(57)【要約】  式Ｉで示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩（式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ａｒ、Ａ、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書に定義されたとおりである）。該化合物を調製する方法及び関節炎等の炎症性疾患の治療のために該化合物を使用する方法も開示される。
2016522240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2016522240.tif 000045
［式中：
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、０〜２であり；
ｔは、０〜４であり；
ｖは、０又は１であり、
ｗは、０〜２であり；
Ａｒは、単環式又は二環式アリール又はヘテロアリールであり；
Ａは：結合；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａ−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｏ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−；−Ｓ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｓ−；−ＳＯ２−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；又は−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＳＯ２−であり；
Ｗは：−ＣＲｂＲｃ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−ＳＯ２−；又は−ＮＲｄ−であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つは、Ｎであり、そしてその他はＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３つは、Ｎであり、そしてその他はＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは、ＣＲｅであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であっても、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であるか；
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、エチレン基を形成してもよく；
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換されていてもよい）を形成してもよく；
或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換されていてもよい）を形成してもよく；
或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換されていてもよい）を形成してもよく；
或いは、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換されていてもよい）を形成してもよく；
或いは、Ｒ５及びＲ６のうちの１つは、Ｒ７及びＲ８のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換されていてもよい）を形成してもよく；
各Ｒ９は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒ１０は：水素；Ｃ１−６アルキル；シアノ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆＲｇ；−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈ；−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｆＲｇ；−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｆＲｇ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｆＲｇ；又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈであり；
各Ｒ１１は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、各々独立して：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であっても、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であるか；
或いはＲｂ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換されていてもよい）を形成してもよく；
或いはＲｂ及びＲｃのうちの１つは、Ｒ７及びＲ８のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換されていてもよい）を形成してもよく；
或いはＲｂ及びＲｃのうちの１つは、Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換されていてもよい）を形成してもよく；
各Ｒｅは独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であっても、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒｈは：Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（これらの各々は、非置換であっても、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；
Ｒｉは：Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；アセチル；又はＣ１−６アルコキシ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であっても、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であり；そして
Ｒｊ及びＲｋは、各々独立して：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であっても、又はハロで１回以上置換されていてもよい）であるが；
但し、Ａｒがメチルで置換されているイミダゾリルであり、Ａが結合であり、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれがＣＲｅである場合、Ｒｅはメトキシではない］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
ｍが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０である、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが：フェニル；イミダゾリル；ピラゾリル；イソオキサゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル（isothizaolyl）；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピラジニル；インドリル；インダゾリル；又は［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが：フェニル；イミダゾール−１−イル；イミダゾール−２−イル；イミダゾール−４−イル；ピラゾール−３−イル；ピラゾール−４−イル；イソオキサゾール−３−イル；イソオキサゾール−４−イル；イソオキサゾール−５−イル；オキサゾール−２−イル；チアゾール−５−イル；［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル；［１，２，４］トリアゾール−３−イル；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；ピリミジン−５−イル；ピリダジニル；又は［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ａが：結合；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−；又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが−ＣＲｂＲｃ−である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＣＲｅである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が水素である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がメチルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０が：水素；Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２−ＮＨ２；−ＳＯ２−ＣＨ３；シアノ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；又は−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、式ＩＸａ又はＩＸｂ：
【化２】
2016522240.tif 000046
［式中、ｓは、０〜３である］で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、そしてＲ３がメチルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが：フェニル；イミダゾリル；ピラゾリル；イソオキサゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル（isothizaolyl）；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピラジニル；インドリル；インダゾリル；又は［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが：結合；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−；又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０が：水素；Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２−ＮＨ２；−ＳＯ２−ＣＨ３；シアノ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；又は−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
ｓが０〜２であり、そしてＲｅがハロである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
ｑが０である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
（ａ）薬学的に許容し得る担体；及び
（ｂ）請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物
を含む、組成物。
【請求項２０】
関節炎を処置する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
関節炎の治療又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
関節炎の治療又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
関節炎の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
本明細書に上記のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年６月２１日出願の米国仮特許出願番号第６１／８３７，７５７号の優先権の利益を主張し、当該出願の開示はその全体が参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体ＲＯＲｃ（ＲＯＲγ）の機能を調節する化合物、及び自己免疫疾患の処置のためのかかる化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎（spondyloarthridities））の病理発生に関与するインターロイキン（ＩＬ）−１７分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ又はＲＯＲｃ）は、Ｔｈ１７細胞の分化に必須の転写因子として認識されている。ＲＯＲｃは、ＲＯＲα（ＲＯＲａ）及びＲＯＲβ（ＲＯＲｂ）を含む核ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。ＲＯＲｃは、モノマーとしてＤＮＡに結合することにより、遺伝子の転写を制御する。ＲＯＲｃの選択的調節は、Ｔｈ１７細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発症への経路として提案されている。
【０００４】
したがって、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎）の処置において使用するためのＲＯＲｃを阻害する化合物が必要である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2016522240.tif 000003
［式中：
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、０〜２であり；
ｔは、０〜４であり；
ｖは、０又は１であり、
ｗは、０〜２であり；
Ａｒは、単環式又は二環式アリール又はヘテロアリールであり；
Ａは：結合；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａ−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｏ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−；−Ｓ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｓ−；−ＳＯ２−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；又は−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＳＯ２−であり；
Ｗは：−ＣＲｂＲｃ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−ＳＯ２−；又は−ＮＲｄ−であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つは、Ｎであり、そしてその他はＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３つは、Ｎであり、そしてその他はＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは、ＣＲｅであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であるか；
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、エチレン基を形成し得るか；
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得るか；
或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得るか；
或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得るか；
或いは、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得るか；
或いは、Ｒ５及びＲ６のうちの１つは、Ｒ７及びＲ８のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得；
各Ｒ９は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒ１０は：水素；Ｃ１−６アルキル；シアノ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆＲｇ；−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈ；−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｆＲｇ；−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｆＲｇ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｆＲｇ；又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈであり；
各Ｒ１１は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、各々独立して：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であるか；
或いはＲｂ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得るか；
或いはＲｂ及びＲｃのうちの１つは、Ｒ７及びＲ８のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得るか；
或いはＲｂ及びＲｃのうちの１つは、Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得；
各Ｒｅは独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｈは：Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｉは：Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；アセチル；又はＣ１−６アルコキシ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；そして
Ｒｊ及びＲｋは、各々独立して：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であるが；
但し、Ａｒがメチルで置換されているイミダゾリルであり、Ａが結合であり、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれがＣＲｅである場合、Ｒｅはメトキシではない］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００６】
本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を使用する方法、及び該化合物を調製する方法を提供する。
【０００７】
発明の詳細な説明
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【０００８】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子だけからなる、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０００９】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１０】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１１】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の二価の直鎖飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の二価の分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１２】
互換的に使用され得る「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲｂは、本明細書で定義されるアルキレンである）の部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基には、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
【００１４】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１５】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００１６】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１７】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００１８】
「アルコキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の部分を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００２０】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００２１】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００２２】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２３】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ”は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２４】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２５】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ”は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００２７】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ”は、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２９】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。したがって、「アミノ」には、「アルキルアミノ（ここで、Ｒ及びＲ’の一方は、アルキルであり、そしてもう一方は、水素である）」及び「ジアルキルアミノ（ここで、Ｒ及びＲ’は、共にアルキルである）」が含まれる。
【００３０】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアミノである）の基を意味する。
【００３１】
「Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＯＨ（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３２】
「Ｎ−アルコキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００３３】
「Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３４】
「Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、ヒドロキシである）の基を意味する。
【００３５】
「Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００３６】
「Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３７】
「アミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨ２の基を意味する。
【００３８】
「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３９】
