(57)【要約】従って、本発明は、高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、ならびに陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の一方または両方を含む粉末形態の組成物を提供し、ここで陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子のの表面上および／または凝集体中に担持され、および／または抗微生物物質の少なくとも２５重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、ならびに陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の一方または両方を含む粉末形態の組成物であって、以下の条件：
ａ）陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持される；および
ｂ）抗微生物物質の少なくとも２５重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持される；
の少なくとも１つを満たす、前記組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、以下の条件：
ａ）陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に機械化学的に固定化される；および
ｂ）抗微生物物質の少なくとも２５重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が高分散シリカの一部の表面上および／または当該一次粒子の凝集体中に機械化学的に固定化される；
の少なくとも１つを満たす、前記組成物。
【請求項３】
粉末形態の組成物であって、
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン；ならびに
０．２〜４．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤および０．５〜１０重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含み、
さらに以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素；
の少なくとも１種類を含み、
これらが組成物の総重量に基づくものである、前記組成物。
【請求項４】
粉末形態の組成物を製造する方法であって、以下の工程（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、ならびに陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の一方または両方を提供し；
（ｂ）以下の工程（ｂ１）および（ｂ２）の少なくとも１つを実施し：
（ｂ１）陽イオン性界面活性剤を一次粒子の表面および／または凝集体中に担持する一次ポリメチルシロキサン粒子を形成する；
（ｂ２）抗微生物物質を一次粒子の表面および／または凝集体中に担持する一次高分散シリカ粒子を、当該高分散シリカ粒子のより少ない部分を用いて形成する；および
（ｃ）高分散シリカ粒子の大部分を、工程（ｂ）で得られた生成物と混合する；
を含む方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、工程（ｃ）において用いられる高分散シリカ粒子の大部分が、組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の７０〜９５重量％、好ましくは８０〜９０重量％、より好ましくは８５〜８９重量％に相当し、工程（ｂ２）が実施される場合、残りの高分散シリカ粒子が、工程（ｂ２）において用いられる高分散シリカ粒子のより少ない部分を形成する方法。
【請求項６】
請求項１もしくは２に記載の組成物、または請求項４もしくは５に記載の方法であって、組成物が：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ、
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン、ならびに
０．２〜４．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤、および０．５〜１０重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含み、
これらが組成物の総重量に基づくものである、前記組成物または前記方法。
【請求項７】
請求項１、２および６のいずれか１項に記載の組成物、または請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法であって、組成物がさらに以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素；
の少なくとも１種類を含み、
これらが組成物の総重量に基づくものである、前記組成物または前記方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、工程（ｂ２）において、高分散シリカの一次粒子が、抗微生物物質、ならびに組織増殖活性を有する化合物、リドカインおよびフェノチアジン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる物質を表面上に担持する、前記方法。
【請求項９】
請求項７または８に記載の方法であって、工程（ｃ）において、高分散シリカの大部分が、工程（ｂ）から得られた生成物、ならびに酸化亜鉛およびタンパク質分解酵素から選択される少なくとも１種類の構成要素と混合される、前記方法。
【請求項１０】
請求項４〜９のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ｂ１）および／または（ｂ２）における一次粒子またはそれらの凝集体の形成が、それぞれの構成要素を製粉することにより達成される、前記方法。
【請求項１１】
請求項４〜１０のいずれか１項に記載の方法であって、
工程（ｂ１）において、陽イオン性界面活性剤がポリメチルシロキサン粒子上に機械化学的に固定され；および／または
工程（ｂ２）において、抗微生物物質、ならびに場合により組織増殖活性を有する化合物、リドカインおよびフェノチアジン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる物質が、当該高分散シリカ粒子上に機械化学的に固定される、
前記方法。
【請求項１２】
粉末形態の組成物を製造する方法であって：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン；ならびに
０．２〜４．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤および０．５〜１０重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
ならびに、さらに以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素
の少なくとも１種類；
の機械的混合を含み、
これらが組成物の総重量に基づくものである、前記方法。
【請求項１３】
請求項１〜３、６および７のいずれか１項に記載の組成物、または請求項４〜１２のいずれか１項に記載の方法であって、高分散シリカおよびポリメチルシロキサンの合計が、組成物の総重量の６５〜９７重量％、好ましくは８０〜９５重量％に相当する、前記組成物または前記方法。
【請求項１４】
請求項４〜１３のいずれか１項に記載の方法により得ることができる粉末形態の組成物。
【請求項１５】
請求項１〜３、６、７、１３および１４のいずれか１項に記載の組成物である、またはそれを含む医薬製剤。
【請求項１６】
請求項１５に記載の医薬製剤を含む、被覆材、パケット、およびカプセルからなる群から選択される医療用物品。
【請求項１７】
化膿性創傷および壊死性創傷の処置における使用のための、請求項１〜３、６、７、１３および１４のいずれか１項に記載の組成物、または請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
請求項１〜３、６、７、１３および１４のいずれか１項に記載の組成物、または請求項１５に記載の医薬製剤であって、感染した火傷の表面、顎顔面領域の腐敗性壊死性蜂窩織炎および壊疽性口内炎、癌手術後の喉頭もしくは咽喉切除の間の創傷、喉、口腔および／もしくは歯の炎症性疾患、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎および口内炎、歯周炎、歯科適用およびウルトラフォレーシス、直腸、大腸および腹腔の器官の疾患、腹膜炎、腹腔内および膵性膿瘍、膵臓壊死後の合併症、腹膜外蜂窩織炎、子宮および子宮付属器、膀胱、胸膜、骨、および他の内臓の炎症性疾患、骨髄炎、淋菌、トリコモナス属および他の感染症により引き起こされる尿道炎、眼の前部における疾患、外傷性手術における瘻孔症状、食中毒、ウイルスによる急性腸閉塞および中毒、皮膚の創傷および膿痂疹性疾患、顔におけるアクネ、毛包炎および毛瘡および／もしくは化粧品の分別のない適用により誘発される疾患、痔疾、直腸炎、肛門直腸膿瘍、裂肛、婦人科手術後の創傷、非特異的トリコモナス性および真菌性膣炎（ｃｏｌｐｉｔｉｓ）、膣炎（ｖａｇｉｎｉｔｉｓ）、外陰炎、子宮炎、子宮傍組織炎、卵管炎、感染性下痢、スタフィロコッカス・アウレウス、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）、多剤耐性グラム陰性細菌、腸内細菌科、または非発酵性細菌により引き起こされる感染症の処置における使用のための、前記組成物または前記医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い収着、抗炎症および創傷治癒能力を有し、病原性微生物により引き起こされる疾患、特に化膿性創傷の処置のために実用的な医学の様々な分野において用いられることができる、合成高分散シリカおよびポリメチルシロキサンに基づく新規組成物に関する。
【０００２】
臨床診療は、現代の抗微生物剤のみを用いることによる化膿−炎症性（ｐｕｒｕｌｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患および化膿性創傷の処置は、常に所望の結果につながるとは限らないことを示している。抗生物質の誤用は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）を含む病原性微生物の耐性（病院）株の出現に寄与し、それは近代医学一般に関する深刻な課題である[Huang SS, Piatt R., “Risk of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection after previous infection or colonization”, Clin. Infect. Dis., 2003, vol. 36, p. 281-285; Kaye K, Anderson D, Choi Y, et al, “The deadly toll of invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in community hospitals”, Clin. Infect. Dis., 2008, vol. 46, p. 1568-1577]。
【０００３】
感染した潰瘍および創傷の再生プロセスおよび治癒の強さは、大部分がそれらが膿および壊死組織から解放される速度に依存する。この目的のため、アップリケ収着（ａｐｐｌｉｑｕｅ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ）、すなわち、粉末形態の収着剤が創傷に粉末被覆材（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）として適用される創傷治癒の方法（収着−アップリケ処置としても知られている）が、用いられることができる。アップリケ収着は、収着製剤の表面と直接接触している創傷流体および創腔の微生物細胞、細菌毒素および毒性代謝産物の除去により創傷治癒を促進し、皮膚および粘膜の完全性を修復する収着解毒の一種である[Sorbents and Their Clinical Applications (Ed. C. Giordano), New-York-London, Academic Press, 1980]。創傷治癒の第１相における重要な療法的因子は、脱水、すなわち創腔および病巣周囲の組織からの流体の吸収においても見られる。
【背景技術】
【０００４】
創傷の局所処置のための収着製剤として、活性炭、合成および天然由来の様々な膨潤性ポリマーならびにシリコン収着剤、例えばシリカおよびシリコン化合物由来の収着剤に基づく材料が、提案されてきた。
【０００５】
創傷治癒のための炭素製剤の中で、Ａｃｔｉｓｏｒｂ  Ｐｌｕｓ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）は特に周知であり、それはコロイド状の銀でコートされた活性炭繊維である。Ａｃｔｉｓｏｒｂ  Ｐｌｕｓは、銀による非特異的な抗微生物作用を有し、炭素収着剤は、創傷内容物中に蓄積する病原性代謝産物を吸収することができる。その製剤は、主に表在性創傷および皮膚欠損、例えば静脈性潰瘍の治癒のために用いられている[Furr J.R., Russell A.D., Turner T.D., Andrews A., “Antibacterial activity of Actisorb Plus, Actisorb and silver nitrate”, J. Hosp. Infect, 1994, vol. 27(3), p. 201-208]。しかし、ナノメートルの孔径を有する活性炭は、細菌性毒素および組織分解産物を含む大きいタンパク質分子を吸収することができない。
【０００６】
固定化されたメトロニダゾール[Rutkovskiy E.A., Shtofin S.G., Lubarskiy M.S., Yakushenko V.K., “Grounding for application of sorption lymphogenous methods in healing of anorectal abscess”, Lecture on IV Republican scientific practical Conference with participation of international proctologists“Functional and inflectional diseases of large intestine: surgical and therapeutic aspects. New in coloproctology” (6-7 Sept 2001) - Minsk - 2001. p. 78-79]または酵素（ニゲダーゼ（ｎｉｇｅｄａｓｅ）およびヒアルロニダーゼ）を有する複合収着剤ＳＵＭＳ−１（活性炭＋酸化アルミニウム）による化膿性創傷の収着−アップリケ処置の方法が提案されてきた。それらの際立った多孔性構造により、活性炭収着剤は、低および中分子量の物質を吸収する。メトロニダゾールは、肛門直腸膿瘍において普通に見られる嫌気性微生物相に対する高い感受性を示す。しかし、ＳＵＭＳ−１は、その構造のため、それが抗炎症特性を有しないような限られた収着能力、低い給水および病原性タンパク質吸収の速度を有する。創傷治癒の第１相における表面収着−応用的（ａｐｐｌｉｃａｔｉｖｅ）解毒に関するニゲダーゼおよびヒアルロニダーゼの作用の持続時間は小さく（１６時間未満）、結果として短縮された線維素溶解および死細胞溶解（ｎｅｃｒｏｌｙｔｉｃ）作用をもたらし、それは療法の有効性を低減し、処置の期間を増大させる[Lubarskiy M.S., Letyagin A.Y., Gabitov V.H., Semko V.V., Povazhenko A.A., “Sorption mineral carbon preparations in purulent-septic surgery”, Russian Academy of Medical Sciences. Institute of Clinical and Experimental lymphology - Bishkek, Novosibirsk, St. Petersburg, 1994]。
【０００７】
創傷に適用された場合の炭素吸着剤の欠点は、創傷上への適用の２〜３時間後に、それらは創傷からの流出を妨げる瘡蓋（ｃｒｕｓｔ）を形成し始め、吸着プロセスが大きく低減することである。顆粒の一部は、組織中に取り込まれ、除去されることができない。顆粒の表面は、細胞の断片およびタンパク質分子でコートされ、それもそれらの吸着活性を低減する[Alimov M. M., Experience in application carbon sorbent in treatment complicated soft tissue wounds / Alimov M. M., Bahtiyarov O. R., Batyrov D. Sh. Sorption methods of detoxification and immune correction in Surgery: Collection of treatises. - Tashkent, 1984, p. 173-174]。
【０００８】
創傷被覆材、例えば：親水コロイド被覆材、ヒドロゲル、アルジネート被覆材等は、特に著しい組織の喪失が存在し得る慢性創傷において、創傷を清潔かつ汚染がない状態に保つように、そしてまた創傷治癒を促進するように設計されている[Skorkowska-Telichowska K., Czemplik M., Kulma A., Szopa J., “The local treatment and available dressings designed for chronic wounds”, J. Amer. Acad. Dermatol., 2013, vol. 68(4), p. 117-126]。
【０００９】
親水コロイド被覆材が、褥瘡の処置に関して伝統的な療法（すなわち生理食塩水ガーゼおよび消毒薬）よりも好ましいことを示唆する良い証拠が存在するが、出版バイアスが存在する可能性があり、それは否定的な結果を有する試験よりも肯定的な結果を有する試験の方が多く公開されていることからもたらされた可能性がある。局所用薬剤が、褥瘡の処置に関してプラセボと比較されていた場合、積極的処置が治癒への明白な作用を有することを示唆する証拠は存在しない。褥瘡の処置に関する局所用薬剤および被覆材の間の比較は、局所用ヒドロゲルの適用は、早期の親水コロイド被覆材を経験した場合よりも効率的に治癒を促進するが、被覆材の向上した配合物と比較した場合はそうではないことを示唆している。被覆材の間の比較は、治癒速度における統計的有意差を一切示すことができなかった。局所用薬剤は、全体的に、静脈性下肢潰瘍の治癒を促進することは見出されなかった[Bradley M., Cullum N., Nelson E.A. et al., “Systematic reviews of wound care management: (2) Dressings and topical agents used in the healing of chronic wounds”, Health Technol. Assess., 1999, vol. 3(No. 17, Pt. 2)]。
【００１０】
<<Ｇｅｌｅｖｉｎ>>は、収着の能動的機序を有する排出性（ｄｒａｉｎｉｎｇ）収着剤の基礎であり、グルタルアルデヒドで架橋されたポリビニルアルコールを含む。そのポリマーは、１４〜１６ｇ／ｇの化膿性創傷に関する不可逆的収着能力を作り出す構造を有する。化膿性創傷における多重病原性作用を低減するため、化学療法的創傷清浄化を提供する生理活性排出性収着剤を含む固定化製剤（Ｄｉｏｔｅｖｉｎ、Ａｎｉｌｏｄｉｏｔｅｖｉｎ）が有望である。それらは、創傷用薬物、例えば抗生物質、消毒薬、タンパク質分解酵素、局所麻酔薬の延長放出のための条件を作り出す。これらが豊富に滲出している創傷に適用され、創傷と接触させられた場合、それらは生物学的に活性な収着剤を放出し、それは膨潤して粗い容易に除去することができるゲルになる。製剤の放出は、１日以内に起こり、投与された製剤の約６０％が最初の１時間の間に創傷中に吸収される。抗微生物剤、例えばジオキシジンは、創傷におけるグラム陽性、グラム陰性および嫌気性微生物相の抑制を提供することができる。タンパク質分解酵素（コラゲナーゼ、テリリチン（ｔｅｒｒｙｌｉｔｉｎｅ））は、壊死組織の溶解に寄与する。しかし、膨潤した収着剤顆粒が、深いポケットおよび空洞を伴う複雑な構造を有する創傷から注意深くなく除去される場合、応用的収着療法における厄介な問題が存在する。創傷の縁の閉鎖および異物である大量の収着剤顆粒の封入は、化膿プロセスの再発または瘻孔の形成につながり得る[Goryunov S.V., Romashov D.V., Butivshchenko, I.A.; under redaction of PhD Abramov M., “Purulent surgery: Atlas”, BINOM. Laboratory of science, 2004, p. 504-506]。
【００１１】
また、収着剤の中で、メチルケイ酸のキセロゲル−疎水性ポリメチルシロキサンが知られており、それは病原体ならびに低および中分子量代謝産物の能動的収着による局所的創傷解毒を提供する。創傷滲出物は、粉末状収着剤の毛細管の網を通して“排出され”、有機性物質はその顆粒中に吸収される。創傷のｐＨを上げることにより、それは特定の抗生物質の作用も増強する。ポリメチルシロキサンは、その表面上に固定化された抗生物質を有する、または有しないアップリケ収着のために用いられることができる。典型的な製剤は、ポリメチルシロキサンの表面がゲンタマイシンにより修飾されているＩｍｏｓｇｅｎｔおよびＧｅｎｔａｘａｎである[Znamenskiy V.A., Vozianov A.F., Vozianova Zh.M. et al., Application of therapeutic preventive preparation produced on the silica based sorbents. Methodological recommendations, Kiev, 1994, p. 14]。しかし、疎水性材料の場合、滲出物は吸収されず、包帯の下を急速に拡散し、それは創傷における皮膚の浸軟および炎症プロセスの活性化を促進する[Baksa J., “Selection of wound dressings”, J. Orvisi Hetilap., 2000, vol. 141(47), p. 2549-2554]。
【００１２】
親水性高分散シリカ（ＨＤＳ）は、創傷治癒の第１相において用いられることができる。その解毒作用は、微生物の酵素、内毒素および外毒素ならびに微生物を含め、病原性タンパク質物質を（８００ｍｇ／ｇまで）吸収する能力によるものである。シリカの表面は、水分子に結合することができるヒドロキシル基で覆われており、従ってそれは、組織に対する際立った脱水作用をもたらし、それは炎症プロセスの一部としての浮腫の除去に必須である。しかし、シリカは、多孔性構造の欠如のため、低および中分子量の毒性代謝産物を吸収しない。ＨＤＳは、直接的な抗微生物作用を示さないが、病原性生物の抗生物質に対する感受性は、ＨＤＳの存在下で増大することが分かった[Blitz J. P. and Gun'ko V.M. (eds.), Surface Chemistry in Biomedical and Environmental Science, Springer, 2006, p. 191-204]。
【００１３】
注目すべきは、創傷において広い範囲の物質および病原性微生物の収着を提供する、親水性および疎水性収着剤の組み合わせである。親水性および疎水性収着剤の組み合わせにより、これらの製品は、選択的な収着および排出作用により、清潔な創傷を提供することができる。
【００１４】
複合創傷治癒製剤“Ｆｌｏｔｏｘａｎ”は、高分散親水性シリカおよび疎水性ポリメチルシロキサンを、表面活性抗微生物物質、例えばエトニウムとの混合物中に含む[Ukrainian patent UA 32088 A, Wound healing preparation “Flotoxan” and way of its preparation, Shevchenko Y.M., Gerashchenko I.I., Viltsanyuk O.A.]。その製剤は、高い抗微生物活性および脱水作用、タンパク質、細菌およびそれらの毒素、中分子量の代謝産物を吸収して保持する能力を有し、それにより、言及された物質の創傷表面を通る再吸収が予防される。また、その製剤によるプロテアーゼ活性の活性化により、創傷の内容物は、タンパク質分解特性を示すが、その製剤は、嫌気性微生物に対する抗微生物活性を有する構成要素を含有していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】Ukrainian patent UA 32088 A, Wound healing preparation “Flotoxan”and way of its preparation, Shevchenko Y.M., Gerashchenko I.I., Viltsanyuk O.A.
