(57)【要約】  式（Ｉ）  【化１２０】2016517879.tif 000131  の複数の化合物は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼを阻害することができる。また、本開示は、急性および慢性の炎症、癌、ならびに代謝障害等、ＮＡＭＰＴ阻害が有益であり得る病理学的状態の治療に、式（Ｉ）の複数の化合物使用することに関する。
2016517879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示される化合物であって、
【化１１８】
2016517879.tif 000129
Ｘは、（ＣＨ２）ｎであり、
Ｙは、パラ置換フェニル（ＣＨ２）ｍから選択され、
Ｚは、（ＣＨ２）ｐであり、
ｎは、整数０〜４であり、
ｍは、整数１〜８であり、
ｐは、整数０〜４であり、
Ａは、以下の群から選択され、
【化１１９】
2016517879.tif 000130
Ｂは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基、薬学上許容可能な水和物、溶媒和化合物、またはこれらの塩から選択される、化合物。
【請求項２】
Ｂが置換アリールまたはヘテロアリール基から選択される場合に、１または置換基は、複数のハロゲン原子、テトラゾール、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＲ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ２ＮＨＲ１、Ａｒ１、−Ｒ３から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、互いに同一であるかまたは異なり、‐Ｈ、直鎖または分岐、置換または非置換Ｃ１−８アルキル、置換または非置換のＣ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、Ａｒ３から独立して選択され、
Ｒ３は、直鎖または分岐、置換または非置換Ｃ１−８アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、
Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は、それぞれ置換または非置換アリール、またはヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
存在する場合に、Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３基のうちいずれかは、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロリジン、ピロール、１、２、３−トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１、２、３−オキサジアゾール、１、２、４−オキサジアゾール、１、２、５−オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ナフタレン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、またはカルバゾールから独立して選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
存在する場合に、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３基のいずれかは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルから独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
２−ブロモ−Ｎ−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）−［１、１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド、
２'−（（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）オキシ）−［１、１'−ビフェニル］−４−カルボン酸、
２'−（（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）オキシ）−［１、１'−ビフェニル］−３−カルボン酸、
２−ブロモ−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）ベンゼンスルホンアミド、
２−ヨード−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド、
Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１、１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド、
２'−（（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）カルバモイル）−［１、１'−ビフェニル］−４−カルボン酸、
３−（２−（（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）ピリジン、
２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド、
３−（１−（８−（［１、１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）オクチル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−４−イル）ピリジン、
３−（１−（７−（［１、１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘプチル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−４−イル）ピリジン、
Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１、１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド、
３−（１−（６−（［１、１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘキシル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−４−イル）ピリジン、
Ｎ−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）−［１、１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド、
２'−（（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）カルバモイル）−［１、１'−ビフェニル］−２−カルボン酸、
３−（１−（６−（（２'−メチル］−［１、１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ヘキシル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−４−イル）ピリジン、
２'−メチル−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１、１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド、
Ｎ−（［１、１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘプタン−１−アミン、
Ｎ−（［１、１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘキサン−１−アミン、
１−（［１、１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）尿素
１−（［１、１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）尿素、
６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル［１、１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル、
８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）オクチル［１、１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル、
７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル［１、１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル、
１−（［１、１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）オクチル）尿素、
Ｎ−（［１、１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）オクタン−１−アミン、
２−ブロモ−Ｎ−（８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）オクチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）オクチル）−［１、１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド、
３−（１−（６−（４−（［１、１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−４−イル）ピリジン、
３−（１−（７−（４−（［１、１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−４−イル）ピリジン、
３−（１−（８−（４−（［１、１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）オクチル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−４−イル）ピリジン、
Ｎ−（４−（２−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）エチル）ベンジル）−［１、１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）−［１、１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド、
３−（１−（４−（２−（［１、１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）エチル）ベンジル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−４−イル）ピリジン、
３−（１−（４−（（［１、１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）メチル）フェネチル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−４−イル）ピリジン、
Ｎ−（４−（３−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）プロピル）フェニル）−［１、１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド、
３−（１−（４−（３−（［１、１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−４−イル）ピリジン、
Ｎ−（３−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）フェニル）プロピル）−［１、１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド、
１−（［１、１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）尿素、
３−（１−（４−（２−（４−（［１、１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）エチル）ベンジル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−４−イル）ピリジン、
４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル［１、１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル、
Ｎ−（［１、１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェニル）エタン−１−アミン、
２−ブロモ−Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）−［１、１'−ビフェニル］−２−スルホンアミドから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
治療薬として使用する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
好ましくは紅斑性狼瘡、乾癬、リウマチ性関節炎、クローン病、自己免疫性脳炎、移植臓器対個体反応疾患から選択される自己免疫疾患の治療に使用する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
好ましくは潰瘍性大腸炎、喘息、慢性障害肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、嚢胞性線維症、心筋梗塞、心不全、虚血性疾患、およびアテローム硬化症、急性肺障害、脊髄損傷、ならびに敗血症から選択される急性および／または慢性炎症障害の治療に使用する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
好ましくは肥満およびＩＩ型糖尿病から選択される代謝に関連する障害の治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
好ましくは外傷性脊髄損傷から選択される損傷により決定される神経退化の防止において使用する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
好ましくは前立腺癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、膵臓腺癌、黒色腫、神経芽腫から選択される固形腫瘍の治療に使用する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
好ましくは、白血病およびリンパ腫から選択される、液性腫瘍の治療に使用する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物のうち少なくとも１つ、および薬学上許容可能なキャリアおよび／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
癌を患う患者の治療において同時、別個、または連続して使用するための組み合わされた製剤として、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、および抗癌剤を含む生成物。
【請求項１５】
前記抗癌剤は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレータ剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤から選択される、請求項１４に記載の生成物。
【請求項１６】
癌を患う患者の治療において同時、別個、または連続して使用するための組み合わされた製剤として、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、およびオートファジー阻害剤を含む、生成物。
【請求項１７】
癌、または急性もしくは慢性炎症性疾患を患う患者の治療において同時、別個、または連続して使用するための組み合わされた製剤として、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、および免疫調整剤または抗炎症性剤を含む、生成物。
【請求項１８】
前記オートファジー阻害剤は、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、およびそれらの類似体、ならびにＧＤＣ−０９４１およびＰＩ１０３等のＰＩ３Ｋ調整剤から選択される、請求項１６に記載の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）を阻害することができる新しい化合物に関する。
【０００２】
また、本開示は、急性および慢性の炎症、癌、ならびに代謝異常等、ＮＡＭＰＴ阻害が有益であり得る病理学的状態の治療にこれらの新しい化合物を使用することに関する。
【０００３】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の形成をもたらすいくつかの代謝経路が、細胞中に存在する。ＮＡＤの主たる前駆物質は、ニコチン酸／ニコチンアミド、トリプトファン、および先に記載されたニコチンアミドリボシドである。更に、細胞中に救援メカニズムが存在し、ＮＡＤ代謝酵素により放出されたニコチンアミドを再利用する。「ＮＡＤサルベージ経路」として知られるこの経路は、哺乳類の細胞において、量的により重要なＮＡＤ合成メカニズムであり、概略的には２つの酵素からなる。ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、ならびにＮＭＮおよびＡＴＰからＮＡＤを合成するニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）である。
【０００４】
ＮＡＭＰＴは、ニコチンアミド（ＮＭ）および５'−ホスホリボシル−１'−ピロリン酸（ＰＲＰＰ）からニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の合成を触媒するホモダイマ酵素であり、従って、ＮＡＤの環状生合成経路において重要な役割を果たす。
【０００５】
ＮＡＤは、レドックス反応中に電子を搬送する能力による細胞呼吸を含む、いくつかの基本的な細胞内プロセスにおける重要な余因子であり、細胞寿命の主要制御因子の活性を調整し、他の生物学的に重要な分子を生成させるための基質として機能する。現に、ＮＡＤは、ポリおよびモノ−ＡＤＰ−ロボシル化反応、アセチル化反応の基質であると同時に、カルシウムシグナリングに関係するいくつかの分子（例えば、ＡＤＰＲ、ｃＡＤＰＲ、ＮＡＡＤＰ）の前駆物質である。更に、ＮＡＤ（または前駆物質および代謝物質）が細胞外空間における役割も有し得る可能性が、幾人かの著者により仮定されている。現に、ＮＡＤは、ヒトの血清においてナノモルレベルで検出され得、細胞外ＮＡＤが自然免疫系の機能を調整し得ることについて、益々多くの証明がなされている。（Ｂｉｌｌｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００６，１２，３２４−７；Ｉｍａｉ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００９，１５．２０−８）。現に、ＮＡＭＰＴは、分泌されて血漿中に存在する場合には、ビスファチンとして知られている。
【０００６】
この点で、細胞内または細胞外のＮＡＭＰＴに依存してニコチンアミドをＮＡＤに再利用することは、基質として活性使用する間に細胞内ＮＡＤプールの劣化を回避する、生理学的に重要なホメオスタシスメカニズムを表し得る。現に、ＮＡＭＰＴの向上したレベルは、いくつかのＮＡＤ分解酵素の向上した活性を反映しており、従ってＮＡＤ代謝と細胞生理学の調整態様（ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）との間の分子リンクを提供する。この仮説に即して、ＮＡＭＰＴ活性が細胞増殖を高め、遺伝毒性損傷後の細胞残存に対する決定的要因となり得ることが示された。更に、ＮＡＭＰＴは、複数の主要な転写因子のいくつかの周期的な振幅を指示することにより、生物時計機構を制御する上で中心的な役割を果たす。
【０００７】
また、ＮＡＭＰＴは、骨髄およびリンパの分化を促進し、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−６等の炎症性サイトカインの細胞発現を誘導することができる初期段階のＢ細胞の増殖因子である、プレＢ細胞コロニー促進因子（ｐｒｅ−Ｂ−ｃｅｌｌ  ｃｏｌｏｎｙ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ、ＰＢＥＦ）として知られる細胞外プロ炎症性サイカトカインとして特定されている。ＮＡＭＰＴは、免疫系の他の細胞において機能することが示されている。これは、「ＮＡＤサルベージ経路」または他の複数のメカニズムのいずれかにより、ＮＡＭＰＴが、自然免疫または後天性免疫機能を調整し得ることを示唆する。
【０００８】
更に、ＮＡＭＰＴは、免疫および炎症を含む、様々な生理的および病理学的プロセスを調整することができる内蔵脂肪組織から分泌されたサイトカインである、ビスファチンとして知られたアディポカインとして、近年、更に特定されている。更に、ビスファチンは、インシュリンとは異なるサイトではあるが、インシュリン受容体（ＩＲ）に作用し、グルコース取り込みを向上させ、トリグリセリド合成を高めることを含む、インシュリン模倣効果を発揮するものと仮定されている。近年、いくつかの報告は、ビスファチンがトロンビン誘導された肺の内皮バリア異常調整に関係し、血管の再造形に本質的な、成熟した平滑筋細胞表現型の効率的獲得を促進することを示し、導管ホメオスタシスにおける潜在的な役割を示している。
【０００９】
新たなデータは、ＰＢＥＦ／ＮＡＭＰＴ／ビスファチンが、特に、癌および炎症の分野におけるいくつかの異なるヒトの疾病の病因に関与していることを示している。ＮＡＭＰＴ発現および／または活性の変質は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）および２型糖尿病等の慢性疾患、ならびに急性肺障害および敗血症等の急性の重篤なプロセス等を含む、炎症性疾病において示された。また、ＮＡＭＰＴが急性肺障害、脊髄損傷、クローン病（ＣＤ）、および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の病因における複数の潜在的関係を有することが示唆された。現に、近年の研究は、２型糖尿病を患う複数の患者における血漿ビスファチンレベルの上昇も示した。（Ｓｅｔｈｉ，Ｃｕｒｒ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｒｅｐ．２００７，９，３３−８）。更に、ＮＡＭＰＴは、単球細胞、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞およびＢ細胞等の免疫細胞の活性中に上方制御される（Ｒｏｎｇｖａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，３２，３２２５−３４）。ビスファチンのサイトカイン状の活性は、不安定なアテローム硬化症の病因においても関係していた。現に、ビスファチン発現は、発作の兆候があり、急性心筋梗塞を患う複数の患者の頸動脈からのプラークを上方制御され、ビスファチンがアテローム発生およびプラーク不安定化においても重要な役割を果たすことを示唆している。更に、近年の複数の研究は、ビスファチン発現およびビスファチンの血漿レベルにおける上昇が動物およびヒトの肥満に関連することを証明した。
【００１０】
更に、ＮＡＭＰＴは、腫瘍形成にも関係している。ＮＡＭＰＴと癌治療との間の結び付きは、急速に強まっている。まず、ＮＡＭＰＴは、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、膵臓腺癌、黒色腫、神経芽腫、白血病、およびリンパ腫を含む、いくつかの固形および液性の腫瘍（Ｂｉ  ａｎｄ  Ｃｈｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１０，１０，１１９−２５）において、上方制御されるものとして示されている。第２に、ＮＡＭＰＴは、ＶＥＧＦおよびＭＭＰ２／９発現を誘導することにより、血管形成に関係するものとして示されている。更に、ヒトのＮＡＭＰＴ遺伝子は、主として、異なる血管形成段階において含まれる複数の分子決定因子の誘因となり得る、低酸素に反応して転写的に活性化する（Ｄｒｅｖｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，２３，４８５３−５８；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００７，３５７，１５０−１５６）。また、ＮＡＭＰＴは、ＴＮＦ−α放出を増大させることができ、腫瘍の微小環境におけるＴＮＦ−αのこの増大は、腫瘍の成長を刺激し、従って癌細胞の増殖を促進する傾向にある。第３に、腫瘍形成または腫瘍治療における重要な役割が仮定され、あるいはいくつかのＮＡＤを利用する酵素について証明されている（例えば、ＰＡＲＰ，ｓｉｒｔｕｉｎｓ；Ｒｏｕｌｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１０，１０，２９３−３０１）。最後に、大抵の癌細胞は、比較的低いレートの解糖の後に、ミトコンドリア状の最も通常な細胞におけるピルビン酸塩を酸化させるのではなく、高いレートの解糖の後に、シトソールにおいて乳酸を発光させることにより、主にエネルギーを生成する。細胞内のＮＡＭＰＴは、ミトコンドリアの小室ではなく、シトソールの小室で主として発現され、ＮＡＭＰＴがエネルギー生成し、従って、腫瘍細胞の増殖において重要な役割を果たし得ることを示唆する。
【００１１】
この点で、ＮＡＭＰＴの２つの阻害剤は、ＦＫ８６６（ＡＰＯ８６６としても知られる）およびＣＨＳ８２８と命名されて特定されている。これらの化合物は、ダイマ界面において酵素を結合することにより、ＮＡＭＰＴ活性を阻害することができる。ＮＭＮまたはＦＫ８６６のいずれかを伴う複合体の結晶構造は、ＮＡＭＰＴの酵素活性部位がニコチンアミド結合に対して最適化され、ニコチンアミド結合部位がＦＫ８６６の阻害に重要であることを示した（Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｓ  ２００９，２７，６６７―７１］）。
【００１２】
これらの化合物は、細胞の種類に応じた癌細胞死、アポートシス、またはオートファジーを誘導することによる生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）および生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）における効能のある反腫瘍活性を有する（Ｈａｓｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｍａｉｎｄａ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，６３，７４３６−４２；Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．２００８，３６７，７９９−８０４；Ｃｏｌｏｍｂａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２０１０，５３：６１６−２３）。現に、両方の薬剤が癌治療の臨床試験に入っており、現在フェーズＩ／ＩＩにある（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。これらの薬剤が炎症性および自己免疫疾患においても有用であり得ることが現在明らかになってきている（Ｂｕｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ２００８，３，ｅ２２６７；Ｂｒｕｚｚｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ２００９，４，ｅ７８９７）。現に、他の器官とは対照的に、免疫細胞は、ＮＡＤ生合成用のＮＡＭＰＴサルベージ経路のみに依存しているように見え、更に活性的に増殖している細胞（腫瘍および増殖免疫細胞等）は、向上したＰＡＲＰ活性を示し、十分な残存のため、これらの細胞をＮＡＭＰＴ活性にひどく依存するものとしている（Ｒｏｎｇｖａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８，１８１，４６８５−９５）。
【００１３】
これらの証明に鑑みて、ＮＡＭＰＴは、多数の病理学的条件に関係しているように見え、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、多数の疾病、特に癌、代謝性疾患、および炎症性の病状における治療に有用であろう。
【発明の概要】
【００１４】
本開示の目的は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼに対する阻害的活性を示す、新しい複数の化合物を提供することである。
【００１５】
本発明によれば、上記の目的は、以下の特許請求の範囲で具体的に再現された主題により実現され、特許請求の範囲は、本開示の欠くことのできない部分を形成するものとして理解される。
【００１６】
本発明は、あるいクラス（ｃｌａｓｓ）の３−（（１−置換）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン化合物を、新規なクラスのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤として、治療において使用することに提供する。
【００１７】
より具体的には、本発明は、１位の位置に置換されたアルキル／芳香族鎖および４位でピリジン環を有し、１，４−二置換トリアゾールのファミリーを提供する。
【００１８】
本開示は、次式（Ｉ）の化合物を提供し、
【化１】
2016517879.tif 000003
式中、
Ｘは、（ＣＨ２）ｎであり、
Ｙは、パラ置換フェニル（ＣＨ２）ｍから選択され、
Ｚは、（ＣＨ２）ｐであり、
ｎは、整数０〜４であり、
ｍは、整数１〜８であり、
ｐは、整数０〜４であり、
Ａは、以下の群から選択され、
【化２】
2016517879.tif 000004
Ｂは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、置換または非置換のアリール、またはヘテロアリール基、薬学上許容可能な水和物、溶媒和化合物またはこれらの塩から選択される。
【００１９】
本開示は、腫瘍細胞に対する特定のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害活性、ならびに細胞増殖阻害および／または細胞毒性効果のある、式（Ｉ）の複数の１，４−二置換トリアゾール化合物に関する。
【００２０】
また、本開示は、急性および慢性の炎症、癌、ならびに代謝障害等、ＮＡＭＰＴ阻害が有益であり得る病理学的状態の生体内治療に、式（Ｉ）の複数の３−（（１−置換）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン化合物の使用に関する。
【００２１】
本開示は、式（Ｉ）の１，４−二置換トリアゾール化合物の少なくとも１つ、および薬学上許容可能なキャリアを含む、複数の医薬組成物も提供する。医薬組成物は、１または複数の追加の治療薬を更に含み得る。
【００２２】
式（Ｉ）の複数の化合物の治療的可能性は、腫瘍治療において同時、別個、または連続して使用するための組み合わされた製剤としての複数の抗癌剤を用いた相加効果、または複数の抗炎症剤（例えば、メトトレキサート、コルチコステロイド）を用いた相加効果によっても実現され得る。この製剤において含まれ、有利であり得る抗癌剤の例は、例えば、ＤＮＡアルキル化剤（例えばシスプラチン）、ＤＮＡインターカレータ剤（例えばドキソルビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド）、ならびにクロロキンおよびその類似体ならびにＰＩ３Ｋ阻害剤等のオートファジー阻害剤である。
【００２３】
発明の詳細な説明
【００２４】
以下の説明において、複数の実施形態の完全な理解を提供すべく、多くの具体的な詳細が説明される。これらの実施形態は、１もしくは複数の具体的な詳細を使用することなく、または他の複数の方法、構成要素、材料等を用いて実施され得る。他の複数の例において、複数の実施形態の態様が不明確になるのを回避すべく、周知の複数の構造、材料、もしくは操作は詳細に示されず、または説明されない。
【００２５】
本明細書を通して、「一実施形態」または「ある実施形態」に言及する場合、実施形態に関連して説明された特定の特徴、構造、または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書を通して、様々な箇所における「一実施形態において」または「ある実施形態において」という文言が現れても、必ずしも全てが同一の実施形態に言及している訳ではない。更に、複数の特定の特徴、構造、または特性は、１または複数の実施形態において、任意の好適な態様で組み合わされ得る。
【００２６】
本明細書において提供されるセクションタイトルは、便宜上に過ぎず、複数の実施形態の範囲または意味を解釈するためのものではない。
【００２７】
本開示の一実施形態は、式（Ｉ）の複数の化合物を提供し、
【化３】
2016517879.tif 000005
式中、
Ｘは、（ＣＨ２）ｎであり、
Ｙは、パラ置換フェニル（ＣＨ２）ｍから選択され、
Ｚは、（ＣＨ２）ｐであり、
ｎは、整数０〜４であり、
ｍは、整数１〜８であり、
ｐは、整数０〜４であり、
Ａは、以下の群から選択され、
【化４】
2016517879.tif 000006
Ｂは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、置換もしくは非置換アリール、またはヘテロアリール基、薬学上許容可能な水和物、溶媒和化合物、またはこれらの塩から選択される。
【００２８】
一実施形態において、Ｂが置換アリールまたはヘテロアリール基から選択される場合に、１または複数の置換基は、複数のハロゲン原子、テトラゾール、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＲ１、−ＮＨＣＯＲ１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ２ＮＨＲ１、Ａｒ１、−Ｒ３から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、互いに同一であるかまたは異なり、‐Ｈ、直鎖もしくは分岐、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、Ａｒ３から独立して選択され、
Ｒ３は、直鎖もしくは分岐、置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、
Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は、それぞれ置換もしくは非置換アリール、またはヘテロアリール基である。
【００２９】
一実施形態において、存在する場合に、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３基のいずれかは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルから独立して選択される。
【００３０】
一実施形態において、存在する場合に、Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３基のうちいずれかは、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロリジン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ナフタレン、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンゾ［ジ］イミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、またはカルバゾールから独立して選択される。
【００３１】
驚くべきことに、式（Ｉ）の複数の化合物における逆アミド、チオアミド結合、エーテル結合、トリアゾール結合、尿素結合、カルバマート結合、スルホンアミド結合、またはメチレンアミン結合の存在は、既に報告された複数の構造（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，６１６−６２３。例えば、化合物８を参照されたい）と比較して、代謝的により安定した複数の類似体を生成させ、毒性アミンおよび発癌性を疑われる芳香族アミンの生成を回避する。
【００３２】
本明細書において説明される式（Ｉ）の複数の化合物は、ＮＡＭＰＴの高められた存在または活性に応じて複数の疾病状態の治療に有用である。そのような複数の疾病は、炎症、変化した代謝作用もしくは癌、または負傷からの神経保護と同一視されている。
【００３３】
従って、式（Ｉ）の複数の化合物は、ｉ）好ましくは紅斑性狼瘡、乾癬、リウマチ性関節炎、クローン病、自己免疫性脳炎から選択される自己免疫疾患、ｉｉ）好ましくは潰瘍性大腸炎、喘息、慢性障害肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、嚢胞性線維症、心筋梗塞、心不全、虚血性疾患、およびアテローム硬化症、急性肺障害、移植臓器対個体反応疾患、脊髄損傷、ならびに敗血症から選択される急性および／もしくは慢性炎症障害、（ｉｉｉ）肥満およびＩＩ型糖尿病等の代謝に関連する障害の予防もしくは治療に有用である。
