(57)【要約】  この文献に記載されている医薬組成物は、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、がん、脳卒中、偶発腫を含めた、コルチゾールの産生と関連する疾患、又はコルチゾールの過剰産生が関与する任意の疾患の処置において疾患修飾作用を有する５−（フェノキシメチル）−１，３−ジオキサンアナログを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体を含めた、式（Ｉ）を含む化合物
【化１】
2016536273.tif 000141
（式中、
Ｑは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、
【化２】
2016536273.tif 000142
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＨＲ６からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ及びＲ２ｇは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＨＲ６からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
【化３】
2016536273.tif 000143
からなる群から選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、
【化４】
2016536273.tif 000144
からなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、及び置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、−ＣＨ２ＯＲ６、及びＣＨ２ヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される）。
【請求項２】
式（II）を含む、請求項１に記載の化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は錯体。
【化５】
2016536273.tif 000145
【請求項３】
式（III）を有する、請求項１に記載の化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は錯体。
【化６】
2016536273.tif 000146
【請求項４】
式（IV）を有する、請求項１に記載の化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は錯体。
【化７】
2016536273.tif 000147
【請求項５】
式（Ｖ）を有する、請求項１に記載の化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は錯体。
【化８】
2016536273.tif 000148
【請求項６】
式（VI）を有する、請求項１に記載の化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は錯体。
【化９】
2016536273.tif 000149
【請求項７】
式（VII）を有する、請求項１に記載の化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は錯体。
【化１０】
2016536273.tif 000150
【請求項８】
式（VIII）を有する、請求項１に記載の化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は錯体。
【化１１】
2016536273.tif 000151
【請求項９】
式（IX）を有する、請求項１に記載の化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は錯体。
【化１２】
2016536273.tif 000152
【請求項１０】
式（Ｘ）を有する、請求項１に記載の化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は錯体。
【化１３】
2016536273.tif 000153
【請求項１１】
式（Ｘａ）を有する、請求項１に記載の化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は錯体。
【化１４】
2016536273.tif 000154
【請求項１２】
１−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン：
３−（（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（（３−クロロプロピル）スルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピリジン；
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリン；
４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン；
２−メトキシエチル４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−メトキシエチル４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル２−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテート；
エチル２−（４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテート；
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピリジン
又はその薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の賦形剤をさらに含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも１種の化合物が、
１−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン：
３−（（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（（３−クロロプロピル）スルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピリジン；
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリン；
４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン；
２−メトキシエチル４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−メトキシエチル４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル２−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテート；
エチル２−（４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテート；
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピリジン；
その薬学的に許容される塩の形態、又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
コルチゾールの過剰産生と関連する疾患を処置する方法であって、対象に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与し、前記疾患を処置するステップを含む、方法。
【請求項１７】
少なくとも１種の化合物が、少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１種の化合物が、
１−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン：
３−（（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（（３−クロロプロピル）スルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピリジン；
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリン；
４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリン；
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン；
２−メトキシエチル４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−メトキシエチル４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル２−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテート；
エチル２−（４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテート；
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピリジン；
その薬学的に許容される塩の形態、又はこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
コルチゾールの過剰産生と関連する疾患が、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中又は偶発腫である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
コルチゾールの過剰産生と関連する疾患が、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中又は偶発腫である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
過剰なＣｙｐ１７活性と関連する疾患を処置する方法であって、対象に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与し、前記疾患を処置するステップを含む、方法。
【請求項２２】
少なくとも１種の化合物が、少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
過剰なＣｙｐ１１Ｂ１活性と関連する疾患を処置する方法であって、対象に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与し、前記疾患を処置するステップを含む、方法。
【請求項２４】
少なくとも１種の化合物が、少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
過剰なＣｙｐ２１活性と関連する疾患を処置する方法であって、対象に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与し、前記疾患を処置するステップを含む、方法。
【請求項２６】
少なくとも１種の化合物が、少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｃｙｐ１７活性と関連する疾患を処置する方法であって、対象に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与し、前記疾患を処置するステップを含み、Ｃｙｐ１７活性が低下する、方法。
【請求項２８】
少なくとも１種の化合物が、少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｃｙｐ１１Ｂ１活性と関連する疾患を処置する方法であって、対象に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与し、前記疾患を処置するステップを含み、Ｃｙｐ１１Ｂ１活性が低下する、方法。
【請求項３０】
少なくとも１種の化合物が、少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｃｙｐ２１活性と関連する疾患を処置する方法であって、対象に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与し、前記疾患を処置するステップを含み、Ｃｙｐ２１活性が低下する、方法。
【請求項３２】
少なくとも１種の化合物が、少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中、又は偶発腫から選択される疾患を処置する方法であって、対象に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与し、前記疾患を処置するステップを含み、前記少なくとも１種の化合物は、下記：Ｃｙｐ１７、Ｃｙｐ２１、又はＣｙｐ１１Ｂ１の少なくとも２つの活性を低下させる、方法。
【請求項３４】
少なくとも１種の化合物が、コルチゾール活性をモジュレートする、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
この文献において記載されている実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体を含めた式（Ｉ）の新規な化合物
【０００４】
【化１】
2016536273.tif 000002
【０００５】
を対象とし、式中、
Ｑは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、
【０００６】
【化２】
2016536273.tif 000003
【０００７】
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＨＲ６からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ及びＲ２ｇは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＨＲ６からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ３は、水素、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ７−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
【０００８】
【化３】
2016536273.tif 000004
【０００９】
からなる群から選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、
【００１０】
【化４】
2016536273.tif 000005
【００１１】
からなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、及び置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、−ＣＨ２ＯＲ６、及びＣＨ２ヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される。
【００１２】
本明細書に記載されているいくつかの実施形態は、有効量の少なくとも１種のこの文献において記載されている実施形態による化合物及び少なくとも１種の賦形剤を含む組成物に関する。
【００１３】
いくつかの実施形態は、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫を含めた、コルチゾールの過剰産生が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、コルチゾールの過剰産生が関与する疾患が処置され、遅延され、緩徐化され、又は阻害される。
【００１４】
いくつかの実施形態はまたさらに、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫を含めた、コルチゾールの過剰産生が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００１５】
いくつかの実施形態はまた、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中、偶発腫と関連する疾患又は状態、又はコルチゾールの過剰産生が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関する。前記方法は、対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含む。
【００１６】
いくつかの実施形態は、コルチゾール活性をモジュレートする方法に関し、この方法は、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与するステップを含み、化合物又は組成物は、コルチゾールをモジュレートする。いくつかの実施形態において、化合物又は組成物は、対象においてコルチゾールレベルを低下させる。
【００１７】
いくつかの実施形態はまたさらに、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫と関連する疾患又は状態、並びにコルチゾールの過剰産生が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態はまた、コルチゾールの過剰産生と関連する疾患又は状態の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関する。前記方法は、対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態はまたさらに、コルチゾールの過剰産生と関連する疾患又は状態の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態はまたさらに、循環器系におけるコルチゾールの濃度を低下させる方法に関する。前記方法は、対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態はまたさらに、循環器系においてコルチゾールの濃度を低下させる方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態はまた、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めた過剰なＣｙｐ１７活性が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、過剰なＣｙｐ１７活性が関与する疾患が処置され、遅延され、緩徐化され、又は阻害される。
【００２３】
いくつかの実施形態は、過剰なＣｙｐ１７活性が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態はまた、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めたＣｙｐ１７活性と関連する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１７活性が低下し、Ｃｙｐ１７活性と関連する疾患が処置され、遅延され、緩徐化され、又は阻害される。
【００２５】
いくつかの実施形態は、Ｃｙｐ１７活性と関連する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１７活性が低下する。
【００２６】
いくつかの実施形態はまた、それを必要とする対象においてＣｙｐ１７活性を低下させる方法に関し、この方法は、対象に有効量の実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１７活性が低下する。いくつかの実施形態において、Ｃｙｐ１７活性の低下は、対象においてテストステロンレベルを去勢レベルに低下させることをもたらす。いくつかの実施形態において、Ｃｙｐ１７活性の低下は、対象においてエストロゲンレベルを閉経後のレベルに低下させることをもたらす。いくつかの実施形態は、対象においてがんを処置する方法を対象とし、この方法は、対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１７活性が低下する。いくつかの実施形態において、Ｃｙｐ１７活性は、殆ど完全に又は完全に阻害される。いくつかの実施形態において、Ｃｙｐ１７活性の低下は、対象においてテストステロンレベルを去勢レベルに低下させることをもたらす。いくつかの実施形態において、Ｃｙｐ１７活性の低下は、対象においてエストロゲンレベルを閉経後のレベルに低下させることをもたらす。
【００２７】
いくつかの実施形態は、Ｃｙｐ１７活性を低下させる方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００２８】
いくつかの実施形態は、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めた過剰なＣｙｐ１１Ｂ１活性が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、過剰なＣｙｐ１１Ｂ１活性が関与する疾患が処置され、遅延され、緩徐化され、又は阻害される。
【００２９】
いくつかの実施形態はまたさらに、例えば、男性ホルモン及びエストロゲンが関与するもの、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めた、過剰なＣｙｐ１１Ｂ１活性が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関する。前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００３０】
いくつかの実施形態は、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めたＣｙｐ１１Ｂ１活性と関連する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１１Ｂ活性が低下し、過剰なＣｙｐ１１Ｂ１活性が関与する疾患が処置され、遅延され、緩徐化され、又は阻害される。
【００３１】
いくつかの実施形態はまたさらに、例えば、男性ホルモン及びエストロゲンが関与するもの、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めたＣｙｐ１１Ｂ１活性と関連する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１１Ｂ１活性が低下する。
【００３２】
いくつかの実施形態はまた、それを必要とする対象においてＣｙｐ１１Ｂ１活性を低下させる方法に関し、この方法は、対象に有効量の実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１７活性が低下する。いくつかの実施形態は、Ｃｙｐ１１Ｂ１活性を低下させる方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態は、Ｃｙｐ１１Ｂ１活性を阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態はまた、例えば、男性ホルモン及びエストロゲンが関与するもの、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めた、過剰なＣｙｐ２１活性が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、過剰なＣｙｐ２１活性が関与する疾患が処置され、遅延され、緩徐化され、又は阻害される。
【００３５】
