(57)【要約】【課題】安定なブロムフェナク溶液に関する。【解決手段】本発明は、ブロムフェナクまたはその薬理学的に許容される塩、多形、エステルもしくは水和物および／または薬学的に許容される添加剤を含む、安定な水溶液を提供し、その際、本発明は、チロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステルおよびＢＡＣを欠いていることが好ましい。また、本発明は、それらに限定されないが、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム等の亜硫酸塩などの抗酸化剤も欠いていることが好ましい。本発明はまた、例えば、白内障手術後などの、眼の炎症および痛みを治療するための方法も提供し、その際、前記方法は、本発明による配合物を、それを必要とする患者の眼に、局所適用することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブロムフェナク０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌの初期量（遊離酸の重量に基づく）を含む、眼の痛みまたは炎症を治療するための水性医薬溶液であって、前記溶液が４０％以下の相対湿度で、４０℃にて６カ月間貯蔵したとき安定であり、かつ、前記溶液が塩化ベンザルコニウムを欠いている、水性医薬溶液。
【請求項２】
４０％以下の相対湿度で、４０℃にて６カ月間貯蔵したとき、初期量の９７％以上のブロムフェナクの最終量（遊離酸の重量に基づく）を含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項３】
４０％以下の相対湿度で、４０℃にて６カ月間貯蔵したとき、１．２ｗ／ｖ％未満の７−（４−ブロモベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを含む、請求項１または２に記載の溶液。
【請求項４】
アルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマーまたはポリエチレングリコール脂肪酸エステルを含まない、請求項１に記載の溶液。
【請求項５】
有機抗菌化合物を含まない、請求項１または４に記載の溶液。
【請求項６】
亜硫酸塩抗酸化剤を含まない、請求項１または２に記載の溶液。
【請求項７】
バッファーをさらに含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項８】
前記バッファーがクエン酸塩バッファーを含む、請求項７に記載の溶液。
【請求項９】
ホウ酸塩バッファーを含まない、請求項１、７または８のいずれかに記載の溶液。
【請求項１０】
ｐＨが７〜８である、請求項１、２、４、７または８のいずれかに記載の溶液。
【請求項１１】
単位用量のキット形態であって、かつｐＨが７〜８である、請求項１、２、４、７または８のいずれかに記載の溶液。
【請求項１２】
ブロムフェナク０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌ（遊離酸の重量に基づく）、
緩衝剤０．５〜４．０ｍｇ／ｍｌ、
キレート剤０．２〜１．５ｍｇ／ｍｌ、
等張化剤２〜４０ｍｇ／ｍｌ、および
溶液のｐＨが７〜８となるような有効量のｐＨ調整剤
を含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項１３】
ブロムフェナク０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌ（遊離酸の重量に基づく）、
界面活性剤０．０１〜１．０ｍｇ／ｍｌ、
緩衝剤０．５〜４．０ｍｇ／ｍｌ、
キレート剤０．２〜１．５ｍｇ／ｍｌ、
等張化剤２〜４０ｍｇ／ｍｌ、および
溶液のｐＨが７〜８となるような有効量のｐＨ調整剤
を含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項１４】
浸透圧が２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項１２または１３に記載の溶液。
【請求項１５】
いかなる防腐剤をも欠いている、請求項１、１２または１３に記載の溶液。
【請求項１６】
単位用量容器にパッケージされている、請求項１、２、４、８、１２または１３に記載の溶液。
【請求項１７】
防腐剤を欠いているか、または単位用量容器にパッケージされている、請求項１４に記載の溶液。
【請求項１８】
眼の炎症および／または痛みを治療する方法であって、請求項１、１２または１３に記載の溶液を、それを必要とする患者の眼に、１日１回適用する工程を含む方法。
【請求項１９】
前記適用工程が１日２回行われる、請求項１、１２または１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記適用工程が１日に少なくとも１回行われる、請求項１、１２または１３に記載の方法。
【請求項２１】
ブロムフェナク０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌの初期量（遊離酸の重量に基づく）、
緩衝剤０．５〜４．０ｍｇ／ｍｌ、
キレート剤０．２〜１．５ｍｇ／ｍｌ、
等張化剤２〜４０ｍｇ／ｍｌ、および
組成物のｐＨが７〜８となるような有効量のｐＨ調整剤
を含む水性混合物を調製する工程を含む、安定なブロムフェナク溶液を調製する方法であって、
前記ブロムフェナク溶液が塩化ベンザルコニウムを欠いている、方法。
【請求項２２】
ブロムフェナク０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌの初期量（遊離酸の重量に基づく）、
界面活性剤０．０１〜１．０ｍｇ／ｍｌ、
緩衝剤０．５〜４．０ｍｇ／ｍｌ、
キレート剤０．２〜１．５ｍｇ／ｍｌ、
等張化剤２〜４０ｍｇ／ｍｌ、および
組成物のｐＨが７〜８となるような有効量のｐＨ調整剤
を含む水性混合物を調製する工程を含む、安定なブロムフェナク溶液を調製する方法であって、
前記ブロムフェナク溶液が塩化ベンザルコニウムを欠いている、方法。
【請求項２３】
