(57)【要約】  本発明は、薬物／ポリマーの固溶体を含有する急速崩壊性固体剤形とその使用法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体を含む薬物の口腔粘膜送達のための固体剤形であって、前記薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、５０重量％以下の薬物及び５０重量％以上の水溶性ポリマーを含み、前記薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、６．２±１．０のｐＨで３７±０．５℃の温度の模倣唾液内に置かれたとき、５分以内に溶けることを特徴とする固体剤形。
【請求項２】
前記薬物は、遊離塩基型、塩型、又はこれらの混合物である、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項３】
前記薬物は、少なくとも５０％がアモルファス型である、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項４】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項５】
医薬上許容可能な酸、医薬上許容可能な塩基、緩衝剤、又はこれらの混合物をさらに含む、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項６】
前記薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、６．２±１．０のｐＨで３７±０．５℃の温度の模倣唾液内に置かれたとき、２．５分以内に溶ける、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項７】
前記薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、６．２±１．０のｐＨで３７±０．５℃の温度の模倣唾液内に置かれたとき、１分以内に溶ける、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項８】
前記薬物は、アポモルヒネ又はその医薬上許容可能な塩である、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項９】
約２５℃で約６０％の相対湿度で少なくとも４ヶ月間保存されたとき、及び、約４０℃で約７５％の相対湿度で少なくとも２ヶ月保存されたとき、どの個別分解産物量も約２．０％以下である、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項１０】
どの個別分解産物量も約１．５％以下である、請求項９に記載の固体剤形。
【請求項１１】
総分解産物量は約２．５％以下である、請求項９に記載の固体剤形。
【請求項１２】
総分解産物量は約２．０％以下である、請求項９に記載の固体剤形。
【請求項１３】
前記固体剤形は、患者の頬部、舌下部、又は歯肉部への投与のための錠剤形状であり、充填剤、結合剤、崩壊剤、甘味料、矯味矯臭剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、滑剤、流動促進剤、及びこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの添加剤をさらに含む、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項１４】
患者の口腔にアポモルヒネ／ポリマーの固溶体／固体分散体を含む急速崩壊性固体剤形を投与することを含み、前記アポモルヒネ／ポリマーの固溶体／固体分散体は、５０重量％以下のアポモルヒネ、水溶性ポリマー、及び抗酸化剤を含み、前記アポモルヒネ／ポリマーの固溶体／固体分散体は、６．２±１．０のｐＨで３７±０．５℃の温度の模倣唾液内に置かれたとき、５分以内に溶け、急速崩壊性及び溶解性の前記固体剤形は有効量の吸収を可能とすることを特徴とするパーキンソン病の治療法。
【請求項１５】
アポモルヒネ／ポリマーの固溶体を含むアポモルヒネの口腔粘膜送達のための固体剤形であって、前記アポモルヒネ／ポリマーの固溶体は、５０重量％以下のアポモルヒネ及び５０重量％以上の水溶性ポリマーを含み、前記アポモルヒネ／ポリマーの固溶体は、６．２±１．０のｐＨで３７±０．５℃の温度の模倣唾液内に置かれたとき、５分以内に溶け、前記アポモルヒネは、前記アポモルヒネ／ポリマーの固溶体中に、少なくとも５０％が非プロトン型であるプロトン型と非プロトン型のアポモルヒネの混合物として存在し、前記アポモルヒネの少なくとも５０％は、前記アポモルヒネ／ポリマーの固溶体中に、アモルファス型で存在することを特徴とする固体剤形。
【請求項１６】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１５に記載の固体剤形。
【請求項１７】
可溶化剤をさらに含む、請求項１５に記載の固体剤形。
【請求項１８】
矯味矯臭剤をさらに含む、請求項１５に記載の固体剤形。
【請求項１９】
約２５℃で保存された個別アポモルヒネ分解産物量は約２．０％以下である、請求項１５に記載の固体剤形。
【請求項２０】
３ヶ月間、相対湿度が約６０％である、請求項１９に記載の固体剤形。
【請求項２１】
約４０℃で保存され、２週間、相対湿度が約７５％である、請求項１９に記載の固体剤形。
【請求項２２】
総アポモルヒネ分解産物量は約２．５％以下である、請求項１９に記載の固体剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口剤形及び該剤形の使用法の分野に関する。より具体的には、本発明は、口腔の唾液中で急速に崩壊する経口剤形の分野に関する。急速崩壊性剤形は患者の口腔への医薬剤又は薬物の送達を可能とする。こうした送達により、医薬剤の発現時間が早まり、肝臓での医薬剤の初回通過代謝が回避又は低減されるため、医薬剤の薬物動態が改善される。本発明のある実施形態では、こうした剤形の医薬剤はアポモルヒネである。
【背景技術】
【０００２】
急速崩壊性経口剤形は本技術分野で周知である。特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、及び特許文献１６に、いくつかの急速崩壊性経口剤形が記載されている。これらの内容を参照により本明細書で援用する。これらの先行技術の急速崩壊性経口剤形は、剤形の急速な崩壊を促進するために様々な技術を用いている。例えば、特許文献１及び特許文献３は凍結乾燥法を用いた剤形の調製を、特許文献１２及び特許文献１４は発泡剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ  ｃｏｕｐｌｅｓ）の使用を、特許文献２及び特許文献１７は高水溶性糖アルコールの大量使用を、特許文献１５及び特許文献１６は薬物と担体粒子の規則混合物を含む崩壊剤の使用を、それぞれ、開示する。
【０００３】
患者の口腔への薬物の送達は、錠剤やカプセル剤を飲み込むことができない又は嫌がる若年及び老齢患者などでの、より良好な患者コンプライアンスといった、多くの利点を有し得る。また、患者の口腔への薬物の送達は、経口剤形を飲み込む場合よりも短い発現時間、即ち、投与から医薬効果までの時間を有する。また、口腔粘膜を経て吸収された薬物は、薬物が消化管及び肝臓で代謝されてしまう初回通過代謝を回避するだろう。さらに、これにより、他の投与経路よりも高い生物学的利用能が得られる薬物の舌下送達が可能となる（非特許文献１参照）。また、患者の口腔への薬物の送達は、簡単であり、最小限の不快感と労力で介護人又は患者の手により投与できる。
【０００４】
患者の口腔への薬物の送達という利益を得るためには、薬物の経粘膜送達を困難にしかねない口腔に特有の環境を勘定に入れて固体剤形を製剤化せねばならない。例えば、口腔の問題点の一つとして、固体剤形が溶け込む溶媒が比較的わずかしか存在しない点が挙げられる。ある状況で生産される唾液の相対量は広く変わり得る。平均で、唾液腺は１日に８００から１５００ｍＬの唾液を生産する。休息無刺激状態では、唾液腺は１分間に約０．５ｍＬの粘液状の唾液を生産し、刺激状態では、１分間に約１から３ｍＬを生産する。そのため、固体剤形から薬物を口腔粘膜に送達するために必要な５から１５分の間に生産される唾液の総量は約５から約１５ｍＬとなり、これは、消化管で生産される潜在的な溶媒が６００から１０００ｍＬであることに比べると少量である。
【０００５】
さらに、固体剤形が溶解し吸収され得る期間は限られている。飲み込んだ固体剤形は消化管に数時間留まるものの、口腔送達された固体剤形は、通常、口腔に、数分間、典型的には、３−１５分間しか留まらない。口腔内でのこうした短い期間中に、固体剤形が崩壊し、薬物が溶け、吸収される必要がある。
【０００６】
口腔剤形が抱える別の問題点として、薬物吸収に利用可能な表面積が限られている点が挙げられる。口腔の表面積は約２００ｃｍ２であり、消化管の表面積が約３５００００ｃｍ２であることと比べると、比較的小さい。
【０００７】
口腔への薬物送達に関連し得るさらなる問題点として、口腔のｐＨが挙げられる。口腔のｐＨは、通常、約６．２から約７．４の範囲にある。多くの薬物はこのｐＨ範囲では不溶及び／又は不安定であり、薬物送達及び吸収のさらなる問題となる。
【０００８】
口腔に特有な環境によりもたらされる難点に加えて、薬物の物理化学的特性も口腔粘膜を越えた薬物の吸収に影響を与える課題や複雑性をもたらしかねない。溶解度、溶出速度、及び分配係数は、薬物が口腔粘膜を越えて吸収され得る程度に寄与する因子である。溶解度と溶出速度は、薬物送達の駆動力となる濃度勾配をつくるために重要である。
【０００９】
薬物の溶解度は、特定の溶媒中での薬物の固有の性質である。溶質分子と固相の相対的親和力が溶解度を決定する。薬物の溶解度は特有の熱力学的特性であり、熱力学的状態の不均衡は系内で均衡を取り戻す方向への変化を引き起こすことになる。溶解度は特有の熱力学的特性であるため、溶解度の平衡から遠ざかる変化を引き起こす不均衡はいずれも均衡を取り戻す方向への系内での変化を招くことになる。
【００１０】
薬物の溶出速度は、溶解度及び分配係数とは異なり、薬物の力学的特性である。他の点では有効な薬物が、ある送達法にとっては許容可能なものの別の特定の時間枠では遅すぎる溶出速度を有することもある。例えば、ある薬物の溶出速度は、消化管では許容可能なであるものの、口腔粘膜送達では現実的ではないこともあり得る。口腔粘膜送達の時間枠は約１から１５分であり、一方、消化管は４から６時間である。
【００１１】
分配係数は、二相間での薬物の濃度比である。分配係数は、薬物の固有の特性により大部分が決定される。口腔粘膜送達の場合、溶液／組織接触面での二相間の薬物分子の引力により薬物の分配係数が決定される。溶解度と同様に、分配係数も熱力学的特性であり、熱力学的状態の不均衡は均衡状態を取り戻す方向への変化を引き起こすことになる。
【００１２】
薬物の物理化学的特性は周囲の環境を変化させることで操作することができる。例えば、イオン性薬物の溶解度は、溶液のｐＨを薬物がイオン化型になる値まで変化させることで大きく増加させることができる。ある特定の物理化学的特性を有利に操作しようとすると、他の特性に悪影響がもたらされることもある。例えば、固体剤形の設計において、調合者は、ｐＨを操作して薬物吸収を高めることを試みるかもしれないが、変更したｐＨは、薬物及び剤形の分配係数及び／又は安定性などの製剤の他の側面に悪影響を与える。
【００１３】
薬物の溶解度と溶出速度を増加させる方法がいくつかある。一つの方法は、共溶媒を用いることである。水媒体に不溶な薬物の多くは有機溶媒にはより可溶である。残念なことに、溶媒と共溶媒の併用は固体剤形の設計では役に立たない。比較的不溶性の薬物のいくつかは、より溶解性の高い複合体を形成するために他の分子と組み合わせることができる。例えば、シクロデキストリンは難溶性で疎水性の薬物の溶解度を高めるために多くの製剤で用いられている。
【００１４】
弱酸性又は弱塩基性の薬物は、それぞれ、塩基又は酸と反応して、塩を形成する可能性がある。イオン化塩型は、殆どの場合、非イオン化型よりも高い溶解度と溶出速度を有するだろう。また、多くの場合、塩型は化学的又は物理学的により安定である。溶解塩のイオン化型は、通常、非イオン化型よりも低い分配係数を示すため、比較的に口腔粘膜に吸収されづらい。そのため、溶解度を高めるために弱酸又は弱塩基をイオン化型、即ち、塩に変換すると、吸収性が悪化するおそれがある。
【００１５】
薬物を取り囲む微小環境のｐＨを制御し、薬物の溶解度、溶出度、及び安定性を改善するために、固体剤形において、緩衝剤が用いられてきた。緩衝系は、水素イオン供与体（酸）及び共役水素イオン受容体（塩基）から構成される。ｐＨの最適化も、口腔粘膜薬物送達の溶解度及び分配係数を悪化させるおそれがある。
【００１６】
口腔粘膜送達は、広範な初回通過代謝を避け、より素早い吸収を可能とするため、低服用量でより迅速な治療の開始が可能となるので、以下でいくつか記載するような薬物の多くが口腔粘膜送達による利益を享受し得る。口腔粘膜送達で特に興味深い薬物の一群としては、特にアポモルヒネなどのドーパミンアゴニストが挙げられる。アポモルヒネなどのドーパミンアゴニストはパーキンソン病の治療に役立つ。
【００１７】
パーキンソン病は進行性の中枢神経系変性疾患である。パーキンソン病の発症リスクは年齢とともに増加し、発症者は通常４０歳超の大人である。
【００１８】
パーキンソン病の原因は不明だが、パーキンソン病は黒質のドーパミン作動性ニューロンの変性を特徴とする。黒質は脳底部又は随意運動の制御を助ける脳幹の一部である。これらのニューロンの欠損により脳内でドーパミンが不足すると、目に見える病徴が引き起こされると考えられている。
【００１９】
パーキンソン病の症状は患者ごとに異なる。最も共通した症状は、随意骨格筋の緊張の増加を特徴とする寡動及び筋強剛である。さらなる症状として、安静時振戦、運動緩慢、平衡障害、及び歩行障害が挙げられる。共通の二次的症状としては、鬱、睡眠障害、目眩、前屈姿勢と認知症、並びに、会話、呼吸、及び嚥下の障害が挙げられる。これらの症状は時間経過とともに進行的に悪化し、最終的に死に至る。
