(57)【要約】本発明は、レオロジー変性ポリマーに共有的に会合する官能化マイクロ粒子またはナノ粒子により形成される化合物に関する。本発明は、官能化マイクロ粒子またはナノ粒子が、無機酸化物または金属酸化物、特に、１〜１５００ｎｍのｌの公称直径を有する、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化銅（ＣｕＯ）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４またはγ−Ｆｅ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）または酸化亜鉛（ＺｎＯ）の官能化マイクロ粒子またはナノ粒子であり、レオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマーが、非会合ポリマーまたは会合ポリマーから選択されることを特徴とする。本発明は、皮膚の保護または除染に使用する。【選択図】図１１
2016517448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レオロジー変性ポリマーと共有的に会合する官能化マイクロ粒子またはナノ粒子により形成される化合物であって、
前記官能化マイクロ粒子またはナノ粒子が、官能化無機酸化物または金属酸化物、特に、１〜１５００ｎｍの公称直径を有する、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化銅（ＣｕＯ）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４またはγ−Ｆｅ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）または酸化亜鉛（ＺｎＯ）の官能化マイクロ粒子またはナノ粒子であり、
前記レオロジー変性ポリマーまたはレオロジー適合ポリマーが、非会合ポリマーまたは会合ポリマーから選択される
ことを特徴とする、化合物。
【請求項２】
前記マイクロ粒子またはナノ粒子が、無機酸化物または金属酸化物、特に酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化銅（ＣｕＯ）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４またはγ−Ｆｅ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）または酸化亜鉛（ＺｎＯ）のアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子である、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記アミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子が、シリカ（ＳｉＯ２）または二酸化チタン（ＴｉＯ２）のアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記アミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子が、マイクロ粒子またはナノ粒子の０．１〜１０ｍｅｑ／ｇのアミン官能基含量を有することを特徴とする、請求項１、２、または３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
前記シリカ（ＳｉＯ２）または二酸化チタン（ＴｉＯ２）のアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子が、平均公称直径が、それぞれ５〜５００ｎｍおよび１〜３００ｎｍであるナノ粒子である、請求項３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
前記レオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマーが、以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2016517448.tif 000037
であって、式中：
−  Ｒ１およびＲ２が、水素原子もしくはメチル基−ＣＨ３を表し；
−  Ｒ３が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；
もしくは
Ｒ３が、［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０もしくは１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
ならびに値ａおよびｂは、１超であり、同一もしくは異なる整数である；
一般式（Ｉ）を有するＡＳＥ−Ｈ非会合ポリマー
または
以下の一般式（ＩＩ）：
【化２】
2016517448.tif 000038
であって、式中：
−  Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が、水素原子もしくはメチル基−ＣＨ３を表し；
−  Ｒ３が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；
もしくは
Ｒ３が、［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０もしくは１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
−  Ｒ３’が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し、Ｘがフッ素原子Ｆであり、ｐが１〜１２であり；
ならびに値ａおよびｃが、１超であり、同一もしくは異なる整数であり、値ｂが０以上である；
一般式（ＩＩ）を有するＡＳＥ−Ｆ非会合ポリマー
または
以下の一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2016517448.tif 000039
であって、式中：
−  Ｒ１、Ｒ２およびＲ６が、水素原子もしくはメチル基を表し；
−  Ｒ５が［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および：
●  Ｘが水素原子である場合、ｐが０に等しく；
●  Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
もしくは
Ｒ５が［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０もしくは１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
−  Ｒ７が、−［Ｑ’］ｄ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−［Ｑ’ ’］ｄ４−（ＣＨ２）ｎ（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中Ｑ’が、−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）に対応し、ｎが１〜３０であり、ｑが１〜１５０であり、ｄ３およびｄ４が、０および／もしくは１に対応し、Ｑ’ ’が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）に対応し；および：
●  Ｘが水素原子である場合、ｐが０に等しく；
●  Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
ならびに値ａおよびｃが、１超であり、同一もしくは異なる整数であり、値ｂが０以上である、
一般式（ＩＩＩ）に従う炭化水素鎖（ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨもしくはＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ）またはフッ化炭素鎖（ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ）を有するマクロマーＨＡＳＥ会合ポリマー
から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記レオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマーが：
−  ＡＳＥ−Ｈ；
−  ＡＳＥ−Ｆ；
−  ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ４；
−  ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ６；
−  ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ４；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ６；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ８；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ４；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ６；または
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８．
から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記レオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマーが、マクロモノマーまたはマクロマーの分子百分率が、前記ポリマーの３〜５０％である会合ポリマーである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
薬学的および／または美容上許容可能な媒体の中に請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む保護用外用剤。
【請求項１０】
１つもしくは複数の解毒剤および／または１つもしくは複数の追加的なポリマーをさらに含む、請求項９に記載の外用剤。
【請求項１１】
医薬品として使用する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または請求項９もしくは１０のいずれかに記載の保護用外用剤。
【請求項１２】
皮膚の刺激またはアレルギーを予防する際に使用する、請求項１１に記載の化合物または保護用外用剤。
【請求項１３】
生物学的または化学的有害物質のための皮膚の保護または除染に使用する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または請求項９もしくは１０のいずれかに記載の保護用外用剤。
【請求項１４】
有機リン酸塩化合物（ＯＰＣ）ファミリーの毒素薬剤またはびらん剤から皮膚を保護する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を合成する方法であって、
触媒とカップリング剤を混合するステップと、
非会合ポリマーまたは会合ポリマーから選択されるレオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマー水溶液に前記の得られた混合物を添加するステップと、
前記反応混合物を撹拌するステップと、
前記反応混合物の水相にあらかじめ分散した、５〜１５００ｎｍの公称直径を有する、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）または酸化銅（ＣｕＯ）の官能化マイクロ粒子またはナノ粒子を添加するステップと、
透析により前記反応混合物を精製するステップと、
１つまたは複数のレオロジー変性ポリマーに共有的に会合する１つまたは複数のアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子により形成される前記化合物を回収するステップと
を含む、方法。
【請求項１６】
前記カップリング剤が、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）であり、前記触媒が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
以下の一般式（Ｉ）：
【化４】
2016517448.tif 000040
であって、式中：
−  Ｒ１およびＲ２が、水素原子もしくはメチル基−ＣＨ３を表し；
−  Ｒ３が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；
もしくは
Ｒ３が、［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０もしくは１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
ならびに値ａおよびｂは、１超であり、同一もしくは異なる整数である；
一般式（Ｉ）に従う化合物
または
以下の一般式（ＩＩ）：
【化５】
2016517448.tif 000041
であって、式中：
−  Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が、水素原子もしくはメチル基−ＣＨ３を表し；
−  Ｒ３が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；
もしくは
Ｒ３が、［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０もしくは１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
−  Ｒ３’が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し、Ｘがフッ素原子Ｆであり、ｐが１〜１２であり；
ならびに値ａおよびｃは、１超であり、同一もしくは異なる整数であり、値ｂが０以上である；
式（ＩＩ）に従う化合物
または
以下の一般式（ＩＩＩ）：
【化６】
2016517448.tif 000042
であって、式中：
−  Ｒ１、Ｒ２およびＲ６が、水素原子もしくはメチル基を表し；
−  Ｒ５が［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および：
●  Ｘが水素原子である場合、ｐが０に等しく；
●  Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
もしくは
Ｒ５が［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０もしくは１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
−  Ｒ７が、−［Ｑ’］ｄ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−［Ｑ’ ’］ｄ４−（ＣＨ２）ｎ（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中Ｑ’が、−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）に対応し、ｎが１〜３０であり、ｑが１〜１５０であり、ｄ３およびｄ４が、０および／もしくは１に対応し、Ｑ’ ’が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）に対応し；および：
●  Ｘが水素原子である場合、ｐが０に等しく；
●  Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
ならびに値ａおよびｃが、１超であり、同一もしくは異なる整数であり、値ｂが０以上である、
一般式（ＩＩＩ）に従う化合物
から選択されるポリマー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レオロジー変性ポリマーに共有的にグラフトされた、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化銅（ＣｕＯ）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４もしくはγ−Ｆｅ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）または酸化亜鉛（ＺｎＯ）の官能化マイクロ粒子またはナノ粒子により形成されるハイブリッド有機／無機化合物に関する。より具体的には、本発明は、活性アレイまたは生物活性アレイを形成するためにポリマーにグラフトされた、アミン官能化シリカまたは二酸化チタンのマイクロ粒子またはナノ粒子に関する。さらに本発明は、（上記と）これらの粒子を含む保護用外用剤、その合成方法、および保護用外用剤の用途、特に皮膚の保護または除染用の保護用外用剤の用途に関する。
【０００２】
生物学的または化学的有害物質による汚染が多発する場合がある。生物学的有害物質は、一般的に、細菌、ウイルス、または毒素である。化学的有害物質は、一般的に有機リン酸塩の神経毒性化合物、またはびらん剤である。
【０００３】
化学テロリズムおよび生物テロリズムの出現により、ヒトを保護する多くの対抗策（ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）が始まっている。介入の際、たとえばテロリストの行動の後または兵士による毒素の使用時には、保護服の着用が必須である。またこの種類の服は、農業分野および一部の産業でも使用すべきである。実際に、たとえば有害な殺虫剤を使用すると体内が汚染され、重篤な病変をもたらし、またはさらには使用者が死亡する場合がある。この保護服の大きな問題は、介入チームの任務能力の変化および感覚的な能力（視覚、聴覚、手先の器用さなど）の低下をもたらすことである。さらに、これは適合が不十分であるかまたは破れて、毒性物質に皮膚が曝露し得る場合には、迅速な使用制限を必要とする。
【０００４】
上記のすべての理由により、使用者の能力のすべてまたは一部を回復する新規の保護手段を見出すことが必要である。これらの保護手段を定義する前に、有害物質、ならびにその特性およびその皮膚の浸透様式を同定することが重要である。
【０００５】
毒性化学物質は、その揮発性、その軍事的な用途、または血液毒性、びらん性、窒息性、神経毒性、無能力化、中和作用などの複数の基準にしたがって分類され得る。
【０００６】
現在、主要な化学的脅威を呈するびらん剤および有機リン酸塩化合物に対しての保護に主に関心が集まっている。びらん剤は、基本的に、硫黄または窒素のイペリットにより、またより控えめなものとしては、ルイサイトおよびホスゲンオキシムにより代表される。有機リン酸塩化合物（ＯＰＣ）として、殺虫剤（ＯＰＰ）、および有機リン酸塩神経毒（ＯＰＮ）が挙げられる。ＯＰＰは、一般的に、リン原子上にＯ，Ｏ−ジメチルまたはＯ，Ｏ−ジエチル置換基を含むリン酸塩またはホスホロチオエートである。これらは、一般的に間接的なコリンエステラーゼ阻害剤であり、すなわち代謝的変換：Ｐ＝Ｓ結合のＳ−酸化後に限って活性となる。このことは、曝露と中毒の兆候の発症との間のかなりの潜時があることを意味する。有機リン酸塩殺虫剤は、ＯＰＰの高い毒性にも関わらず残留性の高い有機塩素化合物の後任であった。パラチオン（Ｏ，Ｏ−ジエチルおよびＯ−ｐ−ニトロフェニルホスホロチオエート）、マラチオン（Ｓ−（１，２−ジカルベトキシエチル）およびＯ，Ｏ−ジメチルジ−チオホスフェート）およびパラオクソン（ジエチル  ｐ−ニトロフェニルホスフェート）などの第１の化合物は、強力なコリンエステラーゼ阻害剤である。有機リン酸塩殺虫剤は極めて毒性があり、特に農業分野で重篤な中毒を誘導する。世界保健機関（ＷＨＯ）は、毎年、１００万例の重度の殺虫剤中毒が起こっており、およそ２２０，０００人が死亡していると推定している。殺虫剤による中毒のリスクは、地面または空気からの殺虫剤の飛散および取り扱い時の頻繁な接触により高くなる。
【０００７】
合成された第１の有機リン酸塩の神経毒（ＯＰＮ）はＧ剤であった。これらは特にＧＡあるいはタブン剤、ＧＢあるいはサリン剤、およびＧＤあるいはソマン剤を含む。それらは、フルオロホスホン酸またはホスホロアミド酸の誘導体エステルである。他の有機リン酸塩神経毒（ＯＰＮ）は、Ｖ剤である。
【０００８】
このような物質の過剰濃度への曝露は、極度の気管支分泌、唾液分泌、類液分泌、および腸管分泌を誘導し、ついで、発汗、徐脈、筋収縮、振戦、麻痺、意識喪失、痙攣、呼吸器系機能不全および死亡を誘導し得る。
【０００９】
このように、化学剤の経皮毒性を予防する最良の方法は、皮膚とこれら物質を全く接触させないようにすることである。
【００１０】
上述するように、皮膚の汚染の予防は、カバーオール、マスク、または手袋などの保護物を着用することを本質的に含む。しかしながら、たとえば保護装備の適合が不十分であるか、または不適当である場合、ヒト対象の動作時または保護の欠如により、これらの物質に対する曝露領域は残ったままであり得る。さらに、皮膚汚染の伝搬はまた、脱衣段階の間に起こる可能性がある。
【００１１】
したがって、使用者が十分に許容でき、使用が簡単であり、外部環境に抵抗性があり、天候に妨害されることのないさらなる保護手段を開発する必要がある。
【００１２】
このため、保護用外用剤の使用により、たとえば微生物、化学物質、びらん剤、および有機リン酸塩化合物などの、環境由来の刺激物および侵襲性物質に対する代替的またはさらなる保護を提供することが可能である。
