(57)【要約】  ロイコトリエンレセプターアンタゴニストおよび抗菌物質として使用されるそれらの誘導体。本発明は、同じで対応する治療法を含む医薬品組成物と同様に細菌感染はミコバクテリウムまたはコリネバクテリウム感染でないことを特徴とするグラム陽性菌感染の治療で使用するための特別のザフィルルカストおよびその誘導体の中でロイコトリエンレセプターアンタゴニストに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミコバクテリウムまたはコリネバクテリウム感染でないグラム陽性菌感染の治療で使用するためのロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、またはそれの薬学的に受容可能な塩またはエステル。
【請求項２】
ロイコトリエンレセプターアンタゴニストは、ザフィルルカスト、プランルカスト、ＭＫ−８８６およびジレウトン、それらの誘導体およびプロドラッグから成る群から選択される、請求項１記載のロイコトリエンレセプターアンタゴニスト。
【請求項３】
ミコバクテリウムまたはコリネバクテリウム感染でないグラム陽性菌感染の治療のための、以下の化学式Ｉを有する化合物；
【化１】
2016540048.tif 000006
式中、Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ′あるいはＣ（Ｏ）ＯＲ′′である；
Ｒ′は、Ｈ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは、−ＮＲＩＩＩＲＩＶである；
ここで、ＲＩＩＩとＲＩＶは独立してＨ、任意に置換されたＣ１−４アルキル、あるいは一緒になって複素環を形成する；
Ｒ′′は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−６アルキルあるいは任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである；
Ｒ２はＨ、または任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ３はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである；
Ｒ４はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである；
または前記化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、アミドあるいはそのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、およびＣ（Ｏ）ＯＲ′′から成る群から選択され、Ｒ′′はＨ、あるいはＯＨで任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ２はＣＨ３で任意に置換されたアリールである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、およびＣ（Ｏ）ＯＲ′′から成る群から選択され、Ｒ′′はＨ、あるいはＯＨで任意に置換されたシクロアルキル（好ましくはＣ５）であり、Ｒ２はＣＨ３で任意に置換されたアリールであり、Ｒ３はＨとＭｅから成る群から選択され、Ｒ４はＨ、ＭｅおよびＣＨ２ＯＨから成る群から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
以下の化学式ＩＩを有する化合物である、請求項３記載の化合物；
【化２】
2016540048.tif 000007
式中、Ｒ３はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである；
Ｒ４はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである；
Ｒ５はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＯＲ′′′であり、Ｒ′′′はＨ、Ｃ１−６アルキル、あるいは任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである、
または前記化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、アミドあるいはそのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ３はＨおよびＭｅから成る群から選択され、Ｒ４はＨ、ＭｅおよびＣＨ２ＯＨから成る群から選択され、Ｒ５はＨまたはＭｅであり、Ｒ６はＯＲ′′′であり、Ｒ′′′はＯＨで任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
以下の化学式ＩＩＩを有する化合物である、請求項３記載の化合物；
【化３】
2016540048.tif 000008
式中、Ｒ３はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである；
Ｒ４はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである；
Ｒ５はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである、
または前記化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、アミドあるいはそのプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ３はＨとＭｅから成る群から選択され、Ｒ４はＨ、ＭｅおよびＣＨ２Ｏから成る群から選択され、Ｒ５はＨとＭｅから成る群から選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
化合物はザフィルルカストまたはそのプロドラッグ、代謝物質あるいは誘導体である、請求項１または３記載の化合物。
【請求項１１】
ザフィルルカストの代謝物質または誘導体は、Ｎ−［４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾイル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、Ｎ−［１−ヒドロキシメチル−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、Ｎ−［３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、［３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）ベンジル］−ｌＨ−インドール−５−イル］カルバミン酸シクロペンチルエステル、［３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）ベンジル］−１−メチル−ｌＨ−インドール−５−イル］カルバミン酸ヒドロキシシクロペンチルエステル、［１−ヒドロキシメチル−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバミン酸シクロペンチル基エステルおよび［３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバミン酸ヒドロキシシクロペンチルエステルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
細菌感染は日和見感染または院内細菌感染である、請求項１から１１のいずれか１項記載のロイコトリエンレセプターアンタゴニストまたは化合物。
【請求項１３】
細菌感染は、Ｌｓｒ２をコード化しないバクテリアの種あるいはその同族体による感染である、請求項１から１２のいずれか１項記載のロイコトリエンレセプターアンタゴニストまたは化合物。
【請求項１４】
感染はブドウ球菌、腸球菌、かん菌、連鎖球菌、およびクロストリジウムから成る群から選択される菌の感染である、請求項１から１３のいずれか１項記載のロイコトリエンレセプターアンタゴニストまたは化合物。
【請求項１５】
感染は、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス−フェカーリス、枯草菌、肺炎連鎖球菌およびクロストリジウム・ディフィシレから成る群から選択される菌の感染である、請求項１から１４のいずれか１項記載のロイコトリエンレセプターアンタゴニストまたは化合物。
【請求項１６】
