(57)【要約】  本願発明は、一般的に、コルチコステロイド医薬組成物、及びその製造方法に関する。
2016520656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの脂肪酸エステル及び少なくとも１つのコルチコステロイドを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記脂肪酸エステルが、プロピレングリコールエステル及びグリセリルエステルから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノエステルである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノエンタンテート（propylene glycol monoenthantate）、プロピレングリコールジエンタンテート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールモノペラルゴネート、プロピレングリコールジペラルゴネート、プロピレングリコールモノカプレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールモノウンデシレート、プロピレングリコールジウンデシレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノトリデシレート、プロピレングリコールジトリデシレート、プロピレングリコールモノミリステート、プロピレングリコールジミリステート、プロピレングリコールモノパルミトレート、プロピレングリコールジパルミトレート、プロピレングリコールモノオレート、プロピレングリコールジオレート、プロピレングリコールモノリノレート、プロピレングリコールジリノレート、プロピレングリコールモノリノレネート、及びプロピレングリコールジリノレネートから選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノカプレート及びプロピレングリコールモノラウレートから選択される、請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノカプリレートである、請求項１〜５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノラウレートである、請求項１〜５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記脂肪酸エステルが、グリセリルモノエンタンテート、グリセリルジエンタンテート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルジカプリレート、グリセリルモノペラルゴネート、グリセリルジペラルゴネート、グリセリルモノカプレート、グリセリルジカプレート、グリセリルモノウンデシレート、グリセリルジウンデシレート、グリセリルモノラウレート、グリセリルジラウレート、グリセリルモノトリデシレート、グリセリルジトリデシレート、グリセリルモノミリステート、グリセリルジミリステート、グリセリルモノパルミトレート、グリセリルジパルミトレート、グリセリルモノオレート、グリセリルジオレート、グリセリルモノリノレート、グリセリルジリノレート、グリセリルモノリノレネート、及びグリセリルジリノレネートから選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
アルコール、ヒマシ油、３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ]−１−プロパンスルホネート、コレステロールＮＦ、コール酸、クエン酸、３−シクロヘキセン−１−メタノール、無水アルコール、デオキシコール酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジイソプロパノールアミン（１：９）、アジピン酸ジイソプロピル、α４−ジメチル−ａ−（４−メチル−３−ペンテニル）、エトキシジグリコール、エトキシル化アルコール、エチルアルコール、エチレングリコール、脂肪アルコールシトレート、グリセリン、１−ヘキサデカノール、１，２，６−ヘキサントリオール、ヘキシレングリコール、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、レシチン、鉱油、２−メチル−１,３−プロパンジオール、オレイルアルコール、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール７０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン１５−ステアリルエーテル、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、水酸化カリウム、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、プロピルエチレングリコール４、ネオペンチルアルコール、ＳＤアルコール４０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンステアレート、タウロデオキシコール酸、トリアセチン、トリエチレングリコール、トリメチレングリコール、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテート、及び水から選択される、少なくとも１つの溶媒をさらに含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
エトキシジグリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、及び水から選択される、少なくとも１つの溶媒をさらに含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記コルチコステロイドが、アクロベート（aclovate）、アルクロメタゾンジプロピオネート、アムシナフェル（amcinafel）、アムシナフィド、アムシノニド、アリストコルトＡ（aristocort Ａ）、強化ジプロピオン酸 ベタメタゾン、ベクラメタゾン、ベクロプメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾン ベンゾエート、ベタメタゾン １７−ベンゾエート、ベタメタゾン ジプロピオネート、ベタメタゾンリン酸及び酢酸ナトリウム、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾン１７−バレレート、クロロプレドニゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾン（clobetasone propionate）、クロコルテロン（clocortelone）、コルドラン（cordran）、コルチコステロン、コルチゾール、コルチゾールアセテート、コルチゾールシピオネート、コルチゾールリン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウムコルチゾール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルトドキソン（cortodoxone）、シクロコルト（cyclocort）、デフラザコルト、デフルプレドネート（defluprednate）、デスシノロン（descinolone）、デソニド、デソウェン（desowen）、デソキシメタゾン（desoximetasone）、デソキシコルチコステロンアセテート、デソキシコルチコステロンピバレート、１１−デソキシコルチゾール、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ジクロリゾン、ジフロラゾンジアセテート、ジヒドロキシコルチゾン、ジプロレン（diprolen）、ジプロレン（diprolene）、 ジプロゾン（diprosone）、ベタメタゾンのエステル、フロロン（florone）、フルセトニド（flucetonide）、フルクロロニド（flucloronide）、フルコルトロン（flucortolone）、フルドロコルチゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルメタロン（flumethalone）、フルメタゾン、フルメタゾンピバレート、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニドアセテート、フルオシノニド、フルオラメトロン（fluorametholone）、フルオロコルチゾン、フルペロロン（fluperolone）、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルロアンドレノロンアセトニド、プロピオン酸フルチカゾン、フプレドニゾロン（fuprednisolone）、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハログ（halog）、ヒドロコルタメート（hydrocortamate）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンバレレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ケナログ、リデックス（lidex）、ロコルド（locold）、ロコルテン（locorten）、マキシフロル（maxiflor）、メドリゾン、メプレドニゾン（meprednisone）、メチルプレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、メチルプレドニゾン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾロンコハク酸ナトリウム、プレドニゾロンテビュテート、プレドニゾン、プソルコン（psorcon）、シナラル（synalar）、テモベート（temovate）、テトラヒドロコルチゾール、トピコルト（topicort）、トピコルトＬＰ、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンジアセテート、トリアムシノロンヘキサコトニド、トリデシロ��（tridesilone）、バリゾン（valisone）、及びウエストコルト（westcort）から選択される、請求項１〜１０の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記コルチコステロイドが、ベタメタゾンジプロピオネート、クロベタゾールプロピオネート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、及びトリアムシノロンアセトニドから選択される、請求項１〜１０の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン又は酢酸ヒドロコルチゾンである、請求項１〜１０の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記コルチコステロイドが、０．２５〜４．５％ w/wで溶解される、請求項１〜１３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が局所製剤である、請求項１〜１４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記局所製剤が、クリーム、ゲル、液体及び軟膏から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
エチレングリコール、フルクトース、グリセロール、乳酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビタン、ソルビトール、テトラエチレングリコール、トリエチレングリコール、及びビタミンＢから選択される、少なくとも１つの保湿剤をさらに含む、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記保湿剤が乳酸である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つのコルチコステロイドを、脂肪酸エステルに溶解することを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項２０】
前記脂肪酸エステルが、プロピレングリコールエステル及びグリセリルエステルから選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノエステルである、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノエンタンテート、プロピレングリコールジエンタンテート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールモノペラルゴネート、プロピレングリコールジペラルゴネート、プロピレングリコールモノカプレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールモノウンデシレート、プロピレングリコールジウンデシレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノトリデシレート、プロピレングリコールジトリデシレート、プロピレングリコールモノミリステート、プロピレングリコールジミリステート、プロピレングリコールモノパルミトレート、プロピレングリコールジパルミトレート、プロピレングリコールモノオレート、プロピレングリコールジオレート、プロピレングリコールモノリノレート、プロピレングリコールジリノレート、プロピレングリコールモノリノレネート、及びプロピレングリコールジリノレネートから選択される、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノカプレート及びプロピレングリコールモノラウレートから選択される、請求項１９〜２２の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノカプリレートである、請求項１９〜２３の何れか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノラウレートである、請求項１９〜２３の何れか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記脂肪酸エステルが、グリセリルモノエンタンテート、グリセリルジエンタンテート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルジカプリレート、グリセリルモノペラルゴネート、グリセリルジペラルゴネート、グリセリルモノカプレート、グリセリルジカプレート、グリセリルモノウンデシレート、グリセリルジウンデシレート、グリセリルモノラウレート、グリセリルジラウレート、グリセリルモノトリデシレート、グリセリルジトリデシレート、グリセリルモノミリステート、グリセリルジミリステート、グリセリルモノパルミトレート、グリセリルジパルミトレート、グリセリルモノオレート、グリセリルジオレート、グリセリルモノリノレート、グリセリルジリノレート、グリセリルモノリノレネート、及びグリセリルジリノレネートから選択される、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２７】
