(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、レギュレーテッドインＣＯＰＤキナーゼ活性を調節するのに有用である、３，５−ジアミノピラゾールの医薬的に許容し得る塩、例えば式（ＩＡ）で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、およびその医薬組成物である。本明細書でまた提供されるのは、ＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善するためのそれらの使用方法である。【化１】2016535072.tif 000091【選択図】なし
2016535072.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ：
【化１】
2016535072.tif 000085
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ４は、シアノ、アミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＲ４ａＲ４ｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂであり；ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；かつ
Ｒ４ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｅ）ＣＲ５ａＲ５ｃＲ５ｄであり；ここで、
Ｒ５ａは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；かつ
Ｒ５ｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；かつ
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｃが、それらが結合しているＣおよびＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成しているか；またはＲ１ｂおよびＲ１ｃが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成しており；
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されており、ここで、各Ｑは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれが１つまたは複数の、一実施形態において１つ、２つ、３つ、または４つの、置換基Ｑａでさらに場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒａ）ＯＲｄ、−Ｂ（ＯＲａ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣ、−ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｒｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｄ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣ、から選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、およびＲｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）それぞれが１つまたは複数の、一実施形態において１つ、２つ、３つ、もしくは４つの、置換基Ｑａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲＣが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つまたは複数の、一実施形態において１つ、２つ、３つ、もしくは４つの、置換基Ｑａで場合により置換されたヘテロシクリルを形成しており；
ここで、各Ｑａは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒe）ＯＲg、−Ｂ（ＯＲe）ＯＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−Ｃ（ＮＲe）ＮＲｆＲg、−ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＯＣ（＝ＮＲe）ＮＲｆＲg、−ＯＳ（Ｏ）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲg、−ＮＲｆＲg、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲeＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲeＣ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＮＲeＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲg、−ＮＲeＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲeＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲeＳ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＮＲeＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲg、−Ｐ（Ｏ）ＲeＲｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）Ｒｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲｈ）、−ＳＲe、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）２Ｒe、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲg、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲg、からなる群から選択され；ここで、各Ｒe、Ｒｆ、Ｒg、およびＲｈは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｆおよびＲgが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）
で示される３，５−ジアミノピラゾールの医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2016535072.tif 000086
で示される構造を有する請求項１に記載の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
【請求項３】
式ＸＩＩＩ：
【化３】
2016535072.tif 000087
で示される構造を有する請求項１または２に記載の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ２が、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ２が、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ２が、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ２が、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたシクロプロピルまたはシクロヘキシルである、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ２が、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ２が、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された５または６員ヘテロアリールである、請求項８に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたピリジニルである、請求項８または９に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、シアノ、ニトロ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここで前記アルキルおよびアルコキシが、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されている、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
各置換基Ｑが、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、メトキシ、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ、ピリジン−２−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、および１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選択される、請求項１１に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピリミジニル、または１Ｈ−インダゾール−５−イルである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項１４】
各置換基Ｑが、独立して、シアノ、ニトロ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここで前記アルキルおよびアルコキシが、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されている、請求項１３に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項１５】
各置換基Ｑが、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、メトキシ、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ、ピリジン−２−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、および１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選択される、請求項１３または１４に記載の塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４，５−テトラクロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−t−ブチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、ピリジン−３−イル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（モルホリノメチル）フェニル、４−モルホリノフェニル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル、または４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルである、請求項１３〜１５のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項１８】
式ＩＶ：
【化４】
2016535072.tif 000088
（式中、
各Ｒ６は、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）それぞれが１つもしくは複数の置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｂ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｄ、−Ｂ（ＯＲ１ａ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、または５の整数である）
で示される構造を有する請求項１７に記載の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
【請求項１９】
式ＸＶ：
【化５】
2016535072.tif 000089
で示される構造を有する請求項１８に記載の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ５ｃが、水素である、請求項１〜１６および１９のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項２１】
Ｒ５ｄが、水素である、請求項１〜１６、１９、および２０のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項２２】
Ｒ５ａが、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項２３】
Ｒ５ａが、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、（ａ）ハロ、シアノ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれがさらに１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、から選択される、請求項２２に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項２４】
各置換基Ｑが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、およびフェニルスルホニルから選択される、請求項２３に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項２５】
Ｒ５ａが、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである、請求項２２に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項２６】
Ｒ５ａが、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたフェニルまたナフチルである、請求項２５に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項２７】
Ｒ５ａが、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである、請求項２２に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項２８】
Ｒ５ａが、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、または４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニルである、請求項２７に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項２９】
Ｒ５ａが、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである、請求項２２に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項３０】
Ｒ５ａが、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項２９に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項３１】
Ｒ５ａが、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、フェニル、ナフチル、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項２２に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項３２】
各置換基Ｑが、独立して、（ａ）ハロ、シアノ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれがさらに１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、から選択される、請求項３１に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項３３】
各置換基Ｑが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、およびフェニルスルホニルから選択される、請求項３１または３２に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項３４】
Ｒ５ａが、（ｉ）フェニルもしくはナフタ−１−イル；（ｉｉ）４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−ペンタフルオロスルファニルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−チエン−２−イルフェニル、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、４−ピリジン−２−イルフェニル、４−（ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル、３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、２−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル、２−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）フェニル、もしくは４−メチルスルホニルフェニル；（ｉｉｉ）２−フルオロ−６−クロロフェニル、４−フルオロ−３−シアノフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル、２−ニトロ−５−ヒドロキシフェニル、３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル、４−ニトロ−３−ヒドロキシフェニル、５−ニトロ−２−ヒドロキシフェニル、３−ニトロ−４−メトキシフェニル、５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，５−ジヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル、３−メトキシ−４−（２−クロロチアゾール−５−イルメトキシ）フェニル、もしくは５−（ヒドロキシボリル）−２−メトキシフェニル；（ｉｖ）３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフェニル、２，３−ジメチル−４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、もしくは４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ジメチルアミノフェニル；（ｖ）５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−フェニルスルホニルピロール−２−イル、チエン−２−イル、２−（ピリジン−２−イル）チエン−５−イル、３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−フェニルチオメチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−クロロピラゾール−４−イル、３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、２−エチル−５−メチルイミダゾール−４−イル、２−フェニル−５−クロロイミダゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−５−イル、２−クロロ−チアゾール−５−イル、２−アミノチアゾール−５−イル、４−メチルチアゾール−５−イル、２−テトラヒドロピロール−１−イルピリジン−３−イル、３−テトラヒドロピロール−１−イルピリジン−５−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−５−イル、２−クロロピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−５−イル、２−クロロピリジン−６−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、２−メトキシピリジン−５−イル、ピラジン−２−イル、３，５−ジクロロピラジン−２−イル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾール−５−イル、２−メチルインドール−３−イル、１−メチル−２−クロロインドール−３−イル、４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシン−８−イル、もしくはベンゾイミダゾール−２−イル；または（ｖｉ）１−（ベンジルオキシカルボニル）テトラヒドロピロール−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、もしくは４−アセチルピペラジン−１−イルである、請求項２２に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項３５】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜３４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項３６】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜３５のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項３７】
Ｒ４が、ＣＮである、請求項１〜３６のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項３８】
Ｒ４が、アミノカルボニルである、請求項１〜３６のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項３９】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＲ４ａＲ４ｂである、請求項１〜３６のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項４０】
Ｒ４ｂが、水素である、請求項３９に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項４１】
Ｒ４ａが、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである、請求項３９または４０に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項４２】
Ｒ４ａが、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたフェニルである、請求項４１に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項４３】
Ｒ４ａが、メトキシフェニルである、請求項４１に記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項４４】
前記塩が、酢酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、リン酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸の塩である、請求項１〜４３のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項４５】
前記医薬的に許容し得る塩が、酢酸塩である、請求項１〜４４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項４６】
前記医薬的に許容し得る塩が、ギ酸塩である、請求項１〜４４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項４７】
前記医薬的に許容し得る塩が、カンファースルホン酸塩である、請求項１〜４４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項４８】
前記医薬的に許容し得る塩が、臭化水素酸塩である、請求項１〜４４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項４９】
前記医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩である、請求項１〜４４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項５０】
前記医薬的に許容し得る塩が、メタンスルホン酸塩である、請求項１〜４４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項５１】
前記医薬的に許容し得る塩が、リン酸塩である、請求項１〜４４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項５２】
前記医薬的に許容し得る塩が、硫酸塩である、請求項１〜４４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項５３】
前記医薬的に許容し得る塩が、酒石酸塩である、請求項１〜４４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項５４】
前記医薬的に許容し得る塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１〜４４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項５５】
前記医薬的に許容し得る塩が、トリフルオロ酢酸塩である、請求項１〜４４のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩。
【請求項５６】
３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド臭化水素塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド酢酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドギ酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドカンファースルホン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド酒石酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドカンファースルホン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド酒石酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩;
３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド酢酸塩;
３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩および
３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
からなる群から選択される、請求項１〜５５のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩、ならびにそれらの立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、および同位体変種；ならびにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグ。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩、および１つまたは複数の医薬的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５８】
単一用量投与用に配合される、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
経口、非経口、または静脈内投与剤形として配合される、請求項５７または５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記経口投与剤形が、錠剤またはカプセルである、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
第二の治療薬をさらに含む、請求項５７〜６０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６２】
対象におけるＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、請求項１〜５６のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩または請求項５７〜６１のいずれかに記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項６３】
対象における好酸球関連の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、請求項１〜５６のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩または請求項５７〜６１のいずれかに記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項６４】
対象における好塩基球関連の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、請求項１〜５６のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩または請求項５７〜６１のいずれかに記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項６５】
対象における肥満細胞関連の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、請求項１〜５６のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩または請求項５７〜６１のいずれかに記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項６６】
対象における炎症性疾患の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、請求項１〜５６のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩または請求項５７〜６１のいずれかに記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項６７】
前記障害、疾患、または疾病が、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高ＩｇＥ症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、ニキビ、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ・ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹、好塩基球性白血球増多症、湿疹、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、および心血管障害からなる群から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記障害、疾患、または疾病が、喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、またはアレルギー性結膜炎である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記医薬的に許容し得る塩が、第二の治療薬と組み合わせて投与される、請求項６２〜６８に記載の方法。
【請求項７０】
ＲＣキナーゼ活性を調節する方法であって、ＲＣキナーゼを、請求項１〜５６のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩または請求項５７〜６１のいずれかに記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項７１】
対象における好塩基球関連の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、請求項１〜５６のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩または請求項５７〜６１のいずれかに記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項７２】
ＣＣＲ３活性を調節する方法であって、ＣＣＲ３受容体を、請求項１〜５６のいずれかに記載の医薬的に許容し得る塩または請求項５７〜６１のいずれかに記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項７３】
式：
【化６】
2016535072.tif 000090
で示される化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
【請求項７４】
請求項７３に記載の化合物、および１つまたは複数の医薬的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７５】
単一用量投与用に配合される、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
経口、非経口、または静脈内投与剤形として配合される、請求項７４または７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記経口投与剤形が、錠剤またはカプセルである、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
第二の治療薬をさらに含む、請求項７４〜７７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７９】
対象におけるＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、請求項７３に記載の化合物または請求項７４〜７８のいずれかに記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８０】
対象における好酸球関連の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、請求項７３に記載の化合物または請求項７４〜７８のいずれかに記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８１】
対象における好塩基球関連の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、請求項７３に記載の化合物または請求項７４〜７８のいずれかに記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８２】
対象における肥満細胞関連の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、請求項７３に記載の化合物または請求項７４〜７８のいずれかに記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８３】
対象における炎症性疾患の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、請求項７３に記載の化合物または請求項７４〜７８のいずれかに記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８４】
前記障害、疾患、または疾病が、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高ＩｇＥ症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、ニキビ、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ・ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹、好塩基球性白血球増多症、湿疹、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、および心血管障害からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記障害、疾患、または疾病が、喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、またはアレルギー性結膜炎である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記医薬的に許容し得る塩が、第二の治療薬と組み合わせて投与される、請求項７９〜８５に記載の方法。
【請求項８７】
ＲＣキナーゼ活性を調節する方法であって、ＲＣキナーゼを、対象、請求項７３に記載の化合物または請求項７４〜７８のいずれかに記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項８８】
対象における好塩基球関連の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、請求項７３に記載の化合物または請求項７４〜７８のいずれかに記載の医薬組成物を、前記対象対象に投与することを含む、方法。
【請求項８９】
ＣＣＲ３活性を調節する方法であって、ＣＣＲ３受容体を、対象、請求項７３に記載の化合物または請求項７４〜７８のいずれかに記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、開示が全体として参照により本明細書に組み入れられる、２０１３年９月１８日出願の米国特許仮出願第６１／８７９，５８５号の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
分野
本明細書で提供されるのは、レギュレーテッドインＣＯＰＤキナーゼ（ＲＣキナーゼ）活性を調整するのに有用である、３，５−ジアミノピラゾール化合物の医薬的に許容し得る塩、およびその医薬組成物である。同じく本明細書で提供されるのは、ＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善するためのそれらの使用方法である。
【背景技術】
【０００３】
背景
レギュレーテッドインＣＯＰＤキナーゼ（ＲＣキナーゼ）は、ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）および細胞外シグナル調節プロテインキナーゼ（ＥＲＫ）の経路を、それぞれＳＥＫおよびＭＥＫ１／２の活性化により直接調節するＭＡＰＫＫＫ３と密接に関連する。開示が全体として参照により本明細書に組み入れられる米国特許第７，８２９，６８５号を参照されたい。ＲＣキナーゼは、ＭＫＫ４およびＭＫＫ６などのＭＡＰキナーゼキナーゼをリン酸化することができる、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達カスケードの上流活性化物質である。ＭＫＫ４の活性化はＪＮＫ型ＭＡＰキナーゼのリン酸化を引き起こし、ｃ−Ｊｕｎのリン酸化、そしてそれによりＡＰ−１転写因子複合体の活性化を引き起こす。結果として、インターロイキン−８産生が増加し、好中球などの炎症細胞の動員を引き起こす。ＭＫＫ６の活性化は、免疫応答および炎症性サイトカイン発現の重要な調節因子の活性化において重要である、ｐ３８型ＭＡＰキナーゼのリン酸化を引き起こす。細胞ストレスの発生、転写因子の活性化、およびインターロイキン−８の過剰産生は、数多くの炎症性疾患に特徴的である。したがって、ＲＣキナーゼ活性の調節は、炎症性疾患の患者にとって潜在的に有利であり得る。
