(57)【要約】  記載されているのは、乱用抑止の特徴を含み、且つゲル化ポリマー及び崩壊剤を基材と共に含む経口剤形であり、具体的な例には、通常乱用されがちな薬剤を含む即放性剤形が含まれる。
2016535778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
・医薬品有効成分、
・2.5から35質量パーセントの、カルボマーポリマーを含むゲル化ポリマー、
・15から35質量パーセントの崩壊剤、
・3から80質量パーセントの充填剤、及び
・pH調整剤、
を含み、質量パーセントの量が剤形全体の質量に基づく、即放性圧縮経口剤形。
【請求項２】
3から32質量パーセントのゲル化ポリマーを含む、請求項1に記載の剤形。
【請求項３】
マンニトール、微結晶性セルロース、及びこれらの組合せから選択される充填剤を含む、請求項1または2に記載の剤形。
【請求項４】
剤形全体の質量に基づいて、
・6から80質量パーセントの微結晶性セルロース、及び
・1から60質量パーセントのマンニトール
を含む、請求項3に記載の剤形。
【請求項５】
剤形全体の質量に基づいて、
・15から50質量パーセントの微結晶性セルロース、及び
・1から15質量パーセントのマンニトール
を含む、請求項3に記載の剤形。
【請求項６】
0.5から50質量パーセントのpH調整剤を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項７】
1から8質量パーセントのpH調整剤を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８】
pH調整剤が重炭酸ナトリウムである、請求項1から7のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項９】
崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、クロスポビドン、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１０】
・2.5から35パーセントのカルボマーポリマー、
・1から8質量パーセントの、pH調整剤としての重炭酸ナトリウム、
・12から40質量パーセントの崩壊剤、
・6から30質量パーセントの、充填剤としての微結晶性セルロース、
・1から15質量パーセントの、充填剤としてのマンニトール、及び
・医薬品有効成分
を含み、質量パーセントの量が剤形全体の質量に基づく、請求項1から9のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１１】
・医薬品有効成分、
・1から20質量パーセントの、キサンタンガムを含むゲル化ポリマー、
・15から35質量パーセントの崩壊剤、及び
・3から80質量パーセントの充填剤
を含み、質量パーセントの量が剤形全体の質量に基づく、即放性圧縮経口剤形。
【請求項１２】
2から15質量パーセントのゲル化ポリマーを含む、請求項11に記載の剤形。
【請求項１３】
マンニトール、微結晶性セルロース、及びこれらの組合せから選択される充填剤を含む、請求項11または12に記載の剤形。
【請求項１４】
剤形全体の質量に基づいて、
・6から80質量パーセントの微結晶性セルロース、及び
・1から60質量パーセントのマンニトール
を含む、請求項13に記載の剤形。
【請求項１５】
剤形全体の質量に基づいて、
・15から50質量パーセントの微結晶性セルロース、及び
・1から15質量パーセントのマンニトール
を含む、請求項13に記載の剤形。
【請求項１６】
崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、クロスポビドン、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項11から15のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１７】
・2.5から35パーセントのカルボマーポリマー、
・12から40質量パーセントの崩壊剤、
・6から30質量パーセントの、充填剤としての微結晶性セルロース、
・1から15質量パーセントの、充填剤としてのマンニトール、及び
・医薬品有効成分
を含み、質量パーセントの量が剤形全体の質量に基づく、請求項11から16のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１８】
催吐剤、経鼻刺激剤、及び発泡剤を含まない、請求項1から17のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１９】
医薬品有効成分がオピオイドであり、オピオイドアンタゴニストを含まない、請求項1から18のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２０】
ヒトによる摂取から3時間以内に医薬品有効成分の少なくとも80パーセントを放出する、請求項1から19のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２１】
医薬品有効成分が、通常乱用されがちなものである、請求項1から20のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２２】
医薬品有効成分が、催眠鎮静薬、興奮薬、鎮静薬、抗不安薬、及び麻薬性鎮痛薬から成る群より選択される、請求項1から21のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２３】
医薬品有効成分が、オピオイド、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、及びアンフェタミンからなる群より選択される、請求項1から21のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２４】
医薬品有効成分が、オピオイドである、請求項1から21のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２５】
医薬品有効成分が、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、シュードエフェドリン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、及びそれらの医薬として許容される塩から成る群より選択される、請求項1から21のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２６】
非ステロイド系鎮痛薬を含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２７】
剤形全体の質量に基づいて、10から75質量パーセントの非ステロイド系鎮痛薬を含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２８】
圧縮カプセルまたは圧縮錠形態である、請求項1から27のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２９】
摂氏25℃にて、剤形を摩砕し且つ剤形を10ミリリットルの水と混合する際に、シリンジを使用してAPIの溶液の単離を防ぐ、請求項1から28のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３０】
摂氏100℃にて、剤形を摩砕し且つ剤形を10ミリリットルの水と混合する際に、シリンジを使用してAPIの溶液の単離を防ぐ、請求項1から29のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３１】