【００２０】
ドーパミン前駆体であるレボドパの投与など、様々なパーキンソン病の治療法が利用可能である。レボドパ投与は症状の劇的な改善をもたらし得るものの、患者は嘔気嘔吐をはじめとする深刻な副作用に悩まされるおそれがある。レボドパの長期治療は運動障害を引き起こす可能性がある。カルビドパをレボドパと共に投与すると、腸、肝臓、及び他の組織でのレボドパ代謝が抑制され、これにより、より多くのレボドパが脳に到達できるようになる。また、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、及びアンドロピニロールなどの他のドーパミンアゴニストも、パーキンソン病の治療に用いられており、単独又はレボドパと併用して患者に投与することができる。
【００２１】
患者の多くは、ドーパミン受容体の過剰活性化の結果、舞踏病様の不随意運動を発症する。こうした運動は、通常、表情や四肢に影響を及ぼし、極めて深刻なものになり得る。ドーパミン前駆体（例えば、レボドパ）又はドーパミンアゴニストの服用量を減らすと、こうした運動は消失するものの、通常、筋強剛が戻ってしまう。さらに、有益な作用と望ましくない作用との間の余裕は、薬物治療の期間が長くなり病期が進行するにつれて、徐々に狭くなるようである。
【００２２】
ドーパミンアゴニストによる長期治療のさらなる問題として、数分から数時間の範囲の期間で患者が突然動けなくなったり動けるようになったりと切り替わる病態の急激な変動の発症が挙げられる。こうした変動はいくつかの一般型からなる。『ウェアリング・オフ』現象とは、次の服用が効果を奏する前に、レボドパの服用によりもたらされた緩和状態が悪化することである（非特許文献２）。この現象は患者の服用スケジュールに関連するため、その期間は比較的予想可能である（非特許文献３）。一方、『オン・オフ』現象は、数分からさらには数秒のうちに生じる、レボドパが効いている『オン』の期間から、無動、筋強剛、及び振戦の『オフ』の期間への突然の移行であり（非特許文献４）、患者の服用スケジュールとは目に見える関係性がない。他の２つの現象として、レボドパの効果が大幅に遅延する遅延『オン』現象、及び、効果が全くみられない服用失敗（別名、『オン』無し又は服用省略効果）が存在する。こうした様々な『オフ』状態は、患者の歩行が突然停止したり、ちょっと前には普通に座ることができたのに椅子から立ち上がれなくなったりするかもしれない突然の運動機能の喪失をもたらし得る。
【００２３】
アポモルヒネの皮下注射は、パーキンソン病の『オン・オフ』変動の治療に有効であり、投与の５分から１５分のうちに効果を発揮し、４５から９０分の間持続することが証明されている。治験により、『オフ』期間の無動状態の着実な改善、一日のレボドパの必要量の減少、及び、その結果としての『オン』期間の運動障害の量の減少が示されている。他のドーパミンアゴニストに勝る利点として、活性が素早く始まり、精神的合併症の発生率がより低いことが挙げられる。『オン・オフ』変動を抱える患者の『救急治療』として、アポモルヒネも、半減期が比較的短いという他のドーパミンアゴニストに勝る利点を有している。
【００２４】
アポモルヒネの製剤及び投与経路は数多く研究されており、これにより、様々な難点がアポモルヒネの妨げになることが明らかとなっている。例えば、アポモルヒネ錠剤の経口投与は、約４％の生物学的利用能を示し、そのため、必要な治療効果を得るためには高い服用量が必要となる。この低い経口生物学的利用能は、小腸での、及び／又は、吸収時の肝臓での広範な代謝が原因であると考えられており、アポモルヒネ錠剤の舌下投与は長期間使用すると治療を受けた患者の約３０％で頬粘膜潰瘍と共に重い口内炎を引き起こし（非特許文献５）、経鼻投与は一時的な鼻詰り、灼熱感、並びに鼻及び口唇の腫脹をもたらす（非特許文献６）ことが知られていた。アポモルヒネの皮下注射の有効性は証明されているものの、運動機能障害のため、パーキンソン病患者にとって、針による注射は困難である。さらに、皮下注射のよくある副作用として小結節ができてしまうことが挙げられる。これはしばしば感染をおこすため、抗生物質治療又は外科的デブリードマンが必要となる（非特許文献７）。
【００２５】
経舌下アポモルヒネ固体剤形は、特許文献１８に記載されており、欧州市場では、武田薬品からＩＸＥＮＳＥという商標名で、また、アボット・ラボラトリーズからＵＰＲＩＭＡという商標名で、市販されている。
【００２６】
舌下注射剤形のアポモルヒネは米国ではＡＰＯＫＹＮ（登録商標）という商標名で市販されている。アポモルヒネは約１の酸性ｐＨで最も安定であるものの、ＡＰＯＫＹＮ（登録商標）の薬局方規格の一部ではその安定性を保つために３−４のｐＨ範囲も採用されてきている。これより高いｐＨでは、アポモルヒネの酸化速度が急激なため、望ましくない薬物分解が生じる。
【００２７】
アポモルヒネは弱塩基なので、プロトン化薬物とその遊離塩基との間で平衡が成り立つだろう。プロトン化アポモルヒネは低ｐＨでより安定であるものの、粘膜組織に対する透過性がより低く、また、刺激性がより高い。
【００２８】
本技術分野において、アポモルヒネ剤形の送達と安定性を改良する取り組みが開示されている。例えば、特許文献１９は、一層がアポモルヒネ塩酸塩を含み、他層が中和剤を含む経舌下多層フィルム組成物を教示している。この文献では、アポモルヒネ塩酸塩が酸性環境にあるため当該構造が貯蔵中に安定性を保ち、一方、患者の口腔に投与される際には、中和剤が、アポモルヒネの周囲の環境のｐＨを高め、粘膜組織を超えた吸収を促進することが報告されている。特許文献２０は、一つのコンパートメントが低ｐＨアポモルヒネ塩酸塩溶液を含み、他のコンパートメントがｐＨ調整溶液を含む、２つのコンパートメントを有する送達キットを教示している。この２つの溶液は、アポモルヒネの周囲の環境のｐＨを高め、粘膜組織を超えた吸収を促進するために、頬内投与の前に混合することができる。上述の先行技術による患者の口腔へのアポモルヒネの投与法は、上述したアポモルヒネの安定性／透過性の問題を解決することを試みるものである。しかし、特許文献１９のポリマーフィルム内に分散されたアポモルヒネ粒子は、中性ｐＨでの溶解度が低いため、ゆっくりと溶け、また、特許文献２０に教示されている２つの溶液の混合後には、アポモルヒネが沈殿することがある。こうした先行技術のアポモルヒネ頬内投与にともなう欠点のため、生物学的利用能は弱く及び／又は遅くなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】米国特許第４３７１５１６号明細書
【特許文献２】米国特許第５１７８８７８号明細書
【特許文献３】米国特許第５２９８２６１号明細書
【特許文献４】米国特許第５４６４６３２号明細書
【特許文献５】米国特許第５５８７１８０号明細書
【特許文献６】米国特許第５７２０９７４号明細書
【特許文献７】米国特許第５８０７５７６号明細書
【特許文献８】米国特許第５８６６１６３号明細書
【特許文献９】米国特許第５８６９０９８号明細書
【特許文献１０】米国特許第６０４８５４１号明細書
【特許文献１１】米国特許第６１４９９３８号明細書
【特許文献１２】米国特許第６２００６０４号明細書
【特許文献１３】米国特許第６３１６０２９号明細書
【特許文献１４】米国特許第８１１９１５８号明細書
【特許文献１５】米国特許第８４５４９９６号明細書
【特許文献１６】米国特許第８４７０３６１号明細書
【特許文献１７】米国特許第６２６４９８１号明細書
【特許文献１８】米国特許第５６２４６７７号明細書
【特許文献１９】米国特許第８４１４９２２号明細書
【特許文献２０】米国特許出願公開第２００９／００２３７６６号明細書
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｂｙ  Ｖａｒｉｏｕｓ  Ｒｏｕｔｅｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ、Ｇａｎｃｈｅｒ、ＳＴ等、Ｍｏｖ．Ｄｉｓｃｏｒｄ．、１９９１年、６巻（３号）、２１２−２１６頁
【非特許文献２】Ｖａｎ  Ｌａａｒ  Ｔ、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ、２００３年、１７巻、４７５頁
【非特許文献３】Ｄｅｗｅｙ  Ｒ  Ｂ  Ｊｒ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００４年、６２巻（補遺４）、Ｓ３−Ｓ７
【非特許文献４】Ｓｗｏｐｅ  Ｄ  Ｍ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００４年、６２巻（補遺４）、Ｓ２７−Ｓ３１
【非特許文献５】Ｄｅｆｆｏｎｄ等、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９３年、５６巻、１０１頁
【非特許文献６】Ｋｏｌｌｅｒ等、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００４年、６２巻、Ｓ２２
【非特許文献７】Ｐｒｉｅｔｚ等、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９８年、６５巻、７０９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
以上の背景を鑑み、本発明の目的の一つは、患者の口腔に投与でき、薬物の口腔粘膜吸収を可能とする安定な固体剤形を開発することである。
【００３２】
本発明のさらなる目的は、薬物と、中性ｐＨ水媒体での希釈中及び希釈後に薬物の沈殿及び／又は再結晶を防止できる少なくとも１つのマトリクスポリマーとを含む固溶体を開発することである。
【００３３】
本発明の付加的な目的は、固溶体が溶解又は崩壊した後でも、アポモルヒネなどの薬物が、患者の唾液中で、即ち、約６．２から約７．４のｐＨ範囲で、可溶化状態を維持し、患者の口腔内に置かれたときに水分を追加することなく唾液中で迅速に溶解及び／又は崩壊する薬物含有固溶体／固体分散体を開発することである。
【００３４】
本発明のまたさらなる目的は、固溶体／固体分散体を含有する薬物を含む粉末状の固体剤形を開発することである。
【００３５】
本発明の別のさらなる目的は、固溶体／固体分散体を含有する薬物を含む錠剤状の固体剤形を開発することである。
【００３６】
本発明の別のさらなる目的は、製造中及び少なくとも１ヶ月から２年の保存の間、分解（酸化を含むがこれに限定されるわけではない）に耐える安定な固体剤形を開発することである。
【００３７】
本発明のまたさらなる目的は、中性ｐＨで難水溶性の薬物と、有機溶媒を用いず、水を用いる少なくとも１つのマトリクスポリマーとを含む固溶体／固体分散体を、塩基型の薬物の安定性を維持しつつ調製する方法を開発することである。
【００３８】
本発明のさらなる目的は、固溶体／固体分散体を含有する薬物を含む迅速溶解性又は分解性固体剤形を患者の口腔内に置き、この迅速溶解性又は分解性固体剤形を患者の口腔の唾液中で溶解又は分解させ、これにより、患者の口腔粘膜を超える又は通過する薬物の吸収を促進することを含む、パーキンソン病などの病気及び該病気に関連する症状の治療法である。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
上述した目的その他は、医薬剤又は薬物の口腔粘膜送達のための迅速溶解性又は崩壊性固体剤形である本発明により、達成される。
【００４０】
本発明の実施形態は、５０重量％以下の医薬剤又は薬物及び５０重量％以上の水溶性ポリマーを含む薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体を含むだろう。薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中に存在する医薬剤又は薬物の大部分は、遊離塩基若しくは非イオン化型、許容可能な塩型、又は許容可能な割合での遊離塩基型及び塩型（イオン化型）の混合物の形態であるべきである。また、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中に存在する医薬剤又は薬物の大部分は、アモルファス型、即ち、非晶質型であるべきである。また、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、抗酸化剤、医薬上許容可能な酸又は塩基、緩衝剤、可溶化剤、及びこれらの混合物などの追加の添加剤を含んでもよい。
【００４１】
薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、患者の口腔に投与されてもよいし、また、患者の口腔に投与するための追加の医薬添加剤と組み合わせてもよい。
【００４２】
本発明の固体剤形、即ち、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、単独で又は追加の医薬添加剤と組み合わせた状態で、ｐＨが６．２±１、温度が３７±０．５℃の模倣唾液中で、５分以内に、好ましくは、２．５分以内に、最も好ましくは、１分以内に溶解すべきである。
【００４３】
また、本発明の固体剤形は製造及び貯蔵中に安定であるべきである。本発明の実施形態は、剤形の製造中、通常保存条件中、及び加速保存条件中に、分解不純物とも呼ばれる薬物分解産物の増加を防ぐべきである。具体的には、固体剤形中のどの個別薬物分解産物又は不純物も、約２．０％以下、好ましくは、約１．５％以下、好ましくは、約１．０％以下であるべきである。また、固体剤形の総薬物分解産物又は不純物量は、約２．５％以下、好ましくは、２．０％以下、最も好ましくは、１．５％以下であるべきである。上述の薬物分解産物及び／又は不純物の百分率は、固体剤形の総重量ではなく、固体剤形中の薬物の総量に基いている。
【００４４】
