(57)【要約】  本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、特にスタチン及びアセチルサリチル酸を、アセチルサリチル酸とスタチンとの相互作用を最小化するように含む、心血管疾患の予防又は治療に使用するための医薬組成物に関する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
心血管疾患の予防及び／又は治療に使用するための経口投与可能な医薬剤形であって、
（ａ）第一の活性薬剤としてのアセチルサリチル酸、及び
（ｂ）第二の活性薬剤としてのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
を含み、
ここで該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はアトルバスタチン及びロスバスタチン及びそれらの塩から選択され、
（ａ）は該コーティングに一種以上の水溶性ポリマーを含む二種以上の単一で個別のコーティングされた用量単位であり、該コーティングは実質的に水不溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーを含まず；コーティングの量が６ｍｇ／ｃｍ２より多く；非修飾放出プロファイルを示し；そして
（ｂ）は一種以上の単一で個別のコーティングされた用量単位であり；そして
用量単位は錠剤、粒子、顆粒、ペレット、及びカプセルからなる群から選ばれる、
上記医薬剤形。
【請求項２】
アセチルサリチル酸用量単位のコーティングの量が６から１２ｍｇ／ｃｍ２である、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項３】
アセチルサリチル酸用量単位のコーティングの量が７から１１ｍｇ／ｃｍ２である、請求項２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
アセチルサリチル酸用量単位のコーティングの量が８から１０ｍｇ／ｃｍ２である、請求項３に記載の医薬剤形。
【請求項５】
アセチルサリチル酸用量単位（ａ）がコーティング錠の形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項６】
前記剤形がカプセルの形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項７】
水溶性ポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの混合物から選択される水溶性セルロースエーテル；ポリビニルピロリドン、部分加水分解ポリビニルアルコール及びポリビニルアルコール、及びこれらの混合物から選ばれる水溶性ポリビニル誘導体；ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールから選択されるアルキレンオキシドポリマー;並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項８】
水溶性ポリマーがコーティングの全重量の４０重量％より多い量で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項９】
アセチルサリチル酸用量単位（ａ）が、米国薬局方１型装置で０．０５Ｍ酢酸緩衝液中、ｐＨ４．５、１００ｒｐｍで、９００ｍｌの体積中に、アセチルサリチル酸の６５％以上の、好ましくは７５％以上の、より好ましくは８０％以上の、さらにより好ましくは８５％以上の割合が、６０分以内に、好ましくは３０分以内に、より好ましくは１５分以内に溶出されることを示す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１０】
アセチルサリチル酸用量単位（ａ）が追加の腸溶性コーティング層をアセチルサリチル酸コアと水溶性コーティングの間に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１１】
（ａ）及び（ｂ）用量単位がコーティング錠の形態である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１２】
前記剤形中のアセチルサリチル酸の量が用量単位あたり１０〜４００ｍｇの範囲である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１３】
前記剤形中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量が用量単位あたり５〜４０ｍｇの範囲である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１４】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が二種以上の用量単位の形態である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１５】
第三の活性薬剤としてレニン‐アンジオテンシン系の阻害剤を含む一種以上の単一で個別の用量単位をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１６】
前記レニン‐アンジオテンシン系の阻害剤が、ラミプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フェンチアプリル（fentiapril）、フォシノプリル、インドラプリル（indolapril）、リシノプリル、ペリンドプリル、ピボプリル（pivopril）、キナプリル、スピラプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリル、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩及びエステルからなる群から選ばれるＡＣＥ阻害剤、又はロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、タソサルタン、ゾラルサルタン（zolarsartan）、アジルサルタン（azilsartan）、オルメサルタン、サプリサルタン（saprisartan）、フォラサルタン（forasartan）、Ｅ−４１７７、及びＺＤ−８７３１、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、及びエステルからなる群から選択されるアンジオテンシン受容体ブロッカーである、請求項１５に記載の医薬剤形。
【請求項１７】
前記ＡＣＥ阻害剤がラミプリル、並びにその薬学的に許容可能な塩及びエステルである、請求項１６に記載の医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心血管疾患の予防又は治療に使用するための、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、特にスタチン及びアセチルサリチル酸を、アセチルサリチル酸とスタチンとの相互作用が最小化するように含む薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
心血管疾患は世界の主要な死因の一つであり、これらの疾患の最も重要な因子の一つは全／高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール濃度である。しかし、最近の研究によればコレステロール濃度を制限するだけでは心血管治療に十分ではないことがわかってきた。このニーズに添って、研究者らは、いくつかの活性剤を組み合わせて用いることがより効率的な治療方法を提供することを見出した。
【０００３】
心筋梗塞のリスクを低減するためのアセチルサリチル酸の使用、並びにコレステロールを低減し及び心血管疾患及び脳血管疾患を予防し治療するためのスタチンの使用は文献で十分に立証されている。実際、心筋梗塞のリスクが高い高コレステロール濃度を有する患者がスタチンとアセチルサリチル酸の両方を摂取することはめずらしくない。しかし、スタチンとアセチルサリチル酸の両方を使用するには、これらの薬剤からの利点を最大限に達成しながら物理的及び化学的な不適合を含む薬物相互作用、並びに副作用を最小限に保つことを保障するために特別な注意が必要となることがある。
