(57)【要約】  本明細書に記述されているのは、エストロゲン受容体モジュレーターである化合物である。また、エストロゲン受容体に媒介される又は依存する疾患又は状態を治療するための、本明細書に記述されている化合物を含む薬学的組成物及び医薬、並びに、そのようなエストロゲン受容体モジュレーターを、単独で及び他の化合物と組み合わせて使用する方法についても記述されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド
2016517420.tif 000158
式（Ｉ）
［式中、
環Ａは、３−７員単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員単環式ヘテロアリール、又は６員単環式ヘテロアリールであり、
各Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、及び置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
環Ｂは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、５員単環式ヘテロアリール、６員単環式ヘテロアリール、又は８、９若しくは１０員二環式ヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は未置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換又は未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は未置換フェニル及び置換又は未置換単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
環Ｃは、フェニル、５員単環式ヘテロアリール又は６員単環式ヘテロアリールであり、
各Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
ｐは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｌ１は、存在しないか、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、又は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｘは、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、カルボン酸バイオイソスター、又は置換若しくは未置換Ｎ含有Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ又は−ＮＲ７ＯＲ９であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗ、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｗであり、
Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、 
各Ｒ８は、Ｈ、置換若しくは未置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換若しくは未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換若しくは未置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは未置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは未置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換フェニル、置換若しくは未置換単環式ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換ベンジルから独立して選択され、
各Ｒ９は、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は未置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は未置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換ベンジルから独立して選択される］。
【請求項２】
環Ａが、３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｎ含有５員単環式ヘテロアリール、又はＮ含有６員単環式ヘテロアリールであり、
環Ｂが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、５員単環式ヘテロアリール、６員単環式ヘテロアリール、又は８、９若しくは１０員二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃが、フェニル又はＮ含有６員単環式ヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルであり、
環Ｂが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、イノリジニル、アザイノリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、又はプリニルであり、
環Ｃが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はトリアジニルである、
請求項１又は請求項２に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
2016517420.tif 000159
請求項１から３の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
2016517420.tif 000160
請求項１から４の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、下記の式（ＩＩ）：
2016517420.tif 000161
式（ＩＩ）
［式中、
環Ａは、Ｃ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリール、又はＣ連結Ｎ含有６員単環式ヘテロアリールである］
の構造を有する、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、下記の式（ＩＩＩ）：
2016517420.tif 000162
式（ＩＩＩ）
［環Ａは、Ｎ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル又はＮ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリールである］
の構造を有する、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩
。
【請求項８】
Ｌ１が−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、又はカルボン酸バイオイソスターである、
請求項１から７の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｌ１が−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌであり、
Ｒ６が、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌであり、
2016517420.tif 000163
又は  Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、
2016517420.tif 000164
であり、
Ｚが、−ＯＨ、−ＯＲ９、又は−ＮＲ７Ｒ８である、
請求項１から８の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｌ１が−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、
ＸがＯであり、
Ｒ１が、置換又は未置換アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである、
請求項１から７の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｌ１が−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、
ＸがＯであり、
Ｒ１が、置換又は未置換ピロリジニルである、
請求項１から７の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、下記の式（ＩＶ）：
2016517420.tif 000165
式（ＩＶ）
の構造を有する、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、。
【請求項１３】
式（Ｉ）又は式（ＩＶ）の化合物が、下記の式（Ｖ）：
2016517420.tif 000166
式（Ｖ）
［式中、
2016517420.tif 000167
は、Ｎ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル又はＮ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリールである］
の構造を有する、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）又は式（ＩＶ）の化合物が、下記の式（ＶＩ）：
2016517420.tif 000168
式（ＶＩ）
［式中、
2016517420.tif 000169
は、Ｃ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリール、又はＣ連結Ｎ含有６員単環式ヘテロアリールである］
の構造を有する、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
2016517420.tif 000170
請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
化合物が、下記の式（ＶＩＩ）：
2016517420.tif 000171
式（ＶＩＩ）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式（ＶＩＩ）の化合物が、下記の式（ＶＩＩＩ）又は式（ＩＸ）：
2016517420.tif 000172
の構造を有する、請求項１６に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
環Ａが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルである、
請求項１６又は請求項１７に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
環Ａが、Ｃ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリール、又はＣ連結Ｎ含有６員単環式ヘテロアリールである、
請求項１６又は請求項１７に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
2016517420.tif 000173
請求項１９に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
環Ａが、Ｎ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、又はＮ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリールである、
請求項１６又は請求項１７に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
2016517420.tif 000174
請求項２１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
2016517420.tif 000175
請求項１から２２の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
2016517420.tif 000176
請求項１から２３の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
2016517420.tif 000177
請求項１から２３の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
2016517420.tif 000178
請求項１から２３の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
2016517420.tif 000179
請求項１から２３の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
2016517420.tif 000180
請求項１から２３の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
2016517420.tif 000181
請求項１から２３の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ５がＨであり、
Ｒ６がＨである、
請求項１から２９の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗ、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｗであり、
Ｗが、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、
請求項１から３０の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗであり、
Ｗが、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、
請求項１から３１の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｗ、又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗであり、
Ｗが、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、
請求項１から３１の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、
請求項１から３１の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１から３１の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、
請求項１から３１の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である、
請求項１から３１の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、
請求項１から３１の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、
請求項１から３１の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ２がシクロブチルである、
請求項１から３１の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
式（Ｉ）の化合物が、下記の式（Ｘ）：
2016517420.tif 000182
式（Ｘ）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
式（Ｘ）の化合物が、下記の式（ＸＩ）：
2016517420.tif 000183
式（ＸＩ）
［式中、
2016517420.tif 000184
は、Ｎ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル又はＮ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリールである］
の構造を有する、請求項４１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
式（Ｘ）の化合物が、下記の式（ＸＩＩ）：
2016517420.tif 000185
式（ＸＩＩ）
［式中
2016517420.tif 000186
は、Ｃ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリール、又はＣ連結Ｎ含有６員単環式ヘテロアリールである］
の構造を有する、請求項４１に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、
請求項１から４３の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｒｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＯＨである、
請求項１から４３の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
各Ｒａが、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
ｍが、０又は１である、
請求項１から４５の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
ｍが０である、
請求項１から４６の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
ｐが０である、
請求項１から４７の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
ｑが０である、
請求項１から４８の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨである、
請求項１から４９の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-シクロブチル-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-(２-クロロ-４-シアノフェニル)-２-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-メトキシフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-シアノフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-５-イル)フェニル)-２-フェニルブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(３-(１Ｈ-ピラゾール-５-イル)フェニル)-２-フェニルブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-フェニル-１-(４-(チアゾール-２-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-フェニル-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-フェニル-１-(４-(チアゾール-４-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-フェニル-１-(３-(チアゾール-２-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-フェニル-１-(３-(チアゾール-４-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-２-フェニル-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-フェニル-１-(４-(ピリジン-３-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(イソチアゾール-４-イル)フェニル)-２-フェニルブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-モルホリノフェニル)-２-フェニルブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)フェニル)-２-フェニルブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(オキサゾール-５-イル)フェニル)-２-フェニルブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-フェニルブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(２-フルオロ-４-(チアゾール-５-イル)フェニル)-２-フェニルブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(３-フルオロ-４-(チアゾール-５-イル)フェニル)-２-フェニルブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-フェニルブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル)-２-フェニルブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-フェニル-１-(４-(ピペリジン-１-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-２-フェニル-１-(５-(チアゾール-５-イル)ピリジン-２-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(３-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-シクロブチル-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(イソオキサゾール-３-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(３-クロロピリジン-４-イル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロフェニル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(３-メトキシフェニル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(ベンゾフラン-５-イル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(４-メチルチオフェン-３-イル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(３-クロロピリジン-４-イル)-２-シクロブチル-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-２-(４-メチルチオフェン-３-イル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-２-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-シクロブチル-２-(４-メチルチオフェン-３-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-２-(６-メトキシ-４-メチルピリジン-３-イル)-１-(４-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-シクロブチル-２-(３-メチルピリジン-２-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-シクロブチル-２-(３-フルオロピリジン-２-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-(３-クロロピリジン-２-イル)-２-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(３-クロロピリジン-２-イル)-２-シクロブチル-１-(４-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-(４-クロロ-２-シアノフェニル)-２-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-シアノフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(４-クロロ-２-シアノフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-２-(４-メトキシ-２-メチルフェニル)-１-(４-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-２-シクロブチル-１-(４-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-２-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)-２-(２-クロロ-４-メトキシフェニル)-２-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-(２-クロロ-４-メトキシフェニル)-２-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-(２-クロロ-４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-２-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-メトキシフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-２-(４-メトキシ-２-メチルフェニル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-(２-クロロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)-２-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(３-クロロ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)-２-シクロブチル-１-(４-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-(３-クロロ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)-２-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(３-クロロ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)-２-シクロブチル-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-１-(２-シアノ-４-モルホリノフェニル)-２-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-シクロブチル-２-(６-メトキシ-４-メチルピリジン-３-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(４-クロロ-２-シアノフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｚ)-４-(４-(２-シクロブチル-２-フェニル-１-(４-(２-(ピロリジン-１-イル)エトキシ)フェニル)ビニル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(４-メチルピペリジン-１-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-２-フェニル-１-(４-(ピペラジン-１-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-２-フェニル-１-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(２-ヒドロキシエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(２-ヒドロキシエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-(４-メチルチオフェン-３-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(２-ヒドロキシエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、若しくは
５-((Ｅ)-４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-２-シクロブチルビニル)スチリル)-２Ｈ-テトラゾール、
である化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
請求項１から５１の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
静脈内注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与のために製剤化される、請求項５２に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、溶液、乳剤、軟膏、又はローションである、請求項５２に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
医薬品に使用するための、請求項１から５２の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項５６】
哺乳動物における癌の治療に使用するための、請求項１から５２の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項５７】
エストロゲン受容体モジュレーターによる治療に適している哺乳動物における、癌の治療に使用するための、請求項５６に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項５８】
哺乳動物における、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、肺癌又は子宮癌の治療に使用するための、請求項５６に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項５９】
哺乳動物における、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性疾患若しくは状態の治療に使用するための、請求項１から５２の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項６０】
エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性疾患若しくは状態が、癌、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損、心臓血管系欠損、血液系欠損、免疫及び炎症疾患、感染に対する感受性、代謝欠損、神経学的欠損、精神的欠損並びに生殖欠損から選択される、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
哺乳動物における、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、肺癌、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、ほてり、アルコール依存症、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、真性眩暈、神経性無食欲症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大鬱病性障害、精神病、初経年齢、子宮内膜症、又は不妊の治療に使用するための、請求項１から５２の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、“POLYCYCLIC ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF” と題され２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８４５７８号の優先権を主張するものであり、その全内容が本明細書に参照により援用される。
【０００２】
本明細書に記述されるのは、化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物、プロドラッグを含む化合物、そのような化合物を作製する方法、そのような化合物を含む薬学的組成物、及び、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態を、治療する、予防する又は診断するために、そのような化合物を使用する方法である。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性のエストロゲンとの相互作用を介して多様な生物学的効果の誘発を媒介する、リガンドが活性化する転写調節タンパク質である。内因性のエストロゲンは、１７β−エストラジオール及びエストロンを含む。ＥＲは、二つのアイソフォーム、ＥＲ−α及びＥＲ−βを有することが分かっている。
【０００４】
エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮癌、及び他の疾患又は状態等の多数の疾患又は状態に関与している。
【発明の概要】
【０００５】
一側面において、本明細書で提示されるのは、エストロゲン受容体によりエストロゲンの効果を軽減し、且つ／又はエストロゲン受容体の濃度を低下させ、したがって、エストロゲン及び／又はエストロゲン受容体の作用が疾患若しくは状態の病原若しくは病理に関わっているか、又は該疾患若しくは状態の少なくとも一つの症状に寄与し、エストロゲン及び／又はエストロゲン受容体のそのような作用が望ましくない、疾患又は状態の治療又は予防のための薬剤として有用な化合物である。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダー化合物である。
【０００６】
一側面において、本明細書に記述されている化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシドは、癌（例えば、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣及び子宮癌）に関連するＥＲ−α機能不全、平滑筋腫（例えば、子宮平滑筋腫）、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損（例えば、アルコール依存症、片頭痛）、心臓血管系欠損（例えば、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系欠損（例えば、深部静脈血栓症）、免疫及び炎症疾患（例えば、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変）、感染に対する感受性（例えば、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）、代謝欠損（例えば、骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症）、神経学的欠損（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、真性眩暈）、精神的欠損（例えば、神経性無食欲症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大鬱病性障害、精神病）及び生殖欠損（例えば、初経年齢、子宮内膜症、不妊）を含むがこれらに限定されない、ＥＲ関連疾患又は状態の治療に有用である。
【０００７】
一側面において、本明細書に記述されているのは、化合物、該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物及びプロドラッグである。本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）の化合物、及び表１中の化合物）は、エストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニスト及びエストロゲン受容体ディグレーダーである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物は、最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性を表す、又は該活性を表さない。いくつかの実施態様において、癌を治療する文脈では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物は、完全若しくはより長期にわたる腫瘍退縮、より低い発生率若しくは治療に対する耐性の進行速度、及び／又は腫瘍侵襲性の低減によって特徴が明らかにされる治療活性の改善を供与する。
【０００８】
一側面において、本明細書に記述されているのは、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ：
2016517420.tif 000002
式（Ｉ）
［式中、
環Ａは、３−７員単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員単環式ヘテロアリール、又は６員単環式ヘテロアリールであり、
各Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、及び置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
環Ｂは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、５員単環式ヘテロアリール、６員単環式ヘテロアリール、又は８、９若しくは１０員二環式ヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は未置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換又は未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は未置換フェニル及び置換又は未置換単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
環Ｃは、フェニル、５員単環式ヘテロアリール又は６員単環式ヘテロアリールであり、
各Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
ｐは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｌ１は、存在しないか、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、又は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｘは、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、カルボン酸バイオイソスター、又は置換若しくは未置換Ｎ含有Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ又は−ＮＲ７ＯＲ９であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗ、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｗであり、
Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
ｑは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８は、Ｈ、置換若しくは未置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換若しくは未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換若しくは未置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは未置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは未置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換フェニル、置換若しくは未置換単環式ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換ベンジルから独立して選択され、
各Ｒ９は、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は未置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は未置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換ベンジルから独立して選択される］
である。
【０００９】
本明細書に記述されている実施態様のありとあらゆるものについて、置換基は、収載されている代替物のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施態様において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、カルボン酸バイオイソスター、又は置換若しくは未置換Ｎ含有Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ又はカルボン酸バイオイソスターである。さらに他の実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はカルボン酸バイオイソスターである。いくつかの他の実施態様において、Ｒ１は、置換又は未置換Ｎ含有Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【００１０】
いくつかの実施態様において、環Ａは、３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｎ含有５員単環式ヘテロアリール、又はＮ含有６員単環式ヘテロアリールであり、環Ｂは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、５員単環式ヘテロアリール、６員単環式ヘテロアリール、又は８、９若しくは１０員二環式ヘテロアリールであり、環Ｃは、フェニル又はＮ含有６員単環式ヘテロアリールである。
【００１１】
いくつかの実施態様において、環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルであり、環Ｂは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、イノリジニル（inolizinyl）、アザイノリジニル（azainolizinyl）、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、又はプリニルであり、環Ｃは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はトリアジニルである。
【００１２】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000003
【００１３】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000004
【００１４】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000005
【００１５】
いくつかの実施態様において、環Ａは、Ｃ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリール、又はＣ連結Ｎ含有６員単環式ヘテロアリールである。
【００１６】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＩ）：
2016517420.tif 000006
式（ＩＩ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【００１７】
いくつかの実施態様において、環Ａは、Ｎ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル又はＮ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリールである。
【００１８】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＩＩ）：
2016517420.tif 000007
式（ＩＩＩ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【００１９】
