(57)【要約】  本発明は、電位依存性Ｃａチャネルブロッカーとしてのフッ化メチル部分を有するピロールカルボキサミド、これらの化合物を含む医薬組成物、さらには、疼痛の、さらにはその他の疾患および／または障害の治療および／または予防に使用するためのこれらの化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2016540823.tif 000071
［式中、
ｎは、０、１または２を表し；ｍは、０または１を表し、但し、ｎ≧ｍであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）を表し、
Ｒ１は、ヘテロアリールを表し；
Ｒ２は、ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２またはＣＦ３を表し；
Ｒ３は、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクリル、ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、またはＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）を表し；
（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群の０、または１、または２、または３個の置換基でそれぞれ置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し、
ここでＲ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；３〜１０員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール；または、Ｃ３〜１０シクロアルキル；それぞれの場合においてＣ１〜８アルキレン基を介して連結されている、３〜１０員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールを表す；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、３〜１０員ヘテロシクリルを形成し；
ここで前記Ｃ１〜６アルキル、前記Ｃ１〜１０アルキル、および前記Ｃ１〜８アルキレンは、それぞれの場合において、分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく；前記Ｃ３〜６シクロアルキル、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル、前記３〜７員ヘテロシクリル、前記３〜１０員ヘテロシクリル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、それぞれの場合において、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよい］
であって、
任意選択的に個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であり、
遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくはその生理学的に許容可能な溶媒和物の形態である化合物。
【請求項２】
ｍが、０を表し、
Ｒ１が、置換されていないか、または
Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル
からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されている５または６員ヘテロアリールであって、
各Ｃ１〜６アルキルは、それぞれの場合において分岐であっても非分岐であってもよく、それぞれの場合において独立して置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく、
各Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルは、それぞれの場合において独立して置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよい、５または６員ヘテロアリールを表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ＣＨＦ２またはＣＦ３を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、２−オキセチル、３−オキセチル、２−テトラヒドロフラニルおよび３−テトラヒドロフラニルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔ（アリール）が、フェニル、ピロール、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され、
好ましくは、Ｈｅｔ（アリール）が、フェニルを表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；またはＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；（ここでＣ１〜６アルキルは、それぞれの場合において分岐であっても非分岐であってもよい）；または置換されていなくても単置換もしくは多置換されていてもよいＣ３〜６脂環式残基からなる群から選択され、
好ましくは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉａ）による化合物
【化２】
2016540823.tif 000072
［式中、
ｎは、０または１を表し；
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３またはシクロプロピルを表し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して存在しないか、またはそれぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２またはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義された通りである］
であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、
Ｈ、あるいは
分岐または非分岐の、置換されていないかまたはＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ１〜６脂肪族残基；あるいは
置換されていないかまたはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２もしくはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で単置換もしくは多置換されており、任意選択的に、分岐または非分岐のＣ１−３アルキレン基を介して連結されているフェニル
を表し、
Ｒ５が、
Ｈ；あるいは
分岐または非分岐の、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル；あるいは
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキルであって、任意選択的に、それ自体が置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよい分岐または非分岐のＣ１〜６アルキレンを介して連結されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリルであって、任意選択的に、それ自体が置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよい分岐または非分岐のＣ１〜６アルキレンを介して連結されている３〜７員ヘテロシクリル；あるいは
それぞれの場合において置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールであって、任意選択的に、それ自体が置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよい分岐または非分岐のＣ１〜６アルキレンを介して連結されているアリールまたはヘテロアリール
を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が、それらを連結している窒素原子と一緒に、置換されていないかあるいはそれぞれの場合において置換されていないかまたは単置換もしくは多置換されているＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリルを形成することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜６アルキルまたはベンジルを表し、
Ｒ５が、
置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ  Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；あるいは
それぞれの場合において置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルまたは少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロアリール；あるいは
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【化３】
2016540823.tif 000073
（ここで、
ｘは、０、１または２を表し；
ｙは、０、１または２を表し；
ｚは、０、１または２を表し；
但し、ｘ、ｙおよびｚの合計は、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立してＨもしくはＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらを連結している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有するＣ３〜６シクロアルキルもしくは３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルもしくは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択されるか、あるいは
置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；または
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；または
それぞれ置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルもしくは少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロアリールを表す）
を表す；
あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【化４】
2016540823.tif 000074
（ここで、
Ｒ１４は、それぞれの場合においてＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基を示し、ここで前記アリールもしくは前記ヘテロアリールは、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
または
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜６アルキレン基を表し、ここで任意選択的にＣ１〜６アルキレン基の１つもしくは複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、ヘテロシクリルの異なる炭素原子に位置しており、したがってＣ１〜６アルキレン基は二環式ヘテロシクリルを形成するための架橋を表す；
または
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているかもしくは置換されていないＣ２〜６アルキレン基を表し、ここで任意選択的にＣ２〜６アルキレン基の１個もしくは複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、ヘテロシクリルの同じ炭素原子に位置しており、したがってＣ２〜６アルキレン基はスピロヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルを表す）
からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉａ）の化合物
【化５】
2016540823.tif 000075
［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、
それぞれの場合において置換されていないかまたはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルまたはシクロプロピルから選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル（１，３−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジン−２−ｏｎ−１−イル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニルおよび１，２，４−トリアジニルを表し；
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３またはシクロプロピルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、独立して存在しないかまたはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２またはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立して選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ５は、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する５または６員ヘテロシクリルであって、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている５または６員ヘテロシクリル；あるいは
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【化６】
2016540823.tif 000076
（ここで、
ｘが１を表し、ｙおよびｚがそれぞれ０を表す、または
ｘおよびｙがそれぞれ１を表し、ｚが０を表す、または
ｘおよびｚがそれぞれ１を表し、ｙが０を表す、または
ｘ、ｙおよびｚがそれぞれ１を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、ＨまたはＣＨ３から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択されるか、あるいは
Ｃ３〜６シクロアルキル、または
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；または
それぞれ置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択されるフェニルもしくはヘテロアリールを表す）
を表す；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【化７】
2016540823.tif 000077
（ここで
Ｒ１４は、それぞれの場合においてＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）またはＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される０、１または２個の置換基を示し；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルを表す）
からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する］
であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
【表１】
2016540823.tif 000078
2016540823.tif 000079
2016540823.tif 000080
からなる群から選択され、
任意選択的に単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であり、遊離化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の形態である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一つに記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；てんかん；統合失調症、ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは複数の障害の治療および／または予防のための、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１５】
疼痛、特に、急性疼痛および／または慢性疼痛および／または内臓痛および／または頭痛および／または炎症性疼痛および／または混合性疼痛の治療および／または予防のための、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の少なくとも１つの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、電位依存性Ｃａチャネル（ＣａＶ）ブロッカーとしての５位にフッ化メチル部分を有する置換ピロール−２−イル−カルボキサミド、これらの化合物を含む医薬組成物、さらには、疼痛の、さらにはその他の疾患および／または障害の治療および／または予防に使用するためのこれらの化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、生物細胞の膜に孔を形成し、その電気化学的勾配を下るイオンの流れを制御するタンパク質である。これらのタンパク質は、興奮性および非興奮性細胞の両方において広範な細胞機能の制御に関与しており、様々な疾患の治療のための魅力的な治療標的となっている。
【０００３】
体性知覚との関連においては、電位依存性カルシウムチャネル（ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ、ＶＧＣＣ）の多様なスーパーファミリーに属する特別な細胞形質膜カルシウムチャネルであるＣａＶ２．２チャネルが、脊髄内痛覚プロセシングにおいて重要な役割を担っていることが示されている。
【０００４】
疼痛のプロセシングにおいてＣａＶ２．２が重要な役割を果たしていることは、髄腔内に送達される選択的ＣａＶ２．２チャネルアンタゴニストであり、ω（オメガ）−コノトキシンペプチドから誘導される合成ペプチドであるジコノチド（Ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）（ＳＮＸ−１１１；Ｐｒｉａｌｔ（商標））が臨床的に有効であることによって裏づけられた［Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ、２００４、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１１（２３）、３０２９〜４０頁（非特許文献１）；Ｓｔａａｔｓら、２００４、ＪＡＭＡ、２９１（１）、６３〜７０頁（非特許文献２）］。ジコノチドの髄腔内投与は、脊髄中の感覚性ニューロンのシナプス前末端中のイオンチャネルに到達するために必要となる。ジコノチドの一般的副作用としては、記憶障害、めまい、眼振、言語障害、神経過敏、眠気および異常歩行［Ｒａｕｃｋら、２００９、Ｐａｉｎ  Ｐｒａｃｔ．、９、３２７〜３７頁（非特許文献３）］が挙げられ、これらはジコノチドにより脳内のＣａＶ２．２チャネルが阻害されたことに起因している。
【０００５】
したがって、所望の特性を示し、痛覚シグナル経路においてＣａＶ２．２カルシウムチャネルを有効に遮断する経口利用可能なＣａＶ２．２カルシウムチャネルブロッカーの開発が必要とされている。
【０００６】
１，４−二置換ピロール−２−イルカルボン酸アミドは、ＷＯ２００７／１４１０３９Ａ１（特許文献１）により公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００７／１４１０３９Ａ１
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ、２００４、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１１（２３）、３０２９〜４０頁
【非特許文献２】Ｓｔａａｔｓら、２００４、ＪＡＭＡ、２９１（１）、６３〜７０頁
【非特許文献３】Ｒａｕｃｋら、２００９、Ｐａｉｎ  Ｐｒａｃｔ．、９、３２７〜３７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は小分子ＣａＶ２．２チャネルブロッカーを記載する。
【００１０】
したがって、本発明は、新規化合物、好ましくは先行化合物を上回る利点を有する新規化合物を提供することを目的とした。その化合物は、特に医薬組成物、好ましくはＣａＶ２．２カルシウムチャネルによって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の治療および／または予防のための医薬組成物において、薬理学的有効成分として適しているべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、本明細書に記載の主題によって達成される。
【００１２】
驚くべきことに、下記に示す一般式（Ｉ）の化合物が、ＣａＶ２．２カルシウムチャネルへの顕著な親和性を示し、したがってＣａＶ２．２カルシウムチャネルによって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の予防および／または治療のために特に適していることが見出された。ピロールの５位（Ｒ４）の特別な置換により、これらの化合物は、本発明の目的に特に適したものとなる。
【００１３】
それゆえ、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【００１４】
【化１】
2016540823.tif 000002
（ここで、
ｎは、０、１または２を表し；ｍは、０または１を表し、但し、ｎ≧ｍであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）を表し、
Ｒ１は、ヘテロアリールを表し；
Ｒ２は、ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２またはＣＦ３を表し；
Ｒ３は、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクリル；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２またはＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）を表し；
（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群の０、または１、または２または３個の置換基でそれぞれ置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し、
ここでＲ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；３〜１０員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール；またはＣ３〜１０シクロアルキル；それぞれの場合においてＣ１〜８アルキレン基を介して連結されている３〜１０員ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールを表す；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、３〜１０員ヘテロシクリルを形成し；
ここで前記Ｃ１〜６アルキル、前記Ｃ１〜１０アルキルおよび前記Ｃ１〜８アルキレンは、それぞれの場合において、分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく；前記Ｃ３〜６シクロアルキル、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル、前記３〜７員ヘテロシクリル、前記３〜１０員ヘテロシクリル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、それぞれの場合において、置換されていなくても単置換または多置換されていてもよい）であって、場合により個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であり、
遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは生理学的に許容可能な溶媒和物の形態である化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
用語「単一の立体異性体」は、好ましくは、本発明の意味において、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを意味する。用語「立体異性体の混合物」は、本発明の意味において、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの任意の混合比のラセミ体および混合物を意味する。
【００１６】
用語「生理学的に許容可能な塩」は、好ましくは、本発明の意味において、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの生理学的に許容可能な酸または塩基との塩を含む。
【００１７】
本発明による少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの生理学的に許容可能な酸との生理学的に許容可能な塩は、好ましくは、本発明の意味において、本発明による少なくとも１つの化合物と、生理学的に、特にヒトおよび／または他の哺乳動物における使用において、許容可能な少なくとも１つの無機または有機酸との塩である。
【００１８】
本発明による少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの生理学的に許容可能な塩基との生理学的に許容可能な塩は、好ましくは、本発明の意味において、アニオンとしての本発明による少なくとも１つの化合物と、生理学的に、特にヒトおよび／または他の哺乳動物における使用において、許容可能な少なくとも１つの好ましくは無機のカチオンとの塩である。
【００１９】
用語「生理学的に許容可能な溶媒和物」は、好ましくは、本発明の意味において、本発明による１つの化合物および／または本発明による少なくとも１つの化合物の生理学的に許容可能な塩と、別個の分子当量の１つまたは複数の溶媒との、付加物を含む。生理学的に許容可能な溶媒の例としては、水、アルカノール、エステル、エーテルまたはケトンが挙げられる。
【００２０】
