(57)【要約】【課題】少なくとも２つの有効成分の放出制御を行う。【解決手段】少なくとも１つの生体適合性ポリマーを有し、少なくとも１つの固形で多孔質のマトリックス５を包含する微粒子４であって、マトリックス５は、その孔９内に水と、シクロデキストリン３と少なくとも１つの有効成分２との間に形成された少なくとも１つの包接複合体１とを有し、第１の有効成分２は、局所使用のための化粧用有効成分及び皮膚科学上の有効成分で構成されたグループから選ばれ、微粒子４はさらに、シクロデキストリン３と包接複合体１を形成しない、局所使用のための少なくとも１つの第２の化粧品又は皮膚科学上の有効成分６、１０を包含する。【選択図】図１ｃ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形で多孔質のマトリックス(5)を備えた微粒子(4)であって、
前記マトリックス(5)は、少なくとも１つの生体適合性ポリマーと、前記マトリックス(5)の孔(9)内に、水と、シクロデキストリン(3)と少なくとも１つの第１の有効成分(2)との間で形成される少なくとも１つの包接複合体(1)とを包含し、
前記第１の有効成分(2)は、化粧用及び皮膚科学上の有効成分により構成されるグループから選ばれ、
シクロデキストリン(3)と包接複合体(1)を形成しない、局所使用のために少なくとも１つの化粧用及び皮膚科学上の第２の有効成分(6,10)をさらに備えることを特徴とする微粒子(4)。
【請求項２】
請求項１において、
前記マトリックス(5)が有する孔(9)は、閉鎖していることを特徴とする微粒子(4)。
【請求項３】
請求項１又は２において、
前記第２の有効成分(6,10)は、前記マトリックス(5)の孔(9)内に包含される親水性有効成分(6)及び／又は前記マトリックス(5)内で可溶化された第２の疎水性有効成分(10)であることを特徴とする微粒子(4)。
【請求項４】
請求項１〜３のうちいずれか１つにおいて、
同一又は互いに異なる複数のシクロデキストリン(3)と、同一又は互いに異なる複数の第１の有効成分(2)とから形成される複数の包接複合体(1)を備えていることを特徴とする微粒子(4)。
【請求項５】
請求項１〜４のうちいずれか１つにおいて、
前記第１の有効成分(2)及び前記第２の有効成分(6,10)は、アンチエイジング効果、抗シワ効果、抗発赤効果、モイスチャー効果、鎮静効果、ブライトニング効果、膨化効果、又は浄化効果がある有効成分によって構成されるグループから選ばれる化粧用成分であることを特徴とする微粒子(4)。
【請求項６】
請求項１〜５のうちいずれか１つにおいて、
前記第１の有効成分(2)は、ヘスペリジン、ヘスペリジン誘導体、リポ酸及びリポ酸誘導体によって構成されるグループから選ばれることを特徴とする微粒子(4)。
【請求項７】
請求項１〜６のうちいずれか１つにおいて、
前記第２の有効成分(6,10)は、酢酸トコフェロール、ピロリドンカルボン酸、カフェイン、アミノ酸、ペプチド、オリゴ糖、多糖類、メントール、ニコチン酸メチル、不飽和脂肪酸、レチノール、トコフェロール及びこれらの誘導体により構成されるグループから選ばれることを特徴とする微粒子(4)。
【請求項８】
請求項１〜７のうちいずれか１つの微粒子(4)を備えていることを特徴とする水性懸濁液(7)。
【請求項９】
請求項８において、
局所使用のための化粧用有効成分及び皮膚科学上の有効成分により構成されたグループから選ばれる少なくとも１つの第３の有効成分(8)をさらに備えていることを特徴とする水性懸濁液(7)。
【請求項１０】
少なくとも請求項１〜７のうちいずれか１つの微粒子(4)を備えていることを特徴とする、局所使用のための化粧用又は皮膚科学上の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの請求項８又は９の水性懸濁液(7)を備えていることを特徴とする、局所使用のための化粧用又は皮膚科学上の組成物。
【請求項１２】
請求項１〜７のうちいずれか１つの微粒子(4)を製造するための方法であって、
ａ）局所使用のための、化粧用の有効成分及び皮膚科学上の有効成分で構成されたグループから選ばれた少なくとも１つの第１の有効成分(2)と、少なくとも１つのシクロデキストリン(3)とを有する第１の水溶液を準備するステップであって、前記第１の有効成分(2)の量とシクロデキストリン(3)の量とは、前記第１の有効成分(2)とシクロデキストリン(3)とが包接複合体を形成するように決定されるステップと、
ｂ）少なくとも１つの有機溶媒及び少なくとも１つの生体適合性ポリマーを備える第２の有機溶液を準備するステップであって、前記有機溶媒は、前記生体適合性ポリマーを可溶化するステップと、
ｃ）前記第２の有機溶液内に前記第１の水溶液を導入し、これら２つの溶液の混合により得られるセットを、油中水型のエマルションを得るために攪拌するステップと、
ｄ）前記ステップｃ）の完了により得られたこのエマルションを第３の水溶液に導入し、前記エマルション及び前記第３の水溶液との混合により得られるセットを、水−有機−水型のダブルエマルションを得るために攪拌するステップと、
ｅ）水に可溶な有機共溶媒により有機溶媒を抽出するステップと、
ｆ）請求項１〜７のうちいずれか１つの微粒子(4)の水性懸濁液を得るために前記有機溶媒及び共溶媒を蒸発させるステップと、
ｇ）任意の方法で、請求項１〜７のうちいずれか１つの微粒子(4)を回収するステップとを備えていることを特徴とする微粒子(4)の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分とシクロデキストリンとの包接複合体を備えた生体適合性ポリマーからなる微粒子、これら微粒子の製造方法及び微粒子の局所使用のための化粧品分野及び皮膚科学分野での使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
繊細な有効成分を保護し、安定化させる目的で、ポリマーからなる微粒子内にこれら有効成分を封入することが知られている。より具体的には、これらの微粒子は、１つの多孔性固体ポリマーマトリックスによって形成されていてもよい。化粧品への適用を意図した微粒子の場合、これらのポリマーは生体適合性ポリマーである。これらのポリマーは、より好ましくはポリ（乳酸）（又はポリラクチド、以下「PLA」と略す）、ポリカプロラクトン（以下「PCL」と略す）又はポリ（乳酸−グリコール酸共重合体）（以下「PLGA」と略す）からなる生体適合性ポリマーである。
【０００３】
さらに、有効成分とシクロデキストリン分子との間で包接複合体が形成されることが知られている。
【０００４】
シクロデキストリンは、中心に空洞を有するように互いに結合した環状多糖類である。この独特な形状により、シクロデキストリンは、包接複合体の形でその空洞内に分子を受け入れることができるようになっている。シクロデキストリンは、両親媒性分子であり、それら（空洞）の内側は疎水性であるのに対してそれらの外側は親水性である。互いに結合されたグルコシドユニットの数に応じて、いくつかのサイズのシクロデキストリンが存在する。３つの主要なサイズを有するシクロデキストリンは、内側空洞の半径がそれぞれ異なる（それぞれ５、６及び８オングストローム）α型、β型、γ型である。
【０００５】
従って、空洞内側と上記分子の全部又は一部との間の疎水性の相互作用のために、シクロデキストリンは分子（例えば有効成分）を受け入れることができる。
【０００６】
包接複合体を形成させるための特定の相互作用を要求する他の分子との相互作用の新しい可能性を提供する目的で、シクロデキストリンのグルコースユニットを機能化させることも可能である。例えば、ヒドロキシプロピルやメチルの機能を追加することも可能である。
【０００７】
本願発明の文脈において、「有効成分は、シクロデキストリンとの包接複合体の形をとっている」及び「「有効成分はシクロデキストリンによって複合体化されている」の表現は、同じ意味であり、シクロデキストリンは、シクロデキストリンと有効成分との間の適切な相互作用のため、空洞内に包接複合体の形で有効成分を受容することを意味する。その相互作用は上で詳述されている。
【０００８】
これらの適切な相互作用は、シクロデキストリン及び／又は有効成分の構造の全て又は一部を含む。
【０００９】
シクロデキストリンは、生分解性であり、生体におけるこれらの分解は、グルコースの放出を伴う遅い加水分解を通して起こる。
【００１０】
シクロデキストリンの利益は以下のように多様である。
【００１１】
−それら（シクロデキストリン）は、水中において、水溶性ではない有効成分を可溶化できる。
【００１２】
−それらは、有効成分を安定化させる。
【００１３】
−それらは、例えば、加水分解や酸化、酵素的又は光化学的な分解といった化学相互作用などの外部環境に対して敏感な有効成分を保護する。
【００１４】
−それらは、有効成分を生体の特定の位置へ（言い換えれば、働くサイトへ）と誘導し、制御された期間にわたって有効成分を放出させる。
【００１５】
特許出願FR2 944 700 A1は、一方ではシクロデキストリン及び／又はシクロデキストリンを運ぶ親水性ポリマーに基づくエマルションを形成する方法を開示し、他方では、疎水性化合物であって、そのエマルションが顕著な安定性を与えることを開示している。この方法で得られたエマルションは、化粧品や食品、農業用又は薬学用の組成物として用いられる。これらの組成物は、投与後に、シクロデキストリンと包接複合体を形成する疎水性化合物を長期間にわたって放出できるという利益を提供する。このように、これらの組成物によれば、ある期間を通して制御された方法で有効な疎水性化合物を投与、とりわけ静脈に投与することが可能となる。
【００１６】
