(57)【要約】  本発明は、電位依存性Ｃａチャネルブロッカーとしてのフッ化メチル部分を有するピロールカルボキサミド、これらの化合物を含む医薬組成物、さらには、疼痛の、さらにはその他の疾患および／または障害の治療および／または予防に使用するためのこれらの化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2016540820.tif 000039
［式中、
ｎは、０、１または２を表し；
ｍは、０または１を表し、
但し、ｎ≧ｍであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜１０シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクリル；Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびＯ−（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；
Ｒ４は、ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２またはＣＦ３を表し；
Ｒ５は、Ｈ、分岐または非分岐の、置換されていないかまたは単置換もしくは多置換されているＣ１〜６アルキル、それぞれの場合において置換されていないかまたは単置換もしくは多置換されているＣ３〜１０シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（−Ｃ１〜６アルキル）２あるいはＳＯ２（−Ｃ１〜６アルキル）を表し；
Ｈｅｔは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群の０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されている５−、６−、８−、９−または１０員ヘテロアリールを表し；
ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；またはＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜１０シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクリル；Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはＯ−（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、分岐または非分岐の、置換されていないかまたは単置換もしくは多置換されているＣ１〜１０アルキル；それぞれの場合において、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよいＣ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１０員ヘテロシクリルであって、それぞれの場合において、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく置換されていなくても単置換または多置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基を介して連結されていてもよいＣ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１０員ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル；それぞれの場合において、置換されていなくても単置換または多置換されていてもよいＣ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであって、それぞれの場合において、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく置換されていなくても単置換または多置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基を介して連結されていてもよいＣ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを表す；あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、それらを連結している窒素原子と一緒に、３〜１０員ヘテロシクリルを形成し；
ここで前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜１０アルキルは、それぞれの場合において、分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく；
ここで前記Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、３〜１０員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、それぞれの場合において、置換されていなくても単置換または多置換されていてもよい］
であって、
任意選択的に単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であり、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは生理学的に許容可能な溶媒和物の形態である、化合物。
【請求項２】
ｎが、１を表し、ｍが、０を表し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ互いに独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；またはＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、それぞれの場合において、分岐であっても非分岐であってもよいことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、ＣＨＦ２またはＣＦ３を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、２−オキセチル、３−オキセチル、２−テトラヒドロフラニルおよび３−テトラヒドロフラニルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による化合物
【化２】
2016540820.tif 000040
（ここで、Ｈｅｔ、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１で定義された通りである）であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｈｅｔは、
ピロール、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、２，３−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニルおよび２，７−ナフチリジニル
から選択され、
好ましくは、Ｈｅｔは、ピロール、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＯ−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれの場合において、分岐であっても非分岐であってもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、それぞれの場合において、置換されていなくても単置換または多置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９が、
Ｈ、または、
分岐もしくは非分岐の、置換されていないかもしくはＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ１０が、
Ｈ；あるいは
分岐または非分岐の、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル；あるいは
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキルであって、任意選択的に、それ自体が置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい分岐または非分岐のＣ１〜６アルキレンを介して連結されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基によって置換されている３〜７員ヘテロシクリルであって、任意選択的に、それ自体が置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい分岐または非分岐のＣ１〜６アルキレンを介して連結されている、３〜７員ヘテロシクリル；あるいは
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基によって置換されているヘテロアリールであって、任意選択的に、それ自体が置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキレン−ＯＨからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい分岐または非分岐のＣ１〜６アルキレンを介して連結されている、ヘテロアリール
を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９およびＲ１０が、それらを連結している窒素原子と一緒に、置換されていないかあるいはそれぞれの場合において置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている、３〜７員ヘテロシクリルを形成することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ１０が、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている、３〜７員ヘテロシクリル；あるいは
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている、少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロアリール；あるいは
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【化３】
2016540820.tif 000041
［式中、
ｘは、０、１または２を表し；
ｙは、０、１または２を表し；
ｚは、０、１または２を表し；
但し、ｘ、ｙおよびｚの合計は、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立してＨもしくはＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらを連結している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２
からなる群から選択されるか、あるいは
置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；または
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；または
置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロアリールを表す］
を表す；
あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【化４】
2016540820.tif 000042
［式中、
Ｒ１４は、それぞれの場合においてＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基を示し；
または
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜６アルキレン基を表し、ここで任意選択的にＣ１〜６アルキレン基の１つもしくは複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、ヘテロシクリルの異なる炭素原子に位置しており、したがってＣ１〜６アルキレン基は二環式ヘテロシクリルを形成するための架橋を表す；
または
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているもしくは置換されていないＣ２〜６アルキレン基を表し、ここで任意選択的にＣ２〜６アルキレン基の１個もしくは複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、ヘテロシクリルの同じ炭素原子に位置しており、したがってＣ２〜６アルキレン基はスピロヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルを表す］
からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による化合物
【化５】
2016540820.tif 000043
［式中
Ｈｅｔは、Ｒ６およびＲ７からなる群の０、１または２個の置換基によってそれぞれ置換されている、ピロール、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；シクロプロピルまたはＯ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１０は、
置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されているＣ３〜６シクロアルキルを表す；または
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【化６】
2016540820.tif 000044
（ここで
ｘは、０、１または２を表し；
ｙは、０、１または２を表し；
ｚは、０、１または２を表し；
但し、ｘ、ｙおよびｚの合計は、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２
からなる群から選択される）を表す；
あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【化７】
2016540820.tif 000045
（ここで
Ｒ１４は、それぞれの場合においてＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される０、１または２個の置換基を示し；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルを表す）
からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する］
であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
【表１】
2016540820.tif 000046
2016540820.tif 000047
2016540820.tif 000048
からなる群から選択され、
任意選択的に単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であり、遊離化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の形態である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一つに記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；てんかん；統合失調症、ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは複数の障害の治療および／または予防のための、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１５】
疼痛、特に、急性疼痛および／または慢性疼痛および／または内臓痛および／または頭痛および／または炎症性疼痛および／または混合性疼痛の治療および／または予防のための、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の少なくとも１つの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、電位依存性Ｃａチャネル（ＣａＶ）ブロッカーとしての５位にフッ化メチル部分を有する置換ピロール−２−イル−カルボキサミド、これらの化合物を含む医薬組成物、さらには、疼痛の、さらにはその他の疾患および／または障害の治療および／または予防に使用するためのこれらの化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、生物細胞の膜に孔を形成し、その電気化学的勾配を下るイオンの流れを制御するタンパク質である。これらのタンパク質は、興奮性および非興奮性細胞の両方において広範な細胞機能の制御に関与しており、様々な疾患の治療のための魅力的な治療標的となっている。
【０００３】
体性知覚との関連においては、電位依存性カルシウムチャネル（ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ、ＶＧＣＣ）の多様なスーパーファミリーに属する特別な細胞形質膜カルシウムチャネルであるＣａＶ２．２チャネルが、脊髄内痛覚プロセシングにおいて重要な役割を担っていることが示されている。
【０００４】
疼痛のプロセシングにおいてＣａＶ２．２が重要な役割を果たしていることは、髄腔内に送達される選択的ＣａＶ２．２チャネルアンタゴニストであり、ω（オメガ）−コノトキシンペプチドから誘導される合成ペプチドであるジコノチド（Ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）（ＳＮＸ−１１１；Ｐｒｉａｌｔ（商標））が臨床的に有効であることによって裏づけられた［Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ、２００４、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１１（２３）、３０２９〜４０頁（非特許文献１）；Ｓｔａａｔｓら、２００４、ＪＡＭＡ、２９１（１）、６３〜７０頁（非特許文献２）］。ジコノチドの髄腔内投与は、脊髄中の感覚性ニューロンのシナプス前末端中のイオンチャネルに到達するために必要となる。ジコノチドの一般的副作用としては、記憶障害、めまい、眼振、言語障害、神経過敏、眠気および異常歩行［Ｒａｕｃｋら、２００９、Ｐａｉｎ  Ｐｒａｃｔ．、９、３２７〜３７頁（非特許文献３）］が挙げられ、これらはジコノチドにより脳内のＣａＶ２．２チャネルが阻害されたことに起因している。
【０００５】
したがって、所望の特性を示し、痛覚シグナル経路においてＣａＶ２．２カルシウムチャネルを有効に遮断する経口利用可能なＣａＶ２．２カルシウムチャネルブロッカーの開発が必要とされている。
【０００６】
１，４−二置換ピロール−２−イルカルボン酸アミドは、ＷＯ２００７／１４１０３９Ａ１（特許文献１）により公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００７／１４１０３９Ａ１
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ、２００４、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１１（２３）、３０２９〜４０頁
【非特許文献２】Ｓｔａａｔｓら、２００４、ＪＡＭＡ、２９１（１）、６３〜７０頁
【非特許文献３】Ｒａｕｃｋら、２００９、Ｐａｉｎ  Ｐｒａｃｔ．、９、３２７〜３７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は小分子ＣａＶ２．２チャネルブロッカーを記載する。
【００１０】
したがって、本発明は、新規化合物、好ましくは先行化合物を上回る利点を有する新規化合物を提供することを目的とした。その化合物は、特に医薬組成物、好ましくはＣａＶ２．２カルシウムチャネルによって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の治療および／または予防のための医薬組成物において、薬理学的有効成分として適しているべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、本明細書に記載の主題によって達成される。
【００１２】
驚くべきことに、下記に示す一般式（Ｉ）の化合物が、ＣａＶ２．２カルシウムチャネルへの顕著な親和性を示し、したがってＣａＶ２．２カルシウムチャネルによって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の予防および／または治療のために特に適していることが見出された。
【００１３】
それゆえ、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【００１４】
【化１】
2016540820.tif 000002
（ここで、
ｎは、０、１または２を表し；
ｍは、０または１を表し、
但し、ｎ≧ｍであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜６シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクリル；Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；
Ｒ４は、ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦ２またはＣＦ３を表し；
Ｒ５は、Ｈ、分岐もしくは非分岐の置換されていないもしくは単置換もしくは多置換されているＣ１〜６アルキル、それぞれの場合において置換されていないもしくは単置換もしくは多置換されているＣ３〜６シクロアルキルもしくは３〜７員ヘテロシクリル、ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（−Ｃ１〜６アルキル）２またはＳＯ２（−Ｃ１〜６アルキル）を表し；
Ｈｅｔは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群の０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されている５−、６−、８−、９−または１０員ヘテロアリールを表し；
ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；またはＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜６シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクリル；Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−（３〜７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、分岐または非分岐の置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているＣ１〜１０アルキル；それぞれの場合において置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているＣ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１０員ヘテロシクリルであって、それぞれの場合において場合により、それ自体が置換されていなくても単置換または多置換されていてもよい分岐または非分岐のＣ１〜８アルキレン基を介して連結されているＣ３〜１０シクロアルキルまたは３〜１０員ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル；場合により、分岐または非分岐であり、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基を介して連結されているＣ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表す；あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、それらを連結している窒素原子と一緒に、３〜１０員ヘテロシクリルを形成し；
ここで、それぞれの場合において前記Ｃ１〜６アルキルおよび前記Ｃ１〜１０アルキルは、分岐であっても非分岐であってもよく；置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく；
ここで前記Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、それぞれの場合において、置換されていなくても、単置換もしくは多置換されていてもよい）であって、
場合により単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であり、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは生理学的に許容可能な溶媒和物の形態である化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
用語「単一の立体異性体」は、好ましくは、本発明の意味において、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを意味する。用語「立体異性体の混合物」は、本発明の意味において、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの任意の混合比のラセミ体および混合物を意味する。
【００１６】
用語「生理学的に許容可能な塩」は、好ましくは、本発明の意味において、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの生理学的に許容可能な酸または塩基との塩を含む。
【００１７】
本発明による少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの生理学的に許容可能な酸との生理学的に許容可能な塩は、好ましくは、本発明の意味において、本発明による少なくとも１つの化合物と、生理学的に、特にヒトおよび／または他の哺乳動物における使用において、許容可能な少なくとも１つの無機または有機酸との塩である。
