(57)【要約】  本発明は、腫瘍性疾患の治療のために、同時に、別々に、または連続して使用するための、（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤、および（ｂ）微小管不安定化剤を含む組み合わせと、このような組み合わせを含む医薬組成物と、腫瘍性疾患を有する対象を治療する方法であって、前記組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法と、腫瘍性疾患の治療のための医薬を調製するためのこのような組み合わせの使用と、さらに商用包装とに関する。
2016520662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍性疾患の治療のために、同時に、別々に、または連続して使用するための、（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および（ｂ）エリブリン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンフルニン、ＡＢＴ−７５１、ベルブリン、レキシブリン、デニブリン、インジブリン、コンブレスタチンＡ４、コンブレスタチンＡ１、ＡＶＥ８０６２、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される微小管不安定化剤を含む組み合わせ。
【請求項２】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記微小管不安定化剤が、エリブリンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項５】
前記腫瘍性疾患が、良性もしくは悪性腫瘍、脳がん、腎臓がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん（非小細胞肺がんおよび小細胞肺がんを含む）、気管支がん、膣がん、肝細胞癌、肝内胆管がん、神経膠腫、神経膠芽腫、子宮頸がん、膀胱がん、食道がん、頭頸部がん、甲状腺がん、黒色腫、子宮内膜がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、消化器がん、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
前記腫瘍性疾患が乳がんである、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項７】
請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
腫瘍性疾患を有する対象を治療する方法であって、前記腫瘍性疾患に対して共同で治療上有効な量の請求項１に記載の組み合わせを、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項９】
腫瘍性疾患を有する対象における転移の形成を阻害する方法であって、医薬的に有効な量の請求項１に記載の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記微小管不安定化剤がメシル酸エリブリンである、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記腫瘍性疾患が乳がんである、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１２】
腫瘍性疾患の治療のための医薬を調製するための、請求項１に記載の組み合わせの使用。
【請求項１３】
腫瘍性疾患を有する対象における転移の形成を阻害するための医薬を調製するための、請求項１に記載の組み合わせの使用。
【請求項１４】
前記微小管不安定化剤がメシル酸エリブリンである、請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記腫瘍性疾患が乳がんである、請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１６】
５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および腫瘍性疾患の治療において、エリブリン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンフルニン、ＡＢＴ−７５１、ベルブリン、レキシブリン、デニブリン、インジブリン、コンブレスタチンＡ４、コンブレスタチンＡ１、ＡＶＥ８０６２、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される微小管不安定化剤とともに、前記同時に、別々に、または連続して使用するための指示を含む、商用包装。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、腫瘍性疾患の治療のために、同時に、別々に、または連続して使用するための、（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤、および（ｂ）微小管不安定化剤を含む組み合わせと、このような組み合わせを含む医薬組成物と、腫瘍性疾患を有する対象を治療する方法であって、前記組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む方法と、腫瘍性疾患の治療のための医薬を調製するためのこのような組み合わせの使用と、さらに商用包装とに関する。
【０００２】
背景
