(57)【要約】本発明は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤ−ｔなどのＢＥＴタンパク質の阻害剤となり、がんなどの疾患の治療に有用な三環式複素環に関する。2016523964.tif 000051
2016523964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016523964.tif 000046
｛式中：
【化２】
2016523964.tif 000047
は単結合または二重結合を表し；
ＬはＣＲ９Ｒ９ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ＸはＮまたはＮＲ５であり；
ＹはＮ、ＣＲ６、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｓ）であるが；
但し、ＹがＮのとき、ＸはＮＲ５ではなく；
Ｃｙ１はフェニル、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリール基から選択され、ここで、前記Ｃｙ１のフェニル、および５〜６員のヘテロアリールは、Ｒ１１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、ここで、前記Ｒ１およびＲ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよいが；
但し、ＬがＯまたはＳのとき、Ｒ１およびＲ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびＯＨ以外であるか；
あるいは、Ｒ１とＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜７シクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキル基は、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；
Ｃｙ３は、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜１０員のヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記Ｃｙ３のフェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく、ここで、前記５〜１０員のヘテロアリール基の環形成窒素原子または前記４〜１０員のヘテロシクロアルキル基の環形成窒素原子は酸化されていてもよく；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記Ｒ５のＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルはＲ１５から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ６、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｒ６のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルはそれぞれ、Ｒ１６から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記Ｒ６のＣ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＳＲｂ、ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記Ｒ７のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール基、および４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、Ｒ１７から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＳＲｂ、およびＣＯＮＲｃＲｄから選択され、ここで、前記Ｒ８のＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＣ２〜３アルキニルはＲ１８から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ９ａはＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＳＲｂ、およびＣＯＮＲｃＲｄから独立して選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＳＲｂ、およびＣＯＮＲｃＲｄから出現毎に独立して選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ３およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒ１３のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルはハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ３およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ５およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒ１５のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ５およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１６は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ６、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基から出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒ１６のＣ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＳＲｂ、およびＣＯＮＲｃＲｄから出現毎に独立して選択され；
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、ＨおよびＣ１〜６アルキルから出現毎に独立して選択され；
Ｒｂは、出現毎にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１およびＲｄ１を形成するＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３およびＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３およびＲｄ３を形成するＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ４およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４およびＲｄ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４およびＲｄ４を形成するＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５およびＲｄ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５およびＲｄ５を形成するＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ６、Ｒｃ６およびＲｄ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基から出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒａ６、Ｒｃ６およびＲｄ６を形成するＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール基、および４〜７員のヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ６とＲｄ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に結合して、炭素、窒素、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、または２個の追加のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、ここで、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基から出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール基、および４〜７員のヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−ＮＨＳ（＝Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２−、Ｃ１〜４アルキル−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、およびジ（Ｃ１〜４アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２−から出現毎に独立して選択される｝
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＬがＯである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＸがＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがＮＲ５である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＹがＣＲ６である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＹがＣ（＝Ｏ）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
【化３】
2016523964.tif 000048
がＮ＝Ｎである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｃｙ１が、Ｒ１１から独立して選択される１個または２個の基で置換されたイソオキサゾリルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｃｙ１が、Ｒ１１から独立して選択される１個または２個の基で置換されたピラゾリルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１がＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｃｙ３が、フェニル、ピリジニル、オキシドピリジニル、チアゾリル、シクロヘキシル、ジヒドロベンゾフラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジニル、オキシドピリジニル、チアゾリル、シクロヘキシル、ジヒドロベンゾフラニル、およびテトラヒドロフラニルがＲ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｃｙ３が、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｃｙ３が、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいピリジニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｃｙ３が、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいオキシドピリジニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｃｙ３が、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいチアゾリルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｃｙ３が、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいシクロヘキシルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｃｙ３が、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｃｙ３が、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ５がＨである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ６がＨである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ６がメトキシである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ７が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＮから選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ７が、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、およびＣＮから選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ７がＨである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ７がＢｒである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ７がＦである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ７がメチルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ７がＣＮである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＮから選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ８がＨである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）：
【化４】
2016523964.tif 000049
を有する、請求項１および請求項８〜３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）：
【化５】
2016523964.tif 000050
を有する、請求項１および請求項１０〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
ＬがＯまたはＳであり；
Ｙが、Ｎ、ＣＲ６、またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｃｙ１が、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリール基であり、ここで、前記Ｃｙ１の５〜６員のヘテロアリールは、Ｒ１１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、およびＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１から選択され、ここで、前記Ｒ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルはハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、およびＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよいが；但し、Ｒ１はＯＨではなく；
Ｒ７が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記Ｒ７のＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール基、および４〜７員のヘテロシクロアルキル基はＲ１７から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８が、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１およびＲｄ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから出現毎に独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
ＬがＯであり；
Ｙが、Ｎ、ＣＲ６、またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｃｙ１が、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５員のヘテロアリール基であり、ここで、前記Ｃｙ１の５員のヘテロアリールは、Ｒ１１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１とＲ２が共にＨであり；
Ｃｙ３が、フェニル、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリール基から選択され、ここで、前記Ｃｙ３のフェニル、および５〜６員のヘテロアリールはＲ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく、ここで、前記５〜６員のヘテロアリール基の環形成窒素原子；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６が、Ｈ、ＯＲａ６から選択され；
Ｒ７が、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ８がＨである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オン；
９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オン；
９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール；
９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール；
９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オン；
９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オン；
９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール；
９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール
７−ブロモ−９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール；
９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オン；
９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−３−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オン；
９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール；および
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン
から選択される請求項１に記載の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４２】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、前記ＢＥＴタンパク質とを接触させる工程を含む、ＢＥＴタンパク質の阻害方法。
【請求項４３】
ＢＥＴタンパク質と関連している疾患または病態の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む方法。
【請求項４４】
増殖性障害の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む方法。
【請求項４５】
前記増殖性障害ががんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記がんが、腺がん、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、乳がん、脳がん、がん腫、骨髄性肉腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、消化管がん、多形性膠芽腫、神経膠腫、胆嚢がん、胃がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸がん、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肺がん、リンパ腫、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、目のがん、視神経腫瘍、口腔がん、卵巣がん、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、膵臓がん、咽頭がん、腎細胞がん、直腸がん、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸がん、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、甲状腺がん、咽喉がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮がん、膣がん、またはウィルムス腫瘍である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記増殖性障害が非がん性増殖性障害である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
自己免疫疾患または炎症性疾患の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む方法。
【請求項４９】
前記増殖性障害が、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、皮膚炎、臓器拒絶反応、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無重力症、乾癬、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、組織移植片拒絶、Ｉ型糖尿病から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ウイルス感染症の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む方法。
【請求項５１】
