(57)【要約】要約この発明はペンテト酸亜鉛三ナトリウム（Ｚｎ−ＤＴＰＡ）の生産や該塩の新規結晶形に関するものである。【選択図】図2
2016522828.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶体中のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム（Ｚｎ−ＤＴＰＡ）．
【請求項２】
前記ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムのＸ線粉末回折を少なくとも以下の特徴的ピーク（形態  Ｉ）を有するＸ線粉末回折にあてはめることができるか、
2016522828.tif 000011
もしくは少なくとも以下の特徴的ピーク（形態  ＩＩ）を有するＸ線粉末回折にあてはめることができる、
2016522828.tif 000012
請求項１に記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム。
【請求項３】
前記ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムが、８重量％の含水量から始めて、６５％の空気湿度で４８時間、２５℃の条件で保管し、１０重量％以下の水を吸収する、
請求項１または２に記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム。
【請求項４】
前記ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムが、８重量％の含水量から始まり、  ６５％の空気湿度で４８時間、２５℃の条件で保管し、の７重量％以下の水を吸収する、
請求項１〜３のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム。
【請求項５】
前記ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムが、６５％の空気湿度で２００時間、２５℃で保管されても固体状態のままである、
請求項１〜４のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム。
【請求項６】
前記ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムが、６５％の空気湿度で２００時間、２５℃で保管されても１６重量％以下の水を含む、
請求項１〜５のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム。
【請求項７】
前記ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムが、６５％の空気湿度で２００時間、２５℃で保管されても１４重量％以下の水を含む、
請求項１〜６のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム。
【請求項８】
医薬として使用するための、
請求項１〜７のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムを含む、ヒトおよび／または動物に経口投与可能な製剤。
【請求項１０】
重金属及びもしくは放射能核種による中毒の治療または予防のための、
請求項１〜８のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムまたは請求項９に記載の人及びもしくは動物に経口投与可能な製剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムの調製方法であって、下記のａ、ｂ、ｃの工程を含む方法。
ａ） 水の存在下で亜鉛酸化物または他の亜鉛塩とテトラエチル５酢酸を反応させる工程、
ｂ） 反応液を二回濃縮して開始体積の１５％以下にし、その後有機溶剤を加える工程、および
ｃ） 結晶性反応生成物を単離する工程。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムの調製方法であって、下記のａからｅの工程を含む方法。
ａ） 水の存在下での亜鉛酸化物または他の亜鉛塩とテトラエチル５酢酸を反応させる工程、
ｂ） 反応混合物から９０〜９９重量％の水を除去し、水の除去の開始前の水分に基づき１５〜１００重量％の有機溶剤を水の除去の開始と並行してもしくは水の除去の開始前に加える工程、
ｃ） 任意に、工程ｂ）の後に、有機溶剤を添加する工程、
ｄ） 蒸気温度が有機溶剤の沸点の±５℃の範囲になるまでおよび／または結晶化が起こるまで、さらに水を除去する工程、および
ｅ） 結晶性反応生成物を単離する工程。
【請求項１３】
有機溶剤がアセトン、ｎ−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、トルエンおよび酢酸エチルからなる群から選択される、
請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
有機溶剤がメタノールである、請求項１１に記載の方法または有機溶剤がｎ−ブタノールである請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
濃縮又は水の除去は、共沸蒸留により（ｂ）に行われる、
請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム（Ｚｎ−ＤＴＰＡ）  （化学式  （Ｉ））の調製やこの塩の結晶形に関する。
