(57)【要約】本発明は、概して、ジテルペン複素環式化合物の合成方法に関する。より詳細には、本発明は、式（１）の化合物からのインゲノール（式２１、ＣＡＳ３０２２０−４６−３）の効率的な合成方法に関する。本発明は、また、インゲノールの合成経路に沿った様々な有利な中間体を提供する。インゲノールの効率的な合成は、インゲノール−３−アンゲラートなどの関連類似体の設計及び合成において重要である。2016520604.tif 000198
2016520604.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式５の化合物からのインゲノール（２１）の合成方法であって：
【化１】
2016520604.tif 000161
式５の化合物をアルキニル化試薬と接触させて、式３１の化合物：
【化２】
2016520604.tif 000162
［式中、Ｑは、アルキン保護基または水素である］
を形成すること、および
化合物３１を、１つまたは複数のステップでインゲノールに変換すること
を含む、方法。
【請求項２】
インゲノール２１をインゲノールメブタート２９に変換すること：
【化３】
2016520604.tif 000163
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｑが水素である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
式４の化合物、式３３の化合物、式３４の化合物、式３７の化合物、及び式３８の化合物：
【化４】
2016520604.tif 000164
［式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基であり、
Ｒは、任意のジオール保護基である］
からなる群から選択される中間体の少なくとも１種の調製を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式３３の化合物を式３４の化合物に変換すること：
【化５】
2016520604.tif 000165
［式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基である］
をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式３３の化合物から式３４の化合物への変換が、式３３の化合物をロジウム（Ｉ）触媒と共にインキュベートすることを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ロジウム（Ｉ）触媒が、（［ＲｈＣｌ（ＣＯ）２］２）、［ＲｈＣｌ（ＣＯＤ）］２、［ＲｈＣｌ（ＣＯ）（ｄｐｐｐ）］２、及び［Ｒｈ（ｄｐｐｐ）２］Ｃｌからなる群から選択されるクロロジカルボニルロジウム（Ｉ）ダイマーである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式３３の化合物のインキュベートが、式３３の化合物を１４０℃より高温に加熱することを含む、請求項６〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式３７の化合物を式３８の化合物に変換することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
式３７の化合物から式３８の化合物への変換が、ピナコール転位によって生じ、式３７の化合物を少なくとも約−５０℃〜−７８℃またはそれ未満の温度でインキュベートすることを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式３７の化合物を、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ複合体と接触させることをさらに含む、請求項９〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
（＋）−３−カレン（１）：
【化６】
2016520604.tif 000166
を、式４の化合物に変換することをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
式１の化合物から式４の化合物への変換を、式２及び／または３の中間体：
【化７】
2016520604.tif 000167
の１種または複数種を介して進行させる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
インゲノール（２１）の合成方法であって、
（ａ）式１の化合物を塩素化して、式２の化合物を形成すること：
【化８】
2016520604.tif 000168
（ｂ）式２の化合物をオゾン分解して、式３の化合物：
【化９】
2016520604.tif 000169
を形成すること、
（ｃ）３を還元アルキル化して、式４の化合物：
【化１０】
2016520604.tif 000170
を形成すること、
（ｄ）式４の化合物から、式５のアルコール：
【化１１】
2016520604.tif 000171
を形成すること、
（ｅ）式３１の化合物：
【化１２】
2016520604.tif 000172
を、式５の化合物にアセチリドを付加することによって形成すること、
（ｆ）Ｑが水素ではない場合に、式３１の化合物を脱保護して、式７の化合物：
【化１３】
2016520604.tif 000173
を形成すること、
（ｇ）式７の化合物を保護して、式３２の化合物：
【化１４】
2016520604.tif 000174
を形成すること、
（ｈ）式３２の化合物を保護して、式３３の化合物：
【化１５】
2016520604.tif 000175
を形成すること、
（ｉ）式３３の化合物を環化して、式３４の化合物：
【化１６】
2016520604.tif 000176
を形成すること、
（ｊ）式３４の化合物をメチル化して、式３５の化合物：
【化１７】
2016520604.tif 000177
を形成すること、
（ｋ）式３５の化合物をジヒドロキシル化して、式３６の化合物：
【化１８】
2016520604.tif 000178
を形成すること、
（ｌ）式３６の化合物を保護して、式３７の化合物：
【化１９】
2016520604.tif 000179
を形成すること、
（ｍ）式３７の化合物のピナコール転位を行って、式３８の化合物：
【化２０】
2016520604.tif 000180
を形成すること、
（ｎ）式３８の化合物を酸化して、式３９の化合物：
【化２１】
2016520604.tif 000181
を形成すること、
（ｏ）式３９の化合物を保護して、式４０の化合物：
【化２２】
2016520604.tif 000182
を形成すること、
（ｐ）式４０の化合物を脱保護して、式４１の化合物：
【化２３】
2016520604.tif 000183
を形成すること、
（ｑ）式４１の化合物をヒドロキシル活性化基で活性化させて、式４２の化合物：
【化２４】
2016520604.tif 000184
を形成すること、
（ｒ）式４２の化合物の活性化ヒドロキシル基を脱離して、式４３の化合物：
【化２５】
2016520604.tif 000185
を形成すること、
（ｓ）式４３の化合物を脱保護して、式２０の化合物：
【化２６】
2016520604.tif 000186
を形成すること、
（ｔ）式２０の化合物を酸化させて、式２１の化合物：
【化２７】
2016520604.tif 000187
を形成すること
を含み、
ステップ（ｄ）が、式２３の試薬：
【化２８】
2016520604.tif 000188
を式４の化合物と共にインキュベートすることを含み、
式中、
Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基であり、
Ｑは、アルキン保護基または水素であり、
Ｌは、ヒドロキシル活性化基誘導体であり、
Ｒは、ジオール保護基である前記方法。
【請求項１５】
ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｒ）及び／または（ｓ）の１つまたは複数を、テレスコーピング型反応を使用することによって、単一反応容器内で行う、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ｕ）式２１の化合物を式２９の化合物に変換して、インゲノール−３−アンゲラート：
【化２９】
2016520604.tif 000189
を形成すること
をさらに含む、請求項１４〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
化合物７からの化合物３４の合成方法であって、
化合物７のヒドロキシル部分を保護して、化合物３３を得ること：
【化３０】
2016520604.tif 000190
化合物３３を、化合物３３を（［ＲｈＣｌ（ＣＯ）２］２）、［ＲｈＣｌ（ＣＯＤ）］２、［ＲｈＣｌ（ＣＯ）（ｄｐｐｐ）］２、及び［Ｒｈ（ｄｐｐｐ）２］Ｃｌからなる群から選択されるクロロジカルボニルロジウム（Ｉ）ダイマーと共にインキュベートすることによって環化して、化合物３４：
【化３１】
2016520604.tif 000191
［式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基である］
を得ること
を含む、方法。
【請求項１８】
化合物３４からの化合物４４の合成方法であって、
化合物３４をグリニャール試薬ＸＭｇＢｒと共にインキュベートして、化合物４４を生じさせること：
【化３２】
2016520604.tif 000192
［式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基であり、Ｘは、アルキル基である］
を含む、方法。
【請求項１９】
化合物３５からの化合物３６の合成方法であって、化合物３５を触媒量のＯｓＯ４と共にインキュベートして、化合物３６を生じさせること：
【化３３】
2016520604.tif 000193
［式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基である］
を含む、方法。
【請求項２０】
化合物３５を、酸化剤の存在下で、かつ緩衝剤の存在下で触媒量のＯｓＯ４と共にインキュベートして、化合物３６を生じさせることを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記酸化剤が、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドからなる群から選択される、請求項１９〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記緩衝剤のｐＨがｐＨ１〜ｐＨ６の範囲内である、請求項２０〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記緩衝剤が、クエン酸、リン酸、及び酢酸からなる群から選択される酸もしくは酸の塩、またはそれらの混合物を含む、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
化合物３７からの化合物３８の合成方法であって、
化合物３７を、還元条件下でルイス酸と共にインキュベートして、化合物３８を得ること：
【化３４】
2016520604.tif 000194
［式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基であり、Ｒは、ジオール保護基である］
を含む、方法。
【請求項２５】
前記ルイス酸がＢＦ３Ｅｔ２Ｏである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
下記：
【化３５】
2016520604.tif 000195
【化３６】
2016520604.tif 000196
［式中、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基であり、
Ｑは、アルキン保護基であり、
Ｌは、ヒドロキシル活性化基であり、
Ｒは、ジオール保護基である］
からなる群から選択される化合物。
【請求項２７】
下記：
【化３７】
2016520604.tif 000197
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本分野は、概して、ジテルペン複素環式化合物の合成方法に関する。より詳細には、本分野は、化合物１、（＋）−３−カレンからのインゲノール（ＣＡＳ３０２２０−４６−３、２１）の効率的な合成方法に関する。インゲノールは、高度に酸化された四環式ジテルペンである。また、インゲノールの合成経路に沿った様々な有利な中間体を提供する。インゲノールの合成は、紫外線角化症についてＦＤＡによって認可された局所治療における活性成分である、チャボタイゲキ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ  ｐｅｐｌｕｓ）において見出される化合物であるインゲノール−３−アンゲラート（２９）などの化合物の効率的な合成に有用である。インゲノールは、下式に示す構造：
【化１】
2016520604.tif 000003
を有する（炭素原子がナンバリングされている）。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
インゲノールは、植物のトウダイグサ科（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａ）によって産生され、インゲナンと称される分子ファミリーに属する四環式ジテルペン天然産物である。インゲナンファミリーの分子は、「インサイド−アウトサイド」架橋されたＢＣ環系を含む共通の核構造を持つが、その核構造の環を装飾する様々な官能基の出現において異なる。インゲノールは、トウダイグサ属（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ）の最も広く分布しているジテルペン核である（非特許文献１を参照されたい）。初めて報告されたインゲノールの単離は、１９６８年に、ハズ（Ｃｒｏｔｏｎ  ｔｉｇｌｉｕｍ）及び他のトウダイグサ科（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａ）からの種子油の発癌補助特性を調査していたＨｅｃｋｅｒによって成された（非特許文献２）。インゲノールは、初めはチュウテンカク（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ  ｉｎｇｅｎｓ）から単離されたが、ホルトソウ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ  ｌａｔｈｙｒｉｓ）の種子からも容易に単離される（非特許文献３を参照されたい）。さらに、インゲノールは、例えば、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（１６５  Ｎｅｗ  Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ  ０１８０１、米国）から市販されている。
そのような種子油は、両生類及び魚類に対して毒性であり、「劇的瀉下薬」である（同書）ことが公知であった。今日では、インゲノールは、腫瘍促進、抗白血病、及び抗ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）活性を含む有望な生体活性を有することが公知である。インゲノールは、インゲノールメブタート（インゲノール−３−アンゲラートとも呼ばれ、商品名はＰＩＣＡＴＯ（登録商標）、化合物２９）がそのベースとしている核構造である。インゲノール−３−アンゲラートは、トウダイグサ属植物、例えば、チャボタイゲキ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ  ｐｅｐｌｕｓ）によっても産生され、細胞死の公知の誘導因子である。ＰＩＣＡＴＯ（登録商標）は、紫外線角化症の局所治療について米国食品医薬品局によって認可されている。ホルボールの構造とインゲノールの構造との密接な関係、及びハズ油中に存在するチグリアンファミリーのジテルペンであり、そのエステルがプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性化を介して行われる腫瘍促進活性を有するホルボールの公知の生化学的特性によって、Ｈａｓｌｅｒらは、ＰＫＣに特異的に結合するインゲノールの能力を調査し、３０μＭのＫｉを報告した（非特許文献４を参照されたい）。
【０００３】
インゲノールは、合成が最も極端に困難な四環式テルペノイド化合物の１種である（非特許文献５；及び非特許文献６も参照されたい）。インゲノールの全合成の以前の報告は、四環式ジテルペンに到達するために３７以上の独立したステップ（化学反応）を必要とした（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。Ｎｉｃｋｅｌらは、ルテニウム触媒を使用する閉環によってインゲノール核構造を求めた。他の研究者らは、誇示されている「イン、アウト（ｉｎ，ｏｕｔ）」ｔｒａｎｓ−［４．４．１］ビシクロドデカン核構造を合成する様々な試みを報告している（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４を参照されたい）。インゲノール（２１）は、以下に示すとおりのイン、アウト立体化学を有する珍しい、高度にひずんでいて、合成が困難なｔｒａｎｓ−［４．４．１］ビシクロドデカン環系からなる：
【化２】
2016520604.tif 000004
（非特許文献１５；及び非特許文献１６を参照されたい）。２００４年に、Ｏｌｅｇらは、ＴＢＳ保護エポキシアルコールのピナコール型転位を使用してインゲノール２１の「イン、アウト」四環式核を合成することができることを報告した（非特許文献１７を参照されたい）。
【０００４】
Ｒｉｇｂｙは、１９９３年に、様々な腫瘍促進性ジテルペンを合成する試みにおける最近の進歩の概論を報告した（非特許文献１８を参照されたい）。Ｋｉｍらは、非特許文献１９において、分子内ジオキセノン光付加環化を使用して、インゲノールを合成する手法を記載している。これは３−カレン（１）で開始する本手法にやや似ており、Ｆｕｎｋらは、出発点としてこの分子を使用し、それによって、「Ｃ−８及びＣ−１０（インゲノールナンバリング）の重要なトランス関係を、（＋）−３−カレンから得られるキラルホモカレンエノン−エステルの立体選択的アルキル化によって、シークエンスの初期に設けた」手法を報告した（非特許文献１９、及び非特許文献２０）。さらに最近の手法が報告されているが、それらは、なお、多数のステップと、様々な困難なハードルの克服とを必要とした（非特許文献２１；及び非特許文献２２）。
【０００５】
最近では２００６年に、Ｃｈａらが、試みられてきた様々な手法をまとめ、まだ調査されている比較的新しくより有望な手法を示す総説をＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎに公開した（非特許文献２３）。Ｃｈａらはまた、（＋）−３−カレンで開始する合成手法を開示している（非特許文献２３の１３３５頁）。さらに最近では、２０１２年に、Ｍｕｎｒｏらが、立体特異的及び化学選択的１，５−アルキリデンカルベンＣ−Ｈ挿入反応を伴う、インゲノールに至る合成手法を提案した（非特許文献２４）。
インゲノールは、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子である。Ｗｉｎｋｌｅｒらは、１９９３年に、生物学的活性、すなわち、プロテインキナーゼＣについて測定可能な親和性を有するインゲノール誘導体の合成を報告した（非特許文献２５を参照されたい）。インゲノールは、アポトーシスを誘導することが公知であり、抗癌活性を有する。インゲノール誘導体は、それらで報告されたプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性化、腫瘍促進、抗癌活性、抗ＨＩＶ特性などの多面パターンの生物学的活性によって、不断の集学的注目を受けている。例えば、ある種のインゲノールエステルは、強力な抗癌活性を示し、それらのアポトーシス特性と非アポトーシス特性とを区別する構造活性相関モデルが開発されている（非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８を参照されたい）。
【０００６】
様々なインゲノールの誘導体及びそれらの生物学的活性が報告されている。例えば、インゲノール３，２０−ジベンゾアート（ＣＡＳ５９０８６−９０−７、Ｃ３４Ｈ３６Ｏ７）は、アポトーシスを誘導し、抗癌活性及び抗白血病活性を有するＰＫＣ活性化因子である（非特許文献２９；非特許文献３０；非特許文献３１；非特許文献３２を参照されたい）。
Ｖｉｇｏｎｅらも、フルオロ−インゲノール、インゲノール−２０−デオキシ−２０−フタルイミド、インゲノール−３−ベンゾアート−２０−デオキシ−２０−ベンズアミド、インゲノール−３−ベンゾアート、インゲノール−３，５−ジベンゾアート、インゲノール−３，２０−ジベンゾアート、２０−デオキシ−２０−ベニルウレイドインゲノール−３−ベンゾアート、インゲノール−２０−デオキシ−２０−フルオロ−３−ベンゾアート、インゲノール−２０−デオキシ−２０−フルオロ−３，５−ジベンゾアート、インゲノール−２０−フェニルカルバマート、インゲノール−２０−ベンゾアート、インゲノール−３−ベンゾアート−２０−フェニルカルバマートを含む様々なインゲノール誘導体の生物学的活性の研究について報告している（非特許文献３３を参照されたい）。Ｖｉｇｏｎｅらによる乳癌細胞系Ｔ４７Ｄ及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対するインゲノール誘導体の試験で、インゲノール−２０−ベンゾアートは、ｐ５３−媒介性経路が関与する細胞成長の阻害及びアポトーシス細胞死によって特徴づけられる抗腫瘍活性を示すことが明らかとなった（非特許文献３３）。さらに、インゲノールの３−ヘキサデカノイル天然産物誘導体は、リンパ芽球様細胞において最も強力なエプスタイン−バーウイルス誘導因子であることが公知である（非特許文献３４を参照されたい）。もちろん、インゲノールは、公知の生物学的活性を有する唯一のテルペノイド化合物ではない。実際に、ほとんどではないが多くのテルペン化合物が、重要かつ特異的な生物学的活性を有する（例えば、非特許文献３５；非特許文献３６；及び非特許文献３７を参照されたい）。
【０００７】
インゲノール−３−アンゲラート（２９）は、米国特許第７，４４９，４９２号に記載のとおり、抽出に続き、クロマトグラフィーによって、様々なトウダイグサ（Ｅｕｐｈｏｂｉａ）種から、特に、チャボタイゲキ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ  ｐｅｐｌｕｓ）及びＥｕｐｈｏｒｂｉａ  ｄｒｕｍｍｏｎｄｉｉから単離することもできる（非特許文献３８；及び非特許文献３９も参照されたい）。特許文献１において以前に報告されたとおり、新鮮なチャボタイゲキ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ  ｐｅｐｌｕｓ）１７ｋｇを抽出すると、粗製油７ｇが得られ、純粋なインゲノール−３−アンゲラートを生成するためには、引き続いてこれを、ＨＰＬＣによって精製しなければならない。その精製方法は、共移動性（ｃｏ−ｍｉｇｒａｔｉｎｇ）クロロフィルの除去が困難であり、植物抽出によるインゲノール−３−アンゲラートの収量がかなり限られることによって、より大規模な生産では困難を示す（非特許文献４０を参照されたい）。インゲノール−３−アンゲラートは、特許文献２に開示されているとおり、酵素的手順を使用して半合成的に合成することもできる。
【０００８】
この化合物の多くの用途に十分な量のインゲノールを合成することは、依然として困難である。さらに、インゲノール誘導体は、酸の存在下で分解することが公知である（非特許文献４１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０１０１７２号
【特許文献２】国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０５１４３１
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ａｂｏら、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８２、２１：７２５
【非特許文献２】Ｈｅｃｋｅｒ，Ｅ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９６８、２８：２３３８〜２３４８
【非特許文献３】Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ，Ｇ．ら、Ｊ．  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ．、１９９９、６２：７６〜７９
【非特許文献４】「Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｂｙ  ｉｎｇｅｎｏｌ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ」、Ｈａｓｌｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９２、５２：２０２〜２０８
【非特許文献５】Ｃｈｅｎら、「Ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｅｕｄｅｓｍａｎｅ  ｔｅｒｐｅｎｅｓ  ｂｙ  ｓｉｔｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃ−Ｈ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ」、Ｎａｔｕｒｅ、４５９：８２４〜８２８、２００９
【非特許文献６】Ｓｈｉら、「Ｓｃａｌａｂｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｒｔｉｓｔａｔｉｎ  Ａ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１３３：８０１４〜８０２７、２０１１
【非特許文献７】Ｄ．Ｆ．  Ｔａｂｅｒ、「Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｇｅｎｏｌ」、Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ、２００４年３月１日
【非特許文献８】Ｗｉｎｋｌｅｒら、「Ｔｈｅ  Ｆｉｒｓｔ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （±）−Ｉｎｇｅｎｏｌ」、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、２００２、１２４：９７２６〜９７２８
【非特許文献９】Ｎｉｃｋｅｌら、「Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｇｅｎｏｌ」Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、２００４、１２６：１６３００〜１６３０１
【非特許文献１０】Ｔａｎｉｎｏら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、２００３、１２５：１４９８〜１５００
【非特許文献１１】Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００４、６９：７８０２〜７８０８
【非特許文献１２】Ｆｕｎｋら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、「Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｉｎｇｅｎａｎｅ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ」、１９９３、５８（２２）：５８７３〜５８７５
【非特許文献１３】Ｔａｎｇら、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、２００１、３：１５６３〜１５６６
【非特許文献１４】Ｒｉｇｂｙら、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、２００２、４：７９９〜８０１
【非特許文献１５】Ｗｉｎｋｌｅｒら、「Ｉｎｓｉｄｅ−ｏｕｔｓｉｄｅ  ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｓｍ．  ＶＩＩ．  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ３−Ｏｘｙｇｅｎａｔｅｄ  Ｉｎｇｅｎａｎｅｓ．  Ｔｈｅ  Ｆｉｒｓｔ  Ｉｎｇｅｎｏｌ  Ａｎａｌｏｇｓ  ｗｉｔｈ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃ」、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、６０：１３８１、１９９５
【非特許文献１６】Ｐａｑｕｅｔｔｅら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１９８４、１０６：１４４６
【非特許文献１７】Ｏｌｅｇら、「Ｒａｐｉｄ  Ａｃｃｅｓｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ‘ｉｎ，ｏｕｔ’−Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｒｅ  ｏｆ  Ｉｎｇｅｎｏｌ」、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．、２００４、４４（１）：１２１〜１２３
