(57)【要約】  本発明は、広金銭草総フラボノイド・カプセル剤、及びその製造方法、並びに応用を提供した。その中でも、広金銭草総フラボノイドカプセル剤は広金銭草総フラボノイド、すなわち広金銭草のエタノール抽出物及び薬学的に許容される医薬用賦形剤を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
広金銭草のエタノール抽出物の形態で提供された広金銭草総フラボノイドを、活性成分として含む
広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項２】
前記広金銭草エタノール抽出物は、
広金銭草薬材に対し、重量が前記広金銭草薬材の８〜１４倍であり、濃度が５０〜９５％であるエタノールを用い、加熱還流して広金銭草抽出液を得るステップと、
前記広金銭草抽出液を濃縮処理してエタノールを除去するステップと、
濃縮処理された広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムにより処理して前記広金銭草エタノール抽出物を得るステップとにより得られたものである
請求項１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項３】
前記広金銭草抽出液は、前記広金銭草薬材に対し、薬材重量の８〜１４倍で５０％〜９５％のエタノールを用いて加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を混合して得られたものであることを特徴とする
請求項２に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項４】
前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、充填剤、粘着剤を含む薬学的に許容される医薬用賦形剤を備えることを特徴とする
請求項１〜３のいずれか１項に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項５】
前記充填剤は、コーンスターチ、デキストリン、乳糖、アルファー化デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムの中から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする
請求項４に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項６】
前記粘着剤は、デンプン糊、ヒプロメロース、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ２５、ポリエチレングリコール６０００、メチルセルロース、エタノールの中から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする
請求項４または５に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項７】
前記薬学的に許容される医薬用賦形剤は、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤をさらに含むことを特徴とする
請求項４〜６のいずれか１項に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項８】
前記湿潤剤は、水およびエタノールの中から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする
請求項７に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項９】
前記崩壊剤は、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、乾燥デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムの中から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする
請求項７または８に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項１０】
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微粉シリカゲル、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする
請求項７〜９のいずれか１項に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項１１】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド３３〜４００重量部、充填剤３０〜１２０重量部、粘着剤０．１〜１０重量部、崩壊剤１〜８０重量部、潤滑剤１〜１０重量部、湿潤剤８０−２１０重量部を含むことを特徴とする
請求項４〜１０のいずれか１項に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項１２】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、微結晶セルロース６６重量部、乳糖６６重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、フマル酸ステアリルナトリウム１重量部、水１２０重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項１３】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、微結晶セルロース３３重量部、乳糖３３重量部、クロスポビドン６０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ５重量部、フマル酸ステアリルナトリウム５重量部、水１２０重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項１４】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、エタノール１２０重量部、水４０重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項１５】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、微結晶セルロース４０重量部、クロスカルメロースナトリウム４０重量部、クロスポビドン３０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １０重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水２００重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項１６】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、カルボキシメチルセルロースカルシウム３０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水１８０重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項１７】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド８０重量部、微結晶セルロース３５重量部、乳糖３０重量部、ポビドンＫ３０  ０．１重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水８０重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項１８】
必要に応じて、重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、乳糖６０重量部、クロスカルメロースナトリウム３５重量部、ヒプロメロース０．１重量部、微粉シリカ２重量部、エタノール１００重量部、水１０重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項１９】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、微結晶セルロース４０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、クロスポビドン４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １０重量部、ステアリン酸マグネシウム１０重量部、水２１０重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項２０】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１２０重量部、微結晶セルロース４０重量部、乳糖４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、水１２０重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項２１】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１２０重量部、乳糖１２０重量部、ヒプロメロース１重量部、ステアリン酸マグネシウム１重量部、エタノール１００重量部、水２０重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項２２】
必要に応じて、重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１２０重量部、微結晶セルロース４０重量部、乳糖４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、微粉シリカ２重量部、エタノール９６重量部、水２４重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項２３】
必要に応じて、重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３７重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、水１２０重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項２４】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３７重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、微粉シリカ１重量部、水１２０重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項２５】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３３重量部、乳糖３３重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、微粉シリカ１重量部、水１２０重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項２６】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１５０重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３０重量部、クロスポビドン８０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ５重量部、フマル酸ステアリルナトリウム５重量部、エタノール１３０重量部、水４５重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項２７】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１５０重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖２０重量部、ポビドンＫ３０  １．２重量部、微粉シリカ２重量部、水８０重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項２８】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド２００重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、微粉シリカ２重量部、水１２０重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項２９】
必要に応じて、重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド４００重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、微粉シリカ４重量部、水２００重量部を含むことを特徴とする
請求項１１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項３０】
広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法であって、
（１）広金銭草のエタノール抽出物の形態で提供された広金銭草総フラボノイドを提供するステップと、
（２）薬学的に許容される医薬用賦形剤を利用して前記広金銭草エタノール抽出物をカプセル剤に作製するステップと、を含む
広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法。
【請求項３１】
前記広金銭草エタノール抽出物を提供するステップは、
広金銭草にエタノールを加えて抽出して広金銭草抽出液を得るサブステップと、前記広金銭草抽出液を精製して前記広金銭草抽出物を得るサブステップと、をさらに含むことを特徴とする
請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記広金銭草エタノール抽出物は、
広金銭草薬材に対し、重量が前記広金銭草薬材の８〜１４倍であり、濃度が５０〜９５％であるエタノールを用い、加熱還流して広金銭草抽出液を得るステップと、
前記広金銭草抽出液を濃縮処理してエタノールを除去するステップと、
濃縮処理された広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムにより処理して前記広金銭草エタノール抽出物を得るステップとにより得られたものであることを特徴とする
請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記広金銭草エタノール抽出液は、前記広金銭草薬材に対し、薬材重量の８〜１４倍で５０％〜９５％のエタノールを用いて加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を混合して得られたものであることを特徴とする
請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ステップ（２）は、前記広金銭草エタノール抽出物を前記薬学的に許容される医薬用賦形剤と混合し、流動層で造粒し、予熱、液体噴射、乾燥、混合、整粒を経た後、さらにカプセル充填を行って前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤が得られることをさらに含むことを特徴とする
請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記薬学的に許容される医薬用賦形剤は、充填剤、粘着剤を含むことを特徴とする
請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記充填剤は、キシリトール、微結晶セルロース、乳糖の中から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする
請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記粘着剤は、ポリエチレングリコール６０００、ポビドンＫ３０、ヒプロメロースの中から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする
請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記薬学的に許容される医薬用賦形剤は、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤をさらに含むことを特徴とする
請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記湿潤剤は水であることを特徴とする
請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウムの中から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする
請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、微粉シリカ、フマル酸ステアリルナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする
請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
広金銭草薬材を秤量し、薬材量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールを加えて５０〜６０℃で加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合するステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量２〜８倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るステップと、
前記ろ液を、毎時間１〜３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過させ、吸着終了後、まず、樹脂量８〜１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、さらにカラム床体積６〜１０倍の４０％〜９５％エタノールを用いて毎時２〜４倍のカラム床体積の流速で溶離し、溶離液を得るステップと、
溶離液を相対密度１．１０〜１．３０の濃縮液まで濃縮し、濃縮液を乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドを得、それぞれ処方量の広金銭草総フラボノイド抽出物原料および薬学的に許容される医薬用賦形剤を、６０〜１００メッシュの篩にかけて用意するステップと、
処方に従い、広金銭草総フラボノイドおよび充填剤を材料として流動層に入れ、３５℃〜５５℃まで５〜６０分間予熱するステップと、
スプレーガンを用いて粘着剤を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．０７〜０．１ＭＰａに維持し、液体噴射速度を１５〜２５ｒｐｍとし、送風温度を５０℃〜６５℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に維持し、前記粘着剤の噴射を５〜６０分間内で終了するステップと、
造粒終了後、送風温度を６０℃〜７０℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に向上させ、５〜６０分間乾燥させるステップと、
乾燥後の粒子を降温して取り出し、崩壊剤とをミキサーに入れて混合し、そして４０〜８０メッシュの篩網に通過させ、整粒して潤滑剤を加えて均一に混合し、カプセル充填して広金銭草総フラボノイドカプセル剤が得られるステップと、を含むことを特徴とする
請求項３０〜４１のいずれか１項に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法。
