(57)【要約】  本発明は、Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）の阻害剤である式（Ｉ）の新規な化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造のための方法、および癌治療のための療法におけるそれらの使用に関する。2016523955.tif 000037
2016523955.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2016523955.tif 000034
［式中、
Ａは、ＯまたはＮＨであり；
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＲ６、またはＮＲ７であり；
Ｙは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＲ６、またはＮＲ７であり；
Ｚは、ＣＲ５またはＮＲ８であり；ここで、ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ７である場合、ＹはＮまたはＣＲ６であり、かつ、ＺはＣＲ５であり；ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ７である場合、ＸはＮまたはＣＲ６であり、かつ、ＺはＣＲ５であり；および、ＺがＮＲ８である場合、ＹはＮまたはＣＲ６であり、かつ、ＸはＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ＲａＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯ２Ｒａで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、ヘテロアリール、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−で１または２回置換されていてもよく；または前記（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル上のいずれか２個の任意選択の置換基は、それらが結合されている１または複数の炭素原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有してもよい５〜８員環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−で１または２回置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、およびＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ８は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立に−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または−ＣＯ２Ｒａであり；かつ、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２で１、２、または３回置換されていてもよく；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す］。
【請求項２】
ＡがＮＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ７であり；ＹがＮまたはＣＲ６であり；かつ、ＺがＣＲ５である、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）（ａ）で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
2016523955.tif 000035
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ＲａＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯ２Ｒａで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、ヘテロアリール、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または−ＣＯ２Ｒａであり；かつ、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２で１、２、または３回置換されていてもよく；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す］。
【請求項５】
ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ７であり；ＸがＮまたはＣＲ６であり；かつ、ＺがＣＲ５である、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）（ａ）で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化３】
2016523955.tif 000036
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ＲａＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯ２Ｒａで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、ヘテロアリール、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または−ＣＯ２Ｒａであり；かつ、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２で１、２、または３回置換されていてもよく；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５〜８員飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す］。
【請求項７】
ＺがＮＲ８であり；ＹがＮまたはＣＲ６であり；かつ、ＸがＮまたはＣＲ６である、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択され、ここで、各（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１または２回置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ３が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ４がメチルまたは塩素である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ４がメチルである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ５が（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択され、ここで、いずれの前記（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルも、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、またはヘテロアリールで１または２回置換されていてもよい、請求項１〜６または８〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ５が（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、およびヘテロシクロアルキルオキシ−からなる群から選択され、それらのそれぞれはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ５がシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、およびテトラヒドロピラニルオキシからなる群から選択され、それらのそれぞれはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルで置換されていてもよく、ここで、Ｒａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、かつ、Ｒｂは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ５が−ＮＲａＲｂである、請求項１〜６または８〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒａがアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルであり、それらのそれぞれは独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１または２回置換されていてもよく、かつ、Ｒｂが水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒａがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それらのそれぞれはアミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２で置換されていてもよく、かつ、Ｒｂが水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｒ６が水素、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびシアノからなる群から選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基は独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで１または２回置換されていてもよい、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｒ６が水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｒ６が水素、フッ素、塩素、または臭素である、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｒ７が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基は独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで１または２回置換されていてもよい、請求項１〜３、５、または８〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
Ｒ７が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｒ８が（Ｃ４−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ４−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルは独立に−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−ＳＯ２ＮＲａＲｂで１または２回置換されていてもよい、請求項１、２、または７〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（５−アミノ−２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド；または
２−ブロモ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項３１】
癌を治療する方法であって、癌を有する患者に治療上有効な量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項３０に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項３２】
前記癌が脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ＥＺＨ２により媒介される障害の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）を阻害する、従って、癌細胞の増殖の阻害および／またはアポトーシスの誘導に有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エピジェネティック修飾は、細胞増殖、分化、および細胞生存を含む多くの細胞プロセスの調節に重要な役割を果たす。グローバルなエピジェネティック修飾は癌に共通しており、ＤＮＡおよび／またはヒストンのメチル化のグローバルな変化、ノンコーディングＲＮＡの調節不全、ならびにヌクレオソームリモデリングを含み、癌遺伝子、腫瘍抑制因子およびシグナル伝達経路の異常な活性化または不活性化をもたらす。しかしながら、癌において起こる遺伝子突然変異とは異なり、これらのエピジェネティック変異は、関与する酵素の選択的阻害によって逆転させることができる。ヒストンまたはＤＮＡのメチル化に関与する数種のメチル化酵素が、癌において調節不全となっていることが知られている。従って、特定のメチル化酵素の選択的阻害剤は、癌などの増殖性疾患の治療に有用であると思われる。
【０００３】
ＥＺＨ２（ヒトＥＺＨ２遺伝子：Cardoso, C, et al; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000）は、ヒストンＨ３のリシン２７をトリメチル化することによって（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）標的遺伝子をサイレンシングする働きをするポリコームリプレッサー複合体２（ＰＲＣ２）の触媒サブユニットである。ヒストンＨ３は、真核細胞のクロマチン構造に含まれる５つの主要なヒストンタンパク質のうちの１つである。ヒストンは、主要な球状ドメインと長いＮ末端テールを特徴とし、「糸を通したビーズ」構造のようなヌクレオソームの構造に関わっている。ヒストンタンパク質は、高度に翻訳後修飾を受けるが、５つのヒストンのうちヒストンＨ３が最も大規模な修飾を受ける。用語「ヒストンＨ３」は、単独では、配列変異体間または修飾状態間を区別しないという点で意図的にあいまいな用語である。ヒストンＨ３は、新たに浮上したエピジェネティック分野で重要なタンパク質であり、その配列変異体および様々な修飾状態は動的かつ長期的な遺伝子調節に役割を果たすと考えられる。
【０００４】
ＥＺＨ２発現の増強は、前立腺、乳房、皮膚、膀胱、肝臓、膵臓、頭頸部の腫瘍を含む多くの固形腫瘍で見られており、癌の侵襲性、転移および不良な転帰と相関がある(Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003; Breuer et al., 2004; Bachmann et al., 2005; Weikert et al., 2005; Sudo et al., 2005; Bachmann et al., 2006)。例えば、高レベルのＥＺＨ２を発現する腫瘍では前立腺切除後の再発リスクの増大が見られ、高ＥＺＨ２レベルを有する乳癌患者では、転移の増大、無病生存期間の短縮および死亡の増加が見られる(Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003)。もっと最近では、ＥＺＨ２と反対の働きをするＨ３Ｋ２７デメチラーゼのＵＴＸ（普遍的転写テトラトリコペプチド反復配列Ｘ(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeats X)）における不活性化突然変異が、多くの固形腫瘍種および血液腫瘍種（腎臓腫瘍、膠芽腫、食道腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、非小細胞肺腫瘍、小細胞肺腫瘍、膀胱腫瘍、多発性骨髄腫、および慢性骨髄性白血病を含む）で確認されており、低いＵＴＸレベルが乳癌の低い生存率と相関し、ＵＴＸ機能の低下がＨ３Ｋ２７ｍｅ３の増大および標的遺伝子の抑制をもたらすことが示唆される(Wang et al., 2010)。これらのデータを考え合わせると、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの増大が多くの腫瘍種で癌の侵襲性に寄与すること、およびＥＺＨ２活性の阻害が治療利益を提供し得ることが示唆される。
【０００５】
多くの研究が、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡによるＥＺＨ２の直接的ノックダウンまたはＳＡＨヒドロラーゼ阻害剤３−デアザネプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）治療によるＥＺＨ２の間接的低下がｉｎ  ｖｉｔｒｏで癌細胞株の増殖および浸潤を、そしてｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍の成長を低下させることを報告している(Gonzalez et al., 2008, GBM 2009)。異常なＥＺＨ２活性が癌の進行をもたらす厳密な機構は知られていないが、多くのＥＺＨ２標的遺伝子が腫瘍抑制因子であり、このことは腫瘍抑制因子機能の低下が重要な機構であることを示唆する。さらに、不死化または初代上皮細胞におけるＥＺＨ２過剰発現は足場非依存性の増殖および浸潤を促進し、ＥＺＨ２の触媒活性を必要とする(Kleer et al., 2003; Cao et al., 2008)。
【０００６】
従って、ＥＺＨ２活性の阻害が細胞増殖および浸潤を低下させることを示唆する強い証拠が存在する。よって、ＥＺＨ２活性を阻害する化合物は、癌の治療に有用であると思われる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2016523955.tif 000003
［式中、
Ａは、ＯまたはＮＨであり；
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＲ６、またはＮＲ７であり；
Ｙは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＲ６、またはＮＲ７であり；
Ｚは、ＣＲ５またはＮＲ８であり；ここで、ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ７である場合、ＹはＮまたはＣＲ６であり、かつ、ＺはＣＲ５であり；ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ７である場合、ＸはＮまたはＣＲ６であり、かつ、ＺはＣＲ５であり；および、ＺがＮＲ８である場合、ＹはＮまたはＣＲ６であり、かつ、ＸはＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ＲａＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯ２Ｒａで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、ヘテロアリール、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−で１または２回置換されていてもよく；または前記（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル上のいずれか２個の任意選択の置換基は、それらが結合されている１または複数の炭素原子と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有してもよい５〜８員環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−で１または２回置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、およびＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ８は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立に−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または−ＣＯ２Ｒａであり；かつ、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２で１、２、または３回置換されていてもよく；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５〜８員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく；
あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す］
に関する。
【０００８】
本発明の別の面は、固形腫瘍の癌細胞にアポトーシスを誘導する方法、固形腫瘍を治療する方法に関する。
【０００９】
本発明の別の面は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬製剤に関する。
【００１０】
別の面では、癌細胞においてアポトーシスを誘導することによるなど、ＥＺＨ２により媒介される障害の治療に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が提供される。
【００１１】
別の面において、本発明は、ＥＺＨ２により媒介される疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はさらに、ＥＺＨ２により媒介される疾患の治療における有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００１２】
別の面において、本発明は、療法に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１３】
別の面では、本発明の式（Ｉ）の化合物を他の有効成分と共投与する方法が提供される。
【発明の具体的説明】
【００１４】
本発明は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
一実施態様では、本発明は、
ＡがＯまたはＮＨであり；
ＸがＯ、Ｎ、Ｓ、ＣＲ６、またはＮＲ７であり；
ＹがＯ、Ｎ、Ｓ、ＣＲ６、またはＮＲ７であり；
ＺがＣＲ５またはＮＲ８であり；ここで、ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ７である場合、ＹはＮまたはＣＲ６であり、かつ、ＺはＣＲ５であり；ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ７である場合、ＸはＮまたはＣＲ６であり、かつ、ＺはＣＲ５であり；および、ＺがＮＲ８である場合、ＹはＮまたはＣＲ６であり、かつ、ＸはＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ＲａＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯ２Ｒａで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、ヘテロアリール、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ６が水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ７が水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、およびＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、Ｒｃ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ８が（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく；
各Ｒｃが独立に−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または−ＣＯ２Ｒａであり；かつ、
ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２で１、２、または３回置換されていてもよく；
あるいはＲａおよびＲｂが、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５〜８員飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく；
あるいはＲａおよびＲｂが、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１６】
一実施態様では、本発明は、ＡがＮＨである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＡがＯである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】
一実施態様では、本発明は、ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ７であり；ＹがＮまたはＣＲ６であり；かつ、ＺがＣＲ５である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＸがＯまたはＳである；ＹがＮまたはＣＲ６であり；かつ、ＺがＣＲ５である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＸがＯまたはＳであり；ＹがＣＲ６であり；かつ、ＺがＣＲ５である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＸがＯまたはＳであり；ＹがＮであり；かつ、ＺがＣＲ５である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＸがＳであり；ＹがＣＲ６であり；かつ、ＺがＣＲ５である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ７であり；ＸがＮまたはＣＲ６であり；かつ、ＺがＣＲ５である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＹがＯまたはＳであり；ＸがＮまたはＣＲ６であり；かつ、ＺがＣＲ５である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＹがＯまたはＳであり；ＸがＣＲ６であり；かつ、ＺがＣＲ５である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＹがＯまたはＳであり；ＸがＮであり；かつ、ＺがＣＲ５である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＹがＳであり；ＸがＣＲ６であり；かつ、ＺがＣＲ５である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＺがＮＲ８であり；ＹがＮまたはＣＲ６であり；かつ、ＸがＮまたはＣＲ６であり、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がれぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯ（Ｏ）ＣＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択され、ここで、各（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が水素、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２である、式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ３がアミノである式（Ｉ）の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはハロゲンである、式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ４がメチルまたは塩素である式（Ｉ）の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ４がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ５が（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、−ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択され、ここで、いずれの前記（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルも、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、またはヘテロアリールで１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ５が（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、およびヘテロシクロアルキルオキシ−からなる群から選択され、それらのそれぞれはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ５が、独立にハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ５が、独立にハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、またはヘテロアリールで１または２回置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ５が、独立にハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ５が、独立にハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、またはヘテロアリールで１または２回置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ５がシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、およびテトラヒドロピラニルオキシからなる群から選択され、それらのそれぞれはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルで置換されていてもよく、ここで、Ｒａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、かつ、Ｒｂは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ５が−ＮＲａＲｂである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ５が−ＮＲａＲｂであり；Ｒａは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルであり、それらのそれぞれは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１または２回置換されていてもよく；かつ、Ｒｂは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ５が−ＮＲａＲｂであり；Ｒａは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルであり；かつ、Ｒｂはメチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ５が−ＮＲａＲｂであり；Ｒａがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それらのそれぞれはアミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２で置換されていてもよく；かつ、Ｒｂが水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ５が−ＮＲａＲｂであり；Ｒａがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それらのそれぞれは−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）２で置換されていてもよく；かつ、Ｒｂがメチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ６が水素、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびシアノからなる群から選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ６が水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルからなる群から選択され、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ６が、−ＮＲａＲｂまたはＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ６が、−ＮＲａＲｂまたはＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−で置換されていてもよいピリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ６が水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ６が水素またはハロゲンである式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ６が水素、フッ素、塩素、または臭素である式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ６が水素または塩素である式（Ｉ）の化合物に関する。さらに特定の実施態様では、本発明は、Ｒ６が塩素である式（Ｉ）の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ７が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３８】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ７が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ７がフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルからなる群から選択され、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ７が、−ＮＲａＲｂまたはＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ７が、−ＮＲａＲｂまたはＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−で置換されていてもよいピリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４２】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ８が（Ｃ４−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ４−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルは、独立に、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯ２Ｒａ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＲａＲｂＮ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ＲａＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−ＳＯ２ＮＲａＲｂで１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４３】
特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ７であり；
ＹがＮまたはＣＲ６であり；
ＺがＣＲ５であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がメチルまたは塩素であり；
Ｒ５が（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、およびヘテロシクロアルキルオキシ−からなる群から選択され、それらのそれぞれはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ６が水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；かつ、
Ｒ７が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４４】
別の特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ７であり；
ＹがＮまたはＣＲ６であり；
ＺがＣＲ５であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がメチルまたは塩素であり；
Ｒ５が−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ６が水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；かつ、
Ｒ７が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４５】
別の特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＮまたはＣＲ６であり；
ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ７であり；
ＺがＣＲ５であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がメチルまたは塩素であり；
Ｒ５が（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−、およびヘテロシクロアルキルオキシ−からなる群から選択され、それらのそれぞれはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ６が水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；かつ、
Ｒ７が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４６】
別の特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＮまたはＣＲ６であり；
ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ７であり；
ＺがＣＲ５であり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がメチルまたは塩素であり；
Ｒ５が−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ６が水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；かつ、
Ｒ７が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４７】
