2016540017.tif 000106
化合物Ｉ−４５（１当量）及びアンモニアの７Ｎ溶液（１０当量）を含有する混合物を２４時間にわたって、２３℃で撹拌した。形成した沈殿物を収集し、真空下で乾燥させて、所望の化合物（８９ｍｇ、収率７６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H).
化合物Ｉ−４６
標題化合物を３ステップで合成した：
ステップ１：エチル５−エトキシ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成。
【化８４】
2016540017.tif 000107
エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（化合物Ｉ−１の合成のためにステップ１において記載）（１当量）、炭酸カリウム（３当量）、及びヨードエタン（２当量）を含有する混合物を、２３℃で４８時間にわたって撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の中間体エチル５−エトキシ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 (m, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 6.20 (m, 1 H), 5.23 (m, 2 H), 4.20 (m, 4 H), 1.28 (dt, 6 H).
ステップ２：５−エトキシ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの合成。
【化８５】
2016540017.tif 000108
０℃のトルエン中の塩酸アンモニア（５．３当量）の懸濁液に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（５．３当量）を添加した。その混合物を氷浴から取り出し、発泡が止むまで２３℃で撹拌した。この混合物に、トルエン中のエチル５−エトキシ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１当量）の溶液を添加し、８０℃で２４時間にわたって撹拌した。その混合物を氷浴中で冷却し、メタノールでゆっくりクエンチし、得られた白色の沈澱物をセライトパッド上で濾過によって除去した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の中間体５−エトキシ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドをオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (m, 3 H), 7.18 (m, 4 H), 6.71 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.19 (d, 2 H), 1.34 (t, 3 H).
ステップ３：化合物Ｉ−４６の合成
【化８６】
2016540017.tif 000109
ｔｅｒｔ−ブタノール中に５−エトキシ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１当量）、ジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロナート（１．５当量）、及び水素炭酸カリウム（２当量）を含有する混合物を５時間にわたって、８５℃で加熱した。その混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（１７ｍｇ、収率５％）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.81 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 6.93 (m, 3 H), 6.21 (m, 1 H), 5.44 (m, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 4.12 (m, 5 H), 1.64 (s, 3 H), 1.31 (t, 3 H), 1.15 (t, 3 H).
化合物Ｉ−２８
【化８７】
2016540017.tif 000110
メタノール中の７Ｎアンモニア（過剰）中の化合物Ｉ−４６（１当量）の溶液を２３℃で１８時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物（１４ｍｇ、収率１００％）をオフホワイト色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.19 (m, 1 H), 6.97 (m, 3 H), 6.19 (m, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.10 (m, 2 H), 1.60 (s, 3 H), 1.28 (m, 3 H).
化合物Ｉ−８
標題化合物を３ステップで合成した：
ステップ１：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成。
【化８８】
2016540017.tif 000111
ＤＭＦ中にエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（化合物Ｉ−１の合成のためにステップ１において記載）（１当量）、２−ヨードプロパン（２当量）、及び炭酸カリウム（３当量）を含有する混合物を２３℃で４８時間にわたって撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の中間体エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを無色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 (m, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 6.21 (m, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 4.57 (dt, 1 H), 4.23 (q, 2 H), 1.26 (m, 9 H).
ステップ２：５−イソプロポキシ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの合成。
【化８９】
2016540017.tif 000112
０℃のトルエン中の塩酸アンモニア（５．３当量）の懸濁液に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（５．３当量）を添加した。その混合物を氷浴から取り出し、発泡が止むまで、２３℃で撹拌した。この混合物に、トルエン中のエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１当量）の溶液を添加し、８０℃で２４時間にわたって撹拌した。その混合物を氷浴中で冷却し、メタノールでゆっくりクエンチし、得られた白色の沈澱物をセライトパッドで濾過によって除去した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の中間体、５−イソプロポキシ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドをオフホワイト色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.21 (m, 4 H), 6.75 (s, 1 H), 5.28 (m, 2 H), 4.48 (m, 1 H), 1.30 (d, 6 H).
ステップ３：化合物Ｉ−８の合成
【化９０】
2016540017.tif 000113
ｔｅｒｔ−ブタノール中に５−イソプロポキシ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（１当量）、ジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロナート（１．５当量）、及び水素炭酸カリウム（２当量）を含有する混合物を５時間にわたって、８５℃で加熱した。その混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（８９ｍｇ、収率１８％）をオフホワイト色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.31 (m, 1 H), 7.09 (m, 3 H), 6.32 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.55 (m, 1 H), 4.21 (q, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.33 (d, 6 H), 1.21 (s, 3 H).
化合物Ｉ−３９
【化９１】
2016540017.tif 000114
メタノール中の７Ｎアンモニア（過剰）中の化合物Ｉ−８（１当量）の溶液を２３℃で１８時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去して、４−アミノ−２−（５−イソプロポキシ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（４６ｍｇ、収率６１％）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.31 (m, 1 H), 7.09 (m, 3 H), 6.32 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.56 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.35 (d, 6 H).
化合物Ｉ−５１
【化９２】
2016540017.tif 000115
三塩化ホスホリル（５０当量）中の化合物Ｉ−５（１当量）の懸濁液を２時間にわたって、６５℃に加熱した。その溶液を２３℃に冷却し、濃厚な茶色のシロップ状物に濃縮した。その残渣をジクロロメタン中で再構成し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル勾配）によって精製して、標題化合物（１．６ｇ、収率９５％）を茶色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 5.27 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H).
化合物Ｉ−１９
【化９３】
2016540017.tif 000116
ムシモールがアミン反応物であり、３当量のトリエチルアミンを使用し、かつ内容物を７０℃で２日間にわたって撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。後処理の後に得られた残渣をジクロロメタン及び最小量のメタノール中に懸濁した。沈澱物を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）によって精製して、所望の化合物（８７ｍｇ、収率９６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (br. s., 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 6.41 (br. s., 1 H), 5.77 (s, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H).
化合物Ｉ−２０
【化９４】
2016540017.tif 000117
２−（アミノメチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドがアミン反応物であり、３当量のトリエチルアミンを使用し、かつ内容物を１００℃で２４時間にわたって撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。後処理後に得られた固体を、最小量のメタノール及びジエチルエーテルですすいだ。残りの固体を真空下で乾燥させて、所望の化合物、化合物Ｉ−２０（４０ｍｇ、収率２９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, 1 H), 7.64 (br. s., 1 H), 7.12 - 7.25 (m, 3 H), 6.27 (s, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H).
化合物Ｉ−９
【化９５】
2016540017.tif 000118
２−アミノ酢酸（４当量）がアミン反応物であり、１３．５当量のトリエチルアミンを使用し、かつ内容物を１００℃で３日間にわたって、ＴＨＦ：水（２：１）中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。反応物を２３℃に冷却し、真空中で濃縮し、得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（２．７ｍｇ、収率１２％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (m, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 4.18 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H).
化合物Ｉ−１３
【化９６】
2016540017.tif 000119
２−アミノエタノール（４当量）がアミン反応物であり、１３．５当量のトリエチルアミンを使用し、かつ内容物を１００℃で３日間にわたって、ＴＨＦ：水（２：１）中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。反応物を２３℃に冷却し、真空中で濃縮し、得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（７．５ｍｇ、収率３５％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (m, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.07 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.30 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 3.62 (s, 4 H).
化合物Ｉ−３２
【化９７】
2016540017.tif 000120
５−アミノペンタン酸（４当量）がアミン反応物であり、１３．５当量のトリエチルアミンを使用し、かつ内容物を１００℃で３日間にわたって、ＴＨＦ：水（２：１）中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。反応物を２３℃に冷却し、真空中で濃縮し、得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（２．５ｍｇ、収率１０％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (m, 1 H), 8.57 (m, 1 H), 8.24 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 6.38 (m, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.53 (m, 2 H), 2.28 (m, 2 H), 1.60 (m, 4 H).
化合物Ｉ−３６
【化９８】
2016540017.tif 000121
４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（４当量）がアミン反応物であり、１３．５当量のトリエチルアミンを使用し、かつ内容物を１００℃で３日間にわたって、ＴＨＦ：水（２：１）中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。反応物を２３℃に冷却し、真空中で濃縮し、得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（６．３ｍｇ、収率２５％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 4.10 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.84 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 1.15 (m, 3 H).
化合物Ｉ−１１
【化９９】
2016540017.tif 000122
２−アミノアセトアミド（８当量）がアミン反応物であり、２０当量のトリエチルアミンを使用し、かつ内容物を１００℃で１８時間にわたって、ＴＨＦ：水（２：１）中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。反応物を窒素流下で濃縮し、得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（１．８ｍｇ、収率８％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.18 (m, 3 H), 7.04 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.05 (d, 3 H), 3.95 (s, 3 H).
化合物Ｉ−３３
【化１００】
2016540017.tif 000123
ピペリジン−４−スルホンアミド（４当量）がアミン反応物であり、１３．５当量のトリエチルアミンを使用し、かつ内容物を１００℃で３日間にわたって、ＴＨＦ：水（２：１）中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。反応物を２３℃に冷却し、真空中で濃縮し、得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（１．１ｍｇ、収率４％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.26 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.47 (m, 1 H), 5.37 (m, 2 H), 4.99 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.39 (m, 3 H), 2.36 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H).
化合物Ｉ−１２
【化１０１】
2016540017.tif 000124
ジメチルアミン（５０当量）がアミン反応物であり、トリエチルアミンを使用せず、かつ内容物を２３℃で１時間にわたって、次いで、９０℃で１２時間にわたって、ジオキサン：水（３：１）中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。後処理の後に得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（６ｍｇ、収率２９％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.22 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.16 (m, 3 H), 6.50 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.04 (m, 3 H), 3.54 (m, 6 H).
化合物Ｉ−３１
【化１０２】
2016540017.tif 000125
ピペリジン（１当量）がアミン反応物であり、トリエチルアミンを使用せず、かつ内容物を２３℃で１時間にわたって、次いで、９０℃で１２時間にわたって、ジオキサン：水（３：１）中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。後処理の後に得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（６ｍｇ、収率２６％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.21 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 6.49 (m, 1 H), 5.38 (m, 2 H), 4.13 (br. s., 4 H), 4.05 (s, 3H), 1.84 (br. s., 6 H).
化合物Ｉ−２３
【化１０３】
2016540017.tif 000126
モルホリン（１当量）がアミン反応物であり、トリエチルアミンを使用せず、かつ内容物を２３℃で１時間にわたって、次いで、９０℃で１２時間にわたって、ジオキサン：水（３：１）中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。混合物を、手順に従って後処理して、所望の化合物（７ｍｇ、収率３０％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.16 (m, 3 H), 6.52 (m, 1 H), 5.39 (m, 2 H), 4.17 (m, 4 H), 4.05 (s, 3 H), 3.87 (m, 4 H).
