(57)【要約】  本発明は、肺癌（好ましくは非小細胞肺癌（NSCLC））を従来の化学放射線療法と後続のmuc-1リポペプチドによるワクチン免疫を含む併用療法の手段によって治療する方法に関する。当該治療方法は、対応する逐次的な化学放射線療法を含む治療方法と比較して生存率の延長を引き出す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸配列、STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP（配列番号:I）又はSTAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP-K-パルミトイル-(G)（配列番号:II）から成る群から選択されるmuc-1コア反復ユニットに基づくリポペプチドを含む、化学放射線療法と併用して肺癌の治療に使用するためのリポソーム処方物であって、該治療が、共存的化学放射線療法と後続の該リポソーム処方物によるワクチン免疫を含み、該治療が、同様な逐次的化学放射線療法治療と比較して少なくとも15％延長される全生存（OS）及び／又は無増悪期間（TTP）をもたらす、前記リポソーム処方物。
【請求項２】
化学療法が白金系化学療法剤を含む、請求項１に記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項３】
化学療法がさらに非白金系化学療法剤の投与を含む、請求項２に記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項４】
化学療法が少なくとも2サイクル適用され、1サイクルが21から35日であり、さらに白金系化学療法剤が毎日、毎週又は2から5週毎に投与される、請求項１−３のいずれかに記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項５】
白金系化学療法剤がシスプラチン又はカルボプラチンから成る群から選択され、非白金系化学療法剤がビノレルビン、エトポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビデシン、ゲムシタビン、イホスファミド及びペメトレキセドから成る群から選択される、請求項１−４のいずれかに記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項６】
50−120mgシスプラチン/m2又は500−1500mgカルボプラチン/m2が1サイクルで適用される、請求項５に記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項７】
放射線療法治療が該化学療法治療とオーバーラップする、請求項１−６のいずれかに記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項８】
少なくとも50Gyの合計照射が適用される、請求項１−６のいずれかに記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項９】
放射線療法が分断され、かつ1日につき1.5−3.5Gyが連続して少なくとも4日間適用される、請求項１−８のいずれかに記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項１０】
放射線療法が1日につき3.5−15Gyのブースト線量を含む、請求項１−９のいずれかに記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項１１】
リポソーム処方物による最初のワクチン免疫が、化学放射線療法の完了前14−35日以前ではないが84−98日以降ではなく適用される、請求項１−１０のいずれかに記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項１２】
ワクチン免疫が初期相で少なくとも2回5−9日毎に適用される、請求項１１に記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項１３】
一用量につき500−1.200μgのリポペプチドが適用される、請求項１−１２のいずれかに記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項１４】
一用量につき700−900μgのリポペプチドが適用される、請求項１３に記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項１５】
疫調節剤がワクチン免疫処置を開始する2−5日前に適用される、請求項１−１４のいずれかに記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項１６】
免疫調節剤が免疫応答を強化できる、請求項１５に記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項１７】
免疫調節剤がシクロホスファミドであり、さらに100−400mg/m2の一用量で適用される、請求項１６に記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項１８】
処置が15−50％延長される全生存（OS）及び／又は無増悪期間（TTP）をもたらす、請求項１−１７のいずれかに記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項１９】
治療が、同様な共存的化学放射線療法治療と比較して少なくとも25から60％延長される全生存（OS）及び／又は無増悪期間（TTP）をもたらし、プラセボがリポソームワクチン処方物の代わりに適用される、請求項１−１８のいずれかに記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項２０】
さらにアジュバントを含む、請求項１−１９のいずれかに記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項２１】
アジュバントが、MPL（3-オデサシル-4’-モノホスホリル脂質）、脂質A又はLPSの低毒性変種から成る群から選択される、請求項２０に記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項２２】
アジュバントがMPLであり、前記はリポソーム処方物の部分である、請求項２１に記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項２３】
リポペプチドが配列番号:2をベースとし、かつMPL-リポペプチドリポソーム処方物はL-BLP25と称される、請求項２２に記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項２４】
治療されるべき肺癌が非小細胞肺癌（NSCLC）である、請求項１−２３のいずれかに記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項２５】
癌が切除不能III期NSCLCである、請求項２４に記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項２６】
処方物が、少なくとも1つのさらに別の医薬的に有効な抗癌剤と組み合わせて適用される、請求項１−２５のいずれかに記載の使用されるリポソーム処方物。
【請求項２７】
以下の工程を含む、肺癌を罹患する患者を治療する方法：
（i）患者に化学放射線療法を適用する工程であって、前記化学療法及び前記放射線療法が共存的に又は少なくともオーバーラップして実施される前記工程、及び
