(57)【要約】  特に２型糖尿病の治療を目的とした医薬品の医薬品有効成分の非常に安定な形態である、式１の、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）とＬ−酒石酸との塩の安定な多形（形態Ｚ１）。シタグリプチンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形（形態Ｚ１）の調製方法、並びに医薬組成物の調製のためのその使用。2016535045.tif 000006
2016535045.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣｕＫα線  λ＝１．５４２Å＝０．１５４２ｎｍを使用する、Ｘ線粉末パターンにおける以下の反射：５．９；９．８；１４．２；１９．５；２３．８及び２６．２±０．２°  ２シータ、を特徴とする、シタグリプチンとＬ−酒石酸との塩の結晶形。
【請求項２】
融点が２０１から２０４℃であることを特徴とする、請求項１に記載のL−酒石酸とシタグリプチンとの塩の結晶形。
【請求項３】
請求項１から２のいずれか一項に記載の結晶形の存在を示すことを特徴とする、シタグリプチンとＬ−酒石酸との塩。
【請求項４】
シタグリプチン遊離塩基をＣ１〜Ｃ５アルキルアルコール及び水ならびにそれらの混合物を含む群から選択される溶媒に溶解すること、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアルコール及び水ならびにそれらの混合物を含む群から選択される溶媒中のＬ−酒石酸の溶液と混合すること、そして、調製された混合物を、２５℃と使用される溶媒の沸点との間の温度で維持すること、を含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に定義されたシタグリプチンＬ−酒石酸塩の結晶形を調製する方法。
【請求項５】
シタグリプチン遊離塩基をプロパン−２−オールに溶解し、Ｌ−酒石酸を水に溶解し、そして、調製された混合物を４０から６０℃、好ましくは５０℃の温度で維持することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
シタグリプチン遊離塩基をプロパン−２−オール及びメタノールの混合物に溶解し、Ｌ−酒石酸を水に溶解し、そして、調製された混合物を４０から６０℃、好ましくは５０℃の温度で維持することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
医薬組成物の調製のための、請求項１から３のいずれか一項に定義されたシタグリプチンＬ−酒石酸塩の結晶形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）は、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬により影響を受ける疾患及び症状の治療及び予防のために使用される。典型的な例は２型糖尿病、肥満又は高血圧である。薬理学において、シタグリプチンはリン酸との塩の形態で用いられる。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
特許文献ＵＳ６６９９８７１（２００４年発行）及びＷＯ２００３／００４４９８は、強力なジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬であるベータ−アミノテトラヒドロトリアゾロ−［４，３−α］ピラジンの誘導体を記載する。２つの上述の特許文献は特に、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）についても言及する。上述の特許文献の範囲は一般に塩も含む。しかしながら、上述の特許文献は特定の塩については言及していなかった。
【０００３】
いくつかのシタグリプチンの薬学的に許容される塩及びそれらの調製は、特許出願ＥＰ１６５４２６３（２００４）、ＥＰ１９０９７７６（２００６）及びＷＯ２００９／０８５９９０に記載される。特許出願ＷＯ２００５／０７２５３０は、酒石酸との塩及びその結晶形を含む、シタグリプチンのその他の塩に関する。
【発明の概要】
【０００４】
発明の開示
本発明は、特に２型糖尿病の治療を目的とした医薬品の医薬品有効成分の非常に安定な形態である、式１の、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）とＬ−酒石酸との塩の、新規で安定な多形（形態Ｚ１）を提供する。
【０００５】