"PLGA microparticles encapsulating prostaglandin E1-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (PGE1-HPβCD) complex for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) "と題されたGuptaらの刊行物（Pharm. Res. (2011) 28, 1733-1749）には、肺動脈性高血圧の治療のためにPEG1を肺で放出させるという観点から、PEG1（PEG1は、プロスタグランジンE1の省略形）及びHPβCD（HPβCDは、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの省略形）を封入するPLGA微粒子の有効性及び生存性試験が記載されている。この刊行物によれば、有効成分であるPEG1はシクロデキストリンに封入されたものであり、このPEG1は、薬学的な有効成分である。これらの微粒子は、血液中に直接的に吸収させるという観点により、気道を通して投与される。このように、この刊行物は、シクロデキストリン／薬学的な有効成分の包接複合体を含有するポリマーからなるこれらの微粒子の薬学的な応用について開示している。
【００１７】
同様に、"Encapsultion of insulin-cyclodextrin complex in PLGA microspheres: a new approach for prolonged pulmonary insulin delivery"と題されたAguiarらの刊行物（Journal of Microencapsulation (2004) 21, 533-564）には、ホルモンとシクロデキストリンとの間で形成される包接複合体を包含するPLGA微粒子（マイクロスフェア）からなるシステムが記載されている。このシステムは、肺への投与を通して血中でインシュリンを延長された期間放出させるためのものである。
【００１８】
このように、上述の２つの刊行物は、血中での制御された使用を対象とする視点により、シクロデキストリンと薬学的有効成分とからなる包接複合体を封入するマイクロスフェアの使用について記載している。
【００１９】
肺粘膜は、血管が高密度に分布し、相当に大きな吸収表面を有し、肺胞の浸透性を有し、低い酵素活性を示す。これらの条件は、シクロデキストリン/薬学的有効成分複合体を封入するPLGAマイクロスフェアの気道を介した投与に非常に適している。
【００２０】
生存している細胞で構成された肺粘膜と対比すると、皮膚のバリアは、表皮の最外層であり、脂質をベースとするマトリックスによって結合された角質化した死細胞（角質細胞）により構成された角質層によって本質的に守られている。皮膚に関して、有効成分は脂質をベースとするバリアを横切る必要があるのに対し、有効成分が肺中に投与されると、当該有効成分は、上皮細胞間の緊密な接合を主に通過する。言い換えれば、有効成分を局所に投与する場合、後者（皮膚）では、有効成分は、肺粘膜の生物学的構成とは全く異なる生物学的構成を有する異なる角質バリアを横切らなければならない。
【００２１】
注意事項として、皮膚は、角質層、表皮及び真皮である異なる層を備えている。
【００２２】
角質層は、外部環境に接している皮膚及び表皮の最外部であり、脂質をベースとする中間物質により連続的に囲まれた死細胞（角質細胞）からなっている。化粧用の処方は、角質層上に蓄積される。
【００２３】
表皮、すなわち生存している表皮は角質層の直下に位置しており、顆粒層、有棘層、基底層を有している。表皮は、薄く、主にケラチノサイトを含む皮膚上の区画からなる。表皮は、真皮とは対照的に血管を含まない。
【００２４】
真皮は、真皮-表皮接合によって表皮から隔てられ、細胞外マトリックス内に埋め込まれ、コラーゲンとエラスチン繊維からなるフィブロブラストを封入する。真皮は、高度に血管が発達している。拡散により、表皮の栄養は確保される。真皮は、毒素の除去だけでなく、修復及び体温調節においても主要な役割を果たす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
化粧品分野では、以上で詳述したようなポリマー又はシクロデキストリンにより形成された包接複合体を備えたポリマーを含む封入技術のおかげで、作用の特異的部位（言い換えれば、有効成分が効果を発揮する皮膚の標的層）に向かって経時的に制御された方法で有効成分が伝達されることが知られている。
【００２６】
この点について、ＵＳ公開２００７／００７７２９２ Ａ１公報には、皮膚の真皮にコラーゲン及び／又はヒアルロン酸を投与するためのベクター化システムとして、シクロデキストリンだけでなくリポソームを使用することが記載されている。この文献では、コラーゲンとα−シクロデキストリンを備えたコラーゲンの包接複合体の形成が真皮を特異的に標的とするコラーゲン放出システムを提供している。
【００２７】
しかし、この文献（ＵＳ公開２００７／００７７２９２ Ａ１）には、シクロデキストリンを含むベクター化システムからコラーゲン及びヒアルロン酸の組み合わせの放出について何らの言及がない。ＵＳ公開２００７／００７７２９２ Ａ１により記載された放出システムは、単一の有効成分が一度に特異的に放出されるように設計され、さらに、この放出は真皮でのみ生じる。シクロデキストリンは、コラーゲンやヒアルロン酸といったポリマーとの包接複合体を形成しない。
【００２８】
それにも関わらず、以上で説明したように、化粧品分野では、皮膚のいくつかの層を同時に標的にするためにこの技術はかなり有効であり得、皮膚の所望の層内でそれぞれの有効成分の効果を発揮させるために、皮膚の標的となる層に応じて異なる有効成分を備えることも有効であり得る。
【００２９】
このように、以上で詳述した関連技術についての文献には、一つ以上の有効成分を経時的に制御された方法で標的に放出するシステム（言い換えれば、標的を絞り、制御された少なくとも２以上の有効成分の放出システム）についての記載はない。
【００３０】
また、これらの文献で、経時的に異なる放出がされなければならない少なくとも２つの有効成分を放出するためのシステム（言い換えれば、少なくとも２つの有効成分が同時に放出されないように制御するシステム）を提供する関連技術を記載したものはない。異なる時にそれら有効成分の効果を発揮させることが望まれている場合、少なくとも２つの有効成分のこの放出制御は特に興味深いだろう。
【００３１】
局所に使用するための皮膚科学上の有効成分の、皮膚の異なる層を標的とし、時間が制御された放出は、皮膚科学に応用するにあたっては、完全に有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明の発明者らは、有効成分を封入するポリマーからなる新たな微粒子を開発した。当該微粒子は、下記の利点を提供する。
【００３３】
−加水分解及び／又は酵素による分解、酸化及びＵＶ照射などに敏感であり得る化粧用及び皮膚科学上の局所使用のための有効成分の保護及び安定化。
【００３４】
−これら有効成分を有する微粒子の潜在的作用を増強するために互いに異なる利点を有する有効成分は、上述の異なる皮膚層内で、それらの効果に基づく標的を絞った方法で放出される。
【００３５】
−有効成分の放出は、以下の三つのフェーズに従って経時的に制御される。
【００３６】
○第１のフェーズ：表皮での即時的な作用。
【００３７】
○第２のフェーズ：組織レベルでの遅延的作用。
【００３８】
○第３のフェーズ：長期的及び深層的な作用。これは、細胞レベルでの作用である。
【００３９】
本発明の第１の目的は、固形で多孔質のマトリックスを含む微粒子に関し、当該マトリックスは、少なくとも１つの生体適合性ポリマーと、孔（pore）内に、水と、シクロデキストリンと少なくとも１つの第１の有効成分との間で形成された少なくとも１つの包接複合体とを含む。第１の有効成分は、局所使用のための化粧用の有効成分及び皮膚科学上の有効成分により構成されるグループから選ばれることを特徴とする。また、上記微粒子はさらに、シクロデキストリンと包接複合体を形成しない、局所使用のための少なくとも１つの第２の化粧用又は皮膚科学上の有効成分を含むことを特徴とする。
【００４０】
マトリックスが有する孔は閉鎖していることが好ましい。これによれば、微粒子内での包接複合体の保持性が向上するので、孔内に包含される１つまたはいくつかの有効成分の放出時間を延長できる。
【００４１】
本発明に係る微粒子が包含し得る化粧用の有効成分（すなわち、上で詳述した第１の有効成分及び第２の有効成分）は、皮膚に有益な効果、すなわちアンチエイジング効果、抗シワ効果、抗発赤効果、モイスチャー効果、鎮静効果（soothing effect）、ブライトニング効果、膨化効果（plumping effect）、又は浄化効果（purifying effect）がある有効成分の中から選択されていれば好ましい。
【００４２】
本発明に係る微粒子が包含し得る皮膚科学上の有効成分（すなわち、上で詳述した第１の有効成分及び第２の有効成分）は、ケトプロフェン、グリセオフルビン、ケトコナゾールのようなイミダゾール系の抗真菌剤、テルビナフィンのようなアリラミン系の抗真菌剤、アムホテリシンＢのようなポリエン系抗真菌剤の中から選択されてもよい。
【００４３】
本発明の文脈において、「抗真菌剤」によって意図されるのは、真菌症、カンジダ症、カビ、皮膚糸状菌症の治療用に皮膚に使用する有効成分である。
【００４４】
本発明の文脈において、「生体適合性ポリマー」によって意図されるのは、ポリマー自身ではなく、毒性、刺激性又は免疫原性を減少させた製品であることに特徴を有するポリマーである。
【００４５】
生体適合性ポリマーは、さらに生分解性を有していることが好ましい。「生分解性ポリマー」によって意図されるのは、生体内でいかなる蓄積も起こさないように十分速やかに生体によって生化学的に分解されるポリマーである。
【００４６】
シクロデキストリンは、α、β、γシクロデキストリン及びこれらの誘導体により構成されるグループから選ばれ得ることが有利である。
【００４７】
第１の有効成分は、シクロデキストリンと包接複合体を形成するのに適したサイズ及び性質を有する分子である。
【００４８】
本発明の一実施形態では、第１の有効成分の化学構造の少なくとも一部は、疎水性であるか、疎水性で形成されている。第１の有効成分のこの疎水性部分は、シクロデキストリンと包接複合体を形成する。第１の有効成分のこの疎水性部分は、飽和もしくは不飽和の炭素鎖又は、芳香族又は両者のコンビネーションにより構成されていてもよい。
【００４９】