別の実施態様では、本発明はまた、ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ７であり；ＹがＮまたはＣＲ６であり；かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が式（Ｉ）に従って定義される、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
2016523955.tif 000004
にも関する。別の実施態様では、本発明は、ＸがＯまたはＳであり、かつ、ＹがＮまたはＣＲ６である、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＸがＯまたはＳであり、かつ、ＹがＣＲ６である、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＸがＯまたはＳであり、かつ、ＹがＮである、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＸがＳであり、かつ、ＹがＣＲ６である、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００４８】
別の実施態様では、本発明はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が式（Ｉ）に従って定義される式（ＩＩ）（ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化３】
2016523955.tif 000005
にも関する。
【００４９】
別の実施態様では、本発明はまた、ＹがＯ、Ｓ、またはＮＲ７であり；ＸがＮまたはＣＲ６であり；かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が式（Ｉ）に従って定義される、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化４】
2016523955.tif 000006
にも関する。別の実施態様では、本発明は、ＹがＯまたはＳであり、かつ、ＸがＮまたはＣＲ６である、式（ＩＩＩ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＹがＯまたはＳであり、かつ、ＸがＣＲ６である、式（ＩＩＩ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＹがＯまたはＳであり、かつ、ＸがＮである、式（ＩＩＩ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＹがＳであり、かつ、ＸがＣＲ６である、式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【００５０】
別の実施態様では、本発明はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が式（Ｉ）に従って定義される、式（ＩＩＩ）（ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化５】
2016523955.tif 000007
にも関する。
【００５１】
別の実施態様では、本発明はまた、ＸがＮまたはＣＲ６であり；ＹがＮまたはＣＲ６であり；かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８が式（Ｉ）に従って定義される、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化６】
2016523955.tif 000008
にも関する。別の実施態様では、本発明は、ＸがＮであり、かつ、ＹがＣＲ６である、式（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＸがＣＲ６であり、かつ、ＹがＮである、式（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＸおよびＹがそれぞれ独立にＣＲ６である式（ＩＶ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＸおよびＹがそれぞれＮである式（ＩＶ）の化合物に関する。
【００５２】
本発明の特定の化合物としては、
Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（５−アミノ−２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド；および
２−ブロモ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００５３】
絶対的ではないが一般に、本発明の塩は薬学的に許容可能な塩である。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸または桂皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製することができる。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩（キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩など）が含まれる。
【００５４】
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることにより作製することができる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを与える塩基を伴って形成される得るものであり、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、ならびにリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸といった生理学的に許容可能な有機塩基から作製される塩が含まれる。
【００５５】
薬学的に許容可能でない他の塩も本発明の化合物の製造に有用である場合があり、これらは本発明のさらなる面をなすと考えられるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容可能なものではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に有用であり得る。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性形（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含有する）で存在し得る。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、式で示される以外の互変異性形で存在してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は、本明細書の上記で定義される特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的／ジアステレオマー的に富化された混合物を含む。本発明は以上に定義される特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。
【００５７】
本発明はまた、１以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっているということ以外は、式（Ｉ）および下記に挙げられたものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。
【００５８】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ同位体および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）において特に有用であり、総て脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換により、より大きい代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または用量要求の低減から生じる特定の治療利益を得ることができ、それ故、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例で開示された手順を実施することにより、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手し得る同位体標識試薬を用いることによって製造可能である。
【００５９】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１以上の賦形剤（薬学分野において担体および／または希釈剤とも呼ばれる）とを含んでなる医薬組成物（医薬処方物とも呼ばれる）を提供する。賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント（すなわち、患者）に有害でないという意味で薬学的に許容可能である。
【００６０】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、その組成物中で役立ち得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与された本発明の１または複数の化合物の、ある器官または身体部分から別の器官または身体部分への運搬または輸送を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させるそれらの能力に関して選択されてよい。
【００６１】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤には、下記の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は２つ以上の機能を果たす場合があり、どれくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、他のどんな成分がその処方物中に存在するかによって選択的機能を果たし得ることを認識するであろう。
【００６２】
当業者ならば、本発明において使用するための適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識および技能を持っている。さらに、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用となり得る、当業者に利用可能な多くの情報源が存在する。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【００６４】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形であり得る。このような単位は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩の治療上有効な量、または所望の治療上有効な量を達成するために所与の時点で複数の単位投与形が投与され得るような治療上有効な量の画分を含有してよい。好ましい単位用量処方物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。
【００６５】
医薬組成物は、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば有効成分を１または複数の賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。
【００６６】
経口投与に適合される場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの離散単位；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；可食フォームまたはホイップ；水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションであり得る。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、「速溶性」医薬として投与するために、キャンディ、ウエハース、および／またはタンテープ(tongue tape)処方物中に配合してもよい。
【００６７】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、有効薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせてもよい。散剤または顆粒剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような可食炭水化物などの医薬担体を同様に粉砕したものと混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在してよい。
【００６８】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系の剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。
【００６９】
さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００７０】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア糊、またはセルロース系もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を湿らせ、スクリーンに通すことによって造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を打錠機にかけることができるが、その結果、形成の不完全なスラッグが崩壊して顆粒となる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤成形鋳型への粘着を防ぐように滑沢化することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物または塩は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる半透明の保護コーティングを提供することができる。異なった用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。
【００７１】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与量が所定量の有効成分を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本発明の化合物または塩を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。
【００７２】
必要に応じて、経口投与のための単位投与処方物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。
【００７３】
本発明においては、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達のために好ましい。
【００７４】
本発明の別の面によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩と少なくとも１種類の賦形剤とを混合（または混入）することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
【００７５】
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける治療の方法を提供する。本発明の化合物および組成物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用される。本明細書で提供される方法および組成物により治療され得る病的状態には、限定されるものではないが、癌（以下にさらに述べる）、自己免疫疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、限定されるものではないが、手術、血管形成術などを含む医療行為後に誘発される増殖などが含まれる。細胞は過増殖状態でも低増殖状態（異常な状態）でないと考えられてもなお治療が必要な場合があると認識される。例えば、創傷治癒中、細胞は「正常に」増殖しているといえるが、増殖の促進が望ましいと考えられる。よって、一実施態様では、本発明は、これらの障害または状態のいずれか１つに罹患したまたは罹患しようとしている細胞または患者への適用を含む。
【００７６】
本明細書で提供される組成物および方法は、特に、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む癌の治療に有用であると思われる。それらは特に転移性または悪性腫瘍の治療に特に有用である。より詳しくは、本発明の組成物および方法により治療可能な癌としては、限定されるものではないが、星状細胞癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌、前立腺癌および甲状腺癌および肉腫などの腫瘍種が含まれる。より具体的には、これらの化合物は、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原生癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫；胆道：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、オステオクロンフローマ(osteochronfroma)（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（子宮頸癌、腫瘍前子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；血液系：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子(moles)異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫を治療するために使用することができる。よって、本明細書に示される「癌性細胞」という用語は、上記で特定された病態のいずれか１つの侵された、または関連する細胞を含む。
【００７７】
本化合物は、他の治療薬、特に、本化合物の活性を増強するまたは消失時間を延長する薬剤と組み合わせるか、または共投与することができる。本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と少なくとも１つの他の治療方法の使用を含んでなる。一実施態様では、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と外科的療法を含んでなる。一実施態様では、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と放射線療法を含んでなる。一実施態様では、組合せ療法は、  本発明によれば、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの支持療法剤（例えば、少なくとも１つの制吐薬）の投与を含んでなる。一実施態様では、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの他の化学療法薬の投与を含んでなる。ある特定の実施態様では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの抗新生物薬の投与を含んでなる。さらに別の実施態様では、本発明は、本開示のＥＺＨ２阻害剤はそれら自体、活性または有意に活性はないが、単独療法として活性があってもなくてもよい別の療法と組み合わせた際に、その組合せが有用な治療転帰を与える療法計画を含んでなる。
【００７８】
用語「共投与する」およびその派生語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載のＥＺＨ２阻害化合物と、化学療法および放射線療法を含む癌治療において有用であることが知られているさらなる１または複数の有効成分との同時投与またはいずれかの個別逐次投与様式を意味する。さらなる１または複数の有効成分という用語は、本明細書で使用する場合、癌治療を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られる、または示す任意の化合物または治療薬を含む。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は互い近接した時間に投与される。さらに、化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問われず、例えば、ある化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
