(57)【要約】  ５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−カルバルデヒド（ＨＭＦ）−スルホネートおよびその調製方法が記載される。この方法は、５−（ヒドロキシメチル）フルフラール（ＨＭＦ）と、ａ）トリフルオロメタンスルホネート無水物（トリフレート）、ｂ）ｐ−トルエンスルホニルハライド（トシレート）、およびｃ）メタンスルホニルハライド（メシレート）のうち少なくとも１つの混合物と、１）求核塩基または２）非求核塩基と求核試薬の組み合わせのいずれかの試薬とを反応させることを含む。ＨＭＦ−スルホネート（例えば、トリフレート、トシレート、メシレートなどのＨＭＦの類似体）は、種々の誘導体化合物が合成され得る前駆体材料として機能することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−カルバルデヒド（ＨＭＦ）スルホネートを調製する方法であって、５−（ヒドロキシメチル）フルフラール（ＨＭＦ）とスルホネート種の混合物と、１）求核塩基または２）非求核塩基と求核試薬の組み合わせのいずれかの試薬とを反応させることを含む方法。
【請求項２】
前記スルホネート種が、ａ）トリフルオロメタンスルホネート無水物（トリフレート）、ｂ）ｐ−トルエンスルホニルハライド（トシレート）、ｃ）メタンスルホニルハライド（メシレート）、ｄ）エタンスルホニルハライド（エシレート）、およびｅ）ベンゼンスルホニルハライド（ベシレート）のうち少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記求核塩基が、ピリジン、ジメチル−アミノピリジン、イミダゾール、ピロリジン、およびモルホリンのうち少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記非求核塩基が、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、Ｎ−メチルピロリジン、４−メチルモルホリン、および１，４−ジアザビシクロ−（２．２．２）−オクタン（ＤＡＢＣＯ）からなる群から選択されるアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記求核試薬が、アルコール（Ｒ−ＯＨ）部位または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記試薬が求核塩基であるとき、前記反応が、約１℃以下の初期温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記初期温度が、約−１５℃から約−８０℃の間の範囲にある、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記スルホネート種がトリフルオロメタンスルホネート無水物であるとき、前記初期温度が、前記ＨＭＦの添加の前に、−１０℃以下である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記試薬が非求核塩基と求核試薬の組み合わせであるとき、前記反応が、およそ周囲室温以上で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＨＭＦの出発物質から少なくとも５０％のモル収率で５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−カルバルデヒド（ＨＭＦ）スルホネートを主に生成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
以下の構造のうち少なくとも１つを有する５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−カルバルデヒド（ＨＭＦ）−スルホネートを含む、化合物。
【化１】
2016520043.tif 000023
【請求項１２】
ＨＭＦ−スルホネートのフラン誘導体化合物を調製する方法であって、５−（ヒドロキシメチル）フルフラール（ＨＭＦ）とスルホネート種の混合物と、１）求核塩基または２）非求核塩基と求核試薬の組み合わせのいずれかの試薬とを、熱により反応させて、５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−カルバルデヒド（ＨＭＦ）−スルホネートを合成し；前記５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−カルバルデヒド（ＨＭＦ）−スルホネートをフラン誘導体化合物に転換することを含む方法。
【請求項１３】
前記スルホネート種が、ａ）トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）、ｂ）ｐ−トルエン−スルホネート（トシレート）、ｃ）メタン−スルホネート（メシレート）、ｄ）エタンスルホネート（エシレート）およびｅ）ベンゼンスルホネート（ベシレート）のうち少なくとも１つである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記フラン誘導体化合物に前記転換することが、前記ＨＭＦ−スルホネートを、以下：ａ）アルキルもしくはアリールマグネシウムハライド（グリニャール試薬）または有機リチウム化合物（リチエート）、ｂ）有機酸、ｃ）アルキルハロゲン、ｄ）酸化剤、ｅ）還元剤、ｆ）シッフ塩基、ｇ）チオールおよびｈ）ウィッティヒ試薬のうち少なくとも１つと反応させて、それぞれ、以下：アルキル化、エステル化、ハロゲン化、酸化、還元、シッフ塩基修飾、チオール化、およびウィッティヒオレフィン化のうち少なくとも１つを実施することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
下記一般式を有する、請求項１４に記載のアルキル化によって転換された、フラン誘導体化合物。
【化２】
2016520043.tif 000024
（式中、Ｒ２は、アルキル、アリルまたはアリール種である）
【請求項１６】
下記一般式を有する、請求項１４に記載のエステル化によって転換された、フラン誘導体化合物。
【化３】
2016520043.tif 000025
（式中、Ｒ２は、アルキル、アリルまたはアリール種である）
【請求項１７】
下記一般式を有する、請求項１４に記載のハロゲン化によって転換された、フラン誘導体化合物。
【化４】
2016520043.tif 000026
（式中、Ｘはハロゲンである）
【請求項１８】
下記一般式を有する、請求項１４に記載の酸化によって転換された、フラン誘導体化合物。
【化５】
2016520043.tif 000027
（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−Ｃ６Ｈ５である）
【請求項１９】
下記一般式を有する、請求項１４に記載の還元によって転換された、フラン誘導体化合物。
【化６】
2016520043.tif 000028
（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−Ｃ６Ｈ５である）
【請求項２０】
下記一般式を有する、請求項１４に記載のシッフ塩基修飾によって転換された、フラン誘導体化合物。
【化７】
2016520043.tif 000029
（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−Ｃ６Ｈ５であり、Ｒ２は、アルキル、アリルまたはアリール種である）
【請求項２１】
下記一般式を有する、請求項１４に記載のチオール化によって転換された、フラン誘導体化合物。
【化８】
2016520043.tif 000030
（式中、Ｒ２は、アルキル、アリルまたはアリール種である）
【請求項２２】
下記一般式を有する、請求項１４に記載のウィッティヒオレフィン化によって転換された、フラン誘導体化合物。
【化９】
2016520043.tif 000031
（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−Ｃ６Ｈ５であり、Ｒ２は、アルキル、アリルまたはアリール種である）
