(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｌ、Ｍ、Ｒ５、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書で定義されている通りである］および薬学的に許容できるその塩、そのような化合物および塩を含む医薬組成物、ならびに、がんを包含する異常な細胞成長の治療のための、そのような化合物、塩および組成物を使用する方法に関する。【化１】2016507497.tif 000176
2016507497.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
2016507497.tif 000174
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｕは、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｖは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２１によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２２によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２３によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒｚ、−ＯＲｘ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＮＯ２、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙからなる群から選択され、
各ＲｘおよびＲｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
各Ｒｚは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ここで、Ｒ４、ＲｘまたはＲｙ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒｚ中の各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ２４によって置換されていてもよく、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、または一緒になったＲｘおよびＲｙ中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたはは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよく、
各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１３であり、
各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、
ここで、Ｒ７またはＲ８中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＲ２７によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、または一緒になったＲ７およびＲ８中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３７によって置換されていてもよく、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、
ここで、Ｒ９またはＲ１０中の各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルならびに一緒になったＲ９およびＲ１０中の各前記３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ２２によって置換されていてもよく、
Ｒ１３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよく、
ｍは、０から４であり、
ｎは、０から４であり、
各Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−ＳＲｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＮＯ２、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ  −ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＮＲｅＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
ここで、Ｒ２４、Ｒｅ、Ｒｆ、または一緒になったＲｅおよびＲｆ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ２７は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｃＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
ここで、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒｃ、Ｒｄ、または一緒になったＲｃおよびＲｄ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
ＸおよびＺは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択され、
ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール基は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ  −ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１４２、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４２、−ＳＯ２Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１４２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１４は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである］。
【請求項２】
式（ＩＩ−Ａ）の化合物：
【化２】
2016507497.tif 000175
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２１によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２２によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２３によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒｚ、−ＯＲｘ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＮＯ２、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙからなる群から選択され、
各ＲｘおよびＲｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
各Ｒｚは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ここで、Ｒ４、ＲｘまたはＲｙ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒｚ中の各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ２４によって置換されていてもよく、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、または一緒になったＲｘおよびＲｙ中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよく、
各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１３であり、
各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、
ここで、Ｒ７またはＲ８中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＲ２７によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、または一緒になったＲ７およびＲ８中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３７によって置換されていてもよく、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、
ここで、Ｒ９またはＲ１０中の各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルならびに一緒になったＲ９およびＲ１０中の各前記３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ２２によって置換されていてもよく、
Ｒ１３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよく、
ｍは、０から４であり、
ｎは、０から４であり、
各Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−ＳＲｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＮＯ２、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ  −ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＮＲｅＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
ここで、Ｒ２４、Ｒｅ、Ｒｆ、または一緒になったＲｅおよびＲｆ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ２７は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｃＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
ここで、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒｃ、Ｒｄ、または一緒になったＲｃおよびＲｄ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
ＸおよびＺは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択され、
ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール基は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ  −ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１４２、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４２、−ＳＯ２Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１４２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１４は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである］。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロである、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ２が、１から３個のＲ３２によって置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである、請求項１、２または３に記載の化合物または塩。
【請求項５】
各Ｒ３２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から独立に選択され、各ＲｃおよびＲｄが、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２が、ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１３であり、ｎが、０または１であり、Ｒ１３が、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３２によって置換されていてもよい、請求項１、２または３に記載の化合物または塩。
【請求項７】
各Ｒ３２が、ハロおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、−ＣＮおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１から３個のＲ２４によって置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨまたはハロである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
ＸおよびＺが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立に選択され、ＹがＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
ｍが０である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項１４】
前記異常な細胞成長ががんである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象における異常な細胞成長の治療のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１２年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／７４０，５９６号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩、そのような化合物および塩を含む医薬組成物、ならびにその使用に関する。本発明の化合物、塩および組成物は、がん等の異常細胞増殖性障害を治療するまたは改善するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
エピジェネティックな変化は、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む細胞プロセスの調節において重要な役割を果たす。腫瘍抑制遺伝子のエピジェネティックサイレンシングおよび癌遺伝子の活性化は、ＣｐＧアイランドメチル化パターンの変化、ヒストン修飾、およびＤＮＡ結合タンパク質の調節異常を介して起こり得る。ポリコーム遺伝子は、エピジェネティックエフェクターのセットである。ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）は、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）の触媒成分、ヒストンＨ３上でリジン２７をメチル化すること（Ｈ３Ｋ２７）によって遺伝子転写を抑制する、保存されたマルチサブユニット複合体である。ＥＺＨ２は、分化および自己複製等の細胞運命決定を調節する遺伝子発現パターンを調節する上で、中心的な役割を果たす。ＥＺＨ２は、ある特定のがん細胞において過剰発現され、細胞増殖、細胞浸潤、化学療法抵抗性および転移と関係している。
【０００４】
高いＥＺＨ２発現は、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がんおよび膀胱がんを含む数種のがん型において、予後不良、高悪性度および高病期と相関するとされてきた。Ｃｒｅａら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１２、８３：１８４〜１９３、およびその中で記載されている参考文献；ならびに、Ｋｌｅｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００３、１００：１１６０６〜１１；Ｍｉｍｏｒｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．２００５、３１：３７６〜８０；Ｂａｃｈｍａｎｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００６、２４：２６８〜２７３；Ｍａｔｓｕｋａｗａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．２００６、９７：４８４〜４９１；Ｓａｓａｋｉら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００８、８８：８７３〜８８２；Ｓｕｄｏら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００５、９２（９）：１７５４〜１７５８；Ｂｒｅｕｅｒら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００４、６：７３６〜４３；Ｌｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７、６７：１７５７〜１７６８；Ｏｕｇｏｌｋｏｖら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８、１４：６７９０〜６７９６；Ｖａｒａｍｂａｌｌｙら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２、４１９：６２４〜６２９；Ｗａｇｅｎｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００８、１２３：１５４５〜１５５０；およびＷｅｉｋｅｒｔら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００５、１６：３４９〜３５３も参照されたい。
【０００５】
ＥＺＨ２における再発性体細胞突然変異は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および濾胞性リンパ腫（ＦＬ）において同定されている。ＥＺＨ２チロシン６４１（例えば、Ｙ６４１Ｃ、Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｎ、Ｙ６４１ＳおよびＹ６４１Ｈ）を変化させる突然変異は、報告されているところでは、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬの最大２２％およびＦＬの７％において観察された。Ｍｏｒｉｎら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１０年２月；４２（２）：１８１〜１８５。アラニン６７７（Ａ６７７）およびアラニン６８７（Ａ６８７）の突然変異も報告されている。ＭｃＣＡｂｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２０１２、１０９：２９８９〜２９９４；Ｍａｊｅｒら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１２、５８６：３４４８〜３４５１。突然変異を活性化するＥＺＨ２は、基質特異性を変化させてトリメチル化Ｈ３Ｋ２７（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）のレベル上昇をもたらすことが示唆されている。
【０００６】
したがって、ＥＺＨ２の野生型および／または突然変異形態の活性を阻害する化合物は、がんの治療にとって興味深いものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、一つには、ＥＺＨ２の活性をモジュレートすることができ、それにより、細胞増殖および細胞侵襲性を阻害すること、転移を阻害すること、アポトーシスを誘発することまたは血管新生を阻害することを含むがこれらに限定されない生物学的機能を達成する、新規化合物および薬学的に許容できる塩を提供する。本発明の化合物または塩を、単独で、または他の治療剤もしくは苦痛緩和剤と組み合わせて含む、医薬組成物および医薬も提供される。本発明はまた、一つには、新規化合物、その塩および組成物を調製するための方法、ならびに前述のものを使用する方法も提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
【化１】
2016507497.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｕは、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｖは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンリンカーであり、
Ｍは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２１によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２２によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２３によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒｚ、−ＯＲｘ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＮＯ２、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙからなる群から選択され、
各ＲｘおよびＲｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
各Ｒｚは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ここで、Ｒ４、ＲｘまたはＲｙ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒｚ中の各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ２４によって置換されていてもよく、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、または一緒になったＲｘおよびＲｙ中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよく、
各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１３であり、
各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、
ここで、Ｒ７またはＲ８中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＲ２７によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、または一緒になったＲ７およびＲ８中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３７によって置換されていてもよく、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、
ここで、Ｒ９またはＲ１０中の各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルならびに一緒になったＲ９およびＲ１０中の各前記３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ２２によって置換されていてもよく、
Ｒ１３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよく、
ｍは、０から４であり、
ｎは、０から４であり、
各Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−ＳＲｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＮＯ２、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ  −ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＮＲｅＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
ここで、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒｅ、Ｒｆ、または一緒になったＲｅおよびＲｆ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ２７は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｃＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
ここで、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒｃ、Ｒｄ、または一緒になったＲｃおよびＲｄ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
ＸおよびＺは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択され、
ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール基は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ  −ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１４２、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４２、−ＳＯ２Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１４２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１４は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである］
を提供する。
【００１０】
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）もしくは（Ｉ−Ｃ）の化合物：
【００１１】
【化２】
2016507497.tif 000004
または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、Ｍ、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
である。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【００１３】
【化３】
2016507497.tif 000005
または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｒ５、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を提供する。
【００１４】
いくつかの態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）もしくは（ＩＩ−Ｃ）の化合物：
【００１５】
【化４】
2016507497.tif 000006
または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
である。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００１７】
【化５】
2016507497.tif 000007
または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｒ５、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を提供する。
【００１８】
いくつかの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）もしくは（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物：
【００１９】
【化６】
2016507497.tif 000008
または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
である。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
【００２１】
【化７】
2016507497.tif 000009
または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｒ５、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を提供する。
【００２２】
いくつかの態様において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）もしくは（ＩＶ−Ｃ）の化合物：
【００２３】
【化８】
2016507497.tif 000010
または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
である。
【００２４】
別の態様において、本発明は、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、２つ以上の薬学的に許容できる担体および／または添加剤を含む。
【００２５】
本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、治療的方法および使用も提供する。
【００２６】
一態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、ある量の抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含み、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である方法を提供する。いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される。
【００２８】
本明細書で提供されている方法のいくつもの実施形態において、異常な細胞成長はがんである。いくつかの実施形態において、提供されている方法は、下記の効果：（１）がん細胞増殖を阻害すること、（２）がん細胞侵襲性を阻害すること、（３）がん細胞のアポトーシスを誘発すること、（４）がん細胞転移を阻害すること、または（５）血管新生を阻害することの１つまたは複数をもたらす。
【００２９】
別の態様において、本発明は、対象における、ＥＺＨ２によって媒介される障害の治療のための方法であって、対象に、前記障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。本発明の化合物および塩は、ヒトヒストンメチルトランスフェラーゼＥＺＨ２の野生型およびある特定の突然変異形態を阻害する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療に使用するための、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００３２】
また別の態様において、本発明は、異常な細胞成長の治療用医薬の調製のための、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００３３】
いくつもの実施形態において、異常な細胞成長はがんであり、対象はヒトである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されている方法は、対象に、ある量の抗がん治療剤または苦痛緩和剤を投与するステップをさらに含み、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である。いくつかのそのような実施形態において、１つまたは複数の抗がん治療剤は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択され、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である。
【００３５】
他の実施形態において、本明細書において記述されている使用は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される１つまたは複数の物質と組み合わせた、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されている医薬は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される１つまたは複数の物質と組み合わせた使用に適応される。
【００３７】
後述されている本発明の化合物の実施形態のそれぞれを、それが組み合わせられる実施形態と矛盾しない本明細書において記述されている本発明の化合物の１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせてよい。加えて、本発明について記述している以下の実施形態のそれぞれは、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を想定するものである。したがって、語句「または薬学的に許容できるその塩」は、本明細書において記述されているすべての化合物の記述に内在する。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明の好ましい実施形態の下記の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することにより、本発明をより容易に理解することができる。本明細書において使用される術語は、具体的な実施形態を記述することのみを目的とするものであり、限定を意図したものではないことを理解されたい。さらに、本明細書において具体的に定義されているのでない限り、本明細書において使用される術語には、関連技術分野において公知の通りのその慣習的な意味が与えられていることを理解されたい。
【００３９】
本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段の指示がない限り、複数の参照物を含む。例えば、「ａ」置換基は、１つまたは複数の置換基を含む。
【００４０】
「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖基を含む飽和一価脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキル置換基は、典型的には、１から２０個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）、好ましくは１から１２個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」）、より好ましくは１から８個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）、または１から６個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）、または１から４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）を含有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等を含む。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。特に、別段の定めがない限り、アルキル基は、１つまたは複数の、最大でアルキル部分上に存在する水素原子の総数のハロ基によって置換されてよい。故に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ハロゲン化アルキル基、例えばトリフルオロメチルまたはジフルオロエチル（すなわち、ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＨＦ２）を含む。
【００４１】
置換されていてもよいものとして本明細書において記述されているアルキル基は、別段の指示がない限り、独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてよい。置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味を為す程度まで、アルキル部分上の水素原子の総数と等しくてよい。置換されていてもよいアルキル基は、典型的には、１から６個までの任意選択の置換基、時に１から５個の任意選択の置換基、好ましくは１から４個までの任意選択の置換基、またはより好ましくは１から３個までの任意選択の置換基を含有する。
【００４２】
アルキルに好適な任意選択の置換基は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリール、ハロ、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオノ）、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲＸ、＝ＮＲＸ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＮＯ２、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙを含むがこれらに限定されず、ここで、各ＲｘおよびＲｙは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールもしくは５〜１２員のヘテロアリールであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、各ＲｘおよびＲｙは、ハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’２、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールは、本明細書においてさらに定義されている通りに置換されていてもよい。
【００４３】
アルキル上の典型的な置換基は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＲｙ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルを含み、ここで、各ＲｘおよびＲｙは、独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮと一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【００４４】
いくつかの実施形態において、アルキルは、１個または複数の置換基によって、好ましくは１から３個の置換基によって置換されていてもよく、該置換基は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＲｙ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ここで、各ＲｘおよびＲｙは、独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮと一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【００４５】
他の実施形態において、アルキルは、１個または複数の置換基によって、好ましくは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｙ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各ＲｘおよびＲｙは、独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮと一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、ここで、各前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【００４６】
いくつかの場合において、置換アルキル基は、置換基を参照して具体的に命名されていてよい。例えば、「ハロアルキル」は、１個または複数のハロ置換基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指し、典型的には、１〜６個の炭素原子および１、２または３個のハロ原子（すなわち、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」）を含有する。故に、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基は、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）およびジフルオロメチル（−ＣＦ２Ｈ）を含む。
【００４７】
同様に、「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数のヒドロキシ置換基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指し、典型的には、１〜６個の炭素原子および１、２または３個のヒドロキシ（すなわち、「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」）を含有する。故に、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）および２−ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を含む。
【００４８】
「アルコキシアルキル」は、１個または複数のアルコキシ置換基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルコキシアルキル基は、典型的には、アルキル部中に１〜６個の炭素原子を含有し、１、２または３個のＣ１〜Ｃ４アルコキシ置換基によって置換されている。そのような基は、本明細書において時にＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして記述されている。
【００４９】
「アミノアルキル」は、そのような基について本明細書においてさらに定義されている通り、１個または複数の置換または非置換アミノ基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アミノアルキル基は、典型的には、アルキル部中に１〜６個の炭素原子を含有し、１、２または３個のアミノ置換基によって置換されている。故に、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル基は、例えば、アミノメチル（−ＣＨ２ＮＨ２）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、３−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ｃＰｒ）およびＮ−ピロリジニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−ピロリジニル）を含む。
【００５０】
「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる、本明細書で定義されている通りのアルキル基を指す。典型的には、アルケニル基は、２から２０個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル」）、好ましくは２から１２個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル」）、より好ましくは２から８個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」）、または２から６個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」）、または２から４個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」）を有する。代表的な例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−または３−ブテニル等を含むがこれらに限定されない。アルケニル基は、非置換であってもよいし、またはアルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。
【００５１】
「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる、本明細書で定義されている通りのアルキル基を指す。アルキニル基は、２から２０個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル」）、好ましくは２から１２個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル」）、より好ましくは２から８個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」）、または２から６個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」）、または２から４個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」）を有する。代表的な例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−または３−ブチニル等を含むがこれらに限定されない。アルキニル基は、非置換であってもよいし、またはアルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。
【００５２】
「アルキレン」は、本明細書において使用される場合、２つの他の基を一緒に連結することができる指定数の炭素原子を有する二価のヒドロカルビル基を指す。時に、アルキレンは、−（ＣＨ２）ｎ−［ここで、ｎは１〜８であり、好ましくはｎは１〜４である］を指す。定められている場合、アルキレンは他の基によって置換されていてもよく、１または複数度の不飽和（すなわち、アルケニレンまたはアルキニレン部分）または環を含み得る。アルキレンの開放原子価は鎖の反対端にある必要はない。故に、−ＣＨ（Ｍｅ）−および−Ｃ（Ｍｅ）２−も、シクロプロパン−１，１−ジイル等の環式基およびエチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）またはプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）等の不飽和基のように、用語「アルキレン」の範囲内に含まれる。アルキレン基が置換されていてもよいとして記述される場合、置換基は、典型的には本明細書において記載されている通りのアルキル基上に存在するものを含む。
【００５３】
「ヘテロアルキレン」は、アルキレン鎖の１個または複数の不連続な炭素原子が、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｑ−［ここで、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｑは０〜２である］によって置きかえられている、上述した通りのアルキレン基を指す。例えば、基−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−は、対応するアルキレンの炭素原子の１つがＯによって置きかえられている、「Ｃ２〜Ｃ５」−ヘテロアルキレン基である。
【００５４】
「アルコキシ」は、アルキル部が指定数の炭素原子を有する、一価の−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基は、典型的には、１から８個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ」）、または１から６個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」）、または１から４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」）を含有する。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３等を含む。そのような基は、本明細書において、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等とも称されることがある。アルコキシ基は、非置換であってもよいし、アルキル部上で、アルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。特に、アルコキシ基は、１つまたは複数の、最大でアルキル部上に存在する水素原子の総数のハロ基によって置換されていてよい。故に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、ハロゲン化アルコキシ基、例えばトリフルオロメトキシおよび２，２−ジフルオロエトキシ（すなわち、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ２ＣＨＦ２）を含む。
【００５５】
同様に、「チオアルコキシ」は、アルキル部が指定数の炭素原子を有し、アルキル部上で、アルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置きかえられていてもよい、一価の−Ｓ−アルキル基を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシは、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２ＣＨ３を含む。
【００５６】
「シクロアルキル」は、シクロアルキル環の炭素原子を介してベース分子と結合している単環式、架橋または縮合二環式または多環式環系であってよい、指定数の炭素原子を含有する非芳香族の飽和または部分不飽和炭素環式環系を指す。典型的には、本発明のシクロアルキル基は、３から１２個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」）、好ましくは３から８個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）を含有する。代表的な例は、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン、アダマンタン等を含む。シクロアルキル基は、非置換であっても、アルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。
【００５７】
シクロアルキル環の説明としての例は、
【００５８】
【化９】
2016507497.tif 000011
を含むがこれらに限定されない。
【００５９】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキレンリンカー、典型的にはＣ１〜Ｃ４アルキレンを介してベース分子と結合している、シクロアルキル環、典型的にはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルについて記述するために使用され得る。シクロアルキルアルキル基は、炭素環式環およびリンカー中における炭素原子の総数によって記述され、典型的には、４〜１２個の炭素原子を含有する（「Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル」）。故に、シクロプロピルメチル基はＣ４−シクロアルキルアルキル基であり、シクロヘキシルエチルはＣ８−シクロアルキルアルキルである。シクロアルキルアルキル基は、非置換であっても、シクロアルキルおよび／またはアルキレン部上で、アルキル基に好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。
