(57)【要約】タンパク質キナーゼに対して活性な化合物およびタンパク質キナーゼ経路を制御するための方法を提供し、タンパク質キナーゼの異常活性に関連する疾患および病態を処置するために該化合物を用いる方法をも提供する。【選択図】図１
2016520131.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2016520131.tif 000158
［式中、
Yは、-N(R1)(R2)または-C(R8)(R9)(R10)であり；
R1およびR2は、各々独立して、適宜置換されているアルキル、適宜置換されているアリール、適宜置換されているヘテロアリール、適宜置換されているシクロアルキルであるか；あるいはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環の構成要素としてO、NまたはSより選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員のヘテロシクロアルキルを形成し；
R8、R9およびR10は、各々独立してH、適宜置換されているC1-6アルキル、適宜置換されているC1-6ハロアルキル、適宜置換されているC1-6ハロアルコキシ、適宜置換されているC3-8シクロアルキル、適宜置換されているアリール、適宜置換されているヘテロシクロアルキル、適宜置換されているヘテロアリールであるか；あるいはR8、R9およびR10基のうちのいずれか2個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環の構成要素としてN、OまたはSより選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の適宜置換されている非芳香環を形成し；ただし各々について、R8、R9およびR10基のうちの少なくとも2個は、同時に水素でなく；
R3は、HまたはC1-6アルキルであり；
R4は、ハロゲン、水素、C1-2アルキル、C1-2ハロアルキル、CN、C1-2ハロアルコキシまたはC1-2アルコキシであり；
Lは、結合、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-または適宜置換されている-C(=CH2)-であり、ここで、該-C(=CH2)-基中の同一メチレン炭素に結合する2個の置換基は適宜一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜4個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員環を形成し、ここで、該NおよびSは適宜酸化され；
Zは、適宜置換されているアリールまたは適宜置換されているヘテロアリールであり、ただし、R4がフェニル環上の-L-Z置換基に対してオルト位で結合するとき、Zは、適宜置換されている式：
【化２】
2016520131.tif 000159
の骨格以外であり、ここで、波線は分子の残りへの結合位を示し、
そして該化合物は、4-[[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ]-5-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体。
【請求項２】
式(Ia)：
【化３】
2016520131.tif 000160
で示される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式(Ib)：
【化４】
2016520131.tif 000161
で示される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Yが-N(R1)(R2)である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Zが適宜置換されているヘテロアリールである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Zが、適宜置換されている5員のヘテロアリール、適宜置換されている6員のヘテロアリールまたは適宜置換されている二環式ヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Zが、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-ピラゾリル、1-ピラゾリル、4-イミダゾリル、
【化５】
2016520131.tif 000162
であり、これらの各々が適宜置換され、ここで、波線が分子の残りへの結合位を示す、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Zが、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル、1H-ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル、1H-ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル、1H-ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル、1H-ピラゾロ[5,4-d]ピリミジン-3-イル、1H-ピラゾロ[5,4-d]ピリミジン-1-イル、1H-インダゾール-4-イル、1H-インダゾール-5-イル、1H-インダゾール-6-イル、1H-インダゾール-7-イル、キナゾリン-5-イル、キナゾリン-6-イル、7-オキソ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル、7-オキソ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イルであり、これらの各々が適宜置換されている、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Zが、式：
【化６】
2016520131.tif 000163
［式中、
Y1およびY5が、各々独立してCまたはNであり；
Y2、Y3およびY4が、各々独立して炭素原子、またはO、N、もしくはSより選択されるヘテロ原子であって、ここで、該NおよびSが適宜酸化され；
Gが、適宜置換されているヘテロアリールであり；
式：
【化７】
2016520131.tif 000164
が、Zの芳香族性を維持するための単結合または二重結合であり、ただし、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5が同時に、適宜置換されている炭素でなく；そして
波線が分子の残りへの結合位を示す］
で示される、適宜置換されているヘテロアリールである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Zが、
【化８】
2016520131.tif 000165
であり、これらの各々が適宜置換されている、請求項1〜6および9のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Gが、-NH2または-NH[CH2CH(CH3)NHC(O)OCH3]で置換されているヘテロアリールである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
Yが-N(R1)(R2)であり、R1およびR2が、各々独立して、適宜置換されているC1-6アルキルである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
R1およびR2が、一緒になってO、NもしくはSより選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Yが、1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、3-オキソ-1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリノまたは4-チオモルホリノであり、これらの各々が適宜置換されている、請求項1〜11および13のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Lが、結合、-C(O)-または-NHC(O)-である、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
R3がHである、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
R4が、H、F、Cl、CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、CN、-OCF3、-OCHF2または-OCH2Fである、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
別の治療薬をさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
変異RAFタンパク質キナーゼ介在性の疾患または病態を患っている対象を処置するための方法であって、有効量の請求項1〜17のいずれかに記載の化合物または請求項18〜19のいずれかに記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む該方法。
【請求項２１】
変異RAFタンパク質キナーゼが、変異BRAFタンパク質キナーゼである、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
変異BRAFタンパク質キナーゼが、BRAFV600変異を有する、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
変異BRAFキナーゼを阻害するための方法であって、細胞において変異BRAFキナーゼを請求項1〜17のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む該方法。
【請求項２４】
対象における変異BRAFキナーゼを阻害するための方法であって、有効量の請求項1〜17のいずれかに記載の化合物を、対象に投与することを含む該方法。
【請求項２５】
変異BRAFキナーゼが、変異BRAFV600タンパク質キナーゼである、請求項23または24に記載の方法。
【請求項２６】
対象におけるBRAFV600変異体の活性を阻害するための方法であって、有効量の請求項1〜17のいずれかに記載の化合物を、対象に投与することを含む該方法。
【請求項２７】
BRAFV600変異を有する対象を処置するための方法であって、有効量の請求項1〜17のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む該方法。
【請求項２８】
転移黒色腫、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌または卵巣癌を患っている対象を処置するための方法であって、有効量の請求項1〜17のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む該方法。
【請求項２９】
MAPK経路シグナル伝達を制御するための方法であって、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物を用いて、変異RAFキナーゼを有する第1の細胞においてMAPK経路を選択的に阻害し、ここで該化合物は、MAPK経路の活性化を第2の細胞において誘導しないことを含む該方法。
【請求項３０】
選択的に阻害するということが、第1の細胞において変異RAFキナーゼを選択的に阻害することを含む、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
変異RAFキナーゼが、変異A-Rafキナーゼ、変異BRAFキナーゼ、変異C-Rafキナーゼまたはそれらの組み合わせである、請求項29または30に記載の方法。
【請求項３２】
変異Rafキナーゼが、変異BRAFキナーゼである、請求項29〜31のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
第2の細胞が、RAS変異または上流の受容体型チロシンキナーゼの活性化を有する、請求項29〜32のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
阻害するということが、BRAFキナーゼ阻害剤の、αCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基との相互作用を制御することを含む、請求項29〜33のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
BRAF阻害剤が、αCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基と直接接触する、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
変異Rafキナーゼを阻害することが、pERKまたはpMEKのレベルを観察することにより測定されるとおり第2の細胞におけるMAPK経路の活性化を誘導しない、請求項30〜35のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、2013年5月30日出願の米国仮出願番号61/829,190の米国特許法第119条（e）の利益を主張し、該出願の全体は参照により本願に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、キナーゼを選択的に調節するキナーゼ阻害剤、およびその使用に関する。ある実施態様は、キナーゼ活性の調節による処置に適する疾患適用を企図する。
【背景技術】
【０００３】
受容体型タンパク質キナーゼは、生理学的機能の過多をコントロールするまたはコントロールするのに関与する重要なシグナル伝達カスケードを制御しており、該機能としては、細胞成長および増殖、細胞分化、細胞発生、細胞分裂、細胞接着、ストレス反応、狭い範囲の接触を介した軸索誘導、転写制御、異常有糸分裂誘発、血管新生、血管発生中における異常内皮細胞-細胞または細胞-マトリックス相互作用、炎症、リンパ造血幹細胞活性、特定の細菌に対する防御免疫、アレルギー性喘息、JNKシグナル伝達経路の活性化への異常組織特異的反応、細胞形質転換、記憶、アポトーシス、神経筋シナプスにおける競合的活性依存性シナプス修飾、疾患の免疫学的介在、ならびにカルシウム制御が挙げられる。
【０００４】
タンパク質キナーゼの異常制御に関連する典型的な疾患状態としては、例えば、1型尖頭合指症、急性骨髄性白血病、AIDS誘発性非ホジキンリンパ腫、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性疾患、細菌感染、膀胱癌、乳癌、中枢神経系の癌、結腸癌、子宮内膜癌、卵管癌、消化管癌、卵巣癌、心不全、慢性骨髄性白血病、結腸癌腫、結腸直腸癌、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、クルーゾン病、糖尿病、糖尿病性腎症、気腫、子宮内膜症、類表皮癌、線維性障害、消化管間質腫瘍（GIST）、糸球体腎炎、バセドウ病、頭部外傷、肝細胞癌腫、ヒルシュスプルング病、ヒト神経膠腫、免疫不全疾患、炎症性障害、虚血性卒中、ジャクソン-ワイス症候群、平滑筋肉腫、白血病、狼瘡腎炎、悪性黒色腫、悪性腎硬化症、肥満細胞症、マスト細胞腫瘍、結腸の黒色腫、MEN2症候群、代謝障害、片頭痛、多発性硬化症、骨髄増殖性障害、腎炎、神経変性疾患、神経外傷性疾患、肺癌、非小細胞肺癌、臓器移植拒絶反応、骨粗鬆症、痛み、パーキンソン病、パイフェル症候群、多嚢胞性腎臓疾患、原発性リンパ浮腫、前立腺癌、乾癬、血管再狭窄、リウマチ性関節炎、真皮および組織の瘢痕化、選択的T細胞欠損（STD）、重症複合免疫不全（SCID）、小細胞肺癌、脊髄損傷、扁平上皮細胞癌腫、全身性紅斑性狼瘡、精巣癌、血栓性微小血管障害症候群、ウェゲナー肉芽腫症、X連鎖無ガンマグロブリン血症、ウイルス感染症、糖尿病性網膜症、脱毛症、勃起不全、黄斑変性症、慢性リンパ性白血病（CLL）、骨髄異形成症候群（MDS）、神経線維腫症、ならびに結節性硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００５】
癌におけるBRAF変異体（主としてバリン-600のミスセンス置換体またはBRAFV600）の活性化の同定は、これら悪性腫瘍の病因においてBRAFの機能的に重要な役割を支持している（非特許文献1）。ベムラフェニブおよびダブラフェニブを含む特定のBRAF阻害剤は、目的の腫瘍応答、およびベムラフェニブの場合には変異BRAFV600誘導性の黒色腫における全体的な生存利益の両方を示している（非特許文献2〜7）。BRAF阻害剤に基づく治療の臨床的有効性は、BRAF変異体を持つ腫瘍においてMAPK経路産出の完全な廃絶に依存する（非特許文献6）。しかしながらこれら化合物は、発癌性RASを有するかまたは上流の受容体シグナル伝達が増加した細胞においてMAPK経路をパラドックス的に活性化する（非特許文献8〜10）。この活性化は、細胞増殖を引き起こし得て、時に治療開始数週間以内の皮膚扁平上皮細胞癌腫（cuSCC）および角化棘細胞腫（KAs）の出現に臨床的に関連している（非特許文献5、6、11、12）。したがって、受容体型タンパク質キナーゼを調節するための化合物およびその使用方法についての要求が当分野において存在する。本願開示は、これおよび他の要求を満たす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Davies, H. et al. Nature 417, 949-954 (2002)
【非特許文献２】Flaherty, K. T. et al. N Engl J Med 363, 809-819 (2010)
【非特許文献３】Chapman, P. B. et al. N Engl J Med 364, 2507-2516 (2011)
【非特許文献４】Sosman, J. A. et al. N Engl J Med 366, 707-714 (2012)
【非特許文献５】Hauschild, A. et al. Lancet 380, 358-365 (2012)
【非特許文献６】Bollag, G. et al. Nature 467, 596-599 (2010)
【非特許文献７】Stellwagen, J. C. et al. Bioorg Med Chem Lett 21, 4436-4440 (2011)
【非特許文献８】Hatzivassiliou, G. et al. Nature 464, 431-435 (2010)
【非特許文献９】Heidorn, S. J. et al. Cell 140, 209-221 (2010)
【非特許文献１０】Poulikakos, P. I., Zhang, C., Bollag, G., Shokat, K. M. & Rosen, N. Nature 464, 427-430 (2010)
【非特許文献１１】Huang, V., Hepper, D., Anadkat, M. & Cornelius, L. Arch Dermatol 148, 628-633 (2012)
【非特許文献１２】Anforth, R. M. et al. Br J Dermatol 167, 1153-1160 (2012)
【発明の概要】
【０００７】
（概要）
一態様において、本願において、式(I’)：
【化１】
2016520131.tif 000003
［式中、
Yは、-N(R1)(R2)または-C(R8)(R9)(R10)であり；
R1およびR2は、各々独立して、適宜置換されているアルキル、適宜置換されているアリール、適宜置換されているヘテロアリール、適宜置換されているシクロアルキルであるか；あるいはR1およびR2は一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を有する適宜置換されている4、5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
R8、R9およびR10は、各々独立してH、適宜置換されているC1-6アルキル、適宜置換されているC1-6ハロアルキル、適宜置換されているC1-6ハロアルコキシ、適宜置換されているC3-8シクロアルキル、適宜置換されているアリール、適宜置換されているヘテロシクロアルキル、適宜置換されているヘテロアリールであるか；あるいはR8、R9およびR10基のうちのいずれか2個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環の構成要素としてN、OまたはSより選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の適宜置換されている非芳香環を形成し；ただし各々について、R8、R9およびR10基のうちの少なくとも2個は、同時に水素でなく；
R3は、HまたはC1-6アルキルであり；
L1およびL2は、各々独立して、結合、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-または適宜置換されている-C(=CH2)-であり、ここで、該-C(=CH2)-基中の同一メチレン炭素に結合する2個の置換基は適宜一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜4個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員環を形成し、ここで、該NおよびSは適宜酸化され；Eは、適宜置換されているアリールまたは適宜置換されている5もしくは6員のヘテロアリールであり；Zは、適宜置換されているアリールまたは適宜置換されているヘテロアリールであり、L2が結合であるとき、Eは、
【化２】
2016520131.tif 000004
であり、そしてZは、5位が適宜置換されている
【化３】
2016520131.tif 000005
の骨格以外であり、ここで
【化４】
2016520131.tif 000006
中の波線は、分子の残りへの結合を示し、ここで
【化５】
2016520131.tif 000007
中の一重の波線は、-N(R3)SO2Y基への結合を示し、二重の波線は、Eへの結合を示し、ここでR4は、HまたはFである］
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を提供する。
【０００８】
いくつかの実施態様において、本願において、式(I)：
【化６】
2016520131.tif 000008
［式中、
Yは、-N(R1)(R2)または-C(R8)(R9)(R10)であり；
R1およびR2は、各々独立して、適宜置換されているアルキル、適宜置換されているアリール、適宜置換されているヘテロアリール、適宜置換されているシクロアルキルであるか；あるいはR1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、環の構成要素としてO、NもしくはSより選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
R8、R9およびR10は、各々独立してH、適宜置換されているC1-6アルキル、適宜置換されているC1-6ハロアルキル、適宜置換されているC1-6ハロアルコキシ、適宜置換されているC3-8シクロアルキル、適宜置換されているアリール、適宜置換されているヘテロシクロアルキル、適宜置換されているヘテロアリールであるか；あるいはR8、R9およびR10基のうちのいずれか2個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環の構成要素としてN、OまたはSより選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の適宜置換されている非芳香環を形成し；ただし各々について、R8、R9およびR10基のうちの少なくとも2個は、同時に水素でなく；
R3は、HまたはC1-6アルキルであり；
R4は、ハロゲン、水素、C1-2アルキル、C1-2ハロアルキル、CN、C1-2ハロアルコキシまたはC1-2アルコキシであり；
Lは、結合、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-または適宜置換されている-C(=CH2)-であり、ここで、該-C(=CH2)-基中の同一メチレン炭素に結合する2個の置換基は適宜一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜4個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員環を形成し、ここで、該NおよびSは適宜酸化され；
Zは、適宜置換されているアリールまたは適宜置換されているヘテロアリールであり、ただし、R4がフェニル環上の-L-Z置換基に対してオルト位で結合するとき、Zは、適宜置換されている
【化７】
2016520131.tif 000009
の骨格以外であり、ここで、波線は分子の残りへの結合位を示す］
で示される化合物（ただし、該化合物は、4-[[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ]-5-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンまたは4-[[(1R)-1-シクロプロピルエチル]アミノ]-5-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンではない）またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を提供する。
【０００９】
別の一態様において、本願において、MAPK経路シグナル伝達を制御または調節するための方法を提供する。該方法は、変異RAFキナーゼを選択的に阻害することを含み、ここで変異キナーゼの該阻害は、pERKの活性化および上流のEGFRリガンドの発現を生じないまたは誘導しない。いくつかの実施態様において、変異RAFキナーゼは、変異BRAFキナーゼである。ある特定の実施態様において、該方法は、MAPK経路シグナル伝達の制御または調節における本明細書に記載の化合物の使用を含む。
【００１０】
別の一態様において、本願において、組成物を提供する。該組成物は、スルファモイルアミノ部分を有する化合物、式(I)もしくは(I’)、または式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、任意の請求項に列挙されたり本明細書に記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される賦形剤または担体を含む。本願開示はまた組成物を提供し、これは、請求項に列挙されたり本明細書に記載される化合物、医薬的に許容される賦形剤または担体、および別の治療薬を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】パラドックスブレーカーズ（Paradox Breakers）、例えば-N(R3)S(O)2Y部分を含む化合物は、MAPK経路阻害を、対立経路の活性化特性から切り離すものであることを示す図面である。(a)は、A375（BRAFV600E）細胞株におけるpERK IC50曲線、ならびにB9（HRASQ61L）およびIPC-298（NRASQ61L）細胞株におけるpERK EC50曲線、を示す。EC50について、データを、10μMの化合物P-1000により誘導されるpERKレベル（100％として設定）に対し標準化した。(b)は、ベムラフェニブまたは式(I)で示される化合物、例えば化合物A、により処置した、ヒトSCC細胞株A431およびヒト乳癌腫細胞株SKBR3におけるpERKの免疫ブロット分析、を示す。(c)において、化合物Aおよびベムラフェニブ処置は、COLO205ヒト結腸直腸癌の異種移植片の増殖を阻害した、ことを示す。(d)において、B9細胞は、ベムラフェニブおよび化合物P-1000の濃度を増加させていく存在下において足場非依存性細胞増殖の増加を示し、ここで、式(I)で示される化合物、例えば化合物A、は効果がなかった。(e)において、B9皮下異種移植片は、50 mg/kg投与されたベムラフェニブにより刺激されたが、同じ投与量（および曝露）の化合物Aによっては刺激されなかった。
【００１２】
【図２】EGFRシグナル伝達とベムラフェニブ誘導cuSCC間の関連を示す図面である。(a)は、ベムラフェニブ（233プローブ）または式(I)で示される化合物、例えば化合物A（4プローブ）の処置の、いずれかへの応答においてB9細胞中での発現の変化を示した239のアフィメトリクス遺伝子プローブの階層的クラスター（完全なリストは表4参照）、を示す。1個の重複部分であるCyp1b1、および4個の代表的なMAPK経路応答性遺伝子ならびにEGFRリガンドをコードする3個の遺伝子に、印を付ける。挿入図は、EGFR自体と併せて4個のEGFRリガンドの発現の倍率変化（fold change）を示す。(b)において、ベムラフェニブはB9細胞におけるTGFαタンパク質発現を誘導したが、化合物Aはそうではなかった。(c)において、外因性TGFαは、B9細胞の足場非依存性増殖を刺激した。(d)において、エルロチニブは、B9細胞のベムラフェニブ誘導性増殖を阻害した。
【００１３】
【図３】パラドックスブレーカーズ、例えばスルファモイルアミノ部分を含む化合物または式(I’)もしくは(I)で示される化合物、の分化の分子メカニズムの説明図を示す図面である。(a)は、化合物A中のN-エチルメチル-スルファモイド末端（緑色で炭素原子を示す）の比較結合、およびベムラフェニブのプロピル-スルホンアミド末端（青緑色で炭素原子を示す）の比較結合、を示す。複合体を二量体の接合面から見る。N-ローブを除外し、阻害剤ならびに4残基のR-スピン（Leu505、Ile527、Leu567およびPhe595）およびαCヘリックス（オレンジ色）とのそれの相互作用を示す。化合物A中のN-メチル基周囲のドット付きの表面は、R-スピン残基Leu505とのその密接な接触を示す。DFGモチーフのPhe595は球体として描かれ、該DFGが活性化ループの配座（1型結合様式）にあることを示す。他のポケット残基はスティックで表示する。(b)は、化合物Aまたはベムラフェニブの濃度を増加させて処置した1時間後の、B9およびIPC-298細胞中のBRAF-CRAFヘテロ二量体、を示す。(c)は、SKMEL-239親細胞株およびBRAFV600Eの接合変異体を発現する代表的なベムラフェニブ耐性クローン（C3）における、ベムラフェニブおよび化合物AのpMEKならびに増殖IC50曲線、を示す。ベムラフェニブ耐性細胞は、パラドックスブレーカーズに対し比較的感受性であるままである。
【００１４】
【図４】パラドックスブレーカーズの構造決定因子、N-エチルメチル-スルファモイル基は別の化学系統に移されることができ、その生物学的プロファイルを劇的に変化させることができることを示す図面である。ダブラフェニブ、BRAFV600E細胞株におけるpERKのきわめて強力な阻害剤は、変異NRAS細胞株（B9およびIPC-298）において独特な鈴型のpERK活性化曲線を示す。2,6-ジフルオロ-フェニルスルホンアミドをN-エチルメチルスルファモイドと置換することにより、変異RAS細胞においてはpERK活性化の顕著な減少を示し、BRAFV600E細胞株（A375）においてはpERK IC50の穏やかな減少のみである化合物（P-0352）を生じる。
【００１５】
【図５】スルファモイルアミノ部分を含む化合物、例えば式(I)で示される化合物、例えば化合物A、およびベムラフェニブは、(a)ヒトBRAFV600E黒色腫細胞COLO829において、pERKシグナル伝達を遮断する際に同様の効力を示すが、(b)RAS活性化ヒト結腸直腸癌腫細胞株HCT116（KRASG13D）、(c)EGFR過剰発現ヒトSCC細胞株A431、または(d)HER2過剰発現ヒト乳癌腫細胞株SKBR3において、ベムラフェニブはMAPKシグナル伝達をパラドックス的に活性化し、一方化合物Aは極わずかなpERK増加を引き起こす。COLO829およびHCT116のpERK曲線を、アルファスクリーン（登録商標）アッセイを用いて作成した。(c)および(d)は、図1c中の免疫ブロットの定量化、を示す。
【００１６】
【図６】ベムラフェニブは、形質転換させたケラチン生成細胞においてEGFRリガンドの発現を有意に誘導する。(a)におけるB9細胞上清中のAREGタンパク質のベムラフェニブの上方制御、および(b)におけるB9細胞溶解物中のHB-EGFのベムラフェニブの上方制御は、ELISAアッセイにより確認した。スルファモイルアミノ部分を含む化合物、例えば式(I)で示される化合物、はEGFRリガンドの発現を誘導しない。(c)および(d)において、外因性EGFRリガンドAREGおよびHB-EGFは、ベムラフェニブの増殖刺激作用を繰り返す。
【００１７】
【図７】RAF阻害剤によるRAF二量体化の調節、を示す図面である。(a)は、内因性BRAF-CRAFヘテロ二量体を検出する溶解物の免疫ブロット、を示す。パラドックスブレーカー、例えばスルファモイルアミノ部分を含む化合物または式(I)で示される化合物、を除いて、すべての知られているRAF阻害剤は、BRAF-CRAF二量体形成を誘導する。(b)において、組み換えキナーゼドメインを用いる生化学的二量体化アッセイは、式(I)で示される化合物、例えば化合物A、がBRAF-CRAFヘテロ二量体およびCRAFホモ二量体の形成を妨げることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（詳細な記載）
I. 定義
本明細書で用いる以下の定義は、他に明確に断らない限り適用する：
【００１９】
ここで留意することは、本明細書および付随する請求の範囲において用いる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に断らない限り、複数形の言及も含むことである。
【００２０】
「ハロゲン」または「ハロ」は、すべてのハロゲンを意味し、すなわちクロロ（Cl）、フルオロ（F）、ブロモ（Br）、またはヨード(I)である。
【００２１】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。
【００２２】
「チオール」は、-SH基を意味する。
【００２３】
用語「アルキル」はそれ自体または別の置換基の一部として、特に断らない限り、表記される炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する（すなわちC1-6は、1〜6個の炭素を意味する）。代表的なアルキル基としては、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基が挙げられる。さらに代表的なアルキル基としては、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基が挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられる。本明細書における各定義（例えばアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキレン、ハロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル）について、接頭語がアルキル部分での炭素原子数を示すために含まれないとき、アルキル部分またはその一部は、12個以下の主鎖炭素原子、8個以下の主鎖炭素原子または6個以下の主鎖炭素原子を有する。例えばC1-6アルキルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、C1-2アルキル、C1-4アルキル、C2-6アルキル、C2-4アルキル、C1-6アルキル、C2-8アルキル、C1-7アルキル、C2-7アルキルおよびC3-6アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。「フルオロ置換アルキル」は、1個以上のフッ素原子で置換されているアルキル基を意味し、例えばペルフルオロアルキルであり、ここで好ましくは該低級アルキルは、1、2、3、4または5個のフッ素原子、同様に1、2、または3個のフッ素原子で置換される。置換は任意の利用可能な原子で結合して安定な化合物を与えると解される一方、適宜置換されているアルキルが、例えば-OR（例えばアルコキシ）、-SR（例えばチオアルキル）、-NHR（例えばアルキルアミノ）、-C(O)NHRなどの分子のR基であるとき、該アルキルR基の置換とは、該分子の任意のO、S、またはN（Nがヘテロアリール環の原子である場合は除く）に結合した該アルキル炭素の置換は置換基の任意のO、S、またはN（Nがヘテロアリール環の原子である場合は除く）が該分子の任意のO、S、またはNと結合した該アルキル炭素と結合するような置換基を除く、ものである。本明細書で用いる「重水素化C1-6アルキル」は、部分的に重水素化またはペル重水素化されたC1-6アルキルを含むことを意味する。例としては-CD3、CD3CH2-、CD3CD2-、-CD(CD3)2、-CD(CH3)2などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「アルキレン」はそれ自体または別の置換基の一部として、接頭語で表記される炭素原子数を有する、アルカン由来の直鎖または分岐鎖の飽和した二価の炭化水素部分を意味する。例えば（すなわち、C1-6は、1〜6個の炭素を意味し；C1-6アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレンなどを含むことを意味する）。C1-4アルキレンとしては、メチレン-CH2-、エチレン-CH2CH2-、プロピレン-CH2CH2CH2-、およびイソプロピレン-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2-(CH2)2CH2-、-CH2-CH(CH3)CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2CH(CH3)-が挙げられる。典型的にアルキル（またはアルキレン）基は、1〜24個の炭素原子を有し、10個以下、8個以下または6個以下の炭素原子を有するこれらの基が、本明細書では好ましい。接頭語がアルキレン部分での炭素原子数を示すために含まれないとき、アルキレン部分またはその一部は、12個以下の主鎖炭素原子、8個以下の主鎖炭素原子、6個以下の主鎖炭素原子または4個以下の主鎖炭素原子を有する。
【００２５】
用語「アルケニレン」は、接頭語で表記される炭素原子数を有し少なくとも1個の二重結合を含む、直鎖の二価の炭化水素ラジカルまたは分岐鎖の二価の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、すなわち、C2-6は、2〜6個の炭素を意味し；C2-6アルケニレンは、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=C(CH3)-、-CH=CH-CH=CH-などを含むことを意味するが、これらに限定されない。同様に、用語「アルキニレン」は、少なくとも1個の三重結合を含み接頭語で表記される炭素原子数を有する、直鎖の二価の炭化水素ラジカルまたは分岐鎖の二価の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、C2-6は、2〜6個の炭素を意味し；C2-6アルキニレンは、-C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2-C≡CCH2-、-C≡CCH(CH3)-などを含むことを意味するが、これらに限定されない。接頭語がアルケニレンまたはアルキニレン部分での炭素原子数を示すために含まれないとき、アルケニレン部分またはその一部は、12個以下の主鎖炭素原子、8個以下の主鎖炭素原子、6個以下の主鎖炭素原子または4個以下の主鎖炭素原子を有する。
【００２６】
「シクロアルキル」、「炭素環式」または「炭素環」はそれ自体または別の置換基の一部として、接頭語で表記される炭素原子数を有するか、あるいは特に明記されていない場合、環あたり3〜10個、同様に3〜8個、より好ましくは3〜6個の環の構成要素を有する、飽和もしくは不飽和の非芳香族性の単環式、二環式または三環式の炭素環系を意味し、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、アダマンチルなどであり、ここで、1または2個の環内炭素原子は、カルボニルで適宜置き換えられてもよい。シクロアルキルは、表記される環原子数を有する炭化水素環を意味する（例えば、C3-8シクロアルキルは、3〜8個の環内炭素原子を意味する）。「シクロアルキル」または「炭素環」は、モノ-、二環式または多環式基を意味し、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどである。シクロアルキル置換基に関連して用いられるとき、用語「多環式」は、本明細書において縮合および非縮合アルキル環構造を意味する。「シクロアルキル」または「炭素環」は、架橋環またはスピロ環を形成してもよい。シクロアルキル基は、1個以上の環内二重結合または三重結合を有してもよい。
【００２７】
「シクロアルキルアルキル」は、-(アルキレン)-シクロアルキル基を意味し、ここでアルキレンは、本明細書で定義するとおり表記される炭素原子数を有するか、あるいは特に明記されていない場合、6個以下、好ましくは4個以下の主鎖炭素原子を有し；そしてシクロアルキルは、本明細書で定義するとおり表記される炭素原子数を有するか、あるいは特に明記されていない場合、環あたり3〜10個、同様に3〜8個、より好ましくは3〜6個の環の構成要素を有する。C3-8シクロアルキル-C1-2アルキルは、3〜8個の環内炭素原子および1〜2個のアルキレン鎖炭素原子を有することを意味する。典型的なシクロアルキルアルキルとしては、例えばシクロプロピルメチレン、シクロブチルエチレン、シクロブチルメチレンなどが挙げられる。
【００２８】
「ハロアルキル」は、1〜7個のハロゲン原子で置換されているアルキルを含むことを意味する。ハロアルキルは、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含む。例えば、用語「C1-6ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００２９】
「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基を意味し、ここでハロアルキルは、本明細書で定義するとおりであり、例えばトリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシなどである。
【００３０】
「アルコキシ」は、-O-アルキル基を意味し、ここでアルキルは、本明細書で定義するとおりである。「シクロアルコキシ」は、-O-シクロアルキル基を意味し、ここでシクロアルキルは、本明細書で定義するとおりである。「フルオロ置換アルコキシ」は、アルキルが1個以上のフッ素原子で置換されているアルコキシを意味し、ここで好ましくは該アルコキシは、1、2、3、4または5個のフッ素原子、同様に1、2、または3個のフッ素原子で置換される。アルコキシにおける置換は任意の利用可能な原子で結合して安定な化合物を与えると解される一方、アルコキシの置換は、O、S、またはN（Nがヘテロアリール環の原子である場合は除く）がアルコキシの酸素（O）に結合するアルキル炭素に結合しないものである。さらに、アルコキシは、別の部分の置換基として説明される場合、アルコキシの酸素は、他の部分のO、S、もしくはN（Nがヘテロアリール環の原子である場合は除く）に結合する炭素原子または他の部分のアルケンもしくはアルキンの炭素に結合しない。
【００３１】
「アミノ」または「アミン」は、-NH2基を意味する。
【００３２】
「アルキルアミノ」は、-NH-アルキル基を意味し、ここでアルキルは、本明細書で定義するとおりである。典型的なアルキルアミノ基としては、CH3NH-、エチルアミノなどが挙げられる。
【００３３】
「ジアルキルアミノ」は、-N(アルキル)(アルキル)基を意味し、ここで各アルキルは、独立して本明細書で定義するとおりである。典型的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなどが挙げられる。
【００３４】
「シクロアルキルアミノ」は、-NRddRee基を意味し、ここでRddおよびReeは、窒素と組み合わさって5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルは、環内に更なるヘテロ原子、例えばO、N、またはS、を含んでもよく、さらにアルキルで置換されてもよい。あるいは、「シクロアルキルアミノ」は、-NH-シクロアルキル基を意味し、ここでシクロアルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００３５】
「アルキルチオ」は、-S-アルキルを意味し、ここでアルキルは、本明細書で定義するとおりである。典型的なアルキルチオ基としては、CH3S-、エチルチオなどが挙げられる。
【００３６】
「アリール」はそれ自体または別の置換基の一部として、6〜14個の環内炭素原子を含む、単環式、二環式または多環式の多不飽和芳香族性の炭化水素ラジカルを意味し、該環は、一緒に縮合するかもしくは共有結合する単環または多環（3環まで）であり得る。置換されていないアリール基の例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルおよび4-ビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。典型的なアリール基、例えばフェニルまたはナフチル、は好ましくは5〜7員、より好ましくは5〜6員環のシクロアルキルと適宜縮合してもよい。
【００３７】
「アリールアルキル」は、-(アルキレン)-アリールを意味し、ここでアルキレン基は、本明細書で定義するとおりであり、表記される炭素原子数を有するか、あるいは特に明記されていない場合、6個以下の主鎖炭素原子または4個以下の主鎖炭素原子を有し；そしてアリールは、本明細書で定義するとおりである。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フェネチル、1-メチルベンジルなどが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリール」はそれ自体または別の置換基の一部として、独立してO、S、およびNからなる群より選択される1個以上、好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜3個、さらにより好ましくは1〜2個のヘテロ原子を含む、5もしくは6個の環原子を含む単環式芳香環ラジカル、または8〜10個の原子を有する二環式芳香族性ラジカルを意味する。ヘテロアリールはまた、酸化されているSまたはNを含むことを意図し、例えばスルフィニル、スルホニルおよび第3級環内窒素のN-オキシドである。炭素または窒素原子は、安定な化合物を与えるようなヘテロアリール環構造の結合位である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリジニル、ベンゾ[b]チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、プテリジニルおよびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。「含窒素ヘテロアリール」は、任意のヘテロ原子がNであるヘテロアリールを意味する。本明細書で用いる「複素環式芳香環」は、ヘテロアリール環を意味する。
【００３９】
「ヘテロアリールアルキル」は、-(アルキレン)-ヘテロアリールを意味し、ここでアルキレン基は、本明細書で定義するとおりであり、表記される炭素原子数を有するか、あるいは特に明記されていない場合、6個以下の主鎖炭素原子または4個以下の主鎖炭素原子を有し；そしてヘテロアリールは、本明細書で定義するとおりである。ヘテロアリールアルキルの例としては、2-ピリジルメチル、2-チアゾリルエチルなどが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキル」は、N、O、およびSより選択される1〜5個の環内ヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の非芳香族性のシクロアルキル基を意味し、ここで、該窒素および硫黄原子は適宜酸化され、1つまたは複数の該窒素原子は適宜4級化され、残りの環原子はCであり、ここで1または2個のC原子は、カルボニルで適宜置き換えられてもよい。ヘテロシクロアルキルは、3〜12個、好ましくは4〜10個の環原子、より好ましくは5〜8個の環原子の単環式、二環式または多環式の環系でもよく、ここで、1〜5個の環原子が-N=、-N-、-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-より選択されるヘテロ原子であり、さらにここで、1または2個の環原子が-C(O)-基で適宜置き換えられる。ヘテロシクロアルキルはまた、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環と縮合している複素環式アルキル環であることもできる。多重環が存在するとき、それらは、一緒に縮合または共有結合することができる。各複素環は、独立して選択される1、2、3、4または5個のヘテロ原子を典型的に含む。好ましくは、これらの基は、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子、0、1、2、3、4または5個の窒素原子、0、1または2個の硫黄原子および0、1または2個の酸素原子を含む。より好ましくは、これらの基は、1、2または3個の窒素原子、0〜1個の硫黄原子および0〜1個の酸素原子を含む。ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム部分、バレロラクタム部分、イミダゾリジノン部分、ヒダントイン、ジオキソラン部分、フタルイミド部分、ピペリジン、1,4-ジオキサン部分、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-オキシド、ピペラジニル、ピラニル、ピリジン部分、3-ピロリニル、チオピラニル、ピロン部分、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、キヌクリジニル、1-メチルピリジン-2-オン部分、1-メチル-2-オキソ-3-ピリジル、1-メチル-2-オキソ-4-ピリジル、1-メチル-2-オキソ-5-ピリジル、1-メチル-2-オキソ-6-ピリジルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、環内炭素またはヘテロ原子によって分子残基に結合できる。本明細書で用いる用語「ヘテロシクロアルキレン」はそれ自体または別の置換基の一部として、二価のヘテロシクロアルキルを意味し、ここでヘテロシクロアルキルは、本明細書で定義するとおりである。ヘテロシクロアルキレンの例としては、ピペラジン-1,4-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1,4-ジイル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1,5-ジイル、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1,4-ジイル、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1,5-ジイル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1,3-ジイル、アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,8-ジイル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,8-ジイル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3,8-ジイル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2,5-ジイル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2,5-ジイル、3-オキソモルホリン-2-イル、3-オキソモルホリン-4-イル、3-オキソモルホリン-5-イル、3-オキソモルホリン-6-イル、2-オキソピペラジン-3-イル、2-オキソピペラジン-4-イル、2-オキソピペラジン-5-イル、2-オキソピペラジン-6-イル、2-オキソ��ペラジン-7-イル、ピペラジン-1-オキシド-2-イル、ピペラジン-1-オキシド-3-イル、ピペラジン-1-オキシド-4-イル、ピリジン-2-オン-3-イル、ピリジン-2-オン-4-イル、ピリジン-2-オン-5-イル、ピリジン-2-オン-6-イル、ピリジン-2-オン-7-イル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イソオキサゾリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾール-5-オン-3-イル、ピラゾール-5-オン-4-イル、ピロリジン-2,5-ジオン-1-イル、ピロリジン-2,5-ジオン-3-イル、ピロリジン-2,5-ジオン-4-イル、イミダゾリジン-2,4-ジオン-1-イル、イミダゾリジン-2,4-ジオン-3-イル、イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル、ピロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾオキセピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、-(アルキレン)-ヘテロシクロアルキルを意味し、ここでアルキレン基は、本明細書で定義するとおりであり、表記される炭素原子数を有するか、あるいは特に明記されていない場合、6個以下の主鎖炭素原子または4個以下の主鎖炭素原子を有し；そしてヘテロシクロアルキルは、本明細書で定義するとおりである。ヘテロシクロアルキルの例としては、2-ピリジルメチル、2-チアゾリルエチル、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピペリジニルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルの置換基としては、R’、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-OC(S)R’、-C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-C(S)OR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-C(O)NHR’、-C(S)NHR’、-C(O)NR’R’’、-C(S)NR’R’’、-S(O)2NHR’、-S(O)2NR’R’’、-C(NH)NHR’、-C(NH)NR’R’’、-NHC(O)R’、-NHC(S)R’、-NR’’C(O)R’、-NR’C(S)R’’、-NHS(O)2R’、-NR’S(O)2R’’、-NHC(O)NHR’、-NHC(S)NHR’、-NR’C(O)NH2、-NR’C(S)NH2、-NR’C(O)NHR’’、-NR’C(S)NHR’’、-NHC(O)NR’R’’、-NHC(S)NR’R’’、-NR’C(O)NR’’R’’’、-NR’’’C(S)NR’R’’、-NHS(O)2NHR’、-NR’S(O)2NH2、-NR’S(O)2NHR’’、-NHS(O)2NR’R’’、-NR’S(O)2NR’’R’’’、-NHR’、および-NR’R’’が挙げられるが、これらに限定されず、0〜(2m’+1)の範囲の数で置換され、ここでm’は該基の総炭素原子数である。R’、R’’およびR’’’は、各々独立して水素、C1-8アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、1〜3個のハロゲンで置換されているアリール、C1-8アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはC1-8チオアルコキシ基、または置換されていないアリール-C1-4アルキル基を意味する。R’およびR’’が同一窒素原子に結合しているとき、それらは、窒素原子と結合し3、4、5、6、または7員環を形成できる。例えば-NR’R’’は、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意味する。R’、R’’およびR’’’は、Ra1、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1、および-NRa1Ra2により0〜(2n’+1)の範囲の数でさらに置換でき、ここでn’は該基の総炭素原子数である。Ra1、Ra2およびRa3は、各々独立して水素、C1-8アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、1〜3個のハロゲンで置換されているアリール、C1-8アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはC1-8チオアルコキシ基、または置換されていないアリール-C1-4アルキル基を意味する。Ra1、Ra2およびRa3は、Rb1、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORb1、-SRb1、-OC(O)Rb1、-OC(S)Rb1、-C(O)Rb1、-C(S)Rb1、-C(O)ORb1、-C(S)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)2Rb1、-C(O)NHRb1、-C(S)NHRb1、-C(O)NRb1Rb2、-C(S)NRb1Rb2、-S(O)2NHRb1、-S(O)2NRb1Rb2、-C(NH)NHRb1、-C(NH)NRb1Rb2、-NHC(O)Rb1、-NHC(S)Rb1、-NRb2C(O)Rb1、-NRb1C(S)Rb2、-NHS(O)2Rb1、-NRb1S(O)2Rb2、-NHC(O)NHRb1、-NHC(S)NHRb1、-NRb1C(O)NH2、-NRb1C(S)NH2、-NRb1C(O)NHRb2、-NRb1C(S)NHRb2、-NHC(O)NRb1Rb2、-NHC(S)NRb1Rb2、-NRb1C(O)NRb2Rb3、-NRb3C(S)NRb1Rb2、-NHS(O)2NHRb1、-NRb1S(O)2NH2、-NRb1S(O)2NHRb2、-NHS(O)2NRb1Rb2、-NRb1S(O)2NRb2Rb3、-NHRb1、および-NRb1Rb2 により0〜(2p’+1)の範囲の数でさらに置換でき、ここでp’は該基の総炭素原子数である。Rb1、Rb2およびRb3は、各々独立して水素、C1-8アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、1〜3個のハロゲンで置換されているアリール、C1-8アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはC1-8チオアルコキシ基、または置換されていないアリール-C1-4アルキル基を意味する。
【００４３】
アリールおよびヘテロアリール基の置換基は、多様であり、一般的に：R’、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-OC(S)R’、-C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-C(S)OR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-C(O)NHR’、-C(S)NHR’、-C(O)NR’R’’、-C(S)NR’R’’、-S(O)2NHR’、-S(O)2NR’R’’、-C(NH)NHR’、-C(NH)NR’R’’、-NHC(O)R’、-NHC(S)R’、-NR’’C(O)R’、-NR’C(S)R’’、-NHS(O)2R’、-NR’S(O)2R’’、-NHC(O)NHR’、-NHC(S)NHR’、-NR’C(O)NH2、-NR’C(S)NH2、-NR’C(O)NHR’’、-NR’C(S)NHR’’、-NHC(O)NR’R’’、-NHC(S)NR’R’’、-NR’C(O)NR’’R’’’、-NR’’’C(S)NR’R’’、-NHS(O)2NHR’、-NR’S(O)2NH2、-NR’S(O)2NHR’’、-NHS(O)2NR’R’’、-NR’S(O)2NR’’R’’’、-NHR’、-NR’R’’、-N3、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ、およびペルフルオロ(C1-C4)アルキルより、0から芳香環系の開放電子価の総数の範囲の数で選択され；ここでR’、R’’およびR’’’は、独立して水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール-C1-4アルキル、およびアリールオキシ-C1-4アルキルより選択される。他の適切な置換基としては、1〜4個の炭素原子の範囲のアルキレンにより環原子に結合している上記アリール置換基の各々が挙げられる。R’、R’’およびR’’’は、Ra1、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1,-NRa1Ra2、-N3、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ、およびペルフルオロ(C1-C4)アルキルにより、0から芳香環系の開放電子価の総数の範囲の数でさらに置換でき；ここでRa1、Ra2およびRa3は、各々独立して水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール-C1-4アルキル、またはアリールオキシ-C1-4アルキルより選択される。他の適切な置換基としては、1〜4個の炭素原子の範囲のアルキレンにより環原子に結合している上記アリール置換基の各々が挙げられる。
【００４４】
2個の置換基が置換されているアリールまたは置換されているヘテロアリール環の隣接原子に存在するとき、該置換基は、式-T-C(O)-(CH2)q-U-で示される置換基で適宜置き換えられてもよく、ここでTおよびUは、独立して-NH-、-O-、-CH2-または単結合であり、qは0〜2の整数である。あるいは、2個の置換基が置換されているアリールまたは置換されているヘテロアリール環の隣接原子に存在するとき、該置換基は、式-A-(CH2)r-B-で示される置換基で適宜置き換えられてもよく、ここでAおよびBは、独立して-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-または単結合であり、rは1〜3の整数である。形成された新しい環の単結合の１つは、二重結合で適宜置き換えられてもよい。あるいは、2個の置換基が置換されているアリールまたは置換されているヘテロアリール環の隣接原子に存在するとき、該置換基は、式-(CH2)s-X-(CH2)t-で示される置換基で適宜置き換えられてもよく、ここでsおよびtは、独立して0〜3の整数であり、Xは、-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR’-である。-NR’-および-S(O)2NR’-における置換基R’は、水素または置換されていないC1-6アルキルより選択される。
【００４５】