【０００４】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、プロドラッグとして投与するもの、すなわちラクトン型のものと、活性型で投与するもの、すなわち酸型又は酸型の塩（例えばプラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン（atorvastatin）カルシウム、及びロスバスタチン（rosuvastatin）カルシウム）との二つのグループに分類できる。これらの化合物は熱、水分、低ｐＨ環境、及び光の影響を受けやすいため不安定である。アトルバスタチンとロスバスタチンの両方並びにそれらの塩（カルシウム及びマグネシウム塩を含む）は他のスタチン類に比べて特に不安定である。特に、アトルバスタチンは分子内エステル化反応の結果としてラクトンに変換される。スタチンの分解の結果として製造される主な分解生成物（３Ｒ、５Ｓ）はラクトン及び酸化生成物である。この事実はアトルバスタチンの安定性を減少させ、それゆえにその保存可能期間を短縮する。
【０００５】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は保存中アセチルサリチル酸の存在下で分解することは先行技術から知られている。
【０００６】
文献ＷＯ９７３８６９４はアスピリンとスタチンを含む薬剤組成物を開示している。しかし、スタチン‐アスピリン相互作用の問題は扱っていない。文献ＥＰ１０７１４０３は該相互作用の問題を扱っており、二層錠剤の形態の製剤を記載している。顆粒の形態でのアスピリンが第一の層に存在し、一方スタチンは第二の層に存在する。しかし、二層剤形で製造された組合せ製品では活性薬剤同士の相互作用を防ぐことはできない。この場合、製造物はその保存可能期間内に分解されうる。これは患者に重大な合併症や不十分な摂取用量をもたらすかもしれない。
【０００７】
文献ＥＰ１５８１１９４は活性薬剤としてプラバスタチンとアスピリンを含む多層錠剤剤形に関する。活性薬剤を含む層（複数）はそれらの相互作用を妨げるためにバリア層によって分離されている。しかし、このタイプの錠剤製剤を製造することは極めて不便であり、バリア層が保存可能期間の間その効果を維持しているかどうかは確実にはわからない。
【０００８】
文献ＷＯ２０１１０９６６６５はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの安定性の低下を、アスピリンを疎水性添加剤を含有するバリアでコーティングすることにより防ぐことができると記載している。この文献によれば、アスピリンが従来のコーティングで被覆されている場合、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が分解される。疎水性添加剤をコーティング層に添加すると、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の分解は減少する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ９７３８６９４
【特許文献２】ＥＰ１０７１４０３
【特許文献３】ＥＰ１５８１１９４
【特許文献４】ＷＯ２０１１０９６６６５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記の観点から、スタチンとアセチルサリチル酸の両方を摂取することが必要な患者には、望ましくない副作用や、通常そのような組合せ使用に関連した薬物相互作用なしで心血管疾患予防及び治療に最大の効果を提供するスタチン‐アセチルサリチル酸製剤の必要性が存在すると考えられる。
【００１１】
本発明によれば、アトルバスタチン及びロスバスタチン及びそれらの塩から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と、アセチルサリチル酸とを含み、最大限の患者への利点を、最小限の物理的及び化学的不適合性と、通常そのような医薬の使用に関連した副作用の低減をもって提供する、医薬組成物が提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の著者らはアセチルサリチル酸を経口製剤で提供し、アセチルサリチル酸ユニットのコーティングの量を６ｍｇ／ｃｍ２より多くし、該コーティングが水溶性ポリマーを含有する場合、アトルバスタチンとロスバスタチンの安定性の低下が驚くことに予防されうることを見出した。
【００１３】
したがって、本発明は、心血管疾患の予防及び／又は治療に使用するための経口投与可能な医薬剤形であって、
（ａ）第一の活性薬剤としてのアセチルサリチル酸、及び
（ｂ）第二の活性薬剤としてのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
を含み、
ここで該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はアトルバスタチン及びロスバスタチン及びそれらの塩から選択され、
（ａ）は該コーティングに一種以上の水溶性ポリマーを含む二種以上の単一で個別のコーティングされた用量単位であり、該コーティングは実質的に水不溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーを含まず；コーティングの量が６ｍｇ／ｃｍ２より多く；非修飾放出プロファイルを示し；そして
（ｂ）は一種以上の単一で個別のコーティングされた用量単位であり；そして
用量単位は錠剤、粒子、顆粒、ペレット、及びカプセルからなる群から選ばれる、
上記医薬剤形に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は１００ｍｇ及び５０ｍｇＡＳＡ強度製剤の溶出プロファイルを表す（４．３ｍｇ／ｃｍ２コーティング）。
【図２】図２はｃｍ２当たり異なる量（２．１７、４．３及び８．７）のフィルムコーティング剤を含有するアセチルサリチル酸１００ｍｇ錠剤の溶出プロファイルを示す。
【図３】図３は４．３及び８．７ｍｇ／ｃｍ２のフィルムコーティング剤を含有する５０ｍｇ対１００ｍｇＡＳＡ錠剤の溶出プロファイルを示す。
【図４】図４はＡＳＡ５０ｍｇｘ２フィルムコーティング錠を８．７ｍｇ／ｃｍ２で含有するＡＡＲカプセルのｐＨ４．５での溶出プロファイルを示す。
【図５】図５はＡＳＡ５０ｍｇｘ２フィルムコーティング錠を８．７ｍｇ／ｃｍ２で含有するＡＡＲカプセルのｐＨ６．８での溶出プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の医薬剤形は、アセチルサリチル酸の存在下でＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤アトルバスタチン及びロスバスタチン（及びそれらの塩）の改良された保存安定性を示し、それにより心血管疾患の予防と治療のための有用な組合せを提供する。
【００１６】
本発明の著者らは新しい製剤を開発した。この新しい製剤は各医薬物質用の個別のコーティング用量単位を含有する経口剤形からなり、該単位は錠剤、粒子、顆粒、又はペレットであり、アセチルサリチル酸単位のコーティングの量は標準濃度よりも上である。実際、本発明の著者らは、アセチルサリチル酸単位のコーティングの量が６ｍｇ／ｃｍ２より多く、該コーティングが水溶性ポリマーを含有する場合は、アトルバスタチン又はロスバスタチンの安定性の低下を驚くべきことに防ぐことができることを見出した。以下の実施例で示されるように、アトルバスタチンの主要な分解産物であるラクトンＨの製造は、標準コーティングを含有する製剤に比べて、本発明の製剤における方が有意に低い。
【００１７】
したがって、第一の態様では、本発明は、心血管疾患の予防及び／又は治療に使用するための経口投与可能な医薬剤形であって、
（ａ）第一の活性薬剤としてのアセチルサリチル酸、及び
（ｂ）第二の活性薬剤としてのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
を含み、ここで該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はアトルバスタチン及びロスバスタチン及びそれらの塩から選択され、
