(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の基を表す］の置換ベンゾキサゾール、それらの調製方法、および疾患、とりわけ心血管障害、好ましくは血栓性障害または血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための薬剤を調製するためのそれらの使用に関する。【化１】2016520111.tif 000185【化２】2016520111.tif 000186【選択図】なし
2016520111.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
2016520111.tif 000173
［式中、
Ｒ１は、下記式
【化２】
2016520111.tif 000174
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＣＨ−Ｒ６（ここで、Ｒ６はヒドロキシルを表す）を表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくはフェニル（ここで、アルキルおよびシクロアルキルはヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から選択される置換基により置換されていてもよいか、もしくは、アルキルおよびシクロアルキルは１から３個のフッ素置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３は、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環、シクロブチル環もしくはシクロペンチル環（ここで、シクロブチル環およびシクロペンチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環、シクロブチル環もしくはシクロペンチル環（ここで、シクロブチル環およびシクロペンチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシルまたはシアノ置換基により置換されていてもよいか、または、アルキルは１から３個のフッ素置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシルまたはシアノ置換基により置換されていてもよいか、または、アルキルは１から３個のフッ素置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１２は、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環、シクロブチル環もしくはシクロペンチル環（ここで、シクロブチル環およびシクロペンチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ１３は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、
Ｒ１４は、メトキシまたはエトキシを表す）
の基を表す］
の化合物、
またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つ。
【請求項２】
Ｒ１が、下記式
【化３】
2016520111.tif 000175
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子またはＣＨ−Ｒ６（ここで、Ｒ６はヒドロキシルを表す）を表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシルもしくはヒドロキシカルボニル置換基により置換されていてもよい）もしくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３は、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル環（ここで、シクロブチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル環を形成し、
Ｒ１３は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、
Ｒ１４は、メトキシまたはエトキシを表す）
の基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、
またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つ。
【請求項３】
Ｒ１が、下記式
【化４】
2016520111.tif 000176
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子を表し、
Ｒ２は、メチル、エチル（ここで、メチルおよびエチルはヒドロキシル置換基により置換されている）もしくはシクロブチル（ここで、シクロブチルはヒドロキシル置換基により置換されている）を表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４は、水素もしくはメチルを表し、
ならびに
Ｒ５は、メチルを表すか、
または
Ｒ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素もしくはメチルを表し、
Ｒ４は、メチル、エチルもしくはプロピル（ここで、メチル、エチルおよびプロピルはヒドロキシル置換基により置換されている）を表し、
ならびに
Ｒ５は、メチルを表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル環（ここで、シクロブチル環はヒドロキシル置換基により置換されている）を形成し、
Ｒ４は、水素もしくはメチルを表し、
ならびに
Ｒ５は、メチルを表す）
の基を表すことを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の化合物、
またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つ。
【請求項４】
Ｒ１が、下記式
【化５】
2016520111.tif 000177
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子を表し、
Ｒ２は、メチルもしくはエチル（ここで、メチルおよびエチルはヒドロキシル置換基により置換されている）を表し、
Ｒ３は、水素を表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル環（ここで、シクロブチル環はヒドロキシル置換基により置換されている）を形成し、
Ｒ４は、水素またはメチルを表し、
Ｒ５は、メチルを表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表す）
の基を表すことを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の化合物、
またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つ。
【請求項５】
Ｒ１が、式
【化６】
2016520111.tif 000178
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子を表し、
Ｒ２は、メチルもしくはエチル（ここで、メチルおよびエチルはヒドロキシル置換基により置換されている）を表し、
Ｒ３は、水素を表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル環（ここで、シクロブチル環はヒドロキシル置換基により置換されている）を形成し、
Ｒ４は、水素またはメチルを表し、
Ｒ５は、メチルを表す）
の基を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、
またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つ。
【請求項６】
下記式
【化７】
2016520111.tif 000179
の請求項１に記載の（２−｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン、
またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つ。
【請求項７】
下記式
【化８】
2016520111.tif 000180
の請求項１に記載の（２−｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン。
【請求項８】
下記式
【化９】
2016520111.tif 000181
の化合物を、
下記式
【化１０】
2016520111.tif 000182
（式中、Ｒ１は、請求項１で示された意味を有する）の化合物と、
脱水剤と共に反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物のうちの１つを調製する方法。
【請求項９】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
疾患の処置および／または予防のための薬剤を生産するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための薬剤を生産するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、静脈血栓塞栓症（とりわけ深部下肢静脈および腎臓静脈における静脈血栓症）、肺塞栓症、卒中の処置および／もしくは予防のための、ならびに／または外科的介入との関連での（とりわけがんを患う患者における外科的介入との関連での）、血栓症の予防のための薬剤を生産するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
不活性、非毒性の薬学的に好適な賦形剤と組み合わせた、請求項１から５のいずれかに記載の化合物を含む薬剤。
【請求項１４】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
（Ａ）下記式
【化１１】
2016520111.tif 000183
の（２−｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン
または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つ
および
（Ｂ）構造式
【化１２】
2016520111.tif 000184
を有する５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルフォリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）
を含む組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ベンゾキサゾール、それらの調製方法、および、疾患、とりわけ心血管障害、好ましくは血栓性障害または血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための薬剤を調製するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁の欠損を迅速かつ確実に「塞ぐ」ことを助ける生物の保護メカニズムである。それゆえに、血液の喪失を回避または最小限にとどめることができる。血管傷害後の止血は主として凝固系により達成され、ここでは血漿タンパク質の複合的反応の酵素カスケードが引き起こされる。多数の血液凝固因子がこのプロセスに関与しており、これらの因子の各々は活性化されるとそれぞれ次の不活性な前駆体をその活性形態に変換する。カスケードの終わりで、可溶性フィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの変換に至り、これは凝血塊の形成をもたらす。血液凝固において、伝統的に、最終の共通反応経路で終わる内因性系と外因性系とは区別されている。ここで、第Ｘａ因子および第ＩＩａ因子（トロンビン）は中心的な役割を果たす：第Ｘａ因子は、第ＶＩＩａ因子／組織因子（外因性経路）およびテナーゼ複合体（内因性経路）の両方を介して、第Ｘ因子の変換により形成されることから、２つの凝固経路のシグナルを束ねるものである。活性化されたセリンプロテアーゼＸａはプロトロンビンをトロンビンに切断し、これは、一連の反応を介して、カスケードから血液の凝固状態へ刺激を伝達する：トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンに直接的に切断する。これは、フィブリン凝塊の安定化に必要とされる第ＸＩＩＩ因子を、第ＸＩＩＩａ因子へと活性化する。加えて、トロンビンは、血小板凝集（ＰＡＲ−１活性化を介する）の強力な誘因であり、これもまた止血に相当に寄与する。ＴＡＦＩ（トロンビン活性化線溶阻害因子）のＴＡＦＩａへの活性化により、トロンボモジュリンとの複合体中のトロンビンは、凝塊の溶解を阻害する。第Ｖ因子および第ＶＩＩＩ因子の活性化はトロンビンの生産を増強し、それゆえに凝固反応を次々に増幅する。
【０００３】
血中で未結合のトロンビンに加え、結合形態もまた公知である。フィブリン凝塊の形成の際、トロンビンおよびプロトロンビナーゼ（複合体中の第Ｘａ因子）はフィブリン骨格に結合する。これらの酵素分子は依然として活性があり、内在性のアンチトロンビンＩＩＩにより阻害することができない。それゆえに、このように、凝塊は依然として全般的な凝固性潜在能力を有する。
【０００４】
加えて、トロンビンはまた、とりわけ内皮細胞上のＰＡＲ−１受容体の活性化を介して炎症プロセスにも関与し、これは凝固系との相互作用で両プロセスを加速する。
【０００５】
凝固系の制御されない活性化、または活性化プロセスの阻害異常は、脈管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔における局所的な血栓症または塞栓症の形成を導き得る。加えて、全身性の凝固性亢進は、全身にわたる血栓形成を、および最終的に播種性の血管内凝固との関連で消費性凝固障害を導き得る。血栓塞栓性合併症は、さらには、微小血管症性溶血性貧血、体外循環システム、例えば血液透析など、ならびにまた補綴心臓弁およびステントにおいて引き起こされる。
【０００６】
多くの心血管障害および代謝障害の過程において、全身性因子、例えば高脂血症、糖尿病もしくは喫煙などのため、例えば心房細動における血行停止を伴う血流の変化のため、または血管壁中の病変、例えば内皮機能障害もしくはアテローム性動脈硬化のため、凝固および血小板活性化は増加傾向にあり、これは、フィブリンおよび血小板に富んだ血栓の形成を介して、生命を危うくする症状を伴う血栓塞栓性障害および血栓性合併症を導き得る。したがって、血栓塞栓性障害は、大半の先進工業国において罹患および死亡の最も高頻度の原因である［Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｅｕｇｅｎｅ  Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，５．ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９７，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ］。
【０００７】
従来技術から公知である抗凝固剤、例えば血液凝固を阻害または防ぐための物質には、様々な不利な点がある。血栓塞栓性障害の治療および予防において、最初に、非経口的または皮下に投与されるへパリンの使用がなされる。より好都合な薬物動態学的特性のため、最近ますます好まれているのは低分子量ヘパリンである；しかしながら、へパリン治療において遭遇する以下に記載されている公知の不利な点は、この方法では避けることができない。それゆえに、ヘパリンは経口で効果がなく、半減期が比較的短いのみである。加えて、出血のリスクが高く、とりわけ脳出血および消化管の出血があり得るものであり、血小板減少、薬物性脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ  ｍｅｄｉｃｏｍｅｎｔｏｓａ）または骨粗鬆症があり得る［Ｐｓｃｈｙｒｅｍｂｅｌ，Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅｓ  Ｗｏｒｔｅｒｂｕｃｈ［ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ］，２５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９４，Ｗａｌｔｅｒ  ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，ｐａｇｅ  ６１０，ｋｅｙｗｏｒｄ  “Ｈｅｐａｒｉｎ”；Ｒｏｍｐｐ  Ｌｅｘｉｋｏｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，ｖｅｒｓｉｏｎ  １．５，１９９８，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ｋｅｙｗｏｒｄ  “Ｈｅｐａｒｉｎ”］。低分子量ヘパリンは、ヘパリン誘発性血小板減少症の発症を導く可能性はより低い；しかしながら、それらも同じく皮下投与しか行うことができない。これは、半減期が長い合成生産の選択的第Ｘａ因子阻害剤であるフォンダパリヌクスにも当てはまる。
【０００８】
抗凝固薬の第二のクラスは、ビタミンＫアンタゴニストである。これらとしては、例えば、１，３−インダンジオン、およびとりわけ例えばワルファリン、フェンプロクモン、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物が挙げられ、これらは肝臓においてある種のビタミンＫ依存的凝固因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する。作用メカニズムのために、作用は非常にゆっくり始まる（作用開始までの潜時は３６から４８時間）。これらの化合物は経口投与することができる；しかしながら、高い出血リスクおよび狭い治療指標のため、複雑な個別の調整および患者のモニタリングが必要とされる［Ｊ．Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．Ｄａｌｅｎ，Ｄ．Ｒ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒａｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ，ａｎｄ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒａｎｇｅ”  Ｃｈｅｓｔ  ２００１，１１９，８Ｓ−２１Ｓ；Ｊ．Ａｎｓｅｌｌ，Ｊ．Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．Ｄａｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍａｎａｇｉｎｇ  ｏｒａｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ”  Ｃｈｅｓｔ  ２００１，１１９，２２Ｓ−３８Ｓ；Ｐ．Ｓ．Ｗｅｌｌｓ，Ａ．Ｍ．Ｈｏｌｂｒｏｏｋ，Ｎ．Ｒ．Ｃｒｏｗｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｗａｒｆａｒｉｎ  ｗｉｔｈ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｆｏｏｄ”  Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１９９４，１２１，６７６−６８３］。加えて、他の副作用、例えば胃腸障害、脱毛および皮膚壊死などが記載されている。
【０００９】
経口抗凝固薬に関する、より近年のアプローチは、様々な臨床評価フェーズにあるか、または臨床使用されている；しかしながら、それらはまた、不利な点、例えば、とりわけ腎臓に損傷を受けた患者における非常に変わりやすい生物学的利用能、肝臓損傷および出血性合併症などをも呈している。
【００１０】
抗血栓性薬剤の場合、治療の幅広さは重要である：凝固阻害のための治療活性用量と出血が生じる可能性がある場所での用量との間の隔たりは、最大の治療活性が最小のリスクプロファイルにおいて達成されるようにできるだけ大きいものであるべきである。
【００１１】
とりわけ血栓が既に存在する治療条件下において、血栓中に存在する第ＩＩａ因子も阻害して、それによって血栓のより迅速な分解を促すことが有利であり得る。例えばアルガトロバンまたはヒルジンをＦＩＩａ阻害剤として用いることで、単独または組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）の存在下での既存の血栓に対するＦＩＩａ阻害の有利な効果が、様々なインビトロおよびインビボのモデルにおいて実証されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｅｕｇｅｎｅ  Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，５．ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９７，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ
【非特許文献２】Ｐｓｃｈｙｒｅｍｂｅｌ，Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅｓ  Ｗｏｒｔｅｒｂｕｃｈ［ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ］，２５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９４，Ｗａｌｔｅｒ  ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，ｐａｇｅ  ６１０，ｋｅｙｗｏｒｄ  “Ｈｅｐａｒｉｎ”
【非特許文献３】Ｒｏｍｐｐ  Ｌｅｘｉｋｏｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，ｖｅｒｓｉｏｎ  １．５，１９９８，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ｋｅｙｗｏｒｄ  “Ｈｅｐａｒｉｎ”
【非特許文献４】Ｊ．Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．Ｄａｌｅｎ，Ｄ．Ｒ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒａｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ，ａｎｄ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒａｎｇｅ”  Ｃｈｅｓｔ  ２００１，１１９，８Ｓ−２１Ｓ
【非特許文献５】Ｊ．Ａｎｓｅｌｌ，Ｊ．Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．Ｄａｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍａｎａｇｉｎｇ  ｏｒａｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ”  Ｃｈｅｓｔ  ２００１，１１９，２２Ｓ−３８Ｓ
【非特許文献６】Ｐ．Ｓ．Ｗｅｌｌｓ，Ａ．Ｍ．Ｈｏｌｂｒｏｏｋ，Ｎ．Ｒ．Ｃｒｏｗｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｗａｒｆａｒｉｎ  ｗｉｔｈ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｆｏｏｄ”  Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１９９４，１２１，６７６−６８３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、ヒトおよび動物における心血管障害、とりわけ血栓性障害または血栓塞栓性障害の処置のためのトロンビン阻害剤としての新規化合物であって、治療の幅が広く、良好な薬物動態学的特性を有する化合物を提供することである。
【００１４】
ＷＯ９８／３７０７５は、なかでも、トロンビン阻害剤としてのアミジノベンジルアミノ置換基を有するベンゾキサゾール誘導体を記述している。アミジノ置換トロンビン阻害剤は、半減期が短く、経口での生物学的利用能が低い。かくして、この化合物は非経口投与にのみ適しており、経口投与するときはプロドラッグとして使用しなければならない（Ａ．Ｃａｓｉｍｉｒｏ−Ｇａｒｃｉａ，Ｄ．Ａ．Ｄｕｄｌｅｙ，Ｒ．Ｊ．Ｈｅｅｍｓｔｒａ，Ｋ．Ｊ．Ｆｉｌｉｐｓｋｉ，Ｃ．Ｆ．Ｂｉｇｇｅ，Ｊ．Ｊ．Ｅｄｍｕｎｄｓ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００６，１６（２），１１９−１４５）。
【００１５】
ＷＯ２００７／１４０９８２は、トロンビン阻害剤としてのベンゾキサゾールの使用を記述している。
【００１６】
ＥＰ−Ａ０５３５５２１は、炎症性障害の処置のためのロイコトリエン生合成阻害剤としてのベンゾキサゾールの使用を記述している。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、式
【化１】
2016520111.tif 000003
【００１８】
［式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2016520111.tif 000004
【００１９】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＣＨ−Ｒ６（ここで、Ｒ６はヒドロキシルを表す）を表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくはフェニル（ここで、アルキルおよびシクロアルキルはヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から選択される置換基により置換されていてもよいか、もしくは、アルキルおよびシクロアルキルは１から３個のフッ素置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３は、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環、シクロブチル環もしくはシクロペンチル環（ここで、シクロブチル環およびシクロペンチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環、シクロブチル環もしくはシクロペンチル環（ここで、シクロブチル環およびシクロペンチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシルまたはシアノ置換基により置換されていてもよいか、または、アルキルは１から３個のフッ素置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシルまたはシアノ置換基により置換されていてもよいか、または、アルキルは１から３個のフッ素置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１２は、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環、シクロブチル環もしくはシクロペンチル環（ここで、シクロブチル環およびシクロペンチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ１３は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、
Ｒ１４は、メトキシまたはエトキシを表す）
の基を表す］
の化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびにまた式（Ｉ）に包含され実施例（複数可）として以下に特定されている化合物、ならびに式（Ｉ）に包含され以下に特定されている化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない範囲内でその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２１】
本発明による化合物は、それらの構造に応じて、異なる立体異性形態で、すなわち立体配置異性体の形態で、あるいは任意選択で配座異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のそれを含む）として存在し得る。本発明は、それゆえ、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均一な構成成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から公知の方法で単離することができる；クロマトグラフィープロセス、とりわけアキラル相またはキラル相に対するＨＰＬＣクロマトグラフィーがこのために好ましく用いられる。
【００２２】
本発明による化合物が互変異性形態で存在することができる場合、本発明は全ての互変異性形態を包含する。
【００２３】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体異型を包含する。本発明による化合物の同位体異型は、本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも１の原子が、原子番号は同じだが天然に通常または主に存在する原子質量と異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物内に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどである。本発明による化合物の特定の同位体異型、特に１または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、例えば作用メカニズムまたは活性成分の体内分布の試験のために有益であり得るものであり；これは比較的容易に調製および検出できるためであって、特に３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的に適している。さらには、同位体、例えば重水素の組み込みは、化合物のより優れた代謝安定性のゆえの特定の治療的利点、例えば体内での半減期の延長または必要とされる活性用量の低減を導くことができ；本発明による化合物のかかる修飾は、それゆえ、いくつかの場合において本発明の好ましい実施形態をも構成し得る。本発明による化合物の同位体異型は、当業者に公知であるプロセスにより、例えば下に記載されている方法および実施例中に記載されている手法により、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより、調製することができる。
【００２４】
本発明との関連で、好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながらまた、それ自体は医薬用途に不適であるが、例えば、本発明による化合物の単離または精製のために用いることができる塩も含まれる。
【００２５】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩としては、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
【００２６】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩としてはまた、慣用的な塩基の塩、例としておよび好ましくはアルカリ金属塩（例としてナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例としてカルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１から１６個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリンが挙げられる。
【００２７】
本発明との関連で、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子の配位により錯体を形成する本発明による化合物の形態を指す。水和物は、配位が水を使用したものである溶媒和物の特定の形態である。
【００２８】
そのうえ、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグを包含する。用語「プロドラッグ」は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内に留まっている間に本発明による化合物へと（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を含む。
【００２９】
本発明との関連で、用語「処置」または「処置すること」は、疾患、症状、障害、傷害もしくは健康問題、またはかかる状態の発症、経過もしくは進行および／またはかかる状態の症候の阻害、遅延、停止、寛解、減弱、制限、低減、抑制、回復または治癒を含む。用語「治療」は、本明細書において用語「処置」と同義であると理解される。
【００３０】
用語「防止」「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」または「予防（ｐｒｅｃｌｕｓｉｏｎ）」は、本発明との関連で同義で用いられ、疾患、症状、障害、傷害もしくは健康問題、またはかかる状態の発症もしくは進行および／またはかかる状態の症候になる、罹患する、これらを患うまたは有するリスクの回避または低減を指す。
【００３１】
疾患、症状、障害、傷害または健康問題の処置または防止は、部分的であっても完全であってもよい。
【００３２】
本発明との関連で、置換基は、特に指定されないかぎり各々以下のように定義される：
アルキルは、１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを表し、例としておよび好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチルおよび２−エチルブチルである。
【００３３】
シクロアルキルは、３から６個の炭素原子を有する単環式のシクロアルキル基を表し、例としておよび好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがシクロアルキルについて言及され得る。
【００３４】
Ｒ１を表し得る基の式において、＊によりマークされた線の終点は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、Ｒ１が結合している原子への結合部分である。
【００３５】
好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化３】
2016520111.tif 000005
【００３６】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子またはＣＨ−Ｒ６（ここで、Ｒ６はヒドロキシルを表す）を表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシルもしくはヒドロキシカルボニル置換基により置換されていてもよい）もしくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３は、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル環（ここで、シクロブチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、
Ｒ１３は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、
Ｒ１４は、メトキシまたはエトキシを表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００３７】
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化４】
2016520111.tif 000006
【００３８】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子を表し、
Ｒ２は、メチルもしくはエチル（ここで、メチルおよびエチルはヒドロキシル置換基により置換されている）を表し、
Ｒ３は、水素を表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環（ここで、シクロブチル環はヒドロキシル置換基により置換されている）を形成し、
Ｒ４は、水素またはメチルを表し、
Ｒ５は、メチルを表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、メチルを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、
Ｒ１３は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、
Ｒ１４は、エトキシを表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００３９】
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化５】
2016520111.tif 000007
【００４０】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＣＨ−Ｒ６（ここで、Ｒ６はヒドロキシルを表す）を表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくはフェニル（ここで、アルキルおよびシクロアルキルはヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から選択される置換基により置換されていてもよいか、もしくは、アルキルおよびシクロアルキルは、１から３個のフッ素置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３は、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環、シクロブチル環もしくはシクロペンチル環（ここで、シクロブチル環およびシクロペンチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環、シクロブチル環もしくはシクロペンチル環（ここで、シクロブチル環およびシクロペンチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシルもしくはシアノ置換基により置換されていてもよいか、または、アルキルは、１から３個のフッ素置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ８は、水素を表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００４１】
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化６】
2016520111.tif 000008
【００４２】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子またはＣＨ−Ｒ６（ここで、Ｒ６はヒドロキシルを表す）を表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシルもしくはヒドロキシカルボニル置換基により置換されていてもよい）もしくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３は、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル環（ここで、シクロブチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ８は、水素を表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００４３】
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化７】
2016520111.tif 000009
【００４４】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子またはＣＨ−Ｒ６（ここで、Ｒ６はヒドロキシルを表す）を表し、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル（ここで、メチルおよびエチルはヒドロキシルもしくはヒドロキシカルボニル置換基により置換されていてもよい）もしくはシクロブチル（ここで、シクロブチルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３は、水素もしくはメチルを表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル環（ここで、シクロブチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ４は、水素、メチル、エチルまたはプロピル（ここで、メチル、エチルおよびプロピルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、メチルを表し、
Ｒ７は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ８は、水素を表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００４５】
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化８】
2016520111.tif 000010
【００４６】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子を表し、
Ｒ２は、メチルもしくはエチル（ここで、メチルおよびエチルはヒドロキシル置換基により置換されている）を表し、
Ｒ３は、水素を表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル環（ここで、シクロブチル環はヒドロキシル置換基により置換されている）を形成し、
Ｒ４は、水素またはメチルを表し、
Ｒ５は、メチルを表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００４７】
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化９】
2016520111.tif 000011
【００４８】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＣＨ−Ｒ６（ここで、Ｒ６はヒドロキシルを表す）を表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくはフェニル（ここで、アルキルおよびシクロアルキルはヒドロキシ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から選択される置換基により置換されていてもよいか、もしくは、アルキルおよびシクロアルキルは、１から３個のフッ素置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３は、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環、シクロブチル環もしくはシクロペンチル環（ここで、シクロブチル環およびシクロペンチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環、シクロブチル環もしくはシクロペンチル環（ここで、シクロブチル環およびシクロペンチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成する）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００４９】
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化１０】
2016520111.tif 000012
【００５０】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子またはＣＨ−Ｒ６（ここで、Ｒ６はヒドロキシルを表す）を表し、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル（ここで、メチルおよびエチルはヒドロキシルもしくはヒドロキシカルボニル置換基により置換されていてもよい）もしくはシクロブチル（ここで、シクロブチルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３は、水素もしくはメチルを表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル環（ここで、シクロブチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ４は、水素、メチル、エチルまたはプロピル（ここで、メチル、エチルおよびプロピルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、メチルを表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００５１】
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化１１】
2016520111.tif 000013
【００５２】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子を表し、
Ｒ２は、メチル、エチル（ここで、メチルおよびエチルはヒドロキシル置換基により置換されている）もしくはシクロブチル（ここで、シクロブチルはヒドロキシル置換基により置換されている）を表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４は、水素もしくはメチルを表し、
ならびに
Ｒ５は、メチルを表すか、
または
Ｒ２は、メチルを表し、
Ｒ３は、水素もしくはメチルを表し、
Ｒ４は、メチル、エチルもしくはプロピル（ここで、メチル、エチルおよびプロピルはヒドロキシル置換基により置換されている）を表し、
ならびに
Ｒ５は、メチルを表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル環（ここで、シクロブチル環はヒドロキシル置換基により置換されている）を形成し、
Ｒ４は、水素もしくはメチルを表し、
ならびに
Ｒ５は、メチルを表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００５３】