【００６０】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式」または「ヘテロ脂環式」は、本明細書において、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含む、指定数の環原子を含有する非芳香族の飽和または部分不飽和環系を指すために交換可能に使用され得、ここで、ヘテロ環式環は、ＣまたはＮであってよい環原子を介してベース分子と結合している。ヘテロ環式環を１つまたは複数の他のヘテロ環式または炭素環式環と縮合してよく、該縮合環は、飽和、部分不飽和または芳香族であってよい。好ましくは、ヘテロ環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子、より好ましくは１から２個の環ヘテロ原子を環員として含有し、但し、そのようなヘテロ環式環は、２つの連続する酸素原子を含有しない。ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アリールまたはヘテロアリールに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。加えて、環Ｎ原子は、アミンに好適な基、例えば、アルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル置換基等によって置換されていてもよく、環Ｓ原子は、１または２個のオキソ基（すなわち、Ｓ（Ｏ）ｑ、ここで、ｑは、０、１または２である）によって置換されていてもよい。好ましいヘテロ環は、本明細書における定義に従う３〜１２員のヘテロシクリル基を含む。
【００６１】
飽和ヘテロ環式基の説明としての例は、
【００６２】
【化１０】
2016507497.tif 000012
を含むがこれらに限定されない。
【００６３】
部分不飽和ヘテロ環式基の説明としての例は、
【００６４】
【化１１】
2016507497.tif 000013
を含むがこれらに限定されない。
【００６５】
架橋および縮合ヘテロ環式基の説明としての例は、
【００６６】
【化１２】
2016507497.tif 000014
を含むがこれらに限定されない。
【００６７】
いくつもの実施形態において、ヘテロ環式基は、炭素および非炭素両方のヘテロ原子を包含する３〜１２個の環員、好ましくは４〜６個の環員を含有する。ある特定の好ましい実施形態において、３〜１２員のヘテロ環を含む置換基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル環から選択され、そのそれぞれは、特定の置換基につき、そのような置換が化学的に意味を為す程度まで、置換されていてもよい。
【００６８】
オキソ基がＮもしくはＳに結合してニトロもしくはスルホニル基を形成する場合、またはトリアジン、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等のある特定のヘテロ芳香族環の事例を除き、通常、２個を超えるＮ、ＯまたはＳ原子が順次に結合していることはないことが理解される。
【００６９】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、所定の長さのアルキレンリンカーを介してベース分子と結合している所定のサイズのヘテロ環式基を記述するために使用され得る。典型的には、そのような基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンリンカーを介してベース分子に結合している置換されていてもよい３〜１２員のヘテロ環を含有する。そのように指示されている場合、そのような基は、アルキレン部上で、アルキル基に好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって、およびヘテロ環式部上で、ヘテロ環式環に好適なものとして記述されている基によって置換されていてもよい。
【００７０】
「アリール」または「芳香族」は、少なくとも１個の環が完全に共役したπ電子系を含有する、周知の芳香族性の特徴を有する置換されていてもよい単環式または縮合二環式または多環式環系を指す。典型的には、アリール基は、６から２０個の炭素原子（「Ｃ６〜Ｃ２０アリール」）、好ましくは６から１４個の炭素原子（「Ｃ６〜Ｃ１４アリール」）またはより好ましくは６から１２個の炭素原子（「Ｃ６〜Ｃ１２アリール」）を環員として含有する。縮合アリール基は、別のアリール環と縮合している、または飽和もしくは部分不飽和炭素環式もしくはヘテロ環式環と縮合しているアリール環（例えば、フェニル環）を含み得る。そのような縮合アリール環系上のベース分子との結合点は、環系の芳香族部のＣ原子または非芳香族部のＣもしくはＮ原子であってよい。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。アリール基は、非置換であってもよいし、または本明細書においてさらに記述されている通りに置換されていてもよい。
【００７１】
同様に、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、指定数の環原子を含有し、芳香族環中にＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含む、周知の芳香族性の特徴を有する単環式または縮合二環式または多環式環系を指す。ヘテロ原子の包含は、５員環および６員環における芳香族性を可能にする。典型的には、ヘテロアリール基は、５から２０個の環原子（「５〜２０員のヘテロアリール」）、好ましくは５から１４個の環原子（「５〜１４員のヘテロアリール」）、より好ましくは５から１２個の環原子（「５〜１２員のヘテロアリール」）を含有する。ヘテロアリール環は、ヘテロ芳香族環の環原子を介してベース分子に結合するため、芳香族性は維持される。故に、６員のヘテロアリール環は、環Ｃ原子を介してベース分子に結合することができ、一方、５員のヘテロアリール環は、環ＣまたはＮ原子を介してベース分子に結合することができる。非置換ヘテロアリール基の例は、多くの場合、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、トリアジン、ナフチリジンおよびカルバゾールを含むがこれらに限定されない。いくつもの好ましい実施形態において、５〜６員のヘテロアリール基は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニル環からなる群から選択される。ヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、または本明細書においてさらに記述されている通りに置換されていてもよい。
【００７２】
置換されていてもよいものとして本明細書において記述されているアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、別段の指示がない限り、独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてよい。置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味を為し、アリールおよびヘテロアリール環の事例においては芳香族性が維持される程度まで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分上の水素原子の総数と等しくてよい。置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、典型的には、１から５個までの任意選択の置換基、時に１から４個の任意選択の置換基、好ましくは１から３個の任意選択の置換基、またはより好ましくは１から２個までの任意選択の置換基を含有する。
【００７３】
アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環に好適な任意選択の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリール、ならびに、ハロ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＮＯ２、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙを含むがこれらに限定されず、ここで、各ＲｘおよびＲｙは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールもしくは５〜１２員のヘテロアリールであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、各ＲｘおよびＲｙは、ハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’２、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールは、本明細書においてさらに定義されている通りに置換されていてもよい。
【００７４】
典型的な実施形態において、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環上での任意選択の置換は、１個または複数の置換基、好ましくは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＮＯ２、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜１２員のヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）および−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基を含み、ここで、各ＲｘおよびＲｙは、独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮと一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、ここで、任意選択の置換基として記述されている、またはＲｘもしくはＲｙの一部である各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜１２員のヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）および−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびＮ−ピロリジニルからなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【００７５】
単環式ヘテロアリール基の説明としての例は、
【００７６】
【化１３】
2016507497.tif 000015
を含むがこれらに限定されない。
【００７７】
縮合環ヘテロアリール基の説明としての例は、
【００７８】
【化１４−１】
2016507497.tif 000016
【００７９】
【化１４−２】
2016507497.tif 000017
を含むがこれらに限定されない。
【００８０】
「アリールアルキル」基は、アルキレンまたは同様のリンカーを介してベース分子と連結している本明細書において記載されている通りのアリール基を指す。アリールアルキル基は、環およびリンカー中における炭素原子の総数によって記述される。故に、ベンジル基はＣ７−アリールアルキル基であり、フェニルエチルはＣ８−アリールアルキルである。典型的には、アリールアルキル基は７〜１６個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ１６アリールアルキル」）を含有し、ここで、アリール部は６〜１２個の炭素原子を含有し、アルキレン部は１〜４個の炭素原子を含有する。そのような基は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ６〜Ｃ１２アリールとして表されることもある。
【００８１】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレンリンカーを介してベース分子に結合している上述した通りのヘテロアリール基を指し、芳香族部分の少なくとも１個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である点で、「アリールアルキル」とは異なる。ヘテロアリールアルキル基は、本明細書において、時に置換基を除く合わせた環およびリンカー中における非水素原子（すなわち、Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯ原子）の総数によって記述されている。故に、例えば、ピリジニルメチルは「Ｃ７」−ヘテロアリールアルキルと称されることがある。典型的には、非置換ヘテロアリールアルキル基は、６〜２０個の非水素原子（Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯ原子を含む）を含有し、ここで、ヘテロアリール部は典型的には５〜１２個の原子を含有し、アルキレン部は典型的には１〜４個の炭素原子を含有する。そのような基は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−５〜１２員のヘテロアリールとして表されることもある。
【００８２】
同様に、「アリールアルコキシ」および「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアルキレンリンカー（すなわち、−Ｏ−アルキレン−）を介して塩基分子に結合しているアリールおよびヘテロアリール基を指し、該基は、合わせた環およびリンカー中における非水素原子（すなわち、Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯ原子）の総数によって記述される。故に、−Ｏ−ＣＨ２−フェニルおよび−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル基は、それぞれＣ８−アリールアルコキシおよびＣ８−ヘテロアリールアルコキシ基と称されるであろう。
【００８３】
アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルコキシ基が置換されていてもよいとして記述される場合、置換基は、基の二価のリンカー部のいずれか上またはアリールもしくはヘテロアリール部上にあってよい。アルキレンまたはヘテロアルキレン部上に存在していてもよい置換基は、概してアルキルまたはアルコキシ基について上述したものと同じであり、一方、アリールまたはヘテロアリール部上に存在していてもよい置換基は、概してアリールまたはヘテロアリール基について上述したものと同じである。
【００８４】
「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を指す。
【００８５】
「アシルオキシ」は、アルキル部が指定数の炭素原子（典型的にはＣ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４）を有し、アルキルに好適な基によって置換されていてもよい、一価の基−ＯＣ（Ｏ）アルキルを指す。故に、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシは、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換基、例えば−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３を含む。
【００８６】
「アシルアミノ」は、アルキル部が指定数の炭素原子（典型的にはＣ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４）を有し、アルキルに好適な基によって置換されていてもよい、一価の基、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルまたは−ＮＲＣ（Ｏ）アルキルを指す。故に、Ｃ１〜Ｃ４アシルアミノは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換基、例えば−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３を含む。
【００８７】
「アリールオキシ」または「ヘテロアリールオキシ」は、置換されていてもよい−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールを指し、各場合において、アリールおよびヘテロアリールは本明細書においてさらに定義されている通りである。
【００８８】
「アリールアミノ」または「ヘテロアリールアミノ」は、置換されていてもよい−ＮＨ−アリール、−ＮＲ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリールまたは−ＮＲ−ヘテロアリールを指し、各場合において、アリールおよびヘテロアリールは本明細書においてさらに定義されている通りであり、Ｒは、アミンに好適な置換基、例えば、アルキル、アシル、カルバモイルまたはスルホニル基等を表す。
【００８９】
「シアノ」は−Ｃ≡Ｎ基を指す。
【００９０】
「非置換アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。アミノが置換されているまたは置換されていてもよいとして記述される場合、該用語は、形態−ＮＲｘＲｙの基を含み、ここで、それぞれまたはＲｘおよびＲｙは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、チオアシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、各場合において、指定数の原子を有し、本明細書において記載されている通りに置換されていてもよい。例えば、「アルキルアミノ」は、ＲｘおよびＲｙの一方がアルキル部分であり、他方がＨである基−ＮＲｘＲｙを指し、「ジアルキルアミノ」は、ＲｘおよびＲｙの両方がアルキル部分である−ＮＲｘＲｙを指し、ここで、該アルキル部分は指定数の炭素原子（例えば、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２）を有する。典型的には、アミン上のアルキル置換基は、１から８個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、またはより好ましくは１から４個の炭素原子を含有する。該用語は、ＲｘおよびＲｙが、それらが結合したＮ原子と一緒になって、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは、それ自体がヘテロシクリルまたはヘテロアリール環について本明細書において記載されている通りに置換されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個の追加のヘテロ原子を環員として含有し得、但し、そのような環は２個の連続する酸素原子を含有しない形態も含む。
【００９１】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を指す。好ましくは、ハロはフルオロまたはクロロ（ＦまたはＣｌ）を指す。
【００９２】
「ヘテロ形態」は、時に、本明細書において、例えば、アルキル、アリールまたはアシル等の基の誘導体を指すために使用され、指定された炭素環式基の少なくとも１個の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって置きかえられている。故に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールおよびアリールアルキルのヘテロ形態は、それぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルである。オキソ基がＮまたはＳと結合してニトロまたはスルホニル基を形成している場合を除き、通常、２個を超えるＮ、ＯまたはＳ原子が順次に結合していることはないことが理解される。
【００９３】
「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意選択により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記述されている事象または状況が起こり得るが必要ではないことを意味し、該記述は、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。
【００９４】
用語「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」および「置換または非置換」は、記述されている特定の基が非水素置換基を有し得ないこと（すなわち、非置換）、または該基が１個もしくは複数の非水素置換基を有し得ること（すなわち、置換）を指示するために交換可能に使用され得る。特記されない限り、存在し得る置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味を為す程度まで、記述されている基の非置換形態上に存在しているＨ原子の数と等しい。オキソ（＝Ｏ）置換基等、任意選択の置換基が二重結合を介して結合している場合、該基が２つの利用可能な原子価を占有するため、含まれ得る他の置換基の総数は２つ低減される。任意選択の置換基が代替物のリストから独立に選択される場合、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
【００９５】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００９６】
【化１５】
2016507497.tif 000018
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｕは、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｖは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンリンカーであり、
Ｍは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２１によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２２によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２３によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒｚ、−ＯＲｘ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＮＯ２、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙからなる群から選択され、
各ＲｘおよびＲｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
各Ｒｚは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ここで、Ｒ４、ＲｘまたはＲｙ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒｚ中の各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ２４によって置換されていてもよく、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、または一緒になったＲｘおよびＲｙ中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよく、
各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１３であり、
各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、
ここで、Ｒ７またはＲ８中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＲ２７によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、または一緒になったＲ７およびＲ８中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３７によって置換されていてもよく、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、
ここで、Ｒ９またはＲ１０中の各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルならびに一緒になったＲ９およびＲ１０中の各前記３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ２２によって置換されていてもよく、
Ｒ１３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよく、
ｍは、０から４であり、
ｎは、０から４であり、
各Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−ＳＲｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＮＯ２、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＮＲｅＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
ここで、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒｅ、Ｒｆ、または一緒になったＲｅおよびＲｆ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ２７は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｃＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
ここで、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒｃ、Ｒｄ、または一緒になったＲｃおよびＲｄ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
ＸおよびＺは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択され、
ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール基は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ  −ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１４２、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４２、−ＳＯ２Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１４２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１４は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである］
を提供する。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物において、ＵおよびＶのそれぞれは、Ｎおよび置換炭素原子（それぞれＣＲ３およびＣＲ４）から独立に選択され、そのため、ＵおよびＶを含有するコア環は、様々にフェニル、ピリジニルまたはピリダジニル環であってよい。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ＵおよびＶのうち１個を超えてＮであることはない。式（Ｉ）の他の実施形態において、ＵおよびＶの両方がＮである。式（Ｉ）の他の実施形態において、ＵおよびＶのうち１個がＮである。またさらなる実施形態において、ＵまたはＶのいずれもＮではない。
【００９８】
式（Ｉ）の一実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＣＲ４であり、そのため、ＵおよびＶを含有する環は、フェニル環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３は、ＨまたはＦ、好ましくはＨである。
【００９９】
式（Ｉ）の別の実施形態において、ＵはＮであり、ＶはＣＲ４であり、そのため、ＵおよびＶを含有する環は、［４，３−ｃ］−縮合ピリジン環である。
【０１００】
式（Ｉ）の別の実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＮであり、そのため、ＵおよびＶを含有する環は、［３，２−ｃ］−縮合ピリジン環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３は、ＨまたはＦ、好ましくはＨである。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物において、ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンリンカーである。好ましい実施形態において、ＬはＣ２〜Ｃ３アルキレンリンカーである。いくつかの具体的な実施形態において、Ｌは、メチレン、エチレンまたはプロピレンリンカーである。いくつかの好ましい実施形態において、Ｌはエチレンリンカーである。他の好ましい実施形態において、Ｌはプロピレンリンカーである。
【０１０２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンリンカーであり、ｍは０であり、そのため、アルキレンリンカーＬは非置換である。他の実施形態において、ｍは１から４の整数であり、そのため、アルキレンリンカーＬは１〜４個のＲ５基によって置換されている。１つの好ましい実施形態において、Ｌはエチレンリンカーであり、ｍは０である。別の好ましい実施形態において、Ｌはプロピレンリンカーであり、ｍは０である。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｍは、結合または−Ｏ−である。いくつかの好ましい実施形態において、Ｍは結合である。他の好ましい実施形態において、Ｍは−Ｏ−である。
【０１０４】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンリンカーであり、Ｍは結合である。いくつかの実施形態において、ＬはＣ２〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｍは結合である。他の実施形態において、Ｌは、メチレン、エチレンまたはプロピレンリンカーであり、Ｍは結合である。いくつかのそのような実施形態において、Ｌはエチレンリンカーであり、Ｍは結合である。他のそのような実施形態において、Ｌはプロピレンリンカーであり、Ｍは結合である。
【０１０５】
さらなる実施形態において、ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンリンカーであり、Ｍは結合であり、ｍは０であり、そのため、アルキレンリンカーＬは非置換である。他の実施形態において、ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンリンカーであり、Ｍは結合であり、ｍは１から４の整数であり、そのため、アルキレンリンカーＬは１から４個のＲ５基によって置換されている。いくつかのそのような実施形態において、ＬはＣ２〜Ｃ３アルキレンリンカーである。他のそのような実施形態において、Ｌは、メチレン、エチレンまたはプロピレンリンカーである。
【０１０６】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンリンカーであり、Ｍは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、ＬはＣ２〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｍは−Ｏ−である。他の実施形態において、Ｌは、メチレン、エチレンまたはプロピレンリンカーであり、Ｍは−Ｏ−である。いくつかのそのような実施形態において、Ｌはエチレンリンカーであり、Ｍは−Ｏ−である。他のそのような実施形態において、Ｌはプロピレンリンカーであり、Ｍは−Ｏ−である。
【０１０７】
さらなる実施形態において、ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンリンカーであり、Ｍは−Ｏ−であり、ｍは０であり、そのため、アルキレンリンカーＬは非置換である。他の実施形態において、ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンリンカーであり、Ｍは−Ｏ−であり、ｍは１から４の整数であり、そのため、アルキレンリンカーＬは１から４個のＲ５基によって置換されている。いくつかのそのような実施形態において、ＬはＣ２〜Ｃ３アルキレンリンカーである。他のそのような実施形態において、Ｌは、メチレン、エチレンまたはプロピレンリンカーである。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０９】
Ｒ５が−ＮＲ９Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を含む場合、各Ｒ９およびＲ１０は、独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよい。Ｒ９またはＲ１０中の各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ならびに一緒になったＲ９およびＲ１０中の各前記３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される。いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ５はハロ、好ましくはフルオロである。一実施形態において、ｍは１であり、Ｒ５はＦである。別の実施形態において、ｍは２であり、各Ｒ５はＦである。いくつかのそのような実施形態において、ｍは２であり、各Ｒ５はＦであり、Ｒ５基は、Ｌの１個の炭素原子上でジェミナルに二置換されている。他の実施形態において、ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、１から３個の置換基ハロ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ｍは、１または２であり、Ｒ５は、−ＯＨ、メチルまたはメトキシである。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２１によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１から３個のＲ２１基によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１から３個のＲ２１基によって置換されていてもよい。他の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである。
【０１１２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１はハロ、好ましくはクロロ（Ｃｌ）またはフルオロ（Ｆ）である。式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１から３個のＲ２１基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。具体的な実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、クロロまたはフルオロである。好ましい実施形態において、Ｒ１はメチルである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１はＣｌである。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２２によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１から３個のＲ２２基によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい。
【０１１４】
一実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＲ２２基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ２２によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ２は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆおよび−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆからなる群から独立に選択される１から３個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、ＲｅおよびＲｆは、上記の式（Ｉ）のように定義されている。いくつかのそのような実施形態において、ＲｅおよびＲｆは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。他の実施形態において、ＲｅおよびＲｆは、一緒になって、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから選択される４〜６員のヘテロシクリル環を形成する。
【０１１５】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２２基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ２は、１から４個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシである。
【０１１６】
いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ２２は、独立に、ハロまたは−ＯＨ、好ましくはフルオロまたは−ＯＨである。具体的な実施形態において、前記Ｃ１〜Ｃ８アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、そのそれぞれは、１から５個のフルオロまたはＯＨ基によって、最大で水素原子の数まで独立に置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、前記Ｃ１〜Ｃ８アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。一実施形態において、Ｒ２はイソプロポキシである。別の実施形態において、Ｒ２はエトキシである。また別の実施形態において、Ｒ２はｓｅｃ−ブトキシである。
【０１１７】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、１から５個のフルオロまたは−ＯＨ基によって独立に置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシである。前記Ｃ１〜Ｃ８アルコキシが少なくとも１個のＦによって置換されている実施形態を、Ｃ１〜Ｃ８フルオロアルコキシ基と称してもよい。Ｃ１〜Ｃ８フルオロアルコキシ基の例は、限定されないが、基１，１−ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１−（トリフルオロメチル）エトキシ、１，１，１−（トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ、３，３，４，４−テトラフルオロブトキシ、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ、１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシおよび２，２−ジフルオロエトキシを包含する。
【０１１８】
別の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆおよび−ＯＲｅから独立に選択される１から５個のＲ２２基によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、ここで、ＲｅおよびＲfは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１１９】
また別の実施形態において、Ｒ２は−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１３［ここで、ｎは０から４である］である。そのような化合物において、各Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ２２によって置換されていてもよい。好ましくは、各Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ハロまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態において、各Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈまたはメチルである。前述の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、ｎは０であり、Ｒ１３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、そのため、−ＯＲ６は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、３〜１２員のヘテロシクリルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリールオキシまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ基をそれぞれ含み、そのそれぞれは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよい。いくつもの実施形態において、ｎは、１または２であり、Ｒ１３は、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである。
【０１２０】
別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８および−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され、ここで、各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、Ｒ７またはＲ８中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＲ２７によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、または一緒になったＲ７およびＲ８中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３７によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ３７は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２が、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８を含む場合、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１２１】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ２は５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい、５〜６員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい。他のそのような実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい。１つの好ましい実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３２基によってそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択される。別の好ましい実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい、ピラゾリルまたはトリアゾリルである。別の好ましい実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリールは、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはトリアゾリルであり、そのそれぞれは、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい。
【０１２３】
具体的な実施形態において、Ｒ２は、下記の５〜６員のヘテロアリール基から選択されてよく、ここで、アスタリスク（＊）は、ベース分子との結合点を表し、任意選択の置換基Ｒ３２は、その非置換形態においてＨ原子を担持するヘテロアリール環の任意の原子（ＮまたはＣ）上に存在していてよい：
【０１２４】
【化１６】
2016507497.tif 000019
［式中、ｐは、０、１、２または３であり、ｑは、０、１または２であり、ｒは、０または１であり、ｓは、０、１、２、３または４である］。
【０１２５】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、下記の５員のヘテロアリール基から選択されてよく、ここで、アスタリスク（＊）は、ベース分子との結合点を表し、任意選択の置換基Ｒ３２は、互変異性形態を包含するその非置換形態においてＨ原子を担持するヘテロアリール環の任意の原子（ＮまたはＣ）上に存在していてよい：
【０１２６】
【化１７】
2016507497.tif 000020
［式中、ｐは、０、１、２または３であり、ｑは、０、１または２である］。
【０１２７】
具体的な実施形態において、Ｒ２は、下記の５員のヘテロアリール基から選択されてよく、ここで、アスタリスク（＊）は、ベース分子との結合点を表す：
【０１２８】
【化１８】
2016507497.tif 000021
【０１２９】
別の実施形態において、Ｒ２は３〜１２員のヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、前記ヘテロシクリルは、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１から３個のＲ３２基によってそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。
【０１３０】
また別の実施形態において、Ｒ２はＣ６〜Ｃ１２アリールであり、ここで、前記アリールは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記アリールは、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい。具体的な実施形態において、前記アリールは、１から３個のＲ３２基によってそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルからなる群から選択される。
【０１３１】
別の実施形態において、Ｒ２は、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。いくつかのそのような実施形態において、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい。具体的な実施形態において、前記シクロアルキルは、１から３個のＲ３２基によってそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルからなる群から選択される。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２３によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１から３個のＲ２３基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、そのそれぞれは、１から３個のＲ２３基によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、各Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、ハロ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１から３個のＲ２３基によって置換されていてもよい。具体的な実施形態において、Ｒ３は−ＯＭｅである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはハロ、好ましくはＨまたはＦである。好ましい実施形態において、Ｒ３はＨである。他の実施形態において、Ｒ３はＦである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＮである。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、上記の式（Ｉ）のようにさらに定義されている通り、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒｚ、−ＯＲｘ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＮＯ２、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙからなる群から選択される。
【０１３４】
各ＲｘおよびＲｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよい。
【０１３５】
各Ｒｚは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
【０１３６】
前述の実施形態のそれぞれにおいて、Ｒ４、ＲｘまたはＲｙ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒｚ中の各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ２４によって置換されていてもよく、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、または一緒になったＲｘおよびＲｙ中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよい。
【０１３７】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは−ＣＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ４はＨである。他のそのような実施形態において、Ｒ４はハロ、好ましくはＣｌまたはＦである。他のそのような実施形態において、Ｒ４はハロ、好ましくはＣｌまたはＦである。他のそのような実施形態において、Ｒ４は、ＣｌまたはＢｒである。さらに他のそのような実施形態において、Ｒ４は−ＣＮである。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙであり、ここで、ＲｘおよびＲｙは、上記の式（Ｉ）のように定義されている。いくつかのそのような実施形態において、ＲｘおよびＲｙは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１３９】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は、１個または複数のＲ２４によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ４は、１から３個のＲ２４基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルである。他のそのような実施形態において、Ｒ４は、１から３個のＲ２４基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ４は、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１から３個のＲ２４基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そのそれぞれは、さらに定義されており、式（Ｉ）で記述されている通りに置換されていてもよい。
【０１４０】
別の実施形態において、Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｒｚであり、ここで、Ｒｚは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒｚ中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよい。
【０１４１】
１つのそのような実施形態において、Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒｚであり、ここで、Ｒｚは３〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒｚ中の前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｚ中の前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい。
【０１４２】