・医薬品有効成分、
・ゲル化ポリマー、
・崩壊剤、及び
・充填剤
を含む成分を準備する工程、及び
前記成分を圧縮即放性剤形に圧縮する工程
を含む、請求項1から30のいずれか一項に規定される即放性剤形の調製方法。
【請求項３２】
医薬品有効成分を、これを必要とする対象に投与する方法であって、
請求項1から30のいずれか一項に規定される剤形を準備する工程、及び
前記剤形を対象に対象に投与する工程
を含む方法。
【請求項３３】
請求項24または25に記載の剤形を対象に投与する工程を含む、対象における痛みのレベルを防止、軽減、または改善する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乱用抑止の特徴を含む経口剤形の分野に関し、具体的には、一般的に乱用されやすい薬物を含有する即放性剤形が挙げられる。
【背景技術】
【０００２】
医薬製品は、医療用医薬製品と一般用医薬製品の両方を含めて、それを必要とする人間の健康を改善するのに有用である一方で、意図的な及び意図的ではない乱用と過剰摂取とを生じやすくもある。一般的に乱用される医薬品有効成分の例としては、とりわけ、向精神薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、興奮薬、鎮静薬、及び麻薬性鎮痛薬等の鎮痛薬が挙げられる。一般に乱用される具体的な薬物化合物を完全に一覧にすれば、延々と続くものとなろう。一般に乱用されるいくつかのクラスの薬物を短く一覧にすると、オピオイド及びモルヒネ誘導体、バルビツレート、アンフェタミン、ケタミン、並びに精神的又は肉体的な依存を引き起こしうる他の薬物が含まれる。
【０００３】
薬物を意図的に乱用するためのいくつかの一般的な手法は、乱用者が経口投与の錠剤やカプセル等の固形剤形を入手し、その固形剤形を粉末に破砕することに始まる。その粉末は、乱用者によって経鼻吸入（すなわち「吸引」）により投与されて、鼻腔内を介して乱用者の血流へとその薬物を導入しうる。或いは、破砕された剤形を、その薬物（医薬品有効成分又は「API」）を溶解できる溶媒と組み合わせることができ、溶解された薬物を含む溶媒を乱用者の血流に直接的に注射することができる。
【０００４】
或いは、乱用者は、即放性経口剤形を用いて、単に複数単位（例えば錠剤）の剤形をまとめて、例えば同時に、摂取する可能性がある。複数の剤形単位の1つ1つは、ある量の薬物を直ちに放出して、使用者の血流中に短期間の薬物の濃度スパイクと、使用者に所望の「ハイ」とを生成する。
【０００５】
製薬産業では、経口剤形の乱用を思いとどまらせるのに有用である可能性のある薬物組成物及び経口剤形をなす様々な特性が特定されている。製薬企業は、経鼻刺激剤又は発泡剤が添加された剤形を研究してきており、これらの剤形は、剤形が破砕され、次いで吸引される場合に、鼻道中に刺激又は痛みを引き起こすことができ、それゆえ経鼻吸入による乱用を思いとどまらせる。製薬企業は、注射による乱用を防止するために、剤形にゲル化ポリマーを添加することをさらに検討した。剤形が、粉末に破砕され、少量の溶媒と組み合わせられた場合、そのゲル化ポリマーは、注射では投与することができない高度に粘性のある液体又はゲルの形態をとるような組合せをもたらすことができる。考えうる別の乱用抑止策としては、複数用量を摂取した際に、嘔吐を引き起こすことによって乱用を阻止することが可能な催吐剤を追加することがありうる。別の乱用抑止策は、APIの効果を実質的に遮断するそのAPIのアンタゴニストを剤形に添加することを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第2,798,053号
【特許文献２】米国特許第2,909,462号
【特許文献３】国際特許出願公開WO2013/077851
【特許文献４】米国特許第7,682,633号
【特許文献５】米国特許第7,658,939号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】The Handbook of Pharmaceutical Excipients、第5版(2006)
【非特許文献２】Goodman & Gillman’s、The Pharmacological Basis of Therapeutics、第9版、219〜222頁、361〜396頁、521-535頁、1996年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
製薬産業では、経口剤形に有用な種々の乱用抑止の特徴が特定されているが、医薬品有効成分の乱用又は過剰摂取を阻止又は防止するための新しい乱用抑止の特徴を改善及び特定することが求められ続けている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
以下の記載は、医薬品有効成分又は「API」の即時放出に有用な経口剤形に関する。
【００１０】
剤形は、所望に応じて即放性剤形でAPIを放出するように設計することができる。同時に、剤形は、乱用に対して抵抗性とすることができる。剤形の例は、剤形が破砕され、次いで、少量の溶媒と組み合わされて、濃縮量のAPIを含有しかつシリンジを使用して乱用者に送達することが可能な液体組成物を生成する、という乱用の実践を損なうことによって乱用抑止特性として機能するゲル化ポリマーを含むことができる。好ましいゲル化ポリマーは、カルボマー（ポリアクリル酸ポリマー）及びキサンタンガムである。
【００１１】
ゲル化剤ポリマーは、これまでに、持続放出性剤形からのAPIの放出を効果的に遅延させるために持続放出性（ER）剤形において使用されてきた。ゲル化ポリマーは、剤形からのAPIの放出を抑止または遅延させることが知られている。しかしながら、本願明細書によれば、出願人は、ここに、これらのゲル化ポリマーを、APIの放出を過度に抑制または遅延させることなしに乱用抑止特性として機能するような方式で剤形に導入可能であることを発見した。
【００１２】
剤形には、さらに充填剤並びに崩壊剤が含まれる。上述の通り、既述の剤形の例には、ゲル化ポリマーが溶解された摩砕剤形の取込みを防止できるような十分に多い量のゲル化ポリマーが含まれる。意図する治療上の使用のための摂取の間、APIの放出を持続させるゲル化ポリマーの潜在的な効果を克服するために、既述の剤形は崩壊剤を含み、前記崩壊剤の量は、こうした摂取の際にAPIの所望の即時放出をもたらすために十分なものである。
【００１３】
剤形中に含まれる医薬品有効成分は、経口投与が所望されるあらゆる医薬品有効成分とすることができ、特に、一般的に乱用されがちな医薬品有効成分のタイプでありうる。一般に乱用されがちであると考えられる医薬品有効成分の例には、向精神薬、精神安定薬、催眠鎮静薬、抗不安薬、興奮薬、鎮静薬、及び麻薬性鎮痛薬が含まれる。一般に乱用されるある特定の更に具体的なクラスの薬物としては、オピオイド、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、並びに精神的又は身体的な依存を引き起こすことで知られる他の多数の薬物が挙げられる。
【００１４】