（ａ）は該コーティングに一種以上の水溶性ポリマーを含む二種以上の単一で個別のコーティングされた用量単位であり、該コーティングは実質的に水不溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーを含まず；コーティングの量が６ｍｇ／ｃｍ２より多く；非修飾放出プロファイルを示し；そして
（ｂ）は一種以上の単一で個別のコーティングされた用量単位であり；そして
用量単位は錠剤、粒子、顆粒、ペレット、及びカプセルからなる群から選ばれる、
上記医薬剤形に関する。
【００１８】
本明細書で用いられる「用量単位」という用語は、各単位中の医薬物質の単一用量又は用量の一部を含有する剤形をいう。本発明によれば、該用量単位は錠剤、粒子、顆粒、ペレット、又はカプセルの形態であり得る。
【００１９】
本発明の多重剤形は経口製剤中に一つ以上の用量単位を組み合わせることにより調製することができる。これらの用量単位は錠剤、顆粒、ペレット、カプセル又は粒子又はこれらの組合せであることができる。医薬業界の当業者により理解され得るように、「顆粒化」という用語は一次粉末粒子が付着させられ、顆粒と呼ばれるより大きな複数粒子の物体を形成する行為又はプロセスをいう。したがって、これは粒子間の結合を作ることにより粒子を一緒に集めるプロセスである。結合は圧縮により、又は結合剤を用いることにより形成される。顆粒化は錠剤及びペレット（又はスフェロイド（回転楕円体））の製造において広範に用いられる。 
【００２０】
本明細書で用いられる「錠剤」という用語は、錠剤、ミニタブレット、又はマイクロタブレットを包含する。同様に、「カプセル」という用語もまた、マイクロカプセルを指すことができる。適切なカプセルはハードでもソフトでもよく、一般的にゼラチン、デンプン、又はセルロース性材料から作られるが、ゼラチンカプセルが好ましい。２ピースのハードゼラチンカプセルは好ましくはゼラチンバンド等で密閉される。好ましい態様では、本発明の該経口投与可能な医薬剤形はカプセルの形態にある。他の好ましい態様では、（ａ）及び／又は（ｂ）用量単位は錠剤の形態にある。
【００２１】
本明細書で用いられる「心血管疾患」という用語は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈及び脳疾患、例えば心筋梗塞、二次心筋梗塞、心筋虚血、狭心症、鬱血性心疾患、脳梗塞、脳血栓症、脳虚血、及び一次的虚血性発作のような疾患をいう。
【００２２】
本発明の組成物は急性心血管性事象の治療としてだけでなく、心血管性事象の発生のリスクの防止又は低減のための慢性療法のために用いることができる。
【００２３】
本明細書で用いられる「治療する」及び「治療」という用語は、症状の重篤性及び／又は頻度の低減、症状及び／又は根底にある原因の除去、症状及び／又はその根底にある原因の発生の防止、及び損傷の改良又は改善をいう。したがって、例えば、患者（被験体）を「治療する」といった場合、感受性のある個人の特定の障害又は有害な生理的事象の防止だけでなく、臨床的に症状の徴候のみられる個人の治療も含まれる。
【００２４】
本明細書で用いられる「アスピリン」又は「アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）」という用語は相互交換的に用いられる。
【００２５】
本発明はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である効率的なコレステロール低下薬剤を使用する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、プロドラッグとして投与するもの、すなわちラクトン型のものと、活性型で投与するもの、すなわち酸型（例えばアトルバスタチン及びロスバスタチン）との二つのグループに分類できる。
【００２６】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の阻害活性を有する化合物は当業界で周知のアッセイを用いて容易に同定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８明細書の第６欄、及び国際公開公報ＷＯ８４／０２１３１の第３０〜３３頁に記載又は引用されたアッセイを参照のこと。
【００２７】
本発明の製剤に用いるためのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はアトルバスタチン及びロスバスタチン及びそれらの塩、特にカルシウム塩及びマグネシウム塩から選択される。
【００２８】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」という用語は、本発明によればＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物のすべての薬学的に許容可能な塩又はエステルを包含することが意図され、それゆえこのような塩又はエステルの使用は本発明の範囲内に包含される。
【００２９】
「薬学的に許容可能な塩」という表現は、薬学的に許容可能な酸付加塩及び薬学的に許容可能なカチオン性塩の両方を包含する。「薬学的に許容可能なカチオン性塩」という表現は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、及びベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、及びプロカインのような有機アミンとの塩のような塩を定義することを意図しているが、これらに限定されるものではない。「薬学的に許容可能な酸付加塩」とう表現は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、及びｐ‐トルエンスルホン酸塩（トシラート）のような塩を定義することを意図しているが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
遊離のカルボン酸を含有するスタチンの薬学的に許容可能なカチオン性塩は、スタチンの遊離酸型を適切な塩基と、通常は一当量で、共溶媒中で反応させることにより容易に調製することができる。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジン、及びトロメタミンである。塩は濃縮して乾燥させることにより、又は非溶媒の添加により単離される。多くの場合、塩は好ましくは、所望のカチオン性塩が沈殿するか、あるいは濃縮及び／又は非溶媒の添加により単離されることができる溶媒（例えば、酢酸エチル）を使用して、酸の溶液をカチオンの異なる塩（エチルヘキサン酸ナトリウム又はカリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液と混合することにより調製される。
【００３１】
遊離のアミン基を含有するスタチンの薬学的に許容可能な酸付加塩は、スタチンの遊離の塩基型を適切な酸と反応させることにより容易に調製することができる。塩が一塩基酸（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素型（例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩）、又は三塩基酸の二水素型（例えば、リン酸二水素塩、クエン酸塩）のものである場合、少なくとも一モル当量と通常は１モル過剰の酸が用いられる。しかし、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩、又はリン酸塩のような塩が望ましい場合、適切かつ正確な化学当量の酸が一般的に用いられるだろう。遊離の塩基と酸は通常は、所望の塩が沈殿するか、あるいは濃縮及び／又は非溶媒の添加により単離されることができる共溶媒で混合される。
【００３２】
アセチルサリチル酸の心血管保護活性には多くのメカニズムが関係しているようであるが、その抗血栓症の、抗血小板凝固活性はおそらくこの点で非常に重要である。アセチルサリチル酸は酵素シクロオキシゲナーゼを不可逆的にアセチル化し、これを非機能化させる。シクロオキシゲナーゼは（他の化合物のなかでもとりわけ）プロスタグランジン、その多くは炎症促進性である；トロンボキサンＡ２、これは血小板により合成され、血小板凝固及び最終的には血栓形成（血液凝固）を促進する；及びプロスタサイクリン、これは抗血小板凝固特性を有する、の合成に極めて重要である。シクロオキシゲナーゼは血小板内ではなく、内皮細胞内で合成される。アセチルサリチル酸の低用量は血小板内で選択的にシクロオキシゲナーゼを中和し、これにより内皮細胞内での継続的なシクロオキシゲナーゼ及びプロスタサイクリン合成が可能になる。正味の効果は、炎症、及び血管内における血小板凝固、したがって血栓形成を減少させることである。