前記安定なブロムフェナク溶液が有機抗菌化合物を含まない、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ブロムフェナク溶液が、アルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマーまたはポリエチレングリコール脂肪酸エステルを含まない、請求項２１、２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記水性混合物を単位用量容器にパッケージする工程をさらに含む、請求項２１、２２または２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ブロムフェナク溶液が、４０％以下の相対湿度で、４０℃にて６カ月間貯蔵したとき、初期量の９７％以上のブロムフェナクの最終量（遊離酸の重量に基づく）を含む、請求項２１、２２または２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ブロムフェナク溶液が、４０％以下の相対湿度で、４０℃にて６カ月間貯蔵したとき、１．２ｗ／ｖ％未満の７−（４−ブロモベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを含む、請求項２１、２２または２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年６月１９日に出願されたＩＮ仮出願第１８１６／ＤＥＬ／２０１３号の優先権を主張し、ここにその内容の全体が参照により組み込まれるものである。
【０００２】
本発明は、白内障手術後の眼の炎症および痛みを治療するための非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）含む安定な水溶液に関する。
【０００３】
詳細には、本発明は、白内障手術後の眼の炎症および痛みを治療するための、ブロムフェナクまたはその薬理学的に許容される塩、多形、エステルもしくは水和物および／または薬学的に許容される添加剤(excipient)を含む、安定な水溶液に関する。本発明は、亜硫酸塩（複数可）好ましくは亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸カリウムなどの安定化剤ならびに抗酸化剤を欠いていることが好ましい。
【０００４】
さらに、本発明の溶液は、多回用量ならびに単位用量双方の組成物として製剤化することができる。
【０００５】
本発明は、白内障手術後の眼の炎症および痛みを治療するための方法を提供し、その際、前記方法は、ブロムフェナクまたはその薬学的に許容される塩、多形、エステルもしくは水和物および／または薬学的に許容される添加剤を含む、抗酸化剤フリーで安定な水溶液を、それを必要とする患者の眼に、１日１回局所適用することを含む。その際、より詳細には、本発明は塩化ベンザルコニウム（BAC）を欠いている。
【背景技術】
【０００６】
ブロムフェナクとは２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸である（日本特許第２６８３６７６号、対応米国特許第４，９１０，２２５号）。ブロムフェナクは、眼科学の分野で、点眼薬の形態でそのナトリウム塩として実用的には使用されてきた。
【０００７】
ブロムフェナク（化学名、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸）は、非ステロイド系抗炎症剤であり、ＪＰ−Ａ−２３０５２／１９７７およびその対応する米国特許第４，０４５，５７６号において開示されている。ブロムフェナクは、眼科学の分野において眼球外部または前眼部の炎症疾患（例えば、眼瞼炎、結膜炎、鞏膜炎、術後炎症）に対して効果的である。特に、ブドウ膜炎を治療するためのその有効性は、眼科学の分野で以前から使用されてきた非ステロイド系抗炎症剤に等しく、そのナトリウム塩が点眼薬の形態で実用的に使用されてきた。上記の点眼薬は、水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリジン、ポリビニルアルコール等）および亜硫酸塩（例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム等）を添加することによって、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸を安定化するように設計されている（日本特許第２，６８３，６７６号およびその対応する米国特許第４，９１０，２２５号）。
【０００８】
また、上記のもの以外の点眼薬として、日本特許第２，９５４，３５６号（対応米国特許第５，６０３，９２９号および第５，６５３，９７２号）には、安定な眼科組成物が開示されており、この組成物には、抗細菌性４級アンモニウムポリマーおよびホウ酸を酸性眼科剤に組み込むことが含まれている。その特許に記載されている酸性剤(acidic agent)には、例えば、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸が含まれている。
【０００９】
さらに、日本特許第２，９５４，３５６号には、次のような記載、「塩化ベンザルコニウムは、眼科溶液で広く使用されている防腐剤である。しかし、塩化ベンザルコニウムおよび他の４級アンモニウム化合物は、非ステロイド系抗炎症薬などの、酸性基を有する薬物の眼科組成物と不適合であると、一般に考えられている。このような防腐剤は、荷電した薬物化合物と複合体を形成するので、機能するその能力を失う。」がある。
【００１０】
塩化ベンザルコニウム（BAC）、クロルヘキシジン、チメロサールなどの、小有機化合物が優れた抗菌活性を有することは、従来周知である。しかし、このような小有機抗菌剤は、眼の敏感な組織にとってしばしば有毒であり、角膜、コンタクトレンズ、特に親水性ソフトコンタクトレンズに蓄積可能であることが、現在知られている。ＢＡＣを有する薬剤は、低濃度のＢＡＣで、角膜表面の破壊を起こす恐れがある。
【００１１】