アルコール、ヒマシ油、３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ]−１−プロパンスルホネート、コレステロールＮＦ、コール酸、クエン酸、３−シクロヘキセン−１−メタノール、無水アルコール、デオキシコール酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジイソプロパノールアミン（１：９）、アジピン酸ジイソプロピル、α４−ジメチル−ａ−（４−メチル−３−ペンテニル）、エトキシジグリコール、エトキシル化アルコール、エチルアルコール、エチレングリコール、脂肪アルコールシトレート、グリセリン、１−ヘキサデカノール、１，２，６−ヘキサントリオール、ヘキシレングリコール、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、レシチン、鉱油、２−メチル−１,３−プロパンジオール、オレイルアルコール、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール７０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン１５−ステアリルエーテル、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、水酸化カリウム、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、プロピルエチレングリコール４、ネオペンチルアルコール、ＳＤアルコール４０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンステアレート、タウロデオキシコール酸、トリアセチン、トリエチレングリコール、トリメチレングリコール、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテート、及び水から選択される、少なくとも１つの溶媒をさらに含む、請求項１９〜２６の何れか１項に記載の方法。
【請求項２８】
エトキシジグリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、及び水から選択される、少なくとも１つの溶媒をさらに含む、請求項１９〜２６の何れか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記コルチコステロイドが、アクロベート（aclovate）、アルクロメタゾンジプロピオネート、アムシナフェル（amcinafel）、アムシナフィド、アムシノニド、アリストコルトＡ（aristocort Ａ）、強化ジプロピオン酸 ベタメタゾン、ベクラメタゾン、ベクロプメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾン ベンゾエート、ベタメタゾン １７−ベンゾエート、ベタメタゾン ジプロピオネート、ベタメタゾンリン酸及び酢酸ナトリウム、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾン１７−バレレート、クロロプレドニゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、 クロコルテロン（clocortelone）、コルドラン（cordran）、コルチコステロン、コルチゾール、コルチゾールアセテート、コルチゾールシピオネート、コルチゾールリン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウムコルチゾール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルトドキソン（cortodoxone）、シクロコルト（cyclocort）、デフラザコルト、デフルプレドネート（defluprednate）、デスシノロン（descinolone）、デソニド、デソウェン（desowen）、デソキシメタゾン（desoximetasone）、デソキシコルチコステロンアセテート、デソキシコルチコステロンピバレート、１１−デソキシコルチゾール、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ジクロリゾン、ジフロラゾンジアセテート、ジヒドロキシコルチゾン、ジプロレン（diprolen）、ジプロレン（diprolene）、ジプロゾン（diprosone）、ベタメタゾンのエステル、フロロン（florone）、フルセトニド（flucetonide）、フルクロロニド（flucloronide）、フルコルトロン（flucortolone）、フルドロコルチゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルメタロン（flumethalone）、フルメタゾン、フルメタゾンピバレート、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニドアセテート、フルオシノニド、フルオラメトロン（fluorametholone）、フルオロコルチゾン、フルペロロン（fluperolone）、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルロアンドレノロンアセトニド、プロピオン酸フルチカゾン、フプレドニゾロン（fuprednisolone）、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハログ（halog）、ヒドロコルタメート（hydrocortamate）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンバレレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ケナログ、リデックス（lidex）、ロコルド（locold）、ロコルテン（locorten）、マキシフロル（maxiflor）、メドリゾン、メプレドニゾン（meprednisone）、メチルプレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、メチルプレドニゾン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾロンコハク酸ナトリウム、プレドニゾロンテビュテート、プレドニゾン、プソルコン（psorcon）、シナラル（synalar）、テモベート（temovate）、テトラヒドロコルチゾール、トピコルト（topicort）、トピコルトＬＰ、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセテート、トリアムシノロンヘキサコトニド、トリデシロン（tridesilone）、バリ���ン（valisone）、及びウエストコルト（westcort）から選択される、請求項１９〜２８の何れか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記コルチコステロイドが、ベタメタゾンジプロピオネート、クロベタゾールプロピオネート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、及びトリアムシノロンアセトニドから選択される、請求項１９〜２８の何れか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン又は酢酸ヒドロコルチゾンである、請求項１９〜２８の何れか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記コルチコステロイドが、完全に溶解される、請求項１９〜３１の何れか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記コルチコステロイドが、０．２５〜４．５％ w/wで溶解される、請求項１９〜３２の何れか１項に記載の方法。
【請求項３４】
エトキシジグリコール、プロピレングリコール及びそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１つの溶媒をさらに含む、請求項１〜１８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
エトキシジグリコール、プロピレングリコール及びそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１つの溶媒をさらに含む、請求項１９〜３３の何れか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に関する相互参照
本願は、２０１３年６月３日に提出された米国特許仮出願第６１／８３０，５３１号に対する優先権を主張し、そしてコルチコステロイド組成物に関する特許を受ける権利を有する。上記特許出願の内容は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本願発明は、コルチコステロイド医薬組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
コルチコステロイドは、多くの医薬的に許容できる溶媒において溶解度を制限し、そしてしばしばそれらの溶解の限度以上の濃度で懸濁液として調製される。外用剤へのステロイドの懸濁は、生物学的利用能を低め、そして貯蔵に基づいて、懸濁された薬物の粒度の変化につながり、これが、次に、高い可変性の生物学的利用能を引き起す可能性がある。従って、局所ステロイドの改善された溶解度を有し、及び／又は典型的な市販の製品の濃度レベルでステロイドを完全に溶解することができる医薬的に適切な溶媒及び系が必要とされる。
【０００４】
明細書の背景セクションに包含される情報は、単に技術的参照の目的のために包含され、そして特許請求の範囲に定義されるような本願発明の範囲が制限される主題として見なされるべきではない。
【発明の概要】
【０００５】
本願発明は、少なくとも１つの脂肪酸エステル及び少なくとも１つのコルチコステロイドを含む医薬組成物に関する。脂肪酸エステルは、プロピレングリコールモノエステル又はジエステル、例えばプロピレングリコールモノカプリレート又はプロピレングリコールモノラウレート、又はグリセリルモノエステル又はジエステルである。医薬組成物はまた、溶媒、例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル、へキシレングリコール、プロピレングリコール又は水も含むことができる。
【０００６】
医薬組成物の製造方法は、少なくとも１つの脂肪酸エステルに、少なくとも１つのコルチコステロイドを溶解することを包含する。
【０００７】
この概要は、下記詳細な記載にさらに記載される、簡略化された形での概念の選択を紹介するために提供される。この概要は、請求される主題の主要な特徴又は本質的な特徴を特定することを意図するものではなく、請求される主題の範囲を制限するために使用されることを意図するものでもない。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、プロピレングリコール及びプロピレングリコールモノカプリレート、又はプロピレングリコール、プロピレングリコールモノカプリレート、及びエトキシジグリコールの混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度を示す。
【図２】図２は、プロピレングリコール及びプロピレングリコールモノラウレートの混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度を示す。
【図３】図３は、エトキシジグリコール及びプロピレングリコールモノカプリレートの混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度を示す。
【図４】図４は、プロピレングリコール及びプロピレングリコールモノカプリレート、又はプロピレングリコール、プロピレングリコールモノカプリレート、及びエトキシジグリコールの混合物におけるトリアムシノロンアセトニドの溶解度を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
本願発明は、コルチコステロイド医薬組成物、及びその製造方法を提供する。医薬組成物は、コルチコステロイド及び脂肪酸エステルを含む。特定の態様によれば、脂肪酸エステルは、任意には、他の成分と組み合わせて、これまで知られている溶媒、組成物及び組み合わせに比較して、驚くべき高い濃度でコルチコステロイドを溶解する。種々の態様によれば、コルチコステロイドの溶解度は、脂肪酸エステル及び任意には、他の成分と組み合わされる場合、予測外に上昇する。
【００１０】
前記組成物及び方法は、すべての既知組成物及び方法に比較して、高められた生物学的利用能及びより一貫した送達される薬物レベルの点で改善された生物学的利用能、より信頼できる処理、及び貯蔵に基づいての薬物粒子の熟成（すなわち、成長する粒度）の低減又は排除を可能にする。
【００１１】
コルチコステロイド：
現在開示される医薬組成物は、１又は２以上のコルチコステロイドを含む。
【００１２】
