(57)【要約】本発明は、ＩＰ受容体を活性化する複素環式誘導体を提供する。ＩＰ受容体シグナル伝達経路を活性化することは、多くの形態のＰＡＨ、肺線維症を処置するのに有用であり、動物モデルおよび患者の様々な器官の線維化状態において有利な効果を発揮する。このような誘導体を含む医薬組成物もまた包含されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａで表される化合物
【化４８】
2016507582.tif 000058
または医薬的に許容されるその塩（式中、
Ｒ’は、Ｈであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２はＨであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか、
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ１またはＲ２のいずれかは、−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｘ−Ｙ；または−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２ａは水素であり、
Ｒ２およびＲ２ａは一緒になってオキソであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５は、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ；Ｃ６〜Ｃ１４アリール；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜１４員のヘテロアリール、または−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜１４員のヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１である）であり、
ｑは０、１または２であり、
Ｒ７は、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、前記ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤはＯ、Ｓ、ＮＨであるか、または存在せず、
Ｚは、独立して、ＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、１個または複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個または複数のＯＨ基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、１個または複数のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１８（ＳＯ２）Ｒ２１、（ＳＯ２）ＮＲ１９Ｒ２１、（ＳＯ２）Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンあるいは３〜１４員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ１８は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−アリール；ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−アリール；ならびにハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルであり、前記アルキル基は、１個または複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で場合によって置換されているか、あるいは
Ｒ１９およびＲ２１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１０員のヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクリルは、ＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロシクリル；Ｓ（Ｏ）２−アリール；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ならびにＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、前記アリールおよびヘテロシクリル置換基の群はこれら自体がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されている）。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｘ−Ｙ；または−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２がＨであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、またはＯＲ’で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１である）であり、
ｑが２であり、
Ｒ’が、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、前記ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯであり、
Ｒ１９およびＲ２１が、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、
Ｒ２が、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｍが１、２、３、４、５、６、７または８であり、
ｎが０、１、２または３であり、
Ｒ”がＨであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、前記ヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、ＯＨ、１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；ＮＲ１９Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＳＲ１９；ＯＲ１９；ＣＮ；ＮＯ２；あるいはハロゲンで場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒ６が、ＯＨ、１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、ＣＮ、ＮＯ２あるいはハロゲンで場合によって置換されているフェニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式
【化４９】
2016507582.tif 000059
の７−（６，７−ジ−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘプタン酸または医薬的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の治療有効量と、
１種または複数の医薬的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の治療有効量と、第２の活性剤とを含む、医薬的組合せ。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
ＰＡＨ、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖、炎症性疾患、または線維性疾患の処置における使用のための、請求項８に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１０】
ＰＡＨ、喘息、ＣＯＰＤ、または嚢胞性線維症の処置における使用のための、請求項８に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１１】
それを必要とする患者における、ＰＡＨ、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖、炎症性疾患、または線維性疾患の予防または処置のための方法であって、
それを必要とする対象に、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項１２】
それを必要とする患者における、ＰＡＨ、喘息、ＣＯＰＤ、または嚢胞性線維症の予防または処置のための方法であって、
それを必要とする対象に、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
ＰＡＨ、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖、炎症性疾患、または線維性疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１４】
ＰＡＨ、喘息、ＣＯＰＤ、または嚢胞性線維症の処置のための医薬の製造における、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
プロスタサイクリン（またはＰＧＩ２）は、エイコサノイドとして公知の脂質分子のファミリーメンバーである。プロスタサイクリンは、ＩＰ受容体のアゴニストとしてその効果を媒介する強力な血管拡張性、抗増殖性の抗血栓剤である。ＩＰ受容体は、プロスタサイクリンによる活性化により、環式アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成を刺激するＧタンパク質共役受容体である。プロスタサイクリンは血管収縮剤およびエンドセリンの血栓形成促進性の活性に反作用する。
【０００２】
肺動脈高血圧（ＰＡＨ）は、右室肥大へとつながる進行性の肺血管障害を特徴とする命にかかわる疾患である。ＩＰ受容体のアゴニストの外因性投与はＰＡＨの処置における重要な戦略となっている。（例えば、Tuder et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999, 159: 1925-1932；Humbert et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S；Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11 :609-619；McLaughlin et al, Circulation, 2006, 114:1417-1431；Rosenkranz, Clin.  Res.  Cardiol., 2007, 96:527-541；Driscoll et al, Expert Opin.  Pharmacother., 2008, 9:65-81を参照されたい）。
【０００３】
プロスタサイクリン類似体エポプロステノール（フローラン）は生存という点では少なくとも移植と同じくらい有効である。それにもかかわらず、プロスタサイクリン類似体エポプロステノールは有意な耐性、利便性および費用の問題によりフロントライン治療として使用されていない。代わりに、ＰＡＨに罹った患者は多くの場合、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えばボセンタン）および／またはＰＤＥ５阻害剤（例えばシルデナフィル）のいずれかで最初に処置される。これらはより耐性が高いが、効力が限られ得る。疾患の重症度が進行し、耐性および利便性があまり問題にならなくなると、プロスタサイクリン類似体が主に追加の処置として使用される。
【発明の概要】
【０００４】
２つの主要な問題により現在のプロスタサイクリン類似体は、ＰＡＨのフロントライン治療として使用することができない。第１に、プロスタサイクリン類似体は半減期が極度に短く非常に不安定であり、留置静脈内（ｉ．ｖ．）カテーテルを介して常に注入しなればならない。これは患者にとって不便であり、また感染症および敗血症の有意なリスクも伴うことを意味する。第２に、プロスタサイクリン類似体は、悪心、下顎疼痛、頭痛を含めた有意な副作用および全身性低血圧を伴う他の副作用を伴う。
【０００５】
これらの問題に対する１つの解決策は、イロプロストである。このイロプロストは、耐性問題がより少ない噴霧製剤として利用可能であるが、半減期が短いので、毎日の投薬体制が６〜９回となる。より最近になって、研究者らは、安定した、経口的に利用可能なＩＰ受容体アゴニストを生成するよう努力した。これらのリガンドは、患者の利便性および服薬遵守を向上させるが、肺における薬力学的効果を達成するためには高レベルの全身性薬物が必要とされる。したがって、ｉ．ｖ．フローランで観察された副作用と同様の副作用がおそらく発生する。
【０００６】
本発明は、経口および吸入デリバリーに対して適切である、安定した、高度に選択的なＩＰ受容体アゴニストについて記載する。本発明は、既存のプロスタサイクリン類似体を上回る有意な改善を提供し、あまり重症でない患者におけるこれらの使用を可能にする。加えて、ＩＰ受容体の長期活性化はＰＡＨに伴うリモデリングを逆転させることが示されており、したがって、本発明を用いた初期の介入は、疾患の進行に対して有意な効果を有することができ、潜在的に逆転を示すことができる。
【０００７】
加えて、医薬品研究では、肺線維症の処置のためのＩＰ受容体アゴニストを開発することにかなりの関心が持たれている。ＩＰ欠損マウスは、野生型動物よりもブレオマイシン誘発性肺線維症に罹りやすいことが示されており（Lovgren AK et al.(2006) Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 291: L144-56）、ＩＰ受容体アゴニストイロプロストは、ブレオマイシンで処置したマウスにおいて生存を増加させる（Zhu et al (2010) Respir Res. 11(1): 34）。
【０００８】
さらに、ＩＰ受容体シグナル伝達は、動物モデルおよび患者において様々な器官の線維化状態に有利な効果を発揮することが示されている。ＩＰ受容体アゴニストの利点が、心臓、肺、皮膚、膵臓および肝臓の線維症、ならびに全身性硬化症に対して示されている。（Gayraud M (2007) Joint Bone Spine. 74(1):e1-8；Hirata Y et al (2009) Biomed Pharmacother. 63(10):781-6；Kaneshige T et al (2007) J Vet Med Sci. 69(12):1271-6；Sahsivar MO et al (2009) Shock 32(5):498-502；Sato N et al (2010) Diabetes 59(4):1092-100；Shouval DS et al (2008) Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suppl 49):S105-7；Spargias K et al (2009) Circulation. 120(18):1793-9；Stratton R et al (2001) J Clin Invest. 108(2):241-50；Takenaka M et al (2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6):263-7；Watanabe M et al (2009) Am J Nephrol. 30(1):1-11；Yano T et al (2005) Am J Pathol. 166(5):1333-42；Zardi EM et al (2007) Expert Opin Biol Ther. 7(6):785-90；Zardi EM et al (2006) In Vivo 20(3):377-80；Rehberger P et al (2009) Acta Derm Venereol. 89(3):245-9）。線維化状態は、全身の慢性炎症の適応症に続発して大部分の器官に生じる可能性があり、共通の原因を共有する可能性が高い。したがって、抗線維化剤、例えば、本発明のＩＰ受容体アゴニストは、線維化した組織リモデリングに伴うすべての適応症において潜在的利点がある。
【０００９】
他の疾患、例えば、アテローム血栓症、子癇前症の処置に使用するためのＩＰ受容体のアゴニストを開発することにかなりの関心が集まっている。安定した、吸入用ＩＰ受容体のアゴニストを開発することが極めて望ましく、その結果ＰＡＨの管理の改善をもたらすことができる。
【００１０】
ＷＯ２０１２／００７５３９、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０２７１、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０２７３、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０２７７、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０２８０、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０２８２（すべてＮｏｖａｒｔｉｓ）は、ＩＰ受容体アゴニスト複素環式化合物について記載している。
【００１１】
本発明は、本明細書中に記載されているような、化合物、これらを使用するための方法、およびその使用に関連する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
実施形態１．式Ｉで表される化合物
【００１３】
【化１】
2016507582.tif 000002
および医薬的に許容されるその塩（式中、
Ｒ’は、Ｈであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２は、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか、
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ１またはＲ２のいずれかは、−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｘ−Ｙ、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙでなければならず、
Ｒ３は、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルで、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルあり、
Ｒ５は、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ；Ｃ６〜Ｃ１４アリール；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜１４員のヘテロアリール、あるいは−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリルであり、このヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜１４員のヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリルであり、このヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１である）であり、
ｑは、０、１または２であり、
Ｒ７は、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤはＯ、Ｓ、ＮＨであるか、または存在せず、
Ｚは、独立して、ＯＨ；アリール；Ｏ−アリール；ベンジル；Ｏ−ベンジル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；１個もしくは複数のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ＮＲ１８（ＳＯ２）Ｒ２１；（ＳＯ２）ＮＲ１９Ｒ２１；（ＳＯ２）Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；ＮＲ１９Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＳＲ１９；ＯＲ１９；オキソ；ＣＮ；ＮＯ２；ハロゲンあるいは３〜１４員のヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ１８は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−アリール；ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−アリール；ならびにハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルであり、アルキル基は、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で場合によって置換されているか、あるいは
Ｒ１９およびＲ２１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１０員のヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を含み、このヘテロシクリルは、ＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロシクリル；Ｓ（Ｏ）２−アリール；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ならびにＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロシクリル置換基の群（substituent group）はこれら自体がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されている）。
【００１４】
実施形態２．式Ｉａで表される化合物
【００１５】
【化２】
2016507582.tif 000003
または医薬的に許容されるその塩（式中、
Ｒ’は、Ｈであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２は、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか、
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ１またはＲ２のいずれかは、−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｘ−Ｙ、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２ａは水素であり、
Ｒ２およびＲ２ａは一緒になってオキソであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５は、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ；Ｃ６〜Ｃ１４アリール；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜１４員のヘテロアリール、あるいは−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリルであり、このヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜１４員のヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリルであり、このヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１である）であり、
ｑは、０、１または２であり、
Ｒ７は、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−;
−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤはＯ、Ｓ、ＮＨであるか、または存在せず、
Ｚは、独立して、ＯＨ；アリール；Ｏ−アリール；ベンジル；Ｏ−ベンジル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；１個もしくは複数のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ＮＲ１８（ＳＯ２）Ｒ２１；（ＳＯ２）ＮＲ１９Ｒ２１；（ＳＯ２）Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；ＮＲ１９Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＳＲ１９；ＯＲ１９；オキソ；ＣＮ；ＮＯ２；ハロゲンあるいは３〜１４員のヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ１８は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−アリール；ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−アリール；ならびにハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルであり、アルキル基は、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で場合によって置換されているか、あるいは
Ｒ１９およびＲ２１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１０員のヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を含み、このヘテロシクリルは、ＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロシクリル；Ｓ（Ｏ）２−アリール；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ならびにＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロシクリル置換基の群はこれら自体がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されている）。
【００１６】
実施形態３．Ｒ’がＨであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１が、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、またはＯＲ’で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ１が−Ｘ−Ｙであるか、あるいはＲ１が−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいはＲ１が−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ−Ｙであるか、あるいはＲ２が−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２が、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、またはＯＲ’で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２が−Ｘ−Ｙであるか、あるいはＲ２が−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいはＲ２が−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ−Ｙであるか、Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２ａがＨであるか、または
Ｒ２およびＲ２ａが一緒になってオキソであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１またはＲ２のいずれかが、−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｘ−Ｙ、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｗが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１である）であり、
ｑが２であり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯであり、
Ｒ１９およびＲ２１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、実施形態１または２に記載の化合物。
【００１７】
実施形態４．Ｒ１が−Ｘ−Ｙ、または−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２が、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、またはＯＲ’で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１である）であり、
ｑが２であり、
Ｒ’がＨであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯであり、
Ｒ１９およびＲ２１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
【００１８】
実施形態５．Ｒ１が−Ｘ−Ｙ、または−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２が、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯである、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
【００１９】
実施形態６．Ｒ１が、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、
