(57)【要約】  反応型噴霧乾燥により複合材料を製造するための方法であって、無機カチオンを含む液相A、及び無機カチオンと共に液相の混合物中で不溶である塩を形成するアニオンを含む液相Bが、少なくとも1つの多物質ノズルを使用して一緒に噴霧され、少なくとも1つの疎水性活性成分は、少なくとも1つの液体噴霧相中で溶解した形態で存在し、相Aのカチオン及び相Bのアニオンから形成される塩は、中性の水性媒体中で0.02mol/l未満の溶解度を有する、方法が開示される。【選択図】図１
2016507542.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応型噴霧乾燥により複合材料を製造するための方法であって、無機カチオンを含む液相A、及び無機カチオンと共に液相の混合物中で不溶である塩を形成するアニオンを含む液相Bが、少なくとも1つの多物質ノズルを使用して一緒に噴霧され、少なくとも1つの疎水性活性成分は、少なくとも1つの液体噴霧相中で溶解した形態で存在し、相Aのカチオン及び相Bのアニオンから形成される塩は、中性の水性媒体中で0.02mol/l未満の溶解度を有する、上記方法。
【請求項２】
相Aの無機カチオンが、マグネシウムイオン、カルシウムイオン及び亜鉛イオンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
使用する相Aの無機カチオンが、カルシウムイオンである、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
液相Aが、無機カチオンの塩の溶液であり、塩が、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、硝酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、塩化亜鉛、硝酸亜鉛及び酢酸亜鉛からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
使用する液相Bが、炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩及びリン酸水素塩のアンモニウム、アルカリ金属又はマグネシウムの塩からなる群から選択される塩の溶液である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
液相Bが、クエン酸、乳酸及びシュウ酸のアンモニウム、アルカリ金属又はマグネシウムの塩からなる群から選択される塩の溶液である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
相Aのカチオン及び相Bのアニオンから形成される塩が、炭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヒドロキシアパタイト、クエン酸塩、乳酸塩及びシュウ酸塩からなる群から選択されるカルシウム塩である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
液相が溶液であり、存在する溶媒が、水若しくは有機溶媒又はそれらの混合物である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
使用する有機溶媒がエタノールである、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
疎水性活性成分が、エタノール性又は水-エタノール性溶液の形態で使用される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
界面活性剤が、疎水性活性成分を含む液相に添加される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
界面活性剤が、疎水性活性成分を含む液相に、活性成分の量を基準にして2〜50重量%の量で添加される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
界面活性剤が、疎水性活性成分を含む液相に、活性成分の量を基準にして2〜50重量%の量で添加される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ポリオキシアルキル化脂肪酸エステル及びポリオキシアルキル化脂肪アルコールエーテルからなる群から選択される界面活性剤が、疎水性活性成分を含む液相に添加される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
使用する多物質ノズルが超音波ノズルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
霧化ガスが噴霧乾燥時に使用される、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
噴霧によってμmのメディアン径を有する液滴が製造される、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
疎水性活性成分が相A中に存在する、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
疎水性活性成分が相B中に存在する、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
相Aがカルシウム塩を含み、相Bが炭酸アンモニウム又は炭酸ナトリウムを含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
相Aがカルシウム塩を含み、相Bが酢酸アンモニウム又は酢酸ナトリウムを含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
請求項1から20のいずれか一項に記載の噴霧方法により得られる、中性の水性媒体中で0.02mol/l未満の溶解度を有する非晶質塩マトリックス中に少なくとも1つの非晶質疎水性活性成分を含む複合材料。
【請求項２３】
カルシウム、マグネシウム及び亜鉛の塩の群から選択される少なくとも1つの塩の非晶質塩マトリックス中に少なくとも1つの非晶質疎水性活性成分を含む、請求項22に記載の複合材料。
【請求項２４】
炭酸カルシウムの非晶質塩マトリックス中に少なくとも1つの非晶質疎水性活性成分を含む、請求項22又は23に記載の複合材料。
【請求項２５】
界面活性剤をさらに含む、請求項22から24のいずれか一項に記載の複合材料。
【請求項２６】
ヒマシ油のポリオキシエチレン化エステル又は水素化ヒマシ油の群から選択される界面活性剤を含む、請求項25に記載の複合材料。
【請求項２７】