「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４０】
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４１】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−アミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４２】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４３】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４４】
「Ｎ−アルコキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＲ”（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ”は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４５】
「Ｎ−ヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＨ”（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００４６】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００４７】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００４８】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアミノであり、そしてＲは、本明細書で定義されるアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供し得る。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが含まれる。
【００４９】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアミノであり、そしてＲは、本明細書で定義されるアルキレンである）を意味する。
【００５０】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００５１】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’、Ｒ”は、各々独立して、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００５２】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキニルである）の基を意味する。
【００５３】
「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されるように場合により置換されていることができる。アリール部分の例には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（これらは本明細書で定義されるように場合により置換され得る）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
互換的に使用され得る「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、本明細書で定義されるアルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書で定義されるアリール基である）を意味し；例えば、フェニルアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどが、アリールアルキルの例である。
【００５５】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアリールである）の基を意味する。
【００５６】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアリールである）の基を意味する。
【００５７】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアリールである）の基を意味する。
【００５８】
互換的に使用され得る「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００５９】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ”は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００６０】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。特別なシクロアルキルは、非置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書で定義されるように場合により置換されていることができる。特に定義されない限り、シクロアルキルは、１個以上の置換基（ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）で場合により置換され得る。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（その部分的に不飽和（シクロアルケニル）の誘導体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合又は不飽和を含む、本明細書で定義されるシクロアルキルを意味する。例示的なシクロアルケニルは、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどを含む。
【００６２】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ”は、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００６３】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。
【００６４】
「シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００６５】
「Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルアルキルである）の部分を意味する。
【００６６】
「シアノアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００６７】
「Ｎ−シアノ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ（式中、Ｒはシアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００６８】
「Ｎ−シアノ−Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’−Ｒ（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲは、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００６９】
「シクロアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。
【００７０】
「シクロアルキルアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルアルキルである）の基を意味する。
【００７１】
「ホルミル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｈの部分を意味する。
【００７２】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は芳香族環上にあるものと理解される。ヘテロアリール環は、本明細書で定義されるように場合により置換され得る。ヘテロアリール部分の例には、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（これらの各々が、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００７４】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００７５】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００７６】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００７７】
互換的に使用され得る用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００７８】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されるアルキルを意味する。例示的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などが含まれる。
【００７９】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるハロアルキル部分である）の部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００８０】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そして残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００８１】
「ヘテロシクリル」は、１、２又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を包含する１〜３個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されるように場合により置換され得る。ヘテロシクリル部分の例には、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどが含まれるが、これらに限定されない。かかるヘテロシクリルは、本明細書で定義されるように場合により置換され得る。
【００８２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８３】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８４】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８５】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００８６】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００８７】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００８８】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００８９】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００９０】
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、ヒドロキシである）の部分を意味する。
【００９１】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒは、アルキレンであり、かつ同じであっても異なっていてもよい）の基を意味する。
【００９２】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、例えば、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル部分を意味する（但し、同じ炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基を有しないものとする）。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換わっている、本明細書で定義されるシクロアルキル部分を意味する。代表的な例には、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
「オキソ」は、式＝Ｏ（すなわち、２重結合を有する酸素）の基を意味する。したがって、例えば、１−オキソ−エチル基は、アセチル基である。
【００９５】
互換的に使用され得る「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、ヒドロキシで少なくとも１回及びアルコキシで少なくとも１回置換されている、本明細書で定義されるアルキルを意味する。したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」には、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどが包含される。
【００９６】
「ウレア」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は、各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００９７】
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００９８】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００９９】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は、各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１００】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分と関連して使用されるとき、かかる部分が非置換であり得る（すなわち、全ての空原子価が水素原子により占められている）か、又は本明細書において関連するような特定の基で置換され得ることを意味する。
【０１０１】
「脱離基」は、有機合成化学においてそれと従来から関連付けられている意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置き換えられることができる原子又は基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義されるようなアゴニスト、アンタゴニストなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こり得るが起こる必要もなく、かつその記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【０１０４】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は徴候を意味する。
【０１０５】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒がこれと組み合わせて説明される反応条件下で不活性であること意味し、これには、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが含まれる。そうではない旨の特定がない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【０１０６】
「薬学的に許容し得る」は、一般的に安全で、非毒性で、かつ生物学的にも別の面でも望ましくないことはない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、かつ動物用及びヒト用の薬学的用途に許容し得ることを含む。
【０１０７】
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書で定義されるように薬学的に許容し得て、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
【０１０８】
薬学的に許容し得る塩についての全ての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解すべきである。
【０１０９】
「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学においてそれと従来から関連付けられている意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスでは、反応体中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするために保護基に依存している。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書で互換的に使用され、かつ合成手順中において望まない反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。例示的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが含まれるが、これらに限定されない。当業者であれば、除去の容易さやその後の反応での耐久性に関して、どのように基を選択すべきかを理解されよう。
【０１１０】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において溶媒分子を一定のモル比で捕捉する傾向を有し、それによって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、１個以上の水分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、かかる組み合わせから、１個以上の水和物を形成することができる。
【０１１１】
「関節炎」は、身体の関節に対する損傷、及びかかる関節の損傷と関連する疼痛を引き起こす、疾患又は状態を意味する。関節炎には、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症並びに他の関節炎状態が含まれる。
【０１１２】
「呼吸障害」は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを指すが、これらに限定されない。
【０１１３】
「胃腸障害」（「ＧＩ障害」）は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛及び他の胆道系障害、腎疝痛、下痢主徴（diarrhea-dominant）ＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛などを指すが、これらに限定されない。
【０１１４】
「疼痛」には、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；やけどに起因する疼痛；片頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫又は細菌感染；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群と関連する疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
「被験体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物などを含むが、これらに限定されない、哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例には、トリなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「被験体」は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【０１１６】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてかかる処置を達成するために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化する。
【０１１７】
用語「上記に定義されるもの」及び「本明細書で定義されるもの」は、変数について言及するとき、その変数の広い定義、並びに存在するならば特定の定義がその言及によって包含される。
【０１１８】
疾患状態を「処置する」又は「処置」には、とりわけ、疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症を抑止すること、及び／又は疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は完全な後退を引き起こすことが含まれる。
【０１１９】
用語「処理する」、「接触する」及び「反応する」は、化学反応について言及するとき、表示及び／又は所望の生成物を生成するために、２つ以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２つの試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物として生成される、１つ以上の中間体が存在してもよいことを理解すべきである。
【０１２０】
命名法及び構造
一般に、本出願において使用される命名法及び化学名は、CambridgeSoft（商標）によるChembioOffice（商標）に基づく。本明細書において、構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、特に断りない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空原子価と共に示され、変数（例えば、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃ）がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変数は、空原子価窒素に結合され得るか、又は連結され得る。キラル中心が構造中に存在するが、特定の立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心に関連する両方のエナンチオマーが、その構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、そのような全ての互変異性体が、その構造により包含される。本明細書において、構造中に表される原子は、全ての天然に存在するこのような原子の同位体を包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４同位体を含むことが意味される。本発明の化合物の１個以上の炭素原子は、ケイ素原子（１又は複数）で置き換えられ得、本発明の化合物の１個以上の酸素原子は、硫黄又はセレン原子（１又は複数）で置き換えられ得ることが考察される。
【０１２１】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2016522240.tif 000004
［式中：
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０〜３であり；
ｑは、０〜２であり；
ｔは、０〜４であり；
ｖは、０又は１であり、
ｗは、０〜２であり；
Ａｒは、単環式又は二環式アリール又はヘテロアリールであり；
Ａは：結合；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａ−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｏ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−；−Ｓ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｓ−；−ＳＯ２−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；又は−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＳＯ２−であり；
Ｗは：−ＣＲｂＲｃ−；−Ｏ−；−Ｓ−；−ＳＯ２−；又は−ＮＲｄ−であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つは、Ｎであり、そしてその他はＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３つは、Ｎであり、そしてその他はＣＲｅであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは、ＣＲｅであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であるか；
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、エチレン基を形成し得るか；