【００１８】
本発明による少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの生理学的に許容可能な塩基との生理学的に許容可能な塩は、好ましくは、本発明の意味において、アニオンとしての本発明による少なくとも１つの化合物と、生理学的に、特にヒトおよび／または他の哺乳動物における使用において、許容可能な少なくとも１つの好ましくは無機のカチオンとの塩である。
【００１９】
用語「生理学的に許容可能な溶媒和物」は、好ましくは、本発明の意味において、本発明による１つの化合物および／または本発明による少なくとも１つの化合物の生理学的に許容可能な塩と、別個の分子当量の１つまたは複数の溶媒との、付加物を含む。生理学的に許容可能な溶媒の例としては、水、アルカノール、エステル、エーテルまたはケトンが挙げられる。
【００２０】
用語「Ｃ１〜６アルキル」および「Ｃ１〜１０アルキル」は、好ましくは、本発明の意味において、単環式の飽和の脂肪族炭化水素残基を含み、それぞれ分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくても単置換または多置換、例えば一、二もしくは三置換されていてもよく、１〜６個の炭素原子、つまり１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子、または１〜１０、つまり１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子を含み、それぞれ、つまりＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜１０アルキルである。好ましいＣ１〜６アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルからなる群から選択される。好ましいＣ１〜１０アルキル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デカニルおよびイソオクチルからなる群から選択される。
【００２１】
用語「Ｃ１〜４アルキル」および「Ｃ１〜１０アルキル」に関連して、用語「単置換」または「多置換」、例えば二置換もしくは三置換は、本発明の意味において、対応する基に関して、１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して少なくとも１個の置換基で一置換または複数置換、例えば二置換もしくは三置換されていることを指す。多置換基、例えば、二または三置換基に関して、用語「多置換」、例えば二または三置換は、これらの基が、異なるまたは同じ原子のいずれかで多置換されていること、例えば、ＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＦ３の場合に同じ炭素原子上で三置換されていること、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨＣｌ２の場合に様々な位置で三置換されていることを含む。複数の置換は、同じ置換基を使用してまたは異なる置換基を使用して実施することができる。
【００２２】
用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」および「Ｃ３〜１０シクロアルキル」は、本発明の目的において、それぞれ３、４、５または６個の炭素原子および３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含む環式脂肪族炭化水素であり、それぞれの場合において飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）であってよく、置換されていなくても単置換または多置換されていてもよい。シクロアルキル基は、特に示さない限り、シクロアルキル基の任意の所望のおよび可能な環員を介してそれぞれの上位の一般構造に結合していてもよい。さらにシクロアルキル基は、さらに飽和された、（部分）不飽和の、（ヘテロ）環式の、芳香族のまたはヘテロ芳香族の環系、つまり、それぞれの場合においてそれ自体が置換されていなくても単置換または多置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール残基と縮合していてもよい。Ｃ３〜１０シクロアルキルは、さらに、１つまたは複数の架橋があるものでもよく、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはビシクロ［２．２．２］オクチルの場合であってもよい。好ましいＣ３〜１０シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、
【００２３】
【化２】
2016540820.tif 000003
からなる群から選択される。好ましいＣ３〜６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルからなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜１０シクロアルキル基およびＣ３〜６シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニル、特にシクロプロピルである。
【００２４】
用語「３〜７員ヘテロシクリル」および「３〜１０員ヘテロシクリル」は、本発明の目的において、それぞれ３〜７、つまり３、４、５、６または７個の環員、および３〜１０個、つまり３、４、５、６、７、８、９または１０個の環員を有する飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）ヘテロ脂環式残基を意味し、それぞれの場合において、少なくとも１個の、適切であれば、２または３個の炭素原子が、それぞれ互いに独立してＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１〜６アルキル）、例えばＮ（ＣＨ３）からなる群から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置換されており、ここで環員は置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよい。シクロアルキル基は、それぞれの場合においてそれ自体が置換されていなくても単置換または多置換されていてもよいさらに飽和されたまたは（部分）不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系と縮合していてもよい。ヘテロシクリル基は、特に示さない限り、ヘテロ脂環式残基の任意の所望のおよび可能な環員を介して上位の一般構造に結合していてもよい。
【００２５】
用語「アリール」は、本発明の目的において、６〜１４、つまり６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４環員、好ましくは６〜１０、つまり６、７、８、９または１０個の環員を有する芳香族炭化水素基、例えば、フェニルおよびナフチルを意味する。各アリール残基は、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく、ここでアリール置換基は同じであっても異なってもよく、アリールの任意の所望のおよび可能な位置に存在しうる。アリール基は、特に示さない限り、アリール残基の任意の所望のおよび可能な環員を介して上位の一般構造に結合していてもよい。アリール残基は、それ自体が置換されていなくても単置換もしくは多置換されていてもよいさらに飽和されたまたは（部分）不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系と縮合していてもよい。縮合アリール残基の例としては、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサニルが挙げられる。好ましくは、アリールは、それぞれ置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよいフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、およびアントラセニルからなる群から選択される。特に好ましいアリールは、置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているフェニルである。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、本発明の目的において、少なくとも１個、適切であれば２、３、４、または５個のヘテロ原子を含む、５−、６−、８−、９−または１０員の環式芳香族残基を表し、ここでヘテロ原子はそれぞれ互いに独立してＳ、ＮおよびＯからなる群から選択され、ヘテロアリール残基は置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく；ヘテロアリールが置換されている場合、置換基は同じであっても異なってもよく、ヘテロアリールの任意の所望のおよび可能な位置に存在し得る。ヘテロアリール基は、特に示さない限り、ヘテロアリール残基の任意の所望のおよび可能な環員を介して上位の一般構造に結合させてもよい。ヘテロアリールは、最大１０個の環員を有する二環式または多環式系の一部であってもよく、ここで環系は、その他の飽和または（部分）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系を形成してもよく、これらの系はそれ自体が置換されていなくても単置換または多置換されていてもよい。ヘテロアリール残基はベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾイル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアジニルからなる群から選択されることが好ましい。
【００２７】
用語「Ｃ１〜８アルキレン」は、本発明の意味において、二価の非環式のそれぞれ１〜８個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素残基を意味し、これらは分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよい。好ましいＣ１〜８アルキレン基は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）およびＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択される。
【００２８】
用語「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ１〜１０アルキル」、「Ｃ１〜６アルキレン」、「Ｃ３〜６シクロアルキル」、「Ｃ３〜１０シクロアルキル」、「３〜７員ヘテロシクリル」および「３〜１０員ヘテロシクリル」に関連して、用語「単置換または多置換されている」は、本発明の意味において、対応する残基または基に関して、１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；＝Ｎ（ＯＨ）；＝Ｎ（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜６アルキル；（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で一置換または複数置換、例えば、二置換、三置換、四置換、もしくは五置換されていることを指す。多置換されている残基および基に関して、用語「多置換」は、これらの残基または基が異なるまたは同じ原子上のいずれかで多置換されていることを意味し、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３もしくは１，１−ジフルオロシクロヘキシルの場合に同じ炭素原子上で三置換されていること、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨＣｌ２もしくは１−クロロ−３−フルオロシクロヘキシルの場合に様々な位置で三置換されていることを含む。置換基は、適切であれば、その一部がさらに単置換または多置換されていてもよい。複数置換は、同じ置換基を使用してまたは異なる置換基を使用して実施することができる。
【００２９】
「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ１〜１０アルキル」および「Ｃ１〜６アルキレン」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；Ｃ１〜６アルキル；（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＯＣＦ３；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択される。
【００３０】
「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ１〜１０アルキル」および「Ｃ１〜６アルキレン」の特に好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される。
【００３１】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」、「Ｃ３〜１０シクロアルキル」、「３〜７員ヘテロシクリル」および「３〜１０員ヘテロシクリル」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル；それぞれＣ１〜８アルキレンを介して架橋されているＣ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００３２】
用語「アリール」および「ヘテロアリール」に関連して、用語「単置換または多置換されている」は、本発明の意味において、対応する残基または基に関して、一つまたは複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；それぞれＣ１〜８アルキレンを介して連結されているアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）；ＯＨ；＝Ｏ；Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｏ−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｏ−（アリール）；Ｏ−（ヘテロアリール）；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）；ＳＨ；Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ−（アリール）；Ｓ−（ヘテロアリール）；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ３〜６シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（３〜７員ヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基で、一置換または複数置換、例えば、二置換、三置換、四置換、もしくは五置換されていることを指す。
【００３３】
「アリール」および「ヘテロアリール」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜６アルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３〜６シクロアルキル；３〜６員ヘテロシクリル；それぞれＣ１〜８アルキレンを介して連結されているアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロ脂環族；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＣ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリールおよびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択される。
【００３４】
「アリール」および「ヘテロアリール」のより好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＨ２Ｆ；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択される。
【００３５】
本発明による化合物は、置換基、例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３（第１世代置換基）によって定義され、これらは適切であればそれら自体のその一部が置換されている（第２世代置換基）。定義に応じて、これらの置換基の置換基は、その一部が再度置換されていてもよい（第３世代置換基）。例えば、Ｒ１がＣ１〜６アルキル（第１世代置換基）である場合、Ｃ１〜６アルキルは、その一部が、例えばＮＨ−Ｃ１〜６アルキル（第２世代置換基）で置換されていてもよい。これにより、官能基Ｒ１＝（Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル）が生じる。ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルは、一部が、例えばＣｌで再度置換されていてもよい（第３世代置換基）。全体として、官能基Ｒ１＝Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルが生成され、ここでＮＨ−Ｃ１〜６アルキルのＣ１〜６アルキルはＣｌで置換されている。但し、好ましい実施形態において、第３世代置換基は再度置換されなくても、つまり第４世代置換基は存在しなくてもよい。残基が１分子中に複数存在する場合、この置換基は様々な置換基でそれぞれ異なる意味を有し得る。例えば、Ｒ１とＲ２の両方が、３〜１０員ヘテロシクリルを表す場合、３〜１０員ヘテロシクリルは、例えば、Ｒ１に対してはモルホリニルを表し、Ｒ２に対してはピペラジニルを表す場合がある。
【００３６】
本発明の範囲において、式で使用される記号
【００３７】
【化３】
2016540820.tif 000004
は、それぞれの上位の一般構造への対応残基の連結を示す。
【００３８】
本発明の第１の態様の一実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれの場合において、分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく、
前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルは、それぞれの場合において、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよいことを特徴とする。
【００３９】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択され、ここでそれぞれの場合において、Ｃ１〜６アルキルは、分岐であっても非分岐であってもよく、またはＣ３〜６シクロアルキルは置換されていなくても、単置換もしくは多置換されていてもよい。
【００４０】
さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；またはＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択され、ここでそれぞれの場合において、Ｃ１〜６アルキルは、分岐であっても非分岐であってもよい。
【００４１】
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される。
【００４２】
さらにより好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。
【００４３】
特に好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。本発明の第１の態様の特に好ましい一実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨを示すことを特徴とする。
【００４４】
本発明の第１の態様の別の特に好ましい一実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つがＨでないことを特徴とする。
【００４５】
本発明の第１の態様の一実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、ｎが１または２を表し、好ましくはｎが１を表すことを特徴とする。
【００４６】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、ｍが０を表すことを特徴とする。
【００４７】
本発明の第１の態様の特に好ましい一実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、ｎが１を表し、ｍが０を表すことを特徴とする。
【００４８】
本発明の第１の態様のさらに別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
ｎが、１を表し、ｍが、０を表し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）またはＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択され、ここでそれぞれの場合においてＣ１〜６アルキルは、分岐であっても非分岐であってもよいことを特徴とする。
【００４９】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ４がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３を表すことを特徴とする。好ましくは、Ｒ４は、ＣＨＦ２またはＣＦ３を表す。
【００５０】
式（Ｉ）による特に好ましい化合物は、Ｒ４がＣＦ３を表すことを特徴とする。
【００５１】
式（Ｉ）による別の特に好ましい化合物は、Ｒ４がＣＨＦ２を表すことを特徴とする。
【００５２】
本発明の第１の態様のさらなる実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ５が、Ｈ、分岐または非分岐の置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているＣ１〜６アルキル、それぞれの場合において置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているＣ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリル；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（−Ｃ１〜６アルキル）２またはＳＯ２（−Ｃ１〜６アルキル）を表すことを特徴とし、ここでＣ１〜６アルキルはそれぞれの場合において分岐であっても非分岐であってもよく置換されていなくても単置換または多置換されていてもよい。
【００５３】
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、２−オキセチル、３−オキセチル、２−テトラヒドロフラニルおよび３−テトラヒドロフラニルからなる群から選択される。
【００５４】
より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ５は、Ｈまたはメチルを表す。
【００５５】
本発明の特に好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ５がメチル（ＣＨ３）を表すことを特徴とする。本発明の別の特に好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ５がＨを表すことを特徴とする。
【００５６】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、一般式（Ｉａ）による化合物または一般式（Ｉｂ）による化合物：
【００５７】
【化４】
2016540820.tif 000005
（ここで、Ｈｅｔ、Ｒ９およびＲ１０は、上記に定義される通りである）から選択される。
【００５８】
本発明による第１の態様の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｈｅｔが、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選択される０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されているピロール、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、２，３−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニルおよび２，７−ナフチリジニルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００５９】
好ましくは、Ｈｅｔは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群の０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されている、ピロール、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択されている。
【００６０】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれの場合において分岐であっても非分岐であってもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、それぞれの場合において置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよいことを特徴とする。
【００６１】
好ましくは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択される。
【００６２】
