(57)【要約】  エーテル側鎖を有するキラルなN−置換イミダゾールカルボキシルエステル化合物、その製造方法及び用途。その構造式は式(I)で示される。当該化合物は迅速にかつ可逆的に全身麻酔作用を示す。動物実験により、当該化合物は即効性で短時間作用型の薬理学的特徴を有し、即効性で短時間作用型の全身麻酔薬として使用できることが示される。これと同時に、当該化合物は、エトミデートと比較して、副腎皮質ホルモンの合成抑制が弱く、回復は迅速かつ完全であり、明らかな長所と優れた応用可能性を有している。当該化合物の構造上に存在する唯一のキラル炭素はR型でなければならない。また、当該化合物のイミダゾール環には酸性化できるN原子があるため、当該化合物及びその薬理学的に許容される塩分子は、静脈内または静脈外投与により、動物またはヒトに対して鎮静催眠及び／または麻酔作用を有する中枢抑制薬の製造に応用することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エーテル側鎖を有するキラルなN−置換イミダゾールカルボキシルエステル化合物またはその薬理学的に許容される塩化合物であって、該N−置換イミダゾールカルボキシルエステル化合物は、式(I)の構造式を有し、キラルなC＊は、R型である化合物。
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【請求項２】
前記薬理学的に許容される塩化合物が、塩酸塩、臭化水素酸塩及びトリフルオロ酢酸塩等を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
極性の非プロトン溶媒を反応溶媒として用い、塩基の存在下で、式(II)で表されるキラルなN置換イミダゾールカルボキシル酸を式(III)で表されるハロゲンアルカンと反応させ、式(I)で表される目的化合物（式中、キラルなC＊はR型であり、Xはハロゲン原子である。）を得ることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
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【請求項４】
前記ハロゲン原子Xが、BrまたはClであることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記反応溶媒が、DMFであることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項６】
前記塩基が、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩を含む無機塩であることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
式(I)で表される化合物を、薬理学的に許容される酸基と結合させ、対応する塩化合物を得ることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載のエーテル側鎖を有するキラルなN−置換イミダゾールカルボキシルエステル化合物の薬理学的に許容される塩化合物の製造方法。
【請求項８】
動物またはヒトへの静脈内または静脈外投与による鎮静催眠及び麻酔作用を有する中枢抑制薬の製造における、請求項１に記載のキラルなN−置換イミダゾールカルボキシルエステル化合物またはその薬理学的に許容される塩化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エーテル側鎖を有するキラルなN−置換イミダゾールカルボキシルエステル化合物、その製造方法及び用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
エトミデートは長期に市販されている静脈内全身麻酔薬である。その薬効発現は速く、また持続時間が短いため、比較的に理想的な静脈内全身麻酔薬とされている。また、エトミデートは、心臓血管における安定性が優れているといった特有の薬理的特徴を有し、臨床上使用される全身麻酔薬の中では、麻酔時の循環系への抑制作用が最小であることから、特に心不全手術の患者に適している(J. F. Cotton, Anesthesiology 2009; 111: 240)。現在、エトミデートの麻酔作用メカニズムは既に解明されている。エトミデートは、主に中枢抑制性受容体GABAAと結合することにより、当該受容体の抑制性神経伝達物質GABAに対する感受性が増大し、麻酔効果が生じる。