(57)【要約】  多数の２種類のペレットＡ及びＢを含み、それぞれメトプロロール又は薬学的に許容されるそれらの塩を活性医薬成分として含む、多粒子医薬組成物であって、ペレットＡが、ｐＨ６．８の試験媒体において４時間後に２０％未満の放出割合を有するＵＳＰによる活性医薬成分の放出プロフィールを得るのに十分な量で、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、６０〜８０質量％のメチルメタクリレート及び０質量％又は５質量％未満のメタクリル酸又はアクリル酸から重合された１つ以上の（メタ）アクリレートコポリマーからなる少なくとも３０質量％のポリマー化合物を含むコーティング層で被覆され、ペレットＢが、コーティング層で被覆されない又は被覆され、ｐＨ６．８の試験媒体において４時間後に４０％を上回る活性医薬成分放出割合を有するＵＳＰによる活性医薬成分放出プロフィールを示し、４０％（ｖ／ｖ）エタノールが添加されたＵＳＰによるｐＨ１．２の試験媒体へのペレットＡのメトプロロール放出割合が、１５分後に１５％以下であり、３０分後に１５％を上回り４０％までであり、４０％（ｖ／ｖ）エタノールが添加されたＵＳＰによるｐＨ１．２の試験媒体へのペレットＢのメトプロロール放出割合が、１５分後に１５％を上回り、３０分後に４０％を上回り、ペレットＡ及びＢが、ｐＨ６．８の試験媒体において以下の放出割合：１時間後に２５％以下、４時間後に２０〜４０％、８時間後に４０〜６０％、２０時間後に８０％以上を有するＵＳＰによる多粒子医薬組成物の組み合わされた活性医薬成分の放出プロフィールが得られる関係で多粒子医薬組成物中に存在する、前記多粒子医薬組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多数の２種類のペレットＡ及びＢを含み、それぞれメトプロロール又は薬学的に許容されるそれらの塩を活性医薬成分として含む、多粒子医薬組成物であって、
ペレットＡが、ｐＨ６．８の試験媒体において４時間後に２０％未満の放出割合を有するＵＳＰによる活性医薬成分の放出プロフィールを得るのに十分な量で、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、６０〜８０質量％のメチルメタクリレート及び０質量％又は５質量％未満のメタクリル酸又はアクリル酸から重合された１つ以上の（メタ）アクリレートコポリマーからなる少なくとも３０質量％のポリマー化合物を含むコーティング層で被覆され、
ペレットＢが、コーティング層で被覆されない又は被覆され、ｐＨ６．８の試験媒体において４時間後に４０％を上回る活性医薬成分放出割合を有するＵＳＰによる活性医薬成分放出プロフィールを示し、
４０％（ｖ／ｖ）エタノールが添加されたＵＳＰによるｐＨ１．２の試験媒体へのペレットＡのメトプロロール放出割合が、
−  １５分後に１５％以下であり、
−  ３０分後に１５％を上回り４０％までであり、
４０％（ｖ／ｖ）エタノールが添加されたＵＳＰによるｐＨ１．２の試験媒体へのペレットＢのメトプロロール放出割合が、
−  １５分後に１５％を上回り、
−  ３０分後に４０％を上回り、
ペレットＡ及びＢが、ｐＨ６．８の試験媒体において以下の放出割合
−  １時間後に２５％以下
−  ４時間後に２０〜４０％
−  ８時間後に４０〜６０％
−  ２０時間後に８０％以上
を有するＵＳＰによる多粒子医薬組成物の組み合わされた活性医薬成分の放出プロフィールが得られる関係で多粒子医薬組成物中に存在する、前記多粒子医薬組成物。
【請求項２】
ペレットＡが、ペレットコアの質量を基準として少なくとも２８質量％の量でポリマー化合物を含むコーティング層で被覆される、請求項１に記載の多粒子医薬組成物。
【請求項３】
少なくとも６５質量％のペレットＡの形の活性成分及び３５質量％以下のペレットＢの形の活性成分を含む、請求項１又は２に記載の多粒子医薬組成物。
【請求項４】
メトプロロール塩が、安息香酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩又は酒石酸塩である、請求項１から３でのいずれか１項に記載の多粒子医薬組成物。
【請求項５】
メトプロロールが５〜７５質量％の量で存在する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の多粒子医薬組成物。
【請求項６】
ペレットＡが７０質量％までの薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載の多粒子医薬組成物。
【請求項７】
ペレットＢが、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、６０〜８０質量％のメチルメタクリレート及び０質量％又は５質量％未満のメタクリル酸又はアクリル酸から重合された少なくとも３０質量％の１つ以上の（メタ）アクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の多粒子医薬組成物。
【請求項８】
ペレットＢが５０質量％までの薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１から７までのいずれか１項に記載の多粒子医薬組成物。
【請求項９】
圧縮された錠剤、サッシェ又はカプセルである、請求項１から８までのいずれか１項に記載の多粒子医薬組成物。
【請求項１０】
含まれるペレットの量が少なくとも３０質量％である、請求項１から９までのいずれか１項に記載の多粒子医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の多粒子医薬組成物の製造方法であって、ペレットＡ及びペレットＢの未被覆プレペレットを含有する活性医薬成分の押出及び球形化、少なくとも未被覆プレペレットＡ及び任意にプレペレットＢのスプレーコーティングによるコーティング、錠剤への圧縮による、サッシェの配合による又はカプセル中への充填による最終的な多粒子医薬組成物としてのペレットＡ及びペレットＢの配合による、前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は、活性医薬成分としてメトプロロールを含有する多数の２種類のペレットを含む多粒子医薬組成物に関するものである。