【００１３】
「保護用外用剤」（ＰＴ）の用語の下で販売される製品の大部分は、単なる皮膚軟化化粧品および侵襲性化学物質に対するバリア機能を行う可能性のある処方の両方を含む。これらの外用剤は、リスクのある環境で使用することが意図される。保護用外用剤は、工業用または個人での使用などの様々な分野で使用される。したがって、これらは、
ニッケル、コバルト、クロム、パラジウム、および金を含む様々な金属の皮膚接触アレルギーを予防する、
二酸化チタンナノ粒子またはシリコーンエマルジョンに基づきＵＶＡおよびＵＶＢを除去するソーラーフィルターとして使用する、
防虫剤として使用する、
酸、塩基、界面活性剤、および有機溶媒などに対する化学的保護のために使用する
ことができる。
【００１４】
全フッ素置換化合物に基づく保護用外用剤は、身体を保護する良好な手段であり、ある程度の使いやすさを与える。このような外用剤は、特に文書「Ｚｈａｎｇ  Ｊ．；  Ｓｍｉｔｈ  Ｅ．  Ｗ．；  Ｓｕｒｂｅｒ  Ｃ．；  Ｇａｌｅｎｉｃａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  ｓｋｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｃｕｒｒ．  Ｐｒｏｂｌ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００７，  ３４，  １１−１８；および文書「米国特許第５，６０７，９７９号および英国特許第２，３１４，０２０号」に記載されている。
【００１５】
しかしながらこのような外用剤は、汚染物質薬剤を分解するものではなく、その保護作用は、化学煙霧への曝露の場合に特に限定される。
【００１６】
化学的汚染物質の中和に適した有機物質または無機物質を組み込むことからなる第２世代の保護用外用剤もまた開発されている。このような外用剤は、特に、文書「Ｋｏｐｅｒ  Ｏ．；  Ｌｕｃａｓ  Ｅ．；  Ｋｌａｂｕｎｄｅ  Ｋ．  Ｊ．；  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｓｋｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｓｕｌｆｕｒ  ｍｕｓｔａｒｄ  ａｎｄ  ｎｅｒｖｅ  ａｇｅｎｔｓ，  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  １９９９，  １９，  ５９−７０；」および文書「Ｓａｘｅｎａ  Ａ．；  Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  Ａ．Ｋ．；  Ｓｉｎｇｈ  Ｂ．；  Ｇｏｙａｌ  Ａ．；  Ｒｅｍｏｖａｌ  ｏｆ  ｓｕｌｐｈｕｒ  ｍｕｓｔａｒｄ，  ｓａｒｉｎ  ａｎｄ  ｓｉｍｕｌａｎｔｓ  ｏｎ  ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ  ｓｉｌｉｃａ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，  Ｊ．  Ｈａｚａｒｄ．  Ｍａｔｅｒ．，  ２０１２，  ２１１−２１２，  ２２６−２３２）」に記載されている。
【００１７】
この保護的な効力は部分的に確立されているが、特にマイクロ粒子および／またはナノ粒子物質の凝集により最適ではない。
【００１８】
したがって、現在、より有効であり、毒性がほとんどないかまたは全く毒性がなく、実施が簡単であり、生物学的および／または化学的有害物質に対して幅広い作用スペクトラムを有する新規の保護用外用剤を開発する必要がある。好ましくは、このような保護用外用剤は、生物学的および／または化学的有害物質を分解するのに適している。そのため、これらの物質は、対象の皮膚に浸透しない。
【００１９】
さらに、このような外用剤は、理想的には、単純、迅速であり、費用のかからない方法での使用に適しているべきであり、均一な処方を有するべきである。
【００２０】
この文脈では、本出願人は、毒性のある化学物質および／または生物物質に対して中和作用を有することが知られているマイクロ粒子またはナノ粒子を、ポリマー、特にレオロジー調節剤にグラフト化することと、外用剤中のマイクロ粒子またはナノ粒子の組み込みおよび均一な分散を促進すること、さらにはマイクロ粒子またはナノ粒子の放出を防止することからなる新規の概念を開発した。
【００２１】
したがって、述べられた問題の解決策は、レオロジー変性ポリマーと共有的に会合した官能化マイクロ粒子またはナノ粒子により形成された化合物であって、
官能化マイクロ粒子またはナノ粒子が、官能化無機酸化物または金属酸化物、特に、１〜１５００ｎｍの公称直径を有する、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化銅（ＣｕＯ）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４またはγ−Ｆｅ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）または酸化亜鉛（ＺｎＯ）のマイクロ粒子またはナノ粒子であり、
レオロジー変性ポリマーまたはレオロジー適合ポリマーが、非会合ポリマーまたは会合ポリマーから選択される
ことを特徴とする、化合物に関する。
【００２２】
驚くべくことに、本出願人は、実施例１１に例示されるように、本発明に係る化合物が、パラオクソンなどの毒性物質の経膜浸透性を制限する優れた保護用外用剤を得るために適していると証明することに明らかに成功した。また本出願人は、実施例１２で取り上げられる生態毒性試験を使用して、本発明に係る化合物が、低い環境毒性を有することの証明にも成功した。
【００２３】
また第２に、本発明は、薬学的および／または美容上許容可能な媒体における本発明に係る化合物を含む保護用外用剤に関する。
【００２４】
また第３に、本発明は、医薬品として使用される本発明に係る化合物または保護用外用剤に関する。
【００２５】
第４に、本発明は、皮膚の刺激またはアレルギーを予防する際に使用する、本発明に係る化合物または保護用外用剤に関する。
【００２６】
第５に、本発明は、皮膚の保護または除染、特に生物学的および／または化学的に危険な薬剤による皮膚の保護または除染のための、本発明に係る化合物または保護局所薬剤の使用に関する。
【００２７】
第６に、本発明は、本発明に係る化合物を合成する方法であって、
触媒とカップリング剤を混合するステップと、
非会合ポリマーまたは会合ポリマーから選択されるレオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマー水溶液に入手した混合物を添加するステップと、
この反応混合物を撹拌するステップと、
反応混合物の水相にあらかじめ分散した、５〜１５００ｎｍの公称直径を有する、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）または酸化銅（ＣｕＯ）の官能化マイクロ粒子またはナノ粒子を添加するステップと、
透析により反応混合物を精製するステップと、
１つまたは複数のレオロジー変性ポリマーと共有的に会合する１つまたは複数のアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子により形成される化合物を回収するステップと
を含む、方法に関する。
【００２８】
第７に、本発明は、本発明に係る化合物を合成する方法に関する。
【００２９】
最後に、本発明は、本発明に係る化合物の使用に適した非会合ポリマーまたは会合ポリマーから選択されるレオロジー変性ポリマーまたはレオロジー適合ポリマーに関する。
【００３０】
上述される様々な化合物は、明らかに様々な方法により合成されてもよく、このうち主なステップは、実施例１〜７に記載される。
【００３１】
本発明は、添付図面を参照して書かれている以下の非限定的な説明を読むことにより、より明確に理解されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】は、テレケリック型およびコーム型の化合物の概略図である。
【図２ａ】は、ストーバー法を使用したシリカのマイクロ粒子またはナノ粒子の合成を示す。
【図２ｂ】は、ＡＭＳ（３−アミノプロピル）トリメトキシシラン）によるシリカのマイクロ粒子またはナノ粒子の官能化を例示する。
【図３】は、ＡＭＳによる市販のナノ粒子の官能化を表す。
【図４】は、ＡＳＥ−ＨおよびＡＳＥ−Ｆ非会合ポリマーの合成の概略図である。
【図５】は、ＨＡＳＥ会合ポリマーの合成の概略図である。
【図６】は、ＨＡＳＥ会合ポリマーに組み入れられることが意図されるマクロマー合成の概略図である。
【図７】は、ガラスプレートにあらかじめ沈着させた様々なポリマー上のオリーブ油の接触角の試験を表す。
【図８】は、３．３；１３．５および４５．９モル％のマクロマーを含む様々なＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーに対するオリーブ油の接触角の試験を表す。
【図９】は、ポリマーのＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（３．３モル％  マクロマー）、（１３．５モル％  マクロマー）および（４５．９モル％  マクロマー）のフロー解析を表す。
【図１０】は、本発明に係るポリマー／シリカ化合物の中性媒体におけるフィルムトポグラフィの画像を表す（１当量）。
【図１１】は、パラオクソンの経膜浸透性に関する外用剤（ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８  （１３．５モル％  マクロマー）／ＳｉおよびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５モル％  マクロマー））の評価を表す。
【図１２】は、純粋なシリカ（ＳｉＯ２−１４）および官能化シリカ（ＳｉＯ２−２２；−３００および−４００）のナノ粒子の水懸濁物のオオミジンコ（Ｄａｐｈｎｉａ  ｍａｇｎａ）に関するＥＣ５０の測定値を示す。
【図１３】は、純粋なシリカ（ＳｉＯ２−１４）および官能化シリカ（ＳｉＯ２−２２；−３００および−４００）のナノ粒子の水懸濁物のフェオダクチラム（Ｐｈａｅｏｄａｃｔｙｌｙｍ  ｔｒｉｃｏｒｎｕｔｕｍ）およびクロレラ（Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）（ＳＡＰＳ）に関するＥＣ５０の測定値を示す。
【図１４】は、ポリマーＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８（１．３モル％  マクロマー）（「ＨＡＳＥポリマー」）および化合物ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８（１．３モル％  マクロマー）／Ｓｉ（０．３当量）（「グラフトポリマー」）の水懸濁物のオオミジンコおよびフェオダクチラムに関するＥＣ５０の測定値を示す。
【図１５】は、新規技術の保護を得るために適した本発明に係る化合物の可能性がある一般構造を示す。
【図１６】は、１、０．３；０．１；０．０５および０．０１当量での化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（３．３％）／Ｓｉ−２２の中性媒体中のフィルムトポグラフィの画像を示す。
【図１７】は、様々なポリマー／シリカの沈着物に含まれるシリカ当量数にしたがって、水、１分後の水（ｔ１での水）、およびオリーブ油の接触角の値を含むヒストグラムを例示する。
【図１８】は、本発明に係る有機／無機ポリマーアレイ合成の概略図である。
【図１９】は、中性媒体におけるＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８のＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外分光分析）スペクトラムを表す。
【図２０】は、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＦＲ８（３．３％）（■）、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ（３．３％）（●）およびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５％）／Ｓｉ／ＲＦ８（▲）のｐＨにしたがったゼータ電位により特徴づけられるシリカナノ粒子の凝集を表す。
【図２１】は、ガラスプレート上に塗抹した量（ｍｇ）によるＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ（●）およびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８（■）のオリーブ油とのぬれ性を例示するグラフである。
【図２２ａ−２２ｂ】は、塗抹法を使用した、ガラスプレート上でそれぞれ５２ｍｇ、および４７ｍｇの化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ（図２２ａ）およびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８（図２２ｂ）の接触角の画像を表す。
【図２３ａ−２３ｆ】は塗抹法を使用したＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ（図２３ａおよび２３ｂ、５２ｍｇを沈着）ならびに塗抹法（図２３ｃおよび２３ｄ、４７ｍｇを沈着）および噴霧（図２３ｅおよび２３ｆ、１５ｍｇを沈着）を使用したＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）の画像を表す。
【図２４ａ−２４ｂ】は、塗抹法（図２４ａ）および噴霧法（図２４ｂ）を用いて１５ｍｇをガラスプレート上に沈着させたＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８の接触角の画像を表す。
【図２５ａ−２５ｂ】は、塗抹法（図２５ａ）および噴霧法（図２５ｂ）を使用したＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８の分散を示す。
【図２６ａ−２６ｂ】は、４９ｍｇの化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ４（図２６ａ）および６０ｍｇのＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ６（図２６ｂ）を塗抹法で沈着させたＡＦＭ（原子間力顕微鏡）の画像を表す。
【００３３】
本発明に係る化合物は、レオロジー変性ポリマーと共有的に会合したアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子により形成される化合物であって、
官能化マイクロ粒子またはナノ粒子が、１〜１５００ｎｍの公称直径を有する、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化銅（ＣｕＯ）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４もしくはγ−Ｆｅ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）または酸化亜鉛（ＺｎＯ）のアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子であり、
レオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマーが、非会合ポリマーまたは会合ポリマーから選択される
ことを特徴する化合物である。
【００３４】
本発明によると、ナノ粒子は、３次元が、ナノスケール上にある、すなわち公称直径が１００ｎｍ未満である、ナノ性の物体として定義される。
【００３５】
好ましくは、本発明に係るナノ粒子は、１〜５０ｎｍの直径を有する。より好ましくは公称直径が５ｎｍ〜２５ｎｍである。
【００３６】
本発明に係るマイクロ粒子は、３次元がマイクロスケール上にある、すなわち公称直径が１００ｎｍ〜１００，０００ｎｍである、マイクロ性の物体である。好ましくは、本発明に係るマイクロ粒子は、１００ｎｍ〜５０００ｎｍの公称直径を有する。より好ましくは、マイクロ粒子の公称直径は、１００ｎｍ〜１５００ｎｍである。
【００３７】
マイクロ粒子またはナノ粒子は、様々な方法、特に気相、液相、固体の媒体、複合媒体の化学合成によるか、または蒸発／縮合などの物理化学的な方法により、生成され得る。
【００３８】
本発明の１つの好ましい実施形態によると、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、または酸化銅（ＣｕＯ）のマイクロ粒子またはナノ粒子は、ゾルゲル法を使用して複合媒体中で合成され得る。ゾルゲル法の原理は、周囲温度に近い適度な温度で一連の加水分解―縮合反応を用いることに基づくものであり、順次高温で処置され得る酸化物格子を調製する。また可溶性の金属種は、本出願により調節され得る有機成分を含んでもよい。ゾルゲル合成の第１のステップは、アルコキシ基の加水分解の際に起こる、金属アルコキシのヒドロキシル化である：
ステップ１：加水分解：Ｍ’−ＯＲ’＋Ｈ２Ｏ→Ｍ’−ＯＨ＋Ｒ’ＯＨ
式中
Ｍ’が、アルミニウム、銅、マグネシウム、シリコーン、またはチタンを表し；Ｒ’が、１〜５つの炭素原子、好ましくは２〜３つの炭素原子を含むアルキル有機基を表す。
【００３９】
次いで、ヒドロキシル試薬基が生成される。得られた溶液はゾルと呼ばれる。次いで２つの競合機構：酸素橋（オキソレーション）およびヒドロキソ架橋（オレーション）の形成を介した重縮合反応で、ヒドロキシル基を変性させる。これは、水またはアルコールが除去される無機マクロ分子格子の形成に対応する：
ステップ２：縮合：
オキソレーション：Ｍ’−ＯＨ＋Ｒ’ＯＨ→Ｍ’−Ｏ−Ｍ’＋Ｒ’ＯＨ
式中、Ｍ’およびＲ’が、上述に定義される通りであり、すなわちＭ’がアルミニウム、銅、マグネシウム、シリコーン、またはチタンを表し、Ｒ’が、１〜５つの炭素原子、好ましくは２〜３つの炭素原子を含むアルキル有機基を表す：
オレーション：Ｍ’−ＯＨ＋ＨＯ−Ｍ’→Ｍ’（ＯＨ）２Ｍ’、
式中、Ｍ’が、アルミニウム、銅、マグネシウム、シリコーン、またはチタンを表す。
【００４０】
ゲルは、ファンデルワールス結合の３次元格子の形成に対応する。
【００４１】
本発明に係る使用に適しているマクロ粒子またはナノ粒子は、好ましくは１〜１５００ｎｍの平均公称直径を有する。
【００４２】
酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）のマイクロ粒子またはナノ粒子は、５〜４００ｎｍの平均公称直径を有していることが有利である。好ましくは、この平均公称直径は、１０〜２００ｎｍである。より好ましくは、平均公称直径は１３、２０、または５０ｎｍである。
【００４３】
酸化銅（ＣｕＯ）のマイクロ粒子またはナノ粒子は、２０〜１００ｎｍの平均公称直径を有することが有利である。好ましくは、この平均公称直径は、３０〜８０ｎｍである。より好ましくは、この平均公称直径は４０〜７０ｎｍである。
【００４４】
酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４またはγ−Ｆｅ２Ｏ３）のマイクロ粒子またはナノ粒子は、１〜５０ｎｍの平均公称直径を有することが有利である。好ましくは、この平均公称直径は、５〜３０ｎｍである。より好ましくはこの平均公称直径は、１０〜３０ｎｍである。
【００４５】
酸化マグネシウム（ＭｇＯ）のマイクロ粒子またはナノ粒子は、２０〜１００ｎｍの平均公称直径を有することが有利である。好ましくは。この平均公称直径は、４０〜７０ｎｍである。より好ましくは、この平均公称直径は、５０〜６０ｎｍである。
【００４６】
シリカ（ＳｉＯ２）のマイクロ粒子またはナノ粒子は、５〜５００ｎｍの平均公称直径を有することが有利である。好ましくは、この平均公称直径は１０〜４５０ｎｍである。より好ましくは、シリカのマイクロ粒子またはナノ粒子は、１４、２２、２９２、または４４８ｎｍの平均公称直径を有する。
【００４７】
酸化チタン（ＴｉＯ２）のマイクロ粒子またはナノ粒子は、１〜３００ｎｍの平均公称直径を有することが有利である。好ましくは、この平均公称直径は、５〜１５０ｎｍである。より好ましくは、この平均公称直径は、１０〜２５ｎｍである。
【００４８】
酸化亜鉛（ＺｎＯ）のマイクロ粒子またはナノ粒子は、５〜５００ｎｍの平均公称直径を有することが有利である。好ましくは、この平均公称直径は、２０〜２００ｎｍである。より好ましくは、この平均公称直径は、５０〜６０ｎｍである。本発明によると、マイクロ粒子またはナノ粒子は官能化される。
【００４９】
マイクロ粒子またはナノ粒子は、たとえば、第１級アミンまたは第２級アミン官能基、エポキシ官能基、アルコール官能基、およびチオール官能基により官能化されてもよい。
【００５０】
好ましくは、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化銅（ＣｕＯ）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４もしくはγ−Ｆｅ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）または酸化亜鉛（ＺｎＯ）のマイクロ粒子またはナノ粒子は、アミン官能化される。
【００５１】