疫学研究および実証研究により、ヒトのがんの生物学におけるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の重要な役割が裏付けられている。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）は脂質ファミリーおよびセリン／スレオニンキナーゼを含み、セリン／スレオニンキナーゼがイノシトール脂質のＤ−３’位へのリン酸の輸送を触媒し、ホスホイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスホイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩＰ２）およびホスホイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を産生し、これらがしばしば細胞膜において、プレクストリン相同ドメイン、ＦＹＶＥドメイン、Ｐｈｏｘドメインおよび他のリン脂質結合ドメインを含むタンパク質を様々なシグナル伝達複合体に結合させることにより、シグナルカスケードにおけるセカンドメッセンジャーとして順に作用する（Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)）。２つのクラス１ＰＩ３Ｋのうち、クラス１ＡＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γでありうる調節サブユニットと構成的に結合した触媒ｐ１１０サブユニット（α、β、δアイソフォーム）からなるヘテロ二量体である。クラス１Ｂサブクラスは１つのファミリーメンバー、すなわち２つの調節サブユニットｐ１０１またはｐ８４のうち１つと結合した触媒ｐ１１０γサブユニットからなるヘテロ二量体を有する（Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)）。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインはＳｒｃホモロジー（ＳＨ２）ドメインを含み、これが、活性化された受容体および細胞質チロシンキナーゼの特定の配列構成におけるリン酸化チロシン残基と結合し、その結果クラス１ＡＰＩ３Ｋの活性化および局在化が引き起こされる。クラス１ＢＰＩ３Ｋは、ペプチドおよび非ペプチドリガンドの多様なレパートリーと結合するＧタンパク質共役受容体により直接活性化される（Stephens et al., Cell 89:105 (1997); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)）。したがって、生じるクラス１ＰＩ３Ｋのリン脂質生成物は、上流の受容体を、増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症およびアレルギー反応、転写、ならびに翻訳を含む下流の細胞活動と結びつける（Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992)）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋの異常調節は、ヒトのがんにおいて最も多く見られるイベントの１つである。いくつかの腫瘍において、ｐ１１０αアイソフォームＰＩＫ３ＣＡの遺伝子、およびＡｋｔの遺伝子が増幅され、それらの遺伝子産物である増大したタンパク質発現が、いくつかのヒトのがんにおいて実証されている。さらに、下流のシグナル伝達経路を活性化する、ＰＩＫ３ＣＡにおける体細胞ミスセンス変異が、多様なヒトのがんにおいて高頻度で記載されている（Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005)）。
【０００４】
乳がんは世界中の女性における悪性腫瘍の最も一般的な形態であり、発症率は女性１００，０００人あたり９９．４人にも上る。ＰＩＫ３ＣＡにおける機能獲得変異が、乳がん患者の約１０％〜４０％で見られる。腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮの不活性化もＰＩ３Ｋ経路の活性化を引き起こし、乳がん患者の１５％〜４８％で報告されている。腫瘍性疾患にかかっている患者にとって数多くの治療の選択肢があるものの、有効で安全な治療薬の必要性、および併用療法においてそれらを優先的に使用する必要性が依然として存在する。
【０００５】
５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤、および特定の微小管不安定化剤、特にエリブリンまたはその医薬的に許容される塩を含む組み合わせが、各単剤療法と比較して改善された抗腫瘍活性を有し、腫瘍性疾患、特に乳がんの治療に有効でありうることが現在判明している。この有益な相互作用が、各治療薬に必要な用量を減少させ、治療における副作用の減少および治療薬の長期臨床有効性の増強を引き起こすことが期待される。
【０００６】
発明の概要
本発明は、腫瘍性疾患、特に乳がんの治療のために、同時に、別々に、または連続して使用するための、（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（「化合物Ａ」）、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（「化合物Ｂ」）、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および（ｂ）エリブリン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンフルニン、ＡＢＴ−７５１、ベルブリン、レキシブリン、デニブリン、インジブリン、コンブレスタチンＡ４（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ  Ａ４）、コンブレスタチンＡ１（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ  Ａ１）、ＡＶＥ８０６２、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される微小管不安定化剤を含む組み合わせに関する。
【０００７】
本発明の好ましい一実施形態において、組み合わせは（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）エリブリンまたはその医薬的に許容される塩、特にメシル酸エリブリンを含む。