（ii）前記化学放射線療法の完了後に、少なくとも2回5日目−9日目毎に、アミノ酸配列、STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP（配列番号:I）又はSTAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP-K-パルミトイル-(G)（配列番号:II）から成る群から選択されるmuc-1コア反復ユニットに基づくリポペプチドを含むリポソーム処方物で、場合によってアジュバント及び／又はさらに別の抗癌剤と一緒に前記患者をワクチン免疫する工程であって、前記リポソーム処方物が、前記化学放射線療法の完了後98−180日以降でなく適用される、前記工程。
【請求項２８】
リポソーム処方物が、前記化学放射線療法の完了後84−98日以降でなく適用される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
リポソーム処方物が、前記化学放射線療法の完了後14−35日以前でなく適用される、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
リポソーム処方物が、前記化学放射線療法の完了後14−35日以前でなく適用される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
化学療法が白金系化学療法剤を含み、かつ少なくとも2サイクル適用され、1サイクルは28日まで21日を含み、さらに該白金系化学療法剤が、1日、1週又は2−4週用量で投与される、請求項２７−３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
プラチン系化学療法剤が、1m2につき及び1サイクルにつき50−120mgの用量で投与されるシスプラチン、又は1m2につき及び1サイクルにつき500−1500mgの用量で投与されるカルボプラチンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
化学療法剤がさらに、ビノレルビン、エトポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビデシン、ゲムシタビン、イホスファミド及びペメトレキセドから成る群から選択される少なくとも1つの非白金系化学療法剤、又は少なくとも1つのさらに別の抗癌剤の投与を含む、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも50Gyの合計照射が適用される、請求項３１−３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
放射線療法が分断され、かつ1日につき1.5−3.5Gyが連続して少なくとも4日間適用され、さらに場合によって1日につき3.5−15Gyの1回以上のブースト線量を含む、請求項３１−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
ワクチン処方物の一用量につき前記リポペプチドの500−1.200μgが適用される、請求項３１−３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
アジュバントが、MPL（3-オデサシル-4’-モノホスホリル脂質（MPL））又は脂質Aである、請求項３１−３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
アジュバントが該リポソーム調製物の部分であるMPLであり、該リポペプチドが配列番号:2をベースとし、このMPL-リポペプチドリポソーム処方物がL-BLP25と称される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
免疫調節剤がワクチン免疫処置を開始する2−5日前に適用される、請求項３１−３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
該免疫調節剤が1用量100−400mg/m2のシクロホスファミドである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
治療されるべき肺癌が非小細胞肺癌（NSCLC）である、請求項３１−４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
該肺癌が切除不能III期NSCLCである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
アミノ酸配列、STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP（配列番号:I）又はSTAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP-K-パルミトイル-(G)（配列番号:II）から成る群から選択されるmuc-1コア反復ユニットに基づくリポペプチドを含むリポソーム処方物で処置される、非小細胞肺癌（NSCLC）を罹患する患者の生存期間を延長する方法であって、前記方法が、患者を共存的な又は少なくともオーバーラップする化学放射線療法で処置することによって達成され、前記化学放射線療法は前記リポソーム処方物によるワクチン免疫の開始より少なくとも14−35日前に完了するが84−98日以降ではなく、前記延長は、同様な逐次的化学放射線療法治療を含む対応する治療と比較して少なくとも15％であり、さらに同様な共存的化学放射線療法治療と比較して少なくとも25％であり、プラセボは該リポソーム処方物の代わりに適用され、放射線療法は、化学放射線療法中に少なくとも50Gyの合計照射を適用することによって実施され、化学療法は、シスプラチン及びカルボプラチンから成る群から選択される少なくとも1つの白金系化学療法剤を、アジュバント及び場合によって免疫調節剤及び／又はさらに別の抗癌剤と一緒に少なくとも2サイクル投与することによって実施され、1サイクルは21から35日であり、さらに白金系化学療法剤は1日、1週又は2−5週用量で投与される、前記生存期間を延長する方法。
【請求項４４】
シスプラチンが1m2につき及び1サイクルにつき50−120mgの用量で投与されるか、又はカルボプラチンが1m2につき及び1サイクルにつき500−1500mgの用量で投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
アジュバントが該リポソーム調製物の部分であるMPLであり、該リポペプチドが配列番号:2をベースとし、さらに前記リポソーム処方物1用量につき500−1.200μgの前記リポペプチドが適用される、請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項４６】
肺癌が切除不能III期NSCLCである、請求項４３−４５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺癌（好ましくは非小細胞肺癌（NSCLC））を従来の化学放射線療法と後続のmuc-1リポペプチドによるワクチン免疫を含む併用療法の手段によって治療する方法に関する。当該治療方法は、対応する逐次的な化学放射線療法を適用する治療方法と比較して生存率の延長を引き出す。
【背景技術】
【０００２】
肺癌はヒトの癌死の主要原因であり、全5年生存率が約10から15％である。非小細胞肺癌（NSCLC）の化学療法に付随する限定的有効性及び毒性のためにより安全でより有効な治療選択肢が希求される。肺癌患者の腫瘍関連抗体及び抗原（TAA）の同定により、免疫療法が有望な代替案として浮上してきた。