いくつかの実施形態はまたさらに、例えば、男性ホルモン及びエストロゲンが関与するもの、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めた、過剰なＣｙｐ２１活性が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態はまた、例えば、男性ホルモン及びエストロゲンが関与するもの、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めた、Ｃｙｐ２１活性が関連する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ２１活性が低下し、Ｃｙｐ２１活性が関連する疾患が処置され、遅延され、緩徐化され、又は阻害される。
【００３７】
いくつかの実施形態はまたさらに、例えば、男性ホルモン及びエストロゲンが関与するもの、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めた、Ｃｙｐ２１活性が関連する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ２１活性が低下する。
【００３８】
いくつかの実施形態はまた、それを必要とする対象においてＣｙｐ２１活性を低下させる方法に関し、この方法は、対象に有効量の実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１７活性が低下する。いくつかの実施形態は、Ｃｙｐ２１活性を低下させる方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００３９】
いくつかの実施形態は、Ｃｙｐ２１活性を阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態はまた、それを必要とする対象において下記：Ｃｙｐ１７活性、Ｃｙｐ１１Ｂ１活性、及びＣｙｐ２１活性の少なくとも２つを低下させる方法に関し、この方法は、対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法はさらに、コルチゾールをモジュレートする。いくつかの実施形態は、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中、偶発腫、関連する状態、又はこれらの組合せから選択される疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、この方法は、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、化合物又は組成物は、対象において下記：Ｃｙｐ１７活性、Ｃｙｐ１１Ｂ１活性、及びＣｙｐ２１活性の少なくとも２つを低下させる。いくつかの実施形態において、化合物又は組成物は、コルチゾールをモジュレートする。いくつかの実施形態において、化合物又は組成物は、対象においてＣｙｐ１７活性、Ｃｙｐ１１Ｂ１活性、及びＣｙｐ２１活性を低下させる。
【００４１】
いくつかの実施形態はさらに、本明細書に記載されている実施形態の化合物を調製するプロセスに関する。
【００４２】
これら及び他の目的、特徴、及び利点は、下記の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲を読み取ることによって当業者には明白となる。全ての百分率、比及び割合は本明細書において、他に特定しない限り、重量による。全ての温度は、他に特定しない限り、摂氏温度（℃）である。引用した全ての文献は、関連性のある部分において、参照により本明細書中に組み込まれている。任意の文献の引用は、これが本明細書に記載されている実施形態に関して従来技術であるという承認であると解釈されない。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明の実施形態は、コルチゾールの産生と関連する疾患、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中、偶発腫、及び関連する状態の処置のために有用な新規な化合物を記載する。いくつかの実施形態において、コルチゾールの産生が関与する疾患は、コルチゾールの過剰産生が関与する疾患を含む。いくつかの実施形態において、真性糖尿病は、真性糖尿病Ｉ型、真性糖尿病II型、糖尿病前症、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、先天性糖尿病、嚢胞性線維症が関連する糖尿病、ステロイド糖尿病、単一遺伝子糖尿病、妊娠糖尿病、又はこれらの組合せを含む。
【００４４】
コルチゾールは、多くの重要な生理機能を示す主要なヒトグルココルチコイドである。コルチゾールはタンパク質、炭水化物、及び脂肪の代謝のレギュレーションに関与しており、インスリンの効果を打ち消し、血圧及び心血管機能を維持し、免疫系の炎症反応を抑制する。しかし、副腎における病理学的変化及び上流の調整スイッチは、コルチゾールの過剰産生をもたらすことができる。コルチゾールの過剰産生と関連する１つの疾患は、代謝症候群である。過去３０年間に亘って、増加する一連の知識が作り上げられて、「症候群Ｘ」又は「インスリン抵抗性症候群」ともまた称される代謝症候群について説明されてきた（Reaven, G. M. Role of insulin resistance in human disease, Diabetes, 1988, 37, 1595-1607）。代謝症候群は、高血圧（ＢＰ）、高血糖、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルの低減、トリグリセリド（ＴＧ）の上昇及び腹部肥満を含めた、一致して起こる一群の異常として定義される。この状態の最も広範に認められている定義は全米コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）成人治療委員会−III（ＡＴＰ−III）に基づいており、これは表１において同定されるパラメーターの少なくとも３つに合致する患者において代謝症候群の診断を実現する。現在の推定は、世界の成人人口の概ね２５％が代謝症候群を患っており、大いに増加している肥満症の割合の結果として発生率が上昇していることを示す（Anagnostis, P.; Athyros, V. G.; Tziomalos, K.; Karagiannis, A.; Dimitri P. Mikhailidis, D. P. The Pathogenetic role of cortisol in the Metabolic Syndrome: A hypothesis, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009 94, 8, 2692-2701）。
【００４５】
【表１】
2016536273.tif 000006
【００４６】
コルチゾール産生は、１１β−ヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ１）、１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７，２０−リアーゼ（Ｃｙｐ１７）、及び２１−ヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ２１）の酵素活性を含めたいくつかの要因によってレギュレートされる。３つの全ては、酵素のチトクロムＰ４５０スーパーファミリーのメンバーである。１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ酵素複合体は、アンドロゲンの生合成のために必須である。ＣＹＰ１７は、Ｃ１７−２０−リアーゼ活性及びＣ１７−ヒドロキシラーゼ活性の両方を有する二官能性酵素である。ＣＹＰ１７のこれらの２つの代替の酵素活性は、ステロイド生合成における決定的に異なる中間体の形成をもたらし、それぞれの活性は異なって及び発展的にレギュレートされているように思われる。
【００４７】
Ｃｙｐ１１Ｂ１は、コルチゾール合成の最終ステップであるデオキシコルチゾールのＣ−１１位のヒドロキシル化を触媒する。Ｃｙｐ１７は、コルチコステロイド合成において複数の機能を有する。ステロイドフレームワークのＣ−１７及びＣ−２０位は、この酵素によって修飾され得る。プレグネノロン及びプロゲステロンは、Ｃ−１７においてＣｙｐ１７によってヒドロキシル化され（ヒドロキシラーゼ活性）、一方、Ｃ−２０／Ｃ−１７結合は、１７−ヒドロキシプロゲステロン及び１７−ヒドロキシプレグネノロンにおいて同じ酵素によって切断される（リアーゼ活性）。最終的に、Ｃｙｐ２１は、ステロイド、例えば、プロゲステロン及び１７α−ヒドロキシプロゲステロンにおいてＣ−２１のヒドロキシル化を触媒する。
【００４８】
Ｃｙｐ１７、Ｃｙｐ２１、又はＣｙｐ１１Ｂ１の酵素活性を阻害する化合物は、コルチゾールの合成の減少をもたらし、これは、コルチゾールの過剰産生と関連する疾患、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する。さらに、Ｃｙｐ１７及びＣｙｐ２１の二重阻害剤である化合物は、コルチゾールの合成の減少をもたらし、これは、コルチゾールの過剰産生と関連する疾患、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する。さらに、Ｃｙｐ１７及びＣｙｐ１１Ｂ１の二重阻害剤である化合物は、コルチゾールの合成の減少をもたらし、これは、コルチゾールの過剰産生と関連する疾患、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する。さらに、Ｃｙｐ１１Ｂ１及びＣｙｐ２１の二重阻害剤である化合物は、コルチゾールの合成の減少をもたらし、これは、コルチゾールの過剰産生と関連する疾患、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する。
【００４９】
患者の処置において疾患修飾性及び有効の両方である、コルチゾールの過剰産生が関連する疾患及び症状、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫のための新規な処置についての長い間の切実な要求が存在する。本発明の実施形態は、コルチゾールの過剰産生が関連する疾患及び症状、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫のための有効な処置を同定するという必要性に取り組む。
【００５０】
本明細書に記載されている実施形態のコルチゾール低下剤は、コルチゾールの過剰産生と関連する疾患、例えば、代謝症候群の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害することができる。コルチゾールは、多くの重要な生理機能を示す主要なヒトグルココルチコイドであることが発見された。コルチゾールはタンパク質、炭水化物、及び脂肪の代謝のレギュレーションに関与しており、インスリンの効果を打ち消し、血圧及び心血管機能を維持し、免疫系の炎症反応を抑制する。しかし、副腎、又はコルチゾールを分泌することができる他の組織における病理学的変化、及び上流の調整スイッチは、コルチゾールの過剰産生をもたらすことができる。コルチゾールの過剰産生と関連する１つの疾患は、代謝症候群である。さらに、コルチゾールの過剰産生は、高血圧症、真性糖尿病、肥満症、頭痛、うつ病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫と関連する。理論に束縛されるものではないが、本開示において記載されている実施形態のコルチゾール低下剤は、コルチゾールの過剰産生が関連する疾患、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫を寛解し、和らげ、その他の点で制御すると考えられる。
【００５１】
組成物が特定の構成要素を有し、特定の構成要素が含まれ、若しくは含むと記載されている記載、又はプロセスが特定の工程ステップを有し、特定の工程ステップが含まれ、若しくは含むと記載されている記載を通して、本教示の組成物はまた、記載された構成要素から本質的になり、又は記載された構成要素からなり、本教示のプロセスはまた、記載された処理ステップから本質的になり、又は記載された処理ステップからなることが意図されている。
【００５２】
本明細書において使用する場合、用語「からなる（consist of）」又は「からなること（consisting of）」は、方法、製剤の使用が、特定のクレームした実施形態又は特許請求の範囲において特に記載した要素、ステップ、又は成分のみを含むことを意味する。
【００５３】
本明細書において使用する場合、用語「本質的にからなること（consisting essentially of）」又は「本質的にからなる(consists essentially of)」とは、特定の状態（例えば、クッシング症候群）を処置する製剤又は方法における唯一の活性医薬成分が、特定の実施形態又は特許請求の範囲における特定の状態を処置するための特に記載した活性医薬成分であることを意味し、すなわち、特許請求の範囲又は実施形態の範囲は、特定の要素又はステップ、及び特定の実施形態又は特許請求された本発明の基礎的及び新規な特徴（複数可）に実質的に影響しないものに限定される。
【００５４】
出願において、要素若しくは構成要素が、記載された要素若しくは構成要素のリストにおいて含まれ、及び／又はこのリストから選択されると言われている場合、要素若しくは構成要素は、記載された要素若しくは構成要素又はこれらの組合せの任意の１つでよく、記載された要素若しくは構成要素の２つ又は３つ以上からなる群から選択することができることを理解すべきである。
【００５５】
本明細書において単数形の使用は、特に別の言及がなければ複数形を含む（逆の場合も同じ）。さらに、用語「約」の使用が定量値の前である場合、本教示はまた、特に別の言及がなければ特定の定量値自体を含む。本明細書において使用する場合、用語「約」は、約と共に使用される数の数値のプラス又はマイナス１０％を意味する。したがって、約５０％は、４５％〜５５％の範囲を意味する。
【００５６】
本教示が実施可能であり続ける限り、ステップの順序又は特定のアクションを行うための順序は、重要でないことを理解すべきである。さらに、２又は３以上のステップ又はアクションは、同時に行うことができる。
【００５７】
本明細書において使用する場合、用語「過剰な」とは、正常又は十分であると考えられるものを凌ぐ量又は分量を指す。例えば、過剰なＣｙｐ１７活性は、グルココルチコイドの過剰産生を促進する正常を超えるレベルのＣＹＰ１７のＣ１７−ヒドロキシラーゼ活性、又は性ホルモンの過剰産生を促進する正常を超えるレベルのＣｙｐ１７のＣ１７，２０−リアーゼ活性を指してもよい。いくつかの実施形態において、過剰なＣｙｐ１７活性は、コルチゾールの過剰産生又は男性ホルモン若しくはエストロゲンホルモンの過剰産生をもたらし得る。
【００５８】
本明細書において使用する場合、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、又はこれらの組合せを含む。
【００５９】
本明細書において使用する場合、他に断らない限り、「アルキル」及び／又は「脂肪族」は、単独で使用されようとも、又は置換基の部分として使用されようとも、１〜２０個の炭素原子、又はこの範囲内の任意の数、例えば、１〜６個の炭素原子、若しくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状炭素鎖を指す。炭素原子の指定した数（例えば、Ｃ１−６）は、独立に、アルキル部分中の炭素原子の数を指し、又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部分を指す。アルキル基の非限定的例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。アルキル基は、置換されていてもよい。置換アルキル基の非限定的例には、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−カルボキシプロピルなどが含まれる。複数のアルキル基を有する置換基、例えば、（Ｃ１−６アルキル）２アミノにおいて、アルキル基は、同じでよく、又は異なってもよい。
【００６０】
本明細書において使用する場合、用語「アルケニル」及び「アルキニル」基は、単独で使用されようとも、又は置換基の部分として使用されようとも、２個又は３個以上の炭素原子、好ましくは２〜２０個を有する直鎖状及び分岐状炭素鎖を指し、アルケニル鎖は、鎖において少なくとも１つの二重結合を有し、アルキニル鎖は、鎖において少なくとも１つの三重結合を有する。アルケニル及びアルキニル基は、置換されていてもよい。アルケニル基の非限定的例には、エテニル、３−プロペニル、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）、ブテン−４−イルなどが含まれる。置換アルケニル基の非限定的例には、２−クロロエテニル（また、２−クロロビニル）、４−ヒドロキシブテン−１−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イルなどが含まれる。アルキニル基の非限定的例には、エチニル、プロパ−２−イニル（また、プロパルギル）、プロピン−１−イル、及び２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イルが含まれる。置換アルキニル基の非限定的例には、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニルなどが含まれる。
【００６１】
本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」は、単独で使用されようとも、又は別の基の部分として使用されようとも、例えば、３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜７個若しくは３〜６個の環炭素原子、又はそれどころか３〜４個の環炭素原子を有し、１個又は２個以上（例えば、１個、２個、又は３個）の二重又は三重結合を任意選択で含有する、環化アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含めた非芳香族炭素含有環を指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、単環式（例えば、シクロヘキシル）又は多環式（例えば、縮合環、架橋環、及び／若しくはスピロ環系を含有する）でよく、炭素原子は、環系の内側又は外側に位置している。シクロアルキル基の任意の適切な環位置は、定義された化学構造に共有結合的に連結することができる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル環は、置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定的例には、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、２，３−ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、２，５−ジメチルシクロペンチル、３，５−ジクロロシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル、デカヒドロアズレニル；ビシクロ［６．２．０］デカニル、デカヒドロナフタレニル、及びドデカヒドロ−１Ｈ−フルオレニルが含まれる。用語「シクロアルキル」はまた、二環式炭化水素環である炭素環式環を含み、この非限定的例には、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及びビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが含まれる。
【００６２】
本明細書において使用する場合、用語「ハロアルキル」は、１個又は２個以上のハロゲンで置換されている特定の数の炭素原子を有する分岐状及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含み得る。ハロアルキル基は、ペルハロアルキル基を含み、ここでアルキル基の全ての水素は、ハロゲンで置き換えられている（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）。ハロアルキル基は、ハロゲンに加えて１個又は２個以上の置換基で置換されていてもよい。ハロアルキル基の例には、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロエチル基が含まれる。
【００６３】
本明細書において使用する場合、用語「アルコキシ」とは、基−Ｏ−アルキルを指し、アルキル基は上記で定義されている通りである。アルコキシ基は、置換されていてもよい。用語Ｃ３−Ｃ６環状アルコキシとは、３〜６個の炭素原子及び少なくとも１個の酸素原子を含有する環を指す（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）。Ｃ３−Ｃ６環状アルコキシ基は、置換されていてもよい。
【００６４】
用語「アリール」は、単独で使用されようとも、又は別の基の部分として使用されようとも、本明細書において６個の炭素メンバーの不飽和芳香族単環式環又は１０〜１４個の炭素メンバーの不飽和芳香族多環式環と定義される。アリール環は、例えば、１個又は２個以上の水素原子を置き換えることができる１個又は２個以上の部分でそれぞれが置換されていてもよいフェニル又はナフチル環でよい。アリール基の非限定的例には、フェニル、ナフチレン−１−イル、ナフチレン−２−イル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−メチルフェニル、２−アミノ−４−フルオロフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、２−シアノフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル  ４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル、及び６−シアノ−ナフチレン−１−イルが含まれる。アリール基はまた、例えば、芳香族環及び／又は飽和若しくは部分飽和環の１個又は２個以上の炭素原子において置換されていてもよい、１個若しくは２個以上の飽和若しくは部分飽和炭素環と縮合したフェニル又はナフチル環（例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル）を含む。
【００６５】
本明細書において使用する場合、用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、基−アルキル−アリールを指し、ここで、アルキル及びアリール基は、本明細書に定義されている通りである。本明細書に記載されている実施形態のアラルキル基は、置換されていてもよい。アリールアルキル基の例には、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチルなどが含まれる。
【００６６】
用語「複素環式」及び／又は「複素環」及び／又は「ヘテロシクリル」は、単独で使用されようとも、又は別の基の部分として使用されようとも、本明細書において３〜２０個の原子を有する１個又は２個以上の環と定義され、ここでは少なくとも１個の環中の少なくとも１個の原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環は、非芳香族である。２個又は３個以上の縮合環を含む複素環基において、非ヘテロ原子担持環は、アリール（例えば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）でよい。例示的な複素環基は３〜１４個の環原子を有し、その内１〜５個は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から独立に選択されるヘテロ原子である。複素環基中の１個又は２個以上のＮ又はＳ原子は、酸化することができる。複素環基は、置換されていてもよい。
【００６７】
単一の環を有する複素環単位の非限定的例には、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル  オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンが含まれる。２個又は３個以上の環を有する複素環単位の非限定的例には、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、及びデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリルが含まれる。