本発明のある実施形態では、本発明に係る固体剤形は、薬物の口腔粘膜吸収を促進、推進、及び／又は可能とするように、患者の口腔内、好ましくは、患者の口腔の頬部、舌下部、又は歯肉部に置かれるだろう。さらなる実施形態では、固体剤形が患者の口腔内で溶解又は崩壊した後、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中に存在するアポモルヒネなどの薬物の遊離塩基が患者の唾液中で沈殿することを防ぎ、また、頬、舌下、又は歯肉の組織への薬物の迅速な分配を可能とすることで、薬物を飲み込んでしまう可能性を最小化する。またさらなる実施形態は、患者の口腔粘膜を超えた、薬物の、特に、アポモルヒネの吸収のために効果的な、本剤形の頬、舌下、又は歯肉への投与を許容するため、薬物含有組成物の皮下注射により得られる血漿プロファイルと同様の血漿プロファイルが得られる。
【００４５】
本発明のある実施形態では、固体剤形は、治療有効量のアポモルヒネを含み、このアポモルヒネは、好ましくは、大部分が遊離塩基又は非イオン化型であり、且つ、大部分がアモルファス型である。この実施形態は、パーキンソン病、並びに、運動性低下、『オフ』エピソード（『服用後のウェアリングオフ』）、及び予測不能な『オン・オフ』エピソードをはじめとするパーキンソン病の症状の治療のため、アポモルヒネの口腔粘膜吸収を促進、推進、及び／又は可能とするように、患者の口腔内、好ましくは、患者の口腔の頬部、舌下部、又は歯肉部に置かれる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】ｐＨ６．２、３７℃の模倣唾液５ｍＬで試験した際の実施例１及び２で調製した組成物の溶出プロファイル。
【図２】実施例１で調製した組成物とＡＰＯＫＹＮ（登録商標）を投与して得られた血漿中濃度プロファイル。
【図３ａ】実施例１７に記載の組成物のＸ線粉末回折図形。
【図３ｂ】実施例１７に記載の組成物のＸ線粉末回折図形。
【図３ｃ】実施例１７に記載の組成物のＸ線粉末回折図形。
【図３ｄ】実施例１７に記載の組成物のＸ線粉末回折図形。
【図４ａ】実施例１７に記載の組成物の変調ＤＳＣサーモグラム。
【図４ｂ】実施例１７に記載の組成物の変調ＤＳＣサーモグラム。
【図４ｃ】実施例１７に記載の組成物の変調ＤＳＣサーモグラム。
【図４ｄ】実施例１７に記載の組成物の変調ＤＳＣサーモグラム。
【図５ａ】実施例１８に記載の剤形の薬物動態。
【図５ｂ】実施例１８に記載の剤形の薬物動態。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明を詳細にさらに説明する前に、本発明が本明細書に記載の具体的な実施形態に限定されるわけではないことを理解されたい。また、本発明の範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ制限されるものであり、本明細書で用いた用語は、具体的な実施形態を記載することを目的としただけであり、それらに制限することを意図したものではないことを理解されたい。
【００４８】
本明細書及び特許請求の範囲では、文脈からそうでないことが明らかでない限り、単数での表記は複数を含む。
【００４９】
『個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕｌａｌ）』、『対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）』、又は『患者（ｐａｔｉｅｎｔ）』という用語は、交換可能に用いられている。本願明細書では、これらは哺乳類を指す。いくつかの実施形態では、哺乳類は人間である。いくつかの実施形態では、哺乳類は人間以外である。
【００５０】
本明細書では、『治療』という用語及びその文法的等価表現は、症状を軽減、抑制、若しくは低減すること、病気、病状、若しくは症状について、重篤性を低減若しくは抑制すること、発症率を低減すること、予防的治療を施すこと、再発を低減若しくは抑制すること、防止すること、開始を遅らせること、再発を遅らせること、弱め若しくは緩和すること、さらに、症状の基礎的代謝原因を緩和すること、病気若しくは病状を抑制すること、例えば、病気若しくは病状の発達を妨げること、病気若しくは病状を取り除くこと、病気若しくは病状を退行させること、病気による病状を取り除くこと、又は病気若しくは病状の症状を止めることを含む。さらに、この用語は、治療的有効性をあげることを含む。治療的有効性とは、個体での改善が観察されるような、治療中の基礎疾患の完治若しくは緩和、及び／又は、基礎疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の完治若しくは緩和を意味する。
【００５１】
本明細書では、『有効量』又は『治療有効量』という用語は、投与中の少なくとも１種の医薬剤又は薬物が、所望の結果をあげる、例えば、治療中の病気又は病状の１つ以上の症状をある程度取り除ける、十分な量を指す。ある場合、所望の結果は、病気の兆候、症状、若しくは原因の低減及び／若しくは緩和、又は他の任意の生体系の望ましい変化のことである。いくつかの実施形態、特に、アポモルヒネなどのドーパミンアゴニストを含有するものでは、有効量は、これらに限定されるものではないものの、振戦、運動性低下、『オフ』エピソード（『服用後ウェアリングオフ』及び予測不可能な『オン・オフ』エピソード）、むずむず脚症候群、性機能障害、及び抑鬱障害（鬱病、双極性障害、又は躁病など）をはじめとするパーキンソン病に関連する症状を、緩和、低減、顕著に低減、又は除去するのに一般的に有効な服用量のことである。ある場合、治療用途での『有効量』は、病気について臨床上有意な減少をもたらすのに必要な本明細書に記載の薬剤を含む組成物の量のことである。任意の個体についての適切な『有効』量は、用量増加試験などの任意の適切な方法を用いて決定される。
【００５２】
本明細書では、『投与』という用語は、薬剤又は組成物を生物学的作用のある所望の場所へ送達することを可能とするために用いられる方法を指す。こうした方法は、これらに限定されるものではないものの、口腔の頬部、舌下部、及び／又は歯肉部を含む口腔を含む。
【００５３】
本明細書では、『医薬上許容可能』という用語は、本明細書に記載の薬剤の生物活性又は特性を無効にせず、比較的無毒な（即ち、材料の利益が材料の毒性を著しく上回る）材料を指す。ある場合、医薬上許容可能な材料は、著しい望ましくない生物学的作用を引き起こさず、又は、組成物中に含有される任意の成分と著しく有害な相互作用を起こさずに、個体に投与される。
【００５４】
『通常保存条件』という用語は、約２５℃の室温、及び、約６０％の相対湿度で、少なくとも３ヶ月間、好ましくは、少なくとも６ヶ月間、最も好ましくは、少なくとも１年間、保存することを指す。固体剤形は、ガラス瓶、プラスチック瓶、又はブリスター包装などの医薬上許容可能な容器内で乾燥剤あり又はなしで保存されるべきである。
【００５５】
『加速保存条件』という用語は、約４０℃、及び、約７５％の相対湿度で、少なくとも２週間以上、１ヶ月以上、２ヶ月以上、３ヶ月以上、４ヶ月以上、５ヶ月以上、及び６ヶ月以上の間、保存することを指す。固体剤形は、ガラス瓶、プラスチック瓶、又はブリスター包装などの医薬上許容可能な容器内で乾燥剤あり又はなしで保存されるべきである。
【００５６】
『実質的に』とう用語は、例えば、本薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中に存在する薬物の遊離塩基又はアモルファス型の量を記載するために用いられる際、少なくとも５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、又は９５％以上であることを意味する。
【００５７】
『アモルファス』という用語は、薬物が、より具体的には、本薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体が、明確な結晶格子構造を持たないことを指す。アモルファス材料のＸ線粉末回折図形は、結晶型の薬物の性質である明瞭で、分離し、且つ区別できる２Θピークを有しないだろう。
【００５８】
『固体分散体』という用語は、マトリクスポリマーと薬物を含む、実質的にこれらのみからなる、及び／又はこれらからなる固体組成物を包含することを意図している。固体分散体は、薬物と溶液に溶けたマトリクスポリマーを含む液体組成物から溶媒を取り除くことで調製できる。液体組成物中の薬物は、マトリクスポリマーとともに溶液に溶けていてもよいし、及び／又は、溶液に溶けたマトリクスポリマーを含有する液体組成物中に分散していてもよい。一旦溶媒が液体組成物から取り除かれたら、出来上がった固体、即ち、『固体分散体』は、ポリマーマトリックス全体に均等及び均一に分布又は分散した薬物を含有すべきである。
【００５９】
数値範囲が記載されている場合、当該範囲の上限と下限の間に存在し、文脈からそうでないことが明らかでない限り下限の単位の十分の一に切り上げた各中間値、及び、当該明示範囲内の任意の他の明示値又は中間値が、本発明に包含されることを理解されたい。こうした小範囲の上限と下限は、独立して当該小範囲に含まれ、本発明の範囲にも包含される。但し、端点が明確に明示範囲内から除外されているのであればその限りではない。明示範囲が端点の一方又は両方を含む場合、これらの閉じた端点の一方又は両方を除外した範囲も本発明に含まれる。
【００６０】
本明細書で述べた刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示を示すためにのみ記載している。本明細書の記載は、本発明が、先行発明を理由として、こうした刊行物に先行するものでないことを自白したものと解釈すべきではない。
【００６１】
特記のない限り、本明細書で用いる全ての技術及び科学用語は、本発明の属する分野の当業者が通常理解しているのと同じ意味を有する。また、本明細書に記載の方法及び材料と類似の又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験のために用いることができるものの、ここでは、好ましい方法及び材料について記載する。本明細書で触れた全ての刊行物を、これら刊行物の引用に関連する方法及び／又は材料を開示又は記載するために、参照により本明細書で援用する。
【００６２】
本発明に用いてもよい医薬剤又は薬物として、これらに限定されるものではないものの、オピオイドアゴニスト（ブプレノルフィン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、ロフェンタニル、及びカーフェンタニル等）、オピオイドアンタゴニスト（ナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）等）、ブチロフェノン（ドロペリドール及びハロペリドール等）、ベンゾジアゼピン（ジアザパム、ミダゾラム、トリアゾラム、オキサゾラム、及びロラゼパム等）、ＧＡＢＡ刺激薬（エトミデート等）、バルビツレート（チオペンタール、メトヘキシタール、チアマゾール、ペントバルビタール、及びヘキサバルビタール等）、ジイソプロピルフェノール系薬物（ディプリバン等）、並びに、レボドパ、カルビドパ、及びアポモルヒネ等の中枢神経系作用薬が挙げられる。また、他の薬物も、単独で又は組み合わせて、本発明の範囲内で使用できることは理解できるだろう。
【００６３】
以下に、本発明で使用してもよい潜在的薬物とそのありうる量の代表一覧を示す。
ペントバルビタール  ５０−２００ｍｇ
チオペンタール  ５０−５００ｍｇ
フェンタニル  ０．０５−５ｍｇ
ブプレノルフィン  ０．０５−５ｍｇ
アルフェンタニル  ０．５−５０ｍｇ
スフェンタニル  ５−５００μｇ
ロフェンタニル  ０．１−１００μｇ
カーフェンタニル  ０．２−１００μｇ
ナロキソン  ０．０５−５ｍｇ
ナルトレキソン  ０．０５−５ｍｇ
ナルブフェン  １−５０ｍｇ
ジアゼパム  １−４０ｍｇ
ロラゼパム  １−５ｍｇ
ミダゾラム  ０．５−２５ｍｇ
オキサゼパム  ５−４０ｍｇ
ドロペリドール  １−２０ｍｇ
ハロペリドール  ０．５−１０ｍｇ
プロパニジド  １−１０ｍｇ
ディプリバン  ５−２０ｍｇ
クロンジン（ｃｌｏｎｄｉｎｅ）  ０．１−０．５ｍｇ
エナラプリル  ５−１５ｍｇ
ニトログリセリン  ０．４−１．０ｍｇ
プロプラノロール  ０．１−５０ｍｇ
カルジドパ（ｃａｒｄｉｄｏｐａ）  １０−５０ｍｇ
レボドパ  １００−７５０ｍｇ  
アルブテロール  ０．５−５ｍｇ
ベクロメタゾン  ２０−５０μｇ
エピネフリン  ２００−５００μｇ
フルニソリド  ２５−５０μｇ
ジヒドロゴタミン（ｄｉｈｙｄｒｏｇｏｔａｍｉｎｅ）  ０．５−１０ｍｇ
【００６４】
一実施形態では、医薬剤又は薬物は、６ａβ−アポルフィン−１０，１１ジオールとしても知られるアポモルヒネである。アポモルヒネは、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４受容体と高い親和性を有し、Ｄ１及びＤ５受容体と低い親和性を有する非麦角系ドーパミンアゴニストである。構造式は以下のとおりである。
【化１】
2016535794.tif 000002
【００６５】
５００ｍｇを超えるアポモルヒネの経口服用は、用量依存的に、振戦、筋強剛、及び無動の改善をもたらすことが示されてきているものの、薬物誘導性腎臓毒性が付随する。これは、おそらくは広範な初回通過代謝により肝臓で作られる腎毒性代謝産物が原因と考えられる。パーキンソン病と関連する運動性低下、『オフ』エピソード（『服用後ウェアリングオフ』及び予測不可能な『オン・オフ』エピソード）を治療するために、２−１０ｍｇのアポモルヒネの皮下注射が、患者に投与されてきた。本発明のある実施形態では、患者の口腔に投与される固体剤形は、アポモルヒネを約０．１から約１００ｍｇ又は約２から約６０ｍｇ、好ましくは、実質的に遊離塩基型で及び／又は実質的にアモルファス型で、含んでもよい。
【００６６】
また、本発明の実施形態は、アポモルヒネのプロドラッグを用いてもよい。本明細書では、『アポモルヒネプロドラッグ』は、以下の式のアポモルヒネエステル及びグリコシドを指す。
【化２】
2016535794.tif 000003