【００３４】
式（Ｉ）の複数の化合物は、通常レベルのものだけではなく、向上したレベルのＮＡＭＰＴを有すると証明された種類の腫瘍および癌の治療に有用である。この酵素を阻害することでエネルギーの流れを減少させるからである。式（Ｉ）の複数の化合物は、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、膵臓腺癌、黒色腫、神経芽腫、白血病、およびリンパ腫を含む、固形および液性の腫瘍の双方に有用である。
【００３５】
また、式（Ｉ）の複数の化合物の治療的可能性は、他の複数の薬剤を用いた相乗効果により実現され得る。例えば、ＤＮＡアルキル化剤（シスプラチンを含む、プラチン含有剤）、ＤＮＡインターカレータ剤（ドキソルビシン等）、およびトポイソメラーゼ阻害剤（エトポシド等）は、本明細書において開示されるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤と共に抗癌剤として使用され得る。同様に、クロロキン等のオートファジー阻害剤は、癌治療において、本明細書に開示されるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤の治療上の効果を増強するようにも使用され得る。また、１−メチルトリプトファン等の免疫調整剤は、癌および炎症の治療において、本明細書に開示されるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤の治療上の効果を増強するように使用され得る。
【００３６】
臨床診療においては、実際には標的の細胞に対する治療上の効果を改善するべく、異なる複数の薬剤を組み合わせることは頻繁にある。本明細書において提供される解決方法により、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ活性を阻害することができる式（Ｉ）の複数の化合物の効果を、例えばＤＮＡを傷付け、もしくは急速に成長する癌細胞における複製を阻害することができる複数の薬剤の効果と組み合わせることは可能である。従って、この解決方法は、癌細胞の増殖および腫瘍の成長を中和する場合に同時期の作用を実現することを可能にする。
【００３７】
式（Ｉ）の複数の化合物は、治療される状態に適した様々な経路において投与され得る。
【００３８】
好適な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）、経皮、経直腸、経鼻、局所（頬部および舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内、および鼻腔が挙げられる。１または複数の化合物が経口で投与される場合、特定の期間に渡って日々、または時々内服されるピル、タブレット、カプセルとして調剤され得る。
【００３９】
投与量は、年齢、体重、および患者の状態、ならびに投与の経路を含む、様々な要因に左右される。日々の投与量は、個々人で異なることがあり、１または複数の化合物は、１日当たりの単回投与量（ｄａｉｌｙ  ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｓｅ）として体重に対して０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たりの反復投与量（ｄａｉｌｙ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｄｏｓｅ）として０．０１〜１ｍｇ／ｋｇの範囲で成人に投与される。
【００４０】
式（Ｉ）の複数の化合物は、タブレット、カプセル、水溶液、顆粒、パウダー、懸濁液、クリーム、シロップ、ゲル、乳濁液等の形態の医薬組成物として調剤され得る。
【００４１】
タブレットは、タブレットの製造に好適な薬学的に非毒性の添加剤と混合された式（Ｉ）の１または複数の化合物を含む。例示的な添加剤は、炭酸ナトリウム、ラクトース、デクストロース、セルロース等の不活性希釈液；トウモロコシ澱粉、グリコレート、アルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；ゼラチンまたはアカシアのような結合剤；例えば、シリカマグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸またはタルクといった潤滑剤であり得る。
【００４２】
坐薬を製剤するべく、まず、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物が溶かされ、式（Ｉ）の１または複数の化合物は、撹拌することにより均一に溶解される。次に、均一な混合物は冷却されて、適宜な寸法のモールドになる。
【００４３】
溶液、懸濁液、および乳濁液を含む複数の液体製剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、樹脂、アルギン酸ナトリウム、および天然または合成ゴム等の水性懸濁液の製造に好適な添加剤の混合物中に、式（Ｉ）の１または複数の化合物を含む。最終的には、液体製剤は、所望の好適な着色剤、香料、安定剤、防腐剤、および増粘剤を含み得る。
【００４４】
式（Ｉ）の好ましい１，４―二置換トリアゾール化合物は、表１に示されている。
【表１】
2016517879.tif 000007
【表２】
2016517879.tif 000008
【表３】
2016517879.tif 000009
【表４】
2016517879.tif 000010
【表５】
2016517879.tif 000011
【表６】
2016517879.tif 000012
【表７】
2016517879.tif 000013
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の合成
【００４６】
以下の複数のスキームは、本明細書の複数の化合物を製剤するための方法を示す。
【００４７】
個別の反応段階のより詳細な説明については、本明細書の以下の実施例を参照されたい。
【００４８】
当業者は、他の複数の合成経路が本発明の複数の化合物を合成するべく使用いられ得ることを理解するであろう。具体的な複数の出発材料および試薬がスキームにおいて図示され、以下に検討されるが、他の複数の出発材料および試薬が容易に代替され、様々な誘導体および／または反応状態を提供し得る。更に、以下に説明される複数の方法により製剤された複数の化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して本開示を考慮して更に修飾され得る。
【００４９】
式（Ｉ）の複数の化合物は、以下のスキームａ〜ｋに概観されるように製剤され得る。
【００５０】
スキームに表される、式（Ｉ）の複数の化合物を合成するのに有用な中間体は、化合物（４）、（５）、および（６）として識別される。
【００５１】
アジド（１）は、対応するブロマイド誘導体から始まる、当技術分野で既知の合成方法を適用して製剤されたが、１，４−二置換トリアゾール（２）は、アスコルビン酸ナトリウムおよび銅（ＩＩ）硫酸塩によりその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で生成された活性銅（Ｉ）種により触媒された対応するアジドと３−エチニルピリジンとの間の１，３−双極子環状付加により、製剤された（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６）。次に、複数の中間体２は、３をもたらすようにエステル化され、アルコール性の重要中間体（ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｋｅｙ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）４に還元される。これらの中間体は、対応する複数のアジド５に転換され得、トリフェニルホスフィンおよび水を有するアミン６に還元される。
【化５】
2016517879.tif 000014
【００５２】
式（Ｉ）の複数の化合物は、以下のスキームｂに概観されるように製剤され得る。スキームｂに表される式（Ｉ）の複数の化合物は、化合物（８）、（９）、（１０）、および（１１）として識別されている。
【００５３】
化合物８を製剤するべく、中間体４は、対応する複数のメシルサン塩７に変換され、これは、基礎条件下で異なるフェノール化合物と反応した。また、中間体７は、水酸化ナトリウムおよびＤＭＦの存在下で２−ヨードフェノールと反応し、化合物９をもたらし得る。この後者は、Ｓｕｚｕｋｉ反応を経て化合物１０を生成させ得る。最後に、化合物１１は、中間体４をビフェニル−２−イソシアネートと反応させることにより製剤された。
【化６】
2016517879.tif 000015
【００５４】
式（Ｉ）の複数の化合物は、以下のスキームｃに概観されるように製剤され得る。スキームｃに表される式（Ｉ）のビス‐トリアゾールは、化合物（１２）として識別される。
【００５５】
ビス‐トリアゾール（１２）は、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ−Ｆｏｋｉｎ反応条件下で中間体５をフェニルアセチレンまたは２−エチニルビフェニル（銅硫酸塩、アスコルビン酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブタノール／水）と反応させることにより製剤された。
【化７】
2016517879.tif 000016
【００５６】
式（Ｉ）の複数の化合物は、以下のスキームｄに概観されるように製剤され得る。スキームｄに表される式（Ｉ）の複数の化合物は、化合物（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、および（２０）として識別されている。
【００５７】
複数の結合剤の存在下で異なるカルボン酸を用いる中間体６のアミド化は、アミド１３をもたらした。アミド１３は、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬を使用することによりチオアミド１４に更に転換され得る。中間体６は、２−ヨード安息香酸にも結合され、化合物１５をもたらすことができ、これは、異なるボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ反応を経て化合物１６をもたらし得る。中間体６は、２−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロライドと反応して化合物１７をもたらし、これは、異なるボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ反応を経て化合物１８をもたらし得る。中間体６は、まず、ジクロロメタンのビフェニル−２−カルボキシアデルヒドと、次にメタノールの水酸化ホウ素ナトリウムと反応することにより２つの段階の還元的アミノ化を経て、化合物１９をもたらし得る。最後に、化合物２０は、中間体６をビフェニル−２−イソシアネートと反応させることにより製剤された。
【化８】
2016517879.tif 000017
【００５８】
式（Ｉ）の複数の化合物は、以下のスキームｅに概観されるように製剤され得る。スキームｅに表される式（Ｉ）の複数の化合物は、化合物（２７）および（２８）として識別されている。
【００５９】
メタノール中で触媒チオニルクロライドを使用することにより、市販の２−（４−（ブロモメチル）フェニル）酢酸は、メチルエステル２１に変換された。化合物２１は、ＤＭＦ中のナトリウムアジドと反応して誘導体２２をもたらした。この化合物は、銅硫酸塩およびナトリウムアスコルビン酸の存在下で、３−エチニルピリジンとの１，３双極子環状付加を経た。１，４−二置換トリアゾール２３のメチルエステルは、水素化リチウムアルミニウムを用いてアルコール２４に還元された。中間体２４のアルコール基は、アジド２５を介してアミン２６に変換され得る。最後に、アミン２６は、２−ビフェニルカルボン酸と結合して２７をもたらした。更に、中間体２４は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下（ＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィン）で、２−フェニルフェノールと結合し、化合物２８をもたらした。
【化９】
2016517879.tif 000018
式（Ｉ）の複数の化合物は、以下のスキームｆに概観されるように製剤され得る。スキームｆに表される式（Ｉ）の複数の化合物は、化合物（２９）、（３０）、（３１）、（３２）、（３３）、および（３４）として識別されている。
【化１０】
2016517879.tif 000019
【００６０】
中間体２４は、ビフェニル−２−イソシアネートと反応して化合物２９をもたらした。中間体２５は、古典的条件下（銅硫酸塩、ナトリウムアスコルビン酸）で２−エチニルビフェニルとの１，３−双極子環状付加を経て、ビス−トリアゾリル誘導体３０をもたらした。中間体２６が使用され、化合物３１、３２、３３、および３４を製剤した。
【００６１】
中間体２６は、ビフェニル−２−イソシアネートとの反応を経て、尿素誘導体３１をもたらし得る。あるいは、中間体２６は、まず、ジクロロメタンのビフェニル−２−カルボキシアデルヒドと、次にメタノールの水酸化ホウ素ナトリウムと反応することにより２つの段階の還元的アミノ化を経て、化合物３２をもたらし得る。あるいは、２６は、２−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロライドと反応して３３をもたらし得る。３３は、Ｓｕｚｕｋｉ反応においてフェニルホウ酸と反応し、化合物３４をもたらした。
【００６２】
式（Ｉ）の複数の化合物は、以下のスキームｇに概観されるように製剤され得る。スキームｇに表される式（Ｉ）の複数の化合物は、化合物（３８）として識別されている。
【００６３】
中間体２２は、水素化リチウムアルミニウムで媒介された還元を経て、アミノアルコール誘導体３５をもたらした。プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡＡ）を結合剤として使用する、ビフェニル−２−カルボン酸との化学選択的結合は、誘導体３６をもたらし、これは、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ＤＢＵ、およびアジ化ナトリウムを使用することにより、アジ化中間体３７に変換された。３−エチニルピリジンによる１，３−双極子環状付加は、最終化合物３８をもたらした。
【化１１】
2016517879.tif 000020
【００６４】
式（Ｉ）の複数の化合物は、以下のスキームｈに概観されるように製剤され得る。スキームｈに表される式（Ｉ）の複数の化合物は、化合物（４３）として識別されている。
【化１２】
2016517879.tif 000021
【００６５】
市販の２‐（４−（ヒドロキシメチル）フェニル−酢酢酸がエステル化されて（ＭｅＯＨ、ＳＯＣｌ２  ｃａｔ）中間体３９をもたらし、これは、２−フェニルフェノールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を経て化合物４０をもたらした。この後者のエステルは、水素化リチウムアルミニウムを使用してアルコールに還元され、このアルコール４１は、アジド４２に転換された（ＤＰＰＡ、ＤＢＵ、アジ化ナトリウムを用いた）。３−エチニルピリジンによる１，３−双極子環状付加は、最終化合物４３をもたらした。
【００６６】
式（Ｉ）の複数の化合物は、以下のスキームｉに概観されるように製剤され得る。スキームｉに表される式（Ｉ）の複数の化合物は、化合物（４９）および（５０）として識別されている。
【００６７】
合成スキームは、ラネーニッケルを使用して化合物４４をもたらすことにより二重結合還元を経た、市販の（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オールで開始する。ジアゾ化−アジ化のプロトコル（ａ：ＮａＮＯ２、濃縮ＨＣｌ、０℃／、ｂ：アジ化ナトリウム２５℃）は、アジ化誘導体４５をもたらし、これは、次に３−エチニルピリジンと結合され、トリアゾール誘導体４６をもたらした。この中間体は、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ＤＢＵ、およびアジ化ナトリウムを使用することにより、アジド誘導体４７に変換され得る。シュタウディンガー還元（トリフェニルホスフィン、水）が使用され、アジド基をアミン４８に還元した。４８は、ビフェニル−２−カルボン酸と結合され、最終化合物４９をもたらした。また、中間体４６は、２−フェニルフェノールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を経て、最終化合物５０をもたらし得る。
【化１３】
2016517879.tif 000022
【００６８】
式（Ｉ）の複数の化合物は、以下のスキームｊに概観されるように製剤され得る。スキームｊに表される式（Ｉ）の複数の化合物は、化合物（５３）として識別されている。
【００６９】
化合物４４は、ＤＰＰＡ、ＤＢＵ、およびアジドナトリウムを介してアジド誘導体５１に変換された。次に、化合物５１は、ビフェニル−２−カルボン酸と結合され、化合物５２をもたらした。最後に、５２と３−エチニルピリジンとの間の１，３−双極子環状付加は、最終化合物５３をもたらした。
【化１４】
2016517879.tif 000023
【００７０】
式（Ｉ）の複数の化合物は、以下のスキームｋに概観されるように製剤され得る。スキームｋに表される式（Ｉ）の複数の化合物は、化合物（５７）として識別されている。
【００７１】
市販の３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸がアルコール５４に還元され、これは、アジド５５に変換された。５５と３−エチニルピリジンとの間の１，３−双極子環状付加は、１，４−二置換トリアゾール５６をもたらし、これは、２−フェニルフェノールとのＵｌｌｍａｎｎ様の結合（ＣｕＩ、Ｋ２ＣＯ３、１−ブチルイミダゾール）を経て、化合物５７をもたらした。
【化１５】
2016517879.tif 000024
【００７２】
以下の実施例において説明される複数の化学的反応は、本発明のいくつかの他の中間体およびニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤を製剤するように容易に適合され得、本発明の複数の化合物を製剤するための代替の複数の方法は、本発明の範囲内にあるものとみなされる。
【００７３】
例えば、本発明による非例示の複数の化合物の合成は、例えば、妨害作用を有する基を適切に保護し、説明されるもの以外の当技術分野に既知の他の好適な試薬を利用し、および／または反応条件に通常の変更を行うことにより、当業者には明らかな変更によって首尾よく行われ得る。あるいは、本明細書において開示され、または当技術分野において既知の他の反応は、本発明の他の化合物を製剤することに対する適用性を有するものと理解されるであろう。
【００７４】
中間体（４）、（５）、（６）の合成―（スキームａ）
例１。アジ化物（１）の製剤の一般的手順
【００７５】
対応するブロモ誘導体（１ｅｑ）は、Ｎ，Ｎ'―ジメチルホルムアミド（０．４Ｍ）に溶解された。室温で撹拌する間に、アジ化ナトリウム（１．２ｅｑ）が添加され、８０度の加熱条件下で一晩反応させた。反応が完了した後、水が添加され、所望の生成物が、ジエチルエーテル（ｘ３）を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、水（ｘ３）、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮されて所望のアジ化物をもたらした。これは、更に精製することなく、次の段階において使用された。
【００７６】
８−アジドオクタン酸
【化１６】
2016517879.tif 000025
【００７７】
黄色味を帯びたオイル；収率８７％；ＩＲ（ニート）２９５５、２０９３、１７１６、１６５２、１５４０、１５０６、１４５７、６６７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．８（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、３．２１（ｍ、２−Ｈ）、２．３１（ｍ、２−Ｈ）、１．３１（ｓ、１０−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８０．６、５１．４、３４．１、２８．９（３−Ｃ）、２８．８、２４．５ｐｐｍ。
【００７８】
７−アジドヘプタン酸
【化１７】
2016517879.tif 000026
無色のオイル；収率９４％；ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０、２８７０、２０９５、１７１２、１４２４、１２５８、６６５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．５５（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２−Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２−Ｈ）、１．５６−１．４５（ｍ、４−Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７８．３、５１．１、３３．７、２８．５、２８．４、２６．２、２４．４ｐｐｍ。
【００７９】
６−アジドヘキサン酸
【化１８】
2016517879.tif 000027
無色のオイル；収率６２％；ＩＲ（ＫＢｒ）２９４０、２８６６、２０９２、１７０４、１４１２、１２５６、６６８ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．１３（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、３．２１（ｔｄ、Ｊ＝６．７／１．８Ｈｚ、２−Ｈ）、２．３１（ｔｄ、Ｊ＝７．４／２．１Ｈｚ、２−Ｈ）、１．７２−１．５０（ｍ、４−Ｈ）、１．４１−１．３４（ｍ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８１．５、５２．７、３５．４、３０．０、２７．７、２５．７ｐｐｍ。
【００８０】
例２。１，４−二置換トリアゾール（２）の製剤の一般的手順
【００８１】
３−エチニルピリジンｅ（１ｅｑ）および対応するアジ化物（１）（１ｅｑ）は、水／ｔｅｒｔ−ブタノール（１：１）の混合物中に懸濁された。新たに製剤された１Ｍ溶液のアスコルビン酸ナトリウム水溶液（０．１ｅｑ）が添加され、その後、銅（ＩＩ）硫酸塩５水和物（０．０１ｅｑ）が添加された。もたらされた混合物は、４０℃で加熱され、２４時間力強く撹拌された。反応混合物は、次に水で希釈され、冷却され、沈殿物は、ろ過により収集され、ジエチルエーテルを用いて洗浄され、真空で乾燥された。
【００８２】
水を添加してトリアゾールを沈殿させることができない場合、反応混合物は、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード（ｃｒｕｄｅ）がカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のトリアゾールをもたらした。
【００８３】
８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクタン酸
【化１９】
2016517879.tif 000028
【００８４】
化合物は、黄色味を帯びた固形物；収率８７％；ｍ．ｐ．１４２．１−１４２．６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２０９２、１７０５、１２１９、８９２、７７２、６３２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．７１（ｓ、１−Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４９（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８５（ｍ、２−Ｈ）、１．２６（ｓ、８−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１８３．１、１４７．９、１４７．５、１４５．９、１３４．１、１３３．１、１３０．３、１２４．１、５２．４、３７．６、２９．１（２−Ｃ）、２８．４、２７．１、２５．７ｐｐｍとして沈殿した。
【００８５】
７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプタン酸
【化２０】
2016517879.tif 000029
【００８６】
化合物は、黄色味を帯びた無形固形物；収率９０％；ＩＲ（ＫＢｒ）３５６０、２９７５、１７１５、１４２０、１０５５、１０３０、８１５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．８０（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、９．０３（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、８．６０（ｓ、１−Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１−Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、１．８５（ｍ、２−Ｈ）、１．５３（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、１．２５（ｂｒ  ｓ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１８２．５、１４７．９、１４７．５、１４５．８、１３４．３、１３３．２、１３０．３、１２４．２、５１．９、３７．６、３１．６、２９．９、２７．８、２５．６ｐｐｍとして沈殿した。
【００８７】
６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキサン酸
【化２１】
2016517879.tif 000030
化合物は、白い固形物；収率９５％；ｍ．ｐ．１７１−１７３℃ｄｅｃ．；ＩＲ（ＫＢｒ）３６７９、２９７２、１７１１、１４１０、１０５３、１０３２、８１９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．０３（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、９．００（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、８．６９（ｓ、１−Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１−Ｈ）、７．５８（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、２．２５（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、１．８６（ｍ、２−Ｈ）、１１．５３（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、１．２７（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１８１．５、１４７．９、１４７．５、１４５．６、１３４．１、１３３．１、１３０．３、１２４．１、５１．６、３７．６、３１．４（２−Ｃ）、２７．５ｐｐｍとして沈殿した。
【００８８】
例３。メチルエステル（３）の製剤の一般的手順
対応するカルボン酸（２）（１ｅｑ）は、ＣＨ３ＯＨ（０．４Ｍ）中で溶解し、９６％ｗ／ｗのＨ２ＳＯ４（１．１ｅｑ）が還流しながらで加熱された。２時間後、溶媒は、減圧圧力下で蒸発した。クルード材料は、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を用いて希釈され、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）をを用いて抽出された。組み合わさ複数の有機層は、塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮されて所望のメチルエステルをもたらした。これは、更に精製することなく、次の段階において使用された。
【００８９】
メチル８―（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクタノン酸
【化２２】
2016517879.tif 000031
白い固形物；収率７２％；ｍ．ｐ．８２−８３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９３３、２９２５、１７３０、１４５２、１０５５、１０３１、６７５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．２８（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．３６（ｓ、３−Ｈ）、２．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６９−１．６５（ｍ、２−Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ、２−Ｈ）、１．０５−０．９３（ｍ、６−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７５．３、１５０．２、１４８．２、１４５．７、１３４．１、１２８．３、１２５．１、１２１．８、５２．７、５１．７、３５．１、３１．４、３０．０、２９．８、２７．５、２６．０ｐｐｍ。
【００９０】
メチル７―（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプタン酸
【化２３】
2016517879.tif 000032
白い固形物；収率８５％；ｍ．ｐ．７４−７５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９４２、１７３２、１４４２、１０５３、１０３２、８０６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１−Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１−Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．０／５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２−Ｈ）、３．５２（ｓ、３−Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８４（ｂｒ  ｑｕｉｎｔ、２−Ｈ）、１．４９（ｂｒ  ｑｕｉｎｔ、２−Ｈ）、１．２７−１．２２（ｍ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７５．２、１５０．６、１４８．４、１４６．１、１３４．５、１２８．４、１２５．３、１２１．６、５３．０、５１．９、３５．３、３１．６、２９．９、２７．６、２６．１ｐｐｍ。
【００９１】
メチル６―（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキサン酸
【化２４】
2016517879.tif 000033
白い固形物；収率９６％；ｍ．ｐ．９５−９５．５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９３７、２９２２、１７３２、１４５５、１０５４、１０３３、６６８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．５８（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．９１（ｓ、１−Ｈ）、７．４２（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．６４（ｓ、３−Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．３９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７５．３、１５０．８、１４８．６、１４６．３、１３４．５、１２８．４、１２５．４、１２１．６、５３．１、５１．８、３５．２、３１．６、２７．５、２５．７ｐｐｍ。
【００９２】
例４。アルコール（４）の製剤の一般的手順
【００９３】
窒素雰囲気下で、ＬｉＡｌＨ４（１．５ｅｑ）が、０℃の乾燥したＴＨＦ中（０．２Ｍ）の対応するメチルエステル（３）（１ｅｑ）の撹拌された溶液に少量ずつ添加された。０．５時間後、撹拌しながら２ＭのＮａＯＨ溶液を滴下して添加することにより、反応を停止させたところ、白い沈殿物が形成された。懸濁液が濾過され、沈殿した材料がＭｅＯＨで洗浄された。得られた濾過液は、真空で濃縮され、残留分は、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨおよび９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアルコールをもたらした。
【００９４】
８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクタン−１−オール
【化２５】
2016517879.tif 000034
白い固形物；収率８４％；ｍ．ｐ．８６−８８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３７０、２９２２、１４５７、１０３２、８１０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１−Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．６／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．０６（ｄｔ、Ｊ＝８．３／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８６（ｓ、１−Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．０／４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８３−１．７８（ｍ、２−Ｈ）、１．４４−１．３９（ｍ、２−Ｈ）、１．２８−１．１４（ｍ、８−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５０．３、１４８．２、１４５．９、１３４．６、１２８．４、１２５．３、１２１．７、６３．８、５２．０、３４．１、３１．６、３０．６、３０．３、２７．８、２７．１ｐｐｍ。
【００９５】
７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプタン−１−オール
【化２６】
2016517879.tif 000035
白い固形物；収率９８％；ｍ．ｐ．９６−９７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２６８、２９３３、１４５５、１０５６、７０５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．６／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１３（ｄｔ、Ｊ＝８．０／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８５（ｓ、１−Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．０／４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２−Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、２．９４（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、１．９０（ｂｒ  ｑｕｉｎｔ２−Ｈ）、１．４９（ｂｒ  ｑｕｉｎｔ、２−Ｈ）１．３１（ｂｒ  ｓ、６−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５０．５、１４８．４、１４６．２、１３４．６、１２８．５、１２５．４、１２１．６、６４．０、５２．１、３４．１、３１．７、３０．３、２７．９、２７．１ｐｐｍ。
【００９６】
６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキサン−１−オール
【化２７】
2016517879.tif 000036
【００９７】
黄色味を帯びた固形物；収率９６％；ｍ．ｐ．７９−７９．５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０、２９３７、１４０８、１０３３、７０４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１−Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．６／１．２Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１２（ｄｔ、Ｊ＝８．０／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８８（ｓ、１−Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．０／４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、３．３０（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、１、８９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．４９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２−Ｈ）、１．３９−１．２８（ｍ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５０．５、１４８．４、１４６．１、１３４．７、１２８．５、１２５．４、１２１．８、６３．７、５２．０、３４．０、３１．８、２７．８、２６．８ｐｐｍ。