【０００２】
【化１】
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【０００３】
この発明は、さらにジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムの薬剤としての使用や  特に、ヒトおよび／または動物に経口投与可能な該化合物を含有する製剤に関するものである。この発明は亜鉛−ＤＴＰＡまたはこの化合物を含む経口製剤を重金属および／または放射性核種による中毒の治療または予防のために使用することにも関する。
【背景技術】
【０００４】
ジエチレントリアミン五酢酸  （ＤＴＰＡ）  はキレート剤である。  キレート剤はある程度選択的に、金属と安定な錯体を形成するので、業界において標準的に用いられている。
【０００５】
製薬業界では、  ジエチレントリアミン五酢酸はカルシウムまたは亜鉛の錯体の形態で用いられている。これらの錯体は、陽イオンがより高い複合体形成定数を有する場合（すなわち、錯化剤と安定な錯体を形成する場合）、その陽イオンを他の陽イオンに交換することができる。ヨーロッパやアメリカでは、これらの塩の溶液は放射性核種の錯体に用いられている。（Ｍeｎeｔｒｉｅｒ  Ｆ、  Ｇｒａｐｐｉｎ  Ｌ、  Ｒａｙｎａｕｄ  Ｐ、  Ｃｏｕｒｔａｙ  Ｃ、  Ｗｏｏｄ  Ｒ、  Ｊｏｕｓｓｉｎｅａｕ  Ｓ、  Ｌｉｓｔ  Ｖ、  Ｓｔｒａｄｌｉｎｇ  ＧＮ、  Ｔａｙｌｏｒ  ＤＭ、  Ｂeｒａｒｄ  Ｐ、  Ｍｏｒｃｉｌｌｏ  ＭＡ  ＆  Ｒｅｎｃｏｖａ  Ｊ  （２００５）  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｃｉｄｅｎｔａｌ  ｉｎｔａｋｅｓ  ｏｆ  ｐｌｕｔｏｎｉｕｍ  ａｎｄ  ａｍｅｒｉｃｉｕｍ：  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｎｏｔｅｓ．  Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔ、  ６２：  ８２９−８４６．）
【０００６】
亜鉛−ＤＴＰＡを用いて調製された薬剤は商品名としてペンテト酸亜鉛三ナリウム  （ＵＳＡ、  ＮＤＡ  Ａｕｇｕｓｔ  ２００４、  ｈａｍｅｌｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ペンテト酸亜鉛三ナトリウム  （ＤＥ、  Ｈｅｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｃｈ−ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｆａｂｒｉｋ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．）で登録されている。
【０００７】
完成した薬剤は静脈内注射により投与される。これらは、プルトニウム、アメリシウムとキュリウムのような放射性重金属が漏洩された場合の原子力事故の治療で使われる。Ｇｕｉｌｍｅｔｔｅ、  Ｒ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ  "Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｌｙ  ｉｎｆｕｓｅｄ  ＤＴＰＡ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｄｏｓｅ  ｆｒｏｍ  ｉｎｈａｌｅｄ  ２４４Ｃｍ２０３  ａｅｒｏｓｏｌｓ"  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、  １９９２．  ｖｏｌ．  ６２、  ｎｏ．  ４、  ｐｐ．  ３１１−３１８．
【０００８】
現在、錯体の経口バイオアベイラビリティを向上させるための取り組みもまた行われている  （ＷＯ  ２００７／１４５６８２）。
【０００９】
静脈内投与剤形の場合、溶液中では申し分のない合成経路によって亜鉛錯体を形成できる。しかしながら、経口投与に使用するためには、この有効成分の物理的性質に対する要求はより高くなる。この錯体は固体の形態で存在しなければならない。それは、好ましくは、安定しており、容易に管理可能な品質を持っている必要がある。
【００１０】
この有効成分の合成は最初ＤＥ１２２３３９６に発表された（実施例１）。Ｚｎ−ＤＴＰＡを調製するための標準的な方法は、以下のスキームに従って、ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム水溶液を調整する工程と、塩化亜鉛または酸化亜鉛を添加工程とを含む。：
【化２】
2016522828.tif 000004
【００１１】
この場合、有効成分の単離は、水を留去することによって反応溶液を濃縮する工程と、その後、反応生成物を乾燥する工程とにより実現される。
【００１２】
しかしながら、ＤＥ  １２２３３９６で示されている合成経路では、非常に吸湿性があり粉砕することの困難な非晶質を生成する。
【００１３】
Ｎａｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社からの出願において、  吸湿性はまた亜鉛−ＤＴＰＡの不利な特性  （ＷＯ  ２００７００８４８０、  実施例  ４）としても示されている。この凍結乾燥粉末は、２４時間経つと１０％重量を超えて水を吸収することが報告されている。
【００１４】