【００３３】
上記のように、各アセチルサリチル酸用量単位のためのコーティングの量が６ｍｇ／ｃｍ２より多く、該コーティングが水溶性ポリマーを含む場合、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、特にアトルバスタチン及びロスバスタチンの安定性の低下は驚くほどに減少する。さらに、本発明に伴う実施例に示されているように、該アセチルサリチル酸単位のコーティングの量が６ｍｇ／ｃｍ２より多い、アセチルサリチル酸を二つの用量単位の形態で含む本発明による剤形は、アセチルサリチル酸用量単位の非修飾放出プロファイルを維持することに加えて、生成したアトルバスタチン不純物の量を減少させる効果を有している。
【００３４】
本明細書で用いられる、ｍｇ／ｃｍ２で表現されたコーティングの量とは、活性成分のコアの表面のｃｍ２あたりのコーティングの量をいう。本発明の特定の態様においては、アセチルサリチル酸用量単位のコーティングの量は６から１２ｍｇ／ｃｍ２までであり、より特定的にはアセチルサリチル酸用量単位のコーティングの量は７から１１ｍｇ／ｃｍ２までである。好ましい態様では、アセチルサリチル酸用量単位のコーティングの量は８から１０ｍｇ／ｃｍ２までである。
【００３５】
本発明によれば、アセチルサリチル酸用量単位（ａ）は、非修飾の又は従来の放出プロファイルを有する。他の特定の態様によれば、本発明の製剤におけるすべての用量単位は非修飾の又は従来の放出プロファイルを有する。
【００３６】
本明細書で用いられる「従来の放出」又は「非修飾の放出」プロファイルという用語は区別なく用いられ、特別な製剤デザイン及び／又は製造方法により意図的に修飾されていない活性物質の放出を示す剤形に関するものとして理解されるべきである。固形の剤形の場合、活性物質の溶出プロファイルは本質的にはその固有特性に依存する。非修飾の又は従来の放出は、本質的には、活性成分の即時放出であるとも理解される。これはまた、緩慢な、遅延型の又は延長型の放出効果が導入されない昔からの又は従来の放出プロファイルであると理解される。好ましくは、米国薬局方１型装置で０．０５Ｍ酢酸緩衝液中、ｐＨ４．５、１００ｒｐｍで、９００ｍｌの体積中に、活性成分の６５％以上の割合が６０分以内に、好ましくは３０分以内に、より好ましくは１５分以内に溶出されることを意味する。より好ましくは、溶出された活性成分のパーセンテージは７５％より大きく、より好ましくは８０％より大きい。
【００３７】
本明細書で用いられる「水溶性ポリマー」という用語は、広い範囲の非常に様々なファミリーの天然又は合成起源の生成物をいう。これらのポリマーはしばしば増粘剤、安定剤、フィルム形成剤、レオロジー調整剤、乳化剤、及び潤滑補助剤として使われる。基本的に、水溶性ポリマーは、水酸基、カルボン酸基、スルホン酸基、リン酸基、アミノ基、イミノ基等、酸素と窒素原子の存在の結果として高度に親水性である。本発明による適切な水溶性ポリマーの例としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシルエチルメチルセルロース  カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、メチルセルロース、又はこれらの組み合わせ等の水溶性セルロース誘導体、グルコース、フルクトース又はポリデキストロース等の糖類、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール及びイソマルト等の多価アルコール、マルトデキストリン、ポリエチレンオキシド、ポビドン、コポビドン、ゼラチン、部分加水分解ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、又はそれらの組み合わせがあげられる。本発明の特定の態様では、該水溶性ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの混合物から選択される水溶性セルロースエーテル；ポリビニルピロリドン、部分加水分解ポリビニルアルコール及びポリビニルアルコール、及びこれらの混合物から選ばれる水溶性ポリビニル誘導体；ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールから選択されるアルキレンオキシドポリマー;並びにそれらの混合物からなる群から選択される。
【００３８】
好ましい態様では、該水溶性ポリマーはコーティングの全重量の４０重量％より多い量で存在する。他の好ましい態様では、該水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分加水分解ポリビニルアルコール、及びポリビニルアルコール、又はそれらの混合物から選択される。
【００３９】
本発明によれば、アセチルサリチル酸用量単位コーティングは実質的に水不溶性ポリマーも腸溶性ポリマーも含まない。本明細書で用いられる「実質的に含まない」という用語は、それが言及する物質が、すなわち水不溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーが、コーティングの組成物あたり０〜５重量％の量で、より好ましくは０〜１重量％の量で存在することをいう。より好ましい態様では、該コーティングは水不溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーのコーティングの組成物あたり約０．１重量％以下を含む。
【００４０】
水不溶性ポリマーの例としては、カルナバワックス、グリセリルモノステアラート、グリセリルモノオレアート及び蜜蝋のようなワックス類、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリラートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル‐メタクリル酸メチル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、及び酢酸セルロース等の合成または半合成の疎水性ポリマーがあげられる。
【００４１】
当業界で知られているように、アセチルサリチル酸は長期間の使用で胃の疾患を引き起こす可能性がある。したがって、本発明によれば、アセチルサリチル酸単位は任意に腸溶性コーティング層を含むことができる。該コーティング層は好ましくはアセチルサリチル酸コアと水溶性ポリマーコーティングの間に含まれるであろう。腸溶性又は胃耐性コーティングは胃液に耐性であり、活性物質（単数又は複数）を腸液中に放出することを意図している。
【００４２】
該剤形の腸溶性コーティングに用いることができるコーティング材料は、メタクリル共重合体、例えば、メタクリル酸/メチルメタクリラート、メタクリル酸/エチルアクリラートコポリマー、メタクリル酸/メチルアクリラート/メチルメタクリラートコポリマー、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、セルロースアセタートフタラート、ポリ酢酸フタル酸ビニル、又はそれらの組み合わせから選択することができる。特定の腸溶性ポリマーに適しているような通常使用される可塑剤を使用することができる。適切な可塑剤とともにいかなるポリマーも水性又は非水性系で使用して、アセチルサリチル酸用量単位に腸溶性コーティングを形成できることが理解されるであろう。コーティングは、胃液の貫通を許すであろう孔及びクラックの形成を防ぐために可塑剤を使用することができ、通常は使用する。
【００４３】
腸溶性コーティング剤形は標準的な腸溶性コーティング手順と装置を用いて製造することができる。例えば、腸溶性コーティングはコーティングパン、無気噴霧技術、流動床コーティング装置等を用いて適用できる。
【００４４】