【０００４】
ＲＣキナーゼは、肺および気管で高発現することが示されている。ヒトＲＣキナーゼの発現された配列タグの一部は、肺上皮細胞および原発性肺嚢胞性線維症の上皮細胞においても発現される。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）患者のマイクロアレイ解析により、ＲＣキナーゼがＣＯＰＤ患者の肺でアップレギュレートされることが示されている。細胞レベルでは、ＲＣキナーゼの発現が高浸透圧ストレスまたは酸化ストレスに応答してアップレギュレートされることが示されている。例えば、細胞内でのＲＣキナーゼの発現は、塩化カリウムまたは過酸化水素への暴露後に著しく増加する。塩化カリウムは、細胞を高浸透圧ストレスに供する。過酸化水素は、細胞を酸化ストレスに供して、特異的Ｔ細胞を刺激するＢ細胞の能力を損傷する。高浸透圧ストレスおよび酸化ストレスに応答した細胞内でのＲＣキナーゼのそのようなアップレギュレーションは、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＲＣキナーゼのより高度な発現が、タバコの煙の中の刺激物により誘発される細胞ストレス、またはこれらの刺激物への炎症反応により誘発されるストレスの結果であり得ることを示唆する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それゆえＲＣキナーゼ阻害剤は、ＣＯＰＤをはじめとする炎症性疾患の処置に潜在的に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
開示の概要
本明細書で提供されるのは、式ＩＡ：
【化１】
2016535072.tif 000003
（式中、
【０００７】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ４は、シアノ、アミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＲ４ａＲ４ｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂであり、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；かつ
Ｒ４ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｅ）ＣＲ５ａＲ５ｃＲ５ｄであり、ここで、
Ｒ５ａは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；かつ
Ｒ５ｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；かつ
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｃが、それらが結合しているＣおよびＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成しているか；またはＲ１ｂおよびＲ１ｃが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成しており；
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されており、ここで、各Ｑは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれが１つまたは複数の、一実施形態において１つ、２つ、３つ、または４つの、置換基Ｑａでさらに場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒａ）ＯＲｄ、−Ｂ（ＯＲａ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣ、−ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｒｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｄ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣ、から選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、およびＲｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）それぞれが１つまたは複数の、一実施形態において１つ、２つ、３つ、もしくは４つの、置換基Ｑａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲＣが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つまたは複数の、一実施形態において１つ、２つ、３つ、もしくは４つの、置換基Ｑａで場合により置換されたヘテロシクリルを形成しており；
ここで、各Ｑａは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒe）ＯＲg、−Ｂ（ＯＲe）ＯＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−Ｃ（ＮＲe）ＮＲｆＲg、−ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＯＣ（＝ＮＲe）ＮＲｆＲg、−ＯＳ（Ｏ）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲg、−ＮＲｆＲg、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲeＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲeＣ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＮＲeＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲg、−ＮＲeＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲeＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲeＳ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＮＲeＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲg、−Ｐ（Ｏ）ＲeＲｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）Ｒｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲｈ）、−ＳＲe、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）２Ｒe、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲg、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲg、からなる群から選択され；ここで、各Ｒe、Ｒｆ、Ｒg、およびＲｈは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｆおよびＲgが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）
で示される３，５−ジアミノピラゾールの医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【０００８】
同じく本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される医薬的に許容し得る塩、例えば式ＩＡで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物または水和物を、１つまたは複数の医薬的に許容し得る担体と共に含む、医薬組成物である。
【０００９】
さらに本明細書で提供されるのは、対象におけるＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、この対象に、本明細書に開示された化合物、例えばそれらの立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種を含む、式Ｉで示される化合物；またはそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、の治療有効量を投与することを含む、方法である。
【００１０】
加えて本明細書で提供されるのは、ＲＣキナーゼ活性を調節する方法であって、ＲＣキナーゼを、本明細書に開示された化合物、例えばそれらの立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種を含む、式Ｉで示される化合物；またはそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、の治療有効量と接触させることを含む、方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な説明
本明細書に示される開示を理解し易くするために、多数の用語を以下に定義する。
【００１２】
一般に、本明細書で用いられる命名法、ならびに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、および薬理学の検査手順は、当該技術分野で周知で、かつ一般に利用されるものである。他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。
【００１３】
用語「対象」は、非限定的に、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスをはじめとする動物を指す。用語「対象」および「患者」は、哺乳動物対象、例えばヒト対象、一実施形態においてヒト、に関して本明細書で互換的に使用される。
【００１４】
用語「処置する」、「処置すること」、および「処置」は、疾病、障害、もしくは疾患、または疾病、障害、もしくは疾患に関連する症状の１つもしくは複数を緩和または解消すること；あるいは疾病、障害、または疾患自体の原因（複数可）を緩和または根絶することを含むことが意味される。
【００１５】
用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」は、疾病、障害、もしくは疾患、および／またはその付随する症状の発症を遅延および／または排除する方法；対象が疾病、障害、または疾患に罹るのを阻止する方法；あるいは対象が疾病、障害、または疾患に罹るリスクを軽減する方法を含むことが意味される。
【００１６】
用語「治療的有効量」は、投与された場合に、処置されている疾病、障害、もしくは疾患の症状の１つもしくは複数の発生を予防するか、またはそれをある程度緩和するのに十分である化合物量を含むことが意味される。用語「治療的有効量」はまた、研究者、獣医、医師、または臨床医によって探求されている、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、またはＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するのに十分である化合物量を指す。
【００１７】
用語「ＩＣ５０」または「ＥＣ５０」は、そのような応答を測定するアッセイにおいて最大応答の５０％阻害に必要とされる化合物の量、濃度、または投薬量を指す。
【００１８】
用語「ＣＣ５０」は、宿主の生存能力の５０％低下をもたらす化合物の量、濃度、または投薬量を指す。特定の実施形態において、ある化合物のＣＣ５０は、その化合物で処置された細胞の生存能力を、その化合物で処置されていない細胞と比較して５０％低下させるのに必要とされる化合物の量、濃度、または投薬量である。
【００１９】
用語「医薬的に許容し得る担体」、「医薬的に許容し得る賦形剤」、「生理学的に許容し得る担体」、または「生理学的に許容し得る賦形剤」は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、またはカプセル化材などの医薬的に許容し得る材料、組成物、またはビヒクルを指す。一実施形態において、各成分は、医薬配合剤の他の成分と適合するという意味において「医薬的に許容でき」、かつ過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合っている。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  ２００５；  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：  ２００５；  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，  Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：  ２００７；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  ＦＬ，  ２００９を参照されたい。
【００２０】
用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定された特定の値に対する許容誤差を意味し、その値が測定または決定される方法に部分的に依存する。特定の実施形態において、用語「約」または「およそ」は、１、２、３、または４標準偏差以内を意味する。特定の実施形態において、用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０.５％、または０.０５％以内を意味する。
【００２１】
用語「有効成分」および「活性物質」は、単独で、または１つもしくは複数の医薬的に許容し得る賦形剤と組み合わせて、疾病、障害、または疾患の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善するために対象に投与される化合物を指す。本明細書で用いられる「有効成分」および「活性物質」は、本明細書に記載された化合物の光学活性異性体であり得る。
【００２２】
用語「薬物」、「治療薬」、および「化学療法剤」は、疾病、障害、または疾患の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善するために対象に投与される化合物またはその医薬組成物を指す。
【００２３】
用語「アルキル」は、直鎖状または分枝状飽和一価炭化水素ラジカルを指し、ここでこのアルキルは、本明細書に記載された１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換され得る。特定の実施形態において、このアルキルは、炭素原子１〜２０個（Ｃ１−２０）、１〜１５個（Ｃ１−１５）、１〜１０個（Ｃ１−１０）、もしくは１〜６個（Ｃ１−６）を有する直鎖状飽和一価炭化水素ラジカル、または炭素原子３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０（Ｃ３−１０）個、もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の分枝状飽和一価炭化水素ラジカルである。本明細書で用いられる直鎖状Ｃ１−６および分枝状Ｃ３−６アルキル基は、「低級アルキル」とも称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（全ての異性体形態を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（全ての異性体形態を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（全ての異性体形態を含む）、およびヘキシル（全ての異性体形態を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。例えばＣ１−６アルキルは、炭素原子１〜６個の直鎖状飽和一価炭化水素ラジカル、または炭素原子３〜６個の分枝状飽和一価炭化水素ラジカルを指す。
【００２４】
用語「アルケニル」は、１つまたは複数の、一実施形態において１つ〜５つの、別の実施形態において１つの炭素−炭素二重結合（複数可）を含有する、直鎖状または分枝状一価炭化水素ラジカルを指す。このアルケニルは、本明細書に記載された１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換され得る。用語「アルケニル」は、当業者に理解される通り、「シス」および「トランス」配置、あるいは「Ｚ」および「Ｅ」配置を有するラジカルも包含する。本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、他に断りがなければ、直鎖状および分枝状の両方のアルケニルを包含する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、炭素原子２〜６個の直鎖状不飽和一価炭化水素ラジカル、または炭素原子３〜６個の分枝状不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、このアルケニルは、炭素原子２〜２０個（Ｃ２−２０）、２〜１５個（Ｃ２−１５）、２〜１０個（Ｃ２−１０）、もしくは２〜６個（Ｃ２−６）の直鎖状一価炭化水素ラジカル、または炭素原子３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）、もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の分枝状一価炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、および４−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
用語「アルキニル」は、１つまたは複数の、一実施形態において１つ〜５つの、別の実施形態において１つの炭素−炭素三重結合（複数可）を含有する、直鎖状または分枝状一価炭化水素ラジカルを指す。このアルキニルは、本明細書に記載された１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換され得る。用語「アルキニル」は、他に断りがなければ、直鎖状および分枝状の両方のアルキニルも包含する。特定の実施形態において、このアルキニルは、炭素原子２〜２０個（Ｃ２−２０）、２〜１５個（Ｃ２−１５）、２〜１０個（Ｃ２−１０）、もしくは２〜６個（Ｃ２−６）の直鎖状一価炭化水素ラジカル、または炭素原子３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）、もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の分枝状一価炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、炭素原子２〜６個の直鎖状不飽和一価炭化水素ラジカル、または炭素原子３〜６個の分枝状不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。
【００２６】
用語「シクロアルキル」は、本明細書に記載された１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換され得る、環状一価炭化水素ラジカルを指す。一実施形態において、シクロアルキル基は、飽和および／または架橋および／または非架橋および／または縮合の二環式基であり得る。特定の実施形態において、このシクロアルキルは、炭素原子３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）、または３〜７個（Ｃ３−７）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、デカリニル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族炭素環を含有する一価単環式芳香族基および／または一価多環式芳香族基を指す。特定の実施形態において、このアリールは、環原子６〜２０個（Ｃ６−２０）、６〜１５個（Ｃ６−１５）、または６〜１０個（Ｃ６−１０）を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールはまた、環の１つが芳香族であり、その他の環が飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る、二環式または三環式炭素環、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）を指す。特定の実施形態において、アリールは、本明細書に記載された１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換され得る。
【００２８】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、１つまたは複数のアリール基で置換された一価アルキル基を指し、ここでこのアラルキルまたはアリールアルキルは、本明細書に記載された１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されている。特定の実施形態において、このアラルキルは、環原子７〜３０個（Ｃ７−３０）、７〜２０個（Ｃ７−２０）、または７〜１６個（Ｃ７−１６）を有する。アラルキル基の例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、および３−フェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族環を含有する一価単環式芳香族基および／または多環式芳香族基を指し、ここで少なくとも１つの芳香族環は、独立して環内にＯ、ＳおよびＮから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基は、芳香族環を介して分子の残りの部分に結合している。ヘテロアリール基の各環は、１もしくは２個のＯ原子、１もしくは２個のＳ原子、および／または１〜４個のＮ原子を含有し得るが、但し、各環内のヘテロ原子の総数が４以下であり、かつ各環が少なくとも１個の炭素原子を含有することを条件とする。特定の実施形態において、このヘテロアリールは、環原子を５〜２０個、５〜１５個、または５〜１０個有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ヘテロアリールもまた、本明細書に記載された１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換され得る。
【００３０】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、少なくとも１つの非芳香族環を含有する一価単環式非芳香族環系および／または多環式環系を指し、ここでこの非芳香族環原子の１つまたは複数は、独立してＯ、Ｓ、またはＮから選択されるヘテロ原子で、残りの環原子は炭素原子である。特定の実施形態において、ヘテロシクリルまたは複素環基は、環原子３〜２０個、３〜１５個、３〜１０個、３〜８個、４〜７個、または５〜６個を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香族環を介して分子の残りの部分に結合している。特定の実施形態において、このヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり、縮合または架橋された環系を含んでいてもよく、窒素または硫黄原子が場合により酸化されていてもよく、窒素原子が場合により第四級化されていてもよく、幾つかの環が部分的もしくは完全に飽和されていても、または芳香族であってもよい。このヘテロシクリルは、安定した化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合され得る。そのような複素環ラジカルの例としては、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および１，３，５−トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、複素環式もまた、本明細書に記載された１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換され得る。
【００３１】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、１つまたは複数のヘテロシクリル基で置換された一価アルキル基を指し、ここでこのアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、このヘテロアラルキルは、本明細書に記載された１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されている。
【００３２】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指し、ここでこのアルキルは、本明細書で定義された通りである。例えば、用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを指す。
【００３３】
用語「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素を指す。
【００３４】
用語「場合により置換されている」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基などの基または置換基が１つまたは複数の置換基Ｑで置換され得ることを意味するものとし、この置換基Ｑのそれぞれは、独立して、例えば、（ａ）オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、およびペンタフルオロスルファニル（−ＳＦ５）；（ｂ）それぞれがさらに１つまたは複数の、一実施形態において１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒａ）ＯＲｄ、−Ｂ（ＯＲａ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣ、−ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｒｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｄ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣから選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、およびＲｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）それぞれが１つまたは複数の、一実施形態において１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲＣが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つまたは複数の、一実施形態において１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基Ｑａで場合により置換された、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成している。本明細書で用いられる、置換され得る全ての基は、他に断りがなければ、「場合により置換されている」。
【００３５】
一実施形態において、各Ｑａは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル（−ＳＦ５）；ならびに（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒe）ＯＲg、−Ｂ（ＯＲe）ＯＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−Ｃ（ＮＲe）ＮＲｆＲg、−ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＯＣ（＝ＮＲe）ＮＲｆＲg、−ＯＳ（Ｏ）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲg、−ＮＲｆＲg、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲeＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲeＣ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＮＲeＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲg、−ＮＲeＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲeＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲeＳ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＮＲeＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲg、−Ｐ（Ｏ）ＲeＲｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）Ｒｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲｈ）、−ＳＲe、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）２Ｒe、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲg、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲg、からなる群から選択され；ここで、各Ｒe、Ｒｆ、Ｒg、およびＲｈは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル−アルキルであるか；または（ｉｉ）ＲｆおよびＲgが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している。
【００３６】
特定の実施形態において、「光学活性のある」および「鏡像異性体的に活性のある」は、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９.５％以上、または約９９.８％以上の鏡像異性体過剰を有する化合物の分子群を指す。特定の実施形態において、この化合物は、問題となるラセミ体の総重量に基づき、約９５％以上の１種の鏡像異性体および約５％以下の他の鏡像異性体を含む。
【００３７】
光学活性化合物を記載する際、接頭辞ＲおよびＳを用いて、そのキラル中心（複数可）に関するこの化合物の絶対配置を示す。（＋）および（−）を用いて、化合物の旋光度、即ち偏光面が光学活性化合物によって回旋する方向を示す。（−）の接頭辞は、化合物が左旋性であること、即ち化合物が偏光面を左または反時計回りに回旋させることを示す。（＋）の接頭辞は、化合物が右旋性であること、即ち化合物が偏光面を右または時計回りに回旋させることを示す。しかし旋光度の記号である（＋）および（−）は、分子の絶対配置ＲおよびＳとは関連しない。
【００３８】
用語「医薬的に許容し得る塩」は、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸、および吉草酸の塩を指す。
【００３９】
一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、酢酸塩である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、カンファースルホン酸塩である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、クエン酸塩である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、エタンスルホン酸塩である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ギ酸塩である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、臭化水素酸塩である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、塩酸塩である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、メタンスルホン酸塩である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、シュウ酸塩である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、リン酸塩である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、硫酸塩である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、酒石酸塩である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、トリフルオロ酢酸塩である。
【００４０】
本明細書で提供される医薬的に許容し得る塩は、任意の化学量論の塩を包含する。例えば幾つかの実施形態において、遊離塩基化合物の酸に対するモル比は、１：１である。幾つかの実施形態において、遊離塩基化合物の酸に対するモル比は、１：２である。幾つかの実施形態において、遊離塩基化合物の酸に対するモル比は、１：３である。幾つかの実施形態において、遊離塩基化合物の酸に対するモル比は、２：３である。幾つかの実施形態において、遊離塩基化合物酸に対するモル比は、１：３である。幾つかの実施形態において、遊離塩基化合物の酸に対するモル比は、２：１である。幾つかの実施形態において、遊離塩基化合物の酸に対するモル比は、３：１である。幾つかの実施形態において、遊離塩基化合物の酸に対するモル比は、３：２である。
【００４１】
用語「同位体変種」は、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数において非天然の割合の同位体を含有する化合物を指す。特定の実施形態において、化合物の「同位体変種」は、非限定的に、水素（１Ｈ）、ジュウテリウム（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃl）、塩素−３７（３７Ｃl）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、およびヨウ素−１３１（１３１Ｉ）をはじめとする、非天然の割合の１つまたは複数の同位体を含有する。特定の実施形態において、化合物の「同位体変種」は、安定な形態、即ち非放射性である。特定の実施形態において、化合物の「同位体変種」は、非限定的に、水素（１Ｈ）、ジュウテリウム（２Ｈ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、およびヨウ素−１２７（１２７Ｉ）をはじめとする、非天然の割合の１つまたは複数の同位体を含有する。特定の実施形態において、化合物の「同位体変種」は、不安定な形態、即ち放射性である。特定の実施形態において、化合物の「同位体変種」は、非限定的に、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、およびヨウ素−１３１（１３１Ｉ）をはじめとする、非天然の割合の１つまたは複数の同位体を含有する。本明細書で提供される化合物において、当業者の判断により実現可能であれば、任意の水素が例えば２Ｈであり得ること、または任意の炭素が例えば１３Ｃであり得ること、または任意の窒素が例えば１５Ｎであり得ること、または任意の酸素が例えば１８Ｏであり得ることが、理解されるであろう。特定の実施形態において、化合物の「同位体変種」は、非天然の割合のジュウテリウム（Ｄ）を含有する。
【００４２】
用語「溶媒和物」は、非共有結合的分子間力によって結合された化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む、本明細書で提供される塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物である。
【００４３】
用語「天然由来」または「ネイティブ」は、生体材料、例えば核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞などに関連して使用される場合、天然に見出され、人間によって操作されていない材料を指す。同様に、「非天然由来」または「非ネイティブ」は、天然に見出されない材料、または人間によって構造的に修飾もしくは合成された材料を指す。
【００４４】
用語「ＲＣキナーゼ」は、レギュレーテッドインＣＯＰＤキナーゼまたはその変異体を指す。ＲＣキナーゼ変異体は、ネイティブのＲＣキナーゼと実質的に相同的なタンパク質を、即ちネイティブＲＣキナーゼのアミノ酸配列と比較して、１つまたは複数の天然由来または非天然由来のアミノ酸欠失、挿入、または置換を有するタンパク質（例えば、ＲＣキナーゼ誘導体、相同体および断片）を包含する。ＲＣキナーゼ変異体のアミノ酸配列は、ネイティブＲＣキナーゼと少なくとも約８０％同一、少なくとも約９０％同一、または少なくとも約９５％同一である。ＲＣキナーゼの幾つかの例は、開示が全体として参照により本明細書中に組み入れられる米国特許第７，８２９，６８５号に開示されている。
【００４５】
用語「ＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または疾病」および「ＲＣキナーゼによって媒介される障害、疾患、または疾病」は、異常なまたは調節不能の、例えば正常未満または正常を超える、ＲＣキナーゼ活性を特徴とする、障害、疾患、または疾病を指す。異常なＲＣキナーゼ機能活性は、細胞内でのＲＣキナーゼ過剰発現、通常はＲＣキナーゼを発現しない細胞内でのＲＣキナーゼの発現、または例えばＲＣキナーゼの突然変異によって引き起こされる、構成的活性化による調節不能の結果として生じ得る。ＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または疾病は、異常なまたは調節不能のＲＣキナーゼ活性によって完全にまたは部分的に媒介され得る。特に、ＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または疾病は、ＲＣキナーゼ活性の調節が根底にある障害、疾患、または疾病に対して幾らかの影響をもたらし、例えば処置されている患者の少なくとも一部においてＲＣキナーゼ阻害剤が幾らかの改善をもたらす障害、疾患、または疾病である。
【００４６】
語句「それらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種；またはそれらの医薬的溶媒和物もしくは水和物」は、語句「本明細書で参照される化合物もしくは塩の、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種；または本明細書で参照される化合物もしくは塩の医薬的溶媒和物もしくは水和物；あるいは本明細書で参照される化合物または塩の鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、または同位体変種の、医薬的溶媒和物または水和物」と同じ意味を有する。
【００４７】
化合物
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＩＡ：
【化２】