【請求項２３】
以下のうち少なくとも１つである、請求項１２に記載の方法によって作製されたフラン誘導体化合物。
【化１０】
2016520043.tif 000032
【化１１】
2016520043.tif 000033
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の利益
本出願は、その内容が本明細書に組み込まれる２０１３年４月２９日に提出された米国仮特許出願第６１／８１６，８４７号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、フランスルホネート分子、かかる分子を調製する特定の方法、かかる分子から作製されたある特定の誘導体化合物または材料、およびその誘導体化合物を作製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
バイオマスは、付加価値のある製品に変換され得る炭水化物または糖（すなわち、ヘキソースおよびペントース）を含有する。非食品用途のためのバイオマス由来の製品の製造は、成長産業である。バイオ燃料は、関心が高まりつつある適用例である。別の関心のある適用は、再生可能な炭化水素源から種々の工業化学物質を合成するための原料としてのバイオマスの使用である。
【０００４】
近年、バイオマスを、その豊富さ、再生可能性および世界的な流通の点から、有機化学物質の製造のための原料として利用する方法を見出すための努力が多くなされている。可能性のある下流の化学処理技術を考慮すると、糖を付加価値のある化学物質に変換することが非常に重要である。最近では、糖からフラン誘導体を生成することが、化学および触媒研究において活発になってきているが、それは、持続可能なエネルギー供給および化学物質製造を達成するための主要経路を支援するからである。
【０００５】
化合物５−（ヒドロキシメチル）フルフラール（ＨＭＦ）は、再生可能資源、具体的には炭水化物から容易に作製される重要な中間体物質である。
【０００６】
【化１】
2016520043.tif 000002
【０００７】
ＨＭＦは、様々な化学合成のための公知の中間体である種々のフラン環誘導体の形成のための、および石油資源から通常来誘導されるベンゼン系化合物の潜在的な代用物として、好適な出発物質である。ＨＭＦは、その種々の機能性に起因して、ポリマー、溶媒、界面活性剤、薬剤、および植物保護剤などの広範な生成物を生成するのに利用され得ることが提案されている。代用物として、ＨＭＦの誘導体を、対応するベンゼン系環を有する化学物質、またはフランもしくはテトラヒドロフランを含有する他の化合物と比較することができる。そのため、ＨＭＦならびに２，５−二置換フランおよびテトラヒドロフラン誘導体は、再生可能な農業資源から中間体化学物質の分野において大きな可能性を有する。しかし、石油系誘導体と競争するためには、一般的な農業源材料、例えば糖から、ＨＭＦ誘導体を調製することが、経済的であるにちがいない。
【０００８】
最近まで、フランは、フラン中間体の大規模製造がコスト効果的でないため、商業化されていなかった。フルクトースからＨＭＦへの一般的な脱水経路は、多くの副生成物を発生させ、後の精製を大幅に面倒に、さらには不可欠なものにする。糖をフラン化学物質に触媒変換するための種々の異なるプロセスが提示されている（X. Tong et al.、「Biomass into Chemicals: Conversion of Sugars to Furan Derivatives by Catalytic Processes」、APPLIED CATALYSIS A: GENERAL 385（2010）1-13を一般に参照されたい）。
【０００９】
再生可能なバイオ系原料としてのＨＭＦの妥当性またはアピールは、いくつかの最近のレビュー、例えば：Robert-Jan van Putten et al.、「Hydroxymethylfurfural, A Versatile Platform Chemical Made from Renewable Resources」、Chemical Reviews 2013 ASAP; K.S. Arias et al.、「From Biomass To Chemicals: Synthesis of Precursors of Biodegradable Surfactants from 5-Hydroxymethylfurfural」、ChemSusChem 2013 6 123-131; Dutta, Saikat; De, Sudipta; Saha, Basudeb 「A Brief Summary of the Synthesis of Polyester Building-Block Chemicals and Biofuels from 5-Hydroxymethylfurfural」、ChemPlusChem 2012、77（4）、259-272; またはAmarasekara, Ananda S、「5-hydroxymethylfurfural based polymers」、Renewable Polymers （2012）、381-428; Rosatella, Andreia A.; Simeonov, Svilen P.; Frade, Raquel F. M.; Afonso, Carlos A. M. 「5-Hydroxymethylfurfural （HMF） as a building block platform: Biological properties, synthesis and synthetic applications」、Green Chemistry（2011）、13（4）、754-793）に明確に示されている。それにもかかわらず、ＨＭＦについての懸念事項の１つは、ＨＭＦ自体がかなり不安定であり、長期の保存によって重合および／または酸化する傾向にあることである。さらに、ＨＭＦはまた、単離もいくぶん困難であり、誘導体の作製源として以外にも化学物質自体としての使用が限定されていることである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】X. Tong et al.、「Biomass into Chemicals: Conversion of Sugars to Furan Derivatives by Catalytic Processes」、APPLIED CATALYSIS A: GENERAL 385（2010）1-13
【非特許文献２】Robert-Jan van Putten et al.、「Hydroxymethylfurfural, A Versatile Platform Chemical Made from Renewable Resources」、Chemical Reviews 2013 ASAP
【非特許文献３】K.S. Arias et al.、「From Biomass To Chemicals: Synthesis of Precursors of Biodegradable Surfactants from 5-Hydroxymethylfurfural」、ChemSusChem 2013 6 123-131
【非特許文献４】Dutta, Saikat; De, Sudipta; Saha, Basudeb 「A Brief Summary of the Synthesis of Polyester Building-Block Chemicals and Biofuels from 5-Hydroxymethylfurfural」、ChemPlusChem 2012、77（4）、259-272
【非特許文献５】Amarasekara, Ananda S、「5-hydroxymethylfurfural based polymers」、Renewable Polymers （2012）、381-428; Rosatella, Andreia A.; Simeonov, Svilen P.
