(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のアミノアリールボロン酸及びそのエステル、並びにアミノヘテロアリールボロン酸及びそのエステルを高収率で製造するための方法に関する。特許請求の範囲に記載の方法は、ジアリールケタールの式（Ｖ）を用いて、アミノ基がビスアリールメチリデンイミノ基として保護されている式（ＩＩＩ）のアリール臭化物を生成させ、次いで、これを式（Ｉ）の化合物に変換する。    【化１】2016517897.tif 000043    【化２】2016517897.tif 000044    【化３】2016517897.tif 000045
2016517897.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のアミノアリールボロン酸若しくはアミノヘテロアリールボロン酸、及びそれらのエステルの製造方法であって、
【化１】
2016517897.tif 000030
［式中、下記記号
【化２】
2016517897.tif 000031
はアリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルから選択されるか、又は、もう一方のＲと一緒になって下式
【化３】
2016517897.tif 000032
（但し、Ｒ7はＨ又はＣ1〜Ｃ3アルキルである）の環を形成する。］
この方法は、式（Ｖ）のベンゾフェノンのジアルキルケタールと、
【化４】
2016517897.tif 000033
［但し、Ｒ1はＣ1〜Ｃ2アルキルであり、
Ｒ5及びＲ6はアリールである。］
式（ＩＩ）のブロモアミノアリール又はブロモアミノヘテロアリール化合物
【化５】
2016517897.tif 000034
［但し、下記記号
【化６】
2016517897.tif 000035
及びＲ2は先に定義したとおりである。］との間で縮合反応を行い、式（ＩＩＩ）の対応するブロモイミノ誘導体
【化７】
2016517897.tif 000036
［但し、下記記号、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は先に定義したとおりである。］
【化８】
2016517897.tif 000037
を得ることを含む製造方法。
【請求項２】
前記アリール基が、フェニル、ビフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヘテロアリール基が、ピリジニル又はピラジニル、好ましくはピリジニルから選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ2が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｖ）の前記ジアルキルケタール誘導体が、酸触媒の、任意選択的な存在下において、式Ｒ5Ｒ6Ｃ＝Ｏのケトンと、式ＨＣ（ＯＲ1）3のオルトギ酸トリアルキルとの反応によって得られることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ケトンがベンゾフェノンであることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記オルトギ酸トリアルキルが、オルトギ酸トリメチル又はオルトギ酸トリエチルであることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記ケトンが、１．５ｍｏｌ／ｌ〜３．５ｍｏｌ／ｌの濃度で使用されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記オルトギ酸トリアルキルが、式Ｒ5Ｒ6Ｃ＝Ｏのケトンに対して０．５〜３のモル比で、好ましくは式Ｒ5Ｒ6Ｃ＝Ｏのケトンに対して約１．５のモル比で使用されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記酸触媒が、硫酸、塩酸、パラトルエンスルホン酸一水和物、パラトルエンスルホン酸鉄塩などのスルホン酸類、又はＳｅｒｏｌｉｔｅ  Ｒｅｄ  Ｈ+などの酸性イオン交換樹脂、好ましくはパラトルエンスルホン酸一水和物から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記式Ｒ5Ｒ6Ｃ＝Ｏのケトンが、式Ｒ1−ＯＨのアルコール溶媒中、任意選択的な追加の非プロトン性有機溶媒の存在下で、式ＨＣ（ＯＲ1）3のオルトギ酸トリアルキルと反応されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応が、式Ｒ1−ＯＨのアルコール溶媒とトルエンの混合物中で行われることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルコール溶媒と前記トルエンの間の体積比が、３〜２であることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応が、４０〜１５０℃、好ましくは還流温度で行われることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記式Ｒ5Ｒ6Ｃ＝Ｏのケトンと、前記式（ＩＩ）のブロモアミノアリール若しくはブロモアミノヘテロアリール化合物との間のモル比が、０．７５〜２，好ましくは１〜１．