ムチン1（MUC1）はそのようなTAAの1つであり、NSCLCで過剰発現される上皮性糖タンパク質である。HLAクラスI分子と結合するMUC1抗原性エピトープ特異的T細胞が、癌患者の血液及び骨髄から同定及び単離された（Barnd et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86:7159-7163；Choi et al. Blood. 2005;105:2132-2134）。
種々の長さの縦列反復領域（VNTR）由来の免疫優性ペプチドは細胞傷害性Tリンパ球（CTL）によって認識され、このことはMUC1を治療介入のための有望な標的にする。反復ペプチドユニットは20アミノ酸（STAPPAHGVTSAPDTRPAPG）で構築される。
多数の研究が、MUC1が上皮性発癌を促進し得ることを示した。腫瘍における高いMUC1発現は、卵巣癌及び肺癌における侵襲、遊走及び血管形成の亢進と相関する。偏りのないMUC1発現は初期NSCLCの予後不良と相関性を有する（Gao et al.  Int J Oncol. 2009;35:337-345）。最近の発見は、NSCLC細胞は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)-Akt経路の活性化及び生存の両方でMUC1-C末端細胞質ドメインに左右されることを指摘している（Raina et al. Mol Cancer Ther. 2011;10:806-816）。
【０００３】
多くの研究が、MUC1を過剰発現する標的細胞に対する強力で高度に特異的な免疫応答を刺激する免疫原性因子としてMUC1を効果的に提示する技術の考案に集中している。L-BLP25は現在開発中のそのような刷新的リポソーム系抗原特異的癌免疫療法の1つであり、前記はMUC1の免疫原性縦列反復領域由来の25アミノ酸（STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP（配列番号:1））を含んでいる（Mehta et al.,Clin Cancer Res. 2012;18:2861-2871）。
L-BLP25は能動的免疫療法因子であり、HLAクラスI分子と結合したMUC1抗原のVNTR領域のT細胞エピトープを標的とすることによって細胞性免疫応答を誘発するように設計されている。NSCLCは伝統的には非免疫原性癌と考えられているが、フェーズII臨床試験のL-BLP25は顕著に低い毒性プロフィールを有し生存に関する利点を示している（WO 2005/112546；Butts et al.,J Cancer Res Clin Oncol. 2011;137:1337-1342）。これらの試験では、シクロホスファミド（CPA）の静脈内への単一低用量（300mg/m2から最大600mgまで）が免疫療法の3日前に投与される。この手順は、Tサプレッサー機能を低下させることによって遅延型液性及び細胞性免疫応答過敏を強化すると考えられる。CPAはNSCLCで有意な活性を一切欠き、さらにこの設定で用いられる用量も細胞傷害性化学療法で用いられる用量より低いが、L-BLP25療法に伴って観察される抗腫瘍効果は現時点ではCPAの免疫調節効果に帰することができると考えられている。
それにもかかわらず、BLP25又は関連するmuc-1リポペプチドの有効性の改善及び代替治療レジメン（肺癌患者の生存期間の延長をもたらす）の開発が引き続き希求されている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明者らは、包括的で統計に基づく臨床試験で、既知muc-1リポペプチド（好ましくはBLP25）によるワクチン免疫は、肺腫瘍患者コホート（好ましくは非小細胞肺癌（NSCLC）罹患患者、もっとも好ましくは切除不能III期NSCLC罹患患者）に適用される場合、化学放射線療法との併用で有効であることを見出した。 しかしながら、化学放射線療法は、ワクチン免疫の前に前記化学放射線療法が開始される場合に、かつ化学療法及び放射線療法が共存的に/同時に又は化学療法継続期間で計算して少なくとも30−50％時間的に重なって実施される場合にはるかに有効である。対照的にかつ驚くべきことに、本発明で具体的に述べるように前記muc-1リポペプチドによるワクチン免疫の有効性は、放射線療法が化学療法の終了後に開始するか、又は化学療法剤による治療継続期間の10％未満しか化学療法と時間的にオーバーラップしない場合には大きく低下し、又は有効性が存在するとしてもプラセボによる同じ治療と対比してほんのわずか増加するだけである。本発明の最良の結果は、ある一定の範囲内で、本明細書及び特許請求の範囲に記載するように特定の投与及び治療レジメンが適用される場合に得ることができる。したがって、患者グループの統計的全生存期間（OS）は、少なくとも15％、好ましくは少なくとも30％、及びもっとも好ましくは25から50％延長され得る。同様に及び加えて、疾患進行期間（TTP）もまた平均して15％から50％延長される。
【０００５】
さらにまた驚くべきことに、逐次的化学放射線療法完了後の本発明の前記muc-1リポペプチドによるワクチン免疫は、プラセボ投与と対比してOS/TTPに関し有意な効果を生じないが、共存的化学放射線療法での同じ設定は、対応するプラセボ投与と比較して25−60％の延長をもたらす。
したがって、本発明は、化学放射線療法と併用して肺癌の治療に使用するための、以下のアミノ酸配列、STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP（配列番号:I）又はSTAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP-K-パルミトイル-(G)（配列番号:II）から成る群から選択されるmuc-1コア反復ユニットに基づくリポペプチドを含むリポソーム処方物に関し、ここで、該治療は、共存的化学放射線療法と後続のリポソーム処方物によるワクチン免疫を含み、該治療は、同様な逐次的化学放射線療法治療と比較して少なくとも15％、好ましくは少なくとも30％、もっとも好ましくは25から50％延長される全生存（OS）及び／又は無増悪期間（time-to-progress）（TTP）をもたらす。
本発明はまた前記リポソーム処方物の対応する使用に関し、ここで、該治療は、同様な逐次的化学放射線療法と比較して15から50％、加えて、同様な共存的化学放射線療法治療と比較して25から60％延長されるOS及び／又はTTPをもたらし、ここでプラセボはリポソームワクチン処方物の代わりに適用される。
【０００６】
本発明はさらに前記リポソーム処方物の前記使用に関し、ここで、該化学療法は、少なくとも1つの白金系化学療法化合物（好ましくはシスプラチン又はカルボプラチン）を含む化学療法剤を投与することによって実施される。加えてさらに別の化学療法剤を適用することができ、前記は有用であり得る。
本発明はさらにまた前記リポソーム処方物の前記使用に関し、ここでアジュバントが該リポソーム処方物と一緒に適用される。好ましい実施態様では、アジュバントは、muc-1リポペプチドを含むリポソームの部分であるか、又は該リポソームに組み入れられる。
本発明のリポソーム処方物は好ましくはアジュバントを含み、アジュバントはMPL（3-オデサシル-4’-モノホスホリル脂質）、脂質A又はLPSの低毒性変種から成る群から選択される。MPLがもっとも好ましい。
本発明は特にリポソーム処方物に関し、ここでmuc-1リポペプチドは配列番号:2をベースとする。対応するMPL-リポペプチドリポソーム処方物はL-BLP25と称される。
本発明のリポソーム処方物は、肺癌（好ましくは非小細胞肺癌（NSCLC）、もっとも好ましくは切除不能III期NSCLC）を罹患する患者においてin vivoで有効である。とは言っても、当該提供治療が肺癌と異なる癌（例えば乳癌又は前立腺癌など）の治療で首尾よく用いられ得ることは排除できない。