或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得るか；
或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得るか；
或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得るか；
或いは、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得るか；
或いは、Ｒ５及びＲ６のうちの１つは、Ｒ７及びＲ８のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得；
各Ｒ９は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒ１０は：水素；Ｃ１−６アルキル；シアノ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆＲｇ；−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈ；−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｆＲｇ；−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｆＲｇ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ；−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｆＲｇ；又は−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈであり；
各Ｒ１１は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルスルホニルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、各々独立して：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であるか；
或いはＲｂ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得るか；
或いはＲｂ及びＲｃのうちの１つは、Ｒ７及びＲ８のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得るか；
或いはＲｂ及びＲｃのうちの１つは、Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成し得；
各Ｒｅは独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｈは：Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｉは：Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；アセチル；又はＣ１−６アルコキシ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；そして
Ｒｊ及びＲｋは、各々独立して：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であるが；
但し、Ａｒがメチルで置換されているイミダゾリルであり、Ａが結合であり、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれがＣＲｅである場合、Ｒｅはメトキシではない］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１２２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒが４−メチル−イミダゾール−１−イルであり、Ａが結合であり、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれがＣＲｅである場合、Ｒｅは、メトキシではない。
【０１２３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒがイミダゾリルであり、Ａが結合であり、Ｒ１０がメチルであり；ｑが０であり、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれがＣＲｅである場合、Ｒｅは、メトキシではない。
【０１２４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒがメチルで置換されているイミダゾリルであり、Ａが結合であり、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれがＣＲｅである場合、Ｒｅは、メトキシではない。
【０１２５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒが４−メチル−イミダゾール−１−イルである場合、Ｒｅは、メトキシではない。
【０１２６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒがメチルで置換されているイミダゾリルである場合、Ｒｅはメトキシではない。
【０１２７】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、０である。
【０１２８】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１である。
【０１２９】
式Ｉの特定の実施態様において、ｎは、０である。
【０１３０】
式Ｉの特定の実施態様において、ｎは、１である。
【０１３１】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、０〜２である。
【０１３２】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、０〜１である。
【０１３３】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、０である。
【０１３４】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、１である。
【０１３５】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、２である。
【０１３６】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、３である。
【０１３７】
式Ｉの特定の実施態様において、ｑは、０である。
【０１３８】
式Ｉの特定の実施態様において、ｑは、１である。
【０１３９】
式Ｉの特定の実施態様において、ｑは、２である。
【０１４０】
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、０〜３である。
【０１４１】
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、０である。
【０１４２】
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、１である。
【０１４３】
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、２である。
【０１４４】
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、３である。
【０１４５】
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、４である。
【０１４６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは：フェニル；イミダゾリル；ピラゾリル；イソオキサゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル（isothizaolyl）；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；テトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピラジニル；インドリル；インダゾリル；又は［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルである。
【０１４７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは：フェニル；イミダゾリル；ピラゾリル；イソオキサゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；オキサジアゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；又は［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルである。
【０１４８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、フェニルである。
【０１４９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、イミダゾリルである。
【０１５０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、ピラゾリルである。
【０１５１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、イソオキサゾリルである。
【０１５２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、オキサゾリルである。
【０１５３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、チアゾリルである。
【０１５４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、オキサジアゾリルである。
【０１５５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、トリアゾリルである。
【０１５６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、ピリジニルである。
【０１５７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、ピリミジニルである。
【０１５８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、ピリダジニルである。
【０１５９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルである。
【０１６０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは：フェニル；イミダゾール−１−イル；イミダゾール−２−イル；イミダゾール−４−イル；ピラゾール−３−イル；ピラゾール−４−イル；イソオキサゾール−３−イル；イソオキサゾール−４−イル；イソオキサゾール−５−イル；オキサゾール−２−イル；チアゾール−５−イル；［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル；［１，２，４］トリアゾール−３−イル；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；ピリミジン−５−イル；ピリダジニル；又は［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イルである。
【０１６１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：結合；−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；又は−ＳＯ２−である。
【０１６２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：結合；（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｃ（Ｏ）−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａ−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｓ−；−又は−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＳＯ２−である。
【０１６３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：結合；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｃ（Ｏ）−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａ−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−；（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；又は−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏである。
【０１６４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：結合；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−；又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−である。
【０１６５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：結合；−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ−である。
【０１６６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：結合；−ＮＲａ−；又は−Ｏ−である。
【０１６７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、結合である。
【０１６８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＣＨ２−である。
【０１６９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＮＲａ−である。
【０１７１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｏ−である。
【０１７２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｓ−である。
【０１７３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＳＯ２−である。
【０１７４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＨ２）ｔ−である。
【０１７５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−である。
【０１７６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＲｊＲｋ）ｔである。
【０１７７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＣＲｊＲｋ−である。
【０１７８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−である。
【０１７９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−である。
【０１８１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａ−である。
【０１８２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−である。
【０１８３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｏ−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−である。
【０１８５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｏ−である。
【０１８６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｓ−（ＣＲｊＲｋ）ｔである。
【０１８７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−Ｓ−である。
【０１８８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＳＯ２−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−である。
【０１８９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＲｊＲｋ）ｔ−ＳＯ２−である。
【０１９０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＨ２）２−Ｏ−である。
【０１９１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＨ２）−Ｏ−である。
【０１９２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｏ−（ＣＨ２）２−である。
【０１９３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｏ−（ＣＨ２）−である。
【０１９４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１９５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１９６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−である。
【０１９７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−である。
【０１９８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１９９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０２００】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＮＨ−である。
【０２０１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−である。
【０２０２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【０２０３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−である。
【０２０４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０２０５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２０６】
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、０〜３である。
【０２０７】
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、１〜３である。
【０２０８】
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、０〜２である。
【０２０９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは、−ＣＲｂＲｃ−又は−Ｏ−である。
【０２１０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは、−ＣＲｂＲｃ−である。
【０２１１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは、−Ｏ−である。
【０２１２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは、−ＮＲｄ−である。
【０２１３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは、−Ｓ−である。
【０２１４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは、−ＳＯ２−である。
【０２１５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｗは、−ＣＨ２−である。
【０２１６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つ又は２つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲｅである。
【０２１７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３つは、ＣＲｅであり、そしてその他は、Ｎである。
【０２１８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲｅである。
【０２１９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１は、Ｎであり、そしてＸ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲｅである。
【０２２０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ１、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲｅである。
【０２２１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１及びＸ４は、Ｎであり、そしてＸ２及びＸ３は、ＣＲａである。
【０２２２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ２及びＸ３は、Ｎであり、そしてＸ１及びＸ４は、ＣＲｅである。
【０２２３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１及びＸ２は、Ｎであり、そしてＸ３及びＸ４は、ＣＲｅである。
【０２２４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、水素である。
【０２２５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２２６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
【０２２７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２２８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【０２２９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２３０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、水素である。
【０２３１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２３２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、水素である。
【０２３３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２３４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、水素である。
【０２３５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２３６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ７は、水素である。
【０２３７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２３８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ８は、水素である。
【０２３９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２４０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成する。