Ｒ２が、Ｈであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｍが、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
Ｒ”が、Ｈであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯである、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
【００２０】
実施形態７．Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、
Ｒ２が、Ｈであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｍが、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
Ｒ”が、Ｈであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯである、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
【００２１】
実施形態８．Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、
Ｒ２が、Ｈであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｍが、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
Ｒ”が、Ｈであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
【００２２】
実施形態９．Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ”が、Ｈであり、
ｍが、４、５または６である、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
【００２３】
実施形態１０．Ｒ１がＸ−Ｙであり、
Ｒ２が、Ｈであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
ｑが２である、実施形態１または２に記載の化合物。
【００２４】
実施形態１１．Ｒ１が、
【００２５】
【化３】
2016507582.tif 000004
であり、
Ｒ２がＨ、
【００２６】
【化４】
2016507582.tif 000005
である、実施形態１または２に記載の化合物。
【００２７】
実施形態１２．Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ３、
【００２８】
【化５】
2016507582.tif 000006
であり、
Ｒ２が、
【００２９】
【化６】
2016507582.tif 000007
である、実施形態１または２に記載の化合物。
【００３０】
実施形態１２．１．Ｒ２およびＲ２ａが一緒になってオキソであり、
Ｒ１がＸ−Ｙであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
ｑが２である、請求項２に記載の化合物。
【００３１】
実施形態１３．Ｒ５が、Ｃ６〜Ｃ１４アリール；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜１４員のヘテロアリール、または−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリルであり、このヘテロアリールおよびヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１４アリール；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜１４員のヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリルであり、このヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されている、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
【００３２】
実施形態１４．Ｒ５が、Ｃ６〜Ｃ１４アリール；−５〜６員のヘテロアリール、または−５〜６員のヘテロシクリルであり、このヘテロアリールおよびヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１４アリール；−５〜６員のヘテロアリール、−５〜６員のヘテロシクリルであり、このヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されている、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
【００３３】
実施形態１５．Ｒ５が、フェニル；２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルであり、
Ｒ６が、フェニル；２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルであり、
このフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルが、１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されている、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
【００３４】
実施形態１６．Ｒ５が、ＯＨ、１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；ＮＲ１９Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＳＲ１９；ＯＲ１９；ＣＮ；ＮＯ２；あるいはハロゲンで場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒ６が、ＯＨ、１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；ＮＲ１９Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＳＲ１９；ＯＲ１９；ＣＮ；ＮＯ２；あるいはハロゲンで場合によって置換されているフェニルである、実施形態１から１４に記載の化合物。
【００３５】
実施形態１７．Ｒ５が、１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；あるいはハロゲンで場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒ６が、１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；あるいはハロゲンで場合によって置換されているフェニルである、実施形態１から１４または１６に記載の化合物。
【００３６】
実施形態１８．Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ハロゲン；または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ハロゲン；または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているフェニルである、実施形態１から１４または１６から１７に記載の化合物。
【００３７】
実施形態１９．Ｒ５が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロゲンで場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒ６が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロゲンで場合によって置換されているフェニルである、実施形態１から１４または１６から１８に記載の化合物。
【００３８】
実施形態２０．Ｒ５が、
【００３９】
【化７】
2016507582.tif 000008
であり、
Ｒ６が、
【００４０】
【化８】
2016507582.tif 000009
である、実施形態１から１３に記載の化合物。
【００４１】
実施形態２１．式ＩＩａ
【００４２】
【化９】
2016507582.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、またはＯＲ’で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいはＲ１は−Ｘ−Ｙであるか、あるいはＲ１は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいはＲ１は−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ−Ｙであるか、あるいはＲ２は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２は、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか、
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ１またはＲ２のいずれかは、−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｘ−Ｙ、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２ａは水素であり、
Ｒ２およびＲ２ａは一緒になってオキソであり、
Ｒ１またはＲ２のいずれかは、−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｘ−Ｙ、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１である）であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｑは２であり、
Ｒ’は、Ｈであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７は、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯ、Ｓ、ＮＨであるか、または存在せず、
Ｒ１９およびＲ２１は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである）で表される、実施形態１または２に記載の化合物。
【００４３】
実施形態２２．Ｒ１が、−Ｘ−Ｙまたは−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２が、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、オキソまたはＯＲ’で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１である）であり、
ｑが２であり、
ｐが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ’が、Ｈであるか、１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯ、Ｓ、ＮＨであるか、または存在しない、実施形態２１に記載の化合物。
【００４４】
実施形態２３．Ｒ１が、−Ｘ−Ｙまたは−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２が、Ｈであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯである、実施形態２１または２２に記載の化合物。
【００４５】
実施形態２４．Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、
Ｒ２が、Ｈであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｍが、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ”が、Ｈであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯである、実施形態２１から２３に記載の化合物。
【００４６】
実施形態２５．Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、
Ｒ２が、Ｈであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｍが、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ”が、Ｈであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７が、−フェニル−Ｄ−；または−ピリジル−Ｄ−で表される二価の部分であり、ＤがＯである、実施形態２１から２４に記載の化合物。
【００４７】
実施形態２６．Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、
Ｒ２が、Ｈであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｍが、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ”が、Ｈであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態２１から２５に記載の化合物。
【００４８】
実施形態２７．Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ”が、Ｈであり、
ｍが、４、５または６であり、
ｐが、０または１である、実施形態２１から２６に記載の化合物。
【００４９】
実施形態２８．Ｒ１が、
【００５０】
【化１０】
2016507582.tif 000011
であり、
Ｒ２が、Ｈ、
【００５１】
【化１１】
2016507582.tif 000012
であり、
Ｒ”がＨであり、
ｍが、４、５または６であり、
ｐが、０または１である、実施形態２１から２７に記載の化合物。
【００５２】
実施形態２９．Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ３であり、Ｒ１が、
【００５３】
【化１２】
2016507582.tif 000013
であり、
Ｒ２が、
【００５４】
【化１３】
2016507582.tif 000014
であり、
Ｒ”がＨであり、
ｍが、４、５または６であり、
ｐが、０または１である、実施形態２１から２７に記載の化合物。
【００５５】
実施形態２９．１．Ｒ２およびＲ２ａが一緒になってオキソであり、
Ｒ１がＸ−Ｙであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
ｑが２である、請求項２１に記載の化合物。
【００５６】
実施形態２９．Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノまたはハロゲンである、前述の実施形態いずれかに記載の化合物。
【００５７】
実施形態３０．Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、またはハロゲンである、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
【００５８】
実施形態３１．Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピル、フッ素、臭素または塩素である、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
【００５９】
実施形態３２．Ｚが、独立して、ＯＨ；Ｃ６−アリール；Ｏ−Ｃ６−アリール；ベンジル；Ｏ−ベンジル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；ＮＲ１８（ＳＯ２）Ｒ２１；（ＳＯ２）ＮＲ１９Ｒ２１；（ＳＯ２）Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；ＮＲ１９Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＳＲ１９；ＯＲ１９；オキソ；ＣＮ；ＮＯ２；ハロゲンあるいは４〜６員のヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ１８がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２１が、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−アリール；ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜６員のヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜６員のヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−アリール；ならびにハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルであり、アルキル基が、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で場合によって置換されているか、あるいは
Ｒ１９およびＲ２１が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を含み、このヘテロシクリルが、ＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクリル；Ｓ（Ｏ）２−アリール；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；ならびにＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロシクリル置換基の群はこれら自体がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されている、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
【００６０】
実施形態３３．Ｚが、独立して、ＯＨ；１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；ＮＲ１９Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＳＲ１９；ＯＲ１９；ＣＮ；ＮＯ２；あるいはハロゲンであり、
Ｒ１９およびＲ２１が、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、すべてのアルキルがハロゲンで場合によって置換されている、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
【００６１】
実施形態３４．Ｚが、独立して、ＯＨ；１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＯＲ１９；ＣＮ；あるいはハロゲンであり、
Ｒ１９が、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、すべてのアルキルが、ハロゲンで場合によって置換されている、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
【００６２】
実施形態３５．Ｚが、独立して、１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；またはハロゲンである、前述の実施形態のいずれかに記載の化合物。
【００６３】
実施形態３６．式Ｉａが以下の立体配置：
【００６４】
【化１４】
2016507582.tif 000015
2016507582.tif 000016
2016507582.tif 000017
2016507582.tif 000018
を有する、実施形態２から３５に記載の化合物。
【００６５】
実施形態３７．対象における、活性化したＩＰ受容体により媒介される障害または疾患の処置のための医薬としての使用のための、実施形態１から３６のいずれか１つに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【００６６】
実施形態３８．ＩＰ受容体を活性化することによって、対象における障害または疾患を処置するための、実施形態１から３６のいずれか１つに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【００６７】
実施形態３９．疾患または障害がＰＡＨ、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖、炎症性疾患、または線維性疾患である、実施形態３７に記載の使用。
【００６８】
実施形態４０．疾患または障害がＰＡＨ、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖、または線維性疾患である、実施形態３７に記載の使用。
【００６９】
実施形態４１．疾患または障害が、ＰＡＨ、喘息、ＣＯＰＤ、または嚢胞性線維症である、実施形態３７に記載の使用。
【００７０】
実施形態４２．疾患または障害がＰＡＨまたはＣＯＰＤである、実施形態３７に記載の使用。
【００７１】
実施形態４３．疾患または障害がＰＡＨまたはＣＯＰＤである、実施形態３７に記載の使用。
【００７２】
実施形態４４．疾患または障害がＰＡＨである、実施形態３７に記載の使用。
【００７３】
実施形態４５．式Ｉで表される化合物
【００７４】
【化１５】
2016507582.tif 000019
または医薬的に許容されるその塩（式中、
Ｒ’は、Ｈであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２１およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ１は−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２は、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２１およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ２は−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ−Ｙであるか、
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２ａは、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａは一緒になってオキソであり、
Ｒ１またはＲ２のいずれかは、−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｘ−Ｙ、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ３は、Ｈ；ＯＨ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ＯＲ’；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２１；ＣＮ；ハロゲンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ３ａは、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ３ａは一緒になってオキソであり、
Ｒ４は、Ｈ；ＯＨ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ＯＲ’；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２１；ＣＮ；ハロゲンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ４ａは一緒になってオキソであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜１４員のヘテロアリールから選択され、このアリールおよびヘテロアリールは１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙは、
【００７５】
【化１６】
2016507582.tif 000020
から選択され、
Ｒ７は、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤはＯ、Ｓ、ＮＨであるか、または存在せず、
Ｚは、独立して、ＯＨ；アリール；Ｏ−アリール；ベンジル；Ｏ−ベンジル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；１個もしくは複数のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ＮＲ１８（ＳＯ２）Ｒ２１；（ＳＯ２）ＮＲ１９Ｒ２１；（ＳＯ２）Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；ＮＲ１９Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＳＲ１９；ＯＲ１９；オキソ；ＣＮ；ＮＯ２；ハロゲンあるいは３〜１４員のヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ１８は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−アリール；ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−アリール；ならびにハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルであり、アルキル基は、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で場合によって置換されているか、あるいは
Ｒ１９およびＲ２１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１０員のヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を含み、このヘテロシクリルは、ＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロシクリル；Ｓ（Ｏ）２−アリール；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ならびにＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロシクリル置換基の群はこれら自体がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されている）。
【００７６】
実施形態４６．Ｒ１またはＲ２のいずれかが、−Ｘ−Ｙまたは−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｗが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ’が、Ｈであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯである、実施形態４５に記載の化合物。
【００７７】
実施形態４７：Ｒ１またはＲ２のいずれかが−Ｘ−Ｙであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンである、実施形態４５または４７に記載の化合物。
【００７８】
実施形態４８：Ｒ１またはＲ２のいずれかが、
【００７９】
【化１７】
2016507582.tif 000021
2016507582.tif 000022
2016507582.tif 000023
である、実施形態４５から４７のいずれか１つに記載の化合物。
【００８０】
実施形態４９：Ｒ２およびＲ２ａが、独立して、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子またはＯＨで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；およびＯＨから選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２ａが一緒になってオキソであり、
Ｒ３およびＲ３ａが、独立して、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子またはＯＨで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；およびＯＨから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ３ａが一緒になってオキソであり、
Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈ、１個もしくは複数のハロゲン原子またはＯＨで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；およびＯＨから選択されるか、あるいはＲ４およびＲ４ａが一緒になってオキソである、実施形態４５から４８のいずれか１つに記載の化合物。
【００８１】
実施形態５０：Ｒ２およびＲ２ａがＨであるか、または
Ｒ２およびＲ２ａが一緒になってオキソであり、
Ｒ３およびＲ３ａが、独立して、ＨおよびＯＨから選択され、
Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、ＨおよびＯＨから選択される、実施形態４５から４９のいずれか１つに記載の化合物。
【００８２】
実施形態５１：Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、このヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このアリールおよびヘテロアリールが、１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されている、請求項４５から５０のいずれか１項に記載の化合物。
【００８３】