本明細書の剤形は、即放性剤形として有用である可能性があり、また一般的に鼻からの吸入または注射による乱用を阻止または防止する特徴などの乱用抑止特性を含む。より具体的には、カルボマー（ポリアクリル酸ポリマー）及びキサンタンガム、又はそれらの組み合わせを含むゲル化ポリマーを含む本明細書の剤形の特定の実施態様は、特に効果的な抽出抵抗性を提供することが示され、これは、薬物乱用の方法において通常行われるようにシリンジ内に取り込むための、溶媒へのAPIの抽出に対する抵抗性を意味する。例えば、少なくとも5質量パーセントのカルボマーをゲル化ポリマーとして含む剤形の実施態様は、高レベルの抽出抵抗性を示し、皮下注射針及びシリンジを使用するその後の注射のために破砕し溶解させた剤形からの有効量のAPIの抽出を防止する。同様に、少なくとも2または3質量パーセントのキサンタンガムをゲル化ポリマーとして含む剤形の実施態様もまた、高レベルの抽出抵抗性を示す。また、上述の通り、出願人は、これら本明細書の剤形が粘性ゲルを形成してシリンジへの取込を妨げるにも関わらず、十分に高濃度の崩壊剤を配合することによって、同様の剤形がAPIの所望の即時放出をもたらすように調製可能であることを見出した。
【００１５】
本明細書の剤形の実施態様は、経鼻吸入若しくは他の乱用の形態を阻止する経鼻刺激剤、催吐剤、苦味剤や発泡剤等、又は対象薬物の薬物アンタゴニストの含有などの他のタイプの乱用抑止の特徴の非存在下でも有効である可能性がある。
【００１６】
一態様では、本発明は、即放性圧縮経口剤形に関する。この剤形には、医薬品有効成分、2.5から35質量パーセントの、カルボマーを含むゲル化ポリマー、15から35質量パーセントの崩壊剤、3から80質量パーセントの充填剤、及びpH調整剤が含まれ、質量パーセントの量が剤形全体の質量に基づく。
【００１７】
別の態様では、本発明は、医薬品有効成分、1から20質量パーセントの、キサンタンガムを含むゲル化ポリマー、15から35質量パーセントの崩壊剤、及び3から80質量パーセントの充填剤を含み、質量パーセントの量が剤形全体の質量に基づく即放性圧縮経口剤形に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例２２、２４、及び３８による直接圧縮法を利用して製造された破砕錠からの、酒石酸ヒドロコドンの模擬抽出についてのデータを示す図である。
【図２】実施例２２、２４、２８、及び３８による直接圧縮法を利用して製造された剤形の即放性プロフィールを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書は、非経口的な乱用及び経鼻吸入による乱用の可能性を低減するための１つ又は複数の乱用抑止特性を含む、即放性剤形に関する。これらの乱用抑止特性は、圧縮剤形の基材に所定の成分を配合することによって実現する。ここに、圧縮剤形中の成分の組み合わせによれば、APIの乱用に使用される現在一般的なある特定の方法を使用することによって、乱用者による薬物乱用の意図される生物学的効果の実現が有効に防止されることが判明した。好都合なことに、既述の乱用抑止特性の1つ又は複数を含んで調製された剤形は、一般的に乱用され易い1つ又は複数のAPIの乱用に対する抑止作因として、経口摂取による通常の治療的使用に際して1つ又は複数のAPIの即時放出を提供するべく、更に構築することができる。
【００２０】
「即時放出」という用語は、ヒトによって経口摂取されると、短時間での生物学的取り込みのためにその含む医薬品有効成分のほぼ全てを消化管内に放出する剤形を指す。剤形が即時放出又は溶解のプロファイルのどちらを示すかを判定する目的で、剤形の放出プロファイルを測定するin vitroの方法は、製薬の技術分野で公知である。そのような方法によって、本明細書に記載の即放性剤形の例では、当該剤形が含有(例えば、剤形中のAPI総量の少なくとも75、80又は90質量パーセント)する少なくとも1種類の医薬品有効成分(例えば、一般に乱用されがちなAPI)の総量のほぼ全てを、240分以内に、例えば180分より短く、90分より短く、又は60分、30分、15分若しくは5分より短い間に、適切なpHの溶液(例えば酸性水溶液)中に放出することが可能であることを測定することができる。例えば、本明細書の剤形の放出プロファイルは、900ミリリットルまで(例えば、様々な試験方法に基づき300ミリリットル又は900ミリリットル)の体積の塩酸(0.01Nから0.1N)(例えば塩酸水溶液)に、1から2までのpHで、かつ摂氏37度の温度で、剤形を曝す方法によって、測定されうる。
【００２１】
本明細書の剤形は、APIの即時放出プロファイルを提供するように処方することができ、また、即時放出プロファイルを示す同じAPI(例えば、一般に乱用されがちなもの)の乱用を抑止するための効果がある、有効又は有利な乱用抑制の特徴を含むように調製することができる。本明細書に記載される剤形は、APIの即時放出と、高度に有効な取込抵抗性を含めてAPIが幅広い乱用抵抗性を持つこととの組合せを提供するものであるが、既に公知であったとは考えられていない。更に具体的には、本明細書に記載される剤形は、APIの即時放出プロファイルをもたらすことができ、同時に、同じAPIの一般的な乱用抑止をもたらす、乱用抑止の特徴を備えていて良い。本剤形はまた、更に具体的には、乱用の所定の一般的方法、例えば注射による(例えば、剤形を摩砕すること及び剤形のAPIを溶解することを含む工程による)乱用に対して、また、経鼻吸入による(例えば、剤形のAPIを摩砕すること及び剤形のAPIを任意に溶解することによる)乱用に対して、抵抗性であることを特徴とする。
【００２２】
注射または経鼻吸入による薬物乱用の所定の方法によれば、剤形は、摩砕されて「少ない体積の」溶媒に溶解させた後、注射または経鼻吸入による乱用のための皮下注射シリンジを使用して取込（もしくは「抽出」）され得る。溶媒は、乱用者にとって一般に入手可能で且つ有用なもの、例えば、水及びC1-C4アルコール類（例えば、エタノール及びメタノール）である。「少ない体積」とは、一定量の溶解されたAPIを含有することのできるそのような溶媒の量を指すが、該溶媒量は、充分に濃縮されて、乱用者が薬物乱用の意図的な生物学的効果を実感するのに有用であり、APIを乱用するために投与することが可能でもあり、例えば、注射又は経鼻吸入によって投与された場合に、所望の「ハイ」を達成するのに有効なある量(濃度)のAPIを含有することができる体積であり、該体積はまた、注射又は経鼻吸入によって該体積が投与されることを可能にするのに充分に少なくもある。そのような乱用に有用となる剤形に用いるためには、剤形中のAPIは、充分な濃度で、過度に複雑になることなく、「少ない体積」の溶媒中へ、乱用者がアクセス及び溶解することが可能でなければならず、「少ない体積」とは、注射又は経鼻吸入によって投与することのできる体積である。概して、「少ない体積」の溶媒とは、50ミリリットル以下、又は20ミリリットル以下、又は10ミリリットル以下、又は5ミリリットル以下(注射するか又は経鼻吸入に使用することができる体積)を意味する。
【００２３】
既述のように、乱用者が溶媒中にAPIを溶解させること及びシリンジを使用した投与を含む方法による乱用を防止するためには、剤形は、APIが少ない体積の通常使用される溶媒への溶解によって利用可能とされることを防ぐように適合させて良く、すなわち、「抽出抵抗性」を示して良い。本明細書の剤形の所定の例は、特に強度の抽出抵抗性を示すことができる。図１を参照されたい。（図２は、剤形例の即放性プロフィールを示す。）
【００２４】
経口剤形の抽出抵抗性の試験は、通常入手可能な溶媒（例えば水及びC1-C4アルコール、例えばエタノール又はメタノール）に特定の条件で剤形を溶解させ、皮下注射用針及びシリンジを使用して注射のためのAPIの溶液を生成させようとする、既知の方法によって実施することができる。本明細書の、また図１に特定される剤形に、完全なものと摩砕した錠剤との両方について模擬静脈内（IV）隔離試験を行った。錠剤を、室温（25℃）及び100℃で10ミリリットルの少ない体積の水中に最長で5分間置いた。得られた剤形と水分原料との混合物を、静脈内投与のためのフィルター物質を通って注入される性能について評価した。その後、濾液を、抽出された医薬品有効成分（酒石酸水素ヒドロコドン）の量を分析した。