【００９８】
例５。アジ化物（５）の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）（２ｅｑ）および１，８−ジアビクシロウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（２ｅｑ）が、引き続き乾燥したＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド（０．４Ｍ）中の対応するアルコール（４）（１ｅｑ）の冷却（０℃）溶液に添加された。０．５時間後に、ＮａＮ３（２ｅｑ）が添加され、反応混合物は、３時間１００℃で加熱された。室温に冷却後、反応は、水による希釈およびジエチルエーテル（ｘ５）を用いた抽出に進んだ。組み合わされた複数の有機層は、水（ｘ２）、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、カラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアジ化物をもたらした。
【００９９】
３−（１−（８−アジドオクチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化２８】
2016517879.tif 000037
【０１００】
クルード材料は、２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物；収率８６％；ｍ．ｐ．６２−６２．５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９７２、２０９５、１４５６、１３４６、１１８８、９７２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．５０（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．１３（ｄｔ、Ｊ＝８．０／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８３（ｓ、１−Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、１−Ｈ）、４．３５（ｔｄ、Ｊ＝７．０／２．８Ｈｚ、２−Ｈ）、３．１７（ｔｄ、Ｊ＝６．８／２．８Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８９（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、１．５０（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、１．２８（ｂｒ  ｓ、８−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５０．５、１４８．４、１４６．１、１３４．６、１２８．４、１２５．３、１２１．５、５２．９、５２．０、３１．８、３０．４、３０．３、３０．２、２８．１、２７．９ｐｐｍをもたらした。
【０１０１】
３−（１−（７−アジドヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化２９】
2016517879.tif 000038
クルード材料は、２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色味を帯びたオイル；収率９０％；ＩＲ（ＫＢｒ）２９３４、２８５８、２０９４、１５８９、１４８８、１１８７、９７０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝３．４／１．２Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１４（ｄｔ、Ｊ＝８．０／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８８（ｓ、１−Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．０／４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２−Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８７（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．４８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．２８（ｂｒ  ｓ、６−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５０．１、１４８．１、１４５．９、１３４．９、１２８．７、１２５．５、１２１．８、５２．８、５２．０、３１．７、３０．２、３０．０、２８．０、２７．８ｐｐｍをもたらした。
【０１０２】
３−（１−（６−アジドヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化３０】
2016517879.tif 000039
クルード材料は、２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色味を帯びたオイル；収率８８％；ＩＲ（ＫＢｒ）２９３７、２８６３、２０９６、１４５４、１０３２、７０９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１−Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８３（ｓ、１−Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．６／４．６Ｈｚ、１−Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２−Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．２８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．１１−１．０９（ｍ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４８．４、１４６．３、１４３．９、１３２．４、１２６．５、１２３．３、１２０．１、５０．６、４９．８、２９．５、２８．０、２５．５、２５．４ｐｐｍをもたらした。
【０１０３】
例６。アミン（６）の製剤の一般的手順
水（６ｅｑ）およびトリフェニルホスフィン（１．５ｅｑ）が、テトラヒドロフラン（０．３Ｍ）の対応するアジ化物（５）（１ｅｑ）の溶液に添加された。もたらされる混合物は、磁気撹拌しながら３時間、還流で加熱された。溶媒は真空で蒸発し、残留分は、ＥｔＯＡｃおよび９８：２のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアミンをもたらした。
【０１０４】
８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクタン−１−アミン
【化３１】
2016517879.tif 000040
白い固形物；収率６９％；ｍ．ｐ．７１−７２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２４４、３１２３、２９２２、１５７４、１４５５、１０５１、８０７、７０６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９８（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．５０−８．４７（ｍ、２−Ｈ）、８．２６−８．２３（ｍ、１−Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ、１−Ｈ）、４．４４（ｔｄ、Ｊ＝７．０／３．４Ｈｚ、２−Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９３（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、１．４２（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、１．３３−１．３０（ｍ、８−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１４９．７、１４７．４、１４５．５、１３５．０、１２８．９、１２５．８、１２３．２、５１．７、４２．７、３３．９、３１．４、３０．５、３０．２、２８．０、２７．６ｐｐｍ。
【０１０５】
７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプタン−１−アミン
【化３２】
2016517879.tif 000041
【０１０６】
６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキサン−１−アミン
【化３３】
2016517879.tif 000042
オフホワイトの固形物；収率８３％；ｍ．ｐ．１２８−１２９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９２１、２８４４、１４５８、１０５５、１０３３、８０９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．４９（ｓ、１−Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝５．８／１．２Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．７／４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９４（ｍ、２−Ｈ）、１．５０（ｍ、２−Ｈ）、１．４２−１．３４（ｍ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１４９．５、１４７．２、１４５．２、１３４．７、１２８．７、１２５．５、１２３．０、５１．４、４１．８、３１．９、３１．１、２７．１、２７．０ｐｐｍ。
【０１０７】
アルコール誘導体（８）、（９）、（１０）、（１１）の合成―（スキームｂ）
例７。メタンスルホニルエステル（７）の製剤の一般的手順
【０１０８】
窒素雰囲気下で、対応するアルコール（４）（１ｅｑ）は、乾燥ジクロロメタン（０．３Ｍ）中で溶解した。冷却された（０℃）溶液に、ＴＥＡ（２ｅｑ）およびメタンスルホニルクロライド（１．８ｅｑ）が添加された。もたらされる混合物は、０．５時間室温で撹拌され、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加して急冷された。２つの相が分離され、水液層がジクロロメタン（ｘ２）を用いて抽出される。組み合わされた複数の有機層は、塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。クルードは、５：５のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよび２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のメタンスルホニルエステルをもたらした。
【０１０９】
８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチルメタンスルホン酸塩
【化３４】
2016517879.tif 000043
黄色味を帯びたオイル；収率９５％；ＩＲ（ＫＢｒ）２９４０、１５５２、１４８０、１１８９、１０６０、７８０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝４．６／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．９９（ｄｔ、Ｊ＝８．０／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８５（ｓ、１−Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．６／４．６Ｈｚ、１−Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、２．８３（ｓ、３−Ｈ）、１．７９−１．７５（ｍ、２−Ｈ）、１．５５−１．５１（ｍ、２−Ｈ）、１．１５（ｂｒ  ｓ、８−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５０．５、１４８．４、１４５．９、１３４．３、１２８．３、１２５．２、１２１．８、７１．７、５１．８、３８．７、３１．６、３０．４、３０．１（２−Ｃ）、２７．６、２６．６ｐｐｍ。
【０１１０】
７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチルメタンスルホン酸塩
【化３５】
2016517879.tif 000044
黄色いオイル；収率９０％；ＩＲ（ＫＢｒ）３０６４、２９３３、１６３６、１４５７、１１７３、１０８９、７７０、６８５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ、１−Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１−Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８７（ｓ、１−Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．６／４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、２．８７（ｓ、３−Ｈ）、１、８１（ｍ、２−Ｈ）、１．５７（ｍ、２−Ｈ）、１．２３（ｂｒ  ｓ、６−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５０．４、１４８．３、１４６．０、１３４．５、１２８．５、１２５．３、１２１．９、７１．７、５１．８、３８．８、３１．５、３０．４、２９．７、２７．６、２６．６ｐｐｍ。
【０１１１】
６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシルメタンスルホン酸塩
【化３６】
2016517879.tif 000045
黄色いオイル；収率８８％；ＩＲ（ＫＢｒ）２９３５、１５５４、１４８５、１１９４、１０５７、７８４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１−Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝４．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．０８（ｄｔ、Ｊ＝８．０／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８６（ｓ、１−Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．０／４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２−Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、２．９０（ｓ、３−Ｈ）、１、８８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６４（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２−Ｈ）、１．３７−１．２９（ｍ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５０．７、１４８．６、１４６．２、１３４．５、１２８．５、１２５．４、１２１．９、７１．５、５１．９、３８．９、３１．６、３０．４、２７．４、２６．４ｐｐｍ。
【０１１２】
例８。エーテル類似体（８）の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、対応するメタンスルホニルエステル（７）（１ｅｑ）が、乾燥したＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド（０．４Ｍ）中で溶解した。室温で撹拌しながら、適切なフェノール誘導体（１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｅｑ）が添加され、反応は、８０℃で一晩加熱された。反応の完了後、水が添加され、所望の生成物は、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、水（ｘ１）、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、５：５のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよび２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のエーテルをもたらした。
【０１１３】
３−（１−（８−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）オクチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化３７】
2016517879.tif 000046
白い固形物；収率５３％；ｍ．ｐ．６９−７０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９３９、１５８２、１４７１、１２２２、１０５５、１０３１、７５３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５４（ｄｄ、Ｊ＝３．４／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１６（ｄｔ、Ｊ＝８．０／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７８（ｓ、１−Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ、２−Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ、６−Ｈ）、７．０１−６．９２（ｍ、２−Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ、２−Ｈ）、１．７１−１．６２（ｍ、２−Ｈ）、１．３６−１．２１（ｍ、８−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５７．５、１５０．７、１４８．６、１４６．１、１４０．１、１３４．４、１３２．４、１３２．３、１３１．１、１３０．１、１２９．３、１２８．３、１２８．２、１２５．３、１２２．３、１２１．４、１１４．１、６９．８、５２．０、３１．８、３０．６、３０．４、３０．３、２７．８、２７．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７（Ｍ；＋Ｈ）＋。
【０１１４】
３−（１−（７−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化３８】
2016517879.tif 000047
黄色い固形物；収率４４％；ｍ．ｐ．７９−８０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１２５、２９３１、２８５２、１５７７、１２５９、７００ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．５６（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．２３（ｄｔ、Ｊ＝６．３／１．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８０（ｓ、１−Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、２−Ｈ）、７．３８−７．２５（ｍ、６−Ｈ）、７．０３−６．９３（ｍ、２−Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２−Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１、８９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２−Ｈ）、１．３９−１．３２（ｍ、６−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５７．５、１５０．２、１４８．２、１４６．１、１４０．２、１３４．９、１３２．５、１３２．４、１３１．２、１３０．１、１２９．３、１２９．１、１２８．３、１２５．５、１２２．４、１２１．４、１１４．１、６９．８、５２．１、３１．６、３０．５、３０．１、２７．８、２７．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
３−（１−（６−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化３９】
2016517879.tif 000048
オフホワイトの固形物；収率５０％；ｍ．ｐ．８７−８８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１３４、２９３７、１５８３、１５０２、１２６２、７４９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．５０（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．６９（ｓ、１−Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、２−Ｈ）、７．３３−７．１９（ｍ、６−Ｈ）、６．９７−６．８７（ｍ、２−Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２−Ｈ）、１、８１（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６３（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２−Ｈ）、１．３５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２−Ｈ）１．２４（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５４．９、１４８．０、１４５．９、１４３．５、１３７．７、１３２．０、１２９．９、１２９．８、１２８．６、１２７．６、１２６．８、１２６．０、１２５．８、１２２．８、１２０．０、１１９．０、１１１．６、６７．１、４９．３、２９．１、２７．８、２４．９、２４．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
３−（１−（８−フェノキシオクチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化４０】
2016517879.tif 000049
青白い黄色味を帯びた固形物；収率４２％；ｍ．ｐ．１０２−１０３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１３１、２９２８、２８５２、１６０２、１５００、１２４９、１１７５、８０９、７５３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１５（ｍ、１−Ｈ）、７．８０（ｓ、１−Ｈ）、７．３５−７．２１（ｍ、３−Ｈ）、６．９１−６．８４（ｍ、３−Ｈ）、４．４０−４．３２（ｍ、２−Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ、２−Ｈ）、１．９０（ｂｒ．ｓ、２−Ｈ）、１．７１（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、１．３２（ｂｒ  ｓ、８−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６０．４、１５０．６、１４８．５、１４６．１、１３４．４、１３０．９、１２８．４、１２５．２、１２２．０、１２１．３、１１５．９、６９．２、５２．０、３１．８、３０．７、３０．６、３０．４、２７．９、２７．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
３−（１−（７−フェノキシヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化４１】
2016517879.tif 000050
白い固形物；収率５６％；ｍ．ｐ．９０．５−９１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１２９、２９３３、２８５３、１５９７、１４０７、１２３６、７５４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８５（ｓ、１−Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．６／４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、２−Ｈ）、６．９３−６．８５（ｍ、３−Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９７（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．７６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．４６−１．３９（ｍ、６−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６０．６、１５０．２、１４８．２、１４６．０、１３４．９、１３１．０、１２８．７、１２５．５、１２２．１、１２１．５、１１６．０、６９．２、５２．１、３１．８、３０．７、３０．３、２８．０、２７．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
３−（１−（６−フェノキシヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化４２】
2016517879.tif 000051
白い固形物；収率４８％；ｍ．ｐ．７４−７５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１１８、２９３１、２８５３、１６０１、１４９８、１２４５、７５５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５２（ｄｄ、Ｊ＝４．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１５（ｄｔ、Ｊ＝７．６／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８２（ｓ、１−Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．０／４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２−Ｈ）、６．９１−６．８２（ｍ、３−Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２−Ｈ）、１．７４（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、１．５３−１．３９（ｍ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５９．０、１４９．０、１４６．９、１４４．６、１３３．０、１２９．４、１２６．９、１２３．８、１２０．６、１２０．０、１１４．５、６７．４、５０．４、３０．２、２９．０、２６．２、２５．５ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
例９。２−ヨードフェニルエーテル（９）の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、ＮａＨ（鉱油の６０％、２ｅｑ）が、０℃のＤＭＦ乾燥（０．３５Ｍ）で２−ヨードフェノール（１．３ｅｑ）において、撹拌した溶液に少量ずつ添加された。２０分後、ＤＭＦ乾燥（０．３５Ｍ）において、対応するメタンスルホニルエステル（７）（１ｅｑ）の溶液が、ゆっくりと添加された。
【０１２０】
反応混合物は、２５℃で２４時間、強力に撹拌された。
【０１２１】
反応の完了後、水が滴下で添加され、生成物がＥｔＯＡｃ（ｘ３）を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、水（ｘ１）、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、７：３のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよび２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望の２−ヨードフェニルエーテルをもたらした。
【０１２２】
３−（１−（６−（２−ヨードフェノキシ）ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化４３】
2016517879.tif 000052
青白い黄色のオイル；収率６０％；ＩＲ（ＫＢｒ）２９４５、２８６１、１５８０、１４６６、１４３７、１２８３、１２４９、１０４７、８０７、７５７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｓ、１−Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．９／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８３（ｓ、１−Ｈ）、７．７３（ｄｔ、Ｊ＝７．６／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．６／４．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１−Ｈ）、６．６７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１−Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２−Ｈ）、２．００（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８１（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６１（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．４４（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５７．５、１４９．２、１４７．１、１４４．７、１３９．５、１３３．１、１２９．６、１２６．９、１２３．９、１２２．６、１２０．１、１１２．１、８６．７、６８．７、５０．５、３０．３、２８．８、２６．１、２５．７ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
例１０。２−アリールフェニルエーテル類似体（１０）の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、適切な市販のボロン酸（１．３ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ）ｅ  Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）が、２５℃で１：１のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０，１５Ｍ）の対応する２―ヨードフェニルエーテル誘導体（９）（１ｅｑ）の撹拌された溶液に添加された。混合物は、９０℃で加熱され、２４〜４８時間力強く撹拌された。反応の完了後、混合物は濾過された。
濾過液の溶媒は、回転蒸発により除去され、もたらされた水液層は、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）を用いて抽出された。（３−カルボキシフェニルボロン酸または４−カルボキシフェニルボロン酸が反応に使用され、もたらされた水液層は、抽出前に３ＭのＨＣｌにより滴下で酸性化してｐＨ４になった。
組み合わされた複数の有機層は、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、所望のエーテルをもたらすべく、カラムクロマトグラフィーにより精製された。
【０１２４】
２'−（（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボン酸
【化４４】
2016517879.tif 000053
化合物は、ＥｔＯＡｃおよび９５：５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色い固形物；収率５７％；ｍ．ｐ．１３０−１３１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９３４、２８６７、１７０７、１４９９、１４５５、１２５１、１０５６、７５８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１−Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．４０（ｓ、１−Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．９３（ｓ、１−Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、３−Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１−Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１−Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９１（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２−Ｈ）、１．７１（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２−Ｈ）、１．４９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２−Ｈ）、１．３３（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７０．１、１５６．１、１４７．４、１４５．７、１４４．０、１３９．１、１３４．２、１３４．１、１３１．８、１３０．９、１３０．４、１３０．１、１２９．２、１２８．５、１２８．４、１２７．７、１２４．４、１２１．１、１２０．７、１１２．５、６８．２、５０．５、３０．３、２９．１、２６．３、２５．８ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。
【０１２５】
２'−（（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボン酸
【化４５】
2016517879.tif 000054
化合物は、ＥｔＯＡｃおよび９５：５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色い固形物；収率５５％；ｍ．ｐ．１７４−１７５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３０４０、２９３７、２８６０、１７０１、１４０５、１２８０、１１７２、７９３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、８．０２（ｓ、１−Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２−Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．９／４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、２−Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１−Ｈ）、４．２９、（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．７０（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．４４−１．２９（ｍ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．９、１５６．１、１４７．６、１４６．０、１４４．３、１４３．８、１３４．２、１３０．８、１３０．３、１３０．０、１２９．６（２−Ｃ）、１２９．０、１２７．８、１２４．４、１２１．３、１２０．５、６８．５、５０．６、３０．４、２９．１、２６．３、２５．８ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。
