(57)【要約】  （ｉ）第１の医薬成分を含有するコア、ならびに（ｉｉ）第２の医薬成分としてのロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、コーティング材料としてのポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールとを含有する、コアの表面上に形成された膜コーティング層を含む、複合製剤が提供される。本発明の複合製剤では、膜コーティング層の張力および流動性が優れているため、破損および欠陥率が低い。したがって、脂質異常症の症状の軽減および治療に有効なロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む複合剤を高効率で提供することができ、当該複合剤は、複合製剤の形態で存在し、そのため患者の服薬遵守を向上させることができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）第１の医薬成分を含有するコア、ならびに
（ｉｉ）第２の医薬成分としてのロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、コーティング材料としてのポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールとを含有する、前記コアの表面上に形成された膜コーティング層を含む、複合製剤。
【請求項２】
前記第１の医薬成分は、フェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩、メトホルミンもしくはその薬学的に許容可能な塩、オメガ３脂肪酸、またはエゼチミブである、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項３】
前記コアは、錠剤、軟カプセルまたは硬カプセルである、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項４】
前記第２の医薬成分は、ロスバスタチンカルシウム塩である、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項５】
前記膜コーティング層の前記ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールは、７：３〜５：５の重量比で使用される、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項６】
前記製剤は、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の１重量部に基づいて、１〜４重量部の量の前記コーティング材料を含む、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項７】
前記製剤は、１ｍｇ〜４０ｍｇの量のロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項８】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の溶解速度は、１５分間で少なくとも８０％である、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項９】
前記コアおよび前記膜コーティング層のうちの１つ以上は、薬学的に許容可能な添加剤を含む、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項１０】
前記添加剤は、少なくとも崩壊剤、希釈剤、結合剤、安定剤および潤滑剤からなる群から選択されるものである、請求項９に記載の複合製剤。
【請求項１１】
前記膜コーティング層は、アルカリ性安定剤をさらに含む、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項１２】
前記アルカリ性安定剤は、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カルシウムである、請求項１１に記載の複合製剤。
【請求項１３】
前記アルカリ性安定剤は、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の１重量部に基づいて、０．０２５〜５重量部の量で使用される、請求項１１に記載の複合製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールを含有する膜コーティング層を含む複合製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在のところ、医療分野における主な関心事のうちの１つは、薬理活性を最大化して治療効果を高めるためにさまざまなメカニズムを有する既存の薬剤を同時投与することである。例えば、スタチン系およびフィブラート系薬剤などの、さまざまな作用メカニズムを有する薬剤が、脂質異常症の患者に同時処方される。組み合わせ薬剤の使用は、高い薬理効果を示すが、使用法が複雑であるために患者の服薬遵守が低減されるという点で制約がある。
【０００３】
患者の服薬遵守に関する制約を克服するためにさまざまな研究努力がなされてきており、投与手順を簡略化して患者の服薬遵守を向上させるために、さまざまな作用メカニズムおよび使用法を有する薬剤の同時投与の方法が提案されている。
【０００４】
それにもかかわらず、同時投与の方法は、服薬遵守の制約を十分に解決することができず、単一の製剤の中に２つ以上の薬物を含む組み合わせ製剤が提案されている。
【０００５】
初期の組み合わせ製剤モデル、例えば単純な混合型の錠剤またはカプセル、多層型の錠剤などは、そのアイデアが容易に得られて生産が容易に行われるという点でメリットがあるが、２つ以上の異なる活性成分の相互作用により安定性の点で多くの制約があることが発見された。このような安定性の問題のために、初期の組み合わせ製剤モデルは、汎用性がないことによりさまざまなタイプの複合製剤に発展させるには不十分である。
【０００６】
