(57)【要約】  本出願は、新規な3−アリール−置換イミダゾ［1，2−a］ピリジン、その調製方法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬を製造するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2016522214.tif 000227
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはピリジルを表し、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびジフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルはハロゲン、シアノおよび（C1〜C4）−アルキルの群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
R2は（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3はフェニルまたは5〜10員ヘテロアリールを表し、
フェニルはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ヒドロキシおよび（C3〜C7）−シクロアルキルからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1〜C4）−アルキルからそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルはアミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
5〜10員ヘテロアリールはフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾール−5−イルおよび（C3〜C7）−シクロアルキルからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、−O（C＝O）NR7R8、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員ヘテロアリール、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、（C3〜C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、チオモルホリニル1，1−ジオキシドおよびアゼチジンからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールはハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1〜4個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
ピペラジニルは（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびトリフルオロメチルの群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−アルキルはハロゲン、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から互いに独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、
フェニル、ピリジル、ピリミジルおよび1，3−チアゾール−5−イルはメチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
但し、5〜10員ヘテロアリールがピリジルを表す場合、ピリジルはアミノによって置換され得ず、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C5）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素またはハロゲンを表す）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項２】
AはCH2またはCD2を表し、
R1はシクロヘキシル、フェニルまたはピリジルを表し、
フェニルはフッ素、臭素、塩素、シアノおよびメチルからなる群から互いに独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルはフッ素、シアノおよびメチルからなる群から互いに独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3はフェニルを表し、
フェニルはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ヒドロキシおよび（C3〜C7）−シクロアルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはトリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1〜C4）−アルキルから互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルはアミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C5）−シクロアルキルを表す、または5員ヘテロアリールを表し、
5員ヘテロアリールは塩素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾール−5−イルおよび（C3〜C6）−シクロアルキルからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、−O（C＝O）NR7R8、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員ヘテロアリール、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、ヒドロキシ、アミノ、（C3〜C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、チオモルホリニル1，1−ジオキシドおよびアゼチジンからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールは1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1〜4個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはフッ素、塩素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
ピペラジニルは1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
フェニル、ピリジル、ピリミジルおよび1，3−チアゾール−5−イルはメチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルはフッ素、メチル、エチル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、メトキシ、エトキシ、（C3〜C5）−シクロアルキルまたはジフルオロメチルを表し、
R6は水素またはフッ素を表す、
請求項1に記載の式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項３】
AはCH2を表し、
R1はシクロヘキシルまたはフェニルを表し、
フェニルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されている、または
式
【化２】
2016522214.tif 000228
（＃はAとの結合点であり、
R10はフッ素を表す）
のピリジル基を表し、
R2はメチルまたはエチルを表し、
R3はフェニルを表し、
フェニルはフッ素、臭素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、エチル、−（C＝O）NR7R8、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルおよびエチルはトリフルオロメトキシ、−（C＝O）NR7R8、メトキシ、エトキシ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびメトキシエチルからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
シクロブチルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
アミノはメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルから互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は互いに独立に、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す、または
式
【化３】
2016522214.tif 000229
（＊はイミダゾピリジンとの結合点を表し、
nは数字1または2を表し、
R9aは（C1〜C6）−アルキル、フェニル、ピリジルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、−O（C＝O）NR7R8、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、フェニル、ピリジル、1H−ピラゾリル、1H−テトラゾリル、1，2−オキサゾリル、ヒドロキシ、アミノ、（C3〜C5）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル1，1−ジオキシドおよびアゼチジンからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
1H−ピラゾリル、1H−テトラゾリルおよび1，2−オキサゾリルは1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1〜2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
ピペラジニルはメチルによって置換されていてもよく、
シクロプロピルはメチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびピリジルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は互いに独立に、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R9bは水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R9cは水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R9dは水素、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシドまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、2−オキソピロリジン−1−イル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1H−1，2，4−トリアゾリル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
1H−1，2，4−トリアゾリルは1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、
フェニル、ピリジル、ピリミジルおよび1，3−チアゾリルはそれぞれ1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す）
の基を表し、  R4は水素を表し、
R5は水素、塩素、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す、
請求項1または2に記載の式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項４】
AはCH2を表し、
R1はシクロヘキシルを表す、または
式
【化４】
2016522214.tif 000230
（＃＃はAとの結合点を表し、
R11、R12およびR13は互いに独立に水素またはフッ素を表し、
但し、R11、R12、R13基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表す、または
式
【化５】
2016522214.tif 000231
（＃はAとの結合部位を表し、
R10はフッ素を表す）
のピリジル基を表し、
R2はメチルまたはエチルを表し、
R3はフェニルを表し、
フェニルはフッ素、塩素、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、−（C＝O）NR7R8、メトキシ、ピペリジニルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルは−（C＝O）NR7R8、メトキシ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
アミノはメチル、エチルおよびメトキシエチルから互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
アミノはメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルから互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
シクロブチルはアミノによって置換されており、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す、または
式
【化６】
2016522214.tif 000232
（＊はイミダゾピリジンとの結合点を表し、
R9aは（C1〜C6）−アルキル、フェニル、ピリジルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、−O（C＝O）NR7R8、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェニル、ピリジル、1H−ピラゾリル、1H−テトラゾリル、1，2−オキサゾリル、ヒドロキシ、アミノ、シクロプロピル、シクロブチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル1，1−ジオキシドまたはアゼチジンによって置換されていてもよく、
1H−ピラゾリル、1H−テトラゾリルおよび1，2−オキサゾリルは1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1〜2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
ピペラジニルはメチルによって置換されていてもよく、
シクロプロピルはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよく、
フェニルおよびピリジルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は互いに独立に、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R9bは水素またはメチルを表し、
R9cは水素またはメチルを表し、
R9dは水素、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシドまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、2−オキソピロリジン−1−イル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1H−1，2，4−トリアゾリル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
1H−1，2，4−トリアゾリルは1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、
フェニル、ピリジル、ピリミジルおよび1，3−チアゾリルはそれぞれ1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、塩素、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す、
請求項1、2または3に記載の式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項５】
［A］式（II）
【化７】
2016522214.tif 000233
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に定義される通りであり、
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で、式（III）
【化８】
2016522214.tif 000234
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボン酸に変換し、
その後、［A］およびこれらを適当な酸の存在下、式（IV）
【化９】
2016522214.tif 000235
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
のイミダゾ［1，2−a］−ピリジンに変換し、次いで、これを当量ハロゲンを用いて式（V）
【化１０】
2016522214.tif 000236
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に定義される通りであり、
X1は塩素、臭素またはヨウ素を表す）
の化合物に変換し、その後、これを適当な遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で、式（VI）
【化１１】
2016522214.tif 000237
（式中、
R3AはR3について上に示される意味を有し、
T2は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは2個のT2基が一緒になって−C（CH3）2−C（CH3）2−架橋を形成する）
の化合物と反応させて、式（I−A）
【化１２】
2016522214.tif 000238
の化合物を得て、その後、これらの化合物を、R3Aが
【化１３】
2016522214.tif 000239
を表す場合には、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（VIII）
【化１４】
2016522214.tif 000240
（式中、
X1は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表し、
R14は（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、−O（C＝O）NR7R8、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェニル、1H−ピラゾリル、1H−1，2，4−トリアゾリル、1H−テトラゾリル、1，2−オキサゾリル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、ヒドロキシ、アミノ、（C3〜C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、チオモルホリニル1，1−ジオキシドおよびアゼチジンからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
1H−ピラゾリル、1H−1，2，4−トリアゾリル、1H−テトラゾリルおよび1，2−オキサゾリルは1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
ピペラジニルはメチルによって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、メチルまたはシクロプロピルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜5員炭素環を形成する）
の化合物と反応させて式（I−B）
【化１５】
2016522214.tif 000241
（式中、A、R1、R2、R4、R5、R6およびR14はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、その後、存在するいずれの保護基も除去し、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、または
［B］式（II）の化合物を、ヒドラジン水和物の存在下、式（IX）
【化１６】
2016522214.tif 000242
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、その後、これらをアミドカップリング条件下、不活性溶媒中で、式（X）
【化１７】
2016522214.tif 000243
（式中、R15は（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい）
のカルボン酸と反応させて式（XI）
【化１８】
2016522214.tif 000244
（式中、A、R1、R2、R4、R5、R6およびR15はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、次いで、この化合物を2，4−ビス（4−メトキシフェニル）−1，3，2，4−ジチアジホスフェタン−2，4−ジスルフィド［ローソン試薬］を用いて式（I−C）
【化１９】
2016522214.tif 000245
（式中、A、R1、R2、R4、R5、R6およびR15はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、存在するいずれの保護基も脱離させ、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法。
【請求項６】
疾患を治療および／または予防するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬を製造するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項８】
不活性で、非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬。
【請求項９】
有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓剤、降圧剤および脂肪代謝調節剤からなる群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬。
【請求項１０】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための請求項8または9に記載の医薬。
【請求項１１】
有効量の少なくとも1種の請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬を用いて、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規な3−アリール−置換イミダゾ［1，2−a］ピリジン、その調製方法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞で最も重要な細胞伝達系の1つが環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモンおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と合わせて、これはNO／cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに知られているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴またはリガンドの型のいずれかによって、ナトリウム利尿ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびNOによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼの2つのグループに分類することができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2個のサブユニットからなり、調節中心の一部である、ヘテロ二量体1個当たり1個のヘムをおそらく含む。これは活性化機構にとって非常に重要である。NOはヘムの鉄原子に結合し、したがって酵素の活性を著しく増加させることができる。対照的に、無ヘム製剤はNOによって刺激され得ない。一酸化炭素（CO）もヘムの中心鉄原子に結合することができるが、COによる刺激はNOによる刺激よりもずっと小さい。
【０００３】
cGMPの形成ならびに結果として生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは種々の生理学的過程、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着、ならびに神経シグナル伝達、ならびに上記過程の破壊に基づく障害においても重要な役割を果たす。病態生理学的状態では、NO／cGMP系が抑制され、これが例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖増加、内皮機能不全、粥状動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能障害をもたらし得る。
【０００４】
予想される高い効率および低レベルの副作用のために、生物のcGMPシグナル経路の影響を標的化することによるこのような障害の考えられるNO非依存性治療は有望な手法である。
【０００５】
現在まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に、その効果がNOに基づく有機硝酸塩などの化合物がもっぱら使用されてきた。後者は生物変換によって形成され、ヘムの中心鉄原子での攻撃によって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発達がこの治療様式の決定的な欠点の1つである。
【０００６】
近年、直接、すなわち、NOの事前放出なしに可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激するいくつかの物質、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾール［YC-1；Wuら、Blood 84（1994）、4226；Mulschら、Brit. J. Pharmacol. 120（1997）、681］、脂肪酸［Goldbergら、J. Biol. Chem. 252（1977）、1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート［Pettiboneら、Eur. J. Pharmacol. 116（1985）、307］、イソリキリチゲニン［Yuら、Brit. J. Pharmacol. 114（1995）、1587］および種々の置換ピラゾール誘導体（国際公開第98／16223号）が記載されている。
【０００７】
障害を治療するために使用することができる種々のイミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体は、特に、欧州特許第0266890号明細書、国際公開第89／03833号、日本国特許第01258674号明細書［Chem. Abstr. 112:178986参照］、国際公開第96／34866号、欧州特許第1277754号明細書、国際公開第2001／096335号、国際公開第2006／015737号、国際公開第2006／135667号、国際公開第2008／008539号、国際公開第2008／082490号、国際公開第2008／134553号、国際公開第2010／030538号、国際公開第2011／113606号および国際公開第2012／165399号に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第98／16223号
【特許文献２】欧州特許第0266890号明細書
【特許文献３】国際公開第89／03833号
【特許文献４】日本国特許第01258674号明細書
【特許文献５】国際公開第96／34866号
【特許文献６】欧州特許第1277754号明細書
【特許文献７】国際公開第2001／096335号
【特許文献８】国際公開第2006／015737号
【特許文献９】国際公開第2006／135667号
【特許文献１０】国際公開第2008／008539号
【特許文献１１】国際公開第2008／082490号
【特許文献１２】国際公開第2008／134553号
【特許文献１３】国際公開第2010／030538号
【特許文献１４】国際公開第2011／113606号
【特許文献１５】国際公開第2012／165399号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】YC-1；Wuら、Blood 84（1994）、4226
【非特許文献２】Mulschら、Brit. J. Pharmacol. 120（1997）、681
【非特許文献３】Goldbergら、J. Biol. Chem. 252（1977）、1279
【非特許文献４】Pettiboneら、Eur. J. Pharmacol. 116（1985）、307
【非特許文献５】Yuら、Brit. J. Pharmacol. 114（1995）、1587
【非特許文献６】Chem. Abstr. 112:178986
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、よって、疾患の治療および／または予防に適している新規な物質を提供することが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（I）
【化１】
2016522214.tif 000002
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはピリジルを表し、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から互いに独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびジフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルはハロゲン、シアノおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
R2は（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3はフェニルまたは5〜10員ヘテロアリールを表し、
フェニルはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ヒドロキシおよび（C3〜C7）−シクロアルキルからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1〜C4）−アルキルから互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
5〜10員ヘテロアリールはフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾール−5−イルおよび（C3〜C7）−シクロアルキルからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、−O（C＝O）NR7R8、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員ヘテロアリール、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、（C3〜C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、チオモルホリニル1，1−ジオキシドおよびアゼチジンからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールはハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1〜4個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシによって置換されていてもよく、
ピペラジニルは（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から互いに独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−アルキルはハロゲン、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、
フェニル、ピリジル、ピリミジルおよび1，3−チアゾール−5−イルはメチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
但し、5〜10員ヘテロアリールがピリジルを表す場合、ピリジルはアミノによって置換され得ず、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C5）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素またはハロゲンを表す）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明による化合物は、式（I）に含まれ、以下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、以下に言及される式の式（I）に含まれる化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、ならびに式（I）に含まれかつ実施形態の例として以下に言及される化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物である。
【００１３】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明による化合物を単離または精製するために使用することができる塩も包含される。
【００１４】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１５】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンも含まれる。
【００１６】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明による化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好ましい溶媒和物である。
【００１７】
本発明による化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは場合により配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）としても存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。
【００１８】
本発明による化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００１９】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明による化合物の同位体変種は、ここでは、本発明による化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または有効成分分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明による化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、以下にさらに記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【００２０】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、本文脈において、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明による化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物を示す。
【００２１】
本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基は以下の通り定義される：
本発明の文脈におけるアルキルは、指定される炭素原子の特定数を有する直鎖または分岐アルキル基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3，3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル。
【００２２】
本発明の文脈におけるシクロアルキルまたは炭素環は、指定される環炭素原子の特定数を有する単環式飽和アルキル基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２３】
本発明の文脈におけるアルコキシは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシ。
【００２４】
本発明の文脈におけるアルコキシカルボニルは、1〜4個の炭素原子および酸素原子に結合したカルボニル基を有する直鎖または分岐アルコキシ基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。
【００２５】
本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1〜4個の炭素原子を有しスルホニル基を介して結合している直鎖または分岐アルキル基を表す。好ましい例としては以下が挙げられる：メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニル。
【００２６】
本発明の文脈における4〜7員ヘテロシクリルは、N、O、S、SOおよびSO2からなる群の1個または2個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合している合計4〜7個の環原子を有する単環式飽和複素環を表す。例として以下を挙げることができる：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００２７】
本発明の文脈におけるヘテロアリールは、N、Oおよび／またはSの群からの最大で3個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合している合計5個または10個の環原子を有する単環式芳香族複素環（複素芳香族）を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、イミダゾリル、1，3−チアゾール−5−イル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−オキサゾール−5−イル、1，3−オキサゾール−2−イル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、1，3，4−オキサジアゾール−2−イル、1，2，4−オキサジアゾール−3−イル、1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，2，4−チアジアゾール−3−イル、1，2，4−チアジアゾール−5−イル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。
【００２８】
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好ましい。
【００２９】
R3またはR1が表し得る基の式において、記号＊、＃または＃＃が付けられた線の端点は炭素原子もCH2基も表さず、R3またはR1が結合しているそれぞれの原子との結合の一部である。
【００３０】
本発明による化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００３１】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
【００３２】
「防止」、「予防」および「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題に、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
【００３３】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【００３４】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2またはCD2を表し、
R1はシクロヘキシル、フェニルまたはピリジルを表し、
フェニルはフッ素、臭素、塩素、シアノおよびメチルからなる群から互いに独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルはフッ素、シアノおよびメチルからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3はフェニルを表し、
フェニルはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ヒドロキシおよび（C3〜C7）−シクロアルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはトリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、−（C＝O）NR7R8、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1〜C4）−アルキルから互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C5）−シクロアルキルを表す、または5員ヘテロアリールを表し、
5員ヘテロアリールは塩素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾール−5−イルおよび（C3〜C6）−シクロアルキルからなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、−O（C＝O）NR7R8、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員ヘテロアリール、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、ヒドロキシ、アミノ、（C3〜C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、チオモルホリニル1，1−ジオキシドおよびアゼチジンからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールは1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1〜4個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはフッ素、塩素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
ピペラジニルは1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
フェニル、ピリジル、ピリミジルおよび1，3−チアゾール−5−イルはメチル、エチルおよびフッ素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素、メチル、エチル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、メトキシ、エトキシ、（C3〜C5）−シクロアルキルまたはジフルオロメチルを表し、
R6は水素またはフッ素を表す）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が好ましい。
【００３５】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はシクロヘキシルまたはフェニルを表し、
フェニルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されている、または
式
【化２】
2016522214.tif 000003
（＃はAとの結合点を表し、
R10はフッ素を表す）
のピリジル基を表し、
R2はメチルまたはエチルを表し、
R3はフェニルを表し、
フェニルはフッ素、臭素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、エチル、−（C＝O）NR7R8、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルおよびエチルはトリフルオロメトキシ、−（C＝O）NR7R8、メトキシ、エトキシ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
アミノは互いに独立に、（C1〜C4）−アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびメトキシエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
シクロブチルはアミノまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
アミノは互いに独立に、メチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は互いに独立に、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す、または
式
【化３】
2016522214.tif 000004
（＊はイミダゾピリジンとの結合点を表し、
nは数字1または2を表し、
R9aは（C1〜C6）−アルキル、フェニル、ピリジルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、−O（C＝O）NR7R8、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、フェニル、ピリジル、1H−ピラゾリル、1H−テトラゾリル、1，2−オキサゾリル、ヒドロキシ、アミノ、（C3〜C5）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル1，1−ジオキシドおよびアゼチジンからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
1H−ピラゾリル、1H−テトラゾリルおよび1，2−オキサゾリルは1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1〜2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシによって置換されていてもよく、
ピペラジニルはメチルによって置換されていてもよく、
シクロプロピルはメチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびピリジルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は互いに独立に、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R9bは水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R9cは水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R9dは水素、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシドまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、2−オキソピロリジン−1−イル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1H−1，2，4−トリアゾリル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
1H−1，2，4−トリアゾリルは1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、
フェニル、ピリジル、ピリミジルおよび1，3−チアゾリルはそれぞれ1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、塩素、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が好ましい。
【００３６】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はシクロヘキシルを表す、または
式
【化４】
2016522214.tif 000005
（＃＃はAとの結合点を表し、
R11、R12およびR13は互いに独立に水素またはフッ素を表し、
但し、R11、R12、R13基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表す、または
式
【化５】
2016522214.tif 000006
（＃はAとの結合点を表し、
R10はフッ素を表す）
のピリジル基を表し、
R2はメチルまたはエチルを表し、
R3はフェニルを表し、
フェニルはフッ素、塩素、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、−（C＝O）NR7R8、メトキシ、ピペリジニルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルは−（C＝O）NR7R8、メトキシ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
アミノはメチル、エチルおよびメトキシエチルから互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
アミノはメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルから互いに独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
シクロブチルはアミノによって置換されており、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す、または
式
【化６】
2016522214.tif 000007
（＊はイミダゾピリジンとの結合点を表し、
R9aは（C1〜C6）−アルキル、フェニル、ピリジルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、−O（C＝O）NR7R8、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェニル、ピリジル、1H−ピラゾリル、1H−テトラゾリル、1，2−オキサゾリル、ヒドロキシ、アミノ、シクロプロピル、シクロブチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル1，1−ジオキシドまたはアゼチジンによって置換されていてもよく、
1H−ピラゾリル、1H−テトラゾリルおよび1，2−オキサゾリルは1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1〜2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
ピペラジニルはメチルによって置換されていてもよく、
シクロプロピルはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよく、
フェニルおよびピリジルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8は互いに独立に、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R9bは水素またはメチルを表し、