２５であることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｖ）のベンゾフェノンのジアルキルケタールと、式（ＩＩ）のブロモアミノアリール若しくはブロモアミノヘテロアリール化合物との間の前記縮合反応が、有機溶媒中、好ましくは、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、及び／又はこれらの混合物から選択される非プロトン性溶媒中で、より好ましくはトルエン中で行われることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記縮合反応が、７０℃〜１４０℃、好ましくは１００℃〜１２０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）のブロモイミノ誘導体をメタル化し、式Ｂ（ＯＲ’）3の化合物により変換して、式（ＩＶ）の対応するボロン酸誘導体
【化９】
2016517897.tif 000038
［式中、下記記号、
【化１０】
2016517897.tif 000039
Ｒ2、Ｒ3及びＲ6は、先に定義したとおりであり、Ｒ’はＣ1〜Ｃ6アルキルである。］
を得ることを更に含む請求項１から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記メタル化反応が、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエンなどの飽和若しくは不飽和炭化水素、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの線状又は環状エーテル、及び／又はこれらの混合物から選択される非プロトン性有機溶媒中、好ましくは線状若しくは環状エーテル、より好ましくはテトラヒドロフラン若しくはメチルテトラヒドロフラン中で、有機リチウム化合物の存在下で行われることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記有機リチウム化合物がアルキルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウム又はｎ−ヘキシルリチウムであることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記リチウム化合物が、０．５ｍｏｌ／ｌ〜２．５ｍｏｌ／ｌの濃度、好ましくは約２．５ｍｏｌ／ｌの濃度で使用されることを特徴とする、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記式Ｂ（ＯＲ’）3の化合物が、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル又はホウ酸トリイソプロピル、好ましくはホウ酸トリイソプロピルであることを特徴とする、請求項１８から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記式Ｂ（ＯＲ’）3の化合物が、式（ＩＩＩ）のブロモイミノ誘導体に対して１．０〜１．５のモル比で使用されることを特徴とする、請求項１８から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記式Ｂ（ＯＲ’）3の化合物を、−５０℃〜−１００℃の温度で、１０分〜３時間、好ましくは０．５〜１．５時間反応させることを特徴とする、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記式（ＩＶ）の化合物を単離せず、酸性化して、式（Ｉａ）
【化１１】
2016517897.tif 000040
［式中、下記記号、
【化１２】
2016517897.tif 000041
及びＲ2は先に定義したとおりである。］
のアミノアリールボロン酸若しくはアミノヘテロアリールボロン酸、又はそれらの塩を得ることを特徴とする、請求項１８から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
式Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒは先に定義したとおりである。）のアルコールにより、式（Ｉａ）のアミノアリールボロン酸若しくはアミノヘテロアリールボロン酸、又はそれらの付加塩をエステル化し、式（Ｉ）のボロン酸エスエル
【化１３】
2016517897.tif 000042
を得ることを特徴とする、請求項１８から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記エステル化が、二相の水性溶媒／有機溶媒系で行われることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記有機溶媒が、トルエン、キシレン、Ｃ5〜Ｃ10の線状若しくは分岐状炭化水素、エーテル、及び／又はこれらの混合物から選択され、好ましくはトルエンであることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記水性溶媒と前記有機溶媒の間の体積比が、０．５〜１．５、好ましくは約１であることを特徴とする、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