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化１２】
2016520111.tif 000014
【００５４】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｘは、酸素原子を表し、
Ｒ２は、メチルもしくはエチル（ここで、メチルおよびエチルはヒドロキシル置換基により置換されている）を表し、
Ｒ３は、水素を表すか、
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチル環（ここで、シクロブチル環はヒドロキシル置換基により置換されている）を形成し、
Ｒ４は、水素もしくはメチルを表し、
Ｒ５は、メチルを表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００５５】
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化１３】
2016520111.tif 000015
【００５６】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシルもしくはシアノ置換基により置換されていてもよいか、または、アルキルは、１から３個のフッ素置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ８は、水素を表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００５７】
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化１４】
2016520111.tif 000016
【００５８】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｒ７は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ８は、水素を表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００５９】
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化１５】
2016520111.tif 000017
【００６０】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシルもしくはシアノ置換基により置換されていてもよいか、または、アルキルは、１から３個のフッ素置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１２は、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環、シクロブチル環もしくはシクロペンチル環（ここで、シクロブチル環およびシクロペンチル環はヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）を形成する）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００６１】
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化１６】
2016520111.tif 000018
【００６２】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｒ９は、メチルを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成する）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００６３】
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化１７】
2016520111.tif 000019
【００６４】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｒ１３は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、
Ｒ１４は、メトキシまたはエトキシを表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００６５】
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、式
【化１８】
2016520111.tif 000020
【００６６】
（式中、＊は、カルボニル基へ結合する点であり、
Ｒ１３は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、
Ｒ１４は、エトキシを表す）
の基を表す化合物、
ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００６７】
また好ましいのは、式（Ｉａ）
【化１９】
2016520111.tif 000021
【００６８】
の化合物であって、式中、Ｒ１は上で定義されている通りである化合物である。
【００６９】
また好ましいのは、
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体２］
もしくは
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体４］
もしくは
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）（ｃｉｓ−２−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナ−５−イル）メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体２］
もしくは
４−［（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオルエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）カルボニル］−３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［鏡像異性的に純粋な異性体］
もしくは
｛（３Ｓ）−４−［（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）カルボニル］−６−メチルモルフォリン−３−イル｝酢酸［鏡像異性的に純粋な異性体］
もしくは
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルモルフォリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
またはこれらの化合物の塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物のうちの１つである。
【００７０】
とりわけ好ましいのは、下式
【化２０】
2016520111.tif 000022
【００７１】
を有する（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体２］
またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つである。
【００７２】
またとりわけ好ましいのは、下式
【化２１】
2016520111.tif 000023
【００７３】
を有する（２−｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン
またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つである。
【００７４】
本発明はまた、下式
【化２２】
2016520111.tif 000024
【００７５】
を有する化合物２−（６−メチルモルフォリン−３−イル）エタノール［ラセミ体］
またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つを提供する。
【００７６】
化合物２−（６−メチルモルフォリン−３−イル）エタノール［ラセミ体］は、当業者に公知である方法により、例えばキラル相に対するクロマトグラフィーによりエナンチオマーに分離することができる。
【００７７】
また好ましいのは、下式
【化２３】
2016520111.tif 000025
【００７８】
の化合物２−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−メチルモルフォリン−３−イル］エタノール
またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうちの１つである。
【００７９】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物を調製する方法であって、式
【化２４】
2016520111.tif 000026
【００８０】
の化合物を、
式
【化２５】
2016520111.tif 000027
【００８１】
（式中、Ｒ１は、上で示された意味を有する）
の化合物と、
脱水剤と共に反応させる方法を提供する。
【００８２】
反応は、一般に、不活性溶媒中で、適切な場合、塩基の存在下で、好ましくは０℃から室温までの温度範囲内で、大気圧において行われる。
【００８３】
ここで好適な脱水剤は、例えば、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（任意選択でペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下で）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）など、もしくはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾールなど、もしくは１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム  ３−スルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム過塩素酸塩など、もしくはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなど、もしくはプロパンホスホン酸無水物、もしくはイソブチルクロロホルメート、もしくはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドもしくはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、もしくはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート（ＴＢＴＵ）もしくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、もしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、もしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらと塩基との混合物である。縮合は、好ましくはＨＡＴＵを用いて行われる。
【００８４】
塩基は、例えば、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、もしくは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなど、または有機塩基、例えばトリアルキルアミンなど、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンであり、好ましいのはジイソプロピルエチルアミンである。
【００８５】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなど、炭化水素、例えばベンゼンなど、もしくは他の溶媒、例えばニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなど、または溶媒の混合物であり；好ましいのはジメチルホルムアミドである。
【００８６】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、対応する出発化合物から公知のプロセスにより合成することができるか、または例の節において記載されているプロセスと同様に調製することができる。
【００８７】
式（ＩＩ）の化合物は公知であるか、または式
【化２６】
2016520111.tif 000028
【００８８】
（式中、Ｒ１５は、メチルまたはエチルを表す）の化合物を
塩基と反応させることにより調製することができる。
【００８９】
反応は、一般に、不活性溶媒中で、好ましくは０℃から室温までの温度範囲内で、大気圧において行われる。
【００９０】
塩基は、例えば、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなど、またはアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどであり；好ましいのは水酸化ナトリウムである。
【００９１】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなど、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなど、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分など、もしくは他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなど、または溶媒の混合物であり；好ましいのはジオキサンである。
【００９２】
式（ＩＶ）の化合物は公知であるか、または式
【化２７】
2016520111.tif 000029
【００９３】
（式中、Ｒ１５は、メチルまたはエチルを表す）の化合物を、式
【化２８】
2016520111.tif 000030
【００９４】
の化合物と、塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００９５】
反応は、一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒還流までの温度範囲内で、大気圧において行われる。
【００９６】
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は公知であるか、対応する出発化合物から公知のプロセスにより合成することができるか、または例の節において記載されているプロセスと同様に調製することができる。
【００９７】
出発化合物および式（Ｉ）の化合物の調製は、下の合成スキームにより説明することができる。
【００９８】
スキーム１：
【化２９】
2016520111.tif 000031
【００９９】
本発明による化合物は、予測できない有用な薬理学的活性スペクトルおよび良好な薬物動態学的特性を有する。これらは、セリンプロテアーゼであるトロンビンのタンパク質分解活性を調節する化合物である。本発明による化合物は、血液凝固、血小板凝集（血小板のＰＡＲ−１活性化を介する）およびトロンビン誘発性炎症、線維症および血管新生（ａｎｇｉｏｎｅｓｉｓ）プロセスの活性化において不可欠な役割を果たす基質のトロンビン触媒性酵素切断を阻害する。
【０１００】
これらは、それゆえ、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防のための薬剤としての使用に適している。
【０１０１】
本発明はさらには、障害、とりわけ心血管障害、好ましくは血栓性障害もしくは血栓塞栓性障害および／または血栓性合併症もしくは血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１０２】
凝固カスケードの終わりのキー酵素として、トロンビンは、一連の変換を介して、カスケードの刺激を血液の凝固状態に転換する。フィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの変換により、フィブリン凝塊が形成され、これは、トロンビンにより活性化される第ＸＩＩＩａ因子により同じく安定化される。ＴＡＦＩ（トロンビン活性化線溶阻害因子）のＴＡＦＩａへの活性化により、トロンボモジュリンとの複合体中のトロンビンは、凝塊の溶解を阻害する。第Ｖ因子および第ＶＩＩＩ因子の活性化はトロンビンの生産を増強し、それゆえに凝固反応を次々に増幅する。加えて、トロンビンは、血小板凝集（ＰＡＲ−１活性化を介する）の強力な誘因であり、これもまた止血に相当に寄与する。
【０１０３】
したがって、本発明による化合物は、凝塊の形成から起こるまたは起こり得る障害または合併症の処置および／または予防に適している。
【０１０４】
本発明の目的のため、「血栓性障害または血栓塞栓性障害」としては、動脈血管系および静脈血管系の両方において生じる、本発明による化合物で処置することができる障害、とりわけ心臓の冠動脈における障害、例えば急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（ｎｏｎ−ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、冠動脈介入後の、例えば血管形成、ステント留置または大動脈冠動脈バイパスなどの後の再閉塞および再狭窄など、これらだけでなくまた、さらなる脈管における、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、静脈血栓塞栓症、とりわけ深部下肢静脈および腎臓静脈における静脈血栓症、一過性虚血性発作ならびにまた血栓性卒中および血栓塞栓性卒中につながる血栓性障害または血栓塞栓性障害が挙げられる。
【０１０５】
凝固系の刺激作用は、様々な原因または関連した障害により生じ得る。なかでも外科的介入、不動状態、ベッドへの拘束、感染またはがんもしくはがん治療との関連で、凝固系は高度に活性化されることがあり、血栓性合併症、とりわけ静脈血栓症があり得る。本発明による化合物は、それゆえ、がんを患う患者における外科的介入との関連で血栓症の予防に適している。本発明による化合物はまた、それゆえ、例えば記載されている刺激状況において凝固系が活性化されている患者における血栓症の予防に適している。
【０１０６】
したがって、本発明による化合物はまた、急性、間欠性または持続性の心不整脈、例えば心房細動などを有する患者および心臓除細動を施されている患者における、さらには心臓弁障害を有するまたは人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば脳虚血、卒中ならびに全身性血栓塞栓症および虚血などの防止および処置に適している。
【０１０７】
血栓塞栓性合併症はさらには、微小血管症性溶血性貧血、体外循環システム、例えば血液透析など、およびまた補綴心臓弁において遭遇する。
【０１０８】
そのうえ、凝塊内に取り込まれたトロンビンは凝塊を安定化することから、本発明による化合物は、凝塊が既に存在する障害の処置にとりわけ適している。これらのトロンビン分子の阻害は凝塊の分解を加速することから、本発明による化合物は既存の凝塊の処置のために用いることができる。これらの凝塊は全脈管系において形成され得るものであり、とりわけ虚血、炎症反応または塞栓の形成を介した様々な臓器における重篤な合併症、例えば心筋梗塞または卒中、これらだけでなくまたとりわけ下肢における深部静脈血栓症の後の肺塞栓症または血栓後症候群の原因となり得る。したがって、本発明による化合物はまた、凝塊に起因する眼（ｏｃｃｕｌａｒ）血管の静脈閉塞症および動脈閉塞症、例えば加齢性黄斑変性の処置に適している。
【０１０９】
溶解治療（ｔｈｅｒａｐｅｔｕｉｃ）の原則、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）などとの観察される相乗効果によって、この化合物は血栓溶解治療との関連での付属的使用に適している。
【０１１０】
そのうえ、本発明による化合物は、認知障害、例えば血管性認知症またはアルツハイマー病などを導き得る脳血管内の微小凝塊形成、例えばフィブリン沈着を伴う障害の処置および／または予防に適している。ここで凝塊は、閉塞を介して、およびさらなる疾患関連因子と結合することによっての両方で障害に寄与し得る。
【０１１１】
そのうえ、本発明による化合物は、凝固促進性の要素に加えて、トロンビン作用の炎症促進性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍｏｔｏｒｙ）の要素が不可欠な役割を果たす障害の処置および／または予防にとりわけ適している。とりわけ凝固および炎症の相互増強を本発明による化合物により防ぐことができ、それゆえに血栓性合併症の可能性を決定的に低下させる。ここで、アテローム性血管障害、運動系のリウマチ性障害との関連での炎症、肺の炎症性障害、例えば肺線維症など、腎臓の炎症性障害、例えば糸球体腎炎など、腸の炎症性障害、例えばクローン病もしくは潰瘍性大腸炎など、または糖尿病性基礎疾患との関連で存在し得る障害、例えば糖尿病性網膜症もしくは糖尿病性腎症などとの関連での処置および／または予防が、なかでも考えられ得る。
【０１１２】
そのうえ、本発明による化合物は、腫瘍成長および転移の形成を阻害するために、ならびにまた腫瘍患者、とりわけ主要な外科的介入または化学療法もしくは放射線療法が施されている腫瘍患者のための、血栓塞栓性合併症、例えば静脈血栓塞栓症などの予防および／または処置のために用いることができる。
【０１１３】
そのうえ、本発明による化合物はまた、肺高血圧の予防および／または処置に適している。
【０１１４】
本発明との関連で、用語「肺高血圧」は、肺動脈高血圧、左心の障害に関連した肺高血圧、肺障害および／または低酸素に関連した肺高血圧ならびに慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）が原因の肺高血圧を含む。
【０１１５】
「肺動脈高血圧」は、特発性肺動脈高血圧（ＩＰＡＨ、以前は原発性肺高血圧とも呼ばれた）、家族性肺動脈高血圧（ＦＰＡＨ）、ならびに膠原病、先天性体肺短絡欠陥（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ−ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｈｕｎｔ  ｖｉｔｉａ）、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、ある種の薬物および薬剤の摂取に、他の障害（甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾摘出術）に、著しい静脈／毛細血管の寄与がある障害、例えば肺静脈閉塞性障害および肺毛細血管腫症などに関連した肺動脈高血圧（ＡＰＡＨ）、ならびにまた新生児の持続性肺高血圧を含む。
【０１１６】
左心の障害に関連した肺高血圧は、病気にかかった左心房または左心室および僧帽弁または大動脈弁の異常を含む。
【０１１７】
肺障害および／または低酸素に関連した肺高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｔｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）は、慢性閉塞性肺障害、間質性肺障害、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高所病および内在的異常を含む。
【０１１８】
慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）が原因の肺高血圧は、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞症、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞症および非血栓性肺塞栓症（腫瘍、寄生生物、異物）を含む。
【０１１９】
本発明はさらには、サルコイドーシス、組織球症Ｘおよびリンパ管腫症に関連した肺高血圧の処置および／または予防のための薬剤を調製するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１２０】
そのうえ、本発明による物質はまた、肺および肝臓の線維症を処置するのに好適であり得る。
【０１２１】
そのうえ、本発明による化合物はまた、感染症との関連での播種性血管内凝固の、ならびに／または全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）、肺血性臓器機能障害、肺血性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、敗血性ショックおよび／もしくは肺血性臓器不全の処置および／または予防に好適であり得る。
【０１２２】
感染の過程において、様々な臓器において微小血栓を有する汎発性の凝固系活性化（播種性血管内凝固または消費性凝固障害、以後「ＤＩＣ」と呼ぶ）および二次的な出血性合併症があり得る。そのうえ、脈管の透過性向上ならびに体液およびタンパク質の脈管外の腔への滲出を伴う内皮損傷があり得る。感染が進行するにつれ、臓器の不全（例えば腎不全、肝不全、呼吸器不全、中枢神経欠陥および心血管不全）または多臓器不全があり得る。
【０１２３】
ＤＩＣの場合、損傷した内皮細胞の表面、異物または傷ついた脈管外組織の表面において凝固系が大規模に活性化される。結果として、様々な臓器の小血管における凝固があり、これは低酸素およびその後の臓器機能障害を伴う。二次的効果は、凝固因子（例えば第Ｘ因子、プロトロンビンおよびフィブリノーゲン）および血小板の消費であり、これは血液の凝血性を低減させ、激しい出血をもたらし得る。
【０１２４】
本発明による化合物は、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、静脈血栓塞栓症、とりわけ深部下肢静脈および腎臓静脈における静脈血栓症、肺塞栓症、卒中の処置および／もしくは予防に、ならびに／または外科的介入との関連での、とりわけがんを患う患者における外科的介入との関連での血栓症の予防におおいにとりわけ適している。
【０１２５】
本発明はさらに、障害、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１２６】
本発明はさらに、障害、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のための薬剤を生産するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１２７】
本発明はさらに、治療的有効量の本発明による化合物を用いる、障害、特に上で言及されている障害の処置および／または予防のための方法を提供する。
【０１２８】
本発明はさらに、治療的有効量の本発明による化合物を用いる、障害、特に上で言及されている障害の処置および／または予防のための方法における使用のための、本発明による化合物を提供する。
【０１２９】
本発明はさらに、本発明による化合物および１または複数のさらなる活性化合物を含む薬剤を提供する。
【０１３０】
加えて、本発明による化合物はまた、エクスビボでの凝固を防ぐため、例えば凝塊の形成に起因する臓器損傷からの移植される臓器の保護のため、移植された臓器由来の血栓塞栓から臓器レシピエントを保護するため、血液および血漿製品を保存するため、カテーテルならびに他の医療補助用具および機器を洗浄／前処理するため、インビボもしくはエクスビボで用いられる医療補助用具および機器の合成表面のコーティングのため、または第ＩＩａ因子を含み得る生物学的試料のために用いることができる。
【０１３１】
本発明はさらに、とりわけバンクに保存された血液または第ＩＩａ因子を含有し得る生物学的試料におけるインビトロでの血液凝固を防ぐ方法を提供するものであり、この方法は抗凝血有効量の本発明による化合物を加えることを特徴とする。
【０１３２】
本発明はさらに、特に上で言及されている障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１または複数のさらなる活性化合物を含む薬剤を提供する。組み合わせに適した活性化合物の好ましい例として、以下が挙げられる：
・脂質低下物質、とりわけＨＭＧ−ＣｏＡ−（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）およびアトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）など；
・冠動脈治療薬／血管拡張薬、とりわけＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばカプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリルなど、またはＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト、例えばエンブサルタン（ｅｍｂｕｓａｒｔａｎ）、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサルタン（ｔｅｍｉｓａｒｔａｎ）など、またはβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばカルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロールおよびチモロールなど、またはアルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばプラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシンなど、または利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロライドおよびジヒドララジンなど、またはカルシウムチャネルブロッカー、例えばベラパミルおよびジルチアゼムなど、またはジヒドロピリジン誘導体、例えばニフェジピン（Ａｄａｌａｔ）およびニトレンジピン（Ｂａｙｏｔｅｎｓｉｎ）など、またはニトロ製剤、例えば５−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビドおよび三硝酸グリセロールなど、またはサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加の原因となる物質、例えば可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、例えばリオシグアトなど；
・プラスミノーゲン活性化因子（血栓溶解薬／線溶薬）および血栓溶解／線溶を促進する化合物、例えばプラスミノーゲン活性化因子阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）の阻害剤またはトロンビン活性化線溶阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）の阻害剤、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ、例えばＡｃｔｉｌｙｓｅ（登録商標））、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよびウロキナーゼなど；
・抗凝血性物質（抗凝固薬）、例えばヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン（ＮＭＨ）、例えばチンザパリン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン（ＡＶＥ５０２６）、アドミパリン（Ｍ１１８）およびＥＰ−４２６７５／ＯＲＧ４２６７５など；
・直接的トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）、例えば、Ｐｒａｄａｘａ（ダビガトラン）、アテセガトラン（ａｔｅｃｅｇａｔｒａｎ）（ＡＺＤ−０８３７）、ＤＰ−４０８８、ＳＳＲ−１８２２８９Ａ、アルガトロバン、ビバリルジンおよびタノギトラン（ＢＩＢＴ−９８６およびプロドラッグＢＩＢＴ−１０１１）、ヒルジンなど；
・直接的第Ｘａ因子阻害剤、例えばリバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン（ＤＵ−１７６ｂ）、ベトリキサバン（ＰＲＴ−５４０２１）、Ｒ−１６６３、ダレキサバン（ＹＭ−１５０）、オタミキサバン（ＦＸＶ−６７３／ＲＰＲ−１３０６７３）、レタキサバン（ＴＡＫ−４４２）、ラザキサバン（ＤＰＣ−９０６）、ＤＸ−９０６５ａ、ＬＹ−５１７７１７、イドラパリヌクスおよびフォンダパリヌクスなど；
・血小板凝集阻害物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）、例えばアセチルサリチル酸（例えばアスピリン）、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、プラスグレル、チカグレロール、カングレロール、エリノグレル、ボラパキサルなど；
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質−ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）、例えばアブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、レフラダフィバンおよびフラダフィバンなど；
・組換えヒト活性化プロテインＣ、例えばＸｉｇｒｉｓなど；
・ならびにまた抗不整脈薬。
【０１３３】
本発明はさらには、（Ａ）式（Ｉ）の化合物および（Ｂ）構造式
【化３０】
2016520111.tif 000032
【０１３４】
を有する５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルフォリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）［ＷＯ０１／４７９１９］を含む組み合わせを提供する。
【０１３５】
本発明はまた、（Ａ）下式
【化３１】
2016520111.tif 000033
【０１３６】
を有する（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体２］
またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物
および（Ｂ）構造式
【化３２】
2016520111.tif 000034
【０１３７】
を有する５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルフォリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）を含む組み合わせを提供する。
【０１３８】
本発明はさらには、（Ａ）下式
【化３３】
2016520111.tif 000035
【０１３９】
を有する（２−｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン
またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物
および（Ｂ）構造式
【化３４】
2016520111.tif 000036
【０１４０】
を有する５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルフォリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）を含む組み合わせを提供する。
【０１４１】
本発明はさらには、（Ａ）下式
【化３５】
2016520111.tif 000037
【０１４２】
を有する（２−｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン
および（Ｂ）構造式
【化３６】
2016520111.tif 000038
【０１４３】
を有する５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルフォリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）を含む組み合わせを提供する。
【０１４４】
「組み合わせ」は、本発明の目的のため、全ての構成成分を含有する剤形（いわゆる固定の組み合わせ）および構成成分を互いに別々に含有する組み合わせパックのみならず、それらが同疾患の予防および／または処置のために使用されるかぎり同時または逐次的に投与される構成成分をも意味する。２つまたはそれより多い活性化合物を互いに組み合わせることも同じく可能であり、すなわちそれらは各々の場合において２成分または多成分の組み合わせである。
【０１４５】
組み合わせにおいて、活性化合物（２−｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノンおよび５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルフォリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）は、好ましくは各々治療量以下の量で使用される。
【０１４６】
組み合わせにおいて、活性化合物（２−｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノンおよび５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルフォリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）は、好ましくは各々治療量以下の量で使用され、ここで治療量以下の量は組み合わせが用いられる障害を参照する。
【０１４７】
好ましくは、２４時間毎に２０ｍｇから１２０ｍｇの（２−｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノンが、とりわけ好ましくは２４時間毎に２０ｍｇから８０ｍｇが組み合わせで使用される。
【０１４８】
好ましくは、２４時間毎に２．５ｍｇから１０ｍｇの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルフォリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）が、とりわけ好ましくは２４時間毎に２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇが組み合わせで使用される。
【０１４９】
本発明による化合物は全身的および／または局所的に作用し得る。この目的のため、これらは、好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１５０】
本発明による化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１５１】
経口投与に適した投与形態は、先行技術に従って機能して本発明による化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達し、ならびに本発明による化合物を結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解形態で含有するものであって、例えば、錠剤（非コーティングまたはコーティング錠剤、例えば、腸溶コーティングを有するもの、または不溶であるかもしくは遅れて溶解して本発明による化合物の放出を制御するコーティングを有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠剤、粒剤、ペレット、散剤、エマルション、懸濁剤、エアロゾルまたは溶液である。
【０１５２】
非経口投与は、吸収ステップをバイパスすることができ（例として静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内）、または吸収を含めることができる（例として筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）。非経口投与に適した投与形態としては、溶液、懸濁剤、エマルション、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴製剤が挙げられる。
【０１５３】
経口投与が好ましい。
【０１５４】
他の投与経路に適した投与形態は、例えば、吸入のための医薬形態（散剤吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬、溶液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼のための製剤、膣カプセル、水性懸濁剤（ローション、振盪混合剤）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮的治療システム（例えばパッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散粉剤、インプラントまたはステントである。
【０１５５】
本発明による化合物は、言及されている投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の方法で、不活性、非毒性の、薬学的に好適な賦形剤と混合することにより行うことができる。これらの助剤としては、担体（例えば微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例として液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、バインダー（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然のポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例として抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、色素（例として無機顔料、例えば酸化鉄）ならびに香味および／または臭気の矯正剤が挙げられる。
【０１５６】
本発明はさらに、少なくとも１の本発明による化合物を、好ましくは１または複数の不活性、非毒性の薬学的に好適な賦形剤と共に含む薬剤、および上で言及されている目的のためのその使用を提供する。
【０１５７】
非経口投与の場合、一般に、２４時間毎に約５から２５０ｍｇの量を投与することが有効な結果を達成するために有利であることが見出されている。経口投与の場合、この量は２４時間毎に約５から５００ｍｇである。
【０１５８】
それにもかかわらず、適切な場合、特に体重、投与経路、活性化合物に対する個々の応答、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。
【０１５９】
以下の試験および例におけるパーセンテージは、特に明記されないかぎり、重量パーセンテージであり；部は重量部である。液体／溶液についての溶媒の比率、希釈率および濃度の数字は各々体積に基づく。「ｗ／ｖ」は「重量／体積」を意味する。例えば、「１０％  ｗ／ｖ」は：１００ｍｌの溶液または懸濁液が１０ｇの物質を含むことを意味する。
【実施例】
【０１６０】
Ａ）実施例
略語：
【表１】
2016520111.tif 000039
2016520111.tif 000040
【０１６１】
ＬＣ−ＭＳ方法：
方法１Ａ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸；グラジエント：０．０分  ９０％  Ａ→１．２分  ５％  Ａ→２．０分  ５％  Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１６２】
方法２Ａ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ３０×２ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸；グラジエント：０．０分  ９０％  Ａ→１．２分  ５％  Ａ→２．０分  ５％  Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．６０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１６３】
方法３Ａ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度  ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度  ギ酸；グラジエント：０．０分  ９７％  Ａ→０．５分  ９７％  Ａ→３．２分  ５％  Ａ→４．０分  ５％  Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６４】
方法４Ａ：ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ３μ  ５０×３ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．０１ｍｏｌの炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル；グラジエント：０．０分  １００％  Ａ→２．７５分  ５％  Ａ→４．５分  ５％  Ａ；オーブン：４０℃；流速：１．２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６５】
方法５Ａ：ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  ＱＭ；ＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；移動相Ａ：１ｌの水＋０．０１ｍｏｌの炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル；グラジエント：０．０分  ９８％  Ａ→０．２分  ９８％  Ａ→３．０分  ５％  Ａ→４．５分  ５％  Ａ；オーブン：４０℃；流速：１．７５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６６】
方法６Ａ：ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；移動相Ａ：１ｌの水＋０．０１ｍｏｌの炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル；グラジエント：０．０分  ９８％  Ａ→０．２分  ９８％  Ａ→３．０分  ５％  Ａ→４．５分  ５％  Ａ；オーブン：４０℃；流速：１．７５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６７】
方法７Ａ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸；グラジエント：０．０分  ９５％  Ａ→６．０分  ５％  Ａ→７．５分  ５％  Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１６８】