ＤＥ１２２３３９６は、Ｚｎ−ＤＴＰＡの結晶形または異なる多形の存在またはについて何ら示していない。
【００１５】
表  １は、生成物が、反応混合物を濃縮して従来技術から公知である経路によって得られた場合  （例  １参照）の固体の吸湿性を示している。
【００１６】
【表１】
2016522828.tif 000005
【００１７】
１２時間後の吸湿性に起因する質量の増加は約７−８パーセントであり、４８時間後の試料の質量増加は約１２パーセントである。これは、Ｚｎ−ＤＴＰＡの従来技術から知られている増加の範囲である。もともとＺｎ−ＤＴＰＡの吸湿性はとても高いので、空気中の湿気に充分長時間暴露された場合、その吸湿性に起因し潮解しさえする。
【００１８】
Ｃａ−ＤＴＰＡはカルシウムの同等の電子配置により同様の錯体を形成する（Ｃａ：［Ａｒ］４ｓ２；  Ｚｎ：［Ａｒ］  ３ｄ１０  ４ｓ２）。  しかしながら、この錯体は異なる原子半径のため、明らかに、より不安定である。したがって、それらの化学的および物理的特性の観点から、これら２つの錯体の比較は問題がある。
【００１９】
Ｃａ−ＤＴＰＡを調製するための方法として、アルコールを、沈殿をもたらすために、生成物の冷水溶液に添加するものが記されている  （ＧＢ９４４０２０）。しかしながら、この錯体の結晶形はここでも記されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
大気条件下で経口医薬剤形に加工することができる安定した生成物を作る形態のＺｎ−ＤＴＰＡの調製は現在まで不可能であった。
【００２１】
このような背景に対して、本発明の目的は、現在までに知られており、製造可能な形態より大気条件下でより安定した形でのＺｎ−ＤＴＰＡを提供することである。特に、本発明はＺｎ−ＤＴＰＡの吸湿性を鈍らせる及び／又は減らすものである。加えて、本発明に係るＤＴＰＡは、経口医薬投薬形態に適したものであることが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
この目的は結晶形のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム（Ｚｎ−ＤＴＰＡ）によって実現される。
【００２３】
単語「結晶」の定義について疑義が存在している場合は、以後「結晶」は、この明細書の文脈では、イオン又は分子がランダムに対応する物質内に配置されていないが、結晶構造中に規則的に配置されるものを意味する。これは、明確に認識できる回折パターンにより、Ｘ線回折で明らかにされる。このような回折パターンの例を図に示す。例えば表１および表２に示すように、その中に示された反射は、同一の２シータ角度で配置されたそれぞれの結晶形ごとに再現可能である。既に前述したように、結晶形のＺｎ−ＤＴＰＡは、現在まで実現できなかった。
驚くべきことに、このような結晶形は、さらに以下に記載される方法によって調製することができることが示されている。特に驚くべきことに、結晶形では吸湿性を全体的に鈍らせ、減少させることが示されている。この目的のために、以下に示す実施形態が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】形態ＩのX線回折図
【図２】形態ＩＩのX線回折図
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明にかかわるジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムは、そのＸ線粉末回折データが少なくとも以下の特徴的ピークを有するＸ線粉末回折データにあてはまる結晶形で存在するのが好ましい  （形態  Ｉ、  図１）：
【００２６】
【表２】
2016522828.tif 000006
【００２７】
または、少なくとも以下の特徴的なピーク（形態  ＩＩ、図２）を有する：
【００２８】
【表３】
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【００２９】
図１と図２のＸ線回折図は、二つの結晶形のＩとＩＩを示す。  特に明記しない限り、本明細書におけるＸ線回折データは、Ｃｏ  Ｋアルファ放射線を用いて行われた記録を指す。Ｘ線回折記録の正確な説明は、実施例７に記載されている。
【００３０】
ここで、当業者にとっては、ごく特定の測定条件次第では、ピークの位置とピークの相対的な強度のずれが生じる可能性があるということは明らかである。したがって、本明細書においては、特定のピーク位置やピーク強度を持つＸ線粉末回折データにあてはまるＸ線粉末回折データというのは、当業者が特定の測定状況を考慮に入れ測定したサンプルが特定のピークパターンや対応するピーク強度に該当するというものを示す。このことは、回折パターンが好ましい結晶形の図形に本質的には一致することを示しており、好ましくは、本発明に係る好ましい結晶形のＸ線粉末回折パターンのピークは、本明細書で示したデータから、それぞれの場合において、その位置（好ましくはそのｄ値）に関して最大でも±０．５、そして特に好ましくは±０．３ずれているということを示す。特に表で示した強度は参考として記載したものであり、本発明の結晶形を制限するものとみなされるべきではない。
【００３１】
例えば熱い水溶液からＺｎ−ＤＴＰＡを沈澱させるためにメタノールが使用される時に形態Iが生成される。（実施例２）を参照のこと。
【００３２】
