(57)【要約】  熱不安定性ゲル化剤；熱安定剤；および乱用を受けやすい薬物を含む、固体経口剤形が、ある実施形態において開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱不安定性ゲル化剤；
熱安定剤；および
乱用を受けやすい薬物
を含む、固体経口剤形。
【請求項２】
前記熱不安定性ゲル化剤がポリマーである、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項３】
前記ポリマーが多糖である、請求項２に記載の固体経口剤形。
【請求項４】
前記多糖が微生物多糖である、請求項３に記載の固体経口剤形。
【請求項５】
前記微生物多糖がキサンタンガムである、請求項４に記載の固体経口剤形。
【請求項６】
前記熱安定剤が、前記熱不安定性ゲル化剤と異なるゲル化剤である、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項７】
前記熱安定剤ゲル化剤がポリマーである、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項８】
前記熱安定剤ゲル化剤ポリマーが、中性ｐＨ水溶液中でアニオン性ポリマーである、請求項７に記載の固体経口剤形。
【請求項９】
前記アニオン性ポリマーがポリアクリル酸である、請求項８に記載の固体経口剤形。
【請求項１０】
前記ポリマーがカルボマーホモポリマーである、請求項９に記載の固体経口剤形。
【請求項１１】
前記熱不安定性ゲル化剤が多糖である、請求項１０に記載の固体経口剤形。
【請求項１２】
前記多糖が微生物多糖である、請求項１１に記載の固体経口剤形。
【請求項１３】
前記熱不安定性ゲル化剤がキサンタンガムであり、前記熱安定剤がカルボマーホモポリマーである、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項１４】
ｐＨ調節剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１５】
前記剤形が破砕され、５ｍＬの蒸留水と混合される場合に得られる粘性溶液に、前記ｐＨ調節剤が、約５．５〜８．５のｐＨを与える、請求項１４に記載の固体経口剤形。
【請求項１６】
前記ｐＨ調節剤が、約６〜８のｐＨを与える、請求項１５に記載の固体経口剤形。
【請求項１７】
前記ｐＨ調節剤が、約６．５〜７．５のｐＨを与える、請求項１６に記載の固体経口剤形。
【請求項１８】
前記ｐＨ調節剤が重炭酸ナトリウムである、請求項１４に記載の固体経口剤形。
【請求項１９】
崩壊剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項２０】
前記崩壊剤が、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の固体経口剤形。
【請求項２１】
充填剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項２２】
前記充填剤が、ラクトース、デキストロース、マンニトール、微結晶セルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の固体経口剤形。
【請求項２３】
前記熱不安定性ゲル化剤を前記剤形の約０．２５重量％〜約７５重量％の量で含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項２４】
前記熱不安定性ゲル化剤を前記剤形の約０．１重量％〜約２５重量％の量で含む、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項２５】
前記熱不安定性ゲル化剤を前記剤形の約０．５重量％〜約５重量％の量で含む、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項２６】
前記熱安定剤を前記剤形の約０．２５重量％から約９０重量％の量で含む、請求項１〜１３に記載の固体経口剤形。
【請求項２７】
前記熱安定剤を前記剤形の約０．５重量％から約５０重量％の量で含む、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項２８】
前記熱安定剤を前記剤形の約１重量％から約１０重量％の量で含む、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項２９】
前記熱不安定性ゲル化剤と前記熱安定剤との比が、約１：１０〜約１０：１（ｗ／ｗ）である、請求項１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項３０】
前記熱不安定性ゲル化剤と前記熱安定剤との比が、約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項３１】
前記熱不安定性ゲル化剤と前記熱安定剤との比が、約１：１〜約１：５（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項３２】
前記ｐＨ調節剤を前記剤形の約０．１重量％〜約２５重量％の量で含む、請求項１４に記載の固体経口剤形。
【請求項３３】
前記ｐＨ調節剤を前記剤形の約０．５重量％〜約１０重量％の量で含む、請求項１４に記載の固体経口剤形。
【請求項３４】
前記ｐＨ調節剤を前記剤形の約１重量％〜約５重量％の量で含む、請求項１４に記載の固体経口剤形。
【請求項３５】
前記崩壊剤を前記剤形の約１重量％〜約２５重量％の量で含む、請求項１９に記載の固体経口剤形。
【請求項３６】
前記崩壊剤を前記剤形の約４重量％〜約１５重量％の量で含む、請求項１９に記載の固体経口剤形。
【請求項３７】
前記崩壊剤を前記剤形の約８重量％〜約１２重量％の量で含む、請求項１９に記載の固体経口剤形。
【請求項３８】
前記充填剤を前記剤形の約５重量％〜約９５重量％の量で含む、請求項２１に記載の固体経口剤形。
【請求項３９】
前記充填剤を前記剤形の約２５重量％〜約８５重量％の量で含む、請求項２１に記載の固体経口剤形。
【請求項４０】
前記充填剤を前記剤形の約５０重量％〜約７５重量％の量で含む、請求項２１に記載の固体経口剤形。
【請求項４１】
前記薬物と前記熱不安定性ゲル化剤との比が、約１：４０〜約４０：１（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４２】
前記薬物と前記熱不安定性ゲル化剤との比が、約１：２０〜約２０：１（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４３】
前記薬物と前記熱不安定性ゲル化剤との比が、約１：１０〜約１０：１（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４４】
前記薬物と前記熱不安定性ゲル化剤との比が、約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４５】
前記薬物と前記熱不安定性ゲル化剤との比が、約１：３〜約３：１（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４６】
嫌忌剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項４７】
前記嫌忌剤が、吐剤、アンタゴニスト、苦味剤、刺激作用物質、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４６に記載の固体経口剤形。
【請求項４８】
前記嫌忌剤が、メチルセファエリン、セファエリン、塩酸エメチン、プシコトリン、Ｏ−メチルプシコトリン、エメタミン、イペカミン、ヒドロイペカミン、トコン酸、トコン、およびそれらの混合物からなる群から選択される吐剤である、請求項４７に記載の固体経口剤形。
【請求項４９】
前記嫌忌剤が、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択されるアンタゴニストである、請求項４７に記載の固体経口剤形。
【請求項５０】
前記嫌忌剤が、香味油、香味芳香剤、含油樹脂、植物抽出物、葉抽出物、花抽出物、果実抽出物、スクロース誘導体、クロロスクロース誘導体、硫酸キニーネ、安息香酸デナトニウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される苦味剤である、請求項４７に記載の固体経口剤形。
【請求項５１】
前記嫌忌剤が、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、ニクズク油、オールスパイス、メース、苦扁桃油、メントール、およびそれらの混合物からなる群から選択される苦味剤である、請求項５０に記載の固体経口剤形。
【請求項５２】
前記嫌忌剤が、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、およびそれらの混合物からなる群から選択される果実から抽出された苦味剤である、請求項５０に記載の固体経口剤形。
【請求項５３】
前記嫌忌剤が刺激作用物質である、請求項４７に記載の固体経口剤形。
【請求項５４】
前記刺激作用物質が、界面活性剤、カプサイシン、またはカプサイシン類似体である、請求項５３に記載の固体経口剤形。
【請求項５５】
前記カプサイシン類似体が、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド、イソブチルアミド、グアイアシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５４に記載の固体経口剤形。
【請求項５６】
前記界面活性剤が、ポロキサマー、ソルビタンモノエステル、モノオレイン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５４に記載の固体経口剤形。
【請求項５７】
前記界面活性剤を前記剤形の約１重量％〜約２５重量％の量で含む、請求項５６に記載の固体経口剤形。
【請求項５８】
前記界面活性剤を前記剤形の約４重量％〜約１５重量％の量で含む、請求項５６に記載の固体経口剤形。
【請求項５９】
前記界面活性剤を前記剤形の約２．５重量％〜約１０重量％の量で含む、請求項５６に記載の固体経口剤形。
【請求項６０】
前記薬物が、オピオイドアゴニスト、トランキライザ、ＣＮＳ抑制剤、ＣＮＳ刺激剤、催眠鎮静剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項６１】
前記薬物がオピオイドアゴニストである、請求項１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項６２】
前記オピオイドアゴニストが、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６１に記載の固体経口剤形。
【請求項６３】
前記オピオイドアゴニストが、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６２に記載の固体経口剤形。
【請求項６４】
約５ｍｇ〜約３０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項６３に記載の固体経口剤形。
【請求項６５】
約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合された前記剤形の粘度が、非経口または経鼻経路で投与される場合、前記薬物が全身的に吸収されるのを妨げるか、または前記薬物が全身的に吸収される能力を低減させる、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項６６】
破砕し、約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合した後の前記固体経口剤形の粘度が、非経口また経鼻経路で投与された場合、前記薬物が全身的に吸収されるのを妨げるか、または前記薬物が全身的に吸収される能力を低減させる、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項６７】
約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合した後の前記粘度が、少なくとも約１０ｃＰ、少なくとも約５０ｃＰ、少なくとも約１００ｃＰ、少なくとも約５００ｃＰ、または少なくとも約１，０００ｃＰである、請求項６５または６６に記載の固体経口剤形。
【請求項６８】
約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合した後の前記粘度が、約５０ｃＰ〜約１，０００ｃＰである、請求項６５または６６に記載の固体経口剤形。
【請求項６９】
約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合した後の前記粘度が、約１００ｃＰ〜約５，０００ｃＰである、請求項６５または６６に記載の固体経口剤形。
【請求項７０】
前記薬物の即時放出を与える、請求項１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項７１】
前記薬物の制御放出を与える、請求項１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項７２】
５００ｍｌのＳＧＦ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記薬物の少なくとも約８５％を４５分以内に放出する、請求項７０に記載の固体経口剤形。
【請求項７３】
５００ｍｌのＳＧＦ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記薬物の少なくとも約９０％を４５分以内に放出する、請求項７０に記載の固体経口剤形。
【請求項７４】