【０１２６】
３−（２−（（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）ピリジン
【化４６】
2016517879.tif 000055
化合物は、ＥｔＯＡｃおよび９５：５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色いオイル；収率９７％；ＩＲ（ＫＢｒ）２９３６、２８６０、１６６７、１４６７、１４５０、１４０９、１２６８、１２３８、７５６、７１０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．２／０．６Ｈｚ、１−Ｈ）、８．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．４／０．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５０（ｄｄ、Ｊ＝４．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．４７（ｓ、１−Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２５（ｄｔ、Ｊ＝７．９／２．１Ｈｚ、１−Ｈ）、７．９５（ｄｔ、Ｊ＝７．９／２．１Ｈｚ、１−Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９／４．９／０．９Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９／４．９／０．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、２−Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、２−Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９３（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２−Ｈ）、１．７２（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２−Ｈ）、１．４８−１．３１（ｍ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１５７．２、１５０．４、１４９．４、１４７．９、１４７．１、１４５．２、１３８．９、１３６．４、１３４．９、１３１．４、１３１．０、１２８．６、１２７．７、１２５．５、１２４．７、１２３．２、１２２．１、１１３．７、６９．３、５１．４、３１．０、２９．９、２６．９、２６．５ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。
【０１２７】
３−（１−（６−（（２'−メチル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化４７】
2016517879.tif 000056
化合物は、５：５のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよび３：７のＰＥ／Ｅをを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色いオイル；収率８３％；ＩＲ（ＫＢｒ）３０５７、２９２７、２８６０、１４８０、１４３９、１２６２、１２２８、１１１９、７５５、５４２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７２（ｓ、１−Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、１−Ｈ）、７．３０−７．１２（ｍ、６−Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１−Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１−Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２−Ｈ）、２．１３（ｓ、３−Ｈ）、１．８１（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６０（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．２９−１．２５（ｍ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５６．１、１４９．２、１４７．１、１４４．６、１３９．０、１３６．９、１３３．０、１３１．４、１３１．０、１３０．１、１２９．４、１２８．６、１２７．１、１２６．９、１２５．３、１２３．８、１２０．７、１２０．０、１１２．３、６８．１、５０．３、３０．１、２８．８、２５．９、２５．３、２０．１ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。
【０１２８】
例１１。カルバメート（１１）の製剤の一般的手順
ビフェニル−２−イソシアネート（１ｅｑ）が、ＣＨ３ＣＮ（０．１５Ｍ）における対応する中間体（４）（１ｅｑ）の撹拌された溶液に滴下に添加された。混合物は、一晩５０℃で加熱された。反応の完了後、混合物は、真空で濃縮された。クルードの残留分は、２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のカルバマートをもたらした。
【０１２９】
８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル
【化４８】
2016517879.tif 000057
白い固形物；収率７６％；ｍ．ｐ．８１−８５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１４０、３０５５、２９３０、２８５９、１７１３、１５８６、１５３３、１４５０、１２２３、１０６７、７６０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｓ、１−Ｈ）、８．５７（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８１（ｓ、１−Ｈ）、７．４９−７．３２（ｍ、７−Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１−Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１−Ｈ）、６．６１（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６０（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．３３−１．３１（ｍ、８−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．８、１４９．３、１４７．１、１４４．８、１３８．３、１３５．０、１３３．１、１３１．６、１３０．３、１２９．４（２−Ｃ）、１２９．２、１２８．６、１２８．０、１２６．９、１２３．９、１２３．５、１１９．８、６５．３、５０．６、３０．４、２９．０、２８．９、２８．９、２６．５、２５．７ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル
【化４９】
2016517879.tif 000058
白い固形物；収率６３％；ｍ．ｐ．１０５−１０６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１３１、３０４０、２９３３、２８５４、１７１５、１５８７、１５３７、１４５１、１２２１、１０７２、７０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝４．９／１．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２１（ｄｔ、Ｊ＝８．０／２．１Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８１（ｓ、１−Ｈ）、７．４９−７．３２（ｍ、７−Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．６／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６１（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．３６（ｂｒ  ｓ、６−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．８、１４９．３、１４７．２、１４４．８、１３８．３、１３５．０、１３３．１、１３１．７、１３０．３、１２９．４（２−Ｃ）、１２９．２、１２８．６、１２８．０、１２７．０、１２３．９、１２３．５、１１９．９、６５．２、５０．６、３０．３、２８．８、２８．７、２６．５、２５．７ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル
【化５０】
2016517879.tif 000059
白い固形物；収率６０％；ｍ．ｐ．１４３−１４６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１２８、３０５５、２９３１、２８６０、１７１９、１５８７、１５３７、１２２４、１０６７、７６０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｓ、１−Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８１（ｓ、１−Ｈ）、７．４９−７．３２（ｍ、７−Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１−Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１−Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．８、１４９．３、１４７．１、１４４．８、１３８．２、１３４．９、１３３．１、１３１．７、１３０．３、１２９．３（２−Ｃ）、１２９．２、１２８．５、１２８．０、１２６．８、１２３．８、１２３．５、１１９．９、６５．０、５０．５、３０．３、２８．７、２６．４、２６．２、２５．３ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
１，４−二置換トリアゾール（１２）の合成―（スキームｃ）
例１２。１，４−二置換トリアゾール（１２）の製剤の一般的手順
対応するアジド（５）（１ｅｑ）および適切なアルキン（１ｅｑ）は、水／ｔｅｒｔ−ブタノール（１：１）の混合物中で懸濁され、水中で新たに製剤された１Ｍ溶液のアスコルビン酸ナトリウム（０．１ｅｑ）が添加され、その後、銅（ＩＩ）硫酸塩５水和物（０．０１ｅｑ）が添加された。もたらされた混合物は、４０℃で加熱され、２４時間力強く撹拌された。反応混合物は、次に水で希釈され、冷却され、沈殿物は、ろ過により収集され、ジエチルエーテルを用いて洗浄され、真空で乾燥された。水を添加してトリアゾールを沈殿させることができない場合、反応混合物は、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出された。組み合わされた複数の有機層は、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、ＰＥ／ＥｔＯＡｃが２：８のｅ  ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより、クルードが精製され、所望のトリアゾールをもたらした。
【０１３３】
３−（１−（７−（４−フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化５１】
2016517879.tif 000060
化合物は、白い固形物；収率６０％；ｍ．ｐ．１４３−１４４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１１５、２９２９、２８５０、１４６３、１２１８、８０７、６９５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．０８（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．６８（ｓ、１−Ｈ）、８．５５（ｓ、１−Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１−Ｈ）、４．３６（ｍ、４−Ｈ）、１．８２（ｂｒ  ｔ、４−Ｈ）、１．２４（ｂｒ  ｓ、６−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１５０．９、１４８．５、１４８．４、１４５．７、１３５．１、１３４．４（２−Ｃ）、１３３．０、１３１．０、１２９．９、１２７．２、１２４．１、１２３．３、５１．７、５１．６、３１．４、３１．６、２９．８、２７．９、２７．８ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋として沈殿した。
【０１３４】
３−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化５２】
2016517879.tif 000061
化合物は、黄色味を帯びた固形物；収率８８％；ｍ．ｐ．１７２−１７３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１１７、２９２９、２８５４、１４６４、１２１５、１０７９、７６４、６９５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．６０（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．４６（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、７．５４（ｍ、１−Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１−Ｈ）、４．３９−４．３２（ｍ、４−Ｈ）、１．８８（ｂｒ  ｓ、４−Ｈ）、１．３４（ｂｒ  ｓ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１５０．８、１４８．６、１４８．３、１４５．７、１３５．１、１３４．４（２−Ｃ）、１３３．０、１３１．０、１２９．９、１２７．２、１２４．１、１２３．３、４９．４、４９．３、２９．２（２−Ｃ）、２５．１（２−Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋として沈殿した。
【０１３５】
３−（１−（８−（４−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化５３】
2016517879.tif 000062
白い固形物；収率４９％；ｍ．ｐ．１３６−１４０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１２２、３０３３、２９３３、２８５４、１４６６、１４５２、１２１７、１０７３、１０５３、７６３、７０２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ、１−Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２０（ｄｔ、Ｊ＝７．９／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．６／１．２Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８４（ｓ、１−Ｈ）、７．５５−７．２１（ｍ、９−Ｈ）、６．３７（ｓ、１−Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．７２−１．６２（ｍ、４−Ｈ）、１．３１−１．１３（ｍ、６−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．１、１４７．０、１４６．３、１４４．７、１４１．８、１４０．２、１３３．０、１３０．２、１２９．３、１２９．２、１２８．６、１２８．４、１２８．０、１２７．９、１２７．３、１２６．９、１２３．８、１２２．２、１２０．０、５０．５、４９．９、３０．２、３０．０、２８．７、２８．６、２６．３、２６．０ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
３−（１−（７−（４−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化５４】
2016517879.tif 000063
オフホワイトの固形物；収率４７％；ｍ．ｐ．１０１−１０３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１２４、３０３２、２９３０、２８５３、１４７５、１４３７、１２１９、１０５１、７６９、７０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９９（ｓ、１−Ｈ）、８．５０−８．４９（ｍ、２−Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８０−７．７８（ｍ、１−Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ、３−Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、４−Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、２−Ｈ）、６．８９（ｓ、１−Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．３３−１．３０（ｍ、４−Ｈ）、１．１６−１．１１（ｍ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１４９．５、１４７．６、１４７．２、１４５．３、１４２．７、１４２．３、１３４．８、１３１．３、１３０．４、１３０．２、１３０．０、１２９．５、１２９．４、１２８．８、１２８．７、１２８．４、１２５．６、１２４．３、１２３．０、５１．４、５０．９、３１．０、３０．９、２９．２、２７．２、２６．９ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
３−（１−（６−（４−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【化５５】
2016517879.tif 000064
オフホワイトの固形物；収率６８％；ｍ．ｐ．１３９−１４０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１２９、３０３０、２９３５、２８６５、１４７１、１４５１、１２１９、１０５３、７６４、７０２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．１４（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．７１（ｓ、１−Ｈ）、８．６０（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ、１−Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、３−Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、４−Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、２−Ｈ）、７．０２（ｓ、１−Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８２（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６１（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．２２（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．０９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１４８．８、１４６．３、１４５．３、１４３．５、１４１．０、１４０．２、１３２．３、１３０．２、１２９．３、１２９．０、１２８．８、１２８．３、１２８．１、１２７．７、１２７．２、１２６．３、１２４．８、１２２．９、１２１．９、４９．６、４９．０、２９．４（２−Ｃ）、２５．２、２５．０ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
アミド誘導体（１３）、（１５）、（１６）、チオアミド（１４）、スルホンアミド誘導体（１７）、（１８）、二級アミン（１９）、尿素（２０）の合成―（スキームｄ）
例１３。アミド（１３）の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、対応するアミン（６）（１ｅｑ）が、乾燥ジクロロメタン（０．４Ｍ）中で溶解した。室温で撹拌しながら、対応するカルボン酸（１．１ｅｑ）が添加され、ＥＤＣｌ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（１ｅｑ）およびＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（１ｅｑ）が添加された。反応混合物は、一晩４０℃で撹拌された。反応の完了後、水が添加され、水液層は、ジクロロメタン（ｘ３）を用いて抽出された。組み合わさ複数の有機層は、２ＭのＮａＯＨ（ｘ１）、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。クルード材料は、溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアミドをもたらした。
【０１３９】
Ｎ−（８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
【化５６】
2016517879.tif 000065
無色のオイル；収率６３％；ＩＲ（ＫＢｒ）３２９５、３１３０、２８５１、１６４１、１５４１、１３１０、８０２、７００ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ、１−Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８４（ｓ、１−Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ１−Ｈ）７．４２−７．２７（ｍ、１０−Ｈ）、５．３８（ｂｒ  ｔ、１−Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２−Ｈ）、３．０７（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．２５−１．０９（ｍ、８−Ｈ）、０．９６（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．０、１５０．７、１４８．６、１４６．２、１４１．９、１４０．９、１３７．６、１３４．５、１３１．７、１３１．５、１３０．３（２−Ｃ）、１３０．１、１２９．３、１２９．１、１２８．５、１２５．３、１２１．５、５２．１、４１．３、３１．８、３０．５、３０．４、３０．３、２８．１、２７．９ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
【化５７】
2016517879.tif 000066
白い固形物；収率５３％；ｍ．ｐ．７２．９−７３．５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２９１、３１３０、２９３０、２８５３、１６３３、１５３９、１４４９、７４３、７００ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１−Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７０（ｓ、１−Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１−Ｈ）、７．２２−７．０６（ｍ、９−Ｈ）、５．４８（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．８８（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６６（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、１．００−０．７６（ｍ、８−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６８．４、１４７．９、１４５．８、１４３．４、１３９．２、１３８．２、１３５．０、１３１．８、１２９．０、１２８．８、１２７．６、１２７．４、１２６．５、１２６．３、１２５．８、１２２．６、１１９．１、４９．３、３８．５、２９．０、２７．７、２７．３、２５．３、２５．１ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
Ｎ−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
【化５８】
2016517879.tif 000067
白い固形物；収率４９％；ｍ．ｐ．９１−９２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３０５、３０６７、２９２２、２８４７、１６４７、１５４１、１３０９、８０９、７０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．４７（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．０／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８５（ｓ、１−Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４３−７．２６（ｍ、９−Ｈ）、５．４８（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２−Ｈ）、３．０７（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８１（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．２３−１．０９（ｍ、４−Ｈ）、１．０５−０．９８（ｍ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．５、１４９．０、１４６．９、１４４．６、１４０．４、１３９．３、１３６．０、１３３．０、１３０．２、１３０．０、１２８．７、１２８．６、１２８．５、１２７．７、１２６．６、１２６．９、１２３．８、１２０．１、５０．４、３９．５、３０．１、２８．８、２６．０（２−Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド
【化５９】
2016517879.tif 000068
白い固形物；収率５８％；ｍ．ｐ．１２３−１２４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３０、３１１９、２９２９、２８５１、１６３１、１５３２、１２８８、８０６、７０９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．５６（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８５（ｓ、１−Ｈ）、７．７６−７．７３（ｍ、２−Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ、４−Ｈ）、６．２４（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．４３（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６０（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．４０−１．２４（ｍ、６−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６７．７、１４９．２、１４７．１、１４４．８、１３４．９、１３３．１、１３１．４、１２８．６、１２７．３、１２６．９、１２５．４、１２０．０、５０．６、３９．９、３０．３、２９．６、２８．６、２６．７、２６．４ｐｐｍ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
メチル２'−（（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）カルバモイル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボン酸
【化６０】
2016517879.tif 000069
無色のオイル；収率９１％；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２８、３０５９、２９３０、１７１５、１６５１、１５３１、１４３６、１２９２、７５５、７０９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５２（ｄｄ、Ｊ＝４．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１６（ｄｔ、Ｊ＝８．０／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８７（ｓ、１−Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．６／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ、１−Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ、５−Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｂｒ  ｔ、１−Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．６８（ｓ、３−Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、１−Ｈ）、２．９６−２．８５（ｍ、１−Ｈ）、１．８７（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２−Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ、４−Ｈ）、０．９９−０．８７（ｍ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．３、１６９．２、１４９．２、１４７．１、１４４．７、１４１．７、１３８．７、１３６．４、１３３．０、１３１．６、１３１．０、１３０．６、１２９．３、１２９．２、１２９．０、１２８．０、１２７．８、１２７．７、１２６．９、１２３．８、１２０．０、５２．５、５０．５、３９．２、３０．２、２９．０、２８．５、２６．２（２−Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
２'−（（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）カルバモイル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボン酸
【化６１】
2016517879.tif 000070
白い固形物；収率８４％；ｍ．ｐ．８１−８２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８１、３０６０、２９２９、２８５４、１７１５、１６５１、１５４８、１２６６、７６０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．９３（ｂｒ  ｓ．１−Ｈ）、８．９２（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．４２（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．９４（ｓ、１−Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ、１−Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、１−Ｈ）、７．３４−７．２４（ｍ、６−Ｈ）、７．０４−７．００（ｍ、２−Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．１５−３．０８（ｍ、１−Ｈ）、２．８８−２．８３（ｍ、１−Ｈ）、１．８１（ｂｒ  ｑｕｉｎｔ、２−Ｈ）、１．１９−１．１２（ｍ、４−Ｈ）、０．９７−０．８７（ｍ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．５、１７０．３、１４７．１、１４５．２、１４３．８、１４０．６、１３９．２、１３５．６、１３４．４、１３２．５、１３０．７、１３０．３、１２９．４、１２９．３、１２８．９、１２７．６、１２７．５（２−Ｃ）、１２４．４、１２０．７、５０．４、３９．３、２９．９、２８．７、２８．２、２６．１、２６．０ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
Ｎ２−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２，２'−ジカルボキサミド
【化６２】
2016517879.tif 000071
白い固形物；収率４４％；ｍ．ｐ．１００−１０１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３５０５、３１７５、２９２９、２８５４、１６５２、１５５８、１４３６、７５９、７０８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１６（ｄｔ、Ｊ＝８．０／２．２Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８５（ｓ、１−Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ、２−Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、６−Ｈ）、７．１４−７．０２（ｍ、３−Ｈ）、５．７４（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ、１−Ｈ）、３．０２−２．９８（ｍ、１−Ｈ）、１．８９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．１２−１．０１（ｍ、８−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．４、１７０．１、１４９．３、１４７．２、１４４．８、１３９．８、１３８．９、１３６．７、１３５．３、１３３．２、１３０．１（２−Ｃ）、１２９．６、１２９．４、１２８．０、１２７．９、１２７．４、１２７．１（２−Ｃ）、１２４．０、１２０．２、５０．６、３９．５、３０．３、２９．１、２８．６、２６．５、２６．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
例１４。チアミド（１４）の製剤の一般的手順
乾燥トルエン（３．０ｍＬ）の対応するアミド（１３）（０．０９４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．０８６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）が添加された。反応は、窒素化で一晩、８０℃で撹拌された。反応の完了後、水が添加され、所望の生成物がＥｔＯＡｃ（ｘ３）を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は，塩水（ｘ１）で洗浄され，硫酸ナトリウムで乾燥され，真空で濃縮された。残留分は、２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製された。
【０１４７】
Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボチオアミド
【化６３】
2016517879.tif 000072
