(57)【要約】  本発明は単層錠剤の形態を有する安定な医薬組成物に関する。当該組成物は、バルサルタン、アムロジピン又はそれらの薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。本発明に係る医薬組成物は、さらなる活性成分としてヒドロクロロチアジドを含んでもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アムロジピン及びバルサルタン又はそれらの薬学的に許容される塩を含む単層錠剤の製造方法であって、以下：
ａ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とともに、湿潤剤として水を使用して造粒し、
ｂ）アムロジピン又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とともに、乾式造粒し、
ｃ）得られたアムロジピンの顆粒を、バルサルタンの顆粒及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合し、当該混合物をホモジナイズし、その打錠用混和物をコアである固体片に圧縮し、そして
ｄ）得られたコアに任意にコーティングを施すこと、
を特徴とする、製造方法。
【請求項２】
項目ａ）に係る、バルサルタン及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤の混合物を水で湿潤し、得られる混合物を練合造粒又は流動造粒によって顆粒に加工することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
項目ａ）に係る、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、又はそれらの任意の組み合わせを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
項目ｂ）に係る、アムロジピン及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤の乾燥混合物を、ブリケッティング又は圧密により３〜１２ｋＮ／ｃｍの力を用いて、乾式造粒することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
項目ａ）に係る、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、又はそれらの組み合わせを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から４に記載の製造方法。
【請求項６】
アムロジピンの顆粒を、バルサルタンの顆粒及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合し、当該混合物をホモジナイズして、その打錠用混和物を３０Ｎの最小強度を有する固体片に圧縮することを特徴とする、請求項１から５に記載の製造方法。
【請求項７】
項目ｃ）に係る、顆粒外（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）部分の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤又はそれらの組み合わせを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記充填剤が、微結晶セルロース、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ化微結晶セルロース、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクチトール、フルクトース、デキストラン、スクロース、炭酸マグネシウム、デンプン及びアルファ化デンプンを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、ポリメタクリレート、ゼラチン、ヒプロメロース、ポビドン及び微結晶セルロースを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から７に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記湿潤剤が、ポリソルベート及びラウリル硫酸ナトリウムを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から７に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及びポラクリリンカリウムを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から７に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記流動促進剤が、タルク、デンプン及びコロイド状二酸化ケイ素を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から７に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、マクロゴール、水素添加植物油及びラウリル硫酸ナトリウムを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から７に記載の製造方法。