【００２５】
図１の結果は、11%のCarbopol(登録商標)71G及び25質量パーセントの崩壊剤を含む本明細書に記載される剤形（実施例28）は、少ない体積の水と混合されると、シリンジ中に吸い込むことができず、シリンジ中へのAPIのいかなる取込みも防ぐ粘性のゲルを形成した。測定されたAPI IV暴露の量（mg）が1.00未満、例えば、0.50未満、または0.10未満であれば、取込みが防止されたと見なされ、取込みへの有効な抵抗性が達成されたと見なされる。（「API IV暴露」とは、シリンジ中に吸い込まれたAPIの量を意味する。）換言すれば、シリンジ中に吸い込むことができるAPIの量（パーセント）が剤形中のAPI全量の50パーセント未満、例えば、40パーセント未満、30パーセント未満、20パーセント未満、10パーセント未満、または5パーセント未満、あるいは1パーセントであれば、取込みへの有効な抵抗性が達成されたと見なされる。
【００２６】
6質量パーセントのキサンタンガム及び25質量パーセントの崩壊剤を含む、本明細書に記載される剤形の第二の実施態様（実施例38）もまた、少ない体積の水と混合されると、シリンジ中に吸い込むことができず、シリンジ中へのAPIのいかなる取込みも防ぐ粘性のゲルを形成した。
【００２７】
乱用抑止の特徴の1タイプとして、本明細書のに記載される剤形は、1つ又は複数のゲル化ポリマーを含むことができる。ゲル化ポリマーは、剤形の医薬品有効成分が、少ない体積の溶媒中に溶解されるのを防ぐか、又は、溶媒とさらに存在するゲル化ポリマーと混合されていた場合に利用可能若しくは容易に単離可能となるのを防ぐことによって、乱用抑止の特徴として作用することができる。ゲル化ポリマーはまた、摩砕された剤形と溶媒(特に「少ない体積」の溶媒)との組合せの粘性を、シリンジを使用してその組合せ又はAPIを吸い上げて注射されるのを防止するのに充分な高さの粘性へと増加させることによって、剤形中のAPIの乱用を抑止又は防止することもできる。摩砕された剤形を含有する好適なゲル化ポリマーは、C1〜4アルコール(例えばエタノール又はメタノール)や水等、限られた体積の溶媒に曝された際に、不溶性の集塊からゲルまで、粘性のあるスラリーまでに及ぶ、注射不能な集塊を形成することができ、それらはそれぞれ、皮下注射シリンジの針による取込みもその針からの注射も防止する粘性を示す。
【００２８】
適切なゲル化ポリマーは、1つ又は組合せのポリマーを含み、該ポリマーは、剤形の一部として、剤形が少ない体積の溶媒に接触すると、溶媒を吸収し、膨張して粘性又は準粘性を有する物質を形成するが、そのような物質は、ある量の可溶化APIを含有しかつシリンジ内に引き上げることが可能なフリーの溶媒の量を、大幅に低減するか又は最小限にする。ゲル化ポリマーはまた、薬物をゲルマトリックス中に捕捉することによって、溶媒で抽出可能な薬物の全量を低減させることができる。
【００２９】
ゲル化ポリマーは、乱用者が剤形を摩砕して破砕剤形と溶媒とを組み合わせた場合に、該ゲル化ポリマーが粘性のあるゲルを生成することを共に可能にする位置及び量で、剤形中に存在することができる。一方で、ゲル化ポリマーは、剤形中に存在するとき、好ましくは該剤形の所望の溶解、若しくは剤形からのAPIの所望の放出(即時放出)を妨げないか、又は、治療を意図した目的で、無傷の即放性剤形を摂取する患者によるAPIの取り込みを妨げないことになる。ゲル化ポリマーの位置の例は、例えば、圧縮錠剤または圧縮カプセルなどの剤形の圧縮基材の成分としてである。
【００３０】
ゲル化ポリマーは、任意の所望の量で、及び剤形構造の任意の部分又は位置で、剤形中に存在することができる。ゲル化ポリマーの量は、任意の有用な量でありうるが、これは剤形を破砕、摩砕、粉末化等して通常入手可能な溶媒と混合した場合に、乱用抵抗性の粘性混合物又はゲルを生成することが可能な量を意味する。剤形中の総ゲル化ポリマーの有用量は、剤形の全質量に基づいて0.5から50質量パーセントのゲル化ポリマーの範囲にあり、例えば、剤形の全質量に基づいて0.5から30又は1から40質量パーセントである。
【００３１】
これらの量が、あらゆる単一のゲル化ポリマーについて、または二つ以上のゲル化ポリマーのあらゆる組み合わせについて、一般的に有用である一方で、特定タイプのゲル化ポリマーを含む剤形の所定の実施態様については、別のより具体的な量が有用または好ましい。例えば、ゲル化ポリマーとしてカルボマーポリマーを含む剤形は、これらの広い範囲に亘る量を含んで良い。しかし、剤形の全量に基づいて2.5から35、または3から35、または5から35質量パーセントの範囲のカルボマーゲル化ポリマーの量が、特に望ましい抽出抵抗性を示すために好ましい。別の例としては、ゲル化ポリマーとしてキサンタンガムを含む剤形は、同様に上記広範囲に亘る量を含んで良い。剤形の全量に基づいて1から20、例えば2から15、または3から12質量パーセントの範囲のキサンタンガムゲル化ポリマーの量が、特に望ましい取込み抵抗性を示すために好ましい。
【００３２】
有用なゲル化ポリマーは、吸着された溶媒のかなりの割合をその分子構造内に保持する能力を示す任意のポリマー材でありうるが、例えば、該溶媒は、他方では乱用者が剤形又は破砕若しくは粉末化された剤形からAPIを抽出するために有用な溶媒であり、通常入手可能な溶媒、例えば水、又はエタノールやメタノール等のC1からC4のアルコールである。ゲル化ポリマーの例には、そのような溶媒に接触させられた際に、非常に高度に膨張又は拡張することが可能な材料が含まれる。膨張又は拡張によって、ゲル化ポリマーは、乾燥状態から、2倍から1000倍までの体積の増加を示しうる。ゲル化ポリマーの所定の更により具体的なタイプの例としては、オスモポリマー又はハイドロゲルと時折呼ばれる膨張可能なポリマーが挙げられる。ゲル化ポリマーは、非架橋であるか、光学的に架橋されているか、高度に架橋されうる。架橋は、溶媒の存在下で、及び架橋物が溶媒に溶解することがない際に膨張する能力を有するポリマーを用いた、共有結合又はイオン結合を伴いうる。
【００３３】
ゲル化ポリマーは、水性溶液又は分散体(例えば水)に2%w/wの濃度(乾燥材に基づく)で溶解又は分散すると、ヒプロメロース用のUSP33モノグラフ(参照により本明細書に組み込まれる)に記載の分析方法を使用して摂氏20度(摂氏+/-0.2度)で測定される際に、約100から約200,000mPa・s(例えば4,000から175,000mPa・s及び4,000から50,000mPa・s)の粘度を有した溶液/分散体を作り出す。
【００３４】
概して適切なゲル化ポリマーには、既述の通り、溶媒に接触すると粘性の増加を示す、医薬品として許容されるポリマーが含まれる。様々なポリマーの例が、このように有用であることが知られており、概して、天然及び合成のデンプン、天然及び合成のセルロース、アクリレート、並びにポリアルキレンオキシドが含まれる。例には、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、及び商標名Carbopol(登録商標)で市販されているもの等のポリビニルカルボキシポリマー、並びに、本明細書に記載のような少ない体積の溶媒と組み合わせた場合に、シリンジ中への取り込みの防止に有効な粘性レベルを達成することが可能な、他の高分子量ポリマーが含まれる。
【００３５】