好ましくは、マイクロ粒子またはナノ粒子は、無機酸化物または金属酸化物、特に酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化銅（ＣｕＯ）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４もしくはγ−Ｆｅ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）または酸化亜鉛（ＺｎＯ）のアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子である。
【００５２】
マイクロ粒子またはナノ粒子のアミン官能基の一般図を図２ｂおよび３に例示する。
【００５３】
２９２ｎｍおよび４４８ｎｍのアミン官能化シリカマイクロ粒子の合成工程の詳細は実施例１に記載される。実施例２は、１４ｎｍのアミン官能化シリカナノ粒子の合成工程を記載する。実施例３は、アミン官能化二酸化チタンのマイクロ粒子またはナノ粒子の合成を記載する。
【００５４】
好ましくは、アミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子のアミン官能基含量は、マイクロ粒子またはナノ粒子の０．１〜１０ｍｅｑ／ｇである。
【００５５】
得られたＮＨ２官能基の数は、マイクロ粒子またはナノ粒子のｍｅｑ／ｇで表され、以下の式：
【数１】
2016517448.tif 000003
に従って計算される。
【００５６】
好ましくは、アミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子のアミン官能基含量は、マイクロ粒子またはナノ粒子の０．５〜５ｍｅｑ／ｇである。より好ましくは、アミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子のアミン官能基含量は、マイクロ粒子またはナノ粒子の約１または２．５ｍｅｑ／ｇである。
【００５７】
上述するように、本発明に係るマイクロ粒子またはナノ粒子は、ポリマーの酸官能基上で反応するように、アミン官能化される。
【００５８】
本発明に係るアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子は、好ましくは、シリカ（ＳｉＯ２）または二酸化チタン（ＴｉＯ２）のアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子である。
【００５９】
本発明に係るレオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマーは、化粧品または塗料などの分野でそのレオロジー特性に関して、単独ですでに使用されている。
【００６０】
これらは、たとえばエマルジョン中での重合により合成される炭化水素またはフッ化炭素のポリマーからなる。
【００６１】
それらは、ＫＢｒペレット法を使用した赤外線（ＩＲ）により、ガラス表面上の沈着乾燥後のゴニオメトリーにより、また核磁気共鳴（ＮＭＲ）およびレオロジーによって溶液中で特徴が調べられる。また本発明に係るポリマーは、処方または保護用外用剤の安定性に寄与する。
【００６２】
使用に適したポリマーは、２つの異なるクラス：非会合ポリマーおよび会合ポリマーに属する。
【００６３】
本発明に係る使用に適した非会合ポリマーまたは「ＡＳＥ（アルカリ膨張可能なエマルジョン（Ａｌｋａｌｉ−Ｓｗｅｌｌａｂｌｅ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ））」は、ラテックスコーティング、塗料、および接着剤での増粘剤として単独ですでに広く使用される。
【００６４】
それらは、アクリル酸またはメタクリル酸およびＣ１〜Ｃ４アルキルアクリレート、好ましくはエチルアクリレートのモノマーから本質的になる。
【００６５】
それらは、一般的に、酸性の水性媒体（４未満のｐＨ）のエマルジョン中での重合により合成され、ポリマー（または合成ラテックス）の懸濁コロイドの形態で得られる。コポリマーの酸官能基は、塩基媒体中でイオン化され、ポリマーの可溶化および膨張を誘導する（水力学的体積を増大する）。エチルアクリレート基は、ポリマー鎖間の疎水性会合を誘導して、粘度を増大するために、相対的にブロックされる。
【００６６】
さらに、ＡＳＥ非会合ポリマーは、架橋結合により最適化され得る。架橋結合の現象により、ポリマー格子の密度を物理的に増加させることが可能となり、それによって分子が移動する可能性が低下し、それにより粘度が増加する。
【００６７】
本発明に係る非会合ポリマーは、炭化水素鎖（ＡＳＥ−Ｈ）および／またはフッ化炭素鎖（ＡＳＥ−Ｆ）を含んでもよい。
【００６８】
好ましくは、ＡＳＥ−Ｈ非会合ポリマーは、以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2016517448.tif 000004
であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が、水素原子またはメチル基−ＣＨ３を表し；
Ｒ３が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが、Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応するか；または
Ｒ３が［Ｑ］ｄ２−αであり、式中、
ｄ２が０または１に対応し；
Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；
αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；ならびに
値ａおよびｂが、１超である、同一または異なる整数である、
一般式（Ｉ）に従う。好ましくは、ａは１〜１，０００であり、ｂは１〜２０，０００である。
【００６９】
この説明を通して、ポリマーは、ａ、ｂ、および／またはｃの値により変動する、所定のモル濃度の異なるモノマーまたはマクロマーの化合物である。明らかに、得られたポリマーにおける様々なモノマーまたはマクロマーの順序は、可変であり、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）に固定されるものではない。
【００７０】
より好ましくは、炭化水素鎖ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｈ）は、アクリル酸および／またはメタクリル酸およびＣ１〜Ｃ４アルキルアクリレートモノマーを含む。
【００７１】
炭化水素鎖ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｈ）は、
−５〜５０モル％  アクリル酸および／またはメタクリル酸；
−５０〜９５モル％  Ｃ１−Ｃ４アルキルアクリレート；
を含むことが有利である。
【００７２】
より好ましくは、ＡＳＥ−Ｈポリマーは、以下のモノマー：
−  １０〜２０モル％  メタクリル酸（ＭＡ）；
−  ８０〜９０モル％  エチルアクリレート（ＥＡ）
含む。
【００７３】
炭化水素鎖ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｈ）は、メタクリル酸／エチルアクリレートの比率が０．１〜０．５にある際に特に有利な濃化特性を有する。より好ましくは、比率は０．２１である。
【００７４】
上述するように、本発明に係るＡＳＥ非会合ポリマーはまた、フッ化炭素鎖（ＡＳＥ−Ｆ）を含んでもよい。
【００７５】
好ましくは、ＡＳＥ−Ｆ非会合ポリマーは、以下の一般式（ＩＩ）：
【化２】
2016517448.tif 000005
であって、式中、
−  Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が、水素原子またはメチル基−ＣＨ３を表し；
−  Ｒ３が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；
または
Ｒ３が、［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
ｄ２が、０または１に対応し；
Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
−  Ｒ３’が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し、Ｘが、フッ素原子Ｆであり、ｐが、１〜１２であり；
ならびに値ａおよびｃが、１超であり、同一または異なる整数であり、値ｂが、０以上であり；好ましくは、ａが、１〜１０，０００であり、ｂが、１〜５，０００であり、ｃが、１〜８，０００である、
一般式（ＩＩ）に従う。
【００７６】
好ましくは、これらのＡＳＥ−Ｆポリマーは、
−メタクリル酸（ＭＡ）、
−２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）またはトリフルオロエチルアクリレートまたは２−ペルフルオロブチルエチルアクリレートまたは２−ペルフルオロヘキシルエチルアクリレートまたは２−ペルフルオロオクチルエチルアクリレート；および
−Ｃ１−Ｃ４アルキルアクリレート、好ましくはエチルアクリレート（ＥＡ）
のモノマーからなる。
【００７７】
フッ化炭素鎖の導入により、美容上または薬学的に用いるために、で毒素の表面取り込みを低減することが可能である。
【００７８】
好ましくは、フッ化炭素鎖ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｆ）は、以下のモノマー：
−  ２０〜７５モル％  アクリル酸および／またはメタクリル酸；
−  ０〜３０モル％  Ｃ１−Ｃ４アルキルアクリレート；および
−  １０〜５５モル％  ２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）またはトリフルオロエチルアクリレートまたは２−ペルフルオロブチルエチルアクリレートまたは２−ペルフルオロヘキシルエチルアクリレートまたは２−ペルーフルオロオクチルエチルアクリレート
からなる。
【００７９】
より好ましくは、フッ化炭素鎖ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｆ）は、メタクリル酸（ＭＡ）、エチルアクリレート（ＥＡ）および２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）のモノマーを含む。
【００８０】
炭化水素鎖ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｆ）は：
−  ５０〜６０モル％  メタクリル酸（ＭＡ）；
−  ５〜１５モル％  エチルアクリレート（ＥＡ）；および
−  ３０〜４０モル％  ２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）
を含むことが有利である。
【００８１】
さらにより好ましくは、フッ化炭素鎖ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｆ）は、メタクリル酸（ＭＡ）／酢酸エチル（ＡＥ）の比率が、７〜０．１である際に特に有利な濃化特性を有する。本発明による使用に適したＡＳＥ−ＨおよびＡＳＥ−Ｆのポリマーの一般式は、図４に例示される。ＡＳＥ−ＨおよびＡＳＥ−Ｆのポリマーの合成工程は、実施例４に記載され、図４にまとめられており、ここでの値ａ、ｂ、およびｃは、１超であり、同一または異なる整数である。好ましくは、ａは、１〜１０，０００であり、ｂは、１〜５，０００であり、ｃは、１〜８，０００である。
【００８２】
本発明による使用に適した会合ポリマーは、疎水基が見いだせる親水性高分子構造からなる。これらの疎水基は、しばしば、いわゆる臨界凝集濃度からミセル型の凝集物、クラスターを形成できる短鎖（１〜６つの炭素原子を有する）または長鎖（６超の炭素原子を有する）アルキル結合である。これらの凝集物は疎水性結合体と呼ばれる。
【００８３】
現在まで、本発明による使用に適した３種類の異なる会合ポリマーが販売されており、これらは：
−  疎水性変性エチレン−オキシドウレタン（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃａｌｌｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｏｘｉｄｅ  ｕｒｅｔｈａｎｅ）（ＨＥＵＲ）；
−  セルロース誘導体；および
−  疎水性変性アルカリ−膨張可能エマルジョン（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃａｌｌｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｌｋａｌｉ−ｓｗｅｌｌａｂｌｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）（ＨＡＳＥ）
からなる。
【００８４】
これら３種類のポリマーは、その分子構築により２つのカテゴリーの会合ポリマー：
１．いわゆるテレケリックポリマー；または
２．コーム型ポリマー
に分類される。
【００８５】
テレケリック化合物およびコーム型化合物の略図は、図１に例示される。テレケリックポリマー（ＨＥＵＲ）は、鎖末端疎水基を含む直鎖のポリマーである。コーム型ポリマー（セルロース誘導体およびＨＡＳＥポリマー）は、骨格に沿って疎水鎖を含むポリマーである。
【００８６】
ＨＡＳＥポリマーは、概して、メタクリル酸（ＭＡ）、エチルアクリレート（ＥＡ）、およびある量の疎水基のコポリマーであり、マクロモノマーまたはマクロマーである。
【００８７】
炭化水素の長鎖である疎水基の存在にも関わらず、ＨＡＳＥポリマーは、水性の媒体に可溶であり、これら化合物は特に重要となる。
【００８８】
ＡＳＥポリマーでは、ＨＡＳＥポリマーは、概して、低ｐＨでのエマルジョン中の重合により調製され、３００，０００〜１，８００，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有するポリマーを得ることが可能である。
【００８９】
ＨＡＳＥポリマーのレオロジー特性から、粘度が有意にｐＨに依存することが証明された。２．４〜４．５の範囲のｐＨでは、ポリマー骨格は、溶媒の質が不良であるために湾曲して高密度コイルを形成する。ポリマー溶液は白濁しており、不溶性のコロイド粒子からなる。ｐＨ６では、粘度は突如増大し、ｐＨ１１まで一定のままであり、ポリマー骨格上のカルボキシル基が溶解し、溶液は透明になる。次いで、ポリマー鎖は、高分子電解質に類似して、カルボン酸塩の相互反発および水力学的体積の増加により、ポリマー骨格の伸長を誘導する。同時に、疎水基の間に多くの分子間および分子内の会合が形成され、水性媒体中に格子の構築を誘導する。
【００９０】
塩基性のｐＨでは、ＨＡＳＥポリマーは、高分子電解質の特性および非荷電会合ポリマーの特性を併せ持つ。ｐＨ１１超では、粘度は、電荷保護作用によりゆっくりと減少する。さらなる要因が、ポリマーの動的性質およびＨＡＳＥポリマーの構造、特に媒体中の塩濃度を変化させ得る。媒体中の塩濃度が増大すると、有意に粘度が減少する。塩を添加することによる負の作用は、界面活性剤を添加することにより代償され得る。界面活性剤の濃度は、媒体の粘度を変化させ得る。非イオン性界面活性剤の濃度の増加により、媒体の粘度が増加するが、陰イオン性界面活性剤は、臨界濃度まで粘度を増加させた後、粘度を低下させる。
【００９１】
また、媒体の粘度は、温度が上昇すると低下し得る。
【００９２】
ＨＡＳＥポリマーを中和するために強塩基（ＮａＯＨ）を使用すると、４週間の期間の後、その分解を誘導する（ｐＨ＝９．５）。弱い有機塩（１−アミノ−１−メチルプロパノール）を使用すると、溶液のレオロジーの特性の６週間の安定性を誘導する（ｐＨ＝９．５）。
【００９３】
また、一価の中和剤も推奨され得る。実際に、１超のカルボン酸官能基の中和能を有する二価または三価の塩基分子を使用する場合では、ポリマーがほどかれて完全に伸長する能力の低下が起こる場合がある。
【００９４】
最後に、有機溶媒を添加することは、水性媒体内の疎水性会合を崩壊させ、疎水基を可溶化することにより、媒体の粘度を低下させ得る。
【００９５】
好ましくは、本発明に係るポリマーは、炭化水素鎖（ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨもしくはＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ）またはフッ化炭素鎖（ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ）を有するマクロマーＨＡＳＥポリマーである。
【００９６】
本発明に係る炭化水素鎖（ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨもしくはＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ）またはフッ化炭素鎖（ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ）を有するマクロマーＨＡＳＥ会合ポリマーは、以下の一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2016517448.tif 000006
であって、式中：
−  Ｒ１、Ｒ２およびＲ６が、水素原子またはメチル基を表し；
−  Ｒ５が［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、ＱがＣ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および：
●  Ｘが水素原子である場合、ｐが０に等しく；
●  Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
または
Ｒ５が［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０または１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
Ｒ７が、−［Ｑ’］ｄ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−［Ｑ’ ’］ｄ４−（ＣＨ２）ｎ（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中Ｑ’が、−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）に対応し、ｎが１〜３０であり、ｑが１〜１５０であり、ｄ３およびｄ４が、０および／または１に対応し、Ｑ’ ’が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）に対応し；および：
●  Ｘが水素原子である場合、ｐが０に等しく；
●  Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
ならびに、値ａおよびｃが、１超であり、同一または異なる整数であり、値ｂが０以上である、
一般式（ＩＩＩ）に従う。
【００９７】
好ましくは、ａは、１〜１０，０００であり、ｂは、１〜５，０００である。
【００９８】
好ましくは、炭化水素鎖ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーは、メタクリル酸（ＭＡ）、Ｃ１〜４アルキルアクリレート、および一般式（ＩＶ）：
【化４】
2016517448.tif 000007
であって、式中、
−ｑが５〜１０の数を表し、ｎが、６〜３０の炭素原子である
一般式（ＩＶ）を有するエステルであるマクロマーからなる。
【００９９】
より好ましくは、ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーは、メタクリル酸（ＭＡ）、エチルアクリレート（ＥＡ）および上述した一般式（ＩＶ）を有するエステルであるマクロマーのモノマーを含み、それにより以下の一般式（Ｖ）：
【化５】
2016517448.tif 000008
であって、式中：
−  ｑが５〜１０の数を表し；
−  ｎが１〜３０であり；
−  ａおよびｃが、１以上であり、同一または異なる整数であり、値ｂ０以上であり；好ましくは、ａが、１〜１０，０００であり、ｂが１〜１０，０００であり、ｃが１〜５，０００である、
の一般式（Ｖ）に従う。
【０１００】
より好ましくは、ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーは、一般式（Ｖ）に従い：
−  ５〜８５モル％  メタクリル酸（ＭＡ）；
−  ５〜６０モル％  エチルアクリレート（ＥＡ）；および
−  上述に定義した一般式（ＩＶ）を有するエステルである１〜９０モル％のマクロマー
を含む。
【０１０１】
特に好ましいＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーは、上述の式（ＩＶ）に従い：
−  ｑが７と等しく、ｎが６つの炭素原子に等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ４ポリマーを指す）；
−  ｑが７と等しく、ｎが８つの炭素原子に等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ６ポリマーを指す）；
−  ｑが９と等しく、ｎが１０個の炭素原子に等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８ポリマーを指す）
となる。
【０１０２】
あるいは、本発明によると、上述の式（Ｖ）のＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーのエチルアクリレート（ＥＡ）モノマーは、２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）のモノマーにより置換されてもよく、したがって、以下の一般式（ＶＩ）：