【請求項１４】
項目ｃ）に係る、バルサルタンの顆粒、アムロジピンの顆粒及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む投入混合物に、ヒドロクロロチアジドをさらに添加することを特徴とする、請求項１から１３に記載の単層錠剤の製造方法。
【請求項１５】
ヒドロクロロチアジドを任意に（ｆｒｅｅｌｙ）粉末の形態で添加することを特徴とする、請求項１４に記載の単層錠剤の製造方法。
【請求項１６】
湿式造粒により調製される顆粒の形態で３５〜４５重量％の量のバルサルタン又はその薬学的に許容される、乾式造粒により調製される顆粒の形態で０．５〜４重量％の量のアムロジピン又はその薬学的に許容される塩、３２〜５４．５重量％の量の充填剤、０．２〜２重量％の量の付着防止剤、０．１〜１重量％の量の流動促進剤、２〜６重量％の量の結合剤、１〜８重量％の量の崩壊剤、そして０．２〜２重量％の量の湿潤剤、を含むことを特徴とする単層錠剤。
【請求項１７】
５〜５０ｍｇのヒドロクロロチアジドをさらに含むことを特徴とする、請求項１６に記載の単層錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、単層錠剤の形態である、バルサルタン及びアムロジピンを含む安定な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
特許出願ＷＯ２０００／０２５４３Ａは、ＡＴ１レセプターアンタゴニスト（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２´（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミン（バルサルタン）又はその薬学的に許容される塩、及びカルシウムチャンネルブロッカー３−エチル−５−メチル（４ＲＳ）−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（アムロジピン）又はその薬学的に許容される塩による、高血圧の組み合わせ治療について記載する。
【０００３】
バルサルタン及びアムロジピンを含む１つの剤形の一定の組み合わせは、特許出願ＷＯ２００７／０２２１１３Ａに記載される。当該発明は、より低用量のバルサルタン（１６０ｍｇ以下）の場合は単層錠剤、又は、より高用量のバルサルタン（１６０ｍｇ超）の場合は二層錠剤の形態の、医薬組成物に関する。単層錠剤は、アムロジピン、バルサルタン及び薬学的に許容される賦形剤の混合物の乾式造粒（圧密）によって調製され、錠剤への圧縮に続き、おそらくコーティングされる。二層錠剤はバルサルタンの造粒、アムロジピンの乾式又は湿式造粒により調製され；得られた顆粒はその後個別に、二層錠剤へと圧縮され、おそらくコーティングされる。３２０ｍｇのバルサルタン及び５ｍｇのアムロジピンを含む単層錠剤も本発明に従って調製されるが、この場合は単一の成分と比較して生物学的同等性が明らかでなかった。この発見に基づき、より高い力価（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）のバルサルタン（バルサルタン／アムロジピン  ３２０／５ｍｇ及び３２０／１０ｍｇ）のための二層錠剤が開発された。
【０００４】
出願ＷＯ２００９／０８４００３Ａは、市販の二層錠剤（エックスフォージ（ＥＸＦＯＲＧＥ）（登録商標））と比較して生物学的に同等である、アムロジピン及びバルサルタンの組み合わせを含む単層錠剤について記載するが、調製された錠剤は３５重量％未満のバルサルタンを含み、そのため、より高用量のバルサルタンを含む錠剤は非常に大きく、患者にとって不都合である。本発明に係る単層錠剤は、薬学的に許容される賦形剤とともに両方の活性物質の乾式造粒、そして得られた顆粒の単層錠剤へのその後の圧縮によって調製される。
【０００５】
出願ＷＯ２００３／０９７０４５Ａには、バルサルタン、アムロジピン及びヒドロクロロチアジドを含む医薬組成物が記載され、そこでは個々の活性物質が好ましくは互いに分離される（パーツからなるキット）。特許出願ＷＯ２００８００２９０５Ａは、単層及び二層錠剤の形態でバルサルタン、アムロジピン及びヒドロクロロチアジドを含む医薬組成物について記載する。単層錠剤はアムロジピン、バルサルタン、ヒドロクロロチアジド及び薬学的に許容される賦形剤の混合物の乾式造粒（圧密）によって調製され、得られた顆粒は錠剤へと圧縮され、おそらくコーティングされる。活性物質及び薬学的に許容される賦形剤の乾式造粒では、単一の成分と生物学的に同等である高用量のバルサルタン（１６０ｍｇ超）及びアムロジピンを含む単層錠剤を調製することができないということは、出願ＷＯ２００７／０２２１１３Ａから知られる。バルサルタン、アムロジピン及びヒドロクロロチアジドを含む組成物の場合にも、同様の問題が予想されるが、その設計は特許出願ＷＯ２００８００２９０５Ａの対象ではない。