別の実施形態において、Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒｚであり、ここで、Ｒｚは５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒｚ中の前記５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｚ中の前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒｚは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４が−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｒｚである場合、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｒｚの一部を形成する−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）リンカー部分は、Ｒｚに結合しているメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン基から選択される、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基である。いくつかの実施形態において、前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基は、１個または複数のＲ２４基によって置換されていてもよい。他の実施形態において、前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基は、１から３個のＲ２４基によって置換されていてもよい、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンである。
【０１４４】
式（Ｉ）のまた別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ４中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよい。
【０１４５】
１つのそのような実施形態において、Ｒ４は、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである。いくつかのそのような実施形態において、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１から３個のＲ３４基によってそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択される。
【０１４６】
別の実施形態において、Ｒ４は、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４またはＲｚ中の前記５〜６員のヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、オキサゾイル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい。
【０１４８】
本明細書における式のそれぞれの具体的な実施形態において、Ｒ４は、下記の５〜６員のヘテロアリール基から選択されてよく、ここで、アスタリスク（＊）は、ベース分子との結合点を表し、任意選択の置換基Ｒ３４は、その非置換形態においてＨ原子を担持するヘテロアリール環の任意の原子（ＮまたはＣ）上に存在していてよい：
【０１４９】
【化１９】
2016507497.tif 000022
［式中、ｐ’は、０、１、２または３であり、
ｑ’は、０、１または２であり、
ｒ’は、０または１であり、
ｓ’は、０、１、２、３または４である］。
【０１５０】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−ＯＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒｘ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＲ２４によって置換されていてもよく、Ｒｘ中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよい。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。そのような実施形態において、Ｒ７またはＲ８中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＲ２７によって置換されていてもよく、Ｒ７またはＲ８中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３７によって置換されていてもよい。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、各Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＲ２７によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１から３個のＲ２７基によって置換されていてもよい。
【０１５２】
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成する。そのような実施形態において、一緒になったＲ７およびＲ８中の各前記３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３７によって置換されていてもよい。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、式（Ｉ）のようにさらに定義されている通り、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−ＳＲｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＮＯ２、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＮＲｅＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
【０１５４】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、各ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
【０１５５】
式（Ｉ）の他の実施形態において、ＲｅおよびＲｆは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリール環を形成する。
【０１５６】
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒｅ、Ｒｆ、または一緒になったＲｅおよびＲｆ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１５７】
具体的な実施形態において、各Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、ハロ、−ＯＲｅ、−ＣＮ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆおよび−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆからなる群から独立に選択され、ここで、ＲｅおよびＲｆは、上記の式（Ｉ）のように定義されている。いくつかのそのような実施形態において、各ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１５８】
他のそのような実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３またはＲ２４が−ＮＲｅＲｆまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆを含む場合、各ＲｅおよびＲｆは、独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、各前記３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１５９】
式（Ｉ）の他の実施形態において、各Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、前記３〜１２員のヘテロシクリルまたは前記５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１６０】
ある特定の実施形態において、各Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリル、置換されていてもよいフェニル、ならびに置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。いくつかのそのような実施形態において、前記４〜６員のヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、そのそれぞれは、式（Ｉ）で定義されている通りに置換されていてもよい。他のそのような実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリールは、置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである。いくつかの実施形態において、前記４〜６員のヘテロシクリルまたは前記５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ  −ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２７は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。Ｒ２７が−ＮＲ９Ｒ１０である場合、各Ｒ９およびＲ１０は、独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、Ｒ９またはＲ１０中の各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ならびに一緒になったＲ９およびＲ１０中の各前記３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｃＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、各ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、ここで、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒｃ、Ｒｄ、または一緒になったＲｃおよびＲｄ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１６３】
いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３７は、独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロによって置換されていてもよく、各ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１６４】
具体的な実施形態において、各Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３７は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、式（Ｉ）で定義されている通りに置換されていてもよい。具体的な実施形態において、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、１個または複数のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい。他の具体的な実施形態において、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ  −ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１６５】
いくつかのそのような実施形態において、前記４〜６員のヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、そのそれぞれは、式（Ｉ）で定義されている通りに置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリールは、置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである。他のそのような実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリールは、置換されていてもよいピリジルまたはピリミジニルである。さらに他のそのような実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリールは、置換されていてもよいピラゾリルまたはトリアゾリルである。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物において、ＸおよびＺは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ  −ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ  −ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、ここで、ＲａおよびＲｂは、上記の式（Ｉ）のように定義されている。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、ＸおよびＺは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、上記の式（Ｉ）で記述されている通りに置換されていてもよい。他の実施形態において、ＸおよびＺは、−ＮＲａＲｂおよび−ＯＲａからなる群から独立に選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、上記の式（Ｉ）のように定義されている。式（Ｉ）の具体的な実施形態において、ＸおよびＺは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２によって置換されていてもよい。好ましい実施形態において、ＸおよびＺは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。具体的な実施形態において、Ｙは、ＨまたはＦである。いくつかのそのような実施形態において、ＹはＨである。他のそのような実施形態において、ＹはＦである。他の実施形態において、ＹはＯＨである。さらに他の実施形態において、ＹはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０１６９】
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、ＸおよびＺは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｙは、ＨまたはＦである。式（Ｉ）のより好ましい実施形態において、ＸおよびＺは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、ＹはＨである。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｃ）の化合物：
【０１７１】
【化２０】
2016507497.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、Ｍ、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
である。
【０１７２】
式（Ｉ）に関して本明細書において記述されている実施形態およびそれらの組合せは、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（Ｉ−Ｃ）中の対応する基にも適用可能である。
【０１７３】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【０１７４】
【化２１】
2016507497.tif 000024
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｕは、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｖは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２１によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２２によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシは、１個または複数のＲ２３によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒｚ、−ＯＲｘ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＮＯ２、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙからなる群から選択され、
各ＲｘおよびＲｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
各Ｒｚは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ここで、Ｒ４、ＲｘまたはＲｙ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｒｚ中の各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ２４によって置換されていてもよく、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、または一緒になったＲｘおよびＲｙ中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよく、
各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１３であり、
各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、
ここで、Ｒ７またはＲ８中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、１個または複数のＲ２７によって置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ８、または一緒になったＲ７およびＲ８中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３７によって置換されていてもよく、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、
ここで、Ｒ９またはＲ１０中の各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルならびに一緒になったＲ９およびＲ１０中の各前記３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ２２によって置換されていてもよく、
Ｒ１３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３２によって置換されていてもよく、
ｍは、０から４であり、
ｎは、０から４であり、
各Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−ＳＲｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＮＯ２、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＮＲｅＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
ＲｅおよびＲｆは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
ここで、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒｅ、Ｒｆ、または一緒になったＲｅおよびＲｆ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ２７は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、−ＮＲｃＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
ここで、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒｃ、Ｒｄ、または一緒になったＲｃおよびＲｄ中の各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
ＸおよびＺは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択され、
ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール基は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ  −ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１４２、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４２、−ＳＯ２Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１４２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒ１４は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである］
を提供する。
【０１７５】
式（Ｉ）を用いて本明細書において記述されている実施形態およびそれらの組合せは、式（ＩＩ）中の対応する基にも適用可能である。
【０１７６】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｕは、ＮまたはＣＲ３であり、Ｖは、ＮまたはＣＲ４であり、ＵおよびＶは、独立に選択される。
【０１７７】
式（ＩＩ）のいくつもの実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＣＲ４であり、そのため、ＵおよびＶを含有する環は、フェニル環である。そのような３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン化合物は、時に、式（ＩＩ−Ａ）によって表される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはハロ、好ましくはＨまたはＦ、より好ましくはＨである。
【０１７８】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、ＵはＮであり、ＶはＣＲ４であり、そのため、ＵおよびＶを含有する環は、［４，３−ｃ］−縮合ピリジン環である。そのような３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン化合物は、時に、式（ＩＩ−Ｂ）によって表される。
【０１７９】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＮであり、そのため、ＵおよびＶを含有する環は、［３，２−ｃ］−縮合ピリジン環である。そのような７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン化合物は、時に、式（ＩＩ−Ｃ）によって表される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはハロ、好ましくはＨまたはＦ、より好ましくはＨである。
【０１８０】
式（ＩＩ）のいくつもの実施形態において、ｍは０であり、Ｒ５は存在しない。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態において、ｍは、１または２であり、Ｒ５は、Ｆ、−ＯＨおよびメチルからなる群から独立に選択される。
【０１８１】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１から３個のＲ２１基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１はハロ、好ましくはＣｌまたはＦである。他のそのような実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１から３個のＲ２１基によって置換されていてもよい。具体的な実施形態において、Ｒ１は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。具体的な実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、クロロまたはフルオロである。好ましい実施形態において、Ｒ１はＣｌである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０１８２】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシである。いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ２２は、ハロまたは−ＯＨ、好ましくはＦまたは−ＯＨから独立に選択される。他のそのような実施形態において、各Ｒ２２は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆおよび−ＯＲｅから独立に選択され、ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１８３】
式（ＩＩ）の具体的な実施形態において、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、そのそれぞれは、１から５個のフルオロまたはＯＨ基によって、最大で水素原子の数まで独立に置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。一実施形態において、Ｒ２はイソプロポキシである。別の実施形態において、Ｒ２はエトキシである。また別の実施形態において、Ｒ２はｓｅｃ−ブトキシである。
【０１８４】
式（ＩＩ）のさらなる実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８フルオロアルコキシ、すなわち、１から５個のＦによって、最大で水素原子の数まで置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ基である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ、すなわち、１から５個のＦによって、最大で水素原子の数まで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。具体的な実施形態において、Ｒ２は、１，１−ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１−（トリフルオロメチル）エトキシ、１，１，１−（トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ、３，３，４，４−テトラフルオロ−ブトキシ、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ、１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシまたは２，２−ジフルオロエトキシである。式（ＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである。
【０１８５】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ２は５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである。１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によってそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択される５〜６員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい、ピラゾリルまたはトリアゾリルである。前述のそれぞれのいくつかの実施形態において、各Ｒ３２は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい。
【０１８６】
式（ＩＩ）の他の実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ２２によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態において、各Ｒ２２は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆおよび−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆから独立に選択され、ここで、ＲｅおよびＲｆは、上記の式（Ｉ）のように定義されている。
【０１８７】
式（ＩＩ）のさらなる実施形態において、Ｒ２はＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１３であり、ｎは０から４である。そのような化合物において、各Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ２２によって置換されていてもよい。好ましくは、各Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈ、ハロまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態において、各Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｈまたはメチルである。前述の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３２、好ましくは１から３個のＲ３２によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、ｎは０であり、Ｒ１３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、そのため、−ＯＲ６は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ、３〜１２員のヘテロシクリルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリールオキシまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ基をそれぞれ含み、そのそれぞれは、１個または複数のＲ３２、好ましくは１から３個のＲ３２によって置換されていてもよい。他の実施形態において、ｎは、１または２であり、Ｒ１３は、１個または複数のＲ３２、好ましくは１から３個のＲ３２によって置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２が−ＯＲ６である場合、各Ｒ３２は、ハロおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１８８】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたはハロである。具体的な実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはハロ、好ましくはＨまたはＦである。好ましい実施形態において、Ｒ３はＨである。他の実施形態において、Ｒ３はＦである。
【０１８９】
式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは−ＣＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ４はＨである。他のそのような実施形態において、Ｒ４はハロ、好ましくはＣｌまたはＦである。他のそのような実施形態において、Ｒ４は、ＣｌまたはＢｒである。さらに他のそのような実施形態において、Ｒ４は−ＣＮである。
【０１９０】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ４は、１から３個のＲ２４によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ４は、１から３個のＲ２４基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態において、各Ｒ２４は、ハロ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、さらに定義されており、式（Ｉ）で記述されている通りに置換されていてもよい。
【０１９１】
式（ＩＩ）のまた別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ４中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよい。
【０１９２】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ４は、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ４は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールである場合、各Ｒ３４は、独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロによって置換されていてもよく、各ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態において、各Ｒ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい。
【０１９４】
式（ＩＩ）の第一の好ましい実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシである、
各Ｒ２２は、独立に、ハロまたは−ＯＨである、
Ｒ３は、ＨまたはＦである、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい、
各Ｒ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０１９５】
式（ＩＩ）の第二の好ましい実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、
Ｒ３は、ＨまたはＦである。
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい、
各Ｒ３２およびＲ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０１９６】
式（ＩＩ）の第三の好ましい実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい、５〜６員のヘテロアリールである、
Ｒ３はＨである、
Ｒ４は、Ｈまたはハロである、
各Ｒ３２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から独立に選択され、各ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである、または
各Ｒ３２は、ハロおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
ＹはＨである。
【０１９７】
式（ＩＩ）の第四の好ましい実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２はＯＲ６である、
Ｒ６は−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１３である、
ｎは、０または１である、
Ｒ１３は、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３２によって置換されていてもよい、または
Ｒ１３は、１から３個のＲ３２によって置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである、または
Ｒ１３は、１から３個のＲ３２によって置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである、または
Ｒ１３は、１から３個のＲ３２によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、または
Ｒ１３は、１から３個のＲ３２によって置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２アリールである、
Ｒ３はＨである、
Ｒ４は、Ｈまたはハロである、
各Ｒ３２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から独立に選択され、各ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである、または
各Ｒ３２は、ハロおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
ＹはＨである。
【０１９８】
式（ＩＩ）の第五の好ましい実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２はＯＲ６である、
Ｒ６は−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１３である、
ｎは、０または１である、
Ｒ１３は、１から３個のＲ３２によって置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである、
Ｒ３はＨである、
Ｒ４は、Ｈまたはハロである、
各Ｒ３２は、ハロおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
ＹはＨである。
【０１９９】
式（ＩＩ）の第六の好ましい実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルコキシである、
Ｒ３はＨである、
Ｒ４は、Ｈまたはハロまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい、
各Ｒ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
ＹはＨである。
【０２００】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、ＵはＮであり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシである、
各Ｒ２２は、独立に、ハロまたは−ＯＨである、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい、
各Ｒ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２０１】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、ＵはＮであり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい、
各Ｒ３２およびＲ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２０２】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＮであり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシである、
各Ｒ２２は、独立に、ハロまたは−ＯＨである、
Ｒ３は、ＨまたはＦである、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２０３】
式（ＩＩ）のさらなる実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＮであり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、
Ｒ３は、ＨまたはＦである、
各Ｒ３２は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２０４】
式（ＩＩ）のいくつかの特に好ましい実施形態において、化合物は、上述した好ましい実施形態のセットのそれぞれにおける好ましい特色の３、４、５、６、７、８、９または１０つの組合せを有する。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）もしくは（ＩＩ−Ｃ）の化合物：
【０２０６】
【化２２】
2016507497.tif 000025
または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
である。
【０２０７】
式（ＩＩ）に関して本明細書において記述されている実施形態およびそれらの組合せは、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）および（ＩＩ−Ｃ）中の対応する基にも適用可能である。
【０２０８】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
【０２０９】
【化２３】
2016507497.tif 000026
または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｒ５、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を提供する。
【０２１０】
式（Ｉ）に関して本明細書において記述されている実施形態およびそれらの組合せは、式（ＩＩＩ）中の対応する基にも適用可能である。
【０２１１】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｕは、ＮまたはＣＲ３であり、Ｖは、ＮまたはＣＲ４であり、ＵおよびＶは、独立に選択される。
【０２１２】
式（ＩＩＩ）のいくつもの実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＣＲ４であり、そのため、ＵおよびＶを含有する環は、フェニル環である。そのような２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン化合物は、時に、式（ＩＩＩ−Ａ）によって表される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはハロ、好ましくはＨまたはＦ、より好ましくはＨである。
【０２１３】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、ＵはＮであり、ＶはＣＲ４であり、そのため、ＵおよびＶを含有する環は、［４，３−ｃ］−縮合ピリジン環である。そのような６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］アゼピン−５−オン化合物は、時に、式（ＩＩＩ−Ｂ）によって表される。
【０２１４】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＮであり、そのため、ＵおよびＶを含有する環は、［３，２−ｃ］−縮合ピリジン環である。そのような６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン−５−オン化合物は、時に、式（ＩＩＩ−Ｃ）によって表される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはハロ、好ましくはＨまたはＦ、より好ましくはＨである。
【０２１５】
式（ＩＩＩ）のいくつもの実施形態において、ｍは０であり、Ｒ５は存在しない。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態において、ｍは、１または２であり、Ｒ５は、Ｆ、−ＯＨおよびメチルからなる群から独立に選択される。
【０２１６】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１から３個のＲ２１基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１はハロ、好ましくはＣｌまたはＦである。他のそのような実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１から３個のＲ２１基によって置換されていてもよい。具体的な実施形態において、Ｒ１は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。具体的な実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、クロロまたはフルオロである。好ましい実施形態において、Ｒ１はＣｌである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０２１７】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシである。いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ２２は、ハロまたは−ＯＨ、好ましくはＦまたは−ＯＨから独立に選択される。他のそのような実施形態において、各Ｒ２２は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆおよび−ＯＲｅから独立に選択され、ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２１８】
式（ＩＩＩ）の具体的な実施形態において、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、そのそれぞれは、１から５個のフルオロまたはＯＨ基によって、最大で水素原子の数まで独立に置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。一実施形態において、Ｒ２はイソプロポキシである。別の実施形態において、Ｒ２はエトキシである。また別の実施形態において、Ｒ２はｓｅｃ−ブトキシである。
【０２１９】
式（ＩＩＩ）のさらなる実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８フルオロアルコキシ、すなわち、１から５個のＦによって、最大で水素原子の数まで置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ基である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ、すなわち、１から５個のＦによって、最大で水素原子の数まで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。具体的な実施形態において、Ｒ２は、１，１−ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１−（トリフルオロメチル）エトキシ、１，１，１−（トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ、３，３，４，４−テトラフルオロ−ブトキシ、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ、１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシまたは２，２−ジフルオロエトキシである。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである。
【０２２０】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ２は５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである。１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によってそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択される５〜６員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、−Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい、ピラゾリルまたはトリアゾリルである。前述のそれぞれのいくつかの実施形態において、各Ｒ３２は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい。
【０２２１】
式（ＩＩＩ）の他の実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ２２によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態において、各Ｒ２２は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆおよび−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆから独立に選択され、ここで、ＲｅおよびＲｆは、上記の式（Ｉ）のように定義されている。
【０２２２】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたはハロである。具体的な実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはハロ、好ましくはＨまたはＦである。好ましい実施形態において、Ｒ３はＨである。他の実施形態において、Ｒ３はＦである。
【０２２３】
式（ＩＩＩ）の一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは−ＣＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ４はＨである。他のそのような実施形態において、Ｒ４はハロ、好ましくはＣｌまたはＦである。他のそのような実施形態において、Ｒ４は、ＣｌまたはＢｒである。さらに他のそのような実施形態において、Ｒ４は−ＣＮである。
【０２２４】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ４は、１から３個のＲ２４によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ４は、１から３個のＲ２４基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態において、各Ｒ２４は、ハロ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、さらに定義されており、式（Ｉ）で記述されている通りに置換されていてもよい。
【０２２５】
式（ＩＩＩ）のまた別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ４中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよい。
【０２２６】
式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ４は、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ４は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールである場合、各Ｒ３４は、独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロによって置換されていてもよく、各ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態において、各Ｒ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい。
【０２２８】
式（ＩＩＩ）の１つの好ましい実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシである、
各Ｒ２２は、独立に、ハロまたは−ＯＨである、
Ｒ３は、ＨまたはＦである、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい、
各Ｒ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２２９】
式（ＩＩＩ）の第二の好ましい実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、
Ｒ３は、ＨまたはＦである。
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい、
各Ｒ３２およびＲ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２３０】
式（ＩＩＩ）の第三の好ましい実施形態において、ＵはＮであり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシである、