ロイコトリエンレセプターアンタゴニストまたは化合物が、経口、全身適用、あるいは吸入による、請求項１から１５のいずれか１項記載のロイコトリエンレセプターアンタゴニストまたは化合物。
【請求項１７】
ロイコトリエンレセプターアンタゴニストまたは化合物は、他の薬学的に有効な作用薬と同時か、別個か、連続して投与される、請求項１から１６のいずれか１項記載のロイコトリエンレセプターアンタゴニストまたは化合物。
【請求項１８】
薬学的に有効な作用薬は抗菌物質、抗炎症薬あるいは喘息治療に使用される作用薬である、請求項１７記載のロイコトリエンレセプターアンタゴニストまたは化合物。
【請求項１９】
細菌感染はミコバクテリウムまたはコリネバクテリウム感染でないグラム陽性菌感染の治療で使用するための、ロイコトリエン・アンタゴニストおよび１つ以上の薬学的に受容可能な添加剤を含む医薬品組成物。
【請求項２０】
細菌感染はミコバクテリウムまたはコリネバクテリウム感染でないグラム陽性菌感染の治療で使用するための、式ＩからＩＩＩのいずれかの構造を有する化合物と、１つ以上の薬学的に受容可能な添加剤を含む医薬品組成物。
【請求項２１】
細菌感染は日和見感染か院内細菌感染である、請求項１９あるいは２０記載の医薬品組成物。
【請求項２２】
細菌感染は、Ｌｓｒ２をコード化しないバクテリアの種あるいはその同族体による感染である、請求項１９から２１のいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項２３】
感染はブドウ球菌、腸球菌、かん菌、連鎖球菌、およびクロストリジウムから成る群から選択される菌の感染である、請求項１９から２２のいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項２４】
感染は、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス−フェカーリス、枯草菌、肺炎連鎖球菌およびクロストリジウム・ディフィシレから成る群から選択される菌の感染である、請求項１９から２３のいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項２５】
医薬品組成物が経口、全身適用、あるいは吸入により投与される、請求項１９から２４のいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項２６】
医薬品組成物は、他の薬学的に有効な作用薬と同時か、別個か、連続して投与される、請求項１９から２５のいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項２７】
薬学的に有効な作用薬は抗菌物質、抗炎症薬あるいは喘息治療に使用される作用薬である、請求項２６記載の医薬品組成物。
【請求項２８】
患者の細菌感染を治療する方法であって、
ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、あるいは式ＩからＩＩＩのいずれかの構造を有する化合物、または請求項１９もしくは２０記載の医薬品組成物を、必要とする患者に投与することを含み、細菌感染はミコバクテリウムまたはコリネバクテリウム感染ではない方法。
【請求項２９】
ロイコトリエンレセプターアンタゴニストは、ザフィルルカスト、プランルカスト、ＭＫ−８８６およびジレウトン、およびそれらの誘導体から成る群から選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
細菌感染は日和見感染か院内細菌感染である、請求項２８または２９記載の方法。
【請求項３１】
細菌感染は、Ｌｓｒ２をコード化しないバクテリアの種あるいはその同族体による感染である、請求項２８から３０のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
感染はブドウ球菌、腸球菌、かん菌、連鎖球菌、およびクロストリジウムから成る群から選択される菌の感染である、請求項２８から３１のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
感染は、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス−フェカーリス、枯草菌、肺炎連鎖球菌およびクロストリジウム・ディフィシレから成る群から選択される菌の感染である、請求項２８から３２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、化合物あるいは医薬品組成物は経口、全身適用、あるいは吸入により投与される、請求項２８から３３のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
付加的な薬学的に有効な作用薬が、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、化合物あるいは医薬品組成物と、同時に、別々にあるいは連続して投与される、請求項２８から３４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
付加的な薬学的に有効な作用薬は抗菌物質、抗炎症薬あるいは喘息治療に使用される作用薬である、請求項３５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト（leukotriene receptor antagonists）に関し、特にはザフィルルカスト（zafirlukast）およびその誘導体に関し、細菌感染の治療での使用のために、および反バクテリアおよび抗生物質としての使用に関する。
【０００２】
抗生物質耐性は感染症との世界的な戦いでの大問題である。バクテリアの種の連続的な適応は、多重薬耐性（ＭＤＲ）であると考えられるバクテリアの種類を含む抗生物質耐性株の増加に帰着した。
【０００３】
例えば、抗生物質耐性株の発生は、抗生物質の不適当な取り扱い、患者の低いコンプライアンス（患者は症状がおさまると抗生物質を服用することをやめ、医者によって処方されたコースを完結しない）、あるいは公衆への抗生物質の供給の管理欠如、たとえば処方が無くとも抗生物質が利用可能である国のような原因により悪化する。獣医学での抗生物質使用もさらに役割を果たすことがある。
【０００４】
抗生物質耐性菌の一般的な菌株としては、ほんの数例であるが、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus：ＭＲＳＡ）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）（ペニシリンおよび他のベータ・ラクタム耐性）、および多重薬耐性のエンテロコッカス−フェカーリス（Enterococcus faecalis）およびクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）があげられる。
【０００５】
ロイコトリエンはアラキドン酸に由来した生物学的活性化合物である。それらは他の免疫細胞で見つかるが、白血球中でもともと発見された。それらはエイコサノイド炎症伝達物質のファミリーである。それらは喘息の病態生理学に寄与することが知られており、増加した粘液分泌、気道壁の中への炎症細胞の気管支収縮、気流閉塞症および浸潤の徴候を引き起こすか、強める。ロイコトリエン・アンタゴニストはロイコトリエン・レセプターを阻害し、喘息または気管支炎の治療での使用が知られているが、コルチコステロイドほど有効でない。
【０００６】
ザフィルルカストは多くの場合吸入ステロイドおよび／または長時間作用型気管支拡張剤と共に喘息の治療に使用されるロイコトリエン・アンタゴニストである。それはAccolate, AccoleateおよびVanticonの名前でアストラゼネカにより販売されている。それは経口で投与され、およそ１０時間の血漿内半減期を有する。ザフィルルカストは、ＣｙｓＬＴ１レセプターに対するシステイニル・ロイコトリエンの作用をブロックする。Pinaultらは、ザフィルルカストがＬｓｒ２（細胞壁生合成を含む多数の細胞のプロセスに関与する調節蛋白質）のＤＮＡとの錯化と、結核菌の成長を禁じると述べた（Pinaultら、抗菌物質および化学療法、2013年、57(5):2134-2140）。特に著者は、ザフィルルカストは大腸菌の成長抑制に効果がなかったが、恥垢菌と結核菌の成長を禁じると述べた。著者は、さらにザフィルルカストが恥垢菌に対する殺菌力を示すことを見いだした。しかし、これらの結果はＬｓｒ２に対するザフィルルカストの妨害作用に起因した。
【０００７】
ＷＯ２０１３／０５５６７４は、ザフィルルカストを使用した細菌感染の治療、特にはミコバクテリウム（Mycobacterium）感染およびコリネバクテリウム（Corynebacterium）感染の治療方法を開示する。