コルチコステロイドの例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：アクロベート（aclovate）、アルクロメタゾンジプロピオネート、アムシナフェル（amcinafel）、アムシナフィド、アムシノニド、アリストコルトＡ（aristocort Ａ）、強化ジプロピオン酸 ベタメタゾン、ベクラメタゾン、ベクロプメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾン ベンゾエート、ベタメタゾン １７−ベンゾエート、ベタメタゾン ジプロピオネート、ベタメタゾンリン酸及び酢酸ナトリウム、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾン１７−バレレート、クロロプレドニゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾン、クロコルテロン（clocortelone）、コルドラン（cordran）、コルチコステロン、コルチゾール、コルチゾールアセテート、コルチゾールシピオネート、コルチゾールリン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウムコルチゾール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルトドキソン（cortodoxone）、シクロコルト（cyclocort）、デフラザコルト、デフルプレドネート（defluprednate）、デスシノロン（descinolone）、デソニド、デソウェン（desowen）、デソキシメタゾン（desoximetasone）、デソキシコルチコステロンアセテート、デソキシコルチコステロンピバレート、１１−デソキシコルチゾール、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ジクロリゾン、ジフロラゾンジアセテート、ジヒドロキシコルチゾン、ジプロレン（diprolen）、ジプロレン（diprolene）、 ジプロゾン（diprosone）、ベタメタゾンのエステル、フロロン（florone）、フルセトニド（flucetonide）、フルクロロニド（flucloronide）、フルコルトロン（flucortolone）、フルドロコルチゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルメタロン（flumethalone）、フルメタゾン、フルメタゾンピバレート、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニドアセテート、フルオシノニド、フルオラメトロン（fluorametholone）、フルオロコルチゾン、フルペロロン（fluperolone）、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルロアンドレノロンアセトニド、プロピオン酸フルチカゾン、フプレドニゾロン（fuprednisolone）、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハログ（halog）、ヒドロコルタメート（hydrocortamate）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンバレレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ケナログ、リデックス（lidex）、ロコルド（locold）、ロコルテン（locorten）、マキシフロル（maxiflor）、メドリゾン、メプレドニゾン（meprednisone）、メチルプレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、メチルプレドニゾン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾロンコハク酸ナトリウム、プレドニゾロンテビュテート、プレドニゾン、プソルコン（psorcon）、シナラル（synalar）、テモベート（temovate）、テトラヒドロコルチゾール、トピコルト（topicort）、トピコルトＬＰ、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンジアセテート、トリアムシノロンヘキサコトニド、トリデシロン（tridesilone）、バリゾン（valisone）、及びウエストコルト（westcort）。任意の単一のコルチコステロイドが、別々に、又は任意の他のコルチコステロイド又は複数のコルチコステロイドと組み合わせて使用され得ることが理解されるであろう。
【００１３】
１つの態様によれば、コルチコステロイドは、ベタメタゾンジプロピオネートである。別の態様によれば、コルチコステロイドは、プロピオン酸クロベタゾールである。別の態様によれば、コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。さらに別の態様によれば、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンである。さらに別の態様によれば、コルチコステロイドは、酪酸ヒドロコルチゾンである。さらに別の態様によれば、コルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニドである。
【００１４】
脂肪酸エステル：
現在開示される医薬組成物は、１又は２以上の脂肪酸エステルを含むことができる。
【００１５】
脂肪酸エステルは、アルコール、及び下記一般式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2016520656.tif 000003
【００１７】
で表される、１又は２以上の脂肪酸の組み合わせから製造される。
【００１８】
アルコールのヒドロキシル酸素が、アルコールと脂肪酸との間で水を放出し、そしてエステル結合を生じる反応下で、脂肪酸のカルボキシル炭素と結合を形成する。
【００１９】
脂肪酸エステルの脂肪酸は、飽和であっても又は不飽和であっても良い。脂肪酸エステル中の飽和脂肪酸は次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：エタン酸（enthantic acid）（７個の炭素原子）、カプリル酸（８個の炭素原子）、ペラルゴン酸（９個の炭素原子）、カプリン酸（１０個の炭素原子）、ウンデシル酸（１１個の炭素原子）、ラウリン酸（１２個の炭素原子）、トリデシル酸（１３個の炭素原子）及びミリスチン酸（14個の炭素原子）。脂肪酸エステル中の不飽和脂肪酸は、パルミトレイン酸(16:1(Δ9))、オレイン酸(18:1(Δ9))、リノール酸(18:2(Δ9,12))及びリノレン酸(18:3(Δ9,12,15))を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００２０】
脂肪酸エステルは、室温で液体又は固体であり得る。それらの融解温度は、脂肪酸又は酸成分の炭素鎖長及び飽和のレベルに、少なくとも部分的に基づいている。長鎖脂肪酸及びその対応する脂肪酸エステルの融点は、鎖中への二重結合の導入により低下する傾向がある。
【００２１】
プロピレングリコールエステル：
１つの実施態様によれば、脂肪酸エステルは、プロピレングリコールエステルである。
【００２２】
プロピレングリコールエステルは、プロピレングリコール及び１つの脂肪酸（プロピレングリコールモノエステル）又は２つの脂肪酸（プロピレングリコールジエステル）の組み合わせから製造されるエステルである。プロピレングリコールジエステル中の脂肪酸成分は、同じであっても、又は異なっていても良い。プロピレングリコールモノエステルにおいては、プロピレングリコールの１つのヒドロキシル基で置換される脂肪酸が、次の式（III ）で示されるように、１つのエステル結合を生じる。プロピレングリコールジエステルの場合、プロピレングリコールの両ヒドロキシル基で置換される２つの脂肪酸が、次の式（IV）で示されるように、２つのエステル結合を生じる：
【００２３】
【化２】
2016520656.tif 000004
【００２４】
プロピレングリコールエステルにおける脂肪酸成分は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：エタン酸（enthantic acid）、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、及びリノレン酸。
【００２５】
プロピレングリコールモノエステルの例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：プロピレングリコールモノエンタンテート（propylene glycol monoenthantate）、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノエンタンテート、プロピレングリコールモノカプレート、プロピレングリコールモノウンデシレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノトリデシレート、プロピレングリコールモノミリステート、プロピレングリコールモノパルミトレート、プロピレングリコールモノレート、プロピレングリコールモノリノレート、プロピレングリコールモノリノレネート。
【００２６】
プロピレングリコールジエステルの例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：プロピレングリコールジエンタンテート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジペラルゴネート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジウンデシレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジトリデシレート、プロピレングリコールジミリスチン、プロピレングリコールジパルミトレート、プロピレングリコールジレート、プロピレングリコールジリノレート、プロピレングリコールジリノレネート。プロピレングリコールジエステルの他の例は、任意の２つの異なった脂肪酸のジエステル、例えばカプリル酸及びカプリン酸のプロピレングリコールジエステル、カプリル酸及びラウリン酸のプロピレングリコールジエステル、及びカプリン酸及びラウリン酸のプロピレングリコールジエステルを包含する。
【００２７】
１つの実施態様によれば、プロピレングリコールエステルは、プロピレングリコールモノカプリレートである。別の実施態様によれば、プロピレングリコールエステルは、プロピレングリコールモノラウレートである。
【００２８】
市販のプロピレングリコール脂肪酸エステルは、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：プロピレングリコールモノカプリレート(Capmul 908P, Capmul PG-8 NF, Abitec)、プロピレングリコールジカプリレート(Nikkol Sefsol 228, Nikko)、プロピレングリコールジペラルゴネート、プロピレングリコールカプリレートカプレート(LABRAFAC PG, Gattefosse)、プロピレングリコールジカプレート(Captex 100, Abitec)、プロピレングリコールジカプリレートジカプレート(Captex 200, Abitec)、プロピレングリコールモノラウレート(Capmul PG-12 EP/NF, Abitec)、プロピレングリコールジラウレート(Capmul PG-2L EP/NF, Abitec)、及びプロピレングリコールミリステート。
【００２９】
グリセリルエステル：
１つの実施態様によれば、脂肪酸エステルは、グリセリルエステルである。
【００３０】
グリセリルエステルは、グリセロール及び１つの脂肪酸（グリセリルモノエステル、又はモノアシルグリセロール）、２種の脂肪酸（グリセリルジエステル、又はジアシルグリセロール）、又は３種の脂肪酸（グリセリルトリエステル、又はトリアシルグリセロール）の組み合わせから生成されるエステルである。グリセリルジエステル又はトリエステル中の脂肪酸成分は、同じであっても又は異なっていても良い。グリセロールの１つのヒドロキシル基で置換される脂肪酸は、下記式（VI）で表されるように、１つのエステル結合を生じる。グリセロールの２つのヒドロキシル基で置換される脂肪酸は、下記式（VII ）で表されるように、２つのエステル結合を生じ、そしてグリセロールの３つのヒドロキシル基で置換される脂肪酸は、下記式（VIII）で表されるように、３つのエステル結合を生じる：
【００３１】
【化３】
2016520656.tif 000005
【００３２】
グリセリルエステルにおける脂肪酸成分は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：エタン酸（ethantic acid）、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、及びリノレン酸。
【００３３】
グリセリルモノエステルの例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：グリセリルモノエタンテート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノペラルゴネート、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノウンデシレート、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノトリデシレート、グリセリルモノミリステート、グリセリルモノパルミトレート、グリセリルモノオレート、グリセリルモノリノレート、及びグリセリルモノリノレネート。
【００３４】
グリセリルジエステルの例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：グリセリルジエタンテート、グリセリルジカプリレート、グリセリルジペラルゴネート、グリセリルジカプレート、グリセリルジウンデシレート、グリセリルジラウレート、グリセリルジトリデシレート、グリセリルジミリステート、グリセリルジパルミトレート、グリセリルジオレート、グリセリルジリノレート、及びグリセリルジリノレネート。グリセリルジエステルの他の例は、任意の２種の異なった脂肪酸のジエステル、例えばカプリル酸及びカプリル酸のグリセリルジエステル、カプリル酸及びラウリン酸のグリセリルジエステル、及びカプリン酸及びラウリン酸のグリセリルジエステルを包含する。
【００３５】
グリセリルトリエステルの例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：グリセリルトリエタンテート、グリセリルトリカプリレート、グリセリルトリペラルゴネート、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリウンデシレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリトリデシレート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミトレート、グリセリルトリオレート、グリセリルトリリノレート、及びグリセリルトリリノレネート。グリセリルトリエステルの他の例は、脂肪酸の任意の組み合わせのトリエステル、例えばカプリル酸、カプリン酸及びラウリン酸のグリセリルトリエステルを包含する。
【００３６】
市販のグリセリル脂肪酸エステルは、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：グリセリルモノカプリレート(Capmul 708G, Capmul MCM C8, Capmul MCM C8 EP, Abitec)、グリセリルモノカプレート(Capmul MCM C10, Abitec)及びグリセリルカプリレート/カプレート(Capmul MCM NF, Campul MCM EP, Abitec)。
【００３７】
組成物溶媒成分：