2016535072.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ４は、シアノ、アミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＲ４ａＲ４ｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂであり；ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；かつ
Ｒ４ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｅ）ＣＲ５ａＲ５ｃＲ５ｄであり；ここで、
Ｒ５ａは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；かつ
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；かつ
Ｒ５ｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；かつ
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｃが、それらが結合しているＣおよびＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成しているか；またはＲ１ｂおよびＲ１ｃが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成しており；
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されており、ここで、各Ｑは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれが１つまたは複数の、一実施形態において１つ、２つ、３つ、または４つの、置換基Ｑａでさらに場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒａ）ＯＲｄ、−Ｂ（ＯＲａ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣ、−ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｒｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｄ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣ、から選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、およびＲｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）それぞれが１つまたは複数の、一実施形態において１つ、２つ、３つ、もしくは４つの、置換基Ｑａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲＣが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つまたは複数の、一実施形態において１つ、２つ、３つ、もしくは４つの、置換基Ｑａで場合により置換されたヘテロシクリルを形成しており；
ここで、各Ｑａは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒe）ＯＲg、−Ｂ（ＯＲe）ＯＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−Ｃ（ＮＲe）ＮＲｆＲg、−ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＯＣ（＝ＮＲe）ＮＲｆＲg、−ＯＳ（Ｏ）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲg、−ＮＲｆＲg、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲeＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲeＣ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＮＲeＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲg、−ＮＲeＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲeＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲeＳ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＮＲeＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲg、−Ｐ（Ｏ）ＲeＲｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）Ｒｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲｈ）、−ＳＲe、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）２Ｒe、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲg、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲg、からなる群から選択され；ここで、各Ｒe、Ｒｆ、Ｒg、およびＲｈは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｆおよびＲgが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）
で示される３，５−ジアミノピラゾールの医薬的に許容し得る塩、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物または水和物である。
【００４８】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式Ｉ：
【化３】
2016535072.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ４は、シアノ、アミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＲ４ａＲ４ｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂであり、ここで、
Ｒ４ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；かつ
Ｒ４ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｅ）ＣＲ５ａＲ５ｃＲ５ｄであり；ここで、
Ｒ５ａは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；かつ
Ｒ５ｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；かつ
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｃが、それらが結合しているＣおよびＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成しているか；またはＲ１ｂおよびＲ１ｃが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成しており；
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されており、ここで、各Ｑは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれが１つまたは複数の、一実施形態において１つ、２つ、３つ、または４つの、置換基Ｑａでさらに場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒａ）ＯＲｄ、−Ｂ（ＯＲａ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣ、−ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｒｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｄ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣ、から選択され、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、およびＲｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）それぞれが１つまたは複数の、一実施形態において１つ、２つ、３つ、もしくは４つの、置換基Ｑａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲＣが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つまたは複数の、一実施形態において１つ、２つ、３つ、もしくは４つの、置換基Ｑａで場合により置換されたヘテロシクリルを形成しており；
ここで、各Ｑａは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒe）ＯＲg、−Ｂ（ＯＲe）ＯＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−Ｃ（ＮＲe）ＮＲｆＲg、−ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＯＣ（＝ＮＲe）ＮＲｆＲg、−ＯＳ（Ｏ）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲg、−ＮＲｆＲg、−ＮＲeＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲeＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲeＣ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＮＲeＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲg、−ＮＲeＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲeＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲeＳ（Ｏ）ＮＲｆＲg、−ＮＲeＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲg、−Ｐ（Ｏ）ＲeＲｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）Ｒｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲｈ）、−ＳＲe、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）２Ｒe、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲg、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲg、からなる群から選択され、ここで、各Ｒe、Ｒｆ、Ｒg、およびＲｈは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｆおよびＲgが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）
で示される３，５−ジアミノピラゾールの医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００４９】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、
Ｒ１およびＲ３が、水素であり；
Ｒ２が、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシが、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されており；
Ｒ４が、シアノ、アミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＲ４ａＲ４ｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂであり；
Ｒ５が、−Ｎ（Ｒ５ｅ）ＣＲ５ａＲ５ｃＲ５ｄであり；
Ｒ５ａが、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、（ａ）ハロ、シアノ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれがさらに１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、から選択され；かつ
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、およびＱａが、それぞれ本明細書で定義された通りである、
式ＩＡもしくはＩで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００５０】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、
Ｒ１およびＲ３が、水素であり；
Ｒ２が、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、およびメトキシから選択され；
Ｒ４が、シアノ、アミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＲ４ａＲ４ｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂであり；
Ｒ５が、−Ｎ（ＣＲ５ｅ）ＣＲ５ａＲ５ｃＲ５ｄであり；
Ｒ５ａが、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、およびフェニルスルホニルから選択され；かつ
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよび、Ｒ５ｅが、それぞれ本明細書で定義された通りである、
式ＩＡもしくはＩで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００５１】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、
Ｒ１およびＲ３が、水素であり；
Ｒ２が、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり；
Ｒ４が、シアノ、アミノカルボニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＨＲ４ａであり；
Ｒ５が、−ＮＨＣＨ２Ｒ５ａであり；
Ｒ５ａが、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、フェニル、ナフチル、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；かつ
Ｒ４ａおよびＱが、それぞれ本明細書で定義された通りである、
式ＩＡもしくはＩで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００５２】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、
Ｒ１およびＲ３が、水素であり；
Ｒ２が、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシが、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されており；
Ｒ４が、シアノ、アミノカルボニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＨＲ４ａであり；
Ｒ５が、−ＮＨＣＨ２Ｒ５ａであり；
Ｒ５ａが、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、フェニル、ナフチル、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、（ａ）ハロ、シアノ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、から選択され；かつ
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ４ａ、およびＱａが、それぞれ本明細書で定義された通りである、
式ＩＡもしくはＩで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００５３】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、
Ｒ１およびＲ３が、水素であり；
Ｒ２が、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、およびメトキシから選択され；
Ｒ４が、シアノ、アミノカルボニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＨ（メトキシフェニル）であり；
Ｒ５が、−ＮＨＣＨ２Ｒ５ａであり；
Ｒ５ａが、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、フェニル、ナフチル、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、およびフェニルスルホニルから選択される、
式ＩＡもしくはＩで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００５４】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、
Ｒ１およびＲ３が、水素であり；
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４，５−テトラクロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−t−ブチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、またはピリジン−３−イルであり；
Ｒ４が、シアノ、アミノカルボニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＨ（４−メトキシフェニル）であり；
Ｒ５が、−ＮＨＣＨ２Ｒ５ａであり；かつ
Ｒ５ａが、（ｉ）フェニルもしくはナフタ−１−イル；（ｉｉ）４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−ペンタフルオロスルファニルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−チエン−２−イルフェニル、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、４−ピリジン−２−イルフェニル、４−（ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル、３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、２−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル、２−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）フェニル、もしくは４−メチルスルホニルフェニル；（ｉｉｉ）２−フルオロ−６−クロロフェニル、４−フルオロ−３−シアノフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル、２−ニトロ−５−ヒドロキシフェニル、３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル、４−ニトロ−３−ヒドロキシフェニル、５−ニトロ−２−ヒドロキシフェニル、３−ニトロ−４−メトキシフェニル、５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，５−ジヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル、３−メトキシ−４−（２−クロロチアゾール−５−イルメトキシ）フェニル、もしくは５−（ヒドロキシボリル）−２−メトキシフェニル；（ｉｖ）３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフェニル、２，３−ジメチル−４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、もしくは４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ジメチルアミノフェニル；（ｖ）５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−フェニルスルホニルピロール−２−イル、チエン−２−イル、２−（ピリジン−２−イル）チエン−５−イル、３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−フェニルチオメチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−クロロピラゾール−４−イル、３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、２−エチル−５−メチルイミダゾール−４−イル、２−フェニル−５−クロロイミダゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−５−イル、２−クロロ−チアゾール−５−イル、２−アミノチアゾール−５−イル、４−メチルチアゾール−５−イル、２−テトラヒドロピロール−１−イルピリジン−３−イル、３−テトラヒドロピロール−１−イルピリジン−５−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−５−イル、２−クロロピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−５−イル、２−クロロピリジン−６−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、２−メトキシピリジン−５−イル、ピラジン−２−イル、３，５−ジクロロピラジン−２−イル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾール−５−イル、２−メチルインドール−３−イル、１−メチル−２−クロロインドール−３−イル、４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシン−８−イル、もしくはベンゾイミダゾール−２−イル；または（ｖｉ）１−（ベンジルオキシカルボニル）テトラヒドロピロール−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、もしくは４−アセチルピペラジン−１−イルである、
式ＩＡもしくはＩで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００５５】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、
Ｒ１およびＲ３が、水素であり；
Ｒ２が、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシが、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されており；
Ｒ４が、アミノカルボニルであり；
Ｒ５が、−Ｎ（Ｒ５ｅ）ＣＲ５ａＲ５ｃＲ５ｄであり；
Ｒ５ａが、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、（ａ）ハロ、シアノ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれがさらに１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、から選択され；かつ
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、およびＱａが、それぞれ本明細書で定義された通りである、
式ＩＡもしくはＩで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００５６】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、
Ｒ１およびＲ３が、水素であり；
Ｒ２が、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、およびメトキシから選択され；
Ｒ４が、アミノカルボニルであり；
Ｒ５が、−Ｎ（Ｒ５ｅ）ＣＲ５ａＲ５ｃＲ５ｄであり；
Ｒ５ａが、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、およびフェニルスルホニルから選択され；かつ
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、およびＲ５ｅが、それぞれ本明細書で定義された通りである、
式ＩＡもしくはＩで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００５７】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、
Ｒ１およびＲ３が、水素であり；
Ｒ２が、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり；
Ｒ４が、アミノカルボニルであり；
Ｒ５が、−ＮＨＣＨ２Ｒ５ａであり；
Ｒ５ａが、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、フェニル、ナフチル、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり；かつ
Ｒ４ａおよびＱが、それぞれ本明細書で定義された通りである、
式ＩＡもしくはＩで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００５８】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、
Ｒ１およびＲ３が、水素であり；
Ｒ２が、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシが、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されており；
Ｒ４が、アミノカルボニルであり；
Ｒ５が、−ＮＨＣＨ２Ｒ５ａであり；
Ｒ５ａが、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、フェニル、ナフチル、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、（ａ）ハロ、シアノ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、から選択され；かつ
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ４ａ、およびＱａが、それぞれ本明細書で定義された通りである、
式ＩＡもしくはＩで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００５９】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、
Ｒ１およびＲ３が、水素であり；
Ｒ２が、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、およびメトキシから選択され；
Ｒ４が、アミノカルボニルであり；
Ｒ５が、−ＮＨＣＨ２Ｒ５ａであり；かつ
Ｒ５ａが、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、フェニル、ナフチル、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、ここで各置換基Ｑが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、およびフェニルスルホニルから選択される、
式ＩＡもしくはＩで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００６０】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、
Ｒ１およびＲ３が、水素であり；
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４，５−テトラクロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−t−ブチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、またはピリジン−３−イルであり；
Ｒ４が、アミノカルボニルであり；
Ｒ５が、−ＮＨＣＨ２Ｒ５ａであり；かつ
Ｒ５ａが、（ｉ）フェニルもしくはナフタ−１−イル；（ｉｉ）４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−ペンタフルオロスルファニルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−チエン−２−イルフェニル、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、４−ピリジン−２−イルフェニル、４−（ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル、３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、２−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル、２−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）フェニル、もしくは４−メチルスルホニルフェニル；（ｉｉｉ）２−フルオロ−６−クロロフェニル、４−フルオロ−３−シアノフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル、２−ニトロ−５−ヒドロキシフェニル、３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル、４−ニトロ−３−ヒドロキシフェニル、５−ニトロ−２−ヒドロキシフェニル、３−ニトロ−４−メトキシフェニル、５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，５−ジヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル、３−メトキシ−４−（２−クロロチアゾール−５−イルメトキシ）フェニル、もしくは５−（ヒドロキシボリル）−２−メトキシフェニル；（ｉｖ）３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフェニル、２，３−ジメチル−４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、もしくは４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ジメチルアミノフェニル；（ｖ）５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−フェニルスルホニルピロール−２−イル、チエン−２−イル、２−（ピリジン−２−イル）チエン−５−イル、３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−フェニルチオメチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−クロロピラゾール−４−イル、３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、２−エチル−５−メチルイミダゾール−４−イル、２−フェニル−５−クロロイミダゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−５−イル、２−クロロ−チアゾール−５−イル、２−アミノチアゾール−５−イル、４−メチルチアゾール−５−イル、２−テトラヒドロピロール−１−イルピリジン−３−イル、３−テトラヒドロピロール−１−イルピリジン−５−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−５−イル、２−クロロピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−５−イル、２−クロロピリジン−６−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、２−メトキシピリジン−５−イル、ピラジン−２−イル、３，５−ジクロロピラジン−２−イル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾール−５−イル、２−メチルインドール−３−イル、１−メチル−２−クロロインドール−３−イル、４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシン−８−イル、もしくはベンゾイミダゾール−２−イル；または（ｖｉ）１−（ベンジルオキシカルボニル）テトラヒドロピロール−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、もしくは４−アセチルピペラジン−１−イルである、式ＩＡもしくはＩで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００６１】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式Ｉ−ａ：
【化４】
2016535072.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００６２】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式Ｉ−ｂ：
【化５】
2016535072.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００６３】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式Ｉ−ｃ：
【化６】
2016535072.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００６４】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＩＩ：
【化７】
2016535072.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００６５】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＩＩ−ａ：
【化８】
2016535072.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００６６】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＩＩ−ｂ：
【化９】
2016535072.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００６７】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＩＩ−ｃ：
【化１０】
2016535072.tif 000012
（式中、Ｒ２およびＲ５は、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００６８】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＩＩＩ：
【化１１】
2016535072.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００６９】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＩＩＩ−ａ：
【化１２】
2016535072.tif 000014
（式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００７０】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＩＩＩ−ｂ：
【化１３】
2016535072.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００７１】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＩＩＩ−ｃ：
【化１４】
2016535072.tif 000016
（式中、Ｒ２およびＲ５は、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００７２】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＩＶ：
【化１５】
2016535072.tif 000017
（式中、
各Ｒ６は、独立して、（ａ）シアノ、ハロ、もしくはニトロ；（ｂ）それぞれが１つもしくは複数の置換基ＱもしくはＱａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル；または（ｃ）−Ｂ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｄ、−Ｂ（ＯＲ１ａ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
ｎは、０、１、２、３、４、または５の整数であり；かつ
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｑ、およびＱａは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００７３】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＩＶ−ａ：
【化１６】
2016535072.tif 000018
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００７４】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＩＶ−ｂ：
【化１７】
2016535072.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００７５】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＩＶ−ｃ：
【化１８】
2016535072.tif 000020
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００７６】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式Ｖ：
【化１９】
2016535072.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００７７】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式Ｖ−ａ：
【化２０】
2016535072.tif 000022
（式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００７８】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式Ｖ−ｂ：