「保護基」は、分子の反応基に結合してその反応性をマスクする、減少させるまたは妨げる原子のグループを意味する。保護基の例は、T.W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY,(Wiley, 4th ed. 2006)、Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48：2223-2311(1992)、Harrison and Harrison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8(John Wiley and Sons. 1971-1996)に記載されている。代表的なアミノの保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（CBZ）、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、トリメチルシリル（TMS）、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル（SES）、トリチルおよび置換されているトリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル（FMOC）、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル（NVOC）、トリ-イソプロピルシリル（TIPS）、フェニルスルホニルなどが挙げられる。（Boyle, A. L.（編集）も参照。カルバメート、アミド、N-スルホニル誘導体、式-C(O)ORで示される基、ここでRは、例えばメチル、エチル、t-ブチル、ベンジル、フェニルエチル、CH2=CHCH2-などである、式-C(O)R’で示される基、ここでR’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである、式でSO2R’’示される基、ここでR’’は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-イル、2,3,6-トリメチル-4-メトキシフェニルなど、および含シラニル基、例えば2-トリメチルシリルエトキシメチル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどである。CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000）。
【００４６】
本明細書で用いる用語「組成物」は、治療目的で意図した動物対象への投与に適した、少なくとも1つの医薬的に活性な化合物および少なくとも1つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、製剤を意味する。
【００４７】
用語「医薬的に許容される」は、表記されている物質が、処置すべき疾患または病態および各投与経路を考慮して、合理的に賢明な医師に患者への該物質の投与を回避させる性質を有しないことを示す。例えば、そのような物質は本質的に無菌、例えば注射剤用であることが一般的に必要とされる。
【００４８】
「医薬的に許容される塩」は、患者、例えば哺乳類、への投与が許容される塩（例えば、投与計画において許容される哺乳類への安全性を有する塩）を意味する。該塩は、本明細書に記載される化合物で見られる特定の置換基に応じて、医薬的に許容される無機または有機塩基および医薬的に許容される無機または有機酸に由来し得る。本明細書に記載の化合物が相対的に酸性な官能基を含むとき、塩基添加塩は、ニートでまたは適切な不活性溶媒中で十分な量の所望な塩基と中性形態の該化合物を接触させることによって得ることができる。医薬的に許容される無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、二価鉄、一価鉄、リチウム、マグネシウム、二価マンガン、一価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬的に許容される有機塩基に由来する塩としては、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含む第1級、第2級、第3級および第4級アミンが挙げられ、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N、N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどである。本明細書に記載の化合物が相対的に塩基性な官能基を含むとき、酸添加塩は、ニートでまたは適切な不活性溶媒中で十分な量の所望な酸と中性形態の該化合物を接触させることによって得ることができる。医薬的に許容される酸に由来する塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００４９】
アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩など、およびグルクロン酸またはガラクツノル酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えばBerge, S. M. et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66：1-19参照）。本明細書に記載されるある特定の化合物は、化合物を塩基または酸いずれかの添加塩へ変換できるようにする塩基性および酸性の両方の官能基を含む。
【００５０】
中性形態の該化合物は、従来の方法で塩基または酸と該塩を接触させることおよび親化合物を単離することにより再生してもよい。親形態の化合物は、ある物理的性質、例えば極性溶媒中の溶解度、において様々な塩の形態とは異なるが、それ以外は、これら塩は、本願開示の目的において該親形態の化合物と同等である。
【００５１】
本明細書において、用語「治療上有効な」または「有効量」は、投与されたとき疾患または病状のうち1以上の症状を防止する、軽減するまたは改善する、および／または処置される対象を延命するのに十分または有効である物質または物質の量を示す。治療上有効な量は、化合物、疾患、障害または病態およびその重症度、ならびに処置される哺乳類の年齢、体重などによって変化する。一般的に、対象で満足する結果は、約0.1〜約10 g/kg対象体重の一日投与形態で得られると示されている。いくつかの実施態様において、一日投与量は、約0.10〜10.0 mg/kg体重、約1.0〜3.0 mg/kg体重、約3〜10 mg/kg体重、約3〜150 mg/kg体重、約3〜100 mg/kg体重、約10〜100 mg/kg体重、約10〜150 mg/kg体重、または約150〜1000 mg/kg体重の範囲である。該投与形態は、例えば1日4回まで分割投与または徐放性形態にて、都合よく投与されることができる。
【００５２】
本明細書において、用語「相乗的に有効な」または「相乗効果」は、治療上有効である2以上の化合物が、併用した場合に、単体で用いたときの各化合物の効果に基づいて予測される相加効果より大きな改善された治療効果を提供することを示す。
【００５３】
「アッセイ（assaying）」は、実験条件の構築および特定の実験条件に曝露したときの特定の結果に関するデータの収集を意味する。例えば、酵素を、検出可能な基質に作用する能力に基づいてアッセイできる。化合物を、1または複数の特定の標的分子に結合するそれの能力に基づいてアッセイできる。
【００５４】
本明細書で用いる用語「リガンド」および「調節剤」は、同等に用いられ、標的生体分子、例えばキナーゼのような酵素、の活性を変化（すなわち増大または減少）させる化合物を意味する。一般的に、リガンドまたは調節剤は、小分子であり、ここで「小分子」は、分子量が1500ダルトン以下、好ましくは1000ダルトン以下、800ダルトン以下、600ダルトン以下である化合物を意味する。したがって、「改善されたリガンド」は、参照化合物より良好な薬理学的および／または薬物動態学的特性を有するものであり、ここで「より良好な」は、特定の生物系または治療上の使用における当業者によって定義されることができる。
【００５５】
標的と潜在的な結合化合物との間での相互作用に関連する用語「結合する」は、潜在的な結合化合物がタンパク質との一般的な結合（すなわち非特異的結合）と比較して統計的に有意な程度で標的と会合することを示す。したがって、用語「結合化合物」は、標的分子と統計的に有意に会合する化合物を意味する。好ましくは、結合化合物は、1 mM以下、1μM以下、100 nM以下、10 nM以下、または1 nM以下の解離定数（KD）で、特定の標的と相互作用する。
【００５６】
標的に結合する化合物との関連で、用語「高い親和性」および「選択的」は、化合物が、参照化合物よりまたは参照状況下の同一化合物より強く結合する、すなわち低い解離定数を有することを意味する。いくつかの実施態様において、高い親和性とは、少なくとも2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000、または10,000倍高い親和性である。用語「選択的」はまた、他の287個のキナーゼと比較して選択的にRAFキナーゼを阻害する化合物を意味し、すなわち、一般的に許容されるRAFキナーゼ活性アッセイで測定されるとおり適合する一般的に許容される他のキナーゼ活性アッセイで測定されるとき、500 nM未満、100 nM未満、50 nM未満、20 nM未満、10 nM未満、5 nM未満、または1 nM未満のIC50を有する化合物は、＞20、同様に＞30、同様に＞40、同様に＞50、同様に＞60、同様に＞70、同様に＞80、同様に＞90、同様に＞100の、他のキナーゼのIC50をRAFキナーゼのIC50で割った比を有する。該化合物は、他のタンパク質キナーゼに影響を与えることなく、RAFタンパク質キナーゼが介在する疾患または病態の処置において効果がある。該化合物は、必ずしもではないが好ましくは、他のタンパク質キナーゼと比較して選択的であり、すなわち、別のタンパク質キナーゼと比較したとき、RAFキナーゼのIC50で割った他のキナーゼIC50は、＞20、同様に＞30、同様に＞40、同様に＞50、同様に＞60、同様に＞70、同様に＞80、同様に＞90、同様に＞100である。好ましくは、化合物は、他のタンパク質キナーゼと比較して選択的であり、これらとしては、野生型のBRAFおよびCRAFキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。RAF選択的阻害剤は任意のRAFタンパク質キナーゼ介在性疾患または病態を処置するのに用いられ得ると解される一方、RAF選択性は、ある特定の疾患または病態を処置するのに有益な効果を提供し、これらとしては、黒色腫、転移黒色腫、甲状腺癌、肺癌、結腸直腸癌および卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書で用いる本明細書に記載の化合物に関連して、用語「合成する」および同様の用語は、1以上の前駆物質からの化学合成を意味する。さらに「アッセイ（assaying）」は、実験条件の構築および実験条件での特定の結果に関するデータの収集を意味する。例えば、酵素を検出可能な基質に作用するそれらの能力に基づいてアッセイできる。化合物またはリガンドを、1または複数の特定の標的分子に結合するそれの能力に基づいてアッセイできる。
【００５８】
本明細書で用いる用語「調節（するための）」、「調節する」または「制御する」は、生物活性、特にタンパク質キナーゼのような特定の生物分子に関連する生物活性、を変化させる効果を意味する。例えば、特定の生物分子のアゴニストまたはアンタゴニストは、生物分子、例えば酵素、の活性を増加させる（例えばアゴニスト、活性化剤）または減少させる（例えばアンタゴニスト、阻害剤）のいずれかより該生物分子、例えば酵素、の活性を調節する。該活性は、阻害剤または活性化剤それぞれに対する化合物、例えば酵素について、の阻害濃度（IC50）または効果濃度（EC50）の点で典型的には示される。
【００５９】
「プロドラッグ」は、該プロドラッグを哺乳類の対象に投与したときインビボにおいて式Iで示される活性な親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式Iで示される化合物またはいずれかの下位概念式で示される化合物のプロドラッグは、修飾基がインビボで開裂され親化合物を放出し得るといった方法で、式Iで示される化合物またはいずれかの下位概念式で示される化合物に存在する官能基を変更することにより製造される。プロドラッグは、修飾基が所定の操作またはインビボのいずれかで親化合物に開裂されるといった方法で、化合物に存在する官能基を変更することにより製造されてもよい。プロドラッグは、式Iで示される化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシルまたはスルフヒドリル基が、インビボで開裂して遊離ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基をそれぞれ再生する任意の基に結合される、式Iで示される化合物またはいずれかの下位概念式で示される化合物を含む。プロドラッグの例としては、式Iで示される化合物またはいずれかの下位概念式で示される化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体）、アミド、グアニジン、カルバメート（例えばN,N-ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの製造、選択および使用は、T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、それぞれがそのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【００６０】
式Iで示される化合物またはいずれかの下位概念式で示される化合物のエステルを、該化合物の分子構造内に存在し得るヒドロキシルおよび／またはカルボキシル基の官能基化により製造できる。アミドおよびプロドラッグを、当業者に公知な技術を用いて製造できる。例えば、アミドを適切なアミンの反応物質を用いてエステルから製造してもよく、あるいはそれらをアンモニアまたは低級アルキルアミンとの反応により無水物または酸クロライドから製造してもよい。さらに、式Iで示される化合物またはいずれかの下位概念式で示される化合物のエステル、ウレア（urease）、スルホンアミド、およびアミドを、カルボニル化剤（例えば、ギ酸エチル、酢酸無水物、メトキシアセチルクロライド、塩化ベンゾイル、イソシアン酸メチル、クロロギ酸エチル）またはメタンスルホニルクロライドおよび適切な塩基（例えば、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム）との、適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド）中、0〜60℃の温度での反応により作ることができる。プロドラッグは、分子の共有結合により典型的に製造され、これは個々の代謝系により改変されるまで治療上非活性である化合物を生じる。
【００６１】
「互変異性体」は、分子中の1個の原子のプロトンが別の原子に移動する現象により与えられる化合物を意味する。Jerry March, Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74(1992)参照。互変異性体はまた、平衡状態にあり一の異性体の形態から別の異性体の形態へ容易に変化する2つ以上の構造異性体の一つを意味する。例としては、ケト-エノール互変異性体、例えばアセトン／プロペン-2-オール、イミン-エナミン互変異性体など、環-鎖互変異性体、例えばグルコース／2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキサナールなど、-N=C(H)-NH-の環内原子配列を含むヘテロアリール基の互変異性形態、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールが挙げられる。化合物が、例えばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含むとき、互変異性体の異性化（「互変異性」）が生じ得る。本明細書に記載の化合物は、1以上の互変異性体を有してもよく、それゆえ様々な異性体を含み得る。当業者は、他の互変異性の環内原子配列も可能であることを認識するだろう。これら化合物のすべての該異性体の形態は、明確に本明細書に含まれる。
【００６２】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それら原子の結合の性質もしくは配列またはそれら原子の空間配置で異なる化合物を意味する。原子の空間配置の異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。「立体異性体」および「立体異性体類」は、それらが1以上の不斉中心または非対称置換を有する二重結合を有しそれゆえ個々の立体異性体または混合物として与えられることができる場合、異なる立体異性の形態で存在する化合物を意味する。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば4個の異なる基に結合しているとき、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、R-およびS-カーン・プレローグ順位則によりまたは分子が偏光面を回転させ右旋性または左旋性（すなわちそれぞれ(+)または(-)-異性体）と示される方法により説明される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーいずれかとしてまたはその混合物として存在できる。エナンチオマーの同一割合を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。他に断らない限り、説明は、個々の立体異性体および混合物を含むことを意図する。立体化学の決定方法および立体異性体の分離方法は、当該技術分野で周知であり（Chapter 4 of ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007の説明参照）、1以上の立体中心のキラリティーで異なる。
【００６３】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、非溶媒和物の形態および水和物を含む溶媒和物の形態にて存在できる。「水和物」は、水分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせにより形成される複合体を意味する。「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせにより形成される複合体を意味する。溶媒は、有機化合物、無機化合物または両方の混合物であり得る。溶媒和物は、水和物を含むことを意味する。溶媒和物のいくつかの例としては、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられるが、これらに限定されない。一般的に、溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と同等であり、本明細書の範囲内に包含される。本明細書に記載の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在してもよい。一般的に、すべての物理的形態は、本願開示により企図される使用において同等であり、本明細書の範囲内であることを意図する。
【００６４】
調節剤であるかまたはそうなり得る化合物の使用、試験、スクリーニングとの関連で、用語「接触する」は、化合物が、ある分子、複合体、細胞、組織、器官、または該化合物と他の特定の物質との間で潜在的な結合性相互作用および／または化学反応が生じ得るような他の特定の物質に十分に近接となることを意味する。
【００６５】
本明細書で用いる用語「対象」は、本明細書に記載の化合物で処置される生体を意味し、任意の哺乳類、例えばヒト、他の霊長類、スポーツ動物（sports animal）、商業的利益の動物、例えば畜牛、家畜、例えば馬、またはペット、例えばイヌおよびネコが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
「固体形態」は、治療目的で所期の動物対象への投与に適する医薬的に活性な化合物の固形製剤（すなわち、ガスまたは液体でない製剤）を意味する。固体形態は、任意の複合体、例えば塩、共結晶または非晶質複合体、および化合物の多形を含む。固体形態は、実質上の結晶、準結晶または実質上の非晶質であってもよい。固体形態は、直接投与または改善された医薬的特性を有する適切な組成物の製剤で用いられてもよい。例えば、固体形態は、少なくとも一つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含む製剤で用いられてもよい。
【００６７】
「痛み」または「痛みの状態」は、急性および／または慢性の痛みであり得て、クモ膜炎；関節炎（例えば、骨関節症、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、痛風）；背通（例えば、坐骨神経痛、椎間板ヘルニア、脊椎すべり症、神経根症）；灼熱痛；癌疼痛；月経困難症；頭痛（例えば、片頭痛、群頭痛、緊張性頭痛）；頭痛および顔面痛（例えば、頭蓋神経痛、三叉神経痛）；痛覚過敏；痛感過敏；炎症性疼痛（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膀胱炎に関連する痛み、細菌、真菌またはウイルス感染症による痛み）；ケロイドまたは瘢痕組織形成；陣痛または分娩痛；筋肉痛（例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎、反復運動過多損傷の結果である（例えば、書痙、手根管症候群、腱炎、腱鞘炎））；筋膜性疼痛症候群（例えば、線維筋痛症）；神経因性疼痛（例えば、糖尿病性神経障害、灼熱痛、絞扼神経障害、腕神経叢引抜き、後頭神経痛、痛風、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、幻肢もしくは切断痛、帯状疱疹後神経痛、中枢性疼痛症候群、または心的外傷による神経痛（例えば、神経傷害）、疾患（例えば、糖尿病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、または癌治療）；皮膚障害に関連する痛み（例えば、帯状疱疹、単純ヘルペス、皮膚腫瘍、嚢胞、神経線維腫症）；スポーツ障害（例えば、切り傷、捻挫、緊張、あざ、脱臼、骨折、脊髄、頭）；脊髄狭窄；術後疼痛；接触性アロディニア；顎関節症；血管疾患または傷害（例えば、血管炎、冠動脈疾患、再灌流障害（例えば、虚血、脳卒中、または心筋梗塞を受けて））；他の特定の臓器または組織の痛み（例えば、眼痛、角膜痛、骨痛、心臓痛、内臓痛（例えば、腎臓、胆嚢、消化管）、関節痛、歯痛、骨盤過敏症、骨盤痛、腎疝痛、尿失禁）；他の疾患に関連する痛み（例えば、鎌状赤血球貧血、AIDS、帯状疱疹、乾癬、子宮内膜症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、珪肺症、肺のサルコイドーシス、食道炎、胸焼け、胃食道逆流障害、胃および十二指腸潰瘍、機能性消化不良、骨吸収疾患、骨粗鬆症、脳性マラリア、細菌髄膜炎）；または、移植片対宿主拒絶もしくは同種移植拒絶による疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書で用いる「MAPK」は、マイトージェン-活性タンパク質キナーゼを意味する。MAPK経路は、HIF-1αレベルおよび活性に影響を及ぼす重要なセカンドシグナル伝達経路であり、MN/CA9発現にもまた影響を及ぼし得る。複数のエビデンスは、ヒトの癌においてMAPK経路が重要であることを示している。この重要な経路は、基礎的な細胞過程（増殖、分化、および細胞生存を含む）を調節するRas、Raf、MEK、ならびにERKを含む特定のリン酸化事象のカスケードにより細胞外シグナルを核に伝える（Kolch, W., Biochem. J, 351: 289-305 (2000); and Lu and Xu, IUBMB Life, 58(11): 621-631 (2006)）。不適当なRas活性化は、全体の3分の1近くのヒトの癌に関連する（Downward, J. Nat Rev Cancer, 3: 11-22 (2003)）。Rafアイソフォームの1つ、BRAFは、悪性黒色腫（27〜70％）、特に甲状腺癌（36〜53％）、卵巣癌（30％）および結腸直腸癌（5〜22％）を含む多くの癌において変異し、変異は、構成的活性を生じる機能獲得型の（gain-of-function）置換であることが多い（Messersmith et al., Clin Adv. Hematol. Oncol., 4(11): 831-836 (2006); Garnett and Marais, Cancer Cell, 6: 313-319 (2004)）。ERKは、乳癌の50％近くで増加し、予後不良に関連する（Messersmith et al. (2006)）。
【００６９】
「単位用量形態」は、疾患または病状を患う対象を処置するために単回投与を意図した組成物を意味する。各単位用量形態は、典型的に本明細書に記載される有効成分および医薬的に許容される賦形剤それぞれを含む。単位用量形態の例としては、個別の錠剤、個別のカプセル剤、バルク散剤、液剤、軟膏剤、クリーム剤、点眼剤、坐剤、乳剤または懸濁剤である。疾患または病態の処置は、単位用量形態の周期的な投与を要求してもよく、例えば：1日当たり2回以上の1単位用量形態、食事ごとに1単位用量形態、4時間ごともしくは他の間隔ごとに1単位用量形態、または1日当たり1単位用量形態のみである。「経口単位用量形態」の表現は、経口投与するように意図されている単位用量形態を示す。
【００７０】
本明細書に記載の化合物はまた、該化合物を構成する1個以上の原子で同位体原子の非天然な比率を含んでもよい。例えば化合物は、放射性同位体、例えば三重水素（3H）、ヨウ素-125（125I）または炭素-14（14C）、で放射性標識されてもよい。本明細書に記載の化合物のすべての同位体改変は、放射性であるかないかにかかわらず、本明細書の範囲内であることを意図する。
【００７１】
本明細書で用いる用語「重水素化」は単独または基の一部として、置換されている重水素原子を意味する。特定の位置が重水素を保持すると表される（「D」または「重水素」として表記される）とき、その位置の重水素の存在が重水素の天然に存在している、0.015％、より十分に多い（すなわち少なくとも50.1％重水素が取り込まれている）と解される。
【００７２】
本明細書で用いる用語「重水素化類似体」は単独または基の一部として、水素の位置で置換されている重水素原子を意味する。化合物の重水素化類似体は、全部または一部が重水素置換されている誘導体でもよい。好ましくは、重水素置換されている化合物は、全部または一部が重水素置換されているアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を保持する。一実施態様において、重水素置換されている化合物は、全部または一部が重水素置換されているアルキル基を保持し、例えば、-CD3、CD2CD3、-CD2CD2CD3（n-プロピル-D7）、-CD(CD3)2（イソ-プロピル-D7）、-CD2CD2CD2CD3（n-ブチル-D9）、-CD2-CD(CD3)2（イソ-ブチル-D9）などである。別の一実施態様において、重水素置換されている化合物は、全部もしくは一部が重水素置換されているアリール、例えばフェニル、例えばC6D5、または全部もしくは一部が重水素置換されているヘテロアリール、例えばピラゾリル-d2、チアゾリル-d2、ピリジル-d3など、を保持する。
【００７３】
化合物のRAFキナーゼ、例えばBRAFキナーゼ、との結合と関連して用いる用語「相互作用する」は、結合化合物から特定のアミノ酸残基の距離が5.0オングストローム以下であることを意味する。ある特定の実施態様において、化合物から特定のアミノ酸残基の距離は、4.5オングストローム以下、4.0オングストローム以下、3.5オングストローム以下、または3オングストローム以下である。該距離は、例えば共結晶学を用いて測定するか、あるいはBRAF活性部位における化合物のコンピューターあてはめを用いて推定することができる。
【００７４】
「結合部位」は、リガンドが非共有的に結合できる標的分子の領域を意味する。結合部位は、特定の形状を形成し、結合部位内に複数の結合ポケットの存在を含むこともある。該特定の形状は、分子ファミリーのような分子のクラス内に保全されることもある。クラス内の結合部位はまた、保全される構造、例えば化学的部分、結合ポケットの存在、および／または結合部位もしくは結合部位の一部での帯電、を含むことができ、これらすべてが結合部位の形状に影響し得る。
【００７５】
本明細書で用いる「結合ポケット」は、結合部位内の特異的な体積を意味する。結合ポケットは、結合部位において特定の形状、くぼみ、または空洞であることもできる。結合ポケットは、別の分子の非共有結合において重要である特定の化学基または構造を含み得て、例えば、分子間のイオン結合、水素結合、またはファンデルワールス相互作用に寄与する基である。
【００７６】
本明細書で用いるアミノ酸または核酸配列に関連する用語「単離する」は、配列が通常結合しているアミノ酸および／または核酸配列の少なくとも一部から分離されることを示す。
【００７７】
アミノ酸または核酸配列に関連する用語「精製された」は、対象分子が元の組成物、例えば細胞培養物、において見られる割合より有意に大きい組成物における生物分子の割合を占めることを示す。大きい割合とは、元の組成物で見られる割合と比較して、2倍、5倍、10倍、または10倍以上であり得る。
【００７８】
本願開示はまた、本明細書に列挙するものと同一のものであるが、1個以上の原子が天然で通常みられる原子質量または質量数から異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられるという事実が挙げられる、同位体標識された本明細書に記載の化合物も包含する。本明細書に記載の化合物に組み込まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば2H（重水素、D）、3H（三重水素）、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、および125Iが挙げられるが、これらに限定されない。他に断らない限り、位置が明確に「H」または「水素」と表されるとき、その位置は、天然に存在している同位体の組成物またはその同位体、例えば重水素（D）または三重水素（H3）、において水素を有すると解される。本明細書に記載されるある同位体標識化合物（例えば3Hおよび14Cで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布評価において有用である。三重水素（すなわち3H）および炭素-14（すなわち14C）の同位体は、それらの製造および検出能の簡便性において有用である。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち2H）、での置換は、優れた代謝安定性（例えばインビボ半減期の延長、必要とされる用量の減少）によって生じる一定の治療上の利益を提供してもよく、それゆえいくつかの状況において好ましくてもよい。本明細書に記載の同位体標識化合物は、本明細書に記載の以下のスキームおよび実施例で開示する手順に類似する手順によりならびに非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより一般的に製造することができる。
【００７９】
II. 概略
本願開示は、RAF阻害剤の変異RAFキナーゼとの相互作用の調節、例えば変異BRAFタンパク質キナーゼの選択的阻害、によりMAPK経路シグナル伝達を調節する、制御する、介在するまたは阻害するための化合物および方法に関する。驚くほどに本明細書に記載の化合物を用いた野生型のRAFキナーゼの阻害は、例えば、RAS変異または上流の受容体型チロシンキナーゼの活性化を有する細胞においてpERKまたはpMEKにより観察されるような、MAPK経路の活性化を誘導または生じさせない。
【００８０】
III. 化合物
一態様において、本願開示は、式(I)：
【化８】
2016520131.tif 000010
を有する化合物を提供し、ここで可変基および置換基は、「概要（Summary）」に定義するとおりである。
【００８１】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、化合物は800未満の分子量を有し、好ましくは、化合物は750未満の分子量を有し、より好ましくは、化合物は700未満の分子量を有し、またさらに好ましくは、化合物は650未満の分子量を有し、さらに一層好ましくは、化合物は600未満の分子量を有する。ある特定の好ましい実施態様において、化合物は550未満の分子量を有する。他の好ましい実施態様において、化合物は500未満の分子量を有する。またさらに他の好ましい実施態様において、化合物は450未満の分子量を有する。
【００８２】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Zは、適宜置換されているアリールまたは適宜置換されているヘテロアリールであり、ただし、R4がフェニル環上の-L-Z置換基に対してオルト位で結合するとき、Zは、適宜置換されている
【化９】
2016520131.tif 000011
の骨格以外であり、ここで、波線は分子の残りへの結合位を示す。ある特定の実施態様において、Zは、適宜置換されている
【化１０】
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の骨格以外である。ある特定の実施態様において、R4がフェニル環上の-L-Z置換基に対してオルト位で結合するとき、Zは、5位が適宜置換されている
【化１１】
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の骨格以外である。一実施態様において、Zは、適宜置換されているアリールである。別の一実施態様において、Zは、適宜置換されているヘテロアリールである。式(I)中のすべての他の可変基は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【００８３】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Zは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、独立して1〜5個のR7置換基で適宜置換され；各R7は、独立してC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4-アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルまたは-Raより選択され、ここでRaは、ハロゲン、-CH=CH2、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORb、-SRb、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-C(O)NHRb、-C(S)NHRb、-C(O)NRbRb、-C(S)NRbRb、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRbRb、-C(NH)NHRb、-C(NH)NRbRb、-NHC(O)Rb、-NHC(S)Rb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NHS(O)2Rb、-NRbS(O)2Rb、-NHC(O)NHRb、-NHC(S)NHRb、-NRbC(O)NH2、-NRbC(S)NH2、-NRbC(O)NHRb、-NRbC(S)NHRb、-NHC(O)NRbRb、-NHC(S)NRbRb、-NRbC(O)NRbRb、-NRbC(S)NRbRb、-NHS(O)2NHRb、-NRbS(O)2NH2、-NRbS(O)2NHRb、-NHS(O)2NRbRb、-NRbS(O)2NRbRb、-NHRbまたは-NRbRbより選択され、ここで各Rbは、独立してC1-6アルキル、ハロゲン、-CN、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4-アルキル、-OH、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；あるいは2個のRb置換基は、同一窒素原子に結合するとき、窒素原子一緒になって環の構成要素としてN、OまたはSより選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を有する3〜8員環を形成し；ここで、R7の脂肪族または芳香族部分は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルまたは-Rcより選択される1〜3個の基でさらに適宜置換され、ここで各Rcは、独立してハロゲン、-CH=CH2、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORd、-SRd、-OC(O)Rd、-OC(S)Rd、-C(O)Rd、-C(S)Rd、-C(O)ORd、-C(S)ORd、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-C(O)NHRd、-C(S)NHRd、-C(O)NRdRd、-C(S)NRdRd、-S(O)2NHRd、-S(O)2NRdRd、-C(NH)NHRd、-C(NH)NRdRd、-NHC(O)Rd、-NHC(S)Rd、-NRdC(O)Rd、-NRdC(S)Rd、-NHS(O)2Rd、-NRdS(O)2Rd、-NHC(O)NHRd、-NHC(S)NHRd、-NRdC(O)NH2、-NRdC(S)NH2、-NRdC(O)NHRd、-NRdC(S)NHRd、-NHC(O)NRdRd、-NHC(S)NRdRd、-NRdC(O)NRdRd、-NRdC(S)NRdRd、-NHS(O)2NHRd、-NRdS(O)2NH2、-NRdS(O)2NHRd、-NHS(O)2NRdRd、-NRdS(O)2NRdRd、-NHRd、Rfまたは-NRdRdより選択され、ここで各Rdは、独立してC1-6アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルより選択され；そしてのRd芳香族部分は、独立してReより選択される1〜3個の置換基で適宜置換され、ここでReは、ハロゲン、-CH=CH2、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORf、-SRf、-OC(O)Rf、-OC(S)Rf、-C(O)Rf、-C(S)Rf、-C(O)ORf、-C(S)ORf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-C(O)NHRf、-C(S)NHRf、-C(O)NRfRf、-C(S)NRfRf、-S(O)2NHRf、-S(O)2NRfRf、-C(NH)NHRf、-C(NH)NRfRf、-NHC(O)Rf、-NHC(S)Rf、-NRfC(O)Rf、-NRfC(S)Rf、-NHS(O)2Rf、-NRfS(O)2Rf、-NHC(O)NHRf、-NHC(S)NHRf、-NRfC(O)NH2、-NRfC(S)NH2、-NRfC(O)NHRf、-NRfC(S)NHRf、-NHC(O)NRfRf、-NHC(S)NRfRf、-NRfC(O)NRfRf、-NRfC(S)NRfRf、-NHS(O)2NHRf、-NRfS(O)2NH2、-NRfS(O)2NHRf、-NHS(O)2NRfRf、-NRfS(O)2NRfRf、-NHRf、-NRfRfおよびRfからなる群より選択され、ここでRfは、C1-6アルキルまたはアリールであるか；あるいはアリールまたはヘテロアリール環上の2個の隣接R7基は、それらが結合する原子と一緒になって、N、OもしくはSより選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を有する5または6員環を形成し、1〜3個のRdまたはRe置換基で適宜置換されている。いくつかの例において、RfはC1-6アルキルである。他の例において、Rfはアリールであり、例えばフェニルである。いくつかの例において、Zは、1〜2個のR7で適宜置換されているヘテロアリールである。他の例において、R7は、適宜置換されている6員のヘテロアリールである。他の可変基は、式(I)で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【００８４】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Zは、アリールまたはヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリール基は、環の構成要素としてN、OまたはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を有し；該アリールまたはヘテロアリール基は、1〜3個のR7置換基で適宜置換される。一実施態様において、Zは、環の構成要素としてN、OまたはSより選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり；そして該ヘテロアリール基は、独立して選択される1〜2個のR7置換基；独立して選択される1〜2個のRa置換基；独立して選択される1〜2個のRb置換基；独立して選択される1〜2個のRc置換基；独立して選択される1〜2個のRd置換基；または独立して選択される1〜2個のRe置換基で適宜置換される。いくつかの例において、Zは、適宜置換されている5員のヘテロアリールである。他の例において、Zは、適宜置換されている6員のヘテロアリールである。他の例において、Zは、適宜置換されている二環式ヘテロアリールである。他の可変基は、式(I)で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【００８５】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Zは、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-ピラゾリル、1-ピラゾリル、4-イミダゾリル、
【化１２】
2016520131.tif 000014
であり、これらの各々は適宜置換され、例えばこれらの各々は、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；または独立して選択される1〜3個のRf置換基で適宜置換される。波線は分子の残りへの結合位を示す。ある特定の実施態様において、Zは、適宜置換されている4-チアゾリルである。他の実施態様において、Zは、適宜置換されている3-ピラゾリルである。他の可変基は、式(I)で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【００８６】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Zは：
【化１３】
2016520131.tif 000015
より選択され、ここで各R20は、独立してR7；Ra；Rb；Rc；Rd；Re；Rf；またはRgであり、ここでR20は、本明細書に定義するとおり1〜3個のReまたは1〜3個のRg置換基でさらに適宜置換される。波線は分子の残りへの結合位を示す。一実施態様において、Zは、
【化１４】
2016520131.tif 000016
であり、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；または独立して選択される1〜3個のRf置換基で適宜置換される。波線は分子の残りへの結合位を示す。他の可変基は、式(I)で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【００８７】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Zは、5-ピリミジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-ピリダジニル、3-ピリダジニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピラゾリル、2-ピラゾリル、3-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-2-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、1-オキサ-2,3-ジアゾール-4-イル、1-オキサ-2,3-ジアゾール-5-イル、1-オキサ-2,4-ジアゾール-3-イル、1-オキサ-2,4-ジアゾール-5-イル、1-オキサ-2,5-ジアゾール-3-イル、1-オキサ-2,5-ジアゾール-4-イル、1-チア-2,3-ジアゾール-4-イル、1-チア-2,3-ジアゾール-5-イル、1-チア-2,4-ジアゾール-3-イル、1-チア-2,4-ジアゾール-5-イル、1-チア-2,5-ジアゾール-3-イル、1-チア-2,5-ジアゾール-4-イル、1-テトラゾリル、3-テトラゾリル、1H-5-テトラゾリル、3H-5-テトラゾリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チオフェニルまたは3-チオフェニルであり、これらの各々は、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；独立して選択される1〜3個のRf置換基；または独立して選択される1〜3個のRg置換基で適宜置換され、ここで該置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、-NH2、CF3O-、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、CH3-、CH3O、-NO2、t-ブチル、フェニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルアミノ、ピリミジニル、4-ピリミジニル、シクロプロピルメチルアミノ、1-シアノシクロプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、アセトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、1-シクロプロピルエチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロプロピルエチルアミノ、2-シクロプロピルエチルアミノ、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、メチルカルバモイル、1-カルボキシシクロプロピル、1-カルバモイルシクロプロピル、1-メトキシカルボニルシクロプロピル、1-シアノイソプロピル、1-ヒドロキシシクロプロピル、1-ヒドキシイソプロピル、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ、4-モルホリノ、チオモルホリン-4-イル、4-ヒドロキシピペリジニル、1-ピペリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-t-ブトキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロプロピルカルバモイル、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、5-ジメチルアミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルまたは5-メチルアミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルより選択される。いくつかの例において、Rgは、1〜3個のRe基でさらに適宜置換される。
【００８８】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Zは、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピラゾリル、2-ピラゾリル、3-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-2-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、1-オキサ-2,3-ジアゾール-4-イル、1-オキサ-2,3-ジアゾール-5-イル、1-オキサ-2,4-ジアゾール-3-イル、1-オキサ-2,4-ジアゾール-5-イル、1-オキサ-2,5-ジアゾール-3-イル、1-オキサ-2,5-ジアゾール-4-イル、1-チア-2,3-ジアゾール-4-イル、1-チア-2,3-ジアゾール-5-イル、1-チア-2,4-ジアゾール-3-イル、1-チア-2,4-ジアゾール-5-イル、1-チア-2,5-ジアゾール-3-イル、1-チア-2,5-ジアゾール-4-イル、1-テトラゾリル、3-テトラゾリル、1H-5-テトラゾリル、3H-5-テトラゾリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チオフェニルまたは3-チオフェニルであり、これらの各々は、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；独立して選択される1〜3個のRf置換基；または独立して選択される1〜3個のRg置換基で適宜置換され、ここで該置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、CH3-、CH3O、-NO2、t-ブチル、フェニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルアミノ、ピリミジニル、4-ピリミジニル、シクロプロピルメチルアミノ、1-シアノシクロプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、アセトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、1-シクロプロピルエチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロプロピルエチルアミノ、2-シクロプロピルエチルアミノ、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、メチルカルバモイル、1-カルボキシシクロプロピル、1-カルバモイルシクロプロピル、1-メトキシカルボニルシクロプロピル、1-シアノイソプロピル、1-ヒドロキシシクロプロピル、1-ヒドロキシシクロプロピル、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ、4-モルホリノ、チオモルホリン-4-イル、4-ヒドロキシピペリジニル、1-ピペリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-t-ブトキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロプロピルカルバモイル、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、5-ジメチルアミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルまたは5-メチルアミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルより選択される。いくつかの例において、Rgは、1〜3個のRe基で適宜置換される。一例において、Zは、独立して選択される1〜2個のR7基；独立して選択される1〜2個のRa基；独立して選択される1〜2個のRb基；独立して選択される1〜2個のRc基；独立して選択される1〜2��のRd基；独立して選択される1〜2個のRe基；独立して選択される1〜2個のRf基；または独立して選択される1〜2個のRg基で適宜置換されている、4-チアゾリルである。別の例において、Zは、独立して選択される1〜2個のR7基；独立して選択される1〜2個のRa基；独立して選択される1〜2個のRb基；独立して選択される1〜2個のRc基；独立して選択される1〜2個のRd基；独立して選択される1〜2個のRe基；独立して選択される1〜2個のRf基；または独立して選択される1〜2個のRg基で適宜置換されている、3-ピラゾリルである。別の例において、Zは、独立して選択される1〜2個のR7基；独立して選択される1〜2個のRa基；独立して選択される1〜2個のRb基；独立して選択される1〜2個のRc基；独立して選択される1〜2個のRd基；独立して選択される1〜2個のRe基；独立して選択される1〜2個のRf基；または独立して選択される1〜2個のRg基で適宜置換されている、2-イミダゾリルである。一例において、Zは、独立して選択される1〜2個のR7基；独立して選択される1〜2個のRa基；独立して選択される1〜2個のRb基；独立して選択される1〜2個のRc基；独立して選択される1〜2個のRd基；独立して選択される1〜2個のRe基；独立して選択される1〜2個のRf基；または独立して選択される1〜2個のRg基で置換されている、5(2-アミノピリミジン-4-イル)-4-チアゾリルである。いくつかの実施態様において、Rgは、1〜3個のReで適宜置換されている4-ピリミジニルである。
【００８９】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Zは、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル、1H-ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル、1H-ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル、1H-ピラゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル、1H-ピラゾロ[5,4-d]ピリミジン-3-イル、1H-ピラゾロ[5,4-d]ピリミジン-1-イル、1H-インダゾール-4-イル、1H-インダゾール-5-イル、1H-インダゾール-6-イル、1H-インダゾール-7-イル、キナゾリン-5-イル、キナゾリン-6-イル、7-オキソ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル、7-オキソ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イルであり、これらの各々は適宜置換され、例えばこれらの各々は、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；独立して選択される1〜3個のRf置換基；または独立して選択される1〜3個のRg置換基で適宜置換される。いくつかの例において、Rgは、1〜3個のRe基でさらに適宜置換される。
【００９０】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Zは、式：
【化１５】
2016520131.tif 000017
を有する適宜置換されているヘテロアリールであり、Y1およびY5は、各々独立してCまたはNであり；Y2、Y3およびY4は、各々独立して炭素原子またはO、NもしくはSより選択されるヘテロ原子であって、ここで、該NおよびSは適宜酸化され；Gは、適宜置換されているヘテロアリールであり；そして
【化１６】
2016520131.tif 000018
は、Zの芳香族性を維持するための単結合または二重結合であり、ただし、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は同時に、適宜置換されている炭素でなく；波線は分子の残りへの結合位を示す。一実施態様において、Gはハロゲンである。いくつかの例において、Gは、適宜置換されている6員のヘテロアリールである。他の例において、Gは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、これらの各々は適宜置換される。いくつかの実施態様において、Gは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、これらの各々は、独立して選択される1〜2個のR7基；独立して選択される1〜2個のRa基；独立して選択される1〜2個のRb基；独立して選択される1〜2個のRc基；独立して選択される1〜2個のRd基；独立して選択される1〜2個のRe基；独立して選択される1〜2個のRf基；または独立して選択される1〜2個のRg基で適宜置換される。一例において、Gは、適宜置換されている4-ピリミジニルである。別の例において、Gは、適宜置換されている2-アミノ-4-ピリミジニルである。別の例において、Gは、独立して選択される1〜2個のR7基；独立して選択される1〜2個のRa基；独立して選択される1〜2個のRb基；独立して選択される1〜2個のRc基；独立して選択される1〜2個のRd基；独立して選択される1〜2個のRe基；独立して選択される1〜2個のRf基；または独立して選択される1〜2個のRg基で適宜置換されている、4-ピリミジニルである。別の例において、Gは、独立して選択される1〜2個のR7基；独立して選択される1〜2個のRa基；独立して選択される1〜2個のRb基；独立して選択される1〜2個のRc基；独立して選択される1〜2個のRd基；独立して選択される1〜2個のRe基；独立して選択される1〜2個のRf基；または独立して選択される1〜2個のRg基で適宜置換されている、2-アミノ-4-ピリミジニルである。いくつかの実施態様において、Gは、-OCH3、-NH2または-NH[CH2CH(CH3)NHC(O)OCH3]で置換されている、ヘテロアリールである。
【００９１】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Gは、3-ピリジル、4-ピリミジニル、2-アミノ-4-ピリミジニル、2-メトキシ-4-ピリミジニル、
【化１７】
2016520131.tif 000019
より選択され、これらの各々は、独立して選択される1〜2個のR7基；独立して選択される1〜2個のRa基；独立して選択される1〜2個のRb基；独立して選択される1〜2個のRc基；独立して選択される1〜2個のRd基；独立して選択される1〜2個のRe基；独立して選択される1〜2個のRf基；または独立して選択される1〜2個のRg基で適宜置換される。
【００９２】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Zは、
【化１８】
2016520131.tif 000020
であり、これは、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；独立して選択される1〜3個のRf置換基；または独立して選択される1〜3個のRg置換基で適宜置換され、ここで該置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、エチル、プロピル、イソプロピル、CH3O、-NO2、t-ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルアミノ、ピリミジニル、4-ピリミジニル、シクロプロピルメチルアミノ、1-シアノシクロプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、アセトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、1-シクロプロピルエチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロプロピルエチルアミノ、2-シクロプロピルエチルアミノ、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、メチルカルバモイル、1-カルボキシシクロプロピル、1-カルバモイルシクロプロピル、1-メトキシカルボニルシクロプロピル、1-シアノイソプロピル、1-ヒドロキシシクロプロピル、1-ヒドロキシシクロプロピル、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ、4-モルホリノ、4-ヒドロキシピペリジニル、1-ピペリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-t-ブトキシカルボニルピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロプロピルカルバモイル、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、5-ジメチルアミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルまたは5-メチルアミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルより選択される。いくつかの例において、Rgは、1〜3個のRe基で適宜置換される。Y1、Y2、Y3、Y4、Y5およびGは、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【００９３】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Zは、
【化１９】
2016520131.tif 000021
であり、これらの各々は、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；独立して選択される1〜3個のRf置換基；または独立して選択される1〜3個のRg置換基で適宜置換され、ここで該Rg基は、1〜3個のReで適宜さらに置換される。一実施態様において、Gは、独立して選択される1〜2個のR7基；独立して選択される1〜2個のRa基；独立して選択される1〜2個のRb基；独立して選択される1〜2個のRc基；独立して選択される1〜2個のRd基；独立して選択される1〜2個のRe基；独立して選択される1〜2個のRf基；または独立して選択される1〜2個のRg基で適宜置換されている、4-ピリミジニルである。別の一実施態様において、Gは、独立して選択される1〜2個のR7基；独立して選択される1〜2個のRa基；独立して選択される1〜2個のRb基；独立して選択される1〜2個のRc基；独立して選択される1〜2個のRd基；独立して選択される1〜2個のRe基；独立して選択される1〜2個のRf基；または独立して選択される1〜2個のRg基で適宜置換されている、2-アミノ-4-ピリミジニルである。
【００９４】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Zは、
【化２０】
2016520131.tif 000022
であり、これらの各々は、例えば、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；独立して選択される1〜3個のRf置換基；または独立して選択される1〜3個のRg置換基で適宜置換され、ここで該Rg基は、1〜3個のReで適宜さらに置換される。