用語「Ｃ１〜６アルキル」および「Ｃ１〜１０アルキル」は、好ましくは、本発明の意味において、単環式の飽和の脂肪族炭化水素残基を含み、それぞれ分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくても単置換または多置換、例えば一、二もしくは三置換されていてもよく、１〜６個の炭素原子、つまり１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子、または１〜１０、つまり１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子を含み、それぞれ、つまりＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜１０アルキルである。好ましいＣ１〜６アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルからなる群から選択される。好ましいＣ１〜１０アルキル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デカニルおよびイソオクチルからなる群から選択される。
【００２１】
用語「Ｃ１〜６アルキル」および「Ｃ１〜１０アルキル」に関連して、用語「単置換」または「多置換」、例えば二置換もしくは三置換は、本発明の意味において、対応する基に関して、１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して少なくとも１個の置換基で一置換または複数置換、例えば二置換もしくは三置換されていることを指す。多置換基、例えば、二または三置換基に関して、用語「多置換」、例えば二または三置換は、これらの基が、異なるまたは同じ原子のいずれかで多置換されていること、例えば、ＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＦ３の場合に同じ炭素原子上で三置換されていること、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨＣｌ２の場合に様々な位置で三置換されていることを含む。複数の置換は、同じ置換基を使用してまたは異なる置換基を使用して実施することができる。
【００２２】
用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」および「Ｃ３〜１０シクロアルキル」は、本発明の目的において、それぞれ３、４、５または６個の炭素原子および３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含む環式脂肪族炭化水素であり、それぞれの場合において飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）であってよく、置換されていなくても単置換または多置換されていてもよい。シクロアルキル基は、特に示さない限り、シクロアルキル基の任意の所望のおよび可能な環員を介してそれぞれの上位の一般構造に結合していてもよい。さらにシクロアルキル基は、さらに飽和された、（部分）不飽和の、（ヘテロ）環式の、芳香族のまたはヘテロ芳香族の環系、つまり、それぞれの場合においてそれ自体が置換されていなくても単置換または多置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール残基と縮合していてもよい。Ｃ３〜１０シクロアルキルは、さらに、１つまたは複数の架橋があるものでもよく、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはビシクロ［２．２．２］オクチルの場合であってもよい。好ましいＣ３〜１０シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、
【００２３】
【化２】
2016540823.tif 000003
からなる群から選択される。好ましいＣ３〜６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルからなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜１０シクロアルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニル、特にシクロプロピルである。
【００２４】
用語「３〜７員ヘテロシクリル」および「３〜１０員ヘテロシクリル」は、本発明の目的において、それぞれ３〜７、つまり３、４、５、６または７個の環員、および３〜１０個、つまり３、４、５、６、７、８、９または１０個の環員を有する飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）ヘテロ脂環族残基を意味し、それぞれの場合において、少なくとも１個の、適切であれば、２または３個の炭素原子が、それぞれ互いに独立してＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１〜６アルキル）、例えばＮ（ＣＨ３）からなる群から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、ここで環員は置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよい。シクロアルキル基は、それぞれの場合においてそれ自体が置換されていなくても単置換または多置換されていてもよいさらに飽和されたまたは（部分）不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系と縮合していてもよい。ヘテロシクリル基は、特に示さない限り、ヘテロ脂環式残基の任意の所望のおよび可能な環員を介して上位の一般構造に結合していてもよい。
【００２５】
用語「アリール」は、本発明の目的において、６〜１４、つまり６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４環員、好ましくは６〜１０、つまり６、７、８、９または１０個の環員を有する芳香族炭化水素基、例えば、フェニルおよびナフチルを意味する。各アリール残基は、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく、ここでアリール置換基は同じであっても異なってもよく、アリールの任意の所望のおよび可能な位置に存在しうる。アリール基は、特に示さない限り、アリール残基の任意の所望のおよび可能な環員を介して上位の一般構造に結合していてもよい。アリール残基は、それ自体が置換されていなくても単置換もしくは多置換されていてもよいさらに飽和されたまたは（部分）不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系と縮合していてもよい。縮合アリール残基の例としては、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサニルが挙げられる。好ましくは、アリールは、それぞれ置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよいフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、およびアントラセニルからなる群から選択される。特に好ましいアリールは、置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているフェニルである。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、本発明の目的において、少なくとも１個、適切であれば２、３、４、または５個のヘテロ原子を含む、５−、６−、８−、９−または１０員の環式芳香族残基を表し、ここでヘテロ原子はそれぞれ互いに独立してＳ、ＮおよびＯからなる群から選択され、ヘテロアリール残基は置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく；ヘテロアリールが置換されている場合、置換基は同じであっても異なってもよく、ヘテロアリールの任意の所望のおよび可能な位置に存在し得る。ヘテロアリール基は、特に示さない限り、ヘテロアリール残基の任意の所望のおよび可能な環員を介して上位の一般構造に結合させてもよい。ヘテロアリールは、最大１０個の環員を有する二環式または多環式系の一部であってもよく、ここで環系は、その他の飽和または（部分）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系を形成してもよく、これらの系はそれ自体が置換されていなくても単置換または多置換されていてもよい。ヘテロアリール残基はベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾイル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアジニルからなる群から選択されることが好ましい。
【００２７】
用語「Ｃ１〜８アルキレン」および「Ｃ２〜６アルキレン」は、本発明の意味において、二価の非環式のそれぞれ１〜８個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素残基を意味し、これらは分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよい。好ましいＣ１〜８アルキレン基は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）およびＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択される。好ましいＣ２〜６アルキレン基は、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）およびＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択される。
【００２８】
用語「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ１〜１０アルキル」、「Ｃ１〜６アルキレン」、「Ｃ３〜６シクロアルキル」、「Ｃ３〜１０シクロアルキル」、「３〜７員ヘテロシクリル」および「３〜１０員ヘテロシクリル」に関連して、用語「単置換または多置換されている」は、本発明の意味において、対応する残基または基に関して、１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；＝Ｎ（ＯＨ）；＝Ｎ（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜６アルキル；（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換または複数置換、例えば、二置換、三置換、四置換、もしくは五置換されていることを指す。多置換されている残基および基に関して、用語「多置換」は、これらの残基または基が異なるまたは同じ原子上のいずれかで多置換されていることを意味し、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３もしくは１，１−ジフルオロシクロヘキシルの場合に同じ炭素原子上で三置換されていること、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨＣｌ２もしくは１−クロロ−３−フルオロシクロヘキシルの場合に様々な位置で三置換されていることを含む。置換基は、適切であれば、その一部がさらに単置換または多置換されていてもよい。複数置換は、同じ置換基を使用してまたは異なる置換基を使用して実施することができる。
【００２９】
「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ１〜１０アルキル」、「Ｃ１〜８アルキレン」および「Ｃ２〜６アルキレン」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；Ｃ１〜６アルキル；（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＯＣＦ３；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択される。
【００３０】
「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ１〜１０アルキル」、「Ｃ１〜８アルキレン」および「Ｃ２〜６アルキレン」の特に好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される。
【００３１】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」、「Ｃ３〜１０シクロアルキル」、「３〜７員ヘテロシクリル」および「３〜１０員ヘテロシクリル」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル；それぞれＣ１〜８アルキレンを介して架橋されているＣ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００３２】
用語「アリール」および「ヘテロアリール」に関連して、用語「単置換または多置換されている」は、本発明の意味において、対応する残基または基に関して、一つまたは複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；それぞれＣ１〜８アルキレンを介して連結されているアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）；ＯＨ；＝Ｏ；Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｏ−（アリール）；Ｏ−（ヘテロアリール）；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）；ＳＨ；Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ−（アリール）；Ｓ−（ヘテロアリール）；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で、一置換または複数置換、例えば、二置換、三置換、四置換、もしくは五置換されていることを指す。
【００３３】
「アリール」および「ヘテロアリール」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜６アルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３〜６シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクリル；それぞれＣ１〜８アルキレンを介して連結されているアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロ脂環族；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＣ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリールおよびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択される。
【００３４】
「アリール」および「ヘテロアリール」のより好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＨ２Ｆ；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択される。
【００３５】
本発明による化合物は、置換基、例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３（第１世代置換基）によって定義され、これらは適切であればそれら自体のその一部が置換されている（第２世代置換基）。定義に応じて、これらの置換基の置換基は、その一部が再度置換されていてもよい（第３世代置換基）。例えば、Ｒ１がＣ１〜６アルキル（第１世代置換基）である場合、Ｃ１〜６アルキルは、その一部が、例えばＮＨ−Ｃ１〜６アルキル（第２世代置換基）で置換されていてもよい。これにより、官能基Ｒ１＝（Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル）が生じる。ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルは、一部が、例えばＣｌで再度置換されていてもよい（第３世代置換基）。全体として、官能基Ｒ１＝Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルが生成され、ここでＮＨ−Ｃ１〜６アルキルのＣ１〜６アルキルはＣｌで置換されている。但し、好ましい実施形態において、第３世代置換基は再度置換されなくても、つまり第４世代置換基は存在しなくてもよい。残基が１分子中に複数存在する場合、この置換基は様々な置換基でそれぞれ異なる意味を有し得る。例えば、Ｒ１とＲ２の両方が、３〜１０員ヘテロシクリルを表す場合、３〜１０員ヘテロシクリルは、例えば、Ｒ１に対してはモルホリニルを表し、Ｒ２に対してはピペラジニルを表す場合がある。
【００３６】
本発明の範囲において、式で使用される記号
【００３７】
【化３】
2016540823.tif 000004
は、それぞれの上位の一般構造への対応残基の連結を示す。
【００３８】
本発明の第１の態様の一実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、ｎが０または１を表すことを特徴とする。好ましくは、ｎは１である。
【００３９】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、ｍが０であることを特徴とする。
【００４０】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、ｎが１であり、ｍが０であることを特徴とする。
【００４１】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｒ１が、置換されていない、または
Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル
からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されている５または６員ヘテロアリールであって、
各Ｃ１〜６アルキルは、それぞれの場合において分岐であっても非分岐であってもよく、それぞれの場合において独立して置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく、
各Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルは、それぞれの場合において独立して置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよい、５または６員ヘテロアリールを表すことを特徴とする。
【００４２】
好ましくは、一般的（Ｉ）による化合物は、
ｍが、０であり、
Ｒ１が、置換されていない、または
Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル
からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されている５または６員ヘテロアリールであって、
各Ｃ１〜６アルキルは、それぞれの場合において分岐であっても非分岐であってもよく、それぞれの場合において独立して置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく、
各Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルは、それぞれの場合において独立して置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよい、５または６員ヘテロアリールを表すことを特徴とする。
【００４３】
好ましくは、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｒ１が、
【００４４】
【化４】
2016540823.tif 000005
（ここで、
Ｒ１８は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−メチル−ピペリジン−１−イルまたは１−モルホリニルから選択される０、１、２または３個の置換基を表し、
Ｒ１９は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）からなる群から選択されることを特徴とする。
【００４５】
より好ましくは、一般式（Ｉ）による化合物は、ｎが１であり、ｍが０であり、
Ｒ１が、
【００４６】
【化５】
2016540823.tif 000006
ここで、
Ｒ１８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される０、１、２または３個の置換基を表し、
Ｒ１９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２を表す）からなる群から選択されることを特徴とする。
【００４７】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ２がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３を表すことを特徴とする。好ましくは、Ｒ２は、ＣＨＦ２またはＣＦ３を表す。
【００４８】
式（Ｉ）による特に好ましい化合物は、Ｒ２がＣＦ３を表すことを特徴とする。
【００４９】
式（Ｉ）による別の特に好ましい化合物は、Ｒ２がＣＨＦ２を表すことを特徴とする。
【００５０】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ３が、Ｈ、分岐または非分岐の置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているＣ１〜６アルキル、それぞれの場合において置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているＣ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（−Ｃ１〜６アルキル）２またはＳＯ２（−Ｃ１〜６アルキル）を表すことを特徴とし、ここでＣ１〜６アルキルはそれぞれの場合において分岐であっても非分岐であってもよく置換されていなくても単置換または多置換されていてもよい。
【００５１】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、２−オキセチル、３−オキセチル、２−テトラヒドロフラニルおよび３−テトラヒドロフラニルからなる群から選択される。
【００５２】
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ３は、Ｈまたはメチルを表す。
【００５３】
本発明の特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ３がメチル（ＣＨ３）を表すことを特徴とする。本発明の別の特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ３がＨを表すことを特徴とする。
【００５４】
本発明による第１の態様の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、（Ｈｅｔ）アリールが、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選択される０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されているフェニル、ナフチル、ピロール、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、２，３−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニルおよび２，７−ナフチリジニルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００５５】
本発明による特に好ましい化合物は、（Ｈｅｔ）アリール置換基が、アリール置換基から選択されることを特徴とする。したがって、本発明による第１の態様の好ましい一実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、（Ｈｅｔ）アリールが、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選択される０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されているフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００５６】
本発明による特に好ましい化合物は、（Ｈｅｔ）アリール置換基が、ヘテロアリール置換基から選択されることを特徴とする。したがって、本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、（Ｈｅｔ）アリールが、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選択される０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されているピロール、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、２，３−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニルおよび２，７−ナフチリジニルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００５７】
好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群の０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されている、フェニル、ピロール、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択されている。
【００５８】
より好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているフェニルを表す。
【００５９】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれの場合において分岐であっても非分岐であってもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、それぞれの場合において置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよいことを特徴とする。
【００６０】
好ましくは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択される。
【００６１】
より好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群の０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されているフェニル、ピロール、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれの場合において分岐であっても非分岐であってもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、それぞれの場合において置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよい。