【請求項４３】
処方量の広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合したステップと、
エタノール抽出液を薬材量５倍の薬液体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るステップと、
前記ろ液を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過させ、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得るステップと、
溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、濃縮液を７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドを得るステップと、
処方量の広金銭草総フラボノイド、ならびに微結晶セルロース、乳糖、ポビドンＫ３０、クロスカルメロースナトリウムを、それぞれ８０メッシュの篩にかけて用意するステップと、
処方に従い、広金銭草総フラボノイドおよび充填剤を材料として流動層に入れ、４５℃まで２０分間予熱するステップと、
スプレーガンを用いてポビドンＫ３０である粘着剤を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．９  ｂａｒに維持し、液体噴射速度を２０ｒｐｍとし、送風温度を５５℃に調整することにより材料温度を４５℃に維持し、前記粘着剤の噴射が１５分間で終了するステップと、
造粒終了後、送風温度を６５℃に調整することにより材料温度を４５℃に向上させ、１０分間乾燥させるステップと、
乾燥後の粒子を降温して取り出し、クロスカルメロースナトリウムとをミキサーに入れて混合し、そして６０メッシュの篩網に通過させ、整粒して微粉シリカを加えて均一に混合し、カプセル充填して前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤が得られるステップとを含むことを特徴とする
請求項４２に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法。
【請求項４４】
処方量の広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合したステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量５倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るステップと、
前記ろ液を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過させ、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得るステップと、
溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、前記濃縮液を７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドを得るステップと、
処方量の広金銭草総フラボノイドの抽出物原料、ならびに微結晶セルロース、乳糖、ポビドンＫ３０を、それぞれ８０メッシュの篩にかけて用意するステップと、
処方に従い、広金銭草総フラボノイド、ならびに微結晶セルロース、乳糖を材料として流動層に入れ、４５℃まで２０分間予熱し、パラメータを調整し、且つスプレーガンを用いてポビドンＫ３０である粘着剤を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．９  ｂａｒに維持し、液体噴射速度を２０ｒｐｍとし、送風温度を５５℃に調整することにより材料温度を４５℃に維持し、粘着剤の噴射が１５分間で終了するステップと、
造粒終了後、送風温度を６５℃に調整することにより材料温度を４５℃に向上させ、１０分間乾燥させるステップと、
乾燥後の粒子を降温して取り出し、６０メッシュの篩網に通過させ、整粒してカプセル充填して前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤が得られるステップと、を含むことを特徴とする
請求項４２または４３に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法。
【請求項４５】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド３３〜４００重量部、充填剤３０〜１２０重量部、粘着剤０．１〜１０重量部、崩壊剤１〜８０重量部、潤滑剤１〜１０重量部、湿潤剤８０〜２１０重量部を用いることを特徴とする
請求項３０〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド３３重量部、微結晶セルロース６６重量部、乳糖６６重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、フマル酸ステアリルナトリウム１重量部、水１２０重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド３３重量部、微結晶セルロース３３重量部、乳糖３３重量部、クロスポビドン６０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ５重量部、フマル酸ステアリルナトリウム５重量部、水１２０重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド５０重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、エタノール１２０重量部、水４０重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、微結晶セルロース４０重量部、クロスカルメロースナトリウム４０重量部、クロスポビドン３０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １０重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水２００重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、カルボキシメチルセルロースカルシウム３０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水１８０重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド８０重量部、微結晶セルロース３５重量部、乳糖３０重量部、ポビドンＫ３０  ０．１重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水８０重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド１００重量部、乳糖６０重量部、クロスカルメロースナトリウム３５重量部、ヒプロメロース０．１重量部、微粉シリカ２重量部、エタノール１００重量部、水１０重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド１００重量部、微結晶セルロース４０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、クロスポビドン４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １０重量部、ステアリン酸マグネシウム１０重量部、水２１０重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項５４】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド１２０重量部、微結晶セルロース４０重量部、乳糖４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、水１２０重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項５５】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド１２０重量部、乳糖１２０重量部、ヒプロメロース１重量部、ステアリン酸マグネシウム１重量部、エタノール１００重量部、水２０重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項５６】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド１２０重量部、微結晶セルロース４０重量部、乳糖４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、微粉シリカ２重量部、エタノール９６重量部、水２４重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項５７】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３７重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、水１２０重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項５８】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３７重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、微粉シリカ１重量部、水１２０重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項５９】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３３重量部、乳糖３３重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、微粉シリカ１重量部、水１２０重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項６０】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド１５０重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３０重量部、クロスポビドン８０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ５重量部、フマル酸ステアリルナトリウム５重量部、エタノール１３０重量部、水４５重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項６１】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド１５０重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖２０重量部、ポビドンＫ３０  １．２重量部、微粉シリカ２重量部、水８０重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項６２】
重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド２００重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、微粉シリカ２重量部、水１２０重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項６３】
必要に応じて、重量部数に基づいて、広金銭草総フラボノイド４００重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、微粉シリカ４重量部、水２００重量部を用いることを特徴とする
請求項４５に記載の方法。
【請求項６４】
請求項３０〜６３のいずれか１項に記載の方法により製造されたことを特徴とする広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項６５】
請求項１〜２９および６４のいずれか１項に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤の、尿路結石治療用薬物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、漢方薬分野に属し、具体的に広金銭草総フラボノイドカプセル剤およびその製造方法、並びにその応用に関する。より具体的に、本発明は、広金銭草総フラボノイドカプセル剤およびその製造方法、並びに広金銭草総フラボノイドカプセル剤の尿路結石治療用薬物の製造における応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
広金銭草は、マメ科植物であり、広金銭草（Ｄｅｓｍｏｄｉｕｍ  ｓｔｙｒａｃｉｆｏｌｉｕｍ（Ｏｓｂ．）Ｍｅｒｒ．）の乾燥の地上部は、２０１０年版の『中国薬局方』第一部に記載の伝統漢方薬であり、利湿退黄（体内の湿邪を排出し、黄疸などを消退させること）、利尿通淋（小便の出にくい状態を改善すること）の効果を備える。同時に記載された既成処方製剤である石淋通片は、その主成分が広金銭草であり、膀胱湿熱（熱く湿った気が体内に停滞している状態）、石淋（腎臓や膀胱に結石の生ずる病）渋痛、尿路結石の薬として用いられ、泌尿系感染は、肝胆や膀胱の湿熱に属する。しかしながら、石淋通片の原料の調製には、従来の水抽出−アルコール沈殿法という抽出プロセスにより得られた広金銭草粗抽出物であり、当該薬物は、まだ、薬効物質の基礎が不明であり、臨床投与量が大きすぎ（毎日６回、毎回３錠、糖衣錠もしくはフィルムコート錠であり、錠ごとに乾燥エキス０．１２ｇを含む）、品質管理の基準がまだ完全なものになっていないという問題が残っている。臨床的に西洋医学による尿路結石の治療には、通常、クエン酸カリウム、チアジン系利尿剤、マグネシウム剤、アセチルシステイン等の排泄剤が用いられ、それらの治療効果はあまり望ましくなく毒性・副反応も著しい。例えば、「泌石通」、「排石衝剤」、「石淋通片」のような中医成薬は、いずれも通常に用いられている治療効果が確実な薬物である。しかしながら、上記したこれらの伝統的な中医成薬は、石淋通片と同じように、まだ、製薬プロセスが未開発のままで、品質管理が難しく、定量的な検出方法が確実でなく、投薬量が大きい等の問題が存在し、国際的な基準まで比較的長い距離があるだけでなく、現代臨床用薬の要求を満たしていなく、且つ、広金銭草総フラボノイドは、水不溶性の薬物に属する。
【０００３】
このため、安全で効果的な品質管理可能な溶出率（溶解率）が高い、広金銭草総フラボノイドに関連する漢方薬の新薬を研究・開発することは、どうしても行われなければならない。現在、広金銭草総フラボノイドに関連する研究がさらに強化されることが必要となっている。従来薬物の治療効果より優れた、品質が安定で管理可能な、生体内（インビボ）における吸収が良く、安全で効率的且つ経済的な広金銭草総フラボノイド経口固形製剤を臨床へ提供することは、非常に必要となっている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、少なくともある程度、上記技術的問題の１つを解決し、または少なくとも有用な業務選択の１つを提供することを目的とする。このために、本発明の１つの目的は、有効物質の基礎が明確であり、品質基準が制御可能であり、薬物溶出率に優れ、品質安定性がよく、薬理薬効が著しく、投薬量が少なく、服用が安全で便利となり、工業化生産に完全に好適な広金銭草総フラボノイドカプセル剤を提供することにある。
【０００５】
本発明は、広金銭草の化学成分がフラボノイド類、アルカロイド類、フェノール類、タンニン類、多糖類等を含み、その中でもフラボノイド類成分がその主な薬効成分であるという本発明者らの発見に基づいてなされたものである。薬理試験の研究において、広金銭草の有効部位（有効物質）となる広金銭草総フラボノイドは、結石溶解、結石排出、結石形成低減等の顕著な薬理効果を備えることが明らかにされている。また、広金銭草総フラボノイド原料薬の理化学的性質により水にほとんど不溶であるが、広金銭草総フラボノイドのエキスまたは粉末は水に接した後ベタつきやすくなってしまう（粘度が上昇し、且つブロッキングしやすくなる）。これにより、広金銭草総フラボノイドは、通常の薬物製剤に調製された場合、水の溶出率が非常に低くなる。したがって、従来の製造プロセスを用いた場合、造粒効果は悪く、ほとんど粒子にできず、製造された広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の溶出が緩く、製品の品質が不安定となり、生物学的利用率が低く、臨床治療効果が低下等の様々な欠点をもたらしやすい。なお、薬物の吸収がその溶出を前提としており、その体内の生物学的利用率と体外の溶出率特性との間に一定の相関性を有するため、薬物の溶出率が薬物の吸収に直接に影響し、且つ製剤漢方薬物の溶出は、薬物の治療効果を発揮可能であるか否かに対する制御ステップである。さらに、人体における経口製剤の吸収率を向上させるために、最も重要なことは、薬物の溶出および放出を向上させることができることである。これにより、３時間後の経口投与活性成分の最高血中濃度を増加することが可能になる。
【０００６】
本発明の一態様によれば、本発明は、広金銭草総フラボノイドを提供する。本発明の実施例によれば、前記広金銭草総フラボノイドは広金銭草のエタノール抽出物であり、当該広金銭草総フラボノイド抽出物製品において、広金銭草総フラボノイド含有量（乾燥品で計算され、％）は５０％〜８０％であり、その中でもスカフトシド（Ｓｃｈａｆｔｏｓｉｄｅ）含有量（乾燥品で計算され、％）は３．０％〜１２．０％である。
【０００７】
本発明の実施例によれば、広金銭草総フラボノイドは、広金銭草にエタノールを加えて抽出して広金銭草抽出液を得るステップ、および前記広金銭草抽出液を精製して前記広金銭草抽出物を得るステップによって製造される。
【０００８】
本発明の一部の実施例によれば、広金銭草にエタノールを加えて抽出するステップは、前記広金銭草薬材を薬材重量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールで加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を混合して前記広金銭草抽出液を得るステップをさらに含む。本発明の具体例によれば、前記広金銭草抽出液を精製するステップは、前記広金銭草抽出液を濃縮処理させてエタノールを除去するステップと、前記広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムで処理して精製の広金銭草総フラボノイドを得るステップと、をさらに含む。
【０００９】
具体的には、本発明の一部の実施例によれば、本発明の広金銭草総フラボノイドの製造方法は、
ａ．広金銭草薬材を秤量し、薬材量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールを加えて５０〜６０℃で加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合するステップと、
ｂ．薬液体積が薬材量２〜８倍となるようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るステップと、
ｃ．ろ液を、毎時間１〜３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過させ、吸着終了後、まず、樹脂量８〜１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積６〜１０倍の４０％〜９５％エタノールを用いて毎時２〜４倍のカラム床体積の流速で溶離し、溶離液を得るステップと、
ｄ．溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．１０〜１．３０の濃縮液まで濃縮し、濃縮液を乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物を得、抽出物における総フラボノイド含有量が５０％〜８０％に達することができ、その中でも、スカフトシド含有量が３．０％〜１２．０％であり、乾燥の抽出物を収集し、密封・秤量して乾燥の場所に置いて保存するステップと、を含むことができる。