【非特許文献１８】Ｒｉｇｂｙ，  Ｊ．Ｈ．、「Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ−Ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  Ｄｉｔｅｒｐｅｎｅｓ」、Ａｔｔａ−ｕｒ−Ｒａｈｍａｎ  （Ｅｄ．）  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．  １２、２３３〜２７４頁、１９９３、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
【非特許文献１９】Ｋｉｍら、「Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｇｅｎｏｌ」、Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．、１９９７、２６：３８７
【非特許文献２０】Ｆｕｎｋら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１９８８、１１０（１０）：３２９８〜３３００
【非特許文献２１】Ｔａｎｉｎｏら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、２００３、１２５：１４９８〜１５００
【非特許文献２２】Ｋｕｗａｊｉｍａら、「Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｇｅｎｏｌ」、Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．、２００５、１０５：４６６１〜４６７０
【非特許文献２３】Ｃｈａら、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｉｎｇｅｎｏｌ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００６、６２：１３２９〜１３４３
【非特許文献２４】Ｋ．Ｒ．  Ｍｕｎｒｏら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅ  ｃａｒｂｅｎｅ  ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｇｅｎｏｌ」、２０１２年８月２０日発表のプレゼンテーション、２４４ｔｈ  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ＆  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ
【非特許文献２５】Ｗｉｎｋｌｅｒら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｇｅｎｏｌ  ａｎａｌｏｇｓ  ｗｉｔｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ」、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１９９３、３（４）：５７７〜５８０
【非特許文献２６】Ｈａｓｌｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９２、５２：２０２〜２０８
【非特許文献２７】Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．、１９９４、２８：１７００〜１７０６
【非特許文献２８】Ｋｕｗａｊｉｍａら、Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．、２００５、１０５：４６６１〜４６７０
【非特許文献２９】「Ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｅｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅ  ｐｌａｎｔｓ」、Ｋｕｐｃｈａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７６、１９１：５７１
【非特許文献３０】「Ｚｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｓ  Ｉｎｇｅｎｏｌｓ，  ＩＩ．  Ｅｓｔｅｒ  ｄｅｓ  Ｉｎｇｅｎｏｌｓ，  ｕｎｄ  ｄｅｓ  Ａ’−’−Ｉｓｏｉｎｇｅｎｏｌｓ」、Ｓｏｒｇら、Ｚ．  Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．、１９８２、３７ｂ：７４８
【非特許文献３１】「Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｙｍｏｃｙｔｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｂｙ  Ｃａ２＋−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  （ｎＰＫＣ）  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」、Ａｓａｄａら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、１９９８、２７３：２８３９２
【非特許文献３２】「Ｉｎｇｅｎｏｌ  ｅｓｔｅｒｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｊｕｒｋａｔ  ｃｅｌｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｎ  ＡＰ−１  ａｎｄ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ」、Ｂｌａｎｃｏ−Ｍｏｌｉｎａら、Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  Ｉｎｔｅｒａｃｔ．、８：７６７、２００１
【非特許文献３３】Ｖｉｇｏｎｅら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｇｙｎａｅｃｏｌ．  Ｏｎｃｏｌ．、２００５、２６（５）：５２６〜５３０
【非特許文献３４】Ｋｅｌｌｅｒら、Ｅｘｐ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．、１９８２、５０：１２１
【非特許文献３５】Ｄｉｘｏｎら、「Ｓｃａｌａｂｌｅ，  Ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｍｅｒｏｔｅｒｅｎｏｉｄｓ  ｖｉａ  ‘Ｂｏｒｏｎｏ−ｓｃｌａｒｅｏｌｉｄｅ’」、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１３４：８４３２〜８４３５、２０１２
【非特許文献３６】Ｆｏｏら、「Ｓｃａｌａｂｌｅ，  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｇｅｒｍａｃｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｓｅｓｑｕｉｔｅｒｐｅｎｅｓ  Ｉｎｓｐｉｒｅｄ  ｂｙ  Ｔｅｒｐｅｎｅ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｌｏｇｉｃ」、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．、５１：１１４９１〜１１４９５、２０１２
【非特許文献３７】Ｒｅｎａｔａら、「Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  Ｒｅｄｏｘ  Ｒｅｌａｙ  Ｅｎａｂｌｅｓ  Ａ  Ｓｃａｌａｂｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｕａｂａｇｅｎｉｎ，  Ａ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃａｒｄｅｎｏｌｉｄｅ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３３９：５９〜６３、２０１３
【非特許文献３８】Ｓａｙｅｄら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔａ、１９８０、３６：１２０６〜１２０７
【非特許文献３９】Ｈｏｈｍａｎｎら、Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．、２０００、６６：２９１〜２９４
【非特許文献４０】「Ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ  ｉｎｇｅｎｏｌ−３−ａｎｇｅｌａｔｅ  （ＰＥＰ００５）  ｉｓ  ａ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  （ＡＢＣＢ１）  ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｔｕｍｏｒ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ」、Ｌｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２０１０、７０（１１）：４５０９〜４５１９
【非特許文献４１】Ａｐｐｅｎｄｉｎｏら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｉｎｇｅｎｏｌ  Ｅｓｔｅｒｓ」、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、１９９９、１２：３４１３〜３４２０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本出願の目的は、非常に困難な構造のインゲノール、さらには、開示されている合成経路に沿った様々な重要で有利な中間体を合成するための、新しくかつ非常に効率的な手法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
化合物（１）から出発してインゲノール（２１）を合成するためのスケーラブルなプロセス：
【化３】
2016520604.tif 000005
を本明細書では開示する。
【００１３】
開示する方法は、インゲノール及びインゲノールの合成経路に沿った中間体の独特の合成経路を提供する。これらの合成経路は、インゲノールをインゲノール−３−アンゲラート（別法では、本出願を通じて、インゲノールメブタート、ＰＥＰ００５、２９とも称される）にさらに変換するために使用することもできる。
【化４】
2016520604.tif 000006
【００１４】
これらの合成経路は、ＷＯ２０１２／０８３９５３に記載されているとおり、インゲノールを、インゲノール３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−カルバマート）、インゲノール３−（Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバマート）、インゲノール３−（３−エチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボキシラート）、インゲノール３−（２，４−ジメチルフラン−３−カルボキシラート）、インゲノール３−（３，５−ジエチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート）、インゲノール３−（２，４，５−トリメチルフラン−３−カルボキシラート）、インゲノール３−（２−メチル−４−フェニル−ピラゾール−３−カルボキシラート）、インゲノール３−（３−メチルチオフェン−２−カルボキシラート）、インゲノール３−（インドリン−１−カルボキシラート）、インゲノール３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボキシラート）、またはインゲノール３−（ピロリジン−１−カルボキシラート）にさらに変換するために使用することもできる。
【００１５】
開示方法の一態様では、出発物質２３からインゲノール（２１）を合成することができる。式２３の出発物質は、以下に図示するとおり２Ｒエピマーまたは２Ｓエピマー（３０）：
【化５】
2016520604.tif 000007
のいずれかとして存在し得る。
【００１６】
本明細書に記載の合成手順は、以下でさらに詳細に記載するステップ４において、これら２種のエピマー２３または３０のいずれかから開始することができる。
【００１７】
本方法では、インゲノールの合成における中間体は、式４の化合物、式３３の化合物、式３４の化合物、式３５の化合物、式３７の化合物、及び式３８の化合物：
【化６】
2016520604.tif 000008
からなる群から選択される中間体の任意の１種または複数であり得、式中、Ｐ１及びＰ２はそれぞれ個別に、ヒドロキシル保護基であり、Ｒはジオール保護基である。
【００１８】
本方法の一実施形態では、化合物３３から化合物３４への変換を、例えば、クロロジカルボニルロジウム（Ｉ）ダイマー（［ＲｈＣｌ（ＣＯ）２］２）、［ＲｈＣｌ（ＣＯＤ）］２、［ＲｈＣｌ（ｄｐｐｐ）］２、または［Ｒｈ（ｄｐｐｐ）２］Ｃｌであってよいロジウム（Ｉ）触媒によって触媒する。この実施形態では、式３３の化合物を、高沸点溶媒中、１４０℃以上の温度で、ロジウム（Ｉ）触媒と共にインキュベートする。高沸点溶媒は、任意選択により、例えば、キシレン、トルエン、メシチレン、ジクロロベンゼンなどの芳香族溶媒、またはジブチルエーテルなどの他の溶媒などであってよい（図１を参照されたい）。
【００１９】
本方法の別の実施形態では、式３７の化合物を、−７８℃以下の温度で、ピナコール転位によって、式３８の化合物に変換する。この実施形態では、炭酸水素塩または他の同様の中和剤（複数可）を、−７８℃で反応をクエンチするために添加することができる。式３７の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒に溶かすことができる。化合物３７のピナコール転位の生成物である式３８の化合物を、酸への曝露を回避するために、中性溶液中で室温に加温する。この実施形態では、試薬三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを化合物３７に添加して、生成物である化合物３８を形成することができる。試薬三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを、ほぼ当量から１０．０当量の量で化合物３７に添加することができる。
【００２０】
別の実施形態では、インゲノールの合成方法を、スキーム１に図示されているとおりに進行させることができる（図１）。この方法では、化合物１を、化合物４：
【化７】
2016520604.tif 000009
に変換する。
【００２１】
この実施形態では、化合物１から化合物４への変換は、中間体２及び／または３：
【化８】
2016520604.tif 000010
の任意の１種または複数を介して進行させることができる。
【００２２】
この実施形態では、化合物１を、化合物１の塩素化によって化合物２に変換し、次いで、化合物２を、化合物２のオゾン分解または酸化的開裂のための他の方法（Ｌｅｍｉｅｕｘ−Ｊｏｈｎｓｏｎ反応など）によって化合物３に変換する。最後に、化合物３を、化合物３の還元的アルキル化によって化合物４に変換する。一実施形態では、鏡像異性的に純粋な４を、任意選択により、鏡像異性的に純粋な１で、１から４への変換を開始することによって生じさせることができる。鏡像異性的に純粋な１は、商業的に得られる。化合物３を、−７８℃以下の温度で還元し、続いて、−４５℃以下の温度でアルキル化すると、化合物４を生じさせることができる。還元ステップは、化合物３をリチウム−ナフタレニドまたはリチウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル溶液中でインキュベートして、例えば、還元化合物を形成し、続いて、ヨウ化メチルをアルキル化することを含み得るが、当業者に公知の他の還元剤及びアルキル化剤を代用することもできる。
【００２３】
一般に、インゲノールの合成を、スキーム１及び／もしくは２（それぞれ図１及び２）、またはスキーム４及び５（それぞれ図４及び５）において提示されているようなそれらの変形によって進行させることができる。例えば、スキーム２では、スキーム１のいくつかのステップが、テレスコーピング型（ｔｅｌｅｓｃｏｐｉｎｇ）試薬を使用して、単一ポット反応に圧縮されている、すなわち、１セットの試薬が初めに添加され、反応を完了まで続け、続いて、第２のセットの試薬が同じポットに添加されるが、その際、第１のセットの試薬の添加と第２のセットの試薬の添加との間に、さらに精製しないか、または別段に、反応を操作しない。所望の実施形態に応じて、スキーム２の組合せステップの全部か、一部を使用することができるか、そのステップのいずれも使用しなくてよい。
【００２４】
一実施形態では、本明細書において開示する方法によって合成されたインゲノールを、インゲノール−３−アンゲラートを生じさせるためにさらに改変することができる（例えば、ＷＯ２０１２／０１０１７２を参照されたい）。
【００２５】
さらなる実施形態は、スキーム１及び２に記載のとおりの本合成経路に沿った有利な中間体に対応する具体的な化合物を含む。例えば、中間体４、３４、３５、及び３８である。
【００２６】
当業者に公知であり得る同等のものも、本合成方法及び中間体の実施形態として企図される。例えば、多くの反応において、具体的な試薬及び条件のセットが示されているか、または示唆されているが、当業者であれば、他の同等の試薬を、収率が異なるかもしれないが、同様の結果を達成するために代用することができることが分かるであろう。
【００２７】
本明細書に組み込まれ、その一部を成している添付の図面は、本発明の実施形態を例示し、その記載と一緒に、本発明の説明に役立つものである：
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】インゲノールの全合成の実施形態を示すスキーム１である。下記の実験セクションの実施例１〜２１において、このプロトコルをさらに詳細に開示する。
【図２】スキーム１において図示したものよりも短いインゲノールの全合成の実施形態を示すスキーム２である。実験セクションの実施例２２〜２８において、この経路をさらに特徴づける。
【図３】出発物質１からの４の合成を示すスキーム３である。実験セクションの実施例１〜３において、この経路をさらに特徴づける。
【図４】１０から２６を合成する代替経路を示すスキーム４である。実験セクションの実施例２９〜３０において、この経路をさらに特徴づける。
【図５】１４から２１を合成する代替経路を示すスキーム５である。実験セクションの実施例３１〜３２において、この経路をさらに特徴づける。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
インゲノールの全合成の報告は文献において提示されているが、本発明は、時間と資源を節約し、スケーラブルであり、下記でさらに詳細に提示するとおりの他の利点をもたらす、従来は利用できなかった効率的な合成経路を提供する。この合成戦略は、比較的安価であり、鏡像異性的に純粋な形態で（ＳＩＧＭＡ  ＡＬＤＲＩＣＨ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、米国）から市販されている環式モノテルペン１（一般に、カレン、デルタ−３−カレン、イソジプレン、デルタ−カレン、（＋）−３−カレン、カル−３−エン、３−カルベン（ｃａｒｖｅｎｅ）、３，７，７−トリメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン、ＣＡＳ１３４６６−７８−９として公知）の単純な出発物質で開始する。
【００３０】
本明細書に開示しているインゲノールに至る合成経路の１つは、スキーム１（図１）において図示しているとおり、多ければ２０ステップを含む。しかしながら、この合成経路は、別法では、少なければ２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、またはさらに１０ステップ以下に低減することができる。より短い合成経路の実施形態は、スキーム２（図２）において図示されており、その場合、合成経路は、１４ステップまたは化学反応まで短縮されている。すなわち、スキーム２は、その合成プロセスにおいて効率化を達成するために、いくつかのステップを組み合わせることによって、スキーム１よりも短いインゲノールに至る合成経路を開示している。しかしながら、スキーム２は、２１の合成に可能な最も短い経路を図示することを意図したものではない。当業者は、代替試薬及び／または保護基などの使用によって、スキーム２において図示されているいくつかの反応をさらに圧縮することができるであろう。これらの効率化は、より大規模な生産を使用または企図するときに有利であり得る。本明細書に開示されている方法によって、かつ本明細書に開示されている中間体によって、インゲノールのより大規模な生産を成功裏に達成するためには、大規模合成は、さらなる改変、特有の条件、及び他の予見されない予測不可能な適応を必要とし得る。
【００３１】
スキーム２は、ステップの様々な組合せを単一ポット内で行うことによって、出発物質１及び２３からインゲノールに至るより短い合成経路を提示している。すなわち、１セットの試薬を、中間体に初めに添加し、反応を、次の中間体へと完了するまで進行させ、続いて、第２のセットの試薬を同じポットに添加することができるが、その際、第１のセットの試薬の添加と第２のセットの試薬の添加との間に、反応または中間体をさらに精製しないか、または別段に、操作しない。所望の結果に応じて、スキーム２、スキーム４、及び／またはスキーム５の組合せステップの全部または一部を使用することができ、あるいはそのステップのいずれも使用しなくてよい。さらに、以下に述べるとおり、合成経路の追加の短縮も可能である。
【００３２】
当業者には公知であり得るとおりの合成経路において、他の効率化を達成することができる。本明細書を通じて、様々な試薬を、合成経路の各ステップのために提供する。しかしながら、合成有機化学の当業者には分かるとおり、代替の市販試薬が、多くの場合に公知であり、一般に、プロトコルを通じて、より具体的には、明確に記載されているステップにおいて、代用可能である。本明細書に開示されているプロトコルは、成功するためのいくつかのプロセスステップ及び条件を開示している。しかしながら、経路を通じた様々なステップにおいて公知の同等の試薬及び／または方法を使用するさらなる最適化が、本明細書に包含されることが意図されており、一般に、当業者に公知である。
【００３３】
合成のステップ１から４は、１から構造４への変換に関係する（図３、スキーム３を参照されたい）。鏡像異性的に純粋な４は、鏡像異性的に純粋な１で出発することによって得ることができる。化合物１は、カレン、二環式モノテルペンに対応する。カレンは、δ３−カレンまたは３，７，７−トリメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンとしても公知であり、９９％純粋な（１Ｓ，６Ｒ）鏡像異性体、（＋）−３−カレン（ＣＡＳ４９８−１５−７）として入手可能であり、これは、天然供給源から単離し得る。加えて、９０％化学的に純粋な（＋）−３−カレン（まだ鏡像異性的に純粋である）を、より高価な９９％化学的に純粋な材料の代わりに利用することができる。加えて、本出願は、異性的に純粋な形態の４の簡便かつ効率的な合成を開示する。この化合物は、この分野において大変望ましく、他の目的のために、すなわち、他の大きな分子の合成にアクセスする際に有用な他の合成手順のための出発物質として有用であり得る。
【００３４】
定義
すべての用語は、当業者が理解するであろうとおりに理解されることが意図されている。
【００３５】
「ヒドロキシル保護基」または「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」または「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」（本明細書において一部の場合には「Ｐ１」、「Ｐ２」、及び／または「Ｐ３」と示されている）という用語は、計画されている反応に対して安定なヒドロキシル基の誘導体を形成する任意の基を包含することが意図されており、上記ヒドロキシル保護基は後に、任意選択により、選択的に除去され得る。上記ヒドロキシル誘導体は、ヒドロキシル保護剤をヒドロキシル基と選択的に反応させることによって得ることができる。
【００３６】
「ヒドロキシル保護基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は、「ヒドロキシル保護基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」という用語と同じ意味を有することが意図されている。同様に、「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は、「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」という用語と同じ意味を有することが意図されている。
【００３７】
アリルエーテル、プレニルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、２−トリメチルシリルエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シンナミルエーテル、プロパルギルエーテル、ｐ−メトキシフェニルエーテル、ベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、２，６−ジメトキシベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテル、４−（トリメチルシリルメチル）−ベンジルエーテル、２−ナフチルメチルエーテル、ジフェニルメチルエーテル、（４−メトキシフェニル）−フェニルメチルエーテル、（４−フェニル−フェニル）−フェニルメチルエーテル、ρ，ρ’−ジニトロベンズヒドリルエーテル、５−ジベンゾスベリルエーテル、トリス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチルエーテル、（α−ナフチル）−ジフェニルメチルエーテル、ρ−メトキシフェニルジフェニルメチルエーテル、ジ（ρ−メトキシフェニル）フェニルメチルエーテル、トリ（ρ−メトキシフェニル）メチルエーテル、または９−（９−フェニル）キサンテニルエーテルなどのエーテル誘導体は、ヒドロキシル保護基の非限定的例である。
【００３８】
エーテル由来のヒドロキシル保護基にはまた、これらだけに限定されないが、１−エトキシエチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、［（３，４−  ジメトキシベンジル）オキシ］メチルエーテル、グアヤコールメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、メトキシメチルエーテルベンジルオキシメチルエーテル、ρ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル、ρ−ニトロベンジルオキシメチルエーテル、ｏ−ニトロベンジルオキシメチルエーテル、（４−メトキシフェノキシ）メチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチルエーテル、４−ペンテニルオキシメチルエーテル、シロキシメチルエーテル、１−メトキシシクロヘキシルエーテル、４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イルエーテル、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イルエーテル、１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イルエーテル、または１−メチル−１−ベンジルオキシエチルエーテルなどのアルコキシアルキルエーテル（アセタール及びケタール）が含まれる。
【００３９】
エーテル由来のヒドロキシル保護基にはまた、これらだけに限定されないが、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエーテル、または１，３−ベンゾジチオラン−２−イルエーテルなどのチオアセタール及びチオケタールが含まれる。
【００４０】
ヒドロキシル保護基にはまた、これらだけに限定されないが、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ジメチルイソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、ジフェニルメチルシリルエーテル、トリフェニルシリルエーテル、ジメチルテキシルシリルエーテル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｅｘｙｌｓｉｌｙｌ）、２−ノルボニルジメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリルエーテル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルエーテル、またはｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテル誘導体が含まれる。
【００４１】
ヒドロキシル保護基にはまた、これらだけに限定されないが、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、ρ−クロロフェノキシ酢酸エステル、フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−ペンテン酸エステル、４−オキソ吉草酸エステル、ピバル酸（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）エステル、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、アンゲル酸エステル、安息香酸エステル、またはρ−フェニル安息香酸エステルなどのヒドロキシル基のエステルが含まれる。