【００６８】
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用されようとも、又は別の基の部分として使用されようとも、５〜２０個の原子を有する１個又は２個以上の環として本明細書において定義され、ここでは少なくとも１個の環中の少なくとも１個の原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環の少なくとも１つは、芳香族である。２個又は３個以上の縮合環を含むヘテロアリール基において、非ヘテロ原子担持環は、炭素環（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン）又はアリール（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル）でよい。例示的なヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を有し、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から独立に選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基中の１個又は２個以上のＮ又はＳ原子は、酸化され得る。ヘテロアリール基は、置換され得る。単一の環を含有するヘテロアリール環の非限定的例には、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェンイル、ピリミジニル、２−フェニルピリミジニル、ピリジニル、３−メチルピリジニル、及び４−ジメチルアミノピリジニルが含まれる。２個又は３個以上の縮合環を含有するヘテロアリール環の非限定的例には、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、６−アミノ−９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８−ヒドロキシ−キノリニル、及びイソキノリニルが含まれる。
【００６９】
上記のようなヘテロアリール基の１つの非限定的例は、１〜５個の炭素環原子、及び窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から独立に選択されるヘテロ原子である少なくとも１個のさらなる環原子（好ましくは、ヘテロ原子である１〜４個のさらなる環原子）を有するＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、イソオキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イルが含まれる。
【００７０】
他に断らない限り、２個の置換基が一緒になって、特定の数の環原子を有する環を形成する（例えば、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素（Ｎ）と一緒になって、３〜７環員を有する環を形成する）とき、環は、炭素原子、及び任意選択で窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から個々に選択される１個又は２個以上（例えば、１〜３個）のさらなるヘテロ原子を有することができる。環は、飽和又は部分飽和でよく、置換されていてもよい。
【００７１】
本明細書に記載されている実施形態の目的のために、単一のヘテロ原子を含有する縮合環単位、及びスピロ環、二環式環などは、ヘテロ原子含有環に対応する環状ファミリーに属すると考えられる。例えば、式
【００７２】
【化５】
2016536273.tif 000007
【００７３】
を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本明細書に記載されている実施形態の目的のために、複素環単位と考えられる。式
【００７４】
【化６】
2016536273.tif 000008
【００７５】
を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、本明細書に記載されている実施形態の目的のために、ヘテロアリール単位と考えられる。縮合環単位が飽和環及びアリール環の両方においてヘテロ原子を含有するとき、アリール環が優勢であり、環が帰属しているカテゴリーのタイプを決定する。例えば、式
【００７６】
【化７】
2016536273.tif 000009
【００７７】
を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジンは、本明細書に記載されている実施形態の目的のために、ヘテロアリール単位と考えられる。
【００７８】
ある用語、又はこれらの接頭語根のいずれかが置換基の名称中に現れるときはいつでも、この名称は、本明細書において提供するそれらの限定を含むと解釈される。例えば、用語「アルキル」若しくは「アリール」、又はこれらの接頭語根のいずれかが置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称中に現れるときはいつでも、この名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記で示したそれらの限定を含むと解釈される。
【００７９】
用語「置換された」は、明細書を通して使用される。用語「置換された」は、非環状であろうと、又は環状であろうと、本明細書で下に定義されているような１個の置換基又はいくつか（例えば、１〜１０個）の置換基で置き換えられている１個又は２個以上の水素原子を有する、本明細書において部分として定義される。置換基は、一度に単一の部分の１個又は２個の水素原子を置き換えることができる。さらに、これらの置換基は、２個の隣接する炭素上の２個の水素原子を置き換えて、前記置換基、新規な部分又は単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子の置換えを必要とする置換された単位は、ハロゲン、ヒドロキシルなどを含む。２個の水素原子の置換えは、カルボニル、オキシイミノなどを含む。隣接する炭素原子からの２個の水素原子の置換えは、エポキシなどを含む。用語「置換された」は、本明細書を通して、部分が置換基で置き換えられた水素原子の１つ又は２つ以上を有することができることを示すために使用される。部分が「置換された」と記載されているとき、任意の数の水素原子は置き換えられ得る。例えば、ジフルオロメチルは、置換Ｃ１アルキルであり、トリフルオロメチルは、置換Ｃ１アルキルであり、４−ヒドロキシフェニルは、置換芳香族環であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、置換Ｃ８アルキルであり、３−グアニジノプロピルは、置換Ｃ３アルキルであり、２−カルボキシピリジニルは、置換ヘテロアリールである。
【００８０】
本明細書において定義する可変性の基、例えば、本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、複素環及びヘテロアリール基は、単独で使用されようとも、又は別の基の部分として使用されようとも、置換されていてもよい。置換されていてもよい基はそのように示される。
【００８１】
下記は、部分上の水素原子を置換することができる置換基の非限定的例である。ハロゲン（塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）及びヨウ素（Ｉ））、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール、複素環、又はヘテロアリール。ここで、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、及びＲ１２から独立に選択される１〜１０個（例えば、１〜６個又は１〜４個）の基で置換されていてもよく、Ｒ１２は、出現する毎に、独立に、水素、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＳＯ２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、アリール、複素環、又はヘテロアリールであり、或いは２個のＲ１２単位は、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成し、前記炭素環又は複素環は、３〜７個の環原子を有し、Ｒ１３は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、アリール、複素環、又はヘテロアリールであり、或いは２個のＲ１３単位は、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成し、前記炭素環又は複素環は好ましくは、３〜７個の環原子を有する。
【００８２】
いくつかの実施形態において、置換基は、
ｉ）−ＯＲ１４；例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ii）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
iii）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
iv）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｖ）−Ｎ（Ｒ１４）２；例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）；
vi）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ；
vii）−ＣＨｅＸｇ（式中、Ｘは、ハロゲンであり、ｍは、０〜２であり、ｅ＋ｇ＝３である）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、又は−ＣＢｒ３；
viii）−ＳＯ２Ｒ１４；例えば、−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２ＣＨ３；−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；
ix）Ｃ１−Ｃ６直鎖状、分岐状、又は環状アルキル；
ｘ）シアノ
xi）ニトロ；
xii）Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；
xiii）オキソ（＝Ｏ）；
xiv）複素環；及び
xv）ヘテロアリール
から選択され、各Ｒ１４は、独立に、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖状若しくは分岐状アルキル（例えば、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４直鎖状若しくは分岐状アルキル）、又は置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、置換されていてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキル）であり、或いは２個のＲ１４単位は一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成することができる。ある特定の態様において、各Ｒ１４は、独立に、水素、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖状若しくは分岐状アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００８３】
本明細書において様々な場所において、化合物の置換基は、群又は範囲で開示されている。記載は、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ及び全ての個々のサブコンビネーションを含むことが特に意図されている。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、及びＣ５−Ｃ６アルキルを個々に開示することを特に意図する。
【００８４】
本明細書に記載されている実施形態の目的のために、用語「化合物」、「アナログ」及び「物質の組成物」は、全ての鏡像異性形態、ジアストレオマー形態、塩などを含めた本明細書に記載されているコルチゾール低下剤を同等に意味し、用語「化合物」、「アナログ」及び「物質の組成物」は、本明細書を通して互換的に使用される。
【００８５】
本明細書に記載されている化合物は、不斉原子（またキラル中心と称される）を含有することができ、化合物のいくつかは、１個又は２個以上の不斉原子又は中心を含有することができ、これによって光学異性体（エナンチオマー）及びジアステレオマーを生じさせることができる。本教示及び本明細書において開示されている化合物は、このようなエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ及び分解した鏡像異性的に純粋なＲ及びＳ立体異性体、並びにＲ及びＳ立体異性体の他の混合物、並びに薬学的に許容されるその塩を含む。光学異性体は、これらに限定されないが、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、及び不斉合成が含まれる、当業者には公知の標準的な手順によって純粋な形態で得ることができる。本教示はまた、アルケニル部分（例えば、アルケン及びイミン）を含有する化合物のシス及びトランス異性体を包含する。本教示は、これらに限定されないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、及び高速液体クロマトグラフィーが含まれる当業者には公知の標準的な分離手順によって、純粋な形態で得ることができる全ての可能な位置異性体、及びこれらの混合物を包含することがまた理解される。
【００８６】
酸性部分を有することができる本教示の化合物の薬学的に許容される塩は、有機塩基及び無機塩基を使用して形成することができる。脱プロトン化のために利用可能な酸性水素の数によって、モノ及びポリアニオン塩の両方が意図される。塩基と共に形成される適切な塩は、金属塩、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はマグネシウム塩；アンモニア塩及び有機アミン塩、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−若しくはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−若しくはジメチルプロピルアミン）、又はモノ、ジ、若しくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジ若しくはトリエタノールアミン）と形成されるものを含む。無機塩基の特定の非限定的例には、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、及びＮａ３ＰＯ４が含まれる。内部塩をまた形成することができる。同様に、本明細書において開示されている化合物が塩基性部分を含有するとき、有機酸及び無機酸を使用して塩を形成することができる。例えば、塩は、下記の酸：酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及びカンファースルホン酸並びに他の公知の薬学的に許容される酸から形成することができる。
【００８７】
任意の構成物又は任意の式において任意の変数が複数回生じるとき、その定義は、出現する毎に、全ての他の出現におけるその定義から独立している（例えば、Ｎ（Ｒ１３）２において、各Ｒ１３は、同じあり得、又は他とは異なり得る）。置換基及び／又は変数の組合せは、このような組合せが安定的な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００８８】
用語「処置する」及び「処置すること」及び「処置」は、本明細書において使用される場合、患者が患っていることが疑われる状態を部分的又は完全に緩和し、阻害し、寛解及び／又は軽減することを指す。
【００８９】
本明細書において使用される場合、「治療的に有効な」及び「有効用量」とは、望ましい生物活性又は効果を誘発する物質又は量を指す。
【００９０】
組成物の「治療有効量」又は「有効量」は、所望の効果を達成する、すなわち、コルチゾールの過剰産生が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害するように計算した所定の量である。本方法によって意図される活性は、必要に応じて、医学治療的処置及び／又は予防的処置の両方を含む。治療及び／又は予防効果を得るために本発明によって投与される化合物の特定の用量は、当然ながら、例えば、投与する化合物、投与経路、及び処置される状態を含めた症例を取り巻く特定の状況によって決まる。化合物は、広範な投与量範囲に亘り有効であり、例えば、一日当たりの投与量は、通常０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内、より通常には０．０１〜１ｍｇ／ｋｇの範囲に入る。しかし、投与される有効量は、処置される状態、投与する化合物の選択、及び選択した投与経路を含めた関連性のある状況を鑑みて医師が決定し、したがって、上記の投与量範囲は本発明の範囲を制限することを決して意図するものではないことが理解される。本発明の化合物の治療有効量は典型的には、生理学的に容認できる賦形剤組成物で投与されるとき、有効な全身的濃度又は組織における局所濃度を達成するのに十分であるような量である。
【００９１】
留意されない限り、用語「対象」又は「患者」は互換的に使用され、哺乳動物、例えば、ヒト患者及びヒトではない霊長類、並びに実験動物、例えば、ウサギ、ラット、及びマウス、並びに他の動物を指す。したがって、用語「対象」又は「患者」は、本明細書において使用する場合、本発明の化合物を投与することができる任意の哺乳動物の患者又は対象を意味する。例示的な実施形態において、本発明の方法による処置のために対象患者を同定するために、認められたスクリーニング方法を用いて、標的とした若しくは疑わしい疾患又は状態が関連する危険因子を決定し、又は対象において現存する疾患若しくは状態の状況を決定する。これらのスクリーニング方法は、例えば、標的とした若しくは疑わしい疾患又は状態が関連し得る危険因子を決定するための従来の精密検査を含む。これら及び他の通例の方法によって、臨床医は本明細書に記載されている実施形態の方法及び化合物を使用して治療を必要としている患者を選択することができる。
【００９２】
本明細書に記載されている実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体を含めた新規な式（Ｉ）の化合物
【００９３】
【化８】
2016536273.tif 000010
【００９４】
を対象とし、式中、
Ｑは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、
【００９５】
【化９】
2016536273.tif 000011
【００９６】
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＨＲ６からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ及びＲ２ｇは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＨＲ６からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ３は、水素、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
【００９７】
【化１０】
2016536273.tif 000012
【００９８】
からなる群から選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から各々独立に選択され、
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、
【００９９】
【化１１】
2016536273.tif 000013
【０１００】
からなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、及び置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、−ＣＨ２ＯＲ６、及びＣＨ２ヘテロアリールからなる群から各々独立に選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（II）
【０１０２】
【化１２】
2016536273.tif 000014
【０１０３】
を有する化合物を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（III）
【０１０５】
【化１３】
2016536273.tif 000015
【０１０６】
を有する化合物を含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（IV）
【０１０８】
【化１４】
2016536273.tif 000016
【０１０９】
を有する化合物を含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（Ｖ）
【０１１１】
【化１５】
2016536273.tif 000017
【０１１２】
を有する化合物を含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（VI）
【０１１４】
【化１６】
2016536273.tif 000018
【０１１５】
を有する化合物を含む。
【０１１６】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（VII）
【０１１７】
【化１７】
2016536273.tif 000019
【０１１８】
を有する化合物を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（VIII）
【０１２０】
【化１８】
2016536273.tif 000020
【０１２１】
を有する化合物を含む。
【０１２２】
本発明の実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（IX）
【０１２３】
【化１９】
2016536273.tif 000021
【０１２４】
を有する化合物を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた式（Ｘ）を有する化合物
【０１２６】
【化２０】
2016536273.tif 000022
【０１２７】
を含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた式（Ｘａ）を有する化合物
【０１２９】
【化２１】
2016536273.tif 000023
【０１３０】
を含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｑは、置換されていてもよいアリールである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｑは、置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｑは、
【０１３４】
【化２２】
2016536273.tif 000024
【０１３５】
である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｑは、
【０１３７】
【化２３】
2016536273.tif 000025
【０１３８】