式（Ｉ）のアミノアリールボロン酸及びアミノヘテロアリールボロン酸、並びにエステル類の製造方法における中間体としての、式（Ｖ）のジアルキルケタール誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のアミノアリールボロン酸及びそのエステル、並びにアミノヘテロアリールボロン酸及びそのエステルを、
【０００２】
【化１】
2016517897.tif 000003
【０００３】
式（Ｖ）のジアルキルケタールから出発して、
【０００４】
【化２】
2016517897.tif 000004
【０００５】
高収率で製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００６】
ボロン酸誘導体は、有機合成において、炭素−炭素結合の形成に広く使用されている。鈴木カップリングにおいて、アリールハライドと、アリールボレートエステル若しくはアリールボロン酸、又はビニルボレートエステル若しくはビニルボロン酸とを、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を用いてカップリングする（N. Miyaura, T. Yanagi and A. Suzuki, Synth. Commun. 1981, 11, 513（非特許文献１））。アリールトリフレートも効果的なカップリングパートナーである（T. Ohe, N. Miyaura and A. Suzuki, J. Org. Chem. 1993, 58, 2201（非特許文献２））。
【０００７】
ボロン酸誘導体は、天然物合成（P. Rocca et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7919（非特許文献３））中に、材料の合成（J. P. Sau;vage et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5125（非特許文献４））中に、ポリ（アリーレン）重合（T. I. Wallow et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7411（非特許文献５））中に、及びオリゴアレン液晶合成（J. W. Goodby et al. J. Mater. Chem. 1993, 3, 821（非特許文献６））中に使用されている。この種の化学の重要な１つの特徴は、一般に、ボロン酸が比較的非毒性であり、空気及び水分に安定な化合物であるということである。
【０００８】
有機アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸及びこれらの誘導体は、異なる合成経路：即ち、ビス（ピノコラト）ジボロン（Ｂ2ｐｉｎ2）とハロゲン化アリール若しくはハロゲン化ビニルとのクロスカップリング（宮浦ホウ素化反応）によって、又は、アリールリチウム若しくはアリールマグネシウム化合物のボロン酸トリアルキルエステルによる変換と、これに続く酸加水分解（T. Leermann, F. R. Leroux, F. Colobert, Org. Lett. 2011, 13, 4479-4481（非特許文献７））によって得ることができる。しかし、有機アリールボロン酸及び有機ヘテロアリールボロン酸を調製するための上記アプローチは、主に、使用される反応条件と相容れない幾つかの官能基の存在に関連したいくつかの制限が存在する。例えば、アミノ基の存在は、有機金属化合物の形成を妨げうる。従って、いくつかの合成戦略が、異なるアミノ保護基を用いるアミノアリールボロン酸及びエステル、並びにアミノヘテロアリールボロン酸及びエステルの調製に適用された。
【０００９】
米国特許出願公開２００８／２６９５２３号明細書（ＵＳ２００８／２６９５２３Ａ１、特許文献１）は、ブロモアミノアリール及びブロモアミノヘテロアリール基質をベンゾフェノンによりイミノ誘導体として保護する可能性を記載している。
【００１０】
別法として、中国特許出願公開第１０２３６７２６０号明細書（ＣＮ１０２３６７２６０Ａ（特許文献２））は、ブロモアミノヘテロアリール化合物のｔ−ブチルオキシカルボニル誘導体（ｔ−ＢＯＣ誘導体）を使用することの可能性を記載している。
【００１１】
更に、アミノ基は、触媒的水素添加によって除去することができる官能基であるＮ，Ｎ−ジベンジル誘導体として保護することもでき（米国特許第７１９６２１９号明細書（ＵＳ７１９６２１９Ｂ２、特許文献３））、又は、水分に対して不安定なＮ，Ｎ−トリメチルシリル誘導体として保護することもできる（Tetrahedron Lett. 2003, 44(42), 7719-7722（非特許文献８））。
【００１２】
残念ながら、上述したこれらの合成アプローチのスケールアップは、いくつかの重大な欠点を有している。これは、キログラムスケールで運転した場合、ＵＳ２００８／２６９５２３Ａ１（特許文献１）に記載された全収率（即ち３８〜６６％）を得ることは可能となっておらず、９０％よりも高い変換率を得るための非常に長い反応時間（数日）でも、非常に低い収率である（約２〜１０％）ためである。
【００１３】
ＵＳ２００８／２６９５２３Ａ１（特許文献１）に記載された事項の再現性の欠如に関連づけられる主な問題は、イミノ誘導体の形成による。実際に、上記特許出願の例１〜１０に記載されたベンゾフェノンと、アミノアリール又はアミノヘテロアリール誘導体との間の反応が非常に低い収率をもたらす。
【００１４】
