(57)【要約】  式（Ｉ）の新規の結晶形態又はアモルファス及びそれらの調製方法が本発明に開示され、神事の結晶形態は、実質的に純粋な形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ又は形態ＩＶである。本明細書に開示する新規の結晶形態は、良好な溶解率、低い吸湿性を有し得、かつ高温下（６０℃）、高相対湿度（ＲＨが９０％±５％）、及び／又は光の下（４５００＋／−５００Ｌｕｘ）で安定であり得、それらは、保存に有利であり、薬物安定性の要件を満たし、それゆえ式（Ｉ）の化合物を製剤の調製に適し、かつ高い生体利用効率を有するものにさせる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態であって、前記結晶形態は、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ又は形態ＩＶである前記結晶形態。
【化１】
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【請求項２】
前記結晶形態は、結晶形態Ｉであり、結晶形態Ｉは、２シータで約２５．４７、１７．６９及び２７．２３度に１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶形態。
【請求項３】
形態Ｉは、２シータで約２５．４７、１７．６９、２７．２３、８．９９、６．６８、１４．２４、２０．２７及び１９．６７度に１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶形態。
【請求項４】
形態Ｉは、２シータで約２５．４７、１７．６９、２７．２３、８．９９、６．６８、１４．２４、２０．２７、１９．６７、２０．９５、３０．７６及び２０．５７度に１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶得形態。
【請求項５】
形態Ｉは、実質的に図１に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶形態。
【請求項６】
前記結晶形態は、結晶形態ＩＩであり、形態ＩＩは、２シータで約２５．４０、１３．８６、１７．２１及び２２．７１度に１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶形態。
【請求項７】
形態ＩＩは、２シータで約２５．４０、１３．８６、１７．２１、２２．７１、１１．１３、１２．５６、２４．８９及び２２．４７度に１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶形態。
【請求項８】
形態ＩＩは、２シータで約２５．４０、１３．８６、１７．２１、２２．７１、１１．１３、１２．５６、２４．８９、２２．４７、２６．０４及び２９．９２度に１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶形態。
【請求項９】
形態ＩＩは、実質的に図３に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶形態。
【請求項１０】
前記結晶形態は、結晶形態ＩＩＩであり、形態ＩＩＩは、２シータで約２５．４４、１３．８８、１７．２３、及び１５．１４度に１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶形態。
【請求項１１】
形態ＩＩＩは、２シータで約２５．４４、１３．８８、１７．２３、１５．１４、２２．７５、１２．６０、１１．１７、９．０２、１７．６６、２２．５２、２４．９４、１７.５３及び６．６８度に１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶形態。
【請求項１２】
形態ＩＩＩは、実質的に図５に示した粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶形態。
【請求項１３】
前記結晶形態は、結晶形態ＩＶであり、形態ＩＶは、
２シータで約２０．０１、２７．０３、８．２１度に１つ以上のピーク、又は
２シータで約２０．０１、２７．０３、８．２１、１８．１５及び２７．３８度に１つ以上のピーク、又は
２シータで約２０．０１、２７．０３、８．２１、１８．１５、２７．３８、１９．２２、２６．３４、２９.３８、８．５７、１４．４５及び７．１５度に１つ以上のピーク
を含む粉末Ｘ線回折パターン、又は
実質的に図７に示した粉末Ｘ線回折パターン、又は
それらの組合せ
を有する請求項１に記載の式（Ｉ）の結晶形態。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物の何れかの固体形態を良溶媒に溶解して溶液を作ることと、前記溶媒の温度を下げるか、又は溶媒の一部を取り除くか、又は前記溶液に逆溶剤を加えることによって結晶を形成することと、結晶を回収することとを含む、請求項１から請求項１３までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の結晶形態を調製するための方法。
【請求項１５】
前記溶液の温度を、約−１０℃〜約４０℃に低下させる請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記結晶を室温で形成する請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒の一部を取り除く方法は、蒸留又は蒸発又はそれらの何れかの組み合わせを含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記取り除かれる溶媒の量は、前記溶液の総体積に対して約２０％から約９０％までである請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記取り除かれる溶媒の量は、前記溶液の総体積に対して約３０％である請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物を室温で良溶媒に溶解して溶液を作ることと、前記溶液を逆溶剤に加えること又は逆溶剤を前記溶液に加えることによって結晶を形成することを含む、請求項１から請求項１３までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の結晶形態を調製するための方法。
【請求項２１】
前記良溶媒又は前記逆溶剤は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、アルカン溶媒、ニトリル溶媒及びそれらの何れかの組み合わせから選択される請求項１４から請求項２０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロピレングリコール、１，１，１−トリクロロ−２−メチルプロパン−２−オール及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、前記エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４−ジオキサン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、前記ケトン溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ペンタノン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、前記エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、前記アルカン溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘプタン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、前記芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、前記ニトリル溶媒は、アセトニトリル、マロノニトリル及びそれらの何れかの組み合わせから選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記良溶媒又は逆溶剤は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル及び１，４−ジオキサンのうちの一種以上から選択される請求項１４から請求項２０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記良溶媒又は逆溶剤は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、アセトン、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、エチレングリコール、エチレンＤＭＦ、エチレンＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、アセトニトリル、酢酸イソプロピル及びｎ−ブタノンのうちの一種以上から選択される請求項１４から請求項２０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉを調製するための方法が、
７０℃から９０℃までの温度を有する式（Ｉ）の化合物のＤＭＳＯ溶液を７０℃から９０℃までの温度を有する水にゆっくりと添加すること、
前記溶液が全て添加された後、温度を２５℃以下まで低下させ、前記溶液を１時間から２４時間までの間撹拌すること
