(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ［式中、Ｒ１は、フェニル（３Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ジ−メチル−アミノ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＣ（３Ｈ）３、Ｏ１１ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２１８Ｆ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、Ｓ−低級アルキルから選択される１若しくは２個の置換基で、又はヘテロシクリル基で、場合により置換されている）であるか；又はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、インドリン−２−オンであるか、又はヘテロアリール（チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピラジニル又はベンゾチアゾリルからなる群より選択される）であり；Ｒ２は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ（３Ｈ）３、１１ＣＨ３、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている−（ＣＨ２）２−Ｏ−低級アルキル、又はシクロアルキルであるか；あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、又は（Ａ）を含有している環を形成し；Ｒは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体に関する。本化合物は造影用ツールとして適切であり、これが、アルツハイマー病を発症する可能性があり得る脳内の過剰なタウ凝集体を有する潜在的な患者を同定することにより、診断法を改良するであろう。
2016520091.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１７２】
2016520091.tif 000193
［式中、
Ｒ１は、フェニル（３Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ジ−メチル−アミノ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＣ（３Ｈ）３、Ｏ１１ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２１８Ｆ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、Ｓ−低級アルキルから選択される１若しくは２個の置換基で、又はヘテロシクリル基で、場合により置換されている）であるか；又は
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、インドリン−２−オンであるか、又は
ヘテロアリール（チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピラジニル又はベンゾチアゾリルからなる群より選択される）であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ（３Ｈ）３、１１ＣＨ３、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている−（ＣＨ２）２−Ｏ−低級アルキル、又はシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、又は下記：
【化１７３】
2016520091.tif 000194
を含有している環を形成し；
Ｒは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
【請求項２】
式Ｉ−１：
【化１７４】
2016520091.tif 000195
［式中、
Ｒ１は、フェニル（３Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ジ−メチル−アミノ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＣ（３Ｈ）３、Ｏ１１ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２１８Ｆ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、Ｓ−低級アルキルから選択される１若しくは２個の置換基で、又はヘテロシクリル基で、場合により置換されている）であり； 
Ｒ２は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ（３Ｈ）３、１１ＣＨ３、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている−（ＣＨ２）２−Ｏ−低級アルキル、又はシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、又は下記：
【化１７５】
2016520091.tif 000196
を含有している環を形成し；
Ｒは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシである］で示される請求項１記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
【請求項３】
化合物が、下記：
Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（４−クロロフェニル）−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
４−［４−［７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］モルホリン
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（２−フルオロフェニル）−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−［７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−［３−（フルオロメトキシ）フェニル］−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
４−［２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
４−［２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
４−（７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール
２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
４−［２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
４−［２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
２−（４−メトキシフェニル）−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（４−メチルフェニル）−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（３−メトキシフェニル）−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（３−メチルフェニル）−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（４−メトキシフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（３−メトキシフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（４−メチルフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（３−メチルフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
４−［４−［７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］モルホリン
Ｎ−メチル−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−［２−（２−フルオロエトキシ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Ｎ−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−［２−（２−フルオロエトキシ）エチル］−Ｎ−メチル−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（７−モルホリン−４−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−イソプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
４−［７−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール
７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Ｎ−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチルアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
４−［７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−メトキシ−４−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール
２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシ−２，６−ジトリチオフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（トリトリチオメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（トリトリチオメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−［１１Ｃ］メチル−２−（ｍ−トリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−［１１Ｃ］メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
［４−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−（４−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
［３−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−（フルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
４−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール
２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
３−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（３−（フルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（４−（フルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
３−（７−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
［４−［７−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール酢酸付加物
メチル ４−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］ベンゾアート
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（フルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（フルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン、又は
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
である、請求項１又は２のいずれか一項記載の式Ｉ−１の化合物。
【請求項４】
式Ｉ−２：
【化１７６】
2016520091.tif 000197
［式中、
Ｒ１は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル又はインドリン−２−オンであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ（３Ｈ）３、１１ＣＨ３、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている−（ＣＨ２）２−Ｏ−低級アルキル、又はシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、又は下記：
【化１７７】
2016520091.tif 000198
を含有している環を形成し；
Ｒは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシである］で示される請求項１記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
【請求項５】
化合物が下記：
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン、又は
５−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン
である、請求項１又は４のいずれか一項記載の式Ｉ−２の化合物。
【請求項６】
式Ｉ−３：
【化１７８】
2016520091.tif 000199
［式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール（チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピラジニル又はベンゾチアゾリルからなる群より選択される）であり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ（３Ｈ）３、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている−（ＣＨ２）２−Ｏ−低級アルキル、又はシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、又は下記：
【化１７９】
2016520091.tif 000200
を含有している環を形成し；
Ｒは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシである］で示される請求項１記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
【請求項７】
化合物が下記：
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−チオフェン−３−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−［７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チオフェン−３−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン、又は
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
である、請求項１及び６のいずれか一項記載の式Ｉ−３の化合物。
【請求項８】
タウ凝集体、βアミロイド凝集体、又はαシヌクレイン凝集体への結合及び造影における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
アルツハイマー病患者におけるタウ凝集体への結合及び造影における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
タウ結合の研究における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
哺乳動物の脳におけるタウ凝集体の画像診断における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
タウ凝集体の沈着物を造影する方法であって、
−  検出可能な量の請求項１２記載の組成物を哺乳動物に導入する工程；
−  式Ｉの化合物がタウ凝集体の沈着物と結合されるのに十分な時間を許す工程；そして
−  １以上のタウ凝集体の沈着物と結合された化合物を検出する工程
を含む、方法。
【請求項１４】
哺乳動物の脳におけるタウ凝集体の沈着物の画像診断のための、請求項１〜７のいずれか一項に定義されている化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
2016520091.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、フェニル（３Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ジ−メチル−アミノ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＣ（３Ｈ）３、Ｏ１１ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２１８Ｆ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、Ｓ−低級アルキルから選択される１若しくは２個の置換基で、又はヘテロシクリル基で、場合により置換されている）であるか；又は
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、インドリン−２−オンであるか、又は
ヘテロアリール（チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピラジニル又はベンゾチアゾリルからなる群より選択される）であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ（３Ｈ）３、１１ＣＨ３、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている−（ＣＨ２）２−Ｏ−低級アルキル、又はシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、又は下記：
【化２】
2016520091.tif 000004
を含有している環を形成し；
Ｒは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体に関する。
【０００２】
類似の化合物が、例えば、中枢神経系疾患の処置のためのホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）のモジュレーターとしてWO2011/117264に、及び脂肪酸アミド加水分解酵素のモジュレーターとしてWO2010/068453及びWO2010/068452に記載されている。２−アリール−３−（ヘテロアリール）−イミダゾ（１，２−）ピリミジンが、炎症性サイトカインの減少による緩和状態の処置のためにWO0134605に記載されている。
【０００３】
本化合物は、タウ凝集体及び関連するβシート凝集体（更には、βアミロイド凝集体又はαシヌクレイン凝集体を含む）への結合及び造影のために使用され得ること、特にアルツハイマー病患者におけるタウ凝集体への結合及び造影における使用のためであり得ることが示されている。
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知機能低下、不可逆的記憶消失、見当識障害及び言語障害を特徴とする進行性の神経変性障害である（Arch. Neurol. 1985, 42(11), 1097-1105）。ＡＤ患者の脳部分の剖検では、βアミロイド（Ａβ）ペプチドから構成される大量の老人斑（ＳＰ）、及び過剰リン酸化タウタンパク質のフィラメントから形成される多数の神経原線維変化（neurofibrillary tangles、ＮＦＴ）を明らかにしている。
【０００５】
タウは、微小管関連タンパク質ファミリーに属し、主にニューロンにおいて発現し、そこではチューブリン単量体から微小管が組み立てられ、ニューロン微小管ネットワークを構成する際に軸索輸送用トラックとして、タウは重要な役割を果たしている（Brain Res. Rev. 2000, 33(1), 95-130）。タウは、第１７染色体上に位置する単一の遺伝子から翻訳され、その発現は、ヒト成人脳では６種の異なるアイソフォーム（結合ドメインのそれらの数によって区別することができる）をもたらす別のスプライシング機構によって発生的に調節されている。タウの過剰リン酸化、ミスフォールディング、及び凝集に至る基本的なメカニズムは、十分には理解されていないが、タウ凝集体の沈着は、脳トポグラフィーレベルばかりでなく細胞内レベルの両方において、常同的時空間的経路をたどる。
【０００６】
第１７染色体に関係しているパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）に至るタウ遺伝子の突然変異に関する最近の発見は、神経変性障害の発病におけるタウに起因する重要な役割を強固なものとし、かつ異なるニューロン集団において発現する別個の集合のタウアイソフォームが異なる病態をもたらすことができるという事実を明確に示した（Biochim. Biophys. Acta 2005, 1739(2) 240-250）。タウの病的蓄積を特徴とする神経変性疾患は、「タウオパチー」と称される（Ann. Rev. Neurosci. 2001, 24, 1121-1159）。他のタウオパチーには、ＡＤ及びＦＴＤに加えて、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、タングル優位型認知症（tangle-predominant dementia）、ピック病、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、ダウン症候群などが含まれる。
【０００７】
新皮質野の進行性の関与と認知症の重症度の増加との間には直接的な相関関係が確立されており、これは、ＮＦＴのような病的タウ凝集体が神経変性の過程の信頼できるマーカーであることを示唆している。ＡＤにおけるＮＦＴの関与の程度は、ブラークステージ（Braak stages）によって定義される（Acta Neuropathol. 1991, 82, 239-259）。ＮＦＴ関与が主に脳の内側嗅内（transentorhinal）領域に限定される場合には、ブラークステージＩ及びＩＩであると定義され、海馬のような辺縁領域が関与している場合には、ステージＩＩＩ及びＩＶであると診断され、広範囲な新皮質の関与が認められる場合には、ステージＶ及びＶＩであると診断される。
【０００８】
現在、タウ凝集体の検出は、生検又は剖検材料の組織学的分析によってのみ可能である。タウ病態のインビボ造影により、ヒト脳におけるタウ凝集体の沈着に関する新たな見識が提供され、タウ病態の程度を非侵襲的に検査し、タウ沈着の経時的変化を定量化し、認識との相関を評価し、抗タウ療法の有効性を分析することが可能となるであろう。生きている脳においてタウ凝集体を検出するための可能性のあるリガンドは、血液脳関門を通過し、タウ凝集体に対する高い親和性及び特異性を有さなければならない。この目的を達成するために、有望な神経造影用放射性トレーサーは、適切な親油性（logD １〜３）及び低い分子量（＜４５０）を有していなければならず、血液からの迅速なクリアランス及び低い非特異的結合性を示さなければならない。
【０００９】
本出願の目的は、アルツハイマー病を発症する可能性があり得る脳内の過剰なタウ凝集体を有する潜在的な患者を同定することにより、診断法を改良するであろう造影用ツールを見出すことである。疾患の進行をモニタリングすることもまた有用であろう。抗タウ凝集薬が利用可能になれば、脳におけるタウタングルの造影により、処置をモニタリングするための重要なツールが提供され得る。
【００１０】
本発明の更なる目的は、タウ凝集体の沈着物を造影する方法であって、
−  検出可能な量の組成物を哺乳動物に導入する工程；
−  式Ｉの化合物がタウ凝集体の沈着物と結合されるのに十分な時間を許す工程；そして
−  １以上のタウ凝集体の沈着物と結合された化合物を検出する工程
を含む、方法である。
【００１１】
本発明の更なる目的は、潜在的な患者を同定するために使用し得る、式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物である。
【００１２】
本明細書において使用される一般的用語の以下の定義は、当該用語が単独で又は組み合わせで現れるかに関わらず、適用される。
【００１３】
本明細書で使用する、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の炭素鎖を含む、飽和の、すなわち脂肪族炭化水素基を表す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルである。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有している、非芳香族炭化水素環を表す。
【００１５】
用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、上記で定義した低級アルキルである）を表す。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を表す。
【００１７】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上記で定義したアルキル基を表す。
【００１８】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上記で定義したアルコキシ基を表す。
【００１９】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１〜３個のヘテロ原子を含有している不飽和環、例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを表す。
