(57)【要約】  本明細書では、純粋な抗プロゲスチンとして作用するイミダゾリル化合物、並びに婦人科適応症及び乳癌について、当該純粋なアンタゴニストを使用する方法を記載する。【選択図】  図１
2016520649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【化１】
2016520649.tif 000035
ここで：
ＸはＯ又はＨ２であり、
Ｒ１は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基又はハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基又はハロゲン原子であり、又は
Ｒ１及びＲ２は一緒にメチレン基であり、
Ｒ３は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基又はハロゲン原子であり、
Ｒ４は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基又はハロゲン原子であり、又は
Ｒ３及びＲ４は一緒に追加の結合、又はメチレン基であり、
Ｒ５は、１つ以上のアルキル基によって置換されてもよいＮイミダゾリル基であり、
Ｒ６は、遊離、エーテル化又はエステル化ヒドロキシ基を表し、
Ｒ７は式ＣｎＦｍＨｏのラジカルを表し、ｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ≧１であり、ｍ＋ｏ＝２ｎ＋１又は２ｎ−１又は２ｎ−３である、化合物。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、ここで：
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、Ｎイミダゾリル基であり、
Ｒ６はヒドロキシル基であり、
Ｒ７は式ＣｎＦｍＨｏのラジカルを表し、ｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ≧１であり、ｍ＋ｏ＝２ｎ＋１、２ｎ−１又は２ｎ−３である、化合物。
【請求項３】
請求項１の化合物であって、ここで：
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は一緒にメチレン基であり、
Ｒ３及びＲ４は一緒に追加の結合、又はメチレン基であり、
Ｒ５は、Ｎイミダゾリル基であり、
Ｒ６はヒドロキシル基であり、
Ｒ７は式ＣｎＦｍＨｏのラジカルを表し、ｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ≧１であり、ｍ＋ｏ＝２ｎ＋１、２ｎ−１又は２ｎ−３である、化合物。
【請求項４】
請求項１の化合物であって、ここで：
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、Ｎイミダゾリル基であり、
Ｒ６はヒドロキシル基であり、
Ｒ７は式ＣｎＦｍＨｏのラジカルを表し、ｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ≧１であり、ｍ＋ｏ＝２ｎ＋１である、化合物。
【請求項５】
請求項１の化合物であって、ここで：
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、Ｎイミダゾリル基であり、
Ｒ６はヒドロキシル基であり、
Ｒ７は式ＣｎＦｍＨｏのラジカルを表し、ｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ≧１であり、ｍ＋ｏ＝２ｎ−１である、化合物。
【請求項６】
請求項１の化合物であって、ここで：
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、Ｎイミダゾリル基であり、
Ｒ６はヒドロキシル基であり、
Ｒ７は式ＣｎＦｍＨｏのラジカルを表し、ｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ≧１であり、ｍ＋ｏ＝２ｎ−３である、化合物。
【請求項７】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化２】
2016520649.tif 000036
【請求項８】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化３】
2016520649.tif 000037
【請求項９】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化４】
2016520649.tif 000038
【請求項１０】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化５】
2016520649.tif 000039
【請求項１１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物であって：
【化６】
2016520649.tif 000040
ここで：
ＸはＯ又はＨ２であり、
Ｒ１は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基又はハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基又はハロゲン原子であり、又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になってメチレン基であり、
Ｒ３は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基又はハロゲン原子であり、
Ｒ４は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基又はハロゲン原子であり、又は
Ｒ３及びＲ４は一緒に追加の結合、又はメチレン基であり、
Ｒ５は、１つ以上のアルキル基によって置換されてもよいＮイミダゾリル基であり、並びに
Ｒ６及びＲ７は、以下の式である、化合物。
【化７】
2016520649.tif 000041
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで：
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、１つ以上のアルキル基によって置換されてもよいＮイミダゾリル基であり、並びにＲ６及びＲ７は、以下の式である、化合物。
【化８】
2016520649.tif 000042
【請求項１３】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで：
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は一緒にメチレン基であり、
Ｒ３及びＲ４は一緒に追加の結合、又はメチレン基であり、
Ｒ５は、１つ以上のアルキル基によって置換されてもよいＮイミダゾリル基であり、並びに
Ｒ６及びＲ７は、以下の式である、化合物。
【化９】
2016520649.tif 000043
【請求項１４】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで：
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、１つ以上のアルキル基によって置換されてもよいＮイミダゾリル基であり、並びに
Ｒ６及びＲ７は以下の式である、化合物。
【化１０】
2016520649.tif 000044