界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項25に記載の複合材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、反応型噴霧乾燥により無機-有機複合材料を製造するための方法に関し、複合材料中の有機相は、少なくとも1つの有機活性成分を構成し、無機相は、標準条件下で難溶性の無機塩を構成する。さらに、本発明は、対応する複合材料及びその使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体分子を組み込むことができる炭酸カルシウムをベースとする無機-有機材料は、それ自体知られており、その材料は、析出プロセスにより得られ、炭酸カルシウムマトリックスに組み込まれている活性成分は、水溶性物質である。例えば、A. Elabbadiら、Journal of Microencapsulation、2011、28(1):1-9は、緑茶抽出物の炭酸カルシウム及びリン酸塩の微粒子へのマイクロカプセル化について記載している。M. Fujiwaraら、Chemical Engineering Journal 137 (2008) 14-22は、ウシ血清アルブミンなどの水溶性生体分子の炭酸カルシウムマイクロカプセル剤へのカプセル化について記載している。A.I. Petrovら、Biotechnol. Prog. 2005、21、918-925も、例えば、ウシ血清アルブミンなどの水溶性生体分子の、共沈による炭酸カルシウムへの組込み又は吸着について記載している。
【０００３】
米国特許出願公開第2009/0104275号は、マイクロカプセル化インスリンの製造について記載し、マイクロカプセル化は、共沈により起こり得る。
【０００４】
米国特許出願公開第2009029902号は、炭酸カルシウム及び炭酸カルシウム結合ドメインを有するタンパク質の複合体について記載している。複合体は、水性スラリーからの析出により得ることができる。
【０００５】
国際公開第2008000042号は、水に難溶性の活性成分のナノ粒子調合物について記載し、調合物は、活性成分を水溶性無機塩と共に粉砕することにより得られる。
【０００６】
国際公開第0105731号では、無機塩混合物を溶融することにより得られる非晶質ガラス様生成物は、活性成分と共に機械的に混合され粒状になる。
【０００７】
国際公開第2009077147号は、活性成分を粒状塩基性固体と混合することにより得られる医薬調合物について記載し、塩基性粒状固体は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩である。
【０００８】
欧州特許出願公開第1905427号は、活性成分の無機マトリックスへの組込みについて記載し、例えば、炭酸ナトリウムなどの水に非常に易溶な無機塩は、無機マトリックスとして記載される。
【０００９】
国際公開第2012/027378号は、粒状活性成分製剤の製造について記載し、例えば、炭酸カルシウムなどの無機担体物質と疎水性医薬活性成分は、混合室内で一緒に析出する。
【００１０】
しかし、混合室(mixing chamber)が、急速に詰まる傾向があることは、混合室中での析出プロセスの欠点である。さらに、共沈は、活性成分の再結晶を起こす傾向があり、この結果、活性成分の放出が不十分になり、したがって、バイオアベイラビリティの悪化が生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許出願公開第2009/0104275号
【特許文献２】米国特許出願公開第2009029902号
【特許文献３】国際公開第2008000042号
【特許文献４】国際公開第0105731号
【特許文献５】国際公開第2009077147号
【特許文献６】欧州特許出願公開第1905427号
【特許文献７】国際公開第2012/027378号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】A. Elabbadiら、Journal of Microencapsulation、2011、28(1):1-9
【非特許文献２】M. Fujiwaraら、Chemical Engineering Journal 137 (2008) 14-22
【非特許文献３】A.I. Petrovら、Biotechnol. Prog. 2005、21、918-925
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、従来技術の欠点を回避する、生物学的活性成分を含む無機-有機複合材料を製造するための簡単で経済的に実行可能な方法を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、反応型噴霧乾燥により複合材料を製造するための方法であって、無機カチオンを含む液相A、及び無機カチオンと共に液相の混合物中で不溶である塩を形成するアニオンを含む液相Bが、多物質ノズル(multi-substance nozzle)を使用して一緒に噴霧され、少なくとも1つの疎水性活性成分は、少なくとも1つの液相中に溶解した形態で存在し、相Aのカチオン及び相Bのアニオンから形成される塩は、中性の水性媒体中で0.02mol/l未満の溶解度を有する、方法が見出された。中性の水性媒体は、7+/-0.5のpHを意味する。水性媒体は、好ましくは、さらに別の溶媒が存在しない純粋な水性媒体を意味する。溶解度は、20℃及び0.101325MPaの標準条件下での溶解度を指す。
【００１５】
疎水性活性成分は、液相A又はBの1つ中に溶解した形態で存在することができ、或いはさらに別の液相中に溶解した形態でプロセスに導入され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施例1、2及び比較例Iによる複合材料の血漿レベルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の文脈では、複合材料は、1成分が別の成分のマトリックスに組み込まれている材料である。発明の方法により得られる複合材料では、疎水性有機活性成分は、無機カチオンの塩のマトリックス(「塩マトリックス」)中に組み込まれた形態で存在し、塩マトリックスは、非晶質形態で存在する。疎水性活性成分も、好ましくは非晶質状態である。これに関し、非晶質状態とは、活性成分又は塩マトリックスの5重量%以下が結晶質形態で存在することを意味し、この状態はXRD(X線回折)の方法により決定される。
【００１８】
本発明による適切な塩マトリックスは、少なくとも2つの液相を接触させることにより特定の条件下で得ることができる塩であり、その内の1つの相は無機カチオンを含み、第二の又はさらに別の相は、他の液相のカチオンと共に水に難溶性の塩を形成するアニオンを含む。定義したように、得られる塩は、水に非常に難溶性であるが、酸性媒体中では易溶であり、時には分解を伴う。
【００１９】
本発明によれば、塩マトリックスの無機カチオンは、好ましくは、生理学的に良好な耐容性を示す金属カチオンである。特に、適切なカチオンは、カルシウムイオン、マグネシウムイオン若しくは亜鉛イオン又はそれらの混合物である。カルシウムイオンが特に好ましい。