黄色味を帯びたオイル；収率７２％；ＩＲ（ＫＢｒ）３２０９、３０４０、２９２９、１５５８、１４３５、１１７８、９４３、７５５、７０５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．４０−８．３８（ｍ、１−Ｈ）、８．１１（ｄｔ、Ｊ＝６．１／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８４（ｓ、１−Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．４／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４４−７．２１（ｍ、１０−Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．４０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．２０−１．１２（ｍ、６−Ｈ）、０．９０（ｂｒ  ｑｕｉｎｔ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２００．１、１４８．９、１４６．８、１４４．５、１４２．４、１３９．９、１３７．１、１３３．０、１３０．２、１２９．９、１２９．７、１２８．６、１２８．５、１２７．５、１２７．４、１２６．８、１２３．８、１２０．０、５０．４、４６．３、３０．１、２８．５、２７．０、２６．４、２６．１ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
例１５。２−ヨードベンズアミド（１５）の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、対応するアミン（６）（１ｅｑ）が、乾燥ジクロロメタン（０．４Ｍ）中で溶解した。室温で撹拌する間に、２−ヨード安息香酸（１．１ｅｑ）が添加され、ＥＤＣｌ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（１ｅｑ）およびＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（１ｅｑ）が添加された。反応混合物は、一晩４０℃で撹拌された。反応の完了後、水が添加され、水液層は、ジクロロメタン（ｘ３）を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、２ＭのＮａＯＨ（ｘ１）、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。クルード材料は、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアミドをもたらした。化合物は、ＥｔＯＡｃにより結晶化した。
【０１４９】
２−ヨード−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド
【化６４】
2016517879.tif 000073
白い固形物；収率６４％；ｍ．ｐ．１０６−１０８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３１、３１２０、２９２９、２８５２、１６３１、１５３３、１２８９、８０６、７０９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ、１−Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８６−７．８３（ｍ、２−Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、３−Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、１−Ｈ）、５．７９（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．４５（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６６−１．６１（ｍ、４−Ｈ）、１．４２（ｂｒ  ｓ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．５、１４８．９、１４６．８、１４４．４、１４２．５、１３９．５、１３２．９、１３０．７、１２８．０（２−Ｃ）、１２６．８、１２３．７、１２０．２、９２．５、５０．４、３９．７、３０．１、２９．１、２８．４、２６．６、２６．２ｐｐｍ。
【０１５０】
例１６。２−アリールベンズアミド（１６）の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、適切な市販のボロン酸（１．３ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）が、２５℃で１：１のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０，１５Ｍ）の対応する２―ヨードベンズアミド誘導体（１５）（１ｅｑ）の撹拌された溶液に添加された。混合物は，９０℃で２４〜４８時間加熱された。反応の完了後、混合物は濾過された。
濾過液の溶媒は、回転蒸発により除去され、もたらされた水液層は、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）を用いて抽出された。
（３−カルボキシフェニルボロン酸または４−カルボキシフェニルボロン酸が反応に使用され、もたらされた水液層は、抽出前に３ＭのＨＣｌにより滴下で酸性化してｐＨ４になった。
組み合わされた複数の有機層は、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、カラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のアミドをもたらした。
【０１５１】
２'−（（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）カルバモイル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボン酸
【化６５】
2016517879.tif 000074
化合物は、９５：５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨおよび８：２のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オフホワイトの固形物；収率５３％；ｍ．ｐ．１７２−１７５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３０６７、２９２８、２８５４、１７０５、１６３８、１５５６、１２６５、１２４１、７５７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．０３（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．５０（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、８．０８（ｓ、１−Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．５７−７．４０（ｍ、７−Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、２−Ｈ）、１．２８−１．２１（ｍ、６−Ｈ）、１．０４−０．９７（ｍ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１７２．７、１７０．７、１４９．５、１４７．２、１４５．３、１４２．０、１４０．４、１３８．０、１３４．９、１３３．７、１３２．３、１３１．２、１３１．０（２−Ｃ）、１２９．８、１２９．４、１２８．８、１２８．７、１２６．２、１２３．２、１２１．２、５１．６、４０．７、３１．２、２９．８、２９．７、２７．６、２７．３ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。
【０１５２】
２'−（（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）カルバモイル）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボン酸
【化６６】
2016517879.tif 000075
化合物は、９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨおよび８：２のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物；収率４２％；ｍ．ｐ．１３４−１３５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３０５５、２９３５、２８５８、１７０４、１５４１、１４３８、１２８７、７５６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．０４（ｓ、１−Ｈ）、８．７８（ｓ、１−Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、８．０８（ｂｒ  ｔ、１−Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、６−Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、３．０１（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８２（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、１．２２−１．１７（ｍ、８−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１６９．１、１６８．１、１４８．９、１４６．４、１４４．０、１４３．６、１３８．４、１３７．６、１３４．０、１３２．６、１３１．６、１２９．８、１２９．４、１２９．２、１２８．４、１２７．８、１２７．０、１２４．２、１２２．２、４９．８、２９．７、２８．６、２８．３、２６．３、２５．９ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。
【０１５３】
２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド
【化６７】
2016517879.tif 000076
化合物は、９８：２のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨおよび９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、青白い黄色いオイル；収率６４％；ＩＲ（ＫＢｒ）３２４４、３０５６、２９３２、２８５５、１６４６、１５４２、１４６７、８１１、７５９、７１１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．００（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５６−８．４８（ｍ、４−Ｈ）、８．２８（ｄｔ、Ｊ＝７．９／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８６（ｄｔ、Ｊ＝７．９／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．５４．７．４２（ｍ、６−Ｈ）、４．５７（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、２−Ｈ）、１．３４−１．３０（ｍ、６−Ｈ）、１．１３−１．１１（ｍ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１７２．３、１４９．７（２−Ｃ）、１４９．０、１４７．３、１４５．４、１３８．３、１３８．２、１３７．１、１３５．０、１３１．４、１３１．３、１２９．５、１２９．１、１２８．９（２−Ｃ）、１２５．７、１２５．１、１２３．２、５１．７、４０．７、３１．２、３０．０、２９．７、２７．８、２７．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。
【０１５４】
２'−メチル−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
【化６８】
2016517879.tif 000077
化合物は、３：７のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、青白い黄色いオイル；収率７５％；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８６、３０５７、２９３２、２８５７、１６５１、１５２９、１４５６、１４３８、１３０８、７５７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ、１−Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２１（ｄｔ、Ｊ＝８．０／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．９／１、５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８４（ｓ、１−Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、１−Ｈ）、７．２７−７．１６（ｍ、７−Ｈ）、５．２４（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝７、３Ｈｚ、２−Ｈ）、３．１２−３．０３（ｍ、２−Ｈ）、２．０８（ｓ、３−Ｈ）、１、９３（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．５９（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ、４−Ｈ）、１．０６−１．０２（ｍ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６８．２．１５５．３、１４９．３、１４７．２、１４４．８、１４０．５、１３９．１、１３６．４、１３５．０、１３３．１、１３０．６、１３０．５（２−Ｃ）、１２９．５、１２９．３、１２８．３、１２７．９、１２６．３、１２３．９、１２０．０、５０．６、３９．６、３０．３、２９．０、２８．６、２６．５、２６．４、２０．２ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。＋
【０１５５】
例１７。２−ブロモベンゼンスルホンアミド（１７）の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、対応するアミン（６）（１ｅｑ）が、乾燥ジクロロメタン（０．２Ｍ）中で溶解した。冷却された（０℃）溶液に、ＴＥＡ（２ｅｑ）および２−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（１．１ｅｑ）が添加された。もたらされた混合物は、一晩室温で撹拌された。
反応の完了後、水が添加され、生成物は、ジクロロメタン（ｘ２）を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は，塩水で洗浄され，硫酸ナトリウムで乾燥され，真空で濃縮された。クルードは、３：７のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望の２−ブロモベンゼンスルホンアミドをもたらした。
【０１５６】
２−ブロモ−Ｎ−（８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチル）ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2016517879.tif 000078
オレンジ色のオイル；収率５９％；ＩＲ（ＫＢｒ）３１３１、２９３０、２８５７、１５７４、１４４６、１３３０、１１６１、７６３、７０８、５８７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８３（ｓ、１−Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、３−Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１−Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．８８（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．４７（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．２９−１．２２（ｍ、８−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．１、１４７．０、１４４．７、１３８．９、１３５．１、１３３．７、１３３．０、１３１．６、１２７．９、１２６．９、１２３．８、１２０．１、１１９．７、５０．５、４３．２、３０．２、２９．４、２８．７（２−Ｃ）、２６．３（２−Ｃ）ｐｐｍ。
【０１５７】
２−ブロモ−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）ベンゼンスルホンアミド
【化７０】
2016517879.tif 000079
オレンジ色のオイル；収率８２％；ＩＲ（ＫＢｒ）３１２８、２９３４、２８５８、１５７４、１４４６、１３２９、１１６１、７６２、７０８、５８６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８３（ｓ、１−Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、３−Ｈ）、５．１０（ｂｒ  ｔ、１−Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．８８（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９３（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．４６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．３０（ｂｒ  ｓ、６−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．２、１４７．１、１４４．８、１３８．９、１３５．１、１３３．８、１３３．１、１３１．７、１２８．０、１２７．０、１２３．９、１２０．１、１１９．７、５０．５、４３．２、３０．２、２９．４、２８．４、２６．３、２６．２ｐｐｍ。
【０１５８】
２−ブロモ−Ｎ−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
【化７１】
2016517879.tif 000080
青白い黄色いオイル；収率７３％；ＩＲ（ＫＢｒ）３１３２、２９３５、２８６０、１５７４、１４４７、１３３０、１１６２、１０２６、７６４、７０８、５８９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１８（ｄｔ、Ｊ＝７．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．３５／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８５（ｓ、１−Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．３／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．６３−７．３５（ｍ、３−Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１−Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．８７（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．４５−１．２８（ｍ、６−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．１、１４７．０、１４４．６、１３８．８、１３５．１、１３３．８、１３３．０、１３１．６、１２７．９、１２６．９、１２３．８、１２０．２、１１９．７、５０．３、４３．２、４３．０、３０．１、２９．２、２５．８ｐｐｍ。
【０１５９】
例１８。ビフェニルスルホンアミド（１８）の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、フェニルボロン酸（１．５ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（最少量のＨ２Ｏに溶解された）（３ｅｑ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）が、２５℃の乾燥ＤＭＦ（０，１５Ｍ）中の対応する２−ブロモベンゼンスルホンアミド誘導体（１７）（１ｅｑ）の撹拌された溶液に添加された。
反応は、９０℃で４８時間、強力に撹拌された。反応の完了後、混合物は濾過された。濾過液は、水で希釈され、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）を用いて抽出された。
組み合わされた複数の有機層は、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。最後に、クルード材料は、３：７のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望のビフェニルスルホンアミドをもたらした。
【０１６０】
Ｎ−（８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチル）ビフェニル−２−スルホンアミド
【化７２】
2016517879.tif 000081
黄色いオイル；収率４９％；ＩＲ（ＫＢｒ）３０５７、２９２９、２８５６、１４６５、１３２５、１１５８、７６１、７０２、５８８、５４２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ、１−Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．０／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８３（ｓ、１−Ｈ）、７．５９−７．３１（ｍ、９−Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２−Ｈ）、２．５７（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９３（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２−Ｈ）、１．５５（ｂｒ  ｓ、６−Ｈ）、１．２８（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、１．２１−１．１２（ｍ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．１、１４７．０、１４４．６、１４０．１、１３８．９、１３８．０、１３３．０、１３２．３、１３２．２、１２９．４、１２９．２、１２８．６、１２８．２、１２８．０、１２６．９、１２３．８、１２０．１、５０．５、４２．９、３０．２、２９．３、２８．７（２−Ｃ）、２６．２（２−Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）ビフェニル−２−スルホンアミド
【化７３】
2016517879.tif 000082
黄色いオイル；収率３２％；ＩＲ（ＫＢｒ）３０５５、２９３３、２８５８、１４６５、１４３７、１３２６、１１５９、１１２０、７２２、５４２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ、１−Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８２（ｓ、１−Ｈ）、７．５９−７．３１（ｍ、９−Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１−Ｈ）、２．５７（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９１（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．２４−１．１５（ｍ、８−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．３、１４７．１、１４４．８、１４０．１、１３９．０、１３８．０、１３３．１、１３２．４、１３２．２、１２９．５、１２９．２、１２８．７、１２８．４、１２８．１、１２６．９、１２３．９、１２０．０、５０．５、４２．８、３０．２、２９．２、２８．３、２６．３、２６．１ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
Ｎ−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）ビフェニル−２−スルホンアミド
【化７４】
2016517879.tif 000083
無色のオイル；収率８０％；ＩＲ（ＫＢｒ）３３０５、３０６７、２９２２、２８４７、１６４７、１５４１、１３０９、８０９、７０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｓ、１−Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８３（ｓ、１−Ｈ）、７．６０−７．２８（ｍ、９−Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６、４Ｈｚ、２−Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６、４Ｈｚ、１−Ｈ）、２．５５（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８７（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．３８−１．１０（ｍ、６−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．３、１４７．１、１４４．８、１４０．１、１３８．９、１３７．９、１３３．１、１３２．４、１３２．２、１２９．５、１２９．２、１２８．７、１２８．４、１２８．１、１２６．９、１２３．８、１２０．０、５０．４、４２．７、３０．１、２９．２、２５．９、２５．８ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
例１９。二級アミン（１９）の製剤の一般的手順
窒素雰囲気下で、ビフェニル−２−カルボアデルヒド（１ｅｑ）およびＮａ２ＳＯ４（１０ｅｑ）が、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）の対応する中間体（６）（１ｅｑ）の撹拌された溶液に添加された。混合物は、室温で２時間撹拌され、次に固形物は濾過された。
濾過液は真空で濃縮され、残留分はＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中で溶解した。冷却された（０℃）混合物に対して、ＮａＢＨ４（１．１ｅｑ）が少量ずつ添加され、反応は、室温で１時間撹拌された。
溶媒は真空で蒸発し、クルード材料は、ＥｔＯＡｃおよび８：２のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、所望の二級アミンをもたらした。
【０１６４】
Ｎ−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクタン−１−アミン
【化７５】
2016517879.tif 000084
無形固形物；収率４４％；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１０、３０５８、２９２６、２８５４、１４７６、１４６１、１２１８、１０４９、７５４、７０６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝４．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２１（ｄｔ、Ｊ＝７．９／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８１（ｓ、１−Ｈ）、７．４８−７．２１（ｍ、１０−Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．７３（ｓ、２−Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８１（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、１．３７−１．２１（ｍ、１０−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．２、１４７．０、１４４．７、１４１．８、１４１．２、１３７．２、１３３．０、１３０．１、１２９．２、１２９．１、１２８．２、１２７．６、１２７．１、１２７．０、１２６．９、１２３．８、１１９．９、５１．３、５０．６、４９．１、３０．３、２９．６、２９．２、２８．９、２７．１、２６．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
Ｎ−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプタン−１−アミン
【化７６】
2016517879.tif 000085
白い固形物；収率６８％；ｍ．ｐ．８６−９１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２９５、３１２３、２９２６、２８５５、２８１２、１４７６、１４３４、１１２３、８１５、７６３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝４．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２１（ｄｔ、Ｊ＝７．９／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８１（ｓ、１−Ｈ）、７．４２−７．２４（ｍ、１０−Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、３．７２（ｓ、２−Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９３（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．７１（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、１．３６−１．２３（ｍ、８−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．２、１４７．１、１４４．７、１４１．８、１４１．３、１３７．６、１３３．１、１３０．２、１２９．２、１２９．１、１２８．３、１２７．６、１２７．１、１２７．０、１２６．９、１２３．９、１１９．９、５１．５、５０．６、４９．２、３０．３、２９．８、２８．９、２７．０、２６．５ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
Ｎ−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキサン−１−アミン
【化７７】
2016517879.tif 000086
白い固形物；収率６１％；ｍ．ｐ．５５−５８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２５、３０５８、２９２５、２８５７、１４７４、１４５２、１２２３、８０８、７６０、７０３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝４．６／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２０（ｄｔ、Ｊ＝７．９／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８０（ｓ、１−Ｈ）、７．５０−７．１９（ｍ、１０−Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．７２（ｓ、２−Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝６．７、２−Ｈ）、１．９２（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．６６（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、１．３８−１．２５（ｍ、６−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．２、１４７．１、１４４．７、１４１．８、１４１．３、１３７．５、１３３．１、１３０．２、１２９．２、１２９．１、１２８．３、１２７．６、１２７．２、１２７．０、１２６．９、１２３．９、１１９．９、５１．４、５０．５、４９．０、３０．３、２９．６、２６．６、２６．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
例２０。尿素（２０）の製剤の一般的手順  ビフェニル−２−イソシアネート（１ｅｑ）が、ＣＨ３ＣＮ（０．１５Ｍ）における対応する中間体（６）（１ｅｑ）の撹拌された溶液に滴下に添加された。もたらされた混合物は、一晩室温で撹拌された。反応の完了後、混合物は、０℃で１５分間冷却され、次にもたらされた沈殿物は濾過された。固形物は、Ｅｔ２Ｏで数回洗浄され、真空で乾燥され、所望の尿素をもたらした。
【０１６８】
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチル）尿素
【化７８】
2016517879.tif 000087
白い固形物；収率８５％；ｍ．ｐ．９０−９５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３６１、３２９０、３０５６、２９３４、２８５６、１６８６、１５５６、１４４８、１２２４、７５７、７０４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ、１−Ｈ）、８．９５（ｓ、１−Ｈ）、８．５２（ｓ、１−Ｈ）、８．１８（ｄｔ、Ｊ＝８．０／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８６−７．８３（ｍ、２−Ｈ）、７．３９−７．１２（ｍ、９−Ｈ）、６．２５（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、３．０９（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９３（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、１０−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．９、１４８．９、１４６．９、１４４．６、１３８．８、１３５．９、１３３．３、１３３．１、１３０．４、１２９．３、１２８．８、１２８．４、１２７．５、１２７．０、１２３．８、１２３．７、１２２．６、１２０．１、５０．５、４０．３、３０．２、３０．０、２８．９、２８．７、２６．６、２６．３ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）尿素
【化７９】
2016517879.tif 000088
白い固形物；収率７８％；ｍ．ｐ．１４８−１５０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３７６、３２９５、３１２２、２９３４、２８５４、１６７８、１５３７、１４４９、１２１７、８１０、７６４、７０６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９９（ｓ、１−Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．４８（ｓ、１−Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．０／４．９、１−Ｈ）、７．４２−７．２６（ｍ、６−Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１−Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．４２−１．３５（ｍ、８−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１５８．９、１４９．５、１４７．２、１４５．４、１４０．５、１３７．０、１３６．０、１３４．９、１３１．４、１３０．３、１２９．８、１２９．０、１２８．８、１２８．５、１２５．６、１２５．３、１２５．２、１２３．０、５１．５、４０．７、３１．２、３１．０、２９．７、２７．６、２７．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）尿素
【化８０】
2016517879.tif 000089