【００９５】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Yは、「概要（Summary）」に定義するとおりである。式(I)中のすべての他の可変基ならびにZ、L、R3およびR4は、本明細書に記載の式(I)で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【００９６】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Yは、-N(R1)(R2)または-C(R8)(R9)(R10)であり、ここでR1およびR2は、各々独立して、適宜置換されているC1-6アルキル、適宜置換されているC3-8シクロアルキル、適宜置換されているC3-8シクロアルキルアルキル、適宜置換されているヘテロシクロアルキル、適宜置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、適宜置換されているアリール、適宜置換されているアリールアルキル、適宜置換されているヘテロアリールおよび適宜置換されているヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；あるいはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環の構成要素としてN、OまたはSより選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を有する適宜置換されている4〜8員環を形成し、ここで、該NおよびSは適宜酸化され、ここで該4〜8員環は、独立してハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルまたはReより選択される1〜3個の基で適宜置換される。R8、R9およびR10は、各々独立してH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは-X1R5であり；ここでX1は、-NR6、OまたはSであり；R6は、H、C1-6アルキルまたはアリールであり；そしてR5は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでR5は、1〜3個のRe置換基で適宜置換され、ここで、R8、R9およびR10の脂肪族または芳香族部分は、独立してC3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびReからなる群より選択される1〜3個の構成要素で各々適宜置換されるか；あるいはR8、R9およびR10基のうちのいずれか2個は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員の炭素環式環、または環の構成要素としてN、OもしくはSより選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員のヘテロ環式環を形成し、ここで該3〜8員の炭素環式環または該4〜8員のヘテロ環式環は、独立してC1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはReより選択される1〜3個の基で適宜置換され、ただし各々について、R8、R9およびR10基のうちの少なくとも2個は、同時に水素でない。式(I)中のすべての他の可変基Z、L、R3およびR4は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【００９７】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Yは、-N(R1)(R2)であり、ここでR1およびR2は、各々独立してC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-C1-4アルキルより選択され、これらの各々は、(i)独立してC1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはReより選択される1〜3個の置換基；(ii)独立して選択される1、2または3個のRa置換基；(iii)独立して選択される1、2または3個のRb置換基；(iv)独立して選択される1、2または3個のRc置換基;(v)独立して選択される1、2または3個のRd置換基；または(vi)独立して選択される1、2または3個のRf基、で適宜置換される。式(I)中のすべての他の可変基Z、L、R3およびR4は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【００９８】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R1は-CH3であり、R2は、C2-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-C1-4アルキルであり、これらの各々は、(i)独立してC1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはReより選択される1〜3個の置換基；(ii)1、2または3個のRa置換基；(iii)1、2または3個のRb置換基；(iv)1、2または3個のRc置換基；(v)1、2または3個のRd置換基；または(vi)1、2または3個のRf基、で適宜置換される。ある特定の場合、R1は-CH3であり、R2はC2-6アルキルである。式(I)中のすべての他の可変基Z、L、R3およびR4は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【００９９】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R1およびR2は、各々独立してC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-C1-4アルキルより選択され、これらの各々は、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、1-シアノシクロプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、アセトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メチルカルバモイル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、2-オキセタニルメチル、3-オキセタニルメチル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、4-モルホリニル、2-モルホリニルまたは3-モルホリニルより選択される1、2または3個のRh構成要素で適宜置換さる。ある特定の場合、Rhは、F、Cl、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、1-シアノシクロプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、アセトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メチルカルバモイル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、2-オキセタニルメチル、3-オキセタニルメチル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、4-モルホリニル、2-モルホリニルまたは3-モルホリニルである。一実施態様において、Rhはハロゲンである。式(I)中のすべての他の可変基Z、L、R3およびR4は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１００】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R1は-CH3であり、R2は、C2-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-C1-4アルキルであり、これらの各々は、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、1-シアノシクロプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、アセトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メチルカルバモイル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、2-オキセタニルメチル、3-オキセタニルメチル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、4-モルホリニル、2-モルホリニルまたは3-モルホリニルより選択される1、2または3個のRh構成要素で適宜置換される。ある特定の場合、Rhは、F、Cl、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、1-シアノシクロプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、アセトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メチルカルバモイル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、2-オキセタニルメチル、3-オキセタニルメチル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、4-モルホリニル、2-モルホリニルまたは3-モルホリニルである。式(I)中のすべての他の可変基Z、L、R3およびR4は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１０１】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R1は-CH3であり、R2は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルまたはベンジルより選択され、これらの各々は、独立してF、Cl、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、1-シアノシクロプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、アセトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メチルカルバモイル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、2-オキセタニルメチル、3-オキセタニルメチル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、4-モルホリニル、2-モルホリニルまたは3-モルホリニルより選択される1〜3個の置換基で適宜置換される。式(I)中のすべての他の可変基Z、L、R3およびR4は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１０２】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Yは、-N(R1)(R2)であり、ここでR1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、環の構成要素としてO、NもしくはSより選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該NまたはSは適宜酸化される。いくつかの実施態様において、R1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、環の構成要素としてO、NまたはSより選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を有する5員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該5員のヘテロシクロアルキルは、独立して選択される1〜2個のR7基；独立して選択される1〜2個のRa基；独立して選択される1〜2個のRb基；独立して選択される1〜2個のRc基；独立して選択される1〜2個のRd基；独立して選択される1〜2個のRe基；独立して選択される1〜2個のRf基；または独立して選択される1〜2個のRg基で適宜置換される。他の実施態様において、R1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、環の構成要素としてO、NまたはSより選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を有する6員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該6員のヘテロシクロアルキルは、独立して選択される1〜2個のR7基；独立して選択される1〜2個のRa基；独立して選択される1〜2個のRb基；独立して選択される1〜2個のRc基；独立して選択される1〜2個のRd基；独立して選択される1〜2個のRe基；独立して選択される1〜2個のRf基；または独立して選択される1〜2個のRg基で適宜置換される。
【０１０３】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Yは、-N(R1)(R2)であり、ここで該-N(R1)(R2)は、1-アゼチジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、4-チオモルホリニル、3-オキサゾリジニル、3-チアゾリジニル、2-イソオキサゾリジニル、2-イソチアゾリジニル、1-ピラゾリジニル、1-ピペラジニル、1-ヘキサヒドロピリミジニルまたは1-ヘキサヒドロピリダジニルより選択され、これらの各々は、(i)独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびRcからなる群より選択される1〜3個のR11置換基で適宜置換されるか；(ii)2個の隣接R11置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環の構成要素としてO、NもしくはSより選択される0〜2個の更なる原子を有する5または6員の芳香環を形成するか、あるいは(iii)各重水素について少なくとも52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％または99.9％重水素が取り込まれている1〜8個の重水素で適宜置換される。ある特定の場合、R11は、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、1-シアノシクロプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、アセトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メチルカルバモイル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、2-オキセタニルメチル、3-オキセタニルメチル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、4-モルホリニル、2-モルホリニルまたは3-モルホリニルである。他の例において、R11は、F、Cl、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、1-シアノシクロプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、アセトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メチルカルバモイル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、2-オキセタニルメチル、3-オキセタニルメチル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、4-モルホリニル、2-モルホリニルまたは3-モルホリニルである。他の例において、R11は、F、CH3、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-CH3、CH3(CO)NH-、ビニル、プロペン-3-イルまたはCH3(CO)(CH3)N-である。いくつかの実施態様において、Y中の各水素原子は、各重水素について少なくとも52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％または99.9％重水素が取り込まれている���水素原子で適宜置き換えられる。ある特定の実施態様において、Yは、1-アゼチジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1-ピペラジニルであり、これらの各々は、独立して選択される1〜3個のR11基で適宜置換される。式(I)中のすべての他の可変基Z、L、R3およびR4は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１０４】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Yは、-C(R8)(R9)(R10)であり、ここでR8はHであり、R9およびR10は、各々独立してC1-6アルキルであり、1〜3個のRdまたは1〜3個のRe基で適宜置換される。いくつかの実施態様において、R8、R9およびR10は、各々独立してC1-6アルキルであり、1〜3個のRdまたは1〜3個のReで適宜置換される。いくつかの実施態様において、-C(R8)(R9)(R10)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチルであり、これらの各々は、独立してF、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-CH2CH=CH2、-NO2、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、1-シアノシクロプロピル、ビニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、アセトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メチルカルバモイル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、2-オキセタニルメチル、3-オキセタニルメチル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、4-モルホリニル、2-モルホリニルまたは3-モルホリニルより選択される1〜3個のR12置換基で適宜置換される。いくつかの例において、R12は、F、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、1-シアノシクロプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、アセトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メチルカルバモイル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、2-オキセタニルメチル、3-オキセタニルメチル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、4-モルホリニル、2-モルホリニルまたは3-モルホリニルである。いくつかの実施態様において、-C(R8)(R9)(R10)は、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル、3-ピロリジニル、2-ピロリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、2-オキサゾリジニル、4-オキサゾリジニル、5-オキサゾリジニル、2-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、5-チアゾリジニル、3-イソオキサゾリジニル、4-イソオキサゾリジニル、5-イソオキサゾリジニル、3-イソチアゾリジニル、4-イソチアゾリジニル、5-イソチアゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、2-ピペラジニル、2-ヘキサヒドロピリミジニル、4-ヘキサヒドロピリミジニル、5-ヘキサヒドロピリミジニル、3-ヘキサヒドロピリダジニルまたは4-ヘキサヒドロピリダジニルであり、これらの各々は、1〜3個のR12置換基で適宜置換される。ある特定の実施態様において、-C(R8)(R9)(R10)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま���はシクロヘキシルであり、これらの各々は、1〜3個のR12置換基で適宜置換される。いくつかの実施態様において、Y中の各水素原子は、各重水素について少なくとも52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％または99.9％重水素が取り込まれている重水素原子で適宜置き換えられる。式(I)中のすべての他の可変基Z、L、R3およびR4は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１０５】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Yは、1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、3-オキソ-1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリノまたは4-チオモルホリノであり、これらの各々は適宜置換される。式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Yは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1-アゼチジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、4-チオモルホリニル、3-オキサゾリジニル、3-チアゾリジニル、2-イソオキサゾリジニル、2-イソチアゾリジニル、1-ピラゾリジニル、1-ピペラジニル、1-ヘキサヒドロピリミジニル、1-ヘキサヒドロピリダジニル、(CH3)(CF3CH2)N-、シクロプロピルメチルアミノ、sec-ブチル、ペンタン-2-イルおよびペンタン-3-イルからなる群より選択され、これらの各々は、(i)独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびRcからなる群より選択される1〜3個のR13置換基で適宜置換されるか；(ii)2個の隣接R13置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環の構成要素としてO、NもしくはSより選択される0〜2個の更なる原子を有する5または6員の芳香環を形成するか；あるいは(iii)各重水素について少なくとも52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％または99.9％重水素が取り込まれている1〜11個の重水素で適宜置換される。一実施態様において、Yは、1〜2個のR13基で適宜置換されているシクロプロピルである。別の一実施態様において、Yは、1〜2個のR13基で適宜置換されているシクロペンチルである。またさらに別の一実施態様において、Yは、1〜2個のR13基で適宜置換されている1-ピロリジニルである。他の実施態様において、Yは、1〜2個のR13基で適宜置換されている1-ピペリジニルである。別の一実施態様において、Yは、1-ピロリジニル、3-フルオロ-1-ピロリジニル、(3S)-3-フルオロ-1-ピロリジニル、(3R)-3-フルオロ-1-ピロリジニル、3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル、3-C1-6アルキル-C(O)-C1-6アルキル-N-1-ピロリジニル、3-C1-6アルキル-C(O)NH-1-ピロリジニル、C1-6アルコキシカルボニル-1-ピロリジニルまたは3,3-ジメチル-1-ピロリジニルである。ある特定の場合、R13は、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、1-シアノシクロプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、アセトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、メチルカルバモイル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、2-オキセタニルメチル、3-オキセタニルメチル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、4-モルホリニル、2-モルホリニルまたは3-モルホリ���ルである。一例において、R13は、-F、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-CH3、CH3(CO)NH-、ビニル、プロペン-3-イルまたはCH3(CO)(CH3)N-である。別の例において、R13は、-F、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-CH3、CH3(CO)NH-またはCH3(CO)(CH3)N-である。またさらに別の例において、R13は、ビニルまたはプロペン-3-イルである。式(I)中のすべての他の可変基Z、L、R3およびR4は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１０６】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Lは、結合、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-または適宜置換されている-C(=CH2)-であり、ここで、該-C(=CH2)-基中の同一メチレン炭素に結合する2個の置換基は適宜一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜4個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員環を形成し、ここで、該NおよびSは適宜酸化される。ある特定の実施態様において、Lは、結合、-C(O)-、-C(O)NH-または-NHC(O)-である。ある特定の場合、Lは、-C(-C=CH2)-であり、1〜2個のRc；または1〜2個のRe置換基で適宜置換される。いくつかの例において、Lは、-C[=C(R14)(R15)]-であり、ここでR14およびR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5または6員環を形成し、ここで、該NおよびSは適宜酸化される。いくつかの実施態様において、Lは結合である。他の実施態様において、Lは-C(O)-である。またさらに別の実施態様において、Lは、-C(O)NH-または-NHC(O)-である。式(I)中のすべての他の可変基Z、Y、R3およびR4は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１０７】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R3はHである。ある特定の実施態様において、R3は、C1-6アルキルである。式(I)中のすべての他の可変基Z、Y、LおよびR4は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１０８】
式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様において、R4は、ハロゲン、水素、C1-2アルキル、C1-2ハロアルキル、CN、C1-2ハロアルコキシまたはC1-2アルコキシである。一例において、式(I)のR4は、フルオロ置換基に対してメタ位でフェニル環に結合する。別の例において、式(I)のR4は、フルオロ置換基に対してパラ位でフェニル環に結合する。ある特定の実施態様において、R4は、H、F、Cl、CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、CN、-OCF3、-OCHF2または-OCH2Fである。一実施態様において、R4はFである。別の一実施態様において、R4はClである。またさらに別の一実施態様において、R4はHである。別の一実施態様において、R4はCH3である。式(I)中のすべての他の可変基Z、Y、R3およびLは、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、本願開示は、式(I’)：
【化２１】
2016520131.tif 000023
で示される化合物を提供し、Z、YおよびR3は、式(I)または式(I)の下位概念式で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。一実施態様において、Yは、-N(R1)(R2)である。別の一実施態様において、Yは、-C(R8)(R9)(R10)であり、ここでR1、R2、R8、R9およびR10は、本明細書に記載の式(I)または式(I)の下位概念式の実施態様のいずれかに定義するとおりである。L1およびL2は、各々独立して結合、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-または適宜置換されている-C(=CH2)-であり、ここで、該-C(=CH2)-基中の同一メチレン炭素に結合する2個の置換基は適宜一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜4個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員環を形成し、ここで、該NおよびSは適宜酸化される。Eは、適宜置換されているアリールまたは適宜置換されている5もしくは6員のヘテロアリールである。いくつかの例において、Eは、アリールまたは5もしくは6員のヘテロアリールであり、これらの各々は、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；独立して選択される1〜3個のRf置換基；独立して選択される1〜3個のRg置換基；または独立して選択される1〜3個のハロゲンで適宜置換される。ある特定の場合、L2が結合であり、Eが、
【化２２】
2016520131.tif 000024
であるとき、Zは、5位が適宜置換されている
【化２３】
2016520131.tif 000025
の骨格以外であり、ここで、
【化２４】
2016520131.tif 000026
中の一重の波線は、-N(R3)SO2Y基への結合を示し、
【化２５】
2016520131.tif 000027
中の二重の波線は、Eへの結合を示し、ここで、
【化２６】
2016520131.tif 000028
中の波線は、L1への結合を示し、ここでR4は、HまたはFである。ある特定の実施態様において、L2が結合であり、Eが、
【化２７】
2016520131.tif 000029
であるとき、Zは、適宜置換されている
【化２８】
2016520131.tif 000030
の骨格以外である。
【０１１０】
（下位式）
第1の実施態様において、式(I)で示される化合物は、下位式(Ia)：
【化２９】
2016520131.tif 000031
を有する。Yは、-N(R1)(R2)または-C(R8)(R9)(R10)である。R4は、H、F、CH3またはClである。一例において、R4はHである。別の例において、R4はFである。可変基R1、R2、R3、R4、Y、Z、R8、R9、R10、およびLは、本明細書に記載の式(I)および実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１１１】
第2の実施態様において、式(I)または(Ia)で示される化合物は、下位式(Ia-1)または(Ia-2)：
【化３０】
2016520131.tif 000032
を有する。可変基R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10、ZおよびLは、本明細書に記載の式(I)または(Ia)および実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１１２】
第3の実施態様において、式(I)で示される化合物は、下位式(Ib)：
【化３１】
2016520131.tif 000033
を有する。Yは、-N(R1)(R2)または-C(R8)(R9)(R10)である。R4は、F、CH3、CN、CF3またはClである。一例において、R4はFである。別の例において、R4はClである。またさらに別の例において、R4はCH3である。いくつかの実施態様において、R3はHであり、Lは、結合または-C(O)-である。他の可変基Y、R1、R2、R3、R8、R9、R10、ZおよびLは、本明細書に記載の式(I)および実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１１３】
第4の実施態様において、式(I)または(Ib)で示される化合物は、下位式(Ib-1)または(Ib-2)：
【化３２】
2016520131.tif 000034
を有する。いくつかの実施態様において、R3はHである。一実施態様において、Lは、-C(O)-である。別の一実施態様において、R4は、F、Cl、CH3、CNまたはCF3である。式(Ib-1)または(Ib-2)で示される化合物のある特定の実施態様において、Zは、適宜置換されている1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルである。可変基R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10、ZおよびLは、本明細書に記載の式(I)および実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１１４】
第5の実施態様において、式(I)、(Ib)または(Ib-1)で示される化合物は、下位式(Ib-1a)：
【化３３】
2016520131.tif 000035
を有する。Q1は、CN、ハロゲン、-OH、適宜置換されているC1-6アルキル、適宜置換されているC1-6アルコキシ、適宜置換されているC3-6シクロアルキル、適宜置換されているC1-6ハロアルキル、適宜置換されているC1-6ハロアルコキシ、適宜置換されているアリールおよび適宜置換されているヘテロアリールであり；ここで適宜、置換されているアリール環または置換されているヘテロアリール環上の2個の隣接置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、N、OもしくはSより選択される0〜3個の更なるヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員環を形成する。Q2は、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C3-8シクロアルキル-C0-4アルキルまたは(R17)(R18)N-であり、ここでR17およびR18は、各々独立してH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C3-8シクロアルキル-C0-4アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルからなる群より選択されるか；あるいはR17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環の構成要素としてN、OまたはSより選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を有する4〜8員環を形成し；ここでQ2は、独立してReより選択される1〜3個の基で適宜置換される。いくつかの実施態様において、Q1は、CN、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Q1の脂肪族または芳香族部分は、各々独立して、独立して選択される1〜5個のR7；独立して選択される1〜5個のRa置換基；独立して選択される1〜5個のRb置換基；独立して選択される1〜5個のRc置換基；独立して選択される1〜5個のRd置換基；独立して選択される1〜5個のRe置換基；独立して選択される1〜5個のRf置換基；または独立して選択される1〜5個のRg置換基で適宜置換される。いくつかの実施態様において、Q2は、H、F、Cl、I、CN、CH3、CH3O-、シクロプロピルアミノまたはシクロプロピルメチルアミノである。他の実施態様において、Q2はHである。いくつかの実施態様において、R3はHである。他の実施態様において、R4は、F、Cl、CH3、CNまたはCF3である。他の実施態様において、R4は、FまたはClである。一実施態様において、R4はFである。可変基R1、R2、R3およびR4は、本明細書に記載の式(I)および実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１１５】
式(Ib-1a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Q1は、フェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチルであり、これらの各々は、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；独立して選択される1〜3個のRf置換基；または独立して選択される1〜3個のRg置換基で適宜置換される。いくつかの例において、Q1は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、1-シアノシクロプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、アセトキシ、アセチル、メトキシカルボニル、アセトアミド、1-シクロプロピルエチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロプロピルエチルアミノ、2-シクロプロピルエチルアミノ、1-ヒドロキシ-1-メチルエチルまたはメチルカルバモイルである。すべての他の可変基Q2、R1、R2、R3およびR4は、本明細書に記載の式(I)および実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１１６】
式(Ib-1a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Q1は、1H-4-ベンゾトリアゾリル、1H-5-ベンゾトリアゾリル、1H-4-ベンゾイミダゾリル、1H-5-ベンゾイミダゾリル、1H-4-インダゾリル、1H-5-インダゾリル、1H-6-インダゾリル、1H-7-インダゾリル、1H-4-インドリル、1H-5-インドリル、1H-6-インドリル、1H-7-インドリル、2-オキソ-6-インドリニル、2-オキソ-4-インドリニル、2-オキソ-5-インドリニル、2-オキソ-7-インドリニル、1,2-ベンゾオキサゾール-4-イル、1,2-ベンゾオキサゾール-5-イル、1,2-ベンゾオキサゾール-6-イル、1,2-ベンゾオキサゾール-7-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-4-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル、1,2-ベンゾチアゾール-4-イル、1,2-ベンゾチアゾール-5-イル、1,2-ベンゾチアゾール-6-イル、1,2-ベンゾチアゾール-7-イル、5-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、8-キノリニル、5-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、8-イソキノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル、7-キノキサリニル、8-キノキサリニル、4-インダニル、5-インダニル、5-テトラリニル、6-テトラリニル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル、1,3-ジヒドロイソベンゾチオフェン-4-イル、1,3-ジヒドロイソベンゾチオフェン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-4-イル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-7-イル、4-インドリニル、5-インドリニル、6-インドリニル、7-インドリニル、5-イソクロマニル、6-イソクロマニル、7-イソクロマニル、8-イソクロマニル、5-クロマニル、6-クロマニル、7-クロマニル、8-クロマニル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾ-4-イル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾ-5-イル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾ-6-イル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾ-7-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾチアゾ-4-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾチアゾ-5-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾチアゾ-6-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾチアゾ-7-イル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-4-イル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾオキサゾール-4-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾオキサゾール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾオキサゾール-6-イル、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾオキサゾール-7-イル、4-ベンゾフラニル、5-ベンゾフラニル、6-ベンゾフラニル、7-ベンゾフラニル、4-ベンゾチオフェニル、5-ベンゾチオフェニル、6-ベンゾチオフェニルまたは7-ベンゾチオフェニルであり、これらの各々は、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；独立して選択される1〜3個のRf置換基；または独立して選択される1〜3個のRg置換基���適宜置換される。すべての他の可変基Q2、R1、R2、R3およびR4は、本明細書に記載の式(I)および実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１１７】
式(Ib-1a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Q1は、5-ピリミジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-ピリダジニル、3-ピリダジニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピラゾリル、2-ピラゾリル、3-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-2-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、1-オキサ-2,3-ジアゾール-4-イル、1-オキサ-2,3-ジアゾール-5-イル、1-オキサ-2,4-ジアゾール-3-イル、1-オキサ-2,4-ジアゾール-5-イル、1-オキサ-2,5-ジアゾール-3-イル、1-オキサ-2,5-ジアゾール-4-イル、1-チア-2,3-ジアゾール-4-イル、1-チア-2,3-ジアゾール-5-イル、1-チア-2,4-ジアゾール-3-イル、1-チア-2,4-ジアゾール-5-イル、1-チア-2,5-ジアゾール-3-イル、1-チア-2,5-ジアゾール-4-イル、1-テトラゾリル、3-テトラゾリル、1H-5-テトラゾリル、3H-5-テトラゾリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チオフェニルまたは3-チオフェニルであり、これらの各々は、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；独立して選択される1〜3個のRf置換基；または独立して選択される1〜3個のRg置換基で適宜置換される。すべての他の可変基Q2、R1、R2、R3およびR4は、本明細書に記載の式(I)および実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１１８】
式(Ib-1a)で示される化合物のいくつかの実施態様において、Q1は、1-ベンゾトリアゾリル、1-ベンゾイミダゾリル、1H-2-ベンゾイミダゾリル、1-インダゾリル、1H-3-インダゾリル、1-インドリル、1H-2-インドリル、1H-3-インドリル、1,2-ベンゾオキサゾール-3-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル、1,2-ベンゾチアゾール-3-イル、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、4-イソキノリニル、3-シンノリニル、4-シンノリニル、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、2-キノキサリニル、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル、2-ベンゾチオフェニルまたは3-ベンゾチオフェニルであり、これらの各々は、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；独立して選択される1〜3個のRf置換基；または独立して選択される1〜3個のRg置換基で適宜置換される。すべての他の可変基Q2、R1、R2、R3およびR4は、本明細書に記載の式(I)および実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１１９】
第6の実施態様において、式(I)、(Ib)または(Ib-1)で示される化合物は、下位式(Ib-1b)：
【化３４】
2016520131.tif 000036
を有する。いくつかの実施態様において、R3はHである。他の実施態様において、R4は、F、Cl、CH3、CNまたはCF3である。他の実施態様において、R4は、FまたはClである。一実施態様において、R4はFである。別の一実施態様において、R4はCH3である。一実施態様において、Q2はHである。可変基Q1、Q2、R3、R4、R8、R9およびR10は、本明細書に記載の式(I)、(Ib)または(Ib-1b)の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１２０】
第7の実施態様において、式(I)で示される化合物は、下位式(Ic)：
【化３５】
2016520131.tif 000037
を有する。Yは、-N(R1)(R2)または-C(R8)(R9)(R10)である。R4は、HまたはFである。
【化３６】
2016520131.tif 000038
は、Y2、Y3およびY4を含む5員環の芳香族性を維持するための単結合または二重結合である。Y2、Y3およびY4は、各々独立してC、O、N、またはSより選択され、ただし、Y2、Y3およびY4のうち少なくとも1個は、ヘテロ原子であって、ここで、該NおよびSは適宜酸化される。R16は、H、適宜置換されているアリールもしくは適宜置換されているC1-6アルキルであり；あるいは、R7；Ra；Rb；Rc；Rd；Re；Rf；もしくはRgを含み得る。下付き文字nは、1、2または3である。可変基R1、R2、R3、LおよびGは、本明細書に記載の式(I)の実施態様のいずれかに定義するとおりである。一例において、R3はHである。一例において、Lは結合である。一例において、Y2はNである。別の例において、Gは、R7置換基；Ra置換基；Rb置換基；Rc置換基；Rd置換基；Re置換基；Rf置換基；またはRg置換基で適宜置換されている、6員のヘテロアリールである。別の例において、Gは、R7置換基；Ra置換基；Rb置換基；Rc置換基；Rd置換基；Re置換基；Rf置換基；またはRg置換基で適宜置換されている、4-ピリミジニルである。別の例において、Gは、R7置換基；Ra置換基；Rb置換基；Rc置換基；Rd置換基；Re置換基；Rf置換基；またはRg置換基で適宜置換されている、2-アミノ-4-ピリミジニルである。可変基Y、R3、R4、L、Y2、Y3およびY4は、本明細書に記載の式(I)の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１２１】
第8の実施態様において、式(I)または(Ic)で示される化合物は、下位式(Ic-1)：
【化３７】
2016520131.tif 000039
を有する。一実施態様において、R3はHである。いくつかの例において、R3およびR4の両方は、Hである。一実施態様において、Y2はNである。一実施態様において、下付き文字nは、1である。別の一実施態様において、下付き文字は、2である。別の一実施態様において、下付き文字は、3である。いくつかの実施態様において、Y2はNであり、Y3はCであり、Y4はSである。他の実施態様において、Y2はNであり、Y3はCであり、Y4はOである。他の実施態様において、Y2はSであり、Y3はCであり、Y4はNである。他の実施態様において、Y2はOであり、Y3はCであり、Y4はNである。他の実施態様において、Y2はNであり、Y3はCであり、Y4はNである。ある特定の実施態様において、-N(R1)(R2)は、1-アゼチジニル、1-ピロリジニルまたは1-ピペリジニルであり、これらの各々は適宜置換される。ある特定の場合、-N(R1)(R2)は、1-アゼチジニル、1-ピロリジニルまたは1-ピペリジニルであり、これらの各々は、独立して選択される1〜2個のR7置換基；または独立して選択される1〜2個のRa置換基；または独立して選択される1〜2個のRb置換基；または独立して選択される1〜2個のRc置換基；または独立して選択される1〜2個のRd置換基；または独立して選択される1〜2個のRe置換基；または独立して選択される1〜2個のRf置換基；または独立して選択される1〜2個のRg置換基；または1〜2個のハロゲンで適宜置換される。他の例において、R1はCH3であり、R2はC1-6アルキルである。他の例において、R1はCH3であり、R2はエチルである。他の例において、R1およびR2は、CH3である。他の例において、R1およびR2は、エチルである。可変のR1、R2、R3、R4、R16、L、n、G、Y2、Y3およびY4は、本明細書に記載の式(I)または(Ic)の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１２２】
第9の実施態様において、式(I)、(Ic)または(Ic-1)で示される化合物は、下位式(Ic-1a)：
【化３８】
2016520131.tif 000040
を有する。R19は、H；R7；Ra；Rb；Rc；Rd；Re；Rf；またはRg置換基である。一実施態様において、R19はHである。別の一実施態様において、R19は、2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルである。またさらに別の一実施態様において、R19は、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルである。さらに一層別の一実施態様において、R19は、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルである。可変基R1、R2、R4およびR16は、本明細書に記載の式(I)またはその下位式の実施態様のいずれかに定義するとおりである。一実施態様において、R16は、H、フェニルまたはC1-6アルキルであり、ここで該フェニルまたはアルキルは、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；独立して選択される1〜3個のRf置換基；または独立して選択される1〜3個のRg置換基で適宜置換される。一実施態様において、R4はHである。別の一実施態様において、R4は、FまたはClである。またさらに別の一実施態様において、R4は、F、Cl、CH3、CNまたはCF3である。ある特定の実施態様において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1-アゼチジニル、1-ピロリジニルまたは1-ピペリジニルを形成し、これらの各々は、独立して選択される1〜2個のR7置換基；独立して選択される1〜2個のRa置換基；独立して選択される1〜2個のRb置換基；独立して選択される1〜2個のRc置換基；独立して選択される1〜2個のRd置換基；独立して選択される1〜2個のRe置換基；独立して選択される1〜2個のRf置換基；独立して選択される1〜2個のRg置換基；または1〜2個のハロゲンで適宜置換される。他の例において、R1はCH3であり、R2はC1-6アルキルである。他の例において、R1はCH3であり、R2はエチルである。他の例において、R1およびR2は、CH3である。他の例において、R1およびR2は、エチルである。
【０１２３】
第10の実施態様において、式(I)または(Ic)で示される化合物は、下位式(Ic-2)：
【化３９】
2016520131.tif 000041
を有する。一実施態様において、R3はHである。ある特定の実施態様において、-C(R8)(R9)(R10)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらの各々は適宜置換される。ある特定の場合、-C(R8)(R9)(R10)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらの各々は、独立して選択される1〜2個のR7置換基；独立して選択される1〜2個のRa置換基；独立して選択される1〜2個のRb置換基；独立して選択される1〜2個のRc置換基；独立して選択される1〜2個のRd置換基；独立して選択される1〜2個のRe置換基；独立して選択される1〜2個のRf置換基；または独立して選択される1〜2個のRg置換基で適宜置換される。可変のR8、R9、R10、R3、R4、R16、L、n、G、Y2、Y3およびY4は、本明細書に記載の式(I)または式(I)のいずれかの下位概念式の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１２４】
第11の実施態様において、式(I)、(Ic)または(Ic-2)で示される化合物は、下位式(Ic-2a)：
【化４０】
2016520131.tif 000042
を有する。R19は、H；R7；Ra；Rb；Rc；Rd；Re；Rf；またはRg置換基である。一実施態様において、R19はHである。別の一実施態様において、R19は、2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルである。R16は、H、フェニルまたはC1-6アルキルであり、ここで該フェニルまたはアルキルは、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；独立して選択される1〜3個のRf置換基；または独立して選択される1〜3個のRg置換基で適宜置換される。可変基R8、R9、R10、R16およびR4は、本明細書に記載の式(I)またはその下位式の実施態様のいずれかに定義するとおりである。一実施態様において、R4はHである。別の一実施態様において、R4は、FまたはClである。またさらに別の一実施態様において、R4は、F、Cl、CH3、CNまたはCF3である。ある特定の実施態様において、R10は、Hであり、R8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、これらの各々は、独立して選択される1〜2個のR7置換基；独立して選択される1〜2個のRa置換基；独立して選択される1〜2個のRb置換基；独立して選択される1〜2個のRc置換基；独立して選択される1〜2個のRd置換基；独立して選択される1〜2個のRe置換基；独立して選択される1〜2個のRf置換基；または独立して選択される1〜2個のRg置換基で適宜置換される。
【０１２５】
第12の実施態様において、式(I)で示される化合物は、下位式(Id)：
【化４１】
2016520131.tif 000043
を有する。R4は、H、ClまたはFである。下付き文字nは、1または2である。可変のY、R3、R4、Y2、Y3、Y4、R16、L、nおよびGは、本明細書に記載の式(I)、(Ic)または(Ic-1)の実施態様のいずれかに定義するとおりである。一実施態様において、Lは結合である。いくつかの例において、Y2はNであり、Y3はNであり、Y4はCである。他の例において、Y2はCであり、Y3はNであり、Y4はNである。他の例において、Y2はNであり、Y3はOであり、Y4はCである。他の例において、Y2はCであり、Y3はOであり、Y4はNである。他の例において、Y2はNであり、Y3はSであり、Y4はCである。他の例において、Y2はCであり、Y3はSであり、Y4はNである。他の例において、Y2はNであり、Y3はNであり、Y4はNである。
【０１２６】
第13の実施態様において、式(I)または(Id)で示される化合物は、下位式(Id-1)：
【化４２】
2016520131.tif 000044
を有する。下付き文字nは、1、2または3である。可変のR1、R2、R3、R4、Y2、Y3、Y4、R16、nおよびGは、本明細書に記載の式(I)、(Ic)、(Ic-1)または(Id)の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１２７】
第14の実施態様において、式(I)、(Id)または(Id-1)で示される化合物は、下位式(Id-1a)：
【化４３】
2016520131.tif 000045
を有する。可変基R1、R2、R4、R16およびR19は、本明細書に記載の式(I)またはその下位概念式の実施態様のいずれかに定義するとおりである。一実施態様において、R4は、HまたはFである。別の一実施態様において、R4は、H、F、Cl、CH3、CNまたはCF3である。別の一実施態様において、R16は、H、フェニルまたはC1-6アルキルであり、ここで該フェニルまたはアルキルは、独立して選択される1〜3個のR7置換基；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；独立して選択される1〜3個のRf置換基；または独立して選択される1〜3個のRg置換基で適宜置換される。一実施態様において、R19は、H；R7；Ra；Rb；Rc；Rd；Re；Rf；もしくはRg置換基；または2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルである。別の一実施態様において、R19は、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルである。またさらに別の一実施態様において、R19は、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルである。いくつかの実施態様において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1-アゼチジニル、1-ピロリジニルまたは1-ピペリジニルを形成し、これらの各々は、独立して選択される1〜2個のR7置換基；独立して選択される1〜2個のRa置換基；独立して選択される1〜2個のRb置換基；独立して選択される1〜2個のRc置換基；独立して選択される1〜2個のRd置換基；独立して選択される1〜2個のRe置換基；独立して選択される1〜2個のRf置換基；独立して選択される1〜2個のRg置換基；または1〜2個のハロゲンで適宜置換される。他の例において、R1はCH3であり、R2はC1-6アルキルである。他の例において、R1はCH3であり、R2はエチルである。他の例において、R1およびR2は、CH3である。他の例において、R1およびR2は、エチルである。
【０１２８】
第15の実施態様において、式(I)または(Id)で示される化合物は、下位式(Id-2)：
【化４４】
2016520131.tif 000046
を有する。可変のR8、R9、R10、R3、R4、L、Y2、Y3、Y4、R16、nおよびGは、式(I)またはその下位概念式、例えば本明細書に記載の式(Ic)、(Ic-1)、(Id)または(Id-1)、の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１２９】
第16の実施態様において、式(I)、(Id)または(Id-2)で示される化合物は、下位式(Id-2a)：
【化４５】
2016520131.tif 000047
を有する。可変基R8、R9、R10、R4、R16およびR19は、式(I)またはその下位概念式、例えば本明細書に記載の式(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)または(Id-2)、の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１３０】
第17の実施態様において、式(I)で示される化合物は、下位式(Ie)：
【化４６】
2016520131.tif 000048
を有する。可変のY、R3、R4、L、Y2、Y3、Y4、R16、nおよびGは、本明細書に記載の式(I)または式(I)のいずれかの下位概念式の実施態様のいずれかに定義するとおりである。いくつかの実施態様において、Yは、-N(R1)(R2)または-C(R8)(R9)(R10)であり、ここでR1、R2、R8、R9およびR10は、本明細書に記載の式(I)の実施態様のいずれかに定義するとおりである。他の実施態様において、R4は、F、Cl、CN、CH3またはCF3である。一例において、R4は、FまたはClである。一実施態様において、Lは結合である。
【化４７】
2016520131.tif 000049
は、単結合または二重結合である。Y2、Y3およびY4は、各々独立してC、O、N、またはSより選択され、ただしY2、Y3およびY4のうち少なくとも1個は、ヘテロ原子であって、ここで、該NおよびSは適宜酸化される。R16は、H、適宜置換されているアリールもしくは適宜置換されているC1-6アルキルであり；あるいは、R7；Ra；Rb；Rc；Rd；Re；Rf；もしくはRgを含み得る。下付き文字nは、1、2または3である。可変基R1、R2、R3、LおよびGは、本明細書に記載の式(I)の実施態様のいずれかに定義するとおりである。一例において、R3はHである。一例において、Lは結合である。一例において、Y2はNである。別の例において、Gは、R7置換基；Ra置換基；Rb置換基；Rc置換基；Rd置換基；Re置換基；Rf置換基；またはRg置換基で適宜置換されている、6員のヘテロアリールである。別の例において、Gは、R7置換基；Ra置換基；Rb置換基；Rc置換基；Rd置換基；Re置換基；Rf置換基；またはRg置換基で適宜置換されている、4-ピリミジニルである。別の例において、Gは、R7置換基；Ra置換基；Rb置換基；Rc置換基；Rd置換基；Re置換基；Rf置換基；またはRg置換基で適宜置換されている、2-アミノ-4-ピリミジニルである。
【０１３１】
第18の実施態様において、式(I)または(Ie)で示される化合物は、下位式(Ie-1)：
【化４８】
2016520131.tif 000050
を有する。下付き文字nは、1、2または3である。可変のR1、R2、R3、R4、Y2、Y3、Y4、L、R16、nおよびGは、本明細書に記載の式(I)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)または(Ie)の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１３２】
第19の実施態様において、式(I)、(Ie)または(Ie-1)で示される化合物は、下位式(Ie-1a)：
【化４９】
2016520131.tif 000051
