(57)【要約】  本発明は、式Ｉの構造を有し、可変基Ｒ１およびＲ２が明細書において定義されているとおりである化合物、その開示されている化合物の互変異性体、および薬学的に許容できる塩を対象とする。対応する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体も開示する。【化１】2016507551.tif 000066
2016507551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2016507551.tif 000062
［式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、前記メチルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子の少なくとも１個は、Ｎであり、前記Ｎは、Ｒ４で置換されていてもよく、前記５〜１０員ヘテロアリールは、炭素上で１〜３個のＲ３で置換されていてもよく、
Ｒ３は、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ−Ｏ−、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）からなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、および（４〜６員ヘテロシクロアルキル）部分は、フルオロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）であり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）部分は、それぞれ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立に、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり、
ｍは、出現する毎に独立に、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、または３である］もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ２が、それぞれ炭素上で１〜２個のＲ３で置換されていてもよいピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールであり、前記ピラゾリルおよびトリアゾリルが、Ｎ上でＲ４で置換されており、
Ｒ３が、出現する毎に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され、前記アルキルが、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４が、水素、メチル、またはトリフルオロエチルである、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ２が、
【化２】
2016507551.tif 000063
からなる群から選択され、
Ｒ３は、フルオロ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、メチルまたはトリフルオロエチルである、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項３に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１がメチルまたはフルオロメチルである、請求項３に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ２が、
【化３】
2016507551.tif 000064
であり、
Ｒ３がメチルである、請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［４−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ２が、それぞれ炭素上で１〜２個のＲ３で置換されていてもよいピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、前記ピリドニルが、Ｎ上でＲ４で置換されており、
Ｒ３が、出現する毎に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、メチル、またはトリフルオロエチルである、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、
【化４】
2016507551.tif 000065
からなる群から選択され、
Ｒ３が、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択され、
Ｒ４が、メチルである、請求項９に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ１が水素である、請求項１０に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ピリミジン−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がオキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾピリミジニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容でき
るビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
患者におけるアミロイド−βタンパク質の産生を阻害する方法であって、治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、アミロイド−βタンパク質の産生の阻害を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
患者におけるベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害する方法であって、治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、ベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、その治療を必要とする患者に投与することを含む、患者における神経変性疾患を治療する方法。
【請求項２０】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、その治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、患者における糖尿病を治療または予防する方法。
【請求項２２】
前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
その阻害を必要とする患者においてアミロイド−βタンパク質の産生を阻害するために有用な医薬品を調製するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２４】
その阻害を必要とする患者においてベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するために有用な医薬品を調製するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２５】
その治療を必要とする患者において神経変性疾患を治療するために有用な医薬品を調製するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２６】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
その治療を必要とする患者において糖尿病を治療するために有用な医薬品を調製するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２８】
前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項２７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β部位アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害剤およびＢＡＣＥ２の阻害剤である低分子化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。本発明は、アミロイドタンパク質の神経沈着物の形成の一因となり得るＡ−βペプチドの産生を阻害することに関する。本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物におけるアルツハイマー病（ＡＤ）ならびに他の神経変性障害および／または神経障害の治療、さらには、糖尿病の治療に関する。より詳細には、本発明は、Ａ−βペプチドの産生に関連するＡＤおよびダウン症候群などの神経変性障害および／または神経障害の治療に有用なチオアミジン化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な特有の病理学的経過の結果として生じる。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的経過は、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、脳アミロイド血管障害（「ＣＭ」）およびプリオン媒介疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．、１９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤは、記憶障害および認知機能障害によって特徴付けられる進行性の神経変性障害である。ＡＤは、米国人口の最も急速に増加している部分である８５歳を超える人全ての半数近くが罹患する。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、２０５０年までに約４００万人から約１４００万人に増加することが予想される。
【０００３】
アミロイド−β（Ａβペプチド）の蓄積は、高齢者における認知低下の最も一般的な原因であるアルツハイマー病（ＡＤ）の根本的な原因の１つであると考えられている（Ｈａｒｄｙ  ＆  Ａｌｌｓｏｐ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．、１９９１；１２（１０）：３８３〜８；Ｓｅｌｋｏｅ、Ｂｅｈａｖ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、  ２００８；１９２（１）：１０６〜１３）。アミロイド斑の主なタンパク質成分であるＡβは、２種のプロテアーゼ、β−およびγ−セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）であるＩ型内在性膜タンパク質の連続切断に由来する。β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２）によるＡＰＰのタンパク質分解性切断により、ＡＰＰの可溶性Ｎ末端エクトドメイン（ｓＡＰＰβ）およびＣ末端断片Ｃ９９が生成する。γ−セクレターゼによる膜結合Ｃ９９断片のその後の切断により、Ａβ４０およびＡβ４２が最も優勢な形態である様々なＡβペプチド種が遊離する（Ｖａｓｓａｒら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、  ２００９；２９（４１）：１２７８７〜９４；Ｍａｒｋｓ  ＆  Ｂｅｒｇ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．、  ２０１０；３５：１８１〜２１０）。したがって、ＢＡＣＥ１阻害剤は、全ての優勢なＡβペプチドの形成を有効に阻害することができるであろうために、ＢＡＣＥ１の阻害により直接的にＡβの生成を制限することは、ＡＤを治療するための最も魅力的な手法の１つである。
【０００４】
加えて、ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、変性線維からの軸索デブリおよびミエリンデブリのクリアランスと、軸索再生の促進と、同腹子対照と比較して早い神経筋接合部の神経再支配とを顕著に強化したことが決定されている。これらのデータは、末梢神経損傷後の再生および回復を促進する治療手法としてのＢＡＣＥ１阻害を示唆している（Ｆａｒａｈら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１１、３１（１５）：５７４４〜５７５４を参照されたい）。
【０００５】
インスリン抵抗性およびグルコース恒常性障害は、２型糖尿病の重要な指標であり、ＡＤの初期危険因子である。特に、２型糖尿病の患者には、より高い散発性ＡＤのリスクがあり、ＡＤ患者は、２型糖尿病をより発症しやすい（Ｂｕｔｌｅｒ，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５３：４７４−４８１，  ２００４）。最近、ＡＤを３型糖尿病として再考すべきであるとも提案されている（ｄｅ  ｌａ  Ｍｏｎｔｅ、Ｊ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．、  ２００８；２（６）：１１０１〜１１１３）。ＡＤおよび２型糖尿病は、共通の発病機構を、また、ことによると共通の治療を共有するという事実は、特に重要である（Ｐａｒｋ．  Ｓ．Ａ．、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．、  ２０１１；７：１０〜１８；Ｒａｆｆａ,  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１１、７１（３）：３６５〜３７６）。ＢＡＣＥ活性の生成物であるＡβの血漿中レベルの上昇は最近では、ヒトにおける高血糖症および肥満に関連づけられた（Ｍｅａｋｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．、２０１２、４４１（１）：２８５〜９６．；Ｍａｒｔｉｎｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、  ８（２００５）２６９〜２８２を参照されたい）。さらに、Ａβ産生の増大は、マウスにおけるグルコース不耐性およびインスリン抵抗性の発症を刺激する（Ｃｏｚａｒ−Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．、  ３０２：Ｅ１３７３〜Ｅ１３８０、２０１２；Ｄｅｌｉｂｅｇｏｖｉｃ、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（２０１１）５４：２１４３〜２１５１）。最後に、Ａβの循環は、ヒトおよびマウスの両方におけるアテローム硬化症の発生に関係し得るであろうことも示唆されている（Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２１６（２０１１）５４〜５８；Ｃａｔａｐａｎｏ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２１０（２０１０）７８〜８７；Ｒｏｈｅｒ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １８１２（２０１１）１５０８〜１５１４）。
【０００６】
したがって、慢性的な栄養分過剰の状態では、ＢＡＣＥ１レベルがグルコースおよび脂質の恒常性において重要な役割を果たし得ると考えられている。具体的には、ＢＡＣＥ１の低減がマウスにおいて体重を減少させ、食事性肥満を予防し、インスリン感受性を増強するという事実によって例示されるとおり、ＢＡＣＥ１阻害剤は、骨格筋および肝臓におけるインスリン感受性を高めるために潜在的に有用であり得る（Ｍｅａｋｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．２０１２、４４１（１）：２８５〜９６を参照されたい）。ＢＡＣＥ１基質としてのＬＲＰ１の同定およびアテローム硬化症との潜在的な連係も同様に重要である（Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．、８８：８８７〜９１８、２００８；Ｈｙｍａｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．２８０、Ｎｏ．１８、１７７７７〜１７７８５、２００５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
同様に、ＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存および回復し、前糖尿病患者および糖尿病患者におけるインスリン分泌を刺激する可能性を有する２型糖尿病の治療として提案されている（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。ＢＡＣＥ２は、膵臓β細胞の機能および量を調節するβ細胞濃縮プロテアーゼ（β−ｃｅｌｌ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）であり、ＢＡＣＥ１の類似同族体である。ＢＡＣＥ２の薬理学的阻害は、β細胞の量および機能を増大させ、このことは、Ｔｍｅｍ２７の安定化につながる（Ｅｓｔｅｒｈａｚｙら、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１１、１４（３）：３６５〜３７７を参照されたい）。ＢＡＣＥ２の阻害に関連した疾患を治療および／または予防する際にＢＡＣＥ２阻害剤が有用であることが示唆されている（例えば、２型糖尿病では、前糖尿病性および糖尿病性患者におけるβ細胞量を維持および回復させ、インスリン分泌を刺激する可能性がある）（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。
【０００８】
アミノジヒドロチアジンまたはチオアミジン化合物は、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤としてＵＳ２００９／００８２５６０、ＷＯ２００９／０９１０１６およびＷＯ２０１０／０３８６８６に記載されている。２０１２年８月１７日にＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃにより出願された同時係属中のＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４１９８も、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤であるアミノジヒドロチアジン化合物を記載している。本発明は、新規のチオアミジン化合物ならびにＡＤを含めた神経変性疾患の治療、さらには、糖尿病および肥満などの代謝性疾患および状態の治療におけるその使用を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様の第１の実施形態は、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１】
2016507551.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、前記メチルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、そのヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、前記Ｎは、Ｒ４で置換されていてもよく、前記５〜１０員ヘテロアリールは、炭素上で、１〜３個のＲ３で置換されていてもよく、
Ｒ３は、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｎ−Ｏ−、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）からなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、および（４〜６員ヘテロシクロアルキル）部分は、フルオロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）であり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）部分は、それぞれ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立に、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり、
ｍは、出現する毎に独立に、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、または３である］
もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。本明細書に記載の医薬組成物は、アミロイド−βタンパク質の産生の阻害、およびベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害；神経変性疾患、特に、アルツハイマー病の治療；糖尿病または２型糖尿病を含めた、β−アミロイドレベルの上昇により特徴付けられる疾患および障害を治療的および／または予防的に治療するためのＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２活性の阻害；ヒトを含めた哺乳動物における骨格筋および肝臓でのインスリン感受性の増大；ならびに肥満の治療および／または予防のために使用することができる。
【００１２】
本発明は、また、
（１）治療有効量の式Ｉの実施形態のいずれかのチオアミジン化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することにより、ＢＡＣＥ酵素活性を阻害する方法。
（２）哺乳動物、好ましくはヒトにおける、β−セクレターゼ酵素が関与する中枢神経系および神経障害の状態または疾患（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素虚血を含めた）；認知障害（健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物が関係する認知症、晩発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、せん妄、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮、筋痙直または筋力低下と関連する障害（振戦を含めた）、および軽度認知障害（「ＭＣＩ」）を含めた）；精神遅滞（痙縮、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含めた）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含めた）、ならびに精神障害、例えば、不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を含めた）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を含めた）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含めた）；気分障害（双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病を含めた）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を含めた）；薬物依存（麻薬依存、アルコール依存、アンフェタミン依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物離脱症候群を含めた）；摂食障害（食欲不振症、過食症、過食障害、食欲過剰、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を含めた）；性的機能障害；尿失禁；ニューロン損傷障害（目の損傷、目の網膜症または黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害および聴覚損失、ならびに脳浮腫を含めた）、神経傷害治療（末梢神経損傷後の再生および回復の促進を含む）ならびに小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／機能亢進障害、行為障害、および自閉症を含めた）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。式Ｉの化合物はまた、記憶（短期および長期の両方）ならびに学習能力の改善のために有用であり得る。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）  （２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）の第４版のテキスト改訂版は、本明細書に記載されている障害の多くを同定するための診断手段を提供する。ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲに記載されているものを含めて、本明細書に記載されている障害についての代わりの命名法、疾病分類、および分類体系が存在し、用語法および分類体系は医科学の進展と共に進化することを当業者は認識する；
（３）哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；ニーマンピックＣ型；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害）または精神障害（例えば、不安；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存；摂食障害；および小児精神障害）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法；
（４）１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびにアテローム硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、腎障害、高血圧、神経障害、および網膜障害などの糖尿病合併症を含めた、糖尿病または糖尿病関連障害を治療する（例えば、進行または発症を遅延させる）方法；
（５）代謝症候群などの肥満共存症を治療する方法。代謝症候群には、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、冠状動脈疾患、および心不全などの疾患、状態、または障害が含まれる。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ  −  Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」、Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＆  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，  Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  −  Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい；および
（６）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および肝インスリン抵抗性を治療する方法
などの式Ｉの化合物を使用する治療方法を対象とする。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物を、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる併用療法を対象とする。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。
【００１４】
本明細書において言及される全ての特許、特許出願、および参考文献は、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１５】
本発明の他の特徴および利点は、本発明を説明する本明細書および添付の特許請求の範囲から明らかであろう。上記および下記の詳細な説明は、例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載の本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、本発明の例示的な実施形態の以下の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することで、より容易に理解され得る。本発明が、特定の合成方法に限定されず、合成方法はもちろん変化し得ることを理解されたい。また、本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態を記載するためのものであるに過ぎず、限定的であることを意図されたものではないことを理解されたい。
【００１７】
本明細書および以下の特許請求の範囲では、次の意味を有すると定義されるいくつかの用語に言及する：
【００１８】
本明細書で使用する場合、「摂食障害」は、患者が、患者の摂食行動ならびに関連する思考および情動に障害を負っている疾患を指す。肥満関連摂食障害の代表的な例には、過食、大食、むちゃ食い障害、強迫ダイエット（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｅｔｉｎｇ）、夜間睡眠関連摂食障害、異食、プラダー−ウィリ症候群、および夜食症候群が包含される。
【００１９】
「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。
【００２０】
「薬学的に許容できる」という用語は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを意味している。
【００２１】
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状を減弱、寛解、もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
【００２２】
「治療すること」という用語は、本明細書で使用する場合、他に示さない限り、このような用語を適用する障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状の逆転、緩和、進行の阻害、進行の遅延、発症の遅延、または予防を意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、他に示さない限り、治療する行為を指す（「治療する」は直前に定義する）。「治療すること」という用語にはまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療が包含される。誤解を避けるために記すと、「治療」に対する本明細書における言及は、治癒的、姑息的、および予防的治療に対する言及、ならびにそのような治療において使用するための医薬品の投与に対する言及を包含する。
【００２３】
「アルキル」という用語は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
【００２４】
「アルコキシ」という用語は、一実施形態では、１〜６個の炭素原子を含有する、酸素ラジカルに結合している直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素アルコールから、ＯＨからの水素を除去することによって得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む）、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。
【００２５】
場合によっては、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、シクロアルキルなど）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」または「Ｃｘ〜ｙ」によって示され、ここで、ｘは、その置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに説明すると、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキル基を指す。
【００２６】
「シクロアルキル」という用語は、例えば、飽和炭素環式分子から１個の水素を除去することによって得られる炭素環式置換基、例えば、３〜６個の炭素原子を有するものを指す。「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は３〜６員環のラジカルを意味し、これには、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。「Ｃ３〜６シクロアルコキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合している３〜６員シクロアルキル基を指す。例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、およびシクロヘキソキシが含まれる。
【００２７】
場合によっては、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「ｘ〜ｙ員」によって示され、ここで、ｘは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは、最大数である。したがって、例えば、「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環式部分に、１〜３個のヘテロ原子を含めて４から６個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。同様に、語句「５〜６員ヘテロアリール」は、５〜６個の原子を含有するヘテロアリールを指し、「５〜１０員ヘテロアリール」は、５〜１０個の原子を含有するヘテロアリールを指し、それぞれ、ヘテロアリールの環式部分に1個または複数のヘテロ原子を含有する。さらに、語句「５員ヘテロアリール」および「６員ヘテロアリール」は、それぞれ、５員ヘテロ芳香環系および６員ヘテロ芳香環系を指す。これらの環系中に存在するヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。
【００２８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用するとき、接頭語「ヒドロキシ」は、接頭語が付着している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が付着している炭素を担持する化合物には、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが含まれる。
【００２９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（−Ｆとして示し得る）、塩素（−Ｃｌとして示し得る）、臭素（−Ｂｒとして示し得る）、またはヨウ素（−Ｉとして示し得る）を指す。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される、４〜６個の環原子などの規定の数の原子の合計を含有する飽和または部分飽和環構造から１個の水素を除去することによって得られる置換基を指す。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、窒素ヘテロ原子であってよいか、または環炭素原子であってよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基がさらに、基または置換基で置換されていたら、その基または置換基は、窒素ヘテロ原子に結合していてよいか、または環炭素原子に結合していてよい。
【００３１】
「ヘテロアリール」という用語は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される、規定の数の環原子を含有する芳香環構造を指す。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員ヘテロアリール置換基；ならびにトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、およびイソチアゾリルなどの５員ヘテロアリール置換基が含まれる。ヘテロアリール基はまた、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニルなどの二環式ヘテロ芳香族基であってよい。ヘテロアリール置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、ヘテロ原子の１個であってよいか、または環炭素原子であってよい。同様に、ヘテロアリール置換基がさらに、基または置換基で置換されていたら、その基または置換基は、ヘテロ原子の１個に結合していてよいか、または環炭素原子に結合していてよい。「ヘテロアリール」という用語にはまた、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含有する基が含まれる。加えて、ヘテロアリール基は、ピリドン基中に存在するものなど、オキソ基を含有してよい。さらなる例には、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルが含まれる。ヘテロアリールは、本明細書において定義するとおりにさらに置換されていてよい。
【００３２】
単環式ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオキサジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル、ａｓ−トリアジニル、およびｖ−トリアジニルを含む）、オキサジニル（２Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、または２Ｈ−１，４−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（２Ｈ−１，２，４−オキサジアジニルまたは２Ｈ−１，２，５−オキサジアジニルを含む）、モルホリニルが含まれる。
【００３３】
「ヘテロアリール」という用語にはまた、規定されている場合、縮合していてよく、一方の環が芳香族であり、他方の環が完全には、コンジュゲートした芳香族系の部分ではない２個の環を有する環系（すなわち、ヘテロ芳香環がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合していてよい）が含まれ得る。そのような環系の非限定的例には、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、および４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルが含まれる。炭素環式または複素環式部分が、特定の結合点を示すことなく、種々の環原子を介して指定の基質に結合していてよいか、または他の方法で付着している場合、炭素原子か、または例えば、三価窒素原子を介してかに関わらず、可能な結合点の全てが意図されていることを理解されたい。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−、または４−ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は、２−または３−チエニルなどを意味する。
【００３４】
置換基が１個より多い可変基を「独立に」有すると記載されている場合、置換基の各例は、利用可能な可変基のリストから、互いに独立して選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でも、異なってもよい。