本発明に係るジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムは、本発明に係るＺｎ−ＤＴＰＡの結晶形（形態  Ｉ、  図．１）のＸ線粉末回折データにおいて、  表３のピークに加えて、以下の表において示されている最低１またはすべてのピークをも表すＸ線粉末回折データにあてはまることが好ましい。
【００３３】
2016522828.tif 000008
【００３４】
例えば、水がｎ−ブタノールとの共沸蒸留（下の例５参照  ）により、反応混合物から取り除かれる時および生成物が反応混合物から結晶化する場合に、形態ＩＩは生成される。形態ＩＩのより完全なピークリストは下に示される（表５、表  ６  ）。上に指定されたピークだけでなく以下の表においてさらに指定された最低１、２、３またはすべてのピークが本発明に係る、本発明に係るＺｎ−ＤＴＰＡの結晶形のＸ線粉末回折に発見されるのが好ましい。
【００３５】
2016522828.tif 000009
【００３６】
本発明に係る本発明に係るＺｎ−ＤＴＰＡ  の結晶形（のなかでも特に好ましいもの）は高い化学的安定性、低吸湿性によっても特徴づけられる。ここでは、本発明に係る本発明に係るＺｎ−ＤＴＰＡはその絶対吸湿性に関してのみならず吸水率に関しても従来技術から知られている生成物よりも優れている。
【００３７】
したがって、本発明に係るジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムは、８重量％の含水量から始まり、４８時間、２５℃、６５％の空気湿度で保管のもと１０重量％以下の水を吸収するジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムが好ましい。
【００３８】
本発明に係るジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムは、  ８重量％の含水量から始まり、４８時間、２５℃、６５％の空気湿度で保管のもと７重量％以下の水を吸収するものが好ましい。
【００３９】
特に、水の吸収速度が遅くなるというは、本発明に係るＺｎ−ＤＴＰＡの結晶形の処理の際に、空気湿度を減少させるのにそれほど厳密な対策を必要としないという利点がある。そして、理想的な場合には、本発明は、例えば、特に対策をせずに医薬製剤へと加工することが可能である。
【００４０】
以下の表１は、従来作られた非晶質のＺｎ−ＤＴＰＡおよび２つの本発明の結晶形との比較を示す。  ここでは、  使用したサンプルはそれぞれ同じ予備乾燥工程に供された  （実施例３および４参照）。サンプルはそれぞれの場合において、２５°Ｃおよび６５％の相対空気湿度の空気湿度で、表に記載した期間さらされていた。
【００４１】
表６は従来作られた非晶質のＺｎ−ＤＴＰＡと２つの結晶形の間の比較を示す。
【００４２】
【表６】
2016522828.tif 000010
【００４３】
本発明に係る結晶形は、したがって、すでに述べた条件下で４８時間後に１０％未満の質量増加を、好ましくは７％未満の質量増加を、特に好ましくは６％未満の質量増加を示す。
【００４４】
本発明に係る結晶形の絶対的な水の取り込みはまた、従来から知られている非晶質形態に比べてはっきりと改善している。従来は、空気中の湿気に十分に長時間暴露した場合、潮解する傾向すらあった。したがって、本発明に関するジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムは２００時間、６５％の空気湿度および２５℃で保管しても、固体状態のままであることが好ましい。
【００４５】
より好ましい本発明のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムは、２００時間、６５％の空気湿度および２５℃で保管しても、全体として１６％重量以下、好ましくは１５重量％以下  、更に好ましくは１４％重量以下の水を含有する。
【００４６】
従来から知られているＺｎ−ＤＴＰＡの非晶質の形態は潮解しさえする傾向があるところ、その（絶対的に）低い吸湿性の利点は、本発明に係る結晶形は確実に固体のままであるというところに特にある。本発明に係る形態は、それによって一連のさらなる応用を可能にする。
【００４７】
したがって、この本発明の一態様は、本発明のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムを医薬として使用するためのものである。既に上述したように、この結晶形は既存の必要性にもかかわらず、現在まで実現できず、従って、医薬分野で使用することができなかった。
【００４８】
このような背景に対し、特に改善された特性の観点から（とりわけ吸湿性との関連で）、この発明の一態様は、特に、本発明に係るＺｎ−ＤＴＰＡを含有するヒトおよび／または動物への経口投与可能な医薬形態である。
【００４９】
多様な実用的な製剤（特に経口用、とりわけ薬学的投与用のもの）が、本発明に係るＺｎ−ＤＴＰＡの改善された安定性のおかげで潜在的に利用可能となっている。この場合の経口投与製剤は、その成分によって（および好ましくはその不変性によっても）、動物またはヒト（とりわけヒト）に投与することができる製剤である。医薬製剤は、この文書においては、とくにドイツで医薬製品に課される要件に適合的な製剤であることが好ましい。
【００５０】
経口投与（特に経口投与可能な医薬製剤）は、適切な担体を含む固形製剤であることが好ましい。固形製剤は有効成分の直接圧縮により製造でき、もしくは充填剤（特に澱粉（トウモロコシ、ジャガイモ又は小麦デンプン）、乳糖、ブドウ糖、マンニトールまたはソルビトール）、バインダー（特定のＭＣＣ（微結晶セルロース）、またはデンプン）、顆粒化のためのウェットバインダーまたは粘着剤（特にデンプンペースト、セルロースエーテル、コリドンまたはゼラチン）、崩壊剤（特にジャガイモデンプン、コーンスターチ、ＰＶＰ、カーボポールまたは過酸化マグネシウム）および潤滑剤からなる群から選択されるさらなる助剤を含む。