【００１０】
本発明で述べたエタノール濃度とは、体積１００ｍＬのエタノール水溶液にエタノールを含む体積分率（Ｖ／Ｖ）を指す。
【００１１】
具体的には、本発明の一部の実施例によれば、本発明の広金銭草総フラボノイド抽出物の製造方法は、
ａ．広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合するステップと、
ｂ．薬液体積が薬材量５倍となるようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るステップと、
ｃ．ろ液を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過させ、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得るステップと、
ｄ．溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、濃縮液を７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品を得るステップと、を含むことができる。
【００１２】
具体的に、本発明の一部の実施例によれば、本発明は、広金銭草総フラボノイド抽出物の製造プロセスおよび技術パラメータに対して慎重かつ綿密な調査及び研究をした上で、最適な条件を好適に選定して中間試験段階でプロセス検証を行い、工業化生産への移行に成功した。
【００１３】
本発明は、広金銭草薬物における有効成分および有効物質の含有量を向上させ、当該広金銭草総フラボノイド抽出物製品において、広金銭草総フラボノイド含有量（乾燥品で計算され）が５０％〜８０％であり、その中でもスカフトシド含有量（乾燥品で計算され、％）が３．０％〜１２．０％である。
【００１４】
本発明の別の一態様によれば、本発明は、広金銭草総フラボノイドカプセル剤を提供する。本発明の実施例によれば、当該広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草のエタノール抽出物の形態で提供された広金銭草総フラボノイドを活性成分として含む。本発明に係る実施例によれば、前記広金銭草エタノール抽出物は、エタノールを用いて広金銭草薬材を加熱還流して広金銭草抽出液を得、その中でも、前記エタノールの濃度が５０〜９５％であり、前記エタノールの重量が前記広金銭草薬材の８〜１４倍であるステップと、前記広金銭草抽出液を濃縮処理させてエタノールを除去するステップと、濃縮処理された広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムにより処理して前記広金銭草エタノール抽出物を得るステップとにより得られたものである。本発明に係る実施例によれば、前記広金銭草抽出液は、前記広金銭草薬材を、薬材重量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールで加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を混合して得られたものである。本発明者らは、驚くべきことに、本発明により製造された広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、薬物溶出率が高く、臨床治療効果が大きく、有害反応が小さく、尿路結石疾患に対して特に腎盂結石および輸尿管結石疾患に対して非常に良好な治療効果を奏し、その治療効果は、従来の薬物である石淋通片よりも優れていることを見出した。また、本発明に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、その有効成分および含有量が明確であり、その品質が安定で制御可能であり、製剤の薬物積載量が大きく、投薬量が少なく、体内吸収がより良くなり、且つ投薬が便利、取り扱いも簡単であり、安価、経済的で実用的である。
【００１５】
具体的に、本発明の実施例によれば、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド原料、および薬学的に許容される医薬用賦形剤を含むことができる。前記広金銭草総フラボノイドは、広金銭草のエタノール抽出物であり、本発明の広金銭草総フラボノイドの製造方法により製造される。
【００１６】
本発明の実施例によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイドカプセル剤において、薬学的に許容される医薬用賦形剤は、充填剤、粘着剤を含むことができる。
【００１７】
本発明の一部の実施例によれば、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤において、前記充填剤は、コーンスターチ、デキストリン、乳糖、アルファー化デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムの中から選ばれる少なくとも１種であり、好ましくはキシリトール、微結晶セルロース、乳糖の中から選ばれる少なくとも１種である。
【００１８】
本発明の一部の実施例によれば、前記粘着剤は、デンプン糊、ヒプロメロース、微結晶セルロース、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ２５、ポリエチレングリコール６０００、メチルセルロース、エタノールの中から選ばれる少なくとも１種であり、好ましくは、ポリエチレングリコール６０００、ポビドンＫ３０、ヒプロメロース、微結晶セルロースの中から選ばれる少なくとも１種である。
【００１９】
本発明の実施例によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイドカプセル剤において、薬学的に許容される医薬用賦形剤は、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤をさらに含むことができる。
【００２０】
本発明の一部の実施例によれば、前記湿潤剤は水、エタノールの中から選ばれる少なくとも１種の溶剤である。
【００２１】
本発明の一部の実施例によれば、前記崩壊剤は、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、乾燥デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムの中から選ばれる少なくとも１種である。好ましくは、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウムの中から選ばれる少なくとも１種である。
【００２２】
本発明の一部の実施例によれば、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微粉シリカ、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種である。好ましくは、潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、微粉シリカ、フマル酸ステアリルナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種である。
【００２３】
本発明の実施例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド３３〜４００重量部、充填剤３０〜１２０重量部、粘着剤０．１〜１０重量部、崩壊剤１〜８０重量部、潤滑剤１〜１０重量部、湿潤剤８０〜２１０重量部を含むことができる。
【００２４】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、微結晶セルロース６６重量部、乳糖６６重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、フマル酸ステアリルナトリウム１重量部、水１２０重量部を含むことができる。
【００２５】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、微結晶セルロース３３重量部、乳糖３３重量部、クロスポビドン６０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ５重量部、フマル酸ステアリルナトリウム５重量部、水１２０重量部を含むことができる。
【００２６】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、エタノール１２０重量部、水４０重量部を含むことができる。
【００２７】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、微結晶セルロース４０重量部、クロスカルメロースナトリウム４０重量部、クロスポビドン３０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １０重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水２００重量部を含むことができる。
【００２８】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、カルボキシメチルセルロースカルシウム３０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水１８０重量部を含むことができる。
【００２９】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド８０重量部、微結晶セルロース３５重量部、乳糖３０重量部、ポビドンＫ３０  ０．１重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水８０重量部を含むことができる。
【００３０】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、乳糖６０重量部、クロスカルメロースナトリウム３５重量部、ヒプロメロース０．１重量部、微粉シリカ２重量部、エタノール１００重量部、水１０重量部を含むことができる。
【００３１】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、微結晶セルロース４０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、クロスポビドン４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １０重量部、ステアリン酸マグネシウム１０重量部、水２１０重量部を含むことができる。
【００３２】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１２０重量部、微結晶セルロース４０重量部、乳糖４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、水１２０重量部を含むことができる。
【００３３】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１２０重量部、乳糖１２０重量部、ヒプロメロース１重量部、ステアリン酸マグネシウム１重量部、エタノール１００重量部、水２０重量部を含むことができる。
【００３４】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１２０重量部、微結晶セルロース４０重量部、乳糖４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、微粉シリカ２重量部、エタノール９６重量部、水２４重量部を含むことができる。
【００３５】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３７重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、水１２０重量部を含むことができる。
【００３６】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３７重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、微粉シリカ１重量部、水１２０重量部を含むことができる。
【００３７】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３３重量部、乳糖３３重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、微粉シリカ１重量部、水１２０重量部を含むことができる。
【００３８】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１５０重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３０重量部、クロスポビドン８０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ５重量部、フマル酸ステアリルナトリウム５重量部、エタノール１３０重量部、水４５重量部を含むことができる。
【００３９】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド１５０重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖２０重量部、ポビドンＫ３０  １．２重量部、微粉シリカ２重量部、水８０重量部を含むことができる。
【００４０】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド２００重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、微粉シリカ２重量部、水１２０重量部を含むことができる。
【００４１】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド４００重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、微粉シリカ４重量部、水２００重量部を含むことができる。
【００４２】
本発明の別の一態様によれば、本発明は、広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法を提供する。本発明の実施例によれば、当該方法は、広金銭草のエタノール抽出物である広金銭草総フラボノイドを提供するステップと、薬学的に許容される医薬用賦形剤を利用して前記広金銭草総フラボノイドと医薬用賦形剤とをカプセル剤に製作するステップとを含む。
【００４３】
本発明者らは、最初の段階で一般的な湿式法造粒の実験により、乳糖と広金銭草総フラボノイドとを均一に混合し、さらにポビドンＫ３０水溶液を加えて均一に混合し、そして軟料製作、造粒、乾燥、整粒、充填を経て広金銭草総フラボノイドカプセル剤を得、その充填量偏差は中国薬局方２０１０年版の付録ＩＬの要求に合致する。広金銭草総フラボノイドが水に難溶であるが、実際の作業中には、広金銭草総フラボノイドが水に接した後ベタついてしまい（すなわち、粘度上昇）、小規模試験の手動造粒の過程においても、造粒効果が非常に悪く、ほとんど整粒できないことを見出した。機器造粒に変更した後、造粒効果はある程度改善されたが、溶出率が７３％〜７８％の間になり、且つロットとロットの間の溶出の差異が大きくなり、検査によると、製品の長期保存の過程において品質不良を起こすおそれがある。処方を選別および最適化しても溶出率を向上させることができなかった。
【００４４】
発明者らは、絶えず実験および模索を重ねた結果、所望の有益な効果が得られた。発明者らは、造粒プロセスを改善して従来の通常湿式法造粒プロセスの代わりに流動層造粒プロセスを用いた結果、流動層造粒効果が大幅に改善され、新規なプロセスが従来プロセスに比べて広金銭草総フラボノイドカプセル剤の溶出率が大幅に向上され、その溶出率が８８〜９２％の間に安定され且つロットとロットとの間の溶出率の差異が小さいことを意図せずに発見した。そして、当該方法は、効率的に製品の品質を確保し、有効成分の製剤安定性や薬物の溶出率を向上させ、且つプロセスが簡単で実施可能性が高く、工業的大量生産に完全に適している。
【００４５】
本発明の一部の実施例によれば、広金銭草総フラボノイド抽出物の製造方法は、広金銭草にエタノールを加えて抽出して広金銭草抽出液を得るステップと、前記広金銭草抽出液を精製して前記広金銭草抽出物を得るステップと、をさらに含む。本発明の一部の実施例によれば、広金銭草にエタノールを加えて抽出するステップは、前記広金銭草薬材を薬材重量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールで加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を混合して前記広金銭草抽出液を得るステップをさらに含む。本発明の具体例によれば、前記広金銭草抽出液を精製するステップは、前記広金銭草抽出液を濃縮処理させてエタノールを除去するステップと、前記広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムで処理して精製の広金銭草総フラボノイドを得るステップと、をさらに含む。
【００４６】
本発明の実施例によれば、本発明の流動層式造粒法による広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法において、薬学的に許容される医薬用賦形剤は、充填剤、粘着剤を含むことができる。
【００４７】
本発明の実施例によれば、本発明の流動層式造粒法による広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法において、薬学的に許容される医薬用賦形剤は、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤をさらに含むことができる。
【００４８】
本発明の実施例によれば、本発明の流動層式造粒法による広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法において、広金銭草総フラボノイドがカプセル剤に作製されるステップは、薬学的に許容される医薬用賦形剤を利用して広金銭草総フラボノイドと医薬用賦形剤とを混合してカプセル剤を製造するステップを、さらに含むことができる。
【００４９】
本発明の実施例によれば、広金銭草総フラボノイドがカプセル剤に製作されるステップは、広金銭草総フラボノイドと医薬用賦形剤とを混合し、流動層造粒プロセスを用い、予熱、液体噴射、乾燥、冷却、混合、整粒を経て、さらにカプセル充填して広金銭草総フラボノイドカプセル剤が得られるステップを、さらに含むことができる。
【００５０】
その中でも、本発明の具体例に係る流動層造粒プロセスによる広金銭草総フラボノイドの抽出物原料と医薬用賦形剤とを混合するステップは、処方量の広金銭草総フラボノイド抽出物原料、ならびに充填剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤を、それぞれ４０〜１２０メッシュの篩にかけるステップと、粘着剤を溶剤に入れて撹拌し、溶液を調製して用意するステップと、処方に従い、広金銭草総フラボノイドおよび充填剤を材料として流動層に入れ、予熱してパラメータを調整し、且つスプレーガンを用いて粘着剤溶液を流動層の内に噴射して造粒するステップと、造粒終了後、パラメータを調整して乾燥させるステップと、乾燥後の粒子を降温して取り出し、崩壊剤、潤滑剤とをミキサーに入れて混合するステップと、整粒して均一に混合し、カプセルに充填して広金銭草総フラボノイドカプセル剤が得られるステップと、をさらに含む。
【００５１】