各Ｒ２２は、独立に、ハロまたは−ＯＨである、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい、
各Ｒ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２３１】
式（ＩＩＩ）の第四の好ましい実施形態において、ＵはＮであり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい、
各Ｒ３２およびＲ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２３２】
式（ＩＩＩ）の第五の好ましい実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＮであり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシである、
各Ｒ２２は、独立に、ハロまたは−ＯＨである、
Ｒ３は、ＨまたはＦである、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２３３】
式（ＩＩＩ）の第六の好ましい実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＮであり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、
Ｒ３は、ＨまたはＦである、
各Ｒ３２は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２３４】
式（ＩＩＩ）の特に好ましい実施形態において、化合物は、上述したセットのそれぞれにおける好ましい特色の３、４、５、６、７、８、９または１０つの組合せを有する。
【０２３５】
いくつかの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）もしくは（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物：
【０２３６】
【化２４】
2016507497.tif 000027
または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
である。
【０２３７】
式（ＩＩＩ）に関して本明細書において記述されている実施形態およびそれらの組合せは、式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ−Ｃ）中の対応する基にも適用可能である。
【０２３８】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
【０２３９】
【化２５】
2016507497.tif 000028
または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｒ５、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（ＩＶ）のように定義されている］
を提供する。
【０２４０】
式（Ｉ）に関して本明細書において記述されている実施形態およびそれらの組合せは、式（ＩＶ）中の対応する基にも適用可能である。
【０２４１】
式（ＩＶ）の化合物において、Ｕは、ＮまたはＣＲ３であり、Ｖは、ＮまたはＣＲ４であり、ＵおよびＶは、独立に選択される。
【０２４２】
式（ＩＶ）のいくつもの実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＣＲ４であり、そのため、ＵおよびＶを含有する環は、フェニル環である。そのような３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン化合物は、時に、式（ＩＶ−Ａ）によって表される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはハロ、好ましくはＨまたはＦ、より好ましくはＨである。
【０２４３】
式（ＩＶ）の別の実施形態において、ＵはＮであり、ＶはＣＲ４であり、そのため、ＵおよびＶを含有する環は、［４，３−ｃ］−縮合ピリジン環である。そのような３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン化合物は、時に、式（ＩＶ−Ｂ）によって表される。
【０２４４】
式（ＩＶ）の別の実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＮであり、そのため、ＵおよびＶを含有する環は、［３，２−ｃ］−縮合ピリジン環である。そのような３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン化合物は、時に、式（ＩＶ−Ｃ）によって表される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはハロ、好ましくはＨまたはＦ、より好ましくはＨである。
【０２４５】
式（ＩＶ）のいくつもの実施形態において、ｍは０であり、Ｒ５は存在しない。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態において、ｍは、１または２であり、Ｒ５は、Ｆ、−ＯＨおよびメチルからなる群から独立に選択される。
【０２４６】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１から３個のＲ２１基によって置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１はハロ、好ましくはＣｌまたはＦである。他のそのような実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１から３個のＲ２１基によって置換されていてもよい。具体的な実施形態において、Ｒ１は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。具体的な実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、クロロまたはフルオロである。好ましい実施形態において、Ｒ１はＣｌである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０２４７】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシである。いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ２２は、ハロまたは−ＯＨ、好ましくはＦまたは−ＯＨから独立に選択される。他のそのような実施形態において、各Ｒ２２は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆおよび−ＯＲｅから独立に選択され、ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２４８】
式（ＩＶ）の具体的な実施形態において、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、そのそれぞれは、１から５個のフルオロまたはＯＨ基によって、最大で水素原子の数まで独立に置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。一実施形態において、Ｒ２はイソプロポキシである。別の実施形態において、Ｒ２はエトキシである。また別の実施形態において、Ｒ２はｓｅｃ−ブトキシである。
【０２４９】
式（ＩＶ）のさらなる実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８フルオロアルコキシ、すなわち、１から５個のＦによって、最大で水素原子の数まで置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ基である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ、すなわち、１から５個のＦによって、最大で水素原子の数まで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。具体的な実施形態において、Ｒ２は、１，１−ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１−（トリフルオロメチル）エトキシ、１，１，１−（トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ、３，３，４，４−テトラフルオロ−ブトキシ、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ、１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシまたは２，２−ジフルオロエトキシである。式（ＩＶ）の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである。
【０２５０】
式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ２は５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである。１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によってそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択される５〜６員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい、ピラゾリルである。前述のそれぞれのいくつかの実施形態において、各Ｒ３２は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい。
【０２５１】
式（ＩＶ）の他の実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲ２２によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態において、各Ｒ２２は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆおよび−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆから独立に選択され、ここで、ＲｅおよびＲｆは、上記の式（Ｉ）のように定義されている。
【０２５２】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたはハロである。具体的な実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはハロ、好ましくはＨまたはＦである。好ましい実施形態において、Ｒ３はＨである。他の実施形態において、Ｒ３はＦである。
【０２５３】
式（ＩＶ）の一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは−ＣＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ４はＨである。他のそのような実施形態において、Ｒ４はハロ、好ましくはＣｌまたはＦである。他のそのような実施形態において、Ｒ４は、ＣｌまたはＢｒである。さらに他のそのような実施形態において、Ｒ４は−ＣＮである。
【０２５４】
式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ４は、１から３個のＲ２４によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ４は、１から３個のＲ２４基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態において、各Ｒ２４は、ハロ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、さらに定義されており、式（Ｉ）で記述されている通りに置換されていてもよい。
【０２５５】
式（ＩＶ）のまた別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ４中の各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよい。
【０２５６】
式（ＩＶ）の好ましい実施形態において、Ｒ４は、１個または複数のＲ３４によって置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ４は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、オキサゾイル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールである場合、各Ｒ３４は、独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロによって置換されていてもよく、各ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態において、各Ｒ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい。
【０２５８】
式（ＩＶ）の１つの好ましい実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシである、
各Ｒ２２は、独立に、ハロまたは−ＯＨである、
Ｒ３は、ＨまたはＦである、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい、
各Ｒ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２５９】
式（ＩＶ）の第二の好ましい実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、
Ｒ３は、ＨまたはＦである。
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい、
各Ｒ３２およびＲ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２６０】
式（ＩＶ）の第三の好ましい実施形態において、ＵはＮであり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシである、
各Ｒ２２は、独立に、ハロまたは−ＯＨである、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい、
各Ｒ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２６１】
式（ＩＶ）の第四の好ましい実施形態において、ＵはＮであり、ＶはＣＲ４であり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ３４基によって置換されていてもよい、
各Ｒ３２およびＲ３４は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２６２】
式（ＩＶ）の第五の好ましい実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＮであり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から５個のＲ２２基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシである、
各Ｒ２２は、独立に、ハロまたは−ＯＨである、
Ｒ３は、ＨまたはＦである、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２６３】
式（ＩＶ）の第六の好ましい実施形態において、ＵはＣＲ３であり、ＶはＮであり、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、
Ｒ２は、１から３個のＲ３２基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、
Ｒ３は、ＨまたはＦである、
各Ｒ３２は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、独立に選択される、１から３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい、
ｍは０であり、Ｒ５は存在しない、または
ｍは、１または２であり、各Ｒ５は、ハロ、−ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択される、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、ならびに
Ｙは、ＨまたはＦである。
【０２６４】
式（ＩＶ）のいくつかの特に好ましい実施形態において、化合物は、上述したセットのそれぞれにおける好ましい特色の３、４、５、６、７、８、９または１０つの組合せを有する。
【０２６５】
いくつかの態様において、式（ＩＶ）の化合物は、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）もしくは（ＩＶ−Ｃ）の化合物：
【０２６６】
【化２６】
2016507497.tif 000029
または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
である。
【０２６７】
式（ＩＶ）に関して本明細書において記述されている実施形態およびそれらの組合せは、式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）および（ＩＶ−Ｃ）中の対応する基にも適用可能である。
【０２６８】
「医薬組成物」は、活性成分としての本明細書において記述されている化合物の１つもしくは複数、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体または添加剤との混合物を指す。医薬組成物の目的は、対象への化合物の投与を容易にすることである。
【０２６９】
別の態様において、本発明は、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、２つ以上の薬学的に許容できる担体および／または添加剤を含む。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの追加の抗がん治療剤または苦痛緩和剤をさらに含む。いくつかのそのような実施形態において、少なくとも１つの追加の薬用または医薬品は、後述する通りの抗がん剤である。いくつかのそのような実施形態において、組合せは、相加的、相加的より大きい、または相乗的抗がん効果を提供する。いくつかのそのような実施形態において、１つまたは複数の抗がん治療剤は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤からなる群から選択される。
【０２７１】
一態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２７２】
別の態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、ある量の抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含み、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である方法を提供する。いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される。
【０２７３】
本明細書において提供されている方法のいくつもの実施形態において、異常な細胞成はがんである。いくつかの実施形態において、提供されている方法は、下記の効果の１つまたは複数をもたらす：（１）がん細胞増殖を阻害すること、（２）がん細胞侵襲性を阻害すること、（３）がん細胞のアポトーシスを誘発すること、（４）がん細胞転移を阻害すること、または（５）血管新生を阻害すること。
【０２７４】
別の態様において、本発明は、対象における、ＥＺＨ２によって媒介される障害の治療のための方法であって、対象に、前記障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２７５】
本明細書で提供されている方法の好ましい実施形態において、対象は、哺乳動物、特にヒトである。
【０２７６】
別段の指示がない限り、本明細書における発明化合物へのすべての言及は、その塩、溶媒和物、水和物および錯体、ならびにその多形、立体異性体および同位体標識型を含む、その塩の溶媒和物、水和物および錯体への言及を含む。
【０２７７】
本発明の化合物は、例えば、本明細書において提供されている式の１つの化合物の酸付加塩および塩基付加塩等の薬学的に許容できる塩の形態で存在し得る。本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を指す。語句「薬学的に許容できる塩」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本明細書において開示されている式の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。
【０２７８】
例えば、性質が塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与のために薬学的に許容できるものでなくてはならないが、多くの場合、最初に、本発明の化合物を薬学的に許容できない塩として反応混合物から単離し、次いで、アルカリ性試薬での処理によって後者を単純に変換して遊離塩基化合物に戻し、その後、後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で、水性溶媒媒質中、またはメタノールもしくはエタノール等の好適な有機溶媒中で処理することによって調製できる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が取得される。所望の酸塩は、適切な鉱酸または有機酸を溶液に添加することにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から沈殿させることもできる。
【０２７９】
非毒性酸付加塩を形成するもの等の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］等の薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を調製するために使用され得る酸。
【０２８０】
塩の例は、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩およびメトキシ安息香酸塩等）、重炭酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−二酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素、エデト酸塩、エジスリエート、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン−スルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩を含むがこれらに限定されない。
【０２８１】
好適な塩の説明としての例は、グリシンおよびアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジン等の環状アミンに由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩を含む。
【０２８２】
アミノ基等の塩基性部分を含む本発明の化合物は、上記で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸と、薬学的に許容できる塩を形成することができる。
【０２８３】
性質が酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩を含む。これらの塩は、すべて従来の技術によって調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本明細書における酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。これらの塩は、任意の好適な方法、例えば、アミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等の無機または有機塩基による遊離酸の処理によって調製できる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって調製することもできる。代替として、塩は、酸性化合物の低級アルカノリック（ａｌｋａｎｏｌｉｃ）溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで、得られた溶液を前述と同じ方式で蒸発乾固させることによって調製することもできる。いずれの場合も、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を確実にするために、好ましくは化学量論的分量の試薬が用いられる。
【０２８４】
性質が酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）等の薬理学的に許容できるカチオン、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）等のアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩から誘導されるものを含むがこれらに限定されない。
【０２８５】
酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
【０２８６】
好適な塩に関する総説については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に公知である。
【０２８７】
本発明の塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。発明化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物の溶液および所望の酸または塩基を適宜一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿し、濾過によって収集することができる、または溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで多様であってよい。
【０２８８】
塩基官能基を有する遊離塩基形態の本発明の化合物は、化学量論的過剰の適切な酸で処理することによって酸付加塩に変換され得ることが、当業者には理解されるであろう。本発明の化合物の酸付加塩は、化学量論的過剰の、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム等の好適な塩基により、典型的には水性溶媒の存在下、約０℃から１００℃の間の温度で処理することによって、対応する遊離塩基に再変換され得る。遊離塩基形態は、有機溶媒による抽出等の従来の手段によって単離され得る。加えて、本発明の化合物の酸付加塩は、塩の示差溶解度、酸の揮発度もしくは酸性度を活用することによって、または適切に装填されたイオン交換樹脂で処理することによって交換され得る。例えば、交換は、本発明の化合物の塩と、わずかな化学量論的過剰の、出発塩の酸成分より低いｐＫの酸との反応の影響を受けることがある。この変換は、典型的には、約０℃から手順の媒質として使用されている溶媒の沸点の間の温度で行われる。同様の交換は、塩基付加塩と、典型的には遊離塩基形態の仲介を介して可能である。
【０２８９】
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有することになる。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような事例では、非化学量論が基準となる。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子錯体を記述するために使用されている。用語「水和物」は、該溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよい水和物および溶媒和物、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトンおよびｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【０２９０】
本発明の範囲内には、クラスレート、前述の溶媒和物とは対照的に薬物および宿主が化学量論的または非化学量論的量で存在する薬物−宿主包接錯体等の錯体も含まれる。化学量論的または非化学量論的量であってよい２つ以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られた錯体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたく、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９１】
本発明は、本明細書において提供されている式の化合物のプロドラッグにも関する。故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、患者に投与すると、例えば加水分解開裂によって、発明化合物に変換することができる。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができ、それらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９２】
本発明に従うプロドラッグは、例えば、発明化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述されている通りの「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分で置きかえることによって生成でき、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９３】
本発明に従うプロドラッグのいくつかの非限定的な例は、
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによる水素の置きかえ、
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる水素の置きかえ、および
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、アミド、カルバメート、ウレア、ホスホネート、スルホネート等の適宜代謝的に不安定な基による、一方または両方の水素の置きかえ
を含む。
【０２９４】
上述の例および他のプロドラッグ型の例に従う置きかえ基（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｇｒｏｕｐｓ）のさらなる例は、前述の参考文献において見ることができる。
【０２９５】
最後に、ある特定の発明化合物は、それ自体が他の発明化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【０２９６】
本明細書において記述されている式の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。
【０２９７】
本明細書において提供されている式の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線（
【０２９８】
【化２７】
2016507497.tif 000030
）、実線楔（
【０２９９】
【化２８】
2016507497.tif 000031
）、または点線楔（
【０３００】
【化２９】
2016507497.tif 000032
）を使用して描写され得る。不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用は、その炭素原子において考えられるすべての立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物等）が含まれることを指示するようになっている。不斉炭素原子との結合を描写するための実線楔または点線楔のいずれかの使用は、示されている立体異性体のみが含まれるようになっていることを指示するようになっている。本発明の化合物は複数の不斉炭素原子を含有し得ることが可能である。それらの化合物において、不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用は、考えられるすべての立体異性体が含まれるようになっていることを指示するようになっている。例えば、別段の定めがない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはラセミ体およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物中の１つまたは複数の不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用、および同じ化合物中の他の不斉炭素原子との結合を描写するための実線楔または点線楔の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを指示するようになっている。
【０３０１】
キラル中心を有する本発明の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマー等の立体異性体として存在し得る。
【０３０２】
本明細書における式の化合物の立体異性体は、複数種の異性を呈する化合物を含む本発明の化合物の、シスおよびトランス異性体、（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体等の光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにそれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対等）を含み得る。対イオンが光学活性である酸付加もしくは塩基付加塩、例えばｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、またはラセミである該塩、例えばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンも含まれる。
【０３０３】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が可能である。第一の種類は、両方の鏡像異性体を含有する１つの均質な形態の結晶が等モル量で生成される、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集塊である。
【０３０４】
本発明の化合物は、互変異性および構造的異性の現象を呈し得る。例えば、化合物は、エノールおよびイミン形態を含む数種の互変異性形態、ならびにケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体およびそれらの混合物で存在し得る。すべてのそのような互変異性形態は、本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。固体形態においては、通常、１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体について記述されている場合があっても、本発明は、提供されている式の化合物のすべての互変異性体を含む。
【０３０５】
加えて、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）を形成し得る。アトロプ異性体は、分子中の単結合周囲での回転が妨げられた際、または大きく減速された際に、分子の他の部分との立体相互作用の結果として出現し、単結合の両端における置換基が非対称な、配座立体異性体である。アトロプ異性体の相互変換は、所定の条件下での分離および単離を可能にするのに十分遅い。熱的ラセミ化に対するエネルギー障壁は、キラル軸を形成する１つまたは複数の結合の自由回転に対する立体障害によって決定することができる。
【０３０６】
本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【０３０７】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。
【０３０８】
代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコール、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミン等の酸もしくは塩基と反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【０３０９】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用し、不斉樹脂上で、０から５０％まで、典型的には２から２０％までのイソプロパノール、および０から５％までのアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物が得られる。
【０３１０】
立体異性集合体は、当業者に公知である従来の技術によって分離することができ、例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌ著（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたく、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３１１】
「鏡像異性的に純粋な」は、本明細書において使用される場合、単一の鏡像異性体として存在し、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）の観点から記述される化合物を記述するものである。好ましくは、化合物が鏡像異性体として存在する場合、該鏡像異性体は、約８０％以上の鏡像体過剰率で、より好ましくは約９０％以上の鏡像体過剰率で、またさらに好ましくは約９５％以上の鏡像体過剰率で、またさらに好ましくは約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。同様に、「ジアステレオマー的に純粋」は、本明細書において使用される場合、ジアステレオマーとして存在し、ジアステレオマー過剰率（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）（ｄ．ｅ．）の観点から記述される化合物を記述するものである。好ましくは、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、該ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率、またさらに好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率、またさらに好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【０３１２】
本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられているという事実を除き、提供されている式の１つにおいて列挙されているものと同一の、同位体標識化合物も含む。
【０３１３】
本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知の従来の技術によってまたは本明細書において記述されているものに類似のプロセスによって、他の場合には用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
【０３１４】
本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減をもたらし得、故にいくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で代用することによって、以下のスキームならびに／または実施例および調製で開示されている手順を行うことにより調製できる。
【０３１５】
薬学的使用が意図されている本発明の化合物は、結晶性もしくは非結晶性生成物、またはそれらの混合物として投与され得る。該化合物は、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥または蒸発乾燥等の方法により、例えば、固体プラグ剤、散剤またはフィルム剤として取得することができる。この目的のために、マイクロ波または無線周波数乾燥が使用され得る。
【０３１６】
治療的方法および使用
本発明はさらに、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、単独で、または他の治療剤もしくは苦痛緩和剤と組み合わせて投与するステップを含む、治療的方法および使用を提供する。
【０３１７】
一態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３１８】
別の態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、ある量の抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含み、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、抗腫瘍剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される。
【０３１９】
本発明の化合物は、本明細書において記述されている式のいずれかの化合物、すなわち、本明細書において提供され定義されている通りの、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−ＢもしくはＩＶ−Ｃの化合物、または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【０３２０】
別の態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、異常な細胞成長を治療する上で有効な量の、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３２１】
さらに別の態様において、本発明は、対象におけるがん細胞増殖を阻害する方法であって、対象に、細胞増殖を阻害するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３２２】
別の態様において、本発明は、対象におけるがん細胞侵襲性を阻害する方法であって、対象に、細胞侵襲性を阻害するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３２３】
別の態様において、本発明は、対象のがん細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、対象に、アポトーシスを誘発するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３２４】
さらなる態様において、本発明は、対象においてアポトーシスを誘発する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３２５】
本明細書において提供されている方法のいくつもの実施形態において、異常な細胞成長はがんであり、ここで、前記がんは、基底細胞がん、髄芽腫がん、肝臓がん、横紋筋肉腫、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せからなる群から選択される。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＥＺＨ２の突然変異形態に対して選択的であり、そのため、ある特定のがんに関連するＨ３Ｋ２７のトリメチル化が阻害される。本明細書で提供されている方法および使用は、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を包含するがんを治療するために使用され得る。
【０３２７】
本発明の化合物は、例えば、脳、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）／胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺、精巣および甲状腺の癌腫および肉腫等の腫瘍を含むがんの治療に有用である。
【０３２８】
用語「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、治療されている障害の症状の１つまたは複数をある程度和らげる、投与されている化合物の量を指す。がんの治療に関連して、治療有効量は、（１）腫瘍のサイズを低減する、（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度減速させる、好ましくは停止させる）、（３）腫瘍成長もしくは腫瘍侵襲性をある程度阻害する（すなわち、ある程度減速させる、好ましくは停止させる）、ならびに／または（４）がんに関連する１つもしくは複数の兆候もしくは症状をある程度和らげる（または好ましくは排除する）という効果を有する量を指す。
【０３２９】
本明細書において使用される場合、「対象」は、ヒトまたは動物対象を指す。ある特定の好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。
【０３３０】
用語「治療すること」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、逆転させること、緩和すること、その進行を阻害すること、または予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「治療すること」がすぐ上で定義された通りの治療する行為を指す。用語「治療すること」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も含む。
【０３３１】
用語「異常な細胞成長」および「過剰増殖性障害」は、本願において交換可能に使用される。
【０３３２】
「異常な細胞成長」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、正常な調節機構とは無関係な細胞成長（例えば、接触阻害の喪失）を指す。異常な細胞成長は、良性（非がん性）または悪性（がん性）であってよい。これは、（１）ＥＺＨ２の発現増加を示す腫瘍細胞（腫瘍）、（２）ＥＺＨ２を過剰発現させた他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（３）異常なＥＺＨ２活性化によって増殖する腫瘍、ならびに（４）異常なＥＺＨ２活性化が出現する他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の、異常な成長を含む。
【０３３３】
本明細書において使用される場合、「がん」は、異常な細胞成長によって引き起こされる任意の悪性および／または侵襲性の成長または腫瘍を指す。本明細書において使用される場合、「がん」は、それらを形成する細胞の種類に因んで命名された固形腫瘍、血液、骨髄またはリンパ系のがんを指す。固形腫瘍の例は、肉腫および癌腫を含むがこれらに限定されない。血液のがんの例は、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含むがこれらに限定されない。用語「がん」は、体内の特異的部位を起源とする原発性がん、それが始まった場所から体の他の部分へ広がった転移性がん、寛解後の最初の原発性がんからの再発、および、後のものとは種類が異なる過去のがんの履歴を持つ人物における新しい原発性がんである二次原発性がんを含むがこれらに限定されない。本発明の化合物は、ＥＺＨ２を阻害し、故に、いずれも、哺乳動物、特にヒトにおける抗増殖剤（例えば、がん）または抗腫瘍剤（例えば、固形腫瘍に対する効果）としての治療的使用に適応する。特に、本発明の化合物は、悪性および良性両方の異常な細胞成長を含む様々なヒト過剰増殖性障害の予防および治療において有用である。
【０３３４】
本明細書において提供される化合物、組成物および方法は、以下のがんを含むがこれらに限定されないがんの治療に有用である：
循環系、例えば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫）、縦隔および胸膜、ならびに他の胸腔内器官、血管腫瘍および腫瘍関連維管束組織；
気道、例えば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺｛小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、歯槽（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫等｝；
胃腸系、例えば、食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
尿生殖路、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮細胞癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、島細胞腫およびグルカゴノーマ等）；
骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍癌、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；
神経系、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭蓋骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；
生殖器系、例えば、婦人科、子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒莢膜細胞腫、セルトリライディック細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位；
血液系、例えば、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；
口腔、例えば、口唇、舌、歯肉、口腔底部、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、および唾液腺の他の部分、へんとう腺、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔および咽頭内の他の部位；
皮膚、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、黒子型異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫およびケロイド；
副腎：神経芽細胞腫；ならびに
結合組織および軟組織を含む他の組織、後腹膜および腹膜、目、眼内黒色腫、ならびに付属器、乳房、頭部もしくは／および頸部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎ならびに他の内分泌腺および関連構造、リンパ節の続発性および特定不能の悪性新生物、呼吸および消化器系の続発性悪性新生物ならびに他の部位の続発性悪性新生物。
【０３３５】
より具体的には、本明細書において本発明との関連で使用される場合のがんの例は、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頸部がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、乳がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍から選択されるがん、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せを含む。
【０３３６】
なお一層具体的には、本明細書において本発明との関連で使用される場合の「がん」の例は、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、乳がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがんから選択されるがん、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せを含む。
【０３３７】
本発明の一実施形態において、非がん性状態は、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）および前立腺の良性過形成（例えばＢＰＨ）等の過形成状態を含む。
【０３３８】
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞を、細胞の増殖を阻害するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させるステップを含む方法を提供する。
【０３３９】
別の態様において、本発明は、細胞アポトーシスを誘発するための方法であって、細胞を、細胞のアポトーシスを誘発するために有効な量の本明細書において記述されている化合物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【０３４０】
