(57)【要約】  【解決手段】  本発明は、（ａ）フェキソフェナジン水素ハロゲン化物と、（ｂ）アルカリ性水酸化物であって、前記アルカリ性水酸化物とフェキソフェナジンのモル比は１．５：１またはそれより大きいものである、アルカリ性水酸化物と、（ｃ）溶媒と、選択的に可溶化剤とを有するカプセル充填として使用される組成物に関する。この組成物は安定溶液であり、十分に高濃度のフェキソフェナジンを有し、アレルギー、花粉症、及び蕁麻疹の症状の治療に対する薬学的に有効な量のフェキソフェナジンを有するカプセルを製造するために使用される。さらに、本発明はそのような充填を有するカプセルに関する。  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセル充填として使用される組成物であって、
（ａ）フェキソフェナジン水素ハロゲン化物と、
（ｂ）アルカリ性水酸化物であって、前記アルカリ性水酸化物とフェキソフェナジンとのモル比が１．５：１またはそれより大きいものである、アルカリ性水酸化物と、
（ｃ）溶媒と
を有する組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物において、前記アルカリ性水酸化物とフェキソフェナジンとのモル比は２：１またはそれより大きいものである組成物。
【請求項３】
請求項１記載の組成物において、前記溶媒は、水、ポリエチレングリコール、エタノール、イソプロパノール、エチルアセテート、ポリオール、ポリエチレングリコール、及びポリエチレンオキシドからなる群から選択されるものである組成物。
【請求項４】
請求項３記載の組成物において、前記溶媒はポリエチレングリコール３００及び水を有するものである組成物。
【請求項５】
請求項４記載の組成物であって、さらに、可溶化剤を有する組成物。
【請求項６】
請求項５記載の組成物において、前記可溶化剤はポリビニルピロリドンである組成物。
【請求項７】
請求項１記載の組成物において、前記アルカリ性水酸化物は水酸化カリウムである組成物。
【請求項８】
請求項１記載の組成物において、前記水素ハロゲン化物はＨＣｌである組成物。
【請求項９】
カプセル充填として使用される組成物であって、
（ａ）フェキソフェナジン水素ハロゲン化物と、
（ｂ）アルカリ性水酸化物と、
（ｃ）溶媒と
を有し、前記組成物のｐＨが約９．５またはそれより大きいものである組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の組成物において、前記水素ハロゲン化物はＨＣｌであり、アルカリ性水酸化物はＫＯＨである組成物。
【請求項１１】
請求項９記載の組成物において、前記溶媒はポリエチレングリコール３００及び水を有するものである組成物。
【請求項１２】
請求項９記載の組成物であって、さらに、ポリビニルピロリドンを有する組成物。
【請求項１３】
カプセルであって、
（１）充填組成物であって、
（ａ）フェキソフェナジン水素ハロゲン化物と、
（ｂ）ＫＯＨであって、ＫＯＨとフェキソフェナジンとのモル比が１．５：１またはそれより大きいものである、ＫＯＨと、
（ｃ）溶媒と
を有する充填組成物と、
（２）カプセルシェルと
を有するカプセル。
【請求項１４】
請求項１３記載のカプセルにおいて、前記カプセルシェルはソフトカプセルシェルであるカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフェキソフェナジンを有するカプセル製剤の提供に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
フェキソフェナジンはアレルギー、花粉症、及び蕁麻疹の症状の治療において使用される市販のＯＴＣ薬学的活性成分である。現在に至るまで、溶解フェキソフェナジンを有する安定した液体充填を有するカプセル製剤は存在しなかった。
【０００３】
米国特許第６，３８７，４００号明細書ではソフトゼラチンカプセルと共に使用される医薬組成物を開示する。この特許は充填製剤が酸性活性成分で調製され得ることを開示する（第２欄４０〜４４行目）。その医薬組成物はより高濃度な活性成分が使用され得るため、ソフトゲル内の全体の充填容積を減少させる。医薬組成物は、ポリエチレングリコール及び水酸化物イオン源を有する溶媒系を使用し、そのポリエチレングリコールは２００〜１００，０００ダルトンの分子量を有し、その水酸化物イオン源は水酸化カリウムであっても良い（第２欄４５〜５４行目）。