化合物Ｉ−２４
【化１０４】
2016540017.tif 000127
ピペラジン（１当量）がアミン反応物であり、トリエチルアミンを使用せず、かつ内容物を２３℃で１時間にわたって、次いで、９０℃で１２時間にわたって、ジオキサン：水（３：１）中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。混合物を、手順に従って後処理して、所望の化合物（５ｍｇ、収率２２％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 7.00 (m, 1 H), 6.30 (m, 1 H), 5.31 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.88 (m, 4 H), 2.94 (m, 4 H).
化合物Ｉ−２２
【化１０５】
2016540017.tif 000128
ピロリジン（１当量）がアミン反応物であり、トリエチルアミンを使用せず、かつ内容物を２３℃で１時間にわたって、次いで、９０℃で１２時間にわたって、ジオキサン：水（３：１）中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。混合物を、手順に従って後処理して、所望の化合物（７ｍｇ、収率３２％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 6.48 (s, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.05 (s, 7 H), 2.12 (m, 4 H).
化合物Ｉ−５２
標題化合物を４ステップで合成した：
【化１０６】
2016540017.tif 000129
ステップ１：エチル１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成。
ベンゼン中に（２，３−ジフルオロベンジル）ヒドラジンヒドロクロリド（１．１当量）、酢酸（１０当量）、及びナトリウム（Ｚ）−１，４−ジエトキシ−１，４−ジオキソブタ−２−エン−２−オラート（１当量）を含有する混合物を２４時間にわたって加熱還流した。その混合物を２３℃に冷却し、真空下で濃縮した。得られた固体を最小量のメタノール及びジエチルエーテルですすいだ。その固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、所望の中間体、エチル１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１１．０７ｇ、収率９２％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27 - 7.50 (m, 1 H), 7.06 - 7.27 (m, 1 H), 6.79 - 6.92 (m, 1 H), 5.75 - 5.93 (m, 1 H), 5.14 - 5.33 (m, 2 H), 4.14 - 4.33 (m, 2 H), 1.23 (dt, 3 H).
【化１０７】
2016540017.tif 000130
ステップ２：エチル１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成。
ＤＭＦ中にエチル１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１当量）、炭酸カリウム（１．１当量）、及び２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．４当量）を含有する混合物を１００℃に３時間にわたって加熱した。その混合物を２３℃に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（４．７２ｇ、収率３６％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.08 - 7.18 (m, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 6.51 (s, 1H), 6.48 (s, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 1.40 (t, 3 H).
【化１０８】
2016540017.tif 000131
ステップ３：１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリドの合成。
０℃のトルエン中の塩化アンモニウム（５．３当量）の冷懸濁液に、ヘプタン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（５．３当量）を添加した。その混合物を氷浴から取り出し、２３℃で１時間にわたって撹拌した。この混合物に、トルエン中のエチル１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１当量）の溶液を添加した。その混合物を２４時間にわたって、加熱還流した。その混合物を０℃に冷却し、メタノール（１当量）及びＨＣｌの６Ｎ水溶液（１６当量）でクエンチした。その混合物を１０分間にわたって、９０℃に加熱した。その混合物を２３℃に冷却し、形成した沈殿物を濾過によって収集した。固体を真空中でさらに乾燥させて、所望の中間体、１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド（６．８ｇ、定量的収率）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 - 7.56 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 1 H), 6.98 - 7.12 (m, 2 H), 5.49 (s, 2 H).
【化１０９】
2016540017.tif 000132
ステップ４：化合物Ｉ−５２の合成
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中にジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロナート（３当量）、水素炭酸カリウム（３当量）、及び１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド（１当量）を含有する混合物を３時間にわたって、８０℃に加熱した。その混合物を２３℃に冷却し、酢酸エチル中で希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（２２０ｍｇ、収率３０％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 (s, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 7.24 - 7.40 (m, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.00 - 4.15 (m, 2 H), 1.57 (s, 3 H), 1.10 (t, 3 H).
化合物Ｉ−５３
【化１１０】
2016540017.tif 000133
メタノール中のメタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液（５０当量）及び化合物Ｉ−５２（１当量）を含有する混合物を２３℃で２４時間にわたって撹拌した。反応中に形成した沈殿物を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて、所望の化合物（４８ｍｇ、収率５８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 - 7.48 (m, 1 H), 7.12 - 7.28 (m, 2 H), 7.01 (t, 1 H), 6.42 - 6.52 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 1.49 - 1.55 (m, 3 H).
化合物Ｉ−５４
【化１１１】
2016540017.tif 000134
シクロプロピルアミン（６０当量）及び化合物Ｉ−５２（１当量）を含有する混合物を１８時間にわたって、６０℃に加熱した。その混合物を真空中で、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（３２ｍｇ、収率８２％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.22 (q, 1 H), 6.82 - 7.15 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 2.67 (tt, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 0.66 - 0.78 (m, 2 H), 0.46 - 0.58 (m, 2 H).
化合物Ｉ−５５
標題化合物を４ステップで合成した：
ステップ１：エチル１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成。
【化１１２】
2016540017.tif 000135
ベンゼン中に酢酸（２当量）、（２，４−ジフルオロベンジル）ヒドラジンヒドロクロリド（１当量）及びナトリウム（Ｚ）−１，４−ジエトキシ−１，４−ジオキソブタ−２−エン−２−オラート（１当量）を含有する混合物を２４時間にわたって、９０℃に加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、固体を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．０６ｇ、収率４９％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.09 - 7.23 (m, 1 H), 6.87 - 7.03 (m, 2 H), 5.91 (s, 1 H), 5.14 - 5.29 (m, 2 H), 4.31 (q, 2 H), 1.21 - 1.42 (m, 3 H).
ステップ２：エチル１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１１３】
2016540017.tif 000136
還流凝縮器を備えたフラスコ内、アルゴンの雰囲気下で、ＤＭＦ中のエチル１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１当量）、炭酸カリウム（１．１当量）、及び２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．４当量）の混合物を１．５時間にわたって、１００℃に加熱した。その混合物を２３℃に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．４２ｇ、定量的収率）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 4.30 - 4.38 (m, 2 H), 1.32 - 1.39 (m, 3 H). 
ステップ３：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリドの合成。
【化１１４】
2016540017.tif 000137
０℃のトルエン中の塩化アンモニウム（５．３当量）の冷懸濁液に、ヘプタン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（５．３当量）を添加した。その混合物を氷浴から取り出し、２３℃で１時間にわたって撹拌した。この混合物に、トルエン中のエチル１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１当量）の溶液を添加した。その混合物を２４時間にわたって、加熱還流した。その混合物を０℃に冷却し、メタノール（５．３当量）及びＨＣｌの６Ｎ水溶液（１６当量）でクエンチした。その混合物を１０分間にわたって、９０℃に加熱した。その混合物を２３℃に冷却し、形成した沈殿物を濾過によって収集した。固体を真空下でさらに乾燥させて、所望の中間体、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド（１．２ｇ、収率７９％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.28 - 7.42 (m, 2 H), 7.04 - 7.24 (m, 2 H), 6.98 (br. s., 1 H), 5.40 (s, 2 H).
ステップ４：化合物Ｉ−５５の合成
【化１１５】
2016540017.tif 000138
ｔｅｒｔ−ｂｕＯＨ中にジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロナート（３当量）、水素炭酸カリウム（３当量）、及び１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド（１当量）を含有する混合物を３時間にわたって、８５℃に加熱した。その混合物を２３℃に冷却し、酢酸エチル中で希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（４０４ｍｇ、収率６４％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm7.22 - 7.54 (m, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.09 (t, 2 H), 1.57 (s, 3 H), 1.10 (t, 3 H).
化合物Ｉ−５８
【化１１６】
2016540017.tif 000139
メタノール中のメタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液（５０当量）及び化合物Ｉ−５５（１当量）を含有する混合物を２３℃で２４時間にわたって撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を最小量のメタノール及びジエチルエーテルで処理した。形成した沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、所望の化合物（２４ｍｇ、収率６１％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm7.45 (br. s., 1 H), 7.23 - 7.35 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 1.44 - 1.59 (m, 3 H).
化合物Ｉ−５６
【化１１７】
2016540017.tif 000140
シクロプロピルアミン（５０当量）及び化合物Ｉ−５５（１当量）を含有する混合物を１８時間にわたって、６０℃に加熱した。その混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（２８ｍｇ、収率７８％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 6.83 - 7.15 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 2.62 - 2.74 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 0.73 (d, 2 H), 0.46 - 0.61 (m, 2 H). 
化合物Ｉ−５７
標題化合物を６ステップで合成した：
ステップ１：ベンジル２−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ヒドラジンカルボキシラートの合成。
【化１１８】
2016540017.tif 000141
ＤＭＦ中にＨｕｎｉｇ塩基（３当量）、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−１−ヨードブタン（１．７当量）、及びカルボベンゾキシヒドラジド（１当量）を含有する混合物を２４時間にわたって、８０℃に加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、ベンジル２−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ヒドラジンカルボキシラート（１０．８ｇ、収率５８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.28 - 7.41 (m, 5 H), 5.12 (s, 2 H), 2.98 - 3.17 (m, 2 H), 2.19 - 2.39 (m, 2 H).
ステップ２：（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ヒドラジンヒドロクロリドの合成。
【化１１９】
2016540017.tif 000142
メタノール中に、エタノール中のＨＣｌの１．２５Ｍ溶液（１当量）、炭素上の１０重量％Ｐｄ（０．１当量）、及びベンジル２−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ヒドラジンカルボキシラート（１当量）を含有する混合物を２３℃で２４時間にわたって、バルーンを用いて水素雰囲気下に供した。その混合物を、アクロディスクを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、所望の中間体、（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ヒドラジンヒドロクロリド（７．１ｇ、収率９６％）を薄黄色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3.27 (t, 2 H), 2.43 - 2.56 (m, 2 H). 
ステップ３：エチル５−オキソ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成。
【化１２０】
2016540017.tif 000143
ベンゼン中のオキサル酢酸ジエチルナトリウム塩（１当量）及び酢酸（１０当量）の予め撹拌しておいた混合物に、（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）ヒドラジンヒドロクロリド（１当量）を添加した。その混合物を４時間にわたって、９０℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた沈澱物を最小量のジエチルエーテルですすぎ、濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、所望の中間体、エチル５−オキソ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２．９３ｇ、収率２４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.78 (s, 1 H), 4.13 - 4.32 (m, 4 H), 2.64 - 2.83 (m, 2 H), 1.19 - 1.34 (m, 3 H). 
ステップ４：エチル５−オキソ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成。
【化１２１】
2016540017.tif 000144
ＤＭＦ中に２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１，４当量）、炭酸カリウム（１．１当量）、及びエチル５−オキソ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１当量）を含有する混合物を５時間にわたって、１００℃に加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。その油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル５−オキソ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２．９ｇ、収率８％）を薄黄色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.55 - 6.75 (m, 1 H), 6.42 - 6.47 (m, 1 H), 4.34 - 4.48 (m, 4 H), 2.62 - 2.77 (m, 2 H), 1.40 (t, 3 H).
