(57)【要約】本明細書では、ＰＰＡＲδ活性の増大に有用な化合物および組成物が提供される。本明細書で提供される化合物および組成物は、ＰＰＡＲδ関連疾患（例えば、筋肉疾患、血管疾患、脱髄性疾患、および代謝疾患）の処置に有用である。また、医薬組成物が開示される。特定の実施形態は、薬学的に許容される添加剤および１つまたは複数の開示の化合物を含む。また、ＰＰＡＲδを活性化する方法が開示される。ある特定の実施形態では、該方法は、ＰＰＡＲδタンパク質を、有効量の１つもしくは複数の開示の化合物、または１つもしくは複数の開示の化合物を含む医薬組成物と接触させ、それによってＰＰＡＲδタンパク質を活性化することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１９３】
2016520552.tif 000261
を有する化合物
［式中、
環Ａは、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択され、
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択され、
各Ｒ２は、独立に、重水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキルスルホニル、ＳＯ３Ｈ、またはアシルから選択され、
各Ｒ２２は、独立に、重水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキルスルホニル、ＳＯ３Ｈ、またはアシルから選択され、
ｎは、０から５であり、
ｍは、０から４であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ３０、スルホニル、またはＳであり、
Ｒ３０は、Ｈまたは脂肪族、アリールもしくは脂環式から選択され、
Ｌ５は、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたは−Ｌ３Ｎ（Ｌ４Ｒ３）Ｌ３−から選択され、
Ｌ２は、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたは−ＣＲ２３Ｒ２４−から選択され、
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、脂肪族、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６から選択され、
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立に、水素、脂肪族またはアルキルであり、
Ｚは、Ｒ１Ｌ１Ｃ（Ｏ）−またはカルボキシル生物学的同配体から選択され、
Ｌ１は、結合または−ＮＲ３０−であり、
Ｒ１は、水素、脂肪族、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ＡＲ１Ｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂは、それぞれ独立に、水素、脂肪族またはアルキルであり、
Ｌ３は、結合、脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−、アルキルＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）アルキル−、またはスルホニルから選択され、
Ｌ４は、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたは−ＣＲ２３Ｒ２４−から選択され、
Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、またはＲ３は、環Ｂの原子と一緒になって縮合環系を形成することができ、もしくはＬ３の原子と一緒になって、複素環系を形成することができ、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂは、それぞれ独立に、水素、脂肪族またはアルキルであり、ただし、
Ｌ５が−ＣＨ２Ｎ（Ｌ４Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ４Ｒ３がｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、環Ａがフェニルであり、ｎが１である場合、Ｒ２は、４−ブロモまたは４−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールではなく、
Ｌ５が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｌ４Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ＸがＳであり、Ｌ４Ｒ３が非分岐脂肪族またはアルキル鎖である場合、Ｌ４Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６非分岐脂肪族またはアルキル鎖であり、
Ｌ５が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｌ４Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ＸがＳであり、Ｌ４が非分岐脂肪族またはアルキル鎖である場合、Ｒ３は、シクロヘキシルではなく、
Ｌ５が−ＣＨ２Ｎ（Ｌ４Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ４Ｒ３がイソプロピルであり、環Ａおよび環Ｂが共にフェニルであり、ｎが１である場合、−ＸＬ２Ｚ部分は、Ｌ５に対してオルトもしくはパラであり、またはＬ５は、環Ａと共に縮合環を形成し、
ただし、前記化合物は、
４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸；
｛４−［（｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸；
２−（（４−（２−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド）エチル）フェニル）チオ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（４−（２−（３−シクロヘキシル−１−（４−シクロヘキシルブチル）ウレイド）エチル）フェニル）チオ）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸；
２−（（４−（２−（１−（４−シクロヘキシルブチル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレイド）エチル）フェニル）チオ）−２−メチルプロパン酸；
２−（（４−（２−（１−（４−シクロヘキシルブチル）−３−（３−メトキシフェニル）ウレイド）エチル）フェニル）チオ）−２−メチルプロパン酸；
エチル６−（２−（（４−ブロモ−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート；
エチル６−（４−（（４−ブロモ−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート；
エチル６−（２−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート；
エチル６−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート；
６−（２−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸；
６−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸；
エチル６−（２−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート；
エチル６−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート；
６−（２−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸；または
６−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸
から選択されない］。
【請求項２】
環Ａが、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、フェニル、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピラゾール、チオフェンまたはイソチアゾールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが、フェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、インダゾール、ピペリジン、シクロヘキサン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２，５−ジオンまたはキナゾリン−４（３Ｈ）−オンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記カルボキシル生物学的同配体が、
【化１９４】
2016520552.tif 000262
から選択され、
Ｘ７、Ｙ７、およびＺ７が、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ２またはＣＯから選択され、
Ｘ８が、Ｏ、ＳまたはＮＭｅから選択され、
Ｘ９が、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＣＨまたはＣＨ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１９５】
2016520552.tif 000263
【請求項８】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１９６】
2016520552.tif 000264
【請求項９】
次式を有する、請求項１に記載の化合物
【化１９７】
2016520552.tif 000265
［Ｘ１は、炭素、窒素、またはＮ−オキシドから選択される］。
【請求項１０】
次式を有する、請求項１に記載の化合物
【化１９８】
2016520552.tif 000266
［Ｘ１は、炭素、窒素、またはＮ−オキシドから選択される］。
【請求項１１】
次式を有する、請求項１に記載の化合物
【化１９９】
2016520552.tif 000267
［Ｚ１は、炭素、酸素、硫黄、またはＮＲ３０から選択され、
各Ｙは、独立に、炭素または窒素から選択される］。
【請求項１２】
次式を有する、請求項１に記載の化合物
【化２００】
2016520552.tif 000268
［Ｚ１は、炭素、酸素、硫黄、またはＮＲ３０から選択され、
各Ｙは、独立に、炭素または窒素から選択される］。
【請求項１３】
次式を有する、請求項１に記載の化合物
【化２０１】
2016520552.tif 000269
［Ｘ２は、結合、炭素、酸素、硫黄、またはＮＲ３０から選択される］。
【請求項１４】
次式を有する、請求項１に記載の化合物
【化２０２】
2016520552.tif 000270
［各Ｘ３は、独立に、窒素、炭素、ＮＲ３０、またはオキソから選択され、
各Ｙは、独立に、炭素またはＮＲ３０から選択される］。
【請求項１５】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２０３】
2016520552.tif 000271
【請求項１６】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２０４】
2016520552.tif 000272
【請求項１７】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２０５】
2016520552.tif 000273
【請求項１８】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２０６】
2016520552.tif 000274
【請求項１９】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２０７】
2016520552.tif 000275
【請求項２０】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２０８】
2016520552.tif 000276
【請求項２１】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２０９】
2016520552.tif 000277
【請求項２２】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２１０】
2016520552.tif 000278
【請求項２３】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２１１】
2016520552.tif 000279
【請求項２４】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２１２】
2016520552.tif 000280
【請求項２５】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２１３】
2016520552.tif 000281
【請求項２６】
Ｒ３が、脂肪族またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌ２、Ｌ３およびＬ４が、それぞれ独立に、結合またはアルキレンから選択される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ４Ｒ３が、イソプロピルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、フラン−２−イルまたはフラン−３−イルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ２が、
【化２１４】
2016520552.tif 000282
から選択される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ２が、ハロゲン化されている、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌ２が、フッ素化されている、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２２が、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シアノ、ハロアルキル、ＣＤ３、ＯＣＤ３、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、複素環式、アリール、脂環式またはヘテロアリールから選択される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２２が、Ｂｒ、Ｆ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、シクロプロピルまたはアゼチジンから選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シアノ、ハロアルキル、ＣＤ３、ＯＣＤ３、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、複素環式、アリール、脂環式またはヘテロアリールから選択される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎが２から４であり、２つの隣接するＲ２基が、環Ｂと共に縮合環系を形成する、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、アセチル、メタンスルホニル、シアノ、シクロプロポキシ、フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−ｎ−プロピルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−エチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、（１，１’−ビフェニル）−２−イル、ピロリジン−１−イル、３−（フラン−３−イル）フェニル、
【化２１５】
2016520552.tif 000283
から選択される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
【表２１−１】
2016520552.tif 000284
【表２１−２】
2016520552.tif 000285
【表２１−３】
2016520552.tif 000286
【表２１−４】
2016520552.tif 000287
【表２１−５】
2016520552.tif 000288
【表２１−６】
2016520552.tif 000289
【表２１−７】
2016520552.tif 000290
【表２１−８】
2016520552.tif 000291
【表２１−９】
2016520552.tif 000292
【表２１−１０】
2016520552.tif 000293
【表２１−１１】
2016520552.tif 000294
【表２１−１２】
2016520552.tif 000295
【表２１−１３】
2016520552.tif 000296
【表２１−１４】
2016520552.tif 000297
【表２１−１５】
2016520552.tif 000298
【表２１−１６】
2016520552.tif 000299
【表２１−１７】
2016520552.tif 000300
【表２１−１８】
2016520552.tif 000301
【表２１−１９】
2016520552.tif 000302
【表２１−２０】
2016520552.tif 000303
【表２１−２１】
2016520552.tif 000304
【表２１−２２】
2016520552.tif 000305
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
薬学的に許容される添加剤および請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
ＰＰＡＲδを活性化する方法であって、ＰＰＡＲδタンパク質を、有効量の請求項１から３８のいずれか一項に記載の１つもしくは複数の化合物、または請求項３９に記載の医薬組成物と接触させること、それによって前記ＰＰＡＲδタンパク質を活性化することを含む、方法。
【請求項４１】
前記ＰＰＡＲδタンパク質が対象内に存在しており、前記接触させることが、前記１つまたは複数の化合物を前記対象に投与することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象内の前記ＰＰＡＲδタンパク質を活性化することによって、前記対象の筋肉量または筋緊張が増大または維持される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
対象のＰＰＡＲδ関連疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１から３８のいずれか一項に記載の１つもしくは複数の化合物、または請求項３９に記載の医薬組成物を、それを必要としている前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項４４】
対象の筋肉量または筋緊張を増大または維持する方法であって、治療有効量の請求項１から３８のいずれか一項に記載の１つもしくは複数の化合物、または請求項３９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項４５】
前記ＰＰＡＲδ関連疾患が、血管疾患、筋肉疾患、脱髄性疾患、または代謝疾患である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記筋肉疾患が、筋ジストロフィー疾患である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記筋ジストロフィー疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、またはエメリ−ドレフュス型筋ジストロフィーである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記脱髄性疾患が、多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース病、ペリツェウス−メルツバッヘル病、脳脊髄炎、視神経脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、またはギラン−バレー症候群である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記代謝疾患が、肥満、高トリグリセリド血症、高脂血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、またはＩＩ型真性糖尿病である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＰＰＡＲδ関連疾患が、筋肉構造障害、ニューロン活性化障害、筋疲労障害、筋肉量障害、ミトコンドリア病、ベータ酸化疾患、代謝疾患、がん、血管疾患、眼血管疾患、または眼筋肉疾患である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
前記筋肉構造障害が、ベスレムミオパチー、中心コア疾患、先天性線維型不均衡、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌおよびベッカー型ＭＤ、エメリ−ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型ＭＤ、筋肉ナトリウムチャネル障害、筋緊張性軟骨異栄養症、筋強直性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、眼咽頭型ＭＤ、または腹圧性尿失禁から選択され、
前記ニューロン活性化障害が、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー−マリー−トゥース病、ギラン−バレー症候群、ランバート−イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢神経障害、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺、または毒性筋神経障害から選択され、
前記筋疲労障害が、慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、糖原病、線維筋痛症、フリードライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質貯蔵ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病、または甲状腺中毒性ミオパチーから選択され、前記筋肉量障害が、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重病ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮（廃用性）、筋肉減少症、ステロイドミオパチー、または全身性エリテマトーデスであり、
前記ミトコンドリア病が、アルパース病、ＣＰＥＯ−慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ−セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ−ミトコンドリアミオパチー、脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様発作、ＭＥＲＲＦ−ミオクローヌスてんかんおよび赤色ぼろ線維疾患、ＮＡＲＰ−神経原性筋力低下、運動失調、および網膜色素変性症、またはピアソン症候群から選択され、
前記ベータ酸化疾患が、全身性カルニチン輸送体、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損、極長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤまたはＶＬＣＡＤ）欠損、三機能酵素欠損、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損、短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損またはβ−酸化のリボフラビン応答性障害（ＲＲ−ＭＡＤＤ）から選択され、
前記代謝疾患が、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ＨＤＬ低コレステロール血症、ＬＤＬ高コレステロール血症および／またはＨＬＤ非コレステロール血症、ＶＬＤＬ高タンパク血症、異常リポタンパク血症、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症の疾患、心血管系の疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリック症候群、シンドロームＸ、肥満、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、高血糖症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン症、糖尿病合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質萎縮症、皮膚炎、乾癬、座瘡、皮膚老化、多毛症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、または膵炎から選択され、前記がんが、結腸、大腸、皮膚、乳房、前立腺、卵巣、または肺のがんであり、
前記血管疾患が、末梢血管不全、末梢血管疾患、間欠性跛行、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、または末梢性閉塞性動脈症から選択され、
前記眼血管疾患が、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、シュタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性症、網膜出血、または緑内障から選択され、
前記眼筋肉疾患が、斜視、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折および遠近調節の障害、遠視、近視、乱視、不同視、老視、遠近調節の障害、または内眼筋麻痺から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記対象が、運動をしないか、または固定されている対象である、請求項４１から５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
前記対象が、運動している対象である、請求項４１から５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
投与が、関節内、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、髄腔内、吸入、経皮、または直腸投与を含む、請求項４１から５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記１つまたは複数の化合物が、前記対象に約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４１から５３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願は、２０１３年４月５日に出願された米国仮特許出願第６１／８０９，１８２号および２０１３年４月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／８１２，４３４号のより早い出願日の利益を主張する。これらの前の仮出願の内容はどちらも参考としてその全体が本明細書において援用される。
【０００２】
本願は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、特にＰＰＡＲデルタ（ＰＰＡＲδ）のアゴニスト、および例えば１つまたは複数のＰＰＡＲδ関連疾患を処置または防止するためのそれらの使用方法に関する。
政府支援の承認
【０００３】
本発明は、国立衛生研究所から授与されたＤＫ０５７９７８−３２に基づく政府支援を受けて成された。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
共同研究の契約
【０００４】
ソーク生物学研究所（Ｓａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ）およびＭｉｔｏｋｙｎｅ（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）は、特許請求された発明の分野において実験、開発または研究活動を実施する目的で、共同研究契約の関係者である。
【背景技術】
【０００５】
骨格筋は、呼吸および自発運動などの生命プロセスを支える機械的かつエネルギー的に活性な器官であり、グルコースおよび脂質代謝の主要部位である。したがって、適切な筋肉量および機能の維持が極めて重要である。筋肉は、使用、使用停止、老化および病理などの様々な侵襲に起因して、損傷を受ける。骨格筋は、損傷を受けると、通常状態では急速な代謝回転を受けないが、その常在性前駆細胞である衛星細胞の動員によって、強力な再生応答を生じることができる（Moss  FP、Leblond  CP、Anat  Rec  １７０巻：４２１〜４３６頁（１９７０年）；Schultz  E、Gibson  MC、Champion  T、J  Exp  Zool  ２０６巻（３号）：４５１〜６頁（１９７８年）；Snow  MH、Cell  Tissue  Res  １８６巻（３号）：５３５〜４０頁（１９７８年））。衛星細胞の自己再生および分化能力は、原型的な「幹細胞性」と言われているが、それらの運命が大きく関与すると思われる（Sinanan  ACM、Buxton  PG、Lewis  MP、Bio  Cell  ９８巻：２０３〜２１４頁（２００６年）；Beauchamp  JRら、J  Cell  Biol  １５１巻：１２２１〜１２３４頁（２０００年）；Starkey  JDら、J  Histochem  Cytochem  ５９巻（１号）：３３〜４６頁（２０１１年））。成人では、衛星細胞は、筋線維における核全体の５％未満しか占めていないが、それでもそれらの増殖動態および能力に基づき、筋肉全体を再生するのに十分である（Schmalbruch  H、Hellhammer  U、Anat  Rec  １８９巻：１６９〜１７６頁（１９７７年）；Kelly  AM、Dev  Bio  ６５巻（１号）：１〜１０頁（１９７８年）；Gibson  MC、Schultz  E、Anat  Rec  ２０２巻（３号）：３２９〜３３７頁（１９８２年）；Bischoff  R、Myology、第１巻、Engel  AG、Franzini-Armstrong  C編(McGraw-Hill,  Inc.、New  York)、（１９９４年）；Zammit  PSら、Exp  Cell  Res  ２８１巻：３９〜４９頁（２００２年））。
骨格筋は、傷害を受けると、変性、再生および最後に再構築という別個の、ただし重複する三相で損傷に応答する（Charge  SBP、Rudnicki  MA、Physiol  Rev  ８４巻：２０９〜２３８頁（２００４年））。炎症細胞は、傷害を受けるとすぐに傷害部位に補充されて、壊死および貪食によって損傷した組織の変性を促進する（Tidball  JG、Am  J  Physiol  Regul  Integr  Comp  Physio  ２８８巻：Ｒ３４５〜３５３頁（２００５年）；McLennan  IS、J  Anat  １８８巻：１７〜２８頁（１９９６年）；Pimorady-Esfahani  A、Grounds  MD、McMenamin  PG、Muscle  Nerve  ２０巻：１５８〜１６６頁（１９９７年）；Vierck  Jら、Cell  Bio  Int  ２４巻：２６３〜２７２頁（２０００年）；Arnold  Lら、J  Exp  Med  ２０４巻（５号）：１０５７〜１０６９頁（２００７年））。その後の再生相は、衛星細胞の動員を特徴とし、それによって前駆細胞が増殖し、分化し、互いにまたは既存の線維と融合して、筋肉が再生される（Zammit  PS、Skeletal  muscle  repair  and  regeneration、Schiaffino  S、Partridge  T編（Springer、Dordrecht（２００８年））。最後に、収縮タンパク質が再集合し、再構築相中に機能が修復される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Moss  FP、Leblond  CP、Anat  Rec  １７０巻：４２１〜４３６頁（１９７０年）
【非特許文献２】Schultz  E、Gibson  MC、Champion  T、J  Exp  Zool  ２０６巻（３号）：４５１〜６頁（１９７８年）
【非特許文献３】Snow  MH、Cell  Tissue  Res  １８６巻（３号）：５３５〜４０頁（１９７８年）
【非特許文献４】Sinanan  ACM、Buxton  PG、Lewis  MP、Bio  Cell  ９８巻：２０３〜２１４頁（２００６年）
【非特許文献５】Beauchamp  JRら、J  Cell  Biol  １５１巻：１２２１〜１２３４頁（２０００年）
【非特許文献６】Starkey  JDら、J  Histochem  Cytochem  ５９巻（１号）：３３〜４６頁（２０１１年）
【非特許文献７】Schmalbruch  H、Hellhammer  U、Anat  Rec  １８９巻：１６９〜１７６頁（１９７７年）
【非特許文献８】Kelly  AM、Dev  Bio  ６５巻（１号）：１〜１０頁（１９７８年）
【非特許文献９】Gibson  MC、Schultz  E、Anat  Rec  ２０２巻（３号）：３２９〜３３７頁（１９８２年）
【非特許文献１０】Bischoff  R、Myology、第１巻、Engel  AG、Franzini-Armstrong  C編(McGraw-Hill,  Inc.、New  York)、（１９９４年）
【非特許文献１１】Zammit  PSら、Exp  Cell  Res  ２８１巻：３９〜４９頁（２００２年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書では、中でもＰＰＡＲ活性、特にＰＰＡＲδ活性を増大するのに有用な化合物およびこのような化合物を含む組成物が提供される。また、ＰＰＡＲδ関連疾患（例えば、筋肉疾患、脱髄性疾患、血管疾患、および代謝疾患）を処置または防止するために開示の組成物を使用する方法が開示される。
【０００８】
ある特定の開示の実施形態は、式
【化１】
2016520552.tif 000002
を有する化合物に関する。この式に関して、環Ａは、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択することができ、環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択され、各Ｒ２は、独立に、重水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキルスルホニル、ＳＯ３Ｈ、またはアシルから選択され、各Ｒ２２は、独立に、重水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキルスルホニル、ＳＯ３Ｈ、またはアシルから選択され、ｎは、０から５であり、ｍは、０から４であり、Ｘは、Ｏ、ＮＲ３０、スルホニル、またはＳであり、Ｒ３０は、Ｈまたは脂肪族、アリールもしくは脂環式から選択され、Ｌ５は、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたは−Ｌ３Ｎ（Ｌ４Ｒ３）Ｌ３−から選択され、Ｌ２は、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたは−ＣＲ２３Ｒ２４−から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、脂肪族、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６から選択され、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立に、水素または脂肪族、アルキルであり、Ｚは、Ｒ１Ｌ１Ｃ（Ｏ）−またはカルボキシル生物学的同配体（bioisostere）から選択され、Ｌ１は、結合または−ＮＲ３０−であり、Ｒ１は、水素、脂肪族、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ＡＲ１Ｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂは、それぞれ独立に、水素または脂肪族、アルキルであり、Ｌ３は、結合、脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−、アルキルＣ（Ｏ）−、脂肪族Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）脂肪族、−Ｃ（Ｏ）アルキル−、またはスルホニルから選択され、Ｌ４は、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたは−ＣＲ２３Ｒ２４−から選択され、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、またはＲ３は、環Ｂの原子と一緒になって縮合環系を形成することができ、もしくはＬ３の原子と一緒になって複素環系を形成することができ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂは、それぞれ独立に、水素または脂肪族、アルキルである。ある特定の開示の実施形態では、Ｌ５が−ＣＨ２Ｎ（Ｌ４Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ４Ｒ３がｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、環Ａがフェニルであり、ｎが１である場合、Ｒ２は、４−ブロモまたは４−���ンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールではなく、Ｌ５が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｌ４Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ＸがＳであり、Ｌ４Ｒ３が非分岐脂肪族またはアルキル鎖である場合、Ｌ４Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６非分岐脂肪族またはアルキル鎖であり、Ｌ５が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｌ４Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ＸがＳであり、Ｌ４が非分岐脂肪族またはアルキル鎖である場合、Ｒ３は、シクロヘキシルではなく、Ｌ５が−ＣＨ２Ｎ（Ｌ４Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ４Ｒ３がイソプロピルであり、環Ａおよび環Ｂが共にフェニルであり、ｎが１である場合、−ＸＬ２Ｚ部分は、Ｌ５に対してオルトもしくはパラであり、またはＬ５は、環Ａと共に縮合環を形成する。さらに、この式による化合物は、４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸；｛４−［（｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸；２−（（４−（２−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド）エチル）フェニル）チオ）−２−メチルプロパン酸；２−（（４−（２−（３−シクロヘキシル−１−（４−シクロヘキシルブチル）ウレイド）エチル）フェニル）チオ）−２−メチルプロパン酸；（Ｓ）−２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸；２−（（４−（２−（１−（４−シクロヘキシルブチル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレイド）エチル）フェニル）チオ）−２−メチルプロパン酸；２−（（４−（２−（１−（４−シクロヘキシルブチル）−３−（３−メトキシフェニル）ウレイド）エチル）フェニル）チオ）−２−メチルプロパン酸；エチル６−（２−（（４−ブロモ−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート；エチル６−（４−（（４−ブロモ−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート；エチル６−（２−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート；エチル６−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート；６−（２−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸；６−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸；エチル６−（２−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート；エチル６−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート；６−（２−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチ���）フェノキシ）ヘキサン酸；または６−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸から選択されない。ある特定の実施形態では、環Ａは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンから選択され、環Ａを有するものの特定の例は、フェニル、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピラゾール、チオフェンまたはイソチアゾールから選択される。ある特定の実施形態では、環Ｂは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレン、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリーレンから選択される。特定の例として、環Ｂは、フェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、インダゾール、ピペリジン、シクロヘキサン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２，５−ジオンまたはキナゾリン−４（３Ｈ）−オンから選択される。
【０００９】
ある特定の開示の化合物は、
【化２】
2016520552.tif 000003
などのカルボキシル生物学的同配体（biostere）官能基を含み、式中、Ｘ７、Ｙ７、およびＺ７は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ２またはＣＯから選択され、Ｘ８は、Ｏ、ＳまたはＮＭｅから選択され、Ｘ９は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＣＨまたはＣＨ２から選択される。
【００１０】
さらなる特定の実施形態は、次式のもう１つを有する化合物に関する
【化３】
2016520552.tif 000004
［式中、Ｘ１は、炭素、窒素、またはＮ−オキシドから選択される］、
【化４】
2016520552.tif 000005
［式中、Ｘ１は、炭素、窒素、またはＮ−オキシドから選択される］、
【化５】
2016520552.tif 000006
［式中、Ｚ１は、炭素、酸素、硫黄、またはＮＲ３０から選択され、各Ｙは、独立に、炭素または窒素から選択される］、
【化６】
2016520552.tif 000007
［式中、Ｚ１は、炭素、酸素、硫黄、またはＮＲ３０から選択され、各Ｙは、独立に、炭素または窒素から選択される］、
【化７】
2016520552.tif 000008
［式中、Ｘ２は、結合、炭素、酸素、硫黄、またはＮＲ３０から選択される］、
【化８】
2016520552.tif 000009
［式中、各Ｘ３は、独立に、窒素、炭素、ＮＲ３０、またはオキソから選択され、各Ｙは、独立に、炭素またはＮＲ３０から選択される］、
【化９】
2016520552.tif 000010
【化１０】
2016520552.tif 000011
【００１１】
前述の化合物の式のいずれかに関して、ある特定の実施形態では、Ｒ３は、脂肪族、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択することができ、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、それぞれ独立に、結合またはアルキレンであり、Ｌ４Ｒ３は、イソプロピルであり、Ｒ２は、フラン−２−イルまたはフラン−３−イルであり、Ｌ２は、
【化１１】
2016520552.tif 000012
【化１２】
2016520552.tif 000013