但し、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、若しくは単糖若しくはオリゴ糖のグリコシドであり、又は、Ｒ１及びＲ２は、酸素原子と結合して、環状アセタール、環状ケタール、環状炭酸エステル（即ち、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）、若しくはオルトエステルグリコシドを形成しており、並びに、Ｒ３は、１から１２の炭素原子を有する環状、直鎖、又は分岐炭化水素であって、任意で、飽和していてたり（即ち、Ｃ１−１２アルキルであったり）、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含んでいたり（即ち、Ｃ２−１２アルケニルであったり）、及び／若しくは、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含んでいたり（即ち、Ｃ２−１２アルキニルであったり）する。例えば、アポモルヒネグリコシドは、１−２０のグリコシド単位を含む直鎖又は分岐鎖状のグリコシド部分構造のグリコシドであり得る。アポモルヒネグリコシド及びオルトエステルグリコシドは、国際出願公開第２００３／０８００７４号明細書の記載に従って合成できる。アポモルヒネのエステル、環状アセタール、及び環状ケタールは、米国特許第４６８７７７３号明細書、Ｂｏｒｇｍａｎ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、１９巻、７１７頁）、国際出願公開第２００５／０９９７０２号明細書に記載のものと類似した方法を用いて合成できる。上記の特許公報及び学術文献を参照により本明細書で援用する。アポモルヒネの炭酸エステルは、Ａｔｋｉｎｓｏｎ等（Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．、１９７６年、６５巻、１６８５頁）及びＣａｍｐｂｅｌｌ等（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８２年、２１巻、９５３頁）の記載に従って調製できる。本発明に係る単位用量剤形で用いてもよいアポモルヒネプロドラッグとしては、これらに限定されるものではないものの、Ｏ，Ｏ’−ジアセチルアポモルヒネ、Ｏ，Ｏ’−ジプロピオニルアポモルヒネ、Ｏ，Ｏ’−ジイソブチリルアポモルヒネ、Ｏ，Ｏ’−ジピバロイルアポモルヒネ、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイルアポモルヒネ、アポモルヒネカルボネート、アポモルヒネジエチルカルボネート、アポモルヒネメチレンアセタール、アポモルヒネエチルアセタール、アポモルヒネジメチルアセタール、及びこれらの酸付加塩が挙げられる。
【００６７】
本発明に係る薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中に存在する医薬剤又は薬物の量は、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体の約１重量％から約５０重量％を占め、好ましくは、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体の約２重量％から約４０重量％を占め、より好ましくは、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体の約５重量％から約３０重量％を占めるべきである。
【００６８】
ある実施形態では、また、薬物は、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中に、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中の薬物の総量に基づいて、遊離塩基型で、５重量％から約１００重量％の量で存在し、好ましくは、薬物／ポリマーの固溶体中の薬物の総量に基づいて、遊離塩基型で、約５０重量％から約１００重量％の量で存在し、最も好ましくは、薬物／ポリマーの固溶体中の薬物の総量に基づいて、遊離塩基型で、約６０重量％から約１００重量％の量で存在すべきある。
【００６９】
ある実施形態では、また、薬物は、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中に、薬物／ポリマーの固溶体中の薬物の総量に基づいて、アモルファス型で、１５重量％から約１００重量％の量で存在し、好ましくは、薬物／ポリマーの固溶体中の薬物の総量に基づいて、アモルファス型で、約４０重量％から約１００重量％の量で存在し、最も好ましくは、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中の薬物の総量に基づいて、アモルファス型で、約６０重量％から約１００重量％の量で存在すべきである。
【００７０】
本発明のいくつかの実施形態は、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中のアポモルヒネ又はアポモルヒネプロドラッグの約１重量％から約５０重量％を占め、好ましくは、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中のアポモルヒネ又はアポモルヒネプロドラッグの約２重量％から約４０重量％を占め、より好ましくは、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中のアポモルヒネ又はアポモルヒネプロドラッグの約５重量％から約３０重量％を占めるべきである。また、アポモルヒネ又はアポモルヒネプロドラッグは、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中のアポモルヒネ又はアポモルヒネプロドラッグの総量に基いて、遊離塩基型で、１０重量％から約１００重量％の量で存在し、好ましくは、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中のアポモルヒネ又はアポモルヒネプロドラッグの総量に基いて、遊離塩基型で、約４０重量％から約１００重量％の量で存在し、最も好ましくは、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中のアポモルヒネ又はアポモルヒネプロドラッグの総量に基いて、遊離塩基型で、約６０重量％から約１００重量％の量で存在すべきである。さらに、アポモルヒネ又はアポモルヒネプロドラッグは、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中のアポモルヒネ又はアポモルヒネプロドラッグの総量に基いて、アモルファス型で、２０重量％から約１００重量％の量で存在し、好ましくは、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中のアポモルヒネ又はアポモルヒネプロドラッグの総量に基いて、アモルファス型で、約４０重量％から約１００重量％の量で存在し、最も好ましくは、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中のアポモルヒネ又はアポモルヒネプロドラッグの総量に基いて、アモルファス型で、約６０重量％から約１００重量％の量で存在すべきである。
【００７１】
アポモルヒネ等の薬物の、特に、それらの遊離塩基型の、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体の作成では、患者の口腔内で接触する唾液で、特に、約６．２から約７．４、好ましくは、約６．４から約７．２のｐＨの範囲の唾液で、希釈される際の薬物の沈殿が防がれるべきである。さらに、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体の作成では、薬物が、口腔粘膜に、特に、頬部、舌下部、及び／又は歯肉部の粘膜に、迅速に分配されるべきである。従って、患者の口腔への薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体の投与は、薬物が飲み込まれる可能性を最小化し、薬物の生物学的利用能を改善すべきである。
【００７２】
薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体を、薬物をマトリクスポリマー溶液内に溶かしたり薬物溶液をマトリクスポリマー溶液と混ぜたりするのではなく、薬物をマトリクスポリマー溶液中に分散させることで調製する場合、分散される薬物の粒子サイズは出来る限り小さくあるべきである。分散させた薬物の平均粒子サイズ（Ｄ５０)は、２５ミクロン未満、好ましくは、１０ミクロン未満、最も好ましくは、５ミクロン未満であるべきである。
【００７３】
本発明に係る薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体を調製するために用いてもよいマトリクスポリマーは、医薬上許容可能で水溶性のポリマーであるべきであり、好ましくは、１０％水溶液を調製した場合に、５００ｍＰａ・ｓ未満、好ましくは２５０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは、１５０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を示すポリマーであるべきである。ある実施形態で薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体を調製するために用いられるポリマーは、１０％水溶液を調製した場合に、５０ｍＰａ・ｓ未満の、好ましくは、２５ｍＰａ／ｓ未満の、最も好ましくは、１５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を示すだろう。薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体を調製するために用いてもよい水溶性ポリマーの代表例としては、これらに限定されるものではないものの、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。本発明のある実施形態の薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中に存在する水溶性ポリマーの量は、当該薬物／ポリマーの固体の約５０から約９５重量％、好ましくは、当該薬物／ポリマーの固体の約６５から約９５重量％、最も好ましくは、当該薬物ポリマー固溶体の約８０から約９５重量％を占めるべきである。  
【００７４】
本発明のある実施形態では、ポリマーは、周囲温度よりも顕著に高い、好ましくは、周囲温度よりも少なくとも４０℃高い、好ましくは、周囲温度よりも少なくとも５０℃高い、最も好ましくは、周囲温度よりも少なくとも約６０℃高いガラス転移温度を示すべきである。薬物、並びに、可塑剤、滑剤、及び界面活性剤などの添加剤が存在すると、本発明に係る薬物ポリマー固溶体を調製するために用いた１種以上のポリマーのガラス転移温度は減少又は増加する可能性がある。この理解とともに、本発明の実施形態は、薬物ポリマー固溶体中のポリマーのガラス転移温度は、少なくとも５０℃、好ましくは、少なくとも６０℃、最も好ましくは、少なくとも７０℃であるように製剤化されるべきである。
【００７５】
また、本薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、抗酸化剤、医薬上許容可能な酸又は塩基、緩衝剤、可溶化剤、及びこれらの混合物などの追加の添加剤を含んでもよい。
【００７６】
薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体に用いてもよい抗酸化剤の代表例としては、これらに限定されるものではないものの、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、メタ重硫酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化ナトリウム、トコフェロール、及びこれらの混合物が挙げられる。本発明のある実施形態の薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中に存在する抗酸化剤の量は、当該薬物／ポリマーの固体の約０から約１５重量％、好ましくは、当該薬物／ポリマーの固体の約０．０５から約１０重量％、最も好ましくは、当該薬物／ポリマーの固体の約０．５から約５重量％を占めるべきである。
【００７７】
また、本薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、医薬上許容可能な酸又は塩基を含んでもよい。医薬上許容可能な酸又は塩基は、遊離塩基型で望ましい量の薬物を作る又は維持するために十分な量で存在すべきである。用いてもよい医薬上許容可能な酸の代表例としては、これらに限定されるものではないものの、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、酒石酸、及びこれらの混合物が挙げられる。医薬上許容可能な塩基の代表例としては、これらに限定されるものではないものの、アンモニア、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン、及びこれらの混合物が挙げられる。遊離塩基型で望ましい量の薬物を作り及び／又は維持するために必要な医薬上許容可能な酸又は塩基の量は、薬物／ポリマーの固溶体で用いられた薬物の量と種類に依存するだろう。例えば、薬物が酸付加塩の場合、当該酸付加塩の全部又は一部を中和し、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体を作るための溶媒を除去する際に、遊離塩基型薬物を作るために、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体を形成する液体組成物に、水酸化ナトリウム又はカリウム等の塩基を十分なモル量で添加してもよい。例えば、酸付加塩として存在する薬物の１モル当たり約０．５モルから２．０モルのモル比の塩基を、好ましくは、酸付加塩として存在する薬物の１モル当たり約０．６５モルから１．５モルのモル比の塩基を、最も好ましくは、酸付加塩として存在する薬物の１モル当たり約０．７５モルから１．２モルのモル比の塩基を添加することができる。