【００６２】
さらにより好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群の０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されているフェニル、ピロール、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択される。
【００６３】
さらにより好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６およびＲ７からなる群から選択される０、１または２個の置換基でそれぞれ置換されているフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イルからなる群から選択され、ここでＲ６およびＲ７は、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＨ３；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択される。
【００６４】
さらにより好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、Ｒ６およびＲ７からなる群の０、１または２個の置換基で置換されているフェニルを表し、ここでＲ６およびＲ７は、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＨ３；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；シクロプロピル、およびＯ−シクロプロピルからなる群から選択される。
【００６５】
特に好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、６−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、２−クロロ−３−フルオロ−フェニル、５−クロロ−３−フルオロ−フェニル、６−クロロ−３−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−シアノ−４−メチル−ピリジン−５−イル、ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、３−シアノ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、６−シアノ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、４−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−シアノ−ピリジン−３−イル、４−シアノ−ピリジン−３−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−シアノ−ピリジン−４−イル、３−シアノ−ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、３−メトキシ−ピリジン−４−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、４−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メチル−ピリミジン−２−イル、５−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、４−シアノ−ピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、５−シアノ−ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−ピリミジン−４−イル、２−クロロ−ピリミジン−４−イル、５−フルオロ−ピリミジン−４−イル、５−クロロ−ピリミジン−４−イル、６−フルオロ−ピリミジン−４−イル、６−クロロ−ピリミジン−４−イル、２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、２−シアノ−ピリミジン−４−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、５−シアノ−ピリミジン−４−イル、６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、６−シアノ−ピリミジン−４−イル、２−メチル−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、５−メチル−ピリミジン−４−イル、５−メトキシ−ピリミジン−４−イル、６−メチル−ピリミジン−４−イル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、２−フルオロ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−ピリミジン−５−イル、４−フルオロ−ピリミジン−５−イル、４−クロロ−ピリミジン−５−イル、２−メチル−ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−ピリミジン−５−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル、２−シアノ−ピリミジン−５−イル、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル、４−シアノ−ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、２−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、２−メチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピラジン−２−イル、２−フルオロ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピラジン−２−イル、６−フルオロ−ピラジン−２−イル、２−クロロ−ピラジン−２−イル、５−クロロ−ピラジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、２−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、２−シアノ−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、４−メトキシ−ピリダジン−３−イル、５−メトキシ−ピリダジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、４−メチル−ピリダジン−３−イル、５−メチル−ピリダジン−３−イル、６−メチル−ピリダジン−３−イル、４−フルオロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリダジン−３−イル、６−フルオロ−ピリダジン−３−イル、４−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−クロロ−ピリダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル、４−シアノ−ピリダジン−３−イル、５−シアノ−ピリダジン−３−イル、６−シアノ−ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、３−メトキシ−ピリダジン−４−イル、５−メトキシ−ピリダジン−４−イル、６−メトキシ−ピリダジン−４−イル、３−メチル−ピリダジン−４−イル、５−メチル−ピリダジン−４−イル、６−メチル−ピリダジン−４−イル、３−フルオロ−ピリダジン−４−イル、５−フルオロ−ピリダジン−４−イル、６−フルオロ−ピリダジン−４−イル、３−クロロ−ピリダジン−４−イル、５−クロロ−ピリダジン−４−イル、６−クロロ−ピリダジン−４−イル、３−トリフルオロメチル−ピリダジン−４−イル、５−トリフルオロメチル−ピリダジン−４−イル、６−トリフルオロメチル−ピリダジン−４−イル、３−シアノ−ピリダジン−４−イル、５−シアノ−ピリダジン−４−イル、６−シアノ−ピリダジン−４−イル、チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび１，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる群から選択される。
【００６６】
特に好ましくは、（Ｈｅｔ）アリールは、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニルおよび３−クロロ−４−フルオロ−フェニルからなる群から選択される。
【００６７】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、一般式（Ｉａ）による化合物
【００６８】
【化６】
2016540823.tif 000007
（ここで、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３またはシクロプロピルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、独立して存在しない、またはそれぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択される）であることを特徴とする。
【００６９】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｒ４が、Ｈ、あるいは
分岐または非分岐であり、置換されていないまたはＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル；あるいは
置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３；Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されいるＣ３〜６シクロアルキルであって、前記Ｃ３〜６シクロアルキル残基が場合により、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜８アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基を介して連結されている、Ｃ３〜６シクロアルキル；あるいは
置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３；Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、場合により、分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜８アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基で連結されている３〜７員ヘテロシクリル
を表すことを特徴とする。
【００７０】
より好ましくは、
Ｒ４は、Ｈ、あるいは
分岐または非分岐であり、置換されていないまたはＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【００７１】
さらにより好ましくは、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す。特に好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルまたはｎ−プロピルを表す。
【００７２】
本発明の第１の態様の好ましい一実施形態において、Ｒ４は、メチルを示す。本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｈを表す。
【００７３】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｒ５が、
Ｈ、あるいは
分岐または非分岐であり、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル；あるいは
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキルであって、場合により、それ自体が分岐であっても非分岐であってよく置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜８アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基を介して連結されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリルであって、場合により、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜８アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基で連結されている３〜７員ヘテロシクリル；あるいは
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールであって、場合により、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜８アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基で連結されているアリールまたはヘテロアリール
を表すことを特徴とする。
【００７４】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｒ５が、
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；あるいは
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているアリールまたは少なくとも１個の窒素原子を含有しているヘテロアリール；あるいは
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【００７５】
【化７】
2016540823.tif 000008
（ここで、
ｘは、０、１または２を表し；ｙは、０、１または２を表し；ｚは、０、１または２を表し；但し、ｘ、ｙおよびｚの合計は、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらを連結している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有するＣ３〜６シクロアルキルもしくは３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルもしくは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択されるか、あるいは
置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；または
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；または
置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているアリールもしくは少なくとも１個の窒素原子を含有しているヘテロアリールを表す）を表すことを特徴とする。
【００７６】
少なくとも１個の窒素原子を含有している好ましいヘテロアリール残基は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフテリジン、キノキサリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールおよびチアジアゾールから選択される。好ましいアリール残基は、フェニルである。
【００７７】
より好ましくは、Ｒ５は、一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造を表し、
ここで、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルおよびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００７８】
さらにより好ましくは、Ｒ５は、一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造を表し、
ここでＲ１３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００７９】
本発明の好ましい実施形態において、一般式ＳＦ−ＩＩＩは、式ＳＦ−ＩＩＩａ〜ＳＦ−ＩＩＩｏ
【００８０】
【化８】
2016540823.tif 000009
（ここで
ｘは、０、１または２を表し；ｙは、０または１を表し；ｚは、０、１または２を表し；但し、ｘ、ｙおよびｚの合計は、１、２、３、４、５または６である）から選択される。
【００８１】
好ましくは、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ５が、部分構造一般式ＳＦ−ＩＩＩａ〜ＳＦ−ＩＩＩｏのいずれかで表され、ここでｘが１を表し、ｙが０を表し、ｚが０を表すことを特徴とする。
【００８２】
また好ましくは、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ５が、部分構造一般式ＳＦ−ＩＩＩａ〜ＳＦ−ＩＩＩｏのいずれかで表され、ここでｘが１を表し、ｙが１を表し、ｚが０を表すことを特徴とする。
【００８３】
また好ましくは、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ５が、部分構造一般式ＳＦ−ＩＩＩａ〜ＳＦ−ＩＩＩｏのいずれかで表され、ここでｘが０を表し、ｙが１を表し、ｚが０を表すことを特徴とする。
【００８４】
また好ましくは、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ５が、部分構造一般式ＳＦ−ＩＩＩａ〜ＳＦ−ＩＩＩｏのいずれかで表され、ここでｘが０を表し、ｙが１を表し、ｚが１を表すことを特徴とする。
【００８５】
本発明の第１の態様の特に好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｒ５が、メチル、エチル、２−プロピル（イソ−プロピル）、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロピル、１，１−ジメチル−エチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル（ネオ−ペンチル）、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３，３−ジメチル−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピル−エチル、１−シクロプロピル−エチル
ならびに
【００８６】
【化９】
2016540823.tif 000010
2016540823.tif 000011
（ここで
Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−メチル−ピペリジン−１−イルまたは１−モルホリニルから選択される１、２または３個の置換基を表し、
Ｒ１７は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）からなる群から選択されることを特徴とする。
【００８７】
特に好ましい実施形態において、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルまたはベンジルを表し、
Ｒ５は、
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；あるいは
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているアリールまたは少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロアリール；あるいは
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【００８８】
【化１０】
2016540823.tif 000012
（ここで、
ｘは、０、１または２を表し；ｙは、０、１または２を表し；ｚは、０、１または２を表し、但し、ｘ、ｙおよびｚの合計は、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらを連結している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有し、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルもしくは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルおよびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、あるいは
置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；または
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；または
置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているアリールもしくは少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロアリールを表す）を表す。
【００８９】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ４およびＲ５が、それらを連結している窒素原子と一緒に、置換されていない、あるいはそれぞれの場合において置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリール、からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリルを形成することを特徴とする。
【００９０】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【００９１】
【化１１】
2016540823.tif 000013
（ここで、
Ｒ１４は、それぞれの場合においてＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜８アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される０、１、２、３または４個の置換基を示し、ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている；あるいは
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているまたは置換されていないＣ１〜８アルキレン基を表し、ここで場合により該Ｃ１〜８アルキレン基の１個または複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、該ヘテロシクリル残基の異なる炭素原子に位置しており、したがってＣ１〜８アルキレン基は二環式ヘテロシクリル残基を形成する架橋を表す；あるいは
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているまたは置換されていないＣ２〜６アルキレン基を表し、ここで場合により該Ｃ２〜６アルキレン基の１個または複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、ヘテロシクリル残基の同じ炭素原子に位置しており、したがってＣ２〜６アルキレン基はスピロヘテロシクリル残基を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルを表す）からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する。
【００９２】
より好ましくは、
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【００９３】
【化１２】
2016540823.tif 000014
（ここで
Ｒ１４は、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される０、１、２、３または４個の置換基を示し、ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、またはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている；あるいは
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているまたは置換されていないＣ１〜６アルキレン基を表し、ここで場合によりＣ１〜６アルキレン基の１個もまたは複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、該ヘテロシクリルの異なる炭素原子に位置しており、したがってＣ１〜６アルキレン基は二環式ヘテロシクリルを形成する架橋を表す；
あるいは
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているまたは置換されていないＣ２〜６アルキレン基を表し、ここで場合によりＣ２〜６アルキレン基の１個または複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、ヘテロシクリルの同じ炭素原子に位置しており、したがってＣ２〜６アルキレン基はスピロヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルを表す）からなる群から選択されるヘテロ脂環式残基を形成する。
【００９４】
最も好ましくは、
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【００９５】
【化１３】
2016540823.tif 000015
からなる群から選択されるヘテロ脂環式残基を形成する。
【００９６】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉａ）による化合物による化合物であることを特徴とし、
【００９７】
【化１４】
2016540823.tif 000016
（ここで、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、
【００９８】
【化１５】
2016540823.tif 000017
（ここで、
Ｒ１８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される０、１、２または３個の置換基を表し、
Ｒ１９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２を表す）からなる群から選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３またはシクロプロピルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、独立して存在しない、またはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２もしくはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ互いに独立して選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルまたはベンジルを表し；