【００７９】
一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有する抗新生物薬が、本発明において特定の癌の治療に共投与され得る。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編), 第6版(2001年11月15日)に見出せる。関与する薬物および癌の特定の特性に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを識別することができる。本発明において有用である典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシンなどの抗生物質；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物などの代謝拮抗剤；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
【００８０】
一般に、治療される感受性新生物に対して活性を有する任意の化学療法薬は、特定の薬剤が本発明の化合物を使用する療法に臨床上適合する限り、本発明の化合物と組み合わせて使用してよい。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、細胞分裂抑制薬、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体；レチノイド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞増殖または増殖因子機能の阻害剤、血管新生阻害剤、およびセリン／トレオニンまたは他のキナーゼ阻害剤を含むシグナル伝達経路阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；モノクローナル、ワクチンまたは他の生物薬剤を含む、アンチセンス療法および免疫治療薬が挙げられる。
【００８１】
ヌクレオシド類似体は、デオキシヌクレオチド三リン酸に変換され、複製中のＤＮＡにシトシンの代わりに組み込まれる化合物である。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼは、修飾された塩基に共有結合して、不活性な酵素およびＤＮＡメチル化の低下をもたらす。ヌクレオシド類似体の例としては、骨髄異形成障害の治療に使用されるアザシチジンおよびデシタビンが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療のためのボリノスタットが含まれる。ＨＤＡＣは、ヒストンの脱アセチル化を介してクロマチンを修飾する。さらに、ＨＤＡＣは、多くの転写因子およびシグナル達分子を含む多様な基質を有する。他のＨＤＡＣ阻害剤も開発中である。
【００８２】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化または生存である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、限定されるものではないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。シグナル伝達経路阻害剤は、上記の組成物および方法において本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。
【００８３】
受容体キナーゼ血管新生阻害剤はまた、本発明において使用が見出せる。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２に関連する血管新生の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で述べられている（療法とも受容体チロシンキナーゼ）。他の阻害剤も本発明の化合物と組み合わせて使用可能である。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、そのリガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖβ３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）も本発明の化合物と組み合わせた場合に有用であるといえる。ＶＥＧＦＲ抗体の一例は、ベバシズマブ（アバスチン(AVASTIN)（登録商標））。
【００８４】
増殖因子受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーが含まれる。これらの増殖因子受容体阻害剤はいずれも、本明細書に記載の組成物および方法／使用のいずれにおいても本発明の化合物と組み合わせて使用可能である。トラスツズマブ（ハーセプチン(Herceptin)（登録商標））は、増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害剤の一例である。増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害剤の一例は、セツキシマブ（エルビタックス(Erbitux)（商標）、Ｃ２２５）である。ベバシズマブ（アバスチン(Avastin)（登録商標））は、ＶＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体の一例である。上皮細胞増殖因子受容体の小分子阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ラパチニブ（Tykerb（登録商標））およびエルロチニブ（タルセバ(TARCEVA)（登録商標））が挙げられる。メシル酸イマチニブ（グリベック(GLEEVEC)（登録商標））は、ＰＤＧＦＲ阻害剤の一例である。ＶＥＧＦＲ阻害剤の例としては、パゾパニブ（ボトリエント(Votrient)（登録商標））、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、スニチニブおよびソラフェニブが挙げられる。
【００８５】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【００８６】
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する細胞周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死をたどると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
【００８７】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液タキソール(TAXOL)（登録商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、１９７１年にWaniら(J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)によって初めて単離され、化学法およびＸ線結晶学的方法によってその構造が同定された。その活性の１つの機構は、パクリタキセルの、チューブリンと結合し、それにより癌細胞増殖を阻害する能力に関連している。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性に関する総説としては、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne編(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照。
【００８８】
パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療における臨床使用(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lnt, Med., 111:273,1989)および乳癌の治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療のための潜在的候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
【００８９】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステルの三水和物は、注射液としてタキソテール(TAXOTERE)（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して製造された、パクリタキセル（前項参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。
【００９０】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、細胞死をたどると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【００９１】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてベルバン(VELBAN)（登録商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として指示される可能性があるが、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主として指示される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
【００９２】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチンの２２−オキソ−硫酸塩は、注射液としてオンコビン(ONCOVIN)（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に指示されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は低いが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。
【００９３】
酒石酸ビノレルビンの注射液（ナベルビン(NAVELBINE)（登録商標））として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に指示される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９４】
白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【００９５】
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてプラチノール(PLATINOL)（登録商標）として市販されている。シスプラチンは、主として転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、腎毒性（水分補給と利尿により管理可能）、および耳毒性である。
【００９６】
カルボプラチン、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金は、注射液としてパラプラチン(PARAPLATIN)（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療に指示される。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
【００９７】
アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロ尿素；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
【００９８】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシアザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてシトキサン(CYTOXAN)（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に指示される。脱毛、悪心、嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９９】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてアルケラン(ALKERAN)（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌の待期療法に指示される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１００】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ロイケラン(LEUKERAN)（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待期療法に指示される。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０１】
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、マイレラン(MYLERAN)（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期療法に指示される。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０２】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、待期療法に指示される。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０３】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に指示される。悪心、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０４】
抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なＤＮＡ複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【０１０５】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、注射液の形態でコスメゲン(COSMEGEN)（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に指示される。悪心、嘔吐および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０６】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射形態としてダウノキソーム(DAUNOXOME)（登録商標）として、または注射液としてセルビジン(CERUBIDINE)（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に指示される。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０７】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能な形態としてルベックス(RUBEX)（登録商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ(ADRIAMYCIN RDF)（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に指示されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０８】
ブレオマイシン、ストレプトミセス・ヴェルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ベレノキサン(BLENOXANE)（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の待期療法に指示される。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０９】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
【０１１０】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０１１１】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセル剤としてベプシド(VePESID)（登録商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に指示される。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少(leukopenialeukopenia)の発生率の方が、血小板減少よりも重大となる傾向がある。
【０１１２】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液としてブモン(VUMON)（登録商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少(leukopenialeukopenia)および血小板減少の両方を誘発し得る。
【０１１３】
代謝拮抗性抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１１４】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は一般に細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に指示される。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【０１１５】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、シトサール−Ｕ(CYTOSAR-U)（登録商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。
【０１１６】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、プリントール(PURINETHOL)（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【０１１７】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、タブロイド(TABLOID)（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、消化管副作用も起こり、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
【０１１８】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ジェムザール(GEMZAR)（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、またＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に指示され、また単独で局所進行性膵癌の治療に指示される。白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【０１１９】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することによって、特にＳ期に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に指示される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【０１２０】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