【０００８】
現在の治療方法における菌耐性の増大という重大な問題に取り組む抗生物質として、新しい抗生物質の開発あるいは既知の化合物の新奇な用途の発見の技術に対する必要がある。抗生物質耐性菌の感染を治療する能力は特に有利だろう。さらに、より低い投薬量は望ましい。
【０００９】
本発明の発明者は、ロイコトリエン・アンタゴニスト（たとえばザフィルルカストおよびその誘導体）が多くの日和見グラム陽性の生命体（たとえば黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス−フェカーリス、枯草菌（Bacillus subtilis）、肺炎連鎖球菌およびクロストリジウム・ディフィシル）を含む一連のバクテリアに対する抗菌活性を有していることを驚くことに発見した。
【００１０】
従って、発明の最初の態様では、細菌感染の治療に使用されるロイコトリエン・アンタゴニストが提供される。特に、ロイコトリエン・アンタゴニストは、グラム陽性菌感染の治療での抗生物質として使われる。細菌感染の治療で使用される式ＩからＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物がさらに提供される。ロイコトリエン・アンタゴニストおよび式ＩからＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物は、「本発明で使用される化合物」として言及される。ロイコトリエン・アンタゴニストおよび式ＩからＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物は、本発明において抗生物質として、特には殺菌性抗生物質として使用される。抗生物質の効果は、患者に感染したバクテリアへの化合物の直接作用によって達成される。したがって、本発明で使用される化合物は、感染の徴候または、免疫反応だけでなく根本的な感染をターゲットとして扱うために驚くほど有効である。本発明の中で使用される化合物は、ファーミキューテス（Firmicutes）による感染の治療、特にはグラム陽性のファーミキューテス（Gram-positive Firmicutes）による感染の治療に特に役立つ。いくつかの実施態様では、化合物はブドウ球菌種（Staphylococcus spp.）、腸球菌種（Enterococcus spp.）、かん菌種（Bacillus spp.）、連鎖球菌種（Streptococcus spp.）およびクロストリジウム属種（Clostridium spp.）の感染を治療するために使用される。いくつかの実施態様では、治療される細菌感染は日和見バクテリア（特に日和見グラム陽性細菌）による感染である。病院のグラム陽性の感染を含む院内感染は、本発明中でターゲットとされてもよい。バクテリアは抗生物質抵抗性か多剤耐性株であることができる。治療することができる特異的感染症は黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス−フェカーリス、枯草菌、肺炎連鎖球菌およびクロストリジウム・ディフィシレ感染を含んでいる。いくつかの実施態様では、治療される細菌感染はＬｓｒ２あるいはＬｓｒ２同族体をコード化しないバクテリアの種の感染である。したがって、そのような実施態様の中でターゲットとされたバクテリアの種はＬｓｒ２あるいはＬｓｒ２同族体を含まない。Ｌｓｒ２−同族体は例えばアクチノバクテリア（actinobacteria）、たとえばストレプトマイシーズ（Streptomyces）、ノカルジア類（Nocardia）およびロドコッカス（Rhodococcus）で見つかる。Ｌｓｒ２は受入番号ＣＣＥ３９０２０．１（ヨーロッパのヌクレオチド・アーカイブ中）である。ヒト型結核菌（M.tuberculosis）のＬｓｒ２のシーケンスは次のとおりである：
【００１１】
ＭＡＫＫＶＴＶＴＬＶＤＤＦＤＧＳＧＡＡＤＥＴＶＥＦＧＬＤＧＶＴＹＥＩＤＬＳＴＫＮＡＴＫＬＲＧＤＬＫＱＷＶＡＡＧＲＲＶＧＧＲＲＲＧＲＳＧＳＧＲＧＲＧＡＩＤＲＥＱＳＡＡＩＲＥＷＡＲＲＮＧＨＮＶＳＴＲＧＲＩＰＡＤＶＩＤＡＹＨＡＡＴ
【００１２】
Ｌｓｒ２は遺伝子発現における役割を有する、Ｈ−ＮＳタンパク質である。タンパク質は、機能的にＨ−ＮＳスーパーファミリーと関係を有し、それは他のバクテリアの種の中にある。いくつかの実施態様では、治療される細菌感染はミコバクテリウム種（Mycobacterium spp.）あるいはコリネバクテリア種（Corynebacterium spp.）の感染ではない。本発明のいくつかの実施態様では、ターゲットとされたバクテリアはアクチノバクテリアではない。本発明のいくつかの実施態様では、治療される細菌感染はストレプトマイシーズ種、ノカルジア種あるいはロドコッカス種の感染ではない。
【００１３】
本発明は急性の細菌感染の治療に特に役立つが、細菌感染は慢性または急性の細菌感染であることができる。
【００１４】
本発明の発明者は、ロイコトリエン・アンタゴニストと式ＩからＩＩＩの化合物の抗菌活性は、ターゲットとされているバクテリアの種の中のＬｓｒ２あるいはＬｓｒ２同族体の存在に依存しないことを見いだした。本発明の発明者は、そのような化合物が単に細菌発育の阻止をするのではなく殺菌性であることをさらに見いだした。適切には、式ＩからＩＩＩの化合物はロイコトリエンレセプターアンタゴニストである。化学式Ｉの化合物は以下の構造を有する：
【００１５】
【化１】
2016540048.tif 000002
【００１６】
式中、Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ′あるいはＣ（Ｏ）ＯＲ′′である；
Ｒ′は、Ｈあるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは、−ＮＲＩＩＩＲＩＶである；
ここで、ＲＩＩＩとＲＩＶは独立してＨ、任意に置換されたＣ１−４アルキルであるか、あるいは一緒になって複素環を形成する；
Ｒ′′は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−６アルキルあるいは任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである；
Ｒ２はＨ、または任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ３はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである；
Ｒ４はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである；
また上記化合物の薬学的に受容可能な塩類、エステル、アミドあるいはそのプロドラッグも含まれる。
【００１７】
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ′あるいはＣ（Ｏ）ＯＲ′′である、
Ｒ′はＨあるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルまたはＮＲＩＩＩＲＩＶである、
ここで、ＲＩＩＩとＲＩＶは独立してＨ、任意に置換されたＣ１−４アルキルであるか、あるいは一緒になって複素環を形成する；
Ｒ′′は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−６アルキルあるいは任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＭｅおよびＣ（Ｏ）ＯＲ′′から成るグループから選ばれ、Ｒ′′はＨ、あるいはＯＨで任意に置換されたシクロアルキル（好ましくはＣ５）である。
【００１８】
Ｒ２はＨ、あるいは任意置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、あるいはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ２は、任意にアルキル基、ハロゲン基あるいはアミノ基で置換されたアリールおよびヘテロアリールから成るグループから選ばれる。より好ましくは、Ｒ２は任意にＣＨ３で置換されたアリール基である。
【００１９】
いくつかの実施態様では、Ｒ１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、およびＣ（Ｏ）ＯＲ’’から成るグループから選ばれる。ここでＲ′′はＨ、あるいは任意にＯＨで置換されたシクロアルキル（好ましくはＣ５）であり、Ｒ２はＣＨ３で任意に置換されたアリールである。
【００２０】