【０００６】
驚くべきことに、一般に用いられるすべての用量（バルサルタン／アムロジピン  １６０／５ｍｇ、１６０／１０ｍｇ、３２０／５ｍｇ及び３２０／１０ｍｇ）に対して、単一の成分と比較して生物学的に同等である、アムロジピン及びバルサルタンの組み合わせを含む単層錠剤が調製され得ることが見出され、より高い力価の錠剤は、先行技術から知られる単層錠剤と同様に、市販の二層錠剤（エックスフォージ（登録商標））と比較してより軽量である。本発明に係る方法により調製されるアムロジピン、バルサルタン及びヒドロクロロチアジドの組み合わせを含む単層錠剤も、一般に用いられるすべての用量に対して生物学的に同等であることがさらに見出された。
【発明の概要】
【０００７】
発明の開示
本発明は、単層錠剤の形態を有し、バルサルタン、アムロジピン又はそれらの薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。本発明に係る医薬組成物は、さらなる活性成分としてヒドロクロロチアジドを任意に含む。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１ａ】ベシル酸アムロジピンの溶解プロファイル。本図は、最初の調製ノルバスク（Ｎｏｒｖａｓｃ）（登録商標）（別名イスチン（Ｉｓｔｉｎ）（登録商標））と比較した、３つのプロトタイプのアムロジピン／バルサルタン  １０／１６０ｍｇの溶解プロファイルを示す。プロトタイプＡは、ｐＨ１．２及びｐＨ６．８の両方の環境においてより遅く−ベシル酸アムロジピンは顆粒からよりゆっくりと放出される。これは、溶解的観点から、プロトタイプＢ及びＣが好適であるように思われることを意味する。図１ｃ及び１ｄは、最初のアムロジピンのイスチン（登録商標）と比較した、より高い力価のアムロジピン／バルサルタンを比較する。
【図１ｂ】ベシル酸アムロジピンの溶解プロファイル。本図は、最初の調製ノルバスク（Ｎｏｒｖａｓｃ）（登録商標）（別名イスチン（Ｉｓｔｉｎ）（登録商標））と比較した、３つのプロトタイプのアムロジピン／バルサルタン  １０／１６０ｍｇの溶解プロファイルを示す。プロトタイプＡは、ｐＨ１．２及びｐＨ６．８の両方の環境においてより遅く−ベシル酸アムロジピンは顆粒からよりゆっくりと放出される。これは、溶解的観点から、プロトタイプＢ及びＣが好適であるように思われることを意味する。図１ｃ及び１ｄは、最初のアムロジピンのイスチン（登録商標）と比較した、より高い力価のアムロジピン／バルサルタンを比較する。
【図１ｃ】ベシル酸アムロジピンの溶解プロファイル。本図は、最初の調製ノルバスク（Ｎｏｒｖａｓｃ）（登録商標）（別名イスチン（Ｉｓｔｉｎ）（登録商標））と比較した、３つのプロトタイプのアムロジピン／バルサルタン  １０／１６０ｍｇの溶解プロファイルを示す。プロトタイプＡは、ｐＨ１．２及びｐＨ６．８の両方の環境においてより遅く−ベシル酸アムロジピンは顆粒からよりゆっくりと放出される。これは、溶解的観点から、プロトタイプＢ及びＣが好適であるように思われることを意味する。図１ｃ及び１ｄは、最初のアムロジピンのイスチン（登録商標）と比較した、より高い力価のアムロジピン／バルサルタンを比較する。
【図１ｄ】ベシル酸アムロジピンの溶解プロファイル。本図は、最初の調製ノルバスク（Ｎｏｒｖａｓｃ）（登録商標）（別名イスチン（Ｉｓｔｉｎ）（登録商標））と比較した、３つのプロトタイプのアムロジピン／バルサルタン  １０／１６０ｍｇの溶解プロファイルを示す。プロトタイプＡは、ｐＨ１．２及びｐＨ６．８の両方の環境においてより遅く−ベシル酸アムロジピンは顆粒からよりゆっくりと放出される。これは、溶解的観点から、プロトタイプＢ及びＣが好適であるように思われることを意味する。図１ｃ及び１ｄは、最初のアムロジピンのイスチン（登録商標）と比較した、より高い力価のアムロジピン／バルサルタンを比較する。
【図２ａ】バルサルタンの溶解プロファイル。本図は、同一の傾向、すなわち、アムロジピン／バルサルタン  １０／１６０のプロトタイプＢについて最も遅い溶解プロファイルを示す。本プロファイルは、最初のバルサルタン製品−ディオバン（Ｄｉｏｖａｎ）（登録商標）と比較する。より高い力価の１０／３２０ｍｇの比較を図２ｃ及び２ｄに示す。
【図２ｂ】バルサルタンの溶解プロファイル。本図は、同一の傾向、すなわち、アムロジピン／バルサルタン  １０／１６０のプロトタイプＢについて最も遅い溶解プロファイルを示す。本プロファイルは、最初のバルサルタン製品−ディオバン（Ｄｉｏｖａｎ）（登録商標）と比較する。より高い力価の１０／３２０ｍｇの比較を図２ｃ及び２ｄに示す。
【図２ｃ】バルサルタンの溶解プロファイル。本図は、同一の傾向、すなわち、アムロジピン／バルサルタン  １０／１６０のプロトタイプＢについて最も遅い溶解プロファイルを示す。本プロファイルは、最初のバルサルタン製品−ディオバン（Ｄｉｏｖａｎ）（登録商標）と比較する。より高い力価の１０／３２０ｍｇの比較を図２ｃ及び２ｄに示す。
【図２ｄ】バルサルタンの溶解プロファイル。本図は、同一の傾向、すなわち、アムロジピン／バルサルタン  １０／１６０のプロトタイプＢについて最も遅い溶解プロファイルを示す。本プロファイルは、最初のバルサルタン製品−ディオバン（Ｄｉｏｖａｎ）（登録商標）と比較する。より高い力価の１０／３２０ｍｇの比較を図２ｃ及び２ｄに示す。