実施形態５２：Ｒ５およびＲ６が、独立して、フェニル；２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルから選択され、このフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルが、１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されている、実施形態４５から５１のいずれか１つに記載の化合物。
【００８４】
実施形態５３：Ｒ５およびＲ６が、独立して、ＯＨ、１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；ＮＲ１９Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＳＲ１９；ＯＲ１９；ＣＮ；ＮＯ２；およびハロゲンで場合によって置換されているフェニルから選択される、実施形態４５から５２のいずれか１つに記載の化合物。
【００８５】
実施形態５４：Ｒ５およびＲ６が、独立して、１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；およびハロゲンで場合によって置換されているフェニルから選択される、実施形態４５から５３のいずれか１つに記載の化合物。
【００８６】
実施形態５５：Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲン、および１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているフェニルから選択される、実施形態４５から５４のいずれか１つに記載の化合物。
【００８７】
実施形態５６：Ｒ５およびＲ６が、独立して、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロゲンで場合によって置換されているフェニルから選択される、実施形態４５から５５のいずれか１つに記載の化合物。
【００８８】
実施形態５７：Ｒ５が、
【００８９】
【化１８】
2016507582.tif 000024
であり、
Ｒ６が、
【００９０】
【化１９】
2016507582.tif 000025
である、実施形態４５から５６のいずれか１つに記載の化合物。
【００９１】
実施形態５８：Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノおよびハロゲンから選択される、実施形態４５から５７のいずれか１つに記載の化合物。
【００９２】
実施形態５９：Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルおよびハロゲンである、実施形態４５から５８のいずれか１つに記載の化合物。
【００９３】
実施形態６０：Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピル、フッ素、臭素および塩素から選択される、実施形態４５から５９のいずれか１つに記載の化合物。
【００９４】
実施形態６１：Ｚが、独立して、ＯＨ；Ｃ６−アリール；Ｏ−Ｃ６−アリール；ベンジル；Ｏ−ベンジル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；ＮＲ１８（ＳＯ２）Ｒ２１；（ＳＯ２）ＮＲ１９Ｒ２１；（ＳＯ２）Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；ＮＲ１９Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＳＲ１９；ＯＲ１９；オキソ；ＣＮ；ＮＯ２；ハロゲンおよび４〜６員のヘテロシクリルから選択され、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ１８がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２１が、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−アリール；ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜６員のヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜６員のヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−アリール；ならびにハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルから選択され、アルキル基が、１個もしくは複数のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で場合によって置換されているか、あるいは
Ｒ１９およびＲ２１が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を含み、このヘテロシクリルが、ＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロシクリル；Ｓ（Ｏ）２−アリール；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；ならびにＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロシクリル置換基の群はこれら自体がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されている、実施形態４５から６０のいずれか１つに記載の化合物。
【００９５】
実施形態６２：Ｚが、独立して、ＯＨ；１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；ＮＲ１９Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＳＲ１９；ＯＲ１９；ＣＮ；ＮＯ２；あるいはハロゲンであり、
Ｒ１９およびＲ２１が、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、すべてのアルキルがハロゲンで場合によって置換されている、実施形態４５から５４のいずれか１つに記載の化合物。
【００９６】
実施形態６３：Ｚが、独立して、ＯＨ；１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＯＲ１９；ＣＮ；あるいはハロゲンであり、
Ｒ１９が、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、すべてのアルキルが、ハロゲンで場合によって置換されている、実施形態４５から５４のいずれか１つに記載の化合物。
【００９７】
実施形態６４：Ｚが、独立して、１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；またはハロゲンである、実施形態４５から５４のいずれか１つに記載の化合物。
【００９８】
実施形態６５：式（Ｉ）が以下の立体配置：
【００９９】
【化２０】
2016507582.tif 000026
2016507582.tif 000027
を有する、実施形態４５から６４に記載の化合物。
【０１００】
実施形態６６：医薬としての使用のための、実施形態４５から６５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１０１】
実施形態６７：ＩＰ受容体で媒介される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態４５から６５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１０２】
実施形態６８：ＰＡＨ、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖、炎症性疾患および線維性疾患から選択される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態４５から６５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１０３】
実施形態６９：ＰＡＨ、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖および線維性疾患から選択される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態４５から６５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１０４】
実施形態７０：ＰＡＨ、喘息、ＣＯＰＤおよび嚢胞性線維症から選択される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態４５から６５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１０５】
実施形態７１：ＰＡＨまたはＣＯＰＤから選択される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態４５から６５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１０６】
実施形態７２：ＰＡＨの処置における使用のための、実施形態４５から６５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１０７】
実施形態７３：請求項４５から６５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の治療有効量と、
１種または複数の医薬的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【０１０８】
実施形態７４：請求項４５から６５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の治療有効量と、
第２の活性剤と
を含む、医薬的組合せ（pharmaceutical combination）。
【０１０９】
実施形態７５：それを必要とする患者における、肺動脈高血圧を処置する方法であって、
それを必要とする対象に、請求項４５から６５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【０１１０】
実施形態７６：ＩＰ受容体により媒介される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項４５から６５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０１１１】
実施形態７７：ＰＡＨ、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖および線維性疾患から選択される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項４５から６５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０１１２】
実施形態７８：ＰＡＨ、喘息、ＣＯＰＤおよび嚢胞性線維症から選択される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項４５から６５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０１１３】
実施形態７９：ＰＡＨまたはＣＯＰＤから選択される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項４５から６５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０１１４】
実施形態８０：ＰＡＨの処置のための医薬の製造における、請求項４５から６５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０１１５】
実施形態８１：肺動脈高血圧の処置のための、請求項４５から６５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０１１６】
実施形態８２：ＩＰ受容体を活性化することによって影響を受ける状態を予防または処置する方法であって、
このような処置を必要とする対象に、請求項４５から６５のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物のＩＰ受容体を活性化するための有効量を投与することを含む、方法。
【０１１７】
実施形態９０：式
【０１１８】
【化２１】
2016507582.tif 000028
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩（式中、
Ｒ’は、Ｈであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２１およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ１は−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２は、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２１およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ２は−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２ａは、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａは一緒になってオキソであり、
Ｒ１またはＲ２のいずれかは、−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ−Ｙ、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ３は、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２１；ＣＮ；ハロゲンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ３ａは、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ３ａは一緒になってオキソであり、
Ｒ４は、Ｈ；ＯＨ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ＯＲ’；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２１；ＣＮ；ハロゲン；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｃ６〜Ｃ１４アリール；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜１４員のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ４ａは一緒になってオキソであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜１４員のヘテロアリールから選択され、このアリールおよびヘテロアリールは、１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘはフェニル、ベンジルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１である）であり、
ｑは、０、１または２であり、
Ｒ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤはＯ、Ｓ、ＮＨであるか、または存在せず、
Ｚは、独立して、ＯＨ；アリール；Ｏ−アリール；ベンジル；Ｏ−ベンジル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；１個もしくは複数のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ＮＲ１８（ＳＯ２）Ｒ２１；（ＳＯ２）ＮＲ１９Ｒ２１；（ＳＯ２）Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；ＮＲ１９Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＳＲ１９；ＯＲ１９；オキソ；ＣＮ；ＮＯ２；ハロゲンあるいは３〜１４員のヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ１８は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−アリール；ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−アリール；ならびにハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルであり、アルキル基は、１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で場合によって置換されているか、あるいは
Ｒ１９およびＲ２１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１０員のヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を含み、このヘテロシクリルは、ＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロシクリル；Ｓ（Ｏ）２−アリール；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ならびにＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロシクリル置換基の群はこれら自体がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されている）。
【０１１９】
実施形態９１：Ｒ１またはＲ２のいずれかが、−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ−Ｙ、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｗが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙが、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘはフェニル、ベンジルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１である）であり、
ｑが２であり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤはＯであり、
Ｒ１９およびＲ２１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、実施形態９０に記載の化合物。
【０１２０】
実施形態９２：Ｒ１またはＲ２のいずれかが、−Ｘ−Ｙ、または−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｗが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙが、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘはフェニル、ベンジルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１である）であり、
ｑが２であり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯであり、
Ｒ１９およびＲ２１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、実施形態９０または９１に記載の化合物。
【０１２１】
実施形態９３：Ｒ１またはＲ２のいずれかが、−Ｘ−Ｙ、または−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｗが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙがカルボキシであり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯである、実施形態９０から９２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２２】
実施形態９４：Ｒ１またはＲ２のいずれかが、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、
ｍが、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
Ｒ”が、Ｈであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯである、実施形態９０に記載の化合物。
【０１２３】
実施形態９５：Ｒ１またはＲ２のいずれかが−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、
ｍが、３、４、５、６、７または８であり、
Ｒ”が、Ｈであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態９４に記載の化合物。
【０１２４】
実施形態９６：Ｒ１またはＲ２のいずれかが−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、
Ｒ”がＨであり、
ｍが、４、５または６である、実施形態９４または９５のいずれかに記載の化合物。
【０１２５】
実施形態９７：Ｒ１またはＲ２のいずれかが、
【０１２６】
【化２２】
2016507582.tif 000029
である、実施形態９０に記載の化合物。
【０１２７】
実施形態９９：Ｒ２が、Ｈ、１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、
Ｒ２ａがＨであるか、または
Ｒ２およびＲ２ａが一緒になってオキソであり、
Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態９０から９７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２８】
実施形態１００：Ｒ２が、Ｈ、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される、実施形態９８に記載の化合物。
【０１２９】
実施形態１０１：Ｒ２が、Ｈ、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される、実施形態９９に記載の化合物。
【０１３０】
実施形態１０２：Ｒ２がＨである、実施形態１００に記載の化合物。
【０１３１】
実施形態１０３：Ｒ３が、独立して、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子またはＯＨで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２１；およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ３ａが一緒になってオキソである、実施形態９０から１０２のいずれかに記載の化合物。
【０１３２】
実施形態１０４：Ｒ３およびＲ３ａが、独立して、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子またはＯＨで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ３ａが一緒になってオキソである、実施形態９０から１０３のいずれかに記載の化合物。
【０１３３】
実施形態１０５：Ｒ４およびＲ４ａが、独立して、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子またはＯＨで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ＯＲ’；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２１；ＣＮ；ハロゲン；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｃ６〜Ｃ１４アリール；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜１４員のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される、実施形態９０から１０４のいずれかに記載の化合物。
【０１３４】
実施形態１０６：Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、このヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このアリールおよびヘテロアリールが、１個もしくは複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されている、実施形態９０から１０５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３５】
実施形態１０７：Ｒ５およびＲ６が、独立して、フェニル；２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルから選択され、このフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルが１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されている、実施形態９０から１０５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３６】
実施形態１０８：Ｒ５およびＲ６が、独立して、ＯＨ、１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；ＮＲ１９Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＳＲ１９；ＯＲ１９；ＣＮ；ＮＯ２；およびハロゲンで場合によって置換されているフェニルから選択される、実施形態９０から１０７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３７】
実施形態１０９：Ｒ５およびＲ６が、独立して、１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；およびハロゲンで場合によって置換されているフェニルから選択される、実施形態９０から１０８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３８】
実施形態１１０：Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲン、および１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているフェニルから選択される、実施形態９０から１０９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３９】
実施形態１１１：Ｒ５およびＲ６が、独立して、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロゲンで場合によって置換されているフェニルから選択される、実施形態９０から１１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４０】
実施形態１１２：Ｒ５が、
【０１４１】
【化２３】
2016507582.tif 000030
であり、
Ｒ６が、
【０１４２】
【化２４】
2016507582.tif 000031
である、実施形態９０から１１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４３】
実施形態１１３：式Ｉｂが以下の立体配置：
【０１４４】
【化２５】
2016507582.tif 000032
2016507582.tif 000033
を有する、実施形態９０から１１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４５】
実施形態１１４：医薬としての使用のための、実施形態９０から１１３のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１４６】
実施形態１１５：ＩＰ受容体で媒介される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態９０から１１３のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１４７】
実施形態１１６：ＰＡＨ、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖、炎症性疾患および線維性疾患から選択される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態９０から１１３のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１４８】
実施形態１１７：ＰＡＨ、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖および線維性疾患から選択される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態９０から１１３のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１４９】
実施形態１１８：ＰＡＨ、喘息、ＣＯＰＤおよび嚢胞性線維症から選択される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態９０から１１３のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１５０】
実施形態１１９：ＰＡＨまたはＣＯＰＤから選択される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態９０から１１３のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１５１】