を有する。可変のR1、R2、R3、R4、R16、R19、n、Y2、Y3およびY4は、本明細書に記載の式(I)またはその下位概念式の実施態様のいずれかに定義するとおりである。一実施態様において、R3はHである。別の一実施態様において、R4は、FまたはClである。いくつかの実施態様において、R19は、H；R7；Ra；Rb；Rc；Rd；Re；Rf；もしくはRg置換基；または2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルである。別の一実施態様において、R19は、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルである。またさらに別の一実施態様において、R19は、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルである。一実施態様において、Y2はNであり、Y3およびY4はCである。別の一実施態様において、Y2はOであり、Y3およびY4はCである。別の一実施態様において、Y4はNであり、Y3およびY2はCである。別の一実施態様において、Y4はOであり、Y3およびY2はCである。別の一実施態様において、Y4はOであり、Y3はCであり、Y2はNである。別の一実施態様において、Y3はNであり、Y2はNであり、Y4はCである。別の一実施態様において、Y3はNであり、Y2はOであり、Y4はCである。別の一実施態様において、Y3はNであり、Y2はNであり、Y4はNである。別の一実施態様において、Y3はNであり、Y2はOであり、Y4はNである。別の一実施態様において、Y3はCであり、Y2はCであり、Y4はNである。別の一実施態様において、Y3はCであり、Y2はNであり、Y4はNである。別の一実施態様において、Y3はNであり、Y2はCであり、Y4はNである。別の一実施態様において、Y4はSであり、Y3はCであり、Y2はNである。
【０１３３】
第20の実施態様において、式(I)または(Ie)で示される化合物は、下位式(Ie-2)：
【化５０】
2016520131.tif 000052
を有する。可変のR8、R9、R10、R3、R4、L、Y2、Y3、Y4、R16、nおよびGは、式(I)またはその下位概念式、例えば本明細書に記載の式(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)または(Ie-1)、の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１３４】
第21の実施態様において、式(I)、(Ie)または(Ie-2)で示される化合物は、下位式(Ie-2a)：
【化５１】
2016520131.tif 000053
を有する。可変のR8、R9、R10、R3、R4、L、Y2、Y3、Y4、R16、nおよびGは、本明細書に記載の式(I)またはその下位概念式の実施態様のいずれかに定義するとおりである。一実施態様において、R4は、ClまたはFである。別の一実施態様において、R3はHである。いくつかの実施態様において、R19は、H；R7；Ra；Rb；Rc；Rd；Re；Rf；もしくはRg置換基；または2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルである。別の一実施態様において、R19は、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルである。またさらに別の一実施態様において、R19は、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロピルである。一実施態様において、Y2はNであり、Y3およびY4はCである。別の一実施態様において、Y2はOであり、Y3およびY4はCである。別の一実施態様において、Y4はNであり、Y3およびY2はCである。別の一実施態様において、Y4はOであり、Y3およびY2はCである。別の一実施態様において、Y4はOであり、Y3はCであり、Y2はNである。別の一実施態様において、Y3はNであり、Y2はNであり、Y4はCである。別の一実施態様において、Y3はNであり、Y2はOであり、Y4はCである。別の一実施態様において、Y3はNであり、Y2はNであり、Y4はNである。別の一実施態様において、Y3はNであり、Y2はOであり、Y4はNである。別の一実施態様において、Y3はCであり、Y2はCであり、Y4はNである。別の一実施態様において、Y3はCであり、Y2はNであり、Y4はNである。別の一実施態様において、Y3はNであり、Y2はCであり、Y4はNである。別の一実施態様において、Y4はSであり、Y3はCであり、Y2はNである。ある特定の実施態様において、R10はHであり、R8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、これらの各々は、独立して選択される1〜2個のR7置換基；独立して選択される1〜2個のRa置換基；独立して選択される1〜2個のRb置換基；独立して選択される1〜2個のRc置換基；独立して選択される1〜2個のRd置換基；独立して選択される1〜2個のRe置換基；独立して選択される1〜2個のRf置換基；または独立して選択される1〜2個のRg置換基で適宜置換される。
【０１３５】
第22の実施態様において、式(I)で示される化合物は、下位式(If)：
【化５２】
2016520131.tif 000054
を有する。可変基Q2、R3、R4およびYは、本明細書に記載の式(I)およびその下位概念式で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。いくつかの例において、R3はHである。他の例において、R4は、H、FまたはClである。
【０１３６】
第23の実施態様において、式(I)または(If)で示される化合物は、下位式(If-1)または(If-2)：
【化５３】
2016520131.tif 000055
を有する。R4は、H、FまたはClである。可変基Q2、R3、R1、R2、R8、R9およびR10は、本明細書に記載の式(I)およびその下位概念式で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１３７】
第24の実施態様において、式(I)または(If)で示される化合物は、下位式(If-3)または(If-4)：
【化５４】
2016520131.tif 000056
を有する。可変基Q2、R3、R4、R1、R2、R8、R9およびR10は、本明細書に記載の式(I)およびその下位概念式で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。いくつかの実施態様において、R4は、FまたはClである。他の実施態様において、R3はHである。
【０１３８】
第25の実施態様において、式(I)で示される化合物は、下位式(Ig)：
【化５５】
2016520131.tif 000057
を有する。可変基Q2、R3、R4およびYは、本明細書に記載の式(I)およびその下位概念式で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。いくつかの例において、R3はHである。他の例において、R4は、H、FまたはClである。いくつかの例において、Q2が適宜置換されているシクロアルキルアルキルであるとき、Yは-N(R1)(R2)でなく、ここでR1およびR2は各々独立してアルキルである。他の例において、Q2がシクロアルキルアルキルであるとき、Yは-N(CH3)(CH2CH3)でない。いくつかの例において、Q2が1-シクロプロピルエチルであるとき、Yは-N(CH3)(CH2CH3)でない。いくつかの実施態様において、Q2は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は適宜置換され、Yは、本明細書に定義するとおり適宜置換されているヘテロシクロアルキルである。ある特定の場合、Yは、-N(R1)(R2)または-C(R8)(R9)(R10)であり、ここでR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜置換されている5員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１３９】
第26の実施態様において、式(I)または(Ig)で示される化合物は、下位式(Ig-1)または(Ig-2)：
【化５６】
2016520131.tif 000058
を有する。R4は、H、FまたはClである。可変基Q2、R3、R1、R2、R8、R9およびR10は、本明細書に記載の式(I)およびその下位概念式で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１４０】
第27の実施態様において、式(I)または(Ig)で示される化合物は、下位式(Ig-3)または(Ig-4)：
【化５７】
2016520131.tif 000059
を有する。可変基Q2、R3、R4、R1、R2、R8、R9およびR10は、本明細書に記載の式(I)およびその下位概念式で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。いくつかの実施態様において、R4は、FまたはClである。他の実施態様において、R3はHである。いくつかの実施態様において、Q2は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルC1-4アルキルであり、これらの各々は、独立して選択される1〜3個のR7；独立して選択される1〜3個のRa置換基；独立して選択される1〜3個のRb置換基；独立して選択される1〜3個のRc置換基；独立して選択される1〜3個のRd置換基；独立して選択される1〜3個のRe置換基；独立して選択される1〜3個のRf置換基；または独立して選択される1〜3個のRg置換基で適宜置換される。
【０１４１】
第28の実施態様において、式(I)で示される化合物は、下位式(Ih)：
【化５８】
2016520131.tif 000060
を有する。可変基Y、R3、R4およびR19は、本明細書に記載の式(I)およびその下位概念式で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。一実施態様において、R19は、C1-6アルキル-C(O)-である。別の一実施態様において、R19は、CH3C(O)-である。
【０１４２】
第29の実施態様において、式(I)で示される化合物は、下位式(Ih-1)または(Ih-2)：
【化５９】
2016520131.tif 000061
を有する。R4は、H、FまたはClである。可変基R3、R1、R2、R8、R9、R10およびR19は、本明細書に記載の式(I)または式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１４３】
第30の実施態様において、式(I)で示される化合物は、下位式(Ih-3)または(Ih-4)：
【化６０】
2016520131.tif 000062
を有する。R4は、F、Cl、CH3、CN、CF3、CHF2、CH2FまたはCH3Oである。いくつかの実施態様において、R4は、FまたはClである。他の実施態様において、R4は、F、ClまたはCH3である。可変基R3、R1、R2、R8、R9、R10およびR19は、本明細書に記載の式(I)または式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１４４】
第31の実施態様において、式(I)で示される化合物は、下位式(Ij)、(Ij-1)または(Ij-2)：
【化６１】
2016520131.tif 000063
を有する。可変基R3、R4、R1、R2、R8、R9、R10、Q1、Q2およびYは、本明細書に記載の式(I)または式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。一実施態様において、Q1は、Hまたはハロゲンである。別の一実施態様において、Q1はHである。一実施態様において、Q2は、ハロゲン、CN、CH3O-またはシクロプロピルメチルアミノである。一実施態様において、R4は、HまたはFである。一実施態様において、R3はHである。
【０１４５】
本明細書に記載のいくつかの実施態様としては、表1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、互変異性体もしくは重水素化類似体が挙げられる。
表1
【表１】
2016520131.tif 000064
【０１４６】
【表２】
2016520131.tif 000065
【０１４７】
【表３】
2016520131.tif 000066
【０１４８】
【表４】
2016520131.tif 000067
【０１４９】
【表５】
2016520131.tif 000068
【０１５０】
【表６】
2016520131.tif 000069
【０１５１】
【表７】
2016520131.tif 000070
【０１５２】
【表８】
2016520131.tif 000071
【０１５３】
【表９】
2016520131.tif 000072
【０１５４】
【表１０】
2016520131.tif 000073
【０１５５】
【表１１】
2016520131.tif 000074
【０１５６】
【表１２】
2016520131.tif 000075
【０１５７】
【表１３】
2016520131.tif 000076
【０１５８】
【表１４】
2016520131.tif 000077
【０１５９】
【表１５】
2016520131.tif 000078
【０１６０】
【表１６】
2016520131.tif 000079
【０１６１】
【表１７】
2016520131.tif 000080
【０１６２】
【表１８】
2016520131.tif 000081
【０１６３】
【表１９】
2016520131.tif 000082
【０１６４】
【表２０】
2016520131.tif 000083
表1中のアスタリスク*は、MS(ESI)[M-H+]- 分子量の実測値を示す。
【０１６５】
本明細書に記載のいくつかの実施態様は、表2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、互変異性体もしくは重水素化類似体を提供する。
表2
【表２１】
2016520131.tif 000084
【０１６６】
【表２２】
2016520131.tif 000085
【０１６７】
IV. 方法
別の一態様において、本願開示は、MAPK経路シグナル伝達を制御または調節するための方法を提供する。該方法は、変異RAFキナーゼを有する第1の細胞におけるMAPK経路を、式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式、例えば式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4),(Ij)、(Ij-1)または(Ij-2)、で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物を用いて、選択的に阻害することを含み、ここで該化合物は、第2の細胞におけるMAPK経路の活性化を誘導しない。いくつかの実施態様において、選択的に阻害することは、第1の細胞において変異Rafキナーゼを選択的に阻害することを含む。いくつかの実施態様において、変異RAFキナーゼは、変異A-rafキナーゼ、変異BRAFキナーゼ、変異C-Rafキナーゼまたはその組み合わせである。一実施態様において、変異RADキナーゼは、変異BRAFキナーゼである。ある特定の実施態様において、変異Rafキナーゼは、変異BRAFキナーゼである。一実施態様において、MAPK経路シグナル伝達の制御、調節または阻害は、本明細書に記載のBRAFキナーゼ阻害剤の、αCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基との相互作用を制御することにより達成でき、pERKおよび／またはpMEKのレベルを観察することにより測定するとおり第2の細胞においてMAPK経路の活性化がない。一例において、BRAF阻害剤は、αCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基と直接接触する。いくつかの実施態様において、第2の細胞は、RAS変異または上流の受容体型チロシンキナーゼの活性化を有する。いくつかの実施態様において、本願開示は、変異BRAFキナーゼを有する細胞をBRAF阻害剤と接触させることを提供する。一実施態様において、MAPK経路シグナル伝達の制御、調節または阻害は、本明細書に記載のBRAFキナーゼ阻害剤の、αCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基との相互作用を制御することにより達成でき、pERKキナーゼの活性化がない。
【０１６８】
本願開示で提供される方法のいくつかの実施態様において、RAF阻害剤、例えば、BRAF阻害剤は、式：
【化６２】
2016520131.tif 000086
を有するスルファモイルアミノ基を含む分子／化合物であり、式中R1、R2およびR3は、式(I)または式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。ある特定の実施態様において、R1およびR2は、各々独立して、適宜置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルであるか、あるいはR1およびR2は一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜1個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し；R3は、HまたはC1-6アルキルであり；そして波線は分子の残りへの結合位を示す。ある特定の実施態様において、BRAF阻害剤は、式(I’)：
【化６３】
2016520131.tif 000087
を有する化合物であり、式中、可変基Z、L1、E、L2、R3およびYは、本明細書に記載の式(I)および式(I)の下位概念式で示される化合物の実施態様のいずれかに定義するとおりである。一実施態様において、Yは、-N(R1)(R2)である。別の一実施態様において、Yは、-C(R8)(R9)(R10)である。一実施態様において、R3はHである。別の一実施態様において、R1 はメチルであり、R2はエチルである。他の実施態様において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜置換されている5員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１６９】
本願開示で提供される方法のいくつかの実施態様において、BRAF阻害剤は、式(I’)もしくは(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式、例えば式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)または(Ij-2)、で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物である。
【０１７０】
本願開示で提供される方法のいくつかの実施態様において、阻害は、BRAFキナーゼ阻害剤の-N(R1)(R2)または-C(R8)(R9)(R10)基の、αCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基との相互作用を制御することを含み、ここで、波線は分子の残りへの結合位を示す。一実施態様において、BRAF阻害剤は、αCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基と直接接触する。
【０１７１】
細胞は、RAS変異または上流の受容体型チロシンキナーゼの活性化を有し得る。本明細書で提供される方法では、変異BRAFキナーゼの阻害は、RAS変異または上流の受容体型チロシンキナーゼの活性化を有する細胞においてMAPK経路を活性化しない。
【０１７２】
本願開示で提供される方法のいくつかの実施態様において、BRAF阻害剤は、表A
表A：
N-[3-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0012)；
5-クロロ-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0013)；
5-(4-クロロフェニル)-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0014)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0015)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-フルオロ-4-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0016)；
N-[3-[4-(シクロプロピルメチルアミノ)-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0017)；
5-シアノ-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0018)；
5-クロロ-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0019)；
5-(4-クロロフェニル)-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0020)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0021)；
N-[3-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0022)；
N-[3-[5-[2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0023)；
N-[2-フルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0024)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0025)；
3-[3-[[シクロプロピル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0026)；
[2-フルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]メタノン (P-0027)；
5-(4-シアノフェニル)-3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0028)；
3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0029)；
3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(6-メチル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0030)；
5-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジル]-3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0031)；
5-(4-シアノフェニル)-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0032)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0033)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(6-メチル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0034)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0035)；
3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0036)；
3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0037)；
5-ブロモ-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0038)；
5-シアノ-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0039)；
3-[2-フルオロ-3-[[メチル(プロピル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0040)；
3-ベンジルオキシ-N-[2-フルオロ-3-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0041)；
1-シクロプロピル-N-[2-フルオロ-3-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]メタンスルホンアミド (P-0042)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0043)；
N-[3-[5-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0044)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(6-メチル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0045)；
N-[3-[5-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0046)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(2-イソプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0047)；
N-[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0048)；
N-[3-[5-(4-シアノ-3-メトキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0049)；
N-[3-[5-[4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0050)；
3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(2-イソプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0051)；
5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0052)；
3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0053)；
5-(4-シアノ-3-メトキシ-フェニル)-3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0054)；
5-[4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル]-3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0055)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0056)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(2-イソプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0057)；
5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0058)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0059)；
5-(4-シアノ-3-メトキシ-フェニル)-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0060)；
5-[4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル]-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0061)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0062)；
N-[2-フルオロ-3-(5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0063)；
5-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル]-3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0064)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-2-メトキシ-エタンスルホンアミド (P-0065)；
メチル 3-[[2-フルオロ-3-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]スルファモイル]プロパネート (P-0066)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]シクロプロパンスルホンアミド (P-0067)；
[3-(エチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-フェニル]-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]メタノン (P-0068)；
[3-(エチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-フェニル]-(5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノン (P-0069)；
3-[2-フルオロ-3-[[イソブチル(メチル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0070)；
[2-フルオロ-3-(イソプロピルスルファモイルアミノ)フェニル]-(5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノン (P-0071)；
3-[2-フルオロ-3-[[イソブチル(メチル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0072)；
3-[2-フルオロ-3-[[2-メトキシエチル(メチル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0073)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-2-メチル-ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0074)；
3-[2-フルオロ-3-[[イソプロピル(メチル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0075)；
5-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジル]-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0076)；
5-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル]-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0077)；
5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-3-[2,6-ジフルオロ-3-[[メチル(プロピル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0078)；
5-[4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル]-3-[2,6-ジフルオロ-3-[[メチル(プロピル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0079)；
5-[4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル]-3-[2-フルオロ-3-[[2-メトキシエチル(メチル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0080)；
5-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル]-3-[2-フルオロ-3-[[2-メトキシエチル(メチル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0081)；
5-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル]-3-[2-フルオロ-3-[[メチル(プロピル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0082)；
3-[3-[[シクロプロピルメチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0083)；
3-[3-[[シクロプロピルメチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0084)；
5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-3-[2-フルオロ-3-[[2-メトキシエチル(メチル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0085)；
5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-3-[2-フルオロ-3-[[メチル(プロピル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0086)；
5-(6-シクロプロピル-3-ピリジル)-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0087)；
3,3-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]アゼチジン-1-スルホンアミド (P-0088)；
4-[[(1S)-1-シクロプロピルエチル]アミノ]-5-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (P-0089)；
N-[3-[5-(4-シアノフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0090)；
N-[3-[5-(2-シアノピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0091)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0092)；
N-[3-[5-(5-シアノ-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0093)；
N-[2-フルオロ-3-[5-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0095)；
5-(2-シアノピリミジン-5-イル)-3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0096)；
3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0097)；
5-(5-シアノ-3-ピリジル)-3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0098)；
5-(6-シアノ-3-ピリジル)-3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0099)；
5-(2-シアノピリミジン-5-イル)-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0100)；
5-(5-シアノ-3-ピリジル)-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0101)；
5-(6-シアノ-3-ピリジル)-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0102)；
3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0103)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0104)；
N-[2-フルオロ-3-[5-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0105)；
5-[2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]-3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0106)；
3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(2-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0107)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(2-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0108)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(2-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0109)；
3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0110)；
3-[2-フルオロ-3-[[メチル(プロピル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0111)；
3-[3-[[シクロプロピルメチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0112)；
5-(6-シクロプロピル-3-ピリジル)-3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0113)；
5-(6-シクロプロピル-3-ピリジル)-3-[2-フルオロ-3-[[メチル(プロピル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0114)；
3-[3-[[シクロプロピルメチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(6-シクロプロピル-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0115)；
3-[2,6-ジフルオロ-3-[[メチル(プロピル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0116)；
[2-フルオロ-3-(プロピルスルファモイルアミノ)フェニル]-(5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノン (P-0117)；
[2-フルオロ-3-(プロピルスルファモイルアミノ)フェニル]-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノン (P-0223)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ブタン-2-スルホンアミド (P-0024)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(2-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ブタン-2-スルホンアミド (P-0225)；
N-[3-[5-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]ブタン-2-スルホンアミド (P-0226)；
N-[3-[5-[4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]ブタン-2-スルホンアミド (P-00227)；
N-[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]ブタン-2-スルホンアミド (P-0228)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(2-イソプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ブタン-2-スルホンアミド (P-0229)；
N-[3-[5-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]ブタン-2-スルホンアミド (P-0230)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ブタン-2-スルホンアミド (P-0231)；
N-[3-[5-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0232)；
5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-3-[2-フルオロ-3-[[イソプロピル(メチル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0233)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0235)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ブタン-2-スルホンアミド (P-0236)；
5-[4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル]-3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0237)；
5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0238)；
5-[4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル]-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0239)；
5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0240)；
N-[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0241)；
[2-フルオロ-3-(プロピルスルファモイルアミノ)フェニル]-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]メタノン (P-0242)；
1-[4-[3-[2-フルオロ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニルアミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]シクロプロパンカルボン酸 (P-0243)；
3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-(5-エトキシピラジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0244)；
5-[4-(1-シアノ-1-メチル-エチル)フェニル]-3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0245)；
N-[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0246)；
N-[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]-3-メチル-ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0247)；
N-[3-[5-[4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0248)；
3-[3-[[シクロプロピル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0249)；
[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-[2-フルオロ-3-(プロピルスルファモイルアミノ)フェニル]メタノン (P-0251)；
3-[3-[[シクロプロピル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0252)；
1-[4-[3-[2-フルオロ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニルアミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド (P-0253)；
メチル 1-[4-[3-[2-フルオロ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニルアミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]シクロプロパンカルボキシレート (P-0254)；
5-[4-(1-シアノ-1-メチル-エチル)フェニル]-3-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0255)；
5-(2-エトキシピリミジン-5-イル)-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0256)；
エチル 1-[[2-フルオロ-3-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]スルファモイル]ピロリジン-2-カルボキシレート (P-0257)；
4-[5-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ピリミジン-2-イル]モルホリン (P-0258)；
4-[3-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]モルホリン (P-0259)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0260)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0261)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0262)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0263)；
tert-ブチル 4-[5-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート (P-0264)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)チアゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0265)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0266)；
N-[1-[[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]スルファモイル]ピロリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド (P-0267)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0268)；
N-[3-[5-[2-(アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0269)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシチアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0270)；
(3R)-N-[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]-3-メチル-ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0271)；
N-[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0272)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0273)；
N-[3-(5-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0274)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0275)；
5-[3-(1-シアノシクロプロピル)フェニル]-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0276)；
5-[2-(アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0277)；
N-[3-[5-(2-アミノピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0279)；
N-[3-[5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0280)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0281)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-モルホリノピリミジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0282)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-(2-フルオロ-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0283)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-モルホリノ-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0284)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0285)；
N-[3-[5-[2-(シクロブトキシ)-4-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0286)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0287)；
N-[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0288)；
(3S)-N-[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0289)；
メチル 2-[[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]スルファモイル]プロパネート (P-0291)；
5-[2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0292)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-(2-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0293)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0294)；
N-[3-[5-(2-シクロプロピル-4-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0295)；
5-シクロブチル-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0297)；
5-シクロプロピル-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0298)；
N-[3-[5-(6-アミノピリミジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0299)；
5-(4-シアノフェニル)-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0300)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0301)；
5-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0302)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0303)；
2-[4-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール (P-0304)；
2-[4-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-5-(メチルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール (P-0305)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-[5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0306)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-[6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0307)；
5-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0308)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-(2-オキソインドリン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0309)；
3-[5-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-チエニル]-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール (P-0310)；
2-アミノ-6-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]キナゾリン (P-0311)；
N-シクロプロピル-5-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド (P-0312)；
2-(ジメチルアミノ)-6-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]キナゾリン (P-0313)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-[4-(1-ヒドロキシシクロプロピル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0314)；
5-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]チアゾール (P-0315)；
4-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)チアゾール (P-0316)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0317)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-モルホリノピリミジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0318)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0319)；
(3S)-N-[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-メチル-ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0320)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(6-モルホリノピリミジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0321)；
N-[2-フルオロ-3-[5-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0322)；
N-[2-フルオロ-3-[5-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ピリジル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0324)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0325)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(4-メチルピリミジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0326)；
(3R)-N-[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0327)；
[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-[2,6-ジフルオロ-3-(メチルスルファモイルアミノ)フェニル]メタノン (P-0334)；
[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-[3-(エチルスルファモイルアミノ)-2,6-ジフルオロ-フェニル]メタノン (P-0335)；
5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-3-[2,6-ジフルオロ-3-(スルファモイルアミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0336)；
N-[3-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]ブタン-2-スルホンアミド (P-0337)；
(3R)-N-[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0338)；
N-[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0339)；
5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-3-[2,6-ジフルオロ-3-[[メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイル]アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0340)；
N-[3-[5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]ブタン-2-スルホンアミド (P-0342)；
5-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-メトキシ-チアゾール (P-0343)；
3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-5-(1H-インダゾール-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (P-0344)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0345)；
N-[3-(5-シクロブチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (P-0346)；
N-[2-フルオロ-3-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]シクロプロパンスルホンアミド (P-0347)；
1-アリル-N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]シクロプロパンスルホンアミド (P-0348)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]シクロプロパンスルホンアミド (P-0349)；
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(5-メトキシ-3-ピリジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]シクロプロパンスルホンアミド (P-0350)；
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]シクロプロパンスルホンアミド (P-0351)；
5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-tert-ブチル-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]チアゾール (P-0352)；
に記載する化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体である。いくつかの実施態様において、該方法は、上記の選択された化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する。他の実施態様において、該方法は、上記の選択された化合物ならびにその医薬的に許容される塩、互変異性体および異性体を提供する。
【０１７３】
本願開示で提供される方法のいくつかの実施態様において、BRAF阻害剤は、表B
表B：
【表２３】
2016520131.tif 000088
【０１７４】
【表２４】
2016520131.tif 000089
【０１７５】
【表２５】
2016520131.tif 000090
【０１７６】
【表２６】
2016520131.tif 000091
【０１７７】
【表２７】
2016520131.tif 000092
【０１７８】
【表２８】
2016520131.tif 000093
【０１７９】
【表２９】
2016520131.tif 000094
に記載する化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体である。いくつかの実施態様において、該方法は、上記の選択された化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する。他の実施態様において、該方法は、上記の選択された化合物ならびにその医薬的に許容される塩、互変異性体および異性体を提供する。