【０１２１】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液カンプトサール(CAMPTOSAR)（登録商標）として市販されている。
【０１２２】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカンまたはＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に指示される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ作用である。
【０１２３】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ハイカムチン(HYCAMTIN)（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療に指示される。トポテカンＨＣｌの用量規制副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
【０１２４】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。このような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態によって、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。好ましい単位用量組成物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。
【０１２５】
医薬組成物は、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば式（Ｉ）(formal (I))の化合物を１または複数の担体または賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。
【０１２６】
経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤または錠剤などの離散単位；散剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；可食フォームまたはホイップ；水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
【０１２７】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチン剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加すすることができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。
【０１２８】
さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することによって調製される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により造粒することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを提供することができる。異なった単位用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。
【０１２９】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与量が所定量の式（Ｉ）の化合物を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本化合物を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本化合物を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、または天然甘味剤、またはサッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。
【０１３０】
必要に応じて、経口投与のための単位投与医薬組成物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。
【０１３１】
直腸投与に適合した医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供してよい。
【０１３２】
膣投与に適合した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供してよい。
【０１３３】
非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および組成物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの医薬組成物は単位用量または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１３４】
本医薬組成物は、特に上述した成分の他、対象とする処方物のタイプに関して当技術分野で慣例の他の薬剤を含んでよく、例えば、経口投与に好適なものは香味剤を含んでよいと理解されるべきである。
【０１３５】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図するレシピエントの年齢および体重、治療を必要とする厳密な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なり、最終的には投薬を支持する担当者の裁量にある。しかしながら、貧血治療のための有効量の式（Ｉ）の化合物は一般に、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日の範囲、好適には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は好適には７〜７００ｍｇであり、この量は１日当たり単回用量で与えられてよく、合計一日用量が同じとなるように１日当たり数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割用量で与えられてよい。有効量の塩または溶媒和物などは、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定され得る。上記に挙げられた他の症状の治療にも同様の用量が適当であることが想定される。
【０１３６】
定義
用語はそれらの許容される意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を限定するのではなく、明らかにすることを意味する。
【０１３７】
本明細書において使用する場合、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。
【０１３８】
「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」、「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」または「アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−」など、用語「アルキル」が、他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル」は、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含することが意図され、その結合点はアルキル部分を介する。用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、直鎖または分岐鎖炭素基である１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子において、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する基を有する基を意味することを意図する。本発明において有用な「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例は、限定されるものではないが、−ＣＦ３（トリフルオロメチル）、−ＣＣｌ３（トリクロロメチル）、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが含まれる。本発明において有用な「アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−」基の例としては、限定されるものではないが、ベンジル（フェニルメチル）、１−メチルベンジル（１−フェニルエチル）、１，１−ジメチルベンジル（１−フェニルイソプロピル）、およびフェネチル（２−フェニルエチル）が含まれる。本発明において有用な「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが含まれる。
【０１３９】
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記で定義されるアルキル基を含有する基を意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。本発明において有用な「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基の例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。
【０１４０】
「シクロアルキル」が使用される場合、それは明示された数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素環を表す。従って、例えば、用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明において有用な「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
【０１４１】
本明細書において使用する場合、用語「シクロアルキルオキシ−」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記で定義されるシクロアルキル基を含有する基を意味する。本発明において有用な「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−」基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシが含まれる。
【０１４２】
本明細書において使用する場合、用語「ビシクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を含有する飽和、架橋、縮合、またはスピロ、二環式炭化水素環系を意味する。「（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル」の例としては、限定されるものではないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［３．４］オクチル、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．５］ノニル、およびスピロ［４．５］デシルが含まれる。
【０１４３】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味することを意図する。
【０１４４】
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄（Ｎ−オキシド、硫黄オキシド、およびジオキシドを含む）から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０個の環原子を含有する飽和または部分不飽和の非芳香族、一価単環式または二環式基を含んでなる基または部分を表す。本発明において有用なヘテロシクロアルキルの具体例としては、限定されるものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、および１，５，９−トリアザシクロドデシルが含まれる。
【０１４５】
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキルオキシ−」は、酸素結合原子を介して結合された、上記で定義されるヘテロシクロアルキル基を含有する基を意味する。本発明において有用なヘテロシクロアルキルオキシ基の具体例としては、限定されるものではないが、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピラゾリジニルオキシ、ピラゾリニルオキシ、イミダゾリジニルオキシ、イミダゾリニルオキシ、オキサゾリニルオキシ、チアゾリニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ジヒドロフラニルオキシ、１，３−ジオキソラニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ジヒドロピラニルオキシ、１，３−ジオキサニルオキシ、１，４−ジオキサニルオキシ、１，３−オキサチオラニルオキシ、１，３−オキサチアニルオキシ、１，３−ジチアニルオキシ、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニルオキシ、アザビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ、アザビシクロ［３．３．１］ノニルオキシ、アザビシクロ［４．３．０］ノニルオキシ、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルオキシ、および１，５，９−トリアザシクロドデシルオキシが含まれる。
【０１４６】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有し、かつ、ヒュッケル則に従う少なくとも１つの芳香環を有する単環式基または縮合二環式基を意味する。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどが含まれる。特に断りのない限り、用語「アリール」にはまた、１−ナフチル、２−ナフチル、５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニル、７−フェナントリジニル、８−フェナントリジニル、９−フェナントリジニルおよび１０−フェナントリジニルなどの、芳香族炭化水素基のそれぞれ可能性のある位置異性体も含まれる。
【０１４７】
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、１または複数の炭素とＮ−オキシドを含め窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式または多環式、置換型または非置換型であってよい。単環式ヘテロアリール基は、その環に１〜４個のヘテロ原子を持ち得るが、多環式ヘテロアリールは１〜８個のヘテロ原子を含み得る。二環式ヘテロアリール環は、８〜１０員原子を含み得る。単環式ヘテロアリール環は、５〜６員原子（炭素およびヘテロ原子）を含み得る。例示的５〜６員ヘテロアリールとしては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが含まれる。他の例示的ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。
【０１４８】
本明細書において使用する場合、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【０１４９】
本明細書において使用する場合、用語「てもよい(optionally)」は、次に記載される１または複数の事象が、発生しても、または発生しなくてもよいことを意味し、発生する１または複数の事象、および発生しない１または複数の事象の両方を含む。
【０１５０】
本明細書において使用する場合、特に断りのない限り、「置換されていてもよい」という語句、またはその変形は、多置換度を含む１以上の置換基による任意選択による置換を示す。この語句は、本明細書に記載および描写される置換の重複として解釈されるべきではない。
【０１５１】
本明細書において使用する場合、用語「治療」は、特定の病態を緩和すること、病態の１以上の症状を排除または軽減すること、病態の進行を緩徐化また排除すること、および過去に罹患したまたは診断された患者または対象者における病態の再発を予防するまたは遅延させることを意味する。
【０１５２】
本明細書において使用する場合、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物また医薬剤の量を意味する。
【０１５３】
用語「治療的有効な量」は、そのような量を受容していない対応する対象者と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療の改善、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増進するのに有効な量もその範囲内に含む。療法において使用するために、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩は、粗化学物質として投与してもよい。加えて、前記有効成分は医薬組成物として提供してもよい。
【０１５４】
化合物の製造
略号
Ｂｏｃ２Ｏ    二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣａＣｌ２    塩化カルシウム（ＩＩ）
ＣＨ３Ｃｌ    クロロホルム
ＣＨ３ＣＮ    アセトニトリル
ＤＣＥ    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥＤＣ    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＳ    エレクトロスプレー
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ｈ    時間
ＨＣｌ    塩酸
Ｈ２Ｏ    水
ＨＯＡｔ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭｇＣｌ２    塩化マグネシウム
ＭｇＳＯ４    硫酸マグネシウム
ｍｉｎ  分
ＭＳ    質量分析
ＮａＢＨ４    水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３    トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３    炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３    チオ硫酸ナトリウム
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ３    アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ    塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ    水酸化アンモニウム
ＮＩＳ    Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＭ    Ｎ−メチルモルホリン
ＰｙＢｒｏＰ（商標）ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｓａｔ．    飽和
ＴＢＭＥ    ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
【０１５５】
