(57)【要約】システム及び方法は、ヒストグラム区分技術によって生成される結果を評価する。例示的な技術は、ヒストグラムに基づくメトリック、母集団に基づくメトリック、又はこれらの組み合わせ若しくは変換に従って、境界領域決定又は配置技術を評価する。一実施形態において、累積事象の集合から事象の部分集合を分離するために用いられる境界の品質を評価する方法であって、部分集合は、物理的性質を共有する、関心のある母集団に対応し、集合はサンプル粒子に対応し、方法は、累積事象の集合のプロットを取得する工程であって、累積事象の集合は事象の部分集合を含む、工程と、境界を用いて、事象の部分集合を累積事象の集合の他の事象から分離する工程と、境界の品質評価メトリックを決定する工程とを含む。
2016502078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
累積事象の集合から事象の部分集合を分離するために用いられる境界の品質を評価する方法であって、前記部分集合は、物理的性質を共有する、関心のある母集団に対応し、前記集合はサンプル粒子に対応し、前記方法は、
累積事象の前記集合のプロットを取得する工程であって、累積事象の前記集合は事象の前記部分集合を含む、工程と、
前記境界を用いて、事象の前記部分集合を累積事象の前記集合の他の事象から分離する工程と、
前記境界の品質評価メトリックを決定する工程と、を含む、方法。
【請求項２】
前記プロットは、ヒストグラムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記境界の配置は、自動化されている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記境界の配置は、手動で実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記品質評価メトリックは、事象の前記部分集合と前記境界との間の距離に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記品質評価メトリックは、事象の前記部分集合と特性点との間の距離に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記特性点は、前記部分集合の平均及び前記部分集合のモードから成る群から選択される要素を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記品質評価メトリックは、前記境界上にあるいくつかの事象に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記境界は、前記関心のある母集団に対応する領域を少なくとも部分的に規定する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記品質評価メトリックは、前記部分集合について計算される統計パラメータと理論的分布との間の比較に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記統計パラメータは、平均又は標準偏差である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記理論的分布は、ガウス分布である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記比較は、前記統計パラメータ及び前記理論的分布を特徴づける相似量に基づき、前記相似量は、対事象距離の合計又は相関係数に基づいて計算される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
母集団を基礎とするメトリックを決定する工程をさらに含み、前記母集団を基礎とするメトリックは、複数の独立メトリックの組み合わせの関数であり、複数の独立メトリックの前記組み合わせは、第１の独立メトリック及び第２の独立メトリックを含み、前記第１の独立メトリックは、前記品質評価メトリックを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記関数は、集計演算子を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記集計演算子は、平均値、最小値、及び最大値から成る群から選択される要素を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１の独立メトリックは、前記境界上にあるいくつかの事象に基づき、前記第２の独立メトリックは、前記部分集合について計算される統計パラメータと理論的分布との間の比較に基づく、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の独立メトリックは、前記関心のある母集団に対応し、前記第２の独立メトリックは、別の関心のある母集団に対応する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
データ区分技術の品質を評価する方法であって、前記方法は、
累積事象の集合についてのデータを取得する工程であって、累積事象の前記集合はサンプル粒子に対応する、工程と、
前記データ区分技術を用いて、累積事象の前記集合の部分集合についてのデータを区分する工程であって、前記部分集合は関心のある母集団に対応し、前記区分する工程はデータ区分結果を生成する、工程と、
前記データ区分結果に基づいて前記データ区分技術の前記品質を決定する工程と、を含む、方法。
【請求項２０】
サンプル粒子についてのデータを生成するように構成される電子検出装置であって、前記データは累積事象の集合に対応し、累積事象の前記集合は、物理的性質を共有する、関心のある母集団に対応する事象の部分集合を含む、電子検出装置と、
累積事象の前記集合のプロット及び事象の前記部分集合を累積事象の前記集合の他の事象から分離する境界を表示するように構成されるディスプレイと、
プロセッサと、
前記境界の品質評価メトリックを決定するために、前記プロセッサによって実行される制御ロジックと、を含む、フローサイトメータ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１２年１１月１６日出願の米国特許仮出願第６１／７２７，４７４号の優先権の利益を主張し、当該特許の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本発明の実施形態は、フローサイトメトリに関し、特に境界配置技法によって得られた結果の品質を評価するためのシステム及び方法に関する。
【０００３】
造血障害のフローサイトメトリ免疫表現型検査は、細胞系統、発達経路、及び生理的変化の良好な理解、並びに血液病理学の幅広い経験を必要とする、複雑で労力を要する作業である。
【０００４】
フローサイトメトリは、流体の流れ中に細胞を懸濁し、電子検出装置を通過させることによる、１秒当たり数千個の粒子の同時多重パラメータ解析を可能にする。得られたデータは、ヒストグラムにプロットされ、領域に分類できる。領域とは、１つ又は２つのパラメータヒストグラム上の目的とする集団の周囲に描かれる、つまり位置付けられる形状である。代表的な領域形状として、二次元多角形、円形、楕円形、不規則形状などが挙げられる。データ中に例示される個々の事象は、特有のパラメータの組み合わせに相当し、かかる組み合わせについて複数の実例が存在する場合に蓄積される。領域を利用して、ヒストグラム上に描かれる、つまり位置付けられる細胞、つまり事象を限定、つまり分離して、これら分離された細胞、つまり事象を後続ヒストグラムに示せるとき、このプロセスをゲーティングと称する。ヒストグラムに蓄積されたデータは、１つ又は複数の領域を伴う「ゲーティング」として知られる一連の連続した工程で、蛍光強度に基づいて分離、つまりクラスタ化できる。ある場合には、ブール論理（ＡＮＤ、ＯＲ、ＮＯＴ）を用いて、ゲートを互いに組み合わせる。一般的な手法には、ゲートを連続的に使用することが含まれる。ある場合には、ゲートは同時に実行される。
【０００５】
過去１０年において、機器及び試薬技術の進歩は、何十もの表面及び細胞内マーカー、並びに何十もの信号分子の同時単一細胞測定を可能にし、医薬及びシステム生物学においてこれまでに増加しつつある役割を果たすためにフローサイトメトリを配置した。
【０００６】
しかし、フローサイトメトリの用途の急増は、科学者が何百万もの細胞の収集から２０次元データの関心のある細胞の集団を手動で識別する、威圧する見通しに直面するように、フローサイトメトリデータを解釈するために用いる従来の解析ツールの機能を上回っている。
【０００７】
Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ｔｅｔｒａＣＸＰシステムソフトウェア、ｓｔｅｍＣＸＰ、及びＣｙｔｏＤｉｆｆ  ＣＸＰソフトウェアは、自動化されたフローサイトメトリ解決策の非限定的な例である。それらは、多次元空間において関心のある母集団を分離し、パーセンテージ及び他の臨床パラメータを報告するためのゲーティングアルゴリズムをユーザーに提供する。特別の機能を共有する同種の細胞の集団の自動識別は、自動ゲーティングと呼ばれる。これらの解法は、高い専門知識の必要性を軽減して、フローサイトメトリデータを手動でゲート化するために必要とされる処理時間を低減する。さらなる利点は、労働コストの低減、解析の均一性、及びユーザーによって誘発される誤差を含む。
【０００８】
１５の機関に関する２００５年の調査（Ｈ．Ｔ．Ｍａｅｃｋｅｒ，Ａ．Ｒｉｎｆｒｅｔ，Ｐ．Ｄ’Ｓｏｕｚａ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  ａｓｓａｙｓ，」ＢＭＣ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．６，ａｒｔｉｃｌｅ  １３，２００５）は、同じサンプル及び試薬を用いて、サンプルの調製を標準化した場合であっても、平均研究室間偏差率が１７〜４４％の範囲に及ぶことを示した。全ての解析がフローサイトメトリの専門知識をもつ個人によって行われた場合であっても、偏差の大部分はゲーティングに起因していた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
それゆえに、フローサイトメトリ分析技術が血液学の分野に真の利益を提供するにもかかわらず、依然として、さらなる進歩及び改良が望ましい。本発明の実施形態は、これらの顕著なニーズのうちの少なくともいくつかの解決策を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の実施形態は、自動ヒストグラムゲーティング技術によって生成された結果の妥当性について、フローサイトメトリユーザーに情報を与えるためのシステム及び方法を含む。しばしば、ゲーティング技術を評価するために、特定のメトリックを用いる。それゆえに、自動ヒストグラムゲーティングがフローサイトメトリプロトコルの一部として妥協した結果をもたらす場合に、本発明の実施形態は、このような事例についてユーザーに情報を与えるために、メトリックに基づく機構を提供する。
