(57)【要約】  本発明の開示は、一般的にアルファへリックス模倣構造、特に、βカテニンの阻害剤であるアルファへリックス模倣構造に関する。本発明の開示は、また、糖尿病および糖尿病性ニューロパシー等の糖尿病状態の治療における適用、並びにかかるアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤を含む医薬組成物に関する。【選択図】図１
2016502497.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病状態の治療のためのアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤化合物であって、下記化学式（Ｉ）：
【化１】
2016502497.tif 000004
（式中、: 
Ａは−ＣＨＲ７−
（式中、Ｒ７は、水素、置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）であり；
Ｇは−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ６−または−Ｃ（Ｒ６）２−
（式中、Ｒ６は、置換されてもよいアルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立して選択される）であり；
Ｒ１は、置換されてもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｒｂ−Ｒ２０
（式中、Ｗ２１は−（ＣＯ）−または−（ＳＯ２）−であり；Ｗ２２は、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、または置換されてもよい低級アルキレンであり；Ｒｂは結合または置換されてもよい低級アルキレンであり；且つＲ２０は、置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）であり；且つ
Ｒ３は、置換されてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルである）
を有するアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【請求項２】
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−８−（ナフタレン−１−イルメチル）−４，７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−２−アリル−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−９−メチル−８−（ナフタレン−１−イルメチル）−４，７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−９−メチル−８−（ナフタレン−１−イルメチル）−４，７−ジオキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド、 
（６Ｓ，９Ｓ）−８−（（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−２−アリル−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−９−メチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、 
４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４、７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１、２、４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニルジヒドロゲンホスフェート、 
４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−８−（ナフタレン−１−イルメチル）−４，７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニルジヒドロゲンホスフェート、
ナトリウム４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニルホスフェート、
ナトリウム４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（ナフタレン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニルホスフェート、 
（６Ｓ，９Ｓ）−２−アリル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−９−メチル−４，７−ジオキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、 
（６Ｓ，９Ｓ）−２−アリル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−９−メチル−４，７−ジオキソ−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、 
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、 
（６Ｓ，９Ｓ）−８−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−８−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、 
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−８−（イソキノリン−５−イルメチル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−８−（（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノキサリン−５−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、および
（６Ｓ，９Ｓ）−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
４−（（（６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニルジヒドロゲンホスフェート、および
（６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１、２または３に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
有効量の請求項１、２または３に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、糖尿病状態の治療方法。
【請求項６】
状態がＩ型糖尿病である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
状態がII型糖尿病である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
状態が糖尿病性網膜症である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
状態が妊娠性糖尿病である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
有効量の請求項１、２または３に記載の化合物をそれを必要とする患者にそれを投与することを含む高血糖症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2012年10月19日に提出された米国仮出願61/716,142の優先権を主張し、この仮出願は、その全体が本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
開示の背景
Wnt遺伝子ファミリーは、Int1/Wnt1ガン原遺伝子およびDrosophilaのwingless（"Wg"）、DrosophilaのWnt1ホモログに関連する分泌タンパクの大クラスをコードする（Cadigan et al. （1997） Genes & Development 11 :3286−3305）。Wntは、多様な組織および器官において発現され、Drosophilaのセグメンテーション、C. elegansの内胚葉発生、並びに、哺乳類における四肢の極性の確立、神経堤分化、腎臓の形態形成、性別決定および脳発生などの多くの発生過程に必要である（Parr, et al. （1994）Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523−528）。Wnt経路は、胚発生中および成体の両方の発生においてマスター制御因子である（Eastman, et al. （1999） Curr Opin Cell Biol 11: 233−240; Peifer, et al. （2000） Science 287: 1606−1609）。