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Furr J.R., Russell A.D., Turner T.D., Andrews A., “Antibacterial activity of Actisorb Plus, Actisorb and silver nitrate”, J. Hosp. Infect, 1994, vol. 27(3), p. 201-208
【非特許文献２】Rutkovskiy E.A., Shtofin S.G., Lubarskiy M.S., Yakushenko V.K., “Grounding for application of sorption lymphogenous methods in healing of anorectal abscess”, Lecture on IV Republican scientific practical Conference with participation of international proctologists“Functional and inflectional diseases of large intestine: surgical and therapeutic aspects. New in coloproctology” (6-7 Sept 2001) - Minsk - 2001. p. 78-79
【非特許文献３】Lubarskiy M.S., Letyagin A.Y., Gabitov V.H., Semko V.V., Povazhenko A.A., “Sorption mineral carbon preparations in purulent-septic surgery”, Russian Academy of Medical Sciences. Institute of Clinical and Experimental lymphology - Bishkek, Novosibirsk, St. Petersburg, 1994
【非特許文献４】Alimov M. M., Experience in application carbon sorbent in treatment complicated soft tissue wounds / Alimov M. M., Bahtiyarov O. R., Batyrov D. Sh. Sorption methods of detoxification and immune correction in Surgery: Collection of treatises. - Tashkent, 1984, p. 173-174
【非特許文献５】Skorkowska-Telichowska K., Czemplik M., Kulma A., Szopa J., “The local treatment and available dressings designed for chronic wounds”, J. Amer. Acad. Dermatol., 2013, vol. 68(4), p. 117-126
【非特許文献６】Bradley M., Cullum N., Nelson E.A. et al., “Systematic reviews of wound care management: (2) Dressings and topical agents used in the healing of chronic wounds”, Health Technol. Assess., 1999, vol. 3(No. 17, Pt. 2)
【非特許文献７】Goryunov S.V., Romashov D.V., Butivshchenko, I.A.; under redaction of PhD Abramov M., “Purulent surgery: Atlas”, BINOM. Laboratory of science, 2004, p. 504-506
【非特許文献８】Znamenskiy V.A., Vozianov A.F., Vozianova Zh.M. et al., Application of therapeutic preventive preparation produced on the silica based sorbents. Methodological recommendations, Kiev, 1994, p. 14
【非特許文献９】Baksa J., “Selection of wound dressings”, J. Orvisi Hetilap., 2000, vol. 141(47), p. 2549-2554
【非特許文献１０】Blitz J. P. and Gun'ko V.M. (eds.), Surface Chemistry in Biomedical and Environmental Science, Springer, 2006, p. 191-204
【発明の概要】
【００１７】
本発明の目的は、上記の欠点を、化膿性創傷ならびに他の化膿−炎症性疾患、例えば慢性化膿−肉芽腫性炎症、および化膿−壊死性炎症の処置のための収着および解毒作用を有する普遍的な親水性−疎水性組成物を作り出すことにより排除することである。本発明に従う組成物は、創傷治癒の相に応じて変更されることができる。これは、脱水能力を変更する、広い範囲の抗微生物活性、例えば好気性および嫌気性微生物に対する抗微生物活性を有する化合物を添加することにより達成されることができる。さらに、生命維持に不可欠でない組織に対する死細胞溶解作用を示す、若い組織に対する再生作用を高める、および／または局所麻酔作用を提供する追加の化合物が、添加されることができる。本発明に従う組成物を用いることにより、以下：滲出性創傷、慢性圧迫潰瘍、静脈性下肢潰瘍、糖尿病性／神経障害性潰瘍、菌状発育性、癌性または悪性病変および壊死組織を有する創傷を含む、創傷治癒の様々な段階における異なる性質の創傷のより有効な処置が達成されることができる。
【００１８】
従って、本発明は、第１側面において、高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、ならびに陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の一方または両方を含む粉末形態の組成物を提供し、ここで、以下の条件の少なくとも１つを満たす：
ａ）陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持される；および
ｂ）抗微生物物質の少なくとも２５重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持される。
【００１９】
第２側面において、本発明は、以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン；ならびに
０．２〜４．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤および０．５〜１０重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含み、
さらに以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素
の少なくとも１種類を含み、
これらが組成物の総重量に基づくものである、粉末形態の組成物を提供する。
【００２０】
さらに、本発明は、第３側面において、以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む粉末形態の組成物を製造する方法を提供する：
（ａ）高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、ならびに陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の一方または両方を提供し；
（ｂ）以下の工程（ｂ１）および（ｂ２）の少なくとも１つを実施し：
（ｂ１）陽イオン性界面活性剤を一次粒子の表面および／または凝集体中に担持する一次ポリメチルシロキサン粒子を形成する；
（ｂ２）抗微生物物質を一次粒子の表面および／または凝集体中に担持する一次高分散シリカ粒子を、高分散シリカ粒子のより少ない部分を用いて形成する；および
（ｃ）高分散シリカ粒子の大部分を、工程（ｂ）で得られた生成物と混合する。
【００２１】
第４側面において、本発明は、以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン；ならびに
０．２〜４．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤および０．５〜１０重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含み、
さらに以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素
の少なくとも１種類の機械的混合を含み、
これらが組成物の総重量に基づくものである、粉末形態の組成物を製造する方法を提供する。
【００２２】
本発明は、本発明の第１または第２側面に従う粉末形態の組成物である、またはそれを含む医薬製剤も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、“ポリメチルシロキサン＋デカメトキシン”の赤外スペクトルを示す。上の線（線１）は、１時間の製粉後のポリメチルシロキサンに関し；中央の線（線２）は、１時間の製粉後のポリメチルシロキサンおよびデカメトキシンの混合物に関し、そして下の線（線３）は、デカメトキシンに関する。このスペクトルは、デカメトキシンの主な部分がポリメチルシロキサン表面上に固定化されており、わずかな量のデカメトキシンのみが固定化されていない状態のままであることを示している。
【図２】図２は、ボールミルにおける機械化学的処理後の赤外スペクトルを示し：下の線（線１）は、単独で処理された高分散シリカに関し、上の線（線２）は、高分散シリカおよびメトロニダゾールの処理された混合物に関する。この図は、メトロニダゾールの２８重量％が高分散シリカ上に固定化されていることを示している。
【図３】図３は、高分散シリカ単独と比較した、表１において示されている実施例１〜３の創傷治癒組成物の（組成物の質量増加量の％での）脱水活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
従って、本発明は、第１側面において、高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、ならびに陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の一方または両方を含む粉末形態の組成物を提供し、ここで、以下の条件の少なくとも１つを満たす：
ａ）陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される；および
ｂ）抗微生物物質の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される。
【００２５】
これは、陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の少なくとも一方が組成物中に存在していなければならず、好ましくは陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の両方が本発明の組成物中に存在していることを意味する。陽イオン性界面活性剤が組成物中に含まれており、抗微生物物質が存在しない場合、条件ａ）が満たされなければならず、すなわち、陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される。抗微生物物質が組成物中に含まれており、陽イオン性界面活性剤が存在しない場合、条件ｂ）が満たされなければならず、すなわち、抗微生物物質の少なくとも２５重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される。陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の両方が存在する場合、条件ａ）およびｂ）の少なくとも１つが満たされなければならず、好ましくは条件ａ）およびｂ）の両方が満たされる。
【００２６】
従って、第１側面の好ましい態様によれば、本発明は、高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質を含む粉末形態の組成物を提供し、ここで、陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持され、かつ抗微生物物質の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される。好ましくは、陽イオン性界面活性剤の少なくとも５０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持され、かつ抗微生物物質の少なくとも５０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される。
【００２７】
第１側面のより好ましい態様において、本発明は、高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、ならびに陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の一方または両方を含む粉末形態の組成物を提供し、ここで、以下の条件の少なくとも１つを満たす：
ａ）陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に機械化学的に固定化される；および
ｂ）抗微生物物質の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が高分散シリカの一部の表面上および／または当該一次粒子の凝集体中に機械化学的に固定化される。
【００２８】
これは、陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の少なくとも一方が組成物中に存在していなければならず、好ましくは陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の両方が本発明の組成物中に存在していることを意味する。陽イオン性界面活性剤が組成物中に含まれており、抗微生物物質が存在しない場合、条件ａ）が満たされなければならず、すなわち、陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上または凝集体中に機械化学的に固定化される。抗微生物物質が組成物中に含まれており、陽イオン性界面活性剤が存在しない場合、条件ｂ）が満たされなければならず、すなわち、抗微生物物質の少なくとも２５重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に機械化学的に固定化される。陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の両方が存在する場合、条件ａ）およびｂ）の少なくとも１つが満たされなければならず、好ましくは条件ａ）およびｂ）の両方が満たされる。
【００２９】
従って、第１側面のさらにもっと好ましい態様によれば、本発明は、高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質を含む粉末形態の組成物を提供し、ここで、陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に機械化学的に固定化され、かつ抗微生物物質の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が高分散シリカの一部の表面上および／または当該一次粒子の凝集体中に機械化学的に固定化される。好ましくは、さらに抗微生物物質が機械化学的に固定化されている高分散シリカの部分は、組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の５〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％、より好ましくは１１〜１５重量％である。好ましくは、陽イオン性界面活性剤の少なくとも５０重量％が、ポリメチルシロキサン上に機械化学的に固定化されており、かつ抗微生物物質の少なくとも５０重量％が、組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の１０〜２０重量％に相当する高分散シリカの一部の上に機械化学的に固定化されている。
【００３０】
本発明の第１側面の組成物は、好ましくは組成物の総重量に基づいて以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン；ならびに
０．２〜４．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤および０．５〜１０重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含む。
【００３１】
より好ましくは、本発明の第１側面の組成物は、組成物の総重量に基づいて以下：
３５．０〜７０．０重量％の高分散シリカ；
２０．０〜４５．０重量％のポリメチルシロキサン；ならびに
０．８〜２．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤および１．５〜８重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含む。
【００３２】
本発明の第１側面の組成物は、さらにより好ましくは、組成物の総重量に基づいて以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ、
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン、
０．２〜４．０重量％の陽イオン性界面活性剤、および
０．５〜１０重量％の抗微生物物質；
を含む。
【００３３】
最も好ましくは、本発明の第１側面の組成物は、組成物の総重量に基づいて以下：
３５．０〜７０．０重量％の高分散シリカ、
２０．０〜４５．０重量％のポリメチルシロキサン、
０．８〜２．０重量％の陽イオン性界面活性剤、および
１．５〜８重量％の抗微生物物質；
を含む。
【００３４】
好ましくは、上記で記載されたような本発明の第１側面の組成物は、さらに組織増殖活性を有する物質、リドカイン、フェノチアジン誘導体、タンパク質分解酵素、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種類の追加の薬剤を含む。より好ましくは、その組成物は、高分散シリカ、ポリメチルシロキサン、陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質に加えて、組成物の総重量に基づいて以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素
の少なくとも１種類を含む。
【００３５】
第２側面において、本発明は、以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン；ならびに
０．２〜４．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤および０．５〜１０重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含み、
ならびに、さらに以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素
の少なくとも１種類を含み、
これらが組成物の総重量に基づくものである、粉末形態の組成物を提供する。
【００３６】
好ましくは、本発明の第２側面に従う組成物は、以下：
３５．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
２０．０〜４５．０重量％のポリメチルシロキサン；ならびに
０．８〜２．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤および１．５〜８重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含み、
ならびに、さらに以下の薬剤：
０．１〜５．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．１〜３．０重量％のリドカイン、
０．１〜３．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．１〜２．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素；
の少なくとも１種類を含み、
これらは組成物の総重量に基づくものである。
【００３７】
これは、陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の少なくとも一方が組成物中に存在していなければならず、好ましくは陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の両方が本発明の第２側面に従う組成物中に存在していることを意味する。さらに、本発明の第２側面は、（ｉ）陽イオン性界面活性剤を含み、抗微生物物質を含まない組成物；および（ｉｉ）抗微生物物質を含み、陽イオン性界面活性剤を含まない組成物を包含する。
【００３８】
本発明の第２側面の組成物は、さらにより好ましくは、以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン；
０．２〜４．０重量％の陽イオン性界面活性剤；
０．５〜１０重量％の抗微生物物質；
を含み、
ならびに、以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素；
の少なくとも１種類を含み、これらは組成物の総重量に基づくものである。
【００３９】
最も好ましくは、本発明の第２側面に従う組成物は、以下：
３５．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
２０．０〜４５．０重量％のポリメチルシロキサン；
０．８〜２．０重量％の陽イオン性界面活性剤；
１．５〜８重量％の抗微生物物質；
を含み、
ならびに、以下の薬剤：
０．１〜５．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．１〜３．０重量％のリドカイン、
０．１〜３．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．１〜２．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素；
の少なくとも１種類を含み、これらは組成物の総重量に基づくものである。。
【００４０】
本発明の第１および第２側面の組成物において、収着剤、すなわち高分散シリカおよびポリメチルシロキサンの合計は、好ましくは組成物の総重量の６５〜９７重量％、より好ましくは８０〜９５重量％に相当する。
【００４１】
本発明の第１および第２側面の組成物において、高分散シリカは、好ましくはヒュームドシリカ、沈降シリカ、コロイド状無水シリカ、シリカゲル、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００４２】
本発明の第１および第２側面において用いられる陽イオン性界面活性剤は、好ましくはモノ−またはビス−第４級アンモニウム化合物から選択される。より好ましくは、陽イオン性界面活性剤は、エトニウム、デカメトキシン、オクテニジン二塩酸塩、塩化ベンザルコニウム、ｍｙｒａｍｉｓｔｉｎｅ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００４３】
本発明の第１および第２側面において用いられる抗微生物物質は、好ましくは以下の物質：（ａ）メトロニダゾール、（ｂ）フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、（ｃ）フシジン酸、（ｄ）ムピロシン、（ｅ）バシトラシン、（ｆ）チロスリシン、（ｇ）銀の化合物、（ｈ）ホウ素の化合物の１つ、およびそれらの組み合わせから選択される。
【００４４】
本発明は、第５側面において、ポリメチルシロキサン粒子および陽イオン性界面活性剤を含む粉末形態の組成物を提供し、ここで、陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される。好ましくは、陽イオン性界面活性剤の少なくとも５０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される。
