(57)【要約】  本発明は、優れた抗真菌活性を有する新規なオキソジヒドロピリジンカルボヒドラジド誘導体、これを含む抗真菌剤組成物、および真菌性感染疾患の治療および予防のためのその用途に関する。本発明による新規な抗真菌性オキソジヒドロピリジンカルボヒドラジド誘導体は、卓越した抗真菌性と共に殺真菌活性を有するため、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、クリプトコッカスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、およびトリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）などの多様な真菌性感染の治療および予防に有用に使用できる。また、殺真菌性製剤のうち、経口投与が可能であるという利点がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2016535017.tif 000093
式中、
Ｒ１は水素；またはハロゲンであり、
Ｒ２は水素；ハロゲン；シアノ；またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ３は水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルキルスルホニルであり、
Ｘは炭素；または窒素であり、前記Ｘが炭素の場合、前記Ｘは非置換であるか、ハロゲンで置換され、
Ｒ４は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ７と互いに連結されて
【化２】
2016535017.tif 000094
を形成してもよく、
Ｒ５は水素；ハロゲン；またはＣ１−４ハロアルキルフェニルアミノであり、
Ｒ６は水素；ハロゲン；ピリジニル；または非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキルで置換されたフェニルであり、
Ｒ７は同一または異なる１個〜３個のハロゲンで置換されたフェノキシエチル；Ｃ１−４ハロアルキルで置換されたフェノキシエチル；ハロフェニルで置換されたエチル；Ｃ１−４アルコキシエチル；モルホリノエチル；Ｃ１−４ハロアルキルフェニルピペラジニルエチル；ハロフェニル；Ｃ１−４ハロアルキルフェニル；シクロヘキシルメチル；チアゾリルメチル；Ｃ１−４ハロアルキルピリジニルメチル；Ｃ１−４アルキル；ジメチルアミノカルボニルメチル；Ｃ１−４ハロアルキルフェニルアセトアミド；またはオキソトリフルオロメチルフェニルエチルであり、
Ｒ８は水素であるか；または前記Ｒ７と互いに連結されてＣ１−３アルキレンを形成してもよい。
【請求項２】
前記Ｒ１は水素；クロロ；またはフルオロであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記Ｒ２は水素；クロロ；フルオロ；シアノ；またはトリフルオロメチルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記Ｒ３は水素；クロロ；フルオロ；シアノ；メトキシ；トリフルオロメチル；またはトリフルオロメチルスルホニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記Ｒ４は水素；フルオロ；またはメチルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
前記Ｒ５は水素；クロロ；またはトリフルオロメチルフェニルアミノであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
前記Ｒ６は水素；クロロ；ピリジニル；クロロフェニル；フルオロフェニル；シアノフェニル；またはトリフルオロメチルフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記Ｒ７はジクロロ、クロロ、またはフルオロで置換されたフェノキシエチル；トリフルオロメチルフェノキシエチル；クロロフェネチル；フルオロフェネチル；メトキシエチル；モルホリノエチル；トリフルオロメチルフェニルピペラジニルエチル；クロロフェニル；フルオロフェニル；トリフルオロメチルフェニル；シクロヘキシルメチル；チアゾリルメチル；トリフルオロメチルピリジニルメチル；メチル；ジメチルアミノカルボニルメチル；フルオロメチルフェニルアセトアミド；またはオキソトリフルオロメチルフェニルエチルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記Ｘは炭素であり、前記Ｘはフルオロで置換されたことを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
前記Ｘは窒素であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素またはフルオロであり、
Ｒ３はフルオロまたはメトキシであり、
Ｒ４は水素；フルオロ；またはメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素；クロロフェニル；フルオロフェニル；シアノフェニル；またはトリフルオロメチルフェニルであり、
Ｒ７はクロロフェニル；またはメチルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
前記Ｒ８は水素；または前記Ｒ７と互いに連結されてプロピレンを形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
前記化合物は、
１）Ｎ’−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４）Ｎ’−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５）Ｎ’−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６）Ｎ’−（３−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
７）Ｎ’−（４−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
８）１−メチル−６−オキソ−Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
９）１−メチル−６−オキソ−Ｎ’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１０）１−メチル−６−オキソ−Ｎ’−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１１）Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１２）Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１３）Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１４）Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１５）Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１６）Ｎ’−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１７）Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１８）Ｎ’−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１９）Ｎ’−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２０）Ｎ’−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２１）Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２２）４−クロロ−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２３）４−クロロ−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２４）５−クロロ−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２５）５−クロロ−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２６）５−クロロ−Ｎ’−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２７）５−クロロ−Ｎ’−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２８）５−クロロ−Ｎ’−（３−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２９）５−クロロ−Ｎ’−（４−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３０）５−クロロ−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３１）５−クロロ−Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３２）５−クロロ−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３３）７−クロロ−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボヒドラジド、
３４）７−クロロ−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボヒドラジド、
３５）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３６）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３７）Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３８）５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３９）Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４０）５−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４１）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４２）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４３）Ｎ’，１−ビス（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４４）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４５）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４６）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４７）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４８）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４９）Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（チアゾール−４−イルメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５０）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５１）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５２）Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５３）Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５４）Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５５）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５６）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５７）１−（３−クロロフェネチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５８）１−（４−クロロフェネチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５９）１−（２−フルオロフェネチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６０）１−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６１）１−（２−（２−フルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６２）１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６３）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６４）１−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６５）１−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６６）１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６７）１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６８）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６９）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
７０）Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
７１）２−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、
７２）２−（５−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、
７３）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
