(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４−アルコキシ又はＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−４−アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、窒素若しくは酸素から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有していてよい飽和４〜６員複素環を形成する）であり；Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、場合によりＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−４−アルキルであるか、又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、窒素若しくは酸素から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有していてよい飽和４〜６員複素環を形成する）であり；Ｒ３は、Ｃ１−４−アルキルであり；そして、Ｘは、窒素又はＣＨである］で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物を調製する新規方法について記載する。式（Ｉ）で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物は、活性成分の前駆体であるか又は活性成分自体であり、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、具体的には、統合失調症等の精神障害を処置する能力を有する（国際公開公報第２０１２／０７６４３０号）ＰＤＥ１０阻害剤として作用する。
2016520047.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化２７】
2016520047.tif 000031
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４−アルコキシ又はＮＲ４Ｒ５（式中、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−４−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、窒素若しくは酸素から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有していてよい飽和４〜６員複素環を形成する）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、場合によりＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はＮＲ４Ｒ５（式中、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−４−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、窒素若しくは酸素から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有していてよい飽和４〜６員複素環を形成する）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４−アルキルであり；そして、
Ｘは、窒素又はＣＨである］
で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物を調製する方法であって、以下の式：
【化２８】
2016520047.tif 000032
（式中、Ｒ１及びＲ３は、上記の通りである）
で表されるピラゾールカルボキサミド誘導体と、以下の式：
【化２９】
2016520047.tif 000033
（式中、Ｒ２及びＸは、上記の通りであり、そして、Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキルスルホニルオキシ、モノ−若しくはポリハロゲン−Ｃ１−４−アルキルスルホニルオキシ、モノ−若しくはポリ−Ｃ１−４−アルキルフェニルスルホニルオキシ、又はフェニルスルホニルオキシを意味する）
で表されるハロゲンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体とを、パラジウム触媒、塩基、及び有機溶媒の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項２】
パラジウム触媒が、パラジウム源と、以下の式：
【化３０】
2016520047.tif 000034
（式中、
Ｒ６は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、Ｃ１−４−アルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、場合によりＣ１−４−アルキル若しくはＣ１−４−アルコキシで置換されているジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ若しくはフェニルであるか、又は
Ｒ９及びＲ１０は、一緒に以下の式：
【化３１】
2016520047.tif 000035
で表される環を形成する）
で表される配位子とを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
パラジウム源が、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、［Ｐｄ（ｄｂａ）２］；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、［Ｐｄ２ｄｂａ３］；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物、［Ｐｄ２ｄｂａ３］．ＣＨＣｌ３；パラジウム（II）アセタート、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２｝；パラジウム（II）アセチルアセトナート、［Ｐｄ（ａｃａｃ）２］；ビス（アセトニトリルジクロロパラジウム（II））、［ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２］；パラジウム（II）トリフルオロアセタート、［Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＦ３）２］；ジ−μ−クロロビス［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル−Ｃ，Ｎ］ジパラジウム（II）、［Ｐｄ（Ｃ，Ｎ−Ｍｅ２ＮＣＨ２Ｐｈ）Ｃｌ２］；アリルパラジウム（II）クロリドダイマー、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ２］から選択することができる、請求項２記載の方法。
【請求項４】
パラジウム触媒が、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、［Ｐｄ２ｄｂａ３］又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物、［Ｐｄ２ｄｂａ３］．ＣＨＣｌ３から選択されるパラジウム源と、
式IV（式中、
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７及びＲ８は、メチルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、フェニルである）
によって表される配位子とを含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
塩基が、トリアルキルアミン、アミジン、アルカリアルコラート、及びアルカリアセタートから選択され得る有機塩基であるか、あるいはアルカリ−若しくはアルカリ土類の炭酸塩若しくは炭酸水素塩、アルカリ若しくはアルカリ土類の水酸化物、又はアルカリ若しくはアルカリ土類のリン酸塩若しくはリン酸水素塩から選択され得る無機塩基である、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
塩基が、炭酸カリウムである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒が、極性プロトン性溶媒、又は極性プロトン性溶媒と極性非プロトン性溶媒との混合物である、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