【００７８】
本発明のある実施形態では、薬物がアポモルヒネ塩酸塩の場合、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体を調製するための液体組成物は、アポモルヒネ塩酸塩１モル当たり約０．５から約２．０モルの塩基を、好ましくは、アポモルヒネ塩酸塩１モル当たり約０．６５から約１．５モルの塩基を、最も好ましくは、アポモルヒネ塩酸塩１モル当たり約０．７５から約１．２モルの塩基を含むだろう。本発明の別の実施形態では、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体を調製するための液体組成物に添加される塩基の量は、アポモルヒネ塩酸塩１モル当たり約０．５０から約０．９５モルの塩基、好ましくは、アポモルヒネ塩酸塩１モル当たり約０．６０から約０．９２モルの塩基、最も好ましくは、アポモルヒネ塩酸塩１モル当たり約０．６５から約０．９０モルの塩基の範囲であろう。好ましい塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物などの強塩基である。代表的な強塩基としては、これらに限定されるものではないものの、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、又はこれらの混合物が挙げられる。
【００７９】
本発明のさらなる実施形態では、アポモルヒネの一部がプロトン化型で薬物／ポリマー固溶体中に存在することが望ましいため、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体の製造中に、アポモルヒネ塩酸塩の全てが、添加された塩基により中和されるわけではない。好ましくは、薬物／ポリマー固溶体は、薬物／ポリマー固溶体中に存在するアポモルヒネの総量に基いて、約５０％以下のプロトン化アポモルヒネ、好ましくは、約４０％以下のプロトン化アポモルヒネ、最も好ましくは、約３５％以下のプロトン化アポモルヒネを含むだろう。薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体中のプロトン化／非プロトン化型アポモルヒネの量は、これに限定されるものではないものの、プロトンＮＭＲをはじめとした、一般的に知られた分析技術により求めることができる。
【００８０】
また、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、緩衝剤を含んでもよい。代表的な緩衝剤として、これらに限定されるものではないものの、酢酸、アジピン酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、コハク酸、及びこれらの混合物が挙げられる。緩衝剤の量は、薬物／ポリマー固溶体で用いられる薬物に依存するだろうが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版、２００５年）及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第５版、２００６年）などの従来の医薬の参考書に基いて容易に求めることができる。
【００８１】
また、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、可溶化剤を含んでもよい。可溶化剤の代表例としては、これらに限定されるものではないものの、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリソルベート、トコフェロールの誘導体、ポロキサマー、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸、脂肪アルコール、及びこれらの混合物が挙げられる。可溶化剤のより完璧なリストは、米国薬局方２９（２００６年）の３２５８頁に見つけることができる。その内容を参照により本明細書で援用する。可溶化剤の量は０重量％から約５重量％の範囲であることが可能である。
【００８２】
本発明に係る薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、本分野で一般的に知られている任意の方法で調製することができ、典型的には、ポリマーの溶液を準備し、このポリマー溶液中に薬物と上述したような追加の添加剤を溶解又は分散させ、溶媒を除去することが必要である。溶媒は、オーブン蒸発、真空乾燥、噴霧乾燥、又は凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｙｉｎｇ、ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎともときに呼ばれる）などの蒸発又は乾燥技術により除去できる。乾燥技術のいくつかの例が、特許文献１、特許文献３、及び米国特許第６２６２９８１号明細書に記載されている。この内容を参照により本明細書で援用する。
【００８３】
本発明のいくつかの実施形態では、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、１５％未満の、好ましくは、１２％未満の、最も好ましくは、１０％未満の水分含量を示すべきである。薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体が錠剤状であるさらなる実施形態では、水分含量は、約１．０％から約１０％、好ましくは、約１．５％から約８．５％、最も好ましくは、約２％から約８％の範囲であるべきである。薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体が粉末又は顆粒状である場合、水分含量は、０％から約１０％、好ましくは、約０．２５％から約８．５％、最も好ましくは、約０．５％から約８％の範囲であってもよい。水分含量は、本分野で一般的に知られている又は米国薬局方で認められている任意の技術（例えば、カール・フィッシャー滴定など）で測定することができる。
【００８４】
本発明の一実施形態では、薬物と少なくとも１つの水溶性ポリマーは、水、有機溶媒（エタノール、アセトン、イソプロピルアルコールなど）、又は水と１種以上の有機溶媒との混合物などの適切な溶媒中に、必要であれば追加の添加剤とともに、溶かされ、溶媒は、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体を作るために除去される。ある実施形態では、溶媒は水であり、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体の調製で有機溶媒を用いない。
【００８５】
本発明のある実施形態では、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体のポリマーは、好ましくはアポモルフィン遊離塩基などの疎水性薬物である薬物が患者の口腔中の唾液で希釈される際に沈殿しない（即ち、可溶化状態を維持する）であろう過飽和環境を作るための量と種類で存在すべきである。この実施形態では、ポリマーは沈殿抑制剤として働く。この実施形態で用いることのできるポリマーの例は、上で記載したとおりだが、これらに限定されるものではないものの、コポビドン、ポビドン、ポロキサマー、及びこれらの混合物が好ましい。この実施形態で用いられるポリマーの量は、薬物／ポリマー固体の総量に基いて、少なくとも６０重量％以上、好ましくは、少なくとも６５重量％以上、最も好ましくは、少なくとも７０重量％以上である。代替的実施形態では、ポリマーの量は、薬物／ポリマー固体の総量に基いて、約５０重量％から約９５重量％、好ましくは、約６５重量％から約９５重量％、最も好ましくは、約８０重量％から９５約重量％である。
【００８６】
ポリマー溶液と薬物との混合物から溶媒を除去する前に中性又は遊離塩基型の薬物を形成するために、塩型の薬物を全体的又は部分的に中和する、本発明の実施形態に従って薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体を調製する工程中、薬物に対するポリマーの割合は、酸性化又はアルカリ性化組成物又は溶液での中和中に、ポリマー溶液と薬物との混合物からの薬物の沈殿を防ぐ程度であるべきである。ポリマー溶液中に存在する薬物の中和工程を用いるこの実施形態では、ポリマー対薬物の重量比は、約１：１から約２０：１、好ましくは、約３：１から約１５：１、最も好ましくは、約５：１から約１０：１であるべきである。
【００８７】
また、本発明の固体剤形は製造及び貯蔵中に安定であるべきである。本発明の実施形態は、剤形の製造中、通常保存条件中、及び加速保存条件中に、薬物分解産物及び／又は不純物の増加を防ぐべきである。アポモルヒネ及びアポモルヒネ塩酸塩等のその医薬上許容可能な塩を含む本発明の実施形態では、あり得る分解産物及び／又は不純物としては以下のものが挙げられる。
【００８８】
アポコデイン（欧州薬局方不純物Ａ）
【化３】
2016535794.tif 000004
【００８９】
モルヒネ（欧州薬局方不純物Ｂ）
【化４】
2016535794.tif 000005
【００９０】
アポモルヒネオルトキニオン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｏｒｔｈｏｑｕｉｎｉｏｎｅ）
【化５】
2016535794.tif 000006
【００９１】
アポモルヒネパラキノン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｐａｒａｑｕｉｎｏｎｅ）
【化６】
2016535794.tif 000007
【００９２】
アポモルヒネ／ポリマーの固溶体／固体分散体である本発明の実施形態は、約２５℃で約６０％の相対湿度で、少なくとも３ヶ月間、好ましくは、少なくとも６ヶ月間、最も好ましくは、１年間、及び／又は、約４０℃で約７５％の相対湿度で、１ヶ月、２ヶ月、又は３ヶ月の間、保存するとき、上述の個別分解産物及び／又は不純物のいづれかを約２．０％以下、好ましくは、上述の個別分解産物及び／又は不純物のいづれかを約１．５％以下、最も好ましくは、上述の個別分解産物及び／又は不純物のいづれかを約１．０％以下で含むべきである。アポモルヒネ／ポリマーの固溶体／固体分散体である本発明の実施形態は、ガラス瓶、プラスチック瓶、又はブリスター包装などの医薬上許容可能な容器内で乾燥剤あり又はなしで保存するとき、上述の個別分解産物濃度を示すべきである。
【００９３】
また、アポモルヒネ／ポリマーの固溶体／固体分散体である本発明の実施形態は、約２５℃で約６０％の相対湿度で、少なくとも３ヶ月間、好ましくは、少なくとも６ヶ月間、最も好ましくは、１年間、及び／又は、約４０℃で約７５％の相対湿度で、１ヶ月、２ヶ月、又は３ヶ月の間、保存するとき、分解産物及び／又は不純物を総量で、約２．５％以下、好ましくは、約２．０％以下、最も好ましくは、約１．５％以下含むべきである。アポモルヒネ／ポリマーの固溶体／固体分散体である本発明の実施形態は、ガラス瓶、プラスチック瓶、又はブリスター包装などの医薬上許容可能な容器内で乾燥剤あり又はなしで保存するとき、上述の総計の分解産物の水準を示すべきである。
【００９４】
上述の個別の及び総計の分解産物及び／又は不純物の百分率は、固体剤形中のアポモルヒネ又はその医薬上許容可能な塩の総量に基づいている。個別の及び総計の分解産物及び／又は不純物の量は、医薬分野で一般的に用いられている方法で、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、求めることができる。
【００９５】
薬物／ポリマーの固溶体は、例えば、患者の口腔の頬部、舌下部、又は歯肉部に置かれるフィルム剤又は錠剤の形態で、又は、患者の口腔の頬部、舌下部、又は歯肉部に振り掛ける又は噴霧することができる粉末の形態で、患者の口腔に投与されてもよい。さらに、薬物／ポリマーの固溶体は、充填剤、結合剤、崩壊剤、甘味料、矯味矯臭剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、滑剤、流動促進剤、及びこれらの混合物などの既知の添加剤を組み合わせてもよく、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体と添加剤との合剤は、患者の口腔の頬部、舌下部、又は歯肉部に置くことのできる錠剤、ディスク剤、又はウェハー剤として圧縮されてもよく、また、薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体と添加剤との合剤は、患者の口腔の頬部、舌下部、又は歯肉部に置くことのできる粉末剤又は顆粒剤に状態を維持され又はそれらに成形されてもよい。
【００９６】
錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤に成形される薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体と添加剤との合剤を調製するために任意で用いることのできる充填剤の例としては、これらに限定されるものではないものの、ラクトース、デンプン、Ｄ−グルコース、スクロース、フルクトース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、カオリン、微結晶性セルロース、粉末セルロース、又はこれらの組み合わせが挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、充填剤は、患者の口腔で錠剤が溶けるときに不快な砂を噛むような感じが生じる可能性を減らす水溶性充填剤の混合物からなる。最も好ましくは、充填剤は、製菓用の粉砂糖などの直接圧縮糖、デキストレート、デキストリン、Ｄ−グルコース、フルクトース、マルトース、マンニトール、ポリ−Ｄ−グルコース、ソルビトール、又は他の糖及び糖誘導体であるだろう。錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤に成形される薬物／ポリマーの固溶体と添加剤との合剤中の充填剤の量は、０重量％から約６０重量％、好ましくは、約１重量％から約５０重量％、最も好ましくは、約５重量％から約４０重量％の範囲であることが可能である。