【００４２】
ヒドロキシル保護基にはまた、これらだけに限定されないが、炭酸メトキシメチル、炭酸９−フルオレニルメチル、炭酸メチル、炭酸エチル、炭酸２，２，２−トリクロロエチル、炭酸２−（トリメチルシリル）エチル、炭酸ビニル、炭酸アリル、または炭酸ρ−ニトロフェニルなどのヒドロキシル基の炭酸エステルが含まれる。
【００４３】
ヒドロキシル保護基にはまた、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニルなどのヒドロキシル基のスルフェン酸エステルが含まれる。
【００４４】
本明細書において時に可変基「Ｒ」として示されるジヒドロキシル保護基は、計画されている反応に対して安定なジオールの誘導体を形成する任意の基であり、上記ジヒドロキシル保護基は後に、任意選択により、選択的に除去され得る。上記ジヒドロキシル誘導体は、ジヒドロキシル保護剤をジオールと選択的に反応させることによって得ることができる。イソプロピリデンケタール（アセトニド）、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンゾフェノンケタール、１−ｔｅｒｔ−ブチルエチリデンケタールまたは１−フェニルエチリデンケタール、３−ペンチリデンケタール、２，４−ジメチル−３−ペンチリデンケタール、２，６−ジメチル−４−ヘプチリデンケタール、３，３−ジメチル−２−ブチリデンケタールなどのケタール誘導体；及びベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、４−ニトロベンジリデンアセタール、２，４，６−トリメチルベンジリデンアセタール、２，２−ジメチル−１−プロピリデンアセタール、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、ρ−メトキシベンジリデンアセタール、ｔｅｒｔ−ブチルメチリデンアセタール、３−（ベンジルオキシ）プロピリデンアセタール、アクロレインアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メシチレンアセタール、または２−ナフトアルデヒドアセタールなどのアセタール誘導体は、ジヒドロキシル保護基の非限定的例である。
【００４５】
他のジヒドロキシル保護基には、これらだけに限定されないが、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、またはイソプロポキシメチレンアセタールなどの環式オルトエステルまたはオルトエステルが含まれる。
【００４６】
他のジヒドロキシル保護基には、これらだけに限定されないが、ブタン２，３−ビスアセタールもしくはシクロヘキサン−１，２−ジアセタールなどのビスアセタール誘導体、またはオクタヒドロ−［２，２’］−ビピラニルケタールなどのジスピロケタールが含まれる。
【００４７】
他のジヒドロキシル保護基には、これらだけに限定されないが、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレン、ジアルキルシリレン、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）、１，１，３，３−テトラ−ｔｅｒｔ−ブトキシジシロキサニリデン、メチレン−ビス−（ジイソプロピルシラノキサニリデン、または１，１，４，４−テトラフェニル−１，４−ジシラニリデン誘導体などのシリル誘導体が含まれる。
【００４８】
ジヒドロキシル保護基には、これらだけに限定されないが、環式炭酸エステルが含まれる。他のジヒドロキシル保護基には、これらだけに限定されないが、ボロン酸フェニル、ボロン酸メチル、またはボロン酸エチルなどの環式ボロン酸エステルが含まれる。
【００４９】
ヒドロキシル保護基及びジヒドロキシル保護基にはまた、これらだけに限定されないが、固相支持保護基が含まれる。固相支持保護基を導入するための固相支持された試薬には、例えば、固相支持トリチル保護基を導入するためのポリマー結合２−クロロトリチルクロリド、または固相支持ケタール保護基を調製するためのアセチルポリスチレン樹脂もしくは４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オンベースの樹脂が含まれ得る。
【００５０】
「アルキン保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」または「アルキン保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」（本明細書において一部の場合には「Ｑ」と示されている）という用語は、計画されている反応に対して安定なアルキン基の誘導体を形成する任意の基を包含することが意図されており、上記アルキン保護基は後に、任意選択により、選択的に除去され得る。上記アルキン誘導体は、アルキン保護剤をアルキン基と選択的に反応させることによって得ることができる。そのようなアルキン保護基の例には、これらだけに限定されないが、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのトリアルキルシリル基が含まれる。
【００５１】
本発明の範囲内に含まれるヒドロキシル保護基、ジヒドロキシル保護基、及びアルキン保護基の非限定的例は、例えば、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」４ｔｈ  ｅｄ．  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ；Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、２００７、１６〜３６６頁、及びＰ．Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、３ｒｄ  ｅｄ．  Ｇ．  Ｔｈｉｅｍｅ、２００３において見出すことができる。
【００５２】
保護基を導入するための試薬は典型的には、ＦＬＵＫＡ、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨならびに、例えば、ＢＯＥＨＲＩＮＧＥＲ−ＩＮＧＥＬＨＥＩＭ、ＭＥＲＣＫ、及びＢＡＳＦなどの精密化学薬品の標準的な供給者から市販されている。
【００５３】
「ヒドロキシル活性化基」（本明細書において時に、可変基「Ｌ」と示されている）は、ヒドロキシル部分の反応性を増大させるために当技術分野で公知であり、ヒドロキシル基を活性化させて、置換または除去反応などにおいて、合成手順の間に分離するようにする不安的な化学的部分を意味する。多くのヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル活性化基でもある。ヒドロキシル活性化基の例には、これらだけに限定されないが、例えば、メシラート（メタンスルホニル基）、トシラート（ｐ−トルエンスルホニル基）、トリフラート（トリフルオロメタンスルホニル基、Ｔｆ）、ノンフリル（ｎｏｎｆｌｙｌ）（ノナフルオロブタンスルホニル基）、ｐ−ニトロベンゾアート（３−ニトロベンゼンスルホニル基など）、ホスホナートなどが含まれる。ヒドロキシル活性化基にはまた、これらだけに限定されないが、トリフェニルホスフィン及びアルキルまたはアリールスルホナートが含まれ得る。ヒドロキシル活性化基を導入するための試薬には、これらだけに限定されないが、メタンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホン酸、塩化トルエンスルホン酸、及び塩化トリフルオロ酢酸が含まれる。
【００５４】
「活性化ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、及びホスホナート基を含む、上記で定義したとおりのヒドロキシル活性化基で活性化されたヒドロキシ基を指す。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「単一ポット」プロセスという用語は、合成反応のシークエンスにおいて、そのシークエンスの最後で生成物が合成されるまで、反応容器内で起こる各化学反応ステップによって得られる中間体の単離及び精製（部分的な精製も）が必要ないことを示している。すなわち、「単一ポット」は、中間体を第２の反応容器に移すか、またはそうでなければ、反応物及び／もしくは生成物を別段に精製もしくは単離することを必要とせずに、反応（複数可）が、単一反応容器内で行われることを意味する。テレスコーピング型試薬の添加によって、反応物が、単一のポットまたは反応容器内で成功裏に化学反応するので、「ワンポット」反応は、化学合成の効率を改善する。それにもかかわらず、所望の場合には、合成反応のシークエンスにおける各中間体生成物を、任意選択により単離及び精製して、他の目的のために使用することができることを理解すべきである。「単一ポット」という用語は、多数のステップを通じて１つの容器内で行われ得ることを示しているが、好ましい方法が、セミバッチ式プロセスとして単一容器内であることを示すものではない。
【００５６】
「テレスコーピング型反応」という用語は、本明細書において使用する場合、１セットの試薬を反応容器に初めに添加し、反応を完了まで、または完了近くまで続け、続いて、第２のセットの試薬を、同じ反応容器（または「ポット」）に添加するが、その際、第１のセットの試薬の添加と第２のセットの試薬の添加との間に、中間体生成物をさらに精製しないか、または別段に反応物を操作しない、多くの場合に別法で、他にテレスコーピング型合成と称される方法またはプロセスを示す。例えば、ステップ１試薬を、１つの反応容器に添加することができ、その反応を、完了まで、または完了近くまで進行させることができる。この中間体生成物を後処理する代わりに、次いで、ステップ２の次のセットの試薬を添加し、その反応を、再び完了まで進行させる。そのようなテレスコーピング型合成、またはテレスコーピング型反応は、より一般的に、「単一ポット」または「ワンポット」反応と称されることもある。各反応ステップの間に中間体を単離するために使用することが必要であり得、長時間に及ぶことのある精製プロセスの必要性を効率的に回避するので、そのような反応は、慣例上、化学者に最も好まれる。
【００５７】
化合物インゲノール−３−アンゲラートは、別法では、本出願を通じて、インゲノールメブタート、ＰＥＰ００５、ＰＩＣＡＴＯ（登録商標）、２９、及びＣＡＳ７５５６７−３７−２と称されることもあり、当分野の様々な文献刊行物においてそのように公知であり得る。
【００５８】
化合物インゲノールは、別法では、本出願を通じて、ＣＡＳ３０２２０−４６−３、Ｃ２０Ｈ２８Ｏ５、２１、（１ａＲ，２Ｓ，５Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＳ，９Ｒ，１０ａＲ）−１ａ，２，５，５ａ，６，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−５，５ａ，６−トリヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１，１，７，９−テトラメチル−１Ｈ−２，８ａ−メタノシクロペンタ［ａ］シクロプロパ−［ｅ］シクロデセン−１１−オンと称されることもあり、当分野の様々な文献刊行物においてそのように公知であり得る。
【００５９】
本出願において使用する「芳香族」という用語は、ヒュッケル規則に従って少なくとも１個の環が共役パイ電子系を有する芳香族基、すなわち、４ｎ＋２非局在化電子を有する芳香族炭素分子を意味し、炭素環式アリール、例えば、フェニルと、複素環式アリール基、例えば、ピリジンとの両方を含む。この用語は、単環式または縮合環多環式、すなわち、炭素原子、基の隣接対を共有する環を含む。
【００６０】
「芳香族溶媒」の文脈において使用される場合の「芳香族」という用語は、本開示で使用する場合、これらだけに限定されないが、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｋｅｓｏｌ、及び／またはＧａｒｏＳＯＬのいずれか、ならびにそれらの誘導体及び混合物などの公知及び／または市販の芳香族溶媒のいずれをも意味する。
【００６１】
「アルキル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、別段に述べない限り、完全飽和、モノまたはポリ不飽和であってよく、指定の炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、鎖中の１〜１０個の炭素原子を意味する）二価及び多価ラジカルを含み得る直鎖もしくは分枝鎖、または環式炭化水素ラジカル、またはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素ラジカルの非限定的例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル，（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体及び異性体などの基が含まれる。不飽和アルキル基は、１個または複数個の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、これらだけに限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級な同族体及び異性体が含まれる。「アルキル」という用語には、別段に述べない限り、「ヘテロアルキル」などの以下でより詳細に定義されるアルキルの誘導体も包含されることが意図されている。
【００６２】
「アルキレン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、これだけに限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるとおりのアルカンに由来する二価ラジカルを意味し、さらに、「ヘテロアルキレン」と以下では記載する基を含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有することとするが、本発明では、１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、一般に、８個以下の炭素原子を有する。
【００６３】
「アルキニル」という用語は、１〜３個の三重Ｃ−Ｃ結合と、２〜１０個の炭素原子を含む、典型的には、２〜６個の炭素原子、特に、２〜４個の炭素原子、例えば、２〜３個の炭素原子とを含む炭化水素ラジカル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルを示すことが意図されている。
【００６４】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子によって分子の残りに結合しているアルキル基を指す。
【００６５】
「ヘテロアルキル」という用語は、単独で、または別の用語との組み合わせで、別段に述べない限り、定まった数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなり、その窒素及び硫黄原子が酸化されていてもよく、その窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環式炭化水素ラジカル、またはそれらの組合せを意味する。上記ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ及びＳ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはそのアルキル基が分子の残りに結合する位置に配置されていてよい。例には、これらだけに限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨＮ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、これらだけに限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるとおりの、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど、鎖末端のいずれか、または両方を占めることができる。さらになお、アルキレン及びヘテロアルキレン架橋基では、架橋基の配向が、架橋基の式が示されている方向によって示されていることはない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。
【００６６】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で、または他の用語との組み合わせで、別段に述べない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。加えて、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は、複素環が、分子の残りの部分に結合する位置を占めることができる。シクロアルキルの例には、これらだけに限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、これらだけに限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれる。
【００６７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、別段に述べない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図されている。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、これらだけに限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことが意図されている。
【００６８】
用語「アリール」は、別段に述べない限り、一緒に縮合しているか、または共有結合により連結している単環または多環（好ましくは、１〜５環）であってよいポリ不飽和芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、その窒素及び硫黄原子が酸化されていてもよく、その窒素原子（複数可）が四級化されていてもよいアリール基（または環）を指す。ヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子を介して、分子の残りの部分に結合することができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、テトラゾリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、及び６−キノリルが含まれる。上述のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
【００６９】
簡潔にするために、「アリール」という用語は、例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキルなど、他の用語と組み合わせて使用する場合、上記で定義したとおりのアリール及びヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、１個の炭素原子、例えば、メチレン基が、例えば、酸素原子によって置き換えられているアルキル基、例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなどを含む、アリール基がアルキル基に結合しているラジカル、例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなどを含むことが意図されている。
【００７０】
上記の用語、例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」はそれぞれ、示されているラジカルの置換形態及び非置換形態の両方を含むことが意図されている。各種のラジカルに好ましい置換基は、以下に提示する。
【００７１】
多くの場合にアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称される基を含むアルキル及びヘテロアルキルラジカルのための置換基は、総称して、「アルキル基置換基」と称され、それらは、０〜（２Ｍ’＋１）（ここで、Ｍ’は、そのようなラジカル中の炭素原子の総数である）の範囲の数で、これらだけに限定されないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２から選択される様々な基の１個または複数個であってよい。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’及びＲ””は、それぞれ好ましくは独立に、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、例えば、１〜３個のハロゲンで置換されているアリール、置換または非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、及びＲ””基が１個より多く存在する場合に、各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、及びＲ””基がそうであるように、本発明の化合物が１個より多いＲ基を含む場合、例えば、それらのＲ基は、それぞれ独立に選択される。Ｒ’及びＲ”が、同じ窒素原子に結合している場合、それらは、その窒素原子と組み合わさって、５員、６員、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、これらだけに限定されないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことが意図されている。置換基の上記の論述から、当業者は、「アルキル」という用語が、ハロアルキル、例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）、ならびにアシル、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むこと意図されていることを理解するであろう。
【００７２】
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基のための置換基は、「アリール基置換基」と総称される。それらの置換基は、ゼロからその芳香環系上の空いている原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅｓ）の総数までの範囲の数で、例えば、ハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ”’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、及びＲ””は、好ましくは独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから選択される。各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、及びＲ””基が１個より多く存在する場合に、各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、及びＲ””基がそうであるように、本発明の化合物が１個より多いＲ基を含む場合、例えば、それらのＲ基は、それぞれ独立に選択される。次のスキームでは、記号Ｘは、上記のとおりの「Ｒ」を表す。
【００７３】
「触媒量」という用語は、変換されるべき反応物に対する化学量論的量よりも少ない触媒の量を示すことが意図されている。したがって、アルケンをジヒドロキシル化する際の四酸化オスミウムの触媒量は、ジヒドロキシル化されるべきアルケンの量（モルで表示）よりも少ない四酸化オスミウムの量（モルで表示）を示すことが意図されている。四酸化オスミウムの触媒量は、ジヒドロキシル化されるべきアルケン誘導体に対して、例えば、０．５〜２０、１〜１０、２〜７、３〜５、または５モルパーセントである。
【００７４】
「有効な緩衝剤範囲」という用語は、相対的に一定のｐＨを維持しながら、緩衝剤が、添加された酸及び塩基を有効に中和するｐＨ範囲を示すことが意図されている。
【００７５】
本出願人は、一般名、さらには、ＩＵＰＡＣシステムなどのシステムを含む、有機化合物を名づけ、別段に記載する多くの規則及びシステムが存在することを認識している。そのようなシステムまたは名称に束縛されることは望まないが、本出願人は、本明細書において下記で、本明細書において開示する中間体のそれぞれのための化学名の可能な１セットを提案する。これらの名称は、何ら限定的であることを意図されたものではなく、以下に提示する名称と本明細書において図示する構造との間で疑念または矛盾が生じるあらゆる場合において、その構造が優先され、常に、出願人の趣意を伝えることが意図されている。
【００７６】
１：  （１Ｓ，６Ｒ）−３，７，７−トリメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン、
２：  （１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−クロロ−７，７−ジメチル−４−メチレンビシクロ［４．１．０］ヘプタン、
３：  （１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−クロロ−７，７−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン、
４：  （１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４，７，７−トリメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン、
５：  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−ペンタ−３，４−ジエン−１−イル）−４，７，７−トリメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン、
６：  （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−ペンタ−３，４−ジエン−１−イル）−４，７，７−トリメチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オール、７：  （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−エチニル−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−ペンタ−３，４−ジエン−１−イル）−４，７，７−トリメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オール、
８：  （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチル−ペンタ−３，４−ジエン−１−イル）−３−エチニル−４，７，７−トリメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オール、９：  ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−３−エチニル−４，７，７−トリメチル−３−（（トリメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル）−２−メチル−ペンタ−３，４−ジエン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン、
１０：  （１ａＲ，１ｂＲ，２Ｒ，３Ｒ，７ｂＲ，８Ｒ，９ａＲ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１，３，８−テトラメチル−７ｂ−（（トリメチルシリル）オキシ）−１，１ａ，１ｂ，２，３，５，７ｂ，８，９，９ａ−デカヒドロ−６Ｈ−シクロプロパ［３，４］ベンゾ［１，２−ｅ］アズレン−６−オン、
１１：  （１ａＲ，１ｂＲ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ，７ｂＲ，８Ｒ，９ａＲ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１，３，６，８−ペンタメチル−７ｂ−（（トリメチルシリル）オキシ）−１ａ，１ｂ，２，３，５，６，７ｂ，８，９，９ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］ベンゾ［１，２−ｅ］アズレン−６−オール、
１２：  （１ａＲ，１ｂＲ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７ｂＲ，８Ｒ，９ａＲ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，１，３，６，８−ペンタ−メチル−７ｂ−（（トリメチルシリル）オキシ）−１，１ａ，１ｂ，２，３，４，５，６，７ｂ，８，９，９ａ−ドデカヒドロ−４ａＨ−シクロプロパ［３，４］ベンゾ［１，２−ｅ］アズレン−４，４ａ，６−トリオール、
１３：  （２Ｓ，３ａＳ，６ａＲ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ，８ｂＲ，９ａＲ，１１Ｒ，１１ａＲ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシ−２，７，９，９，１１−ペンタメチル−１１ａ−（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，６ａ，７，８，８ａ，８ｂ，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−ドデカヒドロ−シクロプロパ［５’，６’］ベンゾ［１’，２’：７，８］アズレノ［３ａ，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−オン、