具体的に、本発明の実施例によれば、流動層造粒プロセスを用いて広金銭草総フラボノイドを広金銭草総フラボノイドカプセル剤に製作するステップは、処方量の広金銭草総フラボノイドの抽出物原料および薬学的に許容される医薬用賦形剤を、それぞれ６０〜１００メッシュの篩にかけるステップと、粘着剤を溶剤に溶解し、撹拌し、溶液を調製して用意するステップと、処方に従い、広金銭草総フラボノイドおよび充填剤を材料として流動層に入れ、３５℃〜５５℃まで５〜６０分間予熱するステップと、パラメータを調整し、且つスプレーガンを用いて粘着剤溶液を流動層内に噴射して造粒し、霧化圧力を０．７〜１．０ｂａｒ（１ｂａｒ＝０．１ＭＰａ）に維持し、液体噴射速度を１５〜２５ｒｐｍとし、送風温度を５０℃〜６５℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に維持し、粘着剤の噴射が５〜６０分間で終了するステップと、造粒終了後、パラメータを調整して乾燥させ、送風温度を６０℃〜７０℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に向上させ、５〜６０分間乾燥させるステップと、乾燥後の粒子を降温して取り出し、崩壊剤とをミキサーに入れて混合し、そして４０〜８０メッシュの篩網に通過させるステップと、整粒して潤滑剤を加えて均一に混合し、カプセル充填して広金銭草総フラボノイドカプセル剤が得られるステップと、をさらに含むことができる。
【００５２】
本発明の実施例によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法において、好ましくは、充填剤がキシリトール、微結晶セルロース、乳糖の中から選ばれる少なくとも１種である。
【００５３】
本発明の実施例によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法において、好ましくは、粘着剤がポリエチレングリコール６０００、ポビドンＫ３０、ヒプロメロースの中から選ばれる少なくとも１種である。
【００５４】
本発明の実施例によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法において、好ましくは、湿潤剤が水である。
【００５５】
本発明の実施例によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法において、好ましくは、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウムの中から選ばれる少なくとも１種である。
【００５６】
本発明の実施例によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法において、潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、微粉シリカ、フマル酸ステアリルナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種である。
【００５７】
本発明の実施例によれば、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド３３〜４００重量部、充填剤３０〜１２０重量部、粘着剤０．１〜１０重量部、崩壊剤１〜８０重量部、潤滑剤１〜１０重量部、湿潤剤８０〜２１０重量部である。
【００５８】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、微結晶セルロース６６重量部、乳糖６６重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、フマル酸ステアリルナトリウム１重量部、水１２０重量部である。
【００５９】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、微結晶セルロース３３重量部、乳糖３３重量部、クロスポビドン６０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ５重量部、フマル酸ステアリルナトリウム５重量部、水１２０重量部である。
【００６０】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、エタノール１２０重量部、水４０重量部である。
【００６１】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、微結晶セルロース４０重量部、クロスカルメロースナトリウム４０重量部、クロスポビドン３０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １０重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水２００重量部である。
【００６２】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、カルボキシメチルセルロースカルシウム３０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水１８０重量部である。
【００６３】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド８０重量部、微結晶セルロース３５重量部、乳糖３０重量部、ポビドンＫ３０  ０．１重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水８０重量部である。
【００６４】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、乳糖６０重量部、クロスカルメロースナトリウム３５重量部、ヒプロメロース０．１重量部、微粉シリカ２重量部、エタノール１００重量部、水１０重量部である。
【００６５】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、微結晶セルロース４０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、クロスポビドン４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １０重量部、ステアリン酸マグネシウム１０重量部、水２１０重量部である。
【００６６】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１２０重量部、微結晶セルロース４０重量部、乳糖４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、水１２０重量部である。
【００６７】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１２０重量部、乳糖１２０重量部、ヒプロメロース１重量部、ステアリン酸マグネシウム１重量部、エタノール１００重量部、水２０重量部である。
【００６８】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１２０重量部、微結晶セルロース４０重量部、乳糖４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、微粉シリカ２重量部、エタノール９６重量部、水２４重量部である。
【００６９】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３７重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、水１２０重量部である。
【００７０】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３７重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、微粉シリカ１重量部、水１２０重量部である。
【００７１】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３３重量部、乳糖３３重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、微粉シリカ１重量部、水１２０重量部である。
【００７２】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１５０重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３０重量部、クロスポビドン８０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ５重量部、フマル酸ステアリルナトリウム５重量部、エタノール１３０重量部、水４５重量部である。
【００７３】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１５０重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖２０重量部、ポビドンＫ３０  １．２重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、微粉シリカ２重量部、水８０重量部である。
【００７４】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド２００重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、微粉シリカ２重量部、水１２０重量部である。
【００７５】
本発明の一具体例によれば、重量部数に基づいて、各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド４００重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、微粉シリカ４重量部、水２００重量部である。
【００７６】
具体的には、本発明の一部の実施例によれば、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法は、  
ａ．広金銭草薬材を秤量し、薬材量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールを加えて５０〜６０℃で加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合するサブステップと、
薬液体積が薬材量２〜８倍となるようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮し、静置してろ過した後、ろ液を得るサブステップと、
ろ液を、毎時間１〜３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過させ、吸着終了後、まず、樹脂量８〜１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、さらにカラム床体積６〜１０倍の４０％〜９５％エタノールを用いて毎時２〜４倍のカラム床体積の流速で溶離し、溶離液を得るサブステップと、
溶離液からエタノールを回収し、溶離液を相対密度１．１０〜１．３０の濃縮液まで濃縮し、濃縮液を乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物を得るサブステップとを備えるステップと、
ｂ．処方量の広金銭草総フラボノイドの抽出物原料および薬学的に許容される医薬用賦形剤を、それぞれ６０〜１００メッシュの篩にかけて用意するサブステップと、粘着剤を水に溶解し撹拌して溶液に配合して用意するサブステップとを備えるステップと、
ｃ．処方に従い、広金銭草総フラボノイドおよび充填剤を材料として流動層に入れ、３５℃〜５５℃まで５〜６０分間予熱するサブステップと、パラメータを調整し、且つスプレーガンを用いて粘着剤溶液を流動層の内に噴射して造粒し、霧化圧力を０．７〜１．０ｂａｒ（１ｂａｒ＝０．１ＭＰａ）に維持し、液体噴射速度を１５〜２５ｒｐｍとし、送風温度を５０℃〜６５℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に維持し、粘着剤の噴射が５〜６０分間で終了するサブステップとを備えるステップと、
ｄ．造粒終了後、パラメータを調整して乾燥させ、送風温度を６０℃〜７０℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に向上させ、５〜６０分間乾燥させるステップと、
ｅ．乾燥後の粒子を降温して取り出し、崩壊剤とをミキサーに入れて混合し、そして４０〜８０メッシュの篩網を通過させ、整粒して潤滑剤を加えて均一に混合し、カプセル充填して広金銭草総フラボノイドカプセル剤が得られるステップと、を含むことができる。
【００７７】
具体的に、本発明の一実施例によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法は、
ａ．処方量の広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合するサブステップと、
薬液体積が薬材量５倍となるようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るサブステップと、
ろ液を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過させ、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得るサブステップと、
前記溶離液を濃縮させて相対密度１．２２の濃縮液を得、そして前記濃縮液を７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドの抽出物を得るサブステップとを備えるステップと、
ｂ．処方量の広金銭草総フラボノイドの抽出物原料、ならびに微結晶セルロース、乳糖、ポビドンＫ３０、クロスカルメロースナトリウムを、それぞれ８０メッシュの篩にかけて用意するサブステップと、粘着剤のポビドンＫ３０を水に溶解し、撹拌して溶液に配合して用意するサブステップとを備えるステップと、
ｃ．処方に従い、広金銭草総フラボノイド、ならびに微結晶セルロース、乳糖を材料として流動層に入れ、４５℃まで２０分間予熱するサブステップと、パラメータを調整し、且つスプレーガンを用いて粘着剤溶液を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．９  ｂａｒに維持し、液体噴射速度を２０ｒｐｍとし、送風温度を５５℃に調整することにより材料温度を４５℃に維持し、粘着剤の噴射が１５分間で終了するサブステップとを備えるステップと、
ｄ．造粒終了後、パラメータを調整して乾燥させ、送風温度を６５℃に調整することにより材料温度を４５℃に向上させ、１０分間乾燥させるステップと、
ｅ．乾燥後の粒子を降温して取り出し、クロスカルメロースナトリウムとをミキサーにいれて混合し、そして６０メッシュの篩網に通過させ、整粒して微粉シリカを加えて均一に混合し、カプセル充填して広金銭草総フラボノイドカプセル剤が得られるステップと、を含むことができる。
【００７８】
具体的に、本発明の他の一実施例によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法は、
ａ．処方量の広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合するサブステップと、
薬液体積が薬材量５倍となるようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るサブステップと、
ろ液を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過させ、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得るサブステップと、
前記溶離液を濃縮させて相対密度１．２２の濃縮液を得、そして前記濃縮液を７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドの抽出物を得るサブステップとを備えるステップと、
ｂ．処方量の広金銭草総フラボノイドの抽出物原料、ならびに微結晶セルロース、乳糖、ポビドンＫ３０を、それぞれ８０メッシュの篩にかけて用意するサブステップと、粘着剤のポビドンＫ３０を水に溶解し、撹拌して溶液に配合して用意するサブステップとを備えるステップと、
ｃ．処方に従い、広金銭草総フラボノイド、ならびに微結晶セルロース、乳糖を材料として流動層に入れ、４５℃まで２０分間予熱するサブステップと、パラメータを調整し、且つスプレーガンを用いて粘着剤溶液を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．９  ｂａｒに維持し、液体噴射速度を２０ｒｐｍとし、送風温度を５５℃に調整することにより材料温度を４５℃に維持し、粘着剤の噴射が１５分間で終了するサブステップとを備えるステップと、
ｄ．造粒終了後、パラメータを調整して乾燥させ、送風温度を６５℃に調整することにより材料温度を４５℃に向上させ、１０分間乾燥させるステップと、
ｅ．乾燥後の粒子を降温して取り出し、６０メッシュの篩網に通過させ、整粒してカプセル充填して前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤が得られるステップと、を含むことができる。
【００７９】
本発明者らは、本発明の実施例の方法に基づいて３ロットの広金銭草総フラボノイドカプセル剤を試作し、それらの安定性について初歩的に調査した。『中国薬局方』２０１０年版第２部の付録ＸＩＸＣ「薬物安定性指導原則」項目における要求に基づいて、それぞれ影響因子試験、加速試験、長期試験の調査を行った結果、広金銭草総フラボノイドカプセル剤が光照射の条件下で安定であり、高温６０℃および相対湿度７５％で１０日間調査し、４０℃で６ヵ月間加速試験を行い、長期試験の条件下で６ヵ月保存した場合、各理化学指標は、有意な変化がなかったことを明らかにした。
【００８０】
本発明の別の一態様によれば、本発明は、広金銭草総フラボノイドカプセル剤を提供する。本発明に係る実施例によれば、当該広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法により製造される。
【００８１】
本発明の他の一態様によれば、本発明は、広金銭草総フラボノイドカプセル剤の医薬的応用を提供する。本発明の実施例によれば、本発明により製造された広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、湿熱（熱く湿った気が体内に停滞している状態）解消、利尿排石（尿の出を促して結石を出すこと）という効果を備え、例えば湿熱蘊結（ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ  ｄａｍｐ−ｈｅａｔ）治療用の臨床治療薬物を製造するために用いられる。
【００８２】
本発明に係る一般的な薬理学実験によれば、広金銭草総フラボノイドを投薬した後、動物の行為・反応・活動・情動・歩容は、正常であり明らかな変化がなく、動物の自発的な活動に影響を与えず、動物中枢神経系興奮性に明らかに影響を与えず、マウス胃腸管の運動に明らかに影響を与えない。本発明の実施例に係る動物薬効学の実験結果によれば、広金銭草総フラボノイドは、腎臓におけるシュウ酸カルシウム結晶性重合体の数量を大幅に抑制し、腎結石形成率ならびに血清におけるクレアチニンおよび尿酸の含有量を減少し、ラットの腎機能を改善することができ、結石溶解効果および新結石形成の低減効果、並びに利尿効果を備え、且つ、広金銭草総フラボノイドは、ラットの足底へ新鮮な卵白の注射に起因した腫脹度および腫脹率を軽減することができ、これにより、広金銭草総フラボノイドカプセル剤は一定の消炎効果を備え、且つ肉芽組織の増殖に対して明らかな抑制効果を備えることが示唆された。
【００８３】
本発明の実施例によれば、動物の急性毒性試験において、広金銭草総フラボノイドカプセル剤のマウスへの胃内投与による急性毒性試験結果では、広金銭草総フラボノイドが基本的に毒性のない被験薬であることを明らかにした。広金銭草総フラボノイドカプセル剤のラットへの胃内投与による急性毒性試験結果では、広金銭草総フラボノイドが重症急性中毒の危険のない被験薬であることを明らかにした。動物の長期毒性試験結果では、広金銭草総フラボノイドが安全であることが裏付けられた。
【００８４】