本発明の一実施形態では、第１の有効成分の化学構造の少なくとも一部がシクロデキストリンと包接複合体を形成するのに適するように、疎水性にさせるべく機能化されている。このように、第１の有効成分は、化学構造の機能化された部分を含み、シクロデキストリンと包接複合体を形成していてもよく、言い換えれば、当該第１の化学成分は自身の化学構造内の機能化された部分のおかげでシクロデキストリンとの複合体を形成され得る。
【００５０】
本発明の別の実施形態では、シクロデキストリンの、あるグルコースユニットが機能化される。例えば、シクロデキストリンと包接複合体を形成しそうな少なくとも１つの疎水性部分が、この第１の有効成分に欠けている場合、第１の有効成分と包接複合体を形成するようにシクロデキストリンが１つ又はいくつかのヒドロキシプロピル又はメチル機能を備えるように機能化される。発明の本実施形態は、親水性の有効成分に適用されてもよい。
【００５１】
もちろん、発明に係る微粒子が含むことを望まれた第１の有効成分に応じて、第１の有効成分又はシクロデキストリンをどのように機能化するのかは当業者であれば知っているだろう。これらの方法は、いかなる困難もなく、シクロデキストリンと第１の有効成分との間の包接複合体を得るために、第１の有効成分、又はシクロデキストリンの化学構造への（例えば、化学構造の少なくとも一部の機能化による）適用へと導く。
【００５２】
発明に係る微粒子は、同一又は互いに異なる複数のシクロデキストリンにより形成された複数の包接複合体を含んでいてもよく、同一又は互いに異なる複数の第１の有効成分により形成された複数の包接複合体を含んでいてもよい。
【００５３】
言い換えれば、発明に係る微粒子は、
−互いに同じシクロデキストリンと、互いに異なる第１の有効成分とから形成された複数の包接複合体と、
−互いに異なるシクロデキストリンと、互いに同じ第１の有効成分とから形成された複数の包接複合体と、
−互いに異なるシクロデキストリンと、互いに異なる第１の有効成分とから形成された複数の包接複合体と、
−互いに同じシクロデキストリンと、互いに同じ第１の有効成分とから形成された複数の包接複合体と
を備えていてもよい。
【００５４】
前記第１の有効成分は、ヘスペリジン（hesperidin）と、ヘスペリジン誘導体、好ましくはα−グルコシルヘスペリジン及びメチルチャルコンヘスペリジン（methyl-chalcone hesperidin）と、リポ酸と、前記リポ酸誘導体、好ましくはマレイン酸リポゾル（Liposol maleate）及びジヒドロリポ酸と、から構成されるグループから選ばれたものであることが好ましい。
【００５５】
これらのヘスペリジン誘導体及びリポ酸誘導体は、当初の分子の化学的又は生物学的な変換を通して得られてもよい。以上で詳述したこれら第１の有効成分は、シクロデキストリンと共に包接複合体を形成する少なくとも１つの疎水性部分を有している。
【００５６】
このように、発明に係る微粒子は、シクロデキストリン及び以上で詳述されたこれら第１の有効成分のいずれかとの間で形成された少なくとも１種の包接複合体を、生体適合性ポリマーの孔内に備えている。
【００５７】
もちろん、本発明の文脈では、シクロデキストリンと包接複合体を形成する少なくとも１つの疎水性部分を有する他の第１の有効成分を検討することもできる。
【００５８】
さらに、本発明の文脈では、シクロデキストリンと包接複合体を形成させるために、少なくとも第１の有効成分の少なくとも一部の化学的構造を疎水性にすることを検討することもできる。
【００５９】
そして、これまでで説明したように、本発明の文脈では、シクロデキストリンと包接複合体を形成するのに適するように化学構造の少なくとも一部が機能化された第１の有効成分もまた検討してもよい。
【００６０】
前記微粒子のマトリックスを形成する前記生体適合性ポリマーは、PLA、PLGA及びPCLにより構成されるグループから選ばれたものであることが、好ましい。前記マトリックスは、単一重合体（ホモポリマー）、共重合体（コポリマー）又はこれらのポリマーの混合物の形のうち１つのみで形成されていてもよい。
【００６１】
以上で説明したように、発明に係る微粒子は、当該微粒子中でシクロデキストリンと包接複合体を形成していない（言い換えれば、シクロデキストリンと複合体となっていない）、局所使用のための、少なくとも１つの第２の化粧用又は皮膚科学上の有効成分をさらに備えている。
【００６２】
前記第２の有効成分が疎水性の有効成分である場合、固形の生体適合性ポリマーマトリックス内で当該有効成分は可溶化されている。この文脈において、「疎水性有効成分」によって意図されるのは、水中での溶解性に比べて無極性の有機溶剤中での溶解性が非常に高い成分である。例えば、疎水性有効成分は、酢酸トコフェロール、メントール、ニコチン酸メチル、不飽和脂肪酸、レチノール、トコフェロール及びこれらの誘導体などからなっていてもよい。
【００６３】
前記第２の有効成分が親水性有効成分である場合、すなわち、無極性の有機溶媒中で可溶である場合、固形の生体適合性ポリマーマトリックスの孔内に呼び戻し、前記第１の有効成分とシクロデキストリンとの間で形成された前記包接複合体と水とをさらに含有する。例えば、親水性の有効成分は、カフェイン、ピロリドンカルボン酸、アミノ酸、ペプチド、オリゴ糖、多糖類及びこれらの誘導体から構成されていてもよい。
【００６４】
このように、本発明の文脈では、前記第２の有効成分は、マトリックス（すなわち、前記生体適合性ポリマーマトリックス）の穴内に保持された親水性有効成分及び/又は本発明の前記微粒子の前記マトリックス（すなわち、前記生体適合性ポリマーマトリックス）内で可溶化された第２の疎水性有効成分であってもよい。
【００６５】
発明の好ましい実施形態中において、前記マトリックスの孔が閉鎖している場合、このことによって、前記微粒子内にこの第２の有効成分をより良く保持させることができ、これらの孔から第２の有効成分を放出できる時間を延長することができる。
【００６６】
前記第２の有効成分は、前記第１の有効成分と同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【００６７】
実際に、発明の一実施形態において、初期の形状がシクロデキストリンと複合体を形成できない有効成分（例えば、上で詳述した適当な疎水性部分が欠けているもの）は、シクロデキストリンと包接複合体を形成できるように疎水性の化学構造を持たせるために機能化されていてもよい。このように、この機能化のおかげで、この与えられた有効成分は、本発明の意味において第１の有効成分を構成する。発明のこの実施形態において、発明に係る前記微粒子は、
−機能化され、発明に係る前記微粒子内でシクロデキストリンと包接複合体を形成しているこの第１の有効成分と、
−前記第１の有効成分と同一であるが、機能化されておらず、それ故に前記微粒子のシクロデキストリンと包接複合体を形成しない第２の有効成分と
を備えている。
【００６８】
発明の一実施形態において、前記第２の有効成分は、シクロデキストリンの空洞のサイズに適合しないサイズであるか、又は上述したように疎水性の部分を有していないかのいずれかのためにシクロデキストリンと包接複合体を形成できない成分である。しかし、この第２の有効成分は、生体適合性ポリマー粒子内に封入されることによる保護が必要とされてもよい。発明に係る前記微粒子は、このタイプの第２の有効成分を完全に封入していてもよい。
【００６９】
本発明の別の目的は、上述したような微粒子を生産するための方法に関する。
【００７０】
この方法は、溶媒の蒸発による封入の原理に基づいて、「水−有機−水」タイプのダブルエマルションを介した方法であり、下記のステップを備えていることを特徴とする。
【００７１】
ａ）局所使用のための、化粧用の有効成分及び皮膚科学上の有効成分で構成されたグループから選ばれた少なくとも１つの第１の有効成分と、少なくとも１つのシクロデキストリンとを有する第１の水溶液を準備するステップであって、前記第１の有効成分の量とシクロデキストリンの量とは、前記第１の有効成分とシクロデキストリンとが包接複合体を形成するように決定される。
【００７２】
ｂ）少なくとも１つの有機溶媒及び少なくとも１つの生体適合性ポリマーを備える第２の有機溶液を準備するステップであって、前記有機溶媒は、前記生体適合性ポリマーを可溶化する。
【００７３】
ｃ）前記第２の有機溶液内に前記第１の水溶液を導入し、これら２つの溶液の混合により得られるセットを、水−有機型（油中水型）のエマルションを得るために攪拌するステップ。
【００７４】
ｄ）前記ステップｃ）の完了により得られたこのエマルションを第３の水溶液に導入し、前記エマルション及び前記第３の水溶液との混合により得られるセットを、水−有機−水型のダブルエマルションを得るために攪拌するステップ。
【００７５】
ｅ）水に可溶な有機共溶媒により有機溶媒を抽出するステップ。
【００７６】
ｆ）上述の微粒子の水性懸濁液を得るために前記有機溶媒及び共溶媒を蒸発させるステップ。
【００７７】
ｇ）任意の方法で、上述の微粒子を回収するステップ。
【００７８】
本発明の文脈では、前記第１の有効成分の安定性を維持するために課されたｐＨ条件に基づいて、緩衝液を用いて水溶液のｐＨは最終的に調整可能である。
【００７９】
包接複合体を適切に得ることができる前記第１の有効成分及びこれらのシクロデキストリンの量の選択は、当業者であれば完全に行うことができる。前記第１の有効成分に応じて、前記包接複合体の形成に必要とされるシクロデキストリンの量をどのように適合させるのかは、当業者であれば知ることができるであろう。特に、異なる種類の利用可能なシクロデキストリンのうちから、これらの包接複合体を実現するための最も適切なシクロデキストリンを選択してもよい。
【００８０】
前記包接複合体を形成するためには、分子のサイズがシクロデキストリンの空洞内に包含されるサイズであることを要する。包含する分子のタイプに応じたシクロデキストリンのタイプの選定は、関連する文献に詳述されている表に記載された、包接複合体の安定度定数を用いて行われる。
【００８１】
例えば、前記第１の有効成分は、
−ヘスペリジン、
−ヘスペリジンの誘導体、好ましくはα−グルコシルヘスペリジン及びメチルチャルコンヘスペリジン、
−リポ酸、
−リポ酸の誘導体、好ましくはマレイン酸リポゾル及びジヒドロリポ酸、