【０００２】
背景技術
ＷＯ０２／０５８６７７Ａ１号は、新規なフィルムコーティングを記載している。フィルムコーティング組成物は、ａ）アクリル系ポリマー分散剤、例えば、エチルアクリレート／メチルメタクリレートコポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ｂ）界面活性剤、ｃ）フマル酸ステアリルナトリウム及びｄ）錠剤、ペレット等の医薬製剤からの放出制御の達成に有用な水含有液を含む。これらの例から計算され得るコーティング濃度は、ペレットコアに基づいて計算すると２０質量％を下回る。
【０００３】
ＷＯ０３／０５１３４０Ａ１号は新規なフィルムコーティングを記載している。フィルムコーティング組成物は、ａ）アクリルポリマー分散剤、例えば、エチルアクリレート／メチルメタクリレートコポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ｂ）酢酸ビニルポリマー、例えば、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ、ｃ）水含有液を含む分散剤を含む。フィルムコートは、錠剤、ペレット等の医薬製剤からの改質された放出の達成に有用である。これらの例から計算され得るコーティング濃度は、ペレットコアに基づいて計算すると約５質量％から２０質量％未満の範囲である。
【０００４】
ＷＯ２００４／０１２７１８Ａ１号は新規なフィルムコーティングを記載している。フィルムコーティング組成物は、ａ）ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄである、アクリルポリマー、ｂ）グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）である、粘着防止剤、ｃ）界面活性剤が分散剤の１．３質量％未満の量である、界面活性剤、及びｄ）分散剤が酢酸ビニルポリマーを含有しない、水含有液を含む分散剤を含む。これらの例から計算され得るコーティング濃度は、ペレットコアに基づいて計算すると約１７質量％から２５質量％の範囲である。
【０００５】
ＷＯ２００８／０１２３４６Ａ１号は、メトプロロールの持続放出医薬製剤及びその製造プロセスを記載している。持続放出医薬製剤は、０．２〜２ｍｍの粒径、１％以下の脆砕性を有する持続放出コーティング顆粒を含み、１０〜７５質量％の量でコハク酸メトプロロールを含み且つ微結晶性セルロース及びメチルセルロースから選択される少なくとも１つの結合剤を含み、前記顆粒は、皮膜形成剤、例えば、エチルセルロースで被覆されている。
【０００６】
ＷＯ２０１０／１０５６７２Ａ１号は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ型の中性ビニルコポリマーを含むコーティングを利用するエタノールの影響に対する耐性を有する制御放出医薬組成物を記載している。コハク酸メトプロロールペレットの場合の例を示すが、放出プロフィールは、本願明細書に開示されたものとは異なる。
【０００７】
課題と解決策
メトプロロールを含む多数の１種類のペレットを含む多粒子医薬組成物が知られている。これらの種類の持続放出医薬組成物が、例えば、機械的影響によって又はエタノールの影響によって偶然に引き起こされる大用量又は全用量のメトプロロールを放出する場合、これは患者に深刻な問題を引き起こし得る。いわゆる「用量ダンピング」のリスクを完全に排除することはできないが、できる限り低減するべきである。従って、本出願の課題は、「用量ダンピング」のリスクが低下したメトプロロールのための多粒子医薬組成物を提供することであった。ＷＯ０２／０５８６７７Ａ１号、ＷＯ０３／０５１３４０Ａ１号及びＷＯ２００４／０１２７１８Ａ１号では、これらの例から計算され得るコーティング濃度は、薄い〜中程度と推定され得る、ペレットコアに基づいて計算すると約５〜２５質量％の範囲である。本発明者らは、より薄いコーティングは、通常、薄い又は中低度のコーティングよりも「用量ダンピング」に対する耐性が高いという考えから始めた。しかしながら、多粒子医薬組成物に含まれるペレットのコーティング厚さの増加は、よりフラットな放出曲線につながり、もはや所望の活性成分の放出に適合しない場合もある。しかしながら、大部分の厚い被覆ペレットが少数の低被覆又は非被覆ペレットと混合される際に、所望の放出プロフィールが再確立され得る。低被覆又は非被覆ペレットは、それらが合計用量の一部にしかならず、これらはとにかく速やかに放出されることが意図されているため、「用量ダンピング」とは無関係である。しかしながら、用量の大部分は、「用量ダンピング」に対して増大した耐性を有する厚い被覆ペレットに含まれる。これは、「用量ダンピング」のリスクが、全体的に低下し且つ良好に制御され得る利点を有する。
【０００８】
本出願の別の課題は、本発明製品ＴＯＰＲＯＬ（登録商標）ＸＬの放出プロフィールによって表される、メトプロロールに要求される放出プロフィールがｐＨ６．８で適合しなければならないことである。４０％のエタノールｖ／ｖで置き換えられたｐＨ１．２の媒体では、本発明の多粒子医薬組成物の放出プロフィールは、バーバラＭ．ダビット博士, J.D., Acting Director, Division of Bioequivalence 2, ジェネリック医薬品の評価研究センター（Office of Generic Drugs Center for Drug Evaluation and Research）（ＣＤＥＲ）、米国食品医薬品局（United States Food and Drug Administration）（ＵＳ−ＦＤＡ）(www.aaps.org/Meeting_and..../Past.../Thu_1330_202B_Davit/)による文献“Establishing Bioequivalence of Modified-Release Products: OGD Perspective”において米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって与えられた定義によると、低いか又は同等であるべきである。
【０００９】
