(57)【要約】アルファ７ｎＡＣｈＲ受容体モジュレーター化合物である４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体形態、その医薬的に許容される塩、前記化合物またはその塩を含む医薬組成物、ならびに様々な疾患、障害または病気、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、老年認知症、血管性認知症、パーキンソン病の認知症、および注意欠陥障害の治療方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３】
ニコチン性アセチルコリン受容体によって部分的に、または完全に介在される疾患もしくはその症状、病気、または障害の予防または治療方法であって、前記疾患もしくはその症状または障害に罹っているか、または罹りやすい対象に、治療上の有効量の４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項４】
前記障害、病気または疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、老年認知症、血管性認知症、パーキンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、レビー小体に関連する認知症、ＡＩＤＳ認知症複合、ピック病、ダウン症候群に関連する認知症、ハンチントン病、外傷性脳傷害に関連する失認、脳卒中に関連する認知低下、脳卒中後の神経保護、統合失調症に関連する失認および感覚運動ゲーティング障害、双極性障害に関連する失認、うつ病に関連する認知症、急性疼痛、外科手術後または術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、禁煙、創傷治癒に関連する血管新生の必要性、皮膚移植の血管形成および血液循環の不足に関連する血管新生の必要性、関節炎、関節リウマチ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイドーシス、膵炎、臓器移植拒絶反応、移植移植に関連する急性免疫疾患、移植移植に関連する慢性免疫疾患、敗血症ショック、毒素ショック症候群、敗血症症候群、うつ病、ならびにリウマチ性脊椎炎からなる群から選択されるものである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患もしくは障害または病気が、主要もしくは稀少な認知神経化学的障害または神経変性から生じる障害として分類され、または診断される群から選択されるものである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を、注意欠陥多動障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病の認知症、血管性認知症もしくはレビー小体に関連する認知症のような認知障害、または外傷性脳傷害の治療で用いられる医薬と組み合わせて、または前記医薬に対する補助剤として投与することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性障害を治療するための疾患修飾薬もしくは生物製剤、ドパミン作動薬、抗うつ薬、または定型もしくは非定型抗精神病薬を投与することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
ニコチン性アセチルコリン受容体によって部分的に、または完全に介在される疾患もしくはその症状または障害の予防もしくは治療剤の製造における、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項９】
前記疾患もしくは障害または病気が、主要もしくは稀少な認知神経化学的障害または神経変性から生じる障害として分類され、または診断される群から選択されるものである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
注意欠陥多動障害、統合失調症、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病の認知症、血管性認知症またはレビー小体に関連する認知症、および外傷性脳傷害の治療で用いられる医薬と組み合わせるか、または前記医薬に対する補助剤とするものである、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患修飾薬もしくは生物製剤、ドパミン作動薬、抗うつ薬、定型もしくは非定型抗精神病薬と組み合わせて、または前記薬剤に対する補助剤とするものである、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
アルツハイマー病、軽度認知障害、老年認知症、血管性認知症、パーキンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、レビー小体に関連する認知症、ＡＩＤＳ認知症複合、ピック病、ダウン症候群に関連する認知症、ハンチントン病、外傷性脳傷害に関連する失認、脳卒中に関連する認知低下、脳卒中後の神経保護、統合失調症に関連する失認および感覚運動ゲーティング障害、双極性障害に関連する失認、うつ病に関連する認知症、急性疼痛、外科手術後または術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、禁煙、創傷治癒に関連する血管新生の必要性、皮膚移植の血管形成および血液循環の不足に関連する血管新生の必要性、関節炎、関節リウマチ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイドーシス、膵炎、臓器移植拒絶反応、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、敗血症ショック、毒素ショック症候群、敗血症症候群、うつ病、およびリウマチ性脊椎炎からなる群から選択される障害、病気または疾患の治療に使用するため；
主要もしくは稀少な認知神経化学的障害または神経変性から生じる障害の治療に使用するため；または
注意欠陥多動障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病の認知症、血管性認知症またはレビー小体に関連する認知症のような認知障害、あるいは外傷性脳傷害の治療に用いられる医薬に対する補助剤として使用するための、請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容される塩、または請求項２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１）、その互変異性体形態、その医薬的に許容される塩、その医薬組成物、１つまたはそれ以上の適する他の医薬とのその組み合わせ、およびニコチン性アセチルコリン受容体α７サブユニット（α７ ｎＡＣｈＲ）モジュレーターとしてのその使用に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本願発明は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる２０１３年６月３日提出のインド仮特許出願第１９３７／ＭＵＭ／２０１３号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
コリン作動性神経伝達は、主に神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）により介在され、中枢および自律神経系による体の生理学的機能の主要な調節因子である。ＡＣｈは、自律神経節、神経筋接合部、および中枢神経系の全てに存在する神経シナプスで作用する。２つの異なるクラスのＡＣｈ標的受容体（すなわち、ムスカリン性（ｍＡＣｈＲ）およびニコチン性（ｎＡＣｈＲ））は、脳で同定され、記憶の補助および他の生命維持に必須な生理学的機能を行う多くの受容体成分を形成する。
【０００４】
神経ニコチン性ＡＣｈ受容体（ＮＮＲ）は、ヘテロ５量体（α４β２）またはホモ５量体（α７）構造で配置される５つのサブユニット（α２−α１０、β２−β４）を含むリガンド開口型イオンチャネル（ＬＧＩＣ）のクラスに属する（David Paterson et al., Progress in Neurobiology, 61 (2000), 75-111）。α４β２およびα７ ｎＡＣｈＲは、哺乳類の脳で発現される優勢なサブタイプを構成する。α７ ｎＡＣｈＲは、脳の学習および記憶中枢である海馬および大脳皮質でのその豊富な発現により、治療標的としての卓越したものを獲得してきた（F. Rubboli et al., Neurochem. Int., 1994, 25 (1), 69-71）。特に、α７ ｎＡＣｈＲは、高いＣａ２＋イオン透過性によって特徴付けられ、これは、神経伝達物質の放出、その結果としての興奮性および抑制性神経伝達に関連する（Manickavasagom Alkondon et al., European Journal of Pharmacology, 393 (2000), 59-67；Federico Dajas-Bailador et al., TRENDS in Pharmacological Sciences, 2004, 25(6), 317-324）。さらに、高いＣａ２＋イオン流入はまた、遺伝子発現の変化による長期増強についても関連する（Robert S. Bitner et al., The Journal of Neuroscience, 2007, 27(39), 10578-10587；Bruce E. McKay et al., Biochemical Pharmacology, 74 (2007), 1120-1133）。
【０００５】
いくつかの最近の研究によると、注意、記憶および認知のような神経プロセスにおけるα７ ｎＡＣｈＲの役割が確認された（Huibert D. Mansvelder et al., Psychopharmacology, (2006), 184, 292-305；Wai Kit Chan et al., Neuropharmacology, 52 (2007), 1641-1649；Jared W. Young et al., European Neuropsychopharmacology, (2007), 17, 145-155）。α７ ｎＡＣｈＲタンパク質ＣＨＲＮＡ７に関連する遺伝子多型は、統合失調症の遺伝子伝達、これに関連する神経生理感覚ゲーティングの欠損および生じる失認に関連する（Robert Freedman et al., Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33；Debby W. Tsuang et al., American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics, 105, 662-668 (2001)）。また、α７ ｎＡＣｈＲのノックアウトマウスおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理したマウスにおける前臨床試験により、認知におけるα７ ｎＡＣｈＲの顕著な役割を明確に示す注意力欠如および認知欠如が示された（Peter Curzon et al., Neuroscience Letters, 410 (2006), 15-19; Jared W. Young et al., Neuropsychopharmacology, (2004), 29, 891-900）。また、α７ ｎＡＣｈＲの薬理学的な遮断は記憶を障害し、その活性化は、前臨床試験のげっ歯類モデルで記憶を高め、それによりα７ ｎＡＣｈＲが認知性を高めるための標的として関連付けられた（Kenji Hashimoto et al., Biol. Psychiatry, 2008, 63, 92-97）。
【０００６】
感覚消失障害における病理学的な脳機能は、特に、α７受容体を介したニコチン性コリン作動性伝達に関連する（Robert Freedman et al., Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33；T Debby W. Tsuang et al., American Journal of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics), 105, 662-668 (2001)；Robyn Carson et al., Neuromol., Med. (2008), 10, 377-384；S. Leonard et al., Pharmacology Biochemistry and Behaviour, 70 (2001), 561-570；Robert Freedman et al., Current Psychiatry Report, 2003, 5, 155-161；Tyrone D. Cannon et al., Current Opinion Psychiatry, 2005, 18, 135-140）。感覚情報の前注意過程の欠如は、統合失調症およびこれに関連する精神神経障害における認知の断片化に基づくものと考えられている（Steven C. Leiser et al., Pharmacology & Therapeutics, 122(3), (2009), 302-311）。遺伝子連鎖研究により、いくつかの感情、注意、不安および精神の障害についてのα７遺伝子座の共有が追跡された（S. Leonard et al., Pharmacology, Biochemistry and Behaviour, 70 (2001), 561-570；Suemaru K. Folia et al., Folia Pharmacol. Jpn., 119, 295-300 (2002)）。
【０００７】