により構成されるグループから選ばれる。
【００８２】
これらのヘスペリジン誘導体及びリポ酸誘導体は、当初の分子の化学的又は生物学的な変換を通して得られてもよい。
【００８３】
ステップａ）において、前記第２の有効成分が疎水性の成分である場合、前記第１の水溶液は、少なくとも１つの第２の有効成分をさらに有していてもよい。
【００８４】
前記第１の水溶液は、同一又は互いに異なる複数の第１の有効成分と、同一又は互いに異なる複数のシクロデキストリンとから形成された複数の包接複合体を備えていてもよい。
【００８５】
ステップｂ）において、好ましい方法では、前記第２の有機溶液がジクロロメタン又は酢酸エチルのような有機溶媒を含む。
【００８６】
発明の一実施形態では、前記第２の有機溶液は、前記第２の有効成分が疎水性成分である場合、少なくとも１つの前記第２の有効成分をさらに含んでいる。
【００８７】
前記生体適合性ポリマーは、水と混ざらない。生体適合性ポリマーは、PLA、PLGA、PCL、ポリ（オルトエステル）、ポリエーテル、多糖類（キトサン及びエチルセルロースのように修飾されたセルロース）、ポリアクリレート、ポリメタクリレート及びこれらのポリマーの誘導体の単一重合体及び共重合体によって構成されたグループから別個に、又は混合物として選択されてもよい。発明の文脈において、そのような生体適合性ポリマーの適切な例のリストは、「Biodegradable polymers as biomaterials」と題されたNair及びLaurencinによる刊行物（Prog. Polym. Sci. 2007, 32, 762-798.）に詳述されている。前記第２の有機溶液中での前記生体適合性ポリマーの濃度は、１重量％以上８０重量％以下、好ましくは５重量％以上４０重量％以下であれば有利である。
【００８８】
好ましくは、前記生体適合性ポリマーは、PLAである。
【００８９】
ステップｃ）において、前記第２の有機溶液の質量に対する前記第１の水溶液の質量比は、５０／５０より小さく、３０／７０の範囲内にあれば好ましい。
【００９０】
ステップｃ）において、好ましい方法では、非常に微細なエマルションが形成するのに十分な強度で攪拌を行う。例えば、ローターが高速回転するローター固定子タービンを用いて力強く攪拌が行われる。例えば、８０００〜２４０００ｒｐｍの速度で１５〜６０秒間の攪拌を行う。別の実施形態では、第１のエマルションは超音波による分散によって得られる。
【００９１】
ステップｃ）が完了に際し、エマルションが、１０μｍより小さく、好ましくは０．５〜６μｍのサイズの小滴を内相に有していれば有利である。
【００９２】
ステップｄ）において、第３の水溶液は、少なくとも１つの乳化剤を有する水溶液からなることが好ましい。乳化剤は、生体適合性ポリマーマトリックスを形成することができるように、水中で懸濁される微粒子を安定化させる。
【００９３】
乳化剤は、ポリビニルアルコール（以下「PVAL」と略す）であることが好ましく、アルコールが８８％まで加水分解されていれば有利である。このポリマーのモル質量は、一般的に１００００ｇ／ｍｏｌ以上８８０００ｇ／ｍｏｌ以下の範囲にある。
【００９４】
ポリビニルピロリドンは、本発明の文脈により考慮され得るもう１つの乳化剤である。
【００９５】
前記第３の水溶液中の乳化剤濃度は、０．５ｇ／Ｌ以上１０ｇ／Ｌ以下であってもよい。
【００９６】
ステップｄ）において、前記第３の水溶液の質量に対する、ステップｃ）の完了によって得られるエマルションの質量比は、５０／５０より小さく、２０／８０の範囲内であることが好ましい。
【００９７】
ステップｄ）において、好ましい方法では、ステップｃ）よりも低い強度で、又はステップｃ）よりも短い期間に攪拌が行われる。例えば、ローター固定子型タービンによって８０００ｒｐｍ〜２４０００ｒｐｍの速度で１５〜６０秒間の攪拌が行われてもよい。
【００９８】
ステップｄ）が完了してすぐに、ダブルエマルションは、エマルションの内側水相の小滴のサイズよりも少なくとも５倍以上大きい小滴を備える。この水相は、再生し、第２の有効成分が親水性である場合には、第１の有効成分と、最終的に当該第２の成分とを含む。ダブルエマルションは、ポリマーマトリックス中に孔が形成できるようにエマルションの内側水相の小滴を生体適合性ポリマーが適切に囲むことを確実にするための最小のサイズであることから、（油層の）小滴のサイズは少なくとも内側水相のサイズの５倍以上とすべきである。なお、ダブルエマルションが有するこの小滴は、閉鎖されていれば有利である。
【００９９】
発明に係る微粒子の空孔率は、ダブルエマルションの関与によって制御される。溶媒が除去されるのに従って、前記生体適合性ポリマーは沈殿により固形化され、これにより、内部に分散された状態で内側水相が存在するポリマーマトリックスが形成される。この内側水相は、前記第１の有効成分を含み、前記第２の有効成分が親水性である場合には、最終的には当該第２の有効成分を含む。この水相は、ポリマーマトリックス中に分散されており、これによって後半の処理で水性の孔が形成される。
【０１００】
ステップｅ）は、前記ダブルエマルションを共溶媒を含む第４の水溶液へと転移させることにより実施されることが好ましく、当該第４の水溶液の質量の２〜１０重量％の範囲で共溶媒を含んでいることが好ましい。
【０１０１】
前記共溶媒は、抽出の視点からは可溶化された有機溶媒であってもよく、他のいかなる水と混和する溶媒からなっていてもよい。共溶媒は、イソプロパノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルからなっていてもよい。
【０１０２】
前記第４の水溶液での前記共溶媒の質量濃度は、当該第４の水溶液の質量の２０％より低い。
【０１０３】
当該方法のステップｆ）が完了してすぐに、本発明に係る微粒子の水性懸濁液が得られ、この水性懸濁液に少なくとも１つの、局所使用のための第３の化粧用又は皮膚科学上の有効成分を加えることができる。前記第３の有効成分は、すぐに効果を奏するように、皮膚での作用のサイトに基づいて適切に選択される。第３の有効成分は、植物性の抽出物を含んでいてもよい。
【０１０４】
本発明の目的は、上述したような微粒子を備えた水性懸濁液に関連している。
【０１０５】
上述のように、前記水性懸濁液は、少なくとも１つの第３の有効成分をさらに備えていれば有利である。
【０１０６】
発明に係る水性懸濁液中では、局所使用のための、前記第３の化粧用又は皮膚科学上の有効成分が、微粒子中のシクロデキストリンとの包接複合体を形成しない。さらに、発明によれば、有効成分は、前記生体適合性ポリマー中では存在せず、発明に係る微粒子の孔内にも存在しない。言い換えれば、前記第３の有効成分であって、当該成分が発明に係る水性懸濁液中に含まれていてもよく、前記第３の有効成分は発明に係る微粒子内に封入されていない。他の言葉で置き換えれば、前記第３の有効成分は、発明に係る微粒子の内部に位置しない。
【０１０７】
本発明の別の目的は、上述の微粒子の少なくとも１つの水性懸濁液を備えた化粧用組成物に関連する。
【０１０８】
発明の好ましい実施形態において、前記化粧用組成物は、当業者により知られた、水中油型又は油中水型のエマルション、水−油−水型又は油−水−油型などの多重エマルション、水性分散液、油性分散液、ゲル、又は他のガレヌス形状からなる。化粧用組成物が含む有効成分に応じて、当該化粧用組成物は、顔用美容液、顔及び首用のバニシングクリーム、目の輪郭用のクリーム、保護用エマルション、顔用ローション、又はボディケア製品により構成されていてもよい。
【０１０９】
微粒子の回収ステップｇ）は、遠心分離又は濾過によって実行されてもよい。より具体的には、水溶液中に分散されている微粒子は、好ましくは１００００ｒｐｍの速度範囲で少なくとも１０分間遠心分離される。このようにして、上清は除去される。
【０１１０】
発明のもう１つの目的は、上述の微粒子を備えた化粧用組成物に関連する。発明の一実施形態において、この化粧用組成物は、少なくとも１つの第３の有効成分をさらに備える。第３の有効成分は、好ましくは上述のものである。この第３の有効成分は、発明に係る化粧用組成物に付加的な特性を付与する。
【０１１１】
発明の好ましい実施形態において、前記化粧用組成物は、当業者によって知られた、水中油型又は油中水型のエマルション、水−油−水型又は油−水−油型などの多重エマルション、水性分散液、油性分散液、ゲル、又は他のガレヌス形状からなる。化粧用組成物が含む有効成分に応じて、当該化粧用組成物は、顔用美容液、顔及び首用のバニシングクリーム、目の輪郭用のクリーム、保護用エマルション、顔用ローション、又はボディケア製品により構成されていてもよい。
【０１１２】
本発明のもう１つの目的は、上述の微粒子の少なくとも１つの懸濁液を備えた、局所使用のための皮膚科学上の組成物に関連する。発明の一実施形態において、局所使用のためのこの皮膚科学上の組成物は、局所使用のための少なくとも１つの第３の皮膚科学上の有効成分をさらに備え、第３の皮膚科学上の有効成分が、上述の局所使用のための成分であれば好ましい。この第３の有効成分は、発明に係る局所使用のための皮膚科学上の組成物に付加的な特性を与える。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１ａ】図１ａは、第１の有効成分とシクロデキストリンとの包接複合体を模式的に表す図である。
【図１ｂ】図１ｂは、図１ａで表された包接複合体を備えた発明に係る微粒子の一部を模式的に表す図である。
【図１ｃ】図１ｃは、図１ｂで表された微粒子を備えた発明に係る水性懸濁液を模式的に表す図である。
【図２】図２は、２４時間の間に真皮に蓄積した第１の有効成分の量の詳細について、異なる形態の成分の試験を行った結果を示す図である。
【図３】図３は、０〜４８時間までの時間の機能として、レシーバー液中の第１の有効成分の量の変化を示す図である。同図は、発明に係る微粒子中に封入された成分と、遊離型の成分とで試験を行った結果を示す。
【図４】図４は、発明に係る微粒子の、走査型電子顕微鏡による写真を示す図である。
【図５】図５は、試料１）〜５）について、時間の機能として、カフェインの塗布量（％で表示）に対するレシーバー液内へのカフェインの通過率を示すグラフである。