【００２０】
３Ｈは、トリチウム原子を表す。
【００２１】
用語「薬学的に許容し得る塩」又は「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２２】
式Ｉの化合物は、タウ凝集体及び関連するβシート凝集体（更には、βアミロイド凝集体又はαシヌクレイン凝集体を含む）への結合及び造影のために使用され得ることが見出された。
【００２３】
本発明の一つの目的は、式Ｉ−１：
【化３】
2016520091.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、フェニル（３Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ジ−メチル−アミノ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＣ（３Ｈ）３、Ｏ１１ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２１８Ｆ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、Ｓ−低級アルキルから選択される１若しくは２個の置換基で、又はヘテロシクリル基で、場合により置換されている）であり； 
Ｒ２は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ（３Ｈ）３、１１ＣＨ３、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている−（ＣＨ２）２−Ｏ−低級アルキル、又はシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、又は下記：
【化４】
2016520091.tif 000006
を含有している環を形成し；
Ｒは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、例えば、下記化合物：
Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（４−クロロフェニル）−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
４−［４−［７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］モルホリン
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（２−フルオロフェニル）−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−［７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−［３−（フルオロメトキシ）フェニル］−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
４−［２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
４−［２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
４−（７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール
２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
４−［２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
４−［２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
２−（４−メトキシフェニル）−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（４−メチルフェニル）−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（３−メトキシフェニル）−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（３−メチルフェニル）−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（４−メトキシフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（３−メトキシフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（４−メチルフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（３−メチルフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
４−［４−［７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］モルホリン
Ｎ−メチル−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−［２−（２−フルオロエトキシ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Ｎ−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−［２−（２−フルオロエトキシ）エチル］−Ｎ−メチル−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（７−モルホリン−４−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−イソプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
４−［７−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール
７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Ｎ−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチルアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
４−［７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−メトキシ−４−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール
２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシ−２，６−ジトリチオフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（トリトリチオメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（トリトリチオメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−［１１Ｃ］メチル−２−（ｍ−トリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−［１１Ｃ］メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
［４−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−（４−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
［３−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−（フルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
４−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール
２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
３−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（３−（フルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（４−（フルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
３−（７−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
［４−［７−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール酢酸付加物
メチル ４−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］ベンゾアート
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（フルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（フルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン、又は
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
である。
【００２４】
本発明の一つの目的は、式Ｉ−２：
【化５】
2016520091.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル又はインドリン−２−オンであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ（３Ｈ）３、１１ＣＨ３、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている−（ＣＨ２）２−Ｏ−低級アルキル、又はシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、又は下記：
【化６】
2016520091.tif 000008
を含有している環を形成し；
Ｒは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシである］で示される更なる化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、例えば、下記化合物：
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン、又は
５−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）インドリン−２−オンである。
【００２５】
本発明の一つの目的は、式Ｉ−３：
【化７】
2016520091.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール（チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピラジニル又はベンゾチアゾリルからなる群より選択される）であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ（３Ｈ）３、１１ＣＨ３、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている−（ＣＨ２）２−Ｏ−低級アルキル、又はシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＲＣＨ２−、又は下記：
【化８】
2016520091.tif 000010
を含有している環を形成し；
Ｒは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシである］で示される更なる化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、例えば、下記化合物：
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−チオフェン−３−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２−［７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チオフェン−３−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン、又は
７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンである。
【００２６】
式Ｉの化合物は、タウ凝集体、βアミロイド凝集体、αシヌクレイン凝集体、又はハンチンチン凝集体への結合及び造影において使用され得る。
【００２７】
式Ｉの化合物の好ましい使用は、アルツハイマー病患者におけるタウ凝集体への結合及び造影における使用である。
【００２８】
より更に、式Ｉの化合物は、タウ結合の研究において使用し得る。
【００２９】
本発明はまた、哺乳動物の脳におけるタウ凝集体の沈着物の画像診断のために使用される。
【００３０】
式Ｉ：
【化９】
2016520091.tif 000011
で示される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、以下に記載する方法によって調製されることができ、該方法は、
ａ）式ＩＩ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）：
【化１０】
2016520091.tif 000012
で示される化合物を適切なアミンＨＮＲ２Ｒ３とカップリングして、式Ｉ：
【化１１】
2016520091.tif 000013
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義したとおりである］で示される化合物を与えること、
そして、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、又は、式Ｉ−２：
【化１２】
2016520091.tif 000014
［式中、Ｔは、トリチウムであり、そしてｎは、１又は２である］で示される化合物に変換すること、
又は、
ｂ）式ＩＩＩ：
【化１３】
2016520091.tif 000015
で示される化合物を、式ＩＶ：
【化１４】
2016520091.tif 000016
で示されるα−活性化ケトンとカップリングして、式Ｉ：
【化１５】
2016520091.tif 000017
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義したとおりである］で示される化合物を与えること、
そして、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか；又は、式Ｉ−２：
【化１６】
2016520091.tif 000018
［式中、Ｔは、トリチウムであり、そしてｎは、１又は２である］で示される化合物に変換すること、
又は、
ｃ）式Ｖ：
【化１７】
2016520091.tif 000019
で示される化合物を適切なアルキル化試薬と反応させて、式Ｉ：
【化１８】
2016520091.tif 000020
で示される化合物か、又は、式Ｉ−３：
【化１９】
2016520091.tif 000021
で示される化合物を与えること
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義したとおりであり、そしてＴは、トリチウムである］、
そして、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、又は、式Ｉ−２に変換することを含む。
【００３１】
以下のスキーム１〜４は、式Ｉの化合物の調製方法をより詳細に説明する。出発物質は公知の化合物であるか、又は当技術分野において公知の方法に従って調製し得る。
【００３２】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施し得る。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。方法の以下の説明において用いられる置換基及び指数は、反する指示のない限り、本願明細書において先に既定の意味を有する。
【００３３】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法によるか、実施例に記載の方法によるか、又は類似の方法により製造されることができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。しかし、反応順序は、スキーム１〜４に示したものに限定することなく、出発物質及びそれらの各々の反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変更されることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に記載の方法と類似の方法により、本明細書に引用される参考文献に若しくは実施例に記載の方法により、又は当該技術で公知の方法により調製することができる。
【００３４】
【化２０】
2016520091.tif 000022
スキーム１に従って、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、周囲温度又は昇温で、式Ｉ［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義したとおりである］の化合物は、アミンＶと適切なアルキル化試薬（例えば、ヨウ化メチル又はアルキルハライド）との逐次的アルキル化反応により調製されることができる。代替的に、アミンＶを、まず、適切な溶媒中、適切な試薬（例えば、二炭酸ジ−tert−ブチル）との反応により保護アミンＶ−ａに変換し、その後、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、周囲温度又は昇温で、適切なアルキル化試薬（例えば、ヨウ化メチル又はハロゲン化アルキル）とのアルキル化反応が続く。次に脱保護により、式Ｉの化合物へと導く。
【００３５】
【化２１】
2016520091.tif 000023
スキーム２に従って、活性化ケトンＩＶ［式中、Ｒ１は、上記で定義したとおりであり、そしてＸは、脱離基（例えば、Ｃｌ又はＢｒ）である］は、アミノピリミジンＩＩＩ［式中、置換基Ｒ２及びＲ３は、上記で定義したとおりである］と、適切な溶媒（例えば、アセトン又はエタノール）中、昇温で反応させて、式Ｉの化合物を与える。アミノピリミジンＩＩＩは、２−アミノ−４−クロロピリミジンＶＩから出発して、適切な溶媒（例えば、スルホラン又はＮＭＰ）中、昇温で、アミンＨＮＲ２Ｒ３及び適切な塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）と共に加熱することによるか、又は昇温で、水中のアミンＨＮＲ２Ｒ３と共に加熱することにより、合成されることができる。
【００３６】
【化２２】
2016520091.tif 000024
スキーム３に従って、また式Ｉ［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義したとおりである］の化合物を調製することができる；適切な溶媒（例えば、アセトン又はエタノール）中、昇温で、活性化ケトンＩＶ［式中、Ｒ１は、上記で定義したとおりであり、そしてＸは、脱離基（例えば、Ｃｌ又はＢｒ）である］を、アミノピリミジンＶＩＩ［式中、Ｘは、脱離基（例えば、Ｃｌ又はＢｒ）である］とカップリングすることにより、式ＩＩの化合物を与える。適切な金属源（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、適切な配位子又は添加剤（例えば、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ））の存在下、適切な溶媒（例えば、ジオキサン）中、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、昇温で、ＩＩとアミンＨＮＲ１Ｒ２との遷移金属媒介カップリングにより、式Ｉの化合物を与える。
【００３７】
【化２３】
2016520091.tif 000025
スキーム４に従って、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム又は水素化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、周囲温度又は昇温で、適切なアルキル化試薬（例えば、１−フルオロエチルブロミドのようなアルキルハライド、又はフルオロメチルトシラートのようなアルキルトシラート）を使用して、式Ｉ［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義したとおりである］の化合物はまた、フェノールＶＩＩＩのアルキル化により調製されることができる。同様にしてフェノールＩＸをアルキル化して、式ＩＩの化合物を与えることができ、次にこれを式Ｉの化合物に更に変換する。
【００３８】
Ｒ１に関する置換が、３Ｈ、ＯＣ（３Ｈ）３、Ｏ１１ＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ２１８Ｆである、あるいはＲ３が、Ｃ（３Ｈ）３又は１１ＣＨ３である化合物は、具体的な実施例１００〜１０６に記載されているように、式Ｉの化合物又は式Ｖの化合物から出発して慣用の方法で調製し得る。
【００３９】
化合物の単離及び精製
所望であれば、本明細書において記載されている化合物及び中間体の単離及び精製は、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィーあるいはそれらの組み合わせのような、任意の適切な分離又は精製方法によって達成できる。適切な分離及び単離方法の具体的な説明は、本明細書において以下の調製例及び実施例を参照することにより得られことができる。しかしながら、当然、他の同等の分離又は単離手順もまた、使用することもできる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離されることができる。
【００４０】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、塩基性であり、かつ対応する酸付加塩に変換され得る。変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）を用いた処理により達成される。一般的に、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどのような不活性有機溶媒に、及び同様の溶媒中に加えた酸に溶解する。温度を０℃〜５０℃の間に維持する。得られる塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒を用いて溶媒から取り出され得る。
【００４１】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）を用いた処理により、対応する遊離塩基に変換され得る。
【００４２】
化合物を以下に記載の試験に従って検査した。
【００４３】
タウ放射性リガンド―インビトロ置換アッセイ
このインビトロ結合アッセイは、天然のタウ凝集体のための化合物の親和性を評価する。化合物は、十分に確立されたタウの特異的放射性リガンド［３Ｈ］Ｔ８０８と共にインキュベートされ、［３Ｈ］Ｔ８０８結合の化合物の変位の効力は、ヒトのアルツハイマー病（ＡＤ）脳切片を用いてインビトロ・オートラジオグラフィーによって決定される（以下の図解を参照のこと）。
【００４４】
【表１】
2016520091.tif 000026
【００４５】
材料
ＡＤヒト脳を、Banner Sun Health Research Institute （Sun City, AZ, USA）から購入する。ＡＤの病理学的診断は、神経病理学的データに基づく標準 NIA-Reagan Instituteの基準に従って行われる。放射性リガンド［３Ｈ］Ｔ８０８（［３Ｈ］−２−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、放射化学純度９９．０％）を社内で合成した。基準として、冷Ｔ８０８（２−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン）を使用する。オートラジオグラフィーのために、FujiFilm Imaging Plates（BAS-IP TR 2025）を該切片に露光し、FujiFilm IP reader （BAS-5000）で読み取る。
【００４６】
方法
厚さ１０μmのヒトＡＤ脳切片を、−１７℃のチャンバー温度及び−１５℃の物体温度でクライオスタット（Leica CM3050）を用いて生成する。切片をHistobond＋顕微鏡スライド（Marienfeld Laboratory Glasware）に移す。室温で３時間の乾燥の後、切片を−２０℃で保存する。切片を放射性リガンド（１０nM）、及び５０mM トリス緩衝液（ｐＨ７．４）中のそれぞれの冷化合物（様々な濃度の）と一緒に室温で３０分間インキュベートする。４℃にて５０mM トリス緩衝液（ｐＨ７．４）で３×１０分間の洗浄、そして４℃でＨ２Ｏ蒸留水中に３回の迅速な浸漬の後、切片を４℃で３時間乾燥させる。切片をFujiFilm Cassette （BAS 2025）中に置き、Imaging Plateで５日間露光し、その後、ピクセル当たり２５μMの解像度でスキャンする。
【００４７】
データ分析
オートラジオグラムの関心領域（ＲＯＩ）のシグナル強度（密度−PSL/mm2）をソフトウエアＭＣＩＤ解析（version 7.0, Imaging Research Inc.）を用いて定量化する。化合物の非存在又は存在下での［３Ｈ］Ｔ８０８結合の特異的結合（ＳＢ）を、白質中の非特異的な結合シグナルを減算することによって算出し、それによりＳＢ［３Ｈ］Ｔ８０８のみ及びＳＢ化合物を得る。様々な化合物による％変位を次のように計算する：
％変位＝１００−（ＳＢ化合物／ＳＢ［３Ｈ］Ｔ８０８のみ）＊１００。
【００４８】
データ妥当性検証
各実験において、冷Ｔ８０８を正の内部対照として用いる。温と冷Ｔ８０８の等モル量の共インキュベーションは、特異的結合を約５０％低減することが予想される。
【００４９】
参考文献
A.K. Szardenings et al. ‘Imaging agents for detecting neurological disorders’. US Patent Application US20110182812
W. Zhang et al., ‘A highly selective and specific PET tracer for imaging of tau pathologies’. Journal of Alzheimer’s Disease 31 (2012) 601-612.