有機溶媒が、エタノール、又はエタノールとテトラヒドロフランとの混合物である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
反応が、２０℃〜１５０℃の反応温度で実施される、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが、以下の式：
【化３２】
2016520047.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記の通りである）
で表され、そして、
ハロゲンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体が、以下の式：
【化３３】
2016520047.tif 000037
（式中、Ｒ２、Ｘ、及びＹは、上記の通りである）
で表される、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法であって、
Ｒ１が、Ｃ１−４−アルコキシ又はＮＲ４Ｒ５（式中、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｃ１−４−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、酸素から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有していてよい飽和４〜６員複素環を形成する）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はＮＲ４Ｒ５（式中、
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、酸素から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有していてよい飽和４〜６員複素環を形成する）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｘが、窒素又はＣＨであり；そして、
Ｙが、塩素、臭素、ヨウ素、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、メシチルオキシ、又はｐ−トルエンスルホニルオキシを意味する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式：
【化１】
2016520047.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４−アルコキシ又はＮＲ４Ｒ５（式中、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−４−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、窒素若しくは酸素から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有していてよい飽和４〜６員複素環を形成する）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、場合によりＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はＮＲ４Ｒ５（式中、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−４−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、窒素若しくは酸素から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有していてよい飽和４〜６員複素環を形成する）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４−アルキルであり；そして、
Ｘは、窒素又はＣＨである］
で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物を調製するための新規方法に関する。
【０００２】
式Ｉで表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物は、活性成分の前駆体であるか又は活性成分自体であり、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、具体的には、ＰＤＥ１０阻害剤として作用する。ＰＤＥ１０阻害剤は、統合失調症等の精神障害を処置する能力を有する（国際公開公報第２０１２／０７６４３０号）。
【０００３】
国際公開公報第２０１２／０７６４３０号（具体的には、スキーム１、ページ２６を参照）によれば、一般的に知られているアミド形成方法を所望の化合物の形成に適用できる。例えば、ピラジンカルボン酸誘導体をカップリング剤で活性化した後にイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン部分と反応させてもよく、又は別の実施形態では、ピラジンカルボン酸の酸塩化物をイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン部分と反応させる。
【０００４】
したがって、本発明の目的は、スケーラブルであり、そして、高選択性かつ高収量で式Ｉで表される所望のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物を得ることができる、より有効な合成アプローチを見出すことであった。
【０００５】
この目的は、下記の通り本発明の方法を用いて達成することができた。
【０００６】
以下の式：
【化２】
2016520047.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４−アルコキシ又はＮＲ４Ｒ５（式中、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−４−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、窒素若しくは酸素から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有していてよい飽和４〜６員複素環を形成する）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、場合によりＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はＮＲ４Ｒ５（式中、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−４−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、窒素若しくは酸素から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有していてよい飽和４〜６員複素環を形成する）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４−アルキルであり；そして、
Ｘは、窒素又はＣＨである］
で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物を調製する方法は、以下の式：
【化３】
2016520047.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ３は、上記の通りである）
で表されるピラゾールカルボキサミド誘導体と、以下の式：
【化４】
2016520047.tif 000006
（式中、Ｒ２及びＸは、上記の通りであり、そして、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキルスルホニルオキシ、モノ−若しくはポリハロゲン−Ｃ１−４−アルキルスルホニルオキシ、モノ−若しくはポリ−Ｃ１−４−アルキルフェニルスルホニルオキシ、又はフェニルスルホニルオキシを意味する）
で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体とを、パラジウム触媒、塩基、及び有機溶媒の存在下で反応させることを含む。
【０００７】