１４：  （３ａＳ，６ａＲ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ，１０ａＲ，１２Ｒ，１２ａＳ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，７，１０，１０，１２−ペンタメチル−６ａ，７，９，９ａ，１０，１０ａ，１１，１２−オクタヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−９，１２ａ−メタノシクロペンタ［１，１０］シクロ−プロパ［６，７］シクロデカ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５，１３−ジオン、
１５：  （３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ，１０ａＲ，１２Ｒ，１２ａＳ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシ−２，７，１０，１０，１２−ペンタメチル−６ａ，７，９，９ａ，１０，１０ａ，１１，１２−オクタヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−９，１２ａ−メタノシクロペンタ［１，１０］シクロプロパ［６，７］シクロデカ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５，１３−ジオン、
１６：  （３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ，１０ａＲ，１２Ｒ，１２ａＳ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，７，１０，１０，１２−ペンタメチル−５，１３−ジオキソ−６ａ，７，９，９ａ，１０，１０ａ，１１，１２−オクタヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−９，１２ａ−メタノシクロペンタ［１，１０］シクロプロパ［６，７］シクロデカ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−３−イルアセタート、
１７：  （３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ，１０ａＲ，１２Ｒ，１２ａＳ）−８−ヒドロキシ−２，７，１０，１０，１２−ペンタメチル−５，１３−ジオキソ−６ａ，７，９，９ａ，１０，１０ａ，１１，１２−オクタヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−９，１２ａ−メタノシクロペンタ［１，１０］シクロプロパ［６，７］シクロデカ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−３−イルアセタート、
１８：  （３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ，１０ａＲ，１２Ｒ，１２ａＳ）−２，７，１０，１０，１２−ペンタメチル−５，１３−ジオキソ−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６ａ，７，９，９ａ，１０，１０ａ，１１，１２−オクタヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−９，１２ａ−メタノシクロペンタ［１，１０］シクロプロパ［６，７］シクロデカ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−３−イルアセタート、
１９：  （３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＲ，１２Ｒ，１２ａＳ）−２，７，１０，１０，１２−ペンタメチル−５，１３−ジオキソ−６ａ，９，９ａ，１０ａ，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１０Ｈ−９，１２ａ−メタノシクロペンタ［１，１０］シクロプロパ［６，７］シクロデカ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−３−イルアセタート、
２０：  （１ａＲ，２Ｓ，５Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，８ａＳ，９Ｒ，１０ａＲ）−５，５ａ，６−トリヒドロキシ−１，１，４，７，９−ペンタメチル−１ａ，２，５，５ａ，６，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，８ａ−メタノシクロペンタ［ａ］シクロプロパ［ｅ］［１０］アヌレン−１１−オン、
２１：  （１ａＲ，２Ｓ，５Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，８ａＳ，９Ｒ，１０ａＲ）−５，５ａ，６−トリヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１，１，７，９−テトラ−メチル−１ａ，２，５，５ａ，６，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，８ａ−メタノシクロペンタ［ａ］シクロプロパ［ｅ］［１０］アヌレン−１１−オン、
２２：  （Ｒ）−２−メチルペンタ−３，４−ジエン−１−オール、
２３：  （Ｒ）−２−メチルペンタ−３，４−ジエン−１−アル、
２４：  （１ａＲ，１ｂＲ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，７ｂＲ，８Ｒ，９ａＲ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４ａ−ジヒドロキシ−１，１，３，８−テトラメチル−７ｂ−（（トリメチルシリル）オキシ）−１，１ａ，１ｂ，２，３，４，４ａ，５，７ｂ，８，９，９ａ−ドデカヒドロ−６Ｈ−シクロプロパ［３，４］ベンゾ［１，２−ｅ］アズレン−６−オン、
２７：  （３ａＳ，６ａＲ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ，１０ａＲ，１２Ｒ，１２ａＳ）−８−ヒドロキシ−２，７，１０，１０，１２−ペンタメチル−６ａ，７，９，９ａ，１０，１０ａ，１１，１２−オクタヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−９，１２ａ−メタノシクロペンタ［１，１０］シクロプロパ［６，７］シクロデカ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５，１３−ジオン、
２８：  （３ａＳ，６ａＲ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＲ，１２Ｒ，１２ａＳ）−２，７，１０，１０，１２−ペンタメチル−６ａ，９，９ａ，１０ａ，１１，１２−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１０Ｈ−９，１２ａ−メタノシクロペンタ［１，１０］シクロプロパ［６，７］シクロデカ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５，１３−ジオン、
２９：  （１ａＲ，２Ｓ，５Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，８ａＳ，９Ｒ，１０ａＲ）−５，５ａ−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１，１，７，９−テトラメチル−１１−オキソ−１ａ，２，５，５ａ，６，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，８ａ−メタノシクロペンタ［ａ］シクロプロパ［ｅ］［１０］アヌレン−６−イル（Ｚ）−２−メチルブタ−２−エノアート。
【００７７】
略語
本出願を通じて使用する略語は、下記に提示する意味を有する。下記に提示する意味は、限定的であることを意図したものではないが、当業者が理解する任意の同等の一般名または系統名も包含することが意図されている。当業者が一般に理解する意味は、以下に列挙されていない任意の他の略名に帰せられるはずである。
Ａｃ：  アシル
Ａｃ２Ｏ：  無水酢酸、無水エタン酸
ＢＦ３：  三フッ化ホウ素
ＣＤＩ：  カルボニルジイミダゾール
ＣｅＣｌ３：  塩化セリウム（ＩＩＩ）、塩化セリウム、三塩化セリウム
ＣＨ３ＣＮ：  アセトニトリル
ＣＯ：  一酸化炭素
ＤＡＢＣＯ：  １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＢ：  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル
ＤＢＵ：  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ジアザビシクロウンデセン
ＤＣＭ：  ジクロロメタン、ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＭＡＰ：  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳ：  硫化ジメチル
Ｅｔ２Ｏ：  ジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｙｅｒ）、エチルエーテル、エーテル
Ｅｔ３Ｎ：  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ＨＦ：  フッ化水素
ＨＭＰＡ：  ヘキサメチルホスホルアミド
ＩＢＸ：  ２−ヨードキシ安息香酸、Ｏ−ヨード安息香酸
Ｋ２ＣＯ３：  炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ：  カリウムヘキサメチルホスホルアミド
ＬＤＡ：  リチウムジイソプロピルアミド、［（ＣＨ３）２ＣＨ］２ＮＬｉ
ＬｉＤＢＢ：  リチウムジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル
ＬｉＨＭＤＳ：  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＮ：  リチウム−ナフタレニド
ＭｅＩ：  ヨウ化メチル
ＭｅＬｉ：  メチルリチウム
ＭｅＯＨ：  メタノール
ＮＨ４Ｃｌ：  塩化アンモニウム
ＮａＨＣＯ３：  炭酸水素ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ：  ナトリウムヘキサメチルホスホルアミド（（ＣＨ３）３Ｓｉ）２ＮＮａ
Ｎａ２ＳＯ３：  亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：  硫酸ナトリウム
ｎ−ＢｕＬｉ：  ｎ−ブチルリチウム
ＮＣＳ：  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＯ：  Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
Ｏ３：  オゾン
ＯｓＯ４：  四酸化オスミウム
ＰｈＭｅ：  トルエン、フェニルメチル
Ｐｙ：  ピリジン
［ＲｈＣｌ（ＣＯ）２］２：  クロロジカルボニルロジウム（Ｉ）ダイマー
［ＲｈＣｌ（ＣＯＤ）］２：  シクロオクタジエンロジウムクロリドダイマー
［ＲｈＣｌ（Ｄｐｐｐ）２］Ｃｌ：  ビス［１，３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン］ロジウムクロリド
ＳｅＯ２：  二酸化セレン
ＳｉＯ２：  二酸化ケイ素
ＴＢＡＦ：  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）４Ｎ＋Ｆ−
ＴＢＨＰ：  ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド
ＴＢＳ：  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ＴＢＤＭＳ
ＴＢＳＯＴｆ：  トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル、ＴＢＤＭＳトリフラート
ＴＥＳ：  トリエチルシリルエーテル
Ｔｆ：  トリフルオロメタンスルホナート、トリフラート
Ｔｆ２Ｏ：  トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ：  トリイソプロピルシリルエーテル
ＴＭＡＮＯ：  トリメチルアミン−Ｎ−オキシド
ＴＭＳ：  トリメチルシリルアセチレン
ＴＭＳＯＴｆ：  トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、ＴＭＳトリフラート
【００７８】
加えて、ナンバリングされた化合物は、総称して、その化合物の番号に対応する「式」と称され、すなわち、ナンバリングされた化合物１は、例えば、式１、化合物１、または単に１と同一であり、そのように互換的に称される。
【００７９】
合成方法
一般に、下記に提示する方法は、スキーム１（図１）の長い合成経路及びスキーム２（図２）の短い合成経路に反映される。しかしながら、他の合成経路オプションを提示するこれら２つの経路の若干の改変も、スキーム４及びスキーム５において提示する。スキーム１は、本出願の手順の具体的な実施形態を提示しているが、当業者には分かるとおり、様々な代替の試薬セットを、オプションとして下記で示すように、様々なステップにおいて利用することができる。最終生成物であるインゲノールを、例えば、インゲノール−３−アンゲラート（２９）を含む、文献において報告されていて、上記でまとめた他の誘導体を作成するためのさらなる合成ステップにおいて使用することができることも企図されている。
【００８０】
合成方法のサイズ及び規模は、最終生成物の所望の量に応じて変化するはずである。最終生成物の企図量には、これらだけに限定されないが、インゲノール１もしくは数マイクログラム、１もしくは数ミリグラム、１もしくは数グラム、及び／または１もしくは数キログラムが含まれる。
【００８１】
本方法における重要な中間体が下記で強調されている。しかし、強調されているもの以外の他の中間体も、他の最終生成物への様々な合成経路を短縮するその能力について、他の合成化学プロトコルにおいて有利な用途を有するはずであることを理解されたい。したがって、本明細書において開示するすべての中間体が、様々な目的について、独特で、有利で、かつ有用であると考えられる。
【００８２】
さらに、インゲノールの合成を下記のステップ１で開始し、インゲノールの最終生成物まで進行させることができるが、例えば、３４、３５、または３８などの１種または複数種の重要な中間体の合成を達成することが単に望まれることもあり得る。それらの場合には、所望の中間体が得られるまでだけ、そのプロセスに従うことが企図される。したがって、開示されている合成方法は、各中間体が所望の最終生成物であると考えられているかのように、本明細書において開示するすべての中間体の合成を含む。すなわち、上記方法は、それぞれが、それ自体までで、所望で、有用で、かつ有利な最終生成物であるかのように、本明細書において開示するいずれもすべての中間体の効率的な合成の開示を企図している。したがって、本明細書において企図されている方法には、開示されているステップのすべて、開示されているステップの一部、開示されているステップの１つまたは複数、またはそれらの任意の組合せを伴う合成方法が含まれる。開示されている方法は、例えば、スキーム１の下記のステップ１〜９のみを伴う３４の合成、またはステップ１〜１５のみを伴う４０の合成などを含む。
【００８３】
乾燥剤を使用するすべての場合において、企図される乾燥剤には、これらだけに限定されないが、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、水酸化カリウム、硫酸、生石灰、五酸化リン、炭酸カリウム、ナトリウム、シリカゲル、酸化アルミニウム、水素化カルシウム、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、水酸化カリウムなどの、文献に報告されていて、当業者に公知のすべてのものが含まれる（Ｂｕｒｆｉｅｌｄら、「Ｄｅｓｓｉｃａｎｔ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｄｒｙｉｎｇ．    Ａ  Ｒｅａｐｐｒａｉｓａｌ  ｂｙ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｗａｔｅｒ  Ａｓｓａｙ」、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、４２（１８）：３０６０〜３０６５、１９７７を参照されたい）。各後処理において添加するための乾燥剤の量は、当業者であれば最適化することができ、特に限定されない。さらに、一般的な指針を、各ステップにおける中間体の後処理について提供するが、他の任意選択の溶媒及び試薬を、後処理ステップの間に同等に代用することができることは当業者に一般に理解される。しかしながら、一部の例外的な場合には、不安定な中間体を得るために、非常に特異的な後処理条件が必要であることが見出された。それらの場合を、それらが生じるステップにおいて以下に示す。
【００８４】
以下のステップの多くが、反応の終了後に、様々な後処理を示している。後処理は、一般に、あらゆる残りの触媒活性及び出発試薬を停止するために、反応をクエンチすることを伴う。これには、一般に、有機溶媒の添加と、有機層からの水性層の分離とが続く。その生成物は、典型的には、有機層から得られ、未使用の反応物及び他の偽性副生成物及び望ましくない薬品は一般に、水性層に捕捉されて、廃棄される。文献を通じて見出される標準的な有機合成手順における後処理には、一般に、有機層に部分的に溶け残っているあらゆる過剰の水または水性副産物を除去するための、乾燥剤に対する暴露による生成物の乾燥と、残りの有機層の濃縮とが続く。溶媒に溶けている生成物の濃縮は、圧力下での蒸発、温度及び圧力の上昇下での蒸発などの任意の公知の手段によって達成することができる。そのような濃縮は、回転蒸発器蒸留などの標準的な実験室装備を使用することによって達成することができる。これには、任意選択により、これらだけに限定されないが、フラッシュカラムクロマトグラフィー、様々な媒体を通しての濾過、及び／または当技術分野で公知の他の分取方法、及び／または結晶化／再結晶化を含み得る１つまたは複数の精製ステップが続く（例えば、Ａｄｄｉｓｏｎ  Ａｕｌｔ、「Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、６ｔｈ  Ｅｄ．、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、ＣＡ、１９９８、Ａｎｎ  Ｂ．  ＭｃＧｕｉｒｅ，  Ｅｄ．、４５〜５９頁を参照されたい）。特定の有機補助溶媒及びクエンチ剤が、下記ステップにおいて示されていることがあるが、当業者に公知の他の同等の有機溶媒及びクエンチ剤を、同等に使用することができ、さらには、それらは本明細書において十分に企図される。さらに、多くのステップにおける後処理の多くは、優先性及び所望の最終用途または最終生成物に従って、さらに改変することができる。有機合成の化学者ベンチにおいて日常的なステップである乾燥及び蒸発を使用する必要はなく、すべてのステップにおいて、任意選択によるものであると考えることができる。有機溶媒での抽出回数は、所望の結果及び反応規模に応じて、１回、２回、３回、４回、５回、または１０回以上の回数であってよい。具体的に述べている場合を除き、後処理で使用するクエンチ剤の体積、量、及び有機溶媒の体積は、具体的な反応条件に応じて変化させ、最良の結果を得るために最適化することができる。
【００８５】
加えて、不活性ガスまたは希ガスが示されている場合、当技術分野で一般に使用される任意の不活性ガスを、アルゴン、窒素、ヘリウム、ネオンなど、示されている不活性ガスの代わりに用いることができる。
【００８６】
ステップ１：  ２を生産するための１の塩素化
【化９】
2016520604.tif 000011
式１の化合物（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ,Ｉｎｃ．、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を溶媒に溶かす。一実施形態では、その溶媒はジクロロメタンである。ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ）中の１の溶液に、塩素化試薬及び触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加する。Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、漂白剤（ＮａＯＣｌ）及びＣｅＣｌ３、ｔＢｕＯＣｌ、トリクロロイソシアヌル酸など、様々な他の塩素化／酸化試薬が公知であり、同様の結果を達成するために、このステップにおいて代用することができる。撹拌は、反応規模、すなわち、出発物質の量に応じて、約３時間以上にわたってよい。所望の量の生成物が得られるまで、その反応をモニターし、撹拌しながら室温で（ｒ．ｔ．）継続することができる。様々な量の出発物質は様々な収率をもたらし、反応を加速させ、収率を上昇させるためには、より高温を使用する必要があり得る。したがって、出発物質の量に基づき所望の収率を最適化するためには、反応時間及び試薬の調整が必要なことがある。光学的に活性な２−及び３−カレン系についてのさらなる情報については、あらゆる目的についてその全体が参照により本明細書に組み込まれるＰａｑｕｅｔｔｅら、「Ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｏｕｔｅｓ  ｔｏ  Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  ２−  ａｎｄ  ３−Ｃａｒｅｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、５５：１５８９〜１５９８、１９９０を参照されたい。
【００８７】
上記反応が停止したら、ペンタンを添加し、その溶液が懸濁液になるまで、撹拌を継続する。得られた懸濁液を、ＳｉＯ２のパッドを通して濾過することができる。別法では、ペンタンを回避することができ、その反応を、単純にその完了まで進行させ、その後、水などの水性溶液を添加し、有機層を分離し、飽和塩水溶液、好ましくは塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で洗浄し、これらだけに限定されないが、本明細書において既に開示した硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）などの適切な乾燥剤または任意の他の乾燥剤上で乾燥させる。次いで、生成物を濾過し、減圧下で濃縮することができる。得られた残渣を、任意選択により、例えば、フラッシュカラムクロマトグラフィー（分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、シリカゲル、ペンタン、またはヘキサン）によってさらに精製すると、過剰のスクシンイミドを除去し、生成物２を無色の液体として得ることができる。
【００８８】
ステップ２：  ３を得るための２のオゾン分解
【化１０】
2016520604.tif 000012
ステップ１から得た中間体２（粗製、またはさらに精製）を、ジクロロメタン：メタノール（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）の２：１混合物（または、これらだけに限定されないが、３：１、４：１、５：１などの他の比）またはクロロホルム、ジエチルエーテル、もしくは酢酸エチルなどの任意の他の適切な溶媒などの溶媒に溶かすことができる。しかしながら、メタノールの使用は、このステップにおいて、少なくとも１種の溶媒として使用することができることに注意する。次いで、その溶液を少なくとも−７８℃以下に冷却する。その溶液が暗青色になるまで、オゾン化する。オゾンは、これらだけに限定されないが、コロナ放電、紫外線、または電気分解によるオゾン（Ｏ３）の発生を含む、オゾン分解をもたらす公知の手段のいずれによっても生じさせることができる。その溶液の色が暗青色になるまでの、オゾンへの曝露が推奨される。これは、出発物質の量、選択された溶媒、及び他の条件変項に応じて、１時間、２時間、３時間、４時間、またはその間の任意の時間にわたるインキュベートを必要とし得る。生成物の形成は、公知の手段によって、リアルタイムでモニターすることもできる。その溶液が無色になるまで、過剰のオゾンを、空気またはＯ２で、溶液から除去することができる。チオ尿素及び任意選択により硫化ジメチル（ＤＭＳ、（ＣＨ３）２Ｓ）（または他の還元剤）を添加し、反応混合物を、好ましくは室温まで加温し、撹拌を、数時間などの期間、または長ければ、例えば、１時間、２時間、３時間、もしくは４時間以上にわたって継続することができる。
【００８９】
ステップ１においてのとおり、後処理は、水及びブラインなどの水性媒体を添加し、有機層を分離し、水性層を抽出することによるものである。抽出は、例えば、ジクロロメタン、またはクロロホルム、ジエチルエーテル、もしくは酢酸エチルなどの他の適切な抽出剤で達成することができる。次いで、抽出された有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４などの適切な乾燥剤上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮することができる。
【００９０】
任意選択により、生成物３を、例えば、ジクロロメタンまたは同様の溶媒、次いで、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ＝２０：１→１０：１中に充填されるシリカゲルなど、出発物質２からの生成物３の物理的分離を可能にする様々な公知で適切な展開溶媒の組合せを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、無色の液体としてクロロ−ケトン３を得ることができる。
【００９１】
１から３への変換を単一ポット内で進行させ得ることに注意されたい。すなわち、ステップ１及び２を、スキーム２（図２）において図示しているとおり、１つのポット内で行うことができる。これは、「テレスコーピング型」試薬の添加と一般に称されることによって達成される。例えば、ステップ１試薬を、１つの反応容器に添加し、その反応を完了まで進行させることができる。この中間体生成物の後処理の代わりに、次いで、ステップ２の試薬の次のセットを添加し、その反応を再び、完了まで進行させる。次いで、最終生成物３を、示されているとおりに後処理し、かつ／またはステップ３に必要なとおりに、さらに精製する。
【００９２】
多くの中間体が、安定性の点で一様ではないことが見出されているが、式３の化合物は、約−２０℃以下の低い温度で維持される限り、むしろ安定であることが見出された。
【００９３】
ステップ３：  ３の還元的アルキル化
【化１１】
2016520604.tif 000013
三つ口ガラスフラスコに、無水ＴＨＦ中のナフタレンまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル（ＤＢＢ）などの還元剤及びリチウム金属を添加する。好ましくは、このリチウム金属は新たに切削する。例えば、ナトリウム、カリウム、ＳｍＩ２などの他の還元剤を、このステップにおいて使用することができる。次いで、その懸濁液を音波処理する。音波処理は、数時間、好ましくは、１、２、３、４時間、または暗緑色溶液を得るために必要な長さの時間にわたってよい。別法では、その混合物を、室温で、反応物の規模に応じて３時間以上撹拌する。必要ならば、反応を迅速にするために、より高い温度を使用することもできる。
【００９４】
別のフラスコ内で、式３の化合物を、適切な溶媒に溶かす。このステップにおいて使用することができる溶媒には、例えば、ＴＨＦまたは他の非プロトン性極性溶媒が含まれる。３の溶液を−７８℃に冷却する。３の溶液の温度を、約−７８℃まで低下させるべきである。好ましくは、その温度を、反応を通じて可能な限り−７８℃近くに維持する。より高い温度は、一部の条件下では、偽性副生成物をもたらし得る。したがって、−５０℃でさえ、望ましくない生成物が生じるか、または生成物がまったく生じない。したがって、温度は、−５０℃より高い、またはその付近であるべきではない。温度は、−７８℃近くに維持すべきである。
【００９５】
リチウム−ナフタレニドまたはリチウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル（ＬｉＤＢＢ）溶液を、一定期間かけて、例えば、カニューレ、または滴下添加を可能にする他の手段の使用によって３の溶液に添加する。好ましくは、その還元剤を、十分な冷却及び−７８℃温度の維持を確実にするために十分に長い時間をかけて添加する。好ましくは、その滴下添加には、出発物質の量に応じて、長ければ２０分、３０分、４５分、６０分、または数時間かかり得る。緑色がこの溶液中で持続するまで、その反応を、−７８℃で進行させる。
【００９６】
その冷却溶液に、ヨウ化メチルをゆっくり添加し、撹拌を、少なくとも−４５℃（またはそれ未満）の低温で継続する。ヨウ化メチルを、出発物質の量に応じて、十分な量の時間にわたって反応させる。好ましくは、この反応を、長ければ２時間にわたって進行させるが、１〜６時間、例えば、３時間、４時間、５時間、または６時間以上などであってもよい。ＨＭＰＡを使用すると、より短い反応時間が可能となり、より高い温度を許容することができる（下記を参照されたい）。この段階での反応を、可能な限り−４５℃近くで慎重に維持する。飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液、ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、または水を添加し、その反応混合物を室温まで徐々に加温する。
【００９７】