水の存在、使用する触媒及び溶媒のような、他のパラメータがこの問題を解決するために考慮されている。具体的には、水の存在は、反応の平衡に負の影響を及ぼすので、イミノ誘導体の調製に重要であることが知られている。大スケールでの長い反応時間も、長時間の過酷な反応条件の適用が、明らかに分解を引き起こしうるので、低い／変化する収率を説明できる。
【００１５】
この予期しない挙動の理由は完全には明らかではないが、記載された方法の利益を犠牲にすることなく、大スケール（ｋｇ又はｍｔ）での適切な反応率を得るために、ＵＳ２００８／２６９５２３Ａ１（特許文献１）に記載された方法を改良することが必要とされた。
【００１６】
最後に、ＣＮ１０２３６７２６０Ａ（特許文献２）に記載された保護試薬であるジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートは、非常に毒性であり（吸入した場合致命的である）、可燃性であり、水分に対して不安定であることが知られており、これらは、この試薬を工業的使用に対して特に不適当なものにする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／２６９５２３号明細書
【特許文献２】中国特許出願公開第１０２３６７２６０号明細書
【特許文献３】米国特許第７１９６２１９号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】N. Miyaura, T. Yanagi and A. Suzuki, Synth. Commun. 1981, 11, 513
【非特許文献２】T. Ohe, N. Miyaura and A. Suzuki, J. Org. Chem. 1993, 58, 2201
【非特許文献３】P. Rocca et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7919
【非特許文献４】J. P. Sau;vage et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5125
【非特許文献５】T. I. Wallow et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7411
【非特許文献６】J. W. Goodby et al. J. Mater. Chem. 1993, 3, 821
【非特許文献７】T. Leermann, F. R. Leroux, F. Colobert, Org. Lett. 2011, 13, 4479-4481
【非特許文献８】Tetrahedron Lett. 2003, 44(42), 7719-7722
【非特許文献９】、Greene T. W. et al. Protecting groups in Organic synthesis, Wiley, Third Edition
【非特許文献１０】Brown H. C., Cole T.E. Organometallics 1983, 2, 1316-1319
【非特許文献１１】Seaman W. et al. J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 711-723
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
従って、非毒性であり、取り扱いが容易な試薬を使用する、大スケールで、高収率な、アミノアリール−及びアミノヘテロアリールボロン酸を製造する改良された方法を提供することが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
驚くことに、ブロモアミノアリール又はブロモアミノヘテロアリール化合物のイミノ誘導体であって、高収率で対応するボロン酸及びエステルを与えるイミノ誘導体を調製するための新規な合成アプローチを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の方法は、以下のスキームに開示される。
【００２２】
【化３】
2016517897.tif 000005
【００２３】
従って、本発明の目的は、式（Ｉ）のアミノアリールボロン酸及びアミノヘテロアリールボロン酸、並びにこれらのエステルを製造する方法である。
【００２４】
【化４】
2016517897.tif 000006
【００２５】
式中、下記記号はアリール又はヘテロアリール基を表し、
【００２６】
【化５】
2016517897.tif 000007
【００２７】
Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ2はＨである。
【００２８】
Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルから選択されるか、又は、他方のＲと一緒になって、下式の環を形成する。
【００２９】
【化６】
2016517897.tif 000008
【００３０】
式中、Ｒ7は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキルである。
【００３１】
前記方法は、式（Ｖ）のジアルキルケタールと、
【００３２】
【化７】
2016517897.tif 000009
【００３３】
（式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ2アルキルであり、
Ｒ5及びＲ6はアリールである。）
式（ＩＩ）のブロモアミノアリール又はブロモヘテロアリール化合物とを、