ステップ５：５−（ジフルオロメトキシ）−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリドの合成。
【化１２２】
2016540017.tif 000145
０℃のトルエン（４．０ｍｌ）中の塩化アンモニウム（５．３当量）の懸濁液に、ヘプタン中のトリメチルアルミニウムの２．０Ｍ溶液を添加した。その混合物を２４時間にわたって、９０℃に加熱した。次いで、これを０℃に冷却した。その混合物をメタノール（５．３当量）で、続いて、ＨＣｌの６Ｎ水溶液（１６当量）でクエンチした。その混合物を２３℃で３０分間にわたって撹拌した。有機層を真空中で除去し、得られた残渣を最小量の水に溶かした。沈澱物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、所望の中間体、５−（ジフルオロメトキシ）−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド（４７ｍｇ、収率１６％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 - 7.27 (m, 1 H), 6.75 - 6.83 (m, 1 H), 4.52 (t, 2 H), 2.67 - 3.05 (m, 2 H).
ステップ６：化合物Ｉ−５７の合成
【化１２３】
2016540017.tif 000146
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中にジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロナート（４当量）、水素炭酸カリウム（４当量）、及び５−（ジフルオロメトキシ）−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド（１当量）を含有する混合物を４時間にわたって、８５℃に加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色の油状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（５９ｍｇ、収率８８％）を薄茶色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.82 - 7.26 (m, 1 H), 6.51 - 6.67 (m, 1 H), 4.38 - 4.51 (m, 2 H), 4.13 - 4.26 (m, 2 H), 2.72 - 2.95 (m, 2 H), 1.65 - 1.72 (m, 3 H), 1.17 - 1.22 (m, 3 H).
化合物Ｉ−５０
【化１２４】
2016540017.tif 000147
シクロプロピルアミン（５０当量）及び化合物Ｉ−５７（１当量）を含有する混合物を２４時間にわたって、６０℃に加熱した。その混合物を真空下で濃縮して、粗製の油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（１９ｍｇ、収率６６％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.02 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 4.39 - 4.50 (m, 2 H), 2.76 - 2.89 (m, 2 H), 2.68 (dt, 1 H), 1.68 (s, 3 H),  0.69 - 0.77 (m, 2 H), 0.51 - 0.56 (m, 2 H).
化合物Ｉ−４１
【化１２５】
2016540017.tif 000148
メタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液（５０当量）及び化合物Ｉ−５７（１当量）を２３℃で２４時間にわたって撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（１５．４ｍｇ、収率５６％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.84 - 7.25 (m, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 4.45 (t, 2 H) 2.82 (tt, 2 H) 1.71 (s, 3 H). 
化合物Ｉ−３４
【化１２６】
2016540017.tif 000149
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中に水素炭酸カリウム（３当量）、１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド（化合物Ｉ−５２の合成のためにステップ３において記載（１当量）、及びメチル３，３−ジシアノ−２，２−ジメチルプロパノアート（３当量）を含有する混合物を２４時間にわたって、８０℃に加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（２３０ｍｇ、収率４５％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.20 - 7.31 (m, 1 H), 6.82 - 7.18 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 5.38 - 5.50 (m, 2 H), 1.43 (s, 6 H).
化合物Ｉ−４０
【化１２７】
2016540017.tif 000150
ＴＨＦ中に化合物Ｉ−５２（１当量）及び亜硝酸イソペンチル（３当量）を含有する混合物を２４時間にわたって、７０℃に加熱した。追加の亜硝酸イソペンチル（３当量）を混合物に添加し、２日間にわたって７０℃に加熱した。その混合物を真空中で濃縮し、得られた黄色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル２−（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシラートを黄色の油状物として得た。この中間体生成物を、シクロプロピルアミン（４．５ｍｌ、大幅な過剰）と混合し、その混合物を２４時間にわたって、７０℃に加熱した。その混合物を２３℃に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（３６ｍｇ、２ステップで収率５％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.81 - 8.89 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (q, 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 6.38 - 6.77 (m, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 2.73 (tq, 1 H), 1.75 (s, 3 H), 0.71 - 0.88 (m, 2 H), 0.47 - 0.61 (m, 2 H).
化合物Ｉ−２１
標題化合物を４ステップで調製した：
ステップ１：エチル２−（２−（２−フルオロベンジル）ヒドラジニル）−２−イミノアセタートの合成
【化１２８】
2016540017.tif 000151
エタノール中の（２−フルオロベンジル）ヒドラジンヒドロクロリド（１当量）、エチル２−アミノ−２−チオキソアセタート（１当量）、及び炭酸水素カリウム（１当量）の混合物を２３℃で１５時間にわたって撹拌した。反応混合物から発せられる腐敗した卵の臭い（Ｈ２Ｓ）が、反応の進行を示した。次いで、その混合物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。その粗製の油状物を何ら精製せずに、次のステップに送った。
ステップ２：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１２９】
2016540017.tif 000152
０℃のジクロロメタン中のエチル２−（２−（２−フルオロベンジル）ヒドラジニル）−２−イミノアセタート（１当量）の溶液に、ＣＤＩ（２当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を２３℃で１５時間にわたって撹拌した。次いで、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜８０％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（９．３２ｇ、収率４７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.69 (br. s., 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 4.29 (q, 2 H), 1.26 (t, 3 H).
ステップ３：１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミドの合成
【化１３０】
2016540017.tif 000153
トルエン中のＡｌＭｅ３の２Ｍ溶液（５．５当量）を、トルエン中の無水ＮＨ４Ｃｌ（５．５当量）の氷冷懸濁液に１０分かけて添加し、混合物を１時間にわたって２３℃で撹拌した。これに、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１当量）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、メタノールで慎重に処理し、３０分間にわたって２３℃で撹拌した。固体を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、所望の中間体、１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミドを得、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
ステップ４：化合物Ｉ−２１の合成
【化１３１】
2016540017.tif 000154
エタノール中の１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミド（１当量）、ジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロナート（１．１５当量）、及び炭酸水素カリウム（３当量）の混合物を終夜、加熱還流した。次いで、得られた溶液を２３℃に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む、水中の３０％〜６０％アセトニトリル）によって精製して、所望の化合物（１．５ｍｇ、収率０．１％）を薄い膜として得た。
化合物Ｉ−１０
【化１３２】
2016540017.tif 000155
アンモニア（ＭｅＯＨ中の７．０Ｍ）（２００当量）を化合物Ｉ−２１（１当量）に添加し、反応混合物を５時間にわたって、５０℃で加熱した。次いで、得られた溶液を真空中で濃縮して、所望の化合物（３．６ｍｇ、収率２６％）を白色の固体として得た。
化合物Ｉ−３０
標題化合物を３ステップで調製した：
ステップ１：エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１３３】
2016540017.tif 000156
ジクロロメタン中のエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（化合物Ｉ−２１の合成のためにステップ２において記載（１当量）、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２当量）の混合物を２３℃で２４時間にわたって撹拌した。次いで、その溶液を水及びジクロロメタンで希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（０．２３ｇ、収率２２％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 4.27 (q, 2 H), 4.10 (s, 3 H), 1.26 (t, 3 H).
ステップ２：１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミドの合成
【化１３４】
2016540017.tif 000157
トルエン中のＡｌＭｅ３の２Ｍ溶液（５．５当量）を、トルエン中の脱水ＮＨ４Ｃｌ（５．５当量）の氷冷懸濁液に１０分かけて添加し、混合物を２３℃で１時間にわたって撹拌した。これに、トルエン中のエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１当量）の溶液を添加し、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノールで慎重に処理し、３０分間にわたって２３℃で撹拌した。固体を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、所望の中間体、１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミドを得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
ステップ３：化合物Ｉ−３０の合成
【化１３５】
2016540017.tif 000158
ｔ−ＢｕＯＨ中の１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミド（１当量）、ジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロナート（１．１５当量）、及び炭酸水素カリウム（３当量）の混合物を４時間にわたって、加熱還流した。冷却後に、反応混合物に水を添加し、３０分間にわたって撹拌した。沈澱物を濾過し、最小量の水及びジエチルエーテルで洗浄し、終夜、高真空下で乾燥させて、所望の化合物（１９４ｍｇ、収率７２％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.35 (s, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 6.75 (br. s., 2 H), 5.22 (s, 2 H), 4.02 - 4.15 (m, 5 H), 1.57 (s, 3 H), 1.09 (t, 3 H).
化合物Ｉ−１７
【化１３６】
2016540017.tif 000159
アンモニア（ＭｅＯＨ中の７．０Ｍ）（２００当量）を化合物Ｉ−３０（１当量）に添加し、反応混合物を５０℃で４時間にわたって加熱した。得られた溶液を真空中で濃縮して、所望の化合物（８８ｍｇ、収率９８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm11.26 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.14 - 7.32 (m, 4 H), 6.79 (br. s., 2 H), 5.22 (s, 2 H), 4.09 (s, 3 H),1.53 (s, 3 H).
化合物Ｉ−３７
【化１３７】
2016540017.tif 000160
シクロプロピルアミン（１５０当量）を化合物Ｉ−３０（１当量）に添加し、反応混合物を３時間にわたって、５０℃で加熱した。得られた溶液を真空中で濃縮して、所望の化合物（７８ｍｇ、収率８３％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.16 - 7.32 (m, 3 H), 6.78 (br. s., 2 H), 5.23 (s, 2 H), 4.10 (s, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 1 H), 1.52 (s, 3 H), 0.55 - 0.62 (m, 2 H), 0.41 - 0.48 (m, 2 H).
化合物Ｉ−２９
標題化合物を３ステップで調製した：
ステップ１：エチル１−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート
【化１３８】
2016540017.tif 000161
ＤＭＦ中のエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１当量）、４−メチルベンゼンスルホン酸メチル（１．１当量）、及び炭酸カリウム（２当量）の混合物を２３℃で２４時間にわたって撹拌した。次いで、その溶液を水及び酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体、エチル１−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（０．３２ｇ、収率６１％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.03 - 7.15 (m, 2 H), 5.15 - 5.18 (m, 2 H), 4.43 (q, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 1.42 (t, 3 H).
ステップ２：１−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミドの合成
【化１３９】
2016540017.tif 000162
トルエン中のＡｌＭｅ３の２Ｍ溶液（５．５当量）を、トルエン中の脱水ＮＨ４Ｃｌ（５．５当量）の氷冷懸濁液に１０分かけて添加し、混合物を２３℃で１時間にわたって撹拌した。トルエン中のエチル１−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート（１当量）の溶液を反応混合物に添加し、内容物を８０℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、メタノールで慎重に処理し、３０分間にわたって２３℃で撹拌した。固体を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、所望の中間体、１−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミドを得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
ステップ３：化合物Ｉ−２９の合成
【化１４０】
2016540017.tif 000163
ｔ−ＢｕＯＨ中の１−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミド（１当量）、ジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロナート（１．１５当量）、及び炭酸水素カリウム（３当量）の混合物を４時間にわたって、加熱還流した。冷却後に、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（１２３ｍｇ、収率２８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm11.42 (s, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 6.90 (br. s., 2 H), 5.04 (s, 2 H), 4.04 - 4.15 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 1.10 (t, 3 H).
