(57)【要約】ある態様において、本発明は、Δ１２−ＰＧＪ３の新規誘導体およびΔ１２−ＰＧＪ３およびその誘導体を得るためのモジュール合成経路を提供する。いくつかの態様において、Δ１２−ＰＧＪ３の誘導体は化学療法剤として有用である。本開示はまた、これらの誘導体の組成物ならびにその誘導体の使用の方法も記載する。【選択図】図３
2016533329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2016533329.tif 000346
（式中、
Ｙ１はＯ、ＮＲ１、またはＮ−ＯＲ１であり；
ここで、Ｒ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｘ１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、
【化２】
2016533329.tif 000347
であるか、または下記で定められるとおりＸ２と一緒になり；
ここで、
Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｘ３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または；
アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョン；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２；または−Ｙ２−Ｒ４であり；
ここで：
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、または最後の５基のうち何れかの置換バージョンであるか；またはＲ２は、−アルコキシジイル（Ｃ≦６）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（Ｃ≦１２）またはこの基の置換バージョンであり；Ｙ２は、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）；アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシジイル（Ｃ≦１２）であり；Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；ここでＲ２およびＲ３は上記で定められるとおりであり、かつ
Ｘ２は、
【化３】
2016533329.tif 000348
であるか、または下記で定められるとおりＸ１と一緒になり；
ここで：
Ａ２は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）またはこれらの基のうち何れかの置換バージョン；または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ４）−であり；
ここで：
Ｒ４は、アルキル（Ｃ≦１２）；アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；
Ｘ４は、水素、ヒドロキシ、または
アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールチオ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールチオ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アリールスルフィニル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールスルフィニル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルスルフィニル（Ｃ≦１２）、アリールスルホニル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールスルホニル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルスルホニル（Ｃ≦１２）またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり；かつ
ここで：
Ｘ１およびＸ２は式（ＩＩ）：
【化４】
2016533329.tif 000349
で示されるように一緒になり
ここで：
Ｙ１はＯ、ＮＨ、またはＮ−ＯＲ１であり；
ここで：
Ｒ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；
ｚは、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｘ５は、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、またはＳであり；
ここで：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）；または最後の３基のうち何れかの置換バージョンであり；かつ
Ｘ６は、アルキル（Ｃ≦１２）；アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）の化合物であって；
ただし、式：
【化５】
2016533329.tif 000350
を有しない化合物
または医薬的に許容可能なそれらの塩。
【請求項２】
式：
【化６】
2016533329.tif 000351
（式中：
Ｙ１はＯ、ＮＲ１、またはＮ−ＯＲ１であり；
ここで：
Ｒ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｘ１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、
【化７】
2016533329.tif 000352
であるか、または下記で定められるとおりＸ２と一緒になり；
ここで
Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｘ３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または
アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョン；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
ここで：
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦６）、アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、または最後の５基のうち何れかの置換バージョンであるか；またはＲ２は、−アルコキシジイル（Ｃ≦６）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（Ｃ≦１２）またはこの基の置換バージョンであり；かつ
Ｘ２は、
【化８】
2016533329.tif 000353
であるかまたは下記で定められるとおりＸ１と一緒になり；
ここで：
Ａ２は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；
Ｘ４は、水素、ヒドロキシ、または
アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールチオ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールチオ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アリールスルフィニル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールスルフィニル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルスルフィニル（Ｃ≦１２）、アリールスルホニル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールスルホニル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルスルホニル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；かつ
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ここで：
Ｘ１およびＸ２は、式（ＩＩ）：
【化９】
2016533329.tif 000354
で示されるように一緒になり、
ここで：
Ｙ１はＯ、ＮＨ、またはＮ−ＯＲ１であり；
ここで：
Ｒ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；
ｚは、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｘ５は、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、またはＳであり；
ここで：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）；または最後の３基のうち何れかの置換バージョンであり；かつ
Ｘ６は、アルキル（Ｃ≦１２）；アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）によってさらに定められる化合物であって；
ただし、式：
【化１０】
2016533329.tif 000355
を有しない、請求項１に記載の化合物
または医薬的に許容可能なそれらの塩。
【請求項３】
前記化合物が：
【化１１】
2016533329.tif 000356
（式中、
Ｙ１は、ＯまたはＮ−ＯＲ１であり；
ここで：
Ｒ１は、水素またはアルキル（Ｃ≦６）であり；
Ｘ１は、水素または
【化１２】
2016533329.tif 000357
であり；
ここで：
Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、またはヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｘ３は、水素、ヒドロキシ、
アルキル（Ｃ≦６）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョン；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
ここで：
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、アルキル（Ｃ≦６）、アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦６）、または最後の３基のうち何れかの置換バージョンであり；かつ
Ｘ２は、
【化１３】
2016533329.tif 000358
であり；
ここで：
Ａ２は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；
Ｘ４は、水素、ヒドロキシ、または
アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールチオ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールチオ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アリールスルホニル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールスルホニル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルスルホニル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；かつ
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ここで：
Ｘ１およびＸ２は、式（ＩＶ）：
【化１４】
2016533329.tif 000359
で示されるように一緒になり
ここで：
Ｙ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−ＯＲ１であり；
ここで：
Ｒ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；
ｚは、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｘ５は、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、またはＳであり；
ここで：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）；または最後の３基のうち何れかの置換バージョンであり；かつ
Ｘ６は、アルキル（Ｃ≦１２）；アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）として定められる化合物であって；
ただし、式：
【化１５】
2016533329.tif 000360
を有しない、請求項１に記載の化合物
または医薬的に許容可能なそれらの塩。
【請求項４】
式ＩＡによりさらに定められる、請求項１または２の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＢによりさらに定められる、請求項１または２の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＣによりさらに定められる、請求項１または２の何れかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１がＯである、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ１がＮ−ＯＨまたはＮ−ＯＭｅである、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ１がＮ−ＯＭｅである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１が、
【化１６】
2016533329.tif 000361
である、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１がアルカンジイル（Ｃ≦６）である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ１が−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１がアルケンジイル（Ｃ≦６）である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１がアキンジイル（ａｋｙｎｅｄｉｙｌ）（Ｃ≦６）である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１が
【化１７】
2016533329.tif 000362
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ１がヘテロアレンジイル（Ｃ≦６）である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ１が、
【化１８】
2016533329.tif 000363
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが３または４である、請求項１〜１８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが４である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが０である、請求項１〜１８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ３がヒドロキシである、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ３がアシル（Ｃ≦６）または置換アシル（Ｃ≦６）である、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ３が−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｍｅである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ３がヘテロアリール（Ｃ≦６）である、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ３が
【化１９】
2016533329.tif 000364
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ３がアリールオキシ（Ｃ≦１２）または置換アリールオキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ３が−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＭｅである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３であり、式中、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、または最後の５基のうち何れかの置換バージョンであるか；またはＲ２が−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（Ｃ≦１２）、−アルコキシジイル（Ｃ≦６）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（Ｃ≦１２）、または何れかの基の置換バージョンである、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２がアルキル（Ｃ≦８）または置換アルキル（Ｃ≦８）である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２がメチルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２がアルキルスルホニル（Ｃ≦８）または置換アルキルスルホニル（Ｃ≦８）である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｅｔである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２がアリールスルホニル（Ｃ≦８）または置換アリールスルホニル（Ｃ≦８）である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｐｈである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３が水素である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３がアルキル（Ｃ≦８）または置換アルキル（Ｃ≦８）である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３がメチルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３がアルコキシ（Ｃ≦８）または置換アルコキシ（Ｃ≦８）である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ３がメトキシである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２がヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、または置換アルコキシ（Ｃ≦８）であるか；またはＲ２が−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（Ｃ≦１２）、−アルコキシジイル（Ｃ≦６）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（Ｃ≦１２）、または何れかの基の置換バージョンである、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２がアルコキシ（Ｃ≦８）または置換アルコキシ（Ｃ≦８）である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２がメトキシ、イソプロポキシド、またはシクロプロポキシである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が−アルコキシジイル（Ｃ≦６）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（Ｃ≦１２）またはその置換バージョンである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｘ２が、
【化２０】
2016533329.tif 000365
である、請求項１〜２７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａ２がアルカンジイル（Ｃ≦８）または置換アルカンジイル（Ｃ≦８）である、請求項１〜４７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ａ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ａ２が−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）−、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｆ）−、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（Ｆ）−である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ａ２がアルケンジイル（Ｃ≦８）または置換アルケンジイル（Ｃ≦８）である、請求項１〜４７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａ２が−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
ｏが０、１、２、３、または４である、請求項１〜５２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
ｏが０、１、２、または３である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
ｏが０である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
ｏが１または２である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘ４が水素である、請求項１〜５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｘ４がヒドロキシである、請求項１〜５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｘ４がアルキル（Ｃ≦１２）、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｘ４がクバニル（ｃｕｂａｎｙｌ）またはビシクロ［１．１．１］ペンチルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｘ４がアルケニル（Ｃ≦８）または置換アルケニル（Ｃ≦８）である、請求項１〜５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｘ４が−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘ４が−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＦ３である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｘ４がアルキニル（Ｃ≦８）である、請求項１〜５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｘ４が−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｘ４がアリール（Ｃ≦１２）または置換アリール（Ｃ≦１２）である、請求項１〜５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｘ４がアリール（Ｃ≦１２）である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｘ４がフェニルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｘ４が置換アリール（Ｃ≦１２）である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｘ４が２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−メトキシメチルフェニル、３−メトキシメチルフェニル、４−メトキシメチルフェニル、２−ジメチルアミノメチルフェニル、３−ジメチルアミノメチルフェニル、または４−ジメチルアミノメチルフェニルである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｘ４がヘテロアリール（Ｃ≦１２）または置換ヘテロアリール（Ｃ≦１２）である、請求項１〜５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｘ４が２−チアゾイル、４−チアゾイル、２−チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、３−オキサゾリル、または
【化２１】
2016533329.tif 000366
である、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｘ４がヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｘ４がＮ−モルホリニルである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｘ４がアリールオキシ（Ｃ≦１２）または置換アリールオキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１〜５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｘ４がアリールオキシ（Ｃ≦１２）である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｘ４がフェニルオキシである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｘ４が置換アリールオキシ（Ｃ≦１２）である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｘ４が２−メトキシフェニルオキシ、３−メトキシフェニルオキシ、４−メトキシフェニルオキシ、２−フルオロフェニルオキシ、３−フルオロフェニルオキシ、４−フルオロフェニルオキシ、２−クロロフェニルオキシ、３−クロロフェニルオキシ、４−クロロフェニルオキシ、２−トリフルオロメチルフェニルオキシ、３−トリフルオロメチルフェニルオキシ、４−トリフルオロメチルフェニルオキシ、２−ジメチルアミノフェニルオキシ、３−ジメチルアミノフェニルオキシ、４−ジメチルアミノフェニルオキシ、２−メトキシメチルフェニルオキシ、３−メトキシメチルフェニルオキシ、４−メトキシメチルフェニルオキシ、２−ジメチルアミノメチルフェニルオキシ、３−ジメチルアミノメチルフェニルオキシ、または４−ジメチルアミノメチルフェニルオキシである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｘ４がヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）または置換ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）である、請求項１〜５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｘ４が２−チアゾイルオキシ、４−チアゾイルオキシ、２−チエニルオキシ、３−チエニルオキシ、２−オキサゾリルオキシ、３−オキサゾリルオキシ、または
【化２２】
2016533329.tif 000367
である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｘ４がアリールチオ（Ｃ≦１２）または置換アリールチオ（Ｃ≦１２）である、請求項１〜５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｘ４がアリールチオ（Ｃ≦１２）である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｘ４がフェニルチオである、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｘ４が置換アリールチオ（Ｃ≦１２）である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｘ４が２−メトキシフェニルチオ、３−メトキシフェニルチオ、４−メトキシフェニルチオ、２−フルオロフェニルチオ、３−フルオロフェニルチオ、４−フルオロフェニルチオ、２−クロロフェニルチオ、３−クロロフェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、２−トリフルオロメチルフェニルチオ、３−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−トリフルオロメチルフェニルチオ、２−ジメチルアミノフェニルチオ、３−ジメチルアミノフェニルチオ、４−ジメチルアミノフェニルチオ、２−メトキシメチルフェニルチオ、３−メトキシメチルフェニルチオ、４−メトキシメチルフェニルチオ、２−ジメチルアミノメチルフェニルチオ、３−ジメチルアミノメチルフェニルチオ、または４−ジメチルアミノメチルフェニルチオである、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｘ４がヘテロアリールチオ（Ｃ≦１２）または置換ヘテロアリールチオ（Ｃ≦１２）である、請求項１〜５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｘ４が２−チアゾイルチオ、４−チアゾイルチオ、２−チエニルチオ、３−チエニルチオ、２−オキサゾリルチオ、３−オキサゾリルチオ、または
【化２３】
2016533329.tif 000368
である、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｘ４がアリールスルホニル（Ｃ≦１２）または置換アリールスルホニル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｘ４がアリールスルホニル（Ｃ≦１２）である、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｘ４がフェニルスルホニルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｘ４が置換アリールスルホニル（Ｃ≦１２）である、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｘ４が２−メトキシフェニルスルホニル、３−メトキシフェニルスルホニル、４−メトキシフェニルスルホニル、２−フルオロフェニルスルホニル、３−フルオロフェニルスルホニル、４−フルオロフェニルスルホニル、２−クロロフェニルスルホニル、３−クロロフェニルスルホニル、４−クロロフェニルスルホニル、２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、２−ジメチルアミノフェニルスルホニル、３−ジメチルアミノフェニルスルホニル、４−ジメチルアミノフェニルスルホニル、２−メトキシメチルフェニルスルホニル、３−メトキシメチルフェニルスルホニル、４−メトキシメチルフェニルスルホニル、２−ジメチルアミノメチルフェニルスルホニル、３−ジメチルアミノメチルフェニルスルホニル、または４−ジメチルアミノメチルフェニルスルホニルである、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｘ４がヘテロアリールスルホニル（Ｃ≦１２）または置換ヘテロアリールスルホニル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜５６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｘ４が２−チアゾイルスルホニル、４−チアゾイルスルホニル、２−チエニルスルホニル、３−チエニルスルホニル、２−オキサゾリルスルホニル、３−オキサゾリルスルホニル、または
【化２４】
2016533329.tif 000369
である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｘ１およびＸ２が、式：
【化２５】
2016533329.tif 000370
（式中、
Ｙ１はＯ、ＮＨ、またはＮ−ＯＲ１であり；
ここで：
Ｒ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；
Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；
ｚは、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｘ５は、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、またはＳであり；
ここで：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）；または最後の３基のうち何れかの置換バージョンであり；かつ
Ｘ６は、アルキル（Ｃ≦１２）；アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）
により定められるとおり一緒になる、請求項１〜４および７〜９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ａ１がアルケンジイル（Ｃ≦６）である、請求項１〜４、７〜９、および９６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ａ１が−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ−である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
ｚが１、２、３、または４である、請求項１〜４、７〜９、および９６〜９８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１００】
ｚが３または４である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０１】
ｚが３である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｘ５がＯである、請求項１〜４、７〜９、および９６〜１０１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｘ６がアルケニル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜４、７〜９、および９６〜１０２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｘ６が−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
前記化合物が：
【化２６】
2016533329.tif 000371
2016533329.tif 000372
2016533329.tif 000373
または光学異性体または医薬的に許容可能なそれらの塩としてさらに定められる、請求項１〜１０４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
【化２７】
2016533329.tif 000374
2016533329.tif 000375
2016533329.tif 000376
または医薬的に許容可能なそれらの塩としてさらに定められる、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
請求項１〜１０６に記載の化合物と賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１０８】
経口の、脂肪内の、動脈内の、関節内の、頭蓋内の、真皮内の、病巣内の、筋肉内の、鼻腔内の、眼内の、心膜内の、腹腔内の、胸膜内の、前立腺内の、直腸内の、髄腔内の、気管内の、腫瘍内の、臍内の、膣内の、静脈内の、小胞内の（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌ）、硝子体内の、リポソームの、局所的、粘膜の、非経口の、直腸の、結膜下の、皮下の、舌下の、局所の、口腔粘膜の、経皮の、膣の、カテーテルを介する、洗浄を介する、持続点滴を介する、点滴を介する、吸入を介する、注射を介する、局所送達を介する、または局所灌流を介する投与のために製剤化される、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
経口の、局所の、動脈内の、腹腔内の、または静脈内の投与のために製剤化される、請求項１０８に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
経口投与のために製剤化される、請求項１０９に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
硬カプセル、軟カプセル、錠剤、シロップ剤、懸濁液、エマルション、溶液、固形散剤、ウエハース、またはエリキシル剤として製剤化される、請求項１０７〜１１０の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
腹腔内の投与用に製剤化される、請求項１０９に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
静脈内の投与用に製剤化される、請求項１０９に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
前記化合物の溶解度を改善する物質をさらに含む、請求項１０７〜１１３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
疾患または障害の処置を必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、医薬的有効量の請求項１〜１１４の何れか１項に記載の化合物もしくは組成物またはそれらの医薬的に許容可能な塩もしくは光学異性体を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１１６】
前記疾患が癌である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記癌が、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺の癌である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記癌が癌腫、肉腫、白血病、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、またはセミノーマである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
前記癌が白血病である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記白血病が急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、Ｔ−細胞前リンパ球性白血病、大顆粒リンパ球性白血病、または成人Ｔ−細胞白血病である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記白血病が慢性骨髄性白血病である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２２】
前記白血病が白血病幹細胞を生成させる、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２３】
前記処置が白血病幹細胞においてアポトーシスを誘導することを含む、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
第二の治療薬または様式を投与することを含む、請求項１１５〜１２１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２５】
第二の化学療法剤を投与することを含む、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記第二の化学療法剤がイマチニブである、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記第二の治療薬または様式が外科手術、放射線療法、または免疫療法である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２８】
前記患者が哺乳動物である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２９】
前記患者がヒトである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記患者がイミタニブ（ｉｍｉｔａｎｉｂ）に対して抵抗性である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１３１】
塩基を式：
【化２８】
2016533329.tif 000377
（式中：
Ｙ２はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＡ１であり；
ここで：
Ａ１は、アルキル（Ｃ≦６）、アルコキシ（Ｃ≦６）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；
Ｙ３は、アルキル（Ｃ≦１８）、アルケニル（Ｃ≦１８）、アルキニル（Ｃ≦１８）、アリール（Ｃ≦１８）、アラルキル（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１８）、または何れかのこれらの基の置換バージョン；または−Ｘ１−Ａ２−Ｒ１であり；
ここで：
Ｘ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；
Ａ２は、共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、またはＮＲ２であり；ここでＲ２は、アルキル（Ｃ≦６）または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；かつ
Ｒ１は、アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）
の化合物と反応させ、次いで式：
【化２９】
2016533329.tif 000378
（式中、
Ｙ４は、アルキル（Ｃ≦１８）、アルケニル（Ｃ≦１８）、アルキニル（Ｃ≦１８）、アリール（Ｃ≦１８）、アラルキル（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１８）、または何れかのこれらの基の置換バージョン；または−Ｘ２−Ａ３−Ｒ３であり；
ここで：
Ｘ２は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；
Ａ３は、共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、またはＮＲ４であり；ここでＲ４は、アルキル（Ｃ≦６）または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；かつ
Ｒ３は、アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）；
の化合物を添加して、式：
【化３０】
2016533329.tif 000379
（式中、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は上記で定められるとおりである）
の化合物を形成させること
から構成される、化合物を調製する方法。
【請求項１３２】
Ｙ２がＯである、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
Ｙ３がアルキル（Ｃ≦１８）、アルケニル（Ｃ≦１８）、アルキニル（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである、請求項１３１および１３２の何れかに記載の方法。
【請求項１３４】
Ｙ３がアルケニル（Ｃ≦１８）または置換アルケニル（Ｃ≦１８）である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
Ｙ３がアルキニル（Ｃ≦１８）または置換アルキニル（Ｃ≦１８）である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３６】
Ｙ３がヘテロアリール（Ｃ≦１８）または置換ヘテロアリール（Ｃ≦１８）である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３７】
Ｙ４がアルキル（Ｃ≦１８）、アルケニル（Ｃ≦１８）、アルキニル（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）、または何れかのこれらの基の置換バージョンである、請求項１３１〜１３６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３８】
Ｙ４がアルケニル（Ｃ≦１８）または置換アルケニル（Ｃ≦１８）である、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
Ｙ４がアルキニル（Ｃ≦１８）または置換アルキニル（Ｃ≦１８）である、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４０】
Ｙ４がヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）または置換ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）である、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４１】
前記塩基が金属アミド、アルキルリチウム、または水素化金属から選択される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１４２】
前記塩基がリチウムジイソプロピルアミドである、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
前記方法が有機溶媒を含む、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１４４】
前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記塩基が式ＸＸＸＩＩＩの化合物の前に添加される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１４６】
式ＸＸＸＩＶＡ、ＸＸＸＩＶＢ、およびＸＸＸＩＶＣの化合物と脱離基剤および塩基を反応させて、式：
【化３１】
2016533329.tif 000380
の化合物を形成させることをさらに含む、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１４７】
前記脱離基剤が塩化メシルである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記塩基が窒素含有塩基である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
前記塩基がトリエチルアミンである、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記反応が有機溶媒をさらに含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５１】
前記有機溶媒がジクロロメタンである、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記方法がアルミナを添加することをさらに含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５３】
前記方法が２０当量超のアルミナを添加することをさらに含む、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
式：
【化３２】
2016533329.tif 000381
（式中：
Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７であり；
ここで：
Ｒ７は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、またはアミン保護基であり；
Ｙ７は、水素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、−ＯＲ８、−ＳＲ９、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
ここで：
Ｒ８は、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ９は、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはチオール保護基であり；かつ
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、または一価アミノ保護基であるか；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって二価アミノ保護基を形成し；かつ
Ａ３は、アルキル（Ｃ≦１３）、アルケニル（Ｃ≦１３）、アルキニル（Ｃ≦１３）、アラルキル（Ｃ≦１３）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１３）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）
の化合物を調製する方法であって、
ａ）式：
【化３３】
2016533329.tif 000382
（式中：
Ｘ８は、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、−ＯＲ１２、−ＳＲ１３、または−ＮＲ１４Ｒ１５であり；
ここで：
Ｒ１２は、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ１３は、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはチオール保護基であり；かつ
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、または一価アミノ保護基であるか；またはＲ１４およびＲ１５は、一緒になって二価アミノ保護基形成を形成し；
Ｙ８はＯ、Ｓ、またはＮＲ１６であり；
ここで：
Ｒ１６は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、またはアミン保護基である）
の化合物を式：
【化３４】
2016533329.tif 000383
（式中：
Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、それぞれ独立に、アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）
の化合物と反応させて、式：
【化３５】
2016533329.tif 000384
（式中、Ｘ８およびＹ７は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；
ｂ）前記式ＬＩＶの化合物をオゾンと反応させて、式：
【化３６】
2016533329.tif 000385
（式中、Ｘ８およびＹ７は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ、
ｃ）前記式ＬＶの化合物をハロアルカン（Ｃ≦１２）、ハロアルケン（Ｃ≦１２）、ハロアルキンＣ≦１２）、ハロアラルカン（Ｃ≦１２）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンと反応させて、式：
【化３７】
2016533329.tif 000386
（式中、Ｘ８およびＹ７は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させて；かつ
ｄ）酸化剤の存在下で前記式ＬＶＩの化合物を酸化して、式ＬＩの化合物を形成させること
を含む、方法。
【請求項１５５】
Ｘ７がＯである、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
Ｙ７がヒドロキシである、請求項１５４または１５５の何れかに記載の方法。
【請求項１５７】
Ｙ７が−ＯＲ８（式中、Ｒ８は、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはヒドロキシ保護基である）である、請求項１５４または１５５の何れかに記載の方法。
【請求項１５８】
Ｙ７が−ＯＲ８（式中、Ｒ８はヒドロキシ保護基である）である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記ヒドロキシ保護基がアルキルシリル（Ｃ≦１２）である、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記アルキルシリル（Ｃ≦１２）がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
Ｘ８がヒドロキシである、請求項１５４〜１６０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６２】
Ｘ８が−ＯＲ１２（式中、Ｒ１２が、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはヒドロキシ保護基である）である、請求項１５４〜１６０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６３】
Ｒ１２がヒドロキシ保護基である、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
前記ヒドロキシ保護基がアルキルシリル（Ｃ≦１２）である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記アルキルシリル（Ｃ≦１２）がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
Ｙ８がＯである、請求項１５４〜１６５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６７】
Ｒ１７がアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１６８】
Ｒ１８がアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１６９】
Ｒ１９がアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１７０】
Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９がアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１５４および１６７〜１６９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７１】
Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９がブチルである、請求項１５４および１６７〜１７０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７２】
Ａ３がアルケニル（Ｃ≦１３）、置換アルケニル（Ｃ≦１３）、アルキニル（Ｃ≦１３）、または置換アルキニル（Ｃ≦１３）である、請求項１５４〜１７１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７３】
Ａ３がアルケニル（Ｃ≦１３）である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
Ａ３が−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
Ａ３が置換アルケニル（Ｃ≦１３）である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７６】
Ａ３が−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＦ３である、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
Ａ３がアルキニル（Ｃ≦１３）である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７８】
Ａ３が
【化３８】
2016533329.tif 000387
である、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
前記段階ａ）の反応が有機溶媒をさらに含む、請求項１５４および１５６〜１７１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８０】
前記溶媒がトルエンである、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
前記段階ａ）の反応がビナフチル化合物の鏡像異性体を添加することをさらに含む、請求項１５４、１５６〜１７１、および１７９〜１８０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８２】
前記ビナフチル化合物がＢＩＮＯＬである、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
ビナフチル化合物の鏡像異性体が（Ｓ）−ＢＩＮＯＬである、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８４】
前記段階ａ）の反応がチタン化合物を添加することをさらに含む、請求項１５４、１５６〜１７１、および１７９〜１８３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８５】
前記チタン化合物がチタン（ＩＶ）テトラアルコキシドである、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
前記チタン化合物がＴｉ（ＯｉＰｒ）４である、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
前記段階ａ）の反応が９０％より高い鏡像体過剰率（ｅｅ）で前記式ＬＩＶの化合物を生成させる、請求項１５４、１５６〜１７１、および１７９〜１８６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８８】
前記ｅｅが９５％より高い、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
前記段階ａ）の反応が前記式ＬＩＶの化合物を保護剤と反応させることを含む第２段階を含む、請求項１５４、１５６〜１７１、および１７９〜１８８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９０】
前記保護剤がシリル化剤である、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
前記保護剤がｔｅｒｔ−ブチルシリルクロリドである、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
前記第２段階が塩基を添加することをさらに含む、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９３】
前記塩基が窒素含有塩基である、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９４】
前記塩基がイミダゾールである、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
前記第２段階が前記式ＬＩＶの化合物を有機溶媒中で反応させることを含む、請求項１８９〜１９４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９６】
前記溶媒がジクロロメタンである、請求項１９５に記載の方法。
【請求項１９７】
前記段階ｂ）の反応が有機溶媒をさらに含む、請求項１５４、１５６〜１６５、および１７９〜１９６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９８】
前記ハロアルカン（Ｃ≦１２）がジクロロメタンである、請求項１９７に記載の方法。
【請求項１９９】
前記段階ｂ）の反応が、溶媒の色が青色に変化するまでオゾンを添加することをさらに含む、請求項１５４、１５６〜１６５、および１７９〜１９８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２００】
青色が消失するまで前記溶媒に窒素を吹き入れることをさらに含む、請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０１】
前記段階ｂ）の反応が塩基をさらに含む、請求項１５４、１５６〜１６５、および１７９〜２００の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０２】
前記塩基が金属重炭酸塩または炭酸塩である、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２０３】
前記塩基が金属重炭酸塩である、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
前記塩基が重炭酸ナトリウムである、請求項２０３に記載の方法。
【請求項２０５】
前記段階ｂ）の反応がホスフィン（Ｃ≦２４）を添加することをさらに含む、請求項１５４、１５６〜１６５、および１７９〜２０４の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０６】
前記ホスフィン（Ｃ≦２４）がトリフェニルホスフィンである、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
前記ホスフィンが青色の消失後に添加される、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０８】
前記段階ｃ）の反応が前記ハロアルカン（Ｃ≦１２）、ハロアルケン（Ｃ≦１２）、ハロアルキンＣ≦１２）、ハロアラルカンＣ≦１２）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンをホスフィン（Ｃ≦２４）と反応させることをさらに含む、請求項１５４、１５６〜１６５、および１７２〜２０７の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０９】
前記ホスフィン（Ｃ≦２４）がトリフェニルホスフィンであった、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１０】
前記反応が塩基をさらに含む、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１１】
前記塩基が非求核塩基である、請求項２１０に記載の方法。
【請求項２１２】
前記塩基が金属ビス（トリメチルシリル）アミンである、請求項２１０に記載の方法。
【請求項２１３】
前記塩基がＮａＨＭＤＳである、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１４】
前記反応が有機溶媒をさらに含む、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１５】
前記エーテル（Ｃ≦１２）がテトラヒドロフランである、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１６】
前記反応が約１０分〜約２時間の第一の時間にわたり反応させられる、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１７】
前記第一の時間が約３０分間である、請求項２１６に記載の方法。
【請求項２１８】
前記反応が前記第一の時間後に前記反応に前記式ＬＶＩの化合物を添加することを含む、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１９】
前記式ＬＶＩの化合物が滴下して添加される、請求項２１８に記載の方法。
【請求項２２０】
前記段階ｃ）の反応が約１：１５および約１５：１の間のＺ／Ｅ比を有する、請求項１５４、１５６〜１６５、および１７２〜２１９の何れか１項に記載の方法。
【請求項２２１】
前記Ｚ／Ｅ比が約１：１および１５：１である、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２２】
前記段階ｃ）の反応がピリジニウムトリブロミドを添加することを含む、Ｘ８の脱保護をさらに含む、請求項１５４、１５６〜１６５、および１７２〜２２１に記載の方法。
【請求項２２３】
前記脱保護が有機溶媒をさらに含む、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２４】
前記アルコール（Ｃ≦１２）がメタノールである、請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２５】
前記脱保護が水で前記反応を不活性化することをさらに含む、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２６】
前記段階ｄ）の酸化が有機溶媒をさらに含む、請求項１５４、１５６〜１６５、１７２〜２２５の何れか１項に記載の方法。
【請求項２２７】
前記ハロアルカン（Ｃ≦１２）がジクロロメタンである、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
前記酸化剤がデス−マーチン・ペルヨージナンである、請求項１５４、１５６〜１６５、および１７２〜２２７の何れか１項に記載の方法。
【請求項２２９】
前記段階ｄ）の酸化が前記反応を水溶液で不活性化することをさらに含む、請求項１５４、１５６〜１６５、および１７２〜２２８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２３０】
前記水溶液が金属重炭酸塩を含有する、請求項２２９に記載の方法。
【請求項２３１】
前記金属重炭酸塩が重炭酸ナトリウムである、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３２】
前記水溶液が金属チオ硫酸塩を含有する、請求項２２９に記載の方法。
【請求項２３３】
前記金属チオ硫酸塩がチオ硫酸ナトリウムである、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２３４】
前記水溶液が重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの混合物を含有する、請求項２２９〜２３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項２３５】
前記混合物が重炭酸ナトリウムとチオ硫酸ナトリウムとの１：１混合物である、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
前記段階ｃ）の反応が前記ハロアルカン（Ｃ≦１２）または置換ハロアルカン（Ｃ≦１２）をホスフィン（Ｃ≦２４）と反応させることをさらに含む、請求項１５４、１５６〜１６５、および１７２〜２０７の何れか１項に記載の方法。
【請求項２３７】
前記ハロアルカンがＣＢｒ４である、請求項２３６に記載の方法。
【請求項２３８】
前記ホスフィン（Ｃ≦２４）がトリフェニルホスフィンであった、請求項２３６に記載の方法。
【請求項２３９】
前記反応が第一の溶媒をさらに含む、請求項２３６に記載の方法。
【請求項２４０】
前記第一の溶媒が有機溶媒である、請求項２３９に記載の方法。
【請求項２４１】
前記ハロアルカン（Ｃ≦１２）がジクロロメタンである、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２４２】
前記反応が約１分〜約１時間の第一の時間にわたり反応させられる、請求項２３６に記載の方法。
【請求項２４３】
前記第一の時間が約１０分間である、請求項２４２に記載の方法。
【請求項２４４】
前記反応が、前記第一の時間後に前記反応に前記式ＬＶＩの化合物を添加することを含む、請求項２３６に記載の方法。
【請求項２４５】
前記式ＬＶＩの化合物が滴下して添加される、請求項２４４に記載の方法。
【請求項２４６】
前記反応が約１０分〜約２時間の第二の時間にわたり反応させられる、請求項２４４に記載の方法。
【請求項２４７】
前記反応が第二の溶媒を添加することをさらに含む、請求項２３６に記載の方法。
【請求項２４８】
前記第二の溶媒が有機溶媒である、請求項２４７に記載の方法。
【請求項２４９】
前記アルカン（Ｃ≦１２）がヘキサンである、請求項２４８に記載の方法。
【請求項２５０】
前記段階ｃ）の反応が約１：１５および約１５：１の間のＺ／Ｅ比を有する、請求項１５４、１５６〜１６５、および１７２〜２４９の何れか１項に記載の方法。
【請求項２５１】
前記Ｚ／Ｅ比が約１：１および１５：１である、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５２】
前記ハロアルカン（Ｃ≦１２）、ホスフィン（Ｃ≦２４）、および前記式ＬＶＩの化合物の反応の生成物を塩基と反応させることをさらに含む、請求項２３６に記載の方法。
【請求項２５３】
塩基が強塩基である、請求項２５２に記載の方法。
【請求項２５４】
前記塩基が有機リチウム試薬である、請求項２５２に記載の方法。
【請求項２５５】
前記有機リチウム試薬がｎ−ブチルリチウムである、請求項２５４に記載の方法。
【請求項２５６】
前記反応が有機溶媒をさらに含む、請求項２５２に記載の方法。
【請求項２５７】
前記エーテル（Ｃ≦１２）がテトラヒドロフランである、請求項２５６に記載の方法。
【請求項２５８】
前記反応が、第二のハロアルカン（Ｃ≦１２）、ハロアルケン（Ｃ≦１２）、ハロアルキンＣ≦１２）、ハロアラルカンＣ≦１２）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンを添加することをさらに含む、請求項２５２に記載の方法。
【請求項２５９】
前記第二のハロアルカン（Ｃ≦１２）がヨウ化エチルである、請求項２５８に記載の方法。
【請求項２６０】
前記反応が、前記第二のハロアルカン（Ｃ≦１２）、ハロアルケン（Ｃ≦１２）、ハロアルキンＣ≦１２）、ハロアラルカンＣ≦１２）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンの添加前に前記溶媒を約−１００℃〜約−２０℃の温度に冷却することをさらに含む、請求項２５２に記載の方法。
【請求項２６１】
前記反応への前記ハロアルカン（Ｃ≦１２）、ハロアルケン（Ｃ≦１２）、ハロアルキンＣ≦１２）、ハロアラルカンＣ≦１２）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンの添加後に、約１０℃〜約４０℃の温度まで前記反応を温めることをさらに含む、請求項２６０に記載の方法。
【請求項２６２】
前記段階ｃ）の反応が、ピリジニウムトリブロミドを添加することを含む、Ｘ８の脱保護をさらに含む、請求項１５４、１５６〜１６５、および１７２〜２５１に記載の方法。
【請求項２６３】
前記脱保護が有機溶媒をさらに含む、請求項２６２に記載の方法。
【請求項２６４】
前記アルコール（Ｃ≦１２）がメタノールである、請求項２６３に記載の方法。
【請求項２６５】
前記脱保護が水で前記反応を不活性化することをさらに含む、請求項２６２に記載の方法。
【請求項２６６】
前記ハロアルカン（Ｃ≦１２）、ホスフィン（Ｃ≦２４）、および前記式ＬＶＩの化合物の反応の生成物をハロアルキンＣ≦１２）または置換ハロアルキン（Ｃ≦１２）、塩基、および金属と反応させることをさらに含む、請求項２３６に記載の方法。
【請求項２６７】
前記塩基が金属炭酸塩である、請求項２６６に記載の方法。
【請求項２６８】
前記塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸リチウムである、請求項２６６に記載の方法。
【請求項２６９】
前記塩基が炭酸カリウムである、請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７０】
前記金属が金属塩である、請求項２６６に記載の方法。
【請求項２７１】
前記金属塩が銅（Ｉ）塩である、請求項２７０に記載の方法。
【請求項２７２】
前記金属塩がＣｕＩである、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２７３】
前記ハロアルキン（Ｃ≦１２）がハロアルキン（Ｃ≦８）である、請求項２６６に記載の方法。
【請求項２７４】
前記ハロアルキン（Ｃ≦８）が１−ブロモ−２−ペンチン（ｐｅｎｔｙｎｅ）である、請求項２７３に記載の方法。
【請求項２７５】
ヨウ化物塩を添加することをさらに含む、請求項２６６に記載の方法。
【請求項２７６】
前記ヨウ化物塩がヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化マグネシウム、またはヨウ化カルシウムである、請求項２７５に記載の方法。
【請求項２７７】
前記反応が有機溶媒をさらに含む、請求項２６６に記載の方法。
【請求項２７８】
前記アミド（Ｃ≦１２）がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項２７７に記載の方法。
【請求項２７９】
前記反応が激しく撹拌され暗所で行われる、請求項２６６に記載の方法。
【請求項２８０】
前記反応が金属懸濁物の存在下で前記反応の生成物を還元することをさらに含む、請求項２６６に記載の方法。
【請求項２８１】
前記反応が有機溶媒をさらに含む、請求項２８０に記載の方法。
【請求項２８２】
前記アルコール（Ｃ≦１２）がエタノールである、請求項２８１に記載の方法。
【請求項２８３】
前記金属懸濁物が遷移金属である、請求項２８０に記載の方法。
【請求項２８４】
前記金属懸濁物が金属塩を含む、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８５】
前記金属塩がニッケル（ＩＩ）塩である、請求項２８４に記載の方法。
【請求項２８６】
前記ニッケル（ＩＩ）塩が二酢酸ニッケル（ＩＩ）である、請求項２８５に記載の方法。
【請求項２８７】
前記ニッケル（ＩＩ）塩が四水和物である、請求項２８６に記載の方法。
【請求項２８８】
前記方法が還元剤を添加することをさらに含む、請求項２８０に記載の方法。
【請求項２８９】
前記還元剤が水素化ホウ素金属である、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９０】
前記水素化金属が水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、および水素化ホウ素カリウムである、請求項２８９に記載の方法。
【請求項２９１】
前記方法がＨ２ガスを添加することをさらに含む、請求項２８０に記載の方法。
【請求項２９２】
前記反応がＨ２ガスの添加後に１，２−ジアミノエタンを添加することをさらに含む、請求項２８０に記載の方法。
【請求項２９３】
前記反応が前記反応を暗所で行うことを含む、請求項２８０に記載の方法。
【請求項２９４】
式：
【化３９】
2016533329.tif 000388
（式中：
Ｙ１は、アルキル（Ｃ≦１８）、アルケニル（Ｃ≦１８）、アルキニル（Ｃ≦１８）、アラルキル（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；かつ
Ｙ２はＯ、Ｓ、およびＮＲ１であり、
ここでＲ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）である）
のエノンを調製する方法であって、
Ａ）式：
【化４０】
2016533329.tif 000389
の化合物を酸および式：
【化４１】
2016533329.tif 000390
（式中、：
Ｒ２は、ヒドロキシ、メルカプト、または−ＮＨＲ１であり、ここでＲ１は上記で定められるとおりである）
の化合物と反応させて、式：
【化４２】
2016533329.tif 000391
（式中：
Ｙ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１−であり、ここでＲ１は上記で定められるとおりである）
の化合物を形成させ；
Ｂ）前記式ＬＸＩＸの化合物を塩基および式Ｘ１−Ｙ１（式中、Ｘ１は、ハロまたは、ヒドロキシル基の除去能を促進する基であり、Ｙ１は上記で定められるとおりである）の化合物と反応させて、式：
【化４３】
2016533329.tif 000392
（式中：Ｙ１およびＹ３は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；かつ
Ｃ）前記式ＬＸＸの化合物を還元剤で還元して式ＬＸＶＩの化合物を形成させること
を含む方法。
【請求項２９５】
段階Ｂ）で生成された鏡像異性体を塩基で所望の鏡像異性体にエピマー化することをさらに含む、請求項２９４に記載の方法。