発明品（ＲＬＤ）と上記のアルコール性溶解媒体を使用する当該製品（試験製品）との比較結果を生み出すための要件は、ジェネリック製品の要件を満たすために、ジェネリック医薬品局（ＯＧＤ）の推奨（２００８年１月、２００８年４月に推奨された、コハク酸メトプロロールに関する拘束力のない推奨／ドラフトガイダンス）によって推奨されている。
【００１０】
発明の詳細な説明
多粒子医薬組成物
本発明は、多数の２種類のペレット、Ａ及びＢ（Ａ型及びＢ型）を含む多粒子医薬組成物を開示しており、それぞれ活性医薬成分としてメトプロロール又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００１１】
ペレットＡ及びＢは、それぞれ、コアを含むメトプロロールを含む。ペレットＡは、持続放出プロフィールを提供する、コーティングを含み得る。ペレットＢは被覆されていなくてもよいが、好ましくは、ペレットＡの放出プロフィールよりも速い放出プロフィールを提供するコーティングを含み得る。
【００１２】
多数の２種類のペレットＡ及びＢとは、多粒子医薬組成物の１つの単独単位、例えば、１錠剤が、１００を上回る、１０００を上回るペレットＡを含有し且つ５０を上回る、８０を上回る、１００を上回る、２００を上回る、２５０を上回るペレットＢ含有し得ることを意味するものとする。多粒子医薬組成物の１単位は、例えば、１００〜５０００個、７００〜４０００個のペレットＡと、５０〜２０００個、８０〜１５００個のペレットＢを含有し得る。
【００１３】
多数の２種類のペレット、Ａ及びＢとは、多粒子医薬組成物の１つの単独単位、例えば、４０〜６０ｍｇ、例えば、２５ｍｇのコハク酸メトプロロールを含有する１錠剤が、１００を上回る、１０００を上回るペレットＡ及び５０を上回る、８０を上回る、１００を上回る、２００を上回る、２５０を上回るペレットＢを含有し得ることを意味するものとする。多粒子医薬組成物の１単位は、例えば、１００〜２０００個、７００〜１８００個のペレットＡ、及び５０〜５００個、８０〜４００個のペレットＢを含有し得る。
【００１４】
多数の２種類のペレット、Ａ及びＢとは、多粒子医薬組成物の１つの単独単位、例えば、１８０〜２２０ｍｇ、例えば、２００ｍｇのコハク酸メトプロロールを含有する１錠剤が、１０００を上回る、２０００を上回るペレットＡ及び１００を上回る、１６０を上回る、２００を上回る、４００を上回る、５００を上回るペレットＢを含有し得ることを意味するものとする。多粒子医薬組成物の１単位は、例えば、１０００〜５０００個、１４００〜４０００個のペレットＡ、及び１００〜２０００個、１５０〜１５００個のペレットＢを含有し得る。
【００１５】
２種類のペレット、Ａ及びＢを含むとは、多粒子医薬組成物が、本願明細書で与えられた定義内にある、Ａ型及びＢ型のペレットの他に、他の種類の活性成分も含有し得ることを意味するものとする。ペレットの形ではない、例えば、錠剤の場合に圧縮材料に含まれた、あるいはペレットの形である、活性成分、例えば、ヒドロクロロチアジドは、薬学上の理由で必要な場合又は有用な場合、含まれてよい。原則としてＡ型及びＢ型のペレットのみが多粒子医薬組成物中に存在する。この場合、多粒子医薬組成物は２種類のペレット、Ａ及びＢを含有する。多粒子医薬組成物中に、多数の様々な種類のペレットＡ及び／又は多数の様々な種類のペレットＢを含むことが可能である。好ましくは、多数のたった１種類のペレットＡ及び多数の１種類のペレットＢが多粒子医薬組成物中に存在する。
【００１６】
多粒子医薬組成物は、少なくとも１０質量％、少なくとも２０質量％、少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも８０質量％であるペレットＡ及びＢの量を含む、含有する又は含み得る。多粒子医薬組成物は、１０〜９０質量％、好ましくは、２０〜６０質量％であるペレットＡ及びＢの量を含む、含有する又は含み得る。
【００１７】
多粒子医薬組成物は、ペレットＡ及びＢの他に医薬賦形剤、例えば、Ａ及びＢ含有圧縮錠剤を製造するための加工助剤として機能するセルロースを含み得る。
【００１８】
ペレットＡ及びペレットＢは、互いに独立して２０〜８０質量％、３０〜７０質量％、又は３５〜６５質量％のメトプロロールを含み得る。ペレットＡ及びペレットＢは、同じ絶対量のメトプロロールを含み得る。好ましくは、ペレットＡ及びペレットＢは、同一のコアを有し得る。好ましくは、ペレットＡ及びペレットＢは、同一のコーティングを有し得るが、適用されるコーティングの厚さが異なる。
【００１９】
ペレットＡ／ポリマー化合物
ペレットＡは、メトプロロール及びコーティング、好ましくは、コアに適用される持続放出コーティングを含むコアを含む、実質的にそれらからなる又はそれらからなっている。
【００２０】
ペレットＡは、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、６０〜８０質量％のメチルメタクリレート及び０質量％又は５質量％未満のメタクリル酸又はアクリル酸から重合された１つ以上の（メタ）アクリレートコポリマーからなる、少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％、又は１００質量％以下のポリマー化合物（ポリマー型ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ）を含むコーティング層で被覆されてよい。コーティングは、ｐＨ６．８の試験媒体において４時間後に２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満の放出割合を有するＵＳＰによる活性医薬成分の放出プロフィールを得るのに十分な量で適用され得る。放出割合は２％〜２０％未満であってよい。
【００２１】
ペレットＡは、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、６０〜８０質量％のメチルメタクリレート及び０質量％又は５質量％未満のメタクリル酸又はアクリル酸から重合された１つ以上の（メタ）アクリレートコポリマーからなる、３０〜１００質量％、３５〜９０質量％、好ましくは、４０〜８０質量％のポリマー化合物（ポリマー型ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ）を含むコーティング層を備えてよい。