またはそのハロゲン化型、特にフッ素化化合物から選択することができ、Ｒ２２は、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シアノ、ハロアルキル、ＣＤ３、ＯＣＤ３、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、複素環式、アリール、脂環式またはヘテロアリール、特にＢｒ、Ｆ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、シクロプロピルまたはアゼチジンから選択され、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シアノ、ハロアルキル、ＣＤ３、ＯＣＤ３、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、複素環式、アリール、脂環式またはヘテロアリールから選択され、ｎは２から４であり、２つの隣接するＲ２基は、環Ｂと共に縮合環系を形成することができ、特定の化合物は、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、アセチル、メタンスルホニル、シアノ、シクロプロポキシ、フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−ｎ−プロピルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−エチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、（１，１’−ビフェニル）−２−イル、ピロリジン−１−イル、３−（フラン−３−イル）フェニル、
【化１３】
2016520552.tif 000014
から選択されるＲ２を有する。
【００１２】
また、医薬組成物が開示される。特定の実施形態は、薬学的に許容される添加剤および１つまたは複数の開示の化合物を含む。
【００１３】
また、ＰＰＡＲδを活性化する方法が開示される。ある特定の実施形態では、該方法は、ＰＰＡＲδタンパク質を、有効量の１つもしくは複数の開示の化合物、または１つもしくは複数の開示の化合物を含む医薬組成物と接触させ、それによってＰＰＡＲδタンパク質を活性化することを含む。ＰＰＡＲδタンパク質は、対象内に存在することができ、接触させることは、１つまたは複数の化合物を対象に投与することを含む。対象内のＰＰＡＲδタンパク質を活性化することによって、対象の筋肉量または筋緊張を増大または維持することができる。
【００１４】
別の実施形態は、治療有効量の１つもしくは複数の開示の化合物、またはその化合物（複数可）を含む医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することによって、対象のＰＰＡＲδ関連疾患または状態を処置することを含む。ある特定の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、血管疾患；筋肉疾患、例えば筋ジストロフィー疾患であり、特定の例には、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、またはエメリ−ドレフュス型筋ジストロフィー脱髄性疾患；脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース病、ペリツェウス−メルツバッヘル病、脳脊髄炎、視神経脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、またはギラン−バレー症候群；筋肉構造障害、例えばベスレムミオパチー、中心コア疾患、先天性線維型不均衡、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌおよびベッカー型ＭＤ、エメリ−ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型ＭＤ、筋肉ナトリウムチャネル障害、筋緊張性軟骨異栄養症、筋強直性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、眼咽頭型ＭＤ、または腹圧性尿失禁；ニューロン活性化障害、例えば筋萎縮性側索硬化症、シャルコー−マリー−トゥース病、ギラン−バレー症候群、ランバート−イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢神経障害、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺、または毒性筋神経障害；筋疲労障害、例えば慢性疲労症候群、糖尿病Ｉ型またはＩＩ型、糖原病、線維筋痛症、フリードライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質貯蔵ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病、または甲状腺中毒性ミオパチーが含まれ、筋肉量障害は、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重病ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮（廃用性）、筋肉減少症、ステロイドミオパチー、または全身性エリテマトーデスであり；ミトコンドリア病、例えばアルパース病、ＣＰＥＯ−慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ−セイヤー（Kearns-Sayra）症候群（ＫＳＳ）、レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ−ミトコンドリアミオパチー、脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様発作、ＭＥＲＲＦ−ミオクローヌスてんかんおよび赤色ぼろ線維疾患、ＮＡＲＰ−神経原性筋力低下、運動失調、および網膜色素変性症、またはピアソン症候群；ベータ酸化疾患、例えば全身性カルニチン輸送体、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損、極長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤまたはＶＬＣＡＤ）欠損、三機能酵素欠乏、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損、短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損またはβ−酸化のリボフラビン応答性障害（ＲＲ−ＭＡＤＤ）；代謝疾患、例えば高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症（hyperchlolesterolemia）、高トリグリセリド血症、ＨＤＬ低コレステロール血症、ＬＤＬ高コレステロール血症および／またはＨＬＤ非コレステロール血症、ＶＬＤＬ高タンパク血症、異常リポタンパク血症、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症の疾患、心血管系の疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリック症候群、シンドロームＸ、肥満、糖尿病Ｉ型またはＩＩ型、高血糖症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン症、糖尿病合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質萎縮症、皮膚炎、乾癬、座瘡、皮膚老化、多毛症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、または膵炎；がん、例えば結腸、大腸、皮膚、乳房、前立腺、卵巣、または肺のがん；血管疾患、例えば末梢血管不全、末梢血管疾患、間欠性跛行、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、または末梢性閉塞性動脈症；眼血管疾患、例えば加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、シュタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性症、網膜出血、または緑内障；あるいは眼筋肉疾患、例えば斜視、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折および遠近調節の障害、遠視、近視、乱視、不同視、老視、遠近調節障害、または内眼筋麻痺が含まれる。
【００１５】
ある特定の開示の方法の実施形態では、対象は、運動をしないか、または固定されている対象である。他の実施形態では、対象は、運動している対象であってもよい。
【００１６】
開示の実施形態では、投与は、関節内、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、髄腔内、吸入、経皮、直腸投与、またはこれらの任意の組合せを含むことができる。１つまたは複数の化合物は、対象に、有効用量で、例えば０ｍｇ／ｋｇ超から、例えば約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ある特定の実施形態では、約２ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【００１７】
本開示の先のおよび他の目的および特徴は、添付の図を参照しながら続けられる以下の詳細な説明によって、より明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１ＡＢ】図１Ａおよび１Ｂは、傷害を受けた後に損傷した筋線維の回復を示す棒グラフである。
【００１９】
【図１Ｃ−Ｆ】図１Ｃ〜１Ｆは、急性傷害を受けた後に筋肉再生の加速を呈するＶＰ１６−ＰＰＡＲδ遺伝子導入動物を示す図である。すべてのエラーバーは、ＳＥＭである。
【００２０】
図１Ｃは、傷害を受けて５日後の、エバンスブルー色素によって染色した損傷線維を有する、ＷＴおよびＴＧ動物のＴＡの横断面の２つの画像である。
【００２１】
図１Ｄは、ＴＡの全断面積（ＣＳＡ）に対する染色面積の割合を示す図である（ｎ＝５；＊＊Ｐ＜０．０１）。
【００２２】
図１Ｅは、傷害を受けて１２時間後の、エバンスブルー染色の定量化を示す図である（ｎ＝３）。
【００２３】
図１Ｆは、傷害を受けて３６時間後の、エバンスブルー染色の定量化を示す図である（ｎ＝３）。
【００２４】
【図１Ｇ−Ｊ】図１Ｇ〜１Ｊは、急性傷害を受けた後に筋肉再生の加速を呈するＶＰ１６−ＰＰＡＲδ遺伝子導入動物を示す図である。すべてのエラーバーは、ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；ｎ．ｓ．＝非有意。
【００２５】
図１Ｇは、野生型（ＷＴ）および遺伝子導入（ＴＧ）動物の、傷害を受けた腹横（transversus  abdominus）筋（ＴＡ）のＨ＆Ｅ染色した横断面を示す図である。代表的な画像は、障害を受けて３、５および７日後のものである。矢印＝中心核を有する再生線維。矢頭＝基底層の中空の跡。アスタリスク＝非傷害線維。
【００２６】
図１Ｈは、視野１つ当たりの再生線維の平均数を示す図である。
【００２７】
図１Ｉは、再生筋線維の平均ＣＳＡを示す図である（５日間でｎ＝５；７日間でｎ＝１１）。
【００２８】
図１Ｊは、傷害を受けて２１日後の再生筋線維の平均ＣＳＡを示す図である（ｎ＝５）。
【００２９】
【図２−１】図２Ａ〜Ｅは、ＰＰＡＲδ活性化が、再生プロセスの遺伝子発現プロファイルにおける時間的シフトを促進することを示す図である。＊Ｐ＜０．０５。すべてのエラーバーは、ＳＥＭである。
【００３０】
図２Ａは、ＴＧにおける傷害に特異的な上方調節された遺伝子のＧＯ分類を示す図である（ｎ＝３）。
【００３１】
図２Ｂは、ＴＧにおける再生マーカーの相対的発現を示す図である。
【００３２】
【図２−２】図２Ｃは、ＱＰＣＲによって測定された、傷害後の炎症性マーカーＣＤ６８の時間的遺伝子発現プロファイルを示す、相対的な発現対傷害後の日数のグラフである（ｎ＝５）。
【００３３】
図２Ｄは、Ｑ−ＰＣＲによる、傷害後の筋原性マーカーＭｙｏＤの時間的遺伝子発現プロファイルを示す、相対的な発現対傷害後の日数のグラフである（ｎ＝５）。
【００３４】
図２Ｅは、傷害を受けて５日後のＭｙｈ８  ｍＲＮＡレベルを示す棒グラフである（ｎ≧５）。
【００３５】
【図３】図３Ａ〜３Ｇは、ＰＰＡＲδがＦＧＦ１ａを調節して、微小血管新生を促進することを示す図である。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１。すべてのエラーバーは、ＳＥＭである。
【００３６】
図３Ａは、ＷＴおよびＴＧ動物の非傷害ＴＡの横断面上の、ＣＤ３１に関する免疫蛍光染色を示す図である。
【００３７】
図３Ｂは、ＣＤ３１陽性毛細血管の数の定量化を示す図である（ｎ＝４）。
【００３８】
図３Ｃは、ＱＰＣＲによるＷＴおよびＴＧのＴＡにおけるＦＧＦ１ａ  ｍＲＮＡレベルを示す図である（ｎ＝５）。
【００３９】
図３Ｄは、ＦＧＦ１に関するウエスタンブロットである。
【００４０】
図３Ｅは、傷害を受けて５日後のＴＡの横断面上の、ＣＤ３１陽性毛細血管に関する免疫蛍光染色を示す図である（ｎ＝３）。
【００４１】
図３Ｆは、傷害を受けて５日後のＴＡの横断面上の、ＣＤ３１陽性毛細血管に関する定量化を示す図である（ｎ＝３）。
【００４２】
図３Ｇは、ＰＰＡＲδをリガンドＧＷ５０１５１６と共にまたはそれなしにコトランスフェクトしたＦＧＦ１ａプロモーターのルシフェラーゼレポーターアッセイを示す図である。
【００４３】
【図４】図４Ａ〜４Ｅは、ＰＰＡＲδの骨格筋特異的な活性化が、静止状態の衛星細胞プールを増大することを示す図である。すべてのエラーバーは、ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１。
【００４４】
図４Ａは、ＶＰ１６−ＰＰＡＲδトランスジーンを有するまたは有していない８週齢のネスチンレポーターマウスの外側腓腹筋から単離された筋線維のデジタル画像である。
【００４５】
図４Ｂは、筋線維の単位長さ当たりのＧＦＰ＋衛星細胞の定量化を示す棒グラフである（ｎ＝３）。
【００４６】
図４Ｃは、傷害を受けて０．５、１および２日後のＢｒｄＵ陽性核の割合を示す棒グラフである（ｎ＝５）。
【００４７】
図４Ｄは、ＷＴおよびＴＧのＴＡ全体または衛星細胞（ＳＣ）におけるＶＰ１６  ｍＲＮＡレベルを示す棒グラフである。
【００４８】
図４Ｅは、ＷＴおよびＴＧのＴＡ全体または衛星細胞（ＳＣ）におけるＰＰＡＲδ  ｍＲＮＡレベルを示す棒グラフである。
【００４９】
【図５】図５Ａ〜５Ｅは、ＰＰＡＲδの急性薬理学的活性化が、再生の利点を付与することを示す図である。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。すべてのエラーバーは、ＳＥＭである。
【００５０】
図５Ａは、ビヒクルまたはＧＷ５０１５１６のいずれかで処置して９日後のＴＡにおけるＰＰＡＲδ標的遺伝子発現を示す一連の棒グラフである（ｎ＝６）。
【００５１】
図５Ｂは、傷害を受けて５日後のエバンスブルー色素の取込みを示すＴＡの横断面のデジタル画像である。
【００５２】
図５Ｃは、図５Ｂの画像における染色面積の割合を示す棒グラフである（ｎ＝５）。
【００５３】
図５Ｄは、傷害を受けて２日後のＢｒｄＵ陽性核の百分率を示す棒グラフである（ｎ＝４）。
【００５４】
図５Ｅは、ＱＰＣＲによって測定された、傷害を受けて３日後のＴＮＦαおよびＦ４８０レベルを示す一連の棒グラフである（ｎ＝６）。
【００５５】
【図６】図６Ａ〜６Ｅは、ＶＰ１６−ＰＰＡＲδ遺伝子導入動物が、急性傷害を受けた後に筋肉再生の加速を呈することを示す図である。すべてのエラーバーは、ＳＥＭである。
【００５６】
図６Ａは、野生型およびＶＰ１６−ＰＰＡＲδ遺伝子導入動物における血清クレアチンキナーゼレベルを示す図である。
【００５７】
図６Ｂは、ＷＴおよびＴＧ動物のＴＡの横断面を示す図である。傷害を受けて５日後の損傷線維の、エバンスブルー色素による染色を示す図である。
【００５８】
図６Ｃは、ＴＡの全ＣＳＡに対する染色面積の割合を示す図である（ｎ＝５；＊＊Ｐ＜０．０１）。
【００５９】
図６Ｄおよび６Ｅは、傷害を受けて１２および３６時間後のエバンスブルー染色の定量化を示す図である（ｎ＝３）。
【００６０】
【図７】図７Ａは、ＷＴおよびＴＧ動物のＴＡの横断面を示す図である。傷害を受けて３日後の損傷線維の、エバンスブルーによる染色を示す図である。
【００６１】
図７Ｂは、ＰＰＡＲδの傷害依存性誘発をＱＰＣＲによって示す図である（ｎ＝５）。
【００６２】
図７Ｃは、傷害後の炎症性マーカーＴＮＦαの時間的遺伝子発現プロファイルを示す図である。
【００６３】
図７Ｄは、ＴＧ動物においてウエスタンブロットによって測定された、ＴＡ筋肉におけるＶＥＧＦαの誘発を示す図である。
【００６４】
図７Ｅは、ＴＮＦａのウエスタンブロットによる定量化を示す図である。
【００６５】
【図８】図８Ａは、ＴＧ動物において上方調節されたＮｏｔｃｈ経路の構成成分を、マイクロアレイ分析によって示す図である（ｎ＝３）。
【００６６】
図８Ｂは、月齢２カ月のＷＴまたはＴＧ動物におけるＮｏｔｃｈ経路の構成成分の遺伝子発現に関するＱＰＣＲのグラフである（ｎ＝５）。
【００６７】
図８Ｃは、ＧＷ５０１５１６による９日間の処置におけるＮｏｔｃｈ経路の構成成分の遺伝子発現に関するＱＰＣＲのグラフである（ｎ＝６）。
【００６８】
図８Ｄは、月齢１２カ月のＷＴまたはＴＧ動物におけるＮｏｔｃｈ経路の構成成分の遺伝子発現に関するＱＰＣＲのグラフである（ｎ＝３）。
【００６９】
【図９−１】図９Ａ〜９Ｅは、ｉ．ｖ．３ｍｇ／ｋｇまたはｐ．ｏ．１０ｍｇ／ｋｇにおけるいくつかの化合物に関する薬物動態データを示すグラフである。
【図９−２】図９Ａ〜９Ｅは、ｉ．ｖ．３ｍｇ／ｋｇまたはｐ．ｏ．１０ｍｇ／ｋｇにおけるいくつかの化合物に関する薬物動態データを示すグラフである。
【図９−３】図９Ａ〜９Ｅは、ｉ．ｖ．３ｍｇ／ｋｇまたはｐ．ｏ．１０ｍｇ／ｋｇにおけるいくつかの化合物に関する薬物動態データを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
Ｉ．用語
用語および方法の以下の説明は、本開示をより良好に説明し、当業者が本開示を実施できるように導くために提供される。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、状況によって別段明示されない限り、１つであること、または２つ以上であることを指す。例えば、用語「ＰＰＡＲδアゴニストを含む」は、単一または複数のＰＰＡＲδアゴニストを含み、「少なくとも１つのＰＰＡＲδアゴニストを含む」という句と等価とみなされる。用語「または」は、文脈によって別段明らかに示されない限り、記載の代替要素のうちの単一要素、または２つもしくはそれを超える数の要素の組合せを指す。本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」を意味する。したがって、「ＡまたはＢを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、追加の要素を排除することなく、「Ａ、Ｂ、またはＡおよびＢを含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味する。本明細書で言及されるＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受託番号の日付は、早ければ少なくとも２０１４年４月４日に利用可能な配列である。本明細書に引用した特許文書および特許出願文書、ならびにＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受託番号を含めたあらゆる参考文献は、参照によって組み込まれる。
【００７１】
別段説明されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似のまたは等価な方法および材料を、本開示の実施または試験に使用できるが、以下に適切な方法および材料を記載する。材料、方法、および例は、単に例示的なものであり、制限することを企図しない。
【００７２】
本明細書で使用される略語は、化学および生物学分野において通常のそれらの意味を有する。本明細書に記載の化学構造および式は、化学分野で公知の化学的価数の標準規則に従って構築される。
【００７３】
本明細書に記載のあらゆる基は、別段具体的に記載されない限り、または文脈によって別段示されない限り、置換および非置換形態の両方を含むと理解される。「置換」は、特定の基または部分の１つまたは複数の水素原子が、それぞれ互いに独立に、同じまたは異なる非水素置換基で置き換えられていることを意味する。
【００７４】
一部の実施形態では、例示的な置換基として、以下に列挙するものを挙げることができる。
【００７５】
脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式および／またはヘテロシクロ脂肪族部分の置換基は、０から（２ｍ’＋１）または（２ｍ’−１）（ｍ’は、このような部分における炭素原子の総数である）の範囲の数の、限定されるものではないが、−ＯＲ’、オキソ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択される様々な基の１つまたは複数であり得る。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””は、それぞれ独立に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロシクロ脂肪族、またはアリール基を指す。一部の実施形態では、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””は、独立に、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキニル基を指すことができる。化合物が２つ以上のＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、またはＲ””基を含む場合、例えば、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、またはＲ””基のそれぞれは、独立に、残りのＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””基（複数可）に対して独立に選択することができる。一部の実施形態では、Ｒ’およびＲ”が、窒素原子などの同じ原子に付着している場合、それらは組み合わさって、環式構造、例えば４員、５員、６員または７員の複素環を形成することができる。
【００７６】
アリールおよびヘテロアリール基の置換基は、０から芳香族環系上の開いている価の総数までの範囲の数の、例えば、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択することができ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””は、独立に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロシクロ脂肪族、またはアリール基を指す。一部の実施形態では、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキニル基を指すことができる。化合物が、２つ以上のＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、またはＲ””基を含む場合、例えば、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、またはＲ””基のそれぞれは、残りのＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””基（複数可）に対して独立に選択することができる。
【００７７】
２つまたはそれを超える数の置換基は、任意選択で一緒になって、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクロ脂肪族基を形成することができる。このような環を形成する置換基は、典型的に、環式基本構造に付着しているが、必ずしも付着していなくてもよい。一部の実施形態では、環を形成する置換基は、基本構造の隣接している員に付着している。例えば、環を形成する２つの置換基は、環式基本構造の隣接している原子に付着して、縮合環構造を作ることができる。他の実施形態では、環を形成する置換基は、基本構造の単一の原子に付着して、スピロ環構造を作ることができる。さらに別の実施形態では、環を形成する置換基は、基本構造の隣接していない原子に付着している。
【００７８】
また、別段指定されない限り、本明細書に図示されている構造は、構造のあらゆる立体化学形態、例えば各不斉中心に関するＲおよびＳ立体配置ならびに／または各ビアリール環系に関するｍおよびｐ立体配置を含むことを意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性の、ジアステレオマーの、およびアトロプ異性の混合物は、本開示の範囲に含まれる。
【００７９】
また、別段指定されない限り、本明細書に図示されている構造は、１つまたは複数の同位体的に濃縮された原子が存在する状態でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによって水素が置き換えられること、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素によって炭素が置き換えられることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲に含まれる。
【００８０】
また本開示の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つまたは複数において、不自然な割合の原子同位体を含有することができる。例えば化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識することができる。本開示の化合物のあらゆる同位体の変形は、それが放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲に包含される。
【００８１】
用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」または「１つの（ａ（ｎ））」は、本明細書で置換基の群に関して使用される場合、少なくとも１つを意味する。
【００８２】
記号「
【化１３−２】
2016520552.tif 000015
」は、分子または化学式の残りと化学的部分の付着点を示す。
【００８３】
用語「アルキル」は、別段指定されない限り、完全に飽和の一価または多価不飽和であってもよく、指定の炭素原子の数を有する二価および多価の部分を含むことができる（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０は、１から１０個の炭素を含むアルキル基を含む）、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐鎖、またはこれらの組合せを意味する。飽和アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチルなどの基、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、少なくとも１つの二重結合または少なくとも１つの三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高次同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。「アルコキシ」基は、酸素リンカーを介しての分子の残りに付着しているアルキル基である。
【００８４】
用語「脂肪族」は、炭化水素に基づく化合物またはその部分を指し、アルカン、アルケン、アルキンを含むことができ、それらの環式型（シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルなど）、さらには直鎖および／または分岐鎖配置、ならびにすべての立体異性体および位置異性体も同様に含むことができる。別段明確に記載されない限り、脂肪族基は、少なくとも１つの炭素原子を含有する。
【００８５】
「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子、一部の実施形態では２から８個の炭素原子、および少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖または分岐ヒドロカルビル基を指す。このような基は、例えばビ−ビニル、アリル、およびブタ−３−エン−１−イルによって例示される。この用語には、別段特定されない限り、シスおよびトランス異性体、またはこれらの異性体の混合物が含まれる。用語「アルケニレン」は、アルケニルに由来する二価の部分を指す。
【００８６】
「アルキニル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、２から１０個の炭素原子、一部の実施形態では２から８個の炭素原子、および少なくとも１つの三重結合不飽和部位を有する、直鎖または分岐ヒドロカルビル基を指す。このような基は、例えばエチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルによって例示される。用語「アルキニレン」は、アルキニルに由来する二価の部分を指す。
【００８７】
用語「ヘテロ脂肪族」は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する脂肪族の化合物または基を指す。例えば、一部の実施形態では、１つまたは複数の炭素原子は、少なくとも１つの孤立電子対を有する原子で置き換えられている。ヘテロ脂肪族の化合物または基は、分岐または非分岐、環式または非環式であってもよく、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」または「複素環式」基を含むことができる。
【００８８】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わさって、別段指定されない限り、少なくとも１つの炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはこれらの組合せを意味し、ここで窒素および硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、およびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、またはアルキル基が分子の残りに付着している位置に置かれていてもよい。例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３などのように、２つまでのヘテロ原子が連続していてもよい。
【００８９】
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段指定されない限り、限定されるものではないが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示される通り、ヘテロアルキルに由来する少なくとも１つの二価の部分を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれかまたは両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。前述の通り、ヘテロアルキル基には、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子を介して分子の残りに付着している基、例えば−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＳＲ’、および／または−ＳＯ２Ｒ’が含まれる。「ヘテロアルキル」が列挙され、その後特定のヘテロアルキル基、例えば−ＮＲ’Ｒ”等が列挙されている場合、ヘテロアルキルという用語および−ＮＲ’Ｒ”は、重複しておらず、または互いに排他的ではないと理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確さを加えるために列挙されている。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書では、特定のヘテロアルキル基、例えば−ＮＲ’Ｒ”等を排除すると解釈されるべきではない。
【００９０】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わさって、別段指定されない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式型を意味する。さらに、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに付着している位置を占めることができる。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例として、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに由来する少なくとも１つの二価の部分を意味する。
【００９１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それら自体でまたは別の置換基の一部として、別段指定されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
用語「アミノ」は、化学官能基−Ｎ（Ｒ１）Ｒ１１を指し、Ｒ１およびＲ１１は、独立に、水素、脂肪族、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール（例えばフェニルまたはベンジル）、ヘテロアリール、または他の官能基である。「第一級アミノ」基は、−ＮＨ２である。用語「アミノカルボニル」は、化学官能基−Ｃ（Ｏ）−アミノを指し、アミノは本明細書で定義の通りである。第一級アミノカルボニルは、−ＣＯＮＨ２である。
【００９３】
用語「シアノ」は、化学官能基−ＣＮを指す。
【００９４】
用語「カルボキシル」、「カルボン酸」または「カルボキシ」は、化学官能基−ＣＯ２Ｈを指す。
【００９５】
用語「カルボキシルエステル」、「カルボン酸エステル」または「カルボキシエステル」は、化学官能基−ＣＯ２Ｒを指し、Ｒは、脂肪族、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール（例えばフェニルまたはベンジル）、ヘテロアリール、または他の官能基である。
【００９６】
用語「アミノスルホニル」は、化学官能基−ＳＯ２−アミノを指し、アミノは本明細書で定義の通りである。第一級アミノスルホニルは、−ＳＯ２ＮＨ２である。
【００９７】
用語「アシル」は、別段指定されない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、脂肪族、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００９８】
用語「アリール」は、別段指定されない限り、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味し、これは、単一の環であってもよく、または一緒になって縮合しているか（すなわち、縮合環アリール）、もしくは共有結合によって連結している複数の環（例えば、１から５個、典型的に１から３個の環）であってもよい。縮合環アリールは、縮合環の少なくとも１つがアリール環である、一緒になって縮合した複数の環を指す。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子、典型的にＮ、Ｏ、およびＳを含有するアリール基（または環）を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロ原子、例えば窒素および硫黄原子は、任意選択で酸化されており、窒素原子（複数可）は、任意選択で四級化されている。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基（例えば、縮合環の少なくとも１つが芳香族複素環である、一緒になって縮合した複数の環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリールは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有しており、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、一緒になって縮合した２つの環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリールは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有しており、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、一緒になって縮合した２つの環を指す。また、６，５−縮合環ヘテロアリールは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有しており、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、一緒になって縮合した２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに付着していてもよい。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、４−ベンゾオキサジアゾリル、５−ベンゾオキソジアゾール、ベンゾフラン、ベンゾフラノン、ベンゾチオフェン、インドール、インドリン、インドリノン３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。前述のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれアリールおよびヘテロアリールに由来する少なくとも１つの二価の部分を意味する。
【００９９】
簡潔にするために、用語「アリール」は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、先に定義されているアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」は、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）によって置き換えられている脂肪族（aliphitc）またはアルキル基を含む脂肪族またはアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）に、アリール基が付着している部分を含むことを意味する。
【０１００】
用語「オキソ」は、本明細書で使用される場合、炭素原子に二重結合によって結合している酸素を意味する。
【０１０１】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書で使用される場合、式−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ’を有する部分を意味し、Ｒ’は、先に定義されている脂肪族、アルキル基である。Ｒ’は、特定数の炭素を有することができる（例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル」）。
【０１０２】
用語「カルボキシル生物学的等価性の」または「カルボキシル生物学的同配体」は、広範に類似している生物学的特性をもたらすが、毒性を低減し、または化合物の活性を改変することができ、化合物の代謝を変えることができる、カルボキシル基に類似の物理的または化学的特性を有する基を指す。例示的なカルボキシル生物学的同配体として、
【化１４】
2016520552.tif 000016
［式中、Ｘ７、Ｙ７、およびＺ７は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ２またはＣＯから選択される］、
【化１５】
2016520552.tif 000017
［式中、Ｘ８は、Ｏ、ＳまたはＮＭｅから選択される］、
【化１６】
2016520552.tif 000018
［式中、Ｘ９は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨまたはＣＨ２から選択される］、
【化１７】
2016520552.tif 000019
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
本開示によって企図される追加のカルボキシル生物学的等価性の基には、
【化１８】
2016520552.tif 000020
が含まれる。
【０１０４】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物上に見出される特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性な化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が、相対的に酸性の官能基を含有している場合、このような化合物の中性形態を、純粋な状態または適切な溶媒中のいずれかで十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例として、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物が、相対的に塩基性の官能基を含有している場合、このような化合物の中性形態を、純粋な状態または適切な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸一水素（monohydrogenphosphoric）、リン酸二水素（dihydrogenphosphoric）、硫酸、硫酸一水素（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等に由来する塩、ならびに相対的に非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等に由来する塩が挙げられる。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩（arginate）等、および有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン（galactunoric）酸等の塩が含まれる（例えば、Bergeら、「Pharmaceutical  Salts」、Journal  of  Pharmaceutical  Science、１９７７年、６６巻、１〜１９頁参照）。本開示のある特定の具体的な化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することができる塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
【０１０５】
したがって、本明細書で提供される化合物は、薬学的に許容される酸との塩として存在することができる。本開示は、このような塩を含む。このような塩の例として、ハロゲン化水素（hydrohalide）、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含めたこれらの混合物、コハク酸塩、安息香酸塩およびアミノ酸、例えばグルタミン酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０１０６】
化合物の中性形態は、一部の例では、塩を塩基または酸と接触させ、通常の方式で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒における可溶性などの、ある特定の物理的特性が、様々な塩形態とは異なり得る。
【０１０７】
本開示は、塩形態に加えて、プロドラッグ形態の化合物を含む。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理条件下で化学変化を容易に受けて、本明細書の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、化学的または生化学的方法によって、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境で本開示の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに入れられる場合、本開示の化合物にゆっくり変換することができる。
【０１０８】
本明細書で提供されるある特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲に包含される。本明細書で提供されるある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本開示によって包含される使用について同等であり、本開示の範囲に含まれるものとする。
【０１０９】
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」等は、本明細書で使用される場合、組成物を所望の生物学的作用部位に送達可能にするために使用できる方法を指す。これらの方法には、関節内（関節の中）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、髄腔内、吸入、経皮、直腸内等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の薬剤および方法と共に用いることができる投与技術は、例えば、Goodman  and  Gilman、The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics、最新版；Pergamon；およびRemington's、Pharmaceutical  Sciences（最新版）、Mack  Publishing  Co.、Easton、Paに見出される。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、用語「併用投与」、「と組み合わせて投与される」およびそれらの文法的等価物は、単一の対象への２種またはそれを超える種類の治療剤の投与を包含することを意味し、薬剤が、同じもしくは異なる投与経路によって、または同じもしくは異なる時間に投与される処置レジメンを含むものとする。一部の実施形態では、本明細書に記載の１つまたは複数の化合物は、他の薬剤と併用投与される。これらの用語は、薬剤および／またはそれらの代謝産物の両方が対象内に同時に存在するように、対象に２種またはそれを超える種類の薬剤を投与することを包含する。これらの用語は、別個の組成物で同時投与すること、別個の組成物で異なる時間に投与すること、および／または両方の薬剤が存在する組成物で投与することを含む。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその他の薬剤（複数可）は、単一組成物で投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその他の薬剤（複数可）は、組成物に混和される。
【０１１１】
