(57)【要約】【課題】肥満を処置するための組成物に関する。【解決手段】肥満または過体重の対象および高血糖症または高脂血症に罹患している対象の処置に有用な、活性セルロースをベースとする、経口投与のための医薬組成物またはダイエット用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
誘導体化されてもよい活性セルロースを有効成分として、単独でまたはさらなる有効成分と組み合わせて含む、肥満または過体重の対象ならびに高血糖症および／または高脂血症に罹患している対象の処置における、経口投与に適した医薬組成物またはダイエット用組成物。
【請求項２】
前記活性セルロースが、顆粒状セルロースの熱アルカリ処理と、続く冷却およびｐＨ中和によって得ることができる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
顆粒状セルロースの前記処理が、適した強塩基の水溶液、好ましくは水酸化ナトリウムの水溶液を用いて、およそ９０℃の温度で実施される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記活性セルロースが、セルロース−オレイルアミン、セルロース−グルコサミンおよびセルロース−オレイルアミン−グルコサミンからなる群から選択されるコンジュゲートを形成するように誘導体化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
活性セルロースを、少なくとも請求項４に記載のその誘導体と組み合わせて含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
顆粒状形態であり、クッキー、クラッカー、スティックパンおよび類似物などの食料中に組み込まれてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
経口投与に適した、１種または複数の薬学的に許容されるアジュバントおよび／または添加剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
肥満または過体重の対象ならびに高血糖症および／または高脂血症に罹患している対象の処置のための、誘導体化されてもよい活性セルロースの、単独でのまたはさらなる有効成分と組み合わせての使用。
【請求項９】
前記活性セルロースが、セルロース−オレイルアミン、セルロース−グルコサミンおよびセルロース−オレイルアミン−グルコサミンからなる群から選択されるコンジュゲートを形成するように誘導体化されている、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記活性セルロース、その誘導体のセルロース−オレイルアミン−グルコサミンまたはその組合せが、肥満または過体重の対象の処置に使用される、請求項８および９に記載の使用。
【請求項１１】
前記誘導体のセルロース−オレイルアミンが、単独でまたは活性セルロースと組み合わせて、高脂血症に罹患している対象の処置に使用される、請求項８および９に記載の使用。
【請求項１２】
前記誘導体のセルロース−グルコサミンが、単独でまたは活性セルロースと組み合わせて、高血糖症に罹患している対象の処置に使用される、請求項８および９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肥満状態および過体重状態の処置のための医薬品またはダイエット用(dietary)製品の分野に関し、より具体的には、本発明は、脂肪食物および糖食物の腸内吸収に対する捕捉(sequestering)作用および／または競合作用を有する活性セルロースをベースとする組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
今日まで、最善のやり方でそれらの役割を果たすことができるダイエット用痩身製品は存在しない。
【０００３】
ダイエット(diet)、絶食または薬理学的処置などの任意の外因性事象が、体内の脂質および／または炭水化物材料の生理学的−機能的な不足を引き起こす時はいつでも、これは貯蔵されている有機物をより多く使用するための機構を誘発し、それに続いて内因性材料の生合成を誘発し、フィードバック効果のために、それは外因性栄養材料の要求を活性化する、または言い換えれば、それは食欲を刺激する効果を有する。