を含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩＩを調製するための方法が、
式（Ｉ）の化合物をエタノールに添加すること、
その混合物を約５０℃から溶媒の還流温度までの温度に加熱して、溶液を作ること、
前記溶液をゆっくりと室温まで冷却すること、
前記溶液を約１時間から３００時間までに亘って撹拌し、結晶を回収すること
を含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩＩＩを調製するための方法が、
式（Ｉ）の化合物を１，４−ジオキサンと混合すること、
得られた混合物を固体が完全に溶解するまで加熱還流及び撹拌して、溶液を形成すること、
前記溶液を室温までゆっくりと冷却すること、
前記溶液を約１時間から３００時間までに亘って撹拌し、及び結晶を回収すること
を含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩＶが形成され得、ここで、前記良溶媒は、ブタノンである請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物のアモルファス形態であって、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図９示されている前記形態。
【請求項３０】
治療有効量の請求項１から請求項１３までのいずれか１項又は請求項２９に記載の結晶形態の式（Ｉ）の化合物、及び一種以上の薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
患者における心血管疾患、高血圧症、血栓塞栓性疾患、局所貧血及び性機能不全の治療に用いるための、請求項１〜１３のいずれか１項、請求項２９又は請求項３０に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態、アモルファス、又は医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、参照によりその全体が本明細書に援用される２０１３年１０月１７日に中華人民共和国国家知識産権局に出願された中国特許出願第２０１３１０４８７４９３．１号の優先権と利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本開示は、医薬の分野に関連し、具体的には本開示は、ピラゾロピリジン化合物の新規の結晶形態又はアモルファスに関連し、より具体的には本開示は、新規の結晶形態又はアモルファスの｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝Ｎ−メチルカルバミン酸メチルに関する。
【０００３】
発明の背景
｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝Ｎ−メチルカルバミン酸メチルとしても知られるリオシグアトは、式（Ｉ）を有する。リオシグアトは、グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のアゴニストの新しいクラスの一番目であり、肺高血圧症及び慢性閉塞性肺高血圧症の治療において、ｓＧＣを直接に活性化し、かつ低いＮＯ感受性のレベルを高める。
【化１】
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【０００４】
多くの医薬品は、異なる結晶形態で存在し得、それらは、外観、溶解性、融点、溶解率、生体利用効率、安定性、及び有効性等において互いに有意な違いを有し得る。従って、医薬品の開発においては、異なる結晶形態の状態を熟慮することがとても重要である。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、米国特許第７１７３０３７号によって最初に開示され、そこにおいて例８は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を開示しており、そこにおいて結晶形態の式（Ｉ）の化合物は、メタノールからの再結晶によって得られている。米国特許出願公開第２０１１０１３０４１０号は、式（Ｉ）の化合物のＤＭＳＯ溶媒和物を開示した。しかしながら、上述の参照文献が、ＸＲＰＤ，ＤＳ，ＩＲ等及び製剤におけるそれらの溶解、安定挙動によって、多形体を十分に特徴づけていないので、我々は、式（Ｉ）の結晶形態を決定することができていない。
【０００６】
それゆえ、式（Ｉ）、すなわち｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝Ｎ−メチルカルバミン酸メチルの結晶挙動は、製剤の基準を満たすために、所望の結晶形態を得るべくよく研究される必要がある。
【０００７】
発明の概略
一つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物の新規の結晶形態が提供される。
【化２】
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【０００８】
薬剤化合物の結晶形態は、融点、化学反応性、全溶解性、溶解率、光学的及び力学的性質、蒸気圧並びに密度を含む、異なる化学的及び物理的性質を有し得る。それらの性質は、医薬化合物及び医薬品を処理及び／又は製造する能力に対して、並びに医薬品の安定性、溶解及び生物学的利用能に対して直接的な影響を与え得る。それゆえ、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬品の品質、安全性、及び効能に影響し得る。
【０００９】
本開示の実施形態によれば、本発明者らは式（Ｉ）の化合物が多形体で存在し得るかどうか研究している。意外なことに、発明者は、式（Ｉ）の化合物が形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ及び形態ＩＶを含む多くの新規の結晶形態で存在し得ることを見出した。
【００１０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、結晶形態Ｉである。幾つかの実施形態において、形態Ｉは、２シータで約２５．４７、１７．６９及び２７．２３度に１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｉは、２シータで約２５．４７、１７．６９、２７．２３、８．９９、６．６８、１４．２４、２０．２７及び１９．６７度に１つ以上のピークを含むＸＲＰＤを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｉは、２シータで約２５．４７、１７．６９、２７．２３、８．９９、６．６８、１４．２４、２０．２７、１９．６７、２０．９５、３０．７６及び２０．５７度に１つ以上のピークを含むＸＲＰＤを有する。幾つかの実施形態において、形態Ｉは、実質的に図１に示したＸＲＰＤを有し、ここで、２シータで約２５．４７度におけるピークは、ＸＲＰＤにおける最も強いピークに対して少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％又は少なくとも約１００％の相対強度を有する。
【００１１】
幾つかの実施形態において、ある実施形態において形態Ｉが約２６８．９５℃での吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有するように、形態Ｉの性質は、公知の技術を用いて検出、定量、分類及び特徴づけられ得る。ある実施形態において、形態Ｉは、実質的に図２に記載されたＤＳＣ曲線を有する。
【００１２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、結晶形態ＩＩである。幾つかの実施形態において、形態ＩＩは、２シータで約２５．４０、１３．８６、１７．２１及び２２．７１度に１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、２シータで約２５．４０、１３．８６、１７．２１、２２．７１、１１．１３、１２．５６、２４．８９及び２２．４７度に１つ以上のピークを含むＸＲＰＤを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、２シータで約２５．４０、１３．８６、１７．２１、２２．７１、１１．１３、１２．５６、２４．８９、２２．４７、２６．０４及び２９．９２度に１つ以上のピークを含むＸＲＰＤを有する。幾つかの実施形態において、形態ＩＩは、実質的に図３に示したＸＲＰＤを有し、ここで、２シータで約２５．４０度におけるピークは、ＸＲＰＤにおける最も強いピークに対して少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％又は少なくとも約１００％の相対強度を有する。
【００１３】
幾つかの実施形態において、ある実施形態において形態ＩＩが約２６８．４５℃での吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有するように、形態ＩＩの性質は、公知の技術を用いて検出、定量、分類及び特徴づけられ得る。ある実施形態において、形態ＩＩは、実質的に図４に記載されたＤＳＣ曲線を有する。