用語「有効量」または「治療有効量」は、所望の生物学的結果を誘発するのに十分な、活性剤（例えば、本明細書で提供される１つまたは複数の化合物の、単独、組合せ、または潜在的に可能な他の治療剤（複数可）との組合せ）の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の緩和もしくは軽減、または生物系の任意の他の所望の変化であり得る。用語「治療有効量」は、本明細書では、疾患状態の改善を引き起こす治療剤の任意の量を示すために使用される。この量は、処置を受ける状態、状態の進展段階、ならびに適用される製剤のタイプおよび濃度に伴って変わり得る。任意の所与の場合における適量は、当業者に容易に理解され、または日常的な実験方法によって決定することができる。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は、交換可能に使用される。治療上の利益は、処置を受ける根本的な障害の根絶または寛解を意味する。また、治療上の利益は、根本的な障害に関係する生理的症候の１つまたは複数の根絶または寛解によって達成され、その結果、対象が根本的な障害によりまだ苦しんでないにもかかわらず、対象には改善が観測される。
【０１１３】
用語「防止する」、「防止すること」または「防止」および他の文法的等価物は、本明細書で使用される場合、追加の症状を防止すること、症状の根本的な代謝的原因を防止すること、疾患または状態を阻害すること、例えば疾患または状態の発症を抑止することを含み、予防を含むものとする。さらに、これらの用語は、予防上の利益を達成することを含む。予防上の利益のために、組成物は、任意選択で、特定の疾患を発症する危険性がある対象、疾患の生理的症候の１つもしくは複数を報告している対象、または疾患の再発の危険性にある対象に投与される。疾患の防止は、疾患が誘発される前に保護性組成物を投与することによって、疾患の１つまたは複数の臨床症候の発症を遅延または防止することができ、疾患を抑制することができ、すなわち誘発事象が生じた後、疾患が臨床的に出現または再出現する前に保護性組成物を投与することによって、疾患の臨床症候が発症しないようにすることができる。
【０１１４】
疾患を「阻害すること」は、それらの初期出現後に保護性組成物を投与することによって、臨床症候の発症を抑止すること、疾患の再発を防止しかつ／または疾患を軽減すること、すなわち臨床症候の初期出現の後に保護性組成物を投与することによって、その臨床症候の退行を引き起こすことを指す。
【０１１５】
用語「対象」、「個体」または「患者」は、交換可能に使用される。これらの用語は、脊椎動物、例えば哺乳動物、例えばヒトを指す。哺乳動物には、マウス、サル、ヒト、家畜動物、スポーツ用動物、および愛玩動物が含まれるが、これらに限定されない。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで得られたまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養された生物学的実体の組織、細胞およびそれらの子孫も包含される。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の１つまたは複数を投与された対象は、運動をしない対象（例えば、身体活動がないか、または不規則である対象、例えば１日のほとんどを、運動をほとんどまたは全くせずに座っているか、または不活動なままである対象）、または固定されている対象（例えば、車椅子、病院のベッド等に拘束されている対象、または脚もしくは腕などの身体の一部にギプスを装着している対象）である。他の実施形態では、本明細書で提供される化合物の１つまたは複数を投与された対象は、外来のまたは運動指導を受けている対象、例えば潜在的に外科手術後にリハビリを受ける可能性がある対象、または高齢もしくは肥満の対象である。一部の実施形態では、運動は、１日１回または２回の間隔で行われる体に無理のない運動を含み得る。体に無理のない運動の例として、水泳および軽度から中程度のウエイトトレーニングを挙げることができる。
【０１１６】
「薬学的に許容される添加剤」および「薬学的に許容される担体」は、製剤化および／または対象への活性剤の投与および／または対象による吸収の一助になり、対象に対して著しく有害な中毒学的効果を引き起こさずに本開示の組成物に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容される添加剤の非限定的な例として、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水溶液、乳酸リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味剤、フレーバー、食塩水（例えばリンゲル溶液）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース（hydroxymethycellulose）、ポリビニルピロリジン、および着色剤等が挙げられる。このような調製物は、滅菌することができ、所望に応じて、本明細書で提供される化合物の活性と有害に反応せず、またはその活性を妨害しない補助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝液、着色剤、および／または芳香物質等と混合することができる。当業者は、開示の化合物と共に使用するのに、他の医薬品添加剤が適していることを認識されよう。
【０１１７】
用語「調製物」は、活性化合物と別の材料、例えばカプセル剤を提供するための担体としての被包材料の製剤を含むものとする。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０１１８】
用語「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）」は、核内ホルモン受容体のサブファミリーの一員であるＰＰＡＲδタンパク質（またはそのコード配列もしくは遺伝子配列）を指す。ＰＰＡＲδのリガンドは、骨格筋への傷害などの、傷害を受けた後の筋芽細胞の増殖を促進することができる。ＰＰＡＲδ（ＯＭＩＭ６００４０９）の配列は、例えばＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）配列データベースから公的に利用可能である（例えば、受託番号ＮＰ＿００１１６５２８９．１（ヒト、タンパク質）、ＮＰ＿０３５２７５（マウス、タンパク質）、ＮＭ＿００１１７１８１８（ヒト、核酸）およびＮＭ＿０１１１４５（マウス、核酸））。
【０１１９】
ＩＩ．化合物
本明細書では、一般式１を有する化合物の実施形態が開示される。
【化１９】
2016520552.tif 000021
【０１２０】
式１を参照すれば、環Ａは、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択される。さらに環Ａに関して、ある特定の実施形態では、環Ａがフェニルである場合、Ｌ５基およびＸ−Ｌ２−Ｚ基は、典型的に、互いにオルト位またはパラ位にある。環Ａがフェニルであるさらなる実施形態では、Ｌ５基およびＸ−Ｌ２−Ｚは、Ｌ５が環Ａと共に縮合環系を形成しない限り、互いにメタ位にはない。例示的な環Ａの実施形態を、以下に示す。
【化２０】
2016520552.tif 000022
【０１２１】
独立な一実施形態では、環Ａは、
【化２１】
2016520552.tif 000023
から選択される。
【０１２２】
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択される。例示的な環Ｂの実施形態を、以下に示す。
【化２２】
2016520552.tif 000024
【０１２３】
独立な一実施形態では、環Ｂは、
【化２３】
2016520552.tif 000025
から選択される。
【０１２４】
各Ｒ２は、独立に、重水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキルスルホニル、ＳＯ３Ｈ、またはアシルから選択される。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒから選択されるハロゲン；アルキルオキシ（例えば、Ｏ（ＣＨ２）０〜５ＣＨ３）、ハロアルキルオキシ（例えば、Ｏ（ＣＨ２）０〜５ＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）０〜５ＣＨＦ２）、シクロアルキルオキシ（例えば、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−シクロブチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−シクロヘキシル）、シアノ、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、ＣＤ３、ＯＣＤ３から選択されるヘテロ脂肪族；アルキル、アルケニル、アルキニルから選択される脂肪族；Ｎ（Ｒ３０）２から選択されるアミノ（各Ｒ３０は、水素、脂肪族、アリール、または脂環式から選択することができる）；ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、４Ｈ−ピラニル、４Ｈ−フラニル、４Ｈ−チオフェン、４Ｈ−チオピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジノン、４Ｈ−ピラノン、４Ｈ−フラノン、４Ｈ−ピロリドン、４Ｈ−チオピラノン、４Ｈ−チオフェノン、および１つまたは複数の不飽和部位を含むような任意の基から選択される複素環式；フェニル、ナフタレン、アントラセン、またはフェナントラセン（phenanthracene）から選択されるアリール；シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ビシクロノナン、ビシクロヘプタン、および１つまたは複数の不飽和部位を含むような任意の基から選択される脂環式；ピリジニル、フラニル、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チオジアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールから選択されるヘテロアリールであってもよい。一部の実施形態では、少なくとも２つのＲ２基が存在し、互いに隣接し、一緒になって環Ｂと共に縮合環系を形成する。このような実施形態では、各Ｒ２は、縮合複素環式（heterocylic）、環式脂肪族、ヘテロアリール、またはアリール環系を形成するように選択することができる。例示的なＲ２基を、以下に提示する。
【化２４】
2016520552.tif 000026
【０１２６】
引き続き、式１を参照すれば、
ｎは、０から５であり、
ｍは、０から４であり、
各Ｒ２２は、独立に、重水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ＮＯ２、ＯＨ、アミノ、アミド、アミノスルホニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキルスルホニル、ＳＯ３Ｈ、またはアシルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃｌ、Ｆｌ、Ｉ、Ｂｒから選択されるハロゲン；アルキルオキシ（例えば、Ｏ（ＣＨ２）０〜５ＣＨ３）、ハロアルキルオキシ（例えば、Ｏ（ＣＨ２）０〜５ＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）０〜５ＣＨＦ２）、シクロアルキルオキシ（例えば、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−シクロブチル、Ｏ−シクロペンチル、Ｏ−シクロヘキシル）、シアノ、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、ＣＤ３、ＯＣＤ３から選択されるヘテロ脂肪族；アルキル、アルケニル、アルキニルから選択される脂肪族；Ｎ（Ｒ１Ｒ１１）２から選択されるアミノ（各Ｒ３０は、水素、脂肪族、アリール、または脂環式から選択することができる）；ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、４Ｈ−ピラニル、４Ｈ−フラニル、４Ｈ−チオフェン、４Ｈ−チオピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジノン、４Ｈ−ピラノン、４Ｈ−フラノン、４Ｈ−ピロリドン、４Ｈ−チオピラノン、４Ｈ−チオフェノン、および１つまたは複数の不飽和部位を含むような任意の基から選択される複素環式；フェニル、ナフタレン、アントラセン、またはフェナントラセンから選択されるアリール；シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ビシクロノナン、ビシクロヘプタン、および１つまたは複数の不飽和部位を含むような任意の基から選択される脂環式；ピリジニル、フラニル、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チオジアゾール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールから選択されるヘテロアリールであってもよい。例示的なＲ２２基を、以下に提示する。
【化２５】
2016520552.tif 000027
【０１２７】
Ｘは、Ｏ、ＮＲ３０、スルホニル、またはＳであり、Ｒ３０は、Ｈまたは脂肪族、アリールもしくは脂環式から選択される。Ｌ５は、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンから選択される。例示的なＬ５基を、以下に示す。
【化２６】
2016520552.tif 000028
【０１２８】
独立な一実施形態では、Ｌ５は、
【化２７】
2016520552.tif 000029
から選択される。
【０１２９】
各Ｌ２は、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたは−ＣＲ２３Ｒ２４−から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、Ｈ、重水素、ハロゲン、脂肪族、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６から選択され、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立に、水素または脂肪族、アルキルである。例示的なＬ２基を、以下に提示する。Ｌ２について本明細書に開示の実施形態のいずれかでは、Ｌ２基は、ハロゲン化されていてもよい。一部の実施形態では、Ｌ２基は、フッ素化されていてもよい。
【化２８】
2016520552.tif 000030
【０１３０】
Ｚは、Ｒ１Ｌ１Ｃ（Ｏ）−またはカルボキシル生物学的同配体から選択され、Ｌ１は、結合または−ＮＲ３０−であり、Ｒ１は、水素、脂肪族、−ＯＲ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ＡＲ１Ｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂは、それぞれ独立に、水素または脂肪族、典型的に脂肪族、アルキルである。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｚは、カルボキシル生物学的同配体であり、ある特定の実施形態では、Ｚは、
【化２９】
2016520552.tif 000031
から選択され、Ｘ７、Ｙ７、およびＺ７は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ２またはＣＯから選択され、Ｘ８は、Ｏ、ＳまたはＮＭｅから選択され、Ｘ９は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＣＨまたはＣＨ２から選択される。
【０１３２】
独立な一実施形態では、Ｚは、
【化３０】
2016520552.tif 000032
から選択される。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、化合物は、式１を有しており、式中、
Ｌ５が、−ＣＨ２Ｎ（Ｌ４Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ４Ｒ３が、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、環Ａが、フェニルであり、ｎが、１である場合、Ｒ２は、４−ブロモまたは４−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールではなく、
Ｌ５が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｌ４Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｘが、Ｓであり、Ｌ４Ｒ３が、非分岐脂肪族またはアルキル鎖である場合、Ｌ４Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６非分岐脂肪族またはアルキル鎖であり、
Ｌ５が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｌ４Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｘが、Ｓであり、Ｌ４が、非分岐脂肪族またはアルキル鎖である場合、Ｒ３は、シクロヘキシルではなく、
Ｌ５が、−ＣＨ２Ｎ（Ｌ４Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ４Ｒ３が、イソプロピルであり、環Ａおよび環Ｂが、共にフェニルであり、ｎが、１である場合、−ＸＬ２Ｚ部分は、Ｌ５に対してオルトもしくはパラであり、またはＬ５は、環Ａと共に縮合環を形成する。
【０１３４】
特に開示の実施形態では、式１の化合物は、以下の化合物のいずれでもない。
以下の構造を有する４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸（「ＧＷ５０１５１６」、「ＧＷ−５０１，５１６」または「ＧＷ１５１６」またはＧＳＫ−５１６としても公知）：
【化３１】
2016520552.tif 000033
【０１３５】
以下の構造を有する｛４−［（｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸（「ＧＷ０７４２としても公知）：
【化３２】
2016520552.tif 000034
【０１３６】
以下の構造を有する２−（（４−（２−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド）エチル）フェニル）チオ）−２−メチルプロパン酸（ＧＷ９５７８としても公知）：
【化３３】
2016520552.tif 000035
【０１３７】
以下の構造を有する２−（（４−（２−（３−シクロヘキシル−１−（４−シクロヘキシルブチル）ウレイド）エチル）フェニル）チオ）−２−メチルプロパン酸（ＧＷ７６４７としても公知）：
【化３４】
2016520552.tif 000036
【０１３８】
以下の構造を有する（Ｓ）−２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）プロパン酸（ＧＷ７８４５としても公知）：
【化３５】
2016520552.tif 000037
【０１３９】
以下の構造を有する２−（（４−（２−（１−（４−シクロヘキシルブチル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレイド）エチル）フェニル）チオ）−２−メチルプロパン酸：
【化３６】
2016520552.tif 000038
【０１４０】
以下の構造を有する２−（（４−（２−（１−（４−シクロヘキシルブチル）−３−（３−メトキシフェニル）ウレイド）エチル）フェニル）チオ）−２−メチルプロパン酸：
【化３７】
2016520552.tif 000039
【０１４１】
以下の構造を有する２−（（４−（２−（１−（４−シクロヘキシルブチル）−３−（２−メトキシフェニル）ウレイド）エチル）フェニル）チオ）−２−メチルプロパン酸：
【化３８】
2016520552.tif 000040
【０１４２】
以下の構造を有するエチル６−（２−（（４−ブロモ−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート：
【化３９】
2016520552.tif 000041
【０１４３】
以下の構造を有するエチル６−（４−（（４−ブロモ−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート：
【化４０】
2016520552.tif 000042
【０１４４】
以下の構造を有するエチル６−（２−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート：
【化４１】
2016520552.tif 000043
【０１４５】
以下の構造を有するエチル６−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート：
【化４２】
2016520552.tif 000044
【０１４６】
以下の構造を有する６−（２−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸：
【化４３】
2016520552.tif 000045
【０１４７】
以下の構造を有する６−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸：
【化４４】
2016520552.tif 000046
【０１４８】
以下の構造を有するエチル６−（２−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート：
【化４５】
2016520552.tif 000047
【０１４９】
以下の構造を有するエチル６−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート：
【化４６】
2016520552.tif 000048
【０１５０】
以下の構造を有する６−（２−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸：
【化４７】
2016520552.tif 000049
【０１５１】
以下の構造を有する６−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸：
【化４８】
2016520552.tif 000050
【０１５２】
一部の実施形態では、開示の化合物は、以下に示す式２および／または式３を有することができる。
【化４９】
2016520552.tif 000051
【０１５３】
式２および／または式３のいずれか一方に関して、環Ａおよび環Ｂ、Ｘ、Ｌ２、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２２、ｍおよびｎは、前述の通りであり、Ｌ３は、結合、脂肪族、−Ｃ（Ｏ）−、アルキルＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）アルキル−、またはスルホニルから選択することができ、Ｌ４は、結合、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたは−ＣＲ２３Ｒ２４−から選択することができ、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択することができ、あるいはＲ３は、環Ｂの原子と一緒になって縮合環系を形成することができ、またはＬ３の原子と一緒になって複素環系を形成することができ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂは、それぞれ独立に、水素または脂肪族、典型的にアルキルである。また式２および／または式３も参照すれば、−Ｌ３Ｎ（Ｌ４Ｒ３）Ｌ３−基は、次式のいずれかを有することができ、これらは本明細書に提示の一般式のいずれに組み込まれてもよい。
【化５０】
2016520552.tif 000052
【０１５４】
これらの実施形態に関して、各Ｒ３１およびＲ３２は、独立に、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族から選択することができ、またはＲ３１およびＲ３２のいずれか一方は、Ｒ３と一緒になって、飽和もしくは不飽和であってもよい、４員、５員、６員もしくは７員環系などの環を形成することができ、または環Ｂの原子と一緒になって、５−６縮合環系、６−６縮合環系もしくは６−５縮合環系などの縮合環系を形成することができ、各ｐは、独立に、０、１、２、３、４、または５である。
【０１５５】
一部の実施形態では、開示の化合物は、以下に示す式４または式５を有することができる。
【化５１】
2016520552.tif 000053
【０１５６】
式４または式５のいずれか一方を参照すれば、Ｘ、Ｌ２、Ｚ、Ｌ３、環Ｂ、環Ａ、Ｒ２、Ｒ２２、ｍおよびｎは、先に提示した通りである。Ｘ１は、炭素、窒素、またはＮ−オキシドから選択することができる。
【０１５７】
一部の実施形態では、開示の化合物は、以下に例示する式６または式７を有することができる。
【化５２】
2016520552.tif 000054
【０１５８】
式６または式７のいずれか一方を参照すれば、Ｘ、Ｌ２、Ｚ、Ｌ３、環Ｂ、環Ａ、Ｒ２、Ｒ２２、ｍおよびｎは、先に提示した通りであり、Ｚ１は、炭素、酸素、硫黄、またはＮＲ３０から選択することができ、各Ｙは、独立に、炭素または窒素である。
【０１５９】
一部の実施形態では、開示の化合物は、以下に示す式８を有することができる。
【化５３】
2016520552.tif 000055
【０１６０】
式８を参照すれば、Ｘ、Ｌ２、Ｚ、Ｌ３、環Ｂ、環Ａ、Ｒ２、Ｒ２２、ｍおよびｎは、先に提示した通りであり、Ｘ２は、結合、炭素、酸素、硫黄、またはＮＲ３０であり得る。
【０１６１】
一部の実施形態では、開示の化合物は、以下に示す式９を有することができる。
【化５４】
2016520552.tif 000056
【０１６２】
式９を参照すれば、Ｘ、Ｌ２、Ｚ、Ｌ３、環Ｂ、環Ａ、Ｒ２、Ｒ２２、ｍおよびｎは、先に提示した通りであり、各Ｘ３は、独立に、窒素、炭素、ＮＲ３０、またはオキソであってもよく、各Ｙは、独立に、炭素またはＮＲ３０であり得る。
【０１６３】
さらなる他の実施形態では、開示の化合物は、以下に示す式１０〜１８のいずれか１つを有することができる。
【化５５】
2016520552.tif 000057
【化５６】
2016520552.tif 000058
【０１６４】
一部の実施形態では、環Ａおよび環Ｂは、共にフェニルであり、式１９を有する化合物を生じる。
【化５７】
2016520552.tif 000059
【０１６５】
ある特定の実施形態では、開示の化合物は、以下に示す式２０を有することができる。
【化５８】
2016520552.tif 000060
【０１６６】
先に提示した式のいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ１Ａは、水素、脂肪族、またはアルキルである。Ｒ２は、ハロゲンであり、Ｒ３は、脂肪族、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｌ１は、結合または−ＮＲ３０−であり、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、独立に、結合またはアルキレンである。
【０１６７】
化合物の一部の例では、環Ａおよび環Ｂは、６員環であり、Ｒ１は、−ＯＲ１Ａであり、Ｒ２は、アミドに対してパラであり、式２１を有する化合物を生じる。
【化５９】
2016520552.tif 000061
【０１６８】
式２１に関して、Ｒ１Ａは、水素、脂肪族、またはアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲン、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ３は、脂肪族、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂである。Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、独立に、水素、脂肪族またはアルキルである。Ｌ１は、結合または−ＮＲ３０−であり、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、独立に、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたは−ＣＲ９Ｒ１０−である。Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、Ｄ、Ｆ、脂肪族、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＯＲ７Ａであり得る。Ｑ、Ｗ、Ｙ、およびＺは、単結合または二重結合によって結合し、その結果、得られる環は芳香族になる。Ｑ、Ｗ、Ｙ、およびＺは、独立に、ＣＨ、−ＣＲ２２またはＮから選択される。Ｒ２２は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、脂肪族またはアルキル、−ＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３または−ＯＣＦ３から選択される。Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、単結合または二重結合によって結合し、その結果、得られる環は芳香族になる。Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、独立に、−ＣＲ２７またはＮから選択される。Ｒ２７は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、脂肪族またはアルキル、−ＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３または−ＯＣＦ３から選択される。
【０１６９】
Ｒ１Ａは、水素または脂肪族、典型的にアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｃ１〜Ｃ２０（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｃ２脂肪族またはアルキルである。
【０１７０】
Ｒ３は、脂肪族、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２０（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族またはアルキル、Ｃ３〜Ｃ８（例えば、Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル（cykloalkyl）、３から８員（例えば、３から６員）のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０（例えば、Ｃ５〜Ｃ６）アリール、または５から１０員（例えば、５から６員）のヘテロアリールであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３は、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ２０（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、直鎖脂肪族またはアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、分岐脂肪族またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族またはアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ４脂肪族またはアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３脂肪族またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、分岐Ｃ１〜Ｃ５脂肪族またはアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、分岐Ｃ４脂肪族またはアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、分岐Ｃ３脂肪族またはアルキルである。
【０１７１】
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ８（例えば、Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３は、３〜５員の（すなわちＣ３〜Ｃ５）シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、３員の（すなわちＣ３）シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、５員の（すなわちＣ５）シクロアルキルである。
【０１７２】
他の実施形態では、Ｒ３は、３〜８員（例えば、３〜６員）のヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、５〜６員のヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、５員のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、６員のヘテロシクロアルキルである。
【０１７３】
Ｒ３は、Ｃ５〜Ｃ１０（例えば、Ｃ５〜Ｃ６）アリールまたは５〜１０員（例えば、５〜６員）のヘテロアリールであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３は、５〜６員のアリールである。一部の実施形態では、Ｒ３は、５員のアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、６員のアリールである。したがって、一部の実施形態では、Ｒ３は、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、５〜６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ３は、５員のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ３は、６員のヘテロアリールである。
【０１７４】
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、結合、−ＮＲ３０−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり得る。一部の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、独立に、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン（heterocykloalkylene）、アリーレン、またはヘテロアリーレンである。
【０１７５】
前述の通り、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、独立に、結合またはＣ１〜Ｃ２０（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり得る。一部の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンである。他の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ５アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ２は、直鎖Ｃ５アルキレンである。他の実施形態では、Ｌ２は、分岐Ｃ５アルキレンである。
【０１７６】
前述の通り、Ｌ３およびＬ４は、独立に、結合またはＣ１〜Ｃ２０（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり得る。したがって、一部の実施形態では、Ｌ３およびＬ４は、独立に、結合またはＣ１〜Ｃ５アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ３は、結合またはＣ１〜Ｃ５アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ３は、メチレンである。他の実施形態では、Ｌ４は、結合またはＣ１〜Ｃ５アルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ４は、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。一部の実施形態では、Ｌ４は、メチレンである。他の実施形態では、Ｌ４は、エチレンである。他の実施形態では、Ｌ４は、プロピレンである。
【０１７７】
一部の実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。
【化６０】
2016520552.tif 000062
【化６１】
2016520552.tif 000063
【化６２】
2016520552.tif 000064
【化６３】
2016520552.tif 000065
【化６４】
2016520552.tif 000066
【化６５】
2016520552.tif 000067
【化６６】
2016520552.tif 000068
【化６７】
2016520552.tif 000069
【化６８】
2016520552.tif 000070
【化６９】
2016520552.tif 000071
【化７０】
2016520552.tif 000072
【化７１】
2016520552.tif 000073
【化７２】
2016520552.tif 000074
【化７３】
2016520552.tif 000075
【０１７８】
一部の実施形態では、化合物は、以下から選択される。
【表Ａ−１】
2016520552.tif 000076
【表Ａ−２】
2016520552.tif 000077
【表Ａ−３】
2016520552.tif 000078
【表Ａ−４】
2016520552.tif 000079
【表Ａ−５】
2016520552.tif 000080
【表Ａ−６】
2016520552.tif 000081
【表Ａ−７】
2016520552.tif 000082
【表Ａ−８】
2016520552.tif 000083
【表Ａ−９】
2016520552.tif 000084
【表Ａ−１０】
2016520552.tif 000085
【表Ａ−１１】
2016520552.tif 000086
【表Ａ−１２】
2016520552.tif 000087
【表Ａ−１３】
2016520552.tif 000088
【表Ａ−１４】
2016520552.tif 000089
【表Ａ−１５】
2016520552.tif 000090
【表Ａ−１６】
2016520552.tif 000091
【表Ａ−１７】
2016520552.tif 000092
【表Ａ−１８】
2016520552.tif 000093
【表Ａ−１９】
2016520552.tif 000094
【表Ａ−２０】
2016520552.tif 000095
【表Ａ−２１】
2016520552.tif 000096
【表Ａ−２２】
2016520552.tif 000097
【０１７９】
ＩＩＩ．化合物を作製する方法
開示の化合物は、以下に例示されている通り、有機合成分野の当業者によって理解される通り、Ｌ１においてそれぞれカルボン酸またはヒドロキサム酸に調製することができる。対応する塩の調製では、追加のステップを実施することができる。例示的な合成は、以下の第１の反応ステップを含むことができる。
【化７４】
2016520552.tif 000098
【０１８０】
アルキル化反応、具体的にはエーテル化反応を実施し、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシヘテロアリール部分を、アルキル化剤と反応させる。ヒドロキシアリールまたはヒドロキシヘテロアリール部分について、環原子は、ＣＲＡまたはＮであり、ＲＡは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、低級脂肪族またはアルキル、−ＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３または−ＯＣＦ３から選択される。適切な例示的なアルキル化剤は、臭化アルキルＲ１−Ｏ−Ｌ１（ＣＯ）Ｌ２−Ｂｒである。反応物を、モル過剰の炭酸塩塩基（例えば、Ｍ＝Ｎａ、ＫまたはＣｓ）の存在下で組み合わせる。反応は、沸点＞１００℃の極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡまたはＤＭＥ中で実施する。典型的な反応濃度は、０．１から１．０Ｍである。反応物を、周囲圧力または高圧力の下で、マイクロ波を利用する有機合成（ＭＡＯＳ）などを用いて、数分から数時間の範囲にわたって、両方の反応物が消費されるまで＞１００℃にして加熱する。例示的なアルデヒドとして、
【化７５−１】
2016520552.tif 000099
が挙げられる。
【０１８１】
例示的なリンカーとして、
【化７５−２】
2016520552.tif 000100
が挙げられ、式中、ｍおよびｎは、独立に、１〜６の範囲から選択され、Ｒ１（本明細書ではＲ１Ａと呼ばれる）は、脂肪族、典型的にアルキルである。一般に、臭化物とカルボニル炭素の間の距離は、４〜８の炭素−炭素結合の長さである。生成物であるアルデヒドの単離、精製および特徴付けは、典型的に当業者によって実施されるものと一致し得る。
【０１８２】
反応プロセスの例示的な第２のステップを、以下に提示する。
【化７６】
2016520552.tif 000101
【０１８３】
第２の反応ステップは、一般に、アルデヒドと第一級アミン、例えばＲ３−Ｌ４−ＮＨ２（還元性求核試薬は、Ｌ３である）の還元的アミノ化反応として特徴付けられる。Ｌ３は、−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、脂肪族、典型的にアルキル、より典型的に低級アルキルであり得る。反応条件は、モノアルキル化物が主要生成物であり、第三級アミンへの過剰アルキル化が抑制されるように定められる。還元剤および共溶媒反応添加物は数多く存在するが、当業者にはすでに公知である。Ｒ３およびＬ４官能基を含むいくつかの例示的な第一級アミンとして、
【化７７】
2016520552.tif 000102
が挙げられる。
【０１８４】
溶媒は、典型的に、塩素化炭化水素、例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、または１，２−ジクロロエタンである。反応温度および反応時間は、選択された反応温度に応じて変わる。前述の通り、還元的アミノ化のＭＡＯＳ型が存在する。
【０１８５】
第３の反応ステップは、一般に、第二級アミンのアシル化反応として特徴付けられる。例示的なアシル化試薬として、４−ブロモベンゾイルまたは４−ブロモヘテロアロイル（bromoheteroaryoyl）化合物が挙げられる。Ｘは、典型的に脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、ＯＴｆ、または類似の好都合な脱離基である。
【化７８】
2016520552.tif 000103
【０１８６】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、単結合または二重結合によって結合し、その結果、得られる環は芳香族になり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、独立に、−ＣＲ１２またはＮから選択され、Ｒ１２は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、低級アルキル、−ＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３または−ＯＣＦ３から選択される。代表例として、
【化７９】
2016520552.tif 000104
が挙げられる。
【０１８７】
典型的な試薬条件は、塩基、典型的に非求核性（non-nucleophillic）塩基、または弱い求核性を有するヒンダード塩基を過剰のモル量で使用することを含む。ヒンダードアミン塩基、例えばヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）は、当業者によって認識される通り、適切な選択となり得る。溶媒は、典型的に、塩素化炭化水素、例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、または１，２−ジクロロエタンである。反応温度および反応時間は、選択された反応温度に応じて変わる。前述の通り、第二級アミンのアシル化のＭＡＯＳ型が存在する。
【０１８８】
第４の反応ステップは、一般に、遷移金属または遷移金属錯体によって触媒作用的に媒介される、ビアリール、アリール−ヘテロアリールまたはヘテロアリール−ヘテロアリールのカップリング反応として特徴付けられる。
【化８０】
2016520552.tif 000105
【０１８９】
数々のカップリング反応が当業者に公知である。この実施形態では、カップリング反応は、鈴木−宮浦クロスカップリングであり得、Ｘは、ボロン酸−Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｍは、パラジウムであり、Ｌは、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）であり、ｎは、４である。クロスカップリング反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を触媒として用いて、塩基、例えばＮａ、ＫまたはＣｓ炭酸塩の存在下で、ＤＭＥ、ＥｔＯＨおよび水の三元溶媒系中で実施することができる。Ｒ２は、このクロスカップリングの例では、いかなるアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールボロン酸、ボロン酸エステルまたはトリフルオロボロン酸（trifluroboronate）カリウム塩であってもよい。例示的なＲ２部分として、
【化８１】
2016520552.tif 000106
が挙げられる。
【０１９０】
反応温度および反応時間は、選択された反応温度に応じて変わる。前述の通り、クロスカップリング反応のＭＡＯＳ型が存在する。
【０１９１】
この例示的な反応順序の最終ステップは、Ｌ１が結合であるＲ１のけん化であり、それによって、カルボン酸エステルがカルボン酸に変換される。Ｌ１が窒素である場合、Ｒ１は、当業者に公知の方法に従ってヒドロキサム酸に脱保護される。この反応ステップは、以下の通りである。
【化８２】
2016520552.tif 000107
【０１９２】