しかしさらなる研究により、エトミデートが副腎皮質ホルモンの生合成に対しても抑制作用があることが分かった。特に、長時間連続して輸液する場合において、副腎皮質ホルモンへの抑制作用がさらに顕著に現れる(S. S. Husain, Journal of medicinal chemistry 2006; 49: 4818-4825)。副腎皮質ホルモンの生合成は人体の抗炎症機能において重要な要素であるため、この欠点は術後患者の回復には不利となる。また、この副作用は臨床研究において徐々に検証されている。この認識が深まるにつれ、エトミデートの使用は徐々に減る傾向に陥っている。これは、エトミデートを使用した患者の術後に感染の危険性が増加ことは、医療関係者にとって望ましくないためである。
【０００３】
エトミデートは、主に11-βヒドロキシラーゼの活性を抑制することにより副腎皮質ホルモンを抑制する。11-βヒドロキシラーゼは副腎皮質ホルモンの生合成において重要な酵素である。エトミデートの副作用は、その薬物分子中のイミダゾールの構造と関連する。イミダゾール環の中の1個の窒素原子が11-βヒドロキシラーゼのヘム鉄原子と配位体を形成し、薬物分子と酵素分子との結合を強化し、11-βヒドロキシラーゼに対する抑制作用が生じる。さらに、その11-βヒドロキシラーゼとの結合力はGABAA受容体との結合力より100倍強いため、11-βヒドロキシラーゼと結合せず、または弱く結合するイミダゾール誘導体を開発することは大きなチャレンジである(Zolle IM, J Med Chem 2008; 51:2244-53)。エトミデートは主に肝臓で代謝される。薬物代謝に関する研究で得られた薬効と副作用の時間−効果曲線(Stuart A. Forman, Anesthesiology 2011; 114(3): 695-707)によると、エトミデートを3 mg/kgの用量で単回注射した場合、麻酔効果の発現に必要な血中濃度は最低110 ng/mlである。エトミデートが血漿中おいてそれ以上の薬物濃度を維持する時間は、８分間に過ぎなかった。これに対し、エトミデートが副腎皮質ホルモンの生合成を抑制するために必要な血中濃度は最低8 ng/mlである。エトミデートが血漿中においてそれ以上の薬物濃度を維持する時間は、８時間にも及んだ。即ち、麻酔量のエトミデートを患者に投与後、その麻酔効果が速やかに消失した後においても、エトミデートが副腎皮質ホルモンの生合成を抑制する時間は、長時間に及ぶことが示される。
従って、当該薬物の薬理活性の維持を前提に、副腎皮質ホルモンの生合成を顕著には抑制しないイミダゾール類全身麻酔薬を得ることができれば、イミダゾール全身麻酔薬の副作用を軽減することができ、これらの薬物の応用拡大につながり、大きな意義がある。
【発明の概要】
【０００４】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記の状況を踏まえたうえ、本発明は、エーテル側鎖を有するキラルなN−置換イミダゾールカルボキシルエステル化合物、さらに、その製造方法及び用途を提供し、上記目的を達成できるものである。
本発明は、エーテル側鎖を有するキラルなN−置換イミダゾールカルボキシルエステル化合物及びその薬理学的に許容される塩化合物を含む。該N−置換イミダゾールカルボキシルエステル化合物の構造式は式(I)に示される。式中、キラルなC＊はR-型である。
【化１】
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【０００６】
前記エーテル側鎖を有するキラルなN−置換イミダゾールカルボキシルエステル化合物の薬理学的に許容される塩化合物には、塩酸塩、臭化水素酸塩及びトリフルオロ酢酸塩等の薬理学的に汎用される塩が含まれる。
【０００７】
本発明の上記化合物は、ラセミ体からの光学分割、または直接的な製法により得ることができる。基本的な製造方法として、極性の非プロトン溶媒を反応溶媒として用い、塩基の存在下で、式(II)で表されるキラルなN−置換イミダゾールカルボキシル酸を、式(III)で表されるハロゲンアルカンと反応させて、式(I)で表される目的化合物を得ることが挙げられる。式中、キラルなC＊はR-型であり、Xはハロゲン原子である。反応式を以下に示す。
【化２】
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【０００８】
上記の製造方法を基に、単独または任意の組合せで採用される好ましい実施態様は下記のものを含む。