適切なゲル化ポリマーの他の例には、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸ブチル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、及び三酢酸セルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、セルロースエステルエーテル、セルロース、アクリル及びメタクリル酸エステルから合成されるコポリマーを含むアクリル樹脂、例えば、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸メチル）コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（無水メタクリル酸）、メタクリル酸グリシジルコポリマーが含まれる。
【００３６】
例示的なゲル化ポリマーとしては、植物又は動物由来のもの等の天然のポリマー、並びに合成で調製されたポリマーを挙げることができる。例としては、50,000を超える分子量を有するポリヒドロアルキルセルロース、5,000から5,000,000の分子量を有するポリ(メタクリル酸ヒドロキシアルキル)、100,000から3,000,000の分子量を有するポリ(ビニルピロリドン)、アニオン性及びカチオン性ハイドロゲル、ポリ(電解質)錯体、酢酸残量の低いポリ(ビニルアルコール)、アガーとカルボキシメチルセルロースとの膨潤性混合物、少し架橋のあるアガーと混合されたメチルセルロースを含む膨潤性化合物、10,000から6,000,000の分子量を有するポリエーテル、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン又はイソブチレンとのコポリマーを微細に分割して分散させることによって生成した水膨潤性のコポリマー、N-ビニルラクタムの水膨潤性のポリマー等が挙げられる。
【００３７】
ゲル化ポリマーとして有用な別のポリマーとしては、分子量30,000から300,000までに及ぶ分子量を有するアガー、アラビアゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、アルギンやグアー等の多糖類、ポリアクリルアミド、水膨張性の無水マレイン酸ポリマー、分子量80,000から200,000までの分子量を有するグッドライト(Good-rite)(登録商標)ポリアクリル酸、分子量100,000から7,000,000までの分子量を有するポリオックス(Polyox)(登録商標)ポリエチレンオキシドポリマー、デンプングラフトポリマー、元の質量の400倍の吸水性を有するアクアキープ(Aqua-Keep)(登録商標)アクリル酸ポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋されたポリビニルアルコールとポリ(-ビニル-2-ピロリドン)との混合物、4,000から100,000の分子量を有するポリ(エチレングリコール)が挙げられる。
【００３８】
様々な具体的な実施態様では、ゲル化ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばヒプロメロース)、及びヒドロキシメチルセルロースであるか、又はそれを含みうる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、10,000から1,500,000に亘る分子量を有しうる。適切な市販のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの例としては、Dow chemicalsより入手可能なメトセル(Methocel)K100LV及びメトセルK4Mが挙げられる。
【００３９】
好ましいゲル化ポリマーの具体的なクラスは、カルボマーポリマーのクラスであり、該ポリマーは、アクリル酸由来のポリマー(例えばアクリル酸ホモポリマー)、及びポリアルコールアリルエーテルを用いて架橋されたポリマー、例えば、ペンタエリスリトール又はスクロースのポリアルケニルエーテルを用いて架橋されたものである。カルボマーポリマーは、剤形中でとりわけ有用な抽出抵抗性をもたらし、よって、既述の剤形中に、特に剤形全量に基づいて2.5、3、または5質量パーセントの量で存在すると好ましいことが判明した。
【００４０】
カルボマーポリマーは親水性であり、実質的には水に溶解しない。むしろ、これらのポリマーは、水に分散した際に膨張して粘液状のコロイド分散体を形成する。ポリマー骨格のアクリル酸残基によって提供されるカルボキシル基は、ポリマーのある特定の挙動に関与している。このポリマーの粒子は、架橋によって相互に連結されたポリマー鎖のネットワーク構造として見ることができる。該構造は、水中で、元の(乾燥)体積の1000倍まで(及び元のポリマー粒径の10倍)膨潤し、4〜6を超えるpH環境に曝された際にゲルを形成することができる。これらのポリマーのpKaは、6±0.5でありうる。したがって、ポリマー骨格から垂れ下がっているカルボキシレート基は、6を超えるpHでイオン化されて、負電荷を持った粒子間で斥力を生成しうるが、これは、このpH範囲で溶媒に曝された場合に、ポリマーの膨潤に加えて生じる。この理由のために、本明細書に記載の剤形は、好ましくは、カルボマーポリマーのpHを少なくとも6に上げる量及び剤形内の位置で、pH調整剤を含み、カルボキシレート基をほぼ中和することができる。
【００４１】
ゲル化ポリマーとして有用でありうるある特定のカーボポール(カルボマー)ポリマーは、カルボキシル基当たり76の平均当量を有する。適切な市販のカルボマーの例には、Lubrizol社より市販されているCarbopol(登録商標)934、934P NF、Carbopol(登録商標)974P NF及びCarbopol(登録商標)971P NF、Carbopol(登録商標)940、及びCarbopol(登録商標)941、Carbopol(登録商標)71Gが含まれる。そのようなポリマーの例は、米国特許第2,798,053号及び第2,909,462号に記載されており、それらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。Carbopol(登録商標)製品の理論分子量の範囲は、理論的な推定値で700,000から30億の範囲にある。本明細書に記載されるような剤形に用いるために、ゲル化ポリマー[例えばCarbopol(登録商標)]は、分子量及び粘度を増加させる性能を有することがあるが、その性能は、圧縮された剤形に加工処理することも可能である一方で、乱用者が、記載されるような剤形と少ない体積の溶媒との組合せからAPIを抽出する能力を低減するかほぼ阻止する。
【００４２】
ゲル化ポリマーはまた、該ゲル化ポリマーから調製された溶液の粘性によって特徴付けすることもできる。市販のCarbopol(登録商標)の製品情報には、各種のCarbopol(登録商標)ポリマーが以下の粘度を有することが報告されている。
【００４３】
【表１】
2016535778.tif 000003
【００４４】
好適なゲル化ポリマーのタイプの別の例は、キサンタンガムポリマーのクラスであり、そこには、ハイドロコロイドとして有用であり、炭水化物の発酵に由来する、天然のポリマーが含まれる。キサンタンガムの分子量は、およそ1,000,000でありうる。キサンタンガムは、記載されるような剤形では特に有用な耐抽出性を提供することが示されており、それゆえ、記載されるような剤形では好適であり、特に、剤形の全質量に基づいて少なくとも2又は3質量パーセントの量で存在する場合には好適である。
【００４５】
有用なゲル化ポリマーの範囲は、任意の具体的なタイプ又は分子量に限定されず、有用なゲル化ポリマーの例及びそれぞれの有用な分子量は、以下を含む。
【００４６】
【表２】
2016535778.tif 000004
【００４７】