【０２４１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、３員、４員又は５員の飽和環を形成する。
【０２４２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成する。
【０２４３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、３員、４員又は５員の飽和環を形成する。
【０２４４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成する。
【０２４５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、３員、４員又は５員の飽和環を形成する。
【０２４６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成する。
【０２４７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６のうちの１つは、Ｒ７及びＲ８のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成する。
【０２４８】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒ９は、独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２４９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２５０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ９は、ハロである。
【０２５１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０２５２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ９は、シアノである。
【０２５３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ９は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２５４】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒ９は、独立して：フルオロ；クロロ；又はトリフルオロメチルである。
【０２５５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、水素である。
【０２５６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２５７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、シアノである。
【０２５８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆＲｇである。
【０２５９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈである。
【０２６０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｖ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｆＲｇである。
【０２６１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｖ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｆＲｇである。
【０２６２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈである。
【０２６３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｆＲｇである。
【０２６４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＲｆ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈである。
【０２６５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は：水素；Ｃ１−６アルキル；−ＳＯ２−ＮＨ２；−ＳＯ２−ＣＨ３；シアノ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２；又は−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３である。
【０２６６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、−ＳＯ２−ＣＨ３である。
【０２６７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２６８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、ハロである。
【０２６９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０２７０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、シアノである。
【０２７１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０２７４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０２７５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル；ハロである。
【０２７６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０２７７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、シアノである。
【０２７８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２８０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０２８１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０２８２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａは、水素である。
【０２８３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２８４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂは、水素である。
【０２８５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２８６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃは、水素である。
【０２８７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２８８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成する。
【０２８９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃのうちの１つは、Ｒ７及びＲ８のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成する。
【０２９０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂ及びＲｃのうちの１つは、Ｒ５及びＲ６のうちの１つと、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和環又は部分飽和環（これは、Ｒｉで１回以上場合により置換され得る）を形成する。
【０２９１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、水素である。
【０２９２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２９３】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｅは、独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；又はシアノ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）である。
【０２９４】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｅは、独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２９５】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｅは、独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；又はハロである。
【０２９６】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｅは、独立して：水素；又はハロである。
【０２９７】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｅは、独立して：水素；又はフルオロである。
【０２９８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、水素である。
【０２９９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３００】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、ハロである。
【０３０１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０３０２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、シアノである。
【０３０３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３０４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆは、水素である。
【０３０５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｆは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３０６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、水素である。
【０３０７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３０８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３０９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０３１０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０３１１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは：Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；アセチル；又はＣ１−６アルコキシである。
【０３１２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３１３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、ハロである。
【０３１４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０３１５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３１６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、オキソである。
【０３１７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、ヒドロキシである。
【０３１８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｉは、アセチルである。
【０３１９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｊ及びＲｋは、各々独立して：水素；又はメチルである。
【０３２０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｊは、水素である。
【０３２１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｋは、水素である。
【０３２２】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、式Ｉａ又はＩｂ：
【化３】
2016522240.tif 000005
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ａｒ、Ａ、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【０３２３】
特定の実施態様において、対象化合物は、式Ｉａの化合物である。
【０３２４】
特定の実施態様において、対象化合物は、式Ｉｂの化合物である。
【０３２５】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化４】
2016522240.tif 000006
［式中、ｓは、０〜３であり、
そして、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ａｒ、Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲｅは、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【０３２６】
特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩａの化合物である。
【０３２７】
特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩｂの化合物である。
【０３２８】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、ハロである。
【０３２９】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒｅは、フルオロである。
【０３３０】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施態様において、ｓは、０又は１である。
【０３３１】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施態様において、ｓは、０である。
【０３３２】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施態様において、ｓは、１である。
【０３３３】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施態様において、ｓは、１又は２である。
【０３３４】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施態様において、ｓは、２である。
【０３３５】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施態様において、ｓは、１、２又は３である。
【０３３６】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施態様において、ｓは、２又は３である。
【０３３７】
式ＩＩａ又はＩＩｂの特定の実施態様において、ｓは、３である。
【０３３８】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【化５】
2016522240.tif 000007
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｓ、Ａｒ、Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲｅは、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【０３３９】
特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩＩａの化合物である。
【０３４０】
特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩＩｂの化合物である。
【０３４１】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＶａ又はＩＶｂ：
【化６】
2016522240.tif 000008
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｓ、Ａｒ、Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲｅは、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【０３４２】
特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＶａの化合物である。
【０３４３】
特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＶｂの化合物である。
【０３４４】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、式Ｖａ又はＶｂ：
【化７】
2016522240.tif 000009
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｓ、Ａｒ、Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲｅは、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【０３４５】
特定の実施態様において、対象化合物は、式Ｖａの化合物である。
【０３４６】
特定の実施態様において、対象化合物は、式Ｖｂの化合物である。
【０３４７】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、式ＶＩａ又はＶＩｂ：
【化８】
2016522240.tif 000010
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｓ、Ａｒ、Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲｅは、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【０３４８】
特定の実施態様において、対象化合物は、式ＶＩａの化合物である。
【０３４９】
特定の実施態様において、対象化合物は、式ＶＩｂの化合物である。
【０３５０】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、式ＶＩＩａ又はＶＩＩｂ：
【化９】
2016522240.tif 000011
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｓ、Ａｒ、Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲｅは、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【０３５１】
特定の実施態様において、対象化合物は、式ＶＩＩａの化合物である。
【０３５２】
特定の実施態様において、対象化合物は、式ＶＩＩｂの化合物である。
【０３５３】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、式ＶＩＩＩａ又はＶＩＩＩｂ：
【化１０】
2016522240.tif 000012
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｓ、Ａｒ、Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲｅは、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【０３５４】
特定の実施態様において、対象化合物は、式ＶＩＩＩａの化合物である。
【０３５５】
特定の実施態様において、対象化合物は、式ＶＩＩＩｂの化合物である。
【０３５６】
式Ｉの特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＸａ又はＩＸｂ：
【化１１】
2016522240.tif 000013
［式中、ｐ、ｑ、ｓ、Ａｒ、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲｅは、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【０３５７】
方法
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体が介在するか又は別様にＲＯＲｃ受容体が関連する疾患又は状態を処置するための方法であって、それを必要としている被験体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０３５８】
疾患は、関節リウマチ又は変形性関節症のような関節炎であり得る。
【０３５９】
疾患は、喘息又はＣＯＰＤであり得る。
【０３６０】
本発明はまた、関節炎の治療又は予防のための式（Ｉ）による化合物の使用を提供する。
【０３６１】
本発明はまた、関節炎の治療又は予防のための式（Ｉ）による化合物を提供する。
【０３６２】
本発明はまた、関節炎の治療又は予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）による化合物の使用を提供する。
【０３６３】
本発明の方法による代表的な化合物を、以下の実験的実施例に示す。
【０３６４】
合成
本発明の化合物は、以下に示し説明する例証的な合成反応スキームにおいて図示した様々な方法により調製されることができる。
【０３６５】
これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、一般的に、商業的供給者、例えば、Aldrich Chemical Co.から入手可能であるか、又は参照文献、例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に記載されている手順に従い、当業者に公知の方法によって調製される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できる数種の方法の単なる例示に過ぎず、様々な変更をこれらの合成反応スキームに加えることが可能であり、かつ様々な変更は、本出願に含まれる開示を参照することにより当業者に示唆されよう。
【０３６６】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど含むがこれらに限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。かかる物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【０３６７】
そうではない旨の特定がない限り、本明細書に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧にて、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲で、例えば約０℃〜約１２５℃、又は好都合には、およそ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で、実施され得る。
【０３６８】
下記のスキームＡは、式Ｉ［式中、ＬＧは、ハロ、スルホン酸などのような脱離基であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ａｒ、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｂ及びＲｃは、本明細書で定義されるとおりである］の具体的な化合物を調製するために利用可能な一つの合成手順を例示する。