である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ１ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＨＲ６からなる群から選択される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ１ｂは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＨＲ６からなる群から選択される。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ１ｃは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＨＲ６からなる群から選択される。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ１ｄは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＨＲ６からなる群から選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ１ｅは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＨＲ６からなる群から選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ２ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ２ａは、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＨＲ６である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ２ｂは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ２ａは、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＨＲ６である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ２ｃは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ２ａは、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＨＲ６である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ２ｄは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ２ａは、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＨＲ６である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ２ｅは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ２ａは、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＨＲ６である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ２ｆは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ２ａは、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＨＲ６である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ２ｇは、水素、ハロゲン、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ２ａは、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＨＲ６である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ３は、水素、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
【０１５２】
【化２４】
2016536273.tif 000026
【０１５３】
からなる群から選択される。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ４ａは、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ４ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ５は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ６は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ７は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ８は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ９は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、
【０１６１】
【化２５】
2016536273.tif 000027
【０１６２】
からなる群から選択される。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、及び置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキルからなる群から選択される。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ１１ａは、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、−ＣＨ２ＯＲ６、及びＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びＸａのＲ１１ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、−ＣＨ２ＯＲ６、及びＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１６６】
例示的な実施形態は、式（Ｘ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１６７】
【化２６】
2016536273.tif 000028
【０１６８】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ３の非限定的例は、表２において本明細書の下記において定義する。
【０１６９】
【表２】
2016536273.tif 000029
2016536273.tif 000030
【０１７０】
例示的な実施形態は、式（XII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１７１】
【化２７】
2016536273.tif 000031
【０１７２】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ３の非限定的例を、表３において本明細書の下記で定義する。
【０１７３】
【表３】
2016536273.tif 000032
2016536273.tif 000033
【０１７４】
例示的な実施形態は、式（XIII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１７５】
【化２８】
2016536273.tif 000034
【０１７６】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ９、及びＲ１０の非限定的例を、表４において本明細書の下記で定義する。
【０１７７】
【表４】
2016536273.tif 000035
【０１７８】
例示的な実施形態は、式（XIV）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１７９】
【化２９】
2016536273.tif 000036
【０１８０】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ９、及びＲ１０の非限定的例を、表５において本明細書の下記で定義する。
【０１８１】
【表５】
2016536273.tif 000037
【０１８２】
例示的な実施形態は、式（XV）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１８３】
【化３０】
2016536273.tif 000038
【０１８４】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、及びＲ７の非限定的例を、表６において本明細書の下記で定義する。
【０１８５】
【表６】
2016536273.tif 000039
【０１８６】
例示的な実施形態は、式（XVI）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１８７】
【化３１】
2016536273.tif 000040
【０１８８】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、及びＲ７の非限定的例を、表７において本明細書の下記で定義する。
【０１８９】
【表７】
2016536273.tif 000041
【０１９０】
例示的な実施形態は、式（XVII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１９１】
【化３２】
2016536273.tif 000042
【０１９２】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂの非限定的例を、表８において本明細書の下記で定義する。
【０１９３】
【表８】
2016536273.tif 000043
2016536273.tif 000044
【０１９４】
例示的な実施形態は、式（XVIII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１９５】
【化３３】
2016536273.tif 000045
【０１９６】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ４ａ、及びＲ４ｂの非限定的例を、表９において本明細書の下記で定義する。
【０１９７】
【表９】
2016536273.tif 000046
2016536273.tif 000047
【０１９８】
例示的な実施形態は、式（XIX）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１９９】
【化３４】
2016536273.tif 000048
【０２００】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ７の非限定的例を、表１０において本明細書の下記で定義する。
【０２０１】
【表１０】
2016536273.tif 000049
【０２０２】
例示的な実施形態は、式（XX）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２０３】
【化３５】
2016536273.tif 000050
【０２０４】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ７の非限定的例を、表１１において本明細書の下記で定義する。
【０２０５】
【表１１】
2016536273.tif 000051
【０２０６】
例示的な実施形態は、式（XXI）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２０７】
【化３６】
2016536273.tif 000052
【０２０８】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅの非限定的例を、表１２において本明細書の下記で定義する。
【０２０９】
【表１２】
2016536273.tif 000053
【０２１０】
例示的な実施形態は、式（XXII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２１１】
【化３７】
2016536273.tif 000054
【０２１２】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅの非限定的例を、表１３において本明細書の下記で定義する。
【０２１３】
【表１３】
2016536273.tif 000055
【０２１４】
例示的な実施形態は、式（XXIII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２１５】
【化３８】
2016536273.tif 000056
【０２１６】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅの非限定的例を、表１４において本明細書の下記で定義する。
【０２１７】
【表１４】
2016536273.tif 000057
【０２１８】
例示的な実施形態は、式（XXIV）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２１９】
【化３９】
2016536273.tif 000058
【０２２０】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅの非限定的例を、表１５において本明細書の下記で定義する。
【０２２１】
【表１５】
2016536273.tif 000059
【０２２２】
例示的な実施形態は、式（XXV）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２２３】
【化４０】
2016536273.tif 000060
【０２２４】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅの非限定的例を、表１６において本明細書の下記で定義する。
【０２２５】
【表１６】
2016536273.tif 000061
【０２２６】
例示的な実施形態は、式（XXVI）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２２７】
【化４１】
2016536273.tif 000062
【０２２８】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅの非限定的例を、表１７において本明細書の下記で定義する。
【０２２９】
【表１７】
2016536273.tif 000063
【０２３０】
例示的な実施形態は、式（XXVII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２３１】
【化４２】
2016536273.tif 000064
【０２３２】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ７の非限定的例を、表１８において本明細書の下記で定義する。
【０２３３】
【表１８】
2016536273.tif 000065
【０２３４】
例示的な実施形態は、式（XXVIII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２３５】
【化４３】
2016536273.tif 000066
【０２３６】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ７の非限定的例を、表１９において本明細書の下記で定義する。
【０２３７】
【表１９】
2016536273.tif 000067
【０２３８】
例示的な実施形態は、式（XXVIIIa）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２３９】
【化４４】
2016536273.tif 000068
【０２４０】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ７の非限定的例を、表２０において本明細書の下記で定義する。
【０２４１】
【表２０】
2016536273.tif 000069
【０２４２】
例示的な実施形態は、式（XXVIIIb）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２４３】
【化４５】
2016536273.tif 000070
【０２４４】
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ７の非限定的例を、表２１において本明細書の下記で定義する。
【０２４５】
【表２１】
2016536273.tif 000071
【０２４６】
本明細書に記載されている実施形態の化合物が本明細書において命名され、言及される様式を示す目的のために、式（XXIX）を有する化合物は、
【０２４７】
【化４６】
2016536273.tif 000072
【０２４８】
化学名１−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを有する。
【０２４９】
本明細書に記載されている実施形態の化合物が本明細書において命名され、言及される様式を示す目的のために、式（XXX）を有する化合物は、
【０２５０】
【化４７】
2016536273.tif 000073
【０２５１】
化学名１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンを有する。
【０２５２】
本明細書に記載されている実施形態の化合物が本明細書において命名され、言及される様式を示す目的のために、式（XXXI）を有する化合物は、
【０２５３】
【化４８】
2016536273.tif 000074
【０２５４】
化学名４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドを有する。
【０２５５】
本明細書に記載されている実施形態の化合物が本明細書において命名され、言及される様式を示す目的のために、式（XXXII）を有する化合物は、
【０２５６】
【化４９】
2016536273.tif 000075
【０２５７】
化学名エチル２−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテートを有する。
【０２５８】
本明細書に記載されている実施形態の化合物が本明細書において命名され、言及される様式を示す目的のために、式（XXXIII）を有する化合物は、
【０２５９】
【化５０】
2016536273.tif 000076
【０２６０】
化学名４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキサミドを有する。
【０２６１】
本明細書に記載されている実施形態の化合物が本明細書において命名され、言及される様式を示す目的のために、式（XXXIV）を有する化合物は、
【０２６２】
【化５１】
2016536273.tif 000077
【０２６３】
化学名メチル４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを有する。
【０２６４】
本明細書に記載されている実施形態の化合物が本明細書において命名され、言及される様式を示す目的のために、式（XXXV）を有する化合物は、
【０２６５】
【化５２】
2016536273.tif 000078
【０２６６】
化学名４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドを有する。
【０２６７】
本明細書に記載されている実施形態の化合物が本明細書において命名され、言及される様式を示す目的のために、式（XXXVI）を有する化合物は、
【０２６８】
【化５３】
2016536273.tif 000079
【０２６９】
化学名２−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾールを有する。
【０２７０】
本明細書に記載されている実施形態の化合物が本明細書において命名され、言及される様式を示す目的のために、式（XXXVII）を有する化合物は、
【０２７１】
【化５４】
2016536273.tif 000080
【０２７２】
化学名２−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジンを有する。
【０２７３】
この文献において、ラセミ式によって表される化合物、例えば、
【０２７４】
【化５５】
2016536273.tif 000081
【０２７５】
は、式：
【０２７６】
【化５６】
2016536273.tif 000082
【０２７７】
又は式：
【０２７８】
【化５７】
2016536273.tif 000083
【０２７９】
を有する２つのエナンチオマーのいずれか若しくはこれらの混合物、又は第３のキラル中心が存在する場合は、全てのジアステレオマーを同等に意味する。
【０２８０】
本明細書において提供する実施形態の全てにおいて、適切な任意選択の置換基の例は、特許請求された本発明の範囲を限定することを意図しない。本発明の化合物は、本明細書において提供される置換基のいずれか、又は置換基の組合せを含有し得る。
【０２８１】
プロセス
本発明のいくつかの実施形態はさらに、本明細書に記載されている実施形態のコルチゾール低下剤を調製するプロセスに関する。
【０２８２】
本教示の化合物は、標準的な合成法及び当業者には公知の手順を用いることによって、市販の出発材料、文献において公知である化合物、又は容易に調製される中間体から本明細書において概要を述べた手順によって調製され得る。有機分子の調製、並びに官能基変換及び操作のための標準的な合成法及び手順は、関連性のある科学文献から又は当分野における標準的なテキストから容易に入手され得る。典型的又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が所与である場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件をまた使用することができることを認識されよう。最適な反応条件は使用する特定の反応物又は溶媒によって変化することができるが、このような条件は、通例の最適化手順によって当業者により決定され得る。提示される合成ステップの性質及び順序は、本明細書に記載されている化合物の形成を最適化する目的のために変化させられ得ることを有機合成の当業者は認識する。
【０２８３】
本明細書に記載されているプロセスは、当技術分野において公知の任意の適切な方法によってモニターされ得る。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈ若しくは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）、質量分析法、又はクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターされ得る。
【０２８４】
化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護に関与することができる。保護及び脱保護のための必要性、並びに適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、全ての目的のために本明細書においてその開示内容の全体が参照により組み込まれているGreene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)において見出され得る。
【０２８５】
本明細書に記載されている反応又はプロセスは、有機合成の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行われ得る。適切な溶媒は典型的には、反応が行われる温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲でよい温度にて、反応物、中間体、及び／又は生成物と実質的に非反応性である。所与の反応は、１種の溶媒又は複数種の溶媒の混合物中で行われ得る。特定の反応段階によって、特定の反応段階のための適切な溶媒が選択され得る。
【０２８６】
これらの教示の化合物は、有機化学の当技術分野において公知の方法によって調製され得る。これらの教示の化合物の調製において使用される試薬は商業的に入手され得、又は文献に記載されている標準的な手順によって調製され得る。例えば、本明細書に記載されている実施形態の化合物は、一般合成スキームにおいて例示される方法によって調製され得る。