Ｒ３はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ３はＨおよびＭｅから成るグループから選ばれる。
Ｒ４はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ４は任意に−ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルである。より好ましくは、Ｒ４はＨ、ＭｅおよびＣＨ２ＯＨから成るグループから選ばれる。
【００２１】
いくつかの実施態様では、Ｒ１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、およびＲ′′から成るグループから選ばれる。ここでＲ’’はＨあるいはＯＨで任意に置換されたシクロアルキル（好ましくはＣ５）であり、Ｒ２はＣＨ３で任意に置換されたアリールであり、Ｒ３はＨとＭｅから成るグループから選ばれ、Ｒ４はＨ、ＭｅおよびＣＨ２ＯＨから成るグループから選ばれる。
【００２２】
式ＩＩの化合物は以下の構造を有する：
【００２３】
【化２】
2016540048.tif 000003
【００２４】
式中、
Ｒ３はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである；
Ｒ４はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである；
Ｒ５はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである；
また、Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＯＲ′′′であり、Ｒ′′′はＨ、Ｃ１−６アルキル、あるいは任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである；また上記化合物の薬学的に受容可能な塩類、エステル、アミドあるいはそのプロドラッグも含まれる。
【００２５】
Ｒ３はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ３はＨとＭｅから成るグループから選ばれる。
【００２６】
Ｒ４はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ４は−ＯＨで任意に置換されたＣ１−４アルキルである。より好ましくは、Ｒ４はＨ、ＭｅおよびＣＨ２ＯＨから成るグループから選ばれる。
【００２７】
Ｒ５はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ５はＨまたはＭｅである。
【００２８】
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは、ＯＲ′′′である。ここでＲ′′′はＨ、Ｃ１−６アルキルあるいは任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである。
好ましくは、Ｒ６はＯＲ′′′である。ここでＲ′′′はＯＨで任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである。
【００２９】
いくつかの実施態様では、Ｒ３はＨとＭｅから成るグループから選ばれる；
Ｒ４はＨ、ＭｅおよびＣＨ２ＯＨから成るグループから選ばれる；
Ｒ５はＨまたはＭｅである。また、Ｒ６はＯＲ′′′である。ここでＲ′′′はＯＨで任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである。
【００３０】
式ＩＩＩの化合物は以下の構造を有する：
【００３１】
【化３】
2016540048.tif 000004
【００３２】
式中、
Ｒ３はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである；
Ｒ４はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである；
Ｒ５は、Ｈ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである；
また上記化合物の薬学的に受容可能な塩類、エステル、アミドあるいはそのプロドラッグも含まれる。
【００３３】
Ｒ３はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ３はＨとＭｅから成るグループから選ばれる。
【００３４】
Ｒ４はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ４は−ＯＨで任意に置換されたＣ１−４アルキルである。より好ましくは、Ｒ４はＨ、ＭｅおよびＣＨ２ＯＨから成るグループから選ばれる。
【００３５】
Ｒ５はＨ、あるいは任意に置換されたＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ５はＨとＭｅから成るグループから選ばれる。いくつかの実施態様では、Ｒ３はＨとＭｅから成るグループから選ばれる。Ｒ４はＨ、ＭｅおよびＣＨ２ＯＨから成るグループから選ばれる。また、Ｒ５はＨとＭｅから成るグループから選ばれる。
【００３６】
典型的な任意の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、炭酸塩、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、イミン、ニトリル、アセチリド、あるいは任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基（例えば任意にハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、炭酸塩、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、イミン、ニトリルまたはアセチリドにより置換される）があげられる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、枯草菌についてザフィルルカストの量を減少させた時の結果を示す。
【図２】図２は、黄色ブドウ球菌と枯草菌上のザフィルルカストの殺菌力を示す。
【００３８】
本発明の目的のために、アルキル基は好ましくは「Ｃ１−６アルキル基」であり、これは１〜６の炭素を有する直鎖または分岐鎖であるアルキル基である。したがって、アルキル基は１、２、３、４、５あるいは６の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキル基は「Ｃ１−４アルキル基」であり、これは１〜４の炭素を有する直鎖または分岐鎖であるアルキル基である。したがって、アルキル基は１、２、３あるいは４の炭素原子を有する。具体的には、「Ｃ１−６アルキル基」の例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基および第三ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基などがあげられる。
【００３９】
シクロアルキル基は、好ましくは３〜８の炭素原子を有するシクロアルキル基である、Ｃ３−８シクロアルキル基である。したがって、シクロアルキル基は３、４、５、６、７あるいは８の炭素原子を有する。より好ましくは、シクロアルキル基は、３〜６の炭素原子を有するシクロアルキル基であるＣ３−６シクロアルキル基である。したがって、シクロアルキル基は３、４、５、あるいは６の炭素原子を有する。具体的には、Ｃ３−８シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基があげられる。シクロアルキル基は、１つ以上の結合または非結合のアルキル置換基、たとえば（−ＣＨ２−シクロヘキシル）基を有するシクロアルキル環を包含することが認識されるだろう。
【００４０】
ここに使用される用語「ハロゲン」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子およびその他同種のものを意味し、好ましくはフッ素原子あるいは塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
【００４１】