【請求項２９６】
前記塩基がアルコキシド塩基である、請求項２９５に記載の方法。
【請求項２９７】
前記塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項２９６に記載の方法。
【請求項２９８】
前記方法が有機溶媒をさらに含む、請求項２９５に記載の方法。
【請求項２９９】
前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項２９８に記載の方法。
【請求項３００】
前記段階ａ）の酸が、水中でのｐＫａが０未満である強酸である、請求項２９４に記載の方法。
【請求項３０１】
前記酸がｐ−トルエンスルホン酸である、請求項３００に記載の方法。
【請求項３０２】
段階Ａ）が有機溶媒をさらに含む、請求項２９４に記載の方法。
【請求項３０３】
前記有機溶媒がベンゼンである、請求項３０２に記載の方法。
【請求項３０４】
前記段階Ｂ）の塩基が非求核性強塩基である、請求項２９４に記載の方法。
【請求項３０５】
前記塩基がジアルキル（Ｃ≦１２）アミドである、請求項３０４に記載の方法。
【請求項３０６】
前記塩基がリチウムジイソプロピルアミドである、請求項３０５に記載の方法。
【請求項３０７】
前記段階Ｂ）の反応が１，３−ジメチル−２−イミダゾリドンを添加することをさらに含む、請求項５８２に記載の方法。
【請求項３０８】
前記段階Ｂ）の反応が、Ｘ１−Ｙ１を添加する前に前記塩基および前記式ＬＸＩＸの化合物を添加することをさらに含む、請求項２９４に記載の方法。
【請求項３０９】
前記段階Ｂ）の反応が有機溶媒をさらに含む、請求項２９４に記載の方法。
【請求項３１０】
前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１１】
前記段階Ｃ）の還元剤が水素化アルミニウム試薬である、請求項２９４に記載の方法。
【請求項３１２】
前記還元剤がＤＩＢＡＬ−Ｈである、請求項５９９に記載の方法。
【請求項３１３】
前記段階Ｃ）の還元が有機溶媒をさらに含む、請求項２９４に記載の方法
【請求項３１４】
前記有機溶媒がジエチルエーテルである、請求項３１３に記載の方法。
【請求項３１５】
結果として、２５％より高い３段階からの収率が得られる、請求項２９４〜３１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項３１６】
前記収率が４０％より高い、請求項３１５に記載の方法。
【請求項３１７】
式：Ｘ１−Ｙ１の化合物を調製する方法をさらに含む、請求項２９４に記載の方法であって、前記式が：
【化４４】
2016533329.tif 000393
（式中：
Ｘ１は、ハロまたは、ヒドロキシル基の除去能を促進する基であり；かつ
Ｒ２は、アルキル（Ｃ≦１５）、アルケニル（Ｃ≦１５）、アルキニル（Ｃ≦１５）、アラルキル（Ｃ≦１５）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１５）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）
としてさらに定められ、
Ａ）式：
【化４５】
2016533329.tif 000394
の化合物を塩基の存在下でパラホルムアルデヒドと反応させて、式：
【化４６】
2016533329.tif 000395
（式中：Ｒ２は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；
Ｂ）前記式ＬＸＸＩＩＩの化合物を還元剤で還元して、式：
【化４７】
2016533329.tif 000396
（式中：Ｒ２は上記で定められるとおりである）の化合物を生成させ；かつ
Ｃ）前記式ＬＸＸＩＶの化合物を脱離基剤またはハロゲン化剤と反応させて、ＬＸＸＩの化合物を形成させること
を含む方法。
【請求項３１８】
Ｘ１がハロである、請求項３１７に記載の方法。
【請求項３１９】
前記段階Ａ）の塩基が非求核性強塩基である、請求項３１７に記載の方法。
【請求項３２０】
前記塩基がアルキル（Ｃ≦１２）リチウムである、請求項３１９に記載の方法。
【請求項３２１】
前記塩基がｎ−ブチルリチウムである、請求項３２０に記載の方法。
【請求項３２２】
パラホルムアルデヒドが式：ＨＯ（ＣＨ２Ｏ）ｎＨの化合物であり、ここでｎが１〜２５０である、請求項３１７に記載の方法。
【請求項３２３】
ｎが８〜１００である、請求項３２２に記載の方法。
【請求項３２４】
前記段階Ａ）の反応が有機溶媒を含む、請求項３１７に記載の方法。
【請求項３２５】
前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３２４に記載の方法。
【請求項３２６】
前記段階Ｂ）の還元剤が遷移金属、配位子、水素化ホウ素、および水素ガスを含む、請求項３１７に記載の方法。
【請求項３２７】
前記遷移金属が酢酸ニッケル（ＩＩ）である、請求項３２６に記載の方法。
【請求項３２８】
前記遷移金属が酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物である、請求項３２７に記載の方法。
【請求項３２９】
前記配位子がエチレンジアミンである、請求項３２６に記載の方法。
【請求項３３０】
前記水素化ホウ素が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項３２６に記載の方法。
【請求項３３１】
前記段階Ｂ）の還元が有機溶媒をさらに含む、請求項３１７に記載の方法。
【請求項３３２】
前記有機溶媒がエタノールである、請求項３３１に記載の方法。
【請求項３３３】
前記段階ｃ）の反応がハロゲン化剤を含む、請求項３１７に記載の方法。
【請求項３３４】
前記ハロゲン化剤が四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンである、請求項３３３に記載の方法。
【請求項３３５】
前記段階ｃ）の反応が有機溶媒をさらに含む、請求項３１７に記載の方法。
【請求項３３６】
前記有機溶媒がアセトニトリルである、請求項３３５に記載の方法。
【請求項３３７】
式：
【化４８】
2016533329.tif 000397
（式中：
Ｙ１は、アルキル（Ｃ≦１５）、アルケニル（Ｃ≦１５）、アルキニル（Ｃ≦１５）、アラルキル（Ｃ≦１５）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１５）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）
のエノンを調製する方法であって；
Ａ）式：
【化４９】
2016533329.tif 000398
の化合物を酸化剤と反応させて、式：
【化５０】
2016533329.tif 000399
の化合物を形成させ；
Ｂ）前記式ＬＸＸＶＩＩの化合物を過酸化物および塩基と反応させて、式：
【化５１】
2016533329.tif 000400
（式中、Ｒ１は、アルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である）の化合物を形成させ；
Ｃ）前記式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を還元剤で還元して、式；
【化５２】
2016533329.tif 000401
の化合物を形成させ；
Ｄ）前記式ＬＸＸＩＸの化合物を強塩基、トリフェニルホスフィンおよびハロアルカン（Ｃ≦１６）、ハロアルケン（Ｃ≦１６）、ハロアルキン（Ｃ≦１６）、ハロアラルカン（Ｃ≦１６）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１６）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンと反応させて、式：
【化５３】
2016533329.tif 000402
の化合物を形成させ；
Ｅ）前記式ＬＸＸＸの化合物を酸化剤で酸化して、式ＬＸＸＶの化合物を形成させること
を含む方法。
【請求項３３８】
前記段階ａ）の酸化が、トリクロロシランでの酸化とそれに続くフッ化物源および過酸化物の添加を含む、請求項３３７に記載の方法。
【請求項３３９】
トリクロロシランでの前記酸化が、（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−メトキシ−１，１’−ビナフチルおよびパラジウム塩をさらに含む、請求項３３８に記載の方法。
【請求項３４０】
前記パラジウム塩が［η３−Ｃ３Ｈ５ＰｄＣｌ］２である、請求項３３９に記載の方法。
【請求項３４１】
前記フッ化物源が無機フッ化物である、請求項６２６に記載の方法。
【請求項３４２】
前記フッ化物源がフッ化カリウムである、請求項３４１に記載の方法。
【請求項３４３】
前記過酸化物が過酸化水素である、請求項３３８に記載の方法。
【請求項３４４】
前記酸化が有機溶媒をさらに含む、請求項３３７に記載の方法。
【請求項３４５】
前記有機溶媒が２以上の有機溶媒の混合物である、請求項３４４に記載の方法。
【請求項３４６】
前記有機溶媒がテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物である、請求項３４５に記載の方法。
【請求項３４７】
前記溶媒がジクロロメタンである、請求項３４４に記載の方法。
【請求項３４８】
前記段階Ａ）の酸化が、トリクロロシランでの前記酸化後に塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド、および塩基での酸化をさらに含む、請求項３３８に記載の方法。
【請求項３４９】
前記塩基が窒素含有塩基である、請求項３４８に記載の方法。
【請求項３５０】
前記塩基がトリエチルアミンである、請求項３４９に記載の方法。
【請求項３５１】
前記段階Ｂ）の過酸化物がトリフェニルメチルペルオキシドである、請求項３３７に記載の方法。
【請求項３５２】
前記段階Ｂ）の塩基が非求核性強塩基である、請求項３３７に記載の方法。
【請求項３５３】
前記塩基がアルキル（Ｃ≦１２）リチウムである、請求項３５２に記載の方法。
【請求項３５４】
前記塩基がｎ−ブチルリチウムである、請求項３５３に記載の方法。
【請求項３５５】
前記段階Ｂ）の反応が第二の塩基をさらに含む、請求項３３７に記載の方法。
【請求項３５６】
前記第二の塩基がアルコキシド（Ｃ≦１２）または置換アルコキシド（Ｃ≦１２）である、請求項３５５に記載の方法。
【請求項３５７】
前記第二の塩基がメトキシドである、請求項３５６に記載の方法。
【請求項３５８】
前記段階Ｃ）の還元剤が水素化アルミニウムである、請求項３３７に記載の方法。
【請求項３５９】
前記水素化アルミニウムがＤＩＢＡＬ−Ｈである、請求項３５８に記載の方法。
【請求項３６０】
前記段階Ｄ）の強塩基が非求核性強塩基である、請求項３３７に記載の方法。
【請求項３６１】
前記強塩基がＮａＨＭＤＳである、請求項３６０に記載の方法。
【請求項３６２】
前記ハロアルカン（Ｃ≦１６）がＩＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ６Ｈ４ＯＣＨ３である、請求項３３７に記載の方法。
【請求項３６３】
前記段階Ｄ）の反応が有機溶媒を含む、請求項３３７に記載の方法。
【請求項３６４】
前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３６３に記載の方法。
【請求項３６５】
前記段階Ｅ）の酸化剤がクロム酸試薬である、請求項３３７に記載の方法。
【請求項３６６】
前記酸化剤がクロロクロム酸ピリジニウムである、請求項３６５に記載の方法。
【請求項３６７】
前記段階Ｅ）の酸化が有機溶媒を含む、請求項３３７に記載の方法。
【請求項３６８】
前記有機溶媒がジクロロメタンである、請求項３６７に記載の方法。
【請求項３６９】
式：
【化５４】
2016533329.tif 000403
（式中：
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、または−ＯＸ１であり、ここでＸ１はヒドロキシ保護基であり；かつ
Ｒ２は、アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）
のアルデヒドを調製する方法であって、
Ａ）式：
【化５５】
2016533329.tif 000404
の化合物を還元剤で還元して、式：
【化５６】
2016533329.tif 000405
の化合物を形成させ；
Ｂ）前記式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物を塩基と反応させて、式：
【化５７】
2016533329.tif 000406
（式中：
Ｘ１は、水素またはヒドロキシ保護基である）の化合物を形成させ；
Ｃ）前記式ＬＸＸＸＩＶの化合物をホモロゲーションして、式：
【化５８】
2016533329.tif 000407
の化合物を形成させ；
Ｄ）前記式ＬＸＸＸＶの化合物を酸化剤で酸化して、ＬＸＸＸＩの化合物を形成させること
を含む方法。
【請求項３７０】
前記段階Ａ）の還元剤が水素化ホウ素試薬である、請求項３６９に記載の方法。
【請求項３７１】
前記還元剤が三水素化ホウ素ジメチルスルフィドである、請求項３７０に記載の方法。
【請求項３７２】
段階Ａ）が有機溶媒をさらに含む、請求項３６９に記載の方法。
【請求項３７３】
前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３７２に記載の方法。
【請求項３７４】
前記段階Ｂ）の塩基が非求核性強塩基を含む、請求項３６９に記載の方法。
【請求項３７５】
前記塩基が水素化金属である、請求項３７４に記載の方法。
【請求項３７６】
前記塩基が水素化ナトリウムである、請求項３７５に記載の方法。
【請求項３７７】
前記段階Ｂ）がヒドロキシ基保護剤を添加することをさらに含む、請求項３６９に記載の方法。
【請求項３７８】
前記ヒドロキシ基保護剤がｐ−メトキシベンジルブロミドである、請求項３７７に記載の方法。
【請求項３７９】
前記段階Ｂ）がテトラブチルアンモニウムヨージドをさらに含む、請求項３７７に記載の方法。
【請求項３８０】
段階Ｂ）が有機溶媒をさらに含む、請求項３６９に記載の方法。
【請求項３８１】
前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３８０に記載の方法。
【請求項３８２】
前記段階Ｃ）のホモロゲーションが、
Ａ）式ＬＸＸＸＩＶの化合物をＭｇＢｒ−ＣＨ＝ＣＨＸ２（式中、Ｘ２は、アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）と反応させて、式：
【化５９】
2016533329.tif 000408
（式中、Ｒ３は水素であり、Ｘ１およびＸ２は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；
Ｂ）前記式ＬＸＸＸＶＩの化合物をヒドロキシ保護剤および塩基で保護して、式：
【化６０】
2016533329.tif 000409
（式中：Ｘ１およびＸ２は上記で定められるとおりであり、Ｒ３はヒドロキシ保護基である）
の化合物を形成させること
を含む、請求項３６９に記載の方法。
【請求項３８３】
前記段階Ｃ）のホモロゲーションが、
Ａ）前記式ＬＸＸＸＶＩＩの化合物を酸化剤と反応させて、式：
【化６１】
2016533329.tif 000410
（式中：Ｘ１およびＲ３は上記で定められるとおりである）
の化合物を形成させ；かつ
Ｂ）前記式ＬＸＸＸＶＩＩＩの化合物をホスフィン、ハロアルカン（Ｃ≦１１）、ハロアルケン（Ｃ≦１１）、ハロアルキン（Ｃ≦１１）、ハロアラルカン（Ｃ≦１１）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１１）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョン、および塩基と反応させて、式：
【化６２】
2016533329.tif 000411
（式中：Ｘ１、Ｒ２、およびＲ３は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させること
をさらに含む、請求項３８２に記載の方法。
【請求項３８４】
前記段階Ａ）の酸化剤がオスミウム化合物である、請求項３８３に記載の方法。
【請求項３８５】
前記酸化剤が四酸化オスミウムである、請求項３８４に記載の方法。
【請求項３８６】
前記酸化剤が第二の酸化剤をさらに含む、請求項３８４に記載の方法。
【請求項３８７】
前記第二の酸化剤が超原子価ヨウ素化合物である、請求項３８６に記載の方法。
【請求項３８８】
前記第二の酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムである、請求項３８７に記載の方法。
【請求項３８９】
前記段階Ａ）の酸化が有機溶媒をさらに含む、請求項３８４に記載の方法。
【請求項３９０】
前記有機溶媒が混合物である、請求項３８９に記載の方法。
【請求項３９１】
前記有機溶媒がテトラヒドロフランおよび水の混合物である、請求項３９０に記載の方法。
【請求項３９２】
前記段階Ｂ）の塩基が非求核性強塩基である、請求項３８４に記載の方法。
【請求項３９３】
前記塩基がＮａＨＭＤＳである、請求項３８５に記載の方法。
【請求項３９４】
前記ホスフィンがトリフェニルホスフィンである、請求項３８４に記載の方法。
【請求項３９５】
前記段階Ｂ）の反応が有機溶媒をさらに含む、請求項３８４に記載の方法。
【請求項３９６】
前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３９５に記載の方法。
【請求項３９７】
前記段階Ａ）の反応が有機溶媒をさらに含む、請求項３８２に記載の方法。
【請求項３９８】
前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３９７に記載の方法。
【請求項３９９】
前記段階Ｂ）のヒドロキシ保護剤がアルキルシリル（Ｃ≦１８）ハロゲン化物である、請求項３８２に記載の方法。
【請求項４００】
前記ヒドロキシ保護剤がトリ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルクロリドである、請求項３９９に記載の方法。
【請求項４０１】
前記段階Ｂ）の塩基が窒素含有塩基である、請求項３８２に記載の方法。
【請求項４０２】
前記塩基がイミダゾールである、請求項４０１に記載の方法。
【請求項４０３】
前記段階Ｂ）の保護が有機溶媒をさらに含む、請求項３８２に記載の方法。
【請求項４０４】
前記有機溶媒がジクロロメタンである、請求項４０３に記載の方法。
【請求項４０５】
前記段階Ｃ）のホモロゲーションが、酸化剤で前記式ＬＸＸＸＩＸの化合物を脱保護することをさらに含む、請求項３６９に記載の方法。
【請求項４０６】
前記酸化剤が２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−パラ−ベンゾキノンである、請求項４０５に記載の方法。
【請求項４０７】
前記脱保護が溶媒をさらに含む、請求項４０５に記載の方法。
【請求項４０８】
前記有機溶媒が混合物である、請求項４０７に記載の方法。
【請求項４０９】
前記有機溶媒がジクロロメタンおよびｐＨ７．０水性緩衝液の混合物である、請求項４０８に記載の方法。
【請求項４１０】
前記段階Ｃ）のホモロゲーションが、
Ａ）前記式ＬＸＸＸＶの化合物を末端アルキン（Ｃ≦１４）、ルイス塩基、および塩基と反応させて、式：
【化６３】
2016533329.tif 000412
（式中：Ｘ１は上記で定められるとおりであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ３は末端アルキン（Ｃ≦１２）である）の化合物を生成させ；
Ｂ）前記式ＸＣの化合物をヒドロキシ保護剤および塩基で保護して、式：
【化６４】
2016533329.tif 000413
（式中：Ｘ１およびＸ３は、上記で定められるとおりであり、Ｒ３はヒドロキシ保護基である）の化合物を形成させ；かつ
Ｃ）前記式ＸＣの化合物を還元剤で還元して、式ＬＸＸＸＶの化合物を形成させること
を含む、請求項３６９に記載の方法。
【請求項４１１】
前記ルイス塩基がボロン化合物である、請求項４１０に記載の方法。
【請求項４１２】
前記ルイス塩基がトリフルオロボレートエーテラートである、請求項４１１に記載の方法。
【請求項４１３】
前記塩基が強塩基である、請求項４１０に記載の方法。
【請求項４１４】
前記塩基がアルキル（Ｃ≦１２）リチウムである、請求項４１３に記載の方法。
【請求項４１５】
前記塩基がｎ−ブチルリチウムである、請求項４１４に記載の方法。
【請求項４１６】
前記段階Ａ）の反応が有機溶媒をさらに含む、請求項４１０に記載の方法。
【請求項４１７】
前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項４１６に記載の方法。
【請求項４１８】
前記段階Ｂ）のヒドロキシ保護剤がシリル化剤である、請求項４１０に記載の方法。
【請求項４１９】
前記ヒドロキシ保護剤がトリ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルクロリドである、請求項４１８に記載の方法。
【請求項４２０】
前記段階Ｂ）の塩基が窒素含有塩基である、請求項４１０に記載の方法。
【請求項４２１】
前記塩基がイミダゾールである、請求項４２０に記載の方法。
【請求項４２２】
前記段階Ｂ）の保護が有機溶媒をさらに含む、請求項４１０に記載の方法。
【請求項４２３】
前記有機溶媒がジクロロメタンである、請求項４２２に記載の方法。
【請求項４２４】
前記段階Ｃ）の還元剤が遷移金属、配位子、水素化ホウ素、および水素ガスを含む、請求項４１０に記載の方法。
【請求項４２５】
前記遷移金属が酢酸ニッケル（ＩＩ）である、請求項４２４に記載の方法。
【請求項４２６】
前記遷移金属が酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物である、請求項４２５に記載の方法。
【請求項４２７】
前記配位子がエチレンジアミンである、請求項４２４に記載の方法。
【請求項４２８】
前記水素化ホウ素が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項４２４に記載の方法。
【請求項４２９】
前記段階Ｃ）の還元が有機溶媒をさらに含む、請求項４１０に記載の方法。
【請求項４３０】
前記有機溶媒がエタノールである、請求項３３１に記載の方法。
【請求項４３１】
前記段階Ｄ）の酸化剤が超原子価ヨウ素化合物である、請求項３６９に記載の方法。
【請求項４３２】
前記酸化剤が１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンである、請求項４３１に記載の方法。
【請求項４３３】
前記段階Ｄ）の酸化が有機溶媒をさらに含む、請求項３６９に記載の方法。
【請求項４３４】
前記有機溶媒がジクロロメタンである、請求項４３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１３年９月２５日提出の米国仮出願第６１／８８２，０９３号、２０１３年１０月３０日提出の米国仮出願第６１／８９７，６８１号、２０１３年１２月２３日提出の米国仮出願第６１／９２０，３０２号、２０１４年３月１７日提出の米国仮出願第６１／９５４，２９５号、および２０１４年４月１４日提出の米国仮出願第６１／９７９，２７６号（これらの出願のそれぞれの内容全体は本明細書中に参照により組み込まれる）の優先権を主張する。
【０００２】
この開示は、医薬、薬理学、化学および腫瘍学の分野に関する。特に、プロスタグランジンに関連する、新規化合物および合成方法を開示する。
【背景技術】
【０００３】
白血病は、「芽球」と呼ばれる未成熟白血球の異常な増加を特徴とする、血液または骨髄の癌のタイプである。白血病は、様々な疾患を包含する広義語である。同様に、これは、全て血液新生物として知られる、血液、骨髄およびリンパ系に影響を及ぼす、さらにより幅広い疾患群の一部である。白血病は、あらゆる世代の者に影響を及ぼし得る。２０００年には、世界中でおよそ２５６，０００人の小児および成人がある種の形態の白血病を発症しており、２０９，０００人がそれにより死亡した。全白血病の約９０％が、成人で診断されている。
【０００４】
白血病は治療可能な疾患である。殆どの処置が、化学療法、医療用放射線療法、ホルモン処置、または骨髄移植を含む。治癒率は、白血病のタイプならびに患者の年齢に依存する。小児は、成人よりも完治する可能性が高い。完全治癒の見込みがない場合でも、慢性白血病の殆どの患者および急性白血病の多くの患者が、数年間にわり首尾よく処置され得る。それでもなお、この疾患に対する新規処置および処置の改善によって、一部の白血病患者に対して生存の可能性が高くなり、多くの他の白血病に対して生存率が上昇する可能性がある。
【０００５】
白血病の処置の特に困難な態様の１つは、癌幹細胞の存在である。白血病幹細胞は、通常の薬物では効果がないことで悪名高く；結果的に、それらの根絶は、まだ実現されていない重要な治療目標である。食用魚油オメガ−３多価不飽和脂肪酸エイコサペンタエン酸２０：５（ｎ−３）からの生合成による天然のシクロペンテノンプロスタグランジンであるΔ１２−ＰＧＪ３（１、図１）は、２種類のよく研究されている白血病マウスモデルにおいて白血病の発現を緩和することが最近示された（Ｈｅｇｄｅら、２０１１）。フレンド赤白血病ウイルスに感染したマウスまたは造血幹細胞（ＨＳＣ）プールにおいて、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）癌タンパク質ＢＣＲ−ａｂｌを発現するマウスへのΔ１２−ＰＧＪ３の腹腔内投与によって、正常な血液学的パラメーター、脾臓の組織像が完全に回復し、このようなマウスの生存が促進された。より重要なこととして、Δ１２−ＰＧＪ３は、マウス脾臓および骨髄において白血病幹細胞（ＬＳＣ）のアポトーシスを選択的に標的とし、誘導する。この処置は、処置したマウスからのドナー細胞が二次移植において白血病を引き起こすことができないことにより明らかにされるように、インビボでＬＳＣを完全に絶滅させた。これは、マウスモデルにおいて白血病幹細胞を絶滅させ、効果的にＣＭＬを治癒させ、それにより白血病マウスの寿命を無限に延長させる化合物の最初の例であると思われる。Δ１２−ＰＧＪ３の効力および現在使用される臨床薬に対するＬＳＣの周知の治療抵抗性を考えると、この天然産物は、現在のところごく僅かしか入手できないΔ12−ＰＧＪ３（１）および、さらに物理化学的および薬理学的特性が改良され、微調整された類似体の両方を十分な量で提供するための、化学的な全合成に対する非常に興味深い標的となる。
【０００６】
構造的に関連がある１５−デオキシ−Δ12,14−ＰＧＪ２（３、図１）は、非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）、肥満、高血圧、およびアテローム性動脈硬化症に関連付けられている受容体であるペルオキシソーム増殖活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）に対して今まで報告された、最も強力な天然リガンドに相当する（ＮａｒｕｍｉｙａおよびＦｕｋｕｓｈｉｍａ，１９８６；Ｎａｒｕｍｉｙａら、１９８６；Ｎａｒｕｍｉｙａら、１９８７；ＲｏｃｃｈｉおよびＡｕｗｅｒｘ，１９９９；Ｋｅｒｓｔｅｎら、２０００）。ＮＦ−κＢ−介在性転写の阻害は、３の別の特性である。一方で、Δ１２−ＰＧＪ２（４、図１）は、腫瘍細胞に組み込み、核に移動し、ｐ５３とは独立にｇａｄｄ４５プロモーターを活性化することによって強い抗腫瘍効果を呈し（Ｒｉｃｏｔｅら、１９９８；Ｊｉａｎｇら、１９９８；Ｒｏｓｓｉら、２０００；ＳａｓａｋｉおよびＦｕｋｕｓｈｉｍａ，１９９４）、トポイソメラーゼを阻害する（Ｏｈｔａｎｉ−Ｆｕｊｉｔａら、１９９８；Ｓｕｚｕｋｉら、１９９８）。これらの標的の中でも、現在のところ合成されているのは３および４のみである。２００３年、Ｓｕｔｔｏｎ（Ｂｉｃｋｌｅｙら、２００３）は、ω鎖上およびシクロペンテン環上の立体中心での分割を完遂するために、ノルボルナジエンのＭｅｉｎｗａｌｄ転位および２段階での酵素を用いた非対称アセチル化によってラセミ体３を入手した。その後、Ｂｒｕｍｍｏｎｄ（Ｂｒｕｍｍｏｎｄら、２００４）によって、Ｓｉ連結アレン［２＋２＋１］付加環化を通じて３が合成された（これもまたラセミ体として）。同時に、ＫｏｂａｙａｓｈＩ（ＡｃｈａｒｙａおよびＫｏｂａｙａｓｈｉら、２００４；ＡｃｈａｒｙａおよびＫｏｂａｙａｓｈｉ，２００６）は、光学活性があるＰＧＪ３および４に対するアプローチを報告した。ＳｕｔｔｏｎおよびＢｒｕｍｍｏｎｄによる前者２つの合成は、生成物選択性、効率、および特にジアステレオ選択性に関して、後者の方法を凌ぐ長所があまりないと思われる。さらに、これらの反応条件は、１の合成に適用し難い。したがって、合成方法を改善する必要がある。
【発明の概要】
【０００７】
したがって、本開示によれば、式：
【化１】
2016533329.tif 000003
（式中、Ｙ１はＯ、ＮＲ１、またはＮ−ＯＲ１であり；ここで、Ｒ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；Ｘ１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、
【化２】
2016533329.tif 000004
であるか、下記で定められるとおりＸ２と一緒になり；ここで、Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり；Ｘ３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または；アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョン；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２；または−Ｙ２−Ｒ４であり；ここで、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、または最後の５基のうち何れかの置換バージョンであるか；またはＲ２は、−アルコキシジイル（Ｃ≦６）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（Ｃ≦１２）またはこの基の置換バージョンであり；Ｙ２は、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）；アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシジイル（Ｃ≦１２）であり；Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；ここでＲ２およびＲ３は上記で定められるとおりであり、Ｘ２は、
【化３】
2016533329.tif 000005
であるか、または下記で定められるとおりＸ１と一緒になり；ここで、Ａ２は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）またはこれらの基のうち何れかの置換バージョン；または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ４）−であり；ここで、Ｒ４は、アルキル（Ｃ≦１２）；アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；Ｘ４は、水素、ヒドロキシ、またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールチオ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールチオ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アリールスルフィニル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールスルフィニル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルスルフィニル（Ｃ≦１２）、アリールスルホニル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールスルホニル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルスルホニル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ここで、Ｘ１およびＸ２は、式（ＩＩ）：
【化４】
2016533329.tif 000006
（式中、Ｙ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−ＯＲ１であり；ここで、Ｒ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；ｚは、１、２、３、４、５、または６であり；Ｘ５は、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、またはＳであり；ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）であるか；または最後の３基のうち何れかの置換バージョンであり；Ｘ６は、アルキル（Ｃ≦１２）；アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）で示されるように一緒になる）の化合物であって、ただし、式：
【化５】
2016533329.tif 000007
を有しない化合物
または医薬的に許容可能なそれらの塩が提供される。いくつかの実施形態において、本化合物は、式：
【化６】
2016533329.tif 000008
（式中、Ｙ１はＯ、ＮＲ１、またはＮ−ＯＲ１であり；ここで、Ｒ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；Ｘ１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、
【化７】
2016533329.tif 000009
であるか、または下記で定められるとおりＸ２と一緒になり；ここで、Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり；Ｘ３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョン；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；ここで、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦６）、アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、または最後の５基のうち何れかの置換バージョンであるか；またはＲ２は、−アルコキシジイル（Ｃ≦６）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（Ｃ≦１２）またはこの基の置換バージョンであり；Ｘ２は、
【化８】
2016533329.tif 000010
であるか、または下記で定められるとおりＸ１と一緒になり；ここで、Ａ２は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；Ｘ４は、水素、ヒドロキシ、またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールチオ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールチオ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アリールスルフィニル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールスルフィニル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルスルフィニル（Ｃ≦１２）、アリールスルホニル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールスルホニル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルスルホニル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ここで、Ｘ１およびＸ２は、式（ＩＩ）：
【化９】
2016533329.tif 000011
（式中、Ｙ１は、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−ＯＲ１であり；ここで、Ｒ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；ｚは、１、２、３、４、５、または６であり；Ｘ５は、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、またはＳであり；ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）；または最後の３基のうち何れかの置換バージョンであり；Ｘ６は、アルキル（Ｃ≦１２）；アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）で示されるように一緒になる）によってさらに定められるが；ただし、式：
【化１０】
2016533329.tif 000012
を有しない）化合物
または医薬的に許容可能なそれらの塩である。いくつかの実施形態において、本化合物は、
【化１１】
2016533329.tif 000013
（式中：Ｙ１は、ＯまたはＮ−ＯＲ１であり；ここで、Ｒ１は水素またはアルキル（Ｃ≦６）であり；Ｘ１は、水素または
【化１２】
2016533329.tif 000014
であり、ここで、Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、またはヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）であり；ｎは、０、１、２、３、または４であり；Ｘ３は、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦６）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョン；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；ここで、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、アルキル（Ｃ≦６）、アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦６）、または最後の３基のうち何れかの置換バージョンであり；Ｘ２は、
【化１３】
2016533329.tif 000015
であり、ここで、Ａ２は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；Ｘ４は、水素、ヒドロキシ、またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールチオ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールチオ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アリールスルホニル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールスルホニル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルスルホニル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ここで、Ｘ１およびＸ２は、式（ＩＶ）：
【化１４】
2016533329.tif 000016
（式中、Ｙ１はＯ、ＮＨ、またはＮ−ＯＲ１であり；ここで、Ｒ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；ｚは、１、２、３、４、５、または６であり；Ｘ５は、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、またはＳであり；ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）；または最後の３基のうち何れかの置換バージョンであり；Ｘ６は、アルキル（Ｃ≦１２）；アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）で示されるように一緒になる）；としてさらに定められるが、ただし、式：
【化１５】
2016533329.tif 000017
を有しない化合物
または医薬的に許容可能なそれらの塩である。いくつかの実施形態において、Ｘ１が
【化１６】
2016533329.tif 000018
であるとき、Ａ２は、
【化１７】
2016533329.tif 000019
ではないか、またはＸ１が、
【化１８】
2016533329.tif 000020
であり、Ｘ４が
【化１９】
2016533329.tif 000021
であるとき、Ａ２は、
【化２０】
2016533329.tif 000022
ではないか；または医薬的に許容可能なそれらの塩である。いくつかの実施形態において、本化合物は式ＩＡによりさらに定められる。いくつかの実施形態において、本化合物は式ＩＢによりさらに定められる。いくつかの実施形態において、本化合物は、式ＩＣによりさらに定められる。いくつかの実施形態において、Ｙ１はＯである。いくつかの実施形態において、Ｙ１はＮ−ＯＨまたはＮ−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｙ１はＮ−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、
【化２１】
2016533329.tif 000023
である。いくつかの実施形態において、Ａ１はアルカンジイル（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、Ａ１は−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ａ１はアルケンジイル（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、Ａ１は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−である。いくつかの実施形態において、Ａ１はアキンジイル（ａｋｙｎｅｄｉｙｌ）（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、Ａ１は−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−である。いくつかの実施形態において、Ａ１はヘテロアレンジイル（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、Ａ１は、
【化２２】
2016533329.tif 000024
である。いくつかの実施形態において、ｎは３または４である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、Ｘ３はヒドロキシである。いくつかの実施形態において、Ｘ３はアシル（Ｃ≦６）または置換アシル（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｘ３はヘテロアリール（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、
【化２３】
2016533329.tif 000025
である。いくつかの実施形態において、Ｘ３はアリールオキシ（Ｃ≦１２）または置換アリールオキシ（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３であり、ここでＲ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、または最後の５基のうち何れかの置換バージョンであるか；またはＲ２は、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（Ｃ≦１２）、−アルコキシジイル（Ｃ≦６）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（Ｃ≦１２）、または何れかの基の置換バージョンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はアルキル（Ｃ≦８）または置換アルキル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はアルキルスルホニル（Ｃ≦８）または置換アルキルスルホニル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｅｔである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はアリールスルホニル（Ｃ≦８）または置換アリールスルホニル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｐｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はアルキル（Ｃ≦８）または置換アルキル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はアルコキシ（Ｃ≦８）または置換アルコキシ（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２はヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦８）、または置換アルコキシ（Ｃ≦８）であるか；またはＲ２は、−アルカンジイル（Ｃ≦６）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（Ｃ≦１２）、−アルコキシジイル（Ｃ≦６）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（Ｃ≦１２）、または何れかの基の置換バージョンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はアルコキシ（Ｃ≦８）または置換アルコキシ（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メトキシ、イソプロポキシド、またはシクロプロポキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−アルコキシジイル（Ｃ≦６）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（Ｃ≦１２）またはそれらの置換バージョンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は
【化２４】
2016533329.tif 000026
である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、アルカンジイル（Ｃ≦８）または置換アルカンジイル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）−、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｆ）−、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（Ｆ）−である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、アルケンジイル（Ｃ≦８）または置換アルケンジイル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−である。いくつかの実施形態において、ｏは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｏは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｏは０である。いくつかの実施形態において、ｏは１または２である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｘ４はヒドロキシである。いくつかの実施形態において、Ｘ４はアルキル（Ｃ≦１２）であり、縮合シクロアルキル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、クバニル（ｃｕｂａｎｙｌ）またはビシクロ［１．１．１］ペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、アルケニル（Ｃ≦８）または置換アルケニル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｘ４はアルキニル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｘ４はアリール（Ｃ≦１２）または置換アリール（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４はアリール（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｘ４は置換アリール（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロ−メチルフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−メトキシ−メチルフェニル、３−メトキシメチルフェニル、４−メトキシメチルフェニル、２−ジメチルアミノメチルフェニル、３−ジメチル−アミノメチルフェニル、または４−ジメチルアミノメチルフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）または置換ヘテロアリール（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、２−チアゾイル、４−チアゾイル、２−チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、３−オキサゾリル、または
【化２５】
2016533329.tif 000027
である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）または置換ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４はＮ−モルホリニルである。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、アリールオキシ（Ｃ≦１２）または置換アリールオキシ（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４はアリールオキシ（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４はフェニルオキシである。いくつかの実施形態において、Ｘ４は置換アリールオキシ（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、２−メトキシフェニルオキシ、３−メトキシフェニルオキシ、４−メトキシフェニルオキシ、２−フルオロフェニルオキシ、３−フルオロフェニルオキシ、４−フルオロフェニルオキシ、２−クロロフェニルオキシ、３−クロロフェニルオキシ、４−クロロフェニルオキシ、２−トリフルオロメチルフェニルオキシ、３−トリフルオロメチルフェニルオキシ、４−トリフルオロ−メチルフェニルオキシ、２−ジメチルアミノフェニルオキシ、３−ジメチルアミノフェニルオキシ、４−ジメチルアミノフェニルオキシ、２−メトキシメチルフェニルオキシ、３−メトキシメチルフェニルオキシ、４−メトキシメチルフェニルオキシ、２−ジメチルアミノ−メチルフェニルオキシ、３−ジメチルアミノメチルフェニルオキシ、または４−ジメチルアミノメチルフェニルオキシである。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）または置換ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、２−チアゾイルオキシ、４−チアゾイルオキシ、２−チエニルオキシ、３−チエニルオキシ、２−オキサゾリルオキシ、３−オキサゾリルオキシ、または
【化２６】
2016533329.tif 000028
である。いくつかの実施形態において、Ｘ４はアリールチオ（Ｃ≦１２）または置換アリールチオ（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４はアリールチオ（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４はフェニルチオである。いくつかの実施形態において、Ｘ４は置換アリールチオ（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、２−メトキシフェニルチオ、３−メトキシフェニルチオ、４−メトキシフェニルチオ、２−フルオロフェニルチオ、３−フルオロフェニルチオ、４−フルオロフェニルチオ、２−クロロフェニルチオ、３−クロロフェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、２−トリフルオロ−メチルフェニルチオ、３−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−トリフルオロメチルフェニルチオ、２−ジメチルアミノフェニルチオ、３−ジメチルアミノフェニルチオ、４−ジメチルアミノフェニルチオ、２−メトキシメチルフェニルチオ、３−メトキシメチル−フェニルチオ、４−メトキシメチルフェニルチオ、２−ジメチルアミノメチルフェニルチオ、３−ジメチルアミノメチルフェニルチオ、または４−ジメチルアミノメチルフェニルチオである。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、ヘテロアリールチオ（Ｃ≦１２）または置換ヘテロアリールチオ（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、２−チアゾイルチオ、４−チアゾイルチオ、２−チエニルチオ、３−チエニルチオ、２−オキサゾリルチオ、３−オキサゾリルチオ、または
【化２７】
2016533329.tif 000029
である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、アリールスルホニル（Ｃ≦１２）または置換アリールスルホニル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４はアリールスルホニル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４はフェニルスルホニルである。いくつかの実施形態において、Ｘ４は置換アリールスルホニル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、２−メトキシフェニルスルホニル、３−メトキシフェニルスルホニル、４−メトキシフェニルスルホニル、２−フルオロフェニルスルホニル、３−フルオロフェニルスルホニル、４−フルオロ−フェニルスルホニル、２−クロロフェニルスルホニル、３−クロロフェニルスルホニル、４−クロロフェニルスルホニル、２−トリフルオロメチル−フェニルスルホニル、３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、２−ジメチルアミノフェニル−スルホニル、３−ジメチルアミノフェニルスルホニル、４−ジメチルアミノフェニルスルホニル、２−メトキシメチル−フェニルスルホニル、３−メトキシメチルフェニルスルホニル、４−メトキシメチルフェニルスルホニル、２−ジメチルアミノ−メチルフェニルスルホニル、３−ジメチルアミノメチルフェニルスルホニル、または４−ジメチルアミノメチルフェニルスルホニルである。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、ヘテロアリールスルホニル（Ｃ≦１２）または置換ヘテロアリールスルホニル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ４は、２−チアゾイルスルホニル、４−チアゾイルスルホニル、２−チエニルスルホニル、３−チエニルスルホニル、２−オキサゾリルスルホニル、３−オキサゾリルスルホニル、または
【化２８】
2016533329.tif 000030
である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、式：
【化２９】
2016533329.tif 000031
（式中、Ｙ１はＯ、ＮＨ、またはＮ−ＯＲ１であり；ここで、Ｒ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；ｚは、１、２、３、４、５、または６であり；Ｘ５は、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、またはＳであり；ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）；または最後の３基のうち何れかの置換バージョンであり；Ｘ６はアルキル（Ｃ≦１２）；アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）により定められるとおり一緒になる。いくつかの実施形態において、Ａ１はアルケンジイル（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、Ａ１は−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ−である。いくつかの実施形態において、ｚは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｚは３または４である。いくつかの実施形態において、ｚは３である。いくつかの実施形態において、Ｘ５はＯである。いくつかの実施形態において、Ｘ６はアルケニル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｘ６は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、本化合物は、
【化３０】
2016533329.tif 000032
2016533329.tif 000033
2016533329.tif 000034
2016533329.tif 000035
または光学異性体または医薬的に許容可能なそれらの塩としてさらに定められる。いくつかの実施形態において、本化合物は、
【化３１】
2016533329.tif 000036
2016533329.tif 000037
2016533329.tif 000038
2016533329.tif 000039
または医薬的に許容可能なそれらの塩としてさらに定められる。
【０００８】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物と賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、脂肪内、動脈内、関節内、頭蓋内、真皮内、病巣内、筋肉内、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、髄腔内、気管内、腫瘍内、臍内、膣内、静脈内、小胞内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌ）、硝子体内、リポソーム、局所的、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、局所、口腔粘膜、経皮、膣、カテーテルを介した、洗浄を介した、持続点滴を介した、点滴を介した、吸入を介した、注射を介した、局所送達を介した、または局所灌流を介した投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、局所、動脈内、腹腔内、または静脈内投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において、本組成物は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において、本組成物は、硬カプセル、軟カプセル、錠剤、シロップ剤、懸濁液、エマルション、溶液、固形散剤、ウエハース、またはエリキシル剤として製剤化される。他の実施形態において、本組成物は、腹腔内投与用に製剤化される。他の実施形態において、本組成物は、静脈内投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において、本組成物は、本化合物の溶解度を向上させる物質をさらに含む。
【０００９】
また別の態様において、本発明は、疾患または障害の処置を必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、本明細書中に記載の本開示の医薬的有効量の化合物または組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、疾患は癌である。いくつかの実施形態において、癌は、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺の癌である。いくつかの実施形態において、癌は、癌腫、肉腫、白血病、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、またはセミノーマである。いくつかの実施形態において、癌は白血病である。いくつかの実施形態において、白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、Ｔ−細胞前リンパ球性白血病、大顆粒リンパ球性白血病、または成人Ｔ−細胞白血病である。いくつかの実施形態において、白血病は、慢性骨髄性白血病である。いくつかの実施形態において、白血病は白血病幹細胞を生成させる。いくつかの実施形態において、処置は、白血病幹細胞においてアポトーシスを誘導することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、第二の治療薬または様式を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、第二の化学療法剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、第二の化学療法剤はイマチニブである。いくつかの実施形態において、第二の治療薬または様式は、外科手術、放射線療法、または免疫療法である。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。いくつかの実施形態において、患者はイミタニブ（ｉｍｉｔａｎｉｂ）に対して抵抗性がある。
【００１０】
また別の態様において、本発明は、ペルオキシソーム増殖活性化因子受容体γ（ＰＰＡＲγ）と関連する疾患または障害を処置することを必要とする患者においてペルオキシソーム増殖活性化因子受容体γ（ＰＰＡＲγ）と関連する疾患または障害を処置する方法であって、医薬的有効量の本明細書中に記載の本開示の化合物または組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。ＰＰＡＲγと関連する疾患または障害のいくつかの非限定例は、癌および炎症性状態である。
【００１１】
別の態様において、本発明は、白血病の処置を必要とする患者において、白血病幹細胞においてアポトーシスを誘導することによって白血病を処置する方法であって、医薬的有効量の本明細書中に記載の本開示の化合物または組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
また別の態様において、本発明は、式：
【化３２】
2016533329.tif 000040
の化合物を調製する方法であって、
ａ）式：
【化３３】
2016533329.tif 000041
の化合物を反応させて、式：
【化３４】
2016533329.tif 000042
の化合物を形成させ；
ｂ）式ＶＩＩの化合物を酸化して、式：
【化３５】
2016533329.tif 000043
の化合物を形成させ；
ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を反応させて、式：
【化３６】
2016533329.tif 000044
の化合物を形成させ；
ｄ）式ＩＸの化合物を酸化して、式：
【化３７】
2016533329.tif 000045
の化合物を形成させ；
ｅ）式Ｘの化合物を式：
【化３８】
2016533329.tif 000046
の化合物と反応させて、式：
【化３９】
2016533329.tif 000047
の化合物を形成させ；
ｆ）式ＸＩＩの化合物を脱水して、式：
【化４０】
2016533329.tif 000048
の化合物を形成させ；かつ
ｇ）式ＸＩＩＩの化合物を酸化して、式：
【化４１】
2016533329.tif 000049
の化合物を形成させる、段階を含む方法を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、段階ａ）は、次の段階：
ａ１）還元剤とともに本化合物を添加することを含んで、本化学式の化合物：
【化４２】
2016533329.tif 000050
を還元して、式：
【化４３】
2016533329.tif 000051
の化合物を得て；
ａ２）式ＸＩの化合物をアシル化して、式：
【化４４】
2016533329.tif 000052
の化合物を得て；
ａ３）式ＸＩＩの化合物をマロン酸ジメチル、配位子および金属塩と反応させて、式：
【化４５】
2016533329.tif 000053
の化合物を形成させ；かつ
ａ４）熱およびヨウ化カリウムと式ＸＩＩＩの化合物を反応させて、式：
【化４６】
2016533329.tif 000054
の化合物を形成させる、段階をさらに含む。
【００１４】
いくつかの実施形態において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムである。いくつかの実施形態において、還元剤は、水素化アルミニウムリチウムである。いくつかの実施形態において、約０．５当量の水素化アルミニウムリチウムを段階ａ１）で使用する。いくつかの実施形態において、段階ａ１）は、約５〜約９０分間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、時間は約１０分間である。いくつかの実施形態において、段階ａ１）は室温で反応させる。いくつかの実施形態において、段階ａ２）のアシル化は、式ＸＩの化合物を無水酢酸と反応させて、アセチルエステルを形成させることを含む。いくつかの実施形態において、段階ａ２）で約２当量の無水酢酸を使用する。いくつかの実施形態において、段階ａ２）のアシル化は、１以上の窒素含有塩基を使用することをさらに含む。いくつかの実施形態において、窒素含有塩基は、４，４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、窒素含有塩基は、４，４−ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、段階ｂ）の反応において約０．１当量の４，４−ジメチルアミノピリジンを使用する。いくつかの実施形態において、段階ａ２）の反応において約２．５当量のトリエチルアミンを使用する。いくつかの実施形態において、段階ａ２）の反応は、約１２時間〜約２４時間進行させる。いくつかの実施形態において、段階ａ２）の反応は約１８時間進行する。いくつかの実施形態において、段階ａ１）およびａ２）に対する総収率は５０％より高い。いくつかの実施形態において、総収率は６５％より高い。いくつかの実施形態において、段階ａ３）は塩基をさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基は金属炭酸塩である。いくつかの実施形態において、塩基は炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、段階ａ３）において約３．０当量の塩基を使用する。いくつかの実施形態において、配位子は、式：
【化４７】
2016533329.tif 000055
を有する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、段階ａ３）において約０．０１５当量の配位子を使用する。いくつかの実施形態において、金属塩はパラジウム塩である。いくつかの実施形態において、パラジウム塩は、［（η−Ｃ３Ｈ５）２ＰｄＣｌ］２である。いくつかの実施形態において、０．００５当量の金属塩を使用する。いくつかの実施形態において、本方法は、約３時間にわたり反応を進行させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ａ３）は、５０％より高い収率を与える。いくつかの実施形態において、段階ａ３）は、７０％より高い収率を与える。いくつかの実施形態において、段階ａ３）は、９０％より高い鏡像体過剰率を与える。いくつかの実施形態において、段階ａ３）は、９５％より高い鏡像体過剰率を与える。いくつかの実施形態において、段階ａ３）は、９７％以上の鏡像体過剰率を与える。いくつかの実施形態において、段階ａ４）は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ａ４）で使用する溶媒は、水および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの混合物である。いくつかの実施形態において、水と１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとの混合は、約１対５〜約１対２０である。いくつかの実施形態において、水と１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとの混合は、約１対１０である。いくつかの実施形態において、段階ａ４）は、約１２０℃〜約１５０℃に加熱される温度に加熱することをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約１３０℃である。いくつかの実施形態において、段階ａ４）は、７５％より高い収率を与える。いくつかの実施形態において、段階ａ４）は、９０％より高い収率を与える。いくつかの実施形態において、段階ａ４）は、約６時間〜約２４時間の時間にわたり反応混合物を反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、時間は約１２時間である。いくつかの実施形態において、段階ｂ）は、次の段階：ｂ１）式ＶＩＩの化合物を酸化して、式：
【化４８】
2016533329.tif 000056
の化合物を形成させ；
ｂ２）式ＸＶの化合物を還元して、式：
【化４９】
2016533329.tif 000057
の化合物を与え；
ｂ３）式ＸＶＩの化合物をシリル化して、式：
【化５０】
2016533329.tif 000058
の化合物を与える段階をさらに含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、段階ｂ１）の酸化は、酸化剤として過酸化物を使用することをさらに含む。いくつかの実施形態において、過酸化物は、アルキルヒドロペルオキシド（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、過酸化物は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドである。いくつかの実施形態において、段階ｂ１の酸化は、使用される式ＶＩＩの量に基づいて、約５当量のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ１）は、遷移金属触媒および塩基をさらに含む。いくつかの実施形態において、遷移金属触媒はＲｈ２（ｃａｐ）４である。いくつかの実施形態において、段階ｂ１の酸化は、使用される式ＶＩＩの量に基づいて０．００１当量のＲｈ２（ｃａｐ）４を添加することを含む。いくつかの実施形態において、塩基は金属炭酸塩である。いくつかの実施形態において、塩基は炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、段階ｂ１の酸化は、使用される式ＶＩＩの量に基づいて約０．５当量の塩基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ１の反応は酸素雰囲気下で行われる。いくつかの実施形態において、段階ｂ１は、遷移金属触媒および塩基をアルキル過酸化物（Ｃ≦１２）と最初に混合し、混合物を約１．５時間反応させることを含み、次いで、同量の遷移金属触媒およびアルキル過酸化物（Ｃ≦１２）の第二の添加を行い、さらに約１．５時間反応させる。いくつかの実施形態において、段階ｂ１の収率は、４０％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｂ２の還元は、水素化金属を還元剤として使用することをさらに含む。いくつかの実施形態において、水素化金属は水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態において、段階ｂ２の還元は、使用される式ＸＶの量に基づいて約１当量の還元剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ２の還元は、溶媒を使用することをさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒はアルコール（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、アルコール（Ｃ≦６）はメタノールである。いくつかの実施形態において、段階ｂ２の還元は、約−７８℃〜約０℃の温度に反応物を冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約−３０℃である。いくつかの実施形態において、段階ｂ２の還元は、式ＸＶの化合物および水素化金属を約１分〜約１時間の時間にわたり反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、時間は約１０分間である。いくつかの実施形態において、段階ｂ２の還元は、反応に金属塩を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、金属塩はＣｅＣｌ３またはその水和物である。いくつかの実施形態において、段階ｂ２の還元は、使用される式ＸＶの量に基づいて、約１当量の金属塩を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ３のシリル化は、シリル化剤および塩基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、シリル化剤はｔ−ブチルジメチルシリルクロリドである。いくつかの実施形態において、段階ｂ３のシリル化は、使用される式ＸＶＩの量に基づいて、約１．５当量のシリル化剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、塩基はイミダゾールである。いくつかの実施形態において、段階ｂ３のシリル化は、使用される式ＸＶＩの量に基づいて約３．０当量の塩基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ３のシリル化は、溶媒を使用することをさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、溶媒はＣＨ２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態において、段階ｂ３のシリル化は、約−３０℃〜約５０℃の温度に反応を冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、温度を約０℃から約２５℃に上昇させる。いくつかの実施形態において、段階ｂ３のシリル化は、式ＸＶＩの化合物およびシリル化剤を約５分〜約１時間の時間にわたり反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、時間は約１５分間である。いくつかの実施形態において、本方法は、反応の温度が約２５℃に上昇した後に時間を測定開始することをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｃ）は、次の段階：
ｃ１）式：
【化５１】
2016533329.tif 000059
の化合物を還元して、式：
【化５２】
2016533329.tif 000060
の化合物を形成させ；
ｃ２）式（ＸＶＩＩ）の化合物を式：
ＩＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）５ＯＰＭＢ（ＸＶＩＩＩ）
の化合物と反応させて、式：
【化５３】
2016533329.tif 000061
の化合物を形成させ；
ｃ３）式ＸＩＸの化合物を脱保護して、式：
【化５４】
2016533329.tif 000062