Ｒ５は、
置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する５または６員ヘテロシクリルであって、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている５または６員ヘテロシクリル；あるいは
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【００９９】
【化１６】
2016540823.tif 000018
（ここで、
ｘが１、ｙおよびｚがそれぞれ０を表す、またはｘおよびｙがそれぞれ１、ｚが０を表す、またはｘおよびｚがそれぞれ１、ｙが０を表す、またはｘ、ｙおよびｚがそれぞれ１を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、ＨまたはＣＨ３から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択され、あるいは
Ｃ３〜６シクロアルキル、または
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；または
それぞれ置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されておりピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択されるフェニルもしくはヘテロアリールを表す）を表す、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【０１００】
【化１７】
2016540823.tif 000019
（ここで、
Ｒ１４は、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される０、１または２個の置換基を示し、ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨもしくはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルを表す）からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する。
【０１０１】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉａ）による化合物であることを特徴とし、
ここで、
ｎは、０または１を表し；
Ｒ１は、それぞれの場合において置換されていない、またはＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルもしくはシクロプロピルから選択される１個もしくは複数の置換基で単置換もしくは多置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル（１，３−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（１，３−チアゾリル）、イソチアゾリル（１，２−チアゾリル）、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジン−２−オン−１−イル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニルおよび１，２，４−トリアジニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３またはシクロプロピルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、独立して存在しない、またはそれぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２もしくはＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ５は、置換されていない、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；または
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する５もしくは６員ヘテロシクリルであって、置換されていない、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基によって置換されている５もしくは６員ヘテロシクリル；または
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【０１０２】
【化１８】
2016540823.tif 000020
（ここで、
ｘが１、ｙおよびｚがそれぞれ０を表す、またはｘおよびｙがそれぞれ１、ｚが０を表す、またはｘおよびｚがそれぞれ１、ｙが０を表す、またはｘ、ｙおよびｚがそれぞれ１を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、ＨまたはＣＨ３から選択され；
Ｒ１３は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２
からなる群から選択されるか、または、
Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくは、
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていない、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；もしくは
それぞれ置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択されるフェニルもしくはヘテロアリールを表す）を表し、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【０１０３】
【化１９】
2016540823.tif 000021
（ここで、
Ｒ１４は、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）またはＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される０、１または２個の置換基を示し、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルを表す）からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する。
【０１０４】
本発明の第１の態様の別の特に好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉａ）による化合物であることを特徴とし、
ここで、
ｎは、０または１を表し；
Ｒ１は、
【０１０５】
【化２０】
2016540823.tif 000022
（ここで、
Ｒ１８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される０、１、２または３個の置換基を表し、
Ｒ１９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２を表す）からなる群から選択され、
Ｒ４は、ＨもしくはＣＨ３を表し；
Ｒ５は、エチル、２−プロピル（イソプロピル）、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロピル、１，１−ジメチル−エチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル（ネオペンチル）、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３，３−ジメチル−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピル−エチル、１−シクロプロピル−エチル、および
【０１０６】
【化２１】
2016540823.tif 000023
を表す、または
Ｒ４およびＲ５は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【０１０７】
【化２２】
2016540823.tif 000024
からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する。
【０１０８】
本発明による特に好ましい化合物は、
【０１０９】
【表１】
2016540823.tif 000025
2016540823.tif 000026
2016540823.tif 000027
2016540823.tif 000028
【０１１０】
からなる群から選択され、
場合により単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であり、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の形態である。
【０１１１】
さらに、本発明による化合物は、ヒトＣａＶ２．２チャネルを安定的に発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いたＣａＶ２．２チャネルへの蛍光アッセイにおいて、３μＭの濃度、３μＭ未満の濃度で、好ましくは１０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、さらにより好ましくは７５ｎＭ未満、さらに好ましくは５０ｎＭ未満、特に好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で存在する場合、少なくとも５０％の阻害を示すという利点を示し得る。
【０１１２】
このプロセスにおいて、Ｃａ２＋流入は、Ｃａ２＋−感受性色素（タイプはＦｌｕｏ−４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を、下記に記載するように蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ  ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＵＳＡ）で用いたＦＬＩＰＲアッセイにより定量される。
【０１１３】
本発明による化合物、対応する立体異性体、ならびにそれぞれの対応する酸、塩基、塩および溶媒和物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中（頭部外傷に起因する神経損傷）；気分障害；てんかん；統合失調症、ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは複数の障害および／または疾患の治療および／または予防に適切である。
【０１１４】
さらに本発明は、ＣａＶ２．２カルシウムチャネル調節、好ましくはＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断に使用するための、本発明による化合物に関する。
【０１１５】
したがって本発明はさらに、ＣａＶ２．２チャネルにより、少なくとも部分的に、少なくとも部分的に、媒介される障害および／または疾患の予防および／または治療のための、本発明による化合物に関する。
【０１１６】
用語「ＣａＶ２．２チャネルにより、少なくとも部分的に、媒介される障害および／または疾患」は、それぞれの疾患状態または全ての疾患状態を含むことを意図している。
【０１１７】
したがって、本発明による物質は、例えば、様々な疾患に関連するＣａＶ２．２チャネルに作用することにより、医薬組成物における薬理学的有効成分として適している。
【０１１８】
本発明の第１の態様による化合物および対応する立体異性体ならびにそれぞれの塩および溶媒和物は、毒性学的に安全であり、したがって医薬組成物における薬理学的に活性な成分として適している。
【０１１９】
本発明の別の態様（ｓｅｐｃｅｔ）においては、本発明は、本発明による少なくとも１つの化合物と、場合により１つまたは複数の適する薬理学的に適合する補助剤と、および／または適切であれば１つまたは複数のさらなる薬理学的に活性な化合物とを含む医薬組成物も提供する。
【０１２０】
本発明による医薬組成物は、成人、ならびに幼児および乳児を含む小児への投与に適している。
【０１２１】
本発明による医薬組成物は、液体、半固体または固体製薬形態、例えば、注射溶液、滴剤、ジュース、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、パッチ、カプセル、硬膏剤、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、乳剤、エアゾールの形態、または多粒子剤型、例えば、ペレットまたは顆粒の形態、適切であれば錠剤に押し出された形態、カプセル中にデカントされた形態、または液体中に懸濁された形態とすることができ、さらにそれらの形態で投与することができる。
【０１２２】
本発明による少なくとも１つの化合物、適切であればその純粋な立体異性体の１つ、特にエナンチオマーまたはジアステレオマー、そのラセミ体、または立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの任意の混合比の混合物の形態、あるいは適切であれば、対応する塩の形態、またはそれぞれの対応する溶媒和物の形態の本発明の少なくとも１つの化合物に加えて、本発明による医薬組成物は、通常、生理学的に適合する医薬的補助剤、例えば、賦形剤、充填剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、色素、保存料、発破剤（ｂｌａｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、スリップ剤、潤滑剤、芳香剤、および結合剤からなる群から選択される医薬的補助剤をさらに含む。
【０１２３】
生理学的に適合可能な助剤の選択ならびにその使用量の選択は、医薬組成物が、経口的に、皮下的に、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、口腔内に、直腸内に、または局所的に、例えば、皮膚の炎症、粘膜におよび眼などに局所的に投与されるかに応じて選択される。経口投与のためには、錠剤、ドラジェ、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、ジュースおよびシロップの形態の製剤が適しており、非経口、局所および吸入適用のためには、溶液、懸濁液、容易に復元される乾燥製剤およびスプレーが、好ましくは適している。本発明による医薬組成物において、レポジトリ中に溶解形態で、または適切であれば皮膚透過を促進する薬剤を加えて硬膏剤中で使用する本発明の化合物は、適切な経皮適用製剤である。経口または経皮適用製剤形態は、本発明による化合物を、徐放様式で放出するものでもよい。
【０１２４】
本発明による医薬組成物は、当該分野で既知の慣用の手段、装置、方法およびプロセス、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編者）、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ、１９８５、特に第８部、第７６〜９３章に記載されているもの、などを用いて調製される。対応する記述は、参照により本明細書に組み込まれ、本開示の一部を形成する。本発明による上記一般式Ｉの各化合物の患者への投与量は、変動する場合があり、例えば、患者の体重または年齢ならびに投与の種類、適応症、および障害の重症度に依存する。通常、少なくとも１つの本発明のそのような化合物は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇが患者の体重１ｋｇあたりについて投与される。
【０１２５】
ＣａＶ２．２チャネルは、哺乳動物、例えばヒトの、様々な疾患または障害に関与すると考えられている。それらの疾患または障害には、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛、混合性疼痛）、脳卒中（頭部外傷に起因する神経損傷）、てんかん、気分障害、統合失調症、および神経変性障害が含まれる。
【０１２６】
本発明の別の実施形態は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中（頭部外傷に起因する神経損傷）；気分障害；てんかん；統合失調症ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは複数の障害の治療および／または予防のための本発明による少なくとも１つの化合物である。
【０１２７】
本発明の別の実施形態は、疼痛、特に、急性疼痛および／または慢性疼痛および／または内臓痛および／または頭痛および／または炎症性疼痛および／または混合性疼痛の治療および／または予防のための、本発明による少なくとも１つの化合物である。
【０１２８】
本発明による急性疼痛としては、痛覚疼痛、および手術後または外科的疼痛が挙げることができる。本発明による慢性疼痛としては、末梢神経因性疼痛、例えば、ヘルペス後神経痛、外傷性神経損傷、神経圧迫または神経絞扼、小径線維ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、神経障害性癌疼痛、脊椎手術後疼痛症候群、三叉神経痛、幻肢痛；神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連する神経痛、ならびに癌、化学療法、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘導ニューロパチーに関連する疼痛；中枢神経障害性疼痛、例えば、多発性硬化症関連疼痛、パーキンソン病関連疼痛、脳卒中後疼痛、外傷性脊髄損傷後疼痛、および認知症における疼痛；筋骨格系疼痛、例えば骨関節炎疼痛および線維筋肉痛症候群を挙げることができる。骨関節炎性疼痛の治療において、根底にある慢性疼痛が軽減されるにつれて関節の可動性が改善される。したがって、骨関節炎性疼痛の治療のための少なくとも１つの化合物は、骨関節炎を患う患者の関節の可動性も実質的に改善する。本発明による内臓痛は、間質性膀胱炎、過敏性大腸症候群、クローン病および慢性骨盤痛症候群を含み得る。本発明による炎症性疼痛は、関節リウマチおよび子宮内膜症を含み得る。本発明による頭痛は、片頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛症候群、顔面痛、および他の疾患によって引き起こされた頭痛を含み得る。本発明による混合性疼痛としては、腰痛、首および肩の疼痛、口腔内灼熱症候群、および複合性局所疼痛症候群を挙げることができる。
【０１２９】
本発明の別の実施形態において、本発明による少なくとも１つの化合物は、気分障害の治療および／または予防に特に適している。
【０１３０】
本発明による気分障害としては、不安障害、社会不安障害、パニック障害、特定の恐怖症例えば、特定の動物恐怖症、社交恐怖症、強迫障害、広場恐怖症、外傷後ストレス障害、嗜癖（依存、薬剤からの離脱および／または薬剤の再使用、例えば、オピオイド、ならびに薬物、例えばコカイン、オピオイド、アルコールおよびニコチン）、全般性不安障害、単発性または再発性大うつ病性障害および気分変調性障害、双極性障害、例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、気分循環性障害が挙げられる。
【０１３１】
本発明の別の実施形態において、本発明による少なくとも１つの化合物は、てんかんの治療および／または予防に特に適している。
【０１３２】
本発明によるてんかんとしては、部分発作、例えば、側頭葉癲癇、欠神発作、全般性発作、および強直間代発作が挙げられる。
【０１３３】
本発明のさらに別の実施形態において、本発明による少なくとも１つの化合物は、神経変性障害の治療および／または予防に特に適している。
【０１３４】
本発明による神経変性障害としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ニューロパチー、ハンチントン舞踏病、老人性難聴、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を挙げることができる。
【０１３５】
特に好ましくは、本発明による少なくとも１つの化合物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛；片頭痛；うつ；神経変性障害からなる群、好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病；認知機能障害、好ましくは認知欠乏状態、特に好ましくは記憶障害、薬剤依存；薬剤誤用；薬剤依存中の離脱症状；薬剤耐性形成、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する薬剤耐性形成；薬物依存；薬物誤用；薬物依存中の離脱症状；アルコール依存；アルコール誤用；アルコール依存中の離脱症状からなる群から選択される１つまたは複数の障害および／または疾患の治療および／または予防のために適している。
【０１３６】
最も好ましくは、本発明による少なくとも１つの化合物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛の治療および／または予防に適している。
【０１３７】
本発明は、さらに、ＣａＶ２．２チャネルにより少なくとも部分的に、少なくとも部分的に媒介される障害および／または疾患の予防および／または治療に使用するための本発明による化合物ならびに１つまたは複数のさらなる薬学的有効成分に関する。
【０１３８】
特に、本発明は、したがってさらに、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中（頭部外傷に起因する神経損傷）；気分障害；てんかん；統合失調症、および神経変性障害からなる群から選択される障害および／または疾患の予防および／または治療のための、本発明による少なくとも１つの化合物と１つまたは複数のさらなる薬学的有効成分にさらに関する。
【０１３９】
最も特に好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛の予防および／または治療のための本発明による化合物と１つまたは複数のさらなる薬学的有効成分とである。
【０１４０】
疼痛の治療におけるさらなる薬学的有効成分としては、例えば、ｉ）オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫＩアンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）、ならびに／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート、ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｖ）プレガバリンが挙げられる。
【０１４１】
うつまたは不安の治療のためのさらなる薬学的有効成分としては、他の抗うつ薬または抗不安薬、例えばノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼ可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げることができる。
【０１４２】
本発明の別の実施形態は、したがって、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；てんかん；統合失調症ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは複数の障害および／または疾患の治療および／または予防のための医薬組成物の調製における本発明による少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【０１４３】
本発明の別の態様は、哺乳動物における疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；てんかん；統合失調症ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは複数の障害および／または疾患の治療および／または予防のための方法であって、有効量の本発明による少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１４４】
本発明の別の実施形態は、ＣａＶ２．２カルシウムチャネル制御、好ましくは、ＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断に使用するための方法、さらには、哺乳動物における少なくとも部分的にＣａＶ２．２カルシウムチャネルによって媒介される障害および／または疾患、好ましくは疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；てんかん；統合失調症ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは障害および／または疾患の治療および／または予防のための方法であって、有効量の、本発明による少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１４５】
本発明の第１の態様の全ての好ましい実施形態は、逆に他の態様および実施形態に対しても好ましい。
【０１４６】
疼痛に対する有効性は、例えば、ＢｅｎｎｅｔｔまたはＣｈｕｎｇモデル［Ｂｅｎｎｅｔｔ，  Ｇ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｘｉｅ，  Ｙ．Ｋ．、Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ、Ｐａｉｎ  １９８８、３３（１）、８７−１０７頁；Ｋｉｍ，  Ｓ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，  Ｊ．Ｍ．、Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ、Ｐａｉｎ  １９９２、５０（３）、３５５−３６３頁］において、テールフリック（ｔａｉｌ  ｆｌｉｃｋ）実験［例えば、Ｄ’Ａｍｏｕｒ  ｕｎｄ  Ｓｍｉｔｈ（Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ７２、７４  ７９（１９４１））による］またはホルマリン試験［例えば、Ｄ．  Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ  １９７７、４、１６１−１７４頁による］により示すことができる。
【実施例】
【０１４７】
本発明による化合物は、下記に記載の方法によって調製することができる。以下の例は、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０１４８】
具体的に記載されていない全ての出発物質は、市販されている［例えば、Ａｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｒｏｖａｔｈｉｎ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給業者における詳細は、Ｓｙｍｙｘ（登録商標）化学データベース（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ、ＵＳから利用可能）またはＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベース（ＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳ）においてそれぞれ例えば、見出しうる］、またはその合成方法が専門文献に記述されている［例えば、実験的ガイドラインが、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベースまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースにおいてそれぞれ例えば、見出しうる］、または当業者に既知の一般的方法にしたがって調製することができる。