アルコキシ基は好ましくは「Ｃ１−６アルコキシ基」であり、先に定義された「Ｃ１−６アルキル基」に接合されるオキシ基である。具体的に、「Ｃ１−６アルコキシ基」の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソ・プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソ・ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ターシャリー・ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソ・ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソ・ヘキシルオキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、２−メチルブトキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基などがあげられる。
【００４２】
アリール基は好ましくは「Ｃ６−１２アリール基」であり、これは６、７、８、９、１０、１１あるいは１２の炭素原子によって構成されたアリール基であり、縮合環、たとえば一員環、あるいは二員環基を含んでいる。具体的には、「Ｃ６−１０アリール基」の例としては、フェニル基、ビフェニル基、インデニル基、ナフチル基またはアズレニル基などがあげられる。縮合環（たとえばインダンおよびテトラヒドロ・ナフタリン）もアリール基に含まれることが留意されるべきである。
【００４３】
アルキルアリール基は、好ましくは「Ｃ１−１６アルキルＣ６−１２アリール基」であり、先に定義されるアルキル基が任意の位置で結合された、先に定義されるアリール基である。
好ましくは、アルキルアリール基は−ＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈである。
【００４４】
ニトリル基は好ましくはＣＮ基あるいはＣＮＲ７基であり、Ｒ７は先に定義されるアルキル基あるいはアリール基である。好ましくは、Ｒ７はメチル、エチルあるいはプロピル基から選ばれたアルキル基である。
【００４５】
アルケニル基は二重結合−Ｃ＝Ｃ−Ｒ８を含んでいる。Ｒ８は先に定義されるアルキル基あるいはアリール基である。本発明の目的のために、Ｒ８はアルキルである場合、二重結合はアルキル鎖に沿った任意の位置で存在することができる。好ましくは、Ｒ８はメチル、エチル、プロピル基あるいはフェニル基である。
【００４６】
アミノ基は好ましくは、ＮＨ２、ＮＨＲ９あるいはＮ（Ｒ９）２であり、Ｒ９は先に定義されるアルキル基、シリルアルキル基あるいはアリール基である。アミノ基がＮ（Ｒ９）２である場合、上に定義されるようなアルキル基、シリルアルキル基あるいはアリール基から独立してＲ９基をそれぞれ選ぶことができることが認識されるだろう。好ましくは、Ｒ９はメチル、エチル、プロピル基、ＳｉＭｅ３あるいはフェニル基である。
【００４７】
アミド基は、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−あるいは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−であり、Ｒ１０は水素、あるいは上に定義されるアルキル基、アリール基であることができる。好ましくは、Ｒ１０は水素、メチル、エチル、プロピル基あるいはフェニル基である。
【００４８】
ヘテロシクロアルキル基は炭素原子に加えて、１つ以上の異種原子を環に有する先に定義されるシクロアルキル基であり、異種原子はＯ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉから好ましくは選ばれる。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは１から４の異種原子を含み、それらは同じか異なることができる。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは５から２０の原子を含み、より好ましくは５から１４の原子を含み、さらに好ましくは５から１２の原子を含む。
【００４９】
ヘテロアリール基は、炭素原子に加え、１から４個の環ヘテロ原子を含むアリール基であり、環ヘテロ原子は好ましくはＯ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉから選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは５から２０、より好ましくは５から１４の環原子を含む。特に、ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾールおよび４−ジメチルアミノピリジンがあげられる。
【００５０】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基の例としては、シクロヘキシル、フェニル、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、シンノリネ（ｃｉｎｎｏｌｉｎｅ）、ジオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、インドール、インドリン、インドリジン、インダゾール、イソインドール、イソキノリン、イソオキサゾール、イソチアゾール、モルホリン、ナフチリジン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、キノリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、テトラゾール、チオフェン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チアナフタレン、チオピラン、トリアジン、トリアゾールおよびトリチアンがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含んでいる。「ヘテロ」原子は、窒素、酸素、硫黄、燐、ホウ素、塩素、臭素およびヨウ素から成る基から選ばれることができる。好ましくは、ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄から成る群から選ばれる。
【００５２】
本発明のいくつかの実施態様では、ロイコトリエン・アンタゴニストは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの構造を有する。例えば、本発明は抗生物質として使用するためのロイコトリエン・アンタゴニストを提供する。そこにおいてはロイコトリエン・アンタゴニストは、式ＩからＩＩＩのいずれか１つの構造を有する化合物である。特に、ロイコトリエン・アンタゴニストは式ＩＩＩの構造を有することができる。
【００５３】
本発明のいくつかの実施態様では、ロイコトリエン・アンタゴニストまたは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物は、モンテルカスト（montelukast）ではない。適切には、式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物は、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、あるいはそのプロドラッグである。式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物、およびロイコトリエンレセプターアンタゴニストは、薬学的に受容可能な塩類、エステル、アミドおよびそのプロドラッグを含む。
【００５４】
ザフィルルカストは以下の構造を有する：
【００５５】
【化４】
2016540048.tif 000005
【００５６】
「ロイコトリエン・アンタゴニスト」および「ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト」という用語は、交換可能に使用される。それらは、標的細胞（たとえば気管支の平滑筋）上のＣｙｓＬＴ１レセプターで、システイニル・ロイコトリエンの作用を阻む化合物を指す。そのような化合物は「レウカスツ（leukasts）」としても知られている。
【００５７】
本発明のいくつかの実施態様では、発明の中で使用される化合物は、ザフィルルカストあるいはその代謝物質、あるいはザフィルルカストのプロドラッグである。ザフィルルカストの物質名は、［３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）ベンジル］−ｌ−メチル−ｌＨ−インドール−５−イル］カルバミン酸シクロペンチルエステルである。
【００５８】
