(57)【要約】  （ａ）２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤と、（ｂ）未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤とを含む、特に増殖性疾患の処置または予防において使用するための組合せ医薬；増殖性疾患の処置または予防におけるこのような組合せの使用；前記治療薬の組合せの医薬組成物；および、対象において増殖性疾患を処置する方法であって、このような組合せの治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、（ｂ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤とを含む組合せ医薬。
【請求項２】
前記未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤が、式（ＩＶ）
【化１】
2016522247.tif 000016
（式中、
Ｗは、
【化２】
2016522247.tif 000017
であり；
Ａ１およびＡ４は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ２およびＡ３はそれぞれＣである、またはＲ６およびＲ７が環を形成するとき、Ａ２およびＡ３の一方はＮであり；
ＢおよびＣは、独立して、場合により置換されている５〜７員の炭素環、アリール、Ｎ、ＯもしくはＳを含有するヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＮＲ１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、（ＣＲ２）１〜２または＝Ｃ−Ｒ１２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ＳＲ１２、または場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニルであり；あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方はＨであり；
Ｒ３は、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２ＮＲＲ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯ１〜２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯＮＲＲ１２またはシアノであり；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、独立して、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）ｐＲ１３またはＸであり；あるいは、Ｒ４、Ｒ７およびＲ１０は、独立してＨであり；
Ｒ、Ｒ５およびＲ５’は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロもしくはＸであり、またはＲ１およびＲ２が環を形成するとき、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり；ただし、Ｒ８およびＲ９の一方はＸであり；
あるいは、炭素原子に結合しているとき、Ｒ１およびＲ２、またはＲ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、またはＲ９およびＲ１０は、場合により置換されている５〜７員の単環式もしくは縮合炭素環、アリール、またはＮ、Ｏおよび／もしくはＳを含むヘテロアリールもしくは複素環を形成してもよく；あるいは、Ｎに結合しているとき、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、存在せず；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、（ＣＲ２）ｐＣＯ１〜２Ｒ、（ＣＲ２）ｐＯＲ、（ＣＲ２）ｐＲ１３、（ＣＲ２）ｐＮＲＲ１２、（ＣＲ２）ｐＣＯＮＲＲ１２または（ＣＲ２）ｐＳＯ１〜２Ｒ１２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、場合により置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環、またはＮ、Ｏおよび／もしくはＳを含む５〜７員の複素環；アリールまたはヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘは、（ＣＲ２）ｑＹ、シアノ、ＣＯ１〜２Ｒ１２、ＣＯＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳ（Ｏ）１〜２Ｒ１２または（ＣＲ２）１〜６ＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２であり；
Ｙは、場合により置換されている３〜１２員の炭素環、５〜１２員のアリール、またはＮ、Ｏおよび／もしくはＳを含む５〜１２員のヘテロアリールもしくは複素環であって、（ＣＲ２）ｑＹにおけるｑが０であるとき前記ヘテロアリールもしくは複素環の炭素原子を介してＡ２もしくはＡ３またはこれらの両方に結合しているヘテロアリールまたは複素環であり；
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０〜４である。）
を有する化合物、クリゾチニブ、アレクチニブ、５−クロロ−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−Ｎ２−［２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン、ＣＥＰ２８１２２、Ｘ３９６、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択される、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
前記未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤が、化合物５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンまたは薬学的に許容されるその塩である、式（ＩＶ）の化合物である、請求項２に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
増殖性疾患の処置または予防において、同時に、別々にまたは逐次的に使用するための、請求項１から３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項５】
前記増殖性疾患が、乳がん、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む）、結腸直腸がん、食道がん、血液および腫瘍性疾患（未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、甲状腺がん、神経芽細胞腫またはそれらの組合せから選択されるがんである、請求項４に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
増殖性疾患の処置または予防のための医薬品の調製において使用するための、請求項１から３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
前記増殖性疾患が、乳がん、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む）、結腸直腸がん、食道がん、血液および腫瘍性疾患（未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、甲状腺がん、神経芽細胞腫またはそれらの組合せから選択されるがんである、請求項６に記載の組合せ医薬。
【請求項８】
増殖性疾患の処置または予防において使用するための、請求項１に記載の組合せ医薬を含む医薬組成物。
【請求項９】
増殖性疾患の処置または予防において使用するための組合せ製剤であって、（ａ）２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤の１つまたは複数の投与単位と、（ｂ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤の１つまたは複数の投与単位とを含む、組合せ製剤。
【請求項１０】
増殖性疾患の処置または予防のための医薬品を製造するための、請求項１に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項１１】
増殖性疾患を処置または予防するための、請求項１に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項１２】
それを必要とする対象において、増殖性疾患を処置または予防するための方法であって、（ａ）２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤、および（ｂ）未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記ＡＬＫ阻害剤が、式（ＩＶ）の化合物、クリゾチニブ、アレクチニブ、５−クロロ−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−Ｎ２−［２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン、ＣＥＰ２８１２２、Ｘ３９６、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択される、請求項１０もしくは１１に記載の使用、または請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１０もしくは１１に記載の使用、または請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
有効成分として、請求項１に記載のホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、前記有効成分と未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤を、それを必要とする患者に同時に、別々にまたは逐次的に投与するための指示書とを含む、増殖性疾患の処置または予防において使用するための商用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（ａ）２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤と、（ｂ）未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤とを含む、特に増殖性疾患の処置または予防において使用するための組合せ医薬。本発明はまた、増殖性疾患の処置または予防におけるこのような組合せの使用、前記治療薬の組合せの医薬組成物、および対象において増殖性疾患を処置する方法であって、このような組合せの治療有効量を前記対象に投与することを含む方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）は、多くの場合細胞膜において、プレクストリン相同、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよび他のリン脂質結合ドメインを含むタンパク質を種々のシグナル伝達複合体にドッキングさせることによってシグナル伝達カスケードにおける二次メッセンジャーとして順次作用するホスホイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩＰ）、ホスホイノシトール−３，４−ジホスフェート（ＰＩＰ２）およびホスホイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰ３）を、イノシトール脂質のＤ−３’位へのリン酸の転移を触媒して生成する、脂質およびセリン／スレオニンキナーゼのファミリーを含む（Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)）。２つのクラス１  ＰＩ３Ｋの中で、クラス１Ａ  ＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γであり得る調節サブユニットと構成的に関連している触媒的ｐ１１０サブユニット（α、β、δアイソフォーム）からなるヘテロ二量体である。クラス１Ｂサブクラスは、２つの調節サブユニット、ｐ１０１またはｐ８４のうち一方と関連している触媒的ｐ１１０γサブユニットからなるヘテロ二量体である１つのファミリーメンバーを有する（Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)）。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインは、活性化された受容体および細胞質チロシンキナーゼ上の特定の配列関係におけるリン酸化チロシン残基と結合し、クラス１Ａ  ＰＩ３Ｋの活性化および局在化をもたらす、Ｓｒｃ相同性（ＳＨ２）ドメインを含む。クラス１Ｂ  ＰＩ３Ｋは、ペプチドおよび非ペプチドリガンドの多様なレパートリーと結合するＧタンパク質共役受容体により直接活性化される（Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)）。その結果、クラス１  ＰＩ３Ｋの得られたリン脂質生成物は、上流の受容体と、増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症性およびアレルギー性反応、転写ならびに翻訳を含む下流の細胞活動を結びつける（Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992)）。
【０００３】
ＰＩ−３キナーゼ阻害剤は、ヒトにおける種々の状態を処置するための有用な治療用化合物である。Ａｋｔ活性化を介してしばしば生存期間を増加させるＰＩ３Ｋの異常調節は、ヒトがんにおける最もよく見られる事象の１つであり、複数のレベルで起こることが示されている。ホスホイノシチドをイノシトール環の３’位で脱リン酸化し、その際にＰＩ３Ｋ活性に拮抗する腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、種々の腫瘍において機能的に欠失している。他の腫瘍において、ｐ１１０αアイソフォームであるＰＩＫ３ＣＡ、およびＡｋｔの遺伝子は増幅され、それらの遺伝子産物の増加したタンパク質発現がいくつかのヒトがんで証明されている。さらに、ｐ８５−ｐ１１０複合体の上方制御に作用するｐ８５αの変異および転座が、少数のヒトがんにおいて記載されている。最後に、下流シグナル伝達経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡにおける体細胞ミスセンス変異が、広範なヒトがんにおいて相当な頻度で記載されている（Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005)）。これらの観察は、ホスホイノシトール−３キナーゼならびにこのシグナル伝達経路の上流および下流要素の調節解除が、ヒトがんおよび増殖性疾患と関連する最も一般的な調節解除の１つであることを示している（Parsons et al., Nature 436:792(2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Dis. 4:988-1004 (2005)）。
【０００４】
さらに、インスリン受容体スーパーファミリーのメンバーの受容体型チロシンキナーゼである未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、造血器および非造血器腫瘍における発癌に関与している。完全長ＡＬＫ受容体タンパク質の異常発現は、神経芽細胞腫および神経膠芽腫において報告されており、ＡＬＫ融合タンパク質が未分化大細胞リンパ腫において生じている。ＡＬＫ融合タンパク質の研究はまた、ＡＬＫ陽性悪性腫瘍の患者のための新たな治療的処置の可能性を高めた。（Pulford et al., Cell. Mol. Life Sci. 61:2939-2953 (2004)）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