いくつかの実施態様において、Ｌ１は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はハロゲンであり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はハロゲンであり、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、又はカルボン酸バイオイソスターである。
【００２０】
いくつかの実施態様において、Ｌ１は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−であり、Ｒ５は、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌであり、Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌであり、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、
2016517420.tif 000008
【００２１】
いくつかの実施態様において、Ｌ１は−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、ＸはＯであり、Ｒ１は、置換又は未置換アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。
【００２２】
いくつかの実施態様において、Ｌ１は−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、ＸはＯであり、Ｒ１は、置換又は未置換ピロリジニルである。
【００２３】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＶ）：
2016517420.tif 000009
式（ＩＶ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【００２４】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は式（ＩＶ）の化合物は、下記の式（Ｖ）：
2016517420.tif 000010
式（Ｖ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【００２５】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は式（ＩＶ）の化合物は、下記の式（ＶＩ）：
2016517420.tif 000011
式（ＶＩ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【００２６】
いくつかの実施態様において、化合物は下記の式（ＶＩＩ）：
2016517420.tif 000012
式（ＶＩＩ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【００２７】
いくつかの実施態様において、式（ＶＩＩ）の化合物は、下記の式（ＶＩＩＩ）若しくは式（ＩＸ）：
2016517420.tif 000013
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【００２８】
いくつかの実施態様において、環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルである。
【００２９】
いくつかの実施態様において、環Ａは、Ｃ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリール、又はＣ連結Ｎ含有６員単環式ヘテロアリールである。
【００３０】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000014
【００３１】
いくつかの実施態様において、環Ａは、Ｎ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、又はＮ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリールである。
【００３２】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000015
【００３３】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000016
【００３４】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000017
【００３５】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000018
【００３６】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000019
【００３７】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000020
【００３８】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000021
【００３９】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000022
【００４０】
いくつかの実施態様において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである。
【００４１】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗ、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｗであり、Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００４２】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗであり、Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００４３】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｗ、又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗであり、Ｗは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００４４】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００４５】
いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４６】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００４７】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４８】
いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００４９】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００５０】
いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロブチルである。
【００５１】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｘ）：
2016517420.tif 000023
式（Ｘ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【００５２】
いくつかの実施態様において、式（Ｘ）の化合物は、下記の式（ＸＩ）：
2016517420.tif 000024
式（ＸＩ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【００５３】
いくつかの実施態様において、式（Ｘ）の化合物は、下記の式（ＸＩＩ）：
2016517420.tif 000025
式（ＸＩＩ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【００５４】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００５５】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＯＨである。
【００５６】
いくつかの実施態様において、各Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ｍは、０又は１である。
【００５７】
いくつかの実施態様において、ｍは０である。
【００５８】
いくつかの実施態様において、ｐは０である。
【００５９】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨである。
【００６０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、表１中の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００６１】
明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために、当業者によって選定され得る。
【００６２】
本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体に対して高い特異性を有し、望ましい、組織選択的薬理的活性を有する。望ましい、組織選択的薬理的活性は、乳房細胞におけるＥＲアンタゴニスト活性及び子宮細胞における最小の又は全くないＥＲアゴニスト活性を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、ごくわずか又は最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性とともに完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト活性を表す、エストロゲン受容体ディグレーダーである。
【００６３】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、最小の又はごくわずかなエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する。
【００６４】
いくつかの実施態様において、本明細書で提示されるのは、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）の、活性代謝物、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグから選択される化合物である。
【００６５】
また、治療有効量の、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物についても記述される。いくつかの実施態様において、薬学的組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容される不活性成分も含有する。いくつかの実施態様において、薬学的組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、薬学的組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、懸濁剤、溶液、乳剤、軟膏、又はローションである。
【００６６】
いくつかの実施態様において、薬学的組成物は、コルチコステロイド、抗嘔吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される、一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤をさらに含む。
【００６７】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体媒介性又はエストロゲン受容体依存性である疾患又は状態を有するヒトに投与する工程を含む方法である。いくつかの実施態様において、ヒトは、一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤を既に投与されている。いくつかの実施態様において、方法は、本明細書に記述されている化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩以外の、一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤を投与する工程をさらに含む。
【００６８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩以外の、一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤は、コルチコステロイド、抗嘔吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される。
【００６９】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、抗エストロゲン療法後に疾患進行があった閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、化合物は、哺乳動物における乳房又は生殖管のホルモン依存性良性又は悪性疾患を治療するために使用される。
【００７０】
本明細書に記述されている薬学的製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、頬側、局所又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない多様な手法で哺乳動物に投与される。本明細書に記述されている薬学的製剤は、水性液体分散液、自己乳化分散液、固体溶液、リポソーム分散液、固体投与形態、散剤、即時放出製剤、制御放出製剤、高速溶融製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、マルチ粒子製剤、並びに即時及び制御放出混合製剤を含むがこれらに限定されない。
【００７１】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、哺乳動物に経口で投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、哺乳動物に全身的に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、哺乳動物の静脈内に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、哺乳動物の皮下に投与される。
【００７２】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、哺乳動物に局所的に投与される。そのような実施態様において、化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、溶液、懸濁剤、ローション、ゲル剤、ペースト、シャンプー、スクラブ、擦り込み剤（rubs）、スミア、薬用スティック、薬用包帯、バーム、クリーム又は軟膏等、多様な局所的に投与可能な組成物に製剤化される。いくつかの実施態様において、化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、哺乳動物の皮膚に局所的に投与される。
【００７３】
別の側面は、エストロゲン受容体の活性が疾患又は状態の病理及び／又は症状に寄与する、疾患、障害又は状態を治療するための医薬の製造における、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の使用である。一側面において、疾患又は状態は、本明細書で特定されている疾患又は状態の何れかである。
【００７４】
前述の側面の何れかは、有効量の本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩が、（ａ）哺乳動物に全身的に投与される、及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、及び／又は（ｃ）哺乳動物の静脈内に投与される、及び／又は（ｄ）哺乳動物に注射によって投与される、及び／又は（ｅ）哺乳動物に局所的に（topically）投与される、及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身的に若しくは局所的に（locally）投与される、さらなる実施態様である。
【００７５】
前述の側面の何れかは、（ｉ）化合物が１回投与される、（ｉｉ）化合物が哺乳動物に１日の間に複数回、（ｉｉｉ）継続的に、又は（ｉｖ）連続的に投与されるさらなる実施態様を含む、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施態様である。
【００７６】
前述の側面の何れかは、（ｉ）化合物が、単回用量のように、連続的に又は間欠的に投与される、（ｉｉ）複数回投与間の時間が６時間毎である、（ｉｉｉ）化合物が哺乳動物に８時間毎に投与される、（ｉｖ）化合物が哺乳動物に１２時間毎に投与される、（ｖ）化合物が哺乳動物に２４時間毎に投与されるさらなる実施態様を含む、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施態様である。さらなる又は代替的な実施態様において、方法は、化合物の投与が一時的に中断される、又は投与されている化合物の用量が一時的に低減される休薬期間を含み、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。一実施態様において、休薬期間の長さは、２日から１年までで変動する。
【００７７】
また、哺乳動物におけるＥＲ活性化を低減させる方法であって、該哺乳動物に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法も提供される。いくつかの実施態様において、該方法は、哺乳動物における、乳房細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞、又は子宮細胞中でのＥＲ活性化を低減させる工程を含む。いくつかの実施態様において、哺乳動物におけるＥＲ活性化を低減させる方法は、哺乳動物におけるエストロゲンとエストロゲン受容体との結合を低減させる工程を含む。いくつかの実施態様において、哺乳動物におけるＥＲ活性化を低減させる方法は、哺乳動物におけるＥＲ濃度を低減させる工程を含む。
【００７８】
一側面は、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態の治療のための医薬の製造における、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の使用である。いくつかの実施態様において、疾患又は状態は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、又は子宮癌である。いくつかの実施態様において、疾患又は状態は、本明細書に記述されている。
【００７９】
いくつかの場合において、本明細書で開示されるのは、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態の治療又は予防における、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の使用である。いくつかの実施態様において、疾患又は状態は、本明細書に記述されている。
【００８０】
本明細書で開示される実施態様の何れかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【００８１】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、エストロゲン受容体の活性を、和らげる、低減させる、又は排除するために使用される。
【００８２】
包装材料；該包装材料内に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、あるいはそれらの組成物；並びに、化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、あるいはそれらの組成物が、エストロゲン受容体の効果を低減させる、和らげる又は排除するために、あるいはエストロゲン受容体活性の低減又は排除から利益を得るであろう疾患又は状態の一又は複数の症状の治療、予防又は改善のために使用されることを指示するラベルを含む製造品が、提供される。
【００８３】
本明細書に記述されている化合物、方法及び組成物の、他の目的、特色及び利点は、下記の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明及び具体例は、具体的な実施態様を指示しているが、例証として与えられているだけであり、これは、本開示の趣旨及び範囲内で種々の変更及び修正がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるためであることを理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
エストロゲン受容体アルファ（ＥＲ−α；ＮＲ３Ａ１）及びエストロゲン受容体ベータ（ＥＲ−β；ＮＲ３Ａ２）は、大型の核受容体スーパーファミリーのメンバーであるステロイドホルモン受容体である。核受容体は、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）及びリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を最小限に含む共通のモジュラー構造を共有する。ステロイドホルモン受容体は、リガンドが調節する転写因子として作用する、可溶型細胞内タンパク質である。脊椎動物は、広範囲の生殖、代謝及び発生活性を調節する、五つの密接に関連するステロイドホルモン受容体（エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体）を含有する。ＥＲの活性は、１７β−エストラジオール及びエストロンを含む内因性のエストロゲンの結合によって制御される。
【００８５】
ＥＲ−α遺伝子は６ｑ２５．１上に位置し、５９５ＡＡタンパク質をコードする。ＥＲ−β遺伝子は染色体１４ｑ２３．３上にあり、５３０ＡＡタンパク質を生成する。しかしながら、選択的スプライシング及び翻訳開始部位により、これらの遺伝子のそれぞれは、複数のアイソフォームを生み出すことができる。ＤＮＡ結合ドメイン（Ｃドメインと呼ばれる）及びリガンド結合ドメイン（Ｅドメイン）に加えて、これらの受容体は、Ｎ末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、Ｃ及びＥドメインを連結させる蝶番（Ｄ）ドメイン、並びにＣ末端伸張（Ｆドメイン）を含有する（Gronemeyer and Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995）。ＥＲ−α及びＥＲ−βのＣ及びＥドメインはかなり保存されている（それぞれ９５％及び５５％のアミノ酸相同性）が、Ａ／Ｂ、Ｄ及びＦドメインの保存は乏しい（３０％未満のアミノ酸相同性）。両方の受容体は、女性の生殖管の調節及び発達に関わっているが、中枢神経系、心臓血管系及び骨代謝においても種々の役割を果たす。
【００８６】
ステロイドホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合ドメイン内に深く埋まっている。結合時、リガンドはこのドメインの疎水性コアの一部となる。結果として、ほとんどのステロイドホルモン受容体はホルモンの非存在下では不安定であり、ホルモン結合能力を維持するために、Ｈｓｐ９０等のシャペロンからの支援を必要とする。Ｈｓｐ９０との相互作用は、これらの受容体の核転座も制御する。リガンド結合は、受容体を安定させ、シャペロンを放出する順次立体配座変化を開始し、種々の受容体ドメイン間の相互作用を変え、これらの受容体を核内に転座させるタンパク質相互作用表面を再構築し、ＤＮＡを結合し、クロマチン再構築複合体及び転写装置との相互作用に携わる。ＥＲはＨｓｐ９０と相互作用することができるが、この相互作用はホルモン結合には必要とされず、細胞の文脈に依存して、アポＥＲは細胞質及び核の両方であってよい。生物物理学的研究は、リガンド結合よりもＤＮＡ結合が受容体の安定性に寄与することを指示した（Greenfieldら, Biochemistry 40: 6646-6652, 2001）。
【００８７】
ＥＲは、エストロゲン応答要素（ＥＲＥ）と呼ばれる特異的ＤＮＡ配列モチーフと結合することによって直接的に（古典的経路）、又はタンパク質−タンパク質相互作用を介して間接的に（非古典的経路）の何れかで、ＤＮＡと相互作用することができる（Welboren ら, Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089, 2009）。非古典的経路において、ＥＲは、ＳＰ−１、ＡＰ−１及びＮＦ−κＢを含む他の転写因子と繋がれることが示されている。これらの相互作用は、細胞増殖及び分化を調節するためのＥＲの能力において重要な役割を果たすように思われる。
【００８８】
両方の種類のＥＲ ＤＮＡ相互作用は、それぞれのＥＲ−ＥＲＥ複合体によって動員される転写コレギュレーターに依存して遺伝子活性化又は抑制をもたらし得る（Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000）。コレギュレーターの動員は、二つのタンパク質相互作用表面、ＡＦ２及びＡＦ１によって主として媒介される。ＡＦ２は、ＥＲ Ｅ−ドメイン内に位置し、ＡＦ２の立体配座は、リガンドによって直接的に調節される（Brzozowskiら, Nature 389: 753-758, 1997）。完全アゴニストは、コアクチベーターの動員を促進するように思われるのに対し、弱いアゴニスト及びアンタゴニストは、コリプレッサーの結合を容易にする。ＡＦ１によるタンパク質の調節はあまり理解されていないが、セリンリン酸化によって制御され得る（Ward及びWeigel, Biofactors 35: 528-536, 2009）。関わっているリン酸化部位の一つ（Ｓ１１８）は、乳癌の治療において重要な役割を果たすタモキシフェン等のアンタゴニストの存在下で、ＥＲの転写活性を制御するように思われる。完全アゴニストは、ある特定の立体配座においてＥＲを停止させるように思われるのに対し、弱いアゴニストは、ＥＲを異なる立体配座間の平衡に維持する傾向があり、コレギュレーターレパートリーにおける細胞依存性の差異がＥＲの活性を細胞依存性の方式で調節するのを可能にしている（Tamraziら, Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003）。ＥＲとＤＮＡとの相互作用は動的であり、プロテアソームによるＥＲの分解を含むがこれに限定されない（Reidら, Mol Cell 11: 695-707, 2003）。リガンドによるＥＲの分解は、エストロゲン感受性且つ／又は利用可能な抗ホルモン治療に耐性がある疾患又は状態のための魅力的な治療戦略を提供する。
【００８９】
ＥＲシグナル伝達は、乳房、排卵、及び子宮内膜の肥厚を含む女性の生殖器の発達及び維持のために重大である。ＥＲシグナル伝達は、骨量、脂質代謝、癌等においても役割を果たす。乳癌の約７０％はＥＲ−α（ＥＲ−α陽性）を発現し、成長及び生存をエストロゲンに依存している。他の癌、例えば卵巣癌及び子宮内膜癌等も、成長及び生存をＥＲ−αシグナル伝達に依存すると考えられている。ＥＲ−αアンタゴニストタモキシフェンは、閉経前及び後両方の女性において、初期及び進行ＥＲ−α陽性乳癌を治療するために使用されてきた。フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標））というステロイド−ベースのＥＲアンタゴニストは、タモキシフェンによる療法にもかかわらず進行した女性における乳癌を治療するために使用される。ステロイド系及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤もまた、ヒトにおける癌を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、ステロイド系及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性におけるアンドロステンジオン及びテストステロンからのエストロゲンの産生をブロックし、それにより、癌におけるＥＲ依存性の成長をブロックする。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性ＥＲ陽性乳癌は、いくつかの場合において、多様な他の化学療法、例えば、アントラサイクリン、プラチン、タキサン等で治療される。いくつかの場合において、ＥＲＢ−Ｂ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体の遺伝子増幅を担持するＥＲ陽性乳癌は、モノクローナル抗体トラスツズマブ（Ｈａｒｃｅｐｔｉｎ（商標））又は小分子ｐａｎ−ＥＲＢ−Ｂ阻害剤ラパチニブで治療される。この一連の抗ホルモン、化学療法並びに小分子及び抗体ベースの標的療法にもかかわらず、ＥＲ−α陽性乳房を有する多くの女性は、進行性転移性疾患を発症し、新たな療法を必要としている。重要なことには、現存する抗ホルモン療法、及び他の療法において進行するＥＲ陽性腫瘍の大多数は、成長及び生存をＥＲ−αに依存しているままであると考えられている。故に、転移性疾患及び獲得耐性の設定において活性を有する新たなＥＲ−α標的化剤が必要である。
【００９０】
一側面において、本明細書に記述されているのは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である化合物である。具体的な実施態様において、本明細書に記述されているＳＥＲＭは、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）である。いくつかの実施態様において、細胞ベースのアッセイでは、本明細書に記述されている化合物は、定常状態ＥＲ−αレベルの低減（すなわち、ＥＲ分解）をもたらし、エストロゲン感受性疾患若しくは状態、及び／又は抗ホルモン療法に耐性を示して発症した疾患若しくは状態の治療において有用である。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、核内のエストロゲン受容体のレベルを最小化する。
【００９１】
乳癌発症及び進行におけるＥＲ−αの中心的役割を考慮すると、本明細書で開示される化合物は、単独での、又は、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ｅｒＢ−Ｂ２及び３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰ若しくはヒストンデアセチラーゼを標的とするものを含むがこれらに限定されない、乳癌において他の決定経路を調節する他の薬剤（一又は複数）と組み合わせての、乳癌の治療において有用である。
【００９２】
乳癌発症及び進行におけるＥＲ−αの中心的役割を考慮すると、本明細書で開示される化合物は、単独で、又は、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含むがこれらに限定されない、乳癌を治療するために使用される他の薬剤と組み合わせての何れかで、乳癌の治療において有用である。乳癌を治療するために使用される例証的な薬剤は、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、イクサベピロン、及び本明細書に記述されているその他を含むがこれらに限定されない。
【００９３】
ＥＲ関連疾患又は状態（本明細書で開示される薬剤が治療的に関連性のあるもの）は、癌（骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣及び子宮癌）にも関連するＥＲ−α機能不全、平滑筋腫（子宮平滑筋腫）、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損（アルコール依存症、片頭痛）、心臓血管系欠損（大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系欠損（深部静脈血栓症）、免疫及び炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変）、感染に対する感受性（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）、代謝欠損（骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症）、神経学的欠損（アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、真性眩暈）、精神的欠損（神経性無食欲症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大鬱病性障害、精神病）並びに生殖欠損（初経年齢、子宮内膜症、不妊）を含む。
【００９４】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における癌を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌又は肺癌である。いくつかの実施態様において、癌は乳癌である。いくつかの実施態様において、癌はホルモン依存性癌である。いくつかの実施態様において、癌はエストロゲン受容体依存性癌である。いくつかの実施態様において、癌はエストロゲン感受性癌である。いくつかの実施態様において、癌は、抗ホルモン治療に耐性がある。いくつかの実施態様において、癌は、抗ホルモン治療に耐性があるエストロゲン感受性癌又はエストロゲン受容体依存性癌である。いくつかの実施態様において、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド系アロマターゼ阻害剤、及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも一つの薬剤による治療を含む。
【００９５】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、抗エストロゲン療法後に疾患進行があった閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌を治療するために使用される。
【００９６】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における乳房又は生殖管のホルモン依存性良性又は悪性疾患を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、良性又は悪性疾患は乳癌である。
【００９７】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における癌を治療するために使用され、ここで、該哺乳動物は化学療法ナイーブである。
【００９８】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における癌を治療するために使用され、ここで、該哺乳動物は、少なくとも一つの抗癌剤で癌を治療されている。一実施態様において、癌は、ホルモン抵抗性癌である。
【００９９】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における子宮内膜症の治療において使用される。
【０１００】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における平滑筋腫の治療において使用される。いくつかの実施態様において、平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫又は小腸平滑筋腫である。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における類線維腫（例えば、子宮類線維腫）の治療において使用される。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物におけるほてりの治療において使用される。
【０１０２】
化合物
化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、活性代謝物及び薬学的に許容される溶媒和物を含む、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）は、エストロゲン受容体モジュレーターである。具体的な実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。具体的な実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。具体的な実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する又は該活性を有さない、エストロゲン受容体ディグレーダー及びエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、最小のエストロゲン受容体アゴニズム若しくは該アゴニズム無し；並びに／又は乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌細胞株に対する抗増殖活性；並びに／又はインビトロの乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸部細胞株に対する最大の抗増殖有効性；並びに／又はインビトロの患者由来の乳癌、患者由来の卵巣癌、患者由来の子宮内膜癌、患者由来の子宮頸部細胞株に対する最大の抗増殖有効性；並びに／又はヒト子宮内膜（イシカワ）細胞株における最小のアゴニズム；並びに／又はヒト子宮内膜（イシカワ）細胞株におけるアゴニズム無し；並びに／又はインビトロの未成熟ラット子宮アッセイにおける最小のアゴニズム若しくはアゴニズム無し；並びに／又はインビボの未成熟ラット子宮アッセイにおける逆アゴニズム；並びに／又はインビボの異種移植アッセイでの患者由来の乳癌、患者由来の卵巣癌、患者由来の子宮内膜癌、若しくは患者由来の子宮頸癌細胞株における、又はこれらの癌の他のげっ歯類モデルにおける抗腫瘍活性を呈する、エストロゲン受容体ディグレーダー及びエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【０１０４】
一側面において、本明細書に記述されているのは、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグである。
【０１０５】
一側面において、本明細書に記述されているのは、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ：
2016517420.tif 000026
式（Ｉ）
［式中、
環Ａは、３−７員単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員単環式ヘテロアリール、又は６員単環式ヘテロアリールであり、
各Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、及び置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
環Ｂは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、５員単環式ヘテロアリール、６員単環式ヘテロアリール、又は８、９若しくは１０員二環式ヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は未置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換又は未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は未置換フェニル及び置換又は未置換単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
環Ｃは、フェニル、５員単環式ヘテロアリール又は６員単環式ヘテロアリールであり、
各Ｒｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
ｐは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｌ１は、存在しないか、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、又は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｘは、ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、カルボン酸バイオイソスター、又は置換若しくは未置換Ｎ含有Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ又は−ＮＲ７ＯＲ９であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗ、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｗであり、
Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
ｑは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８は、Ｈ、置換若しくは未置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは未置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換若しくは未置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換若しくは未置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換若しくは未置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換若しくは未置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換若しくは未置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換フェニル、置換若しくは未置換単環式ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換ベンジルから独立して選択され、
各Ｒ９は、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は未置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は未置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は未置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換ベンジルから独立して選択される］
である。
【０１０６】
本明細書に記述されている実施態様のありとあらゆるものについて、置換基は、収載されている代替物のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施態様において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、カルボン酸バイオイソスター、又は置換若しくは未置換Ｎ含有Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ又はカルボン酸バイオイソスターである。さらに他の実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はカルボン酸バイオイソスターである。いくつかの他の実施態様において、Ｒ１は、置換又は未置換Ｎ含有Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、環Ａは、３−７員単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員単環式ヘテロアリール、又は６員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、環Ａは３−７員単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、環Ａは、５員単環式ヘテロアリール、又は６員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、環Ａは５員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、環Ａは６員単環式ヘテロアリールである。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、環Ａは、３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｎ含有５員単環式ヘテロアリール、又はＮ含有６員単環式ヘテロアリールであり、環Ｂは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、５員単環式ヘテロアリール、６員単環式ヘテロアリール、又は８、９若しくは１０員二環式ヘテロアリールであり、環Ｃは、フェニル又はＮ含有６員単環式ヘテロアリールである。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルであり、環Ｂは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、イノリジニル、アザイノリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、又はプリニルであり、環Ｃは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はトリアジニルである。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000027