典型的に、塩基は、水酸化物塩、例えばＬｉ、Ｎａ、ＫまたはＣｓ水酸化物である。適切な溶媒には、限定されるものではないが、水、ＴＨＦ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはこれらの任意の組合せが含まれる。反応温度および反応時間は、選択された反応温度に応じて変わる。前述の通り、けん化反応のＭＡＯＳ型が存在する。
【０１９３】
これらの化合物の追加の製剤化は、カルボン酸またはヒドロキサム酸型を、それらの薬学的に関連する相補的な塩に変換することを含む。塩を形成するための様々な方法が当業者に公知である。例示的なスキームを、以下に提示する。
【化８３】
2016520552.tif 000108
【０１９４】
ＩＶ．医薬組成物および投与
Ａ．追加の治療剤
【０１９５】
本明細書で提供される１つまたは複数の化合物（例えば、このような化合物の１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）、および典型的に少なくとも１つの追加の物質、例えば添加剤、本開示の治療剤以外の公知の治療剤、ならびにこれらの組合せを含む医薬組成物が開示される。一部の実施形態では、開示のＰＰＡＲアゴニストは、開示のＰＰＡＲアゴニストと共に有益な付加的または相乗的活性を有することが公知の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、開示の化合物は、単独で、または以下のものと組み合わせて投与することができる。１つまたは複数の他のＰＰＡＲアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびこれらの組合せを含めたチアゾリジンジオン、またはスルホニル尿素剤もしくは薬学的に許容されるその塩、例えばトルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリソキセピド、グリセンチド（glisentide）、グリボルヌリド、グリベンクラミド、グリキドングリメピリド、グリクラジドおよびこれらの化合物の薬学的に許容される塩、またはムラグリタザール、ファルグリタザル、ナベグリタザール（naveglitazar）、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、（−）−ハロフェナート、酸、アラキドン酸、クロフィブラート（clofbrate）、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、メバスタチン、フルバスタチン、インドメタシン、フェノプロフェン、イブプロフェン、およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩；代謝的撹乱またはそれにしばしば関係する障害に対して好都合な効果を有する、さらなる薬理学的に活性な物質、例えば代謝疾患および心血管疾患を処置するためのＲＸＲアゴニスト、血糖を低減する医薬；抗糖尿病剤、例えばインスリン、ならびにランタス、アピドラおよび他の即効性インスリンを含めたインスリン誘導体、ならびにＧＬＰ−１受容体モジュレーター；脂質異常症を処置するための活性成分；抗アテローム硬化性医薬；抗肥満剤；抗炎症活性成分；悪性腫瘍を処置するための活性成分；抗血栓活性成分；高血圧を処置するための活性成分；心不全を処置するための活性成分、ならびにこれらの組合せ。
【０１９６】
がんを処置する場合、１つまたは複数の開示のＰＰＡＲアゴニストは、液性、固形および／または転移性腫瘍を処置するための他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例示的な化学療法剤として、ＤＮＡ複製、有糸分裂および染色体分離を妨害する薬剤、ポリヌクレオチド前駆体の合成および忠実度を撹乱する薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞傷害性抗生物質、ビンカアルカロイド、チロシンキナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼおよびＣＯＸ−２阻害剤、シクロホスファミド、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、エルロチニブ、イリノテカン、ゲムシタビンおよびシスプラチンが挙げられる。開示の化合物と組み合わせて使用することができる化学療法剤の他の特定の例として、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、およびメルファラン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン）、白金化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、およびＢＢＲ３４６４）、ブスルファン、ダカルバジン、メクロレタミン、プロカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、およびウラムスチン（uramustine）；葉酸（例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、およびラルチトレキセド）、プリン（例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、およびチオグアニン（tioguanine））、ピリミジン（例えば、カペシタビン）、シタラビン、フルオロウラシル、およびゲムシタビン；植物性アルカロイド、例えばポドフィルム（例えば、エトポシド、およびテニポシド）；微小管結合剤（例えばパクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン（ナベルビン）、ビンクリスチン、エポチロン、コルヒチン、ドラスタチン１５、ノコダゾール、ポドフィロトキシン、リゾキシン、ならびにそれらの誘導体および類似体）、ＤＮＡ挿入剤または架橋剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ブレオマイシン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ならびにそれらの誘導体および類似体）、ＤＮＡ合成阻害剤（例えばメトトレキサート、５−フルオロ−５’−デオキシウリジン、５−フルオロウラシルおよびそれらの類似体）；アントラサイクリンファミリーメンバー（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、およびバルルビシン）；代謝拮抗剤、例えば細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、ブレオマイシン、リファンピシン、ヒドロキシ尿素、およびマイトマイシン；トポイソメラーゼ阻害剤、例えばトポテカンおよびイリノテカン；光増感剤、例えばアミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、およびベルテポルフィン、酵素、酵素阻害剤（例えばカンプトテシン、エトポシド、フォルメスタン、トリコスタチン、ならびにそれらの誘導体および類似体）、キナーゼ阻害剤（例えばイマチニブ、ゲフィチニブ、およびエルロチニブ（erolitinib））、遺伝子調節因子（例えばラロキシフェン、５−アザシチジン、５−アザ−２’−デオキシシチジン、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ミフェプリストンならびにそれらの誘導体および類似体）；ならびに他の薬剤、例えばアリトレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、ベキサロテン、ベバシツマブ、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、ラパチニブ、パゾパニブ、ペントスタチン、マソプロコール、ミトタン、ペグアスパルガーゼ、タモキシフェン、ソラフェニブ、スニチニブ、ベムラフェニブ（vemurafinib）、バンデタニブ、およびトレチノインが挙げられる。一例では、開示の化合物は、がんを処置するための生物製剤（例えば、ポリクローナル、モノクローナル、またはキメラであり得る抗体、例えばヒト化抗体、例えばアレムツズマブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブ）と組み合わせて使用される。
【０１９７】
開示の化合物の１つまたは複数と組み合わせて使用できる経口により有効な血糖降下活性成分には、例えば、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、カリウムチャネル開口薬、インスリン感受性改善薬、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコースの取込みのモジュレーター、脂質代謝を変え、血中脂質組成を変化させる化合物、食物摂取を低減する化合物、ならびにベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、開示の化合物は、肝グルコース生成に影響を及ぼす物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、ビグアニド、例えばメトホルミンなどと組み合わせて投与され、ＤＰＰＩＶ阻害剤、例えば（１−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ペンタンアンモニウムクロリド）、Ｐ−３１／９８、ＬＡＦ２３７（１−［２−［３−ヒドロキシアダマンタ−１−イルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）、ＴＳ０２１（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルモノベンゼンスルホネート）と組み合わせて投与され、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースなどと組み合わせて投与され、胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与され、胆汁酸ポリマー吸着剤、例えばコレスチラミンまたはコレセベラムなどと組み合わせて投与され、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクェシド、またはパマクエシドと組み合わせて投与され、ＬＤＬ受容体誘発物質と組み合わせて投与され、混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばテサグリタザル、（Ｓ）−３−（４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル）−２−エトキシプロピオン酸）、または（Ｎ−［（４−メトキシフェノキシ）カルボニル］−Ｎ−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン）などと組み合わせて投与され、フィブラート、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブラートなどと組み合わせて投与され、ニコチン酸またはナイアシンと組み合わせて投与され、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブと組み合わせて投与され、ＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与され、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピドなどと組み合わせて投与され、抗酸化剤と組み合わせて投与され、リポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、スクアレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与され、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンと組み合わせて投与され、シブトラミンと組み合わせて投与され、レプチンと組み合わせて投与される。
【０１９９】
一実施形態では、開示の化合物は、デキサンフェタミン、アンフェタミン、マジンドールまたはフェンテルミンと組み合わせて投与することができ、抗炎症効果を有する医薬と組み合わせて投与することができる。
Ｂ．添加剤および剤形
【０２００】
本開示は、予防有効量または治療有効量の１つまたは複数の開示の化合物（例えば１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの開示の化合物）を、少なくとも１つの薬学的に許容される材料、例えば添加剤と混和して含む医薬組成物を提供する。開示の医薬組成物は、検出可能な量のＰＰＡＲアゴニストを含み、例えば重量で０％超から１００％未満、例えば５％から９９％、または約５０％から約９９％、または２５％から約９９％の本開示のＰＰＡＲアゴニストを含む。
【０２０１】
開示の組成物は、任意の適切な剤形、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌溶液剤もしくは懸濁液剤、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ剤、アンプル、自動注入デバイス、または坐剤で投与することができる。組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、直腸、経皮、吸入または吹送法を含めた任意の適切な投与経路を企図される。組成物は、Remington's  Pharmaceutical  Sciences（第１５版、Mack  Publishing  Company、Easton、Pennsylvania、１９８０年）に記載の方法などの当業者に公知の方法によって製剤化することができる。
【０２０２】
組成物は、治療的または予防的処置のために投与することができる。治療的適用では、組成物は、疾患（例えば、ＰＰＡＲδ関連疾患）に罹患している対象に「治療有効用量」で投与される。この使用に有効な量は、疾患の重症度および対象の全般的な健康状態に応じて変わり得る。組成物の１回または複数回の投与は、対象が必要とし、耐容性を示す投与量および頻度に応じて投与され得る。また、剤形の組成、形状およびタイプは、それらの使用に応じて変わり得る。例えば、疾患または障害の急性処置に使用される剤形は、同じ疾患または障害の長期処置に使用される剤形よりも多量の活性成分を含有し得る。同様に、非経口剤形は、経口剤形よりも少量の活性成分を含有し得る。
【０２０３】
経口剤形には、錠剤（割線入り錠剤またはコーティングされた錠剤が含まれるが、これらに限定されない）、丸剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、カプレット剤、カプセル剤、チュアブル錠剤、粉末小包、カシェ剤、トローチ剤、ウエハ剤、エアロゾルスプレー剤、粘膜パッチ剤、または水性液体、例えば水もしくは生理食塩水、非水性液体、水中油エマルションもしくは油中水エマルション中の液剤、例えばシロップ剤、エリキシル剤、溶液剤もしくは懸濁液剤が含まれるが、これらに限定されない。典型的な経口剤形は、薬学的に許容されるＰＰＡＲアゴニストを、塩の形態のための潜在的に可能な液体、固体、顆粒もしくはゼラチンで、および／または塩の形態で、限定されるものではないが表面安定剤、分散助剤、結合剤、充填剤、滑沢剤、流動促進剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝液、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、保湿剤、制御放出剤、吸収促進剤、吸収剤、可塑剤、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガント、グアーガム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、着色剤、賦形剤、タルク、炭酸カルシウム、カオリン（kaslin）、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、水分調整（moistening）剤、保存剤、色素、およびこれらの任意の組合せを含めた少なくとも１つの添加剤と混和して組み合わせることによって調製され得る。
【０２０４】
崩壊剤は、水性環境に晒されると崩壊する錠剤の生成を容易にする。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプおよび投与様式に基づいて変わり、当業者によって容易に決定される。典型的な医薬組成物は、約０．５から約１５重量パーセントの崩壊剤、例えば約１から約５重量パーセントの崩壊剤を含む。崩壊剤には、寒天、アルギン酸、グアーガム、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、バレイショまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０５】
例示的な滑沢剤として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸（laureate）エチル、寒天、サイロイドシリカゲル、合成シリカ、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤は、医薬組成物中、典型的に約１重量パーセント未満の量で使用される。
【０２０６】
開示のＰＰＡＲアゴニストおよび関連形態、例えば塩は、制御放出または遅延放出製剤として投与することができる。制御放出医薬生成物には、それらの非制御放出対応物によって達成されたものよりも薬物治療を改善するという共通の目標がある。これらの剤形は、例えばアルギン酸、脂肪族ポリエステル、ベントナイト、酢酸セルロース、フタレート、カルナウバ（carnuba）ワックス、キトサン、エチルセルロース、グアーガム、微結晶性ワックス、パラフィン、ポリメタクリレート、ポビドン、キサンタンガム、黄色ワックス、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、１つまたは複数の活性成分の放出を緩徐または制御するために使用され得る。
【０２０７】
医薬組成物はまた、ゆっくり代謝される大きい巨大分子、例えばタンパク質、ポリサッカライド、例えばキトサン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびコポリマー（例えば、ラテックス官能化セファロース（商標）、アガロース、セルロース等）、ポリマー性アミノ酸、アミノ酸コポリマー、および脂質凝集体（例えば油性液滴またはリポソーム）を含むことができる。さらに、これらの担体は、免疫賦活剤（すなわち、アジュバント）として機能することができる。
【０２０８】
本明細書に提示の組成物を、単独で、または他の適切な構成成分と組み合わせて、吸入によって投与されるエアロゾル製剤に作製することができる（例えば、それらを「噴霧」することができる）。エアロゾル製剤は、許容される加圧噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等に入れることができる。
【０２０９】
直腸投与に適した製剤には、例えば坐剤が含まれる。例示的な坐剤は、坐剤基剤、例えば天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素を含む。ゼラチン直腸カプセルは、最適な化合物と、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、およびパラフィン炭化水素を含めた基剤の組合せを含む。
【０２１０】
局所剤形には、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、シャンプー剤、スプレー剤、エアロゾル剤、溶液剤、乳濁液剤、および当業者に公知の他の形態が含まれるが、これらに限定されない。適切な製剤には、溶液剤、懸濁液剤、乳濁液剤、クリーム剤、軟膏剤、散剤、リニメント剤、および塗布剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１１】
経皮および粘膜剤形には、点眼用溶液剤、パッチ剤、スプレー剤、エアロゾル剤、クリーム剤、ローション剤、坐剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、乳濁液剤、または懸濁液剤が含まれ得るが、これらに限定されない。口腔内の粘膜組織を処置するのに適した剤形は、含嗽剤、経口ゲルまたは頬側パッチとして製剤化することができる。
【０２１２】
開示のＰＰＡＲアゴニストは、例えば関節内（関節の中）、静脈内、動脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、および皮下経路などによって非経口投与するために製剤化することができる。非経口剤形の例として、注射のために備えられた溶液剤、注射のための薬学的に許容されるビヒクルに溶解または懸濁するように備えられた乾燥生成物、注射のために備えられた懸濁液剤、および乳濁液剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、非経口用の制御放出剤形を調製することができる。このような投与に適した材料には、滅菌水；生理食塩水溶液；グルコース溶液；水性ビヒクル、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース、塩化ナトリウム注射液、乳酸リンゲル注射液；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール；非水性ビヒクル、例えば限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジル；抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にするための溶質を含有し得る、水性および非水性の滅菌等張注射溶液；ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液が含まれる。本開示の実施において、組成物は、例えば静脈内注入、経口、局所、腹腔内、膀胱内または髄腔内によって投与することができる。独立な一実施形態では、非経口投与、経口投与および／または静脈内投与が投与方法である。化合物の製剤は、単回用量または多回用量のための封止容器、例えばアンプルおよびバイアルで提示され得る。
【０２１３】
医薬調製物は、単位剤形であってもよい。このような形態では、調製物は、妥当な量の活性な構成成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、バイアルまたはアンプルにパッケージされた錠剤、カプセル剤および散剤などの、パッケージされた調製物であってもよく、パッケージは、別個の量の調製物を含有する。また、単位剤形は、それ自体がカプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤であってもよく、または妥当な数のこれらのいずれかがパッケージされた形態であってもよい。
【０２１４】
組合せの投与は、別個の製剤または単一の医薬製剤を使用する併用投与、およびいずれかの順序による連続投与を企図し、一部の実施形態では、両方（またはすべて）の活性剤が、それらの生物学的活性を同時に発揮する時間が存在する。
【０２１５】
特定の投与様式および投与レジメンは、症例の詳細（例えば、対象、疾患、関与する病状、特定の処置、および処置が予防的であるかどうか）を考慮して、担当医によって選択される。処置は、数日から数カ月、またはさらには数年にわたり、１日１回または１日複数回または１日１回未満（例えば週１回または月１回等）の投与を含み得る。例えば、治療有効量の本明細書に開示の１つまたは複数の化合物は、単回用量で、１日２回、週１回、または例えば１日数回の用量で、例えば１日２回、３回もしくは４回、または処置中ずっと投与することができる。開示のＰＰＡＲアゴニストは、経皮送達系などを使用することによって、実質的に持続的に投与することもできる。特定の非限定的な一例では、処置は、１日１回の投与または１日２回の投与を含む。しかし当業者であれば、妥当および／または等価な用量を、開示のＰＰＡＲアゴニストを使用してＰＰＡＲδ関連疾患を処置するための承認組成物の投与量を指針として判断して、容易に認識することができる。
【０２１６】
本明細書に開示の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物は、的確な投与量を個々に投与するのに適した単位剤形に製剤化することができる。非限定的な一例では、単位投与量は、約１ｍｇから約５０ｇ、例えば約１０ｍｇから約１０ｇ、約１００ｍｇから約１０ｇ、約１００ｍｇから約７ｇ、約２００ｍｇから約１０ｇ、または約２００ｍｇから約５ｇの、本明細書に開示の１つまたは複数の化合物を含有する。他の例では、治療有効量の本明細書に開示の１つまたは複数の化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．５ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇである。他の例では、治療有効量の本明細書に開示の１つまたは複数の化合物は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば約２ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、約３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇを使用することができる。
Ｖ．方法
【０２１７】
本明細書では、ＰＰＡＲδを活性化する方法を提供する。
【０２１８】
このような方法は、ＰＰＡＲδタンパク質を、有効量の本明細書で提供される化合物または組成物と接触させ、それによってＰＰＡＲδを活性化することを含み得る。一部の実施形態では、接触は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施される。他の実施形態では、接触は、例えば、本明細書に開示のＰＰＡＲアゴニストを対象に投与することによって、対象、例えばヒト対象内で実施される。一部の実施形態では、化合物または組成物は、健康な対象に投与される。一部の実施形態では、対象は、運動をしないか、または固定されている対象である。他の実施形態では、対象は、運動している対象、例えば１週間に少なくとも２日、少なくとも３日または少なくとも４日、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも４５分間または少なくとも６０分間運動する対象である。また一部の実施形態では、健康な対象は、運動している対象である。
【０２１９】
一部の例では、ＰＰＡＲδタンパク質を、有効量の本明細書で提供される１つまたは複数の化合物または組成物とｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで接触させることによって、例えば化合物／組成物が存在しない状態のＰＰＡＲδ活性の量と比較して、ＰＰＡＲδ活性が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、またはさらには少なくとも５００％増大する。ＰＰＡＲδ活性を測定する方法は公知であり、その具体例は、本明細書に提示されている（例えば、タンパク質または核酸レベルでのＰＰＡＲδの発現の測定、ベータ酸化レベル、クレアチンキナーゼレベル、肝臓のペントースリン酸シャント、血糖レベルの測定、およびWangら、PLos  Biol.  ２巻（１０号）：ｅ２９４頁、２００４年およびLeeら、PNAS  １０３巻：３４４４〜９頁、２００６年に提示されている方法）。
【０２２０】
一部の実施形態では、対象は、ＰＰＡＲアゴニストの投与後に急性傷害から回復する。
【０２２１】
一部の実施形態では、本明細書に開示のＰＰＡＲアゴニスト（またはＰＰＡＲアゴニストを含有する組成物）を投与することによって対象内のＰＰＡＲδを活性化することにより、対象（例えば、健康な対象または運動をしない対象）の筋肉量または筋緊張（例えば、骨格筋または心筋）が増大または維持される。例えば、対象内のＰＰＡＲδを活性化することによって、対象の筋肉量、筋緊張、またはその両方を増大することができる。一部の例では、有効量の本明細書に提示の１つまたは複数のＰＰＡＲアゴニスト化合物または組成物を投与することによって、例えば化合物／組成物が存在しない状態のＰＰＡＲδ活性の量と比較して、筋肉量、筋緊張、またはその両方が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、またはさらには少なくとも５００％増大する。筋肉量および筋緊張を測定する方法は公知であり、その具体例は、本明細書に提示されている（例えば、国際特許出願第２００９／０８６５２６号に提示されている方法を参照）。
【０２２２】
他の実施形態では、対象（例えば、健康な対象または運動をしない対象）内のＰＰＡＲδを活性化することによって、対象の筋肉量、筋緊張、またはその両方が維持される。一部の例では、有効量の本明細書に提示の１つまたは複数のＰＰＡＲアゴニスト化合物または組成物を投与することによって、筋肉量、筋緊張、またはその両方が維持され、その結果、筋肉量、筋緊張またはその両方の量は、例えば化合物／組成物が存在しない状態の筋肉量、筋緊張、またはその両方の量と比較して、１％超、例えば２％以下、３％以下、４％以下、５％以下、６％以下、７％以下、８％以下、９％以下、１０％以下、または１５％以下しか変化しない。筋肉量および筋緊張を測定する方法は公知であり、その具体例は、本明細書に提示されている（例えば、国際特許出願第２００９／０８６５２６号に提示されている方法を参照）。
【０２２３】
したがって、開示のＰＰＡＲアゴニストおよびこれらを含有する組成物は、対象の筋肉量または筋緊張（またはその両方）を増大または維持するために使用され得る。例えば、開示のＰＰＡＲアゴニストおよびこれらを含有する組成物は、筋肉量および／または筋緊張を喪失させるおそれがある事象である傷害を受けた後、固定化（例えばベッドまたは車椅子への拘束）または身体の一部の固定化（例えば骨折、関節置換、腱の断裂、外科手術等に起因する付属器または関節の固定化）期間の後に、対象の筋肉量または筋緊張（またはその両方）を増大または維持するために使用され得る。該方法は、対象に、治療有効量の本明細書で提供される１つまたは複数の化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、運動をしないか、または固定されている対象である。他の実施形態では、対象は、運動している対象である。
【０２２４】
それを必要としている対象のＰＰＡＲδ関連疾患または状態を処置または防止する方法が提供される。該方法は、対象に、治療有効量の本明細書に提示の１つまたは複数の化合物または組成物を投与することを含み得る。一部の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、血管疾患（例えば心血管疾患、または血流障害もしくは不適正な血流を呈している組織内の血管新生を増大することによって利益を得ることができる任意の疾患）である。他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、筋肉疾患、例えば筋ジストロフィーである。筋ジストロフィーの例として、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、およびエメリ−ドレフュス型筋ジストロフィーが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患または状態は、脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース病、ペリツェウス−メルツバッヘル病、脳脊髄炎、視神経脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、またはギラン−バレー症候群である。
【０２２５】
一部の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、代謝疾患である。代謝疾患の例として、肥満、高トリグリセリド血症、高脂血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、およびＩＩ型真性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
開示のＰＰＡＲアゴニスト（またはこのような化合物を含有する組成物）を用いて処置または防止できる他のＰＰＡＲδ関連疾患には、以下の疾患の１つまたは複数が含まれるが、これらに限定されない。（１）筋肉構造障害、例えばベスレムミオパチー、中心コア疾患、先天性線維型不均衡、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌおよびベッカー型ＭＤ、エメリ−ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型ＭＤ、筋肉ナトリウムチャネル障害、筋緊張性軟骨異栄養症、筋強直性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、眼咽頭型ＭＤ、および腹圧性尿失禁、（２）ニューロン活性化障害、例えば筋萎縮性側索硬化症、シャルコー−マリー−トゥース病、ギラン−バレー症候群、ランバート−イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢神経障害、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺、毒性筋神経障害、（３）筋疲労障害、例えば慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、糖原病、線維筋痛症、フリードライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質貯蔵ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病、甲状腺中毒性ミオパチー、（４）筋肉量障害、例えば悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重病ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮（廃用性）、筋肉減少症、ステロイドミオパチー、および全身性エリテマトーデス、（５）ミトコンドリア病、例えばアルパース病、ＣＰＥＯ−慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ−セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ−ミトコンドリアミオパチー、脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様発作、ＭＥＲＲＦ−ミオクローヌスてんかんおよび赤色ぼろ線維疾患、ＮＡＲＰ−神経原性筋力低下、運動失調、および網膜色素変性症、およびピアソン症候群、（６）ベータ酸化疾患、例えば全身性カルニチン輸送体、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損、極長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤまたはＶＬＣＡＤ）欠損、三機能酵素欠損、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損、短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損、β−酸化のリボフラビン応答性障害（ＲＲ−ＭＡＤＤ）、（７）代謝疾患、例えば高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ＨＤＬ低コレステロール血症、ＬＤＬ高コレステロール血症および／またはＨＬＤ非コレステロール血症、ＶＬＤＬ高タンパク血症、異常リポタンパク血症、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症の疾患、心血管系の疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリック症候群、シンドロームＸ、肥満、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、高血糖症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン症、糖尿病合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質萎縮症、皮膚炎、乾癬、座瘡、皮膚老化、多毛症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、および膵炎、（８）がん、例��ば結腸、大腸、皮膚、乳房、前立腺、卵巣、または肺のがん、（９）血管疾患、例えば末梢血管不全、末梢血管疾患、間欠性跛行、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、および末梢性閉塞性動脈症、（１０）眼血管疾患、例えば加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、シュタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性症、網膜出血または緑内障、あるいは（１１）眼筋肉疾患、例えば斜視（内斜視／眼振（wandering  eye）／ウォールアイ眼麻痺）、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折および遠近調節の障害、遠視、近視、乱視、不同視、老視、遠近調節障害、または内眼筋麻痺。したがって、一部の例では、処置を受ける対象は、これらの疾患の１つまたは複数を有しているか、またはそれらを発症する危険に曝されている。
ＶＩ．事例
【０２２７】
骨格筋は、生後の成長および再生を、常在性前駆細胞である衛星細胞に頼っている。したがって、衛星細胞の適正な数と適切な機能の維持は、筋肉が損傷に妥当に応答するために非常に重要である。持久力運動は、衛星細胞の数の増大を含めて、筋肉の適応応答を促進するが、転写によって誘導された（transcriptionally  directed）「持久力運動訓練」が類似の効果を有しているかどうかは未知である。ここで、構成的に活性なＰＰＡＲδを骨格筋に宿しているマウスが、急性傷害後に筋肉において再生プロセスの加速を呈したことが示される。遺伝子発現分析は、炎症応答のより早い消散および筋原性マーカーの誘発を示したが、このことは、ＰＰＡＲδ活性化によって再生プロセスの時間的シフトが誘発されることを示している。特に、構成的に活性なＰＰＡＲδが骨格筋に発現したマウスでは、衛星細胞の数の著しい増大が見出され、このことは、傷害後の増殖細胞数の増大が観測されたことと一致する。ＰＰＡＲδ活性化によって、筋肉の発達および再生に関与することが公知のＦＧＦ１の発現が誘発された。特に、ＰＰＡＲδは、細胞増殖の支持および脈管構造の再建に関与し得るＦＧＦ１ａアイソフォームを上方調節して、再生プロセスを増進する。さらに、野生型マウスでは、ＰＰＡＲδ合成リガンドであるＧＷ５０１５１６を用いた急性処置の後、線維の完全性の修復が改善された。まとめると、これらの知見は、ＰＰＡＲδに、急性筋肉傷害からの回復を加速する潜在的な治療可能性があることを暗示している。
【０２２８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ（ＰＰＡＲδ）の活性化は、より酸化的な表現型への線維型の切替えを誘発し、筋肉の代謝的および機能的出力の両方を変える（Wangら、PLoS  Biol  ２巻（１０号）：ｅ２９４頁．正誤表：PLoS  Biol.  ２００５年１月；３巻（１号）：ｅ６１頁（２００４年）；Luquetら、FASEB  J  １７巻（１５号）：２２９９〜２３０１頁（２００３年））。具体的には、ＰＰＡＲδ媒介性筋肉再構築は、超自然的な身体持久力、ならびに食事誘発性肥満およびその後に続いて生じる代謝障害の症状に対する保護と言い換えられる（Wangら、PLoS  Biol  ２巻（１０号）：ｅ２９４頁．正誤表：PLoS  Biol.  ２００５年１月；３巻（１号）：ｅ６１頁（２００４年）；Wangら、Cell  １１３巻：１５９〜１７０頁（２００３年））。さらに、ＰＰＡＲδの薬理学的活性化および運動訓練は、酸化的線維およびランニング持久力を相乗的に増強する（Narkar  VAら、Cell  １３４巻（３号）：４０５〜４１５頁（２００８年））。運動は、萎縮および病状の改善を含めて、身体に数々の健康的利益を付与する（Nicastroら、Braz  J  Med  Biol  Res  ４４巻（１１号）：１０７０〜９頁（２０１１年）；Markertら、Muscle  Nerve  ４３巻（４号）：４６４〜７８頁（２０１１年））。近年、持久力運動だけでも、老化によって誘発される衛星細胞数の減少およびそれらの筋原性能力を改善することが示されている（Sheferら、PLoS  One  ５巻（１０号）：ｅ１３３０７頁（２０１０年））。
【０２２９】
本明細書では、ＰＰＡＲδの遺伝的および薬理学的活性化の両方によって、急性熱傷マウスモデルにおける筋肉再生が促進されることが実証される。再生中のＰＰＡＲδ活性化は、炎症応答の消散および収縮タンパク質の修復を推進する。興味深いことに、合成リガンドであるＧＷ５０１５１６を経口投与することによるＰＰＡＲδの急性薬理学的活性化は、急性傷害後の筋肉再生中に類似の利益を付与するのに十分である。これらの知見に基づくと、成人の筋肉再生中のＰＰＡＲδの新規な役割、および骨格筋の再生効率を増強するための治療標的としてのＰＰＡＲδの使用が提供される。
【実施例】
【０２３０】
（実施例１）
実験手順
Ａ．動物
ＶＰ１６−ＰＰＡＲδマウス（Wangら、Cell  １１３巻：１５９〜１７０頁（２００３年））を、ＣＢ６Ｆ１系統（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と交配させ、ヘテロ接合体として実験で使用した。非遺伝子導入同腹子を、対照として用いた。動物が８週齢に達したら、すべての実験を実施した。ネスチン−ＧＦＰマウス（Mignoneら、J  Comp  Neurol  ４６９巻（３号）：３１１〜３２４頁（２００４年））は、ソーク生物学研究所のＦｒｅｄ  Ｇａｇｅ博士から厚意により提供された。
Ｂ．冷凍焼け傷害
【０２３１】
ＴＡ筋肉に、いくらかの改変を加えた既に公開されている方法に従って、傷害を生じさせた（Brackら、Science  ３１７巻（５８３９号）：８０７〜８１０頁（２００７年））。ドライアイスの温度と平衡にしたステンレス鋼１ｇ重（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を、露出したＴＡ上に１０秒間、直接置いた。熱傷後、ＶｅｔＢｏｎｄ（３Ｍ）を使用して切開を閉じた。すべての傷害手順を左脚で実施し、右脚は対照として使用した。
Ｃ．組織学的検査
【０２３２】
動物に、氷冷ＰＢＳ１５ｍＬを灌流した直後、１０％生理食塩水緩衝化ホルマリン２０ｍＬを灌流した。ＴＡ筋肉を切除し、４℃で少なくとも４８時間、４％パラホルムアルデヒドに浸漬させた。組織を、エタノールの百分率を増大させた一連の溶液中で脱水した。脱水組織をキシレンで透明にし、パラフィンを終夜６０℃で浸透させた。次に、組織をプラスチック金型に包埋した。
【０２３３】
パラフィン包埋組織ブロックを、Ｌｅｉｃａ  Ｊｕｎｇ  ２５００  Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅで厚さ７μｍの薄切にした。薄切をヘマトキシリンで染色し、１％エオシンで対比染色した。スライドを乾燥させ、Ｅｎｔｅｌｌａｎマウンティング媒体（ＥＭＳ）を用いてマウントした。３つの無作為な重なっていない視野を、分析のために撮影した。再生線維の数は、筋細胞核（myonuclei）を中心にして識別可能な筋線維の数を計数することによって測定した（Geら、Am  J  Physiol  Cell  Physiol  ２９７巻（６号）：Ｃ１４３４〜１４４４頁（２００９年））。再生線維の断面積（ＣＳＡ）は、Ｉｍａｇｅ  Ｊソフトウェアを使用して測定した。
Ｄ．エバンスブルー色素染色
【０２３４】
傷害を受けた動物に、公開されているプロトコルに従って、エバンスブルー色素を注射した（Hamerら、J  Anat  ２００巻（Ｐｔ１）：６９〜７９頁（２００２年））。ＰＢＳ中滅菌１％ｗ／ｖエバンスブルー色素を、動物のボディマスに対して１％体積で腹腔内注射した。注射して７時間後、傷害を受けたＴＡ筋肉を収集し、液体窒素中イソペンタンでクエンチすることによって急速凍結させた。凍結薄切を、厚さ１０μｍにカットし、氷冷アセトンで固定し、キシレンに浸し、ＤＰＸを用いてマウントした。総面積に対する染色面積の割合を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して測定した。
Ｅ．ＢｒｄＵ標識化
【０２３５】
体重１ｋｇ当たり５０ｍｇのＢｒｄＵ（Ｓｉｇｍａ）を、１０ｍｇ／ｍＬのＢｒｄＵの生理食塩水溶液として腹腔内注射した。傷害を与えて７日後にＴＡ筋肉を収集し、前述の通りパラフィン薄切のために加工した。ＢｒｄＵの組込みを、ＢｒｄＵ標識化および検出キットＩ（Ｒｏｃｈｅ）を使用して可視化し、ＢｒｄＵ＋核を計数し、視野内の核全体の割合として表した。
Ｆ．ＲＴ−ＱＰＣＲ
【０２３６】
全体または一部の組織を、ＰｏｌｙｔｒｏｎプローブホモジナイザーによってＴｒｉｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中でホモジナイズした。全ＲＮＡを、製造者のプロトコルに従ってホモジネートから抽出した。ＤＮａｓｅ処置した全ＲＮＡ１μｇを、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ逆転写酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、製造者の指示に従って逆転写した。ｃＤＮＡをｄｄＨ２Ｏで１／４０希釈し、ＳＹＢＲＧｒｅｅｎＥＲ  ｑＰＣＲ  ＳｕｐｅｒＭｉｘ検出系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、ＲＴ−ＱＰＣＲ反応におけるテンプレートとして使用した。試料を、技術的に三重に調製し、相対的ｍＲＮＡレベルを、標準曲線方法論を使用することによって算出し、同じ試料におけるＧＡＰＤＨ  ｍＲＮＡレベルに対して正規化した。
Ｇ．筋線維の単離
【０２３７】
全体または一部のいずれかの腓腹筋を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中、２％コラゲナーゼＩ（Ｓｉｇｍａ）中で３７℃において６０分間消化した。筋組織を、先端熱加工した（fire  polished）広口径Ｐａｓｔｅｕｒピペットで細分化することによって、機械的にさらに消化した。遊離した線維を、１０％ＦＢＳを含むＰＢＳで２回変更して洗浄し、最後にＶｅｃｔａｓｈｉｅｌｄマウンティング媒体（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｓ）を用いてガラススライド上にマウントした。