後処理は、有機層及び水性層の分離、ならびにＥｔ２Ｏまたは他の適切な抽出試薬での水性層の多数回の抽出を伴う。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、例えば、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ＝１００：１→４０：１→２０：１→１０：１）によってさらに任意選択により精製すると、薄黄色の油状物としてメチルケトン生成物４を得ることができる。
【００９８】
ステップ４：  中間体５を作成するための４のアルドール反応
【化１２】
2016520604.tif 000014
−７８℃、アルゴンまたは他の不活性な（希）ガス下で、ＴＨＦなどの適切な非プロトン性極性溶媒中の４の溶液に、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦに同様に溶かしたＬｉＨＭＤＳを添加した。好ましくは、最良の収率を得るために、このステップにおいて使用するＬｉＨＭＤＳまたは任意の他の同様のリチウム塩基は新鮮なものとする。他の強アミン塩基、例えば、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳ、及びＫＨＭＤＳも、このステップにおいて使用することができる。その混合物を、使用する出発物質の量に応じて、４の完全な脱プロトン化を可能にするために十分な時間にわたって、好ましくは、１時間以上にわたって、−７８℃で撹拌する。次いで、溶媒、好ましくは、ＴＨＦ（ただし、他の溶媒も使用することができる）中の２３の溶液を、数分かけてゆっくり添加する。次いで、その混合物を、反応の体積及び反応物の量に応じて、反応の完了を可能にするために十分な時間にわたって、例えば、数時間以上、ことによると、長くて３時間、または４時間、または５時間にもわたって、−７８℃で撹拌する。
【００９９】
次いで、反応を、十分な量の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、より好ましくは、ＮＨ４Ｃｌ及びＥｔＯＡｃなどの適切なクエンチャーを添加することによってクエンチする。その反応混合物を分離し、水性層を、例えば、ＥｔＯＡｃで抽出することができる。後処理において、合わせた有機画分を乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって、例えば、５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ系（例えば、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１５：１など、任意の適切な溶媒系を使用することができる）の使用によって、任意選択によりさらに精製すると、無色の油状物として５を得ることができる。
【０１００】
ｏ−ヨードキシ安息香酸でアルコールを酸化させるための公知の手順（Ｍｏｒｅら、「Ａ  Ｓｉｍｐｌｅ  ａｎｄ  Ａｄｖａｎｔａｇｅｏｕｓ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌｓ  ｗｉｔｈ  ｏ−Ｉｏｄｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ  Ａｃｉｄ  （ＩＢＸ）」、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、４（１７）：３００１〜３００３、２００２を参照されたい）を改変することによって、式２２の化合物からの２３の調製を次のとおりに進行させる：
【化１３】
2016520604.tif 000015
【０１０１】
フラスコに、ＴＨＦなどの溶媒中の２２の溶液を装入する。化合物２２は、公知の方法によって得ることができる（例えば、Ｋｏｎｅｇａｗａら、「Ｅｎｚｙｍｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−ｍｅｔｈｙｌ−３，４−ｐｅｎｔａｄｉｅｎ−１−ｏｌ，  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ  ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ａｌｌｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ」、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９７（１１）：１２９７〜１２９９、１９９７を参照されたい）。試薬２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）を、上記フラスコに添加し、次いで、そのフラスコを、気密に密閉し、得られた懸濁液を加熱する。そのフラスコは、試薬から上記生成物への効率的な変換を可能にするために、気密に密閉すべきである。加熱を、反応を完了させるために十分な長さの時間にわたって、高ければ８０℃の温度で継続することができる。次いで、その懸濁液を冷却する。
【０１０２】
後処理は、濾過を伴う。濾過は、例えば、コットンまたは同様の濾過媒体を使用することによって達成することができる。残渣を、例えば、ＴＨＦまたは他の非プロトン性極性溶媒で洗浄し、２３を含有する濾液を、さらに精製せずに、上記のアルドール反応において使用することができる。５の最良の収率を得るために、式２３の化合物を好ましくは、使用する直前に新たに調製する。
【０１０３】
３から５への変換を、単一ポット内で進行させるので、それによって、ステップ３及び４を、単一ステップに組み合わせることができる。この効率化を達成するために、かなりの努力及び実験が費やされた。意外にも、４−メチルケトンは単離が困難であり、そのために、見かけ上は単純な反応が、十分な収率をもたらす手法で達成すること相当に困難であることが発見された。簡潔に言えば、上記のとおり、ナフタレン、新たに蒸留されたＴＨＦ、及び新たに切削されたリチウムを装入したフラスコを音波処理することができる。次いで、別のフラスコに、３及び新たに蒸留されたＴＨＦを装入し、少なくとも−７８℃に冷却することができる。次いで、そのリチウムナフタレン溶液を、暗緑色が存続するまで、３の溶液に時間をかけてゆっくり添加することができる。次いで、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）及びヨウ化メチルの溶液を、−７８℃の温度を維持しながら、時間をかけて、暗緑色に着色した溶液に添加することができる。次いで、この反応物を１時間以上にわたって撹拌し、反応を完了させる。次いで、その反応フラスコを室温の水浴に移し、過剰のヨウ化メチルを真空によって除去することができる。−７８℃に再び冷却したら、ＬｉＨＭＤＳを、時間をかけて滴下添加し、還元が完了するまで、−７８℃の温度を再び維持しながら撹拌する。次いで、アルデヒド２３の新たに調製した溶液を、−７８℃で撹拌しながら添加することができる。数時間後に、その反応をクエンチすることができる。上記のとおりのクエンチは、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加を含んでよい。生成物の抽出及び後処理によって、上記のとおり５が得られる。抽出は、ＥｔＯＡｃなどの簡便かつ適切な溶媒を使用することができる。合わせた有機層を、上記のとおり乾燥させ、濾過し、濃縮することができる。
【０１０４】
ステップ５：  ３１を得るための５へのアセチリド付加
【化１４】
2016520604.tif 000016
−７８℃で、アルゴンガス（または他の不活性なガス）下の例えば、ＴＨＦ中のトリメチルシリルアセチレン（ＴＭＳ）の溶液に、無水条件を達成するために必要なヘキサン、または他の適切な溶媒中のｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）を添加する。ＴＭＳ以外の他のアルキン保護基（Ｑ）も、このステップにおいて使用することができる。多くの代替アルキン保護基が当技術分野で公知であり、それらを、このステップにおいてＴＭＳの代わりに用いると、適正な条件下で同様か、またはことによると同一の結果が得られる。その溶液を、完了まで−７８℃で撹拌し、次いで、−７８℃、アルゴン下で、ＴＨＦ中のＣｅＣｌ３の懸濁液に添加する。ＴＨＦの代わりに、他の適切なエーテル溶媒を用いることができ、ＣｅＣｌ３を、このフリーデル・クラフツアシル化技術のためのルイス酸として使用することができる。下記でさらに詳細に例示するとおり、化合物７を得るために、他の手法を使用することができ、その際、ステップ５及び６を、任意選択により組み合わせる。得られた懸濁液を、−７８℃で激しく撹拌する。ＴＨＦに溶かした５の溶液を、上記の溶液に滴下添加する。次いで、反応が完了するまで、この懸濁液を−７８℃で撹拌する。
【０１０５】
後処理において、反応物を、水及びＥｔＯＡｃの添加によってクエンチする。層を分離し、水性層を、ＥｔＯＡｃなどの適切な抽出溶媒で複数回抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させて、ジアステレオマーの混合物として３１を得るが、このジアステレオマーの混合物は、分割することもできるし、さらに精製せずに使用することもできる。
【０１０６】
このステップにおいて使用することができる保護基の１つとして、ＴＭＳが示されているが、ＴＢＳ、ＴＥＳ、及びＴＩＰＳなどの他の同様の保護基も、同様の結果で利用することができることを理解すべきである。
【０１０７】
ステップ６：  ７を得るための３１の脱シリル化
【化１５】
2016520604.tif 000017
ＴＨＦまたは他の適切な溶媒中に溶かした３１の溶液に、不活性なガス下、０℃で、ＴＨＦに溶かしたテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、市販）を添加した。シリル保護基（Ｑ）を除去するために必要な適正なレベルのフルオリドを維持するために、３１に対して化学量論のＴＢＡＦが重要である。好ましくは、ＴＢＡＦに対する３１の比は、１モル当量対１モル当量である。この反応において多すぎるフルオリドを使用すると、収率が損なわれるであろう。このステップにおいて使用することができる試薬の１種は、ＴＢＡＦである。他の試薬はおそらく、同様に良好に機能することはなく、したがって、このステップでは、ＴＢＡＦを使用することが重要である。しかしながら、先行するステップにおいて、ＴＭＳ以外の他の保護基を使用することもできる。代替保護基を先行するステップにおいて使用する場合、先行するステップにおいて使用された保護基を除去するために、当技術分野で公知の適切な脱保護剤を使用することとなるであろう。インキュベートの後に、標準的な後処理によって、生成物を得る。例えば、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏの溶液を添加し、有機層を水で複数回洗浄して、脱保護生成物から反応物を抽出することができる。有機層を乾燥及び蒸発させて、白色の固体として７を得ることができる。アミン塩の大部分、または可能な限り多くのアミン塩の除去が、一部の条件下で役立ち得る。
【０１０８】
５から７への変換は、単一ポット内で進行させることができることに注意されたい。すなわち、ステップ５〜７は、スキーム２（図２）において図示されているとおり、１つのポット内で行うことができる。上記のとおり、これは、中間体３１をさらに精製することを必要とせずに、単一反応容器にテレスコーピング型試薬を添加することによって達成することができる。−７８℃に冷却したＴＨＦ中のケトン５の溶液に、ＴＨＦ中の臭化エチニルマグネシウムなどのグリニャール試薬を滴下添加することができる。他の有機リチウム試薬も、一部の条件下では、このステップのために有用であり得る。しかしながら、市販されていないので、リチウムアセチリドはやや望ましくないが、リチウムアセチリド及び同様の試薬を使用することもできる。次いで、反応混合物を、−１０℃に加温し、撹拌を、完了まで継続することができる。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、または他の塩基水溶液をクエンチ剤として添加し、その混合物を、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ、またはＤＣＭなどの有機溶媒で複数回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、任意選択により、例えば、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１→５：１）によってさらに精製して、無色の油状物としてアルコール７を得る。
【０１０９】
ステップ７：  ７の保護
【化１６】
2016520604.tif 000018
このステップのポイントは、最後にインゲノールの７員環になるであろうものの上の７−ヒドロキシル基を保護することである。ＴＢＳは、このステップにおいて利用することができるヒドロキシル保護基の１つであるが、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＤＰＳ、及びＴＩＰＳなどの他の同様の保護基（Ｐ２）も、同様の結果で利用することができることを理解すべきである。
【０１１０】
０℃で、不活性なガス下で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の７及びトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＢＳＯＴｆ）または他の保護基試薬を添加する。異なる保護基を使用する場合には、選択された保護基を利用するために、他の公知の条件が必要となるであろう。任意の他の非求核性塩基も、この反応において代用することができる。反応を完了まで進行させた後に、その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液または他の適切なクエンチ剤の添加によってクエンチすることができる。ＤＣＭを、不純物を抽出するために添加し、層を分離する。水性層を、必要ならば、有機溶媒で複数回抽出することができる。合わせた有機画分を乾燥及び蒸発させて、無色の油状物として３２を得る。
【０１１１】
ステップ８：  ３３を得るための３２のさらなる保護
【化１７】
2016520604.tif 000019
このステップのポイントは、最後にインゲノールの７員環になるであろうものの上の１０−ヒドロキシル基を保護することである。ＴＭＳは、このステップにおいて利用することができるヒドロキシル保護基の１つであるが、ＴＢＳ、ＴＥＳ、またはＡｃなどの他の同様の保護基（Ｐ１）も、同様の結果で利用することができることを理解すべきである。例えば、Ｐ１は、ＴＭＳであり得、Ｐ２は、ＴＢＳであり得る。
【０１１２】
０℃、不活性ガス下で、有効量のＥｔ３Ｎ及びＤＣＭ中に溶かした３２を含有する溶液を、ＴＭＳＯＴｆなどのヒドロキシル保護剤と共にインキュベートした。（ｉＰｒ）２Ｎｅｔ（ヒューニッヒ塩基）、２，６−ルチジン、またはピリジンなどの他のアミン塩基を、同等または同様の結果で、このステップにおいて代用することができる。反応を完了まで進行させた後に、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液などの水溶液でクエンチし、生成物９を典型的な手法で後処理する。例えば、ＤＣＭなどの有機溶媒を添加し、層を分離することができる。水性層をＤＣＭで複数回抽出し、合わせることができる。合わせた有機画分を乾燥させ、蒸発させ、９生成物を、例えば、ヘキサンなどの溶媒中でのカラムクロマトグラフィーによって任意選択によりさらに精製すると、無色の油状物として３３を得ることができる。
【０１１３】
７から３３への変換は、単一ポット内で進行させることができることに注意されたい。すなわち、ステップ７及び８は、スキーム２（図２）において図示されているとおり、１ポット内で行うことができる。この場合も、上記のとおり、試薬をテレスコーピング型手法で添加して、ステップ７及び８が、ステップの間に中間体３２を単離する必要なしに、単一反応容器内で行われるようにすることができる。例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中の７の溶液に、トリエチルアミンを、次いで、ＴＢＳＯＴｆを０℃で滴下添加することができる。反応の終点で、トリエチルアミン、次いで、ＴＭＳＯＴｆを滴下添加する。終点は、反応物の試料採取によって、かつＴＬＣまたは他の分析的分離手段による反応物及び生成物の視覚化によってモニターすることができる。次いで、反応混合物を、ある期間にわたって０℃で撹拌し、その後、ＮａＨＣＯ３などの飽和塩基水溶液でクエンチする。次いで、その混合物を、ＥｔＯＡｃなどの標準的な有機溶媒で複数回抽出し、合わせた有機層を、任意選択により、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することができる。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン）による粗生成物の任意選択による精製も使用することができる。
【０１１４】
ステップ９：  ３４を得るためのＰａｕｓｏｎ−Ｋｈａｎｄ反応
【化１８】
2016520604.tif 000020
このステップでは、インゲノールの核四環式環構造を、驚くべき手法で得る。保護基は、上記で定義したとおりであってよい。例えば、Ｐ１は、ＴＭＳであり得、Ｐ２は、ＴＢＳであり得る。希釈条件が３４の収率をかなり改善するという、多くの反復及び試みの後に成された発見に対して、その反応が３４のかなりの収率を達成したという基本的な事実から、この変換の多くの態様は意外である。試験した規模で、及び下記の実施例において提示するとおり、反応において反応物を希釈するほど、良好な収率が観察されることが意外にも見出された。実際に、反応物が約０．００５Ｍまで希釈されると、収率は約３０％改善した。さらに、収率は、使用される溶媒の品質に対して高度に感受性があることが見出された。通常のキシレンまたは蒸留キシレンから、無水パラ−キシレンに溶媒を単に変えただけの、反応に実質的な影響を及ぼすとは通常は予期されないであろうわずかな変化が、実際には、試験規模で、１０の収率を劇的に上昇させた。反応容器に、無水ｐ−キシレン中の３３を装入し、例えば、音波処理と共に一酸化炭素を使用して、脱気する。他のキシレンベースの溶媒を利用することもできるが、無水ｐ−キシレンを使用すると、最良の収率が観察された。触媒量の［ＲｈＣｌ（ＣＯ）２］２などのロジウム（Ｉ）錯体を、反応物に添加する。このステップに有用なロジウム（Ｉ）触媒は、例えば、［ＲｈＣｌ（ＣＯ）２］２、［ＲｈＣｌ（ＣＯＤ）］２、［ＲｈＣｌ（ＣＯ）（ｄｐｐｐ）］２、及び［Ｒｈ（ｄｐｐｐ）２］Ｃｌなどのロジウム（Ｉ）錯体である（例えば、Ｊｅｏｎｇら、「Ｐａｕｓｏｎ−Ｋｈａｎｄ−ｔｙｐｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｒｈ（Ｉ）  ｃａｔａｌｙｓｔｓ」、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．、７４（１）：８５〜９１、２００２；及びＢｒｕｍｍｏｎｄ、Ｋａｙ  Ｍ．、「Ｒｈ（Ｉ）−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ［２＋２＋１］ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｌｅｎｅｎｅｓ：  Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｃｙｃｌｏ［４．３．０］ｎｏｎｅｎｏｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｎｇｕｌａｒ  ｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ  ａｎｄ  ｔｒｉｃｙｃｌｏ［６．４．０．０１，５］ｄｏｄｅｃｅｎｏｎｅ」、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、７：４０４〜４０９、２０１１を参照されたい。これらは両方とも、特にその中に開示されるすべてのＲｈ（Ｉ）錯体について、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。）。これらだけに限定されないが、ロジウム、モリブデン、ジルコニウム、鉄、コバルト、及びイリジウムなどの金属を含む他の触媒も、この反応において使用することができる。これらの金属触媒は、リガンドを伴って、または伴うことなく使用することができる。本反応で使用することができる当技術分野で公知のいくつかの一般的に使用される金属リガンドには、例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、二座ホスフィンリガンドなど、例えば、トリフェニルホスフィンなどが含まれる。例えば、具体的な金属触媒には、これらだけに限定されないが、Ｍｏ（ＣＯ）６、Ｆｅ（ＣＯ）４（ＮＭｅ３）、［Ｃｐ２ＺｒＣｌ］２、ＩｒＣｌ（Ｃ���）（ＰＰｈ３）２、［Ｉｒ（ＣＯＤ））Ｃｌ］２、［Ｃｏ２（ＣＯ）８］、［Ｃｏ２（ＣＯ）８（Ｐ（ＯＰｈ）３）］、さらには、すでに上述したロジウム触媒などが含まれ得る（例えば、Ａｌｃａｉｄｅら、「Ｔｈｅ  Ａｌｌｅｎｉｃ  Ｐａｕｓｏｎ−Ｋｈａｎｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｅｕｒｏ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００４（１６）：３３７７〜３３８３、２００４及びそこに開示されている様々な触媒を参照されたい）。これらの触媒は、市販されているか、または市販の供給源から容易に調製される。
【０１１５】
容器を、数時間にわたって、またはその反応が実質的に完了するまで、１ａｔｍのＣＯ下で、好ましくは、予め加熱した油浴などの浴に移すことによって、１４０℃に加温する。他の適切な溶媒には、これらだけに限定されないが、芳香族及び非芳香族溶媒、及びジブチルエーテル、トルエン、メシチレン、ナフタレン、及びジクロロベンゼンなどの高い沸点を有するものが含まれ得る。溶媒の沸点は、好ましくは、少なくとも１４０℃である。一部の条件下では、適正な収率を維持するために、反応物をこの温度に加熱すべきである。反応物を、例えば、完了するまで、ＣＯ下で、１４０℃に加熱し、これは約１ａｔｍでもよい。その反応物を冷却することができ、必要ならば、追加のロジウム（Ｉ）触媒を添加する。その反応物を、追加の触媒が必要ならば、ＣＯ雰囲気下で１４０℃に再度加熱する。完了したら、その反応混合物を、カラムに直接装填し、カラムクロマトグラフィーによって迅速に精製して、白色の泡として３４を得る。必要ではないが、介在化合物の不安定性を回避するために、この中間体を、２０が得られるまで、実質的に精製せずに、以下に記載の次のステップ、ステップ１０及び後続のステップにおいて使用することが推奨される。
【０１１６】
ステップ１０：  ３５を得るための３４のメチル付加
【化１９】
2016520604.tif 000021
溶媒を、不活性ガス下で使用して、３４を懸濁させ、−７８℃に冷却する。その溶媒は、例えば、ＴＨＦであってよい。しかしながら、これだけに限定されないが、他のエーテル系溶媒などの他の溶媒も、このステップで同等に機能し得る。この溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）を加える。他の有機金属試薬、またはグリニャール試薬も、同様の結果で使用することができる。例えば、メチルリチウム及びＣｅＣｌ３も、同じ生成物１１を得るために使用することができる。しかしながら、一部では、ＭｅＭｇＢｒの使用が好ましいことがあり、それというのも、それが、より簡便であり、ＣｅＣｌ３は無水状態に試薬を維持するために他のプロトコルを必要とし得るためである。適切に乾燥されていないと、ＣｅＣｌ３は分解して、反応にマイナスの影響を及ぼすことがある。完了の後に、その混合物を、約１５分の短時間にわたって、０℃に加温するが、このインキュベート時間は、このステップにおいて使用される反応物の規模に応じて、変動するはずである。次いで、その反応物を−７８℃に冷却し、水を添加することによって慎重にクエンチする。次いで、混合物を室温にゆっくり加温する。
【０１１７】
ＥｔＯＡｃ及び水などの抽出溶媒を添加し、層を分離し、水性層を、ＥｔＯＡｃなどの追加の溶媒で抽出する。合わせた有機画分を乾燥させ、蒸発させて、無色の油状物として３５を得、これを、さらに精製せずに、次のステップにおいて使用することができる。その固有の不安定性のために、この中間体をさらに精製することは一般に推奨されない。
【０１１８】
ステップ１１：  ３６を得るための３５のジヒドロキシル化
【化２０】
2016520604.tif 000022
溶媒ピリジンを、アルゴンなどの不活性ガス下で使用して、３６を溶かし、これに、同様にピリジンに溶かされていてよい新たに調製したＯｓＯ４を添加する（例えば、Ｐａｐｐｏら、「Ｏｓｍｉｕｍ  Ｔｅｔｒｏｘｉｄｅ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｐｅｒｉｏｄａｔｅ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｌｅｆｅｎｉｃ  Ｂｏｎｄｓ」、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２１（４）：４７８〜４７９、１９５６に開示されているとおりのＬｅｍｉｅｕｘ−Ｊｏｈｎｓｏｎ酸化を参照されたい）。ピリジンと共に、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ、及びＴＨＦなどの他の補助溶媒も使用することができ、同様の結果が達成される。次いで、この混合物を、約１２時間から２４時間以上の時間にわたって室温で撹拌する。別法では、その反応物を、生成物の形成がモニターされる限り、１６時間未満にわたってインキュベートすることができる。次いで、その反応を、例えば、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃの添加によってクエンチするが、他の水性及び有機中和クエンチ溶媒系も使用することができる。次いで、層を分離し、水性層を、ＥｔＯＡｃなどの有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機画分を蒸発させ、ＴＨＦを添加する。次いで、Ｎａ２ＳＯ３などの飽和還元剤水溶液を添加し、得られた二相混合物を、約２４時間にわたって激しく撹拌して、十分な混合及び抽出、さらには層の分割を可能にする。層を分離し、水性層を、ＥｔＯＡｃで複数回さらに抽出する。このステップにおいて、ＥｔＯＡｃまたはＴＨＦを使用する先行するステップにおいてのとおり、当業者には分かるように、他の有機溶媒を、同等の収率及び分割で、代用することができる。合わせた有機画分を乾燥させ、蒸発させて、黄色の固体としてジオール３６を得、これを、さらに精製せずに、次のステップにおいて使用することができる。
【０１１９】
ジオール３６の形成は、アルケンに対して１〜１０モルパーセントなど、２〜８モルパーセントなど、３〜５モルパーセントなど、５モルパーセントなどの触媒量のＯｓＯ４及び例えば、ＴＭＡＮＯ、ＮＭＯ、またはＴＢＨＰなどの補助酸化剤を用いて達成することもできる。その反応は、好ましくは、クエン酸、リン酸、及び酢酸などの酸、及びその塩、ならびにそれらの混合物などを含む緩衝剤組成物の水溶液などの緩衝剤の存在下で行うことができる。有効な緩衝剤は、ｐＨ１〜ｐＨ６、例えば、ｐＨ２〜５．５など、ｐＨ３〜５などの範囲であり得る。
【０１２０】
標準条件下で、化合物３５を、アセトン、アセトニトリル、及び約ｐＨ３の緩衝剤水溶液の混合物に溶かし、これに、化合物３５に対して触媒量のＯｓＯ４と、化学量論的量のＤＡＢＣＯと、化合物３５に対して過剰のＴＭＡＮＯ補助酸化剤とを添加する。その反応物を、２０〜５０時間以上にわたって、５０℃で撹拌する。ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、及びＨ２Ｏなどの他の溶媒を、同様の結果で、この反応において使用することもできる。その反応は、２０℃〜８０℃の範囲のより高いか、またはより低い温度で行うこともできるが、その際、より低い温度では、より長い反応時間が必要となる。上記緩衝液組成物の水溶液には、これらだけに限定されないが、クエン酸、リン酸、及び酢酸などの酸、及びそれらの塩、ならびにそれらの混合物が含まれ得る。有効な緩衝剤は、ｐＨ１〜ｐＨ６の範囲であり得る。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはキヌクリジンなどの、ＤＡＢＣＯに代わる第三級アミン試薬も使用することができる。その反応は、同様の結果で、第三級アミンを添加せずに行うこともできる。ＮＭＯ及びＴＢＨＰなどの他の補助酸化剤も、同様の結果で、使用することができる。その反応を、Ｎａ２ＳＯ３などの飽和還元剤水溶液を添加することによってクエンチする。層を分離し、水性層を、ＥｔＯＡｃで複数回さらに抽出する。このステップにおいて、ＥｔＯＡｃまたはアセトンを使用する先行するステップにおいてのとおり、他の有機溶媒を、当業者に分かるとおり、同等の収率及び分割で、代用することができる。合わせた有機画分を乾燥させ、蒸発させて、黄色の固体としてジオール３６を得、これを、さらに精製せずに、次のステップにおいて使用する。
【０１２１】
式３６の化合物は、酸に対して不安定であり、安定性を維持するために、中性条件下で貯蔵されるべきであることに注意されたい。好ましくは、３６を貯蔵することができるが、これは、シリカ及び他の同様の手段による精製に対して不安定である。粗生成物を、次のステップにおいてそのまま使用することができるので、さらなる精製は推奨されず、必要とされ得ない。
【０１２２】
ステップ１２：  ３７を形成するための３６の保護
【化２１】
2016520604.tif 000023
溶媒ＤＣＭを、不活性ガス下で使用して、３６を溶かすことができる。試薬Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及び任意選択により、ＤＭＡＰを添加し、その溶液を、完了するまで室温で撹拌する。所望の場合には、ＤＭＡＰを使用して、反応をより急速に進行させることができるが、これは必要ではない。ＣＤＩを、このステップのために示しているが、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）またはトリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カルボナート、Ｃ３Ｃｌ６Ｏ３）などの他の同様の試薬も、同様の結果を得るために同等に使用することができる。反応の進行を、標準的な公知の手順によってモニターすることができる。