【０００３】
Wntシグナルは、Frizzled（”FZ”）ファミリーの７回膜貫通型ドメイン受容体によって伝達される（Bhanot et al. （1996） Nature 382:225−230）。Frizzled細胞表面受容体（Fzd）は、カノニカルおよび非カノニカルの両方のＷｎｔシグナルにおいて本質的な役割を果たす。カノニカル経路では、Ｗｎｔタンパク質によるＦｚｄおよびＬＲＰ５／６（低濃度リポタンパク質受容体関連タンパク質５および６）の活性化時に、「βカテニン破壊複合体」によるβカテニンのリン酸化および分解を妨げるシグナルが生成され、安定したβカテニンの核への移動および蓄積を可能にし、ひいてはＷｎｔシグナル伝達を可能にする（Perrimon （1994） Cell 76:781-784）（Miller, J. R. （2001） Genome Biology; 3（1）: 1−15）。非カノニカルなＷｎｔシグナル経路は、あまり明確に定義されていないが、平面内細胞極性（PCP）経路、Wnt／Ca++経路、および収束伸長（convergence extension）経路などの、少なくとも２つの非カノニカルなWntシグナル経路が提案されている。
【０００４】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（GSK3）、腫瘍サプレッサ遺伝子産物ＡＰＣ（adenomatous polyposis coli）（Gumbiner （1997） Curr. Biol. 7:R443−436）、 および足場タンパク質アキシン（Axin）は、いずれもＷｎｔ経路の負の制御因子であり、組み合わさって「βカテニン破壊複合体」を形成する。Ｗｎｔリガンドが存在しない場合は、これらのタンパク質は、複合体を形成し、βカテニンのリン酸化と分解を促進する。一方、Wntシグナルは、複合体を不活性化し、βカテニンの分解を妨げる。安定化したβカテニンは、結果として核に移動し、TCF（Ｔ細胞因子）転写因子（リンパ球エンハンサー結合因子−１（LEF1）としても知られている）を結合させ、TCF／LEF誘導性転写の共活性化因子として機能する（Bienz, et al. （2000）Cell 103: 311−320; Polakis, et al. （2000） Genes Dev 14: 1837−1851）。
【０００５】
Wntシグナルは、カノニカルおよび非カノニカルな機構を経由して生じる。カノニカル経路では、Wntタンパク質によるFzdおよびLRP５／６の活性化時に、安定化されたβカテニンが核に蓄積し、ＴＣＦ標的遺伝子の活性化を引き起こす（上述した通りMiller, J. R. （2001） Genome Biology; 3（1）: 1−15）。非カノニカルWntシグナル経路はあまり定義されていないが、平面内細胞極性（PCP）経路およびWnt／Ca＋＋経路などの、少なくとも２つの非カノニカルWntシグナル経路が提案されている。
【０００６】
病理的に高または低レベルのWntシグナリングに関連付けられる疾患(disorders)としては、限定されることなく、骨粗しょう症、変形性関節炎、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病、統合失調症、血管疾患、心臓病、非発がん性の増殖性疾患、およびアルツハイマー病等の神経変性疾患が挙げられる。
【０００７】
糖尿病（Diabetes Mellitus）とは、インスリン分泌、インスリン作用、または両方の欠陥から生じる炭水化物、脂質およびタンパク質の代謝の障害（disturbances）を伴う慢性高血糖症を特徴とする代謝異常をいう。糖尿病の影響としては、長期のダメージ、機能障害および種々の臓器の不具合（failure）が挙げられる。糖尿病には、のどの渇き、多尿症、視覚のぼやけ、慢性感染症、傷口の治癒の遅れ、および体重の減少等の特徴的な症状を伴ってあり得る。その最も重篤な形態では、ケトアシドーシスまたは非ケトーシス性の高浸透圧状態が発症し、昏迷(stupor)、昏睡及び、有効な治療のない状態においては死を引き起こし得る。症状は、しばしば重症ではなく、認識されず、またはないこともある。その結果として、通常、決められた医療用検査中に一夜絶食後の尿に高レベルのブドウ糖が検出されることによって診断がなされる前に、病理学的および機能性の変化(functional change)を引き起こし得るのに十分な高血糖症が、最大１０年の長期間において存在していることもある。糖尿病の長期的症状としては、失明の可能性がある網膜症、腎不全を引き起こし得る腎症、神経障害、微小血管変性、および自律神経機能障害のような合併症の段階的な進行が挙げられる。また、糖尿病の個体は、心血管、末梢血管、および脳血管障害のリスクも増大する(まとめて、「動脈欠陥」疾患)。また、癌のリスクも増大する。いくつかの病原性の過程は、糖尿病の進行に関与する。これらには、膵臓のインスリン分泌ベータ細胞を破壊して結果的にインスリン欠乏症を伴う過程、およびインスリン取り込み耐性を生じさせる肝臓および平滑筋細胞における変化が挙げられる。炭水化物、脂質およびタンパク質の代謝の異常は、インスリンに対する不感受性またはインスリンの欠如に起因して、標的組織において、インスリンが十分に作用しないことが原因である。
【０００８】
根本的な原因を問わず、糖尿病は、1型糖尿病および2型糖尿病に細分類される。1型糖尿病は、自己免疫媒介性の膵臓のベータ細胞の破壊から生じる。破壊の速度は変化しやすく、また、急速進行性の形態は、一般に子どもにおいて認められるが、成人においても生じ得る。1型糖尿病の遅延進行性のタイプは、概ね成人において生じ、また、成人潜在性自己免疫糖尿病(LADA)と称することがある。一部の患者、特に子どもおよび青年は、疾病の第1の兆候としてケトアシドーシスを示し得る。他の患者は、感染または他のストレスの存在下において重度の高血糖症および/またはケトアシドーシスに急速に変化し得る軽度の空腹時高血糖症を有する。更に他の患者、特に成人は、長年の間ケトアシドーシスを阻止するのに十分な残存ベータ細胞機能を保持し得る。この形態の1型糖尿病の個人は、しばしば生存のためにインスリン依存性になり、ケトアシドーシスの危険にさらされる。1型糖尿病の患者は、低いまたは検出できないレベルの血漿C-ペプチドによって明らかになるように、ほとんどまたは全くインスリン分泌物を示さない。しかしながら、ある形態の1型糖尿病は、病因が知られておらず、また、これらの患者の一部は、恒久的なインスリン減少症（insulinopenia）を有し、また、ケトアシドーシスになりやすいが、自己免疫の兆候がない。これらの患者は、「特発性1型」と呼ばれる。
【０００９】
2型糖尿病は、最もよくみられる形態の糖尿病であり、インスリン作用およびインスリン分泌の障害を特徴とし、それらのいずれかが支配的な特徴になり得る。この形態の糖尿病が臨床的に現れる時点では、通常両方の特徴が存在する。2型糖尿病の患者は、絶対的インスリン欠乏症よりむしろ相対的インスリン欠乏症を特徴とし、また、インスリン作用に抵抗性であり得る。少なくとも初期には、そしてしばしば生涯にわたって、これらの個人は生存のためにインスリン治療を必要としない。2型糖尿病は、糖尿病の全ケースの90-95%を占める。この形態の糖尿病は、しばしば糖尿病の顕著な症状が引き起こされるほどに高血糖が重篤でないため、あるいは症状が単に認識されないため、長年の間、診断されない状態になり得る。2型糖尿病の大半の患者は、肥満症であり、また、肥満症自体がインスリン抵抗性を引き起こし、または悪化させ得る。従来の体重の判断基準による肥満症でない大半の患者は、腹腔領域に主に分布する体脂肪(内臓脂肪)の割合が増加していることがあり得る。ケトアシドーシスは、この形態の糖尿病ではめったに起こらず、また、通常、他の疾病のストレスと合併して生じる。この形態の糖尿病の患者は、正常または上昇したようにみえるインスリンレベルを有し得るが、これらの糖尿病患者における高い血糖値は、もしベータ細胞機能が正常であったとすれば、同等のより高いインスリン値を生じさせることを期待できるだろう。従って、インスリン分泌は、しばしば不完全であり、インスリン抵抗性を補うために不十分である。一方、一部の高血糖性の個人は、正常なインスリン作用を有するが、著しいインスリン分泌障害を有する。
【００１０】