【図３】ｐＨ６．８における３ヶ月の安定性試験後のバルサルタンの溶解プロファイル。開発された３つすべてのプロトタイプＡ、Ｂ及びＣは、４０℃及び７５％の相対湿度の条件で、３か月間負荷をかけた。プロトタイプＡ及びＣについての溶解プロファイルは大幅に減速した。本図は、生物学的同等性の観点からより重要なバルサルタンについてのプロファイルを示す。プロトタイプＢは最も安定な製剤を示す。
【図４】アムロジピン／バルサルタン／ＨＣＴＺの３つの組み合わせにおけるバルサルタンの溶解プロファイル。図４は、アムロジピン及びヒドロクロロチアジドとの３つの組み合わせにおける、バルサルタンの溶解プロファイルについて説明する。この放出は２つの組み合わせの場合と同様の傾向を示し、それゆえ、本プロトタイプの場合、最初の調製ディオバン（Ｄｉｏｖａｎ）（登録商標）に匹敵する生物学的同等性が証明されることが予想される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
好ましい実施態様では、当該医薬組成物はバルサルタン、ベシル酸アムロジピン、及び活性成分として任意にヒドロクロロチアジドを含む。錠剤中のバルサルタンの量は、４０ｍｇ〜３２０ｍｇ、好ましくは８０ｍｇ、１６０ｍｇ及び３２０ｍｇであり；アムロジピンの量は１．２５ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇ及び１０ｍｇであり；ヒドロクロロチアジドの量は５ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは１２．５ｍｇ及び２５ｍｇである。
【００１０】
単層錠剤中のバルサルタンの量が、錠剤重量に関連して３５重量％超であり、その生物学的利用能を向上するために、それは好ましくは微粉化形態である。微細材料の圧密を確実にするために、湿式造粒法が選択された。
【００１１】
アムロジピンの製剤の観点から、一方では、活性成分それ自体の安定性を、そして他方では、最終剤形における含量均一性の重要なパラメータを考慮することが必要であった。
【００１２】
本発明に係る医薬組成物は、単層錠剤の形態を有し、充填剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、崩壊剤及び流動促進剤から成る群から選択される、薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００１３】
好適な充填剤は、微結晶セルロース、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ化微結晶セルロース、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクチトール、フルクトース、デキストラン、スクロース、炭酸マグネシウム、デンプン、アルファ化デンプンである。
【００１４】
好適な結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、ポリメタクリレート、ゼラチン、ヒプロメロース、ポビドン及び微結晶セルロースである。
【００１５】
好適な崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウムである。
【００１６】
好適な湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートである。
【００１７】
好適な流動促進剤は、タルク、デンプン、コロイド状二酸化ケイ素である。
【００１８】
好適な付着防止剤（潤滑剤）は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、マクロゴール、水素添加植物油、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００１９】
本発明に係る医薬品は以下：
バルサルタン                    ３５〜４５重量％
アムロジピン                    ０．５〜４重量％
充填剤                          ３２〜５４．５重量％
付着防止剤                      ０．２〜２重量％
流動促進剤                      ０．１〜１重量％
結合剤                          ２〜６重量％
崩壊剤                          １〜８重量％
湿潤剤                          ０．２〜２重量％
を含む。
【００２０】
本発明に係る単層錠剤には、任意にコーティングが施される。
【００２１】