剤形は、任意に充填剤を含んでよく、これは、即放性剤形中に、患者による経口摂取の際に医薬品有効成分の所望の取込みを妨げることもない位置及び量で剤形中に存在してよい。充填剤の位置の例は、圧縮錠剤または圧縮カプセル等の剤形の圧縮基材の成分としてのものである。充填剤を、医薬品有効成分と例えば機械的に剤形を摩砕することによって混合した場合、医薬品有効成分は、その後の水などの溶媒中に溶解されること、あるいは乱用者によって能率的に利用可能となることが抑止または防止される。
【００４８】
本明細書に記載の即放性剤形中で有用となりうる充填剤の例には、ラクトース、デンプン、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、カオリン、微結晶性セルロース、粉末セルロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、ラクチトール又はこれらの二つ以上のあらゆる組合せを含んでよい。ゲル化ポリマーなどの非充填剤成分と比較すると、充填剤は、水などの溶媒と混合されても、ゲル化ポリマーについて本明細書中に記載される、実質的な粘度増加またはゲルの生成をもたらさない分子量のものである。
【００４９】
充填剤は、剤形の一つ以上の部分のいずれに存在してもよく、剤形の部分及び全剤形の所望の加工特性または機能特性をもたらす量で存在してよい。剤形中の充填剤総量もまた、即放性プロフィールを含む所望の機能性をもたらすために望ましいものであってよく、例えば、剤形全質量に基づいて0から80質量パーセントの範囲の量、例えば剤形全質量に基づいて3から80、または5から50パーセントであってよい。
【００５０】
本明細書中に記載される所望の好ましい剤形には、マンニトール及び微結晶性セルロースを含む充填剤の組合せが含まれる。これらの剤形によれば、マンニトール及び微結晶性セルロースの量及び相対量は、本明細書中に記載される、特に有用もしくは有利な乱用抑止の特徴を備えた即放性剤形を提供するために望ましく且つ有用ないかなる量であってもよい。例えば、マンニトールは、剤形全量に基づいて1から60質量パーセント、例えば1から15質量パーセントの範囲でこうした剤形中に存在してよい。微結晶性セルロースは、剤形全量に基づいて6から80質量パーセント、例えば15から50質量パーセントの範囲でこうした剤形中に存在してよい。
【００５１】
本願に記載されるような剤形はまた、好ましくは崩壊剤を含んでも良く、該崩壊剤は、使用中に、例えばヒトの胃の条件で、剤形の拡張及び崩壊を引き起こして、剤形の医薬品有効成分が即時放出プロファイルを達成する方式で放出されることを可能にする。崩壊剤は、医薬剤形の公知の成分であり、様々な例が公知であり市販されている。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン、コムギデンプン、コーンスターチ、及びアルファ化デンプン）、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(架橋ポリビニルN-ピロリドン又はPVP)(ポリプラスドンXL-10)、デンプングリコール酸ナトリウム（エクスプロタブ(EXPLOTAB)(登録商標)又はプリモジェル(PRIMOJEL)(登録商標)）、前記のうち2種又はそれ以上の任意の組合せ、及び崩壊剤を有用な即放性剤形に加工処理することを可能にする粒径、密度等を有する粒子とされる、別の医薬的に許容しうる材料からなるか、又はそれらを含有する組成物が含まれる。
【００５２】
崩壊剤は、該崩壊剤が所望の通りに機能し、摂取されると無傷の剤形内で拡張し、摂取された剤形が胃の中で崩壊し、この剤形から医薬品有効成分が所望の通りに即時放出されることを可能にする、即放性剤形中のあらゆる位置に存在することができる。ゲル化ポリマーの位置の例は、圧縮錠剤または圧縮カプセル等の剤形の圧縮基材の成分としてのものである。
【００５３】
剤形の圧縮基材中に含まれる場合、崩壊剤は、剤形のAPIの即時放出を達成するのに有用な量で存在しうる。本明細書に記載されるような即放性剤形中の崩壊剤の有用な量の例は、剤形全質量に基づいて10から40質量パーセントの範囲、例えば剤形の全質量に基づいて12から35質量パーセントであってよい。
【００５４】
本明細書に記載される剤形はまた、即放性剤形の所望の加工処理及び性能特性を達成するために有用となりうる様々な公知の又は従来の医薬賦形剤のいずれを含んでもよい。これらの賦形剤には、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、pH調整剤等が含まれる。本願発明の錠剤に更に配合してよい医薬賦形剤の更に詳細な記載は、The Handbook of Pharmaceutical Excipients、第5版(2006)に見られる。
【００５５】
本明細書に記載される剤形に配合してよい結合剤の例には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキサゾリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースや、これらの2つ又はそれ以上のあらゆる組合せ等のポリマー原料が含まれる。結合剤は、水溶性の物質であってもよい。ゲル化ポリマー等の非結合剤成分と比べて、結合剤は、少ない体積の水と組み合わせると、ゲル又は（乱用の防止に十分な）高粘度の組成物の生成をもたらさない分子量のものである。結合剤は、ゲル化ポリマーに比べて比較的低い分子量と、比較的低い粘度(例えば、2%水溶液中で測定した場合)とを示しうる。結合剤として有用なポリマーは、典型的には、50,000未満、例えば30,000未満、又は10,000未満の分子量を有してよい。
【００５６】
剤形中の全結合剤量はまた、所望により、即時放出の機能性を含む所望の機能性を提供するように、例えば、剤形全質量に基づいて0.1から10質量パーセントの範囲、例えば、剤形全質量に基づいて0.5から7質量パーセントの範囲とすることができる。
【００５７】
pH調整剤は、本明細書に記載される即放性剤形に、例えば、全剤形の一部に過ぎない、この剤形の特定位置でのpHに影響を及ぼすような位置で配合することができる。例えば、塩基の形態のpH調整剤は、酸性成分を含む剤形のpHを調整するために有用なゲル化ポリマーの位置に含まれてよい。前記酸性成分は、如何なる成分でも、例えば、酸性ポリマー、例えばカルボマーゲル化ポリマーであってもよい。有用な塩基性pH調整剤の例は、重炭酸ナトリウムであるが、他の既知の塩基性および酸性の医薬品として許容されるpH調整剤も既知であり、購入可能である。
【００５８】
ゲル化ポリマーの位置の例は、圧縮錠剤または圧縮カプセル等の剤形の圧縮基材の成分としてのものである。剤形の圧縮基材中に含まれる場合、pH調整剤は、剤形のAPIの即時放出と、好ましくは、所望の乱用抑止機能とを、剤形の所望のpHと共に達成するために有用な量で存在してよい。本明細書に記載の即放性剤形中のpH調整剤（例えば、重炭酸ナトリウム）の有用な量の例は、剤形の全質量に基づいて0.5から50質量パーセントの範囲のpH調整剤、例えば、剤形の全質量に基づいて1から8質量パーセントの範囲のであってよい。
【００５９】
潤滑剤の例には、タルク、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、及び前記のものの組合せが含まれる。潤滑剤は、本明細書に記載される即放性剤形中に、如何なる有用な量で含まれても良く、例えば、剤形の全質量に基づいて0.1から10質量パーセントの範囲の潤滑剤、例えば、剤形の全質量に基づいて0.5から7質量パーセントの潤滑剤であってよい。
【００６０】