【０２８７】
化合物の調製のための一般合成スキーム
本発明の化合物の調製において使用される試薬は商業的に入手され得、又は文献に記載されている標準的な手順によって調製され得る。本発明によると、この属における化合物は、下記の反応スキームの１つによって生成され得る。
【０２８８】
本開示の化合物は、スキーム１−１３において概要を述べたプロセスによって調製され得る。
【０２８９】
【化５８】
2016536273.tif 000084
【０２９０】
式（１）の適切に置換されている化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、有機溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、臭素と反応させ、式（２）の化合物を得る。次いで、式（２）の化合物を、酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸などの存在下で、溶媒、例えば、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなど中で、任意選択で加熱しながら、オルト酢酸トリメチルと反応させ、式（３）の化合物を得る。次いで、式（３）の化合物を、酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸などの存在下で、溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ｐ−キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど中で、式（４）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（５）の化合物を得る。次いで、式（５）の化合物を、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（６）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（７）の化合物を得る。
【０２９１】
【化５９】
2016536273.tif 000085
【０２９２】
ベンズアルデヒドを、有機溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど中で、酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸などの存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、グリセロールと反応させ、式（９）の化合物を得る。次いで、式（９）の化合物を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの存在下で、溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（１０）の化合物（Ｘは、脱離基、例えば、臭素、塩素、メタンスルホネートなどである）と反応させ、式（１１）の化合物を得る。次いで、式（１１）の化合物を、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸などと反応させ、式（４）の化合物を得る。
【０２９３】
【化６０】
2016536273.tif 000086
【０２９４】
式（７）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、任意選択で２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）の存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど中で、任意選択で水の存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（１２）の化合物と反応させ、式（１３）の化合物を得る。
【０２９５】
【化６１】
2016536273.tif 000087
【０２９６】
式（１３）の化合物を、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどと反応させ、式（１４）の化合物を得る。
【０２９７】
【化６２】
2016536273.tif 000088
【０２９８】
式（１４）の適切に置換されている化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（１５）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（１６）の化合物を得る。
【０２９９】
【化６３】
2016536273.tif 000089
【０３００】
式（１４）の適切に置換されている化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（１７）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（１８）の化合物を得る。
【０３０１】
【化６４】
2016536273.tif 000090
【０３０２】
式（１４）の適切に置換されている化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（１９）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（２０）の化合物を得る。
【０３０３】
【化６５】
2016536273.tif 000091
【０３０４】
代わりに、式（１４）の適切に置換されている化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、式（２１）の化合物を得る。次いで、式（２１）の化合物を、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（２２）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（２０）の化合物を得る。
【０３０５】
【化６６】
2016536273.tif 000092
【０３０６】
式（１４）の適切に置換されている化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（２３）の化合物と反応させ、式（２４）の化合物を得る。
【０３０７】
【化６７】
2016536273.tif 000093
【０３０８】
式（１４）の適切に置換されている化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（２５）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）（ｎは、１又は２である）と反応させ、式（２６）の化合物を得る。次いで、式（２６）の化合物を、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどと反応させ、式（２７）の化合物を得る。
【０３０９】
【化６８】
2016536273.tif 000094
【０３１０】
式（１４）の適切に置換されている化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（２８）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（２９）の化合物を得る。
【０３１１】
【化６９】
2016536273.tif 000095
【０３１２】
式（７）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、任意選択で２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）の存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど中で、任意選択で水の存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（３０）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（３１）の化合物を得る。
【０３１３】
【化７０】
2016536273.tif 000096
【０３１４】
式（７）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、任意選択で２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）の存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど中で、任意選択で水の存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（３２）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（３１）の化合物を得る。
【０３１５】
以下に提供される実施例は、本明細書に記載した実施態様の例示的な化合物を調製するための代表的な方法を提供する。当業者は、本明細書に記載した実施態様の化合物を調製するために、当業者に知られている適切な試薬、出発物及び精製方法をどのように置換するかを分かっている。
【０３１６】
実施例１−Ｘは、本開示の代表的な化合物を調製するための方法を提供する。当業者は、本明細書に記載した実施態様の更なる化合物を調製するために、当業者に知られている適切な試薬、出発物及び精製方法をどのように置換するかを分かっている。
【実施例１】
【０３１７】
２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノンの合成
【０３１８】
【化７１】
2016536273.tif 000097
【０３１９】
撹拌した１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（１００ｇ、０．５２８ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／エチルエーテル（２：１、６００ｍＬ）溶液に、臭素（２７ｍＬ、０．５２８ｍｏｌ）を０℃にて１時間に亘り滴下で添加し、次いで、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（１４５ｇ、９８％）を淡黄色の液体として得た。粗生成物を、さらなる精製をせずに次のステップのために採取した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ，）δ  ７．５６〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）。
【０３２０】
下記の化合物は、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノンの手順によって調製され得る。本明細書において提供する化合物を調製するために、当業者に公知の適当な試薬、出発材料及び精製方法をどのように置換するかを当業者は知っている。
【実施例２】
【０３２１】
【実施例３】
【０３２２】
２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノンの合成
【０３２３】
【化７２】
2016536273.tif 000098
【０３２４】
表題化合物は、１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノンを、１−（２−クロロフェニル）エタノンで置換したこと以外は、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノンのための手順によって調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）。
【実施例４】
【０３２５】
１−（２−ブロモ−１，１−ジメトキシエチル）−２，４−ジクロロベンゼンの合成
【０３２６】
【化７３】
2016536273.tif 000099
【０３２７】
撹拌した２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（１４５ｇ、０．５４１ｍｏｌ）の乾燥メタノール（５００ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリメチル（１７２ｍＬ、１．６２３ｍｏｌ）、それに続いてトルエン−４−スルホン酸一水和物（１０．２９ｇ、０．０５４ｍｏｌ）を室温にて加え、反応混合物を１２時間還流させた。反応混合物をナトリウムメトキシドで０℃にてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０３２８】
下記の化合物は、１−（２−ブロモ−１，１−ジメトキシエチル）−２，４−ジクロロベンゼンの手順によって調製され得る。本明細書において提供する化合物を調製するために、当業者に公知の適当な試薬、出発材料及び精製方法をどのように置換するかを当業者は知っている。
【実施例５】
【０３２９】
１−（２−ブロモ−１，１−ジメトキシエチル）−２−クロロベンゼンの合成
【０３３０】
【化７４】
2016536273.tif 000100
【０３３１】
表題化合物は、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノンを、２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノンで置換したこと以外は、１−（２−ブロモ−１，１−ジメトキシエチル）−２，４−ジクロロベンゼンのための手順によって調製された。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，６Ｈ）。
【実施例６】
【０３３２】
（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン及び（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサンの合成
【０３３３】
【化７５】
2016536273.tif 000101
【０３３４】
乾燥ベンゼン（１５０ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−１，１−ジメトキシエチル）−２，４−ジクロロベンゼン（１５ｇ、０．０４７７ｍｏｌ）及び２−（４−ブロモベンジルオキシ）プロパン−１，３−ジオール（１２．４ｇ、０．０４７７ｍｏｌ）の混合物を、１時間還流させた。１時間後、溶媒を留去し（５０ｍＬ）、６０℃に冷却した。トルエン−４−スルホン酸一水和物を６０℃にて反応混合物に加え、３時間還流した。反応混合物をトリエチルアミンでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を異性体の混合物として得た。異性体を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって分離した。（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、３．９〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）。（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３２〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３５】
下記の化合物は、（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン及び（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサンの手順によって調製され得る。本明細書において提供する化合物を調製するために、当業者に公知の適当な試薬、出発材料及び精製方法をどのように置換するかを当業者は知っている。
【実施例７】
【０３３６】
（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン及び（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサンの合成
表題化合物は、（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン及び（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサンのための手順によって調製された。１−（２−ブロモ−１，１−ジメトキシエチル）−２，４−ジクロロベンゼンを置換した。
【０３３７】
【化７６】
2016536273.tif 000102
【０３３８】
（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３７〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．１４〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９４〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．４９〜３．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０３３９】
【化７７】
2016536273.tif 000103
【０３４０】
（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ，４Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．１４〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．２５〜３．２３（ｍ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０３４１】
１−（（（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
【０３４２】
【化７８】
2016536273.tif 000104
【０３４３】
撹拌した（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン（１１ｇ、０．０２１５ｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４．８７ｇ、０．１０７ｍｏｌ）、それに続いてイミダゾール（１４．６５ｇ、０．２１５ｍｏｌ）を室温にて加え、反応混合物を４８時間還流させた。反応混合物を濾過して、沈殿した固体を除去し、濾液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗材料を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｑ，２Ｈ）、３．７２〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８．１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］；（純度：９８％）；ＩＲ（薄膜）：２８７５．６７、１５８５．５２、１４６７．３９、１１０７．０６、８０４．９１ｃｍ−１。
【実施例９】
【０３４４】
１−（（（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（７ｂ）の合成
【０３４５】
【化７９】
2016536273.tif 000105
【０３４６】
撹拌した（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン（１５ｇ、０．０２９３ｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０．２ｇ、０．１４６ｍｏｌ）、それに続いてイミダゾール（１９．９８ｇ、０．２９３ｍｏｌ）を室温にて加え、反応混合物を４８時間還流させた。反応混合物を濾過し、濾液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗材料を、石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２，８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．６  ２Ｈ）、３．２１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８．１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３４７】
下記の化合物は、１−（（（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾールの手順によって調製され得る。本明細書において提供する化合物を調製するために、当業者に公知の適当な試薬、出発材料及び精製方法をどのように置換するかを当業者は知っている。
【実施例１０】
【０３４８】
１−（（（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
【０３４９】
【化８０】
2016536273.tif 000106
【０３５０】
表題化合物は、（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサンを、（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサンで置換したこと以外は、１−（（（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾールのための手順によって調製された。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．４５〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．０４〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．３７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例１１】
【０３５１】
１−（（（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
【０３５２】
【化８１】
2016536273.tif 000107
【０３５３】
表題化合物は、（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサンを、（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサンで置換したこと以外は、１−（（（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾールのための手順によって調製された。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１７〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０９〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．２０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例１２】
【０３５４】
５−（４−ブロモベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−ジオキサンの合成
【０３５５】
【化８２】
2016536273.tif 000108
【０３５６】
