(57)【要約】中空基体の内表面をコーティングする方法であって、反応ガスプラズマを用いて前記内表面をプレコート（PECVD）した後、プラズマ作用なしに前記プレコートされた表面に反応ガス成分を後コート（CVD）する方法。得られた中空基体は、その内表面に親水化PECVD/CVDコーティングが施されており、体液、特に血液、又は細胞懸濁液を一時的に収容するのに用いる。【選択図】図１
2016522008.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体液、特に血液、又は細胞懸濁液を一時的に収容する中空基体であって、その内表面に親水化PECVD/CVDコーティングが施されていることを特徴とする中空基体。
【請求項２】
前記コートされた内表面の水接触角は２°未満であることを特徴とする請求項１に記載の中空基体。
【請求項３】
前記コートされた内表面の水接触角は0.5°未満であることを特徴とする請求項２に記載の中空基体。
【請求項４】
アクリル酸モノマーからなるポリマーコーティングを有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の中空基体。
【請求項５】
前記中空基体の表面材料は合成樹脂であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の中空基体。
【請求項６】
１つの開口部のみを有することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の中空基体。
【請求項７】
バッグ又はボトルであることを特徴とする請求項６に記載の中空基体。
【請求項８】
２つの開口部を有し、使用時にそれらの間を前記体液又は前記細胞懸濁液が流れることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の中空基体。
【請求項９】
パイプ又はチューブであることを特徴とする請求項８に記載の中空基体。
【請求項１０】
前記体液又は前記細胞懸濁液に外的作用を加える装置の可動部であることを特徴とする請求項８に記載の中空基体。
【請求項１１】
中空基体の内表面をコーティングする方法であって、反応ガスプラズマを用いて前記内表面をプレコート（PECVD）した後、プラズマ作用なしに前記プレコートされた表面に反応ガス成分を後コート（CVD）することを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記プレコートを10分未満又は１分未満行うことを特徴とする請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応ガス成分はアクリル酸又はその無水物であることを特徴とする請求項11又は12に記載の方法。
【請求項１４】
前記中空基体の表面材料は合成樹脂であることを特徴とする請求項11〜13のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記プレコート工程の前に前記内表面を不活性ガスプラズマを用いて活性化させることを特徴とする請求項11〜14のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜10のいずれかに記載の中空基体を製造するためであることを特徴とする請求項11〜15のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
基体の表面を親水化するのにアクリル酸又はアクリル酸無水物を使用する方法であって、
不活性ガスと、生体適合性を有する重合性カルボキシ基含有モノマーからなる第一のガスとにより構成されたガス混合物から生成された高周波プラズマを用いて前記表面をプレコートした後、
前記基体の前記プレコートされた表面を後コートする方法であって、
前記プレコートを10分未満又は１分未満行い、前記後コートは実質的にアクリル酸又はアクリル無水物モノマーからなる第二のガスを用いて行うことを特徴とする使用方法。
【請求項１８】
前記第一のガスが存在しないか、前記モノマーからなる前記ガスの10分の１未満である先行するプラズマ活性工程がないことを特徴とする請求項17に記載の使用方法。
【請求項１９】
前記基体は中空であり、コートされる前記表面は前記基体の内表面であることを特徴とする請求項17又は18に記載の使用方法。