【００５１】
本発明のこの態様は、本発明に係るＺｎ−ＤＴＰＡまたは本発明に係るＺｎ−ＤＴＰＡを含有する経口投与製剤を、重金属及び／又は放射性核種での中毒の治療又は予防のために使用することでもある。ここでは、特に放射性核種が用途として好ましい種類のものである。  この場合、本発明に係るＺｎ−ＤＴＰＡ  （またはこれを含む製剤）は、ウラン、キュリウム、プルトニウムとアメリシウム（特にプルトニウムとアメリシウムが好ましい）からなる群から選択される重金属および／または放射性核種に関して特に効果的である。
【００５２】
この発明の一態様は、ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムの調整方法であって、以下の工程を含む。  
【００５３】
ａ） 水の存在下での亜鉛酸化物または他の亜鉛塩とテトラエチル五酢酸を反応させる工程
【００５４】
ｂ） 初めの体積の１５％以下となるように反応液を二回濃縮して、その後有機溶剤を添加する工程、および、
【００５５】
ｃ） 結晶性反応生成物を単離する工程。
【００５６】
本発明に係る方法を使用することで、特に上述の形態Ｉを、区別して調製することができる。
【００５７】
本発明の一態様は、本発明に係るジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムの調製方法も含み、その調整方法は以下の工程を含む。
【００５８】
ａ） 水の存在下で亜鉛酸化物または他の亜鉛塩とテトラエチル五酢酸とを反応させる工程、
【００５９】
ｂ） 水の除去を行う前の水分をもとにして、反応混合物から９０−９９重量％の水、好ましくは９４−９６重量％の水を除去し、１５−１００重量％、好ましくは２０−６０重量％、特に好ましくは２０−４５重量％の有機溶剤を（水の除去と並行しながらまたは水の除去前に）加える工程、
【００６０】
ｃ） 必要に応じて、工程ｂ）の後に、有機溶剤を添加する工程。
【００６１】
ｄ） 蒸気温度が有機溶剤の沸騰温度の±５℃の範囲になるまで及び／または結晶化が発生するまで、水（好ましくは有機溶剤をも）さらに除去する工程、および
【００６２】
ｅ） 結晶性反応生成物を単離する工程。
【００６３】
本発明に係るこの方法は特に結晶形ＩＩの調製に適している。
【００６４】
一般に、本発明に係るＺｎ−ＤＴＰＡは、水酸化ナトリウムやさらに酸化亜鉛を添加した水溶液中でジエチレントリアミン五酢酸を中和することにより、調製することができる。酸化亜鉛の他に、他の亜鉛塩でも可能である。
【００６５】
本発明に係る方法では、溶媒中のＺｎ−ＤＴＰＡの溶解度が１グラム／ｍｌ未満であるように（有機）溶剤が選択された場合に特に利点がある。
【００６６】
本発明に係る生成物は、水に非常に可溶性があるので、水は、本発明に係る生成物の調製（上記参照）の間に反応混合物から除去されなければならない。
【００６７】
原則として、例えば真空蒸留（その前またはその際に、適当な溶媒が水の一部を置き換えるため加えられる必要がある）によって水を除去することが可能である。または上述したように、１５−１００重量％、好ましくは２０−４５質量％の有機溶剤が、脱水を始める前に含水率に基づいて、先の溶媒に加えられることが好ましい。
【００６８】
本発明に係る生成物は、反応溶液から除去された水がどのくらいかを確認すれば、特に確実に得られる。これは、例えば、別の方法として、水を収集することにより可能であるが、蒸留温度は、反応混合物の残りの水の含有量の良い指標である。
【００６９】
この明細書では、共沸蒸留が、水分除去の特に適切な方法である。その方法では、水が段階的に取り除かれ、反応混合物中の水の残りの割合は温度と反比例しているものである。
【００７０】
共沸蒸留は油状の反応生成物から水を脱水する一般的な方法である（参照ＥＰ１４１３５７５、  実施例５）。トルエンは共沸剤として選択される。共沸蒸留による反応生成物から水を除去するさらなる例はＥＰ０４４９４４５に記載されている。
【００７１】
したがって、使用された（有機）溶剤が水と共沸混合物を形成するのであれば有利である。このようにして、生成物が熱で結晶化を開始することができるまで、水が反応混合物から除去され、共沸蒸留による水の除去は促進される。この場合、好ましくは水の重量の約１−１０重量％のみ（より好ましくはもともと存在した水の重量の４−６重量％、特に好ましくは、もともと存在した水の重量の約５％）まで達した後、有機溶剤を加えることも可能である。
【００７２】
加えて、本発明によれば、共沸蒸留中、有機溶剤を反応液に戻して再利用するのが好ましい。この明細書では、水を除去した後、共沸蒸留に関連して、有機溶剤を留去するのも好ましい。
【００７３】
一般的なルールとして、水（および必要に応じて有機溶剤）は、ハチミツ似の液体が結果として生じるまで、蒸留されて、反応器表面において沈澱し、水の除去の増加によって、より濃くなるのが好ましい。
【００７４】
本発明に係る方法の好ましい実施形態においては、９７−９８°Ｃの蒸気温度で生成物は固化し始める。
【００７５】
好ましいものとして、１１０℃の蒸気温度に達すると（特にｎ―ブタノールを有機溶剤として用いた共沸蒸留の場合）、本発明に係る結晶質の生成物は、沈殿する。
【００７６】
これは、ろ過工程により単離するのが好ましい。
【００７７】