７４）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
７５）２−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
７６）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
７７）２−（５−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
７８）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
７９）（１５Ｅ，１０Ｅ）−５５−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−７−オキサ−３，４−ジアザ−１（５，１）−ピリジンａ−５（１，２）−ベンゼナシクロドデカパン−１０−エン−１２，２，６−トリオン、
８０）（１５Ｅ，９Ｅ）−１１，１２−ジヒドロ−７−オキサ−３，４−ジアザ−１（５，１）−ピリジンａ−５（１，２）−ベンゼナシクロウンデカパン−９−エン−１２，２，６−トリオン、および
８１）（１５Ｅ，９Ｅ）−１１，１２−ジヒドロ−６−オキサ−３，４−ジアザ−１（５，１）−ピリジンａ−５（１，２）−ベンゼナシクロウンデカパン−９−エン−１２，２−ジオン
から構成される群より選択されるいずれか１つの化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む真菌性感染疾患の治療または予防用薬学的組成物。
【請求項１５】
前記真菌性感染疾患は、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、クリプトコッカスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、およびトリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）からなる群より選択された１つ以上の真菌から誘発されたものである請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む抗真菌剤組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物を真菌性感染疾患がある個体または疑われる個体に投与する段階を含む、真菌性感染疾患を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗真菌活性を有する新規なオキソジヒドロピリジンカルボヒドラジド誘導体、これを含む抗真菌剤組成物、および真菌性感染疾患の治療および予防のためのその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、化学療法を受ける癌、臓器移植、ＡＩＤＳなどの免疫低下患者にとって深刻な真菌感染が非常に目立っている。このような感染のほとんどは、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、およびクリプトコッカスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）のような機会的な病原菌によって起因するものである。したがって、近い将来に確実に近寄ってくる高齢化社会では、耐性菌の問題を含む新たな感染症対策が重要な課題の一つになると予想されている。
【０００３】
現在まで使用可能な抗真菌剤は、細菌感染に使用される抗生剤の数に比べてはるかに少ない。現在まで開発された抗真菌剤としては、全身性真菌症の治療には、ポリエン系のアムホテリシンＢやアゾール系のフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾールなどがあるが、アゾール耐性菌などの出現が問題となっている。最近、新規メカニズムの１，３−β−グルカン合成酵素阻害剤として、天然物由来の環状ヘキサペプチド型のエキノカンジン類（カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン）が開発された。
【０００４】
また、ベンズイミダゾール化合物の使用範囲をみると、駆虫剤および抗真菌剤、抗潰瘍治療剤などと広範囲に使用されており、代表的なベンズイミダゾール抗真菌剤はチアベンダゾールであって、これと類似の化学構造をなしている。プロコダゾールは、ベンズイミダゾール誘導体化合物であって、駆虫剤または真菌感染治療に広範囲なスペクトルを有する特徴がある。この化合物を有効成分として含有する製剤は、経口投与時、パラコクシジオイドミコーシス（Paracoccidioidomycosis）およびヒストプラスモーシス（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ）などをはじめとする皮膚真菌による感染に対して抗真菌効果を示す。また、アリール基やヘテロアリールアルカン酸（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｌｋａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）を有するベンズイミダゾール化合物は、非ステロイド性の抗炎症治療剤としても開発された。
【０００５】
抗真菌剤は、作用効果により、静真菌剤と殺真菌剤に分類される。一般に、殺真菌剤は、効果が早くて強力で臨床的な価値が高いと知られており、現在まで全身性真菌症の治療にはアムホテリシンＢとエキノカンジン類が相当する。しかし、これらの殺真菌剤はいずれも注射剤としてのみ使用可能で、多様な患者への使用が制限的であるため、経口剤として使用できる殺真菌剤が切実に必要な状況である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、抗真菌剤として使用できる化合物を研究している間、本発明の明細書に記載された化学式１で表される新規な化合物が抗真菌効能に優れていることを確認して、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、優れた抗真菌性を有する新規なオキソジヒドロピリジンカルボヒドラジド誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００８】
また、本発明は、前記化合物を有効成分として含む薬学的組成物または真菌性感染疾患の治療または予防用薬学的組成物を提供する。
さらに、本発明は、前記化合物を有効成分として含む抗真菌剤組成物を提供する。
【０００９】
また、本発明は、前記化合物を有効成分として含む組成物を真菌性感染疾患がある個体または疑われる個体に投与する段階を含む、真菌性感染疾患を治療または予防する方法を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明による新規な抗真菌性オキソジヒドロピリジンカルボヒドラジド誘導体は、卓越した抗真菌性と共に殺真菌活性を有するため、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、クリプトコッカスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、およびトリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）などの多様な真菌性感染の治療および予防に有用に使用できる。また、殺真菌性製剤のうち、経口投与が可能であるという利点がある。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
上記の課題を解決するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化１】
2016535017.tif 000002
式中、
Ｒ１は水素；またはハロゲンであり、
Ｒ２は水素；ハロゲン；シアノ；またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ３は水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルキルスルホニルであり、
Ｘは炭素；または窒素であり、前記Ｘが炭素の場合、前記炭素は非置換であるか、ハロゲンで置換され、
Ｒ４は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；またはＲ７と互いに連結されて
【化２】
2016535017.tif 000003
を形成してもよく、
Ｒ５は水素；ハロゲン；またはＣ１−４ハロアルキルフェニルアミノであり、
Ｒ６は水素；ハロゲン；ピリジニル；または非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキルで置換されたフェニルであり、
Ｒ７は同一または異なる１個〜３個のハロゲンで置換されたフェノキシエチル；Ｃ１−４ハロアルキルで置換されたフェノキシエチル；ハロフェニルで置換されたエチル；Ｃ１−４アルコキシエチル；モルホリノエチル；Ｃ１−４ハロアルキルフェニルピペラジニルエチル；ハロフェニル；Ｃ１−４ハロアルキルフェニル；シクロヘキシルメチル；チアゾリルメチル；Ｃ１−４ハロアルキルピリジニルメチル；Ｃ１−４アルキル；ジメチルアミノカルボニルメチル；Ｃ１−４ハロアルキルフェニルアセトアミド；またはオキソトリフルオロメチルフェニルエチルであり、
Ｒ８は水素；または前記Ｒ７と互いに連結されてＣ１−３アルキレンを形成してもよい。
好ましくは、前記Ｒ１は水素；クロロ；またはフルオロである。
さらに好ましくは、前記Ｒ２は水素；クロロ；フルオロ；シアノ；またはトリフルオロメチルである。
さらに好ましくは、前記Ｒ３は水素；クロロ；フルオロ；シアノ；メトキシ；トリフルオロメチル；またはトリフルオロメチルスルホニルである。
さらに好ましくは、前記Ｒ４は水素；フルオロ；またはメチルである。
さらに好ましくは、Ｒ５は水素；クロロ；またはトリフルオロメチルフェニルアミノである。
さらに好ましくは、前記Ｒ６は水素；クロロ；ピリジニル；クロロフェニル；フルオロフェニル；シアノフェニル；またはトリフルオロメチルフェニルである。
さらに好ましくは、前記Ｒ７はジクロロ、クロロ、またはフルオロで置換されたフェノキシエチル；トリフルオロメチルフェノキシエチル；クロロフェネチル；フルオロフェネチル；メトキシエチル；モルホリノエチル；トリフルオロメチルフェニルピペラジニルエチル；クロロフェニル；フルオロフェニル；トリフルオロメチルフェニル；シクロヘキシルメチル；チアゾリルメチル；トリフルオロメチルピリジニルメチル；メチル；ジメチルアミノカルボニルメチル；フルオロメチルフェニルアセトアミド；またはオキソトリフルオロメチルフェニルエチルである。
さらに好ましくは、前記Ｘは炭素の場合であって、前記炭素がフルオロで置換される。
さらに好ましくは、前記Ｘは窒素の時、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素またはフルオロであり、
Ｒ３はフルオロまたはメトキシであり、
Ｒ４は水素；フルオロ；またはメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素；クロロフェニル；フルオロフェニル；シアノフェニル；またはトリフルオロメチルフェニルであり、
Ｒ７はクロロフェニル；またはメチルであることを特徴とする。
さらに好ましくは、前記Ｒ８は水素；または前記Ｒ７と互いに連結されてプロピレンを形成する。
【００１２】
本発明による化合物として好ましい化合物の具体例は次の通りである。
１）Ｎ’−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４）Ｎ’−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５）Ｎ’−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６）Ｎ’−（３−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
７）Ｎ’−（４−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
８）１−メチル−６−オキソ−Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
９）１−メチル−６−オキソ−Ｎ’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１０）１−メチル−６−オキソ−Ｎ’−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１１）Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１２）Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１３）Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１４）Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１５）Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１６）Ｎ’−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１７）Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１８）Ｎ’−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
１９）Ｎ’−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２０）Ｎ’−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２１）Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２２）４−クロロ−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２３）４−クロロ−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２４）５−クロロ−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２５）５−クロロ−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２６）５−クロロ−Ｎ’−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２７）５−クロロ−Ｎ’−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２８）５−クロロ−Ｎ’−（３−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