前記ウイルス感染症が、アデノウイルス、エプスタイン・バーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルスまたはポックスウイルスの感染症である、請求項５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤ−ｔなどのＢＥＴタンパク質の阻害剤であり、がんなどの疾患の治療に有用な三環式複素環に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物のゲノムは細胞の核内で高度に組織化されている。ＤＮＡは、ヒストンタンパク質のコアの周囲に巻き付いてヌクレオソームを形成することによりクロマチンに構築されている。これらのヌクレオソームは、凝集し、折り畳むことによりさらにコンパクトになり、高度に凝縮されたクロマチン構造を形成する。様々な異なる凝縮状態が可能であり、この構造の緊密さは細胞周期中に変化し、細胞分裂期が最もコンパクトである。クロマチン構造は、ＤＮＡへのタンパク質の接近を調節することにより遺伝子転写の調節に重要な役割を果たす。クロマチン構造はヒストンタンパク質への、主として、コアヌクレオソーム構造を越えて延びるヒストンＨ３およびＨ４のテール内の部分への一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの可逆的修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化およびＳＵＭＯ化が含まれる。これらのエピジェネティックマークは、ヒストンテール内の特定の残基を修飾する特定の酵素によって書き込まれたり、消去されたりし、それによりエピジェネティックコードを形成する。他の核タンパク質はこれらのマークに結合し、この情報により指定される出力をクロマチン構造および遺伝子転写の調節によって行う。エビデンスの増加により、遺伝子変異は、神経変性障害、代謝疾患、炎症およびがんなどの疾患における異常ヒストンマークを形成するエピジェネティック修飾因子および調節因子をコードする遺伝子に関連付けられる。
【０００３】
修飾によりＤＮＡとヒストンタンパク質との相互作用が減弱し、転写機構によるＤＮＡへのアクセスが大きくなり得るため、ヒストンのアセチル化は、典型的には、遺伝子転写の活性化と関連付けられる。特定のタンパク質がヒストン内のアセチル化リシン残基に結合し、エピジェネティックコードを「読み取る」。ブロモドメインと称される高度に保存されたタンパク質モジュールは、ヒストンおよび他のタンパク質上のアセチル化リシン残基に結合する。ヒトゲノムには６０種超のブロモドメイン含有タンパク質がある。
【０００４】
ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴ（ブロモドメインおよび特異的末端配列（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ））ファミリーは、ヒストンおよび他のタンパク質のアセチル化リシン残基に結合することができるタンデム配列のＮ末端ブロモドメインを含有する保存された構造組織を共有する、４種のタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−ｔ）を含む。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、およびＢＲＤ４は偏在的に発現されるが、ＢＲＤｔは生殖細胞に限定される。ＢＲＤタンパク質は、遺伝子転写の調節および細胞増殖の制御に不可欠な役割を果たすが、その役割は重複しない。ＢＥＴタンパク質は、遺伝子転写の多くの面を調節するメディエータ、ＰＡＦｃおよび転写伸長因子複合体を含む大きいタンパク質複合体と結合する。ＢＲＤ２およびＢＲＤ４タンパク質は、有糸分裂中に染色体との複合体を形成した状態を維持することが分かっており、細胞周期を開始するサイクリンＤおよびｃ−Ｍｙｃを含む重要な遺伝子の転写を促進するために必要である（非特許文献１）。ＢＲＤ４はタンパク質翻訳伸長因子Ｂ複合体を誘導性遺伝子のプロモータに動員するために不可欠であり、その結果、ＲＮＡポリメラーゼＩＩがリン酸化し、産生（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ）遺伝子の転写および伸長が促進される（非特許文献２）。場合により、ＢＲＤ４のキナーゼ活性によりＲＮＡポリメラーゼＩＩが直接リン酸化および活性化され得る（非特許文献３）。ＢＲＤ４が欠如している細胞は細胞周期の進行障害を示す。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、活発に転写された遺伝子に沿ってヒストンと結合することが報告されており、転写伸長の促進に関与する可能性がある（非特許文献４）。アセチル化ヒストンの他に、ＢＥＴタンパク質は、ＮＦ−ｋＢおよびＧＡＴＡ１のＲｅｌＡサブユニットを含むアセチル化転写因子に選択的に結合し、それによりこれらのタンパク質の転写活性を直接調節して、炎症および造血分化に関与する遺伝子の発現を制御することが分かった（非特許文献５；非特許文献６）。
【０００５】
新規な融合がん遺伝子であるＢＲＤ−ＮＵＴの形成にＮＵＴ（精巣の核タンパク質）とＢＲＤ３またはＢＲＤ４とを必要とする再発転座（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）は、高悪性度の上皮新形成で認められる（非特許文献７；非特許文献８）。このがん遺伝子の選択的アブレーションによって正常な細胞分化が回復し、腫瘍形成表現型が抑制される（非特許文献９）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、およびＢＲＤ４の遺伝子ノックダウンにより、様々な血液腫瘍細胞および固形腫瘍細胞の増殖および生存率が低下することが分かった（非特許文献１０；非特許文献１１）。がんにおける役割とは別に、ＢＥＴタンパク質は、細菌曝露（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）に対する炎症反応を調節し、ＢＲＤ２低次形態マウスモデルでは炎症性サイトカインレベルの劇的な低下および肥満誘導糖尿病の予防が認められた（非特許文献１２；非特許文献１３）。さらに、ウイルスには、これらのＢＥＴタンパク質を利用して、ウイルス複製過程の一部としてそれらのゲノムを宿主細胞クロマチンに結合させる、またはＢＥＴタンパク質を使用してウイルス遺伝子の転写および抑制を促進するものもある（非特許文献１４；非特許文献１５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８  ２８３：９０４０−９０４８
【非特許文献２】Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００５  １９：５２３−５３４
【非特許文献３】Ｄｅｖａｉａｈ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ２０１２  １０９：６９２７−６９３２
【非特許文献４】Ｌｅｒｏｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００８  ３０：５１−６０
【非特許文献５】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００９  ２９：１３７５−１３８７
【非特許文献６】Ｌａｍｏｎｉｃａ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１１  １０８：Ｅ１５９−１６８
【非特許文献７】Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３  ６３：３０４−３０７
【非特許文献８】Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００４  ２２：４１３５−４１３９
【非特許文献９】Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０  ４６８：１０６８−１０７３
【非特許文献１０】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１  ４７８：５２４−５２８
【非特許文献１１】Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  ２０１１  １４６：９０４−９１７
【非特許文献１２】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２００９  ４２５：７１−８３
【非特許文献１３】Ｂｅｌｋｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１３
【非特許文献１４】Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  ２００４  １１７：３４９−６０
【非特許文献１５】Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１２  ２：８０７−８１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、がんなどのＢＥＴタンパク質に関連する疾患の治療に使用できる、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、およびＢＲＤ４を含むＢＥＴタンパク質ファミリーの活性を調節する化合物が必要とされている。本発明の化合物はこの必要を満たすことを助ける。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2016523964.tif 000003
（式中、変数は下記の定義通りである）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む組成物も提供する。
【００１０】
本発明はまた、患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む、がんおよび他の疾患の治療方法も提供する。
【００１１】
本発明はまた、治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
本発明はまた、本明細書に記載される疾患の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。
【００１２】
下記の説明で１つ以上の実施形態の詳細を説明する。他の特徴、目的、および利点は、下記の説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
「例えば」および「など」という用語、ならびにそれらの文法的均等物に関して、特記しない限り、「これらに限定されるものではない」という語句が後に続くものと理解されたい。
【００１４】
本明細書で使用する場合、単数形である「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、特記しない限り、複数の指示対象も含むのもとする。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、「おおよそ」（例えば、示された値のおおよそ＋または−１０％）を意味する。
【００１６】
Ｉ．化合物
本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化２】
2016523964.tif 000004
｛式中：
【化３】
2016523964.tif 000005
は単結合または二重結合を表し；
ＬはＣＲ９Ｒ９ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ＸはＮまたはＮＲ５であり；
ＹはＮ、ＣＲ６、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｓ）であるが；
但し、ＹがＮのとき、ＸはＮＲ５ではなく；
Ｃｙ１はフェニル、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリール基から選択され、ここで、前記Ｃｙ１のフェニルおよび５〜６員のヘテロアリールはＲ１１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、ここで、前記Ｒ１およびＲ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよいが；
但し、ＬがＯまたはＳのとき、Ｒ１およびＲ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、およびＯＨ以外であるか；
あるいは、Ｒ１とＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜７シクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキル基はＲ２０から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；
Ｃｙ３は、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜１０員のヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記Ｃｙ３のフェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく、ここで、前記５〜１０員のヘテロアリール基の環形成窒素原子または前記４〜１０員のヘテロシクロアルキル基の環形成窒素原子は酸化されていてもよく；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記Ｒ５のＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルは、Ｒ１５から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ６、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｒ６のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルはそれぞれ、Ｒ１６から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記Ｒ６のＣ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＳＲｂ、ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記Ｒ７のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール基、および４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、Ｒ１７から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＳＲｂ、およびＣＯＮＲｃＲｄから選択され、ここで、前記Ｒ８のＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＣ２〜３アルキニルは、Ｒ１８から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ９ａは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＳＲｂ、およびＣＯＮＲｃＲｄから独立して選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＳＲｂ、およびＣＯＮＲｃＲｄから出現毎に独立して選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ３およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒ１３のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ３およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ５およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒ１５のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ５およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１６は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ６、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基から出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒ１６のＣ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１８は、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＳＲｂ、およびＣＯＮＲｃＲｄから出現毎に独立して選択され；
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、ＨおよびＣ１〜６アルキルから出現毎に独立して選択され；
Ｒｂは、出現毎にＣ１〜６アルキルであり；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１およびＲｄ１を形成するＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３およびＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３およびＲｄ３を形成するＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ４およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４およびＲｄ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４およびＲｄ４を形成するＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５およびＲｄ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５およびＲｄ５を形成するＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニはそれぞれ、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ６、Ｒｃ６およびＲｄ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基から出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｒａ６、Ｒｃ６およびＲｄ６を形成するＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール基、および４〜７員のヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒｃ６とＲｄ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に結合して、炭素、窒素、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、または２個の追加のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、ここで、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基から出現毎に独立して選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール基、および４〜７員のヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、Ｒ２０から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−ＮＨＳ（＝Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜４アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２−、Ｃ１〜４アルキル−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、およびジ（Ｃ１〜４アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２−から出現毎に独立して選択される｝
のＢＥＴタンパク質阻害化合物の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１７】
幾つかの実施形態では、ＬはＯである。
【００１８】
幾つかの実施形態では、ＬはＳである。
【００１９】
幾つかの実施形態では、ＬはＣＲ９ＣＲ９ａである。
【００２０】
幾つかの実施形態では、ＬはＣＨ２である。
【００２１】
幾つかの実施形態では、ＸはＮである。
【００２２】
幾つかの実施形態では、ＸはＮＲ５である。
【００２３】
幾つかの実施形態では、ＹはＣＲ６である。
【００２４】
幾つかの実施形態では、ＹはＣ（＝Ｏ）である。
【００２５】
幾つかの実施形態では、
【化４】
2016523964.tif 000006
はＮ＝Ｎである。
【００２６】
幾つかの実施形態では、Ｃｙ１は、Ｒ１１から独立して選択される１個または２個の基で置換されたイソオキサゾリルである。
【００２７】
幾つかの実施形態では、Ｃｙ１は、Ｒ１１から独立して選択される１個または２個の基で置換されたピラゾリルである。
【００２８】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【００２９】
幾つかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００３０】
幾つかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【００３１】
幾つかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００３２】
幾つかの実施形態では、Ｃｙ３は、フェニル、ピリジニル、オキシドピリジニル、チアゾリル、シクロヘキシル、ジヒドロベンゾフラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジニル、オキシドピリジニル、チアゾリル、シクロヘキシル、ジヒドロベンゾフラニル、およびテトラヒドロフラニルは、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよい。
【００３３】
幾つかの実施形態では、Ｃｙ３は、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいフェニルである。
【００３４】
幾つかの実施形態では、Ｃｙ３は、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいピリジニルである。
【００３５】
幾つかの実施形態では、Ｃｙ３は、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいオキシドピリジニルである。
【００３６】
幾つかの実施形態では、Ｃｙ３は、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいチアゾリルである。
【００３７】
幾つかの実施形態では、Ｃｙ３は、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいシクロヘキシルである。
【００３８】
幾つかの実施形態では、Ｃｙ３は、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニルである。
【００３９】
幾つかの実施形態では、Ｃｙ３は、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである。
【００４０】