コリン作動性およびグルタミン酸作動性ホメオスタシスの摂動が、長年、多くの神経疾患（認知症を含む）の原因因子として関係があるものとされてきた（Eran Nizri et al., Drug News Perspect., 2007, 20(7), 421-429）。認知症は、記憶、注意、言語、および問題解決に影響を及ぼす深刻な進行性の多因子性認知障害である。ニコチン性ＡＣｈ受容体、特に、α７受容体とαβ１−４２との相互作用は、アルツハイマー病における上流の病原事象として関連しており、これが認知症の主な原因因子である（Hoau-Yan Wang et al., The Journal of Neuroscience, 2009, 29(35), 10961-10973）。さらに、ＣＨＲＮＡ７の遺伝子多型は、レビー小体（ＤＬＢ）およびピック病に伴う認知症に関連している（Agnes Feher et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2009, 28, 56-62）。
【０００８】
ｎＡＣｈＲ、特に、α７受容体の疾患改善の可能性が認められてきた。例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）およびパーキンソン病（ＰＤ）の疾患改善は、神経細胞の生存率を高め、神経細胞の変性を防ぐことによることが示唆されている（Hoau-Yan Wang et al., The Journal of Neuroscience, 2009, 29(35), 10961-10973；R. G. Nagele et al., Neuroscience, 2002, 110(2), 199-211；G. Jeyarasasingam et al., Neuroscience, 2002, 109, 275-285）。また、脳における抗アポトーシス（ＢＣＬ−２）および抗炎症経路のα７ ｎＡＣｈＲで誘発される活性化は、神経変性疾患における神経保護効果を示しうることが示唆されている（Mario B. Marrero et al., Brain Research, 2009, 1256, 1-7）。腹側被蓋野（ＶＴＡ）および背外側被蓋核（ＬＤＴ）のドパミン含有神経細胞は、ニコチン性ＡＣｈ受容体、特に、α４、α３、β２、β３、およびβ４サブユニットを発現することが知られている（Alexander Kuzmin et al., Psychopharmacology, (2009), 203, 99-108）。ニコチン性ＡＣｈ受容体であるα４β２およびα３β４は、ニコチン中毒についての強力なメカニズムの繋がりを示す候補遺伝子アプローチによって同定された（Robert B. Weiss et al., PLoS Genetics, 2008, 4(7), e1000125）。α７ ｎＡＣｈＲは、特に、大麻中毒での推定される役割について研究された（Marcello Solinas et al., The Journal of Neuroscience, 2007, 27(21), 5615-5620）。バレニクリン（α４β２の部分アゴニスト）は、ブプロプリオンより喫煙中毒の低下および再発予防に有効であることが示されている（Jon O. Ebbert et al., Patient Preference and Adherence, 2010, 4, 355-362）。
【０００９】
脳幹からの下行性抑制経路におけるα４β２ ｎＡＣｈＲでの高親和性ニコチン結合部位の存在は、エピバチジンのようなニコチン性ＡＣｈ受容体アゴニストの抗侵害受容特性に関心を持たせてきた（Michael Decker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, (2001), 10(10), 1819-1830）。いくつかの新たな開発は、疼痛治療におけるニコチン性モジュレーターの使用に関する分野を切り開いてきた（Michael C. Rowbotham et al., PAIN, 146, (2009), 245-252）。
【００１０】
α７ ｎＡＣｈＲの別の重要な役割は、中枢神経系におけるインターロイキン（ＩＬ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、および高移動度群ボックス（ＨＭＧＢ−１）のような炎症促進性サイトカインの産生を調節する能力である。その結果、抗炎症および抗侵害受容効果が疼痛障害において示された（M. Imad Damaj et al., Neuropharmacology, 39 (2000), 2785-2791）。また、「コリン作動性抗炎症経路」は、局所および全身の炎症と神経および体液性経路を介した神経免疫相互作用の調節因子であることが示唆されている（Margot Gallowitsch-Puerta et al., Life Sci., 2007, 80(24-25), 2325-2329；Mauricio Rosas-Ballina et al., Mol. Med., 15(7-8), 195-202 (2009)；M. Rosas-Ballina et al., J. Intern. Med., 2009, 265, 663-679）。ニコチン性ＡＣｈ受容体の選択性モジュレーター、特に、ＧＴＳ−２１のようなα７型は、エンドトキシン曝露後のサイトカインの産生およびＩＬ−１βを軽減する。さらに、α７ ｎＡＣｈＲは、関節炎の病理発生、および関節炎の治療の潜在的な治療法に中心的な役割を果たすものと考えられている（M. Westman et al., Scandinavian Journal of Immunology, 2009, 70, 136-140）。α７ ｎＡＣｈＲの推測される役割はまた、重症敗血症、エンドトキシンショックおよび全身の炎症に関連している（Y. Jin, et al., International Journal of Immunogenetics, 37, 361-365; Chong Liu et al., Crit. Care Med., 2009, 37(2), 634-641）。
【００１１】
血管形成は、細胞の生存に不可欠な生理学的プロセスであり、癌の増殖に病理学的に重要であり；いくつかの非神経性ニコチン性ＡＣｈ受容体、特に、α７、α５、α３、β２、およびβ４は、このようなプロセスに関与している（Hugo R. Arias et al., International Journal of Biochemistry and Cell Biology, 41 (2009), 1441-1451；Christopher Heeschen et al., The Journal of Clinical Investigation, 2002, 110(4), 527-536）。喫煙に曝された集団における子宮頚癌の発生、肺の発癌および小児肺障害におけるニコチン性ＡＣｈ受容体の役割が研究されてきた（Itzel E. Calleja-Macias et al., Int. J. Cancer., 124, 1090-1096 (2009)；Hildegard M. Schuller et al., European Journal of Pharmacology, 393 (2000), 265-277）。いくつかのα７ ｎＡＣｈＲアゴニストおよび部分アゴニストは、臨床および前臨床試験でそれらの有効性について特徴付けられた。ＥＶＰ−６１２４（α７ ｎＡＣｈＲのアゴニスト）は、統合失調症に罹っている患者によるフェーズＩｂ試験における感覚処理および認知バイオマーカーで顕著な改善が示されたことが報告された（EnVivo Pharmaceuticals press release 2009, Jan. 12）。ＧＴＳ−２１（ＤＭＸＢ−アナバセイン）（α７ ｎＡＣｈＲアゴニスト）は、フェーズＩＩ臨床試験において、統合失調症の失認およびエンドトキシン誘発のＴＮＦ−α放出の抑制における改善に有効であることを示すことが報告された（Ann Olincy et al., Biol. Psychiatry, 2005, 57(8, Suppl.), Abst 44; Ann Olincy et al., Arch. Gen. Psychiatry, 2006, 63, 630-638；Richard Goldstein et al., Acad. Emerg. Med., 2007, 14(5), s185-s186）。ＣＰ−８１０１２３（α７ ｎＡＣｈＲアゴニスト）は、前臨床試験において、スコポラミン誘発性健忘に対する保護およびアンフェタミン誘発聴性誘発電位の抑制を示すことが報告された（Christopher J. O'Donnell et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 1222-1237）。ＳＳＲ−１８０７１１Ａ（α７ ｎＡＣｈＲアゴニスト）はまた、前臨床試験において、学習能力および記憶力を高め、ＭＫ−８０１／スコポラミン誘発の健忘およびプレパルス抑制から保護することを示すことが報告された（John P. Redrobe et al., European Journal of Pharmacology, 602 (2009), 58-65；John Dunlop et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 328, 766-776；Philippe Pichat et al., Neuropsychopharmacology, 2007, 32, 17-34）。ＳＥＮ−１２３３３は、前臨床試験の受動的回避試験において、スコポラミン誘発の健忘から保護することが報告された（Renza Roncarati et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009, 329, 459-468）。ＡＲ−Ｒ−１７７７９（α７ ｎＡＣｈＲのアゴニスト）は、ラットで行われた社会認識試験で改善を示すことが報告された（Marja Van Kampen et al., Psychopharmacology, 2004, 172, 375-383）。ＡＢＢＦ（α７ ｎＡＣｈＲのアゴニスト）は、ラットのモリス迷路試験において社会認識記憶および作業記憶を改善することが報告された（Frank G. Boess et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 321, 716-725）。ＴＣ−５６１９（選択性α７ ｎＡＣｈＲアゴニスト）は、統合失調症の良性および悪性症状ならびに認知機能障害の動物モデルにおいて有効性を示すことが報告された（T. A. Hauser et al., Biochemical Pharmacology, 78 (2009), 803-812）。
【００１２】
ＡＣｈの内在性コリン作動性神経伝達を、標的とする受容体を直接刺激することなく補強し、または高める別のストラテジーは、α７ ｎＡＣｈＲの陽性アロステリック調節（ＰＡＭ）である（E. X. Albuquerque et al., Alzheimer Diseases and Associated Disorder, Vol. 15, Suppl 1, S19-S25）。いくつかのＰＡＭは、創薬の前臨床段階のみではあるが特徴付けられた。Ａ−８６７７４（α７ ｎＡＣｈＲのＰＡＭ）は、統合失調症の前臨床モデルにおけるＴ：Ｃ比を大幅に減少させることによってＤＢＡ／２マウスの感覚ゲーティングを改善させることが報告された（Ramin Faghih et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52, 3377-3384）。ＸＹ−４０８３（α７ ｎＡＣｈＲのＰＡＭ）は、受容体脱感作動態を変化させることなく、ＤＢＡ／２マウスにおける感覚運動ゲーティング障害および８方向放射状迷路試験における記憶獲得を正常化することが報告された（Herman J. Hg et al., PNAS, 2007, 104 (19), 8059-8064）。さらに別のＰＡＭであるＰＮＵ−１２０５９６は、ＭＫ−８０１によるプレパルス抑制の障害から保護すると同時に、α７ ｎＡＣｈＲ脱感作動態を変化させることが報告された。ＮＳ−１７３８（別のＰＡＭ）は、モリス迷路試験における社会認識および空間記憶獲得の動物モデルにおいてインビボで有効性を示すことが報告された（Daniel B. Timmermann et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 323, 294-307）。さらに、いくつかの公開された特許文献／出願文献が下記に記載されている。ＵＳ２００６／０１４２３４９、ＵＳ２００７／０１４２４５０、ＵＳ２００９／０２５３６９１、ＷＯ２００７／０３１４４０、ＷＯ２００９／１１５５４７、ＷＯ２００９／１３５９４４、ＷＯ２００９／１２７６７８、ＷＯ２００９／１２７６７９、ＷＯ２００９／０４３７８０、ＷＯ２００９／０４３７８４、ＵＳ７６８３０８４、ＵＳ７７４１３６４、ＷＯ２００９／１４５９９６、ＵＳ２０１０／０２４０７０７、ＷＯ２０１１／０６４２８８、ＵＳ２０１０／０２２２３９８、ＵＳ２０１０／０２２７８６９、ＥＰ１８６６３１４、ＷＯ２０１０／１３０７６８、ＷＯ２０１１／０３６１６７、ＵＳ２０１０／０１９０８１９、ＷＯ２０１２／１０４７８２、ＷＯ２０１２／１１４２８５、ＷＯ２０１２／１３１５７６、ＷＯ２０１３／００５１５３、およびＷＯ２０１３／１３２３８０は、ニコチン性ＡＣｈ受容体のアロステリック修飾因子の有効性を開示する（それらの治療可能性を明確に示す）。
【００１３】
当該技術分野における前記示唆にも関わらず、ニコチン性アセチルコリン受容体の新規なモジュレーター、特に、α７ ｎＡＣｈＲ、このようなモジュレーターを含む医薬組成物、およびこのようなモジュレーターの使用による治療または予防可能な疾患、障害、または病気の治療方法が必要とされている。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体形態、その医薬的に許容される塩、その医薬組成物、１つまたはそれ以上の適切な他の医薬とのその組み合わせ、およびニコチン性アセチルコリン受容体α７サブユニット（α７ ｎＡＣｈＲ）モジュレーターとしてのその使用を提供する。
【００１５】