【００４５】
第５側面の好ましい態様において、本発明は、ポリメチルシロキサン粒子および陽イオン性界面活性剤を含む粉末形態の組成物を提供し、ここで、陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に機械化学的に固定化される。好ましくは、陽イオン性界面活性剤の少なくとも５０重量％が、ポリメチルシロキサン上に機械化学的に固定化される。
【００４６】
本発明の第５側面の組成物は、好ましくは組成物の総重量に基づいて以下：
９０．０〜９９．８重量％のポリメチルシロキサン、および
０．２〜１０重量％の陽イオン性界面活性剤；
を含む。
【００４７】
より好ましくは、本発明の第５側面の組成物は、組成物の総重量に基づいて以下：
９５．０〜９９．０重量％のポリメチルシロキサン、および
１〜５．０重量％の陽イオン性界面活性剤；
を含む。
【００４８】
好ましくは、本発明の第５側面の組成物は、高分散シリカおよび／または陽イオン性界面活性剤とは異なる抗微生物物質を含有しない。より好ましくは、本発明の第５側面の組成物は、ポリメチルシロキサン粒子および陽イオン性界面活性剤からなる。
【００４９】
本発明の第５側面において用いられる陽イオン性界面活性剤は、好ましくはモノ−またはビス−第４級アンモニウム化合物から選択される。より好ましくは、陽イオン性界面活性剤は、エトニウム、デカメトキシン、オクテニジン二塩酸塩、塩化ベンザルコニウム、ｍｙｒａｍｉｓｔｉｎｅ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５０】
本発明は、第６側面において、高分散シリカ粒子および抗微生物物質を含む粉末形態の組成物を提供し、ここで、抗微生物物質の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される。好ましくは、抗微生物物質の少なくとも５０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される。
【００５１】
第６側面のより好ましい態様において、本発明は、高分散シリカ粒子および抗微生物物質を含む粉末形態の組成物を提供し、ここで、抗微生物物質の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が高分散シリカの一部の表面上および／または当該一次粒子の凝集体中に機械化学的に固定化される。好ましくは、抗微生物物質が機械化学的に固定化されている高分散シリカの一部は、組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の５〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％、より好ましくは１１〜１５重量％である。好ましくは、抗微生物物質の少なくとも５０重量％が、組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の１０〜２０重量％に相当する高分散シリカの一部の上に機械化学的に固定化される。
【００５２】
本発明の第６側面の組成物は、好ましくは組成物の総重量に基づいて以下：
８０．０〜９９．５重量％の高分散シリカ、および
０．５〜２０重量％の抗微生物物質；
を含む。
【００５３】
より好ましくは、本発明の第６側面の組成物は、組成物の総重量に基づいて以下：
８５〜９８．５重量％の高分散シリカ、および
１．５〜１５重量％の抗微生物物質；
を含む。
【００５４】
好ましくは、本発明の第６側面の組成物は、ポリメチルシロキサンおよび／または陽イオン性界面活性剤を含有しない。より好ましくは、本発明の第６側面の組成物は、高分散シリカ粒子および抗微生物物質からなる。
【００５５】
好ましくは、上記で記載されたような本発明の第５または第６側面の組成物は、さらに組織増殖活性を有する物質、リドカイン、フェノチアジン誘導体、タンパク質分解酵素、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種類の追加の薬剤を含む。より好ましくは、組成物は、高分散シリカ、ポリメチルシロキサン、陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質に加えて、組成物の総重量に基づいて以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素
の少なくとも１種類を含む。
【００５６】
本発明の第６側面の組成物において、高分散シリカは、好ましくはヒュームドシリカ、沈降シリカ、コロイド状無水シリカ、シリカゲル、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５７】
本発明の第６側面において用いられる抗微生物物質は、好ましくは以下の物質：（ａ）メトロニダゾール、（ｂ）フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、（ｃ）フシジン酸、（ｄ）ムピロシン、（ｅ）バシトラシン、（ｆ）チロスリシン、（ｇ）銀の化合物、（ｈ）ホウ素の化合物の１つ、およびそれらの組み合わせから選択される。
【００５８】
本発明の第１、第２、第５および第６側面の組成物を調製する方法は、特に限定されない。
【００５９】
第３側面において、本発明は、以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む粉末形態の組成物を製造する方法を提供する：
（ａ）高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、ならびに陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の一方または両方を提供し；
（ｂ）以下の工程（ｂ１）および（ｂ２）の少なくとも１つを実施し：
（ｂ１）陽イオン性界面活性剤を一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持する一次ポリメチルシロキサン粒子を形成する；
（ｂ２）抗微生物物質を一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持する一次高分散シリカ粒子を、高分散シリカ粒子のより少ない部分を用いて形成する；そして
（ｃ）高分散シリカ粒子の大部分を、工程（ｂ）で得られた生成物と混合する。
【００６０】
これは、陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の少なくとも一方が工程（ａ）において提供されなければならず、好ましくは陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の両方が工程（ａ）において提供されることを意味する。陽イオン性界面活性剤が提供され、抗微生物物質が提供されない場合、工程（ｂ１）が実施されなければならず、すなわち、陽イオン性界面活性剤を一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持する一次ポリメチルシロキサン粒子が形成され、高分散シリカ粒子の全部が工程（ｃ）において用いられる。抗微生物物質が提供され、陽イオン性界面活性剤が提供されない場合、工程（ｂ２）が実施されなければならず、すなわち、高分散シリカ粒子のより少ない部分を用いた抗微生物物質を一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持する一次高分散シリカ粒子が形成される。
【００６１】
陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の両方が工程（ａ）において提供されることが好ましい。この場合、工程（ｂ１）および（ｂ２）の少なくとも一方が実施されなければならない。工程（ｂ１）が実施されるが工程（ｂ２）が実施されない場合、高分散シリカ粒子のより少ない部分が、工程（ｂ２’）において抗微生物物質と混合されることができ、高分散シリカ粒子の大部分が、工程（ｃ）において工程（ｂ１）および（ｂ２’）で得られた生成物と混合される。あるいは、高分散シリカ粒子の全部が、工程（ｃ）において、工程（ｂ１）で得られた生成物および抗微生物物質と混合される。工程（ｂ２）が実施されるが工程（ｂ１）が実施されない場合、ポリメチルシロキサン粒子は、工程（ｂ１’）において陽イオン性界面活性剤と混合することができ、高分散シリカ粒子の大部分が、工程（ｃ）において、工程（ｂ１’）および（ｂ２）で得られた生成物と混合される。あるいは、高分散シリカ粒子の大部分が、工程（ｃ）において、工程（ｂ２）で得られた生成物、ポリメチルシロキサン粒子および陽イオン性界面活性剤と混合される。好ましくは、工程（ｂ１）および（ｂ２）の両方が実施される。
【００６２】
従って、第３側面の好ましい態様によれば、本発明は、以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、粉末形態の組成物を製造する方法を提供する：
（ａ）高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、陽イオン性界面活性剤、および抗微生物物質を提供し；
（ｂ）以下の工程（ｂ１）および（ｂ２）を実施し：
（ｂ１）陽イオン性界面活性剤を一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持する一次ポリメチルシロキサン粒子を形成する；
（ｂ２）抗微生物物質を一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持する一次高分散シリカ粒子を、高分散シリカ粒子のより少ない部分を用いて形成する；および
（ｃ）高分散シリカ粒子の大部分を、工程（ｂ）で得られた生成物と混合する。
【００６３】
当業者は、本発明の第３側面に従う方法において、工程（ａ）は工程（ｂ）の前に実施され、工程（ｃ）は工程（ｂ）の後に実施され、一方で工程（ｂ１）および（ｂ２）は任意の順序で連続的に、または同時に実施されることができることを理解しているであろう。結果として得られる組成物において、以下の条件の少なくとも１つを満たす：
ａ）陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持され；および
ｂ）抗微生物物質の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される。
【００６４】
結果として得られた組成物において、陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持され、かつ抗微生物物質の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持されることが好ましい。好ましくは、陽イオン性界面活性剤の少なくとも５０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持され、かつ抗微生物物質の少なくとも５０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される。
【００６５】
第３側面の方法において、工程（ｃ）において用いられる高分散シリカ粒子の大部分は、好ましくは組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の７０〜９５重量％、より好ましくは８０〜９０重量％、さらにもっと好ましくは８５〜８９重量％に相当する。好ましくは、工程（ｃ）において用いられる高分散シリカ粒子の大部分は、組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の７０〜９５重量％、好ましくは８０〜９０重量％、より好ましくは８５〜８９重量％に相当し、残りの高分散シリカ粒子は、工程（ｂ２）において用いられる高分散シリカ粒子のより少ない部分を形成する。
【００６６】
好ましくは、上記の方法により得ることができる組成物は、組成物の総重量に基づいて以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン；ならびに
０．２〜４．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤および０．５〜１０重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含む。
【００６７】
より好ましくは、上記の方法により得ることができる組成物は、組成物の総重量に基づいて以下：
３５．０〜７０．０重量％の高分散シリカ；
２０．０〜４５．０重量％のポリメチルシロキサン；ならびに
０．８〜２．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤および１．５〜８重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含む。
【００６８】
さらにより好ましくは、上記の方法により得ることができる組成物は、組成物の総重量に基づいて以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ、
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン、
０．２〜４．０重量％の陽イオン性界面活性剤、および
０．５〜１０重量％の抗微生物物質；
を含む。
【００６９】
最も好ましくは、上記の方法により得ることができる組成物は、組成物の総重量に基づいて以下：
３５．０〜７０．０重量％の高分散シリカ、
２０．０〜４５．０重量％のポリメチルシロキサン、
０．８〜２．０重量％の陽イオン性界面活性剤、および
１．５〜８重量％の抗微生物物質；
を含む。
【００７０】
上記の方法により得ることができる組成物は、さらに組織増殖活性を有する物質、リドカイン、フェノチアジン誘導体、タンパク質分解酵素、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種類の追加の薬剤を含むことが、さらに好ましい。
【００７１】
より好ましくは、上記の方法により得ることができる組成物は、さらに組成物の総重量に基づいて以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素
の少なくとも１種類を含む。
【００７２】
第３側面の上記の方法において、工程（ｂ２）で形成された高分散シリカの一次粒子は、抗微生物物質ならびに組織増殖活性を有する化合物、リドカイン、およびフェノチアジン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる物質を表面上に担持していることが好ましい。さらにより好ましくは、高分散シリカの一次粒子は、抗微生物物質ならびに亜鉛の塩類、メチルウラシル、リドカイン、およびクロルプロマジンからなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる物質を表面上に担持している。
【００７３】
本発明の第３側面の上記の方法において、工程（ｃ）において、高分散シリカの大部分が、工程（ｂ）から得られた生成物ならびに酸化亜鉛およびタンパク質分解酵素から選択される少なくとも１種類の構成要素と混合されることが好ましい。
【００７４】
上記の方法において、工程（ｂ１）および（ｂ２）における一次粒子またはそれらの凝集体の形成は、好ましくはそれぞれの構成要素を製粉することにより達成される。好ましくは、製粉は、ボールミルまたは振動ミルを用いて実施される。２リットルのドラム容積を有するボールミルが工程（ｂ１）において用いられる場合、好ましくは製粉の時間は３０〜６０分間であり、ドラムの回転の速度は０．５〜２回転／秒である。２リットルのドラム容積を有するボールミルが工程（ｂ２）において用いられる場合、好ましくは製粉の時間は２０〜６０分間であり、ドラムの回転の速度は０．５〜２回転／秒である。例えば５、１０、または５０リットルのより高いドラム容積を有するボールミルに関して、製粉の時間はより長い、例えば６０〜１２０分間とすることができる。工程（ｂ１）および／または（ｂ２）におけるボールミル固定化は、それぞれ高分散シリカまたはポリメチルシロキサンの重量に基づいて１０〜６０重量％、より好ましくは２５〜５０重量％の量のエタノールまたは水を粉砕プロセスの前にドラム中に添加し、工程（ｂ１）および（ｂ２）の生成物を乾燥させる、または工程（ｃ）の混合された生成物を乾燥させる（どちらでもよい）ことにより強化することができる。
【００７５】
上記の方法において、工程（ｃ）は、好ましくは羽根を有する密閉された高速ミキサーを用いて実施される。混合時間は、好ましくは微細に分散した目視で均質な粉末製剤を得るために十分であるべきである。
【００７６】
本発明の第３側面の上記の方法の好ましい態様において、陽イオン性界面活性剤は、工程（ｂ１）においてポリメチルシロキサン粒子上に機械化学的に固定され；抗微生物物質ならびに場合により組織増殖活性を有する化合物、リドカイン、およびフェノチアジン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる物質は、工程（ｂ２）において高分散シリカ粒子上に機械化学的に固定化される。
【００７７】
本発明の第３側面の上記の方法において、工程（ｂ２）において用いられる高分散シリカ粒子のより少ない部分は、好ましくは組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の５〜３０重量％、より好ましくは１０〜２０重量％、最も好ましくは１１〜１５重量％に相当する。好ましくは、残りの高分散シリカ粒子は、工程（ｃ）において用いられる高分散シリカ粒子の大部分を形成し、それは好ましくは、組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の７０〜９５重量％、より好ましくは８０〜９０重量％、最も好ましくは８５〜８９重量％に相当する。
【００７８】
第７側面において、本発明は、以下の工程を含む、粉末形態の組成物を製造する方法を提供する：
（ａ）ポリメチルシロキサン粒子および陽イオン性界面活性剤を提供し；
（ｂ１）陽イオン性界面活性剤を一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持する一次ポリメチルシロキサン粒子を形成する。
【００７９】
結果として得られた組成物において、陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される。好ましくは、陽イオン性界面活性剤の少なくとも５０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される。
【００８０】
好ましくは、上記の方法により得ることができる組成物は、組成物の総重量に基づいて以下：
９０．０〜９９．８重量％のポリメチルシロキサン、および
０．２〜１０重量％の陽イオン性界面活性剤；
を含む。
【００８１】
より好ましくは、上記の方法により得ることができる組成物は、組成物の総重量に基づいて以下：
９５．０〜９９．０重量％のポリメチルシロキサン、および
１〜５．０重量％の陽イオン性界面活性剤；
を含む。
【００８２】
本発明の第７側面の上記の方法の好ましい態様において、陽イオン性界面活性剤は、工程（ｂ１）においてポリメチルシロキサン粒子上に機械化学的に固定化される。
【００８３】
本発明はさらに、本発明の第７側面の上記の方法により得ることができる粉末形態の組成物を提供する。本発明の第５側面に従う粉末形態の組成物は、本発明の第７側面の方法により得ることができることが特に好ましい。
【００８４】
第８側面において、本発明は、以下の工程を含む、粉末形態の組成物を製造する方法を提供する：
（ａ）高分散シリカ粒子および抗微生物物質を提供し；
（ｂ２）抗微生物物質を表面上および／または凝集体中に担持する一次高分散シリカ粒子を、高分散シリカ粒子のより少ない部分を用いて形成し；および
（ｃ）高分散シリカ粒子の大部分を、工程（ｂ２）で得られた生成物と混合する。
【００８５】
結果として得られた組成物において、抗微生物物質の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される。好ましくは、抗微生物物質の少なくとも５０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される。
【００８６】
第８側面の方法において、工程（ｃ）において用いられる高分散シリカ粒子の大部分は、好ましくは組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の７０〜９５重量％、より好ましくは８０〜９０重量％、さらにもっと好ましくは８５〜８９重量％に相当する。好ましくは、工程（ｃ）において用いられる高分散シリカ粒子の大部分は、組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の７０〜９５重量％、好ましくは８０〜９０重量％、より好ましくは８５〜８９重量％に相当し、残りの高分散シリカ粒子は、工程（ｂ２）において用いられる高分散シリカ粒子のより少ない部分を形成する。
【００８７】
好ましくは、上記の方法により得ることができる組成物は、組成物の総重量に基づいて以下：
８０．０〜９９．５重量％の高分散シリカ、および
０．５〜２０重量％の抗微生物物質；
を含む。
【００８８】
より好ましくは、上記の方法により得ることができる組成物は、組成物の総重量に基づいて以下：
８５〜９８．５重量％の高分散シリカ、および
１．５〜１５重量％の抗微生物物質；
を含む。
【００８９】
上記の方法により得ることができる組成物は、さらに組織増殖活性を有する物質、リドカイン、フェノチアジン誘導体、タンパク質分解酵素、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種類の追加の薬剤を含むことが、さらに好ましい。
【００９０】
より好ましくは、第７または第８側面の上記の方法により得ることができる組成物は、さらに組成物の総重量に基づいて以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素
の少なくとも１種類を含む。
【００９１】
第８側面に従う上記の方法において、工程（ｂ２）で形成された高分散シリカの一次粒子は、抗微生物物質、ならびに組織増殖活性を有する化合物、リドカインおよびフェノチアジン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる物質をそれらの表面上に担持していることが好ましい。さらにより好ましくは、高分散シリカの一次粒子は、抗微生物物質、ならびに亜鉛の塩類、メチルウラシル、リドカインおよびクロルプロマジンからなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる物質をそれらの表面上に担持している。
【００９２】
本発明の第８側面の上記の方法において、工程（ｃ）において、高分散シリカの大部分が、工程（ｂ２）から得られた生成物、ならびに酸化亜鉛およびタンパク質分解酵素から選択される少なくとも１種類の構成要素と混合されることが好ましい。
【００９３】
本発明はさらに、本発明の第８側面の上記の方法により得ることができる粉末形態の組成物を提供する。本発明の第６側面に従う粉末形態の組成物は、本発明の第８側面の方法により得ることができることが特に好ましい。
【００９４】
第７または第８側面に従う上記の方法において、工程（ｂ１）および（ｂ２）における一次粒子またはそれらの凝集体の形成は、好ましくはそれぞれの構成要素を製粉することにより達成される。好ましくは、製粉は、ボールミルまたは振動ミルを用いて実施される。２リットルのドラム容積を有するボールミルが工程（ｂ１）において用いられる場合、好ましくは製粉の時間は３０〜６０分間であり、ドラムの回転の速度は０．５〜２回転／秒である。２リットルのドラム容積を有するボールミルが工程（ｂ２）において用いられる場合、好ましくは製粉の時間は２０〜６０分間であり、ドラムの回転の速度は０．５〜２回転／秒である。例えば５、１０、または５０リットルのより高いドラム容積を有するボールミルに関して、製粉の時間はより長い、例えば６０〜１２０分間とすることができる。工程（ｂ１）および／または（ｂ２）におけるボールミル固定化は、それぞれ高分散シリカまたはポリメチルシロキサンの重量に基づいて１０〜６０重量％、より好ましくは２５〜５０重量％の量のエタノールまたは水を粉砕プロセスの前にドラム中に添加し、工程（ｂ１）および（ｂ２）の生成物を乾燥させる、または工程（ｃ）の混合された生成物を乾燥させる（どちらでもよい）ことにより強化することができる。
【００９５】