【０１１１】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000028
【０１１２】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000029
【０１１３】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000030
環ＡがＣ連結であれば、Ｒａ（存在するならば）は、Ｎ原子（Ｎ原子がＲａ基を可能にするならば）を含む環の任意の開放位置上にあってよい。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、環Ａは、Ｃ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリール、又はＣ連結Ｎ含有６員単環式ヘテロアリールである。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＩ）：
2016517420.tif 000031
式（ＩＩ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、環Ａは、Ｎ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル又はＮ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリールである。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＩＩ）：
2016517420.tif 000032
式（ＩＩＩ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、Ｌ１は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はハロゲンであり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はハロゲンであり、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、又はカルボン酸バイオイソスターである。
【０１１９】
いくつかの実施態様において、Ｌ１は−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−であり、Ｒ５は、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌであり、Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌであり、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、
2016517420.tif 000033
【０１２０】
いくつかの実施態様において、Ｌ１は−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、ＸはＯであり、Ｒ１は、置換又は未置換アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、Ｌ１は−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−であり、ＸはＯであり、Ｒ１は、置換又は未置換ピロリジニルである。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の式（ＩＶ）：
2016517420.tif 000034
式（ＩＶ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000035
【０１２４】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は式（ＩＶ）の化合物は、下記の式（Ｖ）：
2016517420.tif 000036
式（Ｖ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000037
【０１２６】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は式（ＩＶ）の化合物は、下記の式（ＶＩ）：
2016517420.tif 000038
式（ＶＩ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、化合物は、下記の式（ＶＩＩ）：
2016517420.tif 000039
式（ＶＩＩ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、式（ＶＩＩ）の化合物は、下記の式（ＶＩＩＩ）若しくは式（ＩＸ）：
2016517420.tif 000040
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルである。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、環Ａは、Ｃ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリール、又はＣ連結Ｎ含有６員単環式ヘテロアリールである。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000041
【０１３２】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000042
【０１３３】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000043
【０１３４】
いくつかの実施態様において、環Ａは、Ｎ連結３−７員単環式Ｎ含有Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、又はＮ連結Ｎ含有５員単環式ヘテロアリールである。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000044
2016517420.tif 000045
【０１３６】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000046
【０１３７】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000047
【０１３８】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000048
【０１３９】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000049
【０１４０】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000050
【０１４１】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000051
【０１４２】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000052
【０１４３】
いくつかの実施態様において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗ、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｗであり、Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗであり、Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｗ、又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗであり、Ｗは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロブチルである。
【０１５４】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｘ）：
2016517420.tif 000053
式（Ｘ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１５５】
いくつかの実施態様において、式（Ｘ）の化合物は、下記の式（ＸＩ）：
2016517420.tif 000054
式（ＸＩ）
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１５６】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000055
【０１５７】
いくつかの実施態様において、式（Ｘ）の化合物は、下記の式（ＸＩＩ）：
2016517420.tif 000056
式（ＸＩＩ）
の構造を有するか、又は該化合物薬学的に許容される塩である。
【０１５８】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000057
【０１５９】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000058
【０１６０】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000059
【０１６１】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１６２】
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＣＨ２ＯＨである。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、各Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ｍは、０又は１である。
【０１６４】
いくつかの実施態様において、ｍは０である。
【０１６５】
いくつかの実施態様において、ｐは０である。
【０１６６】
いくつかの実施態様において、各Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施態様において、各Ｒ７はＨである。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されているのは、式（ＸＩＩＩ）の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：
2016517420.tif 000060
式（ＸＩＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、又は
2016517420.tif 000061
からなる群から選択される５員複素環であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は未置換単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換フェニル、及び置換又は未置換単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は未置換単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換フェニル、及び置換又は未置換単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは、０、１又は２である］
である。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。
【０１６９】
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、又はシクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロブチルである。
【０１７０】
いくつかの実施態様において、ｎは、１又は２である。いくつかの実施態様において、ｎは１である。いくつかの実施態様において、ｎは２である。いくつかの実施態様において、ｎは０である。
【０１７１】
いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000062
【０１７２】
いくつかの実施態様において、各Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｈ３、及び−ＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施態様において、各Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｈ３、及び−ＣＦ３から独立して選択される。
【０１７３】
いくつかの実施態様において、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：
2016517420.tif 000063
式（ＸＩＶ）
である。
【０１７４】
種々の変数について上述した基の任意の組み合わせが、本明細書で企図されている。明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために、当業者によって選定される。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されているのは、表１中の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩である：
2016517420.tif 000064
2016517420.tif 000065
2016517420.tif 000066
2016517420.tif 000067
2016517420.tif 000068
2016517420.tif 000069
2016517420.tif 000070
2016517420.tif 000071
2016517420.tif 000072
【０１７６】
いくつかの実施態様において、提供されるのは、表１中に記述されている化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１７７】
いくつかの実施態様において、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性疾患又は状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。ある特定の実施態様において、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性疾患又は状態は、癌、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損、心臓血管系欠損、血液系欠損、免疫及び炎症疾患、感染に対する感受性、代謝欠損、神経学的欠損、精神的欠損並びに生殖欠損から選択される。いくつかの実施態様において、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性疾患又は状態は、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、アルコール依存症、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、真性眩暈、神経性無食欲症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大鬱病性障害、精神病、初経年齢、子宮内膜症、及び不妊から選択される。いくつかの実施態様において、該方法は、哺乳動物に、照射療法を投与する工程をさらに含む。ある特定の実施態様において、該方法の化合物は、手術の前又は後に投与される。ある特定の実施態様において、該方法は、哺乳動物に、少なくとも一つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、哺乳動物における癌を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。ある特定の実施態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、又は子宮癌である。ある特定の実施態様において、癌は乳癌である。ある特定の実施態様において、癌はホルモン依存性癌である。ある特定の実施態様において、癌はエストロゲン受容体依存性癌である。ある特定の実施態様において、癌はエストロゲン感受性癌である。ある特定の実施態様において、癌は、抗ホルモン治療に耐性がある。ある特定の実施態様において、癌は、抗ホルモン治療に耐性があるエストロゲン感受性癌又はエストロゲン受容体依存性癌である。いくつかの実施態様において、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド系アロマターゼ阻害剤、及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも一つの薬剤による治療を含む。いくつかの実施態様において、該方法は、哺乳動物に照射療法を投与する工程をさらに含む。ある特定の実施態様において、該方法の化合物は、手術の前又は後に投与される。ある特定の実施態様において、該方法は、哺乳動物に、少なくとも一つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
【０１７９】
いくつかの実施態様において、抗エストロゲン療法後に疾患進行があった閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌を治療する方法であって、該女性に、本明細書に記述されているエストロゲン受容体分解化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。いくつかの実施態様において、該方法は、哺乳動物に照射療法を投与する工程をさらに含む。ある特定の実施態様において、該方法の化合物は、手術の前又は後に投与される。ある特定の実施態様において、該方法は、哺乳動物に、少なくとも一つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
【０１８０】
いくつかの実施態様において、哺乳動物における乳房又は生殖管のホルモン依存性良性又は悪性疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に、有効量の、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。ある特定の実施態様において、良性又は悪性疾患は乳癌である。いくつかの実施態様において、該方法は、哺乳動物に照射療法を投与する工程をさらに含む。ある特定の実施態様において、該方法の化合物は、手術の前又は後に投与される。ある特定の実施態様において、該方法は、哺乳動物に少なくとも一つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
【０１８１】
いくつかの実施態様において、これらの方法は、哺乳動物に、アビラテロン、アバレリックス、アドリアマイシン、アクチノマイシン、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アロプリノール、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アミフォスチン、アムサクリン、アナストロゾ−ル、アントラマイシン、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、カペシタビン、セデフィンゴール、セツキシマブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、ダクチノマイシン、ダーベポエチンアルファ、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンディフティトックス、デキソルマプラチン、デクスラゾキサン塩酸塩、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エルトロンボパグオラミン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エポエチンアルファ、エルブロゾール、エルロチニブ塩酸塩、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フロクシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イイモホシン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド、インターロイキンＩｌ（組換え型インターロイキンＩＩ、又はｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−ｌａ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、酢酸ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、リポソーマルシタラビン、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲステロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトキサレン、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシンＣ、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ニロチニブ、ノコダゾール、ノフェツモマブ、ノガラマイシン、オファツムマブ、オプレルベキン、オルマプラチン、オキサリプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロネート、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペメトレキセド二ナトリウム、プレリキサフォル、プララトレキサート、ペグアスパラガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、プロマイシン、プロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、キナクリン、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、組換え型ＨＰＶ二価ワクチン、組換え型ＨＰＶ四価ワクチン、リボプリン、ログレチミド、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、サルグラモスチム、セムスチン、シムトラゼン、シプロイセル−Ｔ、ソラフェニブ、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、スニチニブリンゴ酸塩、タリソマイシン、クエン酸タモキシフェン、テコガランナトリウム、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモゾロミド、テモポルフィン、テムシロリムス、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、サリドマイド、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トシツモマブ、トシツモマブ及びＩ１３１ヨウ素トシツモマブ、トラスツズマブ、酢酸トレストロン、トレチノイン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バルルビシン、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボリノスタット、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロン酸、並びにゾルビシン塩酸塩から選択される少なくとも一つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【０１８２】
化合物の合成
本明細書に記述されている化合物は、標準的な合成技術を使用して又は当該技術分野で公知の方法を本明細書に記述されている方法と組み合わせて使用して合成される。加えて、本明細書で提示される溶媒、温度及び他の反応条件は、変動し得る。
【０１８３】
本明細書に記述されている化合物の合成に使用される出発物質は、合成されるか、又はシグマアルドリッチ、フルカ、アクロスオーガニクス、アルファエイサー等であるがこれらに限定されない商業的供給源から入手されるかの何れかである。本明細書に記述されている化合物、又は異なる置換基を有する他の関連化合物は、March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey及びSundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A及びB (Plenum 2000, 2001), 並びにGreen及びWuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)において見られるものを含む、本明細書に記述されている又は別様に公知の技術及び材料を使用して合成される。化合物の調製のための一般的方法は、本明細書で提供される通りの式において見られる種々の部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用により、修正されていてもよい。
【０１８４】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている例示的化合物は、下記のスキームで概説する通りに調製される。
スキーム１．
2016517420.tif 000073
【０１８５】
いくつかの実施態様において、構造Ｉ−１の化合物は、商業的供給源から入手されるか、又は当該技術分野で公知の方法を本明細書に記述されている方法と組み合わせて使用して合成される。
【０１８６】
いくつかの実施態様において、構造Ｉ−１の化合物［式中、Ｘは、臭素又はヨウ素等のハロゲンである］の酸性プロトン担持窒素の、保護基による保護により、構造Ｉ−２の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、保護基（ＰＧ）はテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）である。いくつかの実施態様において、窒素保護のための条件は、ジヒドロピラン（ＤＨＰ）、有機酸及び好適な溶媒を必要とする。いくつかの実施態様において、有機酸はパラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）又はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）であり、好適な溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施態様において、反応は室温で実施される。出発物質の窒素を保護するための他の条件は公知であり、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル（Ａｃ）、又はトリフェニルメチル（トリチル）等であるがこれらに限定されない保護基を含む。保護基の作成及び保護基の除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Greene及びWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 並びにKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994において記述されており、これらは、本明細書にそのような開示の参照により援用される
【０１８７】
いくつかの実施態様において、構造Ｉ−２の化合物［式中、Ｘは、臭素、ヨウ素又はトリフレート等のハロゲンである］を、薗頭反応条件下でアルキニル−トリメチルシラン又は末端アルキンとカップリングして、構造Ｉ−５の化合物を提供する。
【０１８８】
いくつかの実施態様において、薗頭カップリングは、好適な溶媒中、高温での、塩基、パラジウム触媒、及びハロゲン化銅塩の使用を含む。いくつかの実施態様において、この反応に好適な塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、フッ化セシウム、又はテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、この反応に好適なパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２に、ｄｐｐｆ、塩化１,３-ビス(２,４,６-トリメチルフェニル)イミダゾリウム、若しくはＰＰｈ３を加えたもの；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４；又はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、この反応に好適なハロゲン化銅塩は、ヨウ化銅を含むがこれに限定されない。いくつかの実施態様において、この反応に好適な溶媒は、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トリエチルアミン、又はピロリジンを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、この反応に好適な高温は、約５０−１２０℃を含むがこれに限定されない。いくつかの実施態様において、アルキニル−トリメチルシランと構造Ｉ−２の化合物とのカップリングは、約８０−９０℃に加熱しながらの、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ｄｐｐｆ、ＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、及びジメチルアセトアミドの使用を含む。いくつかの実施態様において、末端アルキンと構造Ｉ−２の化合物とのカップリングは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、及びトリエチルアミンの使用を含み、反応は、高温（例えば、約８０−１２０℃）で実施される。いくつかの他の実施態様において、Ｘがヨウ素である場合、アルキニル−トリメチルシランと構造Ｉ−２の化合物とのカップリングは、約５０℃に加熱しながらであってもよい、ＴＢＡＦ、ＣｕＩ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及びテトラヒドロフランの使用を含む。さらに他の実施態様において、Ｘが臭素である場合、アルキニル−トリメチルシランと構造Ｉ−２の化合物とのカップリングは、約８０−１２０℃に加熱しながらの、ＴＢＡＦ、ＣｕＩ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、テトラヒドロフラン、及び共溶媒（トリエチルアミン又はピロリジン）の使用を含む。
【０１８９】
いくつかの他の実施態様において、構造Ｉ−２の化合物［式中、Ｘは、ハロゲン又は他の好適な脱離基である］を、保護されたアセチレン（例えば、トリメチルシリルアセチレン）と、薗頭反応条件下で反応させて、構造Ｉ−３の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、薗頭カップリング反応条件は、パラジウム触媒及びハロゲン化銅塩の使用を含む。いくつかの実施態様において、薗頭反応条件は、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、及びトリエチルアミンの使用を含む。一実施態様において、反応は、約８０℃で実施される。他の好適な反応条件は、Rafael Chinchilla及びCarmen Najera (2007). Chem. Rev. 107 (3): 874-922において記述されている。
【０１９０】
構造Ｉ−３の化合物のシリル保護基を、好適な反応条件下で除去して、構造Ｉ−４の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、シリル保護基は、メタノール中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）で除去される。他の実施態様において、シリル保護基は、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）で除去される。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、構造Ｉ−４の化合物を、Ｒ２−Ｘと、塩基性条件下で反応させて、構造Ｉ−５の化合物を調製する。これらの事例において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６フルオロアルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル等であり、Ｘは、好適な脱離基である。
【０１９２】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、スキーム２で概説する通りに調製される。
スキーム２．
2016517420.tif 000074
【０１９３】
いくつかの実施態様において、構造Ｉ−５の化合物、構造ＩＩ−２のヨウ化アリール及び構造ＩＩ−１のアリールボロン酸を、好適な反応条件下で一緒にカップリングして、構造ＩＩ−３の化合物を生じさせる。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、有機金属試薬（一又は複数）の使用を含む。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、パラジウム触媒の使用を含む。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、ジメチルホルムアミド／水中、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３の使用を含む。他の好適な反応条件は、Chengxiang Zhou及びRichard C. Larock, Journal of Organic Chemistry, 2005, 70, 3765-3777; Chengxiang Zhou, Daniel E. Emrich, 及びRichard C. Larock Organic Letters 2003, 1579-1582; Tsutomu Konno, Ken-ichi Taku, Takashi Ishihara, Journal of Fluorine Chemistry 127 (2006) 966-972において記述されているものを含む。
【０１９４】
次いで、構造ＩＩ−３の化合物の保護基を好適な反応条件下で除去して、構造ＩＩ−４の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、酸の使用を含む。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、塩化水素酸及びエタノールの使用を含み、反応は、約７０℃で実施される。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、ジオキサン中、約５０−８０℃での、塩化水素酸の使用を含む。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、ジクロロメタン中、室温での、トリフルオロ酢酸の使用を含む。いくつかの実施態様において、構造ＩＩ−３の化合物のＲ９がｔｅｒｔ−ブチルである場合、上述の酸性条件の何れか（すなわち、ジオキサン中塩化水素酸又はジクロロメタン中トリフルオロ酢酸）下での構造ＩＩ−３の化合物の処理により、構造ＩＩ−５の化合物が提供される。
【０１９５】
構造ＩＩ−４の化合物のエステル基の加水分解により、構造ＩＩ−５のカルボン酸化合物が提供される。いくつかの実施態様において、加水分解反応は、テトラヒドロフラン及びエタノールの混合物中、水酸化リチウムの使用を含む。他の加水分解反応条件は公知である。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、スキーム３で概説する通りに調製される。
スキーム３．
2016517420.tif 000075
【０１９７】
いくつかの実施態様において、構造ＩＩＩ−１の化合物を、構造ＩＩＩ−２のアリールハロゲン化物［式中、Ｘはヨウ化物である］及び構造ＩＩＩ−３のボロン酸と、好適な反応条件で反応させて、構造ＩＩＩ−４の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、有機金属試薬（一又は複数）の使用を含む。いくつかの実施態様において、好適な有機金属試薬はパラジウム触媒である。次いで、構造ＩＩＩ−４の化合物のアルデヒドを、好適な反応条件下でアルケンに転換して、構造ＩＩＩ−５の化合物を提供する。好適な反応条件は、ホーナー・ワズワース・エモンズオレフィン化反応又はウィッティヒオレフィン化反応条件を含む。
【０１９８】
代替として、構造ＩＩＩ−１の化合物を、ホウ素化剤と、好適な触媒及び好適な溶媒の存在下で反応させて、構造ＩＩＩ−６の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、好適な触媒は有機金属触媒である。いくつかの実施態様において、好適な触媒は白金触媒である。いくつかの実施態様において、好適な触媒は、（η２−Ｃ２Ｈ４）Ｐｔ（ＰＰｈ３）２又はＰｔ（ＰＰｈ３）４である。他の白金触媒は公知である。いくつかの実施態様において、
2016517420.tif 000076
である。いくつかの実施態様において、ホウ素化剤は、ビス（ピナコラート）ジボラン、又はビス（ネオペンチルグリコラート）ジボランである。好適な溶媒は、ジオキサン、ジメトキシエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、及びジメチルアセトアミドを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、反応は、不活性雰囲気下で実施される。いくつかの実施態様において、反応は、窒素下で実施される。いくつかの実施態様において、反応物は、例えば約８０−１２０℃等に加熱される。
【０１９９】
次いで、構造ＩＩＩ−６の化合物及び構造ＩＩＩ−７のアリールハロゲン化物を使用して鈴木クロスカップリングを実施して、構造ＩＩＩ−８の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、鈴木クロスカップリングは、加熱しながらでもよい、好適な触媒、好適な塩基、及び好適な溶媒の使用を含む。いくつかの実施態様において、好適な触媒はパラジウム触媒である。好適なパラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、好適な塩基は、無機塩基又は有機塩基である。好適な塩基は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムを含むがこれらに限定されない。好適な溶媒は、ジオキサン、ジメトキシエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、及びジメチルスルホキシドを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、反応は、不活性雰囲気下、例えば窒素下等で実施される。いくつかの実施態様において、反応は、室温で実施される。代替として、反応は、約４０−５０℃で実施される。他の鈴木反応条件は公知である。
【０２００】
次いで、後続の鈴木クロスカップリングを、構造ＩＩＩ−８の化合物及び構造ＩＩＩ−９のアリール／ヘテロアリールハロゲン化物の間で実施して、構造ＩＩＩ−４の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、この後続の鈴木クロスカップリングは、加熱しながらの、好適な触媒、好適な塩基、及び好適な溶媒の使用を含む。この後続の鈴木クロスカップリング反応に好適な試薬は、構造ＩＩＩ−６の化合物及び構造ＩＩＩ−７のアリールハロゲン化物の間の鈴木クロスカップリングについて記述したものを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、この後続の鈴木クロスカップリングは、高温、例えば約８０−１２０℃等で実施される。他の鈴木反応条件は公知である。
【０２０１】
代替として、構造ＩＩＩ−８の化合物を、好適な反応条件下でアルケンに転換して、構造ＩＩＩ−１１の化合物を提供する。好適な反応条件は、ホーナー・ワズワース・エモンズオレフィン化反応条件又はウィッティヒオレフィン化反応条件を含む。さらに別の代替的な手順において、鈴木クロスカップリングを、構造ＩＩＩ−６の化合物及び構造ＩＩＩ−１０のアリールハロゲン化物を使用して実施して、構造ＩＩＩ−１１の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、構造ＩＩＩ−１０のアリールハロゲン化物を、類似のピリジン、ピリミジン又はピラジン化合物で置きかえる。この鈴木反応に好適な反応条件は、構造ＩＩＩ−８の化合物を提供するための構造ＩＩＩ−６及びＩＩＩ−７の化合物のカップリングについて記述されている条件を含むがこれらに限定されない。次いで、後続の鈴木クロスカップリングを、構造ＩＩＩ−１１の化合物及び構造ＩＩＩ−１２のアリールハロゲン化物の間で実施して、構造ＩＩＩ−５の化合物を提供する。この後続の鈴木反応に好適な反応条件は、構造ＩＩＩ−４の化合物を提供するための、構造ＩＩＩ−８及びＩＩＩ−９の化合物のカップリングについて記述されている条件を含むがこれらに限定されない。構造ＩＩＩ−５の化合物の保護基の除去及びエステル基の加水分解は、スキーム２で構造ＩＩ−３の化合物について記述されている条件を含むがこれらに限定されない。
スキーム４
2016517420.tif 000077
【０２０２】
いくつかの実施態様において、構造ＩＶ−１のアルキンを、ヨードベンゼン、(Ｅ)-(４-(３-エトキシ-３-オキソプロパ-１-エン-１-イル)フェニル)ボロン酸、炭酸カリウム、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２と、ＤＭＦ：水（２：１）の混合物中、約４５℃で約３−１８時間反応させる。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の環Ａの複素環がＮ連結している場合、パラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を利用して、ＮＨ−複素環を構造ＩＶ−２の化合物とカップリングして、構造ＩＶ−３の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、構造ＩＶ−２の化合物を、ＮＨ−複素環、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＸＰＨＯＳ、リン酸カリウム、１，４−ジオキサンと、約１１０℃で約３−１８時間反応させる。他のパラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応条件は公知である。次いで、化合物ＩＶ−３のエステルを、スキーム２で記述されている通りに加水分解して、構造ＩＶ−４の化合物を提供する。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、構造ＩＶ−１の化合物を、ヨードベンゼン、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、炭酸カリウム、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、ＤＭＦ：水（２：１）により、約４５℃で約３−１８時間処理して、構造ＩＶ−５の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の環Ａの複素環がＣ連結している場合、鈴木クロスカップリング反応を使用して、複素環を構造ＩＶ−５の化合物とカップリングして、構造ＩＶ−６の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、構造ＩＶ−５の化合物を、ピリジン−４−イルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、炭酸カリウム、１，４−ジオキサン：水（９：１）と、約１００℃で約１−１８時間反応させて、構造ＩＶ−６の化合物を提供する。スキーム３で記述されている通り、後続のオレフィン化反応、続いて、エステルの加水分解を行って、構造ＩＶ−８の化合物を提供する。
スキーム５
2016517420.tif 000078
【０２０４】
いくつかの実施態様において、構造Ｖ−１の化合物を、ヨードベンゼン及びボロン酸化合物Ｖ−２と、パラジウム触媒反応条件下で反応させて、化合物Ｖ−３を提供する。いくつかの実施態様において、パラジウム反応条件は、約４５℃で約３−１８時間の、炭酸カリウム、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、ＤＭＦ：水（２：１）の使用を含む。次いで、テトラヒドロピラン保護基を除去して、化合物Ｖ−４を提供する。いくつかの実施態様において、エタノール中、約７０℃で約１−３時間、塩化水素酸を使用してテトラヒドロピラン保護基を除去する。
【０２０５】