一般合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的な合成法を含む様々な方法によって作製することができる。例示的な一般合成法を以下に示し、その後、本発明の具体的化合物を実施例において製造する。当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しなければ、その置換基は反応条件に適した好適な保護基で保護されてもよい。保護基は、所望の中間体または目的化合物を提供するために、一連の反応の適切な時点で除去することができる。下記のスキームの総てにおいて、有機合成の一般原則に従い、要すれば、感受性または反応性の基に対する保護基が使用される。保護基は有機合成の標準的方法(T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,保護基に関して引用することより本明細書の一部とされる)に従って操作される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。出発材料は市販されているか、または市販の出発材料から、当業者に公知の方法を用いて製造される。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１または類似の方法に従って製造することができる。適宜置換した３−アミノアクリロニトリルを、加熱しながら、適宜置換した１，３−ジオキシン−４−オンと縮合させると１，４−ジヒドロピリジン−４−オンが生成する。このニトリルを、水素雰囲気中でラネーニッケル触媒を用いるなどの適当な条件下で還元した後、得られたアミンを適宜置換したカルボン酸とカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１５７】
スキーム１：式（Ｉ）の化合物の合成
【化７】
2016523955.tif 000009
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２または類似の方法に従って製造することもできる。適宜置換した５−アミノ−チオフェン−３−カルボキシレート（またはその位置異性体）の、適宜置換したアルデヒドまたはケトンを用いた連続的な還元的アルキル化により置換アミンを得る。このエステルの鹸化の後、得られたカルボン酸を適宜置換したアミンとカップリングして式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１５８】
スキーム２：式（Ｉ）の化合物の合成
【化８】
2016523955.tif 000010
【実施例】
【０１５９】
実験
以下の指針は、本明細書に記載の総ての実験手順に当てはまる。反応は総て、特に断りのない限り、炉で乾燥させたガラス器具を用い、陽圧窒素下で行った。示されている温度は外部温度（すなわち、槽温）であり、およその数値である。空気および水分感受性の液体は、シリンジを介して移した。試薬は受け取ったものをそのまま使用した。使用溶媒は、販売者により「無水」として挙げられているものである。溶液中の試薬に関して挙げられているモル濃度はおよその数値であり、対応する標品に対して事前に滴定を行うことなく用いた。反応は総て、特に断りのない限り撹拌子により撹拌した。加熱は、特に断りのない限り、シリコーン油(silicon oil)を含有する加熱浴を用いて行った。マイクロ波照射（２．４５ＧＨｚで０〜４００Ｗ）により行う反応は、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーター（商標）２．０装置をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波ＥＸＰバイアル（０．２〜２０ｍＬ）およびセプタムおよびキャップとともに用いて行った。溶媒およびイオン電荷に基づいて使用した照射レベル（すなわち、高、通常、低）は、販売者の仕様書に基づいた。−７０℃より低い温度への冷却は、ドライアイス／アセトンまたはドライアイス／２−プロパノールを用いて行った。乾燥剤として用いた硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは無水級であり、互換的に使用された。「真空」または「減圧下」で除去されると記載されている溶媒は、回転蒸発によりこれを行った。
【０１６０】
分取順相シリカゲルクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐもしくはＩＳＣＯＧｏｌｄシリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３３０ｇ）を備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置、またはＳＦ２５シリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３００ｇ）を備えたＡｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０装置、またはＨＰシリカゲルカートリッジ（１０ｇ〜１００ｇ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１装置を使用して行った。逆相ＨＰＬＣによる精製は、特に断りのない限り、固相としてＹＭＣ−ｐａｃｋカラム（ＯＤＳ−Ａ  ７５×３０ｍｍ）を用いて行った。特に断りのない限り、２５ｍＬ／分  Ａ（ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＴＦＡ）：Ｂ（水−０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％勾配Ａ（１０分）の移動相を、２１４ｎＭでのＵＶ検出とともに用いた。
【０１６１】
ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０シングル四重極質量分析計（ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ、ソーンヒル、オンタリオ州、カナダ）を、エレクトロスプレーイオン化法を陽イオン検出モードで用いて作動させた。ゼロエア発生器（Ｂａｌｓｔｏｎ  Ｉｎｃ．、へーバリル、ＭＡ、ＵＳＡ）から霧化ガスを生成し、６５ｐｓｉで送達し、カーテンガスは、Ｄｅｗａｒ液体窒素容器から５０ｐｓｉで送達される高純度窒素であった。エレクトロスプレーニードルにかけられる電圧は４．８ｋＶであった。オリフィスは２５Ｖに設定し、質量分析計は、０．２ａｍｕのステップマスを用い、プロファイルデータを回収しながら、０．５スキャン／秒の速度でスキャンを行った。
【０１６２】
方法Ａ  ＬＣＭＳ。  サンプルを、ハミルトン１０μＬシリンジを備えたＣＴＣ  ＰＡＬ  オートサンプラー（ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、キャルボロ、ＮＣ）を用いて質量分析計に導入し、Ｖａｌｃｏ  １０ポートインジェクションバルブに注入を行った。ＨＰＬＣポンプはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤｖｐ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、コロンビア、ＭＤ）であり、０．３ｍＬ／分、および３．２分で４．５％Ａから９０％Ｂへの直線勾配、０．４分の保持で作動させた。移動相は容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ  ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ  ０．０１８％ＴＦＡ）から構成された。固定相はＡｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）であり、カラム寸法は１ｍｍ×４０ｍｍであった。検出は２１４ｎｍでのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによった。
【０１６３】
方法Ｂ、ＬＣＭＳ。  あるいは、ＬＣ／ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析ＨＰＬＣシステムを用い、１ｍＬ／分、および２．２分で５％Ａから１００％Ｂへの直線勾配、０．４分保持で作動させた。移動相は、容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ  ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ  ０．０１８％ＴＦＡ）から構成された。固定相は粒径３．５μｍのＺｏｂａｘ（Ｃ８）であり、カラム寸法は２．１ｍｍ×５０ｍｍであった。検出は２１４ｎｍでのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによった。
【０１６４】
方法Ｃ、ＬＣＭＳ。  あるいは、キャピラリーカラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を備えたＭＤＳＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００を用いた。ＨＰＬＣは、ＣＨ３ＣＮ：酢酸アンモニウムバッファーで溶出するＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ−１２００シリーズＵＰＬＣシステムにて行った。反応はマイクロ波（ＣＥＭ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）中で行った。
【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ装置を、再処理のために使用されるＡＣＤ  Ｓｐｅｃｔ  ｍａｎａｇｅｒ  ｖ．１０とともに用いて、４００ＭＨｚで記録した。示されている多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝ｔ三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｓｘｔ＝六重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線などであり、ｂｒは幅広のシグナルを示す。そうではないことが示されない限り、ＮＭＲはＤＭＳＯ−ｄ６中のものである。
【０１６６】
分析的ＨＰＬＣ：  生成物は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌクロマトグラフィーシステムにより、４．５×７５ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ）を、２ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）中、５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）への４分勾配、１分保持で用いて分析した。
【０１６７】
中間体
中間体１
３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オンヒドロクロリド
【化９】
2016523955.tif 000011
ａ）２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１０】
2016523955.tif 000012
２５０ｍＬの丸底フラスコに３−アミノブト−２−エンニトリル（１０．００ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（３２．４ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）、および磁気撹拌子を装填した。このフラスコに還流冷却器およびＣａＣｌ２管を取り付け、この反応混合物を１３０℃で１時間加熱した。この反応物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。生じた固体を回収し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３．５ｇ、１９．４％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (br. s., 1H), 6.04 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 148.9。
【０１６８】
ｂ）３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オンヒドロクロリド
【化１１】
2016523955.tif 000013
２５０ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３６０ｍｇ、２．４３０ｍｍｏｌ）および冷却したＥｔＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３（３９．５ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を装填した。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を加えて残りの反応物を可溶化した。この溶液を連続フロー水素化反応器（４０ｐｓｉ、４０℃、１ｍＬ／分）にてラネーＮｉカートリッジに１６時間通した。反応溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に溶かした後、真空濃縮した。残渣を溶解させ、ＣＨＣｌ３（２×１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中で濃縮した。粘稠な残渣をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）に懸濁させ、１，４−ジオキサン（１０．６３ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）中、４Ｍ  ＨＣｌで処理した。この懸濁液を室温で一晩撹拌し、その後、白色固体を真空濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（２００ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.26 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 2H), 2.64 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.22 - 1.30 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]+ 152.9。
【０１６９】
中間体２
３−アミノ−５−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【化１２】
2016523955.tif 000014
ａ）２，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４（１Ｈ）−オン
【化１３】
2016523955.tif 000015
冷却した（０℃）硫酸溶液（４．０ｍＬ、１６．２４ｍｍｏｌ）に、硝酸（発煙）（４．０ｍＬ、１６．２４ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり加えた。この混合物を３０分間撹拌し、この時点で２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加えた。この反応物を周囲温度まで温めた後、１００℃で２時間加熱し、この時点でそれを再び周囲温度まで放冷した。この反応物を氷（３３ｇ）に注ぎ、混合物を氷浴中で冷却した。８Ｍ  ＮａＯＨを加え、ｐＨを５．３に調整した。固体を濾過し、回収し、２，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４（１Ｈ）−オン（４４０ｍｇ、１５．７９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.84 (br. s., 1H), 6.18 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 168.99。
【０１７０】
ｂ）３−ヨード−２，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−４（１Ｈ）−オン
【化１４】
2016523955.tif 000016
酢酸（１３ｍＬ）中、２，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４（１Ｈ）−オン（０．４４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の混合物にＮＩＳ（０．７６５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた(To a mixture 2,6-dimethyl-3-nitropyridin-4(1H)-one (0.44 g, 2.62 mmol) in acetic acid (13 mL) was NIS (0.765 g, 3.40 mmol))。この反応を１０５℃で２時間加熱した。次に、この反応物を氷／水（１００ｍＬ）で急冷し、０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、回収し、３−ヨード−２，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−４（１Ｈ）−オン（５９６ｍｇ、６９．７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.32 (br. s., 1H), 2.28 - 2.31 (m, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 294.9。
【０１７１】
ｃ）２，６−ジメチル−５−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１５】
2016523955.tif 000017
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中、３−ヨード−２，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−４（１Ｈ）−オン（０．５９ｇ、２．００６ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（０．３５９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃で２時間加熱した。次に、この反応物を氷／飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で急冷し、氷浴中で１時間冷却した。固体を濾過し、回収し、２，６−ジメチル−５−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１７６ｍｇ、４０．９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ12.78 (br. s., 1H), 2.44 - 2.48 (m, 3H), 2.30 - 2.38 (m, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 193.9。
【０１７２】
ｄ）｛［５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化１６】
2016523955.tif 000018