R9cは水素またはメチルを表し、
R9dは水素、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシドまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、2−オキソピロリジン−1−イル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1H−1，2，4−トリアゾリル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
1H−1，2，4−トリアゾリルは1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、
フェニル、ピリジル、ピリミジルおよび1，3−チアゾリルはそれぞれ1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、塩素、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００３７】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はシクロヘキシルを表す、または
式
【化７】
2016522214.tif 000008
（＃＃はAとの結合点を表し、
R11、R12およびR13は互いに独立に水素またはフッ素を表し、
但し、R11、R12、R13基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表す、または
式
【化８】
2016522214.tif 000009
（＃はAとの結合点を表し、
R10はフッ素を表す）
のピリジル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3はフェニルを表し、
フェニルはフッ素、塩素、シアノ、アミノ、メチル、−（C＝O）NR7R8、メトキシ、ピペリジニルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルは−（C＝O）NR7R8、メトキシ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
アミノは互いに独立に、メチル、エチルおよびメトキシエチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
アミノは互いに独立に、メチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
シクロブチルはアミノによって置換されており、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、メチルまたはシクロプロピルを表す、または
式
【化９】
2016522214.tif 000010
（＊はイミダゾピリジンとの結合点を表し、
R9aは（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素、シアノ、メトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、−O（C＝O）NR7R8、メチルスルホニル、フェニル、1H−ピラゾリル、1H−テトラゾリル、1，2−オキサゾリル、ヒドロキシ、アミノ、シクロプロピル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、チオモルホリニル1，1−ジオキシドまたはアゼチジンによって置換されていてもよく、
1H−ピラゾリル、1H−テトラゾリルおよび1，2−オキサゾリルは1個または2個のメチル置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシによって置換されていてもよく、
ピペラジニルはメチルによって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
シクロプロピルはメトキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによって置換されており、
R9bは水素を表し、
R9cは水素を表し、
R9dは（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されている）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、塩素またはメチルを表し、
R6は水素を表す）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も特に好ましい。
【００３８】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R1は式
【化１０】
2016522214.tif 000011
（＃＃はAとの結合点を表し、
R11、R12およびR13は互いに独立に水素またはフッ素を表し、
但し、R11、R12、R13基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表す）
の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好ましい。
【００３９】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R1は式
【化１１】
2016522214.tif 000012
（＃はAとの結合点を表し、
R10はフッ素を表す）
のピリジル基を表す）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好ましい。
【００４０】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R2はメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好ましい。
【００４１】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化１２】
2016522214.tif 000013
（＊はイミダゾピリジンとの結合点を表し、
R9aは（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素、シアノ、メトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、−O（C＝O）NR7R8、メチルスルホニル、フェニル、ピリジル、1H−ピラゾリル、1H−テトラゾリル、1，2−オキサゾリル、ヒドロキシ、アミノ、シクロプロピル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、チオモルホリニル1，1−ジオキシドまたはアゼチジンによって置換されていてもよく、
1H−ピラゾリル、1H−テトラゾリルおよび1，2−オキサゾリルは1個または2個のメチル置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシによって置換されており、
ピペラジニルはメチルによって置換されており、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
シクロプロピルはメトキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによって置換されており、
R9bは水素を表し、
R9cは水素を表し、
R9dは水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはアミノまたはヒドロキシによって置換されている）
の基を表す）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好ましい。
【００４２】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化１３】
2016522214.tif 000014
（＊はイミダゾピリジンとの結合点を表し、
R9aは（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシまたはアミノによって置換されており、
R9bは水素を表し、
R9cは水素を表す）
の基を表す）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好ましい。
【００４３】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化１４】
2016522214.tif 000015
（＊はイミダゾピリジンとの結合点を表し、
R9dは（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシまたはアミノによって置換されている）
の基を表す）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好ましい。
【００４４】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化１５】
2016522214.tif 000016
（＊はイミダゾピリジンとの結合点を表し、
R9dは（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシまたはアミノによって置換されている）
の基を表す）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好ましい。
【００４５】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R5は水素、塩素、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルまたはシクロプロピルを表す）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好ましい。
【００４６】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R5は水素、塩素またはメチルを表す）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好ましい。
【００４７】
基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々の基の定義はまた、指定されている基の特定の組み合わせと独立に、他の組み合わせの基の定義によって所望のように置き換えられる。
【００４８】
上記の好ましい範囲の2つ以上の組み合わせが特に好ましい。
【００４９】
本発明はさらに、
［A］式（II）
【化１６】
2016522214.tif 000017
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に定義される通りであり、
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で、式（III）
【化１７】
2016522214.tif 000018
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボン酸に変換し、
その後、［A］およびこれらを適当な酸の存在下、式（IV）
【化１８】
2016522214.tif 000019
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
のイミダゾ［1，2−a］−ピリジンに変換し、次いで、これを当量ハロゲンを用いて式（V）
【化１９】
2016522214.tif 000020
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に定義される通りであり、
X1は塩素、臭素またはヨウ素を表す）
の化合物に変換し、その後、これを適当な遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で、式（VI）
【化２０】
2016522214.tif 000021
（式中、
R3AはR3について上に示される意味を有し、
T2は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは2個のT2基が一緒になって−C（CH3）2−C（CH3）2−架橋を形成する）
の化合物と反応させて、式（I−A）
【化２１】
2016522214.tif 000022
の化合物を得て、その後、これらの化合物を、R3Aが
【化２２】
2016522214.tif 000023
を表す場合には、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（VIII）
【化２３】
2016522214.tif 000024
（式中、
X1は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表し、
R14は（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR7R8、−O（C＝O）NR7R8、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェニル、1H−ピラゾリル、1H−1，2，4−トリアゾリル、1H−テトラゾリル、1，2−オキサゾリル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、ヒドロキシ、アミノ、（C3〜C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、チオモルホリニル1，1−ジオキシドおよびアゼチジンからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
1H−ピラゾリル、1H−1，2，4−トリアゾリル、1H−テトラゾリルおよび1，2−オキサゾリルは1個または2個のメチルまたはエチル置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
ピペラジニルはメチルによって置換されていてもよく、
R7およびR8はそれぞれ互いに独立に、水素、メチルまたはシクロプロピルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜5員炭素環を形成する）
の化合物と反応させて式（I−B）
【化２４】
2016522214.tif 000025
（式中、A、R1、R2、R4、R5、R6およびR14はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、その後、存在するいずれの保護基も除去し、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、または
［B］式（II）の化合物を、ヒドラジン水和物の存在下、式（IX）
【化２５】
2016522214.tif 000026
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、その後、これらをアミドカップリング条件下、不活性溶媒中で、式（X）
【化２６】
2016522214.tif 000027
（式中、R15は（C1〜C6）−アルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい）
のカルボン酸と反応させて式（XI）
【化２７】
2016522214.tif 000028
（式中、A、R1、R2、R4、R5、R6およびR15はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、次いで、この化合物を2，4−ビス（4−メトキシフェニル）−1，3，2，4−ジチアジホスフェタン−2，4−ジスルフィド［ローソン試薬］を用いて式（I−C）
【化２８】
2016522214.tif 000029
（式中、A、R1、R2、R4、R5、R6およびR15はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、存在するいずれの保護基も脱離させ、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする、式（I）の本発明による化合物を調製する方法を提供する。
【００５０】
式（I−A）、（I−B）および（I−C）の化合物は、式（I）の本発明による化合物の亜群を形成する。
【００５１】
記載される調製法を、以下の合成スキーム（スキーム1および2）によって例として示すことができる：
【００５２】
スキーム1：
【化２９】
2016522214.tif 000030
［a）：水酸化リチウム、THF／メタノール／H2O、室温；b）：6N塩酸、100℃；c）：N−ブロモスクシンイミド、エタノール、室温；d）：1H−ピラゾール−4−イルボロン酸または［1−（tert−ブトキシカルボニル）−1H−ピラゾール−4−イル］ボロン酸、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）、K3PO4、エタノール／水／トルエン、120℃；e）：炭酸セシウム、ヨウ化カリウム、ヨードエタノール、DMF、70℃］。
【００５３】
スキーム2：
【化３０】
2016522214.tif 000031
［a）：ヒドラジン水和物、エタノール、80℃；b）：3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−3−メチルブタン酸、EDCI、HOBT、DMF、室温；c）：2，4−ビス（4−メトキシフェニル）−1，3，2，4−ジチアジホスフェタン−2，4−ジスルフィド［ローソン試薬］、THF、100℃マイクロ波オーブン；d）：TFA、ジクロロメタン、室温］。
【００５４】
式（VI）、（VIII）および（X）の化合物は商業的に入手可能である、文献から既知である、または文献の方法と同様に調製することができる。
【００５５】
式（II）の化合物のエステル基T1の加水分解は、不活性溶媒中、エステルを酸または塩基で処理することによって慣用的方法により行い、後者の場合、最初に形成する塩が酸で処理することによって遊離カルボン酸に変換される。tert−ブチルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくは酸を用いて行う。ベンジルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくは活性炭上のパラジウムまたはラネーニッケルを用いた水素化分解によって行う。この反応に適した不活性溶媒は、水またはエステル加水分解のための慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を用いることが好ましい。
【００５６】
エステル加水分解に適した塩基は慣用的無機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムが含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが特に好ましい。
【００５７】
エステル開裂に適した酸は、一般的に、場合により水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物である。tert−ブチルエステルの場合には塩化水素またはトリフルオロ酢酸、またメチルエステルの場合には塩酸が好ましい。
【００５８】
エステル加水分解は、一般的に0℃〜＋100℃、好ましくは＋0℃〜＋50℃の温度範囲内で行う。
【００５９】
これらの変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は各場合において大気圧で行う。
【００６０】
プロセスステップ（III）→（IV）に適した溶媒は水である。
【００６１】
プロセスステップ（III）→（IV）に適した酸は、場合により水を添加した、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、硫酸、酢酸、．．．．、またはこれらの混合物である。塩酸を用いることが好ましい。
【００６２】
脱炭酸（III）→（IV）は、一般的に＋20℃〜＋100℃の温度範囲で、好ましくは75℃〜＋100℃で行う。変換は、標準圧力、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００６３】
プロセスステップ（IV）→（V）に適した溶媒には、アルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。メタノールおよび／またはエタノールを用いることが好ましい。
【００６４】
反応（IV）→（V）に適したハロゲン源は、例えば、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、塩素、臭素またはヨウ素である。N−ブロモスクシンイミドを用いることが好ましい。
【００６５】
反応（IV）→（V）は、一般的に＋20℃〜＋100℃、好ましくは＋20℃〜＋80℃の温度範囲で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5barの範囲）で行うことができる。標準圧力を一般的に使用する。
【００６６】
プロセスステップ（V）＋（VI）→（I−A）は、反応条件下、不活性な溶媒中で行う。適当な溶媒は、例えば、アルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（1，2−ジメトキシエタン（DME）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）、ピリジン、アセトニトリル、トルエンまたは水など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。メタノール、エタノール、トルエンおよび水が好ましい。
【００６７】
変換（V）＋（VI）→（I−A）は、場合により適当なパラジウムおよび／または銅触媒の存在下で行うことができる。適当なパラジウム触媒は、例えば、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリドおよび［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ならびに場合により追加のホスファン配位子と合わせた対応するジクロロメタン錯体、例えば、（2−ビフェニル）ジ−tert−ブチルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジメトキシビフェニル（SPHOS）、ジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリス（1−メチルエチル）ビフェニル−2−イル］ホスファン（XPHOS）、ビス（2−フェニルホスフィノフェニル）エーテル（DPEphos）または4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン（キサントホス）である［例えば、Hassan J.ら、Chem. Rev. 102、1359〜1469（2002）参照］。
【００６８】
変換（V）＋（VI）→（I−A）は、場合により適当な塩基の存在下で行う。この変換に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標）など）、またはリン酸カリウムが含まれる。リン酸カリウムを用いることが好ましい。
【００６９】
反応（V）＋（VI）→（I−A）は、一般的に0℃〜＋200℃、好ましくは＋100℃〜＋150℃の温度範囲で行う。変換は、標準圧力、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。標準圧力を一般的に使用する。
【００７０】
プロセスステップ（I−A）＋（VIII）→（I−B）のための不活性溶媒は、例えば、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、または他の溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）またはピリジンなど）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを用いることが好ましい。
【００７１】
プロセスステップ（I−A）＋（VIII）→（I−B）に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくは場合によりアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））など）を添加した、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど）が含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドを用いることが好ましい。
【００７２】
反応は、場合によりマイクロ波中、一般的に0℃〜＋120℃、好ましくは＋20℃〜＋80℃の温度範囲内で行う。反応は、標準圧力、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。
【００７３】
プロセスステップ（II）→（IX）に適した溶媒は、クロロホルムまたはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノールもしくはtert−ブタノールなど）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。エタノールを用いることが好ましい。
【００７４】
プロセスステップ（II）→（IX）に適した試薬はヒドラジンまたはヒドラジン水和物である。ヒドラジン水和物が好ましい。
【００７５】
反応（II）→（IX）は、一般的に0℃〜＋200℃、好ましくは＋70℃〜＋100℃の温度範囲内で行う。変換は、標準圧力、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。標準圧力を一般的に使用する。
【００７６】
プロセスステップ（IX）＋（X）→（XI）に適した不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、または他の溶媒（アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物が好ましい。
【００７７】
プロセスステップ（IX）＋（X）→（XI）におけるアミド形成に適した縮合剤は、場合により1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などのさらなる補助剤、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、またはトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジンもしくはN，N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基とも組み合わせた、カルボジイミド（N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）など）、ホスゲン誘導体（N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）など）、1，2−オキサゾリウム化合物（2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−硫酸塩または2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩など）、アシルアミノ化合物（2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンまたはイソブチルクロロホルメートなど）、プロパンホスホン酸無水物（T3P）、1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン、ジエチルシアノホスホネート、ビス−（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TPTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）またはO−（1H−6−クロロベンゾトリ
アゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TCTU）である。N−メチルモルホリンと組み合わせたTBTU、N，N−ジイソプロピルエチルアミンまたは1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンと組み合わせたHATUを用いることが好ましい。
【００７８】
縮合（IX）＋（X）→（XI）は、一般的に−20℃〜＋100℃、好ましくは＋0℃〜＋60℃の温度範囲内で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。標準圧力を一般的に使用する。
【００７９】
プロセスステップ（XI）→（I−C）に適した溶媒は、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン（NMP）、トルエンまたはピリジンなど）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランまたはこれらの溶媒の混合物が好ましい。
【００８０】
プロセスステップ（XI）→（I−C）に適した試薬は、2，4−ビス（4−メトキシフェニル）−1，3，2，4−ジチアジホスフェタン−2，4−ジスルフィド［ローソン試薬］、五硫化二リンまたは十硫化四リンである。2，4−ビス（4−メトキシフェニル）−1，3，2，4−ジチアジホスフェタン−2，4−ジスルフィド［ローソン試薬］が好ましい。
【００８１】
反応（XI）→（I−C）は、場合によりマイクロ波中、一般的に0℃〜＋200℃、好ましくは＋70℃〜＋120℃の温度範囲で行う。変換は、標準圧力、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。反応は、好ましくはマイクロ波オーブン中で行う。
【００８２】
式（II）の化合物は文献から既知である、または式（XII）
【化３１】
2016522214.tif 000032
（式中、R4、R5およびR6は上に示される意味を有する）
の化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（XIII）
【化３２】
2016522214.tif 000033
（式中、AおよびR1は上に示される意味を有し、
X1は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表す）
の化合物と反応させて、式（XIV）
【化３３】
2016522214.tif 000034
（式中、R1、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、次いで、これを不活性溶媒中で、式（XV）
【化３４】
2016522214.tif 000035
（式中、R2およびT1はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【００８３】
記載される方法は、以下のスキーム（スキーム3）によって例示的な様式で示される：
【００８４】
スキーム3：
【化３５】
2016522214.tif 000036
［a）：i）NaOMe、MeOH、室温；ii）DMSO、室温；b）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流］。
【００８５】
示される合成順序は、それぞれの反応ステップが異なる順で行われるように修正することができる。このような修正合成順序の例がスキーム4に示される。
【００８６】
スキーム4：
【化３６】
2016522214.tif 000037
［a）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流；b）：b）Cs2CO3、DMF、50℃］。
【００８７】
プロセスステップ（XII）＋（XIII）→（XIV）のための不活性溶媒は、例えば、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、アルコール（メタノール、エタノール、tert−ブタノールなど）、または他の溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）またはピリジンなど）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。メタノール、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを用いることが好ましい。
【００８８】
プロセスステップ（XII）＋（XIII）→（XIV）に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくは場合によりアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））など）を添加した、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど）が含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドを用いることが好ましい。
【００８９】
反応は、場合によりマイクロ波中、一般的に0℃〜＋120℃、好ましくは＋20℃〜＋80℃の温度範囲内で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。
【００９０】
イミダゾ［1，2−a］ピリジン基本骨格を与える閉環（XIV）＋（XV）→（II）または（XII）＋（XV）→（XVI）のための不活性溶媒は慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。エタノールを用いることが好ましい。
【００９１】
閉環は、場合によりマイクロ波中、一般的に＋50℃〜＋150℃、好ましくは＋50℃〜＋100℃の温度範囲内で行う。
【００９２】
閉環（XIV）＋（XV）→（II）または（XII）＋（XV）→（XVI）は、場合により脱水反応添加剤の存在下、例えば、モレキュラーシーブ（孔径4Å）の存在下で、または水分離器を用いて行う。反応（XIV）＋（XV）→（II）または（XII）＋（XV）→（XVI）は、場合により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）を添加した（この場合、この試薬の添加を一度にまたは数回に分けて行うことができる）、過剰の式（XV）の試薬、例えば、1〜20当量の試薬（XV）を用いて行う。
【００９３】
さらに、本発明の化合物を、上記方法によって得られる式（I）の化合物から進めて、場合により個々の置換基の官能基の変換、特にR3について列挙されているものによって調製することもできる。これらの変換は、当業者に既知の慣用的な方法によって行い、これらには、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素付加、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボンアミドの形成、ならびに一時的保護基の導入および除去などの反応が含まれる。
【００９４】
本発明による化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の疾患を予防および治療するために使用することができる。本発明の化合物はさらなる治療代替を提供するので、薬学の分野を拡大する。
【００９５】
本発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集の阻害を引き起こし、血圧の低下および冠血流量の上昇をもたらす。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびcGMPの細胞内増加によって媒介される。さらに、本発明の化合物は、cGMPレベルを上昇させる物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。
【００９６】
本発明による化合物は、心血管、肺、血栓塞栓および線維障害の治療および／または予防に適している。
【００９７】
そのため、本発明の化合物を、心血管障害、例えば、高血圧、抵抗性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈ならびに伝導障害、例えば、I〜III度の房室ブロック（ABブロックI〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ACS）、自己免疫心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮（PVC））を治療および／または予防するための、血栓塞栓障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全を治療および／または予防するための、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、ならびに微小および大血管損傷（血管炎）、フィブリノーゲンおよび低密度リポタンパク質（LDL）のレベル上昇ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI−1）の濃度上昇を予防するための、ならびに勃起不全および女性性機能不全を治療および／または予防するための医薬に使用することができる。
【００９８】
本発明の文脈において、「心不全」という用語は、心不全の急性型と慢性型の両方、およびより具体的なまたは関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに既存の慢性心不全の悪化の急性期（心不全憎悪）を包含する。
【００９９】
さらに、本発明による化合物を、動脈硬化、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満ならびに混合型高脂血症およびメタボリックシンドロームを治療および／または予防するために使用することもできる。
【０１００】
本発明による化合物を、一次および二次レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、CREST症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害を治療および／または予防するためならびに創傷治癒を促進するために使用することもできる。
【０１０１】
本発明による化合物は、泌尿器科障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大（BPH）、良性前立腺腫脹（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（LUTS、ネコ泌尿器科症候群（FUS）を含む）、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）、失禁（UI）、例えば、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛を含む泌尿生殖器系の障害、男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性障害を治療するのにさらに適している。
【０１０２】
本発明の化合物は、腎障害、特に、急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、「腎機能不全」という用語は、腎機能不全の急性症状と慢性症状の両方、ならびに根底にあるまたは関連する腎障害、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症障害、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けされ得る）を包含する。本発明はまた、腎機能不全、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用も含む。
【０１０３】
さらに、本発明による化合物は、喘息性障害、肺動脈高血圧（PAH）および他の型の肺高血圧（PH）（左心臓疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症に関連する肺高血圧を含む）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−抗トリプシン欠乏症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、タバコの煙によって誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）を治療および／または予防するのにも適している。
【０１０４】
本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴付けられる中枢神経系障害を制御するための活性化合物でもある。これらは、特に、例えば、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群に関連して特に生じるものなどの認知障害後の知覚、集中力、学習または記憶を改善するのに適している。これらはまた、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張およびうつ病、CNS関連性機能障害および睡眠障害の状態を治療および／または予防する、ならびに食物、嗜好品および習慣性物質の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。
【０１０５】
本発明による化合物はさらにまた、脳血流を制御するのにも適しているので、偏頭痛を制御するのに有効な薬剤となる。これらはまた、大脳梗塞（脳溢血）、例えば、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳損傷の続発症を予防および制御するのにも適している。本発明による化合物を疼痛の状態および耳鳴を制御するために使用することもできる。
【０１０６】
さらに、本発明による化合物は、抗炎症作用を有するので、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害を治療および／または予防するための抗炎症剤として使用することができる。
【０１０７】
さらに、本発明の化合物を自己免疫障害を治療および／または予防するために使用することもできる。
【０１０８】
本発明による化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の線維性障害、ならびに皮膚科学的線維症および線維性眼障害を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、線維性障害という用語は、特に、以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症および同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手技後も）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。
【０１０９】
本発明による化合物は、例えば、緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するのにも適している。
【０１１０】
本発明による化合物を老化および角質化皮膚のために美容的に使用することもできる。
【０１１１】
さらに、本発明による化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および／または予防するのに適している。
【０１１２】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１１３】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１１４】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法に使用するための本発明による化合物を提供する。
【０１１５】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１１６】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬を調製するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１１７】
本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１１８】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１１９】
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明による化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる活性化合物とを含む医薬を提供する。組み合わせに適した活性化合物の好ましい例には以下が含まれる：
有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、およびNO吸入；
環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤；
例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の抗血栓剤；
例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の降圧活性化合物；および／または
例としておよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、好ましい例はHMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の脂肪代謝を変化させる活性化合物。
【０１２０】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。
【０１２１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１２４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン（BAY59−7939）、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
【０１２５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１２７】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤、例としておよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンと組み合わせて投与する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、エンドセリン拮抗剤、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノン、ならびにチアジド系利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。
【０１３７】
脂肪代謝調節剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、ダルセトラピブ、BAY60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与する。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、甲状腺受容体作動薬、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPARδ作動薬、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１５１】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０１５２】
本発明による化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１５３】
本発明による化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１５４】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明による化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明による化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明による化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１５５】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が含まれる。
【０１５６】
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１５７】
経口または非経口投与、特に、経口投与が好ましい。
【０１５８】
本発明による化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で達成することができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリプロピレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【０１５９】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0.001〜1mg／kg、好ましくは約0.01〜0.5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、用量は約0.001〜2mg／kg、好ましくは約0.001〜1mg／kg体重である。
【０１６０】
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で間に合わせることで十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【０１６１】
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
【０１６２】
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０１６３】
A．実施例
略語および頭字語：
aq.  水溶液
calc.  計算値
br.  ブロードなシグナル（NMRカップリングパターン）
CAS No.  ケミカルアブストラクツサービス登録番号
δ  NMRスペクトルのシフト（言及される）
d  二重項（NMRカップリングパターン）
TLC  薄層クロマトグラフィー
DCI  直接化学イオン化（MSにおける）
DMAP  4−N，N−ジメチルアミノピリジン
DMF  ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
EDCI  N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N’−エチルカルボジイミド
eq.  当量
ESI  エレクトロスプレーイオン化（MSにおける）
Et  エチル
h  時間
HATU  N−［（ジメチルアミノ）（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］−ピリジン−3−イルオキシ）メチレン］−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT  1H−ベンゾトリアゾール−1−オール
HPLC  高圧、高速液体クロマトグラフィー
HRMS  高分解能質量分析
ID  内径
conc.  濃縮
LC−MS  液体クロマトグラフィー結合質量分析
LiHMDS  リチウムヘキサメチルジシラジド
m  多重項
Me  メチル
min  分
MS  質量分析
NMR  核磁気共鳴分光法
PDA  フォトダイオードアレイ検出器
Pd2dba3  トリス（ジベンジリフェンアセトン）ジパラジウム
Ph  フェニル
q  四重項（NMRカップリングパターン）
quint.  五重項（NMRカップリングパターン）
RF  保持因子（薄層クロマトグラフィーにおける）
RT  室温
Rt  保持時間（HPLCにおける）