【０００４】
国際公開第２０１２／１５９９６０号明細書では液体充填組成物として適した溶媒系のフェキソフェナジン製剤を開示する。溶媒系は、ポリエチレングリコールで有り得る少なくとも一つの非イオン性親水性の界面活性剤（実施例４参照）及び少なくとも一つの非イオン疎水性界面活性剤の混合物を有する。前記製剤のｐＨは水酸化カリウム（第１１頁第１段落）のような塩基を加えることによって、ｐＨ４〜９、より好ましくは５〜６を提供するように調整され得る。前記製剤は、ソフトゼラチンカプセルの充填組成物として適していると仮定される（第１１頁最終段落）。
【０００５】
印国特許第２５３７２１号明細書ではソフトゼラチンカプセル内に封入され得るフェキソフェナジンを含む液体経口製剤を開示する。その製剤は液体全体重量の１８〜３５％のフェキソフェナジンＨＣｌ、３５〜８５％の１またはそれ以上の可溶化剤、及び７〜１８％の量のＫ−３０のようなポリビニルピロリドンから選択される粘性剤を有する。この特許は、フェキソフェナジンＨＣｌの縣濁を開示するが、フェキソフェナジンＨＣｌが溶解されるソフトゲル充填を実際には開示している。
【０００６】
欧州特許第１９６５７６８号明細ではフェキソフェナジンの縣濁製剤が開示され、それは約０．０３％から約４．８０％のフェキソフェナジンの両性イオン二水和物、及びポリエチレングリコール−２００、ポリエチレングリコール−３００、またはポリエチレングリコール−４００（段落［００６８］）であり得る共溶媒を有する。水性組成物のｐＨは約４．２５から約９．４３であり、水酸化コハク酸性／ナトリウム系のような緩衝系を使用することによってなされる。しかしながら、用いられるポリエチレングリコール共溶媒の量はほんの少量であるようであり（段落［００６８］）、縣濁製剤をカプセルで使用することを意図していない（段落［００６３］）。
【０００７】
フェキソフェナジンの経口投与は高活性である。フェキソフェナジンの経口組成物の欠点はその不快で苦い味及び後味である。他の欠点はフェキソフェナジンの溶解度である。それゆえに、充填中にフェキソフェナジンが溶解する液体充填カプセルを開発することが望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、（ａ）フェキソフェナジン水素ハロゲン化物（fexofenadine hydrohalide）と、（ｂ）アルカリ性水酸化物であって、前記アルカリ性水酸化物とフェキソフェナジンとのモル比は１．５：１より大きいものである、アルカリ性水酸化物と、（ｃ）溶媒とを有するカプセル充填として使用される組成物に関する。本発明は、（ａ）フェキソフェナジン水素ハロゲン化物と、（ｂ）アルカリ性水酸化物であって、前記アルカリ性水酸化物とフェキソフェナジンとのモル比は１．５：１より大きいものである、アルカリ性水酸化物と、（ｃ）溶媒とを有する（１）充填組成物、及び（２）カプセルシェルを有するカプセルに関する。
【０００９】
フェキソフェナジンはアレルギー、花粉症、及び蕁麻疹の症状の治療において使用される市販のＯＴＣ薬学的な活性成分である。中性型でのフェキソフェナジンの化学構造は２−［４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］ブチル］フェニル］−２−メチル−プロパン酸である。
【００１０】
フェキソフェナジンの構造は第３級アミン基及びカルボン酸基を含む。これらの基における帯電はｐＨを含む分子環境による。低いｐＨ値では、アミン基及びカルボン酸基の両方がプロトン化し得る。高いｐＨ値では、アミン基及びカルボン酸基の両方が非プロトン化し得る。ｐＨ中間値のいくつかの実施例では、上記のようにフェキソフェナジンは中性型を有する。ｐＨ中間値のいくつかの実施例では、フェキソフェナジンは分子の両性イオン型を有する。フェキソフェナジンの定義はまた、塩、酸、及び水等のフェキソフェナジンの付加物も含む。フェキソフェナジンは一水和物、脱水、三水和物、または四水和物であっても良い。フェキソフェナジンはＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、またはＨＩのような水素ハロ化酸付加物（hydrohalo acid adduct）であっても良い。一実施形態において、水素ハロ化酸付加物はＨＣｌである。