Ｈ．衛星細胞の単離
【０２３８】
衛星細胞を、いくらかの改変を加えた公開されているプロトコルに従って、８週齢の動物のＴＡから収集した（Dayら（２００７年）Nestin-GFP  reporter  expression  defines  the  quiescent  state  of  skeletal  muscle  satellite  cells.  Dev  Biol  ３０４巻（１号）：２４６〜２５９頁）。筋肉を除去し、氷上のＤＭＥＭで手短に洗浄した。次に、氷上の６０ｍｍの培養皿上で、剃刀の刃で筋肉を刻んで微細なスラリーにした。刻んだ筋肉を、ＤＭＥＭ中４５０ＫＰＵ／ｍｌのプロナーゼ５ｍｌを含有する６ウェルプレートの１つのウェルに移した。組織を３７℃／５％ＣＯ２で６０分間消化した。消化後、組織を１０ｍｌの血清用ピペットによって２０回激しく細分化した。消化した組織を、４０ミクロンの細胞ストレーナーを介して濾過し、２０％ウマ血清を含む等体積のＤＭＥＭで洗浄した。細胞を、１０００ｇで１０分間スピンし、選別バッファー（１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ）に再懸濁させた。細胞を、２０％／６０％Ｐｅｒｃｏｌｌ勾配によって、より大きいデブリから分離した（Yablonka-Reuveni  Zら（１９８７年）Isolation  and  clonal  analysis  of  satellite  cells  from  chicken  pectoralis  muscle.  Dev  Bio  １１９巻：２５２〜２５９頁）。ＧＦＰ陽性細胞を、ＢＤ  ＦＡＣＳＡｒｉａ  ＩＩ選別機で選別した。
【０２３９】
（実施例２）
ＰＰＡＲδの筋肉特異的な活性化は再生利点を付与する
【０２４０】
代謝関連遺伝子の大部分は、このモデルにおいて下方調節されることが判明しているが、ＰＰＡＲδの発現は、傷害を受けて２日後に２倍を超えて誘発された（Warrenら（２００７年）Mechanisms  of  skeletal  muscle  injury  and  repair  revealed  by  gene  expression  studies  in  mouse  models.  J  Physiol.  ５８２．２巻：８２５〜８４１頁、図１Ａ）。この傷害依存性のＰＰＡＲδの上方調節によって、再生プロセスの前半に、ＰＰＡＲδがある役割を果たす可能性があることが強力に示唆された。
【０２４１】
冷凍焼け傷害を使用して再生プログラムを誘導した。これは、衛星細胞の活性化を含めた再生応答の標準コースをモデル化することが示されている（Karpati  and  Molnar「Muscle  fibre  regeneration  in  human  skeletal  muscle  diseases.」、Schiaffino  S,  Partridge  T  (編).  Skeletal  muscle  repair  and  regeneration.  Springer、Dordrecht、２００８年）。さらに傷害は、筋肉表面に直接適用されるので、限局性および再現性が高い。
【０２４２】
筋線維損傷のマーカーとしてエバンスブルー色素の取込みを使用して、線維の完全性を組織学的に評価した。冷凍焼け傷害は、動物を行動不能にせず、損傷線維は、傷害を受けて２１日後に元の断面積に修復される（図１Ｂ）。
【０２４３】
傷害を受けて５日後の傷害を受けた筋肉の断面積（ＣＳＡ）内の染色線維の割合を比較することによって、存在する損傷度を定量化した。傷害を受けて５日後、ＶＰ１６−ＰＰＡＲδ（ＴＧ）動物は、色素の取込みが著しく少なく、したがって野生型（ＷＴ）動物よりも無傷線維が多かった（図＞１Ｃ）。全ＣＳＡの１４％が色素の取込みを示す一方、ＴＧ筋肉の全ＣＳＡのわずか５％が、色素の取込みを示している（ｎ＝８ＷＴ；ｎ＝５ＴＧ；ｐ＝０．００１）（図１Ｄ）。しかし、傷害を受けて１２時間後および３６時間後、ＷＴおよびＴＧ動物の両方が類似の割合の染色面積を示した（それぞれ５０．６％および４７．４％（ｐ＝０．６７）、ならびに３８．５％および４３．３％（ｐ＝０．２３））（図１Ｅおよび１Ｆ）。傷害を受けた直後の色素の取込みレベルが類似していることは、ＷＴおよびＴＧ動物の両方が、最初、傷害による類似の損傷度を持続していることを示しており、ＰＰＡＲδが活性化されても、損傷から保護されないことを示唆している。その代わり、障害を受けて５日後に観測されたエバンスブルー色素の取込みの低下は、筋肉特異的なＰＰＡＲδ活性化によって、傷害後の線維完全性の修復が促進されることを示唆している。
【０２４４】
再生線維の形態学的に顕著な特徴を、プロセスの詳細な分析のために決定した。傷害を受けた領域のＨ＆Ｅ染色横断面を、傷害を受けて３日後、５日後および７日後に調査した。傷害を受けて３日後、ＷＴおよびＴＧ動物の両方は、浸潤単球によって取り囲まれた壊死性線維と定義される類似の変性度を示した（図１Ｇ）。この時点では、小さい円形の中心核を特徴とする再生線維は、ＷＴ動物において識別不可能であったが、ＴＧ動物では目立ったいくつかの再生線維が見られた（矢印、図１Ｇ）。傷害を受けて５日後までには、明らかな差異が現れ始めた。ＷＴ動物では、小さい再生線維が目に見えるが、壊死線維および単球が、傷害部位にまだ広まっていた（矢頭、図１Ｇ）。一方ＴＧ動物では、傷害部位は、小さい再生線維の秩序ある配置を宿している。再生線維の数およびＣＳＡの定量化によって、傷害を受けて５日後までに、ＴＧ動物は、それらのＷＴ対応物よりも著しい再生利点を示すことが明らかである。再生線維のＣＳＡおよび再生線維の数の両方は、それぞれ４３．５％（ｎ＝５または６；ｐ＜０．０３）および３３．０％（ｎ＝１１または１２；ｐ＜０．００１）で、ＴＧ動物よりも有意に多かった（図１Ｂおよび１Ｃ）。傷害を受けて７日後までに、損傷部位は、ＷＴ動物とＴＧ動物では構築的に類似しているように見え、どちらも浸潤免疫細胞のない未成熟の再生線維の視野を示している。しかし再生線維の定量化によって、新生再生線維の数にはＴＧ動物に再生利点があることが明らかになった（図１Ｈ）。傷害を受けて２１日後には、ＷＴおよびＴＧ動物の両方で、それらの線維サイズおよび数が、非傷害レベルの線維サイズおよび数まで修復されていた（図１Ｊ）。これらのデータによって、ＰＰＡＲδの筋肉特異的な活性化が、十分に再生利点をもたらすことが実証され、これは再生プロセスの初期段階で最も顕著に観測される。
【０２４５】
（実施例３）
ＰＰＡＲδ活性化は時間的シフトをもたらし、したがって再生プロセスの効率を増大する
【０２４６】
骨格筋再生は、様々な細胞型を伴う、複雑に編成されたプロセスである。例えば、適切な再生プロセスの進行には、免疫細胞である好中球およびマクロファージの両方が必要である（Zacksら、Muscle  Nerve  ５巻：１５２〜１６１頁（１９８２年）；Groundsら、Cell  Tissue  Res  ２５０巻：５６３〜５６９頁（１９８７年）；Teixeiraら、Muscle  Nerve  ２８巻（４号）：４４９〜４５９頁（２００３年）；Summanら、Am  J  Physiol  Regul  Integr  Comp  Physiol  ２９０巻：Ｒ１４８８〜Ｒ１４９５頁（２００６年）；Contreras-Shannonら、Am  J  Physiol  Cell  Physiol  ２９２巻：Ｃ９５３〜９６７頁（２００７年）；Segawaら、Exp  Cell  Res  ３１４巻（１７号）：３２３２〜３２４４頁（２００８年））。さらに単球の走化性を促進し、筋原細胞の活性を直接的に調節するために、様々なサイトカインが必要である（Warrenら、Am  J  Physiol  Cell  Physiol  ２８６巻（５号）：Ｃ１０３１〜１０３６頁（２００４年）；Yahiaouiら、J  Physiol  ５８６巻：３９９１〜４００４頁（２００８年）；Chazaudら、JCB  １６３巻（５号）：１１３３〜１１４３頁（２００３年））。したがって、再生プロセスの様々な態様に関係する遺伝子の時間的発現プロファイルを決定した。
【０２４７】
傷害に特異的な遺伝子発現の包括的な変化を、ＶＰ１６−ＰＰＡＲδ動物において、マイクロアレイによって同定した。傷害を受けて３日後の、傷害を受けたＴＧとＷＴの遺伝子発現プロファイルを比較すると、発現パターンが変化したそれらの３２５７の遺伝子のうち１３７５が下方調節され、１８８２が上方調節された。興味深いことに、筋形成および再構築に関与する遺伝子は、ＰＰＡＲδ活性化によって強力に上方調節されたが、炎症応答に関与する遺伝子は、傷害を受けたＴＧ筋肉では下方調節された（図２Ａ）。さらに、発達プロセス、血管形成および抗アポトーシスプロセスに関与する遺伝子が、分析から浮上した（図２Ａ）。再生マーカーの相対的発現は、傷害を受けて３日後のＴＧ動物では、初期マーカー（炎症遺伝子）が下方調節され、再生／再構築遺伝子（筋原性、血管新生、ＥＣＭ遺伝子）が上方調節されることが明らかである（図２Ｂ）。まとめると、ＰＰＡＲδ活性化は、傷害を受けた後、筋形成、ならびに再構築および修復プロセスに直接関与する遺伝子網を制御すると思われる。
【０２４８】
再生プログラムの根本的な位相的進行は、原因となる様々なプロセス（３０）の時間的に協調された遺伝子発現である。マイクロアレイデータを検証し、時間的に拡大するために、ＣＤ６８（炎症）およびＭｙｏＤ（筋形成）の発現を、傷害後の７日間にわたっていくつかの時点でＱ−ＰＣＲによって測定した（図２Ｃおよび２Ｄ）。ＷＴ同腹子と比較したＴＧ動物の再生マーカーの発現パターンにおける時間的シフトを、観測した。ＴＧ動物は、ＣＤ６８の急速な誘発を示し、その発現は、ＷＴ動物よりも早くピークを示し、その後早く下方調節された。興味深いことに、ここで研究した炎症性マーカーは、２つの遺伝子型間で類似したレベルでピークを示した。このことは、ＴＧ動物では、それらの炎症応答が完全に抑制されないことを示している。その代わりＴＧ動物では、より効率的にそれらの炎症応答に応答し消散すると思われ、このことは、筋肉形態の修復の加速が観測されたことと一致する。またＴＧ動物では、傷害を受けて７日後に周産期のミオシン重鎖遺伝子であるＭｙｈ８の発現がより高く、このことは、収縮特性の再集合がより効率的であることを示している（図２Ｅ）。ＰＰＡＲδ活性化は、再生マーカーの発現パターンにおいて時間的シフトをもたらし、それによって、組織学的検査データと共に、再生効率の増大におけるＰＰＡＲδの役割が示される。
【０２４９】
（実施例４）
ＰＰＡＲδはＦＧＦ１の調節によって新血管新生を管理する
【０２５０】
この実施例では、再生に対して観測される有益な効果に寄与し得る、筋肉においてＰＰＡＲδ活性化によって与えられる適応応答を説明する。
【０２５１】
脈管構造の増大は、酸化的筋線維の顕著な特徴の１つであり、これは免疫細胞の導入を容易にし、衛星細胞数の増大を支持する。ＴＧ動物は、ＴＡ筋肉においてＦＧＦ１発現の増大を示す（図３Ｄ）。傷害を受けると、ＴＧ動物は、ＦＧＦ１発現の高い発現を維持する（図３Ｄ）。ＷＴおよびＴＧ動物の非傷害ＴＡの免疫染色横断面は、ＰＰＡＲδ活性化によって、視野１つ当たりのＣＤ３１＋毛細血管の数が３６％増大することが明らかになった（図３Ａ〜Ｃ）。さらに、傷害を受けた後、ＴＧ動物はＣＤ３１の発現の増大を示すが、このことは、血管分布が増大したことを示す（図３Ｅ〜Ｆ）。ＧＷ１５１６リガンドでＰＰＡＲデルタを活性化した時のＦＧＦ１ａの誘発を、ルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して確認した（図３Ｇ）。ＦＧＦ１は、慢性疾患モデルの再生線維において発現することが示されており、筋形成および再生に関与するとされており（Oliver、Growth  Factors.  １９９２年；７巻（２号）：９７〜１０６頁、１９９２年；Saito、２０００年、Muscle  Nerve.  ２３巻（４号）：４９０〜７頁）、脂肪細胞の微小血管系を増大することが示されており、ＰＰＡＲδは、ＦＧＦ１ａアイソフォームの発現を直接調節する（Jonkerら、Nature.  ４８５巻（７３９８号）：３９１〜４頁、２０１２年）。したがって、血管分布の増大は、ＶＰ１６−ＰＰＡＲδ動物において観測された再生プロセスの加速に寄与し得る。
【０２５２】
（実施例５）
ＰＰＡＲδ活性化は静止状態の衛星細胞の数を正に調節する
【０２５３】
傷害後の最初の事象の１つは、筋肉の常在性前駆細胞である衛星細胞の増殖である。この実施例では、ＴＧ動物において観測された再生利点が、衛星細胞の恒常性の変化に起因し得ることを示す結果を記載する。
【０２５４】
ネスチンの発現を、衛星細胞のマーカーとして使用し、ネスチン−ＧＦＰ；ＶＰ１６−ＰＰＡＲδ二重遺伝子導入動物を使用して、静止状態の衛星細胞（ＳＣ）をｉｎ  ｖｉｖｏで遺伝的に標識した（Mignoneら、J  Comp  Neurol  ４６９巻（３号）：３１１〜３２４頁（２００４年）；Dayら、Dev  Biol  ３０４巻（１号）：２４６〜２５９頁（２００７年））。腓腹筋を酵素的に消化して、個々の線維を遊離させ、次に定量化するためにマウントした（図４Ａ）。二重遺伝子導入動物は、線維長１ｍｍ当たり平均で１．０１ＳＣであったが、ＧＦＰ＋動物は、１ｍｍ当たりわずか０．１５ＳＣであり、ＳＣ含量はＶＰ１６−ＰＰＡＲδ筋線維の方が６．４８倍高かった（図４Ｂ）。
【０２５５】
衛星細胞活性を、ｉｎ  ｖｉｖｏで冷凍焼け傷害によって誘導された筋芽細胞増殖として測定した。冷凍焼け傷害を生じさせた後、ＢｒｄＵを、傷害を受けて１２時間後、２４時間後および２日後に腹腔内注射し、傷害を受けて７日後に筋肉を収集して、ＢｒｄＵ＋と全核の比を算出した。ＴＧ動物は、すべての３回の注射時において、ＢｒｄＵ＋増殖細胞数の４０〜６０％の増大を示した（図４Ｃ）。したがって、ＰＰＡＲδによって誘発された、静止状態の衛星細胞の数の増大により、融合コンピテント筋芽細胞の数がより増大して、筋肉の再生能力が増強される。
【０２５６】
（実施例６）
ＰＰＡＲδの急性薬理学的活性化は再生利点を付与する
【０２５７】
ＰＰＡＲδの薬理学的活性化は、後肢の速筋線維筋肉においてＰＰＡＲδ標的遺伝子を誘発することが示されている（Narkarら、Cell  １３４巻（３号）：４０５〜４１５頁（２００８年））。ＰＰＡＲδの急性薬理学的活性化が、傷害を受けた後の再生プロセスをモジュレートし得ることを実証するために、Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウスを、ＴＡに熱傷を負わせる前の４日間および負わせてから５日間、５ｍｇ／ｋｇのＧＷ５０１５１６（Ｓｕｎｄａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｃｈｉｎａ）で経口処置した。
【０２５８】
公知のＰＰＡＲδ標的遺伝子（ＰＤＫ４、ＣＰＴ１ｂ、およびカタラーゼ）の上方調節を、ＱＰＣＲによって確認して、筋肉内のＰＰＡＲδリガンドの送達の成功および活性を証明した（図５Ａ）。ビヒクルで処置した動物は、断面積（ＣＳＡ）の７．６％に色素の取込みを示したが、リガンドで処置した動物では、筋肉ＣＳＡのわずか４．９％が染色された（図５Ｂおよび５Ｃ）。したがって、薬物で処置した動物は、傷害を受けて５日後に染色面積の割合が３４．７％低下したが、このことは、ＰＰＡＲδの薬理学的活性化が、傷害後の筋線維完全性の修復を加速可能にすることを実証している。
【０２５９】
さらに、傷害を受けて４８時間後のＢｒｄＵ注射では、ＰＰＡＲδ活性化によって、傷害を受けた後の筋芽細胞増殖が促進されることが明らかになった（図５Ｄ）。しかし、静止状態の衛星細胞の数の増大は、リガンド処置の９日後または４週間後に観測されなかった。衛星細胞は急速な代謝回転を受けないので、リガンド処置期間の長さが短すぎた可能性がある。それにもかかわらず、ＧＷ５０１５１６による処置は、傷害を受けた後の筋芽細胞増殖をｉｎ  ｖｉｖｏで促進し、それによって、傷害を受けた後の再生の加速に寄与することができた。
【０２６０】
傷害を受けて３日後の炎症性マーカー遺伝子の発現を、ＱＰＣＲによって測定した。ＰＰＡＲδリガンド処置がなくても、または傷害を受けて１２時間後にＰＰＡＲδリガンド処置を受けても、初期炎症応答は同様に生じるが、傷害を受けて３日後までには、炎症性マーカー遺伝子の発現は、ＰＰＡＲδアゴニスト処置によって著しく低下した（図５Ｅ）。この結果は、抗炎症薬としてのＰＰＡＲδの公知の役割と一致しており、さらには筋肉再生中の活性化ＰＰＡＲδの遺伝的過剰発現と共に既に論じられたデータを裏付けるものである。
【０２６１】
つまり、ＰＰＡＲδ活性化は、急性熱傷後の骨格筋の再生を推進する。ＶＰ１６−ＰＰＡＲδ遺伝子導入動物は、再生プロセスの初期相において衛星細胞増殖の増大を示し、それが、その後ＣＳＡおよび新生再生線維の数の増大につながった。最も興味深いことに、ＰＰＡＲδの筋肉特異的な過剰発現は、常在性衛星細胞のプールを増大すると思われる。筋線維上の衛星細胞集団の増大は、傷害の消散の加速に寄与すると思われる。これらの知見によって、急性傷害および他の萎縮状態後に筋肉量の修復を加速する潜在的に可能な治療標的としての、骨格筋の維持におけるＰＰＡＲδの新規な役割が明らかになる。
【０２６２】
特に、ＰＰＡＲδ活性化は、傷害を受けた後、新生線維の急速な出現を促進すると思われる。再生プロセスが本質的に完了する傷害を受けて２１日後に、過形成の証拠はなく、追加の新生線維が互いに効率的に融合して、成熟線維を修復すると結論付けられている（Karpati  G、Molnar  MJ、Skeletal  muscle  repair  and  regeneration、Schiaffino  S、Partridge  T編（Springer、Dordrecht）、（２００８年））。ＩＧＦ−１およびミオスタチンは、線維肥大に依存して、再生進行を増進すると思われるが、ＰＰＡＲδは、再生を促進するためにユニークな方法を用いると思われる（Menetreyら、J  Bone  Joiny  Surg  Br  ８２巻（１号）：１３１〜７頁（２０００年）；Wagnerら、Ann  Neurol  ５２巻（６号）：８３２〜６頁（２００２年）；Bogdanovichら、Nature  ４２０巻（６９１４号）：４１８〜２１頁（２００２年））。この根本的な差異は、静止状態の衛星細胞の数の増大にあり得る。前駆細胞の数が多いほど、傷害後の増殖細胞が増加し、その結果、新生線維の数が増大する。ＩＧＦ−１およびミオスタチンを含めた様々な増殖因子およびケモカインは、衛星細胞の増殖を増強し、再生を促進することが示されているが、それらのうちのどれが静止状態の衛星細胞の数を正に調節しているかは不明である（Husmann  Iら、Cytokine  Growth  Factor  Rev  ７巻（３号）：２４９〜２５８頁（１９９６年）；McCroskery  Sら、J  Cell  Biol  １６２巻（６号）：１１３５〜１１４７頁（２００３年）；Musaro  Aら、Nat  Genet  ２７巻：１９５〜２００頁（２００１年）；Amthor  Hら、PNAS  １０６巻（１８号）：７４７９〜８４頁（２００９年））。本明細書に示した知見は、衛星細胞プールの正の調節因子としての、ＰＰＡＲδの新規な役割を示している。興味深いことに、通常状態では急速な細胞増殖は観測されなかったので、ＰＰＡＲδが媒介する衛星細胞の拡大は、一時的であり、生後の成長および傷害のシグナルなどの外的刺激によって厳密に調節され、誘導される可能性が最も高い。成人の筋肉では、衛星細胞数は有限であり、病態および老化において有害に減少する。ＰＰＡＲδ活性化が、生物の寿命を通して無限に豊富な衛星細胞集団を与えることができれば、治療上の大きな利益である。
【０２６３】
再生能力の増強は、遺伝的モデルおよび薬理学的モデルの両方で観測されており、実験パラメータにおける固有の差異は、広く認められている。経口投与されたＧＷ５０１５１６は、全身送達され、おそらく動物の様々な器官および細胞型においてＰＰＡＲδを活性化したと思われる。しかしＶＰ１６−ＰＰＡＲδ動物では、ＰＰＡＲδ受容体の活性化は、成熟筋線維に限定される。さらに、動物の遺伝的背景は、傷害を受けた後の再生効率に影響を及ぼし得る（Grounds  and  McGeachie、Cell  Tissue  Res  ２５５巻（２号）：３８５〜３９１頁（１９８９年）；Robertsら、J  Anat  １９１巻：５８５〜５９４頁（１９９７年））。筋肉傷害の処置を増進するためのＧＷ５０１５１６の臨床使用を考慮すると、ＰＰＡＲδアゴニスト投与の筋肉外効果には、さらなる調査が必要となり得る。近年、ＰＰＡＲδの薬理学的活性化は、ｍｄｘマウスにおける筋細胞膜の完全性を改善することが示されている（Miuraら、Hum  mol  Genet  １８巻（２３号）：４６４０〜４６４９頁（２００９年））。
【０２６４】
本明細書の結果は、筋肉生理におけるＰＰＡＲδの役割に関する過去の理解を拡大するものである。本明細書では、ＰＰＡＲδが、筋肉のランニング持久力および代謝パラメータを制御するだけでなく、筋肉の再生プログラムも制御することが示される。ＰＰＡＲδ活性化は、再生プログラムの様々な面に影響を及ぼし、進行を推進する、包括的であるが一時的な効果を発揮する。これらの知見を考慮すると、傷害および場合により衛星細胞機能が損なわれる他の変性状態を受けた後、筋肉の再生能力を増強するために、ＰＰＡＲδを薬理学的に標的にすることができる。例えば、ＰＰＡＲδ活性化は、老化によって誘発される衛星細胞の機能障害および結果として生じる筋肉減少症などの他の変性状態を処置するために使用することができる。
【０２６５】
（実施例７）
ＰＰＡＲδ活性スクリーニング
細胞培養およびトランスフェクション：ＣＶ−１細胞を、ＤＭＥＭ＋木炭でストリッピングした１０％ＦＣＳ中で成長させた。トランスフェクションの前日に、細胞を３８４ウェルプレートに播種して、トランスフェクション時に５０〜８０％の集密度にした。０．６４マイクログラムのｐＣＭＸ−ＰＰＡＲＤｅｌｔａ  ＬＢＤ、０．１マイクログラムのｐＣＭＸ．ｂｅｔａ．Ｇａｌ、０．０８マイクログラムのｐＧＬＭＨ２００４レポーターおよび０．０２マイクログラムのｐＣＭＸ空ベクターを含有する合計０．８ｇのＤＮＡを、ＦｕＧｅｎｅトランスフェクション試薬を使用して、製造者の指示（Ｒｏｃｈｅ）に従ってウェルごとにトランスフェクトした。細胞に、４８時間かけてタンパク質を発現させた後、化合物を添加した。
【０２６６】
プラスミド：ヒトＰＰＡＲδを使用して、ＰＰＡＲδＬＢＤをＰＣＲ増幅した。ＰＰＡＲδアイソフォームの増幅したｃＤＮＡリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）は、（ＰＰＡＲδアミノ酸１２８からＣ末端）であり、断片をインフレームでベクターｐＣＭＸ  ＧＡＬにサブクローニングすることによって、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合させて（Sadowskiら（１９９２年）、Gene  １１８巻、１３７頁）、プラスミドｐＣＭＸ−ＰＰＡＲＤｅｌｔａ  ＬＢＤを作成した。結果として生じる融合を、配列決定によって立証した。ｐＣＭＸＭＨ２００４ルシフェラーゼレポーターは、最小真核生物プロモーターの下でＧＡＬ４  ＤＮＡ応答要素の複数のコピーを含有している（Hollenberg  and  Evans、１９８８年）。ｐＣＭＸβＧａｌを作成した。
【０２６７】
化合物：すべての化合物をＤＭＳＯに溶解し、細胞への添加時に１：１０００希釈した。化合物を、０．００１から１００μＭの範囲の濃度で４重に試験した。細胞を２４時間かけて化合物で処置した後、ルシフェラーゼアッセイを実施した。各化合物を、少なくとも２つの別個の実験で試験した。
【０２６８】
ルシフェラーゼアッセイ：試験化合物を含む培地を吸引し、ＰＢＳで洗浄した。次に、１ｍＭのＭｇ＋＋およびＣａ＋＋を含むＰＢＳ５０μｌを、各ウェルに添加した。ルシフェラーゼアッセイを、ＬｕｃＬｉｔｅキットを使用して、製造者の指示（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に従って実施した。発光を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーで計数することによって定量化した。３−ガラクトシダーゼ活性を測定するために、各トランスフェクション溶菌液の上清２５μｌを、新しい３８４マイクロプレートに移した。ベータ−ガラクトシダーゼアッセイを、マイクロウェルプレート中で、Ｐｒｏｍｅｇａ製のキットを使用して実施し、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーで読み取った。ベータ−ガラクトシダーゼのデータを使用して、ルシフェラーゼデータを正規化した（トランスフェクション効率、細胞成長等）。
【０２６９】
統計方法：化合物の活性は、未処置試料と比較した誘導倍率として算出する。化合物ごとに、有効性（最大活性）を、ＰＰＡＲδアゴニストであるＧＷ５０１５１６と比較した相対的活性として得る。ＥＣ５０は、観測された最大活性の５０％を生じる濃度である。ＥＣ５０値は、非線形回帰によって、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）を使用して算出した。
【０２７０】
（実施例８）
化合物の実施形態の合成による調製
略語
ｒｔ  室温
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【化８４】
2016520552.tif 000109
【０２７１】
反応ステップ１−アリールエーテル化
【数１】
2016520552.tif 000110
【０２７２】
反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｒｅａｃｔｏｒで、２０ｍＬのプロセススケール反応器バイアルを用いて実施した。１０ｍｍｏｌスケールの１３の同一の反応を、並列に設定し、以下の通り連続で加工した。
【０２７３】
すべての３種類の試薬および反応溶媒を、以下の順序でＭＷバイアルに添加した。（１）エチル−ブロモ−ヘキサノエート（１．７７ｍＬ）、（２）サリチルアルデヒド（１．０５ｍＬ）、（３）炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（３．９１ｇ）および（４）反応溶媒ＤＭＡ（１７．１８ｍＬ）。反応物または固体塩基をバイアル壁から洗浄するような方式で、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶媒を注意深く分注した。各バイアルに磁気撹拌棒を加え、クリンプシールキャップおよびアダプターカラーをはめた。次に反応を、ＭＷ反応器中で１０分間、（温度）１４０℃で混合しながら進行させた。標準的に昇温させた後、その温度で保持時間を固定し、冷却し、全ロットが処理されるまで、試料を周囲温度で封止したままにした。
【０２７４】
反応混合物を合わせ、２Ｌの分液漏斗に移した。バイアルの内容物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で洗浄し、全ＥｔＯＡｃ層約８００ｍＬを添加した。これに、１．０ＮのＮａＯＨ溶液８００ｍＬを添加し、二層を激しく振とうし、混合し、次に分離した。ＮａＯＨ水層をＥｔＯＡｃ３×２５０ｍＬで逆抽出し、すべての有機層を合わせ（約７５０ｍＬ）、１．０Ｍクエン酸溶液８００ｍＬで洗浄した。クエン酸層を、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で逆抽出し、再度有機層を合わせ（約１．５Ｌ）、ブライン（飽和ＮａＣｌ）で洗浄し（３×５００ｍＬ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。シリカゲルＴＬＣ（３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．３４（生成物）、Ｒｆ＝０．４５、０．２５（微量の不純物）。理論的収量＝１３×２．６４ｇまたは３４．３２ｇ（１３０ｍｍｏｌ）。単離され観測された収量＝３３．３０ｇ、（３３．３０ｇ／３４．３２ｇ×１００）＝９７％。ＮＭＲ（１Ｈ、１３Ｃ、ＣＯＳＹ）およびＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋／−）は、構造に一致する。
【化８５】
2016520552.tif 000111
【０２７５】
反応ステップ２−還元的アミノ化
【数２】
2016520552.tif 000112
【０２７６】
反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｒｅａｃｔｏｒで、２０ｍＬのプロセススケール反応器バイアルを用いて実施した。１０ｍｍｏｌスケールの１２の同一の反応を、並列に設定し、以下の通り連続で加工した。
【０２７７】
すべての４種類の試薬および反応溶媒を、以下の順序でＭＷバイアルに添加した。（１）エチル６−（２−ホルミルフェノキシ）ヘキサノエート（約２．６６ｇ）、（２）シクロプロピルアミン（７６９μＬ）、（３）酢酸（ＡｃＯＨ）（３．８１ｍＬ）および反応溶媒１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）の５０％、（４）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．６７ｇ）、ならびに（５）残りの５ｍＬ分のＤＣＥ。反応物または固体還元剤をバイアル壁から洗浄するような方式で、ＤＣＥ溶媒を注意深く分注した。各バイアルに磁気撹拌棒を加え、クリンプシールキャップおよびアダプターカラーをはめた。次に反応を、ＭＷ反応器中で１０分間、（温度）１２０℃で混合しながら進行させた。標準的に昇温させた後、その温度で保持時間を固定し、冷却し、全ロットが処理されるまで、試料を周囲温度で封止したままにした。
【０２７８】
反応混合物を合わせ、２Ｌの分液漏斗に移した。バイアルの内容物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で洗浄し、全ＥｔＯＡｃ層約１Ｌを添加した。これに、飽和ＮａＨＣＯ３溶液８００ｍＬを添加し、二層を激しく振とうし、混合し、次に分離し、この抽出をさらに２回実施した（合計３×８００ｍＬ）。次に、有機ＥｔＯＡｃ層をブライン（１×８００ｍＬ）で洗浄した。次に、合わせた重炭酸塩およびブラインの水層を、ＥｔＯＡｃ１×２００ｍＬで逆抽出し、すべての有機層を合わせ（約１．４Ｌ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。
【０２７９】
観測された粗製材料収量＝粗製生成物３６．２１ｇ。シリカゲルＴＬＣ（９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による３つのスポット、Ｒｆ＝０．１７（生成物）、Ｒｆ＝０．２２（第三級アミン副生成物）、Ｒｆ＝０．０８（未知）。シリカゲルクロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、６５ｉカラムとサンプルカートリッジによって精製した。合計３つのカラムを動作させ、粗製材料約１２ｇを、ＭｅＯＨ中試料に搭載し、真空中で乾燥させた。溶出プログラムは以下の通りであった。９９％ＤＣＭ−１％ＭｅＯＨで１ＣＶ、次に勾配９９→９０％ＤＣＭおよび１→１０％ＭｅＯＨで１０ＣＶ、ならびに９０％ＤＣＭ−１０％ＭｅＯＨで２ＣＶ。画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させた。理論的収量＝１２×３．０４ｇまたは３６．５３ｇ（１２０ｍｍｏｌ）。単離され観測された収量＝２９．２８ｇ、（２９．２８ｇ／３６．５３ｇ×１００）＝８０．２％。ＮＭＲ（１Ｈ、１３Ｃ、ＣＯＳＹ）およびＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋／−）は、構造に一致する。
【化８６】
2016520552.tif 000113
【０２８０】
反応ステップ３−アリールアミドの形成
【数３】
2016520552.tif 000114
【０２８１】
反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｒｅａｃｔｏｒで、２０ｍＬのプロセススケール反応器バイアルを用いて実施した。４．４２ｍｍｏｌスケールの２０の同一の反応を、並列に設定し、以下の通り連続で加工した。
【０２８２】
すべての３種類の試薬および反応溶媒を、以下の順序でＭＷバイアルに添加した。（１）エチル６−（２−（（シクロ−プロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（約１．３５ｇ）、（２）４−ブロモベンゾイルクロリド（４−ＢｒＢｚＣｌ）（１．０６７ｇ）、（３）ＤＩＥＡ（９３３μＬ）、（３．８１ｍＬ）および反応溶媒１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）の５０％、ならびに（４）残りの７．５ｍＬ分のＤＣＥ。固体４−ＢｒＢｚＣｌをバイアル壁から洗浄するような方式で、ＤＣＥ溶媒を注意深く分注した。各バイアルに磁気撹拌棒を加え、クリンプシールキャップおよびアダプターカラーをはめた。次に反応を、ＭＷ反応器中で１０分間、（温度）７５℃で混合しながら進行させた。標準的に昇温させた後、その温度で保持時間を固定し、冷却し、全ロットが処理されるまで、試料を周囲温度で封止したままにした。
【０２８３】
反応混合物を合わせ、２Ｌの分液漏斗に移した。バイアルの内容物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で洗浄し、全ＥｔＯＡｃ層約１Ｌを添加した。これに、飽和ＮａＨＣＯ３溶液８００ｍＬを添加し、二層を激しく振とうし、混合し、次に分離し、この抽出をさらにもう１回実施した（合計２×８００ｍＬ）。次に、有機ＥｔＯＡｃ層をブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄した。次に、合わせた重炭酸塩およびブラインの水層を、ＥｔＯＡｃ１×２００ｍＬで逆抽出し、すべての有機層を合わせ（約１．４Ｌ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。
【０２８４】
観測された粗製材料収量＝油性半固体の粗製生成物４５．３ｇ。シリカゲルＴＬＣ（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）による３つのスポット、Ｒｆ＝０．４２（生成物）、Ｒｆ＝０．５０、０．１７（副生成物）。シリカゲルクロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、６５ｉカラムとサンプルカートリッジによって精製した。合計４つのカラムを動作させ、粗製材料約１１ｇを、ＭｅＯＨ中試料に搭載し、真空中で乾燥させた。溶出プログラムは以下の通りであった。９２％ヘキサン−８％ＥｔＯＡｃで１ＣＶ、次に勾配９２→３４％ＤＣＭおよび８→６６％ＥｔＯＡｃで１０ＣＶ、ならびに３４％ヘキサン−６６％ＥｔＯＡｃで２ＣＶ。画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させた。理論的収量＝２０×２．１６ｇまたは４３．２ｇ（８８．４ｍｍｏｌ）。単離され観測された収量＝２３．０２ｇ、（２３．０２ｇ／４３．２ｇ×１００）＝５３．３％（４−ＢｒＢｚＣｌのバッチおよびこの反応を無水条件下で行う度合いに応じて、５０〜８０％の範囲の収率が得られた）。ＮＭＲ（１Ｈ、１３Ｃ、ＣＯＳＹ）およびＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋／−）は、構造に一致する。
【化８７】
2016520552.tif 000115
【０２８５】
反応ステップ４−鈴木カップリング
【数４】
2016520552.tif 000116
【０２８６】
反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｒｅａｃｔｏｒで、２０ｍＬのプロセススケール反応器バイアルを用いて実施した。４．０９ｍｍｏｌスケールの１１の同一の反応を、並列に設定し、以下の通り連続で加工した。
【０２８７】
すべての４種類の試薬および反応共溶媒を、以下の順序でＭＷバイアルに添加した。（１）エチル６−（２−（（４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（約２ｇ）、（２）フラン−２−ボロン酸（５７２ｍｇ）、（３）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４１．８ｍｇ）、（４）２．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（６．１３５ｍＬ）、その後、共溶媒９５％ＥｔＯＨおよびＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）。固体触媒をバイアル壁から洗浄するような方式で、ＤＭＥ溶媒を注意深く分注した。各バイアルに磁気撹拌棒を加え、クリンプシールキャップおよびアダプターカラーをはめた。次に反応を、ＭＷ反応器中で１０分間、（温度）１４０℃で混合しながら進行させた。標準的に昇温させた後、その温度で保持時間を固定し、冷却し、全ロットが処理されるまで、試料を周囲温度で封止したままにした。テトラキスＰｄ触媒の熟成に応じて（赤色の場合は新鮮であり、熟成と共に褐色に濃くなる）、マイクロ波反応温度を増大する必要があり、反応時間が延長し得ることに留意されたい。反応温度／時間と共に微量の副生成物が増加し、この副生成物はけん化エステルに相当することが観測されている。これは、次の最終合成ステップとなる。このエステル加水分解によって、共溶媒としての水およびエタノールの存在下で、過剰の塩基が生じると予測されるはずである。したがって、エチルエステルは単離されない。
【０２８８】
粗製反応混合物を個々に開封し、家庭用電気掃除機につなげた２Ｌの枝付きエルレンマイヤーフラスコをはめた８００ｍＬの焼結濾過漏斗（中程度の多孔性）上に注いだ。漏斗に、２〜３インチのフラッシュグレードシリカゲルベッド（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、６０Å、４０〜６３μｍ、Ｆ６０シリカゲル）を充填した。第２の層（約１〜２インチ）の珪藻土フィルターエイド（Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５）を、シリカゲルの上部に詰めて、二成分乾燥カラム真空クロマトグラフィー（ＤＣＶＣ）系を生成した。典型的なＣＶは約１００ｍＬであり、各反応混合物を１ＣＶのクロマトグラフィーグレードＴＨＦで溶出した。ＴＬＣによって反応生成物（複数可）が見えなくなるまで、カラムを、４ＣＶのＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦ混合物を濃縮して、単離された粘性の油状物約２５ｇを生成し、次にそれを次のステップに直接持ち越した。理論的収量＝１１×１．９５ｇまたは２１．４５ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）。ＮＭＲ（１Ｈ、１３Ｃ、ＣＯＳＹ）およびＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋／−）は、構造に一致する。
【化８８】
2016520552.tif 000117
【０２８９】
反応ステップ５−けん化
【数５】
2016520552.tif 000118
【０２９０】
反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｒｅａｃｔｏｒで、２０ｍＬのプロセススケール反応器バイアルを用いて実施した。２．０４５ｍｍｏｌスケールの２２の同一の反応を、並列に設定し、以下の通り連続で加工した。
【０２９１】
すべての２種類の試薬および反応共溶媒を、以下の順序でＭＷバイアルに添加した。（１）反応バイアル当たり、粗製エチル６−（２−（（Ｎ−シクロプロピル−４−（フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート１５ｍＬ、体積３３ｍＬになるように溶解、および（２）反応バイアル当たり２Ｍ水溶液としてのＬｉＯＨ（水和物）５ｍＬ。各バイアルに磁気撹拌棒を加え、クリンプシールキャップおよびアダプターカラーをはめた。次に反応を、ＭＷ反応器中で１０分間、（温度）１５０℃で混合しながら進行させた。標準的に昇温させた後、その温度で保持時間を固定し、冷却し、全ロットが処理されるまで、試料を周囲温度で封止したままにした。
【０２９２】
粗製反応混合物を、個々に開き、家庭用電気掃除機につなげた２Ｌの枝付きエルレンマイヤーフラスコをはめた８００ｍＬの焼結濾過漏斗（中程度の多孔性）上に注いだ。漏斗に、２〜３インチのフラッシュグレードシリカゲルベッド（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、６０Å、４０〜６３μｍ、Ｆ６０シリカゲル）を充填した。第２の層（約１〜２インチ）の珪藻土フィルターエイド（Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５）を、シリカゲルの上部に詰めて、二成分乾燥カラム真空クロマトグラフィー系を生成した。乾燥カラムを、酸溶液２×１Ｌで酸洗浄した（１Ｍクエン酸または１ＮのＨＣｌのいずれかで酸性にした）。典型的なＣＶは約１００ｍＬであり、各反応混合物を１ＣＶの１：１ＤＣＭ−ＴＨＦで溶出した。ＴＬＣによって反応生成物（複数可）が見えなくなるまで、カラムを、４ＣＶの１：１ＤＣＭ−ＴＨＦで洗浄した。ＤＣＭ−ＴＨＦ混合物を濃縮して、粘性の油状物約２１ｇを生成した。この粗製生成物は、所望の材料のＲｆ値に近いＲｆ値を有する不純物を呈していた。フラッシュクロマトグラフィーでは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４で、約５ｇ粗製材料を搭載する４本のＢｉｏｔａｇｅ  ６５ｉカラムを使用した。理論的収量＝２２×９１５．２ｍｇまたは２０．１３ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）。単離され観測された収量＝１１．５４ｇ、（１１．５４ｇ／２０．１３ｇ×１００）＝５７．３％。ＮＭＲ（１Ｈ、１３Ｃ、ＣＯＳＹ）およびＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋／−）は、構造に一致する。
【化８９】
2016520552.tif 000119
【０２９３】
反応ステップ６−塩の形成
【数６】
2016520552.tif 000120
【０２９４】
６−（２−（（Ｎ−シクロプロピル−４−（フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸をＴＨＦ７５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ＮａＯＨ（１．１３５ｇ）を水２５ｍＬに溶解し、撹拌中のＴＨＦ溶液に滴下添加した。添加が完了した後、反応物の色は非常に濃くなり（灰色がかった黒色）、氷浴を除去し、反応物を室温に温め、さらに２時間撹拌し続けた。次に、粗製反応混合物を濃縮し、フラスコに約１００ｍＬ分のＭｅＣＮ（２０回）を充填することによって、水を共沸させた。溶液の塩は、まだ破壊されずまたは沈殿しなかったので、粗製塩を終夜高真空状態にした。白色結晶固体が出現し、それを新しい分のＭｅＣＮとすり混ぜ、濾過し、もう１度終夜乾燥させて、１０．０ｇ分を得た（二次的晶出のために追加の材料を母液から排除した）。理論的収量＝１２．１ｇ（２５．７８ｍｍｏｌ）。観測された収量＝１０．０ｇ、（１０．０ｇ／１２．１ｇ×１００）＝８２．６％。ＮＭＲ（１Ｈ、１３Ｃ、ＣＯＳＹ）およびＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋／−）は、構造に一致する。
【０２９５】
【表１−１】
2016520552.tif 000121
【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
2016520552.tif 000134
【０２９６】
例１：６−（２−（（６−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化９０】
2016520552.tif 000135
ａ）エチル６−（２−ホルミルフェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化９１】
2016520552.tif 000136
【０２９７】
サリチルアルデヒド（５．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（８．４８ｇ、６１ｍｍｏｌ）およびエチル−６−ブロモヘキサノエート（１０．９６ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。得られた反応混合物を、常に撹拌しながら８０℃で３時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を冷水（５０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物を得た（１０．０１ｇ、収率９３．４％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．５（Ｍ＋１）＋。
ｂ）エチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化９２】
2016520552.tif 000137
【０２９８】
１００ｍＬの丸底フラスコ中、イソプロピルアミン（２．７０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）およびエチル６−（２−ホルミルフェノキシ）ヘキサノエート（１０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）にｒｔで溶解した。ＡｃＯＨ（１４．８ｍＬ）を、先の混合物に注意深く添加した後（発熱性）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．８ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）をｒｔで滴下添加した。反応混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加することによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（１１．１ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．５（Ｍ＋１）＋。
ｃ）エチル６−（２−（（６−クロロ−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化９３】
2016520552.tif 000138