５００ｍｌのＳＧＦ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記薬物の少なくとも約８５％を６０分以内に放出する、請求項７０に記載の固体経口剤形。
【請求項７５】
５００ｍｌのＳＧＦ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記薬物の少なくとも約９０％を６０分以内に放出する、請求項７０に記載の固体経口剤形。
【請求項７６】
５００ｍｌのＳＧＦ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記薬物の少なくとも約９５％を６０分以内に放出する、請求項７０に記載の固体経口剤形。
【請求項７７】
７００ｍｌの酵素を含まない擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で１００ｒｐｍでのＵＳＰバスケット法によって測定した場合、放出された前記薬物の１時間で少なくとも約１５重量％、その後３７℃で７．５のｐＨでのリン酸緩衝液を含む９００ｍｌに交換して、放出された前記薬物の２時間で約２５重量％〜約６５重量％、放出された前記薬物の４時間で約４５重量％〜約８５重量％、および放出された前記薬物の８時間で少なくとも約６０重量％の、前記薬物のインビトロ溶解放出速度を与える、請求項７１に記載の固体経口剤形。
【請求項７８】
７００ｍｌの酵素を含まない擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で１時間、その後に３７℃で７．５のｐＨでのリン酸緩衝液を含む９００ｍｌに交換して、１００ｒｐｍでのＵＳＰバスケット法によって測定した場合、放出された前記薬物の４時間で少なくとも約２０重量％、放出された前記薬物の８時間で約２０重量％〜約６５重量％、放出された前記薬物の１２時間で約４５重量％〜約８５重量％、および放出された前記薬物の２４時間で少なくとも約８０重量％の、前記薬物のインビトロ溶解放出速度を与える、請求項７１に記載の固体経口剤形。
【請求項７９】
単一剤形の形態である、請求項１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項８０】
複数の粒子の形態である、請求項１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項８１】
錠剤の形態である、請求項７９に記載の固体経口剤形。
【請求項８２】
前記複数の粒子が、薬学的に許容されるカプセルに含有されている、請求項８０に記載の固体経口剤形。
【請求項８３】
約２〜約７５個の粒子を含む、請求項８０に記載の固体経口剤形。
【請求項８４】
前記粒子の平均直径が、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍである、請求項８０に記載の固体経口剤形。
【請求項８５】
前記粒子が、造粒物の形態である、請求項８０に記載の固体経口剤形。
【請求項８６】
前記熱不安定性ゲル化剤；前記熱安定剤；および前記乱用を受けやすい薬物を含む、マトリックスを含む、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項８７】
前記熱不安定性ゲル化剤；前記熱安定剤；および前記乱用を受けやすい薬物が、層状配置である、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項８８】
前記薬物の回収が、注射針通過試験（それにより、前記剤形は、破砕され、５ｍｌの溶媒と混合され、得られた溶液は２７ゲージ注射針で吸引される）に基づいて、約１０％未満である、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項８９】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約８％未満である、請求項８８に記載の固体経口剤形。
【請求項９０】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約６％未満である、請求項８８に記載の固体経口剤形。
【請求項９１】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約４％未満である、請求項８８に記載の固体経口剤形。
【請求項９２】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約２％未満である、請求項８８に記載の固体経口剤形。
【請求項９３】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約１％未満である、請求項８８に記載の固体経口剤形。
【請求項９４】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．８％未満である、請求項８８に記載の固体経口剤形。
【請求項９５】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．６％未満である、請求項８８に記載の固体経口剤形。
【請求項９６】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．４％未満である、請求項８８に記載の固体経口剤形。
【請求項９７】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．２％未満である、請求項８８に記載の固体経口剤形。
【請求項９８】
前記溶媒が、水道水、蒸留水、滅菌生理食塩水、酢、および４０％エタノールからなる群から選択される、請求項８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項９９】
前記溶媒が水道水である、請求項８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１００】
前記溶媒が蒸留水である、請求項８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１０１】
前記溶媒が滅菌生理食塩水である、請求項８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１０２】
前記溶媒が酢である、請求項８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１０３】
前記溶媒が４０％エタノールである、請求項８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１０４】
前記溶媒が加熱される、請求項８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１０５】
前記溶媒が加熱されない、請求項８８〜９７のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１０６】
前記溶媒が加熱される、請求項９８に記載の固体経口剤形。
【請求項１０７】
前記溶媒が加熱される、請求項９９に記載の固体経口剤形。
【請求項１０８】
前記溶媒が加熱される、請求項１００に記載の固体経口剤形。
【請求項１０９】
前記溶媒が加熱される、請求項１０１に記載の固体経口剤形。
【請求項１１０】
前記溶媒が加熱される、請求項１０２に記載の固体経口剤形。
【請求項１１１】
前記溶媒が加熱される、請求項１０３に記載の固体経口剤形。
【請求項１１２】
前記薬物の回収が、加熱と非加熱の両方ともの注射針通過試験（それにより、前記剤形は、破砕され、５ｍｌの溶媒と混合され、得られた溶液は２７ゲージ注射針で吸引される）に基づいて、約１０％未満である、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項１１３】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約８％未満である、請求項１１２に記載の固体経口剤形。
【請求項１１４】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約６％未満である、請求項１１２に記載の固体経口剤形。
【請求項１１５】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約４％未満である、請求項１１２に記載の固体経口剤形。
【請求項１１６】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約２％未満である、請求項１１２に記載の固体経口剤形。
【請求項１１７】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約１％未満である、請求項１１２に記載の固体経口剤形。
【請求項１１８】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．８％未満である、請求項１１２に記載の固体経口剤形。
【請求項１１９】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．６％未満である、請求項１１２に記載の固体経口剤形。
【請求項１２０】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．４％未満である、請求項１１２に記載の固体経口剤形。
【請求項１２１】
前記薬物の回収が、前記注射針通過試験に基づいて、約０．２％未満である、請求項１１２に記載の固体経口剤形。
【請求項１２２】
前記溶媒が、水道水、蒸留水、滅菌生理食塩水、酢、および４０％エタノールからなる群から選択される、請求項１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１２３】
前記溶媒が水道水である、請求項１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１２４】
前記溶媒が蒸留水である、請求項１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１２５】
前記溶媒が滅菌生理食塩水である、請求項１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１２６】
前記溶媒が酢である、請求項１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１２７】
前記溶媒が４０％エタノールである、請求項１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１２８】
非加熱安定性試験と加熱安定性試験からの前記薬物の抽出の比が、約１：５〜約５：１である、請求項１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１２９】
非加熱安定性試験と加熱安定性試験からの前記薬物の抽出の比が、約１：４〜約４：１である、請求項１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１３０】
非加熱安定性試験と加熱安定性試験からの前記薬物の抽出の比が、約１：３〜約３：１である、請求項１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１３１】
非加熱安定性試験と加熱安定性試験からの前記薬物の抽出の比が、約１：２〜約２：１である、請求項１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１３２】
非加熱安定性試験と加熱安定性試験からの前記薬物の抽出の比が、約１：１．５〜約１．５：１である、請求項１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１３３】
非加熱安定性試験と加熱安定性試験からの前記薬物の抽出の比が、約１：１．３〜約１．３：１である、請求項１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１３４】
非加熱安定性試験と加熱安定性試験からの前記薬物の抽出の比が、約１：１．１〜約１．１：１である、請求項１１２〜１２１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１３５】
ｐＨ感受性ゲル化剤；
ｐＨ調節剤；および
乱用を受けやすい薬物
を含む、固体経口剤形。
【請求項１３６】
前記ｐＨ感受性ゲル化剤がポリマーである、請求項１３５に記載の固体経口剤形。
【請求項１３７】
前記ポリマーが、中性ｐＨ水溶液中でアニオン性ポリマーである、請求項１３６に記載の固体経口剤形。
【請求項１３８】
前記アニオン性ポリマーがポリアクリル酸である、請求項１３７に記載の固体経口剤形。
【請求項１３９】
前記ポリアクリル酸がホモポリマーである、請求項１３８に記載の固体経口剤形。
【請求項１４０】
前記ポリアクリル酸が架橋されている、請求項１３９に記載の固体経口剤形。
【請求項１４１】
前記ポリアクリル酸が、多価アルコールアリルエーテルで架橋されている、請求項１４０に記載の固体経口剤形。
【請求項１４２】
前記多価アルコールアリルエーテルが、ペンタエリトリトールのアリルエーテル、スクロースのアリルエーテル、プロピレンのアリルエーテル、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４１に記載の固体経口剤形。
【請求項１４３】
前記剤形が破砕され、５ｍＬの蒸留水と混合される場合に得られる粘性溶液に、前記ｐＨ調節剤が、約５．５〜８．５のｐＨを与える、請求項１３５に記載の固体経口剤形。
【請求項１４４】
前記ｐＨ調節剤が、約６〜８のｐＨを与える、請求項１３５に記載の固体経口剤形。
【請求項１４５】
前記ｐＨ調節剤が、約６．５〜７．５のｐＨを与える、請求項１３５に記載の固体経口剤形。
【請求項１４６】
前記ｐＨ調節剤が重炭酸ナトリウムである、請求項１４５に記載の固体経口剤形。
【請求項１４７】