【００１４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、結晶形態ＩＩＩである。幾つかの実施形態において、形態ＩＩＩは、２シータで約２５．４４、１３．８８、１７．２３、１５．１４度に１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、２シータで約２５．４４、１３．８８、１７．２３、１５．１４、２２．７５、１２．６０、１１．１７、９．０２、１７．６６、２２．５２、２４．９４、１７.５３及び６．６８度に１つ以上のピークを含むＸＲＰＤを有する。幾つかの実施形態において、形態ＩＩＩは、実質的に図５に示したＸＲＰＤを有し、また、２シータで約２５．４４度におけるピークは、ＸＲＰＤにおける最も強いピークに対して少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％又は少なくとも約１００％の相対強度を有する。
【００１５】
幾つかの実施形態において、ある実施形態において形態ＩＩＩが約２６７．８０℃での吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有するように、形態ＩＩＩの性質は、公知の技術を用いて検出、定量、分類及び特徴づけられ得る。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、実質的に図６に記載されたＤＳＣ曲線を有する。
【００１６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、結晶形態ＩＶである。幾つかの実施形態において、形態ＩＶは、２シータで約２０．０１、２７．０３、８．２１度に１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、２シータで約２０．０１、２７．０３、８．２１、１８．１５及び２７．３８度に１つ以上のピークを含むＸＲＰＤを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、２シータで約２０．０１、２７．０３、８．２１、１８．１５、２７．３８、１９．２２、２６．３４、２９.３８、８．５７、１４．４５及び７．１５度に１つ以上のピークを含むＸＲＰＤを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、実質的に図７に示したＸＲＰＤを有し、ここで、２シータで２０．０１度におけるピークは、ＸＲＰＤにおける最も強いピークに対して少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％又は少なくとも約１００％の相対強度を有する。
【００１７】
幾つかの実施形態において、形態ＩＶが約２６６．８８℃での吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有するある実施形態におけるように、形態（ＩＶ）の性質は、公知の技術を用いて検出、定量、分類及び特徴づけられ得る。ある実施形態において、形態ＩＶは、実質的に図８に記載されたＤＳＣ曲線を有する。
【００１８】
本開示は、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の固体形態の何れか１つが、他の何れかの固体形態又はそれらの混合物の存在下で存在し得ることを企図している。したがって、一つの実施形態において、本発明は、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物の結晶形態、液晶形態又はアモルファス形態を提供し、ここで、結晶、液晶又はアモルファス形態は、他の何れかの式（Ｉ）の化合物の物理的形態を重量で、９５％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、３％未満又は１％未満含む固体形態として存在する。一つの実施形態における例は、上述の粉末Ｘ線回折パターン、ラマンスペクトル、ＩＲスペクトル及び／又はＮＭＲスペクトルの何れか１つを有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含む式（Ｉ）の化合物の固体形態であり、ここで、前記固体形態は、他の何れかの式（Ｉ）の化合物の物理的形態を重量で、９５％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、３％未満又は１％未満含む。
【００１９】
本明細書には、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ又は形態ＩＶを含む式（Ｉ）の化合物の新規の結晶形態が提供される。本明細書に開示する結晶形態は、良好な溶解率、低い吸湿性を有し得、かつ高温下（６０℃）、高相対湿度（ＲＨが９０％±５％）、及び／又は光の下（４５００＋／−５００Ｌｕｘ）で安定であり得、それらは、保存に有利であり、薬物安定性の要件を満たし、それゆえ式（Ｉ）の化合物を製剤の調製に適し、かつ高い生体利用効率を有するものにさせる。
【００２０】
また、本明細書には、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩからＩＶまでを調製する方法が開示され、その方法は、式（Ｉ）の化合物の何れかの固体形態を良溶媒に溶解して溶液を作ることと、前記溶媒の温度を下げること或いは溶媒の一部を取り除くか又は前記溶液に逆溶剤を加えることによって結晶を形成することと、結晶を回収することとを含む。
【００２１】
幾つかの実施形態において、本化合物の固体形態は、アモルファス形態又は米国特許出願公開第２０１１０１３０４１０号によって開示されたＤＭＳＯ溶媒和物である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、中国特許出願第２０１３１０４８７４９３．１号に開示されている方法に従って調製される。
【００２２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を良溶媒で溶解することは、撹拌、加熱還流、超音波処理又は振盪或いはそれらの何れかの組み合わせのような当業者に知られた方法により促進され得る。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、反応混合物を撹拌し、還流させるために加熱することによって溶解される。
【００２３】
幾つかの実施形態において、溶液の温度は、約−１０℃〜約４０℃に低下される。結晶化のための温度は、約−１０℃から約４０℃までである。ある実施形態において、結晶は、室温で形成される。
【００２４】
幾つかの実施形態において、溶媒の一部を取り除く方法は、蒸留（常圧若しくは減圧蒸留）又は蒸発或いはそれらの何れかの組み合わせを含み、取り除かれる溶媒の量は、前記溶液の総体積に対して約２０％から約９０％までである。ある実施形態において、取り除かれる溶媒の量は、前記溶液の総体積に対して約３０％である。
【００２５】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、式（Ｉ）の化合物を室温で良溶媒に溶解して溶液を作ることと、前記溶液を逆溶剤に加えること又は逆溶剤を前記溶液に加えることによって結晶を形成することとによって調製され得る。
【００２６】
逆溶剤における式（Ｉ）の化合物の溶解性は、良溶媒におけるよりも低く、その溶解性の違いは良溶媒における溶解性を基準として約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％又は約８０％である。それゆえ、本明細書に記載されている用語「逆溶剤」は「良溶媒」に対して相対的であり、逆溶剤は極性又は非極性の溶媒であり得る。
【００２７】
幾つかの実施形態において、結晶形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ又は形態ＩＶのような式（Ｉ）の化合物の特定の結晶形態を促進するために足る量の種結晶が添加される。種結晶は、小さな単結晶を意味し、それから、ある実施形態においては、同じ又は異なる結晶形態のより大結晶が成長し、小さな単結晶及びより大結晶は同じ固体形態である。幾つかの実施形態においては、小さな単結晶及びより大きな結晶は異なる固体形態である。
【００２８】
結晶は、真空濾過、重力濾過、吸引濾過又はそれらの組み合わせによって単離及び／又は精製され得る。単離された結晶は、幾らかの母液を伴い得る。それゆえ、単離された結晶は適切な溶媒で更に洗浄された後、乾燥され得る。ある実施形態においては、単離された結晶は結晶溶媒又は水で洗浄される。
【００２９】
良溶媒又は逆溶剤は一種以上の極性溶媒、一種以上の非極性溶媒又はそれらの何れかの組み合わせであり得、良溶媒又は逆溶剤はジメチルホルムアミド（ＤＮＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、水、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、アルカン溶媒、ニトリル溶媒及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロピレングリコール、１，１，１−トリクロロ−２−メチルプロパン−２−オール及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４−ジオキサン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され、ケトン溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ペンタノン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され得、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル及びそれらの何れかの組み合わせから選択され得、アルカン溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘプタン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され得、芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン及びそれらの何れかの組み合わせから選択され得、ニトリル溶媒は、アセトニトリル、マロノニトリル及びそれらの何れかの組み合わせから選択され得る。