化合物Ｉ−１８
【化１４１】
2016540017.tif 000164
アンモニア（ＭｅＯＨ中の７．０Ｍ）（１００当量）を、化合物Ｉ−２９（１当量）に添加し、反応混合物を４時間にわたって、５０℃で加熱した。得られた溶液を真空中で濃縮して、所望の化合物、化合物Ｉ−１８（４４ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.13 - 7.26 (m, 3 H), 6.90 (br. s., 2 H), 5.04 (s, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H).
化合物Ｉ−３８
【化１４２】
2016540017.tif 000165
シクロプロピルアミン（１５０当量）を化合物Ｉ−２９（１当量）に添加し、反応混合物を５時間にわたって、５０℃で加熱した。得られた溶液を真空中で濃縮して、所望の化合物（４６ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm11.26 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 6.84 (br. s., 2 H), 5.04 (s, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 2.58 - 2.66 (m, 1 H), 1.52 (s, 3 H), 0.53 - 0.62 (m, 2 H), 0.39 - 0.49 (m, 2 H).
化合物Ｉ−３
【化１４３】
2016540017.tif 000166
ｔ−ＢｕＯＨ中の１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミド（１当量）（化合物Ｉ−３０の合成のために記載したステップ２において記載）、ジエチルナトリウム（Ｚ）−３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（３当量）、及び炭酸カリウム（３当量）の混合物を１５時間にわたって、加熱還流した。冷却後に、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル及び水で希釈した。相を分離し、水層をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物（２１６ｍｇ、収率１５％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.11 (br. s., 1 H), 8.10 (br. s., 1 H), 7.31 - 7.45 (m, 2 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 4.14 (s, 3 H).
化合物Ｉ−７０
【化１４４】
2016540017.tif 000167
（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸（１０当量）がアミン反応物であり、２０当量のトリエチルアミンを使用し、かつ内容物をＴＨＦ：水（２：１）中の溶液として１００℃で１８時間にわたって撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。後処理後に得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（２．５ｍｇ、収率１０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 (d, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.01 (t, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 5.03 (d, 1 H), 4.34 (d, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.67 (m, 1 H), 2.08 (d, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.73 (m, 2 H), 1.51 (dd, 1 H), 1.19 (d, 3 H)
化合物Ｉ−６９
【化１４５】
2016540017.tif 000168
２−アミノエタンスルホンアミド（２当量）がアミン反応物であり、かつ内容物をジオキサン中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。内容物を窒素流下で濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（４．３ｍｇ、収率２３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.25 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 6.57 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.51 (m, 2 H).
化合物Ｉ−６８
【化１４６】
2016540017.tif 000169
４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（２当量）がアミン反応物であり、内容物をジオキサン中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。内容物を窒素流下で濃縮して、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（２．１ｍｇ、収率１１％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.25 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.16 (s, 3 H), 6.51 (s, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.66 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.62 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 1.32 (s, 3 H).
化合物Ｉ−６７
【化１４７】
2016540017.tif 000170
４−イソプロピルピペリジン−４−カルボン酸（２当量）がアミン反応物であり、内容物をジオキサン中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。内容物を窒素流下で濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（６．３ｍｇ、収率３０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.19 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.47 (m, 1 H), 5.37 (m, 2 H), 4.85 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.29 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 0.98 (d, 6 H).
化合物Ｉ−６６
【化１４８】
2016540017.tif 000171
１−（（メチルアミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸（２当量）がアミン反応物であり、かつ内容物をジオキサン中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。内容物を窒素流下で濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（４．２ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.27 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 6.46 (m, 1 H), 5.38 (m, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.55 (m, 3 H), 2.27 (m, 2 H), 1.72 (m, 6 H).
化合物Ｉ−６５
【化１４９】
2016540017.tif 000172
２−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−アミンがアミン反応物であり、かつ内容物をジオキサン中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。内容物を窒素流下で濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（６．５ｍｇ、収率３３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.11 (m, 3 H), 6.37 (s, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 5.37 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 2.61 (m, 1 H), 1.16 (d, 3 H), 0.96 (d, 3 H).
化合物Ｉ−６４
【化１５０】
2016540017.tif 000173
３−アミノプロパン−１，２−ジオール（４当量）がアミン反応物であり、かつ内容物をジオキサン中の溶液として撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。内容物を真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（６．５ｍｇ、収率３７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.23 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.16 (m, 3 H), 6.55 (m, 1 H), 5.40 (m, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 3.88 (m, 3 H), 3.64 (m, 1 H), 2.68 (s, 1 H).
化合物Ｉ−６３
【化１５１】
2016540017.tif 000174
チオモルホリン１，１−ジオキシドがアミン反応物であり、内容物をジオキサン中の溶液として８５℃で撹拌し、かつ酢酸エチルを後処理中に使用したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（６．８ｍｇ、収率３５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.44 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.51 (m, 1 H), 5.38 (m, 2 H), 4.53 (m, 4 H), 4.05 (s, 3 H), 3.40 (m, 4 H).
化合物Ｉ−６２
【化１５２】
2016540017.tif 000175
ピペラジン−２−オンがアミン反応物であり、かつ内容物をジオキサン中の溶液として８５℃で撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。内容物を窒素流下で濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（７．４ｍｇ、収率４２％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.34 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.53 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 3.56 (m, 2 H).
化合物Ｉ−６１
【化１５３】
2016540017.tif 000176
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オールがアミン反応物であり、かつ内容物をジオキサン中の溶液として８５℃で撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。内容物を窒素流下で濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（８．６ｍｇ、収率４５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.27 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 6.52 (m, 1 H), 5.40 (m, 2 H), 4.76 (m, 2 H), 4.33 (m, 1H), 4.05 (s, 3 H), 3.72 (m, 2 H), 3.44 (m, 1 H), 1.83 (m, 4 H).
化合物Ｉ−６０
【化１５４】
2016540017.tif 000177
（Ｓ）−３−アミノ−４−メチルペンタン酸ヒドロクロリドがアミン反応物であり、３当量のトリエチルアミンを使用し、かつ内容物を１１０℃で撹拌したことを除いて、ライブラリフォーマットにおける一般手順Ａに従って、標題化合物を調製した。後処理後に得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を固体（１１．８ｍｇ、収率４３．７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.32 (br. s., 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 7.11 - 7.13 (m, 2 H), 6.99 (t, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 3.89 (s, 4 H), 3.81 (d, 1 H),  2.58 (br. s., 1 H), 1.95 - 2.04 (m, 1 H), 0.93 - 0.98 (m, 6 H).
化合物Ｉ−５９
ステップ１：２−（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４，６−ジオールの合成
【化１５５】
2016540017.tif 000178
メタノール中に２−フルオロマロン酸ジエチル（２当量）及び１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド（化合物Ｉ−５２の合成のためにステップ３において記載（１当量）を含有する混合物に、メタノール中のナトリウムメトキシドの２５重量％溶液（５当量）を添加した。その混合物を２３℃で１時間にわたって撹拌した。この混合物に、ＨＣｌ（５当量）を添加した。その混合物を１５分間にわたって激しく撹拌した。形成した沈殿物を濾過によって収集して、真空下で乾燥させて、所望の中間体、２−（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４，６−ジオール（４７５ｍｇ、収率４４％）をクリーム色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.19 - 7.57 (m, 3 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 5.41 (s, 2 H).
ステップ２：４，６−ジクロロ−２−（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジンの合成
【化１５６】
2016540017.tif 000179
アセトニトリル中にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．７当量）、ＰＯＣｌ３（１０当量）、及び２−（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−４，６−ジオール（１当量）を含有する混合物を２４時間にわたって、６０℃に加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体４，６−ジクロロ−２−（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン（２３９ｍｇ、収率４６％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.13 (q, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.37 - 6.71 (m, 1 H), 5.47 (s, 2 H).
ステップ３：化合物Ｉ−５９の合成
【化１５７】
2016540017.tif 000180
酢酸エチル中にトリエチルアミン（１．１当量）、炭素上の１０重量％パラジウム（０．１当量）、及び４，６−ジクロロ−２−（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン（１当量）を含有する混合物を水素下（８０ｐｓｉ）及び５０℃に４時間にわたって置いた。その混合物を２３℃に冷却し、アクロディスクフィルターに通過させて、無機物質を除去した。濾液を真空下で濃縮して、油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（１０ｍｇ、収率２４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (s, 2 H), 7.11 (q, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 6.81 - 6.96 (m, 1 H), 6.38 - 6.73 (m, 2 H), 5.43 - 5.51 (m, 2 H).
化合物Ｉ−７２
【化１５８】
2016540017.tif 000181
ｔｅｒｔ−ブタノール中の５−（ジフルオロメトキシ）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物Ｉ−４の合成のためにステップに２において記載、１当量）、水素炭酸カリウム（２当量）、及びジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロナート（２当量）の混合物を密閉バイアル内で２時間にわたって、８０℃で加熱した。その混合物を２３℃に冷却し、酢酸エチル中で希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の油状物を得た。その油状物を、ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（７０ｍｇ、収率１７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.34 (dd, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 3 H), 6.82 - 7.12 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.21 (t, 3 H).
化合物Ｉ−７１
【化１５９】
2016540017.tif 000182
メタノール中の化合物Ｉ−７２（１当量）及びメタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液（１００当量）の混合物を３時間にわたって、５０℃に加熱した。その混合物を真空中で濃縮して、白色の固体を得た。固体を最小量のジエチルエーテルですすぎ、濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、所望の化合物（１０５ｍｇ、収率６２％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.12 - 7.27 (m, 4 H), 6.47 (s, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 1.53 (s, 3 H).