【請求項１５】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで：
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、１つ以上のアルキル基によって置換されてもよいＮイミダゾリル基であり、
Ｒ６及びＲ７は以下の式である、化合物。
【化１１】
2016520649.tif 000045
【請求項１６】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで：
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、１つ以上のアルキル基によって置換されてもよいＮイミダゾリル基であり、並びに
Ｒ６及びＲ７は以下の式である、化合物。
【化１２】
2016520649.tif 000046
【請求項１７】
化合物は以下の構造を有する請求項１１に記載の化合物。
【化１３】
2016520649.tif 000047
【請求項１８】
有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載のプロゲステロンアンタゴニストを対象に投与することを含む、プロゲステロンアンタゴニストで対象を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、部分的なアゴニスト活性の兆候がないプロゲステロン拮抗作用を示す新規化合物に関する。当該化合物は、受胎調節及びホルモン依存性乳癌の治療において用途を有する。本発明はまた、当該新規化合物の調製方法及び治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、プロゲステロンアンタゴニストは、乳癌及び受胎調節の異なる形式を含む様々な疾患の治療に潜在的な利益があるとみなされてきた。
【０００３】
これまで、このクラスに属する２つの化合物のみが臨床使用のために承認されている。プロトタイプアンタゴニストのミフェプリストン（図１を参照）は、堕胎の誘導のために示され、ウリプリスタルは性交後の受胎調節のために承認されている。
【０００４】
両方の化合物は、全体的な活性に寄与する部分的アゴニスト成分が存在する可能性があることを示すプロゲステロン受容体モジュレーターとして特徴付けられる。
【０００５】
部分的アゴニスト活性が全くない化合物は、認められた適応症及び潜在的には乳癌の治療にも非常に大きな活性を示すはずである。
【０００６】
【化１】
2016520649.tif 000003
【０００７】
１１’位の置換基がプロゲステロン受容体のプロファイルの原因であることが一般的に理解されている（Ｎｉｃｋｉｓｃｈら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  Ｖｏｌ７８、２５５−２６７、２０１３）。ミフェプリストン及びウリプリスタルに見られるジメチルアミノ基は優勢な拮抗作用を有する化合物をもたらすのに対し、フラン又はピリジンのような芳香族置換基は、性交後の受胎調節及び乳癌のためではなく、子宮内膜症のような婦人科適応症の治療に潜在力を有する強力な部分的アゴニスト成分（ＥＰ０００００２４１７１４８）を有する化合物をもたらす。
【０００８】
１７位の置換基は、プロゲステロン及びグルココルチコイド受容体に対する結合選択性に影響を与える。プロゲステロン受容体に対して高い選択性をもたらすことが報告されている１７部分は、例えばドイツ特許第１９７  ０６０６１号に元々記載されるペルフロウアルキル（ｐｅｒｆｌｏｕａｌｋｙｌ）アルキル基である。
【０００９】
１７位にペルフルオラルキル（ｐｅｒｆｌｕｏｒａｌｋｙｌ）基を有する異なる１１個の置換基は、例えば、国際特許第２００８０５８７６７号、国際特許第２０１１００５９２９号、国際特許第２０１１００９５３０号、国際特許第２０１１００９５３１号、国際特許第２０１１００９５３４号、国際特許第２０１１０９８４３６号及び国際特許第２０１１０９８４３７号に後に報告されている。
【００１０】
プロゲステロン受容体に良好な特異性を有する他の１７個の置換基として、欧州特許第５４９０４１号に記載される１７−スピロフラン−３’−イリデン、欧州特許第５５８４１６号に記載される１７個のスピロラクトン及び国際特許第２０１００１  １８０２５号に記載されるジフルオロ１７−スピロフラン−３’イリデンが挙げられる。
【００１１】
これらの特許には、異なるｈｅｔｅｒｏｙｃｌｅを含む多種多様な１１’置換基が記載されているが、意外なことに、１１’Ｎイミダゾールは報告されておらず、その一般構造はＣｏｏｋら、国際特許第９９／４５０２２号によって請求されているが、当該分子はその合成に特別な方法が必要とされることによって見落とされやすい。
【００１２】
そのため、記載の１１’Ｎイミダゾールがアゴニスト成分を欠いている非常に強力な抗プロゲステロン活性を示すことはさらに驚くべきことであり、このことにより、陣痛の誘発、性交後の受胎調節、妊娠の停止及び乳癌の理想的な候補となる。
【発明の概要】
【００１３】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有し：
【００１４】
【化２】
2016520649.tif 000004
【００１５】
ここで：
ＸはＯ又はＨ２であり、
Ｒ１は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基又はハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基若しくはハロゲン原子であり、又は
Ｒ１及びＲ２は一緒にメチレン基であり、
Ｒ３は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基又はハロゲン原子であり、
Ｒ４は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基若しくはハロゲン原子であり、又は
Ｒ３及びＲ４は一緒に追加の結合、又はメチレン基であり、
Ｒ５は、１つ以上のアルキル基によって置換されてもよいＮイミダゾリル基であり、
Ｒ６は、遊離、エーテル化又はエステル化ヒドロキシ基を表し、
Ｒ７は式ＣｎＦｍＨｏのラジカルを表し、ｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ≧１であり、ｍ＋ｏ＝２ｎ＋１又は２ｎ−１又は２ｎ−３である。
【００１６】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有し：
ここで
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、Ｎイミダゾリル基であり、
Ｒ６はヒドロキシル基であり、
Ｒ７は式ＣｎＦｍＨｏのラジカルを表し、ｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ≧１であり、ｍ＋ｏ＝２ｎ＋１又は２ｎ−１又は２ｎ−３である。
【００１７】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有し：
ここで
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は一緒にメチレン基であり、
Ｒ３及びＲ４は一緒に追加の結合、又はメチレン基であり、
Ｒ５は、Ｎイミダゾリル基であり、
Ｒ６はヒドロキシル基であり、
Ｒ７は式ＣｎＦｍＨｏのラジカルを表し、ｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ≧１であり、ｍ＋ｏ＝２ｎ＋１又は２ｎ−１又は２ｎ−３である。