糖尿病性網膜症は、血管内皮細胞の変化に起因する糖尿病において発症する眼疾患である。糖尿病のようにブドウ糖レベルが高い場合には、ブドウ糖は、様々な形で損傷を引き起こし得る。例えば、ブドウ糖、またはブドウ糖の代謝産物は、タンパク質のアミノ基に結合し、組織損傷を引き起こす。また、過剰なブドウ糖がポリオール経路に入り、ソルビトールの蓄積を引き起こす。ソルビトールは、網膜細胞によって代謝されず、高い細胞内浸透圧、細胞内浮腫、拡散障害、組織低酸素症、毛細血管細胞障害、および毛細血管の衰弱に寄与し得る。糖尿病性網膜症は、毛細血管基底膜の肥厚に関与し、また、周皮細胞が毛細血管の内皮細胞に接触することを阻害する。周皮細胞の損失は、毛細血管の漏出を増加させ、また、血液網膜障壁の破壊を引き起こす。弱くなった毛細血管は、動脈瘤形成および更なる漏出を引き起こす。これらの高血糖症の影響により、網膜における神経機能も損なわれ得る。 このことは、非増殖性の糖尿病性網膜症と呼ばれる、糖尿病性網膜症の初期段階である。
【００１１】
網膜毛細血管は、糖尿病においては閉塞され、網膜上に虚血の領域を生じさせ得る。かん流されない組織は、既存の血管から新生血管成長を引き起こすことによって応答する(血管形成)。これらの新生血管も失明を引き起こし得る。
【００１２】
ヒトの糖尿病において良好な血糖管理を維持することが困難であることを前提として、網膜毛細血管細胞および網膜ニューロンの損傷を阻害するまたは遅らせる薬剤の開発は、糖尿病性網膜症において生じる初期細胞損傷を軽減する方法を提供するだろう。
【００１３】
糖尿病、及び糖尿病性網膜症等の糖尿病性合併症のための新規の治療法の早急な必要性がある。
【発明の概要】
【００１４】
開示の簡単な概要
本発明の開示は、一般的にアルファへリックス模倣構造に関し、特に、βカテニンの阻害剤であるアルファへリックス模倣構造に関する。また、本発明の開示は、糖尿病、高血圧症、及び糖尿病性ニューロパシー等の糖尿病状態（diabetic condition）の治療における適用、並びにかかるアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤を含む医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】患者101における血糖値。
【図２】患者1103における血糖値。
【図３】試験動物におけるＣペプチドレベル。
【図４】試験動物におけるインスリンレベル。
【図５】試験動物におけるHbA1c濃度(ヘモグロビン1 molに対するグリコヘモグロビン1 mmolの1日当たりの割合)。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
開示の詳細な説明 
近頃、生理活性タンパク質またはペプチドにおいて発見された二次構造の折れ曲がり（reverse-turns）を模倣する非ペプチド化合物が開発されている。例えば、米国特許番号５，４４０，０１３および公開ＰＣＴ出願番号ＷＯ９４／０３４９４、ＷＯ０１／００２１０Ａ１、およびＷＯ０１／１６１３５Ａ２は、それぞれ折れ曲がりの三次元的構造を模倣する、立体配座的に制約された非ペプチド化合物を開示する。また、米国特許番号５，９２９，２３７およびその一部継続出願米国特許番号６，０１３，４５８は、生理活性ペプチドおよびタンパク質の二次構造の折れ曲がり部位を模倣する、立体配座的に制約された化合物を開示する。ＷＯ２００７／０５６５１３およびＷＯ２００７／０５６５９３では、折れ曲がり模倣薬に関し、生理活性ペプチドおよびタンパク質の二次構造のアルファへリックス部位を模倣する、立体配座的に制約された化合物が開示されている。
【００１７】
本明細書中に開示されているのは、I型およびII型糖尿病、糖尿病性網膜症、高血圧症、および妊娠性糖尿病の治療及び治療のための化合物である。
【００１８】
本発明のアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤の関連構造および化合物が、ＷＯ２０１０／０４４４８５、ＷＯ２０１０／１２８６８５、ＷＯ２００９／１４８１９２、およびＵＳ２０１１／００９２４５９において開示され、それぞれその全体が参照されることにより本明細書中に組み込まれる。これらの化合物は、現在、糖尿病、糖尿病性網膜症、高血圧症、および妊娠性糖尿病の治療において有用であることが分かっている。
【００１９】
本発明のアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤の好ましい構造は以下の化学式（Ｉ）：
【００２０】
【化１】
2016502497.tif 000003
【００２１】
（式中、Ａは−ＣＨＲ７−
（式中、
Ｒ７は、置換されてもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである）であり；
Ｇは、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、または−Ｏ−
（式中、
Ｒ６は、低級アルキルまたは低級アルケニルである）であり；
Ｒ１は、−Ｒａ−Ｒ１０；
（式中、
Ｒａは、置換されてもよい低級アルキレンであり、且つ 
Ｒ１０は、置換されてもよい二環式縮合アリールまたは二環式縮合ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｒｂ−Ｒ２０
（式中、 
Ｒｂは、結合または置換されてもよい低級アルキレンであり；且つ
Ｒ２０は、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールである）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである）を有する。
これらの化合物は、糖尿病、糖尿病性網膜症、高血糖症、および妊娠性糖尿病の予防および/または治療において特に有用である。
【００２２】
本発明のアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤のさらに好ましい構造は、上記式（Ｉ）において以下の置換基：
Ａは−ＣＨＲ７−、
（式中、
Ｒ７は、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいアリ
ールアルキルである）であり；
Ｇは、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、または−Ｏ−
（式中、
Ｒ６はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルケニルである）であり；
Ｒ１は、−Ｒａ−Ｒ１０；
（式中、
Ｒａは、Ｃ１−４アルキレンであり、且つ
Ｒ１０は、ハロゲンまたはアミノ基で置換されていてもよい、
二環式縮合アリールまたは二環式縮合ヘテロアリールである）であり；
Ｒ２は、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｒｂ−Ｒ２０
（式中、 
Ｒｂは、結合またはＣ１−４アルキレンであり；且つ
Ｒ２０は、アリールまたはヘテロアリールである）であり；且つ
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである）
を有する化合物である。
これらの化合物は、糖尿病、糖尿病性網膜症、高血糖症、および妊娠性糖尿病の予防および/または治療において特に有用である。
【００２３】
本発明の最も好ましいアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤は次のとおりである: 
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−８−（ナフタレン−１−イルメチル）−４，７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−２−アリル−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−９−メチル−８−（ナフタレン−１−イルメチル）−４，７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−９−メチル−８−（ナフタレン−１−イルメチル）−４、７−ジオキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−８−（（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２、４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−２−アリル−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−９−メチル−４、７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニルジヒドロゲンホスフェート、
４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−８−（ナフタレン−１−イルメチル）−４，７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニルジヒドロゲンホスフェート、
ナトリウム４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニルホスフェート、 
ナトリウム４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（ナフタレン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニルホスフェート、
（６Ｓ，９Ｓ）−２−アリル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−９−メチル−４，７−ジオキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−２−アリル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−９−メチル−４，７−ジオキソ−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、 
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−８−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−８−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２、９−ジメチル−４，７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−８−（イソキノリン−５−イルメチル）−２，９−ジメチル−４、７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−８−（（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノキサリン−５−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、および
（６Ｓ，９Ｓ）−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド。
これらの化合物は、糖尿病、 糖尿病性網膜症、 高血糖症、および妊娠性糖尿病の予防および/または治療において特に有用である。
【００２４】
最も好ましい実施形態における化合物は、：
４−（（（６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニルジヒドロゲンホスフェート、または
（６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミドである。
これらの化合物は、糖尿病、糖尿病性網膜症、高血糖症、および妊娠性糖尿病の予防および/または治療において特に有用である。
【００２５】
拘束されることを望むものではないが、上記状態の治療におけるこれらの化合物の有効性は、部分的には、これらの化合物がCBPを抑制し、それゆえにwnt経路シグナルを変更することにより、TCF4/βカテニン転写経路を遮断できることに基づいており、このことが糖尿病の診療成績を改善することが分かっている。
【００２６】
「βカテニン阻害剤」は、βカテニン活性を減少または抑制し得る薬物である。βカテニン活性としては、核への転位、ＴＣＦ（Ｔ細胞因子）転写因子の結合、およびＴＣＦ転写因子誘導性のＴＣＦ標的遺伝子の転写の共活性化が挙げられる。
【００２７】
本明細書中に記載されているのは、糖尿病状態および高血糖症の治療のためのアルファヘリックス模倣βカテニン阻害剤化合物である。
【００２８】
本明細書中に使用されるときの「糖尿病状態」という用語は、インスリン依存性糖尿病(IDDM、1型糖尿病としても知られる)および非インスリン非依存性糖尿病(NIDDM、2型糖尿病としても知られる)の両方、並びに前糖尿病および妊娠性糖尿病を含む。「糖尿病性網膜症」は、眼の糖尿病状態である。
【００２９】
本明細書中において使用されるように、「治療」とは、治療される個人または細胞の疾病の経過を変化させるための試みにおける臨床的介入（clinical intervention）をいい、臨床的な病状の経過の間に行われ得る。治療の治療的効果としては、疾患の再発の抑制、症状の緩和、疾病の直接的または間接的な病理学的帰結（pathological consequences）を軽減すること、疾病進行の速度を減少させること、病態の改善（amelioration）もしくは緩和（palliation）、および寛解（remission）、または予後を改善することが挙げられるがこれに限定されない。
【００３０】
本明細書中に使用されているように、「治療有効量」および「有効量」という用語は、糖尿病の進行もしくは発症、または１以上のその症状を抑制するという結果をもたらすために、別の治療の効果を増強もしくは改善するために、および/または糖尿病の１以上の症状を改善するために十分な該発明の組成物の量に言及すべく、区別せずに使用される。糖尿病の患者にとって好ましい治療有効量とは、血糖レベルを管理または正常化するために効果的な量である。
【００３１】
治療の有効量が、疾病の進行を緩和し、改善し、安定化し、食い止め、もしくは遅らせ、または異なる方法で疾病の病理学的帰結を軽減させるために、あるいは疾病の症状を軽減させるために十分な１回分以上の用量において患者へ投与され得る。改善または軽減は、恒久的である必要はなく、少なくとも１時間、少なくとも１日、または少なくとも１週間以上の範囲の期間にわたるものであってもよい。有効量は、概して医者によって個別的に決定され、当該技術分野の当業者の技能の範囲内である。有効量を得るための適切な用量を決定するときには、いくつかの要因が、通常は考慮される。これらの要因としては、患者の年齢、性別および体重、治療すべき状態、状態の重症度、並びに投与ルート、剤形、処方計画および所望の結果が挙げられる。
【００３２】
本明細書中に使用されるように、「対象」および「患者」という用語は、区別することなく用いられ、動物、 好ましくは、非霊長類（例えば、牛、豚、馬、猫、犬、ラット等）および霊長類（例えば、サルおよびヒト）等の哺乳動物、最も好ましくはヒトのことをいう。
【００３３】
本明細書中に記載されたアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤は、本明細書中に記載された疾患を治療または予防することを目的とした、単独または併用における対象への投与のための医薬組成物に包含され得る。かかる組成物は、通常、活性薬剤および製薬上許容し得る担体を含む。本明細書中に使用されるように、「製薬上許容し得る担体」という用語は、製薬上の投与に適用可能な、生理食塩水、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。また、追加の活性化合物についても該組成物に包含され得る。本明細書中に記載されたアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤は、疾患の予防及び治療に有用である。特に、該開示は、糖尿病および糖尿病状態の危険にさらされる（またはかかりやすい）対象を処置する予防および治療方法の両方を提供する。従って、本方法は、それを必要とする対象に対し、有効量のアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤を投与することによる、対象の糖尿病および糖尿病状態の予防および／または治療を提供する。例えば、対象に、糖尿病状態の１以上の要因を改善するための取り組みにおいてβカテニン阻害剤組成物を投与し得る。
【００３４】
一態様において本発明は、(a)本明細書中に記載されたアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤、および(b)抗糖尿病薬またはその製薬上許容し得る塩、を含む医薬組成物または併用を提供する。
【００３５】
抗糖尿病薬剤の種類は以下のもの、例えば、ビグアナイド類、チアゾリジンジオン（thiazolidindione）類、スルホニルウレア類、グリニド類、アルファグルコシダーゼ阻害剤類、GLP-1アナログ類等をいう。
【００３６】
一の実施態様では、抗糖尿病薬剤は、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、グリニド、アルファグルコシダーゼの阻害剤、GLP-1アナログまたはその製薬上許容し得る塩よりなるＧ３グループから選択される。
【００３７】