【００２０】
塩マトリックスの適切な対イオンは、無機アニオンと有機アニオンの両方であり、得られる塩は、中性の水性媒体中で不溶であると記述されることが意図される。どのアニオンが適しているかは、カチオンの種類にも左右される。したがって、例えば、いくつかのカルシウム塩は水に難溶性であり、他方、対応するマグネシウム塩は、水に易溶である。したがって、以下に定めるすべてのアニオンに対し、考えられる塩の溶解度は、確定されるべきである。溶解度は文献で知られているので、このことは、当業者には容易に可能である。
【００２１】
得られる水に難溶性の塩マトリックスの適切な無機アニオンは、炭酸イオン、リン酸イオン、硫酸イオン、又は、例えば、ヒドロキシアパタイトなどの混合アニオンからなる群から選択される。
【００２２】
一実施形態によれば、水に難溶性の塩マトリックスの適切な有機アニオンは、生理的に相溶性の有機一塩基酸又は多塩基酸のアニオンである。この実施形態は、水に難溶性である塩としてカルシウム塩を含む塩マトリックスに言及する。適切なカルシウム塩は、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム及びシュウ酸カルシウムからなる群から選択される。
【００２３】
形成されるべき水に難溶性の塩マトリックスのカチオンを含む液相Aは、選択される媒体中で易溶である対応する塩を溶解することにより得られる。適切な塩は、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、硝酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、塩化亜鉛、硝酸亜鉛又は酢酸亜鉛である。塩は、適用できる場合、その一水和物、二水和物又は半水和物の形態で使用することもできる。
【００２４】
液相A中で形成されるべき水に難溶性の塩マトリックスのカチオンが、プロセス中に溶液として導入される塩は、好ましくは水に易溶であり、又は有機溶媒若しくは有機-水混合物に易溶であるものである。
【００２５】
液相A中で形成されるべき水に難溶性の塩マトリックスのアニオンが、プロセス中に溶液として導入される塩は、水に易溶の、又は親水性有機溶媒に易溶の、又は水-有機混合物に易溶のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩である。さらに、相応に易溶のマグネシウム塩も適切である。適切な塩は、特に水に易溶の炭酸塩(carbonates)、炭酸水素塩(hydrogencarbonates)、硫酸塩(sulfates)、リン酸塩(phosphates)、リン酸水素塩(hydrogenphosphates)である。さらに、クエン酸、乳酸又はシュウ酸のアンモニウムアルカリ金属又はマグネシウムの塩などの有機塩は、適している。水に難溶性の塩マトリックスのアニオン成分が導入される液相Bは、好ましくは純粋に水性である。場合により、相Bは、有機溶媒を含むこともできる。
【００２６】
液相A及びBの塩成分がどのように組み合わされるかは、所望の水に難溶性の塩マトリックスの種類に依存する。水に難溶性の塩マトリックスのためのカチオン供給成分として液相A中に導入されるカチオンが、液相Bに溶解したアニオン供給成分のカチオンとして同時に機能することはできないことは明らかである。
【００２７】
液相Aのカチオンは、いずれの場合でも液相Bのアニオンと共に、0.02mol/l未満の溶解度(20℃及び0.1MPaで)を有する水に難溶性の塩を形成することができなければならない。
【００２８】
したがって、例えば、塩化マグネシウムなどのマグネシウム塩は、相Aのカチオン供給塩として、相B中に溶解した炭酸アンモニウム又はアルカリ金属炭酸塩と反応することができ、対応する難溶性の炭酸マグネシウムを生じる。同様に、例えば、塩化カルシウムなどのカルシウム塩は、相Aのカチオン供給塩として、相B中に溶解したクエン酸マグネシウムなどのマグネシウム塩と反応することができ、対応する難溶性のクエン酸カルシウムを生じる。
【００２９】
水以外に、メタノール、エタノール、グリセロール、1,2-プロピレングリコール、PEG 200、PEG 300、PEG 600などの低分子量ポリエチレングリコール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、2-メトキシエタノール又はテトラヒドロフランなどの、水に対し無制限の混和性を有する親水性有機溶媒も、噴霧されるべき様々な液相に対する適切な溶媒である。使用する親水性有機溶媒は、好ましくはエタノールである。
【００３０】
溶媒中の供給材料の各濃度は、特有であり、使用する成分の特定の溶解度から決められる。しかし、液相では、使用されるべき塩成分に対して、濃度0.1〜10mol/l、特に好ましくは0.5〜2mol/lが好ましい。液相中の疎水性活性成分の濃度は、1〜100g/l、好ましくは10〜40g/lとすることができる。
【００３１】
反応型噴霧乾燥の目標物質としての塩マトリックスは、液体相の溶媒の混合物中にもはや溶解せず、水に難溶性でもある(0.02mol/l未満)。
【００３２】
一実施形態によれば、疎水性活性成分の部分は、有機溶液を介してプロセス中に導入され、すべての液相の混合物は、水-有機溶媒混合物を構成する。
【００３３】
以下に定めるすべての実施形態に対し、有機溶媒を使用する場合は、エタノールを使用することが好ましい。
【００３４】
一実施形態によれば、相Aは、水と有機溶媒の混合物及び疎水性活性成分も含み、相Bは、さらに別の溶媒を含まない純粋な水相である。さらに別の実施形態によれば、相A及びBは、純粋な水相であり、疎水性活性成分は、有機溶媒中に溶解したさらに別の液相で噴霧プロセスに導入される。別の実施形態によれば、相は、純粋な水相であり、相Bは、疎水性活性成分も含む水-有機相である。
【００３５】
さらに別の実施形態によれば、様々な疎水性活性成分を、プロセス中に導入することもできる。これらは、1つの相中に一緒に溶解することもでき、又は様々な相を介して導入することもできる。
【００３６】
本発明のさらに別の好ましい実施形態によれば、少なくとも1つの界面活性剤は、液相A又はBの1つに、或いは、場合により、さらに別の液相に添加される。したがって、本発明の一実施形態によれば、疎水性活性成分の部分は、少なくとも1つの界面活性剤をさらに含む水相又は水-有機相を介して噴霧プロセスに導入される。本発明のさらに別の実施形態によれば、疎水性活性成分の部分は、相A中の界面活性剤と一緒に存在する。本発明の一実施形態によれば、疎水性活性成分の部分は、相B中の界面活性剤と一緒に存在する。本発明のさらに別の実施形態によれば、疎水性活性成分の部分は、さらなる液相中の界面活性剤と一緒に存在する。特に好ましい実施形態によれば、界面活性剤及び疎水性活性成分を含む液相は、純粋な水相である。
【００３７】