【図６】図６は、試料１）〜５）について、時間の機能として、α−グリコシルヘスペリジンの塗布量（％で表示）に対するレシーバー液内へのα−グリコシルヘスペリジンの通過率を示すグラフである。
【図７】図７は、試料１）〜５）について、時間の機能として、酢酸トコフェロールの塗布量（％で表示）に対するレシーバー液内への酢酸トコフェロールの通過率を示すグラフである。
【図８】図８は、試料１）、２）について、時間の機能として、塗布量（％で表示）に対するレシーバー液内への酢酸トコフェロール、カフェイン及びα−グルコシルヘスペリジンの通過率を示すグラフである。
【図９】図９は、試料１）〜５）について、カフェイン、α−グルコシルヘスペリジン及び関連する酢酸トコフェロールからなる親水性有効成分のために算出された相対的通過率を示す図である。
【図１０】図１０は、試料１）〜５）について、２４時間後の、皮膚の異なる層内及びレシーバー液内での適用量に対するカフェインの通過率及び分布とを表す図である。
【図１１】図１１は、試料１）〜５）について、２４時間後の、皮膚の異なる層内及びレシーバー液内での適用量に対するα−グルコシルヘスペリジンの通過率及び分布とを表す図である。
【図１２】図１２は、試料１）〜５）について、２４時間後の、皮膚の異なる層内及びレシーバー液内での適用量に対する酢酸トコフェロールの通過率及び分布とを表す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１１４】
発明に係る微粒子の３つの実施形態は、下記の関連する量を備え、下記の通りとなっている。
【０１１５】
−A：第２の有機溶液；
−B：第１の水溶液；
−C：第３の水溶液；
−D：第４の水溶液。
【０１１６】
（第１の例）
発明に係る方法の完了によって得られ、１つの単一の有効成分、すなわち、ヘスペリジンからなる第１の有効成分を含む微粒子。
【０１１７】
（第２の例）
発明に係る方法の完了によって得られ、２つの有効成分、すなわち、ヘスペリジンからなる第１の有効成分と、ピロリドンカルボン酸（すなわち、第２の親水性有効成分）からなる第２の有効成分とを備えている微粒子。
【０１１８】
（第３の例）
発明に係る方法の完了によって得られ、３つの有効成分、すなわち、ヘスペリジンからなる第１の有効成分と、ピロリドンカルボン酸及び酢酸トコフェロールからなる２つの第２の有効成分（すなわち、第２の疎水性成分）とを備えている微粒子。
【０１１９】
Ａ．発明に係る方法における、エマルションが得られるステップａ）〜ｃ）
−第１の例−
【０１２０】
【表１】
2016522218.tif 000003
【０１２１】
−第２の例−
【０１２２】
【表２】
2016522218.tif 000004
【０１２３】
−第３の例−
【０１２４】
【表３】
2016522218.tif 000005
【０１２５】
Ｂ．発明に係る方法における、ダブルエマルションが得られるステップｄ）：
３つの例のそれぞれ用：活性化水は、第１、第２、第３の例のそれぞれに対応する。
【０１２６】
【表４】
2016522218.tif 000006
【０１２７】
Ｃ．発明に係る方法におけるステップｅ）（すなわち、ジクロロメタンの抽出）：
３つの例のそれぞれ用：活性化水は、第１、第２、第３の例のそれぞれに対応する。
【０１２８】
【表５】
2016522218.tif 000007
【０１２９】
Ｄ．上述の方法のステップｆ）は行われ、第１〜第３の例では、発明に係る微粒子の３つの水性懸濁液が得られた。
【０１３０】
発明に係る微粒子のこれら水性懸濁液は、下記の３つの組成例に従って処方されてもよい：
−顔用バニシングクリーム；
−顔用美容液；
−顔用トニック。
【０１３１】
表６等で表示されたパーセンテージは、重量パーセントである。
【０１３２】
顔用バニシングクリーム
【０１３３】
【表６】
2016522218.tif 000008
【０１３４】
顔用美容液
【０１３５】
【表７】
2016522218.tif 000009
【０１３６】
顔用トニック
【０１３７】
【表８】
2016522218.tif 000010
【０１３８】
図面の説明
図１ａは、第１の有効成分とシクロデキストリンとの包接複合体を模式的に表す図である。
【０１３９】
図１ｂは、図１ａで表された包接複合体を備えた発明に係る微粒子の一部を模式的に表す図である。
【０１４０】
図１ｃは、図１ｂで表された微粒子を備えた発明に係る水性懸濁液を模式的に表す図である。
【０１４１】
図２は、２４時間の間に真皮に蓄積した第１の有効成分の量の詳細について、異なる形態の成分の試験を行った結果を示す図である。
【０１４２】
図３は、０〜４８時間までの時間の機能として、レシーバー液中の第１の有効成分の量の変化を示す図である。同図は、発明に係る微粒子中に封入された成分と、遊離型の成分とで試験を行った結果を示す。
【０１４３】
図４は、発明に係る微粒子の、走査型電子顕微鏡による写真を示す図である。
【０１４４】
図５は、試料１）〜５）について、時間の機能として、カフェインの塗布量（％で表示）に対するレシーバー液内へのカフェインの通過率を示すグラフである。
【０１４５】
図６は、試料１）〜５）について、時間の機能として、α−グリコシルヘスペリジンの塗布量（％で表示）に対するレシーバー液内へのα−グリコシルヘスペリジンの通過率を示すグラフである。
【０１４６】
図７は、試料１）〜５）について、時間の機能として、酢酸トコフェロールの塗布量（％で表示）に対するレシーバー液内への酢酸トコフェロールの通過率を示すグラフである。
【０１４７】
図８は、試料１）、２）について、時間の機能として、塗布量（％で表示）に対するレシーバー液内への酢酸トコフェロール、カフェイン及びα−グルコシルヘスペリジンの通過率を示すグラフである。
【０１４８】
図９は、試料１）〜５）について、カフェイン、α−グルコシルヘスペリジン及び関連する酢酸トコフェロールからなる親水性有効成分のために算出された相対的通過率を示す図である。
【０１４９】
図１０は、試料１）〜５）について、２４時間後の、皮膚の異なる層内及びレシーバー液内での適用量に対するカフェインの通過率及び分布とを表す図である。
【０１５０】
図１１は、試料１）〜５）について、２４時間後の、皮膚の異なる層内及びレシーバー液内での適用量に対するα−グルコシルヘスペリジンの通過率及び分布とを表す図である。
【０１５１】
図１２は、試料１）〜５）について、２４時間後の、皮膚の異なる層内及びレシーバー液内での適用量に対する酢酸トコフェロールの通過率及び分布とを表す図である。
【０１５２】
図１ｂでは、上述の第１の有効成分２と、上述のシクロデキストリン３とからなる包接複合体１が模式的に表されている。マトリックス５は、第２の親水性有効成分６だけでなく、図１ａで表された包接複合体等である包接複合体１が入った孔９を備えている。さらに、マトリックス５内では、第２の疎水性有効成分１０が可溶化されている。
【０１５３】
図１ｃでは、第３の有効成分８に加えて図１ｂで表されたような微粒子４を含む、発明に係る水性懸濁液７が模式的に表されている。
【０１５４】
図４は、発明に係る微粒子が見える、走査型電子顕微鏡による写真である。当該微粒子は２つの半片に切断されている。この写真中、微粒子の内側は多孔質であるのに対して、微粒子の外表面は滑らかであることが観察される。この写真は、発明に係る微粒子が、閉鎖された孔を含むポリマーマトリックスを有することをはっきりと示す。この写真を撮影するのに使用した機器は、JEOL Neoscope JCM-5000顕微鏡である。
【実施例】
【０１５５】
＜第１の実施例＞
皮膚に塗布した場合に、第１の有効成分であるヘスペリジンの皮膚の異なる層内での拡散を見積もった。すなわち、
１）発明に係る微粒子内に封入されたヘスペリジンであって、上で詳述した次の例１の場合、
２）ポリマーからなる微粒子内にヘスペリジンが封入された場合、
３）ヘスペリジンが遊離型で提供された場合、
４）ヘスペリジンが、シクロデキストリンとともに包接複合体の形で提供された場合。
【０１５６】
より具体的には、ヘスペリジンは以下の手順で調製される。
【０１５７】
１）ヘスペリジンが発明に係る微粒子内に封入された場合：これは第１の例であり、上の表１、４及び５で詳述された発明に係る方法の異なるステップでの構成物質の比率の例；
２）ヘスペリジンがポリマーからなる微粒子内に封入された場合：第１の水溶液がシクロデキストリンを含まないことを除いて発明に係る微粒子と同じ方法で調製されたポリマーからなる微粒子中に、ヘスペリジンが封入される。
【０１５８】
３）ヘスペリジンが遊離型で提供された場合：ヘスペリジンは、水中で可溶化される。
【０１５９】
４）ヘスペリジンがシクロデキストリンとともに包接複合体の形で提供された場合：ヘスペリジンは水中で可溶化され、１８．５ｇ／Ｌの濃度でβ−シクロデキストリンに対して飽和する。
【０１６０】
これら４つの調製品は、ヘスペリジンの皮膚に塗布する４つのサンプルで構成されている。これら４つのサンプルでは、各々のサンプルの重量に対するヘスペリジンの濃度は０．５重量％であった。
【０１６１】
これら４つのサンプルは、指示書（２０１０年６月２２日付けSCCS/1358/10「化粧品成分の真皮吸収をインビトロで見積もるための基本的基準（Basic criteria for the in vitro assessment of dermal absorption of cosmetic ingredient）」、２００４年のOECD２８（ここで、OECDは"Organization for Economic Co-operation and Development"の略記である）及びSCCS（ここで、SCCSは"Scientific Committee on Consumer Safety"の略記である））に従って実行された。フランツセル（Franz cells）を構成する材料が用いられた。平均表面積が２．５４ｃｍ２で、１．１〜１．３５ｍｍの厚さを有する皮膚の組織片が用いられた。
【０１６２】
実験的研究には、期間の終了後、セルを取り外すだけでなく、２４〜４８時間の期間を通した動力学的測定も含まれ、皮膚の全ての層は、これらの層内でのヘスペリジンの分布を見積もるためにいくつかの生検を通して分離される。