【００１８】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有し：
ここで
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、Ｎイミダゾリル基であり、
Ｒ６はヒドロキシル基であり、
Ｒ７は式ＣｎＦｍＨｏのラジカルを表し、ｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ≧１であり、ｍ＋ｏ＝２ｎ＋１である。
【００１９】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有し：
ここで
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、Ｎイミダゾリル基であり、
Ｒ６はヒドロキシル基であり、
Ｒ７は式ＣｎＦｍＨｏのラジカルを表し、ｎは２、３、４、５又は６であり、ｍ≧１であり、ｍ＋ｏ＝２ｎ−１である。
【００２０】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有し：
ここで
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、Ｎイミダゾリル基であり、
Ｒ６はヒドロキシル基であり、
Ｒ７は式ＣｎＦｍＨｏのラジカルを表し、ｎが２、３、４、５又は６であり、ｍ≧１であり、ｍ＋ｏ＝は２ｎ−３である。
【００２１】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、以下の構造を有する。
【００２２】
【化３】
2016520649.tif 000005
【００２３】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、以下の構造を有する。
【００２４】
【化４】
2016520649.tif 000006
【００２５】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、以下の構造を有する。
【００２６】
【化５】
2016520649.tif 000007
【００２７】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、以下の構造を有する。
【００２８】
【化６】
2016520649.tif 000008
【００２９】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有し：
【００３０】
【化７】
2016520649.tif 000009
ここで、
ＸはＯ又はＨ２であり、
Ｒ１は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基又はハロゲン原子であり、
Ｒ２は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基若しくはハロゲン原子であり、又は
Ｒ１及びＲ２は一緒にメチレン基であり、
Ｒ３は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基又はハロゲン原子であり、
Ｒ４は、水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、分岐鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基若しくはハロゲン原子であり、又は
Ｒ３及びＲ４は一緒になって追加の結合、又はメチレン基であり、
Ｒ５は、１つ以上のアルキル基によって置換されてもよいＮイミダゾリル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、以下の式である。
【００３１】
【化８】
2016520649.tif 000010
【００３２】
波線は、問題の置換基がα−又はβ−位にあることができることを表す。
【００３３】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有し：
ここで
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、１つ以上のアルキル基によって置換されてもよいＮイミダゾリル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、以下の式である。
【００３４】
【化９】
2016520649.tif 000011
【００３５】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有し：
ここで
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は一緒にメチレン基であり、
Ｒ３及びＲ４は一緒に追加の結合、又はメチレン基であり、
Ｒ５は、１つ以上のアルキル基によって置換されてもよいＮイミダゾリル基であり、
Ｒ６及びＲ７は、以下の式である。
【００３６】
【化１０】
2016520649.tif 000012
【００３７】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有し：
ここで
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、１つ以上のアルキル基によって置換されてもよいＮイミダゾリル基であり、並びに
Ｒ６及びＲ７は以下の式である。
【００３８】
【化１１】
2016520649.tif 000013
【００３９】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有し：
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、１つ以上のアルキル基によって置換されてもよいＮイミダゾリル基であり、
Ｒ６及びＲ７は以下の式である。
【００４０】
【化１２】
2016520649.tif 000014
【００４１】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有し：
ここで
ＸはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素原子であり、
Ｒ３及びＲ４は水素原子であり、
Ｒ５は、１つ以上のアルキル基によって置換されてもよいＮイミダゾリル基であり、並びに
Ｒ６及びＲ７は以下の式である。
【００４２】
【化１３】
2016520649.tif 000015
【００４３】
一実施形態では、プロゲステロンアンタゴニストは、以下の構造を有する。
【００４４】
【化１４】
2016520649.tif 000016
【図面の簡単な説明】
【００４５】
本発明の利点は、実施形態の以下の詳細な記述及び添付の図面を参照することにより、当業者に明らかになるであろう。
【００４６】
【図１】図１は、妊娠中のモルモットモデルを用いて３ｍｇ／ａ／ｄの構造１の化合物を試験するときの堕胎の累積率のグラフである。
【図２】図２は、妊娠中のモルモットモデルを用いて１０ｍｇ／ａ／ｄの構造１の化合物を試験するときの堕胎の累積率のグラフである。
【００４７】