がん患者には多くの処置選択肢があるものの、有効で安全な治療薬の必要性、および併用療法においてそれらを優先的に使用する必要性が依然として残されている。化合物２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、および（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ活性を選択的に阻害する新規化合物である。驚くべきことに、これらの特定のＰＩ３Ｋ阻害剤は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤と組み合わせて使用される場合、強力で有益な相乗的相互作用および改善された抗増殖活性を有することが見出された。したがって、本発明の目的は、がんの処置を改善するための医薬品を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
(発明の概要)
本発明は、（ａ）２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、（ｂ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤とを含む、特に、増殖性疾患の処置または予防のために、別々に、同時にまたは逐次的に使用するための組合せ医薬に関する。
【０００７】
一実施形態において、本発明は、増殖性疾患の処置または予防のための医薬組成物または医薬品を調製するための本発明の組合せの使用に関する。
【０００８】
一実施形態において、本発明は、増殖性疾患の処置または予防のための本発明の組合せの使用に関する。
【０００９】
一実施形態において、本発明は、対象において増殖性疾患を処置または予防する方法であって、本発明の組合せの治療有効量を前記対象に投与することを含む方法に関する。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、増殖性疾患に対して共同で治療上有効な本発明の組合せ、および場合により、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物または組合せ製剤（combined preparation）に関する。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、増殖性疾患の処置または予防において使用するための組合せ製剤であって、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤の１つまたは複数の投与単位と、（ｂ）ＡＬＫ阻害剤の１つまたは複数の投与単位とを含む、組合せ製剤に関する。
【００１２】
一実施形態において、本発明は、有効成分としての本発明の組合せを、それを必要とする患者に、前記組合せを同時に、別々にまたは逐次的に投与するための指示書と一緒に含む、増殖性疾患、特にがんの処置または予防において使用するための商用パッケージを提供する。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択される有効成分としてのホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、前記有効成分と未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤を、それを必要とする患者に同時に、別々にまたは逐次的に投与するための指示書とを含む、増殖性疾患、特にがんの処置または予防において使用するための商用パッケージを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例２に記載されている実験の、ビヒクル（１群）、化合物Ｂの一塩酸塩プラス化合物Ｄの塩の組合せ（２群）、化合物Ｂの一塩酸塩単剤（３群）、化合物Ｂの一塩酸塩プラス化合物Ｄの塩の組合せ（４群）、化合物Ｂの一塩酸塩プラスクリゾチニブの組合せ（５群）、クリゾチニブ単剤（６群）、および化合物Ｄの塩単剤（７および８群）で処置中の原発性ヒト肺がんＬＵＦ１６５６細胞を皮下接種した雌のハツカネズミ（Mus Musculus）のｎｕ／ｎｕマウスについての腫瘍成長曲線を示すグラフである。
【図２】実施例２に記載されている実験の、ビヒクル（１群）、化合物Ｂの一塩酸塩プラス化合物Ｄの塩の組合せ（２群）、化合物Ｂの一塩酸塩単剤（３群）、化合物Ｂの一塩酸塩プラス化合物Ｄの塩の組合せ（４群）、化合物Ｂの一塩酸塩プラスクリゾチニブの組合せ（５群）、クリゾチニブ単剤（６群）、および化合物Ｄの塩単剤（７および８群）で処置中の原発性ヒト肺がんＬＵＦ１６５６細胞を皮下接種した雌のハツカネズミ（Mus Musculus）のｎｕ／ｎｕマウスについての平均体重の変化曲線を示すグラフである。
【図３】実施例３に記載されている実験の第１相の、ビヒクル（１群）、化合物Ｃプラス化合物Ｄの塩の組合せ（２群）、化合物Ｄの塩単剤（３群）、化合物Ｃ単剤（４群）、および化合物Ｂの一塩酸塩プラス化合物Ｄの塩の組合せ（５群）で処置中の原発性ヒト肺がんＬＵＦ１６５６細胞を皮下接種した雌のハツカネズミ（Mus Musculus）のｎｕ／ｎｕマウスについての腫瘍成長曲線を示すグラフである。
【図４】実施例３に記載されている実験の第１相の、ビヒクル（１群）、化合物Ｃプラス化合物Ｄの塩の組合せ（２群）、化合物Ｄの塩単剤（３群）、化合物Ｃ単剤（４群）、および化合物Ｂの一塩酸塩プラス化合物Ｄの塩の組合せ（５群）で処置中の原発性ヒト肺がんＬＵＦ１６５６細胞を皮下接種した雌のハツカネズミ（Mus Musculus）のｎｕ／ｎｕマウスについての平均体重の変化曲線を示すグラフである。
【図５】実施例３に記載されている実験の第２相の、ビヒクル（６群）、化合物Ｃプラス化合物Ｄの塩の組合せ（７群）、化合物Ｄの塩単剤（８群）、およびクリゾチニブ単剤（９群）で処置中の原発性ヒト肺がんＬＵＦ１６５６細胞を皮下接種した雌のハツカネズミ（Mus Musculus）のｎｕ／ｎｕマウスについての腫瘍成長曲線を示すグラフである。
【図６】実施例３に記載されている実験の第２相の、ビヒクル（６群）、化合物Ｃプラス化合物Ｄの塩の組合せ（７群）、化合物Ｄの塩単剤（８群）、およびクリゾチニブ単剤（９群）で処置中の原発性ヒト肺がんＬＵＦ１６５６細胞を皮下接種した雌のハツカネズミ（Mus Musculus）のｎｕ／ｎｕマウスについての平均体重の変化曲線を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、（ａ）２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、（ｂ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤とを含む、特に、増殖性疾患の処置または予防のために、別々に、同時にまたは逐次的に使用するための組合せ医薬に関する。
【００１６】
本明細書において使用される一般的な用語は、特に明確な記述のない限り、以下の意味によって定義される。
【００１７】
本明細書において、用語「含む（comprising）」および「含む（including）」は、特に示されない限り、オープンエンドの非限定的な意味で使用される。
【００１８】
本発明を記述する文脈において（特に以下の特許請求の範囲の文脈において）、用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」、ならびに同様の参照は、本明細書において特に指示のない限りまたは文脈により明確に否定されない限り、単数および複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。複数形が化合物、塩などに使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども意味するものと解される。
【００１９】
用語「組合せ」または「組合せ医薬」は、本明細書で使用されるとき、併用投与のための１つの投与単位形態に固定された組合せまたはキットオブパーツ（kit of parts）のいずれかを定義し、この場合、治療薬、例えばホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤および未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤は、治療薬が協同効果、例えば相乗効果を示すことができるような時間間隔で独立して同時にまたは別々に投与することができる。
【００２０】
用語「併用投与」は、本明細書で使用されるとき、単一患者への選択された治療薬の投与を包含すると定義され、治療薬が必ずしも同じ投与の経路によってまたは同時に投与される必要がない処置レジメンを含むことを意図する。
【００２１】
用語「固定された組合せ」は、治療薬、例えばホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤および未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤が、単一の実体または剤形の形態で患者に同時に投与されることを意味する。
【００２２】
本明細書において、用語「組合せ製剤」は、上記で定義された治療薬（ａ）および（ｂ）が、独立して、または区別される量（distinguished amount）の治療薬（ａ）および（ｂ）を有する種々の固定された組合せを使用することによって、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与され得るという意味で、特に「キットオブパーツ」を指すと定義される。次いで、キットオブパーツのパーツは、例えば、同時にまたは時間をずらして、すなわち、キットオブパーツの任意のパーツについて異なる時点で、および等しいまたは異なる時間間隔で、投与され得る。組合せ製剤で投与される治療薬（ａ）と治療薬（ｂ）の総量の比は、例えば処置される患者の亜集団のニーズまたは単一患者のニーズに対処するために変えることができる。
【００２３】
本明細書において、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激アレルギー反応および他の問題となる合併症なしに、対象、例えば哺乳動物またはヒトの組織と接触させるのに適し、妥当な利益／危険比に対応した化合物、材料、生物学的作用物質、組成物および／または剤形を指すと定義される。
【００２４】
本明細書において、用語「医薬組成物」は、哺乳動物が罹患する特定の疾患または状態を予防または処置するために、対象、例えば哺乳動物またはヒトに投与される少なくとも１種の治療薬を含有する混合物または溶液を指すと定義される。
【００２５】
本明細書において、用語「ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤」または「ＰＩ３Ｋ阻害剤」は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼを標的にし、減少させ、または阻害する化合物を指すと定義される。
【００２６】
本明細書において、用語「未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤」または「ＡＬＫ阻害剤」は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の合成もしくは生物活性を標的にし、減少させ、もしくは阻害する化合物または生物学的作用物質を指すと定義される。
【００２７】
用語「処置する」または「処置」は、本明細書で使用されるとき、対象における少なくとも１つの症状を軽減、低減もしくは緩和する、または増殖性疾患の進行を遅延させる処置を含む。例えば、処置は、増殖性疾患の１つまたはいくつかの症状の減少、またはがんなどの増殖性疾患の完全な根絶であり得る。本発明の意味の範囲内において、用語「処置する」は、発症（すなわち、増殖性疾患の臨床症状前の期間）を阻止すること、遅延することおよび／または増殖性疾患が発症もしくは悪化する危険性を低減することも意味する。本明細書において、用語「予防」は、対象における増殖性疾患の発症または継続または悪化を、必要に応じて、防止、遅延もしくは処置すること、またはすべてを意味するために使用される。
【００２８】
用語「共同治療効果」または「共同で治療上有効な」は、組合せの治療薬が、温血動物、特にヒトにおいて、処置が望まれる時間間隔で（時間をずらして、特に配列特異的に）別々に投与され、依然として（好ましくは相乗的な）相互作用（共同治療効果）を示し得ることを意味する。これにあてはまるかどうかは、とりわけ、両方またはすべての治療薬（化合物または抗体）が処置されるヒトの血液中に少なくとも一定の時間間隔において存在することを示す、血中レベルを追跡することによって決定することができる。
【００２９】
用語、治療薬の組合せの「有効な量」または「治療有効量」は、組合せにより処置される増殖性疾患の臨床的に観察され得る徴候および症状のベースラインを超える、観察され得る改善をもたらすのに十分な量である。
【００３０】
用語「相乗効果」は、本明細書で使用されるとき、２つの治療薬、例えば、（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤および（ｂ）ＡＬＫ阻害剤などの作用であって、単独で投与されるそれぞれの薬物の効果の単純な加算よりも大きい、効果を生じる、例えば、増殖性疾患、特にがん、またはその症状の症候性の進行を遅くする効果を生じる作用を指す。相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ式（Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6:429-453 (1981)）、Ｌｏｅｗｅの相加式（equation of Loewe additivity）（Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114:313-326 (1926)）およびｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ式（Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)）などの適切な方法を使用して計算することができる。上記に参照されたそれぞれの式を実験データに適用して、薬物の組合せの効果を評価するのに役立つ対応するグラフを作成することができる。上記に参照された式に関連した対応するグラフは、それぞれ濃度効果曲線、アイソボログラム曲線および組合せ指数曲線（combination index curve）である。相乗作用は、当業者に既知の方法に従って組合せの相乗スコアを計算することによってさらに示すことができる。
【００３１】
用語「対象」または「患者」には、本明細書で使用されるとき、任意の増殖性疾患、特にがんに罹患するおそれがあるまたは苦しんでいる動物が含まれる。対象の例には、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよび遺伝子導入非ヒト動物が含まれる。好ましい実施形態において、対象は、ヒト、例えば増殖性疾患（特にがん）に罹患している、罹患する危険性のある、または罹患する潜在的な可能性があるヒトである。
【００３２】
用語「約」または「およそ」は、所定の値または範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内を意味するべきである。
【００３３】
「薬学的に許容される塩」には、本明細書で使用するとき、特に指示のない限り、本発明の化合物中に存在し得る酸性および塩基性基の塩が含まれる。このような塩は、化合物の最終的な単離および精製中にインサイチュで、または塩基または酸官能基を適切な有機もしくは無機酸または塩基とそれぞれ別々に反応させることにより調製することができる。化合物の適切な塩には以下、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩（glucoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３フェニルプロピオン酸塩（3 phenylproionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのハロゲン化アラルキルなどの作用物質で四級化され得る。
【００３４】
本発明は、（ａ）２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤と、（ｂ）未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤とを含む、特に増殖性疾患の処置または予防のために、別々に、同時にまたは逐次的に使用するための組合せ医薬に関する。
【００３５】
本発明に適したホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択される。