第８側面の上記の方法において、工程（ｃ）は、好ましくは羽根を有する密閉された高速ミキサーを用いて実施される。混合時間は、好ましくは微細に分散した目視で均質な粉末製剤を得るために十分であるべきである。
【００９６】
本発明の第８側面の上記の方法の好ましい態様において、抗微生物物質、ならびに場合により組織増殖活性を有する化合物、リドカインおよびフェノチアジン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる物質は、工程（ｂ２）において高分散シリカ粒子上に機械化学的に固定化される。
【００９７】
本発明の第８側面の上記の方法において、工程（ｂ２）において用いられる高分散シリカ粒子のより少ない部分は、好ましくは組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の５〜３０重量％、より好ましくは１０〜２０重量％、最も好ましくは１１〜１５重量％に相当する。好ましくは、残りの高分散シリカ粒子は、工程（ｃ）において用いられる高分散シリカ粒子の大部分を形成し、それは、好ましくは組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の７０〜９５重量％、より好ましくは８０〜９０重量％、最も好ましくは８５〜８９重量％に相当する。
【００９８】
本発明はさらに、本発明の第８側面の上記の方法により得ることができる粉末形態の組成物を提供する。本発明の第６側面に従う粉末形態の組成物は、本発明の第８側面の方法により得ることができることが特に好ましい。
【００９９】
本発明は、以下のキットも提供する：
・第５側面に従う組成物および高分散シリカ粒子を別々に含むキット；
・第６側面に従う組成物およびポリメチルシロキサン粒子を別々に含むキット；
・第５側面に従う組成物および第６側面に従う組成物を別々に含むキット。
【０１００】
第４側面において、本発明は、組成物の総重量に基づく以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン；ならびに
０．２〜４．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤および０．５〜１０重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含み、
ならびに、さらに以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素
の少なくとも１種類；
の機械的混合を含む、粉末形態の組成物を製造する方法を提供する。
【０１０１】
これは、陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の少なくとも一方が本発明の第４側面に従う方法において用いられなければならず、好ましくは陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の両方が本発明の第４側面の方法において用いられることを意味する。
【０１０２】
好ましい態様において、本発明の第４側面は、以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン；
０．２〜４．０重量％の陽イオン性界面活性剤；
０．５〜１０重量％の抗微生物物質；
を含み、
ならびに、以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素
の少なくとも１種類；
の機械的混合を含み、これらが組成物の総重量に基づくものである、粉末形態の組成物を製造する方法を提供する。
【０１０３】
本発明の第４側面の方法における混合時間は、好ましくは微細に分散した目視で均質な粉末製剤を得るために十分であるべきである。混合は、好ましくは羽根を有する密閉された高速ミキサーを用いて実施される。羽根を有する密閉された高速ミキサーを用いる場合の混合時間は、好ましくは１０〜３０分間、より好ましくは１５〜２０分間である。
【０１０４】
本発明の第４側面に従う上記の方法の好ましい態様において、高分散シリカおよびポリメチルシロキサン（すなわち収着剤）の重量の合計に基づいて１０〜６０重量％、より好ましくは２５〜５０重量％の量のエタノールまたは水が、混合の間に添加され、組成物は混合後に乾燥される。より好ましくは、エタノールまたは水は、混合の間に徐々に添加される。この好ましい態様において、混合は、好ましくは羽根を有する密閉された高速ミキサーを用いて実施される。羽根を有する密閉された高速ミキサーを用いる場合の混合時間は、好ましくは０．２５〜５．０時間、より好ましくは１〜４時間である。混合プロセスの間のエタノールまたは水の使用は、陽イオン性界面活性剤、抗微生物物質ならびに組織増殖活性を有する物質、リドカイン、フェノチアジン誘導体、およびタンパク質分解酵素からなる群から選択される薬剤の少なくとも１種類が、収着剤である高分散シリカおよびポリメチルシロキサン上に機械化学的に固定されるという利点を提供する。従って、固定化された物質は、高分散シリカ粒子およびポリメチルシロキサン粒子の表面上に存在し、より容易にそれらの作用を提供することができる。
【０１０５】
本発明の第３および第４側面の組成物を調製する上記の方法において、高分散シリカおよびポリメチルシロキサンの合計は、組成物の総重量の６５〜９７重量％、より好ましくは８０〜９５重量％に相当することが好ましい。
【０１０６】
本発明の第３および第４側面の組成物を調製する上記の方法において、高分散シリカは、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、コロイド状無水シリカ、シリカゲル、Ｓｙｌｏｉｄ、Ａｅｒｏｓｉｌ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることが好ましい。
【０１０７】
さらに、本発明の第３および第４側面の組成物を調製する上記の方法において、陽イオン性界面活性剤は、モノ−およびビス−第４級アンモニウム化合物から選択されることが好ましい。より好ましくは、陽イオン性界面活性剤は、エトニウム、デカメトキシン、オクテニジン二塩酸塩、塩化ベンザルコニウム、ｍｙｒａｍｉｓｔｉｎｅ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１０８】
本発明の第３および第４側面の組成物を調製する上記の方法において、抗微生物物質は、以下の物質：（ａ）メトロニダゾール、（ｂ）フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、（ｃ）フシジン酸、（ｄ）ムピロシン、（ｅ）バシトラシン、（ｆ）チロスリシン、（ｇ）銀の化合物、（ｈ）ホウ素の化合物の１つ、およびそれらの組み合わせから選択されることが好ましい。
【０１０９】
本発明はさらに、本発明の第３側面の上記の方法により得ることができる粉末形態の組成物を提供する。本発明の第１側面に従う粉末形態の組成物は、本発明の第３側面の方法により得ることができることが特に好ましい。
【０１１０】
本発明は、本発明の第４側面の上記の方法により得ることができる粉末形態の組成物も提供する。本発明の第２側面に従う粉末形態の組成物は、本発明の第４側面の方法により得ることができることが特に好ましい。
【０１１１】
本発明は、本発明の第１もしくは第２側面に従う粉末形態の組成物、または本発明の第３もしくは第４側面の組成物を調製する上記の方法のいずれかにより得ることができる粉末形態の組成物である、またはそれを含む医薬製剤も提供する。従って、医薬製剤は、本発明に従う粉末形態の組成物であることができる。
【０１１２】
あるいは、医薬製剤は、本発明に従う粉末形態の組成物に加えて、さらなる添加剤を含むことができる。医薬製剤は、好ましくは粉末、懸濁液、ゲル、軟膏、滴剤、坐剤、または錠剤の形態である。
【０１１３】
本発明は、本発明の医薬製剤を含む被覆材、パケット（ｐａｃｋｅｔｓ）、またはカプセルからなる群から選択される医療用物品も提供する。
【０１１４】
本発明の組成物または医薬製剤および好ましくは本発明の第１および第２側面に従う組成物は、化膿性創傷および壊死性創傷の処置において用いられることができる。より具体的には、その組成物または医薬製剤は、感染した火傷の表面、顎顔面領域の腐敗性壊死性蜂窩織炎および壊疽性口内炎、癌手術後の喉頭もしくは咽喉切除の間の創傷、喉、口腔および／もしくは歯の炎症性疾患、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎および口内炎、歯周炎、歯科適用（ｄｅｎｔａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）およびウルトラフォレーシス（ｕｌｔｒａｐｈｏｒｅｓｉｓ）、直腸、大腸および腹腔の器官の疾患、腹膜炎、腹腔内および膵性膿瘍、膵臓壊死後の合併症、腹膜外蜂窩織炎、子宮および子宮付属器、膀胱、胸膜、骨、および他の内臓の炎症性疾患、骨髄炎、淋菌、トリコモナス属および他の感染症により引き起こされる尿道炎、眼の前部における疾患、外傷性手術における瘻孔症状、食中毒、ウイルスによる急性腸閉塞および中毒、皮膚の創傷および膿痂疹性疾患、顔におけるアクネ、毛包炎および毛瘡および／もしくは化粧品の分別のない適用により誘発される疾患、痔疾、直腸炎、肛門直腸膿瘍、裂肛、婦人科手術後の創傷、非特異的トリコモナス性および真菌性膣炎（ｃｏｌｐｉｔｉｓ）、膣炎（ｖａｇｉｎｉｔｉｓ）、外陰炎、子宮炎、子宮傍組織炎、卵管炎、感染性下痢、スタフィロコッカス・アウレウス、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）、多剤耐性グラム陰性細菌、腸内細菌科、および非発酵性細菌により引き起こされる感染症の処置において用いられることができる。
【０１１５】
本発明の組成物の粒径は、好ましくは１０〜２，０００ｎｍ、より好ましくは５０〜１，０００ｎｍ、さらにより好ましくは１００〜５００ｎｍである。組成物が凝集体を含有する場合、この粒径は、凝集体を形成する一次粒子の大きさを指す。凝集体の大きさは、２μｍ〜５００μｍ、好ましくは５μｍ〜２５０μｍ、より好ましくは２０μｍ〜１００μｍの範囲であることができる。本発明によれば、凝集体は、弱い物理的相互作用により一緒に保持されている一次粒子のクラスターである。
【０１１６】
本発明の組成物の総含水率は、好ましくは組成物の総重量に基づいて３重量％より高くなく、より好ましくは１重量％より高くなく、最も好ましくは０．５重量％未満である。
【０１１７】
本発明において、高分散シリカ（ＳｉＯ２）が用いられ、それは医薬品ならびに多くの製剤における賦形剤としての臨床使用に関して認可されている[Blitz J.P. and Gun'ko V.M. (eds.) Surface Chemistry in Biomedical and Environmental Science, Springer, 2006, p. 191-204]。高分散シリカは、米国薬局方（“二酸化ケイ素”）、英国および欧州薬局方（“シリカ、コロイド状無水物”）において記載されている。本発明に従う高分散シリカは、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、コロイド状無水シリカ、シリカゲル、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、または他のタイプの多孔質もしくは非多孔質高分散シリカを含む。好ましくは、高分散シリカは、ヒュームドシリカ、コロイド状無水シリカ、またはシリカゲルである。高分散シリカは、好ましくは本発明の組成物中に組成物の総重量に基づいて２１．０〜７５．０重量％、好ましくは３５．０〜７０．０重量％の量で含まれる。本発明において用いられるべき高分散シリカの粒径は、好ましくは２〜２００ｎｍ、より好ましくは４〜１５０ｎｍ、さらにもっと好ましくは５〜５０ｎｍ、最も好ましくは５〜２０ｎｍである。好ましくは、高分散シリカの粒径は、１００ｎｍより大きくない。本発明において用いられるべき高分散シリカの含水率は、好ましくは高分散シリカの総重量に基づいて３重量％より高くなく、より好ましくは１重量％より高くなく、最も好ましくは０．５重量％未満である。
【０１１８】
高分散シリカは、次の反応スキームに従う四塩化ケイ素ＳｉＣｌ４の高温加水分解により得られることができる。
【０１１９】
ＳｉＣｌ４  ＋  ２Ｈ２Ｏ  →  ＳｉＯ２  ＋  ４ＨＣｌ
生成物は、通常は高い化学純度により特性付けられ、すなわち、ＳｉＯ２の含有率は９９．９％より低くない。高分散シリカの表面積は、合成の条件に依存し、１５０から３８０ｍ２／ｇｍに至るまでの範囲であり得る。
【０１２０】
医療用収着剤、例えば本発明の組成物の調製に関して、好ましくは３００±３０ｍ２／ｇｍの表面積を有するヒュームドシリカが用いられる。
【０１２１】
ヒュームドシリカにおいて、一次球状非多孔質粒子は、通常は５〜２０ｎｍの粒径を有し、３Ｄポリマー（ＳｉＯ２）ｎにより表されることができ、ここでｎ＝１０４〜１０５であり、ここでシリカおよび酸素の原子はシロキサン結合≡Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ≡により連結されており、Ｓｉ原子は四面体配位を示し、４個の酸素原子が中心のＳｉ原子を囲んでいる。水素結合、静電力およびファンデルワールス力により、そして吸着された水の分子の助けにより、一次粒子は合体して約１００〜２００ｎｍの大きさを有する凝集体になり、それは今度は１μｍより大きい粒径を有する凝集体を形成する。
【０１２２】
上記のプロセスにより得られた高分散シリカは、非晶質固体であり、すなわち、それは長距離秩序の結晶構造を有しない。高分散シリカの表面は、下記で示されるようにヒドロキシル基により覆われており、それは腸内収着剤（ｅｎｔｅｒｏｓｏｒｂｅｎｔ）としてのシリカの特性、すなわち高い親水性、タンパク質収着活性および微生物を吸着する能力を定めている。
【０１２３】
【化１】
2016535790.tif 000002
【０１２４】
最近では、例えば医療適用のための高分散シリカの世界的な主な製造業者は、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓである。
【０１２５】
本発明において用いられるべきポリメチルシロキサンは、一般式（ＣＨ３ＳｉＯ１．５）∞を有する微細に粉砕された疎水性粉末である。ポリメチルシロキサンは、メチルケイ酸のキセロゲルである。従って、ポリメチルシロキサンは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）とは異なる。ポリメチルシロキサンの粒子は多孔質である。ポリメチルシロキサンの比表面積は、好ましくは１００〜１，０００ｍ２／ｇ、より好ましくは３００〜７００ｍ２／ｇ、最も好ましくは４００〜６００ｍ２／ｇである。ポリメチルシロキサンの比表面積は、窒素を吸着物ガスとして用いるＢＥＴ法により測定されることができる。それは、製剤の固定化のための母材としての医療における使用に関して認可されている[Shevchenko Y.M., Slinyakova I.B., Yashina N.I., “New bio silica organic porous sorbents for medicine”, Pharmaceutical magazine, 1995, No. 6, p. 80-85]。ポリメチルシロキサンは、次の構造により示されるような確定した分子量を有しない３Ｄポリマー性無限格子を形成する。
【０１２６】
【化２】
2016535790.tif 000003
【０１２７】
ポリメチルシロキサンは、（１）メチルトリクロロシランＣＨ３ＳｉＣｌ３またはメチルシラントリオールＣＨ３Ｓｉ（ＯＨ）３、好ましくはメチルトリクロロシランの加水分解、さらに（２）得られたメチルケイ酸のヒドロゲル（ＣＨ３ＳｉＯ１．５・ｍＨ２Ｏ）∞の、例えば１０５〜１１０℃の温度での、一定重量を有するキセロゲルを得るまでの乾固（乾燥）により合成される。
ＣＨ３ＳｉＣｌ３  ＋  １．５Ｈ２Ｏ  ＋  ｍＨ２０  →  （ＣＨ３ＳｉＯ１．５・ｍＨ２０）∞  ＋  ３ＨＣ１（工程１）
（ＣＨ３ＳｉＯ１．５・ｍＨ２０）∞  →  （ＣＨ３ＳｉＯ１．５）∞  ＋  ｍＨ２０（工程２）
乾燥後、ポリメチルシロキサンが、顆粒および破片の形態の粗く分散した生成物として得られ、それは通常は所望の粒径までボールミル中で製粉される。得られた生成物−ポリメチルシロキサン−は、最終的な式（ＣＨ３ＳｉＯ１．５）∞を有する高分散疎水性多孔質粉末である。ポリメチルシロキサンの孔径は、好ましくは５〜２００ｎｍ、より好ましくは２０〜１００ｎｍである。
【０１２８】
従って、本発明は、第９側面において、以下の工程を含む、ポリメチルシロキサンを調製するための方法を提供する：
（ｉ）メチルケイ酸のヒドロゲルを得るためのメチルトリクロロシランの加水分解；
（ｉｉ）得られたメチルケイ酸のヒドロゲルを乾燥させ、それにより顆粒および破片の形態の粗く分散した生成物が得られ；そして
（ｉｉｉ）その粗く分散した生成物を製粉する。
【０１２９】
ポリメチルシロキサンの調製の典型的な方法は、Ukrainian patent UA 82774 C2において、およびU.S. patent application US 2010/0240532 Alにおいて記載されている。ポリメチルシロキサンは、好ましくは本発明の組成物中に組成物の総重量に基づいて１６．０〜７０．０重量％、好ましくは２０〜４５重量％の量で含まれる。本発明の方法において用いられるべきポリメチルシロキサンの粒径は、好ましくは０．０１〜５．０ｍｍ、より好ましくは０．１〜３ｍｍ、さらにもっと好ましくは０．５〜２．０ｍｍである。
【０１３０】
ポリメチルシロキサンは、病原体ならびに低および中分子量代謝産物の能動的収着による局所的創傷解毒を提供する。創傷滲出液は、粉末状収着剤の毛細管の網を通して“排出され”、有機性物質はその顆粒中に吸収される。創傷のｐＨを上げることにより、それは特定の抗生物質の作用も増強する。ポリメチルシロキサンは、その表面上に固定化された抗生物質を有する、または有しないアップリケ収着のために用いられることができる。典型的な製剤は、ポリメチルシロキサン表面がゲンタマイシンにより修飾されているＩｍｏｓｇｅｎｔおよびＧｅｎｔａｘａｎである。
【０１３１】
ポリメチルシロキサンは疎水性であり、それはその治癒特性を低減する。陽イオン性界面活性剤のポリメチルシロキサン上への機械化学的固定化により、結果として得られた界面活性剤で覆われたポリメチルシロキサン粒子の表面は、より親水性になる。
【０１３２】
本発明に従う陽イオン性界面活性剤は、モノ−第４級もしくはビス−第４級アンモニウム化合物または第１級および第２級アミンの塩類である。好ましくは、陽イオン性界面活性剤は、モノ−第４級またはビス−第４級アンモニウム化合物である。本発明によれば、モノ−第４級アンモニウム化合物は、１個の第４級アンモニウム基を有する化合物であり、ビス−第４級アンモニウム化合物は、２個の第４級アンモニウム基を有する化合物である。第４級アンモニウム基は、窒素原子に結合した４個の有機基を有する陽イオン性の基である。第４級アンモニウム化合物の塩類は、好ましくは塩化物、臭化物またはヨウ化物である。以下で陽イオン性界面活性剤の特定の陰イオンが言及される場合、この陰イオンは、それぞれの陽イオン性界面活性剤と共に用いられることが可能な陰イオンのただの例にすぎないと考えられる。モノ−第４級またはビス−第４級アンモニウム化合物は、高い抗微生物特性を有する製剤として知られている。
【０１３３】
陽イオン性界面活性剤は、好ましくは本発明の組成物中に組成物の総重量に基づいて０．２〜４．０重量％、好ましくは０．８〜２．０重量％の量で含まれる。本発明の組成物は、単一の陽イオン性界面活性剤を含むことができ、または２種類以上の異なる陽イオン性界面活性剤を含むこともできる。
【０１３４】
典型的なモノ−第４級アンモニウム化合物は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化セタルコニウム、塩化セチルピリジニウム、セトリモニウム、セトリマイド、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、ミリスタミドプロピルジメチル−ベンズアンモニウムクロリド（Ｍｙｒａｍｉｓｔｉｎｅ（登録商標））、塩化ドファニウム（ｄｏｆａｎｉｕｍ）、臭化テトラエチルアンモニウム、および臭化ドミフェンである。特に好ましいモノ−第４級アンモニウム化合物は、塩化ベンザルコニウムである。塩化ベンザルコニウムは、広いスペクトルの抗微生物活性を特徴とする。それは、消毒剤、抗真菌剤、抗原虫剤、保存剤および殺精子剤として用いられている[Fleck C. A., “Palliative Dilemmas: Wound Odour”, Wound Care Canada, 2006, vol. 4, No 3, p. 10-13]。
【０１３５】
好ましいビス−第４級アンモニウム化合物は、エトニウム、およびデカメトキシンである。デカメトキシンは、グラム陽性細菌、真菌およびウイルスに対して最も有効である[Moroz V.M., Paliy G.K., Sobolev V.O. and others. Comparison study of antimicrobal activity of antiseptics; News of Vinnitsa State Medical University, 2002, vol. 2, p. 315-320]。単核食作用系細胞を活性化するその能力は、確立されている。エトニウムの適用のスペクトルは、デカメトキシンのスペクトルに類似している[Gridina T.L., Paliy G.K., Lositskiy V.P., Fedchuk A.S., “Results of the studies of different mechanisms of antiviral activity of decamethoxin and ethonium”, Biomedical and Biosocial Anthropology, 2008; vol. 11, p. 43-45]。オクテニジン二塩酸塩は、ＭＲＳＡに対する大きい活性を有する近代的な消毒薬である[Huebner N.O., Siebert J., Kramer A., “Octenidine dihydrochloride, a modern antiseptic for skin, mucous membranes and wounds”, Skin Pharmacol. Physiol., 2010, vol. 23(5), p. 244]。
【０１３６】
好ましくはデカメトキシンである陽イオン性界面活性剤の分子は、ポリメチルシロキサンの表面と、疎水的な力により、共有結合を形成することなく相互作用し、それはメチルおよびメチレン基の間の引力により実現される。結果として、陽イオン性界面活性剤の分子は、ポリメチルシロキサン粒子の表面を連続的な層で覆う。この引力は、水性媒体中で強化され、ここで陽イオン性界面活性剤が親水化剤（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｚａｔｏｒ）として作用する。
【０１３７】
好ましい第２級アミンは、オクテニジン二塩酸塩である。それは、その抗微生物作用において、第４級アンモニウム化合物に類似しているが、いくらか広い活性のスペクトルを有する。
【０１３８】
それらの抗微生物作用を除いて、本発明の組成物における陽イオン性界面活性剤は、ポリメチルシロキサンの疎水性表面を親水化し、ポリメチルシロキサン疎水性表面の湿潤を促進する界面活性剤として作用する。従って、滲出物が吸収されず、包帯の下を急速に拡散し、それが創傷における皮膚の浸軟および炎症プロセスの活性化を促進するという疎水性ポリメチルシロキサンの問題は、克服されている。ポリメチルシロキサンを含有する既知の粉末組成物は、創傷滲出物の表面上で浮く。さらに、それらのミセル触媒の作用により、陽イオン性界面活性剤は、タンパク質分解酵素の活性を著しく向上させる（相乗作用）。
【０１３９】
本発明において用いられることができる抗微生物物質は、微生物を殺す、またはそれらの増殖を阻害することができる化合物である。例えば、抗微生物化合物は、細菌、ウイルス、真菌、原虫、および他の微生物に対して有効であり得る。抗微生物化合物は、特定のクラスの微生物に関して選択的であることができ、または非選択的であることもできる。
【０１４０】
抗微生物物質は、好ましくは本発明の組成物中に組成物の総重量に基づいて０．５〜１０．０重量％、好ましくは１．５〜８．０重量％の量で含まれる。本発明において用いられる抗微生物物質は、単一の物質であることも２種類以上の物質の混合物であることもできる。
【０１４１】