ＧＣ−ＭＳ方法：
方法１Ｂ：機器：Ｔｈｅｒｍｏ  ＤＦＳ、Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；ヘリウム定流速：１．２０ｍｌ／分；オーブン：６０℃；注入口：２２０℃；グラジエント：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間維持）。
【０１６９】
方法２Ｂ：機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＧＣＴ、ＧＣ６８９０；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；ヘリウム定流速：０．８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；注入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１７０】
ＭＳ方法：
方法１Ｃ：機器：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ−Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤＳＱ；化学イオン化；反応ガス  ＮＨ３；ソース温度：２００℃；イオン化エネルギー７０ｅＶ。
【０１７１】
方法２Ｃ：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００；エレクトロスプレーイオン化；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度  ギ酸；２５％  Ａ、７５％  Ｂ；流速：０．２５ｍｌ／分。
【０１７２】
キラル相に対する分取的なエナンチオマー／ジアステレオマー分離：
方法１Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：４０ｍｌ／分；温度：２０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１７３】
方法２Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：４０ｍｌ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１７４】
方法３Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、１０μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：二酸化炭素／エタノール  ７０：３０；流速：１００ｍｌ／分、メイクアップ流速：３０ｍｌ／分、背圧：８０バール；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１７５】
方法４Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ７０：３０；流速：２０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【０１７６】
方法５Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ９０：１０；流速：４０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１７７】
方法６Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ９０：１０；流速：４０ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１７８】
方法７Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ７０：３０；流速：２０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【０１７９】
方法８Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：２０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１８０】
方法９Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１８１】
方法１０Ｄ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ６０：４０；流速：２０ｍｌ／分；温度：２２℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【０１８２】
キラル相に対する分析的なエナンチオマー／ジアステレオマー分離：
方法１Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１８３】
方法２Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１８４】
方法３Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：二酸化炭素／エタノール  ７０：３０；流速：３ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１８５】
方法４Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１８６】
方法５Ｅ：相：ＬＵＸ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ９０：１０；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１８７】
方法６Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１８８】
方法７Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ８０：２０＋０．２％ジエチルアミン；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１８９】
方法８Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１９０】
方法９Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１９１】
方法１０Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１９２】
方法１１Ｅ：相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ９０：１０；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１９３】
分取的精製：
方法１Ｆ：相：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル  グラジエント  ８０：２０→５：９５；流速：２３．７５ｍｌ／分＋２％濃度  ギ酸の定常的添加、流速：１．２５ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９４】
アキラル相に対する分取的なジアステレオマー分離：
方法１Ｇ：相：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８、５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：水／メタノール  ６０：４０、流速：６０ｍｌ／分、温度：２３℃、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９５】
マイクロ波
用いられたマイクロ波リアクタは、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒタイプのシングルモードの機器であった。
【０１９６】
移動相が添加物、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアなどを含有する上記の方法を用いた分取ＨＰＬＣにより本発明による化合物が精製されるとき、本発明による化合物が十分に塩基性または酸性である官能基を含有するならば、本発明による化合物は塩の形態、例えばトリフルオロアセテート、ホルメートまたはアンモニウム塩として得られ得る。かかる塩は、当業者に公知である様々な方法により塩基または酸に変換することができる。
【０１９７】
下に記載されている本発明の合成中間体および実施例において化合物が対応する塩基または酸の塩の形態で与えられる場合、それぞれの調製および／または精製プロセスにより得られるかかる塩の正確な化学量論的組成は、一般に未知である。より詳細に指定されないかぎり、名称および構造式への付加、例えば「ヒドロクロリド」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「ｘ  ＨＣｌ」、「ｘ  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ  Ｎａ＋」などは、かかる塩の場合に化学量論的に理解されるものではなく、その中に含まれる塩形成性の構成成分に関する記述的特質を有するにすぎない。
【０１９８】
これは、合成中間体および実施例またはそれらの塩が記載されている調製および／または精製プロセスにより溶媒和物、例えば水和物の形態で得られ、その化学量論的組成（定義されているタイプである場合）が未知である場合に、対応して当てはまる。
【０１９９】
出発物質
例１Ａ
メチル  ７−メトキシ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシレート
【化３７】
2016520111.tif 000041
【０２００】
２０．０ｇ（１０１ｍｍｏｌ）のメチル  ３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾエートおよび１７．９ｇ（１１２ｍｍｏｌ）のカリウム  Ｏ−エチルジチオカーボネートをピリジン（４００ｍｌ）中に溶解し、溶液を還流下で３時間撹拌した（文献：Ｒ．Ｌｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３２８９−３２９７と同様に）。反応混合物を次いで冷却し、氷（６００ｇ）および濃塩化水素水溶液（６０ｍｌ）の混合物に注いだ。形成された固形物を減圧下でろ過して分け、水（５×２００ｍｌ）で洗浄した。固形物を初めは５０℃／４０ｍｂａｒで、次いで高真空下で乾燥させた。収量：２３．３ｇ（理論値の９６％）。
【０２０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
例２Ａ
メチル  ２−クロロ−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシレート
【化３８】
2016520111.tif 000042
【０２０３】
１５０ｇ（６２７ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシレートを塩化チオニル（４５０ｍｌ）中に懸濁し、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）を加え、混合物を次いで３時間撹拌した（文献：Ｒ．Ｌｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３２８９−３２９７と同様に）。さらなるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）を加え、混合物を７０℃でガスの発生がなくなるまで（約４時間）撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（３×２００ｍｌ）と共に共蒸発させることで塩化チオニルを完全に除去した。固形物を高真空下で乾燥させ、次いでシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製した。あるいは、粗精製の生成物はまたさらに直接的に用いることもできる。収量：１２５．６ｇ（理論値の８２％）。
【０２０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】
例３Ａ
１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタノン
【化３９】
2016520111.tif 000043
【０２０６】
方法１：
５０．７ｇ（１６１ｍｍｏｌ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物、２２．１ｇ（２１４ｍｍｏｌ）のフッ化亜鉛および６．２２ｇ（１０７ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを初めにアセトニトリル（８５０ｍｌ）中に入れ、８０℃で１時間撹拌した（文献：Ｘ．Ｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．２０１０，１３１，３４０−３４４と同様に）。アセトニトリル（２１０ｍＬ）中５０．０ｇ（２１４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノンを次いでこの温度で３時間にわたって滴下して加え、混合物を続いて８０℃でさらに３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、沈殿した塩をガラスフリットに対してろ過して分けた。ろ液を減圧下で濃縮し、水を残渣に加え、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで繰り返し抽出した。さらに沈殿した塩をろ過により除去した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物を次いでシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １０：１）により精製した。収量：２７．０ｇ（理論値の５８％、純度８０％）。
【０２０７】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝３．７３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７２［Ｍ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９１（ｍｃ，１Ｈ）、７．８５（ｄｂｒ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍｃ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，２Ｈ）。
【０２０８】
方法２：
４５．８ｇ（１２９ｍｍｏｌ）の１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ビステトラフルオロボレート（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）をメタノール（８０．０ｍｌ）中１０．０ｇ（６４．７ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロフェニル）エタノンに加え、次いで、１０個のポーションに分けて、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）内で１１０℃において２．５時間撹拌した（文献：Ｂ．Ｈ．Ｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００９，６５，９５５０−９５５６．と同様に）。５ｍｌの水を次いで各々のポーションに加え、ポーションをマイクロ波内で１１０℃において１時間撹拌した。反応混合物を次いで合わせ、メタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：１２．５ｇ（理論値の８６％、純度７７％）。
【０２０９】
ＧＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝３．５６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７２［Ｍ］＋。
【０２１０】
例４Ａ
１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミン［ラセミ体］
【化４０】
2016520111.tif 000044
【０２１１】
方法１：
８２．０ｇ（８６．３ｍｌ、２８９ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを２Ｍアンモニア  エタノール溶液（３６１ｍｌ、７２２ｍｍｏｌ）中２４．９ｇ（１４４．０ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタノンに滴下して加え、氷冷により温度を２０℃で維持し、混合物を次いで室温で一晩撹拌した。１０℃で、８．１９ｇ（２１６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを次いで少しずつ加え、混合物を室温で６時間撹拌した。さらに１．６４ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを次いで加え、混合物を一晩撹拌した。半濃縮の（Ｓｅｍｉｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）塩化水素水溶液（３００ｍｌ）を反応溶液に加え、混合物を次いで水（１．０ｌ）で希釈した（ｐＨ＝２）。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出し、有機相を次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。収量：１０．５ｇ（純度：５８％）。
【０２１２】
水相を４５％濃度  水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０に調整し、塩化ナトリウムで飽和させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これは、さらに１２．９ｇ（理論値の５１％）の所望の生成物を与えた。
【０２１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝１．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２７（ｍ，３Ｈ）、４．４５（ｍｃ，１Ｈ）、４．３２（ｍｃ，１Ｈ）、４．１２（ｄｔ，１Ｈ）、２．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０２１４】
生成物画分を合わせ、さらに精製せずに次のステップのために用いた。
【０２１５】
方法２：
アルゴン雰囲気下で、８．２０ｇ（３８．０ｍｍｏｌ、純度：８０％）の１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタノンを２Ｍアンモニア  エタノール溶液（９５ｍｌ、１９０ｍｍｏｌ）中に溶解し、２１．６ｇ（２２．８ｍｌ、７６．０ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。１．５１ｇ（５７．３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを次いで加え、混合物を室温で５時間撹拌した。さらに７００ｍｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。６Ｍ塩化水素水溶液を用いて、反応溶液をｐＨ＝２に調整し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。水相を水酸化ナトリウムでｐＨ＝１０に調整し、塩化ナトリウムで飽和させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取り入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。標的化合物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：７．３２ｇ（理論値の９０％、純度：８１％）。
【０２１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝１．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
例５Ａ
１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミンヒドロクロリド［ラセミ体］
【化４１】
2016520111.tif 000045
【０２１８】
方法１：
アルゴン雰囲気下で、６．５２ｇ（６．８７ｍｌ、２３．０ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを２Ｍアンモニア  エタノール溶液（２８．７ｍｌ、５７．４ｍｍｏｌ）中２．００ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタノンに加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。６５４ｍｇ（１７．３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを次いで加え、混合物を室温で５時間撹拌した。さらに３５０ｍｇ（９．２５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を２５％濃度  アンモニア水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、次いでキーゼルグールを通してろ過した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）をろ液に加え、混合物を抽出した。相分離後、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（５：１；６０ｍｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液（１０．０ｍｌ）を次いで加えた。形成された固形物を減圧下でろ過して分け、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。収量：１．５４ｇ（理論値の６３％）。
【０２１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．４７（ｍ，３Ｈ）、４．８８−４．６７（ｍ，３Ｈ）。
【０２２０】
方法２：
１．１０ｋｇ（１．１６ｌ、３．８８ｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシドを２Ｍアンモニア  エタノール溶液（４．８５ｌ、９．７１ｍｏｌ）中３３５ｇ（１．９４ｍｏｌ）の１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタノンに滴下して加え（氷冷により温度を２０℃で維持した）、混合物を室温で一晩撹拌した。１０℃で、１１０ｇ（２．９１ｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを次いで４回に分けて加え、混合物を室温で３６時間撹拌した。さらに２９．４ｇ（７７６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を２Ｍアンモニア水溶液（４．８５ｌ）中に注ぎ、沈殿した塩を次いでフリットに対して減圧下でろ過して分けた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１４ｌ）および水（５０ｌ）をろ液に加え、混合物を抽出し、５％塩化ナトリウム水溶液を次いで加えることで相分離を容易にした。相分離後、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｌ）で再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（１０：１；１．１ｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液（３８５ｍｌ）を次いで撹拌および氷冷しながら加えた。沈殿した白色の固形物を減圧下でろ過して分け、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。収量：２６１ｇ（理論値の７７％）。
【０２２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝１．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋；
例６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］カルバメート［ラセミ体］
【化４２】
2016520111.tif 000046
【０２２２】
方法１：
７．４７ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミン［ラセミ体］をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に懸濁し、最初に９．１４ｇ（１２．６ｍｌ、９０．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、次いで１０．３ｇ（４７．３ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を次いで０．５Ｎ塩化水素水溶液（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）により精製した。収量：７．２３ｇ（理論値の６１％）。
【０２２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ，３Ｈ）、４．８９（ｍｃ，１Ｈ）、４．５９−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．３２（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２２４】
方法２：
アルゴン雰囲気下で、４１．５ｇ（１９８ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミンヒドロクロリド［ラセミ体］をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に懸濁し、続いて最初に８０．０ｇ（１１０ｍｌ、７９０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、次いでジクロロメタン（２００ｍｌ）を加えた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中３１．０ｇ（１４２ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。さらに９．９１ｇ（４５．４ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加え、混合物を変換がほとんど完了する（ＴＬＣによりモニターした）まで撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩化水素水溶液（２×１００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。収量：５１．０ｇ（理論値の９４％）。
【０２２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ａ）：Ｒｔ＝３．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９］＋。
【０２２６】
例７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］カルバメート［鏡像異性的に純粋な異性体１］
【化４３】
2016520111.tif 000047
【０２２７】
７．２３ｇの例６Ａからの化合物の、方法６Ｄに従ったキラル相に対するエナンチオマー分離は、３．０５ｇの例７Ａ（鏡像異性的に純粋な異性体１）および３．０５ｇの例８Ａ（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０２２８】
ＨＰＬＣ（方法６Ｅ）：Ｒｔ＝５．０１分、９９．０％  ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ａ）：Ｒｔ＝３．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．２７（ｍ，３Ｈ）、４．８９（ｍｃ，１Ｈ）、４．５９−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２２９】
例８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］カルバメート［鏡像異性的に純粋な異性体２］
【化４４】
2016520111.tif 000048
【０２３０】
７．２３ｇの例６Ａからの化合物の、方法６Ｄに従ったキラル相に対するエナンチオマー分離は、３．０５ｇの例７Ａ（鏡像異性的に純粋な異性体１）および３．０５ｇの例８Ａ（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０２３１】
ＨＰＬＣ（方法６Ｅ）：Ｒｔ＝７．４６分、９９．０％  ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ａ）：Ｒｔ＝３．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．２８（ｍ，３Ｈ）、４．８９（ｍｃ，１Ｈ）、４．５８−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．３０（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２３２】
例９Ａ
１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミンヒドロクロリド［鏡像異性的に純粋な異性体］
【化４５】
2016520111.tif 000049
【０２３３】
１７．３ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］カルバメート［鏡像異性的に純粋な異性体２］を初めに１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中に入れ、７９ｍｌ（３１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を次いで室温で加えた。短時間の後、固形物が形成された。１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）を、次いで３１．６ｍｌ（１２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。形成された懸濁液を減圧下で完全に濃縮し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）と共にすりつぶし、ろ過し、ろ過残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。形成された固形物を高真空下で乾燥させた。収量：１３．２ｇ（理論値の９９％）。
【０２３４】
旋光：［α］Ｄ１９．９＝２７．０６°（ｃ＝０．５１、メタノール）、
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ，３Ｈ）、４．８９−４．６６（ｍ，３Ｈ）。
【０２３５】
例１０Ａ
メチル  ２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシレート［ラセミ体］
【化４６】
2016520111.tif 000050
【０２３６】
室温で、２．２２ｇ（２．９９ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１，４−ジオキサン（７８ｍｌ）中１．８２ｇ（５．７３ｍｍｏｌ、純度：７８％）のメチル  ２−クロロ−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシレートおよび２．０３ｇ（５．７３ｍｍｏｌ、純度：４９％）の１−（３−クロロフェニル）エタンアミン［ラセミ体］に加え、混合物を次いで１時間撹拌した。反応溶液を還流下で５時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル中に取り入れ、少量のジクロロメタンを加え、混合物を撹拌し、沈殿した固形物を減圧下でろ過して分け、ジエチルエーテルで洗浄した。収量：１．４２ｇ（理論値の３７％、純度：５６％）。ろ液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製することで、さらに６６５ｍｇ（理論値の２２％、純度：７１％）の所望の生成物を与えた。
【０２３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
例１１Ａ
２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［ラセミ体］
【化４７】
2016520111.tif 000051
【０２３９】
６２８ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ、純度：７９％）のメチル  ２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシレート［ラセミ体］を１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を次いで加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。大半の１，４−ジオキサンを次いで減圧下で除去し、残渣を１Ｎ塩化水素水溶液中に取り入れ、酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルと共にすりつぶし、沈殿した固形物を減圧下でろ過して分け、高真空下で乾燥させた。収量：１３４ｍｇ（理論値の１７％、純度６０％）。ろ液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製することで、生成物の第二のバッチを与えた。収量：１３７ｍｇ（理論値の２３％、純度８０％）。
【０２４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
例１２Ａ
メチル  ２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシレート［鏡像異性的に純粋な異性体］
【化４８】
2016520111.tif 000052
【０２４２】
方法１：
アルゴン下で、１５．２ｇ（６２．８ｍｍｏｌ）のメチル  ２−クロロ−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシレートを初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に入れ、１３．２ｇ（６２．８ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミンヒドロクロリド［例９Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体］および３２．５ｇ（４３．８ｍｌ、２５１ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを次いで室温で加えた。反応溶液を７０℃（油浴温度）で２時間撹拌し、さらに２６４ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミンヒドロクロリド［例９Ａ］を加えた。混合物を７０℃（油浴温度）で１時間撹拌し、次いで冷却し、氷水中に注いだ。相分離後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍｌ）を水相に加え、混合物を１０分間撹拌した。形成された懸濁液をガラスフリットを通して減圧下でろ過し、固形物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと共に繰り返しすりつぶし、減圧下でろ過した。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をもう一度ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと共にすりつぶし、ろ過し、減圧下で濃縮した。両方の固形物画分を次いで合わせ、高真空下で乾燥させた。収量：１８．４ｇ（理論値の７７％）。
【０２４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝２．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．１０（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、５．２６（ｍｃ，１Ｈ）、４．８２−４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０２４４】
方法２：
アルゴン下で、１２５ｇ（５１７ｍｍｏｌ）のメチル  ２−クロロ−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシレートを初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５０ｍｌ）中に入れ、１１４ｇ（５４３ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミンヒドロクロリドおよび２６７ｇ（３６０ｍｌ、２．０７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを室温で加えた。反応溶液を７０℃（油浴温度）で４時間撹拌し、８．６９ｇ（４１．４ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミンヒドロクロリドを次いで加え、混合物を室温で一晩撹拌した（約１４時間）。さらに１．０９ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミンヒドロクロリドを加え、混合物を７０℃（油浴温度）で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２．０ｌ）中に取り入れ、有機相を水（３×１．０ｌ）で洗浄した。減圧下で、有機相を元の体積の約３分の１になるまで濃縮し、沈殿した固形物を次いで減圧下でろ過して分けた。水相中で沈殿した固形物を同じく減圧下でろ過して分け、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた固形物を高真空下で乾燥させた。収量：１８１ｇ（理論値の９２％）。
【０２４５】
旋光：［α］Ｄ２０．２＝７７．２０°（ｃ＝０．４６５、メタノール）；
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝２．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．１１（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｍｃ，１Ｈ）、４．８３−４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０２４６】
例１３Ａ
２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［鏡像異性的に純粋な異性体］
【化４９】
2016520111.tif 000053
【０２４７】
１８１ｇ（４７８ｍｍｏｌ）のメチル  ２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシレート［鏡像異性的に純粋な異性体］を初めに１，４−ジオキサン（２．４ｌ）中に入れ、水（２．３５ｌ）中４２５ｇ（２８７ｍｌ、４．７８ｍｏｌ）の４５％濃度  水酸化ナトリウム水溶液の冷たい（約８℃）溶液を次いで加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水（２．０ｌ）で希釈した。反応溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１．０ｌ）で抽出し、氷を水相に加え、水相を濃塩化水素溶液（約４５０ｍｌ）で酸性化した。混合物を１０℃で１５分間撹拌し、沈殿した固形物を減圧下でろ過して分け、残渣を水（２×１．０ｌ）で洗浄し、室温で一晩そのままにし、次いで６０℃で４時間乾燥させ、次いで５０℃で減圧下、質量が一定であり続けるまで乾燥させた。収量：１７２ｇ（理論値の９８％、純度８９％）。
【０２４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．０６（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、５．３２−５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．８１−４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４９】
例１４Ａ
３−メチルピペリジン−４−オール［ラセミ体のｔｒａｎｓ−ジアステレオマー、２つの異性体］
【化５０】
2016520111.tif 000054
【０２５０】
２．８２ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オール［ラセミ体のｔｒａｎｓ−ジアステレオマー、２つの異性体；文献：Ｍ．−Ｊ．Ｂｌａｎｃｏ−Ｐｉｌａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２００４／０９４３８０Ａ１］を初めにエタノール（２５０ｍｌ）中に入れ、１．４６ｇのパラジウム炭素（１０％）を加え、混合物を室温で、３．５バールの水素雰囲気においてＰａｒｒ装置内で一晩振とうした。反応溶液をろ過することで触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。収量：１．２６ｇ（理論値の７９％）。
【０２５１】
ＧＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝２．２３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１５［Ｍ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．９５−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．３７（ｔｄ、１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍｃ，１Ｈ）、１．２７−１．１３（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）。
【０２５２】
例１５Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）プロパンアミド［ラセミ体］
【化５１】
2016520111.tif 000055
【０２５３】
６０．５ｇ（３３４ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルアミノ）プロパン−１，３−ジオール［文献：Ｗ．Ｌａｃｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１，１３，５９９０−５９９３］を初めにイソプロパノール（０．９３ｌ）中に入れ、混合物を０℃まで冷却し、５０．７ｇ（６９．８ｍｌ、５０１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。５０．９ｇ（３８．９ｍｌ、４０１ｍｍｏｌ）の２−クロロプロピオニルクロリド［ラセミ体］を次いで滴下して加えた。反応溶液を室温まで温めさせ、次いで減圧下で濃縮した。０．５Ｎ塩化水素水溶液を残渣に加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：９１．７ｇ（理論値の９４％）。
【０２５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
例１６Ａ
４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］
【化５２】
2016520111.tif 000056
【０２５６】
８１．３ｇ（２７２ｍｍｏｌ、純度：９１％）のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）プロパンアミド［ラセミ体］を初めにイソプロパノール（６００ｍｌ）中に入れ、混合物を０℃まで冷却し、９１．６ｇ（８１７ｍｍｏｌ）のカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。反応溶液を室温まで温めさせ、室温で一晩撹拌した。大半のイソプロパノールを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に取り入れた。混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：６１．７ｇ（理論値の９６％、ジアステレオマー比  約７：３）。
【０２５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ａ）：Ｒｔ＝０．６１分（ジアステレオマー１、２つの異性体）、Ｒｔ＝０．６２分（ジアステレオマー２、２つの異性体）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
例１７Ａ
４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］
【化５３】
2016520111.tif 000057
【０２５９】