２９）５−クロロ−Ｎ’−（４−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３０）５−クロロ−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３１）５−クロロ−Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３２）５−クロロ−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３３）７−クロロ−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボヒドラジド、
３４）７−クロロ−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボヒドラジド、
３５）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３６）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３７）Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３８）５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
３９）Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４０）５−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４１）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４２）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４３）Ｎ’，１−ビス（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４４）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４５）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４６）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４７）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４８）１−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
４９）Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（チアゾール−４−イルメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５０）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５１）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５２）Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５３）Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５４）Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５５）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５６）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５７）１−（３−クロロフェネチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５８）１−（４−クロロフェネチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
５９）１−（２−フルオロフェネチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６０）１−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６１）１−（２−（２−フルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６２）１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６３）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６４）１−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６５）１−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６６）１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６７）１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６８）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
６９）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
７０）Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
７１）２−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、
７２）２−（５−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、
７３）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
７４）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
７５）２−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
７６）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
７７）２−（５−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
７８）Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド、
７９）（１５Ｅ，１０Ｅ）−５５−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−７−オキサ−３，４−ジアザ−１（５，１）−ピリジンａ−５（１，２）−ベンゼナシクロドデカパン−１０−エン−１２，２，６−トリオン、
８０）（１５Ｅ，９Ｅ）−１１，１２−ジヒドロ−７−オキサ−３，４−ジアザ−１（５，１）−ピリジンａ−５（１，２）−ベンゼナシクロウンデカパン−９−エン−１２，２，６−トリオン、および
８１）（１５Ｅ，９Ｅ）−１１，１２−ジヒドロ−６−オキサ−３，４−ジアザ−１（５，１）−ピリジンａ−５（１，２）−ベンゼナシクロウンデカパン−９−エン−１２，２−ジオン
【００１３】
本発明の前記化学式１で表される化合物は、無機酸または有機酸から誘導された薬学的に許容可能な塩の形態で提供できる。本発明で使用可能な塩としては、無機酸または有機酸塩を含む抗真菌剤技術分野で公知で使用可能な塩を使用でき、これは公知の方法で製造できる。具体例としては、塩酸、硝酸などの無機酸；メタンスルホン酸などのスルホン酸；またはシュウ酸などの有機カルボン酸などによって形成された酸付加塩が挙げられる。
【００１４】
また、本発明による化学式１の化合物は、これから製造可能な水和物および溶媒和物も含む。
さらに、本発明は、前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物、真菌性感染疾患の治療または予防用薬学的組成物、および抗真菌剤組成物を提供する。
【００１５】
このような化学式１の化合物、その薬剤学的に許容可能な塩、異性体、水和物、および溶媒和物は、優れた抗真菌性と共に殺真菌活性を有するため、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、クリプトコッカスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、およびトリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）などの多様な真菌性感染の治療および予防に有用に使用できる。これによって、本発明は、前記化学式１の化合物、その薬剤学的に許容可能な塩、異性体、水和物、および溶媒和物からなる群より選択される化合物を有効成分として含む薬学的組成物、真菌性感染疾患の治療または予防用薬学的組成物、および抗真菌剤組成物を提供する。この時、前記抗真菌剤組成物は、薬学的に許容可能な担体またはビヒクルを共に含むことができる。
【００１６】
前記抗真菌剤組成物は、本発明による化合物を経口、非経口または局所投与するのに適した薬学的に許容可能な不活性の担体またはビヒクルと共に混合して、当分野における通常の技術を利用して多様な剤形に製剤化することができる。本発明の前記抗真菌剤組成物は、特に殺真菌活性があり、経口投与できる特徴がある。
【００１７】
経口投与用剤形としては錠剤、カプセル剤などが挙げられ、これらの剤形は、有効成分以外に、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、またはグリシンなど）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩、またはポリエチレングリコールなど）、または結合剤（例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリジンなど）などを含有することができ、場合によって、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩壊剤、沸騰混合物、吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味剤などをさらに含有してもよい。
【００１８】
一態様として、本発明は、前記化学式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物を真菌性感染疾患がある個体または疑われる個体に投与する段階を含む、真菌性感染疾患を治療または予防する方法を提供する。
【００１９】
前記個体は、真菌性感染疾患が発病したか発病し得るヒトを含む全ての動物を意味する。前記化合物は、薬学的組成物の形態で投与することができ、経口投与または非経口投与の方法で投与することができる。また、本発明の化合物の好ましい投与量は、個体の状態および体重、疾病の程度、薬品形態、投与経路および期間に応じて異なっていてもよいし、これは通常の技術者によって適切に選択可能である。
【００２０】
好ましくは、本発明の化合物は、真菌に感染したヒトを含む哺乳動物の治療のために、０．０５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、より好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを経口および注射剤の形態で投与することができる。
【００２１】
本発明において、用語「投与」とは、ある適切な方法で個体に本発明の化合物または組成物を導入することを意味し、組成物の投与経路は、目的の組織に到達できる限り、経口または非経口の多様な経路を通して投与可能であり、具体的には、口腔、直腸、局所、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、経皮、鼻側内、吸入または皮内経路を通して、通常の方式で投与可能である。
【００２２】
また、本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
さらに、本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とこれを有効成分として含む組成物の真菌性感染疾患を治療または予防する用途を提供する。
【００２３】
また、本発明において、化学式１の化合物は、下記化学式２の化合物と下記化学式３の化合物とを反応させて製造できる。
【化３】
2016535017.tif 000004
【化４】
2016535017.tif 000005
式中、Ｒ１〜Ｒ８、およびＸは上記で定義したのと同一である。
【００２４】
本発明による製造方法を概略的に下記反応式１に示した。
【化５】
2016535017.tif 000006
前記反応式１において、Ｒ１〜Ｒ８、およびＸは上記で定義したのと同一である。前記それぞれの反応は、反応溶媒中で実施することが好ましい。
【００２５】
前記化学式２および前記化学式３の化合物は公知の化合物で、通常の方法で製造することができ、商業的にも入手可能である。前記化学式３のカルボン酸基は、メチルカルボキシレートやクロロアシル基に変換させて使用できる。
【００２６】
また、前記化学式３の化合物の形態のうち、置換基Ｒ５がＣ１−４ハロアルキルフェニルアミノの場合には、下記反応式２による製造方法により化学式３の化合物を製造して使用する。
【化６】
2016535017.tif 000007
前記反応式２において、Ｒ６〜Ｒ８は上記で定義したのと同一である。
【００２７】
前記反応式２の反応は、塩基条件下、溶媒の存在下で行うことが好ましい。この時使用される反応溶媒は、極性有機溶媒が好ましく、特に、テトラヒドロフランなどの極性溶媒が好ましい。また、前記反応で使用される塩基としては、通常の無機塩基または有機塩基を使用でき、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの無機塩基を使用できる。
【００２８】
また、前記反応の温度は、−７８℃〜５０℃、好ましくは、前記化合物を常温〜５０℃で、３０分〜２４時間撹拌して、化学式３の化合物の形態のうち、置換基Ｒ５がＣ１−４ハロアルキルフェニルアミノの化合物を製造することができる。
【００２９】
さらに、前記化学式３の化合物の形態のうち、置換基Ｒ６がＣ１−４ハロアルキルで置換されたフェニルの場合には、下記反応式３による製造方法により化学式３の化合物を製造して使用する。
【化７】
2016535017.tif 000008
前記反応式３において、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は上記で定義したのと同一である。
【００３０】
前記反応式３の段階１は、塩基条件下、パラジウム触媒を使用するスズキ反応を通して行われる。この時使用される反応溶媒は、極性有機溶媒が好ましく、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジオキサン、または水などの極性溶媒がさらに好ましい。また、前記反応で使用される塩基としては、通常の無機塩基を使用でき、例えば、ソジウムカーボネート（Ｎａ２ＣＯ３）、ソジウムヒドロゲンカーボネート（ＮａＨＣＯ３）、ポタシウムカーボネート（Ｋ２ＣＯ３）、またはセシウムカーボネート（Ｃｓ２ＣＯ３）などの無機塩基などを使用できる。