ＧａｓｓｅｔおよびＧｒａｎｔらは、ＢＡＣが眼組織に蓄積し、長期間そこに残留し、角膜表面および結膜の両方に悪影響を与えることを示した。したがって、薬剤の中断によって、角結膜の状態および機能を即座に改善することはできない。これらの知見は、いずれか１つの薬剤のＢＡＣ量が、壊死が発生する閾値濃度未満であっても、長期間にわたってＢＡＣ防腐型眼科薬剤を多数回取っている一部の患者では、角膜細胞の壊死が生じる恐れがあることも示唆している。防腐剤としてＢＡＣを含有するブロムフェナク点眼薬を白内障手術後に適用するとき、そのような点眼薬は患者に刺激およびＢＡＣ毒性を派生する恐れがある。この副作用を解決するために、本発明の発明者らは、より良好な患者コンプライアンス(patient compliance)のために上記指摘に対してＢＡＣフリーのＮＳＡＩＤ単位用量薬剤を調製した。さらに、ＢＡＣを排除することは、ブロムフェナクの安定性を改善するうえで、役に立ち得る。
【００１２】
塩化ベンザルコニウムで過敏反応を発生している患者は、塩化ベンザルコニウム０．００５％ｗ／ｖで保存されているＰＲＯＬＥＮＳＡ（商標）などの、防腐剤として塩化ベンザルコニウムを含有する市販ブロムフェナク製品を使用することができない。抗菌防腐剤の存在に起因する毒性を低減した、眼の疾患用の安定な水溶液を調製する必要性がある。
【００１３】
ＵＳ８１２９４３１、ＵＳ２０１２１１５９５７、ＵＳ２０１３０９０３８４、ＵＳ２００７２８７７４９およびＷＯ２０１３０５５８５６では、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、チロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマー、またはモノステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステルおよびＢＡＣなどの防腐剤を含有する、水性液剤が開示されている。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の発明者らは、ブロムフェナクまたはその薬理学的に許容される塩、多形、エステルもしくは水和物および／または薬学的に許容される添加剤を含む、安定な水溶液を調製し、その際、本発明は、チロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステルおよびＢＡＣを欠いている。
【００１５】
本発明の安定な水溶液は、それらに限定されないが、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム等亜硫酸塩（複数可）などの抗酸化剤も欠いている。亜硫酸ナトリウムは眼を刺激する。刺激の症状としては、Ｓａｎａｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．； ＬａｂＣｈｅｍ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ健康高齢者局（department of health and senior services）等などの様々な会社の製品安全データシート（MSDS）において開示されかつ記載されてあるように、充血、掻痒または流涙が含まれる。
【００１６】
本発明の発明者らは、知的な努力および慎重な実験を費やし、白内障手術後の眼の炎症および痛みを治療するための、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）および／または薬学的に許容される添加剤を含む、抗酸化剤フリーの安定な水溶液を調製した。その際、より詳細には、本発明はＢＡＣを欠いていることが好ましい。
【００１７】
したがって、ブロムフェナクまたはその薬理学的に許容される塩、多形、エステルもしくは水和物および／または薬学的に許容される添加剤を含む、安定な水溶液を調製するという、いまだ対処されていない医学上の必要性があった。その際、本発明は、チロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステルおよびＢＡＣを欠いている。
【００１８】
白内障手術後の眼の炎症および痛みを治療するための方法も必要である。その際、前記方法は、ブロムフェナクまたはその薬理学的に許容される塩、多形、エステルもしくは水和物および／または薬学的に許容される添加剤を含む安定な水溶液を、それを必要とする患者の眼に、１日１回局所適用することを含む。
【００１９】
発明の要旨
好ましくは、本発明は、ブロムフェナク０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌの初期量（遊離酸の重量に基づく）を含む、眼の痛みまたは炎症を治療するための水性医薬溶液を含み、その際、前記溶液は４０％以下の相対湿度で、４０℃にて６カ月間貯蔵したとき安定である。
【００２０】
好ましくは、本発明は、ブロムフェナク０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌの初期量（遊離酸の重量に基づく）；緩衝剤０．５〜４．０ｍｇ／ｍｌ；キレート剤０．２〜１．５ｍｇ／ｍｌ；等張化剤２〜４０ｍｇ／ｍｌ；および、組成物のｐＨが７．０〜８．０となるような有効量のｐＨ調整剤を含む水性混合物を調製する工程を含む、安定なブロムフェナク溶液を調製する方法を含む。
【００２１】
好ましくは、本発明は、ブロムフェナク０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌの初期量（遊離酸の重量に基づく）；界面活性剤０．０１〜１．０ｍｇ／ｍｌ；緩衝剤０．５〜４．０ｍｇ／ｍｌ；キレート剤０．２〜１．５ｍｇ／ｍｌ；等張化剤２〜４０ｍｇ／ｍｌ；および、組成物のｐＨが７．０〜８．０となるような有効量のｐＨ調整剤を含む水性混合物を調製する工程を含む、安定なブロムフェナク溶液を調製する方法を含む。
【００２２】
好ましくは、前記溶液は塩化ベンザルコニウムを含まない。好ましくは、前記溶液は有機抗菌化合物を含まない。
【００２３】
好ましくは、前記溶液は、４０％以下の相対湿度で、４０℃にて６カ月間貯蔵したとき、初期量の９７％以上のブロムフェナクの最終量（遊離酸の重量に基づく）を含む。好ましくは、前記溶液は、４０％以下の相対湿度で、４０℃にて６カ月間貯蔵したとき、１．２ｗ／ｖ％未満の７−（４−ブロモベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを含む。
【００２４】
好ましくは、前記溶液は、５０℃にて４週間貯蔵したとき、初期量の９７％以上のブロムフェナクの最終量（遊離酸の重量に基づく）を含む。好ましくは、前記溶液は、５０℃にて４週間貯蔵したとき、１．２ｗ／ｖ％未満の７−（４−ブロモベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを含む。