【００３０】
幾つかの実施形態において、良溶媒又は逆溶剤は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサンのうちの一種以上から選択される。
【００３１】
幾つかの実施形態において、良溶媒又は逆溶剤は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、アセトン、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、エチレングリコール、エチレンＤＭＦ、エチレンＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、アセトニトリル、酢酸イソプロピル及びｎ−ブタノンのうちの一種以上から選択される。
【００３２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉは、良溶媒から形成され、ここで、良溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、ＴＨＦ、エチレングリコール、１，４−ジオキサン、塩化メチレンのうちの一種以上から選択される。
【００３３】
幾つかの他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉが形成され得、良溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯから選択される一方、逆溶剤は、Ｈ２Ｏ、酢酸エチル又はエタノールから選択される。
【００３４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩＩが形成され得、良溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール又はｔｅｒｔ−ブタノールのうちの一種以上から選択される。
【００３５】
幾つかの他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩＩが形成され得、ここで、良溶媒は、ＤＭＳＯである一方、逆溶剤は、Ｈ２Ｏである。
【００３６】
幾つかの実施形態において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉを調製する方法が提供され、それは、７０℃から９０℃までの温度の式（Ｉ）の化合物のＤＭＳＯ溶液を７０℃から９０℃までの温度の水にゆっくりと添加し、前記溶液が全て添加された後、温度を２５℃以下まで低下させ、１時間から２４時間までの間撹拌することを含む。
【００３７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩＩＩが形成され得、良溶媒は、ｎ−プロパノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル又は酢酸イソプロピルのうちの一種以上から選択される。
【００３８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩＩＩが形成され得、良溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ又はＤＭＦである一方、逆溶剤は、Ｈ２Ｏ、エタノール及びそれらの何れかの組み合わせである。
【００３９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩＶが形成され得、良溶媒はブタノンである。
【００４０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物をエタノールに添加すること、その混合物を約５０℃から溶媒系の還流温度までの温度に加熱して、溶液を作ること、溶液を冷却し、溶媒の一部を取り除き結晶を形成すること、得られた溶液を室温で約０．５時間から３６時間までの間撹拌すること、及び結晶を回収することを含んで、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉが形成され得る。
【００４１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物をエタノールに添加すること、その混合物を約５０℃から溶媒の還流温度までの温度に加熱して、溶液を作ること、その溶液をゆっくりと室温まで冷却し、かつ溶液を密封すること、ついで、得られた溶液を約１時間から３００時間までに亘って撹拌すること、及び結晶を回収することを含んで、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩＩが形成され得る。
【００４２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を１，４−ジオキサンと混合すること、その混合物を１０１℃の温度で加熱して、溶液を作ること、室温まで冷却し、かつ開放系で撹拌し、しばらくの間自然に蒸発させた後、得られた溶液を密閉し、約１時間から３００時間までに亘って撹拌すること、及び結晶を回収することを含んで、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉが形成され得る。
【００４３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を１，４−ジオキサンと混合すること、その混合物を固体が完全に溶解するまで加熱及び撹拌して還流させて、溶液を形成すること、その溶液を室温までゆっくりと冷却し、溶液を密閉すること、溶液を約１時間から３００時間までに亘って撹拌すること、及び結晶を回収することを含んで、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩＩＩが形成され得る。
【００４４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物とエチレングリコールとの混合物を反応フラスコに加えること、当該混合物を固体が完全に溶解するまで約１４０℃まで加熱及び撹拌し溶液を作製すること、当該溶液を室温まで冷却し、開放系で撹拌し、しばらくの間自然に蒸発させた後、当該溶液を密閉し、当該溶液を約１時間から３００時間までに亘って撹拌すること、及び結晶を回収することを含んで、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉが形成され得る。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物とエチレングリコールとの混合物を反応フラスコに加えること、その混合物を固体が完全に溶解するまで約１４０℃まで加熱及び撹拌して、溶液を作ること、ついで溶液を室温までゆっくりと冷却し、溶液を密閉し、約１時間から３００時間までの間撹拌すること、及び結晶を回収することを含んで、式（Ｉ）の化合物の結晶形態ＩＩが形成され得る。
【００４６】
本明細書の結晶形態の式（Ｉ）の化合物の製法に従うと、何れかの式（Ｉ）の形態を他の期待される結晶形態の式（Ｉ）の化合物に変換することによって、実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ及び形態ＩＶが調製され得る。
【００４７】
本明細書の結晶形態の式（Ｉ）の化合物の製法は、簡単であり、無理のないものであり、ＧＭＰの要件を満たし、及び工業化に適している。
【００４８】
本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物のアモルファスは、実質的に純粋であり、粉末Ｘ線回折パターンは、図９に示すように描写される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物のアモルファスは、噴霧乾燥によって調製される。
【００４９】
本明細書において使用される場合、用語「噴霧乾燥」は、一般に液体を微小な小滴に分散（霧化）させること及びその混合物から急速に溶媒を取り除くことを含む方法を言う。
【００５０】
本明細書に開示される新規の結晶形態及又はアモルファスの式（Ｉ）の化合物を含む製剤は、患者における心血管疾患、高血圧症、血栓塞栓性疾患、局所貧血及び性機能不全の治療に用いられ得る。
【００５１】
本明細書に開示される新規の結晶形態又はアモルファスの式（Ｉ）の化合物は、患者における心血管疾患、高血圧症、血栓塞栓性疾患、局所貧血及び性機能不全の治療に用いられ得る。
【００５２】
本明細書では、患者における心血管疾患、高血圧症、血栓塞栓性疾患、局所貧血及び性機能不全の治療に用いられる薬剤における結晶形態又はアモルファスの式（Ｉ）の化合物の使用方法も提供される。
【００５３】
本明細書では、治療有効量の結晶形態の式（Ｉ）の化合物及び一種以上の薬学的に許容され得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物も提供され、前記結晶形態は、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶである。