本発明で使用されるザフィルルカストの代謝物質としては、Ｎ−［４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾイル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、Ｎ−［１−ヒドロキシメチル−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、Ｎ−［３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、［３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）ベンジル］−ｌＨ−インドール−５−イル］カルバミン酸シクロペンチルエステル、［３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）ベンジル］−１−メチル−ｌＨ−インドール−５−イル］カルバミン酸ヒドロキシシクロペンチル・エステル、［１−ヒドロキシメチル−３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバミン酸シクロペンチルエステル、および［３−［２−メトキシ−４−（トルエン−２−スルホニルアミノカルボニル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバミン酸ヒドロキシシクロペンチル・エステルがあげられる。
【００５９】
一般に、発明の実施態様では、使用される化合物はロイコトリエンレセプターアンタゴニストである。ザフィルルカストは本発明で使用される典型的な化合物である。使用することができる他のロイコトリエン・アンタゴニストはプランルカスト（pranlukast）、ＭＫ−８８６およびジレウトン（zileuton）を含む。発明の中で使用される化合物は、薬学的に受容可能な塩類の形であってもよい。さらに、発明の中で使用される化合物は、本発明で使用される化合物（あるいは薬学的に受容可能な塩類、エステルあるいはその誘導体）および１つ以上の薬学的に受容可能な添加剤を含む医薬品組成物として配合されることができる。
【００６０】
本発明のいくつかの実施態様の中で、ロイコトリエン・アンタゴニストあるいは式ＩからＩＩＩの化合物を使用して治療される感染は皮膚、呼吸器官、消化管または全身感染であることができる。それらは哺乳動物（例えば人間）における感染であることができる。
【００６１】
本発明の中で使用される化合物は、当業者に知られている任意の適切な手段によって得ることができる。いくつかの化合物（たとえばザフィルルカスト）は例えばSigmaAldrich（英国）から購入して利用可能である。
【００６２】
実施態様の中で、ロイコトリエン・アンタゴニストあるいは式ＩからＩＩＩの化合物、塩類、エステルあるいはその誘導体は、１つ以上の他の薬学的に有効な作用薬と共に適用されてもよい。化合物またはロイコトリエンのアンタゴニストは、他の薬学的に有効な作用薬と同時、別々、または連続して適用することができる。一般に、追加の薬学的に有効な作用薬は同じ医薬品組成物中に存在していてもよいが、別個に存在してもよい。
【００６３】
本発明の中で使用される化合物またはロイコトリエンのアンタゴニストは、１つ以上の抗炎症薬と組み合わせて適用されてもよい。そのような抗炎症薬としてはグルココルチコイド、たとえばプレドニゾン、プレドニゾロン、デクサメタゾーン、メチルプレドニソロン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロンあるいはフルドロコルチゾンがあげられる。好ましいグルココルチコイドはプレドニゾロンかもしれない。一般に、本発明の中で使用される化合物は、ＮＳＡＩＤｓと一緒に適用されないだろう。
【００６４】
本発明の中で使用される化合物またはロイコトリエンのアンタゴニストは、喘息治療薬と共に適用できる。そのような喘息治療薬としては、グルココルチコイド、β−アドレナリン作用性アゴニスト（短時間作用薬、たとえばサルブタモールまたは長時間作用薬、たとえばサルメテロールまたはホルモテロール）、あるいは反コリン作動性の薬物があげられる。いくつかの実施態様では、ザフィルルカストはそのような喘息治療薬とともに適用されない。いくつかの実施態様では、ロイコトリエン・アンタゴニストあるいは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物は、細菌感染を治療するために患者に適用される単一の薬学的に有効な作用薬である。
【００６５】
本発明の中で使用される化合物またはロイコトリエンのアンタゴニストは、１つ以上の抗菌物質と組み合わせて適用されてもよい。そのような抗菌物質としてはアミノグリコシド、セファロスポリン、マクロライド、ペニシリン、キノロン、スルホンアミドあるいはテトラサイクリンがあげられる。アミノグリコシドとしてアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシンおよびトブラマイシンがあげられる。マクロライドとしてアジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシンあるいはテリスロマイシンがあげられる。ペニシリンとしてはアモキシシリン、アンピシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンあるいはピペラシリンがあげられる。キノロンとしてはシプロフロキサシンまたはレボフロキサシンがあげられる。テトラサイクリンとしてはドキシサイクリンとテトラサイクリンがあげられる。追加の抗生物質はグラム陽性細菌に対して有効であることができる。追加の抗生物質は、細菌感染に耐性の抗生物質（例えばβ−ラクタム抗生物質（たとえばメチシリン））であることができる。
【００６６】
他の実施態様では、ロイコトリエン・アンタゴニストあるいは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物は、細菌感染を治療するために患者に適用される薬剤中の単一の薬学的に有効な作用薬である。いくつかの実施態様では、本発明で使用される化合物は患者に投与される唯一の抗生物質または抗菌物質であるが、他の薬学的に有効な作用薬も投与されてもよい。
【００６７】
本発明の第２の態様では、ロイコトリエン・アンタゴニスト、および細菌感染の治療で使用される１つ以上の薬学的に受容可能な添加剤を含む医薬品組成物が提供される。細菌感染の治療での使用のための、式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物と、１つ以上の薬学的に受容可能な添加剤を含む医薬品組成物がさらに提供される。
【００６８】
医薬品組成物は、たとえば口（バッカルまたは舌下を含む）、直腸、鼻、局所的（バッカル、舌下、経皮的を含む）、膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内を含む）のルートなどの任意の適切なルートにより適用することができる。そのような組成物は、たとえば無菌条件の下でキャリアーまたは補形薬と有効成分との混合により、薬学の当業者に既知の任意の方法によって調製されることができる。
【００６９】
経口投与に適した医薬品組成物は、不連続単位、たとえばカプセル剤またはタブレット；散剤または顆粒；溶液、シロップ剤あるいは懸濁液（水性か非水性の液体中の；あるいは食用の泡あるいはホイップとして；  あるいは乳剤として）として調製されることができる。
【００７０】
タブレットあるいは固いゼラチンカプセルにふさわしい添加剤としては、ラクトーゼ、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体、ステアリン酸あるいはその塩類があげられる。柔軟なゼラチンカプセルでの使用にふさわしい添加剤としては、植物油、ろう、脂肪、半固形または液状ポリオールなどがあげられる。補形薬はラクトーゼまたは微結晶性セルロースであることができる。
【００７１】
溶液とシロップ剤の調製については、使用されてもよい添加剤としては、例えば水、多価アルコールおよび砂糖があげられる。懸濁液の調製については、油（例えば植物油）は油−水中または水−油中懸濁液を提供するために使用されてもよい。
【００７２】
ロイコトリエン・アンタゴニスト、たとえば式ＩからＩＩＩのいずれかは、特に口および全身性の適用（注射による適用のような、静脈内および／または動脈内への適用）に適する。吸入による投与はさらに好ましいルート（例えばラクトーゼと配合された時）である。
【００７３】
経皮的な適用に適した医薬品組成物は、長期間の間患者の表皮との親密な接触で残る離散性の貼付剤として示されてもよい。例えば、Pharmaceutical Research, 3 (6), page 318 (1986)に示されるように、有効成分はイオン導入によってパッチから供給されてもよい。