医薬組成物は、コルチコステロイド溶媒として作用することができる１又は２以上の成分を含むことができる。１つの実施態様によれば、脂肪酸エステルは、任意には、１又は２以上の追加の脂肪酸エステルと組み合わせて、コルチコステロイド溶媒として作用する。別の実施態様によれば、脂肪酸エステルは、任意には、１又は２以上の医薬的に許容できる溶媒と組み合わせて、コルチコステロイド溶媒として作用する。別の実施態様によれば、脂肪酸エステルは、任意には、１又は２以上の追加の脂肪酸エステル及び１又は２以上の医薬的に許容できる溶媒と組み合わせて、コルチコステロイド溶媒として作用する。
【００３８】
１又は２以上の追加の脂肪酸エステルと組み合わせての脂肪酸エステルは、複数のプロピレングリコールエステル；複数のプロピレングリコールモノエステル；複数のプロピレングリコールジエステル；及び１又は２以上のプロピレングリコールモノエステル及び１又は２以上のプロピレングリコールジエステルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３９】
他の脂肪酸エステルの組み合わせは、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：複数のグリセリルエステル;複数のグリセリルモノエステル；複数のグリセリルジエステル；複数のグリセリルトリエステル；１又は２以上のグリセリルモノエステル及び１又は２以上のグリセリルジエステル；１又は２以上のグリセリルジエステル及び１又は２以上のグリセリルトリエステル；１又は２以上のグリセリルモノエステル及び１又は２以上のグリセリルトリエステル；及び１又は２以上のグリセリルモノエステル及び１又は２以上のグリセリルジエステル及び１又は２以上のグリセリルトリエステル。
【００４０】
さらなる脂肪酸エステルの組み合わせは、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：プロピレングリコール モノカプリレート及びプロピレングリコール ジカプリレート；プロピレングリコール モノカプリレート及びプロピレングリコール モノカプレート；プロピレングリコール モノカプリレート及びプロピレングリコール ジカプレート；プロピレングリコール モノカプリレート及びグリセリル モノカプリレート；プロピレングリコール モノカプリレート及びグリセリル ジカプリレート；プロピレングリコール モノカプリレート及びグリセリル モノカプレート；プロピレングリコール モノカプリレート及びグリセリル ジカプレート；プロピレングリコール モノカプリレート及びプロピレングリコール モノラウレート；プロピレングリコール モノカプリレート及びプロピレングリコール ジラウレート；プロピレングリコール モノカプリレート及びグリセリル モノラウレート；プロピレングリコール モノカプリレート及びグリセリル ジラウレート；プロピレングリコール ジカプリレート 及び プロピレングリコール モノカプレート; プロピレングリコール ジカプリレート及びプロピレングリコール ジカプレート；プロピレングリコール ジカプリレート及びグリセリル モノカプリレート；プロピレングリコール ジカプリレート及びグリセリル ジカプリレート；プロピレングリコール ジカプリレート及びグリセリル モノカプレート；プロピレングリコール ジカプリレート及びグリセリル ジカプレート；プロピレングリコール ジカプリレート及びプロピレングリコール モノラウレート；プロピレングリコール ジカプリレート及びプロピレングリコール ジラウレート；プロピレングリコール ジカプリレート及びグリセリル モノラウレート；及び プロピレングリコール ジカプリレート及びグリセリル ジラウレート。
【００４１】
さらなる脂肪酸エステルの組み合わせは、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：プロピレングリコール モノカプレート及びプロピレングリコール ジカプリレート；プロピレングリコール モノカプレート及びプロピレングリコール ジカプレート；プロピレングリコール モノカプレート及びグリセリルモノカプリレート；プロピレングリコール モノカプレート及びグリセリルジカプリレート；プロピレングリコール モノカプレート及びグリセリル モノカプレート；プロピレングリコール モノカプレート及びグリセリル ジカプレート；プロピレングリコール モノカプレート及びプロピレングリコール モノラウレート；プロピレングリコール モノカプレート及びプロピレングリコール ジラウレート；プロピレングリコール モノカプレート及びグリセリル モノラウレート；プロピレングリコール モノカプレート及びグリセリル ジラウレート；プロピレングリコール ジカプレート及びプロピレングリコール モノカプレート；プロピレングリコール ジカプレート及びグリセリルモノカプリレート；プロピレングリコール ジカプレート及びグリセリルジカプリレート；プロピレングリコール ジカプレート及びグリセリル モノカプレート；プロピレングリコール ジカプレート及びグリセリル ジカプレート；プロピレングリコール ジカプレート及びプロピレングリコール モノラウレート；プロピレングリコール ジカプレート及びプロピレングリコール ジラウレート；プロピレングリコール ジカプレート及びグリセリル モノラウレート；及び プロピレングリコール ジカプレート及びグリセリル ジラウレート。
【００４２】
脂肪酸エステルが任意には、１又は２以上の医薬的に許容される溶媒と組み合わされる場合、その１又は２以上の医薬的に許容される溶媒は、何れの組み合わせでも存在することができる。医薬的に許容される溶媒の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：アルコール、ヒマシ油、３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ]−１−プロパンスルホネート、コレステロールＮＦ、コール酸、クエン酸、３−シクロヘキセン−１−メタノール、無水アルコール、デオキシコール酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジイソプロパノールアミン（１：９）、アジピン酸ジイソプロピル、α４−ジメチル−ａ−（４−メチル−３−ペンテニル）、エトキシジグリコール、エトキシル化アルコール、エチルアルコール、エチレングリコール、脂肪アルコールシトレート、グリセリン、１−ヘキサデカノール、１，２，６−ヘキサントリオール、ヘキシレングリコール、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、レシチン、鉱油、２−メチル−１,３−プロパンジオール、オレイルアルコール、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール７０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン１５−ステアリルエーテル、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、水酸化カリウム、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、プロピルエチレングリコール４、ネオペンチルアルコール、ＳＤアルコール４０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンステアレート、タウロデオキシコール酸、トリアセチン、トリエチレングリコール、トリメチレングリコール、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテート、及び水。
【００４３】
１つの実施態様によれば、１又は２以上の医薬的に許容できる溶媒は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、へキシレングリコール、プロピレングリコール、及び水から選択される。１つの実施態様によれば、医薬的に許容できる溶媒は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。別の実施態様によれば、医薬的に許容される溶媒は、へキシレングリコールである。別の実施態様によれば、医薬的に許容される溶媒は、プロピレングリコールである。別の実施態様によれば、医薬的に許容される溶媒は、水である。別の実施態様によれば、１又は２以上の医薬的に許容される溶媒は、ベンジルアルコール、グリセリン、ジメチルイソソルビド及びプロピレンカーボネートから選択され得る。ある実施態様によれば、医薬的に許容される溶媒は、ベンジルアルコールである。ある実施態様によれば、医薬的に許容される溶媒は、グリセリンである。ある実施態様によれば、医薬的に許容される溶媒は、イソソルビドである。ある実施態様によれば、医薬的に許容される溶媒は、プロピレンカーボネートである。
【００４４】
コルチコステロイド溶媒として作用できる１又は２以上の成分が任意のコルチコステロイドと共に使用され得る。コルチコステロイド溶媒として作用できる脂肪酸エステルは、医薬的に許容できる溶媒が使用される任意の用途に使用され得る。
【００４５】
コルチコステロイドの溶解度
Ａ．脂肪酸エステルにおける溶解度
コルチコステロイドは、現在開示される脂肪酸エステルに、部分的に又は完全に溶解することができる。コルチコステロイドは、任意の％（w/w）で脂肪酸エステルに溶解することができる。１つの実施態様によれば、コルチコステロイドは、０．２５％ w/w−４．５％ w/wで、脂肪酸エステルに溶解できる。１つの実施態様によれば、コルチコステロイドは、０．２５％ w/w以上で、脂肪酸エステルに溶解できる。別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、０．５％ w/w以上で溶解できる。別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、０．７５％ w/w以上で溶解できる。さらに別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、１．０％ w/w以上で溶解できる。さらに別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、２．０％ w/w以上で溶解できる。さらに別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、３．０％ w/w以上で溶解できる。さらに別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、４．０％ w/w以上で溶解できる。
【００４６】
１つの実施態様によれば、コルチコステロイドは、５％ w/w未満で脂肪酸エステルに溶解できる。別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、４．０％ w/w未満で溶解できる。別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、３．０％ w/w未満で溶解できる。さらに別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、２．０％ w/w未満で溶解できる。さらに別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、１．０％ w/w未満で溶解できる。さらに別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、０．７５％ w/w未満で溶解できる。さらに別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、０．５％ w/w未満で溶解できる。
【００４７】
コルチコステロイドが、医薬的に許容できる溶媒、例えばイソプロピルミリステートにおいてよりも脂肪酸エステルにおいて、より溶解できることは予想外である。表１及び実施例１に記載されるように、医薬的に許容できる溶媒、例えばイソプロピルミリステートにおいてよりも、脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールモノカプリレートにおいて、より溶解できるコルチコステロイドの例は、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、及びトリアムシノロンアセトニドを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４８】
コルチコステロイドは、医薬的に許容できる溶媒、例えばイソプロピルミリステートにおいてよりも、脂肪酸エステルにおいて任意の数倍以上、より溶解できる。１つの実施態様によれば、コルチコステロイドは、イソプロピルミリステートにおいてよりも脂肪酸エステルにおいて、５倍以上、溶解できる。別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、イソプロピルミリステートにおいてよりも脂肪酸エステルにおいて、１０倍以上、溶解できる。別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、イソプロピルミリステートにおいてよりも脂肪酸エステルにおいて、１５倍以上、溶解できる。さらに別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、イソプロピルミリステートにおいてよりも脂肪酸エステルにおいて、２０倍以上、溶解できる。さらに別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、イソプロピルミリステートにおいてよりも脂肪酸エステルにおいて、２５倍以上、溶解できる。さらなる実施態様によれば、コルチコステロイドは、イソプロピルミリステートにおいてよりも脂肪酸エステルにおいて、３０倍以上、溶解できる。
【００４９】
１つの実施態様によれば、コルチコステロイドは、イソプロピルミリステートにおいてよりも脂肪酸エステルにおいて３０倍未満、溶解できる。別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、イソプロピルミリステートにおいてよりも脂肪酸エステルにおいて２５倍未満、溶解できる。別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、イソプロピルミリステートにおいてよりも脂肪酸エステルにおいて２０倍未満、溶解できる。さらに別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、イソプロピルミリステートにおいてよりも脂肪酸エステルにおいて１５倍未満、溶解できる。さらに別の実施態様によれば、コルチコステロイドは、イソプロピルミリステートにおいてよりも脂肪酸エステルにおいて１０倍未満、溶解できる。
【００５０】