韓国特許出願公開番号第２００６−００７７８１２号は、別の薬剤を含有する膜コーティング層で一般的な薬物錠剤をコーティングすることによって調製された複合製剤を開示している。当該製剤は、上記の初期の製剤と比較して薬剤間で相互作用がめったに起こらないという点でメリットがある。同様に、韓国特許出願公開番号第２０１３−００３９７９７号は、２つの薬剤間の接触領域を最小化することによって安定性を向上させた、硬カプセルに封入された錠剤を備える複合製剤を提供する。
【０００７】
複合製剤に関するこれら２つの発明は、複合製剤として優れた性能および可能性を示している。しかし、本発明者等による研究結果から、ロスバスタチンカルシウム塩を含む膜コーティング層が、第１の薬学的に活性の成分を含むカプセルに施されると、致命的な制約があることが確認された。
【０００８】
一般に、膜コーティング層は、特定のレベルを超える張力を有するため、コアの変形および外部の物理的刺激が起こると、膜コーティング層は、形状を維持する特性を本質的には有するはずである。しかし、ロスバスタチンカルシウム塩を含む膜コーティング層の場合、膜コーティング層は、対応する成分の物理的特性のために張力が不十分である。ロスバスタチンカルシウム塩と、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ、ポリビニルアルコール、ヒプロメロース、ポビドンなどの薬学的に広範囲に使用されている単一のコーティング材料とを含むコーティング溶液を使用して硬カプセル上に形成された膜コーティング層は、弱い衝撃によってさえ破損して剥離する傾向があり、生産、包装および流通プロセス中に破損する可能性が高く、そのため商品化が困難であると判断される。
【０００９】
したがって、本発明者等は、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む膜コーティング層に対して十分な張力を提供し、破損および欠陥を最小化することができるコーティング材料について研究し、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールを有するコーティング材料を組み合わせて使用することによって、大幅に改善された結果が得られた。さらに、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体に対する最適比を見つけることによって、ポリビニルアルコールがコーティング材料として使用される場合に起こる薬剤溶解の減少が克服された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、破損による欠陥率の減少を示し、かつ、優れた溶解および安定性を有する、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する、優れた張力を有する膜コーティング層を含む複合製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一局面に従って、
（ｉ）第１の医薬成分を含有するコア、ならびに
（ｉｉ）第２の医薬成分としてのロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、コーティング材料としてのポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールとを含有する、当該コアの表面上に形成された膜コーティング層を含む、複合製剤が提供される。
【発明の効果】
【００１２】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールを含有する膜コーティング層を含む複合製剤は、膜コーティング層の優れた張力および流動性により破損および欠陥率が低く、脂質異常症の症状の緩和および治療に有効なロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する複合剤に対する患者の服薬遵守を向上させ、そのため脂質異常症の治療に有用である。
【００１３】
本発明の上記のおよび他の目的および特徴は、添付の図面と併せて読むと本発明の以下の説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ロスバスタチンを含有する膜コーティング層が、第１の医薬成分を含むコア（ａ：錠剤、ｂ：カプセル）の表面上に形成される本発明に係る例示的な複合製剤の断面図を示す。
【図２】複合製剤をパッケージから排出する際の調製例１〜４のＰＴＰ包装複合製剤の欠陥率を示す。
【図３】調製例１〜４の複合製剤についての３０分以内のロスバスタチンカルシウム塩の溶解速度を示す。
【図４】６０℃および０％ＲＨの条件下で１週間保管された複合製剤をパッケージから排出する際の調製例１〜４のＰＴＰ包装複合製剤の欠陥率を示す。
【図５】複合製剤をパッケージから排出する際の調製例５〜９のＰＴＰ包装複合製剤の欠陥率を示す。
【図６】調製例６〜９の複合製剤についての３０分以内のロスバスタチンカルシウム塩の溶解速度を示す。
【図７】複合製剤をパッケージから排出する際の調製例１１〜１３のＰＴＰ包装複合製剤の欠陥率を示す。
【図８】調製例１１〜１３の複合製剤についての３０分以内のロスバスタチンカルシウム塩の溶解速度を示す。
【図９】欠陥試験後の正常な製剤および欠陥のある製剤を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明についてより詳細に説明する。
例示的な実施形態において、本発明は、第１の医薬成分を含有するコアと、コアの表面上に施された１つまたは複数の膜コーティング層とを含む複合製剤であって、膜コーティング層のうちの少なくとも１つは、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールを含有し、コアの外形に適合している複合製剤を提供する。
【００１６】