【非特許文献６】Frade, Raquel F. M.; Afonso, Carlos A. M. 「5-Hydroxymethylfurfural （HMF） as a building block platform
【非特許文献７】Biological properties, synthesis and synthetic applications」、Green Chemistry（2011）、13（4）、754-793）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在のところ、ＨＭＦを多くの誘導体化合物に直接容易に変換することはできない。典型的には、ＨＭＦの一連の相関する水素化または水素化分解を実施してフラン中間体をエステルまたはエーテルに変換する必要があり、次いで、有用な最終生成物に、より容易に転換することができる。それにもかかわらず、エステルまたはエーテルからの変換経路は、範囲が狭い傾向がある。ＨＭＦの再生可能な化学材料としての現在の欠点および大きな可能性を鑑みて、ＨＭＦを用いた代替の作業手段の必要性が存在する。本発明は、この必要性に対処し、修飾されたＨＭＦ分子であって、安定であり、かつ、修飾されたＨＭＦ分子からの様々な化学反応を直接実施することを可能にする、修飾されたＨＭＦ分子を提供することができる。修飾されたＨＭＦ分子は、ＨＭＦの有用性を増加させることができ、また、グリーンマテリアルおよび再生可能エネルギーの新興市場のためのビルディングブロックを作製するより良好な方法を開発するという関心を支援することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、その一部において、５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−カルバルデヒド（ＨＭＦ）スルホネートを調製するための方法に関する。該方法は、５−（ヒドロキシメチル）フルフラール（ＨＭＦ）とスルホネート種の混合物と、１）求核塩基または２）非求核塩基と求核試薬の組み合わせのいずれかの試薬とを反応させることを含む。特定の実施形態において、スルホネート種は：ａ）トリフルオロメタンスルホネート無水物（トリフレート）、ｂ）ｐ−トルエンスルホニルハライド（トシレート）、ｃ）メタンスルホニルハライド（メシレート）、ｄ）エタンスルホニルハライド（エシレート）、およびｅ）ベンゼンスルホニルハライド（ベシレート）の少なくとも１つであり得る。
【００１３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている方法に従って調製されたＨＭＦ−スルホネート、および他の化合物への後の修飾または誘導体化のための前駆体化学物質としてのその使用に関する。特に、ＨＭＦ−スルホネートとして：ａ）（５−ホルミルフラン−２−イル）メチルメタンスルホネート（ＨＭＦ−メシレート）；ｂ）（５−ホルミルフラン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（ＨＭＦ−トリフレート）；ｃ）（５−ホルミルフラン−２−イル）メチルエタンスルホネート（ＨＭＦ−エシレート）；ｄ）（５−ホルミルフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（ＨＭＦ−トシレート）；およびｅ）（５−ホルミルフラン−２−イル）メチルベンゼンスルホネート（ＨＭＦ−ベシレート）が挙げられる。
【００１４】
他の態様において、本発明は、ＨＭＦ−スルホネートのある特定のフラン誘導体化合物、および、例えばアルキル化、アミノ化、エステル化、ハロゲン化、オレフィン化、酸化、還元またはチオール化などの転換反応によってＨＭＦ−スルホネートから直接合成される誘導体化合物を作製するためのプロセスに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
セクションＩ．−説明
ＨＭＦ−スルホネートは、出発物質としてのＨＭＦのより良好な使用、およびより簡便な化学合成を可能にする新規の経路を開くことができる。ＨＭＦ−スルホネートは、例えば：ポリマー、アルコール、有機酸、両親媒性物質、界面活性剤、または溶媒を含めた様々な可能性のある化合物のための前駆体化学材料として有用である。化学反応においてＨＭＦよりもＨＭＦのスルホネート類似体を用いる有意な利点は、ＨＭＦの直接誘導を介して達成することが非常に困難または不可能であるＨＭＦ分子への新規の有用な官能性の容易な導入を、スルホネート部位が可能にすることである。例えば、長鎖不飽和脂肪酸を有するフラン誘導体の調製は、ＨＭＦから直接実施されるとき、不十分で収率が低い（例えば、＜約５％）プロセスである。現在のＨＭＦ処理方法を用いると、２つの反応ステップ内でＨＭＦ分子を修飾しかつ直接ハロゲン化、アミノ化、チオール化、長鎖アルキル化またはオレフィン化し可能性のある商業用途に十分に有意な量で収率を得ることができない。
【００１６】
ＨＭＦ−スルホネートは、併発する変換に対して利点を提供することができる。ＨＭＦ−スルホネート反応は、かなり定量的であり；それゆえ、最小のロスで、高収率の目的誘導体生成物を生じさせることができる。加えて、ＨＭＦ−スルホネートは、ある特定の反応の選択性の制御および向上を補助することができる。本実施例にて実証されているように、ＨＭＦ−スルホネートは、スルホネート部位またはアルデヒド部位のいずれかでの選択的な反応を可能にする。スルホネート部位は、ＨＭＦ分子においてアルデヒド官能基を維持したり、又は、メチレン位において化学反応するように仕向けることができる。例えば、目的化合物が、酸化反応によって調製されるモノアルデヒドであるとき、−ＯＨおよびアルデヒド部位の両方が選択性なしに酸化しうるため、スルホネート部位なしのＨＭＦからの直接の誘導体化には問題が生じる。
【００１７】
さらに、別の例において、ＨＭＦを直接用いたフィッシャーエステル化の実施は、酸触媒や高温を用いなければならないため、見込みがない上述のように、ＨＭＦは潜在的に不安定であり、空気の不在下であっても、温度を上げると容易に重合される。しかし、−ＯＨ部位がスルホネートに変化することで他のＨＭＦ分子のアルデヒド部位と重合するという分子の能力が取り除かれるため、ＨＭＦからＨＭＦ−スルホネートへの変換によって、ＨＭＦを十分に安定化させることができる。
【００１８】
Ａ．ＨＭＦ−スルホネートの調製
本開示は、その一部において、５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−カルバルデヒド（ＨＭＦ）スルホネート（すなわち、ＨＭＦ  スルホネート）を比較的穏和な条件下で合成するための効率的かつ簡易なプロセスを提供する。当該プロセスは、５−（ヒドロキシメチル）フルフラール（ＨＭＦ）と少なくとも１種のスルホネート種との混合物と、２つの別個の試薬としての、１）求核塩基または２）非求核塩基と求核試薬の組み合わせのいずれかの試薬と、を反応させることを含む。様々なスルホネート、例えばメシレート（メタンスルホネート）、ＣＨ３ＳＯ２Ｏ−