広金銭草総フラボノイドカプセル剤が尿路結石（湿熱蘊結（ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ  ｄａｍｐ−ｈｅａｔ））を治療する有効性、安全性の無作為化・二重盲検・多投薬量並行群間比較、多施設共同臨床試験（薬物臨床試験許可書類：２００７Ｌ０４８４４）の結果、広金銭草総フラボノイドカプセル剤が尿路結石（湿熱蘊結）を治療する有効率は９５．６５％である（臨床試験用広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、１個にあたり広金銭草総フラボノイド抽出物１３３ｍｇが含まれ、経口、毎日３回、毎回３個、投与サイクル４週間である）ことが明らかにされた。
【００８５】
本発明は、従来技術に対して次のような利点がある。
【００８６】
１．伝統な漢方薬製剤は、「プロセスが粗雑で用量が大きい」との特徴があり、すなわち、製薬プロセスがまだ開発されておらず、有効成分が不明であり、品質管理が難しく、定量検出方法が不正確であり、服用量が大きく、服用が不都合である等の多くの問題が存在しており、現代生活に適応しておらず、且つ現代臨床用薬の要求を満たしていない。本発明は、広金銭草からその有効な部分である広金銭草総フラボノイドを選別し、マクロポーラス樹脂等の技術を利用し、難溶性の広金銭草総フラボノイドを抽出・分離するための生産プロセス、流動層造粒の漢方薬製剤プロセスを研究できた上で、治療効果が著しい抗尿石症の現代漢方薬新薬である広金銭草総フラボノイドカプセル剤をさらに開発し、且つ当該製剤には優れた溶出率、および品質安定性を持たせている。
【００８７】
２．本発明に係る薬材抽出・精製プロセスにおいて、エタノールを用いて抽出溶媒として広金銭草薬材を抽出し、抽出液がマクロポーラス樹脂により精製されて広金銭草の有効部分である広金銭草総フラボノイドを得、広金銭草の水抽出−アルコール沈殿法という従来の抽出プロセス法に比べると、その抽出物における有効物質の基礎が明確であり、その品質基準が制御可能であり、薬物の臨床投与量を低減し、臨床の有害反応を減少させた。
【００８８】
３．本発明は、従来のエタノール抽出−マクロポーラス樹脂精製法に比べると、抽出液が一定の体積（薬材５倍の量）になるまでエタノールを回収したら、直接にマクロポーラス樹脂で精製されることができ、エキスまで濃縮・乾燥させる必要がないため、生産時間を節約した。次に、マクロポーラス樹脂を通過させた後、等濃度のエタノールを用いて溶離して含有量が比較的高い有効成分を得ることもでき、異なる濃度のエタノール勾配を用いる場合に比べると、プロセスのフローが簡単になり、実施可能性が強くなった。さらに、溶離液からエタノールを回収した後、溶離液を直接に減圧乾燥させ、適切な溶剤を加えた処理を必要とせず、広金銭草の有効部分である広金銭草総フラボノイドを得ることができるため、生産能率を向上させた。規模化な生産の観点から見ると、新規な抽出・精製プロセスでは、生産コストを低減し、生産サイクルを短縮し、且つプロセスが簡単で実行可能であり、漢方薬の現代化産業の要求に合致している。
【００８９】
４．本発明は、ＡＢ−８マクロポーラス樹脂技術により有効部分を抽出・精製するため、プロセスが簡単であり、コストが比較的低く、樹脂が繰り返して用いられ、工業生産に適している特徴を有する。そして、本発明は、相応の技術パラメータが精密に調査され、最適な条件が好適に選別された上で中間試験段階で検証されたため、産業化へ移行されることができ、有効部分の含有量が向上した。広金銭草総フラボノイド抽出物製品において、広金銭草総フラボノイド含有量は、５０％〜８０％に達することができ、その中でもスカフトシド含有量は、３．０％〜１２．０％に達することができる。
【００９０】
５．本発明の製剤プロセスでは、造粒プロセスを変更させることにより、従来の通常湿式法造粒プロセスの代わりに、流動層造粒プロセスを用いた結果、造粒効果が大幅に改善され、従来のプロセスに比べて、新規なプロセスは広金銭草総フラボノイドカプセル剤の溶出率を顕著に高め、その溶出率が８８〜９２％の間に安定され、且つロット内の間に溶出率の差も比較的小さく、当該方法は、製品の品質が効果的に確保され、有効成分の製剤安定性が向上し、且つプロセスが簡単で作業性が強く、工業的大量生産に完全に適合している。
【００９１】
６．本発明により得られた広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、市販の同等用途の薬物に比べると、生産プロセスが先進的であり、有効部分の薬効物質基礎が明確であり、品質基準が制御可能であり、臨床適応疾患が比較的確実であり、薬理薬効が顕著であり、投薬量が少なく、服用が安全で方便であり、有害反応が小さい等の特徴を備えており、したがって現代製造業のプロセス技術および品質基準に適応している利点を有する。本製品は、湿熱（熱く湿った気が体内に停滞している状態）解消、利尿排石（尿の出を促して結石を出すこと）という効果を持ち、湿熱蘊結に起因した淋瀝渋痛、尿路結石および上記症候群を主治するために用いられる。
【００９２】
本発明に係る付加態様および利点は、その一部が以下の記載に示され、以下の記載により明らかにされ、または、本発明の実践によって理解される。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
本発明の上記態様および／または付加態様と、それらの利点は、以下の図面に関する実施例の説明に基づいて明らかにされ、且つ容易に理解されることになる。その中でも、
【図１】本発明の一実施例により製造された広金銭草総フラボノイドカプセル剤（実施例７）の体外溶出曲線を示すグラフである。
【図２】本発明の一実施例に記載の流動層造粒方法と対照実施例に記載の通常湿式法造粒プロセスにより製造された広金銭草総フラボノイドカプセル剤の体外溶出比較曲線を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００９４】
以下、図面に示されたような本発明の実施例を詳細に説明する。図中、最初から最後まで、同一または類似の符号は、同一または類似の素子、あるいは同一または類似の機能を持っている素子を表す。以下、図面を参照して説明された実施例は、本発明を解釈するための例示的なものに限り、本発明を限定するものとして理解されることができない。
【００９５】
［実施例１］広金銭草総フラボノイド抽出物の製造
広金銭草薬材２００ｇを取り、第１回目は、薬材量１４倍の９５％エタノールを加えて６０℃で加熱還流して３時間抽出し、第２回目は、薬材量１２倍の９５％エタノールを加えて５０℃で加熱還流して２時間抽出し、第３回目は、薬材量８倍の８０％エタノールを加えて５０℃で加熱還流して１時間抽出し、エタノール抽出液を混合した。薬液体積が薬材の８倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置・ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となる）を得て用意した。４００ｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂をエタノール適量で浸漬させ、湿式法でカラムに装着し、処理した後用意した。
【００９６】
前記ろ液（ローディングサンプル薬液）を、毎時間３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過させ、吸着終了後、まず、樹脂量１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積１０倍の９５％エタノールを用い、毎時間３倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得た。溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．１０の濃縮液まで濃縮し、７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品４．０３ｇが得られた（日陰の涼しい所に置いて保存する）。抽出物製品は、紫外線−可視分光光度法を用いて抽出物における物質の含有量を測定し、総フラボノイド含有量（乾燥品で計算され、％）は７１．６５％であり、スカフトシド（Ｓｃｈａｆｔｏｓｉｄｅ）含有量（乾燥品で計算され、％）は１０．３０％であった。
【００９７】
［実施例２］広金銭草総フラボノイド抽出物の製造
広金銭草薬材２００ｇを取り、第１回目は、薬材量１２倍の７０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の７０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出し、エタノール抽出液を混合した。薬液体積を薬材の５倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置・ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となる）を得て用意した。４００ｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂をエタノール適量で浸漬させ、湿式法でカラムに装着し、処理した後用意した。
【００９８】
前記ろ液（ローディングサンプル薬液）を、毎時間１倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過させ、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得た。溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品４．６８ｇが得られた（日陰の涼しい所に置いて保存する）。抽出物製品は、紫外線−可視分光光度法を用いて抽出物における物質の含有量を測定し、総フラボノイド含有量（乾燥品で計算され、％）は６３．３１％であり、スカフトシド（Ｓｃｈａｆｔｏｓｉｄｅ）含有量（乾燥品で計算され、％）は５．３８％であった。
【００９９】
［実施例３］広金銭草総フラボノイド抽出物の製造
広金銭草薬材５０ｋｇを取り、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出し、エタノール抽出液を混合した。薬液体積を薬材の５倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置・ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となる）を得て用意した。１００ｋｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂をエタノール適量で浸漬させ、湿式法でカラムに装着し、処理した後用意した。
【０１００】
前記ろ液（ローディングサンプル薬液）を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過させ、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得た。溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品１．１２ｋｇが得られた（日陰の涼しい所に置いて保存する）。抽出物製品は、紫外線−可視分光光度法を用いて抽出物における物質の含有量を測定し、総フラボノイド含有量（乾燥品で計算され、％）は５９．４９％であり、スカフトシド（Ｓｃｈａｆｔｏｓｉｄｅ）含有量（乾燥品で計算され、％）は５．１０％であった。
【０１０１】
［実施例４］広金銭草総フラボノイド抽出物の製造
広金銭草薬材５０ｋｇを取り、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出し、エタノール抽出液を混合した。薬液体積を薬材の５倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置・ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となる）を得て用意した。１００ｋｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂をエタノール適量で浸漬させ、湿式法でカラムに装着し、処理した後用意した。
【０１０２】
前記ろ液（ローディングサンプル薬液）は、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムを通過させ、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得た。溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品１．１４ｋｇが得られた（日陰の涼しい所に置いて保存する）。抽出物製品は、紫外線−可視分光光度法を用いて抽出物における物質の含有量を測定し、総フラボノイド含有量（乾燥品で計算され、％）は５９．３７％であり、スカフトシド（Ｓｃｈａｆｔｏｓｉｄｅ）含有量（乾燥品で計算され、％）は５．０１％であった。
【０１０３】
結果により、本発明により研究されたプロセスパラメータが実行可能であり、プロセス条件が中間試験段階でさらに調整された後、産業化生産へスムーズに移行できることが明らかにされた。
【０１０４】
［実施例５］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  １３３ｇ
微結晶セルロース                        ３０ｇ
乳糖                                    ３７ｇ
ポビドンＫ３０                          １ｇ
水                                      １２０ｇ        
合計                            １０００個を製造した
【０１０５】
製法：
ａ．広金銭草総フラボノイド抽出物は実施例４の方法で製造された。
ｂ．粘着剤のポビドンＫ３０  １ｇを水１２０ｇに溶解し、均一に撹拌して溶液に配合して用意した。
ｃ．広金銭草総フラボノイド１３３ｇ、ならびに微結晶セルロース３０ｇ、乳糖３７ｇを混合して流動層に入れ、４５℃まで２０分間予熱した。パラメータを調整し、且つスプレーガンを用いて粘着剤溶液を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．９  ｂａｒに維持し、液体噴射速度を２０ｒｐｍとし、送風温度を５５℃に調整することにより材料温度を４５℃に維持し、粘着剤の噴射が１５分間で終了した。
ｄ．造粒終了後、パラメータを調整して乾燥させ、送風温度を６５℃に調整することにより材料温度を４５℃に向上させ、１０分間乾燥させた。
ｅ．乾燥後の粒子を降温して取り出し、６０メッシュの篩網に通過させ、整粒してカプセル充填して前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤１０００個が得られた。
【０１０６】
溶出率の測定方法：『中国薬局方』２０１０版第２部付録ＸＣに記載の第１の法の溶出率の測定法により、水１０００ｍＬを溶出媒質とし、回転数１００ｒｐｍで作動し、５、１５、２５、３５、４５、６０分間で溶液１０ｍＬを取ってろ過し、次のろ液（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｆｉｌｔｒａｔｅ）１ｍＬを精密に量り取って５ｍＬメスフラスコに入れ、０．１Ｍ塩酸で目盛りに希釈し、よく振り混ぜ、供試品溶液とした。また、対照品のスカフトシド適量を取り、精密に秤量してエタノール適量で溶解させ、０．１Ｍの塩酸で定量まで希釈し、１ｍＬごとにスカフトシドが約１５μｇ含まれる溶液を作製して対照品溶液とした。上記２種類の溶液を取って紫外線分光光度法（付録ＩＶＡ）により、それぞれ波長２７０ｎｍで吸光度を測定し、各個のカプセル剤の溶出量を算出した。時間を横軸に、積算放出率を縦軸にして溶出曲線を描画した（図面１を参照）。
【０１０７】
［実施例６］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  １３３ｇ
微結晶セルロース                        ３０ｇ
乳糖                                    ３７ｇ
ポビドンＫ３０                          １ｇ
クロスカルメロースナトリウム            ２０ｇ
微粉シリカ                              １ｇ
水                                      １２０ｇ        
合計                            １０００個を製造した
【０１０８】
製法：
ａ．広金銭草総フラボノイド抽出物は実施例４の方法で製造された。
ｂ．処方量の広金銭草総フラボノイド抽出物原料１３３ｇ、ならびに微結晶セルロース３０ｇ、乳糖３７ｇ、ポビドンＫ３０  １ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇを、それぞれ８０メッシュの篩にかけて用意した。粘着剤のポビドンＫ３０  １ｇを１２０ｇ水に溶解し、均一に撹拌してポビドンＫ３０  水溶液に配合して用意した。
ｃ．処方に従い、材料を流動層に入れ、４５℃まで２０分間予熱した。パラメータを調整し、且つスプレーガンを用いて粘着剤溶液を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．９ｂａｒに維持し、液体噴射速度を２０ｒｐｍとし、送風温度を５５℃に調整することにより材料温度を４５℃に維持し、粘着剤の噴射が１５分間で終了した。
ｄ．造粒終了後、パラメータを調整して乾燥させ、送風温度を６５℃に調整することにより材料温度を４５℃に向上させ、１０分間乾燥させた。
ｅ．乾燥後の粒子を降温して取り出し、クロスカルメロースナトリウムとをミキサーにいれて混合し、そして６０メッシュの篩網に通過させ、整粒して微粉シリカ１ｇを加えて均一に混合し、カプセル充填してカプセル剤１０００個が得られた。
溶出率測定方法：実施例５と同様にして、溶出率を測定したところ８９．９％であった。
【０１０９】
［実施例７］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                １３３ｇ
微結晶セルロース                        ３３ｇ
乳糖                                    ３３ｇ
ポビドンＫ３０                          １ｇ
クロスカルメロースナトリウム            １５ｇ
微粉シリカ                              １ｇ
水                                      １２０ｇ        
合計                            １０００個を製造した
【０１１０】
製法：実施例６と同じ方法である。
溶出率測定方法：実施例５と同様にして、溶出率を測定したところ９０．５％であった。
【０１１１】
［実施例８］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  ３３ｇ
微結晶セルロース                        ６６ｇ
乳糖                                    ６６ｇ
ポビドンＫ３０                          １ｇ
クロスカルメロースナトリウム            １０ｇ
フマル酸ステアリルナトリウム            １ｇ
水                                      １２０ｇ        
合計                            １０００個を製造した
【０１１２】
製法：実施例６と同じ方法である。
【０１１３】
［実施例９］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  ３３ｇ
微結晶セルロース                        ３３ｇ
乳糖                                    ３３ｇ
クロスポビドン                          ６０ｇ
ポリエチレングリコール６０００          ５ｇ
フマル酸ステアリルナトリウム            ５ｇ
水                                      １２０ｇ        