いくつかの実施態様において、化合物Ｖ−１は、二ホウ素化及びスキーム３で記述されている通りの後続の鈴木クロスカップリング反応を受けて、化合物Ｖ−５を提供する。次いで、第二の鈴木クロスカップリング反応により、化合物Ｖ−６が提供される。化合物Ｖ−６のオレフィン化反応により、化合物Ｖ−７が提供される。いくつかの実施態様において、オレフィン化反応は、室温で約１−１８時間の、ＤＢＵ、(２-シアノビニル)ホスホン酸(Ｅ)-ジエチル、塩化リチウム、アセトニトリルの使用を含む。アクリロニトリル化合物Ｖ−７を、ＴＭＳＮ３、ジブチルスタンナン、及びトルエンにより、約９０℃で約３−１８時間処理して、テトラゾール化合物Ｖ−８を提供する。エタノール中、約７０℃で約１−３時間の、塩化水素酸によるテトラヒドロピラン基の脱保護により、化合物Ｖ−９が提供される。
【０２０６】
一側面において、本明細書に記述されている化合物は、実施例で概説する通りに合成される。
【０２０７】
明細書全体を通して、基又はその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために、当業者によって選定される。
【０２０８】
化合物のさらなる形態
一側面において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）が、一又は複数の立体中心を保有する場合、各立体中心は、Ｒ又はＳ配置の何れかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、ジアステレオマー、光学異性、アトロプ異性体、及びエピマー形態のすべて、並びにそれらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物及び方法は、シス、トランス、シン、アンチ、反対側（Ｅ）、及び同じ側（Ｚ）異性体のすべて、並びにそれらの適切な混合物を含む。
【０２０９】
立体異性体は、所望ならば、立体選択的合成及び／又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離等の方法によって取得される。ある特定の実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させてジアステレオ異性化合物／塩の対を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な光学異性体を回収することによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施態様において、光学異性体の分割は、本明細書に記述されている化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して行われる。別の実施態様において、ジアステレオマーは、溶解度の差異に基づき、分離／分割技術によって分離される。他の実施態様において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、又は、ジアステレオマー塩を形成すること及び再結晶又はクロマトグラフィーによる分離によって、又はそれらの任意の組み合わせによって実施される。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981. いくつかの実施態様において、立体異性体は、立体選択的合成によって取得される。
【０２１０】
ある特定の実施態様において、本明細書で提示される化合物は、アトロプ異性体として存在する。アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障壁が配座異性体の単離を可能にする単結合周囲での束縛回転によって生じる立体異性体を指す。アトロプ異性体は軸性キラリティーを表す。アトロプ異性体の分離は可能である。いくつかの実施態様において、アトロプ異性体の分離は、選択的結晶化等のキラル分割法によって可能である。アトロプ異性体は、ＮＭＲ又は他の好適な特徴づけ手段によって特徴を明らかにされてもよい。
【０２１１】
例えば、構造
2016517420.tif 000079
を有する化合物のアトロプ異性体は、
2016517420.tif 000080
及び
2016517420.tif 000081
を含む。
【０２１２】
本明細書に記述されている方法及び組成物は、非晶質形態及び結晶形態（多型としても公知である）の使用を含む。一側面において、本明細書に記述されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。同様に、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記述されている化合物は、非溶媒和、並びに、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書で開示されているとみなされる。
【０２１３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、親薬物にインビボで変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与するのが簡単であるため、多くの場合、有用である。プロドラッグは、例えば経口投与によって生物学的に利用可能であるのに対し、親はそうではない。さらに又は代替として、プロドラッグは、親薬物よりも改善された薬学的組成物への溶解度を有している。いくつかの実施態様において、プロドラッグの設計は、有効な水溶解度を増加させる。プロドラッグの限定されない例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで代謝的に加水分解されて活性実体を提供する、本明細書に記述されている化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸基と結合している短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、ここで、該ペプチドは、代謝されて活性部分を露出させる。ある特定の実施態様において、インビボ投与時に、プロドラッグは、化合物の、生物学的に、薬学的に又は治療的に活性な形態に、化学的に変換される。ある特定の実施態様において、プロドラッグは、一又は複数の工程又はプロセスによって、化合物の、生物学的に、薬学的に又は治療的に活性な形態に、酵素的に代謝される。
【０２１４】
本明細書に記述されている化合物のプロドラッグは、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、及びスルホン酸エステルを含むがこれらに限定されない。例えば、Design of Prodrugs, Bundgaard, A.編, Elseview, 1985及びMethod in Enzymology, Widder, K.ら, 編; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. “Design and Application of Prodrugs” in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen及びH. Bundgaard, 編, 1991, Chapter 5, p. 113-191; 並びにBundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38を参照されたく、これらのそれぞれは、本明細書に参照により援用される。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物中のヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するために使用され、ここで、該ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテル等に組み込まれる。いくつかの実施態様において、カルボキシル基は、エステル又はアミド（すなわち、プロドラッグ）を提供するために使用され、次いでこれがインビボで代謝されて、カルボン酸基を提供する。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０２１５】
プロドラッグがインビボで代謝されて、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）を本明細書で説明されている通りに提供する、本明細書に記述されている化合物のプロドラッグ形態は、本発明の範囲内に含まれる。いくつかの場合において、本明細書に記述されている化合物のいくつかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグである。
【０２１６】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）の芳香環部上の部位は、種々の代謝反応の影響を受けやすい。芳香環構造上への適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を低減させる、最小化する又は排除するであろう。具体的な実施態様において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少させる又は排除するための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素又はアルキル基である。
【０２１７】
別の実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体で）、あるいは、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されないもう一つの他の手段によって、標識される。
【０２１８】
本明細書に記述されている化合物は、同位体標識された化合物を含み、該化合物は、一又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置きかえられているという事実を除いては、本明細書で提示される種々の式及び構造において挙げられているものと同一である。本化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等を含む。一側面において、本明細書に記述されている同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。一側面において、重水素等の同位体による置換は、より優れた代謝的安定性によって生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大又は必要用量の減少等を生じさせる。
【０２１９】
追加の又はさらなる実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、次いで使用される代謝物を生成する必要がある生物体への投与時に代謝されて、所望の治療効果を含む所望の効果を生成する。
【０２２０】
「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、化合物の生物活性も特性も抑止せず、比較的毒性のない担体又は希釈剤等の材料を指し、すなわち、該材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、該材料が含有されている組成物の成分の何れかと有害な方式で相互作用することもなく、個体に投与される。
【０２２１】
用語「薬学的に許容される塩」は、該塩が投与される生物体に有意な刺激を引き起こさず、化合物の生物活性も特性も抑止しない、化合物の製剤を指す。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される塩は、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）を、酸と反応させることによって取得される。薬学的に許容される塩は、本明細書に記述されている化合物 （例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）を、塩基と反応させて塩を形成することによっても取得される。
【０２２２】
本明細書に記述されている化合物は、薬学的に許容される塩として形成されてもよく、且つ／又は該塩として使用されてもよい。薬学的に許容される塩の種類は、（１）化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される：無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸等と；あるいは、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３-(４-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４-メチルビシクロ-[２.２.２]オクタ-２-エン-１-カルボン酸、グルコヘプトン酸、４,４’-メチレンビス-(３-ヒドロキシ-２-エン-１-カルボン酸)、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等と反応させることによって形成される酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、又はカルシウム）、又はアルミニウムイオンによって置きかえられている場合に形成される塩を含むがこれらに限定されない。いくつかの場合において、本明細書に記述されている化合物は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン等であるがこれらに限定されない有機塩基と配位している。他の場合において、本明細書に記述されている化合物は、アルギニン、リジン等であるがこれらに限定されないアミノ酸と、塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される、許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様
において、本明細書で提供される化合物は、リジン塩、ナトリウム塩又は他の好適なアミノ酸塩として調製される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、Ｎ−メチルグルカミン塩として調製される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、塩酸塩として調製される。
【０２２３】
薬学的に許容される塩への言及は、溶媒付加形態を含むことを理解すべきである。いくつかの実施態様において、溶媒和物は、化学量論的量又は非化学量論的量何れかの溶媒を含有し、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との結晶化のプロセス中に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、又は、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記述されている化合物の溶媒和物は、簡便には、本明細書に記述されているプロセス中に調製又は形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和及び溶媒和形態で存在していてもよい。
【０２２４】
本明細書に記述されている方法及び製剤は、同じ種類の活性を有する、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）の、Ｎ−オキシド（適切ならば）、結晶形態（多型としても公知である）、又は薬学的に許容される塩、及び活性代謝物の使用を含む。
【０２２５】
特定の用語
別途指定のない限り、明細書及び請求項を含む本出願において使用される下記の用語は、以下で与えられる定義を有する。本明細書及び添付の請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の指示対象を含むことに留意しなくてはならない。別途指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換え型ＤＮＡ技術及び薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「又は」又は「及び」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含む（including）」、並びに「含む（include）」、「含む（includes）」、及び「含まれる」等の他の形態の使用は、限定的ではない。本明細書で使用される節見出しは、体系付けのみを目的としたものであり、記述されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２２６】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、枝鎖又は直鎖である。いくつかの実施態様において、「アルキル」基は、１から６個の炭素原子を有する（本明細書で現れる場合にはいつでも、「１から６個」等の数値的範囲は、与えられた範囲内の各整数を指す；例えば、「１から６個の炭素原子」は、アルキル基が、最大６個の炭素原子を含む、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなる部分を含むが、本定義は、数値的範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の出現も含めることを意味する）。一側面において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルからなる群から選択される。
【０２２７】
「ジュウテロアルキル」は、アルキルの１個又は複数の水素原子が重水素で置きかえられているアルキル基を指す。
【０２２８】
用語「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施態様において、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２［式中、Ｒは、同じであっても異なっていてもよい、アルケニル基の残部を指す］を有する。アルケニル基の非限定的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３及び−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含む。構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、アルケニレン基）であってよい。
【０２２９】
用語「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施態様において、アルキニル基は、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒ［式中、Ｒは、アルキニル基の残部を指す］を有する。アルキニル基の非限定的な例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３及び−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３を含む。構造に応じて、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、アルキニレン基）であってよい。
【０２３０】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここで、アルキルは、本明細書で定義されている通りである。
【０２３１】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、ｘ及びｙは、群ｘ＝１、ｙ＝１及びｘ＝２、ｙ＝０から選択される。
【０２３２】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２個のπ電子［ここで、ｎは整数である］を含有する非局在化π電子系を有する平面環を指す。芳香族は、置換されていてもよい。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）及び複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式又は縮合環多環式（すなわち、炭素原子の隣接する対を共有する環）基を含む。
【０２３３】
用語「炭素環式」又は「炭素環」は、環の骨格を形成している原子がすべて炭素原子である、環又は環系を指す。故に、該用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１個の原子を含有している複素環式環から、炭素環式を区別する。いくつかの実施態様において、二環式炭素環の二つの環の少なくとも一方は、芳香族である。いくつかの実施態様において、二環式炭素環の両方の環が芳香族である。
【０２３４】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、環を形成している原子のそれぞれが炭素原子である芳香環を指す。アリール基は、置換されていてもよい。一側面において、アリールは、フェニル又はナフタレニルである。一側面において、アリールはフェニルである。一側面において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造に応じて、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、アリーレン基）であってもよい。
【０２３５】
用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式脂肪族、非芳香族基を指し、ここで、環を形成している原子（すなわち、骨格原子）のそれぞれは、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和、又は部分不飽和である部分を含む。シクロアルキルは芳香環と縮合していてもよく、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素である。シクロアルキル基は、３から１０個の環原子を有する基を含む。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルの中から選択される。シクロアルキル基は、置換されていてもよく、又は未置換であってもよい。一側面において、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２３６】
用語「ハロ」、又は代替として「ハロゲン」若しくは「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【０２３７】
用語「フルオロアルキル」は、１個又は複数の水素原子がフッ素原子によって置きかえられているアルキルを指す。一側面において、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０２３８】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１個又は複数の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、又はそれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。一側面において、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２３９】
用語「複素環」又は「複素環式」は、環（一又は複数）中に１から４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環（ヘテロアリールとしても公知である）及びヘテロシクロアルキル環（複素脂環式基としても公知である）を指し、ここで、該環（一又は複数）中の各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、各複素環式基は、該基の環系中に４から１０個の原子を有し、但し、いかなる環も、二つの隣接するＯ又はＳ原子を含有しない。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても公知である）は、該基の環系中に３個の原子しか有さない基を含むが、芳香族複素環式基は、該基の環系中に少なくとも５個の原子を有していなくてはならない。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。３員複素環式基の例はアジリジニルである。４員複素環式基の例はアゼチジニルである。５員複素環式基の例はチアゾリルである。６員複素環式基の例はピリジルであり、１０員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３-アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３,４-ジヒドロイソキノリン-１(２Ｈ)-オニル、３,４-ジヒドロキノリン-２(１Ｈ)-オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２(３Ｈ)-オニル、１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２(３Ｈ)-オニル、ベンゾ[ｄ]チアゾール-２(３Ｈ)-オニル、及びキノリ
ジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上述の基は、可能な場合、Ｃ結合（又はＣ連結）又はＮ結合の何れかである。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）又はピロール−３−イル（Ｃ結合）の両方を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル若しくはイミダゾール−３−イル（両方Ｎ結合）、又はイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル若しくはイミダゾール−５−イル（すべてＣ結合）を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。複素環は、ピロリジン−２−オン等の一又は二つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、二環式複素環の二つの環の少なくとも一方は芳香族である。いくつかの実施態様において、二環式複素環の両方の環が芳香族である。
【０２４０】
用語「ヘテロアリール」、又は代替として、「芳香族複素」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む、アリール基を指す。ヘテロアリール基の例証的な例は、
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等を含む。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルを含む。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、環中に、０−４個のＮ原子を含有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、環中に、１−４個のＮ原子を含有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、環中に、０−４個のＮ原子、０−１個のＯ原子、及び０−１個のＳ原子を含有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、単環式又は二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、単環式ヘテロアリールは、５員又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。構造に応じて、ヘテロアリール基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）であってもよい。
【０２４１】
「ヘテロシクロアルキル」又は「複素脂環式」基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指す。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、アリール又はヘテロアリールと縮合している。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、フェニル又は単環式ヘテロアリールと縮合している。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、フェニル又は単環式ヘテロアリールと縮合しており、分子の残りとの結合点は、縮合フェニル又は縮合単環式ヘテロアリールの炭素原子を介する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、又はチアゾリジン−２−オニルである。複素脂環式という用語は、単糖類、二糖類及びオリゴ糖類を含むがこれらに限定されない、炭化水素のすべての環形態も含む。一側面において、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の側面において、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、環中に０−２個のＮ原子を含有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、環中に、０−２個のＮ原子、０−２個のＯ原子及び０−１個のＳ原子を含有する。
【０２４２】
「アザ」は、複素環式環の名称に付加されている場合、該環が複素環式環中に１又は２個の追加のＮ原子を含むことを表す。
【０２４３】
用語「結合」又は「単結合」は、２個の原子間の、又は、該結合によって繋がっている原子がより大きなサブ構造の一部とみなされる場合、二つの部分間の化学結合を指す。一側面において、本明細書に記述されている基が結合である場合、参照されている基は存在しておらず、それにより、残りの同定された基間に結合を形成することが可能になる。
【０２４４】
用語「部分」は、分子の特異的セグメント又は官能基を指す。化学部分は、多くの場合、分子に埋め込まれている又は添付している化学的実体と認識されている。
【０２４５】
用語「カルボン酸バイオイソスター」は、カルボン酸部分と同様の物理的、生物学的及び／又は化学的特性を呈する官能基又は部分を指す。カルボン酸バイオイソスターの例は、
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等を含むがこれらに限定されない。
【０２４６】
用語「置換されていてもよい」又は「置換されている」は、参照されている基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、及び一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ、並びにそれらの保護された誘導体から個別に且つ独立して選択される一又は複数の追加の基で置換されていてもよいことを意味する。いくつかの実施態様において、任意選択的な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから独立して選択される。いくつかの他の実施態様において、任意選択的な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施態様において、任意選択的な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、及
び−ＣＨ２ＯＨから独立して選択される。いくつかの実施態様において、置換されている基は、先の基の一又は二つで置換されている。いくつかの実施態様において、脂肪族炭素原子（芳香族炭素原子を除く、非環式又は環式、飽和した又は不飽和の炭素原子）上の任意選択的な置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０２４７】
用語「許容される」は、製剤、組成物又は成分に関して本明細書で使用される場合、治療されている被験体の全身の健康状態に対する持続的な有害な影響を有さないことを意味する。
【０２４８】
用語「調節する（modulate）」は、本明細書で使用される場合、ほんの一例として、標的の活性を強化すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を限定すること、又は標的の活性を延長することを含む、標的の活性を変えるように、標的と直接的又は間接的に相互作用することを意味する。
【０２４９】
用語「モジュレーター」は、本明細書で使用される場合、標的と、直接的又は間接的にの何れかで相互作用する分子を指す。相互作用は、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、又はそれらの組み合わせの相互作用を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、モジュレーターはアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、モジュレーターはディグレーダーである。
【０２５０】
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」又は「ＳＥＲＭ」は、本明細書で使用される場合、異なる組織におけるエストロゲン受容体の活性を弁別的に調節する分子を指す。例えば、いくつかの実施態様において、ＳＥＲＭは、いくつかの組織におけるＥＲアンタゴニスト活性及び他の組織におけるＥＲアゴニスト活性を表す。いくつかの実施態様において、ＳＥＲＭは、いくつかの組織におけるＥＲアンタゴニスト活性及び他の組織における最小のＥＲアゴニスト活性又は該活性なしを表す。いくつかの実施態様において、ＳＥＲＭは、乳房組織、卵巣組織、子宮内膜組織、及び／又は子宮頸組織におけるＥＲアンタゴニスト活性を表すが、子宮組織においては最小のＥＲアゴニスト活性又は該活性なしを表す。
【０２５１】
用語「アンタゴニスト」は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体と結合し、その後、核ホルモン受容体のアゴニスト誘導性の転写活性を減少させる、小分子剤を指す。
【０２５２】
用語「アゴニスト」は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体と結合し、その後、公知のアゴニストの非存在下で、核ホルモン受容体転写活性を増加させる、小分子剤を指す。
【０２５３】
用語「逆アゴニスト」は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体と結合し、その後、公知のアゴニストの非存在下で存在している核ホルモン受容体転写活性の基礎レベルを減少させる、小分子剤を指す。
【０２５４】
用語「ディグレーダー」は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体と結合し、その後、前記受容体の定常状態タンパク質レベルを低下させる、小分子剤を指す。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている通りのディグレーダーは、定常状態エストロゲン受容体レベルを、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％、低下させる。
【０２５５】
用語「選択的エストロゲン受容体ディグレーダー」又は「ＳＥＲＤ」は、本明細書で使用される場合、他の受容体に比べてエストロゲン受容体と優先的に結合し、その後、定常状態エストロゲン受容体レベルを低下させる、小分子剤を指す。
【０２５６】
用語「ＥＲ依存性」は、本明細書で使用される場合、エストロゲン受容体の非存在下では、出現しないであろう、又は同じ程度までは出現しないであろう、疾患又は状態を指す。
【０２５７】
用語「ＥＲ媒介性」は、本明細書で使用される場合、エストロゲン受容体の非存在下では出現しないであろうが、エストロゲン受容体の存在下では出現し得る、疾患又は状態を指す。
【０２５８】
用語「ＥＲ感受性」は、本明細書で使用される場合、エストロゲンの非存在下では、出現しないであろう、又は同じ程度までは出現しないであろう、疾患又は状態を指す。
【０２５９】
用語「癌」は、本明細書で使用される場合、制御されない方式で増殖する、及び、いくつかの場合において、転移する（広がる）傾向がある、細胞の異常な成長を指す。癌の種類は、転移を伴う又は伴わない疾患の任意の段階における、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓又は他の内分泌器官（甲状腺）のもの等）、前立腺、皮膚（メラノーマ又は基底細胞癌）又は血液系腫瘍（白血病及びリンパ腫等）を含むがこれらに限定されない。
【０２６０】
癌の追加の非限定的な例は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫及び悪性線維性組織球）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳及び脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、網膜芽腫、胆嚢癌、胃（gastric／stomach）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内メラノーマ、島細胞腫（内分泌性膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、中皮腫、口の癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫症、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫及びテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、腺扁平上皮細胞癌、胃（stomach／gastric）癌、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、喉の癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍を含む。
【０２６１】
用語「共投与」等は、本明細書で使用される場合、単一の患者への選択された治療剤の投与を網羅することになっており、薬剤が、同じ若しくは異なる投与経路によって、又は同じ若しくは異なる時間に投与される治療レジメンを含むことが意図されている。
【０２６２】
用語「有効量」又は「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、治療されている疾患又は状態の症状の一又は複数をある程度軽減するであろう、投与されている薬剤又は化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の兆候、症状、又は原因の低減及び／又は緩和、あるいは生物系の任意の他の所望の変成を含む。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる、本明細書で開示されている通りの化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増研究等の技術を使用して決定されてもよい。
【０２６３】
用語「強化する」又は「強化すること」は、本明細書で使用される場合、力価又は持続時間の何れかにおいて、所望の効果を増加させる又は持続させることを意味する。故に、治療剤の効果を強化することに関して、用語「強化すること」は、力価又は持続時間の何れかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増加させる又は持続させる能力を指す。「強化有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の系において別の治療剤の効果を強化するために妥当な量を指す。
【０２６４】
用語「組み合わせ医薬」は、本明細書で使用される場合、一を超える活性成分の混合又は組み合わせによって生じる製品を意味し、活性成分の固定及び固定ではない組み合わせの両方を含む。用語「固定の組み合わせ」は、活性成分、例えば、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び併用薬剤が、単一の実体又は投与量の形態で患者に両方同時に投与されることを意味する。用語「固定ではない組み合わせ」は、活性成分、例えば、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び併用薬剤が、別個の実体として、同時に、同時発生的に又は順次にの何れかで、特定の介在時間制限を設けず患者に投与され、ここで、そのような投与が、患者の体内に有効レベルの二つの化合物を提供することを意味する。後者は、カクテル療法、例えば、三つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０２６５】
用語「キット」及び「製造品」は、同義語として使用される。
【０２６６】
本明細書で開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝された際に形成される、該化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝された際に形成される、該化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝された」は、本明細書で使用される場合、特定の物質が生物体によって変化するプロセス（加水分解反応及び酵素によって触媒される反応を含むがこれらに限定されない）の総和を指す。故に、酵素は、化合物に特異的な構造的変成を生成し得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、多様な酸化反応及び還元反応を触媒し、一方、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化されたグルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフヒドリル基への移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び該宿主からの組織試料の解析によって、又は化合物と肝細胞とのインビトロでのインキュベーション及び得られた化合物の解析によっての何れかで同定されてもよい。
【０２６７】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物を網羅する。哺乳動物の例は、哺乳綱：ヒト、チンパンジー等の非ヒト霊長類、並びに他の類人猿及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等の家畜；ウサギ、イヌ、及びネコ等の家庭内動物；ラット、マウス及びモルモット等のげっ歯類を含む実験動物等の何れかのメンバーを含むがこれらに限定されない。一側面において、哺乳動物はヒトである。
【０２６８】
用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、本明細書で使用される場合、疾患又は状態の少なくとも一つの症状を緩和する、緩減する又は改善させること、追加の症状を予防すること、疾患又は状態を阻害すること、例えば、疾患又は状態の進行を停止させること、疾患又は状態を軽減すること、疾患又は状態の退行を引き起こすこと、疾患又は状態によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患又は状態の症状を予防的且つ／又は治療的にの何れかで止めることを含む。
【０２６９】
投与経路
好適な投与経路は、経口、静脈内、直腸内、エアゾール、非経口、点眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻腔、及び局所投与を含むがこれらに限定されない。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、並びに、髄腔内、直接心室内、腹腔内、リンパ管内、及び鼻腔内注射を含む。
【０２７０】
ある特定の実施態様において、本明細書に記述されている通りの化合物は、全身ではなく局所的な方式で、例えば、直接的に臓器への化合物の注射を介して、多くの場合、デポー製剤又は徐放製剤で投与される。具体的な実施態様において、長時間作用型製剤は、移植によって（例えば皮下に又は筋肉内に）又は筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施態様において、薬物は、標的薬物送達系で、例えば、臓器特異的抗体で被覆されたリポソーム中で送達される。そのような実施態様において、リポソームは、標的とされ、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施態様において、本明細書に記述されている通りの化合物は、迅速放出製剤の形態で、長期放出製剤の形態で、又は中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、局所的に投与される。
【０２７１】
薬学的組成物／製剤
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、薬学的組成物に製剤化される。薬学的組成物は、従来の方式で、活性化合物から薬学的に使用される調製物への処理を容易にする、一又は複数の薬学的に許容される不活性成分を使用して製剤化される。適正な製剤は、選定される投与経路に依存する。本明細書に記述されている薬学的組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 及びLachman, L., 編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 並びにPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)において見られ、そのような開示は本明細書に参照により援用される。