前記反応式３の段階２は、スズキ反応により結合された化合物を加水分解してカルボキシル基に変換させる段階である。
【００３１】
前記段階１および段階２の反応温度は、０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃で、３０分〜２４時間加熱するか、超音波を加えて、化学式３の化合物の形態のうち、置換基Ｒ６がＣ１−４ハロアルキルで置換されたフェニルの化合物を製造することができる。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明の理解のために好ましい実施例を提示する。しかし、下記の実施例は本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。
【００３３】
実施例１：Ｎ’−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１５．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした後に、０℃に冷却して、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１７．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７．９μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。０℃で３０分撹拌後、（２−フルオロフェニル）ヒドラジン（１２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、常温で２時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い落とす。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒、エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で表題化合物（１７．０ｍｇ、収率６５％）を得る。
【化８】
2016535017.tif 000009
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）
【００３４】
実施例２：Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１８．０ｍｇ、収率６９％）を得た。
【化９】
2016535017.tif 000010
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３７（ｄ，２Ｈ），８．３６−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４７（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）
【００３５】
実施例３：Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１４．９ｍｇ、収率５７％）を得た。
【化１０】
2016535017.tif 000011
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）
【００３６】
実施例４：Ｎ’−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−クロロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１７．８ｍｇ、収率６４％）を得た。
【化１１】
2016535017.tif 000012
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）
【００３７】
実施例５：Ｎ’−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−クロロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２０．８ｍｇ、収率７５％）を得た。
【化１２】
2016535017.tif 000013
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）
【００３８】
実施例６：Ｎ’−（３−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに３−ヒドラジニルベンゾニトリルを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２０．７ｍｇ、収率７７％）を得た。
【化１３】
2016535017.tif 000014
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．２１−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）
【００３９】
実施例７：Ｎ’−（４−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに４−ヒドラジニルベンゾニトリルを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２１．２ｍｇ、収率７９％）を得た。
【化１４】
2016535017.tif 000015
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）
【００４０】
実施例８：１−メチル−６−オキソ−Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２１．５ｍｇ、収率６９％）を得た。
【化１５】
2016535017.tif 000016
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）
【００４１】
実施例９：１−メチル−６−オキソ−Ｎ’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１７．７ｍｇ、収率５７％）を得た。
【化１６】
2016535017.tif 000017
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）
【００４２】
実施例１０：１−メチル−６−オキソ−Ｎ’−（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２３．３ｍｇ、収率６２％）を得た。
【化１７】
2016535017.tif 000018
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）
【００４３】
実施例１１：Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１５．１ｍｇ、収率５４％）を得た。
【化１８】
2016535017.tif 000019
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）
【００４４】
実施例１２：Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１７．０ｍｇ、収率６１％）を得た。
【化１９】
2016535017.tif 000020
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）
【００４５】
実施例１３：Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１７．６ｍｇ、収率６３％）を得た。
【化２０】
2016535017.tif 000021
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）
【００４６】
実施例１４：Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２２．５ｍｇ、収率７２％）を得た。
【化２１】
2016535017.tif 000022
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）
【００４７】
実施例１５：Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１９．０ｍｇ、収率６１％）を得た。
【化２２】
2016535017.tif 000023
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）
【００４８】
実施例１６：Ｎ’−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１６．９ｍｇ、収率５７％）を得た。
【化２３】
2016535017.tif 000024
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）
【００４９】
実施例１７：Ｎ’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１５．４ｍｇ、収率５２％）を得た。
【化２４】
2016535017.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．５９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）
【００５０】
実施例１８：Ｎ’−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに２−フルオロ−５−ヒドラジニルピリジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１６．８ｍｇ、収率６４％）を得た。
【化２５】
2016535017.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）
【００５１】
実施例１９：Ｎ’−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに２，６−フルオロ−５−ヒドラジニルピリジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２１．０ｍｇ、収率７５％）を得た。
【化２６】
2016535017.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ）
【００５２】
実施例２０：Ｎ’−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに６−フルオロ−２−メチル−５−ヒドラジニルピリジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２１．３ｍｇ、収率７７％）を得た。
【化２７】
2016535017.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
【００５３】
実施例２１：Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３イルヒドラジンヒドロクロライドを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２３．１ｍｇ、収率７９％）を得た。
【化２８】
2016535017.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）
【００５４】
実施例２２：４−クロロ−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１８．３ｍｇ、収率６２％）を得た。
【化２９】
2016535017.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．５０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）
【００５５】
実施例２３：４−クロロ−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１６．０ｍｇ、収率５４％）を得た。
【化３０】
2016535017.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）
【００５６】
実施例２４：５−クロロ−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１８．０ｍｇ、収率６１％）を得た。
【化３１】
2016535017.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｑ，１Ｈ），６．５９−６．４５（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）
【００５７】
実施例２５：５−クロロ−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１８．６ｍｇ、収率６３％）を得た。
【化３２】
2016535017.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，２Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）
【００５８】
実施例２６：５−クロロ−Ｎ’−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−クロロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２２．５ｍｇ、収率７２％）を得た。
【化３３】
2016535017.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ）６．７４−６．７０（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）
【００５９】
実施例２７：５−クロロ−Ｎ’−（４−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−クロロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１９．０ｍｇ、収率６１％）を得た。
【化３４】
2016535017.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）
【００６０】
実施例２８：５−クロロ−Ｎ’−（３−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに３−ヒドラジニルベンゾニトリルを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２３．３ｍｇ、収率７７％）を得た。
【化３５】
2016535017.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）
【００６１】