よって、本発明は、疾患、障害、または病気、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老年認知症、血管性認知症、パーキンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、レビー小体に関連する認知症、ＡＩＤＳ認知症複合（ＡＤＣ）、ピック病、ダウン症候群に関連する認知症、ハンチントン病、外傷性脳傷害に関連する失認（ＴＢＩ）、脳卒中に関連する認知低下、脳卒中後の神経保護、統合失調症に関連する失認および感覚運動ゲーティング障害、双極性障害に関連する失認、うつ病に関連する認知症、急性疼痛、外科手術後または術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、禁煙、創傷治癒に関連する血管新生の必要性、皮膚移植の血管形成および血液循環の不足に関連する血管新生の必要性、関節炎、関節リウマチ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイドーシス、膵炎、臓器移植拒絶反応、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、敗血症ショック、毒素ショック症候群、敗血症、うつ病、およびリウマチ性脊椎炎の治療および／または予防に有用である、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体形態、および／またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物をさらに提供する。
【００１６】
本発明はまた、主要もしくは稀少な認知神経化学的障害または神経変性から生じる障害として分類され、または診断される疾患、障害、または病気の治療および／または予防に有用である、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体形態、その医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明はまた、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体形態、またはその医薬的に許容される塩が、注意欠陥多動障害、統合失調症、ならびに他の認知障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病の認知症、血管性認知症またはレビー小体に関連する認知症、または外傷性脳傷害の治療に用いられる医薬と組み合わせて、または前記医薬に対する補助剤として投与されるものである治療方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体形態、またはその医薬的に許容される塩が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患修飾薬もしくは生物製剤、ドパミン作動薬、抗うつ薬、または定型もしくは非定型抗精神病薬と組み合わせて、または前記薬剤に対する補助剤として投与されるものである治療方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、主要もしくは稀少な認知神経化学的障害および神経変性から生じる障害として分類され、または診断される障害の群から選択される疾患、障害、または病気の治療剤の製造における、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体形態、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００２０】
本発明はまた、注意欠陥多動障害、統合失調症、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病の認知症、血管性認知症またはレビー小体に関連する認知症、および外傷性脳傷害から選択される疾患、障害、または病気の治療剤の製造における、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体形態、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００２１】
本発明はまた、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患修飾薬もしくは生物製剤、ドパミン作動薬、抗うつ薬、または定型もしくは非定型抗精神病薬と組み合わせた、または前記薬剤に対する補助剤としての４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体形態、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、新規物体認識試験の亜慢性実験の結果を示す。図１Ａは、化合物１を用いて２４時間の遅延で誘発された健忘について得られた結果を示す。化合物１（０．０５ｍｇ／Ｋｇ，経口）による亜慢性（７日間）処置は、ベヒクル処置群と比較して識別指数を著しく増加させた。図１Ｂは、化合物１を用いてスコポラミン誘発の健忘について得られた結果を示す。化合物１（０．０５ｍｇ／Ｋｇ，経口）による亜慢性（７日間）処置は、スコポラミン処置群と比較して識別指数を著しく増加させた。
【図２】図２は、社会認識試験の亜慢性実験の結果を示す。図２Ａは、化合物１を用いて２４時間の遅延で誘発された健忘について得られた結果を示す。化合物１（０．０５ｍｇ／Ｋｇ，経口）による亜慢性（７日間）処置は、ベヒクル処置群と比較して認知指数（ＲＩ）を著しく減少させた。図２Ｂは、化合物１を用いてスコポラミン誘発の健忘について得られた結果を示す。化合物１（０．０５ｍｇ／Ｋｇ，経口）による亜慢性（７日間）処置は、スコポラミン処置群と比較して認知指数（ＲＩ）を著しく減少させた。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体形態、その医薬的に許容される塩、適切な他の医薬とのその組み合わせ、およびその医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明の別の態様によれば、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドは、下記のスキーム１で概略される方法によって調製した。しかしながら、前記合成方法は、本発明を限定して解釈されるべきではなく；化合物１はまた、当業者に公知のいずれかの方法によって調製されてもよい。
【化１】
2016520642.tif 000002
【００２５】
スキーム１は、本発明の実施態様に従って、２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール（２）からの４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１）の製造方法を示す。
【００２６】
Kazuhiko Taguchi et al., Tetrahedron Letters, 2005, 46, 4539-4542は、化合物（２）の製造方法を教示する。
【００２７】
化合物（２）は、Jeffrey A. Pfefferkorn et al., Tetrahedron, 2007, 63, 8124-8134に記載されるビルスマイヤー・ハック反応条件下において、ＰＯＣｌ３の存在中で２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと反応して、１−（５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−シクロプロピルエタノン（３）を生じる。
【００２８】
あるいは、化合物（２）は、J.S. Yadav et al., Tetrahedron Letters, 2002, 43, 8133-8135に記載されるフリーデル・クラフツ反応条件下において、酸または亜鉛の存在中で２−シクロプロピルアセチルクロリドと反応して、化合物（３）を生じる。好ましくは、前記反応は、亜鉛の存在下にてトルエン中で行う。
【００２９】
化合物（３）は、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、または三臭化リンのような臭素化試薬（Elena Dvornikova et al.,Synlett, 2002, No. 7, 1152-1154に記載）を用いて臭素化されて、１−（３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−シクロプロピルエタノン（４）を生じる。好ましくは、前記臭素化反応は、ＴＨＦ中のＮ−ブロモスクシンイミド存在下で行う。
【００３０】
化合物（４）は、市販されている（４−スルファモイルフェニル）ボロン酸（５）とスズキカップリングして、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１）を供する。ボロン酸化合物によるスズキカップリングは、当該技術分野で周知の手法に従って行うことができる（Sambasivarao Kotha et. al., Tetrahedron, 2002, 58, 9633-9695; Timothy E. Barder et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 4685-4696）。好ましくは、前記スズキカップリングは、約５０℃またはそれ以上の温度において塩基（リン酸カリウム、炭酸カリウムなど）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にてエタノールおよびトルエンの混合液中で行う。
【００３１】
用語「室温」は、特に明細書に記載されている場合を除いて、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度のいずれかを意味する。
【００３２】
本発明の中間体化合物および化合物は、それ自体公知の手法、例えば、溶媒を減圧下で留去し、適切な溶媒、例えば、ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトンまたはこれらの組み合わせから得られる残渣を再結晶化するか、またはそれらを精製方法の１つ、例えば、適切な補助物質（例えば、アルミナまたはシリカゲル）上でのカラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）（ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、メタノール、アセトンおよびこれらの組み合わせなどの溶離液を使用）に付することによって純粋な形で得られてもよい。プレパラティブＬＣ−ＭＳ法もまた、本明細書に記載の分子の精製に用いられる。
【００３３】
４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドの塩は、適する溶媒、例えば、塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレンもしくはクロロホルムまたは低分子量の脂肪族アルコール、例えば、エタノールまたはイソプロパノール中に溶解させ、続いてStephen M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," a review article in Journal of Pharmaceutical sciences, 1977, 66(1), 1-19によって記載され、the Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, by P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, Wiley-VCH (2002)に記載されるような所望の酸または塩基で処理することによって得ることができる。適する塩の記載はまた、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p.1445、およびStephen M. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66(1), 1 19で見出すことができる。例えば、それらは、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩、またはアンモニウム塩でありうる。
【００３４】
本発明の化合物またはその組成物は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、およびフマル酸との反応によって形成されるか、あるいは無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、ならびに有機塩基、例えば、モノ−、ジ−、トリアルキル、ならびにアリールアミンおよび置換エタノールアミンとの反応によって形成される医薬的に許容される酸付加塩、塩基中和塩または塩基付加塩として投与することができる。塩への変換は、塩基化合物を少なくとも化学量論量の適当な酸で処理することによって達成される。典型的には、遊離塩基は、不活性な有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、メタノールなどに溶解させ、酸は同様の溶媒中に加える。前記混合物は、適する温度（例えば、０℃〜５０℃）で維持する。生じた塩は、自然に沈殿し、または少量の極性溶媒で溶液から沈殿させることができる。
【００３５】
プロドラッグは、単離および精製中にインシチューで、または精製した化合物を適する誘導体化剤と別々に反応させることによって調製することができる。例えば、互変異性体形態のヒドロキシル基は、触媒の存在下にてカルボン酸で処理することによりエステルに変換することができる。切断可能なアルコールプロドラッグ部分の例としては、置換または無置換の分枝または直鎖の低級アルキルエステル部分、例えば、エチルエステル、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキルエステル、例えば、ジメチルアミノエチルエステル、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル、例えば、フェニルエステル、アリール−低級アルキルエステル、例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換アリールおよびアリール−低級アルキルエステルで適宜置換されていてもよいベンジルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが挙げられる。