【０２９９】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．７４６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を、エチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチン酸（０．６１２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．５９８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによる溶出）、標題化合物を得た（１．２ｇ、７５．４％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ｄ）エチル６−（２−（（６−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化９４】
2016520552.tif 000139
【０３００】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌したエチル６−（２−（（６−クロロ−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド（sopropylnicotinamido）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（１．２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（０．３２８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．６４７ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水（９：１、１０ｍＬ）溶液を、アルゴンガスをｒｔでパージすることによって脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０９９ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、先の混合物に窒素雰囲気下でｒｔにおいて添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライト床を介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによる勾配溶出）、標題化合物を得た（６０９ｍｇ  ４７．３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋１）＋。
ｅ）６−（２−（（６−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化９５】
2016520552.tif 000140
【０３０１】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、エチル６−（２−（（６−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．６０１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）−水（２ｍＬ）−メタノール（１ｍＬ）に室温で溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．１３１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、水相を酸性にし（ＨＣｌ）、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．５０２ｇ、８９．２％）。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  11.78  (s,  1H),  8.61  (s,  1H),  7.89  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.84  (s,  1H),  7.74  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.27  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.20  (t,  J=8.0Hz,  1H),  7.15  (d,  J=3.6Hz,  1H),  7.00-6.88  (m,  2H),  6.73-6.60  (m,  1H),  4.54  (s,  2H),  4.18  (s,  1H),  3.98  (d,  J=6.6Hz,  2H),  2.23  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.76  (br,  2H),  1.60-1.53  (m,  2H),  1.46  (br,  2H),  1.14  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＨＰＬＣ：９６．１％。（２１０ｎｍ）。
【０３０２】
例２：６−（２−（（５−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピコリンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化９６】
2016520552.tif 000141
ａ）エチル６−（２−（（５−ブロモ−Ｎ−イソプロピルピコリンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化９７】
2016520552.tif 000142
【０３０３】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．５２１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を、エチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモピコリン酸（０．５０５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．４１８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にｒｔにおいて窒素雰囲気下で逐次的に添加した。得られた反応混合物を、室温において窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出して、標題化合物を得た（０．５０６ｇ、４６．９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋１）＋。
ｂ）エチル６−（２−（（５−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピコリンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化９８】
2016520552.tif 000143
【０３０４】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌したエチル６−（２−（（５−ブロモ−Ｎ−イソプロピルピコリンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．５００ｇ、１  ０２ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（０．１２５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水（９：１、１０ｍＬ）懸濁液を、アルゴンガスをｒｔでパージすることによって脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で先の溶液に添加した。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下で４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して（勾配溶出、１０％〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物を得た（０．２３０ｇ  収率４８．７％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ｃ）６−（２−（（５−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピコリンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化９９】
2016520552.tif 000144
【０３０５】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、エチル６−（２−（（５−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピコリンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．２２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）−ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に室温で溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．０４８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、水相を酸性にし（ＨＣｌ）、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによる溶出）、標題化合物を得た（０．０６８ｇ、３２．８％）。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  90℃):  δ  12.17-11.50  (br  s,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.60  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.30  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.18  (t,  J=7.2Hz,  1H),  7.15-7.06  (m,  1H),  6.93-6.89  (m,  2H),  6.72-6.55  (m,  1H),  4.63  (s,  2H),  4.25  (br,  1H),  4.02  (br  s,  2H),  2.25  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.78  (br,  2H),  1.63-.60  (m,  2H),  1.57-1.42  (m,  2H),  1.13  (br  s,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＨＰＬＣ＝９７．４９％（２１０ｎｍ）。
【０３０６】
例３：６−（２−（（３−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１００】
2016520552.tif 000145
ａ）エチル６−（２−（（３−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１０１】
2016520552.tif 000146
【０３０７】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌した例１のエチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．５００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、３−ブロモ安息香酸（０．３６０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．６１８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４４０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）でｒｔにおいて窒素雰囲気下で逐次的に処理した。反応混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で４時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（勾配溶出、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物を透明な油状物として得た（４０６ｍｇ、５３．５％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．９（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｂ）メチル６−（２−（（３−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１０２】
2016520552.tif 000147
【０３０８】
再封性反応管中、エチル６−（２−（（３−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．４００ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２−フランボロン酸（０．１１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．３２ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で溶解した。溶液を、アルゴンガスをｒｔで１０分間パージすることによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）３（２８．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、ｒｔにおいて窒素中で先の溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で４時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物をｒｔに冷却し、冷水で希釈した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣（０．４ｇ）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ｃ）６−（２−（（３−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸）の合成
【化１０３】
2016520552.tif 000148
【０３０９】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、メチル６−（２−（（３−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．４０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）−水（３ｍＬ）−エタノール（３ｍＬ）混合物にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．１０５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷水で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にした後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１８０ｍｇ、４７．８％）をオフホワイト色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  11.82  (s,  1H),  7.75-7.69  (m,  3H),  7.48  (br,  1H),  7.31-7.27  (m,  3H)  7.21(t,  J=7.6Hz,  1H),  6.96  (t,  J=7.2Hz,  2H),  6.66-6.54  (br,  1H),  4.53  (s,  2H),  4.25-3.89  (m,  1H),  2.26-2.21  (m,  2H),  1.75  (br,  2H),  1.65-1.36  (m,  4H),  1.20-1.02  (br  s,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．４（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：６．６５％（２１０ｎｍ）。
【０３１０】
例４：６−（２−（（Ｎ−イソプロピル−４−メチルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１０４】
2016520552.tif 000149
ａ）エチル６−（２−（（Ｎ−イソプロピル−４−メチルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１０５】
2016520552.tif 000150
【０３１１】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌した例Ｉ（ｂ）のエチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．５１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、４−メチル安息香酸（０．２２１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．８４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８１８ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で逐次的に処理した。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（０．４５０ｇ、６５％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．３（Ｍ＋１）＋。
ｂ）６−（２−（（Ｎ−イソプロピル−４−メチルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１０６】
2016520552.tif 000151
【０３１２】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、エチル６−（２−（（Ｎ−イソプロピル−４−エチルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．４００ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）−水（１ｍＬ）混合物にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．１９７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄し、溶媒をデカントし、残渣を減圧下で乾燥させて、標題生成物（０．２５８ｇ、６９％）を透明な油状物として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃)  δ  11.81  (s,  1H),  7.40-7.12  (m,  6H),  7.07-6.82  (m,  2H),  4.51  (s,  2H),  4.13  (br,  1H),  4.01  (br  t,  J=6.0Hz,  2H),  2.34  (s,  3H),  2.24  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.78-1.74  (m,  2H),  1.63-1.57  (m,  2H),  1.49-1.47(m,  2H),  1.08  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．１（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９６．８％（２１０ｎｍ）。
【０３１３】
例５：６−（２−（（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１０７】
2016520552.tif 000152
ａ）エチル６−（２−（（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１０８】
2016520552.tif 000153
【０３１４】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌した例Ｉ（ｂ）のエチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．５００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を、４−フルオロ安息香酸（０．２７２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３７０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２６１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）でｒｔにおいて窒素雰囲気下で逐次的に処理した。反応混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出、１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（０．４１ｇ、５８．８％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．０（Ｍ＋１）＋。
ｂ）６−（２−（（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１０９】
2016520552.tif 000154
【０３１５】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、エチル６−（２−（（４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．４００ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）−水（１ｍＬ）混合物にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．１９５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（０．１１０ｇ、２９．４％）を透明な油状物として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  12.08  (br  s,  1H),  7.49  (br,  2H),  7.26-7.18  (m,  4H),  6.96-6.91  (m,  2H),  4.50  (s,  2H),  4.10  (s,  1H),  4.00  (d,  J=6.4Hz,  2H),  2.24  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.86-1.68  (m,  2H),  1.62-1.58  (m,  2H),  1.51-1.48  (m,  2H)  1.09  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．１（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９５．３２％（２１０ｎｍ）。
【０３１６】
例６：６−（２−（（Ｎ−イソプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１１０】
2016520552.tif 000155
ａ）エチル６−（２−（（Ｎ−イソプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１１１】
2016520552.tif 000156
【０３１７】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌した例Ｉ（ｂ）のメチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．５０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）−ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、４−トリフルオロメトキシ安息香酸（０．３２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。反応混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で３時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（勾配溶出、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（０．３１２ｇ、３８．６％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋１）＋。
ｂ）６−（２−（（Ｎ−イソプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１１２】
2016520552.tif 000157
【０３１８】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、エチル６−（２−（（Ｎ−イソプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．２５０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）混合物にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．６３６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（０．２３０ｇ、９７．５％）を透明な油状物として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  11.9  (br,  1H),  7.56  (m,  2H),  7.44-7.35  (m,  2H),  7.28-7.15  (m,  2H),  7.00-6.88  (m,  2H),  4.52  (s,  2H),  4.21-4.04  (m,  1H),  4.00  (t,  J=6.4Hz,  2H),  2.24  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.78-1.75  (m,  2H),  1.63-1.58  (m,  2H),  1.53-1.42  (m,  2H),  1.11  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．６（Ｍ−１）＋。ＨＰＬＣ：９７．８９％（２１０ｎｍ）。
【０３１９】
例７：６−（２−（（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１１３】
2016520552.tif 000158
【０３２０】
標題化合物（０．３０６ｇ）を、例Ｉ（ｂ）のメチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．５００ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸（０．２６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）から、例６の手順に従って調製した。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  7.32-7.25  (m,  2H),  7.24-7.14  (m,  2H),  7.00-6.87  (m,  2H),  6.71  (d,  J=8.8Hz,  2H),  4.51  (s,  2H),  4.25-4.21  (m,  1H),  4.02  (t,  J=6.3Hz,  2H),  2.94  (s,  6H),  2.23  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.78-1.73  (m,  2H),  1.62-1.56  (m,  2H),  1.53-1.42  (m,  2H),  1.09  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．２５（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９６．８１％（２１０ｎｍ）。
【０３２１】
例８：６−（２−（（４−シアノ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１１４】
2016520552.tif 000159
【０３２２】
標題化合物（０．０７０ｇ）を、例Ｉ（ｂ）のメチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および４−シアノ安息香酸（０．２６３ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）から、例６の手順に従って調製して、生成物を得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  90℃)  δ  12.0  (br  s,  1H),  7.97  (d,  J=7.6Hz,  2H),  7.77  (br,  0.8H),  7.69  (d,  J=7.6Hz,  2H),  7.49  (br,  0.9H),  7.24-1.18  (m,  3H),  6.99-6.91  (m,  3H),  4.55  (s,  2H),  4.42-4.32  (br,  1H),  4.03  (br,  2H),  3.84  (br,  2H),  2.24  (br,  2.8H),  1.79  (br,  2H),  1.65-1.41  (br,  6H),  1.33-1.17  (br,  3.5H),  1.04  (d,  J=6Hz,  6H).（ＮＭＲピークは、回転異性体の存在に起因してブロードであった）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＨＰＬＣ＝９９．１７％（２１０ｎｍ）。
【０３２３】
例９：６−（２−（（Ｎ−イソプロピル−４−メトキシベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１１５】
2016520552.tif 000160
【０３２４】
標題化合物（０．２３５ｇ）を、例Ｉ（ｂ）のメチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．５００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および４−メトキシ安息香酸（０．２７１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、例６の手順に従って調製した。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃)  δ  11.81  (s,  1H),  7.42-7.34  (m,  2H),  7.26-7.15  (m,  2H),  6.99-6.91  (m,  ,  4H),  4.51  (s,  2H),  4.17-4.14  (m,  1H),  4.01  (t,  J=6.0Hz,  2H),  3.80  (s,  3H),  2.24  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.78-1.74  (m,  2H),  1.64-1.56  (m,  2H),  1.51-1.45  (m,  2H),  1.09  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＨＰＬＣ：９７．６１％（２１０ｎｍ）。
【０３２５】
例１０：６−（２−（（４−クロロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１１６】
2016520552.tif 000161
【０３２６】
標題化合物（０．２７５ｇ）を、例Ｉ（ｂ）のメチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．５００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および４−クロロ安息香酸（０．２８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、例６の手順に従って調製した。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  7.47-7.45  (m,  4H),  7.24-7.18  (m,  2H),  6.96-6.91  (m,  2H),  4.50  (s,  2H),  4.18-3.95  (m,  3H),  2.24  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.77-1.72  (m,  2H),  1.64-1.47  (m,  4H),  1.09  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＨＰＬＣ：９７．５％（２１０ｎｍ）。
【０３２７】
例１１：６−（２−（（４−アセチル−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１１７】
2016520552.tif 000162
【０３２８】
標題化合物（０．１５０ｇ）を、例Ｉ（ｂ）のメチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および４−アセチル安息香酸（０．３２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から、例６の手順を使用して調製した。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  11.84  (s,  1H),  8.07-7.95  (br,  2H),  7.56  (br,  2H),  7.30-7.18  (m,  2H),  6.95  (t,  J=7.2Hz,  2H),  4.53  (br  s,  2H),  4.01  (br,  3H),  2.60  (s,  3H),  2.24  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.78-1.75  (m,  2H),  1.62-.158  (m,  2H),  1.51-1.46  (m,  2H),  1.01  (br  s,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．２（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ＝９５．２１％（２１０ｎｍ）。
【０３２９】
例１２：６−（２−（（Ｎ−イソプロピル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１１８】
2016520552.tif 000163
【０３３０】
標題化合物（０．１３０ｇ）を、例Ｉ（ｂ）のメチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および４−メタンスルホニル安息香酸（０．３９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から、例６の手順に従って調製した。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  12.03  (br  s,  1H),  7.94  (br,  2H),  7.63  (br,  2H),  7.23  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.17  (t,  J=7.6Hz,  1H),  6.91  (t,  J=7.2Hz,  2H),  4.54  (br,  2H),  4.01  (br,  3H),  3.18  (s,  3H),  2.21  (t,  J=7.3Hz,  2H),  1.72  (br,  2H),  1.62-1.59  (m,  2H),  1.48  (br,  2H),  1.08  (br  s,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．２（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９８．８９（２１０ｎｍ）。
【０３３１】
例１３：６−（２−（（Ｎ−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１１９】
2016520552.tif 000164
ａ）エチル６−（２−（（４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１２０】
2016520552.tif 000165
【０３３２】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌した例Ｉ（ｂ）のエチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．７６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、４−ブロモ安息香酸（０．５００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．８１ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で逐次的に処理した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（０．６６０ｇ、５４．３％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．１（Ｍ＋１）＋。
ｂ）エチル６−（２−（（Ｎ−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１２１】
2016520552.tif 000166
【０３３３】
再封性反応管中、エチル６−（２−（（４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．４０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を、塩酸ピロリジン（０．１１５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．１０１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で逐次的に処理した。混合物を、アルゴンガスをパージすることによって脱気し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）により雰囲気中で処理した。得られた反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物をｒｔに冷却し、冷水で希釈した後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（勾配溶出、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物を得た（３０８ｍｇ、７９．２％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．１（Ｍ＋１）＋。
ｃ）６−（２−（（Ｎ−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１２２】
2016520552.tif 000167
【０３３４】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、エチル６−（２−（（Ｎ−イソプロピル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）−水（３ｍＬ）−ＥｔＯＨ（３ｍＬ）混合物にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（７８．７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）、標題化合物（１２０ｍｇ、４２．５％）をオフホワイト色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  90℃):  δ  7.28  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.25-7.15  (m,  2H),  7.01-6.87  (m,  2H),  6.54  (d,  J=8.0Hz,  2H),  4.51  (s,  2H),  4.26-4.18  (m,  1H),  4.02  (t,  J=6.0Hz,  2H),  3.32-3.22  (m,  4H),  2.24  (t,  J=7.2Hz,  2H),  2.03-1.92  (m,  4H),  1.78-1.74  (m,  2H),  1.62-1.58  (m,  2H),  1.53-1.42  (m,  2H),  1.09  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．４（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９７．９９％（２１０ｎｍ）。
【０３３５】
例１４：６−（２−（（４−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
ａ）エチル６−（２−（（４−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１２３】
2016520552.tif 000168
【０３３６】
再封性管中、例１３（ａ）のエチル６−（２−（（４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．４０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン（０．５３４ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）にｒｔにおいて窒素雰囲気下で溶解した。溶液を脱気し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）でアルゴン雰囲気下において処理した。得られた混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を室温に冷却し、冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出して、標題化合物を得た（３１６ｍｇ、７７．５％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．３（Ｍ＋１）＋。
ｂ）６−（２−（（４−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１２４】
2016520552.tif 000169
【０３３７】
２５ｍｌの丸底フラスコ中、エチル６−（２−（（４−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．２５０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）混合物にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．０６６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１７０ｍｇ、７２．２１％）。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):    δ  11.88  (br  s,  1H),7.38-7.34  (m,  4H),  7.27-7.15  (m,  2H),  6.99-6.87  (m,  2H),  4.50  (s,  2H),  4.15-4.03  (m,  1H),  4.00  (t,  J=6.4Hz,  2H),  2.24  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.76-1.74  (m,  2H),  1.66-1.41  (m,  4H),  1.08  (d,  J=6.4Hz,  6H),  0.93-0.86  (m,  2H),  0.81-0.69  (m,  2H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．１（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９９．４９％（２１０ｎｍ）。
【０３３８】
例１５：６−（２−（（４−シクロプロポキシ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１２５】
2016520552.tif 000170
【０３３９】
ａ）メチル４−シクロプロポキシベンゾエートの合成
【化１２６】
2016520552.tif 000171
【０３４０】