【０２７２】
いくつかの実施態様において、治療有効量の、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物が提供される。
【０２７３】
本明細書で提供されるのは、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩と、少なくとも一つの薬学的に許容される不活性成分とを含む、薬学的組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、本明細書に記述されている化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩が、組み合わせ療法のように他の活性成分と混合された薬学的組成物として投与される。他の実施態様において、薬学的組成物は、他の薬用若しくは薬学的剤、担体、アジュバント、保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩、及び／又はバッファーを含む。さらに他の実施態様において、薬学的組成物は、他の治療的に価値のある物質を含む。
【０２７４】
薬学的組成物は、本明細書で使用される場合、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤（moistening agents）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（wetting agents）、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、又はそれらの一つ若しくは複数の組み合わせ等の他の化学成分（すなわち、薬学的に許容される不活性成分）との、混合物を指す。薬学的組成物は、哺乳動物への化合物の投与を容易にする。
【０２７５】
治療有効量は、特に、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的健康、使用されている化合物の力価並びに他の要因によって決まる。化合物は、単独で、又は混合物の成分として一つ若しくは複数の治療剤と組み合わせて、使用されてもよい。
【０２７６】
本明細書に記述されている薬学的製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸内、又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない適切な投与経路によって、被験体に投与される。本明細書に記述されている薬学的製剤は、水性液体分散液、自己乳化分散液、固体溶液、リポソーム分散液、エアゾール、固体投与形態、散剤、即時放出製剤、制御放出製剤、高速溶融製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、マルチ粒子製剤、並びに即時及び制御放出混合製剤を含むがこれらに限定されない。
【０２７７】
本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスを利用して等、従来の方式で製造される。
【０２７８】
薬学的組成物は、本明細書に記述されている少なくとも一つの化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、活性成分として、遊離酸若しくは遊離塩基形態で、又は薬学的に許容される塩形態で含むことになる。加えて、本明細書に記述されている方法及び薬学的組成物は、同じ種類の活性を有するこれらの化合物のＮ−オキシド（適切ならば）、結晶形態、非晶相、及び活性代謝物の使用を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、非溶媒和形態で、又は水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書で開示されているとみなされる。
【０２７９】
本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記述されている薬学的組成物は、水性経口分散剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤、固体経口投与形態、制御放出製剤、高速溶融製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、マルチ粒子製剤、並びに即時放出及び制御放出混合製剤を含むがこれらに限定されない、任意の好適な投与形態に製剤化される。
【０２８０】
いくつかの実施態様において、薬学的組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、薬学的組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、溶液、乳剤、軟膏、又はローションである。
【０２８１】
経口で投与される薬学的調製物は、ゼラチンでできている押し込み型カプセル剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤でできている軟質密封カプセル剤を含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤と混和された活性成分を含有し、安定剤を含有していてもよい。いくつかの実施態様において、押し込み型カプセル剤は、カプセル殻及び活性成分以外にいかなる他の成分も含まない。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール等の好適な液体に溶解又は懸濁される。いくつかの実施態様において、安定剤が添加される。
【０２８２】
経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に好適な投与量である。
【０２８３】
一側面において、固体経口投与形態は、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、下記の一つ又は複数：抗酸化剤、香味剤、並びに、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、及び希釈剤等の担体材料と混合することによって調製される。
【０２８４】
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される固体投与形態は、錠剤（懸濁錠剤、高速溶融錠剤、咬合崩壊錠剤、迅速崩壊錠剤、発泡性錠剤、又はカプレット剤を含む）、丸剤、散剤、カプセル剤、固体分散剤、固体溶液、生体内分解性投与形態、制御放出製剤、パルス放出投与形態、マルチ粒子投与形態、ビーズ、ペレット、顆粒剤の形態である。他の実施態様において、薬学的製剤は、散剤の形態である。また他の実施態様において、薬学的製剤は、錠剤の形態である。他の実施態様において、薬学的製剤は、カプセル剤の形態である。
【０２８５】
いくつかの実施態様において、固体投与形態、例えば、錠剤、発泡性錠剤、及びカプセル剤は、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の粒子を、一又は複数の薬学的賦形剤と混合して、バルクブレンド組成物を形成することによって調製される。バルクブレンドは、錠剤、丸剤、及びカプセル剤等の等しく有効な単位投与形態に、容易に細分される。いくつかの実施態様において、個々の単位投与量は、フィルム被覆を含む。これらの製剤は、従来の製剤技術によって製造される。
【０２８６】
従来の製剤技術は、例えば、方法：（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾式若しくは非水性造粒、（５）湿式造粒、又は（６）融合の一つ又は組み合わせを含む。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パン被覆、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥又は被覆（例えば、ウルスター被覆）、接線被覆、頂点噴霧、錠剤化、押出等を含む。
【０２８７】
いくつかの実施態様において、錠剤は、最終圧縮錠剤を取り囲むフィルムを含むことになる。いくつかの実施態様において、フィルム被覆は、製剤からの、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の遅延放出を提供する。他の実施態様において、フィルム被覆は、患者コンプライアンスを補助する（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）被覆又は糖被覆）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルム被覆は、通常、錠剤重量の約１％から約３％の範囲である。
【０２８８】
カプセル剤は、例えば、上述した化合物の製剤のバルクブレンドを、カプセルの内部に入れることによって調製される。いくつかの実施態様において、製剤（非水性懸濁液及び溶液）は、軟ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施態様において、製剤は、標準的なゼラチンカプセル、又はＨＰＭＣを含むカプセル等の非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施態様において、製剤はスプリンクルカプセルに入れられ、該カプセルを丸ごと嚥下するか、又は該カプセルを開いて、内容物を食品に食べる前に振りかける。
【０２８９】
種々の実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の粒子と、一又は複数の賦形剤とを乾式ブレンドし、十分な硬さを有する錠剤等の塊に圧縮して、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、又は約６０分未満以内に実質的に崩壊させ、それにより、製剤を胃腸液中に放出する、薬学的組成物を提供する。
【０２９０】
また他の実施態様において、発泡性散剤も好ましい。発泡性塩は、経口投与のために薬品を水中に分散させるために使用されてきた。
【０２９１】
いくつかの実施態様において、薬学的固体経口投与形態は、活性化合物の制御放出を提供するように製剤化される。制御放出は、所望のプロファイルに従って組み込まれた投与形態からの、長期にわたる、活性化合物の放出を指す。制御放出プロファイルは、例えば、徐放、持続放出、パルス放出、及び遅延放出プロファイルを含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、所定のプロファイルに従って、長期にわたる被験体への薬剤の送達を可能にする。そのような放出速度は、治療有効レベルの薬剤を長期にわたって提供し、それにより、従来の迅速放出投与形態と比較して副作用を最小化しながら、より長期間の薬理的応答を提供する。そのようなより長期間の応答は、対応する短期作用型の即時放出調製物では実現されない、多くの特有の利益を提供する。
【０２９２】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている固体投与形態は、腸溶性被覆された遅延放出経口投与形態として、すなわち、腸溶性被覆を利用して、小腸又は大腸への放出に影響を及ぼす、本明細書に記述されている通りの薬学的組成物の経口投与形態として、製剤化される。一側面において、腸溶性被覆投与形態は、活性成分及び／又は他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ又は粒子を含有する、圧縮又は成形又は押出された錠剤／成形品（被覆されている又は被覆されていない）であり、該成分自体は被覆されているか又は被覆されていない。一側面において、腸溶性被覆経口投与形態は、ペレット、ビーズ又は顆粒を含有するカプセル剤の形態である。
【０２９３】
噴霧又はパン被覆等の従来の被覆技術が、被覆に適用するために使用される。被覆厚さは、経口投与形態が、腸管における局所送達の所望の部位に到達するまでインタクトなままであることを確実にするために十分なものでなくてはならない。
【０２９４】
他の実施態様において、本明細書に記述されている製剤は、パルス投与形態を使用して送達される。パルス投与形態は、制御されたラグタイム後、所定の時点で、又は特異的部位で、一回又は複数の即時放出パルスを提供することができる。例示的なパルス投与形態及び該形態の製造方法は、米国特許第５０１１６９２号、同第５０１７３８１号、同第５２２９１３５号、同第５８４０３２９号及び同第５８３７２８４号において開示されている。一実施態様において、パルス投与形態は、本明細書に記述されている製剤をそれぞれ含有する少なくとも二つの粒子の群（すなわち、マルチ粒子）を含む。粒子の第一の群は、哺乳動物による摂取時に、活性化合物の実質的に即時用量を提供する。粒子の第一の群は、被覆されていないか、又は被覆及び／若しくは封止剤を含むかの何れかである。一側面において、粒子の第二の群は、被覆された粒子を含む。粒子の第二の群への被覆は、摂取後、第二の用量の放出前に、約２時間から約７時間の遅延を提供する。薬学的組成物に好適な被覆は、本明細書に又は当該技術分野で記述されている。
【０２９５】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の粒子と、少なくとも一つの分散剤又は懸濁化剤とを含む、被験体への経口投与のための薬学的製剤が提供される。いくつかの実施態様において、製剤は、懸濁用の粉末及び／又は顆粒であり、水との混和時に、実質的に均一な懸濁剤が取得される。
【０２９６】
一側面において、経口投与のための液体製剤投与形態は、薬学的に許容される水性経口分散液、乳剤、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、及びシロップ剤を含むがこれらに限定されない群から選択される、水性懸濁剤の形態である。例えば、Singhら, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)を参照されたい。本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の粒子に加えて、液体投与形態は、（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも一つの保存剤、（ｅ）粘度強化剤、（ｆ）少なくとも一つの甘味剤、及び（ｇ）少なくとも一つの香味剤等の添加剤を含む。いくつかの実施態様において、水性分散液は、結晶性阻害剤をさらに含む。
【０２９７】
本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む頬側製剤は、当該技術分野で公知の多様な製剤を使用して投与される。例えば、そのような製剤は、米国特許第４２２９４４７号、同第４５９６７９５号、同第４７５５３８６号、及び同第５７３９１３６号を含むがこれらに限定されない。加えて、本明細書に記述されている頬側投与形態は、投与形態を頬側粘膜に接着するためにも役立つ、生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体をさらに含んでいてもよい。頬側又は舌下投与では、組成物は、従来の方式で製剤化された、錠剤、ロゼンジ剤、又はゲル剤の形態をとっていてもよい。
【０２９８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、経皮投与形態の一部として調製される。一実施態様において、本明細書に記述されている経皮製剤は、少なくとも三つの成分：（１）本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の製剤、（２）浸透促進剤、並びに（３）水性アジュバントを含む。いくつかの実施態様において、経皮製剤は、ゲル化剤、クリーム及び軟膏基剤等であるがこれらに限定されない追加の成分を含む。いくつかの実施態様において、経皮製剤は、吸収を強化し、皮膚からの経皮製剤の除去を防止するための、織又は不織支持材をさらに含む。他の実施態様において、本明細書に記述されている経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために、飽和又は過飽和状態を維持する。
【０２９９】
一側面において、本明細書に記述されている化合物の経皮投与に好適な製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを使用し、ポリマー又は接着剤に溶解及び／又は分散された、親油性乳剤又は緩衝水溶液を含む。一側面において、そのようなパッチは、薬学的剤の、連続的、パルス、又はオンデマンド送達のために構築される。またさらに、本明細書に記述されている化合物の経皮送達は、イオントフォレーゼパッチ等を利用して遂行される。一側面において、経皮パッチは、活性化合物の制御送達を提供する。一側面において、経皮デバイスは、支持部材を含む包帯、任意選択的に担体とともに化合物を含有するレザバー、任意選択的に、化合物を宿主の皮膚へ、制御された所定の速度で長時間にわたって送達するための、速度制御障壁、及びデバイスを皮膚に固定するための手段の形態である。
【０３００】
一側面において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、筋肉内、皮下又は静脈内注射に好適な薬学的組成物に製剤化される。一側面において、筋肉内、皮下、又は静脈内注射に好適な製剤は、生理学的に許容される滅菌水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁剤又は乳剤、及び滅菌注射溶液又は分散液への再構成用の滅菌粉末を含む。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール、クレモフォール等）、植物油、及びオレイン酸エチル等の有機エステルを含む。いくつかの実施態様において、皮下注射に好適な製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分注剤等の添加剤を含有する。注射可能薬学的形態の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤の使用によって行われてもよい。
【０３０１】
静脈内注射では、本明細書に記述されている化合物は、水溶液中で、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、又は生理的食塩バッファー等の生理的に適合性のバッファー中で製剤化される。
【０３０２】
経粘膜投与では、障壁に浸透するために適切な浸透剤が製剤中に使用される。そのような浸透剤は、概して当該技術分野で公知である。他の非経口注射では、適切な製剤は、水溶液又は非水溶液を、好ましくは生理的に適合性のバッファー又は賦形剤とともに含む。そのような賦形剤は公知である。
【０３０３】
非経口注射は、ボーラス注射及び／又は連続的注入の何れかを伴う。注射用製剤は、単位投与形態で、例えば、アンプル内に又は複数回用量コンテナ内に、保存剤を添加して、存在していてもよい。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている薬学的組成物は、油性又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液又はエマルションとして、非経口注射に好適な形態であり、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を含有する。一側面において、活性成分は、使用前の好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水による構成用の粉末形態である。
【０３０４】
ある特定の実施態様において、薬学的化合物のための送達系、例えば、リポソーム及びエマルション等が使用される。ある特定の実施態様において、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル系及びポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチル共重合体、アルギン酸ナトリウム及びデキストランの中から選択される、粘膜付着性ポリマーも含んでいてもよい。
【０３０５】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、局所的に投与され、溶液、懸濁剤、ローション、ゲル剤、ペースト、薬用スティック、バーム、クリーム又は軟膏等の、多様な局所的に投与可能な組成物に製剤化される。そのような薬学的化合物は、可溶化剤、安定剤、張性強化剤、バッファー及び保存剤を含有していてもよい。
【０３０６】
投与方法及び治療レジメン
一実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、エストロゲン受容体活性の低減から利益を得るであろう哺乳動物における、疾患又は状態の治療のための医薬の調製において使用される。そのような治療を必要としている哺乳動物における、本明細書に記述されている疾患又は状態の何れかを治療するための方法は、本明細書に記述されている少なくとも一つの化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含む薬学的組成物の、治療有効量での、前記哺乳動物への投与を伴う。
【０３０７】
ある特定の実施態様において、本明細書に記述されている化合物（一又は複数）を含有する組成物は、予防処置及び／又は治療処置のために投与される。ある特定の治療的用途において、組成物は、ある疾患又は状態に既に罹患している患者に、該疾患又は状態の症状の少なくとも一つを治癒させる又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患又は状態の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する応答、並びに治療医師の判断によって決まる。治療有効量は、用量漸増臨床治験を含むがこれに限定されない方法によって決定されてもよい。
【０３０８】
予防的用途において、本明細書に記述されている化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害又は状態に罹患しやすい、又は別様にリスクがある患者に投与される。そのような量は、「予防有効量又は用量」と定義される。この使用において、正確な量は、ここでも、患者の健康状態、体重等によって決まる。患者において使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療医師の判断によって決まることになる。一側面において、予防処置は、疾患又は状態の症状の再発を予防するために、治療されている疾患の少なくとも一つの症状を以前に経験し、現在は寛解している哺乳動物に、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０３０９】
ある特定の実施態様において、患者の状態（condition）が改善しない場合、医師の裁量で、化合物の投与は、慢性的に、すなわち、患者の疾患又は状態の症状を改善させる又は別様に制御する又は限定するために、患者の一生涯を含む長期間にわたって投与される。
【０３１０】
ある特定の実施態様において、患者の状態（status）が改善している場合、投与されている薬物の用量は、一時的に低減又は一定期間にわたって一時的に中断される（すなわち、「休薬期間」）。具体的な実施態様において、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、又は２８日間超を含む、２日間から１年間の間である。ほんの一例として、休薬期間中の用量低減は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む、１０％−１００％である。
【０３１１】
患者の状態の改善が出現したら、必要ならば維持量が投与される。その後、具体的な実施態様において、症状の関数として、投与量若しくは投与の頻度、又は両方が、疾患、障害又は状態の改善が保持されるレベルまで低減される。しかしながら、ある特定の実施態様において、患者は、症状の任意の再発時に長期的な間欠的治療を必要とする。
【０３１２】
そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態及び該状態の重症度、治療を必要としている被験体又は宿主の識別情報（例えば、体重、性別）等の要因に応じて変動するが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特異的薬剤、投与経路、治療されている状態、及び治療されている被験体又は宿主を含む、その事例を取り巻く特定の状況に従って決定される。
【０３１３】
しかしながら、概して、成人の治療に使用される用量は、通常、０．０１ｍｇ−５０００ｍｇ／日の範囲内となる。一側面において、成人の治療に使用される用量は、約１ｍｇから約１０００ｍｇ／日である。一実施態様において、所望の用量は、簡便には、単回用量で若しくは同時に投与される分割用量で、又は適切な間隔で、例えば、二、三、四回／日又はそれ以上のサブ用量として、提示される。
【０３１４】
一実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は本明細書に記述されている該化合物の薬学的に許容される塩に適切な一日投与量は、約０．０１から約５０ｍｇ／患者体重ｋｇである。いくつかの実施態様において、一日投与量又は投与形態における活性の量は、個々の治療レジメンに関する多数の変数に基づき、本明細書で指示されている範囲よりも低い又は高い。種々の実施態様において、一日投与量及び単位投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患又は状態、投与様式、個々の被験体の要求要件、治療されている疾患又は状態の重症度、及び施術者の判断を含むがこれらに限定されない多数の変数に応じて変えられる。
【０３１５】
そのような治療的レジメンの毒性及び治療有効性は、ＬＤ５０及びＥＤ５０の決定を含むがこれに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表現される。ある特定の実施態様において、細胞培養アッセイ及び動物研究から取得されたデータは、ヒトを含む哺乳動物において使用するための治療有効一日投与量範囲及び／又は治療有効単位投与量を定める際に使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物の一日投与量は、最小限の毒性のＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。ある特定の実施態様において、一日投与量範囲及び／又は単位投与量は、使用される投与形態及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
【０３１６】
組み合わせ治療
本明細書に記述されている少なくとも一つの化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、一又は複数の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。ある特定の実施態様において、薬学的組成物は、一又は複数の抗癌剤をさらに含む。
【０３１７】
一実施態様において、本明細書に記述されている化合物の一つの治療効率は、アジュバントの投与によって強化される（すなわち、アジュバント自体が有する治療的利益は最小であるが、別の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体的な治療的利益は強化される）。又は、いくつかの実施態様において、患者が経験する利益は、本明細書に記述されている化合物の一つを、同じく治療的利益を有する別の治療剤（治療的レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。
【０３１８】
一つの具体的な実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、第二の治療剤と共投与され、ここで、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び第二の治療剤は、治療されている疾患、障害又は状態の異なる側面を調節し、それにより、何れかの治療剤単独の投与よりも大きい全体的な利益を提供する。
【０３１９】
何れの場合も、治療されている疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は、単純に二つの治療剤の相加であるか、又は患者は相乗的な利益を経験する。
【０３２０】
ある特定の実施態様において、本明細書で開示される化合物が、追加の治療有効薬物、アジュバント等の一又は複数の追加の薬剤と組み合わせて投与される場合、異なる治療有効投与量の本明細書で開示される化合物が、薬学的組成物を製剤化する際に、及び／又は治療レジメンにおいて利用されることになる。薬物及び組み合わせ治療レジメンにおいて使用するための他の薬剤の治療有効投与量は、活性物自体について以上で説明されているものに類似する手段によって決定されてもよい。さらに、本明細書に記述されている予防／治療の方法は、メトロノーム投与の使用、すなわち、毒性副作用を最小化するために、より高頻度で低用量を提供することを網羅する。いくつかの実施態様において、組み合わせ治療レジメンは、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の投与を、本明細書に記述されている第二の薬剤による治療の前、最中、又は後に開始し、第二の薬剤による治療中又は第二の薬剤による治療の終了後の任意の時まで続ける、治療レジメンを網羅する。該レジメンは、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩と、組み合わせて使用されている第二の薬剤が、同時に若しくは異なる時間に、及び／又は間隔を増減させて、治療期間中に投与される、治療も含む。組み合わせ治療は、患者の臨床管理を支援するために、様々な時間に開始及び停止する、定期的治療をさらに含む。
【０３２１】
軽減が求められている状態（一又は複数）を治療する、予防する、又は改善させるための投与レジメンは、多様な要因（例えば、被験体が罹患している疾患、障害又は状態；被験体の年齢、体重、性別、食生活、及び医学的状態）に従って修正されることが理解される。故に、いくつかの事例において、実際に使用される投与レジメンは変動し、いくつかの実施態様において、本明細書で説明されている投与レジメンから逸脱する。
【０３２２】
本明細書に記述されている組み合わせ療法では、共投与される化合物の投与量は、使用される併用薬物の種類、使用される特異的薬物、治療されている疾患又は状態等に応じて変動する。追加の実施態様において、一又は複数の他の治療剤と共投与される場合、本明細書で提供される化合物は、一若しくは複数の他の治療剤と同時に、又は順次にの何れかで投与される。
【０３２３】
組み合わせ療法において、複数の治療剤（そのうちの一つは、本明細書に記述されている化合物の一つである）は、任意の順序で又はさらには同時に投与される。投与が同時であれば、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一形態で、又は複数の形態で（例えば、単一の丸剤として又は二つの別個の丸剤として）提供される。
【０３２４】
本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び組み合わせ療法は、疾患又は状態の出現の前、最中又は後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。故に、一実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、予防薬として使用され、疾患又は状態の出現を予防するために、状態又は疾患を発症する傾向がある被験体に連続的に投与される。別の実施態様において、化合物及び組成物は、症状の発生中又はその後可能な限り早く、被験体に投与される。具体的な実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、疾患又は状態の発生が検出された又は疑われた後実行可能な限り早く、疾患の治療に必要な時間の長さにわたって投与される。いくつかの実施態様において、治療に必要とされる長さは変動し、治療の長さは、各被験体の具体的なニーズに合わせて調整される。例えば、具体的な実施態様において、本明細書に記述されている化合物又は該化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０３２５】
組み合わせ療法に使用するための例示的薬剤
いくつかの実施態様において、癌を含む増殖性障害等のエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性状態又は疾患の治療のための方法は、哺乳動物に、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、少なくとも一つの追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【０３２６】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、コルチコステロイド、抗嘔吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、免疫系のモジュレーター、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤と組み合わせて使用される。
【０３２７】
ある特定の事例において、本明細書に記述されている少なくとも一つの化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、一又は複数の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。ある特定の実施態様において、一又は複数の他の治療剤は、抗癌剤（一又は複数）である。
【０３２８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法、又はそれらの任意の組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３２９】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、ホルモンブロッキング療法、化学療法、照射療法、モノクローナル抗体、又はそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
【０３３０】
ホルモンブロッキング療法は、エストロゲンの産生をブロックする又はエストロゲン受容体をブロックする薬剤の使用を含む。いくつかの実施態様において、ホルモンブロッキング療法は、エストロゲン受容体モジュレーター及び／又はアロマターゼ阻害剤の使用を含む。エストロゲン受容体モジュレーターは、トリフェニルエチレン誘導体（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ−５９（４−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体）及びＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））；非ステロイド系エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）及びＬＹ３５７４８９）；ステロイド系エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ＩＣＩ−１８２，７８０）を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド系アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド系アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン等を含むがこれに限定されない。非ステロイド系アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾ−ル及びレトロゾール等を含むがこれらに限定されない。
【０３３１】
化学療法は、抗癌剤の使用を含む。
【０３３２】
モノクローナル抗体は、トラスツズマブ（ハーセプチン）を含むがこれに限定されない。
【０３３３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、アビラテロン、アバレリックス、アドリアマイシン、アクチノマイシン、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アロプリノール、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アミフォスチン、アムサクリン、アナストロゾ−ル、アントラマイシン、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、カペシタビン、セデフィンゴール、セツキシマブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、ダクチノマイシン、ダーベポエチンアルファ、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンディフティトックス、デキソルマプラチン、デクスラゾキサン塩酸塩、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エルトロンボパグオラミン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エポエチンアルファ、エルブロゾール、エルロチニブ塩酸塩、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フロクシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イイモホシン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド、インターロイキンＩｌ（組換え型インターロイキンＩＩ、又はｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−ｌａ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、酢酸ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、リポソーマルシタラビン、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲステロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトキサレン、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシンＣ、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ニロチニブ、ノコダゾール、ノフェツモマブ、ノガラマイシン、オファツムマブ、オプレルベキン、オルマプラチン、オキサリプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロネート、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペメトレキセド二ナトリウム、プレリキサフォル、プララトレキサート、ペグアスパラガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、プロマイシン、プロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、キナクリン、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、組換え型ＨＰＶ二価ワクチン、組換え型ＨＰＶ四価ワクチン、リボプリン、ログレチミド、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、サルグラモスチム、セムスチン、シムトラゼン、シプロイセル−Ｔ、ソラフェニブ、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、スニチニブリンゴ酸塩、タリソマイシン、クエン酸タモキシフェン、テコガランナトリウム、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモゾロミド、テモポルフィン、テムシロリムス、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、サリドマイド、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トシツモマブ及びＩ １３１ヨウ素トシツモマブ、トラスツズマブ、酢酸トレストロン、トレチノイン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バルルビシン、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボリノスタット��ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロン酸、並びにゾルビシン塩酸塩から選択される少なくとも一つの追加の治療剤と組み合わせて使用される。
【０３３４】
いくつかの実施態様において、少なくとも一つの追加の化学療法剤は、ほんの一例として、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ又は非ペグ）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン等の白金系化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、あるいは、ホルモン（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又はゴナドトロピン放出ホルモンアナログ）、アルファインターフェロン等のインターフェロン、ブスルファン若しくはメルファラン若しくはメクロレタミン等のナイトロジェンマスタード、トレチノイン等のレチノイド、イリノテカン若しくはトポテカン等のトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブ若しくはイマチニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含むそのような療法によって誘導された兆候若しくは症状を治療するための薬剤を含む薬物のクラスから選択される。
【０３３５】
一側面において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、一又は複数の抗癌剤と組み合わせて投与されるか、又は製剤化される。いくつかの実施態様において、抗癌剤の一又は複数は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例は、下記の何れかを含むがこれらに限定されない：ゴシポール、ジェナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５-アザ-２’-デオキシシチジン、オールトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７-Ｎ-アリルアミノ-１７-デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、又はＰＤ１８４３５２、パクリタキセル、及びパクリタキセルのアナログ。基本のタキサン骨格を共通の構造特色として有する化合物は、安定化させた微小管によりＧ２−Ｍ期で細胞を停止させる能力を有することも示されており、本明細書に記述されている化合物と組み合わせて癌を治療するために有用となってもよい。
【０３３６】
本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩との組み合わせ使用のための抗癌剤のさらなる例は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマンニン、又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えば、リツキサン）を含む。
【０３３７】
本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩との組み合わせ使用のための抗癌剤のさらなる例は、アロマターゼ阻害剤を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド系アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド系アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタンを含むがこれに限定されない。非ステロイド系アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾ−ル、及びレトロゾールを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾ−ル、レトロゾール又はエキセメスタンである。
【０３３８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＬＥＥ０１１又はＬＹ２８３５１９である。
【０３３９】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、エベロリムス、テムシロリムス、ＢＥＺ２３５、ＢＹＬ７１９、ＧＤＣ００３２、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＧＤＣ００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ０９４１、ＩＮＫ１２８（ＭＬＮ０１２８）、ＩＮＫ１１１７、ＭＫ−２２０６、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵ−９０６、又はＣＵＤＣ−９０７である。