活性薬剤に加えて、経口投与用に調製された本発明の製剤の用量単位は一般に、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤等のような他の薬学的に許容可能な添加剤を含むであろう。「薬学的に許容可能な添加剤」、「薬学的に両立できる添加剤」、及び「添加剤」という用語は本開示においては相互に同じ意味で用いられる。これらは、薬学製品を処方する際に使用される、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤等のような非ＡＰＩ物質をいう。これらは確立された政府標準に添ってヒトに投与するにあたり一般的に安全である。
【００４５】
結合剤は剤形に粘着特性を付与するために用いる。適切な結合剤材料としては、デンプン（コーンスターチ及びアルファー化デンプンを含む）、ゼラチン、糖類（スクロース、グルコース、デキストロース、及びラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、並びに天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を含む）、並びにＶｅｅｇｕｍ（登録商標）のような水洗スメクタイト粘土があげられるが、これらには限定されない。
【００４６】
賦形剤は一般的には、実用的な大きさの用量単位、例えば錠剤が最終的に得られるようにバルク体積を増大させるために用いられる。適切な賦形剤としては、炭酸アルカリ金属塩、セルロース誘導体（微結晶セルロース、酢酸セルロース等）、リン酸塩、マルトデキストリン、デキストリン、フルクトース、デキストロース、グリセリルパルミトステアラート、ラクチトール、ラクトース、直接圧縮ラクトースを含む、マルトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、タルク、キシリトール、及び／又はその水和物、及び／又はその誘導体があげられる。
【００４７】
適切な滑沢剤の例としては、例えば、ステアリン酸金属塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム）、脂肪酸エステル（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、脂肪酸アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン類、水素化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ラウリル硫酸金属塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム）、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、タルク、シリコン処理タルク、及び／又はその水和物があげられる。
【００４８】
本発明で用いられる崩壊剤は剤形を水中に容易に且つ急速に分散させることを可能にする。崩壊剤は、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、高分子量ポリマー、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等の高分散特性を有するポリマー；商標コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）（登録商標）ＣＬ、ポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）（登録商標）で知られている製品、又はアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチを含む群から選択することができる。
【００４９】
本発明の塩基性剤は水溶性又は水不溶性のいずれかであり、メグルミン、トロメタモール、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グリセロリン酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセタート、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル-グルカミン、グルコサミン、エチレンジアミン、トリエチレンアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、またはそれらの組み合わせを含む群から選択される。
【００５０】
安定剤は、例示として酸化反応を含む薬物分解反応を阻害するか又は遅らせるために用いられる。
【００５１】
界面活性剤はアニオン性、カチオン性、両性、又は非イオン性の表面活性剤であることができる。本発明で任意に使用することができる界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシナート、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンステアラート、コロイド状二酸化ケイ素を含む群から選択される。
【００５２】
本発明では、活性薬剤を含む混合物が装置及び機械表面に付着して粗い表面を作るのを防ぐため粘着防止剤を用いることができる。この目的のために用いられる物質は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ、Ｓｙｌｏｉｄ、Ｃａｂ‐ＯＳｉｌ）、ステアリン酸マグネシウム、及びコーンスターチを含む群から選択される一種以上の成分を含むことができる。
【００５３】
本発明の製剤で用いることができる放出律速ポリマーは、ｐＨ依存性ポリマー、非ｐＨ依存性ポリマー、膨潤性ポリマー、非膨潤性ポリマー、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、及び／又は１種以上の疎水性物質；アルギン酸ナトリウム、カルボマー、カルシウムカルボキシメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース等のイオン性ポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の非イオン性ポリマー；アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、ニトロセルロース、デキストリン、寒天、カラギーナン、ペクチン、デンプン、及びデンプン誘導体、又はそれらの混合物等の天然又は合成多糖類；セルロース系ポリマー；メタクリラートポリマー、メタクリラートコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン‐ポリビニルアセタートコポリマー、エチルセルロース、セルロースアセタート、セルロースプロピオネート（高、中、低分子量）、セルロースアセタートプロピオネート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートフタラート、セルローストリアセタート、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、及びそれらの混合物であることができる。
【００５４】
上記のように、アセチルサリチル酸用量単位（ａ）は非修飾又は従来の放出プロファイルを示す。しかし、上記段落で言及したような放出律速ポリマーもまた、他の用量単位のために本発明の剤形で用いることができる。そのため、本発明の用量単位は修飾された放出プロファイルを示すことができる。本明細書で用いられる「修飾された放出」という用語は、制御された放出、維持された放出、遅延した放出等のようなあらゆる種類の修飾された放出プロファイルを包含する。
【００５５】
本発明のフィルムコーティング材料は以下の成分及び／又はその組合せを含有することができる：ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、トリアセチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、ジエチルフタラート、糖誘導体、ポリビニル誘導体、ワックス、脂肪、ゼラチン、クエン酸トリエチル、グリセリド、酸化チタン、タルク、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸、レシチン。
【００５６】