s  一重項（NMRカップリングパターン）
t  三重項（NMRカップリングパターン）
THF  テトラヒドロフラン
TBTU  （ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート
UPLC−MS  超高圧液体クロマトグラフィー結合質量分析
UV  紫外分光法
v/v  （溶液の）体積比
Xantphos  4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン
XPHOS  ジシクロヘキシル（2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル）ホスフィン
【０１６４】
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。NMRスペクトルのカップリングパターンについて与えられる詳細は説明的性質のものであり、高次のカップリングパターンそれ自体は記載しない。
【０１６５】
LC／MSおよびHPLC法：
方法1（LC−MS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0.25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0.25ml；勾配：0.0分90％A→1.2分5％A→2.0分5％A；オーブン：50℃；流量：0.40ml／分；UV検出：210〜400nm。
【０１６６】
方法2（LC−MS）：
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm×1mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0.5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0.5ml；勾配：0.0分90％A→0.1分90％A→1.5分10％A→2.2分10％A；流量：0.33ml／分；オーブン：50℃；UV検出：210nm。
【０１６７】
方法3（LC−MS）：
MS機器型：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC機器型：Agilent 1100シリーズ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0.5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0.5ml；勾配：0.0分100％A→3.0分10％A→4.0分10％A→4.01分100％A（流量2.5ml／分）→5.00分100％A；オーブン：50℃；流量：2ml／分；UV検出：210nm。
【０１６８】
方法4（LC−MS）：
MS機器：Waters SQD；HPLC機器：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB-Aq（Agilent）、50mm×2.1mm、1.8μm；移動相A：水＋0.025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.025％ギ酸；勾配：0.0分98％A−0.9分25％A−1.0分5％A−1.4分5％A−1.41分98％A−1.5分98％A；オーブン：40℃；流量：0.600ml／分；UV検出：DAD；210nm。
【０１６９】
方法5（LC−MS）：
MS機器：Waters ZQ 2000；HPLC機器：Agilent 1100、2カラムシステム、オートサンプラー：HTC PAL；カラム：YMC−ODS−AQ、50mm×4.6mm、3.0μm；移動相A：水＋0.1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル＋0.1％ギ酸；勾配：0.0分100％A−0.2分95％A−1.8分25％A−1.9分10％A−2.0分5％A−3.2分5％A−3.21分100％A−3.35分100％A；オーブン：40℃；流量：3.0ml／分；UV検出：210nm。
【０１７０】
方法6（分取HPLC）：
カラム：Macherey-Nagel VP 50／21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝アセトニトリル、B＝水＋0.1％ギ酸、0分10％A；2.00分10％A；6.00分90％A；7.00分90％A；7.10分10％A；8分10％A；UV検出：220nm
【０１７１】
方法7（分取HPLC）：
カラム：Phenomenex Gemini C18；110A、AXIA、5μm、21.2×50mm 5μ；勾配：A＝水＋0.1％濃度アンモニア、B＝アセトニトリル、0分＝10％B、2分＝10％B、6分＝90％B、7分＝90％B、7.1分＝10％B、8分＝10％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０１７２】
方法8（分取HPLC）：
カラム：Axia Gemini 5μ C18 110A、50×21.5mm、P／NO：00B-4435-P0-AX、S/NO：35997-2、勾配：A＝水＋0.1％濃度アンモニア水、B＝アセトニトリル、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7.1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０１７３】
方法9（分取HPLC）：
カラム：Macherey-Nagel VP 50／21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝水＋0.1％ギ酸、B＝メタノール、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7.1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０１７４】
方法10（分取HPLC）：
カラム：Macherey-Nagel VP 50／21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝水＋0.1％濃度アンモニア水、B＝メタノール、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7.1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０１７５】
方法11（分取HPLC）：
MS機器：Waters；HPLC機器：Waters（カラムWaters X-Bridge C18、18mm×50mm、5μm、移動相A：水＋0.05％トリエチルアミン、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.05％トリエチルアミン；勾配：0.0分95％A−0.15分95％A−8.0分5％A−9.0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
および
MS機器：Waters；HPLC機器：Waters（カラムPhenomenex Luna 5μ C18（2）100A、AXIA Tech. 50×21.2mm、移動相A：水＋0.05％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.05％ギ酸、勾配：0.0分95％A−0.15分95％A−8.0分5％A−9.0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
【０１７６】
方法12（LC−MS）：
MS機器：Waters SQD；HPLC機器：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB-Aq（Agilent）、50mm×2.1mm、1.8μm；移動相A：水＋0.025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.025％ギ酸；勾配：0.0分98％A−0.9分25％A−1.0分5％A−1.4分5％A−1.41分98％A−1.5分98％A；オーブン：40℃；流量：0.600ml／分；UV検出：DAD；210nm。
【０１７７】
本発明による化合物を上記方法による分取HPLC（溶離液は添加剤、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含む）によって精製する場合、本発明による化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合には、本発明による化合物を、塩型で、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得ることができる。このような塩を、当業者に既知の種々の方法によって、対応する遊離塩基または酸に変換することができる。
【０１７８】
方法13（DCI−MS）：
機器：DSQ II；Thermo Fisher-Scientific；NH3を用いたDCI、流量1.1ml／分；ソース温度：200℃；イオン化エネルギー70eV;DCIフィラメント800℃に加熱；質量範囲80〜900。
【０１７９】
方法14（GC−MS）：
機器：Micromass GCT、GC6890；カラム：Restek RTX-35、15m×200μm×0.33μm；一定ヘリウム流量：0.88ml／分；オーブン：70℃；入口：250℃；勾配：70℃、30℃／分→310℃（3分間維持）。
【０１８０】
方法15（MS）：
機器：Waters ZQ；イオン化型：ESI（＋）；移動相：アセトニトリル／水。
【０１８１】
方法16（LCMS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30×2mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0.25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0.25ml；勾配：0.0分90％A→1.2分5％A→2.0分5％A  オーブン：50℃；流量：0.60ml／分；UV検出：208〜400nm。
【０１８２】
方法17（LC−MS）：
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50×1mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0.5ml；移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0.5ml；勾配：0.0分97％A→0.5分97％A→3.2分5％A→4.0分5％A；オーブン：50℃；流量：0.3ml／分；UV検出：210nm。
【０１８３】
方法18（分取HPLC）：
Chromatorex C18 10μ 250×20mm  勾配：A＝水＋0.5％ギ酸、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％B 物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝30％B、38分＝30％B、38.1分＝95％B、43分＝95％B、43.01分＝5％B、48.0分＝5％B  流量20ml／分、波長210nm。
【０１８４】
方法19（分取HPLC）：
Chromatorex C18 10μ 250×20mm  勾配：A＝水＋0.5％ギ酸、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％B 物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝50％B、38分＝50％B、38.1分＝95％B、43分＝95％B、43.01分＝5％B、48.0分＝5％B  流量20ml／分、波長210nm。
【０１８５】
方法20（分取HPLC）：
XBridge Prep. C18 5μ 50×19mm  勾配：A＝水＋0.5％水酸化アンモニウム、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％B 物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝50％B、38分＝50％B、38.1分＝95％B、43分＝95％B、43.01分＝5％B、48.0分＝5％B  流量15ml／分、波長210nm。
【０１８６】
方法21（分取HPLC）：
Chromatorex 10μ 250×20mm  勾配：A＝水、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％B 物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝95％B、38分＝95％B、38.1分＝5％B、40分＝5％B、流量20ml／分、波長210nm。
【０１８７】
方法22（LC−MS）：
機器：Quattro Micro質量分析計と連結したAcquity UPLC；カラム：Acquity UPLC BEH C18（50mm×2.1mm ID、1.7μm充填直径）；移動相A：10mM重炭酸アンモニウム水溶液（アンモニアを用いてpH10に調整）、移動相B：アセトニトリル；勾配：0.0分97％A、3％B、流量1ml／分；1.5分100％B、流量1ml／分；1.9分100％B、流量1ml／分；2.0分97％A、3％B、流量0.05ml／分；カラム温度：40℃；UV検出：210nm〜350nm；MS条件：イオン化モード：ポジティブスプレーとネガティブエレクトロスプレーの交互のスキャン（ES＋／ES−）；スキャン範囲：100〜1000AMU。
【０１８８】
方法23（LC−MS）：
機器：Quattro Micro質量分析計と連結したAcquity UPLC；カラム：Acquity UPLC BEH C18（50mm×2.1mm ID、1.7μm充填直径）；移動相A：水中0.1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル中0.1％ギ酸；勾配：0.0分97％A、3％B、流量1ml／分；1.5分100％B、流量1ml／分；1.9分100％B、流量1ml／分；2.0分97％A、3％B、流量0.05ml／分；カラム温度：40℃；UV検出：210nm〜350nm；MS条件：イオン化モード：ポジティブスプレーとネガティブエレクトロスプレーの交互のスキャン（ES＋／ES−）；スキャン範囲：100〜1000AMU。
【０１８９】
方法24（LC−MS）：
機器：Quattro Micro質量MS検出器と連結したWaters 2690、PDA detector Waters 2996；カラム：Waters SunFire C18 3.5μm、2.1×50mm；移動相A：10mM重炭酸アンモニウム水溶液（アンモニアを用いてpH10に調整）、移動相B：アセトニトリル；勾配：0.0分95％A、5％B、流量0.5ml／分；3.0分95％A、5％B、流量0.5ml／分；17.50分5％A、95％B、流量0.5ml／分；19.00分5％A、95％B、流量0.5ml／分；19.50分95％A、5％B、流量0.5ml／分；20.00分95％A、5％B、流量0.5ml／分；カラム温度：30℃；UV検出：210nm〜400nm；MS条件：イオン化モード：ポジティブスプレーとネガティブエレクトロスプレーのスキャン（ES＋／ES−）；スキャン範囲：130〜1100AMU。
【０１９０】
方法25（LC−MS）：
機器：Quattro Micro質量MS検出器と連結したWaters 2690、PDA detector Waters 2996；カラム：Waters SunFire C18 3.5μm、2.1×50mm；移動相A：水中0.1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル中0.1％ギ酸；勾配：0.0分95％A、5％B、流量0.5ml／分；3.0分95％A、5％B、流量0.5ml／分；17.50分5％A、95％B、流量0.5ml／分；19.00分5％A、95％B、流量0.5ml／分；19.50分95％A、5％B、流量0.5ml／分；20.00分95％A、5％B、流量0.5ml／分；カラム温度：30℃；UV検出：210nm〜400nm；MS条件：イオン化モード：ポジティブスプレーとネガティブエレクトロスプレーのスキャン（ES＋／ES−）；スキャン範囲：130〜1100AMU。
【０１９１】
方法26（分取HPLC）：
機器：Quattro Micro質量MS検出器と連結したWaters 2690、PDA detector Waters 2996；カラム：XBridge Prep. MS C18 OBD（150mm×30mm ID 5μm粒径）室温；移動相A：アンモニアを用いてpH10に調整した10mM NH4HCO3、移動相B：アセトニトリル；勾配：0.0分97％A、3％B；1.0分97％A、3％B；30分0％A、100％B；35分0％A、100％B、流量50ml／分；カラム温度：30℃；UV検出：210nm〜400nm；MS条件：イオン化モード：ポジティブスプレーとネガティブエレクトロスプレーのスキャン（ES＋／ES−）；スキャン範囲：100〜1000AMU。
出発材料および中間体：
実施例1A
【０１９２】
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化３７】
2016522214.tif 000038
室温で、ナトリウムメトキシド51g（953mmol、1.05当量）を最初にメタノール1000mlに装入し、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン100g（908mmol、1当量）を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO2500mlに溶解し、2，6−ジフルオロベンジルブロミド197g（953mmol、1.05当量）を添加した。室温で4時間後、反応混合物を水20lに添加し、混合物を15分間撹拌し、固体を吸引により濾別した。固体を水1lおよびイソプロパノール100mlおよび石油エーテル500mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物171g（理論値の78％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.10 (s, 2 H), 5.52 (br. s, 2 H), 6.52 (dd, 1 H), 7.16-7.21 (m, 3 H), 7.49-7.56 (m, 2 H).
実施例2A
【０１９３】
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化３８】
2016522214.tif 000039
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン170g（実施例1A；719mmol、1当量）を最初にエタノール3800mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å151gおよびエチル2−クロロアセトアセテート623g（3.6mol、5当量）を添加した。反応混合物を24時間加熱還流し、次いで、シリカゲルを通して濾別し、減圧下で濃縮した。混合物を室温で48時間維持し、形成した固体を濾別した。固体を3回少量のイソプロパノールを用いて撹拌し、次いで、濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、標記化合物60.8g（理論値の23％）が得られた。濾過ステップの合わせた濾液を濃縮し、残渣を移動相シクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフにかけた。これにより、標記化合物さらに46.5g（理論値の18％、全収率：理論値の41％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.54 (s, 3 H; obscured by DMSO signal), 4.36 (q, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 7.18-7.27 (m, 3 H),7.59 (quint, 1 H), 8.88 (d, 1 H).
実施例3A
【０１９４】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化３９】
2016522214.tif 000040
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート107g（実施例2A；300mmol、1当量）をTHF／メタノール（1：1）2.8lに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液1.5l（1.5mol、5当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水溶液を氷浴中で1N塩酸水溶液を用いてpH3〜4に調整した。得られた固体を濾別し、水およびイソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物92g（理論値の95％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.62 min
MS (ESpos): m/z = 319.1 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3 H; superposed by DMSO signal), 5.32 (s, 2 H); 7.01 (t, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.59 (quint, 1 H), 9.01 (d, 1 H).
実施例4A
【０１９５】
3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン
【化４０】
2016522214.tif 000041
室温で、水中45％濃度の水酸化ナトリウム96g（1081mmol、1当量）を最初にメタノール1170mlに装入し、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン119g（1080mmol、1当量）を添加し、混合物を室温でさらに10分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO2900mlに溶解し、シクロヘキシルメチルブロミド101g（1135mmol、1.05当量）を添加した。室温で16時間後、反応混合物を水6lにゆっくり添加し、水溶液をそれぞれ酢酸エチル2lで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水それぞれ1lで洗浄し、乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をn−ペンタン500mlを用いて撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物130g（理論値の58％）が得られた。
LC-MS (Method 3): Rt = 1.41 min
MS (ESpos): m/z = 207.1 (M+H) +
実施例5A
【０１９６】
エチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化４１】
2016522214.tif 000042
3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン130g（実施例4A；630mmol、1当量）を最初にエタノール3950mlに装入し、エチル2−クロロアセトアセテート436ml（3.2mol、5当量）を添加した。混合物を24時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮した。こうして得られた粗生成物を、移動相シクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフにかけると、標記化合物66.2g（理論値の33％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.17 min
MS (ESpos): m/z = 317.1 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02-1.31 (m, 5 H), 1.36 (t, 3 H), 1.64 - 1.77 (m, 3 H), 1.79 - 1.90 (m, 3 H), 2.60 (s, 3 H),3.97 (d, 2 H), 4.35 (q, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 8.81 (d, 1 H).
実施例6A
【０１９７】
8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化４２】
2016522214.tif 000043
エチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート50g（実施例5A；158mmol、1当量）を1，4−ジオキサン600mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液790ml（1.58mol、10当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。6N塩酸水溶液316mlを添加し、混合物を総体積の約1／5に濃縮した。得られた固体を濾別し、水およびtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物35g（理論値の74％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.81 min
MS (ESpos): m/z = 289.0 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 - 1.44 (m, 5 H), 1.64 - 1.78 (m, 3 H), 1.81 - 1.92 (m, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 4.07 (d, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 9.01 (d, 1 H).
実施例7A
【０１９８】
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール
【化４３】
2016522214.tif 000044
氷冷しながら、5−クロロピリジン−3−オール30g（232mmol、1当量）を濃硫酸228mlに溶解し、0℃で、濃硝酸24mlをゆっくり添加した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、次いで、氷／水混合物中に撹拌し、さらに30分間撹拌した。固体を濾別し、冷水で洗浄し、風乾した。これにより標記化合物33g（理論値の82％）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.60 min
MS (ESneg): m/z = 172.9/174.9 (M-H) -
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 12.14 (br. 1 H).
実施例8A
【０１９９】
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン
【化４４】
2016522214.tif 000045
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール33g（実施例7A；189mmol、1当量）および炭酸セシウム61.6g（189mmol、1当量）を最初にDMF528mlに装入し、2，6−ジフルオロベンジルブロミド40.4g（189mmol、1当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水／1N塩酸水溶液中に撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、風乾した。これにより、標記化合物54.9g（理論値の97％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.46 (s, 2 H), 7.22 (t, 2 H), 7.58 (q, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H).
実施例9A
【０２００】
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化４５】
2016522214.tif 000046
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン59.7g（実施例8A；199mmol、1当量）を最初にエタノール600mlに装入し、鉄粉末34.4g（616mmol、3.1当量）を添加し、混合物を加熱還流した。濃塩酸152mlをゆっくり滴加し、混合物をさらに30分間還流で沸騰させた。反応混合物を冷却し、氷／水混合物中に撹拌した。得られた混合物を、酢酸ナトリウムを用いてpH5に調整した。固体を濾別し、水で洗浄し、風乾し、次いで、減圧下50℃で乾燥させた。これにより、標記化合物52.7g（理論値の98％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 271.1/273.1 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H), 5.82 (br. s, 2 H),; 7.20 (t, 2 H),7.35 (d, 1 H), 7.55 (q, 1 H),7.56 (d, 1 H).
実施例10A
【０２０１】
エチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化４６】
2016522214.tif 000047
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン40g（実施例9A；147.8mmol、1当量）を最初にエタノール800mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å30gおよびエチル2−クロロアセトアセテート128g（739mmol、5当量）を添加し、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過した。酢酸エチル相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物44g（理論値の78％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.27 min
MS (ESpos): m/z = 381.2/383.2 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.54 (s, 3 H; obscured by DMSO signal); 4.37 (q, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 7.26 (t, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.62 (q, 1 H), 8.92 (d, 1 H).
実施例11A
【０２０２】
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化４７】
2016522214.tif 000048
エチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート44g（実施例10A；115mmol、1当量）をTHF550mlおよびメタノール700mlに溶解し、水酸化リチウム13.8g（水150mlに溶解；577mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。1N塩酸水溶液を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物34g（理論値の84％）が得られた。
LC-MS (Method 2): Rt = 1.03 min
MS (ESpos): m/z = 353.0/355.0 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal), 5.36 (s, 2 H), 7.26 (t, 2 H), 7.34 (d, 1 H), 7.61 (q, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 13.36 (br. s, 1 H).
実施例12A
【０２０３】
5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化４８】
2016522214.tif 000049
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン32.6g（実施例1A；138mmol、1当量）を10％濃度硫酸552mlに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。臭素8.5ml（165mmol、1.2当量）を酢酸85mlに溶解し、次いで、90分にわたって、氷で冷却した反応溶液に滴加した。添加が完了した後、混合物を0℃で90分間撹拌し、次いで、酢酸エチル600mlで希釈し、水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相として石油エーテル／酢酸エチル勾配）。これにより、標記化合物24g（理論値の55％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.96 min
MS (ESpos): m/z = 315.1/317.1 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H),5.83 (br. s, 2 H), 7.20 (t, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 7.54 (q, 1 H), 7.62 (d, 1 H).
実施例13A
【０２０４】
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化４９】
2016522214.tif 000050
粉末状モレキュラーシーブ3Å16gおよびエチル2−クロロアセトアセテート52.7ml（380.8mmol、5当量）を、エタノール400ml中5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン24g（実施例12A；76.2mmol、1当量）に添加し、混合物を一晩加熱還流した。モレキュラーシーブ8gを添加し、混合物をさらに24時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相：ジクロロメタン／メタノール20：1）。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジエチルエーテル100mlを用いて30分間撹拌した。次いで、固体を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物15g（理論値の45％）が得られた。
LC-MS (Method 2): Rt = 1.43 min
MS (ESpos): m/z = 414.9/416.8 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.54 (s, 3 H; obscured by DMSO signal), 4.37 (q, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 7.25 (t, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 7.61 (q, 1 H),9.00 (d, 1 H).
実施例14A
【０２０５】
6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化５０】
2016522214.tif 000051
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1.5g（実施例13A；3.5mmol、1当量）をTHF／メタノール5：1  72mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液17.6ml（17.6mmol、5当量）を添加し、混合物を40℃に加温し、この温度で6時間撹拌した。6N塩酸水溶液を用いて、混合物をpH4に調整し、減圧下で濃縮した。水を形成した固体に添加し、混合物を撹拌し、生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物1.24g（理論値の88％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 397.0/399.1 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.40 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 9.06 (d, 1 H); 13.35 (br. s, 1 H).
実施例15A
【０２０６】
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５１】
2016522214.tif 000052
方法1：
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート600mg（実施例13A；1.4mmol、1当量）および1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド／ジクロロメタン錯体230mg（0.282mmol、20mol％）をTHF25mlに溶解し、メチル亜鉛クロリドのTHF中2M溶液0.88ml（1.76mmol、1.2当量）を添加した。マイクロ波オーブン中で、反応混合物を100℃で40分間加熱した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけた（Biotage Isolera Four；シクロヘキサン：酢酸エチル）。これにより、標記化合物225mg（理論値の38％）が得られた。
【０２０７】
方法2：
DMF1.18l中実施例20Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート20.00g（85.38mmol）、2，6−ジフルオロベンジルブロミド19.44g（93.91mmol）および炭酸セシウム61.20g（187.83mmol）を60℃で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を10％濃度塩化ナトリウム水溶液6.4lに添加し、次いで、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を10％濃度塩化ナトリウム水溶液854mlで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、高真空下室温で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物28.2g（理論値の92％、純度：90％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.05 min
MS (ESpos): m/z = 361.1 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 4.35 (q, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.59 (q, 1 H), 8.70 (s, 1 H).
実施例16A
【０２０８】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化５２】
2016522214.tif 000053
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート220mg（実施例15A；0.524mmol、1当量）をTHF／メタノール（1：1）7mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液2.6ml（2.6mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸水溶液を用いて酸性化し、15分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物120mg（理論値の60％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.68 min
MS (ESpos): m/z = 333.1 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.58 (q, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 13.1 (br. s, 1 H).
実施例17A
【０２０９】
3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン
【化５３】
2016522214.tif 000054
標的化合物は文献から既知であり、記載されている：
1）Palmer, A.M.らJ Med.Chem.2007、50、6240〜6264。
2）ALTANA国際公開第2005／58325号パンフレット
3）ALTANA国際公開第2005／90358号パンフレット
4）Cui, J.T.らJ Med.Chem.2011、54、6342〜6363
さらなる調製法：
2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジン200g（1mol）を最初にジクロロメタン4lに装入し、0℃で臭素62ml（1.2mol）のジクロロメタン620ml中溶液を30分にわたって添加した。添加が完了した後、反応溶液を0℃で60分間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液約4lを混合物に添加した。有機相を取り出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標記化合物214g（理論値の77％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.92 min
MS (ESpos): m/z = 279 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H), 5.94 - 6.00 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.57 - 7.59 (m, 1H).
実施例18A
【０２１０】
エチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５４】
2016522214.tif 000055
アルゴン下で、実施例17Aからの3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン200g（0.72mol）、エチル2−クロロアセトアセテート590g（3.58mol）および3Aモレキュラーシーブ436gをエタノール6lに懸濁し、懸濁液を還流で72時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルを通して濾別し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル9：1、次いで6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標的化合物221g（理論値の79％）が得られた。
LC-MS (Method 16): Rt = 1.31 min
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.32 - 4.41 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.98 (d, 1 H).
実施例19A
【０２１１】
エチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５５】
2016522214.tif 000056
アルゴン下で、実施例18Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート105g（270mmol）を1，4−ジオキサン4.2lに懸濁し、トリメチルボロキシン135.4g（539mmol、純度50％）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）31.2g（27mmol）および炭酸カリウム78.3g（566mmol）を連続して添加し、混合物を還流下で8時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルを用いて、沈殿を取り除き、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝9：1）によって精製した。これにより、標的化合物74g（理論値の84.6％、純度100％）が得られた。
LC-MS (Method 16): Rt = 1.06 min
MS (ESpos): m/z = 325 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.34 (br. s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.31 - 4.38 (m, 2 H), 5.28 (br. s, 2 H), 6.99 - 7.01 (m, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.68 - 8.70 (m, 1 H).
実施例20A
【０２１２】
エチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５６】
2016522214.tif 000057
実施例19Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート74g（228mmol）を最初にジクロロメタン1254mlおよびエタノール251mlに装入し、10％濃度パラジウム活性炭素20.1g（水で湿らせた、50％）を添加した。一晩、反応混合物を室温および大気圧下で水素化した。反応混合物をシリカゲルを通して濾別し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝95：5）によって精製した。これにより、標的化合物50.4g（理論値の94％）が得られた。
DCI-MS: (Method 13) (ESpos): m/z = 235.2 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.30 - 4.38 (m, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 10.57 (br. s, 1H).
実施例21A
【０２１３】
エチル2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５７】
2016522214.tif 000058
実施例20Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート3.00g（12.81mmol）、2−（ブロモメチル）−1，3，4−トリフルオロベンゼン3.27g（14.1mmol）および炭酸セシウム9.18g（28.17mmol）を最初に乾燥DMF183mlに装入し、混合物を60℃の油浴中で30分間加熱した。次いで、水さらに1.8lを添加し、混合物を30分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物5.07g（理論値の99％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.14 min
MS (ESpos): m/z = 379 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.36 (s, 3 H); 2.55 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal), 4.36 (q, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.22 − 7.32 (m, 1 H), 7.60 - 7.73 (m, 1 H), 8.72 (s, 1 H).
実施例22A
【０２１４】
2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化５８】
2016522214.tif 000059
実施例21Aのエチル2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート5.07g（12.87mmol）をTHF／メタノール（5／1）275mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液64.4mlを添加し、混合物を40℃で3.5時間撹拌した。0℃で、6N塩酸水溶液を用いて反応物を約pH4にし、次いで、濃縮した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物4.77g（理論値の98％、純度約93％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.72 min
MS (ESpos): m/z = 351 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal), 5.36 (s, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.61 - 7.73 (m, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 13.10 (br. s, 1 H).
実施例23A
【０２１５】
エチル8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５９】
2016522214.tif 000060
実施例20Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート16.92g（72.2mmol）を最初にDMF956mlに装入し、2−（クロロメチル）−3−フルオロピリジン塩酸塩（米国特許第5593993号明細書、1997；国際公開第2007／2181号パンフレット、2007に記載されている）15.78g（86.7mmol）および炭酸セシウム94.06g（288.9mmol）を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。室温に冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。水約500mlを残渣に添加し、固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物24.1g（理論値の93％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.84 min
MS (ESpos): m/z = 344 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.54 (s, 3H, obscured by DMSO signal), 4.35 (q, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 8.48 - 8.52 (m, 1H), 8.70 (s, 1H).