適切な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性及び両親媒性界面活性剤の群から選択される。
【００３８】
適切なアニオン性界面活性剤は、とりわけ脂肪酸及び食品脂肪酸のナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びカルシウムの塩である。適切なアニオン性界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、セチルステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセート(docusate)ナトリウム、ドキュセートカリウム又はドキュセートカルシウムである。
【００３９】
適切なカチオン性界面活性剤は、例えば、塩化セチルピリジニウムである。
【００４０】
原則として、適切な界面活性剤は、脂肪酸及び食品脂肪酸のモノ-及びジグリセリド、酢酸エステル、ステアロイル2-乳酸ナトリウム又はカルシウムなどの乳酸エステル、例えば、クエン酸トリエチルなどのクエン酸エステル、酒石酸エステル、例えば、ステアリル酒石酸、ジアセチル酒石酸エステル、酢酸及び酒石酸エステル混合物、脂肪酸及び食品脂肪酸の糖エステル、糖グリセリド、食品脂肪酸のプロピレングリコールエステル、食品脂肪酸のポリグリセロールポリリシノレエート又はプロピレングリコールエステルである。
【００４１】
適切な非イオン性界面活性剤は、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、 セチルステアリルアルコールやコレステロールなどの脂肪アルコール及びステロールである。
【００４２】
適切な非イオン性界面活性剤は、例えば、ポリオキシアルキル化していてもよいソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ポリソルベート20(ポリオキシエチレン-(20)ソルビタンモノラウレート)、ポリソルベート21(ポリオキシエチレン-(4)ソルビタンモノラウレート)、ポリソルベート40(ポリオキシエチレン-(20)ソルビタンモノパルミテート)、ポリソルベート60(ポリオキシエチレン-(20)ソルビタンモノステアレート)、ポリソルベート61(ポリオキシエチレン-(4)ソルビタンモノステアレート)、ポリソルベート65(ポリオキシエチレン-(20)ソルビタントリステアレート)、ポリソルベート80(ポリオキシエチレン-(20)ソルビタンモノオレエート)、ポリソルベート81(ポリオキシエチレン-(5)ソルビタンモノオレエート)、ポリソルベート85(ポリオキシエチレン-(20)ソルビタントリオレエート)又はポリソルベート120(ポリオキシエチレン-(20)ソルビタンモノイソステアレート)である。
【００４３】
例えば、ステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、オレイン酸スクロース、カプリル酸スクロース、デカン酸スクロース、ミリスチン酸スクロース、ペラルゴン酸スクロース、ウンデカン酸スクロース、トリデカン酸スクロース、ペンタデカン酸スクロースやヘプタデカン酸スクロースなどのスクロース脂肪酸エステルも適切な非イオン性界面活性剤である。
【００４４】
マクロゴール-1500グリセロールトリリシノレエート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートPh.Eur.(Kolliphor(商標)RH40)、マクロゴールグリセロールリシノレエートPh.eur.(Kolliphor(商標)EL)、マクロゴール-1000グリセロールモノラウレート、マクロゴール-1000グリセロールモノステアレート、マクロゴール-1000グリセロールモノオレエートなどのポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドも適している。
【００４５】
マクロゴール-15ヒドロキシステアレート(Kolliphor(商標)HS15)、マクロゴールステアレート400(Ph.Eur.)、ポリオキシ-40ステアレートやポリオキシ-50ステアレートなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステルも適している。
【００４６】
マクロゴールラウリルエーテル、ポリオキシエチレン-23ラウリルエーテルやポリオキシル-10オレイルエーテルなどのポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルも適している。
【００４７】
グリセロールモノステアレートなどのグリセロール脂肪酸エステルは、同様に適している。
【００４８】
適切な両親媒性界面活性剤は、例えば、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338やポロキサマー407などのポロキサマーであり、好ましくは、ポロキサマー188である。Soluplus、重量比13/57/30のPEG 6000、N-ビニルカプロラクタム及び酢酸ビニルのコポリマーなどの可溶化ポリマーも両親媒性界面活性剤として適している。レシチンも適切な両親媒性界面活性剤である。
【００４９】
本発明の一実施形態によれば、ラウリル硫酸ナトリウムは、好ましい界面活性剤である。
【００５０】
さらに別の好ましい実施形態によれば、使用する界面活性剤は、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートPh.Eur.やマクロゴールグリセロールリシノレエートPh.Eur.などのポリオキシエチレン化ヒマシ油及び水素化ヒマシ油である。
【００５１】
さらに別の好ましい実施形態によれば、使用する界面活性剤は、PEG 1000、1500又は2000を有するトコフェロールポリエチレングリコールスクシネートである。
【００５２】
界面活性剤は、活性成分の量を基準にして2〜50重量%、好ましくは5〜45重量%の量を添加することができる。
【００５３】
疎水性有機活性成分は、医薬若しくは化粧品活性成分、作物保護剤、栄養補給剤又は顔料とすることができる。疎水性活性成分は、水中では20℃及び0.101325MPaの圧力で0.1g/l未満の溶解度を有する。
【００５４】