【００１９】
【化２】
2016520043.tif 000003
（−ＯＭｓ）
【００２０】
；トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）、ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−
【００２１】
【化３】
2016520043.tif 000004
（−ＯＴｆｓ）
【００２２】
；トシレート（ｐ−トルエンスルホネート）、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２Ｏ−
【００２３】
【化４】
2016520043.tif 000005
（−ＯＴｓ）
【００２４】
；エシレート（エタンスルホネート）、Ｃ２Ｈ５ＳＯ２Ｏ−
【００２５】
【化５】
2016520043.tif 000006
（−ＯＥｓ）
【００２６】
；ベシレート（ベンゼンスルホネート）、Ｃ６Ｈ５ＳＯ２Ｏ−
【００２７】
【化６】
2016520043.tif 000007
（−ＯＢｓ）
【００２８】
、または他のスルホネート種、を限定することなく用いることができる。
【００２９】
本合成プロセスは、本実施例において実証されているように、良好な収率で対応するＨＭＦ−スルホネートを生成することができる。当該プロセスは、少なくとも５０％、典型的には約５５％〜７０％で、合理的に高モル収率でＨＭＦ出発物質からＨＭＦスルホネートを生成することができる。反応条件および時間の適切な制御により、約８０％〜９０％またはそれより良好なＨＭＦスルホネートの収率を達成することができる。ＨＭＦは、商業的に得られても、比較的安価で、広く利用可能な、生物学的に誘導される原料からの合成で得られても、いずれであってもよい。
【００３０】
スキーム１は、求核塩基を用いた第１反応経路の例を示す。この第１実施形態または経路によると、当該プロセスは、求核塩基をスルホネート（すなわち、トリフルオロメタンスルホネート無水物）と最初に反応させて反応性中間体を生じさせ、次いでＨＭＦを反応に添加してＨＭＦトリフレートを生じさせることを含む。
【００３１】
【化７】
2016520043.tif 000008
【００３２】
この反応は、比較的速い速度を示し、活性化されたトリフルオロメタンスルホン酸複合体を生じさせる。この反応は、遊離したトリフレートが全体に非求核性であるとき、本質的に不可逆である。トリフルオロメタンスルホン酸複合体は、次いで、ＨＭＦと容易に反応して、求核塩基の付随する放出とプロトン化と共にＨＭＦ−トリフレートを形成する。トシレート、メシレートまたは他のスルホネート種が用いられてもよいが、これらは、トリフレートと比較して反応がさらに遅い傾向がある。
【００３３】
単一の反応種は、ＨＭＦ無水物のヒドロキシル基を脱プロトン化することができる求核試薬および塩基の両方である。本合成プロセスにおいては、異なる試薬を求核塩基として用いることができる。用いられ得るいくつかの一般的な求核塩基としては、例えば：ピリジン、その誘導体、または構造的に類似の実体、例えばジメチル−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、イミダゾール、ピロリジン、およびモルホリンを挙げることができる。特定の実施形態においては、その本来の求核性およびアルカリ性特質、比較的低いコスト、および易除去性（例えば、蒸発、水溶性、溶液からの濾過（プロトン化形態））のため、ピリジンが好ましい。
【００３４】
ある特定の手順においては、合成プロセスが、ＨＭＦを添加するよりも前にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を求核塩基との反応させることで、無水物を活性化して不安定なアンモニウム（例えば、ピリジニウム）中間体を形成するようにすることを含み（スキーム２）、そのことにより、ＨＭＦの低求核性のヒドロキシル基を直接置換してＨＭＦ−トリフレート化合物を形成することができ、求核塩基の放出およびプロトン化の両方を可能にすることができると考えられる。
【００３５】
【化８】
2016520043.tif 000009
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピリジン−４（１Ｈ）−イリデン）メタンアミニウムトリフルオロメタンスルホネート
【００３６】
二次反応として、反応が比較的低い初期温度で行われ、このため、反応速度を制御して単一の所望の化合物を生成させ、相当量の種々の副生成物の混合物の発生を最小にすることを助ける。換言すると、冷温から低温の初期温度が、系の初期エネルギーを低下させることを助け、反応速度の制御を増大させ、その結果、副生成物よりも多くのＨＭＦ−トリフレート種を選択的に生成することができるようにする。
【００３７】
トリフレートとＨＭＦとの間の反応において、興味深い現象が観察されている。Ｔｆ２Ｏの添加の際、−１０℃超の温度が、豊富な固形物（フミン）を含む暗褐色溶液を生じさせ、結果として、比較的低いＨＭＦ収率（すなわち、＜１５〜２０％）をもたらす。このことは、競合する副反応が−１０℃超の温度で起こる傾向があることを示唆している。例えば、−１０℃〜−１５℃では、固体を含まない極度に黄色い溶液が全てのトリフレートの添加後に見られる。それゆえ、反応は約−１０℃または−１２℃以下の初期温度で行われるべきである。ある特定の実施形態において、初期温度は、典型的には、約−１５℃または−１７℃と約−７８℃または−８０℃との間の範囲にある。好ましい実施形態において、初期温度は、約−２０℃または−２５℃と約−６０℃または−７５℃との間の範囲にあり得る。具体的な温度は、約−２２℃または−２５℃から約−６５℃または−７０℃（例えば、−２７℃、−３０℃、−３２℃、−３６℃、−３８℃、−４０℃、−４５℃、−５０℃、−５５℃または−５７℃）までであり得る（値に言及して用いられている用語「約」は、本明細書において用いられているとき、言及した値に、値を測定するのに用いられる機器に固有の誤差の程度がプラスまたはマイナスされることを意味する）。一般に、他のスルホネート種−メシレート、トシレートなど−では、合成反応は、厳密に制御された条件をあまり必要としなくてよく、最大約１０℃、典型的には約１℃以下のより高い初期温度で行われ得る。
【００３８】