好ましい実施態様における単層錠剤は、３２〜５４．５重量％の範囲内で、充填剤、例えば、微結晶セルロース、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ化微結晶セルロース、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクチトール、フルクトース、デキストラン、スクロース、炭酸マグネシウム、デンプン、アルファ化デンプンを含む。付着防止剤（潤滑剤）の群からは、０．２〜２重量％の範囲内で用いられ、それはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、マクロゴール、水素添加植物油、ラウリル硫酸ナトリウムとすることができる。流動促進剤は、０．１〜１重量％の範囲内で用いられ、タルク、デンプン及びコロイド状二酸化ケイ素によって表される。結合剤は、２〜６重量％の量で存在し、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、ポリメタクリレート、ゼラチン、ヒプロメロース、ポビドン及び微結晶セルロースである。崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウムを含む群から選択され、通常、１〜８重量％の量が用いられる。
【００２２】
本発明はさらに、アムロジピン及びバルサルタンを含む単層錠剤の製造方法に関する。
【００２３】
バルサルタンを少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とともに、造粒機（高せん断ミキサー）で練合により、又は流動化空気（流動層造粒装置）によって、湿潤剤として水を使用して造粒する。所望の顆粒を達成するとすぐに、混合物を１〜３重量％の得られる顆粒湿度（ｇｒａｎｕｌａｔｅ  ｈｕｍｉｄｉｔｙ）へと乾燥させる。
【００２４】
ベシル酸アムロジピンを少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とともに、湿潤剤を使用することなく乾式造粒する、すなわち、顆粒は一方では、固体片へと圧縮し、その後破砕し、粉末へと篩過する、ブリケッティングにより製造される。もう一つの選択肢は、活性物質及び賦形剤の混合物を反対方向に回転する二つのローラ間で圧縮し、圧力によって混合物を圧密して、その後篩過する、圧密方法である。圧密には３〜１２ｋＮ／ｃｍの力が用いられる。
【００２５】
アムロジピンの圧密産物をバルサルタンの顆粒及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合し、混合物をホモジナイズして、打錠用混和物を固体片へと圧縮するとともに、得られるコアは３０Ｎの最小強度を有する。圧縮後、コーティングをコアに塗布し、錠剤を最終乾燥に供する。
【００２６】
本発明はさらに、アムロジピン、バルサルタン及びヒドロクロロチアジドを含む単層錠剤の製造方法に関する。
【００２７】
バルサルタンを少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とともに、造粒機（高せん断ミキサー）で練合により、又は流動化空気（流動層造粒装置）によって、湿潤剤として水を使用して造粒する。所望の顆粒を達成するとすぐに、混合物を１〜３重量％の得られる顆粒湿度へと乾燥させる。
【００２８】
ベシル酸アムロジピンを少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とともに、湿潤剤を使用することなく乾式造粒する、すなわち、顆粒は一方では、固体片へと圧縮し、その後破砕し、粉末へと篩過する、ブリケッティングにより製造される。もう一つの選択肢は、活性物質及び賦形剤の混合物を反対方向に回転する二つのローラ間で圧縮し、圧力によって混合物を圧密して、その後篩過する、圧密方法である。圧密には３〜１２ｋＮ／ｃｍの力が用いられる。
【００２９】
アムロジピンの圧密産物を、バルサルタンの顆粒及びヒドロクロロチアジドそれ自体と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合し、混合物をホモジナイズして、打錠用混和物を固体片へと圧縮するとともに、３０Ｎの最小強度を有するコアを得る。圧縮後、コーティングをコアに塗布し、錠剤を最終乾燥に供する。
【００３０】
本発明に係る製剤の利点には、ベシル酸アムロジピンに対する乾燥処理方法の使用から得られるより高い安定性、及び含量均一性の許容値が明確に挙げられる。すべての剤形は同一の技術により製造される。達成された安定性は、選択された製造技術が両方の活性物質の適合性を確実にすることを確認した。当該剤形は、両方の活性物質がより密着している単層錠剤であるにもかかわらず安定である。単層錠剤の製造は特別な打錠機の使用を必要とせず；当該製造は従来の打錠機で実行可能である。さらに、錠剤の大きさは、特に患者のコンプライアンスの観点から非常に有利である。最初の調製エックスフォージ（登録商標）の重さは９００ｍｇ超であるが、最大使用量の活性物質を含む本発明に係る単層錠剤、すなわち、１０ｍｇのアムロジピン及び３２０ｍｇのバルサルタンは、たった７６８ｍｇの重さである。
【実施例】
【００３１】
実施例１−バルサルタンを含む顆粒（湿式造粒）及び粉末アムロジピンから作られる単層錠剤
値はｍｇで示す。
【００３２】
【表１】
2016536285.tif 000002
【００３３】