医薬疎水性活性成分は、例えば、ベンゾジアゼピン、抗高血圧剤、ビタミン、細胞成長抑止剤-特にタクソール、麻酔薬、神経弛緩薬、抗鬱剤、例えば、抗HIV薬剤などの抗ウイルス剤、抗生物質、抗真菌剤、抗認知症剤、殺菌剤、化学療法薬、泌尿器用剤、血小板凝集阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、スルホンアミド、鎮痙薬、ホルモン、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療薬、向精神薬、パーキンソン病薬及び他の抗多動症薬、目薬、神経障害製剤、カルシウム代謝調節剤、筋弛緩薬、麻酔薬、脂質低下薬、肝臓治療薬、冠動脈薬、心臓病薬、免疫治療薬、調節ペプチド及びその阻害薬、催眠薬、鎮静剤、婦人病薬、痛風治療剤、繊維素溶解薬、酵素製剤及び輸送タンパク質、酵素阻害薬、催吐薬、血流促進剤、利尿薬、診断用薬、コルチコイド、コリン作動薬、胆管治療薬、抗ぜんそく薬、気管支拡張剤、ベータ受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、ACE阻害薬、動脈硬化薬、消炎剤、抗凝血剤、降圧剤、抗低血糖薬、抗緊張亢進薬、抗線維素溶解薬、抗てんかん薬、制吐薬、解毒薬、抗糖尿病薬、抗不整脈薬、抗貧血薬、抗アレルギー薬、駆虫薬、鎮痛剤、中枢神経興奮剤、アルドステロン拮抗薬、痩せ薬とすることができる。
【００５５】
噴霧溶液を製造するために、個々の成分は、各々の場合に適した溶媒に溶解する。様々な液相が、噴霧ノズルに別々に供給される。
【００５６】
従来のすべての噴霧装置は、本発明に記載の方法を実施するために適している。
【００５７】
適切な噴霧ノズルは、二物質ノズル、三物質ノズル、四物質ノズルなどの多物質ノズルである。そのようなノズルは、いわゆる「超音波ノズル」として定めることもできる。そのようなノズルは、それ自体市販されている。
【００５８】
さらに、ノズルの種類に依存して、霧化ガスも、供給することができる。使用する霧化ガスは、空気又は窒素やアルゴンなどの不活性ガスとすることができる。霧化ガスのガス圧力は、最大1MPa絶対圧力、好ましくは0.12〜0.5MPa絶対圧力とすることができる。
【００５９】
一実施形態によれば、様々な液相がノズルボディ内で混合され、次いで霧化される、特別なノズルも適している。
【００６０】
本発明の一実施形態は、記載するように、超音波ノズルに関する。超音波ノズルは、霧化ガスを用いても用いなくても操作することができる。超音波ノズルでは、霧化されるべき相が振動されるので、霧化が生じる。ノズルのサイズ及びデザインに依存して、超音波ノズルは、16〜120kHzの周波数で操作することができる。
【００６１】
ノズル当たりの噴霧されるべき液相の流量は、ノズルサイズに左右される。流量は、500g/h〜1000kg/hとすることができる。商業的な量を製造する場合は、流量は、好ましくは10〜1000kg/hの範囲である。
【００６２】
霧化ガスが使われない場合、液体の圧力は、0.2〜20MPa絶対圧力とすることができる。霧化ガスが使われる場合は、液体は、加圧せずに供給することができる。
【００６３】
さらに、空気や上述した不活性ガスの1つなどの乾燥ガスは、噴霧乾燥装置に供給される。乾燥ガスを、噴霧液体に対し並流式で又は対向流式で、好ましくは並流式で供給することができる。乾燥ガスの入口温度は、120〜220℃、好ましくは150〜200℃、出口温度は、50〜90℃とすることができる。
【００６４】
すでに記載したように、流量、ガス圧力、ノズル直径などの使用すべき噴霧パラメーターの大きさは、装置のサイズに決定的に左右される。装置は、市販品として入手でき、対応する大きさは、通常、製造業者により奨励される。
【００６５】
本発明によれば、噴霧プロセスは、好ましくは、噴霧相の平均液滴サイズが10〜200μmであるように、操作される。平均液滴サイズは、レーザー回折又は画像評価付き高速カメラにより決定することができる。
【００６６】
噴霧プロセスに関する上記の主張は、以下に記載する好ましい、及び特に好ましい実施形態のすべてに適用することができる。好ましい噴霧パラメーターも、以下の実施形態に関して、好適である。
【００６７】
好ましい実施形態によれば、本発明は、反応型噴霧乾燥により複合材料を製造するための方法に関し、ここで、無機カチオンを含み、無機カチオンの塩の溶液を構成する液相A(ここで、塩は、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、硝酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、塩化亜鉛、硝酸亜鉛及び酢酸亜鉛からなる群から選択される)、並びに無機カチオンと共に液相の混合物中で不溶である塩を形成するアニオンと、酢酸塩(acetates)、炭酸塩(carbonates)、炭酸水素塩(hydrogencarbonates)、硫酸塩(sulfates)、リン酸塩(phosphates)、リン酸水素塩(hydrogenphosphates)及び水酸化物(hydroxides)のアンモニウム、アルカリ金属又はマグネシウムの塩からなる群から選択される塩の溶液を含む液相Bは、少なくとも1つの多物質ノズルを使用して一緒に噴霧され、ここで、少なくとも1つの疎水性活性成分が、少なくとも1つの液体噴霧相中に溶解した形態で存在し、ここで、相Aのカチオン及び相Bのアニオンから形成される塩は、中性の水性媒体中で0.02mol/l未満の溶解度を有する。ここで使用する液相の溶媒は、好ましくは水又はエタノール又は水/エタノール混合物である。
【００６８】
さらに別の好ましい実施形態によれば、本発明は、反応型噴霧乾燥により複合材料を製造するための方法に関し、ここで、無機カチオンを含み、無機カチオンの塩の溶液を構成し、塩が、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、硝酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、塩化亜鉛、硝酸亜鉛及び酢酸亜鉛の群から選択される液相A、並びに無機カチオンと共に液相の混合物中で不溶である塩を形成するアニオンを含み、酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩及び水酸化物のアンモニウム、アルカリ金属又はマグネシウムの塩からなる群から選択される塩の溶液を構成する液相Bが、少なくとも1つの多物質ノズルを使用して一緒に噴霧され、ここで、少なくとも1つの疎水性活性成分が、少なくとも1つの液体噴霧相中で界面活性剤と共に溶解した形態で存在し、ここで、相Aのカチオン及び相Bのアニオンから形成される塩は、中性の水性媒体中で0.02mol/l未満の溶解度を有する。ここで使用する液相の溶媒は、好ましくは、水又はエタノール又は水/エタノール混合物である。使用する界面活性剤は、好ましくは、非イオン性界面活性剤である。
【００６９】