の化合物を与える段階を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、段階ｃ１の還元は、還元剤を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、還元剤は水素化金属である。いくつかの実施形態において、還元剤はＤＩＢＡｌ−Ｈである。いくつかの実施形態において、段階ｃ１の還元は、約１．１当量の還元剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｃ１の還元は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、溶媒はＣＨ２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態において、段階ｃ１の還元は、約−１００℃〜約０℃の温度に反応を冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｃ１の還元は約−７８℃で反応させる。いくつかの実施形態において、段階ｃ１の還元は、式ＶＩＩＩの化合物および還元剤を約１５分〜約２時間の時間にわたり反応させることを含む。いくつかの実施形態において、時間は約４５分間である。いくつかの実施形態において、段階ｃ２の反応は塩基をさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基は、アルキルリチウム（Ｃ≦１２）、金属アミド（Ｃ≦１２）、または金属シリルアミド（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、塩基はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。いくつかの実施形態において、段階ｃ２の還元は、約２当量の塩基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｃ２の還元は、約１．５当量の式ＸＶＩＩの化合物を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｃ２の還元は、約−１００℃〜約５０℃の温度に反応を冷却することを含む。いくつかの実施形態において、温度は約−７８℃である。いくつかの実施形態において、本方法は、約−７８℃で１時間の後に反応を室温前後まで温めることをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｃ２の反応は、約２時間〜約１２時間の時間にわたり式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩの化合物を反応させることを含む。いくつかの実施形態において、時間は約６時間である。いくつかの実施形態において、段階ｃ２の反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒はエーテル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、エーテルはテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、段階ｃ１およびｃ２の収率は、７０％より高い。いくつかの実施形態において、収率は９０％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｃ３の脱保護は、フッ化物源を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、フッ化物源は、フッ化テトラブチルアンモニウムである。いくつかの実施形態において、段階ｃ３の脱保護は、約１．２当量のフッ化物源を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この脱保護は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はエーテル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、段階ｃ３の反応は、約２時間〜約１２時間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、時間は約５時間である。いくつかの実施形態において、段階ｃ３の脱保護は、約−３０℃〜約２５℃の温度に反応を冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。いくつかの実施形態において、本方法は、フッ化物源の添加後に、脱保護反応系を室温に温めることをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｃ３の脱保護は、８０％より高い収率を有する。いくつかの実施形態において、段階ｃ３の収率は、９０％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｄ）の酸化は酸化剤を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、酸化剤はクロロクロム酸ピリジニウムである。いくつかの実施形態において、段階ｄ）の酸化は、約２当量の酸化剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｄ）の酸化は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階ｄ）の酸化は、室温前後で反応させる。いくつかの実施形態において、段階ｄ）の酸化は、約３０分〜約８時間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、時間は約３時間である。いくつかの実施形態において、段階ｄ）の酸化は７５％より高い収率を有する。いくつかの実施形態において、収率は８５％より高い。いくつかの実施形態において、収率は９０％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｅ）の反応は、塩基を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基は、金属アミド（Ｃ≦１２）またはアルキルリチウム（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。いくつかの実施形態において、段階ｅ）の反応は、約２当量の塩基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｅ）の反応は、約１．２当量の式ＸＩの化合物を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｅ）の反応は、約−１００℃〜約−３０℃の温度に反応を冷却することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｅ）の反応は約−７８℃で反応させる。いくつかの実施形態において、段階ｅ）の反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒はエーテル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、段階ｅ）の反応は、約５分〜約４時間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、段階ｅ）の反応は、約５０％より高い収率を有する。いくつかの実施形態において、収率は７５％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｆ）の反応は、次の段階：
ｆ１）式ＶＩＩＩの化合物を反応させて、式：
【化５５】
2016533329.tif 000063
の化合物を形成させ；かつ
ｆ２）式ＸＩＸの化合物を反応させて、式：
【化５６】
2016533329.tif 000064
の化合物を形成させる、段階をさらに含む。
【００１８】
いくつかの実施形態において、段階ｆ１の反応は、式ＶＩＩＩの化合物をヒドロキシル基の除去能を促進する基と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、ヒドロキシル基の除去能を促進する基は、メタンスルホニルクロリドである。いくつかの実施形態において、段階ｆ１の方法は、約５当量のメタンスルホニルクロリドを添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｆ１の反応は塩基をさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、段階ｆ１の反応は、約１０当量の塩基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、ｆ１の反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）またはエーテル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階ｆ１の反応は、約−３０℃〜約２５℃の温度で反応させる。いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。いくつかの実施形態において、段階ｆ１の反応は、約１分〜約１時間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、時間は約５分間である。いくつかの実施形態において、段階ｆ２の反応は、脱水剤としてＡｌ２Ｏ３を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｆ２の反応は、約２０〜約２５当量のＡｌ２Ｏ３を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｆ２の反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）またはエーテル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階ｆ２の反応は、約０℃〜約５０℃の温度で反応させる。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、温度は室温前後である。いくつかの実施形態において、段階ｆ２の反応は、約４時間〜約２４時間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、時間は約８時間である。いくつかの実施形態において、段階ｆ）の反応は、約５０％より高い収率を有する。いくつかの実施形態において、収率は６０％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｇ）の酸化は次の段階：
ｇ１）式ＩＸの化合物を脱保護して、式：
【化５７】
2016533329.tif 000065
の化合物を形成させ；
ｇ２）式ＸＸの化合物を酸化剤で酸化して、式：
【化５８】
2016533329.tif 000066
の化合物を与え；
ｇ３）式ＸＸＩの化合物を酸化剤で酸化して、式：
【化５９】
2016533329.tif 000067
の化合物を与え；
ｇ４）式ＸＸＩＩの化合物を脱保護して、式：
【化６０】
2016533329.tif 000068
の化合物を与える段階をさらに含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、段階ｇ１の脱保護反応は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を使用することをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｇ１の脱保護反応は、約１．５当量のＤＤＱを添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｇ１の脱保護は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒、水、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態において、有機溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、ハロアルカン（Ｃ≦１２）はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、溶媒は、ジクロロメタンおよび水の混合物である。いくつかの実施形態において、ジクロロメタンと水との混合は約１６対１である。いくつかの実施形態において、段階ｇ１の脱保護反応は、約−３０℃〜約２５℃の温度で反応させる。いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。いくつかの実施形態において、段階ｇ１の脱保護反応は、約１５分〜約４時間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、時間は約４５分間である。いくつかの実施形態において、段階ｇ２の酸化剤はクロロクロム酸ピリジニウムである。いくつかの実施形態において、段階ｇ２の酸化は、約２当量の酸化剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｇ２の酸化は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階ｇ２の酸化は、約３０分〜約４時間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、時間は約２時間である。いくつかの実施形態において、段階ｇ２の酸化は約０℃〜約３５℃の温度で反応させる。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、温度は室温前後である。いくつかの実施形態において、段階ｇ３の酸化剤は亜塩素酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、段階ｇ２の酸化は、約１．５当量の酸化剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｇ３の酸化は、リン酸二水素ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｇ３の酸化は、約１．５当量のリン酸二水素ナトリウムを添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｇ３の酸化は２−メチル−２−ブテンをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｇ３の酸化は、約１０当量の２−メチル−２−ブテンを添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｇ３の酸化は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒、水、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒は水および有機混合物である。いくつかの実施形態において、有機溶媒はアルコール（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、アルコールはｔｅｒｔ−ブタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノールおよび水の混合物である。いくつかの実施形態において、ｔｅｒｔ−ブタノールと水との比率は約４対３である。いくつかの実施形態において、段階ｇ３の酸化は、約０℃〜約３５℃の温度で反応させる。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、温度は室温前後である。いくつかの実施形態において、段階ｇ３の酸化は、約１０分〜約２時間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、段階ｇ１からｇ３の反応の結果、約６０％より高い収率が得られる。いくつかの実施形態において、収率は７０％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｇ４の脱保護は、反応に酸を添加することを含む。いくつかの実施形態において、酸はフッ化水素酸水溶液である。いくつかの実施形態において、酸は５０％フッ化水素酸水溶液である。いくつかの実施形態において、段階ｇ４の脱保護は、約５０当量の酸を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｇ４の脱保護は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、段階ｇ４の脱保護は、約−３０℃〜約２５℃の温度で反応させる。いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。いくつかの実施形態において、段階ｇ４の脱保護は、約３０分〜２時間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、時間は約４５分間である。いくつかの実施形態において、段階ｇ４の脱保護の収率は、８０％より高い。いくつかの実施形態において、収率は９０％より高い。いくつかの実施形態において、本方法は、式Ｖの化合物を反応させて、式：
【化６１】
2016533329.tif 000069
の化合物を形成させる段階ｈ）をさらに含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、段階ｈ）の反応は、反応へメチル化剤を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、メチル化剤はトリメチルシリルジアゾメタンである。いくつかの実施形態において、段階ｈ）の反応は、約１．５当量のメチル化剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態において、有機溶媒の混合物は、ベンゼンおよびメタノールを含む。いくつかの実施形態において、ベンゼンとメタノールとの比率は３対２である。いくつかの実施形態において、段階ｈ）の反応は、約１０分〜約２時間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、段階ｈ）の反応は、約０℃〜約３５℃の温度で反応させる。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、温度は室温前後である。いくつかの実施形態において、段階ｈ）の反応は、約８０％より高い収率を有する。いくつかの実施形態において、収率は約９０％より高い。いくつかの実施形態において、本方法は、式Ｖの化合物を反応させて、式：
【化６２】
2016533329.tif 000070
の化合物を形成させる段階ｈ）をさらに含む。
【００２１】
いくつかの実施形態において、段階ｈ）の反応は、この反応に対して活性化剤を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、活性化剤は２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物である。いくつかの実施形態において、段階ｈ）の反応は、約１．４当量の活性化剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｈ）の反応は、４，４−ジメチルアミノピリジンを添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｈ）の反応は、約６当量の４，４−ジメチルアミノピリジンを添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階ｈ）の反応は、約１２時間〜約３６時間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、段階ｈ）の反応は、１５時間にわたって式Ｖの化合物を滴下して添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｈ）の反応は、化合物を添加し終わった後、約２時間にわたり式Ｖの化合物をさらに反応させることを含む。いくつかの実施形態において、時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、段階ｈ）の反応は、約０℃〜約３５℃の温度で反応させる。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、温度は室温前後である。いくつかの実施形態において、段階ｈ）の反応は、約８０％より高い収率を有する。いくつかの実施形態において、収率は約９０％より高い。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、次の段階：
ａ）式：
【化６３】
2016533329.tif 000071
の化合物を式：
【化６４】
2016533329.tif 000072
の化合物と反応させて、式：
【化６５】
2016533329.tif 000073
の化合物を形成させ；かつ
ｂ）式Ｘの化合物を還元して、式：
【化６６】
2016533329.tif 000074
の化合物を形成させる、段階を含む方法によって調製される。
いくつかの実施形態において、段階ａ）は、
ａ２−１）式：
【化６７】
2016533329.tif 000075
の化合物を酸化して、式：
【化６８】
2016533329.tif 000076
の化合物を形成させ；かつ
ａ２−２）式
【化６９】
2016533329.tif 000077
の化合物を式：
【化７０】
2016533329.tif 000078
の化合物と反応させて、式：
【化７１】
2016533329.tif 000079
の化合物を形成させる段階によってさらに構成される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、段階ａ２−１の酸化は酸化剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、酸化剤は１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンである。いくつかの実施形態において、段階ａ２−１の酸化は、約１．３当量の酸化剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ａ２−１の酸化は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階ａ２−１の酸化は、約−３５℃〜約３５℃の温度で反応させる。いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。いくつかの実施形態において、０℃で５分後、この反応物を室温前後に温める。いくつかの実施形態において、段階ａ２−１の酸化反応は、約３０分〜約４時間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、時間は約１．５時間である。いくつかの実施形態において、段階ａ２−１の酸化反応は、８０％より高い収率を有する。いくつかの実施形態において、収率は９０％より高い。いくつかの実施形態において、段階ａ２−２の反応は遷移金属触媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、遷移金属触媒は、チタン金属イオンを含有する。いくつかの実施形態において、遷移金属触媒は、約２当量の２’−｛［３−ブロモ−５−（ｔ−ブチル）ベンジリデン］アミノ｝−［（Ｒ）−１，１’−ビナフタレン］−２−オールを約１当量のチタンテトライソプロポキシドと反応させることによって調製される。いくつかの実施形態において、この反応物を室温で約１時間撹拌する。いくつかの実施形態において、本方法は、約１当量の３，５−ジ−ｔ−ブイル（ｂｕｙｌ）−サリチル酸を反応に添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、３，５−ジ−ｔ−ブチル−サリチル酸の添加後に、この反応を約１時間撹拌する。いくつかの実施形態において、遷移金属触媒は、室温前後で調製する。いくつかの実施形態において、遷移金属触媒は溶媒中で調製する。いくつかの実施形態において、溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態において、段階ａ２−２の反応は、約２当量の
【化７２】
2016533329.tif 000080
を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この反応は、約−１００℃〜約０℃の温度で反応させる。いくつかの実施形態において、温度は約−７８℃である。いくつかの実施形態において、この反応を約１時間にわたって約−１５℃の温度まで温める。いくつかの実施形態において、段階ａ２−２の反応は、約２時間〜約８時間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、段階ａ２−２の反応は、約−１５℃の温度で約４時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、段階ａ２−２の反応は、酸性処理をさらに含む。いくつかの実施形態において、酸性処理は、弱酸溶液の飽和溶液で反応を不活性化することを含み、エーテル（Ｃ≦１２）で抽出する。いくつかの実施形態において、本方法は、エーテル（Ｃ≦１２）を濃縮して、中間体の粗製固形物を形成させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、テトラヒドロフランおよびフッ化テトラブチルアンモニウムとともに中間体を溶液中に溶解させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、この溶液を約１０分〜約２時間の時間にわたり撹拌する。いくつかの実施形態において、時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、この反応は、約０℃〜約３５℃の温度で反応させる。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、温度は室温前後である。いくつかの実施形態において、この反応は、約４当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを添加することを含む。いくつかの実施形態において、この反応の結果、収率が５０％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は７０％より高い。いくつかの実施形態において、この反応生成物は、８０％より高い鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態において、この反応の鏡像体過剰率は９０％より高い。いくつかの実施形態において、この反応の鏡像体過剰率は少なくとも９５％である。いくつかの実施形態において、段階ｂ）は次の段階：
Ｂ２−１）式ＸＸＶＩの化合物を保護して、式：
【化７３】
2016533329.tif 000081
の化合物を形成させ；
Ｂ２−２）段階Ｂ２−１）の化合物を還元して、式：
【化７４】
2016533329.tif 000082
の化合物を形成させ；
Ｂ２−３）段階Ｂ２−２）の化合物を還元して、式：
【化７５】
2016533329.tif 000083
の化合物を形成させる段階をさらに含む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、段階ｂ２−１の保護は、式ＸＸＶＩの化合物をトリブチルシリルクロリドと反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−１の保護は、約２当量のトリブチルシリルクロリドを添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−１は、この反応に塩基を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基はイミダゾールである。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−１は、約３当量の塩基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−１の保護反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−１の保護反応は、約１時間〜６時間の時間にわたり反応する。いくつかの実施形態において、この保護反応は約３時間反応する。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−１の保護反応は、約０℃〜約３５℃の温度で反応させる。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、温度は室温前後である。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−１の保護反応の結果、７５％より高い収率となる。いくつかの実施形態において、収率は８５％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−２の還元は、式ＸＸＶＩの化合物を還元剤と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、還元剤は水素ガス（Ｈ２）である。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−２の還元は、Ｈ２ガス雰囲気を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−２は、この反応に触媒を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、触媒はリンドラー触媒である。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−２は、約０．１当量の触媒を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−２は、この反応にキノリンを添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−２は、約１当量のキノリンを添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−２の還元は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−２の還元は、約５分間〜２時間の時間反応する。いくつかの実施形態において、時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−２の還元は、約０℃〜約３５℃の温度で反応する。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、温度は室温前後である。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−２の還元の結果、収率が７５％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は８５％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−３の還元は、式ＸＸＶＩの化合物を還元剤と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、還元剤は水素化金属である。いくつかの実施形態において、水素化金属はＤＩＢＡｌ−Ｈである。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−３の還元は、約１．３当量の還元剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−３の還元は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−３の還元は、約４５分〜４時間の時間にわたり反応する。いくつかの実施形態において、時間は約１時間である。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−３の還元は、約−１００℃〜約３５℃の温度で反応する。いくつかの実施形態において、温度は約−７８℃である。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−３の還元は、１時間にわたって−２５℃まで温める。いくつかの実施形態において、段階ｂ２−３の還元の結果、収率が７５％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は８５％より高い。
【００２４】
別の態様において、本発明は、式：
【化７６】
2016533329.tif 000084
（式中：Ｙ２はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＡ１であり、ここでＡ１はアルキル（Ｃ≦６）、アルコキシ（Ｃ≦６）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；Ｙ３は、アルキル（Ｃ≦１８）、アルケニル（Ｃ≦１８）、アルキニル（Ｃ≦１８）、アリール（Ｃ≦１８）、アラルキル（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１８）、または何れかのこれらの基の置換バージョン；−Ｘ１−Ａ２−Ｒ１であり；ここで、Ｘ１はアルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；Ａ２は、共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、またはＮＲ２であり；ここでＲ２は、アルキル（Ｃ≦６）または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；Ｒ１は、アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）の化合物と塩基を反応させ；次いで式：
【化７７】
2016533329.tif 000085
（式中：Ｙ４は、アルキル（Ｃ≦１８）、アルケニル（Ｃ≦１８）、アルキニル（Ｃ≦１８）、アリール（Ｃ≦１８）、アラルキル（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１８）、または何れかのこれらの基の置換バージョン；または−Ｘ２−Ａ３−Ｒ３であり；ここで、Ｘ２はアルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；Ａ３は、共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、またはＮＲ４であり；ここで、Ｒ４は、アルキル（Ｃ≦６）または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；Ｒ３は、アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）の化合物を添加して、式：
【化７８】
2016533329.tif 000086
（式中、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させることにより構成される、化合物を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態において、Ｙ２はＯである。いくつかの実施形態において、Ｙ３はアルキル（Ｃ≦１８）、アルケニル（Ｃ≦１８）、アルキニル（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである。いくつかの実施形態において、Ｙ３は、アルケニル（Ｃ≦１８）または置換アルケニル（Ｃ≦１８）である。他の実施形態において、Ｙ３は、アルキニル（Ｃ≦１８）または置換アルキニル（Ｃ≦１８）である。他の実施形態において、Ｙ３は、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）または置換ヘテロアリール（Ｃ≦１８）である。他の実施形態において、Ｙ３はヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）または置換ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）である。いくつかの実施形態において、Ｙ４は、アルキル（Ｃ≦１８）、アルケニル（Ｃ≦１８）、アルキニル（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）、または何れかのこれらの基の置換バージョンである。いくつかの実施形態において、Ｙ４はアルケニル（Ｃ≦１８）または置換アルケニル（Ｃ≦１８）である。いくつかの実施形態において、Ｙ４は、アルキニル（Ｃ≦１８）または置換アルキニル（Ｃ≦１８）である。いくつかの実施形態において、Ｙ４は、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）または置換ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）である。いくつかの実施形態において、塩基は、金属アミド、アルキルリチウム、または水素化金属から選択される。いくつかの実施形態において、塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。いくつかの実施形態において、本方法は、約１．５〜約３当量の塩基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、約２当量の塩基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、ハロアルカン（Ｃ≦１２）またはエーテル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、本方法は、約−１００℃〜約２５℃の温度で反応させる。いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。いくつかの実施形態において、本方法は、約２０分後に約０℃から約−７８℃に冷却することを含む。いくつかの実施形態において、塩基は、式ＸＸＸＩＩＩの化合物の前に添加する。いくつかの実施形態において、塩基を添加し、約１０分〜約１時間の時間にわたり化合物ＸＸＸＩＩと反応させる。いくつかの実施形態において、時間は約２０分間である。いくつかの実施形態において、この反応は、式ＸＸＸＩＩＩの化合物の添加後、約１０分〜約１時間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、この反応は、５０％より高い収率を有する。いくつかの実施形態において、収率は７０％より高い。いくつかの実施形態において、収率は７５％より高い。
【００２５】
また別の態様において、本発明は、式：
【化７９】
2016533329.tif 000087
（式中：Ｙ４は、アルキル（Ｃ≦１８）、アルケニル（Ｃ≦１８）、アルキニル（Ｃ≦１８）、アリール（Ｃ≦１８）、アラルキル（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１８）、または何れかのこれらの基の置換バージョンであり；Ｙ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または；アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョン；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；ここで、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦６）、アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦６）、または最後の３基のうち何れかの置換バージョンである）の化合物を調製する方法であって；ａ）式：
【化８０】
2016533329.tif 000088
の化合物を反応させて、式：
【化８１】
2016533329.tif 000089
の化合物を形成させ；
ｂ）式ＶＩＩの化合物を反応させて、式：
【化８２】
2016533329.tif 000090
（式中：Ｙ５は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；ｃ）式ＸＸＸＶＩの化合物を酸化して、式：
【化８３】
2016533329.tif 000091
（式中：Ｙ５は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；ｄ）式ＸＸＸＶＩＩの化合物を式：
【化８４】
2016533329.tif 000092
（式中：Ｙ７は、水素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、−ＯＲ８、−ＳＲ９、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここで、Ｒ８は、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはヒドロキシ保護基であり；Ｒ９は、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはチオール保護基であり；Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、または一価アミノ保護基であるか；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって二価アミノ保護基を形成し；Ａ３は、アルキル（Ｃ≦１３）、アルケニル（Ｃ≦１３）、アルキニル（Ｃ≦１３）、アラルキル（Ｃ≦１３）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１３）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）の化合物と反応させて、式：
【化８５】
2016533329.tif 000093
（式中：Ｙ５、Ｙ７およびＡ３は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；ｅ）式ＸＸＸＩＸの化合物を脱水して、式：
【化８６】
2016533329.tif 000094
（式中：Ｙ５、Ｙ７、およびＡ３は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；ｆ）式ＸＬの化合物を脱保護して、式：
【化８７】
2016533329.tif 000095
（式中：Ｙ５、Ｙ７、およびＡ３は上記で定められるとおりである）の化合物を与える段階を含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、式：
【化８８】
2016533329.tif 000096
（式中：Ｙ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または；アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョン；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；ここで、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦６）、アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦６）、または最後の３基のうち何れかの置換バージョンである）の化合物を調製する方法であって；
ａ）式：
【化８９】
2016533329.tif 000097
の化合物を反応させて、式：
【化９０】
2016533329.tif 000098
の化合物を形成させ；
ｂ）式ＶＩＩの化合物を反応させて、式：
【化９１】
2016533329.tif 000099
（式中：Ｙ５は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；ｃ）式ＸＸＸＶＩの化合物を酸化して、式：
【化９２】
2016533329.tif 000100
（式中：Ｙ５は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；ｄ）式ＸＸＸＶＩＩの化合物を式：
【化９３】
2016533329.tif 000101
の化合物と反応させて、式：
【化９４】
2016533329.tif 000102
（式中：Ｙ５は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；ｅ）式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を脱水して、式：
【化９５】
2016533329.tif 000103
（式中：Ｙ５は上記で定められるとおりであり；Ｙ６は、−ＯＨ、−ＯＴＢＳ、または−Ｈである）の化合物を形成させ；ｆ）式ＸＸＸＩＸの化合物を脱保護して、式：
【化９６】
2016533329.tif 000104
（式中：Ｙ５は上記で定められるとおりであり；Ｙ６は、−ＯＨまたは−Ｈである）の化合物を与える段階を含む。いくつかの実施形態において、Ｙ５は置換アルキル（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、Ｙ５は−ＣＨ２ＯＨである。他の実施形態において、Ｙ５は−ＣＨ２ＯＴＢＳである。他の実施形態において、Ｙ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はアルキル（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はアルコキシ（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＭｅである。他の実施形態において、Ｙ５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｙ６は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｙ６は−ＯＨである。いくつかの実施形態において、段階ａ）は次の段階：
ａ１）化学式：
【化９７】
2016533329.tif 000105
の化合物を還元剤とともに添加することを含み、この化合物を還元して、式：
【化９８】
2016533329.tif 000106
の化合物を与え；
ａ２）式ＸＩの化合物をアシル化して、式：
【化９９】
2016533329.tif 000107
の化合物を与え；
ａ３）式ＸＩＩの化合物をマロン酸ジメチル、配位子および金属塩と反応させて、式：
【化１００】
2016533329.tif 000108
の化合物を形成させ；
ａ４）熱およびヨウ化カリウムと式ＸＩＩＩの化合物を反応させて、式：
【化１０１】
2016533329.tif 000109
の化合物を形成させる段階をさらに含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムである。いくつかの実施形態において、還元剤は水素化アルミニウムリチウムである。いくつかの実施形態において、段階ａ１）で約０．５当量の水素化アルミニウムリチウムを使用する。いくつかの実施形態において、段階ａ１）は、約５分〜約９０分間の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、時間は１０分間である。いくつかの実施形態において、段階ａ１）は室温で反応させる。いくつかの実施形態において、段階ａ２）のアシル化は、式ＸＩの化合物を無水酢酸と反応させて、アセチルエステルを形成させることを含む。いくつかの実施形態において、段階ａ２）で約２当量の無水酢酸を使用する。いくつかの実施形態において、段階ａ２）のアシル化は、１以上の窒素含有塩基を使用することをさらに含む。いくつかの実施形態において、窒素含有塩基は、４，４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、窒素含有塩基は、４，４−ジメチルアミノピリジンおよび／またはトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、段階ａ２）の反応において約０．１当量の４，４−ジメチルアミノピリジンを使用する。いくつかの実施形態において、段階ａ２）の反応において約２．５当量のトリエチルアミンを使用する。いくつかの実施形態において、段階ａ２）の反応は、約１２時間〜約２４時間進行する。いくつかの実施形態において、段階ａ２）の反応は、約１８時間にわたり進行する。いくつかの実施形態において、段階ａ１）およびａ２）に対する総収率は５０％より高い。いくつかの実施形態において、総収率は６５％より高い。いくつかの実施形態において、段階ａ３）は塩基をさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基は金属炭酸塩である。いくつかの実施形態において、塩基は炭酸セシウムである。いくつかの実施形態において、段階ａ３）において約３．０当量の塩基を使用する。いくつかの実施形態において、配位子は、式：
【化１０２】
2016533329.tif 000110
を有する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、段階ａ３）において約０．０１５当量の配位子を使用する。いくつかの実施形態において、金属塩はパラジウム塩である。いくつかの実施形態において、パラジウム塩は［（η−Ｃ３Ｈ５）２ＰｄＣｌ］２である。いくつかの実施形態において、０．００５当量の金属塩を使用する。いくつかの実施形態において、本方法は、段階ａ３）の反応を約３時間にわたり進行させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ａ３）は、５０％より高い収率を与える。いくつかの実施形態において、段階ａ３）は、７０％より高い収率を与える。いくつかの実施形態において、段階ａ３）は、９０％より高い鏡像体過剰率を与える。いくつかの実施形態において、段階ａ３）は、９５％より高い鏡像体過剰率を与える。いくつかの実施形態において、段階ａ３）は、９７％以上の鏡像体過剰率を与える。いくつかの実施形態において、段階ａ４）は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ａ４）で使用する溶媒は、水および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの混合物である。いくつかの実施形態において、水と１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとの混合は、約１対５〜約１対２０である。いくつかの実施形態において、水と１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとの混合は、約１対１０である。いくつかの実施形態において、段階ａ４）は、約１２０℃〜約１５０℃で加熱される温度に加熱することをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約１３０℃である。いくつかの実施形態において、段階ａ４）は、７５％より高い収率を与える。いくつかの実施形態において、段階ａ４）、は９０％より高い収率を与える。いくつかの実施形態において、段階ａ４）は、約６時間〜約２４時間の時間にわたり反応混合物を反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、時間は約１２時間である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＸＶＩの化合物は：
【化１０３】
2016533329.tif 000111
としてさらに定められる。
【００２８】
いくつかの実施形態において、式ＸＸＸＶＩの化合物は：
【化１０４】
2016533329.tif 000112
としてさらに定められる。
【００２９】
いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、式ＸＸＸＶＩの化合物を還元剤と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、還元剤は水素化金属である。いくつかの実施形態において、還元剤はジイソブチル水素化アルミニウムである。いくつかの実施形態において、段階ｂの還元は、約２．５当量の還元剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、約１分〜約１時間の時間にわたり反応する。いくつかの実施形態において、時間は約１０分間である。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、約−１００℃〜約−７０℃の温度で反応する。いくつかの実施形態において、温度は約−７８℃である。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、約−７８℃から約２５℃に溶液を温めることをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、約２５℃で約１０分間、還元を引き起こさせることをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応の結果、収率が８０％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は９０％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、生成物をアルキルシリル（Ｃ≦１２）クロリドおよび塩基と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、アルキルシリル（Ｃ≦１２）クロリドは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドである。いくつかの実施形態において、塩基はイミダゾールである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＸＶＩの化合物は、
【化１０５】
2016533329.tif 000113
としてさらに定められる。
【００３０】
いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、式ＸＸＸＶＩの化合物をＮ，Ｏ−ジメチル塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、約２．０当量のＮ，Ｏ−ジメチル塩酸ヒドロキシルアミンを添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、トリアルキル（Ｃ≦１２）アルミニウム試薬を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、トリアルキル（Ｃ≦１２）アルミニウム試薬はトリメチルアルミニウムである。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、約２．０当量のトリアルキル（Ｃ≦１２）アルミニウム試薬を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、約４０分〜約４時間の時間にわたり反応する。いくつかの実施形態において、時間は約４５分間である。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、約−１００℃〜約−７０℃の温度で反応する。いくつかの実施形態において、温度は約−７８℃である。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、溶液を約−７８℃から約２５℃に温めることをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、約２５℃で約４５分間、還元を引き起こさせることをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応の結果、収率が８０％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は９０％より高い。いくつかの実施形態において、式ＸＸＸＶＩの化合物は、
【化１０６】
2016533329.tif 000114
としてさらに定められる。
【００３１】
いくつかの実施形態において、段階ｃの酸化は、金属塩を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、金属塩はロジウム塩である。いくつかの実施形態において、金属塩はジロジウムテトラカプロラクタメートである。いくつかの実施形態において、段階ｃの酸化は、約０．００５当量の金属塩を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｃの酸化は、塩基を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基は金属炭酸塩である。いくつかの実施形態において、金属塩はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、段階ｃの酸化は、約０．５当量の塩基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｃの酸化は、酸素雰囲気をさらに含む。いくつかの実施形態において、酸素雰囲気は、約０．１気圧〜約１０気圧の圧力を含む。いくつかの実施形態において、段階ｃの酸化は、式ＸＸＸＶＩの化合物を酸化剤と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、酸化剤は過酸化物である。いくつかの実施形態において、酸化剤はｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドである。いくつかの実施形態において、段階ｃの酸化は、約５当量の酸化剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｃの酸化は、金属塩および塩基、次いで酸化剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｃの酸化は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階ｃの酸化は、約１時間〜約６時間の時間にわたり反応する。いくつかの実施形態において、時間は約１．５時間である。いくつかの実施形態において、段階ｃの酸化は、約０℃〜約３０℃の温度で反応する。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、段階ｃの酸化は、２回目の金属塩および酸化剤を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、２回目の金属塩は約０．００５当量である。いくつかの実施形態において、２回目の酸化剤は約５当量である。いくつかの実施形態において、段階ｃの酸化は、２回目の金属塩および酸化剤の添加後、約１時間〜約３時間の時間にわたり還元を引き起こさせることをさらに含む。いくつかの実施形態において、時間は約１．５時間である。いくつかの実施形態において、段階ｃの酸化の結果、収率が５０％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は６０％より高い。いくつかの実施形態において、式ＸＸＸＶＩの化合物は、
【化１０７】
2016533329.tif 000115
としてさらに定められる。
【００３２】
いくつかの実施形態において、段階ｄの反応は、塩基を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。いくつかの実施形態において、段階ｄの反応は、約１．９５当量の塩基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｄの反応は、塩基および式ＸＸＸＶＩの化合物を添加し、次いで式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｄの反応は、約１．２当量の式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｄの反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はエーテル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、段階ｄの反応は、約１５分〜約３時間の時間にわたり反応する。いくつかの実施形態において、時間は約２０分間である。いくつかの実施形態において、段階ｄの反応は、約−１００℃〜約−７０℃の温度で反応する。いくつかの実施形態において、温度は約−７８℃である。いくつかの実施形態において、段階ｄの反応は、式ＸＩの化合物の添加後、約１５分〜約６０分間の時間にわたり還元を引き起こさせることをさらに含む。いくつかの実施形態において、時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、段階ｄの反応の結果、収率が５０％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は６５％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｄの反応は、ヒドロキシル基の除去能を促進する基と式ＸＬＩＩの化合物を反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、ヒドロキシル基の除去能を促進する基は、ヒドロキシ基の脱離能を促進する物質である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシル基の除去能を促進する基は、メタンスルホニルクロリドである。いくつかの実施形態において、式ＸＬＩＩの化合物の活性化剤との反応は、５当量のヒドロキシル基の除去能を促進する基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、式ＸＬＩＩの化合物とヒドロキシル基の除去能を促進する基との反応は、塩基をさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、式ＸＬＩＩの化合物とドロキシル基の除去能を促進する基との反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、式ＸＬＩＩの化合物とヒドロキシル基の除去能を促進する基との反応は、約１分〜約３０分間の時間にわたり、この化合物およびヒドロキシル基の除去能を促進する基を反応させることを含む。いくつかの実施形態において、時間は約５分間である。いくつかの実施形態において、式ＸＬＩＩの化合物とヒドロキシル基の除去能を促進する基との反応は、約−３０℃〜約３０℃の温度で反応する。いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。いくつかの実施形態において、式ＸＸＸＶＩの化合物とヒドロキシル基の除去能を促進する基との反応の結果、収率が８０％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は９０％より高い。いくつかの実施形態において、式ＸＬＩＩＩの化合物は、
【化１０８】
2016533329.tif 000116
としてさらに定められる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、段階ｅの脱水は、本化合物をＡｌ２Ｏ３と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｅの脱水は、約７当量のＡｌ２Ｏ３を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｅの脱水は、それぞれ２および４時間で約２回目および３回目のＡｌ２Ｏ３を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、２回目および３回目のＡｌ２Ｏ３は、約７当量のＡｌ２Ｏ３を添加することを含む。いくつかの実施形態において、Ａｌ２Ｏ３は、真空下で約５分間、約４００℃に加熱することにより活性化される。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、約１０分〜約１０時間の時間にわたり反応する。いくつかの実施形態において、時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、時間は約８時間である。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、約０℃〜約３５℃の温度で反応する。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応の結果、収率が７５％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は８５％より高い。いくつかの実施形態において、式ＸＬＩＩＩの化合物は、
【化１０９】
2016533329.tif 000117
としてさらに定められる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、段階ｆの脱保護は、式ＸＬＩＩＩの化合物をフッ化物源と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、フッ化物源はフッ化水素酸である。いくつかの実施形態において、フッ化水素酸は５０％フッ化水素酸水溶液である。いくつかの実施形態において、段階ｆの脱水は、約５０当量のＨＦを添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｆの脱水は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は水性および有機性溶媒混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒は−ＣＮで置換されたアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はアセトニトリルおよび水の混合物である。いくつかの実施形態において、段階ｆの脱水は、約３０分〜約４時間の時間にわたり反応する。いくつかの実施形態において、時間は約１時間である。いくつかの実施形態において、段階ｆの脱水は、約−３０℃〜約３０℃の温度で反応する。いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。いくつかの実施形態において、段階ｆの脱水の結果、収率が９０％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は９５％より高い。いくつかの実施形態において、収率は９８％より高い。
【００３５】
また別の態様において、本発明は、式：
【化１１０】
2016533329.tif 000118
（式中：Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７であり；ここで、Ｒ７は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、またはアミン保護基であり；Ｙ７は、水素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、−ＯＲ８、−ＳＲ９、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここで、Ｒ８は、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはヒドロキシ保護基であり；Ｒ９は、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはチオール保護基であり；Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、または一価アミノ保護基であるか；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって二価アミノ保護基を形成し；Ａ３は、アルキル（Ｃ≦１３）、アルケニル（Ｃ≦１３）、アルキニル（Ｃ≦１３）、アラルキル（Ｃ≦１３）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１３）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）の化合物を調製する方法であって、
：ａ）式：
【化１１１】
2016533329.tif 000119
（式中：Ｘ８は、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、−ＯＲ１２、−ＳＲ１３、または−ＮＲ１４Ｒ１５であり；ここで、Ｒ１２は、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはヒドロキシ保護基であり；Ｒ１３は、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはチオール保護基であり；Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、または一価アミノ保護基であるか；またはＲ１４およびＲ１５は、一緒になって二価アミノ保護基を形成し；Ｙ８は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１６であり；ここで、Ｒ１６は、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦１２）、またはアミン保護基である）の化合物を式：
【化１１２】
2016533329.tif 000120
（式中：Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、それぞれ独立に、アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）の化合物と反応させて、式：
【化１１３】
2016533329.tif 000121
（式中、Ｘ８およびＹ７は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；ｂ）式ＸＬＶＩＩＩの化合物をオゾンと反応させて、式：
【化１１４】
2016533329.tif 000122
（式中Ｘ８およびＹ７は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；ｃ）式ＸＬＩＸの化合物をハロアルカン（Ｃ≦１２）、ハロアルケン（Ｃ≦１２）、ハロアルキンＣ≦１２）、ハロアラルカンＣ≦１２）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンと反応させて、式：
【化１１５】
2016533329.tif 000123
（式中、Ｘ８およびＹ７は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；ｄ）酸化剤の存在下で式Ｌの化合物を酸化して、式ＸＬＶの化合物を形成させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、Ｘ７はＯである。いくつかの実施形態において、Ｙ７はヒドロキシである。いくつかの実施形態において、Ｙ７は−ＯＲ８であり、ここでＲ８は、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはヒドロキシ保護基である。いくつかの実施形態において、Ｙ７は−ＯＲ８であり、ここでＲ８はヒドロキシ保護基である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシ保護基はアルキルシリル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、アルキルシリル（Ｃ≦１２）はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。いくつかの実施形態において、Ｘ８はヒドロキシである。いくつかの実施形態において、Ｘ８は−ＯＲ１２であり、ここでＲ１２は、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはヒドロキシ保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１２はヒドロキシ保護基である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシ保護基はアルキルシリル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、アルキルシリル（Ｃ≦１２）はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。いくつかの実施形態において、Ｙ８はＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ１７はアルキル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１８はアルキル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１９はアルキル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９はアルキル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９はブチルである。いくつかの実施形態において、Ａ３は、アルケニル（Ｃ≦１３）、置換アルケニル（Ｃ≦１３）、アルキニル（Ｃ≦１３）、または置換アルキニル（Ｃ≦１３）である。いくつかの実施形態において、Ａ３はアルケニル（Ｃ≦１３）である。いくつかの実施形態において、Ａ３は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ａ３は置換アルケニル（Ｃ≦１３）である。いくつかの実施形態において、Ａ３は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ａ３はアルキニル（Ｃ≦１３）である。いくつかの実施形態において、Ａ３は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、段階ａ）の反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はアリール（Ｃ≦１２）またはアラルキル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態において、段階ａ）の反応は、約−８５℃〜約０℃の温度に反応を加熱することを含む。いくつかの実施形態において、温度は約−２０℃である。いくつかの実施形態において、段階ａ）の反応は、ビナフチル化合物の鏡像異性体を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ビナフチル化合物はＢＩＮＯＬである。いくつかの実施形態において、ビナフチル化合物の鏡像異性体は（Ｓ）−ＢＩＮＯＬである。いくつかの実施形態において、段階ａ）の反応は、式ＸＬＶＩの化合物に対して約０．０１〜約０．２当量のビナフチル化合物の鏡像異性体を添加することを含む。いくつかの実施形態において、約０．０５当量のビナフチル化合物の鏡像異性体を反応に添加する。いくつかの実施形態において、段階ａ）の反応は、チタン化合物を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、チタン化合物はチタン（ＩＶ）テトラアルコキシドである。いくつかの実施形態において、チタン化合物はＴｉ（ＯｉＰｒ）４である。いくつかの実施形態において、段階ａ）の反応は、式ＸＬＶＩの化合物に対して約０．０１〜約０．１当量のチタン化合物を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ａ）の反応は、式ＸＬＶＩの化合物に対して約１．０〜約３．０当量の式ＸＬＶＩＩの化合物を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この反応は、式ＸＬＶＩの化合物に対して約１．５当量の式ＸＬＶＩＩの化合物を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ａ）の反応は、約９６時間〜約１８０時間の時間にわたり式ＸＬＶＩＩの化合物を式ＸＬＶＩの化合物と反応させることを含む。いくつかの実施形態において、時間は約１３９時間である。いくつかの実施形態において、段階ａ）の反応は、３０％より高い式ＸＬＶＩＩＩの化合物の収率を生じさせる。いくつかの実施形態において、収率は４０％より高い。いくつかの実施形態において、段階ａ）の反応は、式ＸＬＶＩＩＩの化合物の回収された出発物質に基づいて、５０％より高い収率を生じさせる。いくつかの実施形態において、回収された出発物質に基づく収率は６０％より高い。いくつかの実施形態において、段階ａ）の反応は、９０％より高い鏡像体過剰率（ｅｅ）で式ＸＬＶＩＩＩの化合物を生じさせる。いくつかの実施形態において、ｅｅは９５％より高い。いくつかの実施形態において、段階ａ）の反応は、式ＸＬＶＩＩＩの化合物を保護剤と反応させることを含む第２段階をさらに含む。いくつかの実施形態において、保護剤はアルキルシリル（Ｃ≦１２）ハロゲン化物である。いくつかの実施形態において、保護剤はｔｅｒｔ−ブチルシリルクロリドである。いくつかの実施形態において、第２段階は、式ＩＶの化合物に対して約１．０〜約３．０当量の保護剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、第２段階は、式ＸＬＶＩＩＩの化合物に対して約１．４当量の保護剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、第２段階は、塩基を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基は窒素含有塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はイミダゾールである。いくつかの実施形態において、第２段階は、式ＸＬＶＩＩＩの化合物に対して約２〜約５当量の塩基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、第２段階は、式ＸＬＶＩＩＩの化合物に対して約３．１当量の塩基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、第２段階は、溶媒中で式ＸＬＶＩＩＩの化合物を反応させることを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、第２段階は、約５℃〜約４０℃の温度に反応物を加熱することを含む。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、第２段階は、約１時間〜約４時間の時間にわたり反応させることを含む。いくつかの実施形態において、時間は９０分間である。いくつかの実施形態において、第２段階の収率は約７５％より高い。いくつかの実施形態において、収率は８５％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｂ）の反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、ハロアルカン（Ｃ≦１２）はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階ｂ）の反応は、溶媒の色が青色に変化するまでオゾンを添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、青色が消失するまで溶媒を通じて窒素を吹き入れることをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ）の反応は、約−１００℃〜約−２０℃の温度に加熱することをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約−７８℃である。いくつかの実施形態において、段階ｂ）の反応は、青色の消失後、反応を約０℃〜約３５℃の温度に温めることをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、段階ｂ）の反応は、約１時間〜約６時間の時間にわたり反応させることを含む。いくつかの実施形態において、時間は約３時間である。いくつかの実施形態において、時間は青色の消失後開始する。いくつかの実施形態において、段階ｂ）の反応は塩基をさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基は金属重炭酸塩または炭酸塩である。いくつかの実施形態において、塩基は金属重炭酸塩である。いくつかの実施形態において、塩基は重炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、この反応は、式ＸＬＶＩＩＩの化合物１グラムあたり約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの塩基を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ）の反応は、ホスフィン（Ｃ≦２４）を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ホスフィン（Ｃ≦２４）はトリフェニルホスフィンである。いくつかの実施形態において、青色の消失後にホスフィンを添加する。いくつかの実施形態において、本方法は、反応に、式ＸＬＶＩＩＩの化合物に対して約１．１〜約４当量のホスフィンを添加することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、式ＸＬＶＩＩＩの化合物に対して約２当量のホスフィンを添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂ）の反応は、８５％より高い収率を含む。いくつかの実施形態において、収率は９０％より高い。いくつかの実施形態において、収率は９５％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｃ）の反応は、ハロアルカン（Ｃ≦１２）、ハロアルケン（Ｃ≦１２）、ハロアルキンＣ≦１２）、ハロアラルカンＣ≦１２）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンをホスフィン（Ｃ≦２４）と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、ホスフィン（Ｃ≦２４）はトリフェニルホスフィンであった。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約１〜約４当量のホスフィンを添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約２当量のホスフィンを添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約１〜約４当量のハロアルカン（Ｃ≦１２）、ハロアルケン（Ｃ≦１２）、ハロアルキンＣ≦１２）、ハロアラルカンＣ≦１２）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンを添加する
ことをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約２当量のハロアルカン（Ｃ≦１２）、ハロアルケン（Ｃ≦１２）、ハロアルキンＣ≦１２）、ハロアラルカンＣ≦１２）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンを添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本反応は塩基をさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基は非求核塩基である。いくつかの実施形態において、塩基は金属ビス（トリメチルシリル）アミンである。いくつかの実施形態において、塩基はＮａＨＭＤＳである。いくつかの実施形態において、この反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はエーテル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、エーテル（Ｃ≦１２）はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、この反応は、約−２０℃〜約２０℃の温度で反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。いくつかの実施形態において、この反応は、約１０分〜約２時間の第一の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、第一の時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、この反応は、約−１００℃〜約−２０℃の温度に温度を低下させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約−７８℃である。いくつかの実施形態において、この反応は、第一の時間後に反応に式ＸＬＩＸの化合物を添加することを含む。いくつかの実施形態において、式ＸＬＩＸの化合物を滴下して添加する。いくつかの実施形態において、この反応は、約１０分〜約２時間の第二の時間にわたり反応する。いくつかの実施形態において、第二の時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、第二の時間後、この反応を約１０℃〜約３５℃の温度に温める。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、この反応は、約１時間〜約６時間の第三の時間にわたり反応する。いくつかの実施形態において、第三の時間は約２時間である。いくつかの実施形態において、第三の時間後にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加することによってこの反応を不活性化する。いくつかの実施形態において、反応を不活性化することは、約５分〜約１時間の第四の時間にわたり撹拌することをさらに含む。いくつかの実施形態において、第四の時間は約２０分間である。いくつかの実施形態において、段階ｃ）の反応は、約１％と約１００％との間の収率を有する。いくつかの実施形態において、収率は約６０％より高い。いくつかの実施形態において、収率は約８５％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｃ）の反応は、約１：１５と約１５：１との間のＺ／Ｅ比を有する。いくつかの実施形態において、Ｚ／Ｅ比は約１：１および１５：１である。いくつかの実施形態において、段階ｃ）の反応は、ピリジニウムトリブロミドを添加することを含む、Ｘ８を脱保護することをさらに含む。いくつかの実施形態において、脱保護は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はアルコール（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、アルコール（Ｃ≦１２）はメタノールである。いくつかの実施形態において、脱保護は、式Ｌの化合物に対して約０．０１〜約０．２５当量のピリジニウムトリブロミドを添加することを含む。いくつかの実施形態において、脱保護は、式Ｌの化合物に対して約０．０５当量のピリジニウムトリブロミドを添加することを含む。いくつかの実施形態において、脱保護は、約−２５℃〜約０℃の温度で反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約−１０℃である。いくつかの実施形態において、脱保護は、約２時間〜約１０時間の時間にわたり反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、時間は約５時間である。いくつかの実施形態において、脱保護は、水で反応を不活性化することをさらに含む。いくつかの実施形態において、不活性化は、約５℃〜約３５℃の温度に反応を温めることをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、段階ｄ）の酸化は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、ハロアルカン（Ｃ≦１２）はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、酸化剤はデス−マーチン・ペルヨージナンである。いくつかの実施形態において、段階ｄ）の酸化は、約−２０℃〜約１０℃の温度に反応を冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は０℃である。いくつかの実施形態において、段階ｄ）の酸化は、式Ｌの化合物に対して約１当量〜約４当量の酸化剤を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、式Ｌの化合物に対して約１．５当量の酸化剤を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｄ）の酸化は、約５分〜約２時間の第一の時間にわたり式Ｌの化合物を酸化することをさらに含む。いくつかの実施形態において、第一の時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、本方法は、第一の時間後に約１０℃〜約３５℃の温度に酸化反応を温めることをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、本方法は、約１５分〜約４時間の第二の時間にわたり酸化することをさらに含む。いくつかの実施形態において、第二の時間は約６０〜約９０分間である。いくつかの実施形態において、酸化は、全部で約２０分〜約６時間にわたり酸化することをさらに含む。いくつかの実施形態において、総時間は約９０分間〜２時間である。いくつかの実施形態において、段階ｄ）の酸化は、反応を水溶液で不活性化することをさらに含む。いくつかの実施形態において、水溶液は金属重炭酸塩を含有する。いくつかの実施形態において、金属重炭酸塩は重炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、水溶液は金属チオ硫酸塩を含有する。いくつかの実施形態において、金属チオ硫酸塩はチオ硫酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、水溶液は、重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの混合物を含有する。いくつかの実施形態において、混合物は重炭酸ナトリウムとチオ硫酸ナトリウムとの１：１混合物である。いくつかの実施形態において、本方法は、約５分〜約１時間の時間にわたり不活性化することをさらに含む。いくつかの実施形態において、時間は約２０分間である。いくつかの実施形態において、段階ｄ）の酸化は、約１％〜約１００％の収率を有する。いくつかの実施形態において、収率は約７０％より高い。いくつかの実施形態において、収率は８５％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｃ）の反応は、ハロアルカン（Ｃ≦１２）または置換ハロアルカン（Ｃ≦１２）をホスフィン（Ｃ≦２４）と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、ハロアルカンはＣＢｒ４である。いくつかの実施形態において、ホスフィン（Ｃ≦２４）はトリフェニルホスフィンであった。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約１〜約８当量のホスフィンを添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約４当量のホスフィンを添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約１〜約４当量のハロアルカン（Ｃ≦１２）または置換ハロアルカン（Ｃ≦１２）を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約２当量のハロアルカン（Ｃ≦１２）または置換ハロアルカン（Ｃ≦１２）を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は第一の溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、第一の溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、第一の溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、ハロアルカン（Ｃ≦１２）はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、この反応は、約−２０℃〜約２０℃の温度で反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。いくつかの実施形態において、この反応は、約１分〜約１時間の第一の時間にわたり反応させる。いくつかの実施形態において、第一の時間は約１０分間である。いくつかの実施形態において、この反応は、約１０℃〜約３５℃の温度に反応を温めることをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、この反応は、第一の時間後に、反応に式ＸＬＩＸの化合物を添加することを含む。いくつかの実施形態において、式ＸＬＩＸの化合物は滴下して添加される。いくつかの実施形態において、この反応は、約１０分〜約２時間の第二の時間にわたり反応する。いくつかの実施形態において、第二の時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、この反応は、第二の溶媒を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、第二の溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、第二の溶媒はアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、アルカン（Ｃ≦１２）はヘキサンである。いくつかの実施形態において、この反応は、反応後に珪藻土に通して溶媒をろ過することをさらに含む。いくつかの実施形態において、珪藻土はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）である。いくつかの実施形態において、段階ｃ）の反応は、約１％と約１００％との間の収率を有する。いくつかの実施形態において、収率は約６０％より高い。いくつかの実施形態において、収率は約８５％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｃ）の反応は約１：１５と約１５：１との間のＺ／Ｅ比を有する。いくつかの実施形態において、Ｚ／Ｅ比は約１：１および１５：１である。いくつかの実施形態において、本方法は、ハロアルカン（Ｃ≦１２）、ホスフィン（Ｃ≦２４）および式ＸＬＩＸの化合物の反応の生成物を塩基と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基は強塩基である。いくつかの実施形態において、塩基は有機リチウム試薬である。いくつかの実施形態において、有機リチウム試薬はｎ−ブチルリチウムである。いくつかの実施形態において、この反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はエーテル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、エーテル（Ｃ≦１２）はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、この反応は約−１００℃〜約−２０℃の温度をさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約−７８℃である。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約１．２５当量〜約５当量の塩基を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約３当量の塩基を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は、約１０分〜約２時間の第一の時間にわたり反応を約−２０℃〜約２０℃の温度に温
めることをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。いくつかの実施形態において、第一の時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、この反応は、約１０分〜約２時間の第二の時間にわたり反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、第二の時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、この反応は、第二のハロアルカン（Ｃ≦１２）、ハロアルケン（Ｃ≦１２）、ハロアルキンＣ≦１２）、ハロアラルカンＣ≦１２）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンを添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、第二のハロアルカン（Ｃ≦１２）はヨウ化エチルである。いくつかの実施形態において、この反応は、第二のハロアルカン（Ｃ≦１２）、ハロアルケン（Ｃ≦１２）、ハロアルキンＣ≦１２）、ハロアラルカンＣ≦１２）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンの添加前に、溶媒を約−１００℃〜約−２０℃の温度に冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約５当量〜約２０当量のハロアルカン（Ｃ≦１２）、ハロアルケン（Ｃ≦１２）、ハロアルキンＣ≦１２）、ハロアラルカンＣ≦１２）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンを添加することを含む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約１０当量のハロアルカン（Ｃ≦１２）、ハロアルケン（Ｃ≦１２）、ハロアルキンＣ≦１２）、ハロアラルカンＣ≦１２）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンを添加することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、反応にハロアルカン（Ｃ≦１２）、ハロアルケン（Ｃ≦１２）、ハロアルキンＣ≦１２）、ハロアラルカンＣ≦１２）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンを添加した後に、約１０℃〜約４０℃の温度にこの反応を温めることをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、この反応は、約１時間〜約４８時間の時間にわたり進行させる。いくつかの実施形態において、時間は約３時間〜約２４時間である。いくつかの実施形態において、時間は約１８時間である。いくつかの実施形態において、この反応は、分光学的方法を通じて出発物質が存在しなくなるのに十分な時間にわたり進行させる。いくつかの実施形態において、分光学的方法は１Ｈ  ＮＭＲである。いくつかの実施形態において、本方法は、アンモニウム飽和溶液を添加することによって反応を不活性化することをさらに含む。いくつかの実施形態において、アンモニウム飽和溶液は塩化アンモニウムである。いくつかの実施形態において、この反応は約１％と約１００％との間の収率を有する。いくつかの実施形態において、収率は５０％より高い。いくつかの実施形態において、収率は６５％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｃ）の反応は、ピリジニウムトリブロミドを添加することを含む、Ｘ８を脱保護することをさら���含む。いくつかの実施形態において、脱保護は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はアルコール（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、アルコール（Ｃ≦１２）はメタノールである。いくつかの実施形態において、脱保護は、式Ｌの化合物に対して約０．０１〜約０．２５当量のピリジニウムトリブロミドを添加することを含む。いくつかの実施形態において、脱保護は、式Ｌの化合物に対して約０．０５当量のピリジニウムトリブロミドを添加することを含む。いくつかの実施形態において、脱保護は、約−２５℃〜約０℃の温度で反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約−１０℃である。いくつかの実施形態において、脱保護は、約２時間〜約１０時間の時間にわたり反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、時間は約５時間である。いくつかの実施形態において、脱保護は、水でこの反応を不活性化することをさらに含む。いくつかの実施形態において、不活性化は、約５℃〜約３５℃の温度に反応を温めることをさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、本方法は、ハロアルカン（Ｃ≦１２）、ホスフィン（Ｃ≦２４）、および式ＸＬＩＸの化合物の反応の生成物をハロアルキンＣ≦１２）または置換ハロアルキン（Ｃ≦１２）、塩基、および金属と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基は金属炭酸塩である。いくつかの実施形態において、塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸リチウムである。いくつかの実施形態において、塩基は炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、金属は金属塩である。いくつかの実施形態において、金属塩は銅（Ｉ）塩である。いくつかの実施形態において、金属塩はＣｕＩである。いくつかの実施形態において、ハロアルキン（Ｃ≦１２）はハロアルキン（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、ハロアルキン（Ｃ≦８）は１−ブロモ−２−ペンチン（ｐｅｎｔｙｎｅ）である。いくつかの実施形態において、本方法は、ヨウ化物塩を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ヨウ化物塩は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化マグネシウム、またはヨウ化カルシウムである。いくつかの実施形態において、この反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はアミド（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、アミド（Ｃ≦１２）はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態において、この反応は、約１０℃〜約４０℃の温度をさらに含む。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約１．０当量〜約３．０当量のハロアルキン（Ｃ１２）または置換ハロアルキン（Ｃ≦１２）を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約１．２当量のハロアルキン（Ｃ１２）または置換ハロアルキン（Ｃ≦１２）を添加することをさらに���む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約１当量〜約３当量の塩基を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約１．３当量の塩基を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約１当量〜約３当量の金属を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約１．３当量の金属を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式Ｖの化合物に対して約１当量〜約３当量のヨウ化物塩を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約１．３当量のヨウ化物塩を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は激しく撹拌される。いくつかの実施形態において、この反応は暗所で行われる。いくつかの実施形態において、この反応は、約１時間〜約３６時間の時間にわたり進行させる。いくつかの実施形態において、時間は約３時間〜約２４時間である。いくつかの実施形態において、時間は約１５時間である。いくつかの実施形態において、本方法は、エーテル（Ｃ≦１２）で反応物を希釈し、珪藻土に通してろ過することをさらに含む。いくつかの実施形態において、エーテル（Ｃ≦１２）はジエチルエーテルである。いくつかの実施形態において、珪藻土はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）である。いくつかの実施形態において、この反応は、約１％と約１００％との間の収率を有する。いくつかの実施形態において、収率は６０％より高い。いくつかの実施形態において、収率は７５％より高い。いくつかの実施形態において、この反応は、金属懸濁物の存在下で反応の生成物を還元することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はアルコール（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、アルコール（Ｃ≦１２）はエタノールである。いくつかの実施形態において、金属懸濁物は遷移金属である。いくつかの実施形態において、金属懸濁物は金属塩を含む。いくつかの実施形態において、金属塩はニッケル（ＩＩ）塩である。いくつかの実施形態において、ニッケル（ＩＩ）塩は二酢酸ニッケル（ＩＩ）である。いくつかの実施形態において、ニッケル（ＩＩ）塩は四水和物である。いくつかの実施形態において、本方法は、還元剤を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、還元剤は水素化ホウ素金属である。いくつかの実施形態において、水素化金属は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、および水素化ホウ素カリウムである。いくつかの実施形態において、本方法は、Ｈ２ガスを添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は、Ｈ２ガス添加後に１，２−ジアミノエタンを添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約２当量〜約５当量の１，２−ジアミノエタンを添加することを含む。いくつかの実���形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して３．６当量の１，２−ジアミノエタンを含む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約０．２５当量〜約１．２５当量の還元剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約０．７７当量の還元剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約０．１当量〜約０．７５当量の金属塩を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この反応は、反応に、式ＸＬＩＸの化合物に対して約０．３２当量の金属塩を添加することを含む。いくつかの実施形態において、この反応は、約１０℃〜約４０℃の温度を反応させることを含む。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、この反応は、約１２時間〜約３６時間の時間にわたり反応させることを含む。いくつかの実施形態において、時間は約１８時間である。いくつかの実施形態において、この反応は、暗所で反応を行うことを含む。いくつかの実施形態において、この反応は約１％〜約１００％の収率をさらに含む。い
くつかの実施形態において、収率は５０％より高い。いくつかの実施形態において、収率は７５％より高い。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本発明に記載のような中間体または化合物を調製する方法において、何れかの段階が、精製段階または精製を行うことをさらに含む。いくつかの実施形態において、精製段階はクロマトグラフィーまたは抽出である。いくつかの実施形態において、クロマトグラフィーは高圧液体クロマトグラフィーまたはフラッシュクロマトグラフィーである。いくつかの実施形態において、抽出は有機／水性抽出である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本方法は、式ＸＬＩの化合物をメチル化剤と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、メチル化剤はトリメチルシリルジアゾメタンである。いくつかの実施形態において、本方法は、式ＸＬＩの化合物に対して約１当量のメチル化剤〜約４当量のメチル化剤を使用することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、式ＸＬＩの化合物に対して約１．５当量のメチル化剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、約１５分〜約３時間の時間にわたり反応させることを含む。いくつかの実施形態において、時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、本方法は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は２つ以上の有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒は第一の有機溶媒および第二の有機溶媒である。いくつかの実施形態において、第一の有機溶媒はアレーン（Ｃ≦１２）またはアラルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、第一の有機溶媒はベンゼンである。いくつかの実施形態において、第二の有機溶媒はアルコール（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、第二の有機溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、第一の有機溶媒と第二の有機溶媒とは、約６：１〜約１：６の第一の有機溶媒対第二の有機溶媒の比率を有する。いくつかの実施形態において、第一の有機溶媒と第二の有機溶媒との比率は３：２である。いくつかの実施形態において、本方法は、約１０℃〜約４０℃の温度で化合物を反応させることを含む。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、この反応は、約１％〜約１００％の収率を有する。いくつかの実施形態において、収率は５０％より高い。いくつかの実施形態において、収率は７０％より高い。
【００３８】
また別の態様において、本発明は、式：
【化１１６】
2016533329.tif 000124
（式中、Ｙ４は、アルキル（Ｃ≦１８）、アルケニル（Ｃ≦１８）、アルキニル（Ｃ≦１８）、アリール（Ｃ≦１８）、アラルキル（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１８）、または何れかのこれらの基の置換バージョンであり；Ｙ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または；アルキル（Ｃ≦１８）、アルケニル（Ｃ≦１８）、アルキニル（Ｃ≦１８）、アリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１８）、アルコキシ（Ｃ≦１８）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１８）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１８）、アリールオキシ（Ｃ≦１８）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルキルオキシ（Ｃ≦１８）、アシルオキシ（Ｃ≦１８）、アルキルアミノ（Ｃ≦１８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１８）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１８）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１８）、アリールアミノ（Ｃ≦１８）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルキルアミノ（Ｃ≦１８）、アミド（Ｃ≦１８）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョン；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；ここで、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦６）、アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦６）、または最後の３基のうち何れかの置換バージョンである）の化合物を調製する方法であって；
ａ）式ＸＸＸＶＩの化合物を酸化して、式：
【化１１７】
2016533329.tif 000125
（式中、Ｙ５は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；ｂ）式ＬＩＩの化合物を式：
【化１１８】
2016533329.tif 000126
（式中：Ｙ７は、水素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、−ＯＲ８、−ＳＲ９、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり；ここで、Ｒ８は、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはヒドロキシ保護基であり；Ｒ９は、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョン、またはチオール保護基であり；Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、アルキル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、これらの３基のうち何れかの置換バージョンまたは一価アミノ保護基であるか；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって二価アミノ保護基を形成し；Ａ３は、アルキル（Ｃ≦１３）、アルケニル（Ｃ≦１３）、アルキニル（Ｃ≦１３）、アラルキル（Ｃ≦１３）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１３）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）の化合物と反応させて；式：
【化１１９】
2016533329.tif 000127
（式中：Ｙ５、Ｙ７、およびＡ３は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；ｃ）式ＬＩＶの化合物を脱水して、式：
【化１２０】
2016533329.tif 000128
（式中、Ｙ５、Ｙ７、およびＡ３は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；ｄ）式ＬＶの化合物を脱保護して、式：
【化１２１】
2016533329.tif 000129
（式中：Ｙ５、Ｙ７、およびＡ３は上記で定められるとおりである）の化合物を与える段階を含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本化合物は：
【化１２２】
2016533329.tif 000130
（式中、Ｙ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または；アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョン；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；ここで、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦６）、アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦６）、または最後の３基のうち何れかの置換バージョンであり；Ｙ６は、−ＯＨ、−ＯＴＢＳ、または−Ｈである）としてさらに定められ；調製方法は、ａ）式ＸＸＸＶＩの化合物を酸化して、式：
【化１２３】
2016533329.tif 000131
（式中：Ｙ５は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；ｂ）式ＬＩＩの化合物を式：
【化１２４】
2016533329.tif 000132
の化合物と反応させて、式：
【化１２５】
2016533329.tif 000133
（式中：Ｙ５は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；ｃ）式ＬＶＩＩＩの化合物を脱水して、式：
【化１２６】
2016533329.tif 000134
（式中：Ｙ５は上記で定められるとおりであり；Ｙ６は、−ＯＨ、−ＯＴＢＳ、または−Ｈである）の化合物を形成させ；ｄ）式ＬＩＸの化合物を脱保護して、式：
【化１２７】
2016533329.tif 000135
（式中：Ｙ５は上記で定められるとおりであり；Ｙ６は、−ＯＨまたは−Ｈである）の化合物を与える、段階を含む。いくつかの実施形態において、Ｙ５は置換アルキル（Ｃ≦８）である。いくつかの実施形態において、Ｙ５は−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｙ５は−ＣＨ２ＯＴＢＳである。いくつかの実施形態において、Ｙ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はアルキル（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はアルコキシ（Ｃ≦６）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｙ５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｙ６は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｙ６は−ＯＨである。いくつかの実施形態において、段階ａの酸化は、金属塩を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、金属塩はロジウム塩である。いくつかの実施形態において、金属塩はジロジウムテトラカプロラクタメートである。いくつかの実施形態において、段階ａの酸化は、約０．００５当量の金属塩を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ａの酸化は、塩基を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基は金属炭酸塩である。いくつかの実施形態において、金属塩はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、段階ａの酸化は、約０．５当量の塩基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ａの酸化は、酸素雰囲気をさらに含む。いくつかの実施形態において、酸素雰囲気は、約０．１気圧〜約１０気圧の圧力を含む。いくつかの実施形態において、段階ａの酸化は、式ＸＸＸＶＩの化合物を酸化剤と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、酸化剤は過酸化物である。いくつかの実施形態において、酸化剤はｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドである。いくつかの実施形態において、段階ａの酸化は、約５当量の酸化剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ａの酸化は、金属塩および塩基、次いで酸化剤を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ａの酸化は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階ａの酸化は、約１時間〜約６時間の時間にわたり反応する。いくつかの実施形態において、時間は約１．５時間である。いくつかの実施形態において、段階ａの酸化は、約０℃〜約３０℃の温度で反応する。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、段階ａの酸化は、２回目の金属塩および酸化剤を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、２回目の金属塩は約０．００５当量である。いくつかの実施形態において、２回目の酸化剤は約５当量である。いくつかの実施形態において、段階ａの酸化は、２回目の金属塩および酸化剤の添加後に約１時間〜約３時間の時間にわたり酸化を引き起こさせることをさらに含む。いくつかの実施形態において、時間は約１．５時間である。いくつかの実施形態において、段階ａの酸化の結果、収率が５０％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は６０％より高い。いくつかの実施形態において、式ＬＩＶの化合物は、：
【化１２８】
2016533329.tif 000136
としてさらに定められる。
【００３９】
いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、塩基を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、約１．９５当量の塩基を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、塩基および式ＬＩＩの化合物を添加し、次いで式ＬＩＩＩの化合物を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、約１．２当量の式ＬＩＩＩの化合物を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はエーテル（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、約１５分〜約３時間の時間にわたり反応する。いくつかの実施形態において、時間は約２０分間である。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、約−１００℃〜約−７０℃の温度で反応する。いくつかの実施形態において、温度は約−７８℃である。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、式ＬＩＩＩの化合物の添加後、約１５分〜約６０分間の時間にわたり還元を引き起こさせることをさらに含む。いくつかの実施形態において、時間は約３０分間である。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応の結果、収率が５０％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は６５％より高い。いくつかの実施形態において、段階ｂの反応は、式ＬＩＩの化合物をヒドロキシル基の除去能を促進する基と反応させて、脱離基を含有する化合物を形成させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、ヒドロキシル基の除去能を促進する基は、ヒドロキシル基の脱離能を促進する物質である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシル基の除去能を促進する基は、メタンスルホニルクロリドである。いくつかの実施形態において、式ＬＩＩの化合物とヒドロキシル基の除去能を促進する基との反応は、５当量のメタンスルホニルクロリドを添加することを含む。いくつかの実施形態において、式ＬＩＩの化合物とヒドロキシル基の除去能を促進する基との反応は、塩基をさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、式ＬＩＩの化合物とヒドロキシル基の除去能を促進する基との反応は、溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、式ＬＩＩの化合物とヒドロキシル基の除去能を促進する基との反応は、約１分〜約３０分間の時間にわたりこの化合物を反応させることを含む。いくつかの実施形態において、時間は約５分間である。いくつかの実施形態において、式ＬＩＩの化合物とヒドロキシル基の除去能を促進する基との反応は、約−３０℃〜約３０℃の温度で反応する。いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。いくつかの実施形態において、式ＬＩＩの化合物とヒドロキシル基の除去能を促進する基との反応の結果、収率が８０％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は９０％より高い。いくつかの実施形態において、式ＬＩＶの化合物は、：
【化１２９】
2016533329.tif 000137
としてさらに定められる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、段階ｃの脱水は、脱離基を含有する化合物をＡｌ２Ｏ３と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階ｃの脱水は、約７当量のＡｌ２Ｏ３を添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｃの脱水は、それぞれ２および４時間でＡｌ２Ｏ３を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、２回目および３回目のＡｌ２Ｏ３は、約７当量のＡｌ２Ｏ３を添加することを含む。いくつかの実施形態において、約５分間、真空下で約４００℃に加熱することによってＡｌ２Ｏ３を活性化する。いくつかの実施形態において、段階ｃの反応は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は有機溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階ｃの反応は約４５分〜約１６時間の時間にわたり反応する。いくつかの実施形態において、時間は約８時間である。いくつかの実施形態において、段階ｃの反応は約０℃〜約３５℃の温度で反応する。いくつかの実施形態において、温度は約２５℃である。いくつかの実施形態において、温度は室温である。いくつかの実施形態において、段階ｃの反応の結果、収率が７５％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は８５％より高い。いくつかの実施形態において、式ＬＶの化合物は：
【化１３０】
2016533329.tif 000138
としてさらに定められる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、段階ｄの脱保護は、式ＸＬの化合物をフッ化物源と反応させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、フッ化物源はフッ化水素酸である。いくつかの実施形態において、フッ化水素酸は、５０％フッ化水素酸水溶液である。いくつかの実施形態において、段階ｄの脱保護は約５０当量のＨＦを添加することを含む。いくつかの実施形態において、段階ｄの脱保護は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は水性および有機性溶媒混合物である。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、−ＣＮで置換されたアルカン（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、溶媒はアセトニトリルと水との混合物である。いくつかの実施形態において、段階ｄの脱保護は、約３０分〜約４時間の時間にわたり反応する。いくつかの実施形態において、時間は約１時間である。いくつかの実施形態において、段階ｄの脱保護は、約−３０℃〜約３０℃の温度で反応する。いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。いくつかの実施形態において、段階ｄの脱保護の結果、収率が９０％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は９５％より高い。いくつかの実施形態において、収率は９８％より高い。
【００４２】
また別の態様において、本開示は、式：
【化１３１】
2016533329.tif 000139
（式中：Ｙ１は、アルキル（Ｃ≦１８）、アルケニル（Ｃ≦１８）、アルキニル（Ｃ≦１８）、アラルキル（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１であり、ここで、Ｒ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）である）のエノンを調製する方法であって；Ａ）式：
【化１３２】
2016533329.tif 000140
の化合物を酸および式：
【化１３３】
2016533329.tif 000141
（式中：Ｒ２はヒドロキシ、メルカプト、または−ＮＨＲ１であり、ここでＲ１は上記で定められるとおりである）の化合物を反応させて；式：
【化１３４】
2016533329.tif 000142
（式中：Ｙ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１−であり、ここでＲ１は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；Ｂ）式ＬＸＩＸの化合物を塩基および式Ｘ１−Ｙ１の化合物（式中、Ｘ１はハロまたはヒドロキシル基の除去能を促進する基であり、Ｙ１は上記で定められるとおりである）と反応させて；式：
【化１３５】
2016533329.tif 000143
（式中：Ｙ１およびＹ３は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；Ｃ）式ＬＸＸの化合物を還元剤で還元して、式ＬＸＶＩの化合物を形成させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、段階Ｂ）で生成された鏡像異性体を塩基で所望の鏡像異性体にエピマー化することをさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基はアルコキシド塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、本方法は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、段階Ａ）の酸は、水中でのｐＫａが０未満の強酸である。いくつかの実施形態において、酸はｐ−トルエンスルホン酸である。いくつかの実施形態において、段階Ａ）は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はベンゼンである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の塩基は非求核性強塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はジアルキル（Ｃ≦１２）アミドである。いくつかの実施形態において、塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の反応は、１，３−ジメチル−２−イミダゾリドンを添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の反応は、Ｘ１−Ｙ１を添加する前に塩基および式ＬＸＩＸの化合物を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の反応は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、段階Ｃ）の還元剤は水素化アルミニウム試薬である。いくつかの実施形態において、還元剤はＤＩＢＡＬ−Ｈである。いくつかの実施形態において、段階Ｃ）の還元は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はジエチルエーテルである。いくつかの実施形態において、本方法の結果、３段階からの収率が２５％より高くなる。いくつかの実施形態において、収率は４０％より高い。いくつかの実施形態において、本方法は、式Ｘ１−Ｙ１の化合物を調製する方法をさらに含み、この式は：
【化１３６】
2016533329.tif 000144
（式中：Ｘ１は、ハロまたはヒドロキシル基の除去能を促進する基であり；Ｒ２は、アルキル（Ｃ≦１５）、アルケニル（Ｃ≦１５）、アルキニル（Ｃ≦１５）、アラルキル（Ｃ≦１５）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１５）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）としてさらに定められ；この方法は、Ａ）式：
【化１３７】
2016533329.tif 000145
の化合物を塩基の存在下でパラホルムアルデヒドと反応させて、式：
【化１３８】
2016533329.tif 000146
（式中：Ｒ２は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；Ｂ）式ＬＸＸＩＩＩの化合物を還元剤で還元して、式：
【化１３９】
2016533329.tif 000147
（式中：Ｒ２は上記で定められるとおりである）の化合物を生成させ；Ｃ）式ＬＸＸＩＶの化合物を脱離基剤またはハロゲン化剤と反応させて、ＬＸＸＩの化合物を形成させることを含む。いくつかの実施形態において、Ｘ１はハロである。いくつかの実施形態において、段階Ａ）の塩基は非求核性強塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はアルキル（Ｃ≦１２）リチウムである。いくつかの実施形態において、塩基はｎ−ブチルリチウムである。いくつかの実施形態において、パラホルムアルデヒドは、式ＨＯ（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ（式中、ｎは１〜２５０である）の化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは８〜１００である。いくつかの実施形態において、段階Ａ）の反応は有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の還元剤は、遷移金属、配位子、水素化ホウ素、および水素ガスを含む。いくつかの実施形態において、遷移金属は酢酸ニッケル（ＩＩ）である。いくつかの実施形態において、遷移金属は酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物である。いくつかの実施形態において、配位子はエチレンジアミンである。いくつかの実施形態において、水素化ホウ素は水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の還元は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態において、段階ｃ）の反応はハロゲン化剤を含む。いくつかの実施形態において、ハロゲン化剤は四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンである。いくつかの実施形態において、段階ｃ）の反応は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はアセトニトリルである。
【００４３】
別の態様において、本開示は、式：
【化１４０】
2016533329.tif 000148
（式中：Ｙ１は、アルキル（Ｃ≦１５）、アルケニル（Ｃ≦１５）、アルキニル（Ｃ≦１５）、アラルキル（Ｃ≦１５）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１５）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）のエノンを調製する方法であって；Ａ）式：
【化１４１】
2016533329.tif 000149
の化合物を酸化剤と反応させて、式：
【化１４２】
2016533329.tif 000150
の化合物を形成させ；
Ｂ）式ＬＸＸＶＩＩの化合物を過酸化物および塩基と反応させて、式：
【化１４３】
2016533329.tif 000151
（式中：Ｒ１はアルキル（Ｃ≦１２）または置換アルキル（Ｃ≦１２）である）の化合物を形成させ；Ｃ）式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を還元剤で還元して、式；
【化１４４】
2016533329.tif 000152
の化合物を形成させ、
Ｄ）式ＬＸＸＩＸの化合物を強塩基、トリフェニルホスフィンおよびハロアルカン（Ｃ≦１６）、ハロアルケン（Ｃ≦１６）、ハロアルキン（Ｃ≦１６）、ハロアラルカン（Ｃ≦１６）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１６）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンと反応させて、式：
【化１４５】
2016533329.tif 000153
の化合物を形成させ、
Ｅ）式ＬＸＸＸの化合物を酸化剤で酸化して、式ＬＸＸＶの化合物を形成させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、段階Ａ）の酸化は、トリクロロシランでの酸化とそれに続くフッ化物源および過酸化物の添加を含む。いくつかの実施形態において、トリクロロシランでの酸化は、（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−メトキシ−１，１’−ビナフチルおよびパラジウム塩をさらに含む。いくつかの実施形態において、パラジウム塩は［η３−Ｃ３Ｈ５ＰｄＣｌ］２である。いくつかの実施形態において、フッ化物源は有機フッ素である。いくつかの実施形態において、フッ化物源はフッ化カリウムである。いくつかの実施形態において、過酸化物は過酸化水素である。いくつかの実施形態において、酸化は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒は２つ以上の有機溶媒の混合物である。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物である。他の実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階Ａ）の酸化は、トリクロロシランでの酸化後の、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド、および塩基での酸化をさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基は窒素含有塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の過酸化物はトリフェニルメチルペルオキシドである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の塩基は非求核性強塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はアルキル（Ｃ≦１２）リチウムである。いくつかの実施形態において、塩基はｎ−ブチルリチウムである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の反応は第二の塩基をさらに含む。いくつかの実施形態において、第二の塩基は、アルコキシド（Ｃ≦１２）または置換アルコキシド（Ｃ≦１２）である。いくつかの実施形態において、第二の塩基はメトキシドである。いくつかの実施形態において、段階Ｃ）の還元剤は水素化アルミニウムである。いくつかの実施形態において、水素化アルミニウムはＤＩＢＡＬ−Ｈである。いくつかの実施形態において、段階Ｄ）の強塩基は非求核性強塩基である。いくつかの実施形態において、強塩基はＮａＨＭＤＳである。いくつかの実施形態において、ハロアルカン（Ｃ≦１６）は、ＩＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ６Ｈ４ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、段階Ｄ）の反応は有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、段階Ｅ）の酸化剤はクロム酸試薬である。いくつかの実施形態において、酸化剤はクロロクロム酸ピリジニウムである。いくつかの実施形態において、段階Ｅ）の酸化は有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はジクロロメタンである。
【００４４】
また別の態様において、本開示は、式：
【化１４６】
2016533329.tif 000154
（式中：Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、または−ＯＸ１であり、ここでＸ１はヒドロキシ保護基であり；Ｒ２は、アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）のアルデヒドを調製する方法であって；Ａ）式：
【化１４７】
2016533329.tif 000155
の化合物を還元剤で還元して、式：
【化１４８】
2016533329.tif 000156
の化合物を形成させ；
Ｂ）式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物を塩基と反応させて、式：
【化１４９】
2016533329.tif 000157
（式中：Ｘ１は水素またはヒドロキシ保護基である）の化合物を形成させ；Ｃ）式ＬＸＸＸＩＶの化合物をホモロゲーションして、式：
【化１５０】
2016533329.tif 000158
の化合物を形成させ；
Ｄ）式ＬＸＸＸＶの化合物を酸化剤で酸化して、ＬＸＸＸＩの化合物を形成させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、段階Ａ）の還元剤は水素化ホウ素試薬である。いくつかの実施形態において、還元剤は三水素化ホウ素ジメチルスルフィドである。いくつかの実施形態において、段階Ａ）は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の塩基は非求核性強塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基は水素化金属である。いくつかの実施形態において、塩基は水素化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）はヒドロキシ基保護剤を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ヒドロキシ基保護剤はｐ−メトキシベンジルブロミドである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）はテトラブチルアンモニウムヨージドをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、段階Ｃ）のホモロゲーションは：Ａ）式ＬＸＸＸＩＶの化合物をＭｇＢｒ−ＣＨ＝ＣＨＸ２（式中、Ｘ２は、アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）と反応させて、式：
【化１５１】
2016533329.tif 000159
（式中：Ｒ３は水素であり、Ｘ１およびＸ２は、上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；Ｂ）式ＬＸＸＸＶＩの化合物をヒドロキシ保護剤および塩基で保護して、式：
【化１５２】
2016533329.tif 000160
（式中：Ｘ１およびＸ２は、上記で定められるとおりであり、Ｒ３はヒドロキシ保護基である）の化合物を形成させることを含む。いくつかの実施形態において、段階Ｃ）のホモロゲーションは、Ａ）式ＬＸＸＸＶＩＩの化合物を酸化剤と反応させて、式：
【化１５３】
2016533329.tif 000161
（式中：Ｘ１およびＲ３は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させ；Ｂ）式ＬＸＸＸＶＩＩＩの化合物をホスフィン、ハロアルカン（Ｃ≦１１）、ハロアルケン（Ｃ≦１１）、ハロアルキン（Ｃ≦１１）、ハロアラルカン（Ｃ≦１１）、ハロヘテロアラルカン（Ｃ≦１１）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンおよび塩基と反応させて、式：
【化１５４】
2016533329.tif 000162
（式中：Ｘ１、Ｒ２、およびＲ３は上記で定められるとおりである）の化合物を形成させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、段階Ａ）の酸化剤はオスミウム化合物である。いくつかの実施形態において、酸化剤は四酸化オスミウムである。いくつかの実施形態において、酸化剤は、第二の酸化剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、第二の酸化剤は超原子価ヨウ素化合物である。いくつかの実施形態において、第二の酸化剤は過ヨウ素酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、段階Ａ）の酸化は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒は混合物である。いくつかの実施形態において、有機溶媒はテトラヒドロフランと水との混合物である。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の塩基は非求核性強塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はＮａＨＭＤＳである。いくつかの実施形態において、ホスフィンはトリフェニルホスフィンである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の反応は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、前記段階Ａ）の反応は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）のヒドロキシ保護剤はアルキルシリル（Ｃ≦１８）ハロゲン化物である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシ保護剤はトリ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルクロリドである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の塩基は窒素含有塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はイミダゾールである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の保護は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階Ｃ）のホモロゲーションは、式ＬＸＸＸＩＸの化合物を酸化剤で脱保護することをさらに含む、いくつかの実施形態において、酸化剤は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−パラ−ベンゾキノンである。いくつかの実施形態において、脱保護は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒は混合物である。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、ジクロロメタンとｐＨ７．０水性緩衝液との混合物である。いくつかの実施形態において、段階Ｃ）のホモロゲーションは、Ａ）式ＬＸＸＸＶの化合物を末端アルキン（Ｃ≦１４）、ルイス塩基、および塩基と反応させて、式：
【化１５５】
2016533329.tif 000163
（式中：Ｘ１は上記で定められるとおりであり、Ｒ３は水素であり、Ｘ３は末端アルキン（Ｃ≦１２）である）の化合物を生成させ；Ｂ）式ＸＣの化合物をヒドロキシ保護剤および塩基で保護して、式：
【化１５６】
2016533329.tif 000164
（式中：Ｘ１およびＸ３は上記で定められるとおりであり、Ｒ３はヒドロキシ保護基である）の化合物を形成させ；Ｃ）式ＸＣの化合物を還元剤で還元して、式ＬＸＸＸＶの化合物を形成させることを含む。いくつかの実施形態において、ルイス塩基はボロン化合物である。いくつかの実施形態において、ルイス塩基はトリフルオロボレートエーテラートである。いくつかの実施形態において、塩基は強塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はアルキル（Ｃ≦１２）リチウムである。いくつかの実施形態において、塩基はｎ−ブチルリチウムである。いくつかの実施形態において、段階Ａ）の反応は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）のヒドロキシ保護剤はシリル化剤である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシ保護剤はトリ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルクロリドである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の塩基は窒素含有塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はイミダゾールである。いくつかの実施形態において、段階Ｂ）の保護は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、段階Ｃ）の還元剤は、遷移金属、配位子、水素化ホウ素、および水素ガスを含む。いくつかの実施形態において、遷移金属は酢酸ニッケル（ＩＩ）である。いくつかの実施形態において、遷移金属は酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物である。いくつかの実施形態において、配位子はエチレンジアミンである。いくつかの実施形態において、水素化ホウ素は水素化ホウ素ナトリウムである。いくつかの実施形態において、段階Ｃ）の還元は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態において、段階Ｄ）の酸化剤は超原子価ヨウ素化合物である。いくつかの実施形態において、酸化剤は１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンである。いくつかの実施形態において、段階Ｄ）の酸化は有機溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はジクロロメタンである。
【００４５】
本明細書中に記載の方法または組成物は何れも、本明細書中に記載のあらゆる他の方法または組成物について実行され得ることを企図する。例えば、ある方法によって合成されたアルデヒドを、異なる方法による最終化合物の調製において使用し得る。
【００４６】
特許請求の範囲および／または明細書中の「を含む」という用語と連結して使用する場合、「ａ」または「ａｎ」という語の使用は、「ある１つ」を意味し得るが、これは、「１以上」、「少なくとも１つ」および「１または１より多い」の意味とも一致する。「約」という語は、述べられる数の±５％を意味する。
【００４７】
本発明の他の目的、特性および長所は、次の詳細な説明から明らかになろう。しかし、本発明の精神および範囲内の様々な変化および変更がこの詳細な記述から当業者にとって明らかになるであろうため、詳細な記述および具体例は、本発明の具体的な実施形態を示す一方で、単なる例として与えられることを理解されたい。
【００４８】
次の図面は、本明細書の一部をなし、本発明のある一定の態様をさらに明らかにするために含まれる。本発明は、詳細と組み合わせてこれらの図面の１以上を参照することによって、よりよく理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】Δ１２−ＰＧＪ３、Δ１２−ＰＧＪ３メチルエステル、１５−デオキシ−Δ１２，１４−ＰＧＪ２およびΔ１２−ＰＧＪ２の分子構造
【図２】Δ１２−ＰＧＪ３に対する逆合成解析
【図３】Δ１２−ＰＧＪ３に対する代替的合成経路に対する逆合成解析
【発明を実施するための形態】
【００５０】
ＡＭＬは成人において最も一般的なタイプの白血病の１つである。残念ながらＡＭＬに対する５年相対生存率は、白血病の他の形態と比較した場合、最低である。ＡＭＬは、ＬＳＣが疾患ヒエラルキーの頂点を占める幹細胞疾患である。ＬＳＣは、自己再生し、白血病細胞の塊を構築する非幹細胞子孫を生成させることができる。化学療法剤は塊となった白血病細胞を効果的に標的とし得るものの、ＬＳＣは、これらの薬物による死滅を回避するための活性機序を有する。結果として、ＬＳＣを除去できないため疾患が再発する。この性質ゆえに、ＬＳＣの特異的な標的化は、処置の成功に必須である。
【００５１】
新しい抗ＬＳＣに基づく治療が必要とされていることがよく認識されているにもかかわらず、ＬＳＣを標的とするための機序に基づく薬物は同定されていない。明らかに新しいアプローチが必要とされている。本明細書中に記載されるのは、２種類の慢性白血病マウスモデルでＬＳＣを効果的に根絶することが以前に報告された、ω−３−由来脂肪酸、Δ１２−ＰＧＪ３に関連する組成物および方法である。米国特許公開第２０１３／０００５７３７号で報告される実験において、Δ１２−ＰＧＪ３は、ＡＭＬのマウスモデルおよびヒトＡＭＬ白血病試料においてアポトーシスを誘導することによって、ＡＭＬ  ＬＳＣを効果的に標的とすることが示された。対照的に、ＰＧＪ３は正常な造血幹細胞または造血前駆細胞の分化に対して影響がない。Δ１２−ＰＧＪ３は、ＬＳＣおよび白血病細胞においてｐ５３の発現を誘導することによって作用する。ＬＳＣにおけるｐ５３の高レベル発現は、自己再生と相いれず、アポトーシスにつながる。
【００５２】
本開示は、Δ１２−ＰＧＪ３に対する新しい合成方法を提供し、新しいΔ１２−ＰＧＪ３誘導体の生成も可能にする。本開示のこれらのおよび他の態様は、以下でより詳細に記載する。
【００５３】
Ｉ．Δ１２−ＰＧＪ３プロスタグランジン、誘導体、およびそれらの処方物
ある態様において、本発明は、式：
【化１５７】
2016533329.tif 000165
（式中：Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ１、またはＮ−ＯＲ１であり；ここで、Ｒ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；Ｘ１は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、
【化１５８】
2016533329.tif 000166
であるか、または下記で定められるとおりＸ２と一緒になり；ここで、Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり；Ｘ３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または；アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョン；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２；または−Ｙ２−Ｒ４であり；ここで、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキルスルホニル（Ｃ≦８）、アリールスルホニル（Ｃ≦８）、または最後の５基のうち何れかの置換バージョンであるか；またはＲ２は、−アルコキシジイル（Ｃ≦６）−Ｓ（Ｏ）２−アリール（Ｃ≦１２）またはこの基の置換バージョンであり；Ｙ２は、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、置換アルカンジイル（Ｃ≦１２）；アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、または置換アルコキシジイル（Ｃ≦１２）であり；Ｒ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；ここで、Ｒ２およびＲ３は上記で定められるとおりであり、Ｘ２は、
【化１５９】
2016533329.tif 000167