【０３４０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ＨＤＡＣ阻害剤は、エンチノスタット又はモセチノスタットである。
【０３４１】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、ＨＥＲ−２阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ＨＥＲ−２阻害剤は、トラスツズマブ、ペルツズマブ又はＴＤＭ−１である。
【０３４２】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ＯＳＩ−６３２、バンデタニブ、アファチニブ、ＭＰ−４１２、ＡＥＥ−７８８、ネラチニブ、ＸＬ−６４７、ダコミチニブ、ＡＺＤ−８９３１、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ−２６１１３又はＣＯ−１６８６である。
【０３４３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、抗血管新生剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、抗血管新生剤はＶＥＧＦＲ阻害剤である。いくつかの実施態様において、抗血管新生剤はマルチキナーゼ標的化剤である。いくつかの実施態様において、抗血管新生剤は、ベバシズマブ、ＡＢＲ−２１５０５０（タスキニモド）、ＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、ＥＸＥＬ−７６４７、ＯＳＩ−９３０、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＡＹ−７３−４５０６、ＢＭＳ−５８２６６４（ブリバニブ）、ＲＯ−４９２９０９７、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＡＺＤ−２１７１（セディラニブ）、ソラフェニブ、アフリベルセプト、エンザスタウリン、ＡＧ−０１３７３６（アクシチニブ）、ＧＳＫ−７８６０３４（パゾパニブ）、ＡＰ−２３５７３、又はスニチニブである。
【０３４４】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、抗ＰＤ−１剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１剤は、ＭＫ−３４７５、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、又はＭＥＤＩ４７３６である。
【０３４５】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、ＡＫＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ＡＫＴ阻害剤は、ＧＤＣ００６８、ＭＫ−２２０６、ＡＴ７８６７、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、又はＧＳＫ６９０６９３である。
【０３４６】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、ドキソルビシン、シクロホスファミド、カペシタビン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、又はシスプラチンと組み合わせて投与される。
【０３４７】
本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩との組み合わせ使用のためのさらに他の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然生成物、又はホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン、ロムスチン等）、又はトリアゼン（ダカルバジン等）を含む。代謝拮抗物質の例は、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）、又はピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むがこれらに限定されない。
【０３４８】
本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩との組み合わせ使用のための天然生成物の例は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生剤（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、又は生物学的応答修飾剤（例えば、インターフェロンアルファ）を含むがこれらに限定されない。
【０３４９】
本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩との組み合わせ使用のためのアルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン等）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）、又はトリアゼン（ダカルバジン等）を含むがこれらに限定されない。
【０３５０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、第二の抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）と組み合わせて、癌を治療するために使用される。
【０３５１】
癌の治療又は予防のための、本明細書に記述されている方法及び組成物において使用されていてもよい他の薬剤は、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）を含む。
【０３５２】
安定化させた微小管により細胞をＧ２−Ｍ期で停止させることによって作用する抗癌剤の例は、限定されないが、下記の市販の薬物及び開発中の薬物を含む：エルブロゾール、ドラスタチン１０、ミボブリンイセチオネート、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド、ＡＢＴ−７５１、アルトリーチン（アルトリーチンＡ及びアルトリーチンＣ等）、スポンジスタチン（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９等）、セマドチン塩酸塩、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−オキシド、エポチロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ、２１−ヒドロキシエポチロンＤ、２６−フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ、ソブリドチン、硫酸ビンクリスチン、クリプトフィシン５２、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジンＡ１フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトネート、インダノシン、エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及びＺ−エロイテロビン等）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タカロノリドＡ、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン、ミオセベリンＢ、リン酸レスベラスタチンナトリウム。
【０３５３】
一側面において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、又は組織プラスミノゲンアクチベータ）、ヘパリン、チンザパリン、ワーファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシラート）、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、又はＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、又はＢＩＢＲ１０４８と共投与される。
【０３５４】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、抗嘔吐剤と組み合わせて、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、若しくは該化合物の薬学的に許容される塩、抗癌剤（一又は複数）及び／又は照射療法の使用によって生じる悪心又は嘔吐を治療するために使用される。
【０３５５】
抗嘔吐剤は、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、及びザチセトロン等）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェン等）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン及びその他等）、ドーパミンアンタゴニスト（ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルぺラジン、メトクロプラミド等であるがこれらに限定されない）、抗ヒスタミン（シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジン等であるがこれらに限定されないＨ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト）、カンナビノイド（大麻、マリノール、ドロナビノール等であるがこれらに限定されない）、及びその他（トリメトベンズアミド；ショウガ、エメトロール、プロポフォール等であるがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない。
【０３５６】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、貧血の治療において有用な薬剤と組み合わせて使用される。そのような貧血治療剤は、例えば、持続性赤血球産生受容体アクチベータ（エポエチン−α等）である。
【０３５７】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、好中球減少症の治療において有用な薬剤と組み合わせて使用される。好中球減少症の治療において有用な薬剤の例は、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）等、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子を含むがこれらに限定されない。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチムを含む。
【０３５８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、コルチコステロイドとともに投与される。コルチコステロイドは、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾールを含むがこれらに限定されない。
【０３５９】
一実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて、哺乳動物に投与される。ＮＳＡＩＤは、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７及びＮＳ３９８等であるがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない。
【０３６０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、鎮痛剤と共投与される。
【０３６１】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、照射療法（又は放射線療法）と組み合わせて使用される。照射療法は、癌及び他の疾患の、イオン化照射による治療である。照射療法は、皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮及び／又は頸部の癌等の限局性固形腫瘍を治療するために使用されてもよい。照射療法はまた、白血病及びリンパ腫（それぞれ、造血細胞及びリンパ系の癌）を治療するために使用されてもよい。
【０３６２】
癌細胞に照射を送達するための技術は、腫瘍又は体腔内に直接放射性インプラントを置くことである。これは、内部放射線療法（小線源療法、組織内照射、及び腔内照射は、内部放射線療法の種類である）と呼ばれている。内部放射線療法を使用して、照射線量を小領域に集中させ、患者は数日間入院する。内部放射線療法は、舌、子宮、前立腺、結腸、及び頸部の癌に高頻度で使用される。
【０３６３】
用語「放射線療法」又は「イオン化照射」は、α、β、及びγ照射並びに紫外線を含むがこれらに限定されない、照射のすべての形態を含む。
【０３６４】
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、乳癌の治療において、乳癌のための少なくとも一つの追加の治療選択肢と組み合わせて使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、単独で、又は、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタード、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシドアナログ、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、及びＨＳＰ９０阻害剤を含むがこれらに限定されない乳癌を治療するために使用される他の薬剤と組み合わせての何れかで使用される。乳癌を治療するために使用される例証的な薬剤は、フルベストラント、タモキシフェン、アナストロゾ−ル、レトロゾール、エキセメスタン、ＧＤＣ００３２、ゴセレリン、ロイプロリド、ラロキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、バゼドキシフェン、シスプラチン、カルボプラチン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フィルグラスチム、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、ＬＥＥ０１１、ＬＹ２８３５２１９、ミトキサントロン、メトトレキサート、パクリタキセル、パミドロネート、ビノレルビン、ペグフィルグラスチム、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ラパチニブ、エベロリムス、ベバシズマブ、テムシロリムス及びそれらの組み合わせ、並びにその他本明細書に記述されているものを含むがこれらに限定されない。乳癌の治療用の追加の非限定的な例示的薬剤は、本明細書の他の箇所で提供されている。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、単独で、又は乳癌手術と組み合わせての何れかで使用される。いくつかの実施態様において、乳癌手術は、乳腺腫瘤摘出術、乳房切除術、センチネルリンパ節生検、又は腋窩リンパ節郭清を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、単独で、又は照射療法と組み合わせての何れかで使用される。いくつかの実施態様において、照射は、外照射又は小線源療法を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、単独で、又はホルモン療法（すなわち、ホルモンブロッキング療法）と組み合わせての何れかで使用される。いくつかの実施態様において、ホルモン療法は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、タモキシフェン）、アロマターゼ阻害剤、又はフルベストラントの使用を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、単独で、又は、卵巣を除去するための手術又は卵巣がエストロゲンを作るのを止めるための薬物治療と組み合わせての何れかで使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、単独で、又は、トラスツズマブ、ラパチニブ、又はベバシズマブと組み合わせての何れかで使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、単独で、又は、乳癌再発を予防するための骨粗しょう症治療薬（例えば、ゾレドロン酸（リクラスト、ゾメタ））と組み合わせての何れかで使用される。
【０３６５】
キット／製造品
本明細書に記述されている治療的使用方法において使用するための、キット及び製造品も本明細書に記述されている。そのようなキットは、バイアル、管等の一又は複数のコンテナを受けるように仕切られた、キャリア、包装、又はコンテナを含み、コンテナ（一又は複数）のそれぞれは、本明細書に記述されている方法において使用される別個の要素の一つを含む。好適なコンテナは、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。一実施態様において、コンテナは、ガラス又はプラスチック等の多様な材料から形成される。
【０３６６】
製造品は、包装材料を含有する。薬学的製品を包装するのに使用するための包装材料は、例えば、米国特許第５３２３９０７号、同第５０５２５５８号及び同第５０３３２５２号を含む。薬学的包装材料の例は、ブリスターパック、ボトル、管、バッグ、コンテナ、ボトル、並びに、選択された製剤及び目的の投与様式及び治療に好適なあらゆる包装材料を含むがこれらに限定されない。本明細書で提供される化合物及び組成物の幅広い製剤は、アンドロゲン受容体のアンタゴニズムによって利益を得るであろう任意の疾患、障害、又は状態のための多様な治療であるとして企図されている。
【０３６７】
例えば、コンテナ（一又は複数）は、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、組成物中に、又は本明細書で開示される別の薬剤と組み合わせて含んでいてもよい。そのようなキットは、識別記述若しくはラベル又は本明細書に記述されている方法における該キットの使用に関連する説明書を含んでいてもよい。
【０３６８】
キットは、通常、内容物及び／又は使用説明書を収載しているラベル、並びに使用説明書を伴う添付文書を含む。通常、説明書のセットも含まれることになる。
【０３６９】
一実施態様において、ラベルは、コンテナ上にあるか又は添付されている。一実施態様において、ラベルは、文字、数字又はラベルを形成する他の文字がコンテナ自体に付着し、成形され又は食刻されている場合にはコンテナ上にあり、ラベルは、例えば添付文書等、コンテナも収容するレセプタクル又はキャリア内に存在する場合にはコンテナに添付されている。一実施態様において、ラベルは、内容物が特定の治療的用途のために使用されることを示すために使用される。ラベルは、本明細書に記述されている方法において等、内容物の使用のための指示も示している。
【０３７０】
ある特定の実施態様において、薬学的組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する一又は複数の単位投与形態を含有するパック又はディスペンサーデバイス中に提示される。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属又はプラスチック箔を含有する。一実施態様において、パック又はディスペンサーデバイスは、投与説明書を伴い得る。一実施態様において、パック又はディスペンサーは、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって定められる形態でコンテナに添付された注意書きも伴っており、この注意書きは、ヒト又は獣医学的投与用の薬物の形態の該機関による承認を反映している。そのような注意書きは、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル表示、又は承認製品添付文書である。一実施態様において、適合性薬学的担体中で製剤化された本明細書で提供される化合物を含有する組成物を調製され、適切なコンテナに入れられ、指示された状態の治療用にラベル表示される。
【実施例】
【０３７１】
これらの実施例は、例証目的でのみ提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を限定するためのものではない。
中間体１
ブタ-１-イン-１-イルトリメチルシラン
2016517420.tif 000084
【０３７２】
３Ｌの三つ口丸底フラスコに、(トリメチルシリル)アセチレン（１１６ｇ、１．１９ｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）を充填した。溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、ヘキサン中ブチルリチウム（２．５Ｍ、５００ｍＬ、１．２５ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。得られた混合物を０℃に１０分間昇温し、次いで、−７８℃に再冷却した。ＨＭＰＡ（２３４ｇ、１．３１ｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この溶液に、ヨードエタン（２００ｇ、１．２８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に昇温させ、終夜撹拌した。完了したら、反応混合物を、水（４×６００ｍＬ）、次いでブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ヘキサン及びＴＨＦを７５〜１１０℃で留去した。ブタ-１-イン-１-イルトリメチルシランを１２５から１３５℃の間で蒸留して、９１ｇの無色液体（６１％）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (q, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.11 (s, 9H).
【０３７３】
中間体２
(シクロブチルエチニル)トリメチルシラン
2016517420.tif 000085
工程１：  (６-クロロヘキサ-１-イン-１-イル)トリメチルシラン
2016517420.tif 000086
−７８℃の無水Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中の６-クロロヘキサ-１-イン（１００ｍＬ、９４．６ｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３６０ｍＬ、０．９０ｍｏｌ）を４０分間かけて添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、クロロトリメチルシラン（１２５ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に昇温させ、１６時間撹拌した。反応混合物を、室温の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）で慎重にクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１４４ｇ、収率９３％）を生じさせた。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.65 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 0.12 (s, 9H).
【０３７４】
工程２：  (シクロブチルエチニル)トリメチルシラン
2016517420.tif 000087
０℃の無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）中のジイソプロピルアミン（１５３ｇ、１．５２ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６０８ｍＬ、１．５２ｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。この混合物に、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の(６-クロロヘキサ-１-イン-１-イル)トリメチルシラン（１４４ｇ、０．７６ｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温に昇温させ、１６時間撹拌した。反応混合物を室温にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で慎重にクエンチし、次いでペンタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポレータでエバポレートした。残留物を、１６０−１６２℃／７６０トールで蒸発させて、標題化合物を無色液体（８１ｇ、収率７０％）として生じさせた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.0５-3.01 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 0.11 (s, 9H).
【０３７５】
中間体３
５-(４-(シクロブチルエチニル)フェニル)チアゾール
2016517420.tif 000088
工程１：  ５-(４-メトキシフェニル)チアゾール
2016517420.tif 000089
ＤＭＥ／水（５：１、６０ｍＬ）中の、(４-メトキシフェニル)ボロン酸（７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、５−ブロモチアゾール（５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．４ｇ、６１ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．１ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に終夜加熱した。冷却した後、酢酸エチル及びブラインを反応混合物に添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなるブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５．１ｇの５-(４-メトキシフェニル)チアゾールを黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 3.79 (s, 3H).
【０３７６】
工程２：  ４-(チアゾール-５-イル)フェノール
2016517420.tif 000090
５-(４-メトキシフェニル)チアゾール（５．１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に取り、０℃に冷却した。三臭化ホウ素（７．８ｍＬ、８０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃に戻し、メタノール（５０ｍＬ）をゆっくり添加した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウムとに分配した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム（３×）で抽出した。水性相を２Ｍ塩化水素酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機層を蒸発乾固して、３．８８ｇの４-(チアゾール-５-イル)フェノールを橙色固体として生じさせた。
【０３７７】
工程３：  トリフルオロメタンスルホン酸４-(チアゾール-５-イル)フェニル
2016517420.tif 000091
ジクロロメタン中の４-(チアゾール-５-イル)フェノール（３．８８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．５ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に冷却した。トリフリック無水物（ジクロロメタン中１Ｍ、３０ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなる水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４．３ｇのトリフルオロメタンスルホン酸４-(チアゾール-５-イル)フェニルを暗橙色の油として生じさせた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).
【０３７８】
工程４：  ５-(４-(シクロブチルエチニル)フェニル)チアゾール
2016517420.tif 000092
ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）中の、トリフルオロメタンスルホン酸４-(チアゾール-５-イル)フェニル（４．３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、（シクロブチルエチニル）トリメチルシラン（中間体２、３．２２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３９２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に２時間加熱した。冷却した後、酢酸エチル及びブラインを反応混合物に添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなるブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．３ｇの５-(４-(シクロブチルエチニル)フェニル)チアゾールを黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H).
【０３７９】
下記の中間体は、工程１において適切なアリールハロゲン化物及びボロン酸を使用し、中間体３について記述されている通りに合成した。ブタ-１-イン-１-イルトリメチルシラン（中間体１）を工程４において使用した（(シクロブチルエチニル)トリメチルシランの代わりに）。
2016517420.tif 000093
１-ヨード-４-メトキシベンゼン及び１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールを工程１において使用した。
【０３８０】
中間体１４
２-ブロモ-５-モルホリノベンゾニトリル
2016517420.tif 000094
５-アミノ-２-ブロモベンゾニトリル（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、２０．０９ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中のビス(２-ブロモエチル)エーテル（２．４ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１２０℃で〜１８時間加熱し、室温に冷却させた。反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％−２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．２ｇの２-ブロモ-５-モルホリノベンゾニトリルを淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 3.72 (t, 4H), 3.18 (t, 4H). LCMS: 267 (M+H)+.
【０３８１】
中間体１５
４-(４-(シクロブチルエチニル)フェニル)モルホリン
2016517420.tif 000095
標題化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸４-(チアゾール-５-イル)フェニルの代わりに４-(４-ブロモフェニル)モルホリン（市販）を出発物質として使用し、中間体３、工程４について記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.21 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.22 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H).
【０３８２】
下記の中間体は、適切な市販の臭化アリールを使用し、中間体１５について記述されている通りに、薗頭カップリングによって合成した。中間体２４は、中間体１４及び中間体２から調製した。
2016517420.tif 000096
【０３８３】
中間体２５
４-(４-(シクロブチルエチニル)フェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール
2016517420.tif 000097
工程１：  ４-(４-ブロモフェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール
2016517420.tif 000098
ジクロロメタン（２７ｍＬ）中の、４-(４-ブロモフェニル)-１Ｈ-ピラゾール（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン（６．１ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）、ｐ-トルエンスルホン酸ピリジニウム（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５．５時間撹拌した。水を添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなる水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３．７ｇの４-(４-ブロモフェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールを白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 5.39 (dd, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 2H).
【０３８４】
工程２：  ４-(４-(シクロブチルエチニル)フェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール
2016517420.tif 000099
標題化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸４-(チアゾール-５-イル)フェニルの代わりに４-(４-ブロモフェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールを出発物質として使用し、中間体３、工程４において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 5.39 (dd, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.1５-2.07 (m, 3H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.81-1.62 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 2H).
【０３８５】
下記の中間体は、工程１において適切な市販の臭化アリールを、工程２において中間体１又は２を使用し、中間体２５について記述されている通りに合成した。
2016517420.tif 000100
【０３８６】
中間体３１
３-ヨード-４-メチルチオフェン
2016517420.tif 000101
ｎ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中の、３-ブロモ-４-メチルチオフェン（２５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４６．６ｇ、３１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２．６８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、及びＮ,Ｎ’-ジメチルエタン-１,２-ジアミン（３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃に４０時間加熱した。反応をＮＭＲによってモニターした。混合物を冷却し、ＮＨ４ＯＨに注ぎ入れ、次いで、ヘキサン（３×）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、ヘキサンのすべて及びｎ−ＢｕＯＨの半分を除去するために蒸発させた。残留物（ｎ−ＢｕＯＨの半分を依然として含有している）をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）によって精製して、ｎ−ＢｕＯＨ中所望の溶液（ｎ−ＢｕＯＨの量は著しく低減した）を生じさせた。この溶液を、シリカに通して再度クロマトグラフィーして、２５ｇの３-ヨード-４-メチルチオフェンを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 2.15 (s, 3H).
【０３８７】
注記：  溶出物をロータエバポレーションによって濃縮し、水浴を３５℃未満に保って、所望化合物の損失を防止した。
【０３８８】
中間体３２
(Ｅ)-３-(４-ヨードフェニル)アクリル酸ｔｅｒｔ-ブチル
2016517420.tif 000102
磁気撹拌子、滴下漏斗、ラバーセプタム、及びＮ２入口を備えた丸底フラスコに、４-ヨードベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ-ブチル（１２．１ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３．７ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル（８６ｍＬ）を充填した。この混合物に、無水アセトニトリル（１４ｍＬ）中のＤＢＵ（７．１ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介してゆっくり滴下し、室温で１．５時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、ジクロロメタン及び水に再溶解した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗物質を濃縮し、ヘキサン中０−５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を淡黄色泡状物（１３．２ｇ、９３％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 6.54 (d, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０３８９】
中間体３３
１-ブロモ-４-(シクロブチルエチニル)ベンゼン
2016517420.tif 000103
フッ化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の、１-ブロモ-４-ヨードベンゼン（３．９３ｍｍｏｌ、１３．９ｍｍｏｌ）、(シクロブチルエチニル)トリメチルシラン（２．１１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（５２７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温で２．２５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．８７ｇの１-ブロモ-４-(シクロブチルエチニル)ベンゼンを黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H).
【０３９０】
実施例１−手順Ａ
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-シクロブチル-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000104
工程１：  ３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-２-フェニル-１-(４-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチル
2016517420.tif 000105
４-(４-(シクロブチルエチニル)フェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（中間体２５、２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．２４ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）、(Ｅ)-(４-(３-エトキシ-３-オキソプロパ-１-エン-１-イル)フェニル)ボロン酸（４７３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２：１、３６ｍＬ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、次いで、該混合物が均一溶液になるまで４５℃で加熱した。Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（３ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５℃で３時間（又はＬＣＭＳによって終了するまで）撹拌した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（主）及び望ましくない位置異性体（３-(４-((Ｅ)-１-シクロブチル-２-フェニル-２-(４-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチル−副）の２８０ｍｇの混合物を生じさせた。LCMS: 475 (M+H-THP)+.
【０３９１】
工程２：  ３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-シクロブチル-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチル
2016517420.tif 000106
エチルアルコール（５ｍＬ）中の３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-２-フェニル-１-(４-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチル（２８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ）を室温で添加した。次いで、得られた混合物を７０℃で１．５時間加熱した。完了したら、混合物を室温に冷却し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗物質をさらに精製することなく使用した。LCMS: 475 (M+H)+.
【０３９２】
工程３：  (Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-シクロブチル-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000107
ＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１：１、５ｍＬ）中の３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-シクロブチル-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチル（前工程からの粗物質）の溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ、２．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。完了したら、２Ｍ ＨＣｌ水溶液をｐＨが３になるまで添加し、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗物質を逆相クロマトグラフィーによって精製して、１４３ｍｇの標題化合物を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ OH and NH protons not observed, 8.06 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.32-7.08 (m, 9H), 6.91 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 3.44 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 4H), 1.70-1.51 (m, 1H), 1.38-1.23 (m, 1H); LCMS: 447 (M+H)+.