【０００４】
この刺激は、中枢神経系（CNS）の制御を通して生じ、食欲の機能および栄養素同化の機能を調節する生物学的機構の刺激を通して発現する。ＣＮＳによって調節される促進には、例として、欠乏感および強制的な節制に対する反応などの心理学的性質の側面も寄与し、これは結果として、食物、特に「禁じられた」食物を調達したいという欲求をもたらす。Ｌ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ他、ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｍｅｄｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、１９７５、Ｈｅｒｍｅｓ編は、カロリー摂取を急に減少させると、
・リバウンド効果のため、食欲および利用可能な栄養素の同化の一部を刺激する、食物欠乏感（自覚的ストレス）、
・フィードバック効果によって食欲の刺激および栄養素の胃腸同化を順に促進する、脂肪細胞貯蓄物の脂質の代謝亢進（他覚的ストレス）、
・強要されるダイエットのタイプの多様性が原因でも被る自覚型ストレス、すなわち、感覚刺激に反応する、ある特定の感覚による習慣が、完全に排除され、異なる嗜好性の味および香りで置き換えられること
に起因するストレスの自覚的状態および他覚的状態を来たすことを示している。
【０００５】
ストレス状態の封じ込めは、結果を達成するためのみならず、再発のリスクを考えると、とりわけその保持のために非常に重要である。ここで、ダイエット用痩身製品の「論理的な」機能は、適切なダイエットで得ることができる体重の制御／減少の結果を援助することであり、このことは、ストレスの状態を誘導しないことが可能であり、身体的活動の増加に多少は関連する。
【０００６】
このアジュバント効果は、ストレス状態を取り除くことができるようにするために、主に、
ａ）適切な体重を取り戻すのに必要とされるカロリー摂取量の急増を最小限に抑えること、
ｂ）あらゆるタイプの食物を調達できるようにし、必須要素が不足する可能性を排除すること、
ｃ）所望の嗜好性の食物を、ダイエットの中に含むこと、
ｄ）対象に損害を与えることなく、ダイエットで得られる結果を維持することができること
を可能にしなければならない。
【０００７】
上記のこの必要条件を満たすダイエット用痩身製品を使用可能にするという目標を達成するために、本発明者らは、以下の２つの追加の態様、
ａ．肥満を含む、多数の病態生理学的変化を引き起こす、代謝機能不全に直接関与する化合物である２つのタイプの栄養素、脂質および炭水化物の、吸収の生理学的機構、
ｂ．食物繊維およびデキストランポリマーなど、現在最も使用されている、一連のダイエット用製品による活性のタイプ
を考察してきた。
【０００８】
栄養素の吸収は、複雑な消化プロセス中に、巨大分子の食物を単構造の化合物状態に縮小する役割を果たす酵素活性を必要とする。脂質だけはその単位に完全には異化せずに、それらは断片としても吸収され得る。それらの吸収は、受動輸送および能動輸送という２つの可能な機構に従って生じ、それは、脂肪自体の化学的、物理化学的および構造的性質に関係している。
【０００９】
脂質は、それらの吸収のために、腸管腔の段階で乳化され、酵素によって消化され、腸粘膜の細胞によって吸収される。粘膜へ至る混合ミセルの通過は、拡散によって行われる受動プロセスである。
【００１０】
このプロセスは、基本的に、食物とともに摂取される脂質の大部分を構成する長鎖脂肪酸を含有するトリグリセリド、ホスホグリセリド、コレステロールおよびそのエステルに関係している。トリグリセリドの消化は、２−モノグリセリドへ至るとほとんど完全に停止する。これらおよび加水分解から誘導される脂肪酸は、細胞膜を通過し、ひいては、拡散によって、回腸および空腸の粘膜を形成する細胞内に吸収され得る。
【００１１】
脂肪細胞中に貯蔵することができる脂質の量は、飽和脂肪酸、モノエン脂肪酸およびポリエン脂肪酸を内部合成する身体能力のために有機的要件が事実上ゼロであることを背景に、無制限であるように思われる。有機体にとって必須であり、食事(diet)で供給されなければならない唯一の脂肪酸は、実際には、リノール酸のタイプの必須脂肪酸であり、これは、細胞膜の機能状態の維持、酸化的リン酸化反応の調節およびプロスタグランジン／プロスタサイクリンの生合成に必須である。