【００１１】
このようにして、自動化の利点は、試験結果の妥当性が信頼できるかどうかについてユーザーに情報を与えることによって、維持されるか又は強化される。非限定的な例として、疑わしい結果は、ハードウェアの不良、不正な設定、不適当なサンプル調製、過剰なサンプル老化、非常に異常な事例などによって生じる。
【００１２】
疑わしい結果が認められる場合には、適切な行動方針を決定するために、サンプルは検査室スタッフによる慎重な再調査を通常は必要とすることができる。このような再調査技術を自動化する構成要素として、本発明の実施形態は、フローサイトメトリ結果の確認に関係する意志決定プロセスをサポートする決定ルールへの入力として用いられるメトリックを提供する技術を含む。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態は、単一又は複数のチューブフローサイトメトリ解析の結果の品質を評価するために、他のパラメータと共に用いられるメトリックを計算するためのシステム及び方法を含む。場合によっては、自動化システムの問題があるサンプルの再調査プロセスを強化するための決定ルールへの入力として、メトリックが用いられる。
【００１４】
いくつかの実施形態によれば、メトリックは、下限値（例えば０）と上限値（例えば１００）との間に囲まれる数値を参照する。特定の実施形態では、下限値又はその近くの数値は、メトリックにより記述される特徴が低いレベルであること、又はそれが全く存在しないことに関係する。逆に、上限値又はその近くの数値は、いくつかの実施形態では、その特徴が高いレベルであること、又はそれが完全に存在することと関係する。
【００１５】
また本発明のいくつかの実施形態は、メトリックの有意性に関する情報を用いて生のメトリックを変換するためのシステム及び方法を含む。場合によっては、有意性は、メトリックを計算するために用いるデータに関連する特徴に基づいて決定される。
【００１６】
一態様では、本発明の実施形態は、累積事象の集合から事象の部分集合を分離するために用いられる境界の品質を評価するためのシステム及び方法を含み、部分集合は、物理的性質を共有する、関心のある母集団に対応し、集合はサンプル粒子に対応する。境界品質を評価する例示的な方法は、累積事象の集合のプロットを取得する工程であって、累積事象の集合は事象の部分集合を含む、工程と、境界を用いて、事象の部分集合を累積事象の集合の他の事象から分離する工程と、を含む。さらに、方法は、境界の品質評価メトリックを決定する工程を含む。場合によっては、プロットはヒストグラムを含む。場合によっては、境界の配置は自動化される。場合によっては、境界の配置は手動で実行される。場合によっては、品質評価メトリックは、事象の部分集合と境界との間の距離に基づく。場合によっては、品質評価メトリックは、事象の部分集合と特性点との間の距離に基づく。場合によっては、特性点は、部分集合の平均及び部分集合のモードから成る群から選択される要素を含む。いくつかの実施形態によれば、品質評価メトリックは、境界上にあるいくつかの事象に基づいてもよい。場合によっては、境界は、関心のある母集団に対応する領域を少なくとも部分的に規定する。いくつかの実施形態によれば、品質評価メトリックは、部分集合について計算される統計パラメータと理論的分布との間の比較に基づいてもよい。場合によっては、統計パラメータは平均又は標準偏差である。場合によっては、理論的分布はガウス分布である。いくつかの実施形態によれば、比較は、統計パラメータ及び理論的分布を特徴づける相似量に基づき、相似量は、対事象距離の合計又は相関係数に基づいて計算される。いくつかの実施形態によれば、境界品質評価技術は、母集団を基礎とするメトリックを決定する工程をさらに含んでもよく、母集団を基礎とするメトリックは、複数の独立メトリックの組み合わせの関数である。複数の独立メトリックの組み合わせは、第１の独立メトリック及び第２の独立メトリックを含んでもよい。場合によっては、第１の独立メトリックは、品質評価メトリックを含む。場合によっては、関数は集計演算子を含む。場合によっては、集計演算子は、平均値、最小値、及び最大値であってもよい。場合によっては、第１の独立メトリックは、境界上にあるいくつかの事象に基づき、第２の独立メトリックは、部分集合について計算される統計パラメータと理論的分布との間の比較に基づく。場合によっては、第１の独立メトリックは、関心のある母集団に対応し、第２の独立メトリックは、別の関心のある母集団に対応する。
【００１７】
別の態様では、本発明の実施形態は、データ区分技術の品質を評価するためのシステム及び方法を含む。データ区分技術の品質を評価する例示的な方法は、累積事象の集合についてのデータを取得する工程であって、累積事象の集合はサンプル粒子に対応する、工程と、データ区分技術を用いて、累積事象の集合の部分集合についてのデータを区分する工程であって、部分集合は関心のある母集団に対応し、区分する工程はデータ区分結果を生成する、工程と、を含んでもよい。また方法は、データ区分結果に基づいてデータ区分技術の品質を決定する工程を含んでもよい。
【００１８】
さらに他の態様では、本発明の実施形態は、例えば、サンプル粒子についてのデータを生成するように構成される電子検出装置であって、データは累積事象の集合に対応し、累積事象の集合は、物理的性質を共有する、関心のある母集団に対応する事象の部分集合を含む、電子検出装置を含んでもよいフローサイトメータを含む。またフローサイトメータは、累積事象の集合のプロット及び事象の部分集合を累積事象の集合の他の事象から分離する境界を表示するように構成されるディスプレイを含んでもよい。またフローサイトメータは、プロセッサと、境界の品質評価メトリックを決定するために、プロセッサによって実行される制御ロジックと、を含んでもよい。
【００１９】
一態様では、本発明の実施形態は、サンプル内の粒子の部分母集団を特徴づけるための方法を含み、部分母集団の各粒子は共通の性質を共有する。例示的な方法は、データ点の集合を取得する工程であって、各データ点はサンプル内の粒子の１つ又は複数の選択された性質の有無を表す、工程と、グラフィックディスプレイにデータ点の集合をプロットする工程と、グラフィックディスプレイ上のデータ点の群の周囲に境界を描画する工程であって、境界は、サンプル内の他の粒子に対応するデータ点から共通の性質を共有する粒子の部分母集団に対応するデータ点を分離するために推定される、工程と、境界の信頼性メトリックを決定する工程と、を含んでもよい。
【００２０】
本発明の実施形態は、境界がデータ点の分布に基づいて自動的に計算される、段落［００１９］に記載の方法を含む。
【００２１】
本発明の実施形態は、境界はユーザーの手入力に基づいて描画される、段落［００１９］に記載の方法を含む。
【００２２】
本発明の実施形態は、信頼性メトリックが境界とデータ点の１つ又は複数との間の距離に基づく、段落［００１９］から［００２１］のいずれかに記載の方法を含む。
【００２３】
本発明の実施形態は、信頼性メトリックが境界と境界によって分離されるデータ点の分布を表す統計値との間の距離に基づく、段落［００１９］から［００２１］のいずれかに記載の方法を含む。
【００２４】
本発明の実施形態は、統計値は、平均値、メジアン、モード、及び重心（すなわち、クラスタの幾何中心）のうちの１つである、段落［００２３］に記載の方法を含む。
【００２５】
本発明の実施形態は、境界と統計値との間の距離がデータ点の分布の広がりを表す値と比較される、段落［００２４］に記載の方法を含む。
【００２６】
本発明の実施形態は、分布の広がりを表す値は標準偏差である、段落［００２５］に記載の方法を含む。
【００２７】
本発明の実施形態は、信頼性メトリックは、境界によって分離されるデータ点の分布と理論的分布との比較に基づく、段落［００１９］から［００２１］のいずれかに記載の方法を含む。
【００２８】
本発明の実施形態は、理論的分布はガウス分布である、段落［００２７］に記載の方法を含む。
【００２９】
本発明の実施形態は、比較がデータ点の分布と理論的分布との間の相関係数に基づく、段落［００２７］に記載の方法を含む。
【００３０】
本発明の実施形態は、比較がデータ点の分布と理論的分布との間の対距離の合計に基づく、段落［００２７］に記載の方法を含む。
【００３１】
本発明の実施形態は、信頼性メトリックが境界によって分離されるデータ点の分布と参照分布との比較に基づく、段落［００１９］から［００２１］のいずれかに記載の方法を含む。
【００３２】
本発明の実施形態は、参照分布は先行サンプルからのデータ点の分布である、段落［００３１］に記載の方法を含む。
【００３３】
本発明の実施形態は、先行サンプルは制御サンプルである、段落［００３２］に記載の方法を含む。制御サンプルは、共通の性質を共有する粒子の既知の濃度を含むサンプルであってもよい。
【００３４】
本発明の実施形態は、信頼性メトリックは、推定された境界が理想境界とどの程度緊密に一致するかという尺度である、段落［００１９］から［００２１］のいずれかに記載の方法を含む。
【００３５】
本発明の実施形態は、理想境界が、実際に共通の性質を有さない粒子に対応するデータ点から、共通の性質を有する粒子に対応する全てのデータ点を分離する、段落［００３４］に記載の方法を含む。
【００３６】
本発明の実施形態は、信頼性メトリックの低い決定値は、悪いサンプル又は機器の動作不良を表す、段落［００１９］から［００２１］のいずれかに記載の方法を含む。
【００３７】
本発明の実施形態は、段落［００３６］に記載の方法を含み、本方法は、信頼性メトリックの決定値が低い場合には、悪いサンプル又は機器の動作不良について警告を提供する工程をさらに含む。
【００３８】
本発明の実施形態は、信頼性メトリックの低い決定値は、不適切に描画された境界を表す、段落［００１９］から［００２１］のいずれかに記載の方法を含む。
【００３９】
本発明の実施形態は、段落［００１９］から［００２１］のいずれかに記載の方法を含み、本方法は、重みづけされたメトリックを提供するために、変換関数を信頼性メトリックに適用する工程をさらに含む。
【００４０】
本発明の実施形態は、変換関数は母集団有意性係数を含む、段落［００３９］に記載の方法を含む。
【００４１】
本発明の実施形態は、母集団有意性係数は、ｎ個の特徴の集合の関数である、段落［００４０］に記載の方法を含む。
【００４２】
本発明の実施形態は、ｎ個の特徴の集合の関数は、ｎ個の特徴を結合する集計演算子を含む、段落［００４１］に記載の方法を含む。
【００４３】
本発明の実施形態は、集計演算子は、ｎ個の特徴の値の平均値、最小値、及び最大値のうちの１つである、段落［００４２］に記載の方法を含む。