【００３６】
本発明は、上記に記載される化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明は、医薬的に許容される担体および有効量、例えば、治療上の有効量（予防上の有効量を含む）の本発明の上記化合物またはその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
医薬的に許容される担体は、従来用いられるもののいずれであってもよく、溶解性および化合物との反応性の欠如などの化学物理学的な特性を考慮することおよび投与経路によってのみ限定される。
【００３８】
本明細書に記載の医薬的に許容される担体、例えば、ベヒクル、補助剤、賦形剤、または希釈剤は、当業者に周知であり、容易に利用可能である。
【００３９】
経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、直腸、および膣投与のための下記の製剤は、単なる例示であって、限定するものではない。
【００４０】
経口投与に適する製剤は、（ａ）希釈剤、例えば、水、生理食塩水、またはオレンジジュースなどに溶解させた有効量の化合物のような液体溶剤；（ｂ）カプセル剤、分包包装、錠剤、トローチ剤、およびトローチであって、各々が所定量の活性成分を固形物または造粒物として含有するもの；（ｃ）散剤；（ｄ）適当な液体中の懸濁液；ならびに（ｅ）適する乳濁液からなりうる。液体製剤には、希釈剤、例えば、水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールが、医薬的に許容される界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤と共に、またはこれらが加えられることなく含まれてもよい。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、および不活性な賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、およびコーンスターチを含有する従来の硬もしくは軟ゼラチン型でありうる。錠剤形態には、１つまたはそれ以上の乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド性二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香料、および薬理学的に適合可能な担体が含まれうる。トローチ剤形態は、活性成分を、香料、通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガント中に含み、ならびにトローチは、活性成分を、不活性な塩基、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシア中に含み、乳濁液、ゲルなどは、活性成分に加えて、当該技術分野で公知であるような担体を含有しうる。
【００４１】
本化合物、その塩、またはその互変異性体は、医薬担体（例えば、無菌の液体または液体の混合物であって、水、生理食塩水、デキストロース溶液およびこれに関連する糖溶液、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール）、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはグリセロール）、ケタール（例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール）、エーテル（例えば、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはグリセリド）、またはアセチル化脂肪酸グリセリドが挙げられる）中の、医薬的に許容される界面活性剤（例えば、石鹸または洗剤）、懸濁剤（例えば、パクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロース）、または乳化剤および他の医薬補助剤が加えられるか、または加えられていない生理学的に許容される希釈剤中で投与することができる。
【００４２】
非経口製剤に用いることができる油として、石油、動物油、植物油、または合成油が挙げられる。油の具体例として、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、および鉱油が挙げられる。非経口製剤の使用に適する脂肪酸として、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、適する脂肪酸エステルの例である。非経口製剤の使用に適する石鹸として、脂肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、適する洗剤として、（ａ）カチオン性洗剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、およびアルキルピリジニウムハライド、（ｂ）アニオン性洗剤、例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、および硫酸モノグリセリド、およびスルホスクシネート、（ｃ）非イオン性洗剤、例えば、脂肪酸アミンオキシド（fatty amine oxide）、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー、（ｄ）両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオン酸塩、および２−アルキル−イミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびに（ｅ）これらの混合物が挙げられる。
【００４３】
非経口製剤は、典型的に、溶液中に約０．５〜約２５重量％の活性成分を含有する。適する保存剤および緩衝剤は、このような製剤中で用いることができる。注射部位での刺激を最小にし、または排除するために、このような組成物は、約１２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１つまたはそれ以上の非イオン性界面活性剤を含有していてもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、約５〜約１５重量％の範囲である。適する界面活性剤として、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノオレエートおよびプロピレンオキシドをプロピレングリコールと縮合させることによって形成された疎水性塩基を有するエチレンオキシド高分子量付加物が挙げられる。非経口製剤は、単位用量または複数回用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアル中で提示することができ、使用直前に、無菌の液体担体、例えば、注射用水を加えることのみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時注射用溶液および懸濁液は、前記に記載された種類の滅菌された散剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。
【００４４】
本発明の化合物、その塩、またはその互変異性体は、注射用製剤中に調製されてもよい。注射用組成物のための有効な医薬担体の要件は、当業者に周知である。Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)、およびASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986)を参照のこと。
【００４５】
また、本発明の化合物は、様々な基剤、例えば、乳化塩基または水溶性塩基と混合することによって坐剤にされてもよい。膣投与に適する製剤は、活性成分に加えて、適することが当該技術分野で公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡、またはスプレー製剤として提示されてもよい。
【００４６】
本発明によれば、ニコチン性コリン作動性受容体、特に、α７の調節は、認知状態の範囲、前注意から注意、続いて作業、参照および認識記憶において有効性を提供する。よって、本発明は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調症における失認、短期精神病性障害、妄想性障害、統合失調感情障害、共有精神病性障害、妄想性人格障害、統合失調質人格障害、統合失調症型人格障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、うつ病、躁うつ病、大うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、トゥレット症候群、気分循環性障害、気分変調性障害、広場恐怖症、パニック障害（広場恐怖症を伴うか、または伴わない）、恐怖症（社会恐怖症を含む）および双極性障害のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含む多くの疾患または病気の治療および予防において適用される（Morten S. Thomsen, et al., Current Pharmaceutical Design, 2010, 16, 323-343；Peng Zhi-Zhen et al., Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 2008, 25, 154-158；Jared W. Young, et al., European Neuropsychopharmacology, (2007), 17, 145-155；Laura F. Martin, et al., American Journal of Medical Genetics, Part B (Neuropsychiatric Genetics), 2007, 144B, 611-614；Laura F. Martin, et al., Psychopharmacology, (2004), 174, 54-64；Agnes Feher, et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2009, 28, 56-62；Timothy E. Wilens, et al., Biochem. Pharmacol., 2007, 74(8), 1212-1223；S. L. Verbois, et al., Neuropharmacology, 44 (2003), 224-233；Paul R. Sanberg, et al., Pharmacol. Ther., 1997, 74(1), 21-25）。コリン作動系（特に、α７ ｎＡＣｈＲを介在）はまた、外傷性脳傷害誘発精神病に関連する。よって、本発明はまた、外傷性脳傷害後のコリン作動性α７ ｎＡＣｈＲの欠損の治療において適用される。
【００４７】
ニコチン性ＡＣｈ受容体、特に、α７サブタイプの調節はまた、認知症、ならびにＡＤおよびダウン症候群においてα７−αβ１−４２複合体形成および内在化の減少による疾患進行を遅延させる場合に、下方調節されたコリン作動性受容体の発現および伝達を補完することを補助する（Agneta Nordberg, et al., Neurotoxicity Research, 2000, 2, 157-165；Simon N. Haydar et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17 (2009), 5247-5258；Stephen I. Deutsch et al., Clinical Neuropharmacology, 2003, 26(5), 277-283）。
【００４８】
本発明の化合物、その塩、またはその互変異性体はまた、アルツハイマー病による認知症、レビー小体による認知症、またはダウン症候群による認知症、頭部外傷、脳卒中、低灌流、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン疾患、進行性核上性麻痺、放射線療法、脳腫瘍、正常圧水頭症、硬膜下血腫、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、ビタミン欠乏症、甲状腺機能低下症、慢性薬物依存、薬物乱用、薬物依存、アルコール乱用、アルコール依存、金属中毒（例えば、アルミニウム、鉛、水銀、重金属など）、梅毒、ライム病、ウイルス脳炎、真菌感染およびクリプトコッカス症のいずれか１つまたは組み合わせを含む多くの疾患または病気の治療および予防において適用される（Xilong Zhao et al., Annals New York Academic Science, 2001, 939, 179-186；Elaine Perry et al., European Journal of Pharmacology, 393 (2000), 215-222；C. R. Harrington et al., Dementia, 1994, 5, 215-228；Juan Wang et al., Journal of Neuroscience Research, 88, 807-815 (2010)；Kamil Duris et al., Stroke, 2011, 42(12), 3530-3536）。本発明の化合物はまた、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患の初期同定直後に予防および予防手段において適用される。
【００４９】