【００３６】
ＷＯ２００６／１２２８０６は、ＰＩ３Ｋの活性を阻害することが記載されている、イミダゾキノリン誘導体を記載している。化合物２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（以下「化合物Ａ」）は、式（Ｉ）
【化１】
2016522247.tif 000002
の化学構造を有する。
【００３７】
化合物、ＰＩ３Ｋ阻害剤としてのその有用性、ならびに２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよびそのモノトシル酸塩の合成は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００６／１２２８０６の例えば実施例７および実施例１５２−３にそれぞれ記載されている。化合物Ａは、遊離塩基または薬学的に許容されるその任意の塩の形態で存在してもよい。好ましくは、化合物Ａはそのモノトシル酸塩の形態である。
【００３８】
ＷＯ０７／０８４７８６は、ＰＩ３Ｋの活性を阻害することが見出された、特定のピリミジン誘導体を記載している。化合物５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（以下「化合物Ｂ」）は、式（ＩＩ）
【化２】
2016522247.tif 000003
の化学構造を有する。
【００３９】
化合物、その塩、ＰＩ３Ｋ阻害剤としてのその有用性、および化合物５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンの合成は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００７／０８４７８６の例えば実施例１０に記載されている。化合物Ｂは、遊離塩基または薬学的に許容されるその任意の塩の形態で存在してもよい。好ましくは、化合物Ｂはその塩酸塩の形態である。
【００４０】
ＷＯ２０１０／０２９０８２は、ＰＩ３Ｋのαアイソフォームに対して高度に選択的であることが見出された、特定の２−カルボキサミドシクロアミノ尿素誘導体を記載している。化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（以下「化合物Ｃ」）は、式（ＩＩＩ）
【化３】
2016522247.tif 000004
の化学構造を有する。
【００４１】
化合物、その塩、αアイソフォームに対して選択的なＰＩ３Ｋ阻害剤としてのその有用性、および化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）の合成は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２０１０／０２９０８２の例えば実施例１５に記載されている。化合物Ｃは、遊離塩基または薬学的に許容されるその任意の塩の形態で存在してもよい。好ましくは、化合物Ｃはその遊離塩基の形態である。
【００４２】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤は、当技術分野において既知である。ＷＯ２００８／０７３６８７は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の活性を阻害することが見出された、新規なピリミジン誘導体を記載している。本発明に適した特定のＡＬＫ阻害剤、その調製、およびその阻害剤を含有する適切な医薬製剤はＷＯ２００８／０７３６８７に記載されており、式（ＩＶ）：
【化４】
2016522247.tif 000005
（式中、
Ｗは、
【化５】
2016522247.tif 000006
であり；
Ａ１およびＡ４は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ２およびＡ３はそれぞれＣである、またはＲ６およびＲ７が環を形成するとき、Ａ２およびＡ３の一方はＮであり；
ＢおよびＣは、独立して、場合により置換されている５〜７員の炭素環、アリール、Ｎ、ＯもしくはＳを含有するヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＮＲ１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、（ＣＲ２）１〜２または＝Ｃ−Ｒ１２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ＳＲ１２、または場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニルであり；あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方はＨであり；
Ｒ３は、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２ＮＲＲ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯ１〜２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯＮＲＲ１２またはシアノであり；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、独立して、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）ｐＲ１３またはＸであり；あるいは、Ｒ４、Ｒ７およびＲ１０は、独立してＨであり；
Ｒ、Ｒ５およびＲ５’は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロもしくはＸであり、または、Ｒ１およびＲ２が環を形成するとき、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり；ただし、Ｒ８およびＲ９の一方はＸであり；
あるいは、炭素原子に結合しているとき、Ｒ１およびＲ２、またはＲ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、またはＲ９およびＲ１０は、場合により置換されている５〜７員の単環式もしくは縮合炭素環、アリール、またはＮ、Ｏおよび／もしくはＳを含むヘテロアリールもしくは複素環を形成してもよく；あるいは、Ｎに結合しているとき、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、存在せず；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、（ＣＲ２）ｐＣＯ１〜２Ｒ、（ＣＲ２）ｐＯＲ、（ＣＲ２）ｐＲ１３、（ＣＲ２）ｐＮＲＲ１２、（ＣＲ２）ｐＣＯＮＲＲ１２または（ＣＲ２）ｐＳＯ１〜２Ｒ１２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、場合により置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環、またはＮ、Ｏおよび／もしくはＳを含む５〜７員の複素環；アリールまたはヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘは、（ＣＲ２）ｑＹ、シアノ、ＣＯ１〜２Ｒ１２、ＣＯＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳ（Ｏ）１〜２Ｒ１２または（ＣＲ２）１〜６ＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２であり；
Ｙは、場合により置換されている３〜１２員の炭素環、５〜１２員のアリール、またはＮ、Ｏおよび／もしくはＳを含む５〜１２員のヘテロアリールもしくは複素環であって、（ＣＲ２）ｑＹにおけるｑが０であるとき前記ヘテロアリールまたは複素環の炭素原子を介してＡ２もしくはＡ３またはこれらの両方に結合しているヘテロアリールまたは複素環であり；
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０〜４である。）
の化合物および薬学的に許容されるその塩を含む。式（ＩＶ）の化合物の定義において使用されている基および記号は、ＷＯ２００８／０７３６８７に開示されている意味を有し、この公報はその全体が参照により本出願に組み込まれている。
【００４３】
本発明において使用するのに好ましいＡＬＫ阻害剤は、具体的には、ＷＯ２００８／０７３６８７に記載されている化合物である。本発明において使用するのに非常に好ましいＡＬＫ阻害剤は、式（Ｖ）
【化６】
2016522247.tif 000007
の化学構造を有する化合物５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（以下「化合物Ｄ」）、または薬学的に許容されるその塩である。化合物ＤおよびＡＬＫ阻害剤としてのその有用性は、ＷＯ２００８／０７３６８７に記載されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれている。化合物Ｄの合成は、例えば、ＷＯ２００８／０７３６８７において、実施例７、化合物６６として記載されている。
【００４４】
本発明において使用するのに適切なＡＬＫ阻害剤はまた、以下を含む：
（ａ）式（ＶＩ）：
【化７】
2016522247.tif 000008
の化学構造を有するクリゾチニブ（ＰＦ０２３４１０６６としても既知であり、Ｐｆｉｚｅｒにより商標名ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標）で販売されている）；
（ｂ）式（ＶＩＩ）：
【化８】
2016522247.tif 000009
の化学構造を有するアレクチニブ（ＣＨ５４２４８０２としても既知である）。アレクチニブの化学構造および合成は、ＰＣＴ出願ＷＯ  ＷＯ２０１０／１４３６６４（Ｃｈｕｇａｉ）に記載されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれている；
（ｃ）式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2016522247.tif 000010
の化学構造を有する５−クロロ−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−Ｎ２−［２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（ＴＡＥ６８４としても既知である）。ＴＡＥ６８４の化学構造および合成は、ＰＣＴ出願ＷＯ  ＷＯ２００５／０１６８９４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）に記載されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれている；
（ｄ）化学名（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−［［（７Ｓ）−１−メトキシ−７−（モルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］アミノ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミドメシレート塩酸塩および式（ＩＸ）：
【化１０】
2016522247.tif 000011
の化学構造を有するＣＥＰ２８１２２。ＣＥＰ２８１２２の化学構造および合成は、ＰＣＴ出願ＷＯ  ＷＯ２００８／０５１５４７（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）に記載されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれている；および
（ｅ）Ｘ−３９６（臨床段階（clinical-stage）の会社Ｘｃｏｖｅｒｙによる）；
または薬学的に許容されるその任意の塩。
【００４５】
コード番号、一般名または商標名によって特定される有効成分の構造は、標準的概論「The Merck Index」の現行版、またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。その対応する内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００４６】
以下、（ａ）２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（化合物Ａ）、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ｂ）、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ｃ）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤と、（ｂ）ＡＬＫ阻害剤とを含む組合せ医薬は、本発明の組合せと呼ばれる。
【００４７】
特に指示がない、またはテキストによって明示されない、または適用不可能でない限りは、本発明の組合せにおいて有用な治療薬への言及には、化合物の遊離塩基と、化合物のすべての薬学的に許容される塩の両方が含まれる。
【００４８】
特に指示がない、またはテキストによって明示されない、または適用不可能でない限りは、本発明の組合せにおいて有用な治療薬への言及には、ＰＩ３Ｋ阻害剤が、具体的には化合物Ａまたは薬学的に許容されるその任意の塩である、追加の実施形態、ＰＩ３Ｋ阻害剤が、具体的には化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその任意の塩である、実施形態、およびＰＩ３Ｋ阻害剤が、具体的には化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその任意の塩である、実施形態がさらに含まれる。
【００４９】
一実施形態において、本発明の組合せは、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤と、（ｂ）式（ＩＶ）の化合物、クリゾチニブ、アレクチニブ、５−クロロ−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−Ｎ２−［２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン、ＣＥＰ２８１２２、Ｘ３９６、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるＡＬＫ阻害剤とを含む。
【００５０】
好ましい実施形態において、本発明の組合せは、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤と、（ｂ）式（ＩＶ）のＡＬＫ阻害剤化合物、特に化合物Ｄまたは薬学的に許容されるその塩との組合せを含む。
【００５１】
好ましい実施形態において、本発明の組合せは、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤と、（ｂ）クリゾチニブまたは薬学的に許容されるその塩との組合せを含む。
【００５２】
本発明は、特に、増殖性疾患を処置または予防するために、それを必要とする対象に、別々に、同時にまたは逐次的に投与するのに有用な本発明の組合せに関する。言い換えると、本発明は、特に、増殖性疾患を処置または予防するために、別々に、同時にまたは逐次的に使用するための本発明の組合せに関する。
【００５３】
増殖性疾患の性質は、多因子性である。一定の状況下では、異なる作用機構を有する薬物を組み合わせることができる。しかし、異なる作用様式を有する治療薬の任意の組合せを考慮するだけでは、必ずしも有利な効果を有する組合せをもたらすとは限らない。
【００５４】
驚くべきことに、これらの特定のＰＩ３Ｋ阻害剤は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤と組み合わせて使用される場合、強力で有益な相乗的相互作用および改善された抗増殖活性を有し、増殖性疾患、特にがんの処置に有効であり得ることが見出された。本発明において、本発明の組合せの投与は、いずれかの単剤療法と比較して、例えば腫瘍疾患の進行の遅延に関してまたは腫瘍体積の変化に関して、より有益な処置、例えば相乗的なまたは改善された抗増殖効果をもたらすことが期待される。
【００５５】
本発明の組合せは、それを必要とする対象における増殖性疾患の処置または予防に特に有用である。本発明の組合せの治療薬は、それを必要とする対象に、別々に、同時にまたは逐次的に投与されてもよい。好ましくは、これらの治療薬は、組み合わされた場合に有益な効果をもたらす治療上有効な用量で投与される。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の組合せは、増殖性疾患、特にがんの処置または予防のために使用される。