バルサルタンを、ソルビトール、クロスポビドン、ケイ化微結晶セルロース、ポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムとともに、造粒装置中でホモジナイズし、その後、湿潤剤として水を使用して練合により造粒する。所望の顆粒を達成するとすぐに、混合物を１〜３重量％の得られる顆粒湿度へと乾燥させる。ベシル酸アムロジピンを賦形剤−最大１．０ｍｍの網目の大きさの篩を通して篩過した、クロスポビドンの他の一部、アルファ化デンプン、炭酸カルシウムと微結晶セルロース、フマル酸ステアリルナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素、とともに顆粒に添加した。最後の均質化後、打錠用混和物を少なくとも３０Ｎの強度を有する固体片へと圧縮する。圧縮後、そのコアをヒプロメロース懸濁液でコーティングする。コアの重量が１０ｍｇまで増加した時に、コーティングを完了し、錠剤を最終乾燥に供する。産物の温度は４２℃を超えるべきではない。
【００３４】
本方法で製造された錠剤は、より低含量のアムロジピンを有し；実験が繰り返され、同一の結果が証明された。顆粒外相（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ  ｐｈａｓｅ）におけるアムロジピンの混合は重要であり；そのため、以下に説明する別の製造方法が試された。
【００３５】
実施例２−バルサルタンをアムロジピンとともに含む顆粒（湿式造粒）から作られる単層錠剤
値はｍｇで示す。
【００３６】
【表２】
2016536285.tif 000003
【００３７】
バルサルタンを、アムロジピン、ソルビトール、クロスポビドン、ケイ化微結晶セルロース、ポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムとともに、造粒装置中でホモジナイズし、その後、湿潤剤として水を使用して練合により造粒する。所望の顆粒を達成するとすぐに、混合物を１〜３％の得られる顆粒湿度へと乾燥させる。その他の賦形剤−最大１．０ｍｍの網目の大きさの篩を通して篩過した、クロスポビドンの他の一部、アルファ化デンプン、炭酸カルシウムと微結晶セルロース、フマル酸ステアリルナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素、を顆粒に添加する。最後の均質化後、打錠用混和物を少なくとも３０Ｎの強度を有する固体片へと圧縮する。圧縮後、そのコアをヒプロメロース懸濁液でコーティングする。コアの重量が１０ｍｇまで増加した時に、コーティングを完了し、錠剤を最終乾燥に供する。産物の温度は４２℃を超えるべきではない。
【００３８】
実施例３−バルサルタンを含む顆粒（湿式造粒）及び圧密されたアムロジピンから作られる単層錠剤
【００３９】
【表３】
2016536285.tif 000004
【００４０】
バルサルタンを、ソルビトール、クロスポビドン、ケイ化微結晶セルロース、ポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムとともに、造粒装置中でホモジナイズし、その後、湿潤剤として水を使用して練合により造粒する。所望の顆粒を達成するとすぐに、混合物を１〜３重量％の得られる顆粒湿度へと乾燥させる。ベシル酸アムロジピンを、微結晶セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムとともに、１．０ｍｍの網目の大きさの篩を通して篩にかけ、圧縮機で混合物を圧密する。圧密された材料を顆粒と、残りの賦形剤−クロスポビドン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウムと微結晶セルロース、フマル酸ステアリルナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素の残りの部分、とともに混合する。最後の均質化後、打錠用混和物を少なくとも３０Ｎの強度を有する固体片へと圧縮する。圧縮後、そのコアをヒプロメロース懸濁液でコーティングする。コアの重量が１０ｍｇまで増加した時に、コーティングを完了し、錠剤を最終乾燥に供する。産物の温度は４２℃を超えるべきではない。
【００４１】
実施例４−バルサルタンを含む顆粒（湿式造粒）及びアムロジピンを含む顆粒（湿式造粒）から作られる単層錠剤
【００４２】
【表４】
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【００４３】
バルサルタンを、ソルビトール、クロスポビドン、ケイ化微結晶セルロース、ポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムとともに、造粒装置中でホモジナイズし、その後、湿潤剤として水を使用して練合により造粒する。所望の顆粒を達成するとすぐに、混合物を１〜３重量％の得られる顆粒湿度へと乾燥させる。ベシル酸アムロジピンを、ラクトース、デンプン及びポビドンとともに、水を用いて練合により造粒する。その顆粒を、その後１〜３重量％の湿度を達成するまで乾燥させる。２種類の顆粒を混合し、最後に残りの賦形剤とホモジナイズする。打錠用混和物を少なくとも３０Ｎの強度を有する固体片へと圧縮する。圧縮後、そのコアをヒプロメロース懸濁液でコーティングする。コアの重量が１０ｍｇまで増加した時に、コーティングを完了し、錠剤を最終乾燥に供する。産物の温度は４２℃を超えるべきではない。