前記ハロゲン原子Xは、好ましはくBrまたはClである。
前記反応溶媒は、好ましくはDMFである。
前記塩基は、好ましくはアルカリ金属の水酸化物または炭酸塩を含む無機塩基である。
【０００９】
式(I)で表される化合物の構造中には、塩を形成できる塩基性N原子が存在するため、上記の製造方法またはその他の方法で得られた式(I)で表される化合物は、薬理学的に許容される酸基と結合し、対応する塩化合物を得ることができる。
【発明の効果】
【００１０】
動物実験によると、本発明の上記の式(I)の構造を有するN−置換イミダゾールカルボキシルエステル化合物及びその塩は、迅速かつ可逆的な鎮静催眠及び麻酔作用等の薬理作用を示し、エトミデートと比較し、単回投与した場合、麻酔の維持時間が短く、覚醒が良好であり、さらに、副腎皮質ホルモンに対する抑制が著しく軽減され、迅速かつ完全な回復が得られることが証明された。一方、式(I)で表される化合物に対応するS型光学異性体(IV)及びそのラセミ体(V)は、薬効や安全性の面において、いずれも本発明の式(I)で表されるR型化合物（その薬用塩を含む）より明らかに劣っている。従って、上記本発明のキラルなN−置換イミダゾールカルボキシルエステル化合物またはその薬理学的に許容される塩化合物は、静脈内または静脈外投与により、動物またはヒトに対して鎮静催眠及び／または麻酔作用を有する中枢抑制薬としての使用において、顕著な優越性、価値及び将来性を有している。
【化３】
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【００１１】
以下、実施例などの具体的な実施形態を通し、上記本発明の内容についてさらに詳細に説明する。なお、本発明の主題範囲は、以下の実施例に限るものと理解されるべきではない。上記本発明の技術的発想から逸脱しない限り、本技術領域の一般技術に関する知識や慣用手法に基づいた置換や変更はすべて本発明の範囲内のものとすべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１の生成物（式(I)で表される化合物）のee値測定のクロマトグラムである。
【図２】実施例３の生成物（式(IV)で表される化合物）のee値測定のクロマトグラムである。
【図３】実施例４の生成物（式(V)で表される)化合物）のee値測定のクロマトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【００１３】
式(I)で表される化合物の調製：式(II)で表される化合物(CAS: 56649-48-0) (216 mg, 1 mmol)、式(III)で表される化合物(CAS: 6482-24-2) (278 mg, 2 mmol)及び無水炭酸カリウム(564 mg, 3 mmol)を15 mLのN、N-メチルホルムアミドと混合した。この混合物を50℃で撹拌し、終夜反応させた。翌日に反応液を100 mLの冷水に注ぎ入れ、透明な溶液を得た。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し（毎回50 mLずつ）、有機層を合わせた。無水硫酸ナトリウムで終夜乾燥させた後、濾過し、濾液を得た。次に、減圧下で溶媒を蒸発させ、油状の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（展開液：シクロヘキサン/酢酸エチル＝3/2）で精製し、無色油状の生成物150 mgを得た。収率は54％であった。
1) NMR: 使用機器BRUKER、内部標準TMS
1H-NMR (400MHz CDCl3) δ：1.862 (3H, d, J＝7.2Hz), 3.393 (3H, s), 3.645 (3H, t, J＝4.8Hz), 4.3〜4.405 (2H, m), 6.348 (1H, q, J＝7.2Hz), 7.176〜7.359 (m, 5H), 7.742 (s,1H), 7.827 (s, 1H).
13C-NMR (100MHz CDCl3) δ：22.30, 55.48, 59.15, 63.53, 70.48, 122.39, 126.36, 128.08, 128.93, 138.63, 140.02, 141.20, 160.26.
2) MS: 使用機器API3000 LC-Ms/Ms（米国ABI社）、イオン化方法ESI
(M+H). HRMS : for C15H18N2O3+H, calcd 275.1396, found 275.1396.