特に指定しない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を説明するために用いられる様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために記載される。
【０００８】
用語「Ｃ１−４−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１〜４個の炭素原子の分枝状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、又はｔ−ブチル等の基によって例示することができる。具体的には、Ｃ１−４−アルキルという用語は、メチル又はエチルを指す。
【０００９】
用語「Ｃ１−４−アルコキシ」とは、酸素基に結合している、上に定義した通りのＣ１−４−アルキル基を意味する。この用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、又はｔ−ブトキシ等の基によって例示することができる。具体的には、Ｃ１−４−アルコキシという用語は、メトキシ又はエトキシを指す。
【００１０】
用語「Ｃ１−４−アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基に結合している、上に定義した通りのＣ１−４−アルコキシ基を意味する。この用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル等の基によって例示することができる。具体的には、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルという用語は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを指す。
【００１１】
用語「Ｃ１−４−アルコキシスルホニルオキシ」とは、スルホニルオキシ基に結合している、上に定義した通りのＣ１−４−アルキル基を意味する。この用語は、メチルスルホニルオキシ（メシルオキシ）等の基によって例示することができる。
【００１２】
用語「モノ−又はポリハロゲン−Ｃ１−４−アルキルスルホニルオキシ」とは、アルキル鎖の１個又は複数の水素原子がハロゲン原子によって置換されている、上に定義した通りの「Ｃ１−４−アルキルスルホニルオキシ」基を意味する。この用語は、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ（ノナフラート）等の基によって例示することができる。
【００１３】
用語「モノ−又はポリ−Ｃ１−４−アルキルフェニルスルホニルオキシ」とは、Ｃ１−４−アルキル基で一置換又は多置換されているフェニルスルホニルオキシ基を意味する。この用語は、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等の基によって例示することができる。
【００１４】
用語「モノ−又はポリハロゲン−Ｃ１−４−アルキル」とは、ハロゲン原子で一置換又は多置換されている、上に定義した通りのＣ１−４−アルキルを意味する。この用語の例は、トリフルオロメチルである。
【００１５】
用語「飽和４〜６員複素環」とは、置換基Ｒ４及びＲ５であって、これらが結合している窒素原子と共に、窒素又は酸素から選択される１個の更なるヘテロ原子を更に含有していてよい前記飽和４〜６員複素環を形成する置換基を指す。このような環の例は、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、又は４−モルホリンである。
【００１６】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００１７】
式IIで表されるピラゾールカルボキサミド誘導体は、市販されているか、又は例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールでピラゾールカルボン酸誘導体を活性化し、続いて、アンモニアでアミド化することによって、それぞれのピラゾールカルボン酸誘導体から当業者に公知の方法に従って調製してもよい。ピラゾールカルボン酸誘導体は、例えば、国際公開公報第２０１２／０７６４３０号（スキーム３、ページ２７）に記載されている方法に従って調製することができる。
【００１８】
式IIIで表されるハロゲンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体は、市販されているか、又は例えば、Ueda et al. J.Am.Chem.Soc. 2009, 131, 15080-15081若しくは国際公開公報第２０１２／０７６４３０号（スキーム６、ページ２９）に記載の通り、当技術分野において公知の方法に従って調製してもよい。
【００１９】
本発明の特定の実施形態では、ハロゲンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体は、以下の式：
【化５】
2016520047.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｘ、及びＹは、上記の通りである）
で表される。
【００２０】
具体的には、Ｙは、塩素、臭素、ヨウ素、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、メシチルオキシ、又はｐ−トルエンスルホニルオキシを意味する。
【００２１】
より具体的には、Ｙは、臭素又はヨウ素を意味し、そして、Ｘ及びＲ２は、上記の通りである。
【００２２】
式IIで表されるピラゾールカルボキサミド誘導体と式IIIで表されるハロゲンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体との反応は、パラジウム触媒、塩基、及び有機溶媒の存在を特徴とする。
【００２３】
パラジウム触媒は、パラジウム源と、以下の式：
【化６】
2016520047.tif 000008
（式中、
Ｒ６は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、Ｃ１−４−アルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、場合によりＣ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシで置換されているジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ又はフェニルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＲ１０は、一緒に以下の式：
【化７】
2016520047.tif 000009
で表される環を形成する）
で表される配位子とを含む。
【００２４】
配位子は、具体的には、キサントホス、式IV：
（式中、
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７及びＲ８は、メチルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、フェニルである）
で表される化合物である。
【００２５】
パラジウム源は、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、［Ｐｄ（ｄｂａ）２］；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、［Ｐｄ２ｄｂａ３］；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物、［Ｐｄ２ｄｂａ３］．ＣＨＣｌ３；パラジウム（II）アセタート、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２｝；パラジウム（II）アセチルアセトナート、［Ｐｄ（ａｃａｃ）２］；ビス（アセトニトリルジクロロパラジウム（II））、［ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２］；パラジウム（II）トリフルオロアセタート、［Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＦ３）２］；ジ−μ−クロロビス［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル−Ｃ，Ｎ］ジパラジウム（II）、［Ｐｄ（Ｃ，Ｎ−Ｍｅ２ＮＣＨ２Ｐｈ）Ｃｌ２］；アリルパラジウム（II）クロリドダイマー、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ２］から選択することができるが、具体的には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、［Ｐｄ２ｄｂａ３］又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物、［Ｐｄ２ｄｂａ３］．ＣＨＣｌ３］から選択することができる。