合計                            １０００個を製造した
【０１１４】
製法：実施例６と同じ方法である。
【０１１５】
［実施例１０］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  ５０ｇ
微結晶セルロース                        ５０ｇ
乳糖                                    ５０ｇ
ポリエチレングリコール６０００          ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                ２ｇ
エタノール                              １２０ｇ
水                                      ４０ｇ          
合計                            １０００個を製造した
【０１１６】
製法：実施例６と同じ方法である。
【０１１７】
［実施例１１］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  ６６．５ｇ
微結晶セルロース                        ４０ｇ
クロスカルメロースナトリウム            ４０ｇ
クロスポビドン                          ３０ｇ
ポリエチレングリコール６０００          １０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                ５ｇ
水                                      ２００ｇ        
合計                            １０００個を製造した
【０１１８】
製法：実施例６と同じ方法である。
溶出率測定方法：実施例５と同様にして、溶出率を測定したところ９０．０％であった。
【０１１９】
［実施例１２］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  ６６．５ｇ
微結晶セルロース                        ５０ｇ
乳糖                                    ５０ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム    ３０ｇ
ポビドンＫ３０                          ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                ５ｇ
水                                      １８０ｇ        
合計                            １０００個を製造した
【０１２０】
製法：実施例６と同じ方法である。
【０１２１】
［実施例１３］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  ８０ｇ
微結晶セルロース                        ３５ｇ
乳糖                                    ３０ｇ
ポビドンＫ３０                          ０．１ｇ
ステアリン酸マグネシウム                ５ｇ
水                                      ８０ｇ          
合計                            １０００個を製造した
【０１２２】
製法：実施例５と同じ方法である。
【０１２３】
［実施例１４］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  １００ｇ
微結晶セルロース                        ４０ｇ
クロスカルメロースナトリウム            ２０ｇ
クロスポビドン                          ４０ｇ
ポリエチレングリコール６０００          １０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                １０ｇ
水                                      ２１０ｇ        
合計                            １０００個を製造した
【０１２４】
製法：実施例６と同じ方法である。
【０１２５】
［実施例１５］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  １００ｇ
乳糖                                    ６０ｇ
クロスカルメロースナトリウム            ３５ｇ
ヒプロメロース                          ０．１ｇ
微粉シリカ                              ２ｇ
エタノール                              １００ｇ
水                                      １０ｇ          
合計                            １０００個を製造した
【０１２６】
製法：実施例６と同じ方法である。
【０１２７】
［実施例１６］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  １２０ｇ
微結晶セルロース                        ４０ｇ
乳糖                                    ４０ｇ
ポビドンＫ３０                          １ｇ
ポリエチレングリコール６０００          １ｇ
微粉シリカ                              ２ｇ
エタノール                              ９６ｇ
水                                      ２４ｇ          
合計                            １０００個を製造した
【０１２８】
製法：実施例６と同じ方法である。
【０１２９】
［実施例１７］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  １２０ｇ
ヒプロメロース                          １ｇ
乳糖                                    １２０ｇ
ポビドンＫ３０                          １ｇ
ステアリン酸マグネシウム                １ｇ
エタノール                              １００ｇ
水                                      ２０ｇ          
合計                            １０００個を製造した
【０１３０】
製法：実施例６と同じ方法である。
【０１３１】
［実施例１８］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  １２０ｇ
微結晶セルロース                        ４０ｇ
乳糖                                    ４０ｇ
ポリエチレングリコール６０００          ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                ２ｇ
水                                      １２０ｇ        
合計                            １０００個を製造した
【０１３２】
製法：実施例６と同じ方法である。
【０１３３】
［実施例１９］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  １５０ｇ
微結晶セルロース                        ３０ｇ
乳糖                                    ３０ｇ
クロスポビドン                          ８０ｇ
ポリエチレングリコール６０００          ５ｇ
フマル酸ステアリルナトリウム            ５ｇ
エタノール                              １３０ｇ
水                                      ４５ｇ   
合計                            １０００個を製造した
【０１３４】
製法：実施例６と同じ方法である。
【０１３５】
［実施例２０］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  １５０ｇ
微結晶セルロース                        ３０ｇ
乳糖                                    ２０ｇ
ポビドンＫ３０                          １．２ｇ
微粉シリカ                              ２ｇ
水                                      ８０ｇ          
合計                            １０００個を製造した
【０１３６】
製法：実施例５と同じ方法である。
溶出率測定方法：実施例５と同様にして、溶出率を測定したところ８８．９％であった。
【０１３７】
［実施例２１］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  ２００ｇ
微結晶セルロース                        ３０ｇ
乳糖                                    ３０ｇ
ポビドンＫ３０                          ２ｇ
微粉シリカ                              ２ｇ
水                                      １２０ｇ        
合計                            １０００個を製造した
【０１３８】
製法：実施例５と同じ方法である。
【０１３９】
［実施例２２］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  ４００ｇ
微結晶セルロース                        ５０ｇ
乳糖                                    ５０ｇ
ポビドンＫ３０                          ２ｇ
微粉シリカ                              ４ｇ
水                                      ２００ｇ        
合計                            １０００個を製造した
【０１４０】
製法：実施例５と同じ方法である。
【０１４１】
［実施例２３］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の溶出率測定
対照実施例の広金銭草総フラボノイドの製造方法は、本発明の実施例４の製造方法と同じであり、対照実施例の処方は、本発明実施例６の処方と同じである。
相違点は、広金銭草総フラボノイドカプセル剤が本発明の実施例において流動層造粒プロセスにより得られたことに対し、対照実施例において通常湿式法造粒プロセスにより得られたことにある。
【０１４２】
対照実施例の処方は、次の通りであり、
広金銭草総フラボノイド                  １３３ｇ
微結晶セルロース                        ３０ｇ
乳糖                                    ３７ｇ
ポビドンＫ３０                          １ｇ
クロスカルメロースナトリウム            ２０ｇ
微粉シリカ                              １ｇ
水                                      １２０ｇ        
合計                            １０００個を製造した
【０１４３】
対照実施例の製造方法は、以下の通りであり、
ａ．広金銭草総フラボノイド抽出物は実施例４の方法で製造された。
ｂ．処方量の広金銭草総フラボノイド抽出物原料１３３ｇ、ならびに微結晶セルロース３０ｇ、乳糖３７ｇ、ポビドンＫ３０  １ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇを、それぞれ８０メッシュの篩にかけて用意した。粘着剤のポビドンＫ３０  １ｇを１２０ｇ水に溶解し、均一に撹拌してポビドンＫ３０  水溶液に配合して用意した。
ｃ．乳糖、微結晶セルロースを均一に混合し、さらに広金銭草総フラボノイド抽出物とを均一に混合し、ポビドンＫ３０水溶液を加えて均一に混合して軟料に製作させ、造粒して５５℃で乾燥させ、整粒してクロスカルメロースナトリウムを加え、８０メッシュの篩にかけて４０〜８０メッシュの粒子を取って微粉シリカを加え、均一に混合し、カプセル充填して前記カプセル剤が得られた。
【０１４４】
溶出率は、実施例５に記載の『中国薬局方』２０１０版第２部の付録ＸＣの第１法の溶出率測定法に準じて測定した。時間を横軸に、積算放出率を縦軸にして体外溶出曲線を描画した。
対照実施例および実施例６によりそれぞれ製造された広金銭草総フラボノイドカプセル剤に対して溶出率の測定を行い、それらの具体的な結果を表１に示し、体外溶出比較曲線を図面２に示した。
【０１４５】
【表１】
2016540833.tif 000002
【０１４６】
［実施例２４］広金銭草総フラボノイドの一般的な薬理学的実験
実験目的：広金銭草総フラボノイドが動物一般的な挙動、状態、中枢神経系、消化器系等に対する薬理作用を観察する。
実験動物及び投薬：昆明種マウス、雌で体重１８〜２２ｇであり、中国軍事医学科学院実験動物センターから提供され、実験動物品質許可証の番号：ＳＣＸＫ（軍）２００２−００１であり、動物が当該センターのマウス実験房に飼育され、実験施設証明番号がＳＹＸＫ（軍）ＳＹＸＫ２００２−００１である。
実験グルーピング：実験は、対照群（０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムを灌流投与し）、広金銭草総フラボノイド小量投薬群（７５ｍｇ／ｋｇ）、広金銭草総フラボノイド中等量投薬群（１５０ｍｇ／ｋｇ）、広金銭草総フラボノイド大量投薬群（３００ｍｇ／ｋｇ）という４群に分けられた。各群は、１０〜２０匹である。投薬経路は一回限りの胃内投与であり、投薬容量は０．６ｍＬ／匹である。
【０１４７】
観察指標および結果：
１．１  広金銭草総フラボノイドがマウスの通常状態及び挙動へ与える影響
Ｂａｓｔｉａｎ分級法を用いて動物の通常挙動を観察し、各群がマウス１０匹であり、胃内投与後１５分間から観察し始め、観察の内容は、精神、歩容、目、尻尾、毛皮および糞便等を含み、６０分間連続観察し、さらに２４時間１回観察した。
マウスの通常状態及び挙動を観察して、マウスへ灌流投与による広金銭草総フラボノイドの小量、中等量、大量投薬群（７５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ）では、動物の挙動、反応、活動、情動、歩容に対して正常で明らかな変化がなく、対照群に比べて有意差がなかった。
【０１４８】
１．２  広金銭草総フラボノイドが自発的な活動へ与える影響
光電管法で記録された結果により、異なる投薬量の広金銭草総フラボノイドでマウスへ灌流投与する場合、投薬動物の自発的な活動は対照群に比べて有意差がないことが明らかにされた。具体的なデータを表２に示した。
【０１４９】
【表２】
2016540833.tif 000003
【０１５０】
１．３  広金銭草総フラボノイドがマウス中枢神経系の興奮性へ与える影響
マウスへの広金銭草総フラボノイドの灌流投与後、動物の両耳に適量の生理食塩水を塗布し、魚口状挟みで両耳の各先端部を挟み込み、電圧１１０ボルトで刺激時間０．３秒間で通電し、マウスの痙攣の持続時間を観察した。
結果により、広金銭草総フラボノイドの小量、中等量、大量投薬群（７５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ）は、対照群に比べると、マウスへの電気刺激による痙攣持続時間が明らかな延長も短縮もなく、痙攣発生率にも変化がない（具体的なデータを表３に示し）ことが示された。マウスへの広金銭草総フラボノイドの胃内投与が動物中枢神経系の興奮性に対して有意な影響を与えないことは示唆された。
【０１５１】
【表３】
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【０１５２】
１．４  広金銭草総フラボノイドがマウス消化器系へ与える影響
各群実験では、マウス１０匹を実験前に１２時間絶食させ、広金銭草総フラボノイドを胃内投与してから１時間後、さらに、５％炭素粉および１０％アラビアゴムからなる懸濁液を用いて０．２ｍＬ／匹で胃内投与した。胃内投与してから２０分間後、動物を処死し、その全ての胃腸管を取り出し、ガラスプレート上に展開して置き、定規で幽門から炭素粉の最前方までの距離を計量し、それが胃腸管の全長に対する百分比を算出した。結果により、広金銭草総フラボノイドがマウス胃腸管の運動に対して有意な影響がないことが示された。具体的なデータを表４に示した。
【０１５３】
【表４】
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【０１５４】
［実施例２５］広金銭草総フラボノイドの動物薬力学実験
１．１  広金銭草総フラボノイドによるラットのエチレングリコール性シュウ酸カルシウム腎結石への治療効果実験
対照群（対照群のラットへ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで灌流投与）に比べて、広金銭草総フラボノイドの４つの投薬量群（５０ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日、４００ｍｇ／ｋｇ／日）は、ラット腎臓におけるシュウ酸カルシウム結晶性重合体の数量を大幅に阻害することができ、供与量効果関係が（Ｐ＜０．０５−０．０１）であり、腎結石の形成率並びに血清におけるクレアチニンおよび尿酸の含有量（Ｐ＜０．０５−０．０１）が低減され、ラット腎機能が改善された。
【０１５５】
１．２  広金銭草総フラボノイドによるラットのエチレングリコール中毒性シュウ酸カルシウム腎結石に対する予防効果実験
対照群（対照群ラットへの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムの灌流投与）に比べて、広金銭草総フラボノイドの３つの投薬量群（５０ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日）は、いずれも腎孟拡張が軽減され、結石形成率が低減され、シュウ酸カルシウム腎結石重合体  （Ｐ＜０．０１−０．００１）が減少され、血清におけるクレアチニンおよび尿酸の含有量（Ｐ＜０．０５−０．０１）が低減された。
【０１５６】
１．３  広金銭草総フラボノイドによるラットの膀胱内に植え付けられたヒトの膀胱結石に対する溶石効果実験
対照群（対照群のラットへ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで灌流投与）に比べて、広金銭草総フラボノイドの３つの投薬量群（１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日、４００ｍｇ／ｋｇ／日）は、いずれも溶石効果および新結石形成降下効果を備えた。１００ｍｇ／ｋｇ群は、結石重量が軽減され（Ｐ＜０．０５）、２００ｍｇ／ｋｇ群は、結石重量が軽減され（Ｐ＜０．０５）、２０％の結石が溶解され、４００ｍｇ／ｋｇ群は、結石重量が軽減され（Ｐ＜０．０１）、３０％の結石が溶解された。