【０１２３】
さらに、具体的な保護基（Ｒ）が、このステップの上記の説明において示されているが、他のジオール保護基が、当技術分野で公知であり、同じ目的のために、すなわち、以下に記載の先行するステップの間、３６の示されているジオールを保護するために、本ステップにおいて互換的に有用であることに注意されたい。
【０１２４】
次いで、上記反応物を、飽和ＣｕＳＯ４水溶液、または他の適切な中和剤を添加することによってクエンチし、層を分離し、水性層を、ＤＣＭなどの溶媒で複数回抽出する。合わせた有機画分を乾燥させ、蒸発させて、白色の固体として３７を生じさせるが、これは、最終生成物として、このステップで精製することも、または次のステップにおいてそのまま使用することもできる。
【０１２５】
式３７の化合物は、酸に対して不安定であり、安定性を維持するために、中性条件下で貯蔵すべきであることに注意されたい。
【０１２６】
任意選択により、１３は、スキーム４（図４）に図示されているとおり、２４を形成するためのｔ−ＢｕＯＨ及び水中でのＯｓＯ４、ＮＭＯ、クエン酸との３６の反応から形成され得る。２５を形成するための８員環上の２個のヒドロキシルの保護は、これらだけに限定されないが、ＴＢＳ、ＴＭＳ、ＴＭＳＯＴｆ、Ａｃなどの任意の標準的かつ適切な保護基を使用することによって達成することができる。次いで、メチル付加、ステップ１０における上記のとおり、グリニャール試薬ＭｅＭｇＢｒとの反応によって、中間体２６を得る。次いで、この中間体を、下記で、ピナコール転位ステップ１３で開始して、スキーム１またはスキーム２において概説されている残りのステップにおいて使用することができ、この際、次のステップにおいてさらに詳細に例示するとおり、３７を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体と共にインキュベートする。次いで、２６で３７を置換して、この代替経路において、どの保護基を使用したかに応じて、対応する保護中間体３８を得る
【０１２７】
ステップ１３：  ３８を得るための３７のピナコール転位
【化２２】
2016520604.tif 000024
式３７の化合物を、不活性ガス下で、ＤＣＭまたは同様の溶媒に溶かし、約−５０℃から−７８℃の間、またはそれ以下に冷却する。この反応は、温度感受性であり得、示されている低温から逸脱すると、一部の条件下では、収率がかなり低下し得る。これらだけに限定されないが、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル複合体（ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ）などのルイス酸を、溶かした３７に、撹拌しながら滴下添加することができる（Ｌｏｃｋｎｅｒら、「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ａｒｙｌｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅｓ」、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、１３（２０）：５６２８〜５６３１、２０１１を参照されたい）。次いで、その反応を、この温度で数分間にわたって撹拌し、次いで、−５０℃に加温することができる。出発物質の量に応じて、例えば、約３０分間以上にわたる、より温かい温度での数分の後に、Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を−４０℃で添加し、その溶液を、数分間にわたって撹拌する。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加する。次いで、反応混合物を室温に加温し、ＤＣＭで複数回抽出する。合わせた有機画分を乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、任意選択により、最も好ましくは、５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘからなる溶媒系を使用してクロマトグラフィー処理すると、透明な油状物として３８を得ることができる。本明細書に記載の後処理を続けることは、このステップにおいて特に重要である。使用した多くの他の後処理手順は、ジエン（おそらく、熱力学的生成物）への脱離によって生じる１種または複数種の偽性副生成物をもたらすことが、経験的に決定された。
【０１２８】
生成物３８は、本明細書において開示する他の中間体と比較すると、相対的に不安定であることに注意されたい。化合物３８は、酸性環境の内容において、特に、強酸に曝露されると、特に不安定である。この中間体は、中性環境で維持されなければならず、そうしなければ、その反応は、酸性条件に戻るであろう。中間体３８を、任意選択により、これだけに限定されないが、所望の場合にはＤＣＭ、次いで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１→５：１中に充填されるシリカゲル、カラムなどの、適切な溶媒系を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。１４を精製すると、白色の泡が得られるはずである。
【０１２９】
さらに、３４から３８を作製するために必要なステップは、一般に、介在中間体の分解を回避するために、休止または中断せずに、ステップを急速に連続して、次々に進行させることを必要とする。３４から３８への本明細書に開示されている合成経路に沿った中間体は、相対に不安定であり、いかなる長期間にわたっても貯蔵すべきではない。したがって、ステップの間でこれらの中間体を精製することは可能ではあるが、一般に、許容される収率を維持するためには反対される。
【０１３０】
ステップ１４：  ３９を得るための３８のアリル酸化
【化２３】
2016520604.tif 000025
所望の量の化合物３８を、アルゴンガスなどの不活性ガス下で、ジオキサン（１，４−ジオキサシクロヘキサン、１，４−ジオキサン、［６］−クラウン−２）または同様の非プロトン性溶媒に溶かす。この溶液にＳｅＯ２を添加し、その混合物を、数時間にわたって、例えば、長ければ１０〜１４時間にわたって、８０℃に加熱する。加熱期間は、使用する出発物質の量に応じて変化し得る。しかしながら、その混合物を、少なくとも約８０℃に加熱することは必須である。
【０１３１】
得られた混合物を、固体ＮａＨＣＯ３で処理し、乾燥させ、濾過する。濾過媒体は、これだけに限定されないが、セライトなどの任意の標準媒体であってよい。セライトを使用する場合、次いで、これを、ＥｔＯＡｃなどの溶媒で洗浄し、合わせた有機画分を濃縮して、無色の油状物として３９を得る。濾過を目的とした代替媒体は、当技術分野で公知である。機械的手段による濾過が述べられている場合には常に、適切な条件下で、これらだけに限定されないが、セライト、コットン、ガラスウール、アルミナ、ケイソウ土、シリカなどの他の濾過媒体で代用することができることは理解されるであろう（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｍｅｄｉａ、Ｄ．Ｂ．  Ｐｕｒｃｈａｓｅ  ａｎｄ  Ｋ．  Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，  Ｅｄｓ．、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｂｏｏｋｓ、２００２；及び「Ｆｉｌｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」、Ｋ．  Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ、２００８、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡを参照されたい。これら両方とも、あらゆる目的のために、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。
【０１３２】
ステップ１５：  ４０を生産するための３９のアシル化
【化２４】
2016520604.tif 000026
式３９の化合物は、この次のステップにおいて、さらに精製せずに、粗生成物として使用することができる。簡潔に言えば、３９を、ＤＣＭなどの適切な有機溶媒に溶かすが、他の同様の溶媒を、不活性ガス下で使用することができる。次いで、試薬Ａｃ２Ｏ及び触媒量（または化学量論的量）のＤＭＡＰを添加し、その混合物を、反応が完了するまで撹拌するが、これらだけに限定されないが、ピリジン、ルチジン、及び／またはトリエチルアミンなどの他の同様の塩基を使用することもできる。加えて、これだけに限定されないが、塩化アセチルなどの他のアセチル化試薬を使用して、保護基Ｐ３を得ることもできる。典型的には、そのような反応において通常使用されるよりも多量のＡｃ２Ｏの使用によって、収率を改善することができることに注意されたい。したがって、多ければ２当量、または２．５当量、３当量、または３．５もしくは４当量ものＡｃ２Ｏを、このステップにおいて収率を上昇させるために使用することができる。
【０１３３】
この反応の後処理は、飽和ＣｕＳＯ４水溶液などの適切な中和試薬を添加することによってクエンチし、続いて、得られた層を分離し、複数回、ＤＣＭなどの適切な有機溶媒で水性層を洗浄することを伴う。次いで、合わせた有機画分を乾燥させ、蒸発させて、無色の油状物として４０を得る。
【０１３４】
ステップ１４及び１５を含む３８から４０への変換は、上記の他の組合せ可能なステップの場合において記載したとおり、これらのステップのために別々に示されている試薬をテレスコーピング型手法で連続して添加することによって、単一ポット反応において実行することができることに注意されたい。式３８の化合物を、上記のとおり、不活性ガス下でジオキサンに溶かし、ＳｅＯ２を添加する。混合物を慎重に密封し、数時間にわたって、例えば、長ければ１０から１４時間の間、またはそれ以上にわたって、約８０℃に加熱する。次いで、この反応を室温に冷却し、Ａｃ２Ｏ及びＤＭＡＰを添加する。その反応を、完了するまで、典型的には数分から数時間以上、インキュベートしながら撹拌する。後処理は、上記の同じ手順に従い、セライトなどの媒体、または同様の媒体を通して濾過し、ＣｕＳＯ４などの中和試薬で洗浄する。次いで、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮する。生成物４０を、任意選択により、そのように望むならば、これだけに限定されないが：ＤＣＭ、次いで、例えば、ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１→５：１に充填されるシリカゲル、カラムを含むフラッシュカラムクロマトグラフィー、または他の同様の手段によって、さらに精製することができる。これによって、オレンジ色の油状物として１６を得る。
【０１３５】
ステップ１６：  ４１を得るための４０の脱保護
【化２５】
2016520604.tif 000027
例えば、プラスチックバイアルなどの反応容器に、４０（粗生成物であってよい）及びアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）を装入する。次いで、４７％ＨＦ水溶液などのフルオリド供給源を添加し、その混合物を、周囲雰囲気で５０℃に加熱する。このステップにおいて、他のフルオリド試薬を使用することもできるが、ＨＦを選択する場合、ＨＦの危険な性質により、プラスチック製反応容器を使用することが推奨される。このステップにおいて、一部の条件下での水性塩基性条件における本中間体の固有の不安定性によって、塩基性フルオリド供給源の代わりに、フルオリドの酸性供給源を使用することもできる。
【０１３６】
典型的には数時間で、または、長ければ約１０時間以上もの時間で完了したら、その反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液などの中和溶液または他の適切なクエンチ剤をゆっくり添加することによって、クエンチする。有機溶媒ＥｔＯＡｃを添加するが、他の公知の有機溶媒を、後処理において使用することもできる。次いで、層を分離し、水性層を、ＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で複数回洗浄することができる。次いで、合わせた有機画分を乾燥させ、蒸発させて、無色の油状物として４１を得る。
【０１３７】
ステップ１７：  ４２を生じさせるための４１の活性化
【化２６】
2016520604.tif 000028
ピリジン及び／または他の同様の匹敵する補助溶媒に溶かした化合物４１を、アルゴンガスなどの不活性ガス下に置き、これに、Ｔｆ２Ｏなどのヒドロキシル活性化基「Ｌ」を導入するための薬剤を滴下添加するが、好ましくは、他の適切なヒドロキシル活性化基も、このステップにおいて利用することができる。その混合物は、任意選択により、高ければ８０℃に加熱することができるが、これは必要ではない。一般に、高温ほど、反応を急速に進行させることができるが、その反応は、室温ではより低速で進行するはずである。
【０１３８】
完了したら、その反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液などのクエンチ剤をゆっくり添加することによってクエンチする。これだけに限定されないが、ＥｔＯＡｃなどの有機溶媒を添加して、生成物を抽出する。有機層を、例えば、飽和ＣｕＳＯ４水溶液で複数回洗浄する。次いで、有機層を乾燥させ、蒸発させて、４２を得るが、これは、特に塩基の存在下でのその固有の不安定性により、さらに精製せずに、次のステップにおいて直ちに使用すべきである。
【０１３９】
ステップ１８：  ４３を得るための活性化４２の脱離
【化２７】
2016520604.tif 000029
粗製化合物４２を、不活性ガス下でトルエンなどの有機溶媒に溶かす。この混合物に、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）を添加するが、他の同様の非求核性塩基を、この反応のために代用することもでき、その混合物を１１０℃に加熱する。その反応は、１１０℃に加熱すると、多少早く進行し得るが、この温度は必要ではない。その反応は、周囲温度でも、さらには、周囲温度から１１０℃の間の温度でも進行するはずである。
【０１４０】
完了したら、その反応を、任意選択により、冷却し、飽和ＣｕＳＯ４水溶液などの適切なクエンチ剤の添加によってクエンチするが、上述のとおり、当技術分野で公知の他のクエンチ剤も、そのような後処理において同様に利用することができる。層を分離し、水性層を、ＤＣＭなどの適切な有機溶媒で複数回抽出する。合わせた有機画分を乾燥させて、無色の油状物として４３を生じさせ、さらに精製せずに、次のステップにおいて直ちに利用することができる。
【０１４１】
アルコールの脱離及び化合物４３への第２の二重結合の導入を、他の合成方法によって達成することもできることにさらに注意されたい。例えば、アルコールの脱離に有効な試薬として、マーティンスルフラン（ビス［α，α−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノラト］ジフェニル硫黄）反応を使用することもできるであろう。この試薬は、化合物４１を直接化合物４３に変換するはずである（Ｍａｒｔｉｎら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、９３（１７）：４３２７〜４３２９、１９７１を参照されたい）。活性化及び脱離の両方が、いずれの中間体の単離なしに進行することを除いて、マーティンスルフランは、同じ方式（活性化、続いて、脱離）で機能するアルコール脱離のための一般的な試薬として当技術分野で公知である。加えて、同じ結果を達成するために、光延条件を使用することもできる（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌ．  ４２、３３５〜６５６頁、Ｅｄｓ．  Ｌｅｏ  Ａ  Ｐａｑｕｅｔｔｅら、１９９２、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．を参照されたい）。光延条件は、一般に、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、及びトリフェニルホスフィンなどのアゾジカブロキシラート（ａｚｏｄｉｃａｂｒｏｘｙｌａｔｅ）を使用し、これも、１ステップで、アルコール基の活性化及び脱離を達成する。
【０１４２】
ステップ１９：  ２０を得るための４３の脱保護
【化２８】
2016520604.tif 000030
周囲雰囲気下で、ＭｅＯＨなどの有機溶媒に溶かした化合物４３を含む溶液に、これだけに限定されないが、Ｋ２ＣＯ３などの塩基水溶液を添加する。別法では、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、またはＤＢＵなどの他の塩基水溶液を使用することもできる。
【０１４３】
通常、数分しか必要としないが、必要ならば、公知の方法によってモニターすることができるこの反応が完了したら、ＮａＨＣＯ３などの飽和塩基水溶液及びＤＣＭなどの有機溶媒を添加する。層を分離し、水性層を、ＤＣＭなどの有機溶媒で複数回抽出する。合わせた有機画分を乾燥させ、粗製の混合物を任意選択により、分取ＴＬＣなどのクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として２０−デオキシインゲノール、２０を得る。
【０１４４】
ステップ１７から２０を含む、化合物４１から２０への変換は、上記で他の組合せ可能なステップの場合において記載したとおり、これらのステップのために別々に示されている試薬をテレスコーピング型手法で連続して添加することによって、単一ポット反応において実行することができる。
【０１４５】
ステップ２０：  インゲノール（２１）を得るための２０のアリル酸化
【化２９】
2016520604.tif 000031
この変換は、文献において報告されているが、次のとおりにこの手順を改変することによって、有意により良好な収率を得ることができる（Ｎｉｃｋｅｌら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１２６：１６３００〜１６３０１、２００４、Ｓｃｈｅｍｅ  ５の反応「１」を参照されたい）。ジオキサン及びギ酸などの溶媒混合物中に溶かした２０の溶液に、ＳｅＯ２を添加する。その懸濁液を、数時間にわたって、または生成物の出現をモニターすることによって判断して反応が完了するまで、８０℃に加熱することができる。次いで、この反応を冷却し、これらだけに限定されないが、飽和ＮａＨＣＯ３及びＥｔ２Ｏ水溶液などの適切な中和溶液の添加によってクエンチすることができる。水性層を除去し、水酸化ナトリウムを添加する。二相混合物を激しく振盪し、有機層を除去する。水性層をＥｔ２Ｏなどの適切な溶媒で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、任意選択により、例えば、例えば１：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃなどの適切な溶媒系におけるカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、白色のフィルムとしてインゲノール（２１）を得る。
【０１４６】
最後に、インゲノール（２１）を、公知の手段によって、インゲノール−３−アンゲラート（２９）にさらに転換することができる（例えば、あらゆる目的についてその全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／０１０１７２を参照されたい）。様々なヒドロキシル保護基及び対応する試薬を、上記のとおり使用することができる。
【０１４７】
簡潔に言えば、インゲノール（２１）をインゲノール−３−アンゲラート（２９）に変換するこのプロセスは、
（ａ）インゲノールの５位及び２０位にあるヒドロキシル基の一方または両方を、同じまたは異なる適切なヒドロキシル保護剤と反応させる、すなわち、インゲノールの５位及び２０位にあるヒドロキシル基の一方または両方を保護基で保護するステップと、
（ｂ）炭素５及び２０が保護されている２１に対応する化合物をエステル化する、すなわち、３位のヒドロキシル基をエステル化して、以下に図示する化合物：
【化３０】
2016520604.tif 000032
［式中、Ｒ１は、水素またはヒドロキシル保護基を表し、Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基を表すか、またはＲ１は、ヒドロキシル保護基を表し、Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基を表すか、またはＤは、ジヒドロキシル保護基を表す］のいずれかを得るステップと、
（ｃ）上記化合物から、ヒドロキシル保護基Ｒ１、またはＲ１及びＲ２、またはＤを除去して、インゲノール−３−アンゲラート（２９）を得るステップとを含み得る。
【０１４８】
別法では、インゲノール（２１）を、エステル化して、
【化３１】
2016520604.tif 000033
［式中、Ｒ３は、水素またはアンゲロイルを表す］を得る、すなわち、インゲノール（２１）の３−及び２０−ヒドロキシル基をエステル化し、かつ任意選択により、５−ヒドロキシル基をエステル化して、上記で図示した化合物を得ることができる。エステル化に続き、２０位、または５位及び２０位でのアンゲラートエステル（複数可）を切断し、インゲノール−３−アンゲラートを得る。
【０１４９】
別法では、インゲノールの３−ヒドロキシ基をエステル化して、インゲノール−３−アンゲラートを得ることができる。
【０１５０】
さらなる代替合成手順が企図される。例えば、３４から２１への変換を、代わりに、上記で簡単に記載したとおり、スキーム４（図４）に図示されている経路によって進行させることもできる。この代替プロトコルは、反応規模の拡大、または経費、時間、及び／もしくは試薬の毒性などの他の因子において、様々な効率化を提供し得る。
【実施例】
【０１５１】
一般
本明細書に記載の実施例及び実施形態が、例示を目的としたものであり、その観点から、様々な改変または変化が、当業者に示唆されるはずであり、特許請求の範囲に記載のこの適用及び範囲の意図及び権限の範囲内に含まれるべきことは理解されるであろう。したがって、次の実施例は、これに限定されないが、特許請求の範囲に記載の発明を例示するために提供するものである。
【０１５２】
本明細書において下記で、インゲノールの効率的な全合成を達成するための２つの一般合成手法を開示する。第１の実験手順には、いくつかの任意選択の中間体ステップが含まれる一方で、第２の実験手順は、分解により起こり得る不安定な中間体の低減を最小化するために、単一ポット内で様々な群のステップを実行する利点があり、短縮され、さらに最適化された手順である。
【０１５３】
手順１：  長いプロトコル、スキーム１
実施例１：  １の塩素化
【化３２】
2016520604.tif 000034
ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の（＋）−３−カレン（１）（２２．５ｇ、１６５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（６６．２ｇ、４９５．５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＤＭＡＰ（２．０２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、その溶液を、３時間にわたって室温で撹拌した。ペンタン（６００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を、５分間にわたって撹拌し、その後、ＳｉＯ２のパッドを通して濾過した。その溶液を減圧下で濃縮し、クロロ−カレン２を得、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。粗製の２の少量の試料を、カラムクロマトグラフィー（ペンタン）によってさらに精製すると、分析的に純粋な２を得ることができた。
【化３３】
2016520604.tif 000035
【０１５４】
実施例２：  ２のオゾン分解
【化３４】
2016520604.tif 000036
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の粗製のクロロ−カレン２の溶液に、アルゴン下でＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）を添加し、その溶液を、−７８℃に冷却した。青色になるまで、その溶液に、−７８℃でＯ３を吹き込んだ。再び無色になるまで、その溶液にＯ２を吹き込むことによって、過剰のＯ３を放逐した。チオ尿素（２１ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温に加温し、撹拌を２時間にわたって継続した。その反応混合物を、水（２×４００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で慎重に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ＝２０：１→１０：１中に充填されるシリカゲル、カラム）によって残渣を精製して、無色の液体としてクロロ−ケトン３（１３．８ｇ、２ステップで４８％）を得た。
【化３５】
2016520604.tif 000037
【０１５５】
実施例３：  ３の還元的アルキル化
【化３６】
2016520604.tif 000038
三つ口フラスコに、無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル（ＤＢＢ）（９．２ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、６．０当量）、及び新たに切削したリチウム金属（２００ｍｇ、２８．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を装入した。その懸濁液を、３時間にわたって室温で撹拌して、暗緑色の溶液を得た。別のフラスコ内で、クロロ−ケトン３（１．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２９ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。緑色が持続するまで３０分かけて、カニューレを介して、３の溶液に、ＬｉＤＢＢ溶液を添加した。ヨウ化メチル（３．６ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ、１０当量）をゆっくりと添加し、撹拌を−４５℃で５時間にわたって継続した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、その反応混合物を、室温に加温した。有機層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で慎重に濃縮した。その粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン、次いでペンタン／Ｅｔ２Ｏ＝８０：１→４０：１→２０：１→１０：１）によって精製して、薄黄色の油状物としてメチルケトン４（３５３ｍｇ、４０％）を得た。
【化３７】
2016520604.tif 000039
【０１５６】
実施例４：  ４のアルドール反応
【化３８】
2016520604.tif 000040
−７８℃のＴＨＦ０．８ｍＬ中の４（６２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１０１μＬ、０．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。その混合物を、１時間にわたって−７８℃で撹拌し、その後、ＴＨＦ７ｍＬ中の２３（７８ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を１５分かけて添加した。その混合物を、３時間にわたって−７８℃で撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。その反応混合物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１５：１）によって精製して、無色の油状物として５（７６ｍｇ、７５％）を得た。
【化３９】
2016520604.tif 000041
【０１５７】
実施例５：  ５へのアセチリド付加
【化４０】
2016520604.tif 000042
−７８℃で、アルゴン下のＴＨＦ２０ｍＬ中のトリメチルシリルアセチレン（１．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、ヘキサン中の２．１Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ溶液（５．１ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。その溶液を−７８℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、−７８℃でアルゴン下で、ＴＨＦ５０ｍＬ中のＣｅＣｌ３（２．６６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）の懸濁液に添加した。得られた懸濁液を、１時間にわたって−７８℃で激しく撹拌し、次いで、ＴＨＦ１０ｍＬ中の５（６７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下添加した。その懸濁液を、３時間にわたって−７８℃で撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ジアステレオマーの６：１混合物として６（６８０ｍｇ）を得た。