【００５６】
一実施形態において、増殖性疾患はがんである。本明細書において、用語「がん」は、すべての固形腫瘍および血液悪性腫瘍を含む、広範囲の腫瘍を意味するために使用される。このような腫瘍の例には、乳がん、肺がん（小細胞肺がんおよび／または非小細胞肺がん、例えば、肺の扁平上皮癌、大細胞肺癌、肺腺癌を含む）、気管支がん、前立腺がん、膵臓がん、肝臓がん、胆道がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、肝細胞がん、胃がん、消化管がん、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮体がん、黒色腫、腎臓および腎盂がん、膀胱がん、子宮がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、脳がん、頭頸部がん、扁平上皮癌、腺癌、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病を含む）、食道がん、血液および腫瘍性疾患（未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、甲状腺がん、神経芽細胞腫ならびにそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
さらなる実施形態において、増殖性疾患は、乳がん、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん、例えば、肺の扁平上皮癌、大細胞肺癌、肺腺癌を含む）、結腸直腸がん、食道がん、血液および腫瘍性疾患（未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、甲状腺がん、神経芽細胞腫またはそれらの組合せである。
【００５８】
本発明の組合せは、固形腫瘍の成長だけでなく、液性腫瘍の成長も阻害する。本発明のさらなる実施形態において、増殖性疾患は固形腫瘍である。用語「固形腫瘍」は、特に、黒色腫、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、ならびに一般に胃腸管、子宮頸がん、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん、例えば、肺の扁平上皮癌、大細胞肺癌、肺腺癌を含む）、頭頸部がん、膀胱がんおよび前立腺がんを意味する。さらに、腫瘍のタイプおよび使用される特定の組合せに依存して、腫瘍体積を減少させることができる。本明細書において開示されている本発明の組合せはまた、腫瘍の転移による広がり、および微小転移巣の成長または発生を予防するのに適している。
【００５９】
さらに、本明細書において開示されている本発明の組合せはまた、予後不良患者、特に、唯一の治療薬としてＡＬＫ阻害剤を用いた処置に耐性であるがんを有するこのような予後不良患者の処置に、例えば、最初にＡＬＫ阻害剤による処置に反応し、その後再発したような患者のがんの処置に適している。このがんは、１種または複数のＡＬＫ阻害剤、例えば上記に列挙されたおよび参照により本明細書に組み込まれているものの１種か、例えば化合物Ｄまたは薬学的に許容されるその塩、または例えばクリゾチニブを用いた、前の処置の間に耐性を獲得した可能性がある。したがって、一実施形態において、増殖性疾患は、唯一の治療薬としてＡＬＫ阻害剤を用いた処置に耐性であるがんである。
【００６０】
さらなる実施形態において、増殖性疾患は、唯一の治療薬としてＡＬＫ阻害剤を用いた処置に耐性である、乳がん、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん、例えば、肺の扁平上皮癌、大細胞肺癌、肺腺癌を含む）、結腸直腸がん、食道がん、血液および腫瘍性疾患（未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、甲状腺がん、神経芽細胞腫またはそれらの組合せから選択されるがんである。したがって、さらなる実施形態において、増殖性疾患は、唯一の治療薬としてＡＬＫ阻害剤を用いた処置に耐性である肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん、例えば、肺の扁平上皮癌、大細胞肺癌、肺腺癌を含む）である。
【００６１】
さらに、本発明の組合せは、ＡＬＫ融合遺伝子、ＡＬＫ遺伝子の増幅もしくは変異、ＰＩ３Ｋαの過剰発現もしくは増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞変異、またはＰＴＥＮの生殖細胞系列変異もしくは体細胞変異、またはｐ８５−ｐ１１０複合体の上方制御に作用するｐ８５αの変異および転座を有するがんの処置または予防に特に有用であり得る。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、増殖性疾患、特にがんの処置または予防において使用するための本発明の組合せに関する。
【００６３】
さらなる実施形態において、本発明は、特に、ＡＬＫ融合遺伝子、ＡＬＫ遺伝子の増幅もしくは変異、ＰＩ３Ｋαの過剰発現もしくは増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞変異、ＰＴＥＮの生殖細胞系列変異もしくは体細胞変異、またはｐ８５αの変異および転座を特徴とするがんの処置または予防において使用するための本発明の組合せに関する。
【００６４】
さらなる実施形態において、本発明は、増殖性疾患、特にがんを処置または予防するための医薬品の調製において使用するための本発明の組合せに関する。
【００６５】
さらなる実施形態において、本発明は、特に、ＡＬＫ融合遺伝子、ＡＬＫ遺伝子の増幅もしくは変異、ＰＩ３Ｋαの過剰発現もしくは増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞変異、ＰＴＥＮの生殖細胞系列変異もしくは体細胞変異、またはｐ８５αの変異および転座を特徴とするがんの処置または予防するための医薬品の調製における本発明の組合せに関する。
【００６６】
さらなる実施形態において、本発明は、腫瘍の転移による広がり、または微小転移巣の成長もしくは発生の予防において使用するための本発明の組合せに関する。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、それを必要とする対象において、増殖性疾患、特にがんを処置または予防するための方法であって、本発明の組合せの治療有効量を前記対象に投与することを含む方法に関する。各実施形態において、本発明の組合せは、好ましくは、前記増殖性疾患を罹患している患者において前記増殖性疾患を処置するために、共同で治療上有効な分量で投与される。
【００６８】
さらなる実施形態において、本発明は、それを必要とする対象において、増殖性疾患、特にがんを処置または予防するための方法であって、前記対象に本発明の組合せの共同治療有効量を同時に、別々にまたは逐次的に投与することを含む方法に関する。
【００６９】
さらなる実施形態において、本発明は、特に、それを必要とする対象において、ＡＬＫ融合遺伝子、ＡＬＫ遺伝子の増幅もしくは変異、ＰＩ３Ｋαの過剰発現もしくは増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞変異、ＰＴＥＮの生殖細胞系列変異もしくは体細胞変異、またはｐ８５αの変異および転座を特徴とするがんを処置または予防する方法であって、前記対象に本発明の組合せの共同治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【００７０】
さらなる実施形態において、本発明は、それを必要とする対象においてがんを処置または予防する方法であって、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＡＬＫ阻害剤化合物Ｄまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法に関する。
【００７１】
さらなる実施形態において、本発明は、それを必要とする対象においてがんを処置または予防する方法であって、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤と、（ｂ）ＡＬＫ阻害剤クリゾチニブまたは薬学的に許容されるその塩とを含む組合せ医薬の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法に関する。
【００７２】
さらなる実施形態において、本発明は、それを必要とする対象において、腫瘍の転移による広がり、または微小転移巣の成長もしくは発生を予防するための方法であって、前記対象に本発明の組合せの共同治療有効量を同時に、別々にまたは逐次的に投与することを含む方法に関する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、増殖性疾患、特にがんの処置または予防のための医薬品を調製するための本発明の組合せの使用に関する。
【００７４】
さらなる実施形態において、本発明は、ＡＬＫ融合遺伝子、ＡＬＫ遺伝子の増幅もしくは変異、ＰＩ３Ｋαの過剰発現もしくは増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞変異、ＰＴＥＮの生殖細胞系列変異もしくは体細胞変異、またはｐ８５αの変異および転座を特徴とする増殖性疾患の処置または予防のための医薬品を調製するための本発明の組合せの使用に関する。
【００７５】
さらなる実施形態において、本発明は、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤と、（ｂ）ＡＬＫ阻害剤化合物Ｄまたは薬学的に許容されるその塩とを含む、増殖性疾患、特にがんの処置または予防のための医薬品を調製するための組合せ医薬の使用に関する。
【００７６】
さらなる実施形態において、本発明は、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤と、（ｂ）ＡＬＫ阻害剤クリゾチニブまたは薬学的に許容されるその塩とを含む、増殖性疾患、特にがんの処置または予防のための医薬品を調製するための組合せ医薬の使用に関する。
【００７７】
さらなる実施形態において、本発明は、腫瘍の転移による広がり、または微小転移巣の成長もしくは発生の予防のための医薬品を調製するための使用に関する。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、増殖性疾患、特にがんを処置または予防するための本発明の組合せの使用に関する。
【００７９】
さらなる実施形態において、本発明は、ＡＬＫ融合遺伝子、ＡＬＫ遺伝子の増幅もしくは変異、ＰＩ３Ｋαの過剰発現もしくは増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞変異、ＰＴＥＮの生殖細胞系列変異もしくは体細胞変異、またはｐ８５αの変異および転座を特徴とする増殖性疾患を処置または予防するための本発明の組合せの使用に関する。
【００８０】
さらなる実施形態において、本発明は、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤と、（ｂ）ＡＬＫ阻害剤化合物Ｄまたは薬学的に許容されるその塩とを含む、増殖性疾患、特にがんを処置または予防するための組合せ医薬の使用に関する。
【００８１】
さらなる実施形態において、本発明は、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤と、（ｂ）ＡＬＫ阻害剤クリゾチニブまたは薬学的に許容されるその塩とを含む、増殖性疾患、特にがんを処置または予防するための組合せ医薬の使用に関する。
【００８２】
さらなる実施形態において、本発明は、腫瘍の転移による広がり、または微小転移巣の成長もしくは発生の予防のための医薬品を調製するための使用に関する。
【００８３】
本発明の組合せ医薬の投与は、例えば症状の緩和、症状の進行の遅延または症状の阻止に関して有益な効果、例えば相乗的な治療効果をもたらし得るだけでなく、本発明の組合せにおいて使用される薬学的な治療薬の１種だけを適用する単剤療法と比較して、さらなる驚くべき有益な効果、例えばより少ない副作用、より持続的な反応、生活の質の改善、または罹患率の低下をもたらし得る。
【００８４】
さらなる利点は、より少ない用量の本発明の組合せの治療薬が使用され得る、例えば、必要な用量が多くの場合より少ないだけでなく、より少ない頻度で適用される、または治療薬の１種単独で観察される副作用の発生を減少させるために使用することができることである。これは、処置される患者の願望および要求と一致する。
【００８５】
本発明の組合せが、本明細書で前に記載されている有益な効果をもたらすことは、確立された試験モデルによって示すことができる。当業者であれば、そのような有益な効果を証明するための妥当な試験モデルを選択することが十分に可能である。本発明の組合せの薬理活性は、例えば、臨床研究において、または基本的に以下に記載されている動物モデルにおいて実証され得る。
【００８６】
本発明の組合せが、本明細書で前に記載されている有益な効果をもたらすことは、確立された試験モデルによって示すことができる。当業者であれば、そのような有益な効果を証明するための妥当な試験モデルを選択することが十分に可能である。本発明の組合せの薬理活性は、例えば、臨床研究において、または基本的に以下に記載されているインビボまたはインビトロにおける試験手順において実証され得る。
【００８７】
適切な臨床研究は、特に、例えば、増殖性疾患、特にがんの患者における非盲検の用量漸増研究である。このような研究により、特に、本発明の組合せの治療薬の相乗性が証明される。増殖性疾患に対する有益な効果は、当業者にそれ自体既知であるこれらの研究の結果によって、直接決定することができる。このような研究は、特に、いずれかの治療薬および本発明の組合せを使用して単剤療法の効果を比較するのに適切であり得る。一実施形態において、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の用量は、最大耐量（Maximum Tolerated Dosage）に達するまで段階的に増大され、ＡＬＫ阻害剤は固定用量で投与される。あるいは、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤が固定用量で投与され、ＡＬＫ阻害剤の用量が段階的に増大されてもよい。各患者は、毎日または間欠的に、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の投与を受け得る。処置の効力は、そのような研究において、例えば、６週毎に症状のスコアを評価することによって、６、１２、１８または２４週後に決定することができる。
【００８８】
１種または複数の成分間の相乗的相互作用を決定するために、効果のための最適な範囲および効果のための各成分の絶対用量範囲は、処置を必要とする患者に成分を種々のｗ／ｗ比率範囲および用量で投与することによって確実に測定することができる。ヒトについては、患者において実施する臨床研究の複雑さおよびコストのため、この試験の形態を相乗作用に関する一次モデルとして使用するのは実用的でない可能性がある。しかし、ある種における相乗作用の観察により、他の種における効果を予測することができ、そして本明細書に記載されるように、相乗効果を測定するための動物モデルが存在し、薬物動態／薬力学的方法を適用することにより、このような研究の結果を用いて、他の種において必要とされる有効量比率範囲および絶対用量および血漿濃度を予測することもできる。腫瘍モデルとヒトにおいて見られる効果との間の確立された相関関係は、動物における相乗作用が、例えば異種移植モデルによってまたは適切な細胞株において実証され得ることを示唆する。
【００８９】
化合物Ａは、一般に、ヒト成人において１日当たり約１００ｍｇから１２００ｍｇ、または約２００ｍｇから１０００ｍｇ、または約３００ｍｇから８００ｍｇ、または約４００ｍｇから６００ｍｇの範囲の用量で経口投与される。１日量は、１日１回（ｑｄ）または１日２回（ｂｉｄ）のスケジュールで投与することができる。
【００９０】
化合物Ｂは、一般に、ヒト成人において１日当たり約３０ｍｇから３００ｍｇ、または約６０ｍｇから１２０ｍｇの範囲、または約１００ｍｇの用量で経口投与される。１日量は、１日１回または１日２回のスケジュールで投与することができる。
【００９１】
化合物Ｃは、一般に、ヒト成人において１日当たり約３０ｍｇから４５０ｍｇ、例えば１日当たり１００から４００ｍｇの範囲の用量で経口投与される。１日量は、１日１回または１日２回のスケジュールで投与することができる。
【００９２】