【０２７５】
実施例２：ＬＣ／ＭＳ検出を用いての、ｓＧＣ−ＨＥＫ−ｃＧＭＰアッセイによる生物学的活性の測定
試験化合物の活性を評価するために、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）を内因性発現するヒト胎児由来腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）を使用した。ｓＧＣ酵素を刺激する化合物は、ｃＧＭＰの細胞内濃度を上昇させるはずである。ＨＥＫ２９３細胞を、ウシ胎児血清（最終１０％）及びペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を補充したダルベッコ変法イーグル培地中、５０μＬ体積で、１．５×１０４細胞／ウェルの密度で、ポリ−Ｄ−リシンコーティングされた３８４ウェル平底プレート内に播種した。細胞を終夜３７℃で、加湿チャンバー内、５％ＣＯ２でインキュベートした。培地を吸引し、細胞を１倍ハンクス緩衝生理食塩水溶液（５０μＬ）で洗浄した。次いで、細胞を、１５分間にわたって３７℃で、０．５ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）溶液５０μＬと共にインキュベートした。次いで、試験物及びジエチレントリアミンＮＯＮＯアート（ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯアート）溶液（試験物溶液ではｘμＭ濃度及びＤＥＴＡ−ＮＯＮＯアート溶液では１０μＭ濃度；ここで、ｘは、次の濃度の１つである）；
2016540017.tif 000183
をアッセイ混合物に添加し、得られた混合物を３７℃で２０分間にわたってインキュベートした。２０分間のインキュベーションの後に、アッセイ混合物を吸引し、１５０ｎｇ／ｍＬの＋３−ｃＧＭＰ（ＬＣＭＳの内標準）を含有する１０％酢酸（５０μＬ）を細胞に添加した。プレートを４℃で３０分間にわたって酢酸溶液中でインキュベートして、反応を停止させ、細胞を溶解させた。次いで、プレートを３分間にわたって４℃で、１，０００ｇで遠心し、ＬＣＭＳ分析のために、上清を清潔な反応プレートに移した。
【０２７６】
下記のＬＣＭＳ条件（表２）及び算出された標準曲線を使用して、ｃＧＭＰ濃度を各試料から決定した。標準曲線を、１５０ｎｇ／ｍＬの＋３ｃＧＭＰ（野生型よりも３単位高い重量を有する同位体標識されたｃＧＭＰ）を含む１０％酢酸中で、ｃＧＭＰの次の最終濃度（ｎｇ／ｍＬ）：１、５、１０、５０、１００、２５０、５００、１０００、２０００で作成した。
【表２】
2016540017.tif 000184
【０２７７】
次式：１００×（試料−低対照）／（高対照−低対照）を使用して、データを高対照に対して正規化した。式中、低対照は、１％ＤＭＳＯで処理した１６試料の平均であり、高対照は、３０μＭの、以下に図示する化合物Ｙで処理した１６試料の平均である。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ．５を使用し、４−パラメーターフィット（ｌｏｇ（アゴニスト）ｖｓ．応答、可変勾配）を使用して、データを当てはめた。すべての化合物についてｎ＝２。絶対ＥＣ５０を曲線当てはめから内挿したが、これは、所与の化合物が高対照応答の５０％を誘発する濃度と定義される。５０％の最低応答を誘発することができなかった化合物は、＞３０μＭと報告される。２連で、または２より多いｎで実行した化合物では、本明細書において示されている結果は、得られた複数の結果の相乗平均である。表３に、このアッセイにおいて、選択された本発明の化合物で得られた結果をまとめる。
【化１６０】
2016540017.tif 000185
【表３】
2016540017.tif 000186
所与の化合物が高対照応答（化合物Ｙ）の５０％を誘発する濃度と定義される絶対ＥＣ５０として表される全細胞ＨＥＫアッセイ値のためのコード定義。５０％の最低応答を誘発することができなかった化合物は、＊として報告されている。ＥＣ５０Ａｂｓ＜１００ｎＭ＝Ａ；１０１ｎＭ≦ＥＣ５０Ａｂｓ＜１０００ｎＭ＝Ｂ；１００１ｎＭ≦ＥＣ５０Ａｂｓ＝Ｃ。
【０２７８】
実施例３Ａ：胸部大動脈輪アッセイによる生物学的活性の測定
胸部大動脈輪を、麻酔（イソフルラン）をかけた雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２７５〜２９９ｇ）から切除する。９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２を３０分間にわたって通気させてある氷冷クレブス−ヘンゼライト溶液に、組織を直ちに移す。結合組織を除去した後に、大動脈部分を４つの環（それぞれ約２ｍｍ）に切断し、２個のＬ字型フックに掛けるが、一方のフックは、組織浴（Ｓｃｈｕｌｅｒ  Ｏｒｇａｎ  Ｂａｔｈ、Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）の底部に固定されていて、他方は、力変換器（Ｆ３０  Ｆｏｒｃｅ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ、Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）に接続されている。クレブス−ヘンゼライト溶液（１０ｍＬ）を含有する浴を３７℃に加熱し、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２を通気する。環に、０．３〜０．５ｇの当初張力を掛け、６０分かけて、１．０ｇの静止張力まで徐々に上げていく。安定な基線が得られるまで、１５分間隔で、環をクレブス−ヘンゼライト溶液（３７℃に加熱、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２を通気）ですすぐ。調節を必要とせずに、１．０ｇの静止張力が（約１０分間にわたって）維持された後に、環は、安定していると判断される。次いで、１０μｇ／ｍＬのフェニレフリンストック溶液１００ｕＬを添加することによって、環を１００ｎｇ／ｍＬのフェニレフリンで収縮させる。次いで、安定した収縮を達成した組織を、累積用量依存的に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製された試験化合物で処理する。場合によっては、組織を、クレブス−ヘンゼライト溶液（３７℃に加熱、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２を通気）で５分間かけて３回すすいで、基線で安定させ、次いで、他の試験物またはＤＭＳＯ作用の特性決定のために使用する。Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓが提供するＨＳＥ−ＡＣＡＤソフトウェアを使用して、すべてのデータを収集する。０％阻害としての１００ｎｇ／ｍＬフェニレフリン処理及び１００％阻害としての１００μＭ３−イソブチル−１−メチルキサンチンでの処理の記録張力値を使用して、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌにおいて、弛緩作用パーセントを計算する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅで生じさせた濃度−応答曲線から、ＥＣ５０値を計算する。
【０２７９】
実施例３Ｂ：胸部大動脈輪アッセイによる生物学的活性の測定
代替の胸部大動脈輪アッセイとして、１００ｎｇ／ｍＬフェニレフリン処理の記録張力値を０％阻害として使用し、かつ緩衝液での組織の洗浄後に、組織の元の静止張力を１００％阻害として使用して、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌにおいて弛緩作用パーセントを計算することを除いて、実施例３の手順を使用する。
【０２８０】
実施例４：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける血圧変化
雄のラット（体重２５０〜３５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから供給）にケタミン／キシラジンで麻酔をかけ、ヘパリン添加生理食塩水充填カテーテルを右大腿動脈に埋め込んだ。そのカテーテルを肩甲骨の間で外に出し、キャップをし、いずれの化合物試験の前にも、外科手術から少なくとも７日間は、動物を回復させた。試験前に、動物を普通食で、１２時間の明暗サイクルで、水を自由に摂らせて飼育した。
【０２８１】
実験日に、吸入イソフルラン麻酔下で、カテーテルのキャップを外し、テザー（Ｉｎｓｔｅｃｈ  Ｌａｂｓ）及び圧力変換器（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）に接続した。引き続いて、血圧及び心拍数を取り、専用データ取得システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で分析した。データサンプリング速度を、１秒当たり１サイクルに設定した。接続したら、各ラットを麻酔から回復させて、基線血圧及び心拍数レベルを、これらの意識のある自由運動動物において確立した。基線が確立されたら、ビヒクル（０．５％メチルセルロースまたは１００％ＰＥＧ４００）または試験物のいずれかを経口（ＰＯ、１０ｍｇ／ｋｇ）で投与し、血圧及び心拍数に対する作用を最高２４時間にわたってモニターした。
【０２８２】
実施例５：ジエチレントリアミンＮＯＮＯアート（ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯアート）、酸化窒素ドナーの存在下で行った精製ヒト組換えｓＧＣ  α１β１酵素アッセイ
試験化合物の活性を評価するために、Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓから得た精製ヒト組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素α１β１（ｈ  ｓＧＣ）（Ｐ／Ｎ：ＡＬＸ−２０１−１７７）を使用した。アッセイ反応物は、０．１Ｍトリス（ｐＨ８．０）、０．５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３０ｕＭ  ＤＥＴＡ  ＮＯＮＯアート（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐ／Ｎ：ＡＬＸ−４３０−０１４）、及び１２．５ｎｇ／ｍｌヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素を含有した。次いで、ＤＭＳＯ中の試験化合物を添加し（３０ｕＭ最終濃度から出発して１０ポイント曲線にわたる化合物の３倍用量設定、すべての試料が３％ＤＭＳＯ最終濃度を有した）。グアノシン５’−酸リン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｐ／Ｎ：Ｇ８８７７）を３００μＭの最終濃度まで添加し、酵素反応物を３７℃で２０分間にわたってインキュベートした（１００μＬ、３８４ウェルプレートフォーマット）。対照は、３％ＤＭＳＯ（低対照）または３０ｕＭ化合物Ｙ（高対照）を含有した。２０分間のインキュベーションの後に、氷冷２０％酢酸１００μＬを添加して、反応を停止させた。
【０２８３】
製造者指示に従ってｃＧＭＰ  ＨＴＲＦ（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｐ／Ｎ：６２ＧＭ２ＰＥＣ）アッセイを使用して、すべての試料におけるｃＧＭＰ濃度を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ．６を使用し、４−パラメーターフィット（ｌｏｇ（阻害薬）ｖｓ．応答、可変勾配）を使用して、ｃＧＭＰ標準曲線を当てはめた。試料を適切に希釈して、値が、標準曲線の直線範囲内に該当することを保証した。ＥＣ５０を曲線当てはめから内挿したが、これは、その化合物が３０ｕＭの化合物Ｙ、高対照化合物の最大応答の５０％を誘発する濃度と定義される。
【表５】
2016540017.tif 000187
所与の化合物が高対照応答（化合物Ｙ）の５０％を誘発する濃度と定義される絶対ＥＣ５０として表される酵素アッセイ値のためのコード定義。５０％の最低応答を誘発することができなかった化合物は、＊として報告されている。