【００９７】
錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤に成形される薬物／ポリマーの固溶体と添加剤との合剤を調製するために任意で用いることのできる結合剤は、数多くの既知の医薬上許容可能な結合剤の１種以上であってもよい。用いることのできる結合剤の例としては、これらに限定されるものではないものの、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリアクリレート、及びこれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、結合剤は可溶性材料である。錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤に成形される薬物／ポリマーの固溶体と添加剤との合剤中の結合剤の量は、０重量％から約２０重量％、好ましくは、約０．５重量％から約１０重量％、最も好ましくは、約１重量％から約５重量％の範囲であることが可能である。
【００９８】
錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤に成形される薬物／ポリマーの固溶体と添加剤との合剤を調製するために任意で用いることのできる崩壊剤の例としては、これらに限定されるものではないものの、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０）、デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）又はＰＲＩＭＯＪＥＬ（登録商標））、又はこれらの組み合わせが挙げられる。好ましい崩壊剤はクロスポビドン又はデンプングリコール酸ナトリウムである。また、崩壊剤は、発泡剤、即ち、水又は唾液への暴露時に化学反応により気体を放出する化合物であってもよい。発泡剤は、通常、酸源と二酸化炭素源とを含む。酸源は上述の医薬上許容可能な酸のどれでもよい。二酸化炭素源としては、これらに限定されるものではないものの、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、及びこれらの混合物などの炭酸及び重炭酸塩が挙げられる。錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤に成形される薬物／ポリマーの固溶体と添加剤との合剤中の崩壊剤の量は、０重量％から約５０重量％、好ましくは、約０．５重量％から約３０重量％、最も好ましくは、約１重量％から約２０重量％の範囲であることが可能である。
【００９９】
錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤に成形される薬物／ポリマーの固溶体と添加剤との合剤に任意で添加される矯味矯臭剤は、好ましくは、呈味改良剤であり、アスパルテーム、サッカリン、スクラロース、グリチルリチル酸ジカリウム、ステビア、及びタウマチンなどの人工甘味料、並びに、クエン酸、ハッカ油、冬緑油、メントール、レモン、ライム、オレンジ、ブドウ、サクランボ、及びバニラ抽出物などの香料を含んでもよい。追加の呈味改良剤が米国特許第６０２７７４６号明細書に記載されている。その内容を参照により本明細書に援用する。本発明の好ましい実施形態では、矯味矯臭剤は、好ましくは、呈味改良剤であり、アスパルテームとハッカ油又はブドウ抽出物などの人工甘味料及び香料の混合物を含んでもよい。
【０１００】
錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤に成形される薬物／ポリマーの固溶体と添加剤との合剤を調製するために任意で用いることのできるｐＨ調整剤は、上述の医薬上許容可能な酸、塩基、緩衝剤、又はこれらの混合物のどれでもよい。さらに、ｐＨ調整剤は、薬物の吸収に望ましいｐＨ環境を促進又は維持するため、また、さらに、投与された剤形から放出される際に薬物が沈殿するのを防ぐため、口腔の頬部、舌下部、又は歯肉部のｐＨの調節を助けるものであってもよい。ｐＨ調整剤の量は、患者の口腔内に望ましいｐＨ範囲をもたらすのに十分な量で、且つ、炎症や薬物の沈殿などの有害な作用を招かないような量で、用いられるべきである。
【０１０１】
錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤に成形される薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体と添加剤との合剤を調製するために任意で用いることのできる可溶化剤は上述のとおりである。錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤に成形される薬物／ポリマーの固溶体と添加剤との合剤中の可溶化剤の量は、０重量％から約１５重量％、好ましくは、約０．０１重量％から約１０重量％、最も好ましくは、約０．０５重量％から約５重量％の範囲であることが可能である。
【０１０２】
錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤に成形される薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体と添加剤との合剤を調製するために任意で用いることのできる滑剤の例としては、これらに限定されるものではないものの、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ヒマシ油、水添ヒマシ油、植物油、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、及びこれらの混合物が挙げられる。錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤に成形される薬物／ポリマーの固溶体と添加剤との合剤中の滑剤の量は、０重量％から約５重量％、好ましくは、約０．０１重量％から約３重量％、最も好ましくは、約０．５重量％から約２重量％の範囲であることが可能である。
【０１０３】
錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤に成形される薬物／ポリマーの固溶体と添加剤との合剤を調製するために任意で用いることのできる流動促進剤の例としては、これらに限定されるものではないものの、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、及びこれらの混合物が挙げられる。錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤に成形される薬物／ポリマーの固溶体と添加剤との合剤中の流動促進剤の量は、０重量％から約５重量％、好ましくは、約０．０１重量％から約３重量％、最も好ましくは、約０．５重量％から約２重量％の範囲であることが可能である。
【０１０４】
患者の口腔に投与され、好ましくは、フィルム剤、錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤の形態である薬物／ポリマーの固溶体は、ｐＨが６．２±１で温度が３７±０．５℃の模倣唾液５ｍＬ中に置かれたとき、５分以内に、好ましくは、２．５分以内に、最も好ましくは、１分以内に溶けるべきである。
【０１０５】
患者の口腔に投与される薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、好ましくは、フィルム剤、錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤の形態であり、薬物の少なくとも５％が、好ましくは、薬物の少なくとも１０％が、最も好ましくは、薬物の少なくとも２０％が、患者の口腔内に置かれてから３分以内に、好ましくは、患者の口腔内に置かれてから２分以内に、最も好ましくは、患者の口腔内に置かれてから１分以内に、患者の口腔粘膜を越えて吸収されるよう迅速に薬物を放出すべきである。
【０１０６】
患者の口腔に投与される薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、好ましくは、フィルム剤、錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤の形態であり、この組成物が患者の口腔内に置かれてから１５分以内に、好ましくは、この組成物が患者の口腔内に置かれてから１０分以内に、最も好ましくは、この組成物が患者の口腔内に置かれてから７分以内に、薬物血漿中濃度が、好ましくは、医薬的薬物血漿中濃度が検出できるよう薬物を放出すべきである。
【０１０７】
また、患者の口腔に投与される薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、好ましくは、フィルム剤、錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤の形態であり、最大薬物血漿中濃度（Ｔｍａｘ）になるまでの平均時間が、少なくとも６体の患者への摂食又は絶食条件下での単回用量投与に基づいて、約５から約４５分、好ましくは、約７．５から約３０分、最も好ましくは、約１０から約２５分であるべきである。
【０１０８】
また、ある実施形態では、患者の口腔に投与されるアポモルヒネは、好ましくは、フィルム剤、錠剤、ディスク剤、ウェハー剤、粉末剤、又は顆粒剤の形態であり、最大アポモルヒネ血漿中濃度が、約１００ｎｇ／ｍＬ未満であり、好ましくは、約５０ｎｇ／ｍｌ未満であり、最も好ましくは、約２５ｎｇ／ｍｌ未満であるべきである。代替的実施形態では、（Ｓ）−ケタミンの目標血漿中濃度は、約１ｎｇ／ｍｌから約１００ｎｇ／ｍｌの間の、好ましくは、約２ｎｇ／ｍｌから約５０ｎｇ／ｍｌの間の、最も好ましくは、約３ｎｇ／ｍＬから２５ｎｇ／ｍｌの間の範囲であるべきである。上述の血漿中濃度は、健康な志願者又は患者での単回投与絶食試験に基づいて求めることができる。
【０１０９】
以下の実施例は、本発明の例示であり、本発明の範囲をそれらに制限することを意図するものではない。
【０１１０】
（実施例１）
本発明に係るアポモルヒネ固溶体／固体分散体を以下の手順で調製した。
【０１１１】
ピロ亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）０．１ｇ、アポモルヒネ塩酸塩１ｇｍ、及びコポビドン（ＶＡ−６４）５．５ｇｍを、容器内で、精製水６ｍＬ中に溶かし、アポモルヒネ溶液を得た。
【０１１２】
１０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＳＳ２５５−１）を１：１で希釈して、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を調製した。この水酸化ナトリウム（およそ５Ｎ）溶液を、マイクロピペットを使い滴下して、撹拌しながらアポモルヒネ溶液に添加した。５Ｎの代わりに、１ＮのＮａＯＨ溶液又は他の適切な濃度のＮａＯＨ溶液を用いることができる。この混合溶液の固形分はおよそ１０重量％である。滴定後、アポモルヒネは、コポビドンの存在下で可溶化した状態を維持した。ｐＨ６．５のこの混合溶液を瓶に入れ、溶液を、ＡｄＶａｎｔａｇｅ  Ｐｌｕｓ  ＥＬ  Ｆｅｅｚｅ  Ｄｒｙｅｒを以下の条件で用いて、−５０℃で４時間凍結し、その後、さらに−５５℃で３時間凍結することで、凍結乾燥を行った。
【表１】
2016535794.tif 000008
【０１１３】
凍結乾燥後、凍結乾燥物を手動で篩（Ｎｏ．１４０）で濾して粉砕した。粉砕した粉末は、患者の舌下又は頬の領域に直接振り掛けることもできるし、舌下又は頬投与用粉末分配器に取り入れることもできる。
【０１１４】
この実施例で調製して出来上がった薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体の組成は以下のとおりであった。
【表２】
2016535794.tif 000009
【０１１５】
（実施例２）
この実施例では、コポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ  ＶＡ６４）を用いないことを除いては、実施例１に記載の手順を繰り返した。この実施例の組成物は本発明に係るものではない。
【０１１６】
（実施例３）
実施例１の固溶体／固体分散体粉末製剤の溶出度を、模倣唾液（ｐＨ６．２±１．０）中で試験し、実施例２で調製した粉末製剤の模倣唾液（ｐＨ６．２±１．０）中での溶出度と比較した。
【０１１７】
溶出プロファイルを得るために以下の手順を用いた。
【０１１８】
１．溶出溶媒（模倣唾液、ｐＨ６．２±１．０）５ｍＬをガラス瓶中３７±０．５℃で予熱する。時間点ごとの複製サンプルを調製する。
【０１１９】
２．実施例１又は実施例２の（アポモルヒネ塩酸塩（米国薬局方）５ｍｇ含有）粉末製剤を工程１の溶出溶媒に添加し、粉末を溶液に溶かすためこの溶媒を穏やかに撹拌する。
【０１２０】
３．特定の時間点で、工程２の溶液を、０．２２μｍフィルターが先端に付いている１０ｍＬシリンジの筒に移し、溶液をフィルターから押し出して、アポモルヒネ濃度分析のために濾過物を集める。以下の実施例１３に記載のものなどのＨＰＬＣ法によりアポモルヒネ濃度を分析する。
【０１２１】
図１に示すように、実施例１で調製した製剤（コポビドン含有粉末製剤）の場合、１分未満でアポモルヒネの全量が可溶化した一方、実施例２で調整した（コポビドン不含有）粉末製剤からは薬物の２５％のみが溶出した。
【０１２２】
（実施例４）