【０１８０】
別の一態様において、MAPK経路シグナル伝達を抑制または防止するための方法を提供する。該方法は、細胞中の変異BRAFタンパク質キナーゼをBRAF阻害剤と接触させること；およびBRAF阻害剤の、変異BRAFタンパク質キナーゼにおけるαCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基との相互作用を制御／調節し、したがってMAPK経路シグナル伝達の活性化を抑制または防止することを含む。MAPK経路の活性化またはpERkの活性化をまた、RAS変異または上流の受容体型チロシンキナーゼの活性化を有する細胞において抑制または防止できる。
【０１８１】
本明細書で提供されるMAPK経路シグナル伝達を抑制／防止するための方法のいくつかの実施態様において、BRAF阻害剤は、式：
【化６４】
2016520131.tif 000095
を有するスルファモイルアミノ基を含む分子であり、式中、R1およびR2は、各々独立して、適宜置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルであるか、あるいはR1およびR2は一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜1個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてR3は、HまたはC1-6アルキルである。いくつかの実施態様において、R1、R2およびR3は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。本明細書で提供されるMAPK経路シグナル伝達を抑制／防止するための方法のある特定の実施態様において、BRAF阻害剤は、式(I’)もしくは(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式、例えば式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)または(Ij-2)、で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物である。
【０１８２】
本明細書で提供されるMAPK経路シグナル伝達を抑制／防止するための方法のいくつかの実施態様において、BRAF-阻害剤は、式(I’)もしくは(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式、例えば式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)または(Ij-2)、で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物である。
【０１８３】
別の一態様において、細胞においてEGFRリガンドの発現の誘導を抑制するための方法を提供する。該方法は、細胞中の変異BRAFキナーゼを、式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式、例えば式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)または(Ij-2)、で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物と、変異BRAFキナーゼを阻害するのに十分な条件下で接触させることを含み、ここでBRAFキナーゼの阻害は、EGFRリガンドの発現を誘導しない。いくつかの実施態様において、該方法は、有効量の式(I)で示される化合物を対象に投与し、EGFRリガンドの発現の誘導を抑制することを含む。可変基Y、R3、R4、LおよびZは、本明細書に記載の式(I)または式(I)の下位概念式の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１８４】
別の一態様において、変異BRAFキナーゼを阻害するための方法を提供する。該方法は、細胞中の変異BRAFキナーゼを、式(I’)もしくは(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式、例えば式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)または(Ij-2)、で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物と、変異BRAFキナーゼを阻害するのに十分な条件下で接触させることを含み、ここでBRAFキナーゼの阻害は、pERKキナーゼの活性化を誘導しない。RAS変異または上流の受容体型チロシンキナーゼの活性化を有する細胞においてさえも、pERKキナーゼの再活性化がない。本願開示で提供される方法のいくつかの実施態様において、式(I)中、Yは、-N(R1)(R2)であり、R1およびR2は、各々独立して、適宜置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルであるか、あるいはR1およびR2は一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜1個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し；R3は、HまたはC1-6アルキルであり；R4は、ハロゲンまたは水素であり；Lは、結合、-C(O)-、-C(S)-または-C[=C(R5)(R6)]-であり、ここでR5およびR6は、各々独立してH、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfまたはRgより選択される構成要素であるか；あるいはR5およびR6は一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜4個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員環を形成し、ここで、該NおよびSは適宜酸化され；そしてZは、適宜置換されているアリールまたは適宜置換されているヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Zは、適宜置換されている
【化６５】
2016520131.tif 000096
の骨格以外であり、ここで、波線は分子の残りへの結合位を示す。いくつかの例において、可変基R1、R2、R3、R4、LおよびZは、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。いくつかの例において、BRAF阻害剤はαCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基と相互作用し、その結果pERK活性化の阻害を生じる。いくつかの例において、BRAF阻害剤は、αCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基と、例えば-N(R1)(R2)部分により、直接接触する。
【０１８５】
別の一態様において、対象における変異BRAFキナーゼを阻害するための方法を提供する。該方法は、有効量の、式(I’)もしくは(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式、例えば式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)または(Ij-2)、で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物を、対象に投与することを含む。本願開示で提供される方法のいくつかの実施態様において、式(I)中、Yは、-N(R1)(R2)であり、ここでR1およびR2は、各々独立して、適宜置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルであるか、あるいはR1およびR2は一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜1個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し；R3は、HまたはC1-6アルキルであり；R4は、ハロゲンまたは水素であり；Lは、結合、-C(O)-、-C(S)-または-C[=C(R5)(R6)]-であり、ここでR5およびR6は、各々独立してH、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfまたはRgより選択される構成要素であるか；あるいはR5およびR6は一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜4個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員環を形成し、ここで、該NおよびSは適宜酸化され；そしてZは、適宜置換されているアリールまたは適宜置換されているヘテロアリールであり、ここでBRAFキナーゼの阻害は、pERKキナーゼの活性化を生じない。RAS変異または上流の受容体型チロシンキナーゼの活性化を有する細胞においてさえも、pERKキナーゼの再活性化がない。いくつかの実施態様において、Zは、適宜置換されている
【化６６】
2016520131.tif 000097
の骨格以外であり、ここで、波線は分子の残りへの結合位を示す。いくつかの例において、可変基R1、R2、R3、R4、LおよびZは、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。いくつかの例において、BRAF阻害剤はαCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基と相互作用し、その結果pERK活性化の阻害を生じる。いくつかの例において、BRAF阻害剤は、αCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基と、例えば-N(R1)(R2)または-C(R8)(R9)(R10)部分により、直接接触する。
【０１８６】
別の一態様において、変異BRAFV600タンパク質キナーゼの活性を、例えばMPAK経路において、阻害するための方法を提供する。該方法は、BRAFV600変異体を、式(I’)もしくは(I)で示されるBRAF阻害剤、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式、例えば式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)または(Ij-2)、で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物と接触させることを含み、ここで変異BRAFV600キナーゼの阻害は、pERKの活性化を生じないまたは誘導しない。いくつかの実施態様において、変異BRAFV600タンパク質キナーゼの活性を阻害することは、BRAFキナーゼ阻害剤の-N(R1)(R2)または-C(R8)(R9)(R10)基の、αCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基との相互作用を制御することにより達成できる。例えば、BRAF阻害剤は、αCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基と、例えば-N(R1)(R2)または-C(R8)(R9)(R10)基により、直接接触できる。RAFキナーゼを含む細胞は、RAS変異または上流の受容体型チロシンキナーゼの活性化を有し得る。いくつかの実施態様において、該方法は、BRAFV600タンパク質キナーゼを、式(I)：
【化６７】
2016520131.tif 000098
で示される化合物と接触させることを含み、式中、R1およびR2は、各々独立して、適宜置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルであるか、あるいはR1およびR2は一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜1個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し；R3は、HまたはC1-6アルキルであり；R4は、ハロゲンまたは水素であり；Lは、結合、-C(O)-、-C(S)-または-C[=C(R5)(R6)]-であり、ここでR5およびR6は、各々独立してH、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfまたはRgより選択される構成要素であるか；あるいはR5およびR6は一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜4個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員環を形成し、ここで、該NおよびSは適宜酸化され；Zは、適宜置換されているアリールまたは適宜置換されているヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Zは、適宜置換されている
【化６８】
2016520131.tif 000099
の骨格以外であり、ここで、波線は分子の残りへの結合位を示す。いくつかの例において、可変基R1、R2、R3、R4、LおよびZは、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。
【０１８７】
別の一態様において、対象における変異BRAFV600の活性を阻害するための方法を提供する。該方法は、有効量の、式(I’)もしくは(I)で示されるBRAF阻害剤、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式、例えば式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)または(Ij-2)、で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、ここで変異BRAFV600キナーゼの阻害は、pERKの活性化を生じないまたは誘導しない。いくつかの実施態様において、該方法は、有効量の式(I)：
【化６９】
2016520131.tif 000100
で示される化合物を、対象に投与することを含み、式中、R1およびR2は、各々独立して、適宜置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルであるか、あるいはR1およびR2は一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜1個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し；R3は、HまたはC1-6アルキルであり；R4は、ハロゲンまたは水素であり；Lは、結合、-C(O)-、-C(S)-または-C[=C(R5)(R6)]-であり、ここでR5およびR6は、各々独立してH、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfまたはRgより選択される構成要素であるか；あるいはR5およびR6は一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜4個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員環を形成し、ここで、該NおよびSは適宜酸化され；そしてZは、適宜置換されているアリールまたは適宜置換されているヘテロアリールであり、ここでBRAFキナーゼの阻害は、pERKキナーゼの活性化を生じない。RAS変異または上流の受容体型チロシンキナーゼの活性化を有する細胞においてさえも、pERKキナーゼの再活性化がない。いくつかの実施態様において、Zは、適宜置換されている
【化７０】
2016520131.tif 000101
の骨格以外であり、ここで、波線は分子の残りへの結合位を示す。いくつかの例において、可変基R1、R2、R3、R4、LおよびZは、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。いくつかの例において、αCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基とのBRAF阻害剤の相互作用は、pERK活性化の阻害を生じる。いくつかの例において、BRAF阻害剤は、αCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基と、例えば-N(R1)(R2)または-C(R8)(R9)(R10)部分により、直接接触できる。
【０１８８】
別の一態様において、本明細書に記載の疾患または病態を患っている対象を処置するための方法を提供する。いくつかの実施態様において、疾患または病態は、転移黒色腫、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌または卵巣癌を含む。該方法は、有効量の、式(I’)もしくは(I)で示されるBRAF阻害剤、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式、例えば式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)または(Ij-2)、で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、ここで変異BRAFV600キナーゼの阻害は、pERKの活性化を生じないまたは誘導しない。いくつかの実施態様において、該方法は、有効量の式(I)：
【化７１】
2016520131.tif 000102
で示される化合物を、対象に投与することを含み、式中、R1およびR2は、各々独立して、適宜置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルであるか、あるいはR1およびR2は一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜1個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し；R3は、HまたはC1-6アルキルであり；R4は、ハロゲンまたは水素であり；Lは、結合、-C(O)-、-C(S)-または-C[=C(R5)(R6)]-であり、ここでR5およびR6は、各々独立してH、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfまたはRgより選択される構成要素であるか；あるいはR5およびR6は一緒になって、O、NもしくはSより選択される0〜4個のヘテロ原子を有する適宜置換されている5または6員環を形成し、ここで、該NおよびSは適宜酸化され；そしてZは、適宜置換されているアリールまたは適宜置換されているヘテロアリールであり、ここでBRAFキナーゼの阻害は、pERKキナーゼの活性化を生じない。RAS変異または上流の受容体型チロシンキナーゼの活性化を有する細胞においてさえも、pERKキナーゼの再活性化がない。いくつかの実施態様において、Zは、適宜置換されている
【化７２】
2016520131.tif 000103
の骨格以外であり、ここで、波線は分子の残りへの結合位を示す。いくつかの例において、可変基R1、R2、R3、R4、LおよびZは、本明細書に記載の実施態様のいずれかに定義するとおりである。いくつかの例において、αCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基とのBRAF阻害剤の相互作用は、pERK活性化の阻害を生じる。いくつかの例において、BRAF阻害剤は、αCヘリックスのC末端中のロイシン505アミノ酸残基と、例えば-N(R1)(R2)または-C(R8)(R9)(R10)部分により、直接接触できる。
【０１８９】
本願開示で提供されるいずれかの方法において、変異BRAFタンパク質キナーゼは、V600アミノ酸置換、L505アミノ酸置換またはその組み合わせをコードする変異を有し得る。典型的な変異BRAFキナーゼとしては、BRAFV600A、BRAFV600M、BRAFV600R、BRAFV600E、BRAFV600K、BRAFV600GもしくはBRAFL505Hまたはその組み合わせが挙げられる。一例において、変異BRAFキナーゼはV600Eアミノ酸置換を有する。別の例において、変異BRAFキナーゼはV600Kアミノ酸置換を有する。別の例において、変異BRAFキナーゼはV600アミノ酸置換を有する。別の例において、変異BRAFキナーゼはV600およびL505置換を有する。別の例において、変異BRAFキナーゼはBRAFV600EおよびBRAFL505H変異を有する。別の例において、変異BRAFキナーゼはBRAFV600KおよびBRAFL505H変異を有する。別の例において、変異BRAFキナーゼはBRAFV600AおよびBRAFL505H変異を有する。別の例において、変異BRAFキナーゼはBRAFV600MおよびBRAFL505H変異を有する。別の例において、変異BRAFキナーゼはBRAFV600RおよびBRAFL505H変異を有する。別の例において、変異BRAFキナーゼはBRAFV600GおよびBRAFL505H変異を有する。
【０１９０】
式(I’)もしくは(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式、例えば式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)または(Ij-2)、で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物は、一般的に許容されるRAFキナーゼ活性アッセイで測定されるとおり、500 nM未満、100 nM未満、50 nM未満、20 nM未満、10 nM未満、5 nM未満、または1 nM未満のIC50を有し得る。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、他のタンパク質キナーゼと比較して選択的であり、すなわち比較アッセイされる別のキナーゼに対するIC50をRAFキナーゼのIC50で割った比が、＞20、同様に＞30、同様に＞40、同様に＞50、同様に＞60、同様に＞70、同様に＞80、同様に＞90、同様に＞100であり、ここで該他のタンパク質キナーゼとしては、野生型のBRAFおよびC-rafキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、式(I’)もしくは(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式、例えば式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)または(Ij-2)、で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物は、一般的に許容されるRAFキナーゼ活性アッセイで測定されるとおり、1μM未満、500 nM未満、100 nM未満、50 nM未満、20 nM未満、10 nM未満、5 nM未満、もしくは1 nM未満のIC50を有する、変異BRAFV600K/L505HまたはBRAFV600E/L505Hの強力な阻害剤である。
【０１９２】
（有機合成技術）
幅広い有機合成技術が、潜在的な調節剤の構築を促進する分野には存在する。多くのこれら有機合成法は、当業者が利用する標準的な参考情報源で詳細に説明されている。そうした参考の一例に、March, 1994, Advanced Organic Chemistry；Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hillがある。したがって、キナーゼ機能の潜在的な調節剤を合成するのに有効な技術を有機化学合成の当業者は容易に利用できる。
【０１９３】
（代替化合物形態または誘導体）
本明細書で企図される化合物は、一般式および特定の化合物の両方に関連して説明される。さらに、本明細書に記載される化合物は、多数の異なる形態または誘導体で存在してもよく、すべて本明細書の範囲内である。代替形態または誘導体としては、例えば（a）プロドラッグおよび活性代謝物、（b）互変異性体、異性体（立体異性体および位置異性体を含む）およびラセミ混合物、（c）医薬的に許容される塩、および（d）異なる結晶形態を含む固体形態、その水和物および溶媒和物を含む多形または非晶質固体、および他の形態が挙げられる。
【０１９４】
(a)プロドラッグおよび代謝物
本明細書に記載の本式および化合物に加えて、本願開示はまた、プロドラッグ（一般的に医薬的に許容されるプロドラッグ）、活性代謝誘導体（活性代謝物）、およびその医薬的に許容される塩をまた含む。
【０１９５】
プロドラッグは、生理学的条件下で代謝されるときまたは加溶媒分解により変換されるとき、所望の活性化合物を生成させる化合物またはその医薬的に許容される塩である。プロドラッグとしては、活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、カルボネート、ウレイド、溶媒和物または水和物が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、プロドラッグは、非活性または活性化合物より活性が弱いが、取扱い性、投与性および／または代謝特性に1以上の有利な点を提供してもよい。例えば、あるプロドラッグは、活性化合物のエステルであり；代謝分解中に、エステル基が開裂し活性薬物を生成する。エステルとしては、例えばカルボン酸基のエステル、またはチオール、アルコールもしくはフェノール基のS-アシルまたはO-アシル誘導体が挙げられる。この文脈において、共通の例はカルボン酸のアルキルエステルである。プロドラッグはまた、化合物のNH基、例えば1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン環の1位の位置、または本明細書に記載の化合物のスルホンアミド基の窒素、がアシル化され、アシル基の開裂により活性薬物の遊離NH基を提供する変化体を含んでもよい。あるプロドラッグは、酵素的に活性化されて活性化合物を生成するか、あるいは化合物がさらに化学反応を受けて活性化合物を生成してもよい。プロドラッグは、プロドラッグの形態から活性な形態へ一工程で進んでもよく、あるいはそれ自体が活性を有するかまたは不活性である1以上の中間体形態を有してもよい。
【０１９６】
The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32(Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001)に記載されているように、プロドラッグは、概念上2つの非排他的分類、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグ、に分けられる。一般的に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性であるかまたは対応する活性薬物化合物と比べて低い活性を有する化合物であり、該化合物は1つ以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形態に変換される。活性薬物形態と任意の放出された代謝産物の両方は、許容される低い毒性であるべきである。典型的には、活性薬物化合物の形成は、代謝過程または以下のタイプのうち一の反応を含む。
【０１９７】
酸化反応：酸化反応としては、アルコール、カルボニル、および酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素-炭素二重結合の酸化、含窒素官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素、および硫黄の酸化、酸化的N-脱アルキル化、酸化的O-およびS-脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化反応などの反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
還元反応：還元反応としては、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基および炭素-炭素二重結合の還元、含窒素官能基の還元、ならびに他の還元反応などの反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
酸化状態での変化を伴わない反応：酸化状態での変化を伴わない反応としては、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素-窒素単結合の加水分解、非芳香族の複素環の加水分解、多重結合での水和および脱水、脱水反応による新規原子結合、加水分解的脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去、ならびに他のそのような反応などの反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
担体プロドラッグは、輸送部分を含む、例えば作用部位への吸収および／または局在送達を向上する、薬物化合物である。好ましくは、そうした担体プロドラッグに対して、薬物部分と輸送部分との結合は、共有結合であり、プロドラッグは、非活性または薬物化合物より活性が弱く、プロドラッグおよび任意の放出された輸送部分は、許容されるほどに無毒性である。輸送部分が吸収を向上させることを目的とするプロドラッグに対して、典型的に輸送部分の放出は、急速であるべきである。他の場合、徐放性を提供する部分、例えばあるポリマーまたは他の部分、例えばシクロデキストリン、を利用することが望ましい（例えば、Chengらの米国特許公開第20040077595号参照。参照により本明細書に組み込まれる）。そうした担体プロドラッグは、経口投与薬に対してしばしば有利である。いくつかの例において、輸送部分は、薬物の標的送達を提供し、例えば、薬物が、抗体または抗体フラグメントに結合してもよい。担体プロドラッグは、例えば1以上の次の特性を向上するために用いられることができる：親油性の向上、薬理効果の持続性向上、局所性の向上、毒性および副作用の低下、および／または薬物製剤における向上（例えば、安定性、水に対する溶解性、所望しない感覚刺激性または物理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、親油性のカルボン酸とともにヒドロキシル基のまたはアルコールとともにカルボン酸基、例えば脂肪族アルコール、のエステル化により向上させることができる。上記Wermuth参照。
【０２０１】
代謝物、例えば活性代謝物は、上記プロドラッグ、例えば生物学前駆体と重複する。したがって、そうした代謝物は、対象の体内における代謝過程により生じる誘導体である、薬理学的に活性な化合物またはさらに代謝されて薬理学的に活性な化合物となる化合物である。これらのうち、活性代謝物は、そうした薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについて、プロドラッグ化合物は、一般的に非活性または代謝物より活性が弱い。活性代謝物について、親化合物は、活性化合物または非活性プロドラッグいずれであってもよい。例えば、ある化合物において、1以上のアルコキシ基は、薬理活性を保持する一方ヒドロキシル基に代謝されることができ、および／またはカルボキシル基は、エステル化、例えばグルクロン酸化されることができる。いくつかの例において、1以上の代謝物があってもよく、ここで中間体代謝物がさらに代謝され活性代謝物を提供する。例えばいくつかの例において、代謝グルクロン酸化により生じる誘導体化合物は、非活性または低活性でもよく、さらに代謝され活性代謝物を提供してもよい。
【０２０２】
化合物の代謝物を、当該分野で公知の決まった技術を用いて同定し、それらの活性を本明細書に記載のような試験を用いて測定し得る。例えばBertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40：2011-2016、Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7)：756-757、Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34：220-230、上記Wermuth参照。
【０２０３】
(b)互変異性体、立体異性体、および位置異性体
ある化合物は互変異性を示し得ると解される。そうした場合、本明細書で提供される式は、可能な互変異性形態のうち1つのみ明示する。したがって、本明細書で提供される式は記載される化合物の任意の互変異性形態を示し、該式の図により示される特定の互変異性形態のみに限定しないことを意図していると解される。
【０２０４】
同様に、本明細書によるいくつかの化合物は、立体異性体として存在してもよく、すなわち共有結合する原子の同じ原子結合性を有するが原子の空間配置が異なる。例えば、化合物は、光学立体異性体であってもよく、1以上のキラル中心を含み、それゆえ2以上の立体異性の形態(例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー)で存在してもよい。したがって、そうした化合物は、1の立体異性体（すなわち他の立体異性体から本質的に遊離している）、ラセミ体、および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。別の例として、立体異性体は、幾何異性体、例えば、二重結合の隣接炭素における置換基のcis-またはtrans-配置を含む。すべてのそうした1の立体異性体、ラセミ体およびその混合物は、本明細書の範囲内であることを意図する。反対するものと特に断らない限り、すべてのそうした立体異性の形態は、本明細書で提供される式に含まれる。
【０２０５】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のキラル化合物は、少なくとも80％の1の異性体（60％エナンチオマー過剰率（e.e.）またはジアステレオマー過剰率（d.e.））、少なくとも85％（70％ e.e.またはd.e.）、90％（80％ e.e.またはd.e.）、95％（90％ e.e.またはd.e.）、97.5％（95％ e.e.またはd.e.）または99％（98％ e.e.またはd.e.）を含む形態である。一般的に当業者に解されるように、1つのキラル中心を有して光学的に純粋な化合物は、本質的に2つの可能なエナンチオマーのうちの1つからなるものであり（すなわちエナンチオマー的に純粋である）、2つ以上のキラル中心を有して光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋でありエナンチオマー的に純粋であるものである。いくつかの実施態様において、該化合物は、光学的に純粋な形態で存在し、そうした光学的に純粋な形態は、当該分野において公知の方法により（例えば再結晶技術、キラル合成技術（光学的に純粋な出発物質からの合成を含む）、およびキラルカラムを用いたクロマトグラフィー分離により）製造および／または単離されている。
【０２０６】
(c)医薬的に許容される塩
反対するものと特に断らない限り、本明細書に記載の化合物の規格は、該化合物の医薬的に許容される塩を含む。したがって本明細書に記載されるおよび任意の請求の範囲に列挙される化合物は、医薬的に許容される塩の形態であることができ、または医薬的に許容される塩として製剤化されることができる。考えられる医薬的に許容される塩の形態としては、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、投与される量および濃度において毒性がない。そうした塩を製造することにより、生理学的効果を発揮することを妨げることなく化合物の物理的特性を変化させ薬理学的使用を促進できる。物理的特性の有用な変化としては、経粘膜投与を促進できる融点の低下および薬物の高濃度での投与を促進できる溶解性の向上が挙げられる。本明細書に記載の化合物は、十分に酸性な、十分に塩基性な、または両方の官能基を有してもよく、したがって任意の多くの無機または有機塩ならびに無機および有機酸と反応して医薬的に許容される塩を形成できる。
【０２０７】
医薬的に許容される塩としては、酸添加塩が挙げられ、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、2-フェノキシ安息香酸塩、2-アセトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、重炭酸塩、ブチン-1,4ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、グルクロン酸塩、グルコース-6-リン酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、ガンマ-ヒドロキシ酪酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、オルトリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、2-ホスホグリセリン酸塩、3-ホスホグリセリン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、プロピオル酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、4-アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルファミン酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（すなわちベシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（すなわちエシル酸塩）、エタン-1,2-ジスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩（すなわちイセチオン酸塩）、メタンスルホン酸塩（すなわちメシル酸塩）、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩（すなわちナプシル酸塩）、プロパンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩（すなわちトシル酸塩）、キシレンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、酒石酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。これらの医薬的に許容される酸添加塩は、適切な対応する酸を用いて製造できる。
【０２０８】
酸性官能基、例えばカルボン酸またはフェノール、が存在するとき、医薬的に許容される塩としてはまた、塩基添加塩が挙げられ、例えば、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、t-ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N、N’-ジベンジルエチレンジアミン、メグルミン、ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アンモニウム、およびモン-、ジ-、もしくはトリ-アルキルアミン（例えばジエチルアミン）、またはアミノ酸由来の塩、例えばL-ヒスチジン、L-グリシン、L-リシン、およびL-アルギニンが挙げられる。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995参照。これらの医薬的に許容される塩基添加塩は、適切な対応する塩基を用いて製造できる。
【０２０９】
医薬的に許容される塩は、標準的な技術により製造できる。例えば、化合物の遊離塩基形態を適切な溶媒、例えば適切な酸を含む水溶液またはアルコール水溶液、に溶解し、その後溶液を蒸発することにより単離できる。別の例において、有機溶媒中の遊離塩基および酸を反応させることにより塩を製造できる。特定の化合物が酸である場合、所望の医薬的に許容される塩を、任意の適切な方法、例えば適切な無機または有機塩基との遊離酸の処理、により製造してもよい。
【０２１０】
(d)他の化合物形態
固体である試薬の場合において、化合物および塩は異なる結晶または多形形態で存在してもよく、共結晶として製剤化されてもよく、非晶質の形態であってもよく、あるいは任意のその組み合わせでもよく（例えば、部分的に結晶、部分的に非晶質、または多形の混合物）、それらすべてが本明細書および特定の式の範囲内であることを意図すると当業者により解される。塩は酸／塩基添加により形成される、すなわち目的の化合物の遊離塩基または遊離酸は対応する添加塩基または添加酸それぞれとともに酸／塩基反応を形成しイオン電荷相互作用を生じる一方、共結晶は中性化合物との間で形成される新しい化学種であり該化合物および同じ結晶構造の更なる分子種を生じる。
【０２１１】
いくつかの例において、本明細書に記載の化合物は、塩基添加塩、例えばアンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、t-ブチルアミン、ピペラジン、メグルミン；酸添加塩、例えば酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトシル酸塩；およびアミノ酸、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリン、を含む酸または塩基との複合である。本明細書に記載の化合物と酸または塩基との組み合わせにおいて、非晶質複合体は、結晶物質、例えば典型的な塩または共結晶、よりむしろ好ましくは形成される。いくつかの例において、複合体の非晶質形成は、酸または塩基と混合される親化合物の、スプレードライのような更なる加工、ローラーコンパクションのような機械化学的方法、またはマイクロ波照射により促進される。該方法は、イオン性および／または非イオン性ポリマー系の添加を含んでもよく、これらとしてはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）およびメタクリル酸コポリマー（例えばオイドラギット（登録商標）L100-55）が挙げられるがこれらに限定されず、これらは複合体の非晶質特性をさらに安定化する。該非晶質複合体は、いくつかの有利な点を提供する。例えば、遊離塩基に対して融点を低下させることにより、ホットメルトエクストリュージョンのような更なる処理を促進し、化合物の生物薬剤的特性をさらに向上する。また、非晶質複合体は、容易に砕け、カプセル剤または錠剤の形態へ固体を充填するための圧縮性を向上させる。
【０２１２】
さらに、式は、特定されている構造の水和物または溶媒和物および無水和物または非溶媒和物形態に及ぶことを意図する。例えば、示されている化合物は水和物および無水和物の両方の形態を含む。溶媒和物の他の例としては、適切な溶媒、例えばイソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミン、と組み合わせた構造が挙げられる。
【０２１３】
IV. 製剤および投与
別の一態様において、いくつかの実施態様は、医薬的に許容される担体または賦形剤および本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する／含む医薬組成物を提供する。典型的な実施態様は、本明細書に記載の化合物を包含する／含む医薬製剤を提供する。一実施態様において、化合物は、式I、およびIaからInのいずれかを有する。
【０２１４】
方法および化合物は、典型的にヒトの対象の治療に用いられる。しかしながら、それらはまた、他の動物の対象の同様または同一の症状を処置することに用いられてもよい。本明細書に記載の化合物は、注射（すなわち、静脈内、腹腔内、皮下、および筋肉内を含む非経口)、経口、経皮、経粘膜、直腸、または吸入を含む異なる経路により投与できる。そうした投与形態により、化合が標的細胞へ到達できるようにすべきである。他の因子は当該分野で周知であり、毒性および化合物または組成物が効果を発揮するのを遅延させる投与形態といった考慮を含む。技術および製剤は、一般的にRemington：The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005で見つけられる（参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２１５】
いくつかの実施態様において、組成物は、医薬的に許容される担体または賦形剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、キレート剤、可溶化剤、および界面活性剤を含み、これらは特定の経路による化合物の投与を容易にするよう選択されてもよい。担体の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、例えば乳糖、ブドウ糖、またはショ糖、種々のスターチ、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノ粒子などが挙げられる。担体としてはまた、溶媒としてまたは懸濁液のための生理学的に適合する液体が挙げられ、例えば無菌溶液である注射用水（WFI）、生理食塩水、ブドウ糖液、ハンクス液、リンガー液、植物油、鉱物油、動物油、ポリエチレングリコール、流動パラフィンなどが挙げられる。賦形剤としてはまた、例えばコロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、トリケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、マクロ結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、シロイド（Syloid）、ステアロウエット（stearowet）C、酸化マグネシウム、スターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素添加植物油、水素添加綿実油、ひまし油鉱物油、ポリエチレングリコール（例えばPEG4000-8000）、ポリオキシエチレングリコール、ポロキサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ドクス酸ナトリウム、シクロデキストリン（例えば2-ヒドロキシプロピル-.デルタ.-シクロデキストリン）、ポリソルベート（例えばポリソルベート80）、セトリミド、TPGS（d-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸エステル）、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールのジ-脂肪酸エステル、またはポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンエステルTween（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばオレイン酸、ステアリン酸もしくはパルミチン酸などの脂肪酸からのソルビタン脂肪酸エステル、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、乳糖、乳糖一水和物もしくは噴霧乾燥乳糖、ショ糖、フルクトース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストローズ、酢酸セルロース、マルトデキストリン、シメチコン、ポリデキストローズ、キトサン、ゼラチン、HPMC（ヒドロキシプロピルセルロース）、HPC（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。
【０２１６】
医薬製剤は、単位投与当たりの所定の有効成分量を含む単位投与量形態で存在してもよい。そうした単位は、例えば、0.5 mg〜1 g、好ましくは1 mg〜700 mg、より好ましくは5 mg〜100 mgの本明細書に記載の化合物（遊離塩基、溶媒和物（水和物を含む）または塩として任意の形態で）を含み得て、処置する状況、投与経路ならびに患者の年齢、体重および病態に応じる。好ましい単位用量製剤は、有効成分の1日投与量、1週間投与量、1月投与量、分割投与量（sub-dose）または適切なその機能を含むものである。さらに、薬学分野で周知のいずれかの方法によりそうした医薬製剤を製造してもよい。
【０２１７】
医薬製剤は、任意の適切な経路、例えば経口（カプセル剤、錠剤、液体充填カプセル剤、口腔内崩壊剤、即効、遅延および制御放出錠剤、経口ストリップ（strips）、液剤、シロップ剤、バッカル錠および舌下錠を含む）、直腸、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路、による投与に適用されてもよい。そうした製剤は、薬学分野で公知のいずれかの方法、例えば有効成分と担体、賦形剤または希釈剤との混合、により製造してもよい。一般的に、医薬製剤に用いられる担体、賦形剤または希釈剤は、「無毒性」であり、これはそれらが医薬製剤で送達される量の摂取において安全だと考えられることを意味し、および「不活性」であり、これはそれがはっきりと有効成分と反応しないまたは有効成分の治療的活性において所望しない効果を生じないことを意味する。
【０２１８】
いくつかの実施態様において、経口投与を用いてもよい。経口用途の医薬製剤は、従来の経口投与形態に製剤化でき、例えば、個別単位のカプセル剤、錠剤、ならびにシロップ剤、エリキシル剤および濃縮滴剤などの液製剤である。本明細書に記載の化合物は、固体の賦形剤と組み合わせてもよく、得られた混合物を適宜砕き、顆粒の混合物を加工し、必要であれば適切な助剤を添加した後、例えば、錠剤、コーティング錠、硬カプセル剤、軟カプセル剤、液剤（例えば水溶液、アルコール溶液、または油性溶液）などを得る。適切な賦形剤は具体的には、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース調製品、例えば、コーンスターチ、小麦スターチ、米スターチ、ポテトスターチ、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC）、および／またはポリビニルピロリドン（PVP：ポビドン）；植物油および動物油を含む油性賦形剤、例えばひまわり油、オリーブ油、またはタラ肝臓油である。経口投与製剤はまた、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム；滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール；甘味剤、例えばショ糖、フルクトース、乳糖、またはアスパルテーム；天然または人工の香料、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリーフレーバー；または着色料または色素（これらは異なる投与量もしくは配合、例えば単位用量形態、を同定または特徴付けするために用いられ得る）、を含んでもよい。適切なコーティングをされた糖衣錠核もまた提供される。この目的のため、濃縮糖溶液を用いてもよく、これらは例えばアラビアゴム、タルク、ポリ-ビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を適宜含む。経口の液体、例えば液剤、シロップ剤およびエリキシル剤は、用量単位の形態で製造でき、そのため投与される量は所定の化合物の量を含む。
【０２１９】
経口に用いられることができる医薬製剤は、ゼラチン製押し込み型カプセル剤（「gelcaps」）、軟カプセル剤、ゼラチン製シールドカプセル剤および可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール、を含む。押し込み型カプセル剤は、有効成分に充填剤、例えば乳糖、結合剤、例えばスターチ、および／または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および適宜、安定化剤の混合物を含むことができる。軟カプセル剤において有効成分は適切な液体、例えば脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコール、に溶解または懸濁してもよい。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、注射剤（非経口投与）は、例えば筋肉内、静脈内、腹腔内、および／または皮下で用いられてもよい。注射剤用の本明細書に記載の化合物は、無菌溶液、好ましくは生理学的に適合する緩衝液または溶液、例えば生理食塩水、ハンクス液またはリンガー液、で製剤化されてもよい。分散液はまた、非水溶液、例えばグリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチンおよび植物油、で製造されてもよい。液製剤はまた、防腐剤、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど、を含んでもよい。さらに化合物は固体形態、例えば凍結乾燥形態、で製剤化され、使用する前に再溶解または懸濁されてもよい。製剤は、単回投与容器または複数回投与容器、例えば密封されているアンプルおよびバイアル、で存在してもよく、使用する直前に無菌の液体担体、例えば注射用水、を添加することのみが必要となる凍結乾燥状態で保存してもよい。
【０２２１】
いくつかの実施態様において、経粘膜、局所または経皮投与を用いてもよい。本明細書に記載の化合物のそうした製剤において、透過すべきバリアーに適した浸透剤を用いる。該浸透剤は、一般的に当該分野において公知であり、例えば経粘膜投与において、胆汁塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに界面活性剤は透過を促進するため用いられてもよい。例えば経粘膜投与は、鼻腔スプレー剤または坐剤（直腸または膣投与）により行ってもよい。局所投与用の本明細書に記載の化合物の組成物は、当該分野において公知である適切な担体の選択により油剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などとして製剤化されてもよい。適切な担体としては、植物または鉱物油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分岐鎖脂肪または油、動物脂肪および高分子量アルコール（C12以上）が挙げられる。いくつかの実施態様において、有効成分が溶解するように担体は選択される。乳化剤、安定化剤、湿潤剤および抗酸化剤を含んでもよく、必要であれば色素または香料もまた含んでもよい。局所適応のためのクリーム剤は、好ましくは鉱油、自己乳化蜜蝋および水の混合物から製剤化され、該混合物に少量の溶媒（例えば油）で溶解した有効成分を混合する。さらに経皮方法による投与は、経皮貼付剤または包帯剤、例えば有効成分および適宜1以上の当該分野において公知である担体または希釈剤をしみこませた包帯、を含んでもよい。経皮送達システムの形態で投与するために、用量の投与は投与計画を通して断続的よりむしろ連続的であるだろう。
【０２２２】
いくつかの実施態様において、化合物は吸入剤として投与される。本明細書に記載の化合物は、乾燥粉末剤または適切な液剤、懸濁液剤もしくはエアロゾル剤として製剤化されてもよい。粉末剤および液剤は、当該分野において公知である適切な添加剤とともに製剤化されてもよい。例えば粉末剤は、適切な粉末基剤、例えば乳糖またはスターチ、を含んでもよく、液剤はプロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウムならびに他の添加剤、例えば酸、アルカリおよび緩衝液の塩、を含んでもよい。該液剤または懸濁液は、スプレー、ポンプ、アトマイザーまたネブライザーなどによる吸入により投与してもよい。本明細書に記載の化合物を他の吸入治療と組み合わせて用いてもよく、例えば、コルチコステロイド、例えばフルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニドおよびモメタゾンフロエート；ベータアゴニスト、例えばアルブテロール、サルメテロールおよびフォルモテロール；抗コリン剤、例えばイプラトロプリウムブロミドまたはチオトロピウム；血管拡張剤、例えばトレプロスチナールおよびイロプロスト；酵素、例えばDNAアーゼ；治療タンパク質；免疫グロブリン抗体；オリゴヌクレオチド、例えば一本鎖もしくは二本鎖DNAまたはRNA、siRNA；抗生物質、例えばトブラマイシン；ムスカリン受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；ならびにクロモグリク酸ナトリウムである。
【０２２３】
投与される様々な化合物の量は、因子、例えば化合物活性（インビトロ、例えば化合物IC50対標的または動物有効性モデルでのインビボ活性）、動物モデルでの薬物動態結果（例えば生物学的半減期または生物学的利用能）、対象の年齢、身長および体重、ならびに対象に関連する障害、を考慮した標準的な手順により決められる。これらおよび他の因子の重要性は、当業者に周知である。一般的に用量は、処置される対象について約0.01〜50 mg/kg、同様に約0.1〜20 mg/kgの範囲となるだろう。複数回投与を用いてもよい。
【０２２４】
本明細書に記載の化合物をまた、同じ疾患を処置するための他の治療と組み合わせて用いてもよい。そうした併用は、化合物および1以上の他の治療薬の異時投与、または化合物および1以上の他の治療薬の同時投与を含む。いくつかの実施態様において、併用される1以上の本明細書に記載の化合物または他の治療薬について投与量を当業者に周知な方法により調節してもよく、例えば単体で用いられる化合物または治療薬と比較して減量する。
【０２２５】
併用は他の治療、薬物、医療処置などとともに使用することを含むと解され、ここで、他の治療または処置は、本明細書に記載の化合物と異時に（例えば数時間などの短時間内（例えば1、2、3、4〜24時間）、または長時間内（例えば1〜2日間、2〜4日間、4〜7日間、1〜4週間））または本明細書に記載の化合物と同時に投与されてもよい。併用はまた、他の治療もしくは処置の前または後の短時間内または長時間内に投与される本明細書に記載の化合物と一緒に、1回もしくは稀に、例えば手術時に、投与される治療または医療処置とともに使用することを含む。いくつかの実施態様において、本願開示は、本明細書に記載の化合物、および異なる投与経路によりまたは同じ投与経路により送達される1以上の他の治療薬物の送達を提供する。任意の投与経路での併用は、本明細書に記載の化合物、および投与されたとき治療的活性を維持するように2個の化合物が化学的に結合している製剤を含む任意の製剤にて一緒に同じ投与経路により送達される1以上の他の治療薬物の送達を含む。一態様において、他の薬物治療は、本明細書に記載の化合物と同時投与されてもよい。同時投与による併用は、配合製剤もしくは化学的に結合している化合物の製剤の投与、または分離している製剤で互いに短時間内に（例えば1時間、2時間、3時間、24時間まで以内に）同じまたは異なる投与経路により投与される2以上の化合物の投与を含む。分離している製剤の同時投与は、1のデバイス、例えば同じ吸入デバイス、同じシリンジなど、によって送達されることによる同時投与または分離しているデバイスからの互いに短時間内の投与を含む。同じ経路により送達される本明細書に記載の化合物および1以上の更なる治療薬物の配合製剤は、1のデバイスにより投与できるように一緒な物質の製剤を含み、これは1の製剤で組み合わされた分離している化合物、または化学的に結合しているがまだ生物学的活性を維持するように改変されている化合物を含む。そうした化学的に結合している化合物は、実質的にインビボで維持される結合またはインビボで切れて2つの活性成分に分離する結合を有してもよい。
【０２２６】
V.キナーゼの標的および適応
タンパク質キナーゼは、様々な生物学的経路において生化学シグナルを伝えるのに重要な役割を果たす。500以上のキナーゼが記載されており、特定のキナーゼは広範囲の疾患または病態（すなわち、適応）に関わり、例えば癌、心血管疾患、炎症疾患、神経疾患、および他の疾患が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、キナーゼは、小分子の治療的介入の重要な管理点を示す。本願開示に包含される特定の標的タンパク質キナーゼは、限定されないが米国特許出願第11/473,347号（PCT国際公開第WO2007002433号も参照）（該キナーゼの標的に関連するため、この開示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載のタンパク質キナーゼを含む技術分野、ならびに以下に記載されている。
【０２２７】
A-Raf：標的キナーゼA-Raf（すなわち、v-rafマウス肉腫3611ウイルス癌遺伝子相同遺伝子1）は、染色体Xp11.4-p11.2によってコードされる67.6 kDaのセリン／スレオニンキナーゼである（記号：ARAF）。成熟タンパク質は、RBD（すなわち、Ras結合ドメイン）およびホルボール-エステル／DAG-型ジンクフィンガードメインを含み、細胞膜から核への細胞増殖シグナルの伝達に関連する。A-Raf阻害剤は、神経疾患、例えば、多発脳梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病；腫瘍性疾患（黒色腫、神経膠腫、肉腫、癌腫（例えば、結腸直腸、肺、胸、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣）、リンパ腫（例えば、組織球性リンパ腫）、神経線維腫症、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生が挙げられるが、これらに限定されない）；神経性または炎症性起源の疼痛（急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛および片頭痛が挙げられる）；そして筋肉の再生または変性に関連する疾患（血管再狭窄、サルコペニア、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型、ベッカー型、エメリー・ドレイフス型、肢帯型、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼咽頭型、遠位型および先天性筋ジストロフィーが挙げられるが、これらに限定されない）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、小児型進行性脊髄性筋萎縮症、中間型脊髄性筋萎縮症、若年型脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、および成人型脊髄性筋萎縮症が挙げられるが、これらに限定されない）、炎症性ミオパシー（皮膚筋炎、多発性筋炎、および封入体が挙げられるが、これらに限定されない）、神経筋接合部疾患（重症筋無力症、ランバート-イートン症候群、および先天性筋無力症症候群が挙げられるが、これらに限定されない）、内分泌異常によるミオパシー（甲状腺機能亢進ミオパシーおよび甲状腺機能低下ミオパシーが挙げられるが、これらに限定されない）、末梢神経疾患（シャルコー・マリー・トゥース病、デジュリーヌ・ソッタス病、およびフリードライヒ運動失調症が挙げられるが、これらに限定されない）、他のミオパシー（先天性ミオトニー、先天性パラミオトニア、セントラルコア病、ネマリンミオパシー、ミオチュブラーミオパシー、および周期性四肢麻痺が挙げられるが、これらに限定されない）、ならびに筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリアミオパシー、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（carnitine palmatyl transferase）欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸デヒドロゲナーゼ欠損症、およびミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するのに有用であり得る。
【０２２８】