本発明は、様々な修正及び代替形態が可能であるが、具体的な実施形態を図面中の例として示し、本明細書で詳細に説明する。図面は縮尺通りではない場合もある。しかしながら、図面及び詳細な説明は、開示された特定の形態に本発明を限定するものではないことが理解されるべきであり、反対に、その意図は、添付の特許請求の範囲によって定められる本発明の趣旨及び範囲にあるすべての修正、均等物、及び代替物を包含するものである。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明は、当然のことながら変化し得る特定の装置又は生物系に限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は特定の態様のみを記載するためにあり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数のものを含む。したがって、例えば、「リンカー」への言及は、１つ以上のリンカーを含む。
【００４９】
他に定義しない限り、本明細書中に使用される全ての技術用語及び科学用語は、一般に、当業者によって理解されるのと同じ意味を有する。
【００５０】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、一般に、ｎがゼロより大きい整数である一価の基ＣｎＨ２ｎを含む化学置換基を指す。いくつかの実施形態では、ｎは１〜１２である。用語「アルキル」は、分枝又は非分枝の一価の炭化水素基を含む。アルキル基の例として、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられる。アルキル基が１〜６個の炭素原子を有する場合、それは「低級アルキル」として意味される。適切な低級アルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−プロペニル（又はアリル）、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、及びｉ−ブチル（又は２−メチルプロピル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書中で使用される用語「置換アルキル」は、一般的に、アルキル基の任意の炭素に結合した１つ以上の官能基を含むアルキル基を指す。官能基として、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、及びメルカプトが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される用語「置換された低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル残基及びアルキル基の任意の炭素に結合した１つ以上の官能基を指す。  
【００５２】
用語「アルコキシ」は、一般に、Ｒが低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルである−ＯＲ基を指す。適切なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシエトキシ、及びメトキシメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用される用語「アシルオキシ」は、水素の除去によって有機酸から誘導される有機基を意味するために使用される。有機基は、さらに、これらに限定されないが、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲン、アミノ、チオール、ヒドロキシル、アルコキシ等を含む１つ以上の官能基で置換することができる。適切なアシルオキシ基として、例えば、酢酸から誘導される、例えば、アセトキシ、すなわちＣＨ３ＣＯＯ−基が挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素原子を意味するために使用される。
【００５５】
本明細書で使用される用語用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味するために使用される。
【００５６】
用語「アルキルアシル」は、Ｒが本明細書で定義されるアルキル又は置換アルキル、アリール又は置換アリールである基−Ｃ（Ｏ）Ｒを示す。
【００５７】
用語「シクロアルキルアシル」は、Ｒが、例えば、シクロプロピルアシル−、シクロペンチルアシル及びシクロヘキシルアシル等のシクロアルキル又は置換シクロアルキルである基−Ｃ（Ｏ）Ｒを示す。
【００５８】
用語「アリール」は、互いに融合し、共有結合し、又はエチレン部分等の共通の基に結合される単環又は多環であってもよい芳香族置換基を意味するために使用される。芳香族環として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、及び２，２−ジフェニル−１−エチルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基はまた、これらに限定されないが、アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、及びフェノキシを含む置換基で置換され、「置換アリール基」をもたらしてもよい。置換基は、そうでなければ水素原子によって占有されるアリール基上の任意の位置に結合されてもよい。
【００５９】
本明細書で使用される用語「フッ素化アルキニル」は、一般に、水素原子の代わりに、アルキニル基の任意の炭素に結合した１つ以上のフッ素原子を含むアルキニル基を指す。
【００６０】
用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸と、無機又は有機酸を反応させることによって調製される塩を含む。薬学的に許容される塩として、無機塩基から誘導される塩が挙げられ、無機塩基としてアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。例として、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩が挙げられる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩として、一級、二級、及び三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂が挙げられ、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジベンジルエチレンジアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等がある。
【００６１】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本発明の実施において十分に機能するように、発明者によって発見された技術を表し、したがってその実施のために好ましい様式が構成されると考えることができることを、当業者は理解するはずである。しかしながら、本開示に照らして、開示されている特定の実施形態において多くの変更がなされ、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく同様又は類似の結果を得ることができることを、当業者は理解するはずである。
【実施例】
【００６２】
式（Ｉ）を有する化合物の具体例として、下記化合物が挙げられる。
【００６３】
【化１５】
2016520649.tif 000017
【００６４】
化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅの合成は、以下のスキームに従って達成することができる。
【００６５】
化合物Ｉは、以下に概説するスキームに従って合成することができる。
【００６６】
【化１６】
2016520649.tif 000018