【化１】
2016535045.tif 000003
【０００６】
本発明はさらに、シタグリプチンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形（形態Ｚ１）の調製方法、並びに医薬組成物の調製のためのその使用を提供する。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、以下のパラメータ：ＣｕＫαを使用した放射線（λ＝１．５４２Å＝０．１５４２ｎｍ）、励起電圧：４５ｋＶ、アノード電流：４０ｍＡ、測定範囲：２〜４０°  ２θ、増分：０．０１°  ２θで、Ｘ線粉末パターンにおける以下の反射：５．９；９．８；１４．２；１９．５；２３．８及び２６．２±０．２°  ２シータ、を特徴とする、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）とＬ−酒石酸との塩の、新規で安定な多形（形態Ｚ１）をもたらす。上述のシタグリプチンとＬ−酒石酸との塩の結晶形は、２０１から２０４℃の融点を示す。
【０００８】
異なる結晶形の発生である多形は、いくつかの分子及び分子複合体（溶媒、共結晶、配位化合物）の性質である。（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）の塩などの化合物は、例えば、異なる融点、Ｘ線回折パターン、熱重量分析（「ＴＧＡ」）又は示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）の記録によって明示される異なった物理的特性を有する、より多くの結晶形を生じ得る。個々の多形は異なった安定性も示す。より不安定な形態はその後好適な条件下で、より安定な結晶形へと変化し得る。
【０００９】
活性医薬化合物の最も重要な特徴の一つは、それらの生物学的利用能に相当な程度まで影響する、それらの水への溶解性である。同一の医薬化合物の異なる結晶形は、異なる溶解性を有し、従って異なる生物学的利用能も有することがあり、ほとんどの場合にも、異なる溶解性を有し、従って異なる生物学的利用能も有する。それらの理由により、医薬化合物の化学的安定性のほかに、特定の結晶形の安定性も保証することが絶対的に必要である。
【００１０】
２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）の塩の性質を研究した際に、Ｘ線粉末パターンにおける以下の反射：５．９；９．８；１４．２；１９．５；２３．８及び２６．２±０．２°  ２シータ、を特徴とする、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）とＬ−酒石酸との塩の、非常に新規な多形（形態Ｚ１）を得ることに成功した。驚くべきことに、Ｘ線粉末パターンにおける以下の反射：５．８；１２．９；１６．１；１８．０；２１．３；２３．４及び２６．２±０．２°  ２シータ、を特徴とする前述の当該塩の結晶形（ＷＯ２００５／０７２５３０により公開）は、本発明者らにより発見された、Ｘ線粉末パターンにおける以下の反射：５．９；９．８；１４．２；１９．５；２３．８及び２６．２±０．２°  ２シータ、を特徴とする、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）とＬ−酒石酸との塩の新規な結晶形（形態Ｚ１）よりも著しく不安定であるということが、さらなる実験により発見された。すでに本発明者らの新規でより安定な結晶形（形態Ｚ１）による最初の多形のわずかな混入の場合、Ｘ線粉末パターンにおける以下の反射：５．８；１２．９；１６．１；１８．０；２１．３；２３．４及び２６．２±０．２°  ２シータ、を特徴とする最初の結晶形が調製される条件下であっても、Ｘ線粉末パターンにおける以下の反射：５．９；９．８；１４．２；１９．５；２３．８及び２６．２±０．２°  ２シータ、を特徴とする、本発明者らの新規でより安定な多形（形態Ｚ１）への最初の多形の非常に急速な転移が起こるということが非常に予想外に発見された。
【００１１】