【００２２】
ペレットＡは、ペレットコアの質量を基準として少なくとも２８質量％、少なくとも３０質量％、少なくとも３５質量％、少なくとも４０質量％の量でポリマー化合物を含むコーティング層を含み得る。ペレットＡは、ペレットコアの質量を基準として少なくとも２８〜５０質量％、３０〜４５質量％、３５〜４４質量％の量でポリマー化合物を含むコーティング層で被覆され得る。
【００２３】
ペレットＢ
ペレットＢは、メトプロロールを含むコア、及び、コーティング、好ましくは、コアに適用される、持続放出コーティングを含む、それらから実質的になる又はそれらからなっている。
【００２４】
ペレットＢは、コーティング層で被覆されていない又は被覆されており、ｐＨ６．８の試験媒体において４時間後に４０％を上回る、５０％を上回る、６０％を上回る、７０％を上回る、活性医薬成分の放出割合を有するＵＳＰによる活性医薬成分の放出プロフィールを示す。ｐＨ６．８での４時間後の放出割合は４０％を上回り１００％までであってよい。
【００２５】
ペレットＢは、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、６０〜８０質量％のメチルメタクリレート及び０質量％又は５質量％未満のメタクリル酸又はアクリル酸から重合された１つ以上の（メタ）アクリレートコポリマーからなる、少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％、又は１００質量％のポリマー化合物（ポリマー型ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ）を含むコーティング層で被覆され得る。コーティングは、ｐＨ６．８の試験媒体において４時間後に４０％を上回る、５０％を上回る、６０％を上回る放出割合を有するＵＳＰによる活性医薬成分の放出プロフィールを得るのに十分な量で適用され得る。放出割合は４０％を上回り６０％までであってよい。
【００２６】
ペレットＢは、ペレットコアの質量に基づいて計算すると２８質量％未満、２５質量％以下、２０質量％以下、１５質量％以下、１２質量％以下の量でポリマー化合物を含むコーティング層を含み得る。ペレットＢは、ペレットコアの質量を基準として、５質量％〜２８質量％未満、５質量％〜２５質量％又は５〜１５質量％、好ましくは８〜１２質量％の量でポリマー化合物を含むコーティング層を含み得る。
【００２７】
ｐＨ６．８の試験媒体におけるメトプロロールの放出割合
ペレットＡ及びＢは、ｐＨ６．８の試験媒体において以下の放出割合：
−  １時間後に２５％以下
−  ４時間後に２０〜４０％
−  ８時間後に４０〜６０％
−  ２０時間後に８０％以上
を有する、ＵＰＳ（ＵＳＰ＝米国薬局方、例えば、ＵＳＰ３２）による多粒子医薬組成物の組み合わされた活性医薬成分の放出プロフィールをもたらす関係で多粒子医薬組成物中に存在し得る。
【００２８】
ペレットＡ及びＢが依存する関係は、それらの個別の組成、例えば、メトプロロール含有量及びコーティング厚さ、それぞれのそれらの個別の放出プロフィールに応じて組み合わせられ得る。
【００２９】
ペレットＡの個別の放出プロフィールは、コアの組成、特定の種類のコーティング、及び適用されるコーティング濃度（厚さ）に依存する。
【００３０】
ペレットＢの個別の放出プロフィールは、ペレットＢが被覆されていない場合、コアの組成のみに依存する。ペレットＢが被覆されている場合、ペレットＢの個別の放出プロフィールは、コアの組成、特定の種類のコーティング及び適用されるコーティング濃度（厚さ）に依存する。
【００３１】
最後にペレットＡとＢが依存する関係は、多粒子医薬組成物の全体的な配合にも依存して組み合わされ得る。
【００３２】
全てのこれらの影響は組み合わされて、最終的に上に示されるようなｐＨ６．８のメトプロロールの放出プロフィールになる。
【００３３】
ペレットＡとペレットＢの混合物
好ましくは、上記のようなｐＨ６．８のメトプロロール放出プロフィールは、多粒子医薬組成物が、ペレットＡの形で（ペレットＡとして）少なくとも６５質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％、少なくとも９５質量％の量で活性成分を、さらにはペレットＢの形で（ペレットＢとして）３５質量％以下、２０質量％以下、１０質量％以下、５質量％以下の活性成分を含み得る時に達成され得る。ペレットＡ及びペレットＢの形の活性成分は合計で１００％であってよい。
【００３４】
多粒子医薬組成物中に存在するペレットＡ及びＢは、２５〜５０質量％、３５〜４５質量％のペレットの合計質量に基づいて計算されたコーティング層の数学的平均値を示し得る。
【００３５】
場合により、純粋なペレットＡ及びＢ混合物の放出プロフィールは、最終的な多粒子医薬組成物の放出プロフィールとは僅かに異なり得る。例えば、４時間後のｐＨ６．８での放出値は、純粋なペレットＡ及びＢ混合物の場合、最終的な多粒子医薬組成物、例えば、特定のペレット混合物を含有する圧縮された錠剤の場合よりも低いこともある。これは、含まれる更なる医薬賦形剤の影響に起因するか又は適用される処理条件に起因し得る。
【００３６】
コア
ペレットＡ及びＢはそれぞれメトプロロール含有コアを含む。メトプロロールは、５０〜９５質量％、好ましくは、５５〜９０質量％の量でコア中に存在し得る。
【００３７】
コアは、好ましくは、押出球形化により生成され、更に医薬的に許容される賦形剤、好ましくは、セルロースに限定されないが、例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを、５〜５０質量％、好ましくは、１０〜４５質量％の量で含み得る。
【００３８】
コーティング
ペレットＡ及び／又は任意にペレットＢは、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、６０〜８０質量％のメチルメタクリレート及び０質量％又は５質量％未満、好ましくは、２質量％以下、更に好ましくは１質量％以下又は０．０５〜１質量％のメタクリル酸又はアクリル酸から重合された１つ以上の（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭポリマー型）を含むコーティング層で被覆され得る。