実施形態１２０：ＰＡＨの処置における使用のための、実施形態９０から１１３のいずれか一つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１５２】
実施形態１２１：請求項９０から１１３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の治療有効量と、
１種または複数の医薬的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【０１５３】
実施形態１２２：請求項９０から１１３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の治療有効量と、
第２の活性剤と
を含む、医薬的組合せ。
【０１５４】
実施形態１２３：それを必要とする患者における、肺動脈高血圧を処置する方法であって、
それを必要とする対象に、請求項９０から１１３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【０１５５】
実施形態１２４：ＩＰ受容体により媒介される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項９０から１１３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０１５６】
実施形態１２５：ＰＡＨ、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖、炎症性疾患および線維性疾患から選択される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態９０から１１３のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１５７】
実施形態１２６：ＰＡＨ、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖および線維性疾患から選択される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項９０から１１３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０１５８】
実施形態１２７：ＰＡＨ、喘息、ＣＯＰＤおよび嚢胞性線維症から選択される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項９０から１１３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０１５９】
実施形態１２８：ＰＡＨまたはＣＯＰＤから選択される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項９０から１１３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０１６０】
実施形態１２９：ＰＡＨの処置のための医薬の製造における、請求項９０から１１３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０１６１】
実施形態１３０：肺動脈高血圧の処置のための、請求項９０から１１３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０１６２】
実施形態１３１：ＩＰ受容体を活性化することによって影響を受ける状態を予防または処置する方法であって、
このような処置を必要とする対象に、請求項９０から１１３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物のＩＰ受容体を活性化するための有効量を投与する工程を含む、方法。
【０１６３】
実施形態１４０：式
【０１６４】
【化２６】
2016507582.tif 000034
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩（式中、
Ｒ’は、Ｈであるか、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２１およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ１は−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２は、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２１およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ２は−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ−Ｙであるか、あるいは
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ２ａは、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａは一緒になってオキソであり、
Ｒ１またはＲ２のいずれかは、−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ−Ｙ、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；−ＯＨ；ＯＲ’；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２１；ＣＮ；ハロゲン；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｃ６〜Ｃ１４アリール；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜１４員のヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、このアリールおよびヘテロアリールは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ３ａは、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ３ａは一緒になってオキソであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−４〜１４員のヘテロアリールから選択され、このアリールおよびヘテロアリールは、１個もしくは複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｙは、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘはフェニル、ベンジルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１である）であり、
ｑは、０、１または２であり、
Ｒ７は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤはＯ、Ｓ、ＮＨであるか、または存在せず、
Ｚは、独立して、ＯＨ；アリール；Ｏ−アリール；ベンジル；Ｏ−ベンジル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；１個もしくは複数のハロゲンで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ＮＲ１８（ＳＯ２）Ｒ２１；（ＳＯ２）ＮＲ１９Ｒ２１；（ＳＯ２）Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１；ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；ＮＲ１９Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＳＲ１９；ＯＲ１９；オキソ；ＣＮ；ＮＯ２；ハロゲンあるいは３〜１４員のヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ１８は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１９およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−カルボキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−アリール；ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−３〜１４員のヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−アリール；ならびにハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルであって、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−３〜１４員のヘテロシクリルであり、アルキル基は、１個もしくは複数のハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２で場合によって置換されているか、あるいは
Ｒ１９およびＲ２１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜１０員のヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を含み、このヘテロシクリルは、ＯＨ；ハロゲン；アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロシクリル；Ｓ（Ｏ）２−アリール；Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ならびにＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、アリールおよびヘテロシクリル置換基の群はこれら自体がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合によって置換されている）。
【０１６５】
実施形態１４１：Ｒ１またはＲ２のいずれかが、−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ−Ｙ、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｗが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙが、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘはフェニル、ベンジルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１である）であり、
ｑが２であり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤはＯであり、
Ｒ１９およびＲ２１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、実施形態１４０に記載の化合物。
【０１６６】
実施形態１４２：Ｒ１またはＲ２のいずれかが、−Ｘ−Ｙ、または−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｗが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙが、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２１または−ＣＯＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｘ（式中、Ｒｘはフェニル、ベンジルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１である）であり、
ｑが２であり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯであり、
Ｒ１９およびＲ２１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、実施形態１４０または１４１に記載の化合物。
【０１６７】
実施形態１４３：Ｒ１またはＲ２のいずれかが、−Ｘ−Ｙ、または−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり、
Ｗが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘが、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯである、実施形態１４０から１４２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６８】
実施形態１４４：Ｒ１またはＲ２のいずれかが、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、
ｍが、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
Ｒ”が、Ｈであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７が、−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｄ−；−３〜１４員のヘテロシクリル−Ｄ−で表される二価の部分であり、このヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ＤがＯである、実施形態１４０に記載の化合物。
【０１６９】
実施形態１４５：Ｒ１またはＲ２のいずれかが−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、
ｍが、３、４、５、６、７または８であり、
Ｒ”が、Ｈであるか、または１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１４４に記載の化合物。
【０１７０】
実施形態１４６：Ｒ１またはＲ２のいずれかが−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であり、
Ｒ”がＨであり、
ｍが、４、５または６である、実施形態１４４または１４５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７１】
実施形態１４７：Ｒ１またはＲ２のいずれかが、
【０１７２】
【化２７】
2016507582.tif 000035
2016507582.tif 000036
である、実施形態１４０に記載の化合物。
【０１７３】
実施形態１４８：Ｒ２が、Ｈ、１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ２ａがＨであるか、または
Ｒ２およびＲ２ａが一緒になってオキソであり、
Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１４０から１４７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７４】
実施形態１４９：Ｒ２が、Ｈ、１個または複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである、実施形態１４８に記載の化合物。
【０１７５】
実施形態１５０：Ｒ２がＨである、実施形態１４９に記載の化合物。
【０１７６】
実施形態１５１：Ｒ３およびＲ３ａが、独立して、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子またはＯＨで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２１およびＯＨから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ３ａが一緒になってオキソである、実施形態１４０から１５０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７７】
実施形態１５２：Ｒ３およびＲ３ａが、独立して、Ｈ；１個もしくは複数のハロゲン原子またはＯＨで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＨおよびＯＨから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ３ａが一緒になってオキソである、実施形態１４０から１５１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７８】
実施形態１５３：Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｃ６〜Ｃ１４アリールおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、このヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このアリールおよびヘテロアリールが、１個もしくは複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されている、実施形態１４０から１５２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７９】
実施形態１５４：Ｒ５およびＲ６が、独立して、フェニル；２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルから選択され、このフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルが１個または複数のＺ置換基でそれぞれ場合によって置換されている、実施形態１４０から１５３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８０】
実施形態１５５：Ｒ５およびＲ６が、独立して、ＯＨ、１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；ＮＲ１９Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；ＳＲ１９；ＯＲ１９；ＣＮ；ＮＯ２；およびハロゲンで場合によって置換されているフェニルから選択される、実施形態１４０から１５４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８１】
実施形態１５６：Ｒ５およびＲ６が、独立して、１個もしくは複数のＯＨ基またはＮＨ２基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；１個もしくは複数のＯＨ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；およびハロゲンで場合によって置換されているフェニルから選択される、実施形態１４０から１５５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８２】
実施形態１５７：Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲン、および１個もしくは複数のハロゲン原子で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されているフェニルから選択される、実施形態１４０から１５６のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８３】
実施形態１５８：Ｒ５およびＲ６が、独立して、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロゲンで場合によって置換されているフェニルから選択される、実施形態１４０から１５７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８４】
実施形態１５９：Ｒ５が、
【０１８５】
【化２８】
2016507582.tif 000037
であり、
Ｒ６が、
【０１８６】
【化２９】
2016507582.tif 000038
である、実施形態１４０から１５８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８７】
実施形態１６０．式Ｉｂが以下の立体配置：
【０１８８】
【化３０】
2016507582.tif 000039
を有する、実施形態１４０から１５９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８９】
実施形態１６１：医薬としての使用のための、実施形態１４０から１６０のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１９０】
実施形態１６２：ＩＰ受容体で媒介される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態１４０から１６０のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１９１】
実施形態１６３：ＰＡＨ、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖、炎症性疾患および線維性疾患から選択される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態１４０から１６０のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１９２】
実施形態１６４：ＰＡＨ、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖および線維性疾患から選択される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態１４０から１６０のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１９３】
実施形態１６５：ＰＡＨ、喘息、ＣＯＰＤおよび嚢胞性線維症から選択される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態１４０から１６０のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１９４】
実施形態１６６：ＰＡＨまたはＣＯＰＤから選択される障害または疾患の処置における使用のための、実施形態１４０から１６０のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１９５】
実施形態１６７：ＰＡＨの処置における使用のための、実施形態１４０から１６０のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【０１９６】
実施形態１６８：請求項１４０から１６０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の治療有効量と、
１種もしくは複数の医薬的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【０１９７】
実施形態１６９：請求項１４０から１６０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の治療有効量と、
第２の活性剤と
を含む、医薬的組合せ。
【０１９８】
実施形態１７０：ＩＰ受容体により媒介される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１４０から１６０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０１９９】
実施形態１７１：ＰＡＨ、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖および線維性疾患から選択される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１４０から１６０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０２００】
実施形態１７２：ＰＡＨ、喘息、ＣＯＰＤおよび嚢胞性線維症から選択される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１４０から１６０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０２０１】
実施形態１７３：ＰＡＨまたはＣＯＰＤから選択される障害または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１４０から１６０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０２０２】
実施形態１７４：ＰＡＨの処置のための医薬の製造における、請求項１４０から１６０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０２０３】
実施形態１７５：肺動脈高血圧の処置のための、請求項１４０から１６０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０２０４】
実施形態１７６：ＩＰ受容体を活性化することによって影響を受ける状態を予防または処置する方法であって、
このような処置を必要とする対象に、請求項１４０から１６０のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物のＩＰ受容体を活性化するための有効量を投与する工程を含む、方法。
【０２０５】
実施形態１７７：それを必要とする患者における、ＰＡＨ、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖、炎症性疾患および線維性疾患から選択される障害または疾患を処置する方法であって、
それを必要とする対象に、請求項１４０から１６０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【０２０６】
定義
本明細書中で使用される用語は以下の意味を有する：
「場合によって置換されている」は、言及された基が、１つまたは複数の位置で、その後列挙された基（ラジカル）のいずれか１つまたはいずれかの組合せで置換され得ることを意味する。
【０２０７】
「１個または複数のＺ基で場合によって置換されている」は、関連する基が、Ｚの定義内に含まれている基からそれぞれ独立して選択される１個または複数の置換基を含んでもよいことを意味する。したがって、２個以上のＺ基置換基が存在する場合、これらは同じでも異なっていてもよい。
【０２０８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってよい。
【０２０９】
「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、本明細書で使用する場合、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを意味する。Ｃ６またはＣ３などの異なる数の炭素原子が特定されている場合、定義は適宜修正されるものとし、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４−アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【０２１０】
「Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを意味する。Ｃ６またはＣ３などの異なる数の炭素原子が特定されている場合、定義は適宜修正されるものとし、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【０２１１】
「Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されている直鎖または分枝のアルキルを意味する。Ｃ６またはＣ３などの異なる数の炭素原子が特定されている場合、定義は適宜修正されるものとし、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、例えば、ハロゲンがフッ素の場合、ＣＦ３ＣＦ２−、（ＣＦ３）２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−を表す。
【０２１２】
「アルキレン」という用語は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン（二価のアルキル鎖）、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、およびオクタメチレンである。
【０２１３】
「Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、飽和したまたは部分的に飽和した３〜１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルを意味する。Ｃ３〜Ｃ１５−炭素環式基の例として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチルまたは二環式基、例えば、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、（インダニルおよびインデニルおよびビシクロデシルを含む）が挙げられる。例えば、Ｃ６など、異なる数の炭素原子が特定されている場合、定義は適宜修正されるものとする。
【０２１４】
「アリール」または「Ｃ６〜Ｃ１５芳香族炭素環式基」は、本明細書で使用する場合、６〜１５個の環炭素原子を有する芳香族基を意味する。Ｃ６〜Ｃ１５−芳香族炭素環式基の例として、これらに限定されないが、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンが挙げられる。例えば、Ｃ１０など、異なる数の炭素原子が特定されている場合、定義は適宜修正されるものとする。
【０２１５】