２１．５ｇ（９１．４ｍｍｏｌ）の４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２６ｍｌ）中に入れ、１２．４ｇ（１８３ｍｍｏｌ）のイミダゾールを、次いで１４．５ｇ（９６．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、大半の溶媒を次いで減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／水中に取り入れ、有機相を水、０．４Ｎ塩化水素水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：３１．２ｇ（理論値の９７％、ジアステレオマー比  約７：３）。
【０２６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３８−７．１８（ｍ，５Ｈ）、５．００（ｄ，０．３Ｈ）、４．９５（ｄ，０．７Ｈ）、４．３２−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ，０．３Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ．，０．７Ｈ）、１．３５（ｄ，０．９Ｈ）、１．３２（ｄ，２．１Ｈ）、０．８４−０．８０（ｍ，９Ｈ）、０．０４−−０．０３（ｍ，６Ｈ）。
【０２６１】
例１８Ａ
４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルモルフォリン−３−オン［ラセミ体］
【化５４】
2016520111.tif 000058
【０２６２】
１７．０ｇ（７０．７ｍｍｏｌ）の４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］を初めにテトラヒドロフラン（３４０ｍｌ）中に入れ、３２．４ｍｌ（５８．４ｍｍｏｌ）のリチウムジイソプロピルアミド溶液（テトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ）を−７８℃で加えた。混合物を０℃まで徐々に温め、８．９７ｇ（３．９４ｍｌ、６３．２ｍｍｏｌ）のヨードメタンを次いで加えた。１．５時間後、混合物を再度−７８℃まで冷却し、５．４０ｍｌ（９．７３ｍｍｏｌ）のリチウムジイソプロピルアミド溶液（テトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ）を加えた。混合物を次いで０℃まで温め、２．０７ｇ（０．９１ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加えた。１時間後、水を反応溶液に冷却しながら加え、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に取り入れ、次いで水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：１９．８ｇ（理論値の９８％、純度：８８％）。
【０２６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
例１９Ａ
４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルモルフォリン−３−オン［ラセミ体］
【化５５】
2016520111.tif 000059
【０２６５】
１８．１ｇ（４３．８ｍｍｏｌ、純度：８８％）の４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルモルフォリン−３−オン［ラセミ体］を初めにテトラヒドロフラン（３２９ｍｌ）中に入れ、１１０ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を室温で加え、混合物を一晩撹拌した。反応溶液を次いで減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取り入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール  １００：３）により精製した。収量：９．９９ｇ（理論値の８９％）。
【０２６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．２１（ｍ，３Ｈ）、５．０９−４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄ，１Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｂｒ．ｔ．，１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２６７】
例２０Ａ
（４−ベンジル−６，６−ジメチルモルフォリン−３−イル）メタノール［ラセミ体］
【化５６】
2016520111.tif 000060
【０２６８】
１．００ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）の４−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルモルフォリン−３−オン［ラセミ体］を初めにテトラヒドロフラン（３９ｍｌ）中に入れ、８．０２ｍｌ（１６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中２Ｍボラン／ジメチルスルフィド錯体溶液をアルゴン下で加え、混合物を還流下で２時間撹拌した。混合物を続いて０℃まで冷却し、メタノール（１０ｍｌ）を慎重に加え、混合物を還流下で３０分間撹拌した。混合物を次いで減圧下で完全に濃縮し、残渣をアセトニトリル中に取り入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、アイソクラティック）により精製した。収量：５８７ｍｇ（理論値の５８％）。
【０２６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝２．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
例２１Ａ
（６，６−ジメチルモルフォリン−３−イル）メタノール［ラセミ体］
【化５７】
2016520111.tif 000061
【０２７１】
５８７ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の（４−ベンジル−６，６−ジメチルモルフォリン−３−イル）メタノール［ラセミ体］を初めにエタノール（２０ｍｌ）中に入れ、５８．７ｍｇのパラジウム炭素（１０％）および２９．４ｍｇの水酸化パラジウム炭素（２０％）をアルゴン下で加え、混合物を次いで水素雰囲気下、標準圧力において一晩撹拌した。反応溶液をキーゼルグールを通してろ過し、残渣をエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。収量：３８５ｍｇ（定量的）。
【０２７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ａ）：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５４（ｔ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ，３Ｈ）、２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｄ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０２７３】
例２２Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化５８】
2016520111.tif 000062
【０２７４】
１６．４ｇ（９９．３ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オール［文献：Ｔ．Ｊ．Ｔｅｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，６，７６６−７７０］を初めにイソプロパノール（５００ｍｌ）中に入れ、混合物を０℃まで冷却し、２０．１ｇ（２７．７ｍｌ、１９９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。１３．９ｇ（１０．８ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）の２−クロロプロピオニルクロリド［ラセミ体］を次いで滴下して加え、反応溶液を室温まで温めさせ、一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。０．５Ｎ塩化水素水溶液を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：２４．３ｇ（理論値の８８％、純度：９２％、ジアステレオマー比  約１：１）。
【０２７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８０分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝０．８４分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
例２３Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化５９】
2016520111.tif 000063
【０２７７】
３０．０ｇ（１０９ｍｍｏｌ、純度：９３％）のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにイソプロパノール（５８８ｍｌ）中に入れ、混合物を０℃まで冷却し、４９．０ｇ（４３６ｍｍｏｌ）のカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。反応溶液を室温まで温めさせ、一晩撹拌した。大半のイソプロパノールを減圧下で除去し、残渣を水中に取り入れた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：２２．８ｇ（理論値の９３％）。
【０２７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
例２４Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルフォリン［鏡像異性的に純粋な異性体１＋２］
【化６０】
2016520111.tif 000064
【０２８０】
２７．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）の（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中に入れ、１８４ｍｌ（３６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中２Ｍボラン／ジメチルスルフィド錯体溶液をアルゴン下で加え、混合物を還流下で２時間撹拌した。混合物を続いて０℃まで冷却し、メタノール（２００ｍｌ）を慎重に加え、混合物を還流下で２時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で完全に濃縮し、残渣をアセトニトリル中に取り入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、アイソクラティック）により精製し、ジアステレオマーに分離した。これは、２．６０ｇ（理論値の１０％）の最初に溶出する鏡像異性的に純粋なジアステレオマー１、および９．００ｇ（理論値の３５％）の後に溶出する鏡像異性的に純粋なジアステレオマー２を与えた。
【０２８１】
鏡像異性的に純粋な異性体１：
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ａ）：Ｒｔ＝２．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋；
鏡像異性的に純粋な異性体２：
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ａ）：Ｒｔ＝２．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
例２５Ａ
（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルフォリンヒドロクロリド［鏡像異性的に純粋な異性体１］
【化６１】
2016520111.tif 000065
【０２８３】
２．６０ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）の（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルフォリン（例２４Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体１）を初めにエタノール（１２７ｍｌ）中に入れ、２Ｎ塩化水素水溶液（１０．０ｍｌ）を加えた。アルゴン下で、３６３ｍｇのパラジウム炭素（１０％）および１８１ｍｇの水酸化パラジウム炭素（２０％）を加え、混合物を次いで水素雰囲気下、標準圧力において一晩撹拌した。反応溶液をキーゼルグールを通してろ過し、ろ過残渣をエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を高真空下で乾燥させた。収量：２．３５ｇ（定量的）。
【０２８４】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１１６［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８０−９．３４（ｂｒ．Ｍ．，２Ｈ）、３．９４−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１１（ｄ，２Ｈ）、２．６６（ｂｒ．ｑ．，１Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，３Ｈ）。
【０２８５】
例２６Ａ
（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルフォリンヒドロクロリド［鏡像異性的に純粋な異性体２］
【化６２】
2016520111.tif 000066
【０２８６】
９．００ｇ（４３．８ｍｍｏｌ）の（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルフォリン（例２４Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体２）を初めにエタノール（４４１ｍｌ）中に入れ、２Ｎ塩化水素水溶液（４０．０ｍｌ）を加えた。アルゴン下で、１．２６ｇのパラジウム炭素（１０％）および６２８ｍｇの水酸化パラジウム炭素（２０％）を加え、混合物を次いで水素雰囲気下、標準圧力において一晩撹拌した。反応溶液をキーゼルグールを通してろ過し、ろ過残渣をエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。収量：７．８３ｇ（定量的）。
【０２８７】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１１６［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９０−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，１Ｈ）、３．０６−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．７１（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，３Ｈ）。
【０２８８】
例２７Ａ
（５Ｒ）−２−アリル−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化６３】
2016520111.tif 000067
【０２８９】
２２．８ｇ（１０４ｍｍｏｌ）の（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにテトラヒドロフラン（１．３４ｌ）中に入れ、１４６ｍｌ（１４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液をアルゴン下、−７８℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。−７８℃で、２１．０ｇ（１１．４ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）のヨウ化アリルを次いで加え、反応混合物を室温まで温めさせ、３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応を終わらせ、混合物を次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：２７．５ｇ（理論値の７７％、純度：７５％）。
【０２９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
例２８Ａ
［（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−３−オキソモルフォリン−２−イル］アセトアルデヒド［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化６４】
2016520111.tif 000068
【０２９２】
２７．４ｇ（７９．９ｍｍｏｌ、純度：７５％）の（５Ｒ）−２−アリル−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにテトラヒドロフラン（６２０ｍｌ）および水（３７０ｍｌ）中に入れ、４．３５ｍｌ（１．６０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％四酸化オスミウム溶液および５１．２ｇ（２４０ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸ナトリウムを０℃で加えた。反応溶液を室温まで温めさせ、一晩撹拌した。反応溶液をキーゼルグールを通してろ過し、ろ過残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水中に取り入れた。相の分離後、有機相を１Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液（２×４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：２３．６ｇの粗精製生成物。
【０２９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８１分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝０．８４分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
例２９Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化６５】
2016520111.tif 000069
【０２９５】
７．００ｇ（約２６．８ｍｍｏｌ、粗精製生成物）の［（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−３−オキソモルフォリン−２−イル］アセトアルデヒド［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにメタノール（２００ｍｌ）中に入れ、３．０４ｇ（８０．４ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを０℃で加えた。反応溶液を室温まで温めさせ、３０分間撹拌した。水を次いで反応溶液に加え、大半のメタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：６．８２ｇ（理論値の７０％、純度：７３％）。
【０２９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
例３０Ａ
２−［（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルフォリン−２−イル］エタノール［鏡像異性的に純粋な異性体１＋２］
【化６６】
2016520111.tif 000070
【０２９８】
６．８０ｇ（１８．９ｍｍｏｌ、純度：７３％）の（５Ｒ）−４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにテトラヒドロフラン（１９１ｍｌ）中に入れ、３７．７ｍｌ（７５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中２Ｍボラン／ジメチルスルフィド錯体溶液をアルゴン下で加え、混合物を還流下で２時間撹拌した。混合物を続いて０℃まで冷却し、メタノール（３７ｍｌ）を慎重に加え、混合物を還流下で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で完全に濃縮し、残渣をアセトニトリル中に取り入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、アイソクラティック）による精製およびジアステレオマー分離に直接供した。鏡像異性的に純粋な異性体１が最初に溶出した化合物であった。収量：１．３４ｇ（理論値の２８％、鏡像異性的に純粋な異性体１）。鏡像異性的に純粋な異性体２が２番目に溶出した化合物であった。収量：２．２８ｇ（理論値の４７％、鏡像異性的に純粋な異性体２）。
【０２９９】
鏡像異性的に純粋な異性体１：
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋；
鏡像異性的に純粋な異性体２：
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
例３１Ａ
２−［（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルフォリン−２−イル］エタノール［鏡像異性的に純粋な異性体］
【化６７】
2016520111.tif 000071
【０３０１】
２．２５ｇ（９．０２ｍｍｏｌ）の例３０Ａからの２−［（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルフォリン−２−イル］エタノール［鏡像異性的に純粋な異性体２］を初めにエタノール（９０．７ｍｌ）中に入れ、２２７ｍｇのパラジウム炭素（１０％）および１１３ｍｇの水酸化パラジウム炭素（２０％）をアルゴン下で加え、混合物を水素雰囲気下、標準圧力において一晩撹拌した。反応溶液をキーゼルグールを通してろ過し、ろ過残渣をエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。収量：１．４６ｇ（定量的）。
【０３０２】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１６０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．２１（ｔ，１Ｈ）、３．５３−３．４４（ｄ，２Ｈ）、３．３４（ｄｄ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，１Ｈ）、２．６５−２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．５２（ｔｄ、２Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ）。
【０３０３】
例３２Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］
【化６８】
2016520111.tif 000072
【０３０４】
１６．８ｇ（約６４．３ｍｍｏｌ、粗精製生成物）の［（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチル−３−オキソモルフォリン−２−イル］アセトアルデヒド［例２８Ａ、ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにテトラヒドロフラン（２７５ｍｌ）中に入れ、７７．２ｍｌ（７７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中１Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液を−７８℃で加えた。反応溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで温めさせた。飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍｌ）を次いで反応溶液に慎重に加え、大半のテトラヒドロフランを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に取り入れた。相の分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：１６．２ｇの粗精製生成物。
【０３０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７８、０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
例３３Ａ
１−［（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルフォリン−２−イル］プロパン−２−オール［鏡像異性的に純粋な異性体１＋２＋３＋４］
【化６９】
2016520111.tif 000073
【０３０７】
１６．２ｇ（約３９．１ｍｍｏｌ、粗精製生成物）の（５Ｒ）−４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］を初めにテトラヒドロフラン（３９７ｍｌ）中に入れ、７８．３ｍｌ（１５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中２Ｍボラン／ジメチルスルフィド錯体溶液をアルゴン下で加え、混合物を還流下で２時間撹拌した。混合物を続いて０℃まで冷却し、メタノール（８０ｍｌ）を慎重に加え、混合物を還流下で３０分間撹拌した。混合物を続いて減圧下で完全に濃縮し、残渣をアセトニトリル中に取り入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、アイソクラティック）による精製およびジアステレオマー分離に直接供した。ここで、標的化合物は３番目の構成成分として溶出した。収量：標的化合物：３．１１ｇ（理論値の２９％；鏡像異性的に純粋な異性体３）；鏡像異性的に純粋な異性体１：２．１２ｇ（理論値の２０％）、鏡像異性的に純粋な異性体２：５０６ｍｇ（理論値の５％）、鏡像異性的に純粋な異性体４：１．７２ｇ（理論値の１６％）。
【０３０８】
鏡像異性的に純粋な異性体３：
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３４−７．１８（ｍ，５Ｈ）、４．１０（ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ）、３．７９（ｍｃ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ）、３．３６（ｍｃ，１Ｈ）、３．０４（ｄ，１Ｈ）、２．４６（ｄ，１Ｈ）、２．２８（ｍｃ，１Ｈ）、１．８８（ｄ，１Ｈ）、１．４４（ｄｄ，１Ｈ）、１．３６（ｄｄ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）。
【０３０９】
鏡像異性的に純粋な異性体１：
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ）、４．１６（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．７６（ｍｃ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，１Ｈ）、２．３２（ｍｃ，１Ｈ）、２．１０（ｄｄ，１Ｈ）、１．８４（ｄ，１Ｈ）、１．２７（ｄｄ，１Ｈ）、１．０９−１．０６（ｍ，６Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）。
【０３１０】
鏡像異性的に純粋な異性体２：
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３２−７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．１１（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．５７（ｍｃ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，１Ｈ）、２．４７（ｄ，１Ｈ）、２．３４（ｍｃ，１Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｄｄ，１Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．０３−０．９７（ｔ，６Ｈ）。
【０３１１】
鏡像異性的に純粋な異性体４：
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４９（ｓ，５Ｈ）、４．６９（ｄ，１Ｈ）、４．２８−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．７３（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｔ，１Ｈ）、３．３２（ｔ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．８４（ｄ，１Ｈ）、１．５２−１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）。
【０３１２】
例３４Ａ
１−［（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルフォリン−２−イル］プロパン−２−オール［鏡像異性的に純粋な異性体］
【化７０】
2016520111.tif 000074
【０３１３】
３．１０ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の１−［（５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルモルフォリン−２−イル］プロパン−２−オール［例３３Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体３］を初めにエタノール（１１８ｍｌ）中に入れ、２９６ｍｇのパラジウム炭素（１０％）および１４８ｍｇの水酸化パラジウム炭素（２０％）をアルゴン下で加え、混合物を水素雰囲気下、標準圧力において一晩撹拌した。反応溶液をキーゼルグールを通してろ過し、ろ過残渣を熱エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。収量：２．０６ｇ（定量的）。
【０３１４】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝３．８６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７３［Ｍ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．２０（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ）、３．１６（ｔ，１Ｈ）、２．６７−２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．４４（ｄｄ，１Ｈ）、１．３６（ｄｄ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ）。
【０３１５】
例３５Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］
【化７１】
2016520111.tif 000075
【０３１６】
２０．６ｇ（１０６ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルアミノ）ブタン−１，４−ジオール［ラセミ体］［文献：Ｂ．Ｌ．Ｆｅｒｉｎｇａ，Ｂ．ｄｅ  Ｌａｎｇｅ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８８，２７，１１９７−１２０５］を初めにイソプロパノール（５００ｍｌ）中に入れ、混合物を０℃まで冷却し、２１．４ｇ（２９．４ｍｌ、２１１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。１６．１ｇ（１２．６ｍｌ、１２７ｍｍｏｌ）の２−クロロプロピオニルクロリド［ラセミ体］を次いで滴下して加えた。３０分の撹拌後、さらに１０．４ｇ（８．３７ｍｌ、８４．４ｍｍｏｌ）の２−クロロプロピオニルクロリド［ラセミ体］を滴下して加え、反応溶液を室温まで温めさせ、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に取り入れ、０．５Ｎ塩化水素水溶液（４００ｍｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：３７．５ｇ（理論値の７８％、純度：６３％、ジアステレオマー比  約２：１）。
【０３１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．７１分（ジアステレオマー１、２つの異性体）、Ｒｔ＝０．７２分（ジアステレオマー２、２つの異性体）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
例３６Ａ
４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］
【化７２】
2016520111.tif 000076
【０３１９】
３７．５ｇ（８２．５ｍｍｏｌ、純度：６３％）のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］を初めにイソプロパノール（５００ｍｌ）中に入れ、混合物を０℃まで冷却した。７３．５ｇ（６５５ｍｍｏｌ）のカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを次いで一度に加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。大半のイソプロパノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に取り入れ、１Ｎ塩化水素水溶液（４００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：２８．８ｇ（定量的、純度：８２％、ジアステレオマー比  約２．５：１）。
【０３２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ａ）：Ｒｔ＝１．４２分（ジアステレオマー１、２つの異性体）、Ｒｔ＝１．４６分（ジアステレオマー２、２つの異性体）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
例３７Ａ
２−（４−ベンジル−６−メチルモルフォリン−３−イル）エタノール［ラセミ体］
【化７３】
2016520111.tif 000077
【０３２２】
２８．８ｇ（９４．７ｍｍｏｌ、純度：８２％）の４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］を初めにテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）中に入れ、２３１ｍｌ（４６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中２Ｍボラン／ジメチルスルフィド錯体溶液をアルゴン下で加え、混合物を次いで還流下で２時間撹拌した。混合物を続いて０℃まで冷却し、メタノール（２２０ｍｌ）を慎重に加え、混合物を還流下で３０分間撹拌した。混合物を続いて減圧下で完全に濃縮し、６．０ｇの残渣をアセトニトリル中に取り入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、アイソクラティック）による精製およびジアステレオマー分離に供した。ここで、標的化合物は２番目の構成成分として溶出した（ジアステレオマー２、２つの異性体）。収量：ジアステレオマー２（２異性体）：１．９５ｇ；ジアステレオマー１（２異性体）：６９８ｍｇ
ジアステレオマー２（２異性体）：
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
ジアステレオマー１（２異性体）：
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
例３８Ａ
２−（６−メチルモルフォリン−３−イル）エタノール［ラセミ体］
【化７４】
2016520111.tif 000078
【０３２５】
１．９５ｇ（８．２９ｍｍｏｌ）の２−（４−ベンジル−６−メチルモルフォリン−３−イル）エタノール［例３７Ａからのジアステレオマー２、２つの異性体］を初めにエタノール（８３ｍｌ）中に入れ、２０８ｍｇのパラジウム炭素（１０％）および１０４ｍｇの水酸化パラジウム炭素（２０％）をアルゴン下で加え、混合物を次いで水素雰囲気下、標準圧力において一晩撹拌した。反応溶液をキーゼルグールを通してろ過し、ろ過残渣をエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。収量：１．３７ｇ（定量的）。
【０３２６】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．５３−３．４１（ｍ，５Ｈ）、２．６９（ｍｃ，１Ｈ）、２．６０−２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、２つのプロトンは視認できず。
【０３２７】
例３９Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化７５】
2016520111.tif 000079
【０３２８】
４５．１ｇ（１９９ｍｍｏｌ、純度：８６％）の２Ｓ）−２−（ベンジル−アミノ）ブタン−１，４−ジオール［Ｆ．Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｍ．Ｍａｔｓｕｉ，Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７３，３７，１７１３−１７１６］を初めにイソプロパノール（１．００ｌ）中に入れ、混合物を０℃まで冷却し、４０．２ｇ（５５．４ｍｌ、３９７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。３７．８ｇ（２９．６ｍｌ、２９８ｍｍｏｌ）の２−クロロプロピオニルクロリド［ラセミ体］を次いで滴下して加えた。３０分の撹拌後、さらに１８．９ｇ（１４．８ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）の２−クロロプロピオニルクロリド［ラセミ体］を滴下して加え、反応溶液を室温まで温めさせ、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１．００ｌ）中に取り入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：７１．８ｇ（定量的、純度：８２％、ジアステレオマー比  約１：１）。
【０３２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６５分（鏡像異性的に純粋な異性体１）、Ｒｔ＝０．６７分（鏡像異性的に純粋な異性体２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
例４０Ａ
（５Ｓ）−４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化７６】
2016520111.tif 000080
【０３３１】
７１．８ｇ（２０６ｍｍｏｌ、純度：８２％）のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにイソプロパノール（１．３０ｌ）中に入れ、混合物を０℃まで冷却した。９２．４ｇ（８２４ｍｍｏｌ）のカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを次いで一度に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を室温まで温めさせ、イソプロパノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に取り入れた。水（６００ｍｌ）を加え、混合物を抽出し、相分離後、水相を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：５８．６ｇ（定量的、純度：９０％、ジアステレオマー比  約３：２）。
【０３３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ａ）：Ｒｔ＝１．５１分（鏡像異性的に純粋な異性体１）、Ｒｔ＝１．５３分（鏡像異性的に純粋な異性体２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
例４１Ａ
２−［（３Ｓ）−４−ベンジル−６−メチルモルフォリン−３−イル］エタノール［鏡像異性的に純粋な異性体］
【化７７】
2016520111.tif 000081
【０３３４】
３０．０ｇ（１０８ｍｍｏｌ）の（５Ｓ）−４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにテトラヒドロフラン（１．１０ｌ）中に入れ、２１７ｍｌ（４３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中２Ｍボラン／ジメチルスルフィド錯体溶液をアルゴン下で加え、混合物を還流下で２時間撹拌した。混合物を続いて０℃まで冷却し、メタノール（２００ｍｌ）を慎重に加え、混合物を還流下で３０分間撹拌した。混合物を続いて減圧下で完全に濃縮し、残渣をアセトニトリル中に取り入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、アイソクラティック）による精製およびジアステレオマー分離に供した。ここで、標的化合物は２番目の構成成分として溶出した（鏡像異性的に純粋な異性体２）。収量：鏡像異性的に純粋な異性体２：１２．１ｇ（理論値の４７％）、鏡像異性的に純粋な異性体１：６．２３ｇ（理論値の２４％）。
【０３３５】
鏡像異性的に純粋な異性体２：
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３６−７．１８（ｍ，５Ｈ）、４．４２（ｔ，１Ｈ）、３．６９−３．３５（ｍ，７Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ）。
【０３３６】
鏡像異性的に純粋な異性体１：
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３７−７．１９（ｍ，５Ｈ）、４．４９（ｔ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，１Ｈ）、３．７６（ｄｄ，１Ｈ）、３．５８−３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．３３−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，１Ｈ）、２．２７（ｍｃ，１Ｈ）、１．８０（ｍｃ，１Ｈ）、１．６８（ｄｄ，１Ｈ）、１．４８（ｍｃ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，３Ｈ）。
【０３３７】
例４２Ａ
２−［（３Ｓ）−６−メチルモルフォリン−３−イル］エタノール［鏡像異性的に純粋な異性体］
【化７８】
2016520111.tif 000082
【０３３８】
５８．０ｇ（２４６ｍｍｏｌ）の２−［（３Ｓ）−４−ベンジル−６−メチルモルフォリン−３−イル］エタノール［鏡像異性的に純粋な異性体２、例４１Ａ（用いられる物質の量は例４１Ａと同様のいくつかの反応に由来する）］を初めにエタノール（１．５０ｌ）中に入れ、２．９０ｇのパラジウム炭素（１０％）および２．９０ｇの水酸化パラジウム炭素（２０％）をアルゴン下で加え、混合物を次いで水素雰囲気下、標準圧力において一晩撹拌した。反応溶液をキーゼルグールを通してろ過し、ろ過残渣を熱エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。収量：３５．５ｇ（理論値の９９％）。
【０３３９】
旋光：［α］Ｄ１９．５＝８９．７°（ｃ＝０．５６５、クロロホルム）；
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ａ）：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．８８−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｂｒ．ｄ．，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ．ｄ．，１Ｈ）、３．５０（ｍｃ，１Ｈ）、３．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９４（ｍｃ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，１Ｈ）、２．６８（ｄｄ，１Ｈ）、２．３９−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍｃ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）。
【０３４０】
例４３Ａ
メチル  ［３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート
【化７９】
2016520111.tif 000083
【０３４１】
９２８ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）のメチル  ［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ジメトキシホスホリル）アセテート［ラセミ体］および５００ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン［Ｋ．Ｏｇｕｒａ，Ｇ．Ｔｓｕｃｈｉｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８４，５７，１６３７−１６４２］を初めにジクロロメタン（５０ｍｌ）中に入れ、６０５ｍｇ（０．５９０ｍｌ、３．９７）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを室温で加え、混合物を次いで一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取り入れた。有機相を水、０．５Ｎ塩化水素水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：６５１ｍｇ（理論値の６０％）。