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中、２，６−ジメチル−５−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１．６ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．３３ｍＬ、１８．６４ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル六水和物（０．７３８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ４（２．３５０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を約２分かけてゆっくり加えた。この反応物を０℃で１０分間撹拌した後、周囲温度で一晩撹拌した。この混合物にジエチレントリアミン（２．７０ｍＬ、２４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間撹拌し、この時点でそれを飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、４：１  ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム；Ｂ：１０−８５％、Ａ：ＤＣＭ、Ｂ：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの勾配）により精製し、｛［５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（８８０ｍｇ、３８．６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 6.45 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.24 - 2.33 (m, 2H), 2.08 - 2.16 (m, 4H), 1.40 (s, 12H), 1.33 - 1.37 (m, 7H)。MS(ES) [M+H]+ 368.2。
【０１７３】
ｅ）３−アミノ−５−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オンビス−ヒドロクロリド
【化１７】
2016523955.tif 000019
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０．１８ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＣＨ３Ｃｌ（５ｍＬ）中、｛［５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（８８０ｍｇ、２．３９５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応物を４０℃で４時間加熱し、この時点でそれをＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、濃縮し、３−アミノ−５−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（６８６ｍｇ、１１９％）をそのビス塩酸塩として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.17 (br. s., 3H), 3.82 - 3.92 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.44 - 2.48 (m, 3H), 2.35 - 2.40 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]+ 168.0。
【０１７４】
実施例
実施例１
Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化１８】
2016523955.tif 000020
ａ）５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化１９】
2016523955.tif 000021
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、市販の５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．３３４ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３２２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２０分間維持し、この時点でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４７６ｍｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を９０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物にアセトアルデヒド（０．１９８ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（約５００ｍｇ）を加えた。この反応物を１時間撹拌し、この時点でそれを飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ  ９７１ＩＦ、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳＦ２５−４０ｇ、１５分）のより精製し、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（７５０ｍｇ、８９％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1 H) 3.99 (dt, J=10.36, 2.02 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.37 (td, J=11.87, 2.02 Hz, 2 H) 2.94 - 3.04 (m, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 1.75 - 1.82 (m, 2 H) 1.58-1.62 (m, 2 H) 0.96 (t, J=7.20 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]+ 284.0。
【０１７５】
ｂ）Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化２０】
2016523955.tif 000022
ＭｅＯＨ中、５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ（０．５２９ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０℃で２時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ（０．４４１ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）で希釈した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、再び濃縮した。
【０１７６】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、粗残渣の溶液に、ＮＭＭ（０．２９１ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（９７ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２２ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９７ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、およびさらなるＮＭＭ（０．２９１ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で７５時間維持し、この時点でそれを逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；５−６０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム７５×３０ｍｍ  ＩＤ  Ｓ−５ｕｍ）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分液した。有機層を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、再び濃縮し、Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（９５ｍｇ、４２．３％）を灰白色泡沫固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (br. s., 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) 7.64 (s, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 4.18 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 3.83 (d, J=14.15 Hz, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 2.89 - 2.95 (m, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.14 - 2.17 (m, 6 H) 1.68 (dd, J=12.25, 1.89 Hz, 2 H) 1.33 - 1.44 (m, 2 H) 0.85 - 0.89 (m, 3 H)。MS(ES) [M+H]+ 404.1。
【０１７７】
実施例２
Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化２１】
2016523955.tif 000023
ａ）５−（（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルおよび５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化２２】
2016523955.tif 000024
ＤＣＥ（２５ｍＬ） 中、５−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（８００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．５３５ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（６６０ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４０分間維持し、この時点でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９６１ｍｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、この時点でアセトアルデヒド（０．３１７ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）およびさらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９９０ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間撹拌し、この時点でそれをＮａＨＣＯ３で急冷し、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。粗残渣を逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（１０−７０％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％  ＴＦＡ、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム７５×３０ｍｍ  ＩＤ  Ｓ−５ｕｍ、１２ｎＭカラム  ６分）により精製した。純粋には至らない残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）とで分液した。有機液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、蒸発させ、５−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（シス異性体とトランス異性体の混合物）を褐色油状物として得た。MS(ES) [M+H]+ 325.1。
【０１７８】
シス異性体とトランス異性体をキラルＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；ＩＣ  ２０×２５０ｍｍカラム；２０ｍＬ／分；５：９５  ＥｔＯＨ：ヘプタン）により分割し、５−（（（シス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、１１．８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.93 (s, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 2.94 - 3.00 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.28 (s, 6 H) 2.16 (br. s., 1 H) 1.83 - 1.91 (m, 2 H) 1.71 - 1.80 (m, 2 H) 1.44 - 1.51 (m, 4 H) 0.93 (t, J=7.20 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]+ 325.2。
【０１７９】
５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（３８７ｍｇ、２５．５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 2.98 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.24 - 2.28 (m, 6 H) 2.10 (m, J=10.89, 7.36, 3.51, 3.51 Hz, 1 H) 1.98 (d, J=10.11 Hz, 2 H) 1.89 - 1.93 (m, 2 H) 1.20 - 1.32 (m, 4 H) 0.93 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]+ 325.2。
【０１８０】
ｂ）５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸
【化２３】
2016523955.tif 000025
ＭｅＯＨ中、５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（３８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ（１．７１ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩３７℃で撹拌し、この時点で６Ｎ  ＨＣｌ（１．０５ｍＬ）を加えた。この混合物を濃縮し、５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（６９０ｍｇ、９５％）を固体として得た。MS(ES) [M+H]+ 311.2。
【０１８１】
ｃ）Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化２４】
2016523955.tif 000026
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（０．２６６ｍＬ、２．４１６ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（８８ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、次いで、ＥＤＣ（１８５ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４８ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、およびさらなるＮＭＭ（０．２６６ｍＬ、２．４１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物をそのままＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、５−５５％ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８カラム７５×３０ｍｍ  ＩＤ  Ｓ−５ｕｍ、１２ｎＭカラム）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨと０．１Ｎ  ＮａＯＨとで分液した。有機液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、再び濃縮し、Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、３５．４％）を灰白色泡沫固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ0.85 (t, J=6.80 Hz, 3 H) 1.11 - 1.24 (m, 4 H) 1.77 (d, J=9.82 Hz, 2 H) 1.86 (d, J=9.82 Hz, 2 H) 2.05 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 2.12 (br. s., 3 H) 2.14 (br. s., 6 H) 2.15 (br. s., 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.66 (br. s., 1 H) 2.91 (q, J=6.80 Hz, 2 H) 4.17 (d, J=4.15 Hz, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.94 (br. s., 1 H) 11.01 (br. s., 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 445.3。さらなるＮＭＲ試験（ＮＯＥ）によりトランス幾何学を確認した。
【０１８２】
実施例３
Ｎ−（（５−アミノ−２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化２５】
2016523955.tif 000027
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（１７０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノ−５−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オンビス−ヒドロクロリド（７９ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（６３ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、次いで、ＮＭＭ（２．１９６ｍＬ、１９．９７ｍｍｏｌ）に加えた。この反応物を周囲温度で２時間撹拌し、この時点で水（２ｍＬ）を加え、この反応物を一晩静置した。この反応物をそのまま分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｂ：８−４５％、Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡの勾配）により精製した。得られた残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭおよびＴＥＡ（０．３ｍｌ）に溶かし、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（４ｇシリカカラム；Ｂ：２５−１００％、Ａ：ＤＣＭ、Ｂ：９０／１０／１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）により精製した。残渣をＣＨ３ＣＮ、次いで、ＴＢＭＥとともに蒸発させることにより固化させ、Ｎ−（（５−アミノ−２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（５１ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.01 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.15 - 4.30 (m, 4H), 2.90 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.07 - 2.18 (m, 12H), 2.01 (br. s., 1H), 1.85 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.12 - 1.25 (m, 4H), 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 460.3。
