(57)【要約】  糸球体疾患の治療における、p38キナーゼ阻害剤として当該分野で知られている化合物の使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
糸球体疾患の治療用の、化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
糸球体疾患が、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
糸球体疾患が、糖尿病性腎症である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
糸球体疾患が、糸球体高血圧である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
糸球体疾患が、全身性エリテマトーデス（SLE）、IgA腎症、グッドパスチャー症候群、膜性腎症、遺伝性腎疾患、感染症関連糸球体疾患、慢性腎盂腎炎、アルポート症候群、アミロイドーシス関連結節性多発動脈炎腎炎、HIV及び毒素に起因する糸球体疾患からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
遊離塩基の形態である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
糸球体疾患の治療用の、化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤。
【請求項８】
経口投与に適する、請求項7に記載の医薬製剤。
【請求項９】
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩と、糸球体疾患の治療に適した1種又は複数種の他の治療薬とを含む組み合わせ製品。
【請求項１０】
糸球体疾患の治療を必要とする被検体において糸球体疾患を治療する方法であって、前記被検体に化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項１１】
糸球体疾患の治療用医薬の製造における、6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、p38キナーゼ阻害剤として当技術分野で知られている化合物の新規な医薬用途に関する。より具体的には、本発明は、糸球体病変を呈する1種又は複数種の糸球体疾患又は状態の治療におけるニコチンアミド誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多くの疾患は、血液を浄化/ろ過する腎臓内のループ状の血管の集合体である、糸球体を攻撃することにより腎臓の機能に影響を与える。糸球体疾患は、糸球体がもはや上記機能を果たしていない疾患である。糸球体損傷は、液体及び老廃物を適切にろ過する腎臓の能力に影響を与える。これは、尿中に血液（血尿）及び/又はタンパク質（タンパク尿）をもたらす。糸球体疾患はネフローゼ症候群の徴候及び症状に関連することも多く、急性腎不全、又は最終的には透析若しくは腎臓移植を伴う末期の腎疾患に達する進行性慢性腎疾患に罹りやすくなる。
【０００３】
糸球体疾患は、様々な異なる原因を有する多くの状態を含むが、これは、大まかに2つの主要カテゴリー、すなわち、糸球体腎炎（フィルターとしての役目を有する腎臓中の組織の炎症）及び糸球体硬化（腎臓内の血管の硬化又は瘢痕化）に分類することができる。
【０００４】
米国における腎不全の主な原因の1つである糖尿病性腎症は、糸球体疾患の一形態であり、この疾患は、全身性疾患（糖尿病自体が全身性疾患であるため）と、硬化性疾患（腎臓が受ける特定の損傷が瘢痕化に関係するため）の両方であるとみなされる。
【０００５】
巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）とは、腎臓の散在する領域における瘢痕化であって、典型的に、患部において少数の糸球体に限定され、さらに、糸球体の中の一部分に限定されているものを指す。この状態は、特定の遺伝子変異、全身状態、毒素から生じ得るか、又は特発性腎疾患として発症し得る。
【０００６】
糸球体高血圧（又は高血圧性腎疾患）は、腎臓損傷が慢性的な高血圧に関連する、糸球体疾患である。
【０００７】
このような疾患に対する現在の治療は、血圧及び血中コレステロールをコントロールするための薬物、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）、アンギオテンシン受容体遮断薬（ARB）又はスタチンを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現在の治療にもかかわらず、慢性腎疾患の進行を止め、且つ/又はネフローゼ症候群の徴候及び症状を治療するための新規療法の必要性が未だに存在する。
【０００９】
特許出願WO03/068747（SmithKline Beecham Corporation）は、p38阻害剤として有用な一連のニコチンアミド誘導体を開示している。化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミドは、該特許出願に具体的に記載されている。この化合物について、USAN評議会により採用された一般名の記載は、「losmapimod」（ロスマピモド）である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の概要
第一の態様では、糸球体疾患の治療用の、化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１１】
第二の態様では、糸球体疾患の治療用の、化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。
【００１２】