疾患または状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１〜１４６のいずれかに記載の固体経口剤形を投与する工程を含む方法。
【請求項１４８】
疾患または状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項６１〜６４のいずれかに記載の固体経口剤形を投与する工程を含む方法。
【請求項１４９】
熱不安定性ゲル化剤；熱安定剤；および乱用を受けやすい薬物を合わせて、単一または多粒子剤形を形成する工程を含む、固体経口剤形を調製する方法。
【請求項１５０】
ｐＨ感受性ゲル化剤；ｐＨ調節剤；および乱用を受けやすい薬物を合わせて、単一または多粒子剤形を形成する工程を含む、固体経口剤形を調製する方法。
【請求項１５１】
前記薬物の回収が、注射針通過試験（それにより、前記剤形は、室温にあるか、または熱的条件下に置かれ；破砕され、５ｍｌの溶媒と混合され、得られた溶液は２７ゲージ注射針で吸引される）に基づいて、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満である、請求項１または１３５に記載の固体経口剤形。
【請求項１５２】
前記薬物の回収が、前記剤形が室温にある場合、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、または約５％未満である、請求項１５１に記載の固体経口剤形。
【請求項１５３】
前記薬物の回収が、前記剤形が約１００℃に加熱される場合、約３５％未満、約２５％未満、約１５％未満、約８％未満、または約５％未満である、請求項１５１に記載の固体経口剤形。
【請求項１５４】
前記薬物の回収が、前記剤形が約１２５℃に加熱される場合、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満である、請求項１５１に記載の固体経口剤形。
【請求項１５５】
前記薬物の回収が、前記剤形が約１５０℃に加熱される場合、約７０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、または約２０％未満である、請求項１５１に記載の固体経口剤形。
【請求項１５６】
前記薬物の回収が、前記剤形が約２００℃に加熱される場合、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、または約５％未満である、請求項１５１に記載の固体経口剤形。
【請求項１５７】
前記薬物の回収が、前記剤形が約２２５℃に加熱される場合、約７５％未満、約６５％未満、約５５％未満、約４５％未満、または約３５％未満である、請求項１５１に記載の固体経口剤形。
【請求項１５８】
前記薬物の回収が、前記剤形が約２５０℃に加熱される場合、約７５％未満、約６５％未満、約５５％未満、約４５％未満、または約３５％未満である、請求項１５１に記載の固体経口剤形。
【請求項１５９】
前記薬物の回収が、前記剤形が約２７５℃に加熱される場合、約７５％未満、約６５％未満、約５５％未満、約４５％未満、または約３５％未満である、請求項１５１に記載の固体経口剤形。
【請求項１６０】
前記熱的条件が、約１分〜約６０分である、請求項１５１に記載の固体経口剤形。
【請求項１６１】
約４５分間加熱される、請求項１５３に記載の固体経口剤形。
【請求項１６２】
約３０分間加熱される、請求項１５３に記載の固体経口剤形。
【請求項１６３】
約２１分間加熱される、請求項１５３に記載の固体経口剤形。
【請求項１６４】
約７分間加熱される、請求項１５３に記載の固体経口剤形。
【請求項１６５】
約４分間加熱される、請求項１５３に記載の固体経口剤形。
【請求項１６６】
約３分間加熱される、請求項１５３に記載の固体経口剤形。
【請求項１６７】
約２分間加熱される、請求項１５３に記載の固体経口剤形。
【請求項１６８】
乱用を受けやすい活性薬剤およびゲル化剤を含む固体経口剤形であって、薬物の回収は、注射針通過試験（それにより、前記剤形は、室温にあるか、または熱的条件下に置かれ；破砕され、約５ｍｌの溶媒と混合され、得られた溶液が２７ゲージ注射針で吸引される）に基づいて、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満である固体経口剤形。
【請求項１６９】
乱用を受けやすい活性薬剤、キサンタンガム  カルボマーホモポリマーを含む、固体経口剤形。
【請求項１７０】
重炭酸ナトリウムをさらに含む、請求項１６９に記載の固体経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパリングおよび乱用に抵抗性である医薬剤形の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品は、乱用の対象となることがある。例えば、特定用量のオピオイドアゴニストは、非経口投与される場合、経口投与される同じ用量と比較して、より強力であり得る。一部の製剤は、その中に含有されるオピオイドアゴニストを違法使用のために与えるようにタンパリングされ得る。経口使用を目的としたオピオイドアゴニスト製剤は、薬物乱用者により破砕され、または溶媒（例えば、エタノール）による抽出にかけられて、その中に含有されるオピオイドを非処方違法使用（例えば、経鼻または非経口投与）のために与えることがある。
【０００３】
剤形の破砕により、そうでなければ長期放出（例えば、１２〜２４時間）が意図された活性薬剤の量が解放され、それを直ちに利用可能にし得るので、制御放出経口剤形は、乱用者により探し求められている。破砕後の即時入手可能性はまた、思いがけない過剰摂取の可能性のために、制御放出剤形をより危険にし得る。
【０００４】
即時放出経口剤形は、乱用の対象でもある。例えば、経口剤形は、意図されない経路によって、例えば、非経口的または経鼻的に、投与するために、その中の薬物を利用可能にするために破砕され得る。
【０００５】
オピオイド鎮痛剤に関連する乱用可能性を抑制することが、当技術分野で従来試みられている。例えば、ペンタゾシンとナロキソンの組合せが、Ｓａｎｏｆｉ−ＷｉｎｔｈｒｏｐからＴａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎｘとして市販され、米国で入手可能な錠剤に用いられている。Ｔａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎｘは、５０ｍｇ塩基相当の塩酸ペンタゾシンおよび０．５ｍｇ塩基相当の塩酸ナロキソンを含有する。Ｔａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎｘは、中等度から重度の疼痛の緩和に適応される。この組合せ中に存在するナロキソンの量は、経口摂取される場合、低い活性を示し、ペンタゾシンの薬理作用を最小限に妨げる。しかしながら、この非経口的に与えられるナロキソンの量は、麻薬性鎮痛剤に対する強い拮抗作用を有する。したがって、ナロキソンの封入は、剤形が可溶化および注射される場合に起こる経口ペンタゾシンの誤用の一形態を防止することが意図される。したがって、この投与量は、従来の経口ペンタゾシン製剤よりも、非経口誤用についてより低い可能性を有する。チリジン（５０ｍｇ）およびナロキソン（４ｍｇ）を含む固定併用療法は、１９７８年から重度の疼痛の管理に独国で利用可能になっている（Ｖａｌｏｒｏｎ（登録商標）Ｎ、Ｇｏｅｄｅｃｋｅ）。これらの薬物の併用のための論拠は、有効な疼痛緩和、およびモルヒネ受容体でのナロキソン誘導拮抗作用によるチリジン中毒の防止である。ブプレノルフィンとナロキソンとの固定併用は、疼痛の治療のためにニュージーランドで１９９１年に導入された（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）Ｎｘ、Ｒｅｃｋｉｔｔ  ＆  Ｃｏｌｍａｎ）。
【０００６】
共同所有された米国特許出願公開第２００９００８１２９０号は、違法使用の目的でその中に含有されている薬物を解放しようと試みる際に破砕に抵抗性であるオピオイド製剤に関する。
【０００７】
共同所有された米国特許出願公開第２００３００６８３７５号は、ある実施形態において、剤形が破砕され、約０．５〜約１０ｍｌの水性液体と混合される場合に形成される可溶化混合物に、非経口および経鼻投与からなる群から選択される投与に不適切な粘度を付与する有効量でゲル化剤を含むオピオイド製剤に関する。
【０００８】
経口、非経口および経鼻乱用に抵抗性である、乱用を受けやすい薬物を含有する剤形に対する必要性が当技術分野にある。オピオイド鎮痛剤の場合、乱用を抑止すべく製剤中のアンタゴニストの封入に単に頼るだけでないタンパリング抵抗性製剤に対する必要性がある。
【０００９】
本明細書に記載される参考文献のすべては、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書によって組み込まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明のある実施形態の目的は、タンパリング抵抗性である、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固体経口剤形を提供することである。
【００１１】
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも経口乱用をあまり受けない、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固体経口剤形を提供することである。
【００１２】
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも非経口乱用をあまり受けない、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固体経口剤形を提供することである。
【００１３】
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも鼻腔内乱用をあまり受けない、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固体経口剤形を提供することである。
【００１４】
本発明のある実施形態のさらなる目的は、他の剤形よりも転用をあまり受けない、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固体経口剤形を提供することである。
【００１５】
本発明のある実施形態のさらなる目的は、剤形の乱用可能性を低減させる一方で、オピオイド鎮痛剤を含む固体経口剤形でヒト患者における疼痛を治療する方法を提供することである。
【００１６】
本発明のある実施形態のさらなる目的は、アルコールの存在下で用量ダンピングに抵抗性である、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む固体経口剤形を提供することである。
【００１７】
本発明のある実施形態の別の目的は、本明細書に開示されるとおりの固体経口剤形を、それを必要としている患者に投与することによって、疾患または状態（例えば、疼痛）を治療することである。
【００１８】
本発明のある実施形態の別の目的は、本明細書に開示されるとおりの、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）の経口剤形を製造する方法を提供することである。
【００１９】
本発明のある実施形態の別の目的は、疾患状態（例えば、疼痛）の治療のための本明細書に開示されるとおりのタンパリング抵抗性剤形の、製造における医薬（例えば、オピオイド鎮痛剤）の使用を提供することである。
【００２０】
本発明の上記目的およびその他は、本発明によって達成することができ、これは、ある実施形態において、熱不安定性ゲル化剤；熱安定剤；および乱用を受けやすい薬物を含む、固体経口剤形に関する。
【００２１】
他の実施形態において、本発明は、熱不安定性ゲル化剤；熱安定剤；ｐＨ調節剤、および乱用を受けやすい薬物を含む、固体経口剤形に関する。
【００２２】
さらなる実施形態において、本発明は、ｐＨ感受性ゲル化剤；ｐＨ調節剤；および乱用
を受けやすい薬物を含む、固体経口剤形に関する。
【００２３】
さらなる実施形態において、本発明は、キサンタンガム；カルボマー；場合によるｐＨ調節剤；および乱用を受けやすい薬物を含む、固体経口剤形に関する。
【００２４】
他の実施形態において、本発明は、乱用を受けやすい活性薬剤およびゲル化剤を含む、固体経口剤形であって、その薬物の回収は、注射針通過試験（それにより、剤形は、室温にあるか、または熱的条件下に置かれ；破砕され、５ｍｌの溶媒と混合され、得られた溶液は２７ゲージ注射針で吸引される）に基づいて、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満である固体経口剤形に関する。
【００２５】
他の実施形態において、本発明は、本明細書に開示される固体経口剤形を、例えば、錠剤またはカプセル形態で調製する方法に関する。この剤形は、何らかの放出プロファイル、例えば、制御または即時放出を与え得る。
【００２６】
ある実施形態において、本発明は、疼痛の治療または薬物の乱用の予防のための、本明細書に開示されるとおりの医薬の製造における乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）の使用に関する。
【００２７】
さらなる実施形態において、本発明は、疾患または状態（例えば、疼痛、下痢または便秘）を治療する方法であって、それを必要としている患者に、本明細書に開示されるとおりの経口剤形を投与する工程を含む方法に関する。
【００２８】