再封性反応管中、メチル４−ヒドロキシベンゾエート（２．０ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）およびブロモシクロプロパン（５．２６ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）にｒｔにおいて窒素雰囲気下で溶解した。Ｋ２ＣＯ３（６．０ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、得られた反応混合物を、マイクロ波中、１４０℃で２時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物をｒｔに冷却し、水で希釈した後、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出）、標題化合物を得た（５２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．９（Ｍ＋１）＋。
ｂ）４−シクロプロポキシ安息香酸の合成
【化１２７】
2016520552.tif 000172
【０３４１】
撹拌したメチル４−シクロプロポキシベンゾエート（０．４０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）−ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）でｒｔにおいて処理した。反応混合物を、反応が完了するまで（ＴＬＣ）、ｒｔで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得、それを次のステップで任意のさらなる精製なしに使用した（１７８ｍｇ、粗製材料）。
ｃ）エチル６−（２−（（４−シクロプロポキシ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１２８】
2016520552.tif 000173
【０３４２】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌した例１（ｂ）のエチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．２７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、４−シクロプロポキシ安息香酸（０．１５０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３３６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２３９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で逐次的に処理した。反応混合物をｒｔで１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（１３０ｍｇ、３１．７％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．２（Ｍ＋１）＋。
ｃ）６−（２−（（４−シクロプロポキシ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１２９】
2016520552.tif 000174
【０３４３】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、メチル６−（２−（（４−シクロプロポキシ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）−水（１ｍＬ）−ＥｔＯＨ（１ｍＬ）混合物にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．０２７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（５６ｍｇ、６０．６％）をオフホワイト色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃)  δ  7.42-7.32  (m,  2H),  7.26-7.14  (m,  2H),  7.12-7.03  (m,  2H),  7.03-6.85  (m,  2H),  4.51  (s,  2H),  4.21-4.13  (m,  1H),  4.01  (t,  J=6.0Hz,  2H),  3.88-3.86  (m,  1H),  2.24  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.79-1.74  (m,  2H),  1.62-1.58  (m,  2H),  1.49-1.45  (m,  2H),  1.09  (d,  J=6.4Hz,  6H),  0.87-0.75  (m,  2H),  0.71-0.62  (m,  2H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．２（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ＝９８．８５％（２１０ｎｍ）。
【０３４４】
例１６：Ｎ−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ）ベンジル）−４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドの合成
【化１３０】
2016520552.tif 000175
ａ）２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノールの合成
【化１３１】
2016520552.tif 000176
【０３４５】
イソプロピルアミン（２．６５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）およびサリチルアルデヒド（５．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）にｒｔで溶解した。ＡｃＯＨ（１６ｍＬ）を、先の溶液にゆっくり添加した（発熱性）。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９．０ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）を、数回に分けて混合物に添加し、得られた反応混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加することによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（６．７０ｇ、８８．７％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．９（Ｍ＋１）＋。
ｂ）４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドの合成
【化１３２】
2016520552.tif 000177
【０３４６】
１００ｍＬの丸底フラスコ中、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７ｍＬ、９７．６ｍｍｏｌ）を、２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノール（６．５０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸（９．５０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７．２０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）溶液に、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で逐次的に添加した。得られた反応混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物を得た（６．０８ｇ、４６．１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．１（Ｍ＋１）＋。
ｃ）４−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドの合成
【化１３３】
2016520552.tif 000178
【０３４７】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌した４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（０．７０ｇ、２ｍｍｏｌ）、フラン−２−ボロン酸（０．２６９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．５３３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（９ｍＬ）−水（１ｍＬ）懸濁液を、アルゴンガスで脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０８２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、先の混合物に、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で４時間還流させた。反応混合物をｒｔに冷却し、濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（勾配溶出１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物を得た（５１２ｍｇ、７６．４％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．１（Ｍ＋１）＋。
ｄ）Ｎ−（２−（４−シアノブトキシ）ベンジル）−４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドの合成
【化１３４】
2016520552.tif 000179
【０３４８】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、４−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（０．５０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（０．３０８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および５−ブロモペンタンニトリル（０．２８９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物をｒｔに冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物を得た（０．５９９ｇ、９６．７％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．１（Ｍ＋１）＋。
ｅ）Ｎ−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ）ベンジル）−４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドの合成
【化１３５】
2016520552.tif 000180
【０３４９】
２５ｍＬの再封性反応管中、Ｎ−（２−（４−シアノブトキシ）ベンジル）−４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液を、ＮａＮ３（０．３９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（０．４９４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。反応混合物を１３５℃で２４時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物をｒｔに冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で中和した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１２０ｍｇ、２１．８％）。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  7.76-7.72  (m,  3H),  7.47  (d,  J=7.6Hz,  2H),  7.31-7.15  (m,  2H),  7.00-6.92  (m,  3H),  6.61  (br,  1H),  4.52  (s,  2H),  4.09  (d,  J=37.6Hz,  3H),  2.95  (t,  J=7.2Hz,  2H),  2.00-1.71  (m,  4H),  1.09  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＨＰＬＣ：９９．３％（２１０ｎｍ）。
【０３５０】
例１７：５−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ペンタン酸
【化１３６】
2016520552.tif 000181
ａ）エチル５−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ペンタノエートの合成
【化１３７】
2016520552.tif 000182
【０３５１】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌した例１６（ｃ）の４−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（０．３０ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（０．１４８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびエチル５−ブロモペンタノエート（０．２０５ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。反応混合物を９０℃において窒素雰囲気下で１８時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物をｒｔで冷却し、冷水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（０．３１ｇ、７４．８％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．３（Ｍ＋１）＋。
ｂ）５−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ペンタン酸の合成
【化１３８】
2016520552.tif 000183
【０３５２】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、エチル５−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ペンタノエート（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）−水（３ｍＬ）にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．１３５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．１１１ｇ、３９．４％）を粘着性液体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  11.87  (s,  1H),  7.83-7.74  (m,  3H),  7.51  (d,  J=7.6Hz,  2H),  7.33-7.20  (m,  2H),  7.06-6.93  (m,  3H),  6.65  (dd,  J=3.2,  1.6Hz,  1H),  4.58  (s,  2H),  4.19  (br,  1H),  4.06  (t,  J=6.0Hz,  2H),  2.35  (t,  J=6.8Hz,  2H),  1.92-1.65  (m,  4H),  1.15  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．５（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９８．８５％（２１０ｎｍ）。
【０３５３】
例１８：７−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘプタン酸
【化１３９】
2016520552.tif 000184
ａ）エチル７−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘプタノエートの合成
【化１４０】
2016520552.tif 000185
【０３５４】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、ｒｔにおける減圧下で、例１６（ｃ）の４−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（０．４５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌した。この溶液に、炭酸カリウム（０．２２２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびエチル７−ブロモヘプタノエート（０．３５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物をｒｔに冷却し、冷水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（０．３９ｇ、６３％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．１（Ｍ＋１）＋。
ｂ）７−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘプタン酸の合成
【化１４１】
2016520552.tif 000186
【０３５５】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、メチル７−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘプタノエート（０．３９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）−水（３ｍＬ）にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．２６６ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水溶液をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＨＣｌで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た（０．２０９ｇ、５７．１％）。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃)  δ  7.81-7.67  (m,  3H),  7.46  (d,  J=7.6Hz,  2H),  7.26  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.20  (t,  J=7.2Hz,  1H),  7.05-6.86  (m,  3H),  6.61  (dd,  J=3.2,  1.6Hz,  1H),  4.53  (s,  2H),  4.16  (br,  1H),  4.01  (t,  J=6.3Hz,  2H),  2.21  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.80-1.72  (m,  2H),  1.56-1.51  (m,  2H),  1.49-1.30  (m,  4H),  1.11  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＨＰＬＣ：９６．３２％（２１０ｎｍ）。
【０３５６】
例１９：３−（２−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロパン酸
【化１４２】
2016520552.tif 000187
ａ）エチル３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化１４３】
2016520552.tif 000188
【０３５７】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で、撹拌した２−（ベンジルオキシ）エタノール（９．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をプロペン酸エチル（５．６２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）およびナトリウム金属（０．００１３ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出して、標題化合物（２．５１ｇ、１６．８％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．１（Ｍ＋１）＋。
ｂ）エチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパノエートの合成
【化１４４】
2016520552.tif 000189
【０３５８】
１００ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌したエチル３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）プロパノエート（２．０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ２０ｍＬ溶液を、炭素担持パラジウム（１０ｗｔ％、活性炭担持、０．５０ｇ）で窒素雰囲気下において処理した。撹拌した反応混合物を、ｒｔで４時間水素化した（バルーン圧）。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物をセライト床で濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を透明な油状物として得た。粗製生成物を、任意の精製なしに次のステップに持ち越した（１．２０３ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６３．０（Ｍ＋１）＋。
ｃ）エチル３−（２−ブロモエトキシ）プロパノエートの合成
【化１４５】
2016520552.tif 000190
【０３５９】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌したエチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパノエート（０．２０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、トリフェニルホスフィン（０．３８６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（０．６１４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で逐次的に処理した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題生成物を透明な油状物として得た（０．１５０ｇ、５４．１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．９（Ｍ＋２）＋。
ｄ）エチル３−（２−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
【化１４６】
2016520552.tif 000191
【０３６０】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌した例１６ｃの４−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（０．５０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（０．２４７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびエチル３−（２−ブロモエトキシ）プロパノエート（０．３６９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応塊をｒｔに冷却し、冷水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（０．４２１ｇ、５９％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（Ｍ＋１）＋。
ｃ）３−（２−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロパン酸の合成
【化１４７】
2016520552.tif 000192
【０３６１】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、エチル３−（２−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）エトキシ）プロパノエート（０．４０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）−水（４ｍＬ）にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．１７４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０９９ｇ、２６．５％）を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  7.80-7.78  (m,  3H),  7.52  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.36-7.18  (m,  2H),  7.08-6.93  (m,  3H),  6.65  (t,  J=2.4Hz,  1H),  4.59  (s,  2H),  4.16  (br,  3H),  3.74  (m,  4H),  2.28  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.14  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．３（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９６．８８％（２１０ｎｍ）。
【０３６２】
例２０：２−（３−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）プロポキシ）酢酸
【化１４８】
2016520552.tif 000193
【０３６３】
ａ）エチル２−（３−ヒドロキシプロポキシ）アセテートの合成
【化１４９】
2016520552.tif 000194
【０３６４】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌したエチル３−ジアゾ−２−オキソプロパノエート（proponoate）（１．０８ｍｌ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒量の二酢酸ロジウム（０．０２ｇ）で窒素雰囲気下において処理した。反応混合物を０℃に冷却し、プロパン−１，３−ジオール（１０ｍＬ）を同じ温度で滴下添加した。反応混合物をｒｔで３日間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出して、標題生成物（１．１０ｇ、８８％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３．２（Ｍ＋１）＋。
ｂ）エチル２−（３−ブロモプロポキシ）アセテートの合成
【化１５０】
2016520552.tif 000195
【０３６５】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌したエチル２−（３−ヒドロキシプロポキシ）アセテート（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＰＰｈ３（１．９３ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（３．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。反応混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で３時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによる溶出）、標題生成物を透明な油状物として得た（０．６８８ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ＋１）＋。
ｃ）エチル２−（３−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）プロポキシ）アセテートの合成
【化１５１】
2016520552.tif 000196
【０３６６】
例１６ｃの４−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（０．１８３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびエチル２−（３−ブロモプロポキシ）アセテート（０．２２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物を得た（０．２９５ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．３（Ｍ＋１）＋。
ｄ）２−（３−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）プロポキシ）酢酸の合成
【化１５２】
2016520552.tif 000197
【０３６７】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、エチル２−（３−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）プロポキシ）アセテート（０．４７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）−水（３ｍＬ）にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．２０６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を冷水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出１００％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得た（０．２０５ｇ、４６．４％）。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃)  δ  12.2  (br  s,  1H),  7.75-7.73  (m,  3H),  7.48  (d,  J=8.0Hz,  2H),  6.99-6.95  (m,  3H),  6.61-6.60  (m,  1H),  4.53  (s,  2H),  4.12-4.08  (m,  3H),  4.0  (s,  2H),  3.68  3.  61  (m,  2H),  2.05-1.94  (m,  2H),  1.1(m,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．２（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ＝９６．２７％（２１０ｎｍ）。
【０３６８】
例２１：６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸
【化１５３】
2016520552.tif 000198
ａ）４−（フラン−２−イル）安息香酸の合成
【化１５４】
2016520552.tif 000199
【０３６９】
１００ｍＬの再封性反応管中、４−ヨード安息香酸（１０．０ｇ、４０．０３ｍｍｏｌ）およびフラン−２−イルボロン酸（８．９５ｇ、８０．０６ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＦ（２５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．６５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６．６ｇ、１２０．０９ｍｍｏｌ）を、先の溶液に、窒素雰囲気下で逐次的に添加した。得られた混合物を、アルゴンガスを１５分間パージすることによって脱気し、反応混合物を、反応が完了するまで（ＴＬＣ）９０℃に加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、冷水で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ３まで酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物（６．９２ｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８７（Ｍ−１）＋。
ｂ）エチル６−（２−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１５５】
2016520552.tif 000200
【０３７０】
１００ｍＬの丸底フラスコ中、２−メトキシエタンアミン（０．６２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、例１（ａ）のエチル６−（２−ホルミルフェノキシ）ヘキサノエート（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液に、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で添加した。ＡｃＯＨ（３ｍＬ）を、先の溶液にｒｔで滴下添加した（発熱性）。反応混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、先の反応混合物に、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で数回に分けて添加した。反応混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加することによってクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して標題化合物を得（２．５８ｇ）、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４．２（Ｍ＋１）＋。
ｃ）エチル６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１５６】
2016520552.tif 000201
【０３７１】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌したエチル６−（２−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、４−（フラン−２−イル）安息香酸（０．３０４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３３０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．２３１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で逐次的に処理した。反応混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（０．６４６ｇ、８９．２％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．３（Ｍ＋１）＋。
ｄ）６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１５７】
2016520552.tif 000202
【０３７２】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、エチル６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．５０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）−水（３ｍＬ）にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．２１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、２ＮのＨＣｌで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た（０．１７９ｇ、３８．１３％）。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  12.06-11.32  (br,  1H),  7.81-7.67  (m,  3H),  7.45  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.27-7.23  (m,  2H),  7.06-6.89  (m,  3H),  6.60  (dd,  J=3.6,  2.0Hz,  1H),  4.63  (br  s,  2H),  3.98  (br,  2H),  3.46  (s,  3H),  2.21  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.71  (br,  2H),  1.56  (m,  2H),  1.42  (br,  2H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．１（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９７．８１％（２１０ｎｍ）。
【０３７３】
例２２：６−（（３−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ヘキサン酸
【化１５８】
2016520552.tif 000203
ａ）エチル６−（（３−ホルミルピリジン−２−イル）オキシ）ヘキサノエートの合成
【化１５９】
2016520552.tif 000204
【０３７４】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌した２−ヒドロキシニコチンアルデヒド（１．５ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．５８ｍｍｏｌ）およびエチル６−ブロモヘキサノエート（２．９９ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。反応混合物をｒｔで４時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（０．２９７ｇ、９．２％）を透明な油状物として得た。1H  NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ  10.38  (s,  1H),  8.36-8.34  (m,1H),  8.09  (dd,  J  =7.5,  2.1Hz,  1H),  7.00-6.96  (m,  1H),  4.44  (t,  J=  13.2,  6.6Hz,  2H),  4.17-4.08  (m,  2H),  2.35  (t,  J=  13.2,  7.2Hz,  2H),  1.90-1.85  (m,  2H)  1.77-1.65  (m,  2H),  1.56  -1.46  (m,  2H),  1.24  (t,  J=7.2Hz,  3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：所望の質量ピークは観測されなかった。
ｂ）エチル６−（（３−（（イソプロピルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ヘキサノエートの合成
【化１６０】
2016520552.tif 000205
【０３７５】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌したエチル６−（（３−ホルミルピリジン−２−イル）オキシ）ヘキサノエート（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、イソプロピルアミン（２００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３ｍＬ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（８５．４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、先の反応混合物に、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、ｒｔにおいてさらに３時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（３１０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。生成物を、任意のさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９．２（Ｍ＋１）＋。
ｃ）エチル６−（（３−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ヘキサノエートの合成
【化１６１】
2016520552.tif 000206
【０３７６】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌したエチル６−（（３−（（イソプロピルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ヘキサノエート（０．３０１ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、４−（フラン−２−イル）安息香酸（０．２１０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３７２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２６４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４１２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。反応混合物をｒｔで２日間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（０．２５１ｇ、５３．９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．２（Ｍ＋１）＋。
ｄ）６−（（３−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ヘキサン酸の合成
【化１６２】
2016520552.tif 000207
【０３７７】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、エチル６−（（３−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ヘキサノエート（２５０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）混合物にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（１０９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷水で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性にした後、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（１２９ｍｇ、５５％）を薄黄色ガム状の液体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃)  δ  12.02  (s,  1H),  8.08-7.96  (m,  1H),  7.80  (br,  2H),  7.60-7.50  (m,  3H),  7.06  (br,  1H),  6.98  (dd,  J=7.2,  5.2Hz,  1H),  6.69-6.57  (m,  1H),  4.44  (s,  2H),  4.33  (m,  2H),  4.05  (br,  1H),  2.25  (br  s,  2H),  1.79-1.76  (m,  2H),  1.60-1.55  (m,  2H),  1.49-1.45  (m,  2H),  1.08  (br  s,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．２（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９６．８７％（２１０ｎｍ）。
【０３７８】
例２３：６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸
【化１６３】
2016520552.tif 000208
ａ）エチル６−（２−（（４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１６４】
2016520552.tif 000209