第三の態様では、6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩と、糸球体疾患の治療に適した1種又は複数種の他の治療薬とを含む組み合わせ製品が提供される。
【００１３】
第四の態様では、糸球体疾患の治療を必要とする被検体において糸球体疾患を治療する方法であって、前記被検体に化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。
【００１４】
第五の態様では、糸球体疾患の治療用医薬の製造における、6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の詳細な説明
本発明により、糸球体疾患の治療における使用のための、化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、すなわち、式(I)を有する化合物
【００１６】
【化１】
2016523943.tif 000002
【００１７】
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１８】
1つの実施形態では、糸球体疾患は糸球体腎炎である。
【００１９】
1つの実施形態では、糸球体疾患は糸球体硬化症である。
【００２０】
特定の実施形態では、糸球体疾患は巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）である。
【００２１】
特定の実施形態では、糸球体疾患は糖尿病性腎症である。
【００２２】
特定の実施形態では、糸球体疾患は糸球体高血圧である。
【００２３】
さらに特定の実施形態では、糸球体疾患は、全身性エリテマトーデス（SLE）、IgA腎症、グッドパスチャー症候群、膜性腎症（membrous nephropathy）、遺伝性腎疾患、感染症関連糸球体疾患、慢性腎盂腎炎、アルポート症候群、アミロイドーシス関連結節性多発動脈炎腎炎、HIV及び毒素に起因する糸球体疾患からなる群から選択される。
【００２４】
化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩は、特許出願WO03/068747（実施例36として）に記載される方法により調製することができる。
【００２５】
化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミドの薬学的に許容される塩は、非毒性の塩であり、特許出願WO03/068747に記載される例を含み、該特許出願の内容は参照により組み込まれる。適切な薬学的に許容される塩の説明としては、「Bergeら、J. Pharm. Sci.、66:1-19、(1977)」もまた参照されたい。
【００２６】
1つの実施形態では、化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミドは、遊離塩基の形態である。
【００２７】
化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩は、未加工の化学物質として投与され得るが、典型的には医薬組成物の形態で投与される。したがって、6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又は薬学的に許容される塩は、当業者に知られている任意の適した方法で投与するために製剤化することができる。この化合物は、例えば、局所投与、経皮投与、吸入による投与、経口投与又は非経口投与（例えば、静脈内、血管内、又は皮下）用に製剤化することができる。6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又は薬学的に許容される塩を製剤化するのに適した方法として、特許出願WO03/068747に記載される方法、及び／又は「Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版 2006」に記載される当業者によく知られている方法が挙げられる。
【００２８】
さらなる態様では、糸球体疾患の治療用の、化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。
【００２９】
1つの実施形態では、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）の治療用の、化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。
【００３０】
1つの実施形態では、医薬製剤は経口投与に適する。
【００３１】
特定の実施形態では、6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩は、1 mgを1日2回（bid）〜30mgを1日2回（bid）、特に2.5 mgを1日2回（bid）〜15mgを1日2回（bid）の範囲の投与量、さらにより特には7.5 mgを1日2回（bid）、又は15mgを1日2回（bid）の投与量で経口投与される。
【００３２】
本発明はまた、糸球体疾患の治療を必要とする被検体において糸球体疾患を治療する方法であって、化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。
【００３３】
糸球体疾患の治療を必要とする被検体としては、哺乳類、特にヒトが適している。
【００３４】
1つの実施形態では、糸球体疾患の治療を必要とする被検体において糸球体疾患を治療する方法であって、前記被検体に、治療有効量の化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。
【００３５】
特定の実施形態では、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）の治療を必要とする被検体において巣状分節性糸球体硬化症を治療する方法であって、前記被検体に、治療有効量の化合物6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。