実施例２９：５−クロロ−Ｎ’−（４−シアノフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに４−ヒドラジニルベンゾニトリルを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２３．９ｍｇ、収率７９％）を得た。
【化３６】
2016535017.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）
【００６２】
実施例３０：５−クロロ−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１７．９ｍｇ、収率５７％）を得た。
【化３７】
2016535017.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）
【００６３】
実施例３１：５−クロロ−Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１６．３ｍｇ、収率５２％）を得た。
【化３８】
2016535017.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｑ，１Ｈ），６．７４−６．５５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）
【００６４】
実施例３２：５−クロロ−Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２０．１ｍｇ、収率６４％）を得た。
【化３９】
2016535017.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），６．４２−６．３８（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）
【００６５】
実施例３３：７−クロロ−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに７−クロロ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２４．１ｍｇ、収率７５％）を得た。
【化４０】
2016535017.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．５１（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ）
【００６６】
実施例３４：７−クロロ−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに７−クロロ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２４．８ｍｇ、収率７７％）を得た。
【化４１】
2016535017.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ６．９８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．２９−３．２２（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ）
【００６７】
実施例３５：Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
（段階１）４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
エチル４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン／メタノール（７ｍＬ／７ｍＬ）混合溶媒に溶かした後に、２Ｎソジウムヒドロキシド（４ｍＬ）を加えて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートと水で希釈した後、水層を分離した。得られた水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して結晶を生成させ、得られた結晶をろ過して、表題化合物（収率６０％）を得た。
【００６８】
（段階２）１−メチル−６−オキソ−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
前記段階１で得られた４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした後、４−（トリフルオロメチル）アニリン（６６ｕｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（５００ｕｌ、３．０ｅｑ）をゆっくり加えた。常温に上げた後、１２時間撹拌した。反応が完了すると、１Ｎ塩酸水溶液で反応を終結し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い落とす。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒、エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で表題化合物（収率９３％）を得る。
【００６９】
（段階３）Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記段階２で得られた１−メチル−６−オキソ−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３１．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした後に、０℃に冷却して、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１７．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７．９ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。０℃で３０分撹拌後、（３−フルオロフェニル）ヒドラジン（１２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、常温で２時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い落とす。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒、エチルアセテート：ヘキサン＝１：２）で表題化合物（３２．２ｍｇ、収率７９％）を得る。
【化４２】
2016535017.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）
【００７０】
実施例３６：Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例３５の段階３において、（３−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２６．１ｍｇ、収率６２％）を得た。
【化４３】
2016535017.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）
【００７１】
実施例３７：Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
（段階１）メチル５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
メチル５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１．０ｅｑ）とポタシウムカーボネート（３．６ｇ、２．０ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした後に、室温でヨードメタン（１．５ｅｑ）をゆっくり加えた。反応液は３５℃で３時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈した後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶かした後、ヘキサンで結晶化して、表題化合物（２．５ｇ、収率７９％）を得た。
【００７２】
（段階２）メチル５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
前記段階１で得られたメチル５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした後、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（９３９ｍｇ、１．１ｅｑ）、テトラキスパラジウム（７０５ｍｇ、０．１ｅｑ）、そして２Ｎソジウムカーボネート（４．１ｍｌ、４．０ｅｑ）を順次に入れて、マイクロ波合成器で１２０℃で３０分間反応を進行させる。反応が完了すると、水を入れて反応を終結し、エチルアセテートで抽出する。抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣はカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物（１．３ｇ、収率８２％）を得た。
【００７３】
（段階３）５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
前記段階２で得られたメチル５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１：１、０．１Ｍ）混合溶媒に溶かした後に、２Ｎソジウムヒドロキシド（１８ｍｌ、６ｅｑ）を加えて、常温で２時間撹拌した。反応が完了すると、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化した後、エチルアセテートで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、収率９９％）を得た。
【００７４】
（段階４）Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記段階３で得られた５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２４．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした後に、０℃に冷却して、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１７．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７．９ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。０℃で３０分撹拌後、５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３イルヒドラジンヒドロクロライド（１２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、常温で２時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い落とす。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒、エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で表題化合物（２０．９ｍｇ、収率５４％）を得る。
【化４４】
2016535017.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）
【００７５】
実施例３８：５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例３７の段階２において、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（４−クロロフェニル）ボロン酸を使用したことを除き、前記実施例３７と同様の工程を行って、表題化合物（２４．６ｍｇ、収率６１％）を得た。
【化４５】
2016535017.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
【００７６】
実施例３９：Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例３７の段階２において、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を使用したことを除き、前記実施例３７と同様の工程を行って、表題化合物（２７．５ｍｇ、収率６３％）を得た。
【化４６】
2016535017.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）
【００７７】
実施例４０：５−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例３７の段階２において、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（４−シアノフェニル）ボロン酸を使用したことを除き、前記実施例３７と同様の工程を行って、表題化合物（２８．３ｍｇ、収率７２％）を得た。
【化４７】
2016535017.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）
【００７８】
実施例４１：Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例３７の段階２において、（４−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−ピリジニル）ボロン酸を、段階４において、５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３イルヒドラジンヒドロクロライドの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例３７と同様の工程を行って、表題化合物（２０．６ｍｇ、収率６１％）を得た。
【化４８】
2016535017.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．６７（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１７−１４（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．４９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）
【００７９】
実施例４２：１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに１−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２７．０ｍｇ、収率７９％）を得た。
【化４９】
2016535017.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．４８（ｍ，２Ｈ）