【０１６３】
ヘスペリジンは、皮膚の各区画から排出されるまで抽出される。皮膚の各層での蓄積量（μｇ／ｃｍ２で表される）は、各サンプルのヘスペリジン分布を見積もることによって得ることができる。
【０１６４】
図２は、２４時間の間に真皮に蓄積されたヘスペリジンの量を、各サンプルについて詳細に示した図である。
【０１６５】
図２に示す図では、左から右に向かって、
１）ヘスペリジンを含む、発明に係る微粒子を備えたサンプルを用いて得られた結果；
２）ヘスペリジンを含むポリマー微粒子を備えたサンプルを用いて得られた結果；
３）遊離型のヘスペリジンを含むサンプルを用いて得られた結果；
４）ヘスペリジンがシクロデキストリンとの包接複合体の形で提供されるサンプルを用いて得られた結果、である。
【０１６６】
以下のように、２４時間の間に真皮中に蓄積するヘスペリジンの量は観察された。
【０１６７】
１）ヘスペリジンが、発明に係る微粒子中に封入された場合：４．１１μｇ／ｃｍ２、
２）ヘスペリジンが、ポリマーからなる微粒子中に封入された場合：３．３２μｇ／ｃｍ２、
３）ヘスペリジンが遊離型で提供された場合：１．９８μｇ／ｃｍ２、
４）ヘスペリジンが、シクロデキストリンとの包接複合体の形で提供された場合：１．８５μｇ／ｃｍ２。
【０１６８】
このように、図２の図表により、ヘスペリジンが発明に係る微粒子中に封入された場合、他に実施された方法及びポリマーからなる微粒子中に封入される場合、遊離型及びシクロデキストリンとの間に包接複合体を形成した場合等に比べてヘスペリジンの拡散を増強することが観察された。
【０１６９】
特に、発明に係る微粒子では、関連技術中で知られている、同じ有効成分ポリマーからなる微粒子中に封入された場合に比べて２４時間の間により多くのヘスペリジンの蓄積を誘発できる、ということは重要である。
【０１７０】
図２のこの図表は、ヘスペリジン／シクロデキストリン包接複合体と、ポリマーからなる微粒子中に封入することとの相乗効果を示している。この相乗効果は、真皮において２４時間の間に蓄積するヘスペリジンの量の増加により構成される。
【０１７１】
発明に係る微粒子によれば、試験された真皮中でのヘスペリジンのバイオアベイラビリティーは最も大きくなっていた。このことは、発明に係る微粒子に封入された場合に、真皮で作用することが意図される第１の有効成分の作用が増強されるであろうことの理由となってもよい。
【０１７２】
このように、この図２の図表は、発明に係る微粒子の皮膚上での２つの主要な利点をはっきりと示している：
−第１段階の封入、すなわち、第１の有効成分が皮膚のバリアをより容易に通過できるようにするシクロデキストリンとの包接複合体の形態：
−第２段階の封入、すなわち、皮膚の深層（すなわち、真皮）内に第１の有効成分を蓄積させられるようにする、ポリマーからなる微粒子内での封入。
【０１７３】
図３のグラフは、ヘスペリジンレシーバー液中に蓄積されたヘスペリジンの量を、０〜４８時間までの時間の関数として詳細に表している：
−ヘスペリジンが遊離型で提供された場合；
−ヘスペリジンが発明に係る微粒子に封入されている場合。
【０１７４】
図３のグラフからは、下記のことが観察された。
【０１７５】
−６時間後から試験の終了（すなわち、４８時間後）までを通して、レシーバー液中に回収されたヘスペリジンの量は、発明に係る微粒子内に包含されたサンプルの方が、遊離型で提供されたサンプルよりも非常に多い。
【０１７６】
６時間後から、発明に係る微粒子に封入されたサンプルでは、遊離型で提供されたサンプルに比べて、ヘスペリジンが皮膚の異なる層により多く拡散する。
【０１７７】
加えて、図３のグラフから、発明に係る微粒子の場合、ヘスペリジンの浸透は即時的ではないことが観察される。実際に、潜在期間が観察され、これを言い換えれば、ある期間の経過後に、ヘスペリジンの皮膚内への浸透が開始されるということである。この潜在期間はおよそ１時間３０分程度である。
【０１７８】
この皮膚への浸透の遅延は、発明に係る微粒子内に包含された第１の有効成分（すなわち、本試験においてはヘスペリジン）の二段階の封入により説明される。
【０１７９】
結論として、上で詳述したこの実施例は、局所使用のための、発明に係る微粒子内への化粧用及び皮膚科学上の有効成分の封入が、特に真皮に到達するまで、皮膚の異なる層を通して有効成分を浸透させるためのかなり効果的な運搬手段を構成することを明示している。有効成分の浸透は、２日間継続することができる。
【０１８０】
発明に係る微粒子の二重の封止は、そのすべての重要性を明らかにする：
ａ）皮膚への塗布の後、最初の時間（hour）の間、皮膚の異なる層への蓄積を増強する、シクロデキストリンから形成された包接複合体による第一段階の封止。
【０１８１】
ｂ）局所使用のための化粧用及び皮膚科学上の有効成分の浸透を遅延させる生体適合性ポリマーによる第二段階の封止。
【０１８２】
＜第２の実施例＞
さらに、同じフランツセルを用いて、第１の実施例で言及した指示書に従って、３つの有効成分（酢酸トコフェロール、カフェイン及びα−グルコシルヘスペリジン）の、それら有効成分が組み込まれたガレヌス形状に依存した、レシーバー液への通過率を比較するために、以下に示す他のサンプルについて７時間から２４時間までの動力学的検討を行った。
【０１８３】
−発明の第１の実施形態に係る微粒子（サンプル１）；
−発明の第２の実施形態に係る微粒子（サンプル２）；
−ミセル溶液（サンプル３）；
−エマルション（サンプル４）；
−リポソーム（サンプル５）。
【０１８４】
サンプル３〜５のガレヌス形状は、皮膚科学及び皮膚用化粧品の分野で一般的に用いられるガレヌス形状であり、本発明に係る微粒子を構成するサンプル１、２との比較対象とした。
【０１８５】
第２の実施例のサンプル１〜５の調製は、以下に記載する。
【０１８６】
−発明に係る微粒子の調製（サンプル１、２）−
発明の第１及び第２の実施形態に係る微粒子は、生体適合性ポリマーのみが異なっている。
【０１８７】
−サンプル１の微粒子に関して、生体適合性ポリマーはPLAである。
【０１８８】
−サンプル２の微粒子に関して、生体適合性ポリマーはPCLである。
【０１８９】
発明に係る微粒子であるサンプル１は、次の手順により得られた。
【０１９０】
エマルションが得られるステップである、発明に係る方法のステップａ）〜ｃ）：
【０１９１】
【表９】
2016522218.tif 000011
【０１９２】
ダブルエマルションが得られるステップである、発明に係る方法のステップｄ）：
【０１９３】
【表１０】
2016522218.tif 000012
【０１９４】
発明に係る方法のステップｅ）（すなわち、ジクロロメタンの抽出）：
【０１９５】
【表１１】
2016522218.tif 000013
【０１９６】
上述の方法のステップｆ）が実行され、サンプル１、すなわち発明の第１の実施形態に係る微粒子の水性懸濁液の形のサンプルが得られた。
【０１９７】
発明に係る微粒子であるサンプル２は、次の手順により得られた。
【０１９８】
エマルションが得られるステップである、発明に係る方法のステップａ）〜ｃ）：
【０１９９】
【表１２】
2016522218.tif 000014
【０２００】
ダブルエマルションが得られるステップである、発明に係る方法のステップｄ）：
【０２０１】
【表１３】
2016522218.tif 000015
【０２０２】
発明に係る方法のステップｅ）（すなわち、ジクロロメタンの抽出）：
【０２０３】
【表１４】
2016522218.tif 000016
【０２０４】
上記方法のステップｆ）が実行され、サンプル２、すなわち発明の第１の実施形態に係る微粒子の水性懸濁液の形のサンプルが得られた。
【０２０５】
このように、サンプル１及び２の微粒子は、以下の成分を備えている。
【０２０６】
−α−グルコシルヘスペリジン、これは微粒子の第１の有効成分であり、シクロデキストリンとの包接複合体を形成する。実際に、以上で説明したように、α−グルコシルヘスペリジンは親水性の有効成分であるが、シクロデキストリンとの包接複合体を形成することができる疎水性部分を有している。
【０２０７】
−カフェイン、これは微粒子の第２の有効成分である。カフェインは、その化学構造内にシクロデキストリンと包接複合体を形成するのに適した疎水性部分を含まないので、シクロデキストリンと包接複合体を形成しない。実際に、化学構造中の疎水性部分は、十分に強いシクロデキストリンとの相互作用を形成するには小さすぎる。それ故、シクロデキストリンとカフェインとの間には包接複合体が形成されない。この第２の有効成分は親水性でもあり、上記微粒子の孔内に存在する。
【０２０８】
−酢酸トコフェロール、これは、本発明の微粒子の第２の有効成分である。この第２の成分は疎水性であり、微粒子の生体適合性ポリマー（より具体的には、サンプル１のPLA、サンプル２のPCL）中に存在する。
【０２０９】
−ミセル溶液（サンプル３）の調製−
ミセル溶液は、INCIにより「Oleth-20」（ポリオキシエチレン(20)オレイルエーテルとしても知られる）界面活性剤を４重量％の濃度で含む混合液である。
【０２１０】
INCIは、"International Nomenclature of Cosmetic Ingredients"の略称である。
【０２１１】
−エマルション（サンプル４）の調製−
エマルションは、２０重量％のイソノナン酸イソノニル（isononylisononanoate）、６重量％の「Oleth-20」界面活性剤、０．５重量％のキサンタンガム及び適量の水を含む混合液である。
【０２１２】
−リポソーム（サンプル５）の調製−
リポソームは、３５重量％のNatipide(登録商標）II（リポイド社により市販されている製品であり、水、レクチン及びエタノールを含む製品）と、３５重量％の水とを含む混合液で構成されている。
【０２１３】
先に詳述したこれら３つの有効成分の放出を比較するために、選択されたガレヌス形状（すなわち、発明に係る微粒子、ミセル溶液、エマルション、リポソーム）に基づいて、すべてのサンプル１〜５でこれら有効成分の質量比を以下のように適切に調節した。
【０２１４】