白い固形物；収率５４％；ｍ．ｐ．１５６−１５９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３７０、３２８０、３１１６、２９３４、２８５３、１６９４、１５４１、１４３５、１２２２、７６４、７００ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．００（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５１（ｄｄ、Ｊ＝４．４９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．４９（ｓ、１−Ｈ）、８．２７（ｄｔ、Ｊ＝８．２／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．０／１．２Ｈｚ、１−Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９／４．９／０．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４５−７．２６（ｍ、６−Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．６／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．１３（ｔｄ、Ｊ＝７．３／１．２Ｈｚ、１−Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．４５−１．３６（ｍ、６−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１５８．９、１４９．５、１４７．２、１４５．３、１４０．６、１３７．０、１３６．１、１３４．９、１３１．４、１３０．３、１２９．８、１２９．０、１２８．８、１２８．５、１２５．６、１２５．３、１２５．２、１２３．１、５１．５、４０．６、３１．２、３０．９、２７．１（２−Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
アミド（２７）およびエーテル（２８）の合成―（スキームｅ）
例２１。メチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）アセテート（２１）の製剤
【化８１】
2016517879.tif 000090
窒素雰囲気下で、ＳＯＣｌ２（０．５５ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）が、０℃のＭｅＯＨ（８５．０ｍＬ）の２−（４−（ブロモメチル）フェニル）酢酸（８．６５ｇ、３７．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌された懸濁液に滴下で添加された。混合物は、室温で２時間撹拌され、次に水で希釈された。溶媒は真空で部分的に除去され、もたらされた水相は、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮され、収率９０％のオフホワイトの無形固形物として、８．２３ｇの生成物をもたらした。これは、更に精製することなく、次の段階において使用された。
ＩＲ（ＫＢｒ）２９９８、２９５１、１７３６、１４３５、１１６０、１０１２、６０２；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、４．４８（ｓ、２−Ｈ）、３．６９（ｓ、３−Ｈ）、３．６２（ｓ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．７、１３６．７、１３４．３、１２９．８、１２９．３、５２．１、４０．９、３３．２ｐｐｍ。
【０１７２】
例２２。メチル２―（４−（アジドメチル）フェニル）アセテート（２２）の製剤。
【化８２】
2016517879.tif 000091
表題の化合物は、例１の一般的手順に従ってエステル（２１）から製剤された。
黄色味を帯びたオイル；収率９３％；ＩＲ（ＫＢｒ）３０３０、２９６０、２０９９、１７３８、１２５９、１１５９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｂｒ、ｓ、４−Ｈ）、４．３２（ｓ、２−Ｈ）、３．６９（ｓ、３−Ｈ）、３．６３（ｓ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．７、１３４．３、１３４．１、１２９．７、１２８．４、５４．４、５２．０、４０．８ｐｐｍ。
【０１７３】
例２３。メチル２−（４−（（４−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェニル）アセテート（２３）の製剤
【化８３】
2016517879.tif 000092
表題の化合物は、例２の一般的手順に従ってアジド（２２）から製剤された。化合物は、白い固形物；収率８７％；ｍ．ｐ．１７６−１７８℃ｄｅｃ．；ＩＲ（ＫＢｒ）３１２３、２９８９、１７２１、１４４５、１２６３、１０２３、８１０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．５５（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．１５（ｂｒ  ｄ、１−Ｈ）、７．７５（ｓ、１−Ｈ）、７．２７（ｂｒ  ｓ、５−Ｈ）、５．５５（ｓ、２−Ｈ）、３．６６（ｓ、３−Ｈ）、３．６１（ｓ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．６、１４９．３、１４７．２、１４５．３、１３５．０、１３３．５、１３３．０、１３０．２、１２８．４、１２６．７、１２３．８、１２０．０、５４．１、５２．１、４０．８ｐｐｍとして沈殿した。
【０１７４】
例２４。２−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェニル）エタノール（２４）の製剤
【化８４】
2016517879.tif 000093
表題の化合物は、例４の一般的手順に従って（２３）から製剤された。
クルード材料は、ＥｔＯＡｃおよび９８：２のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物；収率７２％；ｍ．ｐ．１３５−１３７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３９２、３１１８、２９５０、１４４９、１２１７、１０４９、８１６、７６７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ、１−Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７４（ｓ、１−Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．９／４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、７．２７（ｂｒ  ｓ、４−Ｈ）、５．５７（ｓ、２−Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．３、１４７．０、１４５．２、１３９．９、１３３．１、１３２．６、１３０．０、１２８．５、１２６．８、１２３．９、１１９．９、６３．４、５４．２、３８．９ｐｐｍをもたらした。
【０１７５】
例２５。３−（１−（４−（２−アジドエチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン（２５）の製剤
【化８５】
2016517879.tif 000094
表題の化合物は、例５の一般的手順に従って（２４）から製剤された。
クルード材料は、２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オフホワイトの固形物；収率９３％；ｍ．ｐ．１０６−１０８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１２０、２９４２、２１２７、１４４９、１２１７、１０４９、７６４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７２（ｓ、１−Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ、５−Ｈ）、５．５８（ｓ、２−Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．３、１４７．１、１４５．２、１３９．１、１３３．０、１３２．９、１２９．８、１２８．６、１２６．８、１２３．８、１１９．９、５４．１、５２．３、３５．１ｐｐｍをもたらした。
【０１７６】
例２６。２−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェニル）エタンアミン（２６）の製剤
【化８６】
2016517879.tif 000095
表題の化合物は、例６の一般的手順に従って（２５）から製剤された。
白い固形物；収率９１％；ｍ．ｐ．１５２−１５３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３０４、３１１９、２８６４、１５５２、１４４９、１３２８、７６７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ、１−Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１６（ｄｔ、Ｊ＝７．９／１．９Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７３（ｓ、１−Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ、５−Ｈ）、５．５５（ｓ、２−Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．４、１４７．２、１４５．３、１４１．１、１３３．０、１３２．４、１２９．８、１２８．４、１２６．９、１２３．７、１１９．９、５４．３、４３．５、３９．９ｐｐｍ。
【０１７７】
例２７。Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド（２７）の製剤
【化８７】
2016517879.tif 000096
表題の化合物は、例１３の一般的手順に従って、（２６）およびビフェニル−２−カルボン酸から製剤された。
クルード材料は、５：５のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物；収率６６％；ｍ．ｐ．１４８−１４９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３０２、３０６４、２９３９、１６４４、１５３１、１４４９、１０５３、７４４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１６（ｄｔ、Ｊ＝６．１／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７１（ｓ、１−Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４７−７．３１（ｍ、９−Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、５．５２（ｓ、２−Ｈ）、５．２５（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、３．４１（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．７、１４９．３、１４７．１、１４５．２、１４０．２、１３９．７、１３９．３、１３５．８、１３３．０、１３２．６、１３０．３、１３０．２、１２９．５、１２８．８、１２８．７、１２８．６、１２８．４、１２７．９、１２７．７、１２６．８、１２３．８、１１９．９、５４．１、４０．８、３４．９ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。
【０１７８】
例２８。３−（１−（４−（２−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）エチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン（２８）の製剤
【化８８】
2016517879.tif 000097
窒素雰囲気下で、２−フェニルフェノール（０．１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（０．１９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、およびＤＩＡＤ（０．１４ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）が、０℃の乾燥ＴＨＦ（４．０ｍＬ）で、アルコール（２４）（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ１ｅｑ）の撹拌された溶液に添加された。反応混合物は、室温で２４時間、撹拌された。反応の完了後、溶媒は真空で蒸発した。
クルード材料は、５：５のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよび３：７のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、収率８５％の白い固形物として、０．２６ｇの生成物をもたらした。化合物は、ＥｔＯＡｃ；ｍ．ｐ．１４０−１４１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３０６０、２９１６、１４８４、１４３３、１２３６、１１２３、１０２９、７６０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ、１−Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１−Ｈ）、７．６９（ｓ、１−Ｈ）、７．４１−７．２５（ｍ、８−Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、４−Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１−Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１−Ｈ）、５．５５（ｓ、２−Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２−Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．７、１４９．４、１４７．２、１４５．３、１３９．８、１３８．５、１３３．１、１３２．４、１３１．０、１３０．７、１３０．２、１２９．８、１２８．７、１２８．３、１２７．９、１２６．９、１２６．８、１２３．８、１２１．２、１１９．８、１１２．３、６８．９、５４．３、３５．６ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋により結晶化した。
【０１７９】
化合物（２９〜３４）の合成―（スキームｆ）
例２９。４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル（２９）の製剤
【化８９】
2016517879.tif 000098
表題の化合物は、例１１の一般的手順に従って（２４）から製剤された。
クルード材料は、５：５のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよび３：７のｅＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物；収率７６％；ｍ．ｐ．１３１−１３２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１００、３０６１、１７２１、１５４４、１４５２、１２３０、１０８２、７４９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｓ、１−Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１６（ｄｔ、Ｊ＝８．０／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７２（ｓ、１−Ｈ）、７．４４−７．１０（ｍ、１４−Ｈ）、６．５８（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、５．５６（ｓ、２−Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．５、１４９．４、１４７．１、１４５．３、１３８．９、１３８．２、１３４．７、１３３．１、１３２．８、１３１．８、１３０．３、１２９．９、１２９．３、１２９．２、１２８．６、１２８．４、１２８．０、１２６．８、１２３．８、１２３．７、１１９．９、６５．４、５４．２、３５．２ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。
【０１８０】
例３０。３−（１−（４−（２−（４−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン（３０）の製剤
【化９０】
2016517879.tif 000099
表題の化合物は、例１２の一般的手順に従って（２５）および２−エチニルビフェニルから製剤された。
クルード材料は、２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物；収率６８％；ｍ．ｐ．１３９−１４１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１２８、３０５５、２９３９、１４４９、１２２６、１０５２、８１２、７６７、７０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１−Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝４．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．４５（ｓ、１−Ｈ）、８．２２（ｄｔ、Ｊ＝８．２／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７６−７．７３（ｍ、１−Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０／４．９／０．９Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、２−Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ、６−Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ、４−Ｈ）、６．７２（ｓ、１−Ｈ）、５．５２（ｓ、２−Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１４９．６、１４７．５、１４７．４、１４５．８、１４２．８、１４２．２、１３９．３、１３５．２、１３４．８、１３１．３、１３０．４、１３０．３、１３０．１、１３０．０、１２９．５、１２９．３、１２８．７、１２８．６、１２８．３、１２５．４、１２４．４、１２３．０、１１８．９、５４．８、５２．１、３６．８ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。
【０１８１】
例３１。１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）尿素（３１）の製剤
【化９１】
2016517879.tif 000100
表題の化合物は、例２０の一般的手順に従って（２６）から製剤された。
白い固形物；収率８４％；ｍ．ｐ．２０８−２１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２９、１６２５、１５７０、１４３５、１２７９、１０４９、７４４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ、１−Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７１（ｓ、１−Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４０−７．１０（ｍ、１３−Ｈ）、５．９９（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、５．５５（ｓ、２−Ｈ）、４．５５（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、３．４２（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２−Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．５、１４９．４、１４７．３、１４５．２、１４０．３、１３８．７、１３５．６、１３４．０、１３３．１、１３２．８、１３０．６、１２９．８、１２９．４、１２９．１、１２８．６、１２８．５、１２７．９、１２７．０、１２４．４、１２３．８、１２３．１、１１９．９、５４．３、４１．６、３６．１ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
例３２。Ｎ−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェニル）エタンアミン（３２）の製剤
【化９２】
2016517879.tif 000101
表題の化合物は、例１９の一般的手順に従って（２６）から製剤された。
クルード材料は、２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよび９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、青白い黄色味を帯びたオイル；収率４４％；ＩＲ（ＫＢｒ）３３０４、３０５５、２９２５、１４７７、１４５３、１０４９、７５３、７０５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ、１−Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１５（ｄｔ、Ｊ＝８．０／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７０（ｓ、１−Ｈ）、７．４５−７．１３（ｍ、１４−Ｈ）、５．５５（ｓ、２−Ｈ）、３．７２（ｓ、２−Ｈ）、２．７１−２．６８（ｍ、４−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．３、１４７．１、１４５．２、１４１．９、１４１．３（２−Ｃ）、１３７．５、１３３．１、１３２．２、１３０．２、１２９．７、１２９．２、１２９．１、１２８．４、１２８．３、１２７．６、１２７．２、１２７．１、１２６．８、１２３．８、１２０．０、５４．３、５１．４、５０．３、３６．１ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。
【０１８３】
例３３。２−ブロモ−Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）ベンゼンスルホンアミド（３３）の製剤
【化９３】
2016517879.tif 000102
表題の化合物は、例１７の一般的手順に従って（２６）から製剤された。
クルード材料は、２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、黄色の固形物；収率７９％；ｍ．ｐ．１０４−１０６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３０５８、２８６７、１５７４、１４３５、１３２９、１１６１、７６０、５８３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｓ、１−Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７（ｓ、１−Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４６−７．３１（ｍ、３−Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、２−Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、２−Ｈ）、５．５４（ｓ、２−Ｈ）、５．２２（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、３．１６（ｍ、２−Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．２、１４７．０、１４５．２、１３８．７、１３８．６、１３５．１、１３３．８、１３３．２、１３３．１、１３１．６、１２９．７、１２８．６、１２７．９、１２６．８、１２３．８、１２０．１、１１９．７、５４．１、４４．２、３５．５ｐｐｍをもたらした。
【０１８４】
例３４。Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド（３４）の製剤
【化９４】
2016517879.tif 000103
窒素雰囲気下で、フェニルボロン酸（０．０５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）が、２５℃の１：１のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の２−ブロモベンゼンスルホンアミド（３３）（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌された溶液に添加された。
混合物は、９０℃で４８時間加熱された。反応の完了後、溶媒は、回転蒸発により蒸発され、もたらされた水液層は、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）を用いて抽出された。
組み合わされた複数の有機層は、２ＭのＮａＯＨ（ｘ２）、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。クルード材料は、５：５のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよび３：７のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、無色のオイル；収率６０％；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３４、２９４５、１５１６、１４０６、１３２５、１１５８、１０２４、７０４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｓ、１−Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．０／２．１Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７３（ｓ、１−Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ、７−Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、５．５５（ｓ、２−Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１−Ｈ）、２．８５（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．３、１４７．０、１４５．２、１４０．２、１３８．９、１３８．８、１３７．９、１３３．０、１３２．９、１３２．４、１３２．２、１２９．６、１２９．４、１２９．０、１２８．５、１２８．２、１２８．０（２−Ｃ）、１２６．７、１２３．８、１２０．０、５４．０、４３．９、３５．５ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋の生成物０．０８ｇをもたらした。
【０１８５】
アミド（３８）の合成―（スキームｇ）
例３５。２−（４−（アミノメチル）フェニル）エタノールの製剤（３５）
【化９５】
2016517879.tif 000104
表題の化合物は、例４の一般的手順に従って（２２）から製剤された。
クルード材料は、９８：２の濃縮の液を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、青白い黄色味を帯びたオイル；収率３８％；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８３、３０２４、２９３７、２８６７、１５７０、１５１３、１０４８、８１４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．７３（ｓ、２−Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１４１．１、１３９．０、１３０．２、１２８．５、６４．２、４６．３、３９．９ｐｐｍをもたらした。
【０１８６】
例３６。Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル）−［１−１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド（３６）の製剤
【化９６】
2016517879.tif 000105
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）の溶液（３５）（０．２７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に対して、ビフェニル−２−カルボン酸（０．３９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、およびＥｔＯＡｃ（１．２８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のプロパンホスホン酸無水酸物（ＰＰＡＡ）溶液５０％が、次に０℃で添加された。
反応は、５０℃で２４時間、窒素雰囲気下で撹拌された。反応は、水との希釈により強められ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、ＮａＯＨ２Ｍ（ｘ２）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。
クルード材料は、３：７のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、青白い黄色味を帯びたオイル；収率４９％；ＩＲ（ＫＢｒ）３３０２、３０５４、２９２８、１６４４、１５２９、１３０８、１０４４、７４３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．３／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ、８−Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、５．５１（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２−Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．６、１４０．５、１３９．６、１３７．９、１３７．５（２−Ｃ）、１３０．４、１３０．３、１２９．３、１２８．９、１２８．８（２−Ｃ）、１２８．１、１２７．８、１２７．７、６３．７、４４．０、３８．９ｐｐｍとして０．２９ｇの生成物をもたらした。
【０１８７】
例３７。Ｎ−（４−（２−アジドエチル）ベンジル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド（３７）の製剤
【化９７】
2016517879.tif 000106
表題の化合物は、例５の一般的手順に従って（３６）から製剤された。
クルード材料は、９：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよび８：２のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物；収率６６％；ｍ．ｐ．８８−８９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２６７、３０５７、２９２８、２０９７、１６３６、１５４１、１２９２、１２５１、７４６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ、８−Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、５．３０（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２−Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．５、１４０．３、１３９．６、１３７．３、１３６．１、１３５．７、１３０．３、１３０．２、１２９．０、１２８．８（２−Ｃ）、１２８．２（２−Ｃ）、１２７．８、１２７．７、５２．５、４３．９、３５．０ｐｐｍをもたらした。
【０１８８】
例３８。Ｎ−（４−（２−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）ベンジル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド（３８）の製剤
【化９８】
2016517879.tif 000107
表題の化合物は、例２の一般的手順に従って（３７）から製剤された。
クルード材料は、２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物；収率４８％；ｍ．ｐ．２０４−２０５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２７２、３０６０、２９３０、１６３６、１５４７、１４５１、８０２、７０３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１−Ｈ）、７．５５（ｓ、１−Ｈ）、７．４８−７．３３（ｍ、９−Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２−Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、５．５５（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２−Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．５、１４９．４、１４７．３、１４４．９、１４０．６、１３９．７、１３７．０、１３６．１、１３５．８、１３３．１、１３０．４、１３０．３、１２８．９（２−Ｃ）、１２８．８、１２８．３（２−Ｃ）、１２７．８、１２７．７、１２６．９、１２３．８、１２０．３、５１．８、４３．９、３６．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。
【０１８９】
エーテル（４３）の合成−（スキームｈ）
例３９。メチル２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセテート（３９）の製剤
【化９９】
2016517879.tif 000108
表題の化合物は、例２１の手順に従って、市販の４−（ヒドロキシメチル）フェニル酢酸から製剤された。無色のオイル；収率８２％；ＩＲ（ＫＢｒ）３３７４、３０１１、２９５２、１７３６、１４３６、１２６０、１１６０、１０１３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２−Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、４．６５（ｓ、２−Ｈ）、３．６８（ｓ、３−Ｈ）、３．６１（ｓ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．２、１３９．９、１３３．４、１２９．６、１２７．４、６５．１、５２．２、４０．９ｐｐｍ。
【０１９０】
例４０。メチル２−（４−（（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）メチル）フェニル）アセテート（４０）の製剤
【化１００】
2016517879.tif 000109
表題の化合物は、例２８の一般的手順に従って（３９）から製剤された。
クルード材料は、９８：２のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよび９５：５のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用して、塩基性酸化アルミニウム（ブロックマングレードＩ）のカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物；収率６５％；ｍ．ｐ．７０−７２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３０６４、２９２２、１７３１、１４３４、１２２１、１１６４、１００４、６９８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．５６（ｍ、２−Ｈ）、７．４３−７．２２（ｍ、９−Ｈ）、７．０８−７．０１（ｍ、２−Ｈ）、５．０６（ｓ、２−Ｈ）、３．６９（ｓ、３−Ｈ）、３．６１（ｓ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．８、１５５．５、１３８．５、１３６．１、１３３．３、１３１．３、１３１．０、１２９．６、１２９．３、１２８．６、１２７．９、１２７．０、１２６．９、１２１．３、１１３．３、７０．０、５１．９、４０．７ｐｐｍをもたらした。
【０１９１】
例４１。２−（４−（（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）メチル）フェニル）エタノール（４１）の製剤
【化１０１】
2016517879.tif 000110
表題の化合物は、例４の一般的手順に従って（４０）から製剤された。