【００８０】
実施例４３：Ｎ’，１−ビス（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに１−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２１．８ｍｇ、収率６４％）を得た。
【化５０】
2016535017.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９７−９．６４（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．４８（ｍ，２Ｈ）
【００８１】
実施例４４：Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに１−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２５．６ｍｇ、収率７５％）を得た。
【化５１】
2016535017.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．４８（ｍ，２Ｈ）
【００８２】
実施例４５：Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（３０．１ｍｇ、収率７７％）を得た。
【化５２】
2016535017.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ８．１６（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｔ，２Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ）
【００８３】
実施例４６：Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（３０．９ｍｇ、収率７９％）を得た。
【化５３】
2016535017.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６０（ｍ，６Ｈ），６．９８−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ）
【００８４】
実施例４７：１−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに１−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２２．９ｍｇ、収率６４％）を得た。
【化５４】
2016535017.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，２Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ）
【００８５】
実施例４８：１−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに１−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３イルヒドラジンヒドロクロライドを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２９．２ｍｇ、収率７５％）を得た。
【化５５】
2016535017.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３２（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
【００８６】
実施例４９：Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（チアゾール−４−イルメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
（段階１）メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．０ｅｑ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶かした後に、０℃に冷却して、チオニルクロライド（３３８ｕＬ、１．２ｅｑ）をゆっくり滴加した。反応液を７０℃に上げて６時間還流撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い落とす。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した。濃縮後、別途の精製なしに次の段階を進行させた。
【００８７】
（段階２）メチル６−オキソ−１−（チアゾール−４−イルメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
前記段階１で得られたメチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした後に、ポタシウムカーボネート（２１７ｍｇ、２．４ｅｑ）を加えて、常温で１０分間撹拌した。２−（ブロモメチル）チアゾールをゆっくり滴加して、常温で５時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い落とす。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒、エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（収率５２％）を得た。
【００８８】
（段階３）６−オキソ−１−（チアゾール−４−イルメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
前記段階２で得られたメチル６−オキソ−１−（チアゾール−４−イルメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（８８ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１．７ｍＬ／１．７ｍＬ）混合溶媒に溶かした後に、２Ｎソジウムヒドロキシド（１ｍＬ）を加えて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートと水で希釈した後、水層を分離した。得られた水層を２Ｎ塩酸水溶液で酸性化して結晶を生成させ、得られた結晶をろ過して、表題化合物（収率３５％）を得た。
【００８９】
（段階４）Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（チアゾール−４−イルメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記段階３で得られた６−オキソ−１−（チアゾール−４−イルメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした後に、０℃に冷却して、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１７．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７．９ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。０℃で３０分撹拌後、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジン（１２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、常温で２時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗い落とす。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒、エチルアセテート：ヘキサン＝１：２）で表題化合物（２７．９ｍｇ、収率７７％）を得る。
【化５６】
2016535017.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．９６（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ）
【００９０】
実施例５０：Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに５−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（３２．１ｍｇ、収率７９％）を得た。
【化５７】
2016535017.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９９−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｑ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．５４−６．４７（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）
【００９１】
実施例５１：Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに５−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（２１．１ｍｇ、収率５２％）を得た。
【化５８】
2016535017.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｔ，２Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）
【００９２】
実施例５２：Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに５−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（２７．２ｍｇ、収率６４％）を得た。
【化５９】
2016535017.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｑ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．４９（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）
【００９３】
実施例５３：Ｎ’−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに５−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（３１．８ｍｇ、収率７５％）を得た。
【化６０】
2016535017.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）
【００９４】
実施例５４：Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに５−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（３２．７ｍｇ、収率７７％）を得た。
【化６１】
2016535017.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．４０（ｍ，４Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）
【００９５】
実施例５５：Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに１−（２−クロロエチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（３９．８ｍｇ、収率７９％）を得た。
【化６２】
2016535017.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．６３−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．５１（ｍ，１Ｈ）６．４６−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，４Ｈ）
【００９６】
実施例５６：Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに１−（２−クロロエチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（３７．８ｍｇ、収率７５％）を得た。
【化６３】
2016535017.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｔ，２Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），４，４４（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，４Ｈ）
【００９７】
実施例５７：１−（３−クロロフェネチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに１−（２−ブロモエチル）−３−クロロベンゼンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（２９．７ｍｇ、収率７７％）を得た。
【化６４】
2016535017.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），６．５１−６．４７（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ）
【００９８】
実施例５８：１−（４−クロロフェネチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（３０．５ｍｇ、収率７９％）を得た。
【化６５】
2016535017.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，２Ｈ），６．８０−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．４９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ）
【００９９】
実施例５９：１−（２−フルオロフェネチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに１−（２−ブロモエチル）−２−フルオロベンゼンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（２１．１ｍｇ、収率５７％）を得た。
【化６６】
2016535017.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．４９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ）
【０１００】
実施例６０：１−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（２２．９ｍｇ、収率６２％）を得た。