化合物Ｄは、一般に、体重当たり約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ、または特に体重当たり約０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて示される１日用量は、約０．５ｍｇから約２０００ｍｇ、またはより詳細には約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲であり得る。
【００９３】
クリゾチニブは、本組合せにおいて使用される場合、処方情報によって指示されている適切な用量で投与されてもよい。しかし、用量の減量も可能である。本発明において、クリゾチニブは、ヒト成人において１日２回約２００ｍｇから３００ｍｇ、または１日２回２２５ｍｇから２７５ｍｇの範囲、好ましくは１日２回２５０ｍｇの用量で経口投与され得る。
【００９４】
各治療薬は、都合よく、例えば、１種の個々の投与単位でまたは複数の投与単位に分割されて投与され得ると理解される。各治療薬は、都合よく、１日１回の用量または１日に４回までの用量で投与され得るとさらに理解される。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、増殖性疾患に対して共同で治療上有効な分量の本発明の組合せ、および場合により、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物または組合せ製剤に関する。この医薬組成物において、組合せにおいて使用するための治療薬（すなわち、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＡＬＫ阻害剤）は、単一の製剤または単位剤形で投与することができ、同時にしかし別々に投与することができ、また任意の適切な経路によって逐次的に投与することができる。好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＡＬＫ阻害剤の経口剤形は、同時にしかし別々に投与される。
【００９６】
本発明の組合せの治療薬の治療有効量は、同時にまたは逐次的に、任意の順序で投与されてもよく、成分は別々にまたは固定された組合せとして投与されてもよい。例えば、本発明による、増殖性疾患、特にがんを処置または予防する方法は、任意の順序で同時にまたは逐次的に、共同治療有効量、好ましくは相乗的に有効な量で、（ｉ）遊離または薬学的に許容される塩の形態で第１の治療薬を投与することと、（ｉｉ）遊離または薬学的に許容される塩の形態で第２の治療薬を投与することとを含み得る。本発明の組合せの個々の治療薬は、分割したまたは単一の組合せ形態で、治療の過程において異なる時点で別々にまたは同時に投与することができる。したがって、本発明は、同時または交互処置のすべてのレジメンを包含すると理解されるべきであり、用語「投与する」はそれに応じて解釈されるべきである。好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＡＬＫ阻害剤は別々に投与される。
【００９７】
本発明による医薬組成物は、それ自体既知の方法で調製することができ、ヒトを含む哺乳動物（温血動物）への経口または直腸などの経腸投与、および非経口投与に適したものである。あるいは、作用物質が別々に投与される場合、一方は経腸製剤であることができ、他方は非経口的に投与することができる。
【００９８】
好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその任意の塩を含む医薬組成物は、経腸投与に適している。
【００９９】
新規な医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の有効成分を含有する。経腸または非経口投与の併用療法のための医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、小袋、そしてさらにアンプル剤などの単位剤形のものである。特に指示のない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法によって調製される。必要な有効量は複数の投与単位の投与により達成できるので、それぞれの剤形の個々の用量に含有される治療薬の１種の単位含有量は自体が、有効量を構成する必要がないことが理解されよう。
【０１００】
経口剤形用の組成物の調製においては、通常の薬学的に許容される担体、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤；または固体経口製剤、例えば散剤、カプセル剤および錠剤などの場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体のいずれかを用いることができ、液状製剤よりも経口固体製剤の方が好ましい。錠剤およびカプセル剤は投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形（dosage unit form）であり、この場合は明らかに固体医薬担体が用いられる。
【０１０１】
当業者は、ルーチン実験により、過度の負担なく、剤形の特定の所望の特性に関して１種または複数の上記の担体を選択することができる。使用される各担体の量は、当技術分野において常用の範囲内で変わり得る。参照によりすべて本明細書に組み込まれている以下の参考文献は、経口剤形の処方に使用される技術および賦形剤を開示する。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003);およびRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)を参照のこと。
【０１０２】
薬学的に許容される崩壊剤の例には、デンプン；粘土；セルロース；アルギン酸塩；ガム；架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ、ＮＪ）からのＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えばＦＭＣからのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；ダイズ多糖；およびグアーガムが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤は、組成物の約０重量％から約１０重量％の量で存在してもよい。一実施形態において、崩壊剤は、組成物の約０．１重量％から約５重量％の量で存在する。
【０１０３】
薬学的に許容される結合剤の例には、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶セルロース、例えばＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）からのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）からのヒドロキシプロピルメチルセルロースのＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；多糖；ならびにゼラチンが含まれるが、これらに限定されない。結合剤は、組成物の約０重量％から約５０重量％、例えば２〜２０重量％の量で存在してもよい。
【０１０４】
薬学的に許容される滑沢剤および薬学的に許容される流動促進剤の例には、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロースおよび微結晶セルロースが含まれるが、これらに限定されない。滑沢剤は、組成物の約０重量％から約１０重量％の量で存在してもよい。一実施形態において、滑沢剤は、組成物の約０．１重量％から約１．５重量％の量で存在してもよい。流動促進剤は、約０．１重量％から約１０重量％の量で存在してもよい。
【０１０５】
薬学的に許容される充填剤および薬学的に許容される希釈剤の例には、製菓用砂糖、圧縮用砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが含まれるが、これらに限定されない。充填剤および／または希釈剤は、例えば、組成物の約０重量％から約８０重量％の量で存在してもよい。
【０１０６】
本発明の組合せの個々の治療薬は、分割したまたは単一の組合せ形態で、治療の過程において異なる時点で別々にまたは同時に投与されてもよい。したがって、本発明は、同時または交互処置のすべてのレジメンを包含すると理解されるべきであり、用語「投与する」はそれに応じて解釈されるべきである。
【０１０７】
本発明の組合せに用いられるそれぞれの治療薬の有効な用量は、用いられる特定の化合物または医薬組成物、投与様式、治療される状態、および治療される状態の重症度に応じて変わり得る。したがって、本発明の組合せの投与レジメンは、投与の経路、ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む、さまざまな因子に従って選択される。通常の技術を有する臨床医または医師は、状態を緩和し、状態に対抗し、または進行を阻止するのに必要な単一治療薬の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０１０８】
毒性を伴わずに効力を生じる、本発明の組合せに用いられる治療薬（ａ）および（ｂ）の最適比、個々の投与量および併用投与量、ならびに濃度は、標的部位への治療薬利用能の動態に基づいており、当業者に既知の方法を使用して決定される。
【０１０９】
本発明の組合せに用いられるそれぞれの治療薬の有効な用量によっては、組合せにおける他の治療薬と比較して、治療薬の１つをより頻繁に投与することが必要となる場合がある。したがって、適切な投与を可能にするため、包装された医薬製品は、治療薬の組合せを含有する１つまたは複数の剤形、および治療薬の１つを含有するが、組合せの他の治療薬を含有しない１つまたは複数の剤形を含有してもよい。
【０１１０】
本発明の組合せに用いられる治療薬が、単一薬物として市販されている形態に適用されるとき、それらの用量および投与様式は、本明細書に記述されていない場合には、それぞれの市販薬の添付文書に提供されている情報に従うことができる。
【０１１１】
増殖性疾患を処置または予防するためのそれぞれの組合せパートナー（combination partner）の最適用量は、既知の方法を使用してそれぞれの個体のために経験的に決定することができ、疾患の進行の程度；個体の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事；投与の時間および経路；ならびに個体が服用している他の薬剤を含むが、これらに限定されないさまざまな因子に依存する。最適用量は、当技術分野において周知のルーチン的な試験および手順を用いて確立することができる。
【０１１２】
担体材料と組み合わせて単一剤形を生成し得る本発明の組合せのそれぞれの治療薬の量は、処置される個体および特定の投与様式に応じて変わる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている作用物質の組合せを含有する単位剤形は、治療薬が単独で投与される場合に典型的に投与される、組合せのそれぞれの治療薬の量を含有する。
【０１１３】
投与の頻度は、使用される化合物または生物学的作用物質、および処置または予防される特定の状態に応じて変わり得る。患者において、一般に、処置または予防される状態に適したアッセイを使用して治療有効性をモニターすることができ、このことは当業者に周知である。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、増殖性疾患の処置または予防において使用するための組合せ製剤であって、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは薬学的に許容される任意のその塩から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤の１つまたは複数の投与単位と、（ｂ）ＡＬＫ阻害剤の１つまたは複数の投与単位とを含む、組合せ製剤に関する。
【０１１５】
一実施形態において、本発明は、有効成分としての本発明の組合せと、前記組合せを、それを必要とする患者に同時に、別々にまたは逐次的に投与するための指示書とを含む、増殖性疾患、特にがんの処置または予防において使用するための商用パッケージを提供する。
【０１１６】
一実施形態において、本発明は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択される有効成分としてのホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、前記有効成分と未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤を、それを必要とする患者に同時に、別々にまたは逐次的に投与するための指示書とを含む、増殖性疾患、特にがんの処置または予防において使用するための商用パッケージを提供する。
【０１１７】
以下の実施例は、上記に記載された本発明を例示しているが、本発明の範囲をいかようにも制限することを意図しない。本発明の組合せ医薬の有益な効果は、それ自体当業者に既知の他の試験モデルによって決定することもできる。
【実施例】
【０１１８】
［実施例１］
ＮＣＩ−Ｈ２２２８非小細胞肺がん腺癌細胞株の増殖における、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤化合物である化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃと、未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤である化合物Ｄの組合せ効果を調べる。
【０１１９】
ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物Ａ（モノトシル酸塩）、化合物Ｂ（一塩酸塩）および化合物Ｃ（遊離塩基）を粉末形態で入手し、９０％ＤＭＳＯのストック溶液中に懸濁させる。
【０１２０】
ＮＣＩ−Ｈ２２２８細胞株をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＲＬ−５９３５）から入手する。
【０１２１】
組織培養処理ウェルプレートは、単剤およびその組合せを含むグリッドレイアウトを有する。細胞は、３８４ウェルポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３７０７）中にウェル当たり５００細胞でプレートする。３つのウェルプレートは、同一の形式で調製される。
【０１２２】
翌日（０日目）、細胞を以下の群の作用物質：（ａ）ＰＩ３Ｋ阻害剤：化合物Ａ（モノトシル酸塩）、化合物Ｂ（一塩酸塩）もしくは化合物Ｃ（遊離塩基）、もしくはそれらの薬学的に許容される塩単独、（ｂ）ＡＬＫ阻害剤：化合物Ｄ（リン酸塩）もしくは薬学的に許容されるその塩、または（ｃ）（ａ）のＰＩ３Ｋ阻害剤と（ｂ）のＡＬＫ阻害剤の組合せを用いて、さまざまな濃度で処理する。グリッドレイアウトにおいて、（ａ）薬物のＩＣ５０、および（ｂ）作用物質のＣ５０よりも高い３つの濃度と作用物質のＣ５０よりも低い３つの濃度、合計で７つの濃度を含む１：３希釈系列中の指定された作用物質で細胞を処理する。例えば、１ナノモルのＩＣ５０を有する作用物質の希釈系列は、２７ｎＭ、９ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ（ＩＣ５０）、０．３３３ｎＭ、０．１１１ｎＭおよび０．３７ｎＭの作用物質である。
【０１２３】
それぞれの指定された作用物質は、４０マイクロリットルの細胞／培地中に４０ナノリットルの作用物質の割合で音響液体分配（ＡＴＳ−１００  ＥＤＣ  ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）によって細胞プレートに添加する。
【０１２４】
すべてのウェルプレートは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｐｌａｔｅリーダーで読み取られるＡＴＰｌｉｔｅ試薬を用いて読み取る。ＡＴＰｌｉｔｅは細胞を溶解し、細胞溶解物からのＡＴＰによって励起されたルシフェラーゼの発光を通じてＡＴＰ活性を測定する。得られるスコアは細胞数に相関する。
【０１２５】
０日目、上述のように調製された１つのウェルプレートをベースラインとして読み取る（「０日目の読み取り」）。
【０１２６】
３日目、残りの２つのプレートを読み取り、成長阻害の全体量を提供するために０日目の読み取りに正規化する。
【０１２７】
各単剤と比較して、作用物質の組合せ間の潜在的な相乗的相互作用を評価し、相乗スコアとして報告する。相乗作用のすべての計算は、ＣＨＡＬＩＣＥソフトウェア（Ｚａｌｉｃｕｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を用いて実施する。