ニコチン性ＡＣｈ受容体、特に、α４β２、α３β４およびα７受容体の調節はまた、ニコチンまたはカンナビス中毒および再発予防のための療法の開発において意味を有する。よって、本化合物は、ニコチン中毒、カンナビス中毒、およびニコチンまたはカンナビス中毒の再発予防の予防または治療において適用される。また、本発明は、非応答中毒患者、脱中毒治療に許容できない副作用を示す患者、または長期間の維持療法を要する患者のための代替治療をさらに提供する（Alexander Kuzmin et al., Psychopharmacology, (2009), 203, 99-108；Robert B. Weiss et al., PLoS Genetics, 2008, 4(7), e1000125；Marcello Solinas et al., The Journal of Neuroscience, 2007, 27(21), 5615-5620；Jon O Ebbert et al., Patient Preference and Adherence, 2010, 4, 355-362）。
【００５０】
上記疾患、障害、または病気の治療における本化合物の有効性は、いずれの適する方法によって決定することができる。例えば、新規物体認識試験（ＮＯＲＴ）は、ヒトにおける視覚一対比較試験の前臨床試験であって、統合失調症に関連する失認（ＣＩＡＳ）、認知症および他の健忘状態に関する記憶機能障害の評価のための感応検査である（Manns, J. R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2000, 97, 12375-12379）。新規性の認識および識別は、重大な脳構造（海馬および大脳皮質を含む）に裏付けられたヒト健忘状態を模倣する前臨床試験についての中核原理を形成する（Clark, R. E. et al., J. Neurosci., 2000, 20, 8853-8860）。ＮＯＲＴは、他の馴れている環境で新規なものを探索するげっ歯類の生来の傾向に基づく、エピソード記憶の形成および維持の依存測定である。これは、げっ歯類における記憶および注意パラメータについての薬理学的処置の効果を調べるための迅速な単一試験アッセイとして応用されてきた（Ennaceur A et al., Behav. Brain. Res., 2010, 215, 244-254）。認知向上効果自体および化学的に誘発された記憶破壊の逆転の両方は、ＮＯＲＴによるエピソード記憶の短期、中期および長期形成について正確に評価することができる。典型的には、この試験を用いて、単一記憶エピソードの調節は、複数の知覚対象によって強化されるよりも喪失しやすい場合に記録され、それゆえ測定により敏感である。１時間の維持間隔は、一般に、認知症または統合失調症のような特定の疾患状態の記憶喪失を模倣する場合にスコポラミンもしくはＭＫ−８０１またはＰＣＰなどの健忘薬と組み合わせて用いられる。時間遅延で誘発される自然の忘却については、２４時間またはそれ以上の間隔が好ましい。
【００５１】
社会機能は、短期認識または作業記憶の形成に基づく情動条件および無条件刺激の損傷していない処理を必要とし、いくつかの精神神経障害（例えば、アルツハイマー病、統合失調症およびパーキンソン病）で調節不能であると仮定されている（Dickerson F. et al., Schizophr. Res., 1996, 21, 75-83）。特に、統合失調症の患者は、短期記憶およびコリン作動性神経伝達の欠損による社会的相互作用の開始および維持を欠落している（Hyde T. M. et al., J. Chem. Neuroanat., 2001, 22, 53-63）。これらの短期記憶の認識合図は、強力な「嗅覚」成分を示すことと考えられ、この神経物質は、海馬傍回領域における嗅周皮質および嗅内皮質に端を発する。海馬および扁桃体基底外側部によって果たされる役割はまた、認識記憶の形成において十分に実証されている（Dantzer R. et al., Behav. Brain Res. 1990, 40, 53-60）。短期作業／認識記憶は、薬理学的調節を用いるいくつかの標的についてのラット社会認識試験で迅速に評価することができる。認知向上の可能性自体および抗健忘特性（スコポラミンおよびＭＫ−８０１で誘発された記憶障害の逆転）は、このモデルを用いて本化合物について確実に試験することができる。
【００５２】
本発明の化合物、その互変異性体、またはその塩はまた、末梢神経系（ＰＮＳ）、糖尿病後神経痛（ＰＤＮ）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、多発性硬化症、パーキンソン病、腰痛症、線維筋痛症、術後疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、単ニューロパチー、原発性側索硬化症、仮性球麻痺、進行性筋麻痺、進行性球麻痺、ポリオ後症候群、糖尿病誘発の多発ニューロパチー、急性脱髄性多発ニューロパチー（ギランバレー症候群）、急性脊髄性筋萎縮症（ウエルドニッヒ・ホフマン病）および続発性神経変性から生じる疼痛のうちのいずれか１つまたは組み合わせを含む多くの疼痛状態の治療および予防において適用される（Diana L. Donnelly-Roberts et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 285, 777-786；T. J. Rowley et al., British Journal of Anaesthesia, 105(2), 201-207, (2010)；A. Bruchfeld et al., Journal of Internal Medicine, 2010, 268, 94-101）。
【００５３】
本発明の化合物、その互変異性体、またはその塩はまた、ＴＮＦ−αに関する多くの炎症および疼痛に関連する状態の治療および予防、ならびに関節リウマチ、骨吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、炎症、癌の疼痛、筋変性、骨関節炎、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、鼻炎、膵炎、脊椎炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、関節炎、アナフィラキシー、虚血再灌流傷害、多発性硬化症、脳マラリア、敗血症ショック、移植の組織拒絶反応、脳外傷、毒素ショック症候群、ヘルペスウイルス感染（ＨＳＶ−１＆ＨＳＶ−２）、帯状疱疹感染、敗血症、発熱、筋肉痛、喘息、口蓋垂炎、接触皮膚炎、肥満症関連疾患、および内毒血症のうちのいずれか１つまたは組み合わせで症状緩和を供するのに適用される（Ida A. J. Giebelen et al., Shock, 2007, 27(4), 443-447；Pena Geber et al., Eur. J. Immunol., 2010, 40, 2580-2589）。
【００５４】
本発明は、化合物１、その互変異性体またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと組み合わせて含有する医薬組成物をさらに提供する。
【００５５】
医薬的に許容される担体（または賦形剤）は、好ましくは、使用条件下において、本化合物に対して化学的に不活性であり、有害な副作用または毒性を有していないものである。このような医薬的に許容される担体として、好ましくは、生理食塩水（例えば、０．９％ 生理食塩水）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（米国，ミズーリ州，セントルイスのＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から購入したヒマシ油およびエチレンオキシドの誘導体）（例えば、５％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／５％ エタノール／９０％ 生理食塩水、１０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／９０％ 生理食塩水、または５０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／５０％ エタノール）、プロピレングリコール（例えば、４０％ プロピレングリコール／１０％ エタノール／５０％ 水）、ポリエチレングリコール（例えば、４０％ ＰＥＧ４００／６０％ 生理食塩水）、およびアルコール（例えば、４０％ エタノール／６０％ 水）が挙げられる。好ましい医薬担体は、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ４００であり、特に、４０％ ＰＥＧ４００および６０％ 水または生理食塩水を含む組成物である。担体の選択は、一部には、選択される特定の化合物によって、ならびに組成物を投与するために用いられる特定の方法によって決定される。よって、本発明の医薬組成物の多種多様な適する製剤が存在する。
【００５６】
医薬組成物は、非経口、例えば、静脈内、動脈内、皮下、皮内、くも膜下腔内、または筋肉内に投与することができる。よって、本発明は、非経口投与に適する許容可能な担体中に溶解され、または懸濁された本化合物の溶液（水性および非水性の等張性無菌注射溶液を含む）を含む、非経口投与のための組成物を提供する。
【００５７】
このような組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有する溶液、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、および保存剤を含みうる水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。
【００５８】
局所製剤（経皮薬物放出に有用であるものを含む）は、当業者に周知であり、皮膚に適用するための本発明の文脈に適当である。
【００５９】
本発明の化合物は、単独で、または他の適する構成成分と組み合わせてエアロゾル製剤が調製されて、吸入により投与することができる。本発明の化合物は、好ましくは、界面活性剤および噴霧剤と共に微粉化した形態で供される。本化合物の典型的な割合は、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約１重量％〜約１０重量％でありうる。前記界面活性剤は、非毒性でなければならず、好ましくは、噴霧剤に可溶性を有する。このような界面活性剤の代表例として、６〜２２個の炭素原子を含有する脂肪酸（例えば、カプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレステリン酸（olesteric acid）およびオレイン酸）と脂肪族多価アルコールまたはその環状無水物とのエステルまたは部分エステルである。混合エステル、例えば、混合または天然グリセリドが用いられうる。界面活性剤は、組成物の約０．１重量％〜約２０重量％を構成することができ、好ましくは、約０．２５％〜約５％である。組成物の均衡は、通常、噴霧剤でとる。担体もまた、所望されれば含まれ得、例えば、鼻腔内送達のためのレシチンである。これらのエアロゾル製剤は、許容可能な加圧された噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などに含ませることができる。それらはまたは、ネブライザーまたはアトマイザーのような非加圧型製剤のための医薬品として製剤化することができる。このようなスプレー製剤は、粘膜に噴霧するために用いることができる。
【００６０】
医薬製剤中の化合物の濃度は、例えば、約１重量％〜約１０重量％以下から２０重量％〜５０重量％またはそれ以上まで変動させることができ、選択される具体的な投与様式に従って、主に液体量および粘度に応じて選択することができる。
【００６１】
例えば、静脈内注入のための典型的な医薬組成物は、２５０ｍＬの無菌リンガー溶液、および１００ｍｇの本化合物を含有するように調製しうる。本発明の非経口投与可能な組成物の実際の製造方法は、当業者に公知であるか、または自明であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Science (17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985)により詳細に記載されている。
【００６２】
上記に記載の医薬組成物に加えて、本化合物は、包接錯体、例えば、シクロデキストリン包接錯体、またはリポソームとして製剤化することができることを当業者によって理解される。リポソームは、本発明の化合物を、特定の組織を標的として供給することができる。リポソームはまた、本発明の化合物の半減期を増加させるために用いることができる。例えば、Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 1980, 9, 467、ならびにＵＳ４２３５８７１、ＵＳ４５０１７２８、ＵＳ４８３７０２８、およびＵＳ５０１９３６９に記載されるように、リポソームを調製するための多くの方法が利用可能である。
【００６３】
別の態様において、医薬組成物は、主要もしくは稀少な認知神経化学的障害、または神経変性から生じる障害として分類され、または診断される疾患、障害または病気の治療および／または予防に有用である。
【００６４】
本発明はまた、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩を、注意欠陥多動障害、統合失調症、および他の認知障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病の認知症、血管性認知症またはレビー小体に関連する認知症、ならびに／あるいは外傷性脳傷害の治療に用いられる医薬と組み合わせて、または前記医薬に対する補助剤として投与する方法を提供する。
【００６５】
本発明はまた、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患修飾薬もしくは生物製剤、ドパミン作動薬、抗うつ薬、および／または定型もしくは非定型抗精神病薬と組み合わせて、または前記薬剤に対する補助剤として投与する方法を提供する。
【００６６】
よって、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩は、ニコチン性アセチルコリン受容体によって介在される障害の予防または治療に有用である。本化合物、その互変異性体、または塩は、治療上の有効量でこのような障害に罹っているか、またはこのような障害に罹りやすい対象に投与することができる。４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩は、特に、ニコチン性アセチルコリン受容体活性の調節が治療上の利益となる障害に罹っている哺乳類の治療方法に有用であって、前記方法は、このような障害に罹っているか、または罹りやすい対象に治療上の有効量の本発明の化合物を投与することによって行われる。