【００５４】
本明細書では、薬学的に許容され得る担体及び治療有効量のアモルファスの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供される。
【００５５】
本明細書に開示される医薬組成物は、錠剤、カプセル錠（各カプセル錠全てが持続性放出又は持効性放出の製剤を含む）、丸薬、粉末、チンキ剤、解膠剤、シロップ剤又は乳化剤のような投薬形態に圧縮されることによって投与され得る。静脈（輸液）、腹腔内、皮下、筋肉内へ投与され得る。
【００５６】
本明細書で用いられる投薬形態は当業者により知られているであろう。投薬形態は、単独で投与され得、通常は投薬方法及び標準的な薬局業務に従って選択される薬学的担体と一緒に投薬され得る。一般に、担体（微結晶セルロースなど）、溶媒（ポリエチレングリコールなど）、乳化剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）、分散剤（ポリビニルピロリドンなど）、合成及び天然バイオポリマー（アルブミンなど）、安定剤（抗酸化剤のアスコルビン酸など）、着色剤（無機顔料の酸化鉄など）若しくは矯正剤及び／又は矯味剤を含む適切な非毒性で不活性の医薬賦形剤を使用することによって達成される。幾つかの適切な事例において、活性成分の式（Ｉ）の化合物はマイクロカプセル化された形態の本明細書に開示されている一種以上の担体中に存在し得る。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的有効量は、当該医薬組成物の総重量に基づいて約０．１％〜約９９．５％までであり、幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の質量分率は、それの製剤の約０．５％から約９５％までであり得る。
【００５８】
幾つかの実施形態において、本発明の結晶形態の式（Ｉ）の化合物に加えて、幾つかの他の有効成分も、上述した製剤に含まれ得る。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
本開示の実施形態のこれら及び他の側面及び利点は、添付された図面を参照しての以下の記載から明確となり、また、より容易に理解されるであろう。添付された図面において：
【図１】図１は、本開示の一例に従う結晶形態Ｉの式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【図２】図２は、本開示の一例に従う結晶形態Ｉの式（Ｉ）の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図３】図３は、本開示の一例に従う結晶形態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【図４】図４は、本開示の一例に従う結晶形態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図５】図５は、本開示の一例に従う結晶形態ＩＩＩの式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【図６】図６は、本開示の一例に従う結晶形態ＩＩＩの式（Ｉ）の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図７】図７は、本開示の一例に従う結晶形態ＩＶの式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【図８】図８は、本開示の一例に従う結晶形態ＩＶの式（Ｉ）の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図９】図９は、本開示の一例に従うアモルファスの式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【００６０】
発明の詳細な説明
本発明を詳細に説明する前に、この発明は、具体的に例示された方法に限定されるものではなく、当然様々であり得ることが理解されるべきである。また、本明細書で用いられる用語は本発明の個々の実施形態を説明する目的のためのみのものであり、限定するものであることは意図しておらず、それは、添付の特許請求の範囲のみによって限定されるものであることも理解されるべきである。
【００６１】
本明細書で引用する全ての刊行物、特許及び特許出願は、上述したものであっても又は後述するものであっても、参照によってその全てが本明細書に含まれる。しかしながら、本明細書で言及される刊行物は、プロトコール、並びに刊行物で報告された本発明に関連して用いられ得る試薬を説明し及び開示する目的で引用される。本明細書の何れも、本発明に、先行文献による開示に先行する権利が無いということを承認するものとして解釈されない。
【００６２】
定義
特に明記しなければ、以下の定義は本開示の全体に亘って用いられ得る。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、用語「式（Ｉ）の化合物」は、｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝Ｎ−メチルカルバミン酸メチルという化学名を有する化合物をいう。
【００６４】
本明細書で用いられる場合、用語「結晶形態」は、固体の化合物の存在形態、特にイオン、原子又は分子組成の多様なパラメータ集積物、対称性及び化合物の結晶格子における固有の秩序を有する配列をいう。
【００６５】
本明細書で用いられる場合、用語「アモルファス」は、化合物の粒子（イオン、原子又は分子）の三次元空間における秩序のない配列をいう。
【００６６】
本明細書で用いられる場合、図面に「実質的に示されている」粉末Ｘ線回折パターンは、図に示されたピークの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％を有する粉末Ｘ線回折パターンをいう。
【００６７】
本明細書で用いられる場合、用語「相対強度」は、１００％とみなされる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける最も強いピークの強度に対するピークの強度をいう。
【００６８】
本明細書で用いられる場合、用語「良溶媒」は、その中で式（Ｉ）の化合物が、１ｇ／Ｌを超える、２ｇ／Ｌ溶媒を超える、３ｇ／Ｌ溶媒を超える、４ｇ／Ｌ溶媒を超える、５ｇ／Ｌ溶媒を超える、６ｇ／Ｌを超える、７ｇ／Ｌを超える、８ｇ／Ｌを超える、９ｇ／Ｌ溶媒を超える、１０ｇ／Ｌ溶媒を超える、１５ｇ／Ｌ溶媒を超える、２０ｇ／Ｌ溶媒を超える、３０ｇ／Ｌ溶媒を超える、４０ｇ／Ｌ溶媒を超える、５０ｇ／Ｌ溶媒を超える、６０ｇ／Ｌ溶媒を超える、７０ｇ／Ｌ溶媒を超える、８０ｇ／Ｌ溶媒を超える、又は１００ｇ／Ｌ溶媒を超える溶解度を有する溶媒をいう。幾つかの実施形態において、良溶媒中での式（Ｉ）の化合物の溶解度は、逆溶剤中の式（Ｉ）の化合物の溶解度よりも大きい。ある実施形態において、良溶媒及び逆溶剤の間の溶解度の差は、良溶媒における溶解度に基づいて約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％である。幾つかの実施形態において、良溶媒における溶解度は、逆溶剤におけるよりも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％高い。
【００６９】
本明細書で用いられる場合、用語「逆溶剤」は、過飽和及び／又は結晶化を促進し得る溶媒をいう。幾つかの実施形態において、逆溶剤中の式（Ｉ）の化合物の溶解度は、０．００１ｇ／Ｌ逆溶剤未満、０．０１ｇ／Ｌ逆溶剤未満、０．１ｇ／Ｌ逆溶剤未満、０．２ｇ／Ｌ逆溶剤未満、０．３ｇ／Ｌ逆溶剤未満、０．４ｇ／Ｌ逆溶剤未満、０．５ｇ／Ｌ逆溶剤未満、０．６ｇ／Ｌ逆溶剤未満、０．８ｇ／Ｌ逆溶剤未満、１ｇ／Ｌ逆溶剤未満、２ｇ／Ｌ逆溶剤未満、３ｇ／Ｌ逆溶剤未満、４ｇ／Ｌ逆溶剤未満、５ｇ／Ｌ逆溶剤未満、６ｇ／Ｌ逆溶剤未満、７ｇ／Ｌ逆溶剤未満、８ｇ／Ｌ逆溶剤未満、９ｇ／Ｌ逆溶剤未満、又は１０ｇ／Ｌ逆溶剤未満である。
【００７０】
本明細書で用いられる場合、用語「室温」は、約１８℃から約３５℃までの温度又は約２０℃から約２４℃までの温度又は約２２℃の温度をいう。
【００７１】
本明細書で用いられる場合、用語「一晩」は、約６時間から約２４時間まで、又は約８時間から約１２時間までの期間をいう。
【００７２】
本明細書で用いられる場合、スペクトル及び／又はグラフに示されたデータに言及するとき、用語「ピーク」は、背景のノイズに起因するものではないと当業者が認識できる特徴をいう。
【００７３】
以下の記載において、本明細書に開示される全ての数値は、それらと一緒に関連付けられて単語「約」又は「おおよそ」が用いられているかどうかに関わらず、おおよその値である。各数の値は、１％、２％、５％、７％、８％、１０％、１５％又は２０％異なり得る。
【００７４】
文脈において、度（°）は、粉末Ｘ線回折パターンにおける２シータでのデータの基本単位である。
【００７５】
２シータ（２θ）及び／又は粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンのディフラクションピーク値は、測定機器又は測定試料などに起因する測定誤差を示し得る。測定誤差は、約±０．３又は約±０．２又は約±０．１単位の範囲であり得、例えば、以下の記載において、「粉末Ｘ線回折パターンは、約２５．４４に一つのピークを含む」は、粉末Ｘ線回折パターンが、２５．４４±０．２に一つのピークを含むことを意味する。