ＥＣ５０Ａｂｓ＜２０００ｎＭ＝Ａ
≦２０００ｎＭ＜ＥＣ５０Ａｂｓ＜５０００ｎＭ＝Ｂ
≦５０００ｎＭ＝Ｃ
【０２８４】
実施例６：動物モデルの説明
吸入ｓＧＣ刺激物質を使用する肺血行力学の子ヒツジモデル
公開手順（「Ｉｎｈａｌｅｄ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｇｕａｎｙｌａｔｅ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ｉｎｄｕｃｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ」、Ｏｌｅｇ  Ｖ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ  ｏｆ  Ｒｅｓｐ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ  １７６、２００７、ｐ  １１３８）に従うことによって、急性肺高血圧の子ヒツジにおいて、ｓＧＣ刺激物質を含有する新規の乾燥粉末マイクロ粒子製剤の吸入が選択的肺血管拡張をもたらすかどうかを試験することが可能である。
【０２８５】
このシステムにおいて、ｓＧＣ刺激物質のマイクロ粒子及び吸入酸化窒素（ｉＮＯ）の併用投与を評価することも可能である。最後に、ｉＮＯに対する応答（誘導性酸化窒素シンターゼ）が損なわれている場合に、ｓＧＣ刺激物質のマイクロ粒子の吸入が肺血管拡張をもたらすかどうかを検査することが可能である。
【０２８６】
プロトコル：血管カテーテル及び気管切開チューブを装着されている、覚醒している自発呼吸中の子ヒツジにおいて、Ｕ−４６６１９を静脈内注入して、平均肺動脈圧を３５ｍｍＨｇまで上昇させる。ＢＡＹ４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３、またはＢＡＹ５８−２６６７のいずれかと、添加剤（ジパルミトイルホスファチジルコリン、アルブミン、ラクトース）とからなるマイクロ粒子の吸入は、用量依存性肺血管拡張をもたらし、平均動脈圧に対して有意な作用を有することなく、経肺ｃＧＭＰ放出を増大させた。ＢＡＹ４１−８５４３またはＢＡＹ５８−２６６７を含有するマイクロ粒子の吸入は、全身動脈酸素化を増大させた。ＢＡＹ４１−８５４３マイクロ粒子の吸入後に、ｉＮＯによって誘発される肺血管拡張の程度及び期間が増強された。ｓＧＣの補欠分子ヘム基を酸化させる１Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）の静脈内投与は、ｉＮＯの肺血管拡張作用を顕著に低減させた。対照的に、ＢＡＹ５８−２６６７マイクロ粒子の吸入によって誘発された肺血管拡張及び経肺ｃＧＭＰ放出は、ＯＤＱでの処置後に著しく増強された。したがって、ｓＧＣのアゴニストを含有するマイクロ粒子の吸入は、特に、ｓＧＣの酸化によって、ｉＮＯに対する応答性が損なわれている場合に、肺高血圧の患者のための有効な新規の処置を提供し得る。注：ＢＡＹ４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３は、ｓＧＣ刺激物質であるが、ＢＡＹ５８−２６６７は、ｓＧＣ活性化因子である。
【０２８７】
気管支拡張を評価するための、電場刺激されたモルモット気管平滑筋ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（ｅｘ  ｖｉｖｏ）モデル
下記のシステムを使用することによって、ｓＧＣ刺激物質の気管支拡張作用を評価することが可能である。このシステムによって、数種のｓＧＣ刺激物質の効力、有効性、及び作用持続時間を決定することができ、さらに、血圧または心拍数変化などの潜在的な副作用を評価することができる（「Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｓｕｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ．  Ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｍｅ  Ｓｐａｓｍｏｇｅｎｉｃ  ａｎｄ  Ｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  Ｔｒａｃｈｅａｌ  Ｓｍｏｏｔｈ  Ｍｕｓｃｌｅ．」、Ｒ．  Ａ．  Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ、２１、７１〜８６、１９８９を参照されたい。また、「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｇｕａｎｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ」；  Ｃ  Ｇｌｙｎｏｓら；ＡＪＲＣＣＭ  Ａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｐｒｅｓｓ；（２０１３年７月１０日、１０．１１６４／ｒｃｃｍ／２０１２１０−１８８４ＯＣとして刊行）も参照されたい）。
【０２８８】
動物：完全バリア飼育、受領時に特定の微生物を含有しないことが証明済みのモルモット、Ｄｕｎｋｉｎ  Ｈａｒｔｌｅｙ、雄、実験日に５２５〜６０９ｇ、Ｈａｒｌａｎ  ＵＫ  Ｌｔｄ．。モルモットを４匹の群で、Ｇｏｌｄ  Ｆｌａｋｅ床敷を備えた孔なしケージ内、調整環境（気流、温度、及び湿度）下で飼育する。食餌（ＦＤ１、Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｄｉｅｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）及び水を自由に摂らせる。
【０２８９】
ＥＦＳに応答してのモルモット気管平滑筋収縮。化合物効力及び有効性の評価：
各実験日に、ＣＯ２の上昇濃度に曝露することによってモルモットを屠殺し、気管を除去する。気管から、付着組織を除去し、筋肉とは逆の線で縦方向に切開し、開き、２〜３個の軟骨環の幅でストリップに切断する。コットンループを、各気管ストリップの一方の末端に、かつコットン長を他の末端に取り付ける。次いで、組織ホルダーを用いて、気管ストリップを、Ｍｙｏｂａｔｈシステム（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎｓ  Ｓｔｅｖｅｎａｇｅ、ＵＫ）内の２個の白金電極の間に吊るす。ループを、組織ホルダーの底部でフック上に取り付け、他方の末端を、ＦＯＲＴ１０力変換器（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎｓ  Ｓｔｅｖｅｎａｇｅ、ＵＫ）のアームに取り付けて、組織が２個の白金電極の間に位置することを確実にする。次いで、アセンブリ全体を、３７℃で、カルボゲンを吹き込まれている改変クレブス−ヘンゼライト緩衝液を含有する１０ｍｌ組織浴に降ろす。１ｇ張力を各組織片に適用し、組織を洗浄し、１時間の安定期間を続ける。組織が安定したら、ＤＳ８０００  ８チャンネルデジタル刺激器（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎｓ  Ｓｔｅｖｅｎａｇｅ、ＵＫ）を使用して、２分ごとにゲート単極パルスで、周波数８０Ｈｚ、パルス幅０．１ｍｓの刺激を送るように、電場刺激のための装置を設定する。電圧応答曲線を各気管ストリップで、２、４、６、７、８、１０、１２Ｖで実施し、次いで、残りの実験中に各組織に適用するための最大下電圧を選択する。モルモット気管平滑筋（ＧＰＴＳＭ）収縮を、最大下電場刺激（ＥＦＳ）を使用して誘発する（Ｃｏｌｅｍａｎら＊において記載されているとおり、メタコリンまたはヒスタミンなどのスパスモーゲン物質を使用することによって、収縮を誘発することも可能である）。化合物を１００％ＤＭＳＯに３×１０−２Ｍで溶かし、アリコットを−２００Ｃで貯蔵する。別のアリコットを各実験のために使用する。組織をクレブス緩衝液で洗浄し、先に決定しておいた最大下電圧を使用して１時間にわたって刺激して、化合物活性を評価する前に、安定な基線収縮を確立する。
【０２９０】
次いで、各試験物質に対する累積用量応答曲線（ＤＲＣ）を行い、平滑筋収縮の変化を測定する。各実験における各試験物質の効果を基線収縮の阻害率として表し、関連ビヒクル対照に対して正規化する。３匹の異なる動物からの組織を使用して、実験を３回行う。３つの実験すべてからのデータをプールし、ＤＲＣをプロットし、試験物質の効力及び有効性を決定する。臭化イプラトロピウムの効力を試験化合物と共に評価し、ＩＣ５０を、０．８６ｎＭ（９５％Ｃｌ、０．７８〜０．９４）であると決定するが、これは、このシステムにおいて予め生じさせたデータと一致する。
【０２９１】
ＣＦＴＲ機能の変更を原因として含む疾患のためのマウスモデル
これらの疾患は、嚢胞性線維症、膵臓障害、胃腸障害、肝臓障害、嚢胞性線維症関連糖尿病（ＣＦＲＯ）、ドライアイ、ドライマウス、及びシェーグレン症候群を含む。
【０２９２】
デルタＦ５０８ＣＦＴＲチャネルを発現するか、または発現しない遺伝子導入マウスを使用することによって、下記の文献プロトコル（ＷＯ２０１１０９５５３４を参照されたい）を使用することによって、試験ｓＧＣ刺激物質の存在下で、鼻電位差及び唾液分泌に対する相違を測定することが可能である。
【０２９３】
デルタ（．６．）５０Ｓ−ＣＦＴＲマウスにおける唾液分泌アッセイ
このアッセイでは、１５匹の雌雄の同型接合性、異型接合性．６．５０Ｓ−ＣＦＴＲ（Ｅｒａｓｍｕｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｒｏｔｔｅｒｄａｍから元々は入手して、１２を超える世代で、ＦＶＢ遺伝的背景でもどし交配；両性１０〜１４週齢及び体重１Ｓ〜３６ｇ）を使用した。０．０７、０．１４、及び０．４２ｍｇ／ｋｇ  ＢＷの濃度のバルデナフィルの溶液を滅菌生理食塩水中で２０調製し、これに対して、ｓＧＣ刺激物質ＢＡＹ４１−２２７２を、５０％ｄｄＨ２０、４０％ＰＥＧ  ４００（ポリエチレングリコール４００）、及び１０％エタノールを含有する溶媒中に０．０１、０．０３、０．１、及び０．３ｍｇ／ｋｇ  ＢＷまで溶かした。唾液分泌アッセイの６０分前に、物質または適切なビヒクルを腹腔内注射（５ｍｌ／体重ｋｇ）によってマウスに投与した。６０分後に、マウスに、２５ケタミン及びジアゼパムの組合せで麻酔をかけた。その溶液を、滅菌生理食塩水８ｍｌ中に５ｍｇ／ｍｌのジアゼパム１ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌのケタミン１ｍｌを含有するように調製した。麻酔を、その溶液の腹腔内注射によって誘発した（１０ｍｌ／ｋｇ  ＢＷ）。麻酔後に、コリン作動性受容体の交差刺激を回避するために、マウスを、左頬への１ｍＭアトロピン（５０  １−１１）の皮下注射で予め処置した。Ｗｈａｔｍａｎ濾紙５の小さなストリップを、先に注射した頬の内側に４分間にわたって入れて、アトロピンの注射後に分泌された唾液をすべて吸収した。この第１の濾紙片を取り出し、予め秤量しておいた第２の濾紙に交換した。その後、１００  Ｉ−ＩＭ  イソプレナリン及び１ｍＭアトロピンを含有する溶液５０  １−１１を左頬の同じ部位に注射して、アドレナリン作動機構によって唾液分泌を誘発した。１０イソプレナリン注射時を０時とし、濾紙ストライプを１０分ごとに交換して、合計３０分間にわたって集めた。濾紙の各片を予め秤量しておいたバイアル内に直ちに入れて、密閉した。すべての試料を収集した後に、各バイアルを再び測定し、すべての試料の重量を記録した。唾液１５の収集前後に測定したバイアル＋濾紙の全重量の差を、収集期間中に分泌された唾液の正味の量とした。唾液分泌の全量を、各収集に要した時間で割った唾液重量として計算し、次いで、マウスの重量（グラム）に対して正規化した。結果を表１において、プラセボ処置と比較してのｎ匹のマウスにおける平均増加率として表す。一元ＡＮＯＶＡ検定２０によって、続いて、事後Ｂｏｎｆｅｒｏｎｉ分析によって、統計値を分析した；＊／＊＊／＊＊＊は、ｐ値＜０．０５／＜０．０１／０．００１で統計的に有意であることを意味し、ｎ．ｓ．は、有意でないことを意味する。
【０２９４】