薬物動態試験を、ウサギを用い、各群ｎ＝６で行った。市販のＡＰＯＫＹＮ（登録商標）組成物の皮下注射である対照製剤（１回０．５ｍｇ／匹）の投与又は本口腔投与を当該動物に（麻酔下で）行った。当該動物にはケタミン／ジラジン（ｚｙｌａｚｉｎｅ）（及び／又は、必要であれば、イソフルレン／Ｏ２）で軽度麻酔を施した。薬物投与後およそ３０秒まで、投薬の間、ウサギの頭を仰向けに固定した状態で優しく拘束した。粉末製剤は、動物の口腔の舌下領域に振り掛けた。実施例１で調製した粉末製剤は、１回１．０ｍｇ／匹で与えた。特定の時間点で、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いた血漿中濃度分析のために血液を採取した。図２はアポモルヒネ血漿中濃度プロファイルを示す。実施例１で調製した粉末製剤の口腔粘膜投与の生物学的利用能は、ＡＰＯＫＹＮ（登録商標）の皮下投与に対して８９％である。
【０１２３】
（実施例５）
この実施例では、製造バッチサイズをより大きくし（実施例１のおよそ３０倍大きい規模）、凍結乾燥前の溶液を凍結乾燥用の瓶ではなくステンレス製トレーに入れた点を除いては、実施例１に記載の手順を繰り返した。
【０１２４】
アポモルヒネ固溶体／固体分散体は以下の手順で調製した。
【０１２５】
ピロ亜硫酸ナトリウム３．０ｇ、アポモルヒネ塩酸塩３０．０ｇｍ、及びコポビドン（ＶＡ−６４）１６５．０ｇｍを、容器内で、精製水１９９７．０ｍＬ中に溶かし、アポモルヒネ溶液を得た。
【０１２６】
水酸化ナトリウム２．９ｇを容器内で精製水２９．０ｇｍに溶かし、水酸化ナトリウム溶液（およそ２．５Ｎ）を得た。この水酸化ナトリウム溶液を、全量ピペットを使い滴下して、撹拌しながらアポモルヒネ溶液に添加した。この混合溶液の固体分はおよそ１０重量％である。この混合溶液は、ｐＨ６．５超を終点とする滴定の後も、薬物又はポリマーの沈殿はなく、澄んだままであった。
【０１２７】
最初に溶液を約−６０℃まで０．１５℃／分の速度で冷却し、−５５℃で５時間維持した後、溶液をステンレス鋼性トレー中で下表の条件で凍結乾燥した。下表は凍結乾燥器を用いた温度処理工程を示す。
【表３】
2016535794.tif 000010
【０１２８】
凍結乾燥器の追加の設定点は以下の通り。
（ｉ）凍結：−５５℃
（ｉｉ）濃縮器：−７０℃
（ｉｉｉ）真空：１００ｍＴｏｒｒ
（ｉｖ）追加の時間：１８０分
【０１２９】
乾燥サイクルは以下のとおり。
【表４】
2016535794.tif 000011
【０１３０】
この実施例で調製して出来上がった薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体の組成は以下のとおりであった。
【表５】
2016535794.tif 000012
【０１３１】
（実施例６）
実施例５で調製した前凍結乾燥溶液をブリスター包装ベースシートに予め形成されているブリスターポケットに収めることにより、急速経口崩壊性／溶解性錠剤を調製することができる。充填したブリスター包装ベースシートは、凍結乾燥機に掛け、実施例５に記載の手順に従い凍結乾燥することができる。
【０１３２】
ブリスターカードを用いた凍結乾燥（凍結乾燥サイクル）は、ブリスターキャビティの寸法及び構造中のブリスターカード材料に応じて調節することができる（即ち、ブリスターキャビティの寸法の場合、錠剤の露出表面積及び厚さが乾燥速度に影響するだろう。また、構造中のブリスターカード材料の場合、熱伝導性（ｈｅａｔ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ／ｔｒａｎｓｆｅｒ  ）が良い材料ほど速く乾燥するだろう）。下表は、直径およそ１９ｍｍ、容積およそ１ｍＬのアルミニウム製ブリスターカード用の典型的な乾燥サイクルを示す。
【０１３３】
前凍結乾燥溶液は、液体窒素で凍結することもできるし、凍結乾燥機の凍結モードを用いて凍結することもできる。下表は凍結乾燥機を用いて溶液を−６０℃まで凍結させる工程（熱処理工程）を示す。
【表６】
2016535794.tif 000013
【０１３４】
凍結乾燥器の追加の設定点は以下の通りである。
（ｉ）凍結：−６０℃
（ｉｉ）濃縮器：−７０℃
（ｉｉｉ）真空：２００ｍＴｏｒｒ
（ｉｖ）追加の時間：６０分
【０１３５】
凍結後、凍結サンプルは以下の条件で凍結乾燥に掛ける。
【表７】
2016535794.tif 000014
【０１３６】
凍結乾燥後、ブリスター包装ベースシートはアルミニウム箔のラミネートからできた蓋材料で封止することができる。
【０１３７】
この実施例で調製して出来上がった急速経口崩壊性／溶解性錠剤の組成は以下のようなものとなるかもしれない。
【表８】
2016535794.tif 000015
【０１３８】
（実施例７）
凍結乾燥前の前凍結乾燥溶液の固形分が錠剤の用量強度を調節するために変更できる点を除いては、実施例６の手順に従って急速経口崩壊性／溶解性錠剤を調製できる。例えば、３．７５％、５％、７．５％、１０％、又はこれ以上の固形分を有する前凍結乾燥溶液を、本発明に係る経口崩壊性／溶解性錠剤を調製するために用いることができる。用量強度の調節に加えて、前凍結乾燥溶液の固形分は、望ましい錠剤密度を得るため（即ち、固形分が低ければ錠剤密度が低くなるよう）に、又は、望ましい錠剤の崩壊速度を得るために調節することができる。
【０１３９】
前凍結乾燥溶液の固形分を変えることにより本発明に従って調製できる急速経口崩壊性／溶解性錠剤の例を以下の表に示す。
【表９】
2016535794.tif 000016
【０１４０】
下表は、甘味料、スクラロース、及びポリソルベート８０を含まない固形分が５％の前凍結乾燥溶液の代表例である。
【表１０】
2016535794.tif 000017
【０１４１】
本発明に従って調製した組成物中ではポリソルベート８０は加工助剤として働き得る。特に、ポリソルベート８０は凍結乾燥後にブリスターキャビティからの錠剤の容易な取り出しを可能とするだろう。同様の取り出し特性を与えるために、ポリソルベート８０の代わりに、他のポリソルベート及び界面活性剤を用いることができる。
【０１４２】
（実施例８）
前凍結乾燥溶液がさらにＴｗｅｅｎ８０などの界面活性剤を含む点を除いては、実施例６の手順に従って急速経口崩壊性／溶解性錠剤を調製できる。
【０１４３】
この実施例で調製して出来上がった急速経口崩壊性／溶解性錠剤の組成は以下のようなものとなるかもしれない。
【表１１】
2016535794.tif 000018
【０１４４】
（実施例９）
ＮａＯＨ：アポモルヒネのモル比が以下の通りである点を除いては、実施例６の手順に従って急速経口崩壊性／溶解性錠剤を調製できる。
０．２：１
０．４：１
０．５：１
０．７５：１
０．８５：１
０．９５：１
１：１
１．２：１
１．３：１
１．４：１
１．５：１
【０１４５】
（実施例１０）
コポビドンの代わりに以下のポリマーを用いた点を除いては、実施例６の手順に従って急速経口崩壊性／溶解性錠剤を調製した。
・ポビドン（Ｋ３０）
・ポロキサマー（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）１２７マイクロ／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）Ｐ４０７マイクロ）
【０１４６】
（実施例１１）
コポビドンの代わりに以下のポリマーを用いる点を除いては、実施例６の手順に従って急速経口崩壊性／溶解性錠剤を調製できる。
・ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールコポリマー（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＩＲ）
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｆ５０プレミアム、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ３プレミアムＬＶ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５プレミアムＬＶ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ６プレミアムＬＶ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ１５プレミアムＬＶ、及びＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５０プレミアムＬＶ）
・ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＪＦ、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＬＶ、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）ＥＦ）
【０１４７】
（実施例１２）
以下の組成で、実施例５及び６の手順に従って急速経口崩壊性／溶解性錠剤を調製した。
【表１２】
2016535794.tif 000019
【０１４８】
実施例５に示した手順に従って上の成分を精製水と混合した。但し、ポリソルベート８０とスクラロースは、水酸化ナトリウム溶液を添加する前に、アポモルヒネ、メタ重硫酸ナトリウム、及びコポビドンの水溶液に添加した。空のアルミニウム製ブリスターカードをステンレス鋼製トレー上に置き、空のブリスターキャビティに、目標充填重量の約９６６ｍｇまで、薬物／ポリマーの水溶液を充填した。充填済みのブリスターカードを含むステンレス鋼製トレーを凍結乾燥機内に置き、実施例６と同様の凍結サイクルを用いて凍結乾燥した。出来上がりの錠剤の目標水分含量は２−７％であった。
【０１４９】
ブリスターカード内の凍結乾燥した錠剤を、アルミニウム製の蓋で封止し、Ｕｌｉｎｅ社から購入したＤＲＩ−ＣＲＡＤ（商標）乾燥剤カードと共にアルミニウムポウチ内に収め、このポウチを加熱封止した。
【０１５０】
（実施例１３）
アルミニウム製ブリスターカードをポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製ブリスターカードで置き換えた点を除いては、実施例１２の手順に従って急速経口崩壊性／溶解性錠剤を調製した。凍結乾燥後、ＰＶＣ製ブリスターカードを、アルミニウム製の蓋で封止し、Ｕｌｉｎｅ社から購入した、０．５ｇ、１．０ｇ（２×０．５）、又は２．４３ｇのＤＲＩ−ＣＲＡＤ（商標）乾燥剤カードと共にアルミニウムポウチ内に収めた。その後、アルミニウムポウチを加熱封止した。加熱封止したポウチのサンプルを、２５℃、相対湿度６０％及び４０℃、相対湿度７５％で保存した。保存試験の結果は以下の通りである。
【表１３】
2016535794.tif 000020
【０１５１】
ＲＲＴは、Ｃ１８カラム、勾配、及び２７３ｎｍの紫外線（ＵＶ）検出を採用して逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）法を用いた際の、相対保持時間を指す。薬物製品中の不純物の定量は、予め用意したアポモルヒネ塩酸塩単点参照基準を用いて行われる。用いた装置は、ＵＶ／ＶＩＳ検出器とＰＤＡを備え付けたウォーターズのＨＰＬＣ装置であった。カラムは、ウォーターズのＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍであった。分析は、『勾配』モードで、３０±５℃のカラム温度、５±３℃のサンプル温度、及び４０分の実行時間で、実行した。移動相は、
Ａ：水／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１００：０．１、ｖ／ｖ）及び
Ｂ：アセトニトリル：ＴＦＡ（１００：０．１、ｖ／ｖ）であり、
以下のように用いた。
【表１４】
2016535794.tif 000021
【０１５２】
アポモルヒネオルトキノンはＲＲＴが０．６９の不純物であり、ジエチルアポモルヒネはＲＲＴが１．４１の不純物であると考えられる。他の不純物の正体は現在のところ不明である。
【表１５】
2016535794.tif 000022
【表１６】
2016535794.tif 000023
【０１５３】
（実施例１４）
実施例１に記載の組成物のアポモルヒネの溶解度を、米国薬局方等級のアポモルヒネ塩酸塩の溶解度と、様々なｐＨで、比較した。試験手順は以下のとおりである。
【０１５４】
１．適切な量で５０ｍＭ第一リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）と５０ｍＭ第二リン酸カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）を混合することで、ｐＨ２．５，ｐＨ３．０、ｐＨ４．０、ｐＨ５．０、ｐＨ６．０、ｐＨ６．２、ｐＨ６．４、ｐＨ６．６、ｐＨ６．８、ｐＨ７．０、ｐＨ７．４、及びｐＨ８．０の緩衝液を調製した。
【０１５５】
２．アポモルヒネ製剤サンプル（実施例５）、およそ１．５ｇを量り取り、ｐＨが２．５から６．８の範囲にあるリン酸緩衝液２０ｍＬを含む瓶に分け、およそ０．５ｇサンプルを量り取り、ｐＨが７．０から８．０の範囲にある緩衝液を含む瓶に分けた。分析前にサンプルをおよそ１８時間の間撹拌した。
【０１５６】
３．アポモルヒネ塩酸塩サンプル、およそ０．４ｇを量り取り、ｐＨが２．５から５．０の範囲にあるリン酸緩衝液２０ｍＬを含む瓶に分け、およそ０．２ｇサンプルを量り取り、ｐＨが６．０から８．０の範囲にある緩衝液を含む瓶に分けた。分析前にサンプルをおよそ１８時間の間撹拌した。
【０１５７】
４．アポモルヒネ塩基サンプル、およそ０．２ｇを量り取り、ｐＨが２．５から８．０の範囲にあるリン酸緩衝液２０ｍＬを含む瓶に分けた。分析前にサンプルをおよそ１８時間の間撹拌した。
【０１５８】
５．撹拌後、各瓶から上澄みおよそ２ｍＬを取り、１２０００ＲＰＭで遠心して、溶けずに残った薬物を沈殿させた。
【０１５９】
６．遠心後、上澄み約１ｍＬを、上の実施例１３で記載した手順に従ってＨＰＬＣ分析を行うため、水：メタノール：Ｈ３ＰＯ４（５０：５０：１．２、ｖ／ｖ）約５０ｍＬで希釈した。
【０１６０】
溶解度の結果は以下の通りである。
【表１７】
2016535794.tif 000024
【０１６１】
上の溶解度のデータは、本発明に基いて調製した固溶体剤形中に存在するアポモルヒネが、アポモルヒネ塩酸塩と比較して、特に、患者の口腔で通常接触するｐＨで、改善された溶解度を示すことを明らかにしている。