【化４１】
2016520604.tif 000043
【０１５８】
実施例６：  ６の脱シリル化
【化４２】
2016520604.tif 000044
０℃で、アルゴン下のＴＨＦ１３ｍＬ中の６（４５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＴＢＡＦ（１．３ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。１０分後に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、有機層をＨ２Ｏ（５×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油状物として７（３２６ｍｇ、９０％）を得た。
【化４３】
2016520604.tif 000045
【０１５９】
実施例７：  ７のＴＢＳ保護
【化４４】
2016520604.tif 000046
０℃のＤＣＭ８ｍＬ中の７（３５８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（２．７ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、１５当量）の溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（６８７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。３０分後に、この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）を添加することによってクエンチした。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油状物として８（３８４ｍｇ、７６％）を得た。
【化４５】
2016520604.tif 000047
【０１６０】
実施例８：  ８のＴＭＳ保護
【化４６】
2016520604.tif 000048
０℃で、アルゴン下のＤＣＭ２ｍＬ中の８（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（５００μＬ）の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（１１１．１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。３０分後に、その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）の添加によってクエンチした。ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、無色のオイルとして９（１２０ｍｇ、８５％）を得た。
【化４７】
2016520604.tif 000049
【０１６１】
実施例９：  ９のＰａｕｓｏｎ−Ｋｈａｎｄ反応
【化４８】
2016520604.tif 000050
１Ｌ三つ口フラスコに、無水ｐ−キシレン（６５０ｍＬ）中の９（１．５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を装入し、その溶液を、音波処理下で一酸化炭素を使用して脱気した。［ＲｈＣｌ（ＣＯ）２］２（１２６．３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、その反応混合物を、予め加熱しておいた油浴に移し、１２時間にわたって、ＣＯ１ａｔｍ下、１４０℃で撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、次いで、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ＝４０：１→３０：１→２０：１→１０：１）によって残渣を精製して、薄茶色の泡として１０（１．１５ｇ、７２％）を得た。
【化４９】
2016520604.tif 000051
【０１６２】
実施例１０：  １０へのメチル付加
【化５０】
2016520604.tif 000052
ＴＨＦ（５２ｍＬ）中の１０（１．３２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−７８℃で５分間かけて、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、２．７ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。その反応混合物を、１５分間にわたってこの温度で撹拌し、その後、０℃に加温した。１５分後に、その反応混合物を、−７８℃に再び冷却し、別のポーションのＭｅＭｇＢｒ（１．０ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．１１当量）を添加した。その反応混合物を−３０℃に加温し、１５分後に、水（１００ｍＬ）で慎重にクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１→５：１中に充填されるシリカゲル、カラム）によって粗生成物を精製して、白色の泡として１１（１．０８ｇ、８０％）を得、１０（２４０ｍｇ、１８％）を回収した。
【化５１】
2016520604.tif 000053
【０１６３】
実施例１１：  １１のジヒドロキシル化
【化５２】
2016520604.tif 000054
ピリジン（４ｍＬ）中の１１（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、新たに調製されたピリジン中の溶液（１００ｍｇ／１ｍＬ溶液７６０μＬ）として、ＯｓＯ４（７６ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その反応混合物を、室温で１２時間にわたって撹拌し、その後、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製のオスミウム酸エステルをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を２４時間にわたって激しく撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のジオール１２を得、これを、さらに精製せずに直ちに使用した。
【化５３】
2016520604.tif 000055
【０１６４】
実施例１２：  １２のカルボナート保護
【化５４】
2016520604.tif 000056
粗製の１２を、ＤＣＭ（６ｍＬ）に添加し、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１７２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＤＭＡＰ（２．６ｍｇ、２１．２μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。その溶液を、８時間にわたって室温で撹拌し、その後、飽和ＣｕＳＯ４水溶液（６ｍＬ）を添加することによってクエンチした。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１→５：１中に充填されるシリカゲル、カラム）によって粗生成物を精製して、白色の固体として１３（７２ｍｇ、６４％）を得た。
【化５５】
2016520604.tif 000057
【０１６５】
実施例３３：  １１のジヒドロキシル化、触媒量のＯｓＯ４
【化５６】
2016520604.tif 000058
２５ｍＬ丸底フラスコに、アセトン／ＣＨ３ＣＮ／０．５Ｍ緩衝剤溶液（７ｍＬ、０．０５Ｍ、５：３：２）中の化合物１１（１７４ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｍｅ３ＮＯ．２Ｈ２Ｏ（３８３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１０当量）、及びＤＡＢＣＯ（３９ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を装入した。その緩衝剤溶液は、クエン酸（８４０ｍｇ）及びＮａＨＰＯ４（２８０ｍｇ）を、蒸留Ｈ２Ｏ１０ｍＬの溶液に添加し、１分間にわたって室温で撹拌することによって調製したが、それによって、その溶液のｐＨ値は、ｐＨ紙試験によると、３であった。次いで、ＯｓＯ４溶液（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％、０．１７ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、そのフラスコに添加し、２２時間にわたって５０℃で激しく撹拌し、その後、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチした（１５時間後に、その反応を、３時間ごとにＴＬＣによってモニターした。出発物質が変換を停止したら、反応をクエンチした）。その反応混合物を、エーテル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の１２（Ｒｆ＝０．３３（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝７：３；アニスアルデヒド）を得た。
【０１６６】
実施例３４：  １２のカルボナート保護
粗製の１１を、ヘキサン（７ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。その溶液を、２０時間にわたって室温で撹拌した。粗製の溶液を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→５：１中に充填されるシリカゲル、カラム）に装填することによって、粗生成物を精製して、白色の泡として１３（１００ｍｇ、５１％）及び１１（１９ｍｇ、純度２０％）を得た。
【０１６７】
実施例１３：  １３のピナコール転位
【化５７】
2016520604.tif 000059
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の１３（１９１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−７８℃で、ＢＦ３  Ｅｔ２Ｏ（４２０μＬ、３．３８ｍｍｏｌ、１０当量）を滴下添加した。その反応混合物を、２分間にわたってこの温度で撹拌し、その後、−５０℃に加温した。３０分後に、Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨの１：１混合物（３ｍＬ）を−４０℃で添加し、その溶液を、２分間にわたって撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温に加温し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１→５：１中に充填されるシリカゲル、カラム）によって粗生成物を精製して、白色の泡として１４（１２８ｍｇ、８０％）を得た。
【化５８】
2016520604.tif 000060
【０１６８】
実施例１４：  １４のアリル酸化
【化５９】
2016520604.tif 000061
１４（９．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン０．６ｍＬに溶かした。ＳｅＯ２（１０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、その混合物を周囲雰囲気下で１２時間にわたって８０℃に加熱した。冷却後に、固体ＮａＨＣＯ３を、反応混合物に添加し、その粗製の混合物を、セライトプラグを通して濾過して、粗製の１５を得た。この物質を、典型的には、さらに精製せずに使用した。
【化６０】
2016520604.tif 000062
【０１６９】
実施例１５：  １５のアシル化
【化６１】
2016520604.tif 000063
粗製の１５を、ＤＣＭ（５００μＬ）に溶かした。Ａｃ２Ｏ（２０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２０．０当量）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、その混合物を、３０分間にわたって撹拌した。その反応を、飽和ＣｕＳＯ４水溶液（５００μＬ）を添加することによってクエンチし、層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×５００μＬ）で洗浄した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油状物として１６（９ｍｇ、８７％、粗製）を得た。
【化６２】
2016520604.tif 000064
【０１７０】
実施例１６：  １６のシリル脱保護
【化６３】
2016520604.tif 000065
プラスチック製ｆａｌｃｏｎ  ｔｕｂｅに、１６（８２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣＨ３ＣＮ（４．５ｍＬ）を装入した。４７％ＨＦ水溶液（３３６μＬ、９．２４ｍｍｏｌ、６０．０当量）を添加し、その混合物を５０℃に加熱した。１０時間後に、その反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝５：１→２：１→１：１中に充填されるシリカゲル、カラム）によって粗生成物を精製して、無色の油状物として１７（５８ｍｇ、９０％）を得た。
【化６４】
2016520604.tif 000066
【０１７１】
実施例１７：  １７のトリフラート化（Ｔｒｉｆｌａｔｉｏｎ）
【化６５】
2016520604.tif 000067
１７（２ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ピリジン（４００μＬ）に溶かした。Ｔｆ２Ｏ（５μＬ、０．０２３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下添加し、その混合物を８０℃に加熱した。１時間後に、その反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機層を、飽和ＣｕＳＯ４水溶液（３×１ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１８を得、これを、さらに精製せずに直ちに使用した。
【化６６】
2016520604.tif 000068
【０１７２】
実施例１８：  トリフラート１８の脱離
【化６７】
2016520604.tif 000069
粗製の１８を、トルエン（５００μＬ）に溶かした。ＤＢＵ（１０μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、その混合物を１１０℃に加熱した。６時間後に、反応物を冷却し、飽和ＣｕＳＯ４水溶液（１ｍＬ）を加えることによってクエンチした。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１９を得、これを、さらに精製せずに使用した。
【化６８】
2016520604.tif 000070
【０１７３】
実施例１９：  １９の脱保護
【化６９】
2016520604.tif 000071
粗製の１９を、周囲雰囲気下でＭｅＯＨ（５００μＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。１５分後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を添加した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製の混合物を、分取ＴＬＣ（３：１のＥｔ２Ｏ：Ｈｅｘ）によって精製して、白色の固体として２０−デオキシインゲノール（２０）（０．５ｍｇ、３ステップで３３％）を得た（ＮＭＲデータについては、あらゆる目的についてその全体が参照により本明細書に組み込まれるＵｅｍｕｒａら、「Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ２０−ｄｅｏｘｙｉｎｇｅｎｏｌ  ｎｅｗ  ｄｉｔｅｒｐｅｎｅ，  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｉｎｇｅｎｏｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｏｂｔａｉｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ‘ｋａｎｓｕｉ’」、Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  ２９：２５２７〜２５２８、１９７４を参照されたい）。
【０１７４】
実施例２０：  ２０のアリル酸化
【化７０】
2016520604.tif 000072
ジオキサン（５００μＬ）及びギ酸（２５０μＬ）中の２０（４．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳｅＯ２（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。その懸濁液を、２時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）を添加することによってクエンチした。水性層を除去し、１０％水酸化ナトリウム（４ｍＬ）を添加した。その二相混合物を激しく振盪し、有機層を除去した。水性層をＥｔ２Ｏ（２×４ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色のフィルムとしてインゲノール（２１、３．６ｍｇ、７０％）を得た（インゲノール（２１）を説明するＮＭＲデータについては、あらゆる目的についてその全体が参照により本明細書に組み込まれるＡｐｐｅｎｄｉｏら、「Ａｎ  Ｅｘｐｅｄｉｔｉｏｕｓ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｇｅｎｏｌ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｓｅｅｄｓ  ｏｆ  Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ  ｌａｔｈｙｒｉｓ」、Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｐｒｏｄ．、６２：７６〜７９、１９９９を参照されたい）。
【０１７５】
実施例２１：  ２２のＩＢＸ酸化
【化７１】
2016520604.tif 000073
丸底フラスコに、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２２（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を装入した。ＩＢＸ（５７１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、そのフラスコを、黄色のキャップで気密に密封し、得られた懸濁液を、１時間にわたって８０℃に加熱した。その懸濁液を冷却し、引き続いて、コットンのプラグを通して濾過した。その残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）で洗浄し、アルデヒド２３（８５ｍｇ、８６％）を含有する濾液を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した（注意：その反応の収率は、内標準としてトリメトキシベンゼンを使用するＮＭＲによって決定した）。
【化７２】
2016520604.tif 000074
【０１７６】
手順２：短いプロトコル、スキーム２
化合物３を得るための手順は、実施例１及び２において上記したとおりである。化合物２２から反応物である化合物２３への変換を、実質的に実施例２１において上記したとおりに進行させる。
【０１７７】
実施例２２：
【化７３】
2016520604.tif 000075
１Ｌ三つ口フラスコに、ナフタレン及び新たに蒸留したＴＨＦ（５５０ｍＬ）を装入した。この溶液に、新たに切削したリチウム（１．５４ｇ、２２２ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。その混合物を２．５時間にわたって音波処理した。別の１Ｌ三つ口フラスコに、新たに蒸留したＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の３（６．３９ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を装入し、−７８℃に冷却した。新たに調製したＬｉ−ナフタレン溶液を、その反応混合物の暗緑色が約１分間にわたって持続するまで、４０分かけてゆっくりと添加した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＨＭＰＡ（３８ｍＬ）及びヨウ化メチル（２３ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を、１５分かけて添加し、得られた反応混合物を１時間にわたって−７８℃で撹拌した。
【０１７８】
反応混合物を含有するフラスコを水浴（室温）に移し、撹拌を２０分間にわたって継続した。次いで、過剰のヨウ化メチルを、真空を適用することによって除去した（１５分間にわたって約２００トル）。
【０１７９】
上記反応混合物を、−７８℃に再び冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（４６．３ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ、１．２５当量）を、１５分かけて滴下添加し、撹拌を１時間にわたって継続した。次に、新たに調製したアルデヒド２３の溶液（２．０当量、下記の２３の調製を参照されたい）を３０分かけて添加し、撹拌を−７８℃で継続した。４時間後に、その反応を、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン、次いで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４０：１→３０：１→２０：１→１０：１）によって精製して、無色の液体として５（４．０８ｇ、４４％）を得た。
【０１８０】
実施例２３
【化７４】
2016520604.tif 000076
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のケトン５（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−７８℃に冷却し、臭化エチニルマグネシウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、１２１ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下添加した。その反応混合物を−１０℃に加温し、撹拌を２時間にわたって継続した。飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１→５：１）によって精製して、ジアステレオマーの分離不可能な１０：１混合物及び無色の油状物として、アルコール７（２．６９ｇ、８１％）を得た。
【０１８１】
実施例２４
【化７５】
2016520604.tif 000077
ＤＣＭ（４９ｍＬ）中の７（２．６９ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（５．４６ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を、次いで、ＴＢＳＯＴｆ（４．４９ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。３０分後に、ＴＬＣによって、出発物質が消費されたと判断され、トリエチルアミン（５．４６ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を、次いで、ＴＭＳＯＴｆ（３．５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。その反応混合物を、１．５時間にわたって０℃で撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。その混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン）によって精製して、粘稠性の無色の油状物として９（３．２２ｇ、７１％）を得たが、これは、冷却すると固化した。
【０１８２】
化合物９から化合物１０へ、次いで、化合物１１、１２、１３、及び１４への変換は、実質的に、それぞれ実施例９から実施例１３において上記したとおり進行させた。化合物１４から化合物１６への変換は、次の実施例において記載する。
【０１８３】
実施例２５
【化７６】
2016520604.tif 000078
ジオキサン（７．５ｍＬ）中の１４（１２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳｅＯ２（１４４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。フラスコを黄色のキャップで密封し、その懸濁液を、１４時間にわたって８０℃に加熱した。その懸濁液を室温に冷却し、ピリジン（１．０５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、５０当量）、Ａｃ２Ｏ（６１４μＬ、６．５ｍｍｏｌ、２５当量）、及びＤＭＡＰ（３．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。その混合物を４５分間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。その濾液を飽和ＣｕＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１０：１→５：１に充填されるシリカゲル、カラム）によって精製して、オレンジ色油状物として１６（８２ｍｇ、５９％）を得た。
【０１８４】
実施例２６
【化７７】
2016520604.tif 000079
プラスチック製ｆａｌｃｏｎ  ｔｕｂｅに、１６（８２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣＨ３ＣＮ（４．５ｍＬ）を装入した。４７％ＨＦ水溶液（３３６μＬ、９．２４ｍｍｏｌ、６０．０当量）を添加し、その混合物を５０℃に加熱した。１０時間後に、反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝５：１→２：１→１：１中に充填されるシリカゲル、カラム）によって精製して、無色の油状物として１７（５８ｍｇ、９０％）を得た。
【０１８５】
実施例２７
【化７８】
2016520604.tif 000080
ピリジン（１ｍＬ）中の１７（９．０ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＡＰ（０．２６ｍｇ、０．００２１５ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１１μＬ、０．０６４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。その溶液を３０分間にわたって８０℃に加温した。その溶液に、ＤＢＵ（１９μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。その溶液を３０分間にわたって１１０℃に加熱した。その混合物を冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２００μＬ）を添加した。その混合物を３０分間にわたって撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３ｍＬ及びＥｔＯＡｃ３ｍＬを添加することによってクエンチした。水性層を除去し、有機層を飽和水溶液ＣｕＳＯ４（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗製の２０を得た。粗製の物質を、カラムクロマトグラフィー（５０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、２０−デオキシインゲノール（２０、２．０ｍｇ、２８％）を得た。
【０１８６】
実施例２８
【化７９】
2016520604.tif 000081
ジオキサン（５００μＬ）及びギ酸（２５０μＬ）中の２０（４．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳｅＯ２（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。その懸濁液を、２時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）を添加することによってクエンチした。水性層を除去し、１０％水酸化ナトリウム（４ｍＬ）を添加した。二相混合物を激しく振盪し、有機層を除去した。水性層をＥｔ２Ｏ（２×４ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色のフィルムとしてインゲノール（２１、３．６ｍｇ、７０％）を得た。
【０１８７】
代替手順：  １０から２６への変換、スキーム４
実施例２９
【化８０】
2016520604.tif 000082