【００１２】
炭水化物は、本質的に動的機能を有する。すなわち、それらはエネルギー源として、身体によって使用される。例えば、食事で導入されるタンパク質の量は、時間的にかなり規則正しいものであるべきであるが、糖の量は、例えば脂肪の量と反対に、有機体によって行われる労働状態との関連で変化しなければならないということになる。
【００１３】
いくつかの糖、特にペントース糖は、単純な受動拡散によって腸バリアを通過し、他の糖、特にＤ−グルコース、Ｄ−フルクトースおよび恐らくＤ−マンノースは、濃度勾配に逆らって能動輸送も行われる。このことは、たとえこれらの糖の血中濃度が非常に高いとしても、これらの糖が腸によって吸収可能であることを意味している。
【００１４】
しかし、生理学的条件下では、糖の濃度は血中よりも腸内で常に大きい。それ故に、例として、絶食期間中または非常に厳しい規定食期間中に生じ得る、逆方向に、すなわち血液から腸管腔への糖の受動拡散を避けるには、勾配に逆らった吸収の機構が有用であり得る。
【００１５】
二糖類の分解および単糖類の吸収は、主に、空腸の始部に位置する微絨毛において生じる。２つのプロセスは互いに促進されるため、加水分解によって産生される単糖類のごく少量が、腸管腔に戻ることができる。
【００１６】
食物中に含有される糖の消化および吸収のプロセスは、徐々に生じる。腸管腔による吸収率は、かなり一定であり、腸に導入されるそれらの総量または総濃度に関係なく、むしろ広い限度内で生じることが証明されている。
【００１７】
脂肪および糖の吸収に腸のレベルで作用する栄養補助食品による処置の典型的な例は、食物繊維およびデキストランポリマーによって代表される。
【００１８】
食物繊維が豊富な食事は、便秘の機能調節における予防手段および処置手段として、一般に使用されている。食物繊維は、種々の機構を有する緩下剤として作用することができる。それらは、例として、腸管腔において水およびイオンを結びつけることができ、その上、それらはダイエット効果も発揮することが想定されている。
【００１９】
ペクチンなどの食物繊維のいくつかの成分は、結腸中の細菌によって消化することができ、ひいては、浸透圧活性に作用することによって緩下剤効果に寄与する代謝産物を創り出すことができる。
【００２０】
食物繊維はまた、糞便塊を増加させることによって、腸内細菌の増殖を支援し得る。食物繊維によって生じる細菌発酵は、流体の機構および電解質の輸送に影響を及ぼす代謝産物を生み出すことも可能である。食事中の食物繊維は、糞便塊、その水分含量および結腸を通過する時間を増加させることによって、最終的に、便秘のプロセスと相互作用する。食欲抑制剤としての、断言されているそれらの有効性は、まだ十分に明らかにされておらず、実証されていない。
【００２１】
セルロースおよびデキストランは、結合し、心作用性配糖体、サリチル酸塩およびニトロフラントインなどの多くの物質の腸内吸収を減少させることができるようである。当技術分野において知られている例のうちで、種々に混合されたまたは誘導体化されたセルロースをベースとする組成物に関して、以下のものを引用する：
ａ．米国特許第３０２３１０４号−低カロリーの食物混合物と併せて投与される結晶性セルロース凝集体、
ｂ．日本特許第８０１６５５３２号−セルロースおよびデキストランと結合している、グルコースの吸収を阻害するフロレチンなどの物質、
ｃ．欧州特許第５０２６６６号−コレステロールおよび低密度リポタンパク質のレベルを選択的に減少させるのに適した、高密度を有する水溶性セルロースエーテル、
ｄ．国際特許出願第９６／１４８５１号−血清コレステロールレベルを減少させるのに有用な第４級アンモニウム基に結合している陽イオン性セルロース誘導体。
【００２２】
類似の活性を有する合成誘導体のうち、脂肪酸の捕捉剤としてのジエチルアミノエチル−デキストランを、例として挙げることができる。
【００２３】