より好ましくは、Ｈｅｔは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群の０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されているピロール、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＯ−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれの場合において分岐であっても非分岐であってもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、それぞれの場合において置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよい。
【００６３】
さらにより好ましくは、Ｈｅｔは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群の０、１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されているピロール、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択される。
【００６４】
さらにより好ましくは、Ｈｅｔは、Ｒ６およびＲ７からなる群から選択される０、１または２個の置換基でそれぞれ置換されているピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イルからなる群から選択され、ここでＲ６およびＲ７は、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＨ３；ＯＨ；ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３およびＳ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００６５】
特に好ましくは、Ｈｅｔは、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−シアノ−４−メチル−ピリジン−５−イル、ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、３−シアノ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、６−シアノ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−メチルスルフィニル−ピリジン−２−イル、４−クロロ−６−メチルスルフィニル−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、４−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−シアノ−ピリジン−３−イル、４−シアノ−ピリジン−３−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−シアノ−ピリジン−４−イル、３−シアノ−ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、３−メトキシ−ピリジン−４−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、４−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メチル−ピリミジン−２−イル、５−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、４−シアノ−ピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、５−シアノ−ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−ピリミジン−４−イル、２−クロロ−ピリミジン−４−イル、５−フルオロ−ピリミジン−４−イル、５−クロロ−ピリミジン−４−イル、６−フルオロ−ピリミジン−４−イル、６−クロロ−ピリミジン−４−イル、２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、２−シアノ−ピリミジン−４−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、５−シアノ−ピリミジン−４−イル、６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、６−シアノ−ピリミジン−４−イル、２−メチル−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、５−メチル−ピリミジン−４−イル、５−メトキシ−ピリミジン−４−イル、６−メチル−ピリミジン−４−イル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、２−フルオロ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−ピリミジン−５−イル、４−フルオロ−ピリミジン−５−イル、４−クロロ−ピリミジン−５−イル、２−メチル−ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−ピリミジン−５−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル、２−シアノ−ピリミジン−５−イル、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル、４−シアノ−ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、２−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、２−メチル−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピラジン−２−イル、２−フルオロ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピラジン−２−イル、６−フルオロ−ピラジン−２−イル、２−クロロ−ピラジン−２−イル、５−クロロ−ピラジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、２−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、２−シアノ−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、４−メトキシ−ピリダジン−３−イル、５−メトキシ−ピリダジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、４−メチル−ピリダジン−３−イル、５−メチル−ピリダジン−３−イル、６−メチル−ピリダジン−３−イル、４−フルオロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリダジン−３−イル、６−フルオロ−ピリダジン−３−イル、４−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−クロロ−ピリダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル、４−シアノ−ピリダジン−３−イル、５−シアノ−ピリダジン−３−イル、６−シアノ−ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、３−メトキシ−ピリダジン−４−イル、５−メトキシ−ピリダジン−４−イル、６−メトキシ−ピリダジン−４−イル、３−メチル−ピリダジン−４−イル、５−メチル−ピリダジン−４−イル、６−メチル−ピリダジン−４−イル、３−フルオロ−ピリダジン−４−イル、５−フルオロ−ピリダジン−４−イル、６−フルオロ−ピリダジン−４−イル、３−クロロ−ピリダジン−４−イル、５−クロロ−ピリダジン−４−イル、６−クロロ−ピリダジン−４−イル、３−トリフルオロメチル−ピリダジン−４−イル、５−トリフルオロメチル−ピリダジン−４−イル、６−トリフルオロメチル−ピリダジン−４−イル、３−シアノ−ピリダジン−４−イル、５−シアノ−ピリダジン−４−イル、６−シアノ−ピリダジン−４−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）−イソオキサゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび１，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルからなる群から選択される。
【００６６】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｒ９が、Ｈ、あるいは
分岐または非分岐であり、置換されていないまたはＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル；あるいは
置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３；Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されいるＣ３〜６シクロアルキルであって、前記Ｃ３〜６シクロアルキル残基が場合により、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜８アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基を介して連結されている、Ｃ３〜６シクロアルキル；あるいは
置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３；Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、場合により、分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜８アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基で連結されている３〜７員ヘテロシクリル
を表すことを特徴とする。
【００６７】
より好ましくは、
Ｒ９は、Ｈ、あるいは
分岐または非分岐であり、置換されていないまたはＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【００６８】
さらにより好ましくは、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す。特に好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルまたはｎ−プロピルを表す。
【００６９】
本発明の第１の態様の好ましい一実施形態において、Ｒ９はメチルを示す。本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、Ｒ９は、Ｈを表す。
【００７０】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｒ１０は、
前記Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、それぞれの場合において、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく、前記Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、それぞれの場合において、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく置換されていなくても単置換または多置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基を介して連結されていてもよいことを特徴とする。
【００７１】
好ましくは、Ｒ１０は、
Ｈ、あるいは
分岐または非分岐であり、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル；あるいは
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキルであって、場合により、それ自体が分岐であっても非分岐であってよく置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜８アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基を介して連結されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリルであって、場合により、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜８アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基で連結されている３〜７員ヘテロシクリル；あるいは
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているヘテロアリールであって、場合により、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜８アルキレン−ＯＨからなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基で連結されているヘテロアリール残渣
を表す。
【００７２】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｒ１０が、
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；あるいは
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている少なくとも１個の窒素原子を含有しているヘテロアリール；あるいは
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【００７３】
【化５】
2016540820.tif 000006
（ここで、
ｘは、０、１または２を表し；ｙは、０、１または２を表し；ｚは、０、１または２を表し；但し、ｘ、ｙおよびｚの合計は、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらを連結している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有するＣ３〜６シクロアルキルもしくは３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルもしくは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２
からなる群から選択されるか、あるいは
置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；または
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；または
置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている少なくとも１個の窒素原子を含有しているヘテロアリールを表す）を表すことを特徴とする。
【００７４】
少なくとも１個の窒素原子を含有している好ましいヘテロアリール残基は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフテリジン、キノキサリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールおよびチアジアゾールから選択される。
【００７５】
より好ましくは、Ｒ１０は、一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造を表し、
ここで、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルおよびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００７６】
さらにより好ましくは、Ｒ１０は、一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造を表し、
ここでＲ１３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００７７】
本発明の好ましい実施形態において、一般式ＳＦ−ＩＩＩは、式ＳＦ−ＩＩＩａ〜ＳＦ−ＩＩＩｏ
【００７８】
【化６】
2016540820.tif 000007
（ここで
ｘは、０、１または２を表し；ｙは、０または１を表し；ｚは、０、１または２を表し；但し、ｘ、ｙおよびｚの合計は、１、２、３、４、５または６である）から選択される。
【００７９】
好ましくは、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ１０が、部分構造一般式ＳＦ−ＩＩＩａ〜ＳＦ−ＩＩＩｏのいずれかで表され、ここでｘが１を表し、ｙが０を表し、ｚが０を表すことを特徴とする。
【００８０】
また好ましくは、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ１０が、部分構造一般式ＳＦ−ＩＩＩａ〜ＳＦ−ＩＩＩｏのいずれかで表され、ここでｘが１を表し、ｙが１を表し、ｚが０を表すことを特徴とする。
【００８１】
また好ましくは、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ１０が、部分構造一般式ＳＦ−ＩＩＩａ〜ＳＦ−ＩＩＩｏのいずれかで表され、ここでｘが０を表し、ｙが１を表し、ｚが０を表すことを特徴とする。
【００８２】
また好ましくは、式（Ｉ）による化合物は、Ｒ１０が、部分構造一般式ＳＦ−ＩＩＩａ〜ＳＦ−ＩＩＩｏのいずれかで表され、ここでｘが０を表し、ｙが１を表し、ｚが１を表すことを特徴とする。
【００８３】
本発明の第１の態様の特に好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｒ１０が、メチル、エチル、２−プロピル（イソ−プロピル）、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロピル、１，１−ジメチル−エチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル（ネオ−ペンチル）、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３，３−ジメチル−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピル−エチル、１−シクロプロピル−エチル
ならびに
【００８４】
【化７】
2016540820.tif 000008
2016540820.tif 000009
（ここで
Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−メチル−ピペリジン−１−イルまたは１−モルホリニルから選択される１、２または３個の置換基を表し、
Ｒ１７は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表す）からなる群から選択されることを特徴とする。
【００８５】
特に好ましい実施形態において、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ１０は、
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；あるいは
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；あるいは
置換されていない、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロアリール；あるいは
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【００８６】
【化８】
2016540820.tif 000010
（ここで、
ｘは、０、１または２を表し；ｙは、０、１または２を表し；ｚは、０、１または２を表し、但し、ｘ、ｙおよびｚの合計は、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらを連結している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有し、置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、およびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルもしくは３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルおよびＮ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、あるいは
置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているＣ３〜６シクロアルキル；または
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する３〜７員ヘテロシクリルであって、置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリル；または
置換されていないもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロアリールを表す）を表す。
【００８７】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ９およびＲ１０が、それらを連結している窒素原子と一緒に、置換されていない、あるいはそれぞれの場合において置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている３〜７員ヘテロシクリルを形成することを特徴とする。
【００８８】
好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【００８９】
【化９】
2016540820.tif 000011
（ここで、
Ｒ１４は、それぞれの場合においてＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ１〜８アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される０、１、２、３または４個の置換基を示し；あるいは
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているまたは置換されていないＣ１〜８アルキレン基を表し、ここで場合により該Ｃ１〜８アルキレン基の１個または複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、該ヘテロシクリル残基の異なる炭素原子に位置しており、したがってＣ１〜８アルキレン基は二環式ヘテロシクリル残基を形成する架橋を表す；あるいは
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているまたは置換されていないＣ２〜６アルキレン基を表し、ここで場合により該Ｃ２〜６アルキレン基の１個または複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、ヘテロシクリル残基の同じ炭素原子に位置しており、したがってＣ２〜６アルキレン基はスピロヘテロシクリル残基を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルを表す）からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する。
【００９０】
より好ましくは、
Ｒ９およびＲ１０は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【００９１】
【化１０】
2016540820.tif 000012
（ここで
Ｒ１４は、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される０、１、２、３または４個の置換基を示し；あるいは
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているまたは置換されていないＣ１〜６アルキレン基を表し、ここで場合によりＣ１〜６アルキレン基の１個もまたは複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、該ヘテロシクリルの異なる炭素原子に位置しており、したがってＣ１〜６アルキレン基は二環式ヘテロシクリルを形成する架橋を表す；
あるいは
Ｒ１４は、少なくとも２個の置換基を示し、ここで２個の置換基Ｒ１４は一緒に、置換されているまたは置換されていないＣ２〜６アルキレン基を表し、ここで場合によりＣ２〜６アルキレン基の１個または複数のＣ原子は、Ｏ、Ｎ−Ｒ１５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの２個の置換基Ｒ１４は、ヘテロシクリルの同じ炭素原子に位置しており、したがってＣ２〜６アルキレン基はスピロヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルを表す）からなる群から選択されるヘテロ脂環式残基を形成する。
【００９２】
最も好ましくは、
Ｒ９およびＲ１０は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【００９３】
【化１１】
2016540820.tif 000013
からなる群から選択されるヘテロ脂環式残基を形成する。
【００９４】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による化合物    
【００９５】
【化１２】
2016540820.tif 000014
（ここで、
Ｈｅｔは、ピロール、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Ｒ６およびＲ７からなる群の０、１または２個の置換基によってそれぞれ置換されており、
ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；シクロプロピルまたはＯ−シクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１０は、
置換されていない、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されているＣ３〜６シクロアルキルを表す、または