【請求項２０】
体液、特に血液、又は細胞懸濁液を前記中空基体に一時的に収容する工程をさらに有することを特徴とする請求項19に記載の使用方法。
【請求項２１】
前記一時的に収容する工程には、前記体液又は細胞懸濁液を前記中空基体に充填させ、貯留した後、充填したのと反対方向に前記中空基体から放出することが含まれることを特徴とする請求項20に記載の使用方法。
【請求項２２】
前記一時的に収容する工程には、前記中空基体に前記体液又は細胞懸濁液を定常的に貫流させることが含まれることを特徴とする請求項20に記載の使用方法。
【請求項２３】
圧力，熱，放射線等の外的作用を前記体液又は前記細胞懸濁液に加える工程を有することを特徴とする請求項20〜22のいずれかに記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体液、特に血液、又は細胞懸濁液を一時的に収容するための内側を親水性コートされた医薬技術器具に関する。特に、かかる器具はボトル、バッグ、チューブ又はパイプであって良いが、体液、血液又は細胞懸濁液にそれぞれ圧力，熱，放射線等の外的作用を加える装置の可動部であっても良い。
【背景技術】
【０００２】
血液を一時的に収容する器具は公知であり、貫流させるものもあれば、一時的に貯留させるものもある。例えば、ドイツ公開特許明細書第10 2011 108 787 Al号に記載されている血液チューブを言及しても良く、その内容は血液誘導システムの金型配置に関する限り、参照によりここに開示される。
【０００３】
そのような器具の一般的な事象として、器具に接触することにより血液、又は体液中の特定の蛋白質成分が凝固する傾向が増加する。たいていの装置においてこの効果は望ましくないものであり、必要であれば凝固傾向の低減剤を添加することにより中和される。一方、そのような作用剤はそれ自体が望ましくない副作用を有しており、外科手術中に血液保存が用いられ、外科医が血液が速やかに固まるのを望んでいる場合や、体液ができる限り純粋で不純物のない状態で戻るかさらに処理されるのが望ましい場合がある。人間又は脊椎動物（哺乳類）に投与するための細胞懸濁液にも同様の問題がある。
【０００４】
特許出願US 2012/0123345 Alは、容器内の中空室に電極を挿入し、反応ガスの存在下でプラズマを点火させることにより、容器の内表面をコートすることを開示している。（中空）電極はガス供給としても同時に機能し、（凹形）対向電極は容器の周りに配置されている。装置の構成要素の配置については、本特許出願は同様に参照によりここに組み込まれる。この公知の方法の明示された目的は、撥水性の表面を提供することである。しかし、この方法により得られた内側をコートされた容器は、体液、血液又は細胞懸濁液をそれぞれ一時的に収容するのに実用的には十分ではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、公知の器具及び方法の欠点を縮減、削減又は回避することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的を達成するために、本発明の第一の側面は、体液、特に血液、又は細胞懸濁液を一時的に収容するための内側がコートされた中空基体であって、その内表面に親水化PECVD/CVDコーティングが施されている中空基体を提供することである。
【０００７】
本発明の別の側面は、中空基体の内表面をコーティングする方法であって、反応ガスプラズマを用いて内表面をプレコート（PECVD）した後、プラズマ作用なしにプレコートされた表面に反応ガス成分を後コート（CVD）する方法を提供することである。
【０００８】
本発明のさらに別の側面は、基体の表面を親水化するのにアクリル酸又はアクリル酸無水物を使用する方法であって、不活性ガスと、生体適合性を有する重合性カルボキシ基含有モノマーからなる第一のガスとにより構成されたガス混合物から生成された高周波プラズマを用いて表面をプレコートした後、基体のプレコートされた表面を後コートする方法であって、プレコートを10分未満又は１分未満行い、後コートは実質的にアクリル酸又はアクリル酸無水物モノマーからなる第二のガスを用いて行う使用方法を提供することである。
【０００９】