技術水準によると、マルトースタイプの材料、半合成セルロース、ガム、ポリアクリル酸樹脂およびその親水性誘導体で多少はサポートされる、オオムギ抽出物または他の植物性製品などの他の製品が、満腹感を与えるという目的で使用されている。しかし、これらの製品は「代替食(alternative meals)」として使用されており、またはとにかく、それらの限定された有効性を考慮すると、それらは同時に食事を著しく減少させることを必要とする。このことによって、このタイプの処置は、絶食および厳しい一般的な規定食の同副作用の影響を受けやすくなる。その理由として、
・腸管腔のレベルで開始されるプロセスは、栄養素に対する需要を担当する内因性の生化学的プロセスを活性化する、
・満腹感は一時的なだけであり、欠乏状態に関連する心理学的側面に影響を及ぼし、結果的に、フィードバック機構の活性化に至る、
・食物の異なる嗜好性に起因するストレスの状態は、依然として変化しない
ことが挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
以上の報告を考慮すると、本当に効果的であり、しかも、カロリー摂取の大幅な減少に関連するストレス状態およびダイエット期間中の食物のタイプにおける変化に関連するストレス状態を最小限にすることも可能であるダイエット用痩身製品を入手可能にするという課題が今なお解決していないことが明らかである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
出願人は、今般驚いたことに、アルカリ熱処理によって活性化された顆粒状セルロースが、それ自体の重量の３倍から最大４倍までの脂肪および食事性(alimentary)糖を捕獲することができ、それらは約８０％の程度で閉じ込められたままになり、続いて適した溶媒または適した緩衝液で洗浄されることによって放出されないことを見出した。
【００２６】
こうして活性化されたセルロースは、実際に、不活性セルロースの非消化性および非吸収性を保持し、また同時に、食事性の脂肪および糖の閉じ込めを促進して、それらを非吸収性にすることもできる。適切に誘導体化される場合には、そのような活性セルロースは、吸収部位で、食事性の脂肪自体および糖自体とさらに競合することができる。
【００２７】
こうして活性化されたセルロースは、実際に、活性化されていないセルロースの性質を保持するが、同時に、食物中の脂肪および糖の閉じ込めを促進して、それらを非吸収性にすることもできる。適当に誘導体化される場合には、そのような活性セルロースは、吸収部位のレベルで、同脂肪食物および糖食物と競合することもできる。
【００２８】
これらの特性のお蔭で、本発明の活性セルロースは、痩身作用を有する医薬組成物またはダイエット用組成物中に使用され得る。
【００２９】
それ故に、本発明の主題は、場合によって誘導体化される活性セルロースを有効成分として含む、肥満または過体重の対象ならびに高血糖症および／または高脂血症に罹患している対象の処置における経口投与に適した医薬組成物またはダイエット用組成物である。
【００３０】
本発明のさらなる主題は、肥満または過体重の対象ならびに高血糖症および／または高脂血症に罹患している対象の処置のための、場合によって誘導体化される活性セルロースの使用である。
【００３１】
本発明のさらなる特性および利点は、以下の詳細な説明において説明される。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
本発明の組成物は、身体の過体重、肥満、高血糖症および高脂血症の正しい処置を可能にし、ひいては、カロリー摂取の大幅な減少および食事に含まれる食物のタイプの変化に関連するストレス状態を最小限にすることができることが示された。
【００３３】
特に、本発明の組成物は、２つの異なる作用機序、
ａ）食事性の脂肪および糖の構造的な閉じ込め、このやり方で、吸収による生物学的利用がそれ以上不可能になる、
ｂ）消化管膜の部位における固定、そのように塞がれ、食事性の脂肪および糖の通過を不可能にする
に従って作用することによって、食事性の脂肪および糖の消化管吸収を阻害することが可能である。
【００３４】
以下に記載されているプロセスに従って活性化されたセルロースは、食事中に摂取される場合、食事性の脂肪および糖を捕捉し、このやり方で、もはや吸収不可能にするため、第１の機構ａ）に沿って作用する。捕捉力は強力であり、脂肪および糖は、脂肪のための適した溶媒または糖のための適した緩衝液で洗浄された後でさえも開放されない。
【００３５】