【００３９】
好適なものは、３０質量％のエチルアクリレート及び７０質量％のメチルメタクリレートのフリーラジカル重合単位から構成されるコポリマーである、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭである。
【００４０】
好ましいのは、ＷＯ０１／６８７６７号によって、１５．２〜１７．３のＨＬＢ値を有する、１〜１０質量％の非イオン性乳化剤を使用する分散剤として製造された、中性又は実質的に中性のメチルアクリレートコポリマーである。後者は、乳化剤による結晶構造（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ型）の形成の際に、相分離しないという利点がある。
【００４１】
ＥＰ１５７１１６４Ａ２号によれば、少ない割合の０．０５〜１質量％のモノオレフィン性不飽和Ｃ３〜Ｃ８−カルボン酸を有する対応する又は類似の、実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマーは、比較的少量、例えば、０．００１〜１質量％のアニオン性乳化剤の存在下での乳化重合によって調製され得る。
【００４２】
ペレットＢの場合、比較的迅速な放出型が実現されなければならないので、ペレットＢは、コーティングされる必要がないか、又は高速溶解コーティングによっても同様に被覆され得る。しかしながら、好ましくは、ペレットＡからのコーティングと同じ型のペレットＢのコーティングはより薄い厚さで適用されるか又は塗り重ね（coat build-up）られる。
【００４３】
ポリマーの他に、ペレットＡ及び任意にペレットＢのコーティングは、更に医薬的に許容される賦形剤、好ましくは、セルロースに限定されないが、例えば、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルプロピルセルロース、流動促進剤、例えば、タルクを含み得る。適切な量は、コーティングの全量を基準として７０質量％、１０〜６５質量％、好ましくは、２０〜６０質量％であってよい。セルロース、例えば、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースは、５〜２５質量％の量で含まれてよい。タルクのような流動促進剤は、２０〜５０質量％の量で含まれてよい。
【００４４】
ペレットＡは、ペレットコアの質量を基準として少なくとも２８質量％、少なくとも３０質量％、少なくとも３５質量％、少なくとも４０質量％の量で上に開示されるようなポリマー化合物を含むコーティング層を含み得る。ペレットＡは、ペレットコアの質量を基準として少なくとも２８〜５０質量％、３０〜４５質量％、３５〜４４質量％の量でポリマー化合物を含むコーティング層で被覆され得る。
【００４５】
ペレットＢは、ペレットコアの質量に基づいて計算すると２８質量％未満、２５質量％以下、２０質量％以下、１５質量％以下、１２質量％以下の量で、上記で開示されたポリマー化合物を含むコーティング層を含み得る。ペレットＢは、ペレットコアの質量を基準として、５質量％から２８質量％未満、５〜２５質量％又は５〜１５質量％、好ましくは、８〜１２質量％の量でポリマー化合物を含むコーティング層を含み得る。
【００４６】
４０％（ｖ／ｖ）エタノールを有するｐＨ１．２の試験媒体におけるメトプロロールの放出割合
本出願の別の課題は、本発明製品ＴＯＰＲＯＬ（登録商標）ＸＬの放出プロフィールによって示された、メトプロロールに要求される放出プロフィールがｐＨ６．８で適合しなければならないことである。４０％ｖ／ｖのエタノールで置き換えられたｐＨ１．２の媒体では、本発明の多粒子医薬組成物の放出プロフィールは、バーバラＭ．ダビット博士, J.D., Acting Director, Division of Bioequivalence 2, ジェネリック医薬品の評価研究センター（Office of Generic Drugs Center for Drug Evaluation and Research）（ＣＤＥＲ）、米国食品医薬品局（United States Food and Drug Administration）（ＵＳ−ＦＤＡ）(www.aaps.org/Meeting_and..../Past.../Thu_1330_202B_Davit/)による文献“Establishing Bioequivalence of Modified-Release Products: OGD Perspective”において米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって与えられた定義によると、低いか又は同等であるべきである。
【００４７】
発明品（ＲＬＤ）と上記のアルコール性溶解媒体を使用する当該製品（試験製品）との比較結果を生み出すための要件は、ジェネリック製品の要件を満たすために、ジェネリック医薬品局（ＯＧＤ）の推奨（２００８年１月、２００８年４月に推奨された、コハク酸メトプロロールに関する拘束力のない推奨／ドラフトガイダンス）によって推奨されている。
【００４８】
４０％（ｖ／ｖ）エタノールを含有するＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ１．２試験媒体におけるペレットＡのメトプロロール放出割合は、
−  １５分後に１５％以下又は２〜１２％
−  ３０分後に１５％を上回り４０％まで、又は２５〜４０％
であってよい。
【００４９】
４０％（ｖ／ｖ）エタノールを含有するＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ１．２試験媒体におけるペレットＢのメトプロロール放出割合は、
−  １５分後に１５％を上回る又は１５％を上回り１００％まで
−  ３０分後に４０％を上回る又は４０％を上回り１００％まで
であってよい。
【００５０】
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、持続放出医薬製剤、例えば、メトプロロールのための医薬製剤が、エタノールの影響に対して、特に４０％（ｖ／ｖ）の最終濃度までのエタノールの添加で改変されたｐＨ１．２のＵＳＰによる試験条件下で２時間にわたりロバストであることを推奨している。