抗微生物物質は、以下の化合物のクラスに属する１種類以上の化合物から選択されることができ、それはテトラサイクリン系（例えばミノサイクリン)、リファマイシン系（例えばリファンピシン)、マクロライド系（例えばエリスロマイシン)、ペニシリン系（例えばナフシリン)、セファロスポリン系（例えばセファゾリン)、他のベータラクタム系抗生物質（例えばイミペネム、アズトレオナム、カルバセフェム系、カルバペネム系)、アミノグリコシド系（例えばゲンタマイシン)、クロラムフェニコール、スルホンアミド系(例えばスルファメトキサゾール)、グリコペプチド系（例えばバンコマイシン)、キノロン系（例えばシプロフロキサシン)、フシジン酸、ニトロイミダゾール系(例えばメトロニダゾール、チニダゾール、ニモラゾール)、チアゾール系（ｔｈｙａｚｏｌｅｓ）（例えばニサゾール（ｎｉｔｈａｚｏｌｅ））、ムピロシン、ポリエン系（例えばアムホテリシンＢ）、アゾール系（例えばフルコナゾール）、ベータラクタマーゼ阻害剤（例えばスルバクタム）およびオキサゾリジノン系（例えばリネゾリド））を含む。ベータラクタム系抗生物質は、好ましくはベータラクタマーゼ阻害剤、例えばクラブラン酸またはそれらの塩類、スルバクタム、またはタゾバクタムと組み合わせられる。特に好ましい組み合わせは、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを含む組成物である。
【０１４２】
好ましくは、本発明において用いられる抗微生物物質は、上記の陽イオン性界面活性剤を包含せず、すなわち、陽イオン性界面活性剤は、好ましくは用語“抗微生物物質”の意味から除外される。
【０１４３】
より好ましくは、本発明における使用のための抗微生物物質は、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、フシジン酸、ムピロシン、バシトラシン、チロスリシン、金属含有抗微生物物質、ホウ素の化合物または抗嫌気性もしくは抗ＭＲＳＡ活性を有する他の物質、例えばペニシリン、アモキシシリン、オキサシリン、ゲンタマイシン、リネゾリド、エリスロマイシン、クリンダマイシン、モキシフロキサシン、コ−トリモキサゾール、テトラサイクリン、バンコマイシン、テイコプラニン、リファンピシン、ホスホマイシン、チゲサイクリン、ダプトマイシンである。
【０１４４】
本発明における使用のためのさらにもっと好ましい抗微生物物質は、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、フシジン酸、ムピロシン、バシトラシン、チロスリシン、ならびに銀および／またはホウ素を含む化合物である。
【０１４５】
好ましい抗微生物物質は、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、フシジン酸、ムピロシン、バシトラシン、チロスリシン、銀の化合物、ホウ素の化合物または抗嫌気性もしくは抗ＭＲＳＡ活性を有する他の物質である。
【０１４６】
メトロニダゾール（１−（β−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５−ニトロイミダゾール）の抗微生物作用のスペクトルは、単純な生物、嫌気性グラム陰性細菌、バクテロイド（Ｂ．フラジリス（Ｂ．Ｆｒａｇｉｌｉｓ）を含む）、フソバクテリウム、嫌気性グラム陽性杆菌（クロストリジウム属を含む）、嫌気性グラム陽性球菌（ペプトコッカス属、ペプトストレプトコッカス属）を含む。メトロニダゾールは、長時間治癒しない創傷の処置において皮膚および軟組織、骨および関節の嫌気性感染症に関して必要性が示されている[Gary R., Woo K.Y., “Local Wound Care for Malignant and Palliative Wounds”, Advances in Skin & Wound Care: The Journal for Prevention and Healing, 2010, vol. 23, No 9, p. 417-428]。
【０１４７】
シプロフロキサシンは、大部分のタイプの微生物（グラム陰性およびグラム陽性の両方）に対する高レベルの活性を有するフルオロキノロン系の代表的なものである。
【０１４８】
シプロフロキサシンは、眼の炎症性疾患および創傷の局所処置のための滴剤においておよび軟膏において用いられている[Donaldson P.M., Pallett A.P., Carroll M.P., “Ciprofloxacin in general practice”, BMJ. (Clinical Research Ed.), May 1994, vol. 308, p. 1437]。
【０１４９】
フシジン酸、ｂａｋｔｒｏｂａｎ（ムピロシン）、バシトラシン、チロスリシンも、ＭＲＳＡに対する高い活性を有する抗微生物物質である。
【０１５０】
フシジン酸（化学式Ｃ３１Ｈ４８Ｏ６・０．５Ｈ２Ｏ）は、抗細菌、静菌作用を有し、それは細菌のタンパク質合成を阻害する。それは、Ｓ．アウレウス（ＭＲＳＡを含む）およびＳ．エピデルミデス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＭＲＳＥを含む）のほとんどの株を含むスタフィロコッカス属の種に対して有効であり、コリネバクテリウム属の種（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、クラドスポリウム属の種（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）に対する活性を有する[Lemaire S., Van Bambeke F., Pierard D., Appelbaum P.C., Tulkens P.M., “Activity of Fusidic Acid Against Extracellular and Intracellular Staphylococcus aureus: Influence of pH and Comparison With Linezolid and Clindamycin”, CID, 2011, vol. 52 (Suppl. 7), p. S493-503]。
【０１５１】
ムピロシン（ｂａｋｔｒｏｂａｎ（登録商標））は、細菌のタンパク質合成を阻害する抗微生物物質である。それは、ＭＲＳＡを含むスタフィロコッカス・アウレウスにより引き起こされる感染症に対する有効な殺菌剤である[Sutherland R., Boon R.J., Griffin K.E. et al., “Antibacterial Activity of Mupirocin (Pseudomonic Acid), a New Antibiotic for Topical Use”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1985,vol. 27(4), p. 495-498]。
【０１５２】
バシトラシンは、細菌Ｂ．サチリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）の株により産生される抗生物質であり、それは、いくつかの微生物に対して有効である。典型的には、それは、皮膚、眼または鼻の疾患の処置における外用のために用いられるが、それは、経口で、注射により、または腸内消毒薬として投与されることもできる。食品産業では、それはＥ７００と呼ばれている[欧州薬局方5.0., 2005, p. 1045-1047]。
【０１５３】
チロスリシンは、バシラス・ブレビス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｂｒｅｖｉｓ）由来の環状ポリペプチド抗生物質であり、それはグラム陽性細菌に対して局所的に有効である。チロスリシンは、グラミシジンを含有する[Tyrosur（登録商標）Gel-investigation on Wound Healing Efficacy (2010). Clinicaltrials.gov識別名: NCT01227759。最新の更新:2010年10月25日。アメリカ国立衛生研究所、アメリカ国立医学図書館およびアメリカ合衆国保健福祉省。以下: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01227759?term=tyrothricinから入手可能]。
【０１５４】
金属含有抗微生物物質の例は、銀、亜鉛、および銅、ならびに塩類、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、および過ヨウ素酸塩を含むそれらの化合した形態、キャリヤーとの錯体、ならびに他の形態である。
【０１５５】
銀を含む化合物は、特に火傷に関する創傷処置のための様々な医薬形態において広く用いられることができる。銀の典型的な化合物は、硝酸銀、コロイド状の銀、およびナノサイズ化された銀である。
【０１５６】
銀の化合物は、好ましくは本発明の組成物中に組成物の総重量に基づいて５．０重量％まで、好ましくは０．０１〜３．０重量％の量で含まれる。
【０１５７】
本発明における使用のためのホウ素含有抗微生物物質の例は、アルカリ金属ホウ酸塩、アルカリ土類金属ホウ酸塩、アミンホウ酸塩、ホウ酸およびホウ酸エステルである。これらのホウ素化合物の中で、金属ホウ酸塩が好ましい。これらは、テトラホウ酸ナトリウム、カルシウムシリケートボレート、ナトリウムシリケートボレート、アルミニウムシリケートボレート、ハイドロボラサイト、ホウ酸アルミニウム、ホウ酸銅、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸鉄およびホウ酸亜鉛を含む。
【０１５８】
ホウ素含有抗微生物物質、例えばテトラホウ酸ナトリウムは、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して特異的な抗細菌活性を有する。一部の組成物におけるテトラホウ酸ナトリウムの別の機能は、創傷内容物のｐＨを酸性の値（炎症により引き起こされる）から正常な値、すなわち７．０より低くない値にすることである。
【０１５９】
ホウ素を含む化合物は、好ましくは本発明の組成物中に組成物の総重量に基づいて５．０重量％まで、好ましくは０．０１〜３．０重量％の量で含まれる。
【０１６０】
本発明によれば、組織増殖活性を有する物質は、細胞増殖を促進することができる物質であり、それにより創傷の修復が加速され得る。組織増殖活性を有する物質の好ましい例は、亜鉛の化合物、メチルウラシルおよび成長因子、例えば上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ、例えばニワトリ胚線維芽細胞由来成長因子（ＣＤＧＦ））である。より好ましくは、組織増殖活性を有する物質は、メチルウラシルおよび亜鉛の化合物である。
【０１６１】
組織増殖活性を有する物質は、好ましくは本発明の組成物中に組成物の総重量に基づいて１０．０重量％まで、好ましくは０．０１〜５．０重量％の量で含まれる。
【０１６２】
亜鉛を含む化合物は、亜鉛は結合組織の生合成における必須元素であるため、創傷治癒の後期における回復プロセスに関わっている。加えて、これらの化合物は、中程度の抗微生物活性を示す[Bradley M., Cullum N., Nelson E.A. et al., “Systematic reviews of wound care management: (2) Dressings and topical agents used in the healing of chronic wounds”, Health Technol. Assess., 1999, vol. 3(17 Pt 2), p. 1-35]。亜鉛化合物の例は、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、およびヒアルロン酸亜鉛を含む。
【０１６３】
メチルウラシルは、その組織増殖作用に関して周知である。メチルウラシルは、核酸の合成を刺激し、従って細胞の生成を加速する。
【０１６４】
局所麻酔薬は、それらの直接的な麻酔活性に加えて、免疫学的特性を有する。リドカインは、好中球およびマクロファージによる接着、走化性、食作用、ならびにスーパーオキシドアニオンおよび過酸化水素の産生を阻害する。局所麻酔薬は、好中球およびマクロファージにおける先天免疫に関連する機能を阻害し得る[Azuma Y., Ohura K., “Immunological modulation by lidocaine-epinephrine and prilocaine-felypressin on the functions related to natural immunity in neutrophils and macrophages”, Current drug targets. Immune, endocrine and metabolic disorders, 2004, vol. 4(1), p. 29-36]。リドカインは、軟膏<<Ｏｆｌｏｃａｉｎｅ−Ｄａｒｎｙｔｓｉａ>>中に含まれている。さらに、リドカインは、著しい痛みの場合に本発明の組成物に添加されることができる。リドカインは、本発明の粉末組成物中に、本発明の組成物の総重量に基づいて５重量％まで、好ましくは４重量％まで、より好ましくは０．１〜３重量％の量で含まれることができる。本出願において“リドカイン”に言及した場合、リドカインの医薬的に許容できる塩類、特にリドカイン塩酸塩が含まれる。
【０１６５】
本発明に従う、本明細書において“フェノチアジン誘導体”とも呼ばれるフェノチアジン類は、神経遮断性抗精神病薬のクラスである。本発明において用いられるべき好ましいフェノチアジンは、クロルプロマジンである。フェノチアジン類、例えばクロルプロマジンは、創傷マクロファージの食作用活性に対する意外な刺激作用を有する本発明の組成物を提供する[Cheplyaka O.M., “Complex therapy of patients suffering with anorectal abscess”, Dissertation of PhD, Vinnitsa, 2006, p. 21]。フェノチアジン類は、本発明の粉末組成物中に、本発明の組成物の総重量に基づいて５重量％まで、好ましくは３重量％までの量で含まれることができる。クロルプロマジンは、好ましくは本発明の粉末組成物中に、本発明の組成物の総重量に基づいて２重量％まで、より好ましくは１．５重量％までの量で含まれることができる。
【０１６６】
本発明に従うタンパク質分解酵素は、タンパク質分解を行う、すなわち、タンパク質を形成しているポリペプチド鎖においてアミノ酸を一緒に連結しているペプチド結合の加水分解によりタンパク質異化を開始する酵素である。タンパク質分解酵素の例は、トリプシン、キモトリプシン（ｃｈｅｍｏｔｒｙｐｓｉｎ）、テリリチン（ｔｅｒｒｙｌｉｔｉｎ）、微生物性コラゲナーゼ、例えばクロストリジウムコラゲナーゼ、ならびに植物または真菌由来のプロテアーゼ、例えばパパイン、ブロメラインおよびアスペラーゼ（ａｓｐｅｒａｓｅ）を含む。
【０１６７】
タンパク質分解酵素は、除去の前に分解される必要がある大量の壊死組織を有する創傷の処置の場合に、組成物に添加されることができる。手術において、“穏やかな”死細胞溶解活性を有する酵素、例えばトリプシンおよびキモトリプシン（ｃｈｅｍｏｔｒｙｐｓｉｎ）、ならびに微生物性の性質のはるかに強い酵素、例えばテリリチンおよびコラゲナーゼが利用される。タンパク質分解酵素は、本発明の粉末組成物中に、本発明の組成物の総重量に基づいて３重量％まで、好ましくは２重量％までの量で含まれることができる。
【０１６８】
機械化学的固定化は、物質、例えば有効成分が、キャリヤー材料の表面に適用される、および／または結合する（固定化される）プロセスである。
【０１６９】
本発明によれば、用語“機械化学的に固定化された”は、有効成分が固体キャリヤー材料の粒子の表面上に存在することを意味する。キャリヤー材料は、本発明において用いられる収着剤、すなわちポリメチルシロキサンまたは高分散シリカの一方である。例えば、“陽イオン性界面活性剤はポリメチルシロキサン上に機械化学的に固定化されている”ことへの言及は、その界面活性剤（有効成分）が、ポリメチルシロキサン粒子（固体のキャリヤー材料）の表面上に存在することを意味する。同様に、“抗微生物物質は高分散シリカ上に機械化学的に固定化されている”ことへの言及は、抗微生物物質（有効成分）が、高分散シリカ粒子（固体のキャリヤー材料）の表面上に存在することを意味する。好ましくは、有効成分は、ナノメートルサイズのキャリヤー材料粒子の表面上で分子層を形成する。それにより、有効成分の総表面が増大する。従って、“機械化学的固定化”の場合のそれらの薬理活性を行使する準備ができている有効成分分子の総量は、その有効成分のより大きい粒子を含有する組成物におけるよりも高い。
【０１７０】
機械化学的固定化は、２つの側面、すなわち（１）機械的プロセス（叩打、摩擦、超音波等）により開始される物理化学プロセスまたは化学反応である機械化学的プロセス；および（２）固定化を含む。従って、機械化学的固定化は、結果として機械的プロセスの助けにより有効成分のキャリヤー材料粒子の表面上における物理化学的固定をもたらし、ここで、衝撃力および摩擦力が、互いの上に機械化学的に固定化されている構成要素に対して及ぼされる。
【０１７１】
機械化学的固定化は、有効成分のキャリヤー材料粒子上での均等な固定化のために必要である特定の期間の間実施される。プロセスの時間が短すぎる場合、結果は、成分の粉砕された粒子の単純な混合物である可能性がある。
【０１７２】
工程（ｂ２）において、抗微生物物質の高分散シリカ上への機械化学的固定化は、機械化学的固定化の間に高分散シリカが圧縮され、それによりその収着性能が低減するため、高分散シリカのより少ない部分のみを用いて実施される。高分散シリカの大部分は、工程（ｂ２）では用いられないが、工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた機械化学的に固定化された生成物と機械的に混合される。
【０１７３】
工程（ｂ２）において、抗微生物物質の重量の高分散シリカの重量に対する重量比は、好ましくは２：１〜１：４、より好ましくは１．７：１〜１：３、さらにもっと好ましくは１．５：１〜１：２、最も好ましくは１．２：１〜１：１．５の範囲である。重量比が言及された範囲にある場合、高分散シリカ粒子の表面は、抗微生物物質が粒子の表面上で別々の分子の薄い均等な層として固定されることができ、それが抗微生物作用を提供するために容易に放出され得るように、十分に大きい。
【０１７４】
機械化学的固定化のプロセスは、それが材料の混合を提供することができ、製粉されるべき材料に対して衝撃力および摩擦力を及ぼすことができる限り、あらゆるミルにより実施されることができる。あるいは、ミキサー、好ましくは羽根を有する高速ミキサーが用いられることができる。ボールミルを用いる利点は、急速な固定化であり、一方でミキサーではこのプロセスはより長い時間がかかる。
【０１７５】
機械化学的固定化を実施するために適切な典型的なミルは、転動ミル、例えばボールミルまたはロッドミル；撹拌ボールミル、遊星ミル、円錐ミル、遠心ミル、ＶＳＩミル、ジェットストリームミル、ジェットミル、ピンミル、振動ミル、および羽根を有するミキサー、すなわちブレードまたはパドルを有するミキサーである。機械化学的固定化を実施するために適切でないものは、例えば水圧プレスであり、これはそれが製粉される物質の均等な配置（ａｌｌｏｃａｔｉｏｎ）を提供することができないためである。振動ミル、遠心ミル、ジェットストリームミルおよび遊星ミルは、それらのより高い生産性のため、好ましい。好ましくは、機械化学的固定化は、ボールミルまたは振動ミルを用いて実施されることができる。２リットルのドラムの内容積を有する典型的なボールミルは、ウクライナの工場“SlavCeramicRefractory”、スラヴャンスク(www.sko.com.ua/melnici-sharovye.html)により製造されている。
【０１７６】
ボールミルが用いられる場合、回転の速度は、ボールがミルのドラムの内側で落ちる、および／または転げ回る（ｔｕｍｂｌｅ）ように選択されるべきである。それにより、ボールは、製粉されている材料に対して、摩擦力に加えて衝撃力を及ぼすことができる。回転の速度が低すぎる場合、ボールは単純にミルの内側で転がると考えられ、衝撃力を及ぼさないであろう。結果は、有効薬剤のキャリヤー材料上での均等な固定を伴わない粗くブレンドされた混合物であり得る。速度が高すぎる場合、ボールは、衝撃力も摩擦力も及ぼされないように、遠心力によりドラムの壁に押し付けられるであろう。
【０１７７】
より好ましくは、機械化学的固定化は、ボールミルにおいて、２リットルの内容積を有する陶材のドラムを用いて、１回転／秒、すなわち６０ｒｐｍの回転の速度で、２０〜６０分の時間の間実施されることができる。例えば５、１０、または５０リットルのより高いドラム容積を有するボールミルに関して、製粉の時間はより長い、例えば６０〜１２０分間であることができる。製粉の期間が長すぎる場合、キャリヤー材料（高分散シリカまたはポリメチルシロキサン）の圧縮が増大し、それはその収着品質の部分的な喪失をもたらし得る。
【０１７８】
本発明の組成物は、有効成分のキャリヤー材料上での“機械化学的固定化”により、向上した治癒特性を示す。
【０１７９】
機械化学的固定化が起こったという事実は、図１および２において示されるように、Ｘ線粉体回折、赤外分光法および図表を用いた他の種類の分析として、プロセスの前後に試験されることができる。
【０１８０】
本発明の組成物は、粉末の形態である。総含有率が組成物の総重量のおおよそ９０重量％、好ましくは６５〜９７重量％、より好ましくは８０〜９５重量％である収着剤ポリメチルシロキサンおよび高分散シリカは、組成物の粉末の基礎を形成する。高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、ならびに陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の一方または両方は、常に存在する組成物の成分であり、一方で他の成分（すなわち、組織増殖活性を有する物質、リドカイン、フェノチアジン誘導体、およびタンパク質分解酵素）は、必要に応じてその基礎に添加されることができる。従って、広い範囲の含有量を有する組成物が、処置の目的に応じて調製されることができる。加えて、処置の目的に応じて、異なる液体形態および軟らかい形態（懸濁液、ゲル、軟膏、滴剤等）が、粉末組成物を適切な媒体中で分配することにより、得られることができる。錠剤は、組成物を賦形剤と混合し、それに圧力をかけることにより得られることができる。最後に、あらゆる前記の形態の組成物を、内用または外用のための様々な医療用物品（被覆材、パケット、カプセル等）中に含ませることが可能である。
【０１８１】
創傷の処置に関する本発明の組成物の有効性は、大部分がその収着特性によるものである。大きい創傷は、かなりの量の流体を生成する。創傷表面からの滲出物の除去は、壊死組織の毒性分解産物の体内への再吸収を予防するために必要である。
【０１８２】
死細胞溶解特性は、脱水、収着および抗微生物活性と共に、本発明の組成物を、化膿性創傷の局所的処置に関する“好まれる製剤”にする。これは、特に腐敗性感染症を併発している肛門直腸膿瘍における化膿性創傷の場合に当てはまる。組成物の、壊死組織の排除および分解を加速するための使用は、繰り返される外科的介入の間の壊死部切除を回避することを可能にし、包帯法を含む医学的操作の数を低減する。
【０１８３】
組成物の壊死組織への高い接着は、化膿性病巣の解剖学的な位置および大きさの性質ならびに炎症プロセスの期間のために従来の外科的技法により十分な衛生対策を実施することが困難である化膿病変領域の処置において、特に重要である。後腹膜蜂窩織炎が膵臓壊死の背景に存在する場合、その組成物の使用は、ドレナージの期間を１．８倍低減することができる。壊死組織の排除および溶解を加速するためのこの組成物の使用は、化膿性病巣における完全な規則的な壊死部切除を可能にする。従って、化膿性滲出物の断片化および流動性の増進により、溶解した組織のドレナージによる除去が簡単になる。
【０１８４】
糖尿病性足症候群（ｆｏｏｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の混合型における肢の複合病変は、疾患の特徴を引き起こし、それは化膿性壊死プロセスの限界決定機序の弱体化をもたらし、それはこれらの患者における切断の非常に高い危険性を説明する。糖尿病性足症候群の混合型は、動脈不全の修正が成功した場合でさえも、長引く感染を特徴とする。これは、しばしば創傷修復プロセスの減速、骨および軟組織の再発性壊死病変ならびにメチシリン耐性スタフィロコッカスによる創傷汚染において表出する。本発明の組成物による化膿性炎症の排除は、足の支持機能を保存した再建形成手術を実施することを可能にする。
【０１８５】
喉頭、中咽頭および下咽頭の悪性腫瘍の外科的処置における組成物の使用は、頚部における組織の溶解特性を示して口腔および喉頭からの微生物相の拡大に寄与し、それにより創傷合併症−例えば咽頭瘻孔、皮弁壊死、創傷の化膿、そして結果的に多量の出血の発生を伴う頚部の脈管（内頚静脈および頚動脈）の侵食−の頻繁な発生のために術後創傷の治癒の期間を増大させる唾液の作用を遮断する。その組成物は、放射線療法および化学療法の場合でさえも、創傷を壊死組織から清浄化する。その製剤の使用は、多剤耐性創傷微生物相の場合でさえも、解毒および全身抗生物質療法に関する必要性を排除する。