【００５０】
医薬組成物
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤の形態で、通常、非経口的に、例えば注射剤の形態で投与することができる。
【００５１】
注射液剤に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００５２】
【表２】
2016520091.tif 000027
2016520091.tif 000028
2016520091.tif 000029
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【００５３】
実施例
使用略語：
ｈ  −  時間
ｍｉｎ  −  分
【００５４】
実施例１
Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化２４】
2016520091.tif 000045
工程１：Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１２mL）中の４−クロロピリミジン−２−アミン（２．００ｇ、１５．４mmol）の黄色の溶液に、窒素雰囲気下、メタンアミン塩酸塩（１．０４ｇ、１５．４mmol）及び炭酸カリウム（４．２７ｇ、３０．９mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、黄色の粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルアミン相及びジクロロメタン／メタノール／アンモニア勾配を使用）により精製した。得られた黄色の油状物をtert−ブチルメチルエーテル（４０mL）で１５分間トリチュレートして、４時間の高真空乾燥後、標記化合物を明黄色の固体（０．７６ｇ、４０％）として生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５５】
工程２：Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
アセトン（２．７５mL）中のＮ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（５０mg、４０３μmol）及び２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１２０mg、６０４μmol）の黄色の懸濁液を６５℃で一晩撹拌した。オフホワイトの懸濁液を濾過し、水（約１mL）及びアセトン（約１mL）で洗浄した。固体沈殿物を水（１mL）及び水酸化アンモニウム（２５％、０．９mL）に懸濁した。懸濁液を室温で１０分間撹拌し、再度濾過し、水で洗浄して、４時間の高真空乾燥後、標記化合物を明赤色の固体（４１mg、４５％）として生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５６】
実施例２
７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化２５】
2016520091.tif 000046
工程１：４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１５．０mL）中の４−フルオロピぺリジン塩酸塩（４．９ｇ、３５．１mmol）、４−クロロピリミジン−２−アミン（５．００ｇ、３８．６mmol）及び炭酸カリウム（１４．６ｇ、１０５mmol）の混合物を、アルゴン下、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、ＮａＯＨ（１M）及び氷に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を蒸発させて、明黄色のロウ状の固体 ８．３３ｇを生成した。固体をtert−ブチルメチルエーテル（約１０mL）でトリチュレートし、３０分間撹拌した。次に、懸濁液を濾過し、高真空下で乾燥させて、明黄色の固体 ６．３８ｇ（８３％、残留したＮ−メチル−２−ピロリジノンを含有する）を生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５７】
工程２：７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−オール
アセトン中の４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（８９mg、４５４μmol）及び２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１３５mg、６８０μmol）の無色の溶液を、アルゴン下、６５℃に加熱し、６時間撹拌した。明黄色の懸濁液をガラス繊維紙で濾過し、アセトン（１mL）で洗浄した。水酸化アンモニウム（２５％、２．５mL）及び水（３．１mL）を加え、白色の懸濁液をガラス繊維紙で濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。高真空で３時間乾燥後、生成物を白色の固体（７８mg、５８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５８】
工程３：７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
トルエン（２．６mL）中の７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−オール（７８mg、２４８μmol）のオフホワイトの懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４．２７mg、３．９９μL、２４．８μmol）を加え、得られた混合物をアルゴン下で撹拌し、１２５℃に１時間加熱した。明黄色の懸濁液を少量の水で希釈し、水酸化アンモニウム（２５％）を加えた。得られた懸濁液をガラス繊維紙で濾過し、高真空で３時間乾燥後、生成物をオフホワイトの固体（５６mg、７６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５９】
実施例３
７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化２６】
2016520091.tif 000047
４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（８５mg、４３３μmol、実施例２、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１４９mg、６５０μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（８０mg、５７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６０】
実施例４
２−（４−クロロフェニル）−７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化２７】
2016520091.tif 000048
４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（８５mg、４３３μmol、実施例２、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（１５２mg、６５０μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明赤色の固体（８０mg、５６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６１】
実施例５
７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化２８】
2016520091.tif 000049
４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（８５mg、４３３μmol、実施例２、工程１）及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（１４９mg、６５０μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルアミン相及びヘプタン／酢酸エチル勾配を使用）による最終精製で、生成物を橙色の泡状物（７６mg、５１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６２】
実施例６
２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化２９】
2016520091.tif 000050
マイクロ波チューブを用い、アセトン（２．５mL）中の４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（９０mg、４５９μmol、実施例２、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１４９mg、６８８μmol）の溶液を密閉し、７０℃で２０時間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトン（約２mL）で洗浄した。残留したオフホワイトの固体に、水酸化アンモニウム（２５％、２mL）及び水（３mL）を加え、白色〜灰色の懸濁液を濾過し、水（約２mL）で洗浄した。高真空下で乾燥後、標記化合物を明黄色の固体（５１mg、３５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６３】
実施例７
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化３０】
2016520091.tif 000051
４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（９２mg、４７２μmol、実施例２、工程１）及び１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（１７２mg、７０９μmol）から、実施例６に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（１２９mg、７９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６４】
実施例８
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化３１】
2016520091.tif 000052
４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（９３mg、４７７μmol、実施例２、工程１）及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エタノン（１８４mg、７１６μmol）から、実施例６に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（１３２mg、７６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６５】
実施例９
４−［４−［７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］モルホリン
【化３２】
2016520091.tif 000053
４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（９１mg、４６３μmol、実施例２、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−モルホリノフェニル）エタノン（１９７mg、６９５μmol）から、実施例６に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（５８mg、３２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６６】
実施例１０
７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化３３】
2016520091.tif 000054
４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（９０mg、４５９μmol、実施例２、工程１）及び２−ブロモ−１−ｍ−トリルエタノン（１４７mg、６８８μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（１００mg、７０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６７】
実施例１１
７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化３４】
2016520091.tif 000055
４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（９０mg、４５９μmol、実施例２、工程１）及び２−ブロモ−１−ｐ−トリルエタノン（１４７mg、６８８μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（１０７mg、７５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６８】
実施例１２
２−（２−フルオロフェニル）−７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化３５】
2016520091.tif 000056
４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１０２mg、５１４μmol、実施例２、工程１）及び２−ブロモ−１−（２−フルオロフェニル）エタノン（１６７mg、７７１μmol）から、実施例６に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（３６mg、２２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６９】
実施例１３
３−［７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール
【化３６】
2016520091.tif 000057
実施例６に記載の方法に従って、４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（９６mg、４９１μmol、実施例２、工程１）及び２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（１５８mg、７３６μmol）から、オフホワイトの固体を得た。オフホワイトの固体（１８８mg）に、トルエン（２．５mL）及びｐ−トルエンスルホン酸（１２．７mg、１１．８μL、７３．６μmol）を加えた。容器を密閉し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトン及び水／水酸化アンモニウム（９：１混合物）で洗浄して、生成物をオフホワイトの固体（６７mg、４３％）として生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７０】
実施例１４
７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）−２−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化３７】
2016520091.tif 000058
実施例６に記載の方法に従って、４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（９０mg、４５９μmol、実施例２、工程１）、２−ブロモ−１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）エタノン（１８４mg、６８８μmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（７．９mg、７．３８μL、４５．９μmol）から、明黄色の固体を得た。明黄色の固体（１７６mg）に、トルエン（２．５mL）及びｐ−トルエンスルホン酸（７．９mg、７．３８μL、４５．９μmol）を加えた。容器を密閉し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトン及び水／水酸化アンモニウム（９：１混合物）で洗浄して、粗生成物を生成した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール勾配を使用）による精製後、生成物を明黄色の固体（６４mg、３６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７１】
実施例１５
７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化３８】
2016520091.tif 000059
４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（９７mg、４９５μmol、実施例２、工程１）及び２−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（１４０mg、４９５μmol）から、実施例６に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール勾配を使用）による最終精製で、生成物を明褐色の固体（８１mg、４２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７２】
実施例１６
２−［３−（フルオロメトキシ）フェニル］−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化３９】
2016520091.tif 000060
工程１：４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１５．０mL）中の４−クロロピリミジン−２−アミン（５．０１ｇ、３８．７mmol）、ピロリジン（２．５０ｇ、２．９１mL、３５．２mmol）及び炭酸カリウム（９．７２ｇ、７０．３mmol）の明黄色の懸濁液を、アルゴン下、１２０℃で２時間、及び室温で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、ＮａＯＨ（１M、２００mL）及び氷に注いだ。水層を酢酸エチル（２００mL）で抽出し、生成物の一部が水相に沈殿した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタンでトリチュレートし、乾燥させて、生成物 ３．１ｇを白色の固体として得た。分離した酢酸エチル相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた明黄色の固体をジクロロメタンでトリチュレートし、乾燥させて、生成物 １．１ｇを白色の固体として得た。水相をジクロロメタンで抽出し（３×１００mL）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた明黄色の固体をジクロロメタンでトリチュレートして、生成物さらに０．５２ｇを白色の固体として得た。ジクロロメタン層を合わせ、真空中で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール／アンモニア勾配を使用）により精製して、生成物さらに０．４６ｇを明黄色の固体として生成した。合計で、明黄色の固体 ５．１８ｇ（８９．７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７３】
工程２：３−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール
４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（３００mg、１．８３mmol）及び２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（５８９mg、２．７４mmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（４６０mg、９０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７４】
工程３：２−［３−（フルオロメトキシ）フェニル］−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
ＤＭＦ（１．００mL）中の３−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール（１００mg、３５７μmol）及びフルオロメチル４−メチルベンゼンスルホナート（７２．９mg、３５７μmol）の明黄色の溶液に、アルゴン下、炭酸セシウム（１５１mg、４６４μmol）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。黄色の懸濁液を水（５mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５mL）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール／アンモニア勾配を使用）による精製後、生成物を明黄色の固体（５２mg、４６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７５】
実施例１７
２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化４０】
2016520091.tif 000061
３−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール（１００mg、３５７μmol、実施例１６、工程２）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（４５．３mg、３５７μmol）から、実施例１６、工程３に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（５７mg、４９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７６】
実施例１８
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化４１】
2016520091.tif 000062
工程１：Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン
４−クロロピリミジン−２−アミン（３．２４ｇ、２５．０mmol）及びジメチルアミン塩酸塩（２．２４ｇ、２７．５mmol）及び炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５．０mmol）から、実施例２、工程１に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（１．４８ｇ、４３％）として得た。
【００７７】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００mg、７２４μmol）及び２−ブロモ−１−フェニルエタノン（２１６mg、１．０９mmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明褐色の固体（９７mg、５６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７８】
実施例１９
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン塩酸塩
【化４２】
2016520091.tif 000063
工程１：４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１．５mL）中の１−（２−フルオロエチル）ピペラジン塩酸塩（７０５mg、３．５５mmol）、４−クロロピリミジン−２−アミン（５０６mg、３．９１mmol）及び炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．７mmol）から、実施例２、工程１に記載の方法に従い、一晩加熱後、生成物を明褐色の固体（６４２mg、７９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７９】
工程２：７−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン塩酸塩
４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１５６mg、６９３μmol）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（２３８mg、１．０４mmol）から、実施例６に記載の方法に従って、粗生成物を得た。得られた明黄色の固体をヘプタンでトリチュレートした。得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、真空中で乾燥させて、明黄色の固体 ２４３mgを生成した。この物質に、ＴＨＦ（１．００mL）及びＨＣｌ（ジオキサン中４M溶液、１．７３mL、６．９３mmol）を加えた。撹拌を室温で２時間続け、懸濁液を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、高真空中で乾燥させた。得られた明黄色の固体に、ヘプタン／酢酸エチル（２：１混合物）を加え、撹拌を室温で１５分間続けた。懸濁液を濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、生成物を明黄色の固体（１４１mg、４２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
【００８０】
実施例２０
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン塩酸塩
【化４３】
2016520091.tif 000064
４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１５１mg、６７０μmol、実施例１９、工程１）及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（２３０mg、１．０１mmol）から、実施例１９、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（１１４mg、３５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