【化６】
2016517448.tif 000009
式中：
−  ｑが５〜１０の数を表し；
−  ｎが、６〜３０の炭素原子であり；
−  ａおよびｃが、１以上であり、同一または異なる整数であり、値ｂが０以上であり；好ましくは、ａが、１〜１０，０００であり、ｂが１〜１０，０００であり、ｃが１〜５，０００である、
一般式（ＶＩ）に従うＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨポリマーに対応する。
【０１０３】
より好ましくは、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨポリマーは、上述の一般式（ＶＩ）に従い：
−  ３０〜８５モル％  メタクリル酸（ＭＡ）；
−  ０〜５０モル％  ２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）；および
−  一般式（ＩＶ）を有するエステルである１〜９０モル％のマクロマー
を含む。
【０１０４】
特に好ましいＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨポリマーは、上述の式（ＶＩ）に従い：
−  ｑが７と等しく、ｎが６つの炭素原子に等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ４ポリマーを指す）；
−  ｑが７と等しく、ｎが８つの炭素原子に等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ６ポリマーを指す）；
−  ｑが９と等しく、ｎが１０個の炭素原子に等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ８ポリマーを指す）
となる。
【０１０５】
都合のよいことに、本出願人は、炭化水素結合をマクロマー上のフッ化炭素と置換することが、ＨＡＳＥ骨格において可能であることの証明にさらに成功した。
【０１０６】
このようにしてフッ化炭素マイクロマーを用いてこの骨格を変性することにより、本発明に係るレオロジー変性ポリマーは、化学物質に対する保護にとって必要な疎水性および疎油性を提供しながらマイクロ粒子またはナノ粒子を分散できる。
【０１０７】
また本発明による使用に適したこのようなフッ化炭素鎖  ＨＡＳＥポリマー（ＨＡＳＥ−Ｆ）の構造は、以下の一般式（ＶＩＩ）：
【化７】
2016517448.tif 000010
であって、式中：
−  Ｒ２が水素原子またはメチル基を表し；
−  Ｒ５が［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、ＱがＣ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および：
●  Ｘが水素原子である場合、ｐが０に等しく；
●  Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
または
Ｒ５が［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０もしくは１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
−  ｑが１〜１５０の数を表し；
−  ｎが、１〜３０の整数であり；
−  ｐが、１〜１２の整数であり；
ならびに値ａおよびｃが、１超であり、同一または異なる整数であり、値ｂが０以上であり；好ましくは、ａは、１〜１０，０００であり、ｂは１〜１０，０００であり、ｃは１〜５，０００である。、
一般式（ＶＩＩ）に従う。
【０１０８】
より好ましくは、ＨＡＳＥ−Ｆポリマーは、以下の一般式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2016517448.tif 000011
であって、式中：
−  ｑが５〜１０の数を表し；
−  ｎが、１〜３０の整数であり；
−  ｐが、１〜１２の整数であり；
−  ａおよびｃが、１以上であり、同一または異なる整数であり、値ｂが０以上であり；好ましくは、ａが、１〜１０，０００であり、ｂが１〜１０，０００であり、ｃが１〜５，０００である、
一般式（ＶＩＩＩ）に従う。
【０１０９】
さらにより好ましくは、ＨＡＳＥ−Ｆポリマーは、上述の一般式（ＶＩＩＩ）であって、式中：
−  ｑが、５、７、または９と等しく；
−  ｎが、２と等しく；
−  ｐが、４、６、または８と等しく；および
−  ａおよびｃが、１以上であり、同一または異なる整数であり、値ｂが０以上であり；好ましくは、ａが、１〜１０，０００であり、ｂが１〜１０，０００であり、ｃが１〜５，０００である
一般式（ＶＩＩＩ）に従う。
【０１１０】
より好ましくは、一般式（ＶＩＩＩ）に従うＨＡＳＥ−Ｆポリマーは、以下のモノマー：
−  ５〜８５モル％  メタクリル酸（ＭＡ）；
−  １〜７０モル％  ２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）；および
−  １〜５０モル％  マクロマーであって、一般式（ＩＸ）：
−  ＣＨ２＝ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）ｐＦ
（ＩＸ）
であって、式中：
−  ｑが、５、７、または９と等しく；
−  ｐが、４、６、または８と等しい
一般式（ＩＸ）を有するエステルであるマクロマー
を含む。
【０１１１】
特に好ましいＨＡＳＥ−Ｆポリマーは、上述の式（ＶＩＩＩ）に従い：
−  ｑが５と等しく、およびｐが４つの炭素原子と等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ４ポリマーを指す）；
−  ｑが７と等しく、およびｐが６つの炭素原子と等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ６ポリマーを指す）；
−  ｑが７と等しく、およびｐが６つの炭素原子と等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーを指す）；
ようになる。
【０１１２】
上述のＨＡＳＥポリマーは、ＡＳＥポリマーと同一の方法を使用して合成してもよい。ＨＡＳＥ−ＨおよびＨＡＳＥ−Ｆのポリマーの合成工程の詳細を実施例５で示す。
【０１１３】
本発明に係る化合物の使用に適したレオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマーは：
ｉ）以下の一般式（Ｉ）：
【化９】
2016517448.tif 000012
であって、式中：
−  Ｒ１およびＲ２が、水素原子もしくはメチル基−ＣＨ３を表し；
−  Ｒ３が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；
もしくは
Ｒ３が、［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０もしくは１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
値ａおよびｂは、１超であり、同一もしくは異なる整数である；
一般式（Ｉ）を有するＡＳＥ−Ｈ非会合ポリマー
または
ｉｉ）以下の一般式（ＩＩ）：
【化１０】
2016517448.tif 000013
であって、式中：
−  Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が、水素原子もしくはメチル基−ＣＨ３を表し；
−  Ｒ３が［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；
または
Ｒ３が、［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０もしくは１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
−  Ｒ３’が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し、Ｘがフッ素原子Ｆであり、ｐが１〜１２であり；
ならびに値ａおよびｃは、１超であり、同一もしくは異なる整数であり、値ｂが０以上である；
一般式（ＩＩ）を有するＡＳＥ−Ｆ非会合ポリマー
または
ｉｉｉ）以下の一般式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2016517448.tif 000014
であって、式中、：
−  Ｒ１、Ｒ２およびＲ６が、水素原子もしくはメチル基を表し；
−  Ｒ５が［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および：
●  Ｘが水素原子である場合、ｐが０に等しく；
●  Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
または
Ｒ５が［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０もしくは１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
−  Ｒ７が、−［Ｑ’］ｄ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−［Ｑ’ ’］ｄ４−（ＣＨ２）ｎ（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中Ｑ’が、−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）に対応し、ｎが１〜３０であり、ｑが１〜１５０であり、ｄ３およびｄ４が、０および／もしくは１に対応し、Ｑ’ ’が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）に対応し；ならびに：
●  Ｘが水素原子である場合、ｐが０に等しく；
●  Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
値ａおよびｃが、１超であり、同一もしくは異なる整数であり、値ｂが０以上である、
一般式（ＩＩＩ）に従う炭化水素鎖（ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨもしくはＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ）もしくはフッ化炭素鎖（ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ）を有するマクロマーＨＡＳＥ会合ポリマー
から選択されることが有利である。
【０１１４】
特に、レオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマーは：
−  ＡＳＥ−Ｈポリマーであって、以下のモノマー：
−  １０〜２０モル％  メタクリル酸（ＭＡ）；
−  ８０〜９０モル％  エチルアクリレート（ＥＡ）；
を含むＡＳＥ−Ｈポリマー
または
−  炭化水素鎖ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｆ）であって、以下のモノマー：
−  ５０〜６０モル％  メタクリル酸（ＭＡ）；
−  ５〜１５モル％  エチルアクリレート（ＥＡ）；および
−  ３０〜４０モル％  ２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）；
を含む炭化水素鎖ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｆ）、
−  一般式（Ｖ）に従うＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーであって、：
−  ５〜８５モル％  メタクリル酸（ＭＡ）；
−  ５〜６０モル％  エチルアクリレート（ＥＡ）；および
−  １〜９０モル％  マクロマーであって上述の一般式（ＩＶ）を有するエステルであるマクロマー；
を含む、ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマー、
−  一般式（ＶＩ）に従うＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨポリマーであって、：
−  ３０〜８５モル％  メタクリル酸（ＭＡ）；
−  ０〜５０モル％  ２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）；および
−  １〜９０モル％のマクロマーであって、一般式（ＩＶ）を有するエステルであるマクロマー
を含むＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨポリマー
から選択されることが有利である。
【０１１５】
さらにより、レオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマーは、以下のポリマー：
−  ＡＳＥ−Ｈ；
−  ＡＳＥ−Ｆ；
−  ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ４；
−  ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ６；
−  ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ４；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ６；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ８；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ４；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ６；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８
から選択されることが有利である。
【０１１６】
さらに、本出願人は、実施例６に記載されるように、ＨＡＳＥポリマーの炭化水素またはフッ素のマクロマーのモル比を増加させることにより、ポリマーの粘度を増加させることが可能であることの実証に成功した。
【０１１７】
さらに、好ましくは、ＨＡＳＥポリマー中のマクロマーのモル百分率は、１〜８５％である。より好ましくは、モル百分率はマクロマーの３〜５０モル％である。
【０１１８】
さらにより好ましくは、モル百分率は、マクロマーの１３．５モル％である。
【０１１９】
レオロジーおよびゴニオメトリーの観点から一連のポリマーを特徴づけることにより、３．３モル％；１３．５モル％；および４５．９モル％のマクロマーを含むＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーが、特に、その粗油性およびその溶液の粘度にとって特に好ましいものであったことを証明することが可能であった。
【０１２０】
特に、本発明に係るポリマーは、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマー、好ましくは１３．５モル％のマクロマーを含むＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーであることが有利である。
【０１２１】
本発明に係る化合物は、上述される１つまたは複数のレオロジー変性ポリマーと、１つまたは複数の上述したアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子を共有的に会合することにより形成される。
【０１２２】
さらに、マイクロ粒子またはナノ粒子に位置する遊離アミン官能基をさらに有する本発明に係る化合物は、この化合物にさらに分子をグラフト化することが可能である。グラフト化に適する追加の分子の非限定的な例として、４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロヘプタン酸（ＲＦ４）、４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロノナン酸（ＲＦ６）および４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロデカン酸（ＲＦ８）が挙げられ得る。
【０１２３】
これらの分子は、好ましくは、本発明に係るＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ化合物に共有的にグラフト化される。
【０１２４】
毒性物質に対して最適な保護作用を得るために、いかなる凝集物も除去することにより、ポリマーマトリックス内のマイクロ粒子またはナノ粒子の均一な分散液を得ることが好ましい。
【０１２５】
さらに、粉末の形態のマイクロ粒子またはナノ粒子は、肺に固定することにより（吸引により）または（皮膚の浸透により）血液中に入ることによって、肺の炎症を誘導し得る。また、この種の毒素を回避し、分散を制御するために、本出願人は、ポリマーにマイクロ粒子またはナノ粒子を共有的にグラフト化した。このグラフト化は、いわゆる「接ぎ木（ｇｒａｆｔｉｎｇ  ｔｏ）」法を使用して実行され得る。
【０１２６】
ポリマーとマイクロ粒子またはナノ粒子の共有的な会合は、水相のカルボン酸官能基を有するポリマー上でアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子を反応させることにより実行してもよい（アミド化反応）。ポリマーへのマイクロ粒子またはナノ粒子のグラフト化は、エステル化またはアミド化を介して実施されてもよい。
【０１２７】
好ましくは、グラフト化は、アルコールと比較して窒素の求核性がより高いことにより、エステル化よりも収率が高い反応であるアミド化により実施される。
【０１２８】
会合ポリマーまたは非会合ポリマーを用いてアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子をグラフト化する例は実施例７に記載される。
【０１２９】
上述するように、グラフト化ステップの前に、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化銅（ＣｕＯ）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４もしくはγ−Ｆｅ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）または酸化亜鉛（ＺｎＯ）のマイクロ粒子またはナノ粒子を合成し、アミン官能化して、レオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマーの酸官能基と反応させた。
【０１３０】
共有結合は、多くの利点を提供する。第１に、気道を介し、また皮膚を介したヒトまたは動物の体内へのマイクロ粒子またはナノ粒子の浸透を予防し、第２に、マイクロ粒子またはナノ粒子が結合するマトリックス内でのマイクロ粒子またはナノ粒子の分散を制御することが可能となる。これを可能とするために、ポリマーまたはポリマーマトリックスは、官能基が、マイクロ粒子またはナノ粒子と反応するのに適しているが、外用剤においても使用される化合物を含む。
【０１３１】
本発明によると、マイクロ粒子またはナノ粒子は、一方でフィルム形成特性を増加させるため、ならびに他方で、毒素を「寄せ付けない」ために疎水性および疎油性を増加させるために、フッ素化モノマーを含むレオロジー変性ポリマーと共有結合する。またこの目的は、様々なポリマーおよびマイクロ粒子またはナノ粒子間の様々な度合いの相互作用により、表面保護に最適なフィルム形成特性を提供することである。
【０１３２】
この性質によるマイクロ粒子またはナノ粒子は、皮膚または基板への粒子の浸透前にフィルムと接触することとなる毒素の吸着（たとえばシリカナノ粒子）または光分解による破壊（たとえば二酸化チタンナノ粒子）を可能にする。
【０１３３】
本発明によると、ナノ粒子はマイクロ粒子より好ましいことが有利である。実際に、ナノ粒子の選択は、、その吸着効率を増加させるために、マイクロ粒子と比較して比表面積がより大きいことにより導かれる。さらにこれらのナノ物体は透明であるため、保護を眼に見えないままにすることができる。このマイクロ粒子またはナノ粒子のアレイは、コポリマーの中のカルボン酸の存在により、塩基性水性媒体での分散に適しており、したがって、外用剤に容易組み入れることができる。
【０１３４】
また本出願人は、本発明に係る化合物中の酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化銅（ＣｕＯ）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４もしくはγ−Ｆｅ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）または酸化亜鉛（ＺｎＯ）の当量数、すなわち、ポリマーが担う酸官能基の当量数と比較した酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化銅（ＣｕＯ）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４もしくはγ−Ｆｅ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）または酸化亜鉛（ＺｎＯ）のアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子が担うアミン官能基の当量数を変化させて試験を行った。