【００６７】
中間体２は、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、１９９８、６３、５２３に報告された手順に従って合成することができる。中間体３は、１，４ジヨードベンゼン、イソプロピル塩化マグネシウム及び塩化第一銅の触媒量の反応によって生成される２に、アリールクプラートを添加することによって調製される。このようにして得られたヨードアリール誘導体３をイミダゾールと結合させ、次に銅触媒としてヨウ化第一銅、及びリガンドとしてＮ，Ｎ−ジメチルグリシンを使用して、ウルマン反応条件を行った。ペンタフルオロリチウムを化合物４の１７−ケト基に添加し、次に加水分解を行い化合物Ｉａを得た。
【００６８】
化合物Ｉａ及びＩｂは、以下のスキームに従って合成することができる。
【００６９】
【化１７】
2016520649.tif 000019
【００７０】
−７８℃でＬＤＡで２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンを処理することによって生成された３，３，３−トリフルオロプロピニルリチウムを、中間体３の１７−ケトンに添加して化合物６を生成させ、これを酸加水分解して化合物Ｉｂを得た。中間体６をＲｅｄ−Ａｌ還元することによって、化合物７を得て、４Ｎ塩酸を使用する加水分解で、化合物Ｉｃを生成した。
【００７１】
化合物Ｉｄは以下に概説するスキームに従って調製することができる。
【００７２】
【化１８】
2016520649.tif 000020
【００７３】
中間体３を過剰な無水酢酸及びピリジンを使用して５位で脱水させる。得られた粗物質をそのまま−１００℃でジフルオロアリルリチウムを添加するために使用し、化合物９を生成し、酸加水分解で化合物ＩＶを得た。
【００７４】
化合物Ｉｅの合成はスキーム４に概説した手順に従って達成することができる。
【００７５】
【化１９】
2016520649.tif 000021
【００７６】
中間体１０はＪｉａｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００６）１４：６７２６−６７３２によって報告された手順に従って調製した。１，４−ジヨードベンジン、イソプロピル塩化マグネシウム及び塩化第一銅を使用して、エポキシド１０上にアリール銅酸を添加し、化合物１１を得た。
【００７７】
触媒としてヨウ化第一銅、リガンドとしてＮ，Ｎ−ジメチルグリシン、及び塩基として炭酸カリウムを使用して、中間体１１をイミダゾールと結合させ、化合物１２を生成させ、酸加水分解で化合物Ｉｅを得た。
【００７８】
【化２０】
2016520649.tif 000022
【００７９】
３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４’−ヨードフェニル］−ｅｓｔｒ−９−エン−１７−オン（３）
【００８０】
イソプロピルマグネシウムクロリド（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を１５分かけて滴下しながら、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１，４−ジヨードベンゼン（１３．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却した。２０分間攪拌した後、塩化第一銅（８９８ｍｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を固体として添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。６０ｍｌのＴＨＦ中のエポキシド２の溶液（６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を滴下し、１０℃に温めながらゆっくりと２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬを３回）。１つに合わせた有機層を、水及びブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をジ−イソプロピルエーテル（１２０ｍＬ）で粉砕し、純粋な生成物を沈殿させ、濾過し、氷冷のジ−イソプロピルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として６．９ｇ（７２％）の３を得た。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：０．４９（ｓ、３Ｈ）、３．８８−４．０４（ｍ、４Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【００８２】
【化２１】
2016520649.tif 000023
【００８３】
３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４’−（１−イミダゾリル）フェニル］−ｅｓｔｒ−９−エン−１７−オン（４）
【００８４】
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、化合物３（９．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３４６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン（３７４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムの混合物（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を真空及び窒素を適用しながら３回脱気し、１１０℃で予熱した油浴に浸漬した。反応混合物を６０時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で取り除き、粗生成物を得て、ジクロロメタン中３０％のアセトンで溶出するＳｉＯ２カラムのクロマトグラフィーによる精製で、淡黄色固体として７．６ｇ（９１％）の必要な生成物４を得た。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：０．５１（ｓ、３Ｈ）、３．９２−４．０４（ｍ、４Ｈ）、４．３７−４．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。
【００８６】
【化２２】
2016520649.tif 000024
【００８７】
３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１１β−（４’−（１−イミダゾリル）フェニル）−ｅｓｔｒ−９−エン（５）
【００８８】
ペンタフルオロヨードエタン（３．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）をトルエン（４５ｍＬ）中の化合物４（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に凝縮し、−７８℃で保持した。メチルリチウム−臭化リチウム錯体の１．５Ｍ溶液（８．９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、別に１時間０℃で撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬを２回）、１つに合わせた有機層を水、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で取り除き、粗生成物を得て、ジクロロメタン中１０％のアセトンで溶出するＳｉＯ２カラムのクロマトグラフィーによる精製で、淡黄色固体として１．２８ｇ（８０％）の必要な生成物５を得た。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：０．６０（ｓ、３Ｈ）、３．８９−４．０４（ｍ、４Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）。