【０３４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４１−７．２５（ｍ，５Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｂｒ．ｄ．，１Ｈ）、２．９９（ｂｒ．ｄ．，１Ｈ）、２．８５（ｂｒ．ｄ．，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０３４３】
例４４Ａ
メチル  ［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート［ｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体の混合物、４つの異性体］
【化８０】
2016520111.tif 000084
【０３４４】
６５０ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）のメチル  ［３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセテートおよび４５５ｍｇ（１８．７ｍｍｏｌ）のマグネシウムダライ粉を初めにメタノール（５０ｍｌ）中に入れ、室温で超音波浴［Ｅｌｍａ，Ｔｒａｎｓｓｏｎｉｃ  Ｔ  ７８０］内で３時間反応させた。半飽和の（Ｓｅｍｉｓａｔｕｒａｔｅｄ）塩化アンモニウム水溶液を加え、反応溶液をジクロロメタンで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：６３０ｍｇ（理論値の９６％）。
【０３４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋、２５０［Ｍ＋Ｈ−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３］；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３９−７．２０（ｍ，６Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｑｕｉｎ，０．３Ｈ）、３．９９−３．７３（ｍ，１．７Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．３４−１．９４（ｍ，３．５Ｈ）、１．７４−１．５９（ｍ，１．５Ｈ）、１．４５−１．２７（ｍ，９Ｈ）。
【０３４６】
例４５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバメート［ｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体の混合物、４つの異性体］
【化８１】
2016520111.tif 000085
【０３４７】
６２０ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）のメチル  ［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート［ｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体の混合物、４つの異性体］を初めにテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）中に入れ、４．４４ｍｌ（８．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液を０℃で加えた。混合物を次いで４時間撹拌し、この間に室温まで温めさせた。酢酸エチル（５０．０ｍｌ）の添加により反応を終わらせ、反応溶液を続いて０．５Ｎ塩化水素水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：５６０ｍｇ（理論値の９６％）。
【０３４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋、２２２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４７−７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．６５−６．４１（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．８８−３．７０（ｍ，０．７Ｈ）、３．６７−３．０９（ｍ，３．８Ｈ）、２．３６−１．７８（ｍ，３．５Ｈ）、１．７４−１．４８（ｍ，１．５Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０３４９】
例４６Ａ
２−アミノ−２−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］エタノール  トリフルオロアセテート［ｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体の混合物、４つの異性体］
【化８２】
2016520111.tif 000086
【０３５０】
５６０ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバメート［ｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体の混合物、４つの異性体］を初めにジクロロメタン（８．０ｍｌ）中に入れ、１．０ｍｌ（１２．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。反応溶液を次いで減圧下で完全に濃縮し、過剰なトリフルオロ酢酸をジクロロメタンとの繰り返しの共蒸発により除去した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：５８０ｍｇ（理論値の９５％）。
【０３５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ］＋。
【０３５２】
例４７Ａ
Ｎ−｛１−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−クロロプロパンアミド［ジアステレオマー混合物、８つの異性体］
【化８３】
2016520111.tif 000087
【０３５３】
５８０ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−２−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］エタノール  トリフルオロアセテート［ｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体の混合物、４つの異性体］を初めにイソプロパノール（１５ｍｌ）中に入れ、混合物を０℃まで冷却し、７００ｍｇ（９６０μｌ、６．９２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。２４２ｍｇ（１９０μｌ、１．９０ｍｍｏｌ）の２−クロロプロピオニルクロリド［ラセミ体］を次いで滴下して加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で完全に濃縮した。０．５Ｎ塩化水素水溶液（５０ｍｌ）を残渣に加え、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：６３８ｍｇ（理論値の９１％、純度７７％）。
【０３５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
例４８Ａ
５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、８つの異性体］
【化８４】
2016520111.tif 000088
【０３５６】
１．１５ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）のＮ−｛１−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−クロロプロパンアミド［ジアステレオマー混合物、８つの異性体］を初めにイソプロパノール（３０．０ｍｌ）中に入れ、混合物を０℃まで冷却し、１．６６ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）のカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを次いで一度に加えた。混合物を室温まで温めさせ、次いで５０℃で１時間撹拌した。大半のイソプロパノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に取り入れた。有機相を１Ｎ塩化水素水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：９５３ｍｇ（理論値の９３％）。
【０３５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．４０（ｂｒ．ｓ．，０．１６Ｈ）、６．２４（ｂｒ．ｓ．，０．３８Ｈ）、６．１２−５．９４（ｍ，０．４６Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．２４−４．０５（ｍ，１．２５Ｈ）、４．０３−３．８６（ｍ，１．２５Ｈ）、３．８２−３．５１（ｍ，１．５Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．５４−１．５７（ｍ，５Ｈ）、１．４８−１．４１（ｍ，３Ｈ）。
【０３５８】
例４９Ａ
５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルフォリン［ジアステレオマー混合物、８つの異性体］
【化８５】
2016520111.tif 000089
【０３５９】
９５３ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）の５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、８つの異性体］を初めにテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に入れ、６．９２ｍｌ（１３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中２Ｍボラン／ジメチルスルフィド錯体溶液をアルゴン下で加え、混合物を還流下で３時間撹拌した。反応溶液を次いでエタノール（５０．０ｍｌ）に慎重に滴下して加え、還流下で８時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル中に取り入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：７８０ｍｇ（理論値の８４％）。
【０３６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．５７、０．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３９−７．２４（ｍ，５Ｈ）、４．３７−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．１１−３．９８（ｍ，０．３Ｈ）、３．９２−３．７８（ｍ，０．７Ｈ）、３．７２−３．５４（ｍ，０．５Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ，１．５Ｈ）、２．９４−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｔｄ、０．３Ｈ）、２．４８−１．８２（ｍ，５．７Ｈ）、１．７３−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．０６−０．９４（ｍ，３Ｈ）、１つのプロトンは不明瞭。
【０３６１】
例５０Ａ
ベンジル  ５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルフォリン−４−カルボキシレート［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］
【化８６】
2016520111.tif 000090
【０３６２】
９００ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルフォリン［ジアステレオマー混合物、８つの異性体］および８９０ｍｇ（１．２０ｍｌ、６．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを初めにジクロロメタン（４５．０ｍｌ）中に入れ、８８１ｍｇ（０．７４ｍｌ、５．１７ｍｍｏｌ）のベンジルクロロホルメートを０℃で滴下して加え、混合物を一晩撹拌し、この間に室温まで温めさせた。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル中に取り入れた。アキラル相に対するＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）による精製およびジアステレオマー分離は、５３７ｍｇ（理論値の３６％）の例５０Ａの標的化合物（ジアステレオマー混合物、４つの異性体）および５８８ｍｇ（理論値の４３％）の例５１Ａの標的化合物（ジアステレオマー混合物、４つの異性体）を与えた。
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４１−７．２４（ｍ，１０Ｈ）、５．２２−５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．３３−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．０９−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｄ，１Ｈ）、３．２９−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｂｒ．ｓ．，０．３Ｈ）、２．４８−１．７９（ｍ，３．３Ｈ）、１．６９−１．５２（ｍ，１．４Ｈ）、１．１４−１．０７（ｍ，３Ｈ）。
【０３６４】
例５１Ａ
ベンジル  ５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルフォリン−４−カルボキシレート［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］
【化８７】
2016520111.tif 000091
【０３６５】
９００ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルフォリン［ジアステレオマー混合物、８つの異性体］および８９０ｍｇ（１．２０ｍｌ、６．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを初めにジクロロメタン（４５．０ｍｌ）中に入れ、８８１ｍｇ（０．７４ｍｌ、５．１７ｍｍｏｌ）のベンジルクロロホルメートを０℃で滴下して加え、混合物を一晩撹拌し、この間に室温まで温めさせた。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル中に取り入れた。アキラル相に対するＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）による精製およびジアステレオマー分離は、５３７ｍｇ（理論値の３６％）の例５０Ａの標的化合物（ジアステレオマー混合物、４つの異性体）および５８８ｍｇ（理論値の４３％）の例５１Ａの標的化合物（ジアステレオマー混合物、４つの異性体）を与えた。
【０３６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４４−７．２２（ｍ，１０Ｈ）、５．２０−４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．３６−４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．１４−３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．８８−２．５７（ｍ，１．５Ｈ）、２．４４−１．５３（ｍ，４．５Ｈ）、１．１０−１．０３（ｍ，３Ｈ）。
【０３６７】
例５２Ａ
３−（６−メチルモルフォリン−３−イル）シクロブタノール［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］
【化８８】
2016520111.tif 000092
【０３６８】
５８０ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のベンジル  ５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−２−メチルモルフォリン−４−カルボキシレート［例５１Ａ、ジアステレオマー混合物、４つの異性体］を初めにエタノール（１００ｍｌ）中に入れ、５８ｍｇのパラジウム炭素（１０％）および５８ｍｇの水酸化パラジウム炭素（２０％）をアルゴン下で加え、混合物を水素雰囲気下、標準圧力において一晩撹拌した。反応溶液をキーゼルグールを通してろ過し、ろ過残渣をエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。収量：２４５ｍｇ（理論値の９７％）。
【０３６９】
ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝４．６０、４．６７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．９４−４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０５（ｄ，０．６Ｈ）、３．９３−３．８２（ｍ，０．７Ｈ）、３．５５−３．４０（ｍ，３．３Ｈ）、３．１９−３．１４（ｍ，０．７Ｈ）、３．１７（ｄ，１Ｈ）、２．４７−１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．５８−１．２８（ｍ，１．５Ｈ）、１．０８−０．９４（ｍ，３．５Ｈ）。
【０３７０】
例５３Ａ
［１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］メタノール［ジアステレオマー混合物、２つの異性体、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ  約４：１］
【化８９】
2016520111.tif 000093
【０３７１】
Ｉ）  ５．００ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルオキシ）−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ  約４：１；Ｔ．Ｍ．Ｓｈｏｕｐ，Ｍ．Ｍ．Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ．Ｃｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９，４２，２１５−２２５；ＵＳ２００６／２９２０７３Ａ１］を初めに水（１００ｍｌ）中に入れ、３２．０ｇ（１０２ｍｍｏｌ）の水酸化バリウム八水和物を加えた。７つに分けて、懸濁液をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）内で、各々の場合に１．５時間、１４０℃で撹拌した。懸濁液を合わせ、６Ｎ硫酸水溶液を用いてｐＨを約４に調整した。沈殿した固形物を減圧下でろ過して分け、ろ液を次いで減圧下で濃縮し、得られた固形物を高真空下で乾燥させた。これは、６．２ｇの粗精製生成物を与えた。
【０３７２】
ＩＩ）  ２１．３ｇ（２４．９ｍｌ、１９６ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを４９．１ｍｌのテトラヒドロフラン中２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（９８．２ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、５．４３ｇのＩ）からの粗精製の生成物を次いで少しずつ加えた。混合物を次いで室温まで温め、室温で一晩撹拌した。メタノール（１５ｍｌ）の滴下添加により反応を終わらせ、反応溶液を次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り入れ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：３．７６ｇ（粗精製生成物）。
【０３７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法４Ａ）：Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３９−７．２２（ｍ，５Ｈ）、４．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｑｕｉｎ，０．２Ｈ）、３．７０（ｑｕｉｎ，０．８Ｈ）、３．２２−３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０３７４】
例５４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カルバメート［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体］
【化９０】
2016520111.tif 000094
【０３７５】
３．７６ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の［１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］メタノール［ジアステレオマー混合物、２つの異性体  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ  約４：１］を初めにジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に入れ、４．３６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートおよび３．８６ｇ（５．３１ｍｌ、３８．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを室温で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで０．５Ｎ塩化水素水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物（６．４ｇ）を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法１Ｇ）により精製し、ジアステレオマーに分離した。ここで、より迅速に溶出する主要なジアステレオマーはｃｉｓ異性体であり、より遅く溶出する少ないほうのジアステレオマーはｔｒａｎｓ異性体であった。収量：３．４５ｇ（理論値の６１％、鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体）；６９０ｍｇ（理論値の１２％、鏡像異性的に純粋なｔｒａｎｓ異性体）。
【０３７６】
鏡像異性的に純粋なｃｉｓジアステレオマー：
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝２．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］＋；
鏡像異性的に純粋なｔｒａｎｓジアステレオマー：
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝２．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
例５５Ａ
［ｃｉｓ−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］メタノールヒドロクロリド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化９１】
2016520111.tif 000095
【０３７８】
３．４５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ［ｃｉｓ−３−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カルバメート［例５４Ａからの鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体］を初めに１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中に入れ、１１．２ｍｌの１，４−ジオキサン／水中４Ｎ塩化水素溶液を室温で加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：２．８１ｇ（定量的）。
【０３７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．４３−７．２５（ｍ，５Ｈ）、５．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、３．４６（ｂｒ．ｄ．，２Ｈ）、２．４２（ｍｃ，２Ｈ）、２．１２（ｍｃ，２Ｈ）。
【０３８０】
例５６Ａ
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−２−クロロプロパンアミド［ラセミ体］
【化９２】
2016520111.tif 000096
【０３８１】
２．８１ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の［ｃｉｓ−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］メタノールヒドロクロリド［鏡像異性的に純粋なｃｉｓ異性体」］を初めにイソプロパノール（７０．０ｍｌ）中に入れ、混合物を０℃まで冷却し、４．６７ｇ（６．４３ｍｌ、４６．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。１．６１ｇ（１．２６ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）の２−クロロプロピオニルクロリド［ラセミ体］を次いで滴下して加えた。反応溶液を室温まで温めさせ、１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取り入れ、１Ｎ塩化水素水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：３．３８ｇ（理論値の９７％）。
【０３８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
例５７Ａ
ｃｉｓ−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−６−オン［ラセミ体］
【化９３】
2016520111.tif 000097
【０３８４】
３．３８ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のＮ−［ｃｉｓ−３−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−２−クロロプロパンアミド［ラセミ体］を初めにイソプロパノール（２５０ｍｌ）中に入れ、混合物を０℃まで冷却し、３．８２ｇ（３４．１ｍｍｏｌ）のカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを一度に加えた。混合物を室温まで温めさせ、５０℃で１時間撹拌した。大半のイソプロパノールを次いで減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に取り入れた。有機相を１Ｎ塩化水素水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：２．９６ｇ（理論値の９９％）。
【０３８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
例５８Ａ
ｃｉｓ−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン［ラセミ体］
【化９４】
2016520111.tif 000098
【０３８７】
２．９６ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−６−オン［ラセミ体］を初めにテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に入れ、２２．７ｍｌ（４５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中２Ｍボラン／ジメチルスルフィド錯体溶液をアルゴン下で加え、混合物を還流下で２時間撹拌した。反応溶液を続いて０℃まで冷却し、メタノール（１００ｍｌ）を慎重に滴下して加え、混合物を還流下で１２時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で完全に濃縮し、残渣をアセトニトリル中に取り入れ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により直接精製した。収量：２．８０ｇ（理論値の９１％）。
【０３８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
例５９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボキシレート［ラセミ体］
【化９５】
2016520111.tif 000099
【０３９０】
２．８０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン［ラセミ体］を初めにジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に入れ、３．７１ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートおよび５．７３ｇ（７．８９ｍｌ、５６．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを室温で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を０．５Ｎ塩化水素水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。収量：３．３３ｇ（理論値の８４％）。
【０３９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
例６０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボキシレート［鏡像異性的に純粋な異性体１］
【化９６】
2016520111.tif 000100
【０３９３】
３．３３ｇの例５９Ａからの化合物のエナンチオマー分離（方法５Ｄ）は、１．０６ｇの例６０Ａからの化合物（鏡像異性的に純粋な異性体１）および９２８ｍｇの例６１Ａからの化合物（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０３９４】
ＨＰＬＣ（方法１１Ｅ）：Ｒｔ＝５．０６分、９９．９％  ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４０−７．２３（ｍ，５Ｈ）、４．３７（ｍｃ，２Ｈ）、３．７９（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ）、３．４９−３．３３（ｍ，３Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｄｄ，１Ｈ）、２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍｃ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）。
【０３９５】
例６１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボキシレート［鏡像異性的に純粋な異性体２］
【化９７】
2016520111.tif 000101
【０３９６】
３．３３ｇの例５９Ａからの化合物のエナンチオマー分離（方法５Ｄ）は、１．０６ｇの例６０Ａからの化合物（鏡像異性的に純粋な異性体１）および９２８ｍｇの例６１Ａからの化合物（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０３９７】
ＨＰＬＣ（方法１１Ｅ）：Ｒｔ＝１３．５分、９９．９％  ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ）、４．３７（ｍｃ，１Ｈ）、３．７９（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ）、３．４７−３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｄｄ，１Ｈ）、２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍｃ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）。
【０３９８】
例６２Ａ
ｃｉｓ−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナンヒドロクロリド［鏡像異性的に純粋な異性体１］
【化９８】
2016520111.tif 000102
【０３９９】
１．０６ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボキシレート［例６０Ａからの鏡像異性的に純粋な異性体１］を初めに１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中に入れ、１０．０ｍｌの１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。収量：１．０４ｇ（定量的）。
【０４００】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０４０１】
例６３Ａ
ｃｉｓ−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナンヒドロクロリド［鏡像異性的に純粋な異性体２］
【化９９】
2016520111.tif 000103
【０４０２】
９２８ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ｃｉｓ−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボキシレート［例６１Ａからの鏡像異性的に純粋な異性体２］を初めに１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中に入れ、１０．０ｍｌの１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。収量：１．１６ｇ（定量的）。
【０４０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０４０４】
例６４Ａ
ｃｉｓ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オールヒドロクロリド［鏡像異性的に純粋な異性体１］
【化１００】
2016520111.tif 000104
【０４０５】
メタノール（３６．７ｍｌ）中１．０３ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナンヒドロクロリド［例６２Ａからの鏡像異性的に純粋な異性体１］および３．３４ｍｌの２Ｎ塩化水素水溶液を初めに入れ、１１９ｍｇのパラジウム炭素（１０％）および５９．７ｍｇの水酸化パラジウム炭素（２０％）をアルゴン下で加え、混合物を次いで水素雰囲気下、標準圧力において一晩撹拌した。反応溶液をキーゼルグールを通してろ過し、ろ過残渣をメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。収量：７８５ｍｇ（理論値の９９％）。
【０４０６】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７８−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｄ，１Ｈ）、２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｄ，３Ｈ）、３つのプロトンは不明瞭。
【０４０７】
例６５Ａ
ｃｉｓ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オールヒドロクロリド［鏡像異性的に純粋な異性体２］
【化１０１】
2016520111.tif 000105
【０４０８】
メタノール（４１．３ｍｌ）中１．１６ｇ（４．１１ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−２−（ベンジルオキシ）−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナンヒドロクロリド［例６３Ａからの鏡像異性的に純粋な異性体２］および３．７５ｍｌの２Ｎ塩化水素水溶液を初めに入れ、１３４ｍｇのパラジウム炭素（１０％）および６７．１ｍｇの水酸化パラジウム炭素（２０％）をアルゴン下で加え、混合物を次いで水素雰囲気下、標準圧力において一晩撹拌した。反応溶液をキーゼルグールを通してろ過し、ろ過残渣をメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。収量：８７０ｍｇ（理論値の９８％）。
【０４０９】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８４−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｄ，１Ｈ）、２．２９−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｄ，３Ｈ）、３つのプロトンは不明瞭。
【０４１０】
例６６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（ベンジルアミノ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート［ラセミ体］
【化１０２】
2016520111.tif 000106
【０４１１】
１００ｍｌのメタノール中１０．０ｇ（５３．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよび２．０３ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒドを還流下で２．５時間加熱した。混合物を次いで０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウムをこの温度で１５分間にわたって徐々に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび水を残渣に加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを得られた残渣に加え、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール＝１００：４）により精製した。収量：７．４３ｇ（理論値の５０％）。
【０４１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ａ）：Ｒｔ＝２．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
例６７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［ベンジル（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］
【化１０３】
2016520111.tif 000107
【０４１４】
２．５０ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（ベンジルアミノ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート［ラセミ体］をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に溶解し、５．５５ｍｌ（４．０３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３．０４ｍｌ（４．５３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のメチル  ２−ブロモプロパノエート［ラセミ体］を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。５．５５ｍｌ（４．０３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３．０４ｍｌ（４．５３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のメチル  ２−ブロモプロパノエート［ラセミ体］を加え、混合物を４０℃で一晩撹拌した。さらに５．５５ｍｌ（４．０３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３．０４ｍｌ（４．５３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のメチル  ２−ブロモプロパノエート［ラセミ体］を次いで加え、混合物を４０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で溶媒を除いた。得られた粗精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール＝１００：１）により精製した。収量：３．２２ｇ（理論値の９４％）。
【０４１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．００分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１．１３分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３５−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．１８−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．５１（ｍ，６Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，９Ｈ）、１．２６−１．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０４１６】
例６８Ａ
メチル  Ｎ−（アゼチジン−２−イルメチル）−Ｎ−ベンジルアラニネートヒドロクロリド［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］
【化１０４】
2016520111.tif 000108
【０４１７】
１４．９ｍｌ（５９．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液をジオキサン（７４ｍｌ）中３．２ｇ（８．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［ベンジル（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝−アゼチジン−１−カルボキシレート［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。さらに１４ｍｌ（５９．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液を次いで加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。収量：３．１３ｇ（理論値の９８％、純度：８０％）。
【０４１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６８分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝０．７０分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０４１９】
例６９Ａ
４−ベンジル−３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［鏡像異性的に純粋な異性体３］
【化１０５】
2016520111.tif 000109
【０４２０】
２１．８ｇ（５１．０ｍｍｏｌ、純度：７０％）のメチル  Ｎ−（アゼチジン−２−イルメチル）−Ｎ−ベンジルアラニネート［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］を初めにメタノール（５６２ｍｌ）中に入れ、２８．２ｇ（２０４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、混合物を次いで室温で２．５日間撹拌した。反応溶液をろ過し、大半の溶媒を２０℃において減圧下で除去した。残渣を水中に取り入れ、ジクロロメタンおよびクロロホルム／イソプロパノール（７：３）で繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。方法７Ｄを用いて、粗精製の生成物（１２．１ｇ）を対応する異性体に分離した。ここで、標的化合物は３番目の構成成分として溶出した。収量：２．４７ｇ（理論値の２１％）。
【０４２１】
ＨＰＬＣ（方法６Ｅ）：Ｒｔ＝７．４９分、９９．０％  ｅｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
例７０Ａ
３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［鏡像異性的に純粋な異性体３］
【化１０６】
2016520111.tif 000110
【０４２３】