3) 旋光度：式(I)で表される化合物のエタノール溶液1 g/100 mLを調製し、Polarimeter 341旋光度計を用いて測定した結果、[α]D20＝+71.9°であった。
4) ee値：式(I)で表される化合物のメタノール溶液1 mg/mLを調製し、その100倍希釈液を試料とした。キラルADカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（検出波長：UV 254 nm、移動相：20％イソプロパノール-ヘキサン、流速：1 mL/min）で測定した結果、式(I)で表される化合物の光学純度は100％であった（図１に示す）。
【実施例２】
【００１４】
式(I)で表される化合物の調製：式(II)で表される化合物(CAS: 56649-48-0) (216 mg, 1 mmol)、式(III)で表される化合物(CAS: 627-42-9) (188 mg, 2 mmol)及び無水炭酸カリウム(564 mg, 3 mmol)を15 mLのN、N-ジメチルホルムアミドと混合した。この混合物を50℃で撹拌し、終夜反応させた。翌日に反応液を100 mLの冷水に注ぎ入れ、透明な溶液を得た。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し（毎回50 mLずつ）、有機層を合わせた。無水硫酸ナトリウムで終夜乾燥させた後、濾過し、濾液を得た。次に、減圧下で溶媒を蒸発させ、油状の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（展開液：シクロヘキサン/酢酸エチル＝3/2）で精製し、無色油状の生成物120 mgを得た。収率は43％であった。
【実施例３】
【００１５】
S型光学異性体(IV)の調製：S-(-)-1-(1-フェニルエチル)-1-H-イミダゾール-5-カルボン酸(CAS: 56649-49-1) (216 mg,1 mmol)、式(III)で表される化合物(CAS:627-42-9) (188 mg, 2 mmol)及び無水炭酸カリウム(564 mg, 3 mmol)を15 mLのN、N-ジメチルホルムアミドと混合した。この混合物を50℃で撹拌し、終夜反応させた。その後、反応液を100 mLの冷水に注ぎ入れ、透明な溶液を得た。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し（毎回50 mLずつ）、有機層を合わせた。無水硫酸ナトリウムで終夜乾燥させた後、濾過し、濾液を得た。次に、減圧下で溶媒を蒸発させ、油状の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（展開液：シクロヘキサン/酢酸エチル＝3/2）で精製し、無色油状の生成物170 mgを得た。収率は61.2％であった。
1) NMR: 使用機器BRUKER、内部標準TMS
1H-NMR (400MHz CDCl3) δ：1.859(3H, d, J＝7.2Hz), 3.392 (3H, s), 3.644 (3H, t, J＝4.8Hz), 4.301〜4.412 (2H, m), 6.342 (1H, q, J＝7.2Hz), 7.172〜7.355 (m, 5H), 7.728 (s, 1H), 7.822 (s, 1H).
2) 旋光度：式(IV)で表される化合物のエタノール溶液1 g/100 mLを調製し、Polarimeter 341旋光度計を用いて測定した結果、[α]D20＝-69.3°であった。
3) ee値：式(IV)で表される化合物のメタノール溶液1 mg/mLを調製し、その100倍希釈液を試料とした。キラルADカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（検出波長：UV254 nm、移動相：20％イソプロパノール-ヘキサン、流速：1 mL/min）で測定した結果、式(IV)で表される化合物の光学純度は99％であった（図２に示す）。
【実施例４】
【００１６】
ラセミ体(V)の調製：(±)-1-(1-フェニルエチル)-1-H-イミダゾール-5-カルボン酸(CAS:7036-56-8) (216 mg, 1 mmol)、式(III)で表される化合物(CAS: 627-42-9) (188 mg, 2 mmol)及び無水炭酸カリウム(564 mg, 3 mmol)を15 mLのN、N-ジメチルホルムアミドと混合した。この混合物を50℃で撹拌し、終夜反応させた。翌日に反応液を100 mLの冷水に注ぎ入れ、透明な溶液を得た。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し（毎回50 mLずつ）、有機層を合わせた。無水硫酸ナトリウムで終夜乾燥させた後に濾過し、濾液を得た。次に、減圧下で溶媒を蒸発させ、油状の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（展開液：シクロヘキサン/酢酸エチル＝3/2）で精製し、無色油状の生成物177 mgを得た。収率は63.7％であった。
1) NMR: 使用機器BRUKER、内部標準TMS
1HNMR(300MHz CDCl3) δ：1.839 (3H,d,J＝7.2Hz), 3.384 (3H, s), 3.619 (2H, t, J＝4.8Hz), 4.284〜4.388 (2H, m), 6.325 (1H, q, J＝7.2Hz), 7.151〜7.344 (m, 5H), 7.749 (s, 1H), 7.806 (s, 1H).