【０１３５】
したがって、本出願人は、実施例１３に記載されるように、１当量数以下のシリカが、例えば分散および疎油性に関する特性を高めた化合物を得るために適していることの証明に成功した。
【０１３６】
ポリマー／マイクロ粒子またはナノ粒子の比率は、マイクロ粒子またはナノ粒子が担うアミン官能基の当量数に従って、ポリマーが担う酸官能基の当量数を使用して計算した（ポリマーに含まれる酸官能基１当量数に対し、アミン官能基１当量数が導入された）（この場合、酸官能基の１当量に対し、アミン官能基の０．３当量を導入した）。
【０１３７】
好ましくは、本発明に係る化合物中の酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化銅（ＣｕＯ）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４もしくはγ−Ｆｅ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）または酸化亜鉛（ＺｎＯ）の当量数は、０．０５〜１である。より好ましくは、０．３〜０．８である。さらにより好ましくは、当量数は０．３である。
【０１３８】
本発明は、第２に、薬学的および／または美容上許容可能な媒体中に本発明に係る化合物を含む保護用外用剤に関する。
【０１３９】
本発明の１つの特定の実施形態により、保護用外用剤は、１つもしくは複数の解毒剤、および／または１つもしくは複数の追加的なポリマーをさらに含む。
【０１４０】
解毒剤は、非毒性であり、皮膚科学的に許容可能である。
【０１４１】
解毒剤の限定的な例として、過酸化ベンゾイル、過酸化亜鉛、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、過ほう酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過酸化カルバミド（過酸化尿素）、過酸化カルシウム、二酸化チタン、およびＮ−アセチルシステインなどのイオウ含有剤、過プロピオン酸、過酸化マグネシウム、もしくは酸化亜鉛などの中和剤、エチドロン酸およびそのテトラナトリウム塩などの錯化剤、１−ヒドロキシエチレンジアミン（１，１−ジホスホン（ｄｉｐｈｏｓｐｏｎｉｃ））酸、プロピオン酸ナトリウム、ヒドロキシ炭酸マグネシウム、硝酸カリウムまたはチオグリコール酸が挙げられ得る。
【０１４２】
これらの解毒剤の質量パーセントは、好ましくは、組成物の総重量の０．０１〜６０％である。
【０１４３】
さらに、本発明に係る保護用外用剤はまた、ポリペルフルオロメチルイソプロピルエーテル、ジメチコンおよびビニルジメチコンコポリマー、ジエチレングリコール、アジピン酸およびグリセリンコポリマー、ポリシリコーン−８およびオレイン酸／リノール酸／リノレン酸ポリグリセリドから選択される１つまたは複数の追加的なポリマーをさらに含んでもよく、この役割は、組成物を、より流動的または使用しやすくすることからなる。ポリペルフルオロメチルイソプロピルエーテルは、特に商標名Ｆｏｍｂｌｉｎ（商標）ＨＣとして販売されている。
【０１４４】
ジメチコンおよびビニルジメチコンのポリマーは、特にＳｉｌｉｃｏｎｅ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ  Ｂｌｅｎｄ  ＤＣ９０４１（商標）として販売されている。ジエチレングリコール、アジピン酸およびグリセリンコポリマーは、特に、Ｌｅｘｏｒｅｚ１００（商標）として販売されている。ポリシリコーン−８は、特に、Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ  Ｐｌｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ＶＳ８０Ｄｒｙ（商標）として販売されている。これらの追加的なポリマーは、たとえば、組成物の総重量の０．０５％から１０％まで変動する質量パーセントとして導入される。本発明に係る皮膚科学組成物および／または美容組成物は、皮膚軟化薬、軟化剤、保存剤、または香料をさらに含んでもよい。
【０１４５】
保護用外用剤は、ゲル、ローション、油中水型もしくは水中油型エマルジョン、分散剤、乳液、クリーム、軟膏、フォーム、スティック、噴霧剤、エアロゾルの形態または局所的使用に適した他のいずれかの形態として存在してもよい。
【０１４６】
本発明に係る保護用外用剤は、毒性化学物質との起こりうる接触を予防するために、および接触が予想される場合に、皮膚に塗布するよう意図される。これらは、顔または毒性化学物質に曝露されやすい身体のいずれかの部分に十分に重ねて塗布される。したがって、好ましくは、保護用外用剤は、一方で毒性化学物質の皮膚浸透を遅らせるために、および／または他方で、毒性化学物質が生体の作用部位に達し得る前にこれを中和するために、保護障壁基剤と１つまたは複数の解毒剤とを含む。
【０１４７】
１つの特定の実施形態によると、本発明に係る化合物は、Ｕｒｉａｇｅ（商標）が販売する特に水を含むＢａｒｉｅｄｅｒｍＴｅｃｈ（商標）クリーム、ピロリドンポリマーおよび生物模倣型ホスホリルコリンポリマー（Ｐｏｌｙ−２Ｐ（商標））からなるＰｏｌｙ−２ｐ（登録商標）複合体、グリセリンならびにアルコールに導入される。
【０１４８】
第３に、本発明は、医薬品として使用される本発明に係る化合物または保護用外用剤に関する。
【０１４９】
実際に、皮膚障壁に作用することにより、本発明に係る化合物または保護用外用剤は、ヒトまたは動物の疾患に関して保護特性を有する。そのため、本発明に係る化合物または保護用外用剤は、薬理学的、免疫学的、または代謝的な作用を応用することにより、ヒトまたは動物の生理機能を補正または修正する目的で、ヒトもしくは動物における使用に適しているか、またはヒトもしくは動物への投与に適した物質または組成物として使用され得る。本発明に係る化合物または保護用外用剤は、皮膚の刺激またはアレルギーを予防するために、ヒトの医療、特に皮膚科学での応用を見出すものである。
【０１５０】
したがって第４に、本発明は、皮膚の刺激またはアレルギーの予防での使用のための本発明に係る化合物または保護用外用剤に関する。
【０１５１】
刺激は、たとえば、危険な任務の遂行またはホームインプルーブメント活動に関連する皮膚の刺激またはアレルギーであり得る。
【０１５２】
危険な任務の遂行は、たとえば病院または軍事的な部門での化学的または生物学的有害物質の使用を含む。
【０１５３】
ホームインプルーブメント活動は、ペンキ塗り、機械整備、園芸、または家具修理の活動のための化学物質を含む。
【０１５４】
第５に、本発明は、皮膚の保護または除染、特に生物学的および／または化学的有害物質による皮膚の保護または除染のための、本発明に係る化合物または保護用外用剤の使用に関する。
【０１５５】
実際に、本化合物または保護用外用剤はまた、たとえば化粧品といった非治療応用のために使用してもよく、すなわち、外部の攻撃に対して上皮保護障壁としての応用が見出されている。
【０１５６】
そのため、本発明は、殺虫剤（ＯＰＰ）および有機リン酸塩神経毒（ＯＰＮ）を含む有機リン酸塩化合物（ＯＰＣ）ファミリーの毒素に対する、またはイオウもしくは窒素のイペリット、もしくはルイサイトおよびホスフェートオキシムなどののびらん剤に対する皮膚保護のための、本発明に係る化合物または保護用外用剤の美容上の使用にも関する。
【０１５７】
本発明はまた、天然または人工起源からのＵＶＡおよび／またはＵＶＢ紫外線照射に対する保護のために、本発明に係る化合物または保護用外用剤の美容上の使用に関する。
【０１５８】
ＵＶＡおよび／またはＵＶＢの紫外線照射に対するこの使用では、好ましくは、本化合物は、アナターゼの形態の二酸化チタン（ＴｉＯ２）のアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子を、レオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマーに会合させる。
【０１５９】
最後に、本発明は、さらに本発明に係る化合物を合成する方法に関する。このような合成方法は以下の実施例に記載される。
【０１６０】
本発明に係る化合物を調製する好ましい方法は、
触媒とカップリング剤を混合するステップと、
非会合ポリマーまたは会合ポリマーから選択されるレオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマーの水溶液に、得られた混合物を添加するステップと、
反応混合物を撹拌するステップと、
反応混合物の水相にあらかじめ分散した、５〜１５００ｎｍの公称直径を有する、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）または酸化銅（ＣｕＯ）の官能化マイクロ粒子またはナノ粒子を添加するステップと、
透析により反応混合物を精製するステップと、
１つまたは複数ののレオロジー変性ポリマーに共有的に会合する１つまたは複数のアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子により形成される化合物を回収するステップと、
を含む。
【０１６１】
好ましくは、カップリング剤は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）であり、触媒は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）である。
【０１６２】
最後に、本発明は、レオロジー変性ポリマーとしての、上述の会合ポリマーまたは非会合ポリマーに関する。
【０１６３】
本発明に係る化合物は、上述の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に従う非会合ポリマーまたは会合ポリマーである。
【０１６４】
そのため、本発明によると、ポリマーは、一般式（Ｉ）：
【化１２】
2016517448.tif 000015
であって、式中：
−  Ｒ１およびＲ２が、水素原子もしくはメチル基−ＣＨ３を表し；
−  Ｒ３が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；
もしくは
Ｒ３が、［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０もしくは１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
ならびに値ａおよびｂは、１超であり、同一もしくは異なる整数であり、好ましくはａが、１〜１０，０００であり、ｂが、１〜２０，０００である；
一般式（Ｉ）に従うか、または以下の一般式（ＩＩ）：
【化１３】
2016517448.tif 000016
であって、式中：
−  Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が、水素原子もしくはメチル基−ＣＨ３を表し；
−  Ｒ３が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；
もしくは
Ｒ３が、［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０もしくは１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
−  Ｒ３’が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し、Ｘがフッ素原子Ｆであり、ｐが１〜１２であり；
ならびに値ａおよびｃは、１超であり、同一もしくは異なる整数であり、値ｂが０以上であり；好ましくは、ａが、１〜１０，０００であり、ｂが、１〜５，０００であり、ｃが、１〜８，０００である；
の一般式（ＩＩ）に従うか、または以下の一般式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2016517448.tif 000017
であって、式中：
−  Ｒ１、Ｒ２およびＲ６が、水素原子もしくはメチル基を表し；
−  Ｒ５が［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および：
●  Ｘが水素原子である場合、ｐが０に等しく；
●  Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
もしくは
Ｒ５が［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０もしくは１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
−  Ｒ７が、−［Ｑ’］ｄ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−［Ｑ’ ’］ｄ４−（ＣＨ２）ｎ（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中Ｑ’が、−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）に対応し、ｎが１〜３０であり、ｑが１〜１５０であり、ｄ３およびｄ４が、０および／もしくは１に対応し、Ｑ’ ’が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）に対応し；および：
●  Ｘが水素原子である場合、ｐが０に等しく；
●  Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
値ａおよびｃが、１超であり、同一もしくは異なる整数であり、値ｂが０以上であり；好ましくは、ａが、１〜１０，０００であり、ｂが、１〜５，０００である
一般式（ＩＩＩ）に従う。
【０１６５】
好ましくは、炭化水素鎖ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｈ）は、アクリル酸および／またはメタクリル酸およびＣ１−Ｃ４アルキルアクリレートのモノマーからなる。
【０１６６】
炭化水素鎖ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｈ）は：
−  ５〜５０モル％  アクリル酸および／またはメタクリル酸；
−  ５０〜９５モル％  Ｃ１−Ｃ４アルキルアクリレート
を含むことが有利である。
【０１６７】
より好ましくはＡＳＥ−Ｈポリマーは、以下のモノマー：
−  １０〜２０モル％  メタクリル酸（ＭＡ）；
−  ８０〜９０モル％  エチルアクリレート（ＥＡ）
を含む。
【０１６８】
好ましくは、ＡＳＥ−Ｆ非会合ポリマーは、以下の一般式（ＩＩ）：
【化１５】
2016517448.tif 000018
であって、式中：
−  Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が、水素原子またはメチル基−ＣＨ３を表し；
−  Ｒ３が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０または１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；
または
Ｒ３が、［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０または１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
−  Ｒ３’が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０または１に対応し、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し、Ｘがフッ素原子Ｆであり、ｐが１〜１２であり；
値ａおよびｃは、１超であり、同一または異なる整数であり、値ｂが０以上であり；好ましくは、ａが、１〜１０，０００であり、ｂが、１〜５，０００であり、ｃが、１〜８，０００である、
一般式（ＩＩ）に従う。
【０１６９】
これらのＡＳＥ−Ｆポリマーは、好ましくは：
−  メタクリル酸（ＭＡ），
−  ２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）またはトリフルオロエチルアクリレートまたは２−ペルフルオロブチルエチルアクリレートまたは２−ペルフルオロヘキシルエチルアクリレートまたは２−ペルフルオロオクチルエチルアクリレート；および
−  Ｃ１−Ｃ４アルキルアクリレート、好ましくはエチルアクリレート（ＥＡ）
のモノマーからなる。
【０１７０】
フッ化炭素鎖を導入することにより、美容上または薬学的な使用のために、表面の毒素の取り込みを低減することが可能である。
【０１７１】
好ましくは、フッ化炭素鎖ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｆ）は、以下のモノマー：
−  ２０〜７５モル％  アクリル酸および／またはメタクリル酸；
−  ０〜３０モル％  Ｃ１−Ｃ４アルキルアクリレート；および
−  １０〜５５モル％  ２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）またはトリフルオロエチルアクリレートまたは２−ペルフルオロブチルエチルアクリレートまたは２−ペルフルオロヘキシルエチルアクリレートまたは２−ペルフルオロオクチルエチルアクリレート
からなる。
【０１７２】
より好ましくは、フッ化炭素鎖ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｆ）は、メタクリル酸（ＭＡ）、エチルアクリレート（ＥＡ）および２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）のモノマーを含む。
【０１７３】
フッ化炭素鎖ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｆ）は：
−  ５０〜６０モル％  メタクリル酸（ＭＡ）；
−  ５〜１５モル％  エチルアクリレート（ＥＡ）；および
−  ３０〜４０モル％  ２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）
を含むことが有利である。
【０１７４】
好ましくは、炭化水素鎖ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーは、メタクリル酸（ＭＡ）、Ｃ１−Ｃ４アルキルアクリレートおよび一般式（ＩＶ）：
【化１６】
2016517448.tif 000019
であって、式中Ｑが５〜１０の数を表し、ｎが、６〜３０の炭素原子である
一般式（ＩＶ）を有するエステルであるマクロマーのモノマー
からなる。
【０１７５】
より好ましくは、ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーは、メタクリル酸（ＭＡ）、エチルアクリレート（ＥＡ）、および上述の一般式（ＩＶ）を有するエステルであるマクロマーのモノマーを含み、これにより、一般式（Ｖ）：
【化１７】
2016517448.tif 000020
であって、式中：
−  ｑが５〜１０の数を表し；
−  ｎが１〜３０であり；
−  ａおよびｃが、１以上であり、同一または異なる整数であり、値ｂが０以上であり；好ましくは、ａが、１〜１０，０００であり、ｂが１〜１０，０００であり、ｃが１〜５，０００である、
一般式（Ｖ）に従う。
【０１７６】
より好ましくは、ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーは、一般式（Ｖ）に従い：
−  ５〜８５モル％  メタクリル酸（ＭＡ）；
−  ５〜６０モル％  エチルアクリレート（ＥＡ）；および
−  上述の一般式（ＩＶ）を有するエステルである１〜９０モル％のマクロマー
を含む。
【０１７７】
特に好ましいＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーは、上述の式（Ｖ）に従い：
−  ｑが７と等しく、ｎが６つの炭素原子に等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ４ポリマーを指す）；
−  ｑが７と等しく、ｎが８つの炭素原子に等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ６ポリマーを指す）；
−  ｑが９と等しく、ｎが１０個の炭素原子に等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８を指す）
ようになる。
【０１７８】
あるいは、本発明によると、上述の式（Ｖ）のＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーのエチルアクリレート（ＥＡ）モノマーは、２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）のモノマーにより置換されてもよく、したがって、以下の一般式（ＶＩ）；
【化１８】
2016517448.tif 000021
であって、式中：
−  ｑが５〜１０の数を表し；
−  ｎが、６〜３０の炭素原子であり；
−  ａおよびｃが、１以上であり、同一または異なる整数であり、値ｂが０以上であり；好ましくは、ａが、１〜１０，０００であり、ｂが１〜１０，０００であり、ｃが１〜５，０００である、
一般式（ＶＩ）に従うＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨポリマーに対応する。
【０１７９】