【００４４】
本発明の実施形態は、段落［００１９］から［００４３］のいずれかに記載の方法を含み、本方法は、データ点の集合をさらに分割するための第２の境界を描画する工程と、第２の境界の第２の信頼性メトリックを決定する工程と、をさらに含む。
【００４５】
本発明の実施形態は、第２の境界は、前記共通の性質を共有する粒子の部分母集団に対応するデータ点を分割する、段落［００４４］に記載の方法を含む。
【００４６】
本発明の実施形態は、段落［００４５］に記載の方法を含み、本方法は、第１及び第２の信頼性メトリックの組み合わせについての複合信頼性メトリックを決定する工程をさらに含む。
【００４７】
本発明の実施形態は、第１及び第２の信頼性メトリックは、集計演算子を用いて結合される、段落［００４６］に記載の方法を含む。
【００４８】
本発明の実施形態は、集計演算子は、第１及び第２の信頼性メトリックのうちの最小値である、段落［００４７］に記載の方法を含む。
【００４９】
本発明の実施形態は、段落［００１９］から［００２１］のいずれかに記載の方法を含み、本方法は、信頼性メトリックのしきい値を決定する工程をさらに含む。
【００５０】
本発明の実施形態は、段落［００４９］に記載の方法を含み、本方法は、信頼性メトリックがしきい値以下である場合に警告を提供する工程をさらに含む。
【００５１】
本発明の実施形態は、段落［００４９］に記載の方法を含み、本方法は、信頼性メトリックがしきい値を超える場合に警告を提供する工程をさらに含む。
【００５２】
本発明の実施形態は、データ点の集合は、フローサイトメータによって作成された測定値である、段落［００１９］から［００５１］のいずれかに記載の方法を含む。
【００５３】
一態様では、本発明の実施形態は、サンプル内の粒子を特徴づけるための方法を含む。本方法は、フローサイトメータを用いて粒子の各々の値を測定する工程であって、その値は粒子の性質の有無を示す、工程と、グラフィックディスプレイに値をプロットする工程と、その性質を有する粒子のプロットされた値を、サンプル内の他の粒子のプロットされた値から分離する境界線を推定する工程と、推定された境界線の信頼性メトリックを決定する工程と、を含む。関連する方法は、段落［００２０］から［００４４］に記載の態様のいずれかを含んでもよい。
【００５４】
一態様では、本発明の実施形態は、サンプル内の複数の粒子の各々について値を測定するように構成される検出器を含むフローサイトメータであって、測定された値は粒子の性質を表す、フローサイトメータと、測定された値をプロットし、共通の性質を共有する粒子の推定上の部分母集団に対応する測定された値の群を囲む境界線を描画するように構成されるグラフィックディスプレイと、描画された境界線の信頼性メトリックを決定するように構成されるプロセッサと、を含む。例示的なフローサイトメータは、段落［００１９］から［００５３］に記載した方法の態様のいずれかに従って、用いることができる。
【００５５】
さらに別の態様では、本発明の実施形態は、自動フローサイトメトリゲートを評価するためのシステム及び方法を含む。例示的な方法は、ゲートについてヒストグラムに基づくメトリックを取得する工程と、ヒストグラムに基づくメトリックに基づいて自動ゲートを評価する工程と、を含んでもよい。他の態様では、例示的な方法は、ゲートについて母集団に基づくメトリックを取得する工程と、母集団に基づくメトリックに基づいて自動ゲートを評価する工程と、を含んでもよい。別の態様では、本発明の実施形態は、生のメトリックを重みづけされたメトリックに変換するためのシステム及び方法を含む。例示的な方法は、生のメトリックを取得する工程と、生のメトリックが取得されるデータに対応する有意性尺度を取得する工程と、有意性尺度に基づいて生のメトリックを重みづけされたメトリックに変換する工程と、を含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】本発明の実施形態による、領域可分性ヒストグラムに基づくメトリック技術の態様を示す図である。
【図２】本発明の実施形態による、領域可分性メトリックを決定するための技術の態様を示す図である。
【図３Ａ】本発明の実施形態による、正規化後の単一モードの釣鐘状サンプルデータ分布の態様を示す図である。
【図３Ｂ】本発明の実施形態による、図３Ａの分布に対する正規化ガウス曲線の態様を示す図である。
【図４Ａ】本発明の実施形態による、正規化後の多モードの偏ったサンプルデータ分布の態様を示す図である。
【図４Ｂ】本発明の実施形態による、図４Ａの分布に対する正規化ガウス曲線の態様を示す図である。
【図５Ａ】本発明の実施形態による、サンプルデータと理論的データとの比較を示す図である。
【図５Ｂ】本発明の実施形態による、サンプルデータと理論的データとの比較を示す図である。
【図６Ａ】本発明の実施形態による、データ区分技術の態様を示す図である。
【図６Ｂ】本発明の実施形態による、データ区分技術の態様を示す図である。
【図７】本発明の実施形態による、母集団メトリック技術の態様を示す図である。
【図８】本発明の実施形態による、細胞分析又はフローサイトメトリシステムに関連して実装することができる１つ又は複数のモジュールの態様を示す図である。
【図９】本発明の実施形態による、境界の品質評価メトリックを決定するための方法の態様を示す図である。
【図１０】本発明の実施形態による、事象の部分集合を集合の他の事象から分離する境界又は区分特徴の品質評価メトリックを決定するための方法の態様を示す図である。
【図１１】本発明の実施形態による、コンピュータシステムの態様を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本発明の実施形態は、一般に、粒子分析及びグループ化のシステム及び方法に関する。特に、本発明の実施形態は、粒子を分類するために用いる区分技術の品質を見積もる、又は評価するためのシステム及び方法に関し、そこでは、例えば、２次元ヒストグラムが粒子の物理的性質に関するデータから生成される。
【００５８】
血液学分析装置又はフローサイトメータなどの粒子分析器は、粒子分析のための生物学的サンプルを処理することができる。それらは、分析用の生物学的サンプル内の生物学的粒子の物理的性質を測定することができる。例示的な物理的性質の測定には、電気光学的測定が含まれる。測定された物理的性質は、多次元空間として見ることができる。多次元空間の各次元は、測定された物理的性質に対応することができる。類似の物理的性質を共有する粒子は、多次元空間においてクラスタに分類することができる。各クラスタは、特定の粒子母集団に対応することができる。粒子の統計的分布及び関係する複数の次元により、自動化された方法又はアルゴリズムによってこのようなクラスタを識別するプロセスは、しばしば複雑な作業である。
【００５９】
本発明のいくつかの実施形態は、手動による区分結果と同様に、自動区分アルゴリズム結果の品質を評価するために用いられる様々なメトリックを含む。例えば、フローサイトメトリは、データを異なるセグメントに分離するための技術をしばしば必要とする。本発明の実施形態は、このような区分技術の結果の品質を見積もる、又は評価するための方法を含む。本明細書に開示されるメトリック技術は、ヒストグラムに基づくメトリック及び母集団に基づくメトリックを含むように、２つのカテゴリーに分けることができる。いくつかの実施形態によれば、ヒストグラムに基づくメトリックは、１つ又は複数の領域によって区分された個々の１次元又は多次元ヒストグラムにおいて抽出された特徴に基づいて計算される。
【００６０】
いくつかの実施形態によれば、母集団に基づくメトリックは、フローサイトメトリパネルによって目標とされている関心のある母集団の各々について生成することができる。いくつかの実施形態では、母集団に基づくメトリックは、関心のある母集団を分離するために追従されるゲーティングシーケンス、ヒストグラムに基づくメトリック、及びそれらの統計的有意性、並びに数値を生成する集計演算子に基づく。
【００６１】
非限定的な例では、データ区分技術の品質を評価する方法は、累積事象の集合のデータを取得する工程と、累積事象の部分集合のデータを区分するためにデータ区分技術を用いる工程と、を含んでもよい。集合は、血液サンプルの生物学的粒子などのサンプル粒子に対応することができ、部分集合は、関心のある母集団に対応することができる。区分する工程は、データ区分結果を生成することができ、方法は、データ区分結果に基づいてデータ区分技術の品質を決定する工程を含んでもよい。
【００６２】
２つのヒストグラムに基づくメトリック：領域可分性及びデータ分布
ヒストグラムに基づくメトリックは、通常は、単一のヒストグラムから抽出される特徴に基づく。本発明のいくつかの実施形態は、２つのヒストグラムに基づくメトリック、特に領域可分性スコア及びデータ分布スコアを含む。領域可分性スコアは、領域の境界に沿ってデータを解析するためにいくつかの実施形態において用いられるが、データ分布スコアは、領域内のデータの挙動を解析するために特定の実施形態において用いられる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、これらのメトリックは、ヒストグラム領域境界線の両側の事象が場合によっては類似の比例関係でないか、あるいは所定のデータ分布パターンを示す事例において効果的に用いられる。非限定的な例として、いくつかの実施形態では、このようなメトリックは、小さい母集団を分離する領域境界線を説明するか、あるいは、境界線のいずれかの側で多モード分布を生成する際に、２つ以上の母集団が関係する領域境界線を説明する。
【００６４】
領域可分性メトリック（２つのうちの第１のヒストグラムに基づくメトリック）
いくつかの実施形態では、領域境界線によってヒストグラムの特定のセクションに入るデータ事象を分離する場合の非限定的な例として、自動又は非自動の（例えば手動で実行される）方法によって達成される分離の良さを評価するために、領域可分性メトリックが用いられる。本発明の実施形態によって評価することができる、例示的な手動、自動、及び他のゲーティング、境界決定、領域配置、又はヒストグラム区分技術は、Ｂａｓｈａｓｈａｔｉらによる「Ａ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２００９，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ５８４６０３」において議論されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれ、並びに米国特許公開第２０１０／０１１１１４００号に開示されており、これも参照により本明細書に組み込まれる。
【００６５】