【００２６】
概して、Ｐｄ触媒は、極性非プロトン性溶媒（例えば、メチルtert−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、若しくはテトラヒドロフラン等のエーテル類、又はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素であるが、具体的には、テトラヒドロフラン）中でパラジウム源を配位子で懸濁させることによってその場で生成される。
【００２７】
塩基は、通常、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン又はジ−イソプロピルエチルアミン）、アミジン（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、アルカリアルコラート（例えば、ナトリウム−若しくはカリウムエチラート、又はナトリウム−若しくはカリウムｔ−ブチラート）、及びアルカリ酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）から選択することができる有機塩基であるか、あるいはアルカリ−若しくはアルカリ土類の炭酸塩若しくは炭酸水素塩（例えば、炭酸又は炭酸水素リチウム、ナトリウム、カリウム、又はセシウム）、アルカリ水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）、又はアルカリのリン酸塩若しくはリン酸水素塩（例えば、リン酸又はリン酸水素ナトリウム又はカリウム）から選択することができる無機塩基である。
【００２８】
炭酸カリウムで特に良好な結果が得られている。
【００２９】
存在する有機溶媒は、理想的には、極性非プロトン性溶媒、又は極性プロトン性溶媒と極性非プロトン性溶媒との混合物である。
【００３０】
好適な極性プロトン性溶媒は、エタノール又はｔ−ブタノール等の低級脂肪族アルコールであるが、具体的には、エタノールである。
【００３１】
好適な極性非プロトン性溶媒は、メチルtert−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、若しくはテトラヒドロフラン等のエーテル類、又はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素であるが、具体的には、テトラヒドロフランである。より具体的には、有機溶媒は、エタノール、又はエタノールとテトラヒドロフランとの混合物である。
【００３２】
反応は、通常、２０℃〜１５０℃、具体的には、７０℃〜１１０℃の反応温度で実施される。
【００３３】
本発明の具体的な実施形態では、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンは、以下の式：
【化８】
2016520047.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記の通りである）
で表される。
【００３４】
より具体的には、
Ｒ１は、Ｃ１−４−アルコキシ又はＮＲ４Ｒ５（式中、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｃ１−４−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、酸素から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有していてよい飽和４〜６員複素環を形成する）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はＮＲ４Ｒ５（式中、
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、酸素から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有していてよい飽和４〜６員複素環を形成する）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４−アルキルであり；そして、
Ｘは、窒素又はＣＨである。
【００３５】
更により具体的には、
Ｒ１は、エトキシ又はＮＲ４Ｒ５（式中、
Ｒ４及びＲ５は、エチルであるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、アゼチジン若しくは４−モルホリン環を形成する）であり；
Ｒ２は、エトキシカルボニル、ハロゲン、場合によりハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はＮＲ４Ｒ５（式中、
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、４−モルホリン環を形成する）であり；
Ｒ３は、メチルであり、そして、
Ｘは、窒素又はＣＨである。
【００３６】
反応が完了したら、当業者に周知の方法に従って所望の生成物を単離することができ、例えば、溶媒を留去してよく、そして、好適な有機溶媒中で結晶化させることによって残渣を更に精製してよい。
【００３７】
実施例
略称
キサントホス＝４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；ｔ−ＢｕＯＨ＝三級ブタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｍｅ−ＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン；ＨＲＭＳ＝高解像度質量分析；Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）クロロホルム付加物；［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２＝アリルパラジウム（II）クロリドダイマー；Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝パラジウム（II）アセタート；Ｐｄ（ａｃａｃ）２＝パラジウム（II）アセチルアセトナート；Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２＝ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（II）；［Ｐｄ（Ｃ，Ｎ−Ｍｅ２ＮＣＨ２Ｐｈ）Ｃｌ］２＝ジ−μ−クロロビス［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル−Ｃ，Ｎ］ジパラジウム（II）；Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＦ３）２＝パラジウム（II）トリフルオロアセタート；Ｔ３Ｐ＝１−プロパンホスホン酸無水物環状トリマー；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＤＣＭ＝ジクロロメタン。
【００３８】
実施例Ａ
エチル５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
【化９】
2016520047.tif 000011
【００３９】
４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１００．０ｇ、０．５０mol）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９２．０ｇ、０．５５mol）を添加し、そして、得られた黄色がかった溶液を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を１０℃に冷却し、ガス状アンモニアを約３０分間該反応混合物に吹き込んだ。形成された懸濁液に、水（１Ｌ）を添加し、そして、得られた黄色がかった溶液を４０℃／１００mbarで約１Ｌの体積になるまで濃縮した。形成された白色の懸濁液を５℃で一晩冷却し、そして、その後濾過した。濾過ケーキを氷冷水（２００mL）及びヘプタン（５００mL）で洗浄し、そして、４０℃／１００mbarで乾燥させて、白色の結晶としてエチル５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート ９１．２ｇ（収率９２％）を生成した。
MS: m/z = 198.10 (M+H)+.