「４〜８員のヘテロシクリル」、「５〜６員のヘテロシクリル」、「３〜１０員のヘテロシクリル」、「３〜１４員のヘテロシクリル」、「４〜１４員のヘテロシクリル」および「５〜１４員のヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する、飽和、部分的飽和または不飽和（芳香族）であってよい、４〜８員の、５〜６員の、３〜１０員の、３〜１４員の、４〜１４員のおよび５〜１４員の複素環式環についてそれぞれ言及している。ヘテロシクリルとして、単環基、縮合環基および架橋基が挙げられる。このようなヘテロシクリルの例として、これらに限定されないが、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン（tetrahyrofuran）、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インダゾール、インドール、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，３−ジヒドロベンゾフランまたはチアゾールが挙げられる。
【０２１６】
「ヘテロアリール」は、完全に不飽和である（芳香族）ヘテロシクリルのサブセットである。このような基の例はピリジンおよびピラジンである。
【０２１７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語として、−ＯＨを有する基が挙げられる。
【０２１８】
「ヘテロ原子」という用語として、炭素または水素以外の任意の元素の原子が挙げられる。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。一実施形態では、「ヘテロ原子」として、窒素、硫黄および酸素が挙げられる。
【０２１９】
「カルボキシ」という用語はカルボン酸を指す。
【０２２０】
「アルコキシカルボキシ」という用語は、エステルを指す。
【０２２１】
「カルバモイル」という用語は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。「モノアルキルカルバモイル」および「ジアルキルカルバモイル」という用語は、窒素上の水素（複数可）が上に記載のようなＣ１〜Ｃ８アルキルで置換されているカルバモイルである。
【０２２２】
本発明の第２の態様は、医薬品としての使用のための、本明細書のどこかに定義されているような、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその医薬的な塩を提供する。
【０２２３】
ＩＰ受容体を活性化することは、有利な効果を有すること、または以下の疾患もしくは障害を処置することが示されている：
特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される膠原血管系疾患に伴うＰＡＨ；個体における心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に伴うＰＡＨ；門脈圧亢進症に伴うＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に伴うＰＡＨ；薬物または毒素の摂取に伴うＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に伴うＰＡＨ；脾臓摘出に伴うＰＡＨ；重大な静脈または毛細血管の関与に伴うＰＡＨ；肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）に伴うＰＡＨ；ならびに肺毛細管血管腫症（ＰＣＨ）に伴うＰＡＨから選択されるＰＡＨ；レイノー病およびレイノー症候群を含むレイノー現象；肺線維症、全身性硬化症／強皮症、肝臓線維症／肝硬変症、腎臓線維症を含めた線維性疾患；過剰な血小板凝集に伴う血栓性疾患、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再潅流障害、再狭窄、心房細動、血塊の形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム血栓症、喘息、喘息の症状、糖尿病関連障害、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、緑内障もしくは異常眼な内圧を有する他の眼の疾患、高血圧症、子癇前症、炎症、ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２および非選択的なＣＯＸ阻害剤の望ましくない副作用に対する予防法、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再潅流障害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ざ瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症ならびに慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）。
【０２２４】
本発明のさらなる態様は、上に記載されているようなＰＡＨの処置における使用のための、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物または医薬的その塩を提供する。
【０２２５】
本発明のさらなる態様は、上述の疾患および障害から選択される障害の処置における使用のための、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物または医薬的その塩を提供する。
【０２２６】
本発明のまたさらなる態様は、肺動脈高血圧の処置のための医薬の製造のための、遊離塩または医薬的に許容される塩の形態での、上述の実施形態のいずれかに定義されているような式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物の使用を提供する。
【０２２７】
本発明の実施形態は、特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される膠原血管系疾患に伴うＰＡＨ；個体における心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に伴うＰＡＨ；門脈圧亢進症に伴うＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に伴うＰＡＨ；薬物または毒素の摂取に伴うＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に伴うＰＡＨ；脾臓摘出に伴うＰＡＨ；重大な静脈または毛細血管の関与に伴うＰＡＨ；肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）に伴うＰＡＨ；ならびに肺毛細管血管腫症（ＰＣＨ）に伴うＰＡＨから選択されるＰＡＨの処置のための医薬の製造のための、遊離塩または医薬的に許容される塩の形態での、上述の実施形態のいずれかに定義されているような式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物の使用を提供する。
【０２２８】
本発明の実施形態は、ＩＰ受容体媒介性の状態または疾患の予防または処置のための方法であって、このような処置を必要とする対象に、本明細書中に記載されている少なくとも１種の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。このようなＩＰ受容体媒介性の状態または疾患は、特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される膠原血管系疾患に伴うＰＡＨ；個体における心房中隔欠損症（ＡＳＤ）、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に伴うＰＡＨ；門脈圧亢進症に伴うＰＡＨ；ＨＩＶ感染症に伴うＰＡＨ；薬物または毒素の摂取に伴うＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症に伴うＰＡＨ；脾臓摘出に伴うＰＡＨ；重大な静脈または毛細血管の関与に伴うＰＡＨ；肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）に伴うＰＡＨ；および肺毛細管血管腫症（ＰＣＨ）に伴うＰＡＨから選択されるＰＡＨから選択される。
【０２２９】
他のＩＰ受容体媒介性の状態または疾患は血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、虚血再潅流障害、再狭窄、心房細動、血塊の形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム血栓症、喘息、喘息の症状、糖尿病関連障害、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、緑内障もしくは異常な眼内圧を有する他の眼の疾患、高血圧症、炎症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再潅流障害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ざ瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症および慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）から選択される。
【０２３０】
本発明の実施形態は、ＩＰ受容体媒介性状態または疾患の予防または処置のための方法であって、このような処置を必要とする対象に本明細書中に記載されている少なくとも１種の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。このようなＩＰ受容体媒介性の状態または疾患はＰＡＨである。
【０２３１】
本明細書全体にわたりおよび以下に続く特許請求の範囲において、特に状況により必要とされない限り，「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または変化形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語は、述べられている整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を包含することを意味し、任意の他の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を排除することは意味しないことを理解すべきである。
【０２３２】
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、通常生物学的にまたは他の意味で有害ではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはこれらと同様の基の存在により酸性塩および／または塩基性塩を形成することが可能である。
【０２３３】
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができる、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩である。
【０２３４】
塩を誘導することができる無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【０２３５】
塩を誘導することができる有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフト酸およびスルホサリチル酸が挙げられる。
【０２３６】
医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に形成することができる。
【０２３７】
塩を誘導することができる無機塩基として、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩ〜ＸＩＩ段の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が挙げられる。
【０２３８】
塩を誘導することができる有機塩基として、例えば、第１級、第２級、および第３級アミン、自然発生置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。
【０２３９】
本発明の医薬的に許容される塩は、親化合物、塩基性または酸性部分から、従来の化学的手法により合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論的量の適当な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、カーボネート、バイカーボネートなど）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論的量の適当な酸と反応させることによって、調製することができる。このような反応は、通常、水もしくは有機溶媒中で、またはこれら２つの混合物中で行われる。一般的に、実行可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトンまたはアセトニトリルなどの非水性の媒体の使用が望ましい。追加的適切な塩のリストは、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見出すことができる。
【０２４０】
さらに、これらの塩を含めた本発明の化合物はまた、これらの水和物の形態で得ることができ、またはこれらの結晶化のために使用される他の溶媒も含む。
【０２４１】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のためのドナーおよび／またはアクセプターとして作用可能な基を含有する式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物は、適切な共結晶形成剤との共結晶を形成することが可能となり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物から調製することができる。このような手順には、粉砕、加熱、共昇華、共溶融、または結晶化条件下で式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物を共結晶形成剤と溶液中で接触させ、共結晶を単離させて、これによって形成することが含まれる。適切な共結晶形成剤として、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されているものが挙げられる。したがって、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【０２４２】
本明細書で使用する場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、所与の本発明の化合物に対して存在し得る様々な立体異性体の配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心と結合していてもよいことは理解されている。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」とは、互いに重ね合せできないミラーイメージである一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にはラセミ混合物を意味するように使用される。「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の非対称的原子を有するが、互いにミラーイメージではない立体異性体である。絶対立体配置は、Ｃａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムに従い特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体配置は、ＲまたはＳのいずれかで特定することができる。絶対配置が不明な分解化合物は、ナトリウムＤ線の波長においてこれらが平面偏光を回転する方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）を明示することができる。本明細書中に記載されているある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体配置の点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含めたすべてのこのような可能な異性体を含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製してもよいし、従来の技法を使用して分解してもよい。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥまたはＺ配置であってよい。化合物が二置換のシクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有することができる。すべての互変異性形態が含まれることも意図されている。
【０２４３】
本発明の化合物の任意の非対称的原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたはエナンチオマー富化された形で、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある特定の実施形態では、各非対称的原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％エナンチオ過剰率、少なくとも６０％エナンチオ過剰率、少なくとも７０％エナンチオ過剰率、少なくとも８０％エナンチオ過剰率、少なくとも９０％エナンチオ過剰率、少なくとも９５％エナンチオ過剰率、または少なくとも９９％エナンチオ過剰率を有する。不飽和の結合を有する原子の位置での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−形態で存在してもよい。
【０２４４】
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはこれらの混合物のうちの１つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何学的（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはこれらの混合物の形態であることができる。
【０２４５】
異性体の任意の生成した混合物は、構成物質の物理化学的な差に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何学的または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体へと分離することができる。
【０２４６】
最終生成物または中間体の任意の生成したラセミ体は、公知の方法、例えば、そのジアステレオマー塩の分離により光学対掌体へと分解することができるが、これは光学活性な酸または塩基を用いて得られ、光学活性な酸性または塩基性の化合物を遊離する。したがって、特に、塩基性の部分を利用して、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩の分別再結晶により、本発明の化合物をこれらの光学対掌体に分離することができる。ラセミ生成物はまた、キラル吸着剤を使用して、キラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分解することもできる。
【０２４７】
本発明の化合物は、医薬組成物での使用を目的とするため、これらは好ましくは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は、重量に対する重量ベース）な形態でそれぞれ提供されることは容易に理解されよう。化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用することができる。化合物のこれらのあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％、より適切には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含有すべきである。
【０２４８】
本発明の化合物は、その塩として遊離形態で、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【０２４９】
塩基性基と酸性基の両方が同じ分子中に存在する場合、本発明の化合物はまた分子内塩、例えば、両性イオン分子を形成することもできる。
【０２５０】
本発明はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグとは、対象へのプロドラッグの投与後、生理学的作用、例えば、加水分解、代謝などを介して、ｉｎ  ｖｉｖｏで化学的に修飾されて本発明の化合物となる活性のあるまたは不活性な化合物である。プロドラッグの作製および使用に関わる適性および技法は当業者には周知である。プロドラッグは、２つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグと担体プロドラッグとに概念的に分割することができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)を参照されたい。一般的に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、または対応する活性のある薬物化合物と比較して低い活性を有するが、これらは、１個または複数の保護基を含有し、代謝または加溶媒分解により活性形態へと変換する化合物である。活性のある薬物形態もあらゆる放出代謝産物も毒性は、許容されるだけの低毒性であるべきである。
【０２５１】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局所的送達を向上させる輸送部分を含有する薬物化合物である。望ましくはこのような担体プロドラッグに対して、薬物部分と輸送部分との間の結合は共有結合であり、プロドラッグは不活性であるか、または薬物化合物よりも活性は低く、放出されるあらゆる輸送部分は許容されるだけの無毒性である。輸送部分が取り込みを増強することを意図するプロドラッグについては通常、輸送部分の放出は迅速であるべきである。他の場合では、スローリリースを提供する部分、例えば、ある特定のポリマーまたは他の部分、例えば、シクロデキストリンを利用するのが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性のうちの１つまたは複数を向上させるために使用することができる：親油性の増加、薬理効果の継続時間の増加、部位特異性の増加、毒性および有害反応の低減、ならびに／または薬物製剤の改善（例えば、安定性、水溶性、有害感覚刺激性または生理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、（ａ）親油性カルボン酸でのヒドロキシル基のエステル化（例えば、少なくとも１種の親油性部分を有するカルボン酸）、または（ｂ）親油性アルコールでのカルボン酸基のエステル化（例えば、少なくとも１種の親油性部分、例えば脂肪族アルコールを有するアルコール）により増加させることができる。
【０２５２】
例示的プロドラッグとして、例えば、遊離カルボン酸と、チオールのＳ−アシル誘導体およびアルコールまたはフェノールのＯ−アシル誘導体とのエステル（アシルは、本明細書中で定義されたような意味を有する）がある。適切なプロドラッグは、多くの場合生理的条件下、加溶媒分解で親カルボン酸に変換可能な医薬的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換または二置換の低級アルキルエステル、例えば、ω−（アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなど、当技術分野で慣例的に使用されているものである。加えて、アミンは、エステラーゼによりｉｎ  ｖｉｖｏで切断され、遊離の薬物およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体として遮蔽されている（Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)）。さらに、酸性のＮＨ基、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどを含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基で遮蔽されている（Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)）。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとして遮蔽されている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸のプロドラッグ、これらの調製物および使用を開示している。
【０２５３】
本明細書で与えられたいずれの式も、化合物の標識されていない形態ならびに同位体標識した形態も表すことを意図する。同位体標識した化合物は、１個または複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で与えられた式で描写されている構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉがそれぞれ挙げられる。本発明は、例えば、本明細書中で定義されたような様々な同位体標識した化合物、例えばその中に放射性同位元素、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃが存在するものを含む。このような同位体標識した化合物は、代謝の研究（１４Ｃを使用）、反応動力学研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを使用）、検出技法または画像化技法、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）（薬物または基質組織分布アッセイを含む）または患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識した化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に対して特に望ましいこともある。同位体標識した本発明の化合物およびそのプロドラッグは、非同位体標識した試薬の代わりに、容易に入手できる同位体標識した試薬を使用することによって、以下に記載されているスキームにおいて、または実施例および調製において開示されている手順を実行することによって一般的に調製することができる。
【０２５４】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、より高い代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または必要用量の低下または治療指数の改善から生じるある特定の治療上の利点をもたらすことができる。この状況において重水素は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物の置換基とみなされていることを理解されたい。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体富化係数で定義することができる。「同位体富化係数」という用語は、本明細書で使用する場合、同位体の存在量と、特定された同位体の天然存在量との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を意味する場合、このような化合物は、それぞれ指定された重水素原子に対して少なくとも３５００（それぞれ指定された重水素原子において５２．５％重水素結合）、少なくとも４０００（６０％重水素結合）、少なくとも４５００（６７．５％重水素結合）、少なくとも５０００（７５％重水素結合）、少なくとも５５００（８２．５％重水素結合）、少なくとも６０００（９０％重水素結合）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素結合）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素結合）、少なくとも６６００（９９％重水素結合）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素結合）の同位体富化係数を有する。
【０２５５】
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの同位体標識された化合物は、利用以前に、非標識の試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を使用して、当業者に公知の従来の技法により、または添付の実施例および調製に記載されているものと類似のプロセスにより一般的に調製することができる。
【０２５６】
本発明による医薬的に許容される溶媒和物として、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが挙げられる。
【０２５７】
合成
中間体
【０２５８】
【化３１】
2016507582.tif 000040
は、Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 43, pp. 7499-7502に従って、または実施例の部において調製することができる。
【０２５９】
さらに、本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる：
【０２６０】
【化３２】
2016507582.tif 000041
スキームＡは、市販の出発原料または当業者が合成できる出発原料を取得し、該原料を示したように縮合するステップ１の反応から始まる。ステップ２は水素化である。ステップ３は、所望される生成物に応じて、アルキル化または還元アミノ化のいずれかである。スキームＡのステップ４は、エステルが存在する場合、遊離酸を形成するための加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義される通りである。
【０２６１】
【化３３】
2016507582.tif 000042
スキームＢは、市販の出発原料または当業者が合成できる出発原料を取得し、該原料を示したように縮合するステップ１の反応から始まる。ステップ２は位置選択的なＮ−オキシド形成である。ステップ３は塩素を選択的に挿入する。ステップ４は、環上塩素での根岸クロスカップリングである。ステップ５は水素化である。ステップ６は、所望される生成物に応じて、アルキル化または還元アミノ化のいずれかである。ステップ７は、個々のエナンチオマーを得るための、超臨界流体クロマトグラフィーを使用する化合物混合物のキラル分離である。スキームＢのステップ８は、エステルが存在する場合、遊離酸を形成するための加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義される通りである。