本明細書で用いられる「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められる組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的反応を引き出す医薬又は薬剤の量を意味することが意図される。アセチルサリチル酸と組み合わせたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を利用する投薬計画は、患者（被験体）のタイプ、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態；処置すべき状態の重篤度；投与経路；患者（被験体）の腎及び肝機能；並びに使用される特定の化合物又はその塩若しくはエステルを含む様々な因子にしたがって選択される。二種以上の異なる活性薬剤は組合せ療法において一緒に用いられているので、各々の薬剤の能力とそれらを一緒に組み合わせることにより達成される効果の増大も考慮に入れなくてはならない。これらの因子を考慮することは、症状の進行を防止し、対抗し、阻むために必要な医薬の組合せの治療的に有効な量を決定する目的のために、十分に臨床医の管理権限内にある。
【００５７】
本発明の特定の態様では、製剤中のアセチルサリチル酸の量は用量単位あたり１０〜４００ｍｇの範囲にある。より好ましくは、アセチルサリチル酸の量は用量単位あたり３０〜１００ｍｇの範囲にある。より好ましい態様では、用量単位あたりのアセチルサリチル酸の量は用量単位あたり４０〜８５、より好ましくは４０〜６０ｍｇの範囲、さらにより好ましくは５０ｍｇである。
【００５８】
本発明の薬剤剤形は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、特にアトルバスタチン及びロスバスタチン及びそれらの塩から選択されたスタチンを、そのようなスタチンに対して通常使用される量で含有する。したがって、特定のスタチンに応じて、それは単一又は分割用量で１日あたり約０．１ｍｇから２０００ｍｇまでの、好ましくは１日あたり約０．２ｍｇから約２００ｍｇまでの範囲内の量で使用することができる。アトルバスタチンの臨床的用量範囲は１日あたり１０〜８０ｍｇである。それゆえ、本発明の特定の態様では、本発明の剤形中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量は用量単位あたり１〜４０ｍｇ、より好ましくは用量単位あたり５〜４０、さらにより好ましくは５〜２０ｍｇの範囲内であることができる。本発明の好ましい態様では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は本発明の剤形中で二つ以上の用量単位の形態にある。
【００５９】
本発明の特定の態様では、組成物は第三の活性薬剤としてレニン‐アンジオテンシン系の阻害剤を含む一種以上の単一で個別の用量単位をさらに含む。
【００６０】
レニンアルドステロンアンジオテンシン系（ＲＡＡＳ）は血圧と血液量の恒常性の制御に重要な役割を演じ、心血管、腎、及び代謝疾患の病態生理学に中枢的な役割を果たす。レニンは循環血液量と血圧の減少に反応して腎臓により分泌され、基質であるアンジオテンシノーゲンを開裂して不活性デカペプチドアンジオテンシンＩ（Ａｎｇ  Ｉ）を形成する。Ａｎｇ  Ｉはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により活性オクタペプチドアンジオテンシンＩＩ（Ａｎｇ  ＩＩ）に変換される。Ａｎｇ  ＩＩは細胞受容体、特にＡＴＩ受容体と相互作用し、血管収縮と、副腎髄質と前接合神経終末からのカテコールアミンの放出を引き起こす。これはまた、アルドステロン分泌とナトリウム再吸収を促進する。また、Ａｎｇ  ＩＩはレニン放出を阻害し、これにより系に負のフィードバックを提供する。したがって、Ａｎｇ  ＩＩは様々なレベル（例えば、脈管構造、交感神経系、副腎の皮質及び髄質）で作用して血管抵抗と血圧を増大する。
【００６１】
ＲＡＡＳは様々なレベルで阻害することができる。レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥｉ）及びアンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）はＲＡＡＳを阻害する主要な医薬品クラスを代表する。各々の個々の医薬品クラスは異なる様式の作用を有し、そのためＲＡＡＳを異なるレベルで阻害する。レニン阻害剤は、酵素レニンを競争的に阻害して、アンジオテンシノーゲンからのＡｎｇ  Ｉの形成を妨げることによりＲＡＡＳカスケードの第一の律速段階を阻害する。ＡＣＥｉは、酵素ＡＣＥを競争的に阻害して、Ａｎｇ  ＩＩの形成を妨げることによりＲＡＡＳカスケードの第二の段階を阻害する。最後に、ＡＲＢがＡＴＩ受容体を活性化することなくＡＴＩ受容体に結合し、その場所を占有することによりＲＡＡＳカスケードの第三の、最後の段階を阻害する。それによりＡＲＢはＡｎｇ  ＩＩによる該ＡＴＩ受容体の結合と活性化を妨げる。心血管系に反映する特定の遺伝子多型が疾患感受性若しくは進行性を予測するためのバイオマーカーとして、又は薬物療法を含む個人別の治療のためのガイドとして有用であることは開示されている。
【００６２】
本発明が適用されるレニン阻害剤はインビボでレニン阻害活性を有するいかなるものでもよい。本発明で使用するためのレニン阻害剤としては、ＥＰ６７８，５０３、ＷＯ００／６４８８７、ＷＯ００／０６４８７３、ＷＯ２００５／０５１８９５、ＷＯ２００６／０９５０２０、ＵＳ２００９／００７６０６２、ＷＯ２０１１／０５６１２６、Ｙｏｋｏｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １８（６）：５８１−６０２，  ２００８）、及びＭａｉｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １３（５）：５８９−６０３，  ２００３）に開示されたものがあげられるが、それらには限定されない。さらに、適切なレニン阻害剤としては、様々な構造的特徴を有する化合物があげられる。一つの態様では、レニン阻害剤は好ましくは、アリスキレン（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）、ジテキレン（ｄｉｔｅｋｉｒｅｎ）、テルラキレン（ｔｅｒｌａｋｉｒｅｎ）、ザンキレン（ｚａｎｋｉｒｅｎ）、ＲＯ６６−１１３２、ＲＯ６６−１１６８、ＶＴＰ２７９９９、ＡＣＴ−２８０７７８、及びＴＡＫ−２７２、並びに薬学的に許容可能なその塩、プロドラッグ、誘導体、及び異性体から選択される。
【００６３】
本発明のＡＲＢはアンジオテンシンＩＩの１型受容体（ＡＴＩ受容体）の作用に特異的に拮抗するか、又は遮断することができるいかなる分子でもよい。本発明で使用するのに適したＡＲＢとしては、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、タソサルタン、ゾラルサルタン（zolarsartan）、アジルサルタン（azilsartan）、オルメサルタン、サプリサルタン（ｓａｐｒｉｓａｒｔａｎ）、フォラサルタン（ｆｏｒａｓａｒｔａｎ）、Ｅ−４１７７、及びＺＤ−８７３１、及び薬学的に許容可能なその塩、プロドラッグ、誘導体、及び異性体があげられるが、それらには限定されない。
【００６４】
好ましい態様では、レニン‐アンジオテンシン系の阻害剤はアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である。本発明によるＡＣＥｉは、アンジオテンシン変換酵素の酵素活性を特異的に阻害することができるいかなる分子でもよい。本発明で使用するのに適したＡＣＥｉとしては、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、エナプリラート（enaprilat）、フォシノプリル、セロナプリル（ceronapril）、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、アラセプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、レンチアプリル（rentiapril）、スピラプリル、テモカプリル、及びモベルチプリル（moveltipril）、並びに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、誘導体、及び異性体があげられるが、それらには限定されない。一つの態様では、好ましいＡＣＥｉはラミプリル及び薬学的に許容可能なその塩である。