【０１８６】
その製剤の使用は、菌血症および敗血症、蜂巣炎、骨髄炎、敗血症性関節炎、および洞管または膿瘍を含む圧迫潰瘍の感染性合併症の量を著しく低減することを可能にする。
【０１８７】
本発明は、本発明の組成物を製造する方法にも関し、それは、（少なくとも２つの規模で実施される）２つの変形（ｖａｒｉａｎｔｓ）において、すなわち、第１側面に従う組成物を製造することができる本発明の第３側面に対応する産業的規模（大規模）および第２側面に従う組成物を製造することができる本発明の第４側面に対応する薬学規模（小規模）において実現されることができる。
【０１８８】
組成物の産業的製造は、以下の工程を含む：
（ａ）高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、ならびに陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の一方または両方、ならびに場合により亜鉛の塩類および／またはメチルウラシルおよび／またはリドカインおよび／またはクロルプロマジン、および／または酸化亜鉛および／またはタンパク質分解酵素を提供し、
（ｂ）以下の工程（ｂ１）および（ｂ２）の少なくとも１つを実施し：
（ｂ１）陽イオン性界面活性剤のポリメチルシロキサン上への機械化学的固定化;
（ｂ２）抗微生物物質ならびに場合により亜鉛の塩類および／またはメチルウラシルおよび／またはリドカインおよび／またはクロルプロマジンの、高分散シリカのより少ない部分（組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の５〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％、より好ましくは１１〜１５重量％）上への機械化学的固定化;および
（ｃ）高分散シリカの組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の大部分（７０〜９５重量％、好ましくは８０〜９０重量％、より好ましくは８５〜８９重量％）を、工程（ｂ）で得られた生成物、ならびに必要であれば酸化亜鉛および／またはタンパク質分解酵素と、微細に分散した目視で均質な粉末組成物を得るために十分な時間の間混合する。工程（ｂ１）および（ｂ２）は、あらゆる順序で連続的に、または同時に実施されることができる。
【０１８９】
好ましくは、組成物の産業的製造は、以下の工程を含む：
（ａ）高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、陽イオン性界面活性剤、および抗微生物物質、ならびに場合により亜鉛の塩類および／またはメチルウラシルおよび／またはリドカインおよび／またはクロルプロマジン、および／または酸化亜鉛および／またはタンパク質分解酵素を提供し、
（ｂ）以下の工程（ｂ１）および（ｂ２）を実施し：
（ｂ１）陽イオン性界面活性剤のポリメチルシロキサン上への機械化学的固定化；
（ｂ２）抗微生物物質ならびに場合により亜鉛の塩類および／またはメチルウラシルおよび／またはリドカインおよび／またはクロルプロマジンの、高分散シリカのより少ない部分（組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の５〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％、より好ましくは１１〜１５重量％）上への機械化学的固定化；および
（ｃ）組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の大部分（７０〜９５重量％、好ましくは８０〜９０重量％、より好ましくは８５〜８９重量％）を、工程（ｂ１）および（ｂ２）で得られた生成物ならびに必要であれば酸化亜鉛および／またはタンパク質分解酵素と、微細に分散した目視で均質な粉末組成物を得るために十分な時間の間混合する。工程（ｂ１）および（ｂ２）は、あらゆる順序で連続的に、または同時に実施されることができる。
【０１９０】
記載された経路は、製品の療法的有効性を向上させることを可能にするいくつかの新規性を含む。まず第１に、陽イオン性界面活性剤のポリメチルシロキサン上への機械化学的固定化は、それを疎水性から親水性に変える。従って、ポリメチルシロキサンは、滲出物から分離せず、創傷表面に接着する。次いで、有効成分のシリカ粒子上への機械化学的固定化により、それらはよりよく放出されることができ、結果として、有効薬剤の活性が増大する。これらの特性は両方とも明らかではなく、陽イオン性界面活性剤の既知の特性（抗微生物）および他の有効薬剤の既知の特性（抗微生物、回復、麻酔等）に基づいて予測され得なかった。
【０１９１】
本発明の組成物を得るより簡単な方法（“薬学経路”）は、ポリメチルシロキサン、高分散シリカ、ならびに陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の一方または両方、ならびにさらに、組織増殖活性を有する物質、リドカイン、フェノチアジン誘導体、タンパク質分解酵素、およびそれらの組み合わせからなる群から好みで選択される少なくとも１種類の追加の薬剤の、微細に分散した目視で均質な粉末製剤を得るために十分な時間の間の機械的混合を含む。
【０１９２】
本発明の好ましい態様によれば、方法は、以下の工程を含む：（ａ）高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、デカメトキシン、およびメトロニダゾールを提供し、（ｂ１）デカメトキシンのポリメチルシロキサン上への、ボールミル（混合の時間は３０〜６０分間、ドラムの回転の速度は０．５〜２回転／秒）または別のタイプのミルを用いた機械化学的固定化；（ｂ２）メトロニダゾールの高分散シリカのより少ない部分上への、ボールミル（混合の時間は２０〜６０分間、ドラムの回転の速度は０．５〜２回転／秒）または別のタイプのミルを用いた機械化学的固定化；そして（ｃ）高分散シリカの大部分を、工程（ｂ１）および（ｂ２）で得られた生成物と、羽根を有する密閉された高速ミキサー、すなわちブレードまたはパドルを有するミキサー中で、微細に分散した目視で均質な粉末組成物を得るために十分な時間の間混合する。
【０１９３】
本発明の第２態様によれば、方法は、以下の工程を含む：（ａ）高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、塩化ベンザルコニウム、ムピロシンおよびリドカインを提供し、（ｂ１）塩化ベンザルコニウムのポリメチルシロキサン上への、ボールミル（混合の時間は３０〜６０分間、ドラムの回転の速度は０．５〜２回転／秒）または別のタイプのミルを用いた機械化学的固定化；（ｂ２）ムピロシンおよびリドカインの高分散シリカのより少ない部分上への、ボールミル（混合の時間は３０〜６０分間、ドラムの回転の速度は０．５〜２回転／秒）または別のタイプのミルを用いた機械化学的固定化；そして（ｃ）高分散シリカの大部分を、工程（ｂ１）および（ｂ２）で得られた生成物と、羽根を有する密閉された高速ミキサー中で、微細に分散した目視で均質な粉末組成物を得るために十分な時間の間混合する。
【０１９４】
本発明の別の態様によれば、方法は、ポリメチルシロキサン、高分散シリカ、デカメトキシン、メトロニダゾールおよび酸化亜鉛の、羽根を有する密閉された高速ミキサー中での、微細に分散した目視で均質な粉末を得るために十分な時間の間の混合を含む。高分散シリカおよびポリメチルシロキサン（すなわち収着剤）の重量の合計に基づいて１０〜６０重量％、より好ましくは２５〜５０重量％の量のエタノールまたは水が、混合の間に徐々に添加されることができ、続いて組成物を混合後に乾燥させる。
【０１９５】
その直接的な抗微生物作用を含まない組成物は、その急速かつ強固な吸収により微生物の病原性特性の有意な低減をもたらし、従ってそれは化膿性創傷の局所処置における組成物の療法的作用に関する本発明の重要な達成を構成する。
【０１９６】
従って、感染因子のタイプを考慮して、本発明の組成物の抗細菌活性のスペクトルは、その成分のタイプおよび量を変更することにより、広い範囲で修正されることができる。
【０１９７】
大きな規模の微生物および毒素を吸着するための提案された組成物の多目的特性を考慮すると、それは、創傷の処置のために用いられることができるだけでなく、感染的病因を有する大きな範囲の疾患の処置にも用いられることができる。
【０１９８】
従って、本発明の態様は、軟組織および内臓の化膿性炎症性疾患、ならびにヒトおよび動物の感染症を、以下の適用の方法により処置するために用いられることができる：
−組成物を含む医薬製剤の、創傷表面上における、以下の形態：組成物を含む粉末、ゲル、軟膏、ペースト、および／または包帯もしくは吸収パッケージ（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｐａｃｋａｇｅ）の１つでの適用；
−直接またはドレナージの助けによる、懸濁液形態を用いた内臓の洗い出しおよび／または洗浄；
−液体形態または錠剤の形態の組成物を含む医薬組成物の経口使用；
−坐剤の形態の、および／またはプローブの助けによる、および／またはガス注入による、組成物を含む医薬製剤の直腸挿入；
−淋菌、トリコモナス属および他の感染症により誘発される尿道炎を治癒させるための組成物の懸濁液の尿道内（尿道を通した）挿入。
【０１９９】
本発明に従う組成物の配合物および適用の方法は、広い範囲で変動することができる。
【０２００】
例えば、上記の使用の方法に加えて、その粉末は、感染した火傷の表面の処置のための熱傷学（ｃｏｍｂｕｓｔｉｏｌｏｇｙ）において、または顎顔面領域の腐敗性壊死性蜂窩織炎および壊疽性口内炎の処置のための顎顔面手術において用いられることができる。
【０２０１】
粉末の形態の組成物は、癌手術後の喉頭または咽喉切除の間に、唾液が創傷中に入るために合併症が生じる場合に、用いられることができる。粉末は、直腸および大腸の疾患を処置する目的で、注入器の助けにより直腸に挿入されることができる（結腸収着（ｃｏｌｏｎｏｓｏｒｐｔｉｏｎ））。
【０２０２】
本発明の医薬製剤は、アップリケとして（負傷収着（ｖｕｌｎｅｒｏｓｏｒｐｔｉｏｎ））、腔の洗浄のために直接またはドレン管を通して、経口で（腸収着（ｅｎｔｅｒｏｓｏｒｐｔｉｏｎ））、坐剤の一種で、注入器またはドレン管により、直腸に（結腸収着）、そして容器を通した内蔵への送達により、等で用いられることができる。
【０２０３】
１〜４重量％の濃度での本発明の組成物の懸濁液の形態の医薬製剤が、喉、口腔および／または歯の炎症性疾患の間のすすぎのために用いられることができる。その組成物は、ドレナージ、プローブおよび／またはあらゆる他の手段により、直腸および大腸、腹腔の器官の炎症性疾患（例えば、腹膜炎、腹腔内および膵性膿瘍、膵臓壊死後の合併症、腹膜外蜂窩織炎）、子宮および子宮付属器、膀胱、胸膜、骨（骨髄炎）および他の内臓の炎症性疾患の処置のために挿入されることができる。泌尿器科および性病の患者（ｐｒａｃｔｉｃｅ）において、組成物の懸濁液が、淋菌、トリコモナス属および他の感染症により引き起こされる尿道炎を治癒させるために、尿道内に（尿道を通して）挿入される。組成物を含む医薬製剤は、眼の前部における疾患の処置のために滴剤の形態で用いられることができる。
【０２０４】
例えば、急性腸閉塞の外科的処置の間に、腸の内転（ａｄｄｕｃｅｎｔ）および外転（ａｂｄｕｃｅｎｔ）区間が、透明な洗い流し液（ｓｃｏｕｒａｇｅ）（すすぎ水）が得られる前に、１〜４％懸濁液で洗い出されることができる。腸の内転区間において吻合を施す前に、１５０〜３００ｍｌの組成物の１〜４％懸濁液が挿入され、そこに残されることができる。
【０２０５】
別の使用の方法は、手術中に設置されるドレナージを介した組成物の懸濁液による術後の洗い出しである。慢性骨髄炎の瘻孔形態の処置のための外傷性手術において、組成物の１〜４％懸濁液が、炎症性変化の完全な排除を達成するために、瘻孔の外部開口部中に挿入されることができる。
【０２０６】
組成物の懸濁液は、食中毒、急性腸閉塞およびあらゆる他の病因、例えばウイルスによる中毒の処置の間に、腸収着剤として経口で用いられることもできる。中毒の場合、処置は、組成物の１〜３％懸濁液による胃および腸の洗い出しで開始され、その後それは経口適用されることができる。
【０２０７】
懸濁液におけるよりも高い組成物の濃度を有する医薬製剤の軟らかい形態（ゲル、軟膏等）が、皮膚の創傷および膿痂疹性疾患の局所処置のために用いられることができる。特に、アクネの処置に関して、医薬製剤は、組成物の１５％水ゲルとして用いられることができる。軟膏形態において、組成物を含む医薬製剤は、顔における毛包炎および毛瘡および／または化粧品の分別のない適用により誘発される疾患の処置のために用いられることができる。
【０２０８】
痔疾、直腸炎、肛門直腸膿瘍、または裂肛の処置のための肛門病学において、医薬製剤は、本発明の組成物を含む坐剤の直腸挿入により用いられることができる。
【０２０９】
組成物を含む坐剤は、婦人科手術を含み得る手術の前後の衛生対策、非特異的トリコモナス性および真菌性膣炎（ｃｏｌｐｉｔｉｓ）、膣炎（ｖａｇｉｎｉｔｉｓ）、外陰炎、子宮炎、子宮傍組織炎、卵管炎に関して、膣内に挿入されることもできる。
【０２１０】
錠剤および／または腸収着剤の形態の組成物を含む医薬製剤は、咽頭炎、もしくは扁桃炎の処置のために、または歯肉炎および口内炎の場合の口腔における溶解のための経口崩壊錠として用いられることができる。
【０２１１】
例えば歯周炎に対する歯周組織（ｐａｒｏｄｅｎｔｉｕｍ）の局所処置の間の口腔医学において、関連する物質、例えば消毒溶液、チンキ剤および草本抽出物を本発明の組成物と混合することによりその場で調製される医薬製剤のペーストの形態が用いられることができる。得られたペーストは、歯科適用およびウルトラフォレーシスのために用いられることができる。
【０２１２】
粉末の形態および他の形態の組成物は、送達またはその貯蔵寿命の延長のために、容器（カプセル）の内部に配置されることができる。組成物は、ドレナージ包帯、硬膏剤および他の包帯手段中に組み込まれることができる。
【０２１３】
医薬製剤の上記で言及された形態は、その場で（懸濁液）ならびに工場製造により（懸濁液、ゲル、軟膏、滴剤、錠剤、容器、包帯等）、必要な関連する賦形剤を添加することにより製造されることができる。
【０２１４】
例えば、粉末組成物の懸濁液をその場で調製するために、組成物を、水または静脈内注射用液中で、それが完全に分散するまで分散させることができる。
【０２１５】
軟膏を得るために、粉末組成物を、軟膏基剤中で分散させることができ、それは好ましくは親水性である（例えば異なる分子量を有するＰＥＧ、プロキサノール（ｐｒｏｘａｎｏｌ）、グリセリン等の混合物）。
【０２１６】
ゲル形態は、粉末組成物を、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、ペクチン、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルジネート、セルロースの誘導体および他のゲル形成ポリマー中で分散させることにより得られることができる。
【０２１７】
錠剤を得るために、粉末組成物は、造粒を実施する前に、微結晶性セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドンおよび／または他の添加剤と混合されることができる。
【０２１８】
坐剤は、粉末組成物を融解した基剤中で均等に分布させることにより得られることができ、それは添加剤としてカカオバター、グリセリンおよびゼラチン、パラフィンおよびカカオバターまたは他の組み合わせの混合体、ならびに必要に応じて乳化剤を含む。
【０２１９】
粉末組成物の送達のための容器は、多孔性の溶解不能または生分解性材料（例えばゼラチン、ポリ乳酸からの誘導体、および他の材料）から作られていることができる。
【０２２０】
外科用包帯を作るために、粉末組成物は、関連するプロセスに関する技法を用いることにより、織られた材料中に押し込まれることができ、または組成物を含む浸透可能な包装中に充填されることもできる。
【０２２１】
本発明の組成物は、化膿性および壊死性創傷の局所処置において用いられることができる。近代的な手術において、最も難しい仕事の１つは、血液供給および神経支配に障害がある条件下での軟組織の嫌気性感染症ならびに非治癒性の創傷および潰瘍の局所処置である。患者は、しばしば組織の急速な破壊、創傷の遅い清浄化、ならびに感染および炎症プロセスの全身化（ＳＩＲＳ、敗血症）のような問題を有する。これらの問題に関する理由は、例えば微小循環の障害（糖尿病性血管障害、アテローム性動脈硬化）、または免疫抑制（腫瘍学、化学療法、放射線療法等）である可能性がある。
【０２２２】
創傷治癒の第１相において、一般に、創傷における感染の抑制、壊死組織の排除のプロセスの活性化、および創傷流体の排出を標的とする薬物が、微生物および組織の崩壊の産物の吸収と一緒に用いられる。
【０２２３】
創傷滲出物、組織および微生物の崩壊の産物の吸収は、創傷治癒の第１相における創傷の処置の主な目標の１つである。応用的収着は、体の吸収解毒の一種であり、それは創傷から毒素を除去することにより治癒を加速する。
【０２２４】
ナノサイズの収着剤を含む本発明の組成物の、創傷プロセスの第１相における化膿性創傷の処置における利点は、それらが創傷表面に十分に合う（ｒｅｇｉｓｔｅｒ）こと、タンパク質、微生物、および毒素が不可逆的に吸収されること；そして水が吸収されることである。従って、本発明の組成物は、体温で融解して創腔の底に流れ落ちる可能性があり、タンパク質および微生物を吸収することができず、そして創傷滲出物により希釈され得る軟膏と比較して向上した特性を提供する。
【０２２５】
嫌気性感染症および敗血症を併発した肛門直腸膿瘍の患者の複雑な処置における本発明の組成物の使用は、壊死組織からの急速な創傷清浄化、創傷の微生物汚染の減少により、創傷治癒の第１相の期間を短縮することを可能にし、それは入院の期間および致死率の指数を低減する。
【０２２６】
特に、本発明の組成物は、急性骨盤直腸馬蹄形括約筋外膿瘍、骨盤直腸膿瘍（腐敗性感染症を併発したもの）、クライル手術（Ｃｒｉｌｅ’ｓ  ｓｕｒｇｅｒｙ）後の創傷、仙骨領域の褥瘡、肩甲間領域の癰、踵骨領域の創傷、および糖尿病性足症候群の処置において用いられることができる。
【０２２７】
さらに、本発明の組成物は、感染性下痢の処置において用いられることができ、ここで収着剤は便の結合剤の役目を果たすことができる。下痢の処置における組成物の作用は、主に病原菌および毒素の除去による抗生物質的なものである。従って、組成物は、カルバペネム（ｃａｒｂｅｐｅｎｅｍ）耐性下痢の処置において用いられることができる。
【０２２８】
本発明の組成物は、ＭＲＳＡにより引き起こされる感染症、例えば肺炎の処置において用いられることもできる。肺炎は、本発明の組成物を医療用生理食塩水溶液中で希釈し、得られた製剤を噴霧器を用いて吸入することにより処置されることができる。
【０２２９】
本発明の組成物または医薬製剤は、スタフィロコッカス・アウレウス、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）、多剤耐性グラム陰性細菌、腸内細菌科（例えば、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ（ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、クレブシエラ・オキシトカ（ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、エンテロバクター・クロアカ（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、プロテウス・ミラビリス（ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、モーガネラ・モーガニイ（ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、セラチア・マルセセンス（ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シトロバクター・フロインディ（ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ））、および非発酵性細菌（例えば、シュードモナス・エルジノーサ（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アシネトバクター・バウマンニ（ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、シュードモナス属）により引き起こされる感染症の処置において用いられることができる。
【０２３０】
用語“粉末”は、本明細書で用いられる際、別途定義されない限り、攪拌された、または傾けられた際に自由に流動することができる、多数の非常に微細な粒子からなる乾燥したバルク固体を指す。粉末の粒径は、好ましくは１０〜２，０００ｎｍ、より好ましくは５０〜１，０００ｎｍ、さらにもっと好ましくは１００〜５００ｎｍである。
【０２３１】
本発明によれば、粒径は、粒子の体積相当直径（ｖｏｌｕｍｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）、すなわちその粒子と同じ体積を有する球状粒子の直径として定義される。粒径は、光子相関分光法（ＰＣＳ）により測定されることができる。ＰＣＳは、粒径およびそれらの粒径分布（ＰＳＤ）を測定するルーチン的な方法である。通常、１つの正確な粒径のみを有する理想的な粉末は存在しない。従って、本発明によれば、“１００ｎｍ”のような明記された粒径は、ＰＳＤから得られることができる数平均粒径を意味する。
【０２３２】
用語“含む”は、本明細書で用いられる際、別途定義されない限り、“から本質的になる”の意味および“からなる”の意味を含むことは、理解されるべきである。従って、用語“含む”は、より狭い意味において、“から本質的になる”として、またはさらに狭い意味において“からなる”として理解されることもできる。用語“から本質的になる”は、本明細書で用いられる際、別途定義されない限り、組成物がその組成物の特徴に影響を及ぼさないさらなる構成要素を含有することができることを意味し、ここで、好ましくは、そのさらなる任意の構成要素は、それぞれの組成物の総重量に関して１０重量％より多くない、好ましくは５重量％より多くない、より好ましくは２重量％より多くない、より好ましくは１重量％より多くない量で含有されている。
【０２３３】
本発明において、物質に総称、例えば“陽イオン性界面活性剤”として言及がなされており、かつこの総称は明記された物質のリスト“からなる群から選択される”、例えば“エトニウム、デカメトキシン、オクテニジン二塩酸塩、塩化ベンザルコニウム、ｍｙｒａｍｉｓｔｉｎｅ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される”ことが述べられている場合、本発明の組成物は、具体的に言及されている物質を除いて、その総称に属するあらゆる他の物質を含有しないことは理解されるべきである。
【０２３４】
用語“大部分”は、本明細書で用いられる際、別途定義されない限り、“５０重量％より多い”、好ましくは“少なくとも７０重量％”を意味することは理解されるべきである。同様に、用語“より少ない部分”は、本明細書で用いられる際、別途定義されない限り、“５０重量％未満”、好ましくは“７０重量％より多くない”を意味する。
【０２３５】
本発明は上記の好ましい態様に限定されず、当業者は様々な変更および修正に気付くであろうことは、明らかである。
【０２３６】
特に、本発明は、以下の項目により特性付けられる：
１．高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、ならびに陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の一方または両方を含む粉末形態の組成物であって、以下の条件：
ａ）陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持される；および
ｂ）抗微生物物質の少なくとも２５重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持される；
の少なくとも１つを満たす、前記組成物。
【０２３７】
２．高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、および陽イオン性界面活性剤を含む項目１に記載の組成物であって、陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持される、前記組成物。
【０２３８】