撹拌したベンズアルデヒド（２００ｇ、１．８８ｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に、グリセロール（３４４ｍＬ、４．７１ｍｏｌ）、それに続いてショウノウ−１０−スルホン酸（４３．８ｇ、０．１８８ｍｏｌ）を室温にて加え、反応混合物を７０℃に２時間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の１５％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、油を得た。油をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（５３．３３ｇ、２．２２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）懸濁液に４５分に亘り滴下で添加した。４５分後、４−ブロモベンジルブロミド（２７７．７ｇ、１．１１ｍｏｌ）を３０分に亘り少しずつ加え、反応混合物を室温にて６時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、沈殿した固体を濾過した。固体生成物を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．３７〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｑ，２Ｈ）、３．７７〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例１３】
【０３５７】
２−（４−ブロモベンジルオキシ）プロパン−１，３−ジオールの合成
【０３５８】
【化８３】
2016536273.tif 000109
【０３５９】
撹拌した５−（４−ブロモベンジルオキシ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン（２０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、希ＨＣｌ（０．５Ｎ、６５ｍＬ）を０℃にて１５分に亘り滴下で添加し、反応混合物を３０分間還流させた。反応混合物を氷水中に注ぎ、石油エーテル（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１０％炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｂｓ，２Ｈ）、３．５２〜３．３２（ｍ，５Ｈ）；ＩＲ（薄膜）：３２７１．１３、１４８５．４４、１３４１．７１、１１２０．７８、１０７０．５６、８０２．６４ｃｍ−１。
【実施例１４】
【０３６０】
１−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
【０３６１】
【化８４】
2016536273.tif 000110
【０３６２】
撹拌した１−（（（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（４．５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（７０ｍＬ）溶液に、１−アセチルピペラジン（１．５ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）、それに続いてＣｓ２ＣＯ３（５．８８ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次いで、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．４３ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２０ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで１０分間再び脱気した。反応混合物を２時間に亘り還流させた。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル中の１０％メタノールで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｑ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８〜３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．４５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＩＲ（薄膜）：３４６５．４５、２９２３．０８、１６４３．９４、１４３６．４４、１２３３．８５、１０７８．２０、８０３．７７ｃｍ−１。
【実施例１５】
【０３６３】
１−（４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
【０３６４】
【化８５】
2016536273.tif 000111
【０３６５】
撹拌した１−（（（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）溶液に、１−アセチルピペラジン（０．１６ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）、それに続いてＣｓ２ＣＯ３（０．６５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０４７ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで１０分間再び脱気した。次いで、反応混合物を１２時間還流した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル中の１０％メタノールで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２（ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．４７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例１６】
【０３６６】
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジンの合成
【０３６７】
【化８６】
2016536273.tif 000112
【０３６８】
撹拌した１−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、３０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を１６時間還流させた。反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈ）、２．８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．２８（ｂｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２．１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例１７】
【０３６９】
３−（（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルの合成
【０３７０】
【化８７】
2016536273.tif 000113
【０３７１】
撹拌した１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン（０．０５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４９７ｍｍｏｌ）、それに続いて３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（０．０２４ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間に亘り撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（塩化メチレン中の１０％メタノール）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｑ，２Ｈ）、３．６７〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３〜３．２１（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例１８】
【０３７２】
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（（３−クロロプロピル）スルホニル）ピペラジンの合成
【０３７３】
【化８８】
2016536273.tif 000114
【０３７４】
撹拌した１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン（０．０８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９５ｍｍｏｌ）、それに続いて３−クロロプロパンスルホニルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間に亘り撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（塩化メチレン中の１０％メタノール）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｓ，２Ｈ）、７．２（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｑ，２Ｈ）、３．７４〜３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５〜２．３０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例１９】
【０３７５】
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジンの合成
【０３７６】
【化８９】
2016536273.tif 000115
【０３７７】
撹拌した１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン（０．０８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９５ｍｍｏｌ）、それに続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（０．０２６ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて２時間に亘り撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（塩化メチレン中の１０％メタノール）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｑ，２Ｈ）、３．６９〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６．１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例２０】
【０３７８】
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジンの合成
【０３７９】
【化９０】
2016536273.tif 000116
【０３８０】
撹拌した１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン（０．０９ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）、それに続いて２−プロパンスルホニルクロリド（０．０３ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間に亘り撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（塩化メチレン中の１０％メタノール）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｑ，２Ｈ）、３．６７〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０〜３．１９（ｍ，５Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）；１．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０８．１６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例２１】
【０３８１】
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ピペラジンの合成
【０３８２】
【化９１】
2016536273.tif 000117
【０３８３】
撹拌した１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン（０．０９ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）、それに続いてエタンスルホニルクロリド（０．０２７ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間に亘り撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（塩化メチレン中の１０％メタノール）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ，４Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｑ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈ）、３．０２（ｑ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９４．１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例２２】
【０３８４】
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペラジンの合成
【０３８５】
【化９２】
2016536273.tif 000118
【０３８６】
撹拌した１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン（０．０９ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）、それに続いて１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（０．０３５ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間に亘り撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（塩化メチレン中の１０％メタノール）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｑ，２Ｈ）、３．６８〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，１Ｈ）、（ｍ，８Ｈ）、３．２３〜３．２２（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３２．１３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例２３】
【０３８７】
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペラジンの合成
【０３８８】
【化９３】
2016536273.tif 000119
【０３８９】
撹拌した１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン（０．０９ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）、それに続いて３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（０．０５５ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて２時間に亘り撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（塩化メチレン中の１０％メタノール）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３（ｄ，，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，，Ｊ＝７．２Ｈｚ  １Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，，Ｊ＝８Ｈｚ  ２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｑ，２Ｈ）、３．６７〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、３．２３〜３．１８（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７２６．１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例２４】
【０３９０】
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジンの合成
【０３９１】
【化９４】
2016536273.tif 000120
【０３９２】
撹拌した１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン（０．０８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９５ｍｍｏｌ）、それに続いてピリジン−３−スルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１時間に亘り撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（塩化メチレン中の１０％メタノール）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｄ，，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５〜８．８４（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｑ，２Ｈ）、３．６８〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、３．２３〜３．２２（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６４３．１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例２５】
【０３９３】
【実施例２６】
【０３９４】
１−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
【０３９５】
【化９５】
2016536273.tif 000121
【０３９６】
撹拌した１−（（（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１８ｍＬ）溶液に、１−アセチルピペラジン（０．１３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、それに続いてＣｓ２ＣＯ３（０．５６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、次いで、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０４１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１９ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで１０分間再び脱気した。反応混合物を２時間に亘り還流させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、酢酸エチル中の１０％メタノールで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９〜６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．０１〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例２７】
【０３９７】
１−（４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
【０３９８】
【化９６】
2016536273.tif 000122
【０３９９】
撹拌した１−（（（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１８ｍＬ）溶液に、１−アセチルピペラジン（０．１３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、それに続いてＣｓ２ＣＯ３（０．５６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次いで、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０４１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１９ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで１０分間再び脱気した。反応混合物を２時間に亘り還流させた。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル中の１０％メタノールで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、６．９２〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．０７〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９４〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．６４〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例２８】
【０４００】
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピリジンの合成
【０４０１】
【化９７】
2016536273.tif 000123
【０４０２】
撹拌した１−（（（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．３ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（９：１、１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．１４８ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０４４ｇ、０．０６０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで１０分間再び脱気した。次いで、反応混合物を１２時間還流した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（塩化メチレン中の１０％メタノール）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｄ，，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｄ，，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｑ，２Ｈ）、３．７６〜３．７（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例２９】
【０４０３】