【００２５】
好ましくは、前記溶液は、アルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマーまたはポリエチレングリコール脂肪酸エステルを含まない。
【００２６】
好ましくは、前記溶液は、亜硫酸塩抗酸化剤を含まない。
【００２７】
好ましくは、前記溶液は、バッファーをさらに含む。好ましくは、前記バッファーはクエン酸塩バッファーを含む。好ましくは、前記バッファーはホウ酸塩(borate)バッファーを含まない。
【００２８】
好ましくは、前記溶液は、ｐＨが７〜８である。
【００２９】
好ましくは、前記溶液は、単位用量容器にパッケージされている。好ましくは、前記溶液は、単位用量のキット形態でパッケージされている。
【００３０】
好ましくは、前記溶液は、ブロムフェナク０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌ（遊離酸の重量に基づく）；緩衝剤０．５〜４．０ｍｇ／ｍｌ；キレート剤０．２〜１．５ｍｇ／ｍｌ；等張化剤２〜４０ｍｇ／ｍｌ；および、組成物のｐＨが７〜８となるような有効量のｐＨ調整剤を含む。
【００３１】
好ましくは、前記溶液は、ブロムフェナク０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌ（遊離酸の重量に基づく）；界面活性剤０．０１〜１．０ｍｇ／ｍｌ；緩衝剤０．５〜４．０ｍｇ／ｍｌ；キレート剤０．２〜１．５ｍｇ／ｍｌ；等張化剤２〜４０ｍｇ／ｍｌ；および、組成物のｐＨが７〜８となるような有効量のｐＨ調整剤を含む。
【００３２】
好ましくは、前記溶液は、浸透圧(osmolality)が２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【００３３】
好ましくは、本発明は、眼の炎症および／または痛みを治療する方法であって、本発明のブロムフェナク溶液を、それを必要とする患者の眼に、１日に少なくとも１回適用する工程を含む。前記適用工程は、１日に１回または２回行われることが好ましい。
【００３４】
本発明の一実施形態では、白内障手術後の眼の炎症および痛みを治療するための非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）含む安定な水溶液を開発する。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、ブロムフェナクまたはその薬理学的に許容される塩、多形、エステルもしくは水和物および／または薬学的に許容される添加剤を含む、安定な水溶液を調製し、その際、本発明は、チロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステルおよびＢＡＣを欠いている。本開示で使用されるとき、用語「欠いている(devoid)」とは、その配合物が、安定性および／または有効性に関して、問題となっている構成要素を必要としないことを意味する。好ましくは、用語「欠いている」とは、その配合物が、問題となっている構成要素を含まないか、またはその痕跡量以下を含むことを意味する。
【００３６】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明の安定な水溶液はまた、抗酸化剤を欠いており、好ましくは亜硫酸塩を欠いており、より好ましくは亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム等を欠いている。
【００３７】
さらに本発明の一実施形態では、ホウ酸塩バッファーの代わりにクエン酸塩バッファーが使用される。
【００３８】
さらに本発明の別の実施形態では、防腐剤としてＢＡＣを有さず、安全で、許容可能な患者コンプライアンスの配合物をもたらすとともに、白内障手術後の眼の炎症および痛みを治療するためのその有効性を維持しおよび／または改善する、刺激性の小さい水溶液を提供する。
【００３９】
さらに本発明のさらに別の実施形態では、配合物が、刺激の症状として充血、掻痒または流涙を含み得る、眼に刺激を起こす亜硫酸塩(複数可)などのいずれの種類の抗酸化剤も欠いている、安定な水溶液を調製することである。したがって、亜硫酸ナトリウムがないことで、より良好な患者コンプライアンスの利点が増大する。
【００４０】
別の実施形態では、塩化ベンザルコニウム約０．００５ｗ／ｖ％以下、好ましくは約０．００３ｗ／ｖ％以下を含む水性組成物が提供され、その際、前記組成物は、塩化ベンザルコニウム（BAC）などの防腐剤を含有しないかまたは痕跡量を含有する。
【００４１】
また本発明の一実施形態では、白内障手術後の眼の炎症および痛みを治療するための方法を提供し、その際、前記方法は、ブロムフェナクまたはその薬理学的に許容される塩、多形、エステルもしくは水和物および／または薬学的に許容される添加剤を含む安定な水溶液を、それを必要とする患者の眼に、適用することを含む。適用は、１日１回が好ましいが、１日当たり２回以上、例えば１日２回でもよい。
【００４２】
また別の実施形態では、本発明は本発明の組成物を使用する方法を提供する。
【００４３】
またさらに別の実施形態では、本発明は、ブロムフェナクまたはその薬理学的に許容される塩、多形、エステルもしくは水和物および／または薬学的に許容される添加剤を含む、安定な水溶液を調製するプロセスを提供し、その際、本発明は、チロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステルおよびＢＡＣを欠いている。
【００４４】
またさらに別の実施形態では、防腐剤および抗酸化剤を有さない本ブロムフェナク眼科水溶液は、清澄で、等張な、無菌の溶液であり、かつ白内障手術後の眼の炎症および痛みを治療するのに有用であり、その際、前記溶液は、単位用量キット形態で含有され、それぞれの眼に１日１回適用される。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本明細書で使用するとき、「抗酸化剤」とは、被酸化性基質の生体分子を含有する混合物中に存在するとき、基質生体分子の酸化を有意に遅延させるかまたは防止する物質である。本発明に関して、抗酸化剤には、それらに限定されないが、眼を刺激する抗酸化剤が含まれる。そのような抗酸化剤には、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン等、およびそれらの混合物が含まれる。