数種のｓＧＣ刺激物質、ｓＧＣ活性化因子、及びＰＤＥ５阻害薬を用いて、これらの動物研究を実施した。結果は、本発明の化合物が、嚢胞性線維症、膵臓障害、胃腸障害、肝臓障害、嚢胞性線維症関連糖尿病（ＣＦＲＯ）、ドライアイ、ドライマウス、及びシェーグレン症候群の処置のために有用であることを示唆している。
【０２９５】
神経筋障害
筋細胞膜から筋形質への神経酸化窒素シンターゼ（ｎＮＯＳ）の誤った局在化が、運動状態の障害及び異化ストレスに関連する幅広い範囲の非ジストロフィー神経筋状態において観察されることが以前に示されている。神経筋障害の様々な遺伝性及び後天性形態を伴う患者の筋肉生検材料を評価するためのツールの一つは、ｎＮＯＳの筋細胞膜局在化の評価である。筋細胞膜におけるｎＮＯＳのレベルは、運動性及び機能状態と相関していることが見出された。
【０２９６】
下記の文献プロトコル（「Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｓａｒｃｏｌｅｍｍａｌ  ｎＮＯＳ  ｉｓ  ｃｏｍｍｏｎ  ｉｎ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ａｎｄ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」；Ｅ．Ｌ．  Ｆｉｎａｎｇｅｒ  Ｈｅｄｄｅｒｉｃｋら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０１１、７６（１１）、９６０〜９６７）に従って、非ジストロフィー筋障害の動物モデルにおいてｎＮＯＳ局在化を決定するために、類似の評価を使用することができる。
【０２９７】
後天性筋萎縮のマウスモデルにおけるｎＮＯＳの誤った局在化
運動性障害のない筋萎縮を実証している２匹のマウスモデルが記載されている：高用量コルチコステロイド治療及び短期間絶食。ステロイド処置されたマウスまたは４８時間絶食させたマウスは、総体重及び正規化湿潤骨格筋量の有意な減少を示した。両方のモデルの骨格筋試料の形態計測分析は、同齢対照（各群でｎ＝５）と比較した場合に、平均最小Ｆｅｒｅｔ線維直径（Ｆｅｒｅｔ  ｆｉｂｅｒ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）の有意な減少によって定義されるとおりの筋萎縮を示した。ジストロフィン、α−サルコグリカン、及びα−１−シントロフィンでの免疫蛍光染色は、インタクトなＤＧＣ複合体を示唆する正常なジストロフィン局在化を示したが、ステロイド処置マウス及び絶食マウスは両方とも、筋細胞膜ｎＮＯＳ染色の不在またはその著しい低減を示した。ＮＯＳファミリータンパク質（ｎＮＯＳ、ｅＮＯＳ、ｉＮＯＳ）についてのリアルタイムＰＣＲは、ステロイド処置マウス（各群でｎ＝８）において、３種の転写物のいずれについても発現のレベルの有意な差を明らかにしなかった。さらに、ｎＮＯＳ、ｉＮＯＳ、及びｅＮＯＳでのウェスタンブロット分析は、タンパク質レベルにおいて差異を示さなかった。
【０２９８】
これらのマウス動物モデルは、筋萎縮及び関連病態の症状におけるｓＧＣ刺激物質（例えば、本発明のｓＧＣ刺激物質）の効果を評価するために使用することができ得る。
【０２９９】
絶食マウスは、野生型マウスと比較した場合に、ｎＮＯＳ及びｉＮＯＳ転写物発現の１倍減少を示した（対照ではｎ＝９、絶食ではｎ＝７）。しかしながら、ｎＮＯＳ、ｉＮＯＳ、及びｅＮＯＳのタンパク質レベルは、対照と絶食マウスとの間で、差異を明らかにしなかった（各群でｎ＝４）。これらのデータは、全体運動性が保存されているとしても、ｎＮＯＳの異常な局在化が重篤な筋萎縮を有するマウスにおいて起こることを実証しており、このことは、運動性の障害に加えて、異化ストレスなどの他のトリガーがｎＮＯＳの筋細胞膜喪失に関連し得るという見解を裏付ける。
【０３００】
骨格筋ｎＮＯＳ局在化が、冬眠中に維持される（リスでの研究）
筋肉ホメオスターシス及び完全性の維持という文脈において、ｎＮＯＳ局在化に対する不動性及び異化ストレスの影響を評価するために、冬眠しているジュウサンセンジリスからの骨格筋試料が使用されている。これらの動物は、冬眠中の骨格筋萎縮から守られている義務的冬眠哺乳動物である。ほぼ完全に動かず、カロリーを摂取せずに５か月間にわたって冬眠するにも関わらず、ｎＮＯＳの筋細胞膜発現が保存される。これらのデータは、患者及びマウスデータと共に、ｎＮＯＳ局在化の生化学制御が複雑であること、また、重要なことに、筋細胞膜ｎＮＯＳの保存が、筋肉ホメオスターシスの維持において有意であり得ることを示している。
【０３０１】
これらの結果は、（例えば、本明細書において記載した１種などのｓＧＣ刺激物質で）異常なＮＯシグナル伝達をターゲティングすることは、神経筋障害を有する広範な群の患者に有利であると判明し得ることも示唆している。
【０３０２】
筋ジストロフィー（ＢＭＤ及びＤＭＤ）のマウスモデル
進行性骨格筋衰弱によって特徴づけられるベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）は、筋肉タンパク質ジストロフィンの変異に起因する。ヒト研究において、Ｍａｒｔｉｎら（「Ｔａｄａｌａｆｉｌ  Ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｂｅｃｋｅｒ  Ｍｕｓｃｕｌａｒ  Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ」；Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ａ．  Ｍａｒｔｉｎら、Ｓｃｉ．  Ｔｒａｎｓｌ．  Ｍｅｄ．  ４，  １６２ｒａ１５５  （２０１２）；「Ｖａｓｃｕｌａｒ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｕｃｈｅｎｎｅ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ」；Ｅｎｎｅｎら、Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ，  ２０１３，  ３：９を参照されたい）は、ＢＭＤの１０人の患者及び７人の同齢の健康な男性対照の筋肉における反射交感神経性血管狭窄の運動誘発性減弱を評価した。これは、運動の代謝要求を満たす骨格筋の潅流を最適化する防御機構である。反射血管狭窄は、刺激された起立性ストレスによって誘発され、前腕筋肉を静止させたか、またはリズム的に手を握る形で軽く運動させたときに測定された。その研究者らは、まず反射血管狭窄の運動誘発性減弱が、ＢＭＤの１０人の患者のうちの９人において不完全であり、これらの患者においては、共通のジストロフィン変異が、筋肉筋細胞膜に対する神経ＮＯシンターゼ（ｎＮＯＳ）のターゲティングを撹乱していることを示した。次に、二重盲検無作為化プラセボ対照交差試験において、著者らは、特異的ＰＤＥ５阻害薬であるタダラフィル２０ｍｇの単回経口投与によって、９人の患者のうち８人において、正常な血流調節が回復されたことを示した。
【０３０３】
関連疾患であるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）のジストロフィン欠失ｍｄｘマウスモデルを使用することによって、ＮＯ経路に対して作用する薬物の効果を評価することが可能である。このモデルはまた、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の阻害薬が、筋肉損傷及び倦怠をもたらし得る骨格筋微細血管の血管痙攣を含むジストロフィー表現型のいくつかの特徴を緩和することを示している。
【０３０４】
健康な骨格筋の運動では、筋細胞膜ｎＮＯＳ誘導ＮＯが、局所α−アドレナリン作動性血管狭窄を減弱し、それによって、潅流を最適化して、活発な筋肉の代謝要求を満たす。この防御機構（機能的交感神経遮断と称される）は、ｍｄｘマウス（ＢＭＤ及びＤＭＤのモデル）、ｎＮＯＳ  ヌルマウス、及び機能性筋肉虚血をもたらすＤＭＤを有する男児では失われている。機能的虚血の発作の繰り返しは、ジストロフィン不全によってすでに衰弱している筋肉線維の使用依存性損傷を促進し得るであろう。
【０３０５】
ｍｄｘマウスにおいて、ｎＮＯＳのトランスジェニック発現、筋細胞膜ｎＮＯＳを回復させる（それによって、機能的交感神経遮断を回復させる）ジストロフィンミニ遺伝子のトランスジェニック発現、ＮＯＳ基質Ｌ−アルギニン（２４、２５）の投与、ＮＯ供与薬での処置、及び薬物タダラフィルまたはシルデナフィルでのホスホジエステラーゼ５Ａ（ＰＤＥ５Ａ）阻害を含む、ＮＯシグナル伝達を増強する多数のストラテジによって、ジストロフィー表現型の多くの特徴が改善され得る。血管平滑筋におけるＮＯの下流ターゲットであるグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）の半減期を延長するこれらのＰＤＥ５Ａ阻害薬は、ｍｄｘマウスにおいて、筋肉虚血、さらには短時間の運動発作後の損傷及び倦怠を緩和することが示された。また、これらの薬物は、ｍｄｘマウスにおいて心力学を改善し、ジストロフィー性骨格筋を援助し、かつジストロフィン欠失ゼブラフィッシュの生存を延長することが示された。
【０３０６】
これらの所見は、運動中のヒト骨格筋における交感性血管狭窄の調節での筋細胞膜ｎＮＯＳの本質的な役割を裏付けており、（例えば、本発明のｓＧＣ刺激物質を使用することによって）異常なＮＯ経路を標的とすることは、ヒトにおいてＢＭＤ及びＤＭＤを治療するための有用な治療手法であり得ることを示唆している。
【０３０７】
鎌状赤血球症
鎌状赤血球病（ＳＣＤ）、または鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）もしくは鎌状赤血球症は、異常な剛性の鎌形を呈する赤血球によって特徴づけられる遺伝性血液障害である。鎌状赤血球化は、細胞の柔軟性を低下させ、様々な合併症のリスクをもたらす。ヘモグロビン遺伝子の変異によって、鎌状赤血球化は起こる。その失効遺伝子（ｄｅｆｕｎｃｔ  ｇｅｎｅ）の１コピーを有する個体は、正常なヘモグロビン及び異常なヘモグロビンの両方を示す。これは、共優性の例である。１９９４年に米国において、この状態を有するヒトの平均余命は、男性で４２歳、女性で４８歳と推定されたが、今日では、疾患がより良好に管理されていることで、患者は、７０歳以上まで生存し得る。
【０３０８】
鎌状赤血球貧血は、ＨｂＳの原因となる変異について同型接合性が存在する鎌状赤血球病の一形態である。鎌状赤血球貧血はまた、「ＨｂＳＳ」、「ＳＳ病」、「ヘモグロビンＳ」、またはこれらの名称の並べ替えでも称される。異型接合のヒト、すなわち、１個のみの鎌形遺伝子及び１個の正常成人ヘモグロビン遺伝子を有するヒトでは、その状態は、「ＨｂＡＳ」または「鎌形赤血球素質」と称される。鎌状赤血球病の、他のより稀な形態は、そのヒトが、ＨｂＳの原因となる変異のコピー１個だけ、及び別の異常なヘモグロビン対立遺伝子のコピー１個を有する複合異型接合体性状態である。これらには、鎌状赤血球−ヘモグロビンＣ病（ＨｂＳＣ）、鎌状赤血球ベータ−プラス−地中海貧血症（ＨｂＳ／β＋）、及び鎌状赤血球ベータ−ゼロ−地中海貧血症（ＨｂＳ／β０）が含まれる。
【０３０９】
赤血球（ＲＢＣ）鎌状赤血球化及び流動学的異常が、鎌状赤血球症の病態生理の中核であるが、鎌状赤血球（ｓＲＢＣ）、内皮細胞、血小板、及び白血球の間での複合的な相互作用から生じる血管機能不全は、等しく重要な役割を果たす。鎌状赤血球症では、内皮活性化が、鎌状赤血球媒介低酸素再灌流事象と関連している（例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｓｉｃｋｌｅ  ｃｅｌｌ  ａｎｅｍｉａ」、Ｐ．  Ｃｏｎｎｅｓら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．  ２０１３、１６１、４８４〜９８を参照されたい）。赤血球鎌状赤血球化及び内皮への接着は、血流を損なうことによって血管閉塞を開始させる。その後の炎症性メディエーターの殺到及び内皮活性化が、血管損傷につながる事象のカスケードを開始させる。これらの血管閉塞事象からの間欠的低酸素再灌流に対する病態生理学的応答は、細胞保護的メディエーターの同時の阻害と共に、サイトカインの産生の増大、白血球アップレギュレーション、ならびに凝血原及び接着分子の活性化によって実証される。
【０３１０】