クルード材料は、８：２のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物；収率７８％；ｍ．ｐ．５０−５２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１３、３０５７、２９２４、１４３３、１２６５、１２３１、１０３９、７５２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．５７（ｍ、２−Ｈ）、７．４３−７．２６（ｍ、７−Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、２−Ｈ）、７．０８−７．０１（ｍ、２−Ｈ）、５．０５（ｓ、２−Ｈ）、３．８４（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝６、４Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．６、１３８．６、１３８．０、１３５．４、１３１．５、１３１．１、１２９．７、１２９．２、１２８．７、１２８．０、１２７．２、１２７．０、１２１．４、１１３．５、７０．３、６３．６、３８．９ｐｐｍをもたらした。
【０１９２】
例４２。２−（（４−（２−アジドエチル）ベンジル）オキシ）−１，１'−ビフェニル（４２）の製剤
【化１０２】
2016517879.tif 000111
表題の化合物は、例５の一般的手順に従って（４１）から製剤された。
クルード材料は、９８：２のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、無色のオイル；収率６８％；ＩＲ（ＫＢｒ）３０２５、２９２５、２０９８、１４８１、１４３４、１２６３、１２２６、７５３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、７．４４−７．２６（ｍ、７−Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、７．０９−７．０１（ｍ、２−Ｈ）、５．０６（ｓ、２−Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．７、１３８．６、１３７．５、１３５．９、１３１．６、１３１．２、１２９．８、１２８．９、１２８．７、１２８．０、１２７．３、１２７．０、１２１．５、１１３．６、７０．４、５２．５、３５．２ｐｐｍをもたらした。
【０１９３】
例４３。３−（１−（４−（（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）メチル）フェネチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン（４３）の製剤
【化１０３】
2016517879.tif 000112
表題の化合物は、例２の一般的手順に従って（４２）から製剤された。
クルード材料は、５：５のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白・灰色の固形物；収率５７％；ｍ．ｐ．１３６−１３７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３０６１、２８５８、１４８１、１４３５、１２６４、１２３０、１０５１、７００ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１３（ｄｔ、Ｊ＝７．６／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、３−Ｈ）、７．４０−７．２３（ｍ、８−Ｈ）、７．０９−６．９９（ｍ、３−Ｈ）、５．０４（ｓ、２−Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．６、１４９．４、１４７．２、１４４．６、１３８．６、１３６．５、１３６．３、１３３．１、１３１．６、１３１．２、１２９．８、１２８．９、１２８．７、１２８．０、１２７．６、１２７．１、１２６．９、１２３．９、１２１．６、１２０．４、１１３．６、７０．３、５１．９、３６．５ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。
【０１９４】
アミド（４９）およびエーテル（５０）の合成―（スキームｉ）
例４４。３−（４−アミノフェニル）プロパン−１−オール（４４）の製剤
【化１０４】
2016517879.tif 000113
窒素雰囲気下のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オール（５．００ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ラネーニッケル（水中の４ｍＬのスラリ）が添加された。反応混合物は、水素雰囲気下で、室温で一晩撹拌された。反応の完了後、懸濁液は、セライトのパッドを通して濾過され、フィルタケーキは、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨにより洗浄された。濾過液は、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮され、オレンジ色のオイルとして４．０９ｇの生成物；収率９７％；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３２、２９３６、１６２３、１５１７、１２６７、１０５６、８２８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２−Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２−Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、３．５６（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８３（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、１．４３（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４４．１、１３２．０、１２９．１、１１５．４、６１．９、３４．４、３１．１ｐｐｍをもたらし、これは、更に精製することなく、次の段階において使用された。
【０１９５】
例４５。３−（４−アジドフェニル）プロパン−１−オール（４５）の製剤
【化１０５】
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３−（４−アミノフェニル）プロパン−１−オール（４４）（２．６８ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）が、水中（８０．０ｍＬ）に溶解した。撹拌および冷却された（０℃）溶液に、ＨＣｌ濃縮液（７．２２ｍＬ、８６．７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）および水中（２５．０ｍＬ）のＮａＮＯ２の溶液（１．２２ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）が、滴下で添加された。
０℃で１０分間撹拌した後、ＮａＮ３（１．３８ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）が添加された。もたらされた混合物は、室温で１．５時間撹拌された。反応の完了後、生成物は、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮され、黄色味を帯びたオイルとして２．９０ｇの生成物；収率９４％；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３４、２９４１、２１０８、１５０６、１２８９、１０５７、８２５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２−Ｈ）、１．５９（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３８．８、１３７．７、１２９．９、１１９．１、６２．１、３４．３、３１．５ｐｐｍをもたらし、更に精製することなく、次の段階において使用された。
【０１９６】
例４６。３−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル）プロパン−１−オール（４６）の製剤
【化１０６】
2016517879.tif 000115
表題の化合物は、例２の一般的手順に従って（４５）から製剤された。
化合物は、白い固形物；収率５０％；ｍ．ｐ．１７８−１７９°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５９、３１１８、２９５１、１５１９、１４０２、１２３１、１０７８、８１２、７０９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．０２（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．６０（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２−Ｈ）、７．５７（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２−Ｈ）、４．５８（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１４９．７、１４７．６、１４６．２、１４５．１、１３６．３、１３４．９、１３０．９、１２８．５、１２７．６、１２１．７、１２１．１、６２．１、３５．２、３２．７ｐｐｍとして沈殿し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨにより結晶化した。
【０１９７】
例４７。３−（１−（４−（３−アジドプロピル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン（４７）の製剤
【化１０７】
2016517879.tif 000116
表題の化合物は、例５の一般的手順に従って（４６）から製剤された。
クルード材料は、５：５のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オフホワイトの固形物；収率８１％；ｍ．ｐ．９７−９８°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）３１１７、２９４９、２０９６、１５２１、１４０２、１３０８、１２３２、１０４５、８０８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝４．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２８（ｄｔ、Ｊ＝７．９／２．１Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２５（ｓ、１−Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ、２−Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、３−Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．３、１４７．０、１４５．２、１４２．０、１３５．０、１３２．９、１２９．７、１２６．４、１２３．７、１２０．６、１１８．２、５０．４、３２．２、３０．２ｐｐｍをもたらした。
【０１９８】
例４８。３−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル）プロパン−１−アミン（４８）の製剤
【化１０８】
2016517879.tif 000117
表題の化合物は、例６の一般的手順に従って（４７）から製剤された。
無形のオフホワイトの固形物；収率８２％；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５６、１６６５、１４０１、１２３１、１１２９、８１０、５６５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．１／０．９Ｈｚ、１−Ｈ）、９．０４（ｓ、１−Ｈ）、８．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．３６（ｄｔ、Ｊ＝８．３／２．１Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２−Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９／４．９／０．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２−Ｈ）、２．８６−２．７７（ｍ、４−Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１４９．８、１４７．４、１４６．１、１４４．２、１３６．５、１３５．０、１３０．９、１２８．５、１２５．６、１２１．６、１２１．１、４１．２、３３．４、３２．９ｐｐｍ。
【０１９９】
例４９。Ｎ−（３−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル）プロピル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド（４９）の製剤
【化１０９】
2016517879.tif 000118
表題の化合物は、例１３の一般的手順に従って、（４８）およびビフェニル−２−カルボン酸から製剤された。
クルード材料は、ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物；収率５０％；ｍ．ｐ．２０２−２０３°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）３２３７、３０５７、２９４９、１６３４、１５５０、１５２２、１２３５、１０４６、８００ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｓ、１−Ｈ）、８．６１−８．５９（ｍ、１−Ｈ）、８．２９−８．２２（ｍ、２−Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、３−Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ、９−Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、２−Ｈ）、５．２５（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、３．２１（ｑｕａｒｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２−Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、１．５６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６８．０、１４９．６、１４７．４、１４２．８、１４０．７、１３９．６、１３６．０、１３５．３、１３３．２、１３０．３、１３０．２、１２９．８、１２８．９（２−Ｃ）、１２８．８、１２７．９、１２７．８、１２６．７、１２５．４、１２３．９、１２０．９、１１８．１、３９．４、３２．７、３０．５ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらし、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨにより結晶化した。
【０２００】
例５０。３−（１−（４−（３−（［１、１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾル−４−イル）ピリジン（５０）の製剤
【化１１０】
2016517879.tif 000119
表題の化合物は、例２８の一般的手順に従って（４６）から製剤された。
クルード材料は、６：４のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよび２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物；収率４３％；ｍ．ｐ．１６４−１６５°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）３０３４、２９２９、１５２１、１２６０、１２３５、１０４４、８０４、７０５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｓ、１−Ｈ）、８．６１（ｓ、１−Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２１（ｓ、１−Ｈ）、７．６５−７．６４（ｍ、２−Ｈ）、７．５９−７．５７（ｍ、２−Ｈ）、７．４５−７．２３（ｍ、８−Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１−Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２−Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．８、１４９．６、１４７．３、１４５．４、１４３．０、１３８．７、１３５．０、１３３．２、１３１．２、１３１．０、１２９．９、１２９．８、１２８．７、１２７．９、１２７．０、１２６．６、１２３．９、１２１．２、１２０．８、１１８．１、１１２．８、６７．１、３１．８、３０．９ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらし、ＥｔＯＡｃにより結晶化した。
【０２０１】
アミド（５３）の合成―（スキームｊ）
例５１。４−（３−アジドプロピル）アニリン（５１）の製剤
【化１１１】
2016517879.tif 000120
表題の化合物は、例５の一般的手順に従って（４４）から製剤された。
クルード材料は、９５：５のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよび９：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オレンジ色のオイル；収率９１％；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５９、２９３８、２０９７、１６２２、１５１７、１２７８、１１８０、８２５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２−Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２−Ｈ）、３．５８（ｂｒ  ｓ、２−Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４４．６、１３０．７、１２９．２、１１５．３、５０．６、３１．８、３０．６ｐｐｍをもたらした。
【０２０２】
例５２。Ｎ−（４−（３−アジドプロピル）フェニル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド（５２）の製剤
【化１１２】
2016517879.tif 000121
表題の化合物は、例１３の一般的手順に従って、（５１）およびビフェニル−２−カルボン酸から製剤された。
クルード材料は、９：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オフホワイトの固形物；収率９０％；ｍ．ｐ．１０７−１０８°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）３２１９、３０５６、２９４６、２０９４、１６４７、１５９７、１５４３、１３２９、７４６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１−Ｈ）、７．５４−７．４２（ｍ、８−Ｈ）、７．０３−７．００（ｍ、４−Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６７．３、１３９．６、１３６．９、１３５．７、１３５．４、１３０．６、１３０．３、１２９．４、１２８．９、１２８．８、１２８．７、１２８．０、１２７．８、１２０．３、５０．５、３２．１、３０．３ｐｐｍをもたらした。
【０２０３】
例５３。Ｎ−（４−（３−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル）フェニル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド（５３）の製剤
【化１１３】
2016517879.tif 000122
表題の化合物は、例２の一般的手順に従って（５２）から製剤された。
クルード材料は、８：２のＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５：５のＰＥ／ＥｔＯＡｃ、および２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物；収率４８％；ｍ．ｐ．６５−６７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３０２８、２９２８、１６６４、１５９８、１５１５、１４１０、１３２２、７４５、７０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｓ、１−Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７７（ｓ、１−Ｈ）、７．５４−７．３４（ｍ、９−Ｈ）、７．０７−７．０４（ｍ、４−Ｈ）、６．８４（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．２５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６７．４、１４９．０、１４６．９、１４４．６、１３９．９、１３９．６、１３６．１（２−Ｃ）、１３５．４、１３２．９、１３０．５、１３０．３、１２９．３、１２８．９、１２８．８、１２８．７、１２８．０、１２７．７、１２６．８、１２３．８、１２０．４、１２０．１、４９．６、３１．８、３１．６ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。
【０２０４】
エーテル（５７）の合成―（スキームｋ）
例５４。３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（５４）の製剤
【化１１４】
2016517879.tif 000123
窒素雰囲気下で、ＬｉＡｌＨ４（０．２７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）が、０℃の乾燥ＴＨＦ（２２．０ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（１．０８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌された溶液に少量ずつ添加された。
反応混合物は，７０℃で２時間加熱された。反応の完了後、混合物は、０℃で１ＭのＨＣｌを滴下で添加することにより、急冷（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）された。もたらされた水相は、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）を用いて抽出された。組み合わされた複数の有機層は、１ＭのＨＣｌ（ｘ１）、ＮａＨＣＯ３（ｘ２）の飽和水溶液、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮され、無色のオイルとして０．９７ｇの生成物；収率９６％；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１８、３０２４、２９３９、１４８８、１４０４、１０７１、１０１１、８３３、７９５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２−Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２−Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２−Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、２−Ｈ）、１．６５（ｂｒ  ｓ、１−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４０．８、１３１．４、１３０．２、１１９．５、６１．７、３３．９、３１．４ｐｐｍをもたらし、更に精製することなく、次の段階において使用された。
【０２０５】
例５５。１−（３−アジドプロピル）−４−ブロモベンゼン（５５）の製剤
【化１１５】
2016517879.tif 000124
表題の化合物は、例５の一般的手順に従って（５４）から製剤されたが、反応混合物は、５０℃で２４時間加熱された。
クルード材料は、９８：２のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、無色のオイル；収率７９％；ＩＲ（ＫＢｒ）２９４１、２０９７、１４８８、１２５４、１０７２、１０１１、８３１、７９５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．４／１．８Ｈｚ、２−Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．４／１．８Ｈｚ、２−Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、１．８８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３９．９、１３１．７、１３０．３、１２０．０、５０．６、３２．２、３０．４ｐｐｍをもたらした。
【０２０６】
例５６。３−（１−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン（５６）の製剤
【化１１６】
2016517879.tif 000125
表題の化合物は、例２の一般的手順に従って（５５）から製剤された。
クルード材料は、５：５のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよび２：８のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、白い固形物；収率８５％；ｍ．ｐ．１１１−１１３°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）３１１５、２９４３、２８６６、１４８８、１４５９、１２２９、１１７４、１０１０、８０８、７０６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１−Ｈ）、８．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．１７（ｄｔ、Ｊ＝７．９／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、７．８０（ｓ、１−Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２−Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．９／４．９Ｈｚ、１−Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２−Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）、２．２６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４９．２、１４６．９、１４４．７、１３８．９、１３２．９、１３１．６、１３０．２、１２６．７、１２３．８、１２０．１、１２０．０、４９．５、３１．９、３１．４ｐｐｍをもたらした。
【０２０７】
例５７。３−（１−（３−（４−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）フェニル）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン（５７）の製剤
【化１１７】
2016517879.tif 000126
アリールブロマイド（５６）（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）は、カリウス管において乾燥トルエン（２．０ｍＬ）中で溶解した。室温で２−フェニルフェノール（０．０６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を撹拌する間に、Ｋ２ＣＯ３（０．０６ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＣｕＩ（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）および１−ブチルイミダゾール（０．０３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）が添加された。反応混合物は、１２０℃で４８時間、窒素雰囲気下で加熱された。混合物は濾過され、濾過液はＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で希釈され、と共にＥｔＯＡｃ（ｘ３）抽出された。組み合わされた複数の有機層は、塩水（ｘ１）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、真空で濃縮された。クルード材料は、５：５のＰＥ／ＥｔＯＡｃおよび３：７のＰＥ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製され、オフホワイトの無形固形物として０．０２ｇの生成物；収率２０％；ＩＲ（ＫＢｒ）３０６５、２８５５、１４７３、１４３１、１２６１、１２３９、１０７７、７０３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｓ、１−Ｈ）、８．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．６／１．５Ｈｚ、１−Ｈ）、８．２１（ｄｔ、Ｊ＝７．９／１．８Ｈｚ、１−Ｈ）、７．７８（ｓ、１−Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１−Ｈ）、７．３９−７．１８（ｍ、１１−Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１−Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１−Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２−Ｈ）、２．３２（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５７．１、１５３．２、１４９．２、１４７．０、１４４．７、１３９．０、１３５．４、１３４．１、１３３．７、１３２．９、１３１．３、１３０．５、１２９．２、１２８．８、１２８．１、１２７．２、１２６．７、１２３．８、１２０．０、１１８．３、４９．５、３１．９、３１．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋をもたらした。
【０２０８】
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼに関する式（Ｉ）の化合物の活性評価
【０２０９】
ＮＡＭＰＴに関するいくつかの化合物の活性の判断は、いくつかの直接的および間接的検出方法により行われた。
【０２１０】
細胞生存性に関する効果の分析
【０２１１】
細胞ベースのアッセイは、いくつかの化合物の可能な細胞毒性効果を評価するべく使用された。細胞毒性効果を測定するべく、２つの異なる方法、ＭＴＴ細胞増殖アッセイおよびトリパンブルー計測が使用された。
【０２１２】
トリパンブルーアッセイは、細胞懸濁液中の生存する細胞の存在の数を判断するべく使用される。これは、生きている細胞がトリパンブルー、エオシン、またはプロピジウム等、一定の染料を排除する無傷の細胞膜を有するのに対し、死んでいる細胞はそうではない原理に基づいている。簡略に言えば、８×１０５の細胞（ＡＴＣＣ，ＬＧＣ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ，Ｓｅｓｔｏ  Ｓａｎ  Ｇｉｏｖａｎｎｉから得られたＳＨ−ＳＹ５Ｙ、ＨｅＬａ）は、２４−ウェルプレートにおいて播種され、４８時間および７２時間処理された。処理後、細胞は、トリパンブルーで染色され、計測された。
【０２１３】
細胞生存性を分析するべく、比色定量の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）法が使用された。アッセイは、代謝活性細胞により、黄色いテトラゾリウム塩ＭＴＴが切断されて、紫のホルマザン結晶になることに基づく。ＭＴＴの還元は、代謝活性細胞においてのみ生じるので、活性のレベルは細胞生存性の測定値であり、逆に言えば様々な処理の細胞毒性効果である。簡略に言えば、８×１０５細胞（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ、コード番号ＣＲＬ−２２６６、およびＨｅＬａ、コード番号ＣＣＬ−２）は、２４ウェルプレートで播種され、４８時間および７２時間処理された。化合物は、ＤＭＳＯ中に溶解され、細胞に添加され、０．５％以下の最終ＤＭＳＯ濃度をもたらした。細胞は、一度ロック緩衝液中で洗浄され、細胞を培養器に１時間戻して紫のホルマザン結晶の形成を可能にする前に、３００μｌのＭＴＴ（ロック緩衝液中に２５０μｇ／ｍｌ）が添加された。１時間後、６００μｌのイソプロパノール／０．１ＭのＨＣｌが各ウェルに添加され、プレートリーダにおいて、５７０ｎｍでの吸光度が読み取られた（Ｖｉｃｔｏｒ３Ｖ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。いくつかの化合物については、細胞生存性および増殖の効果に対する量反応曲線およびＩＣ５０が、算出された。使用された細胞株は、元々、ＡＴＣＣ（ＬＧＣ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｓｅｓｔｏ  Ｓａｎ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ）から購入されたものである。
【０２１４】
いくつかの化合物の相乗効果は、上昇した濃度の化合物、およびシスプラチンもしくはエトポシドで細胞を処理して試験された。
【０２１５】
ＮＡＤレベルの判断  全細胞ＮＡＤ（Ｐ）は、Ｇａｓｓｅｒらにより説明される方法の適合を使用して測定された（Ｇａｓｓｅｒ  Ａ，Ｂｒｕｈｎ  Ｓ，Ｇｕｓｅ  ＡＨ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，２８１，１６９０６−１３）。簡略に言えば、８×１０５細胞（ＳＨ−ＳＹ５ＹおよびＨｅＬａ）は、２４ウェルプレートで成長および処理された。処理後、細胞は、氷上の１００ｍＬのｄｄＨ２０において、１ｍＬの注射器のピストンによりこすり取られ、氷上で４５分間、１体積のＨＣｌＯ４（２Ｍ）を用いて抽出された。次に、複数の試料は、１３，０００ｇで１分間、遠心分離され、浮遊物は、等しい体積のＫ２ＣＯ３（１Ｍ）で希釈された。更に４５分間、氷上で培養した後、不溶性の過塩素酸カリウムが、１３０００ｇで１分間、遠心分離することにより除去された。浮遊物の最終ｐＨは、８〜８．５であった。黒色９６ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅＴＭ−９６Ｆ：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において、６０ｍＬのサイクリングミックス（ｃｙｃｌｉｎｇ  ｍｉｘ）が１００μｌの抽出ＮＡＤ（Ｐ）に添加された。サイクリングミックス（６０μｌ）は、２０μＬの５００ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ８．０、２μＬの５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１μＬの１０ｍＭレサズリン（新たに製剤）、５μＬの１００ｍＭグルコース−６−リン酸塩（Ｇ８４０４、Ｓｉｇｍａ）、１５μＬの１ｍｇ／ｍＬグルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ、１５μＬの精製済みジアホラーゼ（以下を参照されたい）からなった。プレートリーダ（Ｖｉｃｔｏｒ３Ｖ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、各ウェルについて蛍光発光（励起５４４ｎｍ、放射５９０ｎｍ）が測定された。較正曲線を生成するべく使用されるモック抽出（ｍｏｃｋ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）を受ける信頼できるＮＡＤにより、標準的な曲線が生成された。ジアホラーゼは、以下のように精製された。酵素溶液（５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４中のジアホラーゼ１２ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ８．０、ＮａＯＨで調整）１００μＬが、ＢＳＡ（水中に５ｍｇ／ｍｌ）２００μＬ、および５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ８．０中の活性炭の懸濁液（２％ｗ／ｖ）１．２ｍＬと混合された。３７℃で３０分間培養した後、遠心分離（１１，０００ｇで１０分間、４〜８℃）により木炭が除去され、浮遊物が、サイクリングアッセイに直接使用された。