本発明に係る複合製剤は、２つの部分、すなわちコアと、コアの表面上の膜コーティング層（膜層）とを含むことができる。本発明に係るコアとして錠剤を含む複合製剤が図１Ａに示されており、図１Ａでは、参照番号１００が錠剤コアを示し、参照番号３００が膜コーティング層を示す。本発明に係るコアとしてカプセルを含む複合製剤が図１Ｂに示されており、図１Ｂでは、参照番号２００がカプセルコアを示し、参照番号３００が膜コーティング層を示す。これらの図面は１つの膜コーティング層を示しているが、図面に基づいて複数の膜コーティング層が考案されてもよいということが当業者によって理解されるであろう。
【００１７】
コアは、治療効率を向上させるためにロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩などのスタチン系薬剤と組み合わせて使用可能な予め定められた第１の医薬成分を含有する製剤であり得る。第１の医薬成分の例としては、フェノフィブリン酸またはその薬学的に許容可能な塩、メトホルミンまたはその薬学的に許容可能な塩、オメガ３脂肪酸、およびエゼチミブを挙げることができ、本発明の１つの例示的な実施形態では、フェノフィブリン酸、塩酸メトホルミンまたはオメガ３脂肪酸が使用される。
【００１８】
コアは、当該技術分野で典型的に使用される医薬製剤、例えば錠剤、軟カプセルまたは硬カプセルであり得る。軟カプセルまたは硬カプセルは、装填部およびカプセルの２つの部分を含むことができ、各々のカプセルは、薬学分野で典型的に使用されるタイプであり得る。装填部は、薬学分野で典型的に使用される医薬製剤であり、粉末、顆粒、ペレット、錠剤、および液体製剤、またはそれらの２つ以上の組み合わせのうちのいずれか１つであり得る。
【００１９】
膜コーティング層は、第２の医薬成分としてのロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、コーティング材料としてのポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールとを含み得る。膜コーティング層は、内側コーティング、防湿コーティング、外側コーティング、腸溶性コーティング、徐放性コーティング、およびフォトクロミックコーティング層、またはそれらのいくつかの層の組み合わせのうちのいずれか１つの層をさらに含み得る。各々の膜コーティング層は、カプセルの外形に適合し得る。第２の医薬成分の例としては、ロスバスタチン、ロスバスタチンカルシウム塩、およびロスバスタチンマグネシウム塩を挙げることができ、本発明の１つの例示的な実施形態では、ロスバスタチンカルシウム塩が使用される。
【００２０】
膜コーティング層のポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールは、７：３〜５：５、好ましくは例えば６：４の重量比で使用され得る。さらに、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールを含むコーティング材料は、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の１重量部に基づいて、０．６〜６重量部、好ましくは例えば１〜４重量部の量で使用され得る。膜コーティング層が上記範囲でポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールを含む場合、膜コーティング層の破損による欠陥率は低く、優れた溶解および安定性を得ることができる。ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の量は、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の公知の１日当たりの服用量を考慮して、１ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは例えば１ｍｇ〜２０ｍｇであり得る。本発明の複合製剤では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の溶解速度は、１５分以内では少なくとも８０％である。
【００２１】
膜コーティング層で使用されるポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体は、６５％〜８５％のポリビニルアルコール単位と、１５％〜３５％のポリエチレングリコール単位とを含み、約０．０１％〜０．５％のコロイド状シリカを含み得て、およそ３５，０００〜５５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する。例えば、代表的な市販のポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であるＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ（ＢＡＳＦ社）は、約７５％のポリビニルアルコール単位と、約２５％のポリエチレングリコール単位とを含み、約０．３％のコロイド状シリカを含み、約４５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する。
【００２２】
膜コーティング層で使用されるポリビニルアルコールは、水溶性ポリマであり、２０，０００〜２００，０００ダルトンの分子量を有してもよく、分子量が増大するにつれて粘性が増大する。
【００２３】
本発明の複合製剤は、上記の成分に加えて、薬学的に許容可能な添加剤として典型的に使用される崩壊剤、希釈剤、結合剤、安定剤および潤滑剤をさらに含み得る。薬学的に許容可能な添加剤は、コアおよび膜コーティング層のうちの一方または両方において使用され得る。
【００２４】
崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、でんぷん、アルギン酸またはそのナトリウム塩、およびそれらの混合物からなる群から選択され得るが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