シタグリプチンＬ−酒石酸塩の新規で安定な多形（形態Ｚ１）は、好適な有機溶媒又は２以上の有機溶媒の混合物中へのシタグリプチン遊離塩基の溶解、及び、好適な有機溶媒又は水中に溶解させたＬ−酒石酸の溶液の添加によって簡便に調製され得る。特に有利なことは、極性溶媒中、特にＣ１〜Ｃ５アルキルアルコール又はそれらの混合物あるいは水とそれらの混合物の群からの溶媒中へのシタグリプチン遊離塩基の溶解、及び、極性溶媒中、特にＣ１〜Ｃ５アルキルアルコールの群からの溶媒中、又は水中、あるいはＣ１〜Ｃ５アルキルアルコールの混合物、又は水とＣ１〜Ｃ５アルキルアルコールの１つとの混合物中への、Ｌ−酒石酸の溶解である。特に有利な実施形態は、Ｌ−酒石酸の溶液とシタグリプチンの溶液の混合直前に、シタグリプチン遊離塩基の溶液中へ、又はＬ−酒石酸の溶液への、少量の事前に調製した多形Ｚ１の添加を含む。シタグリプチンＬ−酒石酸塩の安定な多形（形態Ｚ１）の調製のための好ましいステップは、高温まで、特に一定の圧力で、２５℃から使用される溶媒又は溶媒の混合物の沸点までの範囲の温度まで、とりわけ５０℃と８２℃との間の温度まで、当該混合物を加熱すること、あるいは当該温度まで繰り返し加熱することである。
【００１２】
シタグリプチンＬ−酒石酸塩の新規で安定な多形（形態Ｚ１）は、好適な有機溶媒又は２以上の有機溶媒の混合物あるいは水と有機溶媒の混合物中で、特許文献ＷＯ２００５／０７２５３０に従って調製されたシタグリプチンＬ−酒石酸塩の懸濁、及び必要な時間にわたる当該懸濁液の混合によって簡便に調整することもできる。特に有利な実施形態は、極性溶媒中、特にＣ１〜Ｃ５アルキルアルコール又はそれらの混合物あるいは水とそれらの混合物の群からの溶媒中で、ＷＯ２００５／０７２５３０に従って得られるシタグリプチンＬ−酒石酸塩を懸濁すること、及び、少量の事前に調製した多形Ｚ１の添加を有することにある。シタグリプチンＬ−酒石酸塩の安定な多形（形態Ｚ１）の調製のために好ましいことは、ＷＯ２００５／０７２５３０の方法により得られるＬ−酒石酸の懸濁液を、シタグリプチンＬ−酒石酸塩（形態Ｚ１）のわずかな添加とともに、高温まで、特に一定の圧力で、２５℃から使用される溶媒又は溶媒の混合物の沸点までの範囲の温度まで、とりわけ５０℃と８２℃との間の温度まで、加熱すること、あるいは当該温度まで繰り返し加熱することである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】シタグリプチンＬ−酒石酸塩の形態Ｚ１のＤＳＣ記録
【図２】シタグリプチンＬ−酒石酸塩の形態Ｚ１のＴＧＡ記録
【図３】シタグリプチンＬ−酒石酸塩の多形Ｚ１のＸ線回折パターン
【図４】ＷＯ２００５／０７２５３０に記載されたシタグリプチンＬ−酒石酸塩のＸ線回折パターン
【発明を実施するための形態】
【００１４】
分析方法のリスト
Ｘ線
ＸＲＰＤの測定パラメータ：回折パターンをＸ´ＰＥＲＴ  ＰＲＯ  ＭＰＤ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計、ＣｕＫαを使用した放射線（λ＝１．５４２Å＝０．１５４２ｎｍ）、励起電圧：４５ｋＶ、アノード電流：４０ｍＡ、測定範囲：２〜４０°  ２θ、増分：０．０１°  ２θ、を使用して測定した。測定にはＳｉプレート上に置いた平板粉末試料を使用した。一次光学機器の設定のために、１０ｍｍの試料の照射領域を有するプログラム可能な発散スリット、０．０２ｒａｄのソーラースリット、及び１／４°の拡散防止スリット（ａｎｔｉ−ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｓｌｉｔ）を使用した。二次光学機器の設定のために、検出スロットの最大開口を有するＸ´Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器、０．０２ｒａｄのソーラースリット、及び５．０ｍｍの拡散防止スリットを使用した。
【００１５】
ＤＳＣ
示差走査熱量測定の記録をパーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎｇ  Ｅｌｍｅｒ）製のＤＳＣ  Ｐｙｒｉｓ  １装置を使用して測定した。標準のＡｌポット（２０μＬ）中の充填試料は３ｍｇと４ｍｇとの間であり、加熱速度は１０℃／分であった。使用された温度プログラムは、５０℃の温度で１分の安定化、及びその後の、１０℃／分の加熱速度で２５０℃までの加熱からなる。４．０  Ｎ2をキャリアガスとして２０ｍｌ／分の流速で使用した。
【００１６】
ＴＧＡ：
熱重量（ＴＧＡ）の記録をパーキンエルマーＴＧＡ  ６装置を使用して測定した。試料をセラミックポットに秤り、窒素流中（４Ｎ2  ２０ｍｌ／分）で測定した。１０℃／分の加熱速度で２０℃から２５０℃までの範囲の温度において、ＴＧＡ測定を行った。試料の重量は約２０．９ｍｇで変動した。
【実施例】
【００１７】
実施例１−参考例
ＷＯ２００５／０７２５３０（ページ１５、実施例２）に係る、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の調製