【０１４９】
カラムクロマトグラフィーに使用した固定相は、Ｅ．ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ社のシリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ）であった。反応は、必要に応じて、不活性雰囲気（主に窒素）下で実施した。
【０１５０】
調製した化合物の収率は、最適化していない。溶媒の混合比は、通常、体積／体積比で示している。反応は、必要に応じて、不活性雰囲気（主にＮ２）下で実施した。試薬の当量数および使用する溶媒の量ならびに反応の温度および時間は、同じ（一般的）方法で実施される異なる反応の間でわずかに変動があり得る。仕上げおよび精製方法は、各化合物の特性に応じて適合させたが、同様の／一般的方法に対してわずかに変動があり得る。
【０１５１】
全ての中間生成物および例示化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ分光学によって分析的に特徴づけた。さらに全ての例示化合物および選択した中間生成物について、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋に対してｍ／ｚ）を実施した。
【０１５２】
示されている「当量」（「ｅｑ．」、「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ．」）はモル当量を意味し、「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温Ｔ（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌの濃度を意味し、「ａｑ．」は水溶性を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮されたことを意味する。溶媒の混合比は、通常、体積／体積比で示している。
【０１５３】
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＰ−Ｃｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド；ｄ＝日；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣｌ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＩ＝ヨードメタン；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｉｎ＝分；ＭＳ＝メシレート；ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン；ｉ−Ｐｒ２Ｏ＝ジイソプロピルエーテル；ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＴＢＤ＝１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン；ｔｅｒｔ＝ターシャリ；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【０１５４】
１．例示化合物の合成
１．１  カルボン酸構成要素（ＡＣＩ）の合成
１．１．１  ３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−１）
【０１５５】
【化２３】
2016540823.tif 000029
【０１５６】
ステップ１：エチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
反応は窒素下で実施した。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート［ステップ２、ＰＹ−１］（５．６９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、粉末化ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（３．６０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、続けて、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（４．５９ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を加え、氷／Ｈ２Ｏ浴に浸した。続けて３５％のＨ２Ｏ２水溶液（５．６７ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ）を４５分間かけて滴下して加えた。混合物を、１０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。固形物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。残渣をヘプタン（１０ｍＬ）と混合し、ＤＣＭ（約３０ｍＬ）を加え、全ての材料を溶解するために加熱した。ＲＴまで冷却すると結晶が形成された。体積を、６００ｍｂａｒ／４０℃で約２５ｍＬに縮小させた。得られた透明な溶液を、ＲＴへゆっくり冷却した。結晶を濾過し、ヘプタン／ｉ−Ｐｒ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）で洗浄した。結晶を空気乾燥して、２．０９ｇ（２８％）の所望の生成物をオフホワイト色の結晶として得た。濾液を合わせて真空中で濃縮し、温ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加えた。ＲＴまで冷却すると溶液になり、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１）にかけると、１．６３ｇ（２３％）の所望の生成物が白色の固体として得られた。クロマトグラフィーで得た不純な分画をヘプタン（１０ｍＬ）と共に粉砕した。濾過し、空気乾燥して、０．５３ｇ（７％）の所望の生成物をオフホワイト色の粉末として得た。
【０１５７】
ステップ２：エチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１３０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦと合わせ、いくらか温めると溶液になった。ＤＩＡＤ（９６μＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。この間に反応混合物は固形化した。このベール（ｖａｉｌ）を、超音波浴に２０分間浸すと、粘着質だが撹拌可能なスラリーが生じた。ピリミジン−２−イル−メタノール（５４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、１８μＬに３分割して、１０分毎に、一部ずつ加えた。反応混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。試薬としてＰＰｈ３（１３０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（９６μＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応混合物を、ＲＴで１０分間撹拌した。ピリミジン−２−イル−メタノール（５４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ））を一度に加えた。反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（０．４ｍＬ）を加えて温めると、透明な溶液が得られ、これをヘプタン（６ｍＬ、１ｍＬずつ）と混合すると、沈殿物が得られた。濾過すると、残渣と濾液が得られた。残渣は捨てた。濾液を真空中で濃縮し、ヘプタン／ＤＣＭ（１：１、１ｍＬ）に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９８：２→８０：２０）にかけると、１４０ｍｇ（７７％）の所望の生成物が無色の油状物として得られた。
【０１５８】
ステップ３：３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−１）
ＥｔＯＨ（０．５０ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１０３ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を、ＲＴで４日間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＲＴで２日間撹拌した。Ｎ２流下に置き、体積を約０．５ｍＬに縮小させた。得られた混合物を、１ＭのＫＨＳＯ４（６ｍＬ）水溶液とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ（ブラインおよびＮａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、９５ｍｇ（９９％）の所望の生成物を白色の固体として得た。
【０１５９】
１．１．２  ３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−２）
【０１６０】
【化２４】
2016540823.tif 000030
【０１６１】
ステップＡ：２−（クロロメチル）ピリミジン
１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（１２．５ｍＬ）中のクロロアセトアミジンＨＣｌ（５ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨを約８に調節し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで４Ｎのジオキサン−ＨＣｌ（２ｍＬ）を有機層に加え、１０分間撹拌した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物（１０ｇ）を得、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１６２】
【化２５】
2016540823.tif 000031
【０１６３】
ステップ１：１−フルオロ−４−（１−ヨード−２−トシルエチル）ベンゼン
４−フルオロスチレン（１０．５ｇ、８５．９６ｍｍｏｌ）および硝酸セリウムアンモニウム（９４．２５ｇ、１７１．９３ｍｍｏｌ）を連続してＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中のｐ−トルエン硫酸ナトリウム（２２．９５ｇ、１２８．９３ｍｍｏｌ）とＮａＩ（１９．３ｇ、１２８．９５ｍｍｏｌ）との懸濁液にＡｒ雰囲気下でＲＴで加え、１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）とＤＣＭ（２５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水性相をＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２１ｇ）を得た。粗生成物はさらに精製することなく、そのまま次の工程で用いた。
【０１６４】
ステップ２：（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−トシルビニル）ベンゼン
トリエチルアミン（１４．４６ｍＬ、１０３．９４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２１０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−（１−ヨード−２−トシルエチル）ベンゼン（２１ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固形物を得、これをジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４（５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、ブライン溶液（５００ｍＬ）で連続的に洗浄し；無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１００〜２００メッシュ；ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：９％）］により精製し、８．９ｇの所望の化合物（６２％）を白色の固体として得た。
【０１６５】
ステップ３：エチル３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＮａＨ（鉱油中６０％；１．５４ｇ、３８．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−トシルビニル）ベンゼン（８．９ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）とエチルイソシアノアセテート（３．８５ｍＬ、３５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加え、次いで反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させて残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：８％）により精製し、５ｇの所望の生成物（６６％）を得た。
【０１６６】
ステップ４：エチル３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
Ｃｓ２ＣＯ３（２７．９ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のエチル３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）ピリミジン（ステップＡ）（１０ｇ、粗物質）にＲＴで加えた。得られた反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、この残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製し、生成物を石油エーテル中の１０％のＥｔＯＡｃで溶出して、所望の生成物（２ｇ、５７％）を白色の固体として得た。
【０１６７】
ステップ５：３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＬｉＯＨ（７．２ｇ）を、ＲＴでＥｔＯＨ（６０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた反応混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得、これをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、６ＮのＨＣｌ（ｐＨ約２）で酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、乾燥させて、所望の生成物（５ｇ、７８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６８】
ステップ６：３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−２）
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）とＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（１．６８ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）との溶液にＣＦ３Ｉガス（６ｇ）を通してＲＴで５分間泡立たせた。３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（６．８ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＲＴで１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００〜２００メッシュ）により精製し；生成物を石油エーテル中の７０％のＥｔＯＡｃで溶出して、粗生成物を得た。粗生成物をペンタンで洗浄して、所望の生成物（０．８５ｇ、２３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１６９】
１．１．３  ３−（４−フルオロフェニル）−１−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−３）
【０１７０】
【化２６】
2016540823.tif 000032
【０１７１】
ステップ１：エチル１−（シアノメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＮａＨ（６０％；８．２３ｇ、２０５．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のエチル３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４０ｇ、１７１．６ｍｍｏｌ）に、０℃、Ｎ２雰囲気下で加え、１５分間撹拌した。クロロアセトニトリル（１３ｍＬ、２０５．７ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、反応混合物をＲＴまで温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、所望の生成物（４６ｇ、５２％）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：Ｅｔ２Ｏ−石油エーテル；１：９；Ｒｆ：０．３）。
【０１７２】
ステップ２：エチル３−（４−フルオロフェニル）−１−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（７．３４ｇ、９９．２６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル１−（シアノメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１８ｇ、６６．１６ｍｍｏｌ）と無水ＺｎＣｌ２（１３．５ｍｇ、９９．２６ｍｍｏｌ）との溶液にＲＴで加えた。得られた反応混合物を９０℃で２０時間加熱した。真空中で濃縮して残渣を得、これをＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗物質を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００〜２００メッシュ）により、石油エーテル中の１２〜１５％のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、所望の生成物（４ｇ、１８％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：３０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル；Ｒｆ：０．６）。
【０１７３】
ステップ３：３−（４−フルオロフェニル）−１−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＬｉＯＨ（０．７６４ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（６：３：１；４０ｍＬ）中のエチル３−（４−フルオロフェニル）−１−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４ｇ、１１２．１５ｍｍｏｌ）にＲＴで加えた。得られた反応混合物を、５０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、６ＮのＨＣｌで、０℃で（ｐＨ約５）に酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させて、粗物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０〜１２０メッシュ）により精製し；生成物をＥｔＯＡｃ中の４０％〜１００％石油エーテルで溶出して、所望の生成物（２．２ｇ、６０％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：５０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル；Ｒｆ：０．４）。
【０１７４】
ステップ４：３−（４−フルオロフェニル）−１−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４．５ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）およびＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（２．４９ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液にＣＦ３Ｉガス（１０ｇ）を通してＲＴで５分間泡立てた。３０％のＨ２Ｏ２水溶液（１０ｍＬ、８９．７ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、混合物をＲＴで１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００〜２００メッシュ）により精製した。生成物を石油エーテル中の２０〜２５％のＥｔＯＡｃで溶出して、所望の生成物ＡＣＩ−３（０．９ｇ、１７％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：５０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル；Ｒｆ：０．２）。
【０１７５】
１．１．４  ３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＡＣＩ−４）
【０１７６】
【化２７】
2016540823.tif 000033
【０１７７】
ステップ１：（Ｅ）−４−クロロ−２−フルオロ−１−（２−ニトロプロパ−１−エニル）ベンゼン
ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（２５ｇ、１５７．６ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（１２．４３ｍＬ、１７３．３５ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトホルメート（３８ｍＬ、３４６．６２ｍｍｏｌ）、メチルアミンＨＣｌ（８．３ｇ、１２２．９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０．８ｇ、９８．１４ｍｍｏｌ）を、１８時間還流下で加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で粉砕すると黄色の固形物が得られた。これを濾過し、冷ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄して、１５ｇ（４４％）の所望の生成物を黄色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル１：９；Ｒｆ：０．５６）。
【０１７８】
ステップ２：エチル−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−４−クロロ−２−フルオロ−１−（２−ニトロプロパ−１−エニル）ベンゼン（１５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を、エチルイソシアノアセテート（９．６ｍＬ、８８．３５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６．９７ｍＬ、８８．３１ｍｍｏｌ）と共に０℃で処理した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００〜２００メッシュ）により精製し；純粋な生成物の石油エーテル中の５％のＥｔＯＡｃで溶出して、所望の生成物（１０．５ｇ、５３％）をオフホワイト色の固体として得た。（ＴＬＣシステム：１０％のＥｔＯＡｃ−石油エーテル；１：９；Ｒｆ：０．４８）。
【０１７９】
ステップ３および４：３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−トリフルオロメチルピロール−２−カルボン酸
８ＭのＮａＯＨ溶液（６０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のエチル−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、全体を一晩還流下で加熱した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で１回洗浄した。次いで、水性層を、６ＮのＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで徹底的に洗浄し、５０℃で、真空中で乾燥させて、４ｇ（８０％）の所望の酸を得、これをそのまま次の工程に使用した。
【０１８０】
４０ｍＬのＤＭＳＯ中の上記酸（４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（２．６３ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＦ３Ｉガス（８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を通してＲＴで泡立たせた。全体を０℃まで冷却し、３０％のＨ２Ｏ２（１０．７ｍＬ、９４．８６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をＲＴまで温め、３時間撹拌した。次いで混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に入れてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０〜１２０メッシュ）により精製し、化合物を石油エーテル中の２０％のＥｔＯＡｃで溶出すると、２．４ｇ（４７．３％）の３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸がオフホワイト色の固体として得られた［ＴＬＣ：石油エーテル中の３０％のＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０．３］。
【０１８１】
１．２  ピロール構成要素（ＰＹ）の合成
１．２．１  （３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（ＰＹ−１）
【０１８２】
【化２８】
2016540823.tif 000034
【０１８３】
ステップ１：（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン
トルエン（４００ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（５８．５ｇ、４１６ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（９０ｍＬ、１２４９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（８．２２ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）の溶液を、還流（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）にて４時間撹拌した。混合物を、ＲＴで一晩放置した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水ＥｔＯＨから再結晶して、５１．８１ｇ（６３％）の所望の生成物を得た。
【０１８４】
ステップ２：エチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン（１１．６ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）とエチル２−イソシアノアセテート（７．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２．６ｍｍｏｌのＴＢＤ／ｇポリスチレン（２４．８ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。懸濁物を濾過し、残渣をｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１／１、ｖ／ｖ、４０ｍＬ）、続けてＥｔＯＨ（およそ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、１６．９５ｇ（’１０９％’）の所望の生成物を得た。
【０１８５】
ステップ３：３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１６．９５ｇ、最大５８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＮａＯＨ（５１．４ｇ、１．２８５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で９０分間撹拌し、ＲＴで一晩放置した。反応混合物を真空中で濃縮した。氷浴上で冷却する際、氷（２５０ｍＬ）を加え、続けて６ＭのＨＣｌ（２５０ｍＬ）水溶液を滴下して加えた。０℃で２時間撹拌した後、懸濁物を濾過し、残渣をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。生成物をフィルター上で一晩乾燥させ、１２．３０ｇ（２工程で８９％）の所望の生成物を得た。
【０１８６】
ステップ４：（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７．２３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）とモルホリン（６．６８ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（７．６５ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を加え、続けてＨＯＡｔ（３．７６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、混合物を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（３×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、７．９１ｇ（８５％）の所望の生成物を得た。
【０１８７】
ステップ５：（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（ＰＹ−１）
トリフルオロメタンスルホニルクロリド（０．５２２ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。０℃で、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（０．３６５ｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）を加え、続けて３０％のＨ２Ｏ２水溶液（０．６７０ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、反応混合物を、氷／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に加え、１５分間激しく撹拌した。濾過を試みたが成功しなかった。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、一晩放置した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。生成物を、下記に記載の粗生成物のバッチと合わせ、精製した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（４．６０ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（６．６２ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。０℃で、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（３．６２ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）を加え、続けて３０％のＨ２Ｏ２水溶液（６．６６ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、反応混合物を、氷／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に加え、１５分間、激しく撹拌した。濾過を試みたが、成功しなかった。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、トルエン（２×）と共蒸発させた。得られた粗生成物のバッチを、上記の粗生成物のバッチと合わせ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１→３：１→２：１→１：１）で精製して、６．０３ｇ（６５％）の所望の生成物を得た。
【０１８８】
１．２．２  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（ＰＹ−２）
【０１８９】
【化２９】
2016540823.tif 000035
【０１９０】
ステップ１：（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−トシルビニル）ベンゼン
ＤＭＳＯ（３５０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（６８．７ｇ、３８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸（３５０ｍＬ）を加えた。続けて、ＫＩ（６１．１ｇ、３６８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（ｂｙｐｙｒｉｄｉｎｅ）（５．４８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．６８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）および４−クロロスチレン（４０．７ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、予熱した油浴で直接１００℃まで温め、この温度で一晩撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、次いで氷水（１．４Ｌ）中に注いだ。形成された懸濁物を、０．５時間撹拌し、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×７００ｍＬ）と少量のｉ−Ｐｒ２Ｏ（２×）で洗浄した。沈殿物を熱トルエン（１Ｌ）に溶解し、濾過し、残った不純物を熱トルエン（２×）で洗浄した。合わせた濾液を放置して結晶化した。結晶を、トルエン（２×）で洗浄し、フィルター上で乾燥させて、所望の生成物（３７．０７ｇ）を得た。母液を濃縮し、結晶化（ｉ−ＰｒＯＨ）して、生成物（２１．５４ｇ）をさらに得た。結晶を合わせた（５８．６１ｇ、６３％）。
【０１９１】
ステップ２：エチル３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
３０分の間に、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）および無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）の中のエチル２−イソシアノアセテート（２５．０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−トシルビニル）ベンゼン（５８．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）との溶液を、無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の鉱油（９．６１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）中６０％ＮａＨの懸濁液に、水浴で冷却しながら加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、濃縮して体積を小さくした。残渣をトルエン（１Ｌ）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）とブライン（２×４００ｍＬ）とで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を熱Ｅｔ２Ｏに溶解し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、トルエン／アセトン、９９：１）にかけ、２つの分画を得た。第１の分画は純粋な生成物（１８．２ｇ）であり、第２の分画はさらに結晶化（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して所望の生成物（１．９３ｇ）を得た。母液を濃縮し、残渣を結晶化（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ）して、さらに生成物（１．３７ｇ）を得た。合わせた所望の生成物の収率は２１．５ｇ（４３％）であった。
【０１９２】
ステップ３：３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０．１ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６．９ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．７６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、Ｈ２Ｏをさらに加えた。反応混合物を、１００℃で２時間撹拌し、ＲＴで週末にわたり撹拌した。反応混合物を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液で酸性化し、氷浴で冷却した。形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄し、フィルター上で一晩乾燥させた。残渣をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に懸濁させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３．８ｇ、８０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ＲＴまで冷却し、濃縮した。反応混合物を、氷浴で冷却しながら１ＭのＫＨＳＯ４水溶液で酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄し、フィルター上で一晩乾燥させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して不純な生成物（１４．８ｇ、５２％純度、４３％）を得た。
【０１９３】
ステップ４：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
無水ＤＭＥ（２００ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４．８ｇ、５２％純度、３４．７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（２５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミンヒドロクロリドＡＭＮ−１（７．１７ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（１０．６ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏ中で１０分間撹拌し、固形物を濾過した。残渣とその後の母液の結晶化（ＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物（７．４５ｇ、７０％）を得た。
【０１９４】
ステップ５：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）とＡｒ中の３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＨＰＯ４（１．７１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に通して１５分間泡立たせた。ジクロロトリス（１，１０−フェナントロリン）ルテニウム（ＩＩ）水酸化物（０．１１８ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホニル塩化物（０．５２２ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を、電球（Ｅ２７−２３Ｗ、４０００Ｋ、１６５ｍＡ）で一晩照射した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（０．５２２ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を、反応混合物にさらに加え、懸濁液を電球でさらに４時間照射した。反応混合物を、氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌し、沈殿物を濾過した。沈殿物をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、フィルター乾燥させた。残渣を、最初にカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１）で精製し、次いで結晶化（ｉ−Ｐｒ２Ｏ／ヘプタン）して所望の生成物（４００ｍｇ、３３％）を得た。母液を濃縮し、残渣を結晶化（ｉ−Ｐｒ２Ｏ／ヘプタン）して、生成物（６９ｍｇ、６％）をさらに得た。全収率：４６９ｍｇ（３９％）。
【０１９５】
１．２．３  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（ＰＹ−３）
【０１９６】
【化３０】
2016540823.tif 000036
ＰＹ−３の合成は、ＰＹ−１と同様に実施した。
【０１９７】
１．２．４  （３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メタノン（ＰＹ−４）
【０１９８】
【化３１】
2016540823.tif 000037
ＰＹ−４の合成は、ＰＹ−１と同様に実施した。
【０１９９】
１．２．５  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルチオ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（ＰＹ−５）
【０２００】
【化３２】
2016540823.tif 000038
ＰＹ−５の合成は、ＰＹ−１と同様に実施した。
【０２０１】
１．３  アルコール構成要素（ＡＯＨ）の合成：
１．３．１  （１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（ＡＯＨ−１）
反応は、Ｎ２雰囲気下で実施した。無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２．８８ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）中の２．４ＭのＬｉＡｌＨ４を滴下して加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ／ＴＨＦ（１：１）の溶液でクエンチし、１０分間撹拌し、その後、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。懸濁液を１時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０→９：１）により精製し、所望の生成物（２３５ｍｇ、６６％）を得た。
【０２０２】
１．３．２  （５−クロロピリジン−３−イル）メタノール（ＡＯＨ−２）
５−クロロニコチン酸（１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２をフラッシュしたフラスコ中で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃においてＴＨＦ（２５．４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）中の１ＭのＢＨ３をシリンジで加えた。混合物をＲＴで７２時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を注意深く加えた。有機溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して無色の油状物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）を使用して精製し、所望の生成物（２８５ｍｇ、３１％）を黄色の油状物として得、これを放置して部分的に固形化させた。
【０２０３】
１．３．３  １−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＡＯＨ−３）
パラホルムアルデヒド（８３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、ピリジン−２−オール（２５０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１００℃で３０分間、撹拌した。反応混合物を「濃縮」し、そのまま次の工程で使用した。
【０２０４】
１．４  メシレート（ＭＳ）、ブロモメチル（ＢＭ）およびクロロメチル（ＣＭ）構成要素の合成：
１．４．１  （３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル（メタンスルホネート（ＭＳ−１）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール（３００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５５０ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２４６ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却しながら加えた。反応混合物を氷浴で冷却しながら２時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＫＨＳＯ４溶液で酸性化し、有機層を分離し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９３：７→３０：７０）により精製し、所望の生成物（４１２ｍｇ、８２％）を得た。
【０２０５】
１．４．２  ４−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ＢＭ−１）
氷酢酸（７．５ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１．５ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１８ｍＬ、６６．９６ｍｍｏｌ）中の３３％のＨＢｒを加え、混合物を５時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭおよびＥｔ２Ｏで結晶化し、純粋な所望の生成物（１．４ｇ、６０％）を薄茶色の固体として得た。
【０２０６】
１．４．３  ２−（ブロモメチル）−１，３，４−チアジアゾール（ＢＭ−２）
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール（０．８ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＢｒ３（３．４ｍＬ、３４．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を３時間、ＲＴで撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、氷−水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（０．６３０ｇ、５２％）を茶色の固体として得た。
【０２０７】
１．４．４  ５−（クロロメチル）ピリミジン（ＣＭ−１）
ピリミジン−５−イルメタノール（０．５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ中のＤＭＡＰ（０．８３０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）との溶液に、トシルクロリド（１．０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を０℃で加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応（ＴＬＣ）完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（０．２ｇ、３４％）を無色の液体として得た。
【０２０８】
１．５  アミン構成要素（ＡＭＮ）の合成
１．５．１  Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド（ＡＭＮ−１）
【０２０９】
【化３３】
2016540823.tif 000039
【０２１０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルカルバメート
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１７．９０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）溶液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ溶液（４４．８ｇ、２０５ｍｍｏｌ）に０℃で滴下して加えた。添加が終了した後、撹拌をＲＴで一晩続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（３×）で共蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、混合物をＨ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、３６．９８ｇ（９６％）の所望の生成物を得た。
【０２１１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ネオペンチル）カルバメート
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルカルバメート（３７．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の鉱油（１５．８ｇ、３９５ｍｍｏｌ）中６０％ＮａＨの懸濁液にＮ２雰囲気下で１０分間加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物に、ＭｅＩ（３０．９ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら１０分間加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を、氷／Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、所望の生成物（４５．６ｇ、‘１１５％’）が生じた。
【０２１２】
ステップ３：Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド（ＡＭＮ−１）
無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル（ネオペンチル）カルバメート（４５．６ｇ、最大１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを滴下して加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中で１日間撹拌した。生成物を窒素流下で濾過し、少量のＥｔ２Ｏ（２×）で洗浄し、フィルター上で１０分間乾燥させて、所望の生成物（２６．０ｇ、２工程で９５％）を得た。
【０２１３】
１．６  式（Ｉ）によるピロール誘導体：
式（Ｉ）によるピロール誘導体の一般的合成方法：
一般手順１（ＧＰ−１）：
【０２１４】
【化３４】
2016540823.tif 000040
ピロールＰＹ（１ｅｑ）、ＰＰｈ３（１．１５ｅｑ）およびアルコールＡＯＨ（１．２５ｅｑ）を、無水ＴＨＦ中にＲＴで溶解した。溶液にＤＩＡＤ（１．１ｅｑ）をＲＴまたは０℃で加え、反応混合物を１時間〜５日間、ＲＴ〜７０℃の温度で撹拌した。一部の場合には、添加の順序を変更し、アルコールを、ＤＩＡＤ後の最後に加えた。また、一部の場合には、試薬（最大３×ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、アルコールＡＯＨ）をさらに加える必要があった。反応混合物を、（ａ）真空中で蒸発させるか、または（ｂ）ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで希釈し、ＥｔＯＡで抽出した水性層と合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）および一部の場合には分取ＬＣＭＳまたは逆相クロマトグラフィーで精製した。
【０２１５】
一般手順２Ａ（ＧＰ−２Ａ）
【０２１６】
【化３５】
2016540823.tif 000041