【０２６２】
【化３４】
2016507582.tif 000043
スキームＣは、市販の出発原料または当業者が合成できる出発原料を取得し、該原料を示したように縮合するステップ１の反応から始まる。ステップ２は位置選択的なＮ−オキシド形成である。ステップ３は、Ｎ−オキシド誘導体へのグリニャール試薬の化学選択的付加である。ステップ４は水素化である。ステップ５は、所望される生成物に応じて、アルキル化または還元アミノ化のいずれかである。ステップ６は、個々のエナンチオマーを得るための、超臨界流体クロマトグラフィーを使用する化合物混合物のキラル分離である。スキームＣのステップ７は、エステルが存在する場合、遊離酸を形成するための加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義される通りである。
【０２６３】
【化３５】
2016507582.tif 000044
スキームＤは、市販の出発原料または当業者が合成できる出発原料を取得し、該原料を示したように縮合するステップ１の反応から始まる。ステップ２は水素化である。ステップ３は保護基（ＰＧ）の導入である。ステップ４は臭素化である。ステップ５は、所望される生成物に応じて、ハライド誘導体の有機金属との反応または求核置換のいずれかである。ステップ６は保護基の任意選択の除去である。ステップ７は、所望される生成物に応じて、アルキル化または還元アミノ化のいずれかである。スキームＤのステップ８は、任意選択の脱保護ステップ、およびエステルが存在する場合、遊離酸を形成するための加水分解である。キラル分離を、ステップ７ａまたはステップ８ａとして実施することができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義される通りである。
【０２６４】
【化３６】
2016507582.tif 000045
スキームＥは、市販の出発原料または当業者が合成できる出発原料を取得し、該原料を示したように縮合するステップ１の反応から始まる。ステップ２は還元である。ステップ３は保護基（ＰＧ）の導入である。ステップ４はアルケンのヒドロキシル化である。ステップ５はヒドロキシル保護基の導入である。ステップ６は保護基の選択的除去である。ステップ７は、所望される生成物に応じて、アルキル化または還元アミノ化のいずれかである。ステップ８は、脱保護ステップ、およびエステルが存在する場合、遊離酸を形成するための加水分解である。スキームＥのステップ９は、個々のエナンチオマーを得るための、超臨界流体クロマトグラフィーを使用する化合物混合物のキラル分離である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義される通りである。
【０２６５】
【化３７】
2016507582.tif 000046
スキームＦは、市販の出発原料または当業者が合成できる出発原料を取得し、該原料をジ臭素化するステップ１の反応から始まる。ステップ２は、分子内環化を伴う根岸クロスカップリング反応である。ステップ３および８はアルキル化である。ステップ４、７、１１および１２は鈴木クロスカップリング反応である。ステップ５、９および１３は、遊離酸を形成するための加水分解である。ステップ１０および１４は還元である。スキームＦのステップ６は、ヒドロキシル化である。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義される通りである。
【０２６６】
【化３８】
2016507582.tif 000047
スキームＧは、市販の出発原料または当業者が合成できる出発原料を取得し、該原料を示したように縮合するステップ１の反応から始まる。ステップ２は還元である。ステップ３は、所望される生成物に応じて、アルキル化または還元アミノ化のいずれかである。ステップ４は、アルケンのヒドロホウ素化である。ステップ５は、個々のエナンチオマーを得るための、超臨界流体クロマトグラフィーを使用する化合物混合物のキラル分離である。スキームＧのステップ６は、エステルが存在する場合、遊離酸を形成するための加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義される通りである。
【０２６７】
【化３９】
2016507582.tif 000048
スキームＨは、出発原料（市販のまたは当業者に公知の調製による）を反応させること、および前記原料を示したように縮合することによるステップ１から始まる。ステップ２は、例えば、メチルマグネシウムブロミドなどの適切な試薬を使用することによる有機金属付加、およびｉｎ−ｓｉｔｕでの保護である。ステップ３は水素化である。ステップ４は脱保護である。ステップ５は、所望される生成物に応じて、アルキル化または還元アミノ化のいずれかである。ステップ６は、必要であれば、エステルの加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ６は、コンシストリークローズ（consistory clause）の実施形態１中で定義される通りである。
【０２６８】
【化４０】
2016507582.tif 000049
スキームＩは、出発原料（市販のまたは当業者に公知の調製による）を反応させること、および原料を示したように縮合することによるステップ１から始まる。ステップ２は、有機金属の付加およびｉｎ−ｓｉｔｕでの保護である。ステップ３は、オレフィンのメタセシス反応である。ステップ４は水素化である。ステップ５は脱保護である。ステップ６は、必要であれば、所望される生成物に応じて、アルキル化または還元アミノ化のいずれかである。ステップ７は、必要であれば、エステルの加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ６は、コンシストリークローズの実施形態１中で定義される通りである。Ｊは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｍおよびｎは、コンシストリークローズの実施形態５中で定義される通りである。
【０２６９】
【化４１】
2016507582.tif 000050
スキームＪは、ステップ１の臭素化から始まる。ステップ２は薗頭カップリングである。ステップ３は環化である。ステップ４はアルキル化である。ステップ５および６は、後に続く鈴木反応である。ステップ７は、必要であれば、エステルの加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、コンシストリークローズの実施形態１中で定義される通りである。
【０２７０】
【化４２】
2016507582.tif 000051
スキーム２は、ステップ１のヨウ素化から始まる。ステップ２は鈴木カップリングである。ステップ３は臭素化である。ステップ４は薗頭カップリングである。ステップ５は環化である。ステップ６はアルキル化である。ステップ７は、必要であれば、エステルの加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、コンシストリークローズの実施形態１中で定義される通りである。
【０２７１】
【化４３】
2016507582.tif 000052
スキーム３は、ステップ１のヨウ素化から始まる。ステップ２は鈴木カップリングである。ステップ３は臭素化である。ステップ４は薗頭カップリングである。ステップ５は環化である。ステップ６はアルキル化である。ステップ７は、Ｖｉｌｓｍｅｙｅｒホルミル化それに続く還元アミノ化であるか、酸化およびその後のカップリングであるか、必要であれば還元それに続くアルキル化であるか、臭素化それに続くアルキル化であるか、あるいは鈴木カップリング、またはグリニャールのいずれかであり、ステップ８は、必要であれば、エステルの加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、コンシストリークローズの実施形態１中で定義される通りである。
【０２７２】
【化４４】
2016507582.tif 000053
スキームＭは、ステップ１のヨウ素化から始まる。ステップ２は鈴木カップリングである。ステップ３は臭素化である。ステップ４は薗頭カップリングである。ステップ５は環化である。ステップ６はアルキル化である。ステップ７は水素化であり、ステップ８は、必要であれば、エステルの加水分解である。
【０２７３】
当業者は、上で詳述した一般的合成経路が、出発原料を必要とされるように変換するための一般的な反応を示していることを認識するであろう。具体的な反応条件は示されていないが、これらの条件は、当業者に周知であり、適切な条件は、当業者に共通の一般的知識の範囲内に存在すると見なされる。
【０２７４】
出発原料は、市販の化合物であるか公知の化合物であり、かつ有機化学の技術分野で記載されている手順により調製することができる。
【０２７５】
遊離形態の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物は、当業者によって理解されている通常的な方法で塩形態に変換することができ、その逆も同様である。遊離または塩の形態の化合物は、水和物、または晶析のために使用された溶媒を含む溶媒和物の形態で得ることができる。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物を、反応混合物から取り出し、通常的な方法で精製することができる。立体異性体などの異性体は、通常的な方法、例えば、分別晶析、または対応して不斉的に置換された、例えば光学活性な出発原料からの不斉合成によって得ることができる。
【０２７６】
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはそれらの医薬的塩は、例えば、以下におよび実施例中に記載の反応および技法を使用して調製することができる。反応は、採用される試薬および原料にふさわしく、かつ遂行される変換に適した溶媒中で実施することができる。分子上に存在する官能基は、意図した変換と一致すべきであることを、有機合成に関わる当業者は理解するであろう。このことは、本発明の所望される化合物を得るために、時には、合成ステップの順序を変更するための、または別の方法と比較して１つの特定の方法スキームを選択するための判断力を必要とする。
【０２７７】
以下の反応スキーム中に示される合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、当業者が理解するように必要なら適切な保護基を備えたそれらの完全に仕上げられた形態で、または当業者によく知られた方法によって後でそれらの最終形態に仕上げられ得る前駆体形態で存在することができる。置換基は、また、合成系列中の様々な段階で、または合成系列の完結後に付加することができる。多くの場合、一般的に使用される官能基操作を使用して、１つの中間体を別の中間体に、あるいは式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａのうちの１つの化合物を式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａのうちの別の化合物に変換することができる。このような操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化、ならびにその他の多くの変換である。置換基は、また、アルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化などの一般的な反応を使用して付加することができる。このような操作は、当技術分野で周知であり、多くの参考文献が、このような操作のために手順および方法を要約している。有機合成の技術分野で一般的に使用される多くの官能基操作およびその他の変換に関する有機合成の実例およびに原文献に対する参照を提供している若干の参考文献は、March's Organic Chemistry, 5th Edition Wiley and Chichester, Eds. (2001)、Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989)、Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995)、およびComprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野で任意の合成経路を計画する際のもう１つの重要な考慮事項は、本発明に記載の化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることも認識されるであろう。同一分子内の多様な保護基は、これらの保護基のそれぞれを、同一分子中の他の保護基を除去することなしに除去できるか、あるいはいくつかの保護基を、所望される結果に応じて、同一反応ステップを使用して除去することができるように選択することができる。訓練された実務家に対して多くの選択肢を記載している権威ある説明は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 4th Edition (2006)である。
【０２７８】
薬理活性
本明細書に開示の化合物は、ＩＰ受容体を活性化し、いくつかの疾患および障害の処置において、ならびにその症状の改善において有用である。
【０２７９】
限定はされないが、これらの疾患および障害には以下のものが包含される：
【０２８０】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）
ＰＡＨは、多因性病理生物学を有する。血管収縮、肺血管壁の再構築、および血栓症は、ＰＡＨにおいて肺血管抵抗の増加に寄与する（Humbert et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S）。本明細書に開示の本発明の化合物は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）およびその症状の処置において有用である。ＰＡＨは、肺動脈性肺高血圧症に関する２００３年世界保健機関（ＷＨＯ）の臨床的分類中に記載の以下の形態の肺動脈性肺高血圧症：特発性ＰＡＨ（ＢＰＡＨ）；家族性ＰＡＨ（ＦＰＡＨ）；他の状態に付随するＰＡＨ（ＡＰＡＨ）、例えば、膠原病性脈管疾患に付随するＰＡＨ、先天性体肺シャントに付随するＰＡＨ、門脈圧亢進症に付随するＰＡＨ、ＨＴＶ感染症に付随するＰＡＨ、薬物もしくは毒素に付随するＰＡＨ、またはその他に付随するＰＡＨ；および重要な静脈または毛細血管の関与に付随するＰＡＨを包含すると理解されたい。特発性ＰＡＨは、原因不明のＰＡＨを指す。家族性ＰＡＨは、遺伝性伝達が疑われるか報告されているＰＡＨを指す。膠原病性脈管疾患に付随するＰＡＨは、強皮症に付随するＰＡＨ、ＣＲＥＳＴ症候群（皮膚石灰沈着症、レイノー現象、食道機能障害、強指症、および毛細血管拡張症）に付随するＰＡＨ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に付随するＰＡＨ、リウマチ様関節炎に付随するＰＡＨ、高安動脈炎に付随するＰＡＨ、多発性筋炎に付随するＰＡＨ、および皮膚筋炎に付随するＰＡＨを包含すると理解されたい。先天性体肺シャントに付随するＰＡＨは、心房中隔欠損症（ＡＳＤ）に付随するＰＡＨ、心室中隔欠損症（ＶＳＤ）に付随するＰＡＨ、および動脈管開存症に付随するＰＡＨを包含すると理解されたい。
【０２８１】
薬物または毒素に付随するＰＡＨは、アミノレックスの摂取に付随するＰＡＨ、フェンフルラミン化合物の摂取に付随するＰＡＨ（例えば、フェンフルラミンの摂取に付随するＰＡＨまたはデクスフェンフルラミンの摂取に付随するＰＡＨ）、特定の毒性油の摂取に付随するＰＡＨ（例えば、ナタネ油の摂取に付随するＰＡＨ）、ピロリジジンアルカロイドの摂取に付随するＰＡＨ（例えば、ブッシュティーの摂取に付随するＰＡＨ）、およびモノクロタリンの摂取に付随するＰＡＨを包含すると理解されたい。その他に付随するＰＡＨは、甲状腺障害に付随するＰＡＨ、糖原病に付随するＰＡＨ、ゴーシェ病に付随するＰＡＨ、遺伝性出血性毛細血管拡張症に付随するＰＡＨ、ヘモグロビン異常症に付随するＰＡＨ、骨髄増殖性障害に付随するＰＡＨ、および脾臓摘出に付随するＰＡＨを包含すると理解されたい。重要な静脈または毛細血管の関与に付随するＰＡＨは、肺静脈閉塞疾患（ＰＶＯＤ）に付随するＰＡＨ、および肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に付随するＰＡＨを包含すると理解されたい。（例えば、Simonneau et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:5S-12S、McGoon et al., Chest, 2004, 126:14S-34S、Rabinovitch, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis., 2007, 2:369-399、McLaughlin et al, Circulation, 2006, 114:1417-1431、Strauss et al, Clin Chest. Med., 2007, 28:127-142、Taichman et al., Clin. Chest. Med., 2007, 28:1-22を参照されたい）。
【０２８２】
ＰＡＨと強皮症との関連およびＩＰ受容体のアゴニストのＰＡＨに対する有益な効果についての証拠は、Ｂａｄｅｓｃｈらによって示されている（Badesch et al, Ann. Intern. Med., 2000, 132:425-434）。ＰＡＨと膠原病脈管疾患混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群およびＣＲＥＳＴ症候群との関連ならびにＩＰ受容体のアゴニストのＰＡＨに対する有益な効果についての証拠は、Ｈｕｍｂｅｒｔらによって示されている（Eur. Respir. J., 1999, 13:1351-1356）。ＰＡＨとＣＲＥＳＴ症候群との関連およびＩＰ受容体のアゴニストのＰＡＨに対する有益な効果についての証拠は、Ｍｉｗａらによって示されている（Int. Heart J., 2007, 48:417-422）。ＰＡＨとＳＬＥとの関連およびＩＰ受容体のアゴニストのＰＡＨに対する有益な効果についての証拠は、Ｒｏｂｂｉｎｓらによって示されている（Chest, 2000, 117:14-18）。ＰＡＨとＨＩＶ感染症との関連およびＩＰ受容体のアゴニストのＰＡＨに対する有益な効果についての証拠は、Ａｇｕｉｌａｒらによって示されている（Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162:1846-1850）。ＰＡＨと先天性心臓欠陥（ＡＳＤ、ＶＳＤおよび動脈管開存症を含む）との関連およびＩＰ受容体のアゴニストのＰＡＨに対する有益な効果についての証拠は、Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇらによって示されている（Circulation, 1999, 99:1858-1865）。
【０２８３】
ＰＡＨと食欲抑制因子であるフェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンとの関連についての証拠は、Ａｒｃｈｅｒらによって示されている（Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 158: 1061-1067）。ＰＡＨと遺伝性出血性毛細血管拡張症との関連についての証拠は、ＭｃＧｏｏｎらによって示されている（Chest, 2004, 126:14-34）。ＰＡＨと脾臓摘出との関連についての証拠は、Ｈｏｅｐｅｒらによって示されている（Ann. Intern. Med., 1999, 130:506-509）。ＰＡＨと門脈圧亢進症との関連およびＩＰ受容体のアゴニストのＰＡＨに対する有益な効果についての証拠は、Ｈｏｅｐｅｒらによって示されている（Eur. Respir. J., 2005, 25:502-508）。
【０２８４】
ＰＡＨの症状としては、呼吸困難、狭心症、失神および浮腫が挙げられる（McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114:1417-1431）。本明細書に開示の本発明の化合物は、ＰＡＨの症状の処置において有用である。
【０２８５】
抗血小板療法（血小板凝集に関連した状態）
抗血小板剤（抗血小板薬）は、種々の状態に対して処方される。例えば、冠状動脈疾患において、それらの抗血小板剤は、閉塞性血餅（例えば、冠動脈血栓症）を発症するリスクのある患者における心筋梗塞または脳卒中を予防するのを助けるために使用される。
【０２８６】
心筋梗塞において、心筋は、冠動脈血管の封鎖の結果として十分な酸素に富む血液を受け取らない。発作の進行中またはその直後（好ましくは３０分以内）に服用すると、抗血小板薬は、心臓への傷害を低減することができる。
【０２８７】
一過性脳虚血発作（「ＴＩＡ」または「ミニ脳卒中」）は、動脈を通る血流の減少による、通常的には閉塞している血餅による、脳への酸素流の短時間の中断である。抗血小板薬は、ＴＩＡを予防する上で有効であることが見出されている。狭心症は、心臓の一部への不十分な酸素に富む血流（虚血）によって引き起こされる一時的でしばしば再発する胸部の疼痛、圧迫または不快感である。狭心症を有する患者において、抗血小板療法は、狭心症の影響および心筋梗塞のリスクを低減することができる。
【０２８８】
脳卒中は、脳が、通常的には血餅による脳血管の封鎖のため、十分な酸素に富んだ血液を受け取らない事象である。高リスク患者において、規則的に抗血小板薬を服用することは、原発性または続発性脳卒中を引き起こす血餅の形成を予防することが見出されている。血管形成術は、血餅によって閉塞された動脈を広げるために使用される、カテーテルをベースにした技法である。この手技の直後に動脈を広げて維持するためのステント留置を実施しようとなかろうと、抗血小板薬は、手技に続いてさらなる血餅が形成されるリスクを低減することができる。
【０２８９】
冠動脈バイパス手術は、動脈または静脈を身体の他の場所から取り出して封鎖された冠動脈に接ぎ、封鎖部を迂回し、新たに取り付けられた血管を通って血液を別ルートで送る、外科的手技である。手技後、抗血小板薬は、続発性血餅のリスクを低減することができる。
【０２９０】
心房細動は、最も一般的な部類の持続性の不規則心律動（不整脈）である。心房細動は、毎年約２００万人の米国人を襲う。心房細動では、心房（心臓の上部チャンバー）は、正常に収縮するよりもむしろ震えを引き起こす電気信号を急速に発射する。結果は、異常に速く、しかも高度に不規則な心拍である。心房細動のエピソード後に与えられた場合、抗血小板薬は、心臓中での血餅形成および脳への移動（塞栓症）のリスクを低減することができる。
【０２９１】
ＩＰ受容体アゴニストが、血小板凝集を阻害し、そのため抗血小板療法としての潜在的処置である証拠が存在する（例えば、Moncada et al., Lancet, 1977, 1: 18-20を参照されたい）。マウスにおけるＩＰ受容体の遺伝的欠損は、血栓症に向かう傾向の増加につながることが示されている（Murata et al, Nature, 1997, 388:678-682）。
【０２９２】
ＩＰ受容体アゴニストは、例えば、跛行または末梢動脈疾患、ならびに心血管合併症、動脈血栓症、アテローム性動脈硬化症、セロトニンによって引き起こされる血管収縮、虚血再潅流傷害、および血管形成術またはステント留置に続く動脈の再狭窄を処置するのに使用することができる。（例えば、Fetalvero et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:109-118、Arehart et al, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169、Davi et al, N. Engl. J. Med., 2007, 357:2482-2494、Fetalvero et al, Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2006, 290:H1337-H1346、Murata et al, Nature, 1997, 388:678-682、Wang et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103:14507-14512、Xiao et al, Circulation, 2001, 104:2210-2215、McCormick et al, Biochem. Soc. Trans., 2007, 35:910-911、Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6を参照されたい）。
【０２９３】
ＩＰ受容体アゴニストは、また、単独で、または血栓溶解療法、例えば、組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）と組み合わせて使用して、ＭＩもしくは虚血後心筋機能不全の後の心臓保護、または経皮的冠動脈形成の間の虚血傷害（それに由来する合併症を含む）などからの保護を提供することができる。ＩＰ受容体アゴニストは、また、例えばアルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、エキスタチン（ディスインテグリン）と、または凝固性亢進の状態でヘパリンと組み合わせた抗血小板療法で使用することができる（例えば、Chan., J.Nutr., 1998, 128:1593-1596、Mardla et al, Platelets, 2004, 15:319-324、Bernabei et al, Ann. Thorac. Surg., 1995, 59:149-153、Gainza et al, J.Nephrol., 2006, 19:648-655を参照されたい）。
【０２９４】
本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストは、抗血小板療法を必要とする患者に、限定はされないが例えば上記の適応症における凝集血小板の血管収縮生成物に拮抗することによって、微小循環の有益な改善を提供する。
【０２９５】
したがって、一部の実施形態において、本発明は、患者に本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む、それを必要とする患者における血小板凝集を低減するための方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、患者に本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む、処置を必要とする患者における冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳卒中、心房細動、またはこれらのいずれかの症状を処置するための方法を提供する。
【０２９６】
さらなる実施形態において、本発明は、患者に本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物をこのようなリスクが存在する時点で投与することを含む、血管形成術もしくは冠動脈バイパス手術の患者、または心房細動を患う患者における血餅形成のリスクを低減するための方法を提供する。
【０２９７】
アテローム性動脈硬化症
アテローム性動脈硬化症は、炎症、脂質蓄積、細胞死、および線維症によって特徴付けられる複合疾患である。それは、米国を含む多くの国において、死亡の主要原因である。アテローム性動脈硬化症は、該用語を本明細書中で使用する場合、平滑筋細胞の内膜および脂質内での進行性蓄積をもたらす、大型および中型サイズの動脈の障害を包含すると理解されたい。
【０２９８】
ＩＰ受容体のアゴニストは、アテローム血栓症などのアテローム性動脈硬化症からの保護を付与できることが示されている（Arehart et al, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169、Stitham et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:95-108、Fries et al, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, :445-451、Egan et al, Science, 2004, 306:1954-1957、Kobayashi et al, J. Clin. Invest, 2004, 114:784-794、Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6）。欠損したＩＰ受容体のシグナル伝達は、ヒトにおけるアテローム血栓症を加速すると思われること、すなわち、ＩＰ受容体のアゴニストは、ヒトにおいてアテローム血栓症からの保護を付与することができることが示されている（Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6）。
【０２９９】
本明細書に開示の本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症の処置、およびその症状の処置において有用である。したがって、一部の実施形態において、本発明は、患者に本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む、処置を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症を処置するための方法を提供する。さらなる実施形態において、患者に本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む、処置を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症の症状を処置するための方法が提供される。
【０３００】
喘息