【００１１】
特定の結晶形に特に言及しない限り、本発明の固体のフェキソフェナジンはＩ型からＶＩ型、及びＶＩＩＩ型からＸＶ型、Ａ１、Ｂ１，Ｃ１、Ｘ、及びＣを含むフェキソフェナジンの既知の多形体を含む。
【００１２】
カプセル充填として使用される組成物はまた、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムのようなアルカリ性水酸化物を有する。
【００１３】
活性薬剤成分フェキソフェナジン水素ハロゲン化物及びアルカリ性水酸化物に加えて、カプセル充填として使用される組成物は、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ポリオール、ポリエチレングリコール、及びポリエチレンオキシドのような溶媒を有する。本発明の一実施形態では、溶媒は多量のポリエチレングリコール及び少量の水である。充填はまた選択的に、ポリビニルピロリドンのような可溶化剤を有しても良い。
【００１４】
本発明の対象の一つはフェキソフェナジンを有する液体充填を有するカプセルを提供することである。そのようなカプセルはアレルギー、花粉症、及び蕁麻疹の症状の治療に薬学的に有効な十分に高濃度のフェキソフェナジンを含むことが好ましい。そのようなカプセルの液体充填は、好ましくは十分に安定した保存可能期間をもつ。
【００１５】
フェキソフェナジンＨＣｌの溶解度を改善するために、水酸化カリウムとフェキソフェナジンＨＣｌとの異なるモル比のものを、ポリビニルピロリドン（ポピドンＫ−９０）と組み合わせてポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ  ３００）に加えた。ＫＯＨのフェキソフェナジンＨＣｌに対するモル比が１：１の場合、フェキソフェナジンＨＣｌが当初は溶解するが、一晩たつと結晶が沈殿する。しかしながら、ＫＯＨのフェキソフェナジンＨＣｌに対するモル比が２：１の場合、フェキソフェナジンＨＣｌは一般的にソフトゲル内にもたらされる薬学的に有効量の十分なレベルで溶解し、安定溶液を形成する。９．５〜１０の見かけのｐＨの場合、フェキソフェナジンＨＣｌは、１０２２ｍｇソフトゲル中に１８０ｍｇの用量を提供する範囲まで可溶化される。
【００１６】
これらの結果に基づき、充填のｐＨはフェキソフェナジンのアミン基のｐＫａとほぼ同等かまたはより高くなる必要があるのは明らかである。さらに、充填内の［フェキソフェナジン］：［Ｈ−フェキソフェナジン］＋比が０．５未満：１である濃度により、安定した充填を生じさせるということが想定される。少なくとも９．２２のｐＨを有する充填は安定していることが予測される。
【００１７】
本発明はまた、少なくともシェル及び充填を有するカプセルを提供する。その充填は上記のように、フェキソフェナジン水素ハロゲン化物と、アルカリ性水酸化物と、溶媒とを有する。カプセルは柔らかいゼラチンカプセルのようなソフトカプセル、または硬いゼラチンカプセルであっても良い。本発明の他の実施形態によれば、シェルは、加工デンプン、加工セルロース、海藻やカラギナンに由来する材料のようなゼラチンを含まない材料を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明はフェキソフェナジンと、アルカリ性水酸化物と、溶媒とを有するカプセル充填として使用される組成物に関する。本発明は（ａ）フェキソフェナジン水素ハロゲン化物と、（ｂ）アルカリ性水酸化物であって、前記アルカリ性水酸化物とフェキソフェナジンとのモル比は１．５：１よりも大きいものである、アルカリ性水酸化物と、（ｃ）溶媒とを有するカプセル充填として使用される組成物に関する。
【００１９】