であるか、または下記で定められるとおりＸ１と一緒になり；ここで、Ａ２は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）またはこれらの基のうち何れかの置換バージョン；または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ４）−であり；ここで、Ｒ４は、アルキル（Ｃ≦１２）；アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；Ｘ４は、水素、ヒドロキシ、またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールチオ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールチオ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルチオ（Ｃ≦１２）、アリールスルフィニル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールスルフィニル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルスルフィニル（Ｃ≦１２）、アリールスルホニル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールスルホニル（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキルスルホニル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ここで、Ｘ１およびＸ２は、式（ＩＩ：
【化１６０】
2016533329.tif 000168
（式中：Ｙ１はＯ、ＮＨ、またはＮ−ＯＲ１であり；ここで、Ｒ１は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換アルキル（Ｃ≦６）であり；Ａ１は、アルカンジイル（Ｃ≦８）、アルケンジイル（Ｃ≦８）、アルキンジイル（Ｃ≦８）、アレンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレンジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンであり；ｚは、１、２、３、４、５、または６であり；Ｘ５は、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ６、またはＳであり；ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）；または最後の３基のうち何れかの置換バージョンであり；Ｘ６は、アルキル（Ｃ≦１２）；アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）またはこれらの基のうち何れかの置換バージョンである）で示されるように一緒になる）の化合物であって、ただし、式：
【化１６１】
2016533329.tif 000169
を有しない化合物
または医薬的に許容可能なそれらの塩を提供する。いくつかの実施形態において、式：
【化１６２】
2016533329.tif 000170
の化合物は、本化合物、組成物、または方法から具体的に除外される。他の実施形態において、式：
【化１６３】
2016533329.tif 000171
の化合物は、本化合物、組成物、または方法から具体的に除外される。
【００５４】
例えば、上記の発明の概要セクションおよび下記の特許請求の範囲で、本開示により提供される化合物を示す。それらは、実施例セクションで概説する方法を使用して作製し得る。Δ１２−ＰＧＪ３は、例えば、下記の実施例セクションに記載の方法に従い合成できる。これらの方法は、当業者によって適用されるような有機化学の原理および技術を用いてさらに変更および最適化し得る。このような原理および技術は、例えば、本明細書中で参照により組み込まれる、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（２００７）で教示される。
【００５５】
本発明のΔ１２−ＰＧＪ３およびその誘導体は、１以上の非対称に置換される炭素または窒素原子を含有し得、光学活性形態またはラセミ形態で単離され得る。したがって、具体的な立体化学または異性体が具体的に示されない限り、化学式の、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ型、エピマー型、および全ての幾何異性体型を意図する。化合物は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じる得る。いくつかの実施形態において、単一ジアステレオマーが得られる。本発明のΔ１２−ＰＧＪ３およびその誘導体の不斉中心は、ＳまたはＲ立体配置を有し得る。
【００５６】
本発明の化合物を表すために使用される化学式は一般的に、可能性のあるいくつかの異なる互変異性体のうち１つのみを示す。例えば、多くのタイプのケトン基は、対応するエノール基と平衡して存在することが知られている。同様に、多くのタイプのイミン基は、エナミン基と平衡して存在する。ある化合物に対してどの互変異性体が示されるかにかかわらず、およびどれが最も一般的かにかかわらず、ある化学式の全ての互変異性体を意図する。
【００５７】
本発明の化合物はまた、本明細書中で述べられる適用での使用か否かにかかわらず、これらが、先行技術で公知の化合物よりも、効果的であり、毒性が低く、作用が長く、強力であり、副作用が少なく、容易に吸収され得るという長所も有し得、および／または、先行技術で公知の化合物よりも、良好な薬物動態学的プロファイル（例えばより高い経口バイオアベイラビリティおよび／またはより低いクリアランス）も有し、および／または、先行技術で公知の化合物を凌ぐ他の有用な薬物動態学的、物理学的、または化学的特性も有する。
【００５８】
さらに、本発明のΔ１２−ＰＧＪ３およびその誘導体を構成する原子には、このような原子の全ての同位体形態が含まれるものとする。同位体は、本明細書中で使用する場合、同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子を含む。限定ではない一般的な例として、水素の同位体はトリチウムおよび重水素を含み、炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。
【００５９】
本発明の化合物はプロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグは、薬剤の多くの所望の品質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を促進することが知られているので、本発明のいくつかの方法で使用される化合物は、必要に応じてプロドラッグ形態で送達され得る。したがって、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグならびにプロドラッグを送達する方法を企図する。本発明で使用される化合物のプロドラッグは、親化合物に対して、通常の操作またはインビボの何れかでその修飾が切断されるように化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製し得る。したがって、プロドラッグは、例えば、本明細書中に記載の化合物を含み、その中でヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基が何らかの基に結合されており、そのプロドラッグが対象に投与される場合、切断されてそれぞれヒドロキシ、アミノ、またはカルボン酸を形成する。
【００６０】
全体として塩が薬理学的に許容可能である限り、本発明の何れかの塩の一部を形成する特定の陰イオンまたは陽イオンは重要ではないことを認識されたい。医薬的に許容可能な塩およびそれらの調製および使用方法のさらなる例は、参照により本明細書中で組み込まれる、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）で与えられる。
【００６１】
Ｂ．製剤化
ミクロスフェアおよび／またはマイクロカプセルの調製における使用のための材料は、例えば、ポリガラクチン（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｉｎ）、ポリ−（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）および、ポリ（乳酸）などの生体内分解性／生体内浸食性ポリマーである。制御放出型の非経口処方物を製剤化する場合に使用され得る生体適合性担体は、炭水化物（例えばデキストラン）、タンパク質（例えばアルブミン）、リポタンパク質、または抗体である。留置剤における使用のための材料は、非生体内分解性（例えばポリジメチルシロキサン）または生体内分解性（例えばポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）またはポリ（オルトエステル）またはそれらの組み合わせ）であり得る。
【００６２】
経口使用のための処方物としては、無毒性の医薬的に許容可能な賦形剤とともに混合物中で活性成分（例えばΔ１２ＰＧＪ３またはその誘導体）を含有する錠剤が挙げられる。このような処方物は当業者にとって公知である。賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；顆粒化および崩壊剤（例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；および滑沢剤、流動促進剤、および付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の医薬的に許容可能な賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであり得る。
【００６３】
錠剤はコーティングしなくてもよいし、または、場合によっては消化管での分解および吸収を遅延させ、それによって長時間にわたる持続作用をもたらすために、錠剤を公知の技術でコーティングしてもよい。コーティングは、所定のパターンで活性薬物を放出させるようになされ得るか（例えば制御放出処方を達成するため）またはこれは、胃の通過後まで活性薬物を放出させないようになされ得る（腸溶性コーティング）。コーティングは、糖衣、フィルムコーティング（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコールおよび／またはポリビニルピロリドンに基づく）、または腸溶性コーティング（例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、シェラック、および／またはエチルセルロースに基づく）であり得る。さらに、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどを使用し得る。
【００６４】
ＩＩ．白血病
臨床的および病理学的に、白血病は様々な大きなグループにさらに分類される。最初の分類は、その急性型と慢性型との間である。急性白血病は、未熟な血液細胞数の急速な増加を特徴とする。このような細胞による密集によって、骨髄は健康な血液細胞を産生できなくなる。急性白血病においては、急速な進行のためおよび悪性細胞の蓄積
（次いでこれが血流に波及して身体の他の臓器に広がる）のため、即時処置が必要とされる。急性型の白血病は、小児の白血病の最も頻度の高い形態である。慢性白血病は、比較的成熟しているがなお異常である白血球細胞の過剰な集積を特徴とする。一般的には進行に数カ月または数年間かけて、細胞が正常よりもかなり早い速度で産生され、その結果、多くの異常な白血球細胞が生じる。急性白血病はすぐに処置しなければならない一方で、慢性型は、治療の最大の有効性を確認するために処置前にしばらくの間監視する場合がある。慢性白血病は殆どが高齢者で起こるが、理論的にはどの年代でも起こり得る。
【００６５】
さらに、この疾患は、どの種類の血液細胞が影響を受けるかに従い細分化される。この分類によって、白血病はリンパ芽球性またはリンパ性白血病および骨髄球性または骨髄性白血病に分けられる。リンパ芽球性またはリンパ性白血病では、感染と戦う免疫系細胞であるリンパ球を通常は形成し続けるタイプの骨髄細胞で癌性変化が起こる。殆どのリンパ性白血病は、リンパ球の特定のサブタイプである、Ｂ細胞を含む。骨髄球性または骨髄性白血病においては、癌性変化は、通常は赤血球細胞、白血球細胞の一部の他のタイプ、および血小板を形成し続けるタイプの骨髄細胞で起こる。
【００６６】
これらの２つの分類を組み合わせることによって、全部で４種類の主なカテゴリーができる。これらの４種類の主なカテゴリーのそれぞれの中には一般に、いくつかのサブカテゴリーがある。最後に、一部のより稀少なタイプは、この分類スキームの枠外にあると通常考えられる：
【００６７】
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）は、幼児において最も頻度が高いタイプの白血病である。この疾患は、成人でも起こり、特に６５歳以上で起こる。標準処置は、化学療法および放射線療法を含む。生存率は年齢によって変動し：小児では８５％であり、成人では５０％である。サブタイプには、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、前駆Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、バーキット白血病、および急性混合型白血病が含まれる。
【００６８】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は殆どの場合、５５歳を超える成人で起こる。これは若年成人でも起こることがあるが、小児では殆どない。罹患者の三分の二が男性である。５年生存率は７５％である。これは不治であるが、多くの有効な処置がある。あるサブタイプはＢ細胞前リンパ球性白血病であり、より悪性度の高い疾患である。
【００６９】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、小児よりも成人で起こる頻度が高く、女性よりも男性で頻度が高い。ＡＭＬは化学療法で処置する。５年生存率は、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）の場合に９０％を超えることを除き、４０％である。ＡＭＬのサブタイプとしては、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄芽球性白血病、および急性巨核芽球白血病が挙げられる。
【００７０】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は主に成人で起こり；ごく少数の小児でもこの疾患が起こる。処置はイマチニブ（米国でＧｌｅｅｖｅｃ、欧州でＧｌｉｖｅｃ）または他の薬物を用いる。５年生存率は９０％である。ひとつのサブタイプは慢性単球性白血病である。
【００７１】
有毛細胞白血病（ＨＣＬ）は、慢性リンパ性白血病のサブセットとみなされることがあるが、このパターンに完全には当てはまらない。罹患者の約８０％が成人男性である。小児の症例が報告されたことはない。ＨＣＬは不治であるが、容易に処置可能である。生存は１０年で９６％から１００％である。
【００７２】
Ｔ−細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）は非常に稀であり、成人で起こる悪性度の高い白血病であり；この疾患と診断されるのは女性よりも男性で幾分多い。これは全体的には稀少であるものの、最も頻度の高いタイプの成熟Ｔ細胞白血病でもあり；ほぼ全ての他の白血病はＢ細胞を含む。処置は困難であり、生存期間中央値は月単位で評価される。
【００７３】
大顆粒リンパ球性白血病は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞の何れかが関連し得；専らＢ細胞のみと関連する有毛細胞白血病のように、稀であり遅発性の（悪性度が高くない）白血病である。
【００７４】
成人Ｔ細胞白血病は、ＨＩＶと類似のウイルスである、ヒトＴリンパ球指向性ウイルス（ＨＴＬＶ）により引き起こされる。ＨＩＶのように、ＨＴＬＶはＣＤ４＋Ｔ細胞に感染してそれらの中で複製するが；ＨＩＶとは異なり、ＣＤ４＋Ｔ細胞を破壊しない。代わりに、ＨＴＬＶは感染Ｔ細胞を「不死化」し、それらに異常な増殖能を付与する。ＩおよびＩＩ型ヒトＴ細胞リンパ球指向性ウイルス（ＨＴＬＶ−Ｉ／ＩＩ）は、世界のある一定の地域の風土種である。
【００７５】
ＩＩＩ．治療
Ａ．製剤処方および投与経路
臨床適用が企図される場合、意図する適用に適切な形態で医薬組成物を調製する必要がある。一般に、これは、発熱物質ならびにヒトまたは動物に有害であり得る他の不純物を基本的に含まない組成物を調製することを必要とする。
【００７６】
一般に、送達ベクターを安定にし、標的細胞による取り込みを可能にするために、適切な塩および緩衝液を使用することが所望される。組み換え細胞を患者に導入する場合、緩衝液も使用される。本発明の水性組成物は、有効量の細胞へのベクターを含み、医薬的に許容可能な担体または水媒体中で溶解または分散される。このような組成物はまた、接種物とも呼ばれる。「医薬的にまたは薬理学的に許容可能」という句は、動物またはヒトに投与した場合、有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応を生み出さない分子的実体および組成物を指す。本明細書中で使用する場合、「医薬的に許容可能な担体」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張で吸収を遅延する薬剤などを含む。医薬的に活性のある物質に対するこのような媒体および薬剤の使用は当技術分野で周知である。何らかの従来の媒体または薬剤が本発明のベクターまたは細胞と不適合である場合を除き、治療用組成物でのその使用が企図される。補助的な活性成分も本組成物に組み込まれ得る。
【００７７】
本発明の活性組成物は古典的な医薬品を含み得る。本発明によるこれらの組成物の投与は、標的組織がその経路を介して利用可能である限り、任意の一般的な経路を介する。このような経路には、経口、鼻腔、口腔粘膜、直腸、膣または局所経路が含まれる。あるいは、投与は、同所性、真皮内、皮下、筋肉内、腫瘍内、腹腔内、または静脈内注射によるものであり得る。このような組成物は通常、上記の、医薬的に許容可能な組成物として投与される。
【００７８】
活性化合物はまた、非経口的にまたは腹腔内にも投与され得る。遊離塩基または薬理学的に許容可能な塩としての活性化合物の溶液は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどと適切に混合され水中で調製され得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中および油中で分散液を調製することもできる。通常の保存および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防ぐために保存剤を含有する。
【００７９】
注射用の用途に適切な剤形としては、滅菌した水溶液または分散液および滅菌注射用の溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。全ての例において、この形態は、滅菌されていなければならず、容易にシリンジ操作可能な程度に流動性がなければならない。これは、製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の混入作用から防御されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。適正な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持し得る。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収延長は、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延させる物質の組成物中での使用によってもたらされ得る。
【００８０】
滅菌注射用溶液は、上記で列挙される様々な他の成分とともに適切な溶媒中に必要量の活性化合物を組み込み、続いて、必要に応じて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記で列挙されるものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に様々な滅菌済み活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、既にろ過滅菌したそれらの溶液から活性成分＋任意のさらなる所望の成分の粉末を生成させる、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【００８１】
本明細書中で使用する場合、「医薬的に許容可能な担体」には、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張で吸収を遅延する薬剤などが含まれる。医薬活性物質に対するこのような媒体および薬剤の使用は当技術分野で周知である。何らかの従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物でのその使用が企図される。補助的な活性成分も本組成物に組み込まれ得る。
【００８２】
経口投与の場合、本発明のポリペプチドを賦形剤とともに組み込み、摂取可能ではない口腔洗浄剤および歯磨き剤の形態で使用し得る。口腔洗浄剤は、ホウ酸ナトリウム溶液（ドーベル液）などの適切な溶媒中で必要量の活性成分を組み込んで調製し得る。あるいは、ホウ酸ナトリウム、グリセリンおよび重炭酸カリウムを含有する殺菌洗浄液中に活性成分を組み込み得る。活性成分はまた、ジェル、ペースト、粉末およびスラリーを含む歯磨き剤中に分散させ得る。活性成分は、水、結合剤、研磨剤、香味剤、発泡剤、および保湿剤を含み得るペースト状歯磨き剤に治療的有効量で添加し得る。
【００８３】
本発明の組成物は、中性または塩形態で処方し得る。医薬的に許容可能な塩としては、酸付加塩（タンパク質の遊離アミノ基とともに形成される）および、例えば塩酸またはリン酸などの無機酸とともに、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸とともに形成されるものが挙げられる。遊離カルボキシル基とともに形成される塩はまた、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導され得る。
【００８４】
処方したら、溶液は、剤形に適合するような方法で、および治療的に有効であるような量で投与される。処方物は、注射用溶液、薬物放出カプセルなどの様々な剤形で容易に投与される。水溶液での非経口投与の場合、例えば、溶液は必要に応じて適切に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤を十分な食塩水またはグルコースでまず等張にする。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適切である。この関連において、使用できる滅菌水性媒体は、本開示に照らして当業者にとって公知となろう。例えば、１回分の投与量を１ｍＬの等張ＮａＣｌ溶液中で溶解し、１０００ｍＬの皮下注入液に添加するか、または点滴の予定部位に注入し得る（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１０３５−１０３８および１５７０−１５８０頁を参照）。処置されている対象の状態に依存して、投与量の幾分かの変動が必ず起こるであろう。投与責任者は、何れにせよ、個々の対象に適切な用量を決定する。さらに、ヒトへの投与の場合、調製は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ｓｔａｎｄａｒｄｓにより求められるような、無菌性、発熱試験、一般的安全性および純度の規格を満たすべきである。
【００８５】
Ｂ．処置の方法
悪性新生物として医学的に知られる癌は、無制御な細胞増殖を含む疾患の大きなグループである。癌において、細胞は、悪性腫瘍を形成しながら、身体の近い部分に侵入しつつ、無制限に分裂して増殖する。癌はまた、リンパ系または血流を通じて身体のより遠隔の部分にも広がり得る。全ての腫瘍が癌性というわけではなく；良性腫瘍は近隣組織に侵入せず、身体中に広がることはない。ヒトで発症する２００種類を超える様々な癌が知られている。
【００８６】
癌の原因は多様で、複雑であり、部分的にしか分かっていない。癌のリスクを上昇させることが知られているものは多く、それには、喫煙、食事因子、ある種の感染、放射線への曝露、身体活動の欠如、肥満、および環境汚染物質が含まれる。これらの因子は遺伝子に直接損傷を与えるか、または細胞内での既存の遺伝子異常と組み合わさって癌性突然変異を引き起こし得る。癌のおよそ５〜１０％が、遺伝性の遺伝子欠損に直接遡り得る。多くの癌は、禁煙すること、野菜、果物および全粒の摂取量を増やすこと、肉および精製炭水化物の摂取量を減らすこと、健康な体重を維持すること、運動すること、日光への曝露を最小限に抑えること、および一部の感染性疾患に対するワクチン接種を受けることによって予防され得る。
【００８７】
特に、本明細書中で開示される組成物は、対象（例えばヒト対象）で白血病を処置することにおいて役立つ。本組成物を用いて処置し得る白血病の例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬ、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。ある実施形態において、本組成物は、ＬＳＣを有する対象において白血病幹細胞（ＬＳＣ）増殖を阻害するための、治療的有効量のΔ１２−ＰＧＪ３またはその誘導体（第一の抗癌剤）と、医薬的に許容可能な担体と、を含む。ＬＳＣ増殖阻害には、癌細胞の死（死滅）の誘導、および／または癌細胞の分化の誘導（より分化した表現型を促進する、例えば最終分化細胞へのＬＳＣの分化を引き起こす）が含まれる。任意の適切な形態のΔ１２−ＰＧＪ３またはその誘導体を使用し得る（例えば、合成された、単離された）。本明細書中に記載の組成物および方法で特定の用途があり得るΔ１２−ＰＧＪ３誘導体は、ＬＳＣのアポトーシスまたは分化を誘導するものである（例えばΔ１２−ＰＧＪ３ラクトン）。このような実施形態において、対象に投与されると、本組成物はＬＳＣのアポトーシスを誘導する。本組成物は、１以上のさらなる抗癌剤（例えば第二の抗癌剤）をさらに含み得る。さらなる抗癌剤の例としては、イマチニブ、ニロチニブ、ダサファニブ、新世代ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、および標準的な化学療法剤、例えばシタラビンまたはドキソルビシンまたは同様のクラスの薬物が挙げられる。ある実施形態において、イマチニブまたは新世代ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤およびΔ１２−ＰＧＪ３を含む併用療法は、特に治療的であり得る。
【００８８】
上記の組成物は、好ましくは哺乳動物（例えば、げっ歯類、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ネコなど）に有効量で、すなわち処置対象において所望の結果（例えば対象におけるＬＳＣの増殖阻害および／またはＬＳＣの死滅誘導）を生じさせることが可能な量で投与される。本発明の方法で利用される組成物の毒性および治療効果は、標準的な薬学的的手順により判定し得る。医学および獣医学の技術分野で周知であるように、ある１体の動物に対する投与量は、対象の大きさ、身体の表面積、体重、年齢、投与しようとする特定の組成物、投与時間および経路、総体的健康状態、癌の臨床症状および同時に投与している他の薬剤を含む多くの因子に依存する。本明細書中に記載のような組成物は、一般的には、血液学的パラメーター（完全血液算定（ＣＢＣ））または癌細胞成長もしくは増殖の低下を判定することによりアッセイした場合に、ＬＳＣの死滅を誘導する（例えばＬＳＣのアポトーシスの誘導）投与量で投与される。本明細書中に記載の実験において、ＬＳＣを絶滅させるために使用されるΔ１２−ＰＧＪ３の量は、７日間にわたり０．６マイクログラム／日／グラム（マウス体重）と計算された。一般に、用量は、ｍｇ／Ｋｇ対象／日＝μｇ／ｇ対象／日である。典型的な実施形態において、約０．０２５〜約０．０５ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲の用量を投与する。このような用量を一般的には数週間にわたり、１日１回投与する。
【００８９】
本発明の治療方法（予防処置を含む）は全般的に、哺乳動物、特にヒトを含む、それを必要とする対象への、本明細書中に記載の組成物の治療的有効量の投与を含む。このような治療は、疾患、障害、またはその症状が起こっているか、それを有するか、それに罹患し易いか、またはそのリスクがある対象に、特にヒトに適切に投与される。「リスクがある」対象の判定は、診断検査または対象もしくは医療提供者の意見による任意の他覚的もしくは自覚的な判断（例えば、遺伝子検査、酵素またはタンパク質マーカー、マーカー（本明細書中で定められるような）、家族歴など）によってなされ得る。
【００９０】
ある実施形態において、本発明は、処置の進行を監視する方法を提供する。本方法は、対象が本明細書中で記載のような組成物の治療的な量を投与されている癌（例えば白血病）と関連する障害またはその症状が、起こっているかまたはそれが起こり易い対象における、血液学的パラメーターの変化のレベルを決定する段階および診断マーカーとして細胞表面タンパク質（例えばＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ９０、およびＣＤ１１７を含み得るが限定されない）を用いるＬＳＣ分析または診断測定（例えばスクリーニング、アッセイ）を含む。対象の疾患状態を裏付けるために、本方法で決定されるマーカーレベルを、健康な正常対照または他の罹患患者の何れかにおける既知のマーカーレベルと比較し得る。好ましい実施形態において、対象における第二のマーカーレベルを第一のレベルの決定より遅い時間点で決定し、この２つのレベルを比較して疾患の経過または治療効果を監視する。ある好ましい実施形態において、本明細書中に記載の方法による処置の開始前に対象における処置前のマーカーレベルを決定し；次いでこの処置前のマーカーレベルを処置開始後の対象におけるマーカーレベルと比較して、治療効果を判定する。
【００９１】
Ｃ．併用療法
治療様式を組み合わせることは癌治療の分野で非常に一般的である。次のものは、本開示の治療と組み合わせて使用し得る治療の一般的考察である。
【００９２】
本発明の方法および組成物を使用して癌を処置するために、一般に腫瘍細胞または対象をペプチドおよび少なくとも１つの他の治療と接触させる。これらの治療は、１以上の疾患パラメーターの低下を達成するのに有効な総計量で提供される。この過程は、例えば、両方の薬剤を含む単一組成物または製剤処方を用いて、または一方の組成物が本ペプチドを含み他方が他の薬剤を含む２つの個別の組成物または処方物と細胞／対象を同時に接触させることにより、細胞／対象を両方の薬剤／治療に同時に接触させることを含み得る。
【００９３】
あるいは、本ペプチドは、分単位〜週単位の範囲の間隔で、他の処置に先行してもよいし、またはその後に続いてもよい。一般に、治療薬が細胞／対象に対し有利に組み合わせられた効果を依然として発揮可能であるように、各送達時間の間で相当期間が過ぎなかったことを確実にする。このような例において、細胞を両様式と互いに約１２〜２４時間以内に、互いに約６〜１２時間以内に、または僅か約１２時間の遅延時間で接触させることが企図される。一部の状況において、処置の時間を顕著に延長させることが所望され得るが、その場合、個々の投与間で数日（２、３、４、５、６または７）〜数週間（１、２、３、４、５、６、７または８）の時間経過がある。
【００９４】
本ペプチドまたは他の治療の何れかの複数回の投与が所望されることも想定され得る。様々な組み合わせを使用し得、本開示の化合物が「Ａ」であり、他の治療が「Ｂ」である場合、以下の例が挙げられる：
Ａ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ａ／Ｂ  Ｂ／Ｂ／Ａ  Ａ／Ａ／Ｂ  Ｂ／Ａ／Ａ  Ａ／Ｂ／Ｂ  Ｂ／Ｂ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ｂ／Ａ／Ｂ  Ａ／Ａ／Ｂ／Ｂ  Ａ／Ｂ／Ａ／Ｂ  Ａ／Ｂ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ｂ／Ａ／Ａ  Ｂ／Ａ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ａ／Ａ／Ｂ  Ｂ／Ｂ／Ｂ／Ａ  Ａ／Ａ／Ａ／Ｂ  Ｂ／Ａ／Ａ／Ａ  Ａ／Ｂ／Ａ／Ａ  Ａ／Ａ／Ｂ／Ａ  Ａ／Ｂ／Ｂ／Ｂ  Ｂ／Ａ／Ｂ／Ｂ  Ｂ／Ｂ／Ａ／Ｂ。
【００９５】
他の組み合わせが企図される。次のものは、本開示のペプチドと組み合わせて使用し得る癌治療の一般的考察である。
【００９６】
１．化学療法
「化学療法」という用語は、癌を処置するための薬物の使用を指す。「化学療法剤」は、癌の処置において投与される化合物または組成物を示すために使用される。これらの薬剤または薬物は、例えば、それらが細胞周期に影響を及ぼすか否かおよびどの段階で影響を及ぼすかなど、細胞内でのそれらの活性様式により分類される。あるいは、薬剤は、ＤＮＡを直接架橋する能力、ＤＮＡ中に挿入する能力、または核酸合成に影響を及ぼすことにより染色体および有糸分裂異常を誘導する能力に基づいて特徴づけられる。殆どの化学療法剤は次のカテゴリーに入る：アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、およびニトロソウレア。
【００９７】
化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミンおよびメチラメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホールアミド、トリエチレンチオホスホールアミドおよびトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎ）を含む）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む。）；ブリオスタチン；カリスタチンＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロスウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩおよびカリケアマイシンオメガＩ；ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）（ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａ、ウンシアラマイシン、およびその誘導体を含む）；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリニック酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウム酢酸塩；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）、例えばメイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖類複合体）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセルおよびドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金配位錯体、例えばシスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えばＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド類；カペシタビン；シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロスウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビエン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉ���ｎ）、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキサートならびに上記の何れかの医薬的に許容可能な塩、酸または誘導体が挙げられる。
【００９８】
特に、チロシンキナーゼ阻害剤は、本適用の化合物と組み合わせて使用できる薬剤のクラスである。例えば、イマチニブは、多発癌の処置で、なかでも特にフィラデルフィア染色体−陽性（Ｐｈ＋）慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置で使用されるチロシン−キナーゼ阻害剤である。全てのチロシン−キナーゼ阻害剤のように、イマチニブは、チロシンキナーゼ酵素が、この場合はＢＣＲ−Ａｂｌが、続くタンパク質をリン酸化して癌発生に必要なシグナル伝達カスケードを開始させることを防ぎ、したがって癌細胞の成長を阻止してアポトーシスによるそれらの死滅に導くことによって作用する。ＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼ酵素は癌細胞にのみ存在し健常細胞には存在しないので、イマチニブは標的治療の形態で作用し、癌細胞のみが薬物の作用を通じて死滅する。この点において、イマチニブは、このような標的化作用の可能性を示す最初の癌治療薬の１つであり、癌治療薬における研究に関する実例として引用されることが多い。
【００９９】
２．放射線療法
放射線治療とも呼ばれる放射線療法は、電離放射線を用いる癌および他の疾患の処置である。電離放射線は、細胞の遺伝物質を破壊し、これらの細胞が成長し続けられないようにすることによって、処置領域の細胞に損傷を与えるかまたはこれらの細胞を破壊するエネルギーを蓄積する。放射線は癌細胞および正常細胞の両方を破壊するものの、後者はそれ自身で修復し、正しく機能できる。
【０１００】
本発明に従い使用される放射線療法には、γ線、Ｘ線の使用、および／または腫瘍細胞への放射性同位体の直接送達が含まれ得るが、これらに限定されない。マイクロ波およびＵＶ照射などの他の形態のＤＮＡ破壊因子も企図される。おそらく、これらの因子の全てが、ＤＮＡ、ＤＮＡの前駆体、ＤＮＡの複製および修復、ならびに染色体の構築および維持における広範囲の破壊を誘導すると思われる。Ｘ線に対する線量範囲は、長期間（３〜４週間）にわたる１日に５０〜２００レントゲンの線量から、単回照射の２０００〜６０００レントゲンの範囲である。放射性同位体に関する線量範囲は広く変動し、同位体の半減期、放射される放射線の強度およびタイプ、ならびに腫瘍性細胞による取り込みに依存する。
【０１０１】
放射線療法は、放射線の用量を癌部位に直接送達するための放射性標識抗体の使用を含み得る（放射性免疫療法）。抗体は、抗原（免疫系により外来物として認識される物質）の存在に応答して身体によって産生される非常に特異的なタンパク質である。一部の腫瘍細胞は、腫瘍特異的な抗体の産生を誘発する特異的な抗原を含有する。これらの抗体を大量に実験室で作製し、放射活性物質に連結できる（放射性標識として知られる過程）。身体に注入されると、抗体は積極的に癌細胞を探し出し、癌細胞は放射線の細胞死滅（細胞毒性）作用によって破壊される。このアプローチによって、健常細胞に放射線損傷を与えるリスクを最小限に抑えることができる。
【０１０２】
原体照射は、通常の放射線療法と同じ放射線治療機器、直線加速器を使用するが、金属ブロックをＸ線ビームの進路に置いてその形を変化させて癌の形に合致させる。これによって、より高い放射線を腫瘍に与えることが確実となる。健常な周辺細胞および近隣構造が受ける放射線線量はより低いので、副作用の可能性が低下する。多分割コリメータと呼ばれる装置が開発されており、金属ブロックの代替物として使用できる。多分割コリメータは、直線加速器に固定される多くの金属シートからなる。金属ブロックを必要とせずに放射線ビームを処置領域に合った形にできるように、各層を調整できる。放射線治療機器の正確な位置調整は原体照射処置にとって非常に重要であり、各処置の開始時に内臓器官の位置をチェックするために特別なスキャニング機器を使用し得る。
【０１０３】
高分解能強度変調放射線療法もまた多分割コリメータを使用する。この処置中、処置が行われている間に多分割コリメータの層を動かす。この方法は、さらにより正確な処置ビームの成形を達成すると思われ、これによって、放射線療法の線量を処置領域全体にわたり一定にすることができる。
【０１０４】
原体照射および強度変調放射線療法は放射線療法の副作用を減少させ得ることが調査研究により示されているものの、処置領域を非常に正確に成形することによって、処置領域のすぐ外側の微細な癌細胞の破壊が阻止され得る可能性がある。これは、将来的に癌が再発するリスクが、これらの特殊化した放射線療法技術よってより高くなり得ることを意味する。
【０１０５】
科学者は、放射線療法の効果を高める方法も模索している。２つのタイプの試験研究中の薬物が、放射線を受けている細胞でのそれらの効果について研究されつつある。放射線増感剤は腫瘍細胞をより破壊され易くし、放射線防護物は正常組織を放射線の影響から保護する。熱を利用する温熱療法も、放射線に対し組織を感受性にするその有効性について研究されつつある。
【０１０６】
３．免疫療法
癌の処置の関連で、免疫療法は一般に、免疫エフェクター細胞および分子の使用により癌細胞を標的として破壊する。トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））はそのような一例である。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上の一部のマーカーに特異的な抗体であり得る。抗体は単独で治療のエフェクターとなり得るかまたは細胞死滅に実際に影響を与えるために他の細胞を動員し得る。抗体はまた、薬物または毒素（化学療法剤、放射性核種、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）に結合させ得、単に標的化剤として働き得る。あるいは、エフェクターは、直接的にまたは間接的にの何れかで、腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を保有するリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞としては、細胞毒性Ｔ細胞およびＮＫ細胞が挙げられる。治療様式の組み合わせ、すなわち直接的な細胞毒性活性およびＥｒｂＢ２の阻害または減少は、ＥｒｂＢ２過剰発現癌の処置において治療的有用性をもたらす。
【０１０７】
免疫療法のある態様において、腫瘍細胞は、標的化し易い、すなわち他の細胞の大部分では存在しない、いくつかのマーカーを有しなければならない。多くの腫瘍マーカーが存在し、これらは何れも、本発明に関する標的化に適切であり得る。一般的な腫瘍マーカーとしては、癌胎児性抗原、前立腺特異的抗原、泌尿器腫瘍関連抗原、胎児抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ−７２、ＨＭＦＧ、シアリルルイス抗原、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、ｅｒｂ  Ｂおよびｐ１５５が挙げられる。免疫療法の代替的態様は、免疫刺激効果と抗癌効果を組み合わせることである。免疫刺激分子も存在し、これには、サイトカイン、例えばＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、γ−ＩＦＮなど、ケモカイン、例えばＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−８など、および成長因子、例えばＦＬＴ３リガンドなどが含まれる。タンパク質としてまたは腫瘍抑制因子と組み合わせた遺伝子送達を用いるかの何れかで、免疫刺激分子を組み合わせることは、抗腫瘍効果を促進すると示されている（Ｊｕら、２０００）。さらに、これらの化合物の何れかに対する抗体は、本明細書中で論じられる抗癌剤を標的にするために使用できる。
【０１０８】
現在研究中または使用されている免疫療法の例は、免疫アジュバント、例えば、ミコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）、プラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ジニトロクロロベンゼンおよび芳香族化合物（米国特許第５，８０１，００５号および同第５，７３９，１６９号；ＨｕｉおよびＨａｓｈｉｍｏｔｏ，１９９８；Ｃｈｒｉｓｔｏｄｏｕｌｉｄｅｓら、１９９８）、サイトカイン療法、例えばインターフェロンα、β、およびγ；ＩＬ−１、ＧＭ−ＣＳＦおよびＴＮＦ（Ｂｕｋｏｗｓｋｉら、１９９８；Ｄａｖｉｄｓｏｎら、１９９８；Ｈｅｌｌｓｔｒａｎｄら、１９９８）遺伝子治療、例えばＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ｐ５３（Ｑｉｎら、１９９８；Ａｕｓｔｉｎ−ＷａｒｄおよびＶｉｌｌａｓｅｃａ，１９９８；米国特許第５，８３０，８８０号および同第５，８４６，９４５号）およびモノクローナル抗体、例えば、抗ガングリオシドＧＭ２、抗ＨＥＲ−２、抗ｐ１８５（Ｐｉｅｔｒａｓら、１９９８；Ｈａｎｉｂｕｃｈｉら、１９９８；米国特許第５，８２４，３１１号）である。本明細書中に記載の遺伝子抑制治療薬とともに１以上の抗癌治療薬を使用し得ることが企図される。
【０１０９】
能動的免疫療法において、一般に別個の細菌性アジュバントとともに、抗原性ペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質、または自己もしくは同種の腫瘍細胞組成物または「ワクチン」を投与する（ＲａｖｉｎｄｒａｎａｔｈおよびＭｏｒｔｏｎ，１９９１；Ｍｏｒｔｏｎら、１９９２；Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、１９９０；Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、１９９３）。
【０１１０】
養子免疫療法において、患者の循環リンパ球、または腫瘍浸潤リンパ球をインビトロで単離し、ＩＬ−２などのリンホカインにより活性化するか、または腫瘍壊死のための遺伝子を導入し、再投与する（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、１９８８；１９８９）。
【０１１１】
４．外科手術
癌患者のおよそ６０％がある種の外科手術を受け、これには予防的、診断またはステージ判定、根治目的、および苦痛緩和的な外科手術が含まれる。根治目的の外科手術は、本発明の治療剤、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子治療、免疫療法および／または代替療法などの他の治療と組み合わせて使用され得る癌の処置である。
【０１１２】
根治目的の外科手術には、癌性組織の全てまたは一部を物理的に除去し、切除し、および／または破壊する切除術が含まれる。腫瘍切除とは、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍切除に加えて、外科手術による処置には、レーザー手術、冷凍療法、電気外科手術、および顕微鏡下手術（モース術）が含まれる。本発明は、表面の癌、前癌状態、または偶発的な量の正常組織の除去と組み合わせて使用され得ることがさらに企図される。
【０１１３】
癌性細胞、組織、または腫瘍の一部または全てを切除したら、身体に空間が形成され得る。処置は、さらなる抗癌治療薬によるその領域の、灌流、直接注入または局所適用によって完遂され得る。このような処置は、例えば、１、２、３、４、５、６、または７日ごとに、または１、２、３、４、および５週間ごとに、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月ごとに反復され得る。これらの処置は、投与量も変動し得る。
【０１１４】
５．他の薬剤
本発明とともに他の薬剤を使用し得ることが企図される。これらのさらなる薬剤としては、免疫調節剤、細胞表面受容体およびＧＡＰ結合の上方制御に影響を与える薬剤、細胞分裂停止および分化剤、細胞接着の阻害剤、過剰増殖細胞のアポトーシス誘導剤に対する感受性を向上させる薬剤、または他の生物剤が挙げられる。免疫調節剤としては、腫瘍壊死因子；インターフェロンα、β、およびγ；ＩＬ−２および他のサイトカイン；Ｆ４２Ｋおよび他のサイトカイン類似体；またはＭＩＰ−１、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、および他のケモカインが挙げられる。細胞表面受容体またはＦａｓ／Ｆａｓリガンド、ＤＲ４またはＤＲ５／ＴＲＡＩＬ（Ａｐｏ−２リガンド）などのそれらのリガンドの上方制御が、過剰増殖細胞に対する自己分泌または傍分泌効果の確立によって、本発明のアポトーシス誘導能を強化することがさらに企図される。ＧＡＰ結合数を上昇させることによる細胞間シグナル伝達の増加によって、近隣の過剰増殖細胞集団に対する抗過剰増殖効果が向上する。他の実施形態において、細胞分裂停止または分化剤が本発明と組み合わせて使用され、処置の抗過剰増殖を改善する。細胞接着の阻害剤は、本発明の効果を改善することが企図される。細胞接着阻害剤の例は、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）阻害剤およびロバスタチンである。抗体ｃ２２５など、過剰増殖細胞のアポトーシスへの感受性を向上させる他の薬剤を本発明と組み合わせて使用して、治療効果を改善することがさらに企図される。
【０１１５】
細胞毒性化学療法剤の導入後、癌の治療において多くの進歩がある。しかし、化学療法の結果の１つは、薬物耐性表現型の発現／獲得および多剤耐性の発現である。薬物耐性の発現は、依然としてこのような腫瘍の処置において大きな障害であり、したがって遺伝子治療などの代替的アプローチが明らかに必要とされている。
【０１１６】
化学療法、放射線療法または生物学的療法と組み合わせて使用するための治療の別の形態としては、患者の組織を高温（最高１０６°Ｆ）に曝露する手順である温熱療法が挙げられる。外部または内部加熱装置が局所的、領域的、または全身的な温熱療法の適用において含まれ得る。局所的温熱療法は、腫瘍などの小さい領域に熱を適用することを含む。熱は、体外の装置から腫瘍を標的とする高周波で外部で生成され得る。内部熱は、細い加熱されたワイヤーまたは温水で満たされた中空管、埋め込み型マイクロ波アンテナ、または高周波電極を含む、滅菌プローブを含み得る。
【０１１７】
領域的療法の場合、患者の臓器または肢を加熱するが、これは、磁石などの高エネルギーを生成する装置を用いて完遂される。あるいは、ある量の患者の血液を取り出して加熱し、その後内部から加熱される領域に灌流させてもよい。全身加熱も、癌が全身に広がっている場合に実施され得る。温水ブランケット、ホットワックス、誘導コイル、および保温チャンバーがこの目的のために使用され得る。
【０１１８】
熟練者に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｃｈａｐｔｅｒ  ３３、特に６２４−６５２頁を示す。投与量の幾分かの変動が、処置している対象の状態に依存して必ず起こるであろう。投与責任者は、何れにせよ、個々の対象に適切な用量を決定する。さらに、ヒト投与の場合、調製は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ｓｔａｎｄａｒｄｓにより求められるような、無菌性、発熱試験、一般的安全性および純度の規格を満たすべきである。
【０１１９】
前述の治療の何れもが、癌を処置することにおいてそれ自身有用であることを証明し得ることも指摘すべきことである。
【０１２０】
ＩＶ．合成方法
いくつかの態様において、本願に記載のような有機化学の方法を用いて、本発明の化合物を合成し得る。これらの方法は、当業者により適用される場合、有機化学の原理および技術を用いてさらに改変および最適化し得る。このような原理及び技術は、例えば本明細書で参照により組み込まれる、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（２００７）で教示される。
【０１２１】
工程のスケールアップ
当業者により適用される場合、プロセス化学の原理および技術を用いて、バッチ方式または連続方式の何れかで、分取、パイロットまたは大規模産生のために、本明細書中に記載の合成方法をさらに改変および最適化できる。このような原理および技術は、例えば、本明細書で参照により組み込まれる、Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０００）で教示される。本明細書中に記載の合成方法は、分取スケール量のΔ１２−ＰＧＪ３およびその誘導体を生成させるために使用し得る。
【０１２２】
化学的定義
化学基に関連して使用する場合：「水素」は−Ｈを意味し；「ヒドロキシ」は−ＯＨを意味し；「オキソ」は＝Ｏを意味し；「カルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し；「カルボキシ」は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ２Ｈとも書かれる）を意味し；「ハロ」は、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し；「アミノ」は−ＮＨ２を意味し；「ヒドロキシアミノ」は−ＮＨＯＨを意味し；「ニトロ」は−ＮＯ２を意味し；イミノは＝ＮＨを意味し；「シアノ」は−ＣＮを意味し；「イソシアネート」は−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを意味し；「アジド」は−Ｎ３を意味し；一価の文脈で、「リン酸基」は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはその脱プロトン化体を意味し；二価の文脈で、「リン酸基」は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−またはその脱プロトン化体を意味し；「メルカプト」は−ＳＨを意味し；「チオール」は＝Ｓを意味し；「スルホニル」は−Ｓ（Ｏ）２−を意味し；「スルフィニル」は−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【０１２３】
化学式に関連して、「−」という印は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。
【化１６４】
2016533329.tif 000172
という印は、存在するならば単結合または二重結合である任意の結合を表す。
【化１６５】
2016533329.tif 000173
という印は単結合または二重結合を表す。したがって、例えば、式
【化１６６】
2016533329.tif 000174
は、
【化１６７】
2016533329.tif 000175
を含む。そして、１個のこのような環原子は複数の二重結合の部分を形成しないということを理解されたい。さらに、共有結合の印「−」は、１または２個の立体中心原子を連結する場合、何ら好ましい立体化学を示さないことに留意されたい。代わりに、これは、全ての立体異性体ならびにそれらの混合物を包含する。
【化１６８】
2016533329.tif 000176
という印は、結合を横断して垂直に引かれる場合（例えばメチルに対して、
【化１６９】
2016533329.tif 000177
）、基の連結点を示す。連結点は、連結点を明確に同定することにおいて読者を支援するために、通常、より大きい基に対してこのようにして識別されるにすぎないことに留意されたい。
【化１７０】
2016533329.tif 000178
という印は、この楔の太い方の末端に連結される基が、「頁から外へ向かう」単結合を意味する。
【化１７１】
2016533329.tif 000179
という印は、この楔の太い方の末端に連結される基が、「頁内に向かう」単結合を意味する。
【化１７２】
2016533329.tif 000180
という印は、二重結合の周囲の幾何学的配置（例えばＥまたはＺの何れか）が特定されていない単結合を意味する。したがって、両選択肢、ならびにそれらの組み合わせも意図される。上記の結合のオーダーは、結合により連結される原子の１つが金属原子（Ｍ）である場合、限定的ではない。このような例において、実際の結合が、著しい多重結合および／またはイオン性を含み得ることを理解されたい。したがって、別段の断りがない限り、式Ｍ−Ｃ、Ｍ＝Ｃ、
【化１７３】
2016533329.tif 000181
は、それぞれ、金属原子と炭素原子との間の任意の結合およびタイプおよびオーダーを指す。本願で示される構造の原子上の何らかの未定義の価数は、その原子に結合される水素原子を暗に示す。炭素原子上の太字の点は、その炭素に連結される水素が、その紙面から外に向かうように方向づけられることを示す。
【０１２４】
環系上で基「Ｒ」が「浮遊している基」として描かれる場合、例えば、式：
【化１７４】
2016533329.tif 000182
において、Ｒは、安定な構造が形成される限り、描かれるか、暗示されるか、または明確に定義される水素を含む、環原子の何れかに連結される任意の水素原子に取って代わり得る。縮合環系において基「Ｒ」が「浮遊している基」として描かれる場合、例えば式：
【化１７５】
2016533329.tif 000183
において、別段の断りがない限り、Ｒは、縮合環の何れかの環原子の何れかに連結される任意の水素原子に取って代わり得る。置換可能な水素には、安定な構造が形成される限り、描かれる水素（例えば、上記の式で窒素に連結される水素）、暗示される水素（例えば、示されていないが存在すると理解される上記の式の水素）、明確に定義される水素、および環原子が何であるかにその存在が依存する任意の水素（例えば、Ｘが−ＣＨ−である場合、基Ｘに連結される水素）が含まれる。描かれる例において、Ｒは、縮合環系の５員または６員環の何れかの上に存在し得る。上記の式において、括弧で囲まれる基「Ｒ」のすぐ後の下付き文字「ｙ」は、数値変数を表す。別段の断りがない限り、この変数は、０、１、２、または２より大きい任意の整数であり得、環または環系の置換可能な水素原子の最大数によってのみ限定される。
【０１２５】
下記の基およびクラスに対して、次の括弧で括られた下付き文字は、次のとおり基／クラスをさらに定める：「（Ｃｎ）」は、基／クラスにおける炭素原子の正確な数（ｎ）を定める。「（Ｃ≦ｎ）」は、基／クラスにあり得る炭素原子の最大数を定め、最小数は問題の基に対してできる限り小さく、例えば、基「アルケニル（Ｃ≦８）」またはクラス「アルケン（Ｃ≦８）」における炭素原子の最小数は２であることを理解されたい。例えば、「アルコキシ（Ｃ≦１０）」は、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基を規定する。（Ｃｎ−ｎ’）は、基中の炭素原子の最小（ｎ）および最大数（ｎ’）の両方を定める。同様に、「アルキル（Ｃ２−１０）」は、２〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を規定する。
【０１２６】
「飽和」という用語は、本明細書中で使用する場合、このように修飾される化合物または基が、下記で示されるような場合を除き、炭素−炭素二重結合および炭素−炭素三重結合をもたないことを意味する。飽和基の置換型の場合、１以上の炭素酸素二重結合または炭素窒素二重結合が存在し得る。このような結合が存在する場合、ケト−エノール互変異性またはイミン／エナミン互変異性の一部として生じ得る炭素−炭素二重結合は除外されない。
【０１２７】
「脂肪族」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、このように修飾される化合物／基が非環式または環状であるが、非芳香族の炭化水素化合物または基であることを意味する。脂肪族化合物／基において、炭素原子は、直鎖、分岐鎖、または非芳香環（脂環式）で一緒に連結され得る。脂肪族化合物／基は飽和していてよく、すなわち単結合（アルカン／アルキル）により連結されるか、または不飽和であり、１以上の二重結合（アルケン／アルケニル）を有するかまたは１以上の三重結合（アルキン／アルキニル）を有し得る。
【０１２８】
「アルキル」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、連結点としての炭素原子があり、直鎖状または分岐状、環式、環状または非環式構造であり、炭素および水素以外の原子がない、一価飽和脂肪族基を指す。したがって、本明細書中で使用する場合、シクロアルキルはアルキルのサブセットであり、連結点を形成する炭素原子が１以上の非芳香環構造のメンバーでもあり、シクロアルキル基には炭素および水素以外の原子はない。本明細書中で使用する場合、この用語は、環または環系に連結される１以上のアルキル基の存在を除外しない（炭素数の制限が容認される）。基−ＣＨ３（Ｍｅ）、−ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−Ｐｒまたはプロピル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉ−Ｐｒ、ｉＰｒまたはイソプロピル）、−ＣＨ（ＣＨ２）２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（ｓｅｃ−ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（イソブチル）、−Ｃ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ＢｕまたはｔＢｕ）、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３（ネオ−ペンチル）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、およびシクロヘキシルメチルはアルキル基の非限定例である。「アルカンジイル」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、連結点としての１または２個の飽和炭素原子があり、直鎖状または分岐状、環式、環状または非環式構造があり、炭素−炭素二重結合または三重結合がなく、炭素および水素以外の原子がない、二価飽和脂肪族基を指す。基、−ＣＨ２−（メチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および
【化１７６】
2016533329.tif 000184
は、アルカンジイル基の非限定例である。「アルキリデン」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、二価基＝ＣＲＲ’を指し、ここでＲおよびＲ’は独立に水素、アルキルであるか、またはＲおよびＲ’は一緒になって、少なくとも２個の炭素原子を有するアルカンジイルを表す。アルキリデン基の非限定例としては、＝ＣＨ２、＝ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、および＝Ｃ（ＣＨ３）２が挙げられる。「アルカン」は化合物Ｈ−Ｒを指し、ここでＲは、上記で定義されるようにアルキルである。これらの用語の何れかが「置換」という修飾後とともに使用される場合、１以上の水素原子が、−OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −OSi(CH3)2C(CH3)3, −OSi(CH3)3, −OSi(CH2CH3)2, −OSi(CH(CH3)2)3, −OSi(C6H5)2C(CH3)3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −OC(O)CH3, −S(O)2NH2, or −OX1 or −NX2X3によって独立に置換されており、ここでＸ１はヒドロキシ保護基であり、Ｘ２は一価アミン保護基であるかまたはＸ３と一緒になって二価アミン保護基であり、Ｘ３は水素であるかまたはＸ２と一緒になって二価アミン保護基である。次の基は、置換アルキル基の非限定例である：−CH2OH, −CH2Cl, −CF3, −CH2CN, −CH2C(O)OH, −CH2C(O)OCH3, −CH2C(O)NH2, −CH2C(O)CH3, −CH2OCH3, −CH2OC(O)CH3, −CH2NH2, −CH2N(CH3)2, and −CH2CH2Cl。「ハロアルキル」という用語は置換アルキルのサブセットであり、１以上の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素およびハロゲン以外の原子が存在しない。基、−ＣＨ２Ｃｌはハロアルキルの非限定例である。「フルオロアルキル」という用語は置換アルキルのサブセットであり、１以上の水素がフルオロ基で置換されており、炭素、水素およびフッ素以外の原子が存在しない。基、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＦ３は、フルオロアルキル基の非限定例である。「縮合シクロアルキル」という用語は、アルキル基がシクロアルキルであるアルキルのサブセットであり、連結点として炭素原子があり、その炭素原子が、環のうち少なくとも１個が非芳香族である２個以上の縮合環および少なくとも２個またはそれを越える数の橋頭部炭素原子を含有する構造の一部を形成し、炭素−炭素二重結合または三重結合がなく、炭素および水素以外の原子がない、一価飽和脂肪族基として定義される。縮合シクロアルキル基の非限定例としては、
【化１７７】
2016533329.tif 000185
が挙げられる。
【０１２９】
「アルケニル」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、連結点として炭素原子を有し、直鎖状または分岐状、環式、環状または非環式構造であり、少なくとも１個の非芳香族炭素−炭素二重結合があり、炭素−炭素三重結合がなく、炭素および水素以外の原子がない、一価不飽和脂肪族基を指す。アルケニル基の非限定例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。「アルケンジイル」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、連結点として２個の炭素原子があり、直鎖状または分岐状、環式、環状または非環式構造であり、少なくとも１個の非芳香族炭素−炭素二重結合があり、炭素−炭素三重結合がなく、炭素および水素以外の原子がない、二価不飽和脂肪族基を指す。基、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、および
【化１７８】
2016533329.tif 000186
は、アルケンジイル基の非限定例である。アルケンジイル基は脂肪族である一方で、一旦両末端で連結されると、この基は、芳香族構造の一部を形成することから除外されないことに留意されたい。「アルケン」または「オレフィン」という用語は同義であり、式Ｈ−Ｒを有する化合物を指し、式中Ｒは上記で定義されるとおりのアルケニルである。「末端アルケン」は、１個のみ炭素−炭素二重結合を有するアルケンを指し、ここでその結合は、分子の一方の末端でビニル基を形成する。これらの用語のうち何れもが、「置換」という修飾語とともに使用される場合、１以上の水素原子が、−OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −OSi(CH3)2C(CH3)3, −OSi(CH3)3, −OSi(CH2CH3)2, −OSi(CH(CH3)2)3, −OSi(C6H5)2C(CH3)3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −OC(O)CH3, −S(O)2NH2, or −OX1 or −NX2X3によって独立に置換されており、ここでＸ１はヒドロキシ保護基であり、Ｘ２は一価アミン保護基であるかまたはＸ３と一緒になって二価アミン保護基であり、Ｘ３は水素であるかまたはＸ２と一緒になって二価アミン保護基である。基、−ＣＨ＝ＣＨＦ、−ＣＨ＝ＣＨＣｌおよび−ＣＨ＝ＣＨＢｒは、置換アルケニル基の非限定例である。「ハロアルケニル」という用語は、１以上の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素およびハロゲン以外の他の原子が存在しない、置換アルケニルのサブセットである。
【０１３０】
「アルキニル」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、連結点として炭素原子を有し、直鎖状または分岐状、環式、環状または非環式構造であり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合があり、炭素および水素以外の原子がない、一価不飽和脂肪族基を指す。本明細書中で使用する場合、アルキニルという用語は、１以上の非芳香族炭素−炭素二重結合の存在を除外しない。基、
【化１７９】
2016533329.tif 000187
はアルキニル基の非限定例である。「アルキン」は化合物Ｈ−Ｒを指し、ここでＲはアルキニルである。これらの用語のうち何れもが、「置換」という修飾語とともに使用される場合、１以上の水素原子が独立に、これらの用語のうち何れもが、「置換」という修飾語とともに使用される場合、１以上の水素原子が、−OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −OSi(CH3)2C(CH3)3, −OSi(CH3)3, −OSi(CH2CH3)2, −OSi(CH(CH3)2)3, −OSi(C6H5)2C(CH3)3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −OC(O)CH3, −S(O)2NH2, or −OX1 or −NX2X3によって独立に置換されており、ここでＸ１はヒドロキシ保護基であり、Ｘ２は一価アミン保護基であるかまたはＸ３と一緒になって二価アミン保護基であり、Ｘ３は水素であるかまたはＸ２と一緒になって二価アミン保護基であなる。「ハロアルキニル」という用語は、１以上の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素およびハロゲン以外の他の原子が存在しない、置換アルキニルのサブセットである。
【０１３１】
「アリール」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、連結点として芳香族炭素原子を有し、この炭素原子が１以上の６員芳香環構造の一部を形成し、この還原子が全て炭素であり、この基が炭素および水素以外の原子をもたない、一価不飽和芳香族基を指す。複数の環が存在する場合、環は縮合でもよいし、または非縮合でもよい。本明細書中で使用する場合、この用語は、第一の芳香環または存在する任意のさらなる芳香環に連結される１以上のアルキルまたはアラルキル基の存在を除外しない（炭素数の制限が容認される）。アリール基の非限定例としては、フェニル（Ｐｈ）、メチルフェニル、（ジメチル）フェニル、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３（エチルフェニル）、ナフチル、およびビフェニル由来の一価基が挙げられる。「アレンジイル」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、連結点として２個の芳香族炭素原子を有し、この炭素原子が１以上の６員芳香環構造の一部を形成し、この環原子が全て炭素であり、一価基が炭素および水素以外の原子をもたない、二価芳香族基を指す。本明細書中で使用する場合、この用語は、第一の芳香環または存在する任意のさらなる芳香環に連結される１以上のアルキル、アリールまたはアラルキル基の存在を除外しない（炭素数の制限が容認される）。複数の環が存在する場合、環は縮合でもよいしまたは非縮合でもよい。非縮合環は、次のうち１以上を介して連結され得る：共有結合、アルカンジイル、またはアルケンジイル基（炭素数の制限が容認される）。アレンジイル基の非限定例としては、
【化１８０】
2016533329.tif 000188
が挙げられる。
【０１３２】
「アレーン」は化合物Ｈ−Ｒを指し、式中Ｒは上記で定義されるとおりのアリールである。ベンゼンおよびトルエンは、アレーンの非限定例である。これらの用語のうち何れもが、「置換」という修飾語とともに使用される場合、１以上の水素原子が、−OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −OSi(CH3)2C(CH3)3, −OSi(CH3)3, −OSi(CH2CH3)2, −OSi(CH(CH3)2)3, −OSi(C6H5)2C(CH3)3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −OC(O)CH3, −S(O)2NH2, or −OX1 or −NX2X3によって独立に置換されており、ここで、Ｘ１はヒドロキシ保護基であり、Ｘ２は一価アミン保護基であるかまたはＸ３と一緒になって二価アミン保護基であり、Ｘ３は水素であるかまたはＸ２と一緒になって二価アミン保護基である。「ハロアリール」という用語は、１以上の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素およびハロゲン以外の他の原子が存在しない、置換アリールのサブセットである。
【０１３３】
「アラルキル」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、一価基−アルカンジイル−アリールを指し、ここで、このアルカンジイルおよびアリールという用語はそれぞれ、上記で与えられる定義と合致するように使用される。アラルキルの非限定例は、フェニルメチル（ベンジル、Ｂｎ）および２−フェニル−エチルである。アラルキルという用語が「置換」という修飾語とともに使用される場合、アルカンジイルおよび／またはアリール基からの１以上の水素原子が、−OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −OSi(CH3)2C(CH3)3, −OSi(CH3)3, −OSi(CH2CH3)2, −OSi(CH(CH3)2)3, −OSi(C6H5)2C(CH3)3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −OC(O)CH3, −S(O)2NH2, or −OX1 or −NX2X3によって独立に置換されており、ここで、Ｘ１はヒドロキシ保護基であり、Ｘ２は一価アミン保護基であるかまたはＸ３と一緒になって二価アミン保護基であり、Ｘ３は水素であるかまたはＸ２と一緒になって二価アミン保護基である。置換アラルキルの非限定例は、（３−クロロフェニル）−メチル、および２−クロロ−２−フェニル−エテ−１−イルである。「ハロアラルキル」という用語は、１以上の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素およびハロゲン以外の他の原子が存在しない、置換アラルキルのサブセットである。
【０１３４】
「ヘテロアリール」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、連結点として芳香族炭素原子または窒素原子を有し、この炭素原子または窒素原子が１以上の芳香環構造の一部を形成し、この環原子の少なくとも１個が窒素、酸素または硫黄であり、ヘテロアリール基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子をもたない、一価芳香族基を指す。複数の環が存在する場合、環は縮合でもよいし、または非縮合でもよい。本明細書中で使用する場合、この用語は、芳香環または芳香環系に連結される１以上のアルキル、アリール、および／またはアラルキル基の存在を除外しない（炭素数の制限が容認される）。ヘテロアリール基の非限定例としては、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル（Ｉｍ）、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルが挙げられる。「Ｎ−ヘテロアリール」という用語は、連結点として窒素原子を有するヘテロアリール基を指す。「ヘテロアレンジイル」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、２個の芳香族炭素原子、２個の芳香族窒素原子、または１個の芳香族炭素原子および１個の芳香族窒素原子を２個の連結点として有する二価芳香族基を指し、この原子が１以上の芳香環構造の一部を形成し、この環原子の少なくとも１個が窒素、酸素または硫黄であり、この二価基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子をもたない。複数の環が存在する場合、環は縮合でもよいし、または非縮合でもよい。非縮合環は、次のうち１以上を介して連結され得る：共有結合、アルカンジイル、またはアルケンジイル基（炭素数の制限が容認される）。本明細書中で使用する場合、この用語は、芳香環または芳香環系に連結される、１以上のアルキル、アリール、および／またはアラルキル基の存在を除外しない（炭素数の制限が容認される）。ヘテロアレンジイル基の非限定例としては、
【化１８１】
2016533329.tif 000189
が挙げられる。
【０１３５】
「ヘテロアレーン」は化合物Ｈ−Ｒを指し、ここでＲはヘテロアリールである。ピリジンおよびキノリンは、ヘテロアレーンの非限定例である。これらの用語のうち何れもが、「置換」という修飾語とともに使用される場合、１以上の水素原子が、−OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −OSi(CH3)2C(CH3)3, −OSi(CH3)3, −OSi(CH2CH3)2, −OSi(CH(CH3)2)3, −OSi(C6H5)2C(CH3)3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −OC(O)CH3, −S(O)2NH2, or −OX1 or −NX2X3によって独立に置換されており、ここで、Ｘ１はヒドロキシ保護基であり、Ｘ２は一価アミン保護基であるかまたはＸ３と一緒になって二価アミン保護基であり、Ｘ３は水素であるかまたはＸ２と一緒になって二価アミン保護基である。「ハロヘテロアリール」という用語は、１以上の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素およびハロゲンならびに酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子以外の他の原子がない、置換ヘテロアリールのサブセットである。
【０１３６】