【０００８】
本発明の好ましい一実施形態において、組み合わせは（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）エリブリンまたはその医薬的に許容される塩、特にメシル酸エリブリンを含む。
【０００９】
一態様において、本発明は、腫瘍性疾患に対して共同で治療上有効な量の本発明の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
一態様において、本発明は、腫瘍性疾患を治療する方法であって、前記腫瘍性疾患に対して共同で治療上有効な量の本発明の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明の組み合わせにより治療されうる腫瘍性疾患は乳がんであり、好ましくは少なくとも１つの従来の化学療法レジメンに抵抗性の乳がんである。
【００１１】
一態様において、本発明は、腫瘍性疾患、特に乳がんを有する対象における転移の形成を阻害する方法であって、前記腫瘍性疾患に対して治療上有効な量の本発明の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む方法も提供する。
【００１２】
一態様において、本発明は、腫瘍性疾患、特に乳がんの治療のための、および腫瘍性疾患の治療のための医薬を調製するための、本発明の組み合わせの使用を提供する。
【００１３】
一態様において、本発明は、腫瘍性疾患を有する対象における転移の形成を阻害するための、本発明の組み合わせの使用を提供する。
【００１４】
一態様において、本発明は、腫瘍性疾患、特に乳がんの治療において同時に、別々に、または連続して使用するための指示とともに、本発明の組み合わせを有効成分として含む商用包装を提供する。
【００１５】
一態様において、本発明は５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および腫瘍性疾患の治療において、エリブリン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンフルニン、ＡＢＴ−７５１、ベルブリン、レキシブリン、デニブリン、インジブリン、コンブレスタチンＡ４、コンブレスタチンＡ１、ＡＶＥ８０６２、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される微小管不安定化剤とともに、前記同時に、別々に、または連続して使用するための指示を含む商用包装を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせ、対照、化合物Ａ塩酸塩単剤療法またはメシル酸エリブリン単剤療法のいずれかで処理後の、アネキシンＶ陽性（アポトーシス）ＨＣＣ１１４３トリプルネガティブ乳がん細胞（ＰＴＥＮ正常）の割合を示すグラフである。データはＥＣ５０で４８時間処理した結果を示す。
【図２】化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせ、対照、化合物Ａ塩酸塩単剤療法またはメシル酸エリブリン単剤療法のいずれかで処理後の、アネキシンＶ陽性（アポトーシス）ＭＤＡ−ＭＢ−４６８トリプルネガティブ乳がん細胞（ＰＴＥＮ欠失を特徴とする）の割合を示すグラフである。データはＥＣ５０で４８時間処理した結果を示す。
【図３】対照、化合物Ａ塩酸塩単剤療法およびメシル酸エリブリン単剤療法と比較した、化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせ投与後の、異種移植片モデルにおけるＭＤＡ−ＭＢ−４６８トリプルネガティブ乳がん細胞（ＰＴＥＮ欠失を特徴とする）の最終腫瘍体積を示すグラフである。
【図４】対照、化合物Ａ塩酸塩単剤療法およびメシル酸エリブリン単剤療法と比較した、ＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０４７Ｒ変異およびＰＴＥＮ欠失を特徴とするトリプルネガティブ乳がん患者由来の異種移植片モデル（ＰＤＸ４４）における、化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせの抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図５】対照、化合物Ａ塩酸塩単剤療法およびメシル酸エリブリン単剤療法と比較した、異種移植片モデルにおけるＣＡＬ５１トリプルネガティブ乳がん細胞（ＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４２Ｋ変異およびＰＴＥＮ欠失を特徴とする）に対する、化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせの抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図６】対照、化合物Ｂ単剤療法およびメシル酸エリブリン単剤療法と比較した、ＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０４７Ｒ変異およびＰＴＥＮ欠失を特徴とするトリプルネガティブ乳がん患者由来の異種移植片モデル（ＰＤＸ４４）における、化合物Ｂおよびメシル酸エリブリンの組み合わせの抗腫瘍活性を示すグラフである。
【００１７】
詳細な記載
本発明は、腫瘍性疾患、特に乳がんの治療のために、同時に、別々に、または連続して使用するための、（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および（ｂ）エリブリン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンフルニン、ＡＢＴ−７５１、ベルブリン、レキシブリン、デニブリン、インジブリン、コンブレスタチンＡ４、コンブレスタチンＡ１、ＡＶＥ８０６２、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される微小管不安定化剤を含む組み合わせに関する。