G3グループは、ビグアナイドを含む。ビグアナイドの例は、メトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンである。好ましいビグアナイドは、メトホルミンである。ビグアナイド、特にメトホルミンと併用するアルファヘリックス模倣βカテニン阻害剤は、より有効な血糖管理を提供し得、および/または、例えば、一般に2型糖尿病に関連する代謝症候群に対して全般的に有益な効果がある体重を、ビグアナイドと一緒に作用して、例えば、減少させ得る。
【００３８】
本明細書中に用いられる「メトホルミン」という用語は、メトホルミン、または、塩酸塩、メトホルミン(2:1)フマル酸塩、およびメトホルミン(2:1)コハク酸塩、臭化水素酸塩、p-クロロフェノキシ酢酸塩もしくはエンボネート、並びに他の既知の一及び二塩基性カルボン酸のメトホルミン塩等のメトホルミンの製薬上許容し得る塩をいう。本明細書中に使用された好ましいメトホルミンは、塩酸メトホルミン塩である。
【００３９】
G3グループは、チアゾリジンジオンを含む。チアゾリジンジオン(TZD)の例は、ピオグリタゾンおよびロジグリタゾンである。TZD療法は、体重の増加および脂肪再分布と関連している。また、TZDは、体液鬱滞を引き起こし、また、うっ血性心不全の患者ではみられない。TZDを用いた長期間の治療は、さらに骨折のリスクの増大と関連がある。チアゾリジンジオン、特にピオグリタゾンと併用するアルファヘリックス模倣βカテニン阻害剤は、より有効な血糖値の管理を提供し得、および/またはTZDを用いた治療の副作用を最小化し得る。
【００４０】
G3グループは、スルホニルウレアを含む。スルホニルウレアの例は、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピザイド、グリキドン、グルボルヌリド、グリブリド、グリソキセピドおよびグリクラジドである。好ましいスルホニルウレアは、トルブタミド、グリキドン、グリベンクラミドおよびグリメピリドであり、特にグリベンクラミドおよびグリメピリドが好ましい。治療の間にスルホニルウレアの薬効が徐々に消えていくにつれて、アルファヘリックス模倣βカテニン阻害剤とスルホニルウレアとの併用は、より良い血糖値の管理の観点において患者に更なる恩恵を提供し得る。また、スルホニルウレアによる治療は、通常、治療の間の緩やかな体重増加に関連があり、アルファヘリックス模倣βカテニン阻害剤は、スルホニルウレアによる治療のこの副作用を最小化し得、および/または代謝症候群を改善し得る。また、スルホニルウレアを併用するアルファヘリックス模倣βカテニン阻害剤は、スルホニルウレアの別の望ましくない副作用である低血糖症を最小化し得る。また、この併用は、スルホニルウレアの減量を可能にし、このことは、低血糖症の軽減にもなり得る。
【００４１】
本明細書中に記載される「グリベンクラミド」、「グリメピリド」、「グリキドン」、「グルボルヌリド」、「グリクラジド」、「グリソキセピド」、「トルブタミド」および「グリピザイド」グループの各用語は、それぞれ活性薬剤またはその製薬上許容し得る塩のことをいう。
【００４２】
G3グループは、グリニドを含む。グリニドの例は、ナテグリニド、レパグリニドおよびミチグリニドである。その薬効が治療の間に徐々に消えていくにつれて、メグリチニドとアルファヘリックス模倣βカテニン阻害剤の併用は、より良い血糖値の管理という観点において患者に更なる恩恵を提供し得る。また、メグリチニドを用いた治療は、通常、治療の間の緩やかな体重の増加に関連し、また、アルファへリックス模倣βカテニン阻害剤は、メグリチニドを用いた治療のこの副作用を最小化し得、および/または、代謝症候群を改善し得る。また、メグリチニドと併用するアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤は、メグリチニドの別の望ましくない副作用である低血糖症を最小化し得る。この併用は、メグリチニドの減量を可能にし、このことは低血糖症の軽減にもなり得る。
【００４３】
G3グループは、アルファグルコシダーゼ阻害剤を含む。アルファグルコシダーゼの阻害剤の例は、アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールである。アルファへリックス模倣βカテニン阻害剤およびアルファグルコシダーゼ阻害剤の併用の更なる恩恵は、例えば、個々の薬剤の用量の減少、および/またはアルファグルコシダーゼ阻害剤の望ましくない胃腸の副作用の軽減等のより効果的な血糖値の管理に関連し得る。
【００４４】
本明細書中に用いられる「アカルボース」、「ボグリボース」および「ミグリトール」グループの各用語は、各活性薬剤またはその製薬上許容し得る塩のことをいう。
【００４５】
G3グループは、GLP-1アナログの阻害剤を含む。GLP-1アナログの例は、エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド（semaglutide）、アルビグルチド、およびリキシセナチドである。アルファへリックス模倣βカテニン阻害剤およびGLP-1アナログの併用は、例えば、個々の薬剤の低用量において、優れた血糖値の管理を実現し得る。また、例えば、GLP-1アナログが体重を減少させることができることは、アルファへリックス模倣βカテニン阻害剤の特性とともにプラスに作用し得る。一方、例えば、GLP-1アナログの減量が、アルファへリックス模倣βカテニン阻害剤との併用において行われた場合には、結果として副作用(例えば、悪心、嘔吐の様な胃腸の副作用)を軽減することができる。
【００４６】
本明細書中に用いられる「エクセナチド」、「リラグルチド」、「タスポグルチド」、「セマグルチド」、「アルビグルチド」および「リキシセナチド」グループの各用語は、各活性薬剤またはその製薬上許容し得る塩のことをいう。
【００４７】
本発明の別の態様によれば、本明細書中に記載されたアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤および、所望により、以上及び以下に定義された第２の抗糖尿病薬剤、また、所望により、第３の抗糖尿病薬剤が、例えば、併用して患者へ投与されることを特徴とする、それを必要とする患者の1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能不全(IGT)、空腹血糖障害(IFG)、高血糖症、食後高血糖症、太り過ぎ、肥満症および代謝症候群からなる群より選ばれる代謝異常を予防し、進行を遅くし、先延ばし、または治療するための方法を提供する。
【００４８】
本発明による医薬組成物または併用の使用により、それを必要とする患者の血糖値の管理の改善が得られるため、血糖値の増加に関連のある、もしくは血糖値の増加によって引き起こされる状態および/または疾病も治療され得る。
【００４９】
糖尿病は、126mg/dl以上の空腹血漿ブドウ糖レベルを特徴とする。糖尿病の対象は、126mg/dl以上の空腹血漿ブドウ糖レベルを有する。前糖尿病は、110mg/dl以上及び126mg/dl未満の空腹血漿ブドウ糖(FPG)レベル障害、または耐糖能不全もしくはインスリン抵抗性を特徴とする。前糖尿病の対象は空腹ブドウ糖障害(110mg/dl以上および126mg/dl未満の空腹血漿ブドウ糖(FPG)レベル)、もしくは耐糖能不全(140mg/dlより大きく、200mg/dlよりも小さい2時間の血漿ブドウ糖レベル)、またはインスリン抵抗性の対象であり、糖尿病を発現するリスクが増大する。
【００５０】
網膜症は、I型糖尿病における失明の主な原因であり、また、II型糖尿病においても普遍的である。網膜症の度合いは、糖尿病の継続期間によって決まり、糖尿病の発症後１０年以上後に概ね発症し始める。糖尿病性網膜症は、毛細血管透過性亢進、浮腫および滲出の増大を特徴とする網膜症である非増殖型、または網膜から硝子体へ延びる新血管の形成、瘢痕化、線維状組織の沈着および網膜剥離のおそれを特徴とする網膜症である増殖型に分類され得る。糖尿病性網膜症は、高血糖に起因するタンパク質のグリコシル化の進行によって引き起こされると考えられている。
【００５１】
「妊娠性糖尿病」は、妊娠中に発症または最初に認識された如何なる度合いの耐糖能異常のことをいう。臨床診断は、概ね複数段階のプロセスに基づく。評価は、最も一般的には、空腹または非空腹状態のいずれかにおける50グラムの経口ブドウ糖負荷試験の１時間後の血漿ブドウ糖を測定することによって行われる。ブドウ糖負荷試験における値が140mg/dl以下であれば、3時間の100g経口糖負荷試験が行われる。２以上の次の基準に適合すれば、その患者は血糖値の管理を必要とすると判断される:空腹静脈血漿≦105 mg/dl;１時間の静脈血漿≦190 ma/dl、２時間の静脈血漿≦165 mg/dlまたは、３時間の静脈血漿≦145 mg/dl。Williams et al., Diabetes Care 22: 418-421, 1999.