喘息は、気道好酸球増加症、杯細胞による粘液産生の増加、および気道壁の構造再構築によって特徴付けられる、リンパ球媒介性炎症性気道障害である。喘息の有病率は、世界的にこの数十年で劇的に増加した。マウスにおけるＩＰ受容体の遺伝的欠損はアレルギー性気道炎症を増加させることが示されている（Takahashi et al, Br J Pharmacol, 2002, 137:315-322）。ＩＰ受容体のアゴニストは、感作相中に付与された場合に喘息の発症を抑制するだけでなく、惹起相中に付与された場合に実験的喘息の主要特徴をも、気道内の抗原提示樹状細胞（dendnuc cell）の機能を著しく妨害することを少なくとも部分的には介して（Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472、Zhou et al, J. Immunol., 2007, 178:702-710、Jaffar et al., J. Immunol., 2007, 179:6193-6203、Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003, 3:865-878）、抑制できることが示されている（Idzko et al, J. Clin. Invest., 2007, 117:464-72、Nagao et al, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29:314-320）。感作されたマウスにおける二次性惹起中での気道樹状細胞の枯渇は、喘息のすべての特徴、野生型樹状細胞の養子移入によって完全に回復できる効果を破壊したので、これらの細胞は、アレルギー性喘息の開始および維持相の双方にとって決定的である（van Rijt et al., J. Exp. Med., 2005, 201:981-991）。また、ＩＰ受容体のアゴニストは、ヒト肺胞マクロファージによる炎症促進性サイトカインの分泌を阻害できることが示されている（Raychaudhuri et al. J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348）。本明細に開示の本発明の化合物は、喘息の処置、およびその症状の処置において有用である。したがって、一部の実施形態において、本発明は、患者に本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む、処置を必要とする患者における喘息を処置するための方法を提供する。
【０３０１】
さらなる実施形態において、患者に本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む、処置を必要とする患者における喘息の症状を処置するための方法が提供される。
【０３０２】
慢性閉塞性肺疾患
ＩＰ受容体の活性化は、また、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において有益である可能性がある。ＩＰ受容体アゴニストであるタプロステンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでヒト気道上皮細胞からのＣＤ８＋Ｔ細胞ケモアトラクタントＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０の産生を抑制した（Ayer, L. M., S. M. Wilson, S. L. Traves, D. Proud, M. A. Giembycz, 2008, J. Pharmacol. Exp. Ther. 324:815-826）。ＩＰ受容体アゴニストであるベラプロストは、恐らくは、肺胞上皮細胞のアポトーシス、酸化負荷、マトリックスメタロプロテイナーゼ発現、および炎症促進性サイトカイン産生に対する協奏的阻害作用によって、実験的な喫煙誘発性肺気腫の発生からラットを保護した（Chen, Y., M. Hanaoka, P. Chen, Y. Droma, N. F. Voelkel, K. Kubo, 2009, Am. J. Physiol. 296:L648-L656）。
【０３０３】
さらなる実施形態において、患者に本明細書で開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む、処置を必要とする患者におけるＣＯＰＤを処置するための方法が提供される。
【０３０４】
高血糖症
高血糖症は、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、糖尿病性腎症（ＤＮ）および糖尿病性網膜症（ＤＲ）などの糖尿病性合併症の発病の主要原因であるが、糖尿病患者における血管収縮および血小板凝集の増大も、疾患進行で役割を演じると指摘されてきた（Cameron et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2003, 367:607-614）。ＩＰ受容体のアゴニストは、血管拡張を促進し、かつ血小板凝集を阻害する。微小血管の血流を改善することは、糖尿病性合併症に有益であり得る（Cameron, Diabetologia, 2001, 44:1973-1988）。
【０３０５】
ＩＰ受容体のアゴニストは、ストレプトゾトシン糖尿病ラットにおいて、運動および感覚末梢神経の伝導異常を予防し逆転できることが示されている（Cotter et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1993, 347:534-540）。糖尿病性末梢神経障害の処置におけるＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果に関するさらなる証拠が、Ｈｏｔｔａら（Diabetes, 1996, 45:361-366）、Ｕｅｎｏら（Jpn. J. Pharmacol., 1996, 70:177-182）、Ｕｅｎｏら（Life Sci., 1996, 59:PL105-PL110）、Ｈｏｔｔａら（Prostaglandins, 1995, 49:339-349）、Ｓｈｉｎｄｏら（Prostaglandins, 1991, 41:85-96）、Ｏｋｕｄａら（Prostaglandins, 1996, 52:375-384）、およびＫｏｉｋｅら（FASEB J., 2003, 17:779-781）によって示されている。
【０３０６】
糖尿病性腎症の処置におけるＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果に関する証拠は、Ｏｗａｄａら（Nephron, 2002, 92:788-796）およびＹａｍａｓｈｉｔａら（Diabetes Res; Clin. Pract., 2002, 57:149-161）によって示されている。糖尿病性網膜症の処置におけるＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果に関する証拠は、Ｙａｍａｇｉｓｈｉら（Mol. Med., 2002, 8:546-550）、Ｂｕｒｎｅｔｔｅら（Exp. Eye Res., 2006, 83:1359-1365）、およびＨｏｔｔａら（Diabetes, 1996, 45:361-366）によって示されている。ＩＰ受容体のアゴニストは糖尿病患者における腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の高められたレベルを低下させ得ることが示されており、ＩＰ受容体のアゴニストは糖尿病性合併症における進行の予防に寄与できることを意味している（Fujiwara et al, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394）。
【０３０７】
ＩＰ受容体のアゴニストの局所投与が、ウサギおよびイヌにおいて眼内圧（ＩＯＰ）の低下をもたらし、それによって緑内障の処置において有益な効果を有し得る証拠は、Ｈｏｙｎｇらによって示されている（Hoyng et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1987, 28:470-476）。
【０３０８】
ＩＰ受容体のアゴニストは、血管緊張の調節、血管拡張、および肺高血圧症の改善のための活性を有することが示されている（例えば、Strauss et al, Clin Chest Med, 2007, 28:127-142、Driscoll et al, Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81を参照されたい）。高血圧症の処置におけるＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果に関する証拠は、Ｙａｍａｄａらによって示されている（Peptides, 2008, 29:412-418）。ＩＰ受容体のアゴニストが脳虚血から保護できる証拠は、Ｄｏｇａｎら（Gen. Pharmacol., 1996, 27:1163-1166）およびＦａｎｇら（J. Cereb. Blood Flow Metab., 2006, 26:491-501）によって示されている。
【０３０９】
抗炎症
抗炎症剤は、種々の状態に対して処方される。例えば、炎症性疾患において、それらの抗炎症剤は、根底にある有害作用を妨害し、それによって該作用を低減するのに使用される。
【０３１０】
ＩＰ受容体アゴニストが炎症を阻害することができ、そのため抗炎症療法としての潜在的処置であり得る証拠が存在する。ＩＰ受容体のアゴニストは炎症促進性サイトカインおよびケモカイン（インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、ＤＬ−ｌα、ＥＬ−６、マクロファージ炎症性タンパク質−１アルファ（ＭＩＰ−ｌα）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−Ｉ））の産生、ならびに樹状細胞のＴ細胞刺激機能を阻害できることが示されている（Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878、Zhou et al, J. Immunol., 2007, 178:702-710、Nagano et al, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003, 29:314-320、Idzko et al, J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472）。ＩＰ受容体のアゴニストは、マクロファージによる炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１／３、ＥＬ−６、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ））の産生を阻害できることが示されている（Raychaudhuri et al, J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348、Czeslick et al, Eur. J. Clin. Invest., 2003, 33:1013-1017、Di Renzo et al, Prostaglandin Leukot. Essent. Fatty Acids, 2005, 73:405-410、Shinomiya et al, Biochem. Pharmacol., 2001, 61:1153-1160）。ＩＰ受容体のアゴニストは、樹状細胞による抗炎症性サイトカイン（ＤＬ−ＩＯ）の産生を刺激できることが示されている（Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878、Zhou et al, J. Immunol., 2007, 178:702-710）。ＩＰ受容体のアゴニストは、マクロファージによる抗炎症性サイトカイン（ＤＬ−１０）の産生を刺激できることが示されている（Shinomiya et al, Biochem. Pharmacol., 2001, 61:1153-1160）。ＩＰ受容体のアゴニストは、ケモカイン（ＣＣＬ１７）で誘発される白血球（ＣＤ４＜＋＞Ｔｈ２  Ｔ細胞）の走化性を阻害できることが示されている（Jaffar et al, J. Immunol., 2007, 179:6193-6203）。ＩＰ受容体のアゴニストは、アテローム血栓症などのアテローム性動脈硬化症からの保護を付与できることが示されている（Arehart et al, Curr. Med. Chem. 2007, 14:2161-2169、Stitham et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:95-108、Fries et al, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2005, 445-451、Egan et al, Science, 2004, 306:1954-1957、Kobayashi et al, J. Clin. Invest., 2004, 114:784-794、Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6）。ＩＰ受容体のアゴニストは、喘息を減弱できることが示されている（Idzko et al, J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472、Jaffar et al, J. Immunol., 2007, 179:6193-6203、Nagao et al, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2003, 29:314-320）。ＩＰ受容体のアゴニストは、２型糖尿病患者におけるＴＮＦ−αの産生を低下させ得ることが示されている（Fujiwara et al, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394、Goya et al, Metabolism, 2003, 52:192-198）。ＩＰ受容体のアゴニストは、虚血再潅流傷害を阻害できることが示されている（Xiao et al, Circulation, 2001, 104:2210-2215）。ＩＰ受容体のアゴニストは、再狭窄を阻害できることが示されている（Cheng et al, Science, 2002, 296:539-541）。ＩＰ受容体のアゴニストは、敗血症性ショックのラットモデルにおいて肺血管損傷およびショックを減弱できることが示されている（Harada et al, Shock, 2008, Feb 21）。ＩＰ受容体のアゴニストは、リウマチ様関節炎を有する患者においてｉｎ  ｖｉｖｏで血清中ＴＮＦ−αレベルを低下させることができ、このことは、疾患の臨床過程での改善と関連していることが示されている（Gao et al, Rheumatol. Int., 2002, 22:45-51、Boehme et al, Rheumatol. Int., 2006, 26:340-347）。
【０３１１】
本明細書に開示の本発明の化合物は、炎症の有益な低減を提供する。本明細書に開示の本発明の化合物は、炎症性疾患に付随する有害な炎症反応の有益な低減を提供する。したがって、一部の実施形態において、本発明は、患者に本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む、それを必要とする患者における炎症を低減するための方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、患者に本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む、それを必要とする患者におけるＩＬ−１２、ＴＮＦ−α、ＩＬ−ｌα、ＩＬ−ＩｊＳ、ＢＬ−６、ＭＩＰ−ＩａまたはＭＣＰ−Ｉの産生を低下させるための方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、患者に本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む、それを必要とする患者におけるＴＮＦ−αの産生を低下させるための方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、患者に本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む、それを必要とする患者におけるＥＬ−ＩＯの産生を増加させるための方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、患者に本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む、それを必要とする患者における炎症性疾患に付随する有害な炎症反応を低減するための方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、患者に本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む、処置を必要とする患者における炎症性疾患またはその症状を処置するための方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、患者に本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む、処置を必要とする患者における炎症性疾患またはその症状を処置するための方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、患者に本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む、処置を必要とする患者における炎症性疾患またはその症状を処置するための方法を提供し、ここで、該炎症性疾患は、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ様関節炎、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再潅流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アクネ、糖尿病（１型糖尿病および２型糖尿病を含む）、敗血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息からなる群から選択される。
【０３１２】
線維症
ＰＧＩ２シグナル伝達は、腎臓、心臓、肺、皮膚、膵臓および肝臓を含む種々の器官の線維性疾患において、ならびに全身性硬化症および付随する病理において、有益な役割を演じることが示されている。ＩＰ受容体のアゴニストは、心臓線維症を改善できることが示されている（Chan EC et al (2010) J Mol Cell Cardiol. Apr 18、Hirata Y et al (2009) Biomed Pharmacother.63(10):781-6、Kaneshige T et al (2007) J Vet Med Sci. 69(12):1271-6）。ＩＰ受容体のアゴニストは、腎臓線維症を減弱できることが示されている（Takenaka M et al (2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6):263-7）。ＩＰ受容体のアゴニストは、ブレオマイシンモデルにおける肺線維症から保護できることが示されている（Zhu et al (2010) Respir Res. 20;11(1):34）。ＩＰ受容体のアゴニストは、強皮症患者における線維症の鍵となるメディエーターである結合組織増殖因子の産生を抑制できることが示されている（Stratton et al (2001) J Clin Invest. 108(2):241-50）。ＩＰ受容体のアゴニストは、全身性硬化症を有する患者における指潰瘍の発生率を低減できることが示されている（M. Vayssairat (1999) J Rheumatol 26:2173-2178）。ＩＰ受容体のアゴニストは、難治性レイノー現象（Renaud’s phenomenon）を有する乳児における指尖壊死を低減できることが示されている（Shouval DS Et al (2008) Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suppl 49):S105-7）。ＩＰ受容体のアゴニストは、全身性硬化症を有する患者における内皮活性化のマーカーを低減できることが示されている（Rehberger P et al (2009) Acta Derm Venereol. 89(3):245-9）。ＩＰ受容体のアゴニストは、全身性硬化症を有する患者におけるレイノー発作の重症度、頻度および継続期間を低減できることが示されている（Torlay et al (1991) Ann Rheum Dis 50, 800-804）。ＩＰ受容体のアゴニストは、全身性硬化症およびレイノー現象を有する患者における門脈血行動態を改善できることが示されている（Zardi et al (2006) In Vivo 20(3):377-80）。ＩＰ受容体のアゴニストは、肥満Ｚｕｃｋｅｒラットにおける膵臓線維症の進行を阻害できることが示されている（Sato et al (2010) Diabetes 59(4):1092-100）。
【０３１３】
本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストは、特発性であるか、例えば慢性炎症および全身性硬化症に続発し得る腎臓、心臓、肺、皮膚、膵臓および肝臓の線維症を患う患者に対する有益な抗線維化効果を提供し、上記の適応症に限定されない。
【０３１４】
さらに、ＩＰ受容体のアゴニストは、急性および慢性腎不全における腎機能を改善できるというかなりの証拠が存在する。ＩＰ受容体のアゴニストは、内毒素血症に関連する急性腎不全における腎機能を回復できることが示されている（Johannes T et al (2009) Crit Care Med. 37(4):1423-32）。ＩＰ受容体のアゴニストは、腎虚血／再潅流傷害のモデルにおける腎機能を改善できることが示されている（Sahsivar MO et al (2009) Shock 32(5):498-502）。ＩＰ受容体のアゴニストは、心臓手術を経験している腎機能不全を有する患者における造影剤誘発性腎症を予防できることが示されている（Spargias K et al (2009) Circulation 3;120(18):1793-9）。ＩＰ受容体のアゴニストは、糖尿病性腎症のためのモデルにおける腎機能を改善し、腎臓の炎症および硬化性変化を低減できることが示されている（Watanabe M et al (2009) Am J Nephrol. 2009;30(1):1-11）。
【０３１５】
本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストは、例えば染料系造影剤、虚血再潅流傷害、全身性炎症および糖尿病に続発する急性および慢性の腎損傷ならびに腎症を有する患者における腎機能の有益な改善を提供し、上記の適応症に限定されない。
【０３１６】
子癇前症の発症におけるプロスタサイクリン欠乏の原因となる役割に関するかなりの証拠が存在する（Mills JL et al (1999) JAMA 282: 356-362、Walsh SW (2004) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 70: 223-232）。ＩＰ受容体のアゴニストの投与は、子癇前症のラットモデルにおいて血圧を低下させることが示されている（Zlatnik MG et al (1999) Am J Obstet Gynecol. 180(5):1191-5）。
【０３１７】
本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストは、子癇前症を有する患者における血行動態の有益な改善を提供する。
【０３１８】
本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストは、嚢胞性線維症の有益な処置を提供することができる。
【０３１９】
本明細書に開示のＩＰ受容体アゴニストは、化学的予防を提供することができる。化学的予防は、がんを発症または再発するリスクを低減するために、薬物、ビタミンまたは栄養サプリメントを使用する実践である。プロスタサイクリン類似体である経口イロプロスト（Ｖｅｎｔａｖｉｓ）は、肺がんのための化学的予防剤として有望性を示す。ＩＰ受容体アゴニストでの化学的予防を支持するデータが、第１０２回米国癌研究学会年次総会で国際肺癌学会の執行理事（executive Director）であるＰａｕｌ  Ｂｕｎｎ  Ｊｒ．ＭＤによって示され、元喫煙者における気管支内異形成症を有意に改善することが示された。
【０３２０】
ＰＧＩ２アゴニストは、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物を含め、有機硝酸エステルおよびＮＯ供与体などの第２の薬剤、例えば、ニトロプルシッドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸入ＮＯ；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害薬、特に、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害薬；グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性であるがヘム依存性の刺激薬、例えばとりわけ、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；グアニル酸シクラーゼのＮＯおよびヘム非依存性活性化剤、例えばとりわけＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；ヒト好中球エステラーゼを阻害する化合物、例えばシベレスタットまたはＤＸ−８９０（Ｒｅｌｔｒａｎ）；シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬、とりわけイマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブ；心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例えば、好ましくはエトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジンまたはトリメタジジン；例えば、好ましくは血小板凝集阻害薬、抗凝固薬または線維素溶解促進性物質を含む群からの抗血栓剤；例えば、好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害薬、アルドステロンシンターゼ阻害薬、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、ミネラロコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬および利尿薬を含む群からの血圧を低下させるための活性物質；ならびに／あるいは、例えば、好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害薬を含む群からの脂質代謝を修正する活性物質、例えば、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬またはスクアレン合成阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて、とりわけ、ＰＡＨまたはこれまで言及してきたような疾患および障害の処置において、例えばこのような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の必要投与量もしくは潜在的副作用を低減する手段として使用するための共治療剤としても有用である。
【０３２１】
とりわけ、本発明の実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその医薬的塩、および第２の薬剤を含む医薬的組合せであり、ここで、該第２の薬剤は、ＰＤＥＶ阻害薬または中性エンドペプチダーゼ阻害薬である。
【０３２２】
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその医薬的塩は、固定された医薬組成で第２の薬剤と混合することができるか、あるいは、他の原体（drug substance）の前、それと同時、またはその後に別々に投与することができる。
【０３２３】
したがって、本発明は、さらなる態様として、ＩＰ受容体活性と、浸透圧剤（高張生理食塩水、デキストラン、マンニトール、キシリトール）、ＥＮａＣ遮断薬、抗炎症、気管支拡張、抗ヒスタミン、鎮咳、抗菌および／またはＤＮアーゼ原体との組合せを包含し、ここで、ＩＰ受容体アゴニストおよびさらなる原体は、同一または異なる医薬組成物の状態で存在することができる。
【０３２４】
適切な抗菌薬としては、マクロライド系抗菌薬、例えば、トブラマイシン（ＴＯＢＩ（商標））が挙げられる。
【０３２５】
適切なＤＮアーゼ原体としては、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（商標））、ＤＮＡを選択的に開裂するヒト組換え型デオキシリボヌクレアーゼＩ（ｒｈＤＮアーゼ）の高度精製溶液が挙げられる。ドルナーゼアルファは、嚢胞性線維症を処置するのに使用される。
【０３２６】
ＩＰ受容体アゴニストと抗炎症薬とのその他の有用な組合せは、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、とりわけＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；Ｔａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチル−フェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）；およびＵＳＰ６，１６６，０３７（とりわけ請求項１８および１９）、ＷＯ００／６６５５８（とりわけ請求項８）、ＷＯ００／６６５５９（とりわけ請求項９）、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとの組合せである。
【０３２７】