本発明はまた、上記のような充填組成物及びシェルを有するカプセル組成物に関する。そのカプセルは（１）充填組成物であって、（ａ）フェキソフェナジン水素ハロゲン化物と、（ｂ）アルカリ性水酸化物であって、前記アルカリ性水酸化物とフェキソフェナジンとのモル比は１．５：１よりも大きいものである、アルカリ性水酸化物と、（ｃ）溶媒とを有する、充填組成物、及び（２）カプセルシェルを有する。
【００２０】
例示を目的として、本発明の要旨は、さまざまな実施形態に開示され記載される。本発明の実施形態は、本明細書に具体的に開示されるものの、当業者であれば、同要旨は同等に適用可能であり、他のシステムや方法においても使用されるということを容易に認識する。本発明の開示された実施形態を詳細に説明する前に、本発明がその適用において開示された特定の実施形態の内容に限定されるものではないことを理解されるものとする。加えて、本明細書で使用される用語は開示の目的であり、限定の目的ではない。さらに、ある方法は本明細書に示される工程に言及して、特定の順序で多くの実施例で開示されているが、これらの工程はいかなる順序においても実行され、それは当業者によって理解されるものである。それゆえに新規の方法は、本明細書に開示された工程の特定の設定に限定されるものではない。
【００２１】
本明細書および添付の請求項に用いられる単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈においてはっきりした別段の指示がない限り、複数の言及も含むことに注意する必要がある。さらに、「ａ」（または「ａｎ」）、「１あるいはそれ以上の」、および「少なくとも１の」の用語はまた、本明細書において同じ意味で用いられる。「成っている」、「含んでいる」、「有している」、および「から構成される」の用語はまた、本明細書において同じ意味で用いられる。
【００２２】
フェキソフェナジンはアレルギー、花粉症、及び蕁麻疹の症状の治療のために使用される市販のＯＴＣ薬品における薬学的活性成分である。中性型でのフェキソフェナジンの化学構造は２−［４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］ブチル］フェニル］−２−メチル−プロパン酸である。或いは、フェキソフェナジンの化学構造は４−［１−ヒドロキシ−４−［４（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］ブチル］−アルファ，アルファ−ジメチル−ベンゼン酢酸である。
【００２３】
明細書中に使用されるフェキソフェナジンの用語の定義は、２−［４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］ブチル］フェニル］−２−メチル−プロパン酸のＲ光学異性体と、２−［４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］ブチル］フェニル］−２−メチル−プロパン酸のＳ光学異性体と、Ｒ光学異性体およびＳ光学異性体の混合物と、ラセミ混合物とを含む。Ｒ光学異性体とＳ光学異性体の比率は１：９９から９９：１になり得る。本発明の一実施形態によると、Ｒ光学異性体とＳ光学異性体の比率は約１：１である。
【００２４】
フェキソフェナジンの構造は第３級アミン基及びカルボン酸基を含む。これらの基における帯電はｐＨを含む分子環境による。低いｐＨ値では、アミン基及びカルボン酸基の両方がプロトン化し得る。高いｐＨ値では、アミン基及びカルボン酸基の両方が非プロトン化し得る。ｐＨ中間値のいくつかの実施例では、上記に記載のようにフェキソフェナジンは中性型を有する。ｐＨ中間値の他の実施例では、フェキソフェナジンは分子の両性イオン型を有する。アミン基のｐＫａは約９．５３及びカルボン酸基のｐＫａは約４．２５である。
【００２５】
フェキソフェナジンの定義はまた、塩、酸、及び水等のフェキソフェナジンの付加物も含む。フェキソフェナジンは一水和物、脱水、三水和物、または四水和物であっても良い。フェキソフェナジンはＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、またはＨＩのような水素ハロ化酸付加物であっても良い。一実施例において、水素ハロ化酸付加物はＨＣｌである。
【００２６】
フェキソフェナジンが水素ハロ化酸型である場合、フェキソフェナジンのアミン基はプロトン化され、対イオンであるハロゲン化物イオンと共にフェキソフェナジンを陽イオンにする。