【化２１】
2016535072.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００７９】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式Ｖ−ｃ：
【化２２】
2016535072.tif 000024
（式中、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００８０】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＶＩ：
【化２３】
2016535072.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００８１】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＶＩ−ａ：
【化２４】
2016535072.tif 000026
（式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００８２】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式Ｖ−ｂ：
【化２５】
2016535072.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００８３】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式Ｖ−ｃ：
【化２６】
2016535072.tif 000028
（式中、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００８４】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＩＩＩ：
【化２７】
2016535072.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００８５】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＩＩＩ−ａ：
【化２８】
2016535072.tif 000030
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００８６】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＩＩＩ−ｂ：
【化２９】
2016535072.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００８７】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＩＩＩ−ｃ：
【化３０】
2016535072.tif 000032
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００８８】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＩＶ：
【化３１】
2016535072.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００８９】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＩＶ−ａ：
【化３２】
2016535072.tif 000034
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００９０】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＩＶ−ｂ：
【化３３】
2016535072.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである）で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００９１】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＩＶ−ｃ：
【化３４】
2016535072.tif 000036
（式中、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００９２】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＶ：
【化３５】
2016535072.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００９３】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＩＶＸ−ａ：
【化３６】
2016535072.tif 000038
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００９４】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＩＶ−ｂ：
【化３７】
2016535072.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００９５】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＩＶ−ｃ：
【化３８】
2016535072.tif 000040
（式中、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００９６】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＶ：
【化３９】
2016535072.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００９７】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＶ−ａ：
【化４０】
2016535072.tif 000042
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００９８】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＶ−ｂ：
【化４１】
2016535072.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【００９９】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＶ−ｃ：
【化４２】
2016535072.tif 000044
（式中、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【０１００】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＶＩ：
【化４３】
2016535072.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【０１０１】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＶＩ−ａ：
【化４４】
2016535072.tif 000046
（式中、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【０１０２】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＶＩ−ｂ：
【化４５】
2016535072.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【０１０３】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＶＩ−ｃ：
【化４６】
2016535072.tif 000048
（式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【０１０４】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＶＩＩ：
【化４７】
2016535072.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【０１０５】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＶＩＩ−ａ：
【化４８】
2016535072.tif 000050
（式中、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【０１０６】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＶＩＩ−ｂ：
【化４９】
2016535072.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【０１０７】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式ＸＶＩＩ−ｃ：
【化５０】
2016535072.tif 000052
（式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６、およびｎは、それぞれ本明細書で定義された通りである）
で示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種；あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【０１０８】
式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃを含む、本明細書に記載される式中の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、およびｎを本明細書でさらに定義する。そのような基について本明細書で提供される実施形態の組み合わせは全て、本開示の範囲内にある。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ７−１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールであり、ここで各Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシは、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、およびメトキシから選択される。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された単環式Ｃ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された単環式Ｃ６−１４アリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシは、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された単環式Ｃ６−１４アリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、５または６員ヘテロアリール、５または６員ヘテロシクリル、メチル、ブチル、およびメトキシから選択される。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換されたフェニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシは、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換されたフェニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、５または６員ヘテロアリール、５または６員ヘテロシクリル、メチル、ブチル、およびメトキシから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換されたフェニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、t−ブチル、およびメトキシから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、テトラクロロフェニル、ブチルフェニル、ジメチルフェニル、またはメトキシフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４，５−テトラクロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−t−ブチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（モルホリノメチル）フェニル、４−モルホリノフェニル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル、または４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルである。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１Ｈ−インダゾール−５−イルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された５または６員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された５員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された６員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたピリジン−３−イルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、ピリジン−３−イルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、６−モルホリノピリジン−３−イルである。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された５または６員ヘテロシクリルである。
【０１１６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシは、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、およびメトキシから選択される。
【０１１７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシは、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、およびメトキシから選択される。
【０１１８】
特定の実施形態において、Ｒ２は、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシは、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、およびメトキシから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、およびメトキシから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、テトラクロロフェニル、ブチルフェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、またはピリジニルである。
【０１１９】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ７−１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。
【０１２０】
特定の実施形態において、Ｒ４は、シアノである。特定の実施形態において、Ｒ４は、アミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）である。特定の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＲ４ａＲ４ｂであり、ここでＲ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＨＲ４ａであり、ここでＲ４ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＨＲ４ａであり、ここでＲ４ａは、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＨＲ４ａであり、ここでＲ４ａは、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＨＲ４ａであり、ここでＲ４ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＨＲ４ａであり、ここでＲ４ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＨ−フェニルであり、ここでフェニルは、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＨ−（メトキシフェニル）である。特定の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＣＨ−（４−メトキシフェニル）である。特定の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂであり、ここでＲ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ本明細書で定義された通りである。
【０１２１】
特定の実施形態において、Ｒ４ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された単環式Ｃ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、１つまたは複数のＣ１−６アルコキシ基で場合により置換された単環式Ｃ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのＣ１−６アルコキシ基で場合により置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ４ａはメトキシフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ４ａは４−メトキシフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ７−１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０１２２】
特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、水素である。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、メトキシフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、４−メトキシフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ７−１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。
【０１２３】
特定の実施形態において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ５ｅ）ＣＲ５ａＲ５ｃＲ５ｄであり、ここでＲ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、およびＲ５ｅは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣＲ５ａＲ５ｃＲ５ｄであり、ここでＲ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣＨ２Ｒ５ａであり、ここでＲ５ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣＨ２Ｒ５ａであり、ここでＲ５ａは、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣＨ２Ｒ５ａであり、ここでＲ５ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣＨＲ５ａであり、ここでＲ５ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣＨ２Ｒ５ａであり、ここでＲ５ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ７−１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣＨ２Ｒ５ａであり、ここでＲ５ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣ２ＨＲ５ａであり、ここでＲ５ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＣＨ２Ｒ５ａであり、ここでＲ５ａは、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
【０１２４】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。
【０１２５】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、（ａ）ハロ、シアノ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｄ、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、から選択され、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、およびメチルスルホニルから選択される。
【０１２６】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、フェニルまたはナフチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、それぞれ１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、フェニルまたはナフチルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、（ａ）ハロ、シアノ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｄ、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、から選択され、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、フェニルまたはナフチルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、およびメチルスルホニルから選択される。
【０１２７】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、（ｉ）非置換Ｃ６−１４アリール：フェニルもしくはナフチル；（ｉｉ）一置換Ｃ６−１４アリール：クロロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、ペンタフルオロスルファニルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、（フルオロベンジルオキシ）フェニル、（ヒドロキシエトキシ）フェニル、（ヒドロキシカルボニルメトキシ）フェニル、（ピリミジニルオキシ）フェニル、（トリフルオロメチルピリミジニルオキシ）フェニル、（トリフルオロメチルピリジニルオキシ）フェニル、チエニルフェニル、トリアゾリルフェニル、ピリジニルフェニル、ベンゾイミダゾリルフェニル、メチルピペラジニルフェニル、もしくはメチルスルホニルフェニル；（ｉｉｉ）二置換Ｃ６−１４アリール：ジクロロフェニル、フルオロ−クロロ−フェニル、フルオロ−シアノ−フェニル、フルオロ−メチル−フェニル、フルオロ−ヒドロキシ−フェニル、フルオロ−メトキシ−フェニル、フルオロ−トリフルオロメトキシ−フェニル、クロロ−ヒドロキシフェニル、ブロモ−ヒドロキシフェニル、ニトロ−メトキシ−フェニル、ヒドロキシ−ニトロ−フェニル、ヒドロキシ−メチル−フェニル、ヒドロキシ−ジフルオロメトキシ−フェニル、ヒドロキシ−メトキシ−フェニル、ジヒドロキシフェニル、メトキシ−トリフルオロメチル−フェニル、メトキシ−（クロロチアゾリルメトキシ）−フェニル、もしくは（ヒドロキシボリル）−メトキシフェニル；または（ｉｖ）三置換Ｃ６−１４アリール：ジフルオロ−ヒドロキシ−フェニル、ジメチル−メトキシ−フェニル、トリヒドロキシフェニル、ヒドロキシ−ジメチルフェニル、ヒドロキシ−ジメトキシフェニル、もしくはヒドロキシ−メトキシ−ジメチルアミノ−フェニルである。
【０１２８】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、（ｉ）フェニルもしくはナフタ−１−イル；（ｉｉ）４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−ペンタフルオロスルファニルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−チエン−２−イルフェニル、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、４−ピリジン−２−イルフェニル、４−（ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル、３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、２−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル、２−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）フェニル、もしくは４−メチルスルホニルフェニル；（ｉｉｉ）２−フルオロ−６−クロロフェニル、４−フルオロ−３−シアノフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル、２−ニトロ−５−ヒドロキシフェニル、３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル、４−ニトロ−３−ヒドロキシフェニル、５−ニトロ−２−ヒドロキシフェニル、３−ニトロ−４−メトキシフェニル、５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，５−ジヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル、３−メトキシ−４−（２−クロロチアゾール−５−イルメトキシ）フェニル、もしくは５−（ヒドロキシボリル）−２−メトキシフェニル；または（ｉｖ）３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフェニル、２，３−ジメチル−４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、もしくは４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ジメチルアミノフェニルである。
【０１２９】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、本明細書で定義される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａから選択され；ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りであり；ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、それぞれ本明細書で定義される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑａで場合により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシ、ピリジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、アミノ、またはフェニルスルホニルから選択される。
【０１３０】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、本明細書で定義される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換された５または６員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換された、５または６員ヘテロアリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａから選択され；ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りであり；ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、それぞれ本明細書で定義される１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシ、ピリジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、アミノ、またはフェニルスルホニルから選択される。
【０１３１】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、本明細書で定義される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換された二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換された二環式ヘテロアリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａから選択され；ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りであり；ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、それぞれ本明細書で定義される１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換された二環式ヘテロアリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシ、ピリジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、アミノ、またはフェニルスルホニルから選択される。
【０１３２】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、それぞれが本明細書で定義される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換された、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、または４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、それぞれが１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換された、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、または４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａから選択され；ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りであり；ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、それぞれが本明細書で定義される１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されている。
【０１３３】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、それぞれが１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換された、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、または４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニルであり、それぞれは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシ、ピリジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、アミノ、またはフェニルスルホニルから選択される。
【０１３４】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、（ｉ）非置換ヘテロアリール：ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、もしくはベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル；（ｉｉ）一置換ヘテロアリール：（クロロフェニル）フラニル、（ヒドロキシメチル）フラニル、フェニルスルホニル−ピロリル、（ピリジニル）チエニル、（フルオロフェニル）ピラゾリル、（フルオロフェニル）ピラゾリル、メチル−イソオキサゾリル、クロロ−チアゾリル、アミノ−チアゾリル、メチル−チアゾリル、テトラヒドロピロリル−ピリジニル、（モルホリニル）ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、クロロ−ピリジニル、メトキシ−ピリジニル、メチル−インドリル、もしくはフルオロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニル；（ｉｉｉ）二置換ヘテロアリール：クロロ−トリフルオロメチル−ピラゾリル、エチル−メチル−イミダゾリル、フェニル−クロロ−イミダゾリル、ジクロロピラジニル、もしくはクロロ−メチル−インドリル；または（ｉｖ）三もしくは四置換ヘテロアリール：メチル−フェニルチオメチル−クロロ−ピラゾリル、メチル−トリフルオロメチル−クロロ−ピラゾリル、もしくはテトラフルオロインドリルである。
【０１３５】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−フェニルスルホニルピロール−２−イル、チエン−２−イル、２−（ピリジン−２−イル）チエン−５−イル、３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−フェニルチオメチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−クロロピラゾール−４−イル、３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、２−エチル−５−メチルイミダゾール−４−イル、２−フェニル−５−クロロイミダゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−５−イル、２−クロロ−チアゾール−５−イル、２−アミノチアゾール−５−イル、４−メチルチアゾール−５−イル、２−テトラヒドロピロール−１−イルピリジン−３−イル、３−テトラヒドロピロール−１−イルピリジン−５−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−５−イル、２−クロロピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−５−イル、２−クロロピリジン−６−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、２−メトキシピリジン−５−イル、ピラジン−２−イル、３，５−ジクロロピラジン−２−イル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾール−５−イル、２−メチルインドール−３−イル、１−メチル−２−クロロインドール−３−イル、４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシン−８−イル、またはベンゾイミダゾール−２−イルである。
【０１３６】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａから選択され；Ｒ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、およびメチルスルホニルから選択される。
【０１３７】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換された単環式ヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａから選択され；ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換された単環式ヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、およびメチルスルホニルから選択される。
【０１３８】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、５または６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、それぞれが１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換された、５または６員ヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａから選択され；ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、それぞれが１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換された、５または６員ヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、およびメチルスルホニルから選択される。
【０１３９】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、それぞれが１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換された、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａから選択され；Ｒ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基Ｑで場合により置換された、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、およびメチルスルホニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、（ベンジルオキシカルボニル）テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、メチルスルホニルピペリジニル、またはアセチルピペラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１−（ベンジルオキシカルボニル）テトラヒドロピロール−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、または４−アセチルピペラジン−１−イルである。
【０１４０】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、（ａ）ハロ、シアノ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、から選択され、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである。