【０３７９】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌したエチル６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（４９６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。反応混合物をｒｔで１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（３０１ｍｇ、３５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ｂ）エチル６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１６５】
2016520552.tif 000210
【０３８０】
５０ｍＬの再封性反応管中、エチル６−（２−（（４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（７ｍＬ）、水（７ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）の脱気した溶媒混合物に、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（１２７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、先の溶液に窒素雰囲気下で逐次的に添加した。得られた混合物を、アルゴンガスを１５分間パージすることによって脱気した。反応混合物を９０℃に加熱し、反応が完了するまで（ＴＬＣ）、同じ温度で撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、冷水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡ抽出液をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題生成物（２７８ｍｇ、９５％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．３（Ｍ＋１）＋。
ｃ）６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１６６】
2016520552.tif 000211
【０３８１】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、エチル６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルフェニルスルホンアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（２７０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）混合物にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（１２２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を冷水で希釈した。水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をｎ−ペンタンで洗浄して、標題化合物（１８６ｍｇ、７０．１％）をオフホワイト色の固体として得た。1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6,  60℃):    δ  11.98  (s,  1H),  8.10-7.73  (m,  5H),  7.55-7.32  (m,  1H),  7.32-7.10  (m,  2H),  7.01-6.84  (m,  2H),  6.66  (dd,  J=3.6,  1.8Hz,  1H),  4.33  (s,  2H),  4.12-4.05  (m,  1H),  3.97  (t,  J=6.4Hz,  2H),  2.19  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.74-1.70  (m,  2H),  1.53-1.51  (m,  2H),  1.43-1.41  (m,  2H),  0.83  (d,  J=6.6Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．５（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９４．３２％（２１０ｎｍ）。
【０３８２】
例２４：６−（２−（（４−（フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸
【化１６７】
2016520552.tif 000212
ａ）（Ｅ）−メチル６−（２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１６８】
2016520552.tif 000213
【０３８３】
１００ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌したエチル６−（２−ホルミルフェノキシ）ヘキサノエート（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を、ヒドロキシルアミン水溶液（１．２５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）でｒｔにおいて処理した。得られた混合物を１００℃で３０分間加熱して、オフホワイト色の懸濁液を得た。懸濁液を周囲温度に冷却し、次に氷浴でさらに冷却した。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（１．８１ｇ、８６．８％）を白色固体として得た。1H-NMR  (300MHz,  DMSO-d6):  δ  11.18  (s,  1H),  8.27(s,  1H),  7.65-7.59  (m,  1H),  7.35-7.29  (m,  1H),  7.04-7.00  (d,  J=8.1Hz,  1H),  6.94-6.89  (t,  J  =7.8Hz,  1H),  4.06-3.96  (m,  4H),  2.31-2.27  (t,  J  =14.4Hz,  2H),  1.76-1.67  (m,  2H),  1.62-1.52(m,  2H),  1.46-1.38  (m,  2H),  1.17  (t,  J=7.2Hz,  3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９．３（Ｍ＋１）＋。
ｂ）エチル６−（２−（アミノメチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１６９】
2016520552.tif 000214
【０３８４】
１００ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌した（Ｅ）−メチル６−（２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（１．３０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を、１０％活性炭担持パラジウム（０．３０ｇ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。得られた懸濁液を、ｒｔで１２時間水素化した（バルーン）。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．１０ｇ、８９．４３％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６．３（Ｍ＋１）＋。
ｃ）エチル６−（２−（（４−（フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１７０】
2016520552.tif 000215
【０３８５】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、メチル６−（２−（アミノメチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−（フラン−２−イル）安息香酸（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．１８０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で逐次的に添加した。反応混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物を得た（０．２４３ｇ、５０．７％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ｄ）６−（２−（（４−（フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１７１】
2016520552.tif 000216
【０３８６】
エチル６−（２−（（４−（フラン−２−イル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム一水和物（０．２４１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）でｒｔにおいて処理した。反応混合物をｒｔで１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、１ＮのＨＣｌで酸性にし、次に固体が沈殿した。固体を濾過し、水、ｎ−ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た（０．０９９ｇ、４２．７％）。1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  11.99  (s,  1H),  8.83  (t,  J=5.8Hz,  1H),  8.03-7.87  (m,  2H),  7.86-7.71  (m,  3H),  7.24-7.11  (m,  2H),  7.09  (d,  J=3.4Hz,  1H),  6.96  (d,  J=8.1Hz,  1H),  6.87  (t,  J=7.4Hz,  1H),  6.63  (dd,  J=3.4,  1.8Hz,  1H),  4.45  (d,  J=5.8Hz,  2H),  3.99  (t,  J=6.2Hz,  2H),  2.21  (t,  J=7.1Hz,  2H),  1.76-1.71  (m,  2H),  1.57-1.44  (m,  4H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＨＰＬＣ：９５．４６％（２１０ｎｍ）。
【０３８７】
例２５：６−（４−ブロモ−２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸
【化１７２】
2016520552.tif 000217
ａ）エチル６−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１７３】
2016520552.tif 000218
【０３８８】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌した置換５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（１０．２６ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）およびエチル６−ブロモヘキサノエート（６．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物をｒｔに冷却し、冷水で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（７．９７ｇ、９４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３．２（Ｍ＋１）＋。
ｂ）エチル６−（２−（アミノメチル）−４−ブロモフェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１７４】
2016520552.tif 000219
【０３８９】
１００ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌したエチル６−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）ヘキサノエート（２．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液を、イソプロピルアミン（０．３７ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）および酢酸（２．５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）でｒｔにおいて処理した。混合物をｒｔで３０分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７０ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．５２ｇ）を黄色の油状物として得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．１（Ｍ＋１）＋。
ｃ）エチル６−（４−ブロモ−２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１７５】
2016520552.tif 000220
【０３９０】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌した６−（４−ブロモ−２−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、４−（フラン−２−イル）安息香酸（２６７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４９２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で逐次的に処理した。反応混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（６８１ｍｇ、９４．７％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．２（Ｍ＋１）＋。
ｄ）６−（４−ブロモ−２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１７６】
2016520552.tif 000221
【０３９１】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌したエチル６−（４−ブロモ−２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（５００ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）−ＥｔＯＨ（２ｍＬ）にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（１８８ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで５時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をｎ−ペンタンで繰り返し洗浄して、標題化合物（３４９ｍｇ、７３．７％）を透明な油状物として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  11.80  (s,  1H),  7.81-7.75  (m,  3H),  7.44  (d,  J=7.6Hz,  2H),  7.37  (dd,  J=8.8,  2.4Hz,  1H),  7.31  (s,  1H),  7.00  (d,  J=3.2Hz,  1H),  6.95  (d,  J=8.8Hz,  1H),  6.66-6.58  (m,  1H),  4.51  (s,  2H),  4.17  (br,,  1H),  4.02  (t,  J=6.4Hz,  2H),  3.62  (d,  J=6.4Hz,  2H),  2.24  (t,  J=7.3Hz,  2H),  1.79-1.75  (m,  4H),  1.61-1.58  (m,  2H),  1.52-1.40  (m,  2H),  1.11  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７．９（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９５．０１％（２１０ｎｍ）。
【０３９２】
例２６：６−（４−フルオロ−２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸
【化１７７】
2016520552.tif 000222
【０３９３】
標題化合物（１９０ｍｇ）を、５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）から出発して、例２５の手順を使用して調製した。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  7.77-7.74  (m,  3H),  7.48  (d,  J=7.6Hz,  2H),  7.01-6.99  (m,  4H),  6.61  (dd,  J=3.2,  1.6Hz,  1H),  4.52  (s,  2H),  4.15  (br,  1H),  4.00  (t,  J=6.4Hz,  2H),  2.24  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.81-1.70  (m,  2H),  1.62-1.58  (m,  2H),  1.49-1.47  (m,  2H),  1.11  (d,  J=6.6Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．２（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９６．７５％（２１０ｎｍ）。
【０３９４】
例２７：６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）−４−メチルフェノキシ）ヘキサン酸
【化１７８】
2016520552.tif 000223
【０３９５】
標題化合物（３５０ｍｇ）を、２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（２．５ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）から、例２５の手順を使用して調製した。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  11.79  (s,  1H),  7.79-7.69  (m,  3H),  7.46  (d,  J=7.6Hz,  2H),  7.08-6.94  (m,  3H),  6.84  (d,  J=8.0Hz,  1H),  6.61  (dd,  J=3.2,  1.6Hz,  1H),  4.50  (s,  2H),  4.15  (br,  1H),  3.96  (t,  J=6.4Hz,  2H),  2.25  (m,  5H),  1.78-1.70  (br,  2H),  1.60-1.55  (m,  2H),  1.47-1.42  (m,  2H),  1.11  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．３（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９７．４７％（２１０ｎｍ）。
【０３９６】
例２８：６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）−４−メトキシフェノキシ）ヘキサン酸
【化１７９】
2016520552.tif 000224
ａ）２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの合成
【化１８０】
2016520552.tif 000225
【０３９７】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌した２，５−ジメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。塩化アルミニウム（１８．２ｇ、１３６．８ｍｍｏｌ）を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で先の溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物（４．５１ｇ、９８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２．１（Ｍ＋１）＋。
ｂ）６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）−４−メトキシフェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１８１】
2016520552.tif 000226
【０３９８】
標題化合物（２３０ｍｇ）を、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）から、例２５の手順を使用して調製した。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  11.81  (s,  1H),  7.75  (d,  J=6.4Hz,  3H),  7.45  (d,  J=7.6Hz,  2H),  6.99  (d,  J=3.2Hz,  1H),  6.89  (d,  J=8.8Hz,  1H),  6.82-6.72  (m,  2H),  6.61  (m,  1H),  4.51  (s,  2H),  4.14  (br,  1H),  3.94  (t,  J=6.1Hz,  2H),  3.72  (s,  3H),  2.23  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.73  (br,  2H),  1.60-1.57  (m,  2H),  1.50-1.38  (m,  2H),  1.11  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．５（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９５．３３％（２１０ｎｍ）。
【０３９９】
例２９：６−（４−シアノ−２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸
【化１８２】
2016520552.tif 000227
ａ）エチル６−（４−シアノ−２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１８３】
2016520552.tif 000228
【０４００】
５０ｍＬの再封性反応管中、例２５ｃのエチル６−（４−ブロモ−２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（５００ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＡ（１５ｍＬ）に、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で溶解した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（０．１２６ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１４．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（６２．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、先の溶液に窒素雰囲気下で逐次的に添加した。得られた混合物を、アルゴンガスを１５分間パージすることによって脱気した。反応混合物を１００℃に加熱し、反応が完了するまで（ＴＬＣ）、同じ温度で撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、冷水で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（勾配溶出、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物（３６１ｍｇ、８１．８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２（Ｍ＋１）＋。
ｂ）６−（４−シアノ−２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１８４】
2016520552.tif 000229
【０４０１】
２５ｍＬの丸底フラスコ中、エチル６−（４−シアノ−２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．３０ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）−水（４ｍＬ）混合物にｒｔで溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．１２５ｇ、２．９８８ｍｍｏｌ）を先の溶液に添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性にした。水溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をｎ−ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（０．１５０ｇ、５３％）を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃)  δ  11.80  (s,  1H),  7.77-7.75  (m,  3H),  7.70  (dd,  J=8.4,  2.0Hz,  1H),  7.55  (d,  J=2.0Hz,  1H),  7.51  (d,  J=7.6Hz,  2H),  7.17  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.00  (d,  J=3.2Hz,  1H),  6.62  (dd,  J=3.6,  1.6Hz,  1H),  4.52  (s,  2H),  4.14  (t,  J=6.4Hz,  2H),  2.24  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.81-178  (m,  2H),  1.62-159  (m,  2H),  1.50-1.47  (m,  2H),  1.12  (d,  J=6.4Hz,  6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．２（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９５．９８％（２１０ｎｍ）。
【０４０２】
例３０：６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸
【化１８５】
2016520552.tif 000230
ａ）エチル６−（２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１８６】
2016520552.tif 000231
【０４０３】
撹拌したエチル６−（２−ホルミルフェノキシ）ヘキサノエート（０．５０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（０．２１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．８５ｇ、１２４．７４ｍｍｏｌ）を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で添加した。混合物をｒｔで３０分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）で窒素雰囲気下において処理した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．６１ｇ）を得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．３（Ｍ＋１）＋。
ｂ）エチル６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１８７】
2016520552.tif 000232
【０４０４】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌したエチル６−（２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．５５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を、４−（フラン−２−イル）ベンゾイルクロリド（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）［４−（フラン−２−イル）安息香酸（０．３ｇ）と塩化チオニル（２ｍＬ）をｒｔで１２時間反応させることによって調製した］およびＥｔ３Ｎ（０．４３１ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。反応混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物を得た（０．３５１ｇ、４２．９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ｃ）６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１８８】
2016520552.tif 000233
【０４０５】
撹拌したエチル６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．１０ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム一水和物（０．０４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）でｒｔにおいて処理した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃおよびｎ−ペンタンで洗浄した。残渣を水に溶解し、溶液を２ＮのＨＣｌで酸性にした。水溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（０．０２５ｇ、６２．８％）。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  80℃):  δ  7.75  (d,  J=8.0Hz,  3H),  7.46  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.26  (t,  J=7.6Hz,  1H),  7.08  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.02-6.87  (m,  3H),  6.60  (dd,  J=3.2,  1.6Hz,  1H),  4.68  (s,  2H),  4.18  (q,  J=9.6Hz,  2H),  3.95  (t,  J=6.4Hz,  2H),  2.01  (br  t,  J=7.2Hz,  2H),  1.69-1.65  (m,  2H),  1.56-1.50  (m,  2H),  1.39-1.34  (m,  2H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０．２（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９５．１１％（２１０ｎｍ）。
【０４０６】
例３１：６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸
【化１８９】
2016520552.tif 000234
ａ）エチル６−（２−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１９０】
2016520552.tif 000235
【０４０７】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、塩酸メチルアミン（０．５１５ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．０３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）でｒｔにおいて処理した。混合物をｒｔで１５分間撹拌し、エチル６−（２−ホルミルフェノキシ）ヘキサノエート（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液でｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．０３７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を数回に分けてｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．４０８ｇ）を得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０．１（Ｍ＋１）＋。
ｂ）エチル６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成
【化１９１】
2016520552.tif 000236
【０４０８】
５０ｍＬの丸底フラスコ中、撹拌したエチル６−（２−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および４−（フラン−２−イル）安息香酸（０．３２３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．５４６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３８８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７７８ｍＬ、５．７２ｍｏｌ）で、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で処理した。反応混合物を、ｒｔにおいて窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、標題化合物を得た（０．３９９ｇ、６２．１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ｃ）６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
【化１９２】
2016520552.tif 000237
【０４０９】
撹拌したエチル６−（２−（（４−（フラン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．２００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム一水和物（０．０９２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）でｒｔにおいて処理した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、冷水で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（０．１１０ｇ、５９．５％）。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6,  60℃):  δ  11.76  (s,  1H),  7.79-7.68  (m,  3H),  7.47  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.26  (t,  J=7.6Hz,  1H),  7.19  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.04-6.93  (m,  3H),  6.60  (br,  1H),  4.58  (br  s,  2H),  3.98  (br,  2H),  2.90  (s,  3H),  2.20  (t,  J=7.2Hz,  2H),  1.72-1.63  (m,  2H),  1.62-1.51  (m,  2H),  1.48-1.29  (m,  2H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．０（Ｍ＋１）＋。ＨＰＬＣ：９６．８９％（２１０ｎｍ）。
【０４１０】
（実施例９）
薬物動態
【０４１１】
この実施例では、雄ＣＤ−１マウスまたはＷｉｓｔａｒラットにおける本明細書に開示のいくつかのＰＰＡＲδアゴニストのＰＫプロファイルを決定した。類似の方法を使用して、本明細書で提供される他の化合物を分析することができる。
【０４１２】
化合物１２および１７６を、２％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）および２０％２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）（適量）に溶解した。化合物２４５およびＧＷ５０１５１６を、適量（適量（quantity  sufficient）、すなわち水で最終体積１００％になる量）の精製水中５％エタノールおよび５％ｓｏｌｕｔｏｌに溶解した。すべての化合物を、ｉｖ３ｍｇ／ｋｇまたはｐｏ１０ｍｇ／ｋｇで、ＣＤ−１マウスに別個に投与した。ＧＷ５０１５１６を、Ｗｉｓｔａｒラットに３ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）または１０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）で投与した。
【０４１３】
血漿中の化合物濃度を、図９Ａ〜９Ｅに示されている通り決定した。
【０４１４】
化合物１２の実験パラメータを、表２Ａおよび２Ｂに提示し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏパラメータおよびデータを表２Ｃに提示する。
【表２Ａ】
2016520552.tif 000238
【０４１５】
【表２Ｂ】
2016520552.tif 000239
【表２Ｃ】
2016520552.tif 000240
【０４１６】
化合物１７６の実験パラメータを、表３Ａおよび３Ｂに提示し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏパラメータおよびデータを表３Ｃに提示する。
【表３Ａ】
2016520552.tif 000241
【表３Ｂ】
2016520552.tif 000242
【表３Ｃ】
2016520552.tif 000243
【０４１７】
化合物２３７のｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験パラメータおよびデータを、表４に提示する。
【表４】
2016520552.tif 000244
【０４１８】
雄Ｗｉｓｔａｒラットに投与した化合物ＧＷ５０１５１６の実験パラメータを、表５Ａおよび５Ｂに提示し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏパラメータおよびデータを、表５Ｃに提示する。
【表５Ａ】
2016520552.tif 000245
【表５Ｂ】
2016520552.tif 000246
【表５Ｃ】
2016520552.tif 000247
【０４１９】
ＣＤ−１マウスに投与した化合物ＧＷ５０１５１６の実験パラメータを、表６Ａおよび６Ｂに提示し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏパラメータおよびデータを、表６Ｃに提示する。
【０４２０】
【表６Ａ】
2016520552.tif 000248
【表６Ｂ】
2016520552.tif 000249
【表６Ｃ】
2016520552.tif 000250
【０４２１】
（実施例１０）
【０４２２】
以下の実施例では、様々な異なる例示的化合物に関する物理的データおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏデータを提示する。
核内ホルモン受容体（ＮＨＲ）アッセイ
【０４２３】
細胞の取扱い：ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  ＮＨＲ細胞株を、冷凍庫の原液から、標準の手順に従って増殖させた。細胞を、白色壁の３８４ウェルマイクロプレートに総体積２０μＬで播種し、妥当な時間をかけて３７℃でインキュベートした後、試験した。アッセイ培地は、存在するホルモンレベルを低減するために木炭−デキストランで濾過した血清を含有していた。
【０４２４】
アゴニストフォーマット：アゴニストを決定するために、細胞を試料と共にインキュベートして、応答を誘発した。試料原液を中程度に希釈して、アッセイバッファー中５×試料を作成した。５μＬの５×試料を細胞に添加し、３７℃または室温で３〜１６時間インキュベートした。アッセイのビヒクル最終濃度は、１％であった。
【０４２５】
アンタゴニストフォーマット：アンタゴニストを決定するために、細胞を、アンタゴニストと共に予めインキュベートした後、ＥＣ８０濃度におけるアゴニストチャレンジを行った。試料原液を中程度に希釈して、アッセイバッファー中５×試料を作成した。５μＬの５×試料を細胞に添加し、３７℃または室温で６０分間インキュベートした。ビヒクル濃度は、１％であった。アッセイバッファー中、５μＬの６×ＥＣ８０アゴニストを細胞に添加し、３７℃または室温で３〜１６時間インキュベートした。
【０４２６】
シグナル検出：アッセイシグナルを、１２．５μＬまたは１５μＬ（５０％ｖ／ｖ）のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬カクテルを１回添加した後、室温で１時間インキュベートすることによって発生させた。シグナル発生後に、化学発光シグナル検出のためにＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）機器を用いて、マイクロプレートを読み取った。
【０４２７】
データ分析：化合物の活性を、ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して分析した。アゴニスト様式のアッセイでは、活性の百分率を、次式を使用して算出した。
活性％＝１００％×（試験試料の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（平均ＭＡＸ対照リガンド−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）。
【０４２８】
アンタゴニスト様式のアッセイでは、阻害の百分率を、次式を使用して算出した。
阻害％＝１００％×（１−（試験試料の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ−ビヒクル対照の平均ＲＬＵ））。
【０４２９】
選択アッセイでは、リガンド応答によって、受容体活性の低下が生じることに留意されたい（構成的に活性な標的を有する逆アゴニスト）。これらのアッセイでは、逆アゴニスト活性を、次式を使用して算出した。
逆アゴニスト活性％＝１００％×（（ビヒクル対照の平均ＲＬＵ−試験試料の平均ＲＬＵ）／（ビヒクル対照の平均ＲＬＵ−ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ））。
【０４３０】
【表７】
2016520552.tif 000251
【表８】
2016520552.tif 000252
【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【０４３１】
本開示を、そのある特定の実施形態を参照しながら説明し例示してきたが、当業者は、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更、改変および置換を加え得ることを理解すると予想される。例えば、ＰＰＡＲδ関連疾患（複数可）のための処置を受ける哺乳動物の応答性が変動する結果として、本明細書に記載の投与量以外の有効投与量を適用することができる。同様に、観測される特異的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、ならびに用いられる製剤のタイプおよび投与様式に従って、それらに応じて変わる場合があり、結果において予測されるこのような変動または差異は、本開示の目的および実施に従って企図される。したがって本開示は、添付の特許請求の範囲に従って制限されないものとする。
【０４３２】
本説明および／または特許請求の範囲に開示されている特徴は、共に別個に、またこれらの任意の組合せにより、本開示を多様な形態で実現するための材料であってもよい。
【０４３３】
本開示の原則が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮すると、例示された実施形態は、単に本発明の例であり、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきでないと認識されるべきである。むしろ本開示の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。したがって本発明者らは、これらの特許請求の範囲および趣旨に含まれるあらゆるものを、本発明として特許請求する。
【図１ＡＢ】
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【図１Ｃ−Ｆ】
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【図１Ｇ−Ｊ】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図９−３】
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【国際調査報告】
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