【００２７】
特定の結晶形に特に言及しない限り、本発明の固体のフェキソフェナジンは既知のフェキソフェナジンの多形体である。フェキソフェナジンの実施例はＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ型である。様々な結晶形の例は、米国特許第５，７３８，８７２号、５，９３２，２４７号及び５，８５５，９１２号明細書に開示される。
【００２８】
フェキソフェナジンのＩ型は無水物であり、１９６〜２０１℃の範囲のキャピラリー融点、１９５〜１９９℃のＤＳＣ吸熱、および１４．８９、１１．８５、７．３０、６．２８、５．９１、５．５５、５．０５、４．９６、４．８５、４．５７、４．４５、３．９４、３．８９、３．８４、３．７８、３．７２、３．６３、３．０７、３．０４、２．４５オングストロームのｄ−間隔を有する粉末Ｘ線回析（"ＰＸＲＤ"）パターンを有する。
【００２９】
フェキソフェナジンのＩＩ型は水和物であり、１００〜１０５℃のキャピラリー融点、１２４〜１２６℃のＤＳＣ吸熱、および７．８、６．４、５．２、４．９、４．７、４．４、４．２、４．１、３．７、３．６、３．５オングストロームのｄ−間隔を有するＰＸＲＤパターンを有する。
【００３０】
フェキソフェナジンのＩＩＩ型は無水物であり、１６６〜１７１℃のキャピラリー融点、１６０〜１７１℃のＤＳＣ吸熱、および８．９５、４．９９、４．８８、４．７５、４．５７、４．４７、４．４６、３．６７、３．６５オングストロームのｄ−間隔を有するＰＸＲＤパターンを有する。
【００３１】
フェキソフェナジンのＩＶ型は水和物であり、１１５〜１１６℃で分解され、およびＤＳＣ吸熱は１４６℃であることが報告されている。ＩＶ型は１０．３８、６．９７、６．４１、５．５５、５．３２、５．２３、５．１１、４．９８、４．６４、４．３２、４．２８、４．１２、４．０２、３．８３、３．６５、３．５１、３．４６、及び２．８３オングストロームのｄ−間隔を有するＰＸＲＤパターンを有することが報告されている。
【００３２】
「水素ハロゲン化物」の用語はＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、またはその混合物を意味する。フェキソフェナジン水素ハロゲン化物はフェキソフェナジンの水素ハロゲン化酸付加物であり、ある実例形態では［Ｈ−フェキソフェナジン］＋［ハロゲン化物］−を有する。
【００３３】
多形体のさらなる例は、米国特許公開第２００３／００２１８４９号明細書及び国際公開第２００２／０８０８５７号明細書に記載のＶ、ＶＩ及びＶＩＩＩ〜ＸＶ型、米国特許第７，６７１，０７１号明細書に記載のＸＶＩ型、及びＡｎｃｈａｌ  Ｋｕｌｓｈｒｅｓｔｈａ  ａｎｄ  Ｄｈａｖａｌ  Ｊｏｓｈｉｐｕｒａ，５  Ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａ，２０１３，ｉｓｓｕｅ  １，２７９−２８３に記載のＡ１、Ｂ１、及びＣ１型、米国特許第７，７００，７７９号明細書に記載のＤｒ．ＲｅｄｄｙのＸ型、及びＤｏｔ  Ｐｈａｒｍａ（Ｂａｎｇａｌｏｒｅ，Ｋａｒｎａｔａｋａ，Ｉｎｄｉａ）によって製造または市販されるＣ型を含む。
【００３４】
カプセル充填として使用される組成物はまた、アルカリ性水酸化物を有する。固体の状態でのアルカリ性水酸化物は、１またはそれ以上の要素のグループ１陽イオン及びＯＨ−陰イオンを有するイオン性固体である。アルカリ性水酸化物の例は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、及び水酸化セシウムを含む。一実施形態において、アルカリ性水酸化物は水酸化カリウムである。グループ１陽イオンは単一の陽イオンまたは二元混合物（例えば、ＬｉＯＨ／ＮａＯＨ、またはＬｉＯＨ／ＫＯＨ、またはＮａＯＨ／ＫＯＨ）または三元混合物（例えば、ＬｉＯＨ／ＮａＯＨ／ＫＯＨ）のようなグループ１陽イオンの混合物である。
【００３５】