【００５２】
「高血糖症」または高血糖は、過剰な量のブドウ糖が血漿中を循環する状態である。この状態は、ブドウ糖レベルが15-20mmol/l(〜250-300mg/dl)程度のより高い値に到達するまでは症状が目立ち始めないかもしれないが、概ね11.1mmol/l(200 mg/dl)よりも高いブドウ糖レベルとして診断される。100および126mg/dlの間の範囲に合致する血糖を有する対象が高血糖症と判断されるのに対し、126mg/dlまたは7mmol/lを超える対象は、一般的に糖尿病を持続している。7 mmol/l(125 mg/dl)を超える慢性血糖値は、臓器の損傷を引き起こしうる。
【００５３】
本明細書中に記載された化合物(上記アルファへリックス模倣βカテニン阻害剤)および組成物は、1型糖尿病および2型糖尿病を含む糖尿病状態の治療に有用である。本明細書中に記載された化合物および組成物は、高血糖症、前糖尿病および/または妊娠性糖尿病の治療および/または予防にも有用である。
【００５４】
糖尿病の治療とは、糖尿病の対象を治療するための本明細書中に記載された化合物または併用の投与をいう。糖尿病の治療の一の成果は、血漿ブドウ糖濃度の増加を軽減することである。糖尿病の治療のもう一つの成果は、インスリン濃度の増加を軽減することである。糖尿病の治療の更に別の成果は、血中トリグリセリド濃度の増加を軽減することである。糖尿病の治療の更に別の成果は、インスリン感受性を増大させることである。糖尿病の治療の更に別の成果は、耐糖能異常の対象において耐糖能を高めることであり得る。糖尿病の治療の更に別の成果は、インスリン抵抗性を軽減することである。糖尿病の治療の更に別の成果は、血漿インスリンレベルを正常化することである。糖尿病の治療の更に別の成果は、特に2型糖尿病における血糖値の管理の改善である。治療の更にもう一つの成果は、肝臓のインスリン感受性を増大させることである。
【００５５】
また、アルファへリックス模倣βカテニン阻害剤は、糖尿病性網膜症も治療または予防するべく、対象へ投与され得る。糖尿病性網膜症は、毛細血管微細動脈瘤および点状出血を特徴とする。その後、微小血管閉塞は、網膜上に形成される綿状白斑を引き起こす。更に、血管透過性の増大に起因して、網膜の浮腫および/または硬性白斑が、糖尿病性網膜症の個体に形成され得る。その後、血管新生がみられ、また、硝子体において成長した結合組織に引っ張られることにより、網膜剥離が引き起こされる。虹彩ルベオーシスおよび新生血管緑内障も生じ得、このことが、今度は失明を引き起こし得る。糖尿病性網膜症の症状としては、限定されることなく、読字困難、視覚のぼやけ、突然の片目の視覚の喪失、光の周囲に輪がみえること、灰色点がみえること、および/または点滅光がみえることが挙げられる。
【００５６】
アルファへリックス模倣βカテニン阻害剤は、血漿ブドウ糖レベルを減少させること、 好ましくは、血漿ブドウ糖レベルを100 mg/dl未満に減少させることなどの、高血糖症の治療または予防のために、対象に投与され得る。
【００５７】
本明細書中に記載された化合物の有効量を哺乳動物、特にヒトに提供するために、如何なる適切な投与ルートも用いられ得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺領域、鼻等のルートが用いられ得る。剤形は、錠剤、トローチ、分散剤（dispersions）、懸濁剤、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、噴霧器（aerosol）等が挙げられる。好ましくは、本明細書中に記載された化合物は経口で投与される。
【００５８】
使用された活性成分の有効量は、使用された特定の化合物、投与方法、治療される疾患および治療される疾患の重症度に応じて変化し得る。かかる量は、当業者によって容易に確認され得る。
【００５９】
本明細書中に記載された化合物が適用される糖尿病及び/または他の疾病を治療または管理するときには、本明細書中に記載された化合物が動物体重1キログラム当たり約0.1ミリグラム〜約100ミリグラムの1日投与量で投与された場合、好ましくは、1日に1回、もしくは1日に2〜6回に分割した用量において、または徐放性製剤において与えられた場合に、おおむね満足な結果が得られる。大部分の大型哺乳動物には、毎日の合計投薬量は約1.0ミリグラム〜約1000ミリグラムである。70kgの成人の場合、毎日の合計投薬量は、概ね約1ミリグラム〜約500ミリグラムだろう。特に強力な化合物では、成人のための用量が0.1ｍｇにまで減少し得る。いくつかの場合には、毎日の投薬量が1グラムにまで多くなり得る。投薬計画（dosage regimen）は、最適な治療効果を提供すべく、この範囲内またはこの範囲外においても調整され得る。
【００６０】
経口投与は、通常、錠剤またはカプセルを用いてなされるだろう。錠剤およびカプセルにおける用量の例は、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、および750mgである。他の経口剤形も、同一または同様の用量を有し得る。
【００６１】
また、本明細書中に記載された化合物および製薬上許容し得る担体を含む医薬組成物が、本明細書中に記載される。本明細書中に記載された医薬組成物は、本明細書中に記載された化合物または製薬上許容され得る塩を活性成分として、並びに製薬上許容し得る担体、および所望により他の治療成分とともに含む。また、プロドラッグが投与される場合には、医薬組成物は、プロドラッグ、またはその製薬上許容し得る塩を含み得る。
【００６２】
如何なる既定の場合においても最も適切なルートは、治療される状態の特性および重症度および活性成分の特性によって決まるが、組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下用、筋肉内用、および静脈用など）、眼投与（眼科用）、肺領域投与（点鼻もしくはバッカル吸入（buccal inhalation））、または点鼻投与に適し得る。それらは便宜上、単位剤形において提示され、薬学分野において周知の方法によって調製され得る。
【００６３】
実用的な用途において本明細書中に記載された化合物は、従来の医薬品配合技術に従って、活性成分として密な混合物（intimate admixture）内において製薬上の担体と併用され得る。担体は、例えば、経口または非経口（静脈内など）等の投与のために望ましい製剤の形態に応じて、多岐にわたる形態をとり得る。経口用剤形としての組成物の調製では、如何なる通常の製薬上の溶剤（pharmaceutical media）も、使用し得、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール類、香味料、保存料、着色剤等が使用し得、例えば、粉末、硬カプセルおよびソフトカプセル、並びに錠剤等の経口固形製剤の場合には、でんぷん、砂糖、結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の担体が使用し得、液体製剤よりも、経口固形製剤が好ましい。
【００６４】