【００６７】
本発明の化合物、その互変異性体、またはその塩は、前記疾患、病気または障害を治療するために十分な用量で投与することができる。このような用量は、当該技術分野で公知である（例えば、the Physicians’ Desk Reference(2004)を参照）。本化合物、その互変異性体、またはその塩は、例えば、Wasserman et al., Cancer, 1975, 36, 1258-1268、およびPhysicians’ Desk Reference, 58th ed., Thomson PDR (2004)に記載される技術のような技術を用いて投与することができる。
【００６８】
適切な用量および投薬計画は、当業者に公知の一般的な範囲測定技術によって決定することができる。一般に、治療は、本発明化合物の最適な用量より少ない用量から開始する。その後、前記用量は、その状況下で最適な効果に達するまで少しずつ増加させる。本方法は、個体１ｋｇの体重あたり約０．１μｇ〜約５０ｍｇの本化合物の投与に関するものでありうる。７０ｋｇの患者においては、患者の生理学的反応に応じて、本化合物の約１０μｇ〜約２００ｍｇの用量がより一般的に用いられるであろう。
【００６９】
一例としてであって、本発明の限定を意図するものではないが、上記に記載の疾患または病気の治療方法または予防方法のための本明細書に記載の化合物、その互変異性体、またはその塩の用量は、１日につき、対象１ｋｇの体重あたり約０．００１〜約１ｍｇ、例えば、1日につき、対象１ｋｇの体重あたり約０．００１ｍｇ、０．００２ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１０ｍｇ、０．０１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５０ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、または１ｍｇでありうる。記載の方法のために本明細書に記載の医薬的に活性な薬剤の用量は、１日につき、対象１ｋｇの体重あたり約１〜約１０００ｍｇ、例えば、１日につき、対象１ｋｇの体重あたり約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１０００ｍｇでありうる。
【００７０】
実施態様によれば、本発明は、化合物１、その互変異性体、またはその塩を投与することを特徴とする、ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される状態の治療、予防、軽減および／または抑制方法を提供する。
【００７１】
本発明はまた、ニコチン性アセチルコリン受容体によって部分的に、または完全に介在される疾患もしくはその症状または障害の予防または治療方法であって、前記疾患もしくはその症状または障害に罹っているか、または罹りやすい対象に、治療上の有効量の４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体形態、またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００７２】
上記に記載される障害、病気、および疾患は、アルツハイマー病、軽度認知障害、老年認知症、血管性認知症、パーキンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、レビー小体に関連する認知症、ＡＩＤＳ認知症複合、ピック病、ダウン症候群に関連する認知症、ハンチントン病、外傷性脳傷害に関連する失認、脳卒中に関連する認知低下、脳卒中後の神経保護、統合失調症に関連する失認および感覚運動ゲーティング障害、双極性障害に関連する失認、うつ病に関連する認知症、急性疼痛、外科手術後または術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、禁煙、創傷治癒に関連する血管新生の必要性、皮膚移植の血管形成および血液循環の不足に関連する血管新生の必要性、関節炎、関節リウマチ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイドーシス、膵炎、臓器移植拒絶反応、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、敗血症ショック、毒素ショック症候群、敗血症症候群、うつ病、およびリウマチ性脊椎炎から選択される。
【００７３】
上記に記載される障害、病気、および疾患は、特に、主要もしくは稀少な認知神経化学的障害、または神経変性から生じる障害として分類され、または診断される群から選択される。
【００７４】
本発明は、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドを、注意欠陥多動障害、統合失調症、認知障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病の認知症、血管性認知症またはレビー小体に関連する認知症、あるいは外傷性脳傷害の治療で用いられる医薬と組み合わせて、または前記医薬に対する補助剤として投与することを特徴とする方法をさらに提供する。前記医薬は、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドと同時に、連続して、または周期的に投与することができる。
【００７５】
本発明は、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドを、他の医薬、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患修飾薬もしくは生物製剤、ドパミン作動薬、抗うつ薬、または定型もしくは非定型抗精神病薬と組み合わせて、または前記薬剤に対する補助剤として投与することを特徴とする方法をさらに提供する。前記他の医薬は、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドと同時に、連続して、または周期的に投与することができる。
【００７６】
本発明はまた、ニコチン性アセチルコリン受容体によって部分的に、または完全に介在される疾患もしくはその症状または障害の予防剤または治療剤の製造における、４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、その互変異性体形態、およびその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００７７】
上記に記載の使用において、前記疾患もしくは障害または病気は、主要もしくは稀少な認知神経化学的障害、または神経変性から生じる障害として分類され、または診断される群から選択される。
【００７８】
上記に記載の使用は、注意欠陥多動障害、統合失調症、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病の認知症、血管性認知症またはレビー小体に関連する認知症、および外傷性脳傷害の治療で用いられる医薬と組み合わせるものであるか、または前記医薬に対する補助剤とするものである。
【００７９】
上記に記載の使用は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患修飾薬もしくは生物製剤、ドパミン作動薬、抗うつ薬、または定型もしくは非定型抗精神病薬と組み合わせるものであるか、またはその補助剤とするものである。
【００８０】
本明細書に記載の注意欠陥多動障害、統合失調症、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病の認知症、血管性認知症もしくはレビー小体に関連する認知症、および外傷性脳傷害を治療するために用いられる公知の医薬、ならびにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患修飾薬もしくは生物製剤、ドパミン作動薬、抗うつ薬、または定型もしくは非定型抗精神病薬のいずれもが有用でありうる。
【００８１】
用語「治療する」または「予防する」ならびにこれらから派生した用語は、本明細書で用いられるように、必ずしも１００％のまたは完全な治療または予防を意味するものではない。むしろ、当業者が潜在的な利益または治療効果を有すると認める様々な治療および予防の程度が存在する。この点、本発明の方法は、哺乳類の障害のいずれの量のいずれのレベルの治療または予防を提供することができる。例えば、障害（症状もしくはその状態を含む）は、例えば、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％まで減少されてもよい。さらに、本発明の方法によって供される治療または予防には、１つまたはそれ以上の障害の状態または症状の治療または予防が含まれうる。また、本明細書の目的のために、「治療」または「予防」は、障害、またはその症状もしくは状態の開始を遅延させることを含みうる。
【００８２】
本発明によれば、用語「対象」には「動物」が含まれ、さらに、哺乳類、例えば、以下に限定されないが、げっ歯目、例えば、マウス、ならびにウサギ目、例えば、ウサギが含まれる。前記哺乳類は、食肉目（ネコ科（ネコ）およびイヌ科（イヌ）を含む）に由来するものであることが好ましい。前記哺乳類は、偶蹄目（ウシ科（ウシ）およびイノシシ科（ブタ）を含む）または奇蹄目（ウマ科（ウマ）を含む）に由来するものであることがより好ましい。前記哺乳類は、霊長目（オマキザル科、またはシモイド科（サル））、または真猿亜目（ヒト科および類人猿）であることが最も好ましい。特に好ましい哺乳類は、ヒトである。
【００８３】
本発明によれば、「最小／最大有効用量」は、所望される治療成果を生じる最小用量である。行動学的研究において、対照処置群と比較して統計学的に有意な行動学的成果を生じた最小用量である（ｐ＜０．０５，９５％ 信頼区間）。遅延依存対照がベヒクル処置群である場合、スコポラミン群は、スコポラミン誘発健忘実験における比較対照である。
【００８４】
下記は、本明細書で用いられる略語およびその意味である：
ＡＩＤＳ：後天性免疫不全症候群
ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＮＭＲ：核磁気共鳴
α７ ｎＡＣｈＲ：ニコチン性アセチルコリン受容体α７サブユニット。
【００８５】
下記の実施例は、本発明をさらに例示するものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００８６】
全ての１Ｈ ＮＭＲ スペクトルは、示される溶媒中で測定し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのδユニット低磁場で記録し、プロトン間結合定数は、Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）で記録する。
【００８７】
製造例：４−（５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−２−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ａ）の調製
【化２】
2016520642.tif 000003
化合物Ａは、ＷＯ２０１２／１１４２８５の実施例１０および１１に記載の手順に従って調製した。
【００８８】
実施例１：４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１）の調製
【化３】
2016520642.tif 000004
ステップ１：２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いた１−（５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−シクロプロピルエタノン（３）の調製
【化４】
2016520642.tif 000005
ＰＯＣｌ３（１．３６ｇ，０．８２ｍＬ，８．８８ｍｍｏｌ）を、２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Nils Schroder et al.,J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8298-8301に記載の手順に従って調製）（１．１３ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）に、０℃で攪拌しながら加え、該反応を０℃で１５分間続けた。反応混合液を室温まで温め、２０分間攪拌し、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）で希釈した。２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール（Kazuhiko Taguchi et. al., Tetrahedron Letters, 2005, 46, 4539-4542に記載の手順に従って調製）（１．６４ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、該反応混合液に０℃で加えた。反応混合液を還流温度（９５℃）に３０分間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合液を室温に冷ました。酢酸ナトリウム（４．０１ｇ，４８．９ｍｍｏｌ）を水（１５ｍｌ）中に溶解させ、該反応混合液に加えた。反応混合液を１００℃で１時間攪拌した。該反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合液を室温に冷まし、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）をこれに加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の５−１０％ 酢酸エチルを溶離液として使用）、表題化合物３（０.７７ｇ，３０．５％）を得た。MS: m/z 288 (M+1).