実施例24A
【０２１６】
8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化６０】
2016522214.tif 000061
実施例23Aからのエチル8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート24.06g（70.1mmol）を最初にTHF／メタノール（5：1）1.5lに装入し、1N水酸化リチウム水溶液350.4ml（350.4mmol）を添加し、混合物を40℃で2.5時間撹拌した。冷却後、1N塩酸水溶液を用いて混合物を約pH4に調整し、溶液から減圧下でTHF／メタノールを取り除いた。残渣を冷却し、固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物22.27g（理論値の100％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.55 min
MS (ESpos): m/z = 316 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3H), 2.53 (s, 3H, obscured by DMSO signal), 5.38 - 5.42 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 8.48 - 8.52 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 13.02 (br. s, 1H).
実施例25A
【０２１７】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩
【化６１】
2016522214.tif 000062
DMF4滴、次いで、塩化オキサリル3.19g（25.14mmol、4当量）を、乾燥THF25ml中実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸2.0g（6.28mmol、1当量）に滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。塩化オキサリルさらに0.80g（6.28mmol、1当量）を添加し、反応物を室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、3回トルエンと蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.43g（理論値の103％）が得られた。
DCI-MS (Method 13): MS (ESpos): m/z = 437 (M-HCl+H) +
実施例26A
【０２１８】
8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド
【化６２】
2016522214.tif 000063
8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸2.8g（実施例6A、9.6mmol）を塩化チオニル60mlに溶解し、混合物を80℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、トルエンに溶解し、再度濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.9g（理論値の98％）が得られた。得られた粗生成物をさらに精製することなく反応させた。
実施例27A
【０２１９】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化６３】
2016522214.tif 000064
エタノール90ml中3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン12g（実施例1A、50.8mmol、1当量）および1−クロロアセトン8g（86.4mmol、1.7当量）を80℃で一晩撹拌した。シリカゲルを添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相混合物ジクロロメタン／エタノール＝50：1）によって精製した。次いで、得られた生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相混合物ジクロロメタン／エタノール／ジエチルアミン＝50：1：0.1、40：1：0.5、30：1：0.5）によって精製した。これにより、標記化合物6.3g（理論値の45％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.58 min
MS (ESpos): m/z = 274 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 6.69 - 6.80 (m, 2 H), 7.23 (s, 2 H), 7.51 - 7.62 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.03 - 8.12 (m, 1 H).
実施例28A
【０２２０】
3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化６４】
2016522214.tif 000065
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン193g（実施例27A、0.7mmol、1当量）を最初にエタノール2.2lに装入し、N−ブロモスクシンイミド150.3g（0.8mmol、1.2当量）を添加した。室温で1.5時間後、混合物を減圧下室温で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相混合物シクロヘキサン／酢酸エチル＝98：2、96：4、92：8、9：1、8：2および7：3）によって精製した。得られた生成物を酢酸エチル600mlを用いて撹拌し、デカントした。残渣を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物23.4g（理論値の9％）が得られた。
濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル100mlを用いて撹拌した。酢酸エチル相をデカントし、残渣を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物さらに6.1g（理論値の2.3％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.90 min
MS (ESpos): m/z = 353 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 6.70 - 6.80 (m, 2 H), 7.23 (t, 2 H), 7.52 - 7.62 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H).
実施例29A
【０２２１】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化６５】
2016522214.tif 000066
実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸10.0g（30.09mmol）を最初にジオキサン228mlに装入し、6N塩酸水溶液25.1mlを添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。冷却後、ジオキサンを減圧下で除去し、2N水酸化ナトリウム水溶液を用いて水性残渣をpH8に調整した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物8.97g（理論値の97％、純度94％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.70 min
MS (ESpos): m/z = 289 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22-2.30 (m, 6 H); 5.27 (s, 2 H); 6.67 (s, 1 H); 7.21 (t, 2 H); 7.53-7.63 (m, 2 H); 7.89 (s, 1 H).
実施例30A
【０２２２】
3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化６６】
2016522214.tif 000067
アルゴン下、光を排除して、実施例29Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン3.865g（13.41mmol）を最初にエタノール42mlに装入し、N−ブロモスクシンイミド2.625g（14.75mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水約100mlを用いて撹拌し、次いで、得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物4.48g（理論値の91％、純度100％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 267 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3 H); 5.30 (s, 2 H); 6.89 (s, 1 H); 7.22 (t, 2 H); 7.53 - 7.63 (m, 1 H); 7.75 (s, 1 H).
実施例31A
【０２２３】
2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化６７】
2016522214.tif 000068
実施例22Aからの2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸6.48g（18.50mmol）を最初にジオキサン140mlに装入し、6N塩酸水溶液15.4mlを添加し、混合物を100℃で4時間撹拌した。冷却後、ジオキサンを減圧下で除去し、1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて水性残渣をpH8に調整した。形成した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物5.57g（理論値の96％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.65 min
MS (ESpos): m/z = 307 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 - 2.29 (m, 6 H), 5.29 (s, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.60-7.73 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H).
実施例32A
【０２２４】
3−ブロモ−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化６８】
2016522214.tif 000069
アルゴン下、光を排除して、実施例31Aからの2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン2.28g（7.45mmol）を最初にエタノール23.4mlに装入し、N−ブロモスクシンイミド1.46g（8.20mmol）を添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水200mlを用いて撹拌し、次いで、得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標的化合物2.47gが得られた（理論値の86％）。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.97 min
MS (ESpos): m/z = 385 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H); 5.32 (s, 2 H); 6.87 (s, 1 H); 7.24 - 7.33 (m, 1 H); 7.62 - 7.73 (m, 1 H); 7.76 (s, 1 H).
実施例33A
【０２２５】
8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化６９】
2016522214.tif 000070
実施例24Aからの8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸2.30g（7.29mmol）を最初にジオキサン55.2mlに装入し、6N塩酸水溶液12.2mlを添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。冷却後、ジオキサンを減圧下で除去し、2N水酸化ナトリウム水溶液を用いて水性残渣をpH8に調整した。形成した固体を濾別し、水で十分洗浄し、高真空下で乾燥させた。標的化合物2.53gが得られた（理論値の125％）。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.58 min
MS (ESpos): m/z = 272 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 7.54 - 7.70 (m, 2 H), 7.85 (t, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.47 - 8.53 (m, 1 H).
実施例34A
【０２２６】
3−ブロモ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジントリフルオロアセテート
【化７０】
2016522214.tif 000071
アルゴン下、実施例33Aからの8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン916mg（3.38mmol）を最初にジクロロメタン10.6mlに装入し、混合物を−78℃に冷却し、N−ブロモスクシンイミド631mg（3.55mmol）を添加し、混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解し、水／TFAを添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物508mg（理論値の30％、純度94％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.71 min
MS (ESpos): m/z = 350 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H); 5.39 (s, 2 H); 6.85 (s, 1 H); 7.54 - 7.62 (m, 1 H); 7.72 (s, 1H), 7.85 (t, 1 H), 8.49 (d, 1 H).
実施例35A
【０２２７】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化７１】
2016522214.tif 000072
アルゴン下、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸5g（実施例3A、15.7mmol、1当量）を最初にジクロロメタン300mlに装入し、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩4.5g（23.6mmol、1.5当量）および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物3.6g（HOBT、23.6mmol、1.5当量）を室温で連続的に添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム4.2g（78.5mmol、5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン19.2ml（109.9mmol、7当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を回転蒸発によって濃縮し、ジクロロメタンを残渣に添加し、混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、生成物を減圧下で一晩乾燥させた。これにより標記化合物5.38g（理論値の108％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.65 min
MS (ESpos): m/z = 318.2 (M+H) +
実施例36A
【０２２８】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル
【化７２】
2016522214.tif 000073
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド912mg（実施例35A、2.9mmol、1当量）を最初にTHF13mlに装入し、ピリジン0.6ml（7.4mmol、2.56当量）を添加した。その後、トリフルオロ酢酸無水物1.04ml（7.4mmol、2.56当量）を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を水に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回、1N塩酸水溶液で1回および飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を減圧下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物787mg（理論値の91％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.97 min
MS (ESpos): m/z = 300.1 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44 (s, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 3 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.22 (d, 1 H).
実施例37A
【０２２９】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド
【化７３】
2016522214.tif 000074
アルゴン下、塩化アンモニウム135mg（2.5mmol、2.52当量）を最初にトルエン3.9mlに装入し、混合物を0℃に冷却した。この温度で、トルエン中2Mトリメチルアルミニウム1.26ml（2.5mmol、2.52当量）を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。別のフラスコで、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル300mg（実施例36A、1.0mmol、1当量）を最初にトルエン3.3mlに装入し、予め調製した溶液2mlを室温で添加し、混合物を110℃で1時間撹拌した。この手順を4回繰り返した。次いで、混合物を冷却し、シリカゲルおよびジクロロメタン／メタノールの1：1混合物を室温で添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。シリカゲルをフリット上で濾別した。シリカゲルをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン；ジクロロメタン：メタノール＝10：2）によって精製した。これにより、標記化合物137.5mg（理論値の43％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.51 min
MS (ESpos): m/z = 317.1 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46 (s, 3 H), 5.32 (s, 2 H), 7.04 (t, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.53 - 7.66 (m, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 9.31 (d, 3 H).
実施例38A
【０２３０】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド
【化７４】
2016522214.tif 000075
実施例36Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル50.0g（148.9mmol）をエタノール（1.5l）に懸濁し、ヒドロキシアミン塩酸塩51.75g（744.6mmol）およびトリエチルアミン103.0ml（744.6mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、水（2.0l）およびエタノール（100ml）を添加し、混合物を1時間撹拌した。形成した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物38.5g（理論値の78％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.56 min
MS (ESpos): m/z = 333.2 (M+H) +
実施例39A
【０２３１】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド塩酸塩
【化７５】
2016522214.tif 000076
実施例38Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド37.5g（98.4mmol、純度87％）を最初に酢酸（1.0l）に装入し、無水酢酸11.14ml（118.08mmol）を添加した。次いで、パラジウム／炭素（10％、湿性）7.5gを添加し、混合物を大気圧で16時間水素化した。混合物を珪藻土を通して濾過し、エタノールで洗浄した。濃縮後、それぞれトルエン500mlを3回残渣に添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル200mlを用いて撹拌し、濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物22.0g（理論値の59％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.51 min
MS (ESpos): m/z = 317.2 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.82 (s, 3H), 2.46 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 6.93 (t, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 8.55 (br d, 1 H).
実施例40A
【０２３２】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化７６】
2016522214.tif 000077
実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸7.0g（21.07mmol）を最初にジクロロメタン403mlに装入し、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩6.06g（31.60mmol）および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物4.27g（31.60mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。その後、塩化アンモニウム5.63g（105.32mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン25.68ml（147.5mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、存在する固体を濾別し，次いで、水を用いて50℃で30分間撹拌し、再度濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物4.59g（理論値の65％）が得られた。合わせた濾液分画（ジクロロメタン／水）を相に分離した。ジクロロメタン相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を少量のアセトニトリルを用いて研和し、濾別した。これにより、標記化合物さらに1.29g（理論値の17％、純度：93％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.64 min
MS (ESpos): m/z = 332 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.31 (s, 3H), 2.50 (s, 3 H; hidden under DMSO signal), 5.28 (s, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.35 (br. s, 2 H), 7.53 - 7.63 (m, 1 H); 8.62 (s, 1 H).
実施例41A
【０２３３】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル
【化７７】
2016522214.tif 000078
実施例40Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド5.7g（17.20mol）を最初にTHF77mlに装入し、ピリジン3.56ml（44.0mmol）を添加した。室温で、トリフルオロ酢酸無水物6.22ml（44.0mmol）を滴加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回、1N塩酸水溶液で1回および飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物5.47g（理論値の90％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.12 min
MS (ESpos): m/z = 314 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H).
実施例42A
【０２３４】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド
【化７８】
2016522214.tif 000079
実施例41Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル5.47g（17.46mmol）を実施例37Aと同様に反応させた。これにより、標記化合物1.28g（理論値の22％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.60 min
MS (ESpos): m/z = 331.3 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 9.25 (br. s, 3 H).
実施例43A
【０２３５】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドヒドラジド
【化７９】
2016522214.tif 000080
実施例42Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド600mg（1.82mmol）を最初にエタノール（15ml）に装入し、トリエチルアミン2.025ml（14.53mmol）、次いでヒドラジン水和物（80％）220μl（3.63mmol）を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物681mgが得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.55 min
MS (ESpos): m/z = 346.2 (M+H) +
実施例44A
【０２３６】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキヒドラジド
【化８０】
2016522214.tif 000081
室温で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸3g（実施例16A、9.4mmol）、N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩5.4g（28.3mmol、3当量）および1H−ベンゾトリアゾール−1−オール3.8g（28.3mmol、3当量）を最初にDMFに装入した。30分後、ヒドラジン水和物1.4ml（28.3mmol、1.4g、3当量）およびトリエチルアミン3.9ml（28.3mmol、2.9g、3当量）を添加し、混合物を室温で6時間撹拌した。次いで、水および酢酸エチルを反応混合物に添加した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、標記化合物3.1g（理論値の85％、純度：85％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.58 min
MS (ESpos): m/z = 333 (M+H) +
実施例45A
【０２３７】
5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，3，4−オキサジアゾール−2（3H）−オン
【化８１】
2016522214.tif 000082
室温で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキヒドラジド3.1g（実施例44A、7.9mmol、1当量）を最初にDMF23.7mlに装入し、ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタノン1.35g（CDI；8.3mmol、1.05当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水を添加した。形成した固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物0.71g（理論値の23％）が得られた。
LC-MS (Method 2): Rt = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 359 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3 H; obscured by DMSO signal), 5.32 (s, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 7.24 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 12.61 (br. s, 1 H).
実施例46A
【０２３８】
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化８２】
2016522214.tif 000083
連続的に、（2R）−2−アミノヘキサン−1−オール37.2mg（0.32mmol、1.4当量）、HATU112mg（0.3mmol、1.3当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.112ml（0.68mmol、3当量）を、DMF0.72ml中6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸80mg（実施例11A、0.23mmol、1当量）に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。形成した固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物88mg（理論値の82％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.05 min
MS (ESpos): m/z = 452.1 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (s, 3 H), 1.25 - 1.40 (m, 4 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 3.39 - 3.56 (m, 2 H), 3.92 - 4.04 (m, 1 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 7.13 - 7.32 (m, 3 H), 7.53 - 7.66 (m, 2 H), 8.59 - 8.67 (m, 1 H), [further signals hidden under the solvent peaks].
実施例47A
【０２３９】
6−クロロ−N−［（2R）−1−クロロヘキサン−2−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
【化８３】
2016522214.tif 000084
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド270mg（実施例46A、0.6mmol、1当量）を最初にジクロロメタン2.5mlに装入した。0℃で、塩化チオニル0.13ml（1.79mmol、3当量）を滴加し、混合物を0℃で1時間、次いで、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、3回、ジクロロメタンを添加し、再度減圧下で除去し、次いで、生成物を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物295mg（理論値の97％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.33 min
MS (ESpos): m/z = 470.3 (M+H) +
実施例48A
【０２４０】
3−［（4R）−4−ブチル−4，5−ジヒドロ−1，3−オキサゾール−2−イル］−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化８４】
2016522214.tif 000085
6−クロロ−N−［（2R）−1−クロロヘキサン−2−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩393mg（実施例47A、0.78mmol、1当量）を最初にDMF79mlに装入し、アジ化ナトリウム1g（15.5mmol、20当量）を添加し、混合物を60℃で6時間撹拌した。次いで、水65mlを反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝9：1、7：3）によって精製した。これにより、標記化合物167mg（理論値の50％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.52 min
MS (ESpos): m/z = 434.3 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (t, 3 H), 1.21 - 1.50 (m, 5 H), 1.52 - 1.70 (m, 2 H), 4.01 (m, 7.90 Hz, 1 H), 4.21 - 4.36 (m, 1 H), 4.43 - 4.57 (m, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 7.16 - 7.35 (m, 3 H), 7.52 - 7.70 (m, 1 H), 9.29 (s, 1 H); [further signals hidden under the solvent peaks].
実施例49A
【０２４１】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−［（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化８５】
2016522214.tif 000086
実施例30Aからの3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン2.0g（5.27mmol）を最初にアセトニトリル16mlに装入し、エチニル（トリメチル）シラン1.04g（10.55mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド152mg（0.13mmol）、ヨウ化銅（I）36mg（0.19mmol）およびジイソプロピルアミン1.04ml（7.38mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で抽出した。相分離はなかった。混合物をCeliteを通して濾別し、少量の飽和塩化ナトリウム水溶液を濾液に添加した。次いで、2つの相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル5／1〜7／3）によって精製した。これにより、標的化合物1.1mg（理論値の35％、純度約64％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.25 min
MS (ESpos): m/z = 385 (M+H) +
実施例50A
【０２４２】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−3−エチニル−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化８６】
2016522214.tif 000087
実施例49Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−［（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン1.1g（1.83mmol；純度64％）を最初にメタノール9.3mlに装入し、炭酸カリウム25mg（0.18mmol）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。残渣を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物0.97mg（理論値の99％、純度約60％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.91 minpo
MS (ESpos): m/z = 313 (M+H) +
実施例51A
【０２４３】
2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート
【化８７】
2016522214.tif 000088
2−メチル−2−ニトロプロパン−1−オール1.0g（8.40mmol）を最初にジクロロメタン20mlに装入し、ピリジン1.0ml（12.59mmol）を添加し、混合物を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物1.85ml（10.91mmol）をゆっくり添加した。次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応の経過をTLC（シクロヘキサン／酢酸エチル7／3、染色試薬：過マンガン酸カリウム染色）によって監視した。反応溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。標的化合物2.18gが得られた（理論値の99％）。標的化合物を−18℃で保管し、さらに精製することなく使用した。
MS (Method 13):
MS (ESpos): m/z = 269 (M+NH4)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.64 (s, 6 H), 5.13 (s, 2 H).
実施例52A
【０２４４】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−［1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−1H−ピラゾール−4−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化８８】
2016522214.tif 000089
炭酸セシウム479mg（1.47mmol）および実施例51Aの2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート435mg（1.73mmol）を、DMF7.5ml中実施例45からの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン417mg（1.23mmol）に添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。次いで、実施例51Aからの2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート242mg（0.96mmol）を添加し、混合物を100℃で6時間撹拌した。反応溶液を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を粗生成物に添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：最初シクロヘキサン／酢酸エチル1／1、次いでジクロロメタン／2Nメタノール性アンモニア溶液20／1）によって精製した。これにより、標的化合物193mg（理論値の33％、純度93％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.79 min
MS (ESpos): m/z = 442 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.58 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 4.79 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.80 - 6.89 (m, 2 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H).
実施例53A
【０２４５】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−［1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−1H−ピラゾール−4−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化８９】
2016522214.tif 000090
実施例88からの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン1.30g（3.67mmol）を、最初にDMF22.5mlに装入し、炭酸セシウム1.43g（4.40mmol）および実施例51Aからの2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート2.53g（10.07mmol）を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。水および酢酸エチルを残渣に添加し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール60／1）によって精製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝80／1）によってもう一度精製した。これにより、標的化合物412mg（理論値の24％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.82 min
MS (ESpos): m/z = 456 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.57 (s, 6 H), 2.25 - 2.32 (m, 6 H), 4.78 (s, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
実施例54A
【０２４６】
2，6−ジメチル−3−［1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−1H−ピラゾール−4−イル］−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化９０】
2016522214.tif 000091
実施例86からの2，6−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン100mg（0.27mmol）を、最初にTHF3.8mlに装入し、水素化ナトリウム（65％）12mg（0.32mmol）を添加し、混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、DMF0.3ml中実施例51Aの2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート213mg（0.81mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール80／1〜40／1）によって精製した。これにより、標的化合物94mg（理論値の65％、純度89％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.87 min
MS (ESpos): m/z = 474 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.58 (s, 6 H), 2.39 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 4.82 (s, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 6.78 - 6.87 (m, 1 H), 7.59 (br. s, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H).
実施例55A
【０２４７】
8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−3−［1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−1H−ピラゾール−4−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化９１】
2016522214.tif 000092
実施例84からの8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン95mg（0.28mmol）を、最初にTHF1.73mlに装入し、水素化ナトリウム（95％）8.5mg（0.34mmol）を添加し、混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、実施例51Aの2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート185mg（0.70mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、水素化ナトリウム（95％）さらに2mg（0.09mmol）を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート74mg（0.28mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／2Nメタノール性アンモニア溶液（60／1））によって精製した。これにより、標的化合物66mg（理論値の50％、純度93％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.75 min
MS (ESpos): m/z = 439 (M+H) +
実施例56A
【０２４８】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−［2−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−2H−1，2，3−トリアゾール−4−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジントリフルオロアセテート
【化９２】
2016522214.tif 000093
水素化ナトリウム（60％）6.1mg（0.15mmol）を、THF1.8mlおよびDMF0.45ml中実施例82からの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（2H−1，2，3−トリアゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン70mg（0.13mmol；純度約84％）に添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、実施例51Aからの2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート95mg（0.38mmol）を添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。少量の水／TFAを添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより標的化合物46mg（理論値の48％、純度約75％）が得られ、これをさらに精製することなくさらに変換した。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 457 (M+H) +
実施例57A
【０２４９】
2−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）エチルメタンスルホネート
【化９３】
2016522214.tif 000094
アルゴン下、実施例91からの2−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）エタノール780mg（1.72mmol；純度約90％）をジクロロメタン4.0mlに溶解し、トリエチルアミン0.72ml（5.17mmol）を添加した。氷冷しながら、塩化メタンスルホニル0.16ml（2.08mmol）を滴加し、室温にゆっくり加温しながら反応混合物を30分間撹拌した。塩化メタンスルホニル0.08ml（1.04mmol）を室温で添加し、次いで、混合物を30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン＝2／1）によって精製した。これにより、標的化合物608mg（理論値の74％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.78 min
MS (ESpos): m/z = 477 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.27 - 2.35 (m, 6 H), 3.12 (s, 3 H), 4.52 - 4.69 (m, 4 H), 5.28 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.53 - 7.65 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H).
実施例58A
【０２５０】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−（プロパ−2−イン−1−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化９４】
2016522214.tif 000095
HATU1.49g（3.91mmol）を、実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸1.00g（3.01mmol）、プロパルギルアミン0.29ml（4.5mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン2.6ml（15.0mmol）のDMF6.0ml中混合物に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、水70mlを添加し、沈殿した固体を撹拌し、濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物933mg（理論値の81％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.79 min
MS (ESpos): m/z = 370 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.32 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 3.13 - 3.17 (m, 1 H), 4.08 (dd, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.53 - 7.65 (m, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H).
実施例59A
【０２５１】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−メトキシ−N，2，6−トリメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化９５】
2016522214.tif 000096
EDCI2.16g（11.3mmol）およびHOBT1.73g（11.3mmol）を、実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸2.50g（7.52mmol）のジクロロメタン100ml中溶液に添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、N，N−ジイソプロピルエチルアミン9.2ml（52.7mmol）およびN，O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩3.67g（37.6mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を最初に水200ml、次いでtert−ブチルメチルエーテル150mlを用いて撹拌し、次いで、濾別した。固体を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回と水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルを用いて撹拌し、濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物1.75g（理論値の61％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.79 min
MS (ESpos): m/z = 376 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.31 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 6.90 - 6.92 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.96 - 7.99 (m, 1 H).
実施例60A
【０２５２】
1−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝エタノン
【化９６】
2016522214.tif 000097
THF中3Nメチルマグネシウムブロミド1.97ml（5.9mmol）を、実施例59Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−メトキシ−N，2，6−トリメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド1.70g（4.53mmol）のTHF45ml中0℃に冷却した溶液にゆっくり滴加した。次いで、混合物を0℃で15分間、次いで室温で2時間撹拌した。水150mlを滴加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をn−ヘプタンを用いて研和し、形成した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物1.24g（理論値の78％）が得られた。
TLC（シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）：RF＝0.32
LC-MS (Method 1): Rt = 0.96 min
MS (ESpos): m/z = 331 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.37 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 9.11 (s, 1 H).