【０３６９】
【化１２】
2016522240.tif 000014
【０３７０】
スキームＡの工程１において、アルキルアミンａをベンジルスルホニルクロリドｂと反応させて、スルホンアミド化合物ｃを形成する。工程１の反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ又は塩化メチレン）中、第三級アミン塩基又は弱塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で実行し得る。化合物ａの脱離基は、特定の実施態様において、ブロモであり得る。同様に、化合物ｂのクロロ基は、特定の実施態様において、他のハロ又は脱離基によって置き換えられ得る。
【０３７１】
環化反応を工程２で実行して、チアジナン化合物ｄを与える。環化は、強塩基（例えば、アルキルリチウム試薬）の存在下、極性非プロトン性溶媒を使用して無水条件下で達成し得る。
【０３７２】
工程３において、チアジナン化合物ｃをアリールアルキル（aryalkyl）ハライド化合物ｅと反応させて、アラルキルチアジナンｆを生成する。工程３の反応は、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、無水極性非プロトン性溶媒条件下で実行し得る。化合物ｅのブロモ基は、当技術分野において用いられる他の適切な脱離基で置き換えられ得る。
【０３７３】
次にチアジナン化合物ｆを工程４において試薬ｇで処理して、スルタム化合物ｈを与えるが、これが、本発明による式Ｉの化合物である。Ａが酸素であるか、又は試薬ｇがアルコールであるようにＡが酸素を含む実施態様において、工程４の反応は、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、銅触媒を疎水性溶媒と共に利用し得る。
【０３７４】
以下のスキームＢは、式Ｉ［式中、ＴＢＳは、トリ−（tert−ブチル）−シリルであり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書に定義されたとおりである］の具体的な化合物を調製するために利用可能な別の合成手順を示す。
【０３７５】
【化１３】
2016522240.tif 000015
【０３７６】
スキームＢの工程１において、スキームＡを参照して上述したように、トリ−（tert−ブチル）−シリルオキシ（slilyloxy）アミンｋをベンジルスルホニルクロリドｂと反応させて、スルホンアミド化合物ｍを形成する。特定の実施態様において、トリ−（tert−ブチル）−シリルオキシ（slilyloxy）基は、他の脱離基で置き換えられ得る。
【０３７７】
工程２において、スルホンアミド化合物ｍをヨードクロロメタンと反応させて、アルケニルスルホンアミド化合物ｎを与える。この反応は、強塩基（例えば、アルキルリチウム試薬）の存在下、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）を無水条件下で使用して達成し得る。特定の実施態様において、ヨードクロロメタンは、他のメチレン試薬で置き換えられ得る。
【０３７８】
工程３において、環化反応を実行して、オキサチアゼパン化合物ｐを与える。環化は、アミン塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒条件下で実行し得る。
【０３７９】
工程４において、スキームＡを参照して上述したやり方で、オキサチアゼパン化合物ｐをアリールアルキル（aryalkyl）ハライド化合物ｅと反応させて、アラルキルオキサチアゼパン化合物ｑを生成する。
【０３８０】
次に工程５は、スキームＡを参照して上述したやり方で、オキサチアゼパン化合物ｑと試薬ｇとの反応により実行して、それぞれスルタム化合物ｒ及びｓを与えるが、これらが本発明による式Ｉの化合物である。
【０３８１】
スキームＡ及びスキームＢの手順に対する多くの変形が可能であり、当業者にとっては自明であろう。本発明の化合物を生成するための具体的な詳細は、下記の実施例の欄で記載される。
【０３８２】
投与及び医薬組成物
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、並びに場合により他の治療成分及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
【０３８３】
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容し得る任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症、並びに担当する医療従事者の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、典型的には、１日当たり１〜５００mg、例えば、１日当たり１〜１００mg、そして最も好ましくは、１日当たり１〜３０mgである。かかる疾患を処置する当業者の一人であれば、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能である。
【０３８４】
本発明の化合物は、経口（口腔内及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適した医薬製剤を含む医薬製剤として、或いは、吸入又は注入による投与に適した形態の医薬製剤として投与し得る。特別な投与方法は、一般に、罹患の程度に応じて調整できる、簡便な１日量計画を使用する経口である。
【０３８５】
本発明の化合物は、１つ以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形態中に入れ得る。医薬組成物及び単位用量形態は、追加の活性化合物又は活性成分を含むか又は含まずに、従来の比率で従来の成分から構成され得、そして単位用量形態は、採用する目的の１日用量範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含み得る。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤のような固体として、又は、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは経口使用のための充填カプセル剤のような液体として；或いは、直腸若しくは膣内投与のための坐剤の形態で；或いは、非経口使用のための無菌注射溶液の形態で使用し得る。したがって、錠剤１錠あたり約（１）mgの活性成分又は、より広くは約０．０１〜約（１００）mgの活性成分を含有する製剤が、適切な代表的な単位用量形態である。
【０３８６】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で製剤化し得る。医薬組成物及び用量形態は、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含み得る。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。散剤では、担体は、一般に、微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合されており、所望の形状及びサイズに圧縮されている。散剤及び錠剤は、活性化合物を約（１）％〜約（７０）％含み得る。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「調製物」は、担体を有するか又は有さない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を与える、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態であり得る。
【０３８７】
経口投与に適した他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態調製物、又は、使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物を含む。乳剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製し得るか、又は、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート若しくはアカシアのような乳化剤を含み得る。水性液剤は、活性成分を水に溶かし、適切な着色剤、芳香剤、安定化剤及び粘稠化剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉砕活性成分を、天然若しくは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤のような粘性物質と一緒に水に分散させることにより調製することができる。固体形態調製物には、液剤、懸濁剤、及び乳剤が包含され、かつ活性成分に加えて、着色剤、芳香剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０３８８】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射による投与、例えば、ボーラス注射又は連続注入による投与）用に製剤化し得、かつアンプル、予め充填してある注射器若しくは小容積輸液内の単位投与形態で供し得るか、又は、保存剤を添加してある複数回服用のための容器で供し得る。その組成物は、懸濁剤、液剤、又は、油性若しくは水性溶剤中の乳剤のような形態、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤の形態を取り得る。油性若しくは非水性の担体、希釈剤、溶媒又は溶剤の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、かつ、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤助剤を含み得る。或いは、活性成分は、無菌の固体を無菌的に単離することにより得られるか、又は溶液から凍結乾燥により得られる、使用する前に適切な溶剤（例えば、無菌で、発熱性物質を含まない水）で構成するための粉末形態であり得る。
【０３８９】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤又は経皮貼付剤として製剤化し得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤を使用し、それに、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して製剤化し得る。ローション剤は、水性又は油性の基剤を使用して製剤化し得、かつ一般に、１種類以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤を含む。口内に局所投与するのに好適な製剤には、風味を付けた基剤（通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）中に活性薬剤を含有するトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含有するパステル剤；並びに、適切な液体担体中に活性成分を含有する洗口液がある。
【０３９０】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化し得る。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを最初に融解させ、例えば撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。次いで、融解している均質な混合物を好都合な寸法の型に注ぎ入れ、冷却し、凝固させる。
【０３９１】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化し得る。活性成分に加えて、かかる担体を含有しているペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、又はスプレー剤は、当技術分野で公知であるように適切である。
【０３９２】
対象化合物は、鼻腔内投与用に製剤化し得る。液剤又は懸濁剤を、従来の手段により、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレーを用いて、鼻腔に直接適用する。製剤は、単一用量形態又は複数の用量を含む形態で供し得る。点滴器又はピペットの後者の場合、これは、適切な所定容積の液剤又は懸濁剤を、患者が投与することによって達成し得る。スプレー剤の場合は、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成し得る。
【０３９３】
本発明の化合物は、特に気道への、エアゾール投与（鼻腔内投与を含む）用に製剤化し得る。この化合物は、一般に、小さな粒径、例えば、（５）ミクロン以下の粒径を有する。かかる粒径は、当技術分野において公知の手段により、例えば、微粒化により得ることができる。活性成分は、適切な噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスを用いた加圧パックに入れて供される。エアゾールは、好都合にはまた、レシチンのような界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量バルブで調節し得る。或いは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば適切な粉末基剤（例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））内の化合物の混合粉末の形態で供し得る。粉末状担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与形態で、例えば、カプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチン）又はブリスターパックに入れて供し得、そこから、吸入器を用いてその粉末を投与し得る。
【０３９４】
望ましい場合には、製剤は、活性成分の持続性放出投与又は制御放出投与に適合させた腸溶性コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮薬物送達デバイス又は皮下薬物送達デバイス内で製剤化することができる。これらの送達システムは、その化合物の持続放出が必要な場合、及び患者による治療計画のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚接着性固体支持体に付着させる。関心対象の化合物はまた、浸透増強剤、例えばアゾン（Azone）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、手術又は注射により、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントでは、その化合物を、脂溶性膜（例えばシリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えばポリ乳酸）中に封入している。
【０３９５】
医薬調製物は、単位投薬形態であり得る。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと分割されている。単位投薬形態は、パッケージ調製物であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような調製物の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、若しくはトローチ剤自体であることができ、又はこれらのいずれかが適切な数でパッケージされた形態であることもできる。
【０３９６】
他の適切な医薬用担体及びそれらの製剤化は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有している代表的な医薬製剤を、以下に記載する。
【０３９７】
有用性
本発明の化合物は、概して、免疫不全の処置に有用である。該化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症並びに他の関節炎状態を含む関節炎の処置のために使用され得る。
【０３９８】
該化合物は、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などのような呼吸障害の処置のために使用され得る。
【０３９９】
該化合物は、胃腸障害（「ＧＩ障害」）、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛及び他の胆道系障害、腎疝痛、下痢主徴ＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛などの処置のために使用され得る。
【０４００】
化合物は、疼痛状態、例えば、炎症性疼痛；関節炎疼痛、術後疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；やけどに起因する疼痛；片頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫又は細菌感染；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群と関連する疼痛の処置のために使用され得る。
【実施例】
【０４０１】
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつ実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えるべきではなく、本発明の例示及び代表的なものとしてのみ考えるべきである。
【０４０２】
特記しない限り、融点（すなわちＭＰ）を含む全ての温度は、摂氏度（℃）である。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせからの直接の結果である必要はないこと、すなわち最終的に表示及び／又は所望の生成物の形成をもたらす混合物中に生成される１つ以上の中間体が存在し得ることを理解すべきである。以下の略語が、調製例及び実施例において使用され得る。
【０４０３】
略語のリスト
ＡｃＯＨ                酢酸
ＡＩＢＮ                ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ．                気圧
（ＢＯＣ）２Ｏ           炭酸ジ−tert−ブチル
ＤＣＭ                  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＡＤ                アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ              ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ                １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＴＢＡ                アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル
Ｅｔ２Ｏ                 ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＨＡＴＵ                ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ                Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＯＢＴ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ ＨＰＬＣ           逆相高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ            イソプロパノール／イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ                液体クロマトグラフ／質量分析
ＭｅＯＨ                メタノール／メチルアルコール
ＭＷ                    マイクロ波
ＮＢＳ                  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ                  １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＳＩ                  ポンド毎平方インチ
ｒ．ｔ．                室温
ＴＢＤＭＳ              tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
【０４０４】
調製例１及び２：  （３Ｒ）−３−アミノブタン−１−オール及び（３Ｓ）−３−アミノブタン−１−オール
【化１４】
2016522240.tif 000016
【０４０５】
工程１：  ３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸
２０００mL容量の４口丸底フラスコ中に、水（１０００mL）中の３−アミノブタン酸（１００ｇ、９６９．７５mmol、１．００当量）の溶液を入れ、続いて水酸化カリウム（１３６ｇ、２．４２mol、２．５０当量）を数回のバッチに分けて添加した。これに、クロロギ酸ベンジル（２４７ｇ、１．４５mol、１．５０当量）を０〜５℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を２５℃で５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。得られた溶液をジクロロメタン３×２５０mLで抽出し、水層を合わせた。塩化水素（２mol／Ｌ）を用いて水相のｐＨ値を３に調整した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸 １０２ｇ（４４％）を白色の固体として与えた。
【０４０６】
工程２：  Ｎ−［（２Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル及びＮ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル
２０００mL容量の３口の丸底フラスコ中に、不活性窒素をパージし、かつ窒素不活性雰囲気を維持し、ＴＨＦ（３００mL）中の３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸（１０２ｇ、４２９．９２mmol、１．００当量）の溶液を入れ、続いてＢＨ３／ＴＨＦ（１N）（６４５mL、１．５０当量）を０〜５℃で撹拌しながら添加した。得られた溶液を４０℃で２時間撹拌し、メタノール ２００mLの添加によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。粗生成物（７０ｇ）を、下記の条件で分取−ＳＦＣにより精製した（分取ＳＦＣ）：カラム、Phenomenex Lux 5u Cellulose-4, 2.12*25,5um； 移動相、ＣＯ２（８５％）、エタノール（１５％）； 検出器、ＵＶ ２５４nm。これにより結果として、Ｎ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル ３０ｇ（３１．５％）をオフホワイトの固体として、及びＮ−［（２Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル ３０ｇ（３１．５％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４０７】
工程３：  （３Ｒ）−３−アミノブタン−１−オール及び（３Ｓ）−３−アミノブタン−１−オール
１０００mL容量の丸底フラスコ中に、メタノール（５００mL）中のＮ−［（２Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（３０ｇ、１３４．４mmol、１．００当量）の溶液及びパラジウム炭素（３ｇ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を水素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。固体を濾取し、濾液を減圧下で濃縮して、（３Ｓ）−３−アミノブタン−１−オール１１．７ｇ（９２％）を油状物として与えた。 1H NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 4.48 (3H, s), 3.47 (2H, s), 2.96 (1H, s), 1.47-1.41 (2H, q), 1.02-0.99 (3H, d); LCMS (ESI), m/z,  90 [M+H] +; 測定値[α]D20.2 +11.65° (EtOH中のC=1.22g/100mL), 文献値[α]D20 +16.3° (EtOH中のc=4.5) (J. Org. Chem. 1996, 61, 2293-2304.).