BRAF：標的キナーゼBRAF（すなわち、v-rafマウス肉腫ウイルス癌遺伝子相同遺伝子 B1）は、染色体7q34によってコードされる84.4 kDaのセリン/スレオニンキナーゼである（記号：BRAF）。成熟タンパク質は、RBD（すなわち、Ras結合ドメイン）、C1（すなわち、タンパク質キナーゼC保存領域1）およびSTK（すなわち、セリン／スレオニンキナーゼ）ドメインを含む。
【０２２９】
標的キナーゼBRAFは、細胞膜から核への細胞増殖シグナルの伝達に関連し、海馬ニューロンのシナプス後応答で役割を果たし得る。したがって、RAFファミリーの遺伝子は、Rasにより制御され、細胞応答を増殖シグナルへ介在するキナーゼをコードする。実際に、BRAFキナーゼは、RAS->Raf->MEK->ERK/MAPのキナーゼシグナル伝達経路の重要な構成要素であり、これは、細胞成長、分裂および増殖の制御において基礎的な役割を果たし、そして構造的に活性化されるとき、腫瘍形成を生じる。Rafキナーゼのいくつかのアイソフォームの中で、B型またはBRAFは、下流のMAPキナーゼシグナル伝達の最も強力なアクティベーターである。
【０２３０】
BRAF遺伝子は、様々なヒト腫瘍、特に悪性黒色腫および結腸癌腫において頻繁に変異する。最も一般的な報告されている変異は、ヌクレオチド1796におけるチミン（T）からアデニン（A）へのトランスバージョンのミスセンスであり（T1796A；BRAFタンパク質におけるアミノ酸変化は、Val<600>からGlu<600>へである）、80％の悪性黒色腫腫瘍で観察される。機能分析から、このトランスバージョンがBRAFを優性形質転換がタンパク質に変換することによって、RAS活性化と無関係にBRAFキナーゼ活性の構造的活性化を生じる唯一の検出される変異であることを明らかにしている。前例に基づくと、ヒト腫瘍は、「ゲートキーパー」として触媒ドメインにおいて特定のアミノ酸を変異させることによりキナーゼ阻害剤に対する耐性を生じる（Balak, et. al., Clin Cancer Res. 2006, 12:6494-501）。それゆえBRAF中のThr-529へIleの変異は、BRAF阻害剤に対する耐性のメカニズムとして予測され、これはコドン529におけるACCからATCへのトランジションとして想像され得る。
【０２３１】
Niihoriらは、心臓・顔・皮膚（cardio-facio-cutaneous）（CFC）症候群を患う43個体において、3個体において2個のヘテロ接合のKRAS変異および16個体において8個のBRAF変異を同定し、RAS-RAF-ERK経路の異常制御は、3つの関連障害についての共通の分子基盤であることが示唆されたと報告している（Niihori et al., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6）。
【０２３２】
RAS-RAF-ERK経路の異常制御に関連する多くの癌、例えばBRAF V600、例えばV600E変異またはNRAS変異、を有する癌、はRafキナーゼ阻害剤、例えば本明細書に記載のPan Raf キナーゼ阻害剤、で処置され得る。これら化合物が多数のRafキナーゼ標的（c-Raf-1、BRAF、およびBRAF V600、例えばV600E、を含む）を阻害する能力は、この経路における変異活性化を阻害することに付加的な利益を提供し、それらが経路のいくつかのポイントを標的にするため、該癌は該阻害剤に対する耐性を生じる可能性が低くなる。本明細書に記載のPan Rafキナーゼ阻害剤は、様々な癌を処置するのに有用であり得て、癌としては、黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞星状細胞腫、癌腫（例えば、消化器、肝臓、胆道、胆管（胆管癌腫）、結腸直腸、肺、脳、膀胱、胆嚢、胸、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺）、消化管間質腫瘍、甲状腺髄様癌、腫瘍血管新生、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、形質細胞白血病、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。McDermott et al., PNAS, 2007, 104(50): 19936-19941;Jaiswal et al., PLoS One, 2009, 4(5):e5717参照。
【０２３３】
c-Raf-1：標的キナーゼc-Raf-1（すなわち、v-rafマウス肉腫ウイルス癌遺伝子相同遺伝子1）は、染色体3p25によってコードされる73.0 kDaのSTKである（記号：RAF1）。c-Raf-1は、アポトーシス細胞死の制御因子であるBCL2（すなわち、B細胞性白血病癌遺伝子2）によりミトコンドリアを標的とし得る。活性なc-Raf-1は、アポトーシスに対するBCL2介在性の耐性を向上させ、c-Raf-1はBAD（すなわち、BCL2-結合タンパク質）をリン酸化する。c-Raf-1は、結腸直腸、卵巣、肺および腎臓の細胞癌腫を含む癌腫に関係している。c-Raf-1はまた、腫瘍血管新生の重要なメディエーターに関係している（Hood, J.D. et al., 2002, Science 296, 2404）。c-Raf-1阻害剤はまた、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群の処置に有用となり得る（Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8）。c-Raf-1アクティベーターは、神経内分泌腫瘍、例えば甲状腺髄様癌、カルチノイド、小細胞肺癌および褐色細胞腫、の処置に有用となり得る（Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2):139-42）。
【０２３４】
Raf阻害剤（A-Raf、BRAFおよび／またはc-Raf-1）は、神経疾患（多発脳梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病、発作および癲癇が挙げられるが、これらに限定されない）；腫瘍性疾患（黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞星状細胞腫、肉腫、癌腫（例えば、消化器、肝臓、胆道、胆管（胆管癌腫）、結腸直腸、肺、脳、膀胱、胆嚢、胸、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺）、リンパ腫（例えば、組織球性リンパ腫）、神経線維腫症、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、慢性骨髄単球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、腫瘍血管新生、消化管間質腫瘍、神経内分泌腫瘍、例えば甲状腺髄様癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫、および褐色細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない）；神経性または炎症性起源の疼痛（急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、および片頭痛が挙げられるが、これらに限定されない）；心血管疾患（心不全、虚血性卒中、心肥大、血栓症（例えば、血栓性微小血管障害症候群）、アテローム性動脈硬化症、および再灌流傷害が挙げられるが、これらに限定されない）；炎症および／または増殖（乾癬、湿疹、関節炎および自己免疫性の疾患および病態、骨関節症、子宮内膜症、瘢痕、血管再狭窄、線維性障害、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患（IBD）が挙げられるが、これらに限定されない）；免疫不全疾患（臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、およびHIVに関連するカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない）；腎臓、包嚢、または前立腺の疾患（糖尿病性腎症、多嚢胞性腎臓疾患、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大症、多嚢胞性肝臓疾患、結節性硬化症、フォン・ヒッペル・リンドウ病、髄質嚢胞腎臓疾患、ネフロン癆、および嚢胞性線維症が挙げられるが、これらに限定されない）；代謝障害（肥満が挙げられるが、これに限定されない）；感染症（ヘリコバクター・ピロリ、肝炎およびインフルエンザのウイルス、発熱、HIV、ならびに敗血症が挙げられるが、これらに限定されない）；肺疾患（慢性閉塞性肺疾患（COPD）および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）が挙げられるが、これらに限定されない）；遺伝性発達疾患（ヌーナン症候群、コステロ症候群、（faciocutaneoskeletal症候群）、LEOPARD症候群、cardio-facio-cutaneous症候群（CFC）、ならびに心血管、骨、腸、皮膚、毛髪および内分泌の疾患を引き起こす神経堤症候群異常が挙げられるが、これらに限定されない）；そして筋肉の再生または変性に関連する疾患（サルコペニア、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型、ベッカー型、エメリー・ドレイフス型、肢帯型、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼咽頭型、遠位型および先天性筋ジストロフィーが挙げられるが、これらに限定されない）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、小児型進行性脊髄性筋萎縮症、中間型脊髄性筋萎縮症、若年型脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、および成人型脊髄性筋萎縮症が挙げられるが、これらに限定されない）、炎症性ミオパシー（皮膚筋炎、多発性筋炎、および封入体が挙げられるが、これらに限定されない）、神経筋接合部疾患（重症筋無力症、ランバート-イートン症候群、および先天性筋無力症症候群が挙げられるが、これ��に限定されない）、内分泌異常によるミオパシー（甲状腺機能亢進ミオパシーおよび甲状腺機能低下ミオパシーが挙げられるが、これらに限定されない）末梢神経疾患（シャルコー・マリー・トゥース病、デジュリーヌ・ソッタス病、およびフリードライヒ運動失調症が挙げられるが、これらに限定されない）、他のミオパシー（先天性ミオトニー、先天性パラミオトニア、セントラルコア病、ネマリンミオパシー、ミオチュブラーミオパシー、および周期性四肢麻痺が挙げられるが、これらに限定されない）、ならびに筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリアミオパシー、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（carnitine palmatyl transferase）欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸デヒドロゲナーゼ欠損症、およびミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない）からなる群より選択されるA-Raf-介在性、BRAF-介在性またはc-Raf-1-介在性疾患または病態の処置に有用となり得る。
【０２３５】
Erk2：標的キナーゼErk2（すなわち、細胞外シグナル制御キナーゼ2）は、染色体22q11.2によってコードされる41.4 kDaの二重機能セリン/スレオニン-チロシンキナーゼである（記号：MAPK1）。Erk2は、マイトージェン-活性タンパク質（MAP）キナーゼファミリーの一員であり、マイトージェン-活性タンパク質キナーゼ1（すなわち、MAPK1）として代わりに知られている。MAPキナーゼは、多重生化学シグナルの結合点として作用し、多種多能の細胞過程、例えば増殖、分化、転写制御および成長、に関連する。
【０２３６】
Erk2の活性化は、上流キナーゼによるリン酸化を必要とする。活性化により、Erk2は刺激された細胞の核へ移行し、微小管結合タンパク質2、ミエリン塩基性タンパク質およびELK1を含む他の標的に加えて、核標的をリン酸化する。MacKenzieらは、cAMP-特異的ホスホジエステラーゼファミリー4、サブファミリーD、アイソフォーム3（すなわち、PDE4D3）が、Erk2に対するFQF（すなわち、Phe-Gln-Phe）およびKIM（すなわち、キナーゼ相互作用モチーフ）のドッキング部位を有すると示されると述べている。これらの部位は、PDE4D3のErk2リン酸化のSer（579）標的残基にまたがる。これらドッキング部位のいずれかまたは両方の変異は、Erk2がPDE4D3と共免疫沈降することを防止し、トランスフェクトされたCOS細胞においてErk2作用によりPDE4D3を阻害する上皮細胞増殖因子（EGF）の能力を取り除き、そしてインビトロにおいてPDE4D3をリン酸化するErk2の能力を弱める。配列中の2個の保存NH(2)-末端ブロックは、上流保存領域1および2（すなわち、UCR1およびUCR2）と呼ばれ、PDE4ロングアイソフォームを特徴づけ、これは、Erk2リン酸化がPDE4D触媒単位に及ぼす小さい固有の阻害作用を増幅すると提示される。これと対照に、PDE4D1で発見された孤立した完全なUCR2領域は、このショートアイソフォームの活性化を生じるようCOOH-末端のErk2リン酸化を指示する。UCR1およびUCR2は、Erk2リン酸化の機能的結果を統合する働きをする制御シグナル統合モジュールを提供することが、PDE4D3切断の分析から示唆される。それゆえにPDE4D遺伝子は、Erk2リン酸化により阻害または活性化するアイソザイムのシリーズをコードし、それにより細胞コンパートメントにおけるcAMPレベルを増大または低下させるERK2活性化の可能性をもたらす（MacKenzie et al., J Biol Chem 2000, 275(22):16609-17）。
【０２３７】
OMIMによれば、Pleschkaらは（Nature Cell Biol., 2001, 3: 301-305）、Erk2がウイルスの核外搬出タンパク質機能に関連する細胞因子を制御すると提示している。彼らは、MEK阻害剤の局在適用は、薬物耐性ウイルス変種を生じさせることなくウイルス複製を阻害する一方で、宿主に対する低い毒性作用のみを有し得ることを示唆した（OMIM MIM Number: 176948: 10/27/2005）。Erk2は、サイトカインシグナル伝達に関連し、炎症を処置するための標的である。RameshおよびPhilippは、リポタンパク質がボレリア・ブルグドルフェリの重要な炎症分子型、ライム病を引き起こすスピロヘータであると述べている。彼らは、p38およびErk1/2 MAPKの特異的な阻害がTNF-アルファおよびIL-6産生を阻害し、それゆえそれぞれ星状膠細胞アポトーシス、および増殖を阻害するか調査した。リポタンパク質刺激IL-6産生はMAPK阻害剤に影響されなかった。反対に、p38およびErk1/2の両方の阻害は有意にTNF-アルファ産生を消失させ、両方のMAPK経路が同時に阻害されるときこのサイトカインの産生を全体として無効にした。それゆえMAPK阻害は、ライム神経ボレリア症において炎症およびアポトーシスを制御する方策として考えられ得る（Ramesh and Philipp, Neurosci Lett 2005, 384(1-2):112-6）。細胞分化、増殖および生存のシグナル伝達におけるErk2の役割は、Erk2の阻害が様々な種類の癌に対する治療薬であり得ることを示唆する。Husainらは、胃癌におけるMAPK活性およびリン酸化へのNSAIDsの作用を研究した。彼らは、NS-398（選択的COX-2阻害剤）およびインドメタシン（非選択的NSAID）はヒト胃癌細胞株MKN28の増殖および成長を有意に阻害すると結論付けた。この作用は、MAPK（ERK2）キナーゼシグナル伝達経路のNSAID-誘発阻害によって介在され、細胞増殖にとって不可欠である（Husain et al., Life Sci 2001, 69(25-6):3045-54）。Erk2阻害剤は、胃癌を含む癌を処置するのに、およびライム神経ボレリア症における炎症およびアポトーシスの制御を含む炎症を処置するのに有用であり得る。
【０２３８】
（キナーゼ活性のアッセイ）
キナーゼ活性に対する多数の異なるアッセイを、活性調節剤のアッセイおよび／または特定のキナーゼまたはキナーゼ群に対する調節剤の特異性の測定に利用できる。以下の実施例に記載のアッセイに加えて、当業者は利用できる他のアッセイを知っており、特定の適用に対してアッセイを改変できる。例えば、キナーゼに関する多くの文献が用いられ得るアッセイを記載している。
【０２３９】
ある特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、BRAFタンパク質キナーゼ活性を測定するアッセイにおいて活性である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、一般的に許容されるBRAFキナーゼ活性アッセイにて測定されるとおり、1,000 nM未満、500 nM未満、100 nM未満、50 nM未満、20 nM未満、10 nM未満、5 nM未満、または1 nM未満のIC50を有する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、一般的に許容される変異BRAFキナーゼ（例えばV600A、V600M、V600R、V600E、V600KまたはV600G）活性アッセイにて測定されるとおり、1,000 nM未満、500 nM未満、100 nM未満、50 nM未満、20 nM未満、10 nM未満、5 nM未満、または1 nM未満のIC50を有する。いくつかの実施態様において、BRAFキナーゼ活性および／または変異BRAFキナーゼ（例えばV600A、V600M、V600R、V600E、V600KまたはV600G）活性を測定するアッセイとしては、実施例13に記載のようなアッセイ（例えば、生化学または細胞ベースアッセイ）または実施例13に記載されるものと同様な技術分野において周知であるアッセイが挙げられる。
【０２４０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ERK経路の活性化を測定するアッセイにおいて（すなわち、ERK 1/2のリン酸化刺激において）ほとんどまたはまったく活性を有しない。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ERK活性化アッセイにおいて、1μM以上；2μM以上；3μM以上；4μM以上；5μM以上；8μM以上；または10μM以上のEC50を有する。ある特定の実施態様において、ERK経路の活性化を測定するアッセイとしては、実施例13に記載のようなアッセイ（例えば、生化学または細胞ベースアッセイ）または実施例13に記載されるものと同様なERK活性を測定する技術分野において周知である1以上のアッセイが挙げられる。
【０２４１】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、BRAFタンパク質キナーゼ活性を測定するアッセイおよび／または変異BRAF（例えばV600A、V600M、V600R、V600E、V600KまたはV600G）タンパク質キナーゼ活性を測定するアッセイにおいて活性であり、そしてERK経路の活性化を測定するアッセイにおいてほとんどまたはまったく活性を有しない。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、一般的に許容されるBRAFキナーゼ活性アッセイ（変異BRAFキナーゼ活性アッセイを含む）にて測定されるとおり、1,000 nM未満、500 nM未満、100 nM未満、50 nM未満、20 nM未満、10 nM未満、5 nM未満、または1 nM未満のIC50、およびERK活性化アッセイにおいて、1μM以上；2μM以上；3μM以上；4μM以上；5μM以上；8μM以上；または10μM以上のEC50を有する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、V600A、V600M、V600R、V600E、V600KまたはV600G変異BRAF活性アッセイにおいて100 nM未満のIC50、およびERK活性化アッセイにおいて10以上のEC50を有する。
【０２４２】
本明細書に記載の化合物、式(I)もしくはいずれかの下位概念式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の化合物、式(I)もしくはいずれかの下位概念式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を含む組成物は、pERK阻害に有効であり、RAS変異体細胞株におけるpERK活性化を本質的に示さない。pERK阻害と活性化間の分離度（「ホスホ選択性」とも呼ばれる）は、3個のRAS変異体細胞株（マウスcuSCC細胞株B9、ヒト黒色腫細胞株IPC-298、およびヒト結腸直腸癌腫細胞株HCT116）における化合物のpERK活性化EC50の平均と、2個のBRAFV600E黒色腫細胞株（A375およびCOLO829）におけるそれのpERK阻害IC50の平均の間の比として示される。図1aおよび図5は、式(I)で示される化合物、例えば化合物A、が試験した最も高い濃度までにおいてRAS変異体細胞株におけるpERK活性化を本質的に示さないことを実証する。
【０２４３】
本明細書に記載の化合物、式(I)もしくはいずれかの下位概念式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の化合物、式(I)もしくはいずれかの下位概念式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を含む組成物は、細胞内のpERKレベルを上昇させない。例えば、これらの細胞がRASに入る上流シグナルにより（EGFRおよびHER2それぞれの過剰発現による）活性なMAPK経路を発現するため、式(I)で示される化合物、例えば化合物A、をヒトSCC細胞株A431およびヒト乳癌腫細胞株SKBR3において評価した。ベムラフェニブとは異なり、化合物Aは、これらの細胞内のpERKレベルを上昇させない（図1b）。本明細書で用いるパラドックスブレーカーズは、選択的に変異BRAFタンパク質キナーゼを阻害するが細胞内のpERKレベルを上昇させないBRAF阻害化合物群を意味する。
【０２４４】
本明細書に記載の化合物、式(I)もしくはいずれかの下位概念式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の化合物、式(I)もしくはいずれかの下位概念式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を含む組成物は、BRAFV600Eを発現する結腸直腸癌細胞株COLO205のインビトロにおける増殖を阻害するのに効果的である。例えば、化合物Aは、インビトロにおける2個の前述した黒色腫細胞株（A375およびCOLO829）およびBRAFV600Eを発現する更なるヒト結腸直腸癌細胞株COLO205の増殖を阻害する。該3個の細胞株における化合物Aの増殖阻害IC50は、1μM未満である。このインビトロの結果と一致して、式(I)で示される化合物、例えば化合物Aおよびベムラフェニブは、一致させた投与量（25 mg/kg、1日2回）および血漿曝露（plasma exposure）（定常状態AUC = 〜200,000 hr x ng/mL）により、皮下COLO205異種移植片モデル（図1c）において同様な抗腫瘍効果をもたらす。寒天培地において、ベムラフェニブおよびその姉妹化合物N-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]プロパン-1-スルホンアミド（P-1000）の両方は、A375、COLO829およびCOLO205細胞における増殖阻害IC50と同様の濃度においてB9コロニー形成を刺激し、一方式(I)で示される化合物は刺激しなかった（図1d）。インビボで試験したとき、皮下B9-腫瘍増殖はベムラフェニブにより促進されたが、式(I)で示される化合物、例えば同じ用量で投与された化合物A、によってはされなかった（図1e）。
【０２４５】
ベムラフェニブおよび式(I)で示される化合物、例えば化合物A、に曝露した後のB9細胞における遺伝子発現変化を比較した。差次的発現スコアにより分類した後、233のアフィメトリクスマウス430_2プローブ（191の独自に注釈付けたマウス遺伝子を示す）の合計は、1μMベムラフェニブで一晩インキュベーションした応答において1.9倍以上の変化を示した（図2aおよび表4）。Spry2、Fos、およびEgr1を含む、MAPK経路応答遺伝子のいくつかの最も良く特徴付けられたマーカーは、ベムラフェニブにより上方制御された。対応するヒト遺伝子は、BRAFV600E変異ヒト黒色腫20においてベムラフェニブにより抑制されると知られている。したがって、B9細胞のBRAF阻害剤-刺激増殖は、変異HRASを有する細胞においてMAPKシグナル伝達および関連する転写効果をパラドックス的に増加させる。その一方、式(I)で示される化合物、例えば化合物A、はB9細胞に最小限の効果があり、ほんの数遺伝子の発現に影響を及ぼす（図2aおよび表4）。B9細胞においてベムラフェニブにより有意に誘導される遺伝子のうち3個（AREG、HB-EGFおよびTGFα）は、EGFRリガンド（それぞれ、アンフィレグリン、ヘパリン-結合EGF-様増殖因子、およびトランスフォーミング増殖因子α）をコードする（図2a）。B9細胞におけるAREG、HB-EGFおよびTGFαタンパク質の上方制御をELISAにより確認した（図2bおよび図6）。3個すべてのリガンドは、SCCを促進することを示している（Oshima, G. et al. J Cancer Res Clin Oncol 138, 491-499 (2012)）。EGFRおよび他のERBBファミリー構成要素の発現は変化しないままであるにもかかわらず、B9細胞中に非常に発現している4個目のEGFRリガンド、EREG／エピレグリン、はまた適度に誘導される（図2a）。理論に拘束されるものではないが、これら自己分泌増殖因子の過剰発現は、活性化されたHRASの形質転換の潜在能力と相乗作用する。寒天培地アッセイにおいて、外因性のAREG、HB-EGFおよびTGFαは、B9細胞コロニー形成を刺激し（図2cおよび図6）、一方EGFR阻害剤エルロチニブは、ベムラフェニブ-誘導B9コロニー形成に拮抗する（図2d）。理論に拘束されるものではないが、これらのデータは、BRAF阻害と扁平上皮細胞発癌現象間の潜在的な分子リンクとしてEGFRシグナル伝達を示唆する。ベムラフェニブに対比しておよびそのパラドックスブレーカープロファイルと一致して、EGFRリガンドの発現は、本明細書に記載の化合物、例えば式(I)で示される化合物、により大きく影響はされない（図2a）。
【０２４６】
本明細書に記載の化合物、式(I’)もしくは(I)またはいずれかの下位概念式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の化合物、式(I)もしくはいずれかの下位概念式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を含む組成物は、RAF二量体化の調節において効果的である。BRAFV600Eとの複合体中の式(I’)または(I)で示される化合物の結晶構造に基づくと、小さな内部ポケットを占める末端の
【化７３】
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基は、ポケット中Leu505と密接な接触を形成する。Leu505は、いわゆるキナーゼの制御スピンを含む4個の残基の一部である（Taylor, S. S. & Kornev, A. P. Trends Biochem Sci 36, 65-77 (2011)）。αCヘリックスのC末端の近くに位置するため、Leu505は、阻害剤と直接接触されるαCヘリックスからの残基のみである。図3aは、ポケット中でLeu505と密接な接触を形成するN-エチルメチル部分を示す。パラドックス的なMAPK経路活性化は、RAFホモ二量体またはヘテロ二量体のうちの1個のプロモーターへのRAF阻害剤の結合に依存し、RAS依存的に二量体の他のプロモーターのトランス活性化を引き起こす（Hatzivassiliou, G. et al. Nature 464, 431-435 (2010); Heidorn, S. J. et al. Cell 140, 209-221 (2010); Poulikakos, P. I., Zhang, C., Bollag, G., Shokat, K. M. & Rosen, N. Nature 464, 427-430 (2010)）。αCヘリックスのC末端は、RAF二量体形成（Wan, P. T. et al. Cell 116, 855-867 (2004); Hatzivassiliou, G. et al. Nature 464, 431-435 (2010); Heidorn, S. J. et al. Cell 140, 209-221 (2010); Tsai, J. et al. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 3041-3046 (2008)）、および阻害剤によるRAF活性化に拮抗するαCヘリックスを含む二量体の接触を妨害する変異において重要な役割を果たす。理論に拘束されるものではないが、式(I)で示される化合物、例えば化合物A、のαCヘリックスのLeu505との密接な相互作用は、式(I)で示される化合物がアロステリックメカニズムによりRAF二量体化を調節し得る可能性を示す。細胞溶解物を用いる共免疫沈降-ウエスタンブロット二量体化アッセイにおいて、ベムラフェニブは、B9およびIPC-298細胞両方において内因性BRAF-CRAFヘテロ二量体形成を促進し、一方二量体形成は、式(I)で示される化合物、例えば化合物A、の存在に関係しない（図3b）。組み換えRAFキナーゼドメインを用いる二成分生化学二量体化アッセイにおいて、式(I)で示される化合物、例えば化合物Aは、中から高濃度でのBRAF-CRAFヘテロ二量体およびCRAFホモ二量体両方の形成は妨害すると思われる（図7）。
【０２４７】
本明細書に記載の化合物、式(I)もしくはいずれかの下位概念式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体、または本明細書に記載の化合物、式(I)もしくはいずれかの下位概念式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは異性体を含む組成物は、二量体化-介在性の耐性に拮抗するのに効果的であり、小児星状細胞腫を特徴付けるBRAF溶解でのRAF阻害剤耐性を克服する。図3cは、化合物AがpMEK IC50の最小限の変動およびC3細胞株における増殖阻害IC50の穏やかな増加（5倍）を示すことを明らかにする。
【０２４８】
図4は、式(I)で示される化合物中
【化７４】
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の基がpERk活性化を減少させることに重要であることを明示する。例えば、化合物P-0352は、変異RAS細胞株において活性化を有意に減少させる一方、BRAFV600E細胞に対する強力な阻害活性を防止することを示す。
【０２４９】
VI.キナーゼ介在性病態の処置方法
本明細書に記載のいくつかの実施態様は、タンパク質キナーゼ介在性疾患または病態を患っているまたは危険性がある対象を処置するための方法を提供する。該方法は、有効量の、式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物を、対象に投与することを含む。ある特定の実施態様において、該方法は、有効量の本明細書に記載のいずれか1以上の化合物を、疾患または病態に対する1以上の他の治療薬と組み合わせて対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、タンパク質キナーゼは、変異RAFタンパク質キナーゼである。いくつかの実施態様において、変異RAFタンパク質キナーゼは、変異BRAFキナーゼである。ある特定の場合、変異BRAFキナーゼは、BRAFV600変異体を有する。一例において、変異BRAFは、BRAFV600E変異を有する。
【０２５０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物で治療可能な疾患または病態としては、多発脳梗塞性認知症、頭部外傷、脳外傷、脳損傷、認知障害、脊髄損傷、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病、発作および癲癇；腫瘍性疾患（黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞星状細胞腫、肉腫、癌腫（例えば消化器、肝臓、胆道、胆管（胆管癌腫）、結腸直腸、肺、胆嚢、胸、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺）、リンパ腫（例えば、組織球性リンパ腫）神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、神経内分泌腫瘍、例えば甲状腺髄様癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫、および褐色細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない）；神経性または炎症性起源の疼痛（急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、および片頭痛が挙げられるが、これらに限定されない）；神経性または炎症性起源の疼痛心血管疾患（心不全、虚血性卒中、心肥大、血栓症（例えば、血栓性微小血管障害症候群）、アテローム性動脈硬化症、および再灌流傷害が挙げられるが、これらに限定されない）；炎症および／または増殖（乾癬、湿疹、関節炎ならびに自己免疫性の疾患および病態、骨関節症、子宮内膜症、瘢痕、血管再狭窄、線維性障害、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患（IBD）が挙げられるが、これらに限定されない）；免疫不全疾患（臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、およびHIVに関連するカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない）；腎臓、包嚢、または前立腺の疾患（糖尿病性腎症、多嚢胞性腎臓疾患、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大症、多嚢胞性肝臓疾患、結節性硬化症、フォン・ヒッペル・リンドウ病、髄質嚢胞腎臓疾患、ネフロン癆、および嚢胞性線維症が挙げられるが、これらに限定されない）；代謝障害（肥満が挙げられるが、これに限定されない）；感染症（ヘリコバクター・ピロリ、肝炎およびインフルエンザのウイルス、発熱、HIV、ならびに敗血症が挙げられるが、これらに限定されない）；肺疾患（慢性閉塞性肺疾患（COPD）および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）が挙げられるが、これらに限定されない）；遺伝性発達疾患（ヌーナン症候群、コステロ症候群、（faciocutaneoskeletal症候群）、LEOPARD症候群、cardio-facio-cutaneous症候群（CFC）、ならびに心血管、骨、腸、皮膚、毛髪および内分泌の疾患を引き起こす神経堤症候群異常が挙げられるが、これらに限定されない）；そして筋肉の再生または変性に関連する疾患（サルコペニア、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型、ベッカー型、エメリー・ドレイフス型、肢帯型、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼咽頭型、遠位型および先天性筋ジストロフィーが挙げられるが、これらに限定されない）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、小児型進行性脊髄性筋萎縮症、中間型脊髄性筋萎縮症、若年型脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、および成人型脊髄性筋萎縮症が挙げられるが、これらに限定されない）、炎症性ミオパシー（皮膚筋炎、多発性筋炎、および封入体が挙げられるが、これらに限定されない）、神経筋接合部疾患（重症筋無力症、ランバート-イートン症候群、および先天性筋無力症症候群が挙げられるが、これらに限定されない）、内分泌異常によるミオパシー（甲状腺機能亢進ミオパシーおよび甲状腺機能低下ミオパシーが挙げられるが、これらに限定されない）末梢神経疾患（シャルコー・マリー・トゥース病、デジュリーヌ・ソッタス病、およびフリードライヒ運動失調症が挙げられるが、これらに限定されない）、他のミオパシー（先天性ミオトニー、先天性パラミオトニア、セントラルコア病、ネマリンミオパシー、ミオチュブラーミオパシー、および周期性四肢麻痺が挙げられるが、これらに限定されない）、ならびに筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリアミオパシー、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（carnitine palmatyl transferase）欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸デヒドロゲナーゼ欠損症、およびミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるがこれらに限定されない。一実施態様において、疾患または病態は、黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞星状細胞腫、肉腫、肝臓癌、胆道癌、胆管癌腫、結腸直腸癌、肺癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、甲状腺髄様癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫、褐色細胞腫、急性疼痛、慢性疼痛、および多嚢胞性腎臓疾患からなる群より選択される。好ましい実施態様において、疾患または病態は、黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、胆管癌腫、急性疼痛、慢性疼痛、および多嚢胞性腎臓疾患からなる群より選択される。
【０２５１】
他の実施態様において、本明細書に記載の化合物で治療可能な疾患または病態としては、虚血性卒中、脳損傷、脳外傷、脳血管虚血、多発脳梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、老年性舞踏病、ハンチントン病、腫瘍性疾患、腫瘍性疾患との合併症、化学療法誘発性低酸素症、消化管間質腫瘍、前立腺 腫瘍、マスト細胞腫瘍、イヌマスト細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、肥満細胞症、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽腫、肉腫、神経外胚葉起源の肉腫、平滑筋肉腫、肺癌腫、乳癌腫、膵臓癌腫、結腸癌腫、肝細胞癌腫、腎臓癌腫、女性生殖管癌腫、扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌腫、リンパ腫、組織球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、MEN2症候群、神経線維腫症、シュワン細胞新生物、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、甲状腺癌、肝臓癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、中枢神経系の癌、膵臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、膀胱癌、前立腺癌、消化管癌、子宮内膜癌、卵管癌、精巣癌、卵巣癌、骨痛、前立腺癌起源の疼痛、神経起源の疼痛、炎症起源の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、片頭痛、心血管疾患、心不全、心肥大、血栓症、血栓性微小血管障害症候群、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、虚血、脳血管虚血、肝臓 虚血、炎症、多嚢胞性腎臓疾患、加齢黄斑変性症、リウマチ性関節炎、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、重症筋無力症、多発性硬化症、骨関節症、子宮内膜症、皮膚瘢痕、組織瘢痕、血管再狭窄、線維性障害、過好酸球増加症、CNS炎症、膵炎、腎炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、免疫不全疾患、重症複合免疫不全、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、腎臓疾患、前立腺疾患、糖尿病性腎症、腎硬化症、糸球体腎炎、間質性腎炎、狼瘡腎炎、前立腺肥大症、慢性腎不全、尿細管壊死、糖尿病に関連する腎臓の合併症、関連腎肥大、1型糖尿病、2型糖尿病、メタボリック症候群、肥満、肝臓脂肪症、インスリン耐性、高血糖、脂肪分解肥満症、感染症、ヘリコバクター・ピロリ感染、インフルエンザウイルス感染、発熱、敗血症、肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、喘息、アレルギー、気管支炎、気腫、肺線維症、遺伝性発達疾患、ヌーナン症候群、クルーゾン病、1型尖頭合指症、パイフェル症候群、ジャクソン-ワイス症候群、コステロ症候群、faciocutaneoskeletal症候群、LEOPARD症候群、cardio-facio-cutaneous症候群、心血管、骨、腸、皮膚、毛髪または内分泌の疾患の疾患を引き起こす神経堤症候群異常、骨の構造または石灰化の障害、骨粗鬆症、骨折の危険性の増加、高カルシウム血症、骨転移、色素性絨毛結節性滑膜炎（PVNS）、バセドウ病、ヒルシュスプルング病、リンパ浮腫、選択的T細胞欠損、X連鎖無ガンマグロブリン血症、糖尿病性網膜症、脱毛症、勃起不全、および結節性硬化症が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５２】
いくつかの実施態様において、疾患は、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽腫、毛様細胞星状細胞腫、肝臓癌、胆道癌、胆管癌腫、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍、甲状腺髄様癌、腫瘍血管新生、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、形質細胞白血病、および多発性骨髄腫からなる群より選択される癌である。ある特定の場合、疾患は、BRAFV600変異体、例えばV600A、V600E、V600G、V600K、V600MまたはV600R変異体、により介在、制御または調節される。他の例において、疾患は、BRAFV600/L505H変異体により介在、制御または調節される。一実施態様において、疾患は、BRAFV600E変異体介在性疾患である。別の一実施態様において、疾患は、BRAFV600E/L505H変異体介在性疾患である。一実施態様において、疾患は、黒色腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、および胆管癌腫からなる群より好ましくは選択される癌である。一実施態様において、癌は、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺癌または肺癌である。
【０２５３】
いくつかの実施態様において、本願開示は、それを必要とする動物対象における任意のBRAF変異キナーゼ介在性疾患または病態を含む、任意のBRAFタンパク質キナーゼ介在性疾患または病態を処置する方法を提供し、ここで該方法は、任意の1以上の本明細書に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施態様において、該方法は、任意の1以上の本明細書に記載の化合物の有効量を、疾患または病態に対する1以上の他の治療薬と組み合わせて対象に投与することを含む。
【０２５４】
いくつかの実施態様において、本願開示は、任意のBRAF V600変異タンパク質キナーゼ、例えばV600A、V600E、V600G、V600K、V600MまたはV600R変異タンパク質キナーゼ、介在性疾患または病態を、それを必要とする動物対象において処置するための方法を提供し、ここで該方法は、任意の1以上の本明細書に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施態様において、該方法は、任意の1以上の本明細書に記載の化合物の有効量を、疾患または病態に対する1以上の他の治療薬と組み合わせて対象に投与することを含む。
【０２５５】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、Rafキナーゼ阻害剤であり、一般的に許容されるRafキナーゼ活性アッセイにて測定されるとおり、500 nM未満、100 nM未満、50 nM未満、20 nM未満、10 nM未満、5 nM未満、または1 nM未満のIC50を有する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、BRAF、c-Raf-1、またはBRAF V600変異体に関して、500 nM未満、100 nM未満、50 nM未満、20 nM未満、10 nM未満、5 nM未満、または1 nM未満のIC50を有するであろう。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、1以上の他のRafキナーゼと比較して1以上のRafキナーゼを選択的に阻害するであろう。
【０２５６】
いくつかの実施態様において、本願開示は、BRAF V600変異タンパク質キナーゼ、例えばV600A、V600E、V600G、V600K、V600MまたはV600R変異体タンパク質キナーゼ、を阻害するための方法を提供する。該方法は、式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物を、細胞またはBRAF V600変異体タンパク質キナーゼと、インビトロまたはインビボいずれかにおいて接触させることを含む。
【０２５７】
ある特定の実施態様において、本願開示は、本明細書に記載の疾患または病態を処置するための治療薬の製造における、式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物の使用を提供する。他の実施態様において、本発明は、本明細書に記載の疾患または病態の処置における使用のための、式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物を提供する。
【０２５８】
いくつかの実施態様において、本願開示は、UV誘発細胞アポトーシスを抑制するための方法を提供する。該方法は、細胞を、式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物と、対象細胞へのUV曝露または照射の前に、接触させることを含む。
【０２５９】
別の一態様において、本願開示は、変異BRAFキナーゼを阻害するための方法を提供する。該方法は、細胞中の変異BRAFキナーゼを、式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物と接触させることを含む。接触は、インビトロまたはインビボいずれかにおいて実施できる。ある特定の実施態様において、変異BRAFキナーゼは、BRAF V600変異タンパク質キナーゼ、例えばV600A、V600E、V600G、V600K、V600MまたはV600R変異体タンパク質キナーゼ、である。
【０２６０】
別の一態様において、本願開示は、対象における変異BRAFキナーゼを阻害するための方法を提供する。該方法は、有効量の、式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物を、対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、変異BRAFは、BRAFV600変異体である。
【０２６１】
別の一態様において、本願開示は、黒色腫、甲状腺癌または結腸直腸癌を患っている対象を処置するための方法を提供する。該方法は、有効量の、式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または式(I)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、黒色腫は、転移黒色腫である。
【０２６２】
（併用療法）
タンパク質キナーゼ調節剤は、別の薬理学的に有効な化合物と、または2以上の他の薬理学的に有効な化合物と、特に癌の処置において役立つように組み合わせてもよい。一実施態様において、組成物は、同じ疾患適応に対して治療的に有効である1以上の化合物と一緒に任意の1以上の本明細書に記載の化合物を含み、ここで化合物は、該疾患適応において相乗的な効果を有する。一実施態様において、組成物は、癌の処置に有効である任意の1以上の本明細書に記載の化合物および同じ癌の処置に有効である1以上の他の化合物を含んでもよく、さらにここで、該化合物が相乗的に癌の処置に有効である。
【０２６３】
いくつかの実施態様において、本願開示は、式(I’)もしくは(I)のいずれかで示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式で示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物、または式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式、例えば式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)または(Ij-2)、で示される化合物、本明細書に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、および1以上の治療薬を含む組成物を提供する。いくつかの実施態様において、1以上の治療薬は、アルキル化剤（アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフール、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン四硝酸塩、トロホスファミドおよびウラムスチンが挙げられるがこれらに限定されない）；抗生剤（アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシンおよびゾルビシンが挙げられるがこれらに限定されない）；代謝拮抗剤（アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、アザチオプリン、ラルチトレキセド、テガフール-ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサートおよびビダラビンが挙げられるがこれらに限定されない）；免疫療法（アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、90Yイブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびトレメリムマブが挙げられるがこれらに限定されない）；ホルモンまたはホルモンアンタゴニスト（アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、リュープロライド、マゲストロール（magestrol）、ラロキシフェン��タモキシフェンおよびトレミフェンが挙げられるがこれらに限定されない）；タキサン（DJ-927、ドセタキセル、TPI287、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、DHA-パクリタキセルおよびテセタキセルが挙げられるがこれらに限定されない）；レチノイド（アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノインが挙げられるがこれらに限定されない）；アルカロイド（デメコルシン、ホモハリントニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニンおよびビノレルビンが挙げられるがこれらに限定されない）；抗血管新生剤（AE-941（GW786034、ネオバスタット）、ABT-510、2-メトキシエストラジオール、レナリドマイドおよびサリドマイドが挙げられるがこれらに限定されない）；トポイソメラーゼ阻害剤（アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エキサテカン、イリノテカン（活性代謝体N-38（7-エチル-10-ヒドロキシ-カンプトテシン）も）、ルカンソン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカンおよび9-アミノカンプトテシンが挙げられるがこれらに限定されない）；キナーゼ阻害剤（ベムラフェニブ、ベイジン-283（またはBGB-283）、ダブラフェニブ、LGX818、アキシチニブ（AG013736）、ダサチニブ（BMS354825）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシル酸塩、ラパチニブ、モテサニブ二リン酸塩（AMG706）、ニロチニブ（AMN107）、セリシクリブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、AEE-788、BMS-599626、UCN-01（7-ヒドロキシスタウロスポリン）、およびバタラニブが挙げられるがこれらに限定されない）；標的シグナル伝達阻害剤（ボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシンが挙げられるがこれらに限定されない）；生体応答調節物質（イミキモド、インターフェロン-ベータおよびインターロイキン-2が挙げられるがこれらに限定されない）；他の化学療法剤（3-AP（3-アミノ-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン（altrasentan）、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン-1、シレンジタイド、エレスクロモル、エリブリンメシル酸塩（E7389）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、mTOR阻害剤（例えばテンシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス）、PI3K阻害剤（例えばBEZ235、GDC-0941、XL147、XL765）、Cdk4阻害剤（例えばPD-332991）、Akt阻害剤、Hsp90阻害剤（例えばタネスピマイシン）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばチピファルニブ）が挙げられるがこれらに限定されない）；ならびにMEK阻害剤（例えばAS703026、AZD6244（セルメチニブ）、AZD8330、BIX02188、CI1040（PD184352）、D-87503、GSK1120212（JTP-74057）、GDC0973、PD0325901、PD318088、PD98059、PDEA119（BAY 869766）、TAK-733）より選択される。好ましくは、癌の処置方法は、有効量の任意の1以上の本明細書に記載の化合物を含む組成物を、カペシタビン、5-フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、SN-38、テモゾロミド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン-ベータ、インター���イキン-2、またはエルロチニブより選択される化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、タンパク質キナーゼ調節剤、特に式(I)から式Inのいずれかで示される化合物、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、上記で定義するとおり、1以上の上記薬剤と組み合わせて、同時に、連続的にまたは別々に投与されてもよい。
【０２６４】
いくつかの実施態様において、治療薬は、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシン、イクサベピロン、タモキシフェン、フィルタミド（fiutamide）、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴサチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツマブ、またはそれらの組み合わせである。
【０２６５】
一実施態様において、本願開示は、疾患の処置に対して適切な1以上の他の治療薬と組み合わせて有効量の任意の1以上の本明細書に記載の化合物を含む組成物を対象に投与することにより、BRAFキナーゼ（その変異体を含む）が介在する疾患または病態を処置する方法を提供する。
【０２６６】
一実施態様において、本願開示は、疾患の処置に対して適切な1以上の他の治療薬と組み合わせて有効量の任意の1以上の本明細書に記載の化合物を含む組成物を対象に投与することにより、BRAF V600変異体キナーゼ、例えばV600A、V600E、V600G、V600K、V600MまたはV600R変異キナーゼ、が介在する疾患または病態を処置する方法を提供する。一実施態様において、本願開示は、有効量の任意の1以上の本明細書に記載の化合物を含む組成物を対象に投与することにより、BRAF変異キナーゼ、例えばV600A、V600E、V600G、V600MまたはV600R変異体、が介在する癌を処置する方法を提供する。一実施態様において、本願開示は、1以上の適切な抗がん剤、例えば1以上の化学療法剤、と組み合わせて有効量の任意の1以上の本明細書に記載の化合物を含む組成物を対象に投与することにより、BRAF変異キナーゼ、例えばV600A、V600E、V600G、V600K、V600MまたはV600R変異体、が介在する癌を処置する方法を提供する。一例において、BRAF変異キナーゼは、V600Aである。別の例において、BRAF変異キナーゼは、V600Eである。またさらに別の例において、BRAF変異キナーゼは、V600Gである。別の例において、BRAF変異キナーゼは、V600Kである。別の例において、BRAF変異キナーゼは、V600Mである。別の例において、BRAF変異キナーゼは、V600Rである。
【０２６７】
一実施態様において、本願開示は、癌の治療に効果的な1以上の他の治療または医療処置と組み合わせて任意の1以上の本明細書に記載の化合物を含む組成物の有効量を対象に投与することにより、それを必要とする対象において癌を処置する方法を提供する。他の治療または医療処置は、適切な抗癌治療（例えば薬物治療、ワクチン治療、遺伝子治療、光力学治療）または医療処置（例えば手術、放射線処置、温熱療法、骨髄または幹細胞移植）を含む。一実施態様において、1以上の適切な抗癌治療または医療処置は、化学療法剤（例えば化学療法薬）、放射線処置（例えばX線、γ線、または電子、プロトン、中性子もしくは粒子線）、温熱療法（例えばマイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン治療（例えばAFP遺伝子肝細胞癌腫ワクチン、AFPアデノウイルスベクターワクチン、AG-858、同種GM-CSF分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子治療（例えばAd5CMV-p53ベクター、MDA7をコードするアデノベクター、アデノウイルス5-腫瘍壊死因子アルファ）、光力学治療（例えばアミノレブリン酸、モテキサフィンルテチウム）、手術、または骨髄および幹細胞移植との処置より選択される。
【０２６８】
（キット）
別の一態様において、本願開示は、式(I)から(In)のいずれかで示される化合物、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載のその組成物を含むキットを提供する。いくつかの実施態様において、化合物または組成物は、例えばバイアル、ボトル、フラスコで包装され、これらはさらに例えば箱、封筒またはバッグで包装されてもよく；化合物または組成物は、米国食品医薬品局または同様の監督機関により哺乳動物、例えばヒト、への投与について承認され；化合物または組成物はタンパク質キナーゼ介在性の疾患または病態の哺乳動物、例えばヒト、への投与について承認され；本願開示のキットは、化合物または組成物がRAFタンパク質キナーゼ介在性の疾患または病態の哺乳動物、例えばヒト、への投与について適切であるまたは承認されていることを示す使用説明書および／または他の指示書を含んでもよく；そして化合物または組成物は、単位投与量または単回投与量の形態、例えば単回投与量の錠剤、カプセル剤などで一式とされてもよい。
【実施例】
【０２６９】
VII. 実施例
以下の実施例は、本願開示を例証するものであって制限するものではない。
【０２７０】
本明細書に記載の化合物および表1および2に記載の化合物の合成は、当該技術分野で知られている方法に従い行われてもよく、例えばPCT国際公開第2012/109075号であり、これは参照によりそのまま組み込まれる。当業者は、すべての本明細書に記載の化合物ならびに一般式(I’)または(I)およびその下位概念式に包含される化合物を、上述の出願公開に記載の手順および本明細書に記載の手順を用いて容易に製造できる。さらに、本明細書で用いる略語は次のとおりそれぞれの意味を有する：
【表３０】
2016520131.tif 000106
【０２７１】
実施例1：5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-tert-ブチル-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]チアゾール(P-0352)の製造
スキーム1
【化７５】
2016520131.tif 000107
工程1  2-tert-ブチル-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]チアゾール(2)の合成：
化合物(1)を、米国特許第7,994,185号に記載の手順に従い製造した。3-[2-tert-ブチル-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル]-2-フルオロ-アニリン (1、102 mg、0.28 mmol) のジクロロメタン (1 mL) 中の溶液に、ピリジン (500μL、6.2 mmol) を加え、続いてN-エチル-N-メチル-スルファモイル クロライド (265 mg、1.68 mmol) を加えた。該反応物を50℃で96時間撹拌させた。該反応物を、酢酸エチルおよび0.1M HCl (aq) で徐々に抽出した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン中5〜30％の酢酸エチル) により精製して、不純な物質を得た。この物質を再度、フラッシュクロマトグラフィー (DCM中0.5〜6％のメタノール) により精製した。これにより、55 mgの2-tert-ブチル-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]チアゾール (2) を〜90％純度で得て、次の工程で用いた。MS(ESI)[M+H+]+ = 484.2. MS(ESI)[M-H+]- = 482.10.