非限定的な例として、分離の高い良さを有する領域境界線は、領域内の全ての事象の特性点（すなわち、平均値、モード、又は他の任意のパラメータ）までの距離を最小にし、領域境界線までのそれらの距離を最大にする。それゆえに、いくつかの実施形態では、分離の高い良さを有する領域境界線は、分離される事象を隔てる最も低いヒストグラム密度経路に対応する。例示的な領域境界線可分性メトリックは、フローサイトメトリ応用で改良された分離を得るために特定の実施形態において用いられ、関連して、改良された領域境界線配置を提供するために、特定の実施形態において用いられる。
【００６６】
ここで図面を参照すると、図１は、本発明の実施形態による、領域可分性ヒストグラムに基づくメトリック技術の態様を示す。ここで２Ｄヒストグラム１００に示すように（いくつかの実施形態ではゲート化事象から生じ、あるいは、特定の実施形態では未ゲート化事象から生じる）、ＣＤ３６＋と名づけられた領域１１０及びその対応する境界線１２０は、ヒストグラム１００を２つの分離した事象の集合に分割する。ＣＤ３６＋領域１１０は、ヒストグラム境界（右側１３０の最大のＣＤ３６  ＦＩＴＣ値、下側１４０の最小のＣＤ２＋ＣＲＴＨ２  ＰＥ値）の外側の限界と共に境界線１２０によって規定される。ＣＤ３６＋領域は、ヒストグラムを２つの独立したデータ集合に分離する。図示する最初のデータは全ての事象を含み、領域が事象を２つの分離した集合に分けて、第１の集合１１０が領域（ＣＤ３６＋）１１０の内側にあり、第２の集合が領域（非ＣＤ３６＋）の外側になるようにする。したがって、領域は、データを２つの部分集合に分ける形状である。
【００６７】
領域可分性メトリックを取得するために、方程式１によって特徴づけられるように、領域境界線（すなわち多角形領域を定めている線）にあるゲート化事象の数が計数される。非限定的な例として、いくつかの実施形態では、これは、ＣＤ３６＋領域を規定する境界線１２０にある事象の数を決定することを含む。
【００６８】
さらに、解析されている事象の総数が取得される。いくつかの実施形態では、この数は、全収集事象の所定の部分集合を参照する。非限定的な例として、特定の実施形態では、解析されている事象の総数は、赤血球デブリから分離した後の白血球の数を参照する。
【００６９】
図２に示すように、いくつかの実施形態では、領域境界上の事象のパーセントは、領域境界線上の事象の数（工程Ａ）を解析されている事象の総数（工程Ｂ）で割ることを含む方法２００によって計算される。特定の実施形態では、計算された境界事象のパーセント（工程Ｃ）は、方程式１に示すように、しきい値で割られる。
【００７０】
この方程式は、パーセンテージを特定のしきい値と比較することによって、非限定的な例として、境界事象のパーセンテージを下限値（例えば０）と上限値（例えば１００）との間の数値に変換するように作用する。
【００７１】
図２の領域可分性メトリック計算グラフ２１０及び対応する方法２２０に示すように、０パーセントにおける上限値（例えば１００）としきい値パーセントにおける下限値（例えば０）との間に線が描かれる（工程１）。この線は、２つの端点の間に延伸する直線的に減少する値に対応する。計算されたパーセンテージ（ｘ軸）が０パーセントと所定のしきい値パーセントとの間にある場合には、計算されたパーセンテージは、線にマップされ（工程２）、そして、領域可分性メトリックスコアにマップされる（工程３）。非限定的な例としてここで示す実施形態では、領域可分性メトリックの１００の数値は、領域境界と同じ場所におけるゼロ事象に対応するが、一旦計算されたパーセンテージがしきい値パーセンテージに等しいか又はそれを超えると、領域可分性メトリックの数値０が報告される。
【００７２】
領域可分性メトリックは、領域の境界線上の事象の数を領域境界線配置に関連する確実性に相関させる。それゆえ、所定のしきい値限界パーセンテージに対して計算されたパーセンテージが低いほど、領域によって達成される区分の良さにおける確実性が多くなる（例えば実施例２）。反対に、所定のしきい値限界パーセンテージに対して計算されたパーセンテージが高いほど、領域によって達成される区分の良さにおける確実性は少なくなる（例えば実施例１）。
【００７３】
所定の限界又はしきい値パーセンテージの選択は、異なる母集団サイズに対する領域可分性メトリックのカスタマイズ及び考慮される母集団の既知の臨床的有意性を可能にする。いくつかの実施形態では、しきい値は、分離された母集団のサイズに従って変化するように動的であってもよい。
【００７４】
場合によっては、領域可分性メトリックは、フィッシャー距離又は２つのデータ分布の間の分離度を測定する他の任意の方法を含む。場合によっては、領域可分性メトリックは、クラスタ妥当性尺度を含む。
【００７５】
データ分布メトリック（２つのうちの第２のヒストグラムに基づくメトリック）
データ分布メトリックは、既知の理論的分布に対する母集団データ分布の類似性を定量化するために、いくつかの実施形態において用いられる。それゆえに、特定の実施形態では、データ分布メトリックは、区分された母集団が明確に定義されたプロセスによるものかどうか、あるいは、母集団が別の母集団の部分集合、ランダムプロセス（ノイズ）、又は上記のいくつかの組み合わせであるかどうかを検出するのに特に役立つ。本発明のいくつかの実施形態は、低い計算負荷を維持して、特定の実施形態では、２つのデータ分布の類似性を比較するために用いられるデータ分布メトリックを含む。
【００７６】
図３Ａは、正規化後の単一モードの釣鐘状サンプルデータ分布３００ａの非限定的な例を示し、図３Ｂは、図３Ａの分布に対する正規化ガウス曲線３００ｂを示す。同様に、図４Ａは、正規化後の多モードの偏ったサンプルデータ分布４００ａの非限定的な例を示し、図４Ｂは、図４Ａの分布に対する正規化ガウス曲線４００ｂを示す。
【００７７】
図３Ａ及び図４Ａについては、ｘ軸の値は、特定のマーカー（例えばＣＤ４５、ＣＤ３６）の累積ヒストグラムのビン数に対応する。いくつかの実施形態では、ヒストグラムはゲート化データにより累積され、特定の実施形態では、ヒストグラムは未ゲート化データにより累積される。関連して、ｙ軸の値は、ヒストグラムとして累算されたデータ自体による。それゆえに、ｙ軸の単位は、特定のマーカー（例えばＣＤ４５）値に関係した対応するビンにおける事象（例えば細胞）の総数に対応する。ここで示すように、ヒストグラムは正規化されている。すなわち、各ｙ軸の値は、累積ヒストグラムの新規な面積の合計が１の値になるように、ヒストグラムの面積で割られる。このようにして、図３Ａ及び図４Ａの曲線は、いくつかの実施形態では、図３Ｂ及び図４Ｂの曲線とそれぞれ比較され、ここで面積は合計して１になる。
【００７８】
図３Ｂ及び図４Ｂでは、ｘ軸及びｙ軸の値は、いくつかの実施形態では、図３Ａ及び図４Ａのデータの平均（ミュー）及び標準偏差（シグマ）を計算して、以下の方程式を適用することによって得られる。
【００７９】
【数１】
2016502078.tif 000003
【００８０】
それゆえに、平均及び標準偏差は、両方のデータ分布について計算され、各分布に対する正規化ガウス曲線が生成され、図３Ｂ及び図４Ｂに示される。
【００８１】
図５Ａに示すように、図３Ａのサンプルデータは、いくつかの実施形態では、図３Ｂの理論的データと比較される。同様に、図５Ｂに示すように、図４Ａのサンプルデータは、いくつかの実施形態では、図４Ｂの理論的データと比較される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、データ分布スコアは、それぞれ、サンプルデータ（例えば図３Ａ及び図４Ａ）と理論モデルデータ（例えば図３Ｂ及び図４Ｂ）との間の相関係数（Ｒ２）を計算することによって、各分布について取得される。ここでは、相関係数又はデータ分布スコアは、単一モード分布では０．９８０１であり、多モード分布では０．５３１３である。
【００８３】
したがって、データ分布スコアは、単一モードで釣鐘状であることで知られている正規化ガウス曲線に対する各サンプルデータ分布の類似性の指標を提供する。いくつかの実施形態では、複数のパラメータが平均又は最小などの集計演算子を適用することによって解析される場合に、この結果は結合される。
【００８４】
より一般的な用語では、同じ母集団に帰属するとしてラベルを付された多次元事象の集合が与えられると、いくつかの実施形態では、選択された次元について、平均、標準偏差などのパラメータが計算される。サンプル統計に基づいて、特定の実施形態では、所定のモデルを用いて理想的な理論的分布が構築される。いくつかの実施形態では、理論モデルは、相似量を計算することによって、サンプル分布と比較される。相似量は、いくつかの実施形態では、対事象距離、絶対誤差、相関係数などの総和などの様々な方法によって計算される。特定の実施形態では、データ分布スコアは、選択された多次元空間において計算され、あるいは、いくつかの実施形態では計算を単純化するために、それは次元ごとに計算され、個々の結果は、集計演算子を用いて最終的な結果に結合される。
【００８５】
いくつかの実施形態によれば、データ分布メトリックは、正規性検定方法に基づいており、いくつかの実施形態では、それは、シャピロ−ウィルク法、コルモゴロフ−スミルノフ法、Ｌｉｌｌｉｅｆｏｒｓ法、アンダーソン−ダーリング法、ダゴスティーノ−Ｋ二乗法、チェン−シャピロ法などを含む。場合によっては、データ分布メトリックは、例えば、非限定的な例として、分位数−分位数（ＱＱ）プロットなどのグラフィックツールに基づく。
【００８６】
母集団に基づくメトリック
いくつかの実施形態では、母集団に基づくメトリックは、独立メトリック（直接又は間接に特定の母集団に関連する）を単一の数値に結合することによって、情報の上位層を提供する。フローサイトメトリにおいては、特定の実施形態では、１つ又は複数のゲートがブール論理（ＡＮＤ、ＯＲ、ＮＯＴ）を用いて互いと結合された場合に、母集団が分離される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、多次元空間において対応する母集団クラスタを正確に識別するために全てのゲートの中の相互依存性を考慮するために、母集団の識別に関係するゲートごとのヒストグラムに基づくメトリックが結合される。このようにして、複数のシーケンシャルゲーティング工程が実行されるにつれて、各ゲーティング工程の良さに関する推論が蓄積される。さらに、特定の実施形態では、考慮中の母集団に特有の他のメトリックも、母集団に基づくメトリックに組み込まれる。
【００８８】
本発明のいくつかの実施形態によれば、全ての独立メトリックの中の最小値などの集計演算子が、メトリックを結合するために用いられる。場合によっては、独立メトリックを適切に結合する別の関数が、この目的のために適用される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、独立メトリックによって収集された全ての情報をまとめて、サンプル精査プロセスの複雑さを低減するために、母集団に基づくメトリックが用いられる。
【００９０】
メトリック変換