本発明にしたがえば、リポソーム処方物は、少なくとも1つのさらに別の医薬的に有効な抗癌剤と組み合わせて投与することができる。
【０００７】
さらにまた、本発明は、肺癌（好ましくはNSCLC、より好ましくは切除不能III期NSCLC）を罹患する患者を治療する方法に関し、前記方法は以下の工程を含む：
（i）患者に化学放射線療法を適用する工程であって、ここで、前記化学療法（好ましくは白金系化学療法（好ましくはシスプラチン又はカルボプラチン））及び前記放射線療法は、共存的に又は少なくとも時間的に、好ましくは化学療法継続期間に対して少なくとも10％−100％、好ましくは20−100％、もっとも好ましくは70−100％オーバーラップして実施される、前記工程、及び
（ii）前記化学放射線療法の完了後に、少なくとも4−8回の投与のために5日目−9日目毎に（好ましくは7日目毎に）、さらにその後に続く期間のために35日目−49日目毎に（好ましくは42日目毎に）、以下のアミノ酸配列、STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP（配列番号:I）又はSTAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP-K-パルミトイル-(G)（配列番号:II）から成る群から選択されるmuc-1コア反復ユニットに基づくリポペプチドを含むリポソーム処方物で、好ましくはアジュバント及び／又はさらに別の抗癌剤と一緒に前記患者をワクチン免疫する工程であって、ここで前記リポソーム処方物が、前記化学放射線療法の完了後180日以降でなく、好ましくは140日以降でなく、もっとも好ましくは98日以降でなく適用される、前記工程。
【０００８】
さらにまた、本発明は、以下のアミノ酸配列、STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP（配列番号:I）又はSTAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP-K-パルミトイル-(G)（配列番号:II）から成る群から選択されるmuc-1コア反復ユニットに基づくリポペプチドを含むリポソーム処方物で処置される、非小細胞肺癌（NSCLC）（好ましくは切除不能III期NSCLC）を罹患する患者の生存期間を延長する方法に関し、前記方法は、共存的な又は少なくとも10−95％時間的にオーバーラップする化学放射線療法であって、前記療法が前記リポソーム処方物によるワクチン免疫の開始より少なくとも14−35日、好ましくは21−28日前に完了するが、180日以降ではなく、好ましくは140日以降ではなく、好ましくは98日以降ではなく、もっとも好ましくは84−98日以降ではない前記化学放射線療法で該患者を前処置することによって実施され、ここで、前記延長は、同様な逐次的化学放射線療法を含む対応する治療と比較して少なくとも15％、好ましくは少なくとも25％であり、さらに同様な共存的化学放射線療法治療と比較して少なくとも25％、好ましくは少なくとも35％であり、ここでプラセボは該リポソーム処方物の代わりに適用され、放射線療法は、化学放射線療法中に少なくとも40Gy、好ましくは50−120Gy、より好ましくは50−75Gyの合計照射を適用することによって実施され、化学療法は、シスプラチン及びカルボプラチンから成る群から選択される少なくとも1つの白金系化学療法剤を、アジュバント（好ましくはMPL又は脂質A）及び場合によって免疫調節剤（好ましくはシクロホスファミド）、及び／又はさらに別の抗癌剤と一緒に少なくとも2サイクル、好ましくは2−8サイクル投与することによって実施され、ここで1サイクルは21から35日、好ましくは21から28日であり、さらに白金系化学療法剤は1日、1週又は2−5週用量で投与される。
【０００９】
最後に本発明は、切除不能III期の非小細胞肺癌（NSCLC）を罹患する患者の治療のためのL-BLP25（Stimuvax(R)）の使用に関し、前記使用は、化学放射線療法と後続のL-BLP25による患者のワクチン免疫を含む併用療法の手段によるものであり、ここで、最初の化学放射線療法は共存的であるか、又は該化学療法の継続期間に対して少なくとも10−95％、好ましくは50−95％時間的にオーバーラップし、該ワクチン免疫は前記化学放射線療法の完了後であって98日以降でなく、好ましくは84日以降でなく開始し、さらに該化学療法は白金系化学療法剤、好ましくはシスプラチン及びカルボプラチンによる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】一次エンドポイント全生存/全集団（mITT）（プラセボ対L-BLP25）mITT：修正治療意図集団（modified intention-to-treat population）
【図２】全生存：サブグループ分析２
【図３】共存的化学放射線療法における全生存（mITT）
【図４】逐次的化学放射線療法における全生存（mITT）
【図５】共存的対逐次的化学放射線療法による全生存（mITT）
【図６−１】全生存：サブグループ分析、mITT、共存的対逐次的化学放射線療法１
【図６−２】全生存：サブグループ分析、mITT、共存的対逐次的化学放射線療法１
【図７−１】全生存：サブグループ分析、mITT、共存的対逐次的化学放射線療法２
【図７−２】全生存：サブグループ分析、mITT、共存的対逐次的化学放射線療法２
【図８】一次及び二次エンドポイント、共存的対逐次的化学放射線療法
【図９】1回目の診断に対する化学療法及び放射線療法のタイミングConc：共存的化学放射線療法、Seq：逐次的化学放射線療法、ChemoStart：1回目の診断に対する化学療法の開始日、ChemoEnd：1回目の診断に対する化学療法の停止日、RadioStart：1回目の診断に対する放射線療法の開始日、RadioEnd：1回目の診断に対する放射線療法の停止日、Random：1回目の診断に対する無作為抽出。  枠符号は、共存的対逐次的化学放射線療法の無作為抽出階層による1回目診断に対する化学療法及び放射線療法の開始及び停止を示す。当該枠は下方から上方の四分位数に伸び、枠内の印は中央値を表し、したがって枠はデータの中央50％を表す。  共存的及び逐次的化学放射線療法は放射線療法の開始に関して全体的に相違することを認めることができる。共存グループでは、放射線療法は平均して化学療法の開始後及び終了前まもなく開始し、さらに化学療法と同じ時に終了する。連続グループでは、放射線療法は平均して化学療法の完了後まもなく開始し、すなわち化学療法と放射線療法は逐次的に実施される。
【図１０】化学療法及び放射線療法の継続期間（mITT）Conc：共存的化学放射線療法、Seq：逐次的化学放射線療法、Overlap：白金化学療法及び放射線療法のオーバーラップ（日数）、ChemoDur：化学療法の継続期間（日数）、RadioDur：放射線療法の継続期間（日数）、CRDur：化学放射線療法の継続期間（日数）。  化学療法及び放射線療法の構成要素の継続期間は共存グループ及び連続グループ間で類似することを認めることができる。  完全な化学放射線療法の全期間は、共存的及び逐次的化学放射線療法間で前記2つの治療構成要素の共存的又は逐次的投与のために実質的に相違する。このことは、白金化学療法及び放射線療法のオーバーラップの図に反映され、連続グループのオーバーラップの枠符号は完全にゼロである（すなわち最小値から、Q1、中央値及びQ3までの全ての数値が0でオーバーラップが無いことを示している）。他方、共存グループのオーバーラップの枠符号は実質的な共存的投与を示し、39日の中央値オーバーラップを有する（Q1 32日、Q3 46日）。