【０４０８】
上記手順を使用して、（３Ｒ）−３−アミノブタン−１−オール１２ｇ（９４％）を油状物１２．０ｇとして単離した。1H NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 4.48 (3H, s), 3.47 (2H, s), 2.96 (1H, s), 1.47-1.41 (2H, q), 1.02-0.99 (3H, d); LCMS (ESI), m/z,  90 [M+H] +; 測定値[α]D20.2 -11.1° (EtOH中のC = 0.32g/100mL), 文献値[α]D25 -25° (EtOH中のc=1.25) (Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2213-2224.).
【０４０９】
調製例３：  （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロブタン−２−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化１５】
2016522240.tif 000017
工程１：  （Ｒ）−３−（フェニルメチルスルホンアミド）ブチルフェニルメタンスルホナート
テトラヒドロフラン（３７mL）中の（３Ｒ）−３−アミノブタン−１−オール（１．０ｇ、１１．２mmol）及びトリエチルアミン（３．３mL、２３．６mmol）の溶液に、０℃で、フェニルメタンスルホニルクロリド（４．４９ｇ、２３．６mmol）をゆっくりと加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次にＭＴＢＥ（１００mL）を加え、Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌ塩を濾過により除去した。次に濾液を濃縮して、粗（Ｒ）−３−（フェニルメチルスルホンアミド）ブチルフェニルメタンスルホナートを与え、これを精製をせずに使用した。LCMS (ESI), m/z, 398 [M+H] +.
【０４１０】
工程２：  （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロブタン−２−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
粗（Ｒ）−３−（フェニルメチルスルホンアミド）ブチルフェニルメタンスルホナート（２３．６mmol）に、塩化ナトリウム（９８４mg、１６．８mmol）及びジメチルホルムアミド（３７mL）を加え、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。次に反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜５０％アセトン、２１６nM）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロブタン−２−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（１．７１ｇ，６．５３mmol、２工程を経て収率５８％）を与えた。LCMS (ESI), m/z, 261 [M+H] +.
【０４１１】
上記手順を使用して調製した更なる化合物を表１に示す。
【０４１２】
【表１】
2016522240.tif 000018
【０４１３】
調製例７：  Ｎ−（２−ブロモエチル）（フェニル）メタンスルホンアミド
【化１６】
2016522240.tif 000019
Ｋ２ＣＯ３（８．７ｇ、６２mmol）を、ＤＣＭ（１００mL）中のフェニルメタンスルホニルクロリド（６ｇ、３１mmol）と２−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩（６．４ｇ、３１mmol）との混合物に０℃で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、一晩静置した。反応の完了時、水（１００mL）を加え、ＤＣＭ相を分離させた。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（２００〜３００メッシュ）、石油エーテル中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により分離させて、化合物 Ｎ−（２−ブロモエチル）（フェニル）メタンスルホンアミド（７．０ｇ、８０％）を淡黄色の固体として与えた。 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.40 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.34-3.29 (m, 4H).  LCMS (ESI), 300, 302 [M+Na]+, Brパターンが観測された。
【０４１４】
調製例８：  Ｎ−（２−ブロモエチル）（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
【化１７】
2016522240.tif 000020
Ｎ−（２−ブロモエチル）（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドはまた、フェニルメタンスルホニルクロリドを４−フルオロ−フェニルメタンスルホニルクロリドに代えて、上記手順を使用して調製された。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.38 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.41-3.32 (m, 4H).
【０４１５】
調製例９：  Ｎ−（３−ブロモプロピル）（フェニル）メタンスルホンアミド
【化１８】
2016522240.tif 000021
フェニルメタンスルホニルクロリド（２．１９ｇ、１０mmol）の溶液を、ＴＨＦ（５０mL）中の３−ブロモプロパン−１−アミン臭化水素酸塩（２．１９ｇ、１０mmol）及びＥｔ３Ｎ（２．０２ｇ、２０mmol）の懸濁液に０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を確認した。固体を吸引により濾取し、濾液を濃縮して、化合物 Ｎ−（３−ブロモプロピル）（フェニル）メタンスルホンアミド（２．７ｇ、定量）を淡黄色の固体として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.01 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z, 314及び316 [M+Na]+, Brパターンが観測された。
【０４１６】
調製例１０：  Ｎ−（３−ブロモプロピル）（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
【化１９】
2016522240.tif 000022
Ｎ−（３−ブロモプロピル）（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドを、上記手順を使用して調製した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H).
【０４１７】
調製例１１：  ６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシド
【化２０】
2016522240.tif 000023
テトラヒドロフラン（２６mL）中のＮ−（３−ブロモプロピル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（２．３ｇ、７．９mmol）、ジイソプロピルアミン（０．２８mL、２．０mmol）及び１，１０−フェナントロリン（３．６mg、０．０２mmol）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（６．８mL、ヘキサン中２．５M）を滴下し、反応物を１６時間撹拌した。次に飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシド（１．３ｇ、収率８０％）とした。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.35 (m, 5H), 6.98 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z, 234 [M+Na]+.  (参考文献: D. Askin, et al. Org. Lett.2003, 4175.)
【０４１８】
上記手順を使用して調製した更なる化合物を表２に示す。
【０４１９】
【表２】
2016522240.tif 000024
【０４２０】
調製例１９：  ３−フェニル−１，４，５−オキサチアゼパン ４，４−ジオキシド
【化２１】
2016522240.tif 000025
工程１：  Ｎ−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（２２２mL）中の２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタンアミン（１１．７ｇ、６６．６mmol）及びトリエチルアミン（１１．２mL、７９．９mmol）の溶液に、０℃で、フェニルメタンスルホニルクロリド（１２．７ｇ、６６．６mmol）をゆっくりと少しずつ加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次にＭＴＢＥを加え、Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌ塩を濾過により除去した。次に濾液を濃縮し、シリカゲルカラム(solumn)クロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜３０％アセトン、２１６nM）により精製して、Ｎ−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（１７．８ｇ、収率８１％）とした。 LCMS (ESI), m/z, 330. [M+H] +.
【０４２１】
工程２：  Ｎ−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−フェニルエテンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（３３４mL）中のＮ−［２−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド（３３ｇ、１００．２mmol）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M）（１００mL、２５０mmol）を、カニューレを介してゆっくり加え、反応物を−７８℃で２時間撹拌した。次にクロロヨードメタン（８．３mL、１１０mmol）をゆっくりと加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、１６時間熟成させた。次に反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［２−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−１−フェニル−エテンスルホンアミド（２４ｇ、収率７０％）を与えた。 LCMS (ESI), m/z, 342. [M+H] +.
【０４２２】
工程３：  ３−フェニル−１，４，５−オキサチアゼパン ４，４−ジオキシド
テトラヒドロフラン（７mL）中のＮ−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−フェニルエテンスルホンアミド（７１７mg、２．１mmol）の溶液に、０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０M）（２．２mL、２．２mmol）を滴下し、反応物を室温で１６時間撹拌した。次に飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、生成物をジクロロメタン（×２）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−フェニル−１，４，５−オキサチアゼパン ４，４−ジオキシド（４０１mg、収率８４％）を与えた。（２４ｇ、収率７０％）。LCMS (ESI), m/z, 228. [M+H] +. (参考文献: P. Hansen, et al. Org. Lett. 2008, 2951).