【化６７】
2016535017.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，２Ｈ），６．６０−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．４９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ）
【０１０１】
実施例６１：１−（２−（２−フルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに１−（２−ブロモメトキシ）−２−フルオロベンゼンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（２０．８ｍｇ、収率５４％）を得た。
【化６８】
2016535017.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｑ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ）
【０１０２】
実施例６２：１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに１−（２−ブロモメトキシ）−４−クロロベンゼンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（２４．５ｍｇ、収率６１％）を得た。
【化６９】
2016535017.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ）
【０１０３】
実施例６３：Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに１−（２−ブロモメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（２７．４ｍｇ、収率６３％）を得た。
【化７０】
2016535017.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４３（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），６．６１−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ）
【０１０４】
実施例６４：１−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに１−（２−ブロモメトキシ）−２，４−ジクロロベンゼンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（３１．４ｍｇ、収率７２％）を得た。
【化７１】
2016535017.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４３（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），６．６１−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ）
【０１０５】
実施例６５：１−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに１−（２−ブロモメトキシ）−４−フルオロベンゼンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（２３．５ｍｇ、収率６１％）を得た。
【化７２】
2016535017.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４３（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），６．６１−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ）
【０１０６】
実施例６６：１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに（ブロモメチル）シクロヘキサンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（２１．３ｍｇ、収率６２％）を得た。
【化７３】
2016535017.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３０（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．６０−６．４９（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），１．９０−１．８６（ｄ，１Ｈ），１．７８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，２Ｈ）
【０１０７】
実施例６７：１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに（ブロモメチル）シクロヘキサンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（１８．５ｍｇ、収率５４％）を得た。
【化７４】
2016535017.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，２Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．０２（ｍ，２Ｈ）
【０１０８】
実施例６８：Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（２６．４ｍｇ、収率６１％）を得た。
【化７５】
2016535017.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ）
【０１０９】
実施例６９：Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（２６．９ｍｇ、収率６２％）を得た。
【化７６】
2016535017.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ）
【０１１０】
実施例７０：Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（２４．４ｍｇ、収率５４％）を得た。
【化７７】
2016535017.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ）
【０１１１】
実施例７１：２−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（２７．４ｍｇ、収率６１％）を得た。
【化７８】
2016535017.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．４８（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ）
【０１１２】
実施例７２：２−（５−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの製造
前記実施例４９の段階２において、２−（ブロモメチル）チアゾールの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドを、段階４において、（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例４９と同様の工程を行って、表題化合物（２８．２ｍｇ、収率６３％）を得た。
【化７９】
2016535017.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３７（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｄ，２Ｈ）
【０１１３】
実施例７３：Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに１−（２−モルホリノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２５．９ｍｇ、収率７２％）を得た。
【化８０】
2016535017.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３６（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．５８−６．４９（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ）
【０１１４】
実施例７４：Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに１−（２−モルホリノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２２．０ｍｇ、収率６１％）を得た。
【化８１】
2016535017.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３３（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．９４−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ）
【０１１５】
実施例７５：２−（５−（２−（３−フルオロフェニル）ヒドラジン−１−カルボニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（２２．９ｍｇ、収率６９％）を得た。
【化８２】
2016535017.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．２８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．４８（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）
【０１１６】
実施例７６：Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１７．４ｍｇ、収率５７％）を得た。
【化８３】
2016535017.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．６２−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４５（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）
【０１１７】
実施例７７：２−（５−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１７．３ｍｇ、収率５２％）を得た。
【化８４】
2016535017.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．２８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）
【０１１８】
実施例７８：Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例１において、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の代わりに１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用したことを除き、前記実施例１と同様の工程を行って、表題化合物（１９．８ｍｇ、収率６５％）を得た。
【化８５】
2016535017.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．４５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）
【０１１９】
実施例７９：（１５Ｅ，１０Ｅ）−５５−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−７−オキサ−３，４−ジアザ−１（５，１）−ピリジンａ−５（１，２）−ベンゼナシクロドデカパン−１０−エン−１２，２，６−トリオンの製造
（段階１）メチル１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶かした後、ポタシウムカーボネート（２１６ｍｇ、２．４ｅｑ）を添加する。２０分程度撹拌した後、アリルブロミド（０．０６７ｍＬ、１．２ｅｑ）、ソジウムアイオダイド（４８．８ｍｇ、０．５ｅｑ）を添加して、２時間撹拌する。反応が完了すると、エチルアセテートと水を加えて有機層を抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過する。ろ液を濃縮した後、カラム（ヘキサン／エチルアセテート＝２：１）精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９５％）を得た。
【０１２０】
（段階２）１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
前記段階１で得られたメチル１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした後、１Ｎソジウムヒドロキシド（１２．４ｍＬ、３．０ｅｑ）を添加する。常温で１２時間撹拌する。反応が完了すると反応液の溶媒を除去し、水で希釈した後、３Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ６程度とする。沈殿物をフィルターし、減圧乾燥して、表題化合物（６５４ｍｇ、収率８８％）を得た。
【０１２１】
（段階３）ブ−３−テン−１−イル２−ニトロベンゾエートの製造
２−ニトロ安息香酸（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．７１ｇ、１．５ｅｑ）、ジメチルアミノピリジン（３６５ｍｇ、０．５ｅｑ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解する。２０分程度撹拌した後、ブテノール（０．６１７ｍＬ、１．２ｅｑ）を添加して、常温で１２時間反応する。反応が完了すると、反応溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗って、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過する。ろ液を濃縮した後、カラム（ヘキサン／エチルアセテート＝２０：１→９：１）精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０１２２】
（段階４）ブ−３−テン−１−イル２−アミノベンゾエートの製造