【図１１】L-BLP25(EMR 63325-001)（“START”）の試験設計一次エンドポイント：全生存重要二次エンドポイント：1．肺癌症状スケール（LCSS）によって測定される症状進行までの期間（TTSP）2．試験者によって決定される無増悪期間（TTP）3．安全性*2サイクル以上の白金系化学療法；照射50Gy以上。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
図９における放射線療法の終了から無作為抽出までの時間は共存グループと連続グループについて類似する。選択される記述統計を下記に示す：
2016520073.tif 000002
【００１２】
図１０における更なる記述統計を下記に示す：
2016520073.tif 000003
N＝利用可能なデータを有する対象者、SD＝標準偏差、Q1＝下方の四分位数、Q3＝上方の四分位数。
【００１３】
本発明のムチン/muc-1ペプチドは、muc-1抗原へと導かれる成熟ヒト糖タンパク質であり、下記20のアミノ酸のmuc-1コア反復ペプチドユニットを含み：
STAPPAHGVTSAPDTRPAPG
TAPPAHGVTSAPDTRPAPGS
APPAHGVTSAPDTRPAPGST
PPAHGVTSAPDTRPAPGSTA
PAHGVTSAPDTRPAPGSTAP
AHGVTSAPDTRPAPGSTAPP
HGVTSAPDTRPAPGSTAPPA
GVTSAPDTRPAPGSTAPPAH
VTSAPDTRPAPGSTAPPAHG
TSAPDTRPAPGSTAPPAHGV
SAPDTRPAPGSTAPPAHGVT
APDTRPAPGSTAPPAHGVTS
PDTRPAPGSTAPPAHGVTSA
DTRPAPGSTAPPAHGVTSAP
TRPAPGSTAPPAHGVTSAPD
RPAPGSTAPPAHGVTSAPDT
PAPGSTAPPAHGVTSAPDTR
APGSTAPPAHGVTSAPDTRP
PGSTAPPAHGVTSAPDTRPA
GSTAPPAHGVTSAPDTRPAP
前記ペプチドには以下の（i）から（vii）が含まれる：
（i）その全ての生物学的に活性なアイソフォーム、変種、変異体及び切端形（グリコシル化、非グリコシル化、部分的グリコシル化形を含み、さらに改変されたグリコシル化パターン及び／又はアミノ酸残基パターンを有する形態を含む）；（ii）上記で具体的に述べたコア反復ペプチドユニットのいずれかから成る、任意の生物学的に活性な組換え体又は合成20マーペプチド（改変アミノ酸残基パターンを有するペプチドを含む）；（iii）上記で具体的に述べたコア反復ペプチドユニットのいずれかの1つ以上をベースとする、任意の生物学的に活性な組換え体又は合成の場合によって改変されたペプチド若しくはポリペプチド、又は前記コア反復ペプチドユニットの少なくとも1つ及びさらに別の反復ユニットの部分的配列トラックを含む任意の生物学的に活性な組換え体又は合成の場合によって改変されたペプチド若しくはポリペプチド（ペプチド配列（STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP（配列番号:I））を有する25マーペプチドを含む）；（iv）（i）から（iii）の全ての脂質形（“BLP-25”と称されるSTAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP-K-パルミトイル-(G)（配列番号:II）を含み、さらにWO1998/50527及びWO2005/112546に記載されているようにその全ての形態、変種及び誘導体を含む）；（v）上記で具体的に述べたペプチド又はポリペプチドを含む全てのタンパク質、融合タンパク質；（vi）ヒトmuc-1又は上記で具体的に述べたそのペプチド若しくはポリペプチド形の全ての処方物、好ましくは任意のリポソーム処方物；及び（vii）好ましくはリポソームを介してアジュバント（好ましくはMPL（3-オデサシル-4’-モノホスホリル脂質）、脂質A又はLPSの低毒性変種）と組み合わされた又は会合した、成熟muc-1タンパク質並びに上記で具体的に述べたペプチド、ポリペプチド及びリポペプチドをコードするmuc-1核酸の全ての処方物。
【００１４】
本発明の“L-BLP25”は、リポペプチドBLP-25又は上記で具体的に述べた任意の他のペプチド配列及びアジュバント（好ましくはMPL又は脂質A）（前記は両方ともリポソーム調製物に組み込まれるパートナーである）の組み合わせ物又は混合物であり、ここで、BLP-25（又は同様なリポペプチド）及びアジュバントは重量で1：1から5：1までの比で、好ましくは2：1の比で存在する。BLP-25リポペプチドはT細胞応答のための抗原特異性を提供し、一方、アジュバント（MPL、脂質A）は細胞性免疫応答を強化する。リポソームデリバリー系は、抗原提示細胞（APC）によるワクチン取込みを促進し、リポペプチドを細胞内間隙にデリバーして最終的にはHLA複合体のHLA-1及びHLA-II分子を介するペプチド提示をもたらすように設計される。これは、T細胞によって媒介されるmuc-1特異的細胞性免疫応答（CTL応答を含む）を誘引すると期待される。
【００１５】
本発明は“化学放射線療法”を含む。本発明の化学放射線療法は“化学療法”を含む。化学放射線療法はまた、標準的な方法の照射によって又は放射能標識化合物の投与によって実施される“放射線療法”を含む。本発明にしたがえば照射が好ましい。
本発明の化学放射線療法は、通常は化学療法で開始し放射線療法が後に続く。しかしながら、放射線療法で開始する療法もまた適用できる。化学療法は少なくとも1つの“化学療法剤”（好ましくは白金系薬剤、例えばシスプラチン又はカルボプラチン）の投与によって実施される。本発明にしたがえば、白金系化学療法剤は、投与継続期間及び投与回数に応じて毎日、毎週又は2から5週毎に投与される。
本発明の化学療法は化学療法剤の投与を含み、前記化学療法剤は本発明の理解にしたがえば細胞傷害剤のクラスのメンバーであり、抗新形成作用（すなわち新形成細胞の発達、成熟又は拡散の防止）を腫瘍細胞に対して直接的に及び例えば生物学的応答の修飾の様な機構を介して間接的に示す化学薬剤が含まれる。
本発明の化学放射線療法の設定で投与される本発明の好ましい化学療法剤は、白金系薬剤（例えばシスプラチン又はカルボプラチン）である。しかしながら、下記で具体的に述べる他の化学療法剤もまた用いることができる。
【００１６】
そのうえさらに別の化学療法剤又は他の抗癌剤を投与して本特許請求範囲の治療方法の有効性を改善することができる。商業的使用、臨床評価及び前臨床開発下で利用可能な多数の抗新形成薬剤があり、それらは、併用療法による腫瘍/新形成の治療のために本発明に含まれ得よう。それら化学療法剤は、上記に記載の抗体薬と場合によって一緒に投与できることは指摘されるべきである。化学療法剤の例には以下が含まれる：アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート及びアルキル化作用を有する他の化合物（例えばニトロソウレア、シスプラチン及びダカルバジン）；抗代謝薬、例えば葉酸、プリン又はピリミジンアンタゴニスト；有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド及びポドフィロトキシンの誘導体；細胞傷害性抗生物質及びカンプトテシン誘導体。