「接触させること」は、本発明の化合物または薬学的に許容できる塩およびＥＺＨ２を発現している細胞を、化合物が直接的にまたは間接的にのいずれかでＥＺＨ２の活性に影響を及ぼし得るような方式で一緒にすることを指す。接触は、インビトロで（すなわち、例えば、限定されないが、試験管または培養培地中等の人工環境で）またはインビボで（すなわち、限定されないが、マウス、ラットまたはウサギ等の生命有機体内で）、遂行され得る。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、細胞は、がん細胞株等の細胞株内にある。他の実施形態において、細胞は組織または腫瘍内にあり、該組織または腫瘍は、ヒトを含む対象の体内にあってよい。
【０３４２】
剤形およびレジメン
本発明の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。これらの方法は、経口ルート、十二指腸内ルート、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所および経直腸投与を含む。
【０３４３】
投薬レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整することができる。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、数回の分割用量を経時的に投与してもよく、または治療状況の緊急事態によって指示されている通りに用量を比例的に低減または増大させてもよい。投与の容易性および投薬量の均一性のために、非経口組成物を用量単位形態で製剤化することはとりわけ有利である。用量単位形態は、本明細書において使用される場合、治療される哺乳類対象のための単位投薬量として適した物理的に不連続な単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生成するように算出された所定分量の活性化合物を、所要の医薬担体と一緒に含有する。本発明の用量単位形態の仕様は、（ａ）化学療法剤の独自の特徴および実現される特定の治療効果または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療のためにそのような活性化合物を化合物化する技術分野に固有の制限によって決定づけられ、それらに直接的に依存する。
【０３４４】
故に、当業者であれば、本明細書において提供されている開示に基づき、治療技術分野において周知の方法に従って用量および投薬レジメンが調整されることが分かるであろう。すなわち、最大耐量を容易に確立することができ、各作用物質を投与する一次的な要求によって検出可能な治療的利益を患者に提供することができるのと同様に、検出可能な治療的利益を患者に提供する有効量も決定することができる。したがって、ある特定の用量および投与レジメンが本明細書において例示されているが、これらの例は、本発明を実践する際に患者に提供され得る用量および投与レジメンを何ら限定するものではない。
【０３４５】
用量値は、緩和すべき状態の種類および重症度によって変動し得、単回または複数回用量を含み得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人物の専門的判定に従って特定の投薬レジメンを経時的に調整すべてきであること、ならびに、本明細書において明記されている投薬量範囲は例示的なものに過ぎず、特許請求されている組成物の範囲および実践を限定することを意図しないことをさらに理解されたい。例えば、用量は、毒性効果および／または検査値等の臨床効果を含み得る薬物動態または薬力学的パラメーターに基づいて調整することができる。故に、本発明は、当業者によって決定される通りの患者内の用量漸増を網羅する。化学療法剤の投与のための適切な投薬量およびレジメンを決定することは、関連技術分野において周知であり、本明細書において開示されている教示を提供すれば、網羅されていることが当業者に理解されるであろう。
【０３４６】
投与される本発明の化合物の量は、治療されている対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方医師の裁量に依存することになる。しかしながら、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトについては、これは、約０．０５から約７ｇ／日、好ましくは約０．１から約２．５ｇ／日の量となるであろう。いくつかの場合において、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分なことがあり、一方、他の事例では、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大きい用量を用いることができ、但し、そのようなより大きい用量は、１日を通しての投与のために最初に数回の小さい用量に分割される。
【０３４７】
製剤および投与ルート
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容できる担体」は、有機体に重大な刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物活性および特性を抑止しない、担体または賦形剤を指す。
【０３４８】
薬学的に許容できる担体は、任意の従来の医薬担体または添加剤を含み得る。担体および／または添加剤の選択は、特定の投与モード、溶解度および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質等の要因にかなりの程度まで依存することになる。
【０３４９】
好適な医薬担体は、不活性賦形剤または充填剤、水および種々の有機溶媒（水和物および溶媒和物等）を含む。医薬組成物は、所望ならば、香味剤、結合剤、添加剤等の追加の構成要素を含有し得る。故に、経口投与では、クエン酸等の種々の添加剤を、デンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に含有する錠剤が用いられ得る。添加剤の例は、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖および各種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコールを含む。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の平滑剤が、多くの場合、錠剤化目的のために有用である。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤においても用いられ得る。したがって、材料の非限定的な例は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与用に所望される場合、その中の活性化合物は、種々の甘味もしくは香味剤、着色物質または染料、所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せ等の賦形剤と一緒に組み合わせられてよい。
【０３５０】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤として経口投与に、滅菌溶液、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として直腸内投与に好適な形態であってよい。
【０３５１】
例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液を含む。そのような剤形は、所望ならば好適に緩衝化されていてよい。
【０３５２】
医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。
【０３５３】
本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができ、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３５４】
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が関与し得、または化合物が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０３５５】
経口投与に好適な製剤は、錠剤等の固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填剤を含む）、チュアブル錠、マルチおよびナノ粒子、ゲル剤、固体液剤、リポソーム剤、フィルム剤（粘膜接着剤を含む）、オビュール剤、スプレー剤ならびに液体製剤を含む。
【０３５６】
液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いられ得、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油と、１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によって調製することもできる。
【０３５７】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）において記述されているもの等、速溶性、速崩壊性の剤形で使用することもでき、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３５８】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は剤形の１ｗｔ％から８０ｗｔ％まで、より典型的には剤形の５ｗｔ％から６０ｗｔ％までを占め得る。薬物に加えて、錠剤は概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。概して、崩壊剤は、剤形の１ｗｔ％から２５ｗｔ％まで、好ましくは５ｗｔ％から２０ｗｔ％までを構成することになる。
【０３５９】
結合剤は概して、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。好適な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤も含有し得る。
【０３６０】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤も場合により含み得る。存在する場合、表面活性剤は、典型的には錠剤の０．２ｗｔ％から５ｗｔまでの量であり、流動促進剤は、典型的には錠剤の０．２ｗｔ％から１ｗｔ％までの量である。
【０３６１】
錠剤は概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は概して、錠剤の０．２５ｗｔ％から１０ｗｔ％まで、好ましくは０．５ｗｔ％から３ｗｔ％までの量で存在する。
【０３６２】
他の従来の構成要素は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤を含む。
【０３６３】
例示的な錠剤は、最大約８０ｗｔ％の薬物、約１０ｗｔ％から約９０ｗｔ％までの結合剤、約０ｗｔ％から約８５ｗｔ％までの賦形剤、約２ｗｔ％から約１０ｗｔ％までの崩壊剤、および約０．２５ｗｔ％から約１０ｗｔ％までの滑沢剤を含有する。
【０３６４】
錠剤混和物を、直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固または押出した後で錠剤化してもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、またはカプセル化されていてもよい。
【０３６５】
錠剤の製剤化については、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）において詳細に論じられており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３６６】
経口投与用の固体製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０３６７】
好適な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子等の他の好適な放出テクノロジーの詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）において見ることができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８において記述されている。これらの参考文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３６８】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与に好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与に好適なデバイスは、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術を含む。
【０３６９】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤等の添加剤を（好ましくは３から９までのｐＨまで）含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液として、または滅菌パイロジェンフリー水等の好適なビヒクルと併せて使用するための乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。
【０３７０】
滅菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学技術を使用して容易に遂行することができる。
【０３７１】
非経口溶液の調製において使用される本発明の化合物の溶解度は、溶解度増強剤の組み込み等、適切な製剤化技術の使用によって増大させることができる。
【０３７２】
非経口投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。故に、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤としての投与のために、固体、半固体または揺変性液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物コーティングしたステントおよびＰＧＬＡマイクロスフィアを含む。
【０３７３】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を含む。リポソーム剤を使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を組み込んでもよく、例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射による送達を含む。これらの参考文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３７４】
局所投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０３７５】
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０３７６】
加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物の分散、可溶化もしくは延長放出のための好適な代替剤、溶媒としての推進剤、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸等の任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０３７７】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用前に、薬物製品は、吸入による送達に好適なサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の任意の適切な破砕方法によって実現することができる。
【０３７８】
吸入器または注入器において使用するための、カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製のもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプン等の好適な散剤基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤の混合粉体を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。
【０３７９】
電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器において使用するための好適な溶液製剤は、作動毎に１μｇから２０ｍｇまでの本発明の化合物を含有し得、作動体積は１μＬから１００μＬまで変動し得る。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替的な溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
【０３８０】
メントールおよびレボメントール等の好適な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を、吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤に添加してよい。
【０３８１】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０３８２】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの事例において、投薬量単位は、計量された量を送達する弁を使って決定される。本発明に従う単位は、典型的には、所望量（ｍｏｕｎｔ）の本発明の化合物を含有する計量用量または「パフ」を投与するように整えられる。総日用量は、単回用量で、または、さらに通例は、１日を通しての分割用量として投与され得る。
【０３８３】
本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に、例えば、坐剤、ペッサリーまたはかん腸剤の形態で投与することができる。ココアバターが慣習的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用してよい。
【０３８４】
経直腸／経膣投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０３８５】
本発明の化合物を、典型的には、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴の形態で、目または耳に直接投与してもよい。眼および耳内投与に好適な他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（例えばシリコーン）移植片、ウエハー剤、レンズおよび微粒子、またはニオソームもしくはリポソーム等の小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェラン（ｇｅｌａｎ）ガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。
【０３８６】
眼／耳内投与は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出またはプログラム放出を含む。
【０３８７】
他のテクノロジー
本発明の化合物は、前述の投与モードのいずれかでの使用のための、該化合物の溶解度、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子実体と組み合わせることができる。
【０３８８】
薬物−シクロデキストリン錯体は、例えば、ほとんどの剤形および投与ルートに概して有用であることが分かっている。包接および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体形成の代替として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち、担体、賦形剤または可溶化剤として使用してよい。これらの目的のために最もよく使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号および同第ＷＯ９８／５５１４８号において見ることができ、それらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３８９】
投薬量
投与される活性化合物の量は、治療されている対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方医師の裁量に依存して決まることになる。しかしながら、有効な投薬量は、典型的には、単回用量または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトについては、これは約０．０７から約７０００ｍｇ／日、好ましくは約０．７から約２５００ｍｇ／日の量になるであろう。いくつかの場合において、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分なことがあり、一方、他の事例では、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大きい用量を使用することができ、そのような大きい用量は、典型的には、１日を通しての投与のために数回の小さい用量に分割される。
【０３９０】
パーツのキット
例えば、特定の疾患または状態を治療することを目的とした活性化合物の組合せを投与することが望ましいことがあるという理由で、少なくとも１つが本発明に従う化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の共投与に好適なキットの形態で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。故に、本発明のキットは、少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つ以上の別個の医薬組成物、およびコンテナ、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等の、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等を包装するために使用される家庭用ブリスターパックである。
【０３９１】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するため、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために、特に好適である。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的には、投与指示書を含み、記憶補助を備えていてよい。
【０３９２】
併用療法
本明細書において使用される場合、用語「併用療法」は、少なくとも１つの追加の医薬品または薬用剤（例えば、抗がん剤）と、順次にまたは同時にのいずれかで一緒にした本発明の化合物の投与を指す。
【０３９３】
上記で注記した通り、本発明の化合物は、後述する１つまたは複数の追加の複数の追加の抗がん剤と組み合わせて使用することができる。併用療法が使用される場合、１つまたは複数の追加の抗がん剤は、本発明の化合物と順次にまたは同時に投与され得る。一実施形態において、追加の抗がん剤は、本発明の化合物の投与の前に哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。別の実施形態において、追加の抗がん剤は、本発明の化合物の投与の後に哺乳動物に投与される。別の実施形態において、追加の抗がん剤は、本発明の化合物の投与と同時に哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。
【０３９４】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長の治療のための医薬組成物であって、ある量の、上記で定義した通りの本発明の化合物（前記化合物の水和物、溶媒和物および多形または薬学的に許容できるその塩を含む）を、抗血管新生剤およびシグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤ならびに薬学的に許容できる担体と組み合わせて含み、活性剤および併用抗がん剤の量は、全体として捉えた場合に、前記異常な細胞成長を治療するための治療有効量である、医薬組成物にも関する。
【０３９５】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物および本明細書において記述されている医薬組成物と併せて使用される抗がん剤は、抗血管新生剤（例えば、腫瘍が新しい血管を発達させるのを停止する作用物質）である。抗血管新生剤の例は、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（アルファ−ｖ／ベータ−３）、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤を含む。
【０３９６】
好ましい抗血管新生剤は、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、アクシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ＳＵ１４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＡＧ１３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。
【０３９７】
追加の抗血管新生剤は、バタラニブ（ＣＧＰ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＰＦ−０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ１４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブデート（Ｃｏｐｒｅｘａ（商標））、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦトラップ（ＡＶＥ０００５）、ＣＥＰ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２）およびＣＰ−８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。
【０３９８】
他の抗血管新生剤は、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ４１２５１）、ペリホシン（ＫＲＸ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（商標））およびＵＣＮ０１（協和発酵工業株式会社）を含む。
【０３９９】
本発明の化合物および本明細書において記述されている医薬組成物と併せて使用され得る抗血管新生剤の他の例は、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（商標））、デラコキシブ（ＳＣ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（商標））、ＩＰ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ−５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（商標））を含む。
【０４００】
他の抗血管新生剤は、エクシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（商標））、サルサラート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標））、ジフルニサール（Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（商標））、ケトロラック（Ｔｏｒａｄｏｌ（商標））およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（商標））を含む。
【０４０１】
他の抗血管新生剤は、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アパラタスタット（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インシクリニド（Ｍｅｔａｓｔａｔ（商標））およびＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）を含む。
【０４０２】
他の抗血管新生剤は、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（商標））、プリチデプシン（ａｐｌｉｄｉｎｅ（商標））、シレングチド（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフジノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（商標））、Ｐａｎｚｅｍ（商標）（２−メトキシエストラジオール）、ＰＦ−０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、レビマスタット（ＢＭＳ２７５２９１）、カツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（ＮＳＣ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（ＭＥＤＩ５２２）およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（商標））を含む。
【０４０３】
別の実施形態において、抗がん剤は、いわゆるシグナル伝達阻害剤（例えば、細胞内において伝えられる細胞成長、分化および生存の基本的なプロセスを左右する分子を調節する手段を阻害すること）である。シグナル伝達阻害剤は、低分子、抗体およびアンチセンス分子を含む。シグナル伝達阻害剤は、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤）および細胞周期阻害剤を含む。より具体的には、シグナル伝達阻害剤は、例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２、ｐａｎ  ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、ＷＮＴ経路の阻害剤およびいわゆる多重標的キナーゼ阻害剤を含む。
【０４０４】
好ましいシグナル伝達阻害剤は、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））およびＰＤ３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。
【０４０５】
本発明の化合物および本明細書において記述されている医薬組成物と併せて使用され得るシグナル伝達阻害剤の追加の例は、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファーニブ（Ｓａｒａｓａｒ（商標））、ペリトレキソール（ＡＧ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈ−Ｒ３（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、パゾパニブ（ＳＢ７８６０３４）、ＡＬＴ１１０（Ａｌｔｅｒｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）およびＣｅｒｖｅｎｅ（商標）（ＴＰ３８）を含む。
【０４０６】
シグナル伝達阻害剤の他の例は、ＰＦ−２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、パーツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（商標））、ＢＭＳ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ラプロイセル−Ｔ（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＮｅｕＶａｘ（商標）（Ｅ７５がんワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）（ＩＤＭ１）、ムブリチニブ（ＴＡＫ−１６５）、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）およびパーツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））を含む。
【０４０７】
シグナル伝達阻害剤の他の例は、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（商標））、ＡＰ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）およびＶＸ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）を含む。
【０４０８】
加えて、他のシグナル伝達阻害剤は、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ＬＥ−ＡＯＮ（Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）およびＧＩ−４０００（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）を含む。
【０４０９】
他のシグナル伝達阻害剤は、ＡＢＴ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（フラボピリドール）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ１４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅ７０７０）、セリシクリブ（ＣＹＣ２００）、ＢＩＯ１１２（Ｏｎｃ  Ｂｉｏ）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＤ０３３２９９１（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＡＧ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。
【０４１０】
本発明は、古典的な抗腫瘍剤と一緒にした本発明の化合物の使用を企図している。古典的な抗腫瘍剤は、ホルモン、抗ホルモン、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニストおよび抗エストロゲン治療剤等のホルモンモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、遺伝子サイレンシング剤または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオソミクス（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｉｃｓ）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤、マイクロチューブリン阻害剤、抗生物質、植物由来の紡錘体阻害剤、白金配位化合物、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的剤（ＶＴＡ）、ならびにスタチンを含むがこれらに限定されない。
【０４１１】
１つまたは複数の他の作用物質を加えてもよい本発明の化合物との併用療法において使用される古典的な抗腫瘍剤の例は、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン等のグルココルチコイド、およびメドロキシプロゲステロン等のプロゲスチン、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ；タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスフェミペン（ｆｉｓｐｅｍｉｆｅｎｅ）、オルメロキシフェン、オスペミフェン、テスミリフェン、トレミフェン、トリロスタンおよびＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ）等）、選択的エストロゲン受容体抑制薬（ＳＥＲＤ；フルベストラント等）、エキセメスタン（アロマシン）、アナストロゾール（アリミデックス）、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（フェマーラ）；ブセレリン（スプレファクト）、ゴセレリン（ゾラデックス）、リュープロレリン（ルプロン）およびトリプトレリン（トレルスター）等のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ；一般に黄体形成ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］とも称される）アゴニスト、アバレリックス（プレナキシス）、ビカルタミド（カソデックス）、シプロテロン、フルタミド（エウレキシン）、メゲストロール、ニルタミド（ニランドロン）、およびオサテロン、デュタステライド、エプリステライド、フィナステリド、ノコギリヤシ（Ｓｅｒｅｎｏａ  ｒｅｐｅｎｓ）、ＰＨＬ００８０１、アバレリックス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド、タモキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾール、ファドロゾール、フォルメスタン、レトロゾール、ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。
【０４１２】
本発明の化合物と組み合わせて使用される古典的な抗腫瘍剤の他の例は、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ−７７７、ＭＳ−２７５、ピバロイルオキシメチルブチレートおよびＰＸＤ−１０１；オンコナーゼ（ランピルナーゼ）、ＰＳ−３４１（ＭＬＮ−３４１）、ベルケード（ボルテゾミブ）、９−アミノカンプトテシン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン（第一三共株式会社）、ギマテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、ルートテカン、オラセチン（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８、トポテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナファイド、アムルビシン、アナマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド、バルルビシン、ザインカード（デクスラゾキサン）、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロフォスファミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン、マホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、およびシスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトラプラチン等の白金配位アルキル化化合物、ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。
【０４１３】
本発明は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤（メトトレキサートおよびニュートレキシン（グルクロン酸トリメトレセート）等）、プリンアンタゴニスト（６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（クロラール）、フルダラビン、ネララビンおよびラルチトレキセド等）、ピリミジンアンタゴニスト（５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、アリムタ（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、テガフール（ＵＦＴ  ＯｒｚｅｌおよびＵｆｏｒａｌ、テガフール、ギメスタットおよびオトスタット（ｏｔｏｓｔａｔ）のＴＳ−１組合せを含む）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスファート、ホスフェートステアレート、持続放出およびリポソーマル形態を含む）、エノシタビン、５−アザシチジン（ビダーザ）、デシタビンおよびエチニルシチジン等）、ならびにエフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキシド（チミタク）、トリアピン、トリメトレキサート、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸、ＡＧ−０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ−４７２（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ−１００１（Ｉｎｏｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ−０６８７（ＫｕＤＯＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＧＰＩ１８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ）等の他の代謝拮抗物質、ならびにこれらの組合せと一緒にした、本発明の化合物の使用も企図している。
【０４１４】
１つまたは複数の他の作用物質を加えてもよい本発明の化合物との併用療法において使用される古典的な抗腫瘍細胞毒性剤の他の例は、アブラキサン（Ａｂｒａｘｉｓ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｃ．）、バタブリン（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビンフルニン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルチノスタチン（チノスタチン）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（ナベルビン）、ドセタキセル（タキソテール）、オルタタキセル、パクリタキセル（タクサオプレキシン、ＤＨＡ／パクリタキセルコンジュゲートを含む）、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（エロキサチン）、サトラプラチン、カンプトサール、カペシタビン（ゼローダ）、オキサリプラチン（エロキサチン）、タキソテールアリトレチノイン、カンフォスファミド（Ｔｅｌｃｙｔａ（商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（商標））、エファプロキシラル（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（商標）−放射線療法））、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標））、テスミリフェン（ＤＰＰＥ−細胞毒性物質の効能を強化する））、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（商標））、モテクサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標））Ｃｏｔａｒａ（商標）（ｍＡｂ）、およびＮＢＩ−３００１（Ｐｒｏｔｏｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタメート化パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（商標））ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。
【０４１５】
１つまたは複数の他の作用物質を加えてもよい本発明の化合物との併用療法において使用される古典的な抗腫瘍剤のさらなる例は、アドベキシン（ＩＮＧ２０１）、ＴＮＦエレード（ＴＮＦｅｒａｄｅ）（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線治療に応答してＴＮＦアルファを発現する化合物）、ＲＢ９４（ベイラー医科大学（Ｂａｙｌｏｒ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））、ジェナセンス（オブリメルセン、Ｇｅｎｔａ）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ−４５０３、ＡＶＥ−８０６２、ＺＤ−６１２６、ＴＺＴ−１０２７、アトルバスタチン（リピトール、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、プラバスタチン（プラバコール、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（メバコール、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（ゾコール、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（レスコール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（バイコール、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（クレストール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロバスタチン、ナイアシン（アドビコール、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、カデュエット、リピトール、トルセトラピブ、ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。
【０４１６】
特に興味深い本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける乳がんの治療のための方法であって、前記ヒトに、ある量の本発明の化合物を、トラスツズマブ、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾールおよびアナストロゾールからなる群から選択される１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
【０４１７】
一実施形態において、本発明は、ある量の本発明の化合物を、１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与することによって、そのような治療を必要とするヒト等の哺乳動物における結腸直腸がんを治療する方法を提供する。特定の抗がん剤の例は、ＦＯＬＦＯＸ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）またはカペシタビン（ゼローダ）、ロイコボリンおよびオキサリプラチン（エロキサチン）の組合せ等、アジュバント化学療法において典型的に使用されるものを含む。特定の抗がん剤のさらなる例は、ベバシズマブ（アバスチン）と組み合わせたＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＯＸ；ならびにＦＯＬＦＩＲＩ、５−ＦＵまたはカペシタビン、ロイコボリンおよびイリノテカン（カンプトサール）の組合せ等、転移疾患の化学療法において典型的に使用されるものを含む。さらなる例は、１７−ＤＭＡＧ、ＡＢＸ−ＥＦＲ、ＡＭＧ−７０６、ＡＭＴ−２００３、ＡＮＸ−５１０（ＣｏＦａｃｔｏｒ）、アプリジン（プリチデプシン、アプリジン）、アロプラチン、アクシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−０５３０、ＡＺＤ−２１７１、カルメット−ゲラン桿菌（ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）、ベバシズマブ（アバスチン）、ＢＩＯ−１１７、ＢＩＯ−１４５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２７５１８３、ＢＭＳ−５２８６６４、ボルテゾミブ（ベルケード）、Ｃ−１３１１（Ｓｙｍａｄｅｘ）、カンツズマブメルタンシン、カペシタビン（ゼローダ）、セツキシマブ（エルビタックス）、クロファラビン（クロファレックス）、ＣＭＤ−１９３、コンブレタスタチン、コタラ、ＣＴ−２１０６、ＣＶ−２４７、デシタビン（ダコジェン）、Ｅ−７０７０、Ｅ−７８２０、エドテカリン、ＥＭＤ−２７３０６６、エンザスタウリン（ＬＹ−３１７６１５）エポチロンＢ（ＥＰＯ−９０６）、エルロチニブ（タルセバ）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｙｒｉｄｏｌ）、ＧＣＡＮ−１０１、ゲフィチニブ（イレッサ）、ｈｕＡ３３、ｈｕＣ２４２−ＤＭ４、イマチニブ（グリーベック）、インジスラム、ＩＮＧ−１、イリノテカン（ＣＰＴ−１１、カンプトサール）ＩＳＩＳ２５０３、イクサベピロン、ラパチニブ（タイケルブ）、マパツムマブ（ＨＧＳ−ＥＴＲ１）、ＭＢＴ−０２０６、ＭＥＤＩ−５２２（アブレグリン（Ａｂｒｅｇｒｉｎ））、マイトマイシン、ＭＫ−０４５７（ＶＸ−６８０）、ＭＬＮ−８０５４、ＮＢ−１０１１、ＮＧＲ−ＴＮＦ、ＮＶ−１０２０、オブリメルセン（ジェナセンス、Ｇ３１３９）、オンコベックス、ＯＮＹＸ０１５（ＣＩ−１０４２）、オキサリプラチン（エロキサチン）、パニツムマブ（ＡＢＸ−ＥＧＦ、ベクティビックス）、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、ペメトレキセド（アリムタ）、ＰＤ−３２５９０１、ＰＦ−０３３７２１０、ＰＦ−２３４１０６６、ＲＡＤ−００１（エベロリムス）、ＲＡＶ−１２、レスベラトロル、レキシン−Ｇ、Ｓ−１（ＴＳ−１）、セリシクリブ、ＳＮ−３８リポソーム、スチボグルコン酸ナトリウム（ＳＳＧ）、ソラフェニブ（ネクサバール）、ＳＵ−１４８１３、スニチニブ（スーテント）、テムシロリムス（ＣＣＩ７７９）、テトラチオモリブデート、サロマイド（ｔｈ���ｌｏｍｉｄｅ）、ＴＬＫ−２８６（テルサイタ）、トポテカン（ハイカムチン）、トラベクテジン（ヨンデリス）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、ゾリンザ）、ＷＸ−ＵＫ１およびＺＹＣ３００を含み、ここで、活性剤の量は、併用抗がん剤の量と一緒にして、結腸直腸がんを治療する上で有効である。
【０４１８】
特に興味深い本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける腎細胞癌の治療のための方法であって、前記ヒトに、ある量の本発明の化合物を、アクシチニブ（ＡＧ１３７３６）、カペシタビン（ゼローダ）、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、ベバシズマブ（アバスチン）、ゲムシタビン（ジェムザール）、サリドマイド、セツキシマブ（エルビタックス）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８、タルセバ、イレッサ、ラパチニブおよびグリーベックからなる群から選択される１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与するステップを含み、ここで、活性剤の量は、併用抗がん剤の量と一緒にして、腎細胞癌を治療する上で有効である方法に関する。
【０４１９】
特に興味深い本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける黒色腫の治療のための方法であって、前記ヒトに、ある量の本発明の化合物を、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、テモゾロマイド（テモダール）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても公知である）、シスプラチン、ビンブラスチン、タモキシフェン、ＰＤ−３２５，９０１、アクシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ベバシズマブ（アバスチン）、サリドマイド、ソラフェニブ、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、ＣｐＧ−７９０９、ＡＧ−１３７３６、イレッサ、ラパチニブおよびグリーベックからなる群から選択される１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与するステップを含み、ここで、活性剤の量は、併用抗がん剤の量と一緒にして、黒色腫を治療する上で有効である方法に関する。
【０４２０】
特に興味深い本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける肺がんの治療のための方法であって、前記ヒトに、ある量の本発明の化合物を、カペシタビン（ゼローダ）、アクシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ベバシズマブ（アバスチン）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、ペレメトレキセド二ナトリウム（アリムタ）、タルセバ、イレッサ、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））およびパラプラチン（カルボプラチン）からなる群から選択される１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与するステップを含み、ここで、活性剤の量は、併用抗がん剤の量と一緒にして、肺がんを治療する上で有効である方法に関する。