より好ましくは、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨポリマーは、上記の一般式（ＶＩ）に従い：
−  ３０〜８５モル％  メタクリル酸（ＭＡ）；
−  ０〜５０モル％  ２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）；および
−  一般式（ＩＶ）を有するエステルである１〜９０モル％のマクロマー
を含む。
【０１８０】
特に好ましいＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨポリマーは、上記の式（ＶＩ）に従い：
−  ｑが７と等しく、ｎが６つの炭素原子に等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ４ポリマーを指す）；
−  ｑが７と等しく、ｎが８つの炭素原子に等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ６ポリマーを指す）；
−  ｑが９と等しく、ｎが１０個の炭素原子に等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ８ポリマーを指す）
ようになる。
【０１８１】
都合のよいことに、本出願人はさらに、炭化水素の結合をマクロマー上のフッ化炭素に置換することが、ＨＡＳＥ骨格上で可能であることを実証することに成功した。
【０１８２】
このようにフッ化炭素マクロマーでこの骨格を変性することにより、本発明に係るレオロジー変性ポリマーは、化学物質に対する保護に必要な疎水性または疎油性を提供しながら、マイクロ粒子またはナノ粒子を分散できる。
【０１８３】
また本発明に係る使用に適したこのようなフッ化炭素鎖ＨＡＳＥポリマー（ＨＡＳＥ−Ｆ）の構造は、以下の一般式（ＶＩＩ）：
【化１９】
2016517448.tif 000022
であって、式中：
−  Ｒ２が水素原子またはメチル基を表し；
−  Ｒ５が［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中ｎが１〜３０であり、ｄ１が０または１に対応し、ＱがＣ（Ｏ）−Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および：
●  Ｘが水素原子である場合、ｐが０に等しく；
●  Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
または
Ｒ５が［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
●  ｄ２が０または１に対応し；
●  Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−に対応し；および
●  αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムに対応し；
−  ｑが１〜１５０の数を表し；
−  ｎが、１〜３０の整数であり；
−  ｐが、１〜１２の整数であり；
値ａおよびｃが、１超であり、同一または異なる整数であり、値ｂが０以上であり；好ましくは、ａが、１〜１０，０００であり、ｂが１〜１０，０００であり、ｃが１〜５，０００である、
一般式（ＶＩＩ）に従う。
【０１８４】
より好ましくは、ＨＡＳＥ−Ｆポリマーは、以下の一般式（ＶＩＩＩ）：
【化２０】
2016517448.tif 000023
であって、式中：
−  ｑが５〜１０の数を表し；
−  ｎが、１〜３０の整数であり；
−  ｐが、１〜１２の整数であり；
−  ａおよびｃが、１以上であり、同一または異なる整数であり、ｂが０以上であり；好ましくは、ａが、１〜１０，０００であり、ｂが１〜１０，０００であり、ｃが１〜５，０００である、
一般式（ＶＩＩＩ）に従う。
【０１８５】
さらにより好ましくは、ＨＡＳＥ−Ｆポリマーは、上記の一般式（ＶＩＩＩ）であって式中：
−  ｑが、５、７、または９と等しく；
−  ｎが、２と等しく；
−  ｐが、４、６、または８と等しく；および
−  ａおよびｃが、１以上であり、同一または異なる整数であり、ｂが０以上であり；好ましくは、ａが、１〜１０，０００であり、ｂが１〜１０，０００であり、ｃが１〜５，０００である、
一般式（ＶＩＩＩ）に従う。
【０１８６】
より好ましくは、一般式（ＶＩＩＩ）に従うＨＡＳＥ−Ｆポリマーは、以下のモノマー：
−  ５〜８５モル％  メタクリル酸（ＭＡ）；
−  １〜７０モル％  ２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）；および
−１〜５０モル％のマクロマーであって、一般式（ＩＸ）：
【化２１】
2016517448.tif 000024
であって、式中：
−  ｑが、５、７、または９と等しく；および
−  ｐが、４、６、または８と等しい、
一般式（ＩＸ）を有するエステルであるマクロマー
を含む。
【０１８７】
特に好ましいＨＡＳＥ−Ｆポリマーは、上記の式（ＶＩＩＩ）に従い：
−  ｑが５と等しく、およびｐは４と等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ４ポリマーを指す）；
−  ｑが７と等しく、およびｐは６と等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ６ポリマーを指す）；
−  ｑが７と等しく、およびｐは６と等しく（以後ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーを指す）；
となるようになる。
【０１８８】
上述のＨＡＳＥポリマーは、ＡＳＥポリマーと同一の方法を使用して合成してもよい。ＨＡＳＥ−ＨおよびＨＡＳＥ−Ｆのポリマーの合成工程は、実施例５で得られる。
【０１８９】
特に、レオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマーは、以下のポリマー：
−  ＡＳＥ−Ｈ；
−  ＡＳＥ−Ｆ；
−  ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ４；
−  ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ６；
−  ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ４；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ６；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ８；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ４；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ６；または
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８
から選択されることが有利である。
【０１９０】
さらにより好ましくは、レオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマーは、以下のポリマー：
−  ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ４；
−  ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ６；
−  ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ４；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ６；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ８；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ４；
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ６；または
−  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８
から選択される。
【０１９１】
実験により、これらのポリマーが：
−皮膚の保護または除染（たとえば、毒性化学物質との接触を予防するために適用可能な保護用外用剤として）での使用 −ヒトの医療、特に皮膚の刺激またはアレルギーの予防のための皮膚科学での使用；
−化粧品、特に、外部の攻撃に対して上皮を保護する障壁としての化粧品での使用
といったこれらの有利な用途を可能にする、疎油性レオロジー特性（粘弾性、流動性、チキソトロピーなど）を示すことを証明することが可能となった。
【０１９２】
実施例１：２９２ｎｍおよび４４８ｎｍのシリカマイクロ粒子の合成
シリカマイクロ粒子の合成を、ストーバー法にしたがって実行する。ゾルゲル法は、アルコール、水、およびアンモニアの混合物中でＴＥＯＳ（テトラメチルオルトシリケート）を加水分解し、縮合することからなる。ストーバー法を用いるシリカマイクロ粒子の合成ダイアグラムを図２ａに例示する。
【０１９３】
水／アンモニア（Ｈ２Ｏ／ＮＨ３）の比率は粒子の寸法を制御する。水は粒子を加水分解し、アンモニアは媒体中の粒子を安定化する。使用するＨ２Ｏ／ＮＨ３の比率は、４４８ｎｍおよび２９２ｎｍのシリカで、それぞれ３．８２および２．５７である。第１の反応は、−ＯＥｔ基を−ＯＨ基へ加水分解することからなり、第２の反応で縮合を行い、シリカマイクロ粒子を形成する。
【０１９４】
ケイ酸が、加水分解の間に生成され、この濃度がエタノール中のケイ酸の溶解度を超えると、ケイ酸は均一な（核形成）を増加させて、サブマイクロ寸法のシリカ粒子を形成する。この方法は、純粋なシリカ粒子を調製するために使用される。
【０１９５】
加水分解ステップの後、化合物は、シラン（たとえば反応性アミン含有シランである３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＥＳ））でＴＥＯＳを共縮合することにより組み込まれ得る。この粒子の直径は、１０ｎｍ以下であり得て、最大約１μｍの直径の範囲であり得る。これらは、一般的に、均一の寸法ではない。したがって、さらなるろ過および分離が、異なる寸法の画分を単離するために必要とされる。粒子の直径は、反応温度および反応中の水／アンモニアの比率により制御され得る。
【０１９６】
使用する手法により、ＧＰＴＭＳ（３−グリシジルオキシプロピルトリメトキシシラン）で官能化した、制御された寸法のシリカを生成することが可能である。
【０１９７】
この例では、シリカを、図２ｂに例示されるように（３−アミノプロピル）トリメトキシシラン（ＡＭＳ））を使用して導入されるアミン基で官能化する。
【０１９８】
また、たとえば化合物（（アミノメチル）トリエトキシシラン、（アミノメチル）トリメトキシシラン）、（（５−アミノペンチル）トリエトキシシランまたは（５−アミノペンチル）トリメトキシシラン）を使用する官能化も同様に想定され得る。
【０１９９】
実施例２：シリカナノ粒子の官能化
図３に例示されるように、市販の１４ｎｍの焼成シリカナノ粒子を、シリカ／アミノシランの比率１０：１であり、無水トルエン中、（３−アミノプロピル）トリエトキシシランで官能化した。
【０２００】
アミノシランは−ＯＨ基を介して、官能化シリカとの縮合反応により反応する。
【０２０１】
この実験では、アミノシランが加水分解しないように無水媒体中で作用させることが重要であり、これにより加水分解したＳｉ−ＯＨ基間に縮合を誘導し、異なる寸法のナノ粒子が得られる。
【０２０２】
遠心およびエタノールでの洗浄によるトルエンの除去の後、気道を介するいかなる汚染も防止するために、ナノ粒子を水性溶液中に保存する。
【０２０３】
実施例３：チタンナノ粒子の合成
チタンナノ粒子を、アナターゼ形態（その光触媒の特性による）の市販のナノ粒子を官能化することにより得た。二酸化チタンナノ粒子は、たとえば、アルコキシシラン（Ｔｉ−Ｏ−Ｓｉ結合の形成）を用いるか、またはリン化合物（Ｔｉ−Ｏ−Ｓｉ結合の形成）により官能化されてもよい。
【０２０４】
ホスホン酸またはホスホン酸塩などのリン化合物は、たとえば、金属酸化物と強い結合を形成することが知られており、アルコキシシランのように縮合する傾向をもたない。チタンナノ粒子を得るために、シリカナノ粒子に関して実施例２で上述したものと同一の官能化法を使用した。
【０２０５】
実施例４：ＡＳＥポリマーの合成
図４に例示するように、ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−ＨまたはＡＳＥ−Ｆ）は、たとえば、メタクリル酸（ＭＡ）、エチルアクリレート（ＥＡ）および／または２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）からなり得る。
【０２０６】
これらのポリマーは、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）および共溶媒としてアセトンを含むエマルジョン中で重合することにより合成され得る。２つのポリマー：ＡＳＥ−ＨおよびＡＳＥ−Ｆを合成した。
【０２０７】
マイクロ粒子またはナノ粒子をグラフト化する前にポリマーを合成することにより、マイクロ合成物またはナノ合成物に関して求められる応用または特性にしたがってポリマー鎖を変化させることが可能である。
【０２０８】
フッ素化モノマーの導入は、重合化の際のエマルジョンの安定性に関して効果を有し、フッ素化モノマーの長さおよび量が増加すると、凝固現象の増加が観察され、これにより変換収率の減少を誘導した。この系を安定化するために、１質量％のアセトンを共溶媒として使用した。この溶媒は、エマルジョン中でフッ素化モノマーを可溶化することが知られている。透析（４０００−６０００Ｄａ）による精製後に、ＡＳＥ−ＨおよびＡＳＥ−Ｆのポリマーに関して、８８％および５１％の収率を得た。
【０２０９】
以下の表１によると、メタクリル酸（ＭＡ）の量は、フッ素化モノマーを添加すると有意に増加することが観察できる。これは、エマルジョン工程の際のＴＦＥＭの組み込みが不十分であることによるものであろう。このことは、コポリマーの収率の減少（５１％）により確認され得る。
【表１】
2016517448.tif 000025
【０２１０】
上述の表１では、ＭＡは、カルボン酸のプロトンの共鳴に関連し、ＥＡは、エチルエステルのメチレンプロトンに割り当てられた共鳴に関連し、ＴＦＥＭは、トリフルオロエチレンエステルのメチレンプロトンの共鳴に関連する。ＭＡの共鳴の強度は、それぞれの事例で１０００に標準化されており、この強度は、共鳴により提供される名目上のプロトン数により標準化される。
【０２１１】
実施例５：ＨＡＳＥポリマーの合成
図５に例示されるように、ＨＡＳＥポリマーを、ＡＳＥポリマーと同一の方法を使用して合成する。これらは、メタクリル酸（ＭＡ）、エチルアクリレート（ＥＡ）および／または２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）からなり、かつ炭化水素またはフッ素化マクロマーからなる。
【０２１２】
図５によると、ＨＡＳＥ−Ｘ−ＲＸｎは、合成ポリマーの基準名である。
【０２１３】
エチルアクリレートモノマーを使用する場合、Ｘは文字Ｈに対応する。フッ素化モノマーを使用する場合、Ｘは文字Ｆ（ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＸｎ）に対応する。
【０２１４】
ＲＸｎは、鎖の種類、炭化水素（ＨＡＳＥ−Ｘ−ＲＨｎ）またはフッ化炭素（ＨＡＳＥ−Ｘ−ＲＦｎ）により変動し、ｎは、マクロマーの炭素数により変動する。
【０２１５】
マクロマー（ＭＨｎまたはＭＦｎ）は、市販の製品ではないため、これらを、図６に例示されるように、炭化水素またはフッ化炭素のカルボン酸化合物を用いてポリエチレングリコールモノメチルメタクリレートのエステル化反応により合成した。
【０２１６】
この反応を、カップリング剤である、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｍｉｄｅ）（ＤＣＣ）を使用して触媒した。
【０２１７】
合成した化合物を異なる収率で得て、赤外線照射またはＮＭＲにより特徴を調べた。この合成した化合物を以下の表２に列挙する。図６でｍと注釈されているＰＥＧモノマーの数は、４．３９−４．２１ｐｐｍ（多重線）および３．７６−３．６４ｐｐｍ（多重線）の化学シフトに１Ｈ−ＮＭＲシグナルを積分することにより決定される。最初のポリエチレングリコールモノメチルメタクリレートは市販の多分散系であり、クロマトグラフィーカラムにより異なるモノマーを分離することが可能であった。ポリマー合成で使用するモノマーの収率を表２に示す。
【表２】
2016517448.tif 000026
【０２１８】
次いで、ＨＡＳＥポリマーをＡＳＥポリマーと同一の合成方法にしたがってエマルジョン中で合成した。したがって、これらのポリマーを、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）および共溶媒としてアセトンを含むエマルジョン中での重合により合成する。２つのポリマー：ＨＡＳＥ−ＨおよびＨＡＳＥ−Ｆを合成した。重合媒体の組成物は表３で得られる。マクロマーは、０．５質量％で導入した。
【表３】
2016517448.tif 000027
【０２１９】
重合の終わりに、５２〜８１％の範囲の収率で得られたポリマーを、透析により精製し（４０００−６０００Ｄａ）、ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆにより特徴を調べる。合成したポリマーおよび１Ｈ−ＮＭＲにより計算したモル組成を、以下の表４に列挙する。
【表４】
2016517448.tif 000028
2016517448.tif 000029
【０２２０】
上記の表４では、ＭＡは、カルボン酸のプロトンの共鳴に関連し、ＥＡは、エチルエステルのメチレンプロトンに割り当てられた共鳴に関連し、ＴＦＥＭは、トリフルオロエチレンエステルのメチレンプロトンの共鳴に関連し、ＭＨｎは、２つのエステルの４つのαプロトンを除くエトキシル化単位のプロトンの共鳴に関連する。ＭＡの共鳴の強度はそれぞれの場合、１０００で標準化され、この強度は、共鳴により提供される名目上のプロトン数にしたがって標準化される。
【０２２１】
また、上記の表４から、マクロマーＭＨ４が、他よりも高い度合いでポリマーに組み込まれていることが示唆される。
【０２２２】
異なるファミリーのポリマー、ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨｎ、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨｎおよびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦｎを比較することにより、マクロマーを形成する炭化水素鎖またはフッ化炭素鎖の長さが増加すると、ポリマーへのマクロマーの組み込み比率が減少することを観察することが可能である。
【０２２３】
ＭＡ、ＥＡ、およびＴＦＥＭのモノマーに関しては、この種類のマクロマーによる組み込み比率および鎖の長さの直線変化は観察されない。ＤＳＣ解析により、ポリマーのガラス遷移温度およびＳＥＣ解析によるポリマーの質量（ＳＥＣ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｔｈｅ  ｍａｓｓ）、およびこの多分散度指数を決定することが可能であった。２つのＨＡＳＥポリマーを、ＳＥＣにより特徴を調べ、この結果を、重合の収率と共に以下の表５に示す。
【表５】
2016517448.tif 000030
【０２２４】
炭化水素およびフッ化炭素のポリマー間のモル質量の差異は、フッ素化鎖の導入により、重合工程の際に媒体の不安定化が誘導され、より短いポリマー鎖を作製するという事実により説明できる。
【０２２５】
実施例６：ポリマーを最適化するための好ましいポリマーの選択および上記ポリマーの変性
ａ．好ましいポリマーの選択
合成した様々なポリマーに様々な解析（レオロジー、動的光散乱など）およびゴニオメトリー解析を行った。
【０２２６】
ゴニオメトリー解析を実行するために、ポリマー溶液をモデル表面に塗抹した。それぞれのポリマー２．５ｍｇをガラスプレートの約２〜３ｃｍ２の上に沈着させ、水を屋外で蒸発させた。オリーブ油の油滴を表面に沈着させ、各ポリマーの親油性／疎油性の特性を決定することを可能とした。
【０２２７】
３μｌの試験液体の液滴３滴を沈着させて、平均値を計算した。この解析の結果を図７に示し、ガラスプレートにあらかじめ沈着させたポリマー上でのオリーブ油の接触角を例示する。
【０２２８】
オリーブ油は、この液体が試験に使用する毒性物質と類似する表面張力（２０℃でγ＝３２ｍＮ／ｍ）を有するため選択された。水は、ポリマーが水に可溶であるため、フィルムが可溶化し、得られる接触角が有意ではないため使用されなかった。
【０２２９】
図７に例示されるように、ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ６を除き、モノマーまたはフッ化炭素鎖を挿入すると、接触角の値が増加する。このことは、特に、それぞれ６６°対２５°の接触角を有するＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーおよびその炭化水素対応物で観察された。またこの値は、フッ化炭素鎖の長さに依存し、鎖Ｃ４Ｆ８およびＣ６Ｆ１３と比較して鎖Ｃ８Ｆ１７を導入すると、１０〜１５°の増加が認められうる。また、ガラス単独と比較して、非常に少量のポリマーにより、オリーブ油接触角を増加させることが可能である。したがって、このように、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーが、他のポリマーと比較して、最も良好な接触角（θ＝６６°）を有すると推測することができる。