作用の機構又はモードに制限されるものではないが、脂肪酸エステルは、それらの水混和性及び極性性質のために、コルチコステロイドのための溶媒として作用することができる。プロピレングリコールモノエステルは、プロピレングリコール上の遊離ヒドロキシル基の極性寄与のためにコルチコステロイドのための溶媒として作用することができる。アルコールと脂肪酸との間のエステル結合への遊離ヒドロキシル基の近接がまた、プロピレングリコールモノエステルの溶媒性質に寄与することができる。さらに、エステル結合は単独で、任意のプロピレングリコールエステルの溶媒性質に寄与することができる。グリセリルジエステル及びグリセリルモノエステルは、グリセロール上のそれぞれ１又は２つの遊離ヒドロキシル基の極性寄与のために、コルチコステロイドのための溶媒として作用することができる。アルコールと脂肪酸との間のエステル結合（又は複数の結合）への遊離ヒドロキシル基（又は複数の基）の近接がまた、グリセリルエステル及びジエステルの溶媒性質に寄与することができる。さらに、エステル結合は単独で、任意のエステルの溶解性質に寄与することができる。
【００５１】
Ｂ．溶媒成分における溶解度
コルチコステロイドは、コルチコステロイド溶媒として作用することができる組成物成分に部分的に又は完全に溶解することができる。
【００５２】
各コルチコステロイドは、所定の溶媒において所定の溶解度を有する。複数の溶媒が組み合わされる場合、それらの２種の溶媒がお互い独立して作用するであろうことは一般的であり、そして予想される。例えば、同じ割合での２種の溶媒から成る組み合わせ溶媒におけるコルチコステロイドの溶解度が単独での各溶媒における溶解度のほぼ平均であろうことは一般的であり、そして予想される。複数の溶媒が組み合わされる場合、不良な溶媒が、２種の溶媒が組み合わされる場合、良好な溶媒の溶媒性質に対する希釈又は干渉効果を有することもまた一般的であり、そして予想される。例えば、コルチコステロイドは、単独で各溶媒における溶解度の平均よりも、等しい割合での２種の溶媒から成る組み合わせ溶媒においては、低い溶解度であることが一般的であり、そして予想される。
【００５３】
コルチコステロイドが、単独での各成分においてよりも、溶媒の混合物において、より溶解できることは、予想外である。図１に示され、そして実施例２に記載されるように、５０：５０、７５：２５及び９０：１０の各比でのプロピレングリコール：プロピレングリコールモノカプリレート溶媒混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度は、プロピレングリコール単独においてよりも高い。１２：４：８、１２：６：６、１２：８：４、１２：９：３及び１２：１２：０の各比でのエトキシグリコール：プロピレングリコール：プロピレングリコールモノカプリレート溶媒混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度は、プロピレングリコール単独においてよりも高い。それらの結果は、プロピレングリコール及びプロピレングリコールモノカプリレートの組み合わせ；及びエトキシジグリコール、プロピレングリコール及びプロピレングリコールモノカプリレートの組み合わせにおけるヒドロコルチゾンの予測されるよりも高い溶解度を実証する。
【００５４】
溶媒成分の混合物におけるコルチコステロイドの予測外の溶解度のさらなる例は、図２及び実施例３に提供される。それぞれ、５０：５０及び７５：２５の比でのプロピレングリコール：プロピレングリコールモノラウレート溶媒混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度は、単独のプロピレングリコールにおいてよりも高かった。それらの結果は、プロピレングリコール及びプロピレングリコールモノラウレートの組み合わせにおけるヒドロコルチゾンの予想以上の高い溶解度を実証する。
【００５５】
溶媒成分の混合物におけるコルチコステロイドの予想外の溶解度のさらなる例は、図４及び実証例５に提供される。それぞれ、２５：７５、５０：５０、７５：２５及び９０：１０の比でのプロピレングリコール：プロピレングリコールモノカプリレート溶媒混合物におけるトリアムシノロンアセトニドの溶解度は、単独のプロピレングリコールにおけるものよりも高かった。追加の例として、それぞれ、１２：３：９、１２：６：６、１２：９：３及び１２：１２：０の比でのエトキシジグリコール：プロピレングリコール：プロピレングリコールモノカプリレート溶媒混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度は、単独のプロピレングリコールにおいてよりも高い。それらの結果は、プロピレングリコール及びプロピレングリコールモノカプリレートの組み合わせにおける；及びエトキシジグリコール、プロピレングリコール及びプロピレングリコールモノカプリレートの組み合わせにおけるトリアムシノロンアセトニドの予想以上の高い溶解度を実証する。
【００５６】
所定の溶媒におけるコルチコステロイドの溶解度は、水は不良なコルチコステロイド溶媒であることが知られているので、溶媒への水の添加に基づいて改善することはまた予想外である。実施例６及び表８に記載されるように、精製水及びエトキシグリコールにおけるヒドロコルチゾンの溶解度は、単独でのエトキシジグリコールにおいてよりも高い。ヒドロコルチゾンはまた、プロピレングリコールモノカプリレートのみにおいてよりも、プロピレングリコールモノカプリレート及び精製水において、より溶解できる。ヒドロコルチゾンはまた、エトキシジグリコール：プロピレングリコールモノカプリレート：プロピレングリコール溶媒混合物（精製水を含む）においてが、その混合物単独においてよりも、より溶解できる。
【００５７】
脂肪酸エステルは、溶媒成分の混合物において、１又は２以上の医薬的に許容される溶媒と共に組み合わされる場合、溶媒性質を保持することができる。脂肪酸エステルと医薬的に許容される溶媒との組み合わせは、医薬的に許容される溶媒単独に比較して、コルチコステロイド溶媒性質を改善することができる。脂肪酸エステル及び医薬的に許容できる溶媒の混合物と、別の溶媒、例えば別の医薬的に許容できる溶媒との組み合わせは、個々の医薬的に許容される溶媒のいずれか又は両者に比較して、混合物の溶媒性質をさらに高める。医薬的に許容できる溶媒は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、又は水であり得る。
【００５８】
脂肪酸エステルは、製剤中の任意の賦形剤と適合することができる。
【００５９】
製剤：
現在開示される医薬組成物は、製剤下で提供され得る。製剤は、注射用製剤であり得る。注射用製剤は、皮膚、下層組織又は身体の任意の他の領域中に注射され得る液体であり得る。注射用製剤は、水性ベース又は溶媒ベースであり得る。注射用製剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１８７，６４０号に記載されるように、溶解されたポリマー／コポリマー又は液体ポリマー／コポリマー、例えばポリグリコリド、ポリラクチド及びカプロラクトンを含むことができる。
【００６０】
製剤は、局所製剤であり得る。例えば、局所製剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Osborne, Pharmaceutical Technology 32(10), 66-74 (2008)、及び Buhseら, Int. J. Pharma. 295, 101-112 (2005)に記載される、液体、エマルジョン、半固体又はコロイド状懸濁液の形で存在することができる。局所製剤の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：クリーム、エマルション、発泡体、ゲル、液体、ローション、ミスト、軟膏、ペースト、シャンプー、シャンプー懸濁液、溶液、スプレー、及びの懸濁液、そしてそれらは、上記Osborne及びBuhseらに記載されている。
【００６１】
局所製剤は、次の多くの要因（但し、それらだけには制限されない）に基づいて選択され得る：製剤が適用される位置、治療されるべき条件、所望のコルチコステロイド効力、所望のコルチコステロイド浸透性、及び製剤により提供される所望の水和。
【００６２】
種々の態様によれば、製剤はクリームである。クリームは、粘性液体又は半固体エマルジョンであり得、そして２０％以上の水及び揮発物、及び／又は５０％未満の炭化水素、ワックス、又はポリエチレングリコールを含むことができる。クリームは、連続相として水と共に水中油クリーム又は連続相として油と共に油中水クリームの何れかである。クリームは、油相及び水相の他に乳化剤を含むことができる。油相は、ワセリン及び脂肪アルコール、例えばセチル又はステアリルアルコールから構成され得る。水性相は、体積で油相を越え、そして保湿剤を含むことができる。乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両性界面活性剤であり得る。１又は２以上の脂肪酸エステルを含むクリームの種々の特異的実施態様が、実施例７−１０に記載されている。
【００６３】
種々の態様によれば、製剤は発泡体である。発泡体は、液体又は固体内でのガスの分散であり得る。局所適用のための発泡体は、エマルジョンと共に加圧ガスをパッケージすることにより形成され得；容器からの放出の際、ガスがエマルジョン内にトラップされる。
【００６４】
種々の態様によれば、製剤はゲルである。ゲルは、懸濁された粒子を含むことができる、半固体溶液又はコロイド状分散体であり得る。ゲルは、室温で固体であり得るが、しかし皮膚上で溶融する。ゲルは水性又はアルコール性ビヒクルを含むことができる。ゲルはまた、ゲル化剤、例えば澱粉、セルロース誘導体、カルボマー、マグネシウム−アルミニウムシリケート、キサンタンガム、コロイド状シリカ、アルミニウム又は亜鉛石鹸を含むことができる。ゲル化剤は、剛性を提供することができるゲル様構造体を形成するために架橋することができる。架橋は、ｐＨ依存性であり得る。ゲルはまた、分散成分、例えばゲル形成剤を助けるために、分散剤、例えばアルコール又はグリセリンを含むことができる。他方では又はさらに、構成成分は、機械的混合又は滴定により分散され得る。１又は２以上の脂肪酸エステルを含むゲルの種々の特定の実施態様が、実施例１１及び１２に記載されている。
【００６５】
種々の態様によれば、製剤は、ローションである。ローションは、水性ビヒクル及び５０％以上の水及び揮発物を含む液体エマルジョンであり得る。ローションは、ニュートン又は偽可塑性流動挙動性を示すことができる。皮膚にこする場合、ローションは、清涼感を伴って急速に蒸発することができる。ローションは、活性医薬剤の皮膚との接触の維持を助けるための剤を含むことができる。１又は２以上の脂肪酸エステルを含むローションの種々の特定の実施態様が、実施例１１及び１２に記載されている。
【００６６】
種々の態様によれば、製剤は軟膏である。軟膏は半固体懸濁液又はエマルジョンであり、そして中〜高い粘度を有することができる。軟膏は、２０％未満の水及び揮発物を含むことができ、そして５０％以上の炭化水素、ワックス又はポリエチレングリコールを含むことができる。軟膏は水和することができ、そして軟膏は閉塞することができる。軟膏は、蒸発することができず、又は皮膚上にこすりつける場合、吸収され得る。軟膏は、皮膚中へのコルチコステロイドの侵入を増強することができる。１又は２以上の脂肪酸エステルを含む軟膏の種々の特定の実施態様が、実施例１３及び１４に記載されている。
【００６７】
種々の態様によれば、製剤はペーストである。ペーストは、脂肪ビヒクルに微細に分散された高い割合（すなわち、２０−５０％）の固体を含む半固体であり得る。ペーストは、皮膚に良く付着し、そして保護層を形成することができる。
【００６８】
種々の態様によれば、製剤はシャンプーである。シャンプーは、液体石鹸又は界面活性剤であり得る。シャンプーは、毛髪及び頭皮を洗浄するために使用され得、そしてコルチコステロイドのためのビヒクルとして使用され得る。
【００６９】
種々の態様によれば、製剤は、シャンプー懸濁液である。シャンプー懸濁液は、１又は２以上の固体、すなわち液体ビヒクルに分散される不溶性物質を含む液体石鹸又は界面活性剤であり得る。シャンプー懸濁液は、毛髪及び頭皮を洗浄するために使用され得、そしてコルチコステロイドのためのビヒクルとして使用され得る。
【００７０】
種々の態様によれば、製剤は、溶液である。溶液は、適切なビヒクルに溶解される少なくとも１つの溶質（固体、液体又は気体）の透明で均質な液体分子分散液であり得る。溶液は、水性成分、アルコール性成分、及び／又はゲル化剤を含むことができる。
【００７１】
種々の態様によれば、製剤は懸濁液である。懸濁液は、水性又はアルコール性液体ビヒクルに懸濁された固体を含む二相液体系であり得る。
【００７２】
製剤中の成分
Ａ．脂肪酸エステル
製剤は、上記のように、脂肪酸を含むことができる。１つの実施態様によれば、製剤は、１％ w/w−４０％ w/wで脂肪酸エステルを含む。別の実施態様によれば、製剤は、１％ w/w−３０％ w/wで脂肪酸エステルを含む。別の実施態様によれば、製剤は、２％ w/w−２０％ w/wで脂肪酸エステルを含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、２％ w/w−１２％ w/wで脂肪酸エステルを含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、３％ w/w−１２％ w/wで脂肪酸エステルを含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、２％ w/w−１０％ w/wで脂肪酸エステルを含む。
【００７３】
１つの実施態様によれば、製剤は、１％ w/w以上で、脂肪酸エステルを含む。別の実施態様によれば、製剤は、５％ w/w以上で、脂肪酸エステルを含む。別の実施態様によれば、製剤は、１０％ w/w以上で、脂肪酸エステルを含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、１５％ w/w以上で、脂肪酸エステルを含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、２０％ w/w以上で、脂肪酸エステルを含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、３０％ w/w以上で、脂肪酸エステルを含む。
【００７４】
１つの実施態様によれば、製剤は、４０％ w/w未満で、脂肪酸エステルを含む。別の実施態様によれば、製剤は、３０％ w/w未満で、脂肪酸エステルを含む。別の実施態様によれば、製剤は、２０％ w/w未満で、脂肪酸エステルを含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、１５％ w/w未満で、脂肪酸エステルを含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、１０％ w/w未満で、脂肪酸エステルを含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、５％ w/w未満で、脂肪酸エステルを含む。