【００９０】
【化２３】
2016520649.tif 000025
【００９１】
１１β−（４’−（１−イミダゾリル）フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−ｅｓｔｒａ−４，９−ジエン−３−オン（Ｉａ）
【００９２】
５Ｎ塩酸（１．６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を滴下しながら、メタノール（１０ｍＬ）中の化合物５（１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。反応混合物を室温に温めながら、１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬを２回）。１つに合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタン中の１０％アセトンで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによる精製で、オフホワイトの固体として、０．８ｇ（９０％）の必要な化合物Ｉａを得た。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：０．６８（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）。
【００９４】
【化２４】
2016520649.tif 000026
【００９５】
３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１１β−｛４’−［１’イミダゾリル）フェニル｝−ｅｓｔｒ−９−エン（６）
【００９６】
ｎ−ＢｕＬｉ（６．４ｍＬ、２．５Ｍ、１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加することによって作製された、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンの溶液（２．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加した。得られた紫色の溶液を２０分間、当該温度で撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４の溶液（１．０９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、２０分間かけて反応混合物に導入し、−７８℃で１時間撹拌し、１６時間かけて室温に温めた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬを３回）。１つに合わせた有機層を水及びブラインでさらに洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。塩化メチレン中１０％アセトンを用いてシリカゲルカラム上で精製し、褐色の非晶質固体として化合物６（１．５５ｇ、８８％）を得た。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：０．５２（ｓ、３Ｈ）、３．７５−４．１０（ｍ、４Ｈ）、４．３５−４．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。
【００９８】
【化２５】
2016520649.tif 000027
【００９９】
１１β−（４’−（１−イミダゾリル）フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−ｅｓｔｒａ−４，９−ジエン−３−オン（Ｉｂ）
【０１００】
０℃でメタノール（１０ｍＬ）中の化合物６（８００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に５０％硫酸（０．５ｍＬ）を添加した。９０分間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することにより慎重にクエンチした。酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬを２回）、１つに合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で取り除き、塩化メチレン中の２０％アセトンで溶出するシリカカラムで精製し、薄茶色の非晶質固体として、化合物のＩｂ（６００ｍｇ、８４％）を得た。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：０．５８（ｓ、３Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）。
【０１０２】
【化２６】
2016520649.tif 000028
【０１０３】
３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１（Ｅ）−エニル）−１１β−｛４’−［１’−イミダゾリル）フェニル｝−ｅｓｔｒ−９−エン（７）
【０１０４】
Ｒｅｄ−Ａｌ（２．１４ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）の６５％の溶液を滴下しながら、無水トルエン（３０ｍＬ）中の化合物６の溶液（１．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、反応混合物を−７８℃で４時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムを添加することによりクエンチした。分離した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で取り除き、粗生成物を得て、塩化メチレン中の２０％アセトンで溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによる精製で、茶色の泡として化合物７（１．５ｇ、８５％）を得た。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：０．５７（ｓ、３Ｈ）、３．９２−４．０３（ｍ、４Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、５．９０−５．９８（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ１＝１５．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ  １Ｈ）７．１６−７．３４（ｍ、６Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）。
【０１０６】
【化２７】
2016520649.tif 000029
【０１０７】
１１β−（４’−（１−イミダゾリル）フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１（Ｅ）−エニル）−ｅｓｔｒａ−４，９−ジエン−３−オン（Ｉｃ）