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリンの合成
【０４０４】
【化９８】
2016536273.tif 000124
【０４０５】
撹拌した１−（（（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．０６３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、それに続いてＣｓ２ＣＯ３（０．３９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次いで、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０２８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで１０分間再び脱気した。反応混合物を２時間に亘り還流させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．１３（ｍ，６Ｈ）、６．９０〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．０１〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．７２〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．１２（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例３０】
【０４０６】
４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリンの合成
【０４０７】
【化９９】
2016536273.tif 000125
【０４０８】
撹拌した（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．０４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、それに続いてＣｓ２ＣＯ３（０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次いで、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで１０分間再び脱気した。反応混合物を２時間に亘り還流させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．０６〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、３，７６〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．１４（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４０９】
下記の化合物は、４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリンの手順によって調製され得る。本明細書において提供する化合物を調製するために、当業者に公知の適当な試薬、出発材料及び精製方法をどのように置換するかを当業者は知っている。
【実施例３１】
【０４１０】
１−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンの合成
【０４１１】
【化１００】
2016536273.tif 000126
【０４１２】
表題化合物は、モルホリンを、１−（メチルスルホニル）ピペラジンで置換したこと以外は、４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリンのための手順によって調製された。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９０〜６．８６（ｍ，６Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．０２〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．３６（ｍ，６Ｈ）、３．２８〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．０３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例３２】
【０４１３】
１−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンの合成
【０４１４】
【化１０１】
2016536273.tif 000127
【０４１５】
表題化合物は、モルホリンを、１−（メチルスルホニル）ピペラジンで置換し、且つ（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサンを、（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサンで置換したこと以外は、４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリンのための手順によって調製された。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９０〜６．８６（ｍ，６Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．０２〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．３６（ｍ，６Ｈ）、３．２８〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．０３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例３３】
【０４１６】
２−メトキシエチル４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【０４１７】
【化１０２】
2016536273.tif 000128
【０４１８】
表題化合物は、モルホリンを、２−メトキシエチルピペラジン−１−カルボキシレートで置換したこと以外は、４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリンのための手順によって調製された。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．２８〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．０１〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．６０（ｍ，７Ｈ）、３．５０〜３．３９（ｍ，５Ｈ）、３．１４〜３．１１（ｍ，４Ｈ）。；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例３４】
【０４１９】
２−メトキシエチル４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【０４２０】
【化１０３】
2016536273.tif 000129
【０４２１】
表題化合物は、モルホリンを、２−メトキシエチルピペラジン−１−カルボキシレートで置換し、且つ（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサンを、（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサンで置換したこと以外は、４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリンのための手順によって調製された。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１４〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．２８〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．６１（ｍ，６Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．１８〜３．１４（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例３５】
【０４２２】
エチル２−（４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテートの合成
【０４２３】
【化１０４】
2016536273.tif 000130
【０４２４】
表題化合物は、モルホリンを、エチル２−（ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテートで置換したこと以外は、４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリンのための手順によって調製された。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、６，７５〜６．６５（ｍ，１Ｈ）、５．０２〜４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．２５〜４．１９（ｍ，４Ｈ）、４．０３〜３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．６９〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．４２〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例３６】
【０４２５】
エチル２−（４−（４−（（（（２ｒ，５ｒ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテートの合成
【０４２６】
【化１０５】
2016536273.tif 000131
【０４２７】
表題化合物は、モルホリンを、エチル２−（ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテートで置換し、且つ（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサンを、（２ｒ，５ｒ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサンで置換したこと以外は、４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリンのための手順によって調製された。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．１２〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９１〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．７０〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、５．０２〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．２６〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜４．０２（ｍ，３Ｈ）、３．７７〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．２１〜３．１９（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例３７】
【０４２８】
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
【０４２９】
【化１０６】
2016536273.tif 000132
【０４３０】
表題化合物は、モルホリンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドで置換したこと以外は、４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）モルホリンのための手順によって調製された。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０〜６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．０１〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．３６（ｍ，６Ｈ）、３．１９〜３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例３８】
【０４３１】
４−（４−（（（（２ｓ，５ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）ピリジンの合成
【０４３２】
【化１０７】
2016536273.tif 000133
【０４３３】
撹拌した１−（（（２ｓ，５ｓ）−５−（（４−ブロモベンジル）オキシ）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（９：１、１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．１４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで１０分間再び脱気した。次いで、反応混合物を１２時間還流させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２３〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、４．０８〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．４５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例３９】
【０４３４】
下記の表２３における化合物は、インビトロ及びインビボのゴールを実現させた２００種超の化合物の抽出を代表する。標的ゴールを表２２において定義する。下記の表２２において見られるように、インビトロのゴールを、有効性標的：ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１１、及びＣＹＰ２１によって定義する。標的外酵素（効力は低くあるべきである）は、ＣＹＰ１９及びＣＹＰ３Ａ４である。他のパラメーターは、胆汁酸合成阻害によってまた推定される肝臓作用がないことである。
【０４３５】
【表２２】
2016536273.tif 000134
【０４３６】
【表２３】
2016536273.tif 000135
【実施例４０】
【０４３７】
モルモットにおける薬物動態研究を、１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投薬（２０％ＤＭＡ、４０％ＴＥＧ、４０％水）及び１０ｍｇ／ｋｇの経口投薬（２％Ｔｗｅｅｎ−８０、９８％ＨＰＭＣ（１％水））を使用して行った。経口ＰＫデータを下記の表において要約する。
【０４３８】
【表２４】
2016536273.tif 000136
【０４３９】
製剤
本発明のいくつかの実施形態はまた、本明細書に記載されている実施形態によるコルチゾール低下剤を含む組成物又は製剤に関する。一般に、本明細書に記載されている実施形態の組成物は、コルチゾール低下を実現するのに有効である本明細書に記載されている実施形態による有効量の１種又は２種以上の本開示の化合物及びその塩、並びに１種又は２種以上の賦形剤を含む。
【０４４０】
この文献において、用語「賦形剤」及び「担体」は互換的に使用され、前記用語は本明細書において「安全及び有効な医薬組成物を製剤する実践において使用される成分」と定義される。
【０４４１】
賦形剤は、送達のための媒体全体の部分としてのみではなく、レシピエントによる活性成分の有効な吸収を達成する手段としての役割をまた果たす、安全、安定的、及び機能的な医薬を送達することにおいて役割を果たすために主に使用されることを配合者は理解する。賦形剤は、不活性な充填剤として単純及び直接な役割を果たしてもよく、又は賦形剤は、本明細書において使用する場合、胃への安全な成分の送達を確実にするｐＨ安定化系又はコーティングの部分でよい。配合者はまた、本明細書に記載されている実施形態の化合物が改善された細胞の効力、薬物動態特性、及び改善された経口バイオアベイラビリティーを有するという事実を利用することができる。
【０４４２】
本教示はまた、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物、及び１種又は２種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。このような担体の例は当業者には周知であり、許容される医薬手順、例えば、全ての目的のために本明細書においてその開示内容の全体が参照により組み込まれているRemington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)に記載されているものに従って調製され得る。本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」とは、毒物学的見地から医薬品用途における使用のために許容され、かつ活性成分と不利益に相互作用しない物質を指す。したがって、薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合性であり、かつ生物学的に許容されるものである。補助的活性成分をまた、医薬組成物中に組み込むことができる。
【０４４３】
本教示の化合物は、経口又は非経口で、未希釈で又は従来の医薬担体と組み合わせて投与され得る。適用可能な固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤又は錠剤崩壊剤、又は封入材料としてもまた作用することができる１種又は２種以上の物質を含むことができる。化合物は、従来の様式で製剤され得る。本明細書において開示されている化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、ロゼンジ剤及び経口液体、懸濁剤又は溶液剤を含めた任意の従来使用される経口形態を含むことができる。散剤において、担体は、微粉化した化合物との混合物である微粉化した固体でよい。錠剤において、本明細書において開示されている化合物は、適切な割合の必要とされる圧縮性を有し、所望の形状及びサイズで圧縮されている担体と混合され得る。散剤及び錠剤は、９９％までの化合物を含有することができる。
【０４４４】
カプセル剤は、本明細書において開示されている１種又は２種以上の化合物（複数可）と、不活性な充填剤（複数可）及び／又は希釈剤（複数可）、例えば、薬学的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶セルロース及び微結晶セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどとの混合物を含有することができる。
【０４４５】
有用な錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒又は乾式造粒方法によって、及びこれらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂を含めた、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含めた）、懸濁化剤又は安定化剤を利用して作製され得る。表面修飾剤は、非イオン性及びアニオン性表面修飾剤を含む。表面修飾剤の代表例には、これらに限定されないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びトリエタノールアミンが含まれる。経口製剤は、本明細書において、標準的な遅延放出又は持続放出製剤を利用して、化合物（複数可）の吸収を変化させることができる。経口製剤はまた、必要に応じて適当な可溶化剤又は乳化剤を含有する、水又は果汁中の本明細書において開示されている化合物を投与することからなることができる。
【０４４６】
液体担体は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤の調製において、及び吸入による送達のために使用され得る。本教示の化合物は、薬学的に許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、若しくは両方の混合物、又は薬学的に許容される油若しくは脂肪に溶解又は懸濁され得る。液体担体は、他の適切な医薬品添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、染料、粘性調節剤、安定剤、及び浸透圧調節剤を含有することができる。経口及び非経口投与のための液体担体の例には、これらに限定されないが、水（本明細書に記載のような添加物、例えば、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を特に含有する）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えば、グリコールを含めた）並びにこれらの誘導体、並びに油（例えば、精留ヤシ油及びラッカセイ油）が含まれる。非経口投与のために、担体は、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルでよい。無菌液体担体は、非経口投与のために無菌液体形態の組成物中で使用される。加圧した組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容される噴射剤でよい。
【０４４７】
無菌溶液剤又は懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば、筋内、腹腔内又は皮下注射によって利用され得る。無菌溶液はまた、静脈内に投与され得る。経口投与のための組成物は、液体又は固体形態であり得る。
【０４４８】
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、又は坐剤として単位剤形である。このような形態において、医薬組成物は、適当な分量の化合物を含有する単位用量（複数可）に細分され得る。単位剤形は、パッケージ化された組成物、例えば、パック入り粉末、液体を含有するバイアル、アンプル、事前充填されたシリンジ又はサシェでよい。代わりに、単位剤形は、カプセル剤若しくは錠剤自体でよく、又はパッケージ形態での適当な数の任意のこのような組成物でよい。このような単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇの化合物から約５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含有することができ、単回用量で、又は２つ若しくは３つ以上の用量で与えられ得る。このような用量は、経口的、移植による、非経口的（静脈内、腹腔内及び皮下注射を含めた）、直腸、経膣的、並びに経皮的を含めた、化合物（複数可）をレシピエントの血流に方向付けることにおいて有用な任意の様式で投与され得る。
【０４４９】
特定の病態又は障害の処置又は阻害のために投与されるとき、有効投与量は、利用する特定の化合物、投与のモード、及び処置される状態の重症度、並びに処置される個体に関係する様々な物理的要因によって変化することができることが理解される。治療上の用途において、本教示の化合物は、疾患を既に患っている患者に疾患及びその合併症の症状を治癒又は少なくとも部分的に寛解するのに十分な量で提供され得る。特定の個体の処置において使用される投与量は典型的には、主治医により主観的に決定されなくてはならない。関与する変数は、特定の状態及びその状況、並びに患者のサイズ、年齢及び反応パターンを含む。
【０４５０】