【００７６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンでの吸熱ピークの位置又は値は、測定機器又は測定試料などに起因する測定誤差を示し得る。測定誤差は、５℃以下、４℃以下、３℃以下、２℃以下であり得る。それゆえ、吸熱ピークの位置及び値は、絶対的であるとはみなされ得ない。
【００７７】
例
本開示の実施形態は、新規の結晶形態及びアモルファスの式（Ｉ）の化合物である。本発明の多様な実施形態が本明細書において開示されているが、多くの適合及び修飾が、この分野の当業者の共通の一般的な知識に従って、本発明の範囲内で行われ得る。そのような修飾は、この分野の当業者にとって明らかであり、かつ本発明に含まれるとみなされる実質的に同等の方法において同じ結果が達成されるために、本発明の何れかの側面における知られた均等物の置き換えを含む。数値範囲には、範囲を規定する数値も含まれる。さらに、数値範囲は、値の範囲が、範囲なく具体的に記載された記載範囲内の個々の値に加えて記載されるように提供される。
【００７８】
例１
式（Ｉ）の化合物のアモルファスの調製
式（Ｉ）の化合物（２ｇ）及びジクロロメタン（５００ｍＬ）を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。ついで、この溶液をＢＵＣＨＩ社ミニスプレードライヤー（Ｂ−２９０）噴霧乾燥機に移し、以下の検出条件で乾燥した：入口温度は、約６０℃であり、出口温度は約６０℃であり、ラッシング速度は１００％であり、バンプ速度能力は３０％であり、顆粒を形成した。顆粒を回収し、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社のＥｍｐｙｒｅａｎ（登録商標）ディフラクトメーターによって検出して、図９に示す、顆粒の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを得た。
【００７９】
本明細書で用いられる場合、用語「入口温度」は、スプレードライヤーに入るときの溶液の温度であり、用語「出口温度」は、スプレードライヤーから出るときのガスの温度である。
【００８０】
入口及び出口温度は、設備、ガス又は他の幾つかの実験的パラメータに従って必要に応じて変更され得る。例えば、周知のように、出口温度は、吸引装置の速度、大気の湿度、入口温度、噴霧気流、供給速度又は濃度などのパラメータによって決定され得る。それゆえ、出口温度は、この分野の当業者によってパラメータを変更することで決定され得る。
【００８１】
例２〜例１５
結晶形態Ｉの式（Ｉ）の化合物の調製
例２
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）（例１で調製）及びメタノール（２１ｍＬ）を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密閉し、約２日間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄した後、真空下で約４０℃で約７時間乾燥した。沈殿物は、２シータで約２５．４７、１７．６９、２７．２３、８．９９、６．６８、１４．２４、２０．２７及び１９．６７度にピークを含むＸＲＰＤを有し、このＸＲＰＤは、実質的に図１に示されている。
【００８２】
例３
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びエタノール（３７．８ｍＬ）を反応フラスコに加え、８０℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温まで冷却し、真空条件下で約５ｍＬまで濃縮し、室温で約１．５時間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で約３０℃で一晩乾燥し、黄色の固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態Ｉであることがわかった。
【００８３】
例４
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びエタノール（２２ｍＬ）を反応フラスコに加え、６５℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作製した。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、１５ｍＬが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約６時間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で約３０℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態Ｉであることがわかった。
【００８４】
例５
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びエタノール（４８ｍＬ）を反応フラスコに加え、５６℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、１５ｍＬが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約２日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、真空下で約４０℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態Ｉであることがわかった。
【００８５】
例６
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びＴＨＦ（１８ｍＬ）を反応フラスコに加え、６６℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作製した。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、３ｍＬが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約１日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、真空下で約３０℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態Ｉであることがわかった。
【００８６】
例７
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びＤＣＭ（６０ｍＬ）を反応フラスコに加え、４４℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、２０ｍＬが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約３日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で約４０℃で約７時間乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態Ｉであることがわかった。
【００８７】
例８
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及び１，４−ジオキサン（７ｍＬ）を反応フラスコに加え、１０１℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、５ｍＬが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約３日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄し、真空下で約４０℃で約７時間乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態Ｉであることがわかった。
【００８８】
例９
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びエチレングリコール（１５ｍＬ）を反応フラスコに加え、１４０℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作製した。溶液を室温まで冷却し、撹拌し、１２ｍＬが残るまで自然に蒸発させた後、密閉し、室温で約３日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エチレングリコールで洗浄し、真空下で約４０℃で約７時間乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態Ｉであることがわかった。
【００８９】
例１０
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を反応フラスコに加え、７０℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌し、透明な溶液を作り、溶液に酢酸エチルを加え、得られた溶液を室温までゆっくりと冷却し、２時間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で約４０℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態Ｉであることがわかった。
【００９０】
例１１