流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、非処理ヒュームドシリカ（例えば、商標名Cab-O-Sil(登録商標)で入手可能なものとして）、及び結晶性又は石英ガラスが挙げられる。流動促進剤は、本明細書に記載される即放性剤形に、任意の有用量で含まれてよい。
【００６１】
着色剤の例としては、FD&Cタイプ染料及びレーキ、果実及び野菜の抽出物、二酸化チタン、並びにそれらの混合物が挙げられる。着色剤は、該着色剤と他の任意の成分とを混和することによって、剤形に組み込まれてもよい。或いは、着色剤は、剤形の外表面に適用されてもよい。
【００６２】
任意の医薬品有効成分を、単独で又は組み合わせて、本明細書に記載される即放性剤形に含めることができる。本明細書に記載されるような乱用抑止の特徴があって、そのいくつかが剤形の特有の構造及び組成上の特徴に基づいて動作可能である場合、特に有用でありうるAPIは、乱用、常習、過剰摂取に付されうるタイプの医薬品有効成分か、又はこれらのうち2つ若しくはそれ以上であってよい。そのようなAPIは、剤形中にて、APIを乱用抑止の特徴の影響下に置く位置に配置することができる。
【００６３】
一般に乱用され易い薬物としては、催眠鎮静薬、興奮薬、抗不安薬、及び麻薬性鎮痛薬が挙げられ、薬物への精神的又は身体的な依存を引き起こすことが可能な薬物が挙げられるが、それらに限定されない。APIは、任意の医薬として許容される薬物塩、薬物誘導体、薬物類縁体、薬物ホモログ、又は医薬品有効成分の多形を含むことができる。
【００６４】
催眠鎮静剤としては、例えば、バルビツレート、例えばフェノバルビタール、メトバルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール及びセコバルビタール、並びにそれらの医薬として許容される塩;ベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム、クロロジアゼポキシド、ロラゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、アルプラゾラム及びフルラゼパム、並びにそれらの医薬として許容される塩;例えばアリメマジン、クロルプロマジン、チオリダジンやそれらの医薬として許容される塩等のフェノチアジン、並びに、例えばゾルピデム、ザレプロンやエスゾピクロン等の睡眠薬及びそれらの医薬として許容される塩が挙げられる。抗不安剤としては、例えば、ベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム、クロルジアゼポキシド、エスタゾラム、ロラゼパム、トリアゾラム、アルプラゾラム、クロナゼパム、及びフルラゼパム、並びにそれらの医薬として許容される塩が挙げられる。興奮剤としては、例えば、シュードエフェドリン、例えばデキストロアンフェタミン、レボアンフェタミン(ベンゼドリン)、メサンフェタミン(メサドリン)、シュードエフェドリンやアデラール(アンフェタミン混合塩)等のアンフェタミン、及びそれらの医薬として許容される塩、並びに、メチルフェニデート、モダフィニルやアルモダフィニル等の非アンフェタミン系覚醒剤及びそれらの医薬として許容される塩が挙げられる。麻薬性鎮痛薬としては、例えばブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、メサドン、フェンタニル、メペリドン、トラマドール、プロポキシフェン等のオピオイド、並びにそれらの医薬として許容される塩が挙げられる。
【００６５】
乱用され易い場合がある他の具体的な薬物としては、例えば、筋弛緩薬、例えば、シクロベンザプリン及びその医薬として許容される塩、カンナビノイド、例えばドロナビノール及びその医薬として許容される塩がある。
【００６６】
即放性剤形に含まれる医薬品有効成分の量は、公知のような、又はGoodman & Gillman’s、The Pharmacological Basis of Therapeutics、第9版、219〜222頁、361〜396頁、521-535頁、1996年等の関連文献に見られうるような任意の有用量でありうる。例えば、典型的なオキシコドンの治療量は、塩酸塩について5mg、10mg、又は400mgまでに及ぶ。しばしば、適切な即放性剤形に加工処理される際には、医薬品有効成分は、そのような剤形に、通常に規定された量で、典型的には、剤形の全質量に基づいて乾燥質量で0.5から25パーセントで存在する。単一単位剤形でのオピオイド等の麻薬性鎮痛薬に関しては、約1から約500mg、又は約1から約250mg、又は約1から約100mgのレベル等で、例えば、剤形単位当たり2.5、5、7.5、10、15、20又は30ミリグラム(mg)である。他の実施態様では、剤形は、治療効果を提供するための任意の適切なAPIの量を含有する。
【００６７】
本明細書に記載される剤形は、任意に、一般に乱用され易くはないタイプの1つ又は複数の追加のAPIを含むことができる。この追加のAPIは、非ステロイド系鎮痛薬のクラスにあるもの等、任意の適切な又は所望のAPIであってもよい。本明細書で使用されるときの「非ステロイド系鎮痛薬」という表現は、非ステロイド系抗炎症薬、又は「NSAID」、及び非ステロイド系であるが炎症機構を介して作用しないアセトアミノフェン、と一般的に呼ばれるものを含む薬物を指す。したがって、「非ステロイド系鎮痛薬」という用語は、アセトアミノフェンを含むことになり、アスピリン、イブプロフェンやナプロキセン等のNSAIDをも含むことになる。これらAPIは通常乱用されがちではないことから、これらは、剤形中の、乱用抑止の特徴により潜在的な乱用からAPIが保護される位置に配置する必要はない。剤形はまた、これらの一般的に乱用に付されないAPIについて即時放出特性を示す。そして、これらのAPIは、剤形中に任意の有用なレベルで、典型的には、剤形の全質量に基づいて乾燥質量で0.5から25質量パーセント、例えば1から10質量パーセントで、例えば、剤形単位当たり5、25、50、60、75、100、125、150、175、200、300、325、500、750又は1000ミリグラム(mg)まで若しくはそれを超えるレベル又はその間のレベルで存在する。他の実施態様では、剤形は、治療効果を提供するために、適正な量のAPIを含有する。
【００６８】
本明細書に記載の即放性剤形は、本明細書に記載の乱用抑止の特徴、例えば、ゲル化ポリマーを、充填剤及び崩壊剤と共に含んでよい。既述の乱用抑止の特徴により、別のタイプの既知の乱用抑止特徴は必要とされず、とりわけ本明細書に記載の即放性剤形から除外してよい。既述の剤形の所定の実施態様は、特に別のタイプの乱用抑止剤を除外することができる。
【００６９】
具体的には、いくつかの剤形は、経鼻吸入による乱用を思いとどまらせるか、又は防止するために、経鼻刺激剤を含む。経鼻刺激剤は、粘膜刺激剤又は経鼻通路刺激剤でありうるが、これらは、摩砕又は粉末化された剤形中に含有される際に経鼻通路を介して吸い込まれる場合に、乱用者の経鼻通路の組織に痛み又は刺激を誘発することができる。例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ソルビタンモノエステルやモノオレイン酸グリセリル等の界面活性剤が挙げられる。本明細書の剤形のある特定の具体的な実施態様は、上記に記載されたもの等の経鼻刺激剤を必要とせず、特に除外することができる。
【００７０】
或いは、剤形は、嘔吐を引き起こすために催吐剤を含むこともできる。本明細書の剤形のある特定の具体的な実施態様は、催吐剤を必要とせず、特に除外することができる。
【００７１】