【００１８】
本明細書において使用される一般的な語は、他に明言されない限り、以下の意味で定義される。
【００１９】
「含む（comprising）」および「含む（including）」という語は本明細書において、他に注記されない限り、開放形式で非限定的な意味で使用される。
【００２０】
本発明を記載する文脈（特に以下の特許請求の文脈）における「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに同様の指示語は、本明細書において他に示されない限り、または明らかに文脈に矛盾しない限り、単数および複数両方に及ぶと理解されるべきである。複数形が化合物、塩などに使用される場合、これは単一の化合物、塩なども意味するととらえられる。
【００２１】
「組み合わせ」または「医薬組み合わせ」という語は本明細書において、１つの単位剤形での固定された組み合わせ、固定されない組み合わせ、またはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤および微小管不安定化剤もしくはそれらの医薬的に許容される塩が、独立に同時に、もしくは組み合わせの構成要素が協同的な、例えば相乗的な効果を示すことが可能な時間内で別々に投与されうる、組み合わせた投与のためのキットオブパーツのいずれかを指すと定義される。
【００２２】
「固定された組み合わせ」という語は、有効成分または治療薬、例えばホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤および微小管不安定化剤が、単一のものまたは剤形の形態で同時に患者に投与されることを意味する。
【００２３】
「固定されない組み合わせ」という語は、有効成分または治療薬、例えばホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤および微小管不安定化剤が両方、同時に、並行してまたは明確な時間制限なしに連続して、別個のものまたは剤形として患者に投与されることを意味し、このような投与により対象、例えばそれを必要とする哺乳動物またはヒトの体内において３つの化合物の治療上有効な濃度がもたらされる。
【００２４】
「ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤」または「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という語は本明細書において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼを標的とし、減少させまたは阻害する化合物を指すと定義される。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子、上皮増殖因子、コロニー刺激因子および肝細胞増殖因子を含む多くのホルモンおよび増殖因子刺激に応答して増大することが示されており、細胞増殖および形質転換に関連するプロセスに関与している。
【００２５】
「微小管不安定化剤」という語は本明細書において、微小管と直接的にまたは間接的に相互作用し、微小管の重合を阻害し、それにより微小管の生理機能を妨げる、任意の化合物または生物学的薬剤を指すと定義される。このような薬剤は、微小管ポリマーを安定化させ、微小管の脱重合を阻害する化合物または生物学的薬剤（すなわち微小管安定化剤）と対比される。
【００２６】
「医薬組成物」という語は本明細書において、対象、例えば哺乳動物またはヒトに対し、それらの対象が罹患している特定の疾病または状態を治療するために投与されうる少なくとも１つの治療薬を含む、混合物または溶液を指すと定義される。
【００２７】
「医薬的に許容される」という語は本明細書において、妥当な医学的判定の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および妥当な有用性／危険性率に見合う他の困難な合併症なしに、対象、例えば哺乳動物またはヒトの組織と接触するのに好適である、化合物、生物学的薬剤、物質、組成物および／または剤形を指すと定義される。
【００２８】
本明細書において使用される「組み合わせた投与」という語は、選択された治療薬を単一の対象、例えば哺乳動物またはヒトに投与することを含むと定義され、薬剤が必ずしも同一の投与経路によって、または同時に投与されるとは限らない、治療レジメンを含むことが意図される。
【００２９】
本明細書において使用される「治療すること」または「治療」という語は、対象における少なくとも１つの症状を軽減、減少もしくは緩和し、または疾患の進行の遅延をもたらす治療を含む。例えば、治療とは疾患の１つもしくはいくつかの症状を減少させること、またはがんなどの疾患を完全に根絶することでありうる。本発明の意味の範囲内で、「治療する」という語は、発病（すなわち疾患の臨床症候に先行する期間）を阻止し、遅延させること、および／または疾患を発達もしくは悪化させる危険性を減少させることも意味する。
【００３０】
本明細書において使用される「共同で治療上活性である」または「共同で治療上有効な」という語は、治療される温血動物、特にヒトにおいて、治療薬がそれらの好ましい時間内に別々に（順番に交互な方法で、特に順序が固有の方法で）投与され、それでも（好ましくは相乗的な）相互作用（共同での治療効果）を示しうることを意味する。実際にそうなっているかどうかはとりわけ、少なくとも一定の時間治療薬両方が、治療されるヒトの血液中に存在することを示す血中濃度を追跡することで決定可能である。
【００３１】
治療薬の組み合わせの「医薬的に有効な量」または「治療上有効な量」という語は、組み合わせにより治療される腫瘍性疾患の最初の臨床的に観察可能な兆候および症状に比べた観察可能な改善をもたらすのに十分な量である。
【００３２】