幾つかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。
【００４１】
幾つかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００４２】
幾つかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００４３】
幾つかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００４４】
幾つかの実施形態では、Ｒ６はメトキシである。
【００４５】
幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＮから選択される。
【００４６】
幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、およびＣＮから選択される。
【００４７】
幾つかの実施形態では、Ｒ７はＨである。
【００４８】
幾つかの実施形態では、Ｒ７はＢｒである。
【００４９】
幾つかの実施形態では、Ｒ７はＦである。
【００５０】
幾つかの実施形態では、Ｒ７はメチルである。
【００５１】
幾つかの実施形態では、Ｒ７はＣＮである。
【００５２】
幾つかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣＮから選択される。
【００５３】
幾つかの実施形態では、Ｒ８はＨである。
【００５４】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）：
【化５】
2016523964.tif 000007
を有する。
【００５５】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）：
【化６】
2016523964.tif 000008
を有する。
【００５６】
幾つかの実施形態では：
ＬはＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｎ、ＣＲ６、またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｃｙ１は、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリール基であり、ここで、前記Ｃｙ１の５〜６員のヘテロアリールは、Ｒ１１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、およびＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１から選択され、ここで、前記Ｒ１のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、およびＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよいが；但し、Ｒ１はＯＨではなく；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリール基、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子とを含む４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選択され、ここで、前記Ｒ７のＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール基、および４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、Ｒ１７から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから出現毎に独立して選択される。
【００５７】
幾つかの実施形態では：
ＬはＯであり；
Ｙは、Ｎ、ＣＲ６、またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｃｙ１は、炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５員のヘテロアリール基であり、ここで、前記Ｃｙ１の５員のヘテロアリールは、Ｒ１１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は共にＨであり；
Ｃｙ３は、フェニル、ならびに炭素とＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリール基から選択され、ここで、前記Ｃｙ３のフェニル、および５〜６員のヘテロアリールは、Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく、ここで、前記５〜６員のヘテロアリール基の環形成窒素原子；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＲａ６から選択され；
Ｒ７は、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ８はＨである。
【００５８】
分かり易くするために、別々の実施形態の文脈で記載されている本発明の特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供することもできることを理解されたい。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴は、別々に、または任意の好適な部分的組み合わせで提供することもできる。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい」という語句は、非置換であるかまたは置換されていることを意味する。本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、水素原子が除去されて、置換基で置き換えられていることを意味する。所与の原子における置換は、原子価により制限されることも理解されたい。定義全体を通して、「Ｃｎ〜ｍ」という用語は端点を含む範囲を示し、ここでｎおよびｍは整数であり、炭素数を示す。例としては、Ｃ１〜４およびＣ１〜６等が挙げられる。
【００６０】
「ｎ員」（ｎは整数である）という用語は、典型的には、環形成原子の数がｎである部分の環形成原子の数を表す。例えば、ピペリジニルは６員のヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは５員のヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは６員のヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは１０員のシクロアルキル基の一例である。
【００６１】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ〜ｍアルキル」という用語は、炭素数ｎ〜ｍの直鎖であってもまたは分岐鎖であってもよい飽和炭化水素基を指す。幾つかの実施形態では、アルキル基の炭素数は１〜６、または１〜４、または１〜３である。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ〜ｍアルコキシ」という用語は、アルキル基の炭素数がｎ〜ｍである式−Ｏ−アルキルの基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）が挙げられる。幾つかの実施形態では、アルキル基の炭素数は１〜３である。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「Ｃｎ〜ｍアルケニル」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し、炭素数ｎ〜ｍのアルキル基を指す。幾つかの実施形態では、アルケニル部分の炭素数は２〜６または２〜４である。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「Ｃｎ〜ｍアルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有し、炭素数ｎ〜ｍのアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン−１−イル、およびプロピン−２−イル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、アルキニル部分の炭素数は２〜６または２〜４である。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）（式中、アルキル基の炭素数はｎ〜ｍである）の基を指す。幾つかの実施形態では、アルキル基の炭素数は１〜６または１〜４である。
【００６６】
本明細書で使用する場合、「ジ−Ｃｎ〜ｍ−アルキルアミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）２（式中、２個のアルキル基の炭素数はそれぞれ独立してｎ〜ｍである）の基を指す。幾つかの実施形態では、各アルキル基の炭素数は独立して１〜６または１〜４である。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「Ｃｎ〜ｍアルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−アルキル（式中、アルキル基の炭素数はｎ〜ｍである）の基を指す。幾つかの実施形態では、アルキル基の炭素数は１〜６または１〜４である。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
【００６９】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個の環が縮合している）芳香族炭化水素を指し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、およびフェナントレニル等があるが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、アリールはＣ６〜１０アリールである。幾つかの実施形態では、アリール基はナフタレン環またはフェニル環である。幾つかの実施形態では、アリール基はフェニルである。
【００７０】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００７１】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」という用語は、環構造の一部として１個以上のアルケニレン基を含有してもよい非芳香族環状炭化水素部分を指す。シクロアルキル基としては、単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個の環が縮合している）環系を挙げることができる。また、シクロアルキル環に縮合した（即ち、それと共通の結合を有する）１個以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、およびシクロヘキサン等のベンゾ誘導体もシクロアルキルの定義に含まれる。シクロアルキル基の１個以上の環形成炭素原子を酸化してカルボニル結合を形成することができる。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式または二環式のＣ３〜７シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、およびノルカルニル等が挙げられる。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００７２】
本明細書で使用する場合、「Ｃｎ〜ｍハロアルコキシ」は、炭素数ｎ〜ｍの、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の一例にはＯＣＦ３がある。ハロアルコキシ基の別の例にはＯＣＨＦ２がある。幾つかの実施形態では、ハロアルコキシ基はフッ素化されたものだけである。幾つかの実施形態では、アルキル基の炭素数は１〜６または１〜４である。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。幾つかの実施形態では、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。幾つかの実施形態では、例示的なハロ基はＦである。
【００７４】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ〜ｍハロアルキル」（式中、アルキル基の炭素数はｎ〜ｍである）という用語は、１個のハロゲン原子〜同じであってもまたは異なってもよい２ｓ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基を指し、「ｓ」はアルキル基の炭素数である。幾つかの実施形態では、ハロアルキル基はフッ素化されたものだけである。幾つかの実施形態では、ハロアルキル基はフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。幾つかの実施形態では、ハロアルキル基はトリフルオロメチルである。幾つかの実施形態では、アルキル基の炭素数は１〜６または１〜４である。
【００７５】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」という用語は、窒素、硫黄、および酸素から選択される１個以上のヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個の環が縮合している）芳香族炭化水素部分を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、単環式または二環式であり、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する５〜１０員のＣ１〜９ヘテロアリールである。ヘテロアリール基が２個以上のヘテロ原子環員を含有する場合、ヘテロ原子は同じであってもまたは異なってもよい。ヘテロアリール基の環の窒素原子を酸化して、Ｎ−オキシドを形成することができる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、テトラアゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール、プリン、またはトリアジン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
５員のヘテロアリールは、炭素とＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個以上（例えば、１個、２個、または３個）の環原子とを含む５個の環原子を有するヘテロアリール基である。例示的な５員環ヘテロアリールには、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルがある。
【００７７】
６員のヘテロアリールは、１個以上（例えば、１個、２個、または３個）の環原子が窒素である６個の環原子を有するヘテロアリール基である。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、およびピリダジニルである。
【００７８】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個以上のアルケニレンまたはアルキニレン基を環構造の一部として含有してもよく、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する非芳香環系を指す。ヘテロシクロアルキル基が２個以上のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は同じであってもまたは異なってもよい。ヘテロシクロアルキル基としては、スピロ系を含む単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個の環が縮合している）環系を挙げることができる。また、非芳香環に縮合した（即ち、それと共通の結合を有する）１個以上の芳香環を有する部分、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、およびジヒドロベンゾフラン等もヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環の炭素原子またはヘテロ原子が酸化されてカルボニル基、もしくはスルホニル基（または他の酸化された結合）を形成していてもよく、または窒素原子が四級化されていてもよい。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、単環式または二環式であり、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員を有する５〜１０員のＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、アゼチジン、アゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、およびピランが挙げられる。
【００７９】
本明細書に記載の化合物は不斉であってもよい（例えば、１個以上の立体中心を有してもよい）。特記しない限り、鏡像異性体やジアステレオマーなどの全ての立体異性体が意図されている。不斉置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離することができる。光学不活性な出発物質から光学活性な形態を製造する方法は当技術分野で公知であり、例えば、ラセミ混合物を分割することによる方法または立体選択的合成による方法などがある。本明細書に記載の化合物にはオレフィン、およびＣ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体も存在し得、このような安定な異性体は全て本発明に入るものと考えられる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、それらは異性体の混合物として、または分離された異性体として単離することができる。
【００８０】
本発明の化合物がキラル中心を含有する場合、化合物は可能な立体異性体のいずれかであってもよい。単一のキラル中心を有する化合物では、キラル中心の立体化学は（Ｒ）であっても、または（Ｓ）であってもよい。２つのキラル中心を有する化合物では、キラル中心の立体化学はそれぞれ独立して（Ｒ）であってもまたは（Ｓ）であってもよく、従って、キラル中心の立体配置は（Ｒ）および（Ｒ）、（Ｒ）および（Ｓ）；（Ｓ）および（Ｒ）、または（Ｓ）および（Ｓ）となり得る。３つのキラル中心を有する化合物では、３つのキラル中心のそれぞれの立体化学は、それぞれ独立して（Ｒ）であってもまたは（Ｓ）であってもよく、従って、キラル中心の立体配置は（Ｒ）、（Ｒ）および（Ｒ）；（Ｒ）、（Ｒ）および（Ｓ）；（Ｒ）、（Ｓ）および（Ｒ）；（Ｒ）、（Ｓ）および（Ｓ）；（Ｓ）、（Ｒ）および（Ｒ）；（Ｓ）、（Ｒ）および（Ｓ）；（Ｓ）、（Ｓ）および（Ｒ）；または（Ｓ）、（Ｓ）および（Ｓ）となり得る。
【００８１】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多くの方法のいずれかで行うことができる。方法の一例としては、光学活性な塩を形成する有機酸であるキラル分割酸を用いる分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割剤には、例えば、Ｄ型およびＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性なカンファースルホン酸、例えば、β−カンファースルホン酸などの光学活性な酸がある。分別結晶法に好適な他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ型およびＲ型、またはジアステレオ異性的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、および１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【００８２】
ラセミ混合物の分割は、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムで溶離することにより行うこともできる。当業者は好適な溶離液の組成を決定することができる。
【００８３】
本発明の化合物には互変異性体も含まれる。互変異性体は、単結合が、隣接する二重結合と入れ替わり、それに伴ってプロトンが移動することから生じる。互変異性体には、同じ実験式と総電荷とを有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン−エノールの対、アミド−イミド酸の対、ラクタム−ラクチムの対、アミド−イミド酸の対、エナミン−イミンの対、ならびに、プロトンが複素環系の２つ以上の位置を占有し得る環状の形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、および、１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性体は、平衡状態にあっても、または適切な置換により一方の形態に立体的に固定されていてもよい。
【００８４】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中に生じる原子の同位体を全て含むこともできる。同位体には、原子番号は同じであるが、量数が異なる質原子が含まれる。
【００８５】
本明細書で使用される「化合物」という用語は、図示されている構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を全て含むものとする。本明細書で、名称または構造により１つの特定の互変異性体として識別される化合物は、特記しない限り、他の互変異性体も含むものとする（例えば、プリン環の場合、特記しない限り、化合物の名称または構造が９Ｈ互変異性体を有するとき、７Ｈ互変異性体も包含されることを理解されたい）。
【００８６】
全ての化合物およびその薬学的に許容される塩は、水および溶媒などの他の物質と一緒に存在してもよく（例えば、水和物および溶媒和物）、または単離されていてもよい。
【００８７】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物またはその塩は実質的に単離されている。「実質的に単離された」とは、化合物が生成されたまたは検出された環境から化合物が少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離には、例えば、本発明の化合物の含有量を多くした組成物が含まれ得る。実質的な分離には、本発明の化合物またはその塩を約５０重量％以上、約６０重量％以上、約７０重量％以上、約８０重量％以上、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９７重量％以上、または約９９重量％以上含有する組成物が含まれ得る。化合物およびそれらの塩の単離方法は、当技術分野の通常の方法である。
【００８８】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、適正な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に相応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用される。
【００８９】
本明細書で使用する「周囲温度」および「室温」という表現は、当技術分野で理解され、一般的に、例えば、反応温度、即ち、反応を行う部屋の温度付近、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