【００３４】
【化８】
2016517897.tif 000010
【００３５】
（式中、下記記号
【００３６】
【化９】
2016517897.tif 000011
【００３７】
及びＲ2は先に定義したとおりである。）
縮合反応させて式（ＩＩＩ）の対応するブロモイミノ誘導体を得ることを含む。
【００３８】
【化１０】
2016517897.tif 000012
【００３９】
（式中、下記記号
【００４０】
【化１１】
2016517897.tif 000013
【００４１】
及びＲ2、Ｒ5及びＲ6は先に定義したとおりである。）
【００４２】
本明細書で使用する、用語「Ｃ1〜Ｃ3アルキル」は、１から３の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、ｎ−プロピル及びイソプロピル、エチル並びにメチルを含む。用語「Ｃ1〜Ｃ2アルキル」は、１から２の炭素原子を有するアルキル基を意味し、エチル及びメチルを含む。
【００４３】
本発明による用語「アリール」は、芳香族炭素単環系（aromatic monocarbocyclic ring system）及び芳香族炭素多環系（aromatic polycarbocyclic ring system）をいい、多環系の個々の炭素環は、縮合していてもよく、又は、単結合を介して互いに結合していてもよい。適切なアリール基には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
本発明による用語「ヘテロアリール」は、４員から８員の単環式であって、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１以上のヘテロ原子からなるものをいう。適切なヘテロアリール基には、ピリジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラン、トリアゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
式（Ｖ）のジアルキルケタール誘導体は、当分野で周知の方法、例えば、Greene T. W.et al. Protecting groups in Organic synthesis, Wiley, Third Edition（非特許文献９）に記載された方法などに従って得ることができる。
【００４６】
典型的には、ジアルキルケタール誘導体は、式Ｒ5Ｒ6Ｃ＝Ｏのケトンを、任意選択的に酸触媒の存在下で、式ＨＣ（ＯＲ1）3のオルトギ酸トリアルキルと反応させて得ることができる。ここで、Ｒ1、Ｒ5及びＲ6は先に定義したとおりである。
【００４７】
本発明の実施形態によれば、任意選択的に酸触媒の存在下で、１．５ｍｏｌ／ｌ〜３．５ｍｏｌ／ｌ、好ましくは約２．５ｍｏｌ／ｌの濃度のケトン、好ましくはベンゾフェノンを、前記ケトンに対して１．０〜２．０のモル比、好ましくは前記ケトンに対して１．５のモル比のオルトギ酸トリアルキル、好ましくはオルトギ酸トリメチル若しくはオルトギ酸トリエチルと反応する。
【００４８】
当業者に公知の任意の酸化合物を酸触媒として使用することができる。酸触媒の例は、硫酸、塩酸、パラトルエンスルホン酸一水和物、パラトルエンスルホン酸鉄塩などのスルホン酸、又はＳｅｒｏｌｉｔ  Ｒｅｄ  Ｈ+などの酸性イオン交換樹脂である。
【００４９】
本発明による好ましい酸触媒は、パラトルエンスルホン酸一水和物である。
【００５０】
本発明の方法によれば、この反応は、有機溶媒、好ましくは式Ｒ1−ＯＨのアルコール性溶媒、又は溶媒の混交物中で、４０〜１５０℃、好ましくは還流温度において１〜５時間（ｈ）行われうる。
【００５１】
上記反応に使用される溶媒の混合物は、好ましくはアルコール性溶媒、より好ましくは式Ｒ1−ＯＨ（Ｒ1は先に定義したとおりである。）のアルコールと、線状、環状若しくは分枝状炭化水素、線状若しくは環状（ポリ）エーテル若しくはエステル、好ましくはトルエン、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はキシレンなどの有機溶媒との混合物である。
【００５２】
本発明の更に好ましい実施形態によれば、この保護反応は、３〜２の体積比の式Ｒ1−ＯＨのアルコール性溶媒とトルエンの混合物中で行われる。
【００５３】
本発明の式（Ｖ）のジアルキルケタール誘導体は、単離することができ、或いは、更に精製することなく次のステップで直接使用することもできる。好ましくは、前記誘導体を単離することなく、可能性として存在する未反応出発物質及び前記アルコール性溶媒を蒸留により除去した後、前記ジアルキルケタール誘導体を、式（ＩＩ）のブロモアミノアリール又はブロモアミノヘテロアリール化合物と直接に縮合する。
【００５４】
本発明によれば、前記ケトンと、前記式（ＩＩ）のブロモアミノアリール又はブロモアミノヘテロアリール化合物との間のモル比は、０．７５〜２、好ましくは１〜１．２５である。
【００５５】
本発明の実施形態によれば、縮合反応は、有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン及び／又はこれらの混合物から選択される非プロトン性溶媒中、７０℃〜１４０℃、好ましくは１００〜１２０℃の温度で行われる。
【００５６】
本発明のより好ましい実施形態によれば、前記縮合反応は、トルエン中、更に好ましくは６〜２４ｈで行われ、次いで反応混合物の全体積の３０％〜４０％の体積を蒸留により部分的に除去することで実施される。