【０４２３】
上記手順を使用して調製した更なる化合物を表３に示す。
【０４２４】
【表３】
2016522240.tif 000026
【０４２５】
調製例２０：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシド
【化２２】
2016522240.tif 000027
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５mL）中６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシド（３００mg、１．４２mmol）及び４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（４５６mg、１．７mmol）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（６８mg、１．８５mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシドをジアステレオマーの混合物（３９６mg、収率７０％）として与えた。 LCMS (ESI), m/z, 398 [M+H] +.
【０４２６】
同様にして、（３Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３−メチル−６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシドを調製した。
【０４２７】
実施例１：  （３Ｓ）−２−［［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド
【化２３】
2016522240.tif 000028
【０４２８】
工程１：  （３Ｓ）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド
（３Ｓ）−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド（４０ｇ、９７mmol、８５：１５ trans：cisの混合物）をヘプタン（７５０mL）中に懸濁し、懸濁液を加熱還流した。材料の完全な溶解が起きるまで、酢酸エチルをゆっくりと加えた（２５０mL）。次に溶液を高温濾過に供し、室温に冷やし、４℃で１６時間保存した。結晶を濾過により回収して、エナンチオマーとして純粋な（３Ｓ）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド 立体異性体Ａ（３０ｇ、７３mmol、収率７２％）を与えた。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.55 - 7.31 (m, 8H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 412.1.
【０４２９】
工程２：  （３Ｓ）−２−［［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド
バイアルに、（３Ｓ）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド（５０mg、０．１２mmol）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４０mg、０．１８mmol）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２ アミノエチル）−フェニル］パラジウム（II） クロリド （９．１mg、０．０１２mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５．９mg、０．０１２mmol）及びリン酸カリウム三塩基酸（１０１mg、０．４２mmol）を入れ、バイアルを窒素でパージした。次にテトラヒドロフラン（１mL）及び水（０．３mL）を加え、反応物を６０℃で２時間撹拌した。次に反応物をジクロロメタンと水中の飽和重炭酸ナトリウムとに分配し、有機層を単離し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）−２−［［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド 立体異性体Ａ（２８．９mg、０．０６８mmol、収率５６％）を白色の固体として与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.40 - 12.23 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (s, 6H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS [M+1]+= 428.2.
【０４３０】
実施例２:  （３Ｓ）−３−メチル−２−［［４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−６−フェニル−チアジナン
【化２４】
2016522240.tif 000029
【０４３１】
工程１：  （Ｓ）−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニルアセタート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５mL）中の（３Ｓ）−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド（３．８５ｇ、１７．１mmol）及び［４−（クロロメチル）フェニル］アセタート（３．４７ｇ、１８．８mmol）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８２０mg、２０．５mmol）を加え、反応物を室温に温め、その温度で３時間撹拌した。次に水を加え、反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗（Ｓ）−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニルアセタートをジアステレオマーの混合物として与えた。LCMS [M+1]+ = 374.
【０４３２】
工程２：  ４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェノール
工程１の粗（Ｓ）−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）フェニルアセタートに、水酸化リチウム（４．１ｇ、１７１mmol）、テトラヒドロフラン（５０mL）及び水（１５mL）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。１N ＨＣｌを用いて反応物をｐＨ＝１に酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェノールをジアステレオマーの混合物として与えた。
【０４３３】
工程３：  エナンチオマーとして純粋な４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェノール
工程２の４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェノールを、沸騰しているヘプタン（１００mL）中に懸濁し、完全な溶解が起きるまで酢酸エチルを加えた。溶液を室温に冷やし、次に−４℃で１６時間保存した。結晶を濾過により回収して、４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェノール 立体異性体Ａ（３．６３ｇ、１１．０mmol、収率６４％）を与えた。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.28 - 9.25 (s, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 5H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 4.48 - 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.11 - 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 332.
【０４３４】
工程４：  （３Ｓ）−３−メチル−２−［［４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−６−フェニル−チアジナン
バイアルに、４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェノール（３０mg、０．０９mmol）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（３０mg、０．２７mmol）、ポリスチレン−トリフェニルホスフィン（２．０６mmol／ｇ、１３１mg、０．２７mmol）、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（１２５mg、０．５４mmol）及びテトラヒドロフラン（２mL）を入れた。次にバイアルを５０℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。ＰＳ−ＰＰｈ３樹脂を濾別し、反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）−３−メチル−２−［［４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド 立体異性体Ａ（１３．７mg、０．０３２mmol、収率３６％）を白色の固体として与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.46 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 426.2.
【０４３５】
実施例３：  Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（（（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）ベンズアミド
【化２５】
2016522240.tif 000030
【０４３６】
工程１：  メチル（Ｓ）−メチル ４−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）ベンゾアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９５mL）中の（Ｓ）−３−メチル−６−フェニル−１，２−チアジナン １，１−ジオキシド（２０ｇ、８８．９mmol）及びメチル ４−（ブロモメチル）ベンゾアート（２２．４ｇ、９７．６mmol）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４．６ｇ、１１５mmol）を少しずつ加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次に水（５００mL）を加え、沈殿物を濾過により回収し、粗メチル（Ｓ）−メチル ４−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）ベンゾアートを与えた。
【０４３７】
工程２：  （Ｓ）−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）安息香酸
テトラヒドロフラン（３００mL）及び水（１００mL）中の粗メチル（Ｓ）−メチル ４−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）ベンゾアートの溶液に、水酸化リチウム（２１．３ｇ、８９０mmol）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。次に水酸化ナトリウム（水中１N、１００mL）及び水（２００mL）を反応物に加え、溶液を酢酸エチルで洗浄した。次に濃塩酸を用いて水層をｐＨ＝１に酸性化し、沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、粗（Ｓ）−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）安息香酸 ３３ｇ（８５：１５ trans：cis）を与えた。
【０４３８】
工程３：  エナンチオマーとして純粋な４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］安息香酸
工程２からの（Ｓ）−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）安息香酸のジアステレオマーの粗混合物を、沸騰しているアセトニトリル（５００mL）に溶解し、高温濾過に供し、次に室温に冷やし、４℃で１６時間保存した。結晶を濾過により回収して、４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］安息香酸 立体異性体Ａ（６ｇ、１６．６mmol、収率１９％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.99 - 12.69 (s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 360.1.
【０４３９】
工程４：  Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（（（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の４−［［（３Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］安息香酸（７５mg、０．２１mmol）、（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（６１mg、０．６３mmol）及びトリエチルアミン（０．１２mL、０．８３mmol）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（１２１mg、０．３１mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次に反応物を、ジクロロメタンと水中の飽和重炭酸ナトリウムとに分配した。有機層を分離し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（（（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２−チアジナン−２−イル）メチル）ベンズアミド 立体異性体Ａ（４１．２mg、０．０９４mmol、収率４５％）を与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.71 - 12.51 (br s, 1H), 8.78 - 8.67 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.68 - 7.55 (br s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 8H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 4H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 439.2.
【０４４０】
実施例４：  Ｎ−［３−フルオロ−４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボキサミド
【化２６】
2016522240.tif 000031
【０４４１】
工程１：  Ｎ−［３−フルオロ−４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］カルバマート
２５０mL容量の丸底フラスコに、（３Ｓ）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−６−フェニル−チアジナン １，１−ジオキシド（２．０ｇ、４．８mmol）、tert−ブチルカルバマート（７３９mg、６．３０mmol）、酢酸パラジウム（II）（５４mg、０．２４mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３５４mg、０．７３mmol）及び炭酸セシウム（２．４ｇ、７．３mmol）を入れ、フラスコを窒素でパージした。次に１，４−ジオキサン（３５mL）を加え、反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷やし、Celiteを通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、tert−ブチル Ｎ−［３−フルオロ−４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］カルバマート 立体異性体Ａ（２．２６ｇ、５．０４mmol、収率＞９９％）を与えた。LCMS [M+1]+ = 449.
【０４４２】
工程２：  ３−フルオロ−４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］アニリン塩酸塩
１，４−ジオキサン（３０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［３−フルオロ−４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］カルバマート（２．２６ｇ、５．０４mmol）溶液に、塩酸（１，４−ジオキサン中４N、３０mL）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、３−フルオロ−４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］アニリン塩酸塩 立体異性体Ａ（１．７ｇ、４．４mmol、収率８８％）を白色の固体として与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 4H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 3.94 - 3.77 (br s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 349.