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びエチレンＤＭＦ（１．０ｍＬ）を反応フラスコに加え、７０℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。ついで、溶液に５ｍＬの水を少量ずつ加えた。ついで、溶液を室温までゆっくりと冷却し、２時間撹拌し、沈殿物を作製した。沈殿物を濾過し、幾らかの水で洗浄し、真空下で約４０℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態Ｉであることがわかった。
【００９１】
例１２
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びエチレンＮＭＰ（１．４ｍＬ）を反応フラスコに加え、７０℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌し、透明な溶液を作製した。その後、溶液に５ｍＬの水を少量ずつ加えた。ついで、混合物を室温までゆっくりと冷却し、３時間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、幾らかの水で洗浄し、真空下で約４０℃で一晩乾燥し、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態Ｉであることがわかった。
【００９２】
例１３
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びエチレンＤＭＦ（１ｍＬ）を反応フラスコに加え、７０℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。７０℃の溶液をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に少量ずつ加えた。ついで、混合物を室温までゆっくりと冷却し、２時間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で約４０℃で一晩乾燥し、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態Ｉであることがわかった。
【００９３】
例１４
式（Ｉ）の化合物（１．０ｇ）及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）をフラスコに加え、８０℃まで加熱し、約１０分間撹拌した後、その溶液に活性炭素（０．０５ｇ）を加え、さらに３０分撹拌した後、温度を５０℃未満まで下げ、濾過し、濾液を８０℃まで加熱し、９０℃の温度の水（２０ｍＬ）にゆっくりと添加し、添加の後、混合物の温度を２５℃まで下げ、２時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で約７０℃で１２時間乾燥して、固体を得た。この固体の水分含量は、１．０ｗｔ％未満であった。
【００９４】
例１５
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）を反応フラスコに加え、５０℃で５日間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で約３０℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態Ｉであることがわかった。
【００９５】
例１６〜２１
結晶形態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の調製
例１６
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びエタノール（３０ｍＬ）を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約２日間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した後、真空下で約４０℃で約７時間乾燥した。沈殿物は、２シータで約２５．４０、１３．８６、１７．２１及び２２．７１度にピークを含むＸＲＰＤを有し、このＸＲＰＤは、実質的に図３に示されている。
【００９６】
例１７
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びイソプロパノール（４９ｍＬ）を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約１日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄した後、真空下で約４０℃で約７時間乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態ＩＩであることがわかった。
【００９７】
例１８
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びｎ−ブタノール（１０ｍＬ）を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約１日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、ｎ−ブタノールで洗浄した後、真空下で約４０℃で約７時間乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態ＩＩであることがわかった。
【００９８】
例１９
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びエチレングリコール（５ｍＬ）を反応フラスコに加え、約１４０℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約１日撹拌し、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エチレングリコールで洗浄した後、真空下で約４０℃で約７時間乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態ＩＩであることがわかった。
【００９９】
例２０
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（７８ｍＬ）を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約２日撹拌し、沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過し、ｔｅｒｔ−ブタノールで洗浄した後、真空下で約４０℃で約７時間乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態ＩＩであることがわかった。
【０１００】
例２１
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）を反応フラスコに加え、固体が完全に溶解するまで室温で撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を水（５ｍＬ）に少量ずつ加えた。ついで、混合物を２時間連続的に撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で約４０℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態ＩＩであることがわかった。
【０１０１】
例２２〜２９
結晶形態ＩＩＩの式（Ｉ）の化合物の調製
例２２
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びｎ−プロパノール（１７ｍＬ）を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約２日間撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、ｎ−プロパノールで洗浄した後、真空下で約４０℃で約７時間乾燥した。沈殿物は、２シータで約２５．４４、１３．８８及び１７．２３度にピークを含むＸＲＰＤを有し、このＸＲＰＤは、実質的に図５に示されている。
【０１０２】
例２３
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約４日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄した後、真空下で約４０℃で約１５時間乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態ＩＩＩであることがわかった。
【０１０３】
例２４
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びアセトニトリル（２４ｍＬ）を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約２日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した後、真空下で約４０℃で約１５時間乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態ＩＩＩであることがわかった。
【０１０４】
例２５
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及び酢酸イソプロピル（１９５ｍＬ）を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、３日撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄した後、真空下で約４０℃で約１５時間乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態ＩＩＩであることがわかった。