３．項目２に記載の組成物であって、組成物がさらに抗微生物物質を含む組成物。
【０２３９】
４．高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、および抗微生物物質を含む項目１の組成物であって、抗微生物物質の少なくとも２５重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持される、前記組成物。
【０２４０】
５．項目４に記載の組成物であって、組成物がさらに陽イオン性界面活性剤を含む組成物。
【０２４１】
６．高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質を含む項目１に記載の組成物。
【０２４２】
７．項目１〜６のいずれか１項に記載の組成物であって、以下の条件：
ａ）陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に機械化学的に固定化され；および
ｂ）抗微生物物質の少なくとも２５重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該高分散シリカの一部の表面上および／または当該一次粒子の凝集体中に機械化学的に固定化される；
の少なくとも１つを満たす、前記組成物。
【０２４３】
８．高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質を含む項目１に記載の粉末形態の組成物であって、ここで
ａ）陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持され、および
ｂ）抗微生物物質の少なくとも２５重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持される、前記組成物。
【０２４４】
９．項目８に記載の組成物であって、ここで
ａ）陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に機械化学的に固定化され、および
ｂ）抗微生物物質の少なくとも２５重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該高分散シリカの一部の表面上および／または当該一次粒子の凝集体中に機械化学的に固定化された、前記組成物。
【０２４５】
１０．項目７または９に記載の組成物であって、抗微生物物質が機械化学的に固定化されている高分散シリカの部分が、組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の５〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％、より好ましくは１１〜１５重量％である、前記組成物。
【０２４６】
１１．項目１〜７のいずれか１項に記載の組成物であって、組成物の総重量に基づいて以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン；ならびに
０．２〜４．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤、および０．５〜１０重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含む、前記組成物。
【０２４７】
１２．項目１１に記載の組成物であって、組成物の総重量に基づいて以下：
３５．０〜７０．０重量％の高分散シリカ；
２０．０〜４５．０重量％のポリメチルシロキサン；
０．８〜２．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤、および１．５〜８重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含む、前記組成物。
【０２４８】
１３．項目１〜１１のいずれか１項に記載の組成物であって、組成物の総重量に基づいて以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ、
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン、
０．２〜４．０重量％の陽イオン性界面活性剤、および
０．５〜１０重量％の抗微生物物質；
を含む、前記組成物。
【０２４９】
１４．項目１３に記載の組成物であって、組成物の総重量に基づいて以下：
３５．０〜７０．０重量％の高分散シリカ、
２０．０〜４５．０重量％のポリメチルシロキサン、
０．８〜２．０重量％の陽イオン性界面活性剤、および
１．５〜８重量％の抗微生物物質；
を含む、前記組成物。
【０２５０】
１５．項目１〜１４のいずれか１項に記載の組成物であって、さらに組織増殖活性を有する物質、リドカイン、フェノチアジン誘導体、タンパク質分解酵素、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種類の追加の薬剤を含む、前記組成物。
【０２５１】
１６．項目１５に記載の組成物であって、組成物の総重量に基づいて以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素；
の少なくとも１種類を含む、前記組成物。
【０２５２】
１７．粉末形態の組成物であって、以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン；
０．２〜４．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤および０．５〜１０重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含み、
ならびに、さらに以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素；
の少なくとも１種類を含み、
これらが組成物の総重量に基づくものである、前記組成物。
【０２５３】
１８．項目１７に記載の組成物であって、以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン；
０．２〜４．０重量％の陽イオン性界面活性剤；
０．５〜１０重量％の抗微生物物質；
を含み、
ならびに、以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素；
の少なくとも１種類を含み、
これらが組成物の総重量に基づくものである、前記組成物。
【０２５４】
１９．項目１〜１８のいずれか１項に記載の組成物であって、高分散シリカおよびポリメチルシロキサンの合計が、組成物の総重量の６５〜９７重量％、好ましくは８０〜９５重量％に相当する、前記組成物。
【０２５５】
２０．項目１〜１９のいずれか１項に記載の組成物であって、高分散シリカが、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、コロイド状無水シリカ、シリカゲル、Ｓｙｌｏｉｄ、Ａｅｒｏｓｉｌ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記組成物。
【０２５６】
２１．項目１〜２０のいずれか１項に記載の組成物であって、陽イオン性界面活性剤がモノ−またはビス−第４級アンモニウム化合物から選択される、前記組成物。
【０２５７】
２２．項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物であって、陽イオン性界面活性剤が、エトニウム、デカメトキシン、オクテニジン二塩酸塩、塩化ベンザルコニウム、ｍｙｒａｍｉｓｔｉｎｅ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記組成物。
【０２５８】
２３．項目１〜２２のいずれか１項に記載の組成物であって、抗微生物物質が、以下の物質：（ａ）メトロニダゾール、（ｂ）フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、（ｃ）フシジン酸、（ｄ）ムピロシン、（ｅ）バシトラシン、（ｆ）チロスリシン、（ｇ）銀の化合物、（ｈ）ホウ素の化合物の１つ、およびそれらの組み合わせから選択される、前記組成物。
【０２５９】
２４．粉末形態の組成物を製造する方法であって、以下の工程（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、ならびに陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質の一方または両方を提供し；
（ｂ）以下の工程（ｂ１）および（ｂ２）の少なくとも１つを実施し：
（ｂ１）陽イオン性界面活性剤を一次粒子の表面および／または凝集体中に担持する一次ポリメチルシロキサン粒子を形成する；
（ｂ２）抗微生物物質を一次粒子の表面および／または凝集体中に担持する一次高分散シリカ粒子を、高分散シリカ粒子のより少ない部分を用いて形成する；および
（ｃ）高分散シリカ粒子の大部分を、工程（ｂ）で得られた生成物と混合する；
を含む、前記方法。
【０２６０】
２５．項目２４に記載の方法であって、陽イオン性界面活性剤が、工程（ａ）において提供され、陽イオン性界面活性剤を一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持する一次ポリメチルシロキサン粒子が、工程（ｂ２）において形成され、そして高分散シリカ粒子の全部が、工程（ｃ）において用いられる、前記方法。
【０２６１】
２６．項目２４に記載の方法であって、抗微生物物質が、工程（ａ）において提供され、そして高分散シリカ粒子のより少ない部分を用いた抗微生物物質を一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持する一次高分散シリカ粒子が、工程（ｂ１）において形成される、前記方法。
【０２６２】
２７．項目２４に記載の方法であって、陽イオン性界面活性剤および抗微生物物質が工程（ａ）において提供される、前記方法。
【０２６３】
２８．項目２７に記載の方法であって、工程（ｂ１）が実施され、工程（ｂ２’）において高分散シリカ粒子のより少ない部分が抗微生物物質と混合され、工程（ｃ）において高分散シリカ粒子の大部分が工程（ｂ１）および（ｂ２’）で得られた生成物と混合される、前記方法。
【０２６４】
２９．項目２７に記載の方法であって、工程（ｂ１）が実施され、工程（ｃ）において高分散シリカ粒子の全部が工程（ｂ１）で得られた生成物および抗微生物物質と混合される、前記方法。
【０２６５】
３０．項目２７に記載の方法であって、工程（ｂ２）が実施され、工程（ｂ１’）においてポリメチルシロキサン粒子が陽イオン性界面活性剤と混合され、工程（ｃ）において高分散シリカ粒子の大部分が工程（ｂ１’）および（ｂ２）で得られた生成物と混合される、前記方法。
【０２６６】
３１．項目２７に記載の方法であって、工程（ｂ２）が実施され、工程（ｃ）において高分散シリカ粒子の大部分が工程（ｂ２）で得られた生成物、ポリメチルシロキサン粒子および陽イオン性界面活性剤と混合される、前記方法。
【０２６７】
３２．項目２４に記載の粉末形態の組成物を製造する方法であって、以下の工程（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）高分散シリカ粒子、ポリメチルシロキサン粒子、陽イオン性界面活性剤、および抗微生物物質を提供し；
（ｂ）以下の工程（ｂ１）および（ｂ２）を実施し：
（ｂ１）陽イオン性界面活性剤を一次粒子の表面および／または凝集体中に担持する一次ポリメチルシロキサン粒子を形成する；
（ｂ２）抗微生物物質を一次粒子の表面および／または凝集体中に担持する一次高分散シリカ粒子を、高分散シリカ粒子のより少ない部分を用いて形成する；および
（ｃ）高分散シリカ粒子の大部分を、工程（ｂ）で得られた生成物と混合する；
を含む、前記方法。
【０２６８】
３３．項目２７〜３２のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ｃ）において用いられる高分散シリカ粒子の大部分が、組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の７０〜９５重量％、好ましくは８０〜９０重量％、より好ましくは８５〜８９重量％に相当し、残りの高分散シリカ粒子が、工程（ｂ２）において用いられる高分散シリカ粒子のより少ない部分を形成する、前記方法。
【０２６９】
３４．項目２４〜２６のいずれか１項に記載の方法であって、組成物の総重量に基づいて以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ、
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン、ならびに
０．２〜４．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤、および０．５〜１０重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含む、前記方法。
【０２７０】
３５．項目３４に記載の方法であって、組成物が、組成物の総重量に基づいて以下：
３５．０〜７０．０重量％の高分散シリカ、
２０．０〜４５．０重量％のポリメチルシロキサン、ならびに
０．８〜２．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤、および１．５〜８重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
を含む、前記方法。
【０２７１】
３６．項目２７〜３３のいずれか１項に記載の方法であって、組成物が、組成物の総重量に基づいて以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ、
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン、
０．２〜４．０重量％の陽イオン性界面活性剤、および
０．５〜１０重量％の抗微生物物質；
を含む、前記方法。
【０２７２】
３７．項目３６に記載の方法であって、組成物が、組成物の総重量に基づいて以下：
３５．０〜７０．０重量％の高分散シリカ、
２０．０〜４５．０重量％のポリメチルシロキサン、
０．８〜２．０重量％の陽イオン性界面活性剤、および
１．５〜８重量％の抗微生物物質；
を含む、前記方法。
【０２７３】
３８．項目２４〜３７のいずれか１項に記載の方法であって、組成物が、さらに組織増殖活性を有する物質、リドカイン、フェノチアジン誘導体、タンパク質分解酵素、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種類の追加の薬剤を含む、前記方法。
【０２７４】
３９．項目３８に記載の方法であって、組成物が、組成物の総重量に基づいて以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素
の少なくとも１種類を含む、前記方法。
【０２７５】
４０．項目３８または３９に記載の方法であって、工程（ｂ２）で形成された高分散シリカの一次粒子が、抗微生物物質、ならびに組織増殖活性を有する化合物、リドカインおよびフェノチアジン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる物質をそれらの表面上に担持している、前記方法。
【０２７６】
４１．項目４０に記載の方法であって、工程（ｂ２）で形成された高分散シリカの一次粒子が、抗微生物物質、ならびに亜鉛の塩類、メチルウラシル、リドカインおよびクロルプロマジンからなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる物質をそれらの表面上に担持している、前記方法。
【０２７７】
４２．項目３８〜４１のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ｃ）において、高分散シリカの大部分が、工程（ｂ１）および（ｂ２）から得られた生成物、ならびに酸化亜鉛およびタンパク質分解酵素から選択される少なくとも１種類の構成要素と混合される、前記方法。
【０２７８】
４３．項目２４〜４２のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ｂ１）および（ｂ２）における一次粒子またはそれらの凝集体の形成が、それぞれの構成要素を製粉することにより達成される、前記方法。
【０２７９】
４４．項目４３に記載の方法であって、製粉がボールミルまたは振動ミルを用いて実施される、前記方法。
【０２８０】
４５．項目４４に記載の方法であって、工程（ｂ１）における製粉がボールミルを用いて実施され、製粉の時間が３０〜６０分間であり、ドラムの回転の速度が０．５〜２回転／秒である、前記方法。
【０２８１】
４６．項目４４または４５に記載の方法であって、工程（ｂ２）における製粉がボールミルを用いて実施され、製粉の時間が２０〜６０分間であり、ドラムの回転の速度が０．５〜２回転／秒である、前記方法。
【０２８２】
４７．項目２４〜４６のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ｃ）が羽根を有する密閉された高速ミキサーを用いて実施される、前記方法。
【０２８３】
４８．項目２４〜４７のいずれか１項に記載の方法であって、ここで
工程（ｂ１）において、陽イオン性界面活性剤がポリメチルシロキサン粒子上に機械化学的に固定され；および
工程（ｂ２）において、抗微生物物質、ならびに場合により組織増殖活性を有する化合物、リドカインおよびフェノチアジン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる物質が、高分散シリカ粒子上に機械化学的に固定される、前記方法。
【０２８４】
４９．粉末形態の組成物を製造する方法であって、以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン；
０．２〜４．０重量％の量の陽イオン性界面活性剤および０．５〜１０重量％の量の抗微生物物質の少なくとも一方；
ならびに、さらに以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素
の少なくとも１種類；
の機械的混合を含み、
これらが組成物の総重量に基づくものである、前記方法。
【０２８５】
５０．項目４９に記載の粉末形態の組成物を製造する方法であって、以下：
２１．０〜７５．０重量％の高分散シリカ；
１６．０〜７０．０重量％のポリメチルシロキサン；
０．２〜４．０重量％の陽イオン性界面活性剤；
０．５〜１０重量％の抗微生物物質；
ならびに、以下の薬剤：
０．０１〜１０．０重量％の組織増殖活性を有する少なくとも１種類の物質、
０．０１〜５．０重量％のリドカイン、
０．０１〜５．０重量％の少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体、および
０．０１〜３．０重量％の少なくとも１種類のタンパク質分解酵素
の少なくとも１種類；
の機械的混合を含み、
これらが組成物の総重量に基づくものである、前記方法。
【０２８６】
５１．項目４９または５０に記載の方法であって、混合が羽根を有する密閉された高速ミキサーを用いて実施される、前記方法。
【０２８７】
５２．項目４９〜５１のいずれか１項に記載の方法であって、高分散シリカおよびポリメチルシロキサンの重量の合計に基づいて２５〜５０重量％の量のエタノールまたは水が、混合の間に徐々に添加され、組成物が混合後に乾燥される、前記方法。
【０２８８】
５３．項目２４〜５２のいずれか１項に記載の方法であって、高分散シリカおよびポリメチルシロキサンの合計が、組成物の総重量の６５〜９７重量％、好ましくは８０〜９５重量％に相当する、前記方法。
【０２８９】
５４．項目２４〜５３のいずれか１項に記載の方法であって、高分散シリカが、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、コロイド状無水シリカ、シリカゲル、Ｓｙｌｏｉｄ、Ａｅｒｏｓｉｌ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記方法。
【０２９０】
５５．項目２４〜５５のいずれか１項に記載の方法であって、陽イオン性界面活性剤が、モノ−およびビス−第４級アンモニウム化合物から選択される、前記方法。
【０２９１】
５６．項目５５に記載の方法であって、陽イオン性界面活性剤が、エトニウム、デカメトキシン、オクテニジン二塩酸塩、塩化ベンザルコニウム、ｍｙｒａｍｉｓｔｉｎｅ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記方法。
【０２９２】
５７．項目２４〜５６のいずれか１項に記載の方法であって、抗微生物物質が、以下の物質：（ａ）メトロニダゾール、（ｂ）フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、（ｃ）フシジン酸、（ｄ）ムピロシン、（ｅ）バシトラシン、（ｆ）チロスリシン、（ｇ）銀の化合物、（ｈ）ホウ素の化合物の１つ、およびそれらの組み合わせから選択される、前記方法。
【０２９３】
５８．項目２４〜５７のいずれか１項に記載の方法により得ることができる粉末形態の組成物。
【０２９４】
５９．項目１〜２３または５８のいずれか１項に記載の組成物である、またはそれを含む医薬製剤。
【０２９５】
６０．項目１〜２３または５８のいずれか１項に記載の組成物である、項目５９に従う医薬製剤。
【０２９６】
６１．粉末、懸濁液、ゲル、軟膏、滴剤、坐剤、または錠剤の形態である、項目５９または６０に記載の医薬製剤。
【０２９７】
６２．項目５９〜６１のいずれか１項に記載の医薬製剤を含む被覆材、パケット、またはカプセルからなる群から選択される医療用物品。
【０２９８】
６３．化膿性創傷および壊死性創傷の処置における使用のための、項目１〜２３および５８のいずれか１項に記載の組成物または項目５９〜６１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０２９９】
６４．感染した火傷の表面、顎顔面領域の腐敗性壊死性蜂窩織炎および壊疽性口内炎、癌手術後の喉頭または咽喉切除の間の創傷、喉、口腔および／もしくは歯の炎症性疾患、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎および口内炎、歯周炎、歯科適用およびウルトラフォレーシス、直腸、大腸および腹腔の器官の疾患、腹膜炎、腹腔内および膵性膿瘍、膵臓壊死後の合併症、腹膜外蜂窩織炎、子宮および子宮付属器、膀胱、胸膜、骨、および他の内臓の炎症性疾患、骨髄炎、淋菌、トリコモナス属および他の感染症により引き起こされる尿道炎、眼の前部における疾患、外傷性手術における瘻孔症状、食中毒、ウイルスによる急性腸閉塞および中毒、皮膚の創傷および膿痂疹性疾患、顔におけるアクネ、毛包炎および毛瘡および／もしくは化粧品の分別のない適用により誘発される疾患、痔疾、直腸炎、肛門直腸膿瘍、裂肛、婦人科手術後の創傷、非特異的トリコモナス性および真菌性膣炎（ｃｏｌｐｉｔｉｓ）、膣炎（ｖａｇｉｎｉｔｉｓ）、外陰炎、子宮炎、子宮傍組織炎、卵管炎、感染性下痢、スタフィロコッカス・アウレウス、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）、多剤耐性グラム陰性細菌、腸内細菌科、または非発酵性細菌により引き起こされる感染症の処置における使用のための、項目１〜２３および５８のいずれか１項に記載の組成物または項目５９〜６１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【０３００】
６５．ポリメチルシロキサン粒子および陽イオン性界面活性剤を含む粉末形態の組成物であって、陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される、前記組成物。
【０３０１】
６６．項目６５に記載の組成物であって、陽イオン性界面活性剤の少なくとも５０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持される、前記組成物。
【０３０２】
６７．ポリメチルシロキサン粒子および陽イオン性界面活性剤を含む項目６５または６６に記載の粉末形態の組成物であって、陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上および／または凝集体中に機械化学的に固定化された、前記組成物。
【０３０３】
６８．項目６７に記載の組成物であって、陽イオン性界面活性剤の少なくとも５０重量％が、ポリメチルシロキサン上に機械化学的に固定化されている、前記組成物。
【０３０４】
６９．項目６５〜６８のいずれか１項に記載の組成物であって、組成物の総重量に基づいて以下：
９０．０〜９９．８重量％のポリメチルシロキサン、および
０．２〜１０重量％の陽イオン性界面活性剤；
を含む、前記組成物。
【０３０５】