【００８１】
実施例２１
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化４４】
2016520091.tif 000065
工程１：Ｎ４−（２−フルオロエチル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２．５mL）中の４−クロロピリミジン−２−アミン（５００mg、３．８６mmol）、２−フルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（４８２mg、４．２５mmol）及び炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．６mmol）から、実施例２、工程１に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール勾配を使用）による最終精製で、生成物を黄色の固体（２６３mg、４０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８２】
工程２：Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ４−（２−フルオロエチル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（６０mg、３５３μmol）及び２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１０５mg、５２９μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（４１mg、４１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８３】
実施例２２
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化４５】
2016520091.tif 000066
Ｎ４−（２−フルオロエチル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（６０mg、３５３μmol、実施例２１、工程１）及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（１２１mg、５２９μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（２８mg、２４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８４】
実施例２３
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化４６】
2016520091.tif 000067
Ｎ４−（２−フルオロエチル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（８５mg、４９９μmol、実施例２１、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１７２mg、７４９μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（４４mg、２９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８５】
実施例２４
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン塩酸塩
【化４７】
2016520091.tif 000068
４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１５５mg、６８８μmol、実施例１９、工程１）及び２−ブロモ−１−フェニルエタノン（２０５mg、１．０３mmol）から、実施例１９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（５７mg、１８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
【００８６】
実施例２５
４−［２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
【化４８】
2016520091.tif 000069
工程１：４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミン
４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミン（３ｇ、２３．２５mmol）及びモルホリン（２．２５mL、２５．６mmol）から、実施例４９、工程１に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（２．７ｇ、６４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８７】
工程２：４−［２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミン（３５０mg、１．９４mmol）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（６６７mg、２．９１mmol）から、実施例４９、工程２に記載の方法に従って、生成物を灰色の固体（２４０mg、４０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８８】
実施例２６
４−［２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
【化４９】
2016520091.tif 000070
４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミン（４００mg、２．２２mmol、実施例２５、工程１）及び２−ブロモ−１−ｍ−トリル−エタノン（７０９mg、３．３３mmol）から、実施例４９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（６５mg、１０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８９】
実施例２７
４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
【化５０】
2016520091.tif 000071
４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミン（４００mg、２．２２mmol、実施例２５、工程１）及び２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（８６２mg、３．３２mmol）から、実施例４９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（２３０mg、３０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
実施例２８
４−（７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール
【化５１】
2016520091.tif 000072
４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（５００mg、３．０４mmol、実施例１６、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（９８２mg、４．５７mmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（７８６mg、９０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９１】
実施例２９
２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化５２】
2016520091.tif 000073
ＤＭＦ（１．００mL）中の４−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール（１００mg、３５７μmol、実施例２８）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（４５．３mg、３５７μmol）の明黄色の溶液に、アルゴン下、炭酸セシウム（１５１mg、４６４μmol）を加えた。反応混合物を７０℃で２２時間撹拌した。褐色の懸濁液を水（５mL）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２×５mL）。有機層を合わせ、ブライン（５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール／アンモニア勾配を使用）による精製後、生成物を黄色の固体（８６mg、７４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９２】
実施例３０
２−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化５３】
2016520091.tif 000074
４−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール（１００mg、３５７μmol、実施例２８）及びフルオロメチル４−メチルベンゼンスルホナート（７２．９mg、３５７μmol）から、実施例２９に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（５２mg、４７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９３】
実施例３１
７−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化５４】
2016520091.tif 000075
工程１：（Ｒ）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
４−クロロピリミジン−２−アミン（２５５mg、１．９７mmol）、（Ｒ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩（２９８mg、２．１７mmol）及び炭酸カリウム（８１６mg、５．９１mmol）から、実施例２、工程１に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール／アンモニア勾配を使用）による最終精製で、生成物を明黄色の固体（３２１mg、８４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９４】
工程２：７−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
（Ｒ）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（８０mg、４１２μmol、当量：１．００）及び２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１２３mg、６１８μmol、当量：１．５）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（６３mg、５２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９５】
実施例３２
７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化５５】
2016520091.tif 000076
工程１：（Ｓ）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
４−クロロピリミジン−２−アミン（３６０mg、２．７８mmol）、（Ｓ）−３−メトキシピロリジン（３０９mg、３．０６mmol）及び炭酸カリウム（７６８mg、５．５６mmol）から、実施例２、工程１に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール／アンモニア勾配を使用）による最終精製で、生成物を黄色の固体（２８８mg、５２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９６】
工程２：７−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
（Ｓ）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（７０mg、３６０μmol）及び２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１０８mg、５４１μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１１mg、９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９７】
実施例３３
７−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化５６】
2016520091.tif 000077
工程１：（Ｒ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
４−クロロピリミジン−２−アミン（２５０mg、１．９３mmol）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（２４２mg、１．９３mmol）及び炭酸カリウム（５３３mg、３．８６mmol）から、実施例２、工程１に記載の方法に従い、またジクロロメタンで最終トリチュレーションし、生成物を明黄色の固体（１９２mg、５４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９８】
工程２：７−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
（Ｒ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（８０．０mg、４３９μmol）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１５１mg、６５９μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（８９mg、６５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９９】
実施例３４
７−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化５７】
2016520091.tif 000078
工程１：（Ｓ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
４−クロロピリミジン−２−アミン（３６０mg、２．７８mmol）、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（３４９mg、２．７８mmol）及び炭酸カリウム（７６８mg、５．５６mmol）から、実施例２、工程１に記載の方法に従い、またジクロロメタンで最終トリチュレーションし、生成物をオフホワイトの固体（３１９mg、６３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１００】
工程２：７−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
（Ｓ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（７０mg、３８４μmol）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１３２mg、５７６μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（７７mg、６４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０１】
実施例３５
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化５８】
2016520091.tif 000079
Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００mg、７２４μmol、実施例１８、工程１）及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（２４９mg、１．０９mmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を赤色の固体（１１８mg、６１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０２】
実施例３６
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化５９】
2016520091.tif 000080
Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００mg、７２４μmol、実施例１８、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（２４９mg、１．０９mmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１０２mg、５３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０３】
実施例３７
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化６０】
2016520091.tif 000081
Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００mg、７２４μmol、実施例１８、工程１）及び１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（２６４mg、１．０９mmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（１２７mg、６２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０４】
実施例３８
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化６１】
2016520091.tif 000082
Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００mg、７２４μmol、実施例１８、工程１）及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エタノン（２７９mg、１．０９mmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１４０mg、６５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０５】
実施例３９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化６２】
2016520091.tif 000083
Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００mg、７２４μmol、実施例１８、工程１）及び２−ブロモ−１−ｐ−トリルエタノン（２３１mg、１．０９mmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（８６mg、４７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０６】
実施例４０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化６３】
2016520091.tif 000084
Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００mg、７２４μmol、実施例１８、工程１）及び２−ブロモ−１−ｍ−トリルエタノン（４６２mg、２．１８mmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（１１７mg、６４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０７】
実施例４１
４−［２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
【化６４】
2016520091.tif 000085
４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミン（４００mg、２．２２mmol、実施例２５、工程１）及び２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（７６３mg、３．３３mmol）から、実施例４９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（７０mg、１０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０８】
実施例４２
４−［２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］モルホリン
【化６５】
2016520091.tif 000086
４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミン（４００mg、２．２２mmol、実施例２５、工程１）及び２−ブロモ−１−ｐ−トリル−エタノン（７０９mg、３．３３mmol）から、実施例４９、工程２に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（２３０mg、３５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
実施例４３
２−（４−メトキシフェニル）−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化６６】
2016520091.tif 000087
４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−アミン（４００mg、２．２２mmol、実施例１６、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（７６２mg、３．３３mmol）から、実施例４９、工程２に記載の方法に従って、生成物を明褐色の固体（６５mg、１０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１０】
実施例４４
２−（４−メチルフェニル）−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化６７】
2016520091.tif 000088
４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−アミン（４５０mg、２．４９mmol、実施例１６、工程１）及び２−ブロモ−１−ｐ−トリル−エタノン（７９７mg、３．７４mmol）から、実施例４９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（１３０mg、１９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１１】
実施例４５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化６８】
2016520091.tif 000089
Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００mg、７２４μmol、実施例１８、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−モルホリノフェニル）エタノン（３０８mg、１．０９mmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１１６mg、５０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
実施例４６
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化６９】
2016520091.tif 000090
Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００mg、７２４μmol、実施例１８、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エタノン（２６３mg、１．０９mmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１３８mg、６８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
実施例４７
２−（３−メトキシフェニル）−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化７０】
2016520091.tif 000091
４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−アミン（３００mg、１．６６mmol、実施例１６、工程１）及び２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（５７２mg、２．４９mmol）から、実施例４９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（３０mg、６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
実施例４８
２−（３−メチルフェニル）−７−ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化７１】
2016520091.tif 000092
４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−アミン（３００mg、１．６６mmol、実施例１６、工程１）及び２−ブロモ−１−ｍ−トリル−エタノン（５３２mg、２．４９mmol）から、実施例４９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（３０mg、６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