【００３５】
置換基について、群から「それぞれ独立に選択される」と記載する場合、置換基の各例は、他の置換基（複数可）とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一または異なり得る。
【００３６】
本明細書において使用する場合、「式Ｉ」という用語は、本明細書において下記では、「本発明の化合物（複数可）」、「本発明」、および「式Ｉの化合物」と称し得る。このような用語にはまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形、ならびにその代謝物を含めて、式Ｉの化合物の全ての形態が含まれると定義される。例えば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が強固に結合しているとき、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有する。しかし、溶媒または水が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物中のように弱く結合しているとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件によって決まる。このような場合、非化学量論が標準である。
【００３７】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在し得る。本発明の範囲内に含まれるのは、錯体（クラスレート、薬物−ホスト包接錯体など）であり、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。また含まれるのは、２種以上の有機および／または無機成分を含有する本発明の化合物の錯体であり、これは化学量論量または非化学量論量でよい。このように得られた錯体は、イオン化、部分的にイオン化、または非イオン化し得る。このような錯体の概説については、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００３８】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線
【００３９】
【化２】
2016507551.tif 000004
、実線のくさび
【００４０】
【化３】
2016507551.tif 000005
、または点線のくさび
【００４１】
【化４】
2016507551.tif 000006
を使用して本明細書において示し得る。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、この炭素原子における全ての可能性のある立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示す実線または点線のくさびの使用は、示される立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。式Ｉの化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、可能な立体異性体の全てが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、他に述べられていない限り、式Ｉの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示す実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示す実線または点線のくさびの使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すこととする。
【００４２】
式Ｉの立体異性体には、１種を超える異性を示す化合物を含めた、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、光学異性体（ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマーなど）、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体；およびその混合物（ラセミ化合物およびジアステレオマー対など）が含まれる。また含まれるのは、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基付加塩（例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニン）である。
【００４３】
任意のラセミ化合物が結晶化するとき、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、上記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、等モル量の両方のエナンチオマーを含有する１つの均一な形態の結晶が生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、各々が単一のエナンチオマーを含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される。
【００４４】
式Ｉの化合物は、互変異性の現象を示すことがあり、このような互変異性体はまた、本発明の化合物としてみなされる。例えば、式Ｉの化合物は、２−アミノ−ジヒドロチアジン型Ｉａおよび２−イミノ−テトラヒドロチアジン型Ｉｂを含めた複数の互変異性型で存在し得る。そのような互変異性型およびそれらの混合物は全て、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体セットの混合物として存在する。固体の形態では通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることもあるが、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩の全ての互変異性体を含む。互変異性体の例を式ＩａおよびＩｂの化合物によって記載し、総称的に、かつ一般に、式Ｉの化合物と称する。
【００４５】
【化５】
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【００４６】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の１つまたは複数の物理的性質、例えば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の補助手段として使用する場合もある。
【００４７】
塩を（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品において使用するためには、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって一般に調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００４８】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。
【００４９】
適切な有機酸の詳細な例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００５０】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、より軽いアルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。
【００５１】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）他などの物質で四級化することができる。
【００５２】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）をまた形成し得る。
【００５３】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。よって、これら自体が薬理活性を殆ど有さなくてもよく、または有さなくてもよい本発明の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与されるとき、例えば、加水分解によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換されることができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳシンポジウムシリーズ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（編Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出し得る。本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉのいずれかの化合物において存在する適当な官能基を、例えば、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロ部分」として当業者には公知の特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００５４】
本発明はまた、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、式Ｉにおいて記載されているものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体的に標識された化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボの半減期の増加または投与必要量の減少に由来する特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、ある状況においては好ましくてもよい。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、スキームにおいて、ならびに／または下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって、同位体的に標識されていない試薬を、容易に利用可能な同位体的に標識されている試薬で置換することによって調製することができる。
【００５５】
本発明の第１の態様の第２の実施形態は、Ｒ２が、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールであり（それぞれ炭素上で１〜２個のＲ３で置換されていてもよく、前記ピラゾリルおよびトリアゾリルは、Ｎ上でＲ４で置換されている）、Ｒ３が、出現する毎に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され（前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）、Ｒ４が、水素、メチル、またはトリフルオロエチルである第１の態様の第１の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００５６】
本発明の第１の態様の第３の実施形態は、Ｒ２が、
【００５７】
【化６】
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からなる群から選択され、
Ｒ３が、フルオロ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択され、Ｒ４が、メチルまたはトリフルオロエチルである第１の態様の第２の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００５８】
本発明の第１の態様の第４の実施形態は、Ｒ１が水素である第１の態様の第３の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００５９】
本発明の第１の態様の第５の実施形態は、Ｒ１がメチルまたはフルオロメチルである第１の態様の第３の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６０】
本発明の第１の態様の第６の実施形態は、Ｒ２が
【００６１】
【化７】
2016507551.tif 000009
であり、Ｒ３がメチルである、本発明の第１の態様の第５の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６２】
本発明の第１の態様の第７の実施形態は、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［４−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンからなる群から選択される本発明の第４の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６３】
本発明の第１の態様の第８の実施形態は、（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンからなる群から選択される本発明の第１の態様の第５の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６４】
本発明の第１の態様の第９の実施形態は、Ｒ２が、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される６員ヘテロアリールであり（それぞれ炭素上で１〜２個のＲ３で置換されていてもよく、前記ピリドニルは、Ｎ上で、Ｒ４で置換されている）、Ｒ３が、出現する毎に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され（前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく）、Ｒ４が、水素、メチル、またはトリフルオロエチルである第１の態様の第１の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６５】
本発明の第１の態様の第１０の実施形態は、Ｒ２が、
【００６６】
【化８】
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からなる群から選択され、Ｒ３が、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択され、Ｒ４がメチルである第１の態様の第９の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６７】
本発明の第１の態様の第１１の実施形態は、Ｒ１が水素である第１の態様の第１０の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６８】
本発明の第１の態様の第１２の実施形態は、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ピリミジン−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンからなる群から選択される第１の態様の第１１の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００６９】
本発明の第１の態様の第１３の実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がオキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾピリミジニルからなる群から選択される第１の態様の第１の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７０】
本発明の第１の態様の第１４の実施形態は、Ｒ２が、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニルからなる群から選択される第１の態様の第１３の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７１】
本発明の第１の態様の第１５の実施形態は、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンからなる群から選択される第１の態様の第１４の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
【００７２】
本発明の第２の態様の第１の実施形態は、治療有効量の本発明の第１の態様の第１〜第１５の実施形態のいずれか一実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。
【００７３】
本発明のさらなる実施形態は、本発明の化合物を使用する治療方法を含む。
【００７４】
本発明の第３の態様の第１の実施形態は、患者におけるアミロイド−βタンパク質の産生を阻害する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様の第１〜第１５の実施形態のいずれか一実施形態による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、アミロイド−βタンパク質の産生の阻害を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００７５】
本発明の第３の態様の第２の実施形態は、患者においてβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様の第１〜第１５の実施形態のいずれか一実施形態による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００７６】
本発明の第３の態様の第３の実施形態は、患者における神経変性疾患を治療するための方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様の第１〜第１５の実施形態のいずれか一実施形態による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、その治療を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００７７】
本発明の第３の態様の第４の実施形態は、神経変性疾患がアルツハイマー病である第３の態様の第３の実施形態の方法である。
【００７８】
本発明の第３の態様の第５の実施形態は、患者における糖尿病を治療または予防する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様の第１〜第１５の実施形態のいずれか一実施形態による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、その治療または予防を必要とする患者に投与することを含む方法である。
【００７９】
本発明の第３の態様の第６の実施形態は、糖尿病が２型糖尿病である第３の態様の第５の実施形態の方法である。
【００８０】
本発明のさらなる実施形態は、本明細書に記載のとおりの状態、疾患、および障害を治療するために有用な医薬品の調製における、本発明の第１の態様の第１〜第１５の実施形態のいずれか一実施形態による化合物の使用を含む。
【００８１】
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
【００８２】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【００８３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【００８４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【００８５】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態；医学的状態の重症度；投与経路；ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、（１回量または分割した用量で投与される）本発明の化合物の合計１日量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与量単位組成物は、そのような量または１日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。所望なら、通常は、１日あたり複数回の用量を使用して、合計１日量を増やすこともできる。
【００８６】
経口投与では、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。静脈内について、定速注入の際の用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとり得る。
【００８７】
本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００８９】
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、例えば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。
【００９１】
本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【００９２】
固体投与形態の経口投与は、例えば、少なくとも１種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、例えば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物に、１種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。
【００９３】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、例えば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤（例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、例えば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【００９６】
眼への局所投与に適する製剤としては、例えば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【００９７】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【００９９】
製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
【０１００】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１種または複数の）化合物および他の（１種または複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。
【０１０１】
２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。
【０１０２】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【０１０３】
本発明は、式Ｉにおいて提供されているようなＢＡＣＥ阻害剤化合物、および１種または複数のさらなる医薬活性剤の組合せの使用を含む。活性剤の組合せが投与される場合、これらは別々の剤形で、または単一の剤形において合わせて、逐次的または同時に投与し得る。したがって、本発明はまた、ある量の（ａ）式Ｉの化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の医薬活性剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【０１０４】
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る適切な医薬品には、これらに限定されないが、下記が含まれる：
（ｉ）抗肥満剤（食欲抑制剤を含む）には、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）、ミトラタピドおよびインプリタピド、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ２００５／１１６０３４または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００  Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、米国特許第６，８１８，６５８号に記載の化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用する場合、「ＰＹＹ３−３６」はペグ化ＰＹＹ３−３６などの類似体、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載のものを含む）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンが包含される。
（ｉｉ）抗糖尿病剤、例えば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載されているとおりのアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載されているものなどのジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、例えば、アゴニスト（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示された化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４に記載のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載されているもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１など��グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７３３、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１、さらにはＷＯ２０１００２３５９４に記載されているものを含めたＥ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載されているものなどのＳＧＬＴ２阻害剤、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７に記載されているものなどのグルカゴン受容体モジュレーター、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０に記載されているものなどのＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１）、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）、３５９〜３６４に記載されているものなどのＦＧＦ２１誘導体または類似体、Ｚｈｏｎｇ，  Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載されているものおよびＩＮＴ７７７などのＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、これに限定されないが、ＴＡＫ−８７５を含めたＭｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載されているものなどのＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、ならびにＧＳＫ１６１４２３５などのＳＧＬＴ１阻害剤が包含される。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらに代表的なリストは、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行にて見出すことができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病剤には、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ、ＰＫＣｇ）の阻害剤、脂肪酸シンテターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含めたＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ならびにＲＸＲアルファのモジュレーターが含まれ得るであろう。加えて、適切な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１によって列挙された機構を含む；
（ｉｉｉ）抗高血糖剤、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの；
（ｉｖ）脂質低下剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３０頁２０行から３１頁３０行に記載されているもの）および抗高血圧剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの）；
（ｖ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ（登録商標））、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、ガンスチグミン、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）、ＮＩＶＡＬＩＮ（登録商標））、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、トルセリン、メモキン、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしてもまた公知である）、およびＩＮＭ−１７６；
（ｖｉ）アミロイド−β（またはその断片）、例えば、汎ＨＬＡ  ＤＲ−結合エピトープにコンジュゲートしているＡβ１−１５（ＰＡＤＲＥ（登録商標））、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、およびＡｆｆｉｔｏｐｅ；
（ｖｉｉ）アミロイド−βへの抗体（またはその断片）、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としてもまた公知である）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ガンテネルマブ、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標））、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、ならびに国際公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、同第ＷＯ０５／０２５６１６号、同第ＷＯ０６／０３６２９１号、同第ＷＯ０６／０６９０８１号、同第ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、同第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、同第ＵＳ２００５／００４８０４９号、同第ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許出願公開第ＥＰ０９９４７２８号および同第１２５７５８４号、および米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているもの；
（ｖｉｉｉ）アミロイド低下剤または阻害剤（アミロイドの産生、蓄積および線維化を低減させるものを含めた）、例えば、エプロジセート（ＫＩＡＣＴＡ（登録商標））、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としてもまた公知である）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標）、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標））およびそのＲ−エナンチオマーであるタレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ（登録商標））、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＮＵＲＯＦＥＮ（登録商標））、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、インスリン分解酵素（インスリジンとしてもまた公知である）、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ（登録商標）、ＴＥＢＯＮＩＮ（登録商標））、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ（登録商標）、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（登録商標））、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としてもまた公知である）、シロ−イノシトール（シリトールとしてもまた公知である）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、メシル酸イブタモレン、ＢＡＣＥ阻害剤、例えば、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、ＢＭＳ−７８２４５０、およびＧＳＫ−１８８９０９；γセクレターゼモジュレーターおよび阻害剤、例えば、ＥＬＮＤ−００７、ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔａｔ）、およびＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）；およびＲＡＧＥ（糖化最終産物についての受容体）阻害剤、例えば、ＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、ならびに米国特許第７，２８５，２９３号に開示されているもの（ＰＴＩ−７７７を含めた）；
（ｉｘ）α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、およびβ−アドレナリン作動性受容体遮断剤（β遮断薬）；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗精神病剤；カルシウムチャネル遮断薬；カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤；中枢神経系刺激物質；コルチコステロイド；ドパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；ドパミン再取込み阻害剤；γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；免疫抑制剤；インターフェロン；ムスカリン様受容体アゴニスト；神経保護剤；ニコチン受容体アゴニスト；ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取込み阻害剤；キノリン；および栄養因子；
（ｘ）ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト、例えば、ＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、同第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、同第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、同第ＵＳ２００８−００９６９５５号、同第ＵＳ２００７−１０７９１７５号、および同第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、同第ＷＯ２００７／０６３３８５号、同第ＷＯ２００７／０６９０５３号、同第ＷＯ２００７／０８８４５０号、同第ＷＯ２００７／０９９４２３号、同第ＷＯ２００７／１０５０５３号、同第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および同第ＷＯ２００７／０８８４６２号；および米国特許第７，１１５，６００号）に開示されているもの；
（ｘｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロサート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン、イダンタドール、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、メサドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としてもまた公知である）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ）、ガベスチネル、ならびにレマシミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）；
（ｘｉｉ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン（テレパチンまたはバナステリンとしてもまた公知である）、ハルマリン、リネゾリド（ザイボックス、ＺＹＶＯＸＩＤ）、ならびにパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）；
（ｘｉｉｉ）下記を含めたホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。（ａ）ＰＤＥ１阻害剤、（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤、（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤、（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤、（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤、（ｆ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４７９４３、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、同第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、同第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、同第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２（２００８年５月９日に出願）に開示されているもの）、ならびに（ｇ）ＰＤＥ１０阻害剤、例えば、２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）；
（ｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、レコゾタン；
（ｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト、例えば、バビカセリン、およびジクロナピン；セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）およびＰＦ−０４９９５２７４；
（ｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）３Ｃ（５−ＨＴ３ｃ）受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（ゾフラン）；
（ｘｖｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト、例えば、ミアンセリン（ＴＯＬＶＯＮ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしてもまた公知である）、リタンセリン、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、ＳＡＭ−７６０、ならびにＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）；
（ｘｖｉｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファクシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンならびにテソフェンシン；
（ｘｉｘ）グリシントランスポーター−１阻害剤、例えば、パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、およびＯＲＧ−２６０４１；ならびにＡＦＱ−０５９およびアマンチジンなどのｍＧｌｕＲモジュレーター；
（ｘｘ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
（ｘｘｉ）Ｐ４５０阻害剤、例えば、リトナビル；
（ｘｘｉｉ）ダブネチドなどのタウ療法標的；
など。
【０１０５】
本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含んでいる。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１０７】
一般合成スキーム
本発明の化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変換形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法［例えば、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第Ｉ巻〜第ＶＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書に記載の方法］によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
【０１０８】
以下の合成順序のいずれかの際、問題のいずれかの分子上の高感度または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合もある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらの文献を参照により本明細書に援用する。
【０１０９】
本発明の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩は、以下本明細書で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段表記しない限り、スキーム中の置換基は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
【０１１０】
多くの場合、スキーム１〜１５における化合物は、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物として生じることを当業者は認識する。これらは、従来の技術、またはこのような技術の組合せ（これらに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィーなど）を使用して合成スキームの様々な段階において分離し、本発明の単一のエナンチオマーを得てもよい。
【０１１１】
当業者には、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ／またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、付属の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解されたい。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課さない。
【０１１２】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製を指す。スキーム１に関して、式Ｉの化合物は、保護基Ｐ１の除去によって式ＩＩの化合物から調製することができる。Ｐ１は、この場合は、アミン保護のための当業者には周知の基を指す。例えば、Ｐ１は、酸性条件によって、またはメタノール中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）による処理によって切断することができるベンゾイル基（Ｂｚ）でよい。代わりに、Ｐ１は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を含めた、アミンに適した多くの保護基のうちのいずれかであってよく、当業者に知られている標準的な条件下で切断することができる。
【０１１３】
【化９】
2016507551.tif 000011
【０１１４】
スキーム２は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。式ＩＩＩのラクトンを、塩基、例えば、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、およびＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−メタンスルホンアミド（Ｃｏｍｉｎｓ試薬）で処理して、式ＩＶの化合物を得る。標準的な鈴木反応条件を使用して、エノールトリフラートＩＶを対応するＲ２含有ボロン酸と反応させて、トリフラートをＲ２に置き換え、その後、標準的な還元条件、例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）およびトリエチルシランを使用して、得られたエノールエーテルを還元させて、式ＩＩの化合物を得る。別法では、ヘキサブチルジスタンナンを用いるパラジウム媒介性条件下で、対応するＲ２含有ヘテロアリールヨウ化物を、式ＩＶの化合物とカップリングさせることができる。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１５】
【化１０】
2016507551.tif 000012
【０１１６】
スキーム３は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。式Ｖの化合物の酸化は、いくつかの標準的な酸化プロトコルによって、例えば、アセトニトリル中の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）および４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を使用することによって達成することができる。カルボン酸ＶＩは、次の参考文献：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．  ２０１１、Ｃｈａｐｔｅｒ  １３、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｒｏｎ，Ｓ．編において概説されているいくつかの方法、さらには、当業者に知られている追加の方法によって、式ＩＩの化合物に変換することができる。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１７】
【化１１】
2016507551.tif 000013
【０１１８】
スキーム４は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。式Ｖの化合物の酸化は、いくつかの標準的な酸化プロトコルによって、例えば、デス−マーチンペルヨージナンまたは三酸化硫黄−ピリジンをＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ条件）と共に使用することによって行うことができる。アルデヒドＶＩＩは、次の参考文献：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．  ２０１１、Ｃｈａｐｔｅｒ  １３、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｒｏｎ，Ｓ．編において概説されているいくつかの方法によって、式ＩＩの化合物に変換することができる。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１９】
【化１２】
2016507551.tif 000014
【０１２０】
スキーム５は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。式ＶＩＩＩの化合物の調製は、標準的なペプチドカップリング試薬を使用して、例えば、２−［２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）を使用して、酸ＶＩを活性化させ、続いて、適切なアミン、例えば、１，４−ジオキサン中のアンモニアの溶液で処理することによって行うことができる。式ＶＩＩＩのアミドは、次の参考文献：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．  ２０１１、Ｃｈａｐｔｅｒ  １３、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｒｏｎ，Ｓ．編において概説されているいくつかの方法によって、式ＩＩの化合物に変換することができる。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１２１】
【化１３】
2016507551.tif 000015
【０１２２】
スキーム６は、Ｐ１がＢｚまたはＢｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。式ＩＸのイソオキサゾリジンを、酢酸中の亜鉛などの還元条件に掛けて、式Ｘの化合物を得る。これらのアミノアルコールを、イソチオシアナート、例えば、ベンゾイルイソチオシアナートで処理して、式ＸＩのチオ尿素を得る。例えば、硫酸を含めた強酸、または代わりに、標準的な光延条件を使用して、環化を誘発して、式ＩＩの化合物を得る。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１２３】
【化１４】
2016507551.tif 000016
【０１２４】
スキーム７は、式ＩＸの化合物の調製を指す。ホモアリルアルコールＸＩＩを、水素化カリウムでの処理などの塩基性条件下で、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンでアルキル化して、対応するエーテルＸＩＩＩを得る。アセタールを酸性条件下で、例としてはＨＣｌ水溶液で切断して、アルデヒドＸＩＶを得る。硫酸ヒドロキシルアミンなどのヒドロキシルアミン塩と縮合させて、対応するオキシムＸＶの幾何混合物を得る。イソオキサゾリンＸＶＩを形成するための付加環化は、オキシムＸＶを次亜塩素酸ナトリウムまたはＮ−クロロスクシンイミドなどの酸化剤で処理することにより実施することができる。イソオキサゾリンＸＶＩを適切なアリール金属試薬（例えば、２，４−ジフルオロフェニルリチウムなどのアリールリチウム、または対応するアリールグリニャール試薬）と低温、例えば、−７８℃で反応させて、式ＩＸの化合物を得る。当業者であれば、アリール金属試薬の添加の立体化学は、隣接するメチン中心の立体化学により決定されて、ｃｉｓ−縮合ジアステレオマーのラセミ混合物が得られ、これを、スキーム６および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができることは分かるであろう。
【０１２５】
【化１５】
2016507551.tif 000017
【０１２６】
スキーム８は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。式ＸＶＩＩの化合物は、アミドＶＩＩＩ（Ｒ＝Ｈ）を適切なメチル化剤、例えば、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムで処理し、続いて、アンモニア供給源、例えば、メタノール中のアンモニアの溶液で処理することによって調製することができる。アミジンＸＶＩＩは、次の参考文献：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．  ２０１１、Ｃｈａｐｔｅｒ  １３、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｒｏｎ，Ｓ．編において概説されているいくつかの方法によって、式ＩＩの化合物に変換することができる。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１２７】
【化１６】
2016507551.tif 000018
【０１２８】
スキーム９は、Ｐ１がＢｚまたはＦｍｏｃである式ＩＩＩの化合物の調製を指す。式ＶＩＩのアルデヒドを、塩基性条件、例えば、アセトニトリル中の炭酸カリウムに掛け、適切な無水物、例えば、無水酢酸を使用して捕捉して、Ｐ２がアシル基である式ＸＶＩＩＩの保護エノールエーテルを得る。例えば、塩化ルテニウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを含めた標準的な条件を使用して、エノールエーテル部分を酸化的開裂して、式ＩＩＩのラクトンを得る。化合物ＩＩＩは、スキーム２、１０、および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１２９】
【化１７】
2016507551.tif 000019
【０１３０】
スキーム１０は、Ｐ１がＢｚまたはＢｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。標準的な陰イオン条件下で、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、−７８℃で、式ＩＩＩの化合物にＲ２の有機金属誘導体（マグネシアートまたはリチアート）を付加して、式ＸＩＸの化合物を得る。その後、標準的な還元条件、例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）およびトリエチルシランを使用して、得られたラクトールを還元させて、式ＩＩの化合物を得る。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって、式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１３１】
【化１８】
2016507551.tif 000020
【０１３２】
スキーム１１は、Ｐ１がＢｚである化合物Ｖの調製を指す。式ＸＸのイソオキサゾリジン（スキーム７に図示されている化学作用により、Ｒ２の代わりにベンジルオキシメチル基を利用して得ることができる）を、酢酸中の亜鉛などの還元条件に掛けて、式ＸＸＩの化合物を得る。アミノアルコールＸＸＩをイソチオシアナート、例えば、ベンゾイルイソチオシアナートで処理して、式ＸＸＩＩのチオ尿素を得る。例えば、硫酸を含めた強酸を使用して、または代わりに、標準的な光延条件を使用して、環化を誘発して、式ＸＸＩＩＩの化合物を得る。標準的な条件下で、例えば、三塩化ホウ素を使用して、ベンジルエーテルを切断して、式Ｖのアルコールを得る。化合物Ｖは、スキーム３または４、続くスキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１３３】
【化１９】
2016507551.tif 000021
【０１３４】
スキーム１２は、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆである化合物ＩＸの調製を指す。式ＸＸＩＶのイソオキサゾリジンを、これだけに限定されないが、ジクロロメタン中の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）を含めた、Ｒ１基にフッ素を導入するための適切な条件に掛けて、式ＸＶＩの化合物を得る。イソオキサゾリンＸＶＩを適切なアリールメタル試薬（例えば、２，４−ジフルオロフェニルリチウムまたは相当するアリールグリニャール試薬などのアリールリチウム）と低温、例えば、−７８℃で反応させて、式ＩＸの化合物を得、これをスキーム６および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１３５】
【化２０】
2016507551.tif 000022
【０１３６】
スキーム１３は、化合物ＸＸＩＶの調製を指す。式ＸＸＶの化合物（スキーム７に類似の様式で形成）を、標準的なルテニウム触媒交差複分解条件に掛けて、例えば、メチルプロパ−２−エノアートの存在下でＧｒｕｂｂｓ第２世代複分解触媒を使用して、式ＸＸＶＩの化合物を得る。アセタールを酸性条件下で、例としてはＨＣｌ水溶液で切断して、アルデヒドを得、これを、ヒドロキシルアミン硫酸塩などのヒドロキシルアミン塩とただちに縮合させて、対応するオキシムＸＸＶＩＩの幾何混合物を得る。イソオキサゾリンＸＸＶＩＩＩを形成するための付加環化は、オキシムＸＸＶＩＩを次亜塩素酸ナトリウムまたはＮ−クロロスクシンイミドなどの酸化剤で処理することにより実施することができる。イソオキサゾリンＸＸＶＩＩＩのメチルエステルの還元を、適切な還元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウムの使用により行って、式ＸＸＩＶの化合物を得ることができ、これは、スキーム１２、６、および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１３７】
【化２１】
2016507551.tif 000023
【０１３８】
スキーム１４は、Ｒ２が−ＣＨ２ＯＢｎであるキラルホモアリル化合物ＸＩＩの調製を指す。式ＸＸＩＸの化合物を、適切なアルキニル−金属試薬、例としてプロピニルリチウムでの処理に掛けて、式ＸＸＸの化合物を得る。適切な還元試薬、例として水素化アルミニウムリチウムで処理して、立体化学的に定義される式ＸＩＩの化合物を得、これを、スキーム７、１１、３、４、および１によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１３９】
【化２２】
2016507551.tif 000024
【０１４０】
スキーム１５は、ラセミ化合物ＸＩＩの調製を指す。式ＸＸＸＩのアルデヒドを、適切なアリル金属試薬（例えば、臭化アリルマグネシウム）で処理して、式ＸＩＩのアルコールを得、これを、スキーム７、６、および１によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１４１】
【化２３】
2016507551.tif 000025
【０１４２】
実験手順
下記は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内のさらなる化合物は、単独で、または、当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて、これらの実施例において例示した方法を使用して、調製し得る。
【０１４３】
特に、酸素または湿気に感受性の試薬または中間体が用いられた場合、実験は一般に不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。市販の溶媒および試薬を一般にそれ以上精製することなく使用した。適切な場合には、無水溶媒、一般に、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓの製品であるＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）またはＥＭＤ  Ｃｈａｍｉｃａｓの製品であるＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）を使用した。さらなる反応に進めるか、または動物実験に供する前に、生成物を一般に真空下で乾燥した。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）計器類から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。
【０１４４】
検出可能な中間体を介して進行する反応を一般に、ＬＣＭＳによって追跡し、次の試薬を添加する前に、完全な変換まで進行させた。他の実施例または方法における手順を参照した合成について、反応条件（反応時間および温度）は変化し得る。一般に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合後処理に供した。精製は、実験の間で変化し得る。一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比は、適当なＲｆまたは保持時間を実現するために選択した。
【０１４５】
調製
調製Ｐ１
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１）
【０１４６】
【化２４】
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ステップ１、（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−オール（Ｃ１）の合成。
（２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（１６７ｇ、１．０２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２Ｌ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．６２ｇ、６１．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。反応温度を−７０℃未満に維持する一方で、臭化ビニルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．１２Ｌ、１．１２ｍｏｌ）を１時間かけて滴下で添加した。添加が完了したら、冷却浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌し続け、次いで、塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。塩化アンモニウム水溶液（１．５Ｌ）および酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈した後に、水性層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液（１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この反応の３つのバッチを実施し、合わせて、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。収量：６００ｇ、３．１ｍｏｌ、定量的。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.40 (m, 5H), 5.78-5.90 (m, 1H), 5.08-5.17 (m, 2H), 4.57 (s,
2H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.53 (dd, J=9.6, 3.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=9.6, 7.4 Hz,
1H), 2.26-2.34 (m, 3H).
【０１４７】
ステップ２、（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）の合成。
この反応を２つの同一の実験で実施した。テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１２５ｇ、３．１２ｍｏｌ）の０℃懸濁液に、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のＣ１（２００ｇ、１．０４ｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（５２８ｇ、２．６８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間還流で加熱した。混合物を水（２×３００ｍＬ）で慎重にクエンチし、合わせた実験を真空中で濃縮した。水性残渣を酢酸エチル（５Ｌ）および水（５Ｌ）に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：３００ｇ、０．９７ｍｏｌ、４７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.26-7.37 (m, 5H), 5.78-5.90 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 4.61 (t,
J=5.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.48-3.74 (m, 9H), 2.30-2.36 (m, 2H), 1.22 (t,
J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０１４８】
ステップ３、２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ３）の合成。
Ｃ２（２３４ｇ、０．７５９ｍｏｌ）のギ酸（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって少量の残留出発物質が明らかとなったので、ギ酸（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物をエタノール（１Ｌ）および水（４００ｍＬ）で希釈した。硫酸ヒドロキシルアミン（４３５ｇ、２．６５ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１７ｇ、２．６４ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（１Ｌ）に分配し、水性層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、この物質は、オキシム異性体のほぼ１：１混合物から構成された。収量：２３４ｇ；これを、次のステップにそのまま入れた。LCMS m/z 250.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ[7.52 (t, J=5.5 Hz)および6.96 (t, J=3.6 Hz), 計1H], 7.28-7.39 (m, 5H),
5.74-5.87 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 4.55および4.56 (2 s,
計2H), {4.45-4.55 (m)および[4.27
(dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.4 Hz)および4.21 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.6 Hz)], 計2H}, 2.30-2.37 (m, 2H).
【０１４９】
ステップ４、（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ４）の合成。
内部温度を１５℃未満に維持する一方で、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１４．５％溶液、６００ｍＬ）を、０℃のＣ３（先行するステップからの２２４ｇ、≦０．７５９ｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に滴下で添加した。添加が完了した後に、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し続け、次いで、水（１Ｌ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。水性層をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）で、かつ再び飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。続いて、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜２５％酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。化合物Ｃ４の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強（ＮＯＥ）研究に基づいて割り当て、これによって炭素３ａおよび５上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。収量：８５．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ、２ステップに亘り４５％。LCMS m/z 248.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.40 (m, 5H), 4.77 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.54-4.65 (m, 3H), 4.22
(dd, J=13.5, 1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.57
(dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 5.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.39-3.5 (m, 1H), 2.20 (ddd, J=12.9, 6.5, 1.6
Hz, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H).
【０１５０】
ステップ５、（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５）の合成。
ボロントリフルオリドジエチルエーテラート（６０．１ｍＬ、４７４ｍｍｏｌ）を、トルエンおよびジイソプロピルエーテルの１：１混合物（２Ｌ）中のＣ４（５０．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の溶液に−７６℃の内部温度にて添加した。反応物をこの温度にて３０分間撹拌し、次いで、２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（２７．１ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応温度を−７６〜−７１℃で維持する一方で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、８５．７ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−７６℃で１．５時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）でクエンチし、水（１Ｌ）および酢酸エチル（７５０ｍＬ）に分配した。混合物を室温に加温した後に、水性層を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜７０％酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：４８．１４ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ、６６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.94 (ddd, J=9, 9, 7 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 6.87-6.93 (m, 1H),
6.80 (ddd, J=12.0, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (AB四重線, JAB=12.1
Hz,δνAB=21.4 Hz,
2H), 4.14 (br dd, J=12.8, 1.3 Hz, 1H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.72 (d, J=7.2 Hz,
1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分, J=10.3,
4.1 Hz, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 1.86 (ddd, J=14.0, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 1.49-1.61
(m, 1H).
【０１５１】
ステップ６、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ６）の合成。
化合物Ｃ５（４８．１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を酢酸（４４４ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（１１３ｇ、１．７３ｍｏｌ）で処理した。４０℃に加温しておいた反応混合物を室温に冷却し、１６時間撹拌した。不溶性物質を珪藻土のパッドでの濾過によって除去し、そのパッドを酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５Ｌ）で中和し、水性層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を濃厚な黄色のオイルとして得、これを、さらに精製することなく次の反応で使用した。収量：４８．７ｇ、定量的と推定。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ7.62-7.80 (br m, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H),
6.94-7.06 (m, 1H), 6.83 (ddd, J=12.7, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.61 (AB四重線, 高磁場二重線が広幅化, JAB=12.2 Hz,δνAB=30.5 Hz, 2H), 4.22 (dd, J=11.6, 2.2
Hz, 1H), 3.83-3.92 (br m, 1H), 3.62-3.73 (br m, 1H), 3.56 (dd, J=10.2, 3.5 Hz,
1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 2.26-2.43 (br m, 1H), 2.00-2.17 (br m, 1H), 1.65 (ddd,
J=14.1, 4.5, 2.5 Hz, 1H).
【０１５２】
ステップ７、Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ７）の合成。
イソチオシアン酸ベンゾイル（１７．８ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）をＣ６（４８．７ｇ、≦１３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３４Ｌ）溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を白色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。収量：７２．２ｇ、定量的と推定。LCMS m/z 527.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ7.89-7.93 (m, 2H),
7.62-7.67 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.42-7.54 (br m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H),
7.17-7.28 (m, 3H), 6.86-6.98 (m, 2H), 4.57 (AB四重線, JAB=11.9
Hz,δνAB=11.8 Hz,
2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.64 (br dd, ABXパターンの半分,
J=10.6, 6.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, ABXパターンの半分, J=10.6, 3.8
Hz, 1H), 3.44-3.54 (br m, 1H), 2.32-2.59 (br m, 1H), 1.82-2.06 (m, 2H).
【０１５３】
ステップ８、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８）の合成。
ピリジン（１１．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）をＣ７（１９．００ｇ、３６．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に添加し、このように得られた溶液を−５０〜−６０℃に冷却した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．１ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を３時間かけて徐々に−５℃に加温した。水を添加し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の２０％〜４０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の泡として得た。収量：１５．５１ｇ、３０．５０ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 509.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.23 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.37-7.57 (br m, 4H), 7.24-7.36 (m, 5H),
6.85-6.97 (m, 2H), 4.58 (AB四重線, 高磁場シグナルが少し広幅化, JAB=11.9 Hz,δνAB=23.5 Hz, 2H), 4.17 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.83 (br
d, J=12 Hz, 1H), 3.64 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 6.4 Hz,
1H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.4 Hz, 1H),
3.11-3.21 (br m, 1H), 3.02 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.64 (br d, J=13 Hz, 1H),
1.92-2.05 (br m, 1H), 1.71 (br d, J=13 Hz, 1H).