オレイルアミンおよび／またはグルコサミンを用いて活性化されたセルロースの誘導体は、コンジュゲートのセルロース−オレイルアミン、セルロース−グルコサミンおよびセルロース−オレイルアミン−グルコサミンであり、それぞれ脂肪または糖の吸収に関して、競合機構ｂ）に従って作用する。
【００３６】
特に、複合コンジュゲートのセルロース−オレイルアミン−グルコサミンは、脂肪および糖の吸収部位を塞ぎ、セルロースの担体基質の非消化性および非吸収性のために、それらの機能性を妨害することができる。
【００３７】
脂肪および糖の吸収に対する相乗効果は、結果として、体重の著しい減少をもたらす。
【００３８】
活性セルロースと併せて、コンジュゲートのセルロース−オレイルアミンまたはセルロース−グルコサミンの代替使用は、それぞれ、高脂血症または高血糖症の処置に有用であることが見出された。
【００３９】
著しい程度の効果には、特に、脂溶性ビタミンおよびリノール酸のタイプの不飽和短鎖脂肪酸に関して、処置の統合を必要とする。
【００４０】
セルロースに結合しているラジカルは、腸膜の吸収部位に固定し、セルロースの非消化性および非吸収性のために、その中に留まる。
【００４１】
本発明の化合物である、捕捉作用を有するダイエット用痩身化合物（すなわち本発明の活性セルロース）または競合作用を有するダイエット用痩身化合物（すなわち、コンジュゲートのセルロース−オレイルアミン、セルロース−グルコサミンおよび複合コンジュゲートのセルロース−オレイルアミン−グルコサミンである、本発明の活性セルロースの誘導体）は、関係している疾患のタイプおよび重症度に応じて、単独でまたは互いの間で組み合わせて使用され得る。
【００４２】
本発明の組成物の好ましい投与方法は、食事中であり、この時、それらは食事性の脂肪および糖の吸収に対する真のバリアを構成する。
【００４３】
本発明の組成物の好ましい投与形態は、経口投与に適したすべての形態であり、典型的には、顆粒状形態またはパン、クラッカーもしくは他の適した食物中に組み込まれた形態である。
【００４４】
本発明の組成物の投与によって実施される、抗高脂血症および／または抗高血糖症の痩身ダイエット処置は、食物のタイプの変化またはカロリーの著しい低下を全く必要としない。
【００４５】
処置は、高レベルの有効性のために、代わりに脂溶性ビタミンおよびリノール酸の毎日の補給を必要とし得る。
【００４６】
脂肪および糖の捕捉作用およびそれらの吸収に対する競合作用を有する本発明の製品の組合せでの使用によって、普通の低カロリーではない食事と対象にとっての好物を摂食下でも、短期間で、体重の著しい減少および／または高血糖症および／または高脂血症の著しい軽減を得ることが可能となり、したがって、ストレスの源である従来のダイエットに特有の状態を排除することが可能となる。
【００４７】
本発明の組成物中の活性セルロースおよびその誘導体の含量は、最大の有効性が可能となるように決定される。経口使用のためのダイエット用組成物または医薬組成物において一般に使用されている、薬学的に許容される添加剤、希釈剤およびアジュバントが、本発明の組成物中に含まれ得る。
【００４８】
本発明による「活性セルロース」という用語は、顆粒状セルロースのアルカリ熱処理によって得られる生成物を意味する。このプロセスは、好ましくは、水酸化ナトリウムなどの強塩基の水溶液を用い、例えば、約９０℃の温度で、顆粒状セルロースを熱処理することによって実施される。氷で冷却することによって懸濁液が得られ、このｐＨを正確に中和し、洗浄および乾燥して、所望の生成物を得ることが可能となる。
【００４９】
こうして得られた活性セルロースは、次いで、特にオレイルアミンおよび／またはグルコサミンを用い、知られている手法で、当業者のいずれにも知られている条件下で誘導体化され得る。
【００５０】
以下の実施例は、本発明の限定されない説明を行うことを目的として提供される。
【実施例】
【００５１】
化学実験の部
実施例１
セルロースの活性化
反応容器に、撹拌下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０リットルを注ぎ入れ、次いで、７０℃の温度にした。次いで、なお激しい撹拌下で、顆粒状セルロース１ｋｇを加え、懸濁液を９０℃にした。それを１０分間反応させたままにしておき、次いで、氷を加えることによって急速に冷却する。
【００５２】