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、反応型噴霧乾燥により複合材料を製造するための方法に関し、ここで、無機カチオンを含む液相Aが使用され、ここで、液相Aは、無機カチオンの塩の溶液を構成し、塩は、塩化カルシウム及び酢酸カルシウムからなる群から選択され、液相Bは、無機カチオンと共に液相の混合物中で不溶である塩を形成するアニオンを含み、ここで、使用する液相Bは、酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩及び水酸化物のアンモニウム又はアルカリ金属の塩からなる群から選択される塩の溶液であり、ここで、液相A及びB、並びに場合によりさらに別の液相は、少なくとも1つの多物質ノズルを使用して一緒に噴霧され、ここで、少なくとも1つの疎水性活性成分は、少なくとも1つの液体噴霧相中で溶解した形態で存在し、ここで、相Aのカチオン及び相Bのアニオンから形成される塩は、中性の水性媒体中で0.02mol/l未満の溶解度を有する。ここで使用する液相の溶媒は、好ましくは、水又はエタノール又は水/エタノール混合物である。この場合、場合により、界面活性剤(好ましくは、非イオン性界面活性剤であり、相A又は相Bに添加することができる)の存在下で、活性成分は、好ましくは、エタノールに溶解する。この場合、相Bのアンモニウム又はアルカリ金属の塩は、好ましくは、酢酸塩又は炭酸塩である。
【００７０】
好ましい、又は、特に好ましい上述の実施形態の1つによれば、非イオン性界面活性剤が、疎水性活性成分を含む液相中で使用される場合、ポリオキシアルキル化脂肪酸エステル、特にマクロゴールヒドロキシステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート又はマクロゴールグリセロールリシノレエートを使用することが好ましい。
【００７１】
得られる複合材料は、非晶質形態で存在する少なくとも1つの活性成分が組み込まれている、非晶質で水に難溶性の塩マトリックスを構成する。さらに、複合材料は、水溶性の塩成分を含む。
【００７２】
反応型噴霧技術を使用して製造される本発明による複合材料は、従来技術に比べ特別の利点を有する。驚くべきことに、反応時間は、析出法に比べ、反応型噴霧乾燥により大幅に減らすことができる。噴霧プロセスは、複雑な後処理(ろ過、下流乾燥)なしにさらに加工することができる粉末を製造する。
【００７３】
記載したプロセスに比べて、反応型噴霧乾燥は、それが、測定可能であり、GMP条件下で実現しやすい技術に基づいているという利点を有する。
【００７４】
高い融点(>180℃)及び不十分な熱的安定性(高温で分解、溶融時に分解)を有し、したがって、溶融押出などの従来のプロセスに対してあまり適していない難溶性の活性成分の調合物にとって、複合体は、特に適している。
【００７５】
複合体は、結晶性物質と比べて、合成胃液中で著しくより急速でより完全な活性成分の放出を示す。
【００７６】
噴霧乾燥した粉末であるので、複合材料は、固体投与形態での加工に適している。
例えば、複合材料は、カルボキシメチルセルロースNa、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、PVPなどのN-ビニルピロリドンのホモ-及びコポリマー、N-ビニルピロリドンとビニル酢酸のコポリマー、デンプン、ゼラチンなどのバインダーの添加による湿式造粒(ミキサー又は流動床)により粘着性顆粒物を製造するために適している。
【００７７】
複合材料は、例えば、Kollidon(登録商標)VA 64 Fineなどの乾燥バインダーの添加の有無に関わらず、例えば、ローラーコンパクタを使用して、乾燥顆粒物を製造するためにも適している。
【００７８】
さらに、粉末又は顆粒物は、他の助剤又は活性成分と混合し、再分散性粉末として利用するために小袋に包装することができる。
【００７９】
さらに、粉末又は顆粒物は、硬カプセル剤に包装することができる。
【００８０】
さらに、粉末又は顆粒物は、例えば、流動性調整剤(Aerosil 200=高分散SiO2)、ステアリン酸Mg、ステアリン酸Ca、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、平均分子量MW 1000〜8000のPEGなどの滑沢剤、クロスポビドンやデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加して、圧縮して錠剤にすることができる。さらに、ポロキサマー188やラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤も錠剤混合物に添加することができる。
【００８１】
本発明による複合材料は、発泡性錠剤を製造するためにも適している。この場合、重炭酸ナトリウム及び酸(クエン酸又は酒石酸)からなる発泡性混合物は、通常、錠剤混合物に添加される。本発明による複合材料の場合、組成物に依存して、例えば、マトリックスが炭酸カルシウムからなる場合、重炭酸ナトリウムの添加を不要にすることができる。この場合、酸の量は、炭酸カルシウムの量に適合させる。
【実施例】
【００８２】
分析方法
活性成分放出は、USP、章<711>、溶解、羽根装置100rpmに従い決定した。試料量を活性成分100mgに標準化した。
放出媒体A:0.08m HCl、pH1.1
放出媒体B:放出媒体Aと同様であるが、さらに0.1重量%のポリソルベート80を放出媒体に添加した。
分析は、20+/-5℃及び大気圧(0.101325MPa)で実施する。
【００８３】
非晶質状態は、XRD分析により決定した。
測定機器:9個用試料交換装置を装備する回折計D8 Advance(Bruker/AXS)
測定方法:θ-θ反射構造
角度範囲2シータ:2〜80°
間隔:0.02°
角度間隔当たりの測定時間:4.8s
発散スリット:0.4mmオリフィス板付きGobelミラー
抗散乱スリット:Sollerスリット
検出器:Sol-X検出器
温度:室温。
【００８４】
[実施例1]
ダナゾール-炭酸カルシウム複合体
相A:CaCl2、ダナゾール
0.5mol/l CaCl2/エタノールに溶解、溶液中のダナゾール濃度:10g/l
相B:0.5mol/l Na2CO3/脱イオン水の溶液
【００８５】
噴霧装置は、型0465555の三物質ノズルを装備したBuchi製装置、B290であった。
【００８６】
噴霧パラメーター:
噴霧装置:Buchi B290、ノズル:外側チャンネル 直径2.0mm、内側チャンネル 直径0.7mm、ガスチャンネル 直径2.8mm
霧化ガス:窒素、819l/h
噴霧液体のポンプ流量:15ml/min
乾燥ガス:窒素、流量:65m3/h
塔入口温度:180℃
塔出口温度:62〜65℃
【００８７】
放出試験:放出媒体B中で120分間後、10重量%のダナゾールを放出した。
【００８８】
XRD分析によれば、複合体は非晶質であった。
【００８９】
[実施例2]:
界面活性剤を伴うダナゾール-炭酸カルシウム複合体
相A:0.25mol/l酢酸カルシウム/脱イオン水
相B:酢酸アンモニウム0.25mol/l、ダナゾール5g/l、5重量%Kolliphor(商標)RH40(活性成分を基準にして)
【００９０】
炭酸アンモニウムの対応する量を脱イオン水150gに溶解し、エタノール性活性成分溶液300gと混合した。透明な溶液が形成されるまで、得られた混合物を40℃で撹拌した。
【００９１】