【０１５４】
ステップ９、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１）の合成。
三塩化ホウ素（ヘプタン中の１Ｍ溶液、８９．７ｍＬ、８９．７ｍｍｏｌ）を０℃のＣ８（１５．２０ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に添加した。１５分後に、反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。次いで、フラスコ内部を窒素ガスでフラッシュする一方で、メタノール（５０ｍＬ）を初めは滴下で添加し｛注：激しい反応｝、次いで、一定速度で添加した。混合物を３０分間還流加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を再びメタノールに溶解し、撹拌し、真空中で濃縮した。このように得られた物質をジクロロメタンに入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜３％メタノール）によって精製して、生成物を黄色の泡として得た。収量：１１．９７ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 419.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.13 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H),
7.02-7.11 (m, 2H), 4.13 (dd, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.1 Hz, 1H),
3.72-3.80 (m, 1H), 3.59 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.14-3.24 (br m, 1H), 2.96 (dd, ABXパターンの半分, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 1.70 (ddd, J=13.4, 4.2, 2.4 Hz, 1H).
【０１５５】
調製Ｐ２
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（Ｐ２）
【０１５６】
【化２５】
2016507551.tif 000027
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１．０９ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０７ｍＬ）中のＰ１（１３．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（２５．２ｇ、１８６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。２−プロパノール（１００ｍＬ）を添加した後、さらに２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出し、合わせた水層を、２Ｍ塩酸水溶液で約１のｐＨに酸性化し、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かし、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜２０％メタノール）によって精製して、生成物を赤色がかった固体として得た。収量：１２．３６ｇ、２８．５８ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 433.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.09-8.13 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.03-7.11
(m, 2H), 4.35 (dd, J=11.2, 3.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=12.0, 1.4 Hz, 1H), 3.97 (d,
J=12.1 Hz, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 2.96 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.1, 4.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 2.8
Hz, 1H), 2.03-2.15 (m, 2H).
【０１５７】
調製Ｐ３
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ホルミル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ３）の合成。
【０１５８】
【化２６】
2016507551.tif 000028
トリエチルアミン（１６．７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、室温の水浴に浸漬されているＰ１（４．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に一度に迅速に添加した。５分後に、無水ジメチルスルホキシド（９．９４ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を迅速に添加し、直後に、固体の三酸化硫黄ピリジン錯体（９８％、１３．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その結果生じた溶液を周囲温度で６．５時間撹拌し、次いで、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の１：１混合物（２００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。水性層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：２．８１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 414.9 [M-H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 9.71 (s, 1H), 8.20 (br d, J=7Hz, 2H), 7.50-7.56 (m,
1H), 7.36-7.49 (m, 3H), 6.86-6.99 (m, 2H), 4.23 (br d, J=12.1Hz, 1H), 4.12 (dd,
J=12.1, 2.9Hz, 1H), 3.94 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.04 (dd,
J=13.1, 4.1Hz, 1H), 2.69 (dd, J=13.1, 2.9Hz, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.92-1.99
(m, 1H).
【０１５９】
調製Ｐ４
Ｎ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ４）
【０１６０】
【化２７】
2016507551.tif 000029
ステップ１、（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−４−イン−２−オール（Ｃ９）の合成。
薄い懸濁液が得られるまで、プロパ−１−インを、トルエン（５Ｌ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０６Ｌ、２．６５ｍｏｌ）の溶液に０℃で１．５時間吹き込んだ。塩化ジエチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、２．４４Ｌ、２．４４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、（２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（２００ｇ、１．２２ｍｏｌ）を添加した。１０分後に、反応物を水（１００ｍＬ）で、次いで、塩酸水溶液（２Ｍ、２Ｌ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の２％〜１７％酢酸エチル）によって精製して、生成物を淡茶色のオイルとして得た。収量：２５０ｇ、１．２２ｍｏｌ、１００％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.41 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 3.89-3.97 (s, 1H), 3.60 (dd, ABXパターンの半分, J=9.5, 3.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分,
J=9.5, 6.7 Hz, 1H), 2.50 (br s, 1H), 2.38-2.43 (m, 2H), 1.79 (t, J=2.6 Hz, 3H).
【０１６１】
ステップ２、（２Ｒ，４Ｅ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−４−エン−２−オール（Ｃ１０）の合成。
水素化アルミニウムリチウム（９３ｇ、２．４ｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（２．２Ｌ）中のＣ９（１６７ｇ、０．８１８ｍｏｌ）の１０〜２０℃溶液に滴下で徐々に添加し、反応物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、氷、続いて、塩酸水溶液（２Ｍ、２Ｌ）で１０〜２０℃でクエンチした。その結果生じた混合物を酢酸エチル（２Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物を淡茶色のオイルとして得た。この物質をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。収量：１６０ｇ、０．７８ｍｏｌ、９５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.41 (m, 5H), 5.49-5.60 (m, 1H), 5.39-5.49 (m, 1H), 4.56 (s,
2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.51 (dd, ABXパターンの半分, J=9.5,
3.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, ABXパターンの半分, J=9.3, 1.9 Hz, 1H),
2.4 (br s, 1H), 2.16-2.24 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 3H).
【０１６２】
ステップ３、（｛［（２Ｒ，４Ｅ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ１１）の合成。
テトラヒドロフラン（１．６Ｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９３ｇ、２．３ｍｏｌ）の０℃懸濁液に、Ｃ１０（１６０ｇ、０．７８ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（４６０ｇ、２．３３ｍｏｌ）を、この冷混合物に添加し、次いで、還流で１６時間加熱した。反応物を、水（１Ｌ）を添加することによって慎重にクエンチし、混合物を酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物を茶色のオイルとして得、これを、精製することなく、次のステップのために使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ7.24-7.38 (m, 5H), 5.37-5.54 (m, 2H), 4.54
(s, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H), 1.64 (br d, J=5 Hz, 3H).
【０１６３】
ステップ４、｛［（２Ｒ，４Ｅ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−４−エン−２−イル］オキシ｝アセトアルデヒド（Ｃ１２）の合成。
テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の粗製のＣ１１（先行するステップから、≦０．７８ｍｏｌ）の溶液に、塩酸水溶液（２Ｍ、８５０ｍＬ、１．７ｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、固体の塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物を淡茶色のオイルとして得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ9.72 (br s, <1H), 7.27-7.40 (m, 5H),
5.4-5.57 (m, 2H), 1.66 (br d, J=5 Hz, 3H).
【０１６４】
ステップ５、２−｛［（２Ｒ，４Ｅ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ１３）の合成。
エタノールおよび水の混合物（２：１、２．１Ｌ）中の粗製のＣ１２（先行するステップから、≦０．７８ｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（４７２ｇ、５．７５ｍｏｌ）を、続いて、塩酸ヒドロキシルアミン（２３８ｇ、３．４２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、濃縮して、エタノールを除去し、ジクロロメタン（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×１Ｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の２％〜１７％酢酸エチル）により、生成物を淡黄色のオイルとして得た。収量：１０５ｇ、０．３９９ｍｏｌ、３ステップで５１％。
【０１６５】
ステップ６、（３Ｓ，３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１４）の合成。
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６．１５％、１Ｌ）を、ジクロロメタン（２Ｌ）中のＣ１３（１００ｇ、０．３８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、水（５×２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の２％〜１７％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：５８ｇ、０．２２ｍｏｌ、５８％。
【０１６６】
追加の精製を、再結晶化によって実施することができた。薄い濁った混合物が得られるまで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１３５ｍＬ）中のＣ１４（１７４ｇ）の溶液に、還流で、ヘプタン（４３０ｍＬ）を添加した。これを、２５℃にゆっくりと冷却し、次いで、１６時間静止を保った。その結果生じた沈殿物を濾過によって収集し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄して、白色の固体（１４２ｇ）を得、これを、同じ手法で再び再結晶化させて、生成物を白色の固体として得た。収量：１０２ｇ、５９％。LCMS m/z 262.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.26-7.39 (m, 5H), 4.70 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.58 (AB四重線, JAB=12.1 Hz,δνAB=13.2 Hz, 2H), 4.14-4.25 (m, 2H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.56 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 5.9 Hz, 1H), 3.48 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J=11.3, 11.2, 6.7 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J=12.8,
6.6, 1.2 Hz, 1H), 1.46 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.45-1.57 (m, 1H).
【０１６７】
ステップ７、（３Ｓ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１５）の合成。
トルエンおよびテトラヒドロフランの１０：１混合物（１９１ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（３０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、９０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）で３０分かけて滴下で処理した。反応混合物を−７０℃でさらに３０分間撹拌した後に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２８ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）と、トルエンおよびテトラヒドロフランの１０：１混合物（５７４ｍＬ）中のＣ１４（３０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液とを３０分かけて滴下で同時に添加した。この時点で、塩化アンモニウム水溶液を添加することによって、反応物をクエンチした。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）による精製によって、生成物を暗黄色のオイルとして得た。収量：３９．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 376.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.98 (ddd, J=9.2, 9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H), 6.90 (dddd,
J=8.9, 7.9, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J=11.9, 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.60 (AB四重線, JAB=12.1 Hz,δνAB=19.9 Hz, 2H), 4.03 (qd, J=6.4, 2.5 Hz, 1H), 3.97 (dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 2.0 Hz, 1H), 3.81-3.88 (m, 2H), 3.56 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 6.2 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 4.1 Hz, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.04 (ddd, J=14.2, 7.5, 2.9 Hz, 1H),
1.49-1.60 (m, 1H), 0.79 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０１６８】
ステップ８、（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］エタノール（Ｃ１６）の合成。
酢酸（３７９ｍＬ）中のＣ１５（３９．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の混合物に、亜鉛粉末（８９．２ｇ、１．３６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。亜鉛を、珪藻土での濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチルおよび１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を無色のオイルとして得た。収量：３２．６ｇ、８６．４ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 378.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.67 (ddd, J=9, 9, 6.5 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H), 6.89-6.97 (m,
1H), 6.81 (ddd, J=12.6, 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.61 (AB四重線,
JAB=12.2 Hz,δνAB=22.2 Hz, 2H), 4.06 (dd, J=11.5, 2.4 Hz, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H),
3.66-3.74 (m, 1H), 3.60 (br dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 6.3
Hz, 1H), 3.53 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 3.8 Hz, 1H),
3.32 (br d, J=11 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J=12.6, 4.5, 4.5 Hz, 1H), 1.70-1.83 (m,
1H), 1.61 (ddd, J=13.9, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０１６９】
ステップ９、Ｎ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１７）の合成。
イソチオシアン酸ベンゾイル（９８％、１３．１ｍＬ、９５．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９６４ｍＬ）中のＣ１６（３６．４ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、アシルチオ尿素中間体の形成を示した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬、９６％、３３．２ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、これを炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の２０％〜４０％酢酸エチル）によって、生成物を白色の泡として得た。収量：４０．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 523.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ6.84-6.96 (m, 2H), 4.58
(AB四重線, JAB=12.0 Hz,δνAB=24.7 Hz, 2H), 4.15-4.21 (m, 1H),
3.86-3.94 (m, 1H), 3.84 (d, J=12 Hz, 1H), 3.63 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 6.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 4.4 Hz, 1H), 3.22-3.33 (br m, 1H), 2.87-2.98 (br m, 1H), 1.25 (d, J=7.0
Hz, 3H).
【０１７０】
ステップ１０、Ｎ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ４）の合成。
調製Ｐ１においてＰ１を合成するために記載した方法に従って、化合物Ｃ１７を生成物に変換した。この場合、クロマトグラフィー精製ではなく、粗製の生成物をジクロロメタンおよびヘプタンで摩砕して、生成物を白色の固体として得た。収量：１４．３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 433.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.12 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H),
7.02-7.11 (m, 2H), 4.15 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.91 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.71-3.78
(m, 1H), 3.60 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.19-3.28 (br m, 1H), 2.97-3.05 (br m, 1H),
1.74-1.82 (m, 1H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
【０１７１】
調製Ｐ５
（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（Ｐ５）
【０１７２】
【化２８】
2016507551.tif 000030
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２．５０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を等量の４ポーションで、アセトニトリル（２００ｍＬ）中のＰ４（３２．４ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（５０．０ｇ、３７０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。発熱が生じたので、反応フラスコを必要に応じて氷−メタノールスラリー中で冷却し、２時間撹拌した。２−プロパノール（１２５ｍＬ）を添加し、撹拌を室温で１時間継続した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をジクロロメタン（７００ｍＬ）および塩酸水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）に分配した。水性層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（０．２５Ｍ、３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を、５Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１〜２に調整し、次いで、ジクロロメタン（３×６５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：ジクロロメタン中の０％〜１００％（８９：１０：１のジクロロメタン／メタノール／酢酸）］によって精製して、物質を得、次いで、これを、トルエン（３×５０ｍＬ）と共に同時濃縮した。その結果生じた固体をジクロロメタン（２００ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（０．２５Ｍ、６００ｍＬ）に分配した。有機層を追加の水酸化ナトリウム水溶液（０．２５Ｍ、１００ｍＬ）で抽出し、合わせた水層を５Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１〜２に調整した。水性層をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をオフホワイト色の顆粒固体として得た。収量：３０．６ｇ、６８．５ｍｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 447.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.10-8.15 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.32-7.44
(m, 2H), 7.22 (ddd, J=8.5, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=11.8, 2.4 Hz, 1H),
4.01 (br AB四重線, JAB=12 Hz,δνAB=12 Hz, 2H), 3.06-3.16 (m, 1H),
2.95-3.04 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.53-1.66 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.9 Hz,
3H).
【０１７３】
調製Ｐ６
Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ６）
【０１７４】
【化２９】
2016507551.tif 000031
ステップ１、メチル（２Ｅ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ヘキサ−２−エノアート（Ｃ１８）の合成。
この反応を１０バッチで実施した。ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のＣ２（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（グラブス第２世代触媒、１．３８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびメチルプロパ−２−エノアート（６９．７ｇ、０．８１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。合わせた収量：７０ｇ、０．１９ｍｏｌ、５９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.38 (m, 5H), 6.94-7.04 (m, 1H), 5.89 (br d, J=15.6 Hz, 1H),
4.58 (dd, J=5.3, 5.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.44-3.7 (m, 9H),
2.41-2.55 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０１７５】
ステップ２、メチル（２Ｅ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−５−｛［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］オキシ｝ヘキサ−２−エノアート（Ｃ１９）の合成。
この反応を１３バッチで実施した。塩酸水溶液（１Ｍ、２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣ１８（１０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。塩酸ヒドロキシルアミン（３．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１８時間継続した。真空中で濃縮した後に、様々なバッチからの水性残渣を合わせ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得た。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。合わせた収量：１１０ｇ（推定された定量）。
【０１７６】
ステップ３、メチル（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−３−カルボキシラート（Ｃ２０）の合成。
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のＣ１９（先行するステップからの１１０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６％、１．５Ｌ、１．２ｍｏｌ）を、内部反応温度が２０℃から２５℃の間に維持されるような速度で添加した。反応混合物を２０〜２５℃で２０分間撹拌し、その後、水（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：６５ｇ、０．２１ｍｏｌ、２ステップで６０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ7.28-7.40 (m, 5H), 4.75 (d, J=13.3 Hz,
1H), 4.56-4.63 (m, 3H), 4.22 (dd, J=13.4, 1.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.2, 5.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.4 Hz, 1H), 2.30 (br dd, J=13, 6.5 Hz, 1H), 1.64-1.75 (m,
1H).
【０１７７】
ステップ４、｛（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−３−イル｝メタノール（Ｃ２１）の合成。
この反応を５バッチで実施した。エタノール（９０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中のＣ２０（１３ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム（２．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。水性残渣を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３：１  石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。合わせた収量：５０ｇ、１８０ｍｍｏｌ、８６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.39 (m, 5H), 4.71 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.58 (AB四重線, JAB=12.2 Hz,δνAB=11.8 Hz, 2H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.21 (dd, J=13.4, 1.1 Hz, 1H),
3.96-4.03 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.57 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 5.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 2.15 (ddd, J=12.9, 6.7, 1.5 Hz, 1H),
1.83-1.89 (m, 1H), 1.6-1.67 (m, 1H).
【０１７８】
ステップ５、（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（フルオロメチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ２２）の合成。
この反応を１０バッチで実施した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＣ２１（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の−７０℃溶液に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（１１．６ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、水性層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。合わせた収量：１２．６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、２５％。LCMS m/z 280.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.41 (m, 5H), 4.51-4.76 (m, 5H), 4.30-4.42 (m, 1H), 4.22 (dd,
J=13.4, 1.1 Hz, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.58 (dd, ABXパターンの半分, J=10.0, 5.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 4.4 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 2.19 (br dd, J=13, 7 Hz, 1H), 1.60-1.71
(m, 1H).
【０１７９】
ステップ６、（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ２３）の合成。
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１２．７ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を、トルエンおよびテトラヒドロフランの１０：１混合物（２５０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（１２．６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に添加した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。少量の１０：１のトルエン／テトラヒドロフラン中のＣ２２（１４ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を−７８℃で１５分間継続した。この時点で、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜３０％酢酸エチル）によって、生成物をオイルとして得た。収量：１８ｇ、４６ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 394.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.94 (ddd, J=9.1, 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 6.88-6.94 (m,
1H), 6.82 (ddd, J=11.9, 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 4.61 (AB四重線, JAB=12.2 Hz,δνAB=13.7 Hz, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 4.01 (dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 2.0 Hz, 1H), [3.81-3.91, 3.73-3.80および3.63-3.68 (多重線, 計4H)],
3.58 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 6.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 2.07 (ddd, J=14.1, 7.5,
2.2 Hz, 1H), 1.57-1.69 (m, 1H).
【０１８０】
ステップ７、（１Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−フルオロエタノール（Ｃ２４）の合成。
調製Ｐ４においてＣ１６を合成するために記載した方法により、化合物Ｃ２３を生成物に変換した。この場合、クロマトグラフィーによる精製は実施しなかった。収量：１５．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 396.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.73 (ddd, J=9.1, 9.0, 6.5 Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), 6.96-7.02 (m,
1H), 6.92 (ddd, J=12.8, 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), [4.11-4.15および3.99-4.06 (多重線, 計2H)],
3.90 (ddd, J=48.2, 9.5, 7.0 Hz, 1H), 3.64-3.79 (m, 2H), 3.63 (dd, ABXパターンの半分, J=10.4, 5.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.4, 3.9 Hz, 1H), 3.39 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J=12.8, 4.4, 4.3 Hz,
1H), 1.79-1.91 (m, 1H), 1.64 (ddd, J=13.7, 4.2, 2.6 Hz, 1H).