一般式ＳＦ−ＩＩＩの部分構造
【００９６】
【化１３】
2016540820.tif 000015
（ここで、
ｘは、０、１または２を表し；ｙは、０、１または２を表し；ｚは、０、１または２を表し；但し、ｘ、ｙおよびｚの合計は、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２からなる群から選択される）を表す；
あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【００９７】
【化１４】
2016540820.tif 000016
（ここで、
Ｒ１４は、それぞれの場合において、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）およびＣ１〜６アルキルからなる群から互いに独立して選択される０、１または２個の置換基を示し、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルを表す）からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する）であることを特徴とする。
【００９８】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による化合物であることを特徴とし、
ここで、
Ｈｅｔは、Ｒ６およびＲ７からなる群の０、１または２個の置換基によってそれぞれ置換されているピロール、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；シクロプロピルまたはＯ−シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈもしくはメチルを表し；
Ｒ１０は、
エチル、２−プロピル（イソ−プロピル）、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロピル、１，１−ジメチル−エチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル（ネオ−ペンチル）、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３，３−ジメチル−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピル−エチル、１−シクロプロピル−エチルならびに
【００９９】
【化１５】
2016540820.tif 000017
を表す、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【０１００】
【化１６】
2016540820.tif 000018
からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成している。
【０１０１】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、
一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による化合物であることを特徴とし、
ここで、Ｈｅｔは、Ｒ６およびＲ７からなる群の０、１または２個の置換基でそれぞれ置換されているピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＨ３；ＯＨ；ＯＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈもしくはメチルを表し；
Ｒ１０は、エチル、２−プロピル（イソ−プロピル）、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロピル、１，１−ジメチル−エチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル（ネオ−ペンチル）、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３，３−ジメチル−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピル−エチル、１−シクロプロピル−エチル、ならびに
【０１０２】
【化１７】
2016540820.tif 000019
を表す、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
【０１０３】
【化１８】
2016540820.tif 000020
からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成している。
【０１０４】
本発明による特に好ましい化合物は、
【０１０５】
【表１】
2016540820.tif 000021
2016540820.tif 000022
2016540820.tif 000023
からなる群から選択され、
場合により単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であり、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の形態である。
【０１０６】
さらに、本発明による化合物は、ヒトＣａＶ２．２チャネルを安定的に発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いたＣａＶ２．２チャネルへの蛍光アッセイにおいて、３μＭの濃度、３μＭ未満の濃度で、好ましくは１０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、さらにより好ましくは７５ｎＭ未満、さらに好ましくは５０ｎＭ未満、特に好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で存在する場合、少なくとも５０％の阻害を示すという利点を示し得る。
【０１０７】
このプロセスにおいて、Ｃａ２＋流入は、Ｃａ２＋−感受性色素（タイプはＦｌｕｏ−４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を、下記に記載するように蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ  ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＵＳＡ）で用いたＦＬＩＰＲアッセイにより定量される。
【０１０８】
本発明による化合物、対応する立体異性体、ならびにそれぞれの対応する酸、塩基、塩および溶媒和物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中（頭部外傷に起因する神経損傷）；気分障害；てんかん；統合失調症、ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは複数の障害および／または疾患の治療および／または予防に適切である。
【０１０９】
さらに本発明は、ＣａＶ２．２カルシウムチャネル調節、好ましくはＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断に使用するための、本発明による化合物に関する。
【０１１０】
したがって本発明はさらに、ＣａＶ２．２チャネルにより、少なくとも部分的に、少なくとも部分的に、媒介される障害および／または疾患の予防および／または治療のための、本発明による化合物に関する。
【０１１１】
用語「ＣａＶ２．２チャネルにより、少なくとも部分的に、媒介される障害および／または疾患」は、それぞれの疾患状態または全ての疾患状態を含むことを意図している。
【０１１２】
したがって、本発明による物質は、例えば、様々な疾患に関連するＣａＶ２．２チャネルに作用することにより、医薬組成物における薬理学的有効成分として適している。
【０１１３】
本発明の第１の態様による化合物および対応する立体異性体ならびにそれぞれの塩および溶媒和物は、毒性学的に安全であり、したがって医薬組成物における薬理学的に活性な成分として適している。
【０１１４】
本発明の別の態様（ｓｅｐｃｅｔ）においては、本発明は、本発明による少なくとも１つの化合物と、場合により１つまたは複数の適する薬理学的に適合する補助剤と、および／または適切であれば１つまたは複数のさらなる薬理学的に活性な化合物とを含む医薬組成物も提供する。
【０１１５】
本発明による医薬組成物は、成人、ならびに幼児および乳児を含む小児への投与に適している。
【０１１６】
本発明による医薬組成物は、液体、半固体または固体製薬形態、例えば、注射溶液、滴剤、ジュース、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、パッチ、カプセル、硬膏剤、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、乳剤、エアゾールの形態、または多粒子剤型、例えば、ペレットまたは顆粒の形態、適切であれば錠剤に押し出された形態、カプセル中にデカントされた形態、または液体中に懸濁された形態とすることができ、さらにそれらの形態で投与することができる。
【０１１７】
本発明による少なくとも１つの化合物、適切であればその純粋な立体異性体の１つ、特にエナンチオマーまたはジアステレオマー、そのラセミ体、または立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの任意の混合比の混合物の形態、あるいは適切であれば、対応する塩の形態、またはそれぞれの対応する溶媒和物の形態の本発明の少なくとも１つの化合物に加えて、本発明による医薬組成物は、通常、生理学的に適合する医薬的補助剤、例えば、賦形剤、充填剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、色素、保存料、発破剤（ｂｌａｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、スリップ剤、潤滑剤、芳香剤、および結合剤からなる群から選択される医薬的補助剤をさらに含む。
【０１１８】
生理学的に適合する助剤の選択ならびにその使用量の選択は、医薬組成物が、経口的に、皮下的に、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、口腔内に、直腸内に、または局所的に、例えば、皮膚の炎症、粘膜におよび眼などに局所的に投与されるかに応じて選択される。経口投与のためには、錠剤、ドラジェ、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、ジュースおよびシロップの形態の製剤が適しており、非経口、局所および吸入適用のためには、溶液、懸濁液、容易に復元される乾燥製剤およびスプレーが、好ましくは適している。本発明による医薬組成物において、レポジトリ中に溶解形態で、または適切であれば皮膚透過を促進する薬剤を加えて硬膏剤中で使用する本発明の化合物は、適切な経皮適用製剤である。経口または経皮適用製剤形態は、本発明による化合物を、徐放様式で放出するものでもよい。
【０１１９】
本発明による医薬組成物は、当該分野で既知の慣用の手段、装置、方法およびプロセス、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編者）、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ、１９８５、特に第８部、第７６〜９３章に記載されているもの、などを用いて調製される。対応する記述は、参照により本明細書に組み込まれ、本開示の一部を形成する。本発明による上記一般式Ｉの各化合物の患者への投与量は、変動する場合があり、例えば、患者の体重または年齢ならびに投与の種類、適応症、および障害の重症度に依存する。通常、少なくとも１つの本発明のそのような化合物は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇが患者の体重１ｋｇあたりについて投与される。
【０１２０】
ＣａＶ２．２チャネルは、哺乳動物、例えばヒトの、様々な疾患または障害に関与すると考えられている。それらの疾患または障害には、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛、混合性疼痛）、脳卒中（頭部外傷に起因する神経損傷）、てんかん、気分障害、統合失調症、および神経変性障害が含まれる。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中（頭部外傷に起因する神経損傷）；気分障害；てんかん；統合失調症ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは複数の障害の治療および／または予防のための本発明による少なくとも１つの化合物である。
【０１２２】
本発明の別の実施形態は、疼痛、特に、急性疼痛および／または慢性疼痛および／または内臓痛および／または頭痛および／または炎症性疼痛および／または混合性疼痛の治療および／または予防のための、本発明による少なくとも１つの化合物である。
【０１２３】
本発明による急性疼痛としては、痛覚疼痛、および手術後または外科的疼痛が挙げることができる。本発明による慢性疼痛としては、末梢神経因性疼痛、例えば、ヘルペス後神経痛、外傷性神経損傷、神経圧迫または神経絞扼、小径線維ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、神経障害性癌疼痛、脊椎手術後疼痛症候群、三叉神経痛、幻肢痛；神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連する神経痛、ならびに癌、化学療法、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘導ニューロパチーに関連する疼痛；中枢神経障害性疼痛、例えば、多発性硬化症関連疼痛、パーキンソン病関連疼痛、脳卒中後疼痛、外傷性脊髄損傷後疼痛、および認知症における疼痛；筋骨格系疼痛、例えば骨関節炎疼痛および線維筋肉痛症候群を挙げることができる。骨関節炎性疼痛の治療において、根底にある慢性疼痛が軽減されるにつれて関節の可動性が改善される。したがって、骨関節炎性疼痛の治療のための少なくとも１つの化合物は、骨関節炎を患う患者の関節の可動性も実質的に改善する。本発明による内臓痛は、間質性膀胱炎、過敏性大腸症候群、クローン病および慢性骨盤痛症候群を含み得る。本発明による炎症性疼痛は、関節リウマチおよび子宮内膜症を含み得る。本発明による頭痛は、片頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛症候群、顔面痛、および他の疾患によって引き起こされた頭痛を含み得る。本発明による混合性疼痛としては、腰痛、首および肩の疼痛、口腔内灼熱症候群、および複合性局所疼痛症候群を挙げることができる。
【０１２４】
本発明の別の実施形態において、本発明による少なくとも１つの化合物は、気分障害の治療および／または予防に特に適している。
【０１２５】
本発明による気分障害としては、不安障害、社会不安障害、パニック障害、特定の恐怖症例えば、特定の動物恐怖症、社交恐怖症、強迫障害、広場恐怖症、外傷後ストレス障害、嗜癖（依存、薬剤からの離脱および／または薬剤の再使用、例えば、オピオイド、ならびに薬物、例えばコカイン、オピオイド、アルコールおよびニコチン）、全般性不安障害、単発性または再発性大うつ病性障害および気分変調性障害、双極性障害、例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、気分循環性障害が挙げられる。
【０１２６】
本発明の別の実施形態において、本発明による少なくとも１つの化合物は、てんかんの治療および／または予防に特に適している。
【０１２７】
本発明によるてんかんとしては、部分発作、例えば、側頭葉癲癇、欠神発作、全般性発作、および強直間代発作が挙げられる。
【０１２８】
本発明のさらに別の実施形態において、本発明による少なくとも１つの化合物は、神経変性障害の治療および／または予防に特に適している。
【０１２９】
本発明による神経変性障害としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ニューロパチー、ハンチントン舞踏病、老人性難聴、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を挙げることができる。
【０１３０】
特に好ましくは、本発明による少なくとも１つの化合物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛；片頭痛；うつ；神経変性障害からなる群、好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病；認知機能障害、好ましくは認知欠乏状態、特に好ましくは記憶障害、薬剤依存；薬剤誤用；薬剤依存中の離脱症状；薬剤耐性形成、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する薬剤耐性形成；薬物依存；薬物誤用；薬物依存中の離脱症状；アルコール依存；アルコール誤用；アルコール依存中の離脱症状からなる群から選択される１つまたは複数の障害および／または疾患の治療および／または予防のために適している。
【０１３１】
最も好ましくは、本発明による少なくとも１つの化合物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛の治療および／または予防に適している。
【０１３２】
本発明は、さらに、ＣａＶ２．２チャネルにより少なくとも部分的に、少なくとも部分的に媒介される障害および／または疾患の予防および／または治療に使用するための本発明による化合物ならびに１つまたは複数のさらなる薬学的有効成分に関する。
【０１３３】
特に、本発明は、したがってさらに、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中（頭部外傷に起因する神経損傷）；気分障害；てんかん；統合失調症、および神経変性障害からなる群から選択される障害および／または疾患の予防および／または治療のための、本発明による少なくとも１つの化合物と１つまたは複数のさらなる薬学的有効成分にさらに関する。
【０１３４】
最も特に好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛の予防および／または治療のための本発明による化合物と１つまたは複数のさらなる薬学的有効成分とである。
【０１３５】
疼痛の治療におけるさらなる薬学的有効成分としては、例えば、ｉ）オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫＩアンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）、ならびに／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート、ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｖ）プレガバリンが挙げられる。
【０１３６】
うつまたは不安の治療のためのさらなる薬学的有効成分としては、他の抗うつ薬または抗不安薬、例えばノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼ可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げることができる。
【０１３７】
本発明の別の実施形態は、したがって、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；てんかん；統合失調症ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは複数の障害および／または疾患の治療および／または予防のための医薬組成物の調製における本発明による少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【０１３８】
本発明の別の態様は、哺乳動物における疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；てんかん；統合失調症ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは複数の障害および／または疾患の治療および／または予防のための方法であって、有効量の本発明による少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１３９】
本発明の別の実施形態は、ＣａＶ２．２カルシウムチャネル制御、好ましくは、ＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断に使用するための方法、さらには、哺乳動物における少なくとも部分的にＣａＶ２．２カルシウムチャネルによって媒介される障害および／または疾患、好ましくは疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；てんかん；統合失調症ならびに神経変性障害からなる群から選択される１つまたは障害および／または疾患の治療および／または予防のための方法であって、有効量の、本発明による少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法である。
【０１４０】
本発明の第１の態様の全ての好ましい実施形態は、逆に他の態様および実施形態に対しても好ましい。
【０１４１】
疼痛に対する有効性は、例えば、ＢｅｎｎｅｔｔまたはＣｈｕｎｇモデル［Ｂｅｎｎｅｔｔ，  Ｇ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｘｉｅ，  Ｙ．Ｋ．、Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ、Ｐａｉｎ  １９８８、３３（１）、８７−１０７頁；Ｋｉｍ，  Ｓ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，  Ｊ．Ｍ．、Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ、Ｐａｉｎ  １９９２、５０（３）、３５５−３６３頁］において、テールフリック（ｔａｉｌ  ｆｌｉｃｋ）実験［例えば、Ｄ’Ａｍｏｕｒ  ｕｎｄ  Ｓｍｉｔｈ（Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ７２、７４  ７９（１９４１））による］またはホルマリン試験［例えば、Ｄ．  Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ  １９７７、４、１６１−１７４頁による］により示すことができる。
【実施例】
【０１４２】
本発明による化合物は、下記に記載の方法によって調製することができる。以下の例は、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０１４３】
具体的に記載されていない全ての出発物質は、市販されている［例えば、Ａｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｒｏｖａｔｈｉｎ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給業者における詳細は、Ｓｙｍｙｘ（登録商標）化学データベース（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ、ＵＳから利用可能）またはＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベース（ＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳ）においてそれぞれ例えば、見出しうる］、またはその合成方法が専門文献に記述されている［例えば、実験的ガイドラインが、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベースまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースにおいてそれぞれ例えば、見出しうる］、または当業者に既知の一般的方法にしたがって調製することができる。
【０１４４】
カラムクロマトグラフィーに使用した固定相は、Ｅ．ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ社のシリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ）であった。反応は、必要に応じて、不活性雰囲気（主に窒素）下で実施した。
【０１４５】
調製した化合物の収率は、最適化していない。溶媒の混合比は、通常、体積／体積比で示している。反応は、必要に応じて、不活性雰囲気（主にＮ２）下で実施した。試薬の当量数および使用する溶媒の量ならびに反応の温度および時間は、同じ（一般的）方法で実施される異なる反応の間でわずかに変動があり得る。仕上げおよび精製方法は、各化合物の特性に応じて適合させたが、同様の／一般的方法に対してわずかに変動があり得る。
【０１４６】
全ての中間生成物および例示化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ分光学によって分析的に特徴づけた。さらに全ての例示化合物および選択した中間生成物について、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋に対してｍ／ｚ）を実施した。
【０１４７】
以下の略語を、実験の説明で使用している：
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＨＡＴＵ＝（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン；ＨＢＰｉｎ＝４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｈ＝時間；ｍｉｎ＝分；ｔｅｒｔ＝ターシャリ；ＲＴ＝室温；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＰ−Ｃｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド；ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール；ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン；ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド；ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＸＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＣＣ＝カラムクロマトグラフィー。