「ヘテロアラルキル」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、一価基−アルカンジイル−ヘテロアリールを指し、ここでアルカンジイルおよびヘテロアリールという用語はそれぞれ、上記で与えられる定義と合致するように使用される。ヘテロアラルキルの非限定例は、ピリジイルメチルおよび３−チエニルエチルである。ヘテロアラルキルという用語が「置換」という修飾語とともに使用される場合、アルカンジイルおよび／またはヘテロアリール基からの１以上の水素原子が、−OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −OSi(CH3)2C(CH3)3, −OSi(CH3)3, −OSi(CH2CH3)2, −OSi(CH(CH3)2)3, −OSi(C6H5)2C(CH3)3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −OC(O)CH3, −S(O)2NH2, or −OX1 or −NX2X3によって独立に置換されており、ここで、Ｘ１はヒドロキシ保護基であり、Ｘ２は一価アミン保護基であるかまたはＸ３と一緒になって二価アミン保護基であり、Ｘ３は水素であるかまたはＸ２と一緒になって二価アミン保護基である。置換アラルキルの非限定例は、３−クロロピリジルメチルおよび１−キノリル−３−ヒドロキシ−ブチルである。「ハロヘテロアラルキル」という用語は、１以上の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素およびハロゲンならびに酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子以外の他の原子がない、置換ヘテロアラルキルのサブセットである。
【０１３７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、連結点として炭素原子または窒素原子を有し、この炭素原子または窒素原子が１以上の非芳香環構造の一部を形成し、この環原子の少なくとも１個が窒素、酸素または硫黄である一価非芳香族基を指し、このヘテロシクロアルキル基は炭素、水素、窒素、酸素および硫黄以外の原子をもたない。複数の環が存在する場合、環は縮合でもよいし、または非縮合でもよい。本明細書中で使用する場合、この用語は、この環または環系に連結される１以上のアルキル基の存在を除外しない（炭素数の制限が容認される）。また、この用語は、環または環系中の１以上の二重結合の存在を除外しないが、ただし、得られる基はなお非芳香族である。ヘテロシクロアルキル基の非限定例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、オキシラニル、およびオキセタニルが挙げられる。「Ｎ−ヘテロシクロアルキル」という用語は、連結点として窒素原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。「ヘテロシクロアルカンジイル」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、２個の炭素原子、２個の窒素原子、または１個の炭素原子および１個の窒素原子を２個の連結点として有する二価環状基を指し、この原子が１以上の環構造の一部を形成し、この環原子の少なくとも１個が窒素、酸素または硫黄であり、この二価基が炭素、水素、窒素、酸素および硫黄以外の原子をもたない。複数の環が存在する場合、環は縮合でもよいし、または非縮合でもよい。非縮合環は、次のうち１以上を介して連結され得る：共有結合、アルカンジイル、またはアルケンジイル基（炭素数の制限が容認される）。本明細書中で使用する場合、この用語は、この環または環系に連結される１以上のアルキル基の存在を除外しない（炭素数の制限が容認される）。また、この用語は、この環または環系中の１以上の二重結合の存在を除外しないが、ただし、得られる基はなお非芳香族である。ヘテロシクロアルカンジイル基の非限定例としては、
【化１８２】
2016533329.tif 000190
が挙げられる。
【０１３８】
これらの用語のうち何れもが、「置換」という修飾語とともに使用される場合、１以上の水素原子が、−OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −OSi(CH3)2C(CH3)3, −OSi(CH3)3, −OSi(CH2CH3)2, −OSi(CH(CH3)2)3, −OSi(C6H5)2C(CH3)3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −OC(O)CH3, −S(O)2NH2, or −OX1 or −NX2X3によって独立に置換されており、ここで、Ｘ１はヒドロキシ保護基であり、Ｘ２は一価アミン保護基であるかまたはＸ３と一緒になって二価アミン保護基であり、Ｘ３は水素であるかまたはＸ２と一緒になって二価アミン保護基である。「ハロヘテロシクロアルキル」という用語は、１以上の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素およびハロゲン以外の他の原子が存在しない、置換アルキルのサブセットである。
【０１３９】
「アシル」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、上記で定義されるように、Ｒが水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールである、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。基、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）（イミダゾリル）は、アシル基の非限定例である。「チオアシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒの酸素原子が硫黄原子で置換されて、−Ｃ（Ｓ）Ｒであることを除き、同様に定義される。「アルデヒド」という用語は、上記で定義されるように、アルカンに対応し、水素原子の少なくとも１個が−ＣＨＯ基で置き換えられている。これらの用語のうち何れもが、「置換」という修飾語とともに使用される場合、１以上の水素原子（もしあるならば、カルボニルまたはチオカルボニル基に直接連結される水素原子を含む）が、−OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −OSi(CH3)2C(CH3)3, −OSi(CH3)3, −OSi(CH2CH3)2, −OSi(CH(CH3)2)3, −OSi(C6H5)2C(CH3)3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −OC(O)CH3, −S(O)2NH2, or −OX1 or −NX2X3によって独立に置換されており、ここで、Ｘ１はヒドロキシ保護基であり、Ｘ２は一価アミン保護基であるかまたはＸ３と一緒になって二価アミン保護基であり、Ｘ３は水素であるかまたはＸ２と一緒になって二価アミン保護基である。基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ（カルボキシル）、−ＣＯ２ＣＨ３（メチルカルボキシル）、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（カルバモイル）、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２は、置換アシル基の非限定例である。「ハロアシル」という用語は、１以上の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素、酸素、およびハロゲン以外の他の原子が存在しない、置換アシルのサブセットである。
【０１４０】
「アルコキシ」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、上記で定義されるように、Ｒがアルキルである、基−ＯＲを指す。アルコキシ基の非限定例としては、−ＯＣＨ３（メトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２（イソプロポキシド）、−Ｏ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブトキシ）、−ＯＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｏ−シクロペンチル、および−Ｏ−シクロへキシルが挙げられる。「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、および「アシルオキシ」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合Ｒがそれぞれアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアシルである、−ＯＲとして定義される基を指す。「アルコキシジイル」という用語は、二価基−Ｏ−アルカンジイル−、−Ｏ−アルカンジイル−Ｏ−、または−アルカンジイル−Ｏ−アルカンジイル−を指す。「アルキルチオ」および「アシルチオ」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、Ｒがそれぞれアルキルおよびアシルである、−ＳＲ基を指す。「アルコール」という用語は、上記で定義されるように、アルカンに対応し、水素原子のうち少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている。「エーテル」という用語は、上記で定義されるように、アルカンに対応し、水素原子のうち少なくとも１個がアルコキシ基で置き換えられている。これらの用語のうち何れもが、「置換」という修飾語とともに使用される場合、１以上の水素原子が、−OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −OSi(CH3)2C(CH3)3, −OSi(CH3)3, −OSi(CH2CH3)2, −OSi(CH(CH3)2)3, −OSi(C6H5)2C(CH3)3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −OC(O)CH3, −S(O)2NH2, or −OX1 or −NX2X3によって独立に置換されており、ここで、Ｘ１はヒドロキシ保護基であり、Ｘ２は一価アミン保護基であるかまたはＸ３と一緒になって二価アミン保護基であり、Ｘ３は水素であるかまたはＸ２と一緒になって二価アミン保護基である。「ハロアルコキシ」という用語は、１以上の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素、酸素、およびハロゲン以外の他の原子が存在しない、置換アルコキシのサブセットである。
【０１４１】
「アルキルアミノ」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、上記で定義されるように、Ｒがアルキルである、基−ＮＨＲを指す。アルキルアミノ基の非限定例としては、−ＮＨＣＨ３および−ＮＨＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。「ジアルキルアミノ」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、ＲおよびＲ’が同じであるかまたは異なるアルキル基であり得るか、またはＲおよびＲ’が一緒になってアルカンジイルを表し得る、基−ＮＲＲ’を指す。ジアルキルアミノ基の非限定例としては、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、およびＮ−ピロリジニルが挙げられる。「アルコキシアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」および「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、Ｒがそれぞれアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルスルホニルである、−ＮＨＲとして定義される基を指す。アリールアミノ基の非限定例は−ＮＨＣ６Ｈ５である。「アミド」（アシルアミノ）という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、上記で定義されるように、Ｒがアシルである、基−ＮＨＲを指す。アミド基の非限定例は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。「アルキルイミノ」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、上記で定義されるように、Ｒがアルキルである、二価基＝ＮＲを指す。「アルキルアミノジイル」という用語は、二価基−ＮＨ−アルカンジイル−、−ＮＨ−アルカンジイル−ＮＨ−、または−アルカンジイル−ＮＨ−アルカンジイル−を指す。これらの用語のうち何れもが、「置換」という修飾語とともに使用される場合、１以上の水素原子が、−OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −OSi(CH3)2C(CH3)3, −OSi(CH3)3, −OSi(CH2CH3)2, −OSi(CH(CH3)2)3, −OSi(C6H5)2C(CH3)3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −OC(O)CH3, −S(O)2NH2, or −OX1 or −NX2X3によって独立に置換されており、ここで、Ｘ１はヒドロキシ保護基であり、Ｘ２は一価アミン保護基であるかまたはＸ３と一緒になって二価アミン保護基であり、Ｘ３は水素であるかまたはＸ２と一緒になって二価アミン保護基である。基−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３は、置換アミド基の非限定例である。「ハロアミド」または「ハロアルキルアミノ」または「ハロジアルキルアミノ」という用語は、１以上の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素、アミノ、およびハロゲン以外の他の原子が存在しない、置換アミド、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノのサブセットである。
【０１４２】
「アルキルスルホニル」および「アルキルスルフィニル」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、上記で定義されるように、Ｒがアルキルである、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）Ｒをそれぞれ指す。「アルケニルスルホニル」、「アルキニルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、および「ヘテロシクロアルキルスルホニル」という用語は同様に定義される。これらの用語のうち何れもが、「置換」という修飾語とともに使用される場合、１以上の水素原子が、−OH, −F, −Cl, −Br, −I, −NH2, −NO2, −CO2H, −CO2CH3, −CN, −SH, −OCH3, −OCH2CH3, −OSi(CH3)2C(CH3)3, −OSi(CH3)3, −OSi(CH2CH3)2, −OSi(CH(CH3)2)3, −OSi(C6H5)2C(CH3)3, −C(O)CH3, −NHCH3, −NHCH2CH3, −N(CH3)2, −C(O)NH2, −OC(O)CH3, −S(O)2NH2, or −OX1 or −NX2X3によって独立に置換されており、ここで、Ｘ１はヒドロキシ保護基であり、Ｘ２は一価アミン保護基であるかまたはＸ３と一緒になって二価アミン保護基であり、Ｘ３は水素であるかまたはＸ２と一緒になって二価アミン保護基である。「ハロアルキルスルホニル」という用語は、１以上の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素、酸素、硫黄、およびハロゲン以外の他の原子が存在しない、置換アルキルスルホニルのサブセットである。
【０１４３】
「アルキルシリル」という用語は、「置換」という修飾語なく使用される場合、−ＳｉＨ２Ｒ、−ＳｉＨＲＲ’、または−ＳｉＲＲ’Ｒ’’として定義される一価基を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、同じまたは異なるアルキル基であり得るか、またはＲ、Ｒ’およびＲ’’のうち２個の任意の組み合わせが一緒になってアルカンジイルを表し得る。基、−ＳｉＨ２ＣＨ３、−ＳｉＨ（ＣＨ３）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３および−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３は、未置換アルキルシリル基の非限定例である。「置換アルキルシリル」という用語は、−ＳｉＨ２Ｒ、−ＳｉＨＲＲ’、または−ＳｉＲＲ’Ｒ’’を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のうち少なくとも１個が置換アルキルであるか、またはＲ、Ｒ’およびＲ’’のうち２個が一緒になって置換アルカンジイルを表し得る。Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のうち複数が置換アルキルである場合、これらは同じであってもよいしまたは異なってもよい。置換アルキルまたは置換アルカンジイルの何れでもない任意のＲ、Ｒ’およびＲ’’は、アルキルであってよく、同じでも異なっていてもよく、または一緒になって、２個以上の飽和炭素原子を有し、そのうち少なくとも２個がケイ素原子に連結されるアルカンジイルを表し得る。「アリールシリル」または「アラルキルシリル」という用語は、Ｒ、Ｒ’またはＲ’’のうち少なくとも１個が、上記で定義されるようにアリールまたはアラルキル基である、上記で定められるとおりの基を指す。「ハロアルキルシリル」という用語は、１以上の水素原子がハロ基で置換されており、炭素、水素、ケイ素、およびハロゲン以外の他の原子が存在しない、置換アルキルシリルのサブセットである。
【０１４４】
本願に関連して、「塩基」は、孤立電子対を有する化合物である。塩基の非限定例としては、トリエチルアミン、金属水酸化物、水素化金属、または金属アルカンを挙げることができる。アルキルリチウムまたは有機リチウムは、式アルキル（Ｃ≦１２）−Ｌｉの化合物である。窒素含有塩基は、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、窒素含有ヘテロシクロアルカンまたはヘテロアレーンであり、塩基がプロトンを受容して、正に荷電した種を形成できる。例えば、窒素含有塩基は、４，４−ジメチルピリジン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリエチルアミンであり得るが、これらに限定されない。
【０１４５】
本願に関連して「還元剤」は、電子の供与を通じて化合物の還元を引き起こす化合物である。還元剤のいくつかの非限定例は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチル水素化アルミニウム、水素ガス、または水素化金属である。
【０１４６】
本願に関連して「酸化剤」は、電子を受容することによって化合物の酸化を引き起こす化合物である。酸化剤のいくつかの非限定例は、酸素ガス、デス−マーチンペルヨ−ジナンなどの超原子価ヨウ素化合物、ＴＥＭＰＯまたはＴＥＭＰＡＣＥなどの酸素ラジカル化合物、過酸化物、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、あるいはクロロクロム酸ピリジニウムまたはヒドロクロム酸などのクロム化合物である。
【０１４７】
本願に関連して、「金属」は、ＩまたはＩＩ族の遷移金属または金属である。いくつかの実施形態において、金属は、リチウム、ナトリウム、またはカリウムである。
【０１４８】
本願に関連して、「メチル化剤」は、反応して、反応官能基上にメチル基を生成させる試薬である。メチル化剤のいくつかの非限定例としては、トリメチルシリルジアゾメタンまたはメチルハロゲン化物が挙げられる。
【０１４９】
本願に関連して「フッ化物源」は、フッ素イオンを生成するかまたは含有する試薬である。いくつかの非限定例としては、フッ化水素酸、フッ化金属、またはフッ化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。
【０１５０】
本願に関連して、「アルキルアルミニウム」は、中心のアルミニウム原子に対して、上記で定義されるように１、２、３、または４個のアルキル基を含有する試薬である。アルキルアルミニウムのいくつかの非限定例は、トリメチルアルミニウムまたはテトラメチルアルミニウムである。
【０１５１】
本願に関連して、「シリル化剤」は、ハロゲン、メシレート、トシラートまたは他の脱離基に結合されるアルキルシリル、アリールシリル、またはアラルキルシリル基を含有する試薬である。シリル化剤のいくつかの非限定例は、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）またはトリメチルシリル（ＴＭＳ）基で保護されたヒドロキシル基を生成させるために使用し得る、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）またはトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）である。
【０１５２】
本願に関連して、「ヒドロキシル基の除去能を促進する基」または「脱離基」は、求核攻撃を通じて分子から移動され得る基へとヒドロキシル基を転換する試薬である。この試薬は、原子が負の電荷を有する場合に酸素上で電荷を安定化することにより、ヒドロキシル基をより優れた脱離基にする。この試薬は、ヒドロキシル基が求核攻撃および置換をより受け易くする。「ヒドロキシル基の除去能を促進する薬剤」または「脱離基剤」は、ヒドロキシル基と反応させる場合にヒドロキシル基が、ヒドロキシル基の除去能を促進する基へと転換されるように、「基」＋ハロゲン化物または置換アルキルスルホニルなどの脱離基のいくつかの形態を含む。「ヒドロキシル基の除去能を促進する薬剤」または「脱離基剤」は、「ヒドロキシル基の除去能を促進する基」または「脱離基」を化合物または式に付加するために使用し得る。いくつかの非限定例としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、またはこれらの化合物のフルオロ誘導体が挙げられる。さらに、この基は、ハロゲン原子、特に臭素またはヨウ素であり得る。いくつかの態様において、「ヒドロキシル基の除去能を促進する薬剤」または「脱離基剤」は、分子中にハロゲン原子を導入する「ハロゲン化剤」であり得る。「ハロゲン化剤」のいくつかの非限定例としては、三臭化リン、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素、ヨウ化カリウム、または塩化チオニルが挙げられる。
【０１５３】
本願に関連して、「活性化剤」は、化合物の反応性を促進する試薬である。いくつかの態様において、活性化剤は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨと反応して、アルコールまたはアミンと反応してエステルまたはアミドを生成させるその能力を促進する化合物である。活性化剤のいくつかの非限定例としては、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物、またはＢＯＰおよびＰｙＢＯＰなどのベンゾトリアゾールホスホニウム試薬が挙げられる。
【０１５４】
「立体異性体」または「光学異性体」は、同じ原子が同じ他原子に結合されるが、三次元でのこれらの原子の立体配置が異なる、所定の化合物の異性体である。「鏡像異性体」は、左手と右手のように互いに鏡像である、所定の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない、所定の化合物の立体異性体である。キラル分子は、基を有する分子において、任意の２個の基の置き換えが立体異性体を導くように、必ずしも原子でなくてもよいが、任意の点である、立体中心または立体性中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）とも呼ばれる不斉中心を含有する。有機化合物において、不斉中心は通常、炭素、リンまたは硫黄原子であるが、有機および無機化合物において他の原子が立体中心になることも可能である。分子は複数の立体中心を有し得、多くの立体異性体を与える。その立体異性が四面体立体中心による化合物（例えば四面体炭素）において、仮説的に可能な立体異性体の総数は、２ｎを超えず、ここでｎは四面体立体中心の数である。対称性がある分子は、立体異性体の可能な最大数よりも少ないことが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物はラセミ混合物と呼ばれる。あるいは、鏡像異性体の混合物は、１つの鏡像異性体が５０％を超える量で存在するように鏡像異性的に濃縮され得る。一般的に、当技術分野で公知の技術を用いて、鏡像異性体および／またはジアステレオマーを分割または分離し得る。立体化学が定められていない任意の立体中心またはキラリティー軸について、その立体中心またはキラリティー軸が、ラセミおよび非ラセミ混合物を含む、そのＲ型、Ｓ型で、またはＲおよびＳ型の混合物として存在し得ることが企図される。本明細書中で使用する場合、「他の立体異性体を実質的に含まない」という句は、組成物が含む別の立体異性体が、≦１５％、より好ましくは≦１０％、さらにより好ましくは≦５％、または最も好ましくは≦１％であることを意味する。
【０１５５】
Ｖ．実施例
次の実施例は、本発明の好ましい実施形態を明らかにするために含まれる。当業者にとって当然のことながら、続く実施例で開示する技術は、本発明の実施において良好に働くように発明者らが発見した技術に相当し、したがって、その実施のための好ましい様式を構成するものとみなされ得る。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示される具体的な実施形態において多くの変更がなされ得、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、類似または同様の結果をいつでも得ることを認識するはずである。
【０１５６】
実施例１−材料および方法
別段の断りがない限り、無水状態下で乾燥溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で全ての反応を行った。市販の予め乾燥させた酸素不含処方物を活性化アルミナカラムに通過させることによって、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルアミン、およびピリジンを得た。収率とは、別段の断りがない限り、クロマトグラフィー的におよび分光学的に（１Ｈ  ＮＭＲ）均一な物質を指す。試薬は、別段の断りがない限り、市販の最高品質のものを購入し、さらに精製せずに用いた。可視化剤としてＵＶ光を用い、リンモリブデン酸および硫酸セリウムの水溶液もしくはエタノール溶液または過マンガン酸カリウムの水溶液および、現像剤として熱を用いて、０．２５ｍｍ  Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ２５４）で行った薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって反応を監視した。フラッシュカラムクロマトグラフィーに対してＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓシリカゲル（６０、粒径０．０３５−０．０７ｍｍ）を使用した。０．２５ｍｍＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ２５４）上で分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）分離を行った。５ｍｍ  ＤＣＨクライオプローブを備えるＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ５００ＭＨｚ、およびＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩＨＤ  ６００ＭＨｚ機器上でＮＭＲスペクトルを記録し、２９８Ｋでの内部参照として１Ｈ  ＮＭＲ［δＨ＝７．２６（ＣＨＣｌ３）および７．１６ｐｐｍ（Ｃ６Ｄ５Ｈ）］に対しては残留非重水素化溶媒を用いて１３Ｃ  ＮＭＲ［δＣ＝７７．１６（ＣＤＣｌ３）および１２８．０６ｐｐｍ（Ｃ６Ｄ６）］に対しては１３Ｃ重水素化溶媒を用いて較正した。多重度を説明するために次の略語を使用した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｐ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂ＝ブロードおよびａｐ＝見かけ上。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  １００  ＦＴ−ＩＲ分光計上でＩＲスペクトルを記録した。ＥＳＩソースインターフェース（ｓｏｕｒｃｅ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）で動作させるイオントラップ−飛行時間型質量分析計（島津製作所、Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）上で高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を記録した。１００ｍｍセルおよび指定の溶媒および濃度を用いて、５８９．４４ｎｍでＳｃｈｍｉｄｔ＋Ｈａｅｎｓｃｈ  Ｐｏｌａｒｔｒｏｎｉｃ  Ｍ１００旋光計上で旋光度を測定した。Ｖａｒｉａｎ  Ｃａｒｙ  ５０００  ＵＶ−Ｖｉｓ−ＮＩＲ分光光度計を用いて、ＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを測定した。
【０１５７】
実施例２−実験結果
【化１８３】
2016533329.tif 000191
ヘキシ−３−イナール（９）：ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３−ヘキシン−１−オール（４９１ｍｇ；５．００ｍｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液に０℃で一度にデス−マーチン・ペルヨージナン（２．７６ｇ；６．５０ｍｍｏｌ；１．３当量）を添加した。この温度で５分後、反応混合物を２５℃に温め、１．５時間撹拌した。次いで、形成された懸濁液を−１５℃に冷却し、ペンタン（５０ｍＬ）で希釈し、さらに５分間撹拌し、次いで、ペンタン：Ｅｔ２Ｏ（４／１；−５０℃に予め冷却）に予め浸漬したＳｉＯ２のパッドに通して迅速にろ過し、ペンタン：Ｅｔ２Ｏ（４／１；２００ｍＬ；−５０℃に予め冷却）で洗浄した。このようにして得た透明な溶液を２５℃（最小圧力：２００ｍｂａｒ）で慎重に濃縮し、純粋な表題化合物（４５７ｍｇ；４．７５ｍｍｏｌ；９５％）を得て、これをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中にすぐに溶解し、次の段階で使用した。全ての分析データは文献で報告されたもの（ＷａｖｒｉｎおよびＶｉａｌａ、２００２）と同一であった。
【０１５８】
【化１８４】
2016533329.tif 000192
β−ヒドロキシエステル１７：トルエン（４０ｍＬ）中の２’−｛［３−ブロモ−５−（ｔ−ブチル）ベンジリデン］アミノ｝−［（Ｒ）−１，１’−ビナフタレン］−２−オール（Ｃａｒｒｅｉｒａら、１９９４）（２８８ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；０．１１当量）の撹拌溶液に、２５℃でチタンテトライソプロポキシド（７４μＬ；０．２５ｍｍｏｌ；０．０５当量）を滴下して添加した。橙色の溶液が赤色に変色し、同じ温度で撹拌を１時間継続し、その後、トルエン（５ｍＬ）中の３，５−ジ−ｔ−ブチル−サリチル酸（７５ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；０．０６当量；トルエンから２回濃縮することによって共沸により乾燥）の溶液を滴下して添加した。撹拌を１時間継続し、湿気および空気の排除下で全ての揮発性物質を蒸発させ（最終真空：１ｍｂａｒ）、このようにして得た赤色の固形物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、酢酸ベンジル−トリメチルシリルアセタール（Ｋｉｙｏｏｋａら、２０１０）（２．２２ｇ；１０．０ｍｍｏｌ；２．０当量）および前の段階からのＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のアルデヒド９（４５７ｍｇ；４．７５ｍｍｏｌ）の溶液を連続的に滴下して添加した。反応混合物を１時間にわたって−１５℃に温め、その温度で４時間撹拌した。次いで反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で不活性化し、相を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中で粗製中間体を溶解し、２５℃で撹拌しながら、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ；２０．０ｍＬ；２０．０ｍｍｏｌ；４．０当量）を滴下して添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）とＨＣｌ水（１Ｍ；２０ｍＬ）との間で分配し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：１→１０：１）により、無色油状物質として僅かに夾雑物がある表題化合物（ｃａ．９０％純度；９３０ｍｇ；３．４２ｍｍｏｌ；７２％；≧９５％ｅｅ、純粋な表題化合物のモッシャーエステル分析による）が得られた。分析上純粋な試料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；Ｃ６Ｈ６：ＭｅＯＨ、１００：１）の反復によって得た。
１７：Ｒｆ＝０．３５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：１）；［ａ］Ｄ２５＝＋２４．０°（ＣＨＣｌ３中ｃ＝１．０）；ＩＲ（フィルム）：νｍａｘ３３６８、２９２８、２８５６、１７３７、１４６１、１２５３、１１５２、１１０３ｃｍ−１；1H-NMR (500 MHz, C6D6) δ7.22-7.02 (m, 5H), 4.93 (d, J = 3.4Hz, 2H), 4.35 (d, J = 5.3Hz, 1H), 4.12 (ddddd, J = 8.5, 6.7, 5.6, 4.6, 3.9Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.7Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 16.2, 3.9Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 16.2, 8.5Hz, 1H), 2.31 (ddt, J = 16.5, 5.6, 2.4Hz, 1H), 2.25 (ddt, J = 16.4, 6.7, 2.4Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 7.5, 2.4Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 7.5, 2.4Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.5Hz, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, C6D6) δ172.07, 136.40, 128.71, 128.54, 127.82, 84.62, 75.55, 67.32, 66.40, 40.66, 27.26, 14.30, 12.67ppm;HR-MS (ESI-TOF)：計算値Ｃ１５Ｈ１９Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７．１３２９、実測値：２４７．１３２７。
【０１５９】
β−ヒドロキシエステル１７の完全モッシャー分析：
（Ｒ）−ＭＴＰＡエステル１７ａ：ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のβ−ヒドロキシエステル１７（１０．０ｍｇ；４０．６μｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液に２５℃でピリジン（３３μＬ；４０６．０μｍｏｌ；１０当量）および（Ｓ）−（＋）−モッシャークロリド（２３μＬ；１２１．８μｍｏｌ；３．０当量）を添加した。同じ温度で３時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で不活性化し、相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１２．２ｍｇ；２６．４μｍｏｌ；６５％）を得た。
１７ａ：Ｒｆ＝０．２８（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：１）；ＩＲ（フィルム）：νｍａｘ  ２９２０、２８５０、１７４９、１４５４、１２６９、１１６８、１０１７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ７．８４−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．１４−６．９９（ｍ、９Ｈ）、５．６３（ｄｔｄ、Ｊ＝８．８、５．４、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５(d, J = 12.3Hz, 1H), 4.82 (d, J = 12.3Hz, 1H), 3.52 (q, J = 1.2Hz, 3H), 2.59 (dd, J = 16.6, 8.8Hz, 1H), 2.43 (ddt, J = 17.0, 5.4, 2.4Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 16.6, 4.3Hz, 1H), 2.26 (ddt, J = 17.1, 5.4, 2.2Hz, 1H), 1.85 (qt, J = 7.5, 2.4Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.5Hz, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, C6D6) δ169.20, 165.84, 136.16, 133.08, 129.66, 128.71, 128.68, 128.54, 128.49, 128.44, 124.25 (q, J = 288.6Hz), 85.26, 85.16 (d, J = 26.8Hz), 73.86, 71.47, 66.62, 55.60 (q, J = 1.5Hz), 37.70, 23.95, 14.03, 12.53ppm;19F-NMR (471 MHz, C6D6) δ-70.63ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：計算値Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｏ５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋：４８５．１５４６、実測値：４８５．１５３１。
【０１６０】
（Ｓ）−ＭＴＰＡエステル１７ｂ：（Ｒ）−（−）−モッシャークロリドを用いて、表題化合物を上記と同じように、同じスケールで調製した。分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１１．１ｍｇ；２４．０μｍｏｌ；５９％）を得た。
１７ｂ：Ｒｆ＝０．２８（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：１）；1H-NMR (500 MHz, C6D6) δ7.73 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 9H), 5.61 (dddd, J = 9.2, 6.4, 4.9, 3.7Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.44 (q, J = 1.2Hz, 3H), 2.60 (dd, J = 16.7, 9.3Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 16.7, 3.7Hz, 1H), 2.35 (ddt, J = 16.8, 6.4, 2.4Hz, 1H), 2.26 (ddt, J = 16.8, 4.8, 2.3Hz, 1H), 1.79 (qt, J = 7.5, 2.4Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.5Hz, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, C6D6) δ169.62, 166.09, 136.12, 133.05, 129.64, 128.74, 128.70, 128.55, 128.49, 128.44, 124.21 (q, J = 288.6Hz), 85.27 (q, J = 27.5Hz), 85.13, 73.44, 71.44, 66.68, 55.59 (q, J = 1.5Hz), 37.68, 23.71, 14.02, 12.52ppm;19F-NMR (471 MHz, C6D6) δ-70.66ppm.
【表１】
2016533329.tif 000193
【０１６１】
【化１８５】
2016533329.tif 000194
ｔ−ブチルジメチルシリル−アルコール１８：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のβ−ヒドロキシエステル１７（ｃａ．９０％純度；８９０ｍｇ；３．２４ｍｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液に、イミダゾール（６６２ｍｇ；９．７２ｍｍｏｌ；３．０当量）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９７７ｍｇ；６．４８ｍｍｏｌ；２．０当量）を連続的に添加した。反応混合物をその温度で３時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で不活性化し、相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１．０３ｇ；２．８５ｍｍｏｌ；８８％）を得た。
１８：Rf = 0.67 (hexane:EtOAc, 10:1);[a]D25 = +29.5° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 2929, 2856, 1738, 1462, 1254, 1155, 1101cm-1;1H-NMR (500 MHz, C6D6) δ7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 5.01 (d, J = 6.7Hz, 2H), 4.39 (dddt, J = 8.9, 7.9, 3.8, 2.7Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 15.2, 4.0, 1.5Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 15.2, 8.1, 1.5Hz, 1H), 2.36 (ddddd, J = 18.4, 16.4, 14.2, 6.2, 2.1Hz, 2H), 1.95 (dddd, J = 9.5, 7.5, 5.4, 2.0Hz, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 12H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, C6D6) δ171.05, 136.64, 128.69, 128.63, 127.71, 84.27, 76.11, 69.22, 66.27, 42.32, 28.32, 26.02, 18.25, 14.33, 12.76, -4.49, -4.73ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C21H33O3Si[M+H]+: 361.2193, found: 361.2190.
【０１６２】
【化１８６】
2016533329.tif 000195
アルケン１９：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のリンドラー触媒（ＣａＣＯ３上５％Ｐｄ、Ｐｂ被毒；３７０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；０．１当量）の撹拌懸濁液に２５℃でＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチルジメチルシリル−アルコール１８（６４２ｍｇ；１．７８ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液およびキノロン（２１０μＬ；１．７８ｍｍｏｌ；１．０当量）を連続的に添加した。懸濁液を脱気し、Ａｒで３回パージし、次いで大気をＨ２（バルーン）に変えた。同じ温度で３０分間激しく撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（６３９ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ；９９％）を得た。
19: Rf = 0.63 (hexane:EtOAc, 10:1);[a]D25 = +28.3° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 2957, 2929, 2856, 1737, 1462, 1253, 1158, 1087cm-1;1H-NMR (500 MHz, C6D6) δ7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 5.48 - 5.33 (m, 2H), 5.03 (d, J = 2.5Hz, 2H), 4.29 (ddt, J = 7.8, 6.6, 4.9Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 15.0, 7.8Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.0, 4.6Hz, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, C6D6) δ171.20, 136.68, 134.32, 128.72, 128.70, 128.31, 124.53, 69.87, 66.25, 42.35, 35.69, 26.07, 21.05, 18.27, 14.38, −4.33, −4.64ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C21H35O3Si[M+H]+: 363.2350, found: 363.2341.
【０１６３】
【化１８７】
2016533329.tif 000196
アルデヒド８：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のアルケン１９（６３９ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液に−７８℃でジイソブチル水素化アルミニウム（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ；２．２９ｍＬ；２．２９ｍｍｏｌ；１．３当量）を滴下して添加した。反応混合物を１時間にわたって徐々に−２５℃に温め、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）で不活性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）で希釈し、２５℃に温めた。激しい撹拌下で、ロシェル塩飽和水溶液（Ｎａ／ＫＣ４Ｈ４Ｏ６・４Ｈ２Ｏ；５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌した後、相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：１→１５：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（４０２ｍｇ；１．５７ｍｍｏｌ；８９％）を得た。
Rf = 0.70 (hexane:EtOAc, 10:1);[a]D25 = +16.3° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 2958, 2930, 2857, 1727, 1463, 1254, 1089cm-1;1H-NMR (500 MHz, C6D6) δ9.51 (dd, J = 2.7, 1.6Hz, 1H), 5.48 - 5.39 (m, 1H), 5.29 (dtt, J = 10.7, 7.5, 1.6Hz, 1H), 4.04 (tdd, J = 7.0, 5.3, 4.5Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 16.0, 7.2, 2.7Hz, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, C6D6) δ200.10, 134.41, 124.32, 68.25, 50.72, 35.80, 25.99, 21.06, 18.20, 14.34, -4.31, -4.68ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C14H29O2Si[M+H]+: 257.1931, found: 257.1941.
【０１６４】
【化１８８】
2016533329.tif 000197
シクロペント−２−エン−１−イルアセテート（７）：２５℃のＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．９０ｇ；５０．０ｍｍｏｌ；０．５当量）の撹拌溶液にＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２−シクロペンテノン（８．２１ｇ；１００．０ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を滴下して添加した。同じ温度で１０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、次いでＨＣｌ水（１Ｍ；２５０ｍＬ）で慎重に不活性化した。相を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、および慎重な濃縮（最小圧力１５０ｍｂａｒ）によって、ラセミ体として粗製アリルアルコール（７．８０ｇ；９２．７ｍｍｏｌ；９３％）を得て、これを精製せずに次の段階で使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の上記で得た粗製アリルアルコール（７．８０ｇ；９２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＥｔ３Ｎ（３４．８ｍＬ；２５０．０ｍｍｏｌ；２．５当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２２ｇ；１０．０ｍｍｏｌ；０．１当量）、およびＡｃ２Ｏ（１８．９ｍＬ；２００．０ｍｍｏｌ；２．０当量）を連続的に添加した。反応混合物を２５℃に温め、１８時間撹拌した。次いで茶色の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）とＨＣｌ水（２００ｍＬ）との間で分配し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、慎重に濃縮した（最小圧力１５０ｍｂａｒ）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペンタン：Ｅｔ２Ｏ、２０：１）によって、無色油状物質として僅かに夾雑物があるラセミ表題化合物（ｃａ．９０％純度；９．４１ｇ；６７．１ｍｍｏｌ；７２％；２段階に対して６７％）を得た。
７：Ｒｆ＝０．８５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）。全ての分析データは文献で報告されたもの（Ｊａｃｑｕｅｔら、２０１０による）と同一であった。
【０１６５】
【化１８９】
2016533329.tif 000198
（Ｒ）−ジメチル−２−（シクロペント−２−エン−１−イル）マロネート（１１）：ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ−フェニルトロスト配位子（（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２’−ジフェニルホスフィノベンゾイル）；６００ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ；０．０１５当量）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（１０６ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；０．００５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５６．７ｇ；１７４．０ｍｍｏｌ；３．０当量）の撹拌懸濁液に２５℃でシクロペント−２−エン−１−イルアセテート（７）（ｃａ．９０％純度；８．１０ｇ；５８．０ｍｍｏｌ；１．０当量）を滴下して添加した。黄色の懸濁液を１５分間撹拌し、マロン酸ジメチル（１９．９ｍＬ；１７４．０ｍｍｏｌ；３．０当量）を２０分間にわたり滴下して添加した。同じ温度でさらに４５分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、慎重に濃縮した（最小圧力１００ｍｂａｒ）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペンタン：Ｅｔ２Ｏ、１０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（８．１６ｇ；４１．２ｍｍｏｌ；７１％）を得た。
【０１６６】
１１：Ｒｆ＝０．５８（ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ、６：１）；［ａ］Ｄ２５＝＋８７．３°（ＣＨＣｌ３中ｃ＝１．１１）、ｃａ．９７％ｅｅ、ｌｉｔ．（Ｍｉｙａｚａｋｉら、２００７）：９６％ｅｅの他の鏡像異性体に対して［ａ］Ｄ２５＝−８６°（ｃ＝ＣＨＣｌ３中１．１１）。全ての他の分析データは文献で報告されたもの（Ｍｉｙａｚａｋｉら、２００７）と同一であった。
【０１６７】
【化１９０】
2016533329.tif 000199
（Ｓ）−メチル−２−（シクロペント−２−エン−１−イル）アセテート（１２）：２５℃の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン：Ｈ２Ｏ（１０：１；１５４ｍＬ）の混合液中の（Ｒ）−ジメチル−２−（シクロペント−２−エン−１−イル）マロネート（１１）（８．００ｇ；４０．３ｍｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液に、ＫＩ（５３．５２ｇ；３２２．４ｍｍｏｌ；８．０当量）を一度に添加し、反応混合物を還流下で１２時間加熱した（１３０℃）。２５℃に冷却した後、反応混合物をヘキサン（４ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、慎重に濃縮した（最小圧力２００ｍｂａｒ）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペンタン：Ｅｔ２Ｏ、３０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（５．３１ｇ；３７．９ｍｍｏｌ；９４％）を得た。
１２：Ｒｆ＝０．６３（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：１）。全ての分析データは文献で報告されたもの（Ｍｉｙａｚａｋｉら、２００７）と同一であった。
【０１６８】
【化１９１】
2016533329.tif 000200
（Ｓ）−メチル−２−（４−オキソシクロペント−２−エン−１−イル）アセテート（１３）：２５℃で、酸素の雰囲気（バルーン）下でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル−２−（シクロペント−２−エン−１−イル）アセテート（１２）（２．００ｇ；１４．２７ｍｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（９８７ｍｇ；７．１４ｍｍｏｌ；０．５当量）およびジロジウムテトラカプロラクタメート（４７ｍｇ；０．０７１ｍｍｏｌ；０．００５当量）を連続的に添加した。次いで、得られた薄青色の懸濁液にｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５．５Ｍ；１２．９ｍＬ；７１．３５ｍｍｏｌ；５．０当量）を同じ温度で滴下して添加した。得られた紫色の懸濁液を１．５時間撹拌し（酸素放出）、さらなるジロジウムテトラカプロラクタメート（４７ｍｇ；０．０７１ｍｍｏｌ；０．００５当量）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５．５Ｍ；１２．９ｍＬ；７１．３５ｍｍｏｌ；５．０当量）を添加した。さらに１．５時間、撹拌を継続し（酸素放出）、混合物をＳｉＯ２のプラグに通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ、１：１で洗浄し、次いで慎重に濃縮した（最小圧力：１００ｍｂａｒ）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペンタン：Ｅｔ２Ｏ、４：１→２：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１．０６ｇ；６．８５ｍｍｏｌ；４８％）を得た。
13: Rf = 0.35 (hexane:EtOAc, 1:1);[a]D25 = +53.0° (c = 1.1 in CHCl3);IR (film): νmax 2955, 1733, 1711, 1588, 1438, 1365, 1271, 1182cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.60 (dd, J = 5.7, 2.5Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 5.7, 2.1Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.31 (dtq, J = 8.1, 6.8, 2.3Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 18.9, 6.5Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16.1, 6.9Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 16.1, 8.1Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 18.9, 2.4Hz, 1H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ208.70, 171.78, 166.37, 134.56, 51.86, 40.67, 38.44, 37.51ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C8H11O3[M+H]+: 155.0703, found: 155.0696.
【０１６９】
【化１９２】
2016533329.tif 000201
ｔ−ブチルジメチルシリル−アルコール６：２５℃のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル−２−（４−オキソシクロペント−２−エン−１−イル）アセテート（１３）（１．６８ｇ；１０．８９ｍｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（４．００ｇ；１０．８９ｍｍｏｌ；１．０当量）を添加した。試薬の溶解後、反応混合物を−３０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４１２ｍｇ；１０．８９ｍｍｏｌ；１．０当量）を一度に添加した。この温度で１０分間撹拌した後、透明な溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で慎重に不活性化し、２５℃に温め、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、慎重に濃縮して（最小圧力：８０ｍｂａｒ）、無色油状物質として粗製アリルアルコールをジアステレオ異性体の混合物（ｃａ．３：１；１．６０ｇ；１０．２４ｍｍｏｌ；９４％）として得て、これを精製せずに次の段階に持って行った。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の上記で得た粗製アリルアルコール（１．６０ｇ；１０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にイミダゾール（２．０９ｇ；３０．７２ｍｍｏｌ；３．０当量）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．３２ｇ；１５．３６ｍｍｏｌ；１．５当量）を連続的に添加した。反応混合物を２５℃に温めた後、撹拌を１５分間継続した。次いで、形成された懸濁液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で不活性化し、相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペンタン：Ｅｔ２Ｏ、２０：１→１０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物をジアステレオ異性体の混合物（ｃａ．３：１；２．２２ｇ；８．１９ｍｍｏｌ；８０％；２段階に対して７５％）として得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。
6: Rf = 0.60 (hexane:EtOAc, 6:1);[a]D25 = -13.0° (c = 1.3 in CHCl3);IR (film): νmax: 2954, 2930, 2887, 2857, 1739, 1436, 1369, 1250, 1156, 1082cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3, only major isomer) δ5.83 - 5.75 (m, 1H), 5.75 - 5.69 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.36 (ddd, J = 15.8, 8.2, 1.3Hz, 1H), 1.29 (dddd, J = 13.0, 6.3, 5.4, 1.1Hz, 1H), 0.87 (d, J = 1.3Hz, 9H), 0.05 (d, J = 1.2Hz, 6H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3, only major isomer) δ173.23, 135.73, 135.08, 77.36, 51.60, 40.88, 40.70, 40.43, 26.04, 18.31, -4.51ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C14H26O3SiNa[M+Na]+: 293.1543, found: 293.1544.
【０１７０】
【化１９３】
2016533329.tif 000202
５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ペンタン−１−オールＰ１：２５℃のベンゼン（２５０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％；５．３６ｇ；１３４．０ｍｍｏｌ；１．０当量）の撹拌懸濁液にベンゼン（５０ｍＬ）中の１，５−ペンタンジオール（４２．１ｍＬ；４０２．０ｍｍｏｌ；３．０当量）の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を還流下で５時間加熱し（８０℃）、２５℃に冷却し、パラ−メトキシベンジルクロリド（１８．２ｍＬ；１３４．０ｍｍｏｌ；１．０当量）を滴下して添加した。混合物を還流下で１２時間加熱し（８０℃）、２５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で不活性化した。相を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（２６．４ｇ；１１７．７ｍｍｏｌ；８８％）を得た。
Ｐ１：Ｒｆ＝０．４２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）。全ての分析データは文献で報告されたもの（Ｓｍｉｔｈら、２００５）と同一であった。
【０１７１】
【化１９４】
2016533329.tif 000203
１−｛［（５−ヨードペンチル）オキシ］メチル｝−４−メトキシベンゼンＰ２：０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ペンタン−１−オールＰ１（２６．４ｇ；１１７．７ｍｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン（４３．２ｇ；１６４．８ｍｍｏｌ；１．４当量）、イミダゾール（１６．０ｇ；２３５．４ｍｍｏｌ；２．０当量）、およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヨウ化物（３８．８ｇ；１５３．０ｍｍｏｌ；１．３当量）の溶液を連続的に添加した。この温度で１時間撹拌した後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（３００ｍＬ）で不活性化し、相を分離し、有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（３５．０ｇ；１０４．８ｍｍｏｌ；８９％）を得た。
Ｐ２：Ｒｆ＝０．９１（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）。全ての分析データは文献で報告されたもの（Ｓｍｉｔｈら、２００５）と同一であった。
【０１７２】
【化１９５】
2016533329.tif 000204
｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ペンチル｝トリフェニル−ヨウ化ホスホニウムＰ３：２５℃のトルエン（３５０ｍＬ）中の１−｛［（５−ヨードペンチル）オキシ］メチル｝−４−メトキシベンゼンＰ２（３５．０ｇ；１０４．８ｍｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン（１３７．４ｇ；５２４．０ｍｍｏｌ；５．０当量）を添加した。反応混合物を還流下で１８時間加熱し（１１０℃）、２５℃に冷却し、トルエン層を凝固した粗製生成物からデカントした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：アセトン、２：３→０：１）によって、無色の非晶質固形物として純粋な表題化合物（５９．６ｇ；９９．９ｍｍｏｌ；９５％）を得た。
P3: Rf = 0.40 (hexane:acetone, 2:3);IR (film): νmax 3052, 3006, 2934, 2860, 2795, 1705, 1611, 1586, 1511, 1436, 1244, 1111, 1027cm-1;1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.95 - 7.72 (m, 15H), 7.18 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 6H)ppm;13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ158.58, 134.89 (d, J = 3.0Hz), 133.57 (d, J = 10.1Hz), 130.44, 130.23 (d, J = 12.4Hz), 129.07, 118.55 (d, J = 85.6Hz), 113.56, 71.48, 68.85, 55.08, 28.27, 26.86 (d, J = 17.2Hz), 21.60 (d, J = 3.8Hz), 20.13 (d, J = 49.8Hz)ppm;31P-NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ24.99ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C31H34O2P [M-I]+: 469.2291, found: 469.2295.
【０１７３】
【化１９６】
2016533329.tif 000205
ジエン１４：−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中のｔ−ブチルジメチルシリル−アルコール６（３００ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にジイソブチル水素化アルミニウム（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ；１．２２ｍＬ；１．２２ｍｍｏｌ；１．１当量）を滴下して添加した。４５分間撹拌した後、透明な溶液をＨ２Ｏ（０．４ｍＬ；２２．２ｍｍｏｌ；２０当量）で不活性化し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、２５℃に温めた。激しい撹拌下で、ＮａＦ（４６６ｍｇ；１１．１ｍｍｏｌ；１０当量）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌し、その後それをＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペンタン：Ｅｔ２Ｏ、１０：１）によって、無色油状物質として対応するアルデヒドをジアステレオ異性体の混合物（ｃａ．３：１；２６０ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ；９７％）として得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。
【０１７４】
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ペンチル｝トリフェニル−ヨウ化ホスホニウムＰ３（９７５ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ；１．５当量）の撹拌溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ；２．２０ｍＬ；２．２０ｍｍｏｌ；２．０当量）を滴下して添加した。この温度で３０分間撹拌した後、得られた明るい橙色の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の上記で得たアルデヒド（２６０ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ；１．０当量）を滴下して添加した。この温度で１時間撹拌した後、反応混合物を２時間にわたって２５℃に温め、さらに３時間撹拌した。次いで反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で不活性化し、ヘキサン（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペンタン：Ｅｔ２Ｏ、２５：１→８：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物をジアステレオ異性体の混合物（ｃａ．３：１；４４１ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ；９５％；２段階に対して９２％）として得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。
14: Rf = 0.72 (hexane:EtOAc, 10:1);[a]D25 = +12.3° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 3056, 3004, 2929, 2855, 1613, 1586, 1513, 1247, 1098, 1080, 1039cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3, only major isomer) δ7.26 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6Hz, 2H), 5.79 (ddd, J = 5.6, 1.9, 1.5Hz, 1H), 5.70 (ddt, J = 5.7, 4.0, 2.0Hz, 1H), 5.42 - 5.38 (m, 2H), 4.82 (ddt, J = 7.3, 5.7, 1.6Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.36 (dt, J = 13.0, 7.4Hz, 1H), 2.22 - 1.98 (m, 4H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.27 (ddd, J = 13.0, 6.6, 5.7Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3, only major isomer) δ159.20, 136.85, 134.30, 130.85, 130.69, 129.36, 128.20, 113.86, 77.71, 72.65, 70.16, 55.41, 44.46, 40.76, 34.00, 29.54, 27.29, 26.44, 26.13, 18.41, -4.40, -4.43ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C26H42O3SiNa[M+Na]+: 453.2795, found: 453.2795.
【０１７５】
【化１９７】
2016533329.tif 000206
アリルアルコール１５：０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジエン１４（７５０ｍｇ；１．７４ｍｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ；２．１０ｍＬ；２．１０ｍｍｏｌ；１．２当量）を滴下して添加した。反応混合物を２５℃に温めた後、５時間撹拌を継続した。次いで茶色の溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：２）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物をジアステレオ異性体の混合物（ｃａ．３：１；５００ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ；９１％）として得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。
15: Rf = 0.46 (hexane:EtOAc, 2:1);[a]D25 = +33.0° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 3394, 3051, 3003, 2932, 2855, 1612, 1586, 1512, 1246, 1097, 1035cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3, only major isomer) δ7.26 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6Hz, 2H), 5.86 (ddd, J = 5.6, 2.1, 1.3Hz, 1H), 5.79 (dt, J = 5.6, 2.0Hz, 1H), 5.49 - 5.32 (m, 2H), 4.76 (qd, J = 2.7, 1.4Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.44 (ddd, J = 13.7, 8.0, 7.5Hz, 1H), 2.22 - 1.98 (m, 4H), 1.61 (dddd, J = 10.8, 8.8, 6.8, 5.1Hz, 2H), 1.42 (dddd, J = 11.9, 7.6, 4.6, 3.2Hz, 2H), 1.26 (ddd, J = 13.7, 5.3, 4.6Hz, 1H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3, only major isomer) δ159.19, 138.35, 133.55, 131.34, 130.82, 129.37, 127.71, 113.86, 77.36, 72.63, 70.04, 55.40, 44.57, 39.81, 33.69, 29.46, 27.22, 26.36ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C20H28O3Na[M+Na]+: 339.1931, found: 339.1926.