本発明に係る方法で使用される有機溶剤は、アセトン、ｎ−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、トルエン及び酢酸エチルからなる群から選択されることが好ましい。
【００７８】
特に好ましくは、メタノールは、結晶形Ｉの製造のための有機溶剤であり、一方、特に好ましくは、トルエン、最も好ましくは  ｎ−ブタノールは、結晶形ＩＩに用いられる有機溶剤である。
【００７９】
しかし、本発明に係る方法による製造のため、水と共沸混合物を形成する他の溶媒を使用しない理由はない。既に上述したように、本発明に係る方法において共沸蒸留による水の除去は有利であるが、すべての溶剤でそうする必要はない。同様の結果は反応液を十分に、（任意の）蒸留により濃縮し、その後、（有機）溶剤が反応水溶液に添加された場合にも実現される。
【００８０】
本発明に係る方法のための好ましい工程は、水酸化ナトリウムの水溶液を用いてテトラエチル五酢酸を中和する工程、および／または、特にろ過の前に反応混合物を冷却する工程である。
【００８１】
しかし、原則として熱い懸濁液からろ液を得ることもできるので、本発明に係る反応生成物の分離は、濾過された液体中に不純物が残った状態で、相対的に可能な限り迅速にできる。
【００８２】
したがって、本発明に係る特に好ましい方法の場合において、二つの効果を得ることが可能である。第一に特定の有機溶剤中でのＺｎ−ＤＴＰＡの低溶解性、そして第二に最適な水の除去の条件や水の除去の進行を制御するため、特定の溶媒の水と共沸混合物を形成する能力である。これらの効果は確かに反応混合物から水を除去するための以前から使われてきたが、本発明によれば（特に本発明の好ましい方法によれば）、驚くべきことに、再現可能な生成物の性質で定義された結晶形のＺｎ−ＤＴＰＡを得、吸湿性  を減少させ安定性を改善させることが可能である。
【００８３】
共沸蒸留の形による本発明に係る好ましい方法は、特に次のような利点がある。：
【００８４】
特に、例えば、真空蒸留のような他の水の除去方法と比較した場合に、反応混合物に残った水の量を（温度特性により）、決定することが比較的容易である。当然、反応混合物から除去される水の量にも適用される。
【００８５】
好ましい溶媒（特にｎ−ブタノール）を使用する場合、共沸蒸留に関連して溶媒中の生成物の溶解度が低く、反応収率が高いという利点がある。
【００８６】
有機溶剤（特にｎ−ブタノール）を回収することも可能であり、その結果、製造コストを削減することができる。
【００８７】
特に、本発明に係る方法の利点は、唯一の多形が得られることにある。
［実施例  １］  非晶質のＺｎ−ＤＴＰＡの調製
【００８８】
ＮａＯＨ  １５２．５ｇを１．７Ｌの水に溶解させ、その溶液を３０℃に冷却した。その後、ＤＴＰ５００ｇを撹拌しながら加えて、透明な溶液が形成されるまで、その混合液を撹拌した（約２０分）。酸化亜鉛１０３．４ｇがこの溶液に加えられ、透明な溶液が得られるまで溶液を一晩撹拌した。
【００８９】
そのｐＨは１０％ＮａＯＨ溶液と濾過された溶液を用いて７．０に調整した。その溶液は、それから４０℃で激しく撹拌しながら真空下で濃縮し、１７時間２．５で、９０℃で乾燥した。
【００９０】
この結果、理論値の９６．５％に相当する６４１．１ｇが得られた。ＨＰＬＣによる純度：  ９９．６％；含水量：７．１６％であった。
［実施例  ２］  Ｚｎ−ＤＴＰＡ  形態  Ｉの結晶の調製
【００９１】
ＮａＯＨ２９６ｇを３．４Ｌの水に溶解させ、その溶液を３０℃に冷却した。その後、ＤＴＰＡ１ｋｇを撹拌しながら加えて、その混合溶液を透明な溶液が形成されるまで撹拌した（約２０分）。酸化亜鉛２０７ｇをその水溶液に加え、その水溶液を透明な溶液が得られるまで一晩撹拌した。
【００９２】
ｐＨは１０％ＮａＯＨ溶液と濾過された溶液を用いて７．０１に調整した。その溶液をそれから撹拌しながら真空下で、４０℃で濃縮し、３．２Ｌのメタノールを加えた。その水溶液を再び３Ｌの液体を留去するように濃縮した。固体が晶析するように別の２Ｌメタノールを加えた。結晶は、濾別され、１７時間２．５かｋＰａで、９０℃で乾燥した。
【００９３】
この結果、８１２．４ｇ（すなわち、理論値の６１．１４パーセント）を得た、ＨＰＬＣによる純度：９９．６％；カール・フィッシャー法による水分含量５．４９％であった。
［実施例３］  Ｚｎ−ＤＴＰＡ  形態  ＩＩの結晶の調製
【００９４】
水分離器付き装置において、ＮａＯＨ  ２９６ｇを３．４Ｌの水に溶解させ１ｋｇのＤＴＰＡを撹拌しながら加えた。２０７ｇの酸化亜鉛を加え、そのｐＨを７．０に調整した。１Ｌのｎ−ブタノールを懸濁液や熱せられた水溶液に（共沸蒸留で）水を除去しながら結晶化が起こるまで添加した。反応溶液を冷却した後、結晶質の生成物を濾別した。
【００９５】
１７時間、２．５ｋＰａで、９０℃で生成物を乾燥し、理論値の１００％に相当する１．３  ｋｇを得た。ＨＰＬＣによる量：１０１．６％、含水量：８％であった。
［実施例４］  Ｚｎ−ＤＴＰＡ  形態ＩＩの結晶の調製
【００９６】
水分離器付き装置において、２９６ｇのＮａＯＨを３．４Ｌの水に溶解させ１ｋｇのＤＴＰＡを撹拌しながら加えた。２０７ｇの酸化亜鉛を加え、そのｐＨを７．０に調整した。約２．５  Ｌの水を留去させた。それから、１Ｌのｎ−ブタノールを熱した水溶液に水を除去しながら結晶化が起こるまで加えた。反応溶液を冷却した後、結晶質の生成物を濾別した。
【００９７】
１７時間、２．５ｋＰａで、９０℃で生成物を乾燥し、理論の９２％に相当する１．２ｋｇを得た。；  ＨＰＬＣによる量：１００．０％、含水量：７．６％であった。