２．４０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の４−ベンジル−３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［鏡像異性的に純粋な異性体３］を初めにエタノール（８５ｍｌ）中に入れ、２５０ｍｇのパラジウム炭素（１０％）および１３０ｍｇの水酸化パラジウム炭素（２０％）をアルゴン下で加え、混合物を次いで水素雰囲気下、標準圧力において一晩撹拌した。反応溶液をキーゼルグールを通してろ過し、ろ過残渣を熱エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。収量：１．５６ｇ（定量的）。
【０４２４】
ＧＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝４．５０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４０［Ｍ］＋；
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５９（ｍｃ，１Ｈ）、４．０９−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｑ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，１Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｄ，３Ｈ）。
【０４２５】
例７１Ａ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１０７】
2016520111.tif 000111
【０４２６】
４５．１ｇ（５５．３ｍｍｏｌ、純度：７２％）の（２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）ブタン−１，４−ジオール［Ｂ．Ｌ．Ｆｅｒｉｎｇａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８９，４５，６７９９−６８１８］を初めにイソプロパノール（２３９ｍｌ）中に入れ、混合物を０℃まで冷却し、１１．２ｇ（１５．４ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。１０．５ｇ（８．２３ｍｌ、８３．０ｍｍｏｌ）の２−クロロプロピオニルクロリド［ラセミ体］を次いで滴下して加えた。１０分の撹拌後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取り入れ、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：２１．４ｇ（定量的、純度：８２％、ジアステレオマー比  約３：２）。
【０４２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．６５分（鏡像異性的に純粋な異性体１）、Ｒｔ＝０．６７分（鏡像異性的に純粋な異性体２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
例７２Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１０８】
2016520111.tif 000112
【０４２９】
２１．４ｇ（６２．１ｍｍｏｌ、純度：８２％）のＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル］プロパンアミド［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにイソプロパノール（３３５ｍｌ）中に入れ、混合物を０℃まで冷却し、２７．９ｇ（２４９ｍｍｏｌ）のカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを次いで一度に加えた。反応を一晩撹拌し、この間に室温まで温めさせた。大半のイソプロパノールを減圧下で除去し、残渣を水（３００ｍｌ）中に取り入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：１３．３ｇ（理論値の６９％、純度：８１％、ジアステレオマー比  約３：２）。
【０４３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ａ）：Ｒｔ＝３．２３分（鏡像異性的に純粋な異性体１）、Ｒｔ＝３．３４分（鏡像異性的に純粋な異性体２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
例７３Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１０９】
2016520111.tif 000113
【０４３２】
１３．３ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０．０ｍｌ）中に入れ、８．８５ｇ（１３０ｍｍｏｌ）のイミダゾールを室温で加えた。０℃で、９．８０ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを次いで加え、反応溶液を一晩撹拌し、この間に室温まで温めさせた。混合物を続いて減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に取り入れ、水で繰り返し洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物を次いでシリカゲルに対するクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ６：１、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）により精製した。収量：８．０３ｇ（理論値の４９％、ジアステレオマー比：約２．３：１）。
【０４３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４０−７．１８（ｍ，５Ｈ）、５．１２−５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．３３−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，０．３Ｈ）、４．０５（ｍ，０．７Ｈ）、３．９５−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．３９（ｄｄ，０．３Ｈ）、３．２８（ｄ，０．７Ｈ）、１．９８−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，０．９Ｈ）、１．３５（ｄ，２．１Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，１．８Ｈ）、０．００（ｓ，４．２Ｈ）。
【０４３４】
例７４Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，２−ジメチルモルフォリン−３−オン［鏡像異性的に純粋な異性体］
【化１１０】
2016520111.tif 000114
【０４３５】
７．００ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メチルモルフォリン−３−オン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにテトラヒドロフラン（２３３ｍｌ）中に入れ、１３．０ｍｌ（２６．１ｍｍｏｌ）のリチウムジイソプロピルアミド溶液（テトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を１５分間撹拌し、３．１７ｇ（１．３９ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）のヨードメタンを次いで加えた。反応溶液を室温まで温めさせ、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応を終わらせ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：８．３６ｇ（理論値の７０％、純度：５９％）。
【０４３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
例７５Ａ
（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，２−ジメチルモルフォリン［鏡像異性的に純粋な異性体］
【化１１１】
2016520111.tif 000115
【０４３８】
８．３６ｇ（１３．１ｍｍｏｌ、純度：５９％）の（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，２−ジメチルモルフォリン−３−オン［鏡像異性的に純粋な異性体］を初めにテトラヒドロフラン（１３３ｍｌ）中に入れ、２６．２ｍｌ（５２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中２Ｍボラン／ジメチルスルフィド錯体溶液をアルゴン下で加え、混合物を還流下で４時間撹拌した。混合物を続いて０℃まで冷却し、メタノール（３０ｍｌ）を慎重に加え、混合物を還流下で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：８．３９ｇ（理論値の９６％、純度：５５％）。
【０４３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
例７６Ａ
２−［（３Ｒ）−４−ベンジル−６，６−ジメチルモルフォリン−３−イル］エタノール［エナンチオマー混合物、２つの異性体］
【化１１２】
2016520111.tif 000116
【０４４１】
７．３９ｇ（１１．２ｍｍｏｌ、純度：５５％）の（５Ｒ）−４−ベンジル−５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，２−ジメチルモルフォリン［鏡像異性的に純粋な異性体］を初めにテトラヒドロフラン（１４８ｍｌ）中に入れ、３０．５ｍｌ（３０．５ｍｍｏｌ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、アイソクラティック）により精製した。収量：１．９７ｇ（理論値の３８％、エナンチオマー比：約８５：１５）；このステージにおいて、より早期の前駆体のうちの１つへの立体中心の比例的な異性化が認められた。
【０４４２】
ＨＰＬＣ（方法７Ｅ）：Ｒｔ＝４．４１分、８５：１５  Ｒ：Ｓエナンチオマー比；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３１（ｄ，４Ｈ）、７．２２（ｍｃ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ）、３．５４−３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｄ，１Ｈ）、２．４０−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｄ，１Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍｃ，１Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０４４３】
例７７Ａ
２−［（３Ｒ）−６，６−ジメチルモルフォリン−３−イル］エタノール［エナンチオマー混合物、２つの異性体］
【化１１３】
2016520111.tif 000117
【０４４４】
１．００ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）の２−［（３Ｒ）−４−ベンジル−６，６−ジメチルモルフォリン−３−イル］エタノール［エナンチオマー混合物、エナンチオマー比：約８５：１５］を初めにエタノール（４０．０ｍｌ）中に入れ、１５０ｍｇのパラジウム炭素（１０％）および１５０ｍｇの水酸化パラジウム炭素（２０％）をアルゴン下で加え、混合物を水素雰囲気下、標準圧力において４時間撹拌した。反応溶液をキーゼルグールを通してろ過し、減圧下で濃縮した。収量：６８０ｍｇ（定量的）。
【０４４５】
ＧＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝３．７１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５９［Ｍ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ）、３．３８（ｄｄ，１Ｈ）、３．２１（ｔ，１Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｍｃ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、１つのプロトンは不明瞭。
【０４４６】
例７８Ａ
１−ベンジル  ２−エチル（４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１１４】
2016520111.tif 000118
【０４４７】
アルゴン下で、１０．０ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）の（４Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）中に入れ、１．９６ｇ（４９．０ｍｍｏｌ、パラフィンオイル中の６０％懸濁液）の水素化ナトリウムを０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、７．５４ｍｌ（１４．７ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）のヨードエタンを次いで加えた。混合物を室温まで温めさせ、次いで再度０℃まで冷却し、１．９６ｇ（４９．０ｍｍｏｌ、パラフィンオイル中の６０％懸濁液）の水素化ナトリウムを加え、混合物を３０分間撹拌した。さらに７．５４ｍｌ（１４．７ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）のヨードエタンを加え、混合物をもう一度室温まで温め、一晩撹拌した。水を慎重に加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：１４．８ｇ（理論値の９４％、純度：７７％）。
【０４４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
例７９Ａ
ベンジル  （４Ｒ）−４−エトキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１１５】
2016520111.tif 000119
【０４５０】
１３．５ｇ（３２．６ｍｍｏｌ、純度：７７％）の１−ベンジル  ２−エチル（４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにアルゴン下でテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中に入れ、８１７ｍｇ（３７．５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素リチウムを０℃で加えた。反応混合物を室温まで温めさせ、次いで室温で一晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を慎重に加え、２Ｎ塩化水素水溶液を用いてｐＨをｐＨ＝１に調整し、混合物を次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：４．７８ｇ（理論値の５２％、ジアステレオマー比：約２：１）。
【０４５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８１分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝０．８３分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
例８０Ａ
［（４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−２−イル］メタノール［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１１６】
2016520111.tif 000120
【０４５３】
２．００ｇ（７．１６ｍｍｏｌ）のベンジル  （４Ｒ）−４−エトキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにメタノール（４６．３ｍｌ）中に入れ、２２１ｍｇのパラジウム炭素（１０％）および１１１ｍｇの酸化白金（ＩＶ）をアルゴン下で加え、混合物を水素雰囲気下、標準圧力において、水素の取り込みが終わるまで撹拌した。反応溶液をキーゼルグールを通してろ過し、ろ過ケークをメタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。収量：１．１７ｇ（定量的）。
【０４５４】
ＭＳ（方法２Ｃ）：ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．０４−２．６７（ｍ，１０Ｈ）、２．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２２−０．９７（ｍ，３Ｈ）。
【０４５５】
例８１Ａ
ベンジル（４Ｒ）−４−エトキシ−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１１７】
2016520111.tif 000121
【０４５６】
２．６０ｇ（９．３１ｍｍｏｌ）のベンジル（４Ｒ）−４−エトキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにジクロロメタン（４６．６ｍｌ）中に入れ、４．３６ｇ（３．９６ｍｌ、５５．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド、９．６２ｇ（１３．０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび５．９３ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）の三酸化硫黄／ピリジン錯体を０℃で加えた。反応溶液を室温まで温めさせ、室温で３時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をさらに精製せずに次のステップのために用いた。収量：４．１０ｇ（定量的、純度：６５％）。
【０４５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９６分（鏡像異性的に純粋な異性体１）、Ｒｔ＝０．９７分（鏡像異性的に純粋な異性体２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
例８２Ａ
ベンジル（４Ｒ）−４−エトキシ−２−ビニルピロリジン−１−カルボキシレート［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１１８】
2016520111.tif 000122
【０４５９】
０℃で、アルゴン下、４．２３ｍｌ（１０．６ｍｍｏｌ、ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ溶液）のｎ−ブチルリチウムをテトラヒドロフラン中（３０．８ｍｌ）４．８１ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドに滴下して加えた。反応溶液を室温まで温めさせた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでもう一度０℃まで冷却し、ＴＨＦ中４．１０ｇ（９．６１ｍｍｏｌ、純度：６５％）のベンジル（４Ｒ）−４−エトキシ−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を次いで１０分かけて滴下して加えた。反応溶液を３０分間撹拌し、次いで氷水中に注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：９５４ｍｇ（理論値の３６％、ジアステレオマー比：約２：１）。
【０４６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．１１分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝１．１３分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
例８３Ａ
ベンジル（４Ｒ）−４−エトキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１１９】
2016520111.tif 000123
【０４６２】
０℃で、３４．７ｍｌ（１７．３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液）の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンをテトラヒドロフラン中（５３ｍｌ）９５４ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ）のベンジル（４Ｒ）−４−エトキシ−２−ビニルピロリジン−１−カルボキシレート［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］に滴下して加えた。反応溶液を徐々に室温まで温めさせた。続いて、０℃で、１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）および次いで３０％濃度  過酸化水素水溶液（４０ｍｌ）を加えた。反応溶液を次いで室温まで温め、３０分間撹拌した。酢酸エチルを次いで反応溶液に加え、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：７８１ｍｇ（理論値の７５％、ジアステレオマー比：約２．５：１）。
【０４６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８７分（ジアステレオマー１）、Ｒｔ＝０．９０分（ジアステレオマー２）；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
例８４Ａ
２−［（４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−２−イル］エタノール［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１２０】
2016520111.tif 000124
【０４６５】
７８０ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）のベンジル（４Ｒ）−４−エトキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにメタノール（１７．２ｍｌ）中に入れ、８２．２ｍｇのパラジウム炭素（１０％）および４１．１ｍｇの酸化白金（ＩＶ）をアルゴン下で加え、混合物を次いで水素雰囲気下、標準圧力において、水素の取り込みが終わるまで撹拌した。反応溶液をキーゼルグールを通してろ過し、ろ過ケークをメタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。収量：４６５ｍｇ（定量的）。
【０４６６】
ＭＳ（方法（Ｍｅｔｈｏｄｅ）１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１６０［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０４６７】
例８５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ベンジル−５−オキソ−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキシレート
【化１２１】
2016520111.tif 000125
【０４６８】
アルゴン下、０℃で、２．４７ｇ（６１．９ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを８０ｍｌのＴＨＦ中２．５０ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ５−オキソ−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキシレートに少しずつ加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。１．２６ｍｌ（１．８１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のベンジルブロミドを次いで滴下して加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで０℃まで冷却し、１．２４ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。０．６３ｍｌ（０．９１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のベンジルブロミドを滴下して加え、混合物を室温で一晩撹拌した。０℃で、最初にエタノールを、次いで水および酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）により、次いで分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：アセトニトリル／水  グラジエント）により精製した。これは、１．９８ｇ（理論値の７１％）の所望の生成物を与えた。
【０４６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３８−７．１４（ｍ，５Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．４０（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）、０．９８−０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．７９−０．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０４７０】
例８６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ベンジル−６−メチル−５−オキソ−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキシレート［ラセミ体］
【化１２２】
2016520111.tif 000126
【０４７１】
−７８℃、アルゴン下で、１１．３８ｍｌ（１１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液を４８ｍｌのＴＨＦ中１．２０ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ４−ベンジル−５−オキソ−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキシレートに滴下して加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。０．４７ｍｌ（７．５９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを次いで滴下して加え、混合物を１．５時間撹拌した。０℃で、最初に飽和塩化アンモニウム水溶液を、次いで酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させ、アセトニトリルおよび水中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：アセトニトリル／水  グラジエント）により精製した。これは、０．５４ｇ（理論値の４１％）の所望の生成物を与えた。
【０４７２】
例８７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチル−５−オキソ−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキシレート［ラセミ体］
【化１２３】
2016520111.tif 000127
【０４７３】
−７８℃で、１０７ｍｇ（１５．５ｍｍｏｌ）のリチウムを１０ｍｌ（７．７０ｇ、４５２ｍｍｏｌ）のアンモニアに加え、混合物を数分間撹拌した。５ｍｌのＴＨＦ中５４０ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ４−ベンジル−６−メチル−５−オキソ−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキシレート［ラセミ体］を次いで滴下して加え、混合物を室温まで徐々に温め、次いで室温で一晩撹拌した。０℃で、最初に飽和塩化アンモニウム水溶液を、次いで酢酸エチルを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これは、３５３ｍｇの粗精製の生成物を与え、これをさらに精製せずに用いた。
【０４７４】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
例８８Ａ
６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−オン  トリフルオロアセテート［ラセミ体］
【化１２４】
2016520111.tif 000128
【０４７６】
１．０６ｍｌ（１．５７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を１０ｍｌのジクロロメタン中３３１ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ６−メチル−５−オキソ−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキシレート［ラセミ体］に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン中に再溶解し、減圧下で溶媒を除き、高真空下で乾燥させた。得られた粗精製の生成物（６０５ｍｇ）をさらに精製せずに用いた。
【０４７７】
ＭＳ（方法１Ｃ）：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
実施例
実施例１
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）（４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）メタノン［１：１  ｔｒａｎｓジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１２５】
2016520111.tif 000129
【０４７９】
２００ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ、純度：４６％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［鏡像異性的に純粋な異性体］および３４．９ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）の３−メチルピペリジン−４−オール［ラセミ体のｔｒａｎｓ異性体、２つの異性体］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍｌ）中に入れ、１３１ｍｇ（１７６μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。１１５ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを次いで室温で加え、混合物を１時間撹拌した。１７．５ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）の３−メチルピペリジン−４−オール［ラセミ体のｔｒａｎｓ異性体］、６６．５ｍｇ（８８μｌ、０．５０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび５７．５ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加え、混合物を続いて一晩撹拌した。さらにワークアップせずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：７６．６ｍｇ（理論値の６５％）。
【０４８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９９（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８４−４．４９（ｍ，３Ｈ）、４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２２−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．７８（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）、１．９１−１．６４（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）、１．４９−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｂｒ．ｄ．，３Ｈ）。
【０４８１】
実施例２
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）（４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）メタノン［鏡像異性的に純粋なｔｒａｎｓ異性体１］
【化１２６】
2016520111.tif 000130
【０４８２】
７０．０ｍｇの実施例１からの化合物の、方法３Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、３２．０ｍｇの実施例２（鏡像異性的に純粋なｔｒａｎｓ異性体１）および３２．０ｍｇの実施例３（鏡像異性的に純粋なｔｒａｎｓ異性体２）を与えた。
【０４８３】
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝９．３７分、９９．０％  ｄｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９９（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８４−４．４９（ｍ，３Ｈ）、４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２２−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．７８（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）、１．９１−１．６４（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）、１．４９−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｂｒ．ｄ．，３Ｈ）。
【０４８４】
実施例３
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）（４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）メタノン［鏡像異性的に純粋なｔｒａｎｓジアステレオマー２］
【化１２７】
2016520111.tif 000131
【０４８５】
７０．０ｍｇの実施例１からの化合物の、方法３Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、３２．０ｍｇの実施例２（鏡像異性的に純粋な異性体１）および３２．０ｍｇの実施例３（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０４８６】
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝１５．１分、９９．０％  ｄｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９９（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８４−４．４９（ｍ，３Ｈ）、４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２２−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．７８（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）、１．９１−１．６４（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）、１．４９−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｂｒ．ｄ．，３Ｈ）。
【０４８７】
実施例４
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルモルフォリン−４−イル］メタノン［１：１  ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１２８】
2016520111.tif 000132
【０４８８】
８０．０ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ、純度：４６％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［鏡像異性的に純粋な異性体］および３８．２ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）の（６，６−ジメチルモルフォリン−３−イル）メタノール［ラセミ体］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０１ｍｌ）中に入れ、９９．２ｍｇ（１３４μｌ、０．７８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。続いて、１００ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを室温で加え、混合物を一晩撹拌した。さらにワークアップせずに、反応溶液を次いで分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：５５．１ｍｇ（理論値の９９％、純度：９０％）。
【０４８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ａ）：Ｒｔ＝２．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９８（ｍｃ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．８０−４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．３８（ｍ，９Ｈ）、３．２０−２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）。
【０４９０】
実施例５
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体１］
【化１２９】
2016520111.tif 000133
【０４９１】
５０．０ｍｇの実施例４からの化合物の、方法４Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）による再精製の後、１６．２ｍｇの実施例５（鏡像異性的に純粋な異性体１）および２２．１ｍｇの実施例６（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０４９２】
ＨＰＬＣ（方法４Ｅ）：Ｒｔ＝５．０５分、＞９９．０％  ｄｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
実施例６
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体２］
【化１３０】
2016520111.tif 000134
【０４９４】
５０．０ｍｇの実施例４からの化合物の、方法４Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）による再精製の後、１６．２ｍｇの実施例５（鏡像異性的に純粋な異性体１）および２２．１ｍｇの実施例６（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０４９５】
ＨＰＬＣ（方法４Ｅ）：Ｒｔ＝６．５０分、＞９６．６％  ｄｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
実施例７
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体２］
【化１３１】
2016520111.tif 000135
【０４９７】
１００ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ、純度：４６％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［鏡像異性的に純粋な異性体］および２３．０ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）の（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルフォリンヒドロクロリド［鏡像異性的に純粋な異性体２］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍｌ）中に入れ、６５．３ｍｇ（８８．１μｌ、０．５１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。続いて、５７．７ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを室温で加え、混合物を一晩撹拌した。さらにワークアップせずに、反応溶液を次いで分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：２５．１ｍｇ（理論値の４０％）。
【０４９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．００（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．７９−４．０８（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７２−３．２１（ｍ，５Ｈ）、１．３２−０．９０（ｍ，６Ｈ）。
【０４９９】
実施例８
（２−｛［（１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体１］
【化１３２】
2016520111.tif 000136
【０５００】
１００ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ、純度：４６％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［鏡像異性的に純粋な異性体］および２３．０ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）の（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルフォリンヒドロクロリド［鏡像異性的に純粋な異性体１］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍｌ）中に入れ、６５．３ｍｇ（８８．１μｌ、０．５１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。続いて、５７．７ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを室温で加え、混合物を一晩撹拌した。さらにワークアップせずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：２７．４ｍｇ（理論値の４４％）。
【０５０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．００（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３４（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８１−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９７−３．８８（ｓ，４Ｈ）、３．８４（ｄｄ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）。
【０５０２】
実施例９
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルモルフォリン−４−イル］メタノン［１：１  ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１３３】
2016520111.tif 000137
【０５０３】
１２０ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ、純度：７７％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［ラセミ体］および４８．４ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）の２−［（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルフォリン−２−イル］エタノール［例３１Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１７ｍｌ）中に入れ、１１５ｍｇ（１５４μｌ、０．８９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。１１６ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを次いで室温で加え、混合物を２時間撹拌した。さらにワークアップせずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：１１２ｍｇ（理論値の８４％）。