【００４６】
本明細書で使用するとき、用語「℃（Deg. C）」とは、現れる箇所を問わず、「セルシウス度（Degree Celsius）」の省略形である。
【００４７】
本明細書で使用するとき、「コントロールＡ（Control A）」とは、現れる箇所を問わず、０．０９％ブロムフェナク溶液であり、Ｕ．Ｓ．ＦＤＡにより認可され、かつ定性的および定量的にＸＩＢＲＯＭ(登録商標)と同一であると考えられる。
【００４８】
本明細書で使用するとき、「コントロールＢ（Control B）」とは、現れる箇所を問わず、Ｕ．Ｓ．ＦＤＡにより認可された０．０７％ブロムフェナク製品ＰＲＯＬＥＮＳＡ(登録商標)である。
【００４９】
本発明は、白内障手術後の眼の炎症および痛みを治療するための非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）を含む安定な水溶液に関する。
【００５０】
本発明は、ブロムフェナクまたはその薬理学的に許容される塩、多形、エステルもしくは水和物および／または薬学的に許容される添加剤を含む、安定な水溶液を調製することに関し、その際、本発明は、チロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステルおよび／またはＢＡＣを欠いている。
【００５１】
本発明は、白内障手術後の眼の炎症および痛みを治療するための方法を提供し、その際、前記方法は、ブロムフェナクまたはその薬理学的に許容される塩、多形、エステルもしくは水和物および／または薬学的に許容される添加剤を含む安定な水溶液を、それを必要とする患者の眼に、１日１回局所適用することを含む。
【００５２】
本発明は、チロキサポールなどのアルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステルおよびＢＡＣを欠いている、ブロムフェナクを含む、安定な水溶液を調製するプロセスを提供する。
【００５３】
実施形態の一つでは、本発明で使用する場合、防腐剤は、それに限定されないが、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゾドデシニウム、それには限定されないが塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、セトアルコニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、セトリモニウム、セトリミド、ドファニウムクロリド、臭化テトラエチルアンモニウム、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、臭化ドミフェン他などの４級アンモニウム化合物、ポリクオタニウム−１（Polyquad（登録商標））、１−フェニルエタノール、フェニルプロパノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、酢酸またはグルコン酸クロルヘキシジン、クロロクレゾール、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノキシエタノール、ナトリウムメチルパラベン、ナトリウムプロピルパラベン、チメロサール、およびそれらの混合物からなる群から選択され、その際、前記防腐剤は、０．００１％〜０．５％または０．００５％〜０．５％の量で使用することができる。
【００５４】
別の実施形態では、塩化ベンザルコニウム約０．００５ｗ／ｖ％以下および好ましくは約０．００３ｗ／ｖ％以下を含む水性組成物が提供され、その際、前記組成物は、塩化ベンザルコニウム（BAC）などの防腐剤を含有しないかまたはその痕跡量を含有する。
【００５５】
ＢＡＣなどの防腐剤および亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウムなどの抗酸化剤を有さない本ブロムフェナク眼科水溶液は、清澄で、等張な、無菌の溶液であり、かつ白内障手術後の眼の炎症および痛みを治療するのに有用であり、その際、溶液は、多回用量キットにまたは単位用量キットに含有することができ、それぞれの眼に１日１回適用される。
【００５６】
別の実施形態では、本発明の水溶液は単回使用容器にパッケージすることもできる。
【００５７】
さらに別の実施形態では、本発明の水溶液は多回使用容器にパッケージすることもできる。
【００５８】
別の実施形態では、本発明の実施形態の一つとして安定な眼科組成物を調製して、単一単位用量としての使用に薬学的に許容される組成物を作製し、眼科製剤を保存するのに使用されるＢＡＣによる患者に対する過敏反応を発現する眼毒性を回避または低減することもできる。
【００５９】
当業者は、指針として本開示を使用して、ＮＳＡＩＤの効果的な任意の濃度を使用することができ、決定することができる。ＮＳＡＩＤがブロムフェナクを含むとき、ブロムフェナクは、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌの濃度（ブロムフェナク遊離塩基に基づく）で存在するのが好ましい。一部の好ましい濃度には、ブロムフェナク０．２、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、および０．９ｍｇ／ｍｌならびにこれらの値から形成される範囲が含まれる。このようなブロムフェナク濃度を、添加剤とともに、かつ表１に列記されるそれらの量とともに使用することができる。
【００６０】
本発明の水溶液は、５０℃にて四（4）週間安定であり、その際、安定性の結果により、ブロムフェナクおよび関連物質のアッセイ値は十分に仕様範囲内であることが、明瞭に実証されている。本発明の配合物のブロムフェナク含量は、５０℃にて四（4）週間での「コントロールＡ」配合物における９９．６％の表示と比べて、９９．５％である。また、本発明の配合物における関連物質は、５０℃にて四（4）週間での「コントロールＡ」配合物における０．２８％と比べて、わずか０．４６％である。ブロムフェナクおよび関連物質の含量におけるこのような差は、分析誤差の範囲内である。したがって、本発明の配合物は、ＢＡＣおよび／または例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム等亜硫酸塩（複数可）などの抗酸化剤、および／またはアルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマーもしくはポリエチレングリコール脂肪酸エステルに対する必要性もなく、またはそれらを使用することなく、予想外にも、中性ｐＨ範囲で「コントロールＡ」の配合物と同じくらい安定であると結論できる。