使用したノズルは、二重液体導入用ミクロポアキャピラリー 型06-05-00290を装備した120kHz超音波噴霧乾燥ノズル 型06-04-00445であった。
【００９２】
噴霧パラメーター:
噴霧装置:Buchi B290、超音波ノズル:二物質ノズル、Sonotek、出力5W
60%のガス流路を有する冷却超音波ノズル、冷却ガス 窒素、ノズル温度63℃
噴霧液体のポンプ流量:4ml/min
乾燥ガス:窒素、流量:65m3/h、塔入口温度:130℃、
塔出口温度:68℃
【００９３】
放出試験:放出媒体A中で120分間後、35重量%のダナゾールを放出した。
【００９４】
XRDによれば、複合体は非晶質であった。
【００９５】
[実施例3]:
界面活性剤を伴うダナゾール-炭酸カルシウム複合体
界面活性剤としてKolliphor(商標)ELを有する複合体を実施例2と類似の方法で得た。
【００９６】
放出試験:放出媒体A中で120分間後、35重量%のダナゾールを放出した。
【００９７】
XRDによれば、複合体は非晶質であった。
【００９８】
[実施例4]
エストラジオール-炭酸カルシウム複合体
相A:0.5mol/l塩化カルシウム及び10g/lエストラジオール/エタノールの溶液。
相B:0.5mol/l CaCO3/脱イオン水の溶液
【００９９】
使用した噴霧装置は、型0465555の三物質ノズルを装備したBuchi製の装置、B290であった。
【０１００】
噴霧パラメーター:
噴霧装置:Buchi B290、ノズル:外側チャンネル直径2.0mm、内側チャンネル直径0.7mm、ガスチャンネル直径2.8mm
霧化ガス:窒素、819l/h
噴霧液体のポンプ流量:15ml/min
乾燥ガス:窒素、流量:65m3/h
塔入口温度:170℃
塔出口温度:48〜52℃
【０１０１】
放出試験:放出媒体B中で120分間後、30重量%のエストラジオールを放出した。
【０１０２】
XRD分析によれば、複合体は非晶質であった。
【０１０３】
[実施例5]:
イトラコナゾール-炭酸カルシウム複合体
相A:酢酸カルシウム
0.25mol/l酢酸カルシウム/エタノールに溶解。5g/lイトラコナゾール/THFに溶解。次いで両溶液を混合した。混合後のエタノール/THF溶媒混合物:60/40(エタノール/THF)60/40
相B:0.25mol/l (NH4)2CO3/脱イオン水の溶液。
【０１０４】
使用した噴霧装置は、型0465555の三物質ノズルを装備したBuchi製の装置、B290であった。
【０１０５】
噴霧パラメーター:
噴霧装置:Buchi B290、ノズル:外側チャンネル直径2.0mm、内側チャンネル直径0.7mm、ガスチャンネル直径2.8mm
霧化ガス:窒素、819l/h
噴霧液体のポンプ流量:15ml/min
乾燥ガス:窒素、流量:65m3/h
塔入口温度:210℃
塔出口温度:68〜72℃
【０１０６】
放出試験:放出媒体A中で120分間後、30重量%のイトラコナゾールを放出した。
【０１０７】
XRD分析によれば、複合体は非晶質であった。
【０１０８】
[実施例6]
ナプロキセン-炭酸カルシウム複合体
相A:酢酸カルシウム
0.25mol/l酢酸カルシウム/脱イオン水に溶解。
相B:0.25mol/l (NH4)2CO3/(脱イオン水/アセトン(60/40))及び10g/lナプロキセンの溶液
【０１０９】
噴霧装置は、型0465555の三物質ノズルを装備したBuchi製装置、B290であった。
【０１１０】
噴霧パラメーター:
噴霧装置:Buchi B290、ノズル:外側チャンネル直径2.0mm、内側チャンネル直径0.7mm、ガスチャンネル直径2.8mm
霧化ガス:窒素、819l/h
噴霧液体のポンプ流量:12ml/min
乾燥ガス:窒素、流量:65m3/h
塔入口温度:220℃
塔出口温度:68〜70℃
【０１１１】
放出試験:放出媒体A中で120分間後、45重量%のナプロキセンを放出した。
【０１１２】
XRD分析によれば、複合体は非晶質であった。
【０１１３】
[実施例7]:
セレコキシブ-炭酸カルシウム複合体
相A:0.25mol/l酢酸カルシウム/脱イオン水
相B:酢酸アンモニウム0.25mol/l、セレコキシブ5g/l、5重量%Kolliphor(商標)RH40(活性成分を基準にして)、脱イオン水とEtOH 1:2(重量比)の混合物中で。
【０１１４】
炭酸アンモニウムの対応する量を脱イオン水150gに溶解し、エタノール性活性成分溶液300gと混合した。透明な溶液が形成されるまで、得られる混合物を40℃で撹拌した。
【０１１５】
使用するノズルは、二重液体導入用ミクロポアキャピラリー 型06-05-00290を装備した120kHz超音波噴霧乾燥ノズル 型06-04-00445、SonoTek、USAであった。
【０１１６】
噴霧パラメーター:
噴霧装置:Buchi B290、超音波ノズル:二物質ノズル、Sonotek、出力5W
60%のガス流路を有する冷却超音波ノズル、冷却ガス 窒素、ノズル温度52℃
噴霧液体のポンプ流量:4ml/min
乾燥ガス:窒素、流量:65m3/h、塔入口温度:132℃、
塔出口温度:68〜70℃
【０１１７】
放出試験:放出媒体A中で120分間後、20重量%のセレコキシブを放出した。
【０１１８】
XRDによれば、複合体は非晶質であった。
【０１１９】
[比較例I]:純ダナゾールの噴霧
噴霧溶液として、実施例2と類似の方法で得た溶液、相Bを、実施例2で示した噴霧条件で噴霧した。
【０１２０】
放出試験:0.1重量%のポリソルベート80を含む放出媒体A中で120分間後、5〜6.5重量%のダナゾールを放出した。
【０１２１】
[比較例II]:国際公開第2012/027378号に従い、混合室内での析出により製造したダナゾール-炭酸カルシウム複合体
【０１２２】
放出試験:0.1重量%のポリソルベート80を含む放出媒体A中で120分間後、8重量%のダナゾールを放出した。
【０１２３】
XRDによれば、生成物の大部分は、結晶性炭酸カルシウムであった。
【０１２４】
図は、実施例1、2及び比較例Iによる複合材料の血漿レベルを示す。
【０１２５】
血漿レベルを以下のように決定した:
5匹のイヌ(平均体重16kg)の各々に、各適用後14日間の中断を挟んで同じ順番に試験物質を与えた。試験物質70%、Avicel PH 101(FMC BioPolymer)15%及びKollidon CL(BASF SE)15%の物理的混合物の硬ゼラチンカプセル剤(Torpac Inc.、USA #11)である調合物を投与した。用量は30mg/kgであり、各動物及び各適用時間に対し個々に実際の体重に基づいた。イヌにはカプセル剤を空腹時に与えた。血液は、適用から3、60、90分後及び2、4、8、24時間後に採取した。水は自由に与え、給餌は、適用から４時間後であった。血漿試料を凍結し、後で分析した((ESI(+)-LC-MS/MS)(カラム:Ascentis Express C18/2.7μm/100mm×2.1mm/Supelco)移動相:アセトニトリル/水(50:50v/v)、0.01%ギ酸、検出限界(定量の限界(LoQ)):2〜5ng/ml)。