実施例４９
２−（４−メトキシフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化７２】
2016520091.tif 000093
工程１：４−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−２−アミン
４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミン（４ｇ、３１mmol）、ピペリジン（２．９mL、３４．１mmol）、炭酸カリウム（６．４２ｇ、４６．５mmol）及びＮ−メチル−２−ピロリジノン（８mL）の混合物を、密閉チューブで、１２０℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＮａＯＨ（１M水溶液、１２０mL）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３×１５０mL）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール勾配を使用）による精製後、生成物をオフホワイトの固体（３ｇ、５４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１６】
工程２：２−（４−メトキシフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
アセトン（１０mL）中の４−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン（４００mg、２．２４mol）の溶液に、窒素下、２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（７６３mg、３．３３mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を２５℃で加えた。反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。すべての揮発物を減圧下で除去した。残留物を水及びジクロロメタンに分配し、水相をジクロロメタンで抽出した（３×１５０mL）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール勾配を使用）による精製後、生成物をオフホワイトの固体（２０mg、３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１７】
実施例５０
２−（３−メトキシフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化７３】
2016520091.tif 000094
４−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン（３５０mg、１．９６mmol、実施例４９、工程１）及び２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（６７６mg、２．９４mmol）から、実施例４９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（４５mg、７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１８】
実施例５１
２−（４−メチルフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化７４】
2016520091.tif 000095
４−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン（４００mg、２．２４mmol、実施例４９、工程１）及び２−ブロモ−１−ｐ−トリル−エタノン（７１８mg、３．３７mmol）から、実施例４９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（２００mg、３０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１９】
実施例５２
２−（３−メチルフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化７５】
2016520091.tif 000096
４−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン（３５０mg、１．９６mmol、実施例４９、工程１）及び２−ブロモ−１−ｍ−トリル−エタノン（６２８mg、２．９５mmol）から、実施例４９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（２５mg、４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２０】
実施例５３
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化７６】
2016520091.tif 000097
４−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン（２５０mg、１．４０mmol、実施例４９、工程１）及び２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（５４５mg、２．１０mmol）から、実施例４９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（４９mg、１０％）として得た。
【０１２１】
実施例５４
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化７７】
2016520091.tif 000098
工程１：tert−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン（２４mL）中の２−（ピペリジン−４−イル）エタノール（２．４２ｇ、１８．７mmol）の溶液に、窒素下、０℃で、ジ−tert−ブチルジカルボナート（４．０９ｇ、４．３５mL、１８．７mmol）を加えた。激しいガス発生があった！溶液を０℃で１５分間、及び室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）、硫酸水素カリウム（１０％水溶液、５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（５０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、無色の油状物（４．１ｇ、９５％）を生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
工程２：tert−ブチル４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン（２０mL）中のtert−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．２２ｇ、９．７mmol）の溶液に、窒素下、０〜８℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．７２ｇ、１．４１mL、１０．７mmol）を滴下した。溶液を０℃で１時間、及び室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム（１M水溶液、５０mL）、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びヘプタン／酢酸エチル勾配を使用）による精製後、生成物を無色の液体（１．２６ｇ、５６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ）＋
【０１２３】
工程３：４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン塩酸塩
塩酸（ジオキサン中４M、５．２３mL、２０．９mmol）中のtert−ブチル４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．２１ｇ、５．２３mmol）の懸濁液を、室温で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、高真空で乾燥させて、生成物を白色の固体（９０６mg、１００％）として生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３２．２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
【０１２４】
工程４：４−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミン
４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミン（４ｇ、３１mmol）、４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン塩酸塩（５．７ｇ、３４．１mmol）及び炭酸カリウム（６．４ｇ、４６．５mmol）から、実施例４９、工程１に記載の方法に従って、生成物を明黄色の粘着性固体（５．４ｇ、７８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
工程５：７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
４−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（２５０mg、１．１１mmol）及び２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（３３２mg、１．６７mmol）から、実施例４９、工程２に記載の方法に従い、また分取ＨＰＬＣ（Reprosil Gold、２５０×２０mm、５μ／Ｃ１８、メタノール／水中の１０mM酢酸アンモニウムを使用）による最終精製で、生成物をオフホワイトの固体（９０mg、２５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
実施例５５
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化７８】
2016520091.tif 000099
４−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（２５０mg、１．１１mmol、実施例５４、工程４）及び２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（３８３mg、１．６７mmol）から、実施例５４、工程５に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（３０mg、８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
実施例５６
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化７９】
2016520091.tif 000100
４−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（３００mg、１．３４mmol、実施例５４、工程４）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（４６０mg、２．０mmol）から、実施例４９、工程２に記載の方法に従い、また分取ＨＰＬＣ（Xterra RP18、２５０×１９mm、１０μ／Ｃ１８、アセトニトリル／水中の０．１％アンモニアを使用）による最終精製で、生成物をオフホワイトの固体（６０mg、１３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
実施例５７
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化８０】
2016520091.tif 000101
４−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（２５０mg、１．１１mmol、実施例５４、工程４）及び１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−ブロモ−エタノン（４０６mg、１．６７mmol）から、実施例５４、工程５に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（２０mg、５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
実施例５８
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化８１】
2016520091.tif 000102
４−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（２５０mg、１．１１mmol、実施例５４、工程４）及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エタノン（４３０mg、１．６７mmol）から、実施例５４、工程５に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（１１０mg、２６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
実施例５９
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化８２】
2016520091.tif 000103
４−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（２５０mg、１．１１mmol、実施例５４、工程４）及び２−ブロモ−１−ｍ−トリル−エタノン（３５６mg、１．６７mmol）から、実施例５４、工程５に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（９０mg、２４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例６０
７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化８３】
2016520091.tif 000104
４−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（３００mg、１．３４mmol、実施例５４、工程４）及び２−ブロモ−１−ｐ−トリル−エタノン（４２７mg、２．００mmol）から、実施例５４、工程５に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（１５mg、３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３２】
実施例６１
４−［４−［７−［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］モルホリン
【化８４】
2016520091.tif 000105
４−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（２５０mg、１．１１mmol、実施例５４、工程４）及び２−ブロモ−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エタノン（４７４mg、１．６７mmol）から、実施例５４、工程５に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（３０mg、６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３３】
実施例６２
Ｎ−メチル−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化８５】
2016520091.tif 000106
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（３０．０mg、２４２μmol、実施例１、工程１）及び２−ブロモ−１−ｍ−トリルエタノン（７７．２mg、３６２μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（１８mg、３１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】
実施例６３
７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）−２−チオフェン−３−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化８６】
2016520091.tif 000107
アセトン（１mL）中の４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（５０mg、２５５μmol、実施例２、工程１）及び２−ブロモ−１−（チオフェン−３−イル）エタノン（５７．５mg、２８０μmol）の明黄色の溶液に、室温で、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４８．５mg、２５５μmol）を加え、混合物を６０℃で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５mL）中で撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１５mL）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／メタノール勾配を使用）及びその後の分取ＨＰＬＣ（Gemini、５μ、Ｃ１８、５０×２１．２mm、５μ／Ｃ１８、アセトニトリル／水中の０．１％トリエチルアミンを使用）による精製後、生成物を白色の固体（２．４mg、３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３５】
実施例６４
Ｎ−［２−（２−フルオロエトキシ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化８７】
2016520091.tif 000108
工程１：７−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び７−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
アセトン（９４．０mL）中の４−クロロピリミジン−２−アミン（２．０ｇ、１５．４mmol）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（５．３ｇ，２３．２mmol）の明黄色の溶液を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトン（約２０mL）で洗浄し、得られた黄色の固体を高真空で４時間乾燥させた。粗生成物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２００mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（６×１００mL）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチルを使用）による精製後、生成物の混合物を明黄色の固体（２４５mg、５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０．０＆３０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】
工程２：Ｎ−［２−（２−フルオロエトキシ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び７−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの混合物（５０mg、塩化物として１９３μmol）を、窒素下、ＤＭＳＯ（１．０mL）と合わせて、オフホワイトの懸濁液を与えた。２−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（３６．４mg、２３１μmol）及びジイソプロピルエチルアミン（９９．５mg、１３１μL、７７０μmol）を加え、反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。褐色の溶液を水（５mL）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×５mL）。有機層を合わせ、ブライン（５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルアミン相及びヘプタン／酢酸エチル勾配を使用）による精製後、生成物を黄色の固体（４５mg、６７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】
実施例６５
７−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化８８】
2016520091.tif 000109
７−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び７−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５０mg、塩化物として１９３μmol、実施例６４、工程１）並びに２−アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩（２５．７mg、１９３μmol）から、実施例６４、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（１４mg、２２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】
実施例６６
Ｎ−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化８９】
2016520091.tif 000110
７−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び７−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５０mg、塩化物として１９３μmol、実施例６４、工程１）並びにＮ−メチルエタンアミン（１１．４mg、１９３μmol）から、実施例６４、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１０mg、１８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
実施例６７
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化９０】
2016520091.tif 000111
７−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び７−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５０mg、塩化物として１９３μmol、実施例６４、工程１）並びにジエチルアミン（２１．２mg、３０μL、２９０μmol）から、実施例６４、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（２６mg、４５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
実施例６８
Ｎ−［２−（２−フルオロエトキシ）エチル］−Ｎ−メチル−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化９１】
2016520091.tif 000112
工程１：７−クロロ−２−ｍ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
４−クロロピリミジン−２−アミン（１．０ｇ、７．７２mmol）及び２−ブロモ−１−ｍ−トリルエタノン（２．４７ｇ、１１．６mmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を褐色の固体（５３５mg、２５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４１】
工程２：Ｎ−［２−（２−フルオロエトキシ）エチル］−Ｎ−メチル−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
７−クロロ−２−ｍ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５０mg、２０５μmol）及び２−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（３８．８mg、２４６μmol）から、実施例６４、工程２に記載の方法に従い、またその後の分取ＴＬＣ（シリカゲル１mm及び酢酸エチルを使用）で、生成物を明褐色の油状物固体（１８mg、２７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
実施例６９
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化９２】
2016520091.tif 000113
工程１：４−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
マイクロ波バイアルに、４−クロロピリミジン−２−アミン（０．３００ｇ、２．３２mmol）、アゼチジン（２７１mg、０．３２mL、４．７５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６３mg、０．４９mL、２．８１mmol）及びメタノール（３．０mL）を投入した。バイアルをアルゴンで満たし、閉じ、６０℃（油浴温度）で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、濃縮した。残留物（淡黄色の固体）を水に懸濁し、濾過し、水でリンスした。高真空下で残留物の乾燥後、生成物をオフホワイトの粉末（２８７mg、８２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４３】
工程２：７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