第一の側面では、本発明の中空基体はその内表面に親水化コーティングが施されている。そのため、そこを貫流又は収納される体液、血液、又は細胞懸濁液の傾向の増加は従来可能なものより小さい。特に、表面の親水性の程度を示す水接触角は２°未満であるか、又は0.5°未満であっても良い。実施態様では、中空基体の表面材料は合成樹脂であり、親水化層はアクリル酸単位からなる。中空基体は１つの開口部のみを有しても良く、バッグ又はボトルであっても良いが、中空基体は２つの開口部を有し、使用時にそれらの間を前記体液又は前記細胞懸濁液が流れるものであっても良く、パイプ又はチューブであっても良く、体液、血液、又は細胞懸濁液に圧力，熱，放射線等の外的作用を作動中に加える装置の可動部であっても良い。
【００１０】
第二の側面では、本発明の方法は活性化工程を含んでも良く、前処理工程及び後処理工程を含む。活性化工程では（もし含む場合）、実質的に不活性ガスのみが存在する。前処理工程では、不活性ガスと反応ガスの両方が存在する。最後の後処理工程では、実質的に反応ガスのみが存在し、プラズマ作用がない。実施態様では、前処理は10分未満又は１分未満行い、中空基体の表面材料は合成樹脂であっても良く、コーティング材料はアクリル酸又はその無水物であっても良い。
【００１１】
理論に束縛されることは望まないが、本発明の前処理工程の時間を特に短くすることにより、表面の活性化部位がプラズマにより直に不活性化するのを防止するので、二段階PECVD/CVDコーティングは特に効率的に親水性表面を得ることができる。
【００１２】
本発明のさらなる利点及び特徴は、図面とともに以下の実施態様の詳細な記載により明らかになる。本発明は記載された実施態様に限定されず、添付の特許請求の範囲の範囲により定められる。特に、個々の特徴は以下に示す実施例とは異なる数及び組み合わせを有する本発明による実施態様により実現しても良い。本発明の実施態様の以下の説明において、添付の図面が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明による中空基体の概略断面図である。
【図２】本発明による方法の概略フロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
図１は、概ね楕円形であり、実施態様では実質的に円形の中空基体１の断面図を示す。壁は単一で継ぎ目がないように示されているが、実際は複数層及び／又は１つ以上の継ぎ目を有していても良い。内表面層３は合成樹脂からなる。合成樹脂は架橋又は非架橋のポリマー材料を示す。後者は特に２つ（又はそれ以上）の層壁と一体化しており、その機械的安定性は主に単層又は複数層の外層により付与される。内表面層の水接触角は10°以上であり、特に30°以上である。本明細書では表面層を「弱撥水性」と称する。以下詳細に記載する超短プレコートを含む結合PECVD/CVDコーティングプロセスを通じて、極薄密着層が内表面に形成され、その上により厚い機能層５が形成される。両者はカルボキシ基含有単位、例えば、アクリル酸単位からなる。これらの層は内表面層と安定して結合していて驚くほど極度の親水性であり、より長いプレコート段階（＞１分、例えば10分以上）を伴うが、他の類似の方法で製造したものよりも顕著に親水性である。プレコートをより長くすると、一度生成した活性化部位がさらに又はお互いに反応し、得られる親水性を損なうことになる。同時に、安定したコーティングを得るためにプラズマのある程度の活性時間、例えば少なくとも２秒が必要である。
【００１５】
図２のフロー図は、ポリ（アクリル酸）を用いたコーティングにより内表面を親水化する方法の主な工程を例示する。容器又は一方の側が閉じたパイプ又はチューブ内に中空電極を配置した後、ポンプ手段により好ましくは最大で10-4mbar （10 mPa）の圧力まで排気する。所望の真空圧力に到達した後、排気を続けながら、不活性ガス、好ましくはアルゴンにより容器の内側をパージする。その際、容器の内側のガス圧力が一定になるように、不活性ガスの供給を排気速度に合わせて調整する。不活性ガスは不活性ガス貯蔵容器から供給される。好ましい実施態様では、アルゴン圧力はおよそ25〜150 mTorr（3.3〜20 Pa）に調整される。容器の内側の不活性ガス圧力が安定した後、プラズマ発生器、例えば高周波発生器にスイッチを入れて、不活性ガスプラズマを発生させる。プラズマにより内表面に吸着した物質を除去して内表面を清浄する上に、後のグラフト重合工程を増進させるイオンやフリーラジカルを生成して内表面を活性化させる。他の実施態様では、この前処理工程を省略しても良い。