実施例61A
【０２５３】
2−ブロモ−1−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝エタノン
【化９７】
2016522214.tif 000098
室温で、臭素170μl（3.30mmol）を、実施例60Aからの1−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝エタノン990mg（3.00mmol）の臭化水素10ml（酢酸中33％）中懸濁液に滴加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、ジイソプロピルエーテル40mlを添加し、混合物を撹拌し、次いで、固体を濾別した。Biotage Isolera（100gシリカゲルカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配、引き続いてジクロロメタン／メタノール5：1）を用いて固体を精製した。これにより、標記化合物317mg（理論値の23％、純度90％）および819mg（理論値の47％、純度70％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.13 min
MS (ESpos): m/z = 409 (M+H) +
実施例62A
【０２５４】
エチル4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−2，4−ジオキソブタノエート
【化９８】
2016522214.tif 000099
−40℃で、THF中1Nリチウムヘキサメチルシラザン溶液2.66ml（2.66mmol）を、実施例61Aからの1−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝エタノン800mg（2.42mmol）およびシュウ酸エチル493μl（3.63mmol）のTHF80ml中溶液に滴加し、混合物を−40℃で30分間および室温で1.5時間撹拌した。次いで、水250mlを滴加し、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物814mg（理論値の62％；純度80％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.25 min
MS (ESpos): m/z = 431 (M+H) +
実施例63A
【０２５５】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボヒドラジド
【化９９】
2016522214.tif 000100
実施例15Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1.474g（4.09mmol）を最初にエタノール（30ml）に装入し、ヒドラジン水和物（80％）7.60ml（195.11mmol）を添加した。混合物を還流で2日間撹拌し、次いで、ヒドラジン水和物（80％）3.80ml（97.5mmol）を添加し、混合物を還流下で6時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を氷浴で冷却した。固体を濾別し、水で完全に洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物998mg（理論値の70％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.60 min
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.31 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 4.50 - 4.54 (m, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 9.18 (br. s, 1 H).
実施例64A
【０２５６】
tert−ブチル｛4−［2−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）ヒドラジノ］−2−メチル−4−オキソブタン−2−イル｝カルバメート
【化１００】
2016522214.tif 000101
実施例63Aからの3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−3−メチルブタン酸125.5mg（0.58mmol）を最初にDMF4mlに装入し、EDCI266mg（1.39mmol）およびHOBT212mg（1.39mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、実施例63Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボヒドラジド200mg（0.58mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.24ml（1.39mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物128mg（理論値の40％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.95 min
MS (ESpos): m/z = 546 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.34 (s, 6 H), 1.38 (s, 9 H), 2.32 (s, 3 H), 5.29 (s, 2 H), 5.76 (s, 1 H), 6.57 (br. s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.37 (br. s, 1 H), 9.74 (br. s, 1 H), 10.00 (br. s, 1 H) [further signals under solvent signals].
実施例65A
【０２５７】
tert−ブチル［1−（5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）−2−メチルプロパン−2−イル］カルバメート
【化１０１】
2016522214.tif 000102
2，4−ビス（4−メトキシフェニル）−1，3，2，4−ジチアジホスフェタン−2，4−ジスルフィド［ローソン試薬］77mg（0.19mmol）を、THF3ml中実施例64Aからのtert−ブチル｛4−［2−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）ヒドラジノ］−2−メチル−4−オキソブタン−2−イル｝カルバメート126mg（0.13mmol；純度55％）に添加し、混合物を100℃のマイクロ波オーブン中で2時間撹拌した。2，4−ビス（4−メトキシフェニル）−1，3，2，4−ジチアジホスフェタン−2，4−ジスルフィド［ローソン試薬］77mg（0.19mmol）を添加し、混合物を最初に100℃のマイクロ波オーブン中で8時間、次いで、120℃のマイクロ波オーブン中で11時間撹拌した。反応混合物を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物12mg（理論値の18％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.28 min
MS (ESpos): m/z = 544 (M+H) +
実施例66A
【０２５８】
tert−ブチル［1−（5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−2−メチルプロパン−2−イル］カルバメート
【化１０２】
2016522214.tif 000103
実施例64Aからのtert−ブチル｛4−［2−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）ヒドラジノ］−2−メチル−4−オキソブタン−2−イル｝カルバメート129mg（0.24mmol）を最初にTHF4mlに装入し、3，3，3−トリエチル−1−（メトキシカルボニル）ジアザチアン−3−イウム−1−イド2，2−ジオキシド（バージェス試薬）169mg（0.71mmol）を添加し、反応混合物を80℃のマイクロ波オーブン中で15分間撹拌した。減圧下での濃縮によって、標的化合物125mg（定量的収率）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.23 min
MS (ESpos): m/z = 528 (M+H) +
実施例67A
【０２５９】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド
【化１０３】
2016522214.tif 000104
実施例41Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル500mg（1.43mmol）を最初にエタノール15mlに装入し、水中50％濃度ヒドロキシルアミン溶液0.43ml（7.15mmol）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水20mlおよびエタノール1mlを残渣に添加した。形成した固体を濾別し、水10mlで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標的化合物512mg（理論値の90％、純度87％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.58 min
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 5.87 (s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H).
実施例68A
【０２６０】
tert−ブチル［4−（｛［（Z）−アミノ｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝メチレン］アミノ｝オキシ）−2−メチル−4−オキソブタン−2−イル］カルバメート
【化１０４】
2016522214.tif 000105
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩121mg（0.63mmol）および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物96.4mg（0.63mmol）を、最初にDMF5mlに装入したBoc−3−アミノ−3−メチル酪酸137mg（0.63mmol）に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。実施例67Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N’−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド250mg（0.63mmol、87％）をDMF3mlに懸濁し、反応混合物に添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。次いで、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製し、生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物168mg（理論値の49％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.99 min
MS (ESpos): m/z = 546 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 6 H), 1.39 (s, 9 H), 2.29 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.83 - 2.89 (m, 2 H), 5.26 - 5.31 (m, 2 H), 6.76 - 6.81 (m, 2 H), 6.84 - 6.88 (m, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.25 - 8.30 (m, 1 H).
実施例69A
【０２６１】
tert−ブチル［1−（3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）−2−メチルプロパン−2−イル］カルバメート
【化１０５】
2016522214.tif 000106
テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（THF中1M）0.092ml（0.09mmol）を、THF3ml中実施例68Aからのtert−ブチル［4−（｛［（Z）−アミノ｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝メチレン］アミノ｝オキシ）−2−メチル−4−オキソブタン−2−イル］カルバメート50mg（0.09mmol）に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、高真空下で乾燥させた。標的化合物54mgが得られた。生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.26 min
MS (ESpos): m/z = 528 (M+H) +
実施例70A
【０２６２】
ベンジル［4−（ヒドロキシアミノ）−2−メチルペンタン−2−イル］カルバメート
【化１０６】
2016522214.tif 000107
50％濃度ヒドロキシルアミン水溶液1.58ml（25.83mmol）を、エタノール10ml中ベンジル（1−シアノ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート1.20g（5.17mmol）に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。50％濃度ヒドロキシルアミン水溶液さらに1.58ml（25.83mmol）を添加し、混合物を5日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル20mlに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物1.39g（定量的）が得られた。生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.60 min
MS (ESpos): m/z = 266 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (s, 6 H), 2.24 (s, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.89 - 6.95 (m, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 5 H), 8.96 (s, 1 H).
実施例71A
【０２６３】
ベンジル［（4Z）−4−アミノ−4−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）オキシ］イミノ｝−2−メチルブタン−2−イル］カルバメート
【化１０７】
2016522214.tif 000108
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩180.6mg（0.9mmol）および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物144mg（0.94mmol）を、DMF5ml中実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸313mg（0.94mmol）に添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。実施例70Aからのベンジル［4−（ヒドロキシアミノ）−2−メチルペンタン−2−イル］カルバメート250mg（0.94mmol）をDMF3mlに懸濁し、滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製し、生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物317mg（理論値の58％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.15 min
MS (ESpos): m/z = 580 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 6 H), 2.36 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 5.01 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.33 (s, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.28 - 7.40 (m, 5 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 8.71 (s, 1 H).
実施例72A
【０２６４】
ベンジル［1−（5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）−2−メチルプロパン−2−イル］カルバメート
【化１０８】
2016522214.tif 000109
テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（THF中1M）0.09ml（0.09mmol）を、THF3ml中実施例71Aからのベンジル［（4Z）−4−アミノ−4−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）オキシ］イミノ｝−2−メチルブタン−2−イル］カルバメート50mg（0.09mmol）に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物58mg（定量的）が得られた。生成物をさらに精製することなくさらに使用した。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.36 min
MS (ESpos): m/z = 562 (M+H) +
実施例73A
【０２６５】
5−メチル−1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール
【化１０９】
2016522214.tif 000110
60％水素化ナトリウム69mg（1.72mmol）を、THF4mlおよびDMF2ml中5−メチル−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール300mg（1.44mmol）に添加し、混合物を室温で10分間撹拌し、実施例51Aからの2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート435mg（1.73mmol）を添加した。次いで、反応混合物を室温で5日間撹拌した。次いで、60％水素化ナトリウム29mg（0.72mmol）を添加し、混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、実施例51Aからの2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート181mg（0.72mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液1mlを反応混合物に添加した。アセトニトリルおよび水を添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物174mg（理論値の39％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.10 min
MS (ESpos): m/z = 310 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (s, 18 H), 2.18 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 7.70 (s, 1 H).
実施例74A
【０２６６】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−［3−メチル−1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−1H−ピラゾール−4−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１１０】
2016522214.tif 000111
アルゴン下、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド／ジクロロメタン錯体30mg（0.04mmol）および1M炭酸カリウム水溶液2ml（2.0mmol）を、アセトニトリル10ml中実施例30Aからの3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン186mg（0.51mmol）および実施例73Aからの5−メチル−1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール172mg（0.56mmol）に添加し、混合物を90℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、水3滴を濾液に添加し、濾液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物74mg（理論値の31％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.92 min
MS (ESpos): m/z = 470 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.54 - 1.61 (m, 6 H), 1.96 (s, 3 H), 2.11 - 2.16 (m, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 4.66 - 4.71 (m, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H).
実施例75A
【０２６７】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−［1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１１１】
2016522214.tif 000112
60％水素化ナトリウム27mg（0.68mmol）を、THF8mlおよびDMF2ml中実施例128からの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン200mg（0.56mmol）に添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、実施例51Aからの2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホネート424mg（1.69mmol）を添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および水2mlを反応混合物に添加し、THFをロータリーエバポレーターで留去した。アセトニトリル5mlを添加し、形成した固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。濾液を濃縮し、水10mlおよびアセトニトリル2ml中に撹拌し、残渣を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物287mg（定量的）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.86 min
MS (ESpos): m/z = 457 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (s, 6 H), 2.43 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 4.95 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.21 - 7.30 (m, 3 H), 7.61 (quin, 1 H), 8.75 - 8.86 (m, 2 H).
実施例76A
【０２６８】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−［（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１１２】
2016522214.tif 000113
トリメチルシリルアセチレン2ml（14.15mmol）を、THF3.1ml中実施例28Aからの3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン2.60g（7.08mmol、純度96％）、ヨウ化銅（I）202mg（1.06mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド0.50g（0.71mmol）およびトリエチルアミン3.12ml（22.41mmol）に滴加し、反応混合物をアルゴン下還流で8時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）によって精製した。生成物分画を濃縮し、高真空下で乾燥させた。標的化合物1.46gが得られた（理論値の56％）。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.23 min
MS (ESpos): m/z = 371 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.29 (s, 9 H), 2.34 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H), 7.23 (quin, 2 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 1 H).
実施例77A
【０２６９】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−3−エチニル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１１３】
2016522214.tif 000114
メタノール20ml中実施例76Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−［（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン1.46g（3.93mmol）および炭酸カリウム54mg（0.39mmol）をアルゴン下室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、残渣をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。標的化合物1.31gが得られた（理論値の84％、76％純度）。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.86 min
MS (ESpos): m/z = 299 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 7.23 (quin, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.00 (dd, 1 H).
実施例78A
【０２７０】
ピリミジン−2−カルボヒドラジド
【化１１４】
2016522214.tif 000115
標記化合物を以下の手順を用いて調製した：1）WOCKHARDT RESEARCH CENTRE；TRIVEDI, Bharat Kalidas；PATEL, Mahesh Vithalbhai、国際公開第2010／136971号パンフレット、2010または2）GLAXO GROUP LIMITED；DEAN, David Kenneth；MUNOZ-MURIEDAS, Jorge；SIME, Mairi；STEADMAN, Jon Graham Anthony；THEWLIS, Rachel Elizabeth Anne；TRANI, Giancarlo；WALTER, Daryl Simon、国際公開第2010／125102号パンフレット、2010。
実施例79A
【０２７１】
tert−ブチル（6−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−2−メチル−4，6−ジオキソヘキサン−2−イル）カルバメート
【化１１５】
2016522214.tif 000116
3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−3−メチルブタン酸（CAS129765-95-3）98.6mg（0.454mmol）および1，1’−カルボニルジイミダゾール73.6mg（0.454mmol）の乾燥THF2ml中混合物を室温で3時間撹拌した。得られた溶液を、実施例60Aの1−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝エタノン150mg（0.454mmol）およびリチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中1M）0.454ml（0.454mmol）の乾燥テトラヒドロフラン5ml中新たに調製した溶液に滴加し、これをアルゴン下−40℃で撹拌した。−40℃で30分および室温で30分後、反応混合物を水（20ml）と酢酸エチル（30ml）に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（2×15ml）でさらに抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮すると、出発材料との混合物中に標的生成物を副産物として8.4％収率で含む粗物質200mgが得られた。さらに精製することなく次のステップに使用した。
LC-MS (Method 23): Rt = 1.39 min; m/z= 530.36 (M+H) +
実施例80A
【０２７２】
tert−ブチル［1−（3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−2−メチルプロパン−2−イル］カルバメート
【化１１６】
2016522214.tif 000117
マイクロ波照射下、実施例79Aからのtert−ブチル（6−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−2−メチル−4，6−ジオキソヘキサン−2−イル）カルバメート200mg（0.032mmol、混合物中8.4％収率）およびヒドラジン一塩酸塩21.7mg（0.317mmol）のエタノール5ml中混合物を120℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（15ml）と水（10ml）に分配した。相を分離し、有機相を減圧下で濃縮すると、前のステップからの出発材料との混合物中に標的生成物を副産物として8％収率で含む粗物質120mgが得られた。粗混合物をさらに精製することなく使用した。
LC-MS (Method 23): Rt = 1.00 min; m/z= 526.38 (M+H) +
（実施例）
実施例1
【０２７３】
3−（1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１１７】
2016522214.tif 000118
3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン（実施例28A）35mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）5.8mg（0.005mmol、0.05当量）、炭酸ナトリウム21mg（0.2mmol、2当量）および水0.2mlを、1，4−ジオキサン0.6ml中1−ベンジル−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール28mg（0.1mmol、1当量）に添加し、混合物を85℃で一晩振盪した。反応が終了した後、反応溶液を濾過し、1，4−ジオキサンを減圧下で除去し、残渣を少量のDMSOに溶解し、分取HPLC（方法11）によって精製した。これにより、標記化合物0.6mg（理論値の1.4％）が得られた。
LC-MS (Method 12): Rt = 0.90 min
MS (ESpos): m/z = 431 (M+H) +
【０２７４】
実施例1と同様に、表1に示される実施例化合物を、3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン（実施例28A）を適当なボロン酸またはボロン酸エステルと反応させることによって調製した。
【０２７５】
【表１Ａ】
2016522214.tif 000119
【表１Ｂ】
2016522214.tif 000120
【表１Ｃ】
2016522214.tif 000121
【表１Ｄ】
2016522214.tif 000122
【表１Ｅ】
2016522214.tif 000123
【表１Ｆ】
2016522214.tif 000124
【表１Ｇ】
2016522214.tif 000125
【表１Ｈ】
2016522214.tif 000126
【表１Ｉ】
2016522214.tif 000127
【表１Ｊ】
2016522214.tif 000128
【表１Ｋ】
2016522214.tif 000129
【表１Ｌ】
2016522214.tif 000130
【表１Ｍ】
2016522214.tif 000131
【表１Ｎ】
2016522214.tif 000132
【表１Ｏ】
2016522214.tif 000133
【表１Ｐ】
2016522214.tif 000134
【表１Ｑ】
2016522214.tif 000135
【０２７６】
商業的に入手可能でないボロン酸およびボロン酸エステルは、以下の文献手順にしたがって調製することができる：
［1］N−（3−ブロモベンジル）−N−メチルエタンアミンから、Leblanc, Catherine；Pulz, Robert Alexander；Stiefl, Nikolaus Johannes  特許：米国特許出願公開第2009／181941号明細書、2009と同様に調製。
［2］SIRTRIS PHARMACEUTICALS, INC.；Rebecca, L.；特許：国際公開第2010／101949号パンフレット、2010。
［3］Florentinら、Journal of Heterocyclic Chemistry、1976、第13巻、1265、1266〜1268、1271頁。
［4］ELI LILLY AND COMPANY；特許：国際公開第2005／73205号パンフレット、2005。
［5］Leblanc, Catherine；Pulz, Robert Alexander；Stiefl, Nikolaus Johannes；特許：米国特許出願公開第2009／181941号明細書、2009。
［6］N−（5−ブロモ−2−メトキシベンジル）−2−メトキシ−N−メチルエタンアミンから、Leblanc, Catherine；Pulz, Robert Alexander；Stiefl, Nikolaus Johannes  特許：米国特許出願公開第2009／181941号明細書、2009と同様に調製。
［7］N−（3−ブロモ−4−メトキシベンジル）−2−メトキシ−N−メチルエタンアミンから、Leblanc, Catherine；Pulz, Robert Alexander；Stiefl, Nikolaus Johannes  特許：米国特許出願公開第2009／181941号明細書、2009と同様に調製。
［8］1−（3−ブロモフェニル）ピペリジンから、Leblanc, Catherine；Pulz, Robert Alexander；Stiefl, Nikolaus Johannes  特許：米国特許出願公開第2009／181941号明細書、2009と同様に調製。
［9］4−（4−ブロモ−2−フルオロベンジル）モルホリンから、NOVARTIS AG；特許：国際公開第2008／148867号パンフレット、2008と同様に調製。
［10］4−（5−ブロモ−2−メトキシベンジル）モルホリンから、NOVARTIS AG；特許：国際公開第2008／148867号パンフレット、2008と同様に調製。
［11］N−（4−ブロモ−2−フルオロベンジル）−N−エチルエタンアミンから、ASTRAZENECA AB；特許国際公開第2008／32191号パンフレット、2008と同様に調製。
［12］4−（5−ブロモ−2−フルオロベンジル）モルホリンから、NOVARTIS AG；特許：国際公開第2008／148867号パンフレット、2008と同様に調製。
実施例45
【０２７７】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１１８】
2016522214.tif 000136
アルゴン下、1H−ピラゾール−4−イルボロン酸95mg（0.85mmol、3当量）、リン酸カリウム180mgおよびビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）15mg（0.85mmol、3当量）を、エタノール2ml、水1mlおよびトルエン1mlの混合物中3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン100mg（実施例28A、0.28mmol、1当量）に添加した。懸濁液をアルゴンを用いて脱気し、30秒間撹拌し、次いで、CEM Discoverマイクロ波中120℃で15分間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を珪藻土にのせ、Isolera（カラム：Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 10g、移動相：勾配：100％シクロヘキサンから酢酸エチル100％）を用いて精製した。これにより、標記化合物23mg（理論値の24％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.65 min
MS (ESpos): m/z = 341 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.32 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 6.75 - 6.87 (m, 3 H), 7.18 - 7.29 (m, 3 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.87 - 7.92 (m, 2 H), 8.10 - 8.19 (m, 1 H), 13.25 (s, 1 H).
【０２７８】
実施例45と同様に、表2に示される実施例化合物を、3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン（実施例28A）を適当な商業的に入手可能なボロン酸またはボロン酸エステルと反応させることによって調製した。
【０２７９】
【表２Ａ】
2016522214.tif 000137
【表２Ｂ】
2016522214.tif 000138
【表２Ｃ】
2016522214.tif 000139
【表２Ｄ】
2016522214.tif 000140
【表２Ｅ】
2016522214.tif 000141
【表２Ｆ】
2016522214.tif 000142
【０２８０】
実施例57
【０２８１】
5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−N−エチル−1，3，4−オキサジアゾール−2−アミン
【化１１９】
2016522214.tif 000143
室温で、5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，3，4−オキサジアゾール−2（3H）−オン50mg（実施例45A、0.13mmol、1当量）をエタノール1.3mlに懸濁し、THF中2Mエチルアミン0.19ml（0.4mmol、3当量）を添加し、混合物をCEM Discoverマイクロ波中80℃で2.5時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、その後、残渣をアセトニトリル1mlとジクロロメタン3mlの混合物に溶解し、トリエチルアミン0.09ml（0.6mmol、5当量）および四塩化炭素0.04ml（0.4mmol、3当量）を連続して添加した。反応混合物を50℃で1.5時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチルの移動相混合物を用いてBiotageを介して分離した。得られた生成物を分取HPLC（カラム：Sunfire C18、5μm、250×20mm、移動相：45％メタノール＋TFA）によって再精製した。これにより、標記化合物18mg（理論値の36％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.82 min
MS (ESpos): m/z = 386.2 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 3.22 - 3.36 (m, 2 H), 5.30 - 5.45 (s, 2 H), 7.19 - 7.34 (m, 4 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 7.83 - 7.96 (m, 1 H), 8.85 - 8.97 (d, 1 H).
実施例58
【０２８２】
5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，3，4−オキサジアゾール−2−アミン
【化１２０】
2016522214.tif 000144
0.1M炭酸ナトリウム水溶液2.3ml（0.23mmol、1.1当量）を、1，4−ジオキサン2.25ml中8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボヒドラジド85mg（実施例44A、0.2mmol、1当量）および臭化シアン43mg（0.4mmol、2当量）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣を分取HPLC（方法10）によって精製した。これにより、標記化合物32mg（理論値の44％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.70 min
MS (ESpos): m/z = 358.1 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.57 (s, 3 H), 5.34 (s, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 2 H), 7.25 (t, 2 H), 7.31 (s, 2 H), 7.52 - 7.66 (m, 1 H), 8.85 (dd, 2.36 Hz, 1 H).
実施例59
【０２８３】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−3−［2−（4−フルオロフェニル）ピリジン−4−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１２１】
2016522214.tif 000145
アセトニトリル0.35ml中酢酸パラジウム（II）2.2mg（0.01mmol、0.05当量）および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジメトキシビフェニル8mg（S-Phos、0.02mmol、0.1当量）を室温で15分間撹拌した。次いで、最初に、炭酸カリウム82mg（0.6mmol、3当量）の水0.5ml中溶液、次いで、2−（4−フルオロフェニル）−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン77mg（0.3mmol、1.3当量）のアセトニトリル0.35ml中溶液、その後、3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン70mg（実施例28A、0.2mmol、1当量）を添加した。反応混合物を還流下で8時間撹拌した。冷却後、反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、濾液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、凍結乾燥した。これにより、標記化合物56mg（理論値の63％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.95 min
MS (ESpos): m/z = 446.3 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (s, 3 H), 5.34 (s, 2 H), 6.88 (t, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.25 (t, 2 H), 7.34 (t, 2 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.19 - 8.26 (m, 2 H), 8.73 - 8.86 (m, 1 H).
実施例60
【０２８４】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−（ピラジン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１２２】
2016522214.tif 000146
2−（トリブチルスタニル）ピラジン600mg（1.6mmol、1.7当量）およびジクロロパラジウムジトリフェニルホスファン60mg（0.09mmol、0.125当量）を、DMF10.5ml中3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン350mg（実施例28A、0.99mmol、1当量）に添加した。バッチを4バッチに分割し、それぞれをCEM Discoverマイクロ波中120℃で1時間撹拌した。次いで、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣を珪藻土に吸収させ、Isolera（カラム：Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 50g、移動相：勾配シクロヘキサン100％から酢酸エチル100％）を用いて精製した。得られた固体をメタノールを用いて研和し、濾別し、高真空下で乾燥させた。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、分取HPLC（方法10）によって精製した。これにより、標記化合物56mg（理論値の16％）が得られた。
LC-MS (Method 2): Rt = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 353.1 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.58 (s, 3 H), 5.34 (s, 2 H), 6.95 (t, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.77 - 8.80 (m, 1 H), 8.85 - 8.90 (m, 1 H), 8.97 (d, Hz, 1 H).