−酢酸トコフェロール（疎水性有効成分）：サンプルの有機相中に０．２重量％
−カフェイン及びα−グルコシルヘスペリジン（親水性有効成分）：それぞれサンプルの水相中に０．５重量％。
【０２１５】
発明に係る微粒子のみ包接複合体を包含している。実際に、α−グルコシルヘスペリジンはシクロデキストリンとの複合体となっている。その他すべてのガレヌス形状では、シクロデキストリンが含まれておらず、それ故、包接複合体も存在しない。
【０２１６】
サンプル１〜５について行われた検討結果は、以下で明らかにする。
【０２１７】
−７時間にわたる有効成分のコンビネーションの放出についての検討結果−
図５は、サンプル１〜５について７時間にわたるカフェインの浸透の動力学を示す。
【０２１８】
実際に、図５は、有効成分（この例ではカフェイン）のレシーバー液への通過率、すなわち塗布量に対する浸透したカフェインの蓄積量の割合（百分率表記）、の測定値を時間の関数でサンプル１〜５について示すグラフである。
【０２１９】
図５から、発明に係る微粒子では、当該微粒子のために、他のガレヌス形状（サンプル３〜５）に比べてカフェイン（すなわち、発明に係る微粒子の孔内に存在し、シクロデキストリンと包接複合体を形成しない親水性有効成分）の放出は遅延することが観察される。
【０２２０】
実際に、図５では、発明に係る微粒子からレシーバー液へのカフェインの通過率は、エマルション、リポソーム及びミセル溶液でのカフェインの通過率に比べて低く、エマルション等での通過率はそれぞれかなり近いことが観察される。
【０２２１】
図６は、サンプル１〜５について、７時間にわたり異なるガレヌス形状で試験したα−グルコシルヘスペリジンの浸透の動力学を示す。実際に、図６は、他の有効成分であるα−グルコシルヘスペリジンのレシーバー液への通過率、すなわち塗布量に対する浸透したα−グルコシルヘスペリジンの蓄積量の割合（百分率表記）、の測定値を時間の関数で示すグラフである。
【０２２２】
図６から、α−グルコシルヘスペリジン（すなわち、発明に係る微粒子内でシクロデキストリンと包接複合体を形成する親水性有効成分）の放出は、発明に係るポリマー微粒子では、当該微粒子のために、他のガレヌス形状（サンプル３〜５）に比べて加速されている。
【０２２３】
実際に、図６では、７時間後に、生体適合性ポリマーがPLAである発明に係るサンプル１の微粒子からレシーバー液へのα−グルコシルヘスペリジンの通過率は、エマルション、リポソーム及びミセル溶液（すなわち、サンプル３〜５）でのα−グルコシルヘスペリジンの通過率とほぼ等しいか、わずかに高くなっていることが観察される。
【０２２４】
図５及び６で表された結果は、発明に係る微粒子内に包含される２つの親水性有効成分の放出がはっきりと異なることを強調する。
【０２２５】
発明に係るこれらの微粒子は、意図される所望の用途に応じて、有効成分の放出速度を選択することができることに留意する。これは、言い換えれば、有効成分の放出を遅延する又は加速するかを選択できるということである。
【０２２６】
このように、与えられた有効成分の浸透を促進することが望まれる場合、発明に係る微粒子内でシクロデキストリンと複合体を形成するように適切な物理化学的条件が実行されるだろう。
【０２２７】
図７は、７時間にわたり異なるガレヌス形状で試験した酢酸トコフェロールの浸透の動力学を示す。実際に、図７は、サンプル１〜５について、他の有効成分である酢酸トコフェロールのレシーバー液への通過率、すなわち塗布量に対する浸透した酢酸トコフェロールの蓄積量の割合（百分率表記）、の測定値を時間の関数で示すグラフである。
【０２２８】
図７に照らせば、発明に係る微粒子からの酢酸トコフェロール（すなわち、疎水性有効成分）の放出は、従来のガレヌス処方であるリポソーム及びエマルションと同程度に維持されている。実際に、図７では、７時間後に発明に係る微粒子からレシーバー液への酢酸トコフェロールの通過率は、エマルション及びリポソーム（すなわち、比較サンプル４、５）での酢酸トコフェロールの通過率にほぼ等しいことが観察される。
【０２２９】
さらに、その疎水性の性質及び皮膚バリアの物理化学的組成のため、酢酸トコフェロールの放出は、カフェイン及びα−グルコシルヘスペリジンである親水性有効成分の放出よりも低くなっている。
【０２３０】
図８は、サンプル１、２（すなわち、発明に係る微粒子を備えたサンプル）について、試験が行われた３つの有効成分、カフェイン、α−グルコシルヘスペリジン及び酢酸トコフェロールのそれぞれの塗布量に対する通過率（％での表示）を時間の関数で詳細に示すグラフである。
【０２３１】
図８では、７時間後、発明に係る微粒子について酢酸トコフェロール（疎水性有効成分）のレシーバー液への通過率は、カフェイン（微粒子の孔内に存在し、シクロデキストリンと包接複合体を形成しない親水性有効成分）の通過率よりも低く、同様に、α−グルコシルヘスペリジン（微粒子のシクロデキストリンと包接複合体を形成する親水性有効成分）の通過率よりも低いことが観察される。
【０２３２】
レシーバー液への通過率についてのこれらの違いは、発明に係る微粒子内に包含される異なる有効成分が、皮膚中で同じ速度で放出されないことを明示する。
【０２３３】
これら図５〜８で詳細に示された結果に照らせば、発明に係る微粒子は、皮膚中で独創的で調節可能な放出プロファイルを提供し、発明に係る微粒子内に封入される場合、有効成分の皮膚への浸透の影響という点で望み通りに調節され得ることが観察される。
【０２３４】
さらに、発明に係る微粒子について、当該微粒子がPLA又はPCL生体適合性ポリマーのどちらを含むかは、試験された３つの有効成分、すなわちカフェイン、α−グルコシルヘスペリジン及び酢酸トコフェロールの皮膚中への放出の点からは大きな違いは無いことが観察される。
【０２３５】
−２４時間後のレシーバー液に蓄積された有効成分の蓄積量の比較についての結論−
サンプル１〜５について、試験された有効成分の２４時間後での放出量の最後の測定を行った。
【０２３６】
この第２の実施例の存続期間、すなわち２４時間を通して蓄積された量が計算され、有効成分の初期塗布量に関連付けられた。このように、有効成分の塗布量に対する皮膚内への通過率、言い換えれば、塗布量に対する浸透した有効成分の蓄積量の割合（百分率表示）が得られる。
【０２３７】
得られた百分率を比較するためには、カフェイン（すなわち、発明に係る微粒子中でシクロデキストリンと複合体とならない親水性有効成分）の通過率、及びα−グルコシルヘスペリジン（すなわち、発明に係る微粒子中でシクロデキストリンと複合体となる親水性有効成分）の通過率を、酢酸トコフェロール（すなわち、疎水性有効成分）の通過率に対して関連付けることが便利である。
【０２３８】
これらの係数は、「相対浸透率」として参照される。それら係数は、図９に表される。
【０２３９】
図９の図表に照らせば、発明に係る微粒子中のシクロデキストリンの効果は明確に強調される。
【０２４０】
より具体的には、発明に係る微粒子についての２つの図表において、シクロデキストリンと複合体となる親水性有効成分（すなわち、α−グルコシルヘスペリジン）の相対浸透率は、シクロデキストリンと複合体とならない有効成分（すなわち、カフェイン）の相対浸透率のほぼ２倍高い。
【０２４１】
加えて、他のサンプル３〜５（すなわち、これら試験された有効成分のミセル溶液、エマルション及びリポソームである他のガレヌス形状）と比較すると、発明に係る微粒子では、２つの率の間の傾向が逆転していることが観察される。
【０２４２】
このように、発明に係る微粒子に包含されるシクロデキストリンは、親水性有効成分（例えばカフェイン）の浸透のスローダウンを解消させる。このスローダウンは、図５〜８で表され、動力学的に既に述べた封入による特異的なものである。これ故、発明に係る微粒子内のシクロデキストリンの存在の利益は、親水性有効成分の浸透の増強を可能にすることである。その浸透は、親水性有効成分が封入もされず、複合体も形成せず、それ故浸透を遅延させる高分子バリアも無いサンプル３〜５の他のガレヌス形状での浸透とほぼ同程度の強さである。
【０２４３】
これは、発明に係る微粒子の、皮膚科学及び皮膚化粧品分野で従来から用いられているガレヌス形状と比較した特異的な性質を明示する。
【０２４４】
加えて、第２の実施例の結果は、発明に係る微粒子中に存在するシクロデキストリンが親水性有効成分の浸透ということでは実際に利益を提供することを明示する。
【０２４５】
このように、親水性有効成分について、発明に係る微粒子の放出プロファイルは、サンプル３〜５の他のガレヌス形状に比べて優れている。
【０２４６】
−２４時間後の皮膚の異なる層における有効成分の浸透についての検討の結論−
２４時間の実験の終了後、フランツセルは取り外されて皮膚の各層に存在する有効成分を測定するために生検が実施される。
【０２４７】
このように、他のいわゆる比較例に係るガレヌス形状と比較した発明に係る微粒子の特殊性を提示するためだけでなく、互いに比較した場合に有効成分の放出の特殊性も提示するために、サンプル１〜５のガレヌス形状を互いに直接比較することができる。
【０２４８】
図１０は、サンプル１〜５の２４時間の期間終了時において、カフェイン（すなわち、発明に係る微粒子中のシクロデキストリンと複合体とならない親水性有効成分）の皮膚の異なる層内及びレシーバー液内での分布（百分率表示）だけでなく、カフェインの適用量に対する通過率も表す図表である。
【０２４９】
図１１は、サンプル１〜５の２４時間の期間終了時において、α−グルコシルヘスペリジン（すなわち、発明に係る微粒子中のシクロデキストリンと複合体となる親水性有効成分）の皮膚の異なる層内及びレシーバー液内での分布（百分率表示）だけでなく、α−グルコシルヘスペリジンの適用量に対する通過率も表す図表である。
【０２５０】
図１２は、サンプル１〜５の２４時間の期間終了時において、酢酸トコフェロール（すなわち、疎水性有効成分）の皮膚の異なる層内及びレシーバー液内での分布（百分率表示）だけでなく、酢酸トコフェロールの適用量に対する通過率も表す図表である。
【０２５１】