【０１４１】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、およびフェニルスルホニルから選択される。
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、フェニル、ナフチル、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。
【０１４３】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、フェニル、ナフチル、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、（ａ）ハロ、シアノ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、から選択され、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである。
【０１４４】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、フェニル、ナフチル、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、およびフェニルスルホニルから選択される。
【０１４５】
特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、水素である。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、ハロである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ７−１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、水素である。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、ハロである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ７−１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０１４７】
特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、水素である。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ７−１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。
【０１４８】
特定の実施形態において、Ｒ６は、シアノである。特定の実施形態において、Ｒ６は、ハロである。特定の実施形態において、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、またはブロモである。特定の実施形態において、Ｒ６は、ニトロである。特定の実施形態において、Ｒ６は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ６は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ７−１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ６は、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０１４９】
特定の実施形態において、Ｒ６は、−Ｂ（Ｒａ）ＯＲｄであり、ここでＲ１ａおよびＲ１ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−Ｂ（ＯＲａ）ＯＲｄであり、ここでＲ１ａおよびＲ１ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａおよびＲ１ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄであり、ここでＲ１ａおよびＲ１ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａおよびＲ１ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａおよびＲ１ｄは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＳＲ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ本明細書で定義された通りである。
【０１５０】
特定の実施形態において、Ｒ１ａは、水素である。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ７−１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０１５１】
特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、水素である。特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ７−１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０１５２】
特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、水素である。特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ７−１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０１５３】
特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｃは、それらが結合しているＣおよびＮ原子と一緒になって、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルを形成している。
【０１５４】
特定の実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルを形成している。
【０１５５】
特定の実施形態において、Ｒ１ｄは、水素である。特定の実施形態において、Ｒ１ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ２−６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ６−１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ１ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたＣ７−１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１ｄは、１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換されたヘテロシクリルである。
【０１５６】
特定の実施形態において、ｎは、１である。特定の実施形態において、ｎは、２である。特定の実施形態において、ｎは、２である。特定の実施形態において、ｎは、４である。特定の実施形態において、ｎは、５である。
【０１５７】
一実施形態において、
Ｒ２は、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシは、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されており；
Ｒ５ａは、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、（ａ）ハロ、シアノ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑａでさらに場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、から選択され；かつ
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＱａは、それぞれ本明細書で定義された通りである。
【０１５８】
さらに別の実施形態において、
Ｒ２は、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、またはヘテロアリールであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、およびメトキシから選択され；
Ｒ５ａは、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、およびフェニルスルホニルから選択される。
【０１５９】
さらに別の実施形態において、
Ｒ２は、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり；かつ
Ｒ５ａは、それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑで場合により置換された、フェニル、ナフチル、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。
【０１６０】
さらに別の実施形態において、
Ｒ２は、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシは、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換されており；
Ｒ５ａは、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、フェニル、ナフチル、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、（ａ）ハロ、シアノ、ニトロ、およびペンタフルオロスルファニル；（ｂ）それぞれが１つまたは複数の置換基Ｑａで場合により置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｂ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、から選択され；かつ
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＱａは、それぞれ本明細書で定義された通りである。
【０１６１】
さらに別の実施形態において、
Ｒ２は、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、およびメトキシから選択され；かつ
Ｒ５ａは、それぞれが１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基Ｑで場合により置換された、フェニル、ナフチル、フラニルピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾリル、４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、ここで各置換基Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、およびフェニルスルホニルから選択される。
【０１６２】
さらに別の実施形態において、
Ｒ２は、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４，５−テトラクロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−t−ブチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、ピリジン−３−イルであり；かつ
Ｒ５ａは、（ｉ）フェニルもしくはナフタ−１−イル；（ｉｉ）４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−ペンタフルオロスルファニルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−チエン−２−イルフェニル、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、４−ピリジン−２−イルフェニル、４−（ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル、３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、２−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル、４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル、２−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）フェニル、もしくは４−メチルスルホニルフェニル；（ｉｉｉ）２−フルオロ−６−クロロフェニル、４−フルオロ−３−シアノフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル、２−ニトロ−５−ヒドロキシフェニル、３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル、４−ニトロ−３−ヒドロキシフェニル、５−ニトロ−２−ヒドロキシフェニル、３−ニトロ−４−メトキシフェニル、５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，５−ジヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル、３−メトキシ−４−（２−クロロチアゾール−５−イルメトキシ）フェニル、もしくは５−（ヒドロキシボリル）−２−メトキシフェニル；（ｉｖ）３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフェニル、２，３−ジメチル−４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、もしくは４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ジメチルアミノフェニル；（ｖ）５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル、５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−フェニルスルホニルピロール−２−イル、チエン−２−イル、２−（ピリジン−２−イル）チエン−５−イル、３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−フェニルチオメチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−クロロピラゾール−４−イル、３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、２−エチル−５−メチルイミダゾール−４−イル、２−フェニル−５−クロロイミダゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−５−イル、２−クロロ−チアゾール−５−イル、２−アミノチアゾール−５−イル、４−メチルチアゾール−５−イル、２−テトラヒドロピロール−１−イルピリジン−３−イル、３−テトラヒドロピロール−１−イルピリジン−５−イル、２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−５−イル、２−クロロピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−５−イル、２−クロロピリジン−６−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、２−メトキシピリジン−５−イル、ピラジン−２−イル、３，５−ジクロロピラジン−２−イル、ベンゾ[ｄ][１，２，３]チアジアゾール−５−イル、２−メチルインドール−３−イル、１−メチル−２−クロロインドール−３−イル、４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキシン−８−イル、もしくはベンゾイミダゾール−２−イル；または（ｖｉ）１−（ベンジルオキシカルボニル）テトラヒドロピロール−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、もしくは４−アセチルピペラジン−１−イルである。
【０１６３】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、
３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  １；
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ２;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ３;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ４;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ５;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ６;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ７;
３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ８;もしくは
３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ９、
の医薬的に許容し得る塩、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物または水和物である。
【０１６４】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、
３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  １；
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ２;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ３;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ４;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ５;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ６;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ７;
３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ８;もしくは
３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ９、
の吉草酸塩の、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸;
【０１６５】
またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種、あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物または水和物である。
【０１６６】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、
３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  １；
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ２;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ３;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ４;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ５;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ６;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ７;
３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ８;もしくは
３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ９、
の酢酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、もしくはトリフルオロ酢酸塩;
またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種、あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物または水和物である。
【０１６７】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、
３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  １；
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ２;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ３;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ４;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ５;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ６;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ７;
３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ８;もしくは
３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ９、
の酢酸塩、ギ酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩；
またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物または水和物である。
【０１６８】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、
３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド臭化水素塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド酢酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドギ酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドカンファースルホン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド酒石酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（ｈｙｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドカンファースルホン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド酒石酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩;
３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド酢酸塩;
３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩;および
３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
からなる群から選択される３，５−ジアミノピラゾール塩、ならびにそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、および同位体変種;ならびにそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物および水和物である。
【０１６９】
特定の実施形態において、本明細書で提供される３，５−ジアミノピラゾール塩中の酸対３，５−ジアミノピラゾール化合物のモル比は、約０．１〜約１０、約０．５〜約１０、約０．５〜約５、約０．５〜約３、約０．１〜約２、約０．５〜約２、約０．８〜約１．２、約０．２〜約１、または約０．３〜約０．５の範囲内である。
【０１７０】
特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩中の酸対３，５−ジアミノピラゾール化合物のモル比は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約２、約２．５、または約３である。
【０１７１】
特定の実施形態において、本明細書で提供される３，５−ジアミノピラゾール塩は、水中で約０．０１〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．０２〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．０５〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜約２５ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．２〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．５〜約１０ｍｇ／ｍＬ、または約１〜約１０ｍｇ／ｍＬの範囲内の溶解度を有する。特定の実施形態において、本明細書で提供される３，５−ジアミノピラゾール塩は、水中で約０．０５、約０．１、約０．２、約０．５、約１、約２、約３、約４、または約５ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。
【０１７２】
特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩は、固体である。特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩は、結晶である。特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩は、非晶質固体である。
【０１７３】
本明細書で提供される化合物は、特定の立体化学が規定されない限り、全ての可能な立体異性体を包含するものとする。本明細書で提供される化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、この化合物は、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体の１つまたは混合物として存在し得る。構造異性体が、相互変換可能である場合、この化合物は、単一の互変異性体または互変異性体混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含む化合物ではプロトン互変異性の形を；または芳香族部分を含む化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。その結果、単一の化合物が、１種を超える異性を示し得る。
【０１７４】
本明細書で提供される化合物は、単一の鏡像異性体もしくは単一のジアステレオマーなどの鏡像異性体的に純粋なもの、または鏡像異性体の混合物などの立体異性体混合物、例えば、２つの鏡像異性体のラセミ混合物；もしくは２つ以上のジアステレオマーの混合物であってもよい。したがって、インビボでエピマー化を受ける化合物では、（Ｒ）型の化合物の投与が、（Ｓ）型の化合物の投与と等しいことは、当業者に認識されよう。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術としては、適切で光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発材料からの不斉合成、または鏡像異性体混合物の分解、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶化、分解、ジアステレオマー塩形成、もしくはジアステレオマー付加物への誘導体化と、その後の分離が挙げられる。
【０１７５】
合成方法
本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩は、当業者に公知の任意の方法により調製、単離、または獲得できる。例えば本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩は、例えば式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される３，５−ジアミノピラゾールの医薬的に許容し得る塩、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物または水和物は、３，５−ジアミノピラゾールと、酸、例えば酢酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、リン酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸の塩との反応を介して調製できる。
【０１７６】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩、例えば式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される３，５−ジアミノピラゾールの医薬的に許容し得る塩、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物または水和物を調製する方法であって、３，５−ジアミノピラゾール化合物を、溶媒中の酸と第一の所定の温度で反応させることを含む、方法である。特定の実施形態において、この方法は、３，５−ジアミノピラゾール塩固体を第二の所定の温度で形成させるステップをさらに含む。
【０１７７】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩、例えば式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される３，５−ジアミノピラゾールの医薬的に許容し得る塩、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体混合物、もしくは同位体変種;あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物または水和物を調製する方法であって、（ａ）３，５−ジアミノピラゾール化合物を、溶媒中の酸と第一の所定の温度で反応させるステップと；（ｂ）３，５−ジアミノピラゾール塩固体を第二の所定の温度で形成させるステップと、を含む、方法である。
【０１７８】
本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩を調製する際の使用に適した溶媒としては、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン（類）、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、およびクマリンをはじめとする炭化水素類；ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびトリフルオロメチルベンゼンをはじめとする塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、およびエチレングリコールをはじめとするアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジフェニルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビ（２−メトキシエチル）エーテル、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、およびアニソールをはじめとするエーテル類；アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、およびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）をはじめとするケトン類；酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、および酢酸ブチルをはじめとするエステル類；炭酸エチレンおよび炭酸プロピレンをはじめとする炭酸類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドをはじめとするアミド類；アセトニトリル（ＡＣＮ）をはじめとするニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；スルホランなどのスルホン類；ニトロメタンおよびニトロベンゼンなどのニトロ化合物；Ｎ−メチルピロリドン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、およびピリジンなどの複素環化合物；酢酸、トリクロロ酢酸、およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸；ヘキサメチルホスホラミドなどのホスホラミド類；硫化炭素；水；ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
一実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、低級アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール，ｓｅｃ−ブタノール、または２−メトキシエタノール）、酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、クロロホルム、ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、水、またはそれらの混合物である。別の実施形態において、該溶媒は、炭素が１〜５個の低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、２−メトキシエタノール、またはそれらの混合物である。別の実施形態において、溶媒は、１，４−ジオキサンである。別の実施形態において、溶媒は、エタノールである。別の実施形態において、溶媒は、ＤＭＦである。
【０１８０】
特定の実施形態において、第一の所定の温度は、約−１０〜約１５０℃、約１０〜約１１０℃、約１０〜約１００℃、約１０〜約８０℃、約１０〜約６０℃、または約２０〜約５０の範囲内である。特定の実施形態において、第一の所定の温度は、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、または約１００℃である。
【０１８１】
特定の実施形態において、３，５−ジアミノピラゾール塩形成反応は、反応収率を最大にするように過量の酸の存在下で実施される。３，５−ジアミノピラゾール化合物対酸のモル比は、約１．０１〜約１００、約１．０５〜約５０、約１．１〜約２０、約
１．１〜約１０、約１．１〜約８、または約１．２〜約８の範囲内である。幾つかの実施形態において、３，５−ジアミノピラゾール化合物の酸に対するモル比は、約１：８である。
【０１８２】
特定の実施形態において、３，５−ジアミノピラゾール塩形成反応は、溶液中で実施され、即ち３，５−ジアミノピラゾール化合物および酸の両方が、溶媒に溶解される。特定の実施形態において、３，５−ジアミノピラゾール塩形成反応は、溶媒中の３，５−ジアミノピラゾール化合物と酸とのスラリー混合物として実施される。この場合、３，５−ジアミノピラゾール化合物は、完全に溶解されていないが、酸は、完全に溶解されている。
【０１８３】
特定の実施形態において、３，５−ジアミノピラゾール塩形成反応ステップにおいて形成される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩は、反応溶液またはスラリー混合物から、非限定的に冷却、凍結、溶媒蒸発、逆溶媒の添加、または逆溶媒への逆添加をはじめとする従来の方法を利用して沈殿除去され得る。特定の実施形態において、第二の所定の温度は、約−５０〜約１００℃、約−３０〜約９０℃、約−１０〜約８０℃、または約０〜約７０℃の範囲内である。特定の実施形態において、第一の所定の温度は、約−２０℃、約−１０℃、約０℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約５０℃、または約６０℃である。
【０１８４】
特定の実施形態において、方法は、反応溶液または混合物を接種して、固体形成を促進するステップをさらに含む。添加される種結晶の量は、反応溶液中に存在する未溶解種結晶があるように、一般に、用いられる溶媒中の飽和量を超える。特定の実施形態において、方法は単離ステップをさらに含み、このステップで固体が従来の方法、例えばろ過および遠心分離により単離され、その後、溶媒で洗浄されその後乾燥される。
【０１８５】
特定の実施形態において、医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩は、反応溶液を室温以下に冷却することにより、または溶媒蒸発により沈殿される。特定の実施形態において、医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩固体は、逆溶媒を反応溶液に添加することにより、または反応溶液を逆溶媒に添加することにより形成される。
【０１８６】
適切な逆溶媒としては、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン（類）、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、およびクマリンをはじめとする炭化水素類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、およびトリフルオロメチルベンゼンをはじめとする塩素化炭化水素類；イソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、２−エトキシエタノール、およびエチレングリコールをはじめとするアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビ（２−メトキシエチル）エーテル、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、およびアニソールをはじめとするエーテル類；ブタノン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、およびメチルイソブチルケトンをはじめとするケトン類；酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、および酢酸ブチルをはじめとするエステル類；炭酸エチレンおよび炭酸プロピレンをはじめとする炭酸類；ニトロメタンおよびニトロベンゼンをはじめとするニトロ化合物；複素環化合物；硫化炭素；水；ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、逆溶媒は、ジエチルエーテルである。
【０１８７】
２種の溶媒が、溶媒／逆溶媒対として用いられる場合、３，５−ジアミノピラゾール塩は、逆溶媒よりも溶媒に対して高い溶解度を有する。場合により、溶媒／逆溶媒対の中の溶媒および逆溶媒は、少なくとも部分的に相溶性である。
【０１８８】