場合によっては、メトリックは、検査室によるサンプル結果を精査するプロセスにおいてそれらの影響を制御するために、限定され、又は重みづけされる。非限定的な例として、検査室フロープロセスは、特定の母集団の低いデータ分布スコアを有するサンプルの不必要な精査のため減速される。このようなメトリックは、データ点の非常に少ない絶対数から、又は、取得した総数に対して非常に少ない数のデータ点から導出されたので、精査は場合によっては不必要であり、それはメトリックを無関係で信頼できないものにする。
【００９１】
以下の方法は、以下のように定義される関数ｆ（Ｍ，Ｐｓ）を適用することによって、メトリックＭを重みづけされたメトリックＭ’に変換するための方法を説明する。
Ｍ’＝ｆ（Ｍ，Ｐｓ）
【００９２】
関数ｆ（Ｍ，Ｐｓ）は、メトリックに関連する母集団の有意性に基づいてメトリックを修正することができるモデルに対応する。いくつかの実施形態によれば、一旦母集団の有意性がゼロであると、メトリックをその最大値まで駆動するモデルが実装される。それがレビュアーからその特定のサンプルの不必要なポスト解析を回避するので、この場合の最大値が要求される。母集団の有意性が１に設定されると、モデルは最初のメトリックを不変のままにし、それは完全な信頼が最初のメトリック値に与えられることを意味する。
ｆ（Ｍ，Ｐｓ）＝Ｍ＋（α×（β−Ｍ）×（１−Ｐｓ））
【００９３】
パラメータαは、Ｍの変化率を制御する重率因子に対応する。パラメータβは、最大メトリック値（例えば１００）である。母集団有意性（Ｐｓ）係数は、いくつかの実施形態では、パーセンテージ、事象の数、又は他の任意の統計に関する母集団の相対的重要度として定義される。さらに、特定の実施形態では、精査プロセスのこのメトリックの役割に関するいくつかのアプリオリな情報を表す数を用いることによって、定性的ヒューリスティック評価もまたＰｓの一部である。一般に、以下のように、ｎ個の特徴のＷ集合が与えられると、Ｐｓは、０と１との間の値を生じる任意の関数として定義することができる。
Ｐｓ＝ｆ（Ｗ）
０≦ｆ（Ｗ）≦１
【００９４】
いくつかの実施形態では、ｆ（Ｗ）の定義は、非限定的な例として、平均、最小、最大、又は他の任意の好適な集計演算子などの、意味のある方法で特徴Ｗを結合する任意のモデルを含む。最小を選択することはより用心深い方法を表し、最大を選択することはより用心深くない方法を表す。いくつかの実施形態によれば、以下のように、関数ｆは、全ての特徴の中の最小値になるように選択される。
ｆ（Ｗ）＝最小値（ｗ１，ｗ２，．．．，ｗｎ）
【００９５】
上述したように、いくつかの実施形態では、特徴Ｗは、非限定的な例として、パーセンテージ、事象の数、又は他の任意の測定可能な特徴などの母集団の統計に関連する。さらに、いくつかの実施形態の精査プロセス全体における母集団の相対的重要度に関するアプリオリな知識などの定性的特徴は、Ｗの一部である。いくつかの実施形態によれば、２つの特徴（パーセンテージ及び事象の数）は、母集団の有意性を評価するために用いられる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、パーセンテージ及び事象特徴の数は、以下のように、所定のしきい値に基づいてマッピング関数を用いることによって、ｗ１及びｗ２に変換される。
【００９７】
【数２】
2016502078.tif 000004
ここで、
Ｐ％＝母集団パーセンテージ、
Ｐ＃＝事象の母集団数、
Ｔ％＝母集団パーセンテージの有意性しきい値、及び
Ｉ．Ｔ＃＝事象の母集団数の有意性しきい値。
【００９８】
いくつかの実施形態によれば、一旦パーセンテージ（又は事象の数）がしきい値を超えると、比率は１より大きくなる。それゆえに、場合によっては、最小値に対する限界は１に設定され、その結果、パーセンテージ又は事象の数がしきい値を超える場合には、戻り値は２つの値の最小値であり、それは１である（比率ではない）。いくつかの実施形態によれば、特徴の集合に対してしきい値を設定することによって、そして、しきい値が満たされない場合には報告しない、及び／又はメトリックを用いないことによって、特定のメトリックの影響を制御することができる。
【００９９】
特徴がしきい値に近いいくつかの事例では、再現性に関する問題があり得る。すなわち、非限定的な例として、１つのランでは１つの特定の特徴がわずかにしきい値を超え、次のランでは超えなかったので、同じ患者の連続するランが非常に異なる結果をもたらす。本発明のいくつかの実施形態は、メトリックのゼロ「信頼」と完全な「信頼」との間に滑らかな遷移を提供することによって、ランの間のこのような不一致を回避する。非限定的な例では、Ｐ％／Ｔ％の値はゼロ（信頼しない）と１（完全に信頼）との間にあり、Ｐ＃／Ｔ＃の値はゼロ（信頼しない）と１（完全に信頼）との間にある。さらに、本発明の特定の実施形態は、異なる特徴を単一の重み係数に結合するためのフレームワークを提供する。
【０１００】
図６Ａ、図６Ｂ、及び図７は、Ｘｂ母集団（低いＣＤ４５発現を有するリンパ球Ｂ細胞）の母集団に基づくメトリックを計算するために、最小値集計演算子が適用される非限定的な例の態様を示す。
【０１０１】
図６Ａの未ゲート化ヒストグラム６００ａに示すように、事象がＳＳ対ＣＤ１９ヒストグラムに累積された後に、ＣＤ１９マーカーと関係する事象の部分集合を規定する、又は区分するために、ＣＤ１９＋のラベルが付された第１の領域６１０ａが適用され、領域可分性メトリックＭ１が領域６１０ａの境界６２０ａについて計算される。ここで用いられる未ゲート化という用語は、非限定的な例として、ヒストグラム６００ａが機器によって取得された利用可能なデータの全てを用いて構築されていることを意味する。
【０１０２】
非限定的な例として、図６Ｂのゲート化ヒストグラム６００ｂに示すように、ＣＤ１９＋によってゲート化された事象の部分集合は、ＳＳ対ＣＤ４５ヒストグラムに累積され、Ｘｂ母集団（低いＣＤ４５発現を有するリンパ球Ｂ細胞）を規定する、又は区分するために、Ｘｂのラベルが付された第２の領域６１０ｂが適用され、領域可分性メトリックＭ２が第２の領域境界６２０ｂについて計算される。
【０１０３】
それゆえに、いくつかの実施形態では、図６Ａのヒストグラム６００ａに描画又は配置される細胞又は事象を制限又は分離するために、第１の領域６１０ａ（ＣＤ１９＋）が用いられ、そのようにして、それらの分離された細胞又は事象は、図６Ｂの次のヒストグラム６００ｂにおいて明らかにされる。このようにして、第１のヒストグラム６００ａから細胞数を限定しそれを第２のヒストグラム６００ｂで続いて示すことによって、領域６１０ａ（ＣＤ１９＋）の使用は、ゲーティング工程として動作する。非限定的な例として、領域６１０ａは、領域境界内のそれらの事象をフィルタリングして除去する、つまり分離するゲートとして働き、その結果、事象が抽出され、次のヒストグラムに配置される。本明細書で使用されるとき、用語、ゲート化は、非限定例として、前のヒストグラムに適用されるとき、ヒストグラム中に存在するデータがゲーティング工程を用いて導き出されることを意味する。
【０１０４】
これらの実施形態では、図６Ａは未ゲート化データを示し、図６Ｂはゲート化データ（すなわち、ＣＤ１９＋事象にゲート化された）を示す。したがって、領域境界線は、図６Ａのような未ゲート化データ上に配置され、又は、図６Ｂのようなゲート化データ上に配置される。多くの場合には、後続ヒストグラムのパラメータは、前のヒストグラムで用いたものとは異なる。ある場合には、単一ゲーティング工程を用いて母集団を分離する。ある場合には、多重ゲーティング工程を用いて母集団を分離する。本明細書の別の場所で記載されるように、場合によってはブール論理をヒストグラムデータに適用する。それゆえに、Ｘｂ母集団は、いくつかの実施形態では、ＣＤ１９＋ＡＮＤ  Ｘｂによって定義され、ＬＹ．Ｂ母集団は、いくつかの実施形態では、ＣＤ１９＋ＡＮＤ  ＮＯＴ  Ｘｂによって定義される。非限定的な例として、方法は、データのより大きい集合内のデータの特定の部分集合を識別するために用いられる。図６Ｂにおいて得られた結果の品質は、図６Ａのヒストグラムのデータに実行されたゲーティング工程の品質に依存している。それゆえに、領域境界線が図６Ａに適切に配置されない場合には、図６Ｂに存在するデータが不足している。
【０１０５】
一実施形態では、区分結果は、モニターやプロジェクタ画面などのディスプレイに表示される。別の実施形態では、区分結果は、ハードディスク、フロッピー（登録商標）ディスク、又はフラッシュドライブなどの記憶装置に記憶される。
【０１０６】
図７は、いくつかの実施形態では付加的なメトリックが計算されることを示し、Ｘｂデータ分布スコア（Ｍ３）、Ｘｂパーセンテージ（Ｍ４）、及びＸｂ事象数（Ｍ５）を含む。
【０１０７】
上述したように、関数ｆは、いくつかの実施形態では、例えば、ｆ（Ｗ）＝最小値（ｗ１，ｗ２，．．．，ｗｎ）などのように、様々な特徴の中の最小値になるように選択される。それゆえに、図７に示すように、特定の実施形態のＸｂ母集団スコア又は関数７００は、Ｍ１、Ｍ２、及びＭ’３メトリックの最も低い値に等しい。この例では、Ｔ％及びＴ＃は、それぞれ０．８及び１００の値を割り当てられ、Ｘｂ母集団パーセンテージが０．８％及び１００個の事象を超える場合には、完全な信頼がデータ分布メトリックＭ３に起因することを意味する。それぞれのしきい値より低いパーセンテージ値又は事象の数は、いくつかの実施形態では、より低いレベルの信頼に対応する（例えば、少なくともより低いパーセンテージ又はカウント値のいくつかについては、線形又は単調に減少するやり方で）。このようにして、母集団メトリックは、複数の独立メトリックを単一の数値に結合する。Ｘｂ母集団と関係するこの最終的な単一の数値は、ゲーティングプロセスの個々の工程の区分化の品質を考慮し、又は表現して、Ｘｂ母集団データ分布に関連する性質と共にＸｂを取得する。
【０１０８】
例示的な母集団メトリック技術は、母集団に基づくメトリックを生成するために、予備的な情報を結合し選択する様々な方法を含む。非限定的な例として、最小、最大、平均、又は数を単一の値に結合するための他の意味のある方法などの集計演算子が、いくつかの実施形態において適用される。
【０１０９】
場合によっては、本発明の実施形態は、自動フローサイトメトリ解法によって提供される結果の品質を評価するためのリアルタイム解析方法において用いられる。場合によっては、本発明の実施形態は、自動フローサイトメトリ解法によって提供される結果の品質を評価するためのポスト解析方法において用いられる。
【０１１０】