【０１２８】
上記の実験手順の後で、以下の相乗スコアの結果が得られる。
【０１２９】
【表１】
2016522247.tif 000012
【０１３０】
［実施例２］
未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤である化合物Ｄまたはクリゾチニブのいずれかと組み合わせたホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤化合物である化合物Ｂのインビボ抗腫瘍活性をｎｕ／ｎｕマウスの皮下原発性ヒト肺がんＬＵＦ１６５６異種移植モデルの処置において評価する。
【０１３１】
実験は、処置開始時においておよそ７〜８週齢、および体重１９〜２４ｇの雌のハツカネズミ（Mus Musculus）のｎｕ／ｎｕマウス（Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｈｉｎａ）を用いて実施する。すべての動物を、各ケージに４または５匹の動物で、一定の温度（およそ２０〜２６℃）および湿度（およそ４０〜７０％）の層流室に収容する。すべての動物が、照射滅菌した乾燥顆粒食品および滅菌飲料水を自由に摂取できるようにする。動物を群当たり１０匹の群に分ける。
【０１３２】
一塩酸塩の形態の化合物Ｂ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を粉末として入手し、−２０℃で保存する。化合物Ｂの一塩酸塩３２３．３ｍｇ（遊離塩基２９４ｍｇに相当する）を２１ｍｌの１％Ｔｗｅｅｎ８０および２１ｍｌの１％メチルセルロース（Ｍ−０５１２）に処方する。化合物Ｂは、最初に１％Ｔｗｅｅｎ８０中で超音波処理した後、１％メチルセルロースと混合し、次いで１時間撹拌し、５分間超音波処理して、７ｍｇ／ｍｌの化合物Ｂ濃度を有する溶液を処方する。この実験では、化合物Ｂの一塩酸塩を「化合物Ｂ」と呼ぶ。この溶液は４℃で保存し、光から保護することができる。
【０１３３】
塩の形態の化合物Ｄ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を粉末として入手し、−２０℃で保存する。化合物Ｄの塩３８８ｍｇ（遊離塩基３３０ｍｇに相当する）を３３ｍｌの０．５％メチルセルロース（Ｍ−０５１２）および０．５％Ｔｗｅｅｎ中に懸濁させ、超音波処理し、次いでボルテックスして、１０ｍｇ／ｍｌの化合物Ｄ濃度を有する溶液を処方する。さらに、この１０ｍｇ／ｍｌ濃度の溶液１１ｍｌを１１ｍｌの０．５％メチルセルロースおよび０．５％Ｔｗｅｅｎ８０で希釈し、ボルテックスして、５ｍｇ／ｍｌの化合物Ｄ濃度を有する第２の溶液を形成する。この実験では、化合物Ｄの塩を「化合物Ｄ」と呼ぶ。この溶液は室温で１週間保存し、光から保護することができる。
【０１３４】
クリゾチニブを粉末として入手し、−２０℃で保存する。クリゾチニブ２２０ｍｇを２２ｍｌの０．５％メチルセルロース（ＭＣ）中に懸濁させ、超音波処理して、１０ｍｇ／ｍｌのクリゾチニブ濃度を有する溶液を形成する。この溶液は４℃で１週間保存し、光から保護することができる。
【０１３５】
ＬＵＦ１６５６原発性ヒト肺がん細胞（Ｃｒｏｗｎ  Ｂｉｏ、Ｃｈｉｎａ）を接種したストックマウスから腫瘍断片を採取し、ｎｕ／ｎｕマウスへの接種のために使用する。各マウスの右脇腹に、腫瘍を発生させるための１つの腫瘍断片（直径２〜３ｍｍ）を皮下接種する。平均腫瘍サイズがおよそ１３５ｍｍ３に達したときに処置を開始する。動物をルーチン的にモニターし、体重を週に２回測定する。死および観察された臨床徴候を各サブセット内の動物の数に基づいて記録する。継続的な悪化状態にあると観察された動物、または個々の動物の腫瘍サイズが体重の１／１０を超える動物は、死に先立ってまたは昏睡前に安楽死させる。
【０１３６】
腫瘍サイズを、カリパスを使用して、二次元で週に２回測定し、体積を、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長径および短径である）を用いてｍｍ３で表す。次いで、腫瘍サイズをＴ−Ｃ値とＴ／Ｃ値の両方の計算に使用する。Ｔ−Ｃは、処置群の平均腫瘍サイズが所定のサイズ（例えば４００ｍｍ３）に達するために必要な時間（日数）としてＴを用いて計算され、Ｃは、対照群の平均腫瘍サイズが同じサイズに達するための時間（日数）である。Ｔ／Ｃ値（％）は、抗腫瘍有効性の指標であり、ＴおよびＣは、それぞれ、所与の日における処置および対照群の平均体積である。
【０１３７】
要約統計量は、各時点における各群の腫瘍体積について提供される。群間の腫瘍体積における差の統計分析は、一元ＡＮＯＶＡの後、Ｔｕｋｅｙ  ＨＳＤを使用した多重比較を用いて行う。必要な場合には、分散の均一性のために対数変換を行う。すべてのデータは、ＳＰＳＳ１６．０を用いて分析され、Ｐ＜０．０５が統計的に有意であると考えられる。
【０１３８】
この実験において、以下の結果が得られる。
【０１３９】
【表２】
2016522247.tif 000013
【０１４０】
図１および２は、この実験における、これらの動物の得られた抗腫瘍活性および体重変化を示している。
【０１４１】
３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ（ＰＯ、ＱＤ×２１）プラス２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄ（ＰＯ、ＱＤ×２１）による処置は、ビヒクル対照と比較して、処置の４日目から２１日目に有意な抗腫瘍活性を示す（ｐ＜０．００１）。３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂプラス２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄの組合せ処置の抗腫瘍活性は、処置の７日目から２１日目の３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ単剤療法の抗腫瘍活性と比較して有意に改善され（ｐ＜０．００１）、処置の１０日目から２１日目の２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄ単剤療法の抗腫瘍活性と比較しても有意に改善される（異なる日においてｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１またはｐ＜０．００１）。
【０１４２】
３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ（ＰＯ、ＱＤ×２１）プラス５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄ（ＰＯ、ＱＤ×２１）による処置は、ビヒクル対照と比較して、処置の４日目から２１日目に有意な抗腫瘍活性を示す（ｐ＜０．００１）。３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂプラス５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄの組合せ処置の抗腫瘍活性は、処置の４日目から２１日目の３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ単剤療法の抗腫瘍活性と比較して有意に改善され（異なる日においてｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１またはｐ＜０．００１）、処置の１０日目から２１日目の５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄ単剤療法の抗腫瘍活性と比較しても有意に改善される（異なる日においてｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１またはｐ＜０．００１）。
【０１４３】
また、３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂプラス２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄ、および３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂプラス５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄの組合せ処置はすべて、ＬＵＦ１６５６モデルにおいて腫瘍退縮をもたらした。
【０１４４】
３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ（ＰＯ、ＱＤ×２１）プラス５０ｍｇ／ｋｇのクリゾチニブ（ＰＯ、ＱＤ×２１）による処置は、ビヒクル対照と比較して、処置の４日目から２１日目に有意な抗腫瘍活性を示す（異なる日においてｐ＜０．０１またはｐ＜０．００１）。３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂプラス５０ｍｇ／ｋｇのクリゾチニブの組合せ処置の抗腫瘍活性は、処置の７日目から２１日目の３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ単剤療法の抗腫瘍活性と比較して有意に改善され（異なる日においてｐ＜０．０５またはｐ＜０．０１）、処置の１０日目から２１日目の５０ｍｇ／ｋｇのクリゾチニブ単剤療法の抗腫瘍活性と比較しても有意に改善される（異なる日においてｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１またはｐ＜０．００１）。
【０１４５】
３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂプラス２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄ、および３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂプラス５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄの組合せ処置群における動物の体重は、処置の初期の２週間で減少し、処置の後期で徐々に回復する。３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂプラス２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄで処置した群の２匹の動物、および３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂプラス５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄで処置した群の１０匹の動物すべては、重度の体重減少により、処置の期間中に１日から数日間休薬期間が与えられる。３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂプラス５０ｍｇ／ｋｇのクリゾチニブの組合せ処置群における動物の体重もまた、処置の初期に減少するが、体重の２０％超が減少する動物はなく、動物の体重は処置の後期で徐々に回復する。
【０１４６】
要約すれば、３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂと２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄの組合せ、３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂと５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄの組合せ、および５０ｍｇ／ｋｇのクリゾチニブと組み合わせた３５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂはすべて、原発性ヒト肺がんＬＵＦ１６５６異種移植モデルに対して有意な抗腫瘍活性をもたらす。この研究において、３つの併用療法はすべて、原発性ヒト肺がんＬＵＦ１６５６異種移植モデルに対して、対応する単剤療法よりも有意に良好な抗腫瘍活性を示している。
【０１４７】
[実施例３]
未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤である化合物Ｄまたはクリゾチニブのいずれかと組み合わせたホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤化合物である化合物Ｂのインビボ抗腫瘍活性（ｂ）、および未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤である化合物Ｄまたはクリゾチニブのいずれかと組み合わせたホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤化合物である化合物Ｃの（ｂ）を、ｎｕ／ｎｕマウスの皮下原発性ヒト肺がんＬＵ１６５６異種移植モデルの処置において評価する。
【０１４８】
実験は、処置開始時においておよそ７〜８週齢、および体重１９〜２４ｇの雌のハツカネズミ（Mus Musculus）のｎｕ／ｎｕマウス（Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｈｉｎａ）を用いて実施する。すべての動物を、各ケージに４または５匹の動物で、一定の温度（およそ２０〜２６℃）および湿度（およそ４０〜７０％）の層流室に収容する。すべての動物が、照射滅菌した乾燥顆粒食品および滅菌飲料水を自由に摂取できるようにする。
【０１４９】
動物を９つの群に分ける。研究は、腫瘍の成長速度の分散により、第１相と第２相で行う。研究の第１の部分では、群当たり１０匹の５つの群で、各動物はより早く成長する腫瘍を有する。研究の第２の部分では、群当たり８匹の４つの群で、各動物は実験のための最適サイズに成長するのがより遅い腫瘍を有する。
【０１５０】
研究の第１相において、一塩酸塩の形態の化合物Ｂ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を粉末として入手し、−２０℃で保存する。化合物Ｂの一塩酸塩９９．１ｍｇ（遊離塩基９１ｍｇに相当する）を６．５ｍｌの１％Ｔｗｅｅｎ８０および６．５ｍｌの１％メチルセルロース（Ｍ−０５１２）に処方する。化合物Ｂは、最初に１％Ｔｗｅｅｎ８０中で超音波処理した後、１％メチルセルロースと混合し、次いで１時間撹拌し、５分間超音波処理して、７ｍｇ／ｍｌの化合物Ｂ濃度を有する溶液を処方する。この実験では、化合物Ｂの一塩酸塩を「化合物Ｂ」と呼ぶ。この溶液は４℃で保存し、光から保護することができる。
【０１５１】
化合物Ｃを粉末として入手し、４℃で保存する。ビヒクルは、滅菌水１９８ｍｌ中に低密度ＣＭＣナトリウム塩粉末２ｇを溶解し、磁気撹拌器を用いて混合し、加熱し（約５０℃）、１ｍｌのＴｗｅｅｎ８０を添加し、ＮａＯｈ／ＨＣｌを用いてｐＨを７．６に調整し、体積を２００ｍｌにすることによって処方する。８４ｍｇの化合物Ｃをこのビヒクル３．５ｍｌ中に懸濁させ、均質になるまで撹拌／ボルテックスし；このビヒクル３．５ｍｌをさらに添加して均質化し；このビヒクル７ｍｌをさらに添加して均質化する。粒径を小さくするために、この溶液を、氷浴中で冷却しながら、超音波処理プローブを用いて１時間超音波処理する。溶液は、６ｍｇ／ｍｌの化合物Ｃ濃度を有する。この溶液は室温で１週間保存し、光から保護することができる。この溶液は４℃で４日間保存し、光から保護することができる。
【０１５２】
塩の形態の化合物Ｄ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を粉末として入手し、−２０℃で保存する。化合物Ｄの塩３８８ｍｇ（遊離塩基３３０ｍｇに相当する）を３３ｍｌの０．５％メチルセルロース（Ｍ−０５１２）および０．５％Ｔｗｅｅｎ中に懸濁させ、超音波処理し、次いでボルテックスして、１０ｍｇ／ｍｌの化合物Ｄ濃度を有する溶液を処方する。さらに、この１０ｍｇ／ｍｌ濃度の溶液１１ｍｌを１１ｍｌの０．５％メチルセルロースおよび０．５％Ｔｗｅｅｎ８０で希釈し、ボルテックスして、５ｍｇ／ｍｌの化合物Ｄ濃度を有する第２の溶液を形成する。この実験では、化合物Ｄの塩を「化合物Ｄ」と呼ぶ。この溶液は室温で１週間保存し、光から保護することができる。
【０１５３】