或いは、剤形は、経鼻吸入による乱用に対する抑止剤として作用する発泡剤を含むことができる。発泡剤は、酸性の構成成分と塩基性の構成成分とを含み、塩基性の構成成分は、経鼻吸入されたとき等、水性媒体の存在下で組み合わせた際に、酸素や二酸化炭素等のガスを放出する。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開WO2013/077851を参照されたい。酸の供給源は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸、グリコール酸、アスコルビン酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、それらの塩、及びそれらの組合せでありうる。塩基は、例えば、炭酸塩又は炭酸水素塩でありうる。本明細書の剤形は、酸素や二酸化炭素等のガスと組み合わせることができる酸及び塩基の形態の発泡剤を必要とせず、特に除外することができる。
【００７２】
更に他の剤形は、医薬品有効成分に対するアンタゴニストとして機能する、生物学的に活性のある化学化合物を含む。アンタゴニストは、一度に複数又はいくつか又は更に多くの剤形を摂取する方法を含む方式で剤形を乱用する可能性を防止しうる。アンタゴニスト剤は、医薬品有効成分の効果を遮断又は無効化する化合物であり、オピオイド及び他の医薬品を含む様々な薬物のクラスが入手可能であり既知である。オピオイドに用いるアンタゴニスト剤の例としては、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン等の化合物が挙げられる。アンタゴニスト剤、及び剤形内に組み込むためのアンタゴニスト剤を調製するための方法の具体的な例は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第7,682,633号及び第7,658,939号に示されている。本明細書によれば、オピオイドを含み、本明細書に記載されるような1つ又は複数の乱用抑止の特徴(例えばゲル化ポリマー、ワックス、耐溶媒性フィルム、又はそれらの組合せ)を含む即放性剤形は、同じく剤形に含まれるAPIのアゴニスト、例えば、オピオイドを含有する剤形中のオピオイドアンタゴニストを含有せず、特に除外するように処方されうる。
【００７３】
以下の非限定的な例は、本明細書に記載されるような様々な剤型を示す。記載及び例示される剤形は、以下のような混合及び圧縮の工程を含む方法から作製することができる。
【実施例】
【００７４】
パラセタモールの量を、アセトアミノフェンのアッセイのために調節する。調節は、マンニトールの量を変化させることによって行われる。
酒石酸水素ヒドロコドン、パラセタモール DC272N、クロスポビドン、ゲル化ポリマー、重炭酸ナトリウム（必要に応じて）、及びマンニトール、並びにMCCを、以下の錠剤に表示した別のあらゆる賦形剤と共に混合する。
ステアリン酸マグネシウムをブレンダ―に添加して混合する。
混和物を、回転式打錠装置を使用してカプセル形状の錠剤に圧縮する。
錠剤の摩損度は好ましくは1.0％未満である。
。
【００７５】
(実施例1)
【表３】
2016535778.tif 000005
【００７６】
(実施例2)
【表４】
2016535778.tif 000006
【００７７】
(実施例3)
【表５】
2016535778.tif 000007
【００７８】
(実施例4)
【表６】
2016535778.tif 000008
【００７９】
(実施例5)
【表７】
2016535778.tif 000009
【００８０】
(実施例6)
【表８】
2016535778.tif 000010
【００８１】
(実施例7)
【表９】
2016535778.tif 000011
【００８２】
(実施例8)
【表１０】
2016535778.tif 000012
【００８３】
(実施例9)
【表１１】
2016535778.tif 000013
【００８４】
(実施例10)
【表１２】
2016535778.tif 000014
【００８５】
(実施例11)
【表１３】
2016535778.tif 000015
【００８６】
(実施例12)
【表１４】
2016535778.tif 000016
【００８７】
(実施例13)
【表１５】
2016535778.tif 000017
【００８８】
(実施例14)
【表１６】
2016535778.tif 000018
【００８９】
(実施例15)
【表１７】
2016535778.tif 000019
【００９０】
(実施例16)
【表１８】
2016535778.tif 000020
【００９１】
(実施例17)
【表１９】
2016535778.tif 000021
【００９２】
(実施例18)
【表２０】
2016535778.tif 000022
【００９３】
(実施例19)
【表２１】
2016535778.tif 000023
【００９４】
(実施例20)
【表２２】
2016535778.tif 000024
【００９５】
(実施例21)
【表２３】
2016535778.tif 000025
【００９６】
(実施例22)
【表２４】
2016535778.tif 000026
【００９７】
(実施例23)
【表２５】
2016535778.tif 000027
【００９８】
(実施例24)
【表２６】
2016535778.tif 000028
【００９９】
(実施例25)
【表２７】
2016535778.tif 000029
【０１００】
(実施例26)
【表２８】
2016535778.tif 000030
【０１０１】
(実施例27)
【表２９】
2016535778.tif 000031
【０１０２】
(実施例28)
【表３０】
2016535778.tif 000032
【０１０３】
(実施例29)
【表３１】
2016535778.tif 000033
【０１０４】
(実施例30)
【表３２】
2016535778.tif 000034
【０１０５】
(実施例31)
【表３３】
2016535778.tif 000035
【０１０６】
(実施例32)
【表３４】
2016535778.tif 000036
【０１０７】
(実施例33)
【表３５】
2016535778.tif 000037
【０１０８】
(実施例34)
【表３６】
2016535778.tif 000038
【０１０９】
(実施例35)
【表３７】
2016535778.tif 000039
【０１１０】
(実施例36)
【表３８】
2016535778.tif 000040
【０１１１】
(実施例37)
【表３９】
2016535778.tif 000041
【０１１２】
(実施例38)
【表４０】
2016535778.tif 000042
【０１１３】
(実施例39)
【表４１】
2016535778.tif 000043
【０１１４】
(実施例40)
【表４２】
2016535778.tif 000044
【０１１５】
(実施例41)
【表４３】
2016535778.tif 000045
【０１１６】
(実施例42)
【表４４】
2016535778.tif 000046
【０１１７】
(実施例43)
【表４５】
2016535778.tif 000047
【０１１８】
(実施例44)
【表４６】
2016535778.tif 000048
【０１１９】
(実施例45)
【表４７】
2016535778.tif 000049
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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