【０５０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５０−７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８０−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｄ，１Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ）、２．０２（ｍｃ，１Ｈ）、１．４３（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ）、１．２９−１．０２（ｍ，６Ｈ）、６つのプロトンは不明瞭。
【０５０５】
実施例１０
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体１］
【化１３４】
2016520111.tif 000138
【０５０６】
１０２ｍｇの実施例９からの化合物の、方法２Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）による再精製の後、２４．７ｍｇの実施例１０の標的化合物（鏡像異性的に純粋な異性体１）および２４．０ｍｇの実施例１１の標的化合物（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０５０７】
ＨＰＬＣ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝１３．６分、＞９９．０％  ｄｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．００（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８０−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｄｄ，１Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ）、２．００（ｍｃ，１Ｈ）、１．４３（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ）、１．２６−１．０２（ｍ，６Ｈ）、６つのプロトンは不明瞭。
【０５０８】
実施例１１
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体２］
【化１３５】
2016520111.tif 000139
【０５０９】
１０２ｍｇの実施例９からの化合物の、方法２Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）による再精製の後、２４．７ｍｇの実施例１０の標的化合物（鏡像異性的に純粋な異性体１）および２４．０ｍｇの実施例１１の標的化合物（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０５１０】
ＨＰＬＣ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝１５．６分、９８．５％  ｄｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．２９（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｂｒ．ｄ．，１Ｈ）、４．８６−４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｄｄ，１Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ）、２．００（ｍｃ，１Ｈ）、１．４３（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）、１．０７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、６つのプロトンは不明瞭。
【０５１１】
実施例１２
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルモルフォリン−４−イル］メタノン［１：１  ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１３６】
2016520111.tif 000140
【０５１２】
２７０ｍｇ（０，１７０ｍｍｏｌ、純度：２３％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［ラセミ体］および３５．８ｍｇ（０．２１０ｍｍｏｌ）の１−［（５Ｒ）−２，５−ジメチルモルフォリン−２−イル］プロパン−２−オール［例３４Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７９３μｌ）中に入れ、７８．０ｍｇ（１０５μｌ、０．６００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。続いて、７８．６ｍｇ（０．２１０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを室温で加え、混合物を一晩撹拌した。さらにワークアップせずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。得られた粗精製の生成物（２０．０ｍｇ）を方法１Ｅにより再精製した。これは、９．０ｍｇの標的化合物（理論値の１０％）を与えた。
【０５１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５０−７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８１−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ）、２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．０１（ｍ，１０Ｈ）、３つのプロトンは不明瞭。
【０５１４】
実施例１３
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン［１：１  ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１３７】
2016520111.tif 000141
【０５１５】
２００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、純度：４６％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［鏡像異性的に純粋な異性体］および４４．０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の２−（６−メチルモルフォリン−３−イル）エタノール［ラセミ体］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍｌ）中に入れ、１３１ｍｇ（１７６μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。１１５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを次いで室温で加え、混合物を１時間撹拌した。さらに２２．０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の２−（６−メチルモルフォリン−３−イル）エタノール［ラセミ体］、６５．５ｍｇ（８８μｌ、０．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび５７．５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加え、混合物を続いて室温で一晩撹拌した。さらにワークアップせずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：１３１ｍｇ（理論値の９７％）。
【０５１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９９（ｂｒ．ｄ．，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８２−４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．２２（ｍ，６Ｈ）、３．０６−２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．２２−０．８７（ｍ，３Ｈ）。
【０５１７】
実施例１４
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体１］
【化１３８】
2016520111.tif 000142
【０５１８】
１２０ｍｇの実施例１３からの化合物の、方法３Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、５５．９ｍｇの実施例１４（鏡像異性的に純粋な異性体１）および５６．２ｍｇの実施例１５（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０５１９】
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝８．３９分、９９．９％  ｄｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９９（ｂｒ．ｄ．，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２３（ｍｃ，１Ｈ）、４．８０−４．１４（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．２２（ｍ，６Ｈ）、３．０３−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１９−０．９１（ｍ，３Ｈ）。
【０５２０】
実施例１５
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体２］
【化１３９】
2016520111.tif 000143
【０５２１】
方法１：
１２０ｍｇの実施例１３からの化合物の、方法３Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、５５．９ｍｇの実施例１４（鏡像異性的に純粋な異性体１）および５６．２ｍｇの実施例１５（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０５２２】
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝１６．２分、９９．９％  ｄｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０６−８．９２（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．８９−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８２−４．１４（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．２１（ｍ，６Ｈ）、３．０５−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．２１−０．９０（ｍ，３Ｈ）。
【０５２３】
方法２：
５００ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ、純度：８９％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［例１３Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体］および２３２ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の２−［（３Ｓ）−６−メチルモルフォリン−３−イル］エタノール［例４２Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍｌ）中に入れ、４７７ｍｇ（６４３μｌ、３．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。６５４ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを室温で加え、混合物を１４時間撹拌し、次いでさらなるワークアップを何らせずに分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。微量の少ないほうの異性体を、方法３Ｄに従ったキラル相に対するＨＰＬＣにより、得られた生成物から除去した。収量：４２３ｍｇ（理論値の７０％）。
【０５２４】
旋光：［α］Ｄ２０＝６３．７９°（ｃ＝０．６２５、クロロホルム）；
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝１４．０分、９９．９％  ｄｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０４−８．９４（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．９０−６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８４−４．１２（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．１９（ｍ，６Ｈ）、３．０７−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．２１−０．９０（ｍ，３Ｈ）。
【０５２５】
結晶中でのヒトα−トロンビンと実施例１５との複合体形成による構造決定によると、この化合物は、下式
【化１４０】
2016520111.tif 000144
【０５２６】
を有する（２−｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノンである。
【０５２７】
実施例１６
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］
【化１４１】
2016520111.tif 000145
【０５２８】
２００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、純度：６０％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［鏡像異性的に純粋な異性体］および６７．６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の３−（６−メチルモルフォリン−３−イル）シクロブタノール［ジアステレオマー混合物、４つの異性体］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５０ｍｌ）中に入れ、１７０ｍｇ（２２９μｌ、１．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを次いで室温で加え、混合物を２時間撹拌した。さらにワークアップせずに、反応溶液を次いで分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：８３．９ｍｇ（理論値の４８％）。
【０５２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９４、０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
実施例１７
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体１］
【化１４２】
2016520111.tif 000146
【０５３１】
７５．０ｍｇの実施例１６からの化合物の、方法１Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、１７．４ｍｇの実施例１７（鏡像異性的に純粋な異性体１）、８．６ｍｇの実施例１８（鏡像異性的に純粋な異性体２）、１７．７ｍｇの実施例１９（鏡像異性的に純粋な異性体３）および９．５ｍｇの実施例２０（鏡像異性的に純粋な異性体４）を与えた。
【０５３２】
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒｔ＝１１．１分、＞９９％  ｄｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
実施例１８
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体２］
【化１４３】
2016520111.tif 000147
【０５３４】
７５．０ｍｇの実施例１６からの化合物の、方法１Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、１７．４ｍｇの実施例１７（鏡像異性的に純粋な異性体１）、８．６ｍｇの実施例１８（鏡像異性的に純粋な異性体２）、１７．７ｍｇの実施例１９（鏡像異性的に純粋な異性体３）および９．５ｍｇの実施例２０（鏡像異性的に純粋な異性体４）を与えた。
【０５３５】
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒｔ＝１２．６分、９４．３：５．７  ｄｒ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
実施例１９
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体３］
【化１４４】
2016520111.tif 000148
【０５３７】
７５．０ｍｇの実施例１６からの化合物の、方法１Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、１７．４ｍｇの実施例１７（鏡像異性的に純粋な異性体１）、８．６ｍｇの実施例１８（鏡像異性的に純粋な異性体２）、１７．７ｍｇの実施例１９（鏡像異性的に純粋な異性体３）および９．５ｍｇの実施例２０（鏡像異性的に純粋な異性体４）を与えた。
【０５３８】
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒｔ＝１４．５分、＞９９％  ｄｅ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
実施例２０
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体４］
【化１４５】
2016520111.tif 000149
【０５４０】
７５．０ｍｇの実施例１６からの化合物の、方法１Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、１７．４ｍｇの実施例１７（鏡像異性的に純粋な異性体１）、８．６ｍｇの実施例１８（鏡像異性的に純粋な異性体２）、１７．７ｍｇの実施例１９（鏡像異性的に純粋な異性体３）および９．５ｍｇの実施例２０（鏡像異性的に純粋な異性体４）を与えた。
【０５４１】
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒｔ＝１７．２分、９６．１：３．９  ｄｒ；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
実施例２１
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）（ｃｉｓ−２−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナ−５−イル）メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体１］
【化１４６】
2016520111.tif 000150
【０５４３】
１２０ｍｇ（０，１５２ｍｍｏｌ、純度：４６％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［鏡像異性的に純粋な異性体］および３５．２ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オールヒドロクロリド［例６４Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体１］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２０ｍｌ）中に入れ、７８．４ｍｇ（１０６μｌ、０，６０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。６９．２ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを次いで加え、混合物を室温で１時間撹拌した。３５．２ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オールヒドロクロリド［例６４Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体１］、７８．４ｍｇ（１０６μＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび６９．２ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを次いで加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。さらにワークアップせずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：６７．３ｍｇ（理論値の８０％）。
【０５４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．００（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．３４（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，１Ｈ）、４．８０−４．５１（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，１Ｈ）、３．５２−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｂｒ．ｔ．，１Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）。
【０５４５】
実施例２２
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）（ｃｉｓ−２−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナ−５−イル）メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体２］
【化１４７】
2016520111.tif 000151
【０５４６】
１２０ｍｇ（０，１５２ｍｍｏｌ、純度：４６％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［鏡像異性的に純粋な異性体］および３５．２ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オールヒドロクロリド［例６５Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体２］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２０ｍｌ）中に入れ、７８．４ｍｇ（１０６μｌ、０，６０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。６９．２ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを次いで加え、混合物を室温で１時間撹拌した。３５．２ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−７−メチル−８−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オールヒドロクロリド［例６５Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体２］、７８．４ｍｇ（１０６μＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび６９．２ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを次いで加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。さらにワークアップせずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：４４．２ｍｇ（理論値の５１％）。
【０５４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０１（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，１Ｈ）、４．８０−４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，１Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄ，１Ｈ）、２．３８−２．２９（ｄ，１Ｈ）、２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｂｒ．ｔ．，１Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）。
【０５４８】
実施例２３
４−［（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）カルボニル］−３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［鏡像異性的に純粋な異性体］
【化１４８】
2016520111.tif 000152
【０５４９】
２６６ｍｇ（０．３３７ｍｍｏｌ、純度：４６％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［鏡像異性的に純粋な異性体］および１５４ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の３−メチル−１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−オン［例７０Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体３］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３２ｍｌ）中に入れ、３７８ｍｇ（０．５１ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。続いて、３３３ｍｇ（０．８７７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを室温で加え、混合物を一晩撹拌した。さらにワークアップせずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：１７４ｍｇ（定量的）。
【０５５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．００（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８０−４．５２（ｍ，３Ｈ）、４．２２（ｍｃ，１Ｈ）、４．０５（ｍｃ，１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，３Ｈ）、１つのプロトンは不明瞭。
【０５５１】
実施例２４
｛（３Ｓ）−４−［（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）カルボニル］−６−メチルモルフォリン−３−イル｝酢酸［鏡像異性的に純粋な異性体］
【化１４９】
2016520111.tif 000153
【０５５２】
６００ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン［実施例１５、鏡像異性的に純粋な異性体２］を初めにアセトニトリル（１２０ｍｌ）中に入れ、６１１ｍｇ（２．６８ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸を室温で加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物を次いで０℃まで冷却し、アセトニトリル（２ｍｌ）中１５．７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のピリジニウムクロロクロメートを加えた。混合物を０℃で４時間撹拌し（ＴＬＣ：ジクロロメタン／イソプロパノール  １０：１によりモニターした）、次いで減圧下で約２０ｍｌまで濃縮した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を１Ｎ塩化水素水溶液（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：３１２ｍｇ（理論値の４８％）。
【０５５３】
旋光：［α］Ｄ２０＝１３３．９°（ｃ＝０．５５、クロロホルム）；
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ａ）：Ｒｔ＝２．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９９（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．９５−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８５−４．１５（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．５６（ｍ，３Ｈ）、１．２２−０．９１（ｍ，３Ｈ）。
【０５５４】
実施例２５
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルモルフォリン−４−イル］メタノン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１５０】
2016520111.tif 000154
【０５５５】
５０．０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、純度：６０％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［鏡像異性的に純粋な異性体］および１５．７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の２−［（３Ｒ）−６，６−ジメチルモルフォリン−３−イル］エタノール［例７７Ａ、エナンチオマー混合物、２つの異性体］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍｌ）中に入れ、４２．５ｍｇ（５７．３μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。３７．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを次いで室温で加え、混合物を２時間撹拌した。さらにワークアップせずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：３０．７ｍｇ（理論値の７１％、ジアステレオマー比：約８５：１５）。
【０５５６】
ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒｔ＝６．０７分（標的化合物）、８．４６分（ｍｉｎｏｒ  異性体）：約８５：１５  ジアステレオマー比；
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．００（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｍｃ，１Ｈ）、４．８５−４．２５（ｍ，４Ｈ）、４．０３−３．７０（ｍ，５Ｈ）、３．４４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．９７−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１つのプロトンは不明瞭。
【０５５７】
実施例２６
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（４Ｒ）−４−エトキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１５１】
2016520111.tif 000155
【０５５８】
２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ、純度：８９％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［例１３Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体］および１０６ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の［（４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−２−イル］メタノール［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．２５ｍｌ）中に入れ、４４１ｍｇ（５９５μｌ、３．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。続いて、２２３ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを室温で加え、混合物を一晩撹拌した。さらにワークアップせずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：１９２ｍｇ（理論値の７９％）。
【０５５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０３−８．９６（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．０２−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８７−６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｍｃ，１Ｈ）、４．８６−４．５１（ｍ，３Ｈ）、４．２４−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，４Ｈ）、３．７２−３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．３２−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．２３−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．１７−０．９５（ｍ，３Ｈ）、１つのプロトンは不明瞭。
【０５６０】
実施例２７
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（４Ｒ）−４−エトキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体１］
【化１５２】
2016520111.tif 000156
【０５６１】
１９２ｍｇの実施例２６からの化合物の、方法８Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）による再精製の後、２７．７ｍｇの実施例２７（鏡像異性的に純粋な異性体１）および６．７ｍｇの実施例２８（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０５６２】
ＨＰＬＣ（方法８Ｅ）：Ｒｔ＝８．５９分、＞９９．０％  ｄｅ（鏡像異性的に純粋な異性体１）、
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８３−４．５１（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９２（ｓ，４Ｈ）、３．７１−３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．２８−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．１６−０．９４（ｍ，３Ｈ）、１つのプロトンは不明瞭。
【０５６３】
実施例２８
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（４Ｒ）−４−エトキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体２］
【化１５３】
2016520111.tif 000157
【０５６４】
１９２ｍｇの実施例２６からの化合物の、方法８Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）による再精製の後、２７．７ｍｇの実施例２７（鏡像異性的に純粋な異性体１）および６．７ｍｇの実施例２８（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０５６５】
ＨＰＬＣ（方法８Ｅ）：Ｒｔ＝１５．９分、＞９９．０％  ｄｅ（鏡像異性的に純粋な異性体２）、
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．９０−４．５０（ｍ，３Ｈ）、４．２４−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，５Ｈ）、３．６５−３．４７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．２４−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．２４−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．０１（ｍ，３Ｈ）、１つのプロトンは不明瞭。
【０５６６】
実施例２９
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（４Ｒ）−４−エトキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］メタノン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１５４】
2016520111.tif 000158
【０５６７】
１７１ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、純度：８９％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［例１３Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体］および１００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の２−［（４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−２−イル］エタノール［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７９ｍｌ）中に入れ、３７９ｍｇ（５１１μｌ、２．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。１９１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを室温で加え、混合物を次いで２時間撹拌した。さらにワークアップせずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：１４５ｍｇ（理論値の６５％）。
【０５６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０８−８．９４（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８１−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．６８−３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．２３−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．１５−０．９０（ｍ，３Ｈ）、１つのプロトンは不明瞭。
【０５６９】
実施例３０
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（４Ｒ）−４−エトキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体１］
【化１５５】
2016520111.tif 000159
【０５７０】
１４０ｍｇの実施例２９からの化合物の、方法９Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、３１．０ｍｇの実施例３０（鏡像異性的に純粋な異性体１）および７３ｍｇの実施例３１（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０５７１】
ＨＰＬＣ（方法９Ｅ）：Ｒｔ＝８．０８分、＞９９．０％  ｄｅ（鏡像異性的に純粋な異性体１）、
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９８（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８１−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９２（ｓ，４Ｈ）、３．６４−３．３５（ｍ，５Ｈ）、２．２７−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．０６（ｔ，３Ｈ）、１つのプロトンは不明瞭。
【０５７２】
実施例３１
（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（４Ｒ）−４−エトキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］メタノン［鏡像異性的に純粋な異性体２］
【化１５６】
2016520111.tif 000160
【０５７３】
１４０ｍｇの実施例２９からの化合物の、方法９Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、３１．０ｍｇの実施例３０（鏡像異性的に純粋な異性体１）および７３ｍｇの実施例３１（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０５７４】
ＨＰＬＣ（方法９Ｅ）：Ｒｔ＝１０．２分、＞９９．０％  ｄｅ（鏡像異性的に純粋な異性体２）、
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９９（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．２９（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍｃ，１Ｈ）、４．８５−４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９８−３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｄ，３Ｈ）、３．２９−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２１−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．６６−１．４７（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）、１つのプロトンは不明瞭。
【０５７５】
実施例３２
７−［（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）カルボニル］−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−オン［ジアステレオマー混合物、２つの異性体］
【化１５７】
2016520111.tif 000161
【０５７６】
１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ、純度：８９％）の２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸［例１３Ａ、鏡像異性的に純粋な異性体］および１００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−オン  トリフルオロアセテート［ラセミ体］を初めにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６２ｍｌ）中に入れ、２２１ｍｇ（２９７μｌ、１．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。１１１ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを室温で加え、混合物を次いで２時間撹拌した。さらにワークアップせずに、反応溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。収量：８２．６ｍｇ（理論値の６８％）。
【０５７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０２（ｄｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．５１−７．２９（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｍｃ，１Ｈ）、４．９６−４．４６（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２１−２．９９（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，３Ｈ）、０．９０−０．３０（ｍ，４Ｈ）。