本明細書において使用される「相乗効果」という語は、例えば増殖性疾患、特にがんの症候性の進行、またはそれらの症状を遅らせるなどの効果を生み出し、その効果が、単独で投与される各薬剤の効果を単純に添加するよりも高い、例えば（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および（ｂ）微小管不安定化剤、例えばエリブリンまたはその医薬的に許容される塩などの、２つの薬剤の作用を指す。相乗効果は、例えばＳｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ  ｅｑｕａｔｉｏｎ（Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)）、ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｏｅｗｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ（Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)）およびｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ（Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)）などの好適な方法を使用して算出可能である。上記の各方程式を実験データに利用して、薬剤組み合わせの効果を評価する一助となる、対応したグラフを作成することが可能である。上記の方程式と関係する対応したグラフは、それぞれ濃度効果曲線、アイソボログラム曲線および併用指数曲線である。
【００３３】
本明細書において使用される「対象」または「患者」という語は、腫瘍性疾患、または直接的もしくは間接的に腫瘍を含む任意の疾患にかかるまたは患う能力のある動物を含む。対象の例は哺乳動物であり、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよびヒト以外の遺伝子組換え動物などを含む。好ましい実施形態において、対象はヒトであり、例えば腫瘍性疾患にかかっている、かかる危険性がある、または潜在的にかかる能力のあるヒトである。
【００３４】
「約」または「およそ」という語は、所与の値または範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内という意味を有する。
【００３５】
本発明の組み合わせは、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物またはそれらの任意の医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ）を含む。
【００３６】
ＷＯ０７／０８４７８６は、ＰＩ３Ｋの活性を阻害することが判明している特定のピリミジン誘導体について記載している。本発明に好適な１つのＰＩ３Ｋ阻害剤が、式（Ｉ）の化学構造式を有する、化合物５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（以下、「化合物Ａ」とも称する）である。
【００３７】
【化１】
2016520662.tif 000003
化合物５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、その塩、そのＰＩ３Ｋ阻害剤としての有用性およびこの化合物の合成がＷＯ２００７／０８４７８６に記載されており、これは、その全体、例えば実施例１０について参照により本明細書に組み込まれている。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基またはその医薬的に許容される塩の形態で組み合わせ中に存在しうる。このような塩は、化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、または塩基性もしくは酸性官能基をそれぞれ好適な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別々に反応させることで調製可能である。式（Ｉ）の化合物の好適な塩は、以下の、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート（pivalate）、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルなどのハロゲン化アラルキルなどの薬剤により四級化されうる。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物はその塩酸塩の形態である。
【００３９】
さらに、ＷＯ２０１０／０２９０８２はＰＩ３Ｋのα−アイソフォームの活性を選択的に阻害することが判明している、特定の２−カルボキシアミドシクロアミノ尿素誘導体について記載している。本発明に好適な別のＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化学構造式を有する、化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（以下、「化合物Ｂ」とも称する）である。
【００４０】
【化２】
2016520662.tif 000004
化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、その塩、そのα−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤としての有用性およびこの化合物の合成がＷＯ２０１０／０２９０８２に記載されており、これは、その全体、例えば実施例１５について参照により本明細書に組み込まれている。