白血球増加症は、鎌状赤血球症のほぼすべての症状発現と相関しており、鎌状赤血球脈管障害の病態生理における炎症の有力な役割を強調している。基線であっても、鎌状赤血球症患者は、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）を含む炎症誘発性サイトカインの上昇を示す。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究によって、ｓＲＢＣが、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１−β（８−１０）の内皮アップレギュレーションを促進することが示されている。活性化単球のマイクロアレイ研究によって、炎症、ヘム代謝、細胞周期調節、抗酸化剤応答、及び血管新生に関係する遺伝子の示差的発現が示されている。さらに最近では、活性化Ｂ細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー（ＮＦκＢ／ｐ６５）、Ｋｒｕｐｐｅｌ様因子２（ＫＬＦ２）、及び他の転写因子の示差的発現が、卒中の高いリスクを有する鎌状赤血球症小児における炎症の経路を調節することが示されている。
【０３１１】
トランスジェニックマウスモデルでは（「Ｎｏｖｅｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ  ｉｎ  ｓｉｃｋｌｅ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｃ．Ｃ  Ｈｏｐｐｅ、Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ、３５（５−６）：５３０〜５４６  （２０１１）及びそこに引用されている参照文献を参照されたい）、鎌状赤血球化誘発酸化ストレスは、微小血管性調節機構に影響を及ぼし、内皮活性化ならびに炎症性及び前粘着性応答の強調をもたらしていることが示されている。酸化ストレスは、活性酸素種（ＲＯＳ）の形成によって起こる。ＮＯの欠乏は、ヘモグロビン（Ｈｂ）媒介性排除、ＲＯＳによる消費、及びアルギナーゼ媒介性基質欠乏によって起こる。鎌状赤血球症では、循環遊離Ｈｂを通常は除去するスカベンジャー系が飽和している。遊離ＨｂはＮＯを枯渇させて、内皮機能不全をもたらす。その結果、血管狭窄及び血管拡張の正常なバランスが、血管狭窄、内皮活性化、酸化ストレス、及び増殖性脈管障害へとゆがめられる。
【０３１２】
ＮＯホメオスターシスの回復を対象とした治療は、鎌状赤血球症の患者における先行研究において有望であると示されている。先行するｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究及び他の患者個体群における研究は、内皮接着分子発現のＮＯ媒介性ダウンレギュレーションを示した。これらの観察によって、吸入ＮＯの使用が、ＶＯＥを示す鎌状赤血球症小児において研究され、疼痛スコアの低下、鎮痛薬要求の低下、及び入院日数の短縮の随伴傾向が見出された。
【０３１３】
これらの所見は、鎌状赤血球症の成人患者における急性ＶＯＥを治療するための吸入ＮＯを評価する最近の無作為化プラセボ対照試験において再現され、このことは、吸入ＮＯが、プラセボと比較すると、疼痛スコアを有意に低下させ、非経口モルヒネの使用を低下させる傾向に関連していることを示している。急性ＶＯＥについて吸入ＮＯで処置された成人鎌状赤血球症患者の、完了した第ＩＩ相試験からの結果はまだ利用可能となっていない（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、ＮＣＴ０００２３２９６）。鎌状赤血球症の小児におけるＶＯＥ治療のための吸入ＮＯの別の第ＩＩ相試験は、完了すると予測されている（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、ＮＣＴ０００９４８８７）。鎌状赤血球症におけるＡＣＳのための吸入ＮＯの可能な治療的役割は現在、小児及び成人の両方において、２つの別々のフランス第ＩＩ／ＩＩＩ相試験で、ＡＣＳの小児では吸入ＮＯの使用をプラセボまたは標準ケアと比較して評価されている（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、ＮＣＴ０１０８９４３９及びＮＣＴ００７４８４２３）。
【０３１４】
ＮＯシンターゼ基質であるＬ−アルギニンの栄養素補充が、ＮＯ生物学的利用能の増大の手段として、鎌状赤血球症において広く研究されている。鎌状赤血球マウスにおいて、高用量の経口Ｌ−アルギニンは、Ｇａｒｄｏｓチャンネル活性、密な細胞形成、及び溶血を低下させ、さらには、血管反応性の機能を改善させることが示されている。
【０３１５】
ＮＯの下流メディエーターであるＰＤＥ５を阻害することによって、内因性ＮＯの効果を増幅することを意図された作用物質であるシルデナフィルは、原発性ＰＨＴを治療するために一般集団において広く使用されている。重篤なＰＨＴを有する鎌状赤血球症患者における先行研究は、シルデナフィルでの処置後に、ＰＡＰ及び運動能力の改善を報告した。ドップラー定義されたＰＨＴの鎌状赤血球症患者におけるシルデナフィルの安全性及び有効性を試験する多施設共同試験（シルデナフィル治療での肺高血圧及び鎌状赤血球症の治療、Ｗａｌｋ−ＰＨａＳＳＴ）は、処置群においてＶＯＥの速度の上昇、頭痛、及び視覚障害を含む重篤な副作用の頻度が高かったことによって、早期に中止された。
【０３１６】
亜硝酸塩及びナイアシンも、それらの直接的なＮＯドナー特性について調査されている。パイロット第Ｉ／ＩＩ相治験において、成人鎌状赤血球症患者における亜硝酸ナトリウム注入は、ＮＯドナー作用機序と一致して、前腕血流を増強した。より大規模な第Ｉ／ＩＩ相治験が現在、急性ＶＯＥ中の補助治療として投与された亜硝酸塩注入が、微小血管血流及び組織酸素化を改善するかどうかを調査している（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、ＮＣＴ０１０３３２２７）。内皮依存性血管拡張の改善に対するナイアシンの効果も、第ＩＩ相無作為化対照試験（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、ＮＣＴ  ００５０８９８９）において評価されている。
【０３１７】
上記の結果は、（例えば、本発明のｓＧＣ刺激物質を使用することによって）鎌状赤血球症において異常なＮＯ経路を標的とすることは、その疾患を治療するための有用な治療法であり得ることを示唆している。この病態においてｓＧＣ刺激物質（例えば、本発明のｓＧＣ刺激物質）の効果を評価するために使用することができるであろう鎌状赤血球性貧血のマウスモデルは、Ｂｌｏｏｄ、２００１、９８（５）、１５７７〜８４；Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００４、１１４（８）、１１３６〜４５；及びＢｒ．  Ｊ．  Ｈａｅｍａｔｏｌ．、２００４、１２４（３）、３９１〜４０２において記載されている。
【０３１８】
膀胱機能不全
ｓＧＣ活性化因子ＢＡＹ６０−２７７０は、肥満マウスにおいて、過活動性膀胱を寛解することが示されている（「Ｔｈｅ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｇｕａｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＢＡＹ  ６０−２７７０  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｍｉｃｅ」、Ｌｕｉｚ  Ｏ  Ｌｅｉｒｉａら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、２０１３、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｕｒｏ．２０１３．０９．０２０．を参照されたい）。この刊行物に記載の動物モデルは、過活動性膀胱に対するｓＧＣ刺激物質（例えば、本発明のｓＧＣ刺激物質）の効果を評価するために同様に使用することができる。
【０３１９】
同じグループの研究者らはまた、膀胱機能不全のラットモデル（ＮＯ欠失ラット、Ｆ  Ｚ  Ｍｏｎｉｃａら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ、３０、４５６〜６０、２０１１）を記載しており、このモデルにおけるＢＡＹ−２２７２（ｓＧＣ活性化因子）の保護作用を示している。この刊行物において記載された動物モデルは、排尿筋平滑筋過活動に関連する膀胱機能不全に対するｓＧＣ刺激物質（例えば、本発明のｓＧＣ刺激物質）の効果を評価するために同様に使用することができる。
【０３２０】
本明細書において使用される専門用語は単に、特定の実施形態を記載することを目的としたものであって、本発明の限定を意図したものではない。本明細書において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容が別段に明確に示していない限り、複数形も含むことが意図されている、さらに、「含む」（及び「含む（三人称単数）」及び「含むこと（動名詞）」などの「含む」のあらゆる形態）、「有する」（及び「有する（三人称単数）」及び「有すること（動名詞）」などの「有する」のあらゆる形態）、「包含する」（及び「包含する（三人称単数）」及び「包含すること（動名詞）」などの「包含する」のあらゆる形態）、「含有する」（及び「含有する（三人称単数）」及び「含有すること（動名詞）」などの「含有する」のあらゆる形態）という用語、ならびにそれらの任意の他の文法的変異形は、開放型の連結動詞であることは理解されるであろう。結果として、１つまたは複数のステップまたは要素を「含む」か、「有する」か、「包含する」か、または「含有する」方法またはデバイスは、１つまたは複数のステップまたは要素を持つが、それらの１つまたは複数のステップまたは要素のみを持つことに限定されない。同様に、１つまたは複数の特徴を「含む」か、「有する」か、「包含する」か、または「含有する」デバイスの方法または要素のステップは、それらの１つまたは複数の特長を持つが、それらの１つまたは複数の特長のみを持つことに限定されない。さらに、ある種の方法で形成されているデバイスまたは構造は、少なくともその方法で形成されているが、列挙されていない方法で構成されていてもよい。
【０３２１】
本明細書において使用する場合、「含む」、「有する」、「包含する」、「含有する」という用語、及び他の文法的変異形は、「〜からなる」及び「本質的に〜からなる」という用語を内包する。
【０３２２】
「本質的に〜からなる」という表現またはその文法的変異形は、本明細書において使用する場合、規定の特長、完全体、ステップ、または構成要素を規定すると解釈されるが、追加の特長、完全体、ステップ、構成要素、またはその群が、特許請求の範囲の組成物、デバイス、または方法の基本的及び新規の特性を実質的に変項しない場合に限り、１種または複数種の追加の特長、完全体、ステップ、構成要素、またはその群の追加を排除するものではない。
【０３２３】
本明細書において引用した刊行物はすべて、それぞれ個別の刊行物が具体的かつ個別に、参照によって本明細書に組み込まれると示されている場合と同様に、完全に明示されているかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３２４】
別段に明示されていない限り、参照によって組み込まれる主題は、いずれの請求項の限定に対する代替であるともみなされない。
【０３２５】
本明細書を通じて、１つまたは複数の範囲が言及されている場合、各範囲は、情報を提示するための簡略表記形式であることが意図されており、その範囲は、その範囲内のそれぞれ別個のポイントを、それらが本明細書においてすべて記載されているかのように包含すると理解される。
【０３２６】
本発明のいくつかの態様及び実施形態を本明細書において記載及び図示してきたが、同じ目的を達成するために、当業者であれば、代替の態様及び実施形態を用いることができる。したがって、本開示及び添付の請求項は、本発明の真の意図及び範囲内に該当する限り、そのようなさらなる代替の態様及び実施形態すべてに及ぶことが意図されている。
【国際調査報告】
2016540017.tif 000203
2016540017.tif 000204
2016540017.tif 000205