【０１４８】
セクション（Ａ）
一般合成経路１：
【０１４９】
【化１９】
2016540820.tif 000024
【０１５０】
例
例０１：１−ベンジル−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１ａ）：エチル４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１５．４ｍｌ、１３７．２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を、アセトニトリル（２００ｍｌ）中のエチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０ｇ、１３０．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｋ２ＨＰＯ４（６８．２ｇ、３９２．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ジクロロトリス（１，１０−フェナントロリン）ルテニウム（ＩＩ）水和物（１．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）のＡｒ脱気溶液に加えた。反応混合物を、６日間ＲＴで、蛍光電球（２３Ｗ）に隣接させて撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、次いでこれをＣＣにより精製して、エチル４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１１．５ｇ、４０％）を白色の固体として得た。
【０１５１】
１ｂ）：エチル３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＮＢＳ（７．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ＭｅＣＮ（９０ｍｌ）中のエチル４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（９ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（５．９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の氷冷溶液に少しずつ加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１２．５ｇのエチル３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得、これはさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１５２】
１ｃ）：エチル１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ベンジルブロミド（６．５ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、ＭｅＣＮ（１５０ｍｌ）中のエチル３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で１３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質塊（ｃｒｕｄｅ  ｍａｓｓ）を得、これを次いでカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１８ｇ、９２％）を薄黄色の油状物として得た。
【０１５３】
１ｄ）：１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（５．３ｇ、１２８．６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）中のエチル１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の氷冷溶液に加えた。混合物をＲＴまで温め、次いで、１００℃まで１４時間加熱し、ＲＴまで冷却し、次いでＨ２Ｏで希釈し、６ＮのＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約２）。水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７．７ｇ、８３％）を白色の固体として得た。
【０１５４】
１ｅ）：１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（６．２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（６．１ｍｌ、３４．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（５ｇ、１３．８、１ｅｑ）の氷冷溶液に加え、これを１０分間、同じ温度で撹拌した。次いで、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１．４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、反応混合物をＲＴまで温め、次いで１５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（５．１ｇ、８６％）を白色の固体として得、これはさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１５５】
１ｆ）：１−ベンジル−３−ブロモ−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
メチルヨージド（１．４ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＮａＨ（０．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の氷冷溶液に加え、ＲＴで２時間撹拌した。反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）を、粉砕した氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでＣＣにより精製し、１−ベンジル−３−ブロモ−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４．５ｇ、８７％）を白色の固体として得た。
【０１５６】
１ｇ）：１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
２．４Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（２．２ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１−ベンジル−３−ブロモ−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の冷却（−７８℃）溶液に加え、これを同じ温度で３０分間撹拌した。ＨＢＰｉｎ（３．５ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を反応混合物に加え、−７８℃で４５分間撹拌した。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでＣＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１ｇ、４６％）を白色の固体として得た。
【０１５７】
１ｈ）：１−ベンジル−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．６ｍｌ）溶液および２−ブロモ−５−メトキシピラジン（０．０９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。溶液をアルゴンで５分間脱気し、続けてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ．）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間還流した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これをＣＣにより精製して、１−ベンジル−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．１２ｇ、６２％）を白色の固体として得た。
【０１５８】
例０２：１−ベンジル−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．８ｍｌ、３．６５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）溶液および５−ブロモ−２−メトキシピリジン（０．１９ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。溶液をＡｒで５分間脱気し、続けてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６９ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでＣＣにより精製して、１−ベンジル−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３１ｇ、５４％）を白色の固体として得た。
【０１５９】
例０３：１−ベンジル−３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＴＭＳＣｌ（０．２７ｍｌ、２．１１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を、ＭｅＣＮ中の１−ベンジル−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＫＩ（０．３５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）の溶液に加え、反応混合物を、８０℃で１６時間反応させた。反応混合物を、ＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでＣＣにより精製して、１−ベンジル−３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．１５ｇ、６２％）を白色の固体として得た。
【０１６０】
例０４：１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．９ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）溶液および４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。溶液をＡｒで５分間脱気し、続けてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３４ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ．）を加えた。反応混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでＣＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．０８ｇ、２９％）を白色の固体として得た。
【０１６１】
例０５：（１−ベンジル−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
５ａ）：（１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
ＨＡＴＵ（１１．３４ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１１．１ｍｌ、６２．１５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の氷冷溶液に加え、これを１０分間、同じ温度で撹拌し、次いで、モルホリン（２．５９ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物をＲＴまで温め、次いで１４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を、水（３００ｍｌ×２）およびブライン（３００ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでＣＣにより精製して、（１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１０．１ｇ、９４％）を白色の固体として得た。
【０１６２】
５ｂ）：（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
−７８℃で、２．４Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（６．７４ｍｌ、１６．１７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に加え、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ＨＢＰｉｎ（１０．７ｍｌ、６７．４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、反応混合物は−７８℃で４５分間撹拌した。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでＣＣにより精製し、（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（３．２ｇ、５０％）を白色の固体として得た。
【０１６３】
５ｃ）：（１−ベンジル−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．４ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．２ｍｌ、２．５１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）溶液および２−ブロモ−５−メトキシピラジン（０．１８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に加えた。溶液をＡｒで５分間脱気し、続けてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでＣＣにより精製して、（１−ベンジル−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．１８ｇ、４７％）を白色の固体として得た。
【０１６４】
例０６：（１−ベンジル−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．７５ｍｌ、３．５１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）溶液および５−ブロモ−２−メトキシピラジン（０．２ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に加えた。溶液をＡｒで５分間脱気し、続けてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０７１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでＣＣにより精製して、（１−ベンジル−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３ｇ、５２％）を白色の固体として得た。
【０１６５】
例０７：（１−ベンジル−３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
ＴＭＳＣｌ（０．２２ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を、ＭｅＣＮ中の（１−ベンジル−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＫＩ（０．２８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）の溶液に加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応塊をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでＣＣにより精製して、（１−ベンジル−３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．０８ｇ、４１％）を白色の固体として得た。
【０１６６】
例０８：（１−ベンジル−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．７５ｍｌ、３．５１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）溶液および４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に加えた。溶液をＡｒで５分間脱気し、続けてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０７１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでＣＣにより精製して、（１−ベンジル−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．１２ｇ、３３％）を白色の固体として得た。
【０１６７】
例０９：１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（３ｍｌ、６．０９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）溶液およびｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。溶液をＡｒで５分間脱気し、続けて、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．２３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間還流した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでＣＣにより精製して、ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．０７ｇ、８％）を白色の固体として得た。
【０１６８】
例１０：（１−ベンジル−４−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、２ＭのＮａ２ＣＯ３（３．１ｍｌ、６．２７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）溶液およびｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．０３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）に加えた。溶液をＡｒで５分間脱気し、続けて、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．２４ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでＣＣにより精製し、（１−ベンジル−４−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．０６ｇ、７％）を白色の固体として得た。
【０１６９】
鈴木クロスカップリングのための一般手順Ａ：
Ａｒ下、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を、ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の対応するピロロボロネート（ｐｙｒｒｏｌｏ  ｂｏｒｏｎａｔｅ）（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、ヘテロアリールブロミド（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＬｉＯＨ（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）に加えた。混合物をマイクロウェーブ照射下で８０℃まで１時間加熱した。反応混合物をＲＴにし、２ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して粗物質塊を得、これを次いでフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣで精製して所望の化合物を得た。
【０１７０】
例１１：１−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−３−ピリミジン−５−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、５−ブロモピリミジン（０．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の１−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−３−ピリミジン−５−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（４７ｍｇ、３８％）を得た。
【０１７１】
例１２：１−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、５−ブロモ−２−メトキシピリミジン（０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の１−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（９１ｍｇ、９６％）を得た。
【０１７２】
例１３：１−ベンジル−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、２−ブロモ−５−クロロチオフェン（０．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（２４ｍｇ、１８％）を得た。
【０１７３】
例１４：［１−ベンジル−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
一般手順Ａに従い、（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、５−ブロモ−２−メトキシピリミジン（０．２８、１．０ｅｑ）で変換して、所望の［１−ベンジル−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（１０３ｍｇ、８６％）を得た。
【０１７４】
例１５：［１−ベンジル−４−メチル−３−ピリミジン−５−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
一般手順Ａに従い、（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、５−ブロモピリミジン（０．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の［１−ベンジル−４−メチル−３−ピリミジン−５−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（４６ｍｇ、３９％）を得た。
【０１７５】
例１６：１−ベンジル−３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、４−ブロモ−３，５−ジメチルイソオキサゾール（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（４４ｍｇ、３２％）を得た。
【０１７６】
例１７：１−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、２−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）で変換して、所望の１−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（２８ｍｇ、１８％）を得た。
【０１７７】
例１８：１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、２−ブロモ−５−クロロピリミジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（３５ｍｇ、２４％）を得た。
【０１７８】
例１９：１−ベンジル−３−（６−シアノ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、５−ブロモ−４−メチルピコリノニトリル（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（６−シアノ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．０６１ｍｇ、４２％）を得た。
【０１７９】
例２０：１−ベンジル−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（７０ｍｇ、４７％）を得た。
【０１８０】
例２１：１−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−３−（６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の１−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−３−（６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（１０７ｍｇ、７３％）を得た。