【００７５】
Ｂ．医薬的に許容される溶媒
製剤は、上記のように、医薬的に許容できる溶媒を含むことができる。１つの実施態様によれば、製剤は、１％ w/w−４０％ w/wで、医薬的に許容できる溶媒を含む。別の実施態様によれば、製剤は、１％ w/w−３０％ w/wで、医薬的に許容できる溶媒を含む。別の実施態様によれば、製剤は、２％ w/w−２５％ w/wで、医薬的に許容できる溶媒を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、３％ w/w−２０％ w/wで、医薬的に許容できる溶媒を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、５％ w/w−１２％ w/wで、医薬的に許容できる溶媒を含む。
【００７６】
１つの実施態様によれば、製剤は、１％ w/w以上で、医薬的に許容される溶媒を含む。別の実施態様によれば、製剤は、５％ w/w以上で、医薬的に許容される溶媒を含む。別の実施態様によれば、製剤は、１０％ w/w以上で、医薬的に許容される溶媒を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、１５％ w/w以上で、医薬的に許容される溶媒を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、２０％ w/w以上で、医薬的に許容される溶媒を含む。さらなる実施態様によれば、製剤は、３０％ w/w以上で、医薬的に許容される溶媒を含む。
【００７７】
１つの実施態様によれば、製剤は、４０％ w/w未満で、医薬的に許容される溶媒を含む。別の実施態様によれば、製剤は、３０％ w/w未満で、医薬的に許容される溶媒を含む。別の実施態様によれば、製剤は、２０％ w/w未満で、医薬的に許容される溶媒を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、１５％ w/w未満で、医薬的に許容される溶媒を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、１０％ w/w未満で、医薬的に許容される溶媒を含む。さらなる実施態様によれば、製剤は、５％ w/w未満で、医薬的に許容される溶媒を含む。
【００７８】
Ｃ．溶媒成分の混合物
製剤は、上記のように、コルチコステロイド溶媒として作用することができる複数の成分を含むことができる。溶媒成分は、製剤に添加される前に、組み合わされ得るか、又は成分は、製剤の製造方法において組み合わされ得る。
【００７９】
コルチコステロイド溶媒として作用することができる各成分は、別の成分に対して任意の量で存在することができる。１つの実施態様によれば、１つの溶媒成分：別の溶媒成分の比（ｗ：ｗ）は、１：０である。別の実施態様によれば、１つの溶媒成分：別の溶媒成分の比（ｗ：ｗ）は、１：０．１−１：５である。別の実施態様によれば、１つの溶媒成分：別の溶媒成分の比（ｗ：ｗ）は、１：０．３−１：４である。さらに別の実施態様によれば、１つの溶媒成分：別の溶媒成分の比（ｗ：ｗ）は、１：０．３７５−１：３．７５である。
【００８０】
１つの実施態様によれば、１つの溶媒成分：２種の他の溶媒成分の組み合わせの比（ｗ：ｗ）は、１：０．５−１：７．５である。別の実施態様によれば、別の溶媒成分：２種の他の溶媒成分の組み合わせの比（ｗ：ｗ）は、１：１−１：６である。別の溶媒成分：２種の他の溶媒成分の組み合わせの比（ｗ：ｗ）は、１：１．５−１：５．５である。
【００８１】
１つの実施態様によれば、製剤は、２％ w/w−５０％ w/wで、コルチコステロイド溶媒として作用することができる複数の成分（「コルチコステロイド溶媒混合物」）を含む。別の実施態様によれば、製剤は、３％ w/w−３０％ w/wで、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。別の実施態様によれば、製剤は、３％ w/w−２５％ w/wで、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、３％ w/w−６０％ w/wで、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、４％ w/w−４０％ w/wで、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。さらなる実施態様によれば、製剤は、５％ w/w−３０％ w/wで、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。
【００８２】
１つの実施態様によれば、製剤は、２％ w/w以上で、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。別の実施態様によれば、製剤は、５％ w/w以上で、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。別の実施態様によれば、製剤は、１０％ w/w以上で、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、２０％ w/w以上で、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、３０％ w/w以上で、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。さらなる実施態様によれば、製剤は、４０％ w/w以上で、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。
【００８３】
１つの実施態様によれば、製剤は、６０％ w/w未満で、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。別の実施態様によれば、製剤は、５０％ w/w未満で、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。別の実施態様によれば、製剤は、４０％ w/w未満で、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、３０％ w/w未満で、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、２０％ w/w未満で、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。さらなる実施態様によれば、製剤は、１０％ w/w未満で、コルチコステロイド溶媒混合物を含む。
【００８４】
コルチコステロイド溶媒として作用することができる各成分は、別の成分に対して任意の量で存在することができる。１つの実施態様によれば、１つの溶媒成分：別の溶媒成分の比（ｗ：ｗ）は、１：０である。別の実施態様によれば、１つの溶媒成分：別の溶媒成分の比（ｗ：ｗ）は、１：０．１−１：５である。別の実施態様によれば、１つの溶媒成分：別の溶媒成分の比（ｗ：ｗ）は、１：０．３−１：４である。さらに別の実施態様によれば、１つの溶媒成分：別の溶媒成分の比（ｗ：ｗ）は、１：０．３７５−１：３．７５である。
【００８５】
１つの実施態様によれば、１つの溶媒成分：２種の他の溶媒成分の組み合わせの比（ｗ：ｗ）は、１：０．５−１：７．５である。別の実施態様によれば、別の溶媒成分：２種の他の溶媒成分の組み合わせの比（ｗ：ｗ）は、１：１−１：６である。別の溶媒成分：２種の他の溶媒成分の組み合わせの比（ｗ：ｗ）は、１：１．５−１：５．５である。
【００８６】
Ｄ．コルチコステロイド
製剤はまた、上記のように、１又は２以上のコルチコステロイドを含むことができる。１つの実施態様によれば、製剤は、０．００１％ w/w−５％ w/wで、１又は２以上のコルチコステロイドを含む。別の実施態様によれば、製剤は、０．００５％ w/w−３％ w/wで、１又は２以上のコルチコステロイドを含む。別の実施態様によれば、製剤は、０．００１％ w/w−２．５％ w/wで、１又は２以上のコルチコステロイドを含む。
【００８７】
１つの実施態様によれば、製剤は、０．００１％ w/w以上で、１又は２以上のコルチコステロイドを含む。別の実施態様によれば、製剤は、０．０１％ w/w以上で、１又は２以上のコルチコステロイドを含む。別の実施態様によれば、製剤は、０．０５％ w/w以上で、１又は２以上のコルチコステロイドを含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、０．１％ w/w以上で、１又は２以上のコルチコステロイドを含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、０．５％ w/w以上で、１又は２以上のコルチコステロイドを含む。さらなる実施態様によれば、製剤は、１％ w/w以上で、１又は２以上のコルチコステロイドを含む。
【００８８】
１つの実施態様によれば、製剤は、５％ w/w未満で、１又は２以上のコルチコステロイドを含む。別の実施態様によれば、製剤は、３％ w/w未満で、１又は２以上のコルチコステロイドを含む。別の実施態様によれば、製剤は、１％ w/w未満で、１又は２以上のコルチコステロイドを含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、０．５％ w/w未満で、１又は２以上のコルチコステロイドを含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、０．１％ w/w未満で、１又は２以上のコルチコステロイドを含む。
【００８９】
Ｅ．浸透増強剤
局所製剤は、１又は２以上の浸透増強剤を含むことができる。１つの実施態様によれば、１又は２以上の浸透増強剤は、皮膚を通しての１又は２以上のコルチコステロイドの浸透を増強する。別の実施態様によれば、１又は２以上の浸透増強剤は、皮膚のバリア抵抗性を可逆的に低めることにより、浸透を増強する。別の実施態様によれば、１又は２以上の浸透増強剤は、角質層の透過性を高めることにより浸透性を増強する。
【００９０】
適切な浸透増強剤の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：
アルコール、アルカノール、アルカノン、例えばベンジルアルコール、デカノール、エタノール、オクタノール、及びプロパノール; アミド及び他の窒素化合物、例えばジエタノールアミン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノールアミン、１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、トリエタノールアミン、及び尿素；アジピン酸ジイソプロピル；ジメチルイソソルビド；他のもの、例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びジエチレングリコールモノメチルエーテル；脂肪酸、例えばラウリン酸、オレイン酸、及び吉草酸; 脂肪酸エステル、例えばエチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、及びメチルプロピオネート；有機酸、例えばクエン酸、サリチル酸、サリチレート、及びコハク酸；ポリオール及びそのエステル、例えばブタンジオール、エチレングリコール、グリセロール、 １、２、６−ヘキサントリオール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、 及びプロピレングリコール; ピロリドン、例えば ２−ピロリドン；１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、例えば1-n-ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン（ラウロカプラム）；スルホキシド、例えばデシルメチルスルホキシド及びジメチルスルホキシド；界面活性剤、例えば塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、レシチン、ポロキサマー(231、 182、 184)、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びTween (20、 40、 60、 80)；及びテルペン。
【００９１】
Ｆ．保湿剤
局所製剤は、１又は２以上の保湿剤を含むことができる。１つの実施態様によれば、１又は２以上の保湿剤は、それらの吸湿性のために、保水性を促進する湿潤剤である。１つの実施態様によれば、保湿剤は、皮膚に対して水を保持し、結果的に、製剤は完全に乾燥も又はドライダウンもしない。作用様式の任意の機構に限定されるものではないが、保湿剤は、水はコルチコステロイド溶解度を高めることができるので、保湿性を促進することにより、コルチコステロイドの溶解度を改善することができる（実施例６）。
【００９２】
適切な保湿剤の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：
エチレングリコール、フルクトース、グリセロール、乳酸、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビタン、ソルビトール、テトラエチレングリコール、トリエチレングリコール、ビタミンＢ、及びそれらの任意の組み合わせ。
【００９３】
１又は２以上の保湿剤が、任意の許容できる量で、局所製剤に存在することができる。１つの実施態様によれば、製剤は、２％ w/w−２５％ w/wで、１又は２以上の保湿剤を含む。別の実施態様によれば、製剤は、８％ w/w−２２％ w/wで、１又は２以上の保湿剤を含む。別の実施態様によれば、製剤は、１０％ w/w−１４％ w/wで、１又は２以上の保湿剤を含む。
【００９４】
１つの実施態様によれば、製剤は、２％ w/w以上で、１又は２以上の保湿剤を含む。別の実施態様によれば、製剤は、５％ w/w以上で、１又は２以上の保湿剤を含む。別の実施態様によれば、製剤は、１０％ w/w以上で、１又は２以上の保湿剤を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、１５％ w/w以上で、１又は２以上の保湿剤を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、２０％ w/w以上で、１又は２以上の保湿剤を含む。
【００９５】
１つの実施態様によれば、製剤は、２５％ w/w未満で、１又は２以上の保湿剤を含む。別の実施態様によれば、製剤は、２０％ w/w以上で、１又は２以上の保湿剤を含む。別の実施態様によれば、製剤は、１５％ w/w以上で、１又は２以上の保湿剤を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、１０％ w/w以上で、１又は２以上の保湿剤を含む。さらに別の実施態様によれば、製剤は、５％ w/w以上で、１又は２以上の保湿剤を含む。
【００９６】