【０２７２】
工程2  5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-tert-ブチル-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]チアゾール(P-0352)の合成：
2-tert-ブチル-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]チアゾール (7、51 mg、0.11 mmol) を、5 mLのメタノール中7Mアンモニアに密閉反応バイアル中で溶解させた。該反応物を80℃の油浴に入れ、48時間撹拌させた。すべての揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去した。得られた残渣を逆相HPLC (移動相A：5％CH3CN、95％水、0.01％ギ酸。移動相B：95％CH3CN、5％水、0.01％ギ酸) により精製して、31 mgの5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-tert-ブチル-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]チアゾール (P-0352) を得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 465.20.
P-0352の1H-NMR化学シフトの帰属 (DMSO-d6、400 MHz)
【表３１】
2016520131.tif 000108
br s：ブロード一重線、s：一重線、d：二重線、t：三重線、dd：二重線の二重線、ddd：二重線の二重線の二重線、m：多重線
【０２７３】
実施例2：N-(6-アセトアミド-3-ピリジル)-2,6-ジフルオロ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニルアミノ)ベンズアミド(P-2036)の製造
スキーム1
【化７６】
2016520131.tif 000109
工程1  N-(6-アセトアミド-3-ピリジル)-2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンズアミドの合成：
N-(5-アミノ-ピリジン-2-イル)-アセトアミド (1.53 g、0.0101 mol) に、テトラヒドロフラン (20 mL、0.2 mol) を加え、続いてピリジン (0.900 mL、0.0111 mol) を加えた。この懸濁液に2,6-ジフルオロ-3-ニトロベンゾイル クロライド (2.24 g、0.0101 mol) のテトラヒドロフラン (10 mL、0.1 mol) 中の溶液を加えた。室温で一晩撹拌後、該反応物を酢酸エチルおよび水 (HClを加えた) で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、揮発性物質を除去して、1.91 gの粗生成物を得た。この物質をDCM中1〜6％のメタノールのグラジェントで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.527 gのN-(6-アセトアミド-3-ピリジル)-2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンズアミドを得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 336.9.
【０２７４】
工程2  N-(6-アセトアミド-3-ピリジル)-3-アミノ-2,6-ジフルオロ-ベンズアミドの合成：
エタノール (30 mL、0.5 mol) およびテトラヒドロフラン (85 mL、1.0 mol) 中のN-(6-アセチルアミド-ピリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンズアミド (0.500 g、0.00149 mol) に、水 (2800) 中の〜3 ccラネーニッケルスラリーを加えた。その後、該反応物を水素添加装置に水素下35 psiで入れた。2時間後、TLCはすべての出発物質が消費されたことを示したが、2つの新しいスポットが見られた。反応を継続させた。合計6.5時間後、TLCは新しいスポット1つのみを示した。該反応物をセライトでろ過し、すべての揮発性物質を除去して、粗製物を得て、これをDCM中1〜6％のメタノールのグラジェントで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、345 mgのN-(6-アセトアミド-3-ピリジル)-3-アミノ-2,6-ジフルオロ-ベンズアミドを得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 306.9.
【０２７５】
工程3  N-(6-アセトアミド-3-ピリジル)-2,6-ジフルオロ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニルアミノ)ベンズアミドの合成：
9.6 mg (0.03 mmol、1 eq.) のN-(6-アセトアミド-3-ピリジル)-3-アミノ-2,6-ジフルオロ-ベンズアミドを、4 mLバイアルに量り、5.1 mg (0.03 mmol、1 eq.) のピロリジン-1-スルホニル クロライドと合わせた。この混合物を300μLのTHFに溶解させた。この溶液に、25μLのピリジンを加えた。反応混合物を65℃で2日間振とうさせた。すべての溶媒を減圧雰囲気下除去した。粗製物を400μLのジメチルスルホキシドに溶解させ、RP-LCMSにより精製して、5.3 mgのN-(6-アセトアミド-3-ピリジル)-2,6-ジフルオロ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニルアミノ)ベンズアミドを得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 440.3.
【０２７６】
次の化合物を、スキーム1に記載の方法に従い製造した。
【表３２】
2016520131.tif 000110
【０２７７】
実施例3：5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]-2-イソプロピル-チアゾール、2-tert-ブチル-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]-5-(2-メトキシピリミジン-4-イル)チアゾール(P-2089)および2-tert-ブチル-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]-5-(2-メトキシピリミジン-4-イル)チアゾール(P-2088)の製造
スキーム2
【化７７】
2016520131.tif 000111
工程1  メチル 3-[(アリルオキシ)カルボニル]アミノ-2-フルオロベンゾエート：
テトラヒドロフラン (37.5 mL) 中のメチル 2-フルオロ-3-アミノベンゾエート (15.0 g、88.7 mmol、1.0 eq.) および飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (120 mL) に、0℃でクロロギ酸アリル (12.75 g、106 mmol、1.19 eq.) を滴下した。該反応物をゆっくり室温まで昇温した。該反応がTLCで示されるように完了したとき、それを水 (800 mL) へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して、メチル 3-[(アリルオキシ)カルボニル]アミノ-2-フルオロベンゾエート (24.8 g、100％収率) を琥珀色液体として得た。
【０２７８】
工程2  アリル (3-(2-(tert-ブチル)-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル) カルバメートの合成：
テトラヒドロフラン (100 mL) 中のメチル 3-[(アリルオキシ)カルボニル]アミノ-2-フルオロベンゾエート (10.0 g、39 mmol、1.0 eq.) に、0℃でリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン (138 mL、138 mmol、3.5 eq.) 中の1.0M溶液を滴下した。1時間0℃で撹拌後、2-クロロ-4-メチルピリミジン (6.09 g、47 mmol、1.2 eq.) のテトラヒドロフラン (100 mL) 中の溶液を、20分間かけて加えた。該反応物を室温までゆっくり昇温した。反応がLCMSで示されるように完了したとき、それを水 (1 L) へ注いだ。pHを1N HCl、その後NaHCO3の添加により7に調節した。内容物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して、アリル (3-(2-(tert-ブチル)-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル) カルバメート (12.5 g、92％収率) をオレンジ色固体として得た。
【０２７９】
工程3  アリル (3-(2-(tert-ブチル)-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメートの合成：
ジメチルアセトアミド (35 mL) 中のアリル (3-(2-(tert-ブチル)-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル) カルバメート (3.21 g、9.18 mmol、1.0 eq.) に、室温でN-ブロモスクシンイミド (1.64 g、9.21 mmol、1.0 eq.) を加えた。出発物質の消失がLCMSで示されるように完了したとき、2,2,2-トリメチルチオアセトアミド (1.3 g、11.1 mmol、1.2 eq.) を加え、該反応物を60℃で一晩加熱した。LCMSは反応が完了したことを示した。該反応物を水 (250 mL) へ注ぎ、内容物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。粗生成物を、20％酢酸エチル／ヘプタンで溶出しているシリカゲルクロマトグラフィー (300 g、3’’ダイマーカラム) により精製して、アリル (3-(2-(tert-ブチル)-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメートを油状物として得た (2.92 g、70％収率)。
【０２８０】
工程4  3-[2-tert-ブチル-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル]-2-フルオロ-アニリンの合成：
ジクロロメタン (130 mL) および水 (2 mL) 中のアリル (3-(2-(tert-ブチル)-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート (2.67 g、5.97 mmol、1.0 eq.) に、室温で水素化トリ-n-ブチルスズ (1.6 mL、5.97 mmol、1.0 eq.)、その後テトラキス(トリフェニルホシン)パラジウム(0) (347 mg、0.3 mmol、0.05 eq.) を加えた。1.5時間後、反応がLCMSで示されるように完了した。硫酸ナトリウムを該反応物に加えた。ろ過後、減圧下該ろ液を濃縮して、粗生成物を得て、これを25％酢酸エチル／ヘプタンで溶出しているカラムクロマトグラフィー (275 gシリカゲル；3’’ダイマーカラム) により精製して、3-[2-tert-ブチル-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル]-2-フルオロ-アニリン (1.04 g、48％収率) を黄色固体として得た。
【０２８１】
工程5  2-tert-ブチル-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]チアゾールの合成：
3-[2-tert-ブチル-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル]-2-フルオロ-アニリン (102 mg、0.281 mmol) のジクロロメタン (1 mL) 中の溶液に、ピリジン (254μl、3.2 mmol) を加え、続いてN-エチル-N-メチル-スルファモイル クロライド (326 mg、2.1 mmol) およびジメチルアミノピリジン (4 mg、33μmol) を加えた。該反応物を40℃で72時間撹拌させた。該反応物を酢酸エチルおよび0.1M HCl (aq) で徐々に抽出した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン中5〜30％の酢酸エチル) により精製して、不純な物質を得た。この物質を再度、フラッシュクロマトグラフィー (DCM中0.5〜6％のメタノール) により精製して、18 mgの2-tert-ブチル-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]チアゾールを白色固体として得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 484.2.
【０２８２】
工程6  5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]-2-イソプロピル-チアゾールおよび2-tert-ブチル-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]-5-(2-メトキシピリミジン-4-イル)チアゾールの合成：
バイアル中の2-tert-ブチル-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]チアゾール (51 mg、0.11 mmol) に、5 mLのメタノール中7Mアンモニアを加え、反応バイアルを密閉した。該反応物を80℃の油浴に入れ、48時間撹拌させた。すべての揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去した。得られた残渣をRP-HPLCにより精製して、31 mgの5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]-2-イソプロピル-チアゾールを白色固体として (MS(ESI)[M+H+]+ = 465.20)、および7 mgの2-tert-ブチル-4-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]-5-(2-メトキシピリミジン-4-イル)チアゾールを白色固体として (MS(ESI)[M+H+]+ = 480.20) 得た。
【０２８３】
次の化合物を、実施例3およびスキーム2に記載の手順に従い製造した。
【表３３】
2016520131.tif 000112
【０２８４】
実施例3：メチル N-[(1S)-2-[[4-[2-tert-ブチル-4-[2-フルオロ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニルアミノ)フェニル]チアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ]-1-メチル-エチル]カルバメートの合成
スキーム2b
【化７８】
2016520131.tif 000113
次の化合物を、スキーム2bに記載の手順に従い製造した。
【表３４】
2016520131.tif 000114
【０２８５】
実施例4：(3R)-N-[3-[5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-フェニル-チアゾール-4-イル]-2-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミドの合成
スキーム3a
【化７９】
2016520131.tif 000115
工程1  アリル (3-(2-フェニル)-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート：
ジメチルアセトアミド (40 mL) 中のアリル (3-(2-(2-クロロピリミジン-4-イル)アセチル)-2-フルオロフェニル)カルバメート (4.0 g、11.4 mmol、1.0 eq.) に、室温でNBS (2.04 g、11.4 mmol、1.0 eq.) を加えた。出発物質の消失がLCMSで示されるように完了したとき、チオベンズアミド (1.88 g、13.7 mmol、1.2 eq.) を加え、該反応物を60℃で2.5時間加熱した。該反応物を水 (350 mL) へ注ぎ、内容物を酢酸エチル／THFで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。粗生成物を25〜50％酢酸エチル／ヘプタンで溶出しているシリカゲルクロマトグラフィー (300 g、3’’ダイマーカラム) により精製して、アリル (3-(2-フェニル)-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメートを黄色がかっているオレンジ色の固体として得た (3.3 g、62％収率)。
【０２８６】
工程2  3-[2-フェニル-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル]-2-フルオロアニリン：
ジクロロメタン (100 mL) および水 (2.5 mL) 中のアリル (3-(2-フェニル)-5-(2-クロロピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)カルバメート (3.3 g、7.07 mmol、1.0 eq.) に、室温で水素化トリ-n-ブチルスズ (1.9 mL、7.07 mmol、1.0 eq.)、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (408 mg、0.35 mmol、0.05 eq.) を加えた。6.25時間後、反応をLCMSにより完了した。硫酸ナトリウムを該反応物に加えた。ろ過後、減圧下該ろ液を濃縮して、粗生成物を得て、これを20〜30％酢酸エチル／ヘプタン、その後DCMにより溶出しているカラムクロマトグラフィー (250 g シリカゲル；3’’ダイマーカラム) で精製して、5 (470 mg、17％収率) を黄色固体として得た。
【０２８７】
次の化合物を、スキーム3aに記載の手順に従い製造した。
【表３５】
2016520131.tif 000116
【０２８８】
実施例5：メチル N-[(1S)-2-[[4-[4-[2-フルオロ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニルアミノ)フェニル]-2-フェニル-チアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ]-1-メチル-エチル]カルバメートの合成
スキーム3b
【化８０】
2016520131.tif 000117
次の化合物を、スキーム3bに記載の手順に従い製造した。
【表３６】
2016520131.tif 000118
【０２８９】
実施例6：5-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(P-2090)の製造
スキーム4
【化８１】
2016520131.tif 000119
工程1  N-エチル-N-メチル-スルファモイル クロライド：
氷水で冷却したジクロロメタン (500 mL) 中の塩化スルフリル (20.63 ml、253.76 mmol) に、ジクロロメタン (150 mL) 中のN-メチルエタンアミン (21.76 ml、253.76 mmol) およびトリエチルアミン (35.39 ml、253.76 mmol) を3時間かけて加えた。添加完了後、反応を1時間継続させた。該反応物を冷却した1N HCl (50 mL) へ注いだ。有機層を分離し、食塩水および1N HClで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。該ろ液を濃縮して、N-エチル-N-メチル-スルファモイル クロライド 29.5 g (74％) を淡黄色の油状物として得た。
【０２９０】
工程2  メチル 3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾエート：
ピリジン (5 ml、61.82 mmol) 中のメチル 3-アミノ-2-フルオロ-ベンゾエート (1.5 g、8.87 mmol) に、DMAP (0.11 g、0.89 mmol) およびN-エチル-N-メチル-スルファモイル クロライド (2.8 g、17.74 mmol) を加えた。反応混合物を室温で4日間撹拌した。反応混合物を水 (+1Nクエン酸) で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、ろ過した。揮発性物質を真空下で除去した。粗製物をEtOAc／ヘキサン (0〜35％グラジェント) を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮した。これにより、1.53 gのメチル 3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾエートを得た。MS(ESI)[M+H]+=291.0.
【０２９１】
工程3  1-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼン：
50 mLのTHFに溶解させ-20℃まで冷却したメチル 3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾエート (2.03 g、0.01 mol) に、THF (15.03 mL) 中の1M LiAlH4を加えた。反応混合物を白濁させ、ゆっくり-10℃まで2時間温め、-20℃と-10℃の間で5時間維持した。反応混合物を25 gのNa2SO4-10H2Oでクエンチし、1時間撹拌させた。固形物をろ過により除去した。該ろ液を真空下で濃縮し、EtOAcおよび水で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、ろ過した。揮発性物質を真空下で除去した。生成物を、EtOAc／ヘキサン (0〜80％グラジェント) を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して、1-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼン (1.72 g) を得た。MS(ESI)[M+H]+= 262.8.
【０２９２】
工程4  1-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-3-ホルミル-ベンゼン：
1-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼン (1.72 g、6.56 mmol) に、テトラヒドロフラン (80 mL、1221.54 mmol) および2-ヨードキシ安息香酸 (45％、5.3 g、8.52 mmol) を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物をろ過により除去した。該ろ液を収集し、真空下で濃縮した。生成物を、EtOAc／ヘキサン (0〜60％グラジェント) を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して、1-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-3-ホルミル-ベンゼン (950 mg) を得た。MS(ESI)[M+H]+ = 260.8.
【０２９３】
工程5  5-ヨード-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン：
30 mLのDCMに分散させた4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1 g、7.51 mmol) に、N-ヨードスクシンイミド (1.86 g、8.26 mmol) を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルおよび50％飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、ろ過し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をアセトニトリルに分散させ、45分間超音波処理した。固形物をろ過により収集して、5-ヨード-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1.69 g) を得た。
【０２９４】
工程6  5-ヨード-4-メチル-7-(p-トリルスルホニル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン：
250 mLのTHFおよび10 mLのDMFに分散させた5-ヨード-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (14.17 g、54.7 mmol) に、NaH (60％、3.56 g、82.05 mmol) を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、続いて4-メチルベンゼンスルホニル クロライド (15.64 g、82.05 mmol) を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLCは出発物質が残っていないことを新しいより高いRfスポットと一緒に示した。反応混合物を6N HClでpH〜3にクエンチし、続いて水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、ろ過した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をアセトニトリルに懸濁させ、45分間超音波処理した。固形物をろ過により収集し、アセトニトリルで洗浄した。これにより、5-ヨード-4-メチル-7-(p-トリルスルホニル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン (12.99 g) を得た。MS(ESI)[M+H]+= 413.8.
【０２９５】
工程7  5-[[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]-ヒドロキシ-メチル]-4-メチル-7-(p-トリルスルホニル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン：
THF (5 mL) 中の5-ヨード-4-メチル-7-(p-トリルスルホニル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.63 g、1.51 mmol) に、窒素雰囲気下-40℃で、2M i-PrMgClのTHF (0.75 ml) 中の溶液を加えた。該反応物を5℃で1時間撹拌させた。該反応物を-40℃まで冷却し、その後1-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-3-ホルミル-ベンゼン (0.15 g、0.58 mmol) を加えた。該反応物を室温まで1時間かけて昇温した。該反応物を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。該ろ液を濃縮し、ヘキサン中20％〜100％の酢酸エチルのグラジェントで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-[[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]-ヒドロキシ-メチル]-4-メチル-7-(p-トリルスルホニル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.28 g) を得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 548.2.
【０２９６】
工程8  5-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-4-メチル-7-(p-トリルスルホニル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン：
ジクロロメタン (40 mL) 中の5-[[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-フェニル]-ヒドロキシ-メチル]-4-メチル-7-(p-トリルスルホニル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.28 g、0.51 mmol) に、デス・マーチンペルヨージナン (0.26 g、0.61 mmol) を加えた。該反応物を10分間室温で撹拌させた。該反応物を濃縮し、ヘキサン中20％〜100％の酢酸エチルで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物5-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-4-メチル-7-(p-トリルスルホニル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.23 g) を得た。
【０２９７】
工程9  5-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン：
メタノール (50 ml) 中の5-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-4-メチル-7-(p-トリルスルホニル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.23 g、0.42 mmol) に、水酸化カリウム (0.2 g、3.56 mmol) を加えた。該反応物を60分間室温で撹拌させた。該反応物を濃縮し、塩化メチレン中の2％〜15％メタノールで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、5-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2-フルオロ-ベンゾイル]-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (P-2090) (71.8 mg) を得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 392.1.
【０２９８】
次の化合物を、スキーム4に記載の合成手順に従い製造した。
【表３７】
2016520131.tif 000120
【０２９９】
実施例7：4-(シクロプロピルメチルアミノ)-5-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(P-2048)の製造
スキーム4b
【化８２】
2016520131.tif 000121
工程1  メチル N-[3-[[4-(シクロプロピルメチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-ヒドロキシ-メチル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]カルバメート：
[N-(シクロプロピルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (0.62 g、3.29 mmol)、メチル N-(2,4-ジフルオロ-3-ホルミル-フェニル)カルバメート (0.92 g,4.28 mmol)、および水酸化カリウム (0.55 g、9.88 mmol) のメタノール (9 mL) 中の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を1N HCl (aq) でpH3まで中和し、酢酸エチル (2回) で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン中のメタノールで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、メチル N-[3-[[4-(シクロプロピルメチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-ヒドロキシ-メチル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]カルバメート (0.448 g) を得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 403.9.
【０３００】
工程2  メチル N-[3-[4-(シクロプロピルメチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]カルバメート：
ジメチルスルホキシド (4 ml) 中のメチル N-[3-[[4-(シクロプロピルメチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-ヒドロキシ-メチル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]カルバメート (446 mg、1.11 mmol) に、2-ヨードキシ安息香酸 (0.894 g) を加えた。得られた溶液を一晩撹拌した。該反応物を水へ注ぎ、酢酸エチル (2回) で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、メタノールおよびジクロロメタンで溶出しているシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、443 mgのメチル N-[3-[4-(シクロプロピルメチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]カルバメートを得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 402.3.
【０３０１】
工程3  (3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-[4-(シクロプロピルメチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メタノン：
テトラヒドロフラン (4.5 ml) 中のメチル N-[3-[4-(シクロプロピルメチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]カルバメート (443 mg、1.1 mmol) に、水 (5.5 ml) 中の5M水酸化ナトリウムを加えた。該混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、それを6N HCl (aq) で中和した。得られた混合物を酢酸エチル (2回) で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、メタノールおよびジクロロメタンで溶出しているシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、0.185 gの(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-[4-(シクロプロピルメチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メタノンを得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 344.3.
【０３０２】
工程4  4-(シクロプロピルメチルアミノ)-5-[3-(ジメチルスルファモイルアミノ)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(P-2048)：
ピリジン (5 ml) に溶解させた(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-[4-(シクロプロピルメチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]メタノン (500 mg、1.46 mmol) に、N,N-ジメチルスルファモイル クロライド (230 mg、1.60 mmol) を加えた。該反応物を室温で3日間撹拌した。溶媒をその後真空下で除去し、得られた物質を、ジクロロメタン中のメタノールのグラジェント (0〜2％メタノール) で溶出しているシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。MS ESI [M+H+]+ = 450.9.
【０３０３】
次の化合物を、スキーム4bに記載の合成手順に従い製造した。
【表３８】
2016520131.tif 000122
【０３０４】
【表３９】
2016520131.tif 000123
【０３０５】
【表４０】
2016520131.tif 000124
【０３０６】
【表４１】
2016520131.tif 000125
【０３０７】
実施例8：N-(3-(2-(tert-ブチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド(P-2121)の製造
スキーム5
【化８３】
2016520131.tif 000126
工程1  1-(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)エタノン：
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライド (1.6 g、2.28 mmol、0.05当量) を、1-ブロモ-2-フルオロ-3-ニトロベンゼン (10.0 g、45.6 mmol、1当量) およびトリ-n-ブチル(1-エトキシビニル)スタンナン (15.4 mL、45.6 mmol、1当量) のジオキサン (100 mL) 中の溶液に加えた。得られた混濁溶液を、4時間90℃で加熱し、その時間中に暗褐色溶液が形成した。TLC (30％MTBE／ヘプタン) で完全な変換を確認後、該反応物を室温まで冷却した。KF (100 mL) および酢酸エチル (100 mL) の飽和溶液を加え、二相混合物を1時間撹拌し、セライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートして、粗製エノールエタノール生成物を褐色の油状物として得た。粗生成物をTHF (50 mL) に溶解させ、2N HCl (50 mL) を加えた。該反応物を室温で1.5時間撹拌した。該反応物をその後NaClで飽和し、MTBE (2 x 150 mL) で抽出した。有機層を食塩水 (1 x 300 mL) で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートして、粗製物を得て、これを0〜40％酢酸エチル／ヘプタンのグラジェントで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを減圧下エバポレートして、化合物1-(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)エタノン (7.1 g、86％収率) を黄色の油状物として得た。
【０３０８】
工程2  2-(tert-ブチル)-4-(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)チアゾール：
臭化銅(II) (33.9 g、152 mmol、1.9当量) を、酢酸エチル (75 mL) に機械的撹拌しながら懸濁／溶解させた。その後1-(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)エタノン (14.4 g、80.0 mmol、1当量) を、CHCl3 (75 mL) 中の溶液として加え、該反応物を24時間加熱還流した。該反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで洗浄しているシリカゲルのショートプラグでろ過した。該ろ液をエバポレートして、粗製物2-ブロモ-1-(2-フルオロ-3-ニトロフェニル) エタノンを得て、これをジメチルアセトアミド (150 mL) および2,2-ジメチルプロパンチオアミド (10.3 g、88.0 mmol、1当量) に溶解させた。該反応物を室温で1.5時間撹拌した。該反応物を60℃まで2時間加熱し、室温まで冷却し、水 (300 mL) で希釈した。該混合物をヘプタン (2 x 200 mL) 中の15％MTBEで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。粗製物を、ヘプタン中0〜15％の酢酸エチルで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートして、2-(tert-ブチル)-4-(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)チアゾール (15.6 g、2工程で70％収率) をオフホワイトの固体として得た。
【０３０９】
工程3  5-ブロモ-2-(tert-ブチル)-4-(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)チアゾール：
臭素 (5.8 mL、113 mmol、1.8当量) を、2-(tert-ブチル)-4-(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)チアゾール (17.6 g、63 mmol、1当量) のクロロホルム (250 mL) 中の溶液に加えた。該反応物を18時間加熱還流した。トリフルオロ酢酸 (1 mL) を加え、該反応物を更に24時間加熱還流した。該反応物をその後室温まで冷却し、DCM (250 mL) で希釈し、飽和Na2S2O3水溶液 (1 x 500 mL) および飽和NaHCO3水溶液 (1 x 250 mL) で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。得られた物質を、ヘプタン中0〜20％のMTBEで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、更に5-ブロモ-2-(tert-ブチル)-4-(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)チアゾール (1.2 g、合計18.6 g、82％収率) を得た。
【０３１０】
工程4  3-(5-ブロモ-2-(tert-ブチル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン：
5-ブロモ-2-(tert-ブチル)-4-(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)チアゾール (18.6 g、51.8 mmol、1当量) の酢酸エチル／THF (150 mL/150 mL) 中の溶液に、SnCl2二水和物 (40.9 g、181 mmol、3.5当量) を加え、該反応物を60℃まで2.5時間加熱した。該反応物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液 (500 mL) をゆっくり添加することによりクエンチした。二相混合物セライトでろ過し (とてもゆっくり)、酢酸エチルで洗浄した。該ろ液を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を食塩水 (1 x 250 mL) で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートして、黄色の油状物を得た。ヘプタン (90 mL) およびMTBE (10 mL) を加え、該油状物を溶解させた。結晶化させて、3-(5-ブロモ-2-(tert-ブチル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン (13.1 g) を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより母液から更に (2.0 g) 単離した (合計15.1 g、88％収率)。
【０３１１】
工程5  N-(3-(5-ブロモ-2-(tert-ブチル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド：
3-(5-ブロモ-2-(tert-ブチル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロアニリン (13.5 g、41 mmol、1当量)、ピリジン (10 mL、123 mmol、3当量)、およびピロリジン-1-スルホニル クロライド (21 g、123 mmol、3当量) のアセトニトリル (230 mL) 中の溶液を60℃で18時間加熱した。該反応物を室温まで冷却し、溶媒をエバポレートした。残渣を酢酸エチル (300 mL) と1N HCl (300 mL) の間で分配した。層を分離し、有機層を食塩水 (1 x 300 mL) で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、エバポレートして、褐色の油状物を得た。ヘプタン (90 mL) およびMTBE (10 mL)から結晶化させて、N-(3-(5-ブロモ-2-(tert-ブチル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド (8.45 g、46％収率) をオフホワイトの固体として得た。
【０３１２】
工程6  N-(3-(2-(tert-ブチル)-5-(2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド：
1-(ベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン (1.1 g、1.381 mmol、〜50％純度)、N-(3-(5-ブロモ-2-(tert-ブチル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド (0.426 g、0.921 mmol)、炭酸カリウム (0.382 g、2.76 mmol) および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.075 g、0.092 mmol) のジオキサン (12.27 mL) および水 (6.14 mL) 中の混合物を、90℃で数時間加熱した。冷却し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、減圧下濃縮して、粗生成物を得て、これを0〜100％酢酸エチル／ヘプタンで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(3-(2-(tert-ブチル)-5-(2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド (0.60 g、0.918 mmol、100％収率) を黄色固体として得た。
【０３１３】
工程7  N-(3-(2-(tert-ブチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド(P-2121)：
N-(3-(2-(tert-ブチル)-5-(2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド (0.60 g、0.918 mmol) のTHF (9.18 mL) 中の溶液に、TBAF三水和物 (1.448 g、4.59 mmol) を加え、40℃で4時間撹拌した。更なるTBAF三水和物 (1.448 g、4.59 mmol) を加え、該混合物を一晩撹拌した。該混合物を水／食塩水および酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を減圧下濃縮して、粗生成物を得て、これを0〜10％メタノール／DCMで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、MTBE／ヘプタンで粉砕し、ろ過し、ヘプタンで洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、N-(3-(2-(tert-ブチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド (0.18 g、0.350 mmol、38％収率) をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 514.2.
【０３１４】
次の化合物を、スキーム5に記載の合成手順に従い製造した。
【表４２】
2016520131.tif 000127
【０３１５】
実施例9：N-(3-(2-(tert-ブチル)-5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド(P-2122)の製造
スキーム6
【化８４】
2016520131.tif 000128
工程1  N-(3-(2-(tert-ブチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド：
乾燥THF (32.4 mL) 中のN-(3-(5-ブロモ-2-(tert-ブチル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド (1.50 g、3.24 mmol) に、水素化ナトリウム60％ (0.162 g、4.22 mmol) を加え、該混合物を-78℃で30分間撹拌した。その後ヘキサン中の2.5Mn-ブチルリチウム (1.946 mL、4.87 mmol) を滴下し、該混合物を-78℃で30分間撹拌した。その後、i-プロピルピナコール ボレート (3.31 mL、16.22 mmol) を加え、室温まで一晩昇温した。該反応物を1％HCl水溶液／食塩水へ注ぎ、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、減圧下濃縮して、N-(3-(2-(tert-ブチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド (1.65 g、2.267 mmol、69.9％収率) を油状物として〜30％の対応する5-プロチオチアゾールと一緒に得て、これを直接次の工程で用いた。
【０３１６】
工程2  N-(3-(2-(tert-ブチル)-5-(7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド：
ジオキサン (6.45 mL) および水 (3.22 mL) 中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.142 g、0.483 mmol)、N-(3-(2-(tert-ブチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド (0.551 g、0.725 mmol)、炭酸カリウム (0.200 g、1.450 mmol) および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.039 g、0.048 mmol) を、100℃で数時間加熱した。冷却し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、減圧下濃縮して、生成物を得て、これを0〜100％酢酸エチル／ヘプタンで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(3-(2-(tert-ブチル)-5-(7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド (0.20 g、0.312 mmol、65％収率) を透明な半固体として得た。
【０３１７】
工程3  N-(3-(2-(tert-ブチル)-5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド(P-2122)：
N-(3-(2-(tert-ブチル)-5-(7-(フェニルスルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド (0.20 g、0.312 mmol) のTHF (3.12 mL) 中の溶液に、TBAF三水和物 (1.083 g、3.43 mmol) を加え、40℃一晩撹拌した。該混合物を水／食塩水および酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を減圧下濃縮して、粗生成物を得て、これを0〜10％メタノール／DCMで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、MTBE／ヘプタンで粉砕し、ろ過し、ヘプタンで洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、N-(3-(2-(tert-ブチル)-5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド (0.080 g、0.160 mmol、51％収率) をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 501.0.