【０１８１】
例２２：１−ベンジル−３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、３−ブロモ−６−クロロピリダジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（３６ｍｇ、２５％）を得た。
【０１８２】
例２３：［１−ベンジル−３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
一般手順Ａに従い、（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、４−ブロモ−３，５−ジメチルイソオキサゾール（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の［１−ベンジル−３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（４３ｍｇ、３２％）を得た。
【０１８３】
例２４：［１−ベンジル−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
一般手順Ａに従い、（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、２−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の［１−ベンジル−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（５２ｍｇ、３４％）を得た。
【０１８４】
例２５：［１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
一般手順Ａに従い、（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、２−ブロモ−５−クロロピリミジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の［１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（７４ｍｇ、５３％）を得た。
【０１８５】
例２６：５−［１−ベンジル−４−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ａに従い、（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、５−ブロモ−４−メチルピコリノニトリル（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の５−［１−ベンジル−４−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（４７ｍｇ、３３％）を得た。
【０１８６】
例２７：［１−ベンジル−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
一般手順Ａに従い、（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の［１−ベンジル−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（６２ｍｇ、４３％）を得た。
【０１８７】
例２８：［１−ベンジル−３−（６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
一般手順Ａに従い、（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の［１−ベンジル−３−（６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（１７ｍｇ、１２％）を得た。
【０１８８】
例２９：［１−ベンジル−３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
一般手順Ａに従い、（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、３−ブロモ−６−クロロピリダジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の［１−ベンジル−３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（３２ｍｇ、２３％）を得た。
【０１８９】
例３０：１−ベンジル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、２−ブロモ−５−メトキシピリミジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２８ｍｇ、２０％）を得た。
【０１９０】
例３１：１−ベンジル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、１８％）を得た。
【０１９１】
例３２：１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（ピリダジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、４−ブロモピリダジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（ピリダジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１８ｍｇ、１３％）を得た。
【０１９２】
例３３：１−ベンジル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（７ｍｇ、５％）を得た。
【０１９３】
例３４：１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（ピラジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、２−ブロモピラジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望のベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（ピラジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１３ｍｇ、１０％）を得た。
【０１９４】
例３５：１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（ピリミジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
一般手順Ａに従い、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、２−ブロモピリミジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ネオペンチル−３−（ピリミジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１４ｍｇ、１０％）を得た。
【０１９５】
例３６：（１−ベンジル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
一般手順Ａに従い、（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の（１−ベンジル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（４２ｍｇ、３１％）を得た。
【０１９６】
例３７：（１−ベンジル−４−メチル−３−（ピリダジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
一般手順Ａに従い、（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、４−ブロモピリダジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の（１−ベンジル−４−メチル−３−（ピリダジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１５ｍｇ、１２％）を得た。
【０１９７】
例３８：（１−ベンジル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
一般手順Ａに従い、（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、２−ブロモ−５−フルオロピリミジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の（１−ベンジル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（６０ｍｇ、４５％）を得た。
【０１９８】
例３９：（１−ベンジル−４−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
一般手順Ａに従い、（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、２−ブロモピラジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の（１−ベンジル−４−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（５５ｍｇ、４３％）を得た。
【０１９９】
例４０：（１−ベンジル−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン
一般手順Ａに従い、（１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、２−ブロモピリミジン（０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で変換して、所望の（１−ベンジル−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン（７５ｍｇ、５８％）を得た。
【０２００】
一般合成経路２：
【０２０１】
【化２０】
2016540820.tif 000025
【０２０２】
例４１：１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
４１ａ）：エチル４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
この反応は、１．２ｇの４バッチで同じ手順を使用して実施した。Ａｒ脱気した無水ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中のエチル４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（４．０５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびジクロロトリス（１，１０−フェナントロリン）−ルテニウム（ＩＩ）水和物（１１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ（１．２４ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、蛍光電球（Ｅ２７−２３Ｗ、４０００Ｋ、１６５ｍＡ．）に隣接させて、ＲＴで５日間撹拌した。全ての反応混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュＣＣ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１→４：１）により精製して、所望の生成物（３．３ｇ、４８％）を得た。不純バッチをヘプタン（１０ｍＬ）から再結晶化して、純粋な標題化合物（１．５５ｇ、２３％）の別のバッチを得た。全収率：４．８５ｇ（７０％）。
【０２０３】
４１ｂ）：エチル３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中のエチル４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を０℃まで冷却し、ＮＢＳ（０．８５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を数分間撹拌し、ＲＴまで温め、Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ）を加えた。４５分後、形成された固形物を濾過し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：２、３０ｍＬ）で洗浄し、空気で乾燥させて、所望の生成物（１．１８ｇ、８７％）を、けば立ちのある白色の固体として得た。
【０２０４】
４１ｃ）：エチル１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のエチル３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（２６２μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、８０℃で一晩撹拌した。続けて、シリカ（約１ｇ）を加え、得られた懸濁物を濾過した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン／ＤＣＭ（１：１、数ｍＬ）に溶解し、フラッシュＣＣ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→９：１）にかけて、７９８ｍｇ（９７％、純度９５％）の所望の生成物を透明な油状物として得た。
【０２０５】
４１ｄ）：エチル１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
丸底フラスコに、エチル１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３０９ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を入れ、グローブボックスに移した。ピロールを、無水の脱気したジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（７０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えると紫色の溶液が生じた。９０℃程度に温めると濃橙色の溶液が生じた。続けて、無水の脱気したＥｔ３Ｎ（３３１μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＨＢＰｉｎ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、３４５μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物が入っているフラスコを、グローブボックスから取り出し、Ｎ２をフラッシュした凝縮器をフラスコ上に置いた。１００℃で２時間加熱すると、多量の白色の沈殿および若干のパラジウム黒を含む無色の溶液が得られた。注意深く、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）を加え（ガス発生）、得られた混合物を１０分間よく撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えると、パラジウム黒を含む透明な二相系が得られた。有機層をデカントし、残余の水性層を、別の新鮮なＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と合わせた。混合物をよく撹拌し、有機層をデカントした。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、フラッシュＣＣ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→４：１）にかけて、２７９ｍｇ（７６％、純度９０％）の所望の生成物を無色の油状物として得た。
【０２０６】
４１ｅ）：エチル１−ベンジル−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
丸底フラスコに、エチル１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２３２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（１５３ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を入れ、グローブボックスに移した。無水の脱気したＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えると、わずかに橙色の懸濁液が得られた。反応混合物を含んだフラスコを、グローブボックスから取り出し、窒素をフラッシュした凝縮器をフラスコ上に置いた。７０℃で２０時間加熱し、続けて２−ブロモ−５−クロロピリジン（７７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２日間加熱し、続けて真空中で濃縮した。残渣をフラッシュＣＣ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→９：１）にかけて、１００ｍｇ（３７％、純度７５％）の不純な生成物を透明の油状物として得た。
【０２０７】
４１ｆ）：１−ベンジル−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の不純なエチル１−ベンジル−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、粉砕したＮａＯＨのペレット（２８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。続けて、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えると、透明な二相系が生じた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で２回およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、分取ＴＬＣ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１）にかけて、７８ｍｇ（１００％）の所望の生成物を白色の固体として得た。
【０２０８】
４１ｇ）：１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ｂ［下記参照］に従い、１−ベンジル−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド［セクション（Ｂ）参照］（１６．７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（４１ｍｇ、９４％）を得た。
【０２０９】
アミドカップリングのための一般手順Ｂ：
対応するカルボン酸（１ｅｑ）および対応するアミン（１．０〜１．５ｅｑ）をＤＭＥまたはＤＭＦに溶解し、ＤＩＰＥＡ（３〜５ｅｑ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（１．０〜２．５ｅｑ）を加えた。反応混合物をＲＴで撹拌するか、または必要に応じて６０℃で１〜２０時間撹拌し、次いでＲＴまで冷却した。反応混合物を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ（３×）を使用して抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）およびブライン（２×）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、フラッシュＣＣ（シリカ）を使用して精製した。
【０２１０】
例４２：［１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
一般手順Ｃ［下記参照］に従い、１−ベンジル−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４１ｆ）参照］（３８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、モルホリン（１７μＬ、０．１９３ｍｍｏｌ）で変換して、所望の［１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（２９ｍｇ、７２％）を得た。
【０２１１】
アミドカップリングのための一般手順Ｃ：
対応するカルボン酸（１ｅｑ）を、無水ＤＣＭで懸濁した。対応するアミン（０．８〜２．５ｅｑ）をＲＴまたは０℃で加え、続けてＥＤＣＩ（１．０〜１．５ｅｑ）およびＨＯＡｔ（０．１〜０．３ｅｑ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで１〜３日間撹拌した。続けて、（Ａ）シリカ上に置くか、または（Ｂ）Ｈ２ＯおよびＤＣＭで希釈し、水性層をＤＣＭで抽出し、有機物を合わせ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュＣＣ（シリカ）により精製し、所望の生成物を得た。
【０２１２】
例４３：１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−メチルスルホニル−エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ｂ［４１ｇ）参照］に従い、１−ベンジル−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４１ｆ）参照］（１１０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を、２−（メチルアミノ）−１−（メチルスルホニル）エタン（４６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−メチルスルホニル−エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（６２ｍｇ、４２％）を得た。
【０２１３】
例４４：［１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−メタノン
４４ａ）：エチル１−ベンジル−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
フラスコに、エチル１−ベンジル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート［４１ｄ）参照］（９４７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１４ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ヨードピリミジン（７８１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）を入れた。懸濁液をＡｒで５０分間パージした後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト上で濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュＣＣ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→９：１）により精製して、所望の生成物４１２ｍｇ（４５％）を無色の油状物として得た。
４４ｂ）：１−ベンジル−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）のエチル１−ベンジル−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６１３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に０℃でＮａＯＨ（１９１ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで３日間撹拌した。０．５ＭのＫＨＳＯ４水溶液をｐＨ６に達するまで加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを、ブライン（１０ｍＬ）で４回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に取り出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で４回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、６００ｍｇ（‘１０５％’）の所望の生成物を黄色の固体として得た。
４４ｃ）：［１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−メタノン
一般手順Ｃ［例４２参照］に従い、１−ベンジル−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、チオモルホリン１，１−ジオキシド（４２．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で変換して、所望の［１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−メタノン（７６ｍｇ、５９％）を得た。
【０２１４】
例４５：［１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
一般手順Ｃ［例４２参照］に従い、１−ベンジル−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４４ｂ）参照］（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチルモルホリン（２７．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で変換して、所望の［１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン（７９ｍｇ、６３％）を得た。
【０２１５】