それをろ過し、ろ液を、最初にｐＨ５．０の酢酸塩緩衝液でｐＨ中和まで洗浄し、続いて水で洗浄し、ストーブ中６５℃で一晩乾燥させた。
【００５３】
活性セルロースの収率は、９５％であった。得られた生成物の１０％懸濁液の最終ｐＨは、６．５から７．０の間であった。
【００５４】
実施例２
誘導体の活性セルロース−オレイルアミンの合成
実施例１に記載されているように得られた活性セルロース２００ｇを、光から保護し、撹拌下で、室温にて６時間、０．１Ｍモノヨード酢酸ナトリウム（MIA）３リットルを用いて酸化した。
【００５５】
そのように酸化されたセルロースをブフナー中に回収し、水で洗浄し、次いでｐＨ８．８の０．１Ｍ炭酸塩緩衝液で洗浄し、次いで回収した。
【００５６】
エタノール２５０ｍｌ中オレイルアミン１４ｇの溶液に、溶液中のオレイルアミンを維持するために、炭酸塩緩衝液２５０ｍｌを加えた。この溶液に、湿った酸化セルロース１５０ｇを加え（乾燥セルロース５０ｇに相当する）、光から保護し、撹拌下で、室温にて一晩、結合を行わせた。
【００５７】
結合が生じると、水素化ホウ素ナトリウム１ｇを加え、１０分間反応させた。コンジュゲートをブフナー中に回収し、水で洗浄し、真空下でＰ２Ｏ５上で乾燥させた。
【００５８】
実施例３
誘導体の活性セルロース−グルコサミンの合成
実施例１に記載されているように得られた活性セルロース２００ｇを、光から保護し、撹拌下で室温にて６時間、０．１Ｍモノヨード酢酸ナトリウム（MIA）３リットルを用いて酸化させた。そのように酸化されたセルロースをブフナー上に回収し、水で洗浄し、次いでｐＨ８．８の０．１Ｍ炭酸塩緩衝液で洗浄した。
【００５９】
水中に溶かし、ｐＨ８．８の０．１Ｍ炭酸塩緩衝液で５００ｍｌに希釈したグルコサミンＨＣｌ  １１ｇの溶液に、湿った酸化セルロース１５０ｇを加え（乾燥セルロース５０ｇに相当する）、光から保護し、撹拌下で、４℃の温度で一晩、続いて室温で４時間、結合を行わせた。
【００６０】
水素化ホウ素ナトリウム１ｇを加え、次いで１０分間反応させた。コンジュゲートをブフナー上に回収し、水で洗浄し、次いで真空下でＰ２Ｏ５上で乾燥させた。
【００６１】
実施例４
複合コンジュゲートの活性セルロース−オレイルアミン−グルコサミンの合成
実施例１に記載されているように調製された活性セルロース２００ｇを、光から保護し、撹拌下で室温にて６時間、０．１Ｍモノヨード酢酸ナトリウム（MIA）３リットルを用いて酸化させた。
【００６２】
そのように酸化されたセルロースをブフナー上に回収し、水で洗浄し、次いでｐＨ８．８の０．１Ｍ炭酸塩緩衝液で洗浄した。
【００６３】
エタノール２００ｍｌ中オレイルアミン７ｇの溶液に、ｐＨ８．８の０．１Ｍ炭酸塩緩衝液中グルコサミン５．５ｇの溶液２００ｍｌを加えた。
【００６４】
この混合物に、湿った酸化セルロース１５０ｇを加え（乾燥させた酸化セルロース５０ｇ）、光から保護し、撹拌下で、室温にて一晩、結合を行わせた。
【００６５】
結合終了時に、水素化ホウ素ナトリウム１ｇを加え、これを１０分間反応させた。終了時、コンジュゲートをブフナー上に回収し、水で洗浄し、次いで真空下でＰ２Ｏ５上で乾燥させた。
【００６６】
薬理学実験の部
実施例５
活性セルロースの脂肪および糖の捕捉力の評価
直径１ｃｍのクロマトグラフカラム中に、実施例１に記載されているように得られた顆粒状活性セルロース１．０ｇを堆積させる。これは、高さおよそ４ｃｍのクロマトグラフ担体ベッドに相当する。
【００６７】
油４．５ｍｌ（４．０６ｇ）または４０％グルコース溶液１０．０ｍｌを加え、溶出させた。溶出が生じたら、組み込まれた脂肪または糖を含むセルロースマトリックスを計量した。
【００６８】
続いて、アセトン２０ｍｌを、組み込まれた油を含むカラムに通して溶出させ、ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液５０ｍｌを、組み込まれた糖を含むカラムに通して溶出させた。次いで、溶媒での洗浄後、なお組み込まれている脂肪または糖を含むセルロースマトリックスを計量し、以下の結果を得た。
・組み込まれた油：顆粒状活性セルロースの重量の２．５〜３．５倍、平均して同重量の３倍、
・アセトンでの洗浄後、なお組み込まれている油：組み込まれた総量の８０〜８５％、
・組み込まれたグルコース：顆粒状活性セルロースの重量の２．５〜３．０倍、平均して同重量の２．８倍、