【０４４３】
工程３：  Ｎ−［３−フルオロ−４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボキサミド
バイアルに、３−フルオロ−４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］アニリン塩酸塩（７５mg、０．１９mmol）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４１mg、０．２９mmol）、トリエチルアミン（０．１４mL、０．９７mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）を入れ、続いてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（９２mg、０．２３mmol）を入れ、反応物を室温で２時間撹拌した。次に反応物をジクロロメタンと水中の飽和重炭酸ナトリウムとに分配した。有機層を分離し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−フルオロ−４−［［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキソ−６−フェニル−チアジナン−２−イル］メチル］フェニル］−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボキサミド 立体異性体Ａ（２３．６mg、０．０５０mmol、収率２６％）を与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 - 10.18 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.34 (m, 4H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.13 - 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS [M+1]+= 472.2.
【０４４４】
実施例１〜４の上記化合物を、上記手順を使用して調製した更なる化合物と一緒に、以下の表４に、選択した化合物についてのＲＯＲｃ ＩＣ５０（マイクロモル）と共に、プロトンＮＭＲデータと共に示す。キラル中心に関連して、下記「波線」結合：
【化２７】
2016522240.tif 000032
を伴って表４に示す構造は、該化合物の立体異性体は単離されているが、キラル中心の具体的な立体化学が特定されていない化合物を表している。
【０４４５】
【表４】
2016522240.tif 000033
2016522240.tif 000034
2016522240.tif 000035
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2016522240.tif 000043
【０４４６】
実施例６８：  インビトロＲＯＲｃリガンド結合アッセイ
このアッセイを使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又は阻害率値を決定することにより、化合物のＲＯＲｃの活性を阻害する効力を決定した。この実施例において使用された消耗品を以下の表５に示す。
【０４４７】
【表５】
2016522240.tif 000044
【０４４８】
濾過プレート調製
アッセイ当日、０．０５％ ＣＨＡＰＳ（脱イオンＨ２Ｏ中）１００uLを、GFB Unifilterプレートの全ウェルに加え、１時間浸漬させた。５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０mM ＮａＣｌ、及び５mM ＭｇＣｌ２の洗浄緩衝液を調製し、濾過プレートを洗浄した。アッセイ緩衝液を調製するために、ＢＳＡを洗浄緩衝液に０．０１％になるまで加え、ＤＴＴを１mMになるまで加えた。
【０４４９】
化合物
ＩＣ５０モードのために、１０mM 化合物ストックをＤＭＳＯ中にＤＭＳＯで連続希釈して、ＤＭＳＯ中の２０×必要終濃度（化合物１５uL＋ＤＭＳＯ ３０uL）を与えた。２０×化合物ストックをＤＭＳＯ中にアッセイ緩衝液（４倍）で希釈して、２５％ＤＭＳＯ中の５×終試験濃度（化合物１０uL＋アッセイ緩衝液３０uL）を達成した。溶液を、５０uLの容量に設定したピペットで、アスピレーションにより数回混合した。アッセイのため、２５％ＤＭＳＯ中の５×化合物ストック溶液１０uLを、アッセイプレートに２連で加えた。
【０４５０】
２点スクリーニングのために、１０mMストック化合物溶液をＤＭＳＯ中に希釈して、２００uM（２０×高試験濃度）を得て、次に、更に１０倍希釈して、２０uM（２０×低試験濃度）を達成した。２０×ストックをアッセイ緩衝液で４倍希釈して（化合物１０uL＋アッセイ緩衝液３０uL）、５×試験濃度（５０uM及び５uM）を達成して、１０uLを２つのアッセイプレートに２連ウェルで加えた。２枚のプレート上で試験した各濃度で、８０種の化合物の各セットで４つのアッセイプレートを用いた（１uM及び１０uM、ｎ＝２）。
【０４５１】
非特異的結合（ＮＳＢ）試料、総結合（ＴＢ）試料及び受容体なし（Ｎｏ Ｒ）試料
ＮＳＢシグナルのレベルを決定するために使用される２５−ヒドロキシコレステロール（１uM）を、上記化合物と同様にＤＭＳＯ中で調製し、次に、アッセイ緩衝液中で希釈して終濃度５uMを与えた。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の２５−ヒドロキシコレステロールについて；１ウェルあたり１０uLをＮＳＢ試料のために使用した。総結合試料及び受容体なし試料の決定のためのウェルは、１ウェルあたり２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液の１０uLを含有した。
【０４５２】
放射性リガンド（２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール）の調製
２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロールをアッセイ緩衝液中で希釈して１５nMを得て、ボルテックスして混合した。２０uLを全てのウェルに加え、アッセイで終濃度６nMを達成した。
【０４５３】
受容体の調製
ＲＯＲｃ受容体についての最適濃度は、０．６ug/mLであることが見出された。ストック受容体溶液をアッセイ緩衝液中で希釈して、アッセイ緩衝液中１．５ug/mLを得た。２０uLを全てのウェルに加えた。受容体なし試料については、受容体溶液の代わりにアッセイ緩衝液２０uLを用いた。
【０４５４】
プレートへの試料添加及びインキュベーション
アッセイプレートは、９６ウェルポリプロピレンＶ底プレートであった。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の５×化合物の１０uLを試験ウェルに加えた。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液の１０uLを総結合ウェル又は受容体なしウェルに加えた。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の５uM ２５−ヒドロキシコレステロールの１０uLをＮＳＢウェルに加えた。アッセイ緩衝液中に調製した１５nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロールの２０uLを全てのウェルに加えた。１．５ug/mL ＲＯＲｃ受容体の２０uLをウェルに（又はアッセイ緩衝液４０uLを受容体なし（No R）ウェルに）加えた。ウェルへの添加後、プレートを２５℃で３時間インキュベートした。
【０４５５】
濾過
Packard Filtermate Harvesterを使用して、インキュベートした試料を移した後に、フィルタープレートを４回洗浄した。プレートを完全に乾燥濾過した（５０℃で２時間又は室温で一晩）。Microscint 0 ５０uLを全てのウェルに加え、Topcount protocol Invertedで読み取った。
【０４５６】
終濃度
終濃度は以下の通りであった：５０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）；１５０mM ＮａＣｌ；１mM ＤＴＴ；５mM ＭｇＣｌ２；０．０１％ＢＳＡ；５％ＤＭＳＯ；０．６ug/mL ＲＯＲｃ受容体；６nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール。ＮＳＢウェルについては、１uM ２５−ヒドロキシコレステロールも存在した。
【０４５７】
実施例９：  関節炎マウスモデル
８〜１０週齢の雄性ＤＢＡ／１（DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories）マウスを特定病原体除去（ＳＰＦ）動物施設に収容する。関節炎を、尾の基部に皮下コラーゲンの２回の注射により誘発する。最初の注射（０日目）は、結核菌（M. tuberculosis）（Chondrex）４mg／mLを含む等量のＣＦＡで乳濁させたウシII型コラーゲン（２mg／mL、Chondrex, Redmond, Wash.より入手）を使用する。２９日目にＣＩＩのブースター注射を、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）で乳濁させる。各動物は、マウスのボディーから２〜３cm離れた尾に皮下／皮内注射することにより、エマルジョンの０．１mLを受ける。ブースター注射部位は、最初の注射部位とは異なるがその付近であり、動物のボディーにより近いところにある。上記のようにＯＲ−１０５０をＨＲＣ−６中に処方した。週日に、動物は、ＨＲＣ−６の２回投与（午前及び午後）、又は５０mg/kg ＯＲ−１０５０（経口で）（２．５mLs/kg）を受けた。週末に１００mg/kgの単回投与を受けた（５mLs/kg）。
【０４５８】
マウスは、以下の定性的尺度に基づいて、ＣＩＡの臨床症状を毎日観察された。各足を、個別に検査し、スコアを割り当てた。グレード０、正常； グレード１、軽度であるが足首及び手首の明らかな紅斑及び腫れ、又は、発症した指の数に関係なく個々の指に限定した明らかな紅斑及び腫れ； グレード２、足首及び手首の中程度の紅斑及び腫れ； グレード３、指を含む足全体の重症の紅斑及び腫れ； グレード４、複数の関節障害を伴う最大限に炎症を起こした肢。各動物についての累積的な疾患の重症度を推定するために、曲線下面積スコアを、２４日〜４８日の間、毎日の後肢の測定値の総計を合計することによって各動物について計算した。
【０４５９】
本発明をその特定の実施態様に関して記載してきたが、これに対して本発明の真の精神及び範囲から逸脱しない限り種々の変更を行ってよく、かつ同等物と置換してもよいことが、当業者によって理解されるべきである。加えて、特別な状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程を本発明の客観的精神及び範囲に適合させるように多くの改変を行ってもよい。そのような改変は全て、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【国際調査報告】
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