【００１６】
第一の工程S1の清浄及び活性化効果は、ガスプラズマの周波数、プラズマに供給されるパワー、プラズマへの曝露時間及びプラズマに用いる不活性ガスの種類に影響される。不活性ガスとして、新規の望ましくない化合物を生成することなく内表面を活性化できるので、ここで提案している方法ではアルゴンが好ましい。もちろん、N2等の他の不活性ガスを代わりに用いても良い。この方法の典型的な実施態様では、アルゴンプラズマへの曝露時間は20〜120秒である。曝露後、第一のコーティング工程S2に続く。必要に応じて、プラズマ発生器のスイッチを切っても良い。
【００１７】
上記からは逸脱するが、純アルゴンの代わりに、不活性ガス及び次のプレコート工程に用いる反応成分の混合物を基にプラズマを生成しても良い。この場合、ガス混合物中の反応成分の分圧は不活性ガスの分圧の10分の１未満にすべきである。
【００１８】
工程S1から工程S2に移行する際、容器の内側への不活性ガスの供給は維持されるのが好ましく、工程S2を行うのに好適な量になるように調整されるのが望ましい。ガス混合物を生成するために、気相のカルボキシ基含有モノマーからなる第一のコーティング材料ガスを不活性ガスに添加する。カルボキシ基含有モノマーはアクリル酸又は例えばアクリル酸無水物のようなアクリル酸の前駆体であるのが好ましい。実施態様における第一のコーティング材料ガスの分圧peSGは不活性ガスの分圧pIGの少なくとも４分の１であり、最大で２分の１である。分圧比peSG：pIGは１：１から１：0.5の範囲から選ばれるのが特に好ましい。例えば、この方法の実施態様におけるアルゴン分圧は30 mTorr（約400 mPa）であり、ガス混合物の全圧は45 mTorr（約600 mPa）であり、アルゴン分圧pArの第一のコーティング材料ガスの分圧（反応成分分圧）peSGに対する比は２：１である。所望の反応ガス混合物を調整する間、プラズマ発生器のスイッチを一時的に切っても良い。
【００１９】
第一のコーティング材料ガスを構成する反応成分として、（メタ）アクリル酸無水物が好ましく用いられ、別の容器で気化された後に容器の内側に供給される。コーティング材料ガスの分圧は、バルブ手段により供給をコントロールすることにより調整される。もちろん、（メタ）アクリル酸無水物の代わりに、（メタ）アクリル酸を用いても良い。（メタ）アクリル酸又は（メタ）アクリル酸無水物は、それぞれ例えば150 mLの量の液体の状態で貯留容器に供給される。アクリル酸又はその前駆体材料の重合を回避又は抑制するために、それぞれ塩化銅(I)を加えても良い。さらに反応成分貯留容器を、反応成分の液体に気泡が生じなくなるまで充填した後脱気する。反応成分の蒸気圧は一般に22〜25°Cの通常の室温において第一のコーティング材料ガスを生成するのに十分である。
【００２０】
所望のガス混合物及びガス混合物圧力を通常１〜２分かけて生成した後、実際のコーティングプロセスをプラズマ発生器を始動させることにより開始する。それにより、プラズマ内で発生した励起されたアクリル酸モノマーは活性化した内表面に付着し、次のプロセスにおいて、ポリ（アクリル酸）層を形成する。このプラズマ強化プレコート工程（PECVD）は極薄密着層を形成するために短い時間しか維持されない。プレコート工程は60秒未満でも良く、２〜20秒間でも良く、それにより２°未満又は0.5°未満等の特に低い水接触角が得られる。ガス供給はプラズマコーティングの間変化しないのが好ましい。この方法の第一の変形例では、プレコート工程はプラズマ発生器のスイッチを切ることにより終了する。
【００２１】
記載したプレコート工程S2の第一の変形例の後に、後コート工程S3の第一の変形例が続く。最初にプラズマ発生器のスイッチを切った後、不活性ガスの供給が中断され、プレコートされた内表面は、もし可能であれば、無水アクリル酸からなる反応成分の全蒸気圧に曝露される。この蒸気圧は約５Torr（670 Pa）未満であってはならない。貯留容器内の反応成分を僅かに冷却又は加温することは、圧力を調整するのに好適である。反応成分を容器の内側に全蒸気圧下で供給することにより、反応ガスが多量になり、かかるガスはプレコートされた表面に存在する反応中心と反応し、比較的厚いポリ（アクリル酸）層（PAA層）を形成する。かかる層は結晶質であるのが望ましい。