【００４０】
実施例Ｂ
５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩
【化１０】
2016520047.tif 000012
【００４１】
エチル５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２６．０ｇ、１３１mmol）のＴＨＦ（６００mL）溶液及び２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（７８mL、１５７mmol）を室温で２８時間撹拌した。形成された懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（１００mL）で洗浄し、そして、４０℃／１００mbarで乾燥させて、白色の固体として５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩 ２４．８ｇ（収率＞９９％）を生成した。
MS: m/z = 168.0 (M-Na)-
【００４２】
実施例Ｃ
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１１】
2016520047.tif 000013
【００４３】
５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩（２０．０ｇ、１０５mmol）の酢酸エチル（２００mL）懸濁液に、Ｔ３Ｐの酢酸エチル（２６０mL、４４５mmol）溶液を室温で添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。次いで、アゼチジン（２４．４ｇ、４１９mmol）を３０分間以内に添加し、そして、５０℃で４０分間後、形成された黄色がかった溶液を室温まで放冷した。反応混合物を蒸発乾固（４０℃／１００mbar）した。残渣をジクロロメタン（４００mL）に溶解させ、そして、形成された有機溶液を水（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、蒸発乾固（４０℃／１００mbar）して、粗生成物 １５．５ｇを生成した。ヘプタン／酢酸エチルから結晶化させて、白色の結晶として４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド １３．８ｇ（収率６３％）を生成した。
MS: m/z = 209.10 (M+H)+.
【００４４】
実施例Ｄ
４−（ジメチルアミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１２】
2016520047.tif 000014
【００４５】
５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩（１５．４、７９mmol）の酢酸エチル（２００mL）懸濁液に、Ｔ３Ｐの酢酸エチル（２０７mL、３５５mmol）溶液を室温で添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、塩酸ジメチルアミン（２５．８ｇ、３１６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（６１．２ｇ、４７４mmol）を添加した。５０℃で２．５時間後、反応混合物を室温まで放冷し、水（２００mL）を該反応混合物に添加し、そして、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（２００mL）で３回洗浄し、そして、合わせた有機相を蒸発乾固（４０°／１００mbar）して、黄色がかった油状物として粗生成物 ５５ｇを生成した。シリカゲルクロマトグラフィー及びそれに続くヘプタン／酢酸エチルからの結晶化後、白色の結晶質固体として４−（ジメチルアミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド ６．１ｇ（収率４０％）を単離した。
MS: m/z = 197.10 (M+H)+.
【００４６】
実施例Ｅ
１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１３】
2016520047.tif 000015
【００４７】
１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１７．０ｇ、７１mmol）のＴＨＦ（２００mL）懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１４．３ｇ、８５mmol）を添加し、そして、得られた黄色がかった溶液を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を１０℃に冷却し、そして、ガス状アンモニアを約３０分間該反応混合物に吹き込んだ。形成された懸濁液を４０℃／１００mbarで総体積が約５０mLになるまで濃縮し、次いで、ジクロロメタン（５００mL）を添加し、そして、形成された有機溶液を、クエン酸水溶液（１００mL）、塩化アンモニウム（５０mL）、及び塩化ナトリウム（５０mL）で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、蒸発乾固して、白色の結晶質固体として１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド １５．３ｇ（収率９０％）を生成した。
MS: m/z = 238.1 (M)+.
【００４８】
実施例１．１
１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１４】
2016520047.tif 000016
【００４９】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（２．３mg、２．３×１０−３mmol）及びキサントホス（２．７mg、４．５×１０−３mmol）のＴＨＦ（１mL）懸濁液を、アルゴン下で、エチル５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１８８mg、９４２×１０−３mmol）、７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５０mg、９０６×１０−３mmol）、炭酸カリウム（１５２mg、１．１mmol）、及びＥｔＯＨ（４mL）を含有している圧力容器に添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。次いで、黄色の懸濁液を室温に冷却し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣のＨＰＬＣ分析は、＞９９％の変換率を示した（保持時間：２．３９分（エチル５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート）、４．４５分（７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、４．５７分（１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル））。粗生成物（ＨＰＬＣ純度８３％）をｔ−ＢｕＯＨ（５mL）に懸濁させ、そして、濾過した。固体を水及びＥｔＯＨで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。純度９４％（ＨＰＬＣ面積％）で薄緑色の固体として１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３１９mg、収率９０％）を得た。
HRMS: m/z = 390.17 (M+H)+.