【０１８１】
ステップ８、Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ２５）の合成。
調製Ｐ１においてＣ７を合成するために記載した方法により、化合物Ｃ２４を生成物に変換した。この場合、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を固体として得た。収量：１８．７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、８５％。
【０１８２】
ステップ９、Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２６）の合成。
ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中のＣ２５（７．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（８．８３ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、これをジクロロメタンおよび水に分配し、水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル）によって、生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、多少の試薬由来物質がなお存在した。補正収量：３．８６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 541.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
生成物のピークのみ, 特徴的ピーク:δ8.20 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H),
7.34-7.42 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H), 6.86-6.98 (m, 2H), 4.57 (AB四重線, JAB=11.9 Hz,δνAB=18.1 Hz, 2H), [4.45-4.66および4.33-4.39 (多重線, 計2H)], 4.19 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.82-3.94
(m, 2H), 3.63 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 6.2 Hz, 1H),
3.5-3.57 (m, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.4 Hz,
1H), 3.21-3.29 (m, 1H).
【０１８３】
ステップ１０、Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ６）の合成。
ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中のＣ２６（１３．８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。三塩化ホウ素（トルエン中１Ｍ溶液、７６．６ｍＬ、７６．６ｍｍｏｌ）を添加の間に反応混合物の温度が＜５℃に維持されるような速度で、迅速な滴下で添加した。０℃での１０分間の後に、反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌し、その後、メタノール（２０ｍＬ）の滴下での添加によって慎重にクエンチした。その結果生じた溶液を還流で３０分間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（４６０ｍＬ）に溶かし、減圧下で濃縮し、その結果生じた物質をジクロロメタンに溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。有機層を真空中で濃縮して、その元の体積の約３０％にし、沈殿物が形成するまで、ヘプタンで処理し、これを、濾過によって収集して、生成物を固体として得た。収量：８．５ｇ、１９ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 451.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.06-8.18 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.02-7.14
(m, 2H), 4.68 (ddd, J=46.6, 9.7, 6.5 Hz, 1H), 4.51 (ddd, J=46.6, 9.7, 7.0 Hz,
1H), 4.16 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.93 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.59
(d, J=5.2 Hz, 2H), 3.40-3.51 (br m, 1H), 3.23-3.3 (br m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 1.59-1.74 (m, 2H).
【０１８４】
調製Ｐ７
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボン酸（Ｐ７）
【０１８５】
【化３０】
2016507551.tif 000032
実施例Ｐ５においてＰ５を合成するために記載した方法により、化合物Ｐ６を生成物に変換した。生成物を固体として得た。収量：９．９ｇ、２１ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 465.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
小規模で実施した類似反応から得られた(110 mg P6, 80%収率):δ9.09 (v br s, 2H), 8.07-8.12 (m, 2H),
7.52-7.58 (m, 1H), 7.46 (br dd, J=8, 7 Hz, 2H), 7.32 (ddd, J=8.9, 8.9, 6.2 Hz,
1H), 6.85-6.98 (m, 2H), 4.35-4.66 (m, 2H), 4.08-4.20 (m, 2H), 4.03 (d, AB四重線の半分, J=12.2 Hz, 1H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.22 (ddd, J=12.0, 3.9, 3.8 Hz,
1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.84-1.97 (m, 1H).
【０１８６】
調製Ｐ８
Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−ホルミル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ８）
【０１８７】
【化３１】
2016507551.tif 000033
トリエチルアミン（０．８１７ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２９ｍＬ）中のＰ６（６６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に迅速に添加した。５分後に、無水ジメチルスルホキシド（４６８μＬ、６．５９ｍｍｏｌ）を迅速に添加し、直後に、固体の三酸化硫黄ピリジン錯体（９８％、６５４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を単一のポーションで添加した。その結果生じた溶液を周囲温度で３．５時間撹拌し、次いで、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の１：１混合物で希釈し、１０分間撹拌した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、水性洗浄液のｐＨがｐＨ６〜７になるまで、合わせた有機層を水で洗浄した。次いで、有機層を０．２Ｍ塩酸水溶液で２回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜７５％酢酸エチル）によって精製して、生成物を固体として得た。収量：０．５４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 449.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.69 (s, 1H), 8.14 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.46 (br
dd, J=8, 7 Hz, 2H), 7.36 (ddd, J=9.0, 8.8, 6.2 Hz, 1H), 6.86-6.98 (m, 2H),
4.35-4.67 (m, 2H), 4.23 (br d, J=12 Hz, 1H), 4.06-4.12 (m, 1H), 3.97 (d, J=12.1
Hz, 1H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.25 (ddd, J=12.0, 4.0, 3.9 Hz, 1H), 1.97 (ddd,
J=13.5, 3.5, 3.5 Hz, 1H), 1.74-1.86 (m, 1H).
【実施例】
【０１８８】
（実施例１）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１）
【０１８９】
【化３２】
2016507551.tif 000034
ステップ１、５−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ２７）の合成。
リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、３．３０ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９７％、１．２９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の−７５℃溶液に滴下で添加した。５分後に、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（９７％、２．６０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、冷溶液に１ポーションで添加した。反応混合物を３０分かけて０℃に加温し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を淡黄色のオイルとして得た。収量：４３５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３２％。GCMS m/z 226 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.93 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J=1.2 Hz, 3H).
【０１９０】
ステップ２、（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イルアセタート（Ｃ２８）の合成。
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）および酢酸（１５ｍＬ）中のＰ２（３．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸鉛（ＩＶ）（１９．３ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１．３８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、４５％。LCMS m/z 445.1 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.21 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H),
6.87-6.98 (m, 2H), 6.31 (br d, J=3 Hz, 1H), 4.55 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.59 (br
d, J=12 Hz, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.05 (dd, J=13.0, 4.2 Hz, 1H), 2.63 (dd,
J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.80 (br dd, J=14, 4 Hz,
1H).
【０１９１】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２９）の合成。
反応を２バッチで実施した。アセトニトリル（２５ｍＬ／１５ｍＬ）中のＣ２８（２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ／１．６６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ／４ｍＬ）を室温で、続いてクロロクロム酸ピリジニウム（６．０２ｇ、２８ｍｍｏｌ／３．９８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を１ポーションで添加した。その結果生じた反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで、合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。水性層を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜５０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を、残留ジクロロメタンを含有する白色の泡として得た。補正収量：２．５１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 403.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.03 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H),
7.31-7.39 (m, 1H), 6.88-6.99 (m, 2H), 4.90 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J=11.7
Hz, 1H), 3.39-3.48 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 2H), 2.84 (dd, ABXパターンの半分, J=18.5, 7.6 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=13.2, 3.1 Hz, 1H).
【０１９２】
ステップ４、（４ａＲ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，８，８ａ−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（Ｃ３０）の合成。
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ２９［２．５１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ；この物質は、トルエン（２×１０ｍＬ）と共に共沸させておいた］およびＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタン−スルホンアミド（Ｃｏｍｉｎｓ試薬、９６％、１０．２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ溶液、６２．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下で添加し、反応混合物を−７８℃で１．１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した後に、これを室温に加温し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル）によって、生成物を淡黄色の固体として得た。収量：２．４３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、７３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.99 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.49 (br dd, J=8, 7 Hz,
2H), 7.39 (ddd, J=9, 9, 6.4 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 6.90 (ddd, J=12.4, 8.4,
2.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=10.7
Hz, 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 2.97 (dd, J=13.3, 3.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=13.3,
4.3 Hz, 1H).
【０１９３】
ステップ５、Ｎ−［（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，８，８ａ−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３１）の合成。
マイクロ撹拌棒を備えたバイアル内で、化合物Ｃ２７（７３．０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、Ｃ３０（１２１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、およびヘキサブチルジスタンナン（１３０μＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中で合わせた。バイアルを真空パージし、窒素を３回再充填した。ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、２６μｍｏｌ）を添加し、パージ／再充填プロセスを２回実施した。次いで、反応混合物を１２０℃で１５分間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ナイロンディスクで濾過した。濾液を水（２×７ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物をコハク色の固体として得た。収量：４３ｍｇ、８９μｍｏｌ、３９％。LCMS m/z 485.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.11 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H),
6.93-6.99 (m, 1H), 6.89 (ddd, J=12.3, 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J=5.8 Hz, 1H),
5.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.75 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J=11.4 Hz, 1H),
3.72 (d, J=1.2 Hz, 3H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.06 (dd, J=13.2, 3.3 Hz, 1H), 2.78
(dd, J=13.2, 4.7 Hz, 1H).
【０１９４】
ステップ６、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３２）の合成。
トリエチルシラン（０．１０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）中のＣ３１（３２ｍｇ、６６μｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の進行をモニターしながら、追加のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を定期的に添加した。合計６６当量のトリエチルシランおよび３８当量のトリフルオロ酢酸を添加した後に、反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、窒素流下で濃縮し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に分配した。水性層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物をオフホワイト色の固体として得た。示された立体化学は、炭素４ａおよび６のプロトン間の相互作用を示すＮＯＥ研究によって支持された。収量：２４ｍｇ、４９μｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 487.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.22 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H),
6.86-6.98 (m, 2H), 5.80 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.69 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.30
(dd, J=12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.91 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.70 (d, J=1.2 Hz, 3H),
3.22-3.30 (m, 1H), 3.05 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=12.9, 2.8 Hz,
1H), 2.27-2.39 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H).
【０１９５】
ステップ７、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１）の合成。
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４．０μＬ、２７μｍｏｌ）を、メタノール（０．７５ｍＬ）中のＣ３２（１７ｍｇ、３５μｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の生成物をオフホワイト色の固体（１２ｍｇ）として得た。これを、Ｃ３２（６．３ｍｇ、１３μｍｏｌ）で実施した同様の反応からの粗製の生成物（５ｍｇ）と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１７．５％メタノール）による精製に掛けて、生成物を白色の固体として得た。収量：１１．７ｍｇ、３０．０μｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 383.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.40 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.6 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.81 (ddd,
J=12.4, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=11.7, 2.4 Hz,
1H), 4.21 (dd, J=11.2, 2.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J=1.2 Hz,
3H), 2.97-3.07 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 1.78-1.85 (m,
1H).
【０１９６】
（実施例２）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２）
【０１９７】
【化３３】
2016507551.tif 000035
ステップ１、［（４ａＲ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イリデン］メチルアセタート（Ｃ３３）の合成。
無水酢酸（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１６ｍＬ）中のＰ３（６６１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。フラスコを窒素でフラッシュした後に、反応混合物を２．５時間還流で加熱し、次いで、室温に冷却し、１８時間撹拌した。スラリーを酢酸エチルで希釈し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を白色の固体として得、これは、１Ｈ  ＮＭＲによって、幾何異性体の約４：１混合物として指定された。収量：４３７ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
主異性体だけのピーク:δ8.09-8.32 (br s,
2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 6.85-6.99 (m, 2H), 6.75 (d, J=1.9
Hz, 1H), 4.31 (dd, J=11.7, 1.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.13-3.26 (m,
1H), 2.97-3.07 (m, 1H), 2.70-2.87 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17-2.25 (m, 1H).
【０１９８】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２９）の合成。
アセトニトリル（０．５ｍＬ）ならびに、１，２−ジクロロエタンおよび水の１：１混合物（５ｍＬ）中のＣ３３（４３０ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（５．８ｍｇ、２８μｍｏｌ）、および過ヨウ素酸ナトリウム（９８．５％、４０７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、撹拌することなく、１８時間放置した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈した後に、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜８０％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：２３７ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 403.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.99 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.43 (br dd, J=8, 7 Hz,
2H), 7.32 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.3 Hz, 1H), 6.81-6.93 (m, 2H), 4.85 (d, J=11.7 Hz,
1H), 4.24 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 2H), 2.80 (dd,
ABXパターンの半分, J=18.7, 7.5 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=13.1, 3.1
Hz, 1H).
【０１９９】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３４）の合成。
トルエン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３５５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、７９０μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下で添加し、撹拌を−７８℃で５０分間継続した。トルエン（１ｍＬ）中のＣ２９（１６２ｍｇ、４０３μｍｏｌ）の溶液を添加した後に、反応混合物を−７８℃でさらに１．５時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、水性層を追加の酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜９０％酢酸エチル）によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、これを、ヒドロキシル基でのエピマーの混合物として暫定的に割り当てた。収量：１２０ｍｇ、２４０μｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 500.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
主エピマーの特徴的ピーク:δ8.38 (d, J=2.7
Hz, 1H), 8.28 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m,
1H), 4.89 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.68 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.12
(dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.43-2.52 (m, 1H),
1.88 (dd, J=13.4, 4.2 Hz, 1H); 副エピマーの特徴的ピーク:δ8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9, 4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=9.5, 2
Hz, 1H), 4.64 (d, J=9 Hz, 1H), 2.89-2.96 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.21-2.28
(m, 1H).
【０２００】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，４ａ，８，８ａ−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３５）の合成。
Ｃ３４（５６．７ｍｇ、１１４μｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）、および１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）の混合物を４２℃で５．５時間、次いで、３８℃で１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後に、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）に分配した。水性層を追加の酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜９０％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：４２ｍｇ、８７μｍｏｌ、７６％。NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的ピーク:δ8.38 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 8.00 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.70 (dd, J=9.0,
4.4 Hz, 1H), 7.47-7.63 (m, 3H), 7.41 (br dd, J=7.7, 7.3 Hz, 2H), 7.03-7.11 (m,
2H), 5.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J=11.0 Hz, 1H),
3.06 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 3.3 Hz, 1H), 2.95 (dd,
ABXパターンの半分, J=13.3, 4.6 Hz, 1H).
【０２０１】
ステップ５、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３６）の合成。
メタノール（１０ｍＬ）中のＣ３５（４３ｍｇ、９０μｍｏｌ）および水酸化パラジウム（炭素上２０％、湿潤、５０ｍｇ）の混合物を４０℃で水素（４５ｐｓｉ）下で１８時間激しく振盪した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。出発物質Ｃ３５も、白色の固体（１６ｍｇ）として単離した。回収された出発物質について補正した収量：６．５ｍｇ、１３μｍｏｌ、２３％。LCMS m/z 484.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ8.39-8.41 (m, 1H), 8.13
(br d, J=7 Hz, 2H), 7.45 (br dd, J=8, 7 Hz, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 4.35 (dd,
J=11.9, 1.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 2.81 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.2, 2.9 Hz, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H).
【０２０２】
ステップ６、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２）の合成。
メタノール（２ｍＬ）中のＣ３６（１６ｍｇ、３３μｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．０μＬ、３３μｍｏｌ）の混合物を６３℃で１８時間加熱した。溶媒を真空中で除去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノール）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：８．７ｍｇ、２３μｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.38-8.40 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.40 (ddd, J=9.6, 8.8, 6.6 Hz,
1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 4.76 (dd, J=11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=11.2, 2.0
Hz, 1H), 3.89 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 2.94 (dd, J=12.6, 4.2 Hz,
1H), 2.72-2.77 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H).
【０２０３】
（実施例３）
５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３）
【０２０４】
【化３４】
2016507551.tif 000036
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４，４ａ，８，８ａ−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３７）の合成。
２−ブロモ−５−フルオロピリジンの代わりに５−ブロモ−２−メトキシピリジンを使用し、かつ第１のステップを、トルエンの代わりにテトラヒドロフラン中で実施することを除いて、実施例２においてＣ３５を調製するために記載した方法を使用して、生成物をＣ２９から合成した。生成物を白色の固体として得た。LCMS m/z 494.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.40 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 7.75 (dd, J=8.7,
2.5 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 6.91
(ddd, J=12.3, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.7, 0.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J=2.4
Hz, 1H), 4.78 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H),
3.69-3.74 (br m, 1H), 3.08 (d, J=13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.2, 4.6 Hz,
1H).
【０２０５】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３８）の合成。
ギ酸アンモニウム（９７％、３２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のＣ３７（１１６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（炭素上の２０％、湿潤、２００ｍｇ）の混合物に添加し、反応混合物を４０℃で水素（４５ｐｓｉ）下で２４時間激しく振盪した。追加の水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を添加し、水素化を４０℃でさらに２４時間継続した。反応混合物を珪藻土で濾過し、フィルターパッドをメタノール、ジクロロメタン、および酢酸エチルで連続して洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た。出発物質Ｃ３７（１７ｍｇ）も単離した。回収された出発物質について補正した収量：３０ｍｇ、６０μｍｏｌ、３０％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３９）の合成。
ヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．８ｍＬ）中のＣ３８（３５．２ｍｇ、７１．０μｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を４５℃で３０時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗製の生成物をそのまま、次の反応で使用した。収量：３５ｍｇ（定量と推定）。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ8.23 (br d, J=8 Hz, 2H), 6.87-6.99 (m,
2H), 4.51 (br d, J=11 Hz, 1H), 4.26 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=13.0, 4.0
Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.1, 2.6 Hz, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H).
【０２０７】
ステップ４、５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３）の合成。
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７．０μＬ、５０μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中のＣ３９（先行するステップから、３５ｍｇ、≦７１μｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：２０％〜５０％Ｂ）によって精製して、生成物を固体として得た。収量：７．０ｍｇ、１８μｍｏｌ、２ステップで２５％。LCMS m/z 392.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ7.61 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.11
(ddd, J=8.5, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.12 (br s, 2H), 4.41
(br d, J=11 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=10.7, 2 Hz, 1H), 3.65 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.42
(s, 3H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.76 (dd, ABXパターンの半分,
J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.68 (dd, ABXパターンの半分, J=12.7, 2.8
Hz, 1H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.68-1.74 (m, 1H).
【０２０８】
（実施例４）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（４）
【０２０９】
【化３５】
2016507551.tif 000037
ステップ１、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボニルクロリド（Ｃ４０）の合成。
ジクロロメタン（７ｍＬ）中のＰ２（５８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．２５３ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を滴下で、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。この物質をそのまま、次のステップで使用した。収量：６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、９９％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．１（ＬＣＭＳ溶離液中でのメタノールとの酸塩化物の反応により、対応するメチルエステルでは［Ｍ＋Ｈ］＋）。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ8.39-8.43 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.04-7.10
(m, 1H), 6.95 (ddd, J=12.7, 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=11.8, 2.5 Hz, 1H),
4.46 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=12.8, 1.3 Hz, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.09
(dd, J=13.6, 3.7 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.7, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J=13.7,
4.5, 2.5 Hz, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H).