【０１５７】
１．４  広金銭草総フラボノイドによるエチレングリコール性腎結石ラット、および正常ラットの利尿効果実験
モデル群に比べて、広金銭草総フラボノイドの３つの投薬量群（５０ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日）は、一回限りの投薬してから６時間後の尿排出総量として、正常対照排出総量が４８．１ｍＬであり、投薬群が７６．４〜８９．５ｍｌで正常対照群よりも２９〜３６ｍＬ高くした。結石ラットへ４週間投薬治療後、１２時間内の尿排出が大幅に増加され、モデル群よりも１２〜３６％増加した。
【０１５８】
１．５  広金銭草総フラボノイドによるラットの足底への新鮮な卵白の注射による腫脹度および腫脹率実験
対照群（対照群のラットへ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで灌流投与）に比べて、広金銭草総フラボノイドの３つの投薬量群（１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日、４００ｍｇ／ｋｇ／日）は、ラットの足底へ新鮮な卵白の注射に起因した腫脹度および腫脹率を軽減することができ、広金銭草総フラボノイドが一定の消炎効果を備え、且つ肉芽組織の増殖に対して明らかな阻害効果を備えることが示唆された。
【０１５９】
［実施例２６］広金銭草総フラボノイドによる動物での急性毒性実験
１．１  広金銭草総フラボノイドカプセル剤によるマウス胃内投与の急性毒性実験
試験は、６群に分けられ、各群は動物２０匹であり、雌と雄が半々であり、群の間のピッチを０．８５とした。投薬後、動物は活動が減少し、歩容が不安定になり、呼吸が微弱になり、大多数の死亡動物が投薬後の１時間内に分布されており、個別の死亡動物が投薬後の１〜６時間内に分布されていた。Ｂｌｉｓｓ法での統計により、雌動物ＬＤ５０は１８．１６２ｇ／ｋｇで、９５％の信頼限界であり、上限は２０．１９９ｇ／ｋｇで、下限は１６．３２６ｇ／ｋｇであり、雄動物ＬＤ５０は１７．０８４ｇ／ｋｇで９５％の信頼限界であり、上限は１８．９７５ｇ／ｋｇで下限は１５．３０１ｇ／ｋｇであった。雌動物と雄動物とのＬＤ５０は、有意差がなかった。上記結果により、広金銭草総フラボノイドは、基本的に毒性のない被験薬であると考えられる。
【０１６０】
１．２  広金銭草総フラボノイドカプセル剤によるラット胃内投与の急性毒性実験
『１回経口投与による固定投薬量法』に準じて試験を行った。予備試験において、ラットに２０００ｍｇ／ｋｇで投薬した後、動物が明らかな急性毒性反応がないため、固定投薬量２０００ｍｇ／ｋｇで正式な試験を行うことにした。
試験は、対照群および広金銭草総フラボノイド群に分けられ、各群は動物１０匹で雌と雄とが半々である。投薬群動物には、広金銭草総フラボノイド２０００ｍｇ／ｋｇ、容積２．０ｍｌ／１００ｇ体重で１回限り胃内投与した。対照群動物には、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム２．０ｍｌ／１００ｇ体重で１回限り胃内投与した。
投薬群動物は、投薬後３時間内に動きにくくなり、投薬後１日間に大便が灰黒色を呈しており、食品摂取量が若干低下しており、体重の増加が軽度に抑制され、投薬後７日間に対照群レベルに戻った。上記結果により、広金銭草総フラボノイドが重症急性中毒の危険のない被験薬であることを明らかにした。
【０１６１】
［実施例２７］広金銭草総フラボノイドカプセル剤による動物での長期毒性実験
１．１  広金銭草総フラボノイドカプセル剤によるラットへの灌流投与の長期毒性実験
試験設計は、低量、中等量、高量（２００ｍｇ／ｋｇ／日、６００ｍｇ／ｋｇ／日、１８００ｍｇ／ｋｇ／日）３つの投薬量群、ならびに対照群（対照群のラットへ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで灌流投与）とし、ヒト用投薬量の約１１．７倍、３５．１倍、１０５．３倍に相当する。投薬経路が胃内投与であり、毎週６回で２６週間連続した。試験動物の一般的な薬物反応、尿生化学、末梢血有形成分、血液凝固時間、血清生化学、臓器重量および組織病理学等の指標を観測した。
結果は、試験期間において各群の動物のいずれも予定犠牲期まで生き残ったことが明らかにされた。対照群、低量投薬群および中等量投薬群の動物は活発であり、毛が滑らかで光っており、大便が顆粒状になった。投薬してから１４〜２６週間に、高量投薬群の個別動物は、体がやや痩せており、毛の色がやや黄色になって乱れていた。投薬の２６週間内において、高量投薬群の雌動物が投薬の１５〜２６週間に、雄動物が投薬の２１週間から休薬の２週間に、体重の増加が軽く抑制されたが、対照群に比べると統計的差異がなかった。休薬してから４週間に、高量投薬群の動物体重の増加は、対照群のレベルに戻った。投薬の２６週間に、高量投薬群の雄動物のアスパラギン酸アミノ基転移酵素は、対照群よりも顕著に高かった（Ｐ＜０．０５）。血清総ビリルビンの含有量は、投薬の１３週間に、中等量投薬群の雄および雌動物のいずれも、対照群より顕著に高かった（Ｐ＜０．０５）。投薬の２６週間に、高量投薬群の雄動物の血清総コレステロール含有量は、対照群よりも顕著に低かった（Ｐ＜０．０１）。休薬の４週間に、中等量投薬群の血清総コレステロール含有量は、依然として対照群より有意に低かった。これらの変化は、広金銭草総フラボノイドの薬理効果に関係する可能性がある。その他の生化学的指標は、各群の間に有意な差異がなかった。休薬の４週間に、上記の変化があった観測指標は、対照群のレベルに戻った。
組織学的検査は、各投薬量群のいずれも広金銭草総フラボノイド用薬に関係のある病理学的変化が認められなかった。
【０１６２】
１．２  広金銭草総フラボノイドカプセル剤によるビーグル犬への経口投与の長期毒性実験
広金銭草総フラボノイドカプセル剤の低量、中等量、高量（１００ｍｇ／ｋｇ／日、３００ｍｇ／ｋｇ／日、９００ｍｇ／ｋｇ／日）という３つの投薬量群、ならびに対照群（対照群のビーグル犬へ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで灌流投与）は、各群の動物が６匹であり、状態が正常である動物を選択して試験前の各項指標を２〜３回検査し、各項指標の検査結果により動物を再度選択し、均等および無作為の原則に応じてグループに分けた。雌と雄とが半々である。
結果は、試験動物のいずれも予定処理時間まで生き残ったことが明らかにされた。試験期間に、各群の動物は、毛の色が光っており、食欲がよくて体温も正常であった。投薬後４．５〜６．０ヶ月に、高量投薬群では、個別動物の食欲がやや悪くなった。休薬の１ヶ月間に、上記の変化があった観測指標は、対照群のレベルまで戻った。投薬期間内において高量投薬群の動物は、投薬期間内に体重の増加が有意に抑制され、投薬の６．０ヶ月間に、正常対照群に比べると有意差があった。休薬の１ヶ月間に、前記変化があった観測指標は、対照群のレベルに戻った。投薬の６．０ヶ月間に、高量投薬群の動物のアスパラギン酸アミノ基転移酵素の活性、および尿素窒素のレベルは、対照群より顕著に高かった。投薬期間に、各群の総ビリルビンおよび総コレステロールのレベルは、ある程度向上した。休薬後１ヶ月間に、上記指標のいずれも正常レベルまで戻った。
組織学的検査は、各投薬量群のいずれも広金銭草総フラボノイド用薬に関係のある病理学的変化が認められなかった。
【０１６３】
［実施例２８］広金銭草総フラボノイドカプセル剤が尿路結石（湿熱蘊結）を治療する有効性、安全性の無作為化・二重盲検・多投薬量並行群間比較、多施設共同第ＩＩ相臨床試験
薬物臨床試験許可書類：２００７Ｌ０４８４４
【０１６４】
臨床試験の選択基準：（１）腎盂結石および尿管結石であり、（２）年齢が１８〜６５歳の間であり、（３）結石の直径が０．４ｃｍを超え、且つｌ．０ｃｍ以下であり、（４）腎機能が優れ、特に罹患側の腎機能が良好、患者が水腎症を有する場合、水腎症の程度が中度以下であり、（５）全身が一般的に良好であり、生活が自分で身の回りのことができ、（６）本研究に対してインフォームドコンセント（説明と同意）を行い、インフォームドコンセント書に署名した患者である。
【０１６５】
臨床試験の除外基準：（１）腎、尿管接続部、または結石から遠い端側の尿管に奇形、狭窄、閉塞及び手術傷跡・癒着等があり、（２）重度（ＩＩＩ型）水腎症、（３）持続厳重尿血、延いてはショック、（４）急性梗阻性少尿、無尿、（５）妊娠期、授乳婦人、（６）心脳血管、肝臓、腎臓、造血系等の重篤な原発性疾患の組み合わせ、もしくはその生存へ影響した重篤な疾患（腫瘍やエイズ）、または精神もしくは法律上の残疾患者、（７）肝機能ＡＬＴおよび／またはＡＳＴ値が正常値の以外になる場合、（８）近１ヶ月以内に外科介入治療を受けた尿石症者、（９）研究者らの判断に基づいて入群（ｅｎｔｅｒｉｎｇ  ｔｈｅｇｒｏｕｐ）の可能性が低減され、または入群に複雑化させるその他の病変、例えば、仕事・業務の環境がよく変動する場合にミスアクセスを引きおこすケース、（１０）近３ヶ月以内に薬物臨床試験に参与した者、（１１）知られている当該薬物もしくはその組成成分に対してアレルギー性のある患者。
【０１６６】
試験設計：ブロック無作為化（乱塊法）、二重盲検、多投薬量並行群間比較、多施設共同臨床試験の設計が用いられた。
Ａ群…高量投薬群：広金銭草総フラボノイドカプセル剤×５個
Ｂ群…中等量投薬群：広金銭草総フラボノイドカプセル剤×３個＋偽薬×２
Ｃ群…極低量投薬群：広金銭草総フラボノイドカプセル偽薬×５。
【０１６７】
被験対象：腎盂結石、尿管結石診断に合致し、漢方弁証が湿熱蘊結証に合致し、年齢が１８〜６５歳であり、自主でインフォームドコンセント書に署名した患者。
【０１６８】
投薬案：広金銭草総フラボノイドカプセル剤、経口投与、それぞれ１回５個の偽薬／３個の薬物＋２個の偽薬／５個の薬物、１日３回（注：広金銭草総フラボノイドカプセル剤、および広金銭草総フラボノイドカプセル偽薬の規格のいずれも０．２０ｇ／個であり、広金銭草総フラボノイドカプセル剤は１個にあたり総フラボノイド１３３ｍｇが含まれ、広金銭草総フラボノイドカプセル偽薬は１個にあたり総フラボノイド１．３３ｍｇが含まれる）。投薬サイクル：４週間。
【０１６９】
有効性評価指標：（１）Ｘ線検査（ＫＵＢ、ＩＶＰ、Ｃｔｕ／Ｍｒｕ／ＣＴ）と、（２）単項検査：症状、体の異変と、（３）漢方症候積分と、を含む。安全性評価指標：（１）体温、呼吸、心拍、安静時血圧等を含む体格検査と、（２）血液一般検査、尿一般検査、肝機能（ＡＬＴ、ＡＳＴ、Ｔｂｉｌ、ＡＬＰ、γ−ＧＴ）、腎機能（Ｃｒ、Ｂｕｎ）、血液凝固検査、総コレステロールと、（３）心電図と、（４）不良イベントと、を含む。
【０１７０】
全ての統計検定は、両側検定を採用し、Ｐ値が０．０５以下であることを、統計的な有意性がある判断の基準（特に明示した場合を除く）とする。
【０１７１】
統計解析対象：
最大の解析対象集団（Ｆｕｌｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｅｔ、ＦＡＳ）：Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔの原則に理想的に可能な限り近づけた被験者集団（無作為化入群が行われた少なくとも１回の治療を受けた全ての被験者を含む）という。
【０１７２】
治験実施計画書に適合した対象集団（Ｐｅｒ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  Ｓｅｔ、ＰＰＳ）：全ての治験実施計画書に適合した対象は、遵守性がよく、試験薬物用量が８０％〜１２０％であり、ＣＲＦ規定による記入内容の症例を完成し、主変数が測定可能であり、ベースライン変数が欠失していなく、治験実施計画書に対する重大な違反がない。
【０１７３】
安全性解析対象集団（Ｓａｆｅｔｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｅｔ、ＳＳ）：全ての無作為化後少なくとも１回治療を受けた被験者。
主変量および総合治療効果解析は、それぞれ最大の解析対象集団および治験実施計画書に適合した対象集団を選択して用い、人口統計学および他のベースライン特徴のいずれも、最大の解析対象集団を選択して用い、他の治療効果指標の解析は、いずれも治験実施計画書に適合した対象集団を選択して用い、安全性指標の解析は、安全性解析対象集団を選択して用いた。
本試験では、共に患者６８例が入群され、その中で、高量投薬群、中等量投薬群、および極低量投薬群は、それぞれ２２例、２４例および２２例であった。高量投薬群２２例、中等量投薬群２３例および極低量投薬群２２例は、ＦＡＳ集に入り、高量投薬群２０例、中等量投薬群２２例および極低量投薬群２２例は、ＰＰＳ集に入り、高量投薬群２２例、中等量投薬群２３例および極低量投薬群２２例は、ＳＳ集に入った。高量投薬群２例および中等量投薬群２例は脱落し、中等量投薬群１例は除去し、３群は、脱落・除去率の統計学的な有意差が認められなかった（Ｐ＝０．３６５２）。高量投薬群３例および中等量投薬群２例は、遵守性が悪く、３群は、遵守性の悪い発生率の統計学的な有意差が認められなかった（Ｐ＝０．２２２０）。３群の患者は、人口学的特徴、生命徴候（バイタルサイン）、随伴疾患等の面への分布が類似しており、統計学的な有意差が認められなかった。３群の患者は、ベースラインの際の結石状況およびが漢方主症状・症候分級等の面における統計学的な有意差が認められなかった。
【０１７４】
１．主な治療効果指標：結石排出が効率的である
ＦＡＳ結果：結石排出有効率は、高量投薬群が６３．６４％であり、中等量投薬群が６９．５７％であり、極低量投薬群が５０．００％であり、制御センター効応のロジスティック（ｌｏｇｉｓｉｔｉｃ）回帰分析によって、高量投薬群と中等量投薬群との統計学的な有意差は認められず（Ｐ＝０．６８５７）、高量投薬群と極低量投薬群との統計学的な有意差も認められず（Ｐ＝０．３４７６）、中等量投薬群と極低量投薬群との統計学的な有意差も認められなかった（Ｐ＝０．１８０６）。
ＰＰＳ結果：結石排出有効率は、高量投薬群が７０％であり、中等量投薬群が７２．７３％であり、極低量投薬群が５０．００％であり、制御センター効応のロジスティック（ｌｏｇｉｓｉｔｉｃ）回帰分析によって、高量投薬群と中等量投薬群との統計学的な有意差は認められず（Ｐ＝０．９１６８）、高量投薬群と極低量投薬群との統計学的な有意差も認められず（Ｐ＝０．１７６４）、中等量投薬群と極低量投薬群との統計学的な有意差も認められなかった（Ｐ＝０．１３６６）。
【０１７５】
２．副次的治療効果指標
２．１  排石時間
ＦＡＳ結果：高量投薬群は、治療後１４日目、および２８日目の排石率が、それぞれ３５．００％および３５．００％であり、中等量投薬群は、それぞれ４３．４８％および２６．０９％であり、極低量投薬群は、それぞれ３６．３６％および１３．６４％であり、ＣＭＨχ２検査分析によって３群の排石時間は、統計学的な有意差が認められなかった（Ｐ＝０．４４８９）。
【０１７６】
２．２  漢方症候
ＦＡＳ結果：３群の有効率は、それぞれ高量投薬群８５％、中等量投薬群９５．６５％、極低量投薬群７７．２７％である。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検査分析により、３群は統計学的な有意差が認められなかった（Ｐ＝０．５８４１）。
広金銭草総フラボノイドカプセル剤が尿路結石（湿熱蘊結（ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ  ｄａｍｐ−ｈｅａｔ））を治療する有効性、安全性の無作為化・二重盲検・多投薬量並行群間比較、多施設共同第ＩＩ相臨床試験の結果により、広金銭草総フラボノイドカプセル剤が尿路結石（湿熱蘊結）を治療する有効率は９５．６５％である（カプセル剤は、１個にあたり広金銭草総フラボノイド抽出物１３３ｍｇが含まれ、経口、毎日３回、毎回３個、投与サイクル４週間である）ことが明らかにされた。
【０１７７】
本明細書の記載において、参照用語の「一実施例」、「一部の実施例」、「例示」、「具体例」や「一部の例」等のような説明とは、当該実施例の記載や例示的な説明における具体的な特徴、構造、材料または特点が本発明に係る少なくとも１つの実施例（実施形態）、あるいは例示に含まれることを意味する。本明細書において、上記用語の例示的な表現は、必ずしも同一実施例または同一例示を言及していない。さらに、説明された具体的な特徴、構造、材料または特点は、任意の１つまたは複数の実施例あるいは例示において適切な形態で結合されることができる。
本発明に係る実施例は、既に示されたり説明されたりしたことにも関わらず、当業者にとっては、本発明の原理および趣旨から逸脱しない場合、これらの実施例に対して様々な変更、修正、入れ替え、および変形を行うことができ、本発明の範囲が特許請求の範囲およびその均等物によって限定されるものとして理解すべきである。
【図１】
2016540833.tif 000006
【図２】
2016540833.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成28年7月7日(2016.7.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
広金銭草のエタノール抽出物の形態で提供された広金銭草総フラボノイドを、活性成分として含む
広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項２】
前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、充填剤、粘着剤を含む薬学的に許容される医薬用賦形剤を備え、
前記充填剤は、コーンスターチ、デキストリン、乳糖、アルファー化デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムの中から選ばれる少なくとも１種であり、
前記粘着剤は、デンプン糊、ヒプロメロース、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ２５、ポリエチレングリコール６０００、メチルセルロース、エタノールの中から選ばれる少なくとも１種であり、
前記薬学的に許容される医薬用賦形剤は、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤をさらに含み、
前記湿潤剤は、水およびエタノールの中から選ばれる少なくとも１種であり、
前記崩壊剤は、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、乾燥デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムの中から選ばれる少なくとも１種であり、
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微粉シリカゲル、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする
請求項１に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項３】