【００７４】
局所性投与に適した医薬品組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液、ローション剤、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール剤または油剤として配合されてもよい。目あるいは他の外部組織、例えば口、皮膚の感染については、組成物は、局所軟膏またはクリームとして適切に適用される。軟膏としては配合された時、有効成分は、パラフィンあるいは水混和性の軟膏基剤のいずれかと使用されてもよい。あるいは、有効成分は、油中−水、または水中−油ベースのクリームとして配合されてもよい。目への局所性投与に適した医薬品組成物としては、有効成分が適切なキャリアー、特に水溶媒に溶かされるか懸濁された目薬があげられる。口の局所性投与に適した医薬品組成物はロゼンジ、香錠および口内洗剤を含んでいる。
【００７５】
直腸内適用に適した医薬品組成物は、坐剤または浣腸剤として示されてもよい。キャリアーが固体であることを特徴とする鼻への適用に適した医薬品組成物は、例えば２０〜５００ミクロン粒度を有する顆粒を含んでいる。鼻内噴霧あるいは点鼻液としての適用のために、キャリアーが液体である適切な組成物は、有効成分の水性または油性溶液を含んでいる。膣の適用に適した医薬品組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、あるいはスプレー配合物として示されてもよい。吸入による適用に適した医薬品組成物としては、散剤および細粒ダストまたはミストがあげられ、これらは様々なタイプの計量された投与量での加圧されたエアゾール器、噴霧器あるいは注入器により製造されることができる。
【００７６】
非経口投与に適した医薬品組成物としては、水性・非水性の無菌の注射溶液を含んでおり、これは配合物を意図した患者の血液と本質的に等張にする酸化防止剤、バッファー、静菌剤および溶質を含むことができ；沈澱防止剤と粘稠化剤を含むことができる水性または非水性の無菌の懸濁液であってもよい。注射剤に使用されてもよい添加剤は例えば水、アルコール、多価アルコール、グリセリンおよび植物油である。組成物は、単位投与量あるいは複数投与量の包装容器（例えば密封したアンプル、ガラス瓶）として提供され、例えば無菌の液体キャリア、使用の直前に注射剤のため水の追加だけを要求する、凍結乾燥された（凍結乾燥された）状態で貯蔵されてもよい。注入溶液および懸濁液は無菌の散剤、顆粒およびタブレットから調製されていてもよい。
【００７７】
医薬品組成物は、保存料、可溶性剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、塩類（本発明の物質はそれら自身薬学的に受容可能な塩の形で提供されてもよい）、バッファー、コーティング剤または酸化防止剤を含んでもよい。さらに、それらは本発明の物質に加えて治療上有効な作用薬を含んでもよい。ロイコトリエン・アンタゴニストとして言及される時、その薬学的に受容可能な塩類あるいはそのエステルも含まれる。同様に、式ＩからＩＩＩのいずれかの化合物として言及される時、それらの薬学的に受容可能な塩類あるいはそのエステルも含まれる。そのような塩類としては、塩酸塩（ＨＣｌ）、メシレート、マレイン酸エステル、塩化物、臭化物、シトラート、酒石酸塩、硫酸塩およびリン酸塩を含み、任意の適切な陽イオン（ナトリウム、カルシウム、ベンザチン、マグネシウム、アンモニウム、亜鉛、カリウムなど）も含んでいる。発明の中で使用される化合物はカルボン酸基を含んでいてもよい；そのような化合物については、カルボン酸の分解によってカルボン酸塩を形成することができる。
【００７８】
本発明の中で使用される化合物が経口投与用組成物として配合される実施態様では、組成物はさらにクロスカルメロースナトリウム、ラクトーゼ、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポビドン、ヒプロメロースおよび二酸化チタンを含んでもよい。
組成物はタブレット（たとえばフィルムコーチング錠）であることができる。
使用される化合物が経口投与用組成物として調剤される発明の実施態様では、それらは存続放出配合物あるいは制御放出配合物として調剤されてもよい。
【００７９】
本発明の医薬品組成物の投与量は、治療される疾病または病気、時代および治療される個体などの状態によって、広い範囲で変わる場合がある。また、医師は、使用される最終的な適切な量を決定するだろう。そのような組成物は人間、あるいは獣医学のために調剤されてもよい。もし文脈が明白に他のことを意味しなければ、本出願は人間にも動物にも等しく当てはまると解釈されるべきである。
【００８０】
化合物が発明で使用した実施態様で経口投与用組成物として調剤される場合、組成物はロイコトリエンレセプターアンタゴニスト（あるいは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物）を５〜５０ｍｇ（例えば１０〜２０ｍｇ）で含んでもよい。いくつかの実施態様では、適用される量は、０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５〜２５ｍｇ／ｋｇ、０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０５〜１ｍｇ／ｋｇ、または０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇであることができる。
【００８１】
医薬品組成物はさらに追加の薬学的に有効な作用薬、例えば抗菌物質、抗炎症薬、喘息療法の中で使用される作用薬を含むことができる。他の実施態様では、ロイコトリエン・アンタゴニストあるいは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物が、医薬品組成物の中にある単一の薬学的に有効な作用薬である。
【００８２】
本発明に適切な医薬品組成物の製造の方法、およびロイコトリエン・アンタゴニスト（たとえばザフィルルカスト）の使用、あるいは細菌感染の治療、あるいは本明細書に記載された用途のうちのいずれかのための式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物の使用に及ぶ。
【００８３】
本発明の第３の態様では、ロイコトリエン・アンタゴニスト（たとえばザフィルルカスト）、または式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物（あるいはロイコトリエン・アンタゴニスト（たとえばザフィルルカスト）あるいは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物を含む医薬品組成物）を適用することを含む患者の細菌感染を治療するか防止する方法を提供する。化合物または医薬品組成物は、任意の適切なルート（例えば経口経路）あるいは全身性のルート（注入（例えば静脈注射）によってのような）、あるいは吸入によって適用されてもよい。追加の薬学的に有効な作用薬も細菌感染を治療するために適用されてもよい。他の実施態様では、ロイコトリエン・アンタゴニストあるい式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物は、細菌感染を治療するために患者に適用された単一の薬学的に有効な作用薬であることができる。
【００８４】
治療法は、治療のための患者を選ぶステップを含んでいてもよい。例えば、方法は、患者が治療に弱いかどうか判断するステップを含んでいてもよい。そのようなステップは細菌感染の存在（あるいは不存在）を最初に決定し、細菌感染が存在する場合のみ、本発明の中で使用される化合物を適用することを含んでいてもよい。特に、患者がグラム陽性細菌によるあるタイプの細菌感染、例えばグラム陽性バクテリア、ファーミキューテスあるいはグラム陽性ファーミキューテスに感染した患者にのみ治療が始められることができる。病院のグラム陽性の院内感染を含む院内感染は、本発明の中でターゲットとされてもよい。
【００８５】