研究の第２相において、化合物Ｃを粉末として入手し、４℃で保存する。ビヒクルは、滅菌水１９８ｍｌ中に低密度ＣＭＣナトリウム塩粉末２ｇを溶解し、磁気撹拌器を用いて混合し、加熱し（約５０℃）、１ｍｌのＴｗｅｅｎ８０を添加し、ＮａＯｈ／ＨＣｌを用いてｐＨを７．６に調整し、体積を２００ｍｌにすることによって処方する。４０．８ｍｇの化合物Ｃをこのビヒクル１．７ｍｌ中に懸濁させ、均質になるまで撹拌／ボルテックスし；このビヒクル１．７ｍｌをさらに添加して均質化し；このビヒクル３．４ｍｌをさらに添加して均質化する。粒径を小さくするために、この溶液を、氷浴中で冷却しながら、超音波処理プローブを用いて１時間超音波処理する。溶液は、６ｍｇ／ｍｌの化合物Ｃ濃度を有する。この溶液は４℃で４日間保存し、光から保護することができる。
【０１５４】
塩の形態の化合物Ｄ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を粉末として入手し、−２０℃で保存する。化合物Ｄの塩１０５．８ｍｇ（遊離塩基９０ｍｇに相当する）を１８ｍｌの０．５％メチルセルロース（Ｍ−０５１２）および０．５％Ｔｗｅｅｎ中に懸濁させ、超音波処理し、次いでボルテックスして、５ｍｇ／ｍｌの化合物Ｄ濃度を有する溶液を処方する。この実験では、化合物Ｄの塩を「化合物Ｄ」と呼ぶ。この溶液は室温で１週間保存し、光から保護することができる。
【０１５５】
クリゾチニブを粉末として入手し、−２０℃で保存する。クリゾチニブ１００ｍｇを１０ｍｌの０．５％メチルセルロース（ＭＣ）中に懸濁させ、超音波処理して、１０ｍｇ／ｍｌのクリゾチニブ濃度を有する溶液を形成する。この溶液は４℃で１週間保存し、光から保護することができる。
【０１５６】
ＬＵ１６５６原発性ヒト肺がん細胞（Ｃｒｏｗｎ  Ｂｉｏ、Ｃｈｉｎａ）を接種したストックマウスから腫瘍断片を採取し、ｎｕ／ｎｕマウスへの接種のために使用する。各マウスの右脇腹に、腫瘍を発生させるための１つの腫瘍断片（直径２〜３ｍｍ）を皮下接種する。平均腫瘍サイズがおよそ１３５ｍｍ３に達したときに処置を開始する。動物をルーチン的にモニターし、体重を週に２回測定する。死および観察された臨床徴候を各サブセット内の動物の数に基づいて記録する。継続的な悪化状態にあると観察された動物、または個々の動物の腫瘍サイズが３０００ｍｍ３を超える（または群の平均腫瘍サイズが２０００ｍｍ３を超える）動物は、死に先立ってまたは昏睡前に安楽死させる。
【０１５７】
腫瘍サイズを、カリパスを使用して、二次元で週に２回測定し、体積を、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長径および短径である）を用いてｍｍ３で表す。次いで、腫瘍サイズをＴ−Ｃ値とＴ／Ｃ値の両方の計算に使用する。Ｔ−Ｃは、処置群の平均腫瘍サイズが所定のサイズ（例えば５００ｍｍ３）に達するために必要な時間（日数）としてＴを用いて計算され、Ｃは、対照群の平均腫瘍サイズが同じサイズに達するための時間（日数）である。Ｔ／Ｃ値（％）は、抗腫瘍有効性の指標であり、ＴおよびＣは、それぞれ、所与の日における処置および対照群の平均体積である。
【０１５８】
第１相については、ビヒクル群、化合物Ｄ単独群、化合物Ｃ単独群、化合物Ｃプラス化合物Ｄの組合せ群、および化合物Ｂプラス化合物Ｄの組合せ群間の腫瘍体積における差の統計分析は、一元ＡＮＯＶＡ試験の後、Ｔｕｋｅｙ  ＨＳＤを使用した多重比較を用いて評価する。必要な場合には、分散の均一性のために対数変換を行う。
【０１５９】
第２相については、群間の腫瘍体積における差の統計分析は、第１相と同じ方法を用いて評価する。
【０１６０】
この実験の第１相において、以下の結果が得られる。
【０１６１】
【表３】
2016522247.tif 000014
【０１６２】
この実験の第２相において、以下の結果が得られる。
【０１６３】
【表４】
2016522247.tif 000015
【０１６４】
図３および４は、この実験の第１相における、これらの動物の得られた抗腫瘍活性および体重変化を示している。図５および６は、この実験の第２相における、これらの動物の得られた抗腫瘍活性および体重変化を示している。
【０１６５】
研究の第１相において、化合物Ｂ（３５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＱＤ×４０）プラス化合物Ｄ（２５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＱＤ×４０）による処置は、ビヒクル対照と比較して、腫瘍移植後３０日目から５０日目に有意な抗腫瘍活性を示す（異なる日においてｐ＜０．０１またはｐ＜０．００１）。組合せ処置（５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄと組み合わせた３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃ）の抗腫瘍活性は、腫瘍移植後３６日目から６１日目の化合物Ｃ（３０ｍｇ／ｋｇ）単剤療法の抗腫瘍活性と比較して有意に改善される（異なる日においてｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１またはｐ＜０．００１）が、化合物Ｄ（５０ｍｇ／ｋｇ）単剤療法と比較して統計的差異はない。
【０１６６】
研究の第２相において、化合物Ｃ（３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＱＤ×４０）プラス化合物Ｄ（２５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＱＤ×４０）による処置は、ビヒクル対照と比較して、腫瘍移植後３９日目から６１日目に有意な抗腫瘍活性を示す（異なる日においてｐ＜０．０１またはｐ＜０．００１）。クリゾチニブ（５０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＱＤ×４０）による処置は、ビヒクル対照と比較して、腫瘍移植後４７日目から６１日目に有意な抗腫瘍活性を示す（異なる日においてｐ＜０．０１またはｐ＜０．００１）。組合せ処置（２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄと組み合わせた３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃ）の抗腫瘍活性は、腫瘍移植後４３日目および４７日目の化合物Ｄ（２５ｍｇ／ｋｇ）単剤療法の抗腫瘍活性と比較して有意に改善される（ｐ＜０．０５）。また、組合せ処置（３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃプラス２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄ）と化合物Ｄ（２５ｍｇ／ｋｇ）単剤療法の両方の抗腫瘍活性は、それぞれ、４３日目から８２日目（異なる日においてｐ＜０．０１またはｐ＜０．００１）および６４日目から８２日目（異なる日においてｐ＜０．０５またはｐ＜０．０１）のクリゾチニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）単剤療法の抗腫瘍活性と比較して有意に改善される。
【０１６７】
２群のための処置（３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃプラス５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄ）の期間は、２９日であり、毒性のために設計される際は４０日未満である。３、５、７および８群の数匹の動物には、毒性のために、投与期間中に休薬期間が与えられる。
【０１６８】
要約すれば、単剤としての２５および５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄ、単剤としての３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃ、化合物Ｄ（２５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた化合物Ｃ（３０ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ｄ（５０ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた化合物Ｃ（３０ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ｄ（２５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた化合物Ｂ（３５ｍｇ／ｋｇ）、および単剤としての５０ｍｇ／ｋｇのクリゾチニブはすべて、原発性ヒト肺がんＬＵ１６５６異種移植モデルに対して有意な抗腫瘍活性をもたらす。化合物Ｃ（３０ｍｇ／ｋｇ）プラス化合物Ｄ（５０ｍｇ／ｋｇ）の併用療法は、化合物Ｃ（３０ｍｇ／ｋｇ）単剤療法と比較して有意に改善された抗腫瘍活性を示すが、化合物Ｄ（５０ｍｇ／ｋｇ）単剤療法と比較して有意には改善されない。化合物Ｃ（３０ｍｇ／ｋｇ）プラス化合物Ｄ（２５ｍｇ／ｋｇ）の併用療法と化合物Ｄ（２５ｍｇ／ｋｇ）単剤療法は共に、この研究における原発性ヒト肺がんＬＵ１６５６異種移植モデルに対して、クリゾチニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）単剤療法と比較して有意に改善された抗腫瘍活性を示す。
【図１】
2016522247.tif 000018
【図２】
2016522247.tif 000019
【図３】
2016522247.tif 000020
【図４】
2016522247.tif 000021
【図５】
2016522247.tif 000022
【図６】
2016522247.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成28年3月1日(2016.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、（ｂ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤とを含む組合せ医薬。
【請求項２】
前記未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤が、式（ＩＶ）
【化１】
2016522247.tif 000024
（式中、
Ｗは、
【化２】
2016522247.tif 000025
であり；
Ａ１およびＡ４は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ２およびＡ３はそれぞれＣである、またはＲ６およびＲ７が環を形成するとき、Ａ２およびＡ３の一方はＮであり；
ＢおよびＣは、独立して、場合により置換されている５〜７員の炭素環、アリール、Ｎ、ＯもしくはＳを含有するヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＮＲ１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、（ＣＲ２）１〜２または＝Ｃ−Ｒ１２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ＳＲ１２、または場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニルであり；あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方はＨであり；
Ｒ３は、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２ＮＲＲ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯ１〜２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯＮＲＲ１２またはシアノであり；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、独立して、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）ｐＲ１３またはＸであり；あるいは、Ｒ４、Ｒ７およびＲ１０は、独立してＨであり；
Ｒ、Ｒ５およびＲ５’は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロもしくはＸであり、またはＲ１およびＲ２が環を形成するとき、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり；ただし、Ｒ８およびＲ９の一方はＸであり；
あるいは、炭素原子に結合しているとき、Ｒ１およびＲ２、またはＲ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、またはＲ９およびＲ１０は、場合により置換されている５〜７員の単環式もしくは縮合炭素環、アリール、またはＮ、Ｏおよび／もしくはＳを含むヘテロアリールもしくは複素環を形成してもよく；あるいは、Ｎに結合しているとき、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、存在せず；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、（ＣＲ２）ｐＣＯ１〜２Ｒ、（ＣＲ２）ｐＯＲ、（ＣＲ２）ｐＲ１３、（ＣＲ２）ｐＮＲＲ１２、（ＣＲ２）ｐＣＯＮＲＲ１２または（ＣＲ２）ｐＳＯ１〜２Ｒ１２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、場合により置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環、またはＮ、Ｏおよび／もしくはＳを含む５〜７員の複素環；アリールまたはヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘは、（ＣＲ２）ｑＹ、シアノ、ＣＯ１〜２Ｒ１２、ＣＯＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳ（Ｏ）１〜２Ｒ１２または（ＣＲ２）１〜６ＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２であり；
Ｙは、場合により置換されている３〜１２員の炭素環、５〜１２員のアリール、またはＮ、Ｏおよび／もしくはＳを含む５〜１２員のヘテロアリールもしくは複素環であって、（ＣＲ２）ｑＹにおけるｑが０であるとき前記ヘテロアリールもしくは複素環の炭素原子を介してＡ２もしくはＡ３またはこれらの両方に結合しているヘテロアリールまたは複素環であり；
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０〜４である。）
を有する化合物、クリゾチニブ、アレクチニブ、５−クロロ−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−Ｎ２−［２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン、ＣＥＰ２８１２２、Ｘ３９６、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択される、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
前記未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤が、化合物５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンまたは薬学的に許容されるその塩である、式（ＩＶ）の化合物である、請求項２に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
増殖性疾患の処置または予防において、同時に、別々にまたは逐次的に使用するための、請求項１から３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項５】
前記増殖性疾患が、乳がん、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む）、結腸直腸がん、食道がん、血液および腫瘍性疾患（未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、甲状腺がん、神経芽細胞腫またはそれらの組合せから選択されるがんである、請求項４に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
増殖性疾患の処置または予防において使用するための、請求項１に記載の組合せ医薬を含む医薬組成物。
【請求項７】