【００５１】
一般的な製品は、発明製品又は革新的な製品と比較して少なくとも低いか又は同等の放出曲線を有するものとする。一般的な製品の放出曲線が、発明製品の放出曲線よりも低い場合、１５分間隔で１５分から２時間までの放出値のペアワイズ比較から生じる類似度係数（ｆ２−値）は５０未満であってよい。放出曲線が同等の場合、類似度係数（ｆ２−値）は５０であるか又は５０を上回ってよい。
【００５２】
類似度係数ｆ２の計算は、薬学又は生薬分野の当業者に公知である。類似度係数ｆ２は、“Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. U.S Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 1997”に記載されるように計算され得る。
【００５３】
類似度係数（ｆ２）は、二乗誤差の合計２の対数逆数平方根変換であり、２つの曲線間の溶解パーセント（％）の類似度の目安である。
【００５４】
好ましくは、４０％（ｖ／ｖ）エタノールを用いる２時間にわたるＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ３２）によるｐＨ１．２の試験媒体におけるＵＳＰによる多粒子医薬組成物のメトプロロール放出割合は、１種類のみのペレットが含まれ且つ上記に示されたのと同じメトプロロール放出プロフィールを有する公知の多粒子メトプロロール組成物の放出割合と比較して、５０を上回る類似度係数（ｆ２−値）を有する。
【００５５】
公知の多粒子メトプロロール組成物
公知の多粒子メトプロロール組成物は、例えば、欧州特許条約（１９７３年又は２０００年）の第５４条（２）の意味で技術水準に属する組成物である。公知の多粒子メトプロロール組成物は、本発明の多粒子医薬組成物とは異なる。
【００５６】
公知の多粒子メトプロロール組成物は、例えば、たった１種類のペレットが含まれる点で、本発明の多粒子医薬組成物とは異なる。
【００５７】
公知の多粒子メトプロロール組成物は、圧縮されたコハク酸メトプロロール錠剤の形であってよい。
【００５８】
公知の多粒子メトプロロール組成物は、発明された医薬製品であってよい。
【００５９】
公知の多粒子メトプロロール組成物は、少なくとも米国領土において医療用に承認され得る。
【００６０】
ＴＯＰＲＯＬ（登録商標）ＸＬは、米国のブランド名でアストラゼネカ社によって市販された持続放出コハク酸メトプロロール錠剤製品である。公知の多粒子メトプロロール組成物は、ＴＯＰＲＯＬ（登録商標）ＸＬ又は異なるブランド名で市販された比較製品であってよい。
【００６１】
発明品及びジェネリック
本発明の多粒子医薬組成物は、ジェネリック医薬品であってよく、また公知の多粒子メトプロロール組成物は発明医薬品又は革新的な医薬品であってよい。
【００６２】
多粒子医薬組成物
多粒子医薬組成物は、圧縮された錠剤、サシェ又はカプセルであってよい。
【００６３】
メトプロロール
メトプロロールは、心血管系、特に高血圧の幾つかの疾患の治療に使用される選択的β１受容体遮断薬である。コハク酸メトプロロールは、持続放出製剤に使用される。コハク酸メトプロロールは、現在、例えば、ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（登録商標）、ＴＯＰＲＯＬ（登録商標）ＸＬ、Ｂｅｔａｌｏｃ（登録商標）ＺＯＫ又はＢｅｌｏｃ（登録商標）ＺＯＫのブランド名で市販されている。
【００６４】
メトプロロールは、５〜７５質量％、１０〜６０質量％又は１５〜５０質量％の量で本発明の多粒子医薬組成物中に存在し得る。
【００６５】
ペレットＡとペレットＢは、互いに独立して、２０〜８０質量％、３０〜７０質量％又は４０〜６０質量％のメトプロロールを含み得る。ペレットＡとペレットＢは、同じ絶対量のメトプロロールを含み得る。好ましくは、ペレットＡとペレットＢは、同一のコアを有し且つそれらのコーティング厚さのみが異なり得る。
【００６６】
本願明細書で使用されるメトプロロールとの用語はメトプロロール塩を含むものとする。メトプロロール塩は、安息香酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩又は酒石酸塩であってよい。コハク酸メトプロロールが好ましい。
【００６７】
薬学的に許容される賦形剤
薬学的に許容される賦形剤は、ペレットのコーティングにおいて、ペレットのコアに使用され、且つ最終的な多粒子医薬組成物の配合に使用され得る。
【００６８】
ペレットＡは、９０質量％まで、７０質量％まで、５０質量％まで、３０質量％まで、２０質量％まで、１０質量％までの薬学的に許容される賦形剤を含み得る。ペレットＡは、１〜７０％、１〜５０％、５〜４０％又は１０〜３０％の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
【００６９】
ペレットＢは、９０質量％まで、７０質量％まで、５０質量％まで、３０質量％まで、２０質量％まで、１０質量％までの薬学的に許容される賦形剤を含み得る。ペレットＢは、１〜７０％、１〜５０％、５〜４０％、又は１０〜３０％の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
【００７０】
メトプロロール含有ペレットを除いて、多粒子医薬組成物は、多粒子医薬組成物の全質量に基づいて計算すると、９０質量％まで、７５質量％まで又は３０質量％までの薬学的に許容される賦形剤を含み得る。メトプロロール含有ペレットを除いて、多粒子医薬組成物は、多粒子医薬組成物の全質量に基づいて計算すると、１０〜９０質量、４０〜８０質量％又は５０〜８０質量％の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
【００７１】
薬学的に許容される賦形剤は、実用的な理由、例えば、粘着性を回避するために、又は色を追加するために含有され得る。それらの賦形剤は処理補助剤として使用されてよく、且つ信頼性の高い再現可能な製造方法並びに良好な長期保存安定性を確保することが意図されているか又はそれらは医薬形態において更に有利な特性を実現する。これらは加工前にポリマー配合物に添加され、コーティングの浸透性に影響を与え得る。この特性は、必要に応じて、更なる制御パラメータとして使用され得る。当然ながら、使用される全ての種類の賦形剤は、毒物学的に安全であり且つ顧客や患者のリスクなしに、化粧品、栄養補助食品又は医薬品に使用されなければならない。