【０２１６】
ＮＡＭＰＴ活性の阻害の直接的評価  ＮＡＭＰＴにおける化合物の直接的活性の評価は、市販のキットである、Ｃｙｃｌｅｘ  ＮＡＭＰＴ比色定量アッセイキットを使用して行われた。
【０２１７】
ＤＮＢＳによる実験用の大腸炎の誘導
【０２１８】
動物の研究は、地元の動物研究に関する倫理委員会（ｌｏｃａｌ  ｅｔｈｉｃａｌ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  ａｎｉｍａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ）により許可された（東ピエモンテ大学）。ＢＡＬＢ／ｃマウス（イタリア・ミラノ市のＨａｒｌａｎ  Ｎｏｓｓａｎ）に、エンフルランにより麻酔がかけられた。肛門から４．５ｃｍの近位に挿入されたカテーテルを通して直腸に、ジニトロベンゼンスルホン酸（ＤＮＢＳ；５０％のエタノール１００μｌ中に４ｍｇ）が注入された。キャリア（５０％のエタノール１００μｌ）のみが対照実験において投与された。その後、動物は、還流を回避するべく１５分間トレンデレンブルク位に保持された。溶媒のみまたは薬剤のいずれかを用いた処置は、誘導後直ちに、またその後１日２回行われた。大腸炎の誘導後、３日間、動物は観察された。４日目に、動物の重量が測定され、クロラール水和物により麻酔をかけられ、腹部がミッドライン切開により開かれた。結腸が除去され、周囲組織から取り外され、対腸間膜の境界に沿って開かれ、すすがれ、重量を測られ、組織学、生化学測定、および免疫組織化学のために処理された。結腸損傷（巨視的損傷スコア）が評価され、以下の基準に従って２人の観察者によりスコアを付けられた。０、損傷なし。１、潰瘍を伴わない局所的充血。２、重大な炎症を伴わない線状潰瘍。３、１つの部位に炎症を伴う線状潰瘍。４、結腸の長さに沿って１ｃｍよりも大きく伸びる炎症および潰瘍形成の２つまたはそれより多い部位、および５〜８、初期の２ｃｍを超える潰瘍の１ｃｍごとに１ポイントを追加する。また、生化学的および組織学的分析は、ＥＬＩＳＡアッセイによるＴＮＦａｌｐｈａ測定およびミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）測定、および免疫ブロットによるＶＥＧＦ、ＮＡＭＰＴ、ＣＯＸ−２を含む（Ｅｓｐｏｓｉｔｏ  Ｅ，Ｍａｚｚｏｎ  Ｅ，Ｐａｔｅｒｎｉｔｉ  Ｉ，Ｄａｌ  Ｔｏｓｏ  Ｒ，Ｐｒｅｓｓｉ  Ｇ，Ｃａｍｉｎｉｔｉ  Ｒ，Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ  Ｓ．ＰＰＡＲ−ａｌｐｈａ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｖｅｒｂａｓｃｏｓｉｄｅ  ｉｎ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ．ＰＰＡＲ  Ｒｅｓ．２０１０；２０１０：９１７３１２）。
【０２１９】
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）による実験上の大腸炎の誘導
【０２２０】
動物の研究は、地元の動物研究に関する倫理委員会により許可された（東ピエモンテ大学）。７日間、ＤＳＳ（２％）を日常の飲み水に添加し、その後ＤＳＳを用いない３日間の回復期間を置くことにより、Ｃ５７／ＢＪ６マウス（イタリア・ミラノ市のＨａｒｌａｎ  Ｎｏｓｓａｎ）に、大腸炎が誘導された。大腸炎の重大性は、以下のセットの基準を使用して評価された。（１）臨床指数（体重量における日々の変化、下痢、および直腸出血）、（２）大腸炎の巨視的証拠（結腸の長さが短くなる）。実験の１０日目に、動物が犠牲にされた。１日目から７日目までの実験の全期間中、１日１回、溶媒のみまたは薬剤のいずれかを用いて処理が行われた。結腸の長さが測定され、結腸組織は、生化学的評価、病理組織学的評価、およびスコアリングに採取された（Ｔａｎｇ  Ｙ，Ｐｒｅｕｓｓ  Ｆ，Ｔｕｒｅｋ  ＦＷ，Ｊａｋａｔｅ  Ｓ，Ｋｅｓｈａｖａｒｚｉａｎ  Ａ．Ｓｌｅｅｐ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｗｏｒｓｅｎｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｌａｙｓ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ．２００９  Ｊｕｎ；１０（６）：５９７−６０３）。
【０２２１】
脊髄損傷のモデル
【０２２２】
オスの成体ＣＤ１マウス（２５〜３０ｇのＨａｒｌａｎ  Ｎｏｓｓａｎ、イタリア・ミラノ市）が全ての研究に使用された。マウスは、個々のケージに入れられ（各群に５匹）、１２：１２の明暗周期下で、２１±１℃および５０±５％の湿度で飼育された。
【０２２３】
動物は１週間、自身の環境に順応し、水道および標準的なネズミの餌に自由にアクセスした。全ての動物実験は、イタリア（Ｄ．Ｍ．１１６１９２）、欧州（Ｏ．Ｊ．ｏｆ  Ｅ．Ｃ．Ｌ３５８／１  １２／１８／１９８６）、および米国（米国保健福祉省の動物愛護保証（Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ａｓｓｕｒａｎｃｅ）ＮｏＡ５５９４−０１）の規則に準拠した。全ての行動試験は、ＮＨＩ実験動物ケアガイドライン（ＮＨＩ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌ  ｃａｒｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）および動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）により承認されたプロトコル（Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ＃８７−８４８，Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９，１９８７，Ｍｉｎｉｓｔeｒｅ  ｄｅ  ｌ'Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ  ｅｔ  ｄｅ  ｌａ  Ｆｏｒeｔ，Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｖeｔeｒｉｎａｉｒｅ  ｄｅ  ｌａ  Ｓａｎｔe  ｅｔ  ｄｅ  ｌａ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｉｍａｌｅ，ｐｅｒｍｉｓｓｉｏｎ＃９２−２５６  ｔｏ  ＳＣ）に準拠して行われた。
【０２２４】
脊髄損傷（ＳＣＩ）は、クリップ圧縮技術によりオスの成体マウスに誘導された（Ｇｅｎｏｖｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００８ａ，３２５，１００−１４）。ＳＨＡＭ操作された動物は、対照とされた。損傷してから１時間および６時間後、薬剤が腹腔内投与された。動物のケアは、実験および他の科学的目的に使用される動物の保護に関するイタリアの規則（Ｄ．Ｍ．１１６１９２）およびＥＥＣ規則（Ｏ．Ｊ．ｏｆ  Ｅ．Ｃ．Ｌ  ３５８／１  １２／１８／１９８６）に準拠した。動物は損傷後、犠牲にされた（少なくとも５匹の動物／実験群が分析された）。
【０２２５】
ＳＣＩを受けるマウスの運動機能は、損傷後、７日間にわたり１日に１回評価された。
【０２２６】
運動障害の格付け
【０２２７】
動物の歩行運動の動作は、損傷後２０日間、バッソマウススケール（ＢＭＳ）のオープンフィールドスコアを使用して分析された。ＢＭＳが、マウスに対して有効な歩行格付けスケールであることを示したからである。評価は、全ての分析された群について、２人の視覚障害の観察者により行われた。
【０２２８】
簡略に言えば、ＢＭＳは、歩行能力の大まかな表示を提供する９ポイントの基準であり、歩行回復の段階および歩行の特徴を判断する。ＢＭＳスコアは、各群の１０匹のマウスについて判断された。脊髄組織は、外傷後２４時間で取り出された。組織は、損傷の組織学的格付け、または炎症、細胞死、またはオートファジーマーカによる免疫細胞化学に使用された。
【０２２９】
実施例ａ。細胞生存性、ならびにシスプラチンおよびエトポシドとの相乗活性に対する、式（Ｉ）の化合物の細胞毒性効果の分析
【０２３０】
細胞増殖を阻害する各化合物の能力を評価するべく、細胞が２４ウェルプレートに播種され、４８時間および７２時間処理された。処理後、ＭＴＴアッセイおよびトリパンブルーアッセイが行われた。
【０２３１】
以下に列挙されるいくつかの化合物は、３００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
２−ブロモ−Ｎ−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）−［１，１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド
２'−（（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボン酸
２'−（（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボン酸  ２−ブロモ−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）ベンゼンスルホンアミド
２−ヨード−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド
Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド
２'−（（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）カルバモイル）−［１，１'−ビフェニル］−４−カルボン酸
３−（２−（（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）ピリジン
２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド
３−（１−（８−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）オクチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
３−（１−（７−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
３−（１−（６−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
２'−（（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）カルバモイル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボン酸
３−（１−（６−（（２'−メチル−［１，１'−ビフェニル］−２−イル）オキシ）ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
２'−メチル−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
Ｎ−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプタン−１−アミン
Ｎ−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキサン−１−アミン
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）尿素
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）尿素
６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル
８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル
７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチル）尿素
Ｎ−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクタン−１−アミン
２−ブロモ−Ｎ−（８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド
３−（１−（６−（４−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
３−（１−（７−（４−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
３−（１−（８−（４−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（４−（２−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）ベンジル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
３−（１−（４−（２−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）エチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
３−（１−（４−（（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）メチル）フェネチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（４−（３−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル）フェニル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
３−（１−（４−（３−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（３−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル）プロピル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）尿素
３−（１−（４−（２−（４−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル
Ｎ−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェニル）エタン−１−アミン
２−ブロモ−Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド
【０２３２】
シスプラチンおよびエトポシドの細胞毒性効果を増強する各化合物の能力を評価するべく、細胞は、２４ウェルプレートに播種され、細胞毒性に対する適切な効果を有しない濃度で、４８時間および７２時間処理され、シスプラチンおよびエトポシドの用量反応曲線が実行された。処理後、ＭＴＴアッセイおよびトリパンブルーアッセイが行われた。
【０２３３】
以下に列挙された化合物は、シスプラチンおよびエトポシドの双方のＩＣ５０の少なくとも１０倍偏位した。
３−（２−（（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）ピリジン  ２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド  ３−（１−（８−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）オクチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン  ３−（１−（７−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン  Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド  ３−（１−（６−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン  Ｎ−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド  ２'−（（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）カルバモイル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボン酸  ２'−メチル−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド  １−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）尿素  １−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）尿素  ６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル  ７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル  Ｎ−（８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド  ３−（１−（７−（４−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン  Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド  ３−（１−（４−（２−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）エチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン  Ｎ−（４−（３−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル）フェニル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド  １−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）尿素  Ｎ−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリ��ゾル−１−イル）メチル）フェニル）エタン−１−アミン  ２−ブロモ−Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）ベンゼンスルホンアミド  Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド
【０２３４】
説明された化合物の細胞毒性効果を強化するオートファジー阻害剤の能力を評価するべく、細胞は、２４ウェルプレートに播種され、２４時間、４８時間、および７２時間、クロロキン（１μＭ）で処理され、用量反応曲線が実行された。処理後、ＭＴＴアッセイおよびトリパンブルーアッセイが行われた。
【０２３５】
以下に列挙されるいくつかの化合物は、細胞死の予期（ＩＣ５０は、初めの２４時間の処理で得られた）、および４８時間および７２時間でＩＣ５０に対して少なくとも１０倍の偏位を示した。
３−（２−（（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）ピリジン
２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド
３−（１−（８−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）オクチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
３−（１−（７−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
３−（１−（６−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
２'−（（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）カルバモイル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボン酸
２'−メチル−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）尿素
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）尿素
６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル
７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル
Ｎ−（８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド
３−（１−（７−（４−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
３−（１−（４−（２−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）エチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（４−（３−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル）フェニル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）尿素
Ｎ−（１，１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェニル）エタン−１−アミン
２−ブロモ−Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド
【０２３６】
実施例ｂ。ＮＡＭＰＴ活性に対する式（Ｉ）の化合物の阻害特性の間接的分析
【０２３７】
ＮＡＭＰＴ活性を阻害するいくつかの化合物の能力を評価するべく、細胞は、２４ウェルプレートに播種され、２４時間の処理後、サイクリングアッセイを使用して、全細胞ＮＡＤ（Ｐ）が測定された。
【０２３８】
以下に列挙されるいくつかの化合物は、３００ｎＭ未満の濃度でＮＡＤレベルを下げることができた。
３−（２−（（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）ピリジン
２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド
３−（１−（８−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）オクチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
３−（１−（７−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
３−（１−（６−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
２'−（（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）カルバモイル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボン酸
２'−メチル−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）尿素
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）尿素
６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル
７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル
Ｎ−（８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド
３−（１−（７−（４−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
３−（１−（４−（２−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）エチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（４−（３−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル）フェニル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）尿素
Ｎ−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェニル）エタン−１−アミン
２−ブロモ−Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド
【０２３９】
例ｃ。ＮＡＭＰＴの直接的阻害の評価
【０２４０】
以下に列挙される複数の化合物は、サイクリングアッセイについて評価されたように、ＮＡＭＰＴの酵素活性を阻害することができた。
３−（２−（（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）オキシ）フェニル）ピリジン
２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）ベンズアミド
３−（１−（８−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）オクチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
３−（１−（７−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
３−（１−（６−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
２'−（（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）カルバモイル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボン酸
２'−メチル−Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル）尿素
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）尿素
６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘキシル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル
７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル［１，１'−ビフェニル］−２−イルカルバミド酸エステル
Ｎ−（８−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）オクチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド
３−（１−（７−（４−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
３−（１−（４−（２−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）エチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（４−（３−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル）フェニル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
１−（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）−３−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）尿素
Ｎ−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェニル）エタン−１−アミン
２−ブロモ−Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）フェネチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−スルホンアミド
【０２４１】
実施例ｄ。式（Ｉ）の化合物の神経保護活性の評価
【０２４２】
上記のように、オスの成体ＣＤ１マウスの脊髄は、クリップ圧縮技術により損傷し、式（Ｉ）の化合物が投与され、運動機能が評価さされた。
【０２４３】
以下に列挙される、試験された単一の化合物は、損傷から部分的に保護し、部分的運動回復を誘導することができた。
Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
３−（１−（６−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
【０２４４】
実施例ｅ。式（Ｉ）の化合物の抗炎症活性の評価
【０２４５】
上記のように、ＤＮＢＳまたはデキストラン処理された動物の結腸は、大腸炎の誘導後に除去された。式（Ｉ）の化合物が腹腔内投与された。
【０２４６】
以下に列挙される化合物は、巨視的損傷スコアにより評価されたように、２０ｍｇ／Ｋｇ〜５００ｍｇ／Ｋｇの用量でＤＮＢＳおよびデキストラン誘導された大腸炎から保護することができた。
３−（１−（６−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
２'−（（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）カルバモイル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボン酸
【０２４７】
更に、以下に列挙される、２０ｍｇ／Ｋｇ〜５００ｍｇ／Ｋｇの用量で腹腔内投与された化合物は、大腸炎が誘導されたが、処理されなかったマウスと比較して、つまりＤＮＢＳ処理されたマウスの結腸における炎症のすべての指標ＴＮＦａｌｐｈａ、ＶＥＧＦ、ＭＰＯ、およびＮＡＭＰＴを減少させることができた。
３−（１−（６−（［１，１'−ビフェニル］−２−イルオキシ）ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Ｎ−（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキサミド
２'−（（７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ヘプチル）カルバモイル）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボン酸
【０２４８】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，６１６−６２３の化合物８と比較した、式（Ｉ）の選択された化合物のラットおよびヒトの肝臓のミクロソームの安定性
【０２４９】
本研究を通して、オスのウィスターラットの肝臓ミクロソーム（ｒａｔ  ｌｉｖｅｒ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ、ＲＬＭ）（タンパク質濃度：２５ｍｇ／ｍｌ、Ｏｍｕｒａ・Ｓａｔｏの方法を使用して決定。合計Ｐ４５０：０．６４ｎｍｏｌ／ｍｇ−タンパク質）が使用され、内部プロトコルを使用して製剤された。冷凍保存してプールされたヒトの肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）（プールされた混合性（ｐｏｏｌｅｄ  ｍｉｘｅｄ  ｓｅｘ）、１０人の個別のドナー、タンパク質濃度：２０ｍｇ／ｍｌ、合計Ｐ４５０：０．３６ｎｍｏｌ／ｍｇ）は、ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ（商標）（Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）から購入され、本研究を通して使用された。
【０２５０】
標準的培養混合（１ｍｌの最終体積）が、１０μｌのアセトニトリル（全体積の１％）および５０μＭの基質化合物を含む５０ｍＭのトリス（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）緩衝液（ｐＨ７．４）において実施された。混合物を予め平衡化させた後、適切な体積のＲＬＭもしくはＨＬＭ懸濁液が添加され、１．０ｍｇ／ｍＬのの最終タンパク質濃度をもたらした。混合物を３７℃で６０分間振り混ぜた。ミクロソームを用いずに、対照培養が実行された。各培養は、１ｍｌの氷冷のアセトニトリルを添加して停止し、ボルテックスされ、５分間１１，０００ｒ．ｐ．ｍで遠心分離された。浮遊物がＬＣ−ＤＡＤ−ＵＶおよびＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳシステムにより分析され、代謝物質の代謝安定性（基質残留分％）および構造をそれぞれ判断した（表１）。
【０２５１】
ＬＣ−ＤＡＤ−ＵＶおよびＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ分析
【０２５２】
２つのＬＣ−１０ＡＤ  Ｖｐモジュールポンプ、ＳＬＣ−１０Ａ  Ｖｐシステム制御器、ＳＩＬ−１０ＡＤ  Ｖｐオートサンプラ、およびＤＧＵ−１４−Ａオンライン脱ガス装置からなるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣシステム（日本・京都市のＳｈｉｍａｄｚｕ）が、分析に使用された。Ｃ１８  ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ（イタリア・Ｃａｓｔｅｌ  Ｂｏｌｏｇｎｅｓｅ  のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｓｒｌ）により保護された固定相としてのＰｈｅｎｏｍｅｎｅ×  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）１５０×４．６ｍｍ（５μｍ）（イタリア・Ｃａｓｔｅｌ  ＢｏｌｏｇｎｅｓｅのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｓｒｌ）に、クロマトグラフ分離が実行された。分析物を検出するべく、ＳＰＤ−Ｍ１０Ａｖｐフォトダイオードアレイ検出器が使用された。クロマトグラムを処理するべく、ＬＣ−Ｓｏｌｕｔｉｏｎ１．２４ソフトウェアが使用された。培養から得られた浮遊物のアリコート（２０μＬ）は、ＨＰＬＣシステムに注入され、Ａ：０．５％のギ酸溶液およびＢ：８：２アセトニトリル／メタノールからなる移動相（流量１．０ｍＬ／分）により、溶離された。４次ポンプ、サーベイヤＡＳオートサンプラ、サーベイヤフォトダイオードアレイ検出器、および真空脱ガス装置を備えるＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｎｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｅｃａ  ＸＰ  ｐｌｕｓシステムが、ＬＣ／ＭＳ分析（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡのＴｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に使用された。Ｃ１８  ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ（イタリア・Ｃａｓｔｅｌ  Ｂｏｌｏｇｎｅｓｅ  のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｓｒｌ）により保護された固定相としてのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）１５０×２ｍｍ（４μｍ）（３５℃に維持された）を用いて、全てのクロマトグラフ分離が実行された。培養から得られた浮遊物のアリコート（２．０μｌ）は、システムに注入され、Ａ：０．２％のギ酸溶液およびＢ：８：２アセトニトリル／メタノールからなる移動相（流量０．２ｍｌ／分）により、溶離された。溶離液は、エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）に注入され、ＭＳおよびＭＳｎスペクトルが得られ、Ｘｃａｌｉｂｕｒ（登録商標）ソフトウェアを使用して処理された。イオントラップ質量分析計の動作条件は、以下の通りであった。ポジティブモード、スプレー電圧５．３０ｋＶ、電源電流８０μＡ、キャピラリー温度３５０℃、キャピラリー電圧２１．００Ｖ、チューブレンズオフセット１５．００Ｖ、マルチポール１オフセット−５．７５Ｖ、マルチポール２オフセット−９．００Ｖ、シースガス流（Ｎ２）、５５の補助ユニット。
【０２５３】
【表８】
2016517879.tif 000127
【表９】
2016517879.tif 000128
【０２５４】
本発明の原理は同一であるが、構造の詳細および実施形態は、本発明の範囲を逸脱することなく単に例として説明および図示されたものに対して大幅に異なる場合があるのは当然のことである。
【国際調査報告】
2016517879.tif 000132
2016517879.tif 000133