無水ＤＭＦ中のピロールＰＹ（１ｅｑ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２ｅｑ）およびクロリドＨＡＬ（または対応する塩酸塩）（１．０５ｅｑ）を加え、反応混合物を、ＲＴ〜７０℃で、場合により密閉容器中で、１８時間および３日間撹拌した。必要に応じて、さらにＨＡＬを加えた。反応混合物を、Ｈ２Ｏまたは飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。続けて有機層をブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）および一部の場合には分取ＬＣＭＳまたは逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。
【０２１７】
一般手順２Ｂ（ＧＰ−２Ｂ）：
ＮａＨ（５〜１０ｅｑ）を、無水ＴＨＦ中のピロールＰＹ（１ｅｑ）の溶液に加え、ＲＴで９０分間、撹拌した。クロリドＨＡＬ（または対応する塩酸塩）（２ｅｑ）を加え、反応混合物をＲＴ〜８０℃で１８時間撹拌した。必要に応じて、さらにＨＡＬを加えた。反応混合物を、Ｈ２Ｏまたは飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。続けて、有機層をブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）および一部の場合には分取ＬＣＭＳまたは逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。
【０２１８】
一般手順２Ｂ（ＧＰ−２Ｂ）：
ピロールＰＹ（１ｅｑ）を無水ＭｅＣＮに溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ）を加え、続けて塩化物ＨＡＬ（１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を、８０℃で一晩撹拌した。シリカを加えた後、濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）にかけた。必要に応じて、分取ＴＬＣを用いた第２の精製を実施した。
【０２１９】
一般手順３（ＧＰ−３）：
【０２２０】
【化３６】
2016540823.tif 000042
無水ＴＨＦ中のピロールＰＹ（１ｅｑ、０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（１〜２ｅｑ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。メシレートＭＳ（１．３ｅｑ）を加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。必要に応じて、追加のメシレートＭＳ（０．６５ｅｑ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（１ｅｑ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を０．５ＭのＫＨＳＯ４水溶液で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により実施した。
【０２２１】
一般手順４Ａ（ＧＰ−４Ａ）：
【０２２２】
【化３７】
2016540823.tif 000043
カルボン酸ＡＣＩ（１ｅｑ．）およびアミンＡＭＮ（１ｅｑ．）をＤＭＦに溶解し、ＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．）を加えた。混合物を、ＭｅＣＮ／ドライアイス浴によって−４０℃まで冷却し、ＢＯＰ−Ｃｌ（２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を−５０℃〜−３０℃で８時間撹拌し、ゆっくりＲＴまで温めた。反応混合物に、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液を加え、続けてＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えると、透明な二相系が生じた。層を分離し、有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続けてブラインおよびＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。凍結乾燥により所望の生成物が生じた。
【０２２３】
一般手順４Ｂ（ＧＰ−４Ｂ）：
カルボン酸ＡＣＩ（１ｅｑ）を加熱により無水ＤＭＦに溶解した。ＲＴで、アミンＡＭＮ（２ｅｑ）を溶液に加えた。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、ＤＭＦ（２．２ｅｑ）中の５０％のＴ３Ｐを５分割して１０分の間隔で滴下して加えた。添加の間、水浴に浸した。反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。必要に応じて、さらなるＤＭＦ（１．３ｅｑ）中の５０％のＴ３Ｐを３分割して１０分毎の間隔で滴下して加えた。添加の間、水浴に浸した。少量の無水ＤＭＦを加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液、いくらかの氷およびＥｔＯＡｃを加えると、透明な二相系が生じた。層を分離し、有機層を、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続けて乾燥させた（ブラインおよびＮａ２ＳＯ４）。真空中で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。必要に応じて、生成物を、分取ＴＬＣまたは逆相クロマトグラフィーによりさらに精製した。真空中での濃縮または凍結乾燥により、所望の生成物が得られた。
【０２２４】
一般手順４Ｃ（ＧＰ−４Ｃ）：
ＤＣＭ中のカルボン酸ＡＣＩ（１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２〜４ｅｑ．）の冷却した（０℃）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ．）、次いでＨＯＢｔ（０．２ｅｑ．）を加え、１５分間ＲＴで撹拌した後、再び０℃まで冷却した。アミンＡＭＮ［または対応する塩酸塩］（１ｅｑ．）を加え、溶液をＲＴに温め、１２〜７２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２２５】
一般手順５（ＧＰ−５）：
【０２２６】
【化３８】
2016540823.tif 000044
オキソン（２  ｅｑｕｉｖ．）を、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ中のピロールＰＹ（１ｅｑ．）の溶液に加えた。反応物を、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせ、続けてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。
【０２２７】
解析データ：
ＬＣ／ＭＳ解析についての材料および方法：ハードウェア：Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＵＨＰＬＣ−ＴＯＦシステム；ＬＣ−モジュール：ＭＴＰ−ハンドラー：Ａｇｉｌｅｎｔ、型式ＢｅｎｃｈＣｅｌ  ２Ｒ；Ｔｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ：Ａｇｉｌｅｎｔ、型式Ｇ４２２６Ａ；カラムオーブン：Ａｇｉｌｅｎｔ、型式Ｇ１３１６Ｃ；ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ、型式Ｇ４２１２Ａ；バイナリーポンプ：Ａｇｉｌｅｎｔ、型式Ｇ４２２０Ａ；飛行時間型質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２２４；イオン源：Ｄｕａｌ  ＥＳＩ；カラム：サプライヤー：Ｗａｔｅｒｓ；型：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ（パーツ品番１８６００３５３８）；寸法：２．１×５０ｍｍ；溶出液：溶出液Ａ：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ水製造システムからのＨ２Ｏ：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｉｎｔｅｇｒａｌ  ３＋０．１％ギ酸；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ：ＬＣ−ＭＳについてＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ  Ｈｙｐｅｒｇｒａｄｅ（１．０００２９．９０１０）＋０．１％ギ酸；ギ酸：Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ：Ｓｕｐｒａｐｕｒｅ  ９８−１００％（１．１１６７０．１０００）；ＬＣ方法：流量：２．５ｍＬ／分；ランタイム：１．２分；勾配：開始  ２％Ｂ、１分  １００％Ｂ、１．０９分  １００％Ｂ、１．１１分  ２％Ｂ、１．２分  ２％Ｂ  停止；カラム温度：８０℃；ＵＶ：１９０〜４００ｎｍ；ＭＳ方法：イオン極性：ポジティブ；ガス温度３２５℃；ガス流量：１０ｍＬ／分
【０２２８】
【表２】
2016540823.tif 000045
2016540823.tif 000046
2016540823.tif 000047
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2016540823.tif 000053
2016540823.tif 000054
【０２２９】
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例０４９）
【０２３０】
【化３９】
2016540823.tif 000055
【０２３１】
ステップ１：エチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
２０ｍＬのマイクロウェーブバイアルに、２−ヨードピラジン（２２ｍｍｏｌ）、エチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５７ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（４７ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を１４０℃に２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、濾過し、有機相をＨ２Ｏおよび１ＭのＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、続けて真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、１．８ｇ（９３％）の所望の生成物を、黄色の固体として得た。
【０２３２】
ステップ２：３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
６ＭのＮａＯＨ（６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとＭｅＯＨ（１：１）中に溶解したエチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を加熱して２時間還流し、冷却し、５ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（９０％）を紫色の固体として得た。
【０２３３】
ステップ３：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
マイクロウェーブバイアルに、３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（２６３ｍｇ）、Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１０５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）を入れ、撹拌し、１００℃に１時間加熱した。続けて、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、所望の生成物（１８８ｍｇ）を得た。
【０２３４】
ステップ４：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．４７ｍｍｏｌ）、続けてトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（３ｅｑ．）、ＤＭＳＯ（１８００μＬ）およびＨ２Ｏ（８００μＬ）をマイクロウェーブチューブに加え、激しく撹拌し、氷／水浴で０℃まで冷却した。Ｈ２Ｏ（５ｅｑ．）中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０質量％）を滴下して加え、反応混合物を激しく撹拌した。ＤＣＭ（１８００μＬ）を加え、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物を１００ｍｌの飽和メタ亜硫酸ナトリウム（ａｑ）でクエンチし、２×１００ｍｌのＤＣＭで抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で残渣へ縮小させた。分取ＨＰＬＣによって、３０〜９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％アンモニア水溶液）を使用して精製し、４８％の所望の生成物を得た。
【０２３５】
［３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−ピラジン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−メタノン（例０５０）
標題化合物を、例０４９と同様であるが個別のアミンを利用して調製した。ステップ４により、３５％の所望の生成物を得た。
【０２３６】
［３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−ピラジン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−メタノン（例０５１）
標題化合物を、例０４９と同様であるが個別のアミンを利用して調製した。ステップ４により、４１％の所望の生成物を得た。
【０２３７】
［３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（例０６０）
【０２３８】
【化４０】
2016540823.tif 000056
【０２３９】
ステップＡ：メチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の鉱油中６０％ＮａＨ（０．５８５ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃まで冷却した。無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（１．８６ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、撹拌を０℃で３０分間継続し、ＳＥＭ−Ｃｌ（２．６０ｍＬ、１４．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＲＴで１時間撹拌した。混合物を、氷／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）上に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をトルエン（３ｘ）と共蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して、１．６１２ｇ（４３％）の標題化合物を得た。
【０２４０】
ステップＢ：（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール
０℃で、ＴＨＦ（３．０３ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬｉＢＨ４を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（１．５６２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ／Ｎａ２ＳＯ４を加えた。混合物をＲＴで３時間撹拌させ、Ｎａ２ＳＯ４上で濾過した。残渣をＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、１．４４ｇ（７２％、純度：７０％）の標題化合物を得た。
【０２４１】
【化４１】
2016540823.tif 000057
【０２４２】
ステップ１：（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（ＰＹ−１）（２５０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＰＰｈ３（１７６ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を加え、続けてＤＩＡＤ（０．１３０ｍＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のステップＢ生成物（１５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応混合物をＲＴで撹拌した。１時間後、混合物を冷却し、ＰＰｈ３（１７６ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を加え、続けてＤＩＡＤ（０．１３０ｍＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１０分後に、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のステップＢ生成物（１５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、撹拌をＲＴで一晩継続した。０℃まで冷却した後、さらなるＰＰｈ３（１７６ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を加え、続けてＤＩＡＤ（０．１３０ｍＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１０分後に、さらなる無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のステップＢ生成物（１５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、撹拌を室温で６時間継続した。混合物を０℃まで冷却し、さらなるＰＰｈ３（１７６ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を加え、続けてＤＩＡＤ（０．１３０ｍＬ（０．６７１ｍｍｏｌ））を滴下して加え、１０分後に、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のステップＢ生成物（１５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、撹拌をＲＴで２日間継続した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→１：１）により精製して、ＴＬＣ純粋物およびＴＬＣ不純物バッチを得た。ＴＬＣ不純物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→１：１）に再びかけ、別のＴＬＣ純粋物バッチを得た。ＴＬＣの純粋な生成物の両方のバッチを合わせ、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＨＣＯ２Ｈ）によりさらに精製して、アルキル化ＤＩＡＤを除去した。溶剤を凍結乾燥により除去して、９７ｍｇ（２５％）の標題化合物が得られた。
【０２４３】
ステップ２：［３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（９７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（３×）で共蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を、さらなる飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて乾燥させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１→１：２）により精製し、４９ｍｇ（６５％）の標題化合物を得た。
【０２４４】
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１−［（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例００４）／
Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１−［（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例００５）／
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−ピペラジン−２−オン（例００６）／
［３−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（例００７）
一般手順：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の各アミンの溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ、無水）中のＡＣＩ−３の撹拌溶液に−４０℃で加え、次いでＤＩＰＥＡ（５ｅｑ）を加え、５分間撹拌した。最後にＢＯＰ−Ｃｌ（１．２〜１．５ｅｑ）を加え、次いでＲＴまで温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ；石油エーテル中の４０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、００４、００５、００６＆００７の対応する純粋な生成物を固体として得た。
【０２４５】
【表３】
2016540823.tif 000058
【０２４６】
（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（例０２３）
【０２４７】
【化４２】
2016540823.tif 000059
【０２４８】
ステップ１：エチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）の中のエチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を４−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．２９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）と共に加え、混合物を８０℃まで１２時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、最終的に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物（０．３７ｇ、５７．７２％）を茶色の液体として得た。
【０２４９】
ステップ２：（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ、２：３：１）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．３６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．３５５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸留し、Ｈ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物（０．３１０ｇ、９２％）を白色の固体として得た。
【０２５０】
ステップ３：（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．２５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．２７４ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０６５ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（０．２８７ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．１２０ｇ、５１．１９％）を白色の固体として得た。
【０２５１】
（１−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（例０２４）
【０２５２】
【化４３】
2016540823.tif 000060
【０２５３】
ステップ１：エチル１−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）の中のエチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を２−（ブロモメチル）−１，３，４−チアジアゾール（０．３２４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と共に加え、混合物を８０℃まで１２時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、最終的に所望の生成物（０．３８ｇ、５８．６４％）を茶色の液体として得た。
【０２５４】
ステップ２：１−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ、２：１：１）中のエチル１−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．３８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．３７２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸留し、Ｈ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物（０．２６５ｇ、７４．６４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２５５】
ステップ３：（１−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．２６５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ））およびモルホリン（０．０５７ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。その後、ＨＡＴＵ（０．２５１ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（０．１８０ｇ、５８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２５６】
３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（例０５２）
【０２５７】
【化４４】
2016540823.tif 000061
【０２５８】