【０２３０】
実行した異なる解析の観点から、レオロジーおよびゴニオメトリーの試験で分類することにより、初期の状態で最も粘性のあるポリマーが、最も良好なオリーブ油接触角を有するもの、すなわちＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーであることが証明された。保護用外用剤として使用するために、後者の特徴は、毒素が外用剤の表面に接着しない、またはわずかにしか接着しないことから非常に重要である。そのため、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーを、その後の実験に好ましいポリマーとして選択した。またＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８ポリマーを、特定の解析を行うため、およびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８のフッ化炭素対応物との比較のため、試験した。
【０２３１】
ｂ．好ましいポリマーの変性
３．３モル％の含量のマクロマーを伴うＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーは、利点のある表面（沈着）およびレオロジー特性を有することが証明されたことから、ＭＦ８マクロマーの量を増加させて媒体中のフッ素化鎖の量を増やした。これに関して、２つのさらなるポリマー：１３．５モル％のマクロマーおよび４５．９モル％のマクロマーを含むポリマーを合成した。合成工程は、エマルジョン中での重合であり、導入したモノマーの量は以下の表６で得られる。
【表６】
2016517448.tif 000031
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲにより得られるポリマーを形成するモノマーのモル組成は、以下の表７で得られる。
【表７】
2016517448.tif 000032
【０２３３】
これらポリマーＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５モル％  マクロマー）およびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（４５．９モル％  マクロマー）に関して行ったゴニオメトリー解析は図８に例示され、マクロマー含量の増加が、沈着した２．５ｍｇのポリマーの接触角を変化させるものではないことを証明する。他方で、マクロマー含量を３．３から１３．５モル％に増加させると、ポリマー（３．３％）、（１３．５％）および（４５．９％）の流動曲線を表す図９に例示されるように、速度勾配範囲にわたって粘度を増加させる。
【０２３４】
しかしながら、４５．９モル％のマクロマー含量を有するコポリマーの性質は、マクロマーの量がそれ以上レオロジー特性を高めない閾値が存在することを証明するものである。
【０２３５】
実施例７：ポリマーとシリカマイクロ粒子またはナノ粒子のグラフト化
ポリマー／ナノ粒子のグラフト化を、穏やかな条件下のアミド化反応を使用して実行した。
【０２３６】
使用するＥＤＣ／ＮＨＳ比率（モル）は［１：０．０７］であった。ポリマー／マイクロ粒子またはナノ粒子の比率は、マイクロ粒子またはナノ粒子が担うアミン官能基の当量数にしたがってポリマーが担う酸官能基当量数を使用して計算した（ポリマーに含まれる酸官能基が１当量数の場合、アミン官能基１当量数を導入した）。反応の終わりに、反応媒体を透析により精製し、３３００ｒｐｍで遠心した。この試験で生成したカップリングを、以下の表８にまとめる。
【表８】
2016517448.tif 000033
【０２３７】
グラフト化に使用したポリマーは、ＡＳＥ−Ｈ、ＡＳＥ−Ｆ、ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８（１．３モル％  マクロマー）およびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（３．３モル％  マクロマー）である。
【０２３８】
ＡＳＥ−ＨおよびＡＳＥ−Ｆのポリマーを使用して、モデルを構築し、ＨＡＳＥポリマーとこれらを比較した。
【０２３９】
ポリマー  ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（３．３モル％  マクロマー）は、優れたレオロジーおよび疎油性の特性を有することから選択され、この炭素対応物を使用することにより、水性媒体中または基板上で、炭化水素またはフッ化炭素に従うナノ粒子の分散特性を比較することが可能である。グラフト化化合物は：ＡＳＥ−Ｈ／Ｓｉ−２２（１当量）と注釈され、ＡＳＥ−Ｈは使用するポリマーを表し、Ｓｉ−２２はナノ粒子の種類のおよび寸法を表し、ならびに（１当量）は酸官能基の数に関連するアミン官能基の数を表す。
【０２４０】
実施例８：ポリマー／シリカ（１当量）化合物の解析
基板上での沈着後のマイクロ粒子またはナノ粒子の分散の解析により、分散の均一性または均一性の欠如にしたがって、特定の化合物またはナノ粒子を区別することが可能である。このため、ガラスプレート上で中性媒体に１００μｌの上清を沈着させることにより、化合物のフィルムを調製し、次いで、水を大気圧の乾燥器中で蒸発させた。図１０に示されるトポグラフィー画像に基づき、ＡＳＥ−ＨおよびＡＳＥ−Ｆ化合物のシリカの寸法と比較して、寸法が減少すると、凝集の度合いが減少する。
【０２４１】
ＡＳＥ−Ｆポリマーを伴う化合物の沈着は、凝集がほとんどないことを示し、ナノ粒子または粒子は、多くの凝集領域を呈するＡＳＥ−Ｈポリマーを伴う化合物とは異なり均一に分散する。
【０２４２】
化合物ＡＳＥ−Ｆ／Ｓｉ−２２は、ナノ粒子が最も良好な分散を有する沈着を有する化合物である。
【０２４３】
上述に記載される結果の観点から、
媒体中のポリマーの量は、障壁保護を可能にするためには高ければ有利であるはずで、ポリマーがほとんどグラフト化されない４４８ｎｍのシリカでは少なく、
ナノ粒子から満足のいく保護の効能を得るために、ナノ粒子はポリマー中に均一に分散されるべきであるため、
最も好ましいマイクロ粒子またはナノ粒子はまたは２２ｎｍのシリカナノ粒子が明らかとなる。ここでは、２２ｎｍのシリカが最良と観察された。
【０２４４】
さらに、その寸法および表面の官能化により、２２ｎｍナノ粒子のｃｍ２あたりの量は、４４８ｎｍおよび２９２ｎｍの粒子よりも大きいと想定される。このことにより、たとえば、活性物質による毒性物質の取り込みを大きくすることが可能である。
【０２４５】
実施例９：ポリマー／ナノ粒子化合物のクリームおよびゲル型の化粧品処方への導入
ａ．クリーム処方
本化合物を、Ｕｒｉａｇｅ（商標）により販売されるＢａｒｉｅｄｅｒｍＴｅｃｈ（商標）クリームへ導入した。
【０２４６】
生成物を濃縮し、次いでｐＨ＝９のコールドクリームに１０質量％で導入した。選択したｐＨは、皮膚のｐＨ（ｐＨ▲〜▼５）と比較して相対的に高く、ベーシッククリームにより皮膚に害（皮膚損傷のリスク）を与えないことが重要であるが、選択した化合物は、ｐＨ＝９前後で最も良好な特性を有する。これらのクリーム中に処方される試験化合物は、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（３．３モル％  マクロマー）／Ｓｉ（０．３当量）；ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５モル％  マクロマー）／Ｓｉ（０．３当量）；ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（３．３モル％  マクロマー）／ＴｉＯ２（０．３当量）であった。
【０２４７】
ｂ．ゲル処方
親水性ゲルおよび疎水性ゲルの２種類のゲルを合成した。
【０２４８】
ゲル処方を以下の表９に記載する。
【表９】
2016517448.tif 000034
【０２４９】
Ｆｏｍｂｌｉｎ（商標）は、２つの役割を有するペルフルオロポリエーテル（全フッ素置換油）である。この第１の役割は、媒体の疎水性および疎油性の増大であり、第２の役割は、ゲルを液化することである。ポリマー含量が高いゲルは、弾性的外観を示し、正確に塗布するには適さないことから、この第２の特性は、非常に有益である。上記の表９で得られる処方は、皮膚に良好に塗布でき、７．３０〜７．５０のｐＨを有する粘性ゲルを得るために適している。
【０２５０】
実施例１０：純粋な生成物の有効性試験
この実験の目的は、エチル  Ｏ−エチル−Ｏ−（ニトロ−４−フェニル）ホスホネート（パラオクソンまたはＰＯＸ）などの有機リン酸塩化合物に関して、半透膜上の浸透動力学による本発明に係る保護用外用剤の保護能を決定することである。
【０２５１】
合成膜での試験
使用する合成膜は、Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｎｕｎｅａｔｏｎ，  ＵＫ）により販売される厚さ４００±１００μｍのシリコーン（ポリジメチルシロキサン）膜である。
【０２５２】
この膜を、約１０ｃｍ２のディスク型に切断し、浸透試験を、ガラス製フランツ型静的拡散セル（ガラス製造元：Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ  ＶＥＲＲＥ  ＬＡＢＯ−ＭＵＬＡ，  Ｃｏｒｂａｓ，  Ｆｒａｎｃｅ）により製造されるセル）で行った。受容媒体は、「ハンクス平衡塩類溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」（ＨＢＳＳ）で充填した。
【表１０】
2016517448.tif 000035
【０２５３】
処置：
本発明に係る保護用外用剤を５ｍｇ／ｃｍ２の比率で塗布し、可撓性シリコーンのスパチュラを使用して広げた。
【０２５４】
次いでこの膜を、受容区画の上に沈着させる。Ｔｅｆｌｏｎ（商標）シールを、膜の上に載せて、セルを供与区画で封入し、１．１３ｃｍ２の膜露出表面積を残した。セルを封入して、水浴中に並べたセルホルダーに入れて、膜および受容媒体の間での妥当な接触を可能にするためにねじを追加した。最後に、膜およびゲルを、２０分間、温度を安定化すさせる。膜の表面での温度３２°Ｃ±１°Ｃを得るために、水浴を３８℃に設定した。
【０２５５】
毒素を、液滴の形態で膜の中心に沈着させる。沈着したパラオクソン（ＰＯＸ）の量は、５ｍｇ／ｃｍ２、すなわち４．９μｌである。
【０２５６】
４００μｌの試料を、ＰＯＸに関して、１時間３０分ごとの試料採取ループで採取する。試料を採取した後、受容媒体の量を一定にするために、同量のＨＢＳＳを添加する。すべての試料を、−２０℃のフリーザーで保存する。
【０２５７】
受容媒体中のＰＯＸの量のアッセイ
使用する方法は、毒素の酵素アッセイである。
このアッセイ方法は、パラオクソン（ＰＯＸ）の存在下での酵素のアッセイに適した間接法である。試料中のパラオクソンの濃度は、明確に定義した濃度範囲に基づき決定され、各試料に既知の量で添加した酵素（ブチリルコリンエステラーゼ）の阻害の度合いに比例する。
【０２５８】
この結果は、図１１に示され、パラオクソンの経膜浸透性に関する生成物の評価を特徴とするものである。％Ｑ０は、パラオクソンの吸収された用量のパーセンテージを表す。
【０２５９】
パラオクソンの経膜浸透は、膜がポリマーＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５モル％  マクロマー）で前処理されている場合に遅くなり、わずかに低下するが、化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５モル％  マクロマー）／Ｓｉで前処理した場合には有意に低下することが認められる。
【０２６０】
互いに異なる生成物を比較するために、ｔ＝６ｈで２超の独立した試料の分散を比較するノンパラメトリッククラスカル・ワリス統計検定、次いで、１つの試料を別の試料と比較するためにＤｕｎｎ検定を行うことにより、化合物の保護的作用に関する結論を引き出すことが可能となった。ポリマーは、有意な保護作用を有さないが、ポリマー／シリカ化合物は、膜に関して有意に保護作用を有する。
【０２６１】
これは、経膜ＰＯＸ浸透に関して合成されたフッ化炭素ポリマー／マイクロ粒子またはナノ粒子の保護作用を強調するものである。
【０２６２】
実施例１１：本発明に係る化合物の生態毒性
この目的は、官能化シリカナノ粒子（４４８、２９２、および２２ｎｍ、この試験では、それぞれ、；４００、３００、および２２ｎｍと注釈される）または純粋なナノ粒子（１４ｎｍ）および、グラフト化化合物ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８（１．３モル％  マクロマー）／Ｓｉ（０．３当量）の生態毒性学的影響を決定することである。
【０２６３】
４種の試験生物：クロレラ（ＳＡＰＳ）およびフェオダクチラム（淡水および海水）、オオミジンコ（水生生態系）および亜麻（Ｌｉｎｕｍ  ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ）の種子（陸上生態系）を、それらの感受性、それらの生態系の代表的な性質、栄養性レベル（食物連鎖においてその生物が占める位置）から選択した。
【０２６４】
これらの試験をインビトロの条件下で行い、化学物質と接触してインキュベーション後の試験生物の変化を試験し、生物と接触した後の化学物質の結果を決定した。この結果を、図１２、１３、および１４に概略的に表す。
【０２６５】
図１２は、水懸濁物のオオミジンコのに対するＥＣ５０測定値を表す。
【０２６６】
図１３は、純粋な（ＳｉＯ２−１４）および官能化ＳｉＯ２−２２；−３００および−４００）シリカナノ粒子の水懸濁物のフェオダクチラムおよびクロレラ（ＳＡＰＳ）に対するＥＣ５０測定値を表す。
【０２６７】
図１４は、ポリマーＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８（１．３モル％  マクロマー）（ＨＡＳＥポリマー）および化合物ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８（１．３モル％  マクロマー）／Ｓｉ（０．３当量）（本発明に係るグラフト化合物）の水懸濁物のオオミジンコに対するＥＣ５０値の測定値を表す。
【０２６８】
オオミジンコ、フェオダクチラム、およびクロレラ（ＳＡＰＳ）を用いたこれらの異なる毒素試験により、本化合物の寸法が増加するとナノ粒子の毒性が減少することが証明された。これらの試験はまた、アミン―シラン化合物による１４ｎｍシリカ粒子の官能化（２２ｎｍシリカ）が、毒性の低減を誘導することを証明している。
【０２６９】
同様に、ポリマー単独および本発明に係るグラフト化合物は、２２ｎｍのナノ粒子よりも低い毒性を示した。
【０２７０】
亜麻を用いた第４の試験は、試験下の化合物の毒性の有無を推測するために適切な、対照（参照毒素：Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７）に対する発芽寸法（測定方法）を比較することによる種子発芽試験である。行った試験は、ポリマー単独（ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８（１．３モル％  マクロマー）（ＨＡＳＥポリマー））および本発明に係るグラフト化合物（ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８  （１．３モル％  マクロマー）／Ｓｉ（０．３当量））の間で毒性の差異を示さなかった。
【０２７１】
しかしながら、これらの２つの化合物（ポリマー単独およびグラフト化合物）と、対照との間に明らかな差異が観察された。グラフト化合物と２２ｎｍシリカナノ粒子の比較により、本発明に係るグラフト化合物は、毒性が有意に低いことが証明された。これらの実験で、グラフト化合物を異なる濃度（０．０１ｍｇ／Ｌ、０．１ｍｇ／Ｌ、１ｍｇ／Ｌ、１０ｍｇ／Ｌおよび１００ｍｇ／Ｌ）で種子に添加することにより、化合物が毒性である濃度を決定することが可能である。
【０２７２】
上述する生態毒性実験の観点から、ポリマー  ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８（１．３モル％  マクロマー）は試験化合物のうち最も毒性が低いと思われる。
【０２７３】
さらに、このポリマーでナノ粒子をグラフト化することは、２２ｎｍの官能化ナノ粒子および１４ｎｍの非官能化ナノ粒子と比較して、さらに毒性を低下させるために役立つ。
【０２７４】
これらの結果は、本発明に係る化合物が、試験下の他の生成物と比較して低い毒性を有することを証明するものである。
【０２７５】
実施例１２：本発明に係る化合物の例
図１５は、新規技術の保護を得るために適した本発明に係る化合物の概略図を表す。図１５の図では、
基Ｒ１が、たとえば、水素原子または１〜４つの炭素原子を有するアルキル基に対応し；
基Ｒ２が、ＣｎＸ２ｎ＋１に対応し、式中Ｘが水素またはフッ素原子を表し、ｎが１〜９であり；
基Ｒ３が、炭化水素またはフッ化水素鎖ＣｎＸ２ｎ＋１であって、式中Ｘが水素およびフッ素原子を表し、ｎが４〜８であり；
ｐが５〜１０であり；
ａ、ａ’、ａ’ ’、ａ’ ’ ’ｂ、ｂ’、ｂ’ ’、ｃ、ｃ’およびｃ’ ’は、同一または異なる１超の整数であり；
球または環が、１〜１５００ｎｍの公称直径を有する、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化銅（ＣｕＯ）、酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４もしくはγ−Ｆｅ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、シリカ（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）および酸化亜鉛（ＺｎＯ）のマイクロ粒子またはナノ粒子を表す。
【０２７６】
実施例１３：媒体中のマイクロ粒子またはナノ粒子の分散試験および本発明に係る化合物の最適化
ナノ粒子の分散は、媒体に存在するカルボン酸官能基の量により原則的に得られることから、本出願人は、シリカ当量数の減少について調べた。ナノ粒子の分散を制御するために、グラフト化ナノ粒子の量を減少させ、遊離カルボン酸官能基の数を増加させる。シリカ当量数を減少させる試験は、０．８；０．３；０．１；０．０５および０．０１のシリカ当量（ポリマーが担う酸官能基の数に対するシリカが担うアミン官能基の当量数）で２２ｎｍのシリカにカップリングさせたポリマーＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（３．３モル％  マクロマー）で行い、ＥＤＣの量を、酸官能基のグラフト化の度合いを限定する観点から、しかしイオン相互反応により塩基性媒体中のナノ粒子の分散に適した溶液中の遊離カルボン酸官能基が得られるようにシリカ当量数に対して半減させた。使用したＥＤＣ／ＮＨＳ比率は、［１：０．０７］である。
【０２７７】
次いで、本出願人は、シリカが最も良好に分散される当量数を決定して、ぬれ特性が異なるか否かを観察した。このため原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）およびゴニオメトリーの試験を実行した。
【０２７８】
ａ．１；０．３；０．１；０．０５および０．０１当量の化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（３．３％）Ｓｉ−２２の中性媒体中のフィルムのトポグラフィー：
図１６に例示するトポグラフィーの画像に基づき、他の４つの沈着物とは異なり、１当量の沈着物は、高い度合いの凝集物を含むことが観察される。０．１および０．０５当量の処方を沈着させる場合、その中のナノ粒子の分布は低い、０．３および０．０１当量の処方を沈着させると、低い凝集に加えて、妥当なナノ粒子の分散が観察される。これらの処方は、ナノ粒子の分散にとって最も良好な同等物であることが明らかとなる。
【０２７９】
ｂ．ゴニオメトリーの特徴
図１７に例示されるように、これら５つの沈着物もまた、ゴニオメトリーにより特徴を調べた（水（親水性／疎水性に関して）およびオリーブ油（親油性／疎油性に関して、および化学物質ＶＸと同様の表面張力を有する）を用いる）。
【０２８０】
図１７に基づき、シリカ当量数が１から０．０５当量に減少すると、水との接触角が、３０°増加して約７０°となり、次いで０．０１当量では６０°に減少すると推測することができる。
【０２８１】
しかしながら、これらの値は一定ではなく、ヒストグラムによって示されるように、０．０１および０．０５当量では、１分後、接触角が約３０°（１当量の接触角の値）まで減少し、これは水性媒体中のポリマーの可溶化により説明される。他方では、０．３当量の化合物では、角度の値（約５０°）は、１分後でも一定のままである。オリーブ油による分析により、当量数を減少させても、接触角の値に影響を与えないことを証明することが可能であり、したがってこの値は、すべての沈着物で約２５°である。オリーブ油との接触角は、１分後一定のままである。
【０２８２】
ＡＦＭにより得られるトポグラフィーの画像とゴニオメトリーにより得られる接触角の値を比較することにより、０．３当量のナノ粒子当量数でのカップリングが、分散および疎油性に関して良好な結果であることを証明した。
【０２８３】
実施例１４：本発明に係る化合物の例