ＨＭＦ−スルホネートの合成において、温度、試薬の添加速度、およびスルホネート対ＨＭＦ比などの反応条件の厳密さに関して細心であるべきである。例えば、最大で、ＨＭＦあたり１：１モル当量のＴｆ２Ｏを維持しなければならない。１モル当量を超える体積のＴｆ２Ｏの添加は（約０．０３〜０．０５とわずかに過剰であっても）、反応溶液の脱色を誘導して固体を溶液から沈殿させ、結果として微小のＨＭＦ−トリフレート収率をもたらし得る。さらに、Ｔｆ２Ｏの迅速な添加は、−７８℃の低温であっても、ＨＭＦ−トリフレートの沈殿形成および無視できる収率に伴った深く着色した溶液をもたらし得る。これが起こることを防止するために、スルホネートをＨＭＦにゆっくりと徐々に添加すべきである。スルホネートとＨＭＦとの間の反応が化学量論的であるとき、ＨＭＦへのトリフレート種の添加は、１分あたり約０．０３〜０．０５または０．０６当量であるべきである（例えば、１０ｍＬ容器において１分あたりトリフレート約２０〜２５〜３０または３４マイクロリットル（実施例１を参照されたい））。一般に、反応において消費されるスルホネートの合計量（例えば、実施例１において６６６μＬ）は、約２０〜３０〜４０分の期間にわたって導入され得る。他のスルホネート種は、これらの種類の反応パラメータにさほど感受性ではないように思われる。それゆえ、他のスルホネート種は、より迅速に、またはいくつかの場合においては全て一度で添加されてよい。
【００３９】
合成反応が過剰量の求核塩基を用いるとき、反応において形成され得る任意の酸（例えば、イソソルビドのプロトン化形態）が直ちに脱プロトン化されるため、ｐＨはアルカリ性である（すなわち、７超）。
【００４０】
スキーム３は、非求核塩基と求核試薬の組み合わせを用いる第２の反応経路の例を提示する。この第２の実施形態または経路によると、（示されている）トシレートまたは他のスルホネート（例えば、メシレート、エシレート、もしくはベシレート）のいずれかが、非求核塩基によって促進されるＨＭＦのスルホン化において、ＨＭＦと直接反応する。
【００４１】
【化９】
2016520043.tif 000010
【００４２】
この反応は可逆性であり、比較的遅い速度を示す；それゆえ、熱を加えて、中間体の形成の促進および生成物へ向けた反応の駆動を助ける。非求核塩基、例えば炭酸カリウムを、ＨＭＦ−トシレート化合物の脱プロトン化に使用する。反応において使用され得るいくつかの一般的な非求核塩基として、例えば：炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩またはアニリンが挙げられる。この反応は、およそ周囲室温（例えば、２０℃〜２５℃）以上で通常実施される。いくつかの反応において、温度は、約５０℃または６０℃と高くてよいが、典型的には約１８℃〜２５℃〜３０℃または４０℃から最大で約４５℃〜５５℃である。具体的な温度は、反応に用いられる溶媒のタイプに依り、余分な副生成物の形成を最小にするように制御されるべきである。加熱が必要であるとき、トリフレート種は好適でなく、この第２の経路では用いられるべきではない。
【００４３】
第２の経路において、非求核塩基と求核試薬の組み合わせを反応させる。非求核塩基は、限定されないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ））、Ｎ−メチルピロリジン、４−メチルモルホリン、および１，４−ジアザビシクロ−（２．２．２）−オクタン（ＤＡＢＣＯ）を含めたアミンであってよい。いくつかの実施形態において、第３級アミン塩基が、求核性触媒、例えば強求核性４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と組み合わされる。求核試薬は、触媒量、例えば１〜５モル％（０．０１〜０．０５当量）以下の反応種に存在していてよい。
【００４４】
第２経路による別の実施形態において、求核試薬がＨＭＦ自体のアルコール部位であるとき、反応は、非求核塩基、および、熱エネルギーが一時的な、プロトン化された中間体の高活性化バリアを超える必要があるときには、熱に関与する。この動態は、スキーム４に示されており、ＨＭＦがトシレートクロリドと反応して、ＨＭＦ−トシレート、およびアミンを生成することを示している。
【００４５】
【化１０】
2016520043.tif 000011
【００４６】
しかし、熱の導入は、副生成物を生じさせる可能性を増加させ得る；そのため、この第２の非求核塩基経路は、求核塩基と反応する第１経路よりも好適度が低い。
【００４７】
Ｂ．−ＨＭＦ−スルホネート
別の態様において、本発明は、本合成法によって調製されるＨＭＦ−スルホネートに関する。表１は、種々のＨＭＦ−スルホネート化合物のいくつかを列挙する。
【００４８】
【表１】
2016520043.tif 000012
【００４９】
以下に述べるように、ＨＭＦ−スルホネート（例えば、メシレート、トシレート、トリフレートなどのＨＭＦの類似体）の多様性は、これらを様々な異なる種類の誘導体化合物が調製され得る前駆体化学物質プラットホームとして有用なものにする。
【００５０】
Ｃ．−ＨＭＦ−スルホネートのフラン誘導体
別の態様において、本開示は、ある特定のフラン誘導体化合物およびその調製方法に関する。ＨＭＦと比較して、ＨＭＦ−スルホネートは、様々な化学類似体化合物に直接前駆するものとして有用である。ＨＭＦ−スルホネートの使用の利点は、ＨＭＦにおける任意の所望の求核置換が、さもなければＨＭＦ単独では非常に困難または不可能であるが、ＨＭＦ−スルホネートによって簡易に達成されることである。ＨＭＦ−スルホネートは、具体的な反応に応じてアルデヒド部位の反応性を制御することができる。ＳＮ２化学では、アルデヒドが関与しない、スルホネート部位への反応を対象とすることができる。他の反応、例えば還元的アミノ化またはオレフィン化では、試薬は、アルデヒドカルボニル部位に対してさらに反応性である。
【００５１】
特定のＨＭＦ−スルホネート種は、後の誘導化学反応における他のものよりも容易に実施することができる。例えば、トリフレート部位は、有機合成の領域において最も良好な核脱離（すなわち、脱離基）の１つであり、脱離および求核置換事象の両方を、温度、溶媒、および化学量論などの反応条件の厳密な制御を通して簡易に与えることを可能にする。他のスルホネート種−メシレート、エシレート、トシレートなど−は、トリフレートよりも反応性が低い。このように、特定のＨＭＦ−スルホネート種を、その反応性の相対的な程度が所望の化学反応に適合するように選択することができる。
【００５２】
ＨＭＦ  スルホネートを記載のような方法によって一旦合成したら、これらを、比較的簡単な反応プロセスによって他のフラン誘導体化合物に直接容易に転換することができる。例えば、ＨＭＦ−スルホネートを、以下：ａ）アルキルもしくはアリールマグネシウムハライド（グリニャール試薬）または有機リチウム化合物（リチエート）、ｂ）有機酸、ｃ）アルキルハロゲン、ｄ）酸化剤、ｅ）還元剤、ｆ）シッフ塩基、ｇ）チオールおよびｈ）ウィッティヒ試薬のうち少なくとも１つと反応させて、例えばスキーム５に概念的に示されているように、それぞれ、アルキル化、エステル化、ハロゲン化、酸化、還元、シッフ塩基修飾、チオール置換、またはウィッティヒオレフィン化を実施することができる。