７０．項目６９に記載の組成物であって、組成物の総重量に基づいて以下：
９５．０〜９９．０重量％のポリメチルシロキサン、および
１〜５．０重量％の陽イオン性界面活性剤；
を含む、前記組成物。
【０３０６】
７１．項目６５〜７０のいずれか１項に記載の組成物であって、組成物が高分散シリカおよび／または陽イオン性界面活性剤とは異なる抗微生物物質を含有しない、前記組成物。
【０３０７】
７２．項目６５〜７０のいずれか１項に記載の組成物であって、組成物がポリメチルシロキサン粒子および陽イオン性界面活性剤からなる、前記組成物。
【０３０８】
７３．項目６５〜７２のいずれか１項に記載の組成物であって、陽イオン性界面活性剤がモノ−またはビス−第４級アンモニウム化合物から選択される、前記組成物。より好ましくは、陽イオン性界面活性剤は、エトニウム、デカメトキシン、オクテニジン二塩酸塩、塩化ベンザルコニウム、ｍｙｒａｍｉｓｔｉｎｅ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０３０９】
７４．高分散シリカ粒子および抗微生物物質を含む粉末形態の組成物であって、抗微生物物質の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持された、前記組成物。
【０３１０】
７５．項目７４に記載の組成物であって、抗微生物物質の少なくとも５０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持された、前記組成物。
【０３１１】
７６．高分散シリカ粒子および抗微生物物質を含む項目７４または７５に記載の粉末形態の組成物であって、抗微生物物質の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該高分散シリカの一部の表面上および／または当該一次粒子の凝集体中に機械化学的に固定化された、前記組成物。
【０３１２】
７７．項目７６に記載の組成物であって、抗微生物物質が機械化学的に固定化されている高分散シリカの一部が、組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の５〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％、より好ましくは１１〜１５重量％である、前記組成物。
【０３１３】
７８．項目７７に記載の組成物であって、抗微生物物質の少なくとも５０重量％が、組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の１０〜２０重量％に相当する高分散シリカの一部の上に機械化学的に固定化されている、前記組成物。
【０３１４】
７９．項目７４〜７８のいずれか１項に記載の組成物であって、組成物の総重量に基づいて以下：
８０．０〜９９．５重量％の高分散シリカ、および
０．５〜２０重量％の抗微生物物質；
を含む、前記組成物。
【０３１５】
８０．項目７９に記載の組成物であって、組成物の総重量に基づいて以下：
８５〜９８．５重量％の高分散シリカ、および
１．５〜１５重量％の抗微生物物質；
を含む、前記組成物。
【０３１６】
８１．項目７４〜８０のいずれか１項に記載の組成物であって、組成物がポリメチルシロキサンおよび／または陽イオン性界面活性剤を含有しない、前記組成物。
【０３１７】
８２．項目７４〜８０のいずれか１項に記載の組成物であって、組成物が高分散シリカ粒子および抗微生物物質からなる、前記組成物。
【０３１８】
８３．項目７４〜８２のいずれか１項に記載の組成物であって、高分散シリカが、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、コロイド状無水シリカ、シリカゲル、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記組成物。
【０３１９】
８４．項目７４〜８３のいずれか１項に記載の組成物であって、抗微生物物質が、以下の物質：（ａ）メトロニダゾール、（ｂ）フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、（ｃ）フシジン酸、（ｄ）ムピロシン、（ｅ）バシトラシン、（ｆ）チロスリシン、（ｇ）銀の化合物、（ｈ）ホウ素の化合物の１つ、およびそれらの組み合わせから選択される、前記組成物。
【０３２０】
８５．粉末形態の組成物を製造する方法であって、以下の工程：
（ａ）ポリメチルシロキサン粒子および陽イオン性界面活性剤を提供し；
（ｂ１）陽イオン性界面活性剤を一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持する一次ポリメチルシロキサン粒子を形成する；
を含む、前記方法。
【０３２１】
８６．項目８５に記載の方法であって、陽イオン性界面活性剤の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在し、当該陽イオン性界面活性剤が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持された、前記方法。
【０３２２】
８７．項目８６に従う方法であって、該陽イオン性界面活性剤の少なくとも５０重量％が、該陽イオン性界面活性剤をそれらの表面上またはこれらの一次粒子の凝集体中に担持する一次ポリメチルシロキサン粒子中に存在する、前記方法。
【０３２３】
８８．項目８５〜８７のいずれか１項に記載の方法であって、組成物が組成物の総重量に基づいて以下：
９０．０〜９９．８重量％のポリメチルシロキサン、および
０．２〜１０重量％の陽イオン性界面活性剤；
を含む、前記方法。
【０３２４】
８９．項目８８に記載の方法であって、組成物が組成物の総重量に基づいて以下：
９５．０〜９９．０重量％のポリメチルシロキサン、および
１〜５．０重量％の陽イオン性界面活性剤；
を含む、前記方法。
【０３２５】
９０．項目８５〜８９のいずれか１項に記載の方法であって、陽イオン性界面活性剤が、工程（ｂ１）においてポリメチルシロキサン粒子上に機械化学的に固定化される、前記方法。
【０３２６】
９１．項目８５〜９０のいずれか１項に記載の方法により得ることができる粉末形態の組成物。
【０３２７】
９２．粉末形態の組成物を製造する方法であって、以下の工程：
（ａ）高分散シリカ粒子および抗微生物物質を提供し；
（ｂ２）抗微生物物質を一次粒子の表面上および／または凝集体中に担持する一次高分散シリカ粒子を、高分散シリカ粒子のより少ない部分を用いて形成する；および
（ｃ）高分散シリカ粒子の大部分を、工程（ｂ２）で得られた生成物と混合する；
を含む、前記方法。
【０３２８】
９３．項目９２に記載の方法であって、抗微生物物質の少なくとも２５重量％、好ましくは２５〜８０重量％、より好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持された、前記方法。
【０３２９】
９４．項目９３に記載の方法であって、抗微生物物質の少なくとも５０重量％が一次高分散シリカ粒子中に存在し、当該抗微生物物質が当該一次粒子の表面上または凝集体中に担持された、前記方法。
【０３３０】
９５．項目９２〜９４のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ｃ）において用いられる高分散シリカ粒子の大部分が、組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の７０〜９５重量％、好ましくは８０〜９０重量％、より好ましくは８５〜８９重量％に相当する、前記方法。
【０３３１】
９６．項目９２〜９５のいずれか１項に記載の方法であって、組成物が、組成物の総重量に基づいて以下：
８０．０〜９９．５重量％の高分散シリカ、および
０．５〜２０重量％の抗微生物物質；
を含む、前記方法。
【０３３２】
９７．項目９６に記載の方法であって、組成物が、組成物の総重量に基づいて以下：
８５〜９８．５重量％の高分散シリカ、および
１．５〜１５重量％の抗微生物物質；
を含む、前記方法。
【０３３３】
９８．項目９２〜９７のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ｂ２）で形成された高分散シリカの一次粒子が、抗微生物物質ならびに組織増殖活性を有する化合物、リドカイン、およびフェノチアジン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる物質をそれらの表面上に担持している、前記方法。
【０３３４】
９９．項目９８に記載の方法であって、高分散シリカの一次粒子が、抗微生物物質ならびに亜鉛の塩類、メチルウラシル、リドカイン、およびクロルプロマジンからなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる物質をそれらの表面上に担持している、前記方法。
【０３３５】
１００．項目９２〜９９のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ｃ）において、高分散シリカの大部分が、工程（ｂ２）から得られた生成物ならびに酸化亜鉛およびタンパク質分解酵素から選択される少なくとも１種類の構成要素と混合される、前記方法。
【０３３６】
１０１．項目９２〜１００のいずれか１項に記載の方法であって、抗微生物物質ならびに場合により組織増殖活性を有する化合物、リドカイン、およびフェノチアジン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種類のさらなる物質が、工程（ｂ２）において高分散シリカ粒子上に機械化学的に固定化される、前記方法。
【０３３７】
１０２．項目９２〜１０１のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ｂ２）において用いられる高分散シリカ粒子のより少ない部分が、組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の５〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％、より好ましくは１１〜１５重量％に相当する、前記方法。
【０３３８】
１０３．項目１０２に記載の方法であって、残りの高分散シリカ粒子が、工程（ｃ）において用いられる高分散シリカ粒子の大部分を形成し、それが、好ましくは組成物中に含まれる高分散シリカの総重量の７０〜９５重量％、より好ましくは８０〜９０重量％、最も好ましくは８５〜８９重量％に相当する、前記方法。
【０３３９】
１０３．項目９２〜１０２のいずれか１項に記載の方法により得ることができる粉末形態の組成物。
【０３４０】
１０４．項目６５〜７３および９１のいずれか１項に記載の組成物ならびに高分散シリカ粒子を別々に含むキット。
【０３４１】
１０５．項目７４〜８２および１０３のいずれか１項に記載の組成物ならびにポリメチルシロキサン粒子を別々に含むキット。
【０３４２】
１０６．項目６５〜７３および９１のいずれか１項に記載の組成物ならびに項目７４〜８２および１０３のいずれか１項に記載の組成物を別々に含むキット。
【０３４３】
１０７．ポリメチルシロキサンを調製するための方法であって、以下の工程：
（ｉ）メチルケイ酸のヒドロゲルを得るためのメチルトリクロロシランの加水分解；
（ｉｉ）得られたメチルケイ酸のヒドロゲルを乾燥させ、それにより顆粒および破片の形態の粗く分散した生成物が得られ；そして
（ｉｉｉ）粗く分散した生成物を製粉する；
を含む、前記方法。
【０３４４】
１０８．項目１０７に記載の方法であって、乾燥工程（ｉｉ）が、約１０５〜約１１０℃の温度で、一定重量を有するキセロゲルを得るまで実施される、前記方法。
【０３４５】
１０９．項目１０７または１０８に記載の方法であって、工程（ｉｉｉ）における該製粉が、ボールミルを用いて実施される、前記方法。
【０３４６】
１１０．項目１０７〜１０９のいずれか１項に記載の方法であって、結果として得られるポリメチルシロキサンの比表面積が、１００〜１，０００ｍ２／ｇ、好ましくは３００〜７００ｍ２／ｇ、より好ましくは４００〜６００ｍ２／ｇである、前記方法。
【０３４７】
１１１．項目１０７〜１１０のいずれか１項に記載の方法であって、結果として得られるポリメチルシロキサンの孔径が、５〜２００ｎｍ、好ましくは２０〜１００ｎｍである、前記方法。
【０３４８】
１１２．項目１０７〜１１１のいずれか１項に記載の方法により得ることができるポリメチルシロキサン。
【０３４９】
１１３．項目１〜２３または５８のいずれか１項に記載の組成物であって、組成物中に含まれるポリメチルシロキサンが、項目１１２に記載のポリメチルシロキサンである、前記組成物。
【０３５０】
１１４．項目２４〜５７のいずれか１項に記載の方法であって、当該方法において用いられるポリメチルシロキサンが、項目１１２に記載のポリメチルシロキサンである、前記方法。
【実施例】
【０３５１】
実施例において、以下の物質が用いられてきた：
１グラムあたり３００ｍ２の比表面積を有する高分散シリカ（ウクライナ国立学士院表面化学研究所、カルッシュシティの試験的製造）；
メチルケイ酸ヒドロゲル形態ＪＳＣ  Ｋｒｅｏｍａ−ｐｈａｒｍ、キエフ、ポリメチルシロキサンは、このゲルから乾固（乾燥）により得られた。
【０３５２】
薬理学純度のメトロニダゾール（中国）；
デカメトキシン（ウクライナ国立学士院有機化学研究所、キエフの試験的製造）；
薬理学純度の酸化亜鉛（オランダ）；
半透膜−食品用セロハンからの薄膜；
ゼラチン（化学試薬の流通業者である“Ａｌｄｒｉｃｈ”またはあらゆる他の食品用ゼラチン）；
アミノ酸の混合物−医薬用物質“Ａｍｉｎｏｓｔｅｒｉｌ”（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ−Ｋａｂｉ  Ａｕｓｔｒｉａ  ＧｍｂＨ）；
寒天（Ｍａｈａｃｈｋａｌｉｎｓｋｙ  基質の植物（ｐｌａｎｔ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ）、ロシア）。
【０３５３】
機械化学的固定化のプロセスは、２リットル容積の陶材のドラムをドラム容積の５０％を満たす製粉要素としての陶材のシリンダーと共に有するボールミル（ＳｌａｖＣｅｒａｍｉｃ  Ｌｔｄ、スラヴャンスク、ウクライナ）においてなされた。
【０３５４】
本発明の組成物を得る方法は、以下の非限定的な実施例１〜３によりさらに説明される。実施例１および２において、組成物は、３工程：（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含む方法により製造される。構成要素の提供に関する工程（ａ）は、明確に言及されない。工程（ｂ）および（ｃ）において、過剰量の中間体生成物（“予備”）が調製され、工程（ｄ）において、合計１００ｇの完成した製品が得られる。薬学バリアント（ｐｈａｒｍａｃｙ  ｖａｒｉａｎｔ）（本発明の第４側面）に相当する実施例３において、組成物は、１工程のみにより製造される。全ての操作は無菌条件下で実施される。
【０３５５】
実施例１  （嫌気性微生物が優勢である創傷治癒プロセスの最初の滲出相における創傷治癒のための組成物の製造）：（ｂ）１４０．０ｇのポリメチルシロキサンおよび７．５ｇのデカメトキシンを、ボールミルの陶材のドラム中に入れ、１回転／秒の速度で６０分間混合し、（ｃ）５０．０ｇの高分散シリカおよび５０．０ｇのメトロニダゾールをボールミルの陶材のドラム中に入れ、１回転／秒の回転の速度で４５分間混合し；（ｄ）５５．５ｇの高分散シリカ、２９．５ｇの生成物（ｂ）および１５．０ｇの生成物（ｃ）を、羽根を有する密閉された高速ミキサー中に入れ、１０分間撹拌した。得られた組成物を包装し、印を付けた。
【０３５６】
実施例２  （明白な疼痛症候群およびグラム陽性微生物の蔓延を伴う創傷治癒プロセスの最初の相における創傷治癒のための組成物の製造）：（ｂ）１５０．０ｇのポリメチルシロキサンおよび５．０ｇの塩化ベンザルコニウムを、振動ミル中に入れ、１分あたり１５００〜３０００振動および２〜４ミリメートルの振幅で１５分間処理し；（ｃ）４５．０ｇの高分散シリカ、１２．０ｇのムピロシンおよび１２．０ｇのリドカイン塩酸塩を振動ミル中に入れ、１分あたり１５００〜３０００振動および２〜４ミリメートルの振幅で１０分間処理し；（ｄ）５７．５ｇの高分散シリカ、３１．０ｇの生成物（ｂ）および１１．５ｇの生成物（ｃ）を、羽根を有する密閉された高速ミキサー中に入れ、１０分間撹拌した。得られた組成物を包装し、印を付けた。
【０３５７】
実施例３  （創傷治癒プロセスの第２の修復相における創傷治癒のための組成物の製造）：４３．０ｇのポリメチルシロキサン、４１．０ｇの高分散シリカ、１．５ｇのデカメトキシン、４．５ｇのメトロニダゾールおよび１０．０ｇの酸化亜鉛を、羽根を有する密閉された高速ミキサー中に入れ、４時間混合した。３０ｇのエタノールを混合の間に徐々に添加した。得られた組成物を乾燥させ、包装し、印を付けた。
【０３５８】
実施例１〜３において生成された組成物の成分の量を、表１において示す。
【０３５９】
【表１】
2016535790.tif 000004
【０３６０】
実施例１〜３において生成された組成物の試験特性を、下記で記載する。
【０３６１】
試験１．実施例１〜３において生成された組成物の脱水活性を、半透性ポリマー膜を通した透析により評価した。重量０．５ｇの試料組成物を、チャンバー（その底部が半透膜の役目を果した）中に入れ、２００ｍｌの３７℃の蒸留水を含む容器中に、膜が水中に２〜５ｍｍ浸されるように取り付けた。試料および膜を有するチャンバーの重量を、実験の前に、次いで日中１時間ごとに量った。試料の質量の増加の動態を、図３において示されているように、高分散シリカと比較した。
【０３６２】
図３を見れば分かるように、組成物の脱水活性は、親水性高分散シリカの含有率に依存する。従って、親水性構成要素の含有率を変化させると、組成物は創傷プロセスの異なる相において用いられることができ（最初の相において親水性がより大きく、次の相において親水性がより低い）、そうして本発明の目的の１つを達成することができる。
【０３６３】
試験２．タンパク質収着能力を研究するため、高分散シリカ、ポリメチルシロキサン（数滴のエタノールを添加することにより予め凍結乾燥されたもの）および実施例１〜３に従って得られた組成物を、試験管の中に入れ、次いで４ｍｌのゼラチンの１％溶液をその試料および混合物のそれぞれに添加し、２時間の間穏やかに撹拌し、その後その混合物を遠心分離し、上清中のタンパク質の平衡濃度をビウレット法により測定した。試験管中の低分子量物質の収着を研究するため、アミノ酸の溶液（製剤“Ａｍｉｎｏｓｔｅｒｙｌ”）をゼラチンの代わりに添加し、収着前後のその濃度を、ニンヒドリンとの反応による光比色定量（ｐｈｏｔｏｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ）法により決定した。収着能力を、１ｇの収着剤に帰することができるタンパク質（またはアミノ酸）の初期濃度および平衡濃度の間の差として計算した。結果を表２において示す。
【０３６４】
示されているように、様々な組成物のタンパク質収着活性は、高分散シリカの含有率が上昇する際に徐々に増大することが分かった。高分散シリカはそれ自体が最高のタンパク質収着活性を有し、一方でポリメチルシロキサンはタンパク質をほとんど吸収しない。最高のタンパク質収着および脱水活性を有する実施例１および２により生成された組成物は、著しい滲出を有する化膿性創傷の処置のために用いられるべきであり、一方で中程度の滲出を有する創傷に対しては組織の乾燥を防ぐために実施例３に従う組成物が用いられるべきである。
【０３６５】
アミノ酸の収着に関する実験において、反対の作用が観察された：多孔性疎水性ポリメチルシロキサンは最高の収着活性を示し、一方で高分散シリカは事実上アミノ酸を吸収しない。従って、アミノ酸に関する組成物の収着活性は、ポリメチルシロキサンの含有率を低下させることにより低下する。
【０３６６】
従って、本発明の組成物の成分は、それらの収着能力において互いを補完し、それは創傷内容物のより効率的な解毒を可能にする。
【０３６７】
【表２】
2016535790.tif 000005
【０３６８】
試験３．組成物の抗微生物特性を調べるため、寒天拡散試験を用いた（“穴の方法（ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｈｏｌｅｓ）”）。試験培養物として、好気性および嫌気性微生物の博物館株（ｍｕｓｅｕｍ  ｓｔｒａｉｎｓ）を利用した。好気性微生物相の試験における播種用量は、１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌであり、嫌気性微生物を用いた実験では１０８ＣＦＵ／ｍｌであった。抗微生物活性を、組成物を含有する穴の周囲の寒天上のコロニーの成長が妨げられた領域の直径により評価した。実施例１から得られた組成物の特性を、メトロニダゾールと比較して試験し、実施例２由来の組成物を、ムピロシンと比較した。結果を下記で示す（表３および４）。
【０３６９】
【表３】
2016535790.tif 000006
【０３７０】
見て分かるように、実施例１で得られた組成物は、最初のメトロニダゾールに遜色ない嫌気性微生物相に対するかなり高い活性を特徴とする。しかし、この組成物は、好気性微生物スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ  ２５９２３、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ  ６５３８、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ  ８８５／６５３、大腸菌ＡＴＣＣ  ２２５９２２、プロテウス・ブルガリス（ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）ＡＴＣＣ  ４６３６、およびシュードモナス・エルジノーサＡＴＣＣ  ２７８５３／ＡＴＣＣ  ９０２７に対しては、中程度または不十分な活性を有する（阻害の領域の直径は１５ｍｍ未満である）。
【０３７１】
逆に、実施例２で得られた組成物に関して、好気性微生物の高い感受性が存在し（表４）、ムピロシンの特性を自然に特性付ける嫌気性微生物の感受性は完全に欠いている。
【０３７２】
【表４】
2016535790.tif 000007
【０３７３】
試験４．
組成物および病原性微生物相の間の相互作用に関する情報は、特に興味深い。この情報は、化膿性壊死性部位の処置において適用された際の組成物の治癒活性を理解するために必要である。
【０３７４】
実施例１の組成物の腸病原性大腸菌、スタフィロコッカス・アウレウス、プロテウス・ブルガリス、およびシュードモナス・エルジノーサとの相互作用を研究した。この研究において、微生物の１日培養物の３ｍｌ試料を得て、表５において明記された量の組成物を添加し、続いて２〜３分間混合し、濾過した。本発明の組成物による細菌の収着は急速な作用であるため、混合の時間は、そうでなければ生きた細菌の量を低減し、それにより成長し得る微生物のコロニーの数を制限し得る製剤の抗微生物作用を制限するために、３分間より長くないものとする。濾液を培地（寒天プレート）上に定量的に蒔き、温度３７℃における２４時間のインキュベーション後、組成物により吸着されなかった細菌の量と一致する成長したコロニーの量を計算した。
【０３７５】
【表５】
2016535790.tif 000008
【０３７６】
比較実験として、上記の実験を、表５において示されている組成物の代わりに高分散シリカ（ＨＤＳ）のみを用いて繰り返した。この比較実験は、高分散シリカが組成物中の細菌収着の原因である物質であることを示している。結果を表５ａにおいて示す。
【０３７７】
【表６】
2016535790.tif 000009
【０３７８】
表５および５ａにおいて示されている研究の結果は、組成物が、４０ｍｇ／ｍｌの療法的濃度を超えない濃度で用いられた際に、微生物の種類に関わらず、溶液中のほぼ全部の微生物を吸着することができる（１グラムの組成物において３・１０９微生物細胞まで）ことを示している。組成物は、微生物だけでなくそれらの代謝の産物も、数分以内に急速に吸着することができる。組成物は、グラム陽性球菌およびグラム陰性杆菌を類似の有効性で吸着する。組成物は、異なる種類の微生物に関する選択的な吸収を有さず、従っておそらく創傷中の安定な株の蓄積をもたらし得る特定の株の選択の危険性を回避する。
【０３７９】
従って、その直接的な抗微生物作用を含まないその組成物は、その急速かつ強固な収着のために微生物の病原性特性の著しい低減をもたらし、従ってそれは化膿性創傷の局所処置における組成物の療法的作用に関する本発明の重要な達成を構成する。
【図１】
2016535790.tif 000010
【図２】
2016535790.tif 000011
【図３】
2016535790.tif 000012
【国際調査報告】
2016535790.tif 000013
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