薬学的活性成分であるフェキソフェナジン水素ハロゲン化物及びアルカリ性水酸化物に加えて、カプセル充填として使用される組成物はまた溶媒を有する。その溶媒は薬学的に好ましい溶媒またはその混合物であり、それはカプセル充填に適している。溶媒はほとんどのまたは実質的に全てのフェキソフェナジン及び賦形剤を可溶し、溶解し、または均質化する。薬学的に好ましい溶媒の例は、水、エタノール、イソプロパノール、エチルアセテート、ポリオール、ポリエチレングリコール、及びポリエチレンオキシドを含む。使用可能なポリエチレングリコールは、溶液中でフェキソフェナジンが溶解する分子量を有する。一実施形態において、ポリエチレングリコールは１０００以下の分子量を有する。他の実施形態では、ポリエチレングリコールは６００以下の分子量を有する。
【００３６】
本発明の一実施形態において、溶媒は大量のポリエチレングリコール及び少量の水である。
【００３７】
薬学的活性成分フェキソフェナジン、アルカリ性水酸化物、及び溶媒に加えて、カプセル充填として使用される組成物はまた可溶化剤を有する。可溶化剤の例はポリビニルピロリドンである。
【００３８】
充填の組成物は追加成分を含んでも良い。追加成分の例は賦形剤及び薬学的活性成分を含む。薬学的活性成分の例はプソイドエフェドリンを含む。賦形剤の例は緩衝剤を含む。
【００３９】
薬学的活性成分の移送のためにカプセルを使用することには多くの利点がある。しかしながら、これまでにフェキソフェナジンを含む実行可能なソフトゲル製剤は存在しなかった。これはフェキソフェナジンの多くの多形体とその付加物が低い溶解度であるということがその理由の一端である。
【００４０】
本発明の一つの目的は、フェキソフェナジンを有する液体充填を有するカプセルを提供することである。そのようなカプセルは好ましくはアレルギー、花粉症、及び蕁麻疹の症状の治療に対して薬学的に有効な十分に高濃度のフェキソフェナジンを含む。本発明の一実施形態において、そのようなカプセルの液体充填は、十分に安定した保存可能期間をもつ。
【００４１】
例えば、フェキソフェナジンＨＣｌの薬学的に有効な量はフェキソフェナジンＨＣｌを有する市販のタブレットの量に等しく、すなわち１８０ｍｇである。
【００４２】
フェキソフェナジンＨＣｌは、適切なサイズのカプセル内で薬学的に有効な量のフェキソフェナジンＨＣｌを提供するためにはポリエチレングリコール中での溶解が不十分であるということがわかってきた。
【００４３】
フェキソフェナジンの溶解度を上げるための試みとして、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）充填溶液中のＨＣｌ：フェキソフェナジンのモル比を調整することによってｐＨの調整を行った。しかしながら、ＨＣｌ：フェキソフェナジンのモル比を変化させても大幅な量で溶解度が改善することはなかった。
【００４４】
フェキソフェナジンの溶解度を改善させるために、フェキソフェナジンＨＣｌと水酸化カリウムとの異なるモル比のものを、ポリビニルピロリドン（ポビドンＫ−９０）と組み合わせて、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）に加えた。
【００４５】
フェキソフェナジンＨＣｌに対するＫＯＨのモル比が１：１の場合、フェキソフェナジンＨＣｌは当初は溶解することがわかったが、一晩たつと結晶が沈殿する。［Ｈ−フェキソフェナジン］＋［Ｃｌ］−塩の固体型はすぐに溶解するが、時間がたつにつれＫＯＨの存在下でフェキソフェナジンは両性イオンの型を取り、沈殿すると仮定される。
【００４６】
ＫＯＨとフェキソフェナジンＨＣｌとのモル比が２：１の場合、フェキソフェナジンＨＣｌは一般的にソフトゲルにもたらされる薬学的有効量に対して十分な量で溶解し、安定溶液を形成する。アミン基は遊離アミンに変換し、カルボン酸基は完全に脱プロトン化し、負イオンとなることが仮定される。９．５〜１０の見かけのｐＨの場合、フェキソフェナジンＨＣｌは、１０２２ｍｇソフトゲル中に１８０ｍｇの用量を提供する範囲まで可溶化される。この製剤は咳／風邪用の多くのソフトゲル製品に通常使用されるソフトゲルサイズであるＮｏ．１２長方形のソフトゲルの中に封入され得る。０．８７パーセントのポビドンＫ−９０を追加することにより、フェキソフェナジンＨＣｌを溶解したりシェルを保護したりするのを助ける。
【００４７】