【０１６２】
（実施例１５）
実施例１に記載の組成物の溶出度を、米国薬局方等級のアポモルヒネ塩酸塩の溶出度と、比較した。  溶出プロファイルを得るために以下の手順を採用した。
【０１６３】
１．模倣唾液媒体（ｐＨ６．２±１．０のリン酸緩衝水溶液）を調製し、３７±０．５℃まで加温した。
【０１６４】
２．実施例１の組成物及びアポモルヒネ塩酸塩のサンプルを下表に従ってシンチレーションガラス瓶に分配した。サンプルの実重量を記録した。
【表１８】
2016535794.tif 000025
【０１６５】
３．予め加温した模倣唾液の約５ｍＬ又は１０ｍＬを、上表に従って、工程２の瓶に加え、ストップウォッチを流し始めた。瓶内の粉末を溶液に溶かすため媒体を入れた瓶を穏やかに撹拌した。
【０１６６】
４．特定の時間点で、工程３の瓶から媒体のサンプルを回収し、０．２２ｍｍフィルターが先端に付いている１０ｍＬシリンジの筒に移した。上の実施例１３に記載した手順に従ってＨＰＬＣ分析を行うため、溶液をフィルターから押し出して集めた。
【０１６７】
５．サンプル時間点が５分を超えるものについて、工程３の瓶を３７℃のインキュベーターに置き、採取時間点まで５０ｒｐｍで振盪した。
【０１６８】
溶解試験の結果を以下の表に示す。
【表１９】
2016535794.tif 000026
【０１６９】
上の溶出データは、本発明に基づいて調製した組成物が、患者の口腔で通常接触するｐＨで、アポモルヒネ塩酸塩よりも、迅速な溶出を呈することを示している。本発明に係る組成物中でのアポモルヒネの大部分、即ち、７５％が１分以内に溶け、８５％が５分までに溶けるため、この迅速な溶出は患者の口腔からのアポモルヒネの吸収を改善すると考えられている。経口崩壊性剤形は通常患者の口腔に５分以内又は殆どの場合３分以内しかとどまらないため、この急速な溶出は重要である。
【０１７０】
（実施例１６）
実施例１に記載の組成物を、プロトンＮＭＲ装置で試験した（ＪＯＥＬ  ＥＣＸ−４００ＮＭＲ。サンプルは、重水素化メタノール（ＤＣ３ＯＤ）に溶解させ、周囲温度とし、スペクトロメーターは４００ＭＨｚで作動させた。得られたＦＩＤをＰＣに転送し、ＮＵＴＳ  ＮＲＭ  Ｉｎｃ．を用いて処理した。１Ｈの化学シフトはＴＭＳ、０ｐｐｍを基準とした。）。実施例１の組成物から得られた１ＨｐｐｍのＮＭＲシフトを、既知量のアポモルヒネ遊離塩基及びアポモルヒネ塩酸塩を含む既知混合物から得られたシフトと比較した。実施例１から得られたデータと既知サンプル混合物から生成された較正曲線との比較に基いて、実施例１の組成物中のアポモルヒネの約７０％が非プロトン化型であることが推定された。口腔粘膜への浸透性が高いため、非プロトン化型は患者の口腔への送達に望ましい。
【０１７１】
（実施例１７）
実施例１２で調製した錠剤及び実施例１で調製した粉末からＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を得た。また、アポモルヒネ塩酸塩のサンプル、及び、実施例１２の錠剤を調製するために用いた成分の物理的混合物であり、固溶体を形成していないサンプルからＸＲＰＤ図形を得た。実施例１２の錠剤のＸＲＰＤ図形を図３ａに示す。実施例１で調製した粉末のＸＲＰＤ図形を図３ｂに示す。アポモルヒネ塩酸塩のＸＲＰＤ図形を図３ｃに、実施例１２の錠剤を調製するために用いた成分の物理的混合物のＸＲＰＤ図形を図３ｄに示した。
【０１７２】
ＸＲＰＤ図形は、Ｃｕ放射の入射ビームを用い、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ回折計により集めた。
【０１７３】
ＸＰＲＤ図形は、本発明に係る組成物、錠剤、及び粉末中に存在するアポモルヒネが実質的にアモルファス型又は非晶質型であることを示す。図３ａ及び３ｂで、２３−２４、２８−２９、及び３２−３６の間に存在する２Θピークは、アポモルヒネではなく、ピロ亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｓｕｌｆｉｔｅ）が原因であると考えられる。
【０１７４】
また、実施例１２で調製した錠剤及び実施例５で調製した粉末から変調ＤＳＣデータを得た。実施例１２の錠剤の変調ＤＳＣサーモグラムを図４ａに示す。図４ｂ及び４ｃは、それぞれ、約１１％の相対湿度及び約２２％の相対湿度で（飽和塩溶液の存在する壷の中で）約１週間の間保存した実施例１２の錠剤の変調ＤＳＣサーモグラムを示す。実施例１の粉末の変調ＤＳＣサーモグラムを図４ｄに示す。
【０１７５】
サーモグラムは、実施例１２の錠剤が、通常条件下及び１１％の相対湿度で１週間保存した後に約７７℃のガラス転移温度を示し、２２％の相対湿度で１週間保存した後に６４℃のガラス転移温度を示すことを表している。粉末は約８２℃のガラス転移温度を示す。
【０１７６】
サーモグラムは、冷凍機（ＲＣＳ）を備え付けたティー・エイ・インスツルメントのＱ２０００示差走査熱量計により得た。各サンプルを、アルミニウム製のＤＳＣパンに置き、計量した。パンは蓋で覆い封止した。−８０℃から５０℃又は−５０℃から１５０℃まで、２℃／分の基本加熱速度で、６０秒の間隔と±１．０℃の変調振幅を用いて、データを得た。ガラス転移温度は、温度曲線に対して可逆熱流束が階段状変化を示す変曲点から求めた。
【０１７７】
（実施例１８）
実施例１の粉末製剤を、単一拠点、オープンラベル、無作為化、単回投与、無作為化、四処理、交差試験で、１８から４５歳の健康な人間の志願対象に投与した。２０人の対象が参加した。各対象に、絶食条件で、以下の処理の単回投与を行った。
【０１７８】
処理１：アポモルヒネ塩酸塩半水和物５．０ｍｇ（アポモルヒネ塩酸塩４．８６ｍｇ）含有溶液約０．２５ｍＬをシリンジで舌下部に載せた。
【０１７９】
処理２：アポモルヒネ塩酸塩半水和物５．０ｍｇ（アポモルヒネ塩酸塩４．８６ｍｇ）含有溶液約０．２５ｍＬをポンプスプレーで舌下部に載せた。
【０１８０】
処理３：アポモルヒネ塩酸塩半水和物５．０ｍｇ（アポモルヒネ塩酸塩４．８６ｍｇ）を含有する実施例１で調製した粉末約３．４２ｍｇを舌下部に載せた。
【０１８１】
処理４：アポモルヒネ注射。市販のアポモルヒネ注射約０．２ｍＬ（アポモルヒネ塩酸塩を９．７２ｍｇ／ｍＬで含有しており、１回当たりでは約１．９４ｍｇのアポモルヒネ塩酸塩を含有することになる。）
【０１８２】
対象は、舌下投与の直前に唾液を飲み込み、舌下に組成物を少なくとも３０秒間飲み込まず留めるよう指示された。対象は、服用後少なくとも１時間の間、唾を吐いたり、飲み物を飲んだり、口をすすいだりすることを許されなかった。
【０１８３】
服用前１時間以内、並びに、服用後、５、１０、２０、３０、４０、及び５０分、並びに、１、１．５、２、２．５、３、４、６、及び８時間で、血漿サンプルを採取した。各時間点で約６ｍＬの血液をＫ２−ＥＤＴＡ処理チューブに採取することで血漿サンプルを得た。採取３０分以内に３０００ｒｐｍで約１０分間遠心することで血液サンプルから血漿を分画した。血漿サンプルは、ピペットで冷やしたＬアスコルビン酸前処理ポリプロピレンチューブに移した後、分析のために取り出すまで−７０℃で保存した。こうして出来た血漿サンプルを、妥当な液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法により分析して、アポモルヒネ濃度を求めた。４種に処理した血漿プロファイルを図５ａに示す。アポモルヒネ注射と実施例１の粉末組成物の投与の血漿プロファイルを、アポモルヒネ塩酸塩８．７２ｍｇの服用量で実施例１の粉末組成物を投与したときに（用量比例性と仮定して）理論的に推定される血漿プロファイル曲線とともに、図５ｂに示す。試験の全部を完遂した１７名の対象の平均（ＣＶ％）薬物動態パラメータを以下に示す。
【表２０】
2016535794.tif 000027
【０１８４】
本願明細書で例示的に記載した発明は、本明細書で具体的に開示しなかった任意の要素や制限なしでも適切に実施できる。そこで、例えば、本明細書では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「実質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語を、相互に置き換え可能に用いる。用いた用語や表現は、用語を説明するためのものであり、制限するものではなく、こうした用語や表現を用いることで、示した又は記載した特徴やその一部の任意の等価物を排除することを意図したわけではなく、特許請求の範囲に記載した発明の範囲内で種々の修正例が可能であると認められる。本発明を好ましい実施形態や任意の特徴で具体的に記載してきたものの、当業者であれば本明細書に記載した概念の修正例や変形例を想到でき、こうした修正例や変形例も特許請求の範囲で画定した本発明の範囲内にあると考えられることを理解されたい。
【０１８５】
［付記１］
薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体を含む薬物の口腔粘膜送達のための固体剤形であって、前記薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、５０重量％以下の薬物及び５０重量％以上の水溶性ポリマーを含み、前記薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、６．２±１．０のｐＨで３７±０．５℃の温度の模倣唾液内に置かれたとき、５分以内に溶けることを特徴とする固体剤形。
【０１８６】
［付記２］
前記薬物は、遊離塩基型、塩型、又はこれらの混合物である、付記１に記載の固体剤形。
【０１８７】
［付記３］
前記薬物は、少なくとも５０％がアモルファス型である、付記１に記載の固体剤形。
【０１８８】
［付記４］
抗酸化剤をさらに含む、付記１に記載の固体剤形。
【０１８９】
［付記５］
医薬上許容可能な酸、医薬上許容可能な塩基、緩衝剤、又はこれらの混合物をさらに含む、付記１に記載の固体剤形。
【０１９０】
［付記６］
前記薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、６．２±１．０のｐＨで３７±０．５℃の温度の模倣唾液内に置かれたとき、２．５分以内に溶ける、付記１に記載の固体剤形。
【０１９１】
［付記７］
前記薬物／ポリマーの固溶体／固体分散体は、６．２±１．０のｐＨで３７±０．５℃の温度の模倣唾液内に置かれたとき、１分以内に溶ける、付記１に記載の固体剤形。
【０１９２】
［付記８］
前記薬物は、アポモルヒネ又はその医薬上許容可能な塩である、付記１に記載の固体剤形。
【０１９３】
［付記９］
約２５℃で約６０％の相対湿度で少なくとも４ヶ月間保存されたとき、及び、約４０℃で約７５％の相対湿度で少なくとも２ヶ月保存されたとき、どの個別分解産物量も約２．０％以下である、付記１に記載の固体剤形。
【０１９４】
［付記１０］
どの個別分解産物量も約１．５％以下である、付記９に記載の固体剤形。
【０１９５】
［付記１１］
総分解産物量は約２．５％以下である、付記９に記載の固体剤形。
【０１９６】
［付記１２］
総分解産物量は約２．０％以下である、付記９に記載の固体剤形。
【０１９７】
［付記１３］
前記固体剤形は、患者の頬部、舌下部、又は歯肉部への投与のための錠剤形状であり、充填剤、結合剤、崩壊剤、甘味料、矯味矯臭剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、滑剤、流動促進剤、及びこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つの添加剤をさらに含む、付記１に記載の固体剤形。
【０１９８】
［付記１４］
患者の口腔にアポモルヒネ／ポリマーの固溶体／固体分散体を含む急速崩壊性固体剤形を投与することを含み、前記アポモルヒネ／ポリマーの固溶体／固体分散体は、５０重量％以下のアポモルヒネ、水溶性ポリマー、及び抗酸化剤を含み、前記アポモルヒネ／ポリマーの固溶体／固体分散体は、６．２±１．０のｐＨで３７±０．５℃の温度の模倣唾液内に置かれたとき、５分以内に溶け、急速崩壊性及び溶解性の前記固体剤形は有効量の吸収を可能とすることを特徴とするパーキンソン病の治療法。
【０１９９】
［付記１５］
アポモルヒネ／ポリマーの固溶体を含むアポモルヒネの口腔粘膜送達のための固体剤形であって、前記アポモルヒネ／ポリマーの固溶体は、５０重量％以下のアポモルヒネ及び５０重量％以上の水溶性ポリマーを含み、前記アポモルヒネ／ポリマーの固溶体は、６．２±１．０のｐＨで３７±０．５℃の温度の模倣唾液内に置かれたとき、５分以内に溶け、前記アポモルヒネは、前記アポモルヒネ／ポリマーの固溶体中に、少なくとも５０％が非プロトン型であるプロトン型と非プロトン型のアポモルヒネの混合物として存在し、前記アポモルヒネの少なくとも５０％は、前記アポモルヒネ／ポリマーの固溶体中に、アモルファス型で存在することを特徴とする固体剤形。
【０２００】
［付記１６］
抗酸化剤をさらに含む、付記１５に記載の固体剤形。
【０２０１】
［付記１７］
可溶化剤をさらに含む、付記１５に記載の固体剤形。
【０２０２】
［付記１８］
矯味矯臭剤をさらに含む、付記１５に記載の固体剤形。
【０２０３】
［付記１９］
約２５℃で保存された個別アポモルヒネ分解産物量は約２．０％以下である、付記１５に記載の固体剤形。
【０２０４】
［付記２０］
３ヶ月間、相対湿度が約６０％である、付記１９に記載の固体剤形。
【０２０５】
［付記２１］
約４０℃で保存され、２週間、相対湿度が約７５％である、付記１９に記載の固体剤形。
【０２０６】
［付記２２］
総アポモルヒネ分解産物量は約２．５％以下である、付記１９に記載の固体剤形。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図３ｄ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図４ｄ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【国際調査報告】
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