【０２１０】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８аＳ）−６−（ブロモアセチル）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４а，５，６，８，８а−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４１）の合成。
化合物Ｃ４０（先行するステップから、６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルの１：１混合物（７ｍＬ）に溶かし、（ジアゾメチル）（トリメチル）シラン（１：１  テトラヒドロフラン／アセトニトリル中２Ｍ、２．３３ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。２．５時間の後に、臭化水素酸水溶液（４８％、１．５１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜４０％酢酸エチル）によって、生成物を固体として得た。収量：３３０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 509.0, 511.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCI3), 特徴的ピーク:δ8.19
(br d, J=7 Hz, 2H), 7.48- 7.54 (m, 1H), 7.34-7.47 (m, ЗH),
6.85-6.97 (m, 2H), 4.26 (AB四重線, JAB=14.1 Hz,δνAB=44.1 Hz, 2H), 3.11-3.19 (m, 1H),
3.00 (dd, J=13.1, 3.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.04-2.17 (m,
2H).
【０２１１】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４２）の合成。
エタノール（０．６９ｍＬ）中のＣ４１（３５ｍｇ、６９μｍｏｌ）の溶液に、２−アミノピリミジン（２６．２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。この物質をそのまま、次のステップで使用した。収量：３４ｍｇ、６７μｍｏｌ、９７％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ステップ４、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（４）の合成。
メタノール（１．３４ｍＬ）中のＣ４２（３４ｍｇ、６７μｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３．３μＬ、８４．０μｍｏｌ）の溶液を７０℃で１８時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノール）によって、生成物の遊離塩基を得、次いで、これをジクロロメタンに溶かし、過剰の塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理して、生成物を得た。収量：２５．６ｍｇ、５８．３μｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 402.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3),
遊離塩基の特徴的ピーク:δ8.98 (dd, J=6.6,
1.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=3.9, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H),
6.89-7.00 (m, 3H), 5.04 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.24-4.31 (m, 2H), 2.94-3.20 (m,
2H), 2.37 (q, J=12.2 Hz, 1H).
【０２１３】
（実施例５）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（５）
【０２１４】
【化３６】
2016507551.tif 000038
ステップ１、Ｎ−｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシエテニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝ベンズアミド（Ｃ４３）の合成。
テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中の（メトキシメチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（４．７３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴中で冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、内部反応温度を５℃未満に維持する速度でゆっくりと添加した。その結果生じた溶液を２〜５℃の内部温度で５分間撹拌し、１５分かけて室温に加温し、引き続いて、氷浴中で冷却した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＰ３（１．５７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を２分かけて添加し、その間、内部温度を６℃未満に維持した。反応混合物を氷冷下で１５分間撹拌し、２０分かけて室温に加温し、次いで、１２℃の内部温度に冷却し、その後、これを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）の添加によってクエンチした。その結果生じた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜８０％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この物質は、エノールエーテルでのＥ−およびＺ−異性体のほぼ等モルの混合物からなった。収量：１．３３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 445.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.24 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H),
6.84-6.97 (m, 2H), [6.69 (d, J=12.8 Hz)および5.99 (dd,
J=6.2, 0.7 Hz), 計1H], [4.86 (dd, J=12.7, 8.1 Hz)および4.55 (dd, ABXパターンの半分, J=8.0, 6.3 Hz), 計1H], [4.60-4.68 (m)および4.06-4.14 (m), 計1H], 4.16-4.23 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.55および3.66 (2 s, 計3H), 3.14-3.23 (m, 1H),
2.97-3.05 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 1.97-2.19 (m, 1H), 1.66-1.75 (m, 1H).
【０２１５】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，１，３，３−テトラメトキシプロパン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４４）の合成。
オルトギ酸トリメチル（１６７μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のＣ４３（３３１ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（９５．０μＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、その間、内部温度を３．５℃未満に維持した。氷冷下での１．５時間の後に、反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に分配した。水性層をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をオフホワイト色の泡様固体として得た。収量：３８１ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 551.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ4.56 (d, J=5.0 Hz, 1H),
4.52 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.14 (br d, J=12 Hz, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.79 (d,
J=12.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.36 (s, 3H),
2.95-3.01 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 1H), 2.12-2.17 (m, 1H),
1.74-1.80 (m, 1H).
【０２１６】
ステップ３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（５）の合成。
（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジン（水中の７０％、２５．０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００μＬ）および水（１００μＬ）中のＣ４４（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで、濃硫酸（１３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、続いて、追加のメタノール（２００μＬ）を添加し、次いで、反応混合物を６０℃に１８時間加熱し、その時間の間に、当初のゲル状物が溶液になった。反応混合物を水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）に分配し、水層を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下で添加することによって、８〜９のｐＨに調整した。水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノール）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１３．７ｍｇ、３１．７μｍｏｌ、２９％。LCMS m/z 433.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (ddd, J=9.0, 8.8, 6.9 Hz, 1H),
6.86-6.92 (m, 1H), 6.82 (ddd, J=12.5, 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.63-4.73 (m, 3H), 4.23
(dd, J=11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.98-3.06 (m, 2H), 2.61-2.68
(m, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H).
【０２１７】
（実施例６）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（６）
【０２１８】
【化３７】
2016507551.tif 000039
ステップ１、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ４５）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＰ２［３．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ］、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、および２−［２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ、２．１６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２５分間撹拌した。１，４−ジオキサン中のアンモニアの溶液（０．５Ｍ、５５．５ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１８時間継続し、その時点で、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じたオイルを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：２．１４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 432.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.12 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.43-7.57 (m, 4H), 7.03-7.13 (m, 2H), 4.21
(dd, J=12.0, 1.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=11.9, 2.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J=11.9 Hz,
1H), 3.19-3.28 (br m, 1H), 2.97 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 2.8
Hz, 1H), 2.09-2.16 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 1H).
【０２１９】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シアノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４６）の合成。
ピリジン（２５ｍＬ）中のＣ４５（２．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６８２ｍｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、およびオキシ塩化リン（７６８ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱し、この時点で、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた泡をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１．５６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 414.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.10-8.20 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.31-7.40
(m, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 6.89 (ddd, J=12.6, 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.56 (dd,
J=12.1, 2.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=12.2, 1.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=12.3 Hz, 1H),
3.06-3.14 (br m, 1H), 3.00 (dd, J=13.2, 3.9 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=13.1, 2.9 Hz,
1H), 2.46-2.59 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H).
【０２２０】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４７）の合成。
エタノール（１５ｍＬ）中のＣ４６（１．２７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（２３３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の混合物を還流で６時間加熱した。真空中で濃縮した後に、固体をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）と共沸させて、生成物を白色の固体（１．６８ｇ）として得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、これは、オキシムでのＥ／Ｚ異性体と推測される約２：１混合物であった。LCMS m/z 447.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
主異性体の特徴的ピーク:δ6.89 (ddd, J=12.3,
8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=12.1, 1.6 Hz, 1H),
1.87 (ddd, J=13.8, 4.1, 2.7 Hz, 1H); 副異性体の特徴的ピーク:δ6.81 (ddd, J=12.4, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=11.5, 2.7 Hz, 1H),
4.09 (dd, J=11.3, 2.1 Hz, 1H), 1.64-1.70 (m, 1H).
【０２２１】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４８）の合成。
ベンゼン（４ｍＬ）中のＣ４７（３３７ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１５１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、および酸化マグネシウム（１５２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で１５０℃で３０分間加熱した。粗製の反応混合物を、Ｃ４７（２×５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で開始した２つの追加の実験からの粗製の反応混合物と合わせ、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる２回の精製（勾配＃１：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル；勾配＃２：ヘプタン中の０％〜７５％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１８７ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、１３％。LCMS m/z 471.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.11-8.25 (br m, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H),
6.87-6.98 (m, 2H), 4.92 (dd, J=11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=12.3, 1.6 Hz,
1H), 3.98 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.22-3.33 (br m, 1H), 3.06 (dd, J=13, 4 Hz, 1H),
2.70 (dd, J=13, 2.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.49-2.6 (br m, 1H), 2.07-2.15 (m,
1H).
【０２２２】
ステップ５、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（６）の合成。
実施例４において４の遊離塩基を合成するために記載した方法を使用して、化合物Ｃ４８を生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量：１０２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 367.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.38 (ddd, J=9.4, 9.0, 6.6 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 4.87 (dd,
J=12.0, 2.4 Hz, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 4.27 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.05-3.12
(m, 1H), 2.93 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.60 (s,
3H), 2.26-2.37 (m, 1H), 1.90 (ddd, J=13.3, 4.0, 2.5 Hz, 1H).
【０２２３】
（実施例７）
ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（７）
【０２２４】
【化３８】
2016507551.tif 000040
ステップ１、１−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール（Ｃ４９）の合成。
テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の６−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（２０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の混合物に、臭化アリルマグネシウム（２４６ｍＬ、０．２４６ｍｏｌ）を−４０℃で滴下で添加した。混合物を−２０℃で１０分間撹拌し、臭化アリルマグネシウムの第２のアリコット（８２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下で添加した。薄層クロマトグラフィー（溶離液：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）が、反応が完了したことを示したときに、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で０℃でクエンチした。その結果生じた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に分配し、水性相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得た。収量２５ｇ、０．１５ｍｏｌ、９４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.42-8.48 (m, 1H), 7.61 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz,
1H), 5.74-5.86 (m, 1H), 5.12-5.22 (m, 2H), 4.77 (dd, J=7.5, 5.5 Hz, 1H), 2.55
(s, 3H), 2.46-2.58 (m, 2H).
【０２２５】
ステップ２、５−［１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルピリジン（Ｃ５０）の合成。
テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１８．４ｇ、０．４６ｍｏｌ）の０℃懸濁液に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ４９（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（９０．６ｇ、０．４６ｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）で慎重にクエンチし、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜７５％酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：３０ｇ、０．１１ｍｏｌ、７３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.0
Hz, 1H), 5.69-5.81 (m, 1H), 5.03-5.07 (m, 1H), 5.00-5.02 (m, 1H), 4.60 (dd,
J=5.4, 5.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=6.8, 6.6 Hz, 1H), 3.45-3.74 (m, 4H), 3.31-3.40
(m, 2H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.36-2.44 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.1 Hz,
3H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０２２６】
ステップ３、Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル］オキシ｝エタンイミン（Ｃ５１）の合成。
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のＣ５０（３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、塩酸水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。真空中でテトラヒドロフランを除去した後に、水を添加することによって、水性残基の体積を１５０ｍＬにし、ｐＨを、固体の酢酸ナトリウムで６〜７に調整した。追加の酢酸ナトリウム（１２．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、続いて、塩酸ヒドロキシルアミン（１０．５ｇ、０．１５１ｍｏｌ）およびエタノール（１５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の４０％〜１００％酢酸エチル）によって精製し、その後、石油エーテルから再結晶化させて、生成物を、オキシム異性体の混合物と推定される白色の固体として得た。収量２２．５ｇ、０．１０２ｍｏｌ、９３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.38-8.41 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.20 (br d,
J=7.9 Hz, 1H), 5.66-5.78 (m, 1H), 5.00-5.09 (m, 2H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.00-4.08
(m, 1H), 3.84-3.92 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.38-2.46 (m, 1H).
【０２２７】
ステップ４、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５２）の合成。
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＣ５１（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、６％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を１０〜２０℃で滴下で添加した。次いで、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の４５％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を黄色の固体として得た。この物質を、２つの追加の生成物のバッチ（２×５ｇ、４６ｍｍｏｌ）と合わせ、石油エーテルから結晶化させて、生成物を淡黄色の固体として得た。合わせた収量：１０．１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、５１％。LCMS m/z 219.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0
Hz, 1H), 4.89 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=10.2, 8.1 Hz, 1H), 4.57 (br dd,
J=11.4, 1.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=13.5, 1.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=11.5, 8.0 Hz,
1H), 3.60-3.71 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (ddd, J=13.2, 6.3, 1.6 Hz, 1H), 1.82
(ddd, J=13.0, 11.4, 11.4 Hz, 1H).
【０２２８】
ステップ５、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５３）の合成。
調製Ｐ１においてＣ５を合成するために利用した方法を使用して、化合物Ｃ５２を生成物に変換した。生成物を固体として得た。収量０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、９％。LCMS m/z 333.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.51 (d, J=2 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J=9, 9, 7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8, 2
Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 6.86 (ddd, J=12.0, 8.6, 2.4
Hz, 1H), 4.68 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 4.30 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 3.99 (d,
J=12.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 3.22-3.30
(m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.12 (br ddd, J=14, 7, 1 Hz, 1H), 1.74-1.86 (m, 1H).
【０２２９】
ステップ６、ｒｅｌ−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ５４）の合成。
酢酸（２ｍＬ）およびＣ５３（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ））の混合物を、亜鉛粉末（５１２ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）で処理した。その結果生じた混合物を室温に冷却し、５時間撹拌した。反応物をナイロンディスクで濾過し、真空中で濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。収量：１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、８０％。
【０２３０】
ステップ７、ｒｅｌ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ５５）の合成。
ジクロロメタン（２．４ｍＬ）中のＣ５４（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物をイソチオシアン酸ベンゾイル（３２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で滴下で処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル）によって、生成物をオイルとして得た。収量１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、８３％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ステップ８、ｒｅｌ−Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５６）の合成。
テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２８．２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、少量のテトラヒドロフラン中のＣ５５（３０ｍｇ、６０μｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。反応混合物を０℃で１時間、および室温で１８時間撹拌し、次いで、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物をオイルとして得た。収量９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３０％。LCMS m/z 480.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.48 (br d, J=2 Hz, 1H), 8.24 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.67 (br dd,
J=8, 2 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H),
6.88-7.00 (m, 2H), 4.75 (br d, J=11 Hz, 1H), 4.33 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.96 (d,
J=12.4 Hz, 1H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.07 (dd, J=13.0, 4.1 Hz, 1H), 2.69 (dd,
J=13.0, 2.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.17-2.29 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H).
【０２３２】
ステップ９、ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（７）の合成。
メタノール（０．３８ｍＬ）中のＣ５６（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．８ｍｇ、２４μｍｏｌ）で処理し、次いで、反応バイアルを密封し、７０℃に１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノール）によって精製して、生成物の遊離塩基を白色の固体として得た。収量１．８ｍｇ、４．８μｍｏｌ、２４％。LCMS m/z 376.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.51 (br d, J=2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (ddd,
J=9.2, 8.9, 6.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89-6.96 (m, 1H), 6.85 (ddd,
J=12.5, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=12 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=11.6, 1.8 Hz,
1H), 4.01 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.04 (dd, J=12.4, 4.0 Hz, 1H),
2.67 (dd, J=12.5, 2.7 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.01-2.13 (m, 1H), 1.74-1.81 (m,
1H).ジクロロメタンに溶かし、ジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素溶液で処理することによって、７の遊離塩基を生成物に変換した。真空中で溶媒を除去して、生成物を固体として得た。
【０２３３】
（実施例８）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（８）
【０２３４】
【化３９】
2016507551.tif 000041
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５７）の合成。
テトラヒドロフラン中の臭化エチニルマグネシウムの溶液（０．５Ｍ、１７．３ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を１５℃に冷却した。次いで、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＰ３（８００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴下で添加し、その時間の間に、内部反応温度が２３℃に上昇した。反応混合物を室温でさらに６０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物をコハク色の泡（７５０ｍｇ、＜８８％）として得、これをそのまま、次のステップに入れた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（プロパ−２−イノイル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５８）の合成。
デス−マーチンペルヨージナン［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］（７９１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３４ｍＬ）中のＣ５７（先行するステップからの物質、７５０ｍｇ、＜１．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで、１．５時間撹拌した。ジクロロメタンを、続いて、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６５％酢酸エチル）によって、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：４７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２ステップで６３％。LCMS m/z 441.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ8.18 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H),
6.86-6.99 (m, 2H), 4.28 (dd, J=11.5, 3.1 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=12.2, 1.5 Hz,
1H), 3.97 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.04 (dd,
J=13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 2.07-2.25 (m, 2H).
【０２３６】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ５９）の合成。
２−プロパノール（２１ｍＬ）中のＣ５８（４７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（５６．２μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）のスラリーを室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）によって精製して、生成物をオフホワイト色の泡として得た。収量：２８０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、５６％。LCMS m/z 469.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3):δ8.22 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.29 (d, J=2.2 Hz,
1H), 6.86-6.97 (m, 2H), 6.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.83 (dd, J=11.6, 2.3 Hz, 1H),
4.33 (dd, J=12.2, 1.5 Hz, 1H), 3.9-3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.24-3.33 (m,
1H), 3.06 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.34-2.47
(m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H).
【０２３７】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６０）の合成。
２−プロパノール（１．９ｍＬ）に溶かしたＣ５９（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（１３６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素で１分間脱気した。反応混合物を８０℃で６時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を固体として得た。収量：１３ｍｇ、２７μｍｏｌ、１４％。LCMS m/z 487.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ8.23 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44-7.58 (m,
4H), 7.22 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 4.89 (dd, J=11.9, 2.1 Hz, 1H),
4.35 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.26-3.32 (m, 1H),
3.08 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 2.65-2.74 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 1H).
【０２３８】
ステップ５、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（８）の合成。
実施例７において７を合成するために利用した方法を使用して、化合物Ｃ６０を生成物に変換した。収量：３．６ｍｇ、８．６μｍｏｌ、３２％。LCMS m/z 383.1 [M+H]+. 遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCI3):δ7.46 (td,
J=9, 6.7 Hz, 1H), 7.2 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.76-6.87 (m, 2H), 4.82 (dd, J=11.8,
2.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11, 2.3 Hz, 1H), 3.95 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.85 (s,
3H), 2.96-3.03 (m, 2H), 2.62-2.66 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 1H), 1.72 (dt, J=13.2,
3 Hz, 1H)
【０２３９】
（実施例９）
（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（９）
【０２４０】
【化４０】
2016507551.tif 000042
ステップ１、（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ６１）の合成。
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中のＰ５（８９３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３８９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７３ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続し、その後、反応混合物を水（６０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）に分配した。有機層を塩酸水溶液（０．５Ｍ、２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）と共沸させて、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：９５３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 490.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.18 (v br d, J=7 Hz, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H),
6.90-6.97 (m, 1H), 6.89 (ddd, J=12.3, 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.53 (br d, J=11.5 Hz,
1H), 4.22 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.92 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H),
3.18-3.31 (m, 4H), 2.90-2.99 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 1.88 (br d, J=13 Hz,
1H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H).