【００５０】
ＨＰＬＣ分析の条件：ＵＶ検出器を備えるAgilent 1100、XBridge C18カラム、２．５ｍ、５０×４．６mm。カラム温度：４０℃、流速：１．５mL／分、ＵＶ検出：２５２nm、移動相：Ａ＝水／アセトニトリル９５：５、Ｂ＝アセトニトリル、Ｃ＝水 ９５０ｇ及びアセトニトリル ４０ｇに溶解している酢酸アンモニウム ７．７１ｇ。適用した勾配を表１に示す。
【００５１】
【表１】
2016520047.tif 000017
【００５２】
実施例１．２〜１．７
様々なパラジウム源を用いて実施例１．１を繰り返した。実施例１．１に開示したＨＰＬＣ法を用いて変換率及び生成物の収率を求めた。
【００５３】
【表２】
2016520047.tif 000018
【００５４】
実施例２
１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１５】
2016520047.tif 000019
【００５５】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（４６．９mg、４５．３×１０−３mmol）及びキサントホス（５３．５mg、９０．７×１０−３mmol）のＴＨＦ（２０mL）懸濁液を、アルゴン下で、エチル５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３．８０ｇ、１９．１mmol）、７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５．００ｇ、１８．３mmol）、炭酸カリウム（３．１０ｇ、２１．８mmol）、及びＥｔＯＨ（８０mL）を含有している圧力容器に添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。次いで、黄色の懸濁液を室温に冷却し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣のＨＰＬＣ分析は、＞９９％の変換率を示した（ＨＰＬＣ法については、実施例１．１を参照。保持時間：２．３９分（エチル５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート）、４．４５分（７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、４．５７分（１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル））。残渣をｔ−ＢｕＯＨ（１５０mL）に懸濁させ、そして、濾過した。粗生成物（定量的収率、純度９０％（ＨＰＬＣ面積％））を炭酸カリウム水溶液（１mol/L）で洗浄し、次いで、水で洗浄した。真空下で乾燥させた後、純度９８％（ＨＰＬＣ面積％）で薄緑色の固体として１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．４６ｇ、収率６３％）を得た。
【００５６】
実施例３
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化１６】
2016520047.tif 000020
【００５７】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（９４．７mg、９１．５×１０−３mmol）及びキサントホス（１０８mg、１８３×１０−３mmol）のＴＨＦ（２０mL）懸濁液を、アルゴン下で、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４．００ｇ、１９．２mmol）、７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５．００ｇ、１８．３mmol）、炭酸カリウム（３．１０ｇ、２１．８mmol）、及びＥｔＯＨ（８０mL）を含有している４つ口丸底フラスコに添加した。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、＞９９％の変換率を示し、純度は８６％であった（ＨＰＬＣ法については、実施例１．１を参照。保持時間：１．５１〜１．７０分（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）、４．１５分（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド）、４．４５分（７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン））。次いで、黄色の懸濁液を室温に冷却し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅ−ＴＨＦから結晶化させた。純度９８％（ＨＰＬＣ面積％）で黄色の結晶質固体として４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（４．４４ｇ、収率６１％）を得た。
HRMS: m/z = 401.17 (M+H)+.
【００５８】
実施例４
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化１７】
2016520047.tif 000021
【００５９】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（９．５mg、９．２×１０−３mmol）及びキサントホス（１０．８mg、１８．３×１０−３mmol）のＴＨＦ（２mL）懸濁液を、アルゴン下で、４−（ジメチルアミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３７７mg、１．９mmol）、７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５００mg、１．８mmol）、炭酸カリウム（３０７mg、２．２mmol）、及びＥｔＯＨ（８mL）を含有している４つ口丸底フラスコに添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、＞９９％の変換率を示した（純度９２％）（ＨＰＬＣ法については、実施例１．１を参照。保持時間：１．０８分（４−（ジメチルアミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）、３．９６分（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］）、４．４８分（７−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン））。次いで、黄色の懸濁液を室温に冷却し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅ−ＴＨＦから結晶化させた。純度９９％（ＨＰＬＣ面積％）で黄色の結晶質固体として２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］（５０２mg、収率７０％）を得た。
HRMS: m/z = 389.17 (M+H)+.
【００６０】
実施例５
５−［（２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１８】
2016520047.tif 000022
【００６１】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（７．６mg、７．４×１０−３mmol）及びキサントホス（８．７mg、１４．８×１０−３mmol）のＴＨＦ（２mL）懸濁液を、アルゴン下で、エチル５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３０８mg、１．６mmol）、７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４５２mg、１．５mmol）、炭酸カリウム（２４７mg、１．８mmol）、及びＥｔＯＨ（８mL）を含有している４つ口丸底フラスコに添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、＞９９％の変換率を示した（純度８５％）（ＨＰＬＣ法については、実施例１．１を参照。保持時間：２．３９分（エチル５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート）、４．６７分（７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、４．７４分（５−［（２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル））。次いで、黄色の懸濁液を室温に冷却し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を炭酸カリウム水溶液（２mol/L）で洗浄し、次いで、水で洗浄した。真空下で乾燥させた後、純度９７％（ＨＰＬＣ面積％）で黄色の固体として５−［（２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５４８mg、収率９１％）を得た。
HRMS: m/z = 408.15 (M+H)+.