投与の容易さのため、固形の医薬担体が使用される場合には、錠剤およびカプセルが最も都合のよい経口の用量単位剤形に相当する。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性（aqueous）または非水性（nonaqueous）の技術でコーティングされ得る。上記組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含む必要がある。これらの組成物中の活性化合物の割合は、言うまでもなく、変化し得、便宜上その構成単位の重量の約２パーセント〜約６０パーセントであり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効量を得るであろう量である。また、活性化合物は、例えば、液滴または噴霧剤として鼻腔内に投与され得る。
【００６５】
錠剤、丸薬（pills）、カプセル等は、トラガントガム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン等の結合剤、第二リン酸カルシウム等のビヒクル、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸等の崩壊剤（disintegrating agent）、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、スクロース、ラクトースまたはサッカリン等の甘味剤を含み得る。用量単位剤形がカプセル剤の場合、上記類型の原料に加えて、脂肪油等の液体担体を含み得る。
【００６６】
コーティングとして、または用量単位の物理的形状を修飾するべく、種々の他の原料が提示され得る。例えば、錠剤は、シェラック、砂糖又はその両方でコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存料としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素および、サクランボまたはオレンジフレーバー等の香料を含み得る。
【００６７】
眼科適用では、治療化合物は、目における使用に適した溶液、懸濁剤、および軟膏に製剤化される。眼科用製剤は、一般的に、Mitra （ed.）, Ophthalmic Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y. （1993） 及びHavener, W. H., Ocular Pharmacology, C.V. Mosby Co., St. Louis （1983）を参照すること。眼科用の医薬組成物は、溶液、懸濁剤、軟膏、クリームの形態において、または固形の挿入物として目への局所性投与のために適合し得る。単回投与のために、０．１ｎｇ〜５０００．ｍｕ．ｇ、１ｎｇ〜５００．ｍｕ．ｇまたは１０ｎｇ〜１００．ｍｕ．ｇの間の芳香族カチオンペプチド（aromatic-cationic peptides）が、ヒトの目に用いられ得る。
【００６８】
眼科用製剤は、例えば、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム（benzyldodecinium bromide）、ベンジルアルコールもしくはフェニルエタノール等の使用時に無害な抗菌成分等の非毒性補助物質、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム（borate）、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムもしくはグルコン酸バッファー（gluconate buffers）等の緩衝成分、およびソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート（polyoxyethylene sorbitan monopalmitylate）、エチレンジアミンテトラ酢酸等の他の標準的な成分等を含み得る。
【００６９】
眼科用溶液または懸濁剤は、目のアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤の許容し得る濃度を維持するべく、必要とされる度に投与され得る。哺乳動物の目への投与は、毎日１回または２回であり得る。
【００７０】
また、本明細書中に記載された化合物は、非経口的にも投与され得る。これらの活性化合物の溶液または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０、中鎖および長鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリド等の界面活性剤または界面活性剤の混合液と水中において適切に混合されて調製され得る。また、分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその油中混合物において調製され得る。通常の貯蔵および使用条件下においてこれらの製剤は、微生物の増殖を妨げるための防腐剤を含む。
【００７１】
注射用途に適した医薬品形態としては、無菌の水溶液または分散剤、および無菌の注射可能な溶液もしくは分散剤を用時調製するための無菌の粉末が挙げられる。全てのケースにおいて、その形態は、無菌であり、容易に注射が可能である程度に流動性がある必要がある。製造および貯蔵条件において安定であり、細菌および真菌等の微生物の混入作用に対して保護される必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液剤ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含有する溶剤または分散媒であり得る。
【００７２】
本発明の開示は、さらに下記の限定されない実施例によって説明される。
【実施例】
【００７３】
実施例1:レポーター遺伝子分析
【００７４】
本調査の目的は、化合物Ａ、すなわち、Wntシグナリング経路を阻害するためのアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤化合物の効能を評価することであった。化合物Ａは、4-(((6S,9S,9aS)-1-(ベンジルカルバモイル)-2,9-ジメチル-4,7-ジオキソ-8-(キノリン-8-イルメチル)オクタヒドロ-1H-ピラジノ[2,1-c][1,2,4]トリアジン-6-イル)メチル)フェニルジヒドロゲンホスフェートである。
【００７５】
Wntシグナリング経路の阻害作用のスクリーニングは、STFレポーター細胞株を用いる下記手順に従って実行された(SuperTOPFlashレポーターエレメントの８個のタンデムリピートの制御下にあるホタルルシフェラーゼ遺伝子を安定的に導入されたヒト胚性腎臓細胞株Hek-293; Cell 116:883-895, 2004)。
【００７６】
増殖培地:SuperTOPFlashに活性化されたルシフェラーゼ遺伝子の選択を維持するための400g/ml G418抗生物質を添加されたダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、10%FBS、Pen-Strep。
【００７７】
分析より前の日に、細胞は、白色不透明の96ウエルプレート内に200マイクロリットルの完全増殖培地中に１ウエル当たり20,000細胞に分割された。細胞が表面に接着可能となるべく、プレートは、37℃、5%CO2で一晩インキュベートされた。
【００７８】