他の塩形成方法も、本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩を調製する際に適用可能である。例えば、本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩は、陰イオン交換カラムを利用した陰イオン交換を介して、３，５−ジアミノピラゾール塩、例えば塩酸塩を、３，５−ジアミノピラゾール塩に変換することにより調製され得る。本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩は、溶媒の非存在下で固体３，５−ジアミノピラゾール化合物を酸と共に物理的に粉砕することによっても製造され得る。
【０１８９】
本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩は、沈殿および結晶化に加えて、非限定的に噴霧乾燥、ローラー乾燥、凍結乾燥、および溶融結晶化をはじめとする当業者に公知の従来法を利用して調製することもできる。
【０１９０】
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩、例えば式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される３，５−ジアミノピラゾールの医薬的に許容し得る塩、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種;あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物または水和物を調製する方法であって、（ａ）第一の溶媒中の３，５−ジアミノピラゾール化合物を、第二の溶媒中の過剰の酸溶液と反応させて、透明な反応溶液を形成させるステップと、（ｂ）逆溶媒をこの反応溶液に添加して、３，５−ジアミノピラゾール塩固体にするステップと、を含む、方法である。特定の実施形態において、第一および第二の溶媒は、それぞれ本明細書に定義された通りである。特定の実施形態において、逆溶媒は、本明細書で提供された通りである。特定の実施形態において、方法は、３，５−ジアミノピラゾール塩固体を回収するステップをさらに含む。特定の実施形態において、３，５−ジアミノピラゾール塩固体は、吸引により回収され、続いて逆溶媒で洗浄される。特定の実施形態において、方法は、３，５−ジアミノピラゾール塩固体を乾燥させるステップをさらに含む。特定の実施形態において、医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩固体は、風乾される。
【０１９１】
一実施形態において、第一の溶媒中の３，５−ジアミノピラゾール化合物の溶液または懸濁液を、わずかにモル過剰の、一実施形態において約１０５％の、無機酸水溶液または水に溶解しない酸のエタノール性溶液で処理して、室温で４時間撹拌した後、透明溶液を形成させ、その時点で逆溶媒を溶液に添加して３，５−ジアミノピラゾール塩を沈殿させる。特定の実施形態において、３，５−ジアミノピラゾール塩固体を吸引により回収し、大量の逆溶媒ですすいで、風乾させる。
【０１９２】
本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩を調製するための本明細書で用いられる３，５−ジアミノピラゾール化合物は、当業者に公知の任意の方法により調製、単離、または獲得され得る。例えば式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される３，５−ジアミノピラゾール、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種、あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物または水和物は、開示が全体として参照により本明細書に組み入れられる、２０１３年３月１４日出願の米国特許出願第１３／８３０，４８６号に記載された方法により調製できる。
【０１９３】
医薬組成物
本明細書で提供されるのは、有効成分としての本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩、例えば式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種、あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物または水和物を、医薬的に許容し得るビヒクル、担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの混合物と共に含む医薬組成物である。
【０１９４】
本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩は、単独で、または本明細書で提供される１つまたは複数の他の医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩と組み合わせて投与できる。医薬組成物は、経口、非経口、および外用投与用の様々な投与剤形で配合されてよい。医薬組成物は、遅延放出性、延長放出性、長期放出性、持続放出性、パルス放出性、制御放出性、加速放出性、高速放出性、標的放出性、プログラム放出性、および胃滞留性投与剤形をはじめとする、放出調整された投与剤形として配合されてもよい。これらの投与剤形は、当業者に公知の従来の方法および技術に従って調製できる（レミントン：薬学の科学と実践（上掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，；  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  ２００８参照）。
【０１９５】
一実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩、例えば式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種、あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物または水和物と、１つまたは複数の医薬的に許容し得る賦形剤または担体と、を含む、経口投与用の投与剤形で提供される。
【０１９６】
別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩、例えば式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種、あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物または水和物と、１つまたは複数の医薬的に許容し得る賦形剤もしくは担体と、を含む、非経口投与用の投与剤形で提供される。
【０１９７】
さらに別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供される医薬的に許容し得る３，５−ジアミノピラゾール塩、例えば式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物の医薬的に許容し得る塩、またはそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、もしくは同位体変種、あるいはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物または水和物と、１つまたは複数の医薬的に許容し得る賦形剤もしくは担体と、を含む、外用投与用の投与剤形で提供される。
【０１９８】
本明細書で提供される医薬組成物は、単位投与剤型または反復投与剤形で提供され得る。本明細書で用いられる単位投与剤形は、ヒトおよび動物対象への投与に適していて当該技術分野で公知の通り個別に包装された、物理的に分かれた単位を指す。各単位用量は、所望の治療効果を生成するのに十分な有効成分（複数可）の所定の量を、必要な医薬的担体または賦形剤と併せて含有する。単位投与剤型の例としては、アンプル、シリンジ、ならびに個別に包装された錠剤およびカプセル剤が挙げられる。単位投与剤形は、小分けにしてまたはその倍数量で投与されてもよい。反復投与剤形は、単一の容器中に包装される、分離された単位剤形で投与される複数の同一の単位剤形である。反復投与剤形の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤の瓶、またはパイントもしくはガロンの瓶が挙げられる。
【０１９９】
本明細書で提供される医薬的組成物は、一回で、または間隔をおいて複数回投与され得る。精密な投与量および処置期間は、処置される患者の年齢、体重、および状態に応じて変動し得ること、および公知のテストプロトコルを利用して、またはインビボもしくはインビトロテストもしくは診断データからの外挿により、経験的に決定され得ることが、理解される。さらに、任意の特定の個体について、具体的な投与レジメンは、個体の要件、および配合剤を投与する人間または投与を指揮する人間の専門的判断に応じて経時的に調整されるべきであることが理解される。
【０２００】
Ａ．経口投与
経口投与用に本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与用に固体、半固体、または液体投与剤形で提供され得る。本明細書で用いられる経口投与としては、口腔、舌（ｌｉｎｇｕａｌ）および舌下投与も挙げられる。適切な経口投与剤型としては、ファストメルト、チュアブル錠、カプセル、丸薬、ストリップ、トローチ、ロゼンジ、香錠、カシェ、ペレット、医療用チューインガム、原末、発泡性または非発泡性粉末または顆粒、経口ミスト、溶液、エマルジョン、懸濁液、ウエハー、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅｓ）、エリキシル、およびシロップも挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物は、有効成分（複数可）に加えて、非限定的に、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、滑剤、着色剤、移染防止剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁および分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液、有機酸、ならびに二酸化炭素の供給源をはじめとする、１つまたは複数の医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含有し得る。
【０２０１】
結合剤または造粒剤（ｇｒａｎｕｌａｔｏｒｓ）は、錠剤が打錠後の無傷な状態を確実に保つために、錠剤に凝集性を付与する。適切な結合剤または造粒剤としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびプレゼラチン化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ  １５００）などのデンプン；ゼラチン；スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、およびラクトースなどの糖；アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイルランドゴケの抽出物、パンワーゴム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガティゴム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサブゴールハスク（ｉｓａｂｇｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ、カラマツアラボガラクタン、粉末状トラガカント、およびグアーガムなどの天然および合成ゴム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース；ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，ペンシルバニア州マーカスフック所在）などの微結晶セルロース；およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な充填剤としては、タルク、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、プレゼラチン化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される医薬組成物中の結合剤または充填剤の量は、配合剤のタイプにより変化し、当業者に容易に識別可能である。結合剤または充填剤は、本明細書で提供される医薬組成物中に約５０〜約９９重量％存在し得る。
【０２０２】
適切な希釈剤としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉砂糖が挙げられるが、これらに限定されない。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、およびイノシトールなどの特定の希釈剤は、十分な量で存在する場合には、咀嚼によって口内で崩壊させる特性を幾つかの圧縮錠に付与できる。このような圧縮錠は、チュワブル錠として使用できる。本明細書で提供される医薬組成物中の希釈剤の量は、配合剤のタイプにより変化し、当業者に容易に識別可能である。
【０２０３】
適切な崩壊剤としては、寒天；ベントナイト；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；木製品；天然スポンジ；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガムおよびＶｅｅｇｕｍ  ＨＶなどのゴム；柑橘類パルプ；クロスカルメロースなどの架橋セルロース；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶セルロース；ポラクリリンカリウム；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびプレゼラチン化デンプンなどのデンプン；粘土；アライン（ａｌｉｇｎ）、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、配合剤のタイプにより変化し、当業者に容易に識別可能である。本明細書で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、配合剤のタイプにより変化し、当業者に容易に識別可能である。本明細書で提供される医薬組成物は、約０．５〜約１５％、または約１〜約５重量％の崩壊剤を含み得る。
【０２０４】
適切な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱物油；軽鉱物油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油をはじめとする水素化された植物性油脂；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；リコポジウム；ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，メリーランド州ボルチモア所在）、およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（マサチューセッツ州ボストンのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．，）などのシリカまたはシリカゲル；およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される医薬組成物は、約０．１〜約５重量％の滑沢剤を含み得る。
【０２０５】
適切な滑剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（マサチューセッツ州ボストンのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．，）、およびアスベスト不含タルクが挙げられるが、これらに限定されない。適切な着色剤としては、認可され、認証された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素のいずれか、およびアルミナ水和物に懸濁された水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素、およびレーキ顔料、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。レーキ顔料は、重金属の水和酸化物に対する水溶性色素の吸着による組み合わせであり、不溶性形態の色素を生じる。適切な香味剤としては、果実などの植物から抽出された天然香味剤、ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの口当たりの良さを生じる化合物の合成ブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。適切な甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリンおよびアスパルテームなどの人工甘味剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な乳化剤としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、および界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびトリエタノールアミンオレアートが挙げられるが、これらに限定されない。適切な懸濁剤および分散剤としては、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、アカシア、ナトリウムカルボメチルセルロース（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な防腐剤としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、およびアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。適切な湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。適切な溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられるが、これらに限定されない。エマルジョン中で使用される適切な非水性液体としては、鉱油および綿実油が挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられるが、これらに限定されない。二酸化炭素の適切な供与源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
多くの担体および賦形剤は同一の配合剤中であっても複数の機能を供し得ることが、理解されるべきである。
【０２０７】
経口投与用に本明細書で提供される医薬組成物は、圧縮錠、錠剤粉末、チュワブルロゼンジ、急速溶解錠、多重圧縮錠、または腸溶性コーティング錠、糖衣錠、またはフィルムコート錠として提供され得る。腸溶性コーティング錠は、胃酸の作用に耐えるが腸において溶解または崩壊する、つまり有効成分を胃の酸性環境から保護する物質でコーティングされた圧縮錠である。腸溶性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ロウ、セラック、アンモニア処理したセラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。糖衣錠は、不快な風味または臭気を覆いかつ錠剤を酸化から保護する上で有益になり得る糖衣によって包囲された圧縮錠である。フィルムコーティング錠は、水溶性材料の薄層またはフィルムで覆われた圧縮錠である。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同一の一般的特性を付与する。多重圧縮錠は、層状錠剤、およびプレスコート錠またはドライコート錠を含む、１回を超える圧縮サイクルによって製造された圧縮錠である。
【０２０８】
錠剤投与剤形は、単独で、または結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤、および／もしくは着色剤をはじめとする本明細書に記載された１つまたは複数の担体または賦形剤と組み合わせて、粉末状、結晶性、または粒状形態の有効成分から調製され得る。香味剤および甘味剤は、チュワブル錠およびロゼンジの形成において特に有用である。
【０２０９】
経口投与用に本明細書で提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、もしくはアルギン酸カルシウムから作製され得る軟カプセルまたは硬カプセルとして提供され得る。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られる硬ゼラチンカプセルは、一方を他方の上にかぶせた２つの区分からなり、従って有効成分を完全に封入している。軟弾性カプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、または類似のポリオールの添加によって可塑化されたゼラチンシェルなどの軟質の球状シェルである。軟ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含み得る。適切な防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびソルビン酸をはじめとする、本明細書に記載されたものである。本明細書で提供される液体、半固体、および固体の投与剤形は、カプセル剤にカプセル化され得る。適切な液体および半固体の投与剤形は、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液および懸濁液を含む。そのような溶液を含むカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；および同第４，４１０，５４５号に記載された通り調製できる。カプセルはまた、有効成分の溶解を変更または持続させるために、当業者に公知の通りコーティングされていてもよい。
【０２１０】
本明細書で提供される医薬組成物は、エマルジョン、溶液、懸濁液、エリキシル、およびシロップをはじめとする、液体および半固体投与剤形で提供され得る。エマルジョンは、二相系であり、そのうち一方の液体が他方の液体全体に小球の形態で分散しており、水中油または油中水であり得る。エマルジョンは、医薬的に許容し得る非水性の液体または溶媒、乳化剤、および防腐剤を含み得る。懸濁液は、医薬的に許容し得る懸濁剤および防腐剤を含み得る。水性アルコール性溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールなどの医薬的に許容し得るアセタール；ならびにプロピレングリコールおよびエタノールなどの、１つまたは複数のヒドロキシル基を有する水相溶性溶媒を含み得る。エリキシルは、透明で甘味のある含水アルコール溶液である。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤も含み得る。液体投与剤形については、例えばポリエチレングリコール中の溶液は、十分な量の医薬的に許容し得る液体担体、例えば水で希釈して、投与のために簡便に測定され得る。
【０２１１】
その他の有用な液体および半固体投与剤形としては、本明細書で提供される有効成分（複数可）と、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルをはじめとするジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコールと、を含有するものが挙げられるが、これらに限定されず、ここで３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す。これらの配合剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバマートなどの１つまたは複数の抗酸化剤をさらに含み得る。
【０２１２】
経口投与用に本明細書で提供される医薬組成物はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、またはナノシステムの形態でも提供され得る。ミセル投与剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載される通り調製できる。
【０２１３】
経口投与用に本明細書で提供される医薬組成物は、液体投与剤形に再構成させるために、非発泡性または発泡性の顆粒および粉末として提供され得る。非発泡の顆粒または粉末中で使用される医薬的に許容し得る担体および賦形剤は、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤を含んでもよい。発泡性の顆粒または粉末において使用される医薬的に許容し得る担体および賦形剤は、有機酸および二酸化炭素源を含み得る。
【０２１４】
着色剤および香味剤は、上記の投与剤形の全てにおいて使用できる。
【０２１５】
経口投与用に本明細書で提供される医薬組成物は、遅延放出性、持続放出性、パルス放出性、制御放出性、標的放出性、およびプログラム放出性の形態をはじめとする、即時放出性または放出調整された投与剤形として配合され得る。
【０２１６】
Ｂ．非経口投与
本明細書で提供される医薬組成物は、局所または全身投与のために、注射、輸液、または植込みによって非経口投与され得る。本明細書において使用される非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内、膀胱内、および皮下投与を含む。
【０２１７】
非経口投与用に本明細書で提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステムをはじめとする非経口投与に適した任意の投与剤形、および注射に先立つ液体の溶液または懸濁液に適した固体形態で配合され得る。そのような投与剤形は、医薬品科学の当業者に公知の従来法に従って調製できる（上掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，参照)。
【０２１８】
非経口投与を意図する医薬組成物は、非限定的に、水性ビヒクル、水相溶性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対抗する抗菌薬または防腐剤、安定化剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート化剤、クリオプロテクタント（ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ）、リオプロテクタント（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ）、増粘剤、ｐＨ調整剤、および不活性ガスをはじめとする１つまたは複数の医薬的に許容し得る担体および賦形剤を含み得る。
【０２１９】
適切な水性ビヒクルとしては、水、生理食塩水、生理学的生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、等張性デキストロース注射、滅菌水注射、デキストロースおよび乳酸リンゲル注射が挙げられるが、これらに限定されない。適切な非水性ビヒクルとしては、植物起源の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、水素化した植物油、水素化した大豆油、およびヤシ油の中鎖トリグリセリド、ならびにパーム核油が挙げられるが、これらに限定されない。適切な水相溶性ビヒクルとしては、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００、およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
適切な抗菌薬または防腐剤としては、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル−およびプロピル−パラベン、ならびにソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な等張剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースが挙げられるが、これらに限定されない。適切な緩衝剤としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムをはじめとする本明細書に記載されたものである。適切な局所麻酔剤としては、塩酸プロカインが挙げられるが、これに限定されない。適切な懸濁剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンをはじめとする本明細書に記載されたものである。適切な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０、およびトリエタノールアミンオレアートをはじめとする本明細書に記載されたものである。適切な金属イオン封鎖剤またはキレート化剤としては、ＥＤＴＡが挙げられるが、これに限定されない。適切なｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な錯化剤としては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ、カンサス州レネキサ所在）をはじめとするシクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２１】
本明細書で提供される医薬組成物が、反復投与用に配合される場合、反復投与用非経口配合剤は、静菌性または静真菌性の濃度の抗菌薬を含まなければならない。全ての非経口配合剤は、当技術分野において認知および実施される通り、無菌性でなければならない。
【０２２２】
一実施形態において、非経口投与用の医薬組成物は、即時使用可能な無菌溶液として提供される。別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルと再構成される、凍結乾燥粉末および皮下注射用錠剤を含む無菌の乾燥可溶性配合剤として提供される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、即時使用可能な無菌懸濁液として提供される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルと再構成される、無菌の乾燥不溶性配合剤として提供される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、即時使用可能な無菌エマルジョンとして提供される。
【０２２３】
非経口投与用の本明細書で提供される医薬組成物は、遅延放出性、持続放出性、パルス放出性、制御放出、標的放出性、およびプログラム放出性の形態をはじめとする即時放出性または放出調整された投与剤形として配合され得る。
【０２２４】
非経口投与用に本明細書で提供される医薬組成物は、植込まれるデポ剤としての投与のために、懸濁液、固体、半固体、またはチキソトロピック性液体として配合され得る。一実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、体液には不溶性であるが医薬組成物中に有効成分を拡散させ得る外部のポリマー膜により包囲された固体の内部マトリックス中に分散されている。
【０２２５】
適切な内部マトリックスとしては、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチルト、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリテレフタル酸エチレン、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカルボナート共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、ならびに架橋された部分加水分解ポリ酢酸ビニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
適切な外部ポリマー膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの共重合体、イオノマーポリテレフタル酸エチレン、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
Ｃ．局所的投与
本明細書で提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に外用投与され得る。本明細書において使用される外用投与としては、真皮（内）、結膜、角膜内、眼内、眼科的、耳介、経皮、経鼻、経膣、尿道、呼吸器、および直腸投与が挙げられる。
【０２２８】
本明細書で提供される医薬組成物は、エマルジョン、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布剤、ドレッシング、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、フィルム、エアロゾル、洗浄液、スプレー、坐薬、包帯、および皮膚パッチをはじめとする局所または全身作用のための外用投与に適した任意の投与剤形で配合され得る。本明細書で提供される医薬組成物の外用配合剤はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノシステム、およびそれらの混合物を含み得る。
【０２２９】
本明細書で提供される外用配合剤における使用に適した医薬的に許容し得る担体および賦形剤としては、水性ビヒクル、水相溶性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対抗する抗菌薬または防腐剤、安定化剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート化剤、透過増強剤、クリオプロテクタント、リオプロテクタント、増粘剤、および不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３０】
医薬組成物はまた、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、またはマイクロニードルもしくは無針注射、例えばＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，カリフォルニア州エマリービル所在）、およびＢＩＯＪＥＣＴ（商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ  ＭｅｄｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，オレゴン州チュアラディン所在）によっても外用投与され得る。
【０２３１】
本明細書で提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム、およびゲルの形態で提供され得る。適切な軟膏ビヒクルとしては、ラード、ベンゾイン化されたラード、オリーブ油、綿実油、およびその他の油、白色ワセリンをはじめとする油性ビヒクルまたは炭化水素ビヒクル；親水性ワセリン、ヒドロキシステアリン硫酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、および無水ラノリンなどの乳化性ビヒクルまたは吸収ビヒクル；親水性軟膏などの水除去性ビヒクル；様々な分子量のポリエチレングリコールをはじめとする水溶性軟膏ビヒクル；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、およびステアリン酸をはじめとする油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンまたは水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのいずれかのエマルジョンビヒクルが挙げられる（上掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，参照）。これらのビヒクルは、エモリエントであるが、一般に抗酸化剤および防腐剤の添加を必要とする。
【０２３２】
適切なクリーム基剤は、水中油または油中水であり得る。適切なクリームビヒクルは、水洗浄可能であってよく、油相、乳化剤、および水相を含み得る。油相は、「内部」相とも呼ばれ、一般にワセリン、およびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールで構成されている。水相は、通常、必ずではないが、容量が油相を超え、一般に保湿剤を含む。クリーム配合剤中の乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、または両性界面活性剤であり得る。
【０２３３】
ゲルは、半固体の懸濁液型の系である。単相ゲルは、液体担体を通して実質的に均一に分配された有機巨大分子を含む。適切なゲル化剤としては、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、およびＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）などの架橋アクリル酸ポリマー；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、およびポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、およびメチルセルロースなどのセルロースポリマー；トラガカントおよびキサンタンガムなどのゴム；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤を添加でき、またはゲル化剤を、粉砕、機械混合、および／もしくは撹拌によって分散させることができる。
【０２３４】
本明細書で提供される医薬組成物は、坐薬、膣座薬、ブジー剤、湿布薬またはパップ剤、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、絆創膏、避妊具、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁液、タンポン、ゲル、フォーム、スプレー、または浣腸の形態で、直腸に、尿道に、膣に、または膣周囲に投与され得る。これらの投与剤形は、上掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙに記載された通り従来の工程を使用して製造され得る。
【０２３５】
直腸、尿道、および膣用坐薬は、体腔への挿入のための固体の本体であり、常温では固体であるが、体温で融解または軟化して体腔内部で有効成分（複数可）を放出する。直腸および膣用坐薬において利用される医薬的に許容し得る担体としては、本明細書で提供される医薬組成物と共に配合された場合に、体温付近で融点を生じる硬化剤などの基剤またはビヒクル；および亜硫酸水素およびメタ重亜硫酸ナトリウムをはじめとする本明細書において記載された抗酸化剤が挙げられる。適切なビヒクルとしては、カカオ脂（カカオの油）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ロウ、パラフィン、白色および黄色ロウ、脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドの適切な混合物、ならびにヒドロゲル、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリラート、およびポリアクリル酸が挙げられるが、これらに限定されない。種々のビヒクルの組み合わせも使用し得る。直腸および膣用坐薬は、圧縮または成形によって調製してもよい。直腸および膣用坐薬の典型的な重量は、約２〜約３ｇである。
【０２３６】
本明細書で提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、エマルジョン、ゲル形成溶液、溶液のための粉末、ゲル、眼内挿入物、およびインプラントの形態で眼科学的に投与され得る。
【０２３７】
本明細書で提供される医薬組成物は、鼻腔内に、または呼吸器管への吸入により投与され得る。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、例えば電気流体力学を利用して微細なミストを生じるアトマイザ、またはネブライザーを使用して、単独でまたは１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤と共に、送達のためのエアロゾルまたは溶液の形態で提供され得る。医薬組成物はまた、ガス注入のための乾燥粉末として、単独でまたはラクトースもしくはリン脂質などの不活性担体と共に；そして点鼻液として提供され得る。鼻腔内使用の場合、粉末は、キトサンまたはシクロデキストリンをはじめとする生体粘着剤を含み得る。