【００２２】
この方法の第二の変形例では、プラズマ発生器はプレコート工程S2が終了するまでスイッチを切らず、後コート工程S3の第二の変形例に移行する間もまだ作動している。この変形例では、アルゴンの供給をほとんど又は完全に停止し、反応ガス、例えばアクリル酸の供給を、高周波の発生を維持し、容器の内側を連続的に排気しながら、0.3 mTorr（約40 mPa）未満の範囲で圧力平衡を調整する程度に減少させる。典型的な実施態様では、圧力は0.1 mTorr（約13 mPa）未満に設定される。それにより、プラズマは圧力の減少により消滅する。それ以外は、第二の変形例は第一の変形例と同じである。
【００２３】
両方の変形例において、後コート工程は１〜45分又は５〜15分維持される。
【００２４】
工程S4への移行後、内側をコートされた容器を中空電極とともに装置から取り出すことができる。必要であれば、品質評価のために内側のコーティングを検査しても良い。
【００２５】
上述の方法によれば、中空体又は容器のポリマー内表面の長時間安定した親水化が可能になり、それを貫流又はそれに一時的に貯蔵され、又は中空基体内にある間外部に作用される体液又は細胞懸濁液の凝固傾向を低減できる。
【００２６】
当業者であれば、添付の特許請求の範囲の保護範囲を逸脱することなく、上記実施態様への種々の修正及び追加が可能である。
【００２７】
例えば、上記は中空体の内表面に関するが、この方法は、凸状の基体、部品又は要素等の中空基体の内部で使用するためのどのような形状の基体にも同様に適用できる。他の実施例では、上記は最初の前処理工程を提言しているが、もし表面が既に十分に清浄であれば、そのような工程は省略しても良い。そのような場合、最初の工程はプレコート工程であり、反応ガスの量又はその分圧が不活性ガス（又はそれぞれその分圧）の10分の１未満であるか、反応ガスが存在しない先行工程がない。
【図１】
2016522008.tif 000003
【図２】
2016522008.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成27年10月5日(2015.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体液又は細胞懸濁液を一時的に収容する中空基体であって、その内表面に二段階親水化PECVD/CVDコーティングが施されていることを特徴とする中空基体。
【請求項２】
前記親水化コーティングはPECVD/CVD工程により付着したアクリル酸モノマーからなることを特徴とする請求項１に記載の中空基体。
【請求項３】
前記中空基体の表面材料は合成樹脂であることを特徴とする請求項１又は２に記載の中空基体。
【請求項４】
１つの開口部のみを有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の中空基体。
【請求項５】
バッグ又はボトルであることを特徴とする請求項４に記載の中空基体。
【請求項６】
２つの開口部を有し、使用時にそれらの間を前記体液又は前記細胞懸濁液が流れることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の中空基体。
【請求項７】
パイプ又はチューブであることを特徴とする請求項６に記載の中空基体。
【請求項８】
前記体液又は前記細胞懸濁液に外的作用を加える装置の可動部であることを特徴とする請求項６に記載の中空基体。
【請求項９】
体液又は細胞懸濁液を一時的に収容する中空基体の内表面をコーティングする方法であって、反応ガスプラズマを用いたPECVDにより前記内表面をプレコートした後、プラズマ作用なしに前記プレコートされた表面に反応ガス成分をCVDにより後コートすることを特徴とする方法。
【請求項１０】
前記プレコートを10分未満又は１分未満行うことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応ガス成分はアクリル酸又はその無水物であることを特徴とする請求項９又は10に記載の方法。
【請求項１２】