【００８９】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.68 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.15-1.19 (m, 1H), 0.56-0.61 (m, 2H), 0.21-0.24 (m, 2H).
【００９０】
ステップ１：２−シクロプロピルアセチルクロリドを用いた１−（５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−シクロプロピルエタノン（３）の調製
【化５】
2016520642.tif 000006
クロロベンゼン（６０ｍｌ）中の２−シクロプロピルアセチルクロリド（１１．８３ｇ，１００．００ｍｍｏｌ）溶液を、２５℃でトルエン（１００ｍｌ）中の２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール（Kazuhiko Taguchi et al., Tetrahedron Letters, 2005, 46, 4539-4542に記載の手順に従って調製）（１７．１０ｇ，８３．００ｍｍｏｌ）および亜鉛（１０．８７ｇ，１６６．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。該反応混合液を２５℃で３時間攪拌した。該反応の進行をＴＬＣによりモニターした。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１００ｍｌ）で希釈し、該層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。有機層を合わせて、水で洗浄し（１×５０ｍｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。該溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の５−１０％ 酢酸エチルを溶離液として使用）、表題化合物３（７．２０ｇ，３０．１％）を得た。MS: m/z 288 (M+1).
【００９１】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.68 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.15-1.19 (m, 1H), 0.56-0.61 (m, 2H), 0.21-0.24 (m, 2H).
【００９２】
ステップ２：１−（３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−シクロプロピルエタノン（４）の調製
【化６】
2016520642.tif 000007
−７８℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−シクロプロピルエタノン（ステップ１）（０．３０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（０．１８ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。生じた混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。該反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加えてクエンチした。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に溶解させた。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×１０ｍｌ）、続いて水（１×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。該溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の１０％ 酢酸エチルを使用）、表題化合物４（０．３４ｇ，８９．０％）を得た。MS: m/z 367 (M+1).
【００９３】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.03 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.17-1.22 (m, 1H), 0.57-0.62 (m, 2H), 0.21-0.24 (m, 2H).
【００９４】
ステップ３：４−（５−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアセチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１）の調製
【化７】
2016520642.tif 000008
４−アミノスルホニルベンゼンボロン酸（５）（０．１８ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３１ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を、２５℃でチューブ内にてトルエン：エタノール（４：１６ｍｌ）の混合液中の１−（３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−シクロプロピルエタノン（ステップ−２）（０．３２ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物に窒素ガスを通して１５分間泡立たせた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５１ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で該反応混合物に加え、該チューブを密封した。反応混合液を攪拌しながら９０−９５℃で５時間加熱した。該反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合液を２５℃に冷まし、セライトに通して濾過した。残渣をジクロロメタン中の１０％ メタノールの混合液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中の３０％ 酢酸エチルを溶離液として使用）、表題化合物１（０．１２ｇ，３１．８％）を得た。MS: m/z 443 (M+1).
【００９５】
1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44-7.50 (m, 4H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.93 (bs-exchanges with D2O, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.09 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 0.89-0.93 (m, 1H), 0.41-0.44 (m, 2H), -0.13t〜-0.11 (m, 2H).
【００９６】
実施例２：インビトロ活性
化合物１および化合物Ａは、α７ ｎＡＣｈＲを内在的に発現するヒトＩＭＲ−３２細胞において細胞に基づくリアルタイム動力学的アッセイで試験した。細胞内Ｃａ２＋レベルの上昇は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）で測定した。試験化合物およびそれらのアゴニスト溶液はアッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、および１０ｍＭ ＣａＣｌ２）中で調製した。簡単に説明すると、細胞をポリ−Ｄ−リジンでコーティングした黒壁の透明な底の（back-walled clear−bottom）９６ウェルマイクロプレートに８０，０００〜１００，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングし、３７℃／５％ ＣＯ２で実験４０−４８時間前にインキュベートした。アゴニスト反応の化合物介在の増強反応の評価においては、増殖培地をウェルから取り除き、２００μｌのＦＬＩＰＲカルシウム４色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）をアッセイで再構成し、緩衝液を該ウェルに加えた。色素を載せ、マイクロプレートを３７℃で３０分間、室温で３０分間インキュベートし、続いて、ＦＬＩＰＲにそのまま移した。基準の蛍光を最初の１０〜３０秒間モニターし、続いて２５μｌの試験化合物溶液を加え、蛍光の変化を１０分間モニターした。続いて、これに、２５μｌのアゴニスト溶液（ＰＮＵ−２８２９８７，１０μＭ）を加え、蛍光を４分間測定した（Faghih R. et al., J. Med. Chem., 2009,52, 3377-84.）。
【００９７】
アゴニスト反応における該化合物で誘発される増加（ＰＡＭ活性）は、アゴニストの存在下にて試験化合物で得られた最大効果（最大−最小蛍光）を、アゴニスト単独の効果で割ることによって算出した。化合物１および化合物ＡのＥＣ５０は、化合物濃度をＰＡＭ活性に対してプロットすることによって、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトフェアバージョン５．０を用いて算出した。
【００９８】
化合物１および化合物Ａは、１μＭ濃度で１５倍以上のＰＡＭ活性を示した。
【００９９】
実施例３：インビボ活性
（ｉ）新規物体認識試験
簡単に説明すると、ウィスターラットは、標準的な飼育条件下で無作為化の少なくとも７日前にＣＮＳ研究室の動物飼育室に馴れさせた。動物をこの期間中に注射方法に馴らし、取り扱った。実験２日前に（獲得試験，Ｔ１）、ラットは、それらの体重に基づいて異なる処置群、すなわち、ベヒクル（Ｔｗｅｅｎ ８０（１ｖ／ｖ％）、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（Ｓｐｅｚｉｏｌ（登録商標）、１０ｖ／ｖ％），適量，ｍｉｌｌｉ−Ｑ水中で１００ｖ／ｖ％，２ｍｌ／ｋｇ，経口）、スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）および試験化合物（化合物１：０．００５〜０．０５ｍｇ／ｋｇの範囲，経口および化合物Ａ：０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ，経口）に無作為化した。
【０１００】
ベヒクルまたは試験化合物（化合物１およびＡ）を、各処置群に、亜慢性的に７日間および８日目の獲得試験の１時間前に単回投与した。失認を誘発するために、スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）を獲得試験（Ｔ１）２５分前に注射した。獲得（Ｔ１）および保持（Ｔ２）試験を、３０分の試験間間隔で分けた。最初の試験（獲得試験，Ｔ１）において、ラットを２つの同一物体による活動領域に５分間かけ、同一物体への探索時間を測定した。保持試験において、同一物体の１つを新規物体に置き換えた。