【００５７】
このようにして得られた残渣は、沈澱、結晶化等のような当業者に周知の精製技術を用いて単離することができる。好ましくは、式（ＩＩＩ）のイミノ誘導体は、アルコール性溶媒、又は脂肪族炭化水素溶媒中、より好ましくはＣ1〜Ｃ4アルカノール、又はヘプタン、ヘキサン若しくはメチルシクロヘキサン、更に好ましくはメタノール又はヘプタン中で結晶化することによって単離される。
【００５８】
これらの新たな実験条件は、式（ＩＩＩ）のイミノ誘導体を高収率で得ることを可能にし、従って、この方法のスケールアップの問題、及び先に議論した低い変換率の問題を解決することを可能にする。
【００５９】
本発明の他の目的は、アミノアリールボロン酸及びアミノヘテロアリールボロン酸、並びにそれらのエステルの製造方法における中間体として、式（Ｖ）のジアルキルケタール誘導体を使用することである。
【００６０】
本発明の更に別の目的は、式（Ｉ）のアミノアリールボロン酸及びアミノヘテロアリールボロン酸、並びにそれらのエステルの製造方法であり、この方法は、式（ＩＩＩ）のブロモイミノ誘導体の金属化反応、及び、式Ｂ（ＯＲ’）3（式中、Ｒ’はＣ1〜Ｃ3アルキルである。）による変換によって、対応する式（ＩＶ）のボロン酸誘導体を得ることを更に含む。
【００６１】
【化１２】
2016517897.tif 000014
【００６２】
式（ＩＶ）において、下記記号、
【００６３】
【化１３】
2016517897.tif 000015
【００６４】
Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は先に定義したとおりである。
【００６５】
式（ＩＩＩ）のブロモイミノ誘導体は、文献に報告された従来の方法（例えば、ＵＳ２００８／２３６９５２３（特許文献１）、ＵＳ７１９６２１９Ｂ１（特許文献３）、Brown H.C., Cole T.E. Organometallics 1983, 2, 1316-1319（非特許文献１０）、Seaman W. et al. J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 711-723（非特許文献１１）参照）を用いて、対応するアミノアリールボロン酸及びアミノヘテロアリールボロン酸、並びにそれらのエステルへ変換することができる。
【００６６】
本発明の方法によれば、式（ＩＩＩ）のブロモイミノ誘導体を、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエンなどの飽和若しくは不飽和炭化水素、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの線状若しくは環状エーテル、及び／又はこれらの混合物から選択される非プロトン性有機溶媒中に溶解する。
【００６７】
好ましい溶媒は、任意選択的に飽和又は不飽和炭化水素との混合物中の、線状又は環状エーテルであり、より好ましくは、テトラヒドロフランである。
【００６８】
ハロゲン−金属交換に適切な条件は、−５０℃〜−１００℃の温度で、有機リチウム化合物、好ましくはアルキルリチウム化合物、より好ましくはｎ−ブチルリチウム又はｎ−ヘキシルリチウムを用いて得ることができる。
【００６９】
アルキルリチウム化合物は、好ましくは、１．５ｍｏｌ／ｌ〜３．５ｍｏｌ／ｌの濃度、好ましくは２．５ｍｏｌ／ｌの濃度で使用される。
【００７０】
反応混合物を、１５分〜４時間、好ましくは３０分〜１時間、前記温度で反応させる。
【００７１】
完全な変換が達成されたら、式Ｂ（ＯＲ’）3（式中、Ｒ’はＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル、より好ましくはイソプロピルである。）の化合物を、式（ＩＩＩ）のブロモイミノ誘導体に対して１．０〜１．５のモル比で反応混合物に添加する。
【００７２】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記添加の間に、０．５〜１．５時間の間、温度を−５０℃〜−１００℃に維持し、式（ＩＶ）の対応するボロン酸を得る。
【００７３】
別の実施形態では、化合物ＩＩＩを含有する混合物を、リチウム試薬の添加の前に式Ｂ（ＯＲ’）3の化合物と混合することができる。−５０℃〜−１００℃でのリチウム試薬の添加で、式（ＩＶ）のボロン酸が反応混合物中で直接に生成される。
【００７４】
好ましくは、前記式（ＩＶ）の化合物を、単離せず、イミノ基を脱保護して式（Ｉａ）の対応するアミノアリール又はアミノヘテロアリールボロン酸を得るために、引き続いて、酸性の後処理に付する。
【００７５】
【化１４】
2016517897.tif 000016
【００７６】
但し、式中、Ｒ3及びＲ4は両方とも水素であり、下記記号及びＲ2は先に定義したとおりである。
【００７７】
【化１５】
2016517897.tif 000017
【００７８】
好ましい実施形態によれば、前記酸性の後処理は、塩酸又は硫酸のような鉱酸を使用して、−５０℃〜３０℃の温度で実施される。
【００７９】
化合物（Ｉａ）は、遊離の塩基として又は反応混合物のｐＨに依存した塩化形態として単離することができ、好ましくは塩化形態で、より好ましくは硫酸塩又は塩酸塩の形態で単離することができる。
【００８０】
式（Ｉａ）の化合物又はその対応する付加塩を単離する場合、上記反応の副生成物として、出発物質である式Ｒ5Ｒ6Ｃ＝Ｏのケトンを回収することもでき、これは本発明の方法の更なる利点に相当することを指摘する必要がある。