【０１７６】
【化１９８】
2016533329.tif 000207
エノン５：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のアリルアルコール１５（５００ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ；１．０当量）の激しく撹拌されている溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（６８０ｍｇ；３．１６ｍｍｏｌ；２．０当量）を一度に添加した。２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）によって、無色油状物質として僅かに夾雑物がある表題化合物（ｃａ．８５％純度；５４４ｍｇ；１．４７ｍｍｏｌ；９３％）を得た。この物質をさらに精製せずに次の段階で使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ、１５：１）の反復によって分析上純粋な試料を得た。
5: Rf = 0.57 (hexane:EtOAc, 2:1);[a]D25 = +90.5° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 3006, 2932, 2855, 1710, 1662, 1612, 1586, 1512, 1246, 1097, 1034cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.61 (dd, J = 5.6, 2.5Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.9Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.16 (dd, J = 5.6, 2.0Hz, 1H), 5.53 - 5.46 (m, 1H), 5.38 - 5.31 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.99 (dddt, J = 11.6, 6.8, 4.5, 2.2Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 18.9, 6.4Hz, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ210.00, 168.13, 159.21, 134.21, 132.56, 130.77, 129.35, 125.84, 113.85, 72.68, 69.98, 55.39, 41.52, 40.61, 32.03, 29.49, 27.25, 26.30ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C20H26O3Na[M+Na]+: 337.1774, found: 337.1776.
【０１７７】
【化１９９】
2016533329.tif 000208
ジエノン２２：０℃のＴＨＦ（１２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３７２μＬ；２．６４ｍｍｏｌ；２．２当量）の撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；９６０μＬ；２．４０ｍｍｏｌ；２．０当量）を滴下して添加した。この温度で２０分間撹拌した後、透明な溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のエノン５（ｃａ．８５％純度；４４３ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を滴下して添加した。この温度でさらに２０分間、得られた僅かに黄色の溶液を撹拌した後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のアルデヒド８（３７２ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ；１．２当量）の溶液を滴下して添加し、この温度でさらに３０分間、撹拌を継続した。次いで反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７５ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、２５℃に温めた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製アルドール生成物２０を短いカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）に通してろ過して、無色油状物質としてジアステレオ異性体の混合物（ｃａ．３：１；５４０ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ；７９％）を得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。
【０１７８】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のアルドール生成物２０（５４０ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．３２ｍＬ；９．４８ｍｍｏｌ；１０当量）を添加し、次いで、ゆっくりと滴下して、メタンスルホニルクロリド（３６６μＬ；４．７４ｍｍｏｌ；５．０当量）を添加した。この温度で５分間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で不活性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、２５℃に温めた。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製メシレート２１を短いカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）に通してろ過して、無色油状物質としてジアステレオ異性体の混合物（ｃａ．３：１；５４０ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ；８８％）を得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。
【０１７９】
２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中のメシレート２１（５４０ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）の激しく撹拌されている溶液に、Ａｌ２Ｏ３（６００ｍｇ；５．８５ｍｍｏｌ；７．０当量）を添加した。２時間および４時間の間隔の後、さらに２回Ａｌ２Ｏ３（２ｘ６００ｍｇ；２ｘ５．８５ｍｍｏｌ；２ｘ７．０当量）を添加し、激しい撹拌を全部で８時間継続した。次いで、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた溶液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（３２４ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；７０％；３段階に対して４９％）を得た。
22: Rf = 0.68 (hexane:EtOAc, 3:1);[a]D25 = +125.0° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 2930, 2856, 1704, 1656, 1613, 1584, 1513, 1462, 1247, 1095cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.48 (ddd, J = 6.0, 2.6, 1.0Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.9Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.59 (ddt, J = 8.1, 7.0, 1.3Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.51 - 5.43 (m, 2H), 5.40 - 5.29 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.88 (p, J = 6.0Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.42 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.61 (dddd, J = 12.6, 6.5, 3.1, 1.4Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 6.9, 6.0, 2.5Hz, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.99 (tdd, J = 6.7, 4.6, 3.5Hz, 4H), 1.58 (ddt, J = 9.7, 8.5, 6.3Hz, 2H), 1.41 (tdd, J = 10.3, 7.0, 5.5Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ196.43, 161.76, 159.20, 138.89, 134.93, 134.10, 132.59, 132.56, 130.76, 129.32, 125.31, 124.39, 113.84, 72.66, 71.64, 70.01, 55.37, 43.54, 36.89, 35.29, 30.70, 29.52, 27.28, 26.31, 25.96, 20.87, 18.18, 14.32, -4.44, -4.45ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C34H52O4SiNa[M+Na]+: 575.3572, found: 575.3511.
【０１８０】
【化２００】
2016533329.tif 000209
ヒドロキシジエノン２３：０℃のＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ（１６：１；１１ｍＬ）の混合液中のジエノン２２（３００ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ；１．０当量）の激しく撹拌されている溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１８７ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ；１．５当量）を一度に添加した。この温度で４５分間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ｃａ．１ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１→２：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（２０４ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；８７％）を得た。
23: Rf = 0.38 (hexane:EtOAc, 2:1);[a]D25 = +146.7° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 3423, 2930, 2857, 1702, 1654, 1580, 1462, 1361, 1253, 1068cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.50 (ddd, J = 6.0, 2.6, 1.0Hz, 1H), 6.59 (ddt, J = 8.3, 7.1, 1.3Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.53 - 5.43 (m, 2H), 5.40 - 5.32 (m, 2H), 3.89 (p, J = 6.0Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.44 (ddq, J = 8.9, 4.2, 2.1Hz, 1H), 2.63 (dddd, J = 14.5, 6.4, 4.3, 1.5Hz, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 4H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ196.47, 161.75, 138.93, 134.99, 134.15, 132.65, 132.48, 125.47, 124.39, 71.69, 62.87, 43.59, 36.96, 35.30, 32.45, 30.76, 27.22, 25.98, 25.85, 20.89, 18.22, 14.34, -4.42, -4.43ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C26H44O3SiNa[M+Na]+: 455.2952, found: 455.2944.
【０１８１】
【化２０１】
2016533329.tif 000210
アルデヒドジエノン２４：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のヒドロキシジエノン２３（２００ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；１．０当量）の激しく撹拌されている溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（２００ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ；２．０当量）を一度に添加した。２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ｃａ．１ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：１→５：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１８１ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；９１％）を得た。
24: Rf = 0.43 (hexane:EtOAc, 3:1);[a]D25 = +155.0° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 2955, 2930, 2856, 1724, 1703, 1655, 1581, 1462, 1361, 1254, 1086cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.75 (t, J = 1.6Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 6.0, 2.6, 1.0Hz, 1H), 6.59 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.3Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.51 - 5.40 (m, 2H), 5.41 - 5.32 (m, 2H), 3.88 (p, J = 6.0Hz, 1H), 3.45 (ddt, J = 8.6, 4.0, 2.1Hz, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 4H), 2.29 - 2.11 (m, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.67 (p, J = 7.4Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ202.26, 196.33, 161.49, 138.77, 135.09, 134.13, 132.72, 131.35, 126.38, 124.36, 71.63, 43.40, 43.39, 36.90, 35.30, 30.64, 26.73, 25.96, 21.95, 20.88, 18.20, 14.33, -4.43ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C26H42O3SiNa[M+Na]+: 453.2795, found: 453.2784.
【０１８２】
【化２０２】
2016533329.tif 000211
Δ１２−ＰＧＪ３−１４−ｔ−ブチルジメチルシリル−エーテル（２５）：２５℃のｔ−ＢｕＯＨ（６ｍＬ）中のアルデヒドジエノン２４（１８０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１．０当量）の激しく撹拌されている溶液に２−メチル−２−ブテン（４７０μＬ；４．１８ｍｍｏｌ、１０当量）、Ｈ２Ｏ（２．２５ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４（９８ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１．５当量）の溶液およびＨ２Ｏ（２．２５ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（８０％；７１ｍｇ；０．６３μｍｏｌ；１．５当量）の溶液を連続的に滴下して添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４（４．０ｇ）の溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ｃａ．１ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ、２０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１７８ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；９５％）を得た。
25: Rf = 0.57 (CH2Cl2:EtOH, 10:1);[a]D25 = +140.5° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 3089, 2956, 2929, 2856, 1705, 1654, 1580, 1462, 1251, 1086cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.49 (ddd, J = 6.0, 2.6, 1.0Hz, 1H), 6.63 - 6.57 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.51 - 5.42 (m, 2H), 5.42 - 5.32 (m, 2H), 3.88 (p, J = 6.0Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 7.4, 2.2Hz, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.4Hz, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 3H), 2.05 (q, J = 7.4Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.68 (p, J = 7.3Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ196.55, 179.08, 161.75, 138.82, 135.02, 134.16, 132.84, 131.37, 126.34, 124.34, 71.73, 43.50, 36.92, 35.26, 33.48, 30.66, 26.71, 25.96, 24.57, 20.88, 18.21, 14.32, -4.44ｐｐｍ；HR-MS (ESI-TOF): calcd for C26H42O4SiNa［Ｍ＋Na]+: 469.2745, found: 469.2728.
【０１８３】
【化２０３】
2016533329.tif 000212
Δ１２−ＰＧＪ３（１）：０℃のＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）中のΔ１２−ＰＧＪ３−１４−ｔ−ブチルジメチルシリル−エーテル（２５）（１７８ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）中のＨＦ（５０％ａｑ．；７００μＬ；ｃａ．１７．８ｍｍｏｌ；ｃａ．５０当量）の溶液を滴下して添加した。この温度で４５分間撹拌した後、反応混合物を飽和食塩水（３０ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ｃａ．１ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ、１５：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１２３ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；９２％）を得た。
1: Rf = 0.56 (CH2Cl2:EtOH, 10:1);[a]D25 = +129.0° (c = 0.5 in C6H6);UV(EtOH): λmax (log ε) 249 (4.35) nm;IR (film): νmax 3406, 3010, 2960, 2929, 2872, 1698, 1646, 1578, 1406, 1236, 1046cm-1;1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.55 (ddd, J = 6.0, 2.6, 1.0Hz, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 5.52-5.33 (m, 3H), 3.88 (p, J = 6.4Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 9.6, 4.4, 2.2Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.57 (dt, J = 15.1, 6.7Hz, 1H), 2.48 (ddd, J = 14.9, 8.4, 6.4Hz, 1H), 2.34 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 2.16-2.01 (m, 5H), 1.68 (p, J = 7.0Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.5Hz, 3H)ppm;13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ196.61, 177.79, 161.98, 139.65, 135.85, 135.01, 131.72, 131.67, 126.16, 123.73, 70.92, 43.77, 36.48, 34.63, 33.19, 30.53, 26.62, 24.58, 20.88, 14.34ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C20H28O4Na[M+Na]+: 355.1880, found: 355.1889.
【０１８４】
【化２０４】
2016533329.tif 000213
Δ１２−ＰＧＪ３メチルエステル（２）：２５℃のＣ６Ｈ６：ＭｅＯＨ（３：２；０．５ｍＬ）中のΔ１２−ＰＧＪ３（１）（５．０ｍｇ；１５．０μｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ；１２μＬ；２２．５μｍｏｌ；１．５当量）の溶液を滴下して添加した（黄色が持続）。３０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：２：１→３：２）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（４．９ｍｇ；１４．０μｍｏｌ；９３％）を得た。
2: Rf = 0.53 (hexane:EtOAc, 1:1);[a]D25 = +206.3° (c = 0.4 in C6H6);IR (film): νmax 3446, 3009, 2956, 2927, 2872, 2855, 1736, 1700, 1651, 1579, 1436, 1208, 1049cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.51 (ddd, J = 6.0, 2.7, 1.0Hz, 1H), 6.66 - 6.61 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.64 - 5.56 (m, 1H), 5.50 - 5.43 (m, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 2H), 3.84 (p, J = 6.4Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50 (ddd, J = 6.6, 3.9, 2.0Hz, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.33 - 2.18 (m, 4H), 2.11 - 2.01 (m, 4H), 1.98 (br, 1H), 1.67 (dt, J = 14.7, 7.4Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.5Hz, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ196.50, 174.17, 161.81, 139.49, 135.87, 135.08, 131.79, 131.67, 125.95, 123.85, 70.64, 51.73, 43.45, 36.66, 35.00, 33.48, 30.41, 26.83, 24.77, 20.90, 14.37ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C21H30O4Na[M+Na]+: 369.2036, found: 369.2046.
【０１８５】
【化２０５】
2016533329.tif 000214
Δ１２−ＰＧＪ３ラクトン（４２）：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（１４．５ｍｇ；４２．０μｍｏｌ；１．４当量）および４−ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ；１８０．０μｍｏｌ；６．０当量）の撹拌溶液に、１５時間にわたって、シリンジポンプを介して、２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のΔ１２−ＰＧＪ３（１）（１０．０ｍｇ；３０．０μｍｏｌ；１．０当量）の溶液を滴下して添加した。さらに２時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）、ＨＣｌ水（０．２Ｍ；１０ｍＬ）、および飽和食塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：３：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（７．０ｍｇ；２２．２μｍｏｌ；７４％）を得た。
42: Rf = 0.35 (hexane:EtOAc, 3:1);[a]D25 = +65.2° (c = 0.6 in C6H6);IR (film): νmax 3010, 2961, 2927, 2855, 1727, 1704, 1655, 1581, 1456, 1440, 1239, 1151, 1024cm-1;1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.52 (dd, J = 6.1, 2.6Hz, 1H), 6.51 - 6.46 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 6.1, 1.9Hz, 1H), 5.59 - 5.52 (m, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 2H), 5.19 (ddtd, J = 25.5, 9.5, 6.1, 2.4Hz, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 14.7, 10.0, 5.1Hz, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.54 - 2.37 (m, 4H), 2.31 (ddd, J = 15.5, 9.6, 2.8Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 15.6, 8.7, 2.6Hz, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.96 (ddt, J = 13.8, 8.0, 5.7Hz, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.5Hz, 3H)ppm;13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ196.30, 173.08, 161.07, 140.08, 135.52, 135.47, 131.96, 131.61, 125.08, 122.76, 72.97, 43.28, 33.73, 32.88, 32.09, 28.37, 25.89, 24.50, 20.87, 14.30ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C20H27O3[M+H]+: 315.1955, found: 315.1955.
【０１８６】
【化２０６】
2016533329.tif 000215
（Ｓ）−ｔ−ブチル［２−（シクロペント−２−エン−１−イル）エトキシ］ジメチルシラン（２６）：−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−ジメチル−２−（シクロペント−２−エン−１−イル）マロネート（１１）（５．６１ｇ；４０．０ｍｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にジイソブチル水素化アルミニウム（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ；１００．０ｍＬ；１００．０ｍｍｏｌ；２．５当量）を滴下して添加した。反応混合物を２５℃に温め、この温度で撹拌を１０分間継続した。このようにして得た透明な溶液をロシェル塩飽和水溶液（Ｎａ／ＫＣ４Ｈ４Ｏ６・４Ｈ２Ｏ；３００ｍＬ）で慎重に不活性化し、１時間激しく撹拌し、相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、慎重に濃縮して（最小圧力：１００ｍｂａｒ）、無色油状物質として対応する粗製アルコール（４．２６ｇ；３８．０ｍｍｏｌ；９５％）を得て、これを精製せずに次の段階に持って行った。
【０１８７】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の粗製アルコール（４．２６ｇ；３８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にイミダゾール（６．４７ｇ；９５．０ｍｍｏｌ；２．５当量）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７．４５ｇ；４９．４ｍｍｏｌ；１．３当量）を連続的に添加した。この温度で１５分間撹拌した後、得られた懸濁液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で不活性化し、相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペンタン：Ｅｔ２Ｏ、５０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（７．６１ｇ；３３．６ｍｍｏｌ；８８％；２段階に対して８４％）を得た。
26: Rf = 0.95 (hexane:EtOAc, 10:1);[a]D25 = +56.8° (c = 1.0 in CHCl3);IR (film): νmax: 2952, 2938, 2899, 2856, 1472, 1462, 1253, 1099cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ5.71 (dq, J = 5.7, 2.1Hz, 1H), 5.68 (dq, J = 5.8, 2.0Hz, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 2.74 (ddtt, J = 10.7, 8.5, 4.4, 2.2Hz, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.65 (ddt, J = 13.2, 7.2, 6.6Hz, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ135.23, 130.36, 62.27, 42.32, 39.23, 32.06, 30.04, 26.14, 18.52, -5.12ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C13H27OSi[M+H]+: 227.1826, found: 227.1833.
【０１８８】
【化２０７】
2016533329.tif 000216
（Ｒ）−４−｛２−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝シクロペント−２−エノン（２７）：酸素の雰囲気（バルーン）下で、２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル［２−（シクロペント−２−エン−１−イル）エトキシ］ジメチルシラン（２６）（３．４３ｇ；１４．２７ｍｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（９８７ｍｇ；７．１４ｍｍｏｌ；０．５当量）およびジロジウムテトラカプロラクタメート（４７ｍｇ；０．０７１ｍｍｏｌ；０．００５当量）を連続的に添加した。次いで、得られた薄青色の懸濁液にｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５．５Ｍ；１２．９ｍＬ；７１．３５ｍｍｏｌ；５．０当量）を滴下して添加した。得られた紫色の懸濁液を１．５時間撹拌し（酸素放出）、さらなるジロジウムテトラカプロラクタメート（４７ｍｇ；０．０７１ｍｍｏｌ；０．００５当量）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５．５Ｍ；１２．９ｍＬ；７１．３５ｍｍｏｌ；５．０当量）を添加した。さらに撹拌を１．５時間継続し（酸素放出）、混合物をＳｉＯ２のプラグに通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ、１：１で洗浄し、次いで慎重に濃縮した（最小圧力：５０ｍｂａｒ）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（２．０９ｇ；８．７０ｍｍｏｌ；６１％）を得た。
27: Rf = 0.44 (hexane:EtOAc, 2:1);[a]D25 = +0.3° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 2954, 2929, 2857, 1708, 1673, 1616, 1472, 1254, 1092cm-1;1H-NMR (500 MHz, C6D6) δ7.16 (s, 1H), 5.90 (tt, J = 1.8, 1.3Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.08 (tdd, J = 6.3, 0.4Hz, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.90 (dtd, J = 5.2, 1.9, 0.9Hz, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), -0.02 (s, 6H)ppm;13C-NMR (125 MHz, C6D6) δ208.11, 178.15, 130.80, 60.81, 36.56, 35.17, 31.66, 26.00, 18.35, -5.34ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C13H25O2Si[M+H]+: 241.1618, found: 241.1622.
【０１８９】
【化２０８】
2016533329.tif 000217
ジエノン３４：０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５６μＬ；０．４００ｍｍｏｌ；２．０当量）の撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；２４４μＬ；０．３９０ｍｍｏｌ；１．９５当量）を滴下して添加した。この温度で２０分間撹拌した後、透明な溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−｛２−［（ｔブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝シクロペント−２−エノン（２７）（５０ｍｇ；０．２００ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を滴下して添加した。得られた僅かに黄色の溶液をこの温度でさらに２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルデヒド８（６２ｍｇ；０．２４０ｍｍｏｌ；１．２当量）の溶液を滴下して添加し、この温度でさらに３０分間、撹拌を継続した。次いで反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、２５℃に温めた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製アルドール生成物２８を短いカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：１）に通してろ過して、無色油状物質としてジアステレオ異性体の混合物（ｃａ．３：１；７０ｍｇ；０．１４０ｍｍｏｌ；７０％）を得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。
【０１９０】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルドール生成物２８（７０ｍｇ；０．１４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（１９４μＬ；１．４００ｍｍｏｌ；１０当量）を添加し、次いでメタンスルホニルクロリド（５４μＬ；０．７００ｍｍｏｌ；５．０当量）をゆっくりと滴下して添加した。この温度で５分間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で不活性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、２５℃に温めた。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製メシレート２９を短いカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）に通してろ過して、無色油状物質としてジアステレオ異性体の混合物（ｃａ．３：１；７４ｍｇ；０．１２９ｍｍｏｌ；９２％）を得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。
【０１９１】
２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のメシレート２９（７４ｍｇ；０．１２９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌されている溶液にＡｌ２Ｏ３（９２ｍｇ；０．９０３ｍｍｏｌ；７．０当量）を添加した。２時間および４時間の間隔の後、さらに２回Ａｌ２Ｏ３（２ｘ９２ｍｇ；２ｘ０．９０３ｍｍｏｌ；２ｘ７．０当量）を添加し、激しい撹拌を全部で８時間継続した。次いで、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた溶液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（５５ｍｇ；０．１１５ｍｍｏｌ；８９％；３段階に対して５７％）を得た。
34: Rf = 0.73 (hexane:EtOAc, 3:1);[a]D25 = +16.3° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 2955, 2929, 2886, 2856, 1704, 1663, 1611, 1472, 1361, 1254, 1091cm-1;1H-NMR (500 MHz, C6D6) δ7.16 (m, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 5.55 - 5.39 (m, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.48 (td, J = 6.3, 0.5Hz, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 6H), 1.99 (ddt, J = 7.9, 7.3, 6.3Hz, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.07 (d, J = 0.4Hz, 3H), 0.06 (d, J = 0.4Hz, 3H), -0.01 (s, 6H)ppm;13C-NMR (125 MHz, C6D6) δ194.49, 170.62, 137.55, 133.92, 132.72, 129.85, 125.06, 71.94, 60.98, 37.60, 36.36, 35.84, 35.42, 26.08, 26.03, 21.15, 18.36, 18.27, 14.44, -4.38, -4.39, -5.32ｐｐｍ；HR-MS (ESI-TOF): calcd for C27H51O3Si2［Ｍ＋H]+: 479.3371, found: 479.3375.
【０１９２】
【化２０９】
2016533329.tif 000218
Δ１２−ＰＧＪ３類似体３５：０℃のＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中のジエノン３４（３０．０ｍｇ；６２．６μｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中のＨＦ（５０％ａｑ．；１２４μＬ；ｃａ．３．１ｍｍｏｌ；ｃａ．５０当量）の溶液を滴下して添加した。この温度で１時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ｃａ．０．１ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１５．５ｍｇ；６２．０μｍｏｌ；９９％）を得た。
35: Rf = 0.25 (EtOAc);[a]D25 = +9.8° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 3372, 2960, 2930, 1692, 1648, 1603, 1413, 1334, 1275, 1048cm-1;1H-NMR (500 MHz, C6D6) δ7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.80 (tt, J = 7.8, 1.7Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.59 - 5.50 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.81 (p, J = 6.1Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.1Hz, 1H), 2.96 (d, J = 21.2Hz, 1H), 2.82 (d, J = 21.2Hz, 1H), 2.43 - 2.23 (m, 6H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.5Hz, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, C6D6) δ196.83, 174.27, 137.83, 134.27, 132.35, 131.51, 125.33, 70.85, 59.86, 37.50, 36.51, 35.72, 35.32, 21.19, 14.53ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C15H22O3Na[M+Na]+: 273.1461, found: 273.1465.
【０１９３】
【化２１０】
2016533329.tif 000219
テトラエン３６：真空下で５分間４００℃に加熱することによって活性化したＡｌ２Ｏ３（２３．５ｍｇ；２４０μｍｏｌ；１０当量）に２５℃でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のメシレート２９（１３．８ｍｇ；２４．０μｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分間激しく撹拌した後、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた溶液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（４．５ｍｇ；１３．０μｍｏｌ；５４％）を得た。
36: Rf = 0.69 (hexane:EtOAc, 3:1);IR (film): νmax 2955, 2929, 2856, 1702, 1662, 1257, 1091cm-1;1H-NMR (500 MHz, C6D6) δ6.81 (ddt, J = 8.1, 7.3, 1.9Hz, 1H), 6.26 (ddd, J = 17.5, 10.6, 0.7Hz, 1H), 6.08 (ddt, J = 1.7, 1.2, 0.6Hz, 1H), 5.56 - 5.39 (m, 2H), 5.21 (dt, J = 17.5, 0.8Hz, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.02 - 2.76 (m, 2H), 2.33 - 2.15 (m, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, C6D6) δ194.24, 163.95, 137.20, 133.96, 133.82, 133.11, 130.58, 125.00, 121.00, 71.92, 37.57, 35.84, 30.42, 26.04, 21.14, 18.25, 14.40, -4.41, -4.43ｐｐｍ；ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２１Ｈ３４Ｏ２ＳｉＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：３６９．２２２０、実測値：３６９．２２１６。
【０１９４】
【化２１１】
2016533329.tif 000220
１５−デオキシ−Δ１２，１４−ＰＧＪ３類似体３７：０℃のＭｅＣＮ（０．１５ｍＬ）中のテトラエン３６（５．０ｍｇ；１４．４μｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液に、ＭｅＣＮ（０．１５ｍＬ）中のＨＦ（５０％ａｑ．；２９μＬ；ｃａ．０．７２ｍｍｏｌ；ｃａ．５０当量）の溶液を滴下して添加した。この温度で１時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ｃａ．０．１ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（３．３ｍｇ；１４．３μｍｏｌ；９９％）を得た。
37: Rf = 0.74 (EtOAc);[a]D25 = -10.0° (c = 0.5 in C6H6);IR (film): νmax 3419, 2962, 2930, 1693, 1650, 1621, 1564, 1418, 1349, 1271, 1200, 1049cm-1;1H-NMR (500 MHz, C6D6) δ6.83 (tt, J = 7.2, 1.8Hz, 1H), 6.25 (ddd, J = 17.5, 10.6, 0.7Hz, 1H), 6.07 (td, J = 1.7, 0.5Hz, 1H), 5.57 - 5.42 (m, 1H), 5.36 (dtd, J= 10.8, 7.3, 1.5Hz, 1H), 5.18 (d, J = 17.5Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.53 (dtd, J = 8.2, 6.3, 5.9, 2.9Hz, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 4H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.5Hz, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, C6D6) δ194.76, 164.50, 137.43, 134.62, 133.63, 132.99, 130.72, 124.99, 121.34, 70.56, 37.28, 35.49, 30.40, 21.07, 14.43ｐｐｍ；ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２３３．１５３６、実測値：２３３．１５３８。
【０１９５】
【化２１２】
2016533329.tif 000221
（Ｓ）−２−（シクロペント−２−エン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３０）：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチル塩酸ヒドロキシルアミン（１９５ｍｇ；２．００ｍｍｏｌ；２．０当量）の撹拌懸濁液にＡｌＭｅ３（ヘキサン中２Ｍ；１．０ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ；２．０当量）を滴下して添加した。この温度で４５分間撹拌した後、反応混合物を２５℃に温め、さらに４５分間撹拌した。このようにして得た透明な溶液を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル−２−（シクロペント−２−エン−１−イル）アセテート（１２）（１４１ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を２５℃に温め、この温度で４時間撹拌した。次いでこれを再び０℃に冷却し、慎重に滴下してＨＣｌ水（２Ｍ；５ｍＬ）で不活性化した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、慎重に濃縮した（最小圧力１００ｍｂａｒ）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペンタン：Ｅｔ２Ｏ、２：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１６１ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ；９５％）を得た。
30: Rf = 0.37 (hexane:EtOAc, 3:1);[a]D25 = +94.7° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 3050, 2938, 2850, 1663, 1413, 1382, 1176, 1002cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ5.75 (dq, J = 5.7, 2.2Hz, 1H), 5.70 (dq, J = 5.7, 2.1Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.53 - 2.37 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 2.14 (dtd, J = 13.0, 8.5, 5.0Hz, 1H), 1.45 (ddt, J = 12.7, 9.0, 6.2Hz, 1H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ174.01, 134.55, 131.19, 61.30, 41.69, 38.04, 32.21, 31.97, 30.02ppm;HR-MS（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ９Ｈ１６ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：１７０．１１７６、実測値：１７０．１１７２。
【０１９６】
【化２１３】
2016533329.tif 000222
（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４−オキソシクロペント−２−エン−１−イル）アセトアミド（３１）：酸素の雰囲気（バルーン）下の２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（シクロペント−２−エン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３０）（１１０ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（４５ｍｇ；０．３２５ｍｍｏｌ；０．５当量）およびジロジウムテトラカプロラクタメート（８．５ｍｇ；０．０１３ｍｍｏｌ；０．０２当量）を連続的に添加した。次いで、得られた薄青色の懸濁液にｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５．５Ｍ；０．５９ｍＬ；３．２５ｍｍｏｌ；５．０当量）を滴下して添加した。得られた紫色の懸濁液を１．５時間撹拌し（酸素放出）、さらなるジロジウムテトラカプロラクタメート（８．５ｍｇ；０．０１３ｍｍｏｌ；０．０２当量）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５．５Ｍ；０．５９ｍＬ；３．２５ｍｍｏｌ；５．０当量）を添加した。さらに撹拌を１．５時間継続し（酸素放出）、混合物をＳｉＯ２のプラグに通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ、１：１で洗浄し、次いで慎重に濃縮した（最小圧力：５０ｍｂａｒ）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；Ｃ６Ｈ６：アセトン、１０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（４２ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；３５％）を得た。
31: Rf = 0.24 (hexane:EtOAc, 1:2);[a]D25 = +133.0° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 3504, 2924, 2854, 1707, 1655, 1585, 1415, 1387, 1182, 997cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.69 (dd, J = 5.7, 2.5Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 5.6, 2.0Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.66 (dd, J = 19.0, 6.5Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 7.5, 4.9Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 19.0, 2.3Hz, 1H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ209.41, 172.03, 167.71, 134.35, 61.38, 41.21, 37.38, 36.73, 32.21ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C9H14NO3[M+H]+: 184.0968, found: 184.0960.
【０１９７】
【化２１４】
2016533329.tif 000223
ワインレブジエノン３８：０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３３μＬ；０．２２９ｍｍｏｌ；２．１当量）の撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；８８μＬ；０．２１８ｍｍｏｌ；２．０当量）を滴下して添加した。この温度で２０分間撹拌した後、透明な溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４−オキソシクロペント−２−エン−１−イル）アセトアミド（３１）（２０．０ｍｇ；１０９．２μｍｏｌ；１．０当量）の溶液を滴下して添加した。得られた黄色の溶液をこの温度でさらに２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアルデヒド８（３３．６ｍｇ；１３１．０μｍｏｌ；１．２当量）の溶液を滴下して添加し、この温度でさらに３０分間、撹拌を継続した。次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、２５℃に温めた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製アルドール生成物３２を短いカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）に通してろ過して、無色油状物質としてジアステレオ異性体の混合物（ｃａ．３：１；１４．９ｍｇ；３３．８μｍｏｌ；３１％）を得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。
【０１９８】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のアルドール生成物３２（１４．９ｍｇ；３３．８μｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（４７μＬ；３３８．０μｍｏｌ；１０当量）を添加し、次いでメタンスルホニルクロリド（１３μＬ；１６９．０μｍｏｌ；５．０当量）をゆっくりと滴下して添加した。この温度で５分間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）で不活性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、２５℃に温めた。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製メシレート３３を短いカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：２）に通してろ過して、無色油状物質としてジアステレオ異性体の混合物（ｃａ．３：１；１４．０ｍｇ；２７．０μｍｏｌ；８０％）を得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。
【０１９９】
２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のメシレート３３（１４．０ｍｇ；２７．０μｍｏｌ）の激しく撹拌されている溶液にＡｌ２Ｏ３（１９．３ｍｇ；１８９．０μｍｏｌ；７．０当量）を添加した。２時間および４時間の間隔の後、さらに２回Ａｌ２Ｏ３（２ｘ１９．３ｍｇ；２ｘ１８９．０μｍｏｌ；２ｘ７．０当量）を添加し、激しい撹拌を全部で８時間継続した。次いで、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた溶液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（５５ｍｇ；０．１１５ｍｍｏｌ；６５％；３段階に対して１６％）を得た。
38: Rf = 0.34 (hexane:EtOAc, 2:1);[a]D25 = +125.0° (c = 0.4 in C6H6);IR (film): νmax 2957, 2929, 2856, 1705, 1659, 1582, 1463, 1255, 1086cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.69 (ddd, J = 6.0, 2.5, 1.0Hz, 1H), 6.61 (tt, J = 7.7, 1.2Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.47 (dtt, J = 10.4, 7.1, 1.6Hz, 1H), 5.35 (dtt, J = 10.7, 7.4, 1.6Hz, 1H), 3.89 (td, J = 9.6, 8.1, 4.3Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 16.2, 3.6Hz, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - 2.15 (m, 2H), 2.00 (p, J = 7.5Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ196.00, 172.14, 162.05, 138.62, 134.93, 134.30, 133.30, 124.20, 71.65, 61.42, 39.43, 36.81, 35.69, 35.56, 32.31, 25.99, 20.91, 18.23, 14.33, -4.40, -4.41ｐｐｍ;ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２３Ｈ３９ＮＯ４ＳｉＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：４４４．２５４１、実測値：４４４．２５１９。
【０２００】
【化２１５】
2016533329.tif 000224
Δ１２−ＰＧＪ３ワインレブ類似体３９：０℃のＭｅＣＮ（０．１ｍＬ）中のワインレブジエノン３８（３．５ｍｇ；８．３μｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（０．１ｍＬ）中のＨＦ（５０％ａｑ．；１７μＬ；ｃａ．４１５μｍｏｌ；ｃａ．５０当量）の溶液を滴下して添加した。この温度で１時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ｃａ．０．１ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：３→０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（２．５ｍｇ；８．２μｍｏｌ；９９％）を得た。
39: Rf = 0.23 (hexane:EtOAc, 1:2);[a]D25 = +172.5° (c = 0.2 in C6H6);IR (film): νmax 3438, 2960, 2925, 2873, 2854, 1700, 1650, 1580, 1462, 1387, 1269, 1178, 1001cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.73 - 7.67 (m, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.67 - 5.55 (m, 1H), 5.36 (dddd, J = 14.1, 8.3, 3.3, 1.6Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.1Hz, 1H), 3.84 (q, J = 6.6Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 16.6, 4.0Hz, 1H), 2.53 - 2.37 (m, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 0.96 (t, J = 7.5Hz, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ196.11, 172.06, 162.11, 139.43, 136.00, 134.88, 132.21, 123.78, 70.54, 61.46, 39.44, 36.70, 35.50, 35.30, 32.31, 20.90, 14.37ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C17H25NO4Na[M+Na]+: 330.1676, found: 330.1688.
【０２０１】
【化２１６】
2016533329.tif 000225
Δ１２−ＰＧＪ３ジメチルケタール類似体４０：−１０℃のＭｅＣＮ（０．６５ｍＬ）中のｔ−ブチルジエムチルシリル（ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｅｍｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）保護Δ１２−ＰＧＪ３ジメチルケタール類似体４１（１５．０ｍｇ；３６．７μｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（０．６５ｍＬ）中のＨＦ（５０％ａｑ．；６５μＬ；ｃａ．１．８４ｍｍｏｌ；ｃａ．５０当量）の溶液を滴下して添加した。この温度で１．５時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ｃａ．０．１ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：２）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（８．１ｍｇ；２７．５μｍｏｌ；７５％）を得た。
40: Rf = 0.35 (hexane:EtOAc, 1:2);[a]D25 = +4.4° (c = 0.8 in C6H6);IR (film): νmax 3419, 2960, 2929, 2853, 1697, 1652, 1607, 1461, 1414, 1269, 1193, 1117, 1060cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.35 (s, 1H), 6.59 (tt, J = 7.7, 1.8Hz, 1H), 6.21 (t, J = 1.3Hz, 1H), 5.58 (dddd, J = 10.3, 8.7, 5.1, 1.5Hz, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.63 (t, J = 5.6Hz, 1H), 3.82 (tt, J = 7.0, 5.4Hz, 1H), 3.35 (s, 6H), 3.18 (ddd, J = 3.7, 1.8, 0.9Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 5.6, 1.1Hz, 2H), 2.39 (ddd, J = 7.7, 6.0, 3.1Hz, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.05 (pd, J = 7.5, 1.6Hz, 2H), 1.87 (s, 1H), 0.96 (t, J = 7.5Hz, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ196.04, 169.72, 137.49, 135.76, 133.21, 130.25, 123.93, 102.39, 70.63, 53.26, 53.23, 37.05, 36.71, 35.66, 35.10, 20.88, 14.35ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C17H26O4Na[M+Na]+: 317.1723, found: 317.1718.
【０２０２】
【化２１７】
2016533329.tif 000226
Δ１２−ＰＧＪ３パラ−メトキシベンジルエーテル類似体４３：−１０℃のＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）中のジエノン２２（１８．０ｍｇ；３２．６μｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）中のＨＦ（５０％ａｑ．；６７μＬ；ｃａ．１．６３ｍｍｏｌ；ｃａ．５０当量）の溶液を滴下して添加した。この温度で２時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ｃａ．０．１ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１２．４ｍｇ；２８．４μｍｏｌ；８７％）を得た。
40: Rf = 0.51 (hexane:EtOAc, 1:1);[a]D25 = +142.5° (c = 1.0 in C6H6);IR (film): νmax 3430, 3007, 2931, 2856, 1700, 1651, 1612, 1583, 1513, 1461, 1246, 1173, 1097, 1036cm-1;1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.50 (ddd, J = 6.1, 2.6, 1.0Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.63 (tt, J = 7.0, 1.4Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.63 - 5.54 (m, 1H), 5.51 - 5.44 (m, 1H), 5.41 - 5.27 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (dq, J = 6.6, 2.1Hz, 1H), 3.42 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.60 (dddd, J = 12.5, 6.4, 4.5, 2.1Hz, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 6H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.40 (dq, J = 10.1, 7.5Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.5Hz, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ196.53, 161.98, 159.22, 139.55, 135.85, 134.94, 132.72, 131.68, 130.73, 129.37, 125.05, 123.84, 113.86, 72.67, 70.57, 69.97, 55.40, 43.48, 36.58, 35.03, 30.43, 29.50, 27.30, 26.28, 20.89, 14.36ppm;HRMS (ESI-TOF): calcd for C28H38O4Na[M+Na]+: 461.2662, found: 461.2647.
【０２０３】
【化２１８】
2016533329.tif 000227
ヒドロキシジエノン４４：０℃のＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ（４：１；０．５ｍＬ）の混合液中のΔ１２−ＰＧＪ３パラ−メトキシベンジルエーテル類似体４３（９．０ｍｇ；２０．５μｍｏｌ；１．０当量）の激しく撹拌されている溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（７．０ｍｇ；３０．８μｍｏｌ；１．５当量）を一度に添加した。この温度で６０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ｃａ．０．１ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１→０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（６．０ｍｇ；１８．９μｍｏｌ；９２％）を得た。
２３：Ｒｆ＝０．２１（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）；［ａ］Ｄ２５＝＋１５１．２°（ｃ＝Ｃ６Ｈ６中０．６）；ＩＲ（フィルム）：νｍａｘ３３８５、３００９、２９２８、２８５７、１６９５、１６４８、１５７９、１４５６、１２１０、１０４８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝６．０、２．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄｔ、Ｊ＝８．３、７．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄｔｔ、Ｊ＝１０．５、７．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３−5.44 (m, 1H), 5.40 - 5.29 (m, 2H), 3.84 (p, J = 6.3Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 2.63 (dddd, J = 13.0, 6.4, 4.3, 2.2Hz, 1H), 2.58 - 2.42 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 3H), 2.04 (dddd, J = 17.6, 8.3, 7.3, 1.6Hz, 4H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.5Hz, 3H)ppm;13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ196.59, 161.97, 139.61, 135.93, 135.01, 132.67, 131.72, 125.15, 123.81, 70.65, 62.76, 43.53, 36.62, 35.01, 32.36, 30.45, 27.21, 25.80, 20.90, 14.37ppm;HR-MS (ESI-TOF): calcd for C20H30O3Na[M+Na]+: 341.2087, found: 341.2078.
【０２０４】
【化２１９】
2016533329.tif 000228
アルコール１０：この化合物を本明細書中で参照により組み込まれるＬｉｎｉｇｅｒら、２０１１の文献に記載のように調製した。無水トルエン（１６ｍＬ）中の（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ（１１４ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびオーブン乾燥した（１００℃）粉末化４Å分子篩（３２０ｍｇ）の混合物をＴｉ（ＯｉＰｒ）４（６０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０２５当量）で処理し、反応混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。次いで、アルデヒド９（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。−７８℃に冷却した後、アリルトリ−ｎ−ブチルすず（３．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を−７８℃に対して１０分間撹拌し、続いて−２０℃で１３９時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をヘキサン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ、５：１）によって精製して、帯黄色の油状物質として１０を得た（８２０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、４５％、６５％ｂｒｓｍ、＞９５％ｅｅ、対応する（Ｓ）−モッシャーエステルの１Ｈ  ＮＭＲの分析により決定した場合）。１０：データは、本明細書中で参照により組み込まれるＬｉｎｉｇｅｒら、２０１１で報告されるものと一致した。
【０２０５】
【化２２０】
2016533329.tif 000229
ビス−ＴＢＳエーテル１１：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のアルコール１０（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液にイミダゾール（４４３ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ、３．１当量）およびＴＢＳＣｌ（４４３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．４当量）を連続的に添加した。得られた混合物を９０分間撹拌し、次いで反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で不活性化した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（６６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、８８％）を得た。１１：Ｒｆ＝０．８（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１９：１）；[α]D25 = +18.8 (c = 1.0, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 2954, 2929, 2857, 1472, 1254, 1091, 832, 772cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 5.82 (ddt, J = 16.6, 10.6, 7.2Hz, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 2H), 3.87 (tt, J = 6.6, 5.2Hz, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 0.889 (s, 9H), 0.887 (s, 9H), 0.05 (s, 6H), 0.04 (s, 6H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 135.33, 116.92, 69.04, 60.02, 42.32, 39.97, 26.11, 26.04, 18.44, 18.27, -4.23, -4.52, -5.14ppm;HRMS (ESI) calcd for C18H40O2Si2H+[M+H]+: 345.2640, found: 345.2638.
【０２０６】
【化２２１】
2016533329.tif 000230
アルデヒド１２：ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中のオレフィン１１（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）の−７８℃撹拌溶液に薬匙の先ほどのＮａＨＣＯ３を添加した。溶液の色が青色になるまで、オゾン気流をこの混合物に吹き入れた。青色が消失するまで窒素を混合物に吹き入れた。ＰＰｈ３（１．８５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を２５℃に温め、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ、４０：１→２０：１→１０：１）によって精製して、無色油状物質として純粋な表題化合物（１．１６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、９７％）を得た。12: Rf = 0.5 (silica gel, hexanes:EtOAc, 9:1)；[α]D25 = +7.8 (c = 1.0, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 2954, 2929, 2857, 1727, 1472, 1463, 1388, 1253, 1093, 1035, 1005, 832, 773cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 9.81 (dd, J = 3.0, 2.1Hz, 1H), 4.37 (p, J = 5.9Hz, 1H), 3.68 (t, J = 6.1Hz, 2H), 2.61 (ddd, J = 15.7, 5.1, 2.1Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 15.7, 6.2, 3.0Hz, 1H), 1.80 (dq, J = 13.8, 6.1Hz, 1H), 1.70 (dq, J = 13.7, 6.1Hz, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 6H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 202.44, 65.72, 59.35, 51.18, 40.72, 26.05, 25.91, 18.37, 18.13, -4.42, -4.55, -5.21, -5.23ppm;HRMS (ESI) calcd for C17H38O3Si2Na+［Ｍ＋Na]+: 369.2252、実測値：３６９．２２４６。
【０２０７】
【化２２２】
2016533329.tif 000231
オレフィン１３：ＴＨＦ（９ｍＬ）中のトリフェニル−ｎ−プロピルホスホニウムブロミド（１．４５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌スラリーに０℃でＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液としてアルデヒド１２（６５４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで２時間にわたって２５℃まで温めた。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で不活性化し、２０分間撹拌した。次いで、相を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ、４０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（６０８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、８７％）を得た。１３：Ｒｆ＝０．８３（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：1)；[α]D25 = +15.9 (c = 1.17, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 2956, 2929, 2886, 2858, 1472, 1463, 1388, 1361, 1255, 1092, 1035, 1005, 833, 773cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 5.47 - 5.41 (m, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 3.84 (p, J = 6.1Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 2.21 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.4Hz, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.89 (s, 18H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 6H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 133.40, 125.18, 69.42, 60.13, 40.07, 35.55, 26.10, 26.06, 20.89, 18.43, 18.26, 14.38, -4.20, -4.55, -5.12, -5.14ｐｐｍ；HRMS (ESI) calcd for C20H44O2Si2H+［Ｍ＋H]+: 373.2953, found: 373.2957.
【０２０８】
【化２２３】
2016533329.tif 000232
ヒドロキシ化合物１４：ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のビス−ＴＢＳエーテル１３（４３８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に−１０℃でピリジニウムトリブロミド（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物をこの温度で７５分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の添加によって反応を不活性化し、２５℃に温めた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１９：１→９：１→４：１）によって、無色油状物質として表題化合物１４（１９１ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、６３％）を得た。１４：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：1)；[α]D25=+31.0(c=1.0、CHCl3);FT-IR(neat)νmax=3356、2957、2930、2857、1472、1462、1254、1059、1022、834、774cm-1;1H NMR(600MHz、CDCl3)δ=5.48-5.44(m、1H)、5.33-5.28(m、1H)、3.94(tdd、J=7.1、5.4、3.8Hz、1H)、3.83(ddd、J=10.7、8.4、4.2Hz、1H)、3.72(ddd、J=10.7、6.3、4.8Hz、1H)、2.32-2.25(m、2H)、2.07-2.02(m、2H)、1.81(dddd、J=14.3、8.4、4.8、3.8Hz、1H)、1.65(dddd、J=14.3、6.3、5.4、4.2Hz、1H)、0.96(t、J=7.5Hz、3H)、0.90(s、9H)、0.104(s、3H)、0.096(s、3H)ppm；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１３３．９６、１２４．４７、７２．０６、６０．５２、３７．７１、３５．０１、２５．９８、２０．９２、１８．１３、１４．３４、−４．２０、−４．６８ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ３０Ｏ２ＳｉＮａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：２８１．１９０７、実測値：２８１．１９０１。
【０２０９】
【化２２４】
2016533329.tif 000233
アルデヒド１５：ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の一級アルコール１４（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にデス−マーチン・ペルヨージナン（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加した。得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで２５℃に温めた。９０分間撹拌した後、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．０ｍＬ）、続いてＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（２．０ｍＬ）で連続的に不活性化した。２０分間撹拌した後、相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物１５（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９９％）を得た。１５：データは、上記で得たものと一致した。
【０２１０】
【化２２５】
2016533329.tif 000234
ビス−ＴＢＳエーテル１６：ＴＨＦ（５．６ｍＬ）中のトリフェニル（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヨウ化ホスホニウム（７５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．４当量）の撹拌スラリーに０℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の溶液としてアルデヒド１２（３８５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで２５℃で４時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で不活性化し、２０分間撹拌した。次いで相を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ、４０：１→２０：１）によって、無色油状物質として表題化合物（４５８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、９６％、分離できない異性体の混合物：Ｚ：Ｅ  ｃａ．７：１、１Ｈ  ＮＭＲ分析による）を得た。１６：Ｒｆ＝０．６６（シリカゲル、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ、９：１）；［α］Ｄ２５＝＋１９．１（ｃ＝１．１３、ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（無溶媒）νｍａｘ＝２９５４、２９３０、2858, 1472, 1361, 1251, 1136, 1088, 1036, 833, 773cm-1;1H NMR (500 MHz, CDCl3, data for Z isomer) δ= 5.82 - 5.75 (m, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 3.93 (p, J = 5.6Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 6H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3, data for Z isomer) δ= 132.91, 127.42 (q, J = 276Hz), 118.62 (q, J = 3.4Hz), 68.78, 59.81, 40.10, 35.62, 32.60 (q, J = 32.5Hz), 26.06, 25.99, 18.40, 18.20, -4.32, -4.57, -5.19, -5.21ｐｐｍ；HRMS (ESI) calcd for C20H41O2F3Si2H+［Ｍ＋H]+: 427.2670,実測値：427.2658.