本発明の説明において、以下の用語は、以下に示されるとおりに使用されることが意図される。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」には、文脈により別に明らかに示されない限り、複数の指示対象が含まれる。したがって、例えば、「１つの乱用を受けやすい薬物」への言及には、単一の活性薬剤の他に２以上の異なる活性薬剤の混合物も含まれ、１つの「ゲル化剤」への言及には、単一のゲル化剤の他に２以上の異なるゲル化剤の混合物も含まれる、などである。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「活性薬剤」、「活性成分」、「医薬薬剤」、および「薬物」という用語は、その目的についての政府機関によって認可されているかどうかにかかわらず、治療上の、予防上の、または他の意図された効果をもたらすことが意図される任意の物質を指す。具体的な作用物質に関するこれらの用語には、意図された効果をもたらす、すべての薬学的に活性な作用物質、すべてのその薬学的に許容される塩、ならびにすべてのその錯体、立体異性体、結晶形態、共結晶、エーテル、エステル、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「治療的に有効な」という用語は、所望の治療結果をもたらすために必要とされる薬物の量、または薬物投与の速度を指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「予防的に有効な」という用語は、所望の予防結果をもたらすために必要とされる薬物の量、または薬物投与の速度を指す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間でのそれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個別の分子の異性体すべてについての一般用語である。それには、エナンチオマー、および互いの鏡像でない１つまたは複数のキラル中心をもつ化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００３３】
「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」という用語は、その鏡像上で重ね合わせることができず、したがって、光学的に活性である分子を指し、エナンチオマーは、偏光面をある一定の度数で一方向に回転させ、その鏡像は、偏光面を同じ度数だけ、しかし反対方向に回転させる。
【００３４】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【００３５】
「患者」という用語は、治療の必要性を示唆する特定の症状（単数）または症状（複数）の臨床的兆候を呈している、状態について予防的（preventatively or prophylactically）に治療される、または治療されるべき状態と診断されている対象を意味する。
【００３６】
「薬学的に許容される塩」には、限定されないが、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など；金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など；および有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジスシクロヘキシルアミン塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などが含まれる。
【００３７】
「対象」という用語は、「患者」という用語の定義を含み、すべての点でまたは特定の状態に関してまったく正常である個人を排除しない。
【００３８】
本明細書で使用される場合の「ｐｐｍ」という用語は、「パーツパーミリオン（百万分の一）」を意味する。１４−ヒドロキシコデイノンに関して、「ｐｐｍ」は、特定の試料品中の１４−ヒドロキシコデイノンのパーツパーミリオンを意味する。１４−ヒドロキシコデイノンレベルは、当技術分野で知られた任意の方法によって、好ましくは紫外（「ＵＶ」）検出を用いる高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）分析によって決定することができる。
【００３９】
「熱不安定性ゲル化剤」という用語は、水性液体と合わされると粘性溶液を形成することができるが、その粘度は粘性溶液が熱にかけられると低下する化合物または組成物を意味する。１つの非限定的な実施形態において、１５０℃で２０分間熱処理にかけられ、破砕され、５ｍｌの水性溶媒と混合される場合、熱不安定性ゲル化剤を含有する剤形の粘度は、熱処理なしの同じ試験にかけられる剤形の粘度と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２．５％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％だけ低下する。
【００４０】
「熱安定剤」という用語は、熱不安定性ゲル化剤の溶液が熱にかけられる場合に、そうでなければ生じる粘度の低下を最小限にしまたは減少させるのに役立つ化合物または組成物を意味する。１つの非限定的な実施形態において、１５０℃で２０分間熱処理にかけられ、破砕され、５ｍｌの水性溶媒と混合される場合、熱不安定性ゲル化剤および熱安定剤を含有する剤形の粘度は、熱安定剤なしの同じ試験にかけられる剤形の粘度と比較して、約５％よりも大きく、約１０％よりも大きく、約１２．５％よりも大きく、約１５％よりも大きく、約２０％よりも大きく、約２５％よりも大きく、約３０％よりも大きく、または約４０％よりも大きい。
【００４１】
「ｐＨ感受性ゲル化剤」という用語は、その粘度が特定のｐＨ範囲内で高められる、水性液体と合わされた場合に粘性溶液を形成することができる作用物質を意味する。１つの非限定的な実施形態において、破砕され、５ｍｌの水性溶媒と混合される場合、ｐＨ感受性ゲル化剤を含有する剤形の粘度は、５．５から８．５のｐＨ範囲で、この範囲を超えるおよび／または未満のｐＨ範囲での同じ試験と比較して、約５％よりも大きく、約１０％よりも大きく、約１２．５％よりも大きく、約１５％よりも大きく、約２０％よりも大きく、約２５％よりも大きく、約３０％よりも大きく、または約４０％よりも大きい。
【００４２】
「ｐＨ調節剤」という用語は、使用の環境（例えば、液体溶媒による剤形のタンパリング後に得られる粘性溶液）において特定のｐＨ範囲内でｐＨを変化させまたは維持する（または与える）作用物質を意味する。１つの非限定的な実施形態において、剤形が破砕され、５ｍｌの水性溶媒と混合される場合、ｐＨ調節剤は、ｐＨ感受性剤も含有する剤形のｐＨを５．５〜８．５のｐＨに維持する。
【００４３】
「回収」という用語は、２７ゲージ注射針による吸引後に、タンパリングされた剤形（例えば、破砕し、５ｍＬ溶媒中で混合する）の得られた溶液から、得られた薬物の量を意味する。
【００４４】
「タンパリング」という用語は、違法使用に利用可能な薬物の溶液を得る機械的、熱的、および／または化学的手段による操作を意味する。タンパリングは、例えば、剤形を破砕し、次いで、溶媒と混合する（熱とともにまたはそれなしで）ことによって、または溶媒に無傷の剤形を溶解させる（熱とともにまたはそれなしで）ことによって、であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】実施例３Ａ〜実施例３Ｆに開示された注射針通過試験の結果の図式的表示である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
即時および制御放出剤形は、急性と慢性の両方ともの状態の管理（例えば、オピオイド鎮痛剤による疼痛管理）において重要な役割を果たす。したがって、意図された放出プロファイルに従って患者に有効な血漿中濃度を与え得る実行可能な製品を得るための制御または即時放出のいずれかに用いられてもよい、乱用を受けやすい薬物のタンパリング抵抗性剤形を提供することは重要である。
【００４７】
ゲル化剤の使用は、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含有する剤形の乱用を抑止するために企図されてきた。乱用の一形態は、非経口投与または外粘膜面を横切る吸収によるなどの違法使用を目的として、その中に含有されている薬物を解放するために、剤形を破砕することによるものである。破砕された剤形が溶液と混合されると、薬物が注射針に吸引されることを阻止し、それにより、非経口乱用を妨害する粘度が得られる。同様に、破砕された剤形が粘膜（例えば、鼻腔）に適用される場合、組成物は粘膜水分と接触後にゲルを形成し、それにより吸収を阻止する。
【００４８】
乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛剤）の可溶化を増加させるために、乱用者は剤形を水溶液中で加熱し得る。これは、剤形の可溶化混合物から得られる粘度が、熱の付加によって減少し、非経口または経鼻投与を潜在的に促進し得るので、ゲル化剤を含有するある種の剤形の乱用可能性を増加させ得る。
【００４９】
他のゲル化剤は、それらが特定のｐＨ範囲内に維持される場合、可溶化後に高められた粘度を与える。したがって、特定のｐＨ範囲の外側のこれらの製剤の可溶化は、剤形が可溶化される場合に得られる粘度を減少させ得る。
【００５０】
ある実施形態において、本発明は、熱不安定性ゲル化剤；熱安定剤；乱用を受けやすい薬物；および場合によってｐＨ調節剤（例えば、熱不安定性ゲル化剤および／または熱安定剤がｐＨ感受性ゲル化剤である場合）を含む、固体経口剤形に関する。
【００５１】
他の実施形態において、本発明は、ｐＨ感受性ゲル化剤；ｐＨ調節剤；および乱用を受けやすい薬物を含む、固体経口剤形に関する。
【００５２】
ある実施形態において、熱不安定性ゲル化剤は、多糖などのポリマーである。特定の実施形態において、多糖は、キサンタンガムなどの微生物多糖である。キサンタンガムは、Ｘａｎｔｕｒａｌ（登録商標）という商品名の下でＣＰ  Ｋｅｌｃｏから市販されている。
【００５３】
キサンタンガムと一緒の本発明の実施形態において、ガラクトマンナン（例えば、グアーガムまたはローカストビーンガム）が、溶媒によるタンパリング後に剤形の粘度を高めるために含まれ得る。
【００５４】
ある実施形態において、熱安定剤は、熱不安定性ゲル化剤と異なる追加のゲル化剤であり得る。ある実施形態において、熱安定剤は、ｐＨ感受性ゲル化剤である。特定の実施形態において、熱安定剤は、ポリマー、例えば、中性ｐＨ水溶液中でアニオン性であるポリマーである。特定の実施形態において、アニオン性ポリマーはポリアクリル酸である。ポリアクリル酸はホモポリマーであり得、架橋剤で場合によって架橋され得る。架橋剤は、多価アルコールアリルエーテル、例えば、ペンタエリトリトールのアリルエーテル、スクロースのアリルエーテル、プロピレンのアリルエーテル、またはそれらの混合物であり得る。アクリル酸の架橋ホモポリマーは、カルボマーホモポリマーと称され、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇという商品名の下でＬｕｂｒｉｚｏｌから市販されている。
【００５５】
特定の実施形態において、熱不安定性ゲル化剤はキサンタンガムであり、熱安定剤はカルボマーホモポリマーである。
【００５６】
ｐＨ感受性ゲル化剤は、ポリマー、例えば、中性ｐＨ水溶液中でアニオン性であるポリマーであることもできる。特定の実施形態において、ｐＨ感受性ゲル化剤はポリアクリル酸である。ポリアクリル酸は、ホモポリマーであり得、架橋剤で場合によって架橋され得る（すなわち、カルボマーホモポリマー）。架橋剤は、多価アルコールアリルエーテル、例えば、ペンタエリトリトールのアリルエーテル、スクロースのアリルエーテル、プロピレンのアリルエーテル、またはそれらの混合物であり得る。
【００５７】
ｐＨ調節剤は、剤形のタンパリング後に得られる粘性溶液のｐＨに、例えば、約５．５〜８．５、約６〜８、または約６．５〜７．５に変化させられ、または維持されるように緩衝し得る。ある実施形態において、ｐＨ調節剤は、リン酸二水素カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム重炭酸ナトリウムからなる群から選択されるアルカリ性緩衝剤であり得る。特定の実施形態において、ｐＨ調節剤は重炭酸ナトリウムである。
【００５８】
一実施形態において、ｐＨ感受性ゲル化剤はカルボマーホモポリマーであり、ｐＨ調節剤は重炭酸ナトリウムである。
【００５９】
本発明の剤形は、例えば、製造を補助し、追加のタンパリング抵抗性を与え、放出速度を調節し、またはアルコール抵抗性を与えるために、追加の添加剤を含み得る。
【００６０】
追加の添加剤には、増量剤または充填剤、可塑剤、安定剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香味剤、および流動促進剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤が含まれてもよい。
【００６１】
本発明の固体経口剤形は、注射針通過試験（それにより、剤形は、室温であるか、または熱的条件下に置かれ；破砕され、５ｍＬの溶媒と混合され、得られた溶液は、２７ゲージ注射針で吸引される）に基づいて、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満の、薬物の回収を示し得る。１つの非限定的な実施形態において、破砕は、粉末が得られるまで、例えば、１０往復、２５往復または５０往復で乳鉢および乳棒によって行われる。
【００６２】
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が室温にある場合、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満または約５％未満である。
【００６３】
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が約１００℃に加熱される場合、約３５％未満、約２５％未満、約１５％未満、約８％未満、または約５％未満である。
【００６４】