実施例61
【０２８５】
3−（4−ブチル−1，3−オキサゾール−2−イル）−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジントリフルオロアセテート
【化１２３】
2016522214.tif 000147
2，3−ジクロロ−5，6−ジシアノ−1，4−ベンゾキノン44mg（DDQ、0.2mmol、1.8当量）を、トルエン2.35ml中3−［（4S）−4−ブチル−4，5−ジヒドロ−1，3−オキサゾール−2−イル］−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン47mg（実施例48A、0.1mmol、1当量）に添加し、混合物を150℃のマイクロ波オーブン中で45分間撹拌した。この後に、減圧下で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝7：3）によって精製した。得られた生成物を分取HPLC（カラム：Nucleodur C18、5μm、Gravity 21x100、移動相：アセトニトリル／水＋TFA50％から70％）によって再精製した。これにより、標記化合物6mg（理論値の10％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94 (s, 3 H), 1.32 - 1.48 (m, 2 H), 1.57 - 1.71 (m, 2 H), 2.58 - 2.65 (m, 5 H), 5.38 (s, 2 H), 7.16 - 7.37 (m, 3 H), 7.54 - 7.68 (m, 1 H), 7.95 - 8.06 (m, 1 H), 9.14 - 9.26 (m, 1 H).
実施例62
【０２８６】
8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチル−3−［5−（ピリミジン−2−イル）−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１２４】
2016522214.tif 000148
ピリミジン−2−カルボヒドラジド15mg（実施例78A、0.11mmol、1.1当量）を最初に装入し、塩化メチレン0.6mlに溶解した8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド（実施例26A、0.1mmol、1当量）を添加した。次いで、ピリジン0.02mg（0.3mmol、3当量）を添加し、この混合物を室温で一晩振盪した。この後、反応物を、氷浴冷却しなかた塩化メチレン0.6mlで希釈し、ピリジン0.05mg（0.6mmol、6当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸0.112mg（0.4mmol、4当量）を連続して添加し、混合物を最初に0℃で1時間、次いで室温で一晩振盪した。形成した生成物を分取HPLC（方法11）によって精製した。これにより、標記化合物13mg（理論値の30％；純度92％）が得られた。
LC-MS (Method 12): Rt = 1.15 min
MS (ESpos): m/z = 391.2 (M+H) +
【０２８７】
実施例62と同様に、表3に示される実施例化合物を、8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド（実施例26A）を適当なヒドラジドと反応させることによって調製した。
【０２８８】
【表３Ａ】
2016522214.tif 000149
【表３Ｂ】
2016522214.tif 000150
【表３Ｃ】
2016522214.tif 000151
【表３Ｄ】
2016522214.tif 000152
【表３Ｅ】
2016522214.tif 000153
【表３Ｆ】
2016522214.tif 000154
【０２８９】
実施例75
【０２９０】
エチル5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ニコチネートトリフルオロアセテート
【化１２５】
2016522214.tif 000155
アルゴン下、1M炭酸カリウム水溶液2.16mlを、アセトニトリル10.8ml中実施例30Aからの3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン200mg（0.55mmol）、エチル5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ニコチネート166mg（0.60mmol）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドジクロロメタン錯体33mg（0.04mmol）に添加し、混合物を90℃で一晩撹拌した。水およびTFAを添加し、反応溶液を2つに分けて分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物134mg（理論値の42％、純度94％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.85 min
MS (ESpos): m/z = 438 (M-TFA+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3 H); 5.30 (s, 2 H); 6.89 (s, 1 H); 7.22 (t, 2 H); 7.53-7.63 (m, 1 H); 7.75 (s, 1 H).
実施例76
【０２９１】
5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ニコチン酸トリフルオロアセテート
【化１２６】
2016522214.tif 000156
1N水酸化リチウム水溶液1.38mlを、THF／エタノール（5／1）5.9ml中実施例75からのエチル5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ニコチネートトリフルオロアセテート152mg（0.28mmol）に添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。氷冷後、混合物を氷冷しながら、1N塩酸水溶液を用いてpH＝4に調整し、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。これにより粗生成物189mgが得られた。この粗生成物80mgをアセトニトリル／水／TFAに溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物55mgが得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.73 min
MS (ESpos): m/z = 410 (M-TFA+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.38 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 5.48 (s, 2 H), 7.29 (t, 2 H), 7.52 - 7.69 (m, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.98 (d, 1 H), 9.27 (d, 1 H), 13.78 (br. s, 1H).
実施例77
【０２９２】
5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ニコチンアミド
【化１２７】
2016522214.tif 000157
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩54mg（0.28mmol）および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物38mg（0.28mmol）を、ジクロロメタン1.8ml中実施例76からの5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ニコチン酸トリフルオロアセテート50mg（0.09mmol）に添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。その後、塩化アンモニウム50mg（0.94mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン158mg（1.22mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルに適用し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア50／1、20／1）によって精製した。これにより、標記化合物25mg（理論値の66％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.69 min
MS (ESpos): m/z = 409 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.29 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.72 (br. s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.26 (br. s, 1 H), 8.29-8.33 (m, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.08 (d, 1 H).
実施例78
【０２９３】
N−シクロプロピル−5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ニコチンアミドトリフルオロアセテート
【化１２８】
2016522214.tif 000158
シクロプロピルアミン0.012ml（0.12mmol）を、DMF0.65ml中実施例76からの5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ニコチン酸トリフルオロアセテート54mg（0.10mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート49mg（0.15mmol）および4−メチルモルホリン0.056ml（0.51mmol）に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水およびTFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物35mg（理論値の60％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.75 min
MS (ESpos): m/z = 449 (M-TFA+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.58 - 0.62 (m, 2 H), 0.72-0.79 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.85-2.93 (m, 1 H), 5.48 (s, 2 H), 7.29 (t, 2 H), 7.40 - 7.68 (m, 2 H), 8.04 (br. s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.79 (d, 1 H), 8.88 (d, 1 H), 9.17 (s, 1 H).
実施例79
【０２９４】
メチル2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ピリミジン−4−カルボキシレート
【化１２９】
2016522214.tif 000159
還流下、実施例42Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド200mg（0.61mmol）をエタノール7mlに溶解した。次いで、混合物を50℃に冷却し、ナトリウムエトキシド51mg（0.76mmol）を添加した。次いで、エタノール0.26mlに溶解したエチル4−（ジメチルアミノ）−2−オキソブタ−3−エノエート207mg（1.21mmol）を添加し、反応溶液を50℃で4日間撹拌した。次いで、エチル3−（ジメチルアミノ）−2−オキソブタ−3−エノエートさらに52mg（0.24mmol）およびナトリウムエトキシド10mg（0.15mmol）を添加し、反応溶液を50℃で3日間撹拌した。反応混合物モレキュラーシーブを通して濾過し、モレキュラーシーブをエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。濾液を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物19mg（理論値の6％、純度80％）が得られた。
LC-MS (Method 17): Rt = 2.12 min
MS (ESpos): m/z = 425 (M+H) +
実施例80
【０２９５】
2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ピリミジン−4−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１３０】
2016522214.tif 000160
メタノール中7Nアンモニア溶液0.29ml（2.05mmol）を、実施例79からのメチル2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ピリミジン−4−カルボキシレート6.7mg（0.016mmol）に添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝20／1）によって精製した。生成物含有分画を再精製し［カラム：Sunfire C18、5μm、250×20mm；移動相：52％水、35％アセトニトリル＋13％ 1％濃度水性TFA；流量：25ml／分；40℃；検出：210nm］、濃縮し、凍結乾燥した。これにより、標的化合物1.2mg（理論値の14％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.80 min
MS (ESpos): m/z = 410 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.40 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 5.32 (s, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.53 - 7.65 (m, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.98 - 8.10 (m, 2 H), 9.13 (d, 1 H), 9.30 (s, 1 H).
実施例81
【０２９６】
N−シクロプロピル−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ピリミジン−4−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１３１】
2016522214.tif 000161
シクロプロピルアミン0.256ml（3.70mmol）を、実施例79のメチル2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ピリミジン−4−カルボキシレート15mg（0.028mmol）に添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝20／1）によって精製した。生成物含有分画を再精製し［カラム：Shield RP18、5μm、19×100mm；移動相（勾配）：水／アセトニトリル／1％濃度水性TFA；流量：40ml／分；25℃；検出：210nm］、濃縮し、凍結乾燥した。これにより、標的化合物1mg（理論値の6％、純度90％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.89 min
MS (ESpos): m/z = 450 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.59 - 0.65 (m, 2 H), 0.69 - 0.74 (2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 7.05 - 7.22 (m, 3 H), 7.51 - 7.62 (m, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 8.53 - 8.62 (m, 1 H), 9.08 (d, 1 H), 9.30 (s, 1 H).
実施例82
【０２９７】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（2H−1，2，3−トリアゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１３２】
2016522214.tif 000162
実施例77Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−3−エチニル−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン762mg（1.44mmol；純度約60％）を最初に乾燥反応フラスコに装入し、DMF／メタノール（4／1）1.44ml中ヨウ化銅（I）14mg（0.07mmol）およびアジド（トリメチル）シラン249mg（2.16mmol）を添加し、混合物をアルゴン下100℃で一晩撹拌した。反応溶液を水／アセトニトリル／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、TFA塩として標的化合物471mg（理論値の59％、純度84％）が得られた。この分画20mgを厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア20／1）によって精製した。これにより、標的化合物6.4mgが得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.74 min
MS (ESpos): m/z = 356 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.33 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.66 (m, 1 H), 8.29 (br. s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 15.38 (br. s, 1 H).
実施例83
【０２９８】
1−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−2H−1，2，3−トリアゾール−2−イル）−2−メチルプロパン−2−アミン
【化１３３】
2016522214.tif 000163
ラネーニッケル（50％水性懸濁液）約80mgを、エタノール0.25ml中実施例56Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−［2−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−2H−1，2，3−トリアゾール−4−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジントリフルオロアセテート46mg（0.06mmol；純度約75％）に添加し、混合物を大気圧下室温で一晩水素化した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、濾過ケークをエタノールおよびジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア溶液の混合物（20／1）で完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア20／1）によって精製した。これにより、標的化合物19mg（理論値の73％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.61 min
MS (ESpos): m/z = 427 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.08 (s, 6 H), 1.68 (br. s, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 4.41 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H).
実施例84
【０２９９】
8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１３４】
2016522214.tif 000164
アルゴン下、［1−（tert−ブトキシカルボニル）−1H−ピラゾール−4−イル］ボロン酸1.08g（5.08mmol）［文献、例えば、国際公開第2009／155527号パンフレット；国際公開第2012／6760号パンフレットから既知の方法により、対応するピナコールボロン酸エステルから調製することができる］、リン酸カリウム1.29g（6.09mmol）およびビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）104mg（0.20mmol）を、トルエン／エタノール／水（7.2ml／14.4ml／7.2ml）中実施例34Aからの3−ブロモ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジントリフルオロアセテート0.943g（2.03mmol）に添加し、混合物を120℃に予熱した油浴中で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水に溶解した。不溶性固体が形成した。溶媒を固体からデカントし、固体をアセトニトリル／水に撹拌した。次いで、アセトニトリルを留去し、水性混合物を冷却した。沈殿を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物581mg（理論値の84％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.66 min
MS (ESpos): m/z = 338 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.27 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 5.38 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.75 - 7.89 (m, 2 H), 8.12 (br. s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 13.28 (br. s, 1 H).
実施例85
【０３００】
1−（4−｛8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）−2−メチルプロパン−2−アミン
【化１３５】
2016522214.tif 000165
ラネーニッケル（50％水性懸濁液）約197mgを、エタノール1.5ml中実施例55Aからの8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，6−ジメチル−3−［1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−1H−ピラゾール−4−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン65mg（0.148mmol）に添加し、混合物を大気圧下室温で一晩水素化した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア溶液（20／1）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を分取厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア溶液（20／1））によって精製した。これにより、標的化合物42mg（理論値の69％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.46 min
MS (ESpos): m/z = 409 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.02 (s, 6 H), 1.61 (br. s, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.86 (t, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H).
実施例86
【０３０１】
2，6−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１３６】
2016522214.tif 000166
アルゴン下、［1−（tert−ブトキシカルボニル）−1H−ピラゾール−4−イル］ボロン酸3.40g（16.04mmol）［文献、例えば、国際公開第2009／155527号パンフレット；国際公開第2012／6760号パンフレットから既知の方法により、対応するピナコールボロン酸エステルから調製することができる］、リン酸カリウム4.09g（19.25mmol）およびビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）328mg（0.64mmol）を、トルエン／エタノール／水（22.7ml／45.3ml／22.7ml）中実施例32Aからの3−ブロモ−2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン2.47g（6.42mmol）に添加し、混合物を120℃に予熱した油浴中で45分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／水に溶解した。不溶性固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を固体と一緒に、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール50／1）によって精製した。標的化合物1.61gが得られた（理論値の66％）。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.67 min
MS (ESpos): m/z = 373 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.29 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 5.32 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.61 - 7.73 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 13.28 (br. s, 1 H).
実施例87
【０３０２】
1−（4−｛2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）−2−メチルプロパン−2−アミン
【化１３７】
2016522214.tif 000167
ラネーニッケル（50％水性懸濁液）約349mgを、エタノール1.1ml中実施例54Aからの2，6−ジメチル−3−［1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−1H−ピラゾール−4−イル］−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン140mg（0.26mmol）に添加し、混合物を大気圧下室温で一晩水素化した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア溶液（20／1）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア溶液（60／1））によって精製した。これにより、標的化合物73mg（理論値の61％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.59 min
MS (ESpos): m/z = 444 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.02 (s, 6 H), 1.61 (br. s, 2 H), 2.25 - 2.35 (m, 6 H), 4.05 (s, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H).
実施例88
【０３０３】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１３８】
2016522214.tif 000168
アルゴン下、［1−（tert−ブトキシカルボニル）−1H−ピラゾール−4−イル］ボロン酸1.44g（6.81mmol）［文献、例えば、国際公開第2009／155527号パンフレット；国際公開第2012／6760号パンフレットから既知の方法により、対応するピナコールボロン酸エステルから調製することができる］、リン酸カリウム1.73g（8.17mmol）およびビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）139mg（0.27mmol）を、トルエン／エタノール／水（9.6ml／19.2ml／9.6ml）中実施例30Aからの3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン1.0g（2.72mmol）に添加し、混合物を120℃に予熱した油浴中で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水に溶解し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール50／1〜20／1）によって精製した。これにより、標的化合物889mg（理論値の89％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.73 min
MS (ESpos): m/z = 355 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.26 - 2.30 (m, 6 H), 5.28 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 13.28 (br. s, 1 H).
実施例89
【０３０４】
1−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）−2−メチルプロパン−2−アミン
【化１３９】
2016522214.tif 000169
ラネーニッケル（50％水性懸濁液）約1200mgを、エタノール3.75ml中実施例53Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−［1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−1H−ピラゾール−4−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン412mg（0.91mmol）に添加し、混合物を大気圧下室温で一晩水素化した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、濾過ケークをエタノール、ジクロロメタン、エタノールおよびTHFで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア溶液（60／1））によって精製した。これにより、標的化合物263mg（理論値の68％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.59 min
MS (ESpos): m/z = 426 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.04 (s, 6 H), 1.59 (br. s, 2 H), 2.27 - 2.32 (m, 6 H), 4.07 (s, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H).
実施例90
【０３０５】
1−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）−2−メチルプロパン−2−アミン
【化１４０】
2016522214.tif 000170
ラネーニッケル（50％水性懸濁液）約150mgを、DMF3.3ml中実施例52Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−［1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−1H−ピラゾール−4−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン151mg（0.32mmol；純度93％）に添加し、混合物を大気圧下室温で一晩水素化した。ラネーニッケル（50％水性懸濁液）150mgを添加し、混合物をもう一度大気圧下で一晩水素化した。次いで、混合物を、Celiteを通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を生成物分画に添加し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。生成物をジクロロメタンに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物28mg（理論値の21％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.48 min
MS (ESpos): m/z = 412 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.04 (s, 6 H), 1.68 (br. s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.78 - 6.84 (m, 2 H), 7.22 (t, 2 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.88 - 7.92 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H).
実施例91
【０３０６】
2−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）エタノール
【化１４１】
2016522214.tif 000171
炭酸セシウム3.35g（10.27mmol）、ヨウ化カリウム66mg（0.40mmol）およびヨードエタノール0.40ml（5.14mmol）を、DMF21.6中実施例88からの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン1.40g（3.95mmol）に添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。冷却後、固体を濾別し、ジクロロメタン／メタノール（20／1）で洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝80／1）によって精製した。標的化合物962mgが得られた（理論値の54％、約90％純度）。シリカゲルクロマトグラフィーの合わせた分画を濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。濃縮生成物分画をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物さらに211mg（理論値の10％、純度約80％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.71 min
MS (ESpos): m/z = 399 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.25 - 2.33 (m, 6 H), 3.80 (q, 2 H), 4.23 (t, 2 H), 4.96 (t, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H).
実施例92
【０３０７】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−3−｛1−［2−（4，4−ジフルオロピペリジン−1−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１４２】
2016522214.tif 000172
THF2ml中N，N−ジイソプロピルエチルアミン0.07ml（0.40mmol）、トリエチルアミン0.08ml（0.60mmol）、4−ジメチルアミノピリジン2.4mg（0.02mmol）、ヨウ化ナトリウム60mg（0.40mmol）および4，4−ジフルオロピペリジン塩酸塩157mg（1.0mmol）を、実施例57Aからの2−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）エチルメタンスルホネート106mg（0.20mmol；純度約90％）に添加した。混合物を還流で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水／飽和塩化ナトリウム水溶液（1／1）で洗浄した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を厚層クロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン＝4／1）によって精製した。これにより、標的化合物16mg（理論値の16％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.67 min
MS (ESpos): m/z = 502 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.85 - 2.00 (m, 4 H), 2.25 - 2.32 (m, 6 H), 2.50 - 2.64 (m, 4 H), 2.87 (t, 2 H), 4.30 (t, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H).
実施例93
【０３０８】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−3−｛1−［2−（1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１４３】
2016522214.tif 000173
チオモルホリン1，1−ジオキシド135mg（0.98mmol）を、THF2.4ml中実施例57Aからの2−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）エチルメタンスルホネート130mg（0.25mmol；純度約90％）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0.17ml（0.98mmol）、4−ジメチルアミノピリジン3mg（0.025mmol）およびヨウ化ナトリウム74mg（0.49mmol）に添加した。混合物を還流で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水／飽和塩化ナトリウム水溶液（1／1）で洗浄した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝80／1〜40／1）によって精製した。これにより、標的化合物85mg（理論値の64％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.76 min
MS (ESpos): m/z = 516 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.25 - 2.32 (m, 6 H), 2.93 - 3.11 (m, 10 H), 4.30 (t, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.69 - 6.81 (m, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.70 (br. s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H).
実施例94
【０３０９】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−｛1−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１４４】
2016522214.tif 000174
1−メチルピペラジン77mg（0.77mmol）を、THF1.9ml中実施例57Aからの2−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）エチルメタンスルホネート106mg（0.20mmol；純度約90％）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0.13ml（0.77mmol）、4−ジメチルアミノピリジン2.4mg（0.02mmol）およびヨウ化ナトリウム58mg（0.39mmol）に添加した。混合物を還流で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水／飽和塩化ナトリウム水溶液（1／1）で洗浄した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を厚層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール10／1）（TLCプレートのシリカゲルをジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア（10／1）で抽出した）によって精製した。これにより、標的化合物19mg（理論値の20％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.53 min
MS (ESpos): m/z = 481 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.18 (s, 3 H), 2.25 - 2.58 (m, 14 H), 2.75 (t, 2 H), 4.29 (t, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.72 (m, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H).
実施例95
【０３１０】
1−［2−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）エチル］アゼチジン−3−オールトリフルオロアセテート
【化１４５】
2016522214.tif 000175
実施例57Aからの2−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）エチルメタンスルホネート80mg（0.15mmol；純度約90％）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0.13ml（0.76mmol）、4−ジメチルアミノピリジン1.8mg（0.015mmol）およびヨウ化ナトリウム45mg（0.30mmol）を、無水THF1.47ml中アゼチジン−3−オール56mg（0.76mmol）に添加した。混合物を還流で一晩撹拌した。アゼチジン−3−オールさらに56mg（0.76mmol）を添加し、混合物を還流で3日間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水／TFAを残渣に添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物6.2mg（理論値の7％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.60 min
MS (ESpos): m/z = 454 (M-TFA+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.36 - 2.44 (m, 6 H), 3.69 - 3.96 (m, 4 H), 4.12 - 4.20 (m, 1 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 4.41 - 4.60 (m, 3 H), 5.46 (s, 2 H), 6.09 - 6.25 (m, 1 H), 7.27 (t, 2 H), 7.52 - 7.66 (m, 2 H), 7.97 - 8.08 (m, 2 H), 8.31 (d, 1 H).
実施例96
【０３１１】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−｛1−［2−（メチルスルホニル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１４６】
2016522214.tif 000176
DMF2.4ml中実施例57Aからの2−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）エチルメタンスルホネート130mg（0.25mmol；純度約90％）およびナトリウムメタンスルフィネート295mg（2.46mmol）を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液／水（1／1）で1回洗浄した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝40／1）によって精製した。生成物分画を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって再精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を凍結乾燥した。粗生成物をもう一度分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を凍結乾燥した。これにより、標的化合物51mg（理論値の42％、純度94％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.68 min
MS (ESpos): m/z = 461 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.26 - 2.35 (m, 6 H), 2.97 (s, 3 H), 3.80 (t, 2 H), 4.68 (t, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 6.83 (br. s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.78 (br. s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H).
実施例97
【０３１２】
2−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）エチルカルバメート
【化１４７】
2016522214.tif 000177
−15℃で、イソシアナトスルフリルクロリド128mg（0.90mmol）を、ジクロロメタン4.6ml中実施例91からの2−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）エタノール180mg（0.45mmol）に添加し、室温にゆっくり加温しながら混合物を1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取TLC（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1）によって精製した。粗生成物をもう一度分取TLC（移動相：ジクロロメタン／2Nメタノール性アンモニア溶液＝20／1）によって精製した。これにより、標的化合物19mg（理論値の9％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.73 min
MS (ESpos): m/z = 442 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.25 - 2.32 (m, 6 H), 4.29 - 4.44 (m, 4 H), 5.27 (s, 2 H), 6.40 - 6.79 (m, 3 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H).
実施例98
【０３１３】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−｛1−［（5−メチル−1，2−オキサゾール−3−イル）メチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１４８】
2016522214.tif 000178
カリウムtert−ブトキシド溶液（THF中1N）0.65ml（0.65mmol）を、DMF1.4ml中実施例88からの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン100mg（0.28mmol）に添加し、混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、3−（ブロモメチル）−5−メチル−1，2−オキサゾール77mg（0.42mmol）およびヨウ化カリウム4.7mg（0.03mmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。
生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝80／1）によってもう一度精製した。これにより、標的化合物39mg（理論値の30％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.77 min
MS (ESpos): m/z = 450 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.25 - 2.34 (m, 6 H), 2.39 (s, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 6.77 (br. s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
実施例99
【０３１４】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−3−｛1−［2−（3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１４９】
2016522214.tif 000179
カリウムtert−ブトキシド溶液（THF中1N）0.37ml（0.37mmol）を、DMF1.4ml中実施例88からの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン100mg（0.28mmol）に添加し、混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、4−（2−ブロモメチル）−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール90mg（0.42mmol）およびヨウ化カリウム4.7mg（0.03mmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を凍結乾燥した。これにより、標的化合物85mg（理論値の62％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.73 min
MS (ESpos): m/z = 477 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.93 (s, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.82 (t, 2 H), 4.23 (t, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.83 (br. s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.53 - 7.66 (m, 2 H), 7.74 - 7.83 (m, 2 H), 12.08 (br. s, 1 H).
実施例100
【０３１５】
4−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）ブタノニトリル
【化１５０】
2016522214.tif 000180
カリウムtert−ブトキシド溶液（THF中1N）0.37ml（0.37mmol）を、DMF1.4ml中実施例88からの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン100mg（0.28mmol）に添加し、混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、4−ブロモブタノニトリル63mg（0.42mmol）およびヨウ化カリウム4.7mg（0.03mmol）を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝20／1）によって精製した。これにより、標的化合物47mg（理論値の40％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.77 min
MS (ESpos): m/z = 422 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.18 (q, 2 H), 2.25 - 2.32 (m, 6 H), 2.57 (t, 2 H; suprimposed by DMSO signal), 4.29 (t, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H).