【０２４１】
ステップ２、Ｎ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６２）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシプロパン−２−イミン（２７２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３．００ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を、冷溶液に８分かけて添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温に加温し、その後、これを、氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＣ６１（６１７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液で１５分かけて処理した。撹拌を氷冷下で２分間継続し、この時点で、濃硫酸（１．０１ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、氷浴中で冷却し、水性相のｐＨが９〜１０に達するまで、１５％水酸化ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。混合物を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜８０％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：４９１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 484.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.19 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H),
6.87-6.98 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.86 (br dd, J=11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd,
J=12.2, 1.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.00-3.08 (m,
1H), 2.28 (s, 3H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.30 (d, J=7.0 Hz,
3H).
【０２４２】
ステップ３、（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（９）の合成。
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４７．５μＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中のＣ６２（１５４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノール）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１０３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 380.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.33 (ddd, J=9.0, 9.0, 7.0 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=12.6, 9.1, 2.6 Hz,
1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.22 (br s, 2H), 4.80 (dd, J=11.7, 2.1
Hz, 1H), 4.09 (dd, J=10.6, 2.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.96 (qd,
J=6.9, 3.3 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J=11.9, 4, 3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.81-1.88
(m, 1H), 1.62-1.73 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.9 Hz, 3H).
【０２４３】
（実施例１０）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１０）
【０２４４】
【化４１】
2016507551.tif 000043
ステップ１、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ６３）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＰ２（１３５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２−［２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）（１０２ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５分間撹拌した。３−アミノ−４−ヒドロキシピリジン（１３７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノール）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量１４５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 525.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.69 (dd, J=7.1,
1.6 Hz, 1H), 7.41-7.55 (m, 4H), 7.04-7.12 (m, 2H), 6.49 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.42
(dd, J=11.9, 2.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=11.9, 1.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J=12.1 Hz,
1H), 3.22-3.3 (m, 1H), 2.96 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2,
4.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 2.9 Hz, 1H),
2.20-2.27 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H).
【０２４５】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６４）の合成。
ジクロロメタン（７ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２７８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８３ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を７分間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ６３（１３９ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。真空中で濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の５０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、トリフェニルホスフィンオキシドで汚染された生成物を含有する白色の固体（１２６ｍｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。LCMS m/z 507.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的生成物のピーク:δ9.00 (s, 1H), 8.55
(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.06-8.16 (br m, 2H), 7.77 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m,
2H), 5.22 (br d, J=12 Hz, 1H), 4.40 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.02 (dd, ABXパターンの半分, J=13.4, 4.0 Hz, 1H), 2.86 (br dd, ABXパターンの半分, J=13, 2 Hz, 1H), 2.49-2.61 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 1H).
【０２４６】
ステップ３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１０）の合成。
メタノール（７．５ｍＬ）中のＣ６４（先行するステップから、１２０ｍｇ、＜０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６８℃に１８時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）によって、生成物を白色の固体として得た。収量４．５ｍｇ、１１μｍｏｌ、２ステップで４％。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ9.00 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=5.7, 1.0
Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=9.5, 8.8, 6.5 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 5.13 (dd,
J=11.9, 2.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=11.4, 1.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J=11.4 Hz, 1H),
3.15-3.23 (m, 1H), 2.99 (dd, ABXパターンの半分, J=12.6, 4.1
Hz, 1H), 2.84 (dd, ABXパターンの半分, J=12.7, 2.8 Hz, 1H),
2.42-2.53 (m, 1H), 2.12 (ddd, J=13.4, 3.9, 2.8 Hz, 1H).
【０２４７】
（実施例１１）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（１１）
【０２４８】
【化４２】
2016507551.tif 000044
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−カルバムイミドイル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６５）の合成。
ジクロロメタン（２６ｍＬ）中のＣ４５（１．８２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１．４０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、撹拌し、次いで、デカンテーションし、残渣を、メタノール（３．３ｍＬ）を含む密封可能な管に移した。メタノール中のアンモニアの溶液（７．０Ｍ、３１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜２０％メタノール）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：９５８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 431.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ8.15-8.18 (m, 2H),
7.41-7.55 (m, 4H), 6.68-6.95 (m, 2H), 4.73 (dd, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 4.20 (d,
J=11.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 1H),
2.76-2.81 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H).
【０２４９】
ステップ２、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（１１）の合成。
メタノール（０．３ｍＬ）中の（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロパ−２−エナール（８７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ６５（８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で５分間撹拌し、その後、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（０．５Ｍ、０．８２８ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）によって、生成物の遊離塩基を黄色の固体として得た。収量：９．８ｍｇ、２０μｍｏｌ、９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.44 (s, J=8.4 Hz, 2H), 7.43-7.53 (m, 1H), 6.81-7.01 (m, 2H), 4.90
(dd, J=11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1H), 4.09-4.11 (m, 1H),
3.93 (s, 3H), 3.11-3.15 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 2.69 (dd, J=12.2, 2.6 Hz,
1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 1.93-1.97 (m, 1H).逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５．０％〜５０％Ｂ）によってさらに精製して、生成物を得た。収量：６．０ｍｇ、１２μｍｏｌ、６％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
（実施例１２）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（１２）
【０２５１】
【化４３】
2016507551.tif 000045
Ｂ．ＸｕおよびＹ．Ｈｕ、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）２００３、９６〜９７によって記載された方法を使用して、メチルヒドラジン（１９．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．１７ｍＬ）中のＣ４１（４４ｍｇ、８６μｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を１３０℃に３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）によって精製して、１２の遊離塩基を得た。この物質をジクロロメタンに溶かし、ジクロロメタン中１Ｍ塩化水素で処理し、真空中で濃縮して、生成物を固体として得た。収量：４．５ｍｇ、１２μｍｏｌ、１４％。LCMS m/z 366.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.60 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 6.93-6.78 (m, 2H), 4.88-4.82 (m,
1H), 4.26 (dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.92 (d, J=11.4 Hz, 1H),
2.95-3.09 (m, 2H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.16-2.30 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 1H).
【０２５２】
（実施例１３）
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１３）
【０２５３】
【化４４】
2016507551.tif 000046
ステップ１、（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−カルボキサミド（Ｃ６６）の合成。
１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．４０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）中のＰ７（９．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１８時間継続した。反応混合物を水およびジクロロメタンに分配し、有機層を、０．５Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）と共沸させて、生成物を固体として得た。収量：７．６ｇ、１５ｍｍｏｌ、７１％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ステップ２、Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６７）の合成。
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシプロパン−２−イミン（３．２８ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の溶液を−９℃の内部温度に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３５．９ｍＬ、８９．８ｍｍｏｌ）を、この冷溶液にゆっくりと添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温に加温し、その後、−８℃に冷却し、内部反応温度が−５℃を決して超えないような速度で、最小体積のテトラヒドロフラン中のＣ６６（７．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液で、２０分未満かけて滴下で処理した。撹拌を−５℃で２分間、次いで、０℃で１０分間継続し、この時点で、濃硫酸（１２．０ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、−５℃に冷却し、水性相のｐＨが９〜１０に達するまで、１５％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってゆっくりとクエンチした。混合物を水および酢酸エチルに分配し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜２０％酢酸エチル）によって、生成物を固体として得た。収量：５．６５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、７５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.17 (br s, 2H), 7.43-7.59 (m, 3H), 7.33-7.43 (m, 1H), 6.89-7.00 (m,
2H), 6.14 (s, 1H), 4.87 (dd, J=10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.61 (ddd, J=46.9, 9.6, 7.9
Hz, 1H), 4.46 (ddd, J=46.1, 9.7, 6.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=12.1, 1.3 Hz, 1H),
3.96 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.50-3.62 (br m, 1H), 3.32-3.43 (br m, 1H), 2.28 (s,
3H), 2.0-2.16 (m, 2H).
【０２５５】
ステップ３、（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１３）の合成。
メチルアミン（無水エタノール中の３３％溶液、２３．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）中のＣ６７（１．００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。減圧下で濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た。収量：０．７１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 398.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36 (ddd, J=9.0, 8.8, 6.6 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 2H), 6.14 (s, 1H),
4.78-4.84 (m, 1H), 4.56 (ddd, J=46.8, 9.5, 7.3 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J=46.3, 9.5,
6.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.47-3.57
(m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H).１３の試料を、アセトニトリルに溶かし、真空中で濃縮し、その結果生じた固体は、Ｘ線粉末回折によって決定したところ結晶質であった。
【０２５６】
（実施例１４）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［４−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１４）
【０２５７】
【化４５】
2016507551.tif 000047
ステップ１、メチルＮ−｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］カルボニル｝セリナート（Ｃ６８）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＰ２（８１２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）および２−［２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）（６１４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３５分間撹拌し、さらに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６０μＬ）およびメチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアートヒドロクロリド（１０２０ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の３０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲによって、これは、ジアステレオマーの混合物であると判断された。収量：８４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 534.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.11 (br d, J=6 Hz, 2H), 7.44-7.57 (m, 4H), 7.04-7.23 (m, 4H), 4.54
(t, J=3.8 Hz, 1H), 4.23-4.31 (m, 2H), 4.05 (dd, J=11.9, 3.9 Hz, 1H), 3.92-3.95
(m, 1H), 3.82 (ddd, J=11.5, 8.3, 3.6 Hz, 1H), 3.75および3.68
(2 s, 計3H), 3.23-3.25 (m, 1H), 2.97 (dd, J=13.3, 4.1
Hz, 1H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H).
【０２５８】
ステップ２、メチル２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート（Ｃ６９）の合成。
２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ４−スルファニル）エタンアミン（Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（登録商標）、３７３μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＣ６８（８３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃で添加した。反応混合物を−２０℃で５０分間撹拌し、その後、ブロモトリクロロメタン（５６８μＬ、５．７６ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９０６μＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を０℃に加温し、０℃で１８時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。水性相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１２％。LCMS m/z 514.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ8.55 (s, 1H), 8.11 (br
d, J=6.5 Hz, 2H), 7.43-7.55 (m, 4H), 7.04-7.13 (m, 2H), 5.00 (dd, J=11.9, 2.5
Hz, 1H), 4.32 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H),
2.99 (dd, J=13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.42-2.51 (m,
1H), 2.07-2.14 (m, 1H).
【０２５９】
ステップ３、Ｎ−｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝ベンズアミド（Ｃ７０）の合成。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ６９（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１．５Ｍ、２６９μＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下で添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、室温に加温した。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：３２ｍｇ、６６μｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 486.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ8.11 (br d, J=7 Hz,
2H), 7.79 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.43-7.55 (m, 4H), 7.04-7.12 (m, 2H), 4.93 (dd,
J=11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.30 (dd, J=11.9, 1.6 Hz, 1H),
3.99 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.8 (dd, J=13.3, 2.9
Hz, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H).
【０２６０】
ステップ５、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−ホルミル−１，３−オキサゾール−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７１）の合成。
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ７０（３０ｍｇ、６２μｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］（３９．４ｍｇ、９３μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の混合物（１：１、７．５ｍＬ）で希釈した。５分間撹拌した後に、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：２６．５ｍｇ、５４．８μｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 484.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 2H), 7.39-7.55 (m, 4H),
6.90-6.98 (m, 2H), 4.95 (dd, J=11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=12.3, 1.6 Hz,
1H), 3.97 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.07 (dd, J=13.1, 3.9 Hz, 1H),
2.72 (dd, J=13.1, 2.9 Hz, 1H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 1H).
【０２６１】
ステップ６、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［４−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７２）の合成。
ジクロロメタン中のＣ７１（３０ｍｇ、６２μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（３５μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＮ−（ジフルオロ−λ４−スルファニリデン）−Ｎ−エチルエタンアミニウムテトラフルオロボラート（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標））（２９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物に、さらなるトリエチルアミントリヒドロフルオリド（３５μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標）（２９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１８時間継続した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、その結果生じた混合物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜９０％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：８．６ｍｇ、１７μｍｏｌ、２７％。LCMS m/z 506.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ8.23 (td, J=2.6, 0.5
Hz, 1H), 8.11 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.44-7.56 (m, 4H), 7.04-7.13 (m, 2H), 6.77
(td, J=54.3, 0.5 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=11.9, 1.5
Hz, 1H), 4.01 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 2.82 (dd,
J=13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H).
【０２６２】
ステップ７、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［４−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１４）の合成。
実施例２において２を合成するために利用した方法を使用して、化合物Ｃ７２を生成物に変換した。生成物を白色の固体として単離した。収量：６．５ｍｇ、１６μｍｏｌ、８９％。LCMS m/z 402.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.21 (t, J=2.3 Hz, 1H), 7.32-7.43 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 6.77
(td, J=54.6, 0.8 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=11.6, 1.7
Hz, 1H), 3.90 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 2.99 (dd, J=12.7, 4.1 Hz,
1H), 2.85 (dd, J=12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H).
【０２６３】
（実施例１５）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１５）
【０２６４】
【化４６】
2016507551.tif 000048
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７３）の合成。
エタノール／水混合物（３：１、４ｍＬ）中に溶かしたＣ４４（６２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に、硫酸ヒドラジン（１５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。９のｐＨが得られるまで、飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、続いて、メタノール（１ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１７．５％メタノール）によって精製して、生成物を淡褐色の固体として得た。収量：４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９％。LCMS m/z 455.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.20-8.22 (m, 2H), 7.39-7.53 (m, 6H), 6.86-6.96 (m, 2H), 4.77 (dd,
J=11.6, 2.1 Hz, 1H), 4.3 (dd, J=12.1, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.1 Hz, 1H),
3.22-3.28 (m, 1H), 3.04 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=12.9, 2.7 Hz,
1H), 2.21-2.31 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H).
【０２６５】
ステップ２、Ｎ−｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝ベンズアミド（Ｃ７４）の合成。
テトラヒドロフラン（０．３０ｍＬ）中のＣ７３（３２ｍｇ、７０μｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９．００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、室温で１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（０．４０ｍＬ）中のヨード（２Ｈ３）メタン（１１．７ｍｇ、８１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間、次いで、３２℃で４５分間撹拌した。塩酸水溶液（１Ｍ、５滴）および水（２ｍＬ）を添加し、続いて、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：２２ｍｇ、４７μｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 472.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.20-8.23 (m, 2H), 7.39-7.53 (m, 6H), 6.87-6.96 (m, 2H), 4.72 (dd,
J=11.5, 2.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=12.3, 1.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J=12.3 Hz, 1H),
3.22-3.28 (m, 1H), 3.04 (dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=12.9, 2.7 Hz,
1H), 2.24-2.23 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H).
【０２６６】
ステップ３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１５）の合成。
メタノール（０．５０ｍＬ）中のＣ７４（２０ｍｇ、４２μｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．０μＬ、２７．０μｍｏｌ）の溶液を、５５℃で１６時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１７．５％メタノール）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１２．３ｍｇ、３３．６μｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 368.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.58 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H),
4.68 (dd, J=11.5, 2.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J=11.3
Hz, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 2.9 (dd, J=12.5, 4.3 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=12.5, 2.7
Hz, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.78-1.83 (m, 1H).
【０２６７】
（実施例１６）
（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１６）
【０２６８】
【化４７】
2016507551.tif 000049
Ｎ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（１，１，３，３−テトラメトキシプロパン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７５）［調製Ｐ３および実施例５においてＰ１をＣ４４に変換するために使用した方法と同様の方法によって、Ｐ４から調製］（２９７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）をエタノール（１．７５ｍＬ）およびメチルヒドラジン（３６．４ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）と合わせ、続いて、水（０．６ｍＬ）を添加した。濃硫酸（５５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を０．２Ｍ塩酸水溶液で３回抽出し、合わせた水層を酢酸エチルで洗浄した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって、ｐＨを９〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノール）によって、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：１０９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.48 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H),
4.57 (dd, J=11.3, 2.3 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=11.1, 2.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H),
3.69 (d, J=11.3, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.78 (dt, J=11.9, 3.8 Hz, 1H),
1.75-1.80 (m, 1H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.10 (d, J=7 Hz, 3H).
【０２６９】
（実施例１７）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１７）
【０２７０】
【化４８】
2016507551.tif 000050
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４，４ａ，８，８ａ−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７６）の合成。
Ｃ３０（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−メチルピリミジン−５−ボロン酸（３０．９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．３ｍｇ、６．０μｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を、アルゴンで５分間パージし、続いて、炭酸セシウム水溶液（２Ｍ、２８０μＬ）を添加した。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の３０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：４４ｍｇ、９２μｍｏｌ、８４％．1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.88 (d, J=1.4 Hz, 2H), 8.00 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 7.56-7.62 (m,
1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 5.66 (br s, 1H),
4.79 (d, J=11 Hz, 1H), 4.34 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.73 (br s, 1H), 2.93-3.05
(m, 2H), 2.67 (s, 3H)
【０２７１】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７７）の合成。
実施例２においてＣ３６を合成するために利用した方法を使用して、化合物Ｃ７６を生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量：１７．４ｍｇ、３６μｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.74 (s, 2H), 8.12 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.44-7.56 (m, 4H),
7.05-7.13 (m, 2H), 4.88-4.92 (m, 1H), 4.34 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.07 (d, J=11.9
Hz, 1H), 3.37 (br s, 1H), 2.99 (dd, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.8 (dd, J=13.1, 2.7
Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.05-2.08 (m, 2H).
【０２７２】
ステップ３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１７）の合成。
実施例２において２を合成するために利用した方法を使用して、化合物Ｃ７７を生成物に変換した。生成物を白色の固体として単離した。収量：８．７ｍｇ、２３μｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 378.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.72 (s, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H), 4.80-4.83 (m,
1H), 4.28 (dd, J=11.2, 2 Hz, 1H), 3.87 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.94
(dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.5, 2.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H),
1.87-1.98 (m, 2H).
【０２７３】
（実施例１８）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１８）
【０２７４】
【化４９】
2016507551.tif 000051
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−エチニル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７８）の合成。
Ｒｏｔｈ，Ｇ．Ｊ．、Ｌｉｅｐｏｌｄ，Ｂ．、Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｓ．Ｇ．、およびＢｅｓｔｍａｎｎ，Ｈ．Ｊ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００４、５９〜６２によって記載された方法を使用して、（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（２２９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１８ｍＬ）中の炭酸カリウム（４７７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホニルアジド（１３％溶液、２．０９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと添加し、反応混合物を２時間撹拌した。この混合物に、メタノール（４ｍＬ）中のＰ３（４７９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物をさらに１７時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：３３２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 413.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.20 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.56-7.30 (m, 4H), 6.99-6.82 (m, 2H), 4.44
(d, J=11.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.17-2.96
(m, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.32-1.22 (m,
1H).