場合によって、これらに限定されないが、定量吸入器、息によって作動する吸入器、多回用量乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾によって動作する霧状噴霧ディスペンサー、エアゾールディスペンサー、及びエアゾールネブライザーなどのデバイスを使用して、患者の気道に直接化合物を投与することが望ましくてもよい。鼻腔内又は気管支内吸入による投与のために、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物、又はエアゾール組成物に製剤され得る。液体組成物は、例示として、１種又は２種以上の薬学的に許容される溶媒に溶解した、部分的に溶解した、又は懸濁した、１種又は２種以上の本教示の化合物を含むことができ、例えば、ポンプ又は圧搾によって動作する霧状噴霧ディスペンサーによって投与され得る。溶媒は、例えば、等張食塩水又は静菌水でよい。固体組成物は、例示として、ラクトース又は気管支内使用のために許容される他の不活性な粉末とまぜ合せた１種又は２種以上の本教示の化合物を含む粉末調製物でよく、例えば、固体組成物を包むカプセルを破壊し、又は穴を開け、吸入のための固体組成物を送達するエアゾールディスペンサー若しくはデバイスによって投与され得る。エアゾール組成物は、例示として、１種又は２種以上の本教示の化合物、噴射剤、界面活性剤、及び共溶媒を含むことができ、例えば、定量デバイスによって投与され得る。噴射剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、又は生理学的及び環境的に許容される他の噴射剤でよい。
【０４５１】
本明細書に記載されている化合物は、非経口的に又は腹腔内に投与され得る。これらの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくはエステルの溶液剤又は懸濁剤は、界面活性剤、例えば、ヒドロキシル−プロピルセルロースと適切に混合した水中で調製され得る。分散物はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で調製され得る。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は典型的には、微生物の増殖を阻害する保存剤を含有する。
【０４５２】
注射に適した医薬品形態は、無菌注射用溶液剤又は分散物の即時調製のための無菌水溶液又は分散物及び無菌粉末を含むことができる。いくつかの実施形態において、この形態は無菌でよく、その粘度によってシリンジを通って流れることが可能となる。この形態は好ましくは、製造及び貯蔵の条件下で安定的であり、微生物、例えば、細菌及び真菌の汚染作用から保護され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、適切なこれらの混合物、並びに植物性油を含有する溶媒又は分散媒でよい。
【０４５３】
本明細書に記載されている化合物は、経皮的に投与され得、すなわち、体の表面、並びに上皮組織及び粘膜組織を含めた体内通路の内層を通して投与され得る。このような投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ、懸濁剤、溶液剤、及び坐剤（直腸及び膣）中の、その薬学的に許容される塩、水和物、又はエステルを含めた本教示の化合物を使用して行われ得る。
【０４５４】
経皮的投与は、化合物、例えば、本明細書において開示されている化合物と、化合物に対して不活性であってもよく、皮膚に対して無毒性であってもよく、皮膚を介した血流中への全身的吸収のための化合物の送達を可能とすることができる担体とを含有する経皮パッチの使用によって達成され得る。担体は、任意の数の形態、例えば、クリーム剤及び軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、並びに密閉デバイスの形態をとることができる。クリーム剤及び軟膏剤は、水中油型又は油中水型の粘稠液体又は半固形乳剤でよい。化合物を含有する石油又は親水性石油に分散した吸収性粉末からなるペースト剤はまた、適切であり得る。種々の密閉デバイス、例えば、担体を伴う、若しくは伴わない化合物を含有するレザバーをカバーする半透膜、又は化合物を含有するマトリックスを使用して、化合物を血流中に放出することができる。他の密閉デバイスは、文献において公知である。
【０４５５】
本明細書に記載されている化合物は、従来の坐剤の形態で直腸に又は経膣的に投与され得る。坐剤製剤は、坐剤の融点を変化させるワックス、及びグリセリンの添加を伴って、又は伴わずに、カカオバターを含めた伝統的な材料から作製され得る。水溶性坐剤基剤、例えば、様々な分子量のポリエチレングリコールをまた使用することができる。
【０４５６】
脂質製剤又はナノカプセルを使用して、宿主細胞中に本教示の化合物をインビトロ又はインビボで導入することができる。脂質製剤及びナノカプセルは、当技術分野において公知の方法によって調製され得る。
【０４５７】
本明細書に記載されている実施形態の化合物は、これらが活性である任意の経路によって従来の様式で投与され得る。投与は、全身的、局所的、又は経口でよい。例えば、投与は、これらに限定されないが、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮的、経口、バッカル、若しくは目の経路、又は膣内、吸入による、デポー注射による、又は移植によってでよい。このように、本明細書に記載されている実施形態の化合物のための投与方法（単独で、又は他の医薬と組み合わせた）は、これらに限定されないが、舌下、注射剤（皮下若しくは筋肉内に注射される短時間作用性、デポー、移植及びペレット形態を含めた）、又は膣クリーム剤、坐剤、ペッサリー、膣リング、直腸坐剤、子宮内デバイス、並びに経皮的形態、例えば、パッチ及びクリーム剤の使用によるものでよい。
【０４５８】
特定の投与方法は、適応症によって決まる。特定の投与経路及び用量レジメンの選択は、最適な臨床反応を得るために、臨床医には公知の方法によって臨床医によって調節又は滴定される。投与される化合物の量は、治療的に有効なその量である。投与される投与量は処置される対象の特徴、例えば、処置される特定の動物、年齢、体重、健康、もしあれば、併用処置のタイプ、及び処置の頻度によって決まり、当業者（例えば、臨床医）により容易に決定され得る。
【０４５９】
本明細書に記載されている実施形態の化合物及び適切な担体を含有する医薬製剤は、これらに限定されないが、有効量の本明細書に記載されている実施形態のポリマー又はコポリマーを含む、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ペレット剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれる固体剤形；これらに限定されないが、溶液剤、散剤、流動性乳剤、流動性懸濁剤、半固体、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ゲル剤及びゼリー、及びフォーム剤が含まれる局所剤形；並びにこれらに限定されないが、溶液剤、懸濁剤、乳剤、及び乾燥粉末が含まれる非経口剤形でよい。活性成分は、薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性媒体、水溶性媒体、乳化剤、緩衝液、保湿剤、モイスチャーライザー、可溶化剤、保存剤などと共にこのような製剤中に含有されることができることはまた当技術分野において公知である。投与のための手段及び方法は当技術分野において公知であり、当業者はガイダンスのために様々な薬理学の参照文献を参照することができる。例えば、Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979)；及びGoodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980)を参考にすることができる。
【０４６０】
本明細書に記載されている実施形態の化合物は、注射、例えば、ボーラス注射又は持続点滴による非経口投与のために製剤され得る。化合物は、皮下への持続点滴によって約１５分から約２４時間の期間に亘り投与され得る。注射用製剤は、加えられた保存剤を有する単位剤形、例えば、アンプル又は複数用量容器中で提示され得る。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁剤、溶液剤又は乳剤のような形態をとることができ、配合剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散化剤を含有することができる。
【０４６１】
経口投与のために、化合物は、これらの化合物と当技術分野で周知の薬学的に許容される担体とを合わせることによって容易に製剤され得る。このような担体によって、本発明の化合物は処置される患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして製剤されることが可能となる。経口使用のための医薬調製物は、固体賦形剤を加え、このように得られた混合物を任意選択で粉砕し、必要に応じて適切な助剤を加えた後に顆粒剤の混合物を処理し、錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって入手され得る。適切な賦形剤には、これらに限定されないが、充填剤、例えば、これらに限定されないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びソルビトールを含めた糖；これらに限定されないが、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物が含まれる。必要に応じて、これらに限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えることができる。
【０４６２】
糖衣錠コアは、適切なコーティングと共に提供され得る。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒若しくは溶媒混合物を任意選択で含有することができる、濃縮された糖液を使用することができる。染料又は顔料を、同定のために、又は活性化合物の用量の異なる組合せと特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠コーティングに加えることができる。
【０４６３】
経口的に使用することができる医薬調製物には、これらに限定されないが、ゼラチンでできた押込嵌めカプセル剤、並びにゼラチン及び可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトールでできたソフト密閉カプセル剤が含まれる。押込嵌めカプセル剤は、充填剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、及び／又は滑沢剤、例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム、並びに任意選択で安定剤と混合した活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投与量であるべきである。
【０４６４】
バッカル投与のために、組成物は、例えば、従来の様式で製剤された錠剤又はロゼンジ剤の形態をとることができる。
【０４６５】
吸入による投与のために、本明細書に記載されている実施形態による使用のための化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切な気体の使用を伴って、加圧型のパック又はネブライザーからのエアゾールスプレー形の形態で便利に送達される。加圧型のエアゾールの場合、投与量単位は、定量を送達するバルブを提供することによって決定され得る。吸入器又は注入器において使用するための、例えば、ゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物の粉末ミックス、及び適切な粉末基剤、例えば、ラクトース又はデンプンを含有して製剤され得る。
【０４６６】
本明細書に記載されている実施形態の化合物はまた、直腸用組成物、例えば、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバター又は他のグリセリドを含有する、例えば、坐剤又は停留浣腸に製剤され得る。
【０４６７】
上記の製剤に加えて、本明細書に記載されている実施形態の化合物はまた、デポー調製物として製剤され得る。このような長時間作用製剤は、移植（例えば、皮下若しくは筋肉内）によって、又は筋肉内注射によって投与され得る。
【０４６８】
デポー注射は、約１〜約６カ月又はより長い間隔で投与され得る。このように、例えば、化合物は、適切なポリマー材料若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂と共に、或いはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として製剤され得る。
【０４６９】
経皮的投与において、本明細書に記載されている実施形態の化合物は、例えば、プラスターに付着させることができ、又は結果的に生物に供給される経皮的な治療系によって付着させることができる。
【０４７０】
化合物の医薬組成物はまた、適切な固体相若しくはゲル相担体又は賦形剤を含むことができる。このような担体又は賦形剤の例には、これらに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリマー、例えば、ポリエチレングリコールが含まれる。
【０４７１】
本明細書に記載されている実施形態の化合物はまた、他の活性成分、例えば、アジュバント、プロテアーゼ阻害剤、又は他の適合性の薬物若しくは化合物と組み合わせて投与され得、このような組合せは、本明細書に記載の方法の所望の効果を達成することにおいて望ましく又は有利であることがわかる。
【０４７２】
いくつかの実施形態において、崩壊剤の構成要素は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食用酸及びアルカリ炭酸塩構成要素をベースとする発泡系、粘土、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロース凝集体、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、又はリン酸カルシウムの１つ又は２つ以上を含む。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、希釈剤の構成要素は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物、又は金属アルミノケイ酸塩の１つ又は２つ以上を含む。
【０４７４】
いくつかの実施形態において、任意選択の滑沢剤の構成要素は、存在するとき、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱油、植物性油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリエトキシ化ステロール、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリエトキシ化植物性油、又は塩化ナトリウムの１つ又は２つ以上を含む。
【０４７５】
本教示の化合物の有効性を増加させるために、化合物と標的疾患の処置において有効である他の薬剤とを合わせることが望ましいことであり得る。例えば、標的疾患の処置において有効である他の活性化合物（すなわち、他の活性成分又は薬剤）は、本教示の化合物と共に投与され得る。他の薬剤は、本明細書において開示されている化合物と同時に又は異なる時に投与され得る。
【０４７６】
本教示の化合物は、哺乳動物、例えば、ヒト対象における病的状態又は障害の処置又は阻害に有用であり得る。したがって、本教示は、哺乳動物に、その薬学的に許容される塩を含めた本教示の化合物、又は薬学的に許容される担体と組み合わせた、若しくはこれと会合している、１種若しくは２種以上の本教示の化合物を含む医薬組成物を提供することによって、病的状態又は障害を処置又は阻害する方法を提供する。本教示の化合物は、単独で、或いは病的状態又は障害の処置又は阻害のための他の治療的に有効な化合物又は治療と組み合わせて投与され得る。
【０４７７】
本明細書に記載されている実施形態による組成物の非限定的例は、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による本開示の化合物、及び１種又は２種以上の賦形剤；約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による本開示の化合物、及び１種又は２種以上の賦形剤；約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇの１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による本開示の化合物、及び１種又は２種以上の賦形剤；約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇの１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による本開示の化合物、及び１種又は２種以上の賦形剤；約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇの１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による本開示の化合物、及び１種又は２種以上の賦形剤；約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による本開示の化合物、及び１種又は２種以上の賦形剤；並びに約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による本開示の化合物；及び１種又は２種以上の賦形剤を含む。
【０４７８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている実施形態による組成物を、患者に経口的に１日１回投与する。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている実施形態による組成物を、患者に経口的に１日２回投与する。
【０４８０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている実施形態による組成物を、患者に経口的に１日３回投与する。
【０４８１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている実施形態による組成物を、患者に経口的に１週間に１回投与する。
【０４８２】
手順
下記の手順は、化合物をコルチゾール低下剤として評価及び選択することにおいて利用され得る。
【０４８３】
Ｃｙｐ１７アッセイプロトコル：組換えＣＹＰ−１７を安定的に過剰発現しているＡＤ２９３細胞を、ポリＤ−リシンをコーティングした９６ウェルプレート中に播種し（ウェル毎に１５，０００個の細胞）、チャコール処理によってホルモンを取り除いたウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で３７℃にて２４時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝食塩水で一度洗浄し、チャコール処理によってホルモンを取り除いたウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を有する５０μＬのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を加える。次いで、本開示の化合物を、１０μＭから４．５ｎＭにまたがる８つの濃度でウェルに加え、プレートを３７℃にてさらに６０分間インキュベートする。次いで、［２１−３Ｈ］１７α−ヒドロキシル−プレグネノロンを加え（ウェル毎に５０ｎＣｉ、３１．２５ｎＭ）、プレートを３７℃にてさらに４時間インキュベートする。次いで、培地を集め、２００μＬのクロロホルムを加え、混合物を１時間振盪する。次いで、水層を分離し、Perkin Elmer社製Topcount NXTを使用して３Ｈ−酢酸の存在について分析し、本開示の化合物のＩＣ５０を決定する。
【０４８４】
Ｃｙｐ２１アッセイプロトコル：組換えＣＹＰ−２１を安定的に過剰発現しているＡＤ２９３細胞を、ポリＤ−リシンをコーティングした９６ウェルプレート中に播種し（ウェル毎に１０，０００個の細胞）、チャコール処理によってホルモンを取り除いたウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で３７℃にて２４時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝食塩水で一度洗浄し、チャコール処理によってホルモンを取り除いたウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を有する５０μＬのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を加える。次いで、本開示の化合物を、１０μＭから４．５ｎＭにまたがる８つの濃度でウェルに加え、プレートを３７℃にてさらに６０分間インキュベートする。１７α−ＯＨプロゲステロンを次いで加え（１．０μＭ）、プレートを３７℃にてさらに４５分間インキュベートする。インキュベーション後、５０ｕＬの上清（培地）を新たなプレート中に移し、２００ｎｇ／ｍｌのテルミサルタンを含有する１５０ｕＬのアセトニトリル溶液を加える。試料を混合し、次いで、遠心機中に２０００ｒｐｍにて５分間入れる。１００ｕＬの上清を、新たな９６ウェルのディープウェルプレート中に移し、１００ｕＬの１：１のメタノール：水を加え、溶液を混合し、次いで、Agilent社製1200RRLC/ABSCIEX API4000LC-MS又はShimadzu社製Prominance/ABSCIEX API4000LC-MSを使用して１１−デオキシコルチゾールの存在についてＬＣ／ＭＳによって分析し、本開示の化合物のＩＣ５０を決定した。
【０４８５】
Ｃｙｐ１１アッセイプロトコル：組換えＣＹＰ−１１を安定的に過剰発現しているＡＤ２９３細胞をポリＤ−リシンでコーティングした９６ウェルプレート中に播種し（ウェル毎に１５，０００個の細胞）、チャコール処理によってホルモンを取り除いたウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で３７℃にて２４時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝食塩水で一度洗浄し、チャコール処理によってホルモンを取り除いたウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を有する５０μＬのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を加える。次いで、本開示の化合物を、１０μＭから４．５ｎＭにまたがる８つの濃度でウェルに加え、プレートを３７℃にてさらに６０分間インキュベートする。１１−デオキシコルチゾールを次いで加え（２．０μＭ）、プレートを３７℃にてさらに１２時間インキュベートする。インキュベーション後、５０ｕＬの上清（培地）を新たなプレート中に移し、２００ｎｇ／ｍｌのテルミサルタンを含有する１５０ｕＬのアセトニトリル溶液を加える。試料を混合し、次いで、遠心機中に２０００ｒｐｍにて５分間入れる。１００ｕＬの上清を新たな９６ウェルのディープウェルプレート中に移し、１００ｕＬの１：１のメタノール：水を加え、溶液を混合し、次いで、Agilent社製1200RRLC/ABSCIEX API4000LC-MS又はShimadzu社製Prominance/ABSCIEX API4000LC-MSを使用してコルチゾールの存在についてＬＣ／ＭＳによって分析し、本開示の化合物のＩＣ５０を決定した。
【０４８６】
本明細書に記載されている実施形態による代表的な化合物についての結果を、表２３において列挙する。
【０４８７】
【表２５】
2016536273.tif 000137
2016536273.tif 000138
2016536273.tif 000139
2016536273.tif 000140
【国際調査報告】
2016536273.tif 000155
2016536273.tif 000156