マイクロ波バイアルに、４−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５０ｇ、３３３μmol）、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（８０mg、３４９μmol）及びアセトン（０．６mL）を投入した。バイアルをアルゴンで満たし、閉じた。反応混合物を７０℃（＝油浴温度）で一晩撹拌し、室温に冷やし、ジクロロメタン及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で抽出した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル及び数滴のメタノールで、残留物（明黄色の固体）のトリチュレーション後、生成物をオフホワイトの粉末（７２mg、７７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】
実施例７０
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化９３】
2016520091.tif 000114
工程１：４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
４−クロロピリミジン−２−アミン（０．４００ｇ、３．０９mmol）及び３−フルオロアゼチジン塩酸塩（３７９mg、３．４mmol）から、実施例６９、工程１に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの粉末（２５７mg、５０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
工程２：７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
マイクロ波バイアルに、４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５０ｇ、２９７μmol）、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（７２mg、３１４μmol）及びアセトン（０．５mL）を投入した。バイアルをアルゴンで満たし、閉じた。反応混合物を７０℃（＝油浴温度）で一晩撹拌し、室温に冷やし、アセトン（約０．５mL）及び水（１mL）で希釈し、水酸化アンモニウム溶液（約２５％、約０．５mL）で塩基性にした。懸濁液を室温で５分間撹拌し、濾過し、水及びアセトンで洗浄した。高真空下で残留物の乾燥後、生成物をオフホワイトの固体（４１mg、４６．２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４６】
実施例７１
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化９４】
2016520091.tif 000115
４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（５０mg、２９７μmol、実施例７０、工程１）及び２−ブロモ−１−フェニルエタノン（６３mg、３１７μmol）から、実施例６９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの粉末（４５mg、５６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
実施例７２
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化９５】
2016520091.tif 000116
４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（５０mg、２９７μmol、実施例７０、工程１）及び２−ブロモ−１−ｍ−トリルエタノン（７２mg、３２１μmol）から、実施例６９、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の粉末（３９mg、４６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
実施例７３
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化９６】
2016520091.tif 000117
４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（５０mg、２５５μmol、実施例２、工程１）及び１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（６７．０mg、２８０μmol）から、実施例６３に記載の方法に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製を１回行った後、生成物をオフホワイトの固体（３１mg、３６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
実施例７４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（７−モルホリン−４−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン
【化９７】
2016520091.tif 000118
４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルアミン（１２０mg、６６６μmol、実施例２５、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エタノン（１６１mg、６６６μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（１９mg、８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
実施例７５
２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化９８】
2016520091.tif 000119
メタノール（１．５mL）中の４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（７４mg、３７７μmol、実施例２、工程１）、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−ブロモエタノン（１４４mg、５６６μmol）及びＮａＨＣＯ３（４７．５mg、５６６μmol）の懸濁液を、アルゴン下、７６℃で３時間撹拌し、室温に冷やし、ＮａＯＨ（１N水溶液）に注いだ。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルアミン相及びヘプタン／酢酸エチル勾配を使用）による精製後、生成物を明褐色の固体（８５mg、６４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
実施例７６
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化９９】
2016520091.tif 000120
工程１：Ｎ４−シクロプロピルピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＦ（３．０mL）中の４−クロロピリミジン−２−アミン（０．３００ｇ、２．３２mmol）及び炭酸カリウム（６４０mg、４．６３mmol）の懸濁液に、シクロプロピルアミン（１２０７mg、１．４９mL、２１．１５mmol）を加え、反応混合物を１００℃（＝油浴温度）で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル及び水で抽出し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジエチルエーテルで残留物（黄色の固体）のトリチュレーション後、生成物をオフホワイトの固体（１９３mg、５５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
工程２：Ｎ−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ４−シクロプロピルピリミジン−２，４−ジアミン（５０mg、３３３μmol）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（８１mg、３５４μmol）から、実施例６９、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（４３mg、４１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
実施例７７
Ｎ−イソプロピル−２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１００】
2016520091.tif 000121
工程１：Ｎ４−イソプロピルピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロ波バイアルに、４−クロロピリミジン−２−アミン（３００mg、２．３２mmol）、イソプロピルアミン（８２８mg、１．２mL、１４．０mmol）及び水（１．０mL）を投入した。バイアルをアルゴンで満たし、閉じ、マイクロ波照射下、１８０℃で３０分間撹拌した（注意：圧力は＞２０バールに達した！）。反応混合物を室温に冷やし、ジクロロメタン及び水で抽出した。有機層を水で洗浄し、水層をジクロロメタンで逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジエチルエーテル及び数滴の酢酸エチルで残留物をトリチュレーション後、生成物をオフホワイトの固体（２８２mg、８０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５４】
工程２：Ｎ−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ４−イソプロピルピリミジン−２，４−ジアミン（０．０５０ｇ、３２９μmol）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（７９mg、３４５μmol）から、実施例６９、工程２に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール勾配を使用）による最終精製で、生成物を明黄色の固体（５９mg、６４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５５】
実施例７８
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１０１】
2016520091.tif 000122
工程１：Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
４−クロロピリミジン−２−アミン（３００mg、２．３２mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１．２６ｇ、１．０mL、１２．７mmol）から、実施例７７、工程１に記載の方法に従い、最終トリチュレーションは行わずに、生成物を明黄色の固体（１２１mg、２６％）として得た。
【０１５６】
工程２：２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０５５ｇ、２７２μmol）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（６６mg、２８８μmol）から、実施例６９、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（４７mg、５４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５７】
実施例７９
２−［７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール
【化１０２】
2016520091.tif 000123
マイクロ波バイアルに、４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（５０mg、２５５μmol）及びＭｅＯＨ（８４９μL）を投入し、５分間撹拌して、無色の溶液を与えた。１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ブロモエタノン（９１．４mg、３５７μmol）及び炭酸水素ナトリウム（２１．４mg、２５５μmol）を加え、バイアルを密閉し、反応混合物を７６℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１M ＮａＯＨで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール／アンモニア勾配を使用）による精製後、生成物を橙色の粉末（６７mg、７４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５８】
実施例８０
４−［７−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール
【化１０３】
2016520091.tif 000124
マイクロ波バイアルに、４−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（７０mg、４６６μmol、実施例６９、工程１）、２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１０５mg、４８９μmol）及びアセトン（０．７０mL）を投入した。バイアルをアルゴンで満たし、閉じ、７０℃（＝油浴温度）で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、次にジクロロメタン及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、その沈殿物が水層に形成された。水層を濾過し、水及び酢酸エチルでリンスし、高真空下で残留物を乾燥後、生成物を明黄色の固体（１１５mg、９３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５９】
実施例８１
７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１０４】
2016520091.tif 000125
工程１：４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
４−クロロピリミジン−２−アミン（３００mg、２．３２mmol）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（５７２mg、４．６３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８８mg、１．２mL、６．８７mmol）から、実施例７７、工程１に記載の方法に従い、酢酸エチルで最終トリチュレーション後、生成物を明黄色の固体（１７９mg、４３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６０】
工程２：７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５０ｇ、２７７μmol）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（６７mg、２９２μmol）から、実施例６９、工程２に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール勾配を使用）による最終精製で、生成物を明黄色の固体（５４mg、６３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
実施例８２
Ｎ−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１０５】
2016520091.tif 000126
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（５０mg、４０３μmol、実施例１、工程１）及び２−ブロモ−１−ｐ−トリルエタノン（１２９mg、６０４μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（３８mg、４０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
実施例８３
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１０６】
2016520091.tif 000127
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（２００mg、１．６１mmol、実施例１、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（５５４mg、２．４２mmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（２８４mg、６９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６３】
実施例８４
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１０７】
2016520091.tif 000128
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（５０mg、４０３μmol、実施例１、工程１）及び１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（１４７mg、６０４μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（５７mg、５３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
実施例８５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チオフェン−３−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１０８】
2016520091.tif 000129
Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００mg、７２４μmol、実施例１８、工程１）及び２−ブロモ−１−（チオフェン−３−イル）エタノン（２２３mg、１．０９mmol）から、実施例７５に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（４０mg、２３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
実施例８６
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１０９】
2016520091.tif 000130
Ｎ４−（２−フルオロエチル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（５０mg、２９４μmol、実施例２１、工程１）及び２−ブロモ−１−ｐ−トリルエタノン（９３．９mg、４４１μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（５．４mg、６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６６】
実施例８７
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１１０】
2016520091.tif 000131
Ｎ４−（２−フルオロエチル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（５０mg、２９４μmol、実施例２１、工程１）及び１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（１０７mg、４４１μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（４３mg、４４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
実施例８８
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１１１】
2016520091.tif 000132
Ｎ４−（２−フルオロエチル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（５０mg、２９４μmol、実施例２１、工程１）及び２−ブロモ−１−ｍ−トリルエタノン（９３．９mg、４４１μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明褐色の固体（５mg、５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６８】
実施例８９
２−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチルアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１１２】
2016520091.tif 000133
工程１：４−（３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
４−クロロピリミジン−２−アミン（０．２４０ｇ、１．８５mmol）、３−メチルアゼチジンベンゼンスルホナート（６８０mg、２．９６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６６mg、０．９０mL、５．１５mmol）から、実施例７７、工程１に記載の方法に従い、また極少量の酢酸エチルで最終トリチュレーションし、生成物を明黄色の固体（１１２mg、３３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６９】
工程２：２−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチルアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
４−（３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５５ｇ、３０１μmol）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（７６mg、３３２μmol）から、実施例６９、工程２に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール勾配を使用）による最終精製で、生成物を明黄色の固体（６８mg、７７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
実施例９０
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１１３】
2016520091.tif 000134
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００mg、８０６μmol、実施例１、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エタノン（２３４mg、９６７μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１６８mg、７８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７１】
実施例９１
４−［７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
【化１１４】
2016520091.tif 000135
４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（５０mg、２５５μmol、実施例２、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エタノン（９２．５mg、３８２μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（１３mg、１５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
実施例９２
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１１５】
2016520091.tif 000136
Ｎ４−（２−フルオロエチル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１２０mg、７０５μmol、実施例２１、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エタノン（２０５mg、８４６μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従い、ジエチルエーテルでの粗生成物のトリチュレーション、及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルアミン相及びヘプタン／酢酸エチル勾配を使用）による最終精製後、生成物を黄色の固体（４２mg、１９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７３】
実施例９３
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１１６】
2016520091.tif 000137
工程１：Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
４−クロロピリミジン−２−アミン（３００mg、２．３２mmol）及びＮ−メチルシクロプロパンアミン（４９４mg、６．９５mmol）から、実施例７７、工程１に記載の方法に従い、また酢酸エチルで最終トリチュレーションし、生成物を白色の固体（２３７mg、６２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