これらの結果に基づいて、充填のｐＨがフェキソフェナジンにおけるアミン基のｐＫａと略同等かまたはより高い必要があることは明らかである。充填内の［フェキソフェナジン］：［Ｈ−フェキソフェナジン］比が１：１である濃度により、安定した充填を提供するという実験結果がある一方で、［フェキソフェナジン］：［Ｈ−フェキソフェナジン］＋比が０．５未満：１である濃度では、同じく良い安定した充填をもたらすことが想定される。そのため、本発明の一実施形態において、ヘンダーソン−ハッセルバルヒ式の見地から、少なくとも９．２２のｐＨを有する充填が安定であるということが予測される。
【００４８】
ｐＨのような対数尺度で使用する目的の「略（ほぼ、約）同等」という用語は、±０．３０３ｐＨ単位を意味する。そのため、例えば、「ｐＨ約９．５より大きい」という用語はｐＨ９．１９７より大きいことを意味する。
【００４９】
ＫＯＨとフェキソフェナジンＨＣｌとのモル比が２：１の例示的な充填製剤は、１０２２ｍｇのソフトゲルあたり、７２４．８４ｍｇのＰＥＧ３００、６１．３２ｍｇの精製水、４４．９０ｇのＫＯＨ、８．９４ｍｇのポビドンＫ−９０、及び１８２．００ｍｇのフェキソフェナジンＨＣｌを有する。
【００５０】
上記したようなフェキソフェナジン水素ハロゲン化物と、アルカリ性水酸化物と、溶媒とを有するカプセル充填組成物はカプセルの調製に用いられる。カプセル充填に加えて、カプセルはまたカプセルシェルを有する。そのシェルは充填を保持するように充填を完全に包み込む。
【００５１】
シェルは、カプセルを形成するために知られるいくつかの適した材料を有してもよい。一実施形態において、カプセルシェルはソフトゼラチンカプセルシェルまたはソフトゲルシェルのようなソフトカプセルシェルである。シェルはゼラチン、水、及び可塑剤の混合物から形成されてもよい。そのようなソフトカプセルは、回転ダイ装置の使用によって製造され得る。追加の選択的な材料は乳白剤を含む。「乳白剤」の用語は、それが加えられたシステムまたは物質の可視光線の透明性または透過率を減らすという薬学的に好ましい材料を意味する。
【００５２】
本発明の他の実施形態において、カプセルは硬いゼラチンカプセルである。硬いゼラチンカプセルは２つのセクションから成り、一方が他方にスッポリかぶさり、そのため完全に活性成分を包み込む。硬いゼラチンカプセルは、形成され、且つ先行技術で既知のいかなる方法の充填により満たされ得る。一実施形態において、硬いゼラチンカプセルは液体充填を最適化するために専用に設計されている。
【００５３】
カプセルシェルの組成物は充填に適合している。シェルの組成物は乾燥時間を減少させるように、及びソフトゲルの物理的安定性を確保するように選択されるべきであり、この結果、充填の見かけのｐＨが９．５以上となる。
【００５４】
ゼラチンはコラーゲンの熱変性によって取得された実質的に純粋なプロテイン食物成分であり、それは最も一般的な構造材料であり、且つ最も一般的な動物のプロテインである。ゼラチンは水で熱可逆的なゲルを形成し、ゲルの融解温度（３５℃未満）は人体温度（３７℃）より低く、生理的温度での可逆的な固体−ゲル転移状態などの特有の性質を伴うゼラチン産物を提供する。ゼラチンは、原材料及び製造方法に依存して、５〜９の間の等イオン点を有する両性のタンパク質である。７〜９の間の等イオン点を有するタイプＡゼラチンは酸前処理によるコラーゲンに由来する。４．８〜５．２の間の等イオン点を有するタイプＢゼラチンはコラーゲンのアルカリ前処理によってもたらされる。
【００５５】
可塑剤の例は、プロピレングリコール、グリセロール、グリセリン、ソルビトール、及びアニドリソーブを含む。
【００５６】
本発明の他の実施形態において、シェルはゼラチンを含まない材料を有する。非ゼラチンカプセルの例示的成分は加工デンプン、加工セルロース、海藻及びカラギナンに由来する物質を含む。
【００５７】
シェルはカプセルの対象消費者の倫理学的、文化的、食生活の、または宗教的な制限を満たす物質を有してもよい。本発明の一実施形態おいて、シェルはコーシャ規準を満たす。本発明の一実施形態において、シェルはハラール基準を満たす。
【国際調査報告】
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