【００６１】
「安定」とは、エージング後のブロムフェナクの分解が低いことおよび／または分解生成物（すなわち「関連物質」）の形成が低いことを指す。安定な配合物には、エージング後で、ブロムフェナクアッセイ値が好ましくは９７％以上、より好ましくは９８％、９９％または９９．５％である配合物が含まれる。安定な配合物には、エージング後で、関連物質アッセイ値が１．２％未満である配合物が含まれることが好ましく、より好ましくは１．０、０．７、０．５％未満である。エージングは加速されても加速されなくてもよいが、加速されるのが好ましい。加速エージング(accelerated aging)には、５０℃にて四（4）週間での、好ましくは暗所にて密閉容器中での貯蔵が含まれることが好ましい。当業界で公知のように、「関連物質」には、規制当局、例えばＵ．Ｓ．ＦＤＡにより規制されているものが含まれることが好ましい。関連物質には、不純物Ａならびに最多の未知の不純物が含まれることが好ましく、全てのブロムフェナク分解生成物が含まれることがより好ましい。このような不純物は、当業者により決定し、かつアッセイすることができる。当業界で公知のように、不純物Ａとは、７−（４−ブロモベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンである。
【００６２】
好ましい実施形態の一つでは、使用する添加剤は眼科学的に許容されるものであり、これには、それらに限定されないが、緩衝剤、キレート剤、等張化剤、透過促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤等が含まれる。
【００６３】
本発明の実施形態の一つでは、本発明で使用する緩衝剤には、それらに限定されないが、酢酸塩バッファー、クエン酸塩バッファー、リン酸バッファー、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸水素ナトリウム七水和物、リン酸一ナトリウム、クエン酸、クエン酸一水和物またはε−アミノカプロン酸等が含まれる。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、それらに限定されないが、エデト酸またはエチレンジアミン四酢酸（「EDTA」）二ナトリウム、ＥＤＴＡ二アンモニウム、ＥＤＴＡ二カリウム、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（「HEDTA」）、エチレンジアミン四酢酸、モノ（トリエタノールアミン）塩（「TEA-EDTA」）、ＥＤＴＡ四ナトリウム、ＥＤＴＡ三カリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸二アンモニウム、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、シクロデキストリン、クエン酸カリウム、エチレンジアミン−テトラ(メチレンホスホン酸)（「EDTMP」）のカリウム塩、クエン酸ナトリウム、ＥＤＴＭＰナトリウム等のキレート剤を含むことができる。
【００６５】
本発明のさらに別の実施形態では、等張化剤を添加することができ、限定されないが、グリセリン、ソルビトール、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、およびマンニトール、デキストロース、プロピレングリコールおよびそれらの組み合わせまたは他の任意の適切な眼科学的に許容される等張化剤などの等張化剤を含めることができる。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態の一つでは、ビヒクルを本実施形態の眼科組成物で使用することもできる。そのようなビヒクルには、それらに限定されないが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、ポリガラクツロン酸、キシログルカン、カーボポール、ポリカーボフィル、ゲランガム生理的食塩水、水、精製水、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００６７】
本発明は、眼への刺激を起こす、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン等、およびそれらの混合物などの、どんな種類の抗酸化剤でも欠いている。
【００６８】
別の実施形態では、界面活性剤は、使用する場合、それらに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ポリオキシアルキルエーテル、ポリオキシアルキルフェニルエーテル、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Cremophor RH 40）、ポリオキシ硬化ヒマシ油、ポリオキシソルビタンエステル、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ポロキサマーおよびそれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００６９】
ｐＨ調整剤には、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等が含まれる。
【００７０】
本発明に使用する添加剤は、無毒性でありかつ本眼科組成物に対して、組成物の使用に対してまたは、前記眼科組成物を投与するヒトもしくは動物に対して、有害な影響を実質的に有さないように（好ましくは使用する量で）、選択するのが好ましい。
【００７１】