・ＰＢＳでの洗浄後、なお組み込まれているグルコース：組み込まれた総量の７５〜８０％。
【００６９】
実施例６
ラットを対象としたセルロース−オレイルアミン誘導体の脂肪吸収における競合の分析
２４時間絶食させた体重２００ｇの成熟Ｗｉｓｔａｒラットに、実施例２に記載されているように調製されたセルロース−オレイルアミン１．０ｇ／ｋｇの水性懸濁液を、プローブを用いて摂餌させた。１５分後、これらの動物に、常に胃内プローブを用いて、ヒマワリ種子油５．０ｍｌ／ｋｇを投与した。
【００７０】
並行して、一群の動物を、ヒマワリ種子油のみで処置した（対照）。処置から２、４および８時間後、血液１ｍｌを動物から戸外で心内注射によって採取し、これらのサンプルにおいて、総脂質含量を決定した。得られた結果は、以下の通りである。
・対照動物における総脂質の血中レベルの増加百分率：４時間で４７％、
・処置動物における総脂質の血中レベルの増加百分率：２時間で６％。
【００７１】
実施例７
ラットを対象としたセルロース−グルコサミン誘導体の糖吸収における競合の分析
２４時間絶食させた体重２００ｇの成熟Ｗｉｓｔａｒラットに、実施例３に記載されているように調製されたセルロース−グルコサミン１．０ｇ／ｋｇの水性懸濁液を、プローブによって摂餌させた。
【００７２】
１５分後、これらの動物に、常に胃内プローブを用いて、４０％グルコース溶液１０ｍｌ／ｋｇを投与した。
【００７３】
並行して、一群の動物を、グルコース溶液のみで処置した（対照）。処置から２、４および８時間後、血液１ｍｌを動物から戸外で心内注射によって採取し、総グルコースの含量をこれらのサンプルにおいて決定した。得られた結果は、以下の通りであった。
・対照動物におけるグルコースの血中レベルの増加百分率：２時間で３２％、
・処置動物におけるグルコースの血中レベルの増加百分率：２時間で９％。
【００７４】
実施例８
複合コンジュゲートセルロース−オレイルアミン−グルコサミンの使用の、ラットの重量(ponderal)成長曲線に関する分析
体重８０ｇの成長段階の(accretion stage)Ｗｉｓｔａｒラットに、実施例４に記載されているように調製されたコンジュゲートセルロース−オレイルアミン−グルコサミンを、１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で処置を施し、種子油およびグルコースを追加することによって脂肪および糖を豊富に含む飼料と併用した。
【００７５】
処置を３０日間継続し、５日毎に定期的に、体重の傾向を確認した。処置の開始時（時間ゼロ）および終了時に、グルコースおよび総脂質の血中レベルを決定した。並行して、一群の動物を、脂肪および糖を豊富に含む食餌のみで処置した。
【００７６】
この実験の結果は、以下の通りであった。処置終了時に検出された、コンジュゲートで処置された動物の体重は、対照動物に比べてほぼ２３％程度低かった。処置終了時の、糖および脂質の血中レベルは、処置動物については正常範囲内であったが、対照においては、血中レベルは正常値に対して増加し、糖レベルについては３５％および脂肪レベルについては２８％という値であった。
【００７７】
実施例９
捕捉作用のある顆粒状セルロースおよびセルロース−オレイルアミン−グルコサミンの併用についての、成熟ラットの重量における傾向に関する分析
体重２５０ｇの成熟Ｗｉｓｔａｒラットに、普通の食餌において、実施例１に記載されているように得られた顆粒状活性セルロースを５０ｍｇ／ｋｇの用量でおよび実施例４に記載されているように調製されたコンジュゲートセルロース−オレイルアミン−グルコサミンを５０ｍｇ／ｋｇの用量で併用して、３０日の期間、処置を施した。
【００７８】
並行して、一群の動物に、普通の飼料のみを与えた（対照）。処置の開始時および終了時に、体重の値を決定した。
【００７９】
この実験において得られた結果は、以下の通りであった。対照動物の体重は、試験の全期間、ほぼ同程度で維持され、処置動物の体重は、２２％減少した。
【００８０】
臨床実験の部
実施例１０
糖尿病対象における高血糖症の管理下でのセルロース−グルコサミンの使用