【００８１】
所望であれば、式（Ｉａ）のボロン酸誘導体を、式Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒは先に定義したとおりである。）のアルコールでエステル化することにより、反応混合物から直接に式（Ｉ）の対応するエステルへ変換することができる。
【００８２】
典型的には、式（Ｉ）のボロン酸エステルは、７．０〜８．５のｐＨで、式（Ｉａ）のボロン酸と、式Ｒ−ＯＨのアルコール、好ましくはピナコール、１，２−エタンジオール及び１，４−ブタンジオールとを反応させることにより調製される。
【００８３】
前記アルコールは、好ましくは、式（ＩＩＩ）のブロモイミノ誘導体に対して０．８〜１．５のモル比で使用される。
【００８４】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記式（Ｉ）のボロン酸は、二相の水性溶媒／有機溶媒系（biphasic aqueous/organic system）に溶解される。ここで、前記有機溶媒は、トルエン、キシレン、Ｃ5〜Ｃ10線状若しくは分枝状炭化水素、エーテル、及び／又はこれらの混合物から選択され、好ましくはトルエンである。
【００８５】
前記水性溶媒と前記有機溶媒の間の体積比は、好ましくは、０．５から１．５、より好ましくは約１である。
【００８６】
アミノアリールボロン酸エステル又はアミノヘテロアリールボロン酸エステルは、沈澱、結晶化などの従来の精製技術によって単離でき、好ましくは非極性溶媒中での結晶化によって単離される。
【００８７】
適切な非極性溶媒の例は、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、好ましくはヘプタンなどの飽和若しくは不飽和炭化水素である。
【００８８】
以下の実施例は、例示を意図したものであり、決して本発明の範囲を制限することを意図したものではない。
【実施例】
【００８９】
（例Ａ）
【００９０】
【化１６】
2016517897.tif 000018
【００９１】
３−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの調製
ステップ１−  ベンゾフェノンとオルトギ酸トリメチルから、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製されるベンゾフェノンジメチルケタールとの反応による、３−ブロモ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−ベンゼナミン（化合物４）の調製
ケタールの形成：
１００ｋｇのベンゾフェノン（５５０モル）を、酸触媒（５ｍｏｌ％のｐ−トルエンスルホン酸一水和物）下、トルエン及びメタノール（１：３、５Ｌ／ｋｇベンゾフェノン）の環流混合物中で、１．５モル等量のオルトギ酸トリメチルで処理することによって、複数回で各々ジメチルケタールへ変換する。反応が完結したら、溶媒及び利用した試薬を、蒸留によって除去し、トルエンで置換する。得られた混合物に、１モル等量のブロモアニリンを添加する。この混合物を、変換が完了するまで（１２〜１８時間）環流し、部分的に濃縮する。形成された固体を濾過によって除去し、揮発物の主要部分が除去されるまで、引き続き蒸留を続ける。得られた濃縮溶液／溶融物へ、等量のメタノールを加え、冷却することにより生成物の結晶化を開始する。得られた懸濁液を１０℃で３０分攪拌し、続いて形成された固体を濾過により集める。この固体をメタノール（０．５Ｌ／ｋｇベンゾフェノン）で洗浄し、２５℃で一定の重量になるまで真空下で乾燥する。１５８ｋｇの化合物４を得る（４７０モル、ベンゾフェノンに対して８６％モル収率）。
【００９２】
ステップ２−  ３−ブロモ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−ベンゼナミン（化合物３）からの３−アミノフェニルボロン酸（化合物５）の調製
３−ブロモ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−ベンゼナミン（８０．０ｇ、０．２４モル）を、１．４等量のホウ酸トリイソプロピルと共に低温反応容器に充填し、テトラヒドロフランに溶解する。得られた溶液を不活性雰囲気下で−８０℃に冷却し、内部温度を維持しながら、１．３５等量のｎ−ブチルリチウムをｎ−ヘキサン溶液として添加する。完全な変換が達成されたら、反応混合物を希硫酸（１Ｍ）及びトルエンの混合物に加える。層を分離し、３−アミノフェニルボロン酸硫酸塩の水溶液を得る（分析結果としての収率：８５％）（＊ポイント１）。３−アミノフェニルボロン酸（化合物５）は、ｐＨ７．２（ＮａＯＨ３３％水溶液でｐＨを調整する）で、０．５Ｍの水溶液から０〜５℃の温度で沈澱することで得られる。濾過、及び４０℃で８時間、真空下で乾燥した後、２１．７ｇの化合物５を得た（０．１６モル、６６％モル収率）。
【００９３】
ステップ３−  例２の３−アミノフェニルボロン酸硫酸塩溶液からの３−アミノフェニルボロン酸ピナコレートエステル（２−（３−ブロモフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、化合物６）の調製