【０５７８】
実施例３３
７−［（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）カルボニル］−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−オン［鏡像異性的に純粋な異性体１］
【化１５８】
2016520111.tif 000162
【０５７９】
７５．０ｍｇの実施例３２からの化合物の、方法１０Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）による再精製の後、１５．９ｍｇの実施例３３（鏡像異性的に純粋な異性体１）および２３．５ｍｇの実施例３４（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０５８０】
ＨＰＬＣ（方法１０Ｅ）：Ｒｔ＝４．６８分、＞９９．０％  ｄｅ（鏡像異性的に純粋な異性体１）、
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０２（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｍｃ，１Ｈ）、４．９１−４．４７（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．４２（ｄ，３Ｈ）、０．８７−０．２９（ｍ，４Ｈ）。
【０５８１】
実施例３４
７−［（２−｛［１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）カルボニル］−６−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５−オン［鏡像異性的に純粋な異性体２］
【化１５９】
2016520111.tif 000163
【０５８２】
７５．０ｍｇの実施例３２からの化合物の、方法１０Ｄに従ったキラル相に対するジアステレオマー分離は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）による再精製の後、１５．９ｍｇの実施例３３（鏡像異性的に純粋な異性体１）および２３．５ｍｇの実施例３４（鏡像異性的に純粋な異性体２）を与えた。
【０５８３】
ＨＰＬＣ（方法１０Ｅ）：Ｒｔ＝６．２４分、＞９９．０％  ｄｅ（鏡像異性的に純粋な異性体２）、
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ａ）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．０１（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３１（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｍｃ，１Ｈ）、４．９４−４．４８（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．４２（ｄ，３Ｈ）、０．９０−０．２７（ｍ，４Ｈ）、１つのプロトンは不明瞭。
【０５８４】
Ｂ）生理的効力の評価
本発明による化合物の血栓塞栓性障害を処置するための適合性は、以下のアッセイ系において実証することができる：
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ．１）バッファー中でのトロンビン阻害の測定
上で列挙されている物質のトロンビン阻害を決定するため、生化学的試験系が構築され、その中ではトロンビン基質の変換がヒトトロンビンの酵素活性を決定するために用いられる。ここで、トロンビンは、蛍光で測定されるアミノメチルクマリンをペプシン基質から切断する。決定はマイクロタイタープレート内で行われる。
【０５８５】
試験対象の物質をジメチルスルホキシド中に様々な濃度で溶解し、ヒトトロンビン（５０ｍｍｏｌ／ｌのＴｒｉｓバッファー［Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／ｌの塩化ナトリウム、０．１％  ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ７．４中に０．０６ｎｍｏｌ／ｌで溶解）と共に、１５分間、２２℃でインキュベートする。基質（５μｍｏｌ／ｌ  Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Ｂａｃｈｅｍより）を次いで加える。３０分のインキュベーション後、試料を３６０ｎｍの波長で励起し、発光を４６０ｎｍで測定する。試験物質を伴う試験バッチの測定された発光を、試験物質を伴わない対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ）と比較し、ＩＣ５０値を濃度／活性の関係から算出する。この試験からの代表的な活性データを下の表１中に与える（いくつかの場合においては、個々の決定の平均値として）：
表１
【表２】
2016520111.tif 000164
2016520111.tif 000165
【０５８６】
ａ．２）選択性の決定
トロンビン阻害に関する物質の選択性を実証するため、他のヒトセリンプロテアーゼ、例えば第Ｘａ因子、第ＸＩＩａ因子、第ＸＩａ因子、トリプシンおよびプラスミンなどの阻害について試験物質を調べる。第Ｘａ因子（１．３ｎｍｏｌ／ｌ、Ｋｏｒｄｉａより）、第ＸＩＩａ因子（１０ｎｍｏｌ／ｌ、Ｋｏｒｄｉａより）、第ＸＩａ因子（０．４ｎｍｏｌ／ｌ、Ｋｏｒｄｉａより）、トリプシン（８３ｍＵ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａより）およびプラスミン（０．１μｇ／ｍｌ、Ｋｏｒｄｉａより）の酵素活性を決定するため、これらの酵素を溶解し（５０ｍｍｏｌ／ｌのＴｒｉｓバッファー［Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／ｌの塩化ナトリウム、０．１％  ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、５ｍｍｏｌ／ｌの塩化カルシウム、ｐＨ７．４）、ジメチルスルホキシド中の様々な濃度の試験物質と、また試験物質を伴わないジメチルスルホキシドと１５分間インキュベートする。次いで酵素反応を、適切な基質（ＦＸａについて５μｍｏｌ／ｌ  Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Ｂａｃｈｅｍより、第ＸＩＩａ因子について５μｍｏｌ／ｌ  Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Ｂａｃｈｅｍより、トリプシンについて５μｍｏｌ／ｌ  Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Ｂａｃｈｅｍより、第ＸＩａ因子について５μｍｏｌ／ｌ  Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Ｂａｃｈｅｍより、プラスミンについて５０μｍｏｌ／ｌ  ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ、Ｂａｃｈｅｍより）の添加により開始する。２２℃で３０分のインキュベーション時間の後、蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。試験物質を伴う試験バッチの測定された発光を、試験物質を伴わない対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ）と比較し、ＩＣ５０値を濃度／活性の関係から算出する。
【０５８７】
ａ．３）血漿試料における可能性のある阻害剤のトロンビン抑制活性の決定
血漿試料におけるトロンビンの阻害を決定するため、血漿プロトロンビナーゼをエカリンにより活性化する。次いでトロンビン活性および／または可能性のある阻害剤によるその阻害を、基質の添加により蛍光で測定する。
【０５８８】
試験対象の物質をジメチルスルホキシド中に様々な濃度で溶解し、水で希釈する。白色の９６ウェル平底プレート内で、２０μｌの物質希釈物を２０μｌのＣａバッファー（２００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋５６０ｍＭ塩化ナトリウム＋１０ｍＭ塩化カルシウム＋０．４％  ＰＥＧ）中エカリン溶液（エカリン試薬、Ｓｉｇｍａ  Ｅ−０５０４より、終濃度２０ｍＵ／反応）と、または２０μｌのＣａバッファー（刺激されていない対照として）と混合する。さらには、２０μｌの発蛍光性トロンビン基質（Ｂａｃｈｅｍ  Ｉ−１１２０より、終濃度５０μｍｏｌ／ｌ）および２０μｌのクエン酸血漿（Ｏｃｔａｐｈａｒｍａより）を加え、混合物をよくホモジナイズする。プレートをＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒｐｌｕｓ  Ｒｅａｄｅｒ内で、３６０ｎｍの励起フィルターおよび４６５ｎｍの発光フィルターを用いて、２０分にわたって毎分測定する。最大シグナルの約７０％に達するとき（約１２分）、ＩＣ５０値を決定する。この試験からの代表的な活性データを下の表２中に与える（いくつかの場合においては、個々の決定の平均値として）：
表２
【表３】
2016520111.tif 000166
2016520111.tif 000167
【０５８９】
ａ．４）トロンビン産生アッセイ（トロンボグラム）
トロンボグラム（Ｈｅｍｋｅｒによるトロンビン産生アッセイ）に対する試験物質の効果を、ヒト血漿においてインビトロで決定する（Ｏｃｔａｐｌａｓ（登録商標）、Ｏｃｔａｐｈａｒｍａより）。Ｈｅｍｋｅｒによるトロンビン産生アッセイにおいて、凝固している血漿におけるトロンビンの活性を、基質Ｉ−１１４０（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Ｂａｃｈｅｍ）の蛍光切断産物を測定することにより決定する。凝固反応を始めるため、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅからの試薬を用いる（ＰＰＰ試薬：ＨＥＰＥＳ中３０ｐＭ組換え組織因子、２４μＭリン脂質）。反応を、種々の濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で行う。そのうえ、そのアミド分解活性が血漿試料におけるトロンビン活性を算出するのに必要とされる、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅからのトロンビンキャリブレーターを用いる。
【０５９０】
試験は、製造業者（Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ  ＢＶ）の仕様書に従って行う：４μｌの試験物質または溶媒、７６μｌの血漿および２０μｌのＰＰＰ試薬またはトロンビンキャリブレーターを３７℃で５分間インキュベートする。２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、６０ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１０２ｍＭの塩化カルシウム中２．５ｍＭトロンビン基質２０μｌの添加後、トロンビン産生を２０秒毎に１２０分間にわたって測定する。測定は、３９０／４６０ＮＭフィルターペアおよびディスペンサーを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎからの蛍光光度計（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ）を用いて行う。Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅソフトウェアを用いて、トロンボグラムを算出し、図表で表す。以下のパラメーターを算出する：遅延時間、ピークまでの時間、ピーク、ＥＴＰ（内在性トロンビン潜在能力）およびスタートテイル（ｓｔａｒｔ  ｔａｉｌ）。
【０５９１】
ａ．５）抗凝固活性の決定
試験物質の抗凝固活性をヒト血漿、ウサギ血漿およびラット血漿においてインビトロで決定する。この目的を達成するため、０．１１モル濃度のクエン酸ナトリウム溶液をレシーバーとして用いて、１：９のクエン酸ナトリウム／血液の混合比で血液を採取する。血液を採取した直後、それを徹底的に混合し、約４０００ｇで１５分間遠心分離する。上清をピペットで分ける。
【０５９２】
プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、クイック試験）を、種々の濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で、商業的試験キット（Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍより、またはＨｅｍｏｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＲｅｃｏｍｂｉＰｌａｓｔｉｎ、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙより）を用いて決定する。試験化合物を血漿と共に３７℃で３分間インキュベートする。次いでトロンボプラスチンの添加により凝固を開始し、凝固が生じる時間を決定する。プロトロンビン時間を倍増させる試験物質の濃度を決定する。この試験からの代表的な活性データを下の表３中に与える（いくつかの場合においては、個々の決定の平均値として）：
表３
【表４】
2016520111.tif 000168
【０５９３】
トロンビン時間（ＴＴ）を、種々の濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で、商業的試験キット（トロンビン試薬、Ｒｏｃｈｅより）を用いて決定する。試験化合物を血漿と共に３７℃で３分間インキュベートする。次いでトロンビン試薬の添加により凝固を開始し、凝固が生じる時間を決定する。トロンビン時間を倍増させる試験物質の濃度を決定する。
【０５９４】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を、種々の濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で、商業的試験キット（ＰＴＴ試薬、Ｒｏｃｈｅより）を用いて決定する。試験化合物を血漿およびＰＴＴ試薬（セファリン、カオリン）と共に、３７℃で３分間インキュベートする。次いで２５ｍＭ塩化カルシウムの添加により凝固を開始し、凝固が生じる時間を決定する。ＡＰＴＴを倍増させる試験物質の濃度を決定する。
【０５９５】
ａ．６）トロンボエラストグラフィー（トロンボエラストグラム）
トロンボエラストグラフィーは、ＰｅｎｔａｐｈａｒｍからのトロンボエラストグラフＲＯＴＥＭおよびその付属品、カップおよびピンを使って行う。測定は、事前にＳａｒｓｔｅｄｔからのクエン酸ナトリウムモノベット（ｍｏｎｏｖｅｔｔｅ）中に採取された全血において行う。モノベット中の血液をシェーカーを用いて動かし続け、３７℃で３０分間予めインキュベートする。
【０５９６】
２モル濃度のストックの塩化カルシウム水溶液を調製する。これを０．９％塩化ナトリウム水溶液で１：１０に希釈する。測定のため、２０μｌのこの２００ｍＭ塩化カルシウム溶液を初めにカップ中に入れる（終濃度１２．５ｍＭ塩化カルシウム）。３．２μｌの物質または溶媒を加える。３００μｌの全血の添加により測定を開始する。添加後、ピペットのチップを用いて、混合物を短時間ピペット内に吸い上げ、泡を発生させずに再度放出する。測定を２．５時間かけて行うか、また線溶が始まったら停止する。評価のため、以下のパラメーターを決定する：ＣＴ（凝固時間／［秒］）、ＣＦＴ（凝固形成時間／［秒］）、ＭＣＦ（最大凝血塊硬度／［ｍｍ］）およびアルファ角［°］。測定ポイントを３秒毎に決定し、ｙ軸にＭＣＦ［ｍｍ］を、ｘ軸に時間［秒］をとった図表で表す。
【０５９７】
ａ．７）血栓に結合した凝固因子トロンビンの阻害
抗凝血薬での治療の開始前に、治療を行わない間に、または治療にもかかわらず形成される凝血塊は、進行性の血栓形成に有利であり得る多量の凝固因子を含有する。これらの凝固因子は、血栓に堅固に結合し、洗い流すことができない。ある種の臨床的状況において、これは、患者にとってのリスクをもたらし得る。下に列挙される試験を用いることで、ヒト血栓において、生物学的（血栓促進性）活性を有するトロンビンおよびＦＸａの両方を実証することが可能である。
【０５９８】
インビトロで形成される血栓
血栓をインビトロでヒト血漿から形成させ、結合した凝固因子トロンビンおよびＦＸａの活性について調べる。この目的を達成するため、３００μｌの血漿、３０μｌの脂質小胞および３０μｌの塩化カルシウム水溶液を４８ＭＴＰプレート内で混合し、３０分間インキュベートする。このステップおよび以下のステップは、３７℃で、一定の撹拌（３００ｒｐｍ）を伴って行う。形成された血栓を新たな４８ＭＴＰプレートに移し、１０分間、０．９％塩化ナトリウム溶液中で２回洗浄し、洗浄ステップ間に血栓をろ紙に軽く押し当てる。血栓をバッファーＢ（Ｏｗｒｅｎ’ｓ  Ｖｅｒｏｎａｌバッファー、１％  ＢＳＡ）中に移し、１５分間インキュベートし、ろ紙に軽く押し当て、バッファーＢ中の様々な濃度の試験物質の中で３０分間インキュベートする。凝塊を次いで上記のように２回洗浄する。血栓を軽く押し当て、バッファーＤ：（２４０μｌ  Ｏｗｒｅｎ’ｓ  Ｖｅｒｏｎａｌバッファー、１％  ＢＳＡおよび１５．６ｍＭ塩化カルシウム）中に移し、０．６μＭプロトロンビンを伴ってまたは伴わずに４５分間インキュベートする。反応を７５μｌの１％  ＥＤＴＡ溶液で停止する。トロンビン活性を、バッファーＡ（７．５ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡｘ２Ｈ２Ｏ、１７５ｍＭ塩化ナトリウム、１％  ＢＳＡ、ｐＨ８．４）中または最終ステップの上清中の血栓において別々に測定する。この目的を達成するため、ａ．１）において用いられるトロンビン基質を５０μＭの終濃度で使用し、結果として得られる蛍光を蛍光プレートリーダー（３６０／４６５ｎｍ）内で測定する。
【０５９９】
ａ．８）血小板が少ない血漿における血栓溶解に対するトロンビン阻害剤の効果
血小板が少ない血漿におけるインビトロでの血栓溶解に対する試験物質の効果を、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）の存在下で試験する。この目的を達成するため、濁度測定（４０５ｎｍでのＵＶ吸収）によりモニターしながら、初めにマイクロタイタープレート内で、組織因子を添加したヒト血漿において凝塊を形成させ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）の同時添加により凝塊の溶解を一定の時間ウインドウに調整する。異なる量の試験物質の同時添加は、血栓溶解時間（最大濁度からベースラインに戻るまでにかかる時間）の短縮をもたらし得る。
【０６００】
３８４ウェルマイクロタイタープレート内で、０．７μｌの様々な濃度の試験物質を含むエタノール／水混合物（１：１）、１．７μｌのヒトトロンボモジュリン溶液（終濃度１０ｎＭ）および１．７μｌのヒト組織プラスミノーゲン活性化因子溶液（Ａｃｔｉｌｙｓｅ（登録商標）、終濃度３ｎＭ）を６３μｌのヒト血漿（Ｇｅｒｍａｎ  Ｒｅｄ  Ｃｒｏｓｓ、試験における９０％血漿に相当する）に加える。３．５μｌの組織因子含有溶液（Ｒｅｃｏｍｂｉｐｌａｓｔｉｎ  ２Ｇ、０．２Ｍ塩化カルシウム溶液中の１：１００希釈）の添加により、３７℃で凝固を始める。１分間隔での濁度の測定（４０５ｎｍでのＵＶ吸収測定）を次いで直ちに開始する。血栓溶解時間を最大吸収からベースラインに戻るまでにかかる時間として算出する。
【０６０１】
ｂ）抗血栓活性の決定（インビボ）
ｂ．１）動静脈シャントおよび出血モデル（組み合わせモデルラット）
体重３００〜３５０ｇの絶食させた雄性ラット（系統：ＨＳＤ  ＣＰＢ：ＷＵ）を、イナクチン（１５０〜１８０ｍｇ／ｋｇ）を用いて麻酔する。Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｎ．Ｂｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９４），１１３，１２０９  １２１４により記載された方法に従って、動静脈シャントにおいて、血栓形成を始めさせる。この目的を達成するため、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。長さ１０ｃｍのポリエチレンチューブ（ＰＥ６０）を用いて、２本の血管を体外シャントにより連結する。中央で、このポリエチレンチューブを、ループを形成するように配列された粗いナイロン糸を含有する長さ３ｃｍのさらなるポリエチレンチューブ（ＰＥ１６０）に取り付け、血栓形成性表面を形成させる。体外循環を１５分間維持する。シャントを次いで除去し、血栓を伴うナイロン糸を直ちに秤量する。ナイロン糸自体の重量は、実験開始前に決定する。
【０６０２】
出血時間を決定するため、シャント循環を開いた直後に、ラットの尾の先端をカミソリの刃を用いて３ｍｍ切る。尾を次いで３７℃の温度で維持された生理食塩水中に置き、切り傷からの出血を１５分間にわたり観察する。決定するのは、少なくとも３０秒間の出血停止までの時間（初期出血時間）、１５分の時間の間の総出血時間（累積出血時間）、および回収したヘモグロビンの測光的決定を介した定量的血液喪失である。
【０６０３】
体外循環を設置して尾の先端を切る前に、試験物質を、単回ボーラスとして反対側の頸静脈を介して静脈内に、またはその後に続く連続的点滴を伴うボーラスとして、または咽頭チューブを用いて経口で、意識のある動物に投与する。
【０６０４】
ｂ．２）塩化鉄（ＩＩ）損傷および出血モデル（組み合わせモデルＩＩ、ラット）
体重３００〜３２５ｇの雄性ラット（系統：ＨｓｄＲＣＣＨａｎ：Ｗｉｓｔ）を、イナクチン（１８０ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内に麻酔する。頸動脈内で塩化鉄（ＩＩ）を用いて血栓形成を引き起こす。この目的を達成するため、右頸動脈を露出させる。流量プローブヘッドを次いで取り付け、血流を１０分間記録する。動脈および周辺を次いで排液する。パラフィルム（１０×８ｍｍ）およびろ紙（１０×６ｍｍ、折ったもの）を頸動脈の下におき、２０μｌの塩化鉄（ＩＩ）溶液（塩化鉄（ＩＩ）四水和物試薬プラス９９％、Ｓｉｇｍａ、５％水溶液を調製する）で湿らせる。ろ紙の小片を頸動脈の上に置き、これもまた塩化鉄（ＩＩ）溶液で湿らせる。このように調製された頸動脈を湿った消毒綿で覆い、５分間そのまま置く。パラフィルムおよびろ紙を次いで除去し、動脈を生理的塩化ナトリウム溶液ですすぐ。流量プローブヘッドを再度取り付け、血流を３０分間記録する。測定を次いで停止し、頸動脈の露出部分を組織クランプでつまんで切り取る。血管内に位置する血栓を一対のピンセットを使って血管から取り出し、直ちに秤量する。
【０６０５】
出血時間を決定するため、傷害および流量プローブヘッドの再取り付けの後に、ラットの尾の先端をカミソリの刃を用いて３ｍｍ切る。尾を次いで３７℃の温度で維持された水中に置き、切り傷からの出血を１５分間にわたり観察する。決定するのは、少なくとも３０秒間の出血停止までの時間（初期出血時間）、１５分の時間の間の総出血時間（累積出血時間）、および回収したヘモグロビンの測光的決定を介した定量的血液喪失である。
【０６０６】
試験物質は、実験開始直前の単回ボーラスとして頸静脈を介して静脈内に、またはその後に続く連続的点滴を伴うボーラス（開始前）として投与する。
【０６０７】
ｂ．３）ウサギ静脈再灌流および出血モデル（組み合わせモデルウサギ）
体重２．８〜３．４ｋｇの雄性Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄウサギを、ケタミン／ロムプンの筋肉内ボーラス注射を用いて麻酔する。次いで外科手術に必要な場所の動物の毛を剃る。麻酔剤（ケタミン／ロムプン）の連続的点滴を、留置カテーテルを用いて左耳介静脈を介して投与する。左右の大腿静脈および右大腿動脈をポリエチレンチューブ（ＰＥ５０）でカテーテル処置する。頸静脈を次いで、血管の緊張および損傷をできるだけ少なくするよう、ならびに血管に脂肪がもはや存在しないよう、慎重に露出させる。流量を測定するのに適した装置（Ｐｏｗｅｒｌａｂ、Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  ＴＳ４２０、流量プローブヘッドを含む）を用いて、頸静脈内の流量を記録する（Ｌａｂ  Ｃｈａｒｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）。実験開始の前に、１．４ｍｌのクエン酸血液を２回、大腿動脈を介してウサギから取り出し、耳介周縁部における基礎出血時間を決定する。頸静脈からの流量が１０分間一定になったら（調製後の血管の完全な再生）、２ｃｍの静脈部分を小血管クランプを用いてつまむ。ペトリ皿内で、初期に取り出したクエン酸血液（３００μｌ）を、塩化カルシウム（０．２５Ｍ、９０μｌ）およびトロンビン（２５Ｕ／ｍｌ、６０μｌ）と混合する。１８０μｌの血液／塩化カルシウム／トロンビン混合物を１ｍｌシリンジ内にすばやく吸い込み、２７Ｇカニューレを介して、血管のつままれた部分内に注射する。血液が漏れることができないよう、注射部位を一対のピンセットで１分間つまむ。血栓の注射から２分後、試験物質をボーラスおよび点滴として、左大腿静脈カテーテルを介して投与する。血栓注射の１４分後、組織プラスミノーゲン活性化因子をボーラスおよび点滴（Ａｃｔｉｌｙｓｅ（登録商標）、２０μｇ／ｋｇボーラス＆１５０μｇ／ｋｇ／時  点滴）として、右大腿静脈において投与する。血栓注射の１５分後、血行停止を開き、流量プローブヘッドを取り付ける。血管内の血流を１２０分間記録し、この間、血管を温かい０．９％塩化ナトリウム水溶液で湿らせたまま維持する。１０５分の再灌流の後、耳介の出血時間を再度決定する。実験の終わりに、１２０分の再灌流後、１．４ｍｌのクエン酸血液を取り出し、動物を１．５ｍｌのＴ６１のボーラス注射により無痛で屠殺し、頸静脈内の血栓の重量を決定する。実験前後で取り出した血液を、血漿を得るため、およびエクスビボでの凝固時間を決定するために用いる。
【０６０８】
血流／時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、実験前の血流および時間（１２０分）から算出される最大達成可能面積に関連付ける。組織プラスミノーゲン活性化因子を単独で使用した場合に得ることができる面積を、それぞれの物質または投薬量を用いて達成された面積から減じる。結果として得られた面積は、試験物質による再灌流改善の測定値である（表４）。
【０６０９】
表４：実施例１５とリバロキサバンとの組み合わせの相乗的な抗血栓作用
【表５】
2016520111.tif 000169
【０６１０】
ｃ）薬物動態の決定
ｃ．１）試験物質の静脈内投与後の薬物動態
雄性Ｗｉｓｔａｒラットを麻酔し、カテーテルを頸静脈内に留置する。翌日、規定用量の試験物質を溶液として注射により尾静脈内に投与する。血液試料を７時間（９時点）にわたってカテーテルを介して回収する。
【０６１１】
規定用量の試験物質を雌性ビーグルに、溶液として、橈側皮静脈を介して、１５分の点滴として投与する。血液試料を７時間（１２時点）にわたってカテーテルを介して回収する。
【０６１２】
血液をヘパリンチューブ中で遠心分離する。タンパク質を沈殿させるため、アセトニトリルを加え、血漿試料を遠心分離する。上清中の試験物質をＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより定量する。決定された試験物質血漿濃度を用いて、薬物動態パラメーター、例えばＡＵＣ（血漿濃度／時間曲線下面積）、Ｖｓｓ（分布容積）、Ｃｍａｘ（投与後の血漿中の試験物質最高濃度）、ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（試験物質の血漿からの総クリアランス）などを算出する。血液クリアランスを算出するため、血液／血漿分布を、試験物質を血液中でインキュベートすることにより決定する。遠心分離による血漿の取り出し後、血漿中の試験物質の濃度をＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより決定する。
【０６１３】
ｃ．２）試験物質の経口投与後の薬物動態
雄性Ｗｉｓｔａｒラットを麻酔し、カテーテルを頸静脈内に留置する。翌日、規定用量の試験物質を経口投与する。血液試料を２４時間（９時点）にわたってカテーテルを介して回収する。
【０６１４】
規定用量の試験物質を雌性ビーグルに経口投与する。血液試料を２４時間（９時点）にわたって橈側皮静脈内のカテーテルを介して回収する。
【０６１５】
血液をヘパリンチューブ中で遠心分離する。タンパク質を沈殿させるため、アセトニトリルを加え、血漿試料を遠心分離する。上清中の試験物質をＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより定量する。決定された試験物質血漿濃度を用いて、薬物動態パラメーター、例えばＡＵＣ（血漿濃度／時間曲線下面積）、Ｃｍａｘ（投与後の血漿中の試験物質最高濃度）、ｔ１／２（半減期）およびＦ（生物学的利用能）などを算出する。
【０６１６】
ｃ．３）Ｃａｃｏ−２透過性アッセイ
Ｃａｃｏ−２細胞単層を介したインビトロでの試験物質の透過性は、消化管を介した透過性を予測するための確立されたインビトロ系を用いて決定する［１］。ＣａＣｏ−２細胞（ＡＣＣ  Ｎｏ．１６９、ＤＳＭＺ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ、Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ドイツ）を２４ウェルプレート内に播き、１４から１６日間培養する。試験物質をＤＭＳＯ中に溶解し、輸送バッファー（ＨＢＳＳ、Ｈａｎｋｓ緩衝塩溶液、Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、グルコース（終濃度１９．９ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（終濃度９．８ｍＭ）を添加）中で２μＭの濃度に希釈する。頂端側から基底側への透過性（ＰａｐｐＡ−Ｂ）を決定するため、試験物質を細胞単層の頂端側に加え、輸送バッファーを基底側に加える。基底側から頂端側への透過性（ＰａｐｐＢ−Ａ）を決定するため、試験物質を細胞単層の基底側に加え、輸送バッファーを頂端側に加える。実験の始めに、試料をドナーのコンパートメントから取って、物質収支を決定する。３７℃で２時間のインキュベーション時間の後、試料を２つのコンパートメントから取った。試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより定量し、透過性係数を算出した。各々の細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を決定することで、細胞層の完全性を確実にした。各々の試験ランにおいて、アテノロール（低透過性のマーカー）およびスルファサラジン（活発な排出のマーカー）の透過性も決定することで、細胞の質をチェックする。
【０６１７】
文献：Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ，Ｐ．ａｎｄ  Ｋａｒｌｓｓｏｎ，Ｊ．（１９９１）．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ  ａｎｄ  ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄｒｕｇ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ（Ｃａｃｏ−２）  ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１７５（３），８８０−８８５．
ｃ．４）肝細胞を使用したインビトロでのクリアランスの決定
新鮮な初代肝細胞とのインキュベーションを、３７℃で、１．５ｍｌの総容積で、改変したＪａｎｕｓ（登録商標）ロボット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、振とうしながら行う。インキュベーションは、典型的に、１００万個の生きた肝臓細胞／ｍｌ、約１μＭの基質および０．０５Ｍリン酸カリウムバッファー（ｐＨ＝７．４）を含有する。インキュベーション中の最終ＡＣＮ濃度は≦１％である。
【０６１８】
２、１０、２０、３０、５０、７０および９０分後に１２５μｌの一定分量をインキュベーションから取り出し、９６ウェルのフィルタープレート（０．４５μｍ低吸着親水性ＰＴＦＥ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ：ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  Ｓｏｌｖｉｎｅｒｔ）内に移す。これらの各々は、２５０μｌのＡＣＮを含有することで反応を停止する。遠心分離後、ろ液をＭＳ／ＭＳ（典型的にＡＰＩ３０００）により分析する。
【０６１９】
インビトロでのクリアランスは、以下の式を用いて物質分解の半減期から算出する：
・ＣＬ’固有［ｍｌ／（分・ｋｇ）］＝（０．６９３／インビトロでのｔ１／２［分］）・（肝臓重量［ｇ肝臓／ｋｇ体重］）・（細胞数［１．１・１０＾８］／肝臓重量［ｇ］）／（細胞数［１・１０＾６］／インキュベーション容積［ｍｌ］）
ＣＬ血液は、遊離画分を考慮することなく（「非制限のｗｅｌｌ  ｓｔｉｒｒｅｄモデル」）、以下の式により算出される：
・ＣＬ血液ｗｅｌｌ−ｓｔｉｒｒｅｄ［ｌ／（時・ｋｇ）］＝（ＱＨ［ｌ／（時・ｋｇ）］・ＣＬ’固有［ｌ／（時・ｋｇ）］）／（ＱＨ［ｌ／（時・ｋｇ）］＋ＣＬ’固有［ｌ／（時・ｋｇ）］）
計算のために用いられる種特異的な外挿因子を下の表５中にまとめる：
表５
【表６】
2016520111.tif 000170
【０６２０】
最大の可能な生物学的利用能をいうＦｍａｘ値−肝臓抽出物に基づく−を、以下のように算出する：
Ｆｍａｘｗｅｌｌ−ｓｔｉｒｒｅｄ［％］＝（１−（ＣＬ血液ｗｅｌｌ−ｓｔｉｒｒｅｄ［ｌ／（時・ｋｇ）］／ＱＨ［ｌ／（時・ｋｇ）］））・１００
ｃ．５）ＣＹＰ阻害試験
人体のチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）に対する活性化合物の抑制特性は、大半の処方薬剤はこれらの酵素により分解（代謝）されることから、広範囲に及ぶ臨床効果（薬物相互作用）を伴い得る。これに関与するのは、とりわけ、１Ａおよび２ＣファミリーのＣＹＰアイソザイム、ＣＹＰ２Ｄ６、およびほぼ５０％の割合でＣＹＰ３Ａ４である。これらの可能性のある薬物相互作用（薬物−薬物相互作用、ＤＤＩ）を妨げるまたは最小にするため、ヒトにおいてＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を阻害することが可能な物質の能力を、ヒト肝臓ミクロソーム（様々な個人からのプール）を用いて調査する。これは、標準基質、例えばフェナセチン、アモジアキン、ジクロフェナク、デキストロメトルファン、ミダゾラムおよびテストステロンなどから形成されるＣＹＰアイソフォーム特異的代謝物を測定することにより実行される。抑制効果を６つの異なる濃度の試験化合物（１．５、３．１、６．３、１２．５、２５および最大濃度として５０μＭまたは０．６、１．３、２．５、５、１０および最大濃度として２０μＭ）において調査し、試験化合物の非存在下での標準基質のＣＹＰアイソフォーム特異的代謝物形成の程度と比較し、対応するＩＣ５０値を算出する。ＣＹＰアイソフォーム特異的な標準的阻害剤、例えばフラフィリン、モンテルカスト、スルファフェナゾール、フルオキセチンおよびケトコナゾールなどは、得られた結果の対照として働く。ＣＹＰ３Ａ４に対する可能性のあるメカニズムに基づく阻害剤（ＭＢＩ）の兆候を得るため、ヒト肝臓ミクロソームを、調査対象の阻害剤の存在下で、ＣＹＰ３Ａ４の標準基質としてのミダゾラムまたはテストステロンの添加前に３０分間インキュベートする。プレインキュベーションしない混合物との比較により得られるＩＣ５０の低減は、メカニズムに基づく阻害の指標として働く。ミベフラジルは陽性対照として働く。
【０６２１】
手法：試験化合物（可能性のある阻害剤として）の存在下での標準基質のヒト肝臓ミクロソーム（１４〜１００μｇ／ｍｌ）とのインキュベーションは、３７℃で、ワークステーション（Ｔｅｃａｎ、Ｇｅｎｅｓｉｓ；Ｈａｍｉｌｔｉｏｎ、ＭＩＣＲＯＬＡＢ  ＳＴＡＲＬＥＴ）上の９６ウェルプレート内で行う。インキュベーション時間は１０〜１５分である。試験化合物は、好ましくはアセトニトリル中に溶解する（１．０、２．０または２．５、５．０ｍＭストック溶液）。リン酸バッファー（ｐＨ７．４）中ＮＡＤＰ＋、ＥＤＴＡ、グルコース  ６−リン酸およびグルコース  ６−リン酸デヒドロゲナーゼのストック溶液、試験化合物ならびにリン酸バッファー（ｐＨ７．４）中の標準基質およびヒト肝臓ミクロソームの溶液の逐次的添加により、９６ウェルプレートを調製する。総容積は２００μｌである。９６ウェルプレート上にまた位置するのは、標準的阻害剤を伴うおよび伴わない、対応する対照インキュベーションである。それぞれのインキュベーション時間の後、好適な内部標準を含む１００μｌのアセトニトリルの添加によりインキュベーションを停止する。沈殿したタンパク質を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分、１０℃）により除去する。結果として得られたそれぞれのプレートの上清をプレート上で合わせ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。得られた測定データからＩＣ５０値を生成し、これを用いて試験化合物の抑制性潜在能力を査定する。
【０６２２】
ｃ．６）初代ヒト肝細胞における薬物分解性チトクロム酵素（ＣＹＰ）の誘導を決定するための細胞のインビトロ試験
酵素誘導は、活性化合物の幅広く安全な使用を疑問にする、薬物の望まれない特性である。酵素誘導の結果は、肝臓における薬物の分解（代謝）加速である。酵素誘導物質と他の薬剤、例えば免疫抑制剤、凝固剤あるいは避妊薬などとの組み合わせ摂取は、薬物の完全無効を導き得る。
【０６２３】
調査の目的は、この望まれない薬物相互作用を持たない物質を提供することである。酵素誘導原を、初代ヒト肝細胞を使って長期培養で同定する。細胞を培養するため、肝細胞をコラーゲンＩ層の上に播種し（密度１０００００細胞／ｃｍ２）、次いでその上に増殖した細胞を第二のコラーゲン層で覆う（サンドイッチ法）。（Ｋｅｒｎ  Ａ，Ｂａｄｅｒ  Ａ，Ｐｉｃｈｌｍａｙｒ  Ｒ，Ｓｅｗｉｎｇ  ＫＦ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５４，７６１−７７２（１９９７）。肝臓酵素の制御に対する試験物質の効果を得るため、肝細胞を活性化合物と共に数日間、長期培養でインキュベートする。
【０６２４】
アッセイ手法：２日の再生期の後、細胞を、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｅ、１０％  ＦＣＳ、プレドニゾロン、インスリン、グルカゴンおよびＬ−グルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシン中で、試験物質で処理する。この目的を達成するため、アセトニトリルまたはメタノール中の濃度１ｍｇ／ｍｌの活性化合物のストック溶液を調製し、細胞培養培地中の８つの希釈段階（１：３）で細胞培養物にピペットで加え、これを次いで細胞インキュベーター（９６％空気中湿度、５％ｖ／ｖ二酸化炭素、３７℃）内で約５日間インキュベートする。細胞培養培地を毎日変える。このインキュベーション時間の後、細胞培養物をチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）特異的基質とインキュベートすることで、肝臓酵素ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ２Ｃ１９の活性を決定する。このようにして停止した試料を直接分析するか、または分析まで−２０℃で保存する。
【０６２５】
この目的を達成するため、細胞培養の培地について、好適なＣ１８逆相カラムならびにアセトニトリルおよび１０ｍＭギ酸アンモニウムの可変の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う（ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）。
【０６２６】
質量分析データは、基質代謝回転を定量するために、およびそれから派生して、肝臓酵素活性を算出するために働く。肝臓酵素制御に関して不都合な特性を有する活性化合物は、もうそれ以上追求しない。
【０６２７】
ｄ）実施例１５との複合体中のヒトα−トロンビン（＝ＦＩＩａ）の精製、結晶化および単一結晶構造決定
ｄ．１）ヒトα−トロンビンの結晶化
タンパク質α−トロンビンはＨａｅｍｏｃｈｒｏｍより購入した（Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｐ００７３４、アミノ酸３２８から６２２）。５０００Ｕ（約１．７ｍｇ）のタンパク質を有するバイアルをｐＨ７．５の２０ｍＭリン酸バッファー、３５０ｍＭ塩化ナトリウム結晶化バッファーおよび２ｍＭベンズアミジンを用いて濃度約１０ｍｇ／ｍｌに調整する。α−トロンビンの濃度をＮａｎｏＤｒｏｐ（登録商標）ＮＤ−１０００分光光度計を用いてチェックする。ヒルジン断片（Ｂａｃｈｅｍより購入）をα−トロンビン溶液に１：４のモル比で加える。混合物を４℃で少なくとも２時間インキュベートする。測定可能な単一結晶を１０℃で懸滴法を用いて得ることができる。この目的を達成するため、同容量のタンパク質溶液およびリザーバー溶液（ｐＨ７．５の０．０２Ｍリン酸バッファー、２７％  ＰＥＧ８０００、１００ｍＭ塩化ナトリウム溶液）をピペットを用いて合わせ、α−トロンビンの種結晶を加える。ほとんどの場合、α−トロンビン結晶は一晩で形成される。
【０６２８】
ｄ．２）結晶中でのヒトα−トロンビンと実施例１５との複合体形成
５０ｍＭの実施例１５のＤＭＳＯ溶液をリザーバーバッファーで終濃度５ｍＭに希釈した。α−トロンビン結晶を２μｌのこの溶液中に移し、この溶液中で一晩そのまま置いた（＝浸漬）。
【０６２９】
ｄ．３）データ収集および加工
浸漬した結晶をごく短時間、ｐＨ７．５の０．０２Ｍリン酸バッファー、２７％  ＰＥＧ８０００、１００ｍＭ塩化ナトリウム溶液および１５％グリセロールを有する溶液中に置き、次いで液体窒素中で衝撃凍結させた。結晶をＢｒｕｋｅｒ  Ｐｒｏｔｅｕｍ  Ｓｙｓｔｅｍ上で、１００Ｋ、１．５４１８Åの波長で測定した。ＣＣＤカウンターを検出のために用いた。ＳＡＩＮＴプログラムを用いてデータを積分し、ＳＡＤＡＢＳプログラムを用いてスケーリングした（両方ともＢｒｕｋｅｒ  Ｐｒｏｔｅｒｕｍプログラムパッケージの一部である）。結晶を分解能１．６Åまで散乱させ、格子端ａ＝６９．１６６Å、ｂ＝７０．３４３Åおよびｃ＝７１．３７２Åを有する単斜晶系空間群Ｃ２中で、非対称単位中の分子と共に結晶化した。
【０６３０】
ｄ．４）構造決定および精密化
α−トロンビンの構造を、サーチモデルとしてさらに内部構造を有する分子置換法およびＰＨＡＳＥＲプログラム（ＣＣＰ４プログラムパッケージ）を用いて解明した。実施例１５をＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｔｕｄｉｏプログラムを使って３Ｄモデルとして生成し、パラメーターファイルをＰＲＯＤＲＧプログラムを用いて生成した。実施例１５を手動で電子密度中に置き、ＣＯＯＴプログラムにおいて電子密度中で最小化した。さらにＲＥＦＭＡＣ５．５プログラムおよびＣＯＯＴプログラム（両方ともＣＣＰ４プログラムパッケージ）を用いて精密化を反復して行うことで、最終的なＲ１値２０．５２％およびＲｆｒｅｅ値２４．７３％を与えた。データおよび精密化の統計を表６中にまとめる。
【０６３１】
表６：実施例１５との複合体中のヒトα−トロンビンについてのデータ収集および精密化の統計。
【表７】
2016520111.tif 000171
【０６３２】
ｄ．５）ヒトα−トロンビンにおける実施例１５の絶対構造の決定
α−トロンビンと実施例１５との複合体を非対称単位中の分子と共に結晶化する。実施例１５の立体化学をタンパク質α−トロンビンの立体化学の知見により明確に決定する。実施例１５において、全ての立体中心（Ｃ１３、Ｃ２８およびＣ３１）は明確にＳ配置を有する。
【０６３３】
実施例１５の構造：下式
【化１６０】
2016520111.tif 000172
【０６３４】
の（２−｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］アミノ｝−７−メトキシ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルフォリン−４−イル］メタノン。
【０６３５】
Ｃ）医薬組成物の実施例
本発明による物質は、以下のように医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇの乳糖（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ、ドイツより）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
【０６３６】
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０６３７】
生産：
実施例１の化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、５％濃度（ｍ／ｍ）のＰＶＰ水溶液で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用的打錠機中で打錠する（錠剤の寸法については上を参照されたい）。
【０６３８】
経口懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（キサンタンガム）（ＦＭＣ、米国より）および９９ｇの水。
【０６３９】
本発明による化合物の単回用量１００ｍｇは、１０ｍｌの経口懸濁剤に相当する。
【０６４０】
生産：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノール中に懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０６４１】
静脈内投与可能な溶液：
組成：
１ｍｇの実施例１の化合物、１５ｇのポリエチレングリコール４００および２５０ｇの注射目的用の水。
【０６４２】
生産：
実施例１の化合物をポリエチレングリコール４００と共に水中で撹拌することにより溶解させる。溶液をろ過（孔径０．２２μｍ）により滅菌し、無菌条件下、加熱滅菌した輸液ボトル内に分注する。後者を輸液栓およびクリンプキャップで閉じる。
【国際調査報告】
2016520111.tif 000187
2016520111.tif 000188
2016520111.tif 000189
2016520111.tif 000190