例４６：１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ｂ［４１ｇ）参照］に従い、１−ベンジル−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４４ｂ）参照］（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、シクロプロパンアミン（０．０２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（５８ｍｇ、５３％）を得た。
【０２１６】
例４７：４−［１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−ピペラジン−２−オン
一般手順Ｄ［下記参照］に従い、１−ベンジル−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４４ｂ）参照］（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−オキソピペラジン（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で変換して、所望の４−［１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−ピペラジン−２−オン（３４ｍｇ、２８％）を得た。
【０２１７】
アミドカップリングのための一般手順Ｄ：
ＤＣＭ中の対応するカルボン酸（１ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｅｑ）および対応する（１．０〜１．５ｅｑ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１．２ｅｑ）およびＨＯＡｔ（０．１−０．３ｅｑ）を０℃でＮ２下で加えた。ＤＭＦを加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＤＣＭで希釈し、１５分間撹拌した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。生成物を、フラッシュＣＣ（シリカ）を使用して精製した。必要に応じて、生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によってさらに精製し、溶媒を凍結乾燥により除去した。
【０２１８】
例４８：１−ベンジル−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ｂ［４１ｇ）参照］に従い、１−ベンジル−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４４ｂ）参照］（６０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパンアミドヒドロクロリド［セクション（Ｂ）参照］（３０．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）で変換して、所望の１−ベンジル−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（７１ｍｇ、８５％）を得た。
【０２１９】
例４９：１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−シアノ−２−メチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ｂ［４１ｇ）参照］に従い、１−ベンジル−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４４ｂ）参照］（６０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパンニトリルヒドロクロリド［セクション（Ｂ）参照］（２７．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−シアノ−２−メチル−プロピル）−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（４１ｍｇ、５１％）を得た。
【０２２０】
例５０：１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
所望の化合物を、一般合成経路２（４１参照）に従って合成した。
【０２２１】
例５１：１−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
所望の化合物を、一般合成経路１（０１参照）に従って合成した。
【０２２２】
例５２：１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
所望の化合物を、一般合成経路１（０１参照）に従って合成した。
【０２２３】
例５３：１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
所望の化合物を、一般合成経路１（０１参照）に従って合成した。
【０２２４】
例５７：１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−［２−メチル−２−（メチルカルバモイル）−プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ｂ［４１ｇ）参照］に従い、１−ベンジル−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４４ｂ）参照］（１２０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，２，２−トリメチル−３−（メチルアミノ）プロパンアミドヒドロクロリド［セクション（Ｂ）］参照（８２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−［２−メチル−２−（メチルカルバモイル）−プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（４０ｍｇ、２５％）を得た。
【０２２５】
例５８：１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−［２−（ジメチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ｂ［４１ｇ）参照］に従い、１−ベンジル−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４４ｂ）参照］（１２０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−３−（メチルアミノ）プロパンアミドヒドロクロリド［セクション（Ｂ）参照］（８９ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−［２−（ジメチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（２５ｍｇ、１５％）を得た。
【０２２６】
一般合成経路３：
【０２２７】
【化２１】
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【０２２８】
例５５：１−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
５５ａ）：エチル４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（２７５ｍＬ）中のエチル４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（９．４２ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）、ＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ（１３．０４ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）およびＦｅ２ＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（１０．２６ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を０℃へ冷却した。続けて、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１２．５６ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。発泡が止まったらすぐに溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら氷冷Ｈ２Ｏ（１Ｌ）に注いだ。固形物を濾過し、粗生成物を５℃で６日間保存した。混合物をＤＭＦ（２７５ｍＬ）に溶解した。Ｆｅ２ＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（１０．２６ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ（１３．０４ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌し、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１２．５６ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を溶液に滴下して加え、次いで、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に注いだ。白色の沈殿物を濾過し、氷冷Ｈ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、６．３３ｇ（４１％）の所望の生成物を得た。
【０２２９】
５５ｂ）：エチル３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
Ｋ２ＣＯ３（３．９６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）中のエチル４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６．３３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を０℃へ冷却した。ＮＢＳ（５．０９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をＲＴまで温めた。およそ４０ｍＬのＭｅＣＮを減圧下で除去した。Ｈ２Ｏ（１７０ｍＬ）を加え、混合物を４５分間撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ガラスフィルター上で１時間乾燥させた。固形物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６．２６ｇ（８３％）の所望の生成物を得た。
【０２３０】
５５ｃ）：エチル１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のエチル３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６．２６ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．７７ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（２．７３ｍＬ、２２．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２時間撹拌した。ベンジルブロミド（１．２４１ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上へ被覆し、フラッシュｃｃ（シリカ、勾配、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２、１：０→７：３）を使用して精製し、純粋なバッチおよび不純なバッチを得た。不純なバッチをシリカ上へ被覆し、フラッシュｃｃ（シリカ、勾配、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２、１：０→７：３）を使用してさらに精製し、純粋なバッチおよび不純なバッチを得た。純粋なバッチを合わせて、６．０３ｇ（７４％）の所望の生成物を得た。
【０２３１】
５５ｄ）：１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＮａＯＨ（１．２３６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中のエチル１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６．０３ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に撹拌しながら加えた。５分後、反応混合物をＲＴまで温めた。フラスコを４０℃で水浴中に数秒入れると、混合物がより良好に撹拌可能となった。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。混合物をブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、５．４３ｇ（９７％）の所望の生成物を得た。
【０２３２】
５５ｅ）：１−ベンジル−３−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＢＯＰ−Ｃｌ（２．８１ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（４０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８９ｍＬ、１６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。懸濁液を５分間撹拌した。Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（１．１４０ｍＬ、１１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２．８９ｍＬ、１６．５７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（２．８１ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（１．１４０ｍＬ、１１．０５ｍｍｏｌ））を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ＢＯＰ−Ｃｌ（１．４０６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９６５ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌し、続けてＮ−メチルプロパン−２−アミン（０．５７０ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、数滴のＨ２Ｏでクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカで被覆し、フラッシュｃｃ（シリカ、勾配ヘプタン／ｉ−Ｐｒ２Ｏ、１：０→３：１）を使用して精製し、２．２７ｇ（８９％）の所望の生成物を得た。
【０２３３】
５５ｆ）：１−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
Ａｒ下の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−ベンジル−３−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃、アセトン／ドライアイス）溶液に、ヘキサン（０．９ｍＬ、１．４４０ｍｍｏｌ）中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉを加えた。混合物を１０分間撹拌し、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、−２０℃で１８時間保存した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈した。生成物を逆相ｃｃ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＨＣＯ２Ｈ）を使用して精製して、２３８ｍｇ（４７％）の所望の生成物を得た。
【０２３４】
５５ｇ）：１−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ｅ［下記参照］に従い、１−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（８８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン（５７ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（９７ｍｇ、８３％）を得た。
【０２３５】
鈴木クロスカップリングのための一般手順Ｅ：
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１ｅｑ）を、ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（４：１）中の対応するボロン酸エステル（１ｅｑ）、対応するブロミド（１．５ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（３ｅｑ）の３０分Ａｒで脱気した溶液に加えた。バイアルを１００℃で予熱した油浴に入れ、Ａｒ下で２〜３時間撹拌した。次いで、反応混合物をシリカで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈した。粗生成物を、フラッシュＣＣ（シリカ）を使用して精製した。
【０２３６】
例５６：１−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
一般手順Ｅ［５５ｇ）参照］に従い、１−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド［５５ｆ）参照］（１１９ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（５９ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）で変換して、所望の１−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（８６ｍｇ、７４％）を得た。
【０２３７】
例５９  １−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
所望の化合物を、一般合成経路１（０１参照）に従って合成した。
【０２３８】
例６０
一般手順Ｅ［５５ｇ）参照］に従い、１−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド［５５ｆ）参照］（３１５ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−クロロ−３−（メチルスルフィニル）ピリジン［セクションＢ参照］（２５９ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）で変換して、所望のＳＣ−６０（２７０ｍｇ、７８％）を得た。
【０２３９】
例６１
一般手順Ｅ［５５ｇ）参照］に従い、１−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド［５５ｆ）参照］（８０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−（メチルスルフィニル）ピリジン（５７ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）で変換して、所望のＳＣ−６１（６８ｍｇ、６６％）を得た。
【０２４０】
セクション（Ｂ）
Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド
【０２４１】
【化２２】
2016540820.tif 000027
【０２４２】
ａ）：ｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルカルバメート
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１７．９０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）溶液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ溶液（４４．８ｇ、２０５ｍｍｏｌ）に０℃で滴下して加えた。添加が終了した後、撹拌をＲＴで一晩続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（３×）で共蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、混合物をＨ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、３６．９８ｇ（９６％）の所望の生成物を得た。
【０２４３】
ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ネオペンチル）カルバメート
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルカルバメート（３７．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の鉱油（１５．８ｇ、３９５ｍｍｏｌ）中６０％ＮａＨの懸濁液にＮ２下で１０分間加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物に、ＭｅＩ（３０．９ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら１０分間加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を、氷／Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、所望の生成物（４５．６ｇ、‘１１５％’）が生じた。
【０２４４】
ｃ）：Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド
無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル（ネオペンチル）カルバメート（４５．６ｇ、最大１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを滴下して加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中で１日間撹拌した。生成物をＮ２流下で濾過し、少量のＥｔ２Ｏ（２×）で洗浄し、フィルター上で１０分間乾燥させて、所望の生成物（２６．０ｇ、２工程で９５％）を得た。
【０２４５】
２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパンアミドヒドロクロリド
【０２４６】
【化２３】
2016540820.tif 000028
【０２４７】
ａ）：エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエート
０℃で、エチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノエートヒドロクロリド（４．５ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）とペンタン（１５０ｍＬ）との混合物に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（４．１４ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を加え、続けてＢｏｃ２Ｏ（５．４１ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）を加え、白色の懸濁物をＲＴで２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とｉ−Ｐｒ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層をｉ−Ｐｒ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）とブライン（２×５０ｍＬ）とで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（６．０５ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。
【０２４８】
ｂ）：エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエート
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエート（６．０５ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、鉱油（１．０８５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨを加えた。混合物を５分間、０℃で撹拌し、次いでＲＴまで１５分間かけて温めた。混合物を再び０℃まで冷却し、ＭｅＩ（３．１ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して２分間かけて加えた。混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）に激しく撹拌しながら注ぎ、生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ、２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、および１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、所望の生成物（５．７２ｇ、８９％）を無色の油状物として得た。
【０２４９】