【０３１８】
次の化合物を、スキーム6に記載の合成手順に従い製造した。
【表４３】
2016520131.tif 000129
【０３１９】
実施例10：N-(5-クロロ-3-(5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド(P-2180)
スキーム7
【化８５】
2016520131.tif 000130
工程1  (5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)(5-クロロ-2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノン：
5-クロロ-2-フルオロ-3-ニトロ安息香酸 (20 g、91 mmol) に、塩化チオニル (66.5 mL、911 mmol) を加えた。該反応物を80℃で一晩加熱し、室温まで放冷した。揮発性物質を減圧下除去し、その後トルエンから数回共沸させて、2-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾイル クロライドを油状物として得て、これを直接用いた。ニトロメタン (152 mL) 中の5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (12 g、60.9 mmol) および塩化アルミニウム (48.7 g、365 mmol) を室温で1時間撹拌させた。その後ニトロメタン (152 mL) 中の2-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾイル クロライド (21.74 g、91 mmol) を加え、該混合物を50℃で3日間加熱した。0℃まで冷却後、該反応物をメタノール (〜200 mL) でクエンチし、沈殿物を得た。該混合物を水 (〜200 mL) で希釈し、その後ろ過した。粗生成物をMTBEで粉砕し、ろ過し、更なるMTBEで洗浄して、(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)(5-クロロ-2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノンを褐色固体として得た。
【０３２０】
工程2  (3-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル)(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノン：
酢酸エチル (761 mL) およびTHF (761 mL) 中の(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)(5-クロロ-2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノン (24.27 g、60.9 mmol) を、数回に分けて塩化スズ(II)二水和物 (48.1 g、213 mmol) で60℃まで加熱する間処理し、この温度で一晩保った。室温まで冷却後、反応混合物を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、セライトでろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、有機層を減圧下濃縮して、(3-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル)(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノン (8 g、21.70 mmol、35.6％収率) を黄褐色固体として得た。
【０３２１】
工程3  (3-(3-アミノ-5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン：
THF (87 mL) 中の(3-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル)(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノン (8 g、21.70 mmol) に、DMAP (0.265 g、2.170 mmol)、DIPEA (7.56 mL、43.4 mmol) および2,6-ジクロロベンゾイル クロライド (3.42 mL、23.87 mmol) を加え、該反応物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、減圧下濃縮し、粗生成物をDCMに溶解させ、0〜40％酢酸エチル／ヘプタンで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタンで粉砕し、ろ過して、(3-(3-アミノ-5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン (5.1 g、9.42 mmol、43.4％収率) を黄色固体として得た。
【０３２２】
工程4  (3-(3-アミノ-5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン：
(3-(3-アミノ-5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン (4 g、7.39 mmol)、(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)ボロン酸 (2.422 g、14.77 mmol)、粉末炭酸カリウム (3.06 g、22.16 mmol) およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライド (0.259 g、0.369 mmol) のジオキサン (39.4 mL) および水 (19.70 mL) 中の混合物を、90℃で1時間加熱した。冷却し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、減圧下濃縮して、粗生成物を得て、これを0〜100％酢酸エチル／ヘプタンで溶出しているシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3-(3-アミノ-5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン (4.3 g、7.40 mmol、100％収率) を黄色固体として得た。
【０３２３】
工程5  N-(5-クロロ-3-(5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド (P-2180)：
アセトニトリル (2.460 mL) 中の(3-(3-アミノ-5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン (0.250 g、0.430 mmol) に、DMAP (5.26 mg、0.043 mmol)、ピリジン (0.174 mL、2.152 mmol) およびピロリジン-1-スルホニル クロライド (0.292 g、1.722 mmol) を加え、該反応物を70℃で2日間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、その後水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を減圧下濃縮して、粗生成物を得て、これをMeOH (2.87 mL) およびジメチルアセトアミド (1.433 mL) の混合物に溶解させ、MeOH中の7Mアンモニア (0.307 mL、2.150 mmol) で処理し、50℃で一晩加熱した。揮発性物質を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルと水／食塩水の間で分配した。有機層を減圧下濃縮して、粗生成物を得て、これをTHF (4 mL) に溶解させ、0〜100％アセトニトリル／水で溶出している逆相 (55 g) カラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM／ヘプタンで粉砕し、ろ過して、N-(5-クロロ-3-(5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-スルホンアミド (0.050 g、0.092 mmol、21.5％収率) をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI)[M+H+]+ = 540.9.
【０３２４】
次の化合物を、スキーム7に記載の合成手順に従い製造した。
【表４４】
2016520131.tif 000131
【０３２５】
次の化合物を、スキーム7に記載の合成手順に従い8-ブロモ-7-アザインドールに代えて適切な7-アザインドールを用いて製造した。
【表４５】
2016520131.tif 000132
【０３２６】
実施例11：メチル N-[(1S)-2-[[4-[4-[5-クロロ-2-フルオロ-3-(1-ピペリジルスルホニルアミノ)フェニル]-1-イソプロピル-ピラゾール-3-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ]-1-メチル-エチル]カルバメートの合成
スキーム8
【化８６】
2016520131.tif 000133
工程1  出発物質をPCT国際公開第2011/025927号に従い製造し、これは参照によりそのままあらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【０３２７】
次の化合物を、スキーム8に記載の合成手順に従い製造した。
【表４６】
2016520131.tif 000134
【０３２８】
実施例12：N-[3-[4-(シクロプロピルメチルアミノ)-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド(P-2060)の合成
スキーム9
【化８７】
2016520131.tif 000135
工程1  N-[3-[4-(シクロプロピルメチルアミノ)-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド：
イソプロピルアルコール (2 ml) 中のN-[2,4-ジフルオロ-3-(5-フルオロ-4-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミド (95 mg、0.17 mmol) に、シクロプロピルメタンアミン (49.11 mg、0.69 mmol) を加えた。得られた溶液を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAc／ヘキサン (0〜65％グラジェント) で溶出しているシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを貯め、生成物をさらに分取HPLCにより精製した。純粋なフラクションを合わせて、6.5 mgのN-[3-[4-(シクロプロピルメチルアミノ)-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]ピロリジン-1-スルホンアミドを得た。MS(ESI)[M+H]+= 494.4.
【０３２９】
式(I)もしくは(I’)で示される化合物、式(I)のいずれかの下位概念式、例えば式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3) 、(Ih-4),(Ij)、(Ij-1)または(Ij-2)、で示される化合物、または本明細書に記載のいずれかの化合物を、実施例1〜12に記載の手順に従い製造できる。例えば、表1および2に記載の化合物、例えば化合物P-2001〜P-2183、を実施例1〜12に記載の手順に従い製造した。1H NMRおよび質量分析データは、化合物の構造に一致した。
【０３３０】
実施例13：化合物の特性
任意のRafキナーゼにおける化合物の阻害活性が疾患を処置する上でそれらの活性にとって重要である一方、本明細書に記載の化合物は、医薬品としても利点を提供する有益な特性を示す。
【０３３１】
活性に基づく生化学および細胞のアッセイは、例えば、PCT国際公開第2007/002433号（該開示は該アッセイに関連するため参照により本明細書に組み込まれる）に記載の技術分野で知られている。例えば、生化学活性IC50の値は、BRAF V600Eキナーゼ活性またはp-Erkキナーゼ活性の阻害に対して測定され、ここでペプチド基質のリン酸化の阻害は、化合物濃度の関数として測定される。試験する化合物を、ジメチルスルホキシドで0.1 mMの濃度まで希釈する。これらを、30μLのジメチルスルホキシドに15μLを加え7回96ウェルプレート中で段階希釈し、合計8希釈ポイントとし、各希釈ポイント1μLをアッセイプレートのウェルに加える。384ウェルプレートの各ウェルが、0.1ナノグラムのRaf酵素（すなわちBRAF、c-Raf-1またはBRAF V600Eのいずれか、、アップステート・バイオテクノロジー社製または当業者にとって公知な方法で調製される）、50 mM HEPES、pH 7.0、50 mM NaCl、2 mM MgCl2、1 mM MnCl2、0.01％ツイーン20、1 mM DTT、および基質として100 nM ビオチン-MEK1を有する10μL容量中1μLの化合物を含むようにプレートを調製する。反応を、10μLの200μM ATP（すなわち最終的に100μM ATP）を加え開始する。キナーゼ反応物を45分間室温でインキュベート後、5μL/ウェルのストップ溶液を、（25 mM Hepes pH 7.5、100 mM EDTA、ドナービーズ（ストレプトアビジン被覆ビーズ、パーキン・エルマー社）を含む0.01％BSA、アクセプタービーズ（タンパク質A被覆、パーキン・エルマー社）、および抗ホスホ（anti-phosphor）MEK1/2抗体（セルシグナル社）、各々最終濃度10μg/mL）加える。プレートを3時間室温でインキュベートし、エンビジョン（Envision）リーダー（パーキン・エルマー社）で読み取る。Mek1のリン酸化は、抗ホスホ-MEK1/2抗体の結合およびドナーとアクセプタービーズの会合を生じ、シグナルがキナーゼ活性に相関する。化合物濃度に対するシグナルを、IC50の測定に用いる。
【０３３２】
化合物を、様々な細胞ベースアッセイで評価する。例えば、BRAF V600E変異（A375黒色腫、SKMEL3黒色腫、およびCOLO205結腸腺癌）を有するヒト細胞株、および野生型BRAF（SW620結腸腺癌）またはRAS変異（SKMEL2黒色腫およびIPC298黒色腫）を有する腫瘍形成細胞株である。同様のアッセイは、RAS変異（M202、M207、M243、M244、M296、S117、HCT116、HCT15、DLD1、MiaPaCa、A549、NCI-H23、NCI-H460、HOP62、MDA-MB231、Hs-578T、HL60、MOLT-4、およびCCRF-CEMが挙げられるが、これらに限定されない）を有する更なる腫瘍形成細胞株を評価するのに用いられ得る。
【０３３３】
1日目に、細胞数を数え、その後円錐管中5で分間1000 rpmで遠心分離する。上清を除去し、細胞を次のとおり再懸濁する：
SW620（ATCCカタログ番号 CCL-27）：ライボビッツL-15培地、2 mM L-グルタミン、10％ウシ胎児血清に再懸濁し、6 x 104細胞/mLにする。
A375（ATCCカタログ番号 CRL-1619）：ダルベッコ変法イーグル培地、4 mM L-グルタミン、4.5 g/L D-グルコース、10％ウシ胎児血清に再懸濁し、6 x 104細胞/mLにする。
COLO205（ATCCカタログ番号 CCL-222）：RPMI 1640、2 mM L-グルタミン、1.5 g/L重炭酸ナトリウム、4.5 g/L D-グルコース、10 mM HEPES、1.0 mMピルビン酸ナトリウム、10％ウシ胎児血清に再懸濁し、6 x 104細胞/mLにする。
SKMEL2（ATCCカタログ番号 HTB-68）：イーグル最小必須培地、2 mM L-グルタミン、1.5 g/L重炭酸ナトリウム、0.1 mM非必須アミノ酸、1.0 mMピルビン酸ナトリウム、10％ウシ胎児血清に再懸濁し、6 x 104細胞/mLにする。
SKMEL3（ATCCカタログ番号 HTB-69）：マッコイ5A培地、1.5 mM L-グルタミン、15％ウシ胎児血清に再懸濁し、6 x 104細胞/mLにする。
IPC298（DSMZカタログ番号 ACC 251）：RPMI 1640、2 mM L-グルタミン、10％ウシ胎児血清に再懸濁し、6 x 104細胞/mLにする。
【０３３４】
細胞を96-ウェルディッシュ（Corning 3610）の各ウェル中に50μLプレート化し、37℃、5％CO2で一晩インキュベートし、細胞を次のとおりの細胞の最終濃度にプレート化する：
SW620：ウェル当たり5,000細胞。
A375：ウェル当たり2,000細胞。
COLO205：ウェル当たり2,000細胞。
SKMEL2：ウェル当たり2,000細胞。
SKMEL3：ウェル当たり3,000細胞。
IPC298：ウェル当たり2,000細胞。
【０３３５】
2日目に、最高濃度5 mMの化合物を、コントロールとしてDMSOにより1：3で（例えば10μLを30μLジメチルスルホキシドで）段階希釈し、合計8点滴定とした。各希釈ポイントの1μLの分割量およびコントロールを249μL培養液に加え、50μLを細胞を含むウェルに加え、最高濃度ポイントで10μMの化合物とする。細胞を3日間37℃、5％CO2でインキュベートする。
【０３３６】
5日目に、ATPlite 1工程蛍光アッセイシステム（パーキン・エルマー社 番号6016739）を、細胞培養と一緒に室温にする。ATPliteを各ウェルに25μL加え、2分間振とうし、細胞を室温で10分間インキュベートして、その後蛍光をサファイア（Safire）リーダーで読み取る。測定した蛍光は細胞数に相関し、その結果化合物濃度の関数として読み取ったものを、IC50値を決定するのに用いる。
【０３３７】
B9は、皮膚発癌現象のDMBA/TPA-誘導マウスモデルから単離される活性化されたHRASを発現する扁平上皮細胞癌腫細胞株である（Stoler, et al. The Journal of Cell Biology, 1993, 122(5), 1103-17）。IPC-298は、活性化されたNRASを発現するヒト黒色腫細胞株である（Aubert, et al. International Journal of Cancer, 1993, 54(5), 784-92）。化合物がリン酸化されているERKおよびMEKを誘導するかどうか測定するために、細胞を、96-ウェルディッシュにプレート化し、1時間37℃で化合物の8点滴定で処置する。その後培養液を除去し、細胞をプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む溶解緩衝液でインキュベートする。得られる溶解物中のリン酸化されているERKおよびMEKを、アルファスクリーン（商標）技術を用いて検出する。リン酸化されているERKを検出するために、細胞溶解物を、ストレプトアビジン-被覆ドナービーズ、抗-マウスIgGアクセプタービーズ、ビオチニル化抗-ERK1/2ウサギ抗体、およびそのThr202およびTyr204がリン酸化されているときのみをERK1/2を認識するマウス抗体でインキュベートする。ビオチニル化ERK1/2抗体は、ストレプトアビジン-被覆ドナービーズおよびERK1/2（そのリン酸化状態にかかわらない）の両方に結合し、ホスホ-ERK1/2抗体は、アクセプタービーズ、およびThr202/Tyr204がリン酸化されているERK1/2の両方に結合する。680 nmのレーザー光でのビーズの励起は、一重項酸素を産生し、これはビーズがごく近接していなければすぐにクエンチする。ERKがリン酸化されているとき、両方の抗体は同一タンパク質を結合し得て、ドナーおよびアクセプタービーズを近接にし、580 nmで測定できるシグナルを生じる。MEKリン酸化は同様の手法を用いて検出され、MEK1/2ならびにSer217およびSer221がリン酸化されているMEK1/2の総計に対して検出される抗体を用いるのみである。
【０３３８】
表1および2に記載の化合物のアッセイデータは、PCT国際公開第2012/109075号に開示されており、これは参照によりそのままあらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【０３３９】
以下の表は、典型的な本明細書に記載の化合物に対するBRAF V600E生化学阻害活性、B9およびIPC-298_P-ERK細胞活性化活性、A375_P-ERK細胞増殖阻害活性を示すデータを提供する。以下の表において、BRAF変異体アッセイでの阻害活性を次のとおり提供する：+++ = 0.0001μM＜IC50＜1μM；++ = 1μM＜IC50＜10μM；+ = 10μM＜IC50。
【表４７】
2016520131.tif 000136
【０３４０】
【表４８】
2016520131.tif 000137
【０３４１】
【表４９】
2016520131.tif 000138
【０３４２】
【表５０】
2016520131.tif 000139
【０３４３】
（生化学アッセイおよびキノーム選択的プロファイリング）
本明細書に記載する化合物Aは、式(I)で示される化合物である。例えば、化合物Aは、表1および2に記載の化合物である。
【０３４４】
インビトロにおけるRAFキナーゼ活性は、前記のビオチニル化基質ペプチドのリン酸化を測定することにより決定される（Tsai, J. et al. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 3041-3046 (2008)）。式(I)で示される化合物、例えば化合物A、をまた繰り返し回数2回で1μMの濃度で287個のキナーゼのパネルに対して試験した。50％以上阻害されたキナーゼは、IC50測定を続いて行った。287個のキナーゼは、キノーム系統樹のすべての主要な枝を代表する。287キナーゼの阻害スクリーニングを、契約して補完パネルとしてインビトロジェン（ライフ・テクノロジーズ社、ウィスコンシン州、米国）セレクトスクリーン（SelectScreen）（商標）プロファイリングサービス、ディスカバーエックス社（DiscoverX）（カリフォルニア州、米国）キノームスキャン（KINOMEScan）（商標）サービス、およびリアクション・バイオロジー・コーポレーション社（ペンシルベニア州、米国）キナーゼスポット（Kinase HotSpot）（サービスマーク）サービスにて行った。
【０３４５】
（細胞培養、pERKアッセイ、増殖阻害アッセイ、および光毒性アッセイ）
B9細胞株をAllan Balmain（カリフォルニア大学、サンフランシスコ、カリフォルニア州、米国）から得た。IPC-298細胞株をDSMZ（ブラウンシュヴァイク、独国）から購入した。SK-MEL-239およびKS-MEL-239細胞株はNeal Rosen（メモリアル・スローン・ケタリング癌センター、ニューヨーク、ニューヨーク州、米国）より快く提供された。すべての他の細胞株をATCC社より購入した。
【０３４６】
ホスホ-ERKアルファスクリーン（登録商標）アッセイ。ERK1/2のリン酸化への化合物処置の効果を測定するために、細胞を96-ウェルディッシュにプレート化し、溶解前に1時間37℃で8点滴定の化合物で処理した。pERKを検出するために、細胞溶解物を、ストレプトアビジン-被覆アルファスクリーン（登録商標）ドナービーズ、抗-マウスIgGアルファスクリーン（登録商標）アクセプタービーズ、ビオチニル化抗-ERK1/2ウサギ抗体、およびそのThr202およびTyr204がリン酸化されているときのみERK1/2を認識するマウス抗体でインキュベートした。ビオチニル化ERK1/2抗体は、ストレプトアビジン-被覆アルファスクリーン（登録商標）ドナービーズおよびERK1/2（そのリン酸化状態にかかわらない）の両方に結合し、ホスホ-ERK1/2抗体は、アクセプタービーズおよびThr202/Tyr204がリン酸化されているERK1/2に結合する。Thr202/Tyr204がリン酸化されているERK1/2の増大により、ドナーおよびアクセプターアルファスクリーン（登録商標）ビースを近接にし、エンビジョン（EnVision）リーダー（パーキン・エルマー社）で定量化できるシグナルを発生させる。
【０３４７】
ホスホ-ERK免疫ブロット分析。ウエスタンブロットを、標準的な手法により行い、オデッセイ（Odyssey）赤外線スキャナー（Li-CORバイオサイエンス社）で分析した。次の抗体を用いた：pERK1/2（T202/Y204）およびERK1/2（セルシグナル社）。
【０３４８】
増殖阻害アッセイ。細胞を、ウェル当たり3000細胞の密度で96-ウェルプレートにプレート化し、一晩接着させた。化合物をDMSOに溶解し、3倍希釈して8点滴定とし、細胞に加えた。72時間インキュベーション後、細胞の生存をセルタイター-グロ（CellTiter-Glo）（登録商標）（プロメガ社）を用いて試験した。得られたデータは、少なくとも3回の独立した試験の平均を表す。
【０３４９】
足場非依存性増殖アッセイ。2.5 x 104のB9細胞を、10％FBS含有のRPMI1640培養液を含む、下層には1％の、上層には0.4％の低融点アガロース（シグマ社製A4018、ダラス、テキサス州）を有する6-ウェルプレートの各ウェルにプレート化する。RAF阻害剤試験について、寒天培地で増殖させたB9細胞を、指示濃度のベムラフェニブ、化合物P-1000もしくは化合物Aまたはジメチルスルホキシド（DMSO）で3週間処理した。EGFRリガンド試験について、寒天培地で増殖させたB9細胞を、指示濃度のAREG（R&Dシステムズ社製989-AR、ミネアポリス、ミネソタ州）、TGFα（R&Dシステムズ社製239-A、ミネアポリス、ミネソタ州）またはHB-EGF（R&Dシステムズ社製259-HE、ミネアポリス、ミネソタ州）で3週間処理した。ベムラフェニブおよびエルロチニブ組み合わせ試験について、寒天培地で増殖させたB9細胞を、指示濃度のベムラフェニブ、エルロチニブもしくは2個の化合物の組み合わせまたはDMSOで3週間処理した。≧100μmの足場非依存性コロニーにアクシオビジョン（AxioVision）Rel 4.8ソフトウェア（カール・ツァイス社、ウェイクフォレスト、ノーズカロライナ州）を用いてスコアを付けた。
【０３５０】
寒天培地で増殖させたB9細胞を、指示濃度のAREG、TGFαまたはHBEGFで3週間処理した。≧100μmの足場非依存性コロニーにスコアを付けた。寒天培地で増殖させたB9細胞を、指示濃度のベムラフェニブまたはベムラフェニブおよびエルロチニブの組み合わせで3週間処理した。≧100μmの足場非依存性コロニーにスコアを付けた。
【０３５１】
光毒性アッセイ。NIH3T3光毒性アッセイを、経済協力開発機構の試験ガイドラインNo. 432（OECDの化学物質の試験に関するガイドラインNo. 432：in vitro 3T3 NRU 光毒性試験、2004）に基づき少し改変を加え開発した。10％子ウシ血清含有DMEM中にウェル当たり104のNIH3T3細胞を有する2個のコラーゲン-被覆96-ウェルプレートを、8個の異なる濃度の試験化学物質で1時間プレ-インキュベートした。その後、2個のプレートのうち1個（+UV）を、蓋を通過して非細胞毒性のUVA照射量（1.7 mW/cm2 = 5 J/cm2）に50分間曝露し、一方他のプレートを暗所に置いておいた。この試験の細胞毒性は、試験化学物質および照射による処理後の24時間測定したときの生体染色色素のニュートラルレッド（NR）濃度依存的な取り込みの減少として表される。光毒性を予測するために、照射の有無で得られた濃度反応をIC50レベルで比較し、すなわち細胞生存性が50％まで減少する濃度を未処理のコントロールと比較した。
【０３５２】
（マイクロアレイ遺伝子発現分析）
B9細胞を、DMSOコントロールまたは1μMのベムラフェニブもしくは化合物Aにプレート化し、16時間インキュベートした。細胞を播種し、全RNAを単離し（RNeasyミニキット、キアゲン社（Qiagen））、遺伝子発現を、アフィメトリクスマウス420_2チップ（サンタクララ、カリフォルニア州）を用いて取扱説明書に従い測定した。ベムラフェニブ応答遺伝子を、処理検体とビヒクルコントロール検体間の比が1.9を超える（上方制御）または0.54未満である（下方制御）かを求めることにより同定した。
【０３５３】
（ウエスタンブロット（EGFRリガンドアッセイ））
2 x 104のB9細胞を96-ウェルプレートの各ウェルにプレート化し、DMSOコントロールまたは指示濃度の化合物で48時間処理した。細胞上清を収集し、細胞を1x 細胞溶解緩衝液（CST社製9803、ビバリー、マサチューセッツ州）を用いて溶解した。細胞上清または細胞溶解物中のAREG、TGFαおよびHB-EGFの量を、ELISAディベロップメントキット（R&Dシステムズ社製DY989、DY239および259-HE-050、ミネアポリス、ミネソタ州）を用いて取扱説明書に従い測定した。
【０３５４】
（RAF二量体化アッセイ）
免疫沈降-ウエスタンブロットアッセイ。細胞を15cmディッシュにプレート化し、一晩37℃で接着させた。プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含むRIPA緩衝液で溶解させる前に、細胞を化合物またはDMSOで1時間37℃において処理した。溶解物を遠心分離により精製し、等量をBRAF（サンタクルーズ社）またはCRAF（BDバイオサイエンス社）いずれかに対する抗体で一晩4℃において免疫沈降させた。免疫沈降した混合物をSDS-PAGEにより分離し、PVDFに移した。ウエスタンブロットをBRAFおよびCRAF抗体で行い、上述のとおりLI-COR社製オデッセイ（Odyssey）イメージングシステムで可視化した。
【０３５５】
組み換えキナーゼドメインを用いるアルファスクリーンアッセイ。N末端にGSTタグを有しC末端にHisタグを有する組み換えヒトBrafタンパク質（GST-BRAF-His、残基432-727）、N末端にHisタグを有する組み換えヒトRAF1タンパク質（His-RAF1、残基325-648）またはN末端にGSTタグを有しC末端にHisタグを有する組み換えヒトRAF1タンパク質（GST-RAF1-His、残基325-648）を、前記（文献）のとおりバキュロウイルス発現システムによりSf9昆虫細胞に発現した。His-RAF1タンパク質をインビトロにおいてビオチニル化した。BRAF-RAF1およびRAF1-RAF1相互作用をアルファテクノロジーを用いて定量的に測定した。
【０３５６】
（腫瘍異種移植片試験）
すべての動物実験を、実験動物研究協会実験動物の管理と使用に関する指針および米国農務省動物福祉法に従い実施した。同一の製剤をCOLO205およびB9異種移植片試験の両方に用いた。試験化合物の粉末を純N-メチル-2-ピロリドン（NMP）に溶解した。希釈液は、PEG400：TPGS：ポロキサマー407：水（40：5：5：50）からなる。強制経口投与前に、NMP化合物溶液（またはビヒクルのNMP溶液）の新鮮なストックを、希釈液と完全に混合し、均一な懸濁液とした。投与量は5μl/gである。有効性試験の最終日に、血液検体を最後の投与後0、2、4、および8時間に2匹の動物／ポイントからPK分析のために採取した。
【０３５７】
COLO205腫瘍細胞を、10％FBS、ウシインスリン、100 U/mlペニシリンおよび100 g/ml ストレプトマイシンを補ったダルベッコ修飾イーグル培地中37℃で培養した。BALB/Cヌードマウス、雌、6〜8週齢、体重約18〜22 g、は右側腹にマトリゲルと混合した（50：50）0.1 mlのPBS中のCOLO205腫瘍細胞（5 x 106）を腫瘍増殖のため皮下接種された。平均腫瘍サイズが約100 mm3に達したとき、平均体重および腫瘍サイズを釣り合わせるためランダム化された各処置群の8匹の各マウスに処置を開始した。その後腫瘍サイズを週に2回測定した。
【０３５８】
B9細胞をDMEM 10％FBS 1％ペニシリン／ストレプトマイシン中で増殖させた。トリプシン処理し、細胞を3回20 ml RPMIで洗浄して、最終遠心分離物を再懸濁した後、数を数え、容量で最終濃度5 x 107細胞/mLに調整した。B9異種移植を、6〜7週齢の雌のヌードBALB/cマウスにおいて5 x 106の細胞の皮下注射により開始した。動物は標準的な齧歯動物の餌を与えられ、水は自由に供給された。腫瘍測定を週に3回デジタルマイクロノギスで行った。体重をまたこれらのときに記録した。腫瘍の平均サイズが50〜70 mm3に達したとき化合物の投与を開始した。動物を、平均腫瘍サイズを釣り合わせるため処置群（n=10）に対し均等に分配した。動物にビヒクル、ベムラフェニブ50 mg/kgまたは化合物A 50 mg/kgを、1〜14日目は1日2回、15〜28日目は1日1回経口投与した。TPAを、1週間に2回、第3と4週の間200μlアセトン中の2μgの用量ですべてのマウスの皮膚に塗布した。
【０３５９】
（結晶化および構造決定）
BRAFおよびBRAFV600Eの発現および精製を前記のとおり行った（Tsai, J. et al. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 3041-3046 (2008)）。結晶化液滴を、タンパク質溶液を1mMの化合物および同量の貯液と混合することにより調製し、液滴を蒸気拡散（シッティングドロップ法）により4℃でインキュベートした。母液を、化合物A、ダブラフェニブおよび化合物P-0352の、0.1M BisTris pH 6.0、12.5％2,5-ヘキサンジオール、12％PEG3350からなるBRAFV600Eとの共結晶を得るために用いた。すべての共結晶を液体窒素で急速冷凍したが、BRAFV600E共結晶を、母液に加え20％グリセロールを含む溶液に急速冷凍前に浸した。X線回折データを、アドバンスト・ライト・ソース（Advanced Light Source）（ローレンス・バークレー研究所、カリフォルニア州、米国）にてビームライン8.3.1で、およびスタンフォード・シンクロトロン・ラジエーション・ライトソース（Stanford Synchrotron Radiation Lightsource）（スタンフォード大学、カリフォルニア州、米国）にてビームライン9.1で収集した。MOSFLM（Powell, H. R. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 55, 1690-1695 (1999)）およびCCP4パッケージ中のSCALA（Winn, M. D. et al. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 67, 235-242 (2011)）を用いて、データを解析しスケール処理した。プログラムMOLREP（Vagin, A. et al. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 66, 22-25 (2010)）による分子の置き換えを用いて、すべての共構造を解析した。用いられる開始モデルは、それぞれBRAFV600EおよびBRAFWT（タンパク質データバンク受け入れ番号4FK3、1UWJ）に対する阻害剤である。PHENIX（Adams, P. D. et al. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 66, 213-221 (2010)）およびREFMAC（Murshudov, G. N. et al. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 53, 240-255 (1997)）で数回手作業の再構築および精密化の後、最終モデルを得た。結晶学的統計の概略を表5に記載する。
【０３６０】
表3：キナーゼのパネルに対する化合物Aのキナーゼ阻害活性a（1の濃度1μMにおける阻害％およびIC50）
【表５１】
2016520131.tif 000140
a 化合物Aが最小限作用するキナーゼのリストを、以下に記載する。
1μMの化合物Aで＜50％阻害されるキナーゼ
SRC、FRK_(PTK5)、WNK2、ACVR2B、HCK、MAP3K8_(COT)、LIMK2、PDGFRA、AMPK_A2/B1/G1、CLK4、PRKCN_(PKD3)、CHEK1_(CHK1)、ACVR1_(ALK2)
1μMの化合物Aで＜20％阻害されるキナーゼ
MET、BMPR1A_(ALK3)、CAMK2A_(CaMKII_alpha)、MAP4K2_(GCK)、DNA-PK、ABL2_(Arg)、KDR_(VEGFR2)、CDK8/cyclinC、GSK3A、EPHA5、RIPK4、PRKCB1_(PKC_beta_I)、PRKCA_(PKC_alpha)、MARK2、PRKCQ_(PKC_theta)、PIK3CA/PIK3R1_(p110a/p85a)、CLK2、ABL1、EPHB2、RET、SPHK2、EPHA8、FES_(FPS)、PKN1_(PRK1)、CDC42_BPB_(MRCKB)、SNF1LK2、NEK1、PAK7_(KIAA1264)、BMX、MARK1_(MARK)、NUAK1_(ARK5)、CLK3、MAPK9_(JNK2)、AURKB_(Aurora_B)、MATK_(HYL)、ERBB4_(HER4)、EPHA1、PRKG1、CSNK1G2_(CK1_gamma_2)、HIPK4、AXL、FLT3、TEK_(Tie2)、BRSK1_(SAD1)、STK16、PAK3、MUSK、PHKG1、MYLK2_(skMLCK)、MAPKAPK3、CDK9/CyclinT1、SLK、TAOK2_(TAO1)、IGF1R、SGK_(SGK1)、PRKCB2_(PKC_beta_II)、CDK7/CyclinH/MNAT1、MAPK8_(JNK1)、MAPK12_(p38_gamma)、MAPK13_(p38_delta)、PLK1、TTK、STK4_(MST1)、IRAK1、RIPK1
1μMの化合物Aで＜20％阻害されるキナーゼ
GRK4、PRKCI_(PKC_iota)、CAMK2B_(CaMKII_beta)、CAMK2D_(CaMKII_delta)、DYRK3、MAP2K2_(MEK2)、PAK1、EPHB1、INSRR_(IRR)、NTRK3_(TRKC)、PDGFRB_(PDGFR_beta)、AKT2_(PKBb)、SGKL_(SGK3)、CAMK4_(CaMKIV)、GSK3B、MERTK_(cMER)、FGFR1、CAMK1D_(CaMKI_delta)、PRKD1_(PKC_mu)、CDK2/CyclinA、SRPK1、MAPK11_(p38_beta)、NEK2、NEK4、FER、FLT4_(VEGFR3)、IRAK4、AKT3_(PKBg)、SGK2、ADRBK1_(GRK2)、RPS6KA3_(RSK2)、PRKD2_(PKD2)、SRPK2、STK23_(MSSK1)、DYRK1A、AURKC_(Aurora_C)、PIM1、MINK1、ERBB2_(HER2)、PTK2_(FAK)、CSF1R_(FMS)、DMPK、CSNK2A1_(CK2_alpha_1)、CSNK2A2_(CK2_alpha_2)、PTK2B_(PYK2)、FGFR2、FLT1_(VEGFR1)、PRKG2_(PKG2)、PRKCD_(PKC_delta)、PRKCG_(PKC_gamma)、RPS6KA5_(MSK1)、CDK1/CyclinB、HIPK2、AURKA_(Aurora_A)、TBK1、NEK6、MAP2K1_(MEK1)、MAP3K2_(MEKK2)、ITK、EPHA7、LTK_(TYK1)、INSR、NTRK2_(TRKB)、KIT、PRKCH_(PKC_eta)、STK25_(YSK1)、MAP4K4_(HGK)、EPHA3、ROS1、MAP3K10_(MLK2)、RPS6KA4_(MSK2)、EEF2K、CHEK2_(CHK2)、DAPK3_(ZIPK)、MAPK1_(ERK2)、NEK9、MAP3K7_(TAK1-TAB1)、BTK、JAK2_JH1_JH2、FGFR3、MELK、PRKCZ_(PKC_zeta)、RPS6KA2_(RSK3)、CSNK1A1_(CK1_alpha_1)、MAPK14_(p38_alpha)、TXK、EPHB3、JAK1、FGFR4、AKT1_(PKBa)、AMPK_A1/B1/G1、CSNK1G1_(CK1_gamma_1)、CDK9/cyclinK、PAK2_(PAK65)、EPHB4、DDR1、MST1R_(RON)、MAPK3_(ERK1)、PIK3C3_(hVPS34)、CSNK1E_(CK1_epsilon)、DYRK1B、MST4、LRRK2、RPS6KA1_(RSK1)、MARK3、CLK1、HIPK3_(YAK1)、PRKX、PHKG2、MKNK2_(MNK2)、STK33、CDK5_p35、CHUK_(IKKa)、EPHA2、EPHA4、GRK7、ROCK2、DCAMKL2_(DCK2)、MKNK1_(MNK1)、NEK7、PLK2、MAP2K3_(MEK3)、TYRO3_(RSE)、JAK2、JAK3、PRKCE_(PKC_epsilon)、RPS6KA6_(RSK4)、PIK3CG_(p110g)、MAPKAPK5_(PRAK)、CDK5_p25、MAPK10_(JNK3)、CAMKK1、IKBKE_(IKK_epsilon)、PASK、SYK、MAPKAPK2、GSG2_(Haspin)、PAK4、MAP3K9_(MLK1)、RPS6KB1_(p70S6K)、STK17A_(DRAK1)、PAK6、TEC、ZAP70、ADRBK2_(GRK3)、PRKACA_(PKA)、DAPK1、MLCK_(MLCK2)、MYLK_(MLCK)、CSNK1D_(CK1_delta)、HIPK1_(Myak)、MAP3K3_(MEKK3)、MAP3K14_(NIK)、TAOK3_(JIK)、EGFR_(ErbB1)、DDR2、MAP3K11_(MLK3)、ROCK1、FRAP1_(mTOR)、MARK4、STK22B_(TSSK2)、STK22D_(TSSK1)、CSNK1G3_(CK1_gamma_3)、PDK1、DYRK4、CAMKK2、CDC42_BPA_(MRCKA)、NLK、PLK3、WEE1、STK3_(MST2)、MAP3K5_(ASK1)、IKBKB_(IKK_beta)、PI4KA_(PI4K_alpha)、PIM2、TYK2、GRK6、STK24_(MST3)、GRK5、MAP2K6_(MKK6)、NTRK1_(TRKA)、SPHK1、ACVR1B_(ALK4)、CAMK1
【０３６１】
表4 ベムラフェニブおよび／または化合物A処置に応答するアフィメトリクスマウス遺伝子プローブ
【表５２】
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【０３６２】
【表５３】
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【０３６３】
【表５４】
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【０３６４】
【表５５】
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【０３６５】
【表５６】
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【０３６６】
【表５７】
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【０３６７】
【表５８】
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【０３６８】
【表５９】
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【０３６９】
【表６０】
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【０３７０】
【表６１】
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【０３７１】
【表６２】
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【０３７２】
【表６３】
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【０３７３】
【表６４】
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【０３７４】
【表６５】
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【０３７５】
【表６６】
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【０３７６】
表5 発癌性BRAF融合タンパク質aを産生するRAF遺伝子に作用する染色体転座
【表６７】
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a 融合は、N-末端RAS結合ドメイン（RBD）の欠損および全体の機能的キナーゼドメインを維持する切断RAFタンパク質の発現を生じる。
b 遺伝子記号：SLC45A3、溶質キャリヤーファミリー45、メンバー3（プロステインまたは前立腺結合タンパク質6としても知られる）；ESRP1、上皮スプライシング調節因子-1；AGTRAP、1型アンジオテンシンII受容体結合タンパク質；
c 融合遺伝子によりコードされるタンパク質中のアミノ酸の数。RAFからアミノ酸の数を丸括弧内に示す。
7 発癌性AKAP9-BRAF融合は、甲状腺癌におけるMAPK経路活性化の新規なメカニズムである（Ciampi, R. et al. J Clin Invest 115, 94-101 (2005)）。
8  新規な発癌性BRAF融合遺伝子を産生する縦列重複は、大部分の毛様細胞星状細胞腫を規定する（Jones, D. T. et al. Cancer Res 68, 8673-8677 (2008)）。
9 7q34欠失より生じる発癌性FAM131B-BRAF融合は、毛様細胞星状細胞腫におけるMAPK経路活性化の代替的なメカニズムを含む（Cin, H. et al. Acta Neuropathol 121, 763-774 (2011)）。
10 前立腺癌、胃癌および黒色腫におけるRAFキナーゼ経路の再配列（Palanisamy, N. et al. Nat Med 16, 793-798 (2010)）。
【０３７７】
表6 データ収集および改良した統計
【表６８】
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a 最外郭分解能を丸括弧内に示す。
b ラマチャンドランプロット
【０３７８】
明細書で引用されるすべての特許、特許出願および他の文献は、本願開示が属する分野における当業者の技術常識レベルを示し、各参照がそっくりそのままそれぞれ参照により本明細書に組み込まれることと同じ程度で、そっくりそのまま任意の表および図面を含めて参照により組み込まれる。
【０３７９】
当業者は、本願開示が、記載される目的および利点ならびに本明細書に固有のものを得るのによく適合していると容易に理解するであろう。好ましい実施態様の現在の代表的なものとして本明細書に記載される方法、分散および組成物は、典型的なものであって、本明細書の範囲を限定することを意図するものではない。その変動および他の用途は当業者にとって思い付くものであり、これらは、本願開示の精神に包含され、請求の範囲により定義される。
【０３８０】
本願開示はある特定の実施態様に関してなされているが、本明細書の他の実施態様および改変は、本願開示の真の精神および範囲から逸脱することなく他の当業者により考案され得ることは明らかである。
【０３８１】
さらに、ここで本明細書の特徴または態様はマーカッシュグループまたは他の代替グループの観点から説明される場合、当業者は、本発明がまたそれによりマーカッシュグループまたは代替グループの任意の個々のメンバーもしくはメンバーのサブグループの観点から説明されると理解するであろう。
【０３８２】
また、反対するものと特に断らない限り、種々の数値が実施態様について提供されている場合、更なる実施態様は、任意の2つの異なる値を範囲の終点として採用することにより説明される。そうした範囲はまた、本願開示の範囲内である。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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