【００５３】
【化１１】
2016520043.tif 000013
式中、［Ｈ］は還元であり、［Ｏ］は酸化であり、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−Ｃ６Ｈ５であり、Ｒ２は、アルキル、アリル、またはアリール種である。表２は、各タイプの反応から作製され得る特定のフラン誘導体化合物の例を提示する。
【００５４】
【表２】
2016520043.tif 000014
【００５５】
以下のセクションＩＩは、本ＨＭＦ−スルホネートから合成され得るフラン誘導体化合物の他の例を提示する。上記反応リストおよび実施例は、誘導体化合物の包括的なカタログであることは意図しておらず、単に、代表的な誘導体の非限定的な例示である。
【実施例】
【００５６】
セクションＩＩ−実施例
以下の実施例は、本開示の種々の態様の例示として提供されるものであり、例えば、温度、時間および試薬量、ならびに、具体的な出発種および触媒ならびにこれらの量の変化によってパラメータおよび条件を改変することが認識され、提示されている実施例の限定を超えて本発明の完全な実施を行い、また、広げることができる。
【００５７】
Ａ．ＨＭＦ−スルホネート
以下の実施例は、例示の目的で、メシレート、トリフレート、およびトシレートに言及する；しかし、本発明の範囲は、より一般的なまたは市販のスルホネート種を組み込むこれらの特定の実施形態に必ずしも限定されない。
【００５８】
実施例１：（５−ホルミルフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート、ＨＭＦトリフレートＢの合成
【００５９】
【化１２】
2016520043.tif 000015
【００６０】
実験：オーブンを乾燥させ、八角形のＰＴＦＥコーティング磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＨＭＦ  Ａ  ５００ｍｇ（３．９７ｍｍｏｌ）、ピリジン６４０μＬ（７．９２ｍｍｏｌ）および無水塩化メチレン１０ｍＬを仕込んだ。次いで、フラスコの口を、アルゴンのニードル入口を取り付けたゴム隔膜で蓋をし、−７８℃の温度を表示した飽和ドライアイス／アセトン浴に浸漬した。撹拌しながら、アルゴンブランケット下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物６６６μＬ（３．９７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して３０分間かけて滴加した。特定量を添加した後、反応混合物を冷却浴から取り除き、周囲温度下で２時間超撹拌した。この後、淡黄色溶液が観察された。この溶液を２５０ｍＬ分離漏斗内に注ぎ、２０ｍＬの塩化メチレンおよび２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。激しく振とうした後、下部の有機層を排出させ、保持された水相を塩化メチレン１５ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて、橙色油７７５ｍｇを得た（理論値７６％）。この油のアリコートを抜き出し、塩化メチレンで希釈し、予め切断したシリカゲルプレートに軽くスポットし、溶離液として１００％酢酸エチルを用いてＴＬＣチャンバにおいて展開した。単一のバンドが観察され、Ｒｆ＝０．５７を示した。ＨＭＦと生成物の混合物との間の隣り合ったＴＬＣの比較により、混合物中にＨＭＦバンド（Ｒｆ＝０．４８）が存在しないことによって提示されているように、全てのＨＭＦが変換されたことが示された。生成物の別のアリコート５００μＬを抜き出し、１３Ｃおよび１Ｈ  ＮＭＲによって分析した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）９．５２（ｓ  １Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１７７．９１  １５７．４０、１５２．９４、１２２．１８、１１２．０８、１１０．１８、６４．６８。まとめると、上記データは、反応の一次生成物としてのＨＭＦトリフレートＢが出現した適切な証拠を提供する。
【００６１】
目的の収率は、実際にはかなり高くすることができるが、いくらかの収率が、ａ）１Ｎ  ＨＣｌに付した時の分解および／またはｂ）水相への部分的な溶解を通して失われた可能性がある。この損失は、生成物の混合物を、予め製造されたシリカゲルカラム、続いてフラッシュクロマトグラフィに直接仕込むことによって軽減され得る。
【００６２】
実施例２：（５−ホルミルフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート、ＨＭＦトシレートＢの合成
【００６３】
【化１３】
2016520043.tif 000016
【００６４】
実験：オーブンを乾燥させ、八角形のＰＴＦＥコーティング磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＨＭＦ  Ａ  ５００ｍｇ（３．９７ｍｍｏｌ）、ピリジン６４０μＬ（７．９２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド７５６ｍｇ（トシルクロリド、３．９７ｍｍｏｌ）および無水塩化メチレン１０ｍＬを仕込んだ。反応物を室温で２時間撹拌した。この後、淡黄色溶液を識別した。この溶液を２５０ｍＬ分離漏斗内に注ぎ、塩化メチレン２０ｍＬで希釈し、２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。激しく振とうした後、下部の有機層を排出させ、残りの水相を塩化メチレン１５ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて、淡黄色結晶固体１．０１ｇ（理論値９１％）を得た。生成物の混合物の薄層シリカゲルクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル）は、展開後の単一スポット、Ｒｆ＝０．６２を表示した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）９．６４（ｓ  １Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１７８．０２、１５６．３５、１５３．３５、１４６．９９、１４１．９２、１３０．４３、１２７．２７、１１２．１４、１１２．１０、６４．８５、２２．０４。まとめると、上記データは、反応の一次生成物としてのＨＭＦトシレートＢの存在の良好な証拠を提供する。
【００６５】