好ましい化学療法剤又は化学療法には以下が含まれる：アミフォスチン（エチオール）、カバジタキセル、シスプラチン、ダカルバジン（DTIC）、ダクチノマイシン、ドセタキセル、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（BCNU）、ロムスチン（CCNU）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシンリポ（ドキシル）、ゲムシタビン（ゲムザー）、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポ（ダウノキソム）、プロカルバジン、ケトコナゾール、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、5-フルオロウラシル（5-FU）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT-11、10-ヒドロキシ-7-エチル-カンプトテシン（SN38）、ダカルバジン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、及びこれらの組み合わせ。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様ではリポソーム処方物が提供され、ここで、白金系化学療法剤はシスプラチン又はカルボプラチンから成る群から選択され、非白金系化学療法剤はビノレルビン、エトポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンデシン、ゲムシタビン、イホスファミド及びペメトレキセドから成る群から選択される。
化学療法剤に代えて、免疫療法剤を前記白金系化学療法剤に加えて投与することは本発明にしたがえば有益である。本発明の適切な免疫療法剤は、例えば抗癌抗体（例えば抗VEGF(R)抗体又は抗EGFR抗体）である。
より詳細に言えば、白金系化学療法剤（例えばシスプラチン及びカルボプラチン）は、本発明にしたがえば例えば以下の薬剤と組み合わせることができる：タキサン（例えばパクリタキセル及びドセタキセル）；抗血管形成分子（例えばベザシズマブ）；抗代謝薬（例えばペメトレキシド及びゲムシタビン）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド又はイリノテカン）;ビンカアルカロイド（例えばビノレルビン及びビンブラスチン）；EGFR標的剤（例えばセツキシマブ、パニツムマブ、エルロチニブ、ゲフチニブ及びアファチニブ）;及びアルキル化剤（例えばイホスファミド）。
本明細書で用いられる“細胞傷害剤”という用語は、細胞破壊を引き起こすことによって細胞の機能を阻害するか又は妨げる物質を指す。前記用語は、放射性同位元素、化学療法剤、免疫療法剤、及び毒素（例えば細菌、カビ、植物又は動物起源の酵素的に活性な毒素）又はそのフラグメントを含むことが意図される。前記用語はまた、サイトカインファミリーのメンバー（好ましくはIFNγ）とともに細胞毒性活性をまた有する抗新形成剤を含むことができる。
“抗癌剤”という用語は癌の治療に有効な全ての薬剤を言う。前記用語には、細胞傷害剤、化学療法剤及び免疫療法剤が含まれる。
【００１８】
“共存的又は同時化学放射線療法”という用語は、本発明にしたがえば化学療法及び放射線療法の併用を意味し、それら療法は時間的に少なくともオーバーラップし、好ましくは対応する化学療法の継続期間から計算して少なくとも10％−15％オーバーラップする。好ましくは化学療法及び放射線療法は、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％及び90％より多くオーバーラップする。好ましいオーバーラップの範囲は10％−100％、好ましくは20−100％、より好ましくは70−100％、もっとも好ましくは50−100％の間である。もっとも好ましい実施態様では、放射線療法は、化学療法の開始後に開始し、化学療法の完了後に完了する（100％オーバーラップ）。表示の値は一患者に該当する。それらは患者コホートの統計解釈で変動し得る。“共存的”及び“同時”という用語はこの文書では同義語として用いられる。
【００１９】
“逐次的化学放射線療法”という用語は本発明にしたがえば化学療法及び放射線療法の併用を意味し、それら療法は時間的に全くオーバーラップしないか、又は対応する化学療法の期間から計算して10％未満、より好ましくは5％未満、もっとも好ましくは1％未満オーバーラップする。本発明の逐次的化学放射線療法の設定（全くオーバーラップしない）では、放射線療法治療は、放射線療法の完了後好ましくは1−28日、より好ましくは1−21日、もっとも好ましくは7−14日で開始する。表示の値は一患者に該当する。それらは患者コホートの統計解釈で変動し得る。
本発明にしたがえば、化学放射線療法は、前記リポソーム処方物によるワクチン免疫の開始前に適用され完了する。
化学療法は、本発明にしたがえば少なくとも2サイクル、好ましくは2−8サイクル、より好ましくは2−5サイクル適用される。1サイクルは21から35日、好ましくは21−28日である。化学療法剤、好ましくは白金系薬剤の用量レジメンは、可能な患者関連及び薬剤関連諸条件並びに特性に左右される。通常では、シスプラチンは1m2及び1サイクルにつき50−120mgの範囲の用量で適用される。本発明にしたがえばカルボプラチンは一用量及びサイクルにつき500−1500mgの用量で適用し得る。
【００２０】
放射線療法は、本発明にしたがい記述のように標準的な照射によって実施され、合計40−120Gy、好ましくは少なくとも50Gy、より好ましくは50から75Gyが適用される。通常では放射線療法は分断され、1日につき1.5−3.5Gyが連続して少なくとも4日間、好ましくは5−7日間適用される。合計照射線量は本発明にしたがって21−35日以内、好ましくは28日以内に適用されるべきである。必要であるか又は好ましい場合には、3.5−15Gy、好ましくは5−10Gyのブースト線量が照射開始時又は中間の休止期に適用できる。
本発明にしたがえば、ワクチン免疫は化学放射線療法の完了後に適用される。本発明のリポペプチドを含むリポソーム処方物は、前記放射線療法の完了後7−35日、好ましくは14−28日に適用される。化学放射線療法後のワクチン免疫治療の有効性は、ワクチン免疫が84−98日以降に開始されない場合には負の影響を示さない。
ワクチン免疫は、本発明にしたがえば初期相の間には5−9日毎に、好ましくは7日毎に適用される。初期相は、開始後6−8週間後に完了する。その後は、5−7週間毎に、好ましくは6週間毎にさらに別のワクチン免疫用量が本発明にしたがって適用される。リポソーム処方物一用量の1用量分は本発明にしたがえば前記リポペプチドを500−1.200μg、好ましくは700−900μg含むはずである。
化学放射線療法ワクチン免疫治療は、免疫系を調節できる薬剤の投与を伴うことができる。例えば、比較的低用量（100−400mg/m2、好ましくは250mg/m2）のシクロホスファミドを適用することによって、患者の免疫系を活性化又は強化することができる。通常では、ワクチン免疫の開始前（原則として1から5日、好ましくは2−5日）の一用量で十分に有効であるはずである。
【実施例】
【００２１】
L-BLP25はMUC1抗原特異的癌免疫療法である。本結果報告は、III期NSCLCのための一次化学放射線療法（CRT）後に進行を認めない患者でのL-BLP25のフェーズIII START試験からもたらされる。
以下は本START試験の100％事象分析の主要結果の要旨である。全ての分析は、2012年8月8日を臨床打切りとするデータセットに基づく。
方法及びエンドポイント