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が約１２５℃に加熱される場合、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満である。
【００６５】
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が約１５０℃に加熱される場合、約７０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、または約２０％未満である。
【００６６】
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が約２００℃に加熱される場合、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、または約５％未満である。
【００６７】
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が約２２５℃に加熱される場合、約７５％未満、約６５％未満、約５５％未満、約４５％未満、または約３５％未満である。
【００６８】
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が約２５０℃に加熱される場合、約７５％未満、約６５％未満、約５５％未満、約４５％未満、または約３５％未満である。
【００６９】
ある実施形態において、薬物の回収は、剤形が約２７５℃に加熱される場合、約７５％未満、約６５％未満、約５５％未満、約４５％未満、または約３５％未満である。
【００７０】
熱的条件は、剤形を任意の適当な時間、例えば、約１分間〜約６０分間加熱することであり得る。例えば、加熱は、約１００℃に約４５分間、約１００℃に約４５分間、約１２５℃に約３０分間、約１５０℃に約２１分間、約２００℃に約７分間、約２２５℃に約４分間、約２５０℃に約３分間、または約２７５℃に約２分間であり得る。
【００７１】
上記実施形態のいずれにおいても、指定された試験に従って回収される薬物の最小量は、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、または少なくとも約４０％である。
【００７２】
ある実施形態において、剤形は、その中に含有されている薬物の放出速度を調節し得るポリマーを含む。薬物の放出速度を調節するために用いることができるポリマーの例には、限定されないが、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステルエーテル、セルロースアクリレート、セルロースジアクリレート、セルローストリアクリレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、またはそれらの混合物を含めた、薬学的に許容されるセルロース系ポリマーが含まれる。一実施形態において、セリロース系ポリマーは、メチルセルロースまたはエチルセルロースなどのアルキルセルロース系ポリマーである。
【００７３】
他の放出速度調節ポリマーには、限定されないが、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、グリシジルメタクリレートコポリマー、または前述のいずれかの混合物から選択される、薬学的に許容されるアクリルポリマーが含まれる。特定の実施形態において、アクリルポリマーは、中性アクリルポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ４０Ｄ（登録商標）またはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＭ３０Ｄ（登録商標））であり、これはまた、剤形に破砕抵抗特性を与え得る。
【００７４】
乱用を受けやすい薬物は、固体経口剤形への圧縮組み込みされる前にゲル化剤（複数可）および任意の追加の添加剤（例えば、中性アクリルポリマー）と乾燥ブレンドされ得る。他の実施形態において、物質は、固体経口剤形に組み込まれる前に、湿式造粒され、乾燥され、場合によって粉砕され得る。
【００７５】
ある実施形態において、薬物、ゲル化剤、および任意の追加の添加剤（例えば、中性アクリルポリマー）の１種または複数の一部またはすべては、顆粒外に組み込むことができる。例えば、薬物およびゲル化剤（複数可）は、湿式造粒され、乾燥され、場合によって粉砕され得る。その後、中性アクリルポリマーは、得られた造粒物とブレンドされて、圧縮される薬剤含有混合物を得ることができる。流動促進剤および滑沢剤などの物質も、製造の際に補助するために顆粒外に添加され得る。
【００７６】
放出速度調節ポリマーは、代替としてまたはポリマーを内部に含めることに加えて、固体経口剤形の外側にコーティングされ得る。コーティングは、固体剤形の上に層状化された量で上に検討されたとおりの放出速度調節ポリマーの１種または複数を含み、例えば、約１重量％〜約３０重量％、約２重量％〜約１５重量％、または約８重量％〜約１２重量％の増量を達成し得る。
【００７７】
個別の剤形は、表面的外観を向上させ、および／または粘着性を低下させるフィルムコーティングを含むこともできる。フィルムコートとして用いられる物質の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラクトース、またはそれらの混合物が含まれる。フィルムコートは、すなわち、（ｉ）剤形（例えば、圧縮コア）の上に直接コーティングされた外側コーティング、（ｉｉ）放出速度調節コーティングで前もってコーティングされた圧縮コア上に直接コーティングされた外側コーティング、（ｉｉｉ）圧縮コアと放出速度調節コーティングとの間の中間層、または（ｉｖ）放出速度調節物質と混合された単一コーティングであり得る。
【００７８】
ある実施形態において、本発明の経口剤形の剤形は、約０．５重量％〜約８０重量％の中性アクリルポリマー、または約１重量％〜約６０重量％の中性アクリルポリマー、または約５重量％〜約５０重量％の中性アクリルポリマー、または約１０重量％〜約４０重量％の中性アクリルポリマーを含む。
【００７９】
本発明のある実施形態は、製剤中に崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、またはそれらの混合物などの作用物質であり得る。
【００８０】
本発明のある実施形態は、充填剤または賦形剤を含む。充填剤または賦形剤は、例えば、ラクトース、デキストロース、マンニトール、微結晶セルロース、またはそれらの混合物などの作用物質であり得る。
【００８１】
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、熱不安定性ゲル化剤を、剤形の約０．２５重量％〜約７５重量％；剤形の約０．１重量％〜約２５重量％、または剤形の約０．５重量％から約５重量％の量で含む。
【００８２】
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、熱安定剤を、剤形の約０．２５重量％〜約９０重量％；剤形の約０．５重量％〜約５０重量％、または剤形の約１重量％〜約１０重量％の量で含む。
【００８３】
熱不安定性ゲル化剤と熱安定剤との比は、例えば、約１：１０〜約１０：１（ｗ／ｗ）；約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）、または約１：１〜約１：５（ｗ／ｗ）であり得る。
【００８４】
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、ｐＨ調節剤を、剤形の約０．１重量％〜約２５重量％；剤形の約０．５重量％〜約１０重量％、または剤形の約１重量％〜約５重量％の量で含む。
【００８５】
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、崩壊剤を、剤形の約１重量％から約２５重量％；剤形の約４重量％から約１５重量％、または剤形の約８重量％から約１２重量％の量で含む。
【００８６】
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、充填剤または賦形剤を、剤形の約５重量％〜約９５重量％；剤形の約２５重量％〜約８５重量％、または剤形の約５０重量％〜約７５重量％の量で含む。
【００８７】
薬物と熱不安定性ゲル化剤との比は、例えば、約１：４０〜約４０：１（ｗ／ｗ）；約１：２０〜約２０：１（ｗ／ｗ）；約１：１０〜約１０：１（ｗ／ｗ）；約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）、または約１：３〜約３：１（ｗ／ｗ）であり得る。
【００８８】
ゲル化剤に加えて、本発明の剤形は、その中に含有されている薬物の違法使用をさらに抑止するために、他の嫌忌剤を含み得る。これらの他の嫌忌剤は、例えば、吐剤、アンタゴニスト、苦味剤、刺激作用物質、またはそれらの混合物であり得る。
【００８９】
吐剤は、例えば、メチルセフェリン、セフェリン、塩酸エメチン、サイコトリン、Ｏ−メチルサイコトリン、エメタミン、イペカミン、ヒドロイペカミン、トコン酸（ipecacunhic acid）、およびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。特定の実施形態において、吐剤はトコンである。
【００９０】
アンタゴニストは、例えば、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。
【００９１】
苦味剤は、例えば、香味油、香味芳香剤、含油樹脂、植物抽出物、葉抽出物、花抽出物、果実抽出物、スクロース誘導体、クロロスクロース誘導体、硫酸キニーネ、安息香酸デナトニウム、およびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。ある実施形態において、苦味剤は、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、ニクズク油、オールスパイス、メース、苦扁桃油、メントール、またはそれらの混合物である。他の実施形態において、果実から抽出される苦味剤は、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、およびそれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態において、苦味剤は、安息香酸デナトニウムである。
【００９２】
刺激作用物質は、例えば、界面活性剤、カプサイシン、またはカプサイシン類似体から選択されてもよい。カプサイシン類似体は、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド、イソブチルアミド、グアイアシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００９３】
界面活性剤は、ポロキサマー、ソルビタンモノエステル、モノオレイン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００９４】
界面活性剤は、例えば、剤形の約１重量％〜約２５重量％；剤形の約４重量％〜約１５重量％；剤形の約２．５重量％〜約１０重量％、または剤形の約８重量％〜約１２重量％の量で剤形に含まれ得る。
【００９５】
約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合される場合の本発明の固体経口剤形は、薬物が、注射器中に吸引される、または非経口もしくは経鼻投与が試みられる場合、全身的に吸収される能力を、妨げまたは低減させる粘度を与える。
【００９６】
ある実施形態において、破砕し、約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合した後に固体経口剤形により与えられる粘度は、薬物が、注射器中に吸引される、または非経口もしくは経鼻投与が試みられる場合、全身的に吸収される能力を、妨げまたは低減する。
【００９７】
ある実施形態において、破砕し、約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と熱とともに混合した後の固体経口剤形の粘度は、薬物が、注射器中に吸引される能力、または非経口もしくは経鼻投与が試みられる場合、全身的に吸収される能力を、妨げまたは低減する。
【００９８】
ある実施形態において、約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水でタンパリングした後の粘度は、少なくとも約１０ｃＰ、少なくとも約５０ｃＰ、少なくとも約１００ｃＰ、少なくとも約５００ｃＰ、または少なくとも約１，０００ｃＰである。ある非限定的な実施形態において、粘度は、ブルックフィールド粘度計モデルＲＶＦを用いて測定される。設定は、例えば、２５℃で２ｒｐｍ、１０ｒｐｍまたは５０ｒｐｍにてスピンドル番号１、２または３を用いることであり得る。
【００９９】
ある実施形態において、約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水でタンパリングした後の粘度は、約５０ｃＰ〜約１，０００ｃＰ、または約１００ｃＰ〜約５，０００ｃＰである。
【０１００】
ある実施形態において、薬物の回収は、例えば、注射針通過試験（それにより、剤形は、５ｍＬの溶媒と混合され、または破砕されて５ｍＬの溶媒と混合され、得られた溶液は２７ゲージ注射針で吸引される）に基づいて、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、約２％未満、約１％未満、約０．８％未満、約０．６％未満、約０．４％未満、または約０．２％未満である。
【０１０１】
注射針通過試験で用いられる溶媒は、例えば、水道水、蒸留水、滅菌生理食塩水、酢または４０％エタノールであり得る。また、注射針通過試験の間に、溶媒（剤形と混合する前または後の）は、例えば、ブタンライターを用いて、などの任意の供給源からの熱にかけることができる。