翌日、阻害剤が、完全増殖培地におけるテストのために、G418を含むことなく、所望の最終濃度の２倍に作製された(全ての条件が２倍にされる)。既存の培地は、多数のピペット（pipettor）を用いて各ウエルから注意深く採取された。阻害剤(化合物A)を含有する50マイクロリットルの新鮮な培養培地(G148を含まない)を各ウエルに加えた。2ウエルは、培地のみを含み、2ウエルは、刺激コントロール（stimulation control）のために用いられ、2ウエルは、DMSOコントロールのために用いられ、また、ウエルは、ポジティブコントロールICG-001(2、5、および10マイクロモル(micromolar))のために用いられた。
【００７９】
全ての阻害剤およびコントロールを加えるとすぐに、プレートは37℃、5%CO2で1時間インキュベートされた。プレートがインキュベーションされる間、完全培養培地(G418を含まない)中の新鮮な20mM LiClが作製された。1時間後、プレートは、培養器から取り出され、また、20mM LiCl を含む50マイクロリットルの培地が、2ウエルの非刺激コントロール(50マイクロリットルの完全培地のみ加えられる)を除いて、各ウエルに加えられた。プレートは、37℃、5%CO2で24時間インキュベーションされた。
【００８０】
24時間後、100マイクロリットルのBrightGlo試薬(Promega, Madison, WI)が各ウエルに加えられた。プレートは、完全な溶解を確実に行うために、5分間振盪された。プレートは、パッカードトップカウント(パーキンエルマー, Inc.)を用いて読み取られた。
【００８１】
化合物Aは、レポーター遺伝子分析によって決定されたように、1μMの濃度において50%を超える阻害活性を有することが分かった。
【００８２】
実施例2:ヒト臨床試験における血糖値。
【００８３】
本解析の目的は、化合物A、すなわち、糖尿病患者の血糖値に対するアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤化合物の効能を評価することである。
化合物Aは、4-(((6S,9S,9aS)-1-(ベンジルカルバモイル)-2,9-ジメチル-4,7-ジオキソ-8-(キノリン-8-イルメチル)オクタヒドロ-1H-ピラジノ[2,1-c] [1,2,4]トリアジン-6-イル)メチル)フェニルジヒドロゲンホスフェートである。
【００８４】
癌およびII型糖尿病の患者が臨床試験に登録された(Safety and Efficacy Study in Subjects With Advanced Solid)。糖尿病の治療のための化合物Aの薬効が、患者の血糖値の測定によって調査された。本調査に登録された患者の条件は次のとおりである:
【００８５】
(患者101)S状結腸ガンおよび糖尿病の男性、66歳。化合物Aは40 mg/m2/dayで投与され、また、塩酸メトホルミンも投与された。
【００８６】
(患者1103)結腸ガンおよび糖尿病の男性、57歳。化合物Aは、905mg/m2/dayで投与され、また、患者は、ピオグリタゾン塩酸塩(アクトス)および塩酸メトホルミンを用いて治療された。
【００８７】
化合物Aの投与は、7日連続のIV注入であった。投与サイクルは、一週間点滴を行い、一週間点滴休む。患者101は、化合物Aの投与前には高い血糖値を有した。化合物Aの投与後、血糖値は、各サイクルの終わりまでに減少した(矢印で示す)(図1)。
【００８８】
患者1103は、化合物Aの投与前には高い血糖値を有した。化合物Aの投与後、血糖値は、各サイクルの終わりまでに減少した(矢印で示す)(図2)。
【００８９】
基本的治療として既に処方された薬剤(塩酸ピオグリタゾンまたはメトホルミン塩酸塩)に加えて、各患者に対して定められた用量の化合物Aを7日連続で静脈投与後、7日間の休息期間が続いた。7日の輸液期間および7日の休息期間のこの14日間を、1サイクルと定める。この期間中、糖尿病のための基本的治療が連続して行われた。投与期間の間(各サイクルの第1、第5および第8日目)または投与後、血糖値が測定された。
【００９０】
図1および2は、各患者の血糖値を示す。図に示すように、各患者の血糖値は、糖尿病のための公知の薬剤とともに化合物Aを同時に投与することにより、減少した(メトホルミン塩酸塩（Metformin Hydrochoride）単独、または塩酸ピオグリタゾン/アクトスおよび塩酸メトホルミン)。この効能は、化合物Aの用量レベルとは無関係に認められた。
【００９１】
化合物Aの同時使用による副作用は認められなかった。
【００９２】
上に示すように、II型糖尿病のための公知薬剤によって血糖値が十分に管理されなかったII型糖尿病の患者の血糖値が、化合物Aの同時使用によって有意に減少した。
【００９３】
実施例3: 霊長類調査
【００９４】
この調査の目的は、高血糖症の高齢の霊長類のc-ペプチド、インスリン、およびHbAlcのレベルに対する化合物A、すなわちアルファへリックス模倣βカテニン阻害剤化合物の効能を評価することである。 化合物Ａは、４−（（（６Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニルジヒドロゲンホスフェートである。
【００９５】
動物:高血糖症の高齢のMacaca fascicularis(21〜27歳)サル、N=3。
【００９６】
投与:化合物A(8mg/Kg/Day)を持続注入によって152日目から236日目まで(84日間)、腹腔内（i.p.）投与した。生化学的テスト: c-ペプチド、インスリン、およびHbAlcレベルを毎週測定した。
【００９７】
C-ペプチド、つまり、高血糖症において上昇するインスリン産生の副生成物が、電気化学発光分析(ECLIA)読み出しを含むELECSYS c-ペプチド分析(Roche Diagnostics, Hoffmann-La Roche Ltd.)を用いて測定された。
【００９８】
インスリンレベルは、EテストII IRI, EIA法(TOSOH Corp., Tokyo)を用いて測定された。インスリンレベルは、高血糖症において上昇する。
【００９９】
血漿ブドウ糖濃度の測定として、測定までの直近数ヶ月のHbAlcまたは糖化ヘモグロビン(ヘモグロビンAlc)が、糖化ヘモグロビンの平均を割り出すために測定された。HbAlcレベルは、高血糖症において上昇する。HbAlcはNordia N HbAlc 分析キット、酵素法(Sekisui Medical Co., Ltd., Japan)を用いて測定された。
【０１００】
図3にみられるように、化合物Aを用いて治療された高血糖症のサルにおいてc-ペプチドレベルは時間とともに下降する。図4にみられるように、化合物Aを用いて治療された高血糖症のサルにおいてインスリンレベルは時間とともに下降する。図５にみられるように、化合物Aを用いて治療された高血糖症のサルにおいてHbAlcレベルは時間とともに下降する(ヘモグロビンのmol数に対するHbAlcのmmolの割合を測定)。従って、化合物Aを用いた治療は、上昇した多様な高血糖症マーカーを減少させ、また、血糖値を改善した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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