本試験の設計及び目標は臨床試験プロトコル及び統計分析プラン（SAP）V2.0に記載されている。略記すれば、一次化学放射線療法（共存的又は逐次的）後に症状の安定又は他覚的応答を示した切除不能III期NSCLCの対象者を、2：1でシクロホスファミド及びL-BLP25（試験グループ）又はプラセボ（コントロールグループ）にそれぞれ二重盲検態様で無作為抽出した。無作為抽出は、病期（IIIA期又はIIIB期）、一次化学放射線療法に対する応答（症状の安定又は他覚的応答）、一次化学放射線療法のタイプ（共存的又は逐次的）及び地域（1：北アメリカ（カナダ、米国）及びオーストラリア、2：西欧、又は3：ROW（メキシコ、中央及び南アメリカ、東欧及びアジア）によって階層化した。これら階層化要件の選択目的はIII期NSCLCの予後因子と関係があった。両処置グループの対象者は、試験者の自由裁量にしたがってさらにまた最良の支援的ケアを与えられた。この試験の一次変数は生存期間であった。コントロールグループで20カ月を中央値生存と仮定し有意水準アルファ0.05（両側分析）で0.77の有意HRを検出するために、試験に90％の検出力を付与した。
プロトコルを修正して一次分析集団を改変した。前記一次分析集団は原則として治療企図（ITT）集団（n＝1513）をベースとするが、臨床試験差し止め前の6ヶ月（＝26周）の期間に無作為抽出される全対象者が予想的除外下に置かれている（n＝274）。これらの対象者は実際の生存結果にもかかわらず除外された（改変ITT又はmITT集団）。この変更の理論的根拠は、少なくとも6ヶ月の連続するL-BLP25による初期治療は臨床的に関連する効果を生み出すであろうという仮定であった。この一次分析集団及びSAP V2.0としての改変ITT（mITT）は臨床試験計画評価の同意の下にFDAの同意が得られ、MEB、MHRA、MPA及びPEI（それぞれオランダ、イギリス、スェーデン及びドイツのHA）によって許容され得ると考えられた。
【００２２】
対象者の素因
2007年1月のスクリーニング開始から2011年11月15日の補充終了までの間に、1908人の対象者がスクリーニングされ、1513人がL-BLP25能動的治療グループ（n＝1006人、66.5％）又はプラセボ治療グループ（n＝507人、33.5％）に無作為抽出された（ITT集団）。安全性集団は、L-BLP25グループの1024人及びプラセボグループの477人の合計1501人から成る。ITTと安全性集団の間の対象者12人の差異は、無作為抽出したが治療を開始しなかった対象者を反映する。留意すべきこととして、プラセボグループに無作為抽出されたがシクロホスファミド又はL-BLP25の少なくとも1回の投与を受けた安全性分析セットの24人（主要プロトコル違反）は、能動的治療グループで評価された。さらにまた、安全性分析セットのプラセボグループは、最初L-BLP25治療グループに無作為抽出され食塩水の前輸液のみを投与された1人の対象者を含む。
2007年1月から2011年11月までの1513人の患者（切除不能III期NSCLCで、CRT（白金系化学療法及び50Gy以上）後に進行を示さなかった）を、二重盲検態様でL-BLP25(806μgのリポペプチド）又はプラセボ（PBO）（疾患進行又は撤退まで皮下に毎週8ｘ続いてQ6週）に2：1で無作為抽出した。シクロホスファミド300mg/m2ｘ1又は食塩水を最初のL-BLP25/PBOの3日前に投与した。一次エンドポイントは全生存（OS）であった。
一次分析集団（n＝1239）を予想的に規定し、臨床試験差し止め前の6か月に無作為抽出される患者を除外することによって当該差し止めの説明を試みた。ベースラインの特徴についてアームを均衡させた。年齢中央値は61歳で、38.2％が病期IIIAで61.3％が病期IIIBであり、65％が共存的CRTで35％が逐次的CRTであった。OS中央値は、L-BLP25については25.6ヶ月でありPBOについては22.3ヶ月であった（HRを0.88、95％CIを0.75−1.03、p＝0.123に調整）。二次エンドポイントの無増悪期間及び症状増悪期間（time-to-symptom-progression）は結果の一貫性を支持し、すなわちHRは0.87（95％CIは0.75−1.00、p＝0.053）及び0.85（95％CIは0.73−0.98、p＝0.023）である。予め規定したサブグループの分析では、共存的CRTを受けた患者（n＝806）はOS中央値が30.8カ月（L-BLP25）に対し20.6ヶ月（PBO：HRは0.78、95％CIは0.64−0.95、p＝0.016）であり、一方、逐次的CRTではOS中央値は19.4カ月（L-BLP25）に対して24.6ヶ月（PBO：HRは1.12、95％CIは0.87−1.44、p＝0.38；相互作用p＝0.032、Cox PHモデル）であった。感受性分析は、臨床試験差し止め前の6カ月に無作為抽出された患者ではOSに利点は存在しないことが示された（HRは1.09、CIは0.75−1.56、p＝0.663）。L-BLP25は良好な許容性を有し、安全性に関する懸念は認定されず、免疫関連の有害事象の明確な証拠は存在しない。
III期NSCLCでのL-BLP25維持療法は良好な許容性を示したが、OSを有意には延長させなかった。感受性分析は臨床試験差し止めのためにより小さな治療効果を示し、中断されないより長期のL-BLP25治療が必要であることを示唆した。臨床的に意味のあるOSの延長は共存的CRTの患者のあらかじめ規定したサブグループに見られた。
L-BLP25グループの治療対象者1024人のうち6人は最初のシクロホスファミド輸液後に治療を中止し、1018人は治療を続けた。プラセボグループでは、477人の対象者のうち6人は最初の食塩水輸液の後で治療を中止し、471人はプラセボ治療を続けた。治療期間中央値は、L-BLP25グループで32.4周間でありプラセボグループでは26.6週間であった（安全性分析セット）。ワクチン免疫実施回数中央値はL-BLP25グループ及びプラセボグループでともに11であった（安全性分析セット）。
この試験の主要目標（すなわち試験集団でHRを0.77と仮定してL-BLP25治療による全生存の統計的に有意な延長を示すこと）は達成されなかった。
【００２３】
一次エンドポイントの結果−mITT集団
2016520073.tif 000004
追跡期間中央値：L-BLP25グループ39.9ヶ月、プラセボグループ37.7ヶ月
【００２４】
無作為抽出階層及びサブグループにおける全生存の結果
図のフォレストプロットは、mITT集団における予め規定したベースラインの特徴及び無作為抽出階層についての全生存の結果をそれぞれ示す。これらのベースラインの特徴及び無作為抽出階層は、NSCLC患者の生存期間における既知の又は仮定される予後の影響のためにアプリオリーに規定された。図示されたベースラインの特徴及び無作為抽出因子の各々について、95％CIを含むHR概算が示される（無作為抽出階層については単一因子としての処置を含む非階層化Coxモデルが用いられた）。HR概算は塗りつぶした円で表され、円のサイズはサブグループサンプルサイズに比例する。
ほぼ全てのサブグループで、プラセボを超えるL-BLP25の有利な効果が腺癌腫瘍組織学及び逐次的化学放射線療法を除き観察された（HR＜1）。小サブグループ（例えばアジア/太平洋諸島住民及びラテンアメリカ系/ヒスパニック系又は完全非喫煙者）で、プラセボに有利な治療効果がさらに認められたが（HR＞1）、これらのグループは有意義な解釈のためには小さすぎる。もっとも重要なサブグループは、先行の共存的化学放射線療法及び連続化学放射線療法を弁別する予想規定無作為抽出階層から成る。共全的前治療サブグループ（対象者1239人のうち806人（65％））はL-BLP25治療により正の効果を示したが（20.6ヶ月に対してmOSは30.8（調整HR 0.78、（95％CI 0.64−0.95）、p＝0.016）、逐次的前治療サブグループではL-BLP25のこの有利な効果は観察されず、さらにプラセボはより有利に思われたが、ただしHRの信頼区間はユニティーをカバーした（24.6に対してmOSは19.4（調整HR 1.12、（95％CI 0.87−1.44））。