【０１０２】
本発明のある実施形態において、薬物の回収は、例えば、加熱（例えば、２５℃から２７５℃）と非加熱の両方ともの注射針通過試験（それにより、剤形は、５ｍｌの溶媒と混合、または破砕および混合され、得られた溶液が２７ゲージ注射針で立ち昇らせる）に基づいて、約１０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、約２％未満、約１％未満、約０．８％未満、約０．６％未満、約０．４％未満、または約０．２％未満である。
【０１０３】
ある実施形態において、非加熱安定性試験から加熱安定性試験までの抽出の比は、約１：５〜約５：１；約１：４〜約４：１；約１：３〜約３：１；約１：２〜約２：１；約１：１．５〜約１．５：１；約１：１．３〜約１．３：１、または約１：１．１〜約１．１：１である。
【０１０４】
活性薬剤
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形で用いることのできる活性薬剤は以下のいずれかである：ＡＣＥ阻害剤、アデノヒポホシールホルモン、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成の阻害剤、アルファアドレナリン作動性アゴニスト、アルファアドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的アルファ−２−アドレナリン作動性アゴニスト、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、アンドロゲン、局所および全身麻酔剤、抗中毒剤、抗アンドロゲン、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗コリン作動性剤、抗コリンエステラーゼ剤、抗凝固剤、抗糖尿病剤、下痢止め剤、抗利尿剤、制吐剤、運動促進剤、抗てんかん剤、抗エステロゲン、抗真菌剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、抗寄生虫剤、抗パーキンソン剤、抗血小板剤、抗黄体ホルモン剤、抗統合失調症剤、抗甲状腺剤、鎮咳剤、抗ウイルス剤、非定型的抗うつ剤、アザスピロデカンジオン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジド、ベータ−アドレナリン作動性アゴニスト、ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ−１−アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ−２−アドレナリン作動性アゴニスト、胆汁酸塩、体液の量と組成とに影響する作用物質、ブチロフェノン、石灰化に影響する作用物質、カルシウムチャネル遮断剤、心血管系薬、カンナビノイド、カテコールアミンおよび交感神経興奮薬、コリン作動性アゴニスト、コリンエステラーゼ再活性化剤、抗避妊剤、皮膚病剤、ジフェニルブチルピペラジン、利尿剤、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節遮断剤、神経節刺激剤、ヒダントイン、胃酸性度を制御し、消化性潰瘍を治療するための作用物質、造血物質、ヒスタミン、ヒスタミンアンタゴニスト、ホルモン、５−ヒドロキシトリプタミンアンタゴニスト、高リポタンパク血症の治療薬、催眠剤、鎮静剤、免疫抑制剤、緩下剤、メチルキサンチン、モンカミンオキシダーゼ阻害剤、神経筋遮断剤、有機ニトレート、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、膵臓酵素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害の治療剤、向精神剤、レチノイド、ナトリウムチャネル遮断剤、痙性および急性筋肉痙攣のための作用物質、スクシンイミド、テストステロン、チオキサンチン、血液溶解剤、甲状腺作用物質、三環系抗うつ剤、有機化合物の管輸送（tubular transport）の阻害剤、子宮運動性に影響する薬物、血管拡張剤、ビタミン、またはそれらの混合物。
【０１０５】
ある実施形態において、活性薬剤は、乱用を受けやすい薬物（例えば、オピオイドアゴニスト）である。このような実施形態において、オピオイドアゴニストは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾジン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシホルホン、パパベレタム、ペンタゾジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノピペラジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される。ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１０６】
ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、例えば、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇまたは３０ｍｇの量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１０７】
本発明のある実施形態において、活性薬剤が塩酸オキシコドンである場合、塩酸オキシコドンは、約２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満、または約０．２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有する。
【０１０８】
それらのすべてが参照により本明細書によって組み込まれる、ＷＯ２００５／０９７８０１Ａ１、米国特許第７，１２９，２４８Ｂ２号およびＵＳ２００６／０１７３０２９Ａ１には、減少レベルの１４−ヒドロキシコデイノンを有する塩酸オキシコドンを調製する方法が記載されている。
【０１０９】
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、オピオイドアンタゴニストである活性薬剤を含む（オピオイドアゴニストと一緒にまたはそれなしで）。このような実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、アミフェナゾール、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、ジニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１１０】
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、非オピオイド鎮痛剤である活性薬剤を含む。このような実施形態において、非オピオイド鎮痛剤は、アスピリン、セレコキシブ、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される非ステロイド性抗炎症剤である。
【０１１１】
他の実施形態において、本発明は、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、またはアンフェタミン、それらのアンタゴニスト、またはそれらの組み合わせなどの活性薬剤を用いる、本明細書に開示される剤形に関する。
【０１１２】
本発明で用いられるべきベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびそれらの混合物から選択されてもよい。本発明で用いられ得るベンゾジアゼピンアンタゴニストには、限定されないが、フルマゼニル、および薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物が含まれる。
【０１１３】
本発明でも用いられるべきバルビツレートには、限定されないが、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または混合物が含まれる。本発明で用いられ得るバルビツレートアンタゴニストには、限定されないが、アンフェタミン、および薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物が含まれる。
【０１１４】
本発明で用いられるべき刺激剤には、限定されないが、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェニデートなどのアンフェタミン、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または混合物が含まれる。本発明で用いられ得る刺激性アンタゴニストは、限定されないが、本明細書に記載されるとおりのベンゾジアゼピン、ならびに薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物が含まれる。
【０１１５】
ある実施形態は、２種以上の活性薬剤を含む。例えば、本明細書に開示される剤形は、オピオイドアゴニストと非オピオイド鎮痛剤の両方ともを含有し得る。特定の実施形態において、非オピオイド鎮痛剤は、アセトアミノフェン、または非ステロイド性抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、アスピリンまたはジクロフェナック）であり、オピオイドアゴニストは、オキシコドン、ヒドロコドン、またはそれらの薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドンまたは酒石酸水素ヒドロコドン）である。
【０１１６】
本発明の固体経口剤形は、例えば、約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩；約２．５ｍｇ〜約１５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩；約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇのアセトアミノフェン；約１００ｍｇ〜約８００ｍｇのイブプロフェン、または約３２５ｍｇ〜約７５０ｍｇのアスピリンを含んでもよい。
【０１１７】
具体的な製剤は、約２．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約６５０ｍｇのアセトアミノフェン；約５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアセトアミノフェン；約２．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３００ｍｇのアセトアミノフェン；約５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３００ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３００ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェン；約２．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェン；約５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェン；または約７．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェンを含んでもよい。
【０１１８】
他の製剤は、約２．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアスピリン；約５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアスピリン；約７．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアスピリン；約１０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアスピリン；約２．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアスピリン；約５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアスピリン；約７．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアスピリンまたは約１０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアスピリンを含んでもよい。ある実施形態において、製剤は、約４．８３５５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および３２５ｍｇのアスピリンを含む。
【０１１９】
さらなる製剤は、約５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約６６０ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約７５０ｍｇのアセトアミノフェン；約５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約６５０ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約７５０ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアセトアミノフェン；約５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェンまたは約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェンを含んでもよい。