【０４２１】
合成方法
本発明の化合物は、本明細書で提供されている例示的な手順および当業者に公知であるその修正形態に従って調製される。種々の縮合ラクタム化合物の形成のための様々なルートが実証されてきた。本発明の化合物の調製への１つの一般的ルートは、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）転位によって６員環ラクタムを提供するための５員環オキシムの環拡大を伴う（方法Ａ）。同様に、６員環オキシムを環拡大に供して、７員環ラクタムを提供することもできる。ラクタム前駆体上の追加の官能基は、保護／脱保護、アルキル化、アシル化、活性化またはカップリングステップ等の従来の官能基操作によって、修飾することができる。代替として、所望の置換を、環拡大の前に、ラクタムと縮合した芳香族環上に設置してもよい（例えば、方法Ｃ）。ステップの順序にかかわらず、ピリジノン部分は、標準的な条件下、ラクタム窒素原子のアルキル化によって設置することができる。いくつかの実施形態において、ピリジノンの設置後に縮合芳香族環上の置換基を修飾することが望ましい場合がある（例えば、方法ＢおよびＤ）。
【０４２２】
縮合ラクタム出発材料の調製の代替的なルートは、キノリンまたはイソキノリンＮ−オキシドから対応する不飽和ラクタムへの転位を伴う（例えば、方法ＥおよびＩ）。例えば水素化による還元は、飽和ラクタムを提供し、これは、縮合芳香族環上にピリジノン部分および所望の官能基を元の通りに設置するように修飾され得る。いくつかの場合において、縮合芳香族環上にハロゲン化アリールまたはトリフレート等の反応性官能基を設置することが望ましい。そのような基は、種々のカップリング反応において、追加の置換基を設置するための官能基ハンドルとして使用され得る。
【０４２３】
例えば、方法Ｆにおいて、アシルアジド中間体のクルチウス転位により、Ｂｏｃ保護されたアミノ官能基を設置する。そのような基は、例えば、活性化したカルボニル化合物とアシル化生成物との、カップリング反応において利用され得る。脱保護されたアリールアミノ基を、アリールジアゾニウムイオンの仲介により、様々な他の官能基に変換することもできる。例えば、ＣｕＢｒの存在下でＮａＮＯ２を使用するジアゾニウムイオンの形成は、臭化アリール中間体をもたらす（方法Ｆ）。そのようなジアゾニウムイオンと他の銅塩、例えばＣｕＣｌまたはＣｕＣＮとの反応は、クロロまたはシアノ置換基をそれぞれ提供することが期待されるであろう。ジアゾニウムイオンを、ＫＩもしくはＨＢＦ４との反応によってヨウ化物もしくはフッ化物に、またはＨ２ＯおよびＨ２ＳＯ４等の強酸との昇温における反応によってフェノールに、変換することもできる。他の方法において、ハロゲン化アリールは、公知のハロゲン化条件を使用して設置され得る。方法Ｌにおいて、臭化アリールは、フェノール中間体とＮＢＳとの反応によって設置される。存在する他の官能基に応じて、芳香族ハロゲン化は、種々の求電子性ハロゲン源（例えば、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｃｌ２、ＮＢＳ、ＮＩＳ、ＮＣＳ）を使用して、またはフリーデル・クラフツハロゲン化等を介して達成され得る。
【０４２４】
ハロゲン化アリール中間体は、様々な金属媒介性反応を使用するクロスカップリングに利用され得る。方法ＦおよびＰに示す通り、アリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルとの鈴木カップリングを使用して、アリール−アリール結合を形成することができる。同様に、臭化アリールは、スティルまたは薗頭反応等の様々な他のクロスカップリング反応において利用され得る。いくつかの場合において、ハロゲン化アリールを元の出発材料に組み込んでよく（例えば、方法Ｉ）、同様の反応において利用してよい。
【０４２５】
縮合アリール環上の他の反応性官能基は、標準的な官能基転換を介して修飾され得る。例えば、方法Ｇに示す通り、エステル置換基を加水分解し、アミンとカップリングしてよい。代替として、エステルまたは酸を、アルコールに還元するか、またはケトンもしくはアルデヒドに変換してよい。そのような基は、それら自体がさらなる修飾を受けることができる。例えば、アルコール中間体はアルキル化されてアルキルオキシまたはベンジルオキシ基を提供し得る。アルコールは脱離基（例えば、メシレート、トシレート、ハロゲン化物）に変換されてもよく、これを、アミン、チオール、アルコキシド、フェノキシド等の求核試薬によって置きかえるか、または光延もしくは他の反応に供して、設置され得る基の多様性を大幅に拡大することができる。同様に、ケトンまたはアルデヒドを、求核付加反応、還元的アルキル化等に供してよい。
【０４２６】
縮合ラクタムの形成への追加のルートは、方法ＨおよびＪにおいて提供される。各場合において、適切な長さのマスクされたアルキルアミノ基が、アリール環上のカルボキシレートエステルに対してオルトである炭素原子上に設置される。アミンおよびエステル基の脱保護は、分子内環化を起こさせて、縮合ラクタムを提供する。同様に、方法Ｕにおいて、５員環ラクタムは、好適なアミノメチル置換ピリジン−２（１Ｈ）−オンによる２−（ブロモメチル）−ベンゾエートエステルのＮ−アルキル化、続いてラクタム化によって形成される。方法Ｖにおいて、ラクタム環は、２−シアノメチル−ベンゾエートエステルの還元によって生成されて、２−アミノメチル−ベンゾエートエステルを提供し、これが同様にラクタム化を受ける。
【０４２７】
様々な合成ルートが、例えば炭素−酸素または炭素−窒素結合の形成を包含するベンゾオキサゼピン化合物の調製のために提供される。方法Ｋにおいて、分子内光延環化は、フェノール性酸素と活性化アルコール脱離基との間に結合を設置することにより、オキサゼピン環を形成するために使用される。方法ＬおよびＭにおいて、ラクタムアミド結合は、誘導体化アミンと活性化安息香酸との反応によって形成される。方法ＮおよびＱにおいて、オキサゼピン環は、Ｎ−ヒドロキシエチルフルオロベンズアミド中間体の塩基触媒環化によって形成される。方法Ｏは、ベンゾエートへの第二級アミンのルイス酸触媒ラクタム化を伴うまた別のルートを提供する。方法Ｒにおいて、オキサゼピン環は、オルトカルボキシレートを担持する２−アミノエトキシ置換芳香族の塩基触媒ラクタム化によって形成される。そのような化合物は、例えば、鈴木カップリング（方法Ｐ）によって、または本明細書において既に記述されている官能基操作と類似的に、さらに官能化され得る。
【０４２８】
いくつかの方法において、好適なラクタム中間体は容易に入手可能であり、適切な置換基を設置するように修飾され得る（例えば、方法Ｓ、ＴおよびＷ）。特に、ラクタムの窒素原子は、２−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−４，６−ジメチル−ピリジン等の好適に保護されたピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いるＮ−アルキル化によって修飾され得、これを脱保護して、置換ピリジン−２（１Ｈ）−オンを提供することができる。
【０４２９】
これらおよび他の方法を、本明細書で提供されている実施例の調製において例示する。例えば、ラクタム環の形成、縮合ラクタムまたはその前駆体上における種々の置換基の設置または操作、およびピリジノン部分の設置を包含する、出発材料の選択および特定のステップの順序は、好適な合成戦略の選択によって変動し得ることが、当業者には理解されるであろう。
【０４３０】
合成例を、実施例全体にわたってならびに以下の表１および２に提供する。本発明の例示的な化合物について、ＷＴ  ＥＺＨ２および突然変異体Ｙ６４１Ｎ  ＥＺＨ２のＥＺＨ２  ＩＣ５０値（μＭ）を、表３に提供する。
【０４３１】
下記の略語を実施例全体にわたって使用する：「Ａｃ」はアセチルを意味し、「ＡｃＯ」または「ＯＡｃ」はアセトキシを意味し、「Ａｃ２Ｏ」は無水酢酸を意味し、「ＡＣＮ」または「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＡＩＢＮ」はアゾビスイソブチロニトリルを意味し、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「Ｂｎ」はベンジルを意味し、「ＢＰＯ」は過酸化ジベンゾイルを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味し、「ｉＢｕ」はイソブチルを意味し、「ｓＢｕ」はｓｅｃ−ブチルを意味し、「ｔＢｕ」はｔｅｒｔ−ブチルを意味し、「ｔＢｕＯＫ」または「ＫＯｔＢｕ」はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味し、「ＣＤＩ」はカルボニルジイミダゾールを意味し、「ＤＣＭ」（ＣＨ２Ｃｌ２）は塩化メチレンを意味し、「ＤＥＡＤ」はアゾジカルボン酸ジエチルを意味し、「ＤＩＡＤ」はアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、「ＤＩＰＥＡ」または「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味し、「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＭＥ」はジメトキシエタンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳ」はジメチルスルフィドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ｄｐｐｆ」は（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し、「ＤＰＰＰ」は１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＨＡＴＵ」は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＡｃＯＨ」または「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ｉ−Ｐｒ」または「ｉＰｒ」はイソプロピルを意味し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＫＨＭＤＳ」はカリウムヘキサメチルジシラジド（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）を意味し、「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシラジド（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を意味し、「ｍＣＰＢＡ」はメタ−クロロペルオキシ−安息香酸を意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｍｓ」はメタンスルホネート（一般に「メシレート」と呼ばれる）を意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、「ＮＣＳ」はＮ−クロロスクシンイミドを意味し、「ＮＩＳ」はＮ−ヨードスクシンイミドを意味し、「ＮＭＭ」はＮ−メチルモルホリンを意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル２−ピロリジノンを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「ＲｕＰｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニルを意味し、「セレクトフルオル」はクロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロ−ボレート）を意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホネート（一般に「トリフレート」と呼ばれる）を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＴＭＳ」はトリメチルシリルを意味し、「ＴＭＳＡ」はトリメチルシリルアジドを意味し、「ＴｓＣｌ」はトルエンスルホニルクロリド（一般に「トシレート」と呼ばれる）を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「Ｒｆ」は保持画分を意味し、「約」はおよそを意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｅｑ．」は当量を意味する。
【０４３２】
合成中間体の調製
化合物Ｆ：メチル８−クロロ−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート
【０４３３】
【化３０】
2016507497.tif 000033
３，５−ジブロモ−４−メチル−フェノール（１１．２ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（８．５０ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、エーテル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、ブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１，３−ジブロモ−５−イソプロポキシ−２−メチル−ベンゼン（化合物Ａ、１２．８ｇ、９９％収率）を油として得た。
【０４３４】
５００ｍＬのＰａｒｒボンベ内、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５−イソプロポキシ−２−メチル−ベンゼン（化合物Ａ、１２．８ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２０．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（１．２５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５３２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。ボンベを密閉し、窒素（３×）およびＣＯ（４×）でパージし、ＣＯ（１６０ｐｓｉ）を充填し、１００℃で加熱した。加熱時、内圧は１９０〜２００ｐｓｉに上昇した。１００℃で終夜加熱した後、反応混合物を室温まで冷却させた。容器に通気し、窒素（２×）でパージした。沈殿物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。真空下で濃縮した後、得られた残留物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、ブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−イソプロポキシ−２−メチル−イソフタル酸ジメチルエステル（化合物Ｂ、１０．９ｇ、９９％収率）を油として得た。
【０４３５】
ＣＣｌ４（２５０ｍＬ）中の５−イソプロポキシ−２−メチル−イソフタル酸ジメチルエステル（化合物Ｂ、１４．５ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１１．２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で５分間撹拌した後、ＡＩＢＮ（２．６９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷やし、沈殿物を濾過し、廃棄した。得られた濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２−ブロモメチル−５−イソプロポキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（化合物Ｃ、１７．５ｇ、９３％収率）を透明油として得、これを静置すると凝固した。
【０４３６】
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の２−ブロモメチル−５−イソプロポキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（化合物Ｃ、１７．４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＣＮ（３．７１ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ジメチル２−（シアノメチル）−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン−１，３−ジカルボキシレート（化合物Ｄ、１２．８ｇ、８７％収率）を透明油として得、これを静置すると凝固した。
【０４３７】
ジメチル２−（シアノメチル）−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン−１，３−ジカルボキシレート（化合物Ｄ、１．０４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２．５６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＮａＢＨ４（８５３ｍｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で終夜放置させた。残留固体を濾過し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜６０％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、メチル１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート（化合物Ｅ、６４４ｍｇ、６９％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.35 (s, 3 H) 1.36 (s, 3 H) 3.35 (t,
J=6.57 Hz, 2 H) 3.52 (td, J=6.57, 3.03 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.61 - 4.72 (m, 1
H) 5.91 (br. s., 1 H) 7.62 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=3.03 Hz, 1 H); MS
264.1 [M+H].
【０４３８】
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のメチル１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート（化合物Ｅ、４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（４１６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＨ２ＯおよびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（化合物Ｆ、１８０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.40 (s, 3 H) 1.42 (s, 3 H) 3.27 -
3.36 (m, 2 H) 3.37 - 3.47 (m, 2 H) 3.88 - 3.95 (m, 3 H) 4.62 (dt, J=12.07, 6.13
Hz, 1 H) 6.06 (br. s., 1 H) 7.61 (s, 1 H); MS 298.0 [M+H].
【０４３９】
化合物Ｋ：２−（ベンジルオキシ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（クロロメチル）−６−メチルピリジン
【０４４０】
【化３１】
2016507497.tif 000034
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の−４０℃溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（８．４６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、内部温度を−２０℃未満に保ちながら滴下添加した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．１３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、カニューレによってアルキン溶液をワインレブアミド溶液に添加した。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび氷の混合物に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、真空下で濃縮して、５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタ−３−イン−２−オン（化合物Ｇ、１．５ｇ、６４％）を油として得た。
【０４４１】
ＤＭＳＯ（４８ｍＬ）中の２−シアノアセトアミド（１．７４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＫ（２．３２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタ−３−イン−２−オン（化合物Ｇ、４．４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物は鮮やかな橙色になった。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、水で希釈して、固体を凝結させた。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ｈ、５．０ｇ、８６％）を黄褐色固体として得た。
【０４４２】
トルエン（７９ｍＬ）中の、４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ｈ、６．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ（６．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（４．１ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２１時間加熱した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜３０％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝メチル）−６−メチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ｉ、６．５ｇ、７４％）を黄褐色固体として得た。
【０４４３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ｉ、１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＢＨ４（８１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌させた。反応混合物を真空下で濃縮して、［２−（ベンジルオキシ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチルピリジン−３−イル］メタノール（化合物Ｊ、１４７ｍｇ、１４％）を固体として得た。
【０４４４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮＣＳ（７０．２ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＤＭＳ（３４．９ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−４０℃に冷却し、次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の［２−（ベンジルオキシ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチルピリジン−３−イル］メタノール（化合物Ｊ、１７５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−３０℃未満に保ちながら、滴下添加した。添加完了時に、反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（化合物Ｋ、１２０ｍｇ、６５％）を油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.50 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.29
(m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.47 (s, 3H),
0.97 (s, 9H), 0.14 (s, 6H); MS 392 [M+H].
【０４４５】
化合物Ｐ：８−クロロ−６−フルオロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０４４６】
【化３２】
2016507497.tif 000035
スルホラン（６．０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（１．３０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２５ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（３．２５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．９２５ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）で処理し、６０℃で２日間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、１０Ｍ  ＮａＯＨ（約５５ｍＬ）でｐＨ約４にした。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、６−フルオロ−７−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｌ、１．３２ｇ、８９％）を白色粉末として得た。
【０４４７】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−７−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｌ、０．５３１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃの懸濁液を、Ｈ２のブランケット（バルーン）下、室温で２日間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、６−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｍ、４３０ｍｇ、８０％）を白色粉末として得た。
【０４４８】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｍ、０．４２８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ、６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、反応混合物を室温に加温させた。４時間撹拌した後、水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を激しく撹拌した。層を分離し、有機層を濾過し、真空下で濃縮して、６−フルオロ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｎ、３５５ｍｇ、８９％）を得た。
【０４４９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−フルオロ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｎ、０．１１０ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−クロロスクシンイミド（０．０７８０ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、溶液をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｏ、１３１ｍｇ、１００％）を透明油として得た。
【０４５０】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｏ、１３１ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．２１０ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソ−プロピル（０．０８５０ｍＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）およびブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（化合物Ｐ、６２ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。MS 258 [M+H].
【０４５１】
化合物Ｒ：８−クロロ−４，４−ジフルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０４５２】
【化３３】
2016507497.tif 000036
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の化合物−ａ（０．４５１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．３０ｍＬ）および１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（０．８３１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ入れ、１：１  水／ブライン、次いでブラインで洗浄した。酢酸エチル層を濃縮し、得られた薄黄色粉末（化合物−ｂ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、メチルスルホン酸（０．９０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物−ｃ（０．２６９ｇ、５６％）を淡橙色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (br. s.,
1H), 7.62 (s, 2H), 7.15 (t, J=5.68 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); MS 228 [M + H]+.
【０４５３】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の８−クロロ−４−フルオロ−７−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物−ｃ、０．２６７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．０ｍＬ）および１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（０．５０５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗残留物を酢酸エチルに溶解し、１：１  水／ブライン、次いでブラインで洗浄した。酢酸エチル層を濃縮して、８−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソ−キノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｑ、３０９ｍｇ、９９％）を固体として得た。固体をＤＣＭ（１２．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（１．００ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）およびメチルスルホン酸（０．３００ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で８時間後、反応混合物を固体からデカントして除き、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１０ｇ、ヘプタン中４０〜９０％酢酸エチルの勾配）上で精製して、化合物Ｒ（０．０３８ｇ、１３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (br. s.,
1H), 7.67 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.84 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (dt,
J=3.54, 12.25 Hz, 2H); MS 248 [M + H]+.
【０４５４】
化合物Ｖ：３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４５５】
【化３４】
2016507497.tif 000037
ナトリウム（２３ｇ、０．９９ｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）に小分けにして添加した。添加の後、混合物を、ナトリウムがほとんど溶解するまで１時間撹拌した。反応混合物に、２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（１１０ｇ、０．６６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で加熱し、４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製して、２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ｓ、１０３ｇ、１００％）を白色固体として得た。
【０４５６】
ＬｉＡｌＨ４（４８．０ｇ、１．２７ｍｏｌ）をＭＴＢＥ（６００ｍＬ）に室温で小分けにして添加した。懸濁液に、ＭＴＢＥ／ＴＨＦ（１：１、６００ｍＬ）中の２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ｓ、１０３ｇ、０．６３６ｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（７５ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過によって収集し、固体をＴＨＦ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン（化合物Ｔ）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０４５７】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン（化合物Ｔ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１３８．１ｇ、０．６３６ｍｏｌ）を小分けにして添加した。添加の後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］カルバメート（化合物Ｕ、１４０ｇ、２ステップを介して８３％）を白色固体として得た。
【０４５８】
６Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］カルバメート（化合物Ｕ、１４０ｇ、０．５２ｍｏｌ）の溶液を、１００℃で加熱し、６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＨで再結晶させて、表題化合物（化合物Ｖ、７７ｇ、５５％）を塩酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.31 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.31-2.30 (s, 6H); MS 175.1 [M+Na].
【０４５９】
化合物Ｚ：２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン
【０４６０】
【化３５】
2016507497.tif 000038
トルエン（８００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（８５．０ｇ、０．５７４ｍｏｌ）および塩化ベンジル（８７．０ｇ、０．６８８ｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（１４６ｇ、０．６３１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ｗ、８９ｇ、６５％）を白色固体として得た。
【０４６１】
４４．５ｇ×２バッチ：ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ｗ、４４．５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２２４ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を０〜５℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温させ、追加で３時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、３０分間激しく撹拌した。反応混合物を４Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で中和し、二相混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−カルバルデヒド（化合物Ｘ、７０ｇ、７８％）を黄色固体として得た。
【０４６２】
３５ｇ×２バッチ：ＣＨ３ＯＨ（１０００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−カルバルデヒド（化合物Ｘ、３５．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＢＨ４（６．６０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で希釈した。発泡が停止した後、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メタノール（化合物Ｙ、４３ｇ、６１％）を無色油として得た。
【０４６３】
２１．５ｇ×２バッチ：無水ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メタノール（化合物Ｙ、２１．５ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１６．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、−４０℃で添加した。混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３（固体）でｐＨ７〜８に調整した。混合物を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：１）によって精製して、表題化合物（化合物Ｚ、２７．５ｇ、６０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.51-7.49 (d, 2H), 7.41-7.37 (t, 2H),
7.34-7.30 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37
(s, 3H). MS 261.9 [M + H].
【０４６４】
化合物ＥＥ：２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン
【０４６５】
【化３６】
2016507497.tif 000039
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）中の２−シアノ−アセトアミド（８４１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２３℃で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ペンタ−３−イン−２−オン（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３ｍＬ）でクエンチし、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈して、固体を凝結させた。懸濁液を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（化合物ＡＡ、１．２ｇ、７１％）を白色固体として得た。
【０４６６】
無水トルエン（２２．７ｍＬ）中の、４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（化合物ＡＡ、１．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、（クロロメチル）ベンゼン（１．１ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ、１．４当量）および酸化銀（Ｉ）（１．８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１７時間加熱した。反応混合物を２３℃に冷却し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−エチル−６−メチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物ＢＢ、１．４２ｇ、８３％）を無色油として得た。
【０４６７】
ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−エチル−６−メチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物ＢＢ、０．６８７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の−５℃溶液に、ジクロロメタン中１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、次いで、１５分間撹拌した。ロッシェル塩の２Ｍ水溶液（３ｍＬ）を添加し、次いで、得られた混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−エチル−６−メチルピリジン−３−カルバルデヒド（化合物ＣＣ、３２３ｍｇ、４６％）を無色油として得た。
【０４６８】
メタノール（４．２７ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−エチル−６−メチルピリジン−３−カルバルデヒド（化合物ＣＣ、３２３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、［２−（ベンジルオキシ）−４−エチル−６−メチルピリジン−３−イル］メタノール（化合物ＤＤ、２８０ｍｇ、８５％収率）を無色油として得た。
【０４６９】
ジクロロメタン（２．４７ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（８１．５ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、硫化ジメチル（４８ｕｌ、０．６５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の［２−（ベンジルオキシ）−４−エチル−６−メチルピリジン−３−イル］メタノール（化合物ＤＤ、１４０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。２時間後、反応混合物をブライン（５ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（化合物ＥＥ、３５ｍｇ、２３％収率）を無色油として得た。1H NMR (クロロホルム-d)
δ 7.52 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.29-7.44 (m, 3H), 6.65 (s,
1H), 5.46 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.72 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (t,
J=7.6 Hz, 3H).
【０４７０】
化合物ＨＨ：メチル３−ブロモ−２−メチル−６−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾエート
【０４７１】
【化３７】
2016507497.tif 000040
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチル安息香酸（２．９８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（４．５６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．９００ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ入れ、水（３×）およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を真空下で濃縮して、メチル３−ブロモ−２−メチルベンゾエート（化合物ＦＦ、２．７０ｇ、８５％収率）を透明油として得た。
【０４７２】
密封管中、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸無水物（２０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−２−メチルベンゾエート（化合物ＦＦ、２．４０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、過硫酸カリウム（３．１２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（０．１７０ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃で終夜加熱した。揮発物を真空下で除去し、得られた残留物をジクロロメタンおよび水に溶かした。水相をＫ３ＰＯ４（飽和水溶液）でｐＨ約５にした。層を分離し、有機層をカラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、メチル３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（化合物ＧＧ、１．９４ｇ、７５％）を透明油として得た。
【０４７３】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（化合物ＧＧ、１．９４ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（３．４５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、次いで２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．０６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２×）およびブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、褐色油を得、これをカラムクロマトグラフィー（０〜２５％、酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（化合物ＨＨ、２．１１ｇ、６７％収率）を透明油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.50 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.72 (d,
J=8.80 Hz, 1H), 4.68 (t, J=3.36 Hz, 1H), 4.13-4.18 (m, 2H), 4.00 (td, J=4.77,
11.37 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (ddd, J=3.06, 8.59, 11.34 Hz, 1H), 3.74-3.80
(m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H),
1.58-1.66 (m, 2H), 1.49-1.55 (m, 2H).
【０４７４】
化合物ＬＬ：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメート
【０４７５】
【化３８】
2016507497.tif 000041
２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルニコチノニトリル（５．３ｇ、３６ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（５．７ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（９．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を、密封管中、１１０℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルニコチノニトリル（化合物ＩＩ、８．１ｇ、９４％収率）を白色固体として得た。
【０４７６】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルニコチノニトリル（化合物ＩＩ、８．１ｇ、３４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（ジクロロメタン中１Ｍ、４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、１Ｎ塩酸（７５ｍＬ）の滴下添加によって慎重にクエンチした。溶液を４Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、次いでジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルニコチンアルデヒド（化合物ＪＪ、６．４ｇ、７８％収率）を橙色の油として得た。
【０４７７】
メタノール（１００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルニコチンアルデヒド（化合物ＪＪ、６．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−アミノエタノール（８．３４ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．９ｇ、６６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。メタノールを真空下で除去し、次いで、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−エタノール（化合物ＫＫ、４．２ｇ、５５％収率）を淡黄色固体として得た。
【０４７８】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−（（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）エタノール（化合物ＫＫ、３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（化合物ＬＬ、４ｇ、９８％収率）を透明油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  7.45 (2 H, d, J=7.07 Hz), 7.32 - 7.39 (2 H, m), 7.25 - 7.32
(1 H, m), 6.71 (1 H, s), 5.34 (2 H, s), 4.53 (1 H, br. s.), 4.47 (2 H, s), 3.23
- 3.30 (2 H, m), 2.92 - 3.06 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 1.36 (9 H,
br. s.); MS 387 [M + H].