場合によっては、本発明の実施形態は、個々のチューブ又は検査容器について提供される結果の品質を評価するために用いられる。それゆえに、複数のチューブについての測定が誤っているが、それらのチューブ全体で一貫している場合には、いくつかの実施形態では、品質は容認できないと決定される。さらに、本発明の実施形態は、チューブに共用マーカーを含まない、又は必要としない複数チューブ解析技術を含む。関連して、本明細書に開示する品質制御評価は、いくつかの実施形態では、単一のチューブキットに適用される。したがって、本発明の特定の実施形態は、単一チューブのランに関連する確実性又は不確実性を決定するために用いられる。場合によっては、メトリックは、意思決定ルールのための入力として、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩＳ）にエクスポートされる。
【０１１１】
上記に基づいて、本発明の実施形態は、例えばフローサイトメータを含む、細胞又は粒子を特徴づけるための様々なシステム及び方法において用いられる技術を含むことが分かる。実施形態は、細胞又は粒子の特徴付け結果（例えばヒストグラム）、並びにゲーティング結果の自動確認技術又は品質評価解析を取得するための自動ゲーティングの使用を含む。いくつかの実施形態では、確認は、品質評価解析のための自動リアルタイム方法で実行される。いくつかの実施形態では、確認は、自動化されたオフラインのポストラン品質評価解析で実行される。関連して、本発明のいくつかの実施形態は、ヒストグラムで取得されたゲーティング又は結果を確認する（例えば品質評価）、又は解析するために用いられる自動化された方法を含む。いくつかの実施形態では、自動化されたヒストグラムに基づくメトリック又はスコアリングは、単一の、１次元又は多次元ヒストグラムに基づく。非限定的な例として、領域可分性メトリック（例えばクラスタ妥当性尺度）は、いくつかの実施形態において、ヒストグラムの領域の境界線に沿ってデータを解析するために用いられる。特定の実施形態では、領域可分性メトリックは、２Ｄヒストグラムを２つの分離した領域に分ける領域境界線の使用に基づく。いくつかの実施形態では、領域可分性メトリックは、領域境界線上の事象の数を含むカウントに基づく。いくつかの実施形態では、領域可分性メトリックは、領域境界線上の事象の数を境界線配置に関連する確実性又は不確実性と相関させる。領域可分性メトリックは、いくつかの実施形態では、分数又はパーセンテージとして領域境界線上の事象の数を含む。いくつかの実施形態では、メトリックは、境界線事象のこのような分数又はパーセンテージを単一の数値に変換する。いくつかの実施形態では、メトリックは、所定の限界又はしきい値に基づいており、それはメトリックのカスタマイズを可能にする。特定の実施形態では、領域可分性メトリックは、動的な所定の限界を含み、それは、いくつかの実施形態では、考慮されている母集団のサイズ又は既知の臨床有意性により変化する。
【０１１２】
同様に、上記に基づいて、いくつかの実施形態は、データ分布（例えば類似性）メトリックの使用を含み、それは領域内のデータの挙動を解析するために特定の実施形態において用いられる。いくつかの実施形態では、データ分布メトリックは、既知の理論的分布に対する母集団データ分布の類似性を定量化する。いくつかの実施形態では、データ分布メトリックは、低い計算負荷を要求する。いくつかの実施形態では、データ分布メトリックは、同じ母集団に属する多次元事象の集合を用いる。いくつかの実施形態では、データ分布メトリックは、選択された次元の平均又は標準偏差などのサンプル統計の計算を含む。いくつかの実施形態では、データ分布メトリックは、正規化されたサンプルデータ分布に基づく。いくつかの実施形態では、データ分布メトリックは、所定のモデルを用いて理想的な理論的分布を構築するために用いるサンプル統計に基づく。いくつかの実施形態では、理想的な理論的分布は正規化され、非限定的な例として、いくつかの実施形態では、その分布はガウス曲線として正規化される。いくつかの実施形態では、データ分布メトリックは、相関係数、絶対誤差、対事象差の総和などの相似量の計算に基づいており、相似量は理論モデルをサンプル分布と比較する。いくつかの実施形態では、データ分布メトリックは、選択された多次元空間におけるデータ分布スコアの計算に基づく。いくつかの実施形態では、データ分布メトリックは、各次元について計算されたデータ分布スコアの計算に基づいており、個々の結果を最終結果に結合するために、集計演算子（例えば平均、最小など）が用いられる。いくつかの実施形態では、データ分布スコアは、重みづけされたメトリック項及び最初のメトリック項を含むアルゴリズム方程式又は関係に基づく。いくつかの実施形態では、データ分布スコアは、母集団有意性を含むアルゴリズム方程式又は関係に基づく。いくつかの実施形態によれば、母集団有意性項は、母集団パーセント及び／又は分数を取り込む数学的表式若しくは関係、並びに母集団パーセント及び／又は分数の有意性しきい値を含む。いくつかの実施形態では、母集団有意性項は、事象の母集団数を取り込む数学的表式又は関係、並びに事象の母集団数の有意性しきい値を含む。
【０１１３】
さらに、上記に基づいて、本発明のいくつかの実施形態は、自動化された母集団に基づくメトリック及びスコアリング技術ためのシステム及び方法を含む。いくつかの実施形態では、このようなメトリック又はスコアリング技術は、個々の関心のある母集団について生成される。いくつかの実施形態では、母集団に基づくメトリックは、ゲーティングシーケンス、ヒストグラムに基づくメトリック及びそれらの統計的有意性、並びに集計演算子に基づいており、単一の数値を生成する。特定の実施形態では、自動化された母集団に基づくメトリックは、サンプル結果をまとめるように、及び／又はサンプル結果を精査する効率を改善するように動作する。非限定的な例として、自動化された母集団に基づくメトリックは、検査室作業の流れを単純化又は合理化する。いくつかの実施形態では、母集団に基づくメトリックは、非限定的な例として最小値などの論理又は集計演算子を用いて、独立メトリックを結合して、単一の数値を生成する。いくつかの実施形態では、自動化された母集団に基づくメトリックは、変換関数を適用することによって、重みづけされた又は限定されたメトリックに変換され、それによって、サンプル結果のまとめ、及び／又はサンプルを精査する効率（例えば作業の流れ）などの係数に対する個々の独立メトリックの影響を制御することができる。いくつかの実施形態では、変換技術又はアルゴリズム方程式は、最初のメトリック（例えばＭ）の変化率を制御するための重率因子項（例えばアルファ）を含む。特定の実施形態では、変換技術又はアルゴリズム方程式は、最大（又は最小）メトリック値項（例えばベータ＝１００）を含む。いくつかの実施形態では、変換技術又はアルゴリズム方程式は、パーセント（又は分数）、事象の数、又は統計として表される母集団の相対的重要度を取り込む母集団有意性項を含む。いくつかの実施形態では、それはまた、定性的ヒューリスティック評価数を含む。特定の実施形態によれば、母集団有意性項は、母集団パーセント又は分数を取り込む数学的表式若しくは関係、並びに母集団パーセント又は分数の有意性しきい値を含む。いくつかの実施形態では、母集団有意性項は、事象の母集団数を取り込む数学的表式又は関係、並びに事象の母集団数の有意性しきい値を含む。
【０１１４】
図８は、例示的なモジュールシステムの簡略なブロック図であり、モジュールシステム８００の個々のシステム要素が、別々に、又はより一体的に実装され得る方法について、大まかに示す。モジュールシステム８００は、様々なサンプル粒子及びサンプル粒子内の関連する関心のある母集団を検出し定量化するための、細胞分析又はフローサイトメトリシステムの一部であってもよく、又はそれと接続されてもよく、及び／又は、事象の部分集合を累積事象の集合から分離するために用いられる境界又は区分化の品質を評価するための評価システムの一部であってもよく、又はそれと接続されてもよく、ここで、部分集合は、物理的性質を共有する関心のある母集団に対応し、集合はサンプル粒子に対応する。Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ｔｅｔｒａＣＸＰシステムソフトウェア、ｓｔｅｍＣＸＰ、及びＣｙｔｏＤｉｆｆ  ＣＸＰソフトウェアを実装するシステムは、このようなフローサイトメータの非限定的な例である。モジュールシステム８００は、フローサイトメトリ解析に関するデータを生成すること、又はそれに関する入力を受け取ることに良く適している。場合によっては、モジュールシステム８００は、バスサブシステム８０２を介して電気的に接続されるハードウェア要素を含み、それは、１つ若しくは複数のプロセッサ８０４、ユーザーインターフェース入力装置などの１つ若しくは複数の入力装置８０６、及び／又は、ユーザーインターフェース出力装置などの１つ若しくは複数の出力装置８０８を含む。場合によっては、システム８００は、ネットワークインターフェース８１０、並びに／又は分析器システム８４２から信号を受け取り、及び／若しくはそれに信号を送ることができる分析器システムインターフェース８４０を含む。ある場合には、システム８００は、例えば、ここではメモリ８１４のワーキングメモリ８１２内に現在設けられるように示されるソフトウェア要素、オペレーティングシステム８１６、及び／又は本明細書に開示される手法の１つ又は複数の態様を実現するように構成されるプログラムなどの他のコード８１８を含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、モジュールシステム８００は、本明細書に開示される様々な手法の機能を提供する基本プログラム及びデータ構造を記憶できる、記憶サブシステム８２０を含んでもよい。例えば、本明細書に記載されるような方法の態様の機能を実現するソフトウェアモジュールは、記憶サブシステム８２０に記憶されてもよい。これらのソフトウェアモジュールは、１つ又は複数のプロセッサ８０４によって実行されてもよい。分散型環境では、ソフトウェアモジュールは、複数のコンピュータシステムに記憶され、複数のコンピュータシステムのプロセッサによって実行されてもよい。記憶サブシステム８２０は、メモリサブシステム８２２と、ファイル記憶サブシステム８２８と、を含んでもよい。メモリサブシステム８２２は、プログラム実行中に命令及びデータを記憶するメインランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）８２６、並びに固定命令を記憶する読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）８２４などの、いくつかのメモリを含んでもよい。ファイル記憶サブシステム８２８は、プログラム及びデータファイルに対する固定（不揮発性）記憶装置を提供することができ、任意に、患者、治療、評価、又はその他のデータを組み入れることができる有形記憶媒体を含んでもよい。ファイル記憶サブシステム８２８は、ハードディスクドライブ、フロッピー（登録商標）ディスクドライブ並びに関連リムーバブルメディア、コンパクトデジタル読み出し専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）ドライブ、光学式ドライブ、ＤＶＤ、ＣＤ−Ｒ、ＣＤ  ＲＷ、固体リムーバブルメモリ、その他リムーバブルメディアカートリッジ又はディスク、及びその他同種のものを含んでもよい。１つ又は複数のドライブは、モジュールシステム８００に接続される、別の場所の他の接続されたコンピュータのリモート位置に設けられてもよい。いくつかの例において、システムは、１つ又は複数のプロセッサによって実行されると、１つ又は複数のプロセッサに、本明細書に開示する技術又は方法の任意の態様を実施させることができる、１つ又は複数の一連の命令を記憶する、コンピュータ読取り可能記憶媒体又は他の有形記憶媒体を含んでもよい。本明細書に開示される手法の機能を実現する１つ又は複数のモジュールは、ファイル記憶サブシステム８２８によって記憶されてもよい。いくつかの実施形態では、ソフトウェア又はコードは、プロトコルを提供し、モジュールシステム８００が通信ネットワーク８３０と通信できるようにする。任意に、このような通信は、ダイヤルアップ又はインターネット接続通信を含んでもよい。