前記段階３で得られたブ−３−テン−１−イル２−ニトロベンゾエート（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をエチルアセテート（２０ｍＬ）に溶かした後、チン（ＩＩ）クロライド二水和物（１．５３ｇ、３ｅｑ）を添加する。５０℃で１２時間撹拌する。反応が完了すると、常温に温度を下げた後、反応溶液に１０％炭酸水素ナトリウム溶液とエチルアセテートを添加して抽出する。水溶液層をエチルアセテートで２回さらに抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過する。ろ液を濃縮した後、カラム（ヘキサン／エチルアセテート＝２０：１→９：１）精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率６９％）を得た。
【０１２３】
（段階５）ブ−３−テン−１−イル２−ヒドラジニルベンゾエートヒドロクロライドの製造
前記段階４で得られたブ−３−テン−１−イル２−アミノベンゾエート（２２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２ｍＬ）に分散した後、硝酸ナトリウム（８３ｍｇ、１．０５ｅｑ）を水１ｍＬに溶解して、０℃でゆっくり添加する。１時間程度撹拌した後、チン（ＩＩ）クロライド二水和物（５２０ｍｇ、２．０ｅｑ）を濃塩酸（１ｍＬ）に溶解して、０℃でゆっくり添加した後、常温で１時間撹拌する。生成された固体をろ過し、ヘキサン／ジメチルエーテルなどで洗って、減圧乾燥して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率７５％）を得た。
【０１２４】
（段階６）ブ−３−テン−１−イル２−（２−（１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジニル）ベンゾエートの製造
前記段階５で得られた１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２０ｍｇ、１．５ｅｑ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２５ｍｇ、１．５ｅｑ）、ジメチルアミノピリジン（６８ｍｇ、０．５ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、５ｍＬ）に溶解する。２時間撹拌した後、前記段階２で得られたブ−３−テン−１−イル２−ヒドラジニルベンゾエートヒドロクロライド（４０６ｍｇ、１．５ｅｑ）を添加して、１２時間反応する。反応が完了すると、エチルアセテートと水を加えて有機層を抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過する。ろ液を濃縮した後、カラム（ヘキサン／エチルアセテート＝１：１→１：２）精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、収率７０％）を得た。
【０１２５】
（段階７）（１５Ｅ，１０Ｅ）−５５−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−７−オキサ−３，４−ジアザ−１（５，１）−ピリジンａ−５（１，２）−ベンゼナシクロドデカパン−１０−エン−１２，２，６−トリオンの製造
前記段階６で得られたブ−３−テン−１−イル２−（２−（１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）ヒドラジニル）ベンゾエート（２８０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした後、グラブス触媒（６５ｍｍ、０．１ｅｑ）を添加して、５０℃で１２時間反応する。反応が完了すると反応液の溶媒を除去し、カラム（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１→２０：１）精製して、表題化合物（２７ｍｇ、収率１０％）を得た。
【化８６】
2016535017.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），５．８３−５．７１（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，２Ｈ）
【０１２６】
実施例８０：（１５Ｅ，９Ｅ）−１１，１２−ジヒドロ−７−オキサ−３，４−ジアザ−１（５，１）−ピリジンａ−５（１，２）−ベンゼナシクロウンデカパン−９−エン−１２，２，６−トリオンの製造
前記実施例７９の段階３において、２−ニトロ安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸を使用したことを除き、前記実施例７９と同様の工程を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率１１％）を得た。
【化８７】
2016535017.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｑ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ）
【０１２７】
実施例８１：（１５Ｅ，９Ｅ）−１１，１２−ジヒドロ−６−オキサ−３，４−ジアザ−１（５，１）−ピリジンａ−５（１，２）−ベンゼナシクロウンデカパン−９−エン−１２，２−ジオンの製造
（段階１）１−（ブ−３−テン−１−イルオキシ）−２−ニトロベンゼンの製造
２−ニトロフェノール（６００ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｃｓ２ＣＯ３（７．０３ｇ、５ｅｑ）を添加する。２０分程度撹拌した後、ブロモブテン（０．８７ｍＬ、２．０ｅｑ）を添加して、常温で１２時間撹拌する。反応が完了すると、エチルアセテートと水を加えて有機層を抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過する。ろ液を濃縮した後、カラム（ヘキサン／エチルアセテート＝９：１）精製して、表題化合物（８１０ｍｇ、収率９７％）を得た。
【０１２８】
（段階２）２−（ブ−３−テン−１−イルオキシ）アニリンの製造
前記段階１で得られた１−（ブ−３−テン−１−イルオキシ）−２−ニトロベンゼン（４００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をエタノール／水（８ｍＬ／２ｍＬ）混合溶媒に溶かした後、Ｆｅ（１．１５ｇ、１０ｅｑ）、アンモニウムクロライド（５５ｍｇ、０．５ｅｑ）を添加する。８０℃で２時間撹拌する。反応が完了すると、常温に温度を下げた後、フィルターする。溶液の溶媒を除去し、カラム（ヘキサン／エチルアセテート＝９：１）精製して、表題化合物（３２８ｍｇ、収率９７％）を得た。
【０１２９】
（段階３）（２−（ブ−３−テン−１−イルオキシ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロライドの製造
前記段階２で得られた２−（ブ−３−テン−１−イルオキシ）アニリン（３３０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で６Ｍ塩酸水溶液（６ｍＬ）に溶かした後、ソジウムナイトライト（２２３ｍｇ、１．６ｅｑ）を水３ｍＬに溶解してゆっくり添加する。０℃で６０分程度撹拌した後、チン（ＩＩ）クロライド二水和物（１．３６ｇ、３．０ｅｑ）を６Ｍ塩酸水溶液（９ｍＬ）に溶解してゆっくり添加した後、２時間撹拌する。反応が完了すると、反応液に５０％ソジウムヒドロキシド溶液を添加して塩基性にした後、ジメチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過する。溶液に２Ｍ塩酸水溶液／ジメチルエーテルを添加して塩酸塩を作って固体化する。フィルターした後、減圧乾燥して、表題化合物（１２７ｍｇ、収率２７％）を得た。
【０１３０】
（段階４）１−アリル−Ｎ’−（２−（ブ−３−テン−１−イルオキシ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドの製造
前記実施例７９の段階５で得られた１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１６０ｍｇ、１．５ｅｑ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１３ｍｇ、１．５ｅｑ）、ジメチルアミノピリジン（３４ｍｇ、０．５ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、３．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解する。２時間撹拌した後、前記段階３で得られた（２−（ブ−３−テン−１−イルオキシ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロライド（１２７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を添加して、１２時間反応する。反応が完了すると、エチルアセテートと水を加えて有機層を抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しろ過する。ろ液を濃縮した後、カラム（ヘキサン／エチルアセテート＝１：１→１：２）精製して、表題化合物（２８ｍｇ、収率１５％）を得た。
【０１３１】
（段階５）：（１５Ｅ，９Ｅ）−１１，１２−ジヒドロ−６−オキサ−３，４−ジアザ−１（５，１）−ピリジンａ−５（１，２）−ベンゼナシクロウンデカパン−９−エン−１２，２−ジオンの製造
前記段階４で得られた１−アリル−Ｎ’−（２−（ブ−３−テン−１−イルオキシ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（２８ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かした後、グラブス触媒（１１．２ｍｇ、０．１６ｅｑ）を添加して、５０℃で１２時間反応する。反応が完了すると反応液の溶媒を除去し、カラム（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）精製して、表題化合物（１４ｍｇ、収率５５％）を得た。
【化８８】
2016535017.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），６．９７−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ）
【０１３２】
製剤例１：錠剤
実施例１で製造された化合物（５０ｍｇ）とマグネシウムステアレート（２０ｍｇ）を可溶デンプン（３５ｍｇ）に顆粒化した後、乾燥させ、ラクトース（６５ｍｇ）およびトウモロコシデンプン（３０ｍｇ）と共に、３０分間メカニカルシェーカーとミキサーを用いて混合させた。結果として得られた混合物に圧力を加えて錠剤状に製造した。
【０１３３】
試験例１：試験管内の抗真菌活性試験（ＭＩＣ）
酵母性真菌としてカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）を、糸状菌としてアスペルギルスフミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）を用いて、本発明による化合物の抗真菌活性を評価した。また、前記菌株はいずれもＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入したものを使用した。
【０１３４】
実験に使用される菌株は、予めサブローデキストロース寒天に接種した後、３５℃で、カンジダアルビカンスの場合に２４時間、アスペルギルスフミガタスは約７日間十分に培養した。カンジダアルビカンスは培養された単一コロニーを約５個〜７個を取って、予め用意した０．８５％滅菌生理食塩水１ｍｌに十分に懸濁した後、５３０ｎｍで吸光度が０．０９５〜０．１０７となるように補正した。用意された菌希釈液をＲＰＭＩ（Ｒｏｓｗｅｌｌ  ｐａｒｋ  ｍｅｍｏｒｉａｌ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）１６４０培地で１：１０に希釈し、希釈液を再び１：１００に希釈して、菌数が１．０ｘ１０３〜５．０ｘ１０３ＣＦＵ／ｍｌとなるようにして、接種菌液を用意した。アスペルギルスフミガタスは、培養されたサブローデキストロース寒天に０．８５％滅菌生理食塩水で希釈した０．２％トゥイーン２０を１ｍＬを添加した後、プレートを振蕩してコニジウムが落ちるようにした。プレート表面から回収した溶液を滅菌したチューブに移した後、チューブを室温に５分間放置して、培地などの重い物質を沈めた。滅菌したチューブに上澄液を移して約１５秒間十分に懸濁した後、血球計算盤を用いて０．４ｘ１０６〜５．０ｘ１０６ＣＦＵ／ｍＬの菌希釈液を用意した。用意された菌希釈液は、ＲＰＭＩ１６４０培地を用いて１：１００に希釈して接種菌液を用意した。カンジダアルビカンスは２４時間、アスペルギルスフミガタスは４８時間、３５℃で培養し、アラマーブルー発色試薬を用いて、陰性対照群に比べて生育が８０％または５０％抑制される濃度を決定した。全ての試験は、各試験濃度群に対して２回繰り返した。抗真菌活性結果（ＭＩＣ８０、ＭＩＣ５０μｇ／ｍＬ）を表１および表２に示した。
【表１】
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【表２】
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前記表１〜表２に示しているように、本発明による化合物は、従来の抗真菌剤であるカスポファンギンおよびフルコナゾールに比べて顕著に優れた抗真菌効果を示した。
【０１３５】
試験例２：試験管内の殺真菌活性試験（ＭＦＣ、Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｆｕｎｇｉｃｉｄａｌ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）
殺真菌剤試料は、１０ｍＭの保存液にＲＰＭＩ１６４０培地を添加して１０倍希釈した後、連続的に５倍希釈して抗真菌活性（ＭＩＣ）評価の最高濃度に使用した。最高濃度の試料は希釈培地に連続的に１１個の濃度に２倍希釈して処理しており、菌と１：１で混合して最終濃度を決定した。この時、賦形剤として使用されたジメチルスルホキシドの濃度は最終的に１％（Ｖ／Ｖ）となるようにした。カンジダアルビカンスの殺真菌活性評価は、抗真菌活性評価が完了した試験プレートの試料で進行し、試料の最高濃度からＭＩＣで判別された次の濃度まで評価された。各濃度の試験液を５回程度ピペッティングした後、いずれも（約２２５μＬ）取って、１２−ウェルのサブローデキストロース寒天に添加した。試験プレートは３５℃で４８時間培養した後、真菌の成長が観察されない最小濃度を肉眼で観察した。殺真菌活性結果（ＭＦＣμｇ／ｍＬ）を表３に示した。
【表３】
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前記表３に示しているように、本発明による化合物は、従来の殺真菌剤であるカスポファンギンおよびフルコナゾールに比べて顕著に優れた殺真菌効果を示した。
【国際調査報告】
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