【００６２】
実施例６
１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１９】
2016520047.tif 000023
【００６３】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（９．０mg、８．７×１０−３mmol）及びキサントホス（１０．４mg、１７．６×１０−３mmol）のＴＨＦ（２mL）懸濁液を、アルゴン下で、エチル５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３８０mg、１．９mmol）、７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００mg、１．８mmol）、炭酸カリウム（２９０mg、２．１mmol）、及びＥｔＯＨ（８mL）を含有している圧力容器に添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。次いで、黄色の懸濁液を室温に冷却し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣のＨＰＬＣ分析は、＞９９％の変換率を示した（保持時間：２．３９分（エチル５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート）、４．６２分（７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）、４．８３分（１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル））。粗生成物（ＨＰＬＣによる純度９９％）をｔ−ＢｕＯＨに懸濁させ、そして、濾過した。固体を水及びＥｔＯＨで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。純度９９％（ＨＰＬＣ面積％）で白色の固体として１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６３７mg、収率９０％）を得た。
HRMS: m/z = 391.15 (M+H)+.
【００６４】
実施例７
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化２０】
2016520047.tif 000024
【００６５】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（９．５mg、９．１×１０−３mmol）及びキサントホス（１０．８mg、１８．２×１０−３mmol）のＴＨＦ（２mL）懸濁液を、アルゴン下で、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３９９mg、１．９mmol）、７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００mg、１．８mmol）、炭酸カリウム（３０６mg、２．２mmol）、及びＥｔＯＨ（８mL）を含有している４つ口丸底フラスコに添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、＞９９％の変換率を示した（純度９６％）（ＨＰＬＣ法については、実施例１．１を参照。保持時間：１．５１〜１．７０分（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）、４．３４分（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド）、４．６２分（７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））。次いで、黄色の懸濁液を室温に冷却し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅ−ＴＨＦから結晶化させた。純度＞９９％（ＨＰＬＣ面積％）で黄色の結晶質固体として４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（５７０mg、収率７８％）を得た。
HRMS: m/z = 402.17 (M+H)+.
【００６６】
実施例８
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化２１】
2016520047.tif 000025
【００６７】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（９．４mg、９．１×１０−３mmol）及びキサントホス（１０．８mg、１８．２×１０−３mmol）のＴＨＦ（２mL）懸濁液を、アルゴン下で、４−（ジメチルアミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３７６mg、１．９mmol）、７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００mg、１．８mmol）、炭酸カリウム（３０６mg、２．２mmol）、及びＥｔＯＨ（８mL）を含有している４つ口丸底フラスコに添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、＞９９％の変換率を示した（純度９７％）（ＨＰＬＣ法については、実施例１．１を参照。保持時間：１．０８分（４−（ジメチルアミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）、４．１３分（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］）、４．６２分（７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））。次いで、黄色の懸濁液を室温に冷却し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅ−ＴＨＦから結晶化させた。純度＞９９％（ＨＰＬＣ面積％）で黄色の結晶質固体として２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］（３８２mg、収率５４％）を得た。
HRMS: m/z = 390.17 (M+H)+.
【００６８】
実施例９
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化２２】
2016520047.tif 000026
【００６９】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１．８mg、１．７×１０−３mmol）及びキサントホス（２．０mg、３．４×１０−３mmol）のＴＨＦ（０．４mL）懸濁液を、アルゴン下で、４−（ジメチルアミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７２．３mg、３６８×１０−３mmol）、４−（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）モルホリン（９６．３mg、３４０×１０−３mmol）、炭酸カリウム（５７mg、４０８×１０−３mmol）、及びＥｔＯＨ（１．６mL）を含有している４つ口丸底フラスコに添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、＞９９％の変換率を示した（純度８７％）（ＨＰＬＣ法については、実施例１．１を参照。保持時間：１．０８分（４−（ジメチルアミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）、３．０３分（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］）、３．２５分（４−（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）モルホリン））。次いで、黄色の懸濁液を室温に冷却し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦに溶解させ、そして、シリカのプラグで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、残渣をｔ−ＢｕＯＨに懸濁させた。生成物を濾過によって収集した。純度９６％（ＨＰＬＣ面積％）で白色の固体として２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］（５２mg、収率３８％）を得た。
HRMS: m/z = 399.19 (M+H)+.