Ｇ．乳化剤
製剤は、１又は２以上の乳化剤を含むことができる。１つの実施態様によれば、１又は２以上の乳化剤は、エマルジョンの形成を促進する物質である。別の実施態様によれば、１又は２以上の乳化剤は、エマルジョンを安定化する物質である。
【００９７】
適切な乳化剤の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：カルボマーコポリマー、グリセリルモノ及びジ−脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪アルコールエトキシル化エーテル、脂肪酸のソルビタンエステル、 脂肪酸のスクロースエステル、エトキシル化アルキルフェノール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、脂肪アルコールのポリオキシプロピレンポリオキシエチレンエーテル。
【００９８】
使用方法
本明細書に開示されるような医薬組成物及び／又はコルチコステロイド製剤は、コルチコステロイドにより治療されるべき、当業界において知られている任意の医学的状態を治療するために使用され得る。いくつかの実施態様によれば、本明細書に開示される医薬組成物及び／又はコルチコステロイド製剤は、種々の医学的状態における炎症を低め、及び／又は免疫系の活性を低めるために使用され得る。医学的状態は例えば、次のものを包含する：アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎(例えば、ウルシ暴露、有毒オークの暴露、毒スマック暴露) 、脂漏性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、及び他のステロイド応答性皮膚疾患。コルチコステロイド製剤はまた、次の状態を治療するためにも使用され得る：尋常性ざ瘡、脱毛症、円形脱毛症、白斑、湿疹、乾燥性湿疹, 毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状苔癬、慢性単純性苔癬、結節性痒疹、円板状エリテマトーデス、Jessner/Kanofのリンパ球浸潤、皮膚リンパ球腫、壊疽性膿皮症、肛門そう痒症、サルコイドーシス、慢性結節性耳輪軟骨皮膚炎及び他の炎症性皮膚疾患。医学的状態はまた、ケロイド、肥厚性瘢痕、前脛骨粘液水腫及び他の浸潤性皮膚障害も包含することができる。追加の医学的状態は、環状肉芽腫、糖尿病性リポイド類壊死症、サルコイドーシス、及びその他の非感染性肉芽腫を包含する。医薬組成物及び／又はコルチコステロイド製剤はまた、それらの抗掻痒及び血管収縮特性のためにも使用され得る。
【実施例】
【００９９】
次の実施例は、本願発明の種々の態様を例示し、限定するものと考えるべきではない。
【０１００】
実施例１−適切な溶媒におけるコルチコステロイドの溶解度
プロピレングリコール（ＰＧ）モノカプリレート、ＰＧモノラウレート又はイソプロピルミリステートにおける種々のコルチコステロイドの溶解度を、重量測定法で測定した。コルチコステロイド、ＰＧモノカプリレート、ＰＧモノラウレート及び／又はイソプロピルミリステートを、ガラスバイアルに配置し、そして４少数点以下の位置に科学天秤で計量した。試験溶液を攪拌し、そして室温で３０分間、振盪した。試験溶液を、明瞭性又は非溶解性材料について約２４時間後、試験した。
【０１０１】
溶解度（％ w/w）結果が、表１に提供されている。その結果は、イソプロピルミリステート（プロピオン酸クロベタゾールについて０．２５％ w/w）により得られた最高の％溶解度は、ＰＧモノカプリレート（プロピオン酸フルチカゾンについて０．３％ w/w）又はＰＧモノラウレート（各ヒドロコルチゾン及びトリアムシノロンアセトニドについての０．３％ w/w）の何れかにより得られた最小％溶解度よりも低かったことを示す。
【０１０２】
【表１】
2016520656.tif 000006
【０１０３】
その結果はまた、各試験されたコルチコステロイドが、イソプロピルミリステートにおいてよりも、ＰＧモノカプリレートにおいて、より可溶性であったことを示す。プロピオン酸フルチカゾンが、イソプロピルミリステートにおいてよりも、ＰＧモノカプリレートにおいて、１０倍以上、可溶性であった。ヒドロコルチゾンは、イソプロピルミリステートにおいてよりも、ＰＧモノカプリレートにおいて少なくとも２７倍以上、可溶性であった。トリアムシノロンアセトニドは、イソプロピルミリステートにおいてよりも、ＰＧモノカプリレートにおいて少なくとも１６倍以上、可溶性であった。酪酸ヒドロコルチゾンは、イソプロピルミリステートにおいてよりも、ＰＧモノカプリレートにおいて２０倍以上、可溶性であった。ベタメタゾンジプロピオネートは、イソプロピルミリステートにおいてよりも、ＰＧモノカプリレートにおいて２７倍以上、可溶性であった。クロベタゾールプロピオネートは、イソプロピルミリステートにおいてよりも、ＰＧモノカプリレートにおいて１６倍以上、可溶性であった。
【０１０４】
さらに、結果は、各試験されたコルチコステロイドが、イソプロピルミリステートにおいてよりもＰＧモノラウレートにおいて、より可溶性であったことを示す。ヒドロコルチゾンは、イソプロピルミリステートにおいてよりも、ＰＧモノルレートにおいて少なくとも１５倍以上、可溶性であった。トリアムシノロンアセトニドは、イソプロピルミリステートにおいてよりも、ＰＧモノルレートにおいて少なくとも７．５倍以上、可溶性であった。酪酸ヒドロコルチゾンは、イソプロピルミリステートにおいてよりも、ＰＧモノルレートにおいて１３．５倍以上、可溶性であった。ベタメタゾンジプロピオネートは、イソプロピルミリステートにおいてよりも、ＰＧモノルレートにおいて１５．３倍以上、可溶性であった。クロベタゾールプロピオネートは、イソプロピルミリステートにおいてよりも、ＰＧモノルレートにおいて７．２倍以上、可溶性であった。
【０１０５】
さらに、結果は、各試験されたコルチコステロイドが、ＰＧモノラウレートにおいてよりも、ＰＧモノカプリレートにおいて、より可溶性であったことを示す。平均すると、所定のコルチコステロイドは、ＰＧモノラウレートにおいてよりも、ＰＧモノカプリレートにおいて、２倍可溶性であった。
【０１０６】
実施例２−成分の混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度
Ａ）ＰＧ及びＰＧモノカプリレートの混合物
ＰＧ及びＰＧモノカプリレートの混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度を、実施例１における方法に従って測定した。
【０１０７】
溶解度（％ｗ／ｗ）結果が、表２及び図１に提供される。
【０１０８】
【表２】
2016520656.tif 000007
【０１０９】
図１においては、垂直軸は溶解度（％ｗ／ｗ）を示す。横軸は、所定の溶媒混合物におけるＰＧ：ＰＧモノカプリレート比（ｗ：ｗ）を示す。点線の溶解度線は、各溶媒（ＰＧ及びＰＧモノカプリレート）が溶媒混合物において独立して作用した場合の予想される溶解度を示す。中心線（◆）は、ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物におけるヒドロコルチゾン溶解度の実際の結果を示す。上部線（▲）は、エトキシジグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物におけるヒドロコルチゾン溶解度の実際の結果を示す。
【０１１０】
図1は、ＰＧ及びＰＧモノカプリレートの両者を含む、各試験された溶媒混合物（◆）に関して、ヒドロコルチゾンが予想されるよりも、混合物においてより可溶性であった（点線）ことを示す。
【０１１１】
５０：５０のＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（１．６５％ w/w）、７５：２５のＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（１．７０％ w/w）、及び９０：１０のＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（１．５０％ w/w）におけるヒドロコルチゾンの溶解度は、ＰＧ単独（すなわち、１００：０の溶媒混合物；１．３０％ w/w）においてよりも、すべて高かった。それらの結果は、ＰＧとＰＧモノカプリレートとの間の相乗効果を示唆している。
【０１１２】
Ｂ）ＰＧ及びＰＧモノカプリレートの混合物におけるヒドロコルチゾン溶解度に対するエトキシジグリコールの添加の効果
ＰＧ、ＰＧモノカプリレート及びエトキシジグリコールの混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度を、実施例１における手順に従って測定した。
【０１１３】
溶解度（％ w/w）結果が、表３及び図１に提供される。
【０１１４】
【表３】
2016520656.tif 000008
【０１１５】
図１は、ヒドロコルチゾンが、ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（◆）おいてよりも、エトキシジグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（▲）において、より可溶性であったことを示す。
【０１１６】
１２：４：８のエトキシジグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（１．９０％ w/w）、１２：６：６のエトキシジグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（２．１７％ w/w）、１２：８：４のエトキシジグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（２．３３％ w/w）、１２：９：３のエトキシジグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（２．４３％ w/w）、及び１２：１２：０のエトキシジグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（２．２０％ w/w）におけるヒドロコルチゾンの溶解度は、ＰＧ単独（すなわち、１．３０％ w/w）においてよりも、すべて高かった（表２を参照のこと）。
【０１１７】
ＰＧ単独へのエトキシジグリコールの添加（すなわち、１２：１２：０のエトキシジグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物）は、ＰＧ単独におけるその溶解度よりも、１．７倍、ヒドロコルチゾンの溶解度を高めた（１．３０％ w/wに比較して、２．２０％ w/w）。ＰＧモノカプリレート単独へのエトキシグリコールの添加（すなわち、１２：０：１２のエトキシグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物）もまた、ＰＧモノカプリレート単独における、その溶解度よりも、２．３倍、ヒドロコルチゾンの溶解度も高めた（０．５５％ w/wに比較して、１．２５％ w/w）。
【０１１８】
結果は、エトキシジグリコールと、各ＰＧ、ＰＧモノカプリレート、及びＰＧ：ＰＧモノカプリレート混合物との間の相乗効果を示唆する。特に、その結果は、それぞれ、エトキシジグリコール及びＰＧ；エトキシジグリコール及びＰＧモノカプリレート；及びエトキシジグリコール及びＰＧ：ＰＧモノカプリレート混合物の組み合わせにおけるヒドロコルチゾンの溶解度が、各ＰＧ、ＰＧモノカプリレート、及びＰＧ：ＰＧモノカプリレート混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度よりも高かったことを実証する。
【０１１９】
実施例３−成分の混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度
ＰＧ及びＰＧモノラウレートの混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度を、実施例１における手順に従って測定した。
【０１２０】
溶解度（％ w/w）結果が、表４及び図２に提供される。
【０１２１】
【表４】
2016520656.tif 000009
【０１２２】
図２においては、垂直軸は溶解度（％ｗ／ｗ）を示す。横軸は、所定の溶媒混合物におけるＰＧ：ＰＧモノラウレート比（ｗ：ｗ）を示す。点線の溶解度線は、各溶媒（ＰＧ及びＰＧモノラウレート）が溶媒混合物において独立して作用した場合の予想される溶解度を示す。上部線（◆）は、ＰＧ：ＰＧモノラウレート溶媒混合物におけるヒドロコルチゾン溶解度の実際の結果を示す。
【０１２３】
図２は、両溶媒を含む、各試験された溶媒混合物（◆）に関して、ヒドロコルチゾンが予想されるよりも、混合物においてより可溶性であった（点線）ことを示す。
【０１２４】
５０：５０のＰＧ：ＰＧモノラウレート溶媒混合物（１．４０％ w/w）、及び７５：２５のＰＧ：ＰＧモノラウレート溶媒混合物（１．７５％ w/w）におけるヒドロコルチゾンの溶解度は、ＰＧ単独（すなわち、１００：０の溶媒混合物；１．３０％ w/w）においてよりも、すべて高かった。それらの結果は、ＰＧとＰＧモノラウレートとの間の相乗効果を示唆している。
【０１２５】
実施例４−成分の混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度
エトキシジグリコール及びＰＧモノカプリレートの混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度を、実施例１における手順に従って測定した。
【０１２６】
溶解度（％ w/w）結果が、表５及び図３に提供される。
【０１２７】
【表５】
2016520656.tif 000010
【０１２８】
図３においては、垂直軸は溶解度（％ｗ／ｗ）を示す。横軸は、所定の溶媒混合物におけるエトキシジグリコール：ＰＧモノカプリレート比（ｗ：ｗ）を示す。点線の溶解度線は、各溶媒（エトキシジグリコール及びＰＧモノカプリレート）が溶媒混合物において独立して作用した場合の予想される溶解度を示す。下部線は、エトキシジグリコール：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物におけるヒドロコルチゾン溶解度の実際の結果を示す。
【０１２９】
図３は、両溶媒を含む、各試験された溶媒混合物（下部の線）に関して、ヒドロコルチゾンが予想よりも、前記混合物（点線）において低い可溶性であったことを示す。それらの結果は、エトキシジグリコールとＰＧモノカプリレートとの間の希釈又は干渉効果を示唆する。
【０１３０】
実施例５−成分お混合物におけるトリアムシノロンアセトニドの溶解度
Ａ）ＰＧ及びＰＧモノカプリレートの混合物
ＰＧ及びＰＧモノカプリレートの混合物におけるトリアムシノロンアセトニドの溶解度を、実施例１における方法に従って測定した。
【０１３１】
溶解度（％ｗ／ｗ）結果が、表６及び図４に提供される。
【０１３２】
【表６】
2016520656.tif 000011