糖尿病と診断されておりインスリン処置下にあることが確認されている男性および女性のボランティア対象に、実施例３において上記のように調製されたコンジュゲートセルロース−グルコサミンを、５ｇの用量で主要な食事中に１日２回、６０日間処置すると同時に、処方通りにインスリン処置を受けさせた。１日のうちの種々の時間に、典型的には処置から３時間後に、グルコースの血中レベルを指先穿刺試験によって確認した。
【００８１】
グルコースレベルの偏差を、正常値の最大限度に対して確認した。対照として同患者を採用したが、試験の開始前に６０日間の管理下に置いた。
【００８２】
処置前には、最大正常限度と比較したグルコース率の偏差が、患者によって摂取される食物のタイプに応じて、平均で３０〜８０％の変動を受け得たが、一方、処置中に同タイプの摂食を維持すると、偏差は１０％の限度を決して超えなかったことが観察された。
【００８３】
実施例１１
脂質異常症に罹患している対象における高脂血症の管理下でのセルロース−オレイルアミンの使用
実施例２において上記のように調製されたセルロース−オレイルアミン誘導体での処置がコレステロールの血中レベルに及ぼす影響を検証するために、高コレステロール血症に罹患しているボランティア対象を、クロスオーバー率の実験に供した。
【００８４】
患者を６０日間の実験下に置き、仮定される摂食のタイプを管理し、１０日毎に定期的に、コレステロールの血中率を決定した。この期間後、患者に、コンジュゲートセルロース−オレイルアミンを、５ｇの用量で１日２回、食事中に摂取させる処置を施した。処置を６０日間継続し、１０日毎に定期的に、コレステロールの血中率を確認した。
【００８５】
対照段階中の処置前には、高コレステロール血症の率が、期間を通して一定に維持されていることが観察された。一方、処置の結果、コレステロールの血中レベルはすべての患者において著しく低下し、処置終了時には、同患者の６０％において正常範囲内の値に達した。
【００８６】
実施例１２
肥満対象における体重の減少のための活性セルロースおよびセルロース−オレイルアミン−グルコサミンの併用
正常体重に対して２０ｋｇを超える過剰分を有する肥満のボランティア対象に、６か月の期間、実施例１に記載されているように得られた活性セルロースを２．５ｇの用量でおよび実施例４におけるようなコンジュゲートセルロース−オレイルアミン−グルコサミンを２．５ｇの用量で併用して処置した。
【００８７】
併用投与は食事中１日２回行った。捕捉され、吸収されない生成物に相当するものを補うために、朝、対象はリノール酸および脂溶性ビタミンのサプリメント錠剤も摂取した。
【００８８】
７日毎に定期的に、体重を確認し、試験期間中を通して、対象は、自身が習慣としている普通の食事を摂取した。
【００８９】
処置による体重減少は、ほぼ３〜３．５ｋｇ／月の程度であった。処置によって副作用を生じることはなく、非常に良好に忍容されることも検証された。
【００９０】
実施例１３
過体重対象における体重の制御のための活性顆粒状セルロースまたはセルロース−オレイルアミン−グルコサミンの使用
正常体重と比較して２０ｋｇ未満の過剰分を有する過体重のボランティア対象に、６か月の期間、以下の処置をした。
第１群：実施例１の活性セルロースを５．０ｇの用量で、食事中に１日２回、
第２群：実施例４のセルロース−オレイルアミン−グルコサミンコンジュゲートを５．０ｇの用量で、食事中に１日２回。
【００９１】
吸収されない物質に相当するものを補うために、朝、対象はリノール酸および脂溶性ビタミンをベースとするサプリメント錠剤を摂取した。
【００９２】
試験期間中を通して、対象は、自身が習慣としている普通の摂食を行い、７日毎に定期的に、自身の体重を確認した。捕捉作用のある（活性）セルロースでの処置による体重の減少は、ほぼ２．５〜３．０ｋｇ／月の程度であり、同程度の結果（２．７ｋｇ／月）が、コンジュゲートセルロース−オレイルアミン−グルコサミンの処置で得られたことが観察された。処置によって副作用を生じることもなく、完全に忍容された。
【００９３】
本発明は、本明細書において、好ましい実施形態を参照して記載されている。以下の特許請求の範囲を保護する範囲によって定義される、さらなる実施形態、同発明の核から出発するすべてのものが存在し得る。
【国際調査報告】
2016502535.tif 000002
2016502535.tif 000003
2016502535.tif 000004
2016502535.tif 000005