［実施例  ５］
【００９８】
５ｋｇのジエチレントリアミン五酢酸を１．４８ｋｇの水酸化ナトリウム水溶液に加えた  （１７  ｋｇ）。それから１．０４ｇの酸化亜鉛を加え、反応混合物を撹拌した。
【００９９】
次のステップとして、珪藻岩（１．０ｋｇ）を加え、適切なフィルタを通して懸濁液を濾過し、その後水で洗浄した。２２ｋｇのブタノールをろ液に加え、この混合物は大気圧での共沸蒸留に供された。
【０１００】
蒸留中に水は除去され、除去された水の体積と蒸留温度を定期的にチェックした。ｎ−ブタノール相が反応容器にフィードバックされ、共沸蒸留の間、除去された水と部分的に置換するために更に６ｋｇのｎ−ブタノールがその反応溶液に段階的に加えられた。
【０１０１】
温度が１０１−１０２℃に達したとき、さらにｎ−ブタノール（１２  ｋｇ）を加え、蒸留を反応混合物が１１０℃に達するまで続けた。ｎ−ブタノールは、この段階で反応混合物に加えておらず、すべてのｎ−ブタノールを除去した。
【０１０２】
沸騰した懸濁液は攪拌され、反応生成物はろ過により分離された。この場合、原則として、反応混合物を冷やすまたはか、またはそれをろ過して温めることが可能である。
【０１０３】
最終的に、最終生成物を９０℃で真空乾燥機により乾燥し、期待された生成物（結晶形態ＩＩ）を得た。
【０１０４】
残った液体とブタノール相を蒸留することができ、回収したブタノールは次の回の処理に使用することができた。
［実施例  ６］  吸湿性の決定
【０１０５】
Ｚｎ−ＤＴＰＡの吸湿性は制御された環境での重量増加を測定することにより確認される。空気温度（２５±２）°Ｃで（６０±５）％の  安定性チャンバ（サーモテック）内の空気湿度において、２つのサンプルの重さ（５．０００ｇ）がそれぞれの場合において、確認された（化学てんびん、  ＸＳ  ２０５、  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）。重さは１、２、４、６、８、２４及び４８時間後に調べた。
［実施例  ７］Ｘ線粉末回折の決定
【０１０６】
Ｚｎ−ＤＴＰＡの固体形態のＸ線粉末回折パターンは２°〜５１°の２シーター範囲に渡りＰｈｉｌｉｐｓ、  Ｍｏｄｅｌ  １７３０／１０  （Ｐｈｉｌｉｐｓ、  Ｈｏｌｌａｎｄ）のブラッグブレンターノ粉末回析計で測定され、ブラッグブレンターノ粉末回析計はさらなる解析のためパソコンにリンクされた。
【０１０７】
回析計は波長０．１７９０２１ｎｍのＸ線放射管を有していた。測定条件は以下のとおりである。
【０１０８】
励起電圧：４０  ｋＶ、アノード電流の強さ：３５  ｍＡ、ステップサイズ：０．０２°、  ステップ時間２．４  秒．
【０１０９】
サンプル：ニッケル試料ホルダーに挿入した滑らかな表面のもの。サンプルは室温で測定し、保存された。測定において、サンプルは軽くプレスされたパウダーディスクとして使用された。  測定の前に、材料サンプルは、メノウ乳鉢とメノウボウルを使用し、非常に優しくすりつぶされた。
【０１１０】
回折パターンの質的特性、すなわちピーク位置や測定した試料の相対強度は  （明細書全体において）表中で（Ｄ値と強度と°２シータとして）与えられる。
【０１１１】
関連するサンプルの測定結果は図１及び図２や上記の表で与えられる。
【図１】
2016522828.tif 000013
【図２】
2016522828.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成28年6月1日(2016.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶体中のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム（Ｚｎ−ＤＴＰＡ）。
【請求項２】
前記ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムのＸ線粉末回折を少なくとも以下の特徴的ピーク（形態  Ｉ）を有するＸ線粉末回折にあてはめることができるか、
2016522828.tif 000015
もしくは少なくとも以下の特徴的ピーク（形態  ＩＩ）を有するＸ線粉末回折にあてはめることができる、
2016522828.tif 000016
請求項１に記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム。
【請求項３】
前記ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムが、８重量％の含水量から始めて、６５％の空気湿度で４８時間、２５℃の条件で保管し、１０重量％以下の水を吸収する、請求項１または２に記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム。
【請求項４】
前記ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムが、８重量％の含水量から始まり、６５％の空気湿度で４８時間、２５℃の条件で保管し、の７重量％以下の水を吸収する、請求項１〜３のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム。
【請求項５】
前記ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムが、６５％の空気湿度で２００時間、２５℃で保管されても固体状態のままである、請求項１〜４のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム。