好ましい実施形態の一つでは、本発明は、水性液、溶液、乳濁液、分散液、懸濁液、逆乳濁液およびミクロ乳濁液、ナノ乳濁液、ナノリザーバーシステム、ｉｎ  ｓｉｔｕゲルドロップ、ナノ粒子システム、リポソームドロップ、生体付着性ゲルドロップ、ドロップ等の形態で、眼科組成物を提供する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、ヒトもしくは動物の眼、耳、および/または鼻に眼科組成物を投与することを含む、局所での眼科送達のための眼科組成物を提供することが好ましい。
【００７３】
好ましい実施形態では、安定な溶液は、ｐＨ値が約６．５〜約８、特に約７．０〜約８．０、好ましくは約７．２〜約７．８の範囲内であり、浸透圧が少なくとも約２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇおよび/または約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ以下の範囲内の水溶液であろう。
【００７４】
特に有用な実施形態では、担体構成要素の浸透圧または張度(tonicity)は、眼、特にヒトの眼液の張度に実質的に一致する。本発明の水溶液のｐＨは、市販製品と比較すると、眼液または涙液により近い。
【００７５】
なおさらに好ましい実施形態では、本発明は、ブロムフェナクおよび/または薬学的に許容される添加剤を含む、安定な水溶液を調製するプロセスを提供する。
【００７６】
なおさらに、本発明はまた、ブロムフェナクおよび/または薬学的に許容される添加剤を含む、安定な水溶液を含む、キットとして提供することもでき、前記水溶液は、薬学的に許容されるパッケージ材料から調製される容器内に含有される。
【００７７】
薬学的に許容される任意のパッケージ材料が使用でき、眼科水溶液を含有するのに適したパッケージ材料が好ましく、ブロムフェナク眼科水溶液を含有するのに適したパッケージ材料がより好ましい。薬学的に許容されるパッケージ材料には、それらに限定されないが、低密度ポリエチレン（「LDPE」）、高密度ポリエチレン（「HDPE」）、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレート）、ナイロン、ポリ（ビニルクロライド）、ポリ（ビニリデンクロライド）、ポリ（テトラフルオロエチレン）および当業者に公知の他の材料が含まれる。ＬＤＰＥ、ＨＤＰＥもしくはポリプロピレンから調製されるかまたはこれらを含む可橈なボトルが特に好ましい。
【００７８】
好ましい容器には、ボトル、好ましくは点滴器（例えば、組成物の液滴適用に適したボトルまたはアンプル）、より好ましくは単回使用ボトルまたは点滴器が含まれる。容器は滅菌されることが好ましく、好ましくは充填する前に滅菌されることが好ましい。適切な任意の方法を使用して、容器を滅菌することができ、当業者はその方法を決定することができる。一部の好ましい方法には、ガンマ線照射への曝露および/またはエチレンオキサイドガスへの曝露が含まれる。
【００７９】
水溶液は、無菌であることが好ましい。容器に充填された水溶液を含む製品は、無菌であることが好ましく、好ましくは容器が充填される時点で無菌であることが好ましい。水溶液は、無菌の多回使用または単回使用容器に充填されることが好ましく、好ましくは単回使用容器である。
【００８０】
本発明は、白内障手術後の眼の炎症および痛みを治療するための方法を提供し、その際、前記方法は、ブロムフェナクまたはその薬理学的に許容される塩、多形、エステルもしくは水和物および／または薬学的に許容される添加剤を含む、抗酸化剤フリーで安定な水溶液を、それを必要とする患者の眼に、１日１回局所適用することを含む。その際、より詳細には、本発明はＢＡＣを欠いていることが好ましい。
【００８１】
本発明は、白内障手術後の眼の炎症および痛みを治療するため、本発明の組成物を使用する方法を提供する。
【００８２】
本発明は、ブロムフェナクまたはその薬理学的に許容される塩、多形、エステルもしくは水和物および／または薬学的に許容される添加剤を含む、抗酸化剤フリーの、安定な水溶液を調製するプロセスを提供し、その際、より詳細には、本発明はＢＡＣを欠いていることが好ましい。
【００８３】
好ましい実施形態では、本発明は、抗酸化剤フリーの、安定な水溶液を調製するプロセスを提供し、その際、前記組成物は、
１．容器、例えばステンレス容器に精製水をバッチサイズの約８０％量を加える工程と、
２．バッファー系の１構成要素（例えば、クエン酸ナトリウム二水和物）を、撹拌の下、工程１に加え、溶解するまで混合する工程と、
３．キレート剤（例えば、エデト酸二ナトリウム）を、撹拌の下、工程２に加え、溶解するまで混合する工程と、
４．マンニトールを撹拌の下、工程３に加え、溶解するまで混合する工程と、
５．ＮＳＡＩＤ（例えば、ブロムフェナク）を撹拌の下、工程４に加え、溶解するまで混合する工程と、
６．溶液のｐＨをチェックし、必要な場合、ｐＨ７．０〜８．０に調整する工程と、
７．容積を精製水でバッチサイズの１００％とし、５分間撹拌する工程と
を含むプロセスによって調製され、好ましくは連続した窒素パージをともなう。
【００８４】
指針として本開示を使用する当業者により決定されるように、上の工程の順序は変更することができ、２つ以上の工程を合わせることができる。
【００８５】
安定性試験
ブロムフェナクの抗酸化剤フリーの安定な水溶液を、表１に示されている成分の範囲で調製し、５０℃にて０日間、１５日間および３０日間ストレス試験に曝露し、提案された配合物の安定性を決定する。本発明の配合物の安定性を実証するため、ジェネリック医薬剤との比較試験を開始する。前記ジェネリック医薬剤は、０．０９％ブロムフェナク溶液であり、Ｕ．Ｓ．ＦＤＡにより認可され、表２に示されてあるように、ＸＩＢＲＯＭ（登録商標）（本明細書では「コントロールＡ」と定義）と定性的および定量的に同一であると考えられる。「コントロールＡ」の初期ｐＨは８．２であり、本発明の初期ｐＨは７．７である。
【００８６】
非加速または加速試験法を使用して、安定性を試験することができる。好ましいストレス（または加速）試験は、充填されている組成物／溶液を、ＬＤＰＥノズルおよびＨＤＰＥキャップを備える不透明なＬＤＰＥバイアルの中に入れる工程、２次パッケージ材料にパッキングする工程、および暗所中５０℃にて維持する工程を含む。初期（０日）、１５日および３０日について、不純物をＨＰＬＣにて測定する。
【００８７】