前記中空基体の表面材料は合成樹脂であることを特徴とする請求項９〜11のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記プレコート工程の前に前記内表面を不活性ガスプラズマを用いて活性化させることを特徴とする請求項９〜12のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
体液又は細胞懸濁液を一時的に収容する中空基体の内表面を親水化するのにアクリル酸又はアクリル酸無水物を使用する方法であって、
不活性ガスと、生体適合性を有する重合性カルボキシ基含有モノマーからなる第一のガスとにより構成されたガス混合物から生成された高周波プラズマを用いて前記表面をプレコートした後、
前記中空基体の前記プレコートされた表面を後コートする方法であって、
前記プレコートを10分未満行い、前記後コートは実質的にアクリル酸又はアクリル無水物モノマーからなる第二のガスを用いて行うことを特徴とする使用方法。
【請求項１５】
前記第一のガスが存在しないか、前記モノマーからなる前記ガスの10分の１未満である先行するプラズマ活性工程がないことを特徴とする請求項14に記載の使用方法。
【請求項１６】
体液又は細胞懸濁液を前記中空基体に一時的に収容する工程をさらに有することを特徴とする請求項14又は15に記載の使用方法。
【請求項１７】
前記一時的に収容する工程には、前記体液又は細胞懸濁液を前記中空基体に充填させ、貯留した後、前記中空基体から放出することが含まれることを特徴とする請求項16に記載の使用方法。
【請求項１８】
前記中空基体からの放出を充填したのと反対方向に行うことを特徴とする請求項17に記載の使用方法。
【請求項１９】
前記一時的に収容する工程には、前記中空基体に前記体液又は細胞懸濁液を定常的に貫流させることが含まれることを特徴とする請求項16に記載の使用方法。
【請求項２０】
圧力，熱，放射線等の外的作用を前記体液又は前記細胞懸濁液に加える工程を有することを特徴とする請求項16〜19のいずれかに記載の使用方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
この目的を達成するために、本発明の第一の側面は、体液、特に血液、又は細胞懸濁液を一時的に収容するための内側がコートされた中空基体であって、その内表面に親水化PECVD/CVDコーティングが施されている中空基体を提供することである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明の別の側面は、体液又は細胞懸濁液を一時的に収容する中空基体の内表面をコーティングする方法であって、反応ガスプラズマを用いたPECVDにより内表面をプレコートした後、プラズマ作用なしにプレコートされた表面に反応ガス成分をCVDにより後コートする方法を提供することである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明のさらに別の側面は、体液又は細胞懸濁液を一時的に収容する中空基体の内表面を親水化するのにアクリル酸又はアクリル酸無水物を使用する方法であって、不活性ガスと、生体適合性を有する重合性カルボキシ基含有モノマーからなる第一のガスとにより構成されたガス混合物から生成された高周波プラズマを用いて表面をプレコートした後、基体のプレコートされた表面を後コートする方法であって、プレコートを10分未満行い、後コートは実質的にアクリル酸又はアクリル酸無水物モノマーからなる第二のガスを用いて行う使用方法を提供することである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
第一の側面では、本発明の中空基体はその内表面に親水化コーティングが施されている。そのため、そこを貫流又は収納される体液、血液、又は細胞懸濁液の傾向の増加は従来可能なものより小さい。実施態様では、中空基体の表面材料は合成樹脂であり、親水化層はアクリル酸単位からなる。中空基体は１つの開口部のみを有しても良く、バッグ又はボトルであっても良いが、中空基体は２つの開口部を有し、使用時にそれらの間を前記体液又は前記細胞懸濁液が流れるものであっても良く、パイプ又はチューブであっても良く、体液、血液、又は細胞懸濁液に圧力，熱，放射線等の外的作用を作動中に加える装置の可動部であっても良い。
【国際調査報告】
2016522008.tif 000005
2016522008.tif 000006