工程２：Ｎ−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（６０mg、３６５μmol）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（８８mg、３８４μmol）から、実施例６９、工程２に記載の方法に従い、またアセトンで最終トリチュレーションし、生成物をオフホワイトの固体（６７mg、５９％）として得た。ＭＳ：Ｍ＝２９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
実施例９４
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１１７】
2016520091.tif 000138
４−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（６０mg、４００μmol、実施例６９、工程１）及び２−ブロモ−１−ｐ−トリルエタノン（９０mg、４２２μmol）から、実施例６９、工程２に記載の方法に従い、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール勾配を使用）による精製、また酢酸エチル及び数滴のメタノールで最終トリチュレーションし、生成物をオフホワイトの固体（７５mg、７１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
実施例９５
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１１８】
2016520091.tif 000139
４−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（６０mg、４００μmol、実施例６９、工程１）及び２−ブロモ−１−ｍ−トリルエタノン（９０mg、４２２μmol）から、実施例６９、工程２に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール勾配を使用）による最終精製で、生成物を明黄色の固体（６５mg、６１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
実施例９６
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１１９】
2016520091.tif 000140
工程１：Ｎ４−（２−フルオロエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（３mL）中の４−クロロピリミジン−２−アミン（０．５０ｇ、１９．３mmol）の黄色の懸濁液に、炭酸カリウム（２．６７ｇ、１９．３mmol）及び２−フルオロエタンアミン塩酸塩（１．１５ｇ、１１．６mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃に１０分間加熱した。混合物を氷水（５０mL）及びＮａＯＨ（１N、４mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×３０mL）。有機層を合わせ、乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール／アンモニア勾配を使用）による精製後、生成物を黄色の固体（７０mg、１２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
工程２：２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
Ｎ４−（２−フルオロエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（７０mg、４４８μmol）及び２−ブロモ−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エタノン（１６３mg、６７２μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（２４mg、１８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
実施例９７
７−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１２０】
2016520091.tif 000141
４−（７−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール（１２０mg、４５１μmol、実施例８０）、フルオロメチル４−メチルベンゼンスルホナート（１２９mg、６３１μmol）及び炭酸セシウム（２９４mg、９０１μmol）から、実施例２９に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／メタノール勾配を使用）による最終精製で、生成物を明褐色の固体（６７mg、４７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８０】
実施例９８
２−メトキシ−４−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール
【化１２１】
2016520091.tif 000142
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（７０mg、５６４μmol、実施例１、工程１）及び２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エタノン（２００mg、８１８μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従い、延長した反応時間後（７２時間）、生成物を橙色の固体（５６mg、３７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
実施例９９
２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１２２】
2016520091.tif 000143
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（２０mg、１６１μmol、実施例１、工程１）及び２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノン（６５mg、２３４μmol）から、実施例１、工程２に記載の方法に従い、延長した反応時間後（７２時間）、生成物を黄色の固体（１３mg、２６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
実施例１００
７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）−２−（４−メトキシ−２，６−ジトリチオフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１２３】
2016520091.tif 000144
２mLのトリチウム化フラスコで、７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２．２mg、６．７μmol）及びCrabtree触媒（５．２mg、６．５μmol）をジクロロメタン（１．０mL）に溶解した。フラスコをトリチウムマニホールド（RC-TRITEC）に取り付け、凍結脱気により脱気した。トリチウムガスを導入し、明橙色の溶液をトリチウム雰囲気中、１２００mbarで４時間激しく撹拌した。溶液を液体窒素で冷却し、反応容器中の過剰のトリチウムガスを廃棄トリチウム用のウラントラップに再吸収させた。溶媒を凍結乾燥させ、不安定なトリチウムをエタノール及び水の９：１−混合物（３×１mL）、並びにトルエン（２×１mL）を用いた凍結乾燥により除去した。残留褐色を帯びた油状物をエタノール（１．５mL）に溶解し、ＳＣＸ−２陽イオン交換体に移した。残留触媒をＭｅＯＨ（１０mL）で溶離し、廃棄し、生成物をＭｅＯＨ中のＮＨ３（３．５N、１０mL）で溶離し、単独で回収し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてアセトニトリル、水、及びｐＨ７緩衝液を用いて分取ＨＰＬＣ（Nucleodur１００−５、ＰｒｅｐＣ−１８、５μm、１０×２５０mm）により精製した。質量分析により測定された、放射化学的純度が９４％、比放射能が２．１TBq／mmol（５８Ci／mmol）である、９００MBq（２４mCi）の標記化合物を得た。化合物をエタノール性溶液として保存した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８３】
実施例１０１
７−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（トリトリチオメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１２４】
2016520091.tif 000145
トルエン中の［３Ｈ３］−メチルノシラートの溶液（１mL、１．８５GBq、０．６６μmol）を１．５mL反応器に移し、アルゴン流下で濃縮した。ＤＭＦ（０．２mL）中の４−［７−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール（２２０μg、０．８５μmol）の溶液及び炭酸セシウム（５４０μg、１．６μmol）を加え、反応器を堅く閉じた。褐色の溶液を５５℃で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、２５mLフラスコに移した。溶媒及び揮発性副生成物を真空輸送により除去した。粗生成物を溶離剤としてアセトニトリル、水、及びｐＨ９緩衝液を用いて、分取ＨＰＬＣ（XBridge、Ｃ１８、５μm、１０×２５０mm）により精製した。放射化学的純度が９３％及び比放射能が２．８TBq／mmol（７６Ci／mmol）である、１５０MBq（４．１mCi）の所望の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
実施例１０２
２−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（トリトリチオメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１２５】
2016520091.tif 000146
トルエン中の［３Ｈ３］−メチルノシラートの溶液（１mL、１．８５GBq、０．６６μmol）を１．５mL反応器に移し、アルゴン流下で濃縮した。ＴＨＦ（０．２４mL）中の２−（３−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン（３８０μg、１．７μmol）の溶液及び炭酸セシウム（１４００mg、４．３μmol）を加え、反応混合物をおおよそ５０μLまで濃縮した。ＴＨＦ（５０μL）でリンスした後、反応器を堅く閉じ、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０mL）で少しずつ希釈し、５０mLフラスコに移した。溶媒及び揮発性副生成物を真空輸送により除去した。粗生成物を溶離剤としてアセトニトリル、水、及びｐＨ２．５緩衝液を用いて、分取ＨＰＬＣ（XBridge、Ｃ１８、５μm、１０×２５０mm）により精製した。放射化学的純度が９４％及び比放射能が２．６TBq／mmol（７０Ci／mmol）である、４６０MBq（１２．４mCi）の所望の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
実施例１０３
Ｎ−［１１Ｃ］メチル−２−（ｍ−トリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１２６】
2016520091.tif 000147
［１１Ｃ］二酸化炭素生成終了の１０分前に、前駆体である２−（ｍ−トリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン（０．７±０．３mg）を、ジメチルスルホキシド ２００μLに溶解し、６N 水酸化ナトリウム ５μLを加えた。General Electric、ＦＸＭｅＩモジュールで、［１１Ｃ］二酸化炭素から［１１Ｃ］メタンを経て、炭素−１１メチルヨージド（［１１Ｃ］ＭｅＩ）を生成した。約１０分後、［１１Ｃ］ＭｅＩを前駆体バイアルにバブリングして通した。放射能が安定状態に達すると、捕集を止め、前駆体バイアルを８０℃で３分間加熱した。
反応混合物をＨＰＬＣ水 １mLで希釈し、半分取ＨＰＬＣカラム（XBridge、Ｃ−１８、１０μm、１０×１５０mm）に注入し、アセトニトリル：水２０：８０（０．１M ギ酸アンモニウム）を用いて、１０mL／分で溶離した。
ＨＰＬＣ溶出液を２５４nm、インライン放射能検出器でモニタリングした。約８．５分間で溶離した生成物を、アスコルビン酸約２５０mgを含有する水 ５０mLに回収した。コンディショニングしたSepPak Plus C-18に生成物をロードした後、SepPakを水 １０mLで洗浄した。放射性標識生成物を、無水エタノール １mL、続いて滅菌食塩水 １０mLでSepPakから滅菌フィルターを通して、最終生成物バイアルに溶離した。
品質管理分析のため最終生成物バイアルからアリコートを移した。アセトニトリル：ｐＨ７．２ＴＥＡ緩衝液２５：７５を用いて２mL／分で溶離し、２５４nmでモニタリングする分析用ＨＰＬＣ（XBridge、Ｃ−１８、３．５μm、４．６×１００mm）を、放射化学的及び化学的純度、比放射能並びに化学的同一性を測定するため実施した。
最終生成物であるＮ−［１１Ｃ］メチル−２−（ｍ−トリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンを、３２分後、平均減衰補正収率７．５％（ｎ＝４）で単離した。平均放射化学的純度が９５．５％である最終生成物の平均比放射能は、５５３４mCi／μmolであった。
【０１８６】
実施例１０４
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−［１１Ｃ］メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１２７】
2016520091.tif 000148
［１１Ｃ］二酸化炭素生成終了の１０分前に、前駆体である４−［７−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール（１．０±０．３mg）を、ジメチルスルホキシド ２００μLに溶解し、固体の水素化ナトリウム（０．６〜１．０mg）を加えた。General Electric、ＦＸＭｅＩモジュールで、［１１Ｃ］二酸化炭素から［１１Ｃ］メタンを経て炭素−１１メチルヨージド（［１１Ｃ］ＭｅＩ）を生成した。約１０分後、［１１Ｃ］ＭｅＩを前駆体バイアルにバブリングして通した。放射能が安定状態に達すると、捕集を止め、前駆体バイアルを８０℃で３分間加熱した。
反応混合物をＨＰＬＣ溶媒 ２００μLで希釈し、半分取ＨＰＬＣカラム（XBridge、Ｃ−１８、１０μm、１０×１５０mm）に注入し、無水エタノール：ｐＨ７．２ＴＥＡ緩衝液２５：７５を用いて、１０mL／分で溶離した。
ＨＰＬＣ溶出液を２５４nm、インライン放射能検出器でモニタリングした。約７分間で溶離した生成物を、アスコルビン酸約２５０mgを含有する水 ５０mLに回収した。コンディショニングしたOasis SepPak Plusに生成物をロードした後、SepPakをアスコルビン酸約５０mgを含有する水 １０mLで洗浄した。放射性標識生成物を、無水エタノール １mL、続いて滅菌食塩水 １０mLでSepPakから滅菌フィルターを通して、最終バイアルに溶離した。
品質管理分析のため最終生成物バイアルからアリコートを移した。アセトニトリル：ｐＨ７．２ＴＥＡ緩衝液２５：７５を用いて２mL／分で溶離し、２５４nmでモニタリングする分析用ＨＰＬＣ（XBridge、Ｃ−１８、３．５μm、４．６×１００mm）を、放射化学的及び化学的純度、比放射能並びに化学的同一性を測定するため実施した。
最終生成物であるＮ−シクロプロピル−２−（４−［１１Ｃ］メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンを、３３．５分後、平均減衰補正収率７．３％（ｎ＝４）で単離した。平均放射化学的純度が９７．５％である最終生成物の平均比放射能は、１６８７０mCi／μmolであった。
【０１８７】
実施例１０５
２−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１２８】
2016520091.tif 000149
照射終了（ＥＯＢ）前に、前駆体である２−［４−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノキシ］エチル４−メチルベンゼンスルホナート（２±０．５mg）を、ジメチルスルホキシド ４００μLに溶解した。ＥＯＢ時、［１８Ｏ］−濃縮水のプロトン衝撃により生成した［１８Ｆ］フッ化物イオン水溶液をイオン交換カラムに捕捉させた。イオン交換カラムを、クリプトフィックス２．２．２／炭酸カリウム（クリプトフィックス２．２．２ ４８mg及び炭酸カリウム １０mgをアセトニトリル：水１：１ ６００μLに溶解）の原液 １５０μL、続いてアセトニトリル ２５０μLで反応バイアルに溶離した。フッ化物溶液を窒素流を通して、１１０℃で蒸発乾固させ、さらにアセトニトリルを２回添加（各２５０μL）して共沸乾燥させた。反応バイアルをマイクロ波空洞（共振器）に遠隔移動させ、圧縮空気で２分間冷却した。前駆体を加え、次に５０ワットで８０秒間マイクロ波処理した後、溶液を水 １mLでクエンチした。
反応混合物を半分取ＨＰＬＣカラム（XBridge、Ｃ１８、１０μm、１０×１５０mm）に注入し、メタノール：トリエチルアミン緩衝液（ｐＨ７．２）３０：７０を用いて、１５mL／分で溶離した。
ＨＰＬＣ溶出液を２５４nm、インライン放射能検出器でモニタリングした。半分取クロマトグラムを観察し（下に示すクロマトグラム）、２−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン生成物ピークを、アスコルビン酸 ２５０mgを含有する水 ５０mLに回収し、自動ＳＰＥモジュールを用いて再調製した。生成物溶液をWaters Oasis PlusＳＰＥを通して溶離し、Milli-Q水 １０mLで洗浄し、次に無水エタノール１mL、続いて生理食塩水 １０mLで０．２２μm MilliporeＦＧ滅菌フィルターを介して、最終生成物バイアルに溶離した。
品質管理分析のため最終生成物バイアルからアリコートを移した。アセトニトリル：ＴＥＡ緩衝液（ｐＨ７．２）２０：８０を用いて２mL／分で溶離し、２５４nmでモニタリングする分析用ＨＰＬＣ（XBridge、Ｃ１８、３．５μm、４．６×１００mm）を、放射化学的及び化学的純度、比放射能並びに化学的同一性を測定するため実施した。分析クロマトグラムは以下に示す。
２−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンの４０分の放射性合成は、減衰補正収率１２．５％（ｎ＝１）で１４５mCiの最終生成物を生成した。最終生成物は、比放射能が４９，７５１mCi／μmol及び放射化学的純度が９６％であった。
【０１８８】
実施例１０６
７−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）−２−（ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１２９】
2016520091.tif 000150
４−（４−フルオロピぺリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、及び１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ブロモエタノンの代わりに２−ブロモ−１−（ピラジン−２−イル）エタノン臭化水素酸から、実施例７９に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（２５mg、３１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８９】
実施例１０７
［４−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール酢酸付加物
【化１３０】
2016520091.tif 000151
ＴＨＦ（５mL）中の４−（７−メチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１００mg、０．３５mmol、実施例１３６）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２M溶液；０．３５mL、０．７０８mmol）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物に、再度水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２M溶液；０．８８５mL、１．７７mmol）を０℃で加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン中の３０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色の粘着性液体（３０mg、３３％）として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
実施例１０８
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１３１】
2016520091.tif 000152
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、及び２−ブロモ−１−フェニルエタノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノンから、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（６５mg、４５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
実施例１０９
Ｎ−（４−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化１３２】
2016520091.tif 000153
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、及び２−ブロモ−１−フェニルエタノンの代わりにＮ−（４−（２−ブロモアセチル）フェニル）アセトアミドから、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（７０mg、４８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
実施例１１０
５−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン
【化１３３】
2016520091.tif 000154
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、及び２−ブロモ−１−フェニルエタノンの代わりに５−（２−ブロモアセチル）インドリン−２−オンから、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明褐色の固体（１３７mg、９３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９３】
実施例１１１
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１３４】
2016520091.tif 000155
工程１）４−［７−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール
【化１３５】
2016520091.tif 000156
４−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、実施例６９、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（３０２mg、７７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
工程２）７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１３６】
2016520091.tif 000157
３−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノールの代わりに４−［７−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール、及び１−ブロモ−２−フルオロエタンから、実施例１６、工程３に記載の方法に従って、生成物を明褐色の固体（７３mg、５０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９５】
実施例１１２
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１３７】
2016520091.tif 000158
３−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノールの代わりに４−［７−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール、及び１−ブロモ−２−フルオロエタンの代わりに１−フルオロ−３−ヨードプロパンから、実施例１６、工程３に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（１８mg、１０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
実施例１１３
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１３８】
2016520091.tif 000159
４−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノンから、実施例６９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（１８mg、１５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
実施例１１４
［３−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール酢酸付加物
【化１３９】
2016520091.tif 000160
工程１）メチル３−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］ベンゾアート
Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（２００mg、１．６３mmol、実施例１、工程１）及び３−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、６．０４mmol）から、実施例１３６に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（１３５mg、１２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９８】
工程２）［３−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール酢酸付加物
メチル３−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］ベンゾアート（１３５mg、０．４７８mmol）から、実施例１０７に記載の方法に従って、生成物を褐色の固体（４５mg、３７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９９】
実施例１１５
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１４０】
2016520091.tif 000161
工程１）３−［７−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール
【化１４１】
2016520091.tif 000162
４−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノンから、実施例６９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（４４５mg、６７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２００】
工程２）７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１４２】
2016520091.tif 000163
３−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノールの代わりに３−［７−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェノール、及び１−ブロモ−２−フルオロエタンから、実施例１６、工程３に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（７６mg、５８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０１】
実施例１１６
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１４３】
2016520091.tif 000164
２５mL丸底フラスコで、Ｎ−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン（０．０９５ｇ、３０５μmol、実施例７６）を、ＤＭＦ ２．０mLに溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（２４mg、５５０μmol）を加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（４７．６mg、２８μL、３７５μmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。
さらに水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（２４mg、５５０μmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（４７．６mg、２８μL、３７５μmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９５：５）による精製は、標記化合物（４１mg、３９％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
実施例１１７
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１４４】
2016520091.tif 000165
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、及び２−ブロモ−１−フェニルエタノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノンから、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（９３mg、７３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
実施例１１８
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−（フルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１４５】
2016520091.tif 000166
３−（７−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール及びフルオロメチル４−メチルベンゼンスルホナートから、実施例２９に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（３４mg、１９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
実施例１１９
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１４６】
2016520091.tif 000167
４−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンから、実施例６９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの黄色の固体（６１mg、５４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
実施例１２０
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１４７】
2016520091.tif 000168
４−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノンから、実施例６９、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（５８mg、５８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０６】
実施例１２１
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１４８】
2016520091.tif 000169
４−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノンから、実施例６９、工程２に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（５５mg、４６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０７】
実施例１２２
４−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール
【化１４９】
2016520091.tif 000170
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、及び２−ブロモ−１−フェニルエタノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンから、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（６４７mg、９１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
実施例１２３
２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１５０】
2016520091.tif 000171
３−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノールの代わりに４−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール、及び１−ブロモ−２−フルオロエタンから、実施例１６、工程３に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（７５mg、４３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
実施例１２４
２−（４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１５１】
2016520091.tif 000172
３−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノールの代わりに４−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール、及び１−ブロモ−２−フルオロエタンの代わりに１−フルオロ−３−ヨードプロパンから、実施例１６、工程３に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（７３mg、４２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１０】
実施例１２５
３−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール
【化１５２】
2016520091.tif 000173
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、及び２−ブロモ−１−フェニルエタノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノンから、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１８５mg、５９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１１】
実施例１２６
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１５３】
2016520091.tif 000174
４−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−（メチルチオ）フェニル）エタノンから、実施例６９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（５３mg、４４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】
実施例１２７
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１５４】
2016520091.tif 000175
４−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノンから、実施例６９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（６mg、５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１３】
実施例１２８
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１５５】
2016520091.tif 000176
４−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノンから、実施例６９、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（２１mg、１８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１４】
実施例１２９
２−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１５６】
2016520091.tif 000177
３−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノールの代わりに３−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール、及び１−ブロモ−２−フルオロエタンから、実施例１６、工程３に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（２３mg、１８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】
実施例１３０
２−（３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１５７】
2016520091.tif 000178
３−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノールの代わりに３−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール、及び１−ブロモ−２−フルオロエタンの代わりに１−フルオロ−３−ヨードプロパンから、実施例１６、工程３に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（２９mg、２１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】
実施例１３１
２−（３−（フルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１５８】
2016520091.tif 000179
３−（７−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノールの代わりに３−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール、及びフルオロメチル４−メチルベンゼンスルホナートから、実施例２９に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（６１mg、３４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
実施例１３２
２−（４−（フルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１５９】
2016520091.tif 000180
３−（７−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノールの代わりに４−（７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール、及びフルオロメチル４−メチルベンゼンスルホナートから、実施例２９に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（３６mg、２０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
実施例１３３
３−（７−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール
【化１６０】
2016520091.tif 000181
４−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンの代わりにＮ４−シクロプロピルピリミジン−２，４−ジアミン、及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノンから、実施例６９、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（５９４mg、９８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
実施例１３４
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１６１】
2016520091.tif 000182
３−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノールの代わりに３−（７−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール、及び１−ブロモ−２−フルオロエタンから、実施例１６、工程３に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（４３mg、２９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
実施例１３５
［４−［７−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール酢酸付加物
【化１６２】
2016520091.tif 000183
工程１）メチル４−［７−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］ベンゾアート
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（５００mg、３．６２mmol、実施例１８、工程１）及び４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ、５．４４mmol）から、実施例１３６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（２７０mg、２５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
工程２）［４−［７−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル］メタノール酢酸付加物
メチル４−［７−（ジメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］ベンゾアート（１００mg、０．３３７mmol）から、実施例１０７に記載の方法に従って、生成物を黄色の粘着性固体（５０mg、５５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
実施例１３６
メチル４−［７−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］ベンゾアート
【化１６３】
2016520091.tif 000184
アセトン（１０mL）中のＮ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（２５０mg、２．０１mmol、実施例１、工程１）の溶液に、４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸メチルエステル（７８０mg、３．０２１mmol）を加え、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を加え、反応混合物を８時間還流した。すべての揮発物を減圧下で除去し、得られた粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×５０mL）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルアミン相及びヘキサン中の９０％酢酸エチルを使用）により精製して、生成物をオフホワイトの固体（１００mg、１８％）として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
実施例１３７
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−（フルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１６４】
2016520091.tif 000185
３−（７−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノールの代わりに３−（７−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール、及びフルオロメチル４−メチルベンゼンスルホナートから、実施例２９に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（４９mg、３３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
実施例１３８
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１６５】
2016520091.tif 000186
３−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノールの代わりに４−（７−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール臭化水素酸、及び１−ブロモ−２−フルオロエタンから、実施例１６、工程３に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（２８mg、２２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
実施例１３９
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１６６】
2016520091.tif 000187
３−（７−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノールの代わりに４−（７−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール臭化水素酸、及び１−ブロモ−２−フルオロエタンの代わりに１−フルオロ−３−ヨードプロパンから、実施例１６、工程３に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（６７mg、５０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
実施例１４０
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（フルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１６７】
2016520091.tif 000188
３−（７−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノールの代わりに４−（７−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）フェノール、及びフルオロメチル４−メチルベンゼンスルホナートから、実施例２９に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（５２mg、４６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
実施例１４１
Ｎ−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１６８】
2016520091.tif 000189
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、及び２−ブロモ−１−フェニルエタノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−（メチルチオ）フェニル）エタノンから、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（１４mg、１２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
実施例１４２
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１６９】
2016520091.tif 000190
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、及び２−ブロモ−１−フェニルエタノンの代わりに２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノンから、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（２０mg、１８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２９】
実施例１４３
２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１７０】
2016520091.tif 000191
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、及び２−ブロモ−１−フェニルエタノンの代わりに２−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノンから、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（４３mg、３９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
実施例１４４
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
【化１７１】
2016520091.tif 000192
Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、及び２−ブロモ−１−フェニルエタノンの代わりに２−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノンから、実施例１、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（３３mg、３０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【国際調査報告】
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