当業者により理解されるように、ＮＳＡＩＤがブロムフェナクを含むとき、測定される好ましい不純物には、最多の未知の不純物の量に関する特定とともに、不純物Ａ（７−（４−ブロモベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）、および総不純物が含まれる。
【００８８】
【表１】
2016522257.tif 000002
【００８９】
【表２】
2016522257.tif 000003
【００９０】
結果および知見
ＢＡＣを有する対照配合物（「コントロールＡ」）を、初期での、暗所中５０℃でのストレス安定性について二（2）週目のおよび四（4）週目のブロムフェナク含量および関連物質について評価する。表３に結果が示されている。
【００９１】
本発明の配合物を、初期において、暗所中５０℃でのストレス安定性の二（2）週目および四（4）週目において、ブロムフェナク含量および関連物質について評価する。表４に結果が示されている。
【００９２】
【表３】
2016522257.tif 000004
【００９３】
【表４】
2016522257.tif 000005
【実施例】
【００９４】
本発明の範囲が以下の実施例により説明されているが、これらの実施例は、いかなる方法によっても本発明の範囲を制限することを意味するものではない。
【００９５】
用語「ｑ．ｓ．」とは、実施例において現れる箇所を問わず、「十分な量」の省略形で、これは、本発明の組成物においてその使用に対して過不足ないそのような量にある添加剤の量である。
【００９６】
用語「℃（Deg. C）」とは、現れる箇所を問わず、「セルシウス度」の省略形であり、用語「ＮＭＴ」とは、現れる箇所を問わず、「以下（Mot More Than）」の省略形である。
【００９７】
実施例Ｉには、５０℃にて四（4）週間（例えば、３０日）のストレス安定性試験を受ける、良好な安定性が示されている。
【００９８】
実施例１
【００９９】
【表５】
2016522257.tif 000006
【０１００】
方法
１．選択したステンレス容器に精製水をバッチサイズの約８０％量を加える。
２．クエン酸ナトリウム二水和物を、撹拌の下、工程１に加え、溶解するまで混合する。
３．エデト酸二ナトリウムを、撹拌の下、工程２に加え、溶解するまで混合する。
４．マンニトールを撹拌の下、工程３に加え、溶解するまで混合する。
５．ブロムフェナクナトリウム水和物を撹拌の下、工程４に加え、溶解するまで混合する。
６．工程２から工程５まで、継続的窒素パージ。
７．溶液のｐＨをチェックし、必要な場合、ｐＨ７．０〜８．０に調整する。
８．容積を精製水でバッチサイズの１００％とし、５分間撹拌する。
【０１０１】
ＢＡＣを含む「コントロールＡ」ついて、５０℃にて４週間のストレス安定性の結果
ブロムフェナク含量を測定し、９９．６％（範囲、９０．０〜１１０．０％）であることが見出され、最多の未知の不純物を測定し、０．１７％（範囲、NMT  １．０％）であることが見出され、総不純物を測定し、０．２８％（範囲、NMT  ３．０％）であることが見出される。
【０１０２】
本発明について、５０℃にて４週間のストレス安定性の結果（実施例１）
ブロムフェナク含量は９９．５％（範囲、９０．０〜１１０．０％）であると測定され、最多の未知の不純物は、０．１２％（範囲、NMT  １．０％）であると測定され、総不純物は、０．４６％（範囲、NMT  ３．０％）であると測定される。
【０１０３】
「コントロールＡ」（ＢＡＣおよび抗酸化剤を有する）と本発明（実施例１）（ＢＡＣおよび抗酸化剤を有していない）との間で実施された比較安定試験により、５０℃にて異なる時間（初期での、二（2）週目および四（4）週目の）で測定したとき、配合物に使用する成分は、調査した配合物の安定性に様々な影響を及ぼすことが示されている。
【０１０４】
本発明の配合物は、ＢＡＣおよび／または例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム等亜硫酸塩（複数可）などの抗酸化剤、および／またはアルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマーもしくはポリエチレングリコール脂肪酸エステルに対する必要性もなく、またはそれらを使用することなく、予想外にも、中性ｐＨ範囲で「コントロールＡ」の配合物と同じくらい安定である。
【０１０５】
実施例1に関する試験を、もう２つの安定条件にさらに拡大する。
（a）４０℃および２５％相対湿度条件下での貯蔵による６カ月加速試験。６カ月加速試験の結果が表９（配合物１）および表１０（「コントロールＡ」）に提供されている。
（b）２５℃および４０％相対湿度条件下での貯蔵による、６カ月長期試験も実施する。結果が表１１に示されている。
【０１０６】
実施例２
もう１つの配合物も、表６に従って調製し、これは、ブロムフェナク遊離塩基の重量に基づいて０．０７ｗｔ／ｖｏｌ％の濃度を有する。
【０１０７】
【表６】
2016522257.tif 000007
【０１０８】
上の配合物（処方２）を、コントロール配合物（本明細書で「コントロールＢ」という）に対して安定性について試験する。６カ月加速試験とは、４０℃にて、２５％以下の相対湿度での貯蔵をいう。６カ月加速試験の結果が表７（「コントロールＢ」、ＢＡＣ０．００５ｗ／ｖ％を含む）、表８（表６の０．０７％配合物（処方２）、最初の２カ月）に提供されている。
【０１０９】
また、４週間ストレス試験も５０℃にて実施する。表６の０．０７％配合物（処方２）について４週間ストレスの結果が表１２に提供され、基準である「コントロールＢ」について４週間ストレスの結果が表１３に提供されている。
【０１１０】
【表７】
2016522257.tif 000008
【０１１１】
【表８】
2016522257.tif 000009
【０１１２】
【表９】
2016522257.tif 000010
【０１１３】
【表１０】
2016522257.tif 000011
【０１１４】
【表１１】
2016522257.tif 000012
【０１１５】
【表１２】
2016522257.tif 000013
【０１１６】
【表１３】
2016522257.tif 000014
【国際調査報告】
2016522257.tif 000015
2016522257.tif 000016
2016522257.tif 000017