本出願人はこの実施例で、生物学的または化学的有害物質に関する皮膚の保護または除染に使用するための保護用外用剤中の、シリカナノ粒子（ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ）をグラフト化した生成物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５％）の効能を最適化しようと試みた。
【０２８４】
多くの試験で、過去に、全フッ素置換化合物を使用して、たとえばヘキサデカン（γ＝２７．３ｍＮ／ｍ）またはオリーブ油（γ＝３２ｍＮ／ｍ）などの低い表面張力（γ）を有する液体と９０°〜１４０°の接触角を有し、表面を構造化する疎油性の高い表面が作製された。化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉはまた、溶液中および表面上に沈着させた後に、シリカナノ粒子の妥当な分散を示したことから、本化合物は、この分散および保護の効能を増大させるために重要であろう。
【０２８５】
ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉはナノ粒子上に位置する遊離アミン官能基を有することから、もう一度分子をグラフト化することが可能である。このため、沈着物の疎油性を増加させるために、４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロヘプタン酸（ＲＦ４）、４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロノナン酸（ＲＦ６）および４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロデカン酸（ＲＦ８）を、水性媒体中、カップリング剤の存在下で化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８−Ｓｉと共有結合させた。図１８に例示するように、シリカナノ粒子が担う遊離アミン官能基は、フッ素化化合物ＲＦ４、ＲＦ６およびＲＦ８のカルボン酸官能基と反応して、化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦｎであって、式中ｎ＝４、６、および８である化合物を得た。
【０２８６】
水に懸濁した、この新規のハイブリッド有機／無機化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８を、動的光散乱（ＤＬＳ）により特徴を調べた。塗抹または噴霧による沈着時の化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／ＳｉおよびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦｎのぬれ性も決定し、表面状態を、操作型電子顕微鏡（ＳＥＭ）および原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）により解析した。
【０２８７】
ａ．化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ上でのフッ素化化合物のグラフト化
ＥＤＣ／ＮＨＳ（モル）の［１：２］混合物を、４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロデカン酸（ＲＦ８）または４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロノナン酸（ＲＦ６）または４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフルオロヘプタン酸（ＲＦ４）の水溶液（ｐＨ４〜５）に添加した。反応媒体を２８℃で２時間撹拌した。次いで、化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ（１モル）のｐＨ＝８．５の溶液を添加し、反応を２８℃で５日間続け、化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦｎであって、式中ｎ＝４、６、および８である化合物を得た。得られた化合物を透析（４０００−６０００Ｄａ）により精製し、解析した。
【０２８８】
ｂ．ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦｎの解析
ナノ粒子が担う遊離のアミン官能基と、ｎ＝４、６、および８である化合物ＲＦｎのカルボン酸官能基との反応により、化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦｎを得ることが可能である。化合物ＲＦｎは、ＥＤＣおよびＮＨＣを含む水で既に活性化され、化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉのカルボン酸基とアミン官能基のあいだで分子内反応が可能である。グラフト化により、アミド官能基（−ＣＯ−ＮＨ−）の作製が誘導される。図１９は、化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／ＳｉおよびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦｎの赤外スペクトルを表す。これらの化合物の官能基は同一であることから、これらのグラフ間に差異はない。中性媒体では、カルボン酸官能基は部分的にイオン化し、カルボニルバンドは、１７０８ｃｍ−１から１５７０ｃｍ−１にシフトするが、アミドのカルボニルバンドは１６３７ｃｍ−１のままであり、エステルバンドは１７４１ｃｍ−１である。
【０２８９】
さらに、フッ素化化合物のＣ−Ｆバンド、エステルのＣ−Ｏバンド、およびＳｉ−Ｏ−Ｓｉバンドは、それぞれ１２８５ｃｍ−１、１２４５ｃｍ−１および１１０７ｃｍ−１である。赤外解析は、遊離のカルボン酸官能基の存在が、水中の化合物の膨張および溶液中のナノ粒子の分散に必要であることを示した。
【０２９０】
化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／ＳｉおよびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８に関して、フッ素および炭素の量を元素分析により推定した。
【０２９１】
このＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／ＳｉおよびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８の元素分析の結果は以下の表１２に含まれる。
【表１１】
2016517448.tif 000036
【０２９２】
フッ素のパーセンテージの値は、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ（Ｆ：９．２０％）とは異なり、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８（Ｆ：１２．８４％）では増加する。これは、化合物ＲＦ８のカルボン酸基と化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉのアミン官能基のあいだのグラフト化を証明する。
【０２９３】
ｃ．化合物の沈着
化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉおよびｎ＝４、６、および８であるＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦｎを、塗抹および噴霧によって５ｃｍ２のガラスプレートに沈着させた。スパチュラを用いてプレート上に化合物を広げることにより塗抹法を実施した。噴霧コーティングは、直径０．３／０．５ｍｍのノズルを有する圧縮空気スプレーガンを用いて、試料から１０ｃｍ離れて実施した。２％、１０．７％および７．５％の溶液を、化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ４、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ６およびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８にそれぞれ使用した。
【０２９４】
ｄ．溶液中のナノ粒子の分散解析
水中のナノ粒子の分散は、懸濁物のｐＨに依存する。最も良好な安定化が得られる懸濁物のｐＨを決定するために、化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／ＳｉおよびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８のゼータ電位を、ｐＨ３から９の範囲で測定した。これらの測定値は図２０に含まれる。ｐＨ約４のＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉでは、ゼータ電位は、ゼータ電位が−３０ｍＶに達するＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８とは異なり、アンモニウムに対するアンモニウム基のプロトン化により約−２０ｍＶである。
【０２９５】
この差異は、化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８のアミン基の減少を強調し、シリカナノ粒子上の化合物ＲＦ８のグラフト化を正当化するものである。ｐＨが増加すると、ゼータ電位の有意な低下が測定され、これはコポリマーが担うカルボン酸基のイオン化に対応する。同時に、アンモニウム基が中和され始め、最終的に約−７０ｍＶのゼータ電位に達する。ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８およびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉの両方に関して、ｐＨ＝７で最大の安定化が得られる。ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８のｐＨ＝７での安定性試験を、２１時間行った。使用する溶液の濃度は、２質量％である。
【０２９６】
この結果は：
媒体が４時間安定であり、媒体の沈降が、４時間目から観察され；
２１時間後、化合物を撹拌すると、再度分散され；
４時間後に再びもう一度沈降が観察される；
こと証明するものである。
【０２９７】
ｅ．化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／ＳｉおよびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦｎのオリーブ油ぬれ性試験
化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／ＳｉおよびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦｎを、量を０から６０ｍｇまで変化させてｐＨ７付近でガラスプレートに塗抹することにより沈着させる。。さらに、１５ｍｇのＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８を、噴霧法を使用して沈着させ、塗抹で得られた表面と比較する。
【０２９８】
ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ４およびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ６の場合、それぞれ１ｍｇおよび１．５ｍｇを、噴霧により沈着させた。ハイブリッド有機／無機化合物の表面の疎油性を、４．９μｌのオリーブ油（γＬ＝３２ｍＮ／ｍ）の油滴の静的接触角を測定することにより推定した。ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／ＳｉおよびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８の場合、化合物の量（ｍｇ）による接触角の変数は、図２１で得られる。スメア法を使用して、両方の化合物において９０°の接触角で沈着した５ｍｇの化合物から疎油性コーティングを迅速に得た。ガラスプレートに沈着した量が増加する場合、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉの接触角は一定のままであるが、標準偏差が増加する。この偏差は、ガラス基板上のフィルムの破れおよびフィルムの非接着性により説明することができる。次いで、油をガラスプレート上およびＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉコーティング上に広げる。ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８では、沈着した量に従って接触角が連続して増加し、高い疎油性表面では１２０°の接触角が得られる。ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ上でのフッ化炭素のグラフト化は、接触角を４０°増加させ、図２２ａおよび図２２ｂに例示されるように疎油性コーティング（ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ）から高い疎油性コーティング（ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８）へと切り替えることが可能である。さらに、化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉの接着が高められる。
【０２９９】
超疎油性表面を得るためには、疎油性化合物と表面のマイクロおよびナノ―構造化を組み合わせることが必要である。おそらく、フッ化炭素化合物ＲＦ８をグラフト化すると、表面の構造化は変化する。
【０３００】
図２３ａ〜２３ｆは、塗抹法および噴霧法を使用したＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／ＳｉおよびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８の化合物の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）解析を示す。
【０３０１】
図２３および２３ｂは、塗抹法による５２ｍｇのＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉの沈着物に対応する。
【０３０２】
図２３ｃおよび２３ｄは、塗抹法による４７ｍｇのＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８の沈着物に対応する。
【０３０３】
図２３ｅおよび２３ｆは、噴霧法によるＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８の沈着物に対応する。
【０３０４】
塗抹法では、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉは、表面構造化を有しておらず、ナノ粒子をコーティングの表面で観察できる。他方で、化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８は、針形状の組織体およびナノ粒子の存在によりマイクロおよびナノ構造化を呈するが、フッ化炭素鎖により提供された疎油性も示す。これらすべての結果は、化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８の噴霧コーティングと同一である。
【０３０５】
図２４および２４から導き出すと、噴霧沈着法は、表面の形態および接触角に影響を与えず、これらはいずれの方法を使用しても同一である（塗抹法ではθ＝１０６°±５（図２４ａ）および噴霧法ではθ＝１１１°±４（図２４ｂ））。
【０３０６】
化合物の針型の構造化はまた、両方法に関して、図２５ａおよび２５ｂに例示されるように、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）により証明された。
【０３０７】
化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ６では、塗抹した化合物の量の関数としての接触角の測定値は、化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８に関して認められる高い変動を示さない。塗抹法により沈着させた２ｍｇ〜６０ｍｇの化合物では、測定した接触角は、それぞれ、８０．６°±３．１〜８８．６°±１．１である。化合物の沈着は均一ではない。これは、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）により得た画像により確認され、この沈着の中で、穴が示され、さらなる特定の構造化は観察されないことにより、接触角の低い変動を示す（図２６ａおよび２６ｂを参照）。噴霧法では、得られた接触角は、８４．６°±１．９（２ｍｇの沈着）であり、塗抹法で得られた値と類似する。
【０３０８】
化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ４では、塗抹した化合物の量の関数としての接触角の測定値は、化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８に関して認められる高い変動を示さないが、とりわけ角度の値は、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ６およびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ８よりも低い。塗抹法により沈着させた１．２ｍｇ〜４９ｍｇの化合物では、測定された接触角は、それぞれ８０．６°±１．８〜７６．６°±４．３である。この場合、接触角は、沈着量が増加すると減少する。沈着量を増加させると沈着物に割れ目が生じることから、基板との接着は最適ではないことが観察された。これは、接触角のこのような減少および標準偏差の増加を説明するものである。標準偏差の増加の理由となるのが、角度の値が沈着した量にかかわらず約８０°のままである点である。化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ６では、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）の沈着解析（図２６ａおよび２６ｂ）は、いかなる特定の構造化も示さない。
【０３０９】
図２６は、４９ｍｇの化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ４の塗抹した沈着物のＡＦＭ画像を表す。図２６ｂは、６０ｍｇの化合物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８／Ｓｉ／ＲＦ６の塗抹した沈着物のＡＦＭ画像を表す。噴霧を用いた際の接着角は、８８．１°±２．６（１ｍｇ沈着）であり、塗抹法で得られた値よりわずかに高い。
【図１】
2016517448.tif 000043
【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2016517448.tif 000050
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2016517448.tif 000061
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２ａ】
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【図２２ｂ】
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【図２３ａ】
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【図２３ｂ】
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【図２３ｃ】
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【図２３ｄ】
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【図２３ｅ】
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【図２３ｆ】
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【図２４ａ】
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【図２４ｂ】
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【図２５ａ】
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【図２５ｂ】
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【図２６ａ】
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【図２６ｂ】
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【国際調査報告】
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