【０２７５】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７９）の合成。
｛注意：熱アジド反応は本質的に危険であるので、適切なシールドを使用されたい！｝。反応バイアル内のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）およびメタノール（０．３０ｍＬ）中のＣ７８（３２５ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、アジ化トリメチルシリル（１７４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを、隔膜キャップでしっかりと密封し、ブラストシールドの背後に置き、撹拌しながら１００℃に１時間加熱し、次いで、８０℃に冷却し、さらに３．５時間撹拌した。引き続いて、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウム水溶液（３０％、８ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の２０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を粘着性の淡褐色の固体として得た。収量：８６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２４％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８０）の合成。
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＣ７９（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２２．５ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を１ポーションで添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その時点で、テトラヒドロフラン（２００μＬ）中のヨウ化メチル（２８．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、３２℃に加温し（ブロック温度加熱）、１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、塩酸水溶液（１Ｍ、１０滴）で、続いて、水（４ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：４１ｍｇ、８７μｍｏｌ、４８％。LCMS m/z 470.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.22 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (t, J=7.3 Hz, 1H),
7.46-7.39 (m, 3H), 6.97-6.88 (m, 2H), 4.99 (dd, J=11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.33 (d,
J=11.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.06
(dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.31-2.17 (m, 2H).
【０２７７】
ステップ４、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１８）の合成。
メタノール（０．８ｍＬ）中のＣ８０（３６ｍｇ、７７μｍｏｌ）の懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８．１ｍｇ、５３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃に加温し、１４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮し（窒素を充填）、酢酸エチル（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１７．５％メタノール）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：２１ｍｇ、５７μｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 366.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.59 (s, 1H), 7.37 (td, J=9.2, 6.8 Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 2H), 5.31
(s, 1H), 4.92 (dd, J=10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 4.08 (s,
3H), 3.91 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.02 (dd, J=12.3, 4.3 Hz, 1H),
2.69 (dd, J=12.3, 2.7 Hz, 1H), 2.20-1.99 (m, 2H).
【０２７８】
（実施例１９）
２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル（１９）
【０２７９】
【化５０】
2016507551.tif 000052
ステップ１、２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（Ｃ８１）の合成。
水酸化アンモニウム水溶液（２８〜３２％、２ｍＬ）を、メタノール（０．５ｍＬ）中のＣ６９（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。牛乳様の懸濁液を室温で撹拌した。２時間後に、追加のメタノール（２ｍＬ）および水酸化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を添加して、溶液を得、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：５５．９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 499.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ8.38 (s, 1H), 8.11 (br
d, J=7 Hz, 2H), 7.43-7.56 (m, 4H), 7.04-7.12 (m, 2H), 4.99 (dd, J=11.7, 2.0 Hz,
1H), 4.33 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 2.99 (dd, J=13.3, 4.3 Hz,
1H), 2.82 (dd, J=13.3, 2.7 Hz, 1H), 2.45-2.54 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H).
【０２８０】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８２）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を０℃に冷却し、オキシ塩化リン（１７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で滴下で処理した。混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＣ８１（３０ｍｇ、６０μｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。反応混合物を０℃で１．２時間撹拌し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：２４．８ｍｇ、５１．６μｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ8.69 (s, 1H), 8.10 (br
d, J=7 Hz, 2H), 7.44-7.56 (m, 4H), 7.04-7.12 (m, 2H), 5.02 (dd, J=11.8, 2.4 Hz,
1H), 4.32 (dd, J=12.0, 1.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=13.3,
4.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.07-2.14 (m,
1H).
【０２８１】
ステップ３、２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル（１９）の合成。
密封反応バイアル内のエタノール（１．０ｍＬ）中のＣ８２（１９．３ｍｇ、４０．２μｍｏｌ）の溶液に、エタノール中のメチルアミンの溶液（８Ｍ、０．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノール）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１０．８ｍｇ、２８．７μｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 377.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.70 (s, 1H), 7.37 (td, J=9.2, 6.6 Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 4.93
(dd, J=11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=11.1, 1.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J=11.3 Hz,
1H), 3.05-3.09 (m, 1H), 2.93 (dd, J=12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=12.7, 2.9
Hz, 1H), 2.34-2.37 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H).
【０２８２】
（実施例２０）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２０）
【０２８３】
【化５１】
2016507551.tif 000053
ステップ１、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチルピラジン−２−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ８４）の合成。
実施例７においてＣ５３を合成するために利用した方法を使用して、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ）−５−（５−メチルピラジン−２−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ８３、実施例７においてＣ５２を合成するために記載した一般手順を使用して、５−メチルピラジン−２−カルボアルデヒドから調製）を生成物に変換した。生成物をオフホワイト色／黄色の固体として得た。収量：１３０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、２０％。LCMS m/z 334.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (td, J=9.2, 6.9 Hz, 1H), 7.04-6.95
(m, 2H), 4.81 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=12.7, 1.8 Hz, 1H), 3.99 (d,
J=12.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=7.2, 5.1 Hz, 1H), 3.32-3.26
(m, 1H; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.56 (s, 3H), 2.25 (ddd,
J=14.1, 6.8, 2.3 Hz, 1H), 1.85 (dtd, J=13.8, 11.8, 1.7 Hz, 1H).
【０２８４】
ステップ２、ｒｅｌ−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−メチルピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ８５）の合成。
２００ｍＬＰａｒｒボトルに、Ｃ８４（３５２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、および炭素上の２０％水酸化パラジウム（３５０ｍｇ）を添加した。ボトルを封止し、排気し、次いで、４２ｐｓｉ水素下に置いた。反応混合物を５．７５時間間激しく振盪し、次いで、珪藻土で濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：ジクロロメタン中の０％〜４０％（８４：１５：１のジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）］によって、生成物を白色の固体として得た。収量：１５４ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、収率４３％。LCMS m/z 336.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.79-7.62 (m, 1H), 7.05-6.92 (m, 1H),
6.90-6.79 (m, 1H), 4.78 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.60 (d,
J=11.5 Hz, 2H), 3.42 (dd, J=11.3, 2.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.49 (d, J=12.7
Hz, 1H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H).
【０２８５】
ステップ３、ｒｅｌ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ８６）の合成。
実施例７においてＣ５５を合成するために記載した方法を使用して、化合物Ｃ８５を生成物に変換した。生成物を白色の固体として単離した。収量：２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 499.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.14-11.73 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93-7.86 (m,
2H), 7.80-7.59 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.87-6.75 (m,
1H), 4.78 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.87-3.66 (m, 3H), 3.12-2.84 (m, 1H), 2.59 (s,
3H), 2.23 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.01-1.53 (m, 1H).
【０２８６】
ステップ４、Ｎ−（（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（Ｃ８７）の合成。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ８６（１９８ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）（１５８μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって、ラセミ生成物を白色の固体として得た。収量：１６４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 481.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26-8.10 (m, 2H), 7.58-7.36 (m, 4H),
7.04-6.74 (m, 2H), 4.97-4.78 (m, 1H), 4.36 (dd, J=12.3, 1.2 Hz, 1H), 4.00 (d,
J=12.1 Hz, 1H), 3.41-3.25 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.70 (dd, J=12.9, 2.5 Hz,
1H), 2.55 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 2H).これを、Ｃ８６（９６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で実施した同様の反応からの物質と合わせ、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；溶離液：３：１の二酸化炭素／メタノール）によるキラル分離に掛けた。第１の溶離ピークによって、Ｃ８７をオフホワイト色の固体として得た。収量：１０６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、ＳＦＣから４１％。示された絶対立体化学は、誘導される最終生成物２０（以下）の生物学的活性に基づきＣ８７に割り当てたが、その生物学的活性は、最終生成物Ｃ８９［（４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（下記のステップ５に記載の方法を使用して、第２に溶離する鏡像異性体Ｃ８８から得られる）の生物学的活性よりもかなり改善された。表２を参照されたい。
【０２８７】
ステップ５、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２０）の合成。
実施例１９において１９を合成するために記載した方法により、化合物Ｃ８７を生成物に変換した。生成物を固体として得た。収量：４５．２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、５４％。LCMS m/z 377.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.46-7.32 (m, 1H), 7.08-6.92 (m, 2H),
4.84-4.79 (m, 1H; 水のピークにより一部不明確), 4.30 (dd, J=11.2, 1.9
Hz, 1H), 3.89 (d, J=11.2 Hz), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.93 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1H),
2.74 (dd, J=12.5, 2.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 2H).
【０２８８】
（実施例２１）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（２１）
【０２８９】
【化５２】
2016507551.tif 000054
ステップ１、エチル３−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−（ベンゾイルアミノ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−３−オキソプロパノアート（Ｃ９０）の合成。
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中のマロン酸モノエチル（１８２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、マグネシウムエトキシド（７９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。別の反応容器内で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＰ２（２８４ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１７ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌し、その時点で、第１の反応フラスコ内で生成させたマロン酸エチルマグネシウムを添加し、その結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、塩酸水溶液（０．２５Ｍ、２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の３０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物を淡コハク色の固体として得た。収量：１６３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 503.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.21 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.4 Hz,
2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.00-6.84 (m, 2H), 4.26-4.01 (m, 4H), 3.89 (d, J=11.9
Hz, 1H), 3.69 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H),
3.02 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=13.1, 2.2 Hz, 1H), 2,18-2.02 (m,
2H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２９０】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ９１）の合成。
エタノール（０．７５ｍＬ）中のＣ９０（５０．３ｍｇ、１００μｍｏｌ）の溶液に、硫酸メチルヒドラジン（１４．４ｍｇ、１００μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加温し、１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した（窒素を再充填）。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物を粘着性のコハク色の固体として得た。収量：３５ｍｇ、６８μｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 513.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.15 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.58-7.44 (m, 4H), 7.15-7.05 (m, 2H), 5.70
(s, 1H), 4.67 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.0 Hz,
2H), 3.98 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.00 (dd, J=13.3, 3.9 Hz, 1H), 2.81
(dd, J=13.3, 2.7 Hz, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.97 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.39 (t,
J=7.0 Hz, 3H).
【０２９１】
ステップ３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（２１）の合成。
メタノール（０．５ｍＬ）中のＣ９１（１３ｍｇ、２５μｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．１ｍｇ、２０μｍｏｌ）を添加し、その結果生じた溶液を６０℃に加温し、１８時間間撹拌した。次いで、反応混合物を、真空中で濃縮し（窒素を再充填）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５％〜９５％Ｂ）によって実施した。収量：７．６ｍｇ、１４μｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 409.3 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ7.40 (ddd, J=13, 9, 2 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.25 (ddd, J=9, 8,
2 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.62 (dd, J=11, 3 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7 Hz, 2H), 4.05
(d, J=12.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.25-3.30 (m, 1H),
3.08 (dd, J=13.1, 2.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=13.2, 3.5 Hz, 1H), 1.90-2.01 (m,
2H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０２９２】
実施例２２
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（２２）
【０２９３】
【化５３】
2016507551.tif 000055
ステップ１、Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（２−メトキシエテニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ９２）の合成。
２℃に冷却したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．４７ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．６８ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温に３０分かけて加温し、次いで、３℃に再び冷却し、この時点で、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のＰ８（５４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を２分かけて添加したが、その間、内部温度を６度未満に維持することを保証した。反応混合物を３〜６℃で２０分間撹拌し、３０分かけて室温に加温し、次いで、１４℃に再び冷却し、この時点で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜７５％酢酸エチル）によって、生成物を得た。収量：２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、３５％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
ステップ２、Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（１，１，３，３−テトラメトキシプロパン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ９３）の合成。
０℃に冷却したジクロロメタン（４．２ｍＬ）中のＣ９２（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（０．９４０ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（５８．４μＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この物質（３００ｍｇ）をさらに精製することなく、その後のステップに入れた。
【０２９５】
ステップ３、（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（２２）の合成。
エタノール（３ｍＬ）中のＣ９３（先行するステップからの物質、３００ｍｇ、≦０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（３４．０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）および水（１．３ｍＬ）を添加した。濃硫酸（５１μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜４％メタノール）によって精製して、生成物の遊離塩基を得た。この物質をジクロロメタンに溶かし、過剰の塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理して、生成物を固体として得た。収量：４４．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、２ステップで２６％。LCMS m/z 397.1 [M+H]+. 遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ7.27-7.40
(m, 3H), 6.73-6.81 (m, 2H), 4.40-4.59 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 1H), 4.15 (dd,
J=11.1, 2.1 Hz, 1H), 3.78-3.81 (m, 4H), 3.39-3.40 (m, 1H), 3.03 (dt, J=11.8,
3.9 Hz, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.65 (dt, J=12.9, 3.1 Hz, 1H).
【０２９６】
方法
方法Ａ
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ヘテロアリール−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンの合成
【０２９７】
【化５４】
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２ドラムバイアル内の必要なヘテロアリールボロン酸（０．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＣ３０（４０ｍｇ、７５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。炭酸セシウムの水溶液（２Ｍ、０．１９ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（約３ｍｇ、４μｍｏｌ、０．０５当量）を、各バイアルに添加した。反応物を脱気し、６５℃で１７時間振盪した。反応混合物をそれぞれ、水（１．５ｍＬ）および酢酸エチル（２．４ｍＬ）に分配し、有機層を分離した。抽出を２回繰り返し、それぞれ個々の反応からの有機物を合わせ、硫酸ナトリウムを含有する固相抽出カートリッジ（６ｍＬカートリッジ、約１ｇ床重量）に通した。濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣（約０．１ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、炭素上の２０％水酸化パラジウム（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、４．１当量）を添加した。反応混合物を５０℃で４５ｐｓｉ水素下で１６時間撹拌した。反応混合物をそれぞれ、珪藻土で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣（約７５μｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かし、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１５μＬ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応バイアルを６５℃で１６時間振盪し、次いで、真空中で濃縮した。精製を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：２０％〜６０％Ｂ、または５％〜１００％Ｂ）によって実施した。特性決定データについては、表１を参照されたい。
【０２９８】
【表１−１】
2016507551.tif 000057
【０２９９】
【表１−２】
2016507551.tif 000058
【０３００】
生物学的アッセイ
ＢＡＣＥ１無細胞アッセイ：β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）は、アルツハイマー病患者のアミロイド斑において見出されるアミロイドβペプチドの産生に関与する酵素の１つである。β−セクレターゼ酵素は非天然ペプチドを切断するため、このアッセイはβ−セクレターゼ酵素の阻害を測定する。
【０３０１】
β−セクレターゼによって切断することができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、かつＣｙｓ残基におけるオレゴングリーンの共有結合によって蛍光性とされた合成ＡＰＰ基質を使用して、阻害性化合物の存在下または非存在下でβ−セクレターゼ活性をアッセイする。基質は、ビオチン−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ＾ＥＶＥＦＲ−Ｃ［オレゴングリーン］ＫＫ−ＯＨである。ＢＡＣＥ１酵素は、可溶性ＢＡＣＥコンストラクト（ＢＡＣＥ１δＴＭ９６Ｈｉｓ）をトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞の条件培地からアフィニティー精製された材料である。化合物を、３８４ウェルブラックプレートにおいてＢＡＣＥ１酵素およびビオチン化蛍光性ペプチドと共に、１００μＭの最も高い濃度から半対数用量反応曲線においてインキュベートする（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃４３１８）。３０μＬのアッセイ緩衝液［１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５（酢酸によってｐＨとする）、および０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０］の反応容量中で、ＢＡＣＥ１は０．１ｎＭの最終濃度であり、ペプチド基質の最終濃度は１５０ｎＭである。プレートを覆い、３７℃で３時間インキュベートする。３０μＬのストレプトアビジン（１．５μＭ）（Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１１２５）を添加することによって反応を停止させる。室温にて１０分のインキュベーション後に、プレートを、蛍光偏光についてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ上で読み取る（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）。β−セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下でのインキュベーションは、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素的切断の特異的阻害を示す。
【０３０２】
全細胞アッセイ（インビトロのｓＡＰＰｂアッセイ）：野生型ヒトＡＰＰ６９５を過剰発現するＨ４ヒト神経膠腫細胞を化合物で、最終濃度１％ＤＭＳＯ中で１８時間処理する。ｓＡＰＰβレベルを、ＴＭＢ−ＥＬＩＳＡを使用して、キャプチャーＡＰＰ  Ｎ末端抗体（Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ＢｉｏＲｅａｇｅｎｔｓ、ＯＭＡ１−０３１３２）、野生型ｓＡＰＰβ特異的レポーターｐ１９２（Ｅｌａｎ）、および三次抗ウサギＨＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて測定する。
【０３０３】
ＢＡＣＥ２アッセイ：ＢＡＣＥ２酵素は非天然ペプチドを切断するので、このアッセイでは、ＢＡＣＥ２酵素の阻害を測定する。ＢＡＣＥ２によって切断することができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、かつＣｙｓ残基におけるオレゴングリーンの共有結合によって蛍光性とされた合成基質を使用して、阻害性化合物の存在下で、または非存在下でＢＡＣＥ２活性をアッセイする。基質は、ビオチン−ＫＥＩＳＥＩＳＹＥＶＥＦＲ−Ｃ（オレゴングリーン）−ＫＫ−ＯＨである。ＢＡＣＥ２酵素は、Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃａｔ  ＃  ＢＭＬ−ＳＥ５５０）から入手可能である。化合物を、３８４ウェルブラックプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃４３１８）においてＢＡＣＥ２酵素およびビオチン化蛍光性ペプチドと共に、１００μＭの最も高い濃度から半対数用量反応曲線においてインキュベートする。３０μＬのアッセイ緩衝液［１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５（酢酸によってｐＨとする）、および０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０］の反応容量中で、ＢＡＣＥ２は２．５ｎＭの最終濃度であり、ペプチド基質の最終濃度は１５０ｎＭである。プレートを覆い、３７℃で３時間インキュベートする。３０μＬのストレプトアビジン（１．５μＭ）（Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１１２５）を添加することによって、反応を停止させる。室温にて１０分のインキュベート後に、プレートを、蛍光偏光についてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ上で読み取る（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）。β−セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下でのインキュベーションは、合成基質のＢＡＣＥ２酵素的切断の特異的阻害を示す。
【０３０４】
【表２−１】
2016507551.tif 000059
【０３０５】
【表２−２】
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【０３０６】
【表２−３】
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【国際調査報告】
2016507551.tif 000067
2016507551.tif 000068