【０２３８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、またはネブライザーにおける使用のための溶液または懸濁液は、本明細書で提供される有効成分を分散させる、可溶化させる、もしくはその放出を拡散させるためのエタノール、水性エタノール、もしくは適切な代わりの薬剤；溶媒としての噴霧剤；および／またはトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含むように配合され得る。
【０２３９】
本明細書で提供される医薬組成物は、約５０μｍ以下、または約１０μｍ以下などの、吸入による送達に適したサイズに微粒子化され得る。そのようなサイズの粒子は、スパイラルジェットミリング、流動層ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界液加工、高圧均質化、または噴霧乾燥などの当業者に公知の破砕方法を利用して調製され得る。
【０２４０】
吸入器、またはガス注入器における使用のためのカプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本明細書で提供される医薬組成物の粉末混合物；ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤；およびＬ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良物質を含むように配合され得る。ラクトースは、無水物であるか、または一水和物の形態であり得る。その他の適切な賦形剤または担体としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられるが、これらに限定されない。吸入／鼻腔内投与のための本明細書で提供される医薬組成物は、メントールおよびレボメントールなどの適切な香味剤、ならびに／またはサッカリンおよびサッカリンナトリウムなどの甘味剤をさらに含み得る。
【０２４１】
局所的投与のための本明細書で提供される医薬組成物は、即時放出性または遅延放出性、持続放出性、パルス放出性、制御放出性、標的放出性、およびプログラム放出性を含む、改良型放出性であるように配合され得る。
【０２４２】
Ｄ．改良型放出
本明細書で提供される医薬組成物は、改良型放出投与剤形として配合され得る。本明細書で用いられる用語「改良型放出」は、同じ経路によって投与された場合に、有効成分（複数可）の放出の速度または場所が、即時投与剤形のものと異なる投与剤形を指す。改良型放出投与剤形としては、遅延放出性、長期放出性、延長放出性、持続放出性、パルス放出性、制御放出、加速放出性、および高速放出性、標的放出性、プログラム放出性、ならびに胃滞留性投与剤形が挙げられるが、これらに限定されない。改良型放出投与剤形の医薬組成物は、非限定的にマトリックス制御放出性デバイス、浸透圧制御放出性デバイス、マルチパーティキュレート制御放出性デバイス、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、およびこれらの組み合わせを含む、多様な改良型放出デバイスおよび当業者に公知の方法を利用して調製できる。有効成分（複数可）の放出速度はまた、有効成分（複数可）の粒径および多型を変化させることにより改良され得る。
【０２４３】
改良型放出の例としては、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；同第５，６３９，４８０号；同第５，７３３，５６６号；同第５，７３９，１０８号；同第５，８９１  ，４７４号；同第５，９２２，３５６号；同第５，９７２，８９１号；同第５，９８０，９４５号；同第５，９９３，８５５号；同第６，０４５，８３０号；同第６，０８７，３２４号；同第６，１１３，９４３号；同第６，１９７，３５０号；同第６，２４８，３６３号；同第６，２６４，９７０号；同第６，２６７，９８１号；同第６，３７６，４６１号；同第６，４１９，９６１号；同第６，５８９，５４８号；同第６，６１３，３５８号；および同第６，６９９，５００号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４４】
１．マトリックス制御放出性デバイス
改良型放出投与剤形の本明細書で提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス制御放出性デバイスを使用して製造され得る（Ｔａｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．“Ｅｎｃｙｃｌ  ｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｖｏｌ．  ２，  Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ、１９９９参照）。
【０２４５】
特定の実施形態において、改良型放出投与剤形の本明細書で提供される医薬組成物は、非限定的に合成ポリマー、ならびに多糖およびタンパク質などの天然由来ポリマーおよび誘導体をはじめとする水膨張性、浸食性、または可溶性ポリマーである浸食性マトリックスデバイスを使用して配合される。
【０２４６】
浸食性マトリックスを形成する際に有用な材料としては、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン；ガム寒天（ｇｕｍ  ａｇａｒ）、アラビアゴム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガッチゴム、グアーガム、キサンタンガム、およびスクレログルカン；デキストリンおよびマルトデキストリンなどのデンプン；ペクチンなどの親水性コロイド；レシチンなどのホスファチド；アルギナート；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリタート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）などのセルロース化合物；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸またはメタアクリル酸の共重合体（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃ．，ニュージャージー州ピスカタウェイ所在）；ポリ(２−ヒドロキシエチル−メタクリラート)；ポリラクチド；Ｌ−グルタミン酸とＬ−グルタミン酸エチルとの共重合体；分解可能な乳酸−グリコール酸共重合体；ポリ−Ｄ−(−)−３−ヒドロキシ酪酸；ならびにその他のアクリル酸誘導体、例えばメタアクリル酸ブチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸エチル、アクリル酸エチル、(２−ジメチルアミノエチル)メタクリラート、および(トリメチルアミノエチル)メタクリラートクロリドのホモポリマーおよび共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、非浸食性マトリックスデバイスと共に配合される。有効成分（複数可）は、不活性マトリックスに溶解または分散され、投与されると、主に不活性マトリックスを介した拡散によって放出される。非浸食性マトリックスデバイスとしての使用に適した材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、塩素化されたポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、塩化ビニルと酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンとの共重合体、イオノマーポリテレフタル酸エチレン、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、エチレン／ビニルオキシエタノール共重合体、ポリ塩化ビニル、可塑化されたナイロン、可塑化されたポリテレフタル酸エチレン、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、およびシリコーンカルボナート共重合体などの不溶性プラスチック；エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および架橋された部分加水分解ポリ酢酸ビニルなどの親水性ポリマー；ならびにカルナバワックス、微結晶ロウ、およびトリグリセリドなどの脂肪化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４８】
マトリックス制御放出系において、所望の放出動態は、例えば使用されるポリマータイプ、ポリマー粘度、ポリマーおよび／または有効成分（複数可）の粒径、有効成分（複数可）対ポリマーの比率、ならびに組成物中の他の賦形剤または担体を介して制御され得る。
【０２４９】
改良型放出投与剤形の本明細書で提供される医薬組成物は、直接圧縮、乾式または湿式造粒後の圧縮、融解造粒後の圧縮をはじめとする当業者に公知の方法により調製し得る。
【０２５０】
２．浸透圧制御放出性デバイス
改良型放出投与剤形の本明細書で提供される医薬組成物は、非限定的に１チャンバーシステム、２チャンバーシステム、非対称膜技術（ＡＭＴ）、および押出コアシステム（ＥＣＳ）をはじめとする浸透圧制御放出性デバイスを使用して製造され得る。一般に、そのようなデバイスは、少なくとも２つの構成要素：（ａ）有効成分を含むコア；および（ｂ）コアをカプセル化する、少なくとも１つの送達ポートをもつ半透膜、を有する。半透膜は、送達ポート（複数可）を介して押出によって薬物が放出されるように、水性の使用環境からコアへの水の流入を制御する。
【０２５１】
有効成分（複数可）に加えて、浸透圧デバイスのコアは、場合により使用環境からデバイスのコアへ水を輸送するための推進力を生じる浸透圧剤を含む。浸透圧剤の一分類は、水膨張性の親水性ポリマーであり、これらは「浸透ポリマー」および「ヒドロゲル」とも称される。浸透圧剤として適した水膨張性親水性ポリマーとしては、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウムなどの多糖、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ(２−ヒドロキシエチルメタクリラート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰ共重合体、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルなどの疎水性単量体とのＰＶＡ／ＰＶＰ共重合体、大きなＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、ナトリウムクロスカルメロース、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、およびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５２】
浸透圧剤の他の分類はオスモジェン（ｏｓｍｏｇｅｎ）であり、これらは水を吸収して、周囲のコーティングのバリアを越えて浸透圧勾配に影響を及ぼすことが可能である。適切なオスモジェンとしては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウムなどの無機塩；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトールなどの糖；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸などの有機酸；尿素；ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５３】
溶解速度が異なる浸透圧剤を用いて、どれ程急速に有効成分（複数可）が投与剤形から最初に送達されるかに影響を及ぼすことができる。例えば、ＭＡＮＮＯＧＥＭ（商標）ＥＺ（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ、デラウエア州ルイス所在）などの非晶質の糖を使用して、最初の２時間は急速な送達を提供して所望の治療効果を迅速に生じ、そして徐々に、かつ継続的に残量の放出を提供して長期間にわたり所望のレベルの治療または予防効果を維持することができる。この場合、有効成分（複数可）は、そのような速度で放出されて、代謝および排出される有効成分量に置き換わる。
【０２５４】
コアはまた、投与剤形の性能を増強するために、または安定性もしくは加工を促進するために、本明細書に記載される非常に様々な他の賦形剤および担体を含み得る。
【０２５５】
半透膜を形成するのに有用な材料としては、生理的に関連したｐＨでは水透過性および水不溶性であるか、または架橋などの化学変化によって水不溶性になり易い、様々な等級のアクリル類、ビニル類、エーテル類、ポリアミド類、ポリエステル類、およびセルロース誘導体が挙げられる。コーティングを形成する際に有用な適切なポリマーの例としては、可塑化された、可塑化されていない、および補強された、酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、ＣＡプロピオナート、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡエチルカルバマート、ＣＡＰ、ＣＡメチルカルバマート、ＣＡスクシナート、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセタート、ＣＡエチルカルボナート、ＣＡクロロアセタート、ＣＡエチルオキサラート、ＣＡメチルスルホナート、ＣＡブチルスルホナート、ＣＡ  ｐ−トルエンスルホナート、寒天アセタート、アミローストリアセタート、βグルカンアセタート、βグルカントリアセタート、アセトアルデヒドジメチルアセタート、ローカストビーンガムのトリアセタート、ヒドロキシル化されたエチレン−ビニルアセタート、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧ共重合体、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ(アクリル)酸およびエステルならびにポリ(メタクリル)酸およびエステルならびにその共重合体、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケ類、ポリエーテル類、ポリスルホン類、ポリエーテルスルホン類、ポリスチレン類、ハロゲン化ポリビニル類、ポリビニルエステル類およびエーテル類、天然ロウ、および合成ロウが挙げられる。
【０２５６】
半透膜は、疎水性微孔性膜でもあり得、孔は、米国特許第５，７９８，１１９号に開示される通り、実質的に気体が充填され、水性媒体によって湿潤されないが水蒸気を透過させる。そのような疎水性であるが水蒸気透過性の膜は、典型的にはポリアルケン類、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル類、ポリスルホン類、ポリエーテルスルホン類、ポリスチレン類、ハロゲン化ポリビニル類、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル類、天然ロウ、および合成ロウなどの疎水性ポリマーで構成される。
【０２５７】
半透膜上の送達ポート（複数可）は、機械またはレーザ穿孔によりコーティング後に形成され得る。送達ポート（複数可）は、水溶性材料のプラグの浸食により、またはコアのくぼみの上で膜の薄い部分を破壊することにより、インサイチューで形成させることもできる。加えて送達ポートは、米国特許第５，６１２，０５９号および同第５，６９８，２２０号に開示されるタイプの非対称膜コーティングの例の通り、コーティングプロセスの間に形成され得る。
【０２５８】
放出される有効成分（複数可）の総量および放出速度は、半透膜の厚さおよび多孔性、コアの組成、ならびに送達ポートの数、サイズおよび位置を介して実質的に調整され得る。
【０２５９】
浸透圧制御放出性投与剤形の医薬組成物は、配合剤の性能または加工を促進するために、本明細書に記載された追加的な従来の賦形剤または担体をさらに含み得る。
【０２６０】
浸透圧制御放出性投与剤形は、従来法および当業者に公知の方法および技術に従って調製され得る（上掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ；  Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，  Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９５，  ３５，  １−２１；  Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０００，  ２６，  ６９５−７０８；  Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００２，  ７９，  ７−２７参照）。
【０２６１】
特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、ＡＭＴ制御放出性投与剤形として配合され、これは有効成分（複数可）と他の医薬的に許容し得る賦形剤または担体とを含むコアをコーティングする非対称浸透圧膜を含む。米国特許第５，６１２，０５９号、およびＷＯ２００２／１７９１８号を参照されたい。ＡＭＴ制御放出性投与剤形は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒、および浸漬コーティング法をはじめとする、当業者に公知の従来の方法および技術に従って調製され得る。
【０２６２】
特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、ＥＳＣ制御放出性投与剤形として配合され、これは有効成分（複数可）、ヒドロキシルエチルセルロース、および他の医薬的に許容し得る賦形剤または担体を含むコアをコーティングする浸透圧膜を含む。
【０２６３】
３．マルチパーティキュレート制御放出性デバイス
改良型放出投与剤形において本明細書で提供される医薬組成物は、マルチパーティキュレート制御放出性デバイスとして製造され得、これは直径が約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍ、または約１００μｍ〜約１ｍｍの範囲内の多様な粒子、顆粒、またはペレットを含む。そのようなマルチパーティキュレートは、湿式および乾式造粒、押出／球状化、ローラー圧縮、融解固定、ならびにスプレーコーティングシードコアをはじめとする当業者に公知の工程によって作製され得る。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：  １９９４；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：  １９８９を参照されたい。
【０２６４】
本明細書において記載される他の賦形剤または担体は、マルチパーティキュレートの加工および形成を支援するように医薬組成物とブレンドされてもよい。得られた粒子は、それ自体がマルチパーティキュレートデバイスを構成し得るか、または腸溶性ポリマー、水膨潤性、および水溶性ポリマーなどの種々の薄膜形成材料によってコーティングされ得る。マルチパーティキュレートは、カプセルまたは錠剤としてさらに加工できる。
【０２６５】
４．標的化送達
本明細書で提供される医薬組成物は、リポソーム、再封鎖された赤血球、および抗体に基づく送達系を含む、処置対象の体の特定の組織、受容体、または他の領域に標的化するように配合されてもよい。例としては、米国特許第６，３１６，６５２号；同第６，２７４，５５２号；同第６，２７１，３５９号；同第６，２５３，８７２号；同第６，１３９，８６５号；同第６，１３１，５７０号；同第６，１２０，７５１号；同第６，０７１，４９５号；同第６，０６０，０８２号；同第６，０４８，７３６号；同第６，０３９，９７５号；同第６，００４，  ５３４号；同第５，９８５，３０７号；同第５，９７２，３６６号；同第５，９００，２５２号；同第５，８４０，６７４号；同第５，７５９，５４２号；および同第５，７０９，８７４号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６６】
使用方法
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、対象におけるＲＣキナーゼ媒介性の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩、例えば立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれらの同位体変種を含む、式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物の医薬的に許容し得る塩;またはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、対象に投与することを含む、方法である。
【０２６７】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、対象におけるＲＣキナーゼ活性の調節に応答する障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩、例えば立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれらの同位体変種を含む、式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物;またはそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、対象に投与する、方法である。
【０２６８】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、対象におけるＲＣキナーゼ活性の阻害に応答する障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩、例えば立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれらの同位体変種を含む、式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物の医薬的に許容し得る塩;またはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、対象に投与する、方法である。
【０２６９】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、対象における好酸球関連の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩、例えば立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれらの同位体変種を含む、式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物の医薬的に許容し得る塩;またはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、対象に投与することを含む、方法である。
【０２７０】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、対象における好塩基球関連の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩、例えば立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれらの同位体変種を含む、式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物の医薬的に許容し得る塩;またはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、対象に投与することを含む、方法である。
【０２７１】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、対象における肥満細胞関連の障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩、例えば立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれらの同位体変種を含む、式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物の医薬的に許容し得る塩;またはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、対象に投与することを含む、方法である。
【０２７２】
さらに別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、対象における炎症性疾患の１つまたは複数の症状を処置、予防、または改善する方法であって、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩、例えば立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれらの同位体変種を含む、式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物の医薬的に許容し得る塩;またはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、対象に投与することを含む、方法である。
【０２７３】
一実施形態において、対象は、哺乳動物である。別の実施形態において、対象は、ヒトである。
【０２７４】
本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩、例えば立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれらの同位体変種を含む、式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物の医薬的に許容し得る塩;またはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグで処置可能な障害、疾患、または疾病としては、（１）全身性アナフィラキシーおよび過敏性疾患、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー（セリアック病等を含む）、および肥満細胞症をはじめとする炎症性またはアレルギー疾患；（２）クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎をはじめとする炎症性腸疾患；（３）脈管炎、およびベーチェット症候群；（４）皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、ウイルス性皮膚病態、例えばヒトパピローマウイルス、ＨＩＶまたはＲＬＶ感染から発生するものなど、細菌、真菌、および他の寄生生物による皮膚病態、ならびに皮膚エリテマトーデスをはじめとする乾癬および炎症性皮膚疾患；（５）アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、および慢性閉塞性肺疾患をはじめとする喘息および呼吸器アレルギー疾患；（６）関節炎（リウマチ性および乾癬性）、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、および糸球体腎炎をはじめとする自己免疫疾患；（７）移植片拒絶（同種移植片拒絶反応および移植片対宿主病を含む）、例えば皮膚移植片拒絶反応、固形臓器移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応；（８）発熱；（９）急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム性硬化症、冠動脈疾患、再狭窄、および血管狭窄症をはじめとする心血管障害；（１０）外傷性脳障害、卒中、虚血性再灌流障害および動脈瘤をはじめとする脳血管障害；（１１）乳房、皮膚、前立腺、子宮頸部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸および胃腸管（例えば、食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液、およびリンパ系の癌；（１２）線維症、結合組織疾患、およびサルコイドーシス；（１３）勃起不全をはじめとする生殖器および生殖の疾病；（１４）胃炎、潰瘍、悪心、膵炎、および嘔吐をはじめとする胃腸障害；（１５）アルツハイマー病をはじめとする神経障害；（１６）不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、およびピックウィック症候群をはじめとする睡眠障害；（１７）疼痛；（１８）腎障害；（１９）緑内障をはじめとする眼障害；ならびに（２０）ＨＩＶをはじめとする感染性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７５】
特定の実施形態において、障害、疾患、または疾病は、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高ＩｇＥ症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、ニキビ、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、チャーグ・ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹、好塩基球性白血球増多症、湿疹、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および骨関節炎からなる群から選択される。
【０２７６】
特定の実施形態において、障害、疾患、または疾病は、喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、またはアレルギー性結膜炎である。特定の実施形態において、障害、疾患、または疾病は、ＣＯＰＤである。
【０２７７】
処置される障害、疾患、または疾病、および対象の状態によって、本明細書で提供される化合物または医薬組成物は、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは輸注、皮下注射、または埋込み)、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、または外用(例えば、経皮または局所)投与経路で投与でき、単独で、または各投与経路に適した医薬的に許容し得る賦形剤、担体、アジュバント、およびビヒクルと共に適切な投与単位に配合され得る。同じく本明細書に提供されるのは、有効成分が所定の期間にわたって放出される、デポ配合剤での本明細書に提供される化合物または医薬組成物の投与である。
【０２７８】
障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状の処置、予防または改善において、適切な投与レベルは、一般に、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ対象体重／日（１日あたりのｍｇ／ｋｇ）、１日あたり約０．０１〜約７５ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または１日あたり約１〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、それらは単回または複数回投与され得る。この範囲内で、投与量は、１日あたり約０．００５〜約０．０５、約０．０５〜約０．５、約０．５〜約５．０、約１〜約１５、約１〜約２０、または約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。特定の実施形態において、投与レベルは、１日あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。特定の実施形態において、投与レベルは、１日あたり約０．０１〜約７５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。特定の実施形態において、投与レベルは、１日あたり約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。特定の実施形態において、投与レベルは、１日あたり約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。特定の実施形態において、投与レベルは、１日あたり約１〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
【０２７９】
経口投与の場合、本明細書で提供される医薬組成物は、処置される患者への投与量の症状適合のために、約１．０〜約１，０００ｍｇの有効成分、一実施形態において、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約４００、約５００、約６００、約７５０、約８００、約９００、および約１，０００ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で配合され得る。医薬組成物は、１日１回、２回、３回、および４回など、１日あたり１〜４回のレジメンで投与され得る。
【０２８０】
しかし、任意の特定患者の具体的投与レベルおよび投薬回数が変動し得て、用いられる具体的化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物併用、特定の疾病の重症度、ならびに宿主が受けている治療をはじめとする様々な因子に依存することは、理解されよう。
【０２８１】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、ＲＣキナーゼを、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩、例えば立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれらの同位体変種を含む、式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物の医薬的に許容し得る塩;またはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、ＲＣキナーゼ活性を調節する方法である。一実施形態において、ＲＣキナーゼは、細胞により発現される。
【０２８２】
本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩、例えば立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれらの同位体変種を含む、式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物の医薬的に許容し得る塩;またはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグは、非限定的に、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性硬化症、移植片拒絶、炎症性腸疾患、癌、感染性疾患、および本明細書に記述されたそれらの病態を含む、本明細書で提供される化合物が有用となる障害、疾患、または疾病の１つまたは複数の症状の処置、予防、または改善に有用な他の薬剤と併用され、または組み合わせて用いられてもよい。
【０２８３】
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩は、非限定的に以下のものをはじめとする当該技術分野で公知の１つまたは複数のステロイド薬と併用され得る：アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デオキシコルチコステロン酢酸塩、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン(コルチゾール)、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、およびトリアムシノロン。
【０２８４】
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩は、非限定的に以下のものをはじめとする当該技術分野で公知の１つまたは複数の抗菌薬と併用され得る：アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズトレオナム、アズロシリン、バシトラシン、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフジニル、セフジトリン（ｃｅｆｄｉｔｏｒｉｎ）、セフェピム、セフィキシム、セホペラゾン、セホタキシム、セホキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、シラスチン（ｃｉｌａｓｔｉｎ）、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、ダルフォプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エンロフロキサシン、エルテペネム（ｅｒｔｅｐｅｎｅｍ）、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マフェニド、モキシフロキサシン、メロペネム、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンＢ、プロントジル、ピラジナミド、キヌプリスチン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、およびバンコマイシン。
【０２８５】
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩は、非限定的に以下のものをはじめとする当該技術分野で公知の１つまたは複数の抗真菌薬と併用され得る：アモロルフィン、アンホテリシンＢ、アニデュラファンギン、ビフォナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ニスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、およびボリコナゾール。
【０２８６】
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩は、非限定的に以下のものをはじめとする当該技術分野で公知の１つまたは複数の抗凝血薬と併用され得る：アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、およびキシメラガトラン。
【０２８７】
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩は、非限定的に以下のものをはじめとする当該技術分野で公知の１つまたは複数の血栓溶解薬と併用され得る：アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、ｔ−ＰＡ（アルテプラーゼアクチバーゼ）、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、およびウロキナーゼ。
【０２８８】
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩は、非限定的に以下のものをはじめとする当該技術分野で公知の１つまたは複数の非ステロイド系抗炎症薬と併用され得る：アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンサリチル酸マグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルサリチラート、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、およびトルメチン。
【０２８９】