【０１０８】
５Ｎ塩酸（１．２ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を滴下しながら、メタノール（１５ｍＬ）中の化合物７の溶液（１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。反応混合物を室温に温めながら、１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬを２回）。１つに合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得て、ジクロロメタン中の１０％アセトンで溶出するＳｉＯ２カラムのクロマトグラフィーによる精製で、淡褐色の固体として、１．０６ｇ（６７％）の必要な化合物Ｉｃを得た。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：０．６４（ｓ、３Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、５．９８−６．０５（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ１＝１５．５Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ  １Ｈ）７．１７−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）。
【０１１０】
【化２８】
2016520649.tif 000030
【０１１１】
１１β−（４’−（１−イミダゾリル）フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７−（１，１−ジフルオロプロパ−２−エニル）−ｅｓｔｒａ−４，９−ジエン−３−オン（Ｉｄ）
【０１１２】
ピリジン（１５ｍＬ）中の化合物４（１．９ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液中に、ＤＭＡＰ（９８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、次に無水酢酸（２．８６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で３０時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をすばやくシリカの短いパッドに通し、濃縮し、化合物８（１．８２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を得て、ＴＨＦ−エーテル−ペンタン（４：１：１、８０ｍＬ）混合物に溶解し、−１００℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（８ｍＬ、２．５Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−９５℃で９０分間撹拌し、３時間かけて室温に温めた。塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬを３回）。１つに合わせた有機層を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で、５Ｎ塩酸（１．７ｍＬ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で慎重にクエンチした。有機物を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬを３回）、１つに合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。塩化メチレン中１０％アセトンを用いてシリカゲルカラムで精製され、淡黄色の非晶質固体としてＩｄ（４００ｍｇ、２０％）を得た。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：０．６２（ｓ、３Ｈ）、４．４４−４．４６（ｍ、１Ｈ）、５．５６（５．８０（ｓ、１Ｈ）、５．９８−６．０５（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ１＝１５．５Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ  １Ｈ）７．１７−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）。
【０１１４】
【化２９】
2016520649.tif 000031
【０１１５】
３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−（４’−［ヨードフェニル）−１７，２３−エポキシ−１９，２４−ｄｉｎｏｒ−１７α−ｃｈｏｌａ−９，２０−ジエン（１１）
【０１１６】
イソプロピルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液（７．８ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下しながら、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，４−ジヨードベンゼンの溶液（５．１４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却した。２０分間攪拌した後、塩化第一銅（２５７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を固体として添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。２０ｍｌのＴＨＦ中のエポキシド１０の溶液（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、ゆっくりと１０℃に温めながら２時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬを２回）。１つに合わせた有機層を水及びブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカカラムで精製し、オフホワイトの固体として２．８１ｇ（９２％）の１１を得た。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）０．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、４Ｈ）、３．８１−３．９４（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１１８】
【化３０】
2016520649.tif 000032
【０１１９】
３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−（４’−［１−イミダゾリル）フェニル）−１７，２３−エポキシ−１９，２４−ｄｉｎｏｒ−１７α−ｃｈｏｌａ−９，２０−ジエン（１１）
【０１２０】