【０１８３】
実施例４
２−ブロモ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化２６】
2016523955.tif 000028
ａ）２−ブロモ−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化２７】
2016523955.tif 000029
ＤＭＦ（３２ｍＬ）中、５−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（５．２１ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＮＢＳ（４．００ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下、室温で３０分間撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（ｐＨ９、１ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカで濃縮した。この材料を２４ｇシリカでのＩＳＣＯ（登録商標）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆにより、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ｗ／１％ＮＨ４ＯＨ（０−１５％）の勾配を用いて精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、２−ブロモ−５−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（３．８３ｇ）をシス−クロヘキシル異性体とトランス−シクロヘキシル異性体の混合物として得た。次に、この混合物をＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５ミクロン、５０ｍｍ×２５０ｍｍ、９７：３：０．１  ＣＨ３ＣＮ：イソプロピルアルコール：イソプロピルアミン、１００ｍＬ／分）により分割し、２−ブロモ−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２．６４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、収率３９．９％）を橙色のタールとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3 H) 2.94 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 2.64 - 2.77 (m, 1 H) 2.27 (s, 6 H) 2.21 (s, 3 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 1.89 - 2.00 (m, 4 H) 1.16 - 1.34 (m, 4 H) 0.96 (t, J=7.07 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]+ 403, 405。
【０１８４】
ｂ）２−ブロモ−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸
【化２８】
2016523955.tif 000030
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３００ｍＬ）中、２−ブロモ−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．１５０ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液を６Ｍ  ＮａＯＨ（０．３１０ｍＬ、１．８５９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を４５℃の油浴で１８時間加熱した。この反応物を５Ｍ  ＨＣｌ（０．３７２ｍＬ、１．８５９ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮乾固した。MS(ES) [M+H]+ 389。
【０１８５】
ｃ）２−ブロモ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化２９】
2016523955.tif 000031
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、２−ブロモ−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（０．１４５ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．０７０ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４．５５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６０ｍＬ、１．４９０ｍｍｏｌ）、次いで、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）（０．１９１ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物と出発材料の２：１混合物を示した。この反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、濾過した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１５０ｍｍカラム；１０−４０％ＣＨ３ＣＮ／水中０．１％ＴＦＡ）により精製し、２−ブロモ−Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドを得た（５４ｍｇ、２６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.03 (s, 1 H) 8.20 (t, J=4.89 Hz, 1 H) 5.87 (s, 1 H) 4.20 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 2.88 (q, J=6.86 Hz, 2 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.12 (s, 6 H) 1.98 - 2.07 (m, 1 H) 1.92 (s, 3 H) 1.85 (d, J=10.04 Hz, 2 H) 1.77 (d, J=11.04 Hz, 2 H) 1.07 - 1.26 (m, 4 H) 0.89 (t, J=7.03 Hz, 3 H)。MS(ES) [M+H]+ 523.2。
【０１８６】
アッセイプロトコール１
本明細書に含まれる化合物を、ＰＲＣ２複合体内のＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するそれらの能力に関して評価した。ヒトＰＲＣ２複合体は、Ｓｆ９細胞で５メンバーのタンパク質（ＦＬＡＧ−ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、ＲｂＡｐ４８、ＡＥＢＰ２）のそれぞれを共発現させた後、共精製することにより作製した。酵素活性を、トリチウム化メチル基が３Ｈ−ＳＡＭから、ＨｅＬａ細胞から精製されたモノヌクレオソームのヒストンＨ３上のリシン残基へ転移される、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で測定した。モノヌクレオソームはＳＰＡビーズに捕捉され、得られたシグナルはＶｉｅｗＬｕｘプレートリーダーで読まれる。
【０１８７】
パートＡ  化合物の調製
１．１００％ＤＭＳＯ中に、固体からの化合物の１０ｍＭ原液を調製する。
２．３８４ウェルプレートに、ＤＭＳＯ対照用の第６列と第１８列を残し、各試験化合物に関して１００％ＤＭＳＯで１１点連続希釈系（１：３希釈、最高濃度１０ｍＭ）を設定した。
３．希釈系プレートから反応プレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、３８４ウェル、カタログ番号７８４０７５）に１００ｎＬの化合物を分注する。
【０１８８】
パートＢ  試薬の調製
以下の溶液を調製する。
１．５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８：  基本バッファー１Ｌ当たり、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８（５０ｍＬ）および蒸留水（９５０ｍＬ）を合わせる。
２．１×アッセイバッファー：  １×アッセイバッファー１０ｍＬ当たり、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８（９９５８μＬ）、１Ｍ  ＭｇＣｌ２（２０μＬ）、２Ｍ  ＤＴＴ（２０μＬ）、および１０％Ｔｗｅｅｎ−２０（２μＬ）を合わせ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＤＴＴ、０．００２％Ｔｗｅｅｎ−２０の終濃度とする。
３．２×酵素溶液：  ２×酵素溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイバッファーおよびＰＲＣ２複合体を合わせ、１０ｎＭの最終酵素濃度とする。
４．ＳＰＡビーズ懸濁液：  ＳＰＡビーズ懸濁液１ｍＬ当たり、ＰＳ−ＰＥＩコーティングＬＥＡＤＳｅｅｋｅｒビーズ（４０ｍｇ）およびｄｄＨ２Ｏ（１ｍＬ）を合わせ、終濃度４０ｍｇ／ｍＬとする。
５．２×基質溶液：  ２×基質溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイバッファー（９７２８．５５μＬ）、８００μｇ／ｍＬモノヌクレオソーム（１２５μＬ）、１ｍＭ冷ＳＡＭ（４μＬ）、および７．０２μＭ  ３Ｈ−ＳＡＭ（１４２．４５μＬ；０．５５ｍＣｉ／ｍＬ）を合わせ、５μｇ／ｍＬヌクレオソーム、０．２μＭ冷ＳＡＭ、および０．０５μＭ  ３Ｈ−ＳＡＭの終濃度とする。
６．２．６７×クエンチ／ビーズ混合物：  ２．６７×クエンチ／ビーズ混合物１０ｍＬ当たり、ｄｄＨ２Ｏ（９３５８μＬ）、１０ｍＭ冷ＳＡＭ（２６７μＬ）、４０ｍｇ／ｍＬビーズ懸濁液（３７５μＬ）を合わせ、１００μＭ冷ＳＡＭおよび０．５ｍｇ／ｍＬ  ＳＰＡビーズの終濃度とする。
【０１８９】
パートＣ  ３８４ウェルＧｒｅｎｉｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅプレートでのアッセイ反応
化合物の添加
１．１００ｎＬ／ウェルの１００×化合物を試験ウェル（上記の通り）に分注する。
２．それぞれ高対照および低対照用の第６列および第８列には１００ｎＬ／ウェルの１００％ＤＭＳＯを分注する。
【０１９０】
アッセイ
１．第１８列に５μＬ／ウェルの１×アッセイバッファーを分注する（低対照反応）。
２．第１〜１７列、第１９〜２４列に、５μＬ／ウェルの２×酵素溶液を分注する。
３．アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
４．アッセイプレートを積み重ね、一番上のプレートに蓋をする。
５．化合物／ＤＭＳＯを酵素とともに室温で３０分間インキュベートする。
６．第１〜２４列に５μＬ／ウェルの２×基質溶液を分注する。
７．アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
８．アッセイプレートを積み重ね、一番上のプレートに蓋をする。
９．アッセイプレートを室温で１時間インキュベートする。
【０１９１】
クエンチ／ビーズの添加
１．第１〜２４列に５μＬ／ウェルの３×クエンチ／ビーズ混合物を分注する。
２．各アッセイプレートの上面を接着性ＴｏｐＳｅａｌで封止する。
３．アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
４．これらのプレートを２０分より長い時間平衡化する。
【０１９２】
プレートの読み取り
１．Ｖｉｅｗｌｕｘプレートリーダーにて、６１３ｎｍの発光用フィルターを用い、読み取り時間３００秒でアッセイプレートを読み取る。
【０１９３】
試薬の添加は手作業で行うこともできるし、または自動液体ハンドラーで行うこともできる。
＊本アッセイの最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
＊陽性対照は第６列であり、陰性対照は第１８列である。
＊化合物の最終出発濃度は１００μＭである。
【０１９４】
結果
阻害パーセントは、各化合物濃度についてＤＭＳＯ対照に対して計算し、得られた値は、ＡＢＡＳＥデータフィッティングソフトウエアパッケージ内の標準的なＩＣ５０フィッティングパラメーターを用いて当てはめを行った。
【０１９５】
実施例１〜３の化合物は一般に、上記または類似のアッセイに従って試験し、ＥＺＨ２の阻害剤であることが判明した。このようなアッセイに従って試験された特定の生物活性を下表にまとめる。アッセイの実行を繰り返すと、若干異なるＩＣ５０値となる場合がある。
【０１９６】
【表１】
2016523955.tif 000032
【０１９７】
アッセイプロトコール２
本明細書に含まれる化合物を、ＰＲＣ２複合体内のＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するそれらの能力に関して評価した。ヒトＰＲＣ２複合体は、Ｓｆ９細胞で５メンバーのタンパク質（ＦＬＡＧ−ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、ＲｂＡｐ４８、ＡＥＢＰ２）のそれぞれを共発現させた後、共精製することにより作製した。酵素活性を、トリチウム化メチル基が３Ｈ−ＳＡＭから、ヒストンＨ３由来の非メチル化ペプチド基質上のリシン残基へ転移される、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で測定した。これらのペプチドはストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズに捕捉され、得られたシグナルはＶｉｅｗＬｕｘプレートリーダーで読んだ。
【０１９８】
パートＡ  化合物の調製
４．１００％ＤＭＳＯ中に、固体からの化合物の１０ｍＭ原液を調製する。
５．３８４ウェルプレートに、ＤＭＳＯ対照用の第６列と第１８列を残し、各試験化合物に関して１００％ＤＭＳＯで１１点連続希釈系（１：４希釈、最高濃度１０ｍＭ）を設定した。
６．希釈系プレートから反応プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３８４ウェル、ポリスチレンＮＢＳ、カタログ番号３６７３）に１０ｎＬの化合物を分注する。
【０１９９】
パートＢ  試薬の調製
以下の溶液を調製する。
７．１×基本バッファー、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２：基本バッファー１Ｌ当たり、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８（５０ｍＬ）、１Ｍ  ＭｇＣｌ２（２ｍＬ）、および蒸留水（９４８ｍＬ）を合わせる。
８．１×アッセイバッファー：  １×アッセイバッファー１０ｍＬ当たり、１×基本バッファー（９．９６ｍＬ）、１Ｍ  ＤＴＴ（４０μＬ）、および１０％Ｔｗｅｅｎ−２０（１  ｕＬ）を合わせ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＤＴＴ、０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０の終濃度とする。
９．２×酵素溶液：  ２×酵素溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイバッファー（９．９９ｍＬ）および３．２４μＭ  ＥＺＨ２  ５メンバー複合体（６．１７μＬ）を合わせ、１ｎＭの最終酵素濃度とする。
１０．ＳＰＡビーズ溶液：  ＳＰＡビーズ溶液１ｍＬ当たり、ストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＲＰＮＱ０２６１、４０ｍｇ）および１×アッセイバッファー（１ｍＬ）を合わせ、４０ｍｇ／ｍＬの実施濃度とする。
１１．２×基質溶液：  ２×基質溶液１０ｍＬ当たり、４０ｍｇ／ｍＬ  ＳＰＡビーズ溶液（３７５μＬ）、１ｍＭビオチン化ヒストンＨ３Ｋ２７ペプチド（２００μＬ）、１２．５μＭ  ３Ｈ−ＳＡＭ（２４０μＬ；１ｍＣｉ／ｍＬ）、１ｍＭ冷ＳＡＭ（５７μＬ）、および１×アッセイバッファー（９．１３ｍＬ）を合わせ、０．７５ｍｇ／ｍＬ  ＳＰＡビーズ溶液、１０μＭビオチン化ヒストンＨ３Ｋ２７ペプチド、０．１５μＭ  ３Ｈ−ＳＡＭ（〜１２ｕＣｉ／ｍＬ  ３Ｈ−ＳＡＭ）、および２．８５μＭ冷ＳＡＭの終濃度とする。
１２．２．６７×クエンチ溶液：  ２．６７×クエンチ溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイバッファー（９．７３ｍＬ）および１０ｍＭ冷ＳＡＭ（２６７μＬ）を合わせ、１００μＭ冷ＳＡＭの終濃度とする。
【０２００】
パートＣ  ３８４ウェルＧｒｅｎｉｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅプレートにおけるアッセイ反応
化合物の添加
３．１０ｎＬ／ウェルの１０００×化合物を試験ウェル（上記の通り）にスタンプする。
４．１０ｎＬ／ウェルの１００％ＤＭＳＯを第６列および第１８列（それぞれ高対照および低対照）にスタンプする。
【０２０１】
アッセイ
１０．５μＬ／ウェルの１×アッセイバッファーを第１８列（低対照反応）に分注する。
１１．５μＬ／ウェルの２×基質溶液を第１〜２４列に分注する（注：基質溶液はマトリックスリザーバーに分注する前に均質なビーズ懸濁液となるように混合しなければならない）。
１２．５μＬ／ウェルの２×酵素溶液を第１〜１７列、第１９〜２４列に分注する。
１３．反応物を室温で６０分間インキュベートする。
【０２０２】
クエンチ
５．６μＬ／ウェルの２．６７×クエンチ溶液を第１〜２４列に分注する。
６．アッセイプレートを密閉し、約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
７．ＶｉｅｗＬｕｘ装置にて１５〜６０分間、プレートを暗所順応させる。
【０２０３】
プレートの読み取り
２．Ｖｉｅｗｌｕｘプレートリーダーにて、６１３ｎｍの発酵フィルターまたは透明フィルター（３００秒露光）を用いてアッセイプレートを読み取る。
【０２０４】
試薬の添加は手作業で行うこともできるし、または自動液体ハンドラーで行うこともできる。
【０２０５】
結果
阻害パーセントは、各化合物濃度についてＤＭＳＯ対照に対して計算し、得られた値は、ＡＢＡＳＥデータフィッティングソフトウエアパッケージ内の標準的なＩＣ５０フィッティングパラメーターを用いて当てはめを行った。
【０２０６】
実施例２〜４の化合物は、一般に、上記または類似のアッセイに従って試験し、ＥＺＨ２の阻害剤であることが判明した。このようなアッセイに従って試験された特定の生物活性を下表にまとめる。アッセイの実行を繰り返すと、若干異なるＩＣ５０値となる場合がある。
【０２０７】
【表２】
2016523955.tif 000033
【国際調査報告】
2016523955.tif 000038
2016523955.tif 000039