【０１２０】
さらなる製剤は、約２．５ｍｇのヒドロコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約２００ｍｇのイブプロフェン；約５ｍｇのヒドロコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約２００ｍｇのイブプロフェン；約７．５ｍｇのヒドロコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約２００ｍｇのイブプロフェン；または約１０ｍｇのヒドロコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約２００ｍｇのイブプロフェンを含んでもよい。
【０１２１】
薬物動態パラメータ
ある実施形態において、本発明の製剤は、オピオイドアゴニスト（例えば、塩酸オキシコドン）を含み、約０．５時間〜約６時間、もしくは約１時間〜約５時間、もしくは約２時間〜約４時間、もしくは約２時間〜約３時間、もしくは約１時間〜約３時間、または約２．５時間のＴｍａｘを与える。
【０１２２】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含むある実施形態において、製剤は、約１５ｍｇの単一用量に基づいて、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３８〜約４２ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを対象に；または約１５ｍｇの単一用量に基づいて、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３８〜約４２ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを対象の集団に与え得る。
【０１２３】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む他の実施形態において、製剤は、約１０ｍｇの単一用量に基づいて、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２２ｎｇ／ｍＬ〜約３２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２５〜約３０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを対象に；または約１０ｍｇの単一用量に基づいて、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２２ｎｇ／ｍＬ〜約３２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２５〜約３０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを対象の集団に与え得る。
【０１２４】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む他の実施形態において、製剤は、約５ｍｇの単一用量に基づいて、約８ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１８ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１２〜約１６ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを対象に；または約５ｍｇの単一用量に基づいて、約８ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１８ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１２〜約１６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを対象の集団に与え得る。
【０１２５】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む他の実施形態において、製剤は、約２．５ｍｇの単一用量に基づいて、約４ｎｇ／ｍＬ〜約１２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約６〜約８ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを与え；または約２．５ｍｇの単一用量に基づいて、約４ｎｇ／ｍＬ〜約１２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約６〜約８ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを対象の集団に与え得る。
【０１２６】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含むある実施形態において、製剤は、約１５ｍｇの単一用量に基づいて、約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約２２５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０〜ｔを対象に与え得る。ある実施形態において、製剤は、約１５ｍｇの単一用量に基づいて、約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、または約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、または約２２５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０〜ｔを対象の集団に与え得る。
【０１２７】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む他の実施形態において、製剤は、約１０ｍｇの単一用量に基づいて、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約１２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０〜ｔを対象に与え得る。ある実施形態において、製剤は、約１０ｍｇの単一用量に基づいて、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約１２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０〜ｔを対象の集団に与え得る。
【０１２８】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む他の実施形態において、製剤は、約５ｍｇの単一用量に基づいて、約５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約６０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０〜ｔを対象に与え得る。ある実施形態において、製剤は、約５ｍｇの単一用量に基づいて、約５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約６０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０〜ｔを対象の集団に与え得る。
【０１２９】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む他の実施形態において、製剤は、約２．５ｍｇの単一用量に基づいて、約２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約２５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約３０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０〜ｔを対象に与え得る。ある実施形態において、製剤は、約２．５ｍｇの単一用量に基づいて、約２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約２５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約３０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０〜ｔを対象の集団に与え得る。
【０１３０】
放出速度
本発明の固体経口剤形は、活性薬剤の即時放出または活性薬剤の制御放出を与え得る。ある実施形態はまた、即時放出のための活性薬剤の第１の部分および制御放出のための活性薬剤の第２の部分を与え得る。
【０１３１】
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、５００ｍｌの擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、活性薬剤の少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を４５分以内に放出する。
【０１３２】
他の実施形態において、本発明の固体経口剤形は、５００ｍｌの擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、活性薬剤の少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を６０分以内に放出する。
【０１３３】
代替の実施形態において、本発明の固体経口剤形は、７００ｍｌの酵素を含まない擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で１００ｒｐｍでのＵＳＰバスケット法によって測定した場合、放出された活性薬剤の１時間で少なくとも約１５重量％、その後３７℃で７．５のｐＨでのリン酸緩衝液を含む９００ｍｌに交換して、放出された活性薬剤の２時間で約２５重量％〜約６５重量％、放出された活性薬剤の４時間で約４５重量％〜約８５重量％、および放出された活性薬剤の８時間で少なくとも約６０重量％の、活性薬剤のインビトロ溶解放出速度を与える。
【０１３４】
他の実施形態において、本発明の固体経口剤形は、７００ｍｌの酵素を含まない擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で１時間、その後に３７℃で７．５のｐＨでのリン酸緩衝液を含む９００ｍｌに交換して、１００ｒｐｍでのＵＳＰバスケット法によって測定した場合、放出された活性薬剤の４時間で少なくとも約２０重量％、放出された活性薬剤の８時間で２０重量％〜約６５重量％、放出された活性薬剤の１２時間で約４５重量％〜約８５重量％、および放出された活性薬剤の２４時間で少なくとも約８０重量％の、活性薬剤のインビトロ溶解放出速度を与える。
【０１３５】
追加の添加剤
本発明の固体経口剤形は、例えば、製造を補助し、追加のタンパリング抵抗性を与え、放出速度を調節し、またはアルコール抵抗性を与えるために、追加の添加剤を含み得る。
【０１３６】
追加の添加剤は、増量剤、可塑剤、安定剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香味剤、および流動促進剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤であってもよい。
【０１３７】
ある実施形態において、固体経口剤形は、物質、例えば、その中に含有されている活性薬剤の放出速度を調節し得るポリマーを含み得る。活性薬剤の放出を調節するために用いることができるポリマーの例には、限定されないが、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステルエーテル、セルロースアクリレート、セルロースジアクリレート、セルローストリアクリレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、またはそれらの混合物を含めた、薬学的に許容されるセルロース系ポリマーが含まれる。特定の実施形態において、セルロース系ポリマーは、メチルセルロースまたはエチルセルロースなどのアルキルセルロース系ポリマーである。
【０１３８】
本発明の他の実施形態において、放出速度調節ポリマーは、限定することなく、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、グリシジルメタクリレートコポリマー、または前述のいずれかの混合物から選択される、薬学的に許容されるアクリルポリマーである。特定の実施形態において、アクリルポリマーは、中性アクリルポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ４０Ｄ（登録商標）またはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＭ３０Ｄ（登録商標））であり、これはまた、剤形に破砕抵抗特性を与え得る。
【０１３９】
活性薬剤は、錠剤に圧縮されるか、またはカプセルに入れられる前に、ゲル化剤および他の添加剤と乾燥ブレンドされ得る。他の実施形態において、物質は、錠剤に圧縮されるか、またはカプセルに入れられる前に、湿式造粒され、乾燥され、場合によって粉砕され得る。
【０１４０】
ある実施形態において、活性薬剤、ゲル化剤および追加の添加剤の１種または複数の一部またはすべては、顆粒外に組み込むことができる。例えば、活性薬剤およびゲル化剤は、湿式造粒され、乾燥され、場合によって粉砕され得る。その後、別の添加剤（例えば、熱安定剤）が、得られた造粒物とブレンドされて、活性薬剤混合物を得ることができる。流動促進剤および滑沢剤などの物質も、製造の際に補助するために顆粒外に添加され得る。