無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物１１（２．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５３１ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（９４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、真空及び窒素を適用しながら３回脱気し、１１０℃に予熱した油浴に浸漬した。反応混合物を６０時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で取り除き、粗生成物を得て、酢酸エチル中の１０％アセトンで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによる精製で、淡黄色の非晶質固体として２．４ｇ（９８％）の必要な生成物１２を得た。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）０．５４（ｓ、３Ｈ）、３．７４−４．０４（ｍ、８Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。
【０１２２】
【化３１】
2016520649.tif 000033
【０１２３】
１１β−（４’−［１−イミダゾリル］フェニル）−１７，２３−エポキシ−１９，２４−ｄｉｎｏｒ−１７α−ｃｈｏｌａ−４，９，２０−トリエン−３−オン（Ｉｅ）
【０１２４】
５Ｎ塩酸（１．７ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下しながら、メタノール（２０ｍＬ）中の化合物１２の溶液（２．２９ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。反応混合物を室温に３時間温めながら撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を慎重に加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬを２回）。１つに合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で取り除き、ジクロロメタン中の１０％アセトンで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによる精製で、白色の固体として、１．６３ｇ（８１％）の必要な化合物Ｉｅを得た。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）０．６０（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。
【０１２６】
実施例１
核内受容体プロファイリング
試験化合物のアゴニスト／アンタゴニストの性質の決定をＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ（登録商標）β−ラクタマーゼレポーター技術を使用するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）細胞ベースの核内受容体プロファイリングサービスを用いて行った。基本的に、このアッセイは、上流活性化配列（ＵＡＳ）の転写制御下でβ−ラクタマーゼのｃＤＮＡを使用する。ＵＡＳは、標的受容体リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）で融合タンパク質として発現されるＧＡＬ４転写因子のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）によって活性化される。リガンド結合すると、ＧＡＬ４（ＤＢＤ）−ＮＲ（ＬＤＢ）はＵＡＳに結合し、β−ラクタマーゼの転写を制御する。β−ラクタマーゼは、測定された蛍光波長の変化をもたらす特別に操作された蛍光基質を切断する。
【０１２７】
コントロールアゴニストＲ５０２０によって活性化されるプロゲステロンアンタゴニストスクリーンに使用される一般化プロトコルは、以下である：
プロゲステロン受容体−ＬＢＤ−ＵＡＳ−ｂｌａ  ＨＥＫ  ２９３Ｔ細胞を、アゴニストスクリーンについて上述したように、解凍し、調製する。４μＬの１０倍段階希釈のコントロールアンタゴニストＲＵ４８６（開始濃度、１００ｎＭ）又は試験化合物をＴＣ処理アッセイプレートの適切なウェルに添加する。３２μＬの細胞懸濁液をウェルに添加し、その後、加湿インキュベーター中、試験化合物で３７℃／５％ＣＯ２でプレインキュベートし、３０分間、コントロールアンタゴニストを滴定する。所定のＥＣ８０濃度での４μＬの１０倍コントロールアゴニスト（上記参照）を、コントロールアンタゴニスト又は試験化合物を含有するウェルに添加する。プレートを加湿インキュベーター中、３７℃／５％ＣＯ２で１６〜２４時間インキュベートする。８μＬの１μΜ基質ローディング液を各ウェルに添加し、プレートを室温で２時間インキュベートする。その後、プレートを蛍光プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ）で読み取る。
【０１２８】
コントロールアゴニストデキサメタゾンによって活性化されるグルココルチコイドアンタゴニストスクリーンについて一般化されたプロトコルを、グルココルチコイド受容体−ＬＢＤ−ＵＡＳ−ｂｌａ  ＨＥＫ  ２９３Ｔ細胞を用いたことを除いて、プロゲステロンアンタゴニストスクリーンについて説明したように行った。グルココルチコイドアッセイに使用されるコントロールアンタゴニストはＲＵ４８６でもある。
【０１２９】
示された試験化合物についてのこれらの試験の結果を表Ｉに示す。
【０１３０】
【表Ｉ】
2016520649.tif 000034
【０１３１】
実施例２
Ｗａｌｔｅｒ  Ｅｌｇｅｒら、Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｖｏｌ  ２５、Ｎｏ．５Ｂ、ｐｐ８３５−８４５、１９８６によって記載される、妊娠中のモルモットモデル：
体重約５００ｇの成体雌モルモットを収容し、毎日膣口をチェックすることによって、その周期について試験を行った。
第２の臭気では、膣口が検出された最初の日から１５日目に、３個体の雌動物を１個体の雄動物と共に収容する。周期の１６日目は妊娠の最初の日と考えられる。妊娠した動物を異なる処置群にランダムに割り当て、妊娠４３日目及び４４日目に、０．２ｍｌの安息香酸ベンジル／ヒマシ油を溶解した試験物質で皮下経由で処置する。膣からの出血並びに堕胎された胎児の数及びタイミングについてチェックを行う。図１は３ｍｇ／ａ／ｄについての試験結果を示し、図２は１０ｍｇ／ａ／ｄについての試験結果を示す。
【０１３２】
本発明の様々な態様のさらなる修正及び代替の実施形態は、この説明の観点から当業者に明らかであろう。したがって、この説明は単なる例示として解釈されるものであり、当業者に本発明を実施する一般的な方法を教示するためにある。本明細書に示され、記載される本発明の形態は、実施形態の例として捉えられることを理解されたい。要素及び材料は、本明細書に図示され記述されるものに置き換えることができ、部品及びプロセスは逆にしてもよいし、本発明の特定の特徴は独立して利用してもよく、すべて、本発明の当該記述の利益を有する後に、当業者に明らかになるだろう。以下の特許請求の範囲に記載される本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の要素で変更してもよい。
【図１】
2016520649.tif 000048
【図２】
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【国際調査報告】
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