【０１３３】
図４においては、垂直軸は溶解度（％ｗ／ｗ）を示す。横軸は、所定の溶媒混合物におけるＰＧ：ＰＧモノカプリレート比（ｗ：ｗ）を示す。点線の溶解度線は、各溶媒（ＰＧ及びＰＧモノカプリレート）が溶媒混合物において独立して作用した場合の予想される溶解度を示す。中心線（◆）は、ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物におけるトリアムシノロンアセトニド溶解度の実際の結果を示す。上部線（▲）は、エトキシジグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物におけるトリアムシノロンアセトニド溶解度の実際の結果を示す。
【０１３４】
図４は、ＰＧ及びＰＧモノカプリレートの両者を含む、各試験された溶媒混合物（◆）に関して、トリアムシノロンアセトニドが予想されるよりも、混合物においてより可溶性であった（点線）ことを示す。
【０１３５】
２５：７５のＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（１．２５％ w/w）、５０：５０のＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（１．６０％ w/w）、７５：２５のＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（１．５０％ w/w）、及び９０：１０のＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（１．５０％ w/w）におけるトリアムシノロンアセトニドの溶解度は、ＰＧ単独（すなわち、１００：０の溶媒混合物；０．９０％ w/w）においてよりも、すべて高かった。それらの結果は、ＰＧとＰＧモノカプリレートとの間の相乗効果を示唆している。
【０１３６】
Ｂ）ＰＧ及びＰＧモノカプリレートの混合物におけるトリアムシノロンアセトニド溶解度に対するエトキシジグリコールの添加の効果
ＰＧ、ＰＧモノカプリレート及びエトキシジグリコールの混合物におけるトリアムシノロンアセトニドの溶解度を、実施例１における手順に従って測定した。
【０１３７】
溶解度（％ w/w）結果が、表７及び図４に提供される。
【０１３８】
【表７】
2016520656.tif 000012
【０１３９】
図４は、トリアムシノロンアセトニドが、ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（◆）おいてよりも、エトキシジグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（▲）において、より可溶性であったことを示す。
【０１４０】
１２：３：９のエトキシジグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（２．００％ w/w）、１２：６：６のエトキシジグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（２．３０％ w/w）、１２：９：３のエトキシジグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（２．４５％ w/w）、及び１２：１２：０のエトキシジグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物（２．４５％ w/w）におけるトリアムシノロンアセトニドの溶解度は、ＰＧ単独（すなわち、０．９０％ w/w）においてよりも、すべて高かった（表６を参照のこと）。
【０１４１】
ＰＧ単独へのエトキシジグリコールの添加（すなわち、１２：１２：０のエトキシジグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物）は、ＰＧ単独におけるその溶解度よりも、１．７倍、トリアムシノロンアセトニドの溶解度を高めた（０．９０％ w/wに比較して、２．４５％ w/w）。ＰＧモノカプリレート単独へのエトキシグリコールの添加（すなわち、１２：０：１２のエトキシグリコール：ＰＧ：ＰＧモノカプリレート溶媒混合物）もまた、ＰＧモノカプリレート単独における、その溶解度よりも、２．３倍、ヒドロコルチゾンの溶解度も高めた（０．６０％ w/wに比較して、１．５３％ w/w）。
【０１４２】
結果は、エトキシジグリコールと、各ＰＧ、ＰＧモノカプリレート、及びＰＧ：ＰＧモノカプリレート混合物との間の相乗効果を示唆する。特に、その結果は、それぞれ、エトキシジグリコール及びＰＧ；エトキシジグリコール及びＰＧモノカプリレート；及びエトキシジグリコール及びＰＧ：ＰＧモノカプリレート混合物の組み合わせにおけるトリアムシノロンアセトニドの溶解度が、各ＰＧ、ＰＧモノカプリレート、及びＰＧ：ＰＧモノカプリレート混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度よりも高かったことを実証する。
【０１４３】
実施例６−コルチコステロイド溶解度に対する水の効果
種々の溶媒（それぞれ、水を含むか、又は含まない）におけるヒドロコルチゾンの溶解度を、実施例１における手順に従って測定した。
【０１４４】
溶解度（％ w/w）結果が、表８に提供される。
【０１４５】
【表８】
2016520656.tif 000013
【０１４６】
結果は、ヒドロコルチゾンが、水を含まない溶媒よりも、水を含む溶媒において、より可溶性であったことを示す。ヒドロコルチゾンは、水を含まないよりも、水を含むエトキシジグリコールにおいて、１．６倍、可溶性であった。ヒドロコルチゾンは、水を含まないよりも、水を含むプロピレングリコールモノカプリレートにおいて、２．５倍、可溶性であった。ヒドロコルチゾンは、水を含む、エトキシジグリコール、プロピレングリコールモノカプリレート及びプロピレングリコール溶媒混合物において、水を含まないそれらの溶媒よりも、１．５倍、より可溶性であった。
【０１４７】
結果は、水と、各エトキシジグリコール、ＰＧモノカプリレート及びエトキシジグリコール：ＰＧモノカプリレート：ＰＧ混合物との間の相乗効果を示す。特に、結果は、それぞれ、各エトキシジグリコール、ＰＧモノカプリレート、及びエトキシジグリコール：ＰＧモノカプリレート：ＰＧ混合物におけるヒドロコルチゾンの溶解度よりも、水及びエトキシジグリコール；水及びＰＧモノカプリレート；及び水及びエトキシジグリコール：ＰＧモノカプリレート：ＰＧ混合物の組み合わせにおけるヒドロコルチゾンの高められた溶解度を示す。
【０１４８】
実施例７−ヒドロコルチゾン局所クリーム製剤
局所製剤を、コルチコステロイド（ヒドロコルチゾン）、脂肪酸エステル（プロピレングリコールモノカプリレート）、及び医薬的に許容できる溶媒（プロピレングリコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテル）を含むクリームとして調製する。ヒドロコルチゾン１％（製剤Ａ及びＢ）及び２．５％（製剤Ｃ及びＤ）クリームの種々の製剤中の成分（％ w/w）が、表９に提供されている。
【０１４９】
【表９】
2016520656.tif 000014
【０１５０】
実施例８−酢酸ヒドロコルチゾン局所クリーム製剤
局所製剤を、コルチコステロイド（酢酸ヒドロコルチゾン）、脂肪酸エステル（プロピレングリコールモノカプリレート）、及び医薬的に許容できる溶媒（プロピレングリコール、ヘキシレングリコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテル）を含むクリームとして調製する。酢酸ヒドロコルチゾン１％（製剤Ａ）及び２．５％（製剤Ｂ、Ｃ及びＤ）クリームの種々の製剤中の成分（％ w/w）が、表１０に提供されている。
【０１５１】
【表１０】
2016520656.tif 000015
【０１５２】
実施例９−酢酸ヒドロコルチゾン局所水中油型エマルジョン製剤
局所製剤を、コルチコステロイド（酢酸ヒドロコルチゾン）、脂肪酸エステル（プロピレングリコールモノカプリレート又はプロピレングリコールモノラウレート）、及び医薬的に許容できる溶媒（プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテル）を含む水中油型エマルジョンとして調製する。酢酸ヒドロコルチゾン１％（製剤Ａ）及び２．５％（製剤Ｂ、Ｃ及びＤ）エマルジョンの種々の製剤中の成分（％ w/w）が、表１１に提供されている。
【０１５３】
【表１１】
2016520656.tif 000016
【０１５４】
実施例１０−酢酸ヒドロコルチゾン局所水中油型エマルジョン製剤
局所製剤を、コルチコステロイド（酢酸ヒドロコルチゾン）、脂肪酸エステル（プロピレングリコールモノカプリレート又はプロピレングリコールモノラウレート）、及び医薬的に許容できる溶媒（プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテル）を含むゲル又はローションとして調製する。酢酸ヒドロコルチゾン１％（製剤Ａ）及び２．５％（製剤Ｂ及びＣ）ゲル又はローションの種々の製剤中の成分（％ w/w）が、表１２に提供されている。
【０１５５】
【表１２】
2016520656.tif 000017
【０１５６】
実施例１１―プロピオン酸クロベタゾール局所クリーム製剤
局所製剤を、コルチコステロイド（プロピオン酸クロベタゾール）、脂肪酸エステル（プロピレングリコールモノカプリレート又はプロピレングリコールモノラウレート）、及び医薬的に許容できる溶媒（プロピレングリコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルと共に、又は伴わないで）を含むクリームとして調製する。プロピオン酸クロベタゾールクリームの種々の製剤（Ａ及びＢ）中の成分（％ w/w）が、表１３に提供されている。
【０１５７】
【表１３】
2016520656.tif 000018
【０１５８】
実施例１２−ジプロピオン酸ベタメタゾン局所クリーム製剤
局所製剤を、コルチコステロイド（ジプロピオン酸ベタメタゾン）、脂肪酸エステル（プロピレングリコールモノカプリレート又はプロピレングリコールモノラウレート）、及び医薬的に許容できる溶媒（プロピレングリコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルと共に、又は伴わないで）を含むクリームとして調製する。ジプロピオン酸ベタメタゾンクリームの種々の製剤（Ａ及びＢ）中の成分（％ w/w）が、表１４に提供されている。
【０１５９】
【表１４】
2016520656.tif 000019
【０１６０】
実施例１３−トリアムシノロンアセトニド局所クリーム製剤
局所製剤を、コルチコステロイド（トリアムシノロンアセトニド）、脂肪酸エステル（プロピレングリコールモノカプリレート又はプロピレングリコールモノラウレート）、及び医薬的に許容できる溶媒（プロピレングリコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテル）を含むクリームとして調製する。トリアムシノロンアセトニドクリームの種々の製剤（Ａ及びＢ）中の成分（％ w/w）が、表１５に提供されている。
【０１６１】
【表１５】
2016520656.tif 000020
【０１６２】
実施例１４−プロピオン酸クロベタゾール局所ゲル及びローション製剤
局所製剤を、コルチコステロイド（プロピオン酸クロベタゾール）、脂肪酸エステル（プロピレングリコールモノカプリレート）、及び医薬的に許容できる溶媒（プロピレングリコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルと共に、又は伴わないで）を含むゲル又はローションとして調製する。プロピオン酸クロベタゾールゲル及びローションの種々の製剤（Ａ及びＢ）中の成分（％ w/w）が、表１６に提供されている。
【０１６３】
【表１６】
2016520656.tif 000021
【０１６４】
実施例１５−ジプロピオン酸ベタメタゾン局所ゲル及びローション製剤
局所製剤を、コルチコステロイド（ジプロピオン酸ベタメタゾン）、脂肪酸エステル（プロピレングリコールモノカラウレート）、及び医薬的に許容できる溶媒（プロピレングリコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルと共に、又は伴わないで）を含むゲル又はローションとして調製する。ジプロピオン酸ベタメタゾンゲル及びローションの種々の製剤（Ａ及びＢ）中の成分（％ w/w）が、表１７に提供されている。
【０１６５】
【表１７】
2016520656.tif 000022
【０１６６】
実施例１６−ヒドロコルチゾン局所軟膏製剤
局所製剤を、コルチコステロイド（ヒドロコルチゾン）、脂肪酸エステル（プロピレングリコールモノカプリレート）、及び医薬的に許容できる溶媒（プロピレングリコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテル）を含む軟膏として調製する。ヒドロコルチゾン軟膏の種々の製剤（Ａ及びＢ）中の成分（％ w/w）が、表１８に提供されている。
【０１６７】
【表１８】
2016520656.tif 000023
【０１６８】
実施例１７−ジプロピオン酸ベタメタゾン局所軟膏製剤
局所製剤を、コルチコステロイド（ジプロピオン酸ベタメタゾン）、脂肪酸エステル（プロピレングリコールモノラウレート及びプロピレングリコールモノカプリレート）、及び医薬的に許容できる溶媒（プロピレングリコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテル）を含む軟膏として調製する。ジプロピオン酸ベタメタゾン軟膏の種々の製剤（Ａ及びＢ）中の成分（％ w/w）が、表１９に提供されている。
【０１６９】
【表１９】
2016520656.tif 000024
【０１７０】
上記明細書及び実施例は、ステロイド溶媒として脂肪酸エステルの完全な説明を提供する。種々の実施態様が、ある程度の具体性で、又は１又は２以上の個々の実施態様を参照して、上述して来たが、当業者は、本開示の精神又は範囲から逸脱することなく、開示される実施態様に対して多数の変更を行うことができる。従って、他の実施態様が企図される。上記説明に含まれるすべての事項は、特定の実施態様を単に例示しており、制限するものではない。詳細又は構造の変更は、本明細書に記載の基本的要素から逸脱することなく行われ得る。例えば、成分、量及び比率の種々の組み合わせ、及び列挙され、そして具体化されたそれらからの個々の成分、量及び比率の選択、例えば列挙され、そして具体化されたそれらからの個々の選択、組み合わせての両者の選択、組み合わせての３者の選択、等は、本開示の範囲内である。
【図１】
2016520656.tif 000025
【図２】
2016520656.tif 000026
【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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