【００９０】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、既存の酸部分または塩基部分をその塩の形態に変換することにより親化合物が修飾されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から生成する、親化合物の従来の非毒性の塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはこれらの２種の混合物中で、遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより製造することができ；一般的に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。好適な塩は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８，Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１−１９、およびＳｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）に列記されている。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物には、Ｎ−オキシドの形態が含まれる。
【００９１】
本明細書では以下の略語を使用することがある：ＡｃＯＨ（酢酸）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ａｑ．（水性）；ａｔｍ．（気圧）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ｂｒ（ブロード）；Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）；ｃａｌｃ．（計算値）；ｄ（ダブレット）；ｄｄ（ダブレットのダブレット）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＡＤ（アジドジカルボン酸Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；Ｊ（結合定数）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析法）；ｍ（マルチプレット）；Ｍ（モル）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）；ＭＳ（質量分析法）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍｉｎ．（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｎ（規定）；ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；ＮＨ４ＯＨ（水酸化アンモニウム）；ｎＭ（ナノモル）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）；Ｐｄ（パラジウム）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＭ（ピコモル）；ＰＯＣｌ３（塩化ホスホリル）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ｓ（シングレット）；ｔ（トリプレットまたは第三級）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ｔｅｒｔ（第三級）；ｔｔ（トリプレットのトリプレット）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；μｇ（マイクログラム）；μＬ（マイクロリットル）；μＭ（マイクロモル）；ｗｔ％（重量パーセント）。
【００９２】
ＩＩ．合成
本発明の化合物（その塩を含む）は、公知の有機合成法を用いて製造することができ、多くの可能な合成経路のいずれかにより合成することができる。
【００９３】
本発明の化合物を製造するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応を行う温度、例えば、溶媒の凝固点温度から溶媒の沸点温度までの範囲であってもよい温度で、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であってもよい。所与の反応を、１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、当業者は特定の反応工程に好適な溶媒を選択することができる。
【００９４】
本発明の化合物の製造は、様々な化学基の保護および脱保護を必要とすることがある。当業者は、保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択を容易に判定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００６）に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００９５】
反応は、当技術分野で公知の任意の好適な方法により監視することができる。例えば、生成物の生成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、紫外可視）、質量分析法により、またはクロマトグラフィー法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視することができる。当業者は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”Ｋａｒｌ  Ｆ．Ｂｌｏｍ，Ｂｒｉａｎ  Ｇｌａｓｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓｐａｒｋｓ，Ａｎｄｒｅｗ  Ｐ．Ｃｏｍｂｓ  Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４，６（６），８７４−８８３、この文献は参照によりその内容全体が本明細書に援用される）および順相シリカクロマトグラフィーを含む様々な方法で化合物を精製することができる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに示すように生成することができる。フェノール（Ｌ＝Ｏ）またはチオール（Ｌ＝Ｓ）（ｉ）を、標準的な条件（ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４）を用いてニトロ化し、標準的な条件（ＳＯＣｌ２／ＭｅＯＨまたは（ＣＯＣｌ）２／ＭｅＯＨ）を用いてエステル化し、（ｉｉｉ）を得ることができる。フェノール（ｉｉｉ）を保護して（例えば、保護基Ｐ＝ベンジル）、（ｉｖ）を得ることができる。（ｉｖ）のハロ基をＭ−Ｃｙ１（式中、Ｍはボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である）（例えば、Ｃｙ１−Ｍは、Ｃｙ１−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｙ１−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｃｙ１である）に、標準的な鈴木カップリング反応条件、または標準的なスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング反応条件（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と塩基（例えば、炭酸水素塩もしくは炭酸塩などの塩基）の存在下で、または標準的な根岸カップリング反応条件（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下でカップリングさせ、化合物（ｖ）を得ることができる。あるいは、Ｍ−Ｃｙ１は、アミン含有複素環（式中、ＭはＨであり、複素環Ｃｙ１のアミン窒素に結合している）であってもよく、化合物（ｉｖ）へのカップリングは、塩基と共にまたはブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリング反応条件下（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と塩基（例えば、アルコキシド塩基）との存在下で）加熱することにより行い、化合物（ｖ）を得ることができる。（ｖ）のニトロ基を標準的な条件（例えば、Ｐｄ、ＦｅまたはＺｎ）下で還元してアミノ化合物を得ることができ、それを必要に応じて脱保護し、（ｖｉ）を得ることができる。アニリン（ｖｉ）は、標準的なアルキル化条件を用いてＣｙ３ＣＯＣ（Ｒ１Ｒ２）−Ｘ（ｉｉ）（Ｘ＝脱離基、例えば、ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）またはメシレート）で、または光延カップリング反応条件（例えば、Ｃｙ３ＣＯＣ（Ｒ１Ｒ２）−Ｘ（ｉｉ）（Ｘ＝ＯＨ）、ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ）を用いてアルキル化し、エーテル誘導体またはチオエーテル誘導体（ｖｉｉ）を得ることができる。化合物（ｖｉｉ）のイミンを還元して（例えば、パラジウムを用いた水素化）、化合物（ｖｉｉｉ）（Ｒ４＝Ｈ）を得ることができる、または式Ｒ４−ＭｇＸ１（Ｘ１＝ハロ）のグリニャール試薬で処理して（ｖｉｉｉ）を得ることができる。化合物（ｖｉｉｉ）を亜硝酸ナトリウムで処理することにより、化合物（ｉｘ）を得ることができる。ニトロソ（ｉｘ）を還元すること（例えば、亜ジチオン酸ナトリウム、亜鉛と酢酸、または亜鉛と飽和塩化アンモニウム水溶液）によりヒドラジンを得、それを隣接するエステルと環化して（ｉｎ  ｓｉｔｕでまたは熱により）、式（Ｉ）の化合物（ｘ）を得ることができる。化合物（ｘ）をアルキル化し（例えば、ハロゲン化アルキルおよび塩基、例えば、トリエチルアミン、ＮａＨもしくはＮａ２ＣＯ３；または光延カップリング反応条件下で）、式（Ｉ）のＮ−置換誘導体（ｘｉ）または式（Ｉ）のＯ−置換���導体（ｘｉｉ）（Ｒ６＝ＯＲａ６）を得ることができる。
【化７】
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【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩに示すように生成することができる。エステル（ｉ）（スキーム１の化合物（ｖｉｉｉ））を標準的な条件（例えば、ＬＡＨ）下で還元し、アルコール（ｉｉ）を得ることができる。（ｉｉ）を亜硝酸ナトリウムで処理した後、還元（例えば、ＬＡＨ）すると、ヒドラジン（ｉｉｉ）を得ることができる。アルコール（ｉｉｉ）をアルデヒドに酸化（例えば、スワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化）し、ヒドラジンと分子内環化させることにより、式（Ｉ）の誘導体（ｉｖ）が得られる。あるいは、化合物（ｉｉ）を酸化（例えば、スワーン酸化）して、アルデヒド（ｖ）を得ることができる。次いで、アルデヒド（ｖ）を式Ｒ６−ＭｇＸ１（Ｘ１＝ハロ）のグリニャール試薬と反応させて、アルコール（ｖｉ）を得ることができる。（ｖｉ）を亜硝酸ナトリウムで処理した後、還元（例えば、ＬＡＨ）すると、ヒドラジン（ｖｉｉ）を得ることができる。アルコール（ｖｉｉ）をケトンに酸化（例えば、スワーン酸化）し、ヒドラジンと分子内環化させると、式（Ｉ）の誘導体（ｖｉｉｉ）を得ることができる。
【化８】
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【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩＩに示すように生成することができる。化合物（ｉ）をＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドでハロゲン化し、ハロゲン化物（ｉｉ）（式中、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を得ることができる。（ｉｉ）のハロ基をＭ−Ｒ７（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である）（例えば、Ｒ７−ＭはＲ７−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ７−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ７である）に、標準的な鈴木カップリング反応条件、または標準的なスティルカップリング反応条件下で（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と塩基（例えば、炭酸水素塩もしくは炭酸塩などの塩基）の存在下で、または標準的な根岸カップリング反応条件下で（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、カップリングさせ、式Ｉの誘導体（ｉｉｉ）を得ることができる。あるいは、Ｍ−Ｒ７は、アミン含有複素環（式中、ＭはＨであり、複素環Ｒ７のアミン窒素に結合している）であってもよく、化合物（ｉｉ）へのカップリングは、塩基と共にまたはブッフバルトカップリング反応条件下で（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下で）、加熱することにより行い、式（Ｉ）の誘導体（ｉｉｉ）を得ることができる。
【化９】
2016523964.tif 000011
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＶに示すように生成することができる。フェノール（Ｌ＝Ｏ）またはチオール（Ｌ＝Ｓ）（ｉ）は、標準的なアルキル化条件を用いてＣｙ３ＣＯＣ（Ｒ１Ｒ２）−Ｘ（ｉｉ）（Ｘ＝脱離基、例えば、ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）またはメシレート）で、または光延カップリング反応条件（例えば、Ｃｙ３ＣＯＣ（Ｒ１Ｒ２）−Ｘ（ｉｉ）（Ｘ＝ＯＨ）、ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ）を用いてアルキル化し、エーテル誘導体またはチオエーテル誘導体（ｉｉｉ）を得ることができる。ｉｎ  ｓｉｔｕでまたは加熱して環化することによりイミン（ｉｖ）を得ることができ、それを式Ｒ４−ＭｇＸ１（Ｘ１＝ハロ）のグリニャール試薬で処理し、ニトロ基を還元する（例えば、Ｈ２  Ｐｄ／ＣまたはＦｅ）とアミン（ｖ）を得ることができる、またはグリニャール処理を省いてアミン（ｖ）（Ｒ４＝Ｈ）を得ることができる。化合物（ｖ）をＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドでハロゲン化した後、亜硝酸ナトリウムで処理し、三環式ハロゲン化物（ｖｉ）（式中、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を得ることができる。（ｖｉ）のハロ基をＭ−Ｃｙ１（式中、Ｍはボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である）（例えば、Ｃｙ１−Ｍは、Ｃｙ１−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｙ１−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｃｙ１である）に、標準的な鈴木カップリング反応条件または標準的なスティルカップリング反応条件下で（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と塩基（例えば、炭酸水素塩もしくは炭酸塩などの塩基）の存在下で、または標準的な根岸カップリング反応条件（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、カップリングさせ、式（Ｉ）の誘導体（ｖｉｉ）を得ることができる。あるいは、Ｍ−Ｃｙ１は、アミン含有複素環（式中、ＭはＨであり、複素環Ｃｙ１のアミン窒素に結合している）であってもよく、化合物（ｖｉ）へのカップリングは、塩基と共にまたはブッフバルトカップリング反応条件下で（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下で）加熱することにより行い、式（Ｉ）の誘導体（ｖｉｉ）を得ることができる。
【化１０】
2016523964.tif 000012
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＶに示すように生成することができる。フェノール（Ｌ＝Ｏ）またはチオール（Ｌ＝Ｓ）（ｉ）を、標準的なアルキル化条件を用いてＣｙ３ＣＯＣ（Ｒ１Ｒ２）−Ｘ（ｉｉ）（Ｘ＝脱離基、例えば、ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）またはメシレート）で、または光延カップリング反応条件（例えば、Ｃｙ３ＣＯＣ（Ｒ１Ｒ２）−Ｘ（ｉｉ）（Ｘ＝ＯＨ）、ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ）を用いてアルキル化し、フッ素を適切に保護されたアミン（ＮＨ２Ｐ（式中、Ｐは保護基である））で置換した後、エーテル誘導体またはチオエーテル誘導体（ｉｉｉ）を得ることができる。（ｉｉｉ）のニトロ基を標準的な条件下（例えば、ＦｅまたはＺｎ）で還元することによりアミノ化合物を得ることができ、それをｉｎ  ｓｉｔｕでまたは加熱して環化することによりイミンを得ることができ、それを式Ｒ４−ＭｇＸ１（Ｘ１＝ハロ）のグリニャール試薬で処理すると、アミン（ｉｖ）を得ることができる、またはイミンを水素でＰｄ／Ｃを用いて還元し、アミン（ｉｖ）（式中、Ｒ４＝Ｈである）を得ることができる。化合物（ｉｖ）をＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドでハロゲン化し、三環式ハロゲン化物（ｖ）（式中、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を得た後、亜硝酸ナトリウムと反応させてトリアゾールを生成することができる。（ｖ）のハロ基をＭ−Ｃｙ１（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である）（例えば、Ｃｙ１−Ｍは、Ｃｙ１−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｙ１−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｃｙ１である）に、標準的な鈴木カップリング反応条件または標準的なスティルカップリング反応条件下で（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と塩基（例えば、炭酸水素塩もしくは炭酸塩などの塩基）の存在下で、または標準的な根岸カップリング反応条件（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、カップリングさせ、式（Ｉ）の誘導体（ｖｉ）を得ることができる。あるいは、Ｍ−Ｃｙ１は、アミン含有複素環（式中、ＭはＨであり、複素環Ｃｙ１のアミン窒素に結合している）であってもよく、化合物（ｖ）へのカップリングは、塩基と共にまたはブッフバルトカップリング反応条件下で（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下で）加熱することにより行い、式（Ｉ）の誘導体（ｖｉ）を得ることができる。
【化１１】
2016523964.tif 000013
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＶＩに示すように生成することができる。フェノール（Ｌ＝Ｏ）またはチオール（Ｌ＝Ｓ）（ｉ）を、標準的な条件（ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４）を用いてニトロ化し、塩化スズで選択的に還元してアニリンニトロ化合物を得ることができ、それを、標準的なアルキル化条件を用いてＣｙ３ＣＯＣ（Ｒ１Ｒ２）−Ｘ（ｉｉ）（Ｘ＝脱離基、例えば、ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）またはメシレート）で、または光延カップリング反応条件（例えば、Ｃｙ３ＣＯＣ（Ｒ１Ｒ２）−Ｘ（ｉｉ）（Ｘ＝ＯＨ）、ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ）を用いてアルキル化し、エーテル誘導体（ｉｉｉ）を得ることができる。ｉｎ  ｓｉｔｕでまたは加熱して環化することによりアミノール（ｉｖ）を得ることができる。ニトロ化合物（ｉｖ）を鉄で還元し、ｉｎ  ｓｉｔｕで脱水した後、アニリン（ｖ）を得ることができる。（ｖ）のハロ基をＭ−Ｃｙ１（式中、Ｍはボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である）（例えば、Ｃｙ１−Ｍは、Ｃｙ１−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｙ１−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｃｙ１である）に標準的な鈴木カップリング反応条件または標準的なスティルカップリング反応条件下で（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と塩基（例えば、炭酸水素塩もしくは炭酸塩などの塩基）の存在下で、または標準的な根岸カップリング反応条件（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下でカップリングさせて化合物（ｖｉ）を得ることができる。あるいは、Ｍ−Ｃｙ１は、アミン含有複素環（式中、ＭはＨであり、複素環Ｃｙ１のアミン窒素に結合している）であってもよく、化合物（ｖ）へのカップリングは、塩基と共にまたはブッフバルトカップリング反応条件下で（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下で）加熱することにより行い、化合物（ｖｉ）を得ることができる。イミン（ｖｉ）を還元（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはＰｄ／Ｈ２）した後、亜硝酸ナトリウムで処理することにより式（Ｉ）の誘導体（ｖｉｉ）を得ることができる。
【化１２】
2016523964.tif 000014
【０１０２】
スキームＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩのハロ−ケトン中間体（ｉｉ）は、スキームＶＩＩに示すように合成することができる。カルボン酸（ｉ）をカップリング剤（例えば、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＥＤＣ）で活性化させた後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド誘導体（ｉｉ）を得ることができる。次いで、アミド（ｉｉ）を式Ｒ１Ｒ２−ＣＨ−ＭｇＸ１（Ｘ１＝ハロ）のグリニャール試薬と反応させてケトン（ｉｉｉ）を得ることができ、それを、Ｂｒ２またはＮＸＳ（Ｘ＝Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）でハロゲン化し、ハロ−ケトン（ｉｖ）を得ることができる。ハロ−ケトン（ｉｖ）を、スキームＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩに示すのと類似の方法を用いて変換し、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【化１３】
2016523964.tif 000015