【０２１１】
【化２２６】
2016533329.tif 000235
ヒドロキシ化合物１７：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のビス−ＴＢＳエーテル１６（４５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−１０℃でピリジニウムトリブロミド（１７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた混合物を−１０℃で５時間撹拌し、次いで反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で不活性化し、２５℃に温めた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：１→９：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１７０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、５１％、６２％ｂｒｓｍ、分離できない異性体の混合物：Ｚ：Ｅ  ｃａ．７：１、１Ｈ  ＮＭＲ分析による）を得た。１７：Ｒｆ＝０．４７（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）；［α］Ｄ２５＝＋１７．９（ｃ＝１．０３、ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（無溶媒）νｍａｘ＝２９５２、２９３５、２８６０、１４７３、１３４７、１２５３、１１３８、１０７０、８３６、７７５ｃｍ−１；1H NMR (500 MHz, CDCl3, data for Z isomer) δ= 5.78 - 5.68 (m, 1H), 5.53 - 5.46 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.30 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.11 (bs, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3, data for Z isomer) δ= 132.22, 126.20 (q, J = 276.6Hz), 119.09 (q, J = 3.5Hz), 70.81, 60.17, 38.10, 35.23, 32.60 (q, J = 32.5Hz, CF3), 25.92, 18.09, -4.31,−４．６８ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２７Ｏ２Ｆ３Ｓｉ２Ｈ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：３１３．１８０５、実測値：３１３．１７９３。
【０２１２】
【化２２７】
2016533329.tif 000236
アルデヒド１８：ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の一級アルコール１７（１７０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に０℃でデス−マーチン・ペルヨージナン（３４３ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃に温めた。９０分間撹拌した後、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（３ｍＬ）の混合物で停止させた。２０分間撹拌した後、相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１４４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、８６％、分離できない異性体の混合物：Ｚ：Ｅ  ｃａ．７：１  １Ｈ  ＮＭＲ分析による）を得た。１８：Ｒｆ＝０．６６（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８：２）；［α］Ｄ２５＝＋１３．７（ｃ＝１．６、ＣＨＣｌ３）；FT-IR (neat) νmax = 2956, 2931, 2859, 1726, 1473, 1348, 1252, 1135, 1102, 1085, 835, 776cm-1;1H NMR (500 MHz, CDCl3, data for Z isomer) δ= 9.78 (t, J = 2.1Hz, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 5.56 - 5.49 (m, 1H), 4.27 (p, J = 6.1Hz, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3, data for Z isomer) δ= 201.62, 131.54, 126.14 (q, J = 276.5Hz), 119.86 (q, J = 3.5Hz), 67.47, 50.63, 35.69, 32.55Ｈｚ、ＣＦ３）、２５．８１、１８．０６、−４．４０、−４．７４ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：この化合物はイオン化しなかった。
【０２１３】
【化２２８】
2016533329.tif 000237
ジブロミド１９：ＣＨ２Ｃｌ２（４３ｍＬ）中のＰＰｈ３（５．６１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、４．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＣＢｒ４（３．５４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。１０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）中のアルデヒド１２（１．８５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いでヘキサン（４０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（２．５２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、９４％）を得た。１９：Ｒｆ＝０．７（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）；［α］Ｄ２５＝＋１３．５（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（無溶媒）νｍａｘ＝２９５４、２９２９、２８５７、１４７１、１４６２、１３８７、１３６１、１２５４、１０９４、１０３５、８３３、７７３ｃｍ−１；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 6.48 (t, J = 7.2Hz, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.66 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.29 - 2.26 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 0.89 (ap s, 18H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 6H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ= 135.81, 89.79, 67.70, 59.60, 40.97, 40.22, 26.08, 25.97, 18.40, 18.18, -4.40, -4.55, -5.15, -5.19ppm;HRMS (ESI) calcd for C18H38O2Si2Br2H+[M+H]+: 501.0865、実測値：５０１．０８５０。
【０２１４】
【化２２９】
2016533329.tif 000238
アルキン２１：−７８℃のＴＨＦ（９ｍＬ）中のジブロミド１９（４４７ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して添加した。反応混合物を３０分間にわたって０℃に温め、その温度でさらに３０分間撹拌した。混合物を−７８℃に再冷却し、ＥｔＩ（０．７２ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を２５℃に温め、３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応を不活性化し、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ヘキシン誘導体２０および所望のエチルアルキン２１の混合物を示した。混合物をこの反応条件に再び供し、２５℃で１５時間撹拌して、アルキル化を完遂した。上記と同じ処理後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：１）によって、無色油状物質として表題化合物（２２５ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、６８％）を得た。２１：Ｒｆ＝０．６（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１９：１）；[α]D25 = +17.8 (c = 1.0, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 2954, 2929, 2857, 1472, 1463, 1252, 1091, 832, 772cm-1;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 2.31 - 2.27 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 1.86 (dtd, J = 13.6, 7.4, 4.0Hz, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.049 (s, 3H), 0.045 (s, 3H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ= 83.45, 76.63, 68.67, 59.83, 39.97, 28.17, 26.09, 26.00, 18.42, 18.24, 14.34, 12.61, -4.35, -4.62, -5.11, -5.15ppm;HRMS (ESI) calcd for C20H42O2SiH+[M+H]+: 371.2796, found: 371.2781.
【０２１５】
【化２３０】
2016533329.tif 000239
アルコール２１’：−１０℃のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のビス−ＴＢＳエーテル２１（２２５ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジニウムトリブロミド（１９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によって反応を不活性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１→４：１）によって、無色油状物質として表題化合物（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５３％）を得た。２１’：Rf = 0.5 (silica gel, hexanes:EtOAc, 4:1);[α]D25 = +26.7 (c = 1.0, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 3362, 2949, 2929, 2857, 1472, 1462, 1254, 1095, 1063, 1021, 834, 775cm-1;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 4.01 (dddd, J = 7.7, 6.6, 5.4, 3.9Hz, 1H), 3.83 (ddd, J = 10.8, 8.3, 4.3Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 10.8, 5.9, 4.9Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.95 (dddd, J = 14.2, 8.4, 4.9, 3.8Hz, 1H), 1.78 (dddd, J = 14.2, 6.7, 5.8, 4.3Hz, 1H), 1.09 (t, J = 7.6Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.10 (ap s, 6H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ= 83.96, 75.96, 71.03, 60.18, 37.80, 27.41, 25.89, 18.09, 14.28, 12.55, -4.42, -4.75ppm;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２８Ｏ２ＳｉＨ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２５７．１９３１、実測値：２５７．１９２５。
【０２１６】
【化２３１】
2016533329.tif 000240
アルデヒド２２：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の一級アルコール２１’（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチン・ペルヨージナン（１９９ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃に温め、９０分間撹拌した。次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（４ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４ｍＬ）で反応を不活性化し、１０分間撹拌した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１９：１→９：１）によって、無色油状物質として表題アルデヒド（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９４％）を得た。２２：Ｒｆ＝０．６（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）；［α］Ｄ２５＝＋２２．７（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（無溶媒）νｍａｘ＝２９５５、２９３０、２８５７、１７２６、1472, 1463, 1253, 1101, 1004, 835, 775cm-1;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 9.81 (dd, J = 2.8, 1.9Hz, 1H), 4.29 (dddd, J = 8.0, 7.2, 5.0, 4.4Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 16.0, 4.4, 1.9Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 16.0, 7.2, 2.8Hz, 1H), 2.41 (ddt, J = 16.4, 4.9, 2.4Hz, 1H), 2.32 (ddt, J = 16.4, 8.0, 2.4Hz, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ= 201.88, 84.75, 75.32, 67.62, 50.57, 28.23, 25.82, 18.08, 14.19, 12.52, -4.37, -4.74ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２６Ｏ２ＳｉＨ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２５５．１７７５、実測値：２５５．１７７９．
【０２１７】
【化２３２】
2016533329.tif 000241
ジエノン２４ａ：０℃のＴＨＦ（３．８ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１２３μＬ；０．８７２ｍｍｏｌ、２．３当量）の撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３２０μＬ；０．８００ｍｍｏｌ、２．１当量）を滴下して添加した。この温度で２０分間撹拌した後、透明な溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中のエノン２３（１２０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下して添加した。得られた僅かに黄色の溶液をこの温度でさらに２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中のアルデヒド１８（１４１ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴下して添加し、この温度でさらに３０分間、撹拌を継続した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で反応を不活性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、混合物を２５℃に温めた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製混合物を短いカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１７：３）に通してろ過して、無色油状物質としてジアステレオマー性アルコールの混合物（２１０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４．３ｍＬ）中のこのようにして得たアルドール生成物（２１０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いでメタンスルホニルクロリド（１３０μＬ、１．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下して添加した。この温度で３０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で反応を不活性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、２５℃に温めた。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製メシレートを短いカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：２）に通してろ過し、無色油状物質としてジアステレオマー性メシレートの混合物を得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（６．８ｍＬ）中の粗製メシレートの激しく撹拌されている溶液にＡｌ２Ｏ３（２１０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加した。２時間および４時間の間隔の後、さらに２回Ａｌ２Ｏ３（２ｘ２１０ｍｇ、２ｘ２．０４ｍｍｏｌ、２ｘ７．０当量）を添加し、激しい撹拌を全部で８時間継続した。次いで、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた溶液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、３段階に対して４３％、分離できない異性体の混合物：Ｚ：Ｅ  ｃａ．７：１、１Ｈ  ＮＭＲ分析による）を得た。２４ａ：Rf = 0.50 (silica gel, hexanes:EtOAc, 2:1)；[α]D25 = +103.4 (c = 0.99, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 2930, 2856, 1704, 1656, 1613, 1584, 1513, 1463, 1249, 1132, 1095, 836, 776cm-1;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.49 (ddd, J = 6.0, 2.7, 1.0Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.82 - 5.73 (m, 1H), 5.54 - 5.44 (m, 2H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.93 (p, J = 5.9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.42 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.41 (p, J = 7.6Hz, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ= 196.35, 161.87, 159.22, 139.20, 134.93, 134.07, 132.70, 132.09, 131.68, 129.34, 126.21 (q, J = 276.8Hz), 125.13, 119.33 (q, J = 3.5Hz), 113.86, 72.68, 70.97, 70.01, 55.39, 43.48, 37.03, 35.38, 32.60 (q, J = 32.6Hz, CF3), 30.66, 29.54, 27.30、２６．３１、２５．９１、１８．１４、−４．４２、−４．５１ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ４９Ｏ４Ｆ３ＳｉＮａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：６２９．３２４４、実測値：６２９．３２４０。
【０２１８】
【化２３３】
2016533329.tif 000242
ヒドロキシジエノン２４ａ−１：０℃のＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ（１６：１、３．４ｍＬ）の混合液中のジエノン２４（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の激しく撹拌されている溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。この温度で４５分間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ｃａ．１ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１→２：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、９７％、分離できない異性体の混合物：Ｚ：Ｅ  ｃａ．７：１、１Ｈ  ＮＭＲ分析による）を得た。２４ａ−１：Ｒｆ＝０．１３（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）；［α］Ｄ２５＝＋１１１．４（ｃ＝１．０２、ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（無溶媒）νｍａｘ＝３４４４、２９３０、２８５８、１７０２、１６５４、１５８０、１４６３、１３４７、１２５３、１２００、１１３５、１０８３、８３７、７７６ｃｍ−１；1H NMR (500 MHz, CDCl3, data for Z isomer) δ= 7.50 (ddd, J = 5.5, 2.7, 1.0Hz, 1H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 6.32 (dt, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.99 (t, J = 11.3Hz, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 5.54 - 5.47 (m, 2H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.63 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3, data for Z isomer) δ= 196.40, 161.88, 139.20, 134.92, 132.60, 132.07, 131.77, 126.29 (q, J = 276.3Hz), 125.30, 119.35 (q, J = 3.4Hz), 70.99, 62.82, 43.58, 43.50, 37.05, 35.38, 32.60 (q, J = 32.6Hz, CF3), 32.42, 30.67, 27.21, 25.90, 18.14, -4.43, -4.53ppm;HRMS (ESI) calcd for C26H41O3F3SiNa+[M+Na]+: 509.2669, found: 509.2661.
【０２１９】
【化２３４】
2016533329.tif 000243
アルデヒドジエノン２４ａ−２：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中のヒドロキシジエノン２４ａ−１（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の激しく撹拌されている溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度に添加した。２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ｃａ．１ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９１％、分離できない異性体の混合物：Ｚ：Ｅ  ｃａ．７：１、１Ｈ  ＮＭＲ分析による）を得た。２４ａ−２：Ｒｆ＝０．５２（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）；［α］Ｄ２５＝＋８２．７（ｃ＝０．８８、ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（無常媒）νｍａｘ＝２９５２、２９２９、２８５７、１７１９、１７０３、１６５５、１５８１、１４６３、１３４８、１２５１、１１３２、１０８３、８３６、７７５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、Ｚ異性体に対するデータ）δ＝９．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｔ、Ｊ＝= 6.0, 3.1Ｈｚ, １Ｈ）, 6.58 - 6.51 (m, 1H), 6.35 - 6.29 (m, 1H), 5.99 (t, J = 11.2Hz, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 5.54 - 5.40 (m, 2H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 4H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.67 (p, J = 7.4Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3, data for Z isomer) δ= 202.23, 196.22, 161.58, 139.05, 135.06, 132.07, 131.83, 131.48, 126.18, 126.11 (q, J = 278.3Hz), 119.33 (q, J = 3.5Hz), 70.94, 43.34, 43.33, 36.99, 35.40, 32.60 (q, J = 32.6Hz, CF3), 30.57, 26.70, 25.89, 21.91, 18.13, -4.44, -4.53ppm;HRMS (ESI) calcd for C26H39O3F3SiNa+[M+Na]+: 507.2513, found: 507.2505.
【０２２０】
【化２３５】
2016533329.tif 000244
ω−トリフルオロメチル−Δ１２−ＰＧＪ３−１４−ｔ−ブチルジメチルシリル−エーテル（２５ａ）：２５℃のｔ−ＢｕＯＨ（１．７ｍＬ）中のアルデヒドジエノン２４ａ−２（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の激しく撹拌されている溶液に２−メチル−２−ブテン（１１６μＬ、１．０３ｍｍｏｌ、１０当量）、Ｈ２Ｏ（０．５５ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液およびＨ２Ｏ（０．５５ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（８０％、１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を連続的に滴下して添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４（１．０ｇ）の溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ、２５：１→２０：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物２５ａ（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、８６％、分離できない異性体の混合物：Ｚ：Ｅ  ｃａ．７：１、１Ｈ  ＮＭＲ分析による）を得た。25a: Rf = 0.40 (silica gel, CH2Cl2:EtOH, 19:1);[α]D25 = +110.0 (c = 1.07, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 3013, 2954, 2929, 2857, 1705, 1654, 1462, 1360, 1251, 1134, 1082, 836, 775cm-1;1H NMR (500 MHz, CDCl3, data for Z isomers) δ= 7.52 - 7.48 (m, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 6.34 (dt, J = 6.0, 1.9Hz, 1H), 5.99 (t, J = 11.4Hz, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 5.55 - 5.42 (m, 2H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.33 (t, J = 2.3Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.68 (p, J = 7.0Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3, data for Z isomer) δ= 196.43, 179.13, 161.81, 139.11, 135.01, 132.05, 131.93, 131.47, 126.17, 126.11 (q, J = 279.1Hz), 119.38 (q, J = 3.5Hz), 71.04, 43.42, 37.04, 35.37, 33.43, 32.58 (q, J = 32.6Hz, CF3), 30.60, 26.69, 25.90, 24.53, 18.15, -4.44, -4.52ppm;HRMS (ESI) calcd for C26H39O4F3SiNa+[M+Na]+: 523.2462, found: 523.2444.
【０２２１】
【化２３６】
2016533329.tif 000245
ω−トリフルオロメチル−Δ１２−ＰＧＪ３（３）：０℃のＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）中のω−トリフルオロメチル−Δ１２−ＰＧＪ３−１４−ｔ−ブチルジメチルシリル−エーテル（２５ａ）（４０ｍｇ、７９μｍｏｌ；１．０当量）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）中のＨＦ（５０％ａｑ．、１５０μＬ、ｃａ．３．９５ｍｍｏｌ、ｃａ．５０当量）の溶液を滴下して添加した。この温度で３時間撹拌した後、反応を食塩水（５ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ、２０：１→１５：１）によって、無色油状物質として表題化合物３（２１ｍｇ、５４μｍｏｌ、７０％、分離できない異性体の混合物：Ｚ：Ｅ  ｃａ．７：１、１Ｈ  ＮＭＲ分析による）を得た。3: Rf = 0.24 (silica gel, CH2Cl2:MeOH, 19:1);[α]D25 = +89.8 (c = 1.05, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 3423, 2942, 1701, 1646, 1581, 1429, 1344, 1251, 1136, 1059, 916, 834cm-1;1H NMR (500 MHz, CDCl3, data for Z isomer) δ= 7.57 (ddd, J = 6.0, 2.6, 1.1Hz, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 6.37 - 6.33 (m, 1H), 6.07 (t, J = 11.4Hz, 1H), 5.83 - 5.75 (m, 1H), 5.62 - 5.54 (m, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 5.44 - 5.37 (m, 1H), 5.15 (dddd, J = 23.8, 11.5, 1.8, 1.1Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.57 (dq, J = 12.6, 6.4Hz, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.35 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.32 - 2.29 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 3H), 1.68 (p, J = 7.2Hz, 2H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3, data for Z isomer) δ= 196.65, 177.90, 162.17, 139.86, 134.97, 131.72, 131.65, 131.35, 126.16 (q, J = 275.7Hz), 126.07, 120.51 (q, J = 3.5Hz), 70.52, 43.73, 36.70, 34.87, 33.11, 32.57 (q, J = 32.6Hz), 30.48, 26.60, 24.52ppm;HRMS (ESI) calcd for C20H25O4F3Na+[M+Na]+: 409.1597, found: 409.1579.
【０２２２】
【化２３７】
2016533329.tif 000246
ω−トリフルオロメチル−Δ１２−ＰＧＪ３メチルエステル類似体（４）：２５℃のＣ６Ｈ６：ＭｅＯＨ（３：２、１．０ｍＬ）中のω−トリフルオロメチル−Δ１２−ＰＧＪ３類似体（３）（１０．０ｍｇ、２５．９μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、２０μＬ、４０μｍｏｌ、１．５当量）の溶液を滴下して添加した（黄色が持続）。１５分間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１→３：２）によって、無色油状物質として表題化合物（８．８ｍｇ、２２．０μｍｏｌ、８５％、分離できない異性体の混合物：Ｚ：Ｅ  ｃａ．７：１、１Ｈ  ＮＭＲ分析による）を得た。4: Rf = 0.32 (silica gel, hexanes:EtOAc, 2:1);[α]D25 = +143.7 (c = 0.80, C6H6);FT-IR (neat) νmax = 3445, 3011, 2930, 1735, 1720, 1700, 1651, 1580, 1437, 1349, 1252, 1135, 1065cm-1;1H NMR (500 MHz, CDCl3, data for Z isomer) δ= 7.52 (ddd, J = 5.0, 2.6, 1.3Hz, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 6.35 (dt, J = 6.1, 1.4Hz, 1H), 6.12 - 6.05 (m, 1H), 5.85 -5.78 (m, 1H), 5.59 (dtd, J = 10.8, 7.4, 1.5Hz, 1H), 5.50 - 5.43 (m, 1H), 5.35 (dddd, J = 9.5, 8.0, 6.8, 3.3Hz, 1H), 5.16 (dddd, J = 23.8, 11.4, 2.0, 1.0Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.3, 4.0Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.64 (dt, J = 15.1, 5.7Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 14.4, 7.1Hz, 1H), 2.46 (ddd, J = 15.4, 8.5, 5.7Hz, 1H), 2.30 (td, J = 7.3, 1.1Hz, 2H), 2.22 (ddd, J = 15.2, 9.2, 5.0Hz, 2H), 2.05 (q, J = 7.5Hz, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 2H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3, data for Z isomer) δ= 196.39, 174.22, 161.85, 139.79, 135.07, 133.75, 131.77, 131.19, 126.17 (q, J = 276.3Hz), 125.85, 120.48, 70.31, 51.72, 43.44, 36.87, 35.19, 33.46, 32.62 (q, J = 28.7Hz), 30.40, 26.83, 24.76ppm;HRMS (ESI) calcd for C21H27F3O4Na+[M+Na]+: 423.1754, found: 423.1738.
【０２２３】
【化２３８】
2016533329.tif 000247
ジエノン２４ｂ：０℃のジイソプロピルアミン（７４μＬ、０．５３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中２．２当量）の撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１９ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して添加した。この温度で２０分間撹拌した後、透明な溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中のエノン２３（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下して添加した。得られた僅かに黄色の溶液をこの温度でさらに２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中のアルデヒド２２（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴下して添加し、この温度でさらに３０分間、撹拌を継続した。次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（８ｍＬ）で反応を不活性化し、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、２５℃に温めた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（８ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製アルドール生成物を短いカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１→３：１）に通してろ過して、無色油状物質としてジアステレオマー性アルコールの混合物（７９ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のこのようにして得たアルドール生成物（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いでメタンスルホニルクロリド（５３μＬ、０．６９ｍｍｏｌ、５．０当量）をゆっくりと滴下して添加した。この温度で２５分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４ｍＬ）で反応を不活性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、２５℃に温めた。相を分離し、有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製メシレートを短いカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）に通してろ過して、無色油状物質としてジアステレオマー性メシレートの混合物を得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のこのようにして得たメシレートの激しく撹拌されている溶液にＡｌ２Ｏ３（１００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加した。２時間および４時間の間隔の後、さらに２回Ａｌ２Ｏ３（２ｘ１００ｍｇ、２ｘ０．９８ｍｍｏｌ、２ｘ７．０当量）を添加し、激しい撹拌を全部で６時間継続した。次いで、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた溶液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１９：１→９：１→４：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（２６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、３段階に対して２０％）を得た。２４ｂ：Ｒｆ＝０．６５（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）；［α］Ｄ２５＝＋９７．１（ｃ＝０．８６、ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（無溶媒）νｍａｘ＝2929, 2855, 1704, 1656, 1613, 1512, 1246, 1095, 1036, 835, 776cm-1;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.49 (ddd, J = 6.0, 2.6, 1.0Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 6.31 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.51 - 5.45 (m, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.93 (tt, J = 6.6, 5.3Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.42 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.50 (dt, J = 14.6, 6.8Hz, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 3H), 1.99 (q, J = 7.6Hz, 2H), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.6Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ= 196.42, 161.86, 159.21, 139.20, 134.92, 132.55, 132.22, 130.78, 129.33, 125.38, 113.85, 84.15, 75.97, 72.68, 70.92, 70.02, 55.39, 43.49, 36.63, 30.73, 29.53, 27.96, 27.28, 26.32, 25.91, 18.18, 14.30, 12.56, -4.47, -4.56ｐｐｍ;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ５０Ｏ４ＳｉＮａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：５７３．３３７１、実測値：５７３。３３４４。
【０２２４】
【化２３９】
2016533329.tif 000248
アルコール２４ｂ−１：０℃のＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ（１０：１、１．１ｍＬ）の混合液中のジエノン２４ｂ（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の激しく撹拌されている溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。この温度で４５分間撹拌した後、さらなる２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。さらに６０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ｃａ．０．５ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１→３：１→３：２）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、９８％）を得た。２４ｂ−１：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）；［α］Ｄ２５＝＋１２１．２（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（無溶媒）νｍａｘ＝３４３４、2928, 2856, 1700, 1652, 1580, 1462, 1252, 1090, 967, 835, 775cm-1;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.51 (ddd, J = 6.0, 2.6, 1.0Hz, 1H), 6.62 (ddt, J = 8.4, 7.1, 1.3Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.51 − 5.46 (m, 1H), 5.38 − 5.33 (m, 1H), 3.94 (tt, J = 6.7, 5.4Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.52 − 3.48 (m, 1H), 2.69 − 2.60 (m, 2H), 2.50 (dt, J = 14.6, 6.8Hz, 1H), 2.33 − 2.29 (m, 2H), 2.22 − 2.11 (m, 3H), 2.02 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.65 − 1.53 (m, 3H), 1.44 − 1.38 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ= 196.49, 161.88, 139.21, 134.95, 132.45, 132.31, 125.51, 84.19, 75.96, 70.93, 62.86, 43.52, 36.68, 32.44, 30.75, 27.97, 27.21, 25.92, 25.84, 18.20, 14.30, 12.57, −4.51, −4.55ppm;HRMS (ESI) calcd for C26H42O3SiNa+[M+Na]+: 453.2795, found: 453.2788.
【０２２５】
【化２４０】
2016533329.tif 000249
酸２５ｂ：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のアルコール２４ｂ−１（１９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の激しく撹拌されている溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（１９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度に添加した。４０分間撹拌した後、反応混合物をＳｉＯ２の短いパッド（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）に通してろ過し、濃縮して中間体アルデヒド２４ｂ−２（１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、９５％）を得て、次の段階で直接使用した。２５℃のｔ−ＢｕＯＨ（０．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のアルデヒド２４ｂ−２（１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の激しく撹拌されている溶液に２−メチル−２−ブテン（４７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１０当量）、ＮａＨ２ＰＯ４（１０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＣｌＯ２（６．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を連続的に添加した。２０分間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４（５００ｍｇ）の溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ｃａ．１ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ、４９：１→１９：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１５．６ｍｇ、０．０３５１ｍｍｏｌ、２段階に対して８０％）を得た。２５ｂ：Ｒｆ＝０．５(silica gel, CH2Cl2:EtOH, 19:1);[α]D25 = +122.8 (c = 1.0, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 2929, 2856, 1705, 1654, 1462, 1433, 1361, 1251, 1091, 836, 808, 776cm-1;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.50 (ddd, J = 6.0, 2.6, 1.0Hz, 1H), 6.63 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.2Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.49 - 5.37 (m, 2H), 3.94 (p, J = 6.0Hz, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.51 (dt, J = 14.7, 6.7Hz, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 4H), 2.21 - 2.11 (m, 3H), 2.06 (q, J = 7.5Hz, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ= 196.48, 178.71, 161.77, 139.12, 135.04, 132.41, 131.35, 126.42, 84.23, 75.94, 71.00, 43.46, 36.67, 33.38, 30.69, 27.93, 26.70, 25.92, 24.58, 18.22, 14.29, 12.57, -4.48, -4.54ppm;HRMS (ESI) calcd for C26H40O4SiNa+[M+Na]+: 467.2588, found: 467.2571.
【０２２６】
【化２４１】
2016533329.tif 000250
１７，１８−ジデヒドロ−Δ１２−ＰＧＪ３（５）：０℃のＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）中のＴＢＳエーテル２５ｂ（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）中のＨＦ（５０％ａｑ．、６０μＬ、ｃａ．１．７ｍｍｏｌ、ｃａ．５０当量）の溶液を滴下して添加した。４０分間撹拌した後、ＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）中のさらなるＨＦ（５０％ａｑ．、６０μＬ、ｃａ．１．７ｍｍｏｌ、ｃａ．５０当量）を添加した。さらに９０分後、最後のＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）中のＨＦ（５０％ａｑ．、４０μＬ、ｃａ．１．１ｍｍｏｌ、ｃａ．３３当量）を添加した。３０分間撹拌した後、反応を食塩水（３ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ｃａ．０．５ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ、９９：１→９７：３→９５：５→９３：７）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（７．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、６８％）を得た。５：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ、１９：１）；［α］Ｄ２５＝＋８８．０（ｃ＝０．６２、ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（無溶媒）νｍａｘ＝３４０７、２９７４、２９３５、１６９８、１６４６、１４３３、１４０６、１２３７、１１８２、１０６１、１０４７ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１−５．４７（ｍ、１Ｈ）、５．４４−５．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１９６．４２、１７７．０１、１６１．８６、１３９．９３、１３５．０６、１３１．６７、１３０．９３、１２６．１８、８５．６４、７４．５８、６９．６７、４３．７２、３５．８５、３３．０５、３０．６１、２７．２２、２６．６２、２４．６２、１４．３０、１２．５７ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２６Ｏ４Ｎａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：３５３．１７２３、実測値：３５３．１７２９。
【０２２７】
【化２４２】
2016533329.tif 000251
１７，１８−ジデヒドロ−Δ１２−ＰＧＪ３メチルエステル（６）：２５℃のＣ６Ｈ６：ＭｅＯＨ（３：２、０．２５ｍＬ）中の１７，１８−ジデヒドロ−Δ１２−ＰＧＪ３（５）（２．０ｍｇ、６．１μｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、６μＬ、１２μｍｏｌ、２．０当量）の溶液を滴下して添加した（黄色が持続）。１５分間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１→３：２）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１．８ｍｇ、５．２μｍｏｌ、９０％）を得た。６：Ｒｆ＝０．２６（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）；［α］Ｄ２５＝＋１２９．２（ｃ＝０．１８、Ｃ６Ｈ６）；ＦＴ−ＩＲ（無溶媒）νｍａｘ＝３４４４、２９２２、２８５２、１７３５、１６９９、１６５１、１５８０、１４３６、1367, 1209, 1176, 1068cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 7.51 (dd, J = 6.0, 2.6Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.8Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.51 - 5.44 (m, 1H), 5.36 (dtt, J = 10.9, 8.2, 1.6Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 6.5, 5.3Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 2.64 (dtd, J = 14.5, 5.2, 4.7, 2.4Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 7.8, 6.4Hz, 2H), 2.47 (ddt, J = 16.5, 4.8, 2.4Hz, 1H), 2.35 (ddt, J = 16.5, 6.2, 2.4Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.19 (qt, J = 7.5, 2.4Hz, 2H), 2.05 (q, J = 7.0Hz, 1H), 1.67 (p, J = 7.4Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.5Hz, 3H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 196.39, 174.13, 161.78, 139.71, 135.09, 131.72, 131.16, 125.95, 85.50, 74.74, 69.44, 51.73, 43.41, 36.08, 33.50, 30.46, 27.51, 26.85, 24.81, 14.34, 12.58ppm;HRMS (ESI) calcd for C21H28O4Na+[M+Na]+: 367.1880, found: 367.1883.
【０２２８】
【化２４３】
2016533329.tif 000252
末端アルキン２０：−７８℃のＴＨＦ（２４ｍＬ）中のジブロミド１９（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．９ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して添加した。得られた溶液を０℃に温め、次いで反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で不活性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、分析上純粋なアルキン２０（８２８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、定量的）を得た。２０：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１９：１）；［α］Ｄ２５＝＋２３．７（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（無溶媒）νｍａｘ＝２９５４、2929, 2857, 1472, 1463, 1253, 1092, 833, 772cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 3.97 (dtd, J = 7.4, 6.0, 4.2Hz, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 6.0, 2.7Hz, 2H), 1.97 (t, J = 2.7Hz, 1H), 1.85 (dtd, J = 13.6, 7.1, 4.3Hz, 1H), 1.71 (ddt, J = 13.6, 7.4, 5.8Hz, 1H), 0.89 (ap s, 18H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.048 (s, 3H), 0.045 (s, 3H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 81.75, 70.09, 68.03, 59.63, 39.81, 27.80, 26.09, 25.99, 18.41, 18.23, -4.36, -4.63, -5.13, -5.16ppm;HRMS (ESI) calcd for C18H38O2Si2H+[M+H]+: 343.2483, found: 343.2490.
【化２４４】
2016533329.tif 000253
【０２２９】
ビス−アルキン２７：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の末端アルキン２０（８２８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１−ブロモ−２−ペンチン（ｐｅｎｔｙｎｅ）（０．３０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（４３４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＣｕＩ（５９８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびＮａＩ（４６８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．３当量）を連続的に添加した。得られた不均一な混合物をキャップでしっかり密封し、暗所で１５時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し（Ｅｔ２Ｏ）、濃縮した。粗製残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中に再懸濁し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４９：１→１９：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（７７４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、７９％）を得た。27: Rf = 0.7 (silica gel, hexanes:Et2O, 19:1);[α]D25 = +14.0 (c = 0.64, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 2954, 2929, 2857, 1472, 1361, 1255, 1094, 1035, 835, 806, 775cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.11 (p, J = 2.4Hz, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.16 (qt, J = 7.5, 2.4Hz, 2H), 1.83 (dtd, J = 14.0, 7.2, 4.2Hz, 1H), 1.67 (ddt, J = 14.0, 7.4, 6.0Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.892 (s, 9H), 0.887 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 82.00, 77.72, 76.29, 73.74, 68.45, 59.78, 40.06, 28.15, 26.09, 26.00, 18.42, 18.24, 14.03, 12.54, 9.90, -4.33, -4.63, -5.10, -5.14ppm;HRMS (ESI) calcd for C23H44O2Si2H+[M+H]+: 409.2953, found: 409.2950.
【０２３０】
【化２４５】
2016533329.tif 000254
ビス−アルケン２８：水素雰囲気でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＮｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ（１５１ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、０．３２当量）の懸濁液にＥｔＯＨ（１．７５ｍＬ）中の溶液としてＮａＢＨ４（５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．７７当量）を添加し、フラスコ上部空間を排気し、Ｈ２を３回再充填した。黒色の懸濁液を２５℃で１０分間撹拌した後、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の１，２−ジアミノエタン（０．４５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、３．６当量）の溶液を添加し、フラスコ上部空間を排気し、Ｈ２を３回再充填した。１０分間撹拌した後、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のビス−アルキン２７（７７３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、上部空間を排気し、Ｈ２をさらに３回再充填した。次いで、反応フラスコをアルミ箔で遮光し、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物は通常、この時間中に黒色の懸濁液から均一な橙色の溶液に変化した。Ｈ２雰囲気を除去し、溶液を濃縮した。粗製物質をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中に再溶解し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ、９８：２→９７：３）によって、無色油状物質として表題ビス−アルケン２８（６０８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、７８％収率）が得られた。少数例で、少量のモノ−還元生成物２７’を単離し、特性評価を行うことができた。２８：Ｒｆ＝０．８（シリカゲル、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ、１９：１）；［α］Ｄ２５＝＋１９．５（ｃ＝０．７６、ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（無溶媒）νmax = 2955, 2929, 2857, 1472, 1463, 1253, 1091, 1036, 832, 772, 713cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 5.45 - 5.37 (m, 3H), 5.33 - 5.28 (m, 1H), 3.86 (p, J = 6.1Hz, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 2.07 (p, J = 7.4Hz, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.89 (ap s, 18H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 6H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 132.08, 129.89, 127.29, 126.06, 69.27, 60.09, 40.09, 35.64, 26.10, 26.05, 25.90, 20.73, 18.43, 18.26, 14.43, -4.21, -4.55, -5.13, -5.14ppm;HRMS (ESI) calcd for C23H48O2Si2H+[M+H]+: 413.3266, found: 413.3251.
【化２４６】
2016533329.tif 000255
２７’：Rf = 0.75 (silica gel, hexanes:Et2O, 19:1);[α]D25 = +16.9 (c = 0.59, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 2955, 2929, 2857, 1472, 1463, 1253, 1093, 834, 774cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 5.45 - 5.41 (m, 1H), 5.39 - 5.35 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 2.05 (p, J = 7.4Hz, 2H), 1.85 (dtd, J = 14.0, 7.3, 4.1Hz, 1H), 1.66 (ddt, J = 14.0, 7.6, 1.0Hz, 1H), 0.97 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 133.05, 124.34, 80.30, 77.12, 68.63, 59.83, 40.00, 28.22, 26.10, 26.00, 20.58, 18.43, 18.24, 17.26, 14.16, -4.32, -4.64, -5.10, -5.13ｐｐｍ;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ４６Ｏ２Ｓｉ２Ｈ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：４１１．３１０９、実測値：４１１．３１１２。
【０２３１】
【化２４７】
2016533329.tif 000256
アルコール２８’：−１０℃のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のビス−ＴＢＳ−ビス−アルケン２８（２９４ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にピリジニウムトリブロミド（２３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を−１０〜−５℃の間で７０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応を不活性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１９：１→９：１→４：１）によって、無色油状物質として一級アルコール２８’（１２８ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、６０％）を得た。２８’：Ｒｆ＝０．４（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）；［α］Ｄ２５＝＋３１．５（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（無溶媒）νｍａｘ＝３３５０、３０１１、２９５６、２９２９、２８５７、１４７２、１４６３、１３６１、１２５４、１０９１、１０６７、８３４、７７４ｃｍ−１；１Ｈ  NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 5.47 - 5.34 (m, 3H), 5.31 - 5.27 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.83 (ddd, J = 10.7, 8.3, 4.3Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 10.7, 5.4Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.23 (bs, 1H), 2.07 (p, J = 7.5Hz, 2H), 1.81 (ddt, J = 14.2, 8.6, 4.3Hz, 1H), 1.65 (dtd, J = 14.2, 6.4, 4.3Hz, 1H), 0.97 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.104 (s, 3H), 0.097 (s, 3H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 132.28, 130.46, 126.98, 125.36, 71.87, 60.49, 37.79, 35.11, 25.97, 25.90, 20.74, 18.13, 14.40, -4.21, -4.67ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ３４Ｏ２ＳｉＨ＋［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値：２９９．２４０１、実測値：２９９．２４１０。
【０２３２】
【化２４８】
2016533329.tif 000257
アルデヒド２９：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中の一級アルコール２８’（１２７ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にデス−マーチン・ペルヨージナン（２７１ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。得られた混合物を２５℃に温め、９０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（４ｍＬ）の添加によって連続的に反応を不活性化し、１０分間撹拌した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９８：２→９５：５→９３：７）によって、無色油状物質として表題アルデヒド２９（１０１ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、８０％）を得た。２９：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）； [α]D25 = +23.7 (c = 1.0, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 3012, 2957, 2930, 2857, 1727, 1472, 1463, 1255, 1101, 836, 776cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 9.80 (bs, 1H), 5.51 - 5.47 (m, 1H), 5.42 - 5.36 (m, 2H), 5.30 - 5.26 (m, 1H), 4.25 (p, J = 5.8Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.54 - 2.49 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.06 (p, J = 7.5Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 202.27, 132.39, 131.27, 126.78, 124.66, 68.23, 50.63, 35.80, 25.89, 25.87, 20.75, 18.13, 14.39, -4.22, -4.67ppm;HRMS (ESI) calcd for C17H32O2SiH+[M+H]+: 297.2244, found: 297.2236.
【０２３３】
【化２４９】
2016533329.tif 000258
｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−ｎ−ブチル｝トリフェニル−ヨウ化ホスホニウム３２：２５℃のベンゼン（５０ｍＬ）中の１−｛［（５−ヨードブチル）オキシ］メチル｝−４−メトキシベンゼン４（２．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン（８．６ｇ、３３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を還流温度で（９０℃）１８時間加熱し、２５℃に冷却し、ベンゼン層を凝固した粗製生成物からデカントした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９８：２→９５：５）によって、幾分かの微量のＩＰｈ３ＰＰＭＢとともに無色の非晶質固形物として表題化合物（３．０６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、８１％）を得た。３２：Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１９：１）；ＦＴ−ＩＲ（無溶媒）νｍａｘ＝3055, 3010, 2932, 2861, 2793, 2187, 1611, 1586, 1511, 1437, 1302, 1246, 1178, 1111, 1028, 915, 718cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 7.82 - 7.74 (m, 10H), 7.69 - 7.62 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.58 (t, J = 5.7Hz, 2H), 1.99 (p, J = 6.4Hz, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 159.24, 135.13 (d, J = 2.9Hz), 133.86 (d, J = 10.0Hz), 130.60 (d, J = 12.5Hz), 129.51, 118.34 (d, J = 86.1Hz), 113.86, 72.56, 68.57, 55.46, 29.63 (d, J = 16.4Hz), 22.49 (d, J = 50.0Hz), 19.74 (d, J = 4.1Hz)ｐｐｍ；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝２４．８１ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３２Ｏ２Ｐ＋［Ｍ−Ｉ］＋に対する計算値：４５５．２１３４、実測値：４５５．２１３８。
【０２３４】
【化２５０】
2016533329.tif 000259
ジエン３３：−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔ−ブチルジメチルシリル−アルコール３０（６６０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にジイソブチル水素化アルミニウム（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して添加した。４５分間撹拌した後、透明な溶液をＨ２Ｏ（０．９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、２０当量）で不活性化し、Ｅｔ２Ｏ（５．６ｍＬ）で希釈し、２５℃に温めた。激しい撹拌下で、ＮａＦ（１．０ｇ、２４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、得られた混合物をさらに３０分間撹拌し、その後それをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペンタン：Ｅｔ２Ｏ、１０：１）によって、対応するアルデヒド（５５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。０℃のＴＨＦ（２３ｍＬ）中の｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−ｎ−ブチル｝−トリフェニル−ヨウ化ホスホニウム３２（２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して添加した。この温度で３０分間撹拌した後、得られた明るい橙色の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の上記で得たアルデヒド（５５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して添加した。この温度で１時間撹拌した後、２時間にわたって反応混合物を２５℃に温め、さらに１２時間撹拌した。次いで、反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で不活性化し、ヘキサン（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ペンタン：Ｅｔ２Ｏ、２５：１→８：１）によって、無色油状物質として少量の不純物とともに表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の得られたジエン（７００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して添加した。反応混合物を２５℃に温めた後、撹拌を３時間継続した。次いで、茶色に着色した反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：２）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３段階に対して６８％、ｄ．ｒ．＞２０：１、１Ｈ  ＮＭＲ分析による）を得た。３３：Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）；[α]D25 = +17.2 (c = 1.0, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 3391, 3004, 2931, 2853, 1612, 1586, 1512, 1301, 1245, 1172, 1095, 1033, 819, 758cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 7.26 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.3Hz, 2H), 5.88 - 5.83 (m, 1H), 5.81 - 5.78 (m, 1H), 5.49 - 5.43 (m, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.9Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.63 (p, J = 7.1Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 13.7, 7.7Hz, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 3H), 1.80 (bs, 1H), 1.66 (p, J = 7.0Hz, 2H), 1.26 (dt, J = 13.7, 4.9Hz, 1H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 159.19, 138.22, 133.59, 130.76, 130.75, 129.34, 128.07, 113.85, 77.29, 72.62, 69.52, 55.36, 44.52, 39.81, 33.66, 29.74, 24.08ppm;HRMS (ESI) calcd for C19H26O3Na+[M+Na]+: 325.1774, found: 325.1781.
【０２３５】
【化２５１】
2016533329.tif 000260
エノン３４：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（３．８ｍＬ）中のアリルアルコール３３（１２０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の激しく撹拌されている溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（１６４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．９当量）を一度に添加した。２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１１０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、９２％）を得た。３４：Ｒｆ＝０．５９（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：２）；［α］Ｄ２５= +86.1 (c = 1.1, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 3006, 2934, 2855, 1707, 1612, 1586, 1512, 1302, 1246, 1179, 1097, 1034, 820, 783cm-1;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.59 (dd, J = 5.7, 2.5Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.14 (dd, J = 5.7, 2.0Hz, 1H), 5.53 - 5.46 (m, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 18.8, 6.4Hz, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.10 (q, J = 7.3Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 18.8, 2.2Hz, 1H), 1.65 (dt, J = 13.5, 6.6Hz, 2H)ppm;13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ= 209.83, 168.00, 159.20, 134.16, 132.03, 130.67, 129.28, 126.17, 113.83, 72.65, 69.34, 55.34, 41.45, 40.56, 31.92, 29.62, 24.08ppm;HRMS (ESI) calcd for C19H24O3Na+[M+Na]+: 323.1618, found: 323.1614.
【０２３６】
【化２５２】
2016533329.tif 000261
ジエノン３５：０℃のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（８６μＬ、０．６２ｍｍｏｌ、２．２当量）の撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２２ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して添加した。この温度で２０分間撹拌した後、透明な溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のエノン３４（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下して添加した。得られた僅かに黄色の溶液をこの温度でさらに２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のアルデヒド２９（１００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を滴下して添加し、この温度でさらに３０分間、撹拌を継続した。次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７ｍＬ）で反応を不活性化し、ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈し、２５℃に温めた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（８ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製アルドール生成物（３４ａ）を短いカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１９：１→７：３）に通してろ過して、無色油状物質としてジアステレオマー性アルコール（８３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５２％）の混合物を得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルドール生成物３４ａ（８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いでメタンスルホニルクロリド（５３μＬ；０．６９ｍｍｏｌ、５．０当量）をゆっくりと滴下して添加した。この温度で６０分間撹拌した後、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４ｍＬ）で不活性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、２５℃に温めた。相を分離し、有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製混合物（３４ｂ）を短いカラム（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）に通してろ過して、無色油状物質としてジアステレオマー性メシレートの混合物を得て、これをさらに精製せずに次の段階に持って行った。２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のメシレート３４ｂ（ジアステレオマーの混合物）の激しく撹拌されている溶液にＡｌ２Ｏ３（１００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加した。２時間および４時間の間隔の後、さらに２回Ａｌ２Ｏ３（２ｘ１００ｍｇ、２ｘ０．９８ｍｍｏｌ、２ｘ７．０当量）を添加し、激しい撹拌を全部で６時間継続した。次いで、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、このようにして得た溶液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１９：１→９：１→６：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（４７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、３段階に対して３０％）を得た。３５：Ｒｆ＝０．６（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）；［α］Ｄ２５＝＋１０８．８（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＦＴ−ＩＲ（無溶媒）νｍａｘ＝３００９、2954, 2931, 2856, 1704, 1656, 1613, 1513, 1462, 1248, 1095, 1038, 835, 775cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 7.47 (ddd, J = 5.9, 2.4, 0.8Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 8.5, 6.9Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.51 - 5.32 (m, 5H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.90 (p, J = 6.0Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 - 3.41 (m, 3H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 4H), 1.64 (p, J = 7.0Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 196.39, 161.72, 159.28, 138.95, 134.99, 132.51, 132.25, 132.15, 130.74, 130.66, 129.34, 127.00, 125.64, 125.34, 113.91, 72.74, 71.60, 69.53, 55.42, 43.54, 36.97, 35.39, 30.65, 29.74, 25.99, 25.90, 24.18, 20.74, 18.22, 14.40, -4.39, -4.41ppm;HRMS (ESI) calcd for C36H54O4SiNa+[M+Na]+: 601.3684, found: 601.3661.
【０２３７】
【化２５３】
2016533329.tif 000262
一級アルコール３５ａ：０℃のＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ（１０：１、１．９８ｍＬ）の混合液中のジエノン３５（３９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の激しく撹拌されている溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。この温度で７５分間撹拌した後、さらなる２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。さらに２０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ｃａ．０．５ｍＬの体積まで（乾燥状態までではない）濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１→３：１→３：２）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、６６％）を得た。３５ａ：Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）；［α］Ｄ２５＝＋１３８．３（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；FT-IR (neat) νmax = 3444, 3010, 2955, 2929, 2856, 1701, 1652, 1462, 1254, 1071, 835, 775cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 7.50 (ddd, J = 6.0, 2.5, 0.8Hz, 1H), 6.62 - 6.59 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.53 - 5.35 (m, 5H), 5.29 - 5.24 (m, 1H), 3.91 (p, J = 6.0Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 3H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 2.04 (p, J = 7.3Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.1Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 196.37, 161.61, 138.94, 135.07, 132.58, 132.28, 131.99, 130.69, 126.99, 125.87, 125.32, 71.63, 62.47, 43.54, 36.97, 35.42, 32.58, 30.65, 25.99, 25.90, 23.84, 20.74, 18.23, 14.40, -4.38, -4.40ppm;HRMS (ESI) calcd for C28H46O3SiNa+[M+Na]+: 481.3108, found: 481.3103.
【０２３８】
【化２５４】
2016533329.tif 000263
アルデヒド３５ｂ：２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のアルコール３５ａ（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の激しく撹拌されている溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（１８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度に添加した。７５分間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドに通してろ過し（Ｅｔ２Ｏ）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１９：１→９：１→４：１）によって、無色油状物質として表題アルデヒド３５ｂ（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、８０％）を得た。３５ｂ：Ｒｆ＝０．５（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）；[α]D25 = +136.3 (c = 1.0, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 3011, 2957, 2930, 2856, 1726, 1704, 1656, 1255, 1089, 836, 808, 776cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 9.76 (bs, 1H), 7.48 (dd, J = 6.0, 2.6Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.7Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 6.0, 1.2Hz, 1H), 5.49 - 5.36 (m, 5H), 5.29 - 5.23 (m, 1H), 3.91 (p, J = 6.0Hz, 1H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 5H), 2.04 (p, J = 7.4Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 201.54, 196.24, 161.34, 138.79, 135.20, 132.70, 132.27, 130.69, 130.26, 126.98, 126.75, 125.29, 71.58, 43.68, 43.32, 36.97, 35.42, 30.60, 25.99, 25.90, 20.74, 20.22, 18.22, 14.40, -4.39, -4.41ppm;HRMS (ESI) calcd for C28H44O3SiNa+[M+Na]+: 479.2952, found: 479.2935.
【０２３９】
【化２５５】
2016533329.tif 000264
酸３６：２５℃のｔ−ＢｕＯＨ（０．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のアルデヒド３５ｂ（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の激しく撹拌されている溶液に２−メチル−２−ブテン（３５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１０当量）、ＮａＨ２ＰＯ４（７．６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＣｌＯ２（４．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を連続的に添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４（５００ｍｇ）の溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ、４９：１→１９：１）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、９７％）を得た。３６：Ｒｆ＝0.45 (silica gel, CH2Cl2:EtOH, 19:1);[α]D25 = +93.4 (c = 1.0, CHCl3);FT-IR (neat) νmax = 3011, 2956, 2929, 2856, 1707, 1654, 1462, 1253, 1087, 966, 835, 808, 775cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 7.48 (dd, J = 6.0, 2.6, 1.0Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.7Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 6.0, 1.8Hz, 1H), 5.49 - 5.35 (m, 5H), 5.29 - 5.24 (m, 1H), 3.91 (p, J = 6.0Hz, 1H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.45 - 2.43 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 5H), 2.04 (p, J = 7.3Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)ppm;13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ= 196.33, 176.70, 161.44, 138.81, 135.16, 132.74, 132.27, 130.69, 130.12, 127.00, 126.96, 125.32, 71.63, 43.36, 36.96, 35.40, 33.54, 30.59, 25.99, 25.90, 22.75, 20.74, 18.23, 14.40, -4.39, -4.41ppm;HRMS (ESI) calcd for C28H44O4SiNa+[M+Na]+: 495.2901, found: 495.2882.
【０２４０】
【化２５６】
2016533329.tif 000265
Δ１１−ＮＰＪ４（７）：０℃のＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中のＴＢＳエーテル３６（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（０．１ｍＬ）中のＨＦ（５０％ａｑ．、６０μＬ、ｃａ．１．７ｍｍｏｌ、ｃａ．５０当量）の溶液を滴下して添加した。３０分間撹拌した後、ＭｅＣＮ（０．１ｍＬ）中のさらなるＨＦ（５０％ａｑ．、６０μＬ、ｃａ．１．７ｍｍｏｌ、ｃａ．５０当量）を添加した。さらに４５分間撹拌した後、食塩水（３ｍＬ）で反応を不活性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ、９９：１→９８：２→９７：３→９６：４）によって、無色油状物質として純粋な表題化合物（８．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、８１％）を得た。７：Rf = 0.6 (silica gel, CH2Cl2:EtOH, 9:1);[α]D25 = +65.1 (c = 0.59, CHCl3);UV(EtOH) λmax (log ε) = 245 (3.89) nm;FT-IR (neat) νmax = 3408, 3011, 2963, 2932, 1705, 1646, 1430, 1240, 1210, 1068, 1035, 839, 719cm-1;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ= 7.51 (dd, J = 5.8, 2.5Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 5.9, 1.3Hz, 1H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 5.50 - 5.34 (m, 4H), 5.32 - 5.26 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