【０１４１】
放出速度調節物質はまた、代替としてまたは基剤中の物質の封入に加えて、錠剤または多粒子上にコーティングされ得る。コーティングは、増量、例えば、約１％〜約３０％、約２％〜約１５％、または約８％〜約１２％の増量を達成するための基剤上の量で、上で検討したとおりの放出調製ポリマーの１種または複数を含み得る。
【０１４２】
個別の錠剤または粒子は、表面的外観を向上させ、および／または粘着性を低下させるフィルムコーティングを含むこともできる。フィルムコートとして用いられる物質の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラクトース、またはそれらの混合物が含まれる。フィルムコートは、（ｉ）外側コーティング、（ｉｉ）放出調節コーティングと一緒の外側コーティング、または（ｉｉｉ）基剤と放出調節コーティングとの間の中間層であり得る。
【０１４３】
製剤、および製造の方法
本発明の固体経口剤形は、例えば、錠剤、ゲルカップ剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、またはバルク散剤の形態であり得る。本発明の剤形は、単一形態（例えば、錠剤）または多粒子製剤（例えば、カプセル内に含有される）で製剤化され得る。
【０１４４】
本発明が錠剤の形態である場合、このような錠剤は、圧縮、湿製錠、腸溶コーティング、糖衣、フィルムコーティング、多重圧縮、または多層化され得る。本発明の固体経口剤形は、胃腸管において化合物の中間放出を与えてもよく、または代替として、胃腸管の特定位置を通って、またはその特定位置で制御および／もしくは持続放出を与えてもよい。制御および／または持続放出は、例えば、経口剤形上のコーティング、または制御および／もしくは持続放出マトリックス中の活性薬剤の封入によって与えられてもよい。
【０１４５】
剤形は、活性薬剤を含有し、または含む粒子を場合によって含んでもよく、ここで、粒子は、約０．１ｍｍ〜約２．５ｍｍの直径を有する。一実施形態において、粒子は、約０．５ｍｍ〜約２ｍｍの直径を有する。さらに、ゲル化剤および／または他の添加剤が、これらの粒子中に組み込まれてもよいか、またはこれらの粒子を含有する錠剤またはカプセル剤に組み込まれてもよい。ある実施形態において、粒子は、使用の環境において制御された速度で活性薬剤の放出を可能にする物質でフィルムコーティングされている。他の実施形態において、本発明の剤形は、その中に分散された活性薬剤と一緒に制御または即時放出マトリックスを含む。
【０１４６】
本発明の多粒子剤形の単位用量は、限定することなく、約２個〜約７５個の粒子；約１０個〜約５０個の粒子；約１５個〜約２５個の粒子、または約１０個〜約５０個の粒子を含んでもよい。他の実施形態において、本発明の即時放出剤形の単位用量は、限定することなく、約５０個〜約５００個の粒子；約７５個〜約３５０個の粒子；約１００個〜約３００個の粒子；または約１５０個〜約２５０個の粒子を含んでもよい。
【０１４７】
本発明の粒子は、約０．１ｍｍ〜約１０ｍｍ；約０．５ｍｍ〜約８ｍｍ；約１ｍｍ〜約６ｍｍ、または約２ｍｍ〜約４ｍｍの平均直径を有してもよい。
【０１４８】
薬物、熱不安定性ゲル化剤、および熱安定剤を含むある実施形態において、剤形は、単一または多粒子形態において互いによって少なくとも部分的に分散された成分を含有するマトリックスであり得る。代替として、成分は、単一または多粒子形態のいずれかにおいて層状配置であり得る。
【０１４９】
薬物、ｐＨ感受性ゲル化剤、およびｐＨ調節剤を含むある実施形態において、剤形は、単一または多粒子形態において互いによって少なくとも部分的に分散された成分を含有するマトリックスであり得る。代替として、成分は、単一または多粒子形態のいずれかにおいて層状配置であり得る。代替として、成分は、単一または多粒子形態のいずれかにおいて層状配置であり得る。
【０１５０】
例えば、活性薬剤と、添加剤の１種または複数とは、ブレンドされて（造粒とともに、またはそれなしで）、錠剤に圧縮され得る。代替として、造粒物が調製され得、次いで、カプセル中に組み込まれる。さらなる実施形態において、不活性ビーズを、単層または多層において活性薬剤および他の添加剤のコーティングのための基材として使用し、カプセルに入れることができる。
【０１５１】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために示され、かつ本明細書に記載され、および特許請求される発明を具体的に限定すると解釈されるべきでない。当業者の範囲内にある、現在知られ、またはその後に開発される均等物のすべての置き換えを含めて、本発明のこのような変形、および製剤における変化または実験設計における微小な変化は、本明細書に組み込まれる本発明の範囲に入るとみなされるべきである。
【実施例】
【０１５２】
実施例１Ａ〜実施例１Ｅ
実施例１Ａ〜実施例１Ｅにおいて、乱用抑止性を有する即時放出塩酸オキシコドン錠剤を表１に従って調製した。
【０１５３】
【表１】
2016507530.tif 000002
【０１５４】
製造手順
（ｉ）微結晶セルロースの半分をＶブレンダに加えた。
（ｉｉ）ステアリン酸マグネシウムを除く、残りの成分を、塊を除くために３０メッシュのスクリーンを通した塩酸オキシコドンとともにブレンダに添加した。
（ｉｉｉ）この混合物を５分間ブレンドさせた。
（ｉｖ）ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに少しの間混合した。
（ｖ）ブレンドを排出し、カプレット形状金型（０．６５０×０．２９２インチ）を用いてＫｉｌｉａｎ回転式打錠機で目標の７Ｋｐの硬度および約４．７ｍｍの厚さに圧縮した。
【０１５５】
実施例２Ａ〜実施例２Ｄ
注射針通過試験手順
表２に示す実施例２Ａ〜実施例２Ｄのそれぞれの単一錠剤を、４オンス乳鉢および乳棒を用いて１分間破砕した。破砕した錠剤をシンチレーションバイアルに移した。タイマーを５分に設定した。５ｍＬの注射器を用いて、５ｍＬの溶媒をシンチレーションバイアルに加え、タイマーを起動させ、バイアルを３０秒間振とうした。この溶液を小秤量皿に注ぎ入れた。溶液の入っている秤量皿に、豆粒大の綿の小片を入れ、２７ゲージ注射針を有する５ｍＬの注射器を用いて、タイマーが止まったことを知らせるまで、吸引を試みた。吸引された溶液を２５ｍＬの容量フラスコに移し、これを、オキシコドンＨＣｌの分析に用いた適正移動相で希釈した。
【０１５６】
溶媒を添加した後で、液体が泡立ち始めるまでブタンライターを用いてバイアルを加熱したことを除いて、同様に加熱試料での注射針通過性の試験を行った。次いで、手順の残りに従い、５分間吸引することを試みた。
【０１５７】
【表２】
2016507530.tif 000003
【０１５８】
表３および表４において、データは、表２の実施例からの錠剤について示し、これらを、注射針通過性手順で開示したように、室温での（非加熱の）、および加熱の注射針通過性について試験した。実際の状況をシミュレートするために、種々の溶媒を用いた。すべての試料を２通りに試験した。
【０１５９】
【表３】
2016507530.tif 000004
【０１６０】
【表４】
2016507530.tif 000005
【０１６１】
上記データは、ゲル化剤が、室温と、試料を沸点に加熱した後との両方ともで種々の溶媒での小容量抽出による吸引を阻止するのに有効であることを示す。
【０１６２】
実施例３Ａ〜実施例３Ｆ
５ｍｇオキシコドン錠剤での注射針通過試験
以下の実施例３Ａ〜実施例３Ｆの製剤を静脈内抑止について試験した。
【０１６３】
【表５】
2016507530.tif 000006
【０１６４】
注射針通過性を、熱処理とともに、またはそれなしで、破砕された錠剤で行った。それぞれの錠剤用製剤を、同時に同じ期間およびオーブン温度（較正熱電対によりモニターした）下に置いた。注射針先端に置かれたフィルタ（円板に切断された紙巻きたばこフィルタ）を有する、２７ゲージ注射針を有する５ｍＬ注射器を用いて、吸引を行った。５ミリリットルの水道水を用いてそれぞれの破砕錠剤試料を希釈した。吸引試料を、オキシコドンＨＣｌ含有量についてＨＰＬＣにより分析した。表６は、ラベルクレームの吸引容量および％での結果を示し；図１は、このデータを図式形態で示す。
【０１６５】
【表６】
2016507530.tif 000007
【０１６６】
加熱期間は、褐色化または斑点などの錠剤の変色を観察することによって決定した。１５０℃未満の加熱は、４５分後でさえも色に影響を与えなかった。１５０℃に約２０分間加熱した場合、オキシコドンの５０％超が、キサンタンガムまたはＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を単独で含有する錠剤で回収されるが（実施例３Ａおよび実施例３Ｂ）、併用は、回収オキシコドンを１８％程度に低下させる（実施例３Ｄ）。このゲル化併用の利点は、２００℃未満の温度でより明らかである。２００℃を超える加熱は、炭化をもたらす。
【図１】
2016507530.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成27年9月28日(2015.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱不安定性ゲル化剤；
熱安定剤；および
乱用を受けやすい薬物
を含む、前記薬物の即時放出を与える固体経口剤形であって、
５００ｍｌのＳＧＦ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記薬物の少なくとも約８５％を４５分以内に放出する固体経口剤形。
【請求項２】
前記熱不安定性ゲル化剤がポリマー、好ましくは多糖、好ましくは微生物多糖、好ましくはキサンタンガムである、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項３】
前記熱安定剤が、前記熱不安定性ゲル化剤とは異なるゲル化剤、好ましくはポリマー、好ましくはアニオン性ポリマー、好ましくはポリアクリル酸、好ましくはカルボマーホモポリマーである、請求項１または２に記載の固体経口剤形。
【請求項４】
前記剤形が破砕され、５ｍｌの蒸留水と混合される場合に得られる粘性溶液に、好ましくは、約５．５〜８．５のｐＨ、好ましくは約６〜８のｐＨ、好ましくは約６．５〜７．５のｐＨを与えるｐＨ調節剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項５】
前記ｐＨ調節剤が重炭酸ナトリウムである、請求項４に記載の固体経口剤形。
【請求項６】
崩壊剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項７】
前記崩壊剤が、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項８】
前記熱不安定性ゲル化剤を前記剤形の約０．２５重量％〜約９０重量％の量で含む、請求項１〜７のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項９】
前記熱安定剤を前記剤形の約０．５重量％から約５０重量％の量で含む、請求項１〜８のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１０】
前記熱不安定性ゲル化剤と前記熱安定剤との比が、約１：１０〜約１０：１（ｗ／ｗ）である、請求項１〜９のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１１】
前記ｐＨ調節剤を前記剤形の約０．１重量％〜約２５重量％の量で含む、請求項４〜１０のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１２】
前記崩壊剤を前記剤形の約１重量％〜約２５重量％の量で含む、請求項６〜１１のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１３】
前記薬物と前記熱不安定性ゲル化剤との比が、約１：４０〜約４０：１（ｗ／ｗ）である、請求項１〜１２のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１４】
嫌忌剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項１５】
前記嫌忌剤が、吐剤、アンタゴニスト、苦味剤、刺激作用物質、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の固体経口剤形。
【請求項１６】
前記嫌忌剤が、界面活性剤、カプサイシン、およびカプサイシン類似体からなる群から選択される刺激作用物質である、請求項１５に記載の固体経口剤形。
【請求項１７】
前記界面活性剤が、ポロキサマー、ソルビタンモノエステル、モノオレイン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の固体経口剤形。
【請求項１８】
前記界面活性剤を前記剤形の約１重量％〜約２５重量％の量で含む、請求項１７に記載の固体経口剤形。
【請求項１９】
前記薬物が、好ましくはコデイン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択されるオピオイドアゴニスト、好ましくはオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１８のいずれかに記載の固体経口剤形。
【請求項２０】
約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合した前記剤形の粘度が、非経口また経鼻経路で投与された場合、前記薬物が全身的に吸収されるのを妨げるか、または前記薬物が全身的に吸収される能力を低減させる、請求項１〜１９のいずれかに記載の固体経口剤形。
【国際調査報告】
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