【０１２６】
活性成分の血漿濃度を、図中にng/mlで示す。
【図１】
2016507542.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月10日(2014.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応型噴霧乾燥により複合材料を製造するための方法であって、無機カチオンを含む液相A、及び無機カチオンと共に液相の混合物中で不溶である塩を形成するアニオンを含む液相Bが、少なくとも1つの多物質ノズルを使用して一緒に噴霧され、少なくとも1つの疎水性活性成分は、少なくとも1つの液体噴霧相中で溶解した形態で存在し、相Aのカチオン及び相Bのアニオンから形成される塩は、中性の水性媒体中で0.02mol/l未満の溶解度を有する、上記方法。
【請求項２】
相Aの無機カチオンが、マグネシウムイオン、カルシウムイオン及び亜鉛イオンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
使用する相Aの無機カチオンが、カルシウムイオンである、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
液相Aが、無機カチオンの塩の溶液であり、塩が、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、硝酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、塩化亜鉛、硝酸亜鉛及び酢酸亜鉛からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
使用する液相Bが、炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩及びリン酸水素塩のアンモニウム、アルカリ金属又はマグネシウムの塩からなる群から選択される塩の溶液である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
使用する液相Bが、クエン酸、乳酸及びシュウ酸のアンモニウム、アルカリ金属又はマグネシウムの塩からなる群から選択される塩の溶液である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
相Aのカチオン及び使用する相Bのアニオンから形成される塩が、炭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヒドロキシアパタイト、クエン酸塩、乳酸塩及びシュウ酸塩からなる群から選択されるカルシウム塩である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
液相が溶液であり、存在する溶媒が、水若しくは有機溶媒又はそれらの混合物である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
使用する有機溶媒がエタノールである、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
疎水性活性成分が、エタノール性又は水-エタノール性溶液の形態で使用される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
界面活性剤が、疎水性活性成分を含む液相に添加される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
界面活性剤が、疎水性活性成分を含む液相に、活性成分の量を基準にして2〜50重量%の量で添加される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
界面活性剤が、疎水性活性成分を含む液相に、活性成分の量を基準にして2〜50重量%の量で添加される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ポリオキシアルキル化脂肪酸エステル及びポリオキシアルキル化脂肪アルコールエーテルからなる群から選択される界面活性剤が、疎水性活性成分を含む液相に添加される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
使用する多物質ノズルが超音波ノズルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
霧化ガスが噴霧乾燥時に使用される、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
噴霧によって10〜200μmの平均直径を有する液滴が製造される、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
疎水性活性成分が相A中に存在する、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
疎水性活性成分が相B中に存在する、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
相Aがカルシウム塩を含み、相Bが炭酸アンモニウム又は炭酸ナトリウムを含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
相Aがカルシウム塩を含み、相Bが酢酸アンモニウム又は酢酸ナトリウムを含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
請求項1から20のいずれか一項に記載の噴霧方法により得られる、中性の水性媒体中で0.02mol/l未満の溶解度を有する非晶質塩マトリックス中に少なくとも1つの非晶質疎水性活性成分を含む複合材料。
【請求項２３】
カルシウム、マグネシウム及び亜鉛の塩の群から選択される少なくとも1つの塩の非晶質塩マトリックス中に少なくとも1つの非晶質疎水性活性成分を含む、請求項22に記載の複合材料。
【請求項２４】
炭酸カルシウムの非晶質塩マトリックス中に少なくとも1つの非晶質疎水性活性成分を含む、請求項22又は23に記載の複合材料。
【請求項２５】
界面活性剤をさらに含む、請求項22から24のいずれか一項に記載の複合材料。
【請求項２６】
ヒマシ油のポリオキシエチレン化エステル又は水素化ヒマシ油の群から選択される界面活性剤を含む、請求項25に記載の複合材料。
【請求項２７】
界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項25に記載の複合材料。
【国際調査報告】
2016507542.tif 000004
2016507542.tif 000005
2016507542.tif 000006
2016507542.tif 000007
2016507542.tif 000008
2016507542.tif 000009