ｃ）：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９ｇ、２１６ｍｍｏｌ）懸濁液を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）とＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の混合物中のエチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエート（５．６ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、６０℃で３時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、水性混合物を氷浴中で冷却した。１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×５０ｍＬ）とブライン（２×５０ｍＬ）とで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物（４．９ｇ、９８％）を黄色の油状物として得て、これを放置して結晶化した。
【０２５０】
ｄ）：ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸（４．２２ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３．５５ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、２５％のＮＨ４ＯＨ水溶液（３４ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮しておよそ２００ｍＬにした。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して白色の固体を得た。生成物を熱ＥｔＯＨから結晶化し、空気乾燥させて、所望の生成物（２．８ｇ、６６％）を無色の結晶として得た。
【０２５１】
ｅ）：２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパンアミドヒドロクロリド
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）カルバメート（１．８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（３９ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、所望の生成物（１．２７ｇ、９８％）を白色の固体として得た。
【０２５２】
２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパンニトリルヒドロクロリド（ＡＭＮ−３）
【０２５３】
【化２４】
2016540820.tif 000029
【０２５４】
ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−２−メチルプロピル）（メチル）カルバメート
ピリジン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）カルバメート［ステップｄ）２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパンアミドヒドロクロリドの合成参照］］（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴中で冷却した。ＰＯＣｌ３（４０５μＬ、４．３４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、得られた白色懸濁物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を５ＭのＨＣｌ水溶液（２６ｍＬ）中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ、１×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物（６８９ｍｇ、７４％）を無色の油状物として得た。
【０２５５】
ｂ）：２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパンニトリルヒドロクロリド
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−２−メチルプロピル）（メチル）カルバメート（０．６８９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（１６．２ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを加え、溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、白色の固体を得た。生成物を、熱ＥｔＯＨから結晶化し、所望の生成物（２８７ｍｇ、５９％）を無色の結晶として得た。
【０２５６】
Ｎ，２，２−トリメチル−３−（メチルアミノ）プロパンアミドヒドロクロリド
【０２５７】
【化２５】
2016540820.tif 000030
【０２５８】
ａ）：エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸［上記参照］（４．９８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．５９ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５．９８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏ（１００ｍＬ）で懸濁して濾過した。残渣を、ｉ−Ｐｒ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をブライン／Ｈ２Ｏ（１：１、２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（６．２３ｇ、９３％）を得た。
【０２５９】
ｂ）：エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエートおよびメチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエート
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエート（６．２３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＮａＨを鉱油（７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）中６０ｗｔ％で加えた。白色の懸濁液をＲＴまで４５分間かけて温めた。混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＩ（３．１６ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。混合物をＲＴまで温め、２時間撹拌した。混合物を、高速Ｎ２流下で、氷水（１５０ｍＬ）中の１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（１５０ｍＬ）の冷溶液に、非常に注意深く注いだ。生成物を、ｉ−Ｐｒ２Ｏ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。０℃で、生成物を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨを鉱油（０．５０８ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）中６０ｗｔ％で加えた。混合物を３０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．７９ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで３時間継続した。反応混合物を１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、生成物を、ｉ−Ｐｒ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１：１、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュｃｃ（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０→６：４）を使用して精製し、所望の生成物の混合物（５．２ｇ、８０％）を得た。
【０２６０】
ｃ）：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１、５０ｍＬ）中のエチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエート（５．２１ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、６２％）およびメチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノエート（５．２１ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、３８％）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８．３９ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。溶液を６０℃に１．５時間加熱した。加熱を７０℃で１時間継続した。揮発物を真空中で除去した。残渣を氷浴中で冷却し、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２００ｍＬ）を使用して酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（４．５７ｇ、９６％）を得た。
【０２６１】
ｄ）：ｔｅｒｔ−ブチル（２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）カルバメート
無水ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（１．３２１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．９９５ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた白色の懸濁液をＲＴで５分間撹拌した。ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（０．４３８ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、続けてＤＩｉＰＥＡ（１．５３１ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をＲＴで３０分間撹拌した。さらなるＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（０．５８４ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（１．５３ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで２０時間継続した。さらなるＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（４３８ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで１時間継続した。反応混合物を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（８２３ｍｇ、７８％）を得た。
【０２６２】
ｅ）：Ｎ，２，２−トリメチル−３−（メチルアミノ）プロパンアミドヒドロクロリド
ＲＴで、ジオキサン（１６．８４ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを、ＤＣＭ（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）カルバメート（０．８２３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。混合物を、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、所望の生成物（６４２ｍｇ、‘１０５％’）を得た。
【０２６３】
Ｎ，２，２−トリメチル−３−（メチルアミノ）プロパンアミドヒドロクロリド
【０２６４】
【化２６】
2016540820.tif 000031
ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）カルバメート
無水ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸［上記参照］（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ−Ｃｌ（１．３２１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ジメチルアミンをＴＨＦ（７．８ｍＬ、１５．６０ｍｍｏｌ）中２Ｍで加え、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。さらなるジメチルアミンをＴＨＦ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中２Ｍで加え、撹拌を２０時間継続した。反応混合物を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、生成物を、ｉ−Ｐｒ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２×２５ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（７６４ｍｇ、６８％）を得た。
ｂ）：Ｎ，２，２−トリメチル−３−（メチルアミノ）プロパンアミドヒドロクロリド
ＤＣＭ（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）カルバメート（０．７６４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１４．７９ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、所望の生成物（６７０ｍｇ、‘１１６％’）を得た。
【０２６５】
２−ブロモ−５−クロロ−３−（メチルスルフィニル）ピリジン
【０２６６】
【化２７】
2016540820.tif 000032
ｂ）：２−ブロモ−５−クロロ−３−（メチルスルフィニル）ピリジン
３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．２５７ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−（メチルチオ）ピリジン（５００ｍｇ、２．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応を１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）と共蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に取り出し、コットンウールで濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をシリカで被覆し、フラッシュｃｃ（シリカ、勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→１：１）を使用して精製し、４８１ｍｇ（９０％）の所望の生成物を得た。
【０２６７】
解析データ：
ＬＣ／ＭＳ解析についての材料および方法：ハードウェア：Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＵＨＰＬＣ−ＴＯＦシステム；ＬＣ−モジュール：ＭＴＰ−ハンドラー：Ａｇｉｌｅｎｔ、型式ＢｅｎｃｈＣｅｌ  ２Ｒ；Ｔｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ：Ａｇｉｌｅｎｔ、型式Ｇ４２２６Ａ；カラムオーブン：Ａｇｉｌｅｎｔ、型式Ｇ１３１６Ｃ；ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ、型式Ｇ４２１２Ａ；バイナリーポンプ：Ａｇｉｌｅｎｔ、型式Ｇ４２２０Ａ；飛行時間型質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２２４；イオン源：Ｄｕａｌ  ＥＳＩ；カラム：サプライヤー：Ｗａｔｅｒｓ；型：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ（パーツ品番１８６００３５３８）；寸法：２．１×５０ｍｍ；溶出液：溶出液Ａ：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ水製造システムからの水：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｉｎｔｅｇｒａｌ  ３＋０．１％ギ酸；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ：ＬＣ−ＭＳについてＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ  Ｈｙｐｅｒｇｒａｄｅ（１．０００２９．９０１０）＋０．１％ギ酸；ギ酸：Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ：Ｓｕｐｒａｐｕｒｅ  ９８−１００％（１．１１６７０．１０００）；ＬＣ方法：流量：２．５ｍＬ／分；ランタイム：１．２分；勾配：開始  ２％Ｂ、１分  １００％Ｂ、１．０９分  １００％Ｂ、１．１１分  ２％Ｂ、１．２分  ２％Ｂ  停止；カラム温度：８０℃；ＵＶ：１９０〜４００ｎｍ；ＭＳ方法：イオン極性：ポジティブ；ガス温度３２５℃；ガス流量：１０ｍＬ／分
【０２６８】
【表２】
2016540820.tif 000033
2016540820.tif 000034
2016540820.tif 000035
2016540820.tif 000036
2016540820.tif 000037
【０２６９】
２．アッセイの詳細および生物学的データ：
２．１  カリウム脱分極を利用してチャネル開口を誘導する、ＣａＶ２．２チャネルに対する蛍光アッセイ
ヒトＣａＶ２．２チャネルを、ＨＥＫ２９３細胞において、電位依存性カルシウムチャネルのα２−デルタおよびβサブユニットと共に、安定的に発現させた。さらに、内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）をこれらの細胞で安定的に発現させ、細胞外カリウムイオンの濃度による細胞膜電位の調節を増強させた。細胞外カリウム濃度を上昇させると、膜電位の脱分極が生じることにより、ＣａＶ２．２チャネルの電位依存状態が制御される。準備として、細胞を、黒色のポリ−Ｄ−リジン被覆９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｂｉｏｃｏａｔ  ４６４０）にて、１００μＬの培地［５００ｍＬのＤＭＥＭ／Ｆ−１２と、Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ３１３３１−０９３）と、５．５ｍＬのＭＥＭ  ＮＥＡＡ１００ｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１１４０−０３５）と、５０ｍＬの補体除去されたＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０２７０−１０６）と、２００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０１３１−０２７）と、５０μｇ／ｍＬのＨｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０６８７−０１０）と、２μｇ／ｍＬのＢｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（抗ｂｌ５ｂ  Ｉｎｖｉｖｏ−Ｇｅｎ）と、０．２μｇ／ｍＬのＰｕｒｏｍｙｃｉｎ（Ａ１１１３８−０３）］中、ウェルあたり細胞３０．０００個の細胞密度で播種した。プレートを、３７℃（５％ＣＯ２）で２０〜２３時間インキュベートした。実験当日に培地を捨て、細胞に、２μＭのＦｌｕｏ４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｆ−１４２０１）、０．０１％のプルロニック酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ−６８６６）および２．５ｍＭのプロベネシド（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ３６４００）を含有する１００μＬの基本アッセイバッファー（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＫＣｌ、１４９ｍＭのＮａＣｌ、０．８ｍＭのＣａＣｌ２、１．７ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）を添加することによってＦｌｕｏ４を与えた。細胞を暗室中、２５℃で６０分間インキュベートした。次いで、色素含有バッファーを捨て、１００μＬの基本（１ｍＭのＫＣｌ）または代替（３０ｍＭのＫＣｌ）アッセイバッファーを加えた。代替アッセイバッファーは、異なる濃度のＫＣｌ（３０ｍＭ）とＮａＣｌ（１２０ｍＭ）とを含んでおり、このバッファーを不活性なチャネル状態を促進させるために使用した。その後、２５μＬの基本または代替アッセイバッファーを試験化合物ありまたはなしで加え、細胞を、暗室中、２５℃で１５分間、再びインキュベートした。蛍光強度は、ＦＬＩＰＲ３機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用い、励起４８０ｎｍおよび発光５３５ｎｍで測定した。連続的に蛍光を３０秒間読取った後、２１０ｍＭのＫＣｌ（ＮａＣｌは除外）を含有する５０μＬの基本アッセイバッファーを加えて脱分極した。ピークの蛍光シグナル強度を決定し、ベースラインへ標準化させたピークシグナルの大きさを使用して、試験化合物によるチャネル阻害を測定した。
【０２７０】
以下の表に、本発明による例示化合物の阻害活性を要約する。
【０２７１】
【表３】
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【０２７２】
２．２  カルシウムチャネル活性の電気生理学的評価
パッチ−クランプ記録は、ヒトＣａｖ２．２を安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞を使用して実施した。細胞を、Ｔ１５０フラスコにプレーティングし、加湿インキュベータで、３７℃で５％ＣＯ２下に約５０〜６０％のコンフルエンシーまで増殖させた。細胞は３０℃で４８時間保持してから記録した。実験当日に、細胞を、リン酸緩衝食塩水で２５％に希釈したＴｒｙｐＬＥ細胞分離溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて回収し、５０％細胞培地、５０％のＮａＣｌベースの外部食塩水（ｅｘｔｅｒｎａｌ    ｓａｌｉｎｅ）（１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）内で最大数時間維持してから実験を行った。
【０２７３】
電流を、室温（２１〜２３℃）でＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ平面アレー技術（Ｎａｎｉｏｎ）を使用して記録した。Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒは、非同期的に作動し、フルイディクスが完全に統合されている、複数のウェルを有するホールセル自動パッチクランプ装置である。容量および直列抵抗の補正は自動で行い、液間電位の修正は行わなかった。漏れはオンラインで差し引いた。ホールセルパッチクランプ記録は、１４５ｍＭのＴＥＡ−Ｃｌ、１０ｍＭのＢａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコースからなる外部食塩水を使用して取得した。ｐＨをＮａＯＨで７．３５に調節し、浸透圧をスクロースで３１０ｍＯｓｍに調節した。細胞内溶液は、５０ｍＭのＣｓＣｌ、６０ｍＭのＣｓＦ、１０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＢＡＰＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳから構成された。実験前に、５ｍＭのＭｇＡＴＰおよび０．３のＮａＧＴＰを加え、ｐＨをＣｓＯＨで７．２に調節し、浸透圧をスクロースで２９０ｍＯｓｍに調節した。
【０２７４】
電圧パルスプロトコルを利用して化合物阻害を評価した。細胞を−６０ｍＶの保持電位に維持し、チャネルを１０ｍｓの試験パルスを使用し１０秒ごとに活性化して＋３０ｍＶまで活性化した（０．１Ｈｚ）。化合物の濃度増加を、個々の細胞に対して５分間、各試験濃度で適用した。化合物を、ＤＭＳＯで１０ｍＭの原液として調製し、その後、１：３連続希釈を実施した。外部溶液中における１：１０００の最終希釈では、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％になった。各細胞に対して、電流応答を、ジメチルスルホキシドビヒクル対照に対し標準化して、濃度−応答曲線を作成した。細胞ごとに複数の用量が得られたら、ＩＣ５０値を、データをＨｉｌｌ方程式に適合させることにより計算した。使用したＨｉｌｌ方程式は次のとおりである：相対電流＝（１００／（１＋（ＩＣ５０／濃度）＾勾配））。先の例化合物の選択はこれらの条件下で試験した。いくつかの化合物は、強力な阻害剤（ＩＣ５０＜５μＭ）であるか、または非常に強力な阻害剤（ＩＣ５０＜２μＭ）ですらある。
【国際調査報告】
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