実施例101
【０３１６】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−｛1−［3−（1H−テトラゾール−5−イル）プロピル］−1H−ピラゾール−4−イル｝イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１５１】
2016522214.tif 000181
アジ化ナトリウム12.3mg（0.19mmol）および塩化アンモニウム41mg（0.76mmol）を、DMF0.5ml中実施例100からの4−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）ブタノニトリル20mg（0.05mmol）に添加し、混合物を150℃で8時間マイクロ波照射した。水／TFAを添加し、反応混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、ジクロロメタン／ギ酸（10／1）を用いて3回、およびジクロロメタンを用いて3回濃縮し、次いで、残渣を凍結乾燥した。これにより、標的化合物8.4mg（理論値の35％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.69 min
MS (ESpos): m/z = 465 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.22 - 2.38 (m, 8 H), 2.92 (t, 2 H), 4.30 (t, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 6.93 (br. s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.76 - 7.90 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 16.05 (br. s, 1 H).
実施例102
【０３１７】
メチル3−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）プロパノエート
【化１５２】
2016522214.tif 000182
炭酸セシウム520mg（1.60mmol）、ヨウ化カリウム10.2mg（0.06mmol）およびメチル3−ブロモプロパノエート133mg（0.80mmol）を、DMF3.3ml中実施例88からの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン218mg（0.61mmol）に添加し、混合物を70℃で2.5時間撹拌した。冷却後、固体を濾別し、THF／メタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。濃縮した生成物分画をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝80／1）によって精製した。これにより、標的化合物179mg（理論値の65％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.78 min
MS (ESpos): m/z = 441 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.25 - 2.32 (m, 6 H), 2.98 (t, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 4.44 (t, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H).
表4に示される実施例を、記載される反応条件下で（反応時間：2〜24時間；温度：70℃）、実施例88からの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジンを適当な商業的に入手可能な臭化物（1.1〜2.5当量）、炭酸セシウム（2〜4当量）およびヨウ化カリウム（0.1〜0.5当量）と反応させることによって実施例102と同様に調製した。
反応混合物の例示的後処理：
冷却後、固体を濾別し、THF／メタノールで十分洗浄し、濾液を濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。濃縮した生成物分画をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。必要に応じて、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝80／1〜20／1）によってさらに精製した。
【０３１８】
【表４Ａ】
2016522214.tif 000183
【表４Ｂ】
2016522214.tif 000184
【０３１９】
実施例107
【０３２０】
3−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）プロパン酸
【化１５３】
2016522214.tif 000185
1N水酸化リチウム水溶液0.23ml（0.23mmol）を、THF／メタノール（5／1）2.45ml中実施例102からのメチル3−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）プロパノエート50mg（0.11mmol）に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。1N塩酸水溶液を用いて反応溶液をpH＝2に調整し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1）によって精製した。粗生成物を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタン／ギ酸（10／1）を用いて3回、次いでジクロロメタンを用いて3回濃縮した。これにより、標的化合物30.5mg（理論値の63％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.72 min
MS (ESpos): m/z = 427 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.23 - 2.32 (m, 6 H), 2.88 (t, 2 H), 4.40 (t, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.56 - 7.65 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 12.48 (br. s, 1 H).
【０３２１】
表5に示される実施例は、記載される反応条件下（反応時間：2〜5時間；温度：室温）で、対応するカルボン酸エステルを水酸化リチウム（2〜5当量）と反応させることによって、実施例107と同様に調製した。
反応混合物の例示的後処理：
塩酸水溶液（1N〜6N）またはTFAを用いて反応溶液をpH＝2〜4に調整し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1）によって精製した。さらにまたはあるいは、粗生成物を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタン／ギ酸（10／1）を用いて3回、次いでジクロロメタンを用いて3回濃縮した。
【０３２２】
【表５Ａ】
2016522214.tif 000186
【表５Ｂ】
2016522214.tif 000187
【０３２３】
実施例112
【０３２４】
rac−N−［2−（ジエチルアミノ）エチル］−3−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）ブタンアミド
【化１５４】
2016522214.tif 000188
DMF0.33ml中実施例110からのrac−3−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）ブタン酸44mg（0.10mmol）、HATU49.4mg（0.13mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.07ml（0.40mmol）を室温で10分間撹拌し、N，N−ジエチルエタン−1，2−ジアミン15mg（0.13mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、HATU19mg（0.05mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0.035ml（0.20mmol）およびN，N−ジエチルエタン−1，2−ジアミン17.4mg（0.15mmol）を反応混合物に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。TFAを添加し、次いで、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。濃縮した生成物分画をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物33mg（理論値の60％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.58 min
MS (ESpos): m/z = 539 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.78 - 0.98 (m, 6 H), 1.50 (d, 3 H), 2.23 - 2.47 (m, 10 H), 2.58 - 2.69 (m, 1 H), 2.70 - 2.80 (m, 1 H), 2.98 - 3.14 (m, 2 H), 4.79 - 4.89 (m, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.84 (br. s, 1 H), 8.09 (s, 1 H).
実施例113
【０３２５】
N−シクロプロピル−2−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）アセトアミド
【化１５５】
2016522214.tif 000189
DMF0.85ml中実施例108からの（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）酢酸55mg（0.13mmol）、HATU56mg（0.15mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.09ml（0.53mmol）を室温で20分間撹拌し、シクロプロピルアミン9mg（0.15mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、次いで、分取TLC（1．移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1；2．移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア溶液＝20／1）によって2回精製した。これにより、標的化合物5.1mg（理論値の8％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.76 min
MS (ESpos): m/z = 452 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.42 - 0.48 (m, 2 H), 0.62 - 0.69 (m, 2 H), 2.25 - 2.34 (m, 6 H), 2.63 - 2.70 (m, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H).
実施例114
【０３２６】
N−シクロプロピル−3−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）プロパンアミド
【化１５６】
2016522214.tif 000190
実施例102からのメチル3−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）プロパノエート50mg（0.11mmol）およびシクロプロピルアミン843mg（14.76mmol）を50℃で撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンを用いて2回濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：純ジクロロメタン；ジクロロメタン／メタノール100／1〜40／1）によって精製した。濃縮した生成物分画を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって再精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタン／ギ酸（10／1）を用いて3回、次いでジクロロメタンを用いて3回濃縮した。これにより、標的化合物32mg（理論値の58％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.75 min
MS (ESpos): m/z = 466 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.29 - 0.36 (m, 2 H), 0.55 - 0.62 (m, 2 H), 2.24 - 2.39 (m, 6 H), 2.54 - 2.72 (m, 3 H), 4.42 (t, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 6.99 (br. s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.73 - 7.88 (m, 2 H), 8.07 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H).
実施例115
【０３２７】
2−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）アセトアミド
【化１５７】
2016522214.tif 000191
カリウムtert−ブトキシド29mg（0.26mmol）、ヨウ化カリウム3.3mg（0.02mmol）および2−ブロモアセトアミド44mg（0.32mmol）を、DMF1.1ml中実施例88からの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（1H−ピラゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン70mg（0.29mmol）に添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。冷却後、固体を濾別し、THFで十分洗浄し、濾液を濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。濃縮した生成物分画をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物32mg（理論値の37％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.66 min
MS (ESpos): m/z = 412 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.25 - 2.32 (m, 6 H), 4.86 (s, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.30 (br. s, 1 H), 7.48 - 7.65 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H).
実施例116
【０３２８】
1−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）−2−メチルプロパン−2−オール
【化１５８】
2016522214.tif 000192
0℃およびアルゴン下で、メチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中3M）0.27ml（0.82mmol）を、乾燥THF2.3ml中実施例103からのメチル（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）アセテート100mg（0.24mmol）に添加し、混合物をこの温度で15分間撹拌した。次いで、混合物を、室温にゆっくり加温して、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に慎重に添加した。Celiteを懸濁液に添加し、固体を濾別し、THFで十分洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール20／1）によって精製した。生成物分画を濃縮し、分取TLC（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1）によって精製した。これにより、標的化合物30.5mg（理論値の31％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.76 min
MS (ESpos): m/z = 427 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.12 (s, 6 H), 2.26 - 2.32 (m, 6 H), 4.12 (s, 2 H), 4.77 (s, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H).
実施例117
【０３２９】
1−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩
【化１５９】
2016522214.tif 000193
塩化水素溶液（ジエチルエーテル中2N）0.1ml（0.20mmol）を、ジエチルエーテル1.3ml中実施例89からの1−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−1−イル）−2−メチルプロパン−2−アミン70mg（0.17mmol）に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。これにより、標的化合物78mg（理論値の98％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.53 min
MS (ESpos): m/z = 426 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.28 (s, 6 H), 2.26 - 2.32 (m, 6 H), 4.38 (s, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.80 - 8.12 (m, 4 H), 7.78 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H).
実施例118
【０３３０】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−｛1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１６０】
2016522214.tif 000194
アルゴン下、1，2−ジメトキシエタンと水の脱気した3：1混合物1.9mlを、実施例30Aからの3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン125mg（0.33mmol）、4−｛2−［4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール−1−イル］エチル｝モルホリン112mg（0.36mmol）、重炭酸ナトリウム111mg（1.32mmol）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド／ジクロロメタン錯体13.5mg（0.02mmol）に添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物44mg（理論値の27％、純度94％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.60 min
MS (ESpos): m/z = 468 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.26 - 2.32 (m, 6 H), 2.38 - 2.50 (m, 4 H), 2.78 (t, 2 H), 3.48 - 3.60 (m, 4 H), 4.32 (t, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H).
【０３３１】
表6に示される実施例化合物は、記載される反応条件下（反応時間：12〜24時間；温度80℃）で、実施例28Aからの3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジンまたは実施例30Aからの3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジンを1，2−ジメトキシエタン／水（3／1）またはアセトニトリル中適当な商業的に入手可能なピナコールボロン酸エステル、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム（4当量）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド／ジクロロメタン錯体（0.02〜0.1当量）と反応させることによって、実施例118と同様に調製した。
反応混合物の例示的後処理：
反応混合物を水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。さらにまたはあるいは、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝20／1〜10／1）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。
【０３３２】
【表６Ａ】
2016522214.tif 000195
【表６Ｂ】
2016522214.tif 000196
【０３３３】
実施例123
【０３３４】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−3−［1−（4−フルオロフェニル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１６１】
2016522214.tif 000197
アルゴン下、［1−（4−フルオロフェニル）−1H−ピラゾール−4−イル］ボロン酸175mg（6.81mmol）、リン酸カリウム180mg（0.85mmol）およびビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）14.5mg（0.03mmol）を、溶媒混合物トルエン／エタノール／水（1ml／2ml／1ml）中実施例28Aからの3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン100mg（0.28mmol）に添加し、混合物を120℃に予熱した油浴中で15分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をアセトニトリルを用いて研和し、存在する固体を濾別した。これにより、標的化合物62mg（理論値の50％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.92 min
MS (ESpos): m/z = 435 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.39 (s, 3 H), 5.32 (s, 2 H), 6.81 - 6.89 (m, 2 H), 7.23 (t, 2 H), 7.40 (t, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.96 - 8.05 (m, 2 H), 8.08 - 8.13 (m, 2 H), 8.88 (s, 1 H).
実施例124
【０３３５】
5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−1，2，4−トリアゾール−3−アミン
【化１６２】
2016522214.tif 000198
メタノール20ml中ナトリウムメトキシド1.248g（23.099mmol）を0℃に冷却した。ヘミ硫酸アミノグアニジン2.844g（11.549mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。実施例2Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2.00g（5.775mmol）をメタノール20mlに懸濁し、混合物を一晩加熱還流した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC（メタノール：水：水（＋1％トリフルオロ酢酸）−55：40：5−均一濃度）によって精製した。これにより、標的化合物60mg（理論値の2.6％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.64 min
MS (ESpos): m/z = 357.2 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.72 (s, 3 H), 5.46 (s, 2 H), 6.45 (s br, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.41 - 7.51 (br s, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 9.33 (d, 1 H), 12.63 (br s, 1H).
実施例125
【０３３６】
3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−1，2，4−トリアゾール−5−アミン
【化１６３】
2016522214.tif 000199
2，2，2−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート25μl（0.152mmol）を、DMF（2ml）中実施例124からの5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−1，2，4−トリアゾール−3−アミン45mg（0.127mmol）および炭酸セシウム49.5mg（0.152mmol）に添加した。混合物を室温で3日間撹拌し、次いで、炭酸セシウムさらに20.6mg（0.063mmol）および2，2，2−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート10μl（0.063mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、分取HPLC（移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水）によって精製した。これにより、標的化合物12mg（理論値の21％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.76 min
MS (ESpos): m/z = 439.2 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.60 (s, 3 H), 4.98 - 5.05 (dd, 2H), 5.31 (s, 2 H), 6.88 (s br, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 9.02 (t, 1 H).
実施例126
【０３３７】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−［5−（トリフルオロメチル）−1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１６４】
2016522214.tif 000200
トリフルオロ酢酸無水物1ml（7.080mmol）を、ジクロロメタン（1ml）中実施例43Aからの粗生成物、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドヒドラジド300mgに添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を分取HPLC（移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水）によって精製した。これにより、標的化合物34mg（理論値の43％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.00 min
MS (ESpos): m/z = 424.2 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3 H), 5.32 (s, 2 H), 7.02 (s, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 8.47 (br s, 1 H), 15.05 (br s, 1H), 1 signal probably under DMSO signal.
実施例127
【０３３８】
1−（4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル）−2−メチルプロパン−2−アミンホルメート
【化１６５】
2016522214.tif 000201
アルゴン下、ラネーニッケル（50％水性懸濁液）約203mgを、エタノール2ml中実施例74Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−［3−メチル−1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−1H−ピラゾール−4−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン59mg（0.13mmol）に添加し、混合物を大気圧下室温で一晩水素と共に撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過ケークをエタノールで十分洗浄し、濾液を濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって分離し、生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物45mg（理論値の74％）が得られた。
LC-MS (Method 17): Rt = 1.47 min
MS (ESpos): m/z = 440 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 - 1.22 (m, 6 H), 2.01 (s, 3 H), 2.14 - 2.19 (m, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 4.10 - 4.18 (m, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.25 - 8.32 (m, 2 H).
実施例128
【０３３９】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１６６】
2016522214.tif 000202
N，N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール6.30ml（47.58mmol）中実施例40Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド1.00g（3.02mmol）を120℃で2時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。酢酸14.5ml（252.6mmol）およびヒドラジン水和物0.135ml（3.47mmol）を残渣に添加し、次いで、混合物を90℃で一晩撹拌した。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて激しく撹拌した。形成した固体を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。標的化合物1.04gが得られた（理論値の97％）。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.71 min
MS (ESpos): m/z = 356 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H).
実施例129
【０３４０】
1−（3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）−2−メチルプロパン−2−アミン
【化１６７】
2016522214.tif 000203
アルゴン下、ラネーニッケル（50％水性懸濁液）約500mgを、エタノール5ml中実施例75Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−［1−（2−メチル−2−ニトロプロピル）−1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン140mg（0.31mmol）に添加し、混合物を大気圧下室温で水素と共に撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過ケークをエタノールで十分洗浄し、濾液を濃縮乾固した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.05％ジエチルアミンを添加したアセトニトリル／水勾配）によって分離し、生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物63mg（理論値の48％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.54 min
MS (ESpos): m/z = 427 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 4.12 - 4.17 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H).
実施例130
【０３４１】
1−（5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−2−メチルプロパン−2−アミン
【化１６８】
2016522214.tif 000204
TFA1.0mlを、ジクロロメタン4ml中実施例66Aからのtert−ブチル［1−（5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−2−メチルプロパン−2−イル］カルバメート125mg（0.24mmol）に滴加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.05％ジエチルアミンを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタンで2回洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物含有分画を再精製し［カラム：Kromasil 100 C18、5μm、250×20mm；移動相：56％水、30％メタノール＋14％ 1％濃度水性TFA；流量：24ml／分；40℃；検出：210nm］、濃縮し、凍結乾燥した。これにより、標的化合物46mg（理論値の45％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.73 min
MS (ESpos): m/z = 428 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 6 H), 2.43 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 5.35 (s, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 2 H), 7.55 - 7.67 (m, 1 H), 8.10 (br. s., 2 H), 8.78 (s, 1 H).
実施例131
【０３４２】
1−（3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）−2−メチルプロパン−2−アミン
【化１６９】
2016522214.tif 000205
TFA1.0mlを、ジクロロメタン4ml中実施例69Aからのtert−ブチル［1−（3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）−2−メチルプロパン−2−イル］カルバメート160mg（0.30mmol）に滴加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.05％ジエチルアミンを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製し、生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。2回、トルエン5mlを残渣に添加し、混合物を濃縮乾固し、次いで、アセトニトリル／水混合物5mlを添加した。残留アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、水性残渣をドライアイス浴で凍結し、一晩凍結乾燥した。これにより、標的化合物31mg（理論値の23％、純度95％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.79 min
MS (ESpos): m/z = 428 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (s, 6 H), 2.39 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 3.17 (s, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 7.56 - 7.65 (m, 1 H), 8.64 (s, 1 H).
実施例132
【０３４３】
1−（5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）−2−メチルプロパン−2−アミンホルメート
【化１７０】
2016522214.tif 000206
10％パラジウム炭素5.2mgを、エタノール5ml中実施例72Aからのベンジル［1−（5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）−2−メチルプロパン−2−イル］カルバメート52mg（0.09mmol）に添加し、反応混合物をアルゴン下室温で40分間撹拌した。反応混合物を濾別し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって分離し、生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、標的化合物21mg（理論値の44％、純度95％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.78 min
MS (ESpos): m/z = 428 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (s, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 2.93 (s, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 8.36 - 8.41 (m, 1 H), 10.18 - 10.23 (m, 1 H).
実施例133
【０３４４】
1−（5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）−2−メチルプロパン−2−アミンホルメート
【化１７１】
2016522214.tif 000207
TFA0.5mlを、ジクロロメタン3ml中実施例65Aからのtert−ブチル［1−（5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）−2−メチルプロパン−2−イル］カルバメート12mg（0.02mmol；粗生成物）に添加し、混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を凍結乾燥した。これにより、標記化合物6mg（理論値の62％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.78 min
MS (ESpos): m/z = 444 (M+H) +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.15 (s, 6 H), 2.41 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 3.20 (br. s, 2 H), 5.34 (s, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 9.17 (s, 1 H).
実施例134
【０３４５】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−（2H−1，2，3−トリアゾール−4−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１７２】
2016522214.tif 000208
実施例77Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−3−エチニル−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン1.30g（4.36mmol）、アジドトリメチルシラン0.57ml（4.36mmol）、水／エタノール（2／1）33ml、（2R）−2−［（1S）−1，2−ジヒドロキシエチル］−4−ヒドロキシ−5−オキソ−2H−フラン−3−オレート345mg（1.74mmol）および銅（II）テトラオキソサルフェート（VI）五水和物152mg（0.61mmol）を50℃で一晩撹拌した。（2R）−2−［（1S）−1，2−ジヒドロキシエチル］−4−ヒドロキシ−5−オキソ−2H−フラン−3−オレート173mg（0.87mmol）および銅（II）テトラオキソサルフェート（VI）五水和物76mg（0.31mmol）を添加し、撹拌を還流で一晩続けた。（2R）−2−［（1S）−1，2−ジヒドロキシエチル］−4−ヒドロキシ−5−オキソ−2H−フラン−3−オレート173mg（0.87mmol）、銅（II）テトラオキソサルフェート（VI）五水和物76mg（0.31mmol）およびアジドトリメチルシラン0.573ml（4.36mmol）を添加し、撹拌を85℃で一晩続けた。混合物を冷却し、濾過し、水で洗浄した。固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。2つの固体分画を合わせ、再精製した［カラム：Sunfire C18、5μm、250×20mm；移動相：56％水、30％アセトニトリル＋14％ 1％濃度水性TFA；流量：25ml／分；25℃；検出：210nm］。これにより、標的化合物293mg（理論値の19％）が得られた。
LC-MS (Method 16): Rt = 0.62 min
MS (ESpos): m/z = 342 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.56 (br. s., 3 H), 5.45 (s, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 7.32 - 7.44 (m, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 8.30 - 8.93 (m, 2 H).
実施例135
【０３４６】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（4−メチルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１７３】
2016522214.tif 000209
実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.301mmol、1.0当量）、4−ブロモトルエン56μl（0.45mmol、1.5当量）、炭酸カリウム49.9mg（0.361mmol、1.2当量）、ヨウ化銅（I）11.5mg（0.060mmol、0.2当量）および1，10−フェナントロリン16.3mgのN−メチルピロリドン2.0ml中混合物をアルゴン流中で脱気し、次いで、酢酸パラジウム（II）3.4mg（0.015mmol、0.05当量）を添加し、混合物を200℃のマイクロ波オーブン中で30分間加熱した。次いで、混合物を珪藻土を通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、濃縮した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をBiotage Isolera（10gシリカゲルカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配、10％→100％酢酸エチル）によって精製した。これにより、標記化合物50.7mg（理論値の44％）が得られた。
TLC（シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）：RF＝0.66
LC-MS (Method 17): Rt = 2.02 min
MS (ESpos): m/z = 379 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.24 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 5.29 (s, 2 H), 6.76 (br. s, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 2 H), 7.38 (s, 4 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.66 (br. s, 1 H).
実施例136
【０３４７】
5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝ピリジン−2−カルボニトリル
【化１７４】
2016522214.tif 000210
実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0.301mmol、1.0当量）、5−ブロモ−2−ピリジンカルボニトリル82.6mg（0.45mmol、1.5当量）、炭酸カリウム49.9mg（0.361mmol、1.2当量）、ヨウ化銅（I）5.7mg（0.030mmol、0.1当量）および1，10−フェナントロリン8.1mg（0.045mmol、0.015当量）のN−メチルピロリドン1.0ml中混合物をアルゴン流中で脱気し、次いで、酢酸パラジウム（II）3.4mg（0.015mmol、0.05当量）を添加し、混合物を190℃のマイクロ波オーブン中で30分間加熱した。次いで、混合物を珪藻土を通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、濃縮した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をBiotage Isolera（10gシリカゲルカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配、10％→66％酢酸エチル）によって精製すると、標記化合物32.0mg（純度：53％）が得られた。不純な生成物を分取HPLC（方法19）によってさらなる反応の粗生成物と一緒に精製した。得られた粗生成物を水、メタノールおよびアセトニトリルの混合物から再結晶した。これにより、標記化合物20.3mgが得られた。
TLC（シクロヘキサン／酢酸エチル2：1）：RF＝0.17
LC-MS (Method 1): Rt = 0.78 min
MS (ESpos): m/z = 391 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.28 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.18 - 8.27 (m, 2 H), 8.93 (d, 1H).
実施例137
【０３４８】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（5−メチル−1，3−オキサゾール−2−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１７５】
2016522214.tif 000211
塩化金（III）4.1mg（0.014mmol、0.05当量）を、実施例58Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−（プロパ−2−イン−1−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド100mg（0.271mmol、1.0当量）のアセトニトリル5.0ml中懸濁液に添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を珪藻土を通して濾過し、アセトニトリルとジクロロメタンの混合物を用いて溶出した。濾液を濃縮し、Biotage Isolera（10gシリカゲルカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）を用いて精製した。これにより、標記化合物59mg（理論値の59％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.98 min
MS (ESpos): m/z = 370 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.38 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 6.99 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.11 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.53 - 7.65 (m, 1 H), 8.87 - 8.91 (m, 1 H).
実施例138
【０３４９】
エチル5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，3−チアゾール−2−カルボキシレート
【化１７６】
2016522214.tif 000212
実施例61Aからの2−ブロモ−1−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝エタノン43.0mg（0.105mmol、1.0当量）およびエチルチオオキソアミダート28.0mg（0.210mmol、2.0当量）のエタノール5.0ml中混合物を5時間加熱還流した。次いで、混合物を濃縮し、Biotage Isolera（25gシリカゲルカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配、およびジクロロメタン／メタノール勾配）を用いて精製した。単離した生成物混合物を分取HPLC（方法21）によって精製すると、標記化合物8.9mg（理論値の19％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.92 min
MS (ESpos): m/z = 444 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.48 (t, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.53 (q, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 2 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H).