2) ee値：式(V)で表される化合物のメタノール溶液1 mg/mLを調製し、その100倍希釈液を試料とした。キラルADカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（検出波長：UV 254 nm、移動相：20％イソプロパノール-ヘキサン、流速：1 mL/min）で測定した結果、式(V)で表される化合物は２種の異性体(R-型及びS-型)が同じ比率による混合物、即ち、ラセミ体であった。
【実施例５】
【００１７】
実施例１の生成物2 gを50 mLの無水エチルエーテルに溶解し、氷浴中で過剰なHClガスを通して、白色沈殿を大量に析出させた。これを濾過し、乾燥させた後、1.97 gの白色粉末、即ち、式(I)で表される化合物の塩酸塩を得た。
NMR: 使用機器BRUKER、内部標準TMS
1HNMR (300MHz D2O) δ：1.833(3H, d, J＝7.2Hz), 3.378 (3H, s), 3.614 (2H, t, J＝4.8Hz), 4.281〜4.392 (2H, m), 6.321 (1H, q, J＝7.2Hz), 7.333〜7.452 (m, 5H), 8.001 (s, 1H), 9.908 (s, 1H).
【実施例６】
【００１８】
実施例１の生成物2 gを50 mLの無水エチルエーテルに溶解し、氷浴中で10%HBrの酢酸溶液を滴下し、白色沈殿を大量に析出させた。これを濾過し、乾燥させた後、2.12 gの白色粉末、即ち、式(I)で表される化合物の臭化水素酸塩を得た。
NMR: 使用機器BRUKER、内部標準TMS
1HNMR (300MHz D2O) δ：1.821 (3H, d, J＝7.2Hz), 3.358 (3H, s), 3.611 (2H, t, J＝4.8Hz), 4.282〜4.398 (2H, m), 6.319 (1H, q, J＝7.2Hz), 7.343〜7.467 (m,5H), 8.000 (s, 1H), 9.907 (s, 1H).
【実施例７】
【００１９】
実施例１の生成物2 gを50 mLの無水エチルエーテルに溶解し、氷浴中で等モルのトリフルオロ酢酸を滴下し、白色沈殿を大量に析出させた。これを濾過し、乾燥させた後、1.87 gの白色粉末、即ち、式(I)で表される化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
NMR: 使用機器BRUKER、内部標準TMS
1HNMR (300MHz D2O) δ：1.842(3H, d, J＝7.2Hz), 3.367 (3H, s), 3.609 (2H, t, J＝4.8Hz), 4.271〜4.382 (2H, m), 6.331 (1H, q, J＝7.2Hz), 7.312〜7.432 (m, 5H), 8.011 (s, 1H), 9.928 (s, 1H).