特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩は、非限定的に以下のものをはじめとする当該技術分野で公知の１つまたは複数の抗血小板薬と併用され得る：アブシキシマブ、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、チクロピジン、およびチロフィビン（ｔｉｒｏｆｉｂｉｎ）。
【０２９０】
本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩は、非限定的に以下のものをはじめとする他の分類の化合物と組み合わせても投与できる：（１）α−アドレナリン作動薬；（２）抗不整脈薬；（３）抗アテローム性動脈硬化剤、例えばＡＣＡＴ阻害剤；（４）抗生物質、例えばアントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン；（５）抗癌剤および細胞毒性剤、例えば、ニトロゲンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；（６）抗凝血薬、例えば、アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、およびキシメラガトラン；（７）抗糖尿病薬、例えばビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、およびＰＰＡＲ−γアゴニスト；（８）抗真菌薬、例えばアモロルフィン、アンホテリシンＢ、アニデュラファンギン、ビフォナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ニスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、およびボリコナゾール；（９）抗炎症薬、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンサリチル酸マグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルサリチラート、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、およびトルメチンなどの非ステロイド性抗炎症薬；（１０）代謝拮抗薬、例えば葉酸アンタゴニスト、プリン類似体、およびピリミジン類似体；（１１）抗血小板薬、例えば、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチドおよびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジンおよびＣＳ−７４７）、シロスタゾール、ジピリダモール、およびアスピリン；（１２）抗増殖薬、例えば、メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリ��ス）、およびミコフェノール酸モフェチル；（１３）抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、例えばエタナーセプト、ラパマイシン、およびレフルニミド（ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ）；（１４）ａＰ２阻害剤；（１５）β−アドレナリン作動薬、例えばカルベジロールおよびメトプロロール；（１６）胆汁酸隔離剤、例えば、クエストラン；（１７）カルシウムチャネルブロッカー、例えばベシル酸アムロジピン；（１８）化学療法薬；（１９）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ；（２０）シクロスポリン；（２１）細胞毒性薬、例えばアザチオプリンおよびシクロホスファミド；（２２）利尿剤、例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロセニド（ｆｕｒｏｓｅｎｉｄｅ）、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、およびスピロノラクトン；（２３）エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、例えばホスホラミドン；（２４）酵素、例えばＬ−アスパラギナーゼ；（２５）ファクターＶＩＩａ阻害剤およびファクターＸａ阻害剤；（２６）ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；（２７）フィブラート；（２８）成長因子阻害剤、例えばＰＤＧＦ活性のモジュレータ；（２９）成長ホルモン分泌促進物質；（３０）ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばプラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）としても公知）、およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、アタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、またはビサスタチンとしても公知）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；（３１）ホルモン剤、例えばグルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン/抗エストロゲン、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、およびオクトレオチド酢酸塩；（３２）免疫抑制剤；（３３）鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えばスピロノラクトンおよびエプレレノン；（３４）微小管破壊薬（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばエクテイナシジン；（３５）微小管−安定化剤、例えばパシタキセル、ドセタキセル、およびエポチロンＡ〜Ｆ；（３６）ＭＴＰ阻害剤；（３７）ナイアシン；（３８）ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィル）；（３９）植物由来製品、例えばビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびタキサン；（４０）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（４１）白金配位錯体、例えばシスプラチン、サトラプラチン、およびカルボプラチン；（４２）カリウムチャネルオープナー；（４３）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；（４４）タンパク��チロシンキナーゼ阻害剤；（４５）レニン阻害剤；（４６）スクアレンシンセターゼ阻害剤；（４７）ステロイド、例えばアルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デオキシコルチコステロン酢酸塩、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン(コルチゾール)、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、およびトリアムシノロン；（４８）ＴＮＦ−α阻害剤、例えばテニダップ；（４９）トロンビン阻害剤、例えばヒルジン；（５０）血栓溶解剤、例えばアニストレプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）；（５１）トロンボキサン受容体アンタゴニスト、例えば、イフェトロバン；（５２）トポイソメラーゼ阻害剤；（５３）バソペプチダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣE阻害剤）、例えばオマパトリラトおよびゲモパトリラト；ならびに（５４）他の種々の薬剤、例えばヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、および金化合物。
【０２９１】
そのような他の薬剤または薬物は、一般に使用される経路および量で、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩、例えば立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれらの同位体変種を含む、式ＩＡで示される化合物の医薬的に許容し得る塩;またはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグと同時にまたは連続して投与できる。本明細書で提供される化合物が、１つまたは複数の他の薬物と同時期に用いられる場合、本明細書で提供される化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物を用いてもよいが、その必要はない。したがって本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書で提供される化合物に加えて、１つまたは複数の他の有効成分または治療薬も含有する医薬組成物を包含する。
【０２９２】
本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩の、第二の有効成分に対する重量比は、様々であり得、各成分の有効用量に依存するであろう。一般にそれぞれの有効用量が、用いられるであろう。したがって例えば、本明細書で提供される化合物が、ＮＳＡＩＤと組み合わせられる場合、ＮＳＡＩＤに対する化合物の重量比は、約１，０００：１〜約１：１，０００、または約２００：１〜約１：２００の範囲内であり得る。本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩と他の有効成分との組み合わせもまた、一般に前述の範囲に含まれるであろうが、各例において、各有効成分の有効用量が用いられるべきである。
【０２９３】
本明細書で提供される化合物の医薬的に許容し得る塩は、当業者に周知の包装材料を用いて製造品として提供することもできる。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号；同第５，０５２，５５８号；および同第５，０３３，２５２号を参照されたい。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、瓶、管、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、および選択された製剤ならびに意図される投与および処置様式に適した任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９４】
本明細書でまた提供されるのは、医療実施者により用いられる場合に、対象への適切な量の有効成分の投与を簡便化し得るキットである。特定の実施形態において、本明細書で提供されるキットは、容器と、本明細書において提供される化合物の医薬的に許容し得る塩、例えば立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれらの同位体変種を含む、式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物の医薬的に許容し得る塩;またはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグの投与剤形と、を含む。
【０２９５】
特定の実施形態において、キットは、本明細書に記載された１つまたは複数の治療薬（複数可）を含む容器の中に、本明細書において提供される化合物の医薬的に許容し得る塩、例えば立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれらの同位体変種を含む、式Ｉ〜ＸＶＩＩ、Ｉ−ａ〜ＸＶＩＩ−ａ、Ｉ−ｂ〜ＸＶＩＩ−ｂ、およびＩ−ｃ〜ＸＶＩＩ−ｃで示される化合物の医薬的に許容し得る塩;またはそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグの投与剤形を含む容器を含む。
【０２９６】
本明細書で提供されるキットは、有効成分を投与するために用いられるデバイスをさらに含み得る。そのようなデバイスの例としては、シリンジ、無針注射器用点滴バッグ、および吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供されるキットは、有効成分の投与のためのコンドームを含み得る。
【０２９７】
本明細書中に提供されるキットは、１つまたは複数の有効成分を投与するために用いられ得る医薬として許容し得るビヒクルをさらに含み得る。例えば、有効成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固体の状態で提供される場合、キットは、有効成分を溶解して非経口投与に適した微粒子不含の無菌溶液を形成し得る、適切なビヒクルの密封容器を含み得る。医薬的に許容し得るビヒクルの例としては、ＵＳＰ注射、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射、ならびに乳酸リンゲル注射のための水；水相溶性ビヒクル、例えば非限定的にエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなど；ならびに非水性ビヒクル、例えば非限定的にトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９８】
本開示は、以下の非限定的実施例によってさらに理解されよう。
【実施例】
【０２９９】
本明細書で用いられる通り、これらの工程、スキームおよび実施例で用いられる記号および慣例は、特定の略語が具体的に定義されているかにかかわらず、現代の科学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで用いられるものと一致している。非限定的であるが具体例として、以下の略語が実施例および本明細書全体で用いられ得る：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍＬ（マイクロリットル）；ｍＭ（ミリモル）；ｍＭ（マイクロモル）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；ＭＳ（質量分析）；ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；およびＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）。
【０３００】
以下の実施例の全てで、当業者に公知の標準的な仕上げおよび精製方法を使用できる。他に断りがなければ、温度は全て℃（摂氏温度）で表されている。他に断りがなければ、反応は全て、室温で実施されている。本明細書に例示された合成方法論は、具体的な実施例の使用を通して適用可能な化学作用を例示することを意図し、本開示の範囲を示しているのではない。
【０３０１】
実施例１
３，５−ジアミノピラゾール塩の調製
１，４−ジオキサン中の遊離塩基３，５−ジアミノピラゾール化合物（２ｍL、１００ｍｇ／ｍＬ）の撹拌溶液を、１，４−ジオキサン中の酸（８．０当量、１．０Ｎ）の溶液で処理した。反応混合物を６０℃で加熱して１ｈｒ撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。沈殿が形成されたら、その懸濁液をろ過して、残渣をジエチルエーテルで洗浄して塩生成物を得た。沈殿が形成されなかったら、ジエチルエーテル２ｍＬを反応混合物に添加して、得られた固体を吸引ろ過により単離した。得られた生成物を融点により特徴づけた。塩形成が特定の対イオンについて１，４−ジオキサン中で成功しなかった場合、塩形成用の溶媒としてエタノールまたはＤＭＦのいずれかを用いて上記手順を再度実施した。本明細書で提供される例示的塩は、ＮＭＲ分光法による確認では、１：１比率の遊離塩基および酸で構成されている。
【０３０２】
以下の３，５−ジアミノピラゾール塩を、この実施例に記載された方法を利用して調製した：
３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド臭化水素塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド酢酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドギ酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドカンファースルホン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド酒石酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドカンファースルホン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド硫酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド酒石酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩;
３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩;
３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド酢酸塩;
３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドリン酸塩および
３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
ならびにそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、２種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２種以上の互変異性体の混合物、および同位体変種;ならびにそれらの医薬的に許容し得る溶媒和物および水和物。
【０３０３】
実施例２
３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  １の合成
【化５１】
2016535072.tif 000053
エタノール１２５ｍＬに（２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリルアミド）７．００ｇを溶解した。その後、３−クロロアニリン４．３４８ｍＬ（１．１０当量）を反応容器に添加して、出発時のアミドがなくなりＨＰＬＣにより確認されるまで、反応物を７５℃で撹拌した。完了したら（１８ｈｒｓ）、反応物を室温にしてろ過し、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−シアノ−３−（メチルチオ）アクリルアミドをオフホワイト〜淡黄色の粉末として得た。生成物を真空下で１ｈｒ、乾燥させた（６．０ｇ、５７％収率）。
【化５２】
2016535072.tif 000054
３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−シアノ−３−（メチルチオ）アクリルアミド
【０３０４】
３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−シアノ−３−（メチルチオ）アクリルアミド（６．００ｇ）を、エタノール１００ｍＬに懸濁させて、ヒドラジン水和物（１．４７８ｍＬ、１．５当量）を反応物に滴下した。その後、出発原料が存在しなくなりＨＰＬＣにより確認されるまで、反応物を７５℃で加熱した。出発原料がなくなったら（１８ｈｒｓ）、反応物を室温にしてろ過し、５−アミノ−３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドをオフホワイト〜黄色の粉末として得た。生成物を真空下で１ｈｒ、乾燥させた（４．４０ｇ、８３％収率）。
【化５３】
2016535072.tif 000055
５−アミノ−３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３０５】
５−アミノ−３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４．４０ｇ）を、エタノール１２５．００ｍＬに懸濁させて、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．２７３、１．５当量）およびピペリジン（０．５０当量、８６５μＬ）を添加した。出発原料が存在しなくなりＨＰＬＣにより確認されるまで、反応物を還流しながら撹拌した。反応が完了した後（１８ｈｒｓ）、それを室温にしてろ過し、３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジリデン）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを黄色〜橙色の粉末として得た。生成物をエタノールで洗浄して、任意の過剰な４−ヒドロキシベンズアルデヒドを除去した。生成物を真空下で１ｈｒ、乾燥させた（４．００ｇ、６５％収率）。
【化５４】
2016535072.tif 000056
３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジリデン）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３０６】
３−（（３−クロロフェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジリデン）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２．１０ｇ）をＭｅＯＨ  ５０ｍＬに懸濁させて、発泡が終了するまで水素化ホウ素ナトリウムを添加し、その後、５０℃に加熱した。ＨＰＬＣで反応の完了が確認された（イミンが存在しなかった）。完了したら（１ｈｒ）、反応物を室温まで冷却して沈殿物をろ過し、１をオフホワイト〜淡黄色粉末の生成物として得た。生成物を脱イオン水で洗浄して、過剰な水素化ホウ素ナトリウムを除去した。生成物を真空下で１８ｈｒｓ、乾燥させた。最終生成物８５ｍｇ（８３％収率）を得た。（１．７００ｇ、８１％収率）。実施例１に記載された手順を利用して、様々な塩を調製した。
【０３０７】
実施例３
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ２の合成
【化５５】
2016535072.tif 000057
化合物２を実施例２に示された方法と類似の方法で調製した。化合物２の様々な塩を、実施例１に記載された手順を利用して調製した。
【０３０８】
実施例４
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ４の合成
【化５６】
2016535072.tif 000058
エタノールに２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリルアミドを溶解した。その後、４−（モルホリノメチル）アニリン（１．１０当量）を反応容器に添加して、出発時のアミドがなくなりＨＰＬＣにより確認されるまで、反応物を７５℃で撹拌した。完了したら（１８ｈｒｓ）、反応物を室温にしてろ過し、オフホワイト〜淡黄色の粉末を生成物として得た。生成物を真空下で１ｈｒ、乾燥させた。
【０３０９】
中間体をエタノールに懸濁させて、ヒドラジン水和物（１．５当量）を反応物に滴下した。その後、出発原料が存在しなくなりＨＰＬＣにより確認されるまで、反応物を７５℃で加熱した。出発原料がなくなったら（１８ｈｒｓ）、反応物を室温にしてろ過し、オフホワイト〜黄色の粉末を生成物として得た。生成物を真空下で１ｈｒ、乾燥させた。
【０３１０】
第二の中間体をエタノールに懸濁させて、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５当量）およびピペリジン（０．５０当量）を添加した。出発原料が存在しなくなりＨＰＬＣにより確認されるまで、反応物を還流しながら撹拌した。反応が完了した後（１８ｈｒｓ）、それを室温にしてろ過し、生成物を黄色〜橙色の粉末として得た。生成物をエタノールで洗浄して、任意の過剰な４−ヒドロキシベンズアルデヒドを除去した。生成物を真空下で１ｈｒ、乾燥させた。
【０３１１】
イミンをＭｅＯＨに懸濁させて、発泡が終了するまで水素化ホウ素ナトリウムを添加し、その後、６０℃に加熱した。ＨＰＬＣで反応の完了が確認された（イミンが存在しなかった）。完了したら（１ｈｒ）、反応物を室温まで冷却して沈殿物をろ過し、３をオフホワイト〜淡黄色粉末として得た。生成物を脱イオン水で洗浄して、過剰な水素化ホウ素ナトリウムを除去した。生成物を真空下で１８ｈｒｓ、乾燥させた。実施例１に記載された手順を利用して、様々な塩を調製した。
【０３１２】
実施例５
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ４の合成  
【化５７】
2016535072.tif 000059
化合物４を、実施例２に示された方法と類似の方法で調製した。化合物４の様々な塩を、実施例１に記載された手順を利用して調製した。例えば、１，４−ジオキサンを塩形成用の溶媒として使用して、実施例１に記載された通り化合物４の塩酸塩を形成させた。１，４−ジオキサンを塩形成用の溶媒として使用して、実施例１に記載された通り化合物４の臭化水素塩を形成させた。１，４−ジオキサンを塩形成用の溶媒として使用して、実施例１に記載された通り化合物４の酢酸塩を形成させた。１，４−ジオキサンを塩形成用の溶媒として使用して、実施例１に記載された通り化合物４のギ酸塩を形成させた。１，４−ジオキサンを塩形成用の溶媒として使用して、実施例１に記載された通り化合物４のギ酸塩を形成させた。
【０３１３】
実施例６
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ５の合成
【化５８】
2016535072.tif 000060
ＥｔＯＨ  １５ｍＬに２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリルアミド  ０．５００ｇを溶解して、４−（５−アミノ−２−ピリジニル）モルホリン（１．０当量）を添加した。出発時のアミドがＨＰＬＣにより存在しなくなるまで、反応物を７５℃で撹拌した。完了したら（１８ｈｒｓ）、反応物を室温にしてろ過し、淡黄色の粉末を生成物として得た。生成物を真空下で１ｈｒ、乾燥させた。その後、生成物をＥｔＯＨ  １０ｍＬに懸濁させて、ヒドラジン水和物（１当量）を反応物に滴下した。中間体が存在しなくなるまで（ＨＰＬＣ）、反応物を７５℃で加熱した。中間体がなくなったら（１８ｈｒｓ）、反応物を室温にしてろ過し、５−アミノ−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを黄色粉末として得た。生成物を真空下で１ｈｒ、乾燥させた。
【化５９】
2016535072.tif 000061
５−アミノ−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３１４】
５−アミノ−３−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドをその後ＥｔＯＨ  ８ｍＬに懸濁させて、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）およびピペリジン（２滴）を添加した。中間体がなくなるまで（ＨＰＬＣ）、還流しながら撹拌した。反応が完了した後（１８ｈｒｓ）、それを室温にしてろ過し、生成物を黄色粉末として得た。粉末をＥｔＯＨで洗浄して、任意の過剰な４−ヒドロキシベンズアルデヒドを除去した。生成物を真空下で１ｈｒ、乾燥させた。得られたイミン（２００ｍｇ）をＭｅＯＨ  ５ｍＬに懸濁させて、発泡が終了するまで水素化ホウ素ナトリウムを添加した。ＨＰＬＣで反応の完了が確認された（イミンが存在しなかった）。完了したら（１ｈｒ）、沈殿物をろ過し、５を淡黄色粉末の生成物として得た。生成物を脱イオン水で洗浄して、過剰な水素化ホウ素ナトリウムを除去した。生成物を真空下で１８ｈｒ、乾燥させた。最終生成物１３０ｍｇ（６５％収率）を得た。実施例１に記載された手順を利用して、様々な塩を調製した。例えば、エタノールを塩形成用の溶媒として使用して、実施例１に記載された通り化合物５の塩酸塩を形成させた。エタノールを塩形成用の溶媒として使用して、実施例１に記載された通り化合物５のトリフルオロ酢酸塩を形成させた。
【０３１５】
実施例７
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ６の合成
【化６０】
2016535072.tif 000062
化合物６を、実施例２に示された方法と類似の方法で調製した。化合物６の様々な塩を、実施例１に記載された手順を利用して調製した。例えば、エタノールを塩形成用の溶媒として使用して、実施例１に記載された通り化合物６のリン酸塩を形成させた。
【０３１６】
実施例８
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ７の合成
【化６１】
2016535072.tif 000063
ＥｔＯＨ  １５ｍＬに２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリルアミド  ０．５００ｇを溶解して、４−（４−（２−プロピル）−ピペラジン−１−イル）アニリン（１．０当量）を添加した。出発時のアミドがＨＰＬＣにより存在しなくなるまで、反応物を７５℃で撹拌した。完了したら（１８ｈｒｓ）、反応物を室温にしてろ過し、２−シアノ−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（メチオチオ）アクリルアミドを紫色粉末として得た。生成物を真空下で１ｈｒ、乾燥させた。
【化６２】
2016535072.tif 000064
２−シアノ−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（メチルチオ）アクリルアミド
【０３１７】
２−シアノ−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−（メチルチオ）アクリルアミドを、その後、ＥｔＯＨ  １０ｍＬに懸濁させて、ヒドラジン水和物（１当量）を滴下した。中間体が存在しなくなるまで（ＨＰＬＣ）、反応物を７５℃で加熱した。中間体がなくなったら（１８ｈｒｓ）、反応物を室温にしてろ過し、５−アミノ−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを紫色粉末として得た。生成物を真空下で１ｈｒ、乾燥させた。
【化６３】
2016535072.tif 000065
５−アミノ−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３１８】
５−アミノ−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）を、その後、ＥｔＯＨ  ８ｍＬに懸濁させて、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）およびピペリジン（２滴）を添加した。中間体が存在しなくなるまで（ＨＰＬＣ）、還流しながら撹拌した。反応が完了した後（１８ｈｒｓ）、それを室温にしてろ過し、生成物を黄色粉末として得た。粉末をＥｔＯＨで洗浄して、任意の過剰な４−ヒドロキシベンズアルデヒドを除去した。生成物を真空下で１ｈｒ、乾燥させた。
【化６４】
2016535072.tif 000066
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３１９】
５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ）をＭｅＯＨ  ５ｍＬに懸濁させて、発泡が終了するまで水素化ホウ素ナトリウムを添加した。ＨＰＬＣで反応の完了が確認された（イミンが存在しなかった）。完了したら（１ｈｒ）、沈殿物をろ過し、７を淡黄色粉末として得た。生成物を脱イオン水で洗浄して、過剰な水素化ホウ素ナトリウムを除去した。生成物を真空下で１８ｈｒ、乾燥させた。最終生成物８０ｍｇ（７７％収率）を得た。実施例１に記載された手順を利用して、様々な塩を調製した。例えば、ＤＭＦを塩形成用の溶媒として使用して、実施例１に記載された通り化合物７の塩酸塩を形成させた。ＤＭＦを塩形成用の溶媒として使用して、実施例１に記載された通り化合物７のリン酸塩を形成させた。
【０３２０】
実施例９
３−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−３Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ８の合成
【化６５】
2016535072.tif 000067
化合物８を、実施例２に示された方法と類似の方法で調製した。化合物８の様々な塩を、実施例１に記載された手順を利用して調製した。例えば、ＤＭＦを塩形成用の溶媒として使用して、実施例１に記載された通り化合物８の塩酸塩を形成させた。
【０３２１】
実施例１０
３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ９の合成
【化６６】
2016535072.tif 000068
ＥｔＯＨ  １５ｍＬに２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリルアミド  ０．５００ｇを溶解して、５−アミノインダゾール（１．０当量）を添加した。出発時のアミドがＨＰＬＣにより存在しなくなるまで、反応物を７５℃で撹拌した。完了したら（１８ｈｒｓ）、反応物を室温にしてろ過し、生成物を淡黄色粉末として得た。生成物を真空下で１ｈｒ、乾燥させた。その後、生成物をＥｔＯＨ  １０ｍＬに懸濁させて、ヒドラジン水和物（１当量）を反応物に滴下した。中間体がなくなるまで（ＨＰＬＣ）、反応物を７５℃で加熱した。中間体がなくなったら（１８ｈｒｓ）、反応物を室温にしてろ過し、黄色粉末を生成物として得た。生成物を真空下で１ｈｒ、乾燥させた。
【化６７】
2016535072.tif 000069
３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３２２】
３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを、その後、ＥｔＯＨ  ８ｍＬに懸濁させて、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）およびピペリジン（２滴）を添加した。中間体がなくなるまで（ＨＰＬＣ）、還流しながら撹拌した。反応が完了した後（１８ｈｒｓ）、それを室温にしてろ過し、生成物を黄色粉末として得た。粉末をＥｔＯＨで洗浄して、任意の過剰な４−ヒドロキシベンズアルデヒドを除去した。生成物を真空下で１ｈｒ、乾燥させた。得られたイミン（１００ｍｇ）をＭｅＯＨ  ５ｍＬに懸濁させて、発泡が終了するまで水素化ホウ素ナトリウムを添加した。ＨＰＬＣで反応の完了が確認された（イミンが存在しなかった）。完了したら（１ｈｒ）、沈殿物をろ過し、９を淡黄色粉末として得た。生成物を脱イオン水で洗浄して、過剰な水素化ホウ素ナトリウムを除去した。生成物を真空下で１８ｈｒ、乾燥させた。最終生成物４７ｍｇ（４５％収率）を得た。実施例１に記載された手順を利用して、様々な塩を調製した。例えば、ＤＭＦを塩形成用の溶媒として使用して、実施例１に記載された通り化合物９の塩酸塩を形成させた。
【０３２３】
溶解度の評価：公称濃度１０ｍｇ／ｍＬを目指して、予め計量された量の塩粉末を水で処理した。透明溶液が得られたら、溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以上であると認められた。懸濁液が得られたら、公称濃度５ｍｇ／ｍＬを目指してさらなる水を添加した。水の添加後に尚も懸濁していれば、より低い公称濃度を目指してさらなる水を添加した。懸濁液が公称濃度０．１ｍｇ／ｍＬで依然として観察されたら、懸濁液を０．４μフィルターでろ過して、ろ液をＲＰ−ＨＰＬＣで分析し、塩の溶解度範囲を確認した。水中での本明細書に記載された塩の溶解度を、表１に要約している。
【０３２４】
融点分析：試料である塩を微小管に入れた。融点範囲を、Ｏｐｔｉｍｅｌｔ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｒｅｓｅａｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）融点装置で計測した。様々な塩の融点範囲を、表２に要約している。
【０３２５】
実施例１１
キナーゼ阻害活性の酵素アッセイ
被験化合物、Ｃｒｅｂｔｉｄｅ（基質）、キナーゼ、およびＡＴＰの溶液を、１×ＭＡＰＫ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、および０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０）を用いて調製した。被験化合物溶液は、１０μＭ、またはこの化合物の１０×ＩＣ５０のいずれかの濃度を有した。Ｃｒｅｂｔｉｄｅ溶液は、２００ｎＭの濃度を有した。ＲＣキナーゼのキナーゼドメインタンパク質は、３ｍｇ／ｍＬの濃度を有した。ＲＣキナーゼの全長キナーゼタンパク質は、４０ｍｇ／ｍＬの濃度を有した。ＡＴＰは、アッセイにキナーゼドメインタンパク質が用いられた場合には４μＭ、または全長タンパク質が用いられた場合には１２μＭの濃度を有した。
【０３２６】
最初に、各ウェルに被験化合物（２μＬ）を添加して（二重測定で）、１μＭまたはこの化合物の１×ＩＣ５０の最終濃度にした。その後、キナーゼ（５μＬ）を各ウェルに添加して、キナーゼドメインでは１ｍｇ／ｍＬまたは全長ドメインでは２０ｍｇ／ｍＬの最終濃度にした。各プレートに、陽性および陰性対照を２ウェルずつ含めた。その後、Ｃｒｅｂｔｉｄｅ（２．５μＬ）を各ウェルに二重に添加して、最終濃度４０ｎＭにした。全長キナーゼを用いた場合、プレートを室温で４５分間インキュベートした後、さらに進めた。ＡＴＰ（２．５μＬ）を各ウェルに添加して、キナーゼドメインでは１μＭおよび全長では３μＭの最終濃度にした。
【０３２７】
ＡＴＰの添加後に、プレートを室温で４５分間インキュベートした。インキュベーションの間、ＥＤＴＡ溶液（４０ｍＭ）および抗Ｃｒｅｂｔｉｄｅ（１６ｍＭ）を調製した。さらに、使用前に検出緩衝液の原液を１０倍希釈した。
【０３２８】
インキュベーションの後、抗Ｃｒｅｂｔｉｄｅ（５μＬ）およびＥＤＴＡ（５μＬ）を各ウェルに添加して、それぞれ４ｍＭおよび１０ｍＭの最終濃度にした。プレートを室温で４５分間顕色させた。その後、プレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｎｃｅ機器を用いて６６５ｎｍおよび６１５ｎｍで読み取った。
【０３２９】
選択された遊離塩基化合物によるＲＣキナーゼキのキナーゼドメインタンパク質の阻害の生物学的結果を、表３に要約しており、Ａは、１μＭでＲＣキナーゼ活性の少なくとも５０％の阻害を表し；Ｂは、１μＭでＲＣキナーゼ活性の５０％以下であるが少なくとも２０％の阻害を表し；Ｃは、１μＭでＲＣキナーゼ活性の２０％以下であるが少なくとも５％の阻害を表し；かつＤは、１μＭでＲＣキナーゼ活性の５％以下の阻害を表している。当業者には認識される通り、本明細書で提供される特定の塩の活性は、遊離塩基の親化合物の活性と同一であろう。
【０３３０】
先に示された実施例は、請求された実施形態を作製および使用する方法の完全な開示および説明を当業者に示すために提供されており、本明細書に開示されたものの範囲を限定する意図はない。当業者に明白な改良は、以下の特許請求の範囲の範囲内のものとする。本明細書に引用された全ての発行物、特許、および特許出願は、そのような発行物、特許または特許出願が、具体的かつ個別に参照により本明細書に組み入れられるかのごとく、参照により本明細書に組み入れられる
【表１】
2016535072.tif 000070
2016535072.tif 000071
2016535072.tif 000072
【表２】
2016535072.tif 000073
2016535072.tif 000074
2016535072.tif 000075
【表３】
2016535072.tif 000076
2016535072.tif 000077
2016535072.tif 000078
【表４】
2016535072.tif 000079
2016535072.tif 000080
2016535072.tif 000081
【表５】
2016535072.tif 000082
2016535072.tif 000083
2016535072.tif 000084
【国際調査報告】
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