【００３６】
本明細書で用いる場合、用語「治療有効量」とは、例えば研究者又は臨床医によって求められている、組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を生じさせる6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミドの量を意味する。さらに、用語「治療有効量」とは、このような量を投与されていない対応する被検体と比較して、治療、治癒、予防が改善するか、又は疾患、障害若しくは副作用が寛解するか、又は疾患若しくは障害の進行速度が低下する、任意の量を意味する。その用語はまた、その範囲内に、通常の生理機能を強化するのに有効な量も含む。
【００３７】
糸球体疾患の治療用医薬の製造における、6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩の使用もまた提供される。
【００３８】
特定の実施形態では、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）の治療用医薬の製造における、6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は糸球体疾患の治療に適した他の治療薬と組み合わせて使用してもよいことが理解される。
【００３９】
したがって、本発明ではさらに、6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩と、糸球体疾患の治療に適した、1種又は複数種の他の治療薬とを含む組み合わせ製品が提供される。
【００４０】
特定の実施形態では、6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩と、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）の治療に適した1種又は複数種の他の治療薬とを含む組み合わせ製品が提供される。
【００４１】
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、及び1種又は複数種の他の治療効果のある薬剤は、一緒に又は別々に投与してもよく、別々に投与するときは、同時に又は任意の順序で逐次的に投与してもよい。6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数種の他の薬学的に効果のある薬剤の量、並びに投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択され得る。
【００４２】
適切な場合には、1種又は複数種の他の治療成分が、治療成分の活性、及び/又は安定性、及び/又は物理的特性（例えば溶解性）を最適化するために、塩（例えば、アルカリ金属塩、若しくはアミン塩として、又は酸付加塩として）若しくはプロドラッグの形態で、又はエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、又は溶媒和化合物（例えば、水和物）として使用され得ることは、当業者に明らかである。さらに、適切な場合には、治療成分が光学的に純粋な形態で使用され得ることも明らかである。
【００４３】
1つの実施形態では、6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩を、ACE阻害薬、ARB、又はスタチンと一緒に含む組み合わせ製品が提供される。
【００４４】
さらなる実施形態では、6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド、又はその薬学的に許容される塩を、コルチコステロイド、又はカルシニューリン阻害薬（例えば、タクロリムス）と一緒に含む組み合わせ製品が提供される。
【００４５】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【実施例】
【００４６】
実施例1
経口投与に適した6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド（ロスマピモド）の医薬製剤
本発明における使用のための代表的な製剤を以下の表に示す。
【００４７】
【表１】
2016523943.tif 000003
【００４８】
実施例2
一次性（特発性）巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）の治療におけるロスマピモドに関連する効能、安全性及び忍容性研究
この評価は、ネフローゼ域のタンパク尿（尿中タンパク質/クレアチニン［Up/c］比>3）及びステロイド抵抗性歴（ステロイド治療後のタンパク尿の再発を含む）を有するFSGS患者（n=およそ20）の治療により実施することができる。24週間の治療期間にわたって、ロスマピモドを1日に2回経口投与する（7.5 mg BIDを2週間、その後15 mg BIDを22週間）。タンパク尿の主要有効性エンドポイント（評価項目）は、朝一番の尿サンプルから評価される、Up/c比の測定により評価し、レスポンダーは治療終了時においてタンパク質尿がベースラインから50%低減した患者である。安全性及び忍容性は、臨床検査評価（肝機能検査及び血清クレアチニンを含む）、バイタルサイン、ECG、及び有害事象により監視される。
【００４９】
本明細書で引用される、特許及び特許出願を含む（しかしこれらに限定されるものではない）全ての刊行物は、参照により、個々の刊行物が参照により完全に記載されているかのように本明細書中に組み込まれるよう具体的且つ個別に示されているかのように、本明細書中に組み込まれる。
【国際調査報告】
2016523943.tif 000004
2016523943.tif 000005
2016523943.tif 000006
2016523943.tif 000007