実施例３：（５−ホルミルフラン−２−イル）メチルメタンスルホネート、ＨＭＦメシレートＢの合成
【００６６】
【化１４】
2016520043.tif 000017
【００６７】
実験：オーブンを乾燥させ、八角形のＰＴＦＥコーティング磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＨＭＦ  Ａ  ５００ｍｇ（３．９７ｍｍｏｌ）、ピリジン６４０μＬ（７．９２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド３０７μＬ（メシルクロリド、３．９７ｍｍｏｌ）および無水塩化メチレン１０ｍＬを仕込んだ。反応物を室温で１．５時間撹拌し、このとき、ＴＬＣを介して、反応が完了したと判断された（１：１ヘキサン／酢酸エチル、ＵＶ−Ｖｉｓ、ＨＭＦバンドの不在）。次いで、この溶液を２５０ｍＬ分離漏斗内に注ぎ、塩化メチレン２０ｍＬで希釈し、２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。激しく振とうした後、下部の有機層を排出させ、残りの水相を塩化メチレン１５ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて、無色結晶固体８０１ｍｇ（理論値９８％）を得た。生成物の混合物の薄層シリカゲルクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル）は、展開後の単一スポット、Ｒｆ＝０．５９を表示した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）９．６７（ｓ  １Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１７８．０６、１５６．２１、１５３．５４、１１９．３３、１１２．０４、６２．２０、３９．４２。
【００６８】
Ｂ．ＨＭＦ−スルホネート誘導体
実施例１：アミノ酸系両親媒性物質、シッフ塩基修飾（妥当な界面活性剤）
２−（（（５−（（デシルオキシ）メチル）フラン−２−イル）メチル）アンモニオ）アセテート４の合成
【００６９】
【化１５】
2016520043.tif 000018
【００７０】
実験：八角形のＰＴＦＥコーティング磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬの１つ口丸底フラスコに、２５０ｍｇのＨＭＦ−トシレート１（０．９６８ｍｍｏｌ）、１−デカノール１６１ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１４１ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＳＯ１０ｍＬを仕込んだ。反応混合物を６０℃に一晩加熱した。この後、混合物を室温まで冷却させ、アリコートを取り除き、シリカゲルＴＬＣプレートにスポットし、溶離液としての１：１酢酸エチル：ヘキサンで展開した。１つのスポットはＵＶ照射後に明らかになり、Ｒｆ１＝０．７２は、１から目的のエーテル２への完全な変換を提示した。次いで固体を濾過し、余剰のＤＭＳＯを真空下に蒸発させ、透明な半固体２５０ｍｇ（理論値９６％）を生じさせた。この材料（０．９３８ｍｍｏｌ）を、グリシン７１ｍｇ（０．９４０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ  ５ｍＬと併せて、乾燥した２５ｍＬの１つ口丸底フラスコに仕込んだ。このフラスコに、２４／４０の内部接合すりガラスアダプタで蓋をしたリービッヒ冷却管を装備させ、アルゴンラインに固定した。撹拌しながら、アルゴン下で、混合物を６０℃に一晩加熱した。この後、アリコート５００μＬを取り除き、ｄ６−ＤＭＳＯ  １ｍＬで希釈し、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）によって分析した；スペクトルは、９．４ｐｐｍにおける２のアルデヒド共鳴振動数の痕跡の代わりに、８．２ｐｐｍで顕著なシグナルを現したため、２が目的のイミン（シッフ塩基）３に全て変換されたことを表した。次いで過剰のＤＭＳＯを真空中で取り除き、淡黄色半固体２９９ｍｇ（０．９２４ｍｍｏｌ）（理論値９８％）を得た。次いで、この材料を１０ｍＬの丸底フラスコに移し、１％Ｐｔ／Ｃ  ３０ｍｇおよび無水エタノール１０ｍＬを仕込み、ゴム隔膜で栓をした。厚肉バルーンをＨ２で充填し、１４インチのニードルを介して導入し、隔膜をフラスコのヘッドスペースに貫通させた。３つの全バルーン体積をヘッドスペースに仕込み、隔膜を貫通させる出口ニードルの使用を通して、全ての空気を確実に抜いた。混合物を全バルーンのＨ２と共に一晩撹拌した。翌朝、バルーンがほぼ空になっていることが明らかになり、フラスコの底部で多くの固体材料が観察された。固体を濾過し、乾燥し、２７５ｍｇ（９１％）を与えた。サンプル５ｍｇをＤ２Ｏに溶解し、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）によって分析した。明確なスペクトルにより、以下のシグナル（δ、ｐｐｍ）から、２−（（（５−（（デシルオキシ）メチル）フラン−２−イル）メチル）アンモニオ）アセテート４の適切な証拠が提供された：７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．６５（ｍ，１６Ｈ）、０．８２（ｍ，３Ｈ）。
【００７１】
実施例２：アミノ酸系両親媒性物質、チオール置換（有望な上記界面活性剤）
１−カルボキシ−２−（（（５−ホルミルフラン−２−イル）メチル）チオ）エタナミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート３の合成
【００７２】
【化１６】
2016520043.tif 000019
【００７３】
実験：１つ口の２５ｍＬ丸底フラスコに、２２２ｍｇのＨＭＦ−トリフレート１（０．８６０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−システイン１９０ｍｇ（０．８６０ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＳＯ  １０ｍＬを仕込んだ。撹拌しながら、混合物を５０℃に一晩加熱した。この後、アリコートを取り除き、ＴＬＣプレートにスポットして溶離液として１００％酢酸エチルを用いて展開した。１つのバンドがＵＶ照射によって観察され、ベースラインにあり（Ｒｆ＝０）、１がＢｏｃ−システイン誘導体２に完全に変換したことを表した。次いで過剰のＤＭＳＯを真空中で取り除き、白色固体を得、これを高減圧下で３日間乾燥した後、秤量すると２６１ｍｇ（０．７９２ｍｍｏｌ、理論値９２％）であった。次いで、この固体２を、テーパー状の磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬ丸底フラスコに仕込み、続いてトリフルオロ酢酸５ｍＬおよび無水塩化メチレン５ｍＬを仕込んだ。３０分間撹拌した後、過剰のトリフルオロ酢酸および塩化メチレンを真空下に取り除き、淡黄色固体としての３を２６５ｍｇ付与した（理論値９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）によって、非常に明確なスペクトルが明らかになり、以下のシグナルを示した：δ（ｐｐｍ）９．６８（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）。まとめると、これらは、誘導体３の適切な証拠である。