増殖性疾患の処置または予防において使用するための組合せ製剤であって、（ａ）２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤の１つまたは複数の投与単位と、（ｂ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤の１つまたは複数の投与単位とを含む、組合せ製剤。
【請求項８】
増殖性疾患の処置または予防のための医薬品を製造するための、請求項１に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項９】
増殖性疾患を処置または予防するための医薬組成物であって、（ａ）２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤、および（ｂ）未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＡＬＫ阻害剤が、式（ＩＶ）の化合物、クリゾチニブ、アレクチニブ、５−クロロ−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−Ｎ２−［２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン、ＣＥＰ２８１２２、Ｘ３９６、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
前記ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
前記増殖性疾患が、乳がん、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む）、結腸直腸がん、食道がん、血液および腫瘍性疾患（未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、甲状腺がん、神経芽細胞腫またはそれらの組合せから選択されるがんである、請求項８に記載の使用。
【請求項１３】
前記増殖性疾患が、未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤を用いた処置に耐性である、請求項８に記載の使用。
【請求項１４】
前記増殖性疾患が、ＡＬＫ融合遺伝子、ＡＬＫ遺伝子の増幅もしくは変異、ＰＩ３Ｋαの過剰発現もしくは増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞変異、ＰＴＥＮの生殖細胞系列変異もしくは体細胞変異、またはｐ８５αの変異および転座を有するがんである、請求項８に記載の使用。
【請求項１５】
有効成分として、請求項１に記載のホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、前記有効成分と未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤を、それを必要とする患者に同時に、別々にまたは逐次的に投与するための指示書とを含む、増殖性疾患の処置または予防において使用するための商用パッケージ。
【請求項１６】
前記ＡＬＫ阻害剤が、式（ＩＶ）の化合物、クリゾチニブ、アレクチニブ、５−クロロ−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−Ｎ２−［２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン、ＣＥＰ２８１２２、Ｘ３９６、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記増殖性疾患が、乳がん、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む）、結腸直腸がん、食道がん、血液および腫瘍性疾患（未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、甲状腺がん、神経芽細胞腫またはそれらの組合せから選択されるがんである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記増殖性疾患が、未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤を用いた処置に耐性である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記増殖性疾患が、ＡＬＫ融合遺伝子、ＡＬＫ遺伝子の増幅もしくは変異、ＰＩ３Ｋαの過剰発現もしくは増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞変異、ＰＴＥＮの生殖細胞系列変異もしくは体細胞変異、またはｐ８５αの変異および転座を有するがんである、請求項９に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
要約すれば、単剤としての２５および５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄ、単剤としての３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃ、化合物Ｄ（２５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた化合物Ｃ（３０ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ｄ（５０ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた化合物Ｃ（３０ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ｄ（２５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた化合物Ｂ（３５ｍｇ／ｋｇ）、および単剤としての５０ｍｇ／ｋｇのクリゾチニブはすべて、原発性ヒト肺がんＬＵ１６５６異種移植モデルに対して有意な抗腫瘍活性をもたらす。化合物Ｃ（３０ｍｇ／ｋｇ）プラス化合物Ｄ（５０ｍｇ／ｋｇ）の併用療法は、化合物Ｃ（３０ｍｇ／ｋｇ）単剤療法と比較して有意に改善された抗腫瘍活性を示すが、化合物Ｄ（５０ｍｇ／ｋｇ）単剤療法と比較して有意には改善されない。化合物Ｃ（３０ｍｇ／ｋｇ）プラス化合物Ｄ（２５ｍｇ／ｋｇ）の併用療法と化合物Ｄ（２５ｍｇ／ｋｇ）単剤療法は共に、この研究における原発性ヒト肺がんＬＵ１６５６異種移植モデルに対して、クリゾチニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）単剤療法と比較して有意に改善された抗腫瘍活性を示す。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
（ａ）２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、（ｂ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤とを含む組合せ医薬。
［２］
前記未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤が、式（ＩＶ）
【化１１】
2016522247.tif 000026
（式中、
Ｗは、
【化１２】
2016522247.tif 000027
であり；
Ａ１およびＡ４は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ２およびＡ３はそれぞれＣである、またはＲ６およびＲ７が環を形成するとき、Ａ２およびＡ３の一方はＮであり；
ＢおよびＣは、独立して、場合により置換されている５〜７員の炭素環、アリール、Ｎ、ＯもしくはＳを含有するヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＮＲ１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、（ＣＲ２）１〜２または＝Ｃ−Ｒ１２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ＳＲ１２、または場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニルであり；あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方はＨであり；
Ｒ３は、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＳＯ２ＮＲＲ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯ１〜２Ｒ１２、（ＣＲ２）０〜２ＣＯＮＲＲ１２またはシアノであり；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、独立して、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ２〜６アルキニル；ＯＲ１２、ＮＲ（Ｒ１２）、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、（ＣＲ２）ｐＲ１３またはＸであり；あるいは、Ｒ４、Ｒ７およびＲ１０は、独立してＨであり；
Ｒ、Ｒ５およびＲ５’は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロもしくはＸであり、またはＲ１およびＲ２が環を形成するとき、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり；ただし、Ｒ８およびＲ９の一方はＸであり；
あるいは、炭素原子に結合しているとき、Ｒ１およびＲ２、またはＲ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、またはＲ９およびＲ１０は、場合により置換されている５〜７員の単環式もしくは縮合炭素環、アリール、またはＮ、Ｏおよび／もしくはＳを含むヘテロアリールもしくは複素環を形成してもよく；あるいは、Ｎに結合しているとき、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、存在せず；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、（ＣＲ２）ｐＣＯ１〜２Ｒ、（ＣＲ２）ｐＯＲ、（ＣＲ２）ｐＲ１３、（ＣＲ２）ｐＮＲＲ１２、（ＣＲ２）ｐＣＯＮＲＲ１２または（ＣＲ２）ｐＳＯ１〜２Ｒ１２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、場合により置換されている３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環、またはＮ、Ｏおよび／もしくはＳを含む５〜７員の複素環；アリールまたはヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘは、（ＣＲ２）ｑＹ、シアノ、ＣＯ１〜２Ｒ１２、ＣＯＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳＲ１２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＳ（Ｏ）１〜２Ｒ１２または（ＣＲ２）１〜６ＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ１２であり；
Ｙは、場合により置換されている３〜１２員の炭素環、５〜１２員のアリール、またはＮ、Ｏおよび／もしくはＳを含む５〜１２員のヘテロアリールもしくは複素環であって、（ＣＲ２）ｑＹにおけるｑが０であるとき前記ヘテロアリールもしくは複素環の炭素原子を介してＡ２もしくはＡ３またはこれらの両方に結合しているヘテロアリールまたは複素環であり；
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０〜４である。）
を有する化合物、クリゾチニブ、アレクチニブ、５−クロロ−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−Ｎ２−［２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン、ＣＥＰ２８１２２、Ｘ３９６、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択される、上記
［１］に記載の組合せ医薬。
［３］
前記未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤が、化合物５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンまたは薬学的に許容されるその塩である、式（ＩＶ）の化合物である、上記［２］に記載の組合せ医薬。
［４］
増殖性疾患の処置または予防において、同時に、別々にまたは逐次的に使用するための、上記［１］から［３］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［５］
前記増殖性疾患が、乳がん、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む）、結腸直腸がん、食道がん、血液および腫瘍性疾患（未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、甲状腺がん、神経芽細胞腫またはそれらの組合せから選択されるがんである、上記［４］に記載の組合せ医薬。
［６］
増殖性疾患の処置または予防のための医薬品の調製において使用するための、上記［１］から［３］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［７］
前記増殖性疾患が、乳がん、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む）、結腸直腸がん、食道がん、血液および腫瘍性疾患（未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、甲状腺がん、神経芽細胞腫またはそれらの組合せから選択されるがんである、上記［６］に記載の組合せ医薬。
［８］
増殖性疾患の処置または予防において使用するための、上記［１］に記載の組合せ医薬を含む医薬組成物。
［９］
増殖性疾患の処置または予防において使用するための組合せ製剤であって、（ａ）２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤の１つまたは複数の投与単位と、（ｂ）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤の１つまたは複数の投与単位とを含む、組合せ製剤。
［１０］
増殖性疾患の処置または予防のための医薬品を製造するための、上記［１］に記載の組合せ医薬の使用。
［１１］
増殖性疾患を処置または予防するための、上記［１］に記載の組合せ医薬の使用。
［１２］
それを必要とする対象において、増殖性疾患を処置または予防するための方法であって、（ａ）２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤、および（ｂ）未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
［１３］
前記ＡＬＫ阻害剤が、式（ＩＶ）の化合物、クリゾチニブ、アレクチニブ、５−クロロ−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−Ｎ２−［２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン、ＣＥＰ２８１２２、Ｘ３９６、または薬学的に許容されるその任意の塩から選択される、上記［１０］もしくは［１１］に記載の使用、または上記［１２］に記載の方法。
［１４］
前記ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンまたは薬学的に許容されるその塩である、上記［１０］もしくは［１１］に記載の使用、または上記［１２］に記載の方法。
［１５］
有効成分として、上記［１］に記載のホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、前記有効成分と未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤を、それを必要とする患者に同時に、別々にまたは逐次的に投与するための指示書とを含む、増殖性疾患の処置または予防において使用するための商用パッケージ。
【国際調査報告】
2016522247.tif 000028
2016522247.tif 000029
2016522247.tif 000030
2016522247.tif 000031
2016522247.tif 000032