希釈剤は、微結晶セルロース、ラクトース、ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ、マンニトール、第一リン酸カルシウム、でんぷん、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択され得るが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、マクロゴール、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウムまたはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどのケイ酸誘導体、リン酸水素カルシウムなどのリン酸塩、炭酸カルシウムなどの炭酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選択され得るが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
安定剤は、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の安定性をさらに高めることができる。安定剤は、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムなどを含み得るアルカリ性安定剤であってよく、例えば重炭酸ナトリウムが使用され得る。アルカリ性安定剤は、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の１重量部に基づいて、０．０２５〜５重量部の量で使用され得る。
【００２８】
潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸金属塩、タルク、コロイド状シリカ、脂肪酸のショ糖エステル、水素添加植物油、高融点ワックス、グリセリン脂肪酸エステル、グリセロールジベヘネート、およびそれらの混合物からなる群から選択され得るが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本発明に係る複合製剤は、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールを含有するコーティング溶液で第１の医薬成分を含有するコアをコーティングするステップを含む方法によって調製することができる。
【００３０】
さらに、当該調製方法において、コーティングは、当該技術分野において公知の任意の従来の方法、例えばパンコーティング装置（ＳＦＣ−３０、セジョン社）を使用するコーティング方法によって行われ得る。
【００３１】
本発明の複合製剤は、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む膜コーティング層の優れた張力および流動性により、破損および欠陥率が低い。したがって、本発明の複合製剤は、脂質異常症の症状を軽減および治療するためにロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む複合剤に対する患者の服薬遵守を向上させ、これは脂質異常症の治療に有用である。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明を以下の実施例によってより具体的に説明するが、これらは単に例示の目的でなされ、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３３】
調製例１〜１３：ロスバスタチンカルシウム塩を含有する膜コーティング層でコーティングされたフェノシドカプセルコアを含む複合製剤の調製
以下の表１に記載されているさまざまな組み合わせられた成分および量を有するコーティング材料と、１．０ｍｇの重炭酸ナトリウムと、１３．３ｍｇのタルクと、添加剤としての１０ｍｇのロスバスタチンカルシウム塩とを、１，０００ｍｌのエタノールおよび水の混合溶液（エタノール：水＝１：１（ｖ／ｖ））内で混合して、コーティング溶液を調製した。次いで、このようにして得られたコーティング溶液を、パンコーティング装置（ＳＦＣ−３０、セジョン社）を使用して、第１の医薬成分としてフェノフィブリン酸を含むフェノシドカプセル（ハンミ薬品社）上にコーティングした。調製されたコーティングカプセルを３５℃で２時間にわたって乾燥させて、ロスバスタチンカルシウム塩を含む膜コーティング層でコーティングされたフェノシドカプセルコアを含む複合製剤を調製した。
【００３４】
【表１】
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【００３５】
調製例１４：ロスバスタチンカルシウム塩を含有する膜コーティング層でコーティングされたメガホルミン錠剤コアを含む複合製剤の調製
以下の表２に記載されているように、コーティング材料としての２４．０ｍｇのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ（ＢＡＳＦ社）および１６ｍｇのポリビニルアルコール（クラレ社）と、１．０ｍｇの重炭酸ナトリウムと、１３．３ｍｇのタルクと、添加剤としての１０ｍｇのロスバスタチンカルシウム塩とを、１，０００ｍｌのエタノールおよび水の混合溶液（エタノール：水＝１：１（ｖ／ｖ））内で混合して、コーティング溶液を調製した。次いで、このようにして得られたコーティング溶液を、パンコーティング装置（ＳＦＣ−３０、セジョン社）を使用して、第１の医薬成分として塩酸メトホルミンを含むメガホルミン錠剤（ハンミ薬品社）上にコーティングした。調製されたコーティング錠剤を３５℃で２時間にわたって乾燥させて、ロスバスタチンカルシウム塩を含む膜コーティング層でコーティングされたメガホルミン錠剤コアを備える複合製剤を調製した。
【００３６】
【表２】
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【００３７】
調製例１５：ロスバスタチンカルシウム塩を含有する膜コーティング層でコーティングされたプレミアムオメガ３軟カプセルを含む複合製剤の調製