【００７０】
実施例１０
１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
2016520047.tif 000027
【００７１】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（９．１mg、８．８×１０−３mmol）及びキサントホス（１０．４mg、１７．７×１０−３mmol）のＴＨＦ（２mL）懸濁液を、アルゴン下で、エチル５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３７８mg、１．９mmol）、４−（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）モルホリン（５００mg、１．８mmol）、炭酸カリウム（２９６mg、２．１mmol）、及びＥｔＯＨ（８mL）を含有している４つ口丸底フラスコに添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、９９％の変換率を示した（純度７３％）（ＨＰＬＣ法については、実施例１．１を参照。保持時間：２．３９分（エチル５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート）、３．２５分（４−（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）モルホリン）、３．６５分（１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル））。次いで、黄色の懸濁液を室温に冷却し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をｔ−ＢｕＯＨに懸濁させ、そして、濾過した。粗生成物を水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させた。純度９４％（ＨＰＬＣ面積％）で薄緑色の固体として１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４６７mg、収率６３％）を得た。
HRMS: m/z = 400.17 (M+H)+.
【００７２】
実施例１１
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化２４】
2016520047.tif 000028
【００７３】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（９．３mg、９．０×１０−３mmol）及びキサントホス（１０．７mg、１８．１×１０−３mmol）のＴＨＦ（２mL）懸濁液を、アルゴン下で、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３９５mg、１．９mmol）、２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００mg、１．８mmol）、炭酸カリウム（３０２mg、２．２mmol）、及びＥｔＯＨ（８mL）を含有している４つ口丸底フラスコに添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、＞９９％の変換率を示した（ＨＰＬＣ法については、実施例１．１を参照。保持時間：１．５１〜１．７０分（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）、３．４５分（２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）、３．６８分（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド））。次いで、黄色の懸濁液を室温に冷却し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（ＨＰＬＣ純度８５％）をＭｅ−ＴＨＦに懸濁させ、そして、濾過した。粗生成物を水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させた。純度＞９９％（ＨＰＬＣ面積％）で白色の固体として４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（４５１mg、収率６２％）を得た。
HRMS: m/z = 404.05 (M+H)+.
【００７４】
実施例１２
７−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化２５】
2016520047.tif 000029
【００７５】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（９．６mg、９．３×１０−３mmol）及びキサントホス（１０．９mg、１８．５×１０−３mmol）のＴＨＦ（２mL）懸濁液を、アルゴン下で、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４０５mg、１．９mmol）、エチル７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（５００mg、１．９mmol）、炭酸カリウム（３１０mg、２．２mmol）、及びＥｔＯＨ（８mL）を含有している４つ口丸底フラスコに添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、＞９９％の変換率を示した（ＨＰＬＣ法については、実施例１．１を参照。保持時間：１．５１〜１．７０分（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）、３．１６分（エチル７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート）、３．４４分（７−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル））。次いで、黄色の懸濁液を室温に冷却し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（ＨＰＬＣ純度８１％）をＭｅ−ＴＨＦから結晶化させた。純度９７％（ＨＰＬＣ面積％）で白色の固体として７−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４９６mg、収率６６％）を得た。HRMS: m/z = 398.16 (M+H)+.
【００７６】
実施例１３
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化２６】
2016520047.tif 000030
【００７７】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３２．０mg、３５×１０−３mmol）及びキサントホス（４０．９mg、７０．６×１０−３mmol）のＴＨＦ（８mL）懸濁液を、アルゴン下で、１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．８４ｇ、７．７mmol）、７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２ｇ、７．２mmol）、炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．３mmol）、及びＥｔＯＨ（３２mL）を含有している４つ口丸底フラスコに添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、＞９９％の変換率を示した（純度７１％）（ＨＰＬＣ法については、実施例１．１を参照。保持時間：１．１１分（１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）、４．０８分（２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド）、４．６２分（７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン））。反応混合物の体積を２８mLまで低減した。懸濁液を濾過し、そして、固体を水及びＥｔＯＨで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。純度７１％（ＨＰＬＣ面積％）で薄灰色の固体として２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（１．０g、収率３２％）を得た。
HRMS: m/z = 431.17 (M+H)+.
【国際調査報告】
2016520047.tif 000038
2016520047.tif 000039