実施例139
【０３５０】
5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−3−エトキシチオフェン−2−アミン
【化１７７】
2016522214.tif 000213
標記化合物は、エチル5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，3−チアゾール−2−カルボキシレートの合成で副産物として形成した。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 430 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.40 (t, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 4.38 (q, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 2 H), 7.29 - 7.41 (m, 1 H), 9.18 (s, 1 H). (NH2 was not observed).
実施例140
【０３５１】
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−3−（ピリジン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン
【化１７８】
2016522214.tif 000214
実施例30Aからの3−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン69.5mg（0.185mmol、1.0当量）、ピリジン−3−ボロン酸34.2mg（0.278mmol、1.5当量）および（2−アミノビフェニル−2−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル［2’，4’，6’−トリ（プロパン−2−イル）ビフェニル−2−イル］ホスファン（1：1）［CAS登録番号：1028206−56−5；Sigma Aldrich］（0.009mmol、0.05当量）、アセトニトリル2.0mlおよび0.5Mリン酸カリウム水溶液1.1ml（0.56ml、3.0当量）の混合物を60℃で48時間撹拌した。次いで、混合物をExtreluteカートリッジを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取HPLC（方法19）によって精製すると、標記化合物32.7mg（理論値の68％）が得られた。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.75 min
MS (ESpos): m/z = 366 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.27 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.83 (br. s, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 2 H), 7.74 (br. s, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 1 H), 8.63 - 8.67 (m, 1 H), 8.69 - 8.74 (m, 1 H)
実施例141
【０３５２】
エチル5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2−オキサゾール−3−カルボキシレート
【化１７９】
2016522214.tif 000215
実施例62Aからのエチル4−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−2，4−ジオキソブタノエート815mg（80％、1.89mmol）およびヒドロキシルアミン塩酸塩461mg（6.63mmol、3.5当量）のエタノール70ml中混合物を7日間加熱還流した。次いで、反応混合物を濃縮し、沸騰水／アセトニトリルから再結晶した。これにより、標記化合物473mg（理論値の51％、純度87％）が得られた。
TLC（シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）：RF＝0.51
LC-MS (Method 1): Rt = 1.12 min
MS (ESpos): m/z = 428 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.32 - 1.41 (m, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 4.37 - 4.49 (m, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.16 - 7.29 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), (further peak under solvent signal).
実施例142
【０３５３】
（5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2−オキサゾール−3−イル）メタノール
【化１８０】
2016522214.tif 000216
水素化ホウ素ナトリウム37.4mg（0.990mmol、1.0当量）を、実施例141からのエチル5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2−オキサゾール−3−カルボキシレート470mg（0.990mmol、1.0当量）のエタノール20ml中懸濁液に添加し、混合物を室温で2時間および還流で1時間撹拌した。次いで、混合物を元の体積の半分に濃縮し、水を添加し、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をBiotage Isolera（50gシリカゲルカートリッジ、ジクロロメタン／メタノール勾配）を用いて精製すると、標記化合物125mg（理論値の32％）が得られた。
TLC（ジクロロメタン／メタノール100：5）：RF0.33
LC-MS (Method 1): Rt = 0.85 min
MS (ESpos): m/z = 386 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.38 (br. s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 4.61 (d, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 5.59 (t, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.99 (br. s, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.54 - 7.67 (m, 1 H), 8.18 - 8.21 (m, 1 H).
実施例143
【０３５４】
1−（3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−2−メチルプロパン−2−アミン
【化１８１】
2016522214.tif 000217
トリフルオロ酢酸0.028ml（0.365mmol）を、実施例80Aからの混合物［tert−ブチル1−（3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1H−ピラゾール−5−イル）−2−メチルプロパン−2−イル］カルバメート120mg（0.018mmol）のジクロロメタン2ml中溶液に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、溶媒を減圧下で除去し、残った残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法26）によって精製すると、標記化合物5.3mg（理論値の60％、純度88％）が得られた（実施例149）。
LC-MS (Method 25): Rt = 7.26 min; m/z= 426.19 (M+H) +
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.42 (s, 3H), 2.79 (s, 2H), 5.28 (s. 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.14 -7.31 (m, 2 H), 7.53 − 7.66 (m, 1 H), 8.55 - 8.74 (m, 1 H).
13C-NMR (151 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.8, 18.3, 28.0, 38.7, 50.5, 58.1, 103.7, 105.9, 111.9, 115.2, 116.9, 121.0, 132.1, 136.4, 139.5, 140.2, 145.9, 160.6.
実施例144
【０３５５】
1−（5−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2−オキサゾール−3−イル）−2−メチルプロパン−2−アミン
【化１８２】
2016522214.tif 000218
tert−ブチル（6−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−2−メチル−4，6−ジオキソヘキサン−2−イル）カルバメート（実施例79A）200mg（0.238mmol、純度63％）およびヒドロキシアミン塩酸塩165.3mg（2.38mmol）のエタノール10ml中混合物を120℃のマイクロ波オーブン中で30分間撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（15ml）および水（10ml）を残渣に添加し、混合物を振盪し、次いで、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮乾固した。次いで、残渣を分取HPLC（方法26）によって精製した。これにより、標記化合物47mg（理論値の46％）が得られた。
LC-MS (Method 25): Rt = 7.71 min; m/z = 427.09 (M+H) +
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1.12 (s, 6 H), 2.38 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.75 (s, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.25 (t, 2 H), 7.60 (ddd, 1 H), 8.20 (s, 1 H)
13C-NMR (151 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.0, 18.2, 30.3, 40.4, 49.4, 58.3, 102.1, 107.8, 111.3, 111.6, 111.9, 116.4, 123.2, 132.2, 138.0, 143.3, 146.0, 159.6, 161.3, 161.5.
【０３５６】
B．薬理学的有効性の評価
以下の略語を使用する：
ATP  アデノシン三リン酸
Brij35  ポリオキシエチレン（23）ラウリルエーテル
BSA  ウシ血清アルブミン
DTT  ジチオトレイトール
TEA  トリエタノールアミン
【０３５７】
本発明による化合物の薬理効果を以下のアッセイで示すことができる：
B−1．PPi検出によるsGC酵素活性の測定
可溶性グアニリルシクラーゼ（sGC）は、刺激されると、GTPをcGMPおよびピロリン酸（PPi）に変換する。PPiは、国際公開第2008／061626号パンフレットに記載されている方法を用いて検出する。アッセイで生じるシグナルは、反応が進行するにつれて増加するので、sGC酵素活性の尺度として働く。PPi基準曲線を用いて、酵素を既知の様式で、例えば、変換速度、刺激性またはミカエリス定数に関して、特徴付けることができる。
【０３５８】
試験の実施
試験を行うために、酵素溶液29μl（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1％BSA（分画V）、0.005％Brij 35、pH7.5中0〜10nM可溶性グアニリルシクラーゼ（Honickaら、Journal of Molecular Medicine 77（1999）14〜23により調製））を最初にマイクロプレートに装入し、刺激溶液1μl（DMSO中0〜10μM  3−モルホリノシドノンイミン、SIN−1、Merck）を添加した。マイクロプレートを室温で10分間インキュベートした。その後、検出混合物20μl（50mM  TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1％BSA（分画V）、0.005％Brij 35、pH7.5中1.2nMホタルルシフェラーゼ（フォティナス・ピラリス（Photinus pyralis）ルシフェラーゼ、Promega）、29μMデヒドロルシフェリン（Bitler＆McElroy、Arch.Biochem.Biophys.72（1957）358により調製）、122μMルシフェリン（Promega）、153μM  ATP（Sigma）および0.4mM  DTT（Sigma））を添加した。基質溶液20μl（50mM  TEA、2mM MgCl2、0.1％BSA（分画V）、0.005％Brij、pH7.5中1.25mMグアノシン5’三リン酸（Sigma））を添加することによって、酵素反応を開始し、ルミノメータで連続的に分析した。
【０３５９】
B−2．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系に対する効果
本発明にの化合物の細胞効果を、F.Wunderら、Anal.Biochem.339、104〜112（2005）に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系を用いて測定する。
【０３６０】
本発明の化合物についての代表的なMEC値（MEC＝最小有効濃度）を（いくつかの場合、個々の測定についての平均値として）以下の表に示す：
【０３６１】
【表７Ａ】
2016522214.tif 000219
【表７Ｂ】
2016522214.tif 000220
【表７Ｃ】
2016522214.tif 000221
【表７Ｄ】
2016522214.tif 000222
【表７Ｅ】
2016522214.tif 000223
【表７Ｆ】
2016522214.tif 000224
【表７Ｇ】
2016522214.tif 000225
【表７Ｈ】
2016522214.tif 000226
【０３６２】
B−3．インビトロでの血管弛緩効果
ウサギを首への強打によって気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、接着組織を取り除き、幅1.5mmの輪に分割し、これらを以下の組成（それぞれmM）：塩化ナトリウム：119；塩化カリウム：4.8；塩化カルシウム二水和物：1；硫酸マグネシウム七水和物：1.4；リン酸二水素カリウム：1.2；重炭酸ナトリウム：25；グルコース：10を有する37℃のカルボゲン注入クレブス−ヘンゼライト液を含む5ml臓器浴に予応力下で個々に入れる。収縮力をStatham UC2セルで測定し、増幅し、A／D変換器（DAS-1802 HC、Keithley Instruments Munich）を用いてデジタル化し、線形レコーダーで並行して記録する。収縮を得るために、フェニレフリンを増加する濃度で累積的に浴に添加する。数回の対照サイクル後、試験する物質を実行毎に増加する投与量で添加し、収縮の大きさをその直前の実行時に得られた収縮の大きさと比較する。これを、対照値の大きさを50％減少させるために要する濃度（IC50値）を計算するために使用する。標準投与体積は5μlであり、浴溶液中のDMSO含量は0.1％に相当する。
【０３６３】
B−4．麻酔されたラットにおける血圧測定
体重300〜350gの雄ウィスターラットにチオペンタールで麻酔をかける（100mg／kg腹腔内）。気管切開後、カテーテルを大腿動脈に導入して血圧を測定する。試験する物質を、経管栄養を用いて経口的にまたは大腿静脈を介して静脈内に溶液として投与する（StaschらBr.J.Pharmacol.2002；135：344〜355）。
【０３６４】
B−5．意識のある自然発症高血圧ラットにおける血圧のラジオテレメトリー測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI、米国から商業的に入手可能なテレメトリシステムを、下記の意識のあるラットでの血圧測定に使用する。
【０３６５】
システムは3つの主要部品からなる：
埋め込み型送信機（Physiotel（登録商標）テレメトリ送信機）
データ取得コンピュータ
と多重化装置（DSI Data Exchange Matrix）を介して接続されている受信機（Physiotel（登録商標）受信機）。
【０３６６】
テレメトリシステムによって、その通常の生育環境にいる意識のある動物の血圧、心拍数および体動を連続的に記録することが可能になる。
【０３６７】
動物材料
試験は、体重200g超の成体雌、自然発症高血圧ラット（SHR岡本）で行う。岡本  京都大学医学部、1963のSHR／NCrlは、血圧が非常に上昇した雄ウィスター京都ラットと血圧がわずかに上昇した雌の交雑種で、米国国立衛生研究所にF13で渡した。
【０３６８】
送信機埋め込み後、実験動物を別々にMakrolonケージ3型に収容する。これらの動物は標準的な飼料および水を自由に入手できる。
【０３６９】
実験室の昼／夜リズムは、午前6.00時と午後7.00時に室内照明によって変化させる。
【０３７０】
送信機埋め込み
使用するTA11PA−C40テレメトリ送信機を、最初の実験使用の少なくとも14日前に無菌状態で実験動物に外科的に埋め込む。創傷が治癒し、埋込みが定着した後、このような計装動物を繰り返し使用することができる。
【０３７１】
埋込みのために、絶食動物にペントバルビタール（Nembutal、Sanofi：50mg／kg腹腔内）で麻酔をかけ、腹部の広域にわたって剪毛および消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、システムの液体充填測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に分岐より上に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹壁筋に腹腔内固定し、創傷を一層ずつ閉じる。
【０３７２】
感染症を予防するために抗生物質（Tardomyocel COMP Bayer 1ml／kg皮下）を術後に投与する。
【０３７３】
物質および溶液
特に名言しない限り、試験する物質を、それぞれ動物の群（n＝6）に経管栄養によって経口投与する。5ml／kg体重の投与量によると、試験物質を適当な溶媒混合物に溶解する、または0.5％チロースに懸濁する。
【０３７４】
溶媒で処理した動物群を対照として使用する。
【０３７５】
実験概要
本テレメトリ測定装置を24匹の動物に設定する。各実験を実験番号で記録する（V年月日）。
【０３７６】
システムで生きている計装ラットの各々に受信アンテナ（1010 Receiver、DSI）を割り当てる。
【０３７７】
埋込み送信機を組み込まれたマグネチックスイッチを用いて外部から起動することができる。実験の準備期間にこれらを送信に切り替える。発信シグナルは、データ取得システム（WINDOWS用のDataquest TM A.R.T.、DSI）によってオンラインで検出し、適宜処理することができる。データをこの目的のために作成され、実験番号を有するファイルにそれぞれ保存する。
【０３７８】
標準的手順では、以下をそれぞれ10秒間測定する：
収縮期血圧（SBP）
拡張期血圧（DBP）
平均動脈圧（MAP）
心拍数（HR）
活動度（ACT）。
【０３７９】
測定値の取得を5分間隔でコンピュータ制御下で繰り返す。絶対値として得たソースデータを、現在測定されている大気圧（Ambient Pressure Reference Monitor；APR−1）を用いた図表で補正し、個々のデータとして保存する。さらなる技術的詳細は、製造企業（DSI）の広範なドキュメントに示される。
【０３８０】
特に指示しない限り、試験物質を実験日の午前9：00に投与する。投与後、上記パラメータを24時間にわたって測定する。
【０３８１】
評価
実験終了後、取得した個々のデータを分析ソフトウェア（DATAQUEST TM A.R.T.TM ANALYSIS）を用いてソーティングする。ブランク値は投与2時間前の時間と仮定されるので、選択されたデータセットは実験日の午前7：00〜翌日の午前9：00の期間を包含する。
【０３８２】
データを、平均値（15分平均）を決定することによって事前定義可能な（predefinable）期間にわたって平滑化し、テキストファイルとして記憶媒体に移す。このように予めソーティングし、圧縮した測定値をエクセルテンプレートに移し、表にする。各実験日について、得られたデータを実験番号を有する専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコルをファイルに数字でソーティングした紙の形状で保存する。
【０３８３】
文献：
Klaus Witte、Kai Hu、Johanna Swiatek、Claudia Mussig、Georg ErtlおよびBjorn Lemmer：Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47（2）：203〜405、2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7：227〜270、1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55（4）：783〜787、1994。
【０３８４】
B−6．静脈内投与および経口投与後の薬物動態パラメータの測定
本発明の化合物の薬物動態パラメータを、雄CD−1マウス、雄ウィスターラットおよび雌ビーグルで測定する。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的血漿／DMSO製剤によって行い、イヌの場合には、水／PEG400／エタノール製剤によって行う。全ての種において、溶解した物質の経口投与は、水／PEG400／エタノール製剤に基づいて、経管栄養を介して行う。ラットからの血液採取は、物質投与前に、シリコーンカテーテルを右外頚静脈に挿入することによって単純化する。手術は、イソフルラン麻酔および鎮痛剤（アトロピン／リマダイル（3／1）0.1ml皮下）の投与により、実験の少なくとも1日前に行う。血液は、物質投与の少なくとも24〜最大で72時間後の終端時点を含む時間窓内で採取する（一般的には10時点超）。血液をヘパリン処理チューブに取り出す。次いで、血漿を遠心分離によって得て、必要に応じて、さらなる処理まで−20℃で保管することができる。
【０３８５】
内部標準（化学的に関連のない物質でもあり得る）を本発明の化合物の試料、較正試料および修飾物質に添加し、それに続いて過剰のアセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させる。LC濃度に適合した緩衝液を添加し、その後ボルテックスし、引き続いて1000gで遠心分離する。C18逆相カラムおよび可変的移動相混合物を用いるLC−MS／MSによって上清を分析する。特定の選択したイオンモニタリング実験の抽出イオンクロマトグラムからのピーク高さまたは面積を介して物質を定量化する。
【０３８６】
測定した血漿濃度／時間プロットを使用して、検証された薬物動態計算プログラムを用いて、AUC、Cmax、t1／2（終端半減期）、F（生物学的利用能）、MRT（平均滞留時間）およびCL（クリアランス）などの薬物動態パラメータを計算する。
【０３８７】
物質定量化を血漿で行うので、薬物動態パラメータを対応して調整することができるようにするために、物質の血液／血漿分布を決定することが必要である。この目的のために、定義された量の物質を揺動ローラーミキサーにおいて20分間当の種のヘパリン処理全血でインキュベートする。1000gでの遠心分離後、血漿濃度を（LC−MS／MS；上記参照によって）測定し、C血液／C血漿の比の値を計算することによって決定する。
【０３８８】
B−7．代謝試験
本発明の化合物の代謝プロファイルを決定するため、極めて実質的に完全な肝I相およびII相代謝、ならびに代謝に関与する酵素についての情報を得て、これらを比較するために、本発明による化合物を組換えヒトチトクロムP450（CYP）酵素、種々の動物種（例えば、ラット、イヌ）およびヒト起源からの肝ミクロソームまたは新鮮な初代培養肝細胞と共にインキュベートする。
【０３８９】
本発明の化合物を約0.1〜10μMの濃度でインキュベートした。このために、アセトニトリル中0.01〜1mMの濃度を有する本発明の化合物のストック溶液を調製し、次いで、インキュベーション混合物に1：100希釈でピペットを用いて移した。肝ミクロソームおよび組換え酵素を、1mM NADP＋、10mMグルコース−6−リン酸および1ユニットのグルコース−6−リン酸脱水素酵素からなるNADPH産生系を含むおよび含まない50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4中37℃でインキュベートした。初代培養肝細胞を37℃で同様にウィリアムE培地中懸濁でインキュベートした。0〜4時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約30％）を用いて停止し、タンパク質を約15000×gで遠心分離した。こうしてクエンチした試料を直接分析した、または分析まで−20℃で保存した。
【０３９０】
紫外線および質量分析検出を含む高速液体クロマトグラフィー（HPLC−UV−MS／MS）によって分析を行う。このために、インキュベーション試料の上清を、適当なC18逆相カラムおよびアセトニトリルと10mMギ酸アンモニウム水溶液または0.05％ギ酸の可変性溶離液混合物を用いてクロマトグラフにかける。質量分析データと合わせたUVクロマトグラムは、代謝産物の同定、構造決定および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中の本発明による化合物の定量的代謝還元に役立つ。
【０３９１】
B−8．Caco−2透過性試験
Caco−2細胞系、胃腸障壁での透過性予測のための確立されたインビトロモデルを用いて試験物質の透過性を測定した（Artursson, P.およびKarlsson, J.(1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem.Biophys.175 (3)、880〜885）。Caco−2細胞（ACC番号169、DSMZ、 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen、Braunschweig、ドイツ）をインサートを含む24ウェルプレートに蒔き、14〜16日間培養した。透過性試験のために、試験物質をDMSOに溶解し、輸送バッファ（ハンクス緩衝塩類溶液、Gibco／Invitrogen、19.9mMグルコースおよび9.8mM HEPESを含む）を用いて最終試験濃度に希釈した。試験物質の頂端側から基底側への透過性（PappA−B）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の頂端側に適用し、輸送バッファを基底側に適用した。試験物質の基底側から頂端側への透過性（PappB−A）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の基底側に適用し、輸送バッファを頂端側に適用した。質量バランスを確保するために、実験の開始時に、試料をそれぞれのドナー区画から採った。37℃で2時間のインキュベーション時間後、試料を2つの区画から採った。試料をLC−MS／MSを用いて分析し、見かけの透過係数（Papp）を計算した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を測定して細胞層完全性を確認した。各試験実行において、アテノロール（低透過性についてのマーカー）およびスルファサラジン（活性排泄についてのマーカー）の透過性も品質管理として各試験実行で測定する。
【０３９２】
B−9．hERGカリウム電流アッセイ
hERG（ヒトether-a-go-go関連遺伝子）カリウム電流は、ヒト心筋活動電位の再分極に有意に寄与する（Scheelら、2011）。医薬によるこの電流の阻害は、稀に、潜在的に致死性の不整脈を引き起こすので、薬物開発中の早期の段階で試験される。
【０３９３】
ここで使用される機能的hERGアッセイは、KCNH2（HERG）遺伝子を安定的に発現している組換えHEK293細胞系に基づく（Zhouら、1998）。これらの細胞を、膜電圧を制御し、室温でhERGカリウム電流を測定する自動化システム（Patchliner（商標）；Nanion、Munich、ドイツ）で、「細胞全体電位固定」技術（Hamillら、1981）を用いて試験する。PatchControlHT（商標）ソフトウェア（Nanion）は、Patchlinerシステム、データ収集およびデータ分析を制御する。PatchMasterPro（商標）ソフトウェアによって制御される2つのEPC−10クアドロ増幅器（共にHEKA Elektronik、Lambrecht、ドイツ）によって電圧を制御する。中抵抗のNPC−16チップ（約2MΩ；Nanion）は、電位固定実験のための平面基板として働く。
【０３９４】
NPC−16チップを細胞内および細胞外液（Himmel、2007参照）ならびに細胞懸濁液で充填する。ギガオームシールを形成し、全細胞モード（いくつかの自動化品質管理ステップを含む）を確立した後、細胞膜を−80mV保持電位で固定する。その後の電位固定プロトコルは、指令電圧を＋20mV（1000ms間）、−120mV（500ms間）に変化させ、−80mVの保持電位に戻す；これを12秒毎に繰り返す。初期安定化期（約5〜6分）後、試験物質溶液を、増加する濃度で（例えば、0.1、1および10μmol／l）（暴露約5〜6分／濃度）ピペットによって導入し、引き続いて数回の洗浄ステップを行う。
【０３９５】
電位を＋20mVから−120mVに変化させることによって生み出される上向き「尾」電流の振幅が、hERGカリウム電流を定量化するのに役立ち、時間の関数として記載される（IgorPro（商標）ソフトウェア）。種々の時間間隔（例えば、第1の物質の前の安定化期、試験物質の第1／第2／第3の濃度）の最後での電流振幅が、そこから試験物質の半数阻害濃度IC50が計算される濃度／効果曲線を確立するのに役立つ。
Hamill OP、Marty A、Neher E、Sakmann B、Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pfluegers Arch 1981；391：85〜100。
Himmel HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toxicol Methods 2007；56：145〜158。
Scheel O、Himmel H、Rascher-Eggstein G、Knott T. Introduction of a modular automated voltage-clamp platform and its correlation with manual human ether-a-go-go related gene voltage-clamp data. Assay Drug Dev Technol 2011；9：600〜607。
Zhou ZF、Gong Q、Ye B、Fan Z、Makielski JC、Robertson GA、January CT. Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature. Biophys J 1998；74：230〜241。
【０３９６】
C．医薬組成物についての実施例
本発明による化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
【０３９７】
錠剤：
組成：
本発明による化合物100mg、乳糖（一水和物）50mg、コーンスターチ（野生）50mg、ポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF、Ludwigshafen、ドイツ）10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造：
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物をPVPの水中5％溶液（w／w）を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の打錠機で圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。圧縮に使用するガイド値は押圧力15kNとする。
【０３９８】
経口投与することができる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物1000mg、エタノール（96％）1000mg、Rhodigel（登録商標）（FMC、ペンシルバニア州、米国製のキサンタンガム）400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは1回量の本発明による化合物100mgに相当する。
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了する前に、混合物を約6時間撹拌する。
【０３９９】
経口投与用の液剤：
組成：
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400  97g。経口液剤20gは1回量の本発明による化合物100mgに相当する。
製造：
本発明による化合物を、撹拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明による化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
【０４００】
静脈内溶液：
本発明による化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水溶液、グルコース溶液5％および／またはPEG400溶液30％）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。得られた溶液を滅菌濾過に供し、滅菌パイロジェンフリー注射容器に分配する。
【国際調査報告】
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