【０１０５】
例２６
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びＮＭＰ（１．４ｍＬ）を反応フラスコに加え、約７０℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、水（５ｍＬ）に少量ずつ加えた。ついで、混合物を２時間連続的に撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で約４０℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態ＩＩＩであることがわかった。
【０１０６】
例２７
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）を反応フラスコに加え、固体が完全に溶解するまで室温で撹拌して、透明な溶液を作った。溶液をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に少量ずつ加えて、混合物を作った後、０．５時間撹拌し、混合物を水（５ｍＬ）に少量ずつ加え、５時間連続的に撹拌した後、濾過し、水で洗浄し、真空下で約４０℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態ＩＩＩであることがわかった。
【０１０７】
例２８
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）を反応フラスコに加え、固体が完全に溶解するまで室温で撹拌して、透明な溶液を作った。水（５ｍＬ）を溶液に少量ずつ加えた。ついで、３時間連続的に撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で約４０℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態ＩＩＩであることがわかった。
【０１０８】
例２９
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を反応フラスコに加え、約７０℃まで加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、水（５ｍＬ）に少量ずつ加えた。ついで、混合物を２時間連続的に撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で約４０℃で一晩乾燥して、固体を得た。この固体は、ＸＲＰＤ検出によって、結晶形態ＩＩＩであることがわかった。
【０１０９】
例３０
結晶形態ＩＶの式（Ｉ）の化合物の調製
式（Ｉ）の化合物（０．２ｇ）及びｎ−ブタノール（３９ｍＬ）を反応フラスコに加え、加熱還流し、固体が完全に溶解するまで撹拌して、透明な溶液を作った。溶液を室温までゆっくりと冷却し、密封し、約３日間撹拌して、沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過し、ｎ−ブタノールで洗浄した後、真空下で約４０℃で約１５時間乾燥した。沈殿物は、２シータで約２０．０１、２７．０３、８．２１度にピークを含むＸＲＰＤを有し、このＸＲＰＤは、実質的に図７に示されている。
【０１１０】
例３１  装置パラメータ設定及びその検出方法
１．粉末Ｘ線ディフラクトグラム：
２シータで３°〜４０°のデータを収集するために、ＰＡＮａｌｔｉｃａｌ社Ｅｎｐｙｒｅａｎ（登録商標）Ｘ線ディフラクトメーターについて、４５ｋＶ／４０ｍＡの出力で、銅ターゲット／Ｋα／１．５４Å放射を用いた。ステップサイズは０．０１６８°で、走査速度は１０ｓ／ステップである。優先される配置による影響が少なくなるように、試料を連続的に回転させる。
【０１１１】
２．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線
ＴＡ  Ｑ２０００の設備によってサーモグラフを収集する。試料は、Ｔ−ｚｅｒｏ（登録商標）のアルミサンプルプレート、グランドにおいて計量し、温度は、１０℃／分の上昇速度で４０℃から３００℃まで上昇させ、試料は窒素雰囲気下で分析する。
【０１１２】
例３２  結晶形態Ｉ、ＩＩＩの式（Ｉ）の化合物の安定性試験
１  試料の包装及び保存
試料は二層の低密度ポリエチレンフィルムによりくくり、以下の条件下に３０日間置いた：４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％。試料の純度を１日目と３０日目にＨＰＬＣによって決定した。
【０１１３】
３  加速試験の結果を表１に示した：
【表１】
2016533361.tif 000005
【０１１４】
【表２】
2016533361.tif 000006
【０１１５】
結論：表２に示すように、結晶形態Ｉ及び形態ＩＩＩの式（Ｉ）の化合物の外観及び関連物質は、４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％の条件下において変化せず、結晶形態も変化しなかった。４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％の条件において、結晶形態Ｉ及び形態ＩＩＩは１ヶ月間安定であることが示された。
【０１１６】
２  クロマトグラフィーの条件
クロマトグラフィーのカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＲＸ  Ｃ８、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；
検出器：ＵＶ検出器、波長：２６０ｎｍ；
流量：１．０ｍｌ／分；
カラム温度：４０℃；
投入量：１０μＬ
実行時間：５９分；
緩衝溶液の調製：１−オクタンスルホン酸ナトリウム２．０ｇを１０００ｍｌの水に溶解した後、２ｍＬのリン酸を加え、得られた溶液を撹拌し、濾過した。移動相は、相Ａ及び相Ｂを含み、相Ａは、緩衝溶液及びアセトニトリル＝９０：１０の混合物であり、９０／１０（Ｖ／Ｖ）の比で、相Ｂはアセトニトリルである。
【表３】
2016533361.tif 000007
【０１１７】
例３３  結晶形態Ｉ及び形態ＩＩＩの式（Ｉ）の化合物の吸湿性試験
１  装置及び試薬
１．１  装置：１／１０００００スケール、ＸＰ２０５ＤＲ
１．２  試験方法
「中国薬局方」２０１０年版、第ＩＩ部、ＸＩＸ  Ｊに従った。
【０１１８】
１）ストッパーを有する乾いたガラスの秤量瓶（外径：５０ｍｍ、高さ：１５ｍｍ）を、底部に配置された塩化アンモニウム又は硫酸アンモニウムの飽和溶液と共に２５℃±１℃の温度自動調節乾燥機に維持し、正確に計量した（ｍ１）。
【０１１９】
２）適切な量の試料を秤量瓶中に１ミリメートルの厚さに広げ、正確に計量した（ｍ２）。
【０１２０】
３）口の空いた秤量瓶及び蓋を一緒に、一定の温度及び湿度の環境に約２４時間維持した。
【０１２１】
４）秤量瓶に蓋をし、正確に計量した（ｍ３）。
【０１２２】
重量増加率＝（ｍ３−ｍ２）／（ｍ２−ｍ１）×１００％
【表４】
2016533361.tif 000008
【０１２３】
５）実験結果。
【表５】
2016533361.tif 000009
【０１２４】
【表６】
2016533361.tif 000010
【０１２５】
本明細書のこれらの具体的な実施形態は、方法及び本発明についての中核をなす概念を理解するのを助けるために用いられる。多くの適合形態及び変更形態が、この分野の通常の当業者の共通した一般的な知識に従って、添付の特許請求の範囲の範囲から外れることなく行われ得ることが着目されるべきである。
【０１２６】
この明細書を通した「実施形態」、「幾つかの実施形態」、「一つの実施形態」、「他の例」、「一つの例」、「特定の例」又は「幾つかの例」への言及は、その実施形態又は例に関係して説明された特定の特徴、構造、物質又は特性が、本開示の少なくとも一つの実施形態又は例に含まれることを意味する。従って、本明細書を通して様々な場所に記載された「幾つかの実施形態において」、「一つの実施形態において」、「実施形態において」、「他の例において」、「一つの例において」、「特定の例において」又は「幾つかの例において」のような言葉の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態又は例について言及しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、物質又は特性は、一つ以上の実施形態又は例において、何れかの適切な方法で関係づけられ得る。
【０１２７】
説明的な実施形態が示され、説明されているが、上述の実施形態は、本開示を限定すると解釈されるはずはなく、変更、代替、及び修飾が、本開示の趣旨、本質及び範囲から外れることなく、実施形態において行われ得ることが、当業者によって理解されるだろう。
【図１】
2016533361.tif 000012
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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2016533361.tif 000022
2016533361.tif 000023
2016533361.tif 000024
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