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物は、その遊離塩基またはその任意の医薬的に許容される塩のいずれかの形態で、本発明の組み合わせ中に組み込まれうる。式（ＩＩ）の化合物のこのような塩は、例えば酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸を用いて、塩基性窒素原子を有する式（ＩＩ）の化合物から形成される。好適な無機酸は、例えば、塩酸などのハロゲン酸、硫酸、またはリン酸などである。好適な有機酸は、例えば、フマル酸またはメタンスルホン酸などのカルボン酸またはスルホン酸である。
【００４２】
本発明の組み合わせは、エリブリン（Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ  Ｉｎｃ．）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）、ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンフルニン（Ｊａｖｌｏｒ（登録商標）、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、ベルブリン塩酸塩（Ａｚｉｘａ（商標）、Ｍｙｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レキシブリン塩酸塩（ＹＭ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、デニブリン（ＭｅｄｉｃｉＮｏｖａ／Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ）、インジブリン（Ｚｙｂｕｌｉｎ（商標）、Ｚｉｏｐｈａｒｍ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、コンブレスタチンＡ４（Ｚｙｂｒｅｓｔａｔ（商標）、Ｏｘｉｇｅｎｅ）、コンブレスタチンＡ１（Ｏｘｉ４０５３、Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＡＶＥ８０６２（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、またはそれらの任意の医薬的に許容される塩から選択される微小管不安定化剤をさらに含む。
【００４３】
エリブリン（Ｅ７３８８９としても知られる）は、希少な海綿であるクロイソカイメン（Halichondria okadai）から元は単離された天然物である、ハリコンドリンＢの構造類似体である。エリブリンは化学名１１，１５：１８，２１：２４，２８トリエポキシ−７，９−エタノ−１２，１５−メタノ−９Ｈ，１５Ｈ−フロ［３，２−ｉ］フロ［２’，３’：５，６］ピラノ［４，３ｂ］［１，４］ジオキサシクロペンタコシン−５（４Ｈ）−オン，２−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサコサヒドロ−３メトキシ−２６−メチル−２０，２７−ビス（メチレン）−，（２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｓ，１０ａＲ，１１Ｓ，１２Ｒ，１３ａＲ，１３ｂＳ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２６Ｒ，２８Ｒ，２９ａＳ）、および式（ＩＩＩ）の化学構造式を有する。
【００４４】
【化３】
2016520662.tif 000005
エリブリンは遊離塩基の形態で分子量７２９．９、メシル酸塩の形態で８２６．０を有する。メシル酸エリブリン（Ｅｉｓａｉより商品名Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）で市販）は、転移性疾患の治療のため、少なくとも２つの化学療法レジメンを過去に受けたことがある、転移性乳がんを有する患者の治療に現在使用されている。従来の治療は、補助療法において、または転移性疾患に対してアントラサイクリンおよびタキサンを含んでいなければならない。
【００４５】
本発明の組み合わせに好適な他の微小管不安定化剤は、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）、ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンフルニン（Ｊａｖｌｏｒ（登録商標）、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、ベルブリン塩酸塩（Ａｚｉｘａ（商標）、Ｍｙｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レキシブリン塩酸塩（ＹＭ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、デニブリン（ＭｅｄｉｃｉＮｏｖａ／Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ）、インジブリン（Ｚｙｂｕｌｉｎ（商標）、Ｚｉｏｐｈａｒｍ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、コンブレスタチンＡ４（Ｚｙｂｒｅｓｔａｔ（商標）、Ｏｘｉｇｅｎｅ）、コンブレスタチンＡ１（Ｏｘｉ４０５３、Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＡＶＥ８０６２（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、またはそれらの任意の医薬的に許容される塩を含む。
【００４６】
好ましくは、微小管不安定化剤はエリブリンまたはその医薬的に許容される塩、特にメシル酸エリブリンである。
【００４７】
商品番号、一般名または商品名により特定される有効成分の構造は、標準概要「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の最新版、または例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）などのデータベースから引用可能である。その対応する内容が参照により本明細書に組み込まれている。