【０１０１】
時間遅延誘発の健忘モデルにおいて、ベヒクルまたは試験化合物（化合物１およびＡ）を、各処置群において、１日１回で７日間、および８日目の獲得試験（Ｔ１）１時間前に投与した。その後、第２の保持（Ｔ２）試験を９日目に行った。２４時間の試験間間隔により、このパラダイムにおける記憶の自然な減衰および生じた健忘が示された。
【０１０２】
第２の試験（保持試験，Ｔ２）では、Ｔ１で示された物体の１つを新規物体に置き換え、ラットを活動領域で５分間探索させた。馴染んだ物体（Ｆ）および新規物体（Ｎ）の探索に費やした時間を別々に記録した。全ての動物は、獲得試験２４時間前に１０分間の馴化期間を経て、試験活動領域に馴れさせた。両試験（獲得および保持）は５分間であった。ＮＯＲ試験は、黒色の囲壁および薄灰色の床の無反射ＰＶＣシートで構成される四角のオープンフィールドボックス（４０ｃｍの長さ×４０ｃｍの幅×４０ｃｍの高さ）内で行った。異なる大きさ、形、および特性の色の付いたプラスティックおよびガラスボトルを探索物体として供した。
【０１０３】
物体探索は、鼻を物体に対して２ｃｍの距離に向けているか、または物体を触っているか、もしくは探索している「動物によって費やされる時間」として測定した。物体に登るのに費やした時間は物体の探索としてカウントしなかった。嗅覚の痕跡の存在を回避するために、試験ボックスおよび物体は、各動物の試験間で常に徹底して掃除した。
【０１０４】
平均および標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）は、Ｔ１における各同一物体の探索時間、Ｔ２における新規物体および馴染んだ物体、ならびに処置群における識別指数について算出した。群内の探索時間は、スチューデントの対応のあるｔ検定で比較した。識別指数は、パラダイムに従ってスコポラミン処置群またはベヒクル処置群と比較するダネット多重比較検定を伴う一元配置分散分析によって群間で比較した。識別指数は、ベヒクル処置群と比較した対応のないｔ検定によって群間で比較した。ｐ＜０．０５を有意であると判断した。全ての統計学的比較は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．００（Ｗｉｎｄｏｗｓ用，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（米国カリフォルニア州サンディエゴ））を用いて行った。
【０１０５】
識別指数（ＤＩ）は、式を用いて、Ｔ２試験の探索に基づいて算出した。
【０１０６】
識別指数は、（新規物体を調べるのに費やした時間−馴染んだ物体を調べるのに費やした時間）／（新規物体を調べるのに費やした時間＋馴染んだ物体を調べるのに費やした時間）と同等である。Ｔ１およびＴ２の間に物体を一切探索していなかった対照は解析から除外した。全ての実験記録は、訓練された科学者による動物の手動観測によって行った。観測者は処置群がわからないようにした。
【０１０７】
結果を表１に供する。
【０１０８】
下記の表１は、化合物１およびＡの新規物体認識試験（亜慢性試験）の試験結果を示す。
表１：
【表１】
2016520642.tif 000009
【０１０９】
（ｉｉ）社会認識試験
簡単に説明すると、スプラーグドーリーラットは、標準的な飼育条件下で無作為化の少なくとも７日前にＣＮＳ研究室の動物飼育室に馴れさせた。動物をこの期間中に注射方法に馴らし、取り扱った。実験２日前に（獲得試験，Ｔ１）、ラットは、それらの体重に基づいて異なる処置群、すなわち、ベヒクル（Ｔｗｅｅｎ ８０（１ｖ／ｖ％）、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（Ｓｐｅｚｉｏｌ（登録商標）、１０ｖ／ｖ％），適量，ｍｉｌｌｉ−Ｑ水中で１００ｖ／ｖ％，２ｍｌ／ｋｇ，経口）、スコポラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）および試験化合物（化合物１：０．０５〜０．５０ｍｇ／ｋｇの範囲，経口）に無作為化した。
【０１１０】
実験７日前に、ベヒクルまたは試験化合物を、成体ラットに、各処置群において１日１回および８日目にＳＩＴ１の１時間前に投与した。スコポラミンまたはベヒクルを最初の社会相互作用（獲得、ＳＩＴ１）試験２０分前に投与し；スコポラミン投与は、失認の誘発を供した。この処置後、該動物を最初の社会相互作用（獲得、ＳＩＴ１）試験にかけ、続いて第２の試験（保持、ＳＩＴ２）を３０分遅れて行った。
【０１１１】
時間遅延誘発の失認パラダイムの場合、ベヒクルまたは試験化合物（化合物１）を、成体ラットに、各処置群において１日１回で７日間および８日目にＳＩＴ１の１時間前に投与した。この処置後、動物を、９日目に第２の試験（保持、ＳＩＴ２）にかけた。２４時間の試験間の間隔は、記憶の自然な低下および失認を誘発する。
【０１１２】
両試験（獲得および保持）は５分であった。社会認識試験は、透明なポリカーボネートで構成される自作ケージで行った。３〜４週齢の幼若ラットは、成体ラットに対する探索の対象として供給した。成体ラットをＳＩＴ１直前の５分間自作ケージ（幼若ラットなし）に馴れさせた。
【０１１３】
対象の探索（幼若ラットに対する）は、幼若ラットを社会的に探索する（すなわち、嗅ぎ回り、追跡、よじ登りもしくは潜り込みまたは攻撃）のに「成体動物によって費やされた時間」として測定した。嗅覚の痕跡による混同を避けるために、自作ケージを各成体ラットごとに分けた。第２の試験（保持試験、ＳＩＴ２）中、成体ラットをＳＩＴ１で最初に導入したラットと同一の幼若ラットで再度曝した。探索時間（秒）を両期間（ＳＩＴ１およびＳＩＴ２）で記録した。
【０１１４】
平均および標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）は、各社会認識試験（ＳＩＴ１、ＳＩＴ２）の探索時間および処置群における認知指数について決定した。識別指数は、パラダイムに従ってスコポラミン処置群またはベヒクル処置群と比較するダネット多重比較検定を伴う一元配置分散分析によって群間で比較した。群内の探索時間は、スチューデントの対応のあるｔ検定で比較した。識別指数は、ベヒクル処置群と比較した対応のないｔ検定によって群間で比較した。ｐ＜０．０５を有意であると判断した。全ての統計学的比較は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．００（Ｗｉｎｄｏｗｓ用，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（米国カリフォルニア州サンディエゴ））を用いて行った。
【０１１５】
認知指数（ＲＩ）は、下記式を用いて算出した：
認知指数は、（ＳＩＴ２で幼若ラットを調べるのに費やした時間／ＳＩＴ１で幼若ラットを調べるのに費やした時間）と同等である。
【０１１６】
Ｔ１およびＴ２の間に物体を一切探索していなかった対照は解析から除外した。全ての実験記録は、訓練された科学者による動物の手動観測によって行った。観測者は処置群がわからないようにした。
【０１１７】
得られた結果を表２で供する。
【０１１８】
下記の表２は、化合物１の社会認識試験（亜慢性実験）の試験結果を示す。
表２：
【表２】
2016520642.tif 000010
【０１１９】
本明細書で引用される全ての参考文献（刊行物、特許出願文献、および特許文献を含む）は、各参考文献が出典明示によりその全体が個別におよび具体的に示されて取り込まれ、説明されるのと同程度で出典明示により本明細書に取り込まれる。
【０１２０】
本発明を記載する文脈（特に、下記の特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つの」および同様の対象の使用は、本明細書で他に示されていないか、または文脈に明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。用語「少なくとも１つの」、続いて１つまたはそれ以上の項目のリストの使用（例えば、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」）は、本明細書で他に示されていないか、または文脈に明らかに矛盾しない限り、記載された項目から選択される１つの項目（ＡまたはＢ）あるいは記載された項目の２つまたはそれ以上のいずれかの組み合わせ（ＡおよびＢ）を意味するものと解釈されるべきである。用語「を含む（comprising）」、「を有する（having）」、「を含む（including）」、および「を含有する（containing）」は、特に示されていない限り、非限定的な用語（すなわち、意味「を含むが、限定されない」）として解釈されるべきである。本明細書における数値範囲の記載は、本明細書で特に示されていない限り、その範囲に入るそれぞれ別々の数値を個別に意味する簡単な方法として供するものを意図するにすぎず、それぞれ別々の数値は、本明細書に個々に記載されるように本明細書に取り込まれるものである。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で他に示されていないか、または文脈に明らかに矛盾しない限り、いずれの適する順番で実施することができる。本明細書で供されるいずれの全ての例または典型的な用語（例えば、「のような（such as）」）の使用は、本発明をより例示することを意図するにすぎず、特に特許請求の範囲に記載されていない限り限定するものではない。本明細書に存在しない用語は、本発明の実施に不可欠であるとしていずれの特許請求の範囲ではない構成要素を示すものとして解釈されるべきである。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様は、本発明を実施するために本発明者が知っている最良の様式を含めて本明細書に記載される。これらの好ましい実施態様の変更は、前記明細書を読むことによって当業者に自明となりうる。本発明者は、当業者が必要に応じてこのような変更を用いることを予想し、本発明者は、本発明が特に本明細書に記載されている方法以外で実施されるものと考慮している。よって、本発明には、特許法で許されるように、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の発明特定事項のあらゆる改変および均等物が含まれる。さらに、本明細書で特に示されていない限り、または文脈に明らかに矛盾がない限り、上記に記載の構成要素の全ての可能な変更でのいずれもの組み合わせが本発明に含まれる。
【図１】
2016520642.tif 000011
【図２】
2016520642.tif 000012
【国際調査報告】
2016520642.tif 000013
2016520642.tif 000014