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＶＩＩＩに示すように生成することができる。キノリン（ｉ）のハロ基をＭ−Ｃｙ３（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である）（例えば、Ｃｙ３−Ｍは、Ｃｙ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｙ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｃｙ３である）に、標準的な鈴木カップリング反応条件または標準的なスティルカップリング反応条件下で（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と塩基（例えば、炭酸水素塩もしくは炭酸塩などの塩基）の存在下で、または標準的な根岸カップリング反応条件（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、カップリングさせ、化合物（ｉｉ）を得ることができる。キノリン（ｉｉ）を還元する（例えば、ハンチュ（Ｈａｎｔｚｓｃｈ）エステル／リン酸水素ジフェニルまたはボラン−ピリジン錯体／酢酸）ことにより、テトラヒドロキノリン（ｉｉｉ）を得ることができる。（ｉｉｉ）のアニリンを亜硝酸ナトリウムで処理することにより、ニトロソ化合物（ｉｖ）を得ることができる。ニトロソ（ｉｖ）を還元する（例えば、亜ジチオン酸ナトリウム、亜鉛と酢酸、または亜鉛と飽和水溶液塩化アンモニウム）ことによりヒドラジンを得、それを隣接するエステルと環化（ｉｎ  ｓｉｔｕでまたは熱により）して、三環式化合物（ｖ）を得ることができる。化合物（ｖ）を、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドでハロゲン化し、ハロゲン化物（ｖｉ）（式中、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を得ることができる。（ｖｉ）のハロ基をＭ−Ｃｙ１（式中、Ｍはボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である）（例えば、Ｃｙ１−Ｍは、Ｃｙ１−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｙ１−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｃｙ１である）に、標準的な鈴木カップリング反応条件または標準的なスティルカップリング反応条件下で（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と塩基（例えば、炭酸水素塩もしくは炭酸塩などの塩基）の存在下で、または標準的な根岸カップリング反応条件（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、カップリングさせ、式（Ｉ）の誘導体（ｖｉｉ）を得ることができる。あるいは、Ｍ−Ｃｙ１は、アミン含有複素環（式中、ＭはＨであり、複素環Ｃｙ１のアミン窒素に結合している）であってもよく、化合物（ｖｉ）へのカップリングは、塩基と共にまたはブッフバルトカップリング反応条件下で（例えば、パラジウム（０）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下で）加熱することにより行い、式（Ｉ）の誘導体（ｖｉｉ）を得ることができる。化合物（ｖｉｉ）をアルキル化し（例えば、ハロゲン化アルキルおよび塩基、例えば、トリエチルアミン、ＮａＨもしくはＮａ２ＣＯ３；または光延カップリング反応条件下で）、式（Ｉ）のＮ−置換誘導体（ｖｉｉｉ）または式（Ｉ）のＯ−置換誘導体（ｉｘ）（Ｒ６＝Ｏ���６Ｂ）を得ることができる。
【化１４】
2016523964.tif 000016
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＸに示すように生成することができる。アニリン（ｉ）を式ＯＨＣＣ（Ｒ１）＝ＣＨＣｙ３（ｉｉ）のアルデヒドと反応させて、キノリン誘導体（ｉｉｉ）を得ることができる。次いで、エステル（ｉｉｉ）を、スキームＶＩＩＩに示すエステル（ｉｉ）と類似の方法で式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【化１５】
2016523964.tif 000017
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＸに示すように生成することができる。スルフィド（ｉ）を、酸化体、例えば、ｍＣＰＢＡまたはＨ２Ｏ２またはジオキシランと反応させてスルホキシド（ｉｉ）を得ることができ、それを酸化体、例えば、ｍＣＰＢＡまたはＨ２Ｏ２またはジオキシランとさらに酸化させて、スルホン（ｉｉｉ）を得ることができる。
【化１６】
2016523964.tif 000018
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＸＩに示すように生成することができる。三環式（ｉ）のカルボニルをローソン試薬でチオカルボニルに変換し、式（Ｉ）の化合物（ｉｉ）を得ることができる。
【化１７】
2016523964.tif 000019
【０１０７】
特定の化合物の合成に関して、前述の一般的スキームを変更することができる。例えば、生成物または中間体を修飾して、特定の官能基を導入することができる。あるいは、全合成の任意の工程で置換基を当業者に公知の方法により、例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ，１９９９）；およびＫａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６）により記載されているように修飾することができる。
【０１０８】
出発物質、試薬、および、合成を本明細書に記載していない中間体は、市販されているか、文献で公知であるか、または当業者に公知の方法で製造することができる。
【０１０９】
記載するプロセスは、本発明の化合物を合成できる排他的な手段ではなく、本発明の化合物の合成に使用され得る様々な有機合成反応が使用可能であることが当業者には分かるであろう。当業者には、適切な合成経路の選択方法および実施方法が分かる。出発物質、中間体、および生成物の好適な合成方法は、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｓ．１−１０７（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９６３−２０１２）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌｓ．１−４９（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６４−２０１２）；Ｃａｒｒｅｉｒａ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｓ．１−４８  （２００１−２０１０）ａｎｄ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ＫＵ２０１０／１−４；２０１１／１−４；２０１２／１−２（Ｔｈｉｅｍｅ，２００１−２０１２）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｔｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１）などの出典を含む文献を参照することにより特定することができる。
【０１１０】
ＩＩＩ．化合物の使用
本発明の化合物はＢＥＴタンパク質阻害剤であり、従って、ＢＥＴタンパク質の活性に関連する疾患および障害の治療に有用である。本明細書に記載の使用に関して、本発明の化合物のいずれか（その実施形態のいずれかを含む）を使用することができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、ＢＥＴタンパク質である、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤ−ｔの１種以上を阻害することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、１種以上のＢＥＴタンパク質を別のものより選択的に阻害する。「選択的」とは、化合物があるＢＥＴタンパク質に、別のＢＥＴタンパク質などの対照標準と比較して、それぞれ大きい親和性または効力で結合するまたはそれを阻害することを意味する。例えば、化合物は、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−ｔよりＢＲＤ２に対する選択性が高いことがある、ＢＲＤ２、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−ｔよりＢＲＤ３に対する選択性が高いことがある、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ−ｔよりＢＲＤ４に対する選択性が高いことがある、またはＢＲＤ２、ＢＲＤ３、およびＢＲＤ４よりＢＲＤ−ｔに対する選択性が高いことがある。幾つかの実施形態では、化合物は、ＢＥＴタンパク質の２種以上またはＢＥＴタンパク質を全て阻害する。一般的に、選択性は、約５倍以上、約１０倍以上、約２０倍以上、約５０倍以上、約１００倍以上、約２００倍以上、約５００倍以上または約１０００倍以上であってもよい。
【０１１２】
従って、本発明の化合物は、ＢＥＴタンパク質介在性障害の治療に有用である。「ＢＥＴ介在性」という用語は、ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および／またはＢＲＤ−ｔの１種以上、またはその突然変異体が一定の役割を果たす、または疾患または病態がＢＥＴタンパク質の１種以上の発現または活性と関連している任意の疾患または病態を指す。従って、本発明の化合物は、ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４，および／またはＢＲＤ−ｔ、またはその突然変異体が一定の役割を果たすことが知られている疾患および病態の治療、または疾患および病態の重症度の低減に使用することができる。
【０１１３】
本発明の化合物を用いて治療可能な疾患および病態としては、がんおよび他の増殖性障害、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、敗血症、およびウイルス感染症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。治療を必要とする個体（例えば、患者）に本発明の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物を治療有効量または治療有効用量投与することにより、疾患を治療することができる。本開示はまた、ＢＥＴ介在性疾患または障害の治療に使用される、本発明の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物も提供する。また、ＢＥＴ介在性疾患または障害を治療する医薬の製造における本発明の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物の使用も提供する。
【０１１４】
本発明の化合物で治療できる疾患としては、がんが挙げられる。がんとしては、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫、肢端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、線腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織新生物、副腎皮質がん、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル芽細胞線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、がん腫、上皮内がん、がん肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛膜がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化肺細胞腫、胎児性がん、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、ろ胞性リンパ腫、ろ胞性甲状腺がん、神経節細胞腫、消化管がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア細胞腫瘍、多形性膠芽腫、神経膠腫、脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫瘍、ギナントロブラストーマ、胆嚢がん、胃がん、毛細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管周囲細胞腫、血液悪性腫瘍、肝芽細胞腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎臓がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中部がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様がん、髄様甲状腺がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液様脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、目のがん、乏突起星細胞腫，乏突起膠細胞腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭状甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体線腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵臓がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄質がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター症候群、直腸がん、肉腫、神経鞘腫、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索生殖腺間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小円形青色細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞がん、滑膜肉腫、セザリー病、小腸がん、扁平上皮がん、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、卵胞膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、咽喉がん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ブドウ膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視覚路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、ウォーシン腫瘍、およびウィルムス腫瘍を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、がんは、腺がん、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、乳がん、脳がん、がん腫、骨髄性肉腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、消化管がん、多形性膠芽腫、神経膠腫、胆嚢がん、胃がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸がん、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肺がん、リンパ腫、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、目のがん、視神経腫瘍、口腔がん、卵巣がん、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、膵臓がん、咽頭がん、腎細胞がん、直腸がん、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸がん、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、甲状腺がん、咽喉がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮がん、膣がん、またはウィルムス腫瘍であってもよい。
【０１１５】
本発明の化合物を用いて治療可能な疾患には、がんがｍｙｃ  ＲＮＡ発現またはＭＹＣタンパク質発現の少なくとも１つと関連しているＭＹＣ依存性がんも含まれる。がん組織またはがん細胞中のｍｙｃ  ＲＮＡ発現またはＭＹＣタンパク質発現を調べることによりこのような治療が適用される患者を特定することができる。
【０１１６】
本発明の化合物で治療できる疾患には、非がん性増殖性障害も含まれる。治療できる増殖性障害の例としては、良性軟部組織腫瘍、骨腫瘍、脳および脊髄腫瘍、眼瞼および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽性脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ、および嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣嚢病、皮膚線維腫、外毛根鞘嚢腫、化膿性肉芽腫、および若年性ポリポーシス症候群が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
本発明の化合物で治療できる疾患および病態としては、慢性自己免疫疾患および炎症性疾患も挙げられる。治療できる自己免疫疾患および炎症性疾患の例としては、移植臓器の急性、超急性または慢性拒絶反応、急性痛風、急性炎症反応（例えば、急性呼吸窮迫症候群および虚血／再灌流障害）、アジソン病、無γグロブリン血症、アレルギー性鼻炎、アレルギー、脱毛症、アルツハイマー病、虫垂炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、骨関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、自己免疫性脱毛症、自己免疫溶血性および血小板減少状態、自己免疫性下垂体機能低下症、多腺性自己免疫疾患、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、胆嚢炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、変形性関節症、鬱病、皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹、腸炎、脳炎、胃炎、糸球体腎炎、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、ギラン・バレー症候群、歯肉炎、グレーブス病、橋本病、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、炎症性骨盤疾患、過敏性腸症候群、川崎病、ＬＰＳ誘発内毒素中毒症、髄膜炎、多発性硬化症、心筋炎、重症筋無重力症、菌状息肉症、筋炎、腎炎、骨髄炎、膵臓炎、パーキンソン病、心膜炎、悪性貧血、肺炎、原発性胆道硬化性胆管炎、結節性多発動脈炎、乾癬、網膜炎、強膜炎、スクレラシエルマ（ｓｃｌｅｒａｃｉｅｒｍａ）、強皮症、副鼻腔炎、シェーグレン病、敗血症、敗血症性ショック、日焼け、全身性エリテマトーデス、組織移植片拒絶、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、高安動脈炎、尿道炎、ぶどう膜炎、血管炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、糸球体腎炎などの臓器病変（ｏｒｇａｎ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）を伴う血管炎、白斑、ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症、およびヴェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【０１１８】
本発明の化合物で治療できる疾患および病態としては、細菌、ウイルス、真菌、寄生生物またはそれらの毒素による感染に対する炎症反応を伴う疾患および病態、例えば、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒素血症（ｅｎｄｏｔｏｘａｅｍｉａ）、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群、中毒性ショック症候群、急性肺損傷、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、ウイルス感染症、例えば、インフルエンザ、帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ）、単純疱疹（ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ）およびコロナウイルスに関連するＳＩＲＳも挙げられる。
【０１１９】
本発明の化合物で治療できる他の疾患としては、ウイルス感染症が挙げられる。治療できるウイルス感染症の例としては、エプスタイン・バーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、および他のエピゾーム型ＤＮＡウイルスが挙げられる。従って、本化合物は、単純疱疹感染症および再活性化、口唇ヘルペス、帯状疱疹感染症および再活性化、水痘、帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）、ヒトパピローマウイルス、子宮頸部腫瘍、急性呼吸器疾患を含むアデノウイルス感染症、およびポックスウイルス感染症、例えば、牛痘および痘瘡、ならびにアフリカブタコレラウイルスなどの疾患および病態の治療に使用することができる。特定の一実施形態では、本発明の化合物の適応症は、皮膚または子宮頸部上皮のヒトパピローマウイルス感染症である。
【０１２０】
本発明の化合物で治療できる疾患および病態としては、虚血・再灌流障害と関連している病態も挙げられる。このような病態の例としては、心筋梗塞、脳血管性虚血（脳卒中）、急性冠動脈症候群、腎臓再灌流障害、臓器移植、冠動脈バイパス移植術、心肺バイパス術、および肺塞栓症、腎塞栓症、肝塞栓症、胃腸（ｇａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）塞栓症または四肢末梢塞栓症などの病態が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、ＡＰＯ−Ａ１の調節による脂質代謝の障害、例えば、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、およびアルツハイマー病の治療にも有用である。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、特発性肺線維症、腎線維症、術後性狭窄、ケロイド形成、強皮症および心線維症などの線維化状態の治療にも有用である。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、ドライアイなどの眼科（ｏｐｈｔｈａｍｏｌｏｇｉｃａｌ）適応症の治療に使用することもできる。
【０１２４】
本明細書で使用する場合、「接触させること」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ  ｖｉｖｏ系で指示部分を一緒にすることを指す。例えば、ＢＥＴタンパク質を本発明の化合物と「接触させること」には、本発明の化合物を、ＢＥＴタンパク質を有するヒトなどの個体または患者に投与すること、ならびに、例えば、本発明の化合物を、ＢＥＴタンパク質を含有する細胞標本または精製標本を含有する試料に導入することが含まれる。