【実施例８】
【００２０】
体重250〜300gの雄性SDラットを試験動物とし、逐次法（sequential method）を用いて50%有効量（ED50）の測定を行った。3種類の化合物をそれぞれ溶媒のDMSOに溶解した。エトミデートは、市販の製剤（B BRAUN, Etomidate-Lipuro（登録商標）, 20 mg/10 mL）を使用した。初回投与量はいずれも1 mg/kgであり、投与量の変化比率を0.8とし、式(I)、(IV) 及び(V)で表される3種類の化合物及びエトミデートのED50を測定した。ラットの立ち直り反射の消失時間が30秒より長い場合を薬物の麻酔作用ありの陽性指標とし、反射の未消失は無効とした。試験結果を4回クロスした後、ED50値を計算した。その結果、3種類の化合物及びエトミデートのED50値はそれぞれ2.10 mg/kg、7.46 mg/kg、10.38 mg/kg及び1.14 mg/kgであった。そして、この3種類の化合物及びエトミデートの2ED50を等効用量とし、それぞれ尾静脈から投与した。4群（式(I)、(IV) 、(V)で表される3種類の化合物及びエトミデート、10匹/群）のラットにおける初期薬効を測定した。その結果、式(I)で表される化合物及びエトミデートを投与した場合、投与直後に薬効が発現したが、式(IV) 及び(V)で表される化合物を投与した場合は、薬効発現はやや遅延し、1〜2分間を要した。持続時間については、式(I)で表される化合物及びエトミデートを投与した場合は5〜6分間であり、式(IV) 及び(V)で表される化合物を投与した場合は10〜20分間であった。しかし、式(IV)及び(V)で表される化合物を投与した場合では、試験期間中に見られる副作用の種類及び発生率が著しく増加した。なお、DMSOの場合では、薬効はなく、副作用も認められなかった。3種類の化合物及びエトミデートの麻酔作用の開始時間、持続時間、副作用の種類及び発生率は表1に示す。
表1  
2016540795.tif 000006
本動物試験の結果により、本発明におけるR型の式(I)で表される化合物は、エトミデートと同様、良好な鎮静催眠及び全身麻酔作用を示し、S型異性体の式(IV) で表される化合物及びラセミ体の式(V)で表される化合物の薬効は弱く、その開始時間は遅延し、さらに持続時間が長く、副作用の種類及び発生率が著しく増加することが明らかになった。
【実施例９】
【００２１】
体重250〜300gの雄性SDラットを試験動物とし、逐次法（sequential method）を用いて50%有効量（ED50）の測定を行った。3種類の化合物の塩酸塩をそれぞれ溶媒の生理食塩水に溶解した。エトミデートは、市販の製剤（B BRAUN, Etomidate-Lipuro（登録商標）, 20 mg/10 mL）を使用した。初回投与量はいずれも1 mg/kgdであり、投与量の変化比率を0.8とし、式(I)で表される化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩及びトリフルオロ酢酸塩及びエトミデートのED50を測定した。ラットの立ち直り反射の消失時間が30秒より長い場合を、薬物の麻酔作用ありの陽性指標とし、反射の未消失は無効とした。試験結果を4回クロスした後、ED50値を計算した。その結果、式(I)で表される化合物の前記3種類の塩及びエトミデートのED50値はそれぞれ2.58 mg/kg、3.09 mg/kg、3.61 mg/kg及び1.06 mg/kgであった。そして、この3種類の塩及びエトミデートの2ED50を等効用量とし、それぞれ尾静脈から投与した。4群（式(I)で表される化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩及びトリフルオロ酢酸塩及びエトミデート、10匹/群）のラットにおける初期薬効を測定した。その結果、式(I)で表される化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩及びトリフルオロ酢酸塩及びエトミデートを投与した場合は、いずれも投与直後に薬効が発現した。持続時間は、それぞれ5〜7分間、5〜6分間、4〜7分間及び4〜8分間であった。また、覚醒時間はいずれも5〜10分間であった。試験期間中に見られる副作用の種類及び発生率については、各群において著しい相違はなかった。なお、DMSOの場合では、薬効はなく、副作用も認められなかった。3種類の塩及びエトミデートの麻酔作用の開始時間、持続時間、副作用の種類及び発生率は表2に示す。
表2  
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本動物試験の結果により、本発明のR型の式(I)で表される化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩及びトリフルオロ酢酸塩はエトミデートと同様、いずれも良好な鎮静催眠及び全身麻酔作用を示すことが明らかになった。