以下の表３に記載されているように、コーティング材料としての２４．０ｍｇのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ（ＢＡＳＦ社）および１６．０ｍｇのポリビニルアルコール（クラレ社）と、１．０ｍｇの重炭酸ナトリウムと、１３．３ｍｇのタルクと、添加剤としての１０ｍｇのロスバスタチンカルシウム塩とを、１，０００ｍｌのエタノールおよび水の混合溶液（エタノール：水＝１：１（ｖ／ｖ））内で混合して、コーティング溶液を調製した。次いで、このようにして調製されたコーティング溶液を、パンコーティング装置（ＳＦＣ−３０、セジョン社）を使用して、第１の医薬成分としてオメガ３脂肪酸（ＥＰＡおよびＤＨＡ）を含むプレミアムオメガ３軟カプセル（ハンミメディケア社）上にコーティングした。調製されたコーティングカプセルを３５℃で２時間にわたって乾燥させて、ロスバスタチンカルシウム塩を含む膜コーティング層でコーティングされたプレミアムオメガ３軟カプセルコアを備える複合製剤を調製した。
【００３８】
【表３】
2016522191.tif 000005
【００３９】
試験例１：コーティング材料の欠陥試験
調製例１〜４の複合製剤の膜張力および破損率を評価するために、以下の欠陥試験を行った。
【００４０】
まず、ＰＴＰ包装機（Ｌａｂ−Ｂｌｉｓｔｅｒマシン、ＯＭＡＲファンタジープラス社）を使用して、アルミニウム金型をアルミニウム膜によって封止して、各々の複合製剤をＰＴＰによって包装した。１０個の通常の対象をランダムに選択して試験を行い、１００個のＰＴＰパッケージを破壊して、各々の包装製剤について包装薬剤を排出した。この試験では、図９に見られるように、膜コーティング層がコアから剥離されるか、または膜コーティング層が損傷を受けた複合製剤が、欠陥品であると考えられ、コーティングが包装前の元の状態と比較していかなる変化もなしによく維持されている複合製剤が、正常品であると考えられ、合計１，０００個の試験群のうちの欠陥品の数の割合を確認した。結果を以下の表４および図２に示す。
【００４１】
【表４】
2016522191.tif 000006
【００４２】
表４および図２の結果から、単一のコーティング材料としてＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ、ヒプロメロースおよびポビドンをそれぞれ使用する調製例１，３および４の複合製剤の全てにおいて、コーティング膜は、３０〜４０％の高い欠陥率を示すことを確認できた。逆に、単一のコーティング材料としてポリビニルアルコールを使用する調製例２において調製された複合製剤は、欠陥率が０．６％であり、優れた品質を示した。
【００４３】
試験例２：コーティング材料の溶解試験
調製例１〜４の複合製剤のロスバスタチンカルシウム塩の溶解速度を評価するために、以下の溶解試験を行った。
【００４４】
溶解試験は、韓国薬局方第１０版の「一般試験」の「溶解試験」に従って行われ、方法２、すなわちパドル法を使用した。韓国薬局方第１０版の「一般試験」の「崩壊試験」に記載されている第２の流体、すなわち６．８のｐＨを有する９００ｍＬのリン酸緩衝液を試験流体として使用し、一般放出型（general-release）製剤の実施方法に従って５０ｒｐｍの速度で溶解試験を行った。試験を開始してから０分後、５分後、１０分後、１５分後および３０分後に試験流体を回収し、韓国薬局方第１０版の「一般試験」の「液体クロマトグラフィ」に従って分析して、それを、事前に調製された標準的な流体と比較することによって、対応する時点における溶解速度を得た。
【００４５】
結果を以下の表５および図３に示す。
【００４６】
【表５】
2016522191.tif 000007
【００４７】
表５および図３の結果から、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ、ヒプロメロースおよびポビドンをそれぞれ使用する調製例１，３および４の複合製剤は、ポリビニルアルコールを使用する調製例２の複合製剤と比較して、比較的高い溶解速度を有することが確認できる。
【００４８】
一般に市場で入手可能なロスバスタチンカルシウム塩は、即効型または一般放出型錠剤であり、１５分以内に９０％以上の高い溶解速度を有するため、ロスバスタチンカルシウム塩は、投与の初期段階において急速に吸収される。したがって、ロスバスタチンカルシウム塩の即効型製剤が、１５分以内の溶解速度が高いことが重要である。
【００４９】
試験例３：経時的なコーティング材料の欠陥試験
調製例１〜４の複合製剤の保管時間に従った安定性を評価するために、各サンプルを６０℃および０％のＲＨで１週間にわたって恒温チャンバ内で保管し、次いで試験例１と同一の方法に従って欠陥試験を行った。試験結果を以下の表６および図４に示す。
【００５０】
【表６】
2016522191.tif 000008
【００５１】
表６および図４の結果から、単一のコーティング材料としてＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ、ヒプロメロースおよびポビドンをそれぞれ使用する調製例１，３および４の製剤の全てにおいて、１週間にわたる高温の乾燥状態下で湿気が完全に除去されたため、膜コーティング層は、９０％以上の高い欠陥率で損傷を受けたことが分かる。逆に、単一のコーティング材料としてポリビニルアルコールを使用する調製例２において得られた製剤は、欠陥率が１５．４％であり、試験例１の結果と比較して上昇していたが、他の調製例と比較して比較的満足のいく膜特性維持能力を証明した。
【００５２】
試験例１〜３の結果を考慮して、調製例２の製剤の低い溶解速度を克服することができる、安定性が高くかつ欠陥率が低い製剤が必要であることが分かる。
【００５３】
試験例４：ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールを含む製剤の欠陥試験
調製例５〜９の製剤について、試験例１と同一の条件および方法に従って欠陥試験を行い、結果を以下の表７および図５に示す。
【００５４】
【表７】
2016522191.tif 000009
【００５５】