１Ｖのトルエンを３００ｇの３−アミノフェニルボロン酸硫酸塩溶液（先の例の＊ポイント１で得られ、約２０２ｍｍｏｌの生成物を含有するもの）に加え、攪拌下でこの混合物の最終ｐＨ値を３３％ＮａＯＨで８．０に調整した。１等量のピナコールを添加し、得られた反応混合物を、変換が完結するまで攪拌下で室温に維持した。有機相を分離し、真空下で残渣となるまで蒸発させた。１Ｖのヘプタンを加え、得られたスラリーを攪拌下で２０〜２５℃に１時間維持し、沈澱を得る。この沈澱を濾過で回収し、真空下（２００ｍｍＨｇ）、４０℃で８時間乾燥して３６．５ｇの化合物６を得た（１６９ｍｍｏｌ、８４％収率）。
【００９４】
ベンゾフェノンからの全モル収率（中間化合物５の単離をせず）：６１％。
【００９５】
（例Ｂ〜Ｇ）
例Ａ（ステップ１〜３）に詳述したのと同じ実験条件を使用して、例Ｂ〜Ｈに詳述した化合物も調製した。得られた収率を表１にまとめる。
【００９６】
【表１】
2016517897.tif 000019
【００９７】
（例Ｂ）
【００９８】
【化１７】
2016517897.tif 000020
【００９９】
４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの調製
【０１００】
（例Ｃ）
【０１０１】
【化１８】
2016517897.tif 000021
【０１０２】
２−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの調製
【０１０３】
（例Ｄ）
【０１０４】
【化１９】
2016517897.tif 000022
【０１０５】
３−アミノ，４−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステルの調製
【０１０６】
（例Ｅ）
【０１０７】
【化２０】
2016517897.tif 000023
【０１０８】
４−アミノ，３−メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルの調製
【０１０９】
（例Ｆ）
【０１１０】
【化２１】
2016517897.tif 000024
【０１１１】
６−アミノ，３−ピリジニルボロン酸ピナコールエステルの調製
【０１１２】
（例Ｇ）
【０１１３】
【化２２】
2016517897.tif 000025
【０１１４】
４−アミノ，３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステルの調製
【０１１５】
【表２】
2016517897.tif 000026
【０１１６】
【表３】
2016517897.tif 000027
【０１１７】
【表４】
2016517897.tif 000028
【０１１８】
【表５】
2016517897.tif 000029
【０１１９】
比較例：ＵＳ２００８／０２６９５２３（特許文献１）の例１に従った３−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの調製
３８ｋｇ（２２１モル）の３−ブロモアニリン、４０ｋｇ（２２１モル）のベンゾフェノン及び２．１ｋｇ（０．０５等量）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の、トルエン中の混合物を環流下で１５０時間環流し、これにより水を共沸により除去する。ようやくに得られた固体物質を濾過し、蒸留により濾液からトルエンを除去する。残渣を、冷却下でメタノールをゆっくり添加することにより結晶化させる。結晶を吸引し、トルエンで洗浄して真空下で乾燥する。このようにして調整した固体は、保護されたアミン、ベンズヒドロリリデン−（３−ブロモ−フェニル）−アミン（benzhydryliden-3-(bromo-phenyl)-amine）である。収量：３７．５ｋｇ（１１３モル、５１％）。
【０１２０】
４７２ｇ（１．４モル）のベンズヒドリリデン−（３−ブロモ−フェニル）−アミンを３．４７ｋｇの乾燥ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却する。この温度で、４２０ｇ（１．５４モル）の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液をゆっくり加える。この混合物を、継続的に６０分攪拌し、次いで−８５℃に冷却する。１７６ｇ（１．６７モル）のホウ酸トリメチルをゆっくり添加する。この混合物を再度６０分攪拌し、次いで−１０℃に暖まるまで放置し、次いで１．１８ｋｇのトルエンの相で覆われた、３．１４ｋｇの水中で２２９ｇの９６％硫酸により調製した溶液に注ぐ。この混合物を１時間攪拌する。相の分離を完了した後、水相を４．７２ｋｇの新鮮なトルエンの層で覆い、１９９．４ｇ（１．６９モル）のピナコールを添加する。１．３０ｋｇの１０％水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、ｐＨ値を約８．５に設定する。この混合物を、１２時間激しく攪拌し、次いで、再度層の分離を行う。有機相から、溶媒の大部分を１００〜１１０ｍｂａｒで除去する。残渣を−５℃に冷却する。これによって得られた固体物質を吸引により除き、洗浄して、真空下で乾燥する。このようにして、３−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルの無色結晶を得る。収量２１０ｇ（０．９５モル。６９％）。総収率３５％。
【国際調査報告】
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