【実施例１０】
【００２２】
雄性ビーグル犬（10±2 kg）を試験動物とし、ELISAキット及び酵素標識計数器を用いて、投薬後のビーグル犬の血清におけるコルチコステロン及びコルチゾールを測定した。20匹のビーグル犬を無作為に5群に分け、各群を4匹とした。それぞれにデキサメタゾン（0.01 mg/kg）を投与し、動物体内における副腎皮質ホルモンのレベルをベースラインまで低下させ、この時のコルチゾール及びコルチコステロンのレベルをベースライン（Baseline）値とした。その後、等効用量（2ED50）の化合物(I)（2.88 mg/kg）、化合物(IV)（5.66 mg/kg）、化合物(V)（4.12 mg/kg）及び陽性対照薬エトミデートEtomidate-Lipuro（登録商標）（0.8 mg/kg）、及び等体積の溶媒DMSOを投与した。10分後、動物体内の皮質レベルの上昇を促進するため、ACTH（副腎皮質刺激ホルモン）による刺激を行った。ACTH投与の1時間後に、動物体内における2種類の皮質ホルモンの濃度を測定した。そのピーク値とベースライン値の比を計算し、皮質ホルモンの上昇率を得た。この倍率が高い場合、薬物の皮質ホルモンへの抑制作用が弱いことを意味する。エトミデート、式(I)、(IV)、(V)で表される化合物及びDMSOを投与した後、それぞれをACTHにより刺激し、その後の皮質ホルモンの上昇率を表3に示す。
表3  
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本実験により、エトミデートの副腎皮質ホルモンの生合成への抑制作用は非常に強く、ACTHによる刺激によっても、試験動物における皮質レベルが上昇しないことが示された。一方、式(I)で表される化合物の投与群においては、ACTHによる刺激後、皮質ホルモンの上昇はコントロール群より低いが、陽性対照薬エトミデート群より著しく高値であった。即ち、式(I)で表される化合物の皮質ホルモンへの抑制作用は、対照薬のエトミデートより著しく弱く、また式(IV) 及び(V)で表される化合物よりも副腎皮質ホルモンへの抑制作用が著しく弱いことが示された。
【実施例１１】
【００２３】
雄性ビーグル犬（10±2 kg）を試験動物とし、ELISAキット及び酵素標識計数器を用いて、投薬後のビーグル犬の血清中におけるコルチコステロン及びコルチゾールを測定した。20匹のビーグル犬を無作為に5群に分け、各群を4匹とした。それぞれにデキサメタゾン（0.01 mg/kg）を投与し、動物体内における副腎皮質ホルモンのレベルをベースラインまで低下させ、この時のコルチゾール及びコルチコステロンのレベルをベースライン（Baseline）値とした。その後、等効用量（2ED50）の式(I) で表される化合物の塩酸塩（3.62 mg/kg）、臭化水素酸塩（3.86 mg/kg）、トリフルオロ酢酸塩（4.66 mg/kg）及び陽性対照薬エトミデートEtomidate-Lipuro（登録商標）（0.9 mg/kg）、並びに等体積の溶媒DMSOを投与した。10分後に、動物体内の皮質のレベルの上昇を促進するため、ACTH（副腎皮質刺激ホルモン）による刺激を行った。ACTH投与の1時間後、動物体内における2種類の皮質ホルモンの濃度を測定した。そのピーク値とベースライン値の比を計算し、皮質ホルモンの上昇率を得た。
この倍率が高い場合、薬物の皮質ホルモンへの抑制作用が弱いことを意味する。エトミデート、式(I)で表される化合物の3種類の塩及びDMSOを投与した後、それぞれをACTHにより刺激し、その後の皮質ホルモンの上昇率を表4に示す。
表4  
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本実験により、エトミデートの副腎皮質ホルモンの生合成への抑制作用は非常に強く、ACTHによっても、試験動物における皮質レベルが上昇しないことが示された。一方、式（I)で表される化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩及びトリフルオロ酢酸塩の投与群では、ACTHによる刺激後、皮質ホルモンの上昇はコントロール群より低いが、陽性対照薬エトミデート群より著しく高値であった。即ち、式(I)で表される化合物の塩の皮質ホルモンへの抑制作用は、対照薬エトミデートより著しく弱いことが示された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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