【０１２５】
本明細書で使用する場合、互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくは、ヒトを含む任意の動物を指す。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という語句は、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて研究者、獣医師、医師、または他の臨床医が求める生物学的または医学的反応を誘発する薬理活性化合物または医薬品の量を指す。
【０１２７】
本明細書で使用する場合、「治療すること」または「治療」という用語は、（１）疾患の予防；例えば、疾患、病態、または障害に罹患しやすい可能性があるが、疾患の疾状または症候をまだ起こしていないまたは示していない個体の疾患、病態、または障害の予防；（２）疾患の抑制；例えば、疾患、病態、または障害の疾状または症候を起こしているまたは示している個体の疾患、病態、または障害の抑制（即ち、疾状および／または症候のさらなる発症の阻止）；ならびに（３）疾患の寛解；例えば、疾患、病態、または障害の疾状または症候を起こしているまたは示している個体の疾患、病態、または障害の寛解（即ち、疾状および／または症候の低減）、例えば、疾患の重症度の低下；の１つ以上を指す。
【０１２８】
併用療法
本発明の化合物は、本発明の化合物の投与を１種以上の追加の治療剤の投与などの他の治療と共に行う併用治療に使用することができる。追加の治療剤は、典型的には、治療される特定の病態の治療に通常使用されるものである。追加の治療剤としては、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、ならびに、ＢＥＴタンパク質に関連する疾患、障害または病態を治療するためのＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、およびＪＡＫキナーゼ阻害薬を挙げることができる。１種以上の追加の医薬品を患者に同時にまたは順次投与することができる。
【０１２９】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、エピジェネティック調節因子をターゲットとする治療剤と併用することができる。エピジェネティック調節因子の例としては、ヒストンリシンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱メチル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンアセチル化酵素、およびＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としては、例えば、ボリノスタットが挙げられる。
【０１３０】
がんおよび他の増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物を、化学療法剤または他の増殖抑制剤と併用することができる。本発明の化合物はまた、医学的療法、例えば、手術または放射線療法、例えば、γ線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身性放射性同位体と併用することもできる。好適な化学療法剤の例としては、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボルテゾミブ、静注用ブスルファン、経口用ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンディフティトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシレート、インターフェロンα−２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツマムブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
【０１３１】
がんおよび他の増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物をルキソリチニブと併用することができる。
【０１３２】
自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するために、本発明の化合物をトリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンなどのコルチコステロイドと併用投与することができる。
【０１３３】
自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するために、本発明の化合物をフルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、リメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）、またはシクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））などの免疫抑制剤と併用投与することができる。
【０１３４】
自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するために、本発明の化合物を、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ  Ｌａｂｓ）、Ｃｉｖａｍｉｄｅ（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ、Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ  Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ−６０３、Ｓｉｒｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビレミン（ｃｅｖｉｌｅｍｉｎｅ）、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノシクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（Ｄｕｒａｍｙｃｉｎ、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチルオキソラン−２−カルバミル、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、Ｌｕｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成レゾルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ  Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、Ｌａｃｒｉｔｉｎ（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａおよびＴｅｍｐｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、エタボン酸ロテプレドノール、リツキシマブ、ジクアホソルテトラナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、またはサリドマイドから選択される１種以上の追加の薬剤と併用投与することができる。
【０１３５】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物を、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔薬、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤を含む抗炎症剤、ならびに抗アレルギー剤から選択される１種以上の薬剤と併用投与することができる。好適な医薬の例としては、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、およびカナマイシンなどのアミノグリコシド類；シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、およびエノキサシンなどのフルオロキノロン類；ナフチリジン；スルホンアミド類；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン類；リファンピンおよびその誘導体（「リファンピシン類」）；シクロセリン；β−ラクタム類；セファロスポリン類；アンフォテリシン類；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド類；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラック；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザライド系抗生物質が挙げられる。
【０１３６】
１種以上を提供される化合物と併用することもできる他の薬剤例としては、ドネペジルおよびリバスティグミンなどのアルツハイマー病治療薬；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドーパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル、およびアマンタジンなどのパーキンソン病治療薬；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、グラチラマー酢酸塩、およびミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）治療剤；アルブテロールおよびモンテルカストなどの喘息治療薬；ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなどの統合失調症治療剤；デキサメタゾンまたはプレドニゾンなどのコルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなどの免疫抑制剤を含む免疫調整剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール、または抗パーキンソン病剤などの神経栄養因子；ベータ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸薬、カルシウムチャンネルブロッカー、またはスタチンなどの心血管疾患治療剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス薬などの肝疾患治療剤；コルチコステロイド、抗白血病薬、もしくは成長因子などの血液障害治療剤；またはガンマグロブリンなどの免疫不全症治療剤が挙げられる。
【０１３７】
ＩＶ．製剤、剤形および投与
医薬品として用いる場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は医薬分野で周知の方法で製造することができ、局所療法または全身療法が望ましいかどうかにより、また、治療する部位により、様々な経路で投与することができる。投与は、外用投与（経皮投与、表皮投与、眼投与、ならびに鼻腔内投与、膣内投与、および直腸送達を含む粘膜への投与を含む）、肺投与（例えば、ネブライザーによる投与を含む、粉末またはエアロゾルの吸入または注入による投与；気管内投与または鼻腔内投与）、経口投与、または非経口投与であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内もしくは注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であっても、または例えば、持続注入ポンプによるものであってもよい。外用投与用の医薬組成物および製剤としては、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤、および散剤を挙げることができる。従来の医薬担体、水性基剤、粉末状基剤または油性基剤、および増粘剤等が必要なことがある、または望ましいことがある。
【０１３８】
本発明はまた、有効成分として本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含有する医薬組成物も含む。幾つかの実施形態では、本組成物は外用投与に適している。本発明の組成物を製造する際、有効成分は典型的には賦形剤と混合される、賦形剤で希釈される、または、例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態のこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤の役割も果たす場合、それは、有効成分のための溶媒、担体、または媒体として機能する固体、半固体、または液体物質であってもよい。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中の）、軟膏剤、例えば、１０重量％以下の薬理活性化合物を含有する軟膏剤、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用液剤、および滅菌包装散剤の形態であってもよい。
【０１３９】
製剤を製造する際、他の成分と組み合わせる前に、薬理活性化合物を粉砕し、適切な粒径を得ることができる。薬理活性化合物が実質的に不溶性である場合、それを２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。薬理活性化合物が実質的に水溶性である場合、製剤中の粒径分布が実質的に均一になるように、例えば、約４０メッシュになるように粉砕することにより、粒径を調整することができる。
【０１４０】
本発明の化合物は、錠剤形成におよび他の製剤の種類に適切な粒径が得られるように、湿式粉砕などの公知の粉砕手順を用いて粉砕することができる。本発明の化合物の微粉（ナノ粒子）製剤は、当技術分野で公知のプロセスにより製造することができ、例えば、国際出願番号、国際公開第２００２／０００１９６号パンフレットを参照されたい。
【０１４１】
好適な賦形剤の幾つかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；甘味剤；および香味剤を含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与した後に有効成分が急速放出、持続放出、または遅延放出されるように、当技術分野で公知の手順を用いることにより製剤化することができる。
【０１４２】
本組成物は、各投与量が有効成分約５〜約１０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００〜約５００ｍｇを含有する単位剤形に製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、その各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の薬理活性物質を好適な医薬品添加剤と共に含有する。
【０１４３】
幾つかの実施形態では、本発明の組成物は有効成分約５ｍｇ〜約５０ｍｇを含有する。当業者には、これが有効成分約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇを含有する化合物または組成物を包含することが分かるであろう。
【０１４４】
幾つかの実施形態では、本発明の組成物は有効成分約５０ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。当業者には、これが有効成分約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する化合物または組成物を包含することが分かるであろう。
【０１４５】
幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、有効成分約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇを含有する。当業者には、これが有効成分約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇを含有する化合物または組成物を包含することが分かるであろう。
【０１４６】
薬理活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効となり得、一般的に、薬学的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される病態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および反応、ならびに患者の症状の重症度等を含む関連する状況に応じて、医師により決定されることが分かるであろう。
【０１４７】
錠剤などの固体組成物を製造するために、主要な有効成分を医薬品添加剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均一であると称される場合、組成物を同じ有効性を有する単位剤形、例えば、錠剤、丸剤、およびカプセル剤に容易に細分することができるように、有効成分が典型的には組成物全体に均一に分散されている。次いで、この固体予備製剤を、例えば、本発明の有効成分約０．１〜約１０００ｍｇを含有する前述の種類の単位剤形に細分する。
【０１４８】
本発明の錠剤または丸剤は、作用が長時間持続するという利点をもたらす剤形が得られるように、コーティングするか、または他の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与成分と外部投与成分とを含むことができ、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。２種の成分は、胃内で分解し難くする役割を果たし、内部成分がインタクトな状態で十二指腸に到達するか、またはその放出が遅延されることを可能にする腸溶層により分離されていてもよい。様々な物質を、このような腸溶層またはコーティングに使用することができ、このような物質には、幾つかのポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。
【０１４９】
経口投与用または注射投与用に本発明の化合物および組成物を組み込むことができる液体剤形としては、水性液剤、適切に風味付けされたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油、またはラッカセイ油などの食用油を含む風味付けされた乳剤、ならびに、エリキシル剤および類似の医薬ビヒクル剤が挙げられる。
【０１５０】
吸入用または注入用の組成物としては、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒、またはその混合物に溶解および懸濁した液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体の組成物は、上述の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。幾つかの実施態様では、組成物は、局所または全身作用が得られるように経口または経鼻呼吸経路で投与される。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧することができる。噴霧される溶液は噴霧器から直接吸い込んでもよく、または噴霧器をフェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。液剤、懸濁剤、または散剤組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから経口投与または経鼻投与することができる。
【０１５１】
外用製剤は、１種以上の従来の担体を含有してもよい。幾つかの実施形態では、軟膏剤は、水、および、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、および白色ワセリン等から選択される１種以上の疎水性担体を含有することができる。クリーム剤の担体組成物は、水と、グリセロールならびに１種以上の他の成分、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ＰＥＧ−グリセリン、およびセチルステアリルアルコールとの組み合わせたをベースにしてもよい。ゲル剤は、イソプロピルアルコールおよび水を、好適には、例えば、グリセロール、およびヒドロキシエチルセルロース等の他の成分と組み合わせて使用して製剤化することができる。幾つかの実施形態では、外用製剤は、本発明の化合物を約０．１重量％以上、約０．２５重量％以上、約０．５重量％以上、約１重量％以上、約２重量％以上、または約５重量％以上含有する。外用製剤は、好適には、例えば、１００ｇのチューブに包装することができ、これに、場合により、選択された適応症、例えば、乾癬または他の皮膚病態を治療するための使用説明書を添付する。
【０１５２】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、および投与方法等に応じて変わる。治療のための使用では、組成物は、疾患にすでに罹患している患者に、疾患およびその合併症の症状を治癒するまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与することができる。有効な用量は、治療される病態、ならびに、疾患の重症度、患者の年齢、体重および全身状態等の要因に応じた担当臨床医の判断に依存する。
【０１５３】
患者に投与される組成物は前述の医薬組成物の形態であってもよい。これらの組成物は、従来の滅菌法により滅菌してもよく、または滅菌濾過してもよい。水溶液は、そのまま使用できるように包装されても、または凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥製剤は、投与前に滅菌水性担体と混合される。化合物製剤のｐＨは典型的には、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８であろう。前述の賦形剤、担体、または安定化剤の特定のものを使用すると、薬学的塩が生成することが分かるであろう。
【０１５４】
本発明の化合物の治療のための投与量は、例えば、治療を行う特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断により変わり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む幾つかの要因により変わり得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与では本化合物を約０．１〜約１０％ｗ／ｖ含有する水性生理緩衝液として提供することができる。幾つかの典型的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇ（体重）〜約１ｇ／ｋｇ（体重）である。幾つかの実施形態では、用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）である。投与量は、疾患または障害のタイプおよび進行度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の処方、ならびにその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効な用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から得られる用量反応曲線から外挿することができる。
【０１５５】
本発明の組成物は、化学療法剤、ステロイド、抗炎症性化合物、または免疫抑制剤などの１種以上の追加の医薬品をさらに含むことができ、それらの例は上記に列挙されている。
【０１５６】