表４および図２ならびに表７および図５の結果から、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲおよびポリビニルアルコールを組み合わせて使用する調製例５〜９の場合、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲのみを使用する調製例１およびポリビニルアルコールのみを使用する調製例２と比較して、欠陥率が大幅に減少したことが分かる。
【００５６】
しかし、欠陥率が約３％を大きく超えると、製造者は薬剤の製造中にロスに苦しむ可能性があり、消費者は薬剤の流通中に不満を抱く可能性がある。したがって、７：３〜４：６の割合でＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲおよびポリビニルアルコールを使用する調製例６〜９は、８：２の割合でＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲおよびポリビニルアルコールを使用する調製例５と比較して好ましいと考えることができた。
【００５７】
試験例５：ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールを含む製剤の溶解試験
調製例６〜９の製剤について、試験例２と同一の条件および方法に従って溶解試験を行い、結果を以下の表８および図６に示す。
【００５８】
【表８】
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【００５９】
表８および図６の結果から、４：６の重量比でＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲおよびポリビニルアルコールを使用する調製例９の製剤は、５：５の重量比でＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲおよびポリビニルアルコールを使用する調製例８と比較して、溶解速度が大幅に減少していることが分かる。したがって、試験例４において確認されたように、十分な溶解が即効型または一般放出型製剤として保証され、欠陥率が低かったので、調製例６〜８の製剤が好ましいと考えることができた。
【００６０】
試験例６：ロスバスタチンカルシウム塩に対するポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールを含むコーティング材料の割合がさまざまである製剤の欠陥試験
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲとポリビニルアルコールとの割合を６：４、すなわち調製例７と同一の割合に固定したが、第２の医薬成分、すなわちロスバスタチンカルシウム塩に対するコーティング材料の割合を変化させた調製例１０〜１３について、試験例１と同一の条件および方法に従って欠陥試験を行い、結果を以下の表９および図７に示す。
【００６１】
【表９】
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【００６２】
表９および図７の結果から、各割合について欠陥率は低いが、コーティング材料／第２の医薬成分の割合が０．５である調製例１０の製剤は、コーティング材料の不足により低品質の膜形成を示し、そのためコーティングが容易に行われなかったことが分かる。したがって、コーティング材料／第２の医薬成分の割合が１．０以上である場合に膜形成が好ましいと考えることができた。
【００６３】
試験例７：ロスバスタチンカルシウム塩に対するポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールを含むコーティング材料の割合がさまざまである製剤の溶解試験
調製例１１〜１３について、試験例２と同一の条件および方法に従って溶解試験を行い、結果を以下の表１０および図８に示す。
【００６４】
【表１０】
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【００６５】
表１０および図８の結果から、主成分に対するコーティング材料の割合が６．０である調製例１３の製剤において、初期の溶解の大幅な減少が起こり、溶解の偏りが大きいことが分かった。
【００６６】
したがって、即効型または一般放出型製剤にとって十分な溶解速度を有する調製例１１および１２の製剤が好ましいと考えることができた。
【００６７】
試験例８：さまざまなコアタイプにおけるポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびポリビニルアルコールを含む製剤の欠陥試験
調製例１２，１４および１５の製剤について、試験例１と同一の条件および方法に従って欠陥試験を行い、結果を以下の表１１に示す。
【００６８】
【表１１】
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【００６９】
表１１の結果から、調製例１４の錠剤および調製例１５の軟カプセルは両方とも、それらのコアタイプにかかわらず、優れた膜特性および溶解速度を有する調製例１２と同一のコーティングがコアに施されると、優れた特性および低い欠陥率を有することが分かった。
【００７０】
したがって、本発明の膜コーティング層は、硬カプセルコアだけでなく、さまざまなタイプを有するコアにも適用可能であると結論付けることができる。
【図１（ａ）】
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【図１（ｂ）】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年1月7日(2016.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
【表１０】
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【国際調査報告】
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2016522191.tif 000026
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