重量部数に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤は、広金銭草総フラボノイド３３〜４００重量部、充填剤３０〜１２０重量部、粘着剤０．１〜１０重量部、崩壊剤１〜８０重量部、潤滑剤１〜１０重量部、湿潤剤８０−２１０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド３３重量部、微結晶セルロース６６重量部、乳糖６６重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、フマル酸ステアリルナトリウム１重量部、水１２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド３３重量部、微結晶セルロース３３重量部、乳糖３３重量部、クロスポビドン６０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ５重量部、フマル酸ステアリルナトリウム５重量部、水１２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、エタノール１２０重量部、水４０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、微結晶セルロース４０重量部、クロスカルメロースナトリウム４０重量部、クロスポビドン３０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １０重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水２００重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、カルボキシメチルセルロースカルシウム３０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水１８０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド８０重量部、微結晶セルロース３５重量部、乳糖３０重量部、ポビドンＫ３０  ０．１重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水８０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１００重量部、乳糖６０重量部、クロスカルメロースナトリウム３５重量部、ヒプロメロース０．１重量部、微粉シリカ２重量部、エタノール１００重量部、水１０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１００重量部、微結晶セルロース４０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、クロスポビドン４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １０重量部、ステアリン酸マグネシウム１０重量部、水２１０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１２０重量部、微結晶セルロース４０重量部、乳糖４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、水１２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１２０重量部、乳糖１２０重量部、ヒプロメロース１重量部、ステアリン酸マグネシウム１重量部、エタノール１００重量部、水２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１２０重量部、微結晶セルロース４０重量部、乳糖４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、微粉シリカ２重量部、エタノール９６重量部、水２４重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３７重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、水１２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３７重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、微粉シリカ１重量部、水１２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３３重量部、乳糖３３重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、微粉シリカ１重量部、水１２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１５０重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３０重量部、クロスポビドン８０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ５重量部、フマル酸ステアリルナトリウム５重量部、エタノール１３０重量部、水４５重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１５０重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖２０重量部、ポビドンＫ３０  １．２重量部、微粉シリカ２重量部、水８０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド２００重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、微粉シリカ２重量部、水１２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド４００重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、微粉シリカ４重量部、水２００重量部の組み合わせ
のいずれか一つの組合わせを含むことを特徴とする
請求項１または２に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤。
【請求項４】
広金銭草薬材に対し、重量が前記広金銭草薬材の８〜１４倍であり、濃度が５０〜９５％であるエタノールを用い、加熱還流して広金銭草抽出液を得るステップと、
前記広金銭草抽出液を濃縮処理してエタノールを除去するステップと、
濃縮処理された広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムにより処理して前記広金銭草エタノール抽出物を得るステップと、を備える
広金銭草エタノール抽出物の製造方法。
【請求項５】
広金銭草薬材を秤量し、薬材量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールを加えて５０〜６０℃で加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合するステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量２〜８倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るステップと、
前記ろ液を、毎時間１〜３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過させ、吸着終了後、まず、樹脂量８〜１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、さらにカラム床体積６〜１０倍の４０％〜９５％エタノールを用いて毎時２〜４倍のカラム床体積の流速で溶離し、溶離液を得るステップと、
溶離液を相対密度１．１０〜１．３０の濃縮液まで濃縮し、濃縮液を乾燥させ、粉砕して広金銭草エタノール抽出物を得るステップと、を備える
広金銭草エタノール抽出物の製造方法。
【請求項６】
広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法であって、
（１）請求項４または５に記載の製造方法によって製造される広金銭草のエタノール抽出物の形態で提供された広金銭草総フラボノイドを提供するステップと、
（２）薬学的に許容される医薬用賦形剤を利用して前記広金銭草エタノール抽出物をカプセル剤に作製するステップと、を含む
広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法。
【請求項７】
前記ステップ（２）は、前記広金銭草エタノール抽出物を前記薬学的に許容される医薬用賦形剤と混合し、流動層で造粒し、予熱、液体噴射、乾燥、混合、整粒を経た後、さらにカプセル充填を行って前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤が得られることをさらに含むことを特徴とする
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的に許容される医薬用賦形剤は、充填剤、粘着剤を含み、
前記充填剤は、キシリトール、微結晶セルロース、乳糖の中から選ばれる少なくとも１種であり、
前記粘着剤は、ポリエチレングリコール６０００、ポビドンＫ３０、ヒプロメロースの中から選ばれる少なくとも１種であり、
前記薬学的に許容される医薬用賦形剤は、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤をさらに含み、
前記湿潤剤は水であり、
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウムの中から選ばれる少なくとも１種であり、
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、微粉シリカ、フマル酸ステアリルナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
広金銭草薬材を秤量し、薬材量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールを加えて５０〜６０℃で加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合するステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量２〜８倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るステップと、
前記ろ液を、毎時間１〜３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過させ、吸着終了後、まず、樹脂量８〜１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、さらにカラム床体積６〜１０倍の４０％〜９５％エタノールを用いて毎時２〜４倍のカラム床体積の流速で溶離し、溶離液を得るステップと、
溶離液を相対密度１．１０〜１．３０の濃縮液まで濃縮し、濃縮液を乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドを得、それぞれ処方量の広金銭草総フラボノイド抽出物原料および薬学的に許容される医薬用賦形剤を、６０〜１００メッシュの篩にかけて用意するステップと、
処方に従い、広金銭草総フラボノイドおよび充填剤を材料として流動層に入れ、３５℃〜５５℃まで５〜６０分間予熱するステップと、
スプレーガンを用いて粘着剤を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．０７〜０．１ＭＰａに維持し、液体噴射速度を１５〜２５ｒｐｍとし、送風温度を５０℃〜６５℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に維持し、前記粘着剤の噴射を５〜６０分間内で終了するステップと、
造粒終了後、送風温度を６０℃〜７０℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に向上させ、５〜６０分間乾燥させるステップと、
乾燥後の粒子を降温して取り出し、崩壊剤とをミキサーに入れて混合し、そして４０〜８０メッシュの篩網に通過させ、整粒して潤滑剤を加えて均一に混合し、カプセル充填して広金銭草総フラボノイドカプセル剤が得られるステップと、を含むことを特徴とする
広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法。
【請求項１０】
処方量の広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合したステップと、
エタノール抽出液を薬材量５倍の薬液体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るステップと、
前記ろ液を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過させ、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得るステップと、
溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、濃縮液を７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドを得るステップと、
処方量の広金銭草総フラボノイド、ならびに微結晶セルロース、乳糖、ポビドンＫ３０、クロスカルメロースナトリウムを、それぞれ８０メッシュの篩にかけて用意するステップと、
処方に従い、広金銭草総フラボノイドおよび充填剤を材料として流動層に入れ、４５℃まで２０分間予熱するステップと、
スプレーガンを用いてポビドンＫ３０である粘着剤を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．９  ｂａｒに維持し、液体噴射速度を２０ｒｐｍとし、送風温度を５５℃に調整することにより材料温度を４５℃に維持し、前記粘着剤の噴射が１５分間で終了するステップと、
造粒終了後、送風温度を６５℃に調整することにより材料温度を４５℃に向上させ、１０分間乾燥させるステップと、
乾燥後の粒子を降温して取り出し、クロスカルメロースナトリウムとをミキサーに入れて混合し、そして６０メッシュの篩網に通過させ、整粒して微粉シリカを加えて均一に混合し、カプセル充填して前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤が得られるステップとを含むことを特徴とする
請求項９に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法。
【請求項１１】
広金銭草総フラボノイド３３〜４００重量部、充填剤３０〜１２０重量部、粘着剤０．１〜１０重量部、崩壊剤１〜８０重量部、潤滑剤１〜１０重量部、湿潤剤８０〜２１０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド３３重量部、微結晶セルロース６６重量部、乳糖６６重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、フマル酸ステアリルナトリウム１重量部、水１２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド３３重量部、微結晶セルロース３３重量部、乳糖３３重量部、クロスポビドン６０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ５重量部、フマル酸ステアリルナトリウム５重量部、水１２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、エタノール１２０重量部、水４０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、微結晶セルロース４０重量部、クロスカルメロースナトリウム４０重量部、クロスポビドン３０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １０重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水２００重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、カルボキシメチルセルロースカルシウム３０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水１８０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド８０重量部、微結晶セルロース３５重量部、乳糖３０重量部、ポビドンＫ３０  ０．１重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部、水８０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１００重量部、乳糖６０重量部、クロスカルメロースナトリウム３５重量部、ヒプロメロース０．１重量部、微粉シリカ２重量部、エタノール１００重量部、水１０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１００重量部、微結晶セルロース４０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、クロスポビドン４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １０重量部、ステアリン酸マグネシウム１０重量部、水２１０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１２０重量部、微結晶セルロース４０重量部、乳糖４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ２重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、水１２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１２０重量部、乳糖１２０重量部、ヒプロメロース１重量部、ステアリン酸マグネシウム１重量部、エタノール１００重量部、水２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１２０重量部、微結晶セルロース４０重量部、乳糖４０重量部、ポリエチレングリコール６０００  １重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、微粉シリカ２重量部、エタノール９６重量部、水２４重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３７重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、水１２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３７重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、微粉シリカ１重量部、水１２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、微結晶セルロース３３重量部、乳糖３３重量部、ポビドンＫ３０  １重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、微粉シリカ１重量部、水１２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１５０重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３０重量部、クロスポビドン８０重量部、ポリエチレングリコール６０００  ５重量部、フマル酸ステアリルナトリウム５重量部、エタノール１３０重量部、水４５重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド１５０重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖２０重量部、ポビドンＫ３０  １．２重量部、微粉シリカ２重量部、水８０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド２００重量部、微結晶セルロース３０重量部、乳糖３０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、微粉シリカ２重量部、水１２０重量部の組み合わせ、
広金銭草総フラボノイド４００重量部、微結晶セルロース５０重量部、乳糖５０重量部、ポビドンＫ３０  ２重量部、微粉シリカ４重量部、水２００重量部の組み合わせ
のいずれか一つの組合わせを用いることを特徴とする
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の広金銭草総フラボノイドカプセル剤の、尿路結石治療用薬物の製造における使用。
【国際調査報告】
2016540833.tif 000008
2016540833.tif 000009
2016540833.tif 000010
2016540833.tif 000011