【０３９３】
実施例２−手順Ｂ
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000108
工程１：  (Ｚ)-４-(２-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)ベンズアルデヒド
2016517420.tif 000109
２-メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５-(４-(ブタ-１-イン-１-イル)フェニル)チアゾール（中間体４、２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び４,４,４’,４’,５,５,５’,５’-オクタメチル-２,２’-ビ(１,３,２-ジオキサボロラン)（２８６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気した。次いで、Ｐｔ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に２時間（又はＬＣＭＳによって終了するまで）加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ヨードベンズアルデヒド（２６１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、水（０．１５ｍＬ）、２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した（又は４０℃に２時間加熱した）。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（主）及び望ましくない位置異性体（副）の３２９ｍｇの混合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) of major: δ 9.98 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 2.14 (q, 2H), 1.09 (s, 12H), 1.03 (t, 3H).
【０３９４】
工程２：  (Ｅ)-４-(２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)ベンズアルデヒド
2016517420.tif 000110
１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）中の、(Ｚ)-４-(２-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)ベンズアルデヒド（９９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２-クロロ-４-フルオロ-１-ヨードベンゼン（１１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及びＫＯＨ（６Ｍ、０．２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に終夜加熱した。冷却した後、酢酸エチル及びブラインを反応混合物に添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなるブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（主）及び望ましくない位置異性体（副）の６８ｍｇの混合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) of major: δ 9.84 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.17 (m, 3H), 2.45 (q, 2H), 0.93 (t, 3H).
【０３９５】
工程３：  ３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチル
2016517420.tif 000111
１,８-ジザビシクロウンデカ-７-エン（ＤＢＵ、３３ｕＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の、(Ｅ)-４-(２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)ベンズアルデヒド（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２-(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル（４７ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（主）及び望ましくない位置異性体（副）の６７ｍｇの混合物を生じさせた。主異性体をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３９６】
工程４：  (Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000112
標題化合物は、３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ブタ-１-エン-１-イル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチルを出発物質として使用し、実施例１、工程３において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ CO2H proton not observed, 9.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.44-7.33 (m, 7H), 7.14 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.39 (q, 2H), 0.91 (t, 3H).  LCMS: 490 (M+H)+.
【０３９７】
実施例３−手順Ｃ
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-(２-クロロ-４-シアノフェニル)-２-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000113
工程１：  (Ｅ)-４-(２-シクロブチル-２-(５,５-ジメチル-１,３,２-ジオキサボリナン-２-イル)-１-(４-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)ビニル)ベンズアルデヒド
2016517420.tif 000114
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４-(４-(シクロブチルエチニル)フェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（中間体２５、２．３２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）及び５,５,５’,５’-テトラメチル-２,２’-ビ(１,３,２-ジオキサボリナン)（１．８８ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気した。次いで、エチレンビス(トリフェニルホスフィン)白金（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に１時間（又はＬＣＭＳにより完了と判断されるまで）加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ヨードベンズアルデヒド（１．７５ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．９ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）、水（０．４５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（主）、望ましくない位置異性体（副）及びビスアルデヒド（副）の３ｇの混合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) of major regioisomer: δ 9.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.40 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 4H), 3.19 (m, 1H), 2.15-1.52 (m, 12H), 0.81 (s, 6H).
【０３９８】
工程２：  (Ｚ)-３-クロロ-４-(１-シクロブチル-２-(４-ホルミルフェニル)-２-(４-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)ビニル)ベンゾニトリル
2016517420.tif 000115
標題化合物は、(Ｅ)-４-(２-シクロブチル-２-(５,５-ジメチル-１,３,２-ジオキサボリナン-２-イル)-１-(４-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)ビニル)ベンズアルデヒド及び４-ブロモ-３-クロロベンゾニトリルを出発物質として使用し、実施例２、工程２において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.67-7.62 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 5.41 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 4H), 1.69-1.52 (m, 6H), 1.41 (m, 1H);  LCMS: 464 (M+H-THP)+.
【０３９９】
工程３：  (Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-(２-クロロ-４-シアノフェニル)-２-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000116
標題化合物は、(Ｚ)-３-クロロ-４-(１-シクロブチル-２-(４-ホルミルフェニル)-２-(４-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)ビニル)ベンゾニトリルを出発物質として使用し、実施例２、工程３において記述されている通りに合成した。続いて、３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-シアノフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチルを出発物質として使用し、実施例１、工程２のようなＴＨＰ脱保護をした。続いて、３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-(２-クロロ-４-シアノフェニル)-２-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチルを出発物質として使用し、実施例１、工程３のようなエステル加水分解をした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ NH and CO2H protons not observed, 8.06 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 3.47 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 1H); LCMS: 506 (M+H)+.
【０４００】
実施例４−手順Ｄ
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-メトキシフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000117
工程１：  ３-(４-((Ｚ)-２-シクロブチル-２-(５,５-ジメチル-１,３,２-ジオキサボリナン-２-イル)-１-(４-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-ｔｅｒｔ-ブチル
2016517420.tif 000118
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４-(４-(シクロブチルエチニル)フェニル)モルホリン（中間体１５、１．８４ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）及び５,５,５’,５’-テトラメチル-２,２’-ビ(１,３,２-ジオキサボリナン)（１．８９ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気した。次いで、エチレンビス(トリフェニルホスフィン)白金（２２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に終夜（又はＬＣＭＳによって終了するまで）加熱した。反応混合物を室温に冷却した。(Ｅ) -３-(４-ヨードフェニル)アクリル酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体３２、２．２７ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．９ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）、水（０．４５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５時間（又はＬＣＭＳにより完了と判断されるまで）撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１ｇの純粋な所望の位置異性体を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.42 (d, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.31 (s, 4H), 3.2 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.84 (s, 6H).
【０４０１】
工程２：  ３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-メトキシフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-ｔｅｒｔ-ブチル
2016517420.tif 000119
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、３-(４-((Ｚ)-２-シクロブチル-２-(５,５-ジメチル-１,３,２-ジオキサボリナン-２-イル)-１-(４-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-ｔｅｒｔ-ブチル（７５４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-２-クロロ-４-メトキシベンゼン（５４５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＫＯＨ（６Ｍ、１．６ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を、９０℃に１時間加熱した。冷却した後、酢酸エチル及びブラインを反応混合物に添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなるブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５２０ｍｇの標題化合物を黄色泡状物として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.33 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.95-6.90 (m, 5H), 6.82 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.13 (m, 4H), 1.87 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.43 (s, 9H); LCMS: 586 (M+H)+.
【０４０２】
工程３：  (Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-メトキシフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000120
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）中の３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-メトキシフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-ｔｅｒｔ-ブチル（５２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、３７０ｍｇの標題化合物のＴＦＡ塩を黄色泡状物として生じさせた。泡状物をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）に再溶解し、室温で１５分間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を乾燥させて、標題化合物のＨＣｌ塩を桃色泡状物として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ Acidic (CO2H and NH) protons not observed, 7.38 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.13-7.05 (m, 5H), 6.94 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 1.84 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.36 (m, 1H); LCMS: 530 (M+H)+.
【０４０３】
実施例５−手順Ｅ
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-シアノフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000121
工程１：  (Ｅ)-３-クロロ-４-(１-シクロブチル-２-(４-ホルミルフェニル)-２-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)ベンゾニトリル
2016517420.tif 000122
標題化合物は、５-(４-(シクロブチルエチニル)フェニル)チアゾールを出発物質として使用し、実施例３、工程１において記述されている通りに合成した。続いて、(Ｚ)-４-(２-シクロブチル-２-(５,５-ジメチル-１,３,２-ジオキサボリナン-２-イル)-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)ベンズアルデヒド及び４-ブロモ-３-クロロベンゾニトリルを出発物質として使用し、実施例２、工程２のようなアリール化をした。LCMS: 481 (M+H)+.
【０４０４】
工程２：  ３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-シアノフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-ｔｅｒｔ-ブチル
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１,８-ジザビシクロウンデカ-７-エン（ＤＢＵ、５０ｕＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の、(Ｅ)-３-クロロ-４-(１-シクロブチル-２-(４-ホルミルフェニル)-２-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)ベンゾニトリル（１１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２-(ジエトキシホスホリル)酢酸ｔｅｒｔ-ブチル（８５ｕＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS: 579 (M+H)+.
【０４０５】
工程３：  (Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-シアノフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000124
標題化合物は、３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-シアノフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-(チアゾール-５-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-ｔｅｒｔ-ブチルを出発物質として使用し、実施例４、工程３において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ CO2H proton not observed, 9.10 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.41 (m, 1H).  LCMS: 523 (M+H)+.
【０４０６】
下記の例は、工程１において適切なアルキン出発物質を使用し、手順Ａ−Ｅに準拠して合成した。
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【０４０７】
実施例６４
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(４-メチルピペリジン-１-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000135
工程１：  ３-(４-((Ｅ)-１-(４-ブロモフェニル)-２-シクロブチル-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチル
2016517420.tif 000136
標題化合物は、１-ブロモ-４-(シクロブチルエチニル)ベンゼン（中間体３３）を出発物質として使用し、実施例１、工程１において記述されている通りに合成した。
【０４０８】
工程２：  ３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(４-メチルピペリジン-１-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチル
2016517420.tif 000137
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の、３-(４-((Ｅ)-１-(４-ブロモフェニル)-２-シクロブチル-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチル（１０７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４-メチルピペリジン（０．１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（３７５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８７ｍｇの標題化合物を黄色泡状物として生じさせた。LCMS: 506 (M+H)+.
【０４０９】
工程３：  (Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(４-メチルピペリジン-１-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000138
標題化合物は、３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(４-メチルピペリジン-１-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチルを出発物質として使用し、実施例１、工程３において記述されている通りに合成した。LCMS: 478 (M+H)+.
【０４１０】
実施例６５
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-２-フェニル-１-(４-(ピペラジン-１-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000139
標題化合物は、３-(４-((Ｅ)-１-(４-ブロモフェニル)-２-シクロブチル-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチル及びピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを出発物質として使用し、実施例６４、工程２において記述されている通りに合成した。次いで、ＢＯＣ基を、４-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-((Ｅ)-３-エトキシ-３-オキソプロパ-１-エン-１-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを出発物質として使用し、実施例１、工程２においてＴＨＰ脱保護について記述されているのと同じ方式で脱保護した。次いで、エチルエステルを、３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-２-フェニル-１-(４-(ピペラジン-１-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチルを出発物質として使用し、実施例１、工程３のように加水分解した。LCMS: 465 (M+H)+.
【０４１１】
実施例６６
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-２-フェニル-１-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000140
工程１：  (Ｅ)-４-(１-(４-ブロモフェニル)-２-シクロブチル-２-フェニルビニル)ベンズアルデヒド
2016517420.tif 000141
標題化合物は、４-(４-(シクロブチルエチニル)フェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（中間体２５）の代わりに１-ブロモ-４-(シクロブチルエチニル)ベンゼンを、(Ｅ)-(４-(３-エトキシ-３-オキソプロパ-１-エン-１-イル)フェニル)ボロン酸の代わりに(４-ホルミルフェニル)ボロン酸を出発物質として使用し、実施例１、工程１において記述されている通りに合成した。
【０４１２】
工程２：  (Ｚ)-４-(２-シクロブチル-２-フェニル-１-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)ビニル)ベンズアルデヒド
2016517420.tif 000142
１，４−ジオキサン−水（９：１、４ｍＬ）中の、(Ｅ)-４-(１-(４-ブロモフェニル)-２-シクロブチル-２-フェニルビニル)ベンズアルデヒド（１７１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ピリジン-４-イルボロン酸（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１１３ｍｇの標題化合物を黄色泡状物として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 8.63 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 3.46 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.39 (m,1H); LCMS: 416 (M+H)+.
【０４１３】
工程３：  (Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-２-フェニル-１-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000143
標題化合物は、(Ｚ)-４-(２-シクロブチル-２-フェニル-１-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)ビニル)ベンズアルデヒドを出発物質として使用し、実施例２、工程３において記述されている通りに合成し、続いて、３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-２-フェニル-１-(４-(ピリジン-４-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチルを出発物質として使用し、実施例１、工程３のようなエステル加水分解をした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ CO2H proton not observed, 8.81 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 3.43 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.40 (m, 1H); LCMS: 458 (M+H)+.
【０４１４】
実施例６７
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(２-ヒドロキシエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000144
工程１：  ３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(２-ヒドロキシエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチル
2016517420.tif 000145
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-シクロブチル-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチル（実施例１、工程２、２４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸エチレン（２２９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３３９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１１３ｍｇの標題化合物を黄色泡状物として生じさせた。LCMS: 519 (M+H)+.
【０４１５】
工程２：  (Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(２-ヒドロキシエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000146
標題化合物は、３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(２-ヒドロキシエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチルを出発物質として使用し、実施例１、工程３において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ CO2H and OH protons not observed, 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.24-7.08 (m, 7H), 6.91 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 1.81 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.35 (m, 1H); LCMS: 491 (M+H)+.
【０４１６】
下記の化合物は、出発物質として、実施例６８には実施例３８のエチルエステルを、実施例６９には実施例３７のエチルエステルを使用し、実施例６７において記述されている手順に準拠して合成した。
2016517420.tif 000147
【０４１７】
実施例７０
(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000148
工程１：  ３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチル
2016517420.tif 000149
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、３-(４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-シクロブチル-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチル（実施例１、工程２、１９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチルエタンアミン塩酸塩（９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４０１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６２ｍｇの標題化合物を白色泡状物として生じさせた。LCMS: 546 (M+H)+.
【０４１８】
工程２：  (Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸
2016517420.tif 000150
標題化合物は、３-(４-((Ｅ)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(Ｅ)-エチルを出発物質として使用し、実施例１、工程３において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ CO2H proton not observed, 8.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.33-7.00 (m, 9H), 6.91 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 1.82 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (m, 1H); LCMS: 518 (M+H)+.
【０４１９】
実施例７１
５-((Ｅ)-４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-２-シクロブチルビニル)スチリル)-２Ｈ-テトラゾール
2016517420.tif 000151
工程１：  (Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリロニトリル
2016517420.tif 000152
標題化合物は、工程１において４-(４-(シクロブチルエチニル)フェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（中間体２５）を使用し、実施例２において記述されている通りに合成した。２-(ジエトキシホスホリル)酢酸エチルの代わりに(２-シアノビニル)ホスホン酸(Ｅ)-ジエチルを工程３において使用した。LCMS: 480 (M+H-THP)+.
【０４２０】
工程２：  ５-((Ｅ)-４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)ビニル)スチリル)-２Ｈ-テトラゾール
2016517420.tif 000153
トルエン（２．６ｍＬ）中の、(Ｅ)-３-(４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリロニトリル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＮ３（０．３５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、及びジブチルスタンナン（６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３８ｍｇの標題化合物を生じさせた。LCMS: 523 (M+H-THP)+.
【０４２１】
工程３：  ５-((Ｅ)-４-((Ｅ)-１-(４-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-２-シクロブチルビニル)スチリル)-２Ｈ-テトラゾール