Ｖ．標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の態様は、ヒトを含む組織試料中のＢＥＴタンパク質の位置測定および定量を行うために、また、標識化合物の阻害結合によりＢＥＴタンパク質リガンドを同定するために、画像法だけでなく、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの両方のアッセイでも有用となり得る本発明の標識化合物（放射標識、蛍光標識など）に関する。従って、本発明は、このような標識化合物を含有するＢＥＴタンパク質アッセイを含む。
【０１５７】
本発明は、本発明の同位体標識化合物をさらに含む。「同位体標識」または「放射標識」化合物は、１個以上の原子が、典型的には天然に存在する（即ち、天然に産する）原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているまたは置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる好適な放射性核種には、３Ｈ（トリチウムを表すＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の具体的な用途に依存することになる。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＢＥＴタンパク質標識および競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物が一般的に最も有用となる。放射線画像診断用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般的に最も有用となる。
【０１５８】
「放射標識」または「標識化合物」は、少なくとも１種の放射性核種を組み込んだ化合物であることを理解されたい。幾つかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、化合物には１、２、または３個のジュウテリウム原子が組み込まれている。
【０１５９】
本発明はさらに、本発明の化合物に放射性同位体を組み込む合成方法を含み得る。放射性同位体を有機化合物に組み込む合成方法は、当技術分野では周知であり、当業者には本発明の化合物に適用可能な方法が容易に分かるであろう。
【０１６０】
本発明の標識化合物は、化合物を同定／評価するスクリーニングアッセイに使用することができる。例えば、標識されている新たに合成または同定された化合物（即ち、試験化合物）のＢＥＴタンパク質結合能力は、標識を追跡することにより、ＢＥＴタンパク質と接触させたときのその濃度変化を監視することによって評価することができる。例えば、ＢＥＴタンパク質に結合することが知られている別の化合物（即ち、標準化合物）の結合を低減する、試験化合物（標識されたもの）の能力を評価することができる。従って、ＢＥＴタンパク質への結合に関して標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に直接相関する。逆に、他の幾つかのスクリーニングアッセイでは、標準化合物は標識され、試験化合物は標識されない。従って、標準化合物と試験化合物との競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度を監視し、このようにして試験化合物の相対的な結合親和性を確認する。
【０１６１】
ＶＩ．キット
本発明はまた、本発明の化合物を治療有効量含む医薬組成物を含有する１個以上の容器を含む、例えば、がんなどのＢＥＴタンパク質に関連する疾患または障害の治療または予防に有用な医薬キットも含む。当業者には容易に分かるように、このようなキットはさらに、必要に応じて、例えば、１種以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器などの様々な従来の医薬キット構成要素の１つ以上を含んでもよい。投与すべき成分の量、投与するためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す使用説明書も、添付文書またはラベルのいずれかとしてキットに含んでもよい。
【０１６２】
具体的な実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。以下の実施例は、説明の目的で提示するものであって、決して本発明を限定するものではない。当業者には、実質的に同じ結果を得るために変更または修正することができる重要ではない様々なパラメータが容易に分かるであろう。実施例の化合物は、後述の１種以上のＢＥＴタンパク質の阻害剤となることが判明した。
【実施例】
【０１６３】
実施例１．９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オン
【化１８】
2016523964.tif 000020
工程１．４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル
【化１９】
2016523964.tif 000021
４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸（６．００ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）［Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ，ＣＡ−４１８８］の硫酸（１３８ｍＬ）溶液を２０℃で３０分間撹拌し、０℃に冷却し、発煙硝酸（１．３９ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）／硫酸（６９．１ｍＬ）の冷却（氷浴で冷却）溶液で滴下処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、氷上に注ぐことにより反応停止し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望のニトロ中間体（７．４１ｇ、＞１００％）を得、それをさらに精製することなく使用した。Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ２Ｏ５（Ｍ＋ＮＨ４）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２７９．０，２８１．０；実測値：２７９．０，２８０．９．
【０１６４】
粗ニトロ中間体をメタノール（１１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化チオニル（９．０８ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加後、氷浴を除去し、周囲温度に加温した後、溶液を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮して、黄褐色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００％〜ＥｔＯＡｃ７０％［５％メタノール含有］／ヘキサン３０％）で精製することにより、所望の生成物（５．４１ｇ、７１％）を黄褐色固体として得た。Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ５（Ｍ＋ＮＨ４）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９３．０，２９５．０；実測値：２９３．０，２９４．９．
【０１６５】
工程２．３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル
【化２０】
2016523964.tif 000022
４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（５．４１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．４２ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ）溶液を臭化ベンジル（３．２６ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色の粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００％〜ＥｔＯＡｃ５０％／ヘキサン）で精製することにより、所望の生成物（６．９９ｇ、９７％）を黄色固体として得た。Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ５（Ｍ＋ＮＨ４）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３８３．０，３８５．０；実測値：３８３．０，３８５．０．
【０１６６】
工程３．３−（ベンジルオキシ）−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ニトロ安息香酸メチルおよび４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル
【化２１】
2016523964.tif 000023
３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（６．４９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸（６．２４ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）［Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，００４０７８］と、炭酸カリウム（９．８０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（６９．５ｍＬ）と水（３４．８ｍＬ）とに混合した混合物を窒素で１０分間脱気した。反応混合物を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）をジクロロメタンと錯体化（１：１）したもの（１．４５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気し、８０℃で１時間加熱した。反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、固形分をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾過したものを水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。最初の２００ｍＬの洗浄液に由来する水層は、ベンジル基が脱離した所望の生成物を含有した。これを０℃に冷却し、６Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、褐色油状物を得た。２種の生成物を分離精製した。最初のバッチをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００％〜ＥｔＯＡｃ５０％［５％メタノール含有］／ヘキサン５０％）で精製することにより、所望の生成物である３−（ベンジルオキシ）−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ニトロ安息香酸メチル、（５．１３ｇ、７６％）を黄色固体として得た。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３８３．１；実測値：３８３．１。第２のバッチをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００％〜ＥｔＯＡｃ８０％［５％メタノール含有］／ヘキサン２０％）で精製することにより、所望の生成物からベンジル基が除去されたものである４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（０．６３ｇ、１２％）を白色固体として得た。Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９３．１；実測値：２９３．０．
【０１６７】
工程４．２−アミノ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化２２】
2016523964.tif 000024
３−（ベンジルオキシ）−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−ニトロ安息香酸メチル（０．９５９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（４９．９ｍＬ）懸濁液を窒素で脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｄｅｇｕｓｓａ型、（０．１４４ｇ）で処理し、水素バルーンで１時間水素化した。最初の３０分間で溶液が形成された。反応混合物をカートリッジで濾過し、固形分をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、所望の生成物（０．６５６ｇ、定量）を橙色固体として得、それをさらに精製することなく使用した。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６３．１；実測値：２６３．１．
【０１６８】
あるいは、工程３の４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチルを同様に処理し、２−アミノ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ安息香酸メチルを定量収率で得ることができる。
【０１６９】
工程５．８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−カルボン酸メチル
【化２３】
2016523964.tif 000025
２−アミノ−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．６５６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．６９１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）溶液を２−ブロモアセトフェノン（０．５７２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体イミンを黄褐色泡状物として得、それをさらに精製することなく使用した。粗中間体イミンをメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．２８４ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を窒素で脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｄｅｇｕｓｓａ型、（０．１３１ｇ）で処理し、水素バルーンで１時間水素化した。反応が不完全であったため、混合物を追加の１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｄｅｇｕｓｓａ型、（０．０６６ｇ）で処理し、水素バルーンでさらに１時間水素化した。反応混合物をカートリッジで濾過し、固形物をメタノール、酢酸エチル、およびジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００％〜ＥｔＯＡｃ６０％／ヘキサン）で精製することにより、所望の生成物（０．６６１ｇ、７３％）を黄色固体として得た。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６５．１；実測値：３６５．１．
【０１７０】
工程６．８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ニトロソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−カルボン酸メチル
【化２４】
2016523964.tif 000026
８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−カルボン酸メチル（０．２３０ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６．１３ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、塩化水素の６．０Ｍ水溶液（０．７８９ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）および水（０．４６０ｍＬ）、続いて亜硝酸ナトリウム（０．０８７１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の水（０．６９０ｍＬ）溶液で滴下処理した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、氷浴を取り除き、３０分間撹拌して、２相溶液を得た。さらに３０分後、懸濁液が存在した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色の粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００％〜ＥｔＯＡｃ５０％／ヘキサン）で精製することにより、所望の生成物（０．２２８ｇ、９２％）を黄色固体として得た。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４（［Ｍ−ＮＯ］＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６４．１；実測値：３６４．１．
【０１７１】
工程７．９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オン
８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−ニトロソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−カルボン酸メチル（０．２２８ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４．０４ｍＬ）とメタノール（４．０４ｍＬ）とに懸濁した懸濁液（０℃）を飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０２ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）で処理した後、亜鉛（０．３０３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を３回に分けて６分間かけて添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色の粗泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン１００％〜メタノール１０％／ジクロロメタン）で精製することにより、所望の生成物（０．１４ｇ、７０％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４８．１；実測値：３４８．１．
【０１７２】
実施例２．９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オン
および
実施例３．９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール
【化２５】
2016523964.tif 000027
９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オン（０．０３０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４１ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６．９１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物をヨウ化メチル（７．０μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、黄褐色の粗固体を得た。分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水の勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出）で精製することにより、実施例２（１．３ｍｇ、４％、第１の溶出ピーク）および実施例３（２ｍｇ、６％、第２の溶出ピーク）を得た（その２つのピークを単離するために分取ＬＣＭＳ系を２回別々に通過させる必要があった）。実施例２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６２．１；実測値：３６２．１．実施例３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６２．１；実測値：３６２．１．
【０１７３】
実施例４．９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール
【化２６】
2016523964.tif 000028
工程１．［８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］メタノール
【化２７】
2016523964.tif 000029
８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−カルボン酸メチル（０．１５０ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５０ｍＬ）溶液（０℃）を水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ  ＴＨＦ（０．８２３ｍＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）溶液で滴下処理した。完全に添加した後、混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、室温に加温し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００％〜ＥｔＯＡｃ７０％［５％メタノール含有］／ヘキサン３０％）で精製することにより、所望の生成物（０．１３ｇ、９４％）を白色泡状物として得た。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３７．２；実測値：３３７．２．
【０１７４】
工程２．［４−アミノ−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］メタノール
【化２８】
2016523964.tif 000030
［８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］メタノール（０．１２９ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．７９ｍＬ）溶液（０℃）を水（０．４２ｍＬ）および塩化水素の６．０Ｍ水溶液（０．４７９ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）、続いて亜硝酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の水（０．２８ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体ニトロソ化合物を得、それをさらに精製することなく直ぐに使用した。粗中間体をテトラヒドロフラン（２．２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ  ＴＨＦ（０．７６７ｍＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）溶液で処理し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、室温に加温し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン１００％〜ＥｔＯＡｃ７０％［５％メタノール含有］／ヘキサン３０％）で精製することにより、所望の生成物（８８ｍｇ、６５％）を黄褐色泡状物として得た。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５２．２；実測値：３５２．２．