【０１１６】
システム８００は、本発明の方法の様々な態様を実施するように構成できると理解される。例えば、プロセッサ構成要素又はモジュール８０４は、センサー入力装置若しくはモジュール８３２から、ユーザーインターフェース入力装置若しくはモジュール８０６から、及び／又は分析器システム８４２から、任意で分析器システムインターフェース８４０並びに／又はネットワークインターフェース８１０及び通信ネットワーク８３０を介して、細胞パラメータ信号を受け取るように構成されるマイクロプロセッサ制御モジュールであってもよい。場合によっては、センサー入力装置は、フローサイトメータなどの細胞解析システムを含んでもよいし、あるいはその一部であってもよい。場合によっては、ユーザーインターフェース入力装置８０６及び／又はネットワークインターフェース８１０は、フローサイトメータなどの細胞解析システムによって生成された細胞パラメータ信号を受け取るように構成されてもよい。場合によっては、分析器システム８４２は、フローサイトメータなどの細胞解析システムを含んでもよいし、あるいはその一部であってもよい。
【０１１７】
プロセッサ構成要素又はモジュール８０４はまた、任意で本明細書に開示する技術のいずれかに従って処理された、細胞パラメータ信号を、センサー出力装置若しくはモジュール８３６に、ユーザーインターフェース出力装置若しくはモジュール６０８に、ネットワークインターフェース装置若しくはモジュール８１０に、分析器システムインターフェース８４０に、又はそれらの任意の組み合わせに、送信するように構成され得る。本発明の実施形態による装置又はモジュールのそれぞれは、プロセッサ若しくはハードウェアモジュール、又はこれらの任意の組み合わせによって処理される、コンピュータ読み取り可能な媒体上の１つ又は複数のソフトウェアモジュールを備えてよい。任意の様々な一般的プラットフォーム、例えば、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、ＭａｃＩｎｔｏｓｈ、及びＵｎｉｘ（登録商標）を、任意の様々な一般的なプログラミング言語と共に用いて、本発明の実施形態を実行してよい。
【０１１８】
ユーザーインターフェース入力装置８０６は、例えば、タッチパッド、キーボード、マウスなどのポインティングデバイス、トラックボール、グラフィックスタブレット、スキャナー、ジョイスティック、ディスプレイに組み込まれるタッチスクリーン、音声認識システムなどの音声入力装置、マイクロホン、及び他の種類の入力装置を含んでもよい。ユーザー入力装置８０６は、有形記憶媒体から、又は通信ネットワーク８３０からコンピュータ実行可能コードをダウンロードしてもよく、このコードは、本明細書に開示される任意の方法又は態様を具現化するものである。端末ソフトウェアは時々アップデートされ、必要に応じて端末にダウンロードできることが理解されるであろう。一般に、用語「入力装置」の使用は、様々な従来の専用装置と、モジュールシステム８００への情報入力方法を含むことが意図される。
【０１１９】
ユーザーインターフェース出力装置８０６は、例えば、ディスプレイサブシステム、プリンタ、ファクス、又は音声出力装置などの非視覚的ディスプレイを含んでもよい。ディスプレイサブシステムは、陰極管（ＣＲＴ）、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）などのフラットパネル装置、投射装置などであってよい。ディスプレイサブシステムは、音声出力装置を介するものなど非視覚的表示を提供してもよい。一般に、用語「出力装置」の使用は、様々な従来の専用装置と、モジュールシステム８００からユーザーへの情報出力方法を含むことが意図される。
【０１２０】
バスサブシステム８０２は、モジュールシステム８００の様々な構成要素及びサブシステムが、意図した通り、つまり要求通りに互いに通信させる機構を提供する。モジュールシステム８００の様々なサブシステム及び構成要素は、物理的に同じ位置にいる必要はないが、分散型ネットワーク内の様々な位置に分散されてもよい。バスサブシステム８０２は、模式的に単一バスとして示されるが、バスサブシステムの別の実施形態では、多重バスを利用してもよい。
【０１２１】
ネットワークインターフェース８１０は、外部ネットワーク８３０又は他の装置へのインターフェースを提供することができる。外部通信ネットワーク８３０は、必要に応じて、つまり要求に応じて他と通信できるように構成されてもよい。したがって、モジュールシステム８００から電子的パケットを受け取って、必要に応じて、つまり要求に応じてモジュールシステム８００に任意の情報を送り返すことができる。ここで示すように、通信ネットワーク８３０及び／又は分析器システムインターフェース８４０は、フローサイトメータなどの分析器システム８４２に情報を送り、又はそれから情報を受け取ることができる。
【０１２２】
システム内にこのようなインフラストラクチャ通信リンクを提供することに加え、通信ネットワークシステム８３０は、インターネットなどの別のネットワークへの接続を提供することもでき、有線、無線、モデム、及び／又は別の種類のインターフェース通信を含んでもよい。
【０１２３】
特定の要件に従って大幅に変更され得ることが、当業者には明らかであろう。例えば、カスタマイズされたハードウェアも使用され、及び／又は、特定の要素が、ハードウェア、ソフトウェア（アプレット等の高移植性ソフトウェアを含む）、若しくは両方で実装され得る。更に、ネットワーク入力／出力装置などの他のコンピュータデバイスへの接続が利用できる。モジュール端末システム８００自体は、コンピュータ端末、パーソナルコンピュータ、ポータブルコンピュータ、ワークステーション、ネットワークコンピュータ、又は任意のその他データ処理システムなどの、様々な種類のものであってもよい。コンピュータ及びネットワークの特性上変化が激しいため、図８に示すモジュールシステム８００の説明は、本発明の１つ又は複数の実施形態を例示する目的の具体例としてのみ意図される。図８に示すモジュールシステムよりも、多くの又は少ない構成要素を有する、モジュールシステム８００の多くの他の構成が可能である。モジュールシステム８００の任意のモジュール若しくは構成要素、又はかかるモジュール若しくは構成要素の任意の組み合わせは、本明細書に開示する細胞又は粒子解析システムの実施形態の任意のものと結合し、又は統合することができ、あるいはそれと接続するように構成することができる。関連して、上記任意のハードウェア及びソフトウェア構成要素は、別の場所で使用される別の医学的評価、又は治療システムと一体化され、又はインターフェースで接続されるように構成されてもよい。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、モジュールシステム８００は、入力モジュールにおいて、患者の１つ又は複数の粒子解析パラメータを受け取るように構成することができる。粒子解析パラメータは、累積事象の集合からの事象の部分集合に関連する、又はそれを含んでもよく、部分集合は、物理的性質を共有する、関心のある母集団に対応し、集合はサンプル粒子に対応する。また粒子解析パラメータは、事象の部分集合を累積事象の集合から分離するために用いられる境界に関する情報に関連する、又はそれを含んでもよい。場合によっては、モジュールシステム８００は、システム８００のモジュールを用いて、このような境界の品質評価メトリックを決定することができる。任意で、解析の特定の態様は、出力装置によって決定されてもよく、解析システム又は解析システムのサブデバイスに送信され得る。サンプル粒子又は関心のある母集団に関する、あるいは、関心のある母集団を分離又は規定するために用いる境界又は他の区分特徴に関する様々なデータのいずれも、モジュールシステムに入力することができる。
【０１２５】
関連して、いくつかの例において、システムは、粒子解析データを入力として受け取るように構成されるプロセッサを含む。選択的に、プロセッサ、記憶媒体、又は両方は、フローサイトメータなどの粒子又は細胞解析機器の中に組み込まれてもよい。場合によっては、解析機器は、粒子解析データ又は他の情報をプロセッサへの入力のために生成してもよい。ある場合には、プロセッサ、記憶媒体、又は両方は、コンピュータ内に組み込まれてもよく、コンピュータは粒子解析機器と通信してもよい。ある場合には、プロセッサ、記憶媒体、又は両方は、コンピュータ内に組み込まれてもよく、コンピュータはネットワークを介して粒子解析機器とリモート通信してもよい。
【０１２６】
本発明の実施形態は、フローサイトメトリのデータ区分技術の品質を評価するためのシステム及び方法を含む。例示的なシステムは、事象の部分集合を累積事象の集合から分離するように動作する境界又は他の区分特徴を入力として受け取るように構成することができる。システムは、境界の品質評価メトリックを決定するように、あるいは品質評価メトリックの表示を提供する情報を出力又は表示するように構成することもできる。
【０１２７】