シタグリプチン遊離塩基（９ｇ）を、５０℃まで加熱することにより４５０ｍｌのプロパン−２−オール中に溶解した。脱塩水に溶解させたＬ−酒石酸（４５ｍｌ中３．３７ｇ）を透明な溶液に添加した。数分間で分離した濃白色の懸濁液を６０℃で１８時間撹拌した。冷却及びろ過後に、得られた酒石酸とシタグリプチンとの塩をプロパン−２−オールで洗浄して、真空乾燥機により４０℃で乾燥させた。１．６％の含水量を有する１２ｇの無色の生成物を得た。得られた多形をＸＲＰＤによって特徴づけた。
【００１８】
【表１】
2016535045.tif 000004
【００１９】
実施例２
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の新規な多形（形態Ｚ１）の調製
シタグリプチン遊離塩基（９ｇ）を、５０℃まで加熱することにより４００ｍｌのプロパン−２−オール及び５０ｍｌのメタノールの混合物中に溶解した。脱塩水に溶解させたＬ−酒石酸（４５ｍｌ中３．３７ｇ）を透明な溶液に添加した。数分間で分離した濃白色の懸濁液を５０℃で１時間撹拌し、その後５℃／時間の速度で室温（２０℃）まで冷却した。冷却及びろ過後に、得られた酒石酸とシタグリプチンとの塩を少量のプロパン−２−オールで洗浄して、真空乾燥機により４０℃で乾燥させた。１．７％の含水量を有する１１．８ｇの無色の生成物を得た。得られた多形Ｚ１をＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴づけた。
【００２０】
【表２】
2016535045.tif 000005
【００２１】
実施例３
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩（形態Ｚ１）の調製
シタグリプチン遊離塩基（９ｇ）を、５０℃まで加熱することにより４５０ｍｌのプロパン−２−オール中に溶解した。５０ｍｇの実施例２に従って調製した多形Ｚ１を透明な溶液に添加し、その後、脱塩水に溶解させたＬ−酒石酸（４５ｍｌ中３．３７ｇ）を添加した。非常に急速に分離した濃白色の懸濁液を６０℃で１時間撹拌し、その後５℃／分の速度で室温（２０℃）まで冷却した。冷却及びろ過後に、得られたシタグリプチンとＬ−酒石酸との塩を少量のプロパン−２−オールで洗浄して、真空乾燥機により４０℃で乾燥させた。１．７％の含水量を有する１２ｇの無色の生成物を得た。得られた多形をＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴づけた。
【００２２】
実施例４
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩（形態の混合物）の調製
実施例１（ＷＯ２００５／０７２５３０に係る）に従って調製した、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩（２ｇ）を、プロパン−２−オール（５０ｍｌ）中に懸濁し、懸濁液を一定の撹拌下で５０℃まで加熱した。実施例２に従って調製した多形Ｚ１（０．１ｇ）を白色の懸濁液に添加した。混合物を同じ温度で２０分間撹拌して、２０℃まで冷却した後に、生成物をろ過し、少量のプロパン−２−オールで洗浄した。得られた生成物を真空乾燥機により４０℃で乾燥させた。形態Ｚ１が相当に豊富である、１．９ｇの形態の混合物を得た。
【００２３】
実施例５
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩（形態Ｚ１）の調製
実施例４に従って調製したシタグリプチンＬ−酒石酸塩の多形形態の混合物（１．１ｇ）を２ｍｌの脱塩水中に懸濁した。懸濁液を室温（２０℃）で５分間撹拌し、その後２０ｍｌのプロパン−２−オールで希釈した。濃懸濁液を６０℃まで加熱した。当該温度で濃懸濁液を１０分間撹拌し、その後２０℃／時間の速度で室温（２０℃）まで冷却した。生成物をろ過し、少量のプロパン−２−オールで洗浄した。得られた生成物を真空乾燥機により４０℃で乾燥させた。１．６％の含水率を有する１．０の純粋な形態Ｚ１を得た。得られた多形をＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴づけた。
【図１】
2016535045.tif 000007
【図２】
2016535045.tif 000008
【図３】
2016535045.tif 000009
【図４】
2016535045.tif 000010
【国際調査報告】
2016535045.tif 000011
2016535045.tif 000012