図１０に表された結果から、発明に係る微粒子のカフェイン（シクロデキストリンと複合体とならない親水性有効成分）は、皮膚の層内にあまり浸透しないことが観察される。実際、図１０によれば、発明に係る微粒子から皮膚の複数の層に向かうこの有効成分の通過率は、エマルション、リポソーム及びミセル溶液といったいわゆる比較例のガレヌス形状の当該有効成分の通過率よりも低い。
【０２５２】
加えて、図１１に照らせば、発明に係る微粒子のα−グルコシルヘスペリジン（すなわち、発明に係る微粒子中のシクロデキストリンと複合体となる親水性有効成分）は、サンプル３〜５の比較例であるガレヌス処方のα−グルコシルヘスペリジンと同等の通過率を示す。
【０２５３】
このように、発明に係る微粒子では、シクロデキストリンが有効成分、特に親水性有効成分のかなりの量を真皮及び表皮へと運んでいる。
【０２５４】
図１０、１１に表された結果の観点、及びサンプル３〜５の比較例のガレヌス処方との比較から、発明に係る微粒子でのシクロデキストリンと複合体とならない親水性有効成分の浸透は、ポリマーマトリックスに封入されているためかなり緩やかであることが分かる。この浸透のスローダウンは、シクロデキストリンと複合体となる有効成分では見られない。
【０２５５】
このように、発明に係る微粒子では、ポリマーマトリックス内に封入されたシクロデキストリンと複合体とならない親水性有効成分の拡散が緩やかになっている。
【０２５６】
図１０、１１は、発明に係る微粒子内に包含された試験された２つの親水性有効成分が互いにかなり異なる挙動を示すだけでなく、サンプル３〜５の比較例のガレヌス処方に比べてもかなり異なることを明示する。
【０２５７】
加えて、発明に係る微粒子についての図１２の結果から、酢酸トコフェロール（疎水性有効成分）はそれ程多く浸透しないことが分かる。実際に、発明に係る微粒子からのこの有効成分の通過率は、発明に係る微粒子ではこの有効成分が封入されており、放出が制御されているため、試験された他のガレヌス形状からの当該有効成分の通過率よりも低い。
【０２５８】
さらに、リポソームに比べて、この有効成分の角質層への蓄積は回避されている。その上、ミセル溶液と比べると、当該疎水性有効成分のレシーバー液への浸透も避けられている。
【０２５９】
発明に係る微粒子中の疎水性有効成分の封入は、サンプル３〜５で試験された他のガレヌス形状よりもよく標的とする真皮及び表皮に当該有効成分を届けることを可能にする。
【０２６０】
このように、発明に係る微粒子によってもたらされ、上で既に述べた技術的利益、すなわち親水性有効成分のシクロデキストリンとの包接複合体を形成するか否かによる通過率の調節、は再び観察される。親水性有効成分の浸透のプロモーターとしてのシクロデキストリンへの関心は、図１０〜１２で再度明示される。
【０２６１】
最終的に、発明に係る微粒子への関心は、化粧品中の有効成分を安定化することにある。
【０２６２】
このように、発明に係る微粒子は次の技術的な利点を提供する。
【０２６３】
−性質（親水性及び疎水性）の異なるいくつかの有効成分を封入する可能性；
−これら有効成分が、発明に係る微粒子内に含まれる生体適合性ポリマーの保護により安定化される。生体適合性ポリマーの保護は、皮膚でのこれら有効成分の拡散を緩やかにさせる。
【０２６４】
さらに、第２の実施例の結果は、発明に係る微粒子中に含まれるシクロデキストリンのために親水性有効成分の拡散を調節することができることを明示している。実際に、浸透を促進するのが望ましいか否かによらず、選択することが可能となる。
【０２６５】
シクロデキストリンは、これらシクロデキストリンと包接複合体を形成する有効成分をサンプル３〜５の比較例のガレヌス形状と同じ深さにまで放出させることができる。シクロデキストリンと複合体となる有効成分の皮膚の層内での浸透及び分布はまた、適用量に対する浸透した有効成分の全量を考慮した場合に、比較例のガレヌス形状と類似する。
【０２６６】
疎水性有効成分の浸透は、発明に係る微粒子のために緩やかな拡散が確保され、皮膚の複数の層間での分布のバランスが取られるよう調整される。
【図１ａ】
2016522218.tif 000017
【図１ｂ】
2016522218.tif 000018
【図１ｃ】
2016522218.tif 000019
【図２】
2016522218.tif 000020
【図３】
2016522218.tif 000021
【図４】
2016522218.tif 000022
【図５】
2016522218.tif 000023
【図６】
2016522218.tif 000024
【図７】
2016522218.tif 000025
【図８】
2016522218.tif 000026
【図９】
2016522218.tif 000027
【図１０】
2016522218.tif 000028
【図１１】
2016522218.tif 000029
【図１２】
2016522218.tif 000030
【手続補正書】
【提出日】平成27年8月6日(2015.8.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形で多孔質のマトリックス(5)を備えた微粒子(4)であって、
前記マトリックス(5)は、少なくとも１つの生体適合性ポリマーと、前記マトリックス(5)の孔(9)内に、水と、シクロデキストリン(3)と少なくとも１つの第１の有効成分(2)との間で形成される少なくとも１つの包接複合体(1)とを包含し、
前記第１の有効成分(2)は、化粧用及び皮膚科学上の有効成分により構成されるグループから選ばれ、
シクロデキストリン(3)と包接複合体(1)を形成しない、局所使用のために少なくとも１つの化粧用及び皮膚科学上の第２の有効成分(6,10)をさらに備えることを特徴とする微粒子(4)。
【請求項２】
請求項１において、
前記マトリックス(5)が有する孔(9)は、閉鎖していることを特徴とする微粒子(4)。
【請求項３】
請求項１又は２において、
前記第２の有効成分(6,10)は、前記マトリックス(5)の孔(9)内に包含される親水性有効成分(6)及び／又は前記マトリックス(5)内で可溶化された第２の疎水性有効成分(10)であることを特徴とする微粒子(4)。
【請求項４】
請求項１〜３のうちいずれか１つにおいて、
同一又は互いに異なる複数のシクロデキストリン(3)と、同一又は互いに異なる複数の第１の有効成分(2)とから形成される複数の包接複合体(1)を備えていることを特徴とする微粒子(4)。
【請求項５】
請求項１〜４のうちいずれか１つにおいて、
前記第１の有効成分(2)及び前記第２の有効成分(6,10)は、アンチエイジング効果、抗シワ効果、抗発赤効果、モイスチャー効果、鎮静効果、ブライトニング効果、膨化効果、又は浄化効果がある有効成分によって構成されるグループから選ばれる化粧用成分であることを特徴とする微粒子(4)。
【請求項６】
請求項１〜５のうちいずれか１つにおいて、
前記第１の有効成分(2)は、ヘスペリジン、ヘスペリジン誘導体、リポ酸及びリポ酸誘導体によって構成されるグループから選ばれることを特徴とする微粒子(4)。
【請求項７】
請求項１〜６のうちいずれか１つにおいて、
前記第２の有効成分(6,10)は、酢酸トコフェロール、ピロリドンカルボン酸、カフェイン、アミノ酸、ペプチド、オリゴ糖、多糖類、メントール、ニコチン酸メチル、不飽和脂肪酸、レチノール、トコフェロール及びこれらの誘導体により構成されるグループから選ばれることを特徴とする微粒子(4)。
【請求項８】
請求項１〜７のうちいずれか１つの微粒子(4)を備えていることを特徴とする水性懸濁液(7)。
【請求項９】
請求項８において、
局所使用のための化粧用有効成分及び皮膚科学上の有効成分により構成されたグループから選ばれる少なくとも１つの第３の有効成分(8)をさらに備えていることを特徴とする水性懸濁液(7)。
【請求項１０】
少なくとも請求項１〜７のうちいずれか１つの微粒子(4)を備えていることを特徴とする、局所使用のための化粧用又は皮膚科学上の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの請求項８又は９の水性懸濁液(7)を備えていることを特徴とする、局所使用のための化粧用又は皮膚科学上の組成物。
【請求項１２】
請求項３〜７のうちいずれか１つの微粒子(4)を製造するための方法であって、
ａ）局所使用のための、化粧用の有効成分及び皮膚科学上の有効成分で構成されたグループから選ばれた少なくとも１つの第１の有効成分(2)と、少なくとも１つのシクロデキストリン(3)とを有する第１の水溶液を準備するステップであって、前記第１の有効成分(2)の量とシクロデキストリン(3)の量とは、前記第１の有効成分(2)とシクロデキストリン(3)とが包接複合体を形成するように決定され、前記第１の水溶液は、前記第２の成分が親水性成分である場合に、少なくとも１つの第２の有効成分(6)をさらに有するステップと、
ｂ）少なくとも１つの有機溶媒及び少なくとも１つの生体適合性ポリマーを備える第２の有機溶液を準備するステップであって、前記有機溶媒は、前記生体適合性ポリマーを可溶化し、前記第２の有機溶液は、前記第２の有効成分が疎水性成分である場合に、少なくとも１つの第２の有効成分(10)をさらに有するステップと、
ｃ）前記第２の有機溶液内に前記第１の水溶液を導入し、これら２つの溶液の混合により得られるセットを、油中水型のエマルションを得るために攪拌するステップと、
ｄ）前記ステップｃ）の完了により得られたこのエマルションを第３の水溶液に導入し、前記エマルション及び前記第３の水溶液との混合により得られるセットを、水−有機−水型のダブルエマルションを得るために攪拌するステップと、
ｅ）水に可溶な有機共溶媒により有機溶媒を抽出するステップと、
ｆ）請求項３〜７のうちいずれか１つの微粒子(4)の水性懸濁液を得るために前記有機溶媒及び共溶媒を蒸発させるステップと、
ｇ）任意の方法で、請求項３〜７のうちいずれか１つの微粒子(4)を回収するステップとを備えていることを特徴とする微粒子(4)の製造方法。
【国際調査報告】
2016522218.tif 000031
2016522218.tif 000032
2016522218.tif 000033
2016522218.tif 000034
2016522218.tif 000035
2016522218.tif 000036