サンプル粒子、例えば個人から取得されるサンプルの生物学的粒子の解析に関する区分結果を評価するための例示的なシステム及び方法は、累積事象の集合のプロットを取得するか又は受け取ることを含んでもよく、境界は累積事象の集合の他の事象から事象の部分集合を分離し、境界のための品質評価メトリックを出力する。いくつかの事例フローサイトメータなどの粒子解析システムは、開口を通して生物学的サンプルの動きを受け取り、導くように構成される導管と、生物学的サンプルに関するデータを収集する測定装置と、を含んでもよい。システムは、データと関係する境界の品質評価メトリックを取得するためのデータを処理するように構成することができる。場合によっては、粒子解析システムは、それが導管又は開口を通過するにつれて、生物学的サンプルのデータを取得するための機構と、プロセッサと、プロセッサによって実行される場合に、データと関係する境界又は区分化技術の品質評価メトリックを決定するためのデータをシステムが用いるように構成されるコンピュータアプリケーションを有する記憶媒体と、を含むことができる。システムは、境界又は区分化技術の品質評価メトリックに関するプロセッサ情報から出力するように構成することもできる。場合によっては、粒子解析システムは、プロセッサと、プロセッサによって実行される場合に、システムが累積事象の集合のプロットにアクセスするように構成されるコンピュータアプリケーションを有する記憶媒体と、を含んでもよく、累積事象の集合は事象の部分集合を含み、境界を用いて事象の部分集合を累積事象の集合の他の事象から分離し、境界の品質評価メトリックを決定する。場合によっては、プロセッサは、システムが品質評価メトリックに関する情報を出力するように構成することができる。場合によっては、粒子分析器機器又はフローサイトメータは、事象の部分集合及び累積事象の集合を生成することができる。場合によっては、フローサイトメータは、境界の品質評価メトリックを決定するシステムとリモート通信することができる。場合によっては、リモート通信は、ネットワークを経由してもよい。
【０１２８】
図９に示すように、工程９１０に示すように、境界又はデータ区分結果の品質を評価する例示的な方法９００は、累積事象の集合のプロットを取得する工程を含んでもよい。工程９２０に示すように、方法は、事象の部分集合を集合の他の事象から分離する工程を含んでもよい。工程９１０に示す累積事象の集合は、工程９２０に示す事象の部分集合を含んでもよい。分離する工程は、分離のための境界又は他の手段を用いて実行することができる。さらに、工程９３０に示すように、方法は、境界の品質評価メトリックを決定する工程を含んでもよい。
【０１２９】
図１０に示すように、工程１０１０に示すように、データ区分特徴の境界の品質を評価するための例示的な方法１０００は、累積事象の集合及び事象の部分集合に関するデータを取得する工程を含んでもよい。工程１０２０に示すように、方法は、事象の部分集合を集合の他の事象から分離する境界又はデータ区分特徴の品質評価メトリックを決定する工程を含んでもよい。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、粒子解析システム及びその構成要素は、ハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、又はこれらの組み合わせを用いて実現することができ、コンピュータシステムなどの計算装置で実現することができる。一実施形態では、例示的なコンピュータシステム１１００は、図１１に示される。コンピュータシステム１１００は、プロセッサ１１０４などの１つ又は複数のプロセッサを含む。プロセッサ１１０４は、バスなどの通信インフラストラクチャ１１０６に接続される。
【０１３１】
またコンピュータシステム１１００は、メインメモリ１１０８、例えばランダムアクセスメモリー（ＲＡＭ）を含んでもよく、二次メモリ１１１０を含んでもよい。二次メモリ１１１０は、例えば、ハードディスクドライブ１１１２及び／又はリムーバブル記憶ドライブ１１１４を含んでもよく、それはフロッピー（登録商標）ディスクドライブ、光学ディスクドライブなどを表す。リムーバブル記憶ドライブ１１１４は、周知の方法でリムーバブル記憶ユニット１１１８から読み出し、及び／又はそれに書き込む。リムーバブル記憶ユニット１１１８は、フロッピー（登録商標）ディスク、光学ディスク、メモリーカードなどを表し、それはリムーバブル記憶ドライブ１１１４によって読み出され、書き込まれる。理解されるように、リムーバブル記憶ユニット１１１８は、コンピュータソフトウェア及び／又はデータを記憶する、コンピュータが使用可能な記憶媒体を含む。
【０１３２】
代替的な実施形態では、二次メモリ１１１０は、リムーバブル記憶ユニット１１２２及びインターフェース１１２０などの、コンピュータプログラム又は他の命令をコンピュータシステム１１００にロードすることを可能にするための他の類似の手段を含んでもよい。このような例は、プログラムカートリッジ及びカートリッジインターフェース（ビデオゲーム装置にあるような）、リムーバブルメモリチップ（ＥＰＲＯＭ又はＰＲＯＭなど）及び付随するソケット、並びに他のリムーバブル記憶ユニット及びインターフェースを含んでもよい。
【０１３３】
コンピュータシステム１１００は、通信インターフェース１１２４を含んでもよい。通信インターフェース１１２４は、コンピュータ１１００が外部の及び／又はリモート装置と通信することを可能にする。通信インターフェース１１２４の例としては、モデム、ネットワークインターフェース（イーサネット（登録商標）カードなど）、通信ポート、ＰＣＭＣＩＡスロット及びカードなどを挙げることができる。コンピュータシステム１１００は、通信ネットワーク１１２４を介して、データ及び／又はコンピュータプログラム製品を受け取る。ソフトウェア及びデータは、通信インターフェース１１２４を介して転送することができる。
【０１３４】
コンピュータプログラム（コンピュータ制御ロジックとも呼ばれる）は、メインメモリ１１０８及び／又は二次メモリ１１１０に記憶される。コンピュータプログラムは、通信インターフェース１１２４及び／又は信号を介して受け取ることもできる。このようなコンピュータプログラムは、実行される場合に、本明細書に述べるように、コンピュータシステム１１００が本発明の特徴を実行することを可能にする。具体的には、コンピュータプログラムは、実行される場合に、プロセッサ１１０４が本発明の実施形態の特徴を実行することを可能にする。したがって、そのようなコンピュータプログラムは、コンピュータシステム１１００のコントローラを表現する。
【０１３５】
本発明がソフトウェアを用いて実施される実施形態では、ソフトウェアは、有形のコンピュータ可読媒体を有するコンピュータプログラム製品に記憶することができ、リムーバブル記憶ドライブ１１１４、ハードディスクドライブ１１１２、又は通信インターフェース１１２４を用いてコンピュータシステム１１００にロードすることができる。制御ロジック（ソフトウェア）は、プロセッサ１１０４によって実行される場合に、本明細書に記載したように、プロセッサ１１０４に本発明の実施形態の機能を実行させる。
【０１３６】
またコンピュータ１１００は、１つ又は複数のモニター、キーボード、ポインティングデバイスなどの入力／出力／ディスプレイ装置１１３０を含む。
【０１３７】
本明細書に記載される計算又は動作のそれぞれは、ハードウェア、ソフトウェア、及び／又はファームウェアを有する、コンピュータ又は他のプロセッサを使用して、行われ得る。様々な方法工程は、モジュールによって行われ得、モジュールは、本明細書に記載される方法工程を行うために配置された、幅広い種類のデジタル及び／又はアナログデータ処理ハードウェア及び／又はソフトウェアのいずれかを含み得る。モジュールは、任意に、関連する適切な機械プログラムコードを有することによって、これらの工程のうちの１つ又は複数を行うように構成される、データ処理ハードウェアを備え得、２つ以上の工程（又は２つ以上の工程の一部）のモジュールは、任意の幅広い種類の一体化及び／又は分布処理アーキテクチャにおける、単一のプロセッサボードに一体化されるか、又は異なるプロセッサボードに分割される。これらの方法及びシステムは、多くの場合、上記の方法工程を行うための命令を伴う機械可読コードを実装する、有形媒体を用い得る。好適な有形媒体は、メモリ（揮発性メモリ及び／又は不揮発性メモリを含む）、記憶媒体（フロッピー（登録商標）ディスク、ハードディスク、テープ等の磁気記憶と、ＣＤ、ＣＤ−Ｒ／Ｗ、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ等の光メモリと、任意の他のデジタル又はアナログ記憶媒体等）等を含み得る。
【０１３８】
本開示において記載される全ての特許、特許公開、特許出願、雑誌論文、本、技術参考資料等は、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３９】
当然のことながら、本発明の図及び説明を簡略化して、本発明の明確な理解に関連する要素を説明している。当然のことながら、図は、組立図としてではなく、例示目的で示されている。省略された詳細点及び変更点、又は別の実施形態は、当業者の専門範囲内である。
【０１４０】
本発明の特定の態様では、要素若しくは構造を提供するために、又は所与の機能若しくは機能（複数）を行うために、単一の構成要素を複数の構成要素に置き換えてよく、複数の構成要素を単一の構成要素に置き換えてよいということが理解され得る。本発明の特定の実施形態を実践するために、かかる置換が動作可能ではないであろう場合を除き、かかる置換は本発明の範囲内であると考えられる。
【０１４１】
本明細書に示される実施例は、本発明の潜在的かつ特定の実施例を例示することを意図している。当業者には、実施例は、主に本発明の説明を目的としていると理解され得る。本発明の趣旨から逸脱することなく、本明細書に記載されるこれらの図又は操作に対して変更があってもよい。例えば、特定の場合では、方法工程又は操作が異なる順序で実施、つまり実行されてよく、あるいは、操作を追加、削除、又は変更してもよい。
【０１４２】
図面に描写される又は上に記載される構成要素、並びに図示又は記載されない構成要素及び工程の異なる配置が、可能である。同様に、いくつかの特徴及び部分的組み合わせが有用であり、他の特徴及び部分的組み合わせに言及することなく用いられ得る。本発明の実施形態は、限定的でなく例示的な目的で記載されており、代替の実施形態は本特許の読者に明確となるだろう。結果的に、本発明は上記又は図面に描写の実施形態に制限されず、下記の請求項の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態及び修正がなされ得る。
【図１】
2016502078.tif 000005
【図２】
2016502078.tif 000006
【図３Ａ】
2016502078.tif 000007
【図３Ｂ】
2016502078.tif 000008
【図４Ａ】
2016502078.tif 000009
【図４Ｂ】
2016502078.tif 000010
【図５Ａ】
2016502078.tif 000011
【図５Ｂ】
2016502078.tif 000012
【図６Ａ】
2016502078.tif 000013
【図６Ｂ】
2016502078.tif 000014
【図７】
2016502078.tif 000015
【図８】
2016502078.tif 000016
【図９】
2016502078.tif 000017
【図１０】
2016502078.tif 000018
【図１１】
2016502078.tif 000019
【国際調査報告】
2016502078.tif 000020
2016502078.tif 000021
2016502078.tif 000022