2016517420.tif 000154
標題化合物は、５-((Ｅ)-４-((Ｅ)-２-(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-２-シクロブチル-１-(４-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)フェニル)ビニル)スチリル)-２Ｈ-テトラゾールを出発物質として使用し、実施例１、工程２において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ NH protons not observed, 8.07 (s, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 4H), 7.01 (d, 2H), 3.47 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.40 (m, 1H).  LCMS: 523 (M+H)+.
【０４２２】
実施例７２：  ３ｘ ＥＲＥ ＭＣＦ−７レポーターアッセイ
ＭＣＦ７細胞を、１０％ＦＣＳを補充したＲＰＭＩ １６４０中に維持した。転写アッセイは、１００μＬの細胞を、２５０，０００細胞／ｍＬの密度で、１０％チャコールストリップ血清を補充したＲＰＭＩ １６４０中の９６ウェル細胞培養プレートに播種することによって実施した。細胞を終夜結合させ、次いで、リポフェクチン（ライフテクノロジーズ）を使用し、製造業者の手順に従って過渡的にトランスフェクトした。３００ｎｇの３Ｘ ＥＲＥ−ＴＫ−Ｌｕｃ（レポーターベクター）、５０ｎｇのＣＭＶｐＲＬ（正規化ベクター）、及び１３０ｎｇのｐＣＭＸ（フィラーＤＮＡ）を使用して、３重トランスフェクションを実施した。トランスフェクトされた細胞を終夜インキュベートし、次いで、リガンドで処理した。ＥＲアゴニストアッセイでは、化合物を連続希釈し、５０μＬの化合物、さらにチャコールストリップ血清を補充したＲＰＭＩ １６４０を細胞に添加した。ＥＲアンタゴニストアッセイでは、化合物を連続希釈し、５０μＬの化合物をＲＰＭＩとともに、さらにチャコールストリップ血清を補充した１７β−エストラジオールを細胞に添加した。アンタゴニストアッセイにおいて使用した最終１７β−エストラジオール濃度は、０．１ｎＭであった。２４時間インキュベーション後、培地を除去し、細胞を４０μＬの溶解バッファー（２５ｍＭのリン酸トリス、２ｍＭのＣＤＴＡ、１０％のグリセロール、０．５％のトリトンＸ−１００、２ｍＭのＤＴＴ）中で溶解した。ホタルルシフェラーゼ活性は、４０μＬのルシフェラーゼバッファー（２０ｍＭのトリシン、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１．０７ｍＭ（ＭｇＣｏ３）４ Ｍｇ（ＯＨ）２・５Ｈ２Ｏ、２．６７ｍＭのＭｇＳＯ４、３３．３ｍＭのＤＴＴ、２７０μＭの補酵素Ａ、４７０μＭのルシフェリン、５３０μＭのＡＴＰ）の添加後直ちに測定した。ウミシイタケルシフェラーゼは、４０μＬのセレンテラジンバッファー（１．１ＭのＮａＣｌ、２．２ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡ、０．２２ＭのＫｘＰＯ４（ｐＨ５．１）、０．４４ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１．３ｍＭのＮａＮ３、１．４３μＭのセレンテラジン、最終ｐＨは５．０に調整した）の添加後に測定した。
【０４２３】
実施例７３：  乳癌細胞生存アッセイ
ＭＣＦ−７細胞を、１０％のＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ中、２０，０００細胞／ｍＬの濃度に調整した。１６マイクロリットルの細胞懸濁液（３２０細胞）を、３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートして、細胞を接着させた。翌日、各化合物の１１点連続半対数希釈を、１６μＬ中、０．３−０．０００００３μＭの範囲の最終濃度で、細胞に添加した。５日間の化合物曝露の後、１６μＬのセルタイターグロー（プロメガ、ウィスコンシン州マディソン）を細胞に添加し、各ウェルの相対発光単位（ＲＬＵ）を決定した。細胞を加えていない３２μＬの培地に添加したセルタイターグローを使用して、バックグランド値を取得した。各試料の生存パーセントを次の通りに決定した：（ＲＬＵ試料−ＲＬＵバックグランド／ＲＬＵ未処理細胞−ＲＬＵバックグランド）×１００＝％生存。
【０４２４】
追加のＥＲ＋ＢＴ４７４、ＣＡＭＡ１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＺＲ−７５−１、Ｔ４７Ｄを含む乳癌細胞株における生存効果を、実施例７３に類似するアッセイにおいてプロファイルすることができる。
【０４２５】
実施例７４：  細胞ウェスタンアッセイ（ＳＰ１）における乳癌細胞ＥＲ−α
ＭＣＦ−７細胞を、１０％のチャコールストリップＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ中、２００，０００細胞／ｍＬの濃度に調整した。１６マイクロリットルの細胞懸濁液（３２００細胞）を、ポリ−Ｄ−リジン３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートして、細胞を接着させた。翌日、各化合物の１１点連続半対数希釈を、１６μＬ中、０．３−０．０００００３μＭの範囲の最終濃度で、細胞に添加した。化合物添加後４又は２４時間で、細胞を２０分間固定した（ＰＢＳ中１０％ホルマリン）。細胞をＰＢＳ ０．１％トリトン中で透過化し、ＬＩＣＯＲブロッキングバッファー（５０μｌ／ウェル、９０分間）でブロックした。次いで、ウェルを、ＳＰ１ウサギモノクローナルＡｂ（サーモサイエンティフィック）をＬＩＣＯＲブロッキングバッファー／０．１％ツイン−２０中で１：１０００に希釈したものと、４℃で終夜インキュベートした。ツインを加えたブロッキングバッファーで処理したが抗体を加えていないウェルを、バックグランドコントロールとして使用した。ウェルを０．１％ツイン−２０／ＰＢＳで洗浄し、次いで、０．１％のツイン−２０及び０．０１％のＳＤＳを含有するＬＩＣＯＲブロッキングバッファー中で希釈した、ヤギ抗ウサギＩＲＤｙｅ（商標）８００ＣＷ（ＬＩＣＯＲ社；１００００：１）及びＤＲＡＱ５ ＤＮＡ色素（２ｍＭのストックで２０００：１）中で６０分間インキュベートした。細胞を、０．１％ツイン−２０／ＰＢＳ中で洗浄した（５０μｌ／ウェル、各５分間）。プレートを、ＬＩＣＯＲオデッセイ赤外線撮像システムでスキャンした。８００ｎｍチャネル及び７００ｎｍチャネルにおける積分強度を測定して、ＥＲ及びＤＮＡのレベルをそれぞれ決定した。ＥＲレベルパーセントは、次の通りに決定した：
（積分強度８００ｎｍ試料／積分強度７００ｎｍ試料）／（積分強度８００ｎｍ未処理細胞／積分強度７００ｎｍ未処理細胞）×１００＝％ＥＲレベル。
【０４２６】
追加のＥＲ＋ＢＴ４７４、ＣＡＭＡ１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＺＲ−７５−１、Ｔ４７Ｄを含む乳癌細胞株中におけるＥＲ−αの定常状態レベルに対する効果を、実施例７４に類似するアッセイにおいてプロファイルすることができる。
【０４２７】
本明細書で開示される代表的な化合物についての例証的な生物学的データを、下記の表に提示する：
表１７．
2016517420.tif 000155
2016517420.tif 000156
2016517420.tif 000157
【０４２８】
実施例７５：  イシカワ子宮細胞アルカリホスファターゼアッセイ
Ｔ２２５中の半集密的イシカワ細胞を、５％のチャコールデキストランで処理したＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＤＭＥＭ：ハムＦ−１２ ５０：５０フェノールレッドフリー基礎培地からなるエストロゲンフリー基礎培地（ＥＦＢＭ）中で２４時間インキュベートする。翌日、細胞を、透明３８４ウェルプレート内のＥＦＢＭ中、２．５×１０５細胞／ｍＬ、１６μＬ／ウェル（４０００細胞／ウェル）の濃度で、平板培養する。各化合物の１２点半対数希釈をＤＭＳＯ中で行い、その後、ＥＦＢＭ中で希釈する。細胞を平板培養した直後、ＥＦＢＭ中等体積の化合物を添加し、細胞を３日間インキュベートする。細胞を５％のホルマリンで固定し、ＰＢＳですすぐ。アルカリホスファターゼ基質４−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム塩六水和物（１ｍｇ／ｍＬの最終濃度）を、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１Ｍのジエタノールアミンを含有する溶液に添加し、ｐＨ９．０に調整する。基質溶液を細胞培養物に添加し（１６μＬ／ウェル）、１−３０ｎＭの濃度範囲内の１７β−エストラジオールで処理した細胞の４０５ｎｍの波長における光学濃度が、１．０−１．２吸光度単位に到達したときに、ＯＤ４０５をマルチウォールプレート分光光度計で測定する。ＤＭＳＯ単独で処理した細胞は、バックグランドコントロールとして役立つ。バックグランドを引いた試料における活性パーセントは、次の通りに測定する：％活性＝ＯＤ４０５試料／ＯＤ４０５最大の１７β−エストラジオールで処理した細胞×１００。
【０４２９】
実施例７６：  卵巣癌細胞生存アッセイ
ＢＧ−１細胞を、１０％のＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ中で希釈する。１６マイクロリットルの細胞懸濁液を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートする。翌日、各化合物の１１点連続半対数希釈を、１６μＬ中、０．３−０．０００００３μＭの範囲の最終濃度で、細胞に添加する。５から７日間の化合物曝露の後、１６μＬのセルタイターグロー（プロメガ、ウィスコンシン州マディソン）を細胞に添加し、各ウェルの相対発光単位（ＲＬＵ）を決定する。細胞を加えていない３２μＬの培地に添加したセルタイターグローを使用して、バックグランド値を取得する。各試料の生存パーセントは、次の通りに決定する：（ＲＬＵ試料−ＲＬＵバックグランド／ＲＬＵ未処理細胞−ＲＬＵバックグランド）×１００＝％生存。
【０４３０】
追加のＥＲ＋ＯＶＫＡＴＥ、ＯＶＳＡＨＯ、Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含む卵巣癌細胞株における生存効果を、実施例７６に類似するアッセイにおいてプロファイルすることができる。
【０４３１】
実施例７７：  細胞ウェスタンアッセイにおける卵巣癌細胞ＥＲ−α
ＢＧ−１細胞を、１０％のチャコールストリップＦＢＳ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ中で希釈する。１６マイクロリットルの細胞懸濁液を、ポリ−Ｄ−リジン３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートする。翌日、各化合物の１１点連続半対数希釈を、１６μＬ中、０．３−０．０００００３μＭの範囲の最終濃度で、細胞に添加する。化合物添加後４又は２４時間で、細胞を２０分間固定する（ＰＢＳ中１０％ホルマリン）。固定後、細胞をＰＢＳ ０．１％トリトン中で透過化し、ＬＩＣＯＲブロッキングバッファー（５０μｌ／ウェル、９０分間）でブロックする。次いで、ウェルを、ＳＰ１ウサギモノクローナルＡｂ（サーモサイエンティフィック）をＬＩＣＯＲブロッキングバッファー／０．１％ツイン−２０中で１：１０００に希釈したものと、４℃で終夜インキュベートする。ツインを加えたブロッキングバッファーで処理したが抗体を加えていないウェルを、バックグランドコントロールとして使用する。すべてのウェルを０．１％のツイン−２０／ＰＢＳで洗浄し、次いで、０．１％のツイン−２０及び０．０１％のＳＤＳを含有するＬＩＣＯＲブロッキングバッファー中で希釈した、ヤギ抗マウスＩＲＤｙｅ（商標）８００ＣＷ（ＬＩＣＯＲ社；１００００：１）及びＤＲＡＱ５ ＤＮＡ色素（２ｍＭのストックで２０００：１）中で６０分間インキュベートする。次いで、細胞を、０．１％ツイン−２０／ＰＢＳ中で洗浄する（５０μｌ／ウェル、各５分間）。プレートを、ＬＩＣＯＲオデッセイ赤外線撮像システムでスキャンする。８００ｎｍチャネル及び７００ｎｍチャネルにおける積分強度を測定して、ＥＲ及びＤＮＡのレベルをそれぞれ決定する。ＥＲレベルパーセントは、次の通りに決定する：
（積分強度８００ｎｍ試料／積分強度７００ｎｍ試料）／（積分強度８００ｎｍ未処理細胞／積分強度７００ｎｍ未処理細胞）×１００＝％ＥＲレベル。
【０４３２】
追加のＥＲ＋ＯＶＫＡＴＥ、ＯＶＳＡＨＯ、Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含む卵巣癌細胞株中におけるＥＲ−αの定常状態レベルに対する効果を、実施例７７に類似するアッセイにおいてプロファイルすることができる。
【０４３３】
本明細書に記述されている化合物を試験するために企図されている他の癌細胞株は、ＥＲ陽性子宮内膜細胞株（イシカワ、ＥＣＣ１、ＨＥＣ−１、ＥｎＣａ−１０１）及びＥＲ陽性子宮頸部細胞株（Ｃａｓｋｉ、ＨｅＬａ、ＳｉＨａ）を含む。
【０４３４】
実施例７８：  乳癌モデル；異種移植アッセイ（ＭＣＦ−７）
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含有する時間放出ペレットを、ｎｕ／ｎｕマウスの皮下に移植した。ＭＣＦ−７細胞を、１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ中、５％のＣＯ２、３７℃で成長させた。細胞を沈降させ、５０％のＲＰＭＩ（無血清）及び５０％のマトリゲルに１×１０７細胞／ｍＬで再懸濁した。ペレット移植の２−３日後、ＭＣＦ−７細胞を右脇腹皮下に注射した（１００μＬ／動物）。腫瘍体積（長さ×幅２／２）を隔週で（bi-weekly）モニターした。腫瘍が〜２００ｍｍ３の平均体積に到達したら、動物を無作為化し、治療を開始した。動物をビヒクル又は化合物で４週間毎日処理した。腫瘍体積及び体重を、研究全体を通して隔週でモニターした。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、薬物動態及び薬力学的分析のためにそれぞれ採取した。
【０４３５】
実施例７９：  乳癌モデル；異種移植アッセイ（ＭＣＦ−７誘導体）
ＭＣＦ−７腫瘍（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）を担持する雌ｎｕ／ｎｕマウス（１７−βエストラジオールペレットを補充；０．７２ｍｇ；６０日間の緩徐放出）を、強制飼養によりタモキシフェン（クエン酸）で処理した。腫瘍体積（長さ×幅２／２）及び体重を週に二回モニターした。腫瘍体積に変化がないままである有意な抗腫瘍応答の後、明らかな腫瘍増殖はおよそ１００日間の処理で最初に観察された。１２０日間の処理で、タモキシフェン用量を増加させた。急速に増殖している腫瘍は、タモキシフェン耐性であると判定し、新たな宿主動物へのインビボ継代用に選択した。タモキシフェン耐性腫瘍からの腫瘍断片（〜１００ｍｍ３／動物）を、雌ｎｕ／ｎｕマウスの右脇腹皮下に移植した（１７−βエストラジオールペレット（０．７２ｍｇ；６０日間緩徐放出）で）。継代した腫瘍を一定したタモキシフェン選択下に維持し、腫瘍体積（長さ×幅２／２）を毎週モニターした。腫瘍体積が〜１５０−２５０ｍｍ３に到達したら、動物を治療群（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）に無作為化し、タモキシフェン処理を終了した（タモキシフェンコントロールアームを除く）。動物をビヒクル又は化合物で４週間毎日処理した。腫瘍体積及び体重を研究の持続時間にわたって週に二回モニターした。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、薬物動態及び薬力学的分析のためにそれぞれ採取した。
【０４３６】
実施例８０：  卵巣癌モデル；異種移植アッセイ（ＢＧ−１）
時間放出ペレット（０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール／６０日間）を、雌ｎｕ／ｎｕマウスの皮下に移植する。ＢＧ−１細胞を、１０％のＦＢＳ、１０ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭの非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭハムＦ−１２ ５０／５０中、５％のＣＯ２、３７℃で成長させる。注射の前に、細胞をトリプシン処理し、５０％のＤＭＥＭハムＦ−１２（無血清）及び５０％マトリゲルに５×１０７細胞／ｍＬで再懸濁する。ペレット移植の２−３日後、ＢＧ−１細胞を右脇腹皮下に注射する（１００μＬ／動物）。腫瘍体積（長さ×幅２／２）を隔週でモニターする。腫瘍が〜２５０ｍｍ３の平均体積に到達したら、動物を無作為化し、治療を開始する。動物をビヒクル又は化合物で毎日処理する。腫瘍体積及び体重を、研究全体を通して隔週でモニターする。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、薬物動態及び薬力学的分析のためにそれぞれ採取する。
【０４３７】
実施例８１：  未成熟子宮湿重量−アンタゴニストモード
雌未成熟ＣＤ−ＩＧＳラット（到着時２１日齢）を３日間処理した。動物に３日間毎日投薬した。ビヒクル又は試験化合物を強制飼養によって経口で、続いて１５分後に０．１ｍｇ／ｋｇのエチニルエストラジオールの経口投薬によって投与した。４日目、投薬２４時間後に、薬物動態分析のために血漿を収集した。血漿収集の直後、動物を安楽死させ、子宮を除去して秤量した。
【０４３８】
実施例８２：  未成熟子宮湿重量−アゴニストモード
雌未成熟ＣＤ−ＩＧＳラット（到着時２１日齢）を３日間処理した。動物に３日間毎日投薬した。ビヒクル又は試験化合物を強制飼養によって経口で投与した。４日目、投薬２４時間後に、薬物動態分析のために血漿を収集した。血漿収集の直後、動物を安楽死させ、子宮を除去して秤量した。
【０４３９】
実施例８３：  乳癌臨床治験
ヒトにおける乳癌臨床治験の非限定的な例を後述する。
【０４４０】
目的：  この研究の目的は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性転移性乳癌の第一又は第二次治療としての、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、該化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、及び該化合物の薬物動態特性を評定することである。
【０４４１】
処置：  患者に、１−５０ｍｇ／ｋｇの本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、一日一回又は一日二回投与する。
【０４４２】
転帰尺度：  一次転帰尺度：腫瘍応答及び／又は疾患制御。
【０４４３】
二次転帰尺度：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態特性、（ｃ）定義された時点において完全若しくは部分寛解又は安定な疾患を有する患者の割合、（ｄ）無増悪期間及び全生存、並びに（ｅ）臨床応答を予測するバイオマーカー。
【０４４４】
詳細な説明：  患者に、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、経口で、一日一回又は二回与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査、及びあらゆる副作用の評価を実施する。１２週毎に、患者の癌をＣＴスキャン又はＭＲＩの何れかで再評定して、治療が効いているか否かを決定する。この研究への参加は、疾患進行又は許容されない毒性まで続く。
【０４４５】
資格：  １８歳以上の女性被験体。
【０４４６】
試験対象患者基準：  組織学的に又は細胞学的に確認された侵襲性乳癌、病期４期の診断；局所療法で以前に治療されていないＲＥＣＩＳＴによって定義される通りの少なくとも一つの測定可能な標的病変；閉経後の状態；ＥＲ陽性乳癌；ＨＥＲ２陰性乳癌；進行性又は転移性疾患のための最大一つの事前ホルモン療法；ＥＣＯＧ一般状態０−１；平均余命＞１２週；妥当な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び治療関連毒性から回復して少なくとも２週間。
【０４４７】
除外基準：  ＨＥＲ２陽性乳癌；転移性疾患のための事前化学療法レジメン；脳転移の病歴又は存在；同時発生的な治験薬治療；事前骨髄又は幹細胞移植；頸部又は非メラノーマ皮膚癌のｉｎ ｓｉｔｕで治癒的に治療されたカルシノーマを含まない、ここ５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；制御されていない感染；活動性の出血、又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０４４８】
実施例８４：  子宮内膜癌臨床治験
ヒトにおける子宮内膜癌臨床治験の非限定的な例を後述する。
【０４４９】
目的：  この研究の目的は、進行性又は転移性子宮内膜癌の治療における、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、該化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、及び該化合物の薬物動態特性を評定することである。
【０４５０】
処置：  患者に、１−５０ｍｇ／ｋｇの本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、一日一回又は一日二回投与する。
【０４５１】
転帰尺度：  一次転帰尺度：腫瘍応答及び／又は疾患制御。
二次転帰尺度：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態特性、（ｃ）定義された時点において完全若しくは部分寛解又は安定な疾患を有する患者の割合、（ｄ）無増悪期間及び全生存、並びに（ｅ）臨床応答を予測するバイオマーカー。
【０４５２】
詳細な説明：  患者に、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、経口で、一日一回又は二回与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査、及びあらゆる副作用の評価を実施する。１２週毎に、患者の癌をＣＴスキャン又はＭＲＩの何れかで再評定して、治療が効いているか否かを決定する。この研究への参加は、疾患進行又は許容されない毒性まで続く。
【０４５３】
資格：  １８歳以上の女性被験体。
【０４５４】
試験対象患者基準：  組織学的に又は細胞学的に確認された進行性又は転移性子宮内膜癌の診断；局所療法で以前に治療されていないＲＥＣＩＳＴによって定義される通りの少なくとも一つの測定可能な標的病変；ホルモン受容体陽性子宮内膜癌；ＥＣＯＧ一般状態０−１；平均余命＞１２週；妥当な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び事前手術又は治療関連毒性から回復して少なくとも２週間。
【０４５５】
除外基準：  脳転移の病歴又は存在；同時発生的な治験薬治療；事前骨髄又は幹細胞移植；頸部又は非メラノーマ皮膚癌のｉｎ ｓｉｔｕで治癒的に治療されたカルシノーマを含まない、ここ５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；制御されていない感染；活動性の出血、又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０４５６】
実施例８５：  卵巣癌臨床治験
ヒトにおける卵巣癌臨床治験の非限定的な例を後述する。
【０４５７】
目的：  この研究の目的は、進行性卵巣癌の治療における、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、該化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、及び該化合物の薬物動態特性を評定することである。
【０４５８】
処置：  患者に、１−５０ｍｇ／ｋｇの本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、一日一回又は一日二回投与する。
【０４５９】
転帰尺度：  一次転帰尺度：腫瘍応答及び／又は疾患制御。
【０４６０】
二次転帰尺度：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態特性、（ｃ）定義された時点において完全若しくは部分寛解又は安定な疾患を有する患者の割合、（ｄ）無増悪期間及び全生存、並びに（ｅ）臨床応答を予測するバイオマーカー。
【０４６１】
詳細な説明：  患者に、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、経口で、一日一回又は二回与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査（腫瘍マーカー、例えばＣＡ−１２５を含む）及びあらゆる副作用の評価を実施する。１２週毎に、患者の癌をＣＴスキャン又はＭＲＩの何れかで再評定して、治療が効いているか否かを決定する。この研究への参加は、疾患進行又は許容されない毒性まで続く。
【０４６２】
資格：  １８歳以上の女性被験体。
【０４６３】
試験対象患者基準：  組織学的に又は細胞学的に確認された進行性卵巣癌の診断；局所療法で以前に治療されていないＲＥＣＩＳＴによって定義される通りの少なくとも一つの測定可能な標的病変；ＥＲ陽性卵巣癌；ＥＣＯＧ一般状態０−１；平均余命＞１２週；妥当な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び事前手術又は治療関連毒性から回復して少なくとも２週間。
【０４６４】
除外基準：  脳転移の病歴又は存在；同時発生的な治験薬治療；事前骨髄又は幹細胞移植；頸部又は非メラノーマ皮膚癌のｉｎ ｓｉｔｕで治癒的に治療されたカルシノーマを含まない、ここ５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；制御されていない感染；活動性の出血、又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０４６５】
実施例８６：  ＥＲ陽性ＮＳＣＬＣ臨床治験
ヒトにおけるＥＲ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）臨床治験の非限定的な例を後述する。
【０４６６】
目的：  この研究の目的は、進行性又は転移性エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療における、単一薬剤としての又は組み合わせての、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、該化合物が単一薬剤として又は組み合わせて引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、及び該化合物の単一薬剤としての又は組み合わせての薬物動態特性を評定することである。
【０４６７】
処置：  患者に、１−５０ｍｇ／ｋｇの本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、単一薬剤として又は組み合わせて、一日一回又は一日二回投与する。
【０４６８】
転帰尺度：  一次転帰尺度：腫瘍応答及び／又は疾患制御。
二次転帰尺度：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態特性、（ｃ）定義された時点において完全若しくは部分寛解又は安定な疾患を有する患者の割合、（ｄ）無増悪期間及び全生存、並びに（ｅ）臨床応答を予測するバイオマーカー。
【０４６９】
詳細な説明：  患者に、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、単一薬剤として又は組み合わせて、経口で、一日一回又は二回与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査、及びあらゆる副作用の評価を実施する。１２週毎に、患者の癌をＣＴスキャン又はＭＲＩの何れかで再評定して、治療が効いているか否かを決定する。この研究への参加は、疾患進行又は許容されない毒性まで続く。
【０４７０】
資格：  １８歳以上の男性及び女性被験体。
【０４７１】
試験対象患者基準：  組織学的に又は細胞学的に確認された進行性又は転移性ＥＲ陽性ＮＳＣＬＣの診断；局所療法で以前に治療されていないＲＥＣＩＳＴによって定義される通りの少なくとも一つの測定可能な標的病変；ＥＣＯＧ一般状態０−１；平均余命＞１２週；妥当な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び事前手術又は治療関連毒性から回復して少なくとも２週間。
【０４７２】
除外基準：  脳転移の病歴又は存在；同時発生的な治験薬治療；事前骨髄又は幹細胞移植；頸部又は非メラノーマ皮膚癌のｉｎ ｓｉｔｕで治癒的に治療されたカルシノーマを含まない、ここ５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；制御されていない感染；活動性の出血、又は輸血を必要とする出血の病歴；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０４７３】
実施例８７：  子宮内膜症臨床治験
ヒトにおける子宮内膜症臨床治験の非限定的な例を後述する。
【０４７４】
目的：  この研究の目的は、症候性／重度の子宮内膜症を有する患者の治療における、単一薬剤としての又は組み合わせての、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、該化合物が単一薬剤として又は組み合わせて引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、及び該化合物の単一薬剤としての又は組み合わせての薬物動態特性を評定することである。
【０４７５】
処置：  患者に、１−５０ｍｇ／ｋｇの本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、単一薬剤として又は組み合わせて、一日一回又は一日二回投与する。
【０４７６】
転帰尺度：  この研究の転帰尺度は、症状改善及び／又は疼痛軽減並びに子宮内膜組織の収縮である。
【０４７７】
詳細な説明：  患者に、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、単一薬剤として又は組み合わせて、経口で、一日一回又は二回与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査、及びあらゆる副作用の評価を実施する。
【０４７８】
資格：  １８歳以上の女性被験体。
【０４７９】
試験対象患者基準：  症候性子宮内膜症の診断；閉経前又は閉経周辺期状態；ＥＣＯＧ一般状態０−１；妥当な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴ及びＰＴＴ；事前手術又は治療関連毒性から少なくとも２週間。
【０４８０】
除外基準：  妊娠又は授乳中；頸部又は非メラノーマ皮膚癌のｉｎ ｓｉｔｕで治癒的に治療されたカルシノーマを含まない、ここ５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；同時発生的な治験薬治療；制御されていない感染；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０４８１】
実施例８８：  子宮平滑筋腫臨床治験
ヒトにおける子宮平滑筋腫の非限定的な例を後述する。
【０４８２】
目的：  この研究の目的は、症候性子宮平滑筋腫を有する患者の治療における、単一薬剤としての又は組み合わせての、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、該化合物が単一薬剤として又は組み合わせて引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、及び該化合物の単一薬剤としての又は組み合わせての薬物動態特性を評定することである。
【０４８３】
処置：  患者に、１−５０ｍｇ／ｋｇの本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、単一薬剤として又は組み合わせて、一日一回又は一日二回投与する。
【０４８４】
転帰尺度：  この研究の転帰尺度は、症状改善及び／又は疼痛軽減並びに平滑筋腫の収縮である。
【０４８５】
詳細な説明：  患者に、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、単一薬剤として又は組み合わせて、経口で、一日一回又は二回与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査、及びあらゆる副作用の評価を実施する。
【０４８６】
資格：  １８歳以上の女性被験体。
【０４８７】
試験対象患者基準：  症候性子宮平滑筋腫の診断；閉経前又は閉経周辺期状態；ＥＣＯＧ一般状態０−１；妥当な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴ及びＰＴＴ；事前手術又は治療関連毒性から少なくとも２週間。
【０４８８】
除外基準：  妊娠又は授乳中；頸部又は非メラノーマ皮膚癌のｉｎ ｓｉｔｕで治癒的に治療されたカルシノーマを含まない、ここ５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；同時発生的な治験薬治療；制御されていない感染；活動性心疾患；重篤な医学的又は精神的疾病。
【０４８９】
実施例８９：  非経口薬学的組成物
注射（皮下、静脈内）による投与に好適な非経口薬学的組成物を調製するために、１００ｍｇの、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）の水溶性塩を、滅菌水に溶解し、次いで、１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水と混合する。混合物を、注射による投与に好適な投薬単位に組み込む。
【０４９０】
別の実施態様において、下記の成分を混合して、注射可能製剤を形成する：１．２ｇの本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩、２．０ｍＬの酢酸ナトリウムバッファー溶液（０．４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）又はＮａＯＨ（１Ｍ）（好適なｐＨになるまで適量）、水（蒸留、滅菌）（２０ｍＬになるまで適量）。上記の成分を、水を除いてすべて合わせ、撹拌し、必要ならばわずかに加熱しながら、必要ならば撹拌する。次いで、十分な分量の水を添加する。
【０４９１】
実施例９０：  経口溶液
経口送達用の薬学的組成物を調製するために、２０％プロピレングリコール水溶液を調製する。これに、十分な量の本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を添加して、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を提供する。
【０４９２】
実施例９１：  経口カプセル剤
経口送達用の薬学的組成物を調製するために、１００−５００ｍｇの本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、デンプンと混合する。混合物を、経口投与に好適な硬ゼラチンカプセル等の経口投薬単位に組み込む。
【０４９３】
別の実施態様において、１００−５００ｍｇの本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、サイズ４のカプセル又はサイズ１のカプセル（ヒプロメロース又は硬ゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【０４９４】
実施例９２：  経口錠剤
錠剤は、４８重量％の本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって調製される。錠剤は、直接圧縮によって調製される。圧縮錠剤の総重量は、２５０−５００ｍｇに維持される。
【０４９５】
実施例９３：  局所ゲル組成物
薬学的局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記述されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、又は表１中の化合物）、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル及び精製アルコールＵＳＰと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、局所投与に好適な管等のコンテナに組み込む。
【０４９６】
本明細書に記述されている実施例及び実施態様は、例証のみを目的としたものであり、当業者に示唆される種々の修正又は変更は、本出願の趣旨及び範囲（purview）並びに添付の請求項の範囲（scope）内に含まれる。
【国際調査報告】
2016517420.tif 000187
2016517420.tif 000188
2016517420.tif 000189
2016517420.tif 000190
2016517420.tif 000191