【００４４】
プロトタイプの比較
３つすべてのプロトタイプＡ、Ｂ及びＣをそれぞれ比較した。錠剤に加速条件−４０℃の温度及び７５％の相対湿度、で負荷をかけた。重要なパラメータ、特に純度、含量均一性及び溶解を測定した。試験の結果を表５に示す。
【００４５】
【表５】
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【００４６】
含量及び含量均一性は全てのプロトタイプについて満足である。直接混合（実施例１）と比較したアムロジピンの調製方法の変更は、含量不均一性の問題に対する解決をもたらした。しかしながら、純度に関してはプロトタイプ間で認識できる違いがある。もっとも悪い事例は、両方の活性物質をひとつのステップであわせて造粒する、プロトタイプＡである。加速条件下で３ヶ月後、不純物Ｄの含量は０．８６重量％の値まで増加する。純度的観点から最良であると思われるのは、ベシル酸アムロジピンを乾式方法−圧密を用いて処理する、プロトタイプＢである。プロトタイプＡは溶解的観点からも受け入れられない。アムロジピンについての溶解プロファイルは相当に遅い。加えて、バルサルタンの溶解プロファイルはより深刻である。この場合も最良の結果を示したのはプロトタイプＢである。プロトタイプＡ及びＣに用いられた製造方法である、アムロジピン造粒の場合、安定性試験中のバルサルタンのプロファイルは相当に遅くなった（図３）。
【００４７】
表５に示される結果によれば、プロトタイプＢは最も安定なものである（ベシル酸アムロジピンの顆粒（乾式造粒−圧密により調製される）をバルサルタンの顆粒（湿式造粒により調製される）と、顆粒外の賦形剤とともに混合し；続く均質化の後、打錠用混和物を固体片−コアへと圧縮し、コーティングを施す、実施例３）。同様の方法で、３２０ｍｇのバルサルタン及び５ｍｇのアムロジピン並びに３２０ｍｇのバルサルタン及び１０ｍｇのアムロジピンを含む単層錠剤が調製された。図１及び２に示した溶解プロファイルは、製剤が単一成分製品−ディオバン及びイスチン、と類似することを示唆し、それはインビボ（ｉｎ−ｖｉｖｏ）の生物学的同等性試験においても確認された。
【００４８】
生物学的同等性試験
【００４９】
開発されたアムロジピン／バルサルタンの組み合わせを、単一成分製品−ベシル酸アムロジピンについてはイスチン（登録商標）又はノルバスク（登録商標）、そしてバルサルタンについてはディオバン（登録商標）、と比較して、インビボで試験した。
【００５０】
【表６】
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【００５１】
【表７】
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【００５２】
実施例５−バルサルタンを含む顆粒（湿式造粒）、圧密されたアムロジピン及び粉末ＨＣＴＺから調製される単層錠剤
【００５３】
【表８】
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【００５４】
バルサルタンを、ソルビトール、クロスポビドン、ケイ化微結晶セルロース、ポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムとともに、造粒装置中でホモジナイズし、その後、湿潤剤として水を使用して練合により造粒する。所要の顆粒が達成されるとすぐに、混合物を１〜３から３％の得られる顆粒湿度へと乾燥させる。ベシル酸アムロジピンを、微結晶セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムとともに、１．０ｍｍの網目の大きさの篩を通して篩にかけ、圧縮機で混合物を圧密する。圧密された材料を顆粒と、残りの賦形剤−クロスポビドン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウムと微結晶セルロース、フマル酸ステアリルナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素の残りの部分、並びに活性成分ヒドロクロロチアジド、とともに混合する。最後の均質化後、打錠用混和物を少なくとも３０Ｎの強度を有する固体片へと圧縮する。圧縮後、そのコアをヒプロメロース懸濁液でコーティングする。コアの重量が２０ｍｇまで増加した時に、コーティング工程を完了し、錠剤を最終乾燥に供する。産物の温度は４２℃を超えるべきではない。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ｄ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図２ｄ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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