【０１７５】
工程３．９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール
塩化オキサリルの２．０Ｍ塩化メチレン溶液（０．１３２ｍＬ）（−７８℃）を塩化メチレン（０．３６３ｍＬ）、続いてジメチルスルホキシド（０．０２５ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、［４−アミノ−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］メタノール（０．０６２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５０ｍＬ）溶液で滴下処理した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、トリエチルアミン（０．０９８４ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２５℃に加温した。反応混合物を水（２ｍＬ）で反応停止し、塩化メチレン（３０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色泡状物を得た。分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水の勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出）で精製することにより、所望の生成物（１９ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３２．１；実測値：３３２．１．
【０１７６】
実施例５．９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オン
【化２９】
2016523964.tif 000031
実施例５は、実施例１の手順に従い、工程５の２−ブロモアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン臭化水素酸塩を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４９．１；実測値：３４９．１．
【０１７７】
実施例６．９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オン
および
実施例７．９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール
【化３０】
2016523964.tif 000032
９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オン（０．０３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２４ｍＬ）溶液（０℃）を炭酸カリウム（０．０２４ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）で処理した後、ヨウ化メチルの０．２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５１７ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。氷浴を取り除き、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の残渣を得た。分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０．１％水酸化アンモニウム含有水の勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出）で精製することにより、実施例６（１０ｍｇ、３０％、第１の溶出ピーク）および実施例７（８ｍｇ、２０％、第２の溶出ピーク）を得た。実施例６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６３．１；実測値：３６３．１．実施例７：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．７３（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６３．１；実測値：３６３．１．
【０１７８】
実施例８．９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾールトリフルオロ酢酸塩
【化３１】
2016523964.tif 000033
実施例８の化合物は、実施例４の手順に従い、工程１の８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−カルボン酸エステルの代わりに８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−カルボン酸メチルを使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５−５．９７（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３３．１；実測値：３３３．１．
【０１７９】
実施例９．７−ブロモ−９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール
【化３２】
2016523964.tif 000034
９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール（０．０１１ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４ｍＬ）溶液（０℃）をＮ−ブロモスクシンイミド（８．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の残渣を得た。分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水の勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出）で精製することにより、所望の生成物（９ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．９９−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４１０．０，４１２．０；実測値：４１０．０，４１２．０．
【０１８０】
実施例１０．９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オン
【化３３】
2016523964.tif 000035
実施例１０の化合物は、実施例１の手順に従い、工程５の２−ブロモアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−１−ピリジン−３−イルエタノン臭化水素酸塩を使用して製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４９．１；実測値：３４９．１．
【０１８１】
実施例１１．９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−３−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オン
および
実施例１２．９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール
【化３４】
2016523964.tif 000036
実施例１１および実施例１２の化合物は、実施例６および実施例７の手順に従い、９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オンの代わりに９−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｈｉ］インダゾール−６（５Ｈ）−オンを使用して製造した。実施例１１（第１の溶出ピーク）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．８４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６３．１；実測値：３６３．１．実施例１２（第２の溶出ピーク）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６３．１；実測値：３６３．１．
【０１８２】
実施例１３．７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジントリフルオロ酢酸塩
【化３５】
2016523964.tif 000037
工程１．６−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジニトロフェノール
【化３６】
2016523964.tif 000038
２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）（Ａｒｋ  ♯ＡＫ−２７７３５）の塩化メチレン（２９．５ｍＬ）溶液に、硝酸の２．０Ｍ塩化メチレン溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、粗生成物、４．４２ｇ、９３％を得た。
【０１８３】
工程２．２−アミノ−６−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロフェノール
【化３７】
2016523964.tif 000039
６−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジニトロフェノール（４．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）をメタノール（８８ｍＬ）と塩化水素の１２．０Ｍ水溶液（４０ｍＬ）とに溶解した撹拌溶液に、塩化第一スズ、二水和物（１１ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１５分間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、濃縮した。シリカゲルで酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製することにより、所望の化合物、２．４８ｇ、６３％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ）．
【０１８４】
工程３．８−ブロモ−６−フルオロ−５−ニトロ−３−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オール
【化３８】
2016523964.tif 000040
２−アミノ−６−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロフェノール（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７８０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）をアセトン（８ｍＬ）中で５分間撹拌し、２−ブロモ−１−ピリジン−３−イルエタノン臭化水素酸塩（５３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を固体として５分間かけて添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルで酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製することにより、所望の化合物、０．６９ｇ、９９％を得た。Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＦＮ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３７０．１，３７２．１；実測値：３７０．０，３７２．０．
【０１８５】
工程４．８−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−アミン
【化３９】
2016523964.tif 000041
８−ブロモ−６−フルオロ−５−ニトロ−３−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オール（６９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に、鉄（５２０ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で終夜加熱した。反応を酢酸エチルで抽出し、粗生成物、０．６０ｇ、１００％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＦＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２２．０，３２４．０；実測値：３２１．８，３２３．８．
【０１８６】
工程５．８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−アミン
【化４０】
2016523964.tif 000042
４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−ジクロロパラジウム（２：１）（３．３ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（０．５０ｍＬ）および水（０．１２ｍＬ）中で撹拌した。懸濁液を撹拌しながら、この系を減圧下に置き、窒素を元のように充填した（これを３回繰り返した）。溶液に窒素を１０分間バブリングすることにより、混合物をさらに脱気した。混合物を１００℃で１時間加熱した。酢酸エチルで抽出ワークアップすることにより、所望の化合物４０ｍｇ、８０％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３９．１；実測値：３３９．０．
【０１８７】
工程６．８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−アミン
【化４１】
2016523964.tif 000043
８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−アミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（０．８ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）とに溶解した溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１５分間加熱した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度９０℃に１５分間加熱した。混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を蒸発させた。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）で精製することにより、所望の化合物１１ｍｇ、３０％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４１．１；実測値：３４０．９．
【０１８８】
工程７．７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［１，５，４−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジントリフルオロ酢酸塩
８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−アミン（９．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を塩化水素の５．０Ｍ水溶液（０．２６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）に溶解した溶液（０℃）に、亜硝酸ナトリウム（３．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の水（１００μＬ）溶液を添加した。反応混合物を０℃で１０分間、室温で２０分間撹拌した。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ２）で精製することにより、所望の化合物、７ｍｇ、６０％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５２．１；実測値：３５１．９．
【０１８９】
生物学的アッセイプロトコル：
実施例アッセイＡ１
ＢＲＤ４  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイ
ＢＲＤ４−ＢＤ１およびＢＲＤ４−ＢＤ２アッセイを白色の３８４ウェルポリスチレンプレート内で、ＢＤ１は最終容量２０μＬ、ＢＤ２は４０μＬで行った。阻害剤をまずＤＭＳＯで系列希釈し、他の反応成分を添加する前にプレートウェルに添加した。アッセイのＤＭＳＯの最終濃度は１．２５％（ＢＤ１）および０．８３％（ＢＤ２）であった。アッセイは室温で７５分間、５０ｎＭビオチン標識テトラアセチル化ヒストンＨ４ペプチド（Ｈ４Ａｃ４）、３．８ｎＭ（ＢＲＤ４−ＢＤ１、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ♯３１０４０）または２０ｎＭ（ＢＲＤ４−ＢＤ２、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ♯３１０４１）を含有するアッセイバッファ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％ＣＨＡＰＳ、０．０１％ＢＳＡ）中で行った。反応後、４μｇ／ｍＬのストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６７６０００２）とＧＳＨアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＬ１０９Ｃ）とを補ったアッセイバッファ２０μＬを減光下で添加した。プレートをシールした後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取る前に、プレートを暗所にて室温で７５分間インキュベートした。ＩＣ５０の算出は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアを用いて、制御活性率対阻害剤濃度の対数の曲線をフィッティングすることにより行った。
【０１９０】
アッセイＡ１で求めた実施例の化合物のＩＣ５０データを表１に示す。
【０１９１】
【表１】
2016523964.tif 000044
【０１９２】
実施例アッセイＢ１：
ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞生存率アッセイ
ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞株（ヒト骨髄腫細胞）はＪＣＲＢ（日本、大阪）から購入し、１０％ＦＢＳ培地を有するＲＰＭＩ中に維持した。ＡＴＰの定量により化合物の細胞毒性活性を測定するために、ＲＰＭＩ培地中のＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞を５０００細胞／ウェル／１００μＬで９６ウェルポリスチレン透明黒色組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ−ｂｉｏ−ｏｎｅ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＶＷＲ，ＮＪ）に、ある一定の濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下で播種する。３日後、１００ｍＬ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−ＧＬＯ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）細胞培養剤を各ウェルに１０分間室温で添加し、蛍光シグナルを安定化させる。これにより、代謝活性細胞の存在を示す、存在するＡＴＰの定量化により培養中の生細胞数を求める。蛍光は、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ３８４（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡにより販売）で測定される。化合物による阻害は、薬物なしで培養された細胞に対して求め、ＩＣ５０は５０％の細胞死に必要な化合物濃度として報告する。
【０１９３】
アッセイＢ１により求めた実施例の化合物のＩＣ５０データを表２に示す。
【０１９４】
【表２】
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【０１９５】
実施例アッセイＣ１
ＫＭＳ．１２．ＢＭ  Ｃ−ｍｙｃ  ＥＬＩＳＡアッセイ
ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞株（ヒト骨髄腫細胞）はＪＣＲＢ（日本、大阪）から購入し、１０％ＦＢＳ培地を有するＲＰＭＩ中に維持した。化合物のＣ−ｍｙｃ阻害活性を測定するために、ＲＰＭＩ培地中のＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞を７５０００細胞／ウェル／２００μＬで９６ウェル平底ポリスチレン組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＶＷＲ，ＮＪ）に、ある一定の濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下で播種する。２時間後、細胞をペレット化し、プロテアーゼ阻害剤（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹおよびＳｉｇｍａ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の存在下、Ｃｅｌｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で溶解する。清澄化した溶解物（Ｃｌａｒｉｆｉｅｄ  ｌｙｓｅｓ）をＣ−ｍｙｃ用の市販のＥＬＩＳＡ（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）で試験する。化合物による阻害は、薬物なしで培養された細胞に対して求め、ＩＣ５０は５０％Ｃ−ｍｙｃ阻害に必要な化合物濃度として報告する。
【０１９６】
前述の説明から当業者には、本明細書に記載のものの他に本発明の様々な変更形態が明らかになるであろう。このような変更形態も、添付の特許請求の範囲内に入るものとする。本願で引用した全ての特許、特許出願、および刊行物を含む各参照文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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