【００７４】
実施例３：ＨＭＦ−メシレートの脂肪酸エステル、上記両親媒性物質
（５−ホルミルフラン−２−イル）メチルオレエート２の合成
【００７５】
【化１７】
2016520043.tif 000020
【００７６】
実験：磁気撹拌棒を備えた１つ口の５０ｍＬ丸底フラスコに、３００ｍｇのＨＭＦ−メシレート１（１．４７ｍｍｏｌ）、オレイン酸４１５ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６１０ｍｇ（４．４１ｍｍｏｌ）および２５ｍＬの無水ＤＭＳＯを仕込んだ。混合物を５０℃に一晩加熱した。この後、固体を濾過し、余剰のＤＭＳＯを真空下に蒸発させて淡黄色半固体５６１ｍｇを生成し、これは１Ｈ  ＮＭＲ分析（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）９．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．４１（ｍ，２０Ｈ）、０．９１（ｍ，３Ｈ）によって純粋な２であると判断した。さらに、シリカゲルＴＬＣプレートに生成物の混合物をスポットし、１：１ヘキサン／酢酸エチルで展開させ、ＵＶ照射によって単一のバンド、Ｒｆ＝０．７２を現した；オレイン酸（モリブデン酸セリウム染色、Ｒｆ＝０．６１）およびＨＭＦメシレート（ＵＶ、Ｒｆ＝０．５５）の両方の特徴的なバンドは明らかに存在しなかった。
【００７７】
実施例４：グリニャール置換を介したＨＭＦトリフレートのアルキル化、５−ペンチルフラン−２−カルバルデヒド２の合成
５−ペンチルフラン−２−カルバルデヒド２の合成
【００７８】
【化１８】
2016520043.tif 000021
【００７９】
実験：テーパー状のＰＴＦＥコーティング磁気撹拌棒を備えた乾燥した１つ口の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＨＭＦ−トリフレート３５０ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ１０ｍＬを仕込んだ。次いで、フラスコにゴム隔膜で蓋をし、ドライアイス飽和アセトン浴（約−７８℃）に浸漬した。撹拌しながら、２Ｍブチルマグネシウムクロリド原料６７８μＬのジエチルエーテル溶液（１．３６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。次いで、ドライアイス／アセトン浴を取り出し、反応をさらに２時間続けた。この後、アリコートを抽出し、シリカゲルＴＬＣプレートにスポットし、１：１酢酸エチル／ヘキサン溶離液で展開し、Ｒｆ＝０．７０の単一スポットを開示した。Ｒｆ＝０．４７の、ＨＭＦトリフレートに特異的なバンドは、顕著に不在であった。次いで、溶液を高減圧下で３日間にわたって濃縮し、透明なルーズオイル２２１ｍｇ（理論値９８％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）分析によって、以下のシグナルが明らかになった：δ（ｐｐｍ）９．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．２９（ｍ，４Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）。
【００８０】
実施例５：Ｈｅｙｎｓ酸化プロトコールを介した５−（（（エチルスルホニル）オキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸２の合成
【００８１】
【化１９】
2016520043.tif 000022
【００８２】
実験：磁気撹拌棒を備えた１つ口の１００ｍＬ丸底フラスコに、１．００ｇのＨＭＦ−エチルスルホネート１（４．５８ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ  ９１２ｍｇ（２００ｇ／ｍｏｌ  ＨＭＦ）、ＮａＨＣＯ３  ２．３１ｇ（２７．４８ｍｍｏｌ）および脱イオン水６０ｍＬを仕込んだ。次いで、フラスコの口をゴム隔膜で蓋をし、空気入口を、斜めになった先端が不均一溶液の底部付近に位置している１８ゲージのステンレス製ニードルを介して固定した。加えて、６つの２インチ、１６ゲージのニードルで隔膜に穴を開け、空気抜きとして利用した。撹拌しながら、フラスコを油浴に浸漬し、２４時間にわたって空気を激しく散布して６０℃で加熱した。この後、Ｐｔ／Ｃを濾過によって取り除き、水性残余物を、溶液を展開させる１００％酢酸エチルおよびスポットの照射のためのＵＶ光を用いて、シリカゲル薄層クロマトグラフィによって分析した。ベースラインに位置する単一のバンドが観察されたが、ＨＭＦ−エチルスルホネートに関するバンド（基準試料では０．６９）は存在せず、これは、１が、ＦＤＣＡ２の１ナトリウム塩に完全に変換されたことを示唆した。１の変換の適切な証拠は、ａ）９．３３ｐｐｍにおけるアルデヒド共鳴シグナルの痕跡が存在しない、明確な１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）スペクトル、およびｂ）１６４．８８、１５５．３３、１５１．４１、１２０．１８、１１３．９２、６４．０２、４８．５７、１３．６３ｐｐｍでシグナルが現れた、明確な１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２５ＭＨｚ）スペクトルから生じたものである。
【００８３】
本発明を、例によって一般に詳細に記載した。当業者は、本発明が具体的に開示されている実施形態に必ずしも限定されないが、修飾および変更が、本発明の範囲内で用いられ得る現在公知のまたは開発される他の等価の要素を含めた以下の特許請求の範囲またはその等価物によって定義される本発明の範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解する。したがって、変更が本発明の範囲から逸脱しない限り、当該変更は、本明細書に含まれるとして解釈されるべきである。
【国際調査報告】
2016520043.tif 000034