適切な抗炎症薬としては、ステロイド、例えば、コルチコステロイドが挙げられる。適切なステロイドとしては、ブデソニド、ベクラメタゾン（例えば、ジプロピオン酸エステル）、ブチクソコルト（例えば、プロピオン酸エステル）、ＣＨＦ５１８８、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸エステルまたはフロ酸エステル）、ＧＳＫ−６８５６９８、ＧＳＫ−８７００８６、ＬＡＳ４０３６９、メチルプレドニゾロン、モメタゾン（例えば、フロ酸エステル）、プレドニゾロン、ロフレポニド、およびトリアムシノロン（例えば、アセトニド）が挙げられる。ある特定の好ましい実施形態において、ステロイドは、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾンまたはモメタゾンなどの長期作用性コルチコステロイドである。
【０３２８】
適切な第２の活性成分としては、β２−アゴニストが挙げられる。適切なβ２−アゴニストとしては、アルフォルモテロール（例えば、酒石酸塩）、アルブテロール／サルブタモール（例えば、ラセミ化合物、またはＲ−エナンチオマーなどの単一エナンチオマー、あるいはその塩、特に硫酸塩）、ＡＺＤ３１９９、バンブテロール、ＢＩ−１７１８００、ビトルテロール（例えば、メシル酸塩）、カルモテロール、クレンブテロール、エタンテロール、フェノテロール（例えば、ラセミ化合物、またはＲ−エナンチオマーなどの単一エナンチオマー、あるいはその塩、特に臭化水素酸塩）、フレルブテロール、フォルモテロール（例えば、ラセミ化合物、またはＲ，Ｒ−ジアステレオマーなどの単一ジアステレオマー、あるいはその塩、特にフマル酸塩またはフマル酸塩二水和物）、ＧＳＫ−１５９８０２、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−６７８００７、インダカテロール（例えば、ラセミ化合物、またはＲ−エナンチオマーなどの単一エナンチオマー、あるいはその塩、特にマレイン酸塩、酢酸塩またはキシナホ酸塩）、ＬＡＳ１００９７７、メタプロテレノール、ミルベテロール（例えば、塩酸塩）、ナミンテロール、オロダテロール（例えば、ラセミ化合物、またはＲ−エナンチオマーなどの単一エナンチオマー、あるいはその塩、特に塩酸塩）、ＰＦ−６１０３５５、ピルブテロール（例えば、酢酸塩）、プロカテロール、レプロテロール、サルメファモール、サルメテロール（例えば、ラセミ化合物、またはＲ−エナンチオマーなどの単一エナンチオマー、あるいはその塩、特にキシナホ酸塩）、テルブタリン（例えば、硫酸塩）、およびビランテロール（またはその塩、特にトリフェニル酢酸塩）が挙げられる。ある特定の好ましい実施形態において、β２−アゴニストは、インダカテロールまたは潜在的カルモテロール、ＬＡＳ−１００９７７、ミルベテロール、オロダテロール、ＰＦ−６１０３５５またはビランテロールなどの超長期作用性β２−アゴニストである。好ましい実施形態において、第２の活性成分の１種は、インダカテロール（すなわち、（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン）またはその塩である。これは、特に長い作用持続時間（すなわち、２４時間を超える）および短い作用開始時間（すなわち、約１０分）を有するβ２−アドレナリン受容体アゴニストである。この化合物は、国際特許出願ＷＯ２０００／７５１１４およびＷＯ２００５／１２３６８４に記載の方法により調製される。それは、酸付加塩、とりわけ医薬的に許容される酸付加塩を形成する能力がある。（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの好ましい塩は、マレイン酸塩である。別の好ましい塩は、（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩である。別の好ましい塩は、（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリ��−２−オンキシナホ酸塩である。
【０３２９】
適切な気管支拡張薬としては、抗コリン作用性または抗ムスカリン作用性薬剤、例えば、アクリジニウム（例えば、臭化物）、ＢＥＡ−２１０８（例えば、臭化物）、ＢＥＡ−２１８０（例えば、臭化物）、ＣＨＦ−５４０７、ダリフェナシン（例えば、臭化物）、ダロトロピウム（例えば、臭化物）、グリコピロレート（例えば、ラセミ化合物または単一エナンチオマー、あるいはその塩、特に臭化物）、デクスピロニウム（例えば、臭化物）、ｉＧＳＫ−２０２４０５、ＧＳＫ−２０３４２３、ＧＳＫ−５７３７１９、ＧＳＫ−６５６３９８、イプラトロピウム（例えば、臭化物）、ＬＡＳ３５２０１、ＬＡＳ１８６３６８、オチロニウム（例えば、臭化物）、オキシトロピウム（例えば、臭化物）、オキシブチニン、ＰＦ−３７１５４５５、ＰＦ−３６３５６５９、ピレンゼピン、レバトロペート（例えば、臭化水素酸塩）、ソリフェナシン（例えば、コハク酸塩）、ＳＶＴ−４０７７６、ＴＤ−４２０８、テロジリン、チオトロピウム（例えば、臭化物）、トルテロジン（例えば、酒石酸塩）、およびトロスピウム（例えば、塩化物）が挙げられる。ある特定の好ましい実施形態において、ムスカリンアンタゴニストは、臭化ダロトロピウム、グリコピロレートまたは臭化チオトロピウムなどの長期作用性ムスカリンアンタゴニストである。
【０３３０】
適切な二重抗炎症および気管支拡張薬物としては、ＧＳＫ−９６１０８１（例えば、コハク酸塩）などの二重ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、およびＵＳＰ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に開示のものが挙げられる。
【０３３１】
適切な抗ヒスタミン原体としては、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、クレマスチンフマル酸塩、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェクソフェナジン塩酸塩、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン、およびテフェナジン、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に開示のものが挙げられる。
【０３３２】
したがって、本発明は、さらなる態様として、ＩＰ受容体アゴニストと、Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３のＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４リン酸化を阻害する薬剤との組合せを包含する。
【０３３３】
したがって、本発明は、さらなる態様として、ＩＰ受容体アゴニストと、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬である第２の薬剤との組合せを包含する。
【０３３４】
したがって、本発明は、さらなる態様として、ＩＰ受容体アゴニストと、トリプトファンヒドロキシラーゼ（hydroylase）１（ＴＰＨ１）阻害薬である第２の薬剤との組合せを包含する。
【０３３５】
したがって、本発明は、さらなる態様として、ＩＰ受容体アゴニストと、多標的キナーゼ阻害薬である第２の薬剤、例えば、イマチニブメシル酸塩（imatinib mysilate）、グリーベックとの組合せを包含する。イマチニブは、いくつかのチロシンキナーゼ酵素の特異的阻害薬として機能する。それは、ＴＫ活性部位を占拠し、活性の減少につながる。身体中のＴＫ酵素は、インスリン受容体を含む。イマチニブは、エーベルソン癌原遺伝子、ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒ（血小板由来増殖因子受容体）中のＴＫドメインに対して特異的である。
【０３３６】
本発明の実施形態において、本発明のＩＰ受容体アゴニストは、ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ１阻害薬、ＴＨＰ１阻害薬、多標的キナーゼ阻害薬、エンドセリンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびエンドセリン受容体遮断薬から選択される第２の活性剤と組み合わせて投与される。
【０３３７】
本発明の実施形態において、本発明のＩＰ受容体アゴニストは、ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ１阻害薬、ＴＨＰ１阻害薬、およびＰＤＧＦＲまたはｃ−Ｋｉｔなどの多標的キナーゼ阻害薬から選択される第２の活性剤と組み合わせて投与される。
【０３３８】
別の態様において、本発明は、ＩＰ受容体アゴニスト活性に応答する状態、とりわけＰＡＨの処置のための医薬の製造に使用するための、遊離形態または医薬的に許容される塩の形態の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物を提供する。
【０３３９】
本発明の薬剤は、任意の適切な経路、例えば経口、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で；非経口、例えば静脈内で；例えば閉塞性気道疾患の処置において吸入で；例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内で；皮膚に局所的に；または経直腸で投与することができる。さらなる態様において、本発明は、また、遊離形態または医薬的に許容される塩の形態の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩａの化合物を、任意選択でその医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。該組成物は、前に記載のような抗炎症、気管支拡張、抗ヒスタミンまたは鎮咳薬物などの共治療剤を含むことができる。このような組成物は、ガレンス技術（galenic art）の分野で公知の通常的な希釈剤または賦形剤および技法を使用して調製することができる。したがって、経口剤形としては錠剤およびカプセル剤を挙げることができる。局所投与用の製剤は、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または経皮送達系、例えば貼付剤の形態を取ることができる。吸入用組成物は、エアロゾル剤またはその他のアトマイズ可能な製剤または乾燥粉末製剤を構成することができる。
【０３４０】
組成物がエアロゾル製剤を構成する場合、該製剤は、好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７、またはこれらの混合物などのヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）噴射剤を含み、かつエタノールなどの当技術分野で公知の１種または複数の共溶媒（２０重量％まで）、ならびに／あるいはオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタンなどの１種または複数の界面活性剤、ならびに／あるいは乳糖などの１種または複数の増量剤を含むことができる。組成物が乾燥粉末製剤を構成する場合、該製剤は、例えば、１０μｍまでの粒子直径を有する式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその医薬的塩を、任意選択で所望の粒度分布の乳糖などの希釈剤または担体、および湿気による製品性能の劣化から保護するのを助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと一緒に含むことが好ましい。組成物がネブライザー製剤を構成する場合、該製剤は、例えば、水、共溶媒（エタノールまたはプロピレングリコールなど）および安定剤（界面活性剤でよい）を含む媒体中に溶解または懸濁された、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその医薬的塩を含むことが好ましい。
【０３４１】
本発明のさらなる態様は、
（ａ）吸入可能な形態、例えばエアロゾルまたはその他のアトマイズ可能な組成物の形態、あるいは吸入可能な微粒子、例えばミクロ化形態の、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその医薬的塩；
（ｂ）式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその医薬的塩を吸入可能な形態で含む、吸入可能な医薬；
（ｃ）吸入デバイスと共に吸入可能な形態の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬品；および
（ｄ）式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその医薬的塩を吸入可能な形態で含む、吸入デバイス；を包含する。
【０３４２】
本発明を実施する際に採用される式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその医薬的塩の投薬量（dosage）は、もちろん、例えば、処置される予定の個々の状態、所望される効果、および投与方式に応じて変化する。一般に、吸入で投与するのに適切な１日投薬量は、０．００５〜１０ｍｇ程度であり、一方、経口投与の場合、適切な１日用量は、０．０５〜１００ｍｇ程度である。
【０３４３】
医薬的使用およびアッセイ
化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、以後、代替的には「本発明の薬剤」と呼ばれ、医薬品として有用である。とりわけ、該化合物は、適切なＩＰ受容体アゴニストであり、以下のアッセイで試験することができる。
【０３４４】
ＩＰ受容体での化合物の活性（ＩＰ受容体）は、ＩＰ受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ＩＰ）中でのｃＡＭＰの蓄積を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイを使用して測定することによって評価される。この技術は、非放射性ルミネセンス近接ホモジニアスアッセイにおいて、ｃＡＭＰの内因性産生を測定する。生物学的反応は、ストレプトアビジンで被覆された供与体ビーズ、ビオチン化ｃＡＭＰ、および抗ｃＡＭＰアクセプタービーズの間で起こり、供与体ビーズとアクセプタービーズとを一緒に十分に接近させると、結果として、励起により蛍光シグナルが生じる。内因性ｃＡＭＰの産生により、ビオチン化ｃＡＭＰと細胞由来ｃＡＭＰとの間の競合は、蛍光シグナルの低下を引き起こす。シグナルの低下は、産生されているｃＡＭＰ量に比例し、したがって、アゴニストでの刺激で産生されているｃＡＭＰの量を定量することが可能である。
【０３４５】
試験および参照化合物は、１００％ＤＭＳＯ中、１００×［最終濃度］で調製され、Ｂｉｏｍｅｋ  Ｆｘ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して１：３に希釈される。これに続いて、アッセイ緩衝液（５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含むＨＢＳＳ）での中間希釈により、５×［最終濃度］を得る。５μＬの５×［最終濃度］の試験化合物、参照化合物、および緩衝液／ＤＭＳＯ対照を、次いで、２０μＬのＣＨＯ−ＩＰ細胞懸濁液を含む３８４ウェルの白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅに移送し（１５，０００細胞／ウェル、凍結品から調製）、プレートを室温で１時間インキュベートする。各実験のためにｃＡＭＰの標準曲線を構築し（アッセイ緩衝液中、１００００ｎＭ〜０．００１ｎＭの濃度範囲）、アッセイプレートの最後の２つのカラムに２５μＬの各濃度の液を添加した。２０単位／ｍＬ-1のストレプトアビジン被覆供与体ビーズおよびビオチン化ｃＡＭＰ（３０分間予備インキュベートされた）、および２０単位／ｍＬ-1の抗ｃＡＭＰアクセプタービーズ（これらは、アッセイプレートに添加する直前に溶解緩衝液に添加される）を含む溶解緩衝液（ｄＨ２Ｏ；０．３％（ｖ／ｖ-1）Ｔｗｅｅｎ−２０）を添加してインキュベーションを終結する。次いで、アッセイプレートを、暗所において室温で６０分間穏やかに振盪しながらインキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取る。
【０３４６】
参照化合物、試験化合物および対照の生データを、ｃＡＭＰ標準曲線を使用し、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ）でｃＡＭＰ濃度に変換する。ＥＣ５０およびアゴニスト曲線の最大値を、４−パラメーターのロジスティック方程式を使用して求める。すべての試験化合物の％最大応答値を、トレプロスチニルの濃度−応答曲線の頂点を使用して求める。
【０３４７】
以下の実施例の化合物は、一般に、上記のデータ測定において５μＭ未満のＥＣ５０値を有する。表１に、代表的な化合物のリストをそれらのＥＣ５０値と共に示す。
【０３４８】
【表１】
2016507582.tif 000054
【実施例】
【０３４９】
一般的条件
質量スペクトルは、エレクトロスプレー、化学および電子衝撃イオン化法を使用し、以下の構成の様々な測定器からなるＬＣ−ＭＳ、ＳＦＣ−ＭＳまたはＧＣ−ＭＳシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０質量分析計、またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計、またはＴｈｅｒｍｏ  ＬＴＱ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００ＨＰＬＣシステム；ＳＱＤ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム；３１００質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＨＰＬＣシステム、ＴＱＤ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２システム；またはＳＱＤ２質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ１００  ＳＦＣ−ＭＳシステムから取得した。［Ｍ＋Ｈ］＋は、化学種の陽子付加分子イオンを指す。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分析計で、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下でＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用して実行した。スペクトルは、特記しない限り、２９８Ｋで測定され、溶媒の共鳴と比較参照した。
【０３５０】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しているが、本発明を限定するものと解釈すべきでない。温度は、摂氏で示される。そうでないことを言及していない場合、すべての蒸発操作は、減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ミリバール）で実施される。最終生成物、中間体、および出発原料の構造は、標準的分析方法、例えば、微量分析および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当技術分野で一般的なものである。定義されない場合、用語は、それらの一般的に受け入れられた意味を有する。
【０３５１】
略語
ｂｒ              幅広い
ｄ                ダブレット
ｄｄ              ダブルダブレット
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ｈ                時間
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ          液体クロマトグラフィーおよび質量分析
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＳ              質量分析
ｍ                マルチプレット
ｍｌ              ミリリットル
ｍ／ｚ            質量対電荷比
ＮＭＲ            核磁気共鳴
Ｒｔ              保持時間
ｓ                シングレット
ＳＣＸ−２        強カチオン交換（例えば、ＢｉｏｔａｇｅからのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム）
ｔ                トリプレット
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
【０３５２】
以下の実施例に関して、好ましい実施形態の化合物は、本明細書に記載の方法、または当技術分野で公知のその他の方法を使用して合成した。
【０３５３】
好ましい実施形態の種々の出発原料、中間体、および化合物は、適切なら、沈殿、濾過、晶析、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィーなどの通常的技法を使用して単離および精製することができる。特記しない限り、すべての出発原料は、商業的供給業者から入手し、さらなる精製なしで使用する。塩は、化合物から公知の塩形成法により調製することができる。
【０３５４】
好ましい実施形態による有機化合物は、互変異性の現象を呈示することがあることを理解されたい。本明細書内の化学構造は、可能な互変異性形の１つしか表示できないので、好ましい実施形態は、描かれた構造の任意の互変異性形を包含することを理解されたい。
【０３５５】
特記していない場合、分析ＨＰＬＣの条件は次の通りである：
方法  ２ｍｉｎＬｏｗｐＨｖ０１
カラム：        Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：          ５０℃
移動相：        Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速：          １．０ｍＬ／分
グラジエント：  ０．０分：５％Ｂ、０．２〜１．５５分：５〜９８％Ｂ、１．５５〜１．７５分：９８％Ｂ、１．７５〜１．８分：９８〜５％Ｂ
【０３５６】
実施例１：
７−（６，７−ジ−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘプタン酸
【０３５７】
【化４５】
2016507582.tif 000055
ステップ１：４−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンニトリル
２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（市販品）（２．８８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の冷却（０℃）溶液を、窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（０．８８０ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）で分割して処理し、温めて室温に戻した。３０分後、混合物を０℃まで再冷却し、４−ブロモブタンニトリル（２．５８ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下に室温で一夜撹拌した後、水で反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、相分離カラムを通して乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた橙／褐色オイルを、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物の画分を減圧下で濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た。
【化４６】
2016507582.tif 000056
【０３５８】
ステップ２：４−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンイミドヒドラジド
ヒドラジン／ＴＨＦ（１０．８９ｍｌ、１０．８９ｍｍｏｌ）を氷／水浴中で冷却し、６０％ＮａＨ／ミネラルオイル（０．４５７ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を３分割し１０分間にわたって添加した。０℃でさらに１０分間経過後、４−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンニトリル（ステップ１）（１．１５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．８９ｍｌ）中溶液を添加した。反応混合物を徐々に温めて室温に戻し、２時間撹拌した後、水（５ｍｌ）で反応を止めた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物を、相分離カラムを通して乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。粗生成物を、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
【０３５９】
ステップ３：３−（３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−５，６−ジ−ｐ−トリル−１，２，４−トリアジン
４−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンイミドヒドラジド（ステップ２）（１．３２４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチルベンジル（１．２９６ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５４ｍｌ）中混合物を、窒素下で一夜加熱還流した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するシリカでのクロマトグラフィーで精製し、生成物画分を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色オイルとして得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．９７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法  ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ＿ｖ０１
【０３６０】
ステップ４：６，７−ジ−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン
３−（３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−５，６−ジ−ｐ−トリル−１，２，４−トリアジン（ステップ３）（１３６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（６７．３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の１，３，５−トリイソプロピルベンゼン（０．７５ｍｌ）中溶液を、窒素下に２５０℃で加熱した。２時間後、生じた混合物を室温まで放冷し、シリカに負荷した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を減圧下で濃縮し、高真空オーブン中で乾燥して、標題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法  ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ＿ｖ０１
【０３６１】
ステップ５：７−（６，７−ジ−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘプタン酸エチル
６，７−ジ−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン（ステップ４）（４３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および７−オキソヘプタン酸エチル（１７２ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（９９８μｌ）中懸濁液を室温で３０分間撹拌した。この混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一夜撹拌し続けた。生じた混合物をシリカに負荷し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、橙色オイルを得た。このオイルを、前以て湿らせた（ＭｅＯＨ）Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。生成物画分を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．８［Ｍ＋Ｈ］＋；方法  ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ＿ｖ０１
【０３６２】
ステップ６：７−（６，７−ジ−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘプタン酸
７−（６，７−ジ−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘプタン酸エチル（ステップ５）（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（９０８μｌ）中溶液を、ＮａＯＨ（１３６μｌ、０．２７２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。生じた溶液をｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、相分離カラムを通して乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法  ２ｍｉｎＬｏｗｐＨ＿ｖ０１
【化４７】
2016507582.tif 000057
【国際調査報告】
2016507582.tif 000060
2016507582.tif 000061
2016507582.tif 000062
2016507582.tif 000063