【００６５】
ラミプリルはプロドラッグであり、吸収後急速に活性代謝産物ラミプリラートへと加水分解される。ラミプリル及びラミプリラトはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）を阻害する。ＡＣＥはアンジオテンシンＩの血管収縮剤物質、アンジオテンシンＩＩへの変換を触媒するペプチジルジペプチダーゼである。アンジオテンシンＩＩはまた、副腎皮質によりアルドステロン分泌を刺激する。ＡＣＥの阻害の結果、血漿アンジオテンシンＩＩが減少し、これにより血圧上昇活性が減少し、アルドステロン分泌が減少する。後者の減少は血清カリウムのわずかな上昇をもたらすかもしれない。ラミプリルの高血圧への効果は少なくとも一部は、組織及び血中のＡＣＥ活性の両方の阻害による組織及び血漿におけるアンジオテンシンＩＩ形成の減少の結果であると考えられる。ラミプリルを軽度から中等度の高血圧患者（被験体）に投与すると、臥位及び立位の両方の血圧が代償性頻脈もなく、およそ同程度にまで減少する結果となる。症候性起立性低血圧の頻度は低いが、塩欠乏の及び／又は容積欠乏の（salt- and/or volume-depleted）患者では起こりうる。ラミプリルは虚血性心血管系事象の進行のリスクが増大している５５歳以上の患者において心血管系の原因によるＭＩ、発作（脳卒中）又は死の発生を有意に低減することができる。
【００６６】
本発明の特定の態様では、ＡＣＥ阻害剤用量単位は非修飾の放出プロファイルを有している。他の特定の態様では、該ＡＣＥ阻害剤は、錠剤、粒子、顆粒、ペレット、及びカプセルからなる群から選ばれる一種以上の単一で個別の用量単位の形態である。好ましい態様では、該用量単位はコーティングされた用量単位である。
【００６７】
平均して、およそ７５ｋｇの体重の患者におけるラミプリルの１日用量は少なくとも体重について、０．００１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ／ｋｇまでである。本発明の特定の態様では、該製剤におけるラミプリルの量は用量単位あたり１〜１００ｍｇの範囲、より好ましくは用量単位あたり２〜５０ｍｇの範囲である。
【００６８】
以下の実施例は本発明をどのように作り、使用するかについて当業者に完全な開示と記載を提供するように提示されるものであって、本発明の範囲を限定したり、以下の実験が実施されたすべての又は唯一の実験であることを表したりすることを意図するものではない。使用した数字（例えば、量、温度等）に関して正確性を担保するために努力をしたが、実験誤差及び偏差が存在する可能性はある。
【実施例】
【００６９】
アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）、アトルバスタチン、及びラミプリルを含むフィルムコーティングした錠剤を製造し、カプセル化した（ＡＡＲカプセル）。
【００７０】
上記のように、様々なフィルム形成ポリマーを本発明により用いることができる。本明細書で用いられるＰＶＡという用語は部分加水分解ポリビニルアルコールをいう。
【００７１】
アトルバスタチンコーティング錠の製造
アトルバスタチン錠剤を高せん断力混合器及び流動床乾燥機を用いて湿潤顆粒化により製造した。造粒溶液を純水中にポリソルベート８０及びヒドロキシプロピルセルロースを分散させて調製した。顆粒内成分（表２参照）を顆粒化される混合物中に加えた。最後に顆粒外成分（表２参照）を得られた顆粒に加え、混合した。各混合物をロータリー式成型機で圧縮した。錠剤化した後、得られたコアをフィルムコーティングした。
【００７２】
ＡＳＡコーティング錠の製造
アセチルサリチル酸、デンプングリコール酸ナトリウム、及び微結晶セルロースを適切な割合に篩分けし（表５参照）、混合した。タルク（滑沢剤）を、先に得られた混合物と篩分けし混合して、最終混合物を圧縮した。得られたコアを水性フィルム形成溶液でコーティングした。
【００７３】
アトルバスタチン（１０ｍｇ又は２０ｍｇ）及びＡＳＡ（４０．５；５０ｍｇ、又は１００ｍｇ）フィルムコーティング錠を上記のように製造し、ラミプリル（２．５、５、又は１０ｍｇ）フィルムコーティング錠とともにカプセル化した。ラミプリルフィルムコーティング錠は市販されている。
【００７４】
製造されたカプセルの組成は以下の通りである。
【００７５】
【表１】
2016520135.tif 000002
【００７６】
【表２】
2016520135.tif 000003
【００７７】
【表３】
2016520135.tif 000004
【００７８】
【表４】
2016520135.tif 000005
【００７９】
最終的な製品ではアトルバスタチンのフィルムコーティング錠を、ラミプリルのフィルムコーティング錠及びアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）のフィルムコーティング錠とともにカプセル内部に置いた。
【００８０】
製剤の安定性を改良するために、部分加水分解ポリビニルアルコールをアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）錠剤用のフィルム形成剤として使用した。ＡＳＡ錠剤用のフィルムコーティングの異なる量を試験した：２．１７ｍｇ／ｃｍ２、４．３ｍｇ／ｃｍ２、及び８．７ｍｇ／ｃｍ２。
【００８１】
【表５】
2016520135.tif 000006
【００８２】
異なるストレス条件下（４０℃、３０℃、及び２５℃）でのＡＳＡフィルムコーティング錠（１錠１００ｍｇ  ＡＳＡ又は２ｘ５０ｍｇ）を含むカプセル中のアトルバスタチン不純物の存在を試験した。
【００８３】
表６に示すように、すべての場合（４０℃、３０℃、及び２５℃）において、８．７ｍｇ／ｃｍ２コーティングのアスピリン錠剤は、４．３ｍｇ／ｃｍ２コーティング（標準濃度）の錠剤よりも低い濃度のラクトンＨを与えた。
【００８４】
【表６】
2016520135.tif 000007
【００８５】
ＡＳＡ錠剤の溶出プロファイル
溶出速度を製剤強度を減少させることにより改良することができるかどうかをチェックするために、ＡＳＡ錠剤の５０ｍｇ又は４０．５ｍｇ強度の製剤（表４参照）を調製した。
【００８６】
【表７】
2016520135.tif 000008
【００８７】
以下の条件の下で溶出試験を行った：０．０５Ｍ酢酸緩衝液  ｐＨ４．５；５０ｒｐｍ  米国薬局方  １型装置；５００ｍｌ。
【００８８】
溶出データ（図１及び表７参照）は、製剤の強度を減少させたときのＡＳＡ錠剤の溶出プロファイル改良を示した。アセチルサリチル酸５０ｍｇの二つの錠剤の溶出速度はアセチルサリチル酸１００ｍｇのものよりも速かった。
【００８９】
次のステップは、フィルムコーティング錠を用いたときに同様の結果が得られるかどうかを試験することであった。５０ｍｇＡＳＡのフィルムコーティング錠を１００ｍｇＡＳＡ錠剤と比較したときの溶出プロファイルにおけるＰＶＡコーティングの効果を試験した。フィルムコーティング剤の異なる量を試験した：２．１７ｍｇ／ｃｍ２、４．３ｍｇ／ｃｍ２、及び８．７ｍｇ／ｃｍ２。
【００９０】
表８及び図２に示すように、コーティングの量を４．３ｍｇ／ｃｍ２より多くすることにより、１００ｍｇＡＳＡ錠剤の溶出プロファイルは影響を受ける。１５分で溶出した％の平均値は、２．１７ｍｇ／ｃｍ２及び４．３ｍｇ／ｃｍ２コーティングを含むＡＳＡ錠剤で８５％超である。しかし、該値は８．７ｍｇ／ｃｍ２コーティングを含む錠剤では７５％より低い。
【００９１】
溶出試験条件：
装置：ＵＳＰ１（バスケット）
攪拌速度：５０ｒｐｍ
溶出体積：５００ｍＬ
溶出媒体：ｐＨ４．５酢酸緩衝液
【００９２】
【表８】
2016520135.tif 000009
【００９３】
しかし、表９に示すように、８．７ｍｇ／ｃｍ２コーティングを含む５０ｍｇＡＳＡ錠剤は、１５分で溶出％の平均値が８５％超であるので、溶出プロファイルに否定的な効果を示さない。
【００９４】
【表９】
2016520135.tif 000010
【００９５】