抗生物質抵抗性の細菌感染または多剤耐性株の存在に基づいて、治療するか否かを決定する。治療することができる具体的感染症としては、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス−フェカーリス、枯草菌、肺炎連鎖球菌およびクロストリジウム・ディフィシレ感染を含んでいる。いくつかの実施態様では、Ｌｓｒ２またはＬｓｒ２同族体をコードしないバクテリアの種による感染が検知される場合、治療は始められてもよい。いくつかの実施態様では、ミコバクテリウム種またはコリネバクテリア種の感染が検知されるか疑われる場合、治療は始められない。例えば他の実施態様では、アクチノバクテリア種、たとえばストレプトマイシーズ種、ノカルジア種またはロドコッカス種の感染が検知されるか疑われる場合、治療は始められない。細菌感染の存在を決定するステップは、問題の感染のためにテストすることを含んでいてもよい。黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス−フェカーリス、枯草菌、肺炎連鎖球菌あるいはクロストリジウム・ディフィシルのようなグラム陽性細菌による感染の存在についてテストし、そのような感染が検知されるか疑われる場合に、本発明の化合物を適用することを含んでもよい。他の実施態様では、細菌感染の存在を決定するステップはミコバクテリウムおよび／またはコリネバクテリア種の存在に関してテストすることを含んでいてもよく、そのような感染がない場合にのみ、本発明の化合物を患者に適用して治療することを決定してもよい。他の実施態様では、細菌感染の存在を決定するステップはアクチノバクテリア類、たとえばストレプトマイシーズ種、ノカルジア種類あるいはロドコッカス種の存在についてテストすることを含んでいてもよく、そのような感染がない場合にのみ、本発明の化合物を患者に適用して治療することを決定してもよい。
【００８６】
本発明の第４の態様では、細菌感染の治療のための薬物の製造における、ロイコトリエン・アンタゴニストの使用、あるいは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物の使用、あるいはロイコトリエン・アンタゴニストあるいは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物を含む医薬品組成物の使用に関する。
【００８７】
本発明のさらなる態様では、炎症性の肺疾患、（慢性）喘息、あるいは閉塞性肺疾患に伴う細菌感染の治療における、ロイコトリエン・アンタゴニスト、あるいは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物の使用、あるいはロイコトリエン・アンタゴニストあるいは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物を含む医薬品組成物の使用に関する。本発明で使用される化合物は、抗生物質（特に殺菌性抗生物質）として適用される。炎症性の肺疾患は、喘息、嚢胞性繊維症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）あるいは急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）であることができる。いくつかの実施態様では、呼吸器感染症は上気道感染症である。他の実施態様では、呼吸器感染症は下気道感染である。いくつかの実施態様では、その病気は結核ではない。一般に、炎症性の肺疾患あるいは慢性の喘息または閉塞性肺疾患に伴う細菌感染は、ミコバクテリウムまたはコリネバクテリウム感染ではない。
【００８８】
本発明の別の態様では、ロイコトリエン・アンタゴニストまたは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物の投与を含むバクテリアの成長を禁じる方法が提供される。ロイコトリエン・アンタゴニストまたは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物を適用することを含むバクテリアを溶解する方法がさらに提供される。そのような方法は、生体内であるいは生体外で行うことができる。一般に、その成長が禁じられるかあるいは溶解されるバクテリアは、ミコバクテリウム種あるいはコリネバクテリア種でなく、いくつかの実施態様では、それらはアクチノバクテリア（例えば、ストレプトマイシーズ種、ノカルジア種またはロドコッカス種）ではない。
【００８９】
いくつかの実施態様では、ロイコトリエン・アンタゴニストまたは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物は殺菌性である。したがって、ロイコトリエン・アンタゴニストおよび式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物の使用としての、バクテリアを殺す方法がさらに本発明に含まれる。例えば、バクテリアを殺す方法は本発明の化合物または医薬品組成物（ロイコトリエンレセプターアンタゴニストまたは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物、たとえばザフィルルカスト）とバクテリア（たとえばファーミキューテス）とを接触させることを含んでいてもよい。バクテリアは哺乳動物（例えば人間）に感染するかもしれない。あるいは、方法は殺菌または汚染除去の方法であることができ、その場合には、病理学的に感染が治療されないかもしれない。
【００９０】
化合物、ロイコトリエン・アンタゴニストあるいは医薬品組成物は、細菌感染を予防し、減少し、防ぎ、コントロールし、および／またはそのような感染を治療するために使用されてもよい。それらは予防的な投与であることができる。
【００９１】
ロイコトリエン・アンタゴニストまたは式ＩからＩＩＩのいずれか１つの化合物、およびさらに細菌感染の治療で使用される薬学的に有効な作用薬を含むキットがさらに提供される。いくつかの実施態様では、薬学的に有効な作用薬は抗生物質ではない。キットは、さらに使用のための指示書を含んでもよい。
【００９２】
本発明の１つの実施態様では、細菌感染の治療のためにザフィルルカストが使用される。ここでバクテリアは、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス−フェカーリス、枯草菌、肺炎連鎖球菌、およびクロストリジウム・ディフィシルから成る群から選択される。ザフィルルカストはその必要のある患者への経口投与用である。
【００９３】
第２および引き続く発明の態様の好ましい特徴は、第１の態様のためのものが準用される。
【００９４】
本発明は以下の実施例を参照して説明される。それは参照のためにのみ存在し、本発明をなんら制限するものではない。
【００９５】
例において、図面が参照される。図１は、枯草菌についてザフィルルカストの量を減少させた時の結果を示す。図１において、１＝ＤＭＳＯ単独（対照）、２−４はザフィルルカストの量を減少させた時の結果を示す（それぞれ１０、５および２μｇ）。図２は、黄色ブドウ球菌と枯草菌上のザフィルルカストの殺菌力を示す。
【００９６】
実施例１
ザフィルルカスト（シグマ  アルドリッチ、英国）は１６ｍＭの濃度へジメチルスルホキシド中で再懸濁された。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、０〜４ｍＭのザフィルルカストを含む様々なバクテリアのブロス溶液を使用して導かれた。供試生物の１０５  ｃｆｕ／ｍＬが各チューブに加えられ、３７℃で１晩インキュベーションされた。ＭＩＣは可視で成長が観察されなかった濃度として得られた。さらに、ゾーン抑制研究が標準技法を使用して行なわれた。結果は図１に示される。
【００９７】
試験されたバクテリアの種は、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス−フェカーリス、枯草菌、肺炎連鎖球菌およびクロストリジウム・ディフィシルである。
【００９８】
ＭＩＣは以下のとおりだった：
黄色ブドウ球菌：
ザフィルルカスト＝０．０３ｍＭ
シプロフロキサシン＝０．００３ｍＭ
セフトリアキソン＝０．００２ｍＭ
【００９９】
枯草菌
ザフィルルカスト＝０．００６ｍＭ
セフトリアキソン＝＞０．０２９ｍＭシプロフロキサシン＝＞０．０１２ｍＭ、
【０１００】
ＭＲＳＡ
ザフィルルカスト＝０．００６ｍＭ
シプロフロキサシン＝平均の０．０４ｍＭ
セフトリアキソン＝０．０２２ｍＭ
【０１０１】
ＭＩＣは当業者には公知であり、調査中の菌株の成長が可視で防止される作用薬の最低の濃度として定義される。
【０１０２】
実施例２
ザフィルルカストの殺菌力
細菌培養の１０５  ｃｆｕ／ｍＬが、ザフィルルカストの様々な濃度で、３７℃で３時間インキュベーションされた。このインキュベーションの終わりに、生存数算定が行われた。また生存パーセンテージ（薬剤のない対照と比較して）として結果が記録された。
結果は図２に示される。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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