【００４８】
（ａ）５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および（ｂ）エリブリン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンフルニン、ＡＢＴ−７５１、ベルブリン、レキシブリン、デニブリン、インジブリン、コンブレスタチンＡ４、コンブレスタチンＡ１、ＡＶＥ８０６２、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される微小管不安定化剤を含む組み合わせは、以下で本発明の組み合わせと称される。
【００４９】
本発明の好ましい一実施形態において、組み合わせは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤化合物Ａまたはその塩酸塩を含む。
【００５０】
本発明の好ましい一実施形態において、組み合わせは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を含む。
【００５１】
本発明の好ましい一実施形態において、組み合わせは、（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂまたはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤、および（ｂ）エリブリンまたはその医薬的に許容される塩、特にメシル酸エリブリンを含む。
【００５２】
本発明の好ましい一実施形態において、組み合わせは（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）エリブリンまたはその医薬的に許容される塩、特にメシル酸エリブリンを含む。
【００５３】
本発明の好ましい一実施形態において、組み合わせは（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩、および（ｂ）エリブリンまたはその医薬的に許容される塩、特にメシル酸エリブリンを含む。
【００５４】
腫瘍性疾患様の腫瘍性疾患の特性は多因性である。一定の環境下で、異なる作用機構を有する薬剤が組み合わされうる。しかし、ただ異なる作用機構を有する薬剤の任意の組み合わせを考慮するだけでは、必ずしも有利な効果を有する組み合わせが生じるとは限らない。
【００５５】
本発明の組み合わせの投与が、各単剤療法と比較して改善された抗腫瘍活性を有し、腫瘍性疾患、特に乳がんの治療に有効でありうることが判明している。本発明において、本発明の組み合わせの投与が、例えば各単剤療法と比較した腫瘍性疾患の進行の遅延または腫瘍体積の変化などに関しての相乗的なまたは改善された抗増殖効果などの、より有益な治療をもたらすことが期待される。
【００５６】
本発明の組み合わせは、がんなどの腫瘍性疾患の治療、および／または腫瘍性疾患を有する対象における転移の形成の阻害に特に有用である。転移については、腫瘍性疾患は原発腫瘍の場所または起源により特定される。
【００５７】
本発明の組み合わせによる治療に好適な腫瘍性疾患の例は、良性もしくは悪性腫瘍、脳がん、腎臓がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん（非小細胞肺がんおよび小細胞肺がんを含む）、気管支がん、膣がん、肝細胞癌、肝内胆管がん、神経膠腫、神経膠芽腫、子宮頸がん、膀胱がん、食道がん、頭頸部がん、甲状腺がん、黒色腫、子宮内膜がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、消化器がん、またはそれらの任意の組み合わせを含むが、これに限定されない。
【００５８】
本明細書において開示される組み合わせは、固形腫瘍だけでなく液性腫瘍の増殖も阻害する。「固形腫瘍」という語は特に、乳がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、子宮頸がん、肺がん（非小細胞肺がんおよび小細胞肺がんを含む）、頭頸部がん、膀胱がんおよび前立腺がんを意味する。さらに、腫瘍の種類および使用される特定の組み合わせ次第で腫瘍体積を減少させることが可能となる。本明細書において開示される組み合わせは、腫瘍の転移性拡散および微小転移巣の増殖または発達を防止するのにも適している。
【００５９】
一実施形態において、腫瘍性疾患は固形腫瘍である、さらなる実施形態において、腫瘍性疾患は少なくとも１つの従来の化学療法レジメンに抵抗性の固形腫瘍である。
【００６０】
好ましい実施形態において、治療される腫瘍性疾患は乳がんである。
【００６１】
別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍性疾患はトリプルネガティブ乳がんである。
【００６２】
別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍性疾患は少なくとも１つの従来の化学療法レジメンに抵抗性の転移性乳がんである。
【００６３】
本発明に従って、腫瘍性疾患、特に乳がんを有する患者は、前記腫瘍性疾患、特に乳がんの治療のため（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂ、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および（ｂ）エリブリン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンフルニン、ＡＢＴ−７５１、ベルブリン、レキシブリン、デニブリン、インジブリン、コンブレスタチンＡ４、コンブレスタチンＡ１、ＡＶＥ８０６２、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される微小管不安定化剤を別々に、同時にまたは連続して投与されうる。
【００６４】
好ましい実施形態において、腫瘍性疾患、特に乳がんを有する患者は、前記腫瘍性疾患、