溶出結果（図３、表１１及び１２参照）は、ＡＳＡ５０ｍｇの二つの錠剤の溶出速度が、すべての場合（２．１７ｍｇ／ｃｍ２、４．３ｍｇ／ｃｍ２、及び８．７ｍｇ／ｃｍ２）でＡＳＡ１００ｍｇの一つの錠剤のそれよりも速いことを示している。また、４．３ｍｇ／ｃｍ２及び８．７ｍｇ／ｃｍ２コーティングの５０ｍｇ錠剤と１００ｍｇ錠剤の溶出プロファイルを比較すると、８．７ｍｇ／ｃｍ２コーティングの５０ｍｇ（２ｘ）錠剤が４．３ｍｇ／ｃｍ２コーティングの１００ｍｇ錠剤よりも早く溶出することを観察することができる。
【００９６】
８．７ｍｇ／ｃｍ２のＡＳＡ  ５０ｍｇｘ２  フィルムコーティング錠を含有するＡＡＲカプセルの溶出プロファイルも異なる条件で行った。
【００９７】
溶出試験条件：
装置：ＵＳＰ１（バスケット）
攪拌速度：１００ｒｐｍ
溶出体積：９００ｍＬ
溶出媒体：ｐＨ４．５酢酸緩衝液
【００９８】
結果（表１０及び図４）は以下の通りであった：
【００９９】
【表１０】
2016520135.tif 000011
【０１００】
溶出試験条件：
装置：ＵＳＰ１（バスケット）
攪拌速度：１００ｒｐｍ
溶出体積：９００ｍＬ
溶出媒体：ｐＨ６．８リン酸緩衝液
【０１０１】
結果（表１１及び図５）は以下の通りであった：
【０１０２】
【表１１】
2016520135.tif 000012
【０１０３】
表１０及び表１１に示すように、５０ｍｇＡＳＡフィルムコーティング錠ｘ２を含有する、８．７ｍｇ／ｃｍ２の錠剤コーティングを含むＡＡＲカプセルは、ｐＨ４．５の場合には１５分で８０％超の、ｐＨ６．８で７５％に近い平均値を示している。
【０１０４】
８．７ｍｇ／ｃｍ２コーティングのＡＳＡ錠剤を含む製剤はアセチルサリチル酸錠剤に対してより強い保護と隔離性を提供し、サリチル酸が昇華して他の成分、特に最終カプセル内のアトルバスタチンやロスバスタチンの分解の引き金となる可能性をより低いものにしている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年7月9日(2015.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心血管疾患の予防及び／又は治療に使用するための経口投与可能な医薬剤形であって、
（ａ）第一の活性薬剤としてのアセチルサリチル酸、及び
（ｂ）第二の活性薬剤としてのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
を含み、
ここで該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はアトルバスタチン及びロスバスタチン及びそれらの塩から選択され、
（ａ）は該コーティングに一種以上の水溶性ポリマーを含む二種以上の単一で個別のコーティングされた用量単位であり、該コーティングは実質的に水不溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーを含まず、すなわちコーティングの組成物あたり水不溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーは０〜５重量％の量であり；コーティングの量が８から１２ｍｇ／ｃｍ２であり；非修飾放出プロファイルを示し；そして
（ｂ）は一種以上の単一で個別のコーティングされた用量単位であり； 
用量単位は錠剤の形態であり、
水溶性ポリマーは、コーティングの全重量の４０重量％より多い量で存在し、ポリビニルピロリドン、部分加水分解ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物から選ばれる水溶性ポリビニル誘導体からなる群から選択される、
上記医薬剤形。
【請求項２】
前記剤形がカプセルの形態である、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項３】
水溶性ポリマーが部分加水分解ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物である、請求項１又は２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
アセチルサリチル酸用量単位（ａ）が、米国薬局方１型装置で０．０５Ｍ酢酸緩衝液中、ｐＨ４．５、１００ｒｐｍで、９００ｍｌの体積中に、アセチルサリチル酸の６５％以上の、好ましくは７５％以上の、より好ましくは８０％以上の、さらにより好ましくは８５％以上の割合が、６０分以内に、好ましくは３０分以内に、より好ましくは１５分以内に溶出されることを示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項５】
（ａ）及び（ｂ）用量単位がコーティング錠の形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項６】
前記剤形中のアセチルサリチル酸の量が用量単位あたり１０〜４００ｍｇの範囲である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項７】
前記剤形中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量が用量単位あたり５〜４０ｍｇの範囲である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項８】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が二種以上の用量単位の形態である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項９】
第三の活性薬剤としてレニン‐アンジオテンシン系の阻害剤を含む一種以上の単一で個別の用量単位をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１０】
前記レニン‐アンジオテンシン系の阻害剤が、ラミプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フェンチアプリル（fentiapril）、フォシノプリル、インドラプリル（indolapril）、リシノプリル、ペリンドプリル、ピボプリル（pivopril）、キナプリル、スピラプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリル、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれるＡＣＥ阻害剤、又はロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、タソサルタン、ゾラルサルタン（zolarsartan）、アジルサルタン（azilsartan）、オルメサルタン、サプリサルタン（saprisartan）、フォラサルタン（forasartan）、Ｅ−４１７７、及びＺＤ−８７３１、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるアンジオテンシン受容体ブロッカーである、請求項９に記載の医薬剤形。
【請求項１１】
前記ＡＣＥ阻害剤がラミプリル、並びにその薬学的に許容可能な塩である、請求項１０に記載の医薬剤形。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリラートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル‐メタクリル酸メチル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、及び酢酸セルロース等の合成または半合成の疎水性ポリマーがあげられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
溶出結果（図３、表８及び９参照）は、ＡＳＡ５０ｍｇの二つの錠剤の溶出速度が、すべての場合（２．１７ｍｇ／ｃｍ２、４．３ｍｇ／ｃｍ２、及び８．７ｍｇ／ｃｍ２）でＡＳＡ１００ｍｇの一つの錠剤のそれよりも速いことを示している。また、４．３ｍｇ／ｃｍ２及び８．７ｍｇ／ｃｍ２コーティングの５０ｍｇ錠剤と１００ｍｇ錠剤の溶出プロファイルを比較すると、８．７ｍｇ／ｃｍ２コーティングの５０ｍｇ（２ｘ）錠剤が４．３ｍｇ／ｃｍ２コーティングの１００ｍｇ錠剤よりも早く溶出することを観察することができる。
【国際調査報告】
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