【請求項６】
前記ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムが、６５％の空気湿度で２００時間、２５℃で保管されても１６重量％以下の水を含む、請求項１〜５のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム。
【請求項７】
前記ジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムが、６５％の空気湿度で２００時間、２５℃で保管されても１４重量％以下の水を含む、請求項１〜６のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウム。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムを含む、ヒトおよび／または動物に経口投与可能な製剤。
【請求項１０】
重金属及びもしくは放射能核種による中毒の治療または予防のための、請求項１〜８のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムまたは請求項９に記載の人及びもしくは動物に経口投与可能な製剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムの調製方法であって、下記のａ、ｂ、ｃの工程を含む方法。
ａ） 水の存在下で亜鉛酸化物または他の亜鉛塩とジエチレントリアミン５酢酸を反応させる工程、
ｂ） 反応液を二回濃縮して開始体積の１５％以下にし、その後有機溶剤を加える工程、および
ｃ） 結晶性反応生成物を単離する工程。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれかに記載のジエチレントリアミン五酢酸亜鉛三ナトリウムの調製方法であって、下記のａからｅの工程を含む方法。
ａ） 水の存在下での亜鉛酸化物または他の亜鉛塩とジエチレントリアミン５酢酸を反応させる工程、
ｂ） 反応混合物から９０〜９９重量％の水を除去し、水の除去の開始前の水分に基づき１５〜１００重量％の有機溶剤を水の除去の開始と並行してもしくは水の除去の開始前に加える工程、
ｃ） 任意に、工程ｂ）の後に、有機溶剤を添加する工程、
ｄ） 蒸気温度が有機溶剤の沸点の±５℃の範囲になるまでおよび／または結晶化が起こるまで、さらに水を除去する工程、および
ｅ） 結晶性反応生成物を単離する工程。
【請求項１３】
有機溶剤がアセトン、ｎ−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、トルエンおよび酢酸エチルからなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
有機溶剤がメタノールである、請求項１１に記載の方法または有機溶剤がｎ−ブタノールである請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
濃縮又は水の除去は、共沸蒸留により（ｂ）に行われる、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
静脈内投与剤形の場合、溶液中では申し分のない合成経路によって亜鉛錯体を形成できる。しかしながら、経口投与に使用するためには、この有効成分の物理的性質に対する要求はより高くなる。この錯体は固体の形態で存在しなければならない。それは、好ましくは、容易に扱うことが可能な安定した状態にあることが必要である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
例えば、水がｎ−ブタノールとの共沸蒸留（下の例５参照）により、反応混合物から取り除かれる時および生成物が反応混合物から結晶化する場合に、形態ＩＩは生成される。形態ＩＩのより完全なピークリストは下に示される（表５）。上に指定されたピークだけでなく以下の表においてさらに指定された最低１、２、３またはすべてのピークが本発明に係る、本発明に係るＺｎ−ＤＴＰＡの結晶形のＸ線粉末回折に発見されるのが好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
以下の表６は、従来作られた非晶質のＺｎ−ＤＴＰＡおよび２つの本発明の結晶形との比較を示す。ここでは、使用したサンプルはそれぞれ同じ予備乾燥工程に供された（実施例３および４参照）。サンプルはそれぞれの場合において、２５°Ｃおよび６５％の相対空気湿度の空気湿度で、表に記載した期間さらされていた。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
ａ） 水の存在下での亜鉛酸化物または他の亜鉛塩とジエチレントリアミン五酢酸を反応させる工程
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
ａ） 水の存在下で亜鉛酸化物または他の亜鉛塩とジエチレントリアミン五酢酸とを反応させる工程、
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
本発明に係る方法のための好ましい工程は、水酸化ナトリウムの水溶液を用いてジエチレントリアミン五酢酸を中和する工程、および／または、特にろ過の前に反応混合物を冷却する工程である。
【国際調査報告】
2016522828.tif 000017
2016522828.tif 000018
2016522828.tif 000019
2016522828.tif 000020