【００２５】
先行共存的及び先行逐次的化学放射線療法を受けた対象者の無作為抽出階層における全生存（OS）の概算
2016520073.tif 000005
【００２６】
先行化学放射線療法による無増悪期間：TTPの分析を先行化学放射線療法の階層で繰り返した。先行共存的化学放射線療法を受けた対象者の階層では、0.85のHRが観察された（（95％CI 0.71−1.02）、p＝0.078は多様性のために調整されない）。対照的に、先行逐次的化学放射線療法を受けた対象者では、L-BLP25の有利な治療効果はより不明瞭であった（（95％CI 0.72−1.15）、p＝0.437は多様性のために調整されない）。これらの観察は全生存についての観察と一致した。
【００２７】
先行共存的及び先行逐次的化学放射線療法を受けた対象者の無作為抽出階層における無増悪期間（TTP）の概算
2016520073.tif 000006
【００２８】
共存的/同時（conc）化学放射線療法と逐次的（seq）化学放射線療法のこれら2つの重要な無作為抽出階層を対比し、全分析を事後分析の枠内で繰り返した。共存階層で十分なサイズを有する予め規定した全サブグループで示したように、L-BLP25治療に有利な利点が観察された。連続階層の予め規定したサブグループの結果はより不均質であるように見えた。重要なことには、連続サブグループ中の女性であるか又は腺癌を有する対象者では、プラセボに有利なHRが逐次的化学放射線療法のサブグループで観察された。これらのサブグループの対象者に対する有害な作用は排除できず、影響を受ける対象者には通知し再度同意を得た。
【００２９】
結論
1513人の対象者をL-BLP25又はプラセボ治療グループにそれぞれ2：1で無作為抽出し、そのうちの1239人を一次分析集団（mITT）とみなした。mITT集団では対象者の6.0％が主要なプロトコル偏差を有していた。
全ての主要なベースライン及び疾患の特徴について、治療グループ間で無作為抽出階層全体において良好に均衡がとれていた。mITT集団の全生存期間の一次分析では、705事象が考慮された。mITT集団の追跡期間中央値は、L-BLP25及びプラセボグループでそれぞれ39.9及び37.7ヶ月であった。
階層化Cox PHモデルのHRadj 0.88及びL-BLP25に有利な全生存についての多様性調整両側p値0.123を用いても、この中心的なフェーズIII臨床試験はその主要目標に達しなかった。この多様性調整HRは、プラセボと比較してL-BLP25下における死亡リスクの12％低下を意味する。全生存期間中央値はL-BLP25グループで25.6ヶ月さらにプラセボグループで22.3ヶ月であった。治療は531人の対象者で一時的に停止され、そのうちの351人はこの臨床試験差し止めの解除後に治療を再開され平均治療一時停止はおよそ5ヶ月（152.7日）であった。
臨床試験差し止めの影響を判定するための予め規定した感受性分析は、mITTと比較したときITTのユニティーに近いより高いHR及び一次分析集団から除外された対象者のサブグループ（ITT−mITT）で1を超えるHRを示した。mITTで適用される原理と同様な種々の除外ウィンドーを用いるさらに別の事後感受性分析は、HRが、より多くの対象者を除外するより広い期間ウィンドーにより（ここでは治療は臨床試験差し止めによって一時停止された）L-BLP25に有利に改善することを示した。これは、臨床試験差し止め後に補充された対象者の分析とのみ一致した（前記はまたmITTの結果と比較してより有利な治療利点を示した（n＝331、HR 0.83（95％CI 0.58-1.19）））。これらの集団で認められる生存に関する結果は、長期間の曝露の間に連続的で中断されないL-BLP25治療が臨床治療効果を付与するために重要であるという仮定と一致する。さらにまた、これらの結果は、この試験でのL-BLP25の治療効果は、この除外による一次分析集団の改変は臨床試験差し止め中の治療の欠如を十分には代償していない可能性があるために過小評価されている可能性があるという見解を支持しているように思われる。すなわち、潜在的治療効果の劣化は、除外集団のためだけではなく、L-BLP25の後期治療時の臨床試験差し止め中に治療が中断された他の対象者の集団のためであると仮定することができる。
無作為抽出階層及び他の予め規定したサブセットによるサブグループ分析は、以前に共存的化学放射線療法で治療された対象者でL-BLP25に有利な治療利点を示したが、一方、逐次的に前治療された対象者では、より長い生存期間を示す傾向がプラセボグループで観察された。詳述すれば、以前に共存的化学放射線療法で治療された対象者のサブグループでは、95％CIが0.64−0.95である0.78のHRが観察された（n＝1239のうちの806、mOSは20.6に対して30.8カ月、p＝0.016（両側分析））。対照的に、先行逐次的化学放射線療法を受けた対象者のサブグループは1.12のHR（95％CI 0.64−0.95,n＝1239のうちの433、mOSは24.6に対して19.4カ月、p＝0.38（両側分析））を示した。重要なことに、共存的に前治療された対象者のサブグループについては、この階層内のさらに別のサブグループの分析は、L-BLP25治療に有利な同様な効果を明らかにした。対照的に、逐次階層の予め規定されたサブグループの結果はより不均質であることが認められた。
二次エンドポイントは1.0未満のHRを示した（mTTSPはそれぞれ14.2ヶ月対11.4ヶ月、HR 0.85、p＝0.023（両側分析）、（95％CI 0.73−0.98）；TTPはそれぞれ10.0ヶ月対8.4ヶ月、HR 0.87、p＝0.053（両側分析）、（95％CI 0.75−1.00）；及びPFSは9.6ヶ月対7.7ヶ月、HR 0.87、p＝0.053（両側分析）、（95％CI 0.76−0.990））。一次エンドポイントのサブグループ分析と同様に、先行共存的化学放射線療法を受けた対象者は、TTSP及びTTPでL-BLP25に有利な治療効果の傾向を示し、前記傾向は逐次階層における傾向より強かった。
このフェーズIII試験の安全性データによってL-BLP25の正の安全性プロフィールが確認される。治療群間でAE頻度における関連する相違はなかった。留意すべきことに、潜在的免疫関連疾患又は事象は、両治療グループで同様な頻度で発生した。致死的なSAE及びAEの全頻度はプラセボグループでより高かった。試験治療の永久的停止に至るAEの頻度に治療グループ間で違いはなかった。
統計的に有意ではないが、全一次分析集団でL-BLP25に有利な治療効果が一次及び二次エンドポイント（それぞれOS、TTSP、TTP）で観察された。この観察された治療効果は、先行共存的化学放射線療法の階層内の対象者でより強かった。このサブグループで観察される効果は臨床的には意義があったHR 0.78（95％CI 0.64−0.95）、mOSは30.8対20.6ヶ月、p＝0.016）。そのような効果は、先行逐次的化学放射線療法を受けた対象者のサブグループでは観察されなかった（HR＞1）。感受性分析は、共存的階層でL-BLP25について観察された治療利点は2010年の試験の臨床試験差し止めの影響のために過小評価の可能性があるという可能性を支持する。
結論すれば、本適応において更なる臨床開発のための予備的な利益対リスク評価は依然として肯定的である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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