ステップ１：エチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）の中のエチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１２５ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を５−（クロロメチル）ピリミジン（０．０６３ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）と共に加え、混合物を８０℃まで５時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、最終的に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物（０．１３ｇ、６８％）を無色の液体として得た。
【０２５９】
ステップ２：３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、２：１：１）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０６４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸留し、Ｈ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物（０．１２ｇ、９９％）を白色の固体として得た。
【０２６０】
ステップ３：（３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．１２ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．７５７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０３１ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ＨＡＴＵ（０．１３８ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物（０．０６０ｇ、４２％）を白色の固体として得た。
【０２６１】
［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イル−メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（例０６２）
【０２６２】
【化４５】
2016540823.tif 000062
【０２６３】
ステップ１：３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
ＥＤＣｌ（０．２３８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２６ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を連続的に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のモルホリン（０．１０８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）溶液を同じ温度で滴下して加え、ＲＴで１６時間撹拌した。全体を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０〜１２０メッシュ）により精製し；石油エーテル中の１５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出して半固体を得た。粗物質をヘキサンで洗浄して、所望の生成物（１５０ｍｇ、６１％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：３０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル；Ｒｆ：０．３５）。
【０２６４】
ステップ２：［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イル−メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリノ−４−イル−メタノン
Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と新たに調製した２−クロロメチルピリミジン（０．６ｇの粗物質）との溶液に０℃で加えた。次いで、得られた反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製し；生成物を石油エーテル中の１５〜２０％のＥｔＯＡｃを使用して溶出し、所望の生成物（０．１ｇ、２７％）を白色の固体として得た（ＴＬＣシステム：３０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル；Ｒｆ：０．３）。
【０２６５】
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ，４−ジメチル−１−（ピリミジン−２−イル−メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例０６３）
【０２６６】
【化４６】
2016540823.tif 000063
【０２６７】
ステップ１：３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル（ｐｒｏｙｌ）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール）−２−カルボキサミド
ＥＤＣｌ（０．２３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１６７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を連続的に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．２ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−シクロプロピルメチルアミンＴＦＡ塩（０．２２６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下して加え、全体をＲＴで１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で溶出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製した。生成物を石油エーテル中の１０％のＥｔＯＡｃを使用して溶出し、半純粋（ｓｅｍｉ−ｐｕｒｅ）化合物を得、これをｎ−ヘキサンで洗浄して、所望の生成物（２００ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た（ＴＬＣシステム：３０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル；Ｒｆ：０．７）。
【０２６８】
ステップ２：３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ，４−ジメチル−１−（ピリミジン−２−イル−メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
Ｃｓ２ＣＯ３（１．３９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル（ｐｒｏｙｌ）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール）−２−カルボキサミド（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と新たに調製した２−クロロメチルピリミジン（０．４ｇの粗物質）との溶液に０℃で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水性層を、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０〜１２０メッシュ）により精製し；生成物を石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃを使用して溶出し、所望の生成物（１１０ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た（ＴＬＣシステム：４０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル；Ｒｆ：０．４）。
【０２６９】
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−１−（ピリミジン−２−イル−メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例０６４）
【０２７０】
【化４７】
2016540823.tif 000064
【０２７１】
ステップ１：３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル（ｐｒｏｙｌ）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール）−２−カルボキサミド
ＥＤＣｌ（０．７１６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３７８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０４５ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を連続的に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）の中のＮ−イソプロピルメチルアミン（０．３８ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で滴下して加え、ＲＴで１６時間撹拌した。全体をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０〜１２０メッシュ）により精製し；生成物を石油エーテル中の２０％のＥｔＯＡｃを使用して溶出し、半純粋化合物を得、これをヘキサンで洗浄して、所望の生成物（５００ｍｇ、７０％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：３０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル；Ｒｆ：０．５５）。
【０２７２】
ステップ２：３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−１−（ピリミジン−２−イル−メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
Ｃｓ２ＣＯ３（３．４６ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル（ｐｒｏｙｌ）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール）−２−カルボキサミド（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と新たに調製した２−クロロメチルピリミジン（１ｇの粗物質）との撹拌溶液に０℃で加えた。得られた反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０〜１２０メッシュ）により精製し；生成物を石油エーテル中の２０％のＥｔＯＡｃを使用して溶出し、所望の生成物（１１０ｍｇ、１７％）を黄色の液体として得た（ＴＬＣシステム：４０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル；Ｒｆ：０．４）。
【０２７３】
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１−［（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例０６５）
【０２７４】
【化４８】
2016540823.tif 000065
ＢＯＰ−Ｃｌ（０．１６６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中のＡＣＩ−３（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピルメチルアミン（０．０８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−４０℃で加え、次いでＲＴまで温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００〜２００メッシュ；石油エーテル中１５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、続けてｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製を行い、所望の生成物（１１０ｍｇ、４７％）を黄色の液体として得た（ＴＬＣシステム：３０％のＥｔＯＡｃ−石油エーテル；Ｒｆ：０．５）。
【０２７５】
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メチル］−１−（ピリミジン−２−イル−メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例０６６）
【０２７６】
【化４９】
2016540823.tif 000066
【０２７７】
ステップ１：３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＥＤＣｌ（０．７７ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を連続的に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．６５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。３０分間撹拌した後、Ｎ−メチル−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルアミン（０．５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、次いでＲＴで１６時間撹拌した。全体の混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０〜１２０メッシュ）により精製し；石油エーテル中の０〜３５％のＥｔＯＡｃで溶出して、所望の生成物（０．６５ｇ、７５％）をオフホワイト色の固体として得た（ＴＬＣシステム：４０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル；Ｒｆ：０．７）。
【０２７８】
ステップ２：３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メチル］−１−（ピリミジン−２−イル−メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
Ｃｓ２ＣＯ３（４．２５ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）と新たに調製した２−クロロメチルピリミジン（１．３ｇ、粗物質）との撹拌溶液に、０℃で加えた。次いで、得られた反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、シリカゲル）により精製し；生成物を石油エーテル中の０〜７０％のＥｔＯＡｃを使用して溶出し、半純粋化合物を得、これをペンタン中の２０％Ｅｔ２Ｏで粉砕し、濾過して、所望の生成物（０．１ｇ、１１％）を茶色の固体として得た（ＴＬＣシステム：３０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテル；Ｒｆ：０．２）。
【０２７９】
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−１−［（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例０６７）
【０２８０】
【化５０】
2016540823.tif 000067
ＭｅＣＮの中の３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３を０℃でＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を３０分間、０℃で撹拌し、次いで５−（ブロモメチル）−３−メチルイソオキサゾール（１１１ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴまで温め、１２時間還流した。次いで、氷水（１００ｍＬ）に入れてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０〜１２０メッシュ）により精製し、化合物を石油エーテル中の２０％のＥｔＯＡｃで溶出して、８２ｍｇ（３９％）の例６７を薄黄色の液体として得た。［ＴＬＣシステム：３０％のＥｔＯＡｃ−石油エーテル；Ｒｆ＝０．３１］
【０２８１】
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例０６８）
【０２８２】
【化５１】
2016540823.tif 000068
ＭｅＣＮ中の３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３を不活性条件下、０℃で加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、次いで３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾール（８２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴまで温め、１２時間還流した。次いで、氷水（１００ｍＬ）に入れてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０〜１２０メッシュ）により精製し、化合物を石油エーテル中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出し、８２ｍｇ（４３％）の例６８を薄黄色の液体として得た［ＴＬＣシステム：３０％のＥｔＯＡｃ−石油エーテル；Ｒｆ＝０．２９］。
【０２８３】
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−１−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（例０６９）
【０２８４】
【化５２】
2016540823.tif 000069
ＭｅＣＮ中の３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３を０℃でＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を３０分間、０℃で撹拌し、次いで２−（ブロモメチル）−１，３，４−チアジアゾール（１１４ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴまで温め、次いで１２時間還流した。次いで、氷水（１００ｍＬ）に入れてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０〜１２０メッシュ）により精製し、化合物を石油エーテル中の２０％のＥｔＯＡｃで溶出して、９６ｍｇ（３７％）の例０６９をオフホワイト色の固体として得た［ＴＬＣシステム：３０％のＥｔＯＡｃ−石油エーテル；Ｒｆ＝０．３４］。
【０２８５】
２．アッセイの詳細および生物学的データ：
２．１  カリウム脱分極を利用してチャネル開口を誘導する、ＣａＶ２．２チャネルに対する蛍光アッセイ
ヒトＣａＶ２．２チャネルを、ＨＥＫ２９３細胞において、電位開口型カルシウムチャネルのα２−デルタおよびβサブユニットと共に、安定的に発現させた。さらに、内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）をこれらの細胞で安定的に発現させ、細胞外カリウムイオンの濃度による細胞膜電位の調節を増強させた。細胞外カリウム濃度を上昇させると、膜電位の脱分極が生じることにより、ＣａＶ２．２チャネルの電位依存状態が制御される。準備として、細胞を、黒色のポリ−Ｄ−リジン被覆９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｂｉｏｃｏａｔ  ４６４０）にて、１００μＬの培地［５００ｍＬのＤＭＥＭ／Ｆ−１２と、Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ３１３３１−０９３）と、５．５ｍＬのＭＥＭ  ＮＥＡＡ１００ｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１１４０−０３５）と、５０ｍＬの補体除去されたＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０２７０−１０６）と、２００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０１３１−０２７）と、５０μｇ／ｍＬのＨｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０６８７−０１０）と、２μｇ／ｍＬのＢｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（抗ｂｌ５ｂ  Ｉｎｖｉｖｏ−Ｇｅｎ）と、０．２μｇ／ｍＬのＰｕｒｏｍｙｃｉｎ（Ａ１１１３８−０３）］中、ウェルあたり細胞３０．０００個の細胞密度で播種した。プレートを、３７℃（５％ＣＯ２）で２０〜２３時間インキュベートした。実験当日に培地を捨て、細胞に、２μＭのＦｌｕｏ４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｆ−１４２０１）、０．０１％のプルロニック酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ−６８６６）および２．５ｍＭのプロベネシド（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ３６４００）を含有する１００μＬの基本アッセイバッファー（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＫＣｌ、１４９ｍＭのＮａＣｌ、０．８ｍＭのＣａＣｌ２、１．７ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）を添加することによってＦｌｕｏ４を与えた。細胞を暗室中、２５℃で６０分間インキュベートした。次いで、色素含有バッファーを捨て、１００μＬの基本（１ｍＭのＫＣｌ）または代替（３０ｍＭのＫＣｌ）アッセイバッファーを加えた。代替アッセイバッファーは、異なる濃度のＫＣｌ（３０ｍＭ）とＮａＣｌ（１２０ｍＭ）とを含んでおり、このバッファーを不活性なチャネル状態を促進させるために使用した。その後、２５μＬの基本または代替アッセイバッファーを試験化合物ありまたはなしで加え、細胞を、暗室中、２５℃で１５分間、再びインキュベートした。蛍光強度は、ＦＬＩＰＲ３機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用い、励起４８０ｎｍおよび発光５３５ｎｍで測定した。連続的に蛍光を３０秒間読取った後、２１０ｍＭのＫＣｌ（ＮａＣｌは除外）を含有する５０μＬの基本アッセイバッファーを加えて脱分極した。ピークの蛍光シグナル強度を決定し、ベースラインへ標準化させたピークシグナルの大きさを使用して、試験化合物によるチャネル阻害を測定した。
【０２８６】
以下の表に、本発明による例示化合物の阻害活性を要約する。
【０２８７】
【表４】
2016540823.tif 000070
【０２８８】
２．２  カルシウムチャネル活性の電気生理学的評価
パッチ−クランプ記録は、ヒトＣａｖ２．２を安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞を使用して実施した。細胞を、Ｔ１５０フラスコにプレーティングし、加湿インキュベータで、３７℃で５％ＣＯ２下に約５０〜６０％のコンフルエンシーまで増殖させた。細胞は３０℃で４８時間保持してから記録した。実験当日に、細胞を、リン酸緩衝食塩水で２５％に希釈したＴｒｙｐＬＥ細胞分離溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて回収し、５０％細胞培地、５０％のＮａＣｌベースの外部食塩水（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｓａｌｉｎｅ）（１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）内で最大数時間維持してから実験を行った。
【０２８９】
電流を、室温（２１〜２３℃）でＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ平面アレー技術（Ｎａｎｉｏｎ）を使用して記録した。Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒは、非同期的に作動し、フルイディクスが完全に統合されている、複数のウェルを有するホールセル自動パッチクランプ装置である。容量および直列抵抗の補正は自動で行い、液間電位の修正は行わなかった。漏れはオンラインで差し引いた。ホールセルパッチクランプ記録は、１４５ｍＭのＴＥＡ−Ｃｌ、１０ｍＭのＢａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコースからなる外部食塩水を使用して取得した。ｐＨをＮａＯＨで７．３５に調節し、浸透圧をスクロースで３１０ｍＯｓｍに調節した。細胞内溶液は、５０ｍＭのＣｓＣｌ、６０ｍＭのＣｓＦ、１０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＢＡＰＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳから構成された。実験前に、５ｍＭのＭｇＡＴＰおよび０．３のＮａＧＴＰを加え、ｐＨをＣｓＯＨで７．２に調節し、浸透圧をスクロースで２９０ｍＯｓｍに調節した。
【０２９０】
電圧パルスプロトコルを利用して化合物阻害を評価した。細胞を−６０ｍＶの保持電位に維持し、チャネルを１０ｍｓの試験パルスを使用し１０秒ごとに活性化して＋３０ｍＶまで活性化した（０．１Ｈｚ）。化合物の濃度増加を、個々の細胞に対して５分間、各試験濃度で適用した。化合物を、ＤＭＳＯで１０ｍＭの原液として調製し、その後、１：３連続希釈を実施した。外部溶液中における１：１０００の最終希釈では、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％になった。各細胞に対して、電流応答を、ジメチルスルホキシドビヒクル対照に対し標準化して、濃度−応答曲線を作成した。細胞ごとに複数の用量が得られたら、ＩＣ５０値を、データをＨｉｌｌ方程式に適合させることにより計算した。使用したＨｉｌｌ方程式は次のとおりである：相対電流＝（１００／（１＋（ＩＣ５０／濃度）＾勾配））。先の例化合物の選択はこれらの条件下で試験した。いくつかの化合物は、強力な阻害剤（ＩＣ５０＜５μＭ）であるか、または非常に強力な阻害剤（ＩＣ５０＜２μＭ）ですらある。
【国際調査報告】
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