１０（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を水（１．０ｍｌ）及びｔ−ブタノール（１．０ｍｌ）の混合物に溶かした。ｔ−ブタノール中のＯｓＯ４の溶液（２００μｌ、０．０５８Ｍ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）（１４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びクエン酸（２４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を、１６時間にわたって室温で撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍｌ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ペンタンから、３：１のペンタン／ＥｔＯＡｃへ）に掛けて、２４の白色の結晶（２５ｍｇ、７８％）を得た。
【化８１】
2016520604.tif 000083
【０１８８】
実施例３０
【化８２】
2016520604.tif 000084
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２４（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣＤＩ（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。その溶液を、３時間にわたって室温で撹拌した。加えて、ＣＤＩ（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、撹拌を、３時間にわたって継続した。その反応を、飽和ＣｕＳＯ４水溶液（４ｍＬ）を添加することによってクエンチした。有機層を除去し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１０：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の泡として４５（６７ｍｇ、８０％）を得た。
【化８３】
2016520604.tif 000085
【０１８９】
例えば、ＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＣｌ、またはＭｅＭｇＩなどの有機金属メチル化試薬を、化合物４５または化合物２５のケトンと反応させると、第三級アルコール２６を得ることができる。
【０１９０】
代替手順：  １４から２１への変換、スキーム５
実施例３１
【化８４】
2016520604.tif 000086
４８％ＨＦ水溶液（０．３３ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ、１４０当量）を、０℃で、プラスチック製ｆａｌｃｏｎ  ｔｕｂｅ内のＴＨＦ（０．６６ｍＬ、０．１Ｍ）中の化合物１４（３１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．０当量）に滴下添加した。その反応物を室温にし、１２時間にわたって撹拌し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加して、反応物を室温でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１→８：２→１：１中に充填されるシリカゲル、カラム）によって精製して、茶色の油状物として２７（２０ｍｇ、８５％）を得た（Ｒｆ＝０．４４（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝５：５；アニスアルデヒド））。
【化８５】
2016520604.tif 000087
【０１９１】
実施例３２
【化８６】
2016520604.tif 000088
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１０ｍＬ）中のＴｆ２Ｏ（７．４μＬ、０．０４３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．７０ｍＬ）中の化合物２７（１０．５ｍｇ、０．０２９２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＡＰ（１７．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、５．０当量）に滴下添加した。その反応物を室温にし、２０分間にわたって撹拌して、紫色の溶液を得、次いで、氷水（１ｍＬ）を添加することによってクエンチし、層を分離した。水性層をジエチルエーテル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、短いシリカゲルパッド（溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：２）によって精製して、黄色の油状物として、必要なトリフラートを得た（Ｒｆ＝０．４４（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝７：３；アニスアルデヒド））。
【０１９２】
トルエン（０．７ｍＬ）中のトリフラートの溶液に、ＤＭＡＰ（１７．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。その反応混合物を、３時間にわたって１１０℃で撹拌し、次いで、氷水（１ｍＬ）を室温で添加し、層を分離した。水性層をジエチルエーテル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１に充填されるシリカゲル、カラム）によって精製して、黄色の油状物として化合物２８（５．２ｍｇ、５２％）を得た（Ｒｆ＝０．４９（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝７：３；アニスアルデヒド））。
【化８７】
2016520604.tif 000089
【０１９３】
上記の説明は、例示であって、制限ではないことが意図されていることを理解されたい。本発明の多くの変形形態が、上記の説明を検討すれば、当業者には明らかであろう。本発明の範囲は、添付の請求の範囲、加えて、そのような請求の範囲が権利を有する同等物の全範囲を参照して決定されるべきである。
【０１９４】
本方法及び化合物ならびにそれらが関係する現況技術をより完全に記載及び開示するために、いくつかの特許及び刊行物を、本明細書において引用している。背景、公知の方法を記載するために、特に、本方法及び組成物の実施に関する追加の詳細を提供するために本明細書において引用した参照文献、刊行物、特許、書籍、マニュアル、及び他の材料はすべて、それぞれ個々の参照文献が、具体的かつ個別に、参照により本明細書に組み込まれると示されている場合と同程度に、あらゆる目的のために、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１９５】
項目
本発明を考慮して、本発明者らは、特に下記を提供している：
１．
式５の化合物からのインゲノール（２１）の合成方法であって：
【化８８】
2016520604.tif 000090
式５の化合物をアルキニル化試薬と接触させて、式３１の化合物：
【化８９】
2016520604.tif 000091
［式中、Ｑは、アルキン保護基である］を形成することと、
化合物３１を、１つまたは複数のステップでインゲノールに変換することとを含む上記方法。
２．
インゲノール２１をインゲノールメブタート２９に変換すること：
【化９０】
2016520604.tif 000092
をさらに含む、項目１に記載の方法。
３．
上記アルキニル化試薬がトリメチルシリルアセチリドである、項目１に記載の方法。
４．
式４の化合物、式３４の化合物、式３５の化合物、式３７の化合物、及び式３８の化合物：
【化９１】
2016520604.tif 000093
［式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基であり、
Ｒは、任意のジオール保護基である］
からなる群から選択される中間体の少なくとも１種の調製を含む、項目１に記載の方法。
５．
式３３の化合物を式３４の化合物に変換すること：
【化９２】
2016520604.tif 000094
［式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基である］
をさらに含む、項目１に記載の方法。
６．
式３３の化合物から式３４の化合物への変換が、式３３の化合物をロジウム（Ｉ）触媒と共にインキュベートすることを含む、項目５に記載の方法。
７．
上記ロジウム（Ｉ）触媒が、（［ＲｈＣｌ（ＣＯ）２］２）、［ＲｈＣｌ（ＣＯＤ）］２、［ＲｈＣｌ（ＣＯ）（ｄｐｐｐ）］２、及び［Ｒｈ（ｄｐｐｐ）２］Ｃｌからなる群から選択されるクロロジカルボニルロジウム（Ｉ）ダイマーである、項目６に記載の方法。
８．
式３３の化合物のインキュベートが、式３３の化合物を１４０℃より高温に加熱することを含む、項目６に記載の方法。
９．
式３３の化合物を高沸点溶媒に溶かすことをさらに含む、項目８に記載の方法。
１０．
上記高沸点溶媒が芳香族である、項目９に記載の方法。
１１．
上記高沸点芳香族溶媒が、キシレン、トルエン、メシチレン、及びパラ−ジクロロベンゼンからなる群から選択される、項目１０に記載の方法。
１２．
式３７の式の化合物を式３８の化合物に変換することをさらに含む、項目４に記載の方法。
１３．
式３７の化合物から式３８の化合物への変換がピナコール転位によって生じ、式３７の化合物を少なくとも約−５０℃から−７８℃、またはそれ未満の温度でインキュベートすることを含む、項目１２に記載の方法。
１４．
上記反応を炭酸水素塩の添加によって、少なくとも約−７８℃またはそれ未満でクエンチすることをさらに含む、項目１２に記載の方法。
１５．
式３７の化合物を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、及びその混合物からなる群から選択される１種または複数種の溶媒に溶かすことをさらに含む、項目１２に記載の方法。
１６．
酸への曝露を回避するために、式３８の化合物を中性溶液中で室温に加熱することをさらに含む、項目１２に記載の方法。
１７．
式３７の化合物を、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ複合体と接触させることをさらに含む、項目１２に記載の方法。
１８．
ＢＦ３Ｅｔ２Ｏが、約１０．０モル当量の量で存在する、項目１７に記載の方法。
１９．
（＋）−３−カレン（１）：
【化９３】
2016520604.tif 000095
を、式４の化合物に変換することをさらに含む、項目１に記載の方法。
２０．
式１の化合物から式４への化合物の変換を、式２及び／または３の中間体：
【化９４】
2016520604.tif 000096
の１種または複数種を介して進行させる、項目１９に記載の方法。
２１．
式１の化合物を塩素化することをさらに含む、項目２０に記載の方法。
２２．
式２の化合物をオゾンに曝露して、式３の化合物を得ることをさらに含む、項目２０に記載の方法。
２３．
式３の化合物を還元的にアルキル化して、式４の化合物を得ることをさらに含む、項目２０に記載の方法。
２４．
式３の化合物を−７８℃以下の温度で還元し、続いて、−４０℃以下の温度でアルキル化することをさらに含む、項目２３に記載の方法。
２５．
還元が、式３の化合物をリチウム−ナフタレニド溶液中でインキュベートして還元化合物を形成することを含み、アルキル化が、上記還元化合物をヨウ化メチルと共にインキュベートすることを含む、項目２４に記載の方法。
２６．
インゲノール（２１）の合成方法であって、
（ａ）式１の化合物を塩素化して、式２の化合物を形成することと：
【化９５】
2016520604.tif 000097
（ｂ）式２の化合物をオゾン分解して、式３の化合物：
【化９６】
2016520604.tif 000098
を形成することと、
（ｃ）３を還元アルキル化して、式４の化合物：
【化９７】
2016520604.tif 000099
を形成することと、
（ｄ）式４の化合物から、式５のアルコール：
【化９８】
2016520604.tif 000100
を形成することと、
（ｅ）式３１の化合物：
【化９９】
2016520604.tif 000101
を、式５の化合物にアセチリドを付加することによって形成することと、
（ｆ）式３１の化合物を脱保護して、式７の化合物：
【化１００】
2016520604.tif 000102
を形成することと、
（ｇ）式７の化合物を脱保護して、式３２の化合物：
【化１０１】
2016520604.tif 000103
を形成することと、
（ｈ）式３２の化合物を保護して、式３３の化合物：
【化１０２】
2016520604.tif 000104
を形成することと、
（ｉ）式３３の化合物を環化して、式３４の化合物：
【化１０３】
2016520604.tif 000105
を形成することと、
（ｊ）式３４の化合物をメチル化して、式３５の化合物：
【化１０４】
2016520604.tif 000106
を形成することと、
（ｋ）式３５の化合物をジヒドロキシル化して、式３６の化合物：
【化１０５】
2016520604.tif 000107
を形成することと、
（ｌ）式３６の化合物を保護して、式３７の化合物：
【化１０６】
2016520604.tif 000108
を形成することと、
（ｍ）式３７の化合物のピナコール転位を行って、式３８の化合物：
【化１０７】
2016520604.tif 000109
の化合物を形成することと、
（ｎ）式３８の化合物を酸化させて、式３９の化合物：
【化１０８】
2016520604.tif 000110
を形成することと、
（ｏ）式３９の化合物を保護して、式４０の化合物：
【化１０９】
2016520604.tif 000111
を形成することと、
（ｐ）式４０の化合物を脱保護して、式４１の化合物：
【化１１０】
2016520604.tif 000112
を形成することと、
（ｑ）式４１の化合物をヒドロキシル活性化基で活性化させて、式４２の化合物：
【化１１１】
2016520604.tif 000113
を形成することと、
（ｒ）式４２の化合物の活性化ヒドロキシル基を脱離して、式４３の化合物：
【化１１２】
2016520604.tif 000114
を形成することと、
（ｓ）式４３の化合物を脱保護して、式２０の化合物：
【化１１３】
2016520604.tif 000115
を形成することと、
（ｔ）式２０の化合物を酸化させて、式２１の化合物：
【化１１４】
2016520604.tif 000116
を形成することとを含み、
ステップ（ｄ）が、式２３の試薬：
【化１１５】
2016520604.tif 000117
を、式４の化合物と共にインキュベートすることを含み、
式中、
Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基であり、
Ｑは、アルキン保護基であり、
Ｌは、ヒドロキシル活性化基誘導体であり、
Ｒは、ジオール保護基である上記方法。
２７．
ステップ（ｅ）及び（ｆ）を、テレスコーピング型反応を使用することによって、単一反応容器内で行う、項目２６に記載の方法。
２８．
ステップ（ｇ）及び（ｈ）を、テレスコーピング型反応を使用することによって、単一反応容器内で行う、項目２６に記載の方法。
２９．
ステップ（ｎ）及び（ｏ）を、テレスコーピング型反応を使用することによって、単一反応容器内で行う、項目２６に記載の方法。
３０．
ステップ（ｑ）、（ｒ）、及び／または（ｓ）の１つまたは複数を、テレスコーピング型反応を使用することによって、単一反応容器内で行う、項目２６に記載の方法。
３１．
ステップ（ｋ）及び（ｌ）を、テレスコーピング型反応を使用することによって、単一反応容器内で行う、項目２６に記載の方法。
３２．
ステップ（ａ）及び（ｂ）を、テレスコーピング型反応を使用することによって、単一反応容器内で行う、項目２６に記載の方法。
３３．
ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｒ）、及び／または（ｓ）の１つまたは複数を、テレスコーピング型反応を使用することによって、単一反応容器内で行う、項目２６に記載の方法。
３４．
（ｕ）式２１の化合物を式２９：
【化１１６】
2016520604.tif 000118
に変換して、インゲノール−３−アンゲラートを形成することをさらに含む、項目２６に記載の方法。
３５．
上記ジオール保護基が、ケタール、アセタール、オルター（ｏｒｔｈｅｒ）エステル、ビスアセタール、シリル、環式カルボナート、及び環式ボロナートの誘導体からなる群から選択される、項目２６に記載の方法。
３６．
インゲノール（２１）の合成方法であって、
化合物４３から保護基を除去して、２０−デオキシインゲノール（２０）を得ることと：
【化１１７】
2016520604.tif 000119
２０−デオキシインゲノール（２０）を酸化させて、インゲノール（２１）を得ることと：
【化１１８】
2016520604.tif 000120
を含み、式中、Ｒは、ジオール保護基であり、Ｐ３は、ヒドロキシル保護基である上記方法。
３７．
化合物４２：
【化１１９】
2016520604.tif 000121
を、−ＯＬを除去することによって変換して、化合物４３を形成することをさらに含み、式中、Ｌは、ヒドロキシル活性化基であり、Ｒは、ジオール保護基である、項目３６に記載の方法。
３８．
化合物７からの化合物３４の合成方法であって、
化合物７のヒドロキシル部分を保護して、化合物３３を得ることと：
【化１２０】
2016520604.tif 000122
化合物３３を、化合物３３を（［ＲｈＣｌ（ＣＯ）２］２）、［ＲｈＣｌ（ＣＯＤ）］２、［ＲｈＣｌ（ＣＯ）（ｄｐｐｐ）］２、及び［Ｒｈ（ｄｐｐｐ）２］Ｃｌからなる群から選択されるクロロジカルボニルロジウム（Ｉ）ダイマーと共にインキュベートすることによって環化して、化合物３４：
【化１２１】
2016520604.tif 000123
を得ることを含み、式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基である上記方法。
３９．
化合物３４からの化合物４４の合成方法であって、
化合物３４をグリニャール試薬ＸＭｇＢｒと共にインキュベートして、化合物４４を生じさせること：
【化１２２】
2016520604.tif 000124
を含み、式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基であり、Ｘは、アルキル基である上記方法。
４０．
化合物３７からの化合物３８の合成方法であって、
化合物３７を、還元条件下でルイス酸と共にインキュベートして、化合物３８を得ること：
【化１２３】
2016520604.tif 000125
を含み、式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基であり、Ｒは、ジオール保護基である上記方法。
４１．
上記ルイス酸がＢＦ３Ｅｔ２Ｏである、項目４０に記載の方法。
４２．
インゲノールの合成方法であって、項目３７、３８、及び４０に記載の方法を含み、
化合物３５を酸化及び保護して、化合物３７を得ること：
【化１２４】
2016520604.tif 000126
［式中、
Ｐ１及びＰ２は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基であり、
Ｒは、ジオール保護基である］をさらに含む上記方法。
４３．
下記：
【化１２５】
2016520604.tif 000127
【化１２６】
2016520604.tif 000128
［式中、Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基であり、
Ｑは、アルキン保護基であり、
Ｌは、ヒドロキシル活性化基であり、
Ｒは、ジオール保護基である］からなる群から選択される化合物。
４４．
化合物５である、項目４３に記載の化合物。
４５．
化合物７である、項目４３に記載の化合物。
４６．
化合物３１である、項目４３に記載の化合物。
４７．
化合物３２である、項目４３に記載の化合物。
４８．
化合物３３である、項目４３に記載の化合物。
４９．
化合物３４である、項目４３に記載の化合物。
５０．
化合物３５である、項目４３に記載の化合物。
５１．
化合物３６である、項目４３に記載の化合物。
５２．
化合物３７である、項目４３に記載の化合物。
５３．
化合物３８である、項目４３に記載の化合物。
５４．
化合物３９である、項目４３に記載の化合物。
５５．
化合物４０である、項目４３に記載の化合物。
５６．
化合物４１である、項目４３に記載の化合物。
５７．
化合物４２である、項目４３に記載の化合物。
５８．
化合物４３である、項目４３に記載の化合物。
５９．
下記：
【化１２７】
2016520604.tif 000129
【化１２８】
2016520604.tif 000130
からなる群から選択される化合物。
６０．
化合物８である、項目５９に記載の化合物。
６１．
化合物９である、項目５９に記載の化合物。
６２．
化合物１０である、項目５９に記載の化合物。
６３．
化合物１１である、項目５９に記載の化合物。
６４．
化合物１２である、項目５９に記載の化合物。
６５．
化合物１３である、項目５９に記載の化合物。
６６．
化合物１４である、項目５９に記載の化合物。
６７．
化合物１５である、項目５９に記載の化合物。
６８．
化合物１６である、項目５９に記載の化合物。
６９．
化合物１７である、項目５９に記載の化合物。
７０．
化合物１８である、項目５９に記載の化合物。
７１．
式５の化合物からのインゲノール（２１）の合成方法：
【化１２９】
2016520604.tif 000131
であって、式５の化合物をアルキニル化試薬と反応させて、式３１の化合物：
【化１３０】
2016520604.tif 000132
［式中、Ｑは、アルキン保護基または水素である］を形成することと、
化合物３１を、１つまたは複数のステップでインゲノールに変換することとを含む上記方法。
７２．
インゲノール２１をインゲノールメブタート２９に変換すること：
【化１３１】
2016520604.tif 000133
をさらに含む、項目７１に記載の方法。
７３．
上記アルキニル化試薬がトリメチルシリルアセチリドである、項目７１から７２のいずれか一項目に記載の方法。
７４．
Ｑが水素である、項目７１から２２のいずれか一項目に記載の方法。
７５．
上記アルキニル化試薬が臭化エチニルマグネシウムである、項目７１から７２または７４のいずれか一項目に記載の方法。
７６．
式４の化合物、式３３の化合物、式３４の化合物、式３７の化合物、及び式３８の化合物：
【化１３２】
2016520604.tif 000134
［式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基であり、
Ｒは、任意のジオール保護基である］からなる群から選択される中間体の少なくとも１種の調製を含む、項目７１から７５のいずれか一項目に記載の方法。
７７．
式３３の化合物を式３４の化合物に変換すること：
【化１３３】
2016520604.tif 000135
［式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基である］をさらに含む、項目７６に記載の方法。
７８．
式３３の化合物から式３４の化合物への変換が、式３３の化合物をロジウム（Ｉ）触媒と共にインキュベートすることを含む、項目７７に記載の方法。
７９．
上記ロジウム（Ｉ）触媒が、（［ＲｈＣｌ（ＣＯ）２］２）、［ＲｈＣｌ（ＣＯＤ）］２、［ＲｈＣｌ（ＣＯ）（ｄｐｐｐ）］２、及び［Ｒｈ（ｄｐｐｐ）２］Ｃｌからなる群から選択されるクロロジカルボニルロジウム（Ｉ）ダイマーである、項目７８に記載の方法。
８０．
式３３の化合物のインキュベートが、式３３の化合物を１４０℃より高温に加熱することを含む、項目７８から７９のいずれか一項目に記載の方法。
８１．
式３７の化合物を式３８の化合物に変換することをさらに含む、項目７６に記載の方法。
８２．
式３７の化合物から式３８の化合物への変換が、ピナコール転位によって生じ、式３７の化合物を少なくとも約−５０℃から−７８℃、またはそれ未満の温度で、インキュベートすることを含む、請求項８１に記載の方法。
８３．
式３７の化合物を、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ複合体と接触させることをさらに含む、項目８１から８２のいずれか一項目に記載の方法。
８４．
（＋）−３−カレン（１）：
【化１３４】
2016520604.tif 000136
を式４の化合物に変換することをさらに含む、請求項７１から８３のいずれか一項に記載の方法。
８５．
式１の化合物から式４の化合物への変換を、式２及び／または３の中間体：
【化１３５】
2016520604.tif 000137
の１種または複数種を介して進行させる、請求項８４に記載の方法。
８６．
インゲノール（２１）の合成方法であって、
（ａ）式１の化合物を塩素化して、式２の化合物を形成することと：
【化１３６】
2016520604.tif 000138
（ｂ）式２の化合物をオゾン分解して、式３の化合物：
【化１３７】
2016520604.tif 000139
を形成することと、
（ｃ）３を還元アルキル化して、式４の化合物：
【化１３８】
2016520604.tif 000140
を形成することと、
（ｄ）式４の化合物から、式５のアルコール：
【化１３９】
2016520604.tif 000141
を形成することと、
（ｅ）式３１の化合物：
【化１４０】
2016520604.tif 000142
を、式５の化合物にアセチリドを付加することによって形成することと、
（ｆ）Ｑが水素ではない場合に、式３１の化合物を脱保護して、式７の化合物：
【化１４１】
2016520604.tif 000143
を形成することと、
（ｇ）式７の化合物を保護して、式３２の化合物：
【化１４２】
2016520604.tif 000144
を形成することと、
（ｈ）式３２の化合物を保護して、式３３の化合物：
【化１４３】
2016520604.tif 000145
を形成することと、
（ｉ）式３３の化合物を環化して、式３４の化合物：
【化１４４】
2016520604.tif 000146
を形成することと、
（ｊ）式３４の化合物をメチル化して、式３５の化合物：
【化１４５】
2016520604.tif 000147
を形成することと、
（ｋ）式３５の化合物をジヒドロキシル化して、式３６の化合物：
【化１４６】
2016520604.tif 000148
を形成することと、
（ｌ）式３６の化合物を保護して、式３７の化合物：
【化１４７】
2016520604.tif 000149
を形成することと、
（ｍ）式３７の化合物のピナコール転位を行って、式３８の化合物：
【化１４８】
2016520604.tif 000150
を形成することと、
（ｎ）式３８の化合物を酸化させて、式３９の化合物：
【化１４９】
2016520604.tif 000151
を形成することと、
（ｏ）式３９の化合物を保護して、式４０の化合物：
【化１５０】
2016520604.tif 000152
を形成することと、
（ｐ）式４０の化合物を脱保護して、式４１の化合物：
【化１５１】
2016520604.tif 000153
を形成することと、
（ｑ）式４１の化合物をヒドロキシル活性化基で活性化させて、式４２の化合物：
【化１５２】
2016520604.tif 000154
を形成することと、
（ｒ）式４２の化合物の活性化ヒドロキシル基を脱離して、式４３の化合物：
【化１５３】
2016520604.tif 000155
を形成することと、
（ｓ）式４３の化合物を脱保護して、式２０の化合物：
【化１５４】
2016520604.tif 000156
を形成することと、
（ｔ）式２０の化合物を酸化させて、式２１の化合物：
【化１５５】
2016520604.tif 000157
を形成することを含み、
ステップ（ｄ）が、式２３の試薬：
【化１５６】
2016520604.tif 000158
を式４の化合物と共にインキュベートすることを含み、
式中、
Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基であり、
Ｑは、アルキン保護基または水素であり、
Ｌは、ヒドロキシル活性化基誘導体であり、
Ｒは、ジオール保護基である上記方法。
８７．
ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｒ）、及び／または（ｓ）の１つまたは複数を、テレスコーピング型反応を使用することによって、単一反応容器内で行う、項目８６に記載の方法。
８８．
（ｕ）式２１の化合物を式２９の化合物に変換して、インゲノール−３−アンゲラート：
【化１５７】
2016520604.tif 000159
を形成することをさらに含む、項目８６から８７のいずれか一項目に記載の方法。
８９．
化合物３５からの化合物３６の合成方法であって、化合物３５を、触媒量のＯｓＯ４と共にインキュベートして、化合物３６を生じさせること：
【化１５８】
2016520604.tif 000160
［式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ個別に、ヒドロキシル保護基である］
を含む上記方法。
９０．
化合物３５を、酸化剤の存在下で、かつ緩衝剤の存在下で、触媒量のＯｓＯ４と共にインキュベートして、化合物３６を生じさせることを含む、項目８９に記載の方法。
９１．
上記酸化剤が、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドからなる群から選択される、請求項８９から９０のいずれか一項に記載の方法。
９２．
上記緩衝剤のｐＨが、ｐＨ１〜ｐＨ６の範囲内である、請求項９０から９１のいずれか一項に記載の方法。
９３．
上記緩衝剤が、クエン酸、リン酸、及び酢酸からなる群から選択される酸もしくは酸の塩、またはそれらの混合物を含む、項目９０から９２のいずれか一項目に記載の方法。
【図１】
2016520604.tif 000199
【図２】
2016520604.tif 000200
【図３】
2016520604.tif 000201
【図４】
2016520604.tif 000202
【図５】
2016520604.tif 000203
【国際調査報告】
2016520604.tif 000204