【０４７９】
化合物ＰＰ：メチル６−ブロモ−２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾエート
【０４８０】
【化３９】
2016507497.tif 000042
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（６．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．４ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（８．２８ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで７０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜３０％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、プロパン−２−イル２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾエート（化合物ＭＭ、４．０ｇ、４０％）を無色油として得た。
【０４８１】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のプロパン−２−イル２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾエート（化合物ＭＭ、３．９７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（２５．２ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は薄黄色になり、６５℃で３日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。残留物を１０％ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）安息香酸（化合物ＮＮ、４．０ｇ、１００％）を油として得た。
【０４８２】
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）安息香酸（化合物ＮＮ、１．０８ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（８８８ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、油を得た。粗製油をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２ＳＯ４を添加し、得られた混合物を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−ブロモ−２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）安息香酸（化合物ＯＯ、１．３ｇ、８６％）を油として得、これを静置すると凝固して黄褐色固体になった。
【０４８３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）安息香酸（化合物ＯＯ、１．３０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、塩化オキサリル（８１０ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（化合物ＰＰ、８９４ｍｇ、６５％）を琥珀色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.33 (d, J=6.11 Hz, 6 H) 2.16 (s, 3 H)
3.95 (s, 3 H) 4.50 (dt, J=12.04, 6.08 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.31
(d, J=8.80 Hz, 1 H); MS 287 [M + H].
【０４８４】
化合物ＱＱ：３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル安息香酸
【０４８５】
【化４０】
2016507497.tif 000043
濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−メチル−安息香酸（１．４８ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮＢＳ（１．７９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、エーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（化合物ＱＱ、２．１５ｇ、９６％収率）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (dd, J=8.84, 5.31 Hz, 1 H), 6.92
(t, J=8.84 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3 H); MS 231.0 [M+H].
【実施例】
【０４８６】
一般的な方法および代表的な実施例
方法Ａ
（実施例１）
８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０４８７】
【化４１】
2016507497.tif 000044
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５．０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２８．２ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１２．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加の後、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。溶液を、水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（１ａ、１７ｇ、１００％超）を白色固体として得た。
【０４８８】
乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の、（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（１ａ、２８．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．９３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６３．８ｇ、６３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２７．５ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加の後、得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１３０ｍＬ）およびブライン（１３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、（１Ｅ）−６−メトキシ−Ｎ−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（１ｂ、２７ｇ、６７％）を黄色固体として得た。
【０４８９】
乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の、（１Ｅ）−６−メトキシ−Ｎ−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（１ｂ、２７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、ＢＦ３／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中１４％、１６．８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびＴｉＣｌ４（３２．３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＭｓＣｌ（２０．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加の後、得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物にＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約７になるまで洗浄した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ｃ、２２ｇ、１００％）を灰色固体として得た。
【０４９０】
濃Ｈ２ＳＯ４（１２０ｍＬ）中の７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ｃ、１３．０ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＣＳ（１０．４ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）上に注いだ。溶液をＮａ２ＣＯ３（固体）でｐＨ８に塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、８−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ｄ、７．８ｇ、５０％）を黄色固体として得た。
【０４９１】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の８−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ｄ、７．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＢＢｒ３（１１ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の後、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を滴下添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（８×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および石油エーテル（４０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、８−クロロ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ｅ、６．６ｇ、９１％）を褐色固体として得た。
【０４９２】
ピリジン（１００ｍＬ）中の８−クロロ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ｅ、５．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびジエチルカルバミン酸クロリド（４．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８−クロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルジエチルカルバメート（１ｆ、７．６ｇ、９０％）を褐色油として得た。
【０４９３】
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（２．２ｇ、５４ｍｍｏｌ、油中６０％）の懸濁液に、乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の８−クロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルジエチルカルバメート（１ｆ、８．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（化合物Ｚ、８．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を慎重に滴下添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３：１）によって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルジエチルカルバメート（１ｇ、１４ｇ、９９％）を黄色油として得た。
【０４９４】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルジエチルカルバメート（１ｇ、１４．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１０．７ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜還流させた。反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および石油エーテル（１００ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ｈ、９．８ｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４９５】
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ｈ、０．１ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．２６５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチル［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスホネート（０．１２６ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で添加した。得られた混合物を室温に加温させ、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ｉ、０．０８ｇ、７２％）を黄色油として取得した。
【０４９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ｉ、０．０８ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して残留物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（実施例１、４３．１ｍｇ、６７％）を白色固体として取得した。1H NMR (400 MHz, メタノ−ル-d4) δ 7.36-7.34 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H),
7.00-6.63 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.90-2.87 (m,
2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS 382.9 [M +1].
【０４９７】
方法Ｂ
（実施例５３）
２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル
【０４９８】
【化４２】
2016507497.tif 000045
濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）中の７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５３ａ、１．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＩＳ（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を０℃に冷やし、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（５×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、８−ヨード−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５３ｂ、２．１ｇ、７９％）を黄色固体として得た。
【０４９９】
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の８−ヨード−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５３ｂ、２．０８ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４２０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、油中６０％）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で３０分間添加した。２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（化合物Ｚ、１．８９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−ヨード−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５３ｃ、２．５ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
【０５００】
ＮＭＰ（８ｍＬ、乾燥）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−ヨード−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５３ｃ、３００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（１５２ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１９０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３：１）によって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボニトリル（５３ｄ、約０．５６８ｍｍｏｌ、１００％）を黄色固体として取得した。
【０５０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボニトリル（５３ｄ、約０．５６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物にＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、表題化合物（実施例５３、１５．９ｍｇ、６．７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 11.58 (s,
1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.96 (s, 3H),
3.51-3.48 (t, 2H), 2.83-2.80 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS 338.1
[M+1].
【０５０２】
方法Ｃ
（実施例５８）
８−クロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０５０３】
【化４３】
2016507497.tif 000046
乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中の、８−クロロ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ｅ、１２０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルメタンスルホネート（５２６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、１４０℃で４８時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ約０．６５）によって精製して、８−クロロ−７−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５８ａ、２７ｍｇ、１５％）を黄色油として得た。
【０５０４】
乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の８−クロロ−７−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５８ａ、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、２１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で小分けにして添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（化合物Ｚ、７６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−７−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５８ｂ、７０ｍｇ、８０％）を無色油として得た。
【０５０５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−７−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５８ｂ、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（実施例５８、２０ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム): δ 11.16 (s, 1H), 7.08-7.05 (d, 1H),
7.00-6.98 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.57-4.54 (t, 1H), 3.55 (s, 2H),
2.77 (s, 2H), 2.33-2.25 (d, 6H), 1.55 (s, 3H); MS 428.9 [M+H].
【０５０６】
（実施例２９６）
１，４−アンヒドロ−３−デオキシ−２−Ｏ−｛５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−Ｌ−トレオ−ペンチトール
【０５０７】
【化４４】
2016507497.tif 000047
第一部。乾燥ジクロロメタン（６００ｍＬ）中の３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（６０ｇ、０．３０５ｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（３４ｍＬ、０．３９５ｍｏｌ）を、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、これにより、穏やかなガス発生を開始する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、揮発物を除去した。粗製の酸塩化物を乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、次いで、乾燥ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（４８ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２ｍＬ、０．３７４ｍｏｌ）の冷却（５℃）溶液に滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−３−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（２９６ａ、９２ｇ、９７％収率）を黄色固体として得た。MS: 335 [M+1].
【０５０８】
濃硫酸（１Ｌ）中のＮ−（２，２−ジエトキシエチル）−３−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（２９６ａ、９２ｇ、０．２９５ｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷水（３Ｌ）にゆっくり注ぎ入れ、固体沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過によって収集した。濾過ケーキを水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、７−メトキシ−８−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２９６ｂ、６０ｇ、９２％収率）を褐色固体として産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.89 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.81-7.79 (d, J= 9.2 Hz, 1H),
7.18-7.15 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 6.66-6.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
【０５０９】
エタノール（１Ｌ）中の７−メトキシ−８−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２９６ｂ、３０ｇ、０．１３６ｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の懸濁液を、水素（２０ｐｓｉ）下、４０℃で７２時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、フラスコおよびフィルターパッドをエタノール（１Ｌ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮して、８−アミノ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２９６ｃ、２４ｇ、９２％収率）を褐色油として得た。MS: 193 [M+1].
【０５１０】
Ｎ−クロロスクシンイミド（２０ｇ、０．１４７ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の８−アミノ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２９６ｃ、２４ｇ、０．１２５ｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で終夜撹拌した。溶液を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５×１００ｍＬ）とに分配した。合わせた有機抽出物をブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をアセトニトリル（２００ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過によって収集した。乾燥させた後、８−アミノ−５−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２９６ｄ、１２．５ｇ、４４％収率）を青色固体として取得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H),
2.81-2.78 (t, J= 6.6 Hz, 2H).
【０５１１】
亜硝酸イソペンチル（２０ｍＬ、０．１４９ｍｏｌ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（４０ｇ、０．２９８ｍｏｌ）および塩化リチウム（３８ｇ、０．９０５ｍｏｌ）の加熱した（５５℃）懸濁液に滴下添加した。混合物をその温度で５分間撹拌し、次いで８−アミノ−５−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２９６ｄ、２０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を小分けにして添加した。添加が完了した後、撹拌を５５℃で４５分間続けた。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の５，８−ジクロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２９６ｅ、２０ｇ、９０％純度、９２％収率）を褐色固体として得た。MS: 245 [M+1].
【０５１２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７６ｇ、０．３５２ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の粗製の５，８−ジクロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２９６ｅ、２０ｇ、０．０８２ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３０ｇ、０．２４６ｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に小分けにして添加した。添加が完了した後、溶液を室温で終夜撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（５×２００ｍＬ）とに分配した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １００：１から１０：１で溶離する）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５，８−ジクロロ−７−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２９６ｆ、１１ｇ、３９％収率）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86-3.83 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.99-2.96
(t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H).
【０５１３】
三臭化ホウ素（１０ｍＬ）を、乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５，８−ジクロロ−７−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２９６ｆ、１４．５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を添加して、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過によって収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、５，８−ジクロロ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２９６ｇ、９．２ｇ、９５％収率）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.25-3.23 (m, 2H),
2.83-2.80 (t, J=6.2 Hz, 2H). MS: 232 [M+1].
【０５１４】
第二部。無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメタノール（２．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．６８ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の氷で冷やした混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（８．４０ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加して、白色沈殿物の形成を引き起こした。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、撹拌を室温で１時間続けた。塩化アンモニウム水溶液（２Ｍ、１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶離する）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］ジフェニルシラン（２９６ｈ、８．４０ｇ、９９％収率）を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.76 (m, 4H), 7.36 - 7.49 (m, 6H), 3.88 (dd, J=11.86, 3.30
Hz, 1H), 3.74 (dd, J=11.80, 4.71 Hz, 1H), 3.10 - 3.20 (m, 1H), 2.76 (dd,
J=5.14, 4.16 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=5.14, 2.69 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H). MS: 330
[M+1].
【０５１５】
シアン化銅（Ｉ）（３．６０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を、窒素下、三つ口フラスコに入れ、真空下、ヒートガンで穏やかに加熱することによって乾燥させた。次いで、これを窒素下で室温に冷却させた。このプロセスを３回繰り返し、次いで無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を−７８℃に冷却し、次いで、内部温度を−６８℃未満に維持しながら、臭化ビニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、８８．５ｍＬ、８８．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。不均一混合物を−２０℃に加温し、この温度で３０分間撹拌した。溶液を冷却して−７８℃に戻した後、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］ジフェニルシラン（２９６ｈ、８．３８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を撹拌し、室温に終夜徐々に加温させた。反応混合物を１００ｍＬの水酸化アンモニウム／塩化アンモニウム（１／１０  ２Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶離する）によって精製して、（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ペンタ−４−エン−２−オール（２９６ｉ、５．６８ｇ、６２％収率）を透明油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.71 (m, 4H), 7.36 - 7.49 (m, 6H), 5.75 - 5.87 (m, 1H), 5.03
- 5.14 (m, 2H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.66 - 3.72 (m, 1H), 3.54 - 3.61 (m, 1H),
2.45 (d, J=4.03 Hz, 1H), 2.23 - 2.30 (m, 2H), 1.09 (s, 9H). MS: 358 [M+18].
【０５１６】
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ペンタ−４−エン−２−オール（２９６ｉ、５．６０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１８．３ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を撹拌し、室温に１時間かけて加温させ、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離する）によって精製して、（２Ｓ）−ペンタ−４−エン−１，２−ジオール（２９６ｊ、１．２５ｇ、７３％収率）を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.83 (ddt, J=17.16, 10.10, 7.15, 7.15 Hz, 1H), 5.08 - 5.21 (m, 2H),
3.73 - 3.83 (m, 1H), 3.67 (d, J=11.13 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=10.94, 7.40 Hz, 1H),
2.51 (br. s., 1H), 2.42 (br. s., 1H), 2.17 - 2.32 (m, 2H).
【０５１７】
無水アセトニトリル（４０ｍＬ）中の（２Ｓ）−ペンタ−４−エン−１，２−ジオール（２９６ｊ、１．２０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．９６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで氷浴中で０℃に冷却した。ヨウ素（８．９５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させながら、撹拌を２時間続けた。溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離する）によって精製して、（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３−オールおよび（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの混合物（２９６ｋ、２．１９ｇ、８２％収率）を得た。
【０５１８】
（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３−オールおよび（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの混合物（２９６ｋ、２．１６ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解した。４−ニトロ安息香酸カリウム（２．９８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（３．７６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離する）によって精製して、ジアステレオマー：（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−ニトロベンゾエートおよび（（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−ニトロベンゾエートの混合物（２９６ｌ、１．１３ｇ、４５％収率）としての生成物を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.33 (m, 4H), 4.46 - 4.64 (m, 3H), 4.36 (dd, J=11.68, 6.66
Hz, 1H), 4.05 (dd, J=9.90, 4.03 Hz, 0.76H), 3.93 - 3.99 (m, 0.24H), 3.80 - 3.88
(m, 1H), 2.34 - 2.45 (m, 0.25H), 2.08 - 2.17 (m, 0.77H), 1.81 - 1.96 (m, 1H),
1.57 (br. s., 1H).
【０５１９】
（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−ニトロベンゾエートおよび（（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−ニトロベンゾエートの混合物（２９６ｌ、７００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）と合わせた。塩化メタンスルホニル（４００μＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加して、わずかな発熱を引き起こした。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を、水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（２×５０ｍＬ）とに分配した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離する）によって精製した。極性の低いピークは、所望の単一のジアステレオマー、（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−ニトロベンゾエート（２９６ｍ、６７２ｍｇ、７４％収率）であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.33 (m, 2H), 8.17 - 8.25 (m, 2H), 5.34 - 5.43 (m, 1H), 4.50
- 4.60 (m, 2H), 4.34 - 4.43 (m, 1H), 4.13 - 4.20 (m, 1H), 4.05 - 4.12 (m, 1H),
3.07 (s, 3H), 2.47 (dd, J=14.24, 5.81 Hz, 1H), 2.00 - 2.13 (m, 1H).
【０５２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の、（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−ニトロベンゾエート（２９６ｍ、３００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、５，８−ジクロロ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２９６ｇ、２２２ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５６６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離する）によって精製して、２，５−アンヒドロ−３−デオキシ−４−Ｏ−（５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｌ−トレオ−ペンチトール（２９６ｎ、１２８ｍｇ、３１％収率）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.33 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 4.99 (td,
J=4.28, 1.96 Hz, 1H), 4.56 - 4.62 (m, 2H), 4.42 - 4.52 (m, 1H), 4.27 (d,
J=10.64 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=10.58, 4.34 Hz, 1H), 3.48 (td, J=6.36, 3.91 Hz,
2H), 2.99 - 3.09 (m, 2H), 2.56 (ddd, J=14.24, 8.19, 6.42 Hz, 1H), 2.18 (dd,
J=14.12, 5.07 Hz, 1H). MS: 481 [M+1]
【０５２１】
テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、６４５μＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の２，５−アンヒドロ−３−デオキシ−４−Ｏ−（５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｌ−トレオ−ペンチトール（２９６ｎ、１２０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下添加した。３０分間撹拌した後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（化合物Ｚ、７１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を０℃でもう３０分間続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離する）によって精製して、１，４−アンヒドロ−２−Ｏ−（２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−デオキシ−Ｌ−トレオ−ペンチトール（２９６ｏ、３６ｍｇ、２６％収率）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=7.21 Hz, 2H), 7.29 - 7.40 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.62
(s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.92 (br. s., 1H), 4.87 (s, 2H), 4.15 - 4.26 (m, 2H),
3.91 (dd, J=10.39, 3.91 Hz, 1H), 3.75 - 3.84 (m, 1H), 3.66 - 3.75 (m, 1H), 3.25
(t, J=6.05 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.05 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 - 2.40 (m, 1H),
2.32 (s, 3H), 2.03 - 2.16 (m, 2H). MS: 557 [M+1].
【０５２２】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の１，４−アンヒドロ−２−Ｏ−（２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−デオキシ−Ｌ−トレオ−ペンチトール（２９６ｏ、３６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜１０％メタノールの勾配で溶離する）によって精製して、凍結乾燥後、１，４−アンヒドロ−３−デオキシ−２−Ｏ−｛５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−Ｌ−トレオ−ペンチトール（実施例２９６、１２ｍｇ、４０％収率）を固体として産出した。1H NMR (400 MHz, メタノ−ル-d4) δ 7.14 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.93 -
5.02 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.95 - 4.06 (m, 2H), 3.85 (dd, J=10.39, 4.28 Hz,
1H), 3.56 - 3.64 (m, 1H), 3.49 - 3.55 (m, 1H), 3.38 (t, J=6.17 Hz, 2H), 2.80
(t, J=6.24 Hz, 2H), 2.36 (ddd, J=14.09, 7.79, 6.60 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14
(s, 3H), 1.84 (dd, J=13.94, 5.50 Hz, 1H).
【０５２３】
方法Ｄ
（実施例２５３）
５，８−ジクロロ−７−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０５２４】
【化４５】
2016507497.tif 000048
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中の、３−クロロ−２−メチル安息香酸（１００ｇ、０．５８ｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（９０ｇ、０．６７ｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．７ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、炭酸セシウム（３７８ｇ、１．１６ｍｏｌ）およびヨードエタン（３１７ｇ、２．０３ｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１．５時間続けた。反応混合物を、水（１Ｌ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。固体を濾過によって除去し、濾液層を分離した。水層をさらなるメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１．２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶離する）によって精製して、エチル３，６−ジクロロ−２−メチルベンゾエート（２５３ｂ、１１０ｇ、約８０％純度、８０％収率）を黄色油として得た。
【０５２５】
クロロホルム（１Ｌ）中の３，６−ジクロロ−２−メチルベンゾエート（２５３ｂ、１２０ｇ、０．５２ｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１４７ｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液を、アゾビスイソブチロニトリル（２５．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜還流させた。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタン（８００ｍＬ）で希釈し、水（１．２Ｌ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、エチル２−（ブロモメチル）−３，６−ジクロロベンゾエート（２５３ｃ、１６０ｇ、１００％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０５２６】
水（３００ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（７５．１２ｇ、１．５３ｍｏｌ）の溶液を、ジメチルスルホキシド（２．４Ｌ）中のエチル２−（ブロモメチル）−３，６−ジクロロベンゾエート（２５３ｃ、３２０ｇ、１．０３ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（４Ｌ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２Ｌ）の混合物に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を水（２Ｌ）でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶離する）によって精製して、エチル３，６−ジクロロ−２−（シアノメチル）ベンゾエート（２５３ｄ、１５０ｇ、約７５％純度、４７％収率）を黄色油として得た。
【０５２７】
塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１６６ｇ、０．７０ｍｏｌ）を、エタノール（１．５Ｌ）中のエチル３，６−ジクロロ−２−（シアノメチル）ベンゾエート（２５３ｄ、９０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の室温溶液に添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（６６．３ｇ、１．７４ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで終夜還流させた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。濾過ケーキ中の固体を酢酸エチル（６００ｍＬ）中で撹拌し、次いで再度濾過した。この手順を二度繰り返した。合わせた濾液を元の濾液残留物に添加し、この有機溶液を水（８００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２５３ｅ、２９．３ｇ、３９％収率）をオフホワイトの固体として得た。
【０５２８】
６０℃の濃硫酸（２００ｍＬ）中の５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２５３ｅ、４０ｇ、０．１８６ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４９．７ｇ、０．２７９ｍｏｌ）を小分けにして添加した。撹拌を６０℃で２時間続け、次いで、さらなるＮ−ブロモスクシンイミド（５ｇ．２８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃でもう１時間撹拌した後、混合物を氷水（５００ｍＬ）上に注ぎ、次いでジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）および石油エーテル（２０ｍＬ）中で撹拌し、得られた固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２５３ｆ、４１ｇ、７５％収率）をオフホワイトの固体として得た。
【０５２９】
テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、１９０ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２５３ｆ、４７ｇ、０．１６ｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下で滴下添加した。撹拌を０℃で５分間続け、次いで２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（化合物Ｚ、４０．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を一度に添加した。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を濃酢酸（２ｍＬ）で処理し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機溶液を水（８００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０：１から２０：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶離する）によって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２５３ｇ、５０ｇ、６４％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 6.76 (s, 1H),
5.38 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6 Hz, 2H),
2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS: 521 [M+1].
【０５３０】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２５３ｇ、５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４３７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気し、次いで、１１０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、混合物を、水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（３×２０ｍＬ）とに分配した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶離する）によって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−５，８−ジクロロ−７−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２５３ｈ、４００ｍｇ、７８％収率）を黄色油として得た。
【０５３１】
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−５，８−ジクロロ−７−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２５３ｈ、４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で３時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、揮発物を除去した。残留物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×２０ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶離する）によって精製して、５，８−ジクロロ−７−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例２５３、２５０ｍｇ、７５％収率）を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-17mm) δ 11.57 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.51 (t,
J=6.33 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.33 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s,
3H), 2.06 (s, 3H). MS: 446 [M+1].
【０５３２】
（実施例２２９）
５，８−ジクロロ−７−（１，４−ジメチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０５３３】
【化４６】
2016507497.tif 000049
マイクロ波管中の、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２５３ｇ、５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（ＣＡＳ：１０４７６３７−１７−１、７５４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガス流を使用して溶液を脱気し、脱気を１０分間続けた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波照射下、１２５℃で２時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ：０．５）は、２５３ｇの５０％が残っていることを示した。しかしながら、さらなる加熱は成果を挙げるものではなかった。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−５，８−ジクロロ−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２２９ａ、１０８ｍｇ、２１％収率）を白色固体として産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (s, 1 H), 7.44 (d, J=1.35 Hz, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 3 H), 6.75
(s, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.30 - 3.34 (m, 2 H),
2.82 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H)  MS: 446.1
[M+1].
【０５３４】
２２９ａの溶液（１．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、４５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１、Ｒｆ：０．５）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（４×５０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  ジクロロメタン  メタノールで溶離する）によって精製して、５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例２２９、５１４ｍｇ、５１％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.73 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.85 (s, 3
H), 3.77 (t, J =12.8 Hz, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H),
2.21 (s, 3H).  MS: 446.1 [M+1].