【００７２】
薬学的に許容される賦形剤は、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、芳香剤、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマー、細孔形成剤又は安定剤を含み得る。多粒子医薬組成物は、セルロースである薬学的に許容される賦形剤、例えば、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルプロピルセルロースを、２０〜８０質量％又は３０〜６５質量％の量で含み得る。セルロースを除いて、多粒子医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、芳香剤、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、気孔形成剤又は安定剤を、２０質量％以下又は１０質量％以下の量で含み得る。
【００７３】
プロセス
本出願は、更に、任意の先行クレームによる多粒子医薬組成物の製造方法であって、ペレットＡ及びＢの活性医薬成分含有未被覆プレペレットの押出及び球形化、少なくとも未被覆プレペレットＡ及び任意にプレペレットＢのスプレーコーティングによるコーティング、錠剤への圧縮による、サシェの配合による又はカプセル中への充填による最終的な多粒子医薬組成物としてのペレットＡ及びペレットＢの配合による前記製造方法を開示している。
【００７４】
除外され得る実施態様
好ましくは、ペレットＡ及び／又はＢのコーティングは、フマル酸ステアリルナトリウムを含有しない。
【００７５】
好ましくは、多粒子医薬組成物はグリセロールモノステアレートを含有しない。好ましくは、ペレットＡ及び／又はＢのコーティングは、グリセロールモノステアレートを含有しない。
【００７６】
好ましくは、ペレットＡ及び／又はＢのペレットコアはＳｉＯ２を含有しない。
【００７７】
好ましくは、ペレットＡ及び／又はＢのコーティングはエチルセルロースを含有しない。
【００７８】
実施例
ペレット及び錠剤の製造
ペレット及び錠剤：コハク酸メトプロロール含有ペレットコア（プレペレット）を押出球形化によって生成した。ペレットコアを、最終的なペレットＡ（コアのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ含有量を基準として４３質量％のコーティング）又はペレットＢ（コアのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ含有量を基準として１０質量％のコーティング）にスプレーコーティングすることによって被覆した。ペレットを、以下に示す医薬賦形剤と一緒に所定の比率でブレンドし、以下の定量的処方に従って持続放出錠剤（ＥＲ錠剤）に圧縮した。従って、１５％、２０％、２５％、３０％、及び４０％のコーティングを有するペレットが製造された。
【表１】
2016507576.tif 000002
【００７９】
ポリマー
コポリマーであるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭは、３０質量％のエチルアクリレート及び７０質量％のメチルメタクリレートのフリーラジカル重合単位からなる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥの３０％水性分散液である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭの３０％水性分散液である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄの場合、それぞれのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭはＷＯ０１／６８７６７号に従って調製され、且つ１５．２〜１７．３のＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤を含む。実施例１〜５では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥはコーティングコポリマーとして使用した。
【００８０】
革新的な製品
ペレットＡ及びＢ及びそれから作られた圧縮した錠剤を、２００ｍｇのコハク酸メトプロロールを含有する圧縮した錠剤の形のコハク酸メトプロロールの発明品である、ＴＯＰＲＯＬ（登録商標）ＸＬ、即ち、いわゆる「革新的な」製品と比較した。ＴＯＰＲＯＬ（登録商標）ＸＬの錠剤は、コア及びポリマーエチルセルロースに基づく持続放出コーティングを含有するコハク酸メトプロロールを含む、多数の１種類のコハク酸メトプロロールペレットを含む。
【００８１】
オレンジブック’ＯＢ＿Ｒｘ’に以前に記載された、革新的な米国特許第４，９５７，７４５号及び同第４，９２７，６４０号から解釈されるように、錠剤は、不溶性の不活性シリカコアを含有する１種類のペレットを有する多粒子系である。コアの上に、メトプロロール薬剤を、ウルスター法によって被覆し、最終的に、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースで上塗りする。
【００８２】
媒体
１．ＵＳＰ３２によるｐＨ６．８のリン酸緩衝液媒体
２．４０％のエタノールを有するｐＨ１．２のＨＣｌ、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及びジェネリック医薬品局（ＯＧＤ）の推奨（２００８年１月、２００８年４月に推奨された、コハク酸メトプロロールに関する拘束力のない推奨／ドラフトガイダンス）
【表２】
2016507576.tif 000003
【００８３】
制限：
１．  ＵＳＰ試験条件、ｐＨ６．８の場合：
【表３】
2016507576.tif 000004
２．  ４０％のアルコール性０．１Ｎ  ＨＣｌ中への放出に関するＯＧＤ試験条件について