【０５３５】
（実施例６６）
８−クロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０５３６】
【化４７】
2016507497.tif 000050
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１ｅ、５３５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（８７０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６３０ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−クロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルトリフルオロメタン−スルホネート（６６ａ、７９５ｍｇ、８９％）を無色油として得、これを静置すると凝固した。
【０５３７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８−クロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルトリフルオロメタン−スルホネート（６６ａ、３００ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０５ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（７４．３ｍｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２８９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で脱気し、密封管中、８０℃で２日間撹拌した。反応混合物をｐＨ７に調整し、分取クロマトグラフィーによって精製して、８−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６６ｂ、４８ｍｇ、２０％）を油として得た。
【０５３８】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の、８−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６６ｂ、４８．０、０．１８０ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（化合物Ｚ、７１．７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびＫＨＭＤＳ（１８２ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で終夜加熱した。反応混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を真空下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６６ｃ、６０ｍｇ、６７％）を無色油として得た。
【０５３９】
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６６ｃ、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（実施例６６、８．５ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ  11.56 (br. s, 1 H) 7.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.70
Hz, 1 H) 7.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 4.60
(s, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.46 - 3.50 (m, 2 H) 2.91 (t, J=5.83 Hz, 2 H) 2.19 (s, 3
H) 2.14 (s, 3 H); MS 397.0 [M + 1].
【０５４０】
方法Ｅ
（実施例７６）
２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド
【０５４１】
【化４８】
2016507497.tif 000051
Ａｃ２Ｏ（２０ｍＬ）中の８−メチルイソキノリン２−オキシド（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間還流させた。混合物を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物にＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、１Ｍ）を添加した。混合物を１時間還流させ、室温で１０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３：１）によって精製して、８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７６ａ、１ｇ、７１％）を黄色固体として得た。
【０５４２】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７６ａ、１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、Ｈ２（６０ｐｓｉ）下、８０℃で４８時間水素化した。反応混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、８−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７６ｂ、１ｇ、約１００％）を灰色固体として得た。
【０５４３】
冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）に、８−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７６ｂ、１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。ＮＢＳ（１．１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、撹拌しながら氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、７−ブロモ−８−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７６ｃ、０．６３ｇ、４２％）を白色固体として得た。
【０５４４】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、７−ブロモ−８−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７６ｃ、０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１２ｇ）の混合物を、ＣＯ（４ＭＰａ）下、１２０℃で４８時間、５０ｍＬのオートクレーブ内にて撹拌した。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、メチル８−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート（７６ｄ、０．４１ｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０５４５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル８−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート（７６ｄ、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０３２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、油中６０％）を、Ｎ２下、０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、１−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−３，５−ジメチルベンゼンベンジル２−（クロロメチル）−３，５−ジメチルフェニルエーテル（化合物Ｚ、１８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応（ｒｅａｔｉｏｎ）混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸（７６ｅ、１２０ｍｇ、６１％）を黄色ガム状物として取得した。
【０５４６】
Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸（７６ｅ、１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（ＣＨ３）２ＮＨ・ＨＣｌ（３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド（７６ｆ、８０ｍｇ、６３％）を無色ガム状物として得た。
【０５４７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド（７６ｆ、８０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で２０時間水素化した。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製して、表題化合物（実施例７６、３２ｍｇ、４９．７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノ−ル-d4) δ 7.22-7.2 (d, 1H), 7.17-7.15 (d, 1H),
6.11(s, 1H), 4.77(s, 2H), 3.45-3.43(m, 2H), 3.13(s, 3H), 2.9-2.85(m, 5H),
2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H); MS 367.9 [M+H].
【０５４８】
方法Ｆ
（実施例７７）
８−クロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０５４９】
【化４９】
2016507497.tif 000052
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート（化合物Ｅ、１．００ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３．００ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、得られた残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌで中和してｐＨ＝２〜３とした。沈殿物が形成され、濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、６０℃のオーブン内で乾燥させて、１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸（７７ａ、９１８ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。
【０５５０】
無水ジオキサン（１００ｍＬ）中の１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸（７７ａ、１．７６ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＤＩ（１．４３ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１００℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、ＴＭＳＡ（１．５０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、ｔ−ブタノール（２５．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で終夜撹拌した。室温に冷却し、真空下で濃縮した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］カルバメート（７７ｂ、９５８ｍｇ、４２％）を固体として得た。
【０５５１】
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］カルバメート（７７ｂ、８７５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（４０１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却し、真空下で濃縮した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］カルバメート（７７ｃ、８９３ｍｇ、９２％）を固体として得た。
【０５５２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［８−クロロ−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］カルバメート（７７ｃ、５００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（１０．０ｍＬ、８８．４ｍｍｏｌ、４８％水溶液）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＣｕＢｒ（３０３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＮＯ２（１．０７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ／ｍＬ溶液）を添加した。得られた反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５−ブロモ−８−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７７ｄ、１８８ｍｇ、２ステップにわたって４２％）を固体として得た。
【０５５３】
無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−８−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７７ｄ、１８８ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。添加時に、暗赤色のペーストが形成された。室温で３０分間撹拌した後、２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（化合物Ｚ、１７０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−５−ブロモ−８−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７７ｅ、１４０ｍｇ、４４％）を得た。
【０５５４】
２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−５−ブロモ−８−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７７ｅ、６０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２００μＬ、０．４００ｍｍｏｌ、２Ｍ溶液）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波中、１２０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（７７ｆ、４６ｍｇ、５８％収率）を固体として得た。
【０５５５】
ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（７７ｆ、４６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。揮発物を真空下で濃縮した後、得られた残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（実施例７７、５．０ｍｇ、１５％収率）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノ−ル-d4) δ  8.09 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.56
(dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.88 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1
H), 4.77 (s, 2 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 4 H), 3.35 (t, J=6.06
Hz, 2 H), 2.92 - 3.02 (m, 4 H), 2.75 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.24
(s, 3 H), 1.36 (d, J=5.81 Hz, 6 H); MS 536.3 [M+H].
【０５５６】
方法Ｇ
（実施例９０）
８−クロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
【０５５７】
【化５０】
2016507497.tif 000053
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のメチル８−クロロ−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレート（化合物Ｆ、９２．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）および２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（化合物Ｚ、９７．１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＨＭＤＳ（３０８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌを使用して、水層のｐＨを３〜４に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸（９０ａ、５２ｍｇ、３３％収率）を油として得た。
【０５５８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸（９０ａ、１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いでジメチルアミン・ＨＣｌ（４．１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド（９０ｂ、１６ｍｇ、８９％収率）を白色固体として得た。
【０５５９】
２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド（９０ｂ、１６ｍｇ、８９％収率）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（実施例９０、１１ｍｇ、８５％収率）を白色固体として得た。1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ  7.15 (s, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 4.65 - 4.71 (m, 1 H) 4.56 (br.
s., 2 H) 2.98 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 2.57 (br. s, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.13 (s, 3
H) 1.28 (s, 3 H) 1.28 (s, 3 H); MS: 446.1 [M + 1].
【０５６０】
方法Ｇの修正形態
（実施例１４３）
Ｎ−（｛８−クロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−１−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝メチル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
【０５６１】
【化５１】
2016507497.tif 000054
標準的な条件下、水素化ホウ素リチウムを使用して化合物Ｆを還元して、第一級アルコール中間体１４３ａを提供し、これを、方法Ｇの条件下で化合物Ｚと反応させて、Ｎ−アルキル化ラクタム１４３ｂを提供した。１４３ｂ中の遊離ヒドロキシルを、標準的な条件下でメシレート１４３ｃに変換させ、次いで、フタルイミドカリウムによる求核置換に供して、保護アミン１４３ｄを提供した。ヒドラジンによるフタルイミドの脱保護により、第一級アミン１４３ｅを得、これを、ＨＡＴＵを使用して１−ピロリジン酢酸とカップリングして、アミド１４３ｆを提供した。ベンジルエーテル部分を除去するための方法Ｇの条件下でのＴＦＡによる１４３ｆの処理により、実施例１４３の化合物を提供した：1H NMR (600 MHz, DMSO-17mm) d ppm 8.34
(br. s., 1 H) 8.24 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 4.56 (s, 2
H) 4.50 - 4.55 (m, 1 H) 4.24 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.33 - 3.36 (m, 2 H) 3.09 (s,
2 H) 2.71 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 2.50 (br. s., 4 H) 2.15 (s, 3 H) 2.13 (s, 2 H)
1.69 (br. s., 4 H) 1.28 (d, J=6.05 Hz, 6 H); MS: 515 [M + 1].
【０５６２】
実施例９４、９５、９６および１４４は、実施例１４３と類似的に、アミン中間体１４３ｅと適切なカルボン酸とのアミド結合カップリング、続いて方法ＧのようなＴＦＡによるベンジルエーテルの除去によって調製した。
【０５６３】
実施例１００、１０２、１０６および２５４は、メシレート中間体１４３ｃから、標準的な条件下での適切なアミンによる求核置換、続いて方法ＧのようなＴＦＡによるベンジルエーテルの除去によって調製した。
【０５６４】
実施例９２は、方法ＧのようなＴＦＡによる中間体１４３ｂ中のベンジルエーテルの除去によって調製した。
【０５６５】
実施例９７、９８、９９および１０３は、好適なハロゲン化アルキルによる中間体１４３ｂのＯ−アルキル化、続いて方法ＧのようなＴＦＡによるベンジルエーテルの除去によって調製した。
【０５６６】
実施例９１および１０１は、中間体（ｉｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）カルボキシアルデヒドを提供するための中間体１４３ｂの酸化、適切な炭素中心求核試薬の添加、および方法ＧのようなＴＦＡによるベンジルエーテルの除去によって調製した。
【０５６７】
方法Ｈ
（実施例１０７）
２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−８−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０５６８】
【化５２】
2016507497.tif 000055
トルエン：水の３：１混合物（２．２２ｍＬ）中の、メチル６−ブロモ−２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾエート（化合物ＰＰ、１５４ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、カリウム｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（トリフルオロ）ボレート（２６９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸セシウム（６１３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気した。酢酸パラジウム（７．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（３０．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で脱気し、次いで９５℃で１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで１０％塩酸水溶液でｐＨ約６に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０〜１００％）によって精製した。基質をジクロロメタン（２ｍＬ）および無水ジオキサン中４Ｎ塩酸（０．３ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して油とした。残留物を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、次いでジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ）を添加した。混合物を８０℃で５０時間加熱し、真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０〜１００）によって精製して、８−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０７ａ、１８．６ｍｇ、１５．８％）を白色固体として得た。
【０５６９】
テトラヒドロフラン（０．４６ｍＬ）中の８−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０７ａ、３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、６０％水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（化合物Ｚ、４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０〜１００）によって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０７ｂ、４６ｍｇ、７６％）を無色油として得た。
【０５７０】
メタノール（３ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０７ｂ、４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）の混合物を、バルーンを使用し、１気圧で２６時間水素化した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、次いで、濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５０／５０〜１００／０、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜７０／３０）によって精製して、表題化合物（実施例１０７、２７ｍｇ、７４％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  11.52 (br. s., 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.87
(s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.51 (td, J=5.9, 12.1 Hz, 1H), 2.68 (t, J=6.0 Hz, 2H),
2.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.25 (d, J=5.9 Hz, 6H); MS 355 (M +
H).
【０５７１】
方法Ｉ
（実施例１０８）
２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−８−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０５７２】
【化５３】
2016507497.tif 000056
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．９０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾエート（化合物ＰＰ、１７．０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を−５℃で滴下添加した。添加の後、得られた混合物を室温で１時間撹拌させた。反応混合物を−５℃の２０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、［５−ブロモ−２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メタノール（１０８ａ、８ｇ、７４％）を黄色油として得た。
【０５７３】
ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中の［５−ブロモ−２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］メタノール（１０８ａ、２５．０ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（４２．０ｇ、４８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、５−ブロモ−２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド（１０８ｂ、１８ｇ、７３％）を無色油として得た。
【０５７４】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド（１０８ｂ、４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシエタンアミン（２．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、Ｎ−［５−ブロモ−２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンジル］−２，２−ジメトキシエタンアミン（１０８ｃ、３．５ｇ、５８％）を無色油として取得した。
【０５７５】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮ−［５−ブロモ−２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンジル］−２，２−ジメトキシ−エタンアミン（１０８ｃ、３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴｓＣｌ（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、Ｎ−［５−ブロモ−２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンジル］−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチルベンゼン−スルホンアミド（１０８ｄ、４．７ｇ、９３％）を無色油として得た。
【０５７６】
６Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中のＮ−［５−ブロモ−２−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンジル］−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１０８ｄ、４．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、５０℃で１８時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、水溶液をＮａ２ＣＯ３（固体）でｐＨ８〜９に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−ブロモ−８−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン（１０８ｅ、１．６ｇ、６１％）を褐色油として得た。
【０５７７】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−８−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン（１０８ｅ、１．６０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．４７ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＳＯ３（水溶液、２×２０ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５−ブロモ−８−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン２−オキシド（１０８ｆ、１．３ｇ、７７％）を褐色固体として得た。
【０５７８】
Ａｃ２Ｏ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−８−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン２−オキシド（１０８ｆ、１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、５−ブロモ−８−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアセテート（１０８ｇ、０．２８ｇ、１７％）を得た。
【０５７９】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−８−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアセテート（１０８ｇ、０．２８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間還流させ、次いで真空下で濃縮した。残留物を水中で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを４〜５に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−ブロモ−８−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０８ｈ、０．２１ｇ、８６％）を黄色固体として得た。
【０５８０】
１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）およびＤＭＥ（５ｍＬ）中の、５−ブロモ−８−メチル−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０８ｈ、１５０ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３分間脱気した。反応混合物を、マイクロ波中、１４０℃で３５分間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０８ｉ、０．１４ｇ、９２．９％）を白色固体として得た。
【０５８１】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の８−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（プロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０８ｉ、０．１４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の混合物を、Ｈ２（１．６ＭＰａ）下、８０℃で４８時間、５０ｍＬのオートクレーブ内で水素化した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、８−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０８ｊ、０．１１ｇ、７８．７％）を白色固体として得た。
【０５８２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０８ｊ、６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（９．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、油中６０％）を、Ｎ２下、０℃で添加した。３０分後、１−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−３，５−ジメチルベンゼンベンジル２−（クロロメチル）−３，５−ジメチルフェニルエーテル（化合物Ｚ、１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０８ｋ、４０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
【０５８３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０８ｋ、４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で１６時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（実施例１０８、１９ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノ−ル-d4) δ 7.72 (s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.03(s,
1H), 6.11(s, 1H), 4.78(s, 3H), 4.6-4.57 (m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.92(s, 3H),
2.82-2.81 (m,2H), 2.47(s, 3H), 2.28-2.24 (m,5H), 1.34-1.32(d, 6H); MS 435.2
[M+H].
【０５８４】
方法Ｊ
（実施例１１２）
８−クロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０５８５】
【化５４】
2016507497.tif 000057
トルエン（４０ｍＬ）中の、メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシレート（３．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（３．３０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（４．６６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間加熱した。固体をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、メチル５−ブロモ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−４−カルボキシレート（１１２ａ、３．５ｇ、９９％）を無色油として得た。
【０５８６】
トルエン（１２４ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−４−カルボキシレート（１１２ａ、３．４０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ビニルフタルイミド（２．５８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．１９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（Ｐ（ｔＢｕ）３）２（０．４００ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、密封管中、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜８０％、酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、メチル５−［（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エテニル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−４−カルボキシレート（１１２ｂ、１．５６ｇ、３４％）を黄色固体として得た。
【０５８７】
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２５ｍＬ／５ｍＬ）中のメチル５−［（Ｅ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エテニル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−４−カルボキシレート（１１２ｂ、１．５６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ウィルキンソン触媒を用いるＨ−キューブ（Ｈ−ｃｕｂｅ）で水素化した（１０バール、７５℃、１８時間）。溶媒を真空下で除去し、得られたガム状物をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、メチル５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−４−カルボキシレート（１１２ｃ、０．６３ｇ、４０％）を白色固体として得た。
【０５８８】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−４−カルボキシレート（１１２ｃ、０．６３０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（０．８５０ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、白色固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＨですすいだ。母液を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１１２ｄ、３３７ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。
【０５８９】
ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１１２ｄ、７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ））およびＮＣＳ（４９８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で４．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＨを真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、８−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１１２ｅ、６０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。
【０５９０】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の８−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１１２ｅ、６０．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）および２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（化合物Ｚ、７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中のＫＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１．２４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１１２ｆ、２２ｍｇ、１９％収率）を白色固体として得た。
【０５９１】
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−８−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１１２ｆ、２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で希釈した。溶液をＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（１．５ｍＬ）によって中和し、生成物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体（実施例１１２、８ｍｇ、５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  1.30 (s, 3 H) 1.32 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.75
(t, J=6.17 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 5.21 - 5.30 (m, 1 H)
5.88 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 11.56 (br. s., 1 H); MS 376.2 [M + 1].
【０５９２】
方法Ｋ
（実施例１１４）
４−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−エトキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【０５９３】
【化５５】
2016507497.tif 000058
０℃のメタノール（３．０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（３．８０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３．００ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温に加温させ、次いで５０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた固体を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（１１４ａ、３．４９ｇ、８４％収率）を薄黄褐色固体として得た。
【０５９４】
ドライアイス／アセトニトリル浴（約−４５℃）中、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（１１４ａ、３．５５７ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１．１５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−４５℃で２時間撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に加温させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。ジクロロメタン層を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、メチル６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（１１４ｂ、４．８ｇ、９２％収率）を白色固体として得た。
【０５９５】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（１１４ｂ、０．７０１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．９９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、次いでヨードエタン（０．４００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ入れ、水（×２）で洗浄した。酢酸エチル層を真空下で濃縮して、メチル６−ブロモ−３−エトキシ−２−メチルベンゾエート（１１４ｃ、０．７５ｇ、９６％収率）を透明油として得た。
【０５９６】
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−３−エトキシ−２−メチルベンゾエート（１１４ｃ、０．２９８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を１０Ｍ  ＮａＯＨ（１．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃で加熱した。１時間後、エステルを加水分解した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム（０．８５０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を添加した。懸濁液を均質になるまで音波破砕した。水（２．０ｍＬ）中の硫酸銅（ＩＩ）（０．０３４８ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を９５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルに注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−エトキシ−６−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１１４ｄ、０．１６８ｇ、７９％収率）をサーモン色の固体として得た。
【０５９７】
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の３−エトキシ−６−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１１４ｄ、０．１６８ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１５５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、２−（｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エタノール（化合物ＫＫ、３３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、加熱を６０℃で１６時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、１０Ｍ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチルに注ぎ入れ、１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４および水で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜８０％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、Ｎ−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−３−エトキシ−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンズアミド（１１４ｅ、０．２７４ｇ、６９％収率）を白色固体として得た。
【０５９８】
氷浴中、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．１７６ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）の溶液を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１４０ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。１０分後、Ｎ−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−３−エトキシ−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンズアミド（１１４ｅ、０．１５５ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を氷浴中で終夜撹拌し、反応混合物を徐々に室温に加温した。反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、４−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−エトキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１１４ｆ、０．０８７ｇ、５８％）を透明な濃厚油として得た。
【０５９９】
ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−エトキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１１４ｆ、０．０８５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で１６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、得られた黄色残留物を熱ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解した。少量のＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、白色固体が溶液から凝結し始めた。懸濁液を終夜放置した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄して、表題化合物（実施例１１４、０．０６１ｇ、９０％収率）を鮮やかな白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.80 Hz, 1H),
5.92 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.00 (q, J=6.97 Hz, 2H), 3.91 (t, J=5.32 Hz, 2H),
3.33 (t, J=5.38 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.33 (t,
J=6.91 Hz, 3H); MS 357 [M + H]+.
【０６００】
方法Ｌ
（実施例１１６）
４−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−５−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−９−カルボニトリル
【０６０１】
【化５６】
2016507497.tif 000059
無水エタノール（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（２．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、エチル３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（볯醼볯膽胣銼볯钼뷯膀볯馼볯躏軧覼苣蒻觨릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼볯趽볯覼룤꺁苣膃菣鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꢂ菣袃볯醼볯隼뷯膀볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯閼볯颼뷯겼胣鎼볯趽뷯辽뷯覼臣랆跥袼볯莄볯뚺뛦ꮁ胣ꦡ賥ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣袼볯躼볯趽볯膀볯鞼뷯趽뷯貽볯銂믦许럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎒銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀苣膃菣銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢뮼볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣궂苣붼菣뎃苣ꢂ菣袃볯醼볯隼뷯膀볯躼볯螽胣颼볯薼迥螎볯銂믩늉닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯鎼볯趽볯覼臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꆄ냦ꦉ볯醼볯趽볯覼룤꺁苣膃菣銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢뮼볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣궂苣붼菣뎃苣ꢂ菣袃볯醼볯隼뷯膀볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣躁ꇧ뢅苣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯閼뷯膀볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣꾂菣궃볯邽裢랂菣뎃볯ꮃ菣讃苣ꂃ볯ꦼ볯覼뫤辇뷤袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀꿥膰껧궸胣馼볯莄臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀곦蒁臣膀냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎒鞼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃菣뾂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣ꢂ菣ꮃ볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂苣벃菣袼볯醼볯莽胣醼볯鎼뷯膀볯醼볯躏軧覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯���뷯겼볯궸臣ꢂ菣ꮃ볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂苣벃菣袼볯醼볯莽胣醼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꺼裢隃菣ꊃ苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯躼볯螽胣隼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣ꆬ臣ꞁ胣뒰볯鎼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀苣膃菣鎼裢隃菣ꊃ裢銼裢銃菣궃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣궂苣覼菣뎃苣ꢂ菣袃볯醼볯隼뷯膀볯躼볯螽胣鞼볯薼迥螎볯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁胣ꢂ菣ꮃ볯銈菣궃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂苣벃菣袼볯醼볯蒽胣閼볯鎼뷯螽胣醼볯閼뷯趽뷯貽볯膀菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢钼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼賥袐觧겼볯膀볯躼볯钼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂볯莄臣랆跥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣ꊂ苣뢂苣ꮃ菣뎃藩뢂苣붂菣궃菣ꮃ볯邼볯钼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣蚂臣辁苣ꂊ룦鞁胣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿觧銂냦袼볯閼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣袼볯쎒醼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃菣뾂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂苣벃菣袼볯醼볯薽胣邼볯閼볯螽胣閼볯薼迥螎볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯颼뷯겼볯궸臣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈���ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂苣벃菣袼볯醼볯薽胣邼볯閼볯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣颼볯薼菣뎃藩袼볯躼볯邼뷯겼胣銼볯颼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣붿諥꺁볯閼볯ꪃ菣뢅볯邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣릒详銂볯芙雩骶臣龁胣趏뿥ꦉ苣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯醼볯趽볯覼臣躅蟩ꮁ苣ꢂ菣膃臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎒醼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃菣뾂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂苣벃菣袼볯醼볯蚽胣邼볯銼볯螽胣閼볯薼迥螎볯銂胩躘臣颲鷧Ꞁ鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼뷯겼볯궸臣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼苣龃菣覼裢ꢂ菣궂苣覼裢鎼裢隃菣ꊃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣궂苣覼菣뎃苣ꢂ菣袃볯醼볯隼뷯膀볯躼볯钼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶볯뒰룤閼볯薼胣邼볯鞼볯螽胣馼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀菣ꒂ苣궃돦궸胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁胣ꆬ臣ꞁ胣뒰臣貸蟩鞁胣莿ꇥ뢅臣邽볯蒴볯ꮁ藩Ꞁ賥鞁臣芀뻥覂苣龁닦뾮觧銂鳧목뿦躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀곦蒁臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃볯閼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꾼裢袼볯銈苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯馀볯꺼胢銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃볯ꢼ볯뒼볯膀볯躼볯馼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣鞲迥鲿觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎒醼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯���趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃볯閼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯邼볯閼볯螽胣醼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣벃菣鞃菣醃菣袼볯躼볯銼뷯겼胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣뒰볯醼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯閼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢馼裢隃菣ꊃ裢鞼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢閼볯銼볯覼裢ꪂ菣袼볯醼볯螽胣銼볯銼뷯螽胣钼볯薼迥螎볯銂胩躘臣颲鷧Ꞁ鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢馼裢隃菣ꊃ裢鞼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣馃菣뺂볯蚽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣벂菣뎃裢閼볯銼볯覼裢ꪂ菣袼볯醼볯螽胣馼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀苣ꊂ菣隌곧肸諩袼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣蚯냥ꆮ룤膀볯銼볯莄臣銼볯芙雩ꂊ蛧鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀곦蒁臣膀뿨ꂊ臣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