放出は、記載されたアルコール性媒体中の発明品（ＲＬＤ）と同等か又はそれより低くあるべきである。同等の放出の場合、ｆ２は５０を上回るべきである。
【００８４】
類似度係数ｆ２の計算
類似度係数ｆ２の計算は、薬学又は生薬分野の当業者に公知である。類似度係数ｆ２は、“Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. U.S Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 1997”に記載されるように計算され得る。
【００８５】
単純なモデルの独立したアプローチは、溶解プロフィール（ムーア１９９６年）を比較するために、差分係数（ｆ１）と類似度係数１（ｆ２）を使用する。差分係数（ｆ１）は、各時点における２曲線間の差分パーセント（％）２１を計算し、２曲線間の相対誤差の目安であり、その際、ｎは時点の数であり、Ｒは参照ｔの溶解度値（変化前）である。
【００８６】
類似度係数（ｆ２）は、二乗誤差の合計２の対数逆数平方根変換であり、２曲線間の溶解パーセント（％）の類似度の目安である。
【数１】
2016507576.tif 000005
【００８７】
差分と類似度係数を決定するための具体的な手順は次の通りである：
１．試験（変化後）及び参照（変化前）生成物の２つの生成物（それぞれ１２単位）の溶解プロフィールの決定
２．各時間間隔での両曲線からの平均溶解度値を用いて、上記の１２式を用いて差分係数（ｆ１）と類似度係数（ｆ２）を計算する。
３．類似であると見なされる曲線の場合、ｆ値は０に近く、ｆ１２値は１００に近くなければならない。一般に、ｆ１値が１５（０〜１５）までであり、ｆ２値が５０を上回る（＞５０〜１００）ことは、２曲線の同一性又は同等性を確保し、従って、試験（変化後）及び参照（変化前）の生成物の性能の同一性又は同等性を確保する。このモデルに依存しない方法は、３〜４つ以上の溶解度時点が利用可能な時に、溶解プロフィールの比較のために最も適している。一般的なアプローチのための更なる提案としては、次の推奨事項も考慮されるべきである：
−  試験及び参照バッチの溶解度測定は、全く同じ条件下で行われるべきである。両方のプロフィールの溶解時点は同じであるべきである（例えば、１５分、３０分、４５分、６０分）。使用される参照バッチは、ごく最近製造された変化前の生成物であるべきである。
−  １つの測定のみは、両方の生成物の８５％の溶解後に考慮されるべきである。
−  平均データの使用を可能にするために、早い時点（例えば、１５分）での変動係数パーセントは２０％を超えてはならず、他の時点では１０％を超えてはならない。
−  Ｒの平均溶解度値は、（１）最後の変化前（参照）バッチ又は（２）最後の２つ以上の連続して製造された変化前バッチに由来し得る。
【００８８】
実施例についての概要
【表４】
2016507576.tif 000006
【００８９】
実施例の結果のまとめ
実施例１Ａ：３０％又は４０％のコーティングを有するペレット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ内容物コーティング／コア）は、本願明細書に開示されるような１５〜３０分の放出基準を満たす。
実施例１Ｂ：１５％又は２５％のコーティングを有するペレット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ内容物コーティング／コア）は、革新的な製品と同等の放出割合を示す。
実施例１Ｃ：２０％又は２５％のコーティングを有するペレット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ内容物コーティング／コア）は、１時間及び２０時間のｐＨ６．８でのメトプロロールの放出基準を満たす。３０％、４０％又は４３％のコーティングを有するペレット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ内容物コーティング／コア）は、ペレットＡ型について４時間後に４０％未満の所望の放出割合を示す。
実施例２：ペレットＢ（１０％の被覆）は、４時間後に４０％を上回る所望の放出割合を示す。
実施例３Ａ〜Ｃ：本発明による錠剤は、制限の下で定義された革新的な製品と同等か又はそれより低い放出プロフィールを示す。実施例３Ａ及び３Ｂの表は、革新的な製品よりも低い放出プロフィールを示す。実施例３Ｃでは、類似度係数ｆ２は５０を上回る。
実施例４Ａ〜Ｃ：ペレットＡ及びＢは、本願明細書で開示されるように４時間後に２０％未満／４０％を上回る所望の放出割合を満たす。実施例４Ｃでは、混合したペレットＡ及びＢは、メトプロロールについてｐＨ６．８で１時間、４時間、８時間及び２０時間の放出基準を満たす。
実施例５Ａ〜Ｃ：異なるペレットＡ／Ｂ比を有する全部で３つの表は、メトプロロールについてｐＨ６．８で１時間、４時間、８時間及び２０時間の放出基準を満たす。
【表５】
2016507576.tif 000007
【００９０】
実施例２
ｐＨ６．８の緩衝媒体におけるペレットＢ（１０％被覆）のメトプロロールの放出割合［％］
【表６】
2016507576.tif 000008
【００９１】
実施例３Ａ〜Ｃ：「革新的な」製品と比較した、異なるペレットＡ：Ｂコハク酸メトプロロール質量比を有する錠剤の、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ｐＨ１．２＋４０％エタノール中へのメトプロロールの放出［％］
【表７】
2016507576.tif 000009
【００９２】
実施例４Ａ〜Ｃ：
ｐＨ６．８緩衝媒体中のペレットＡ及びＢ単独と比較したペレットの混合物（メトプロロール質量比、７ペレットＢ：９３ペレットＡ）の溶解度プロフィール
【表８】
2016507576.tif 000010
【００９３】
実施例５Ａ〜Ｃ：
所定のメトプロロール質量比を有する異なるペレットＡ：Ｂ混合物を含有する圧縮した錠剤のｐＨ６．８の緩衝媒体における溶解度プロフィール
【表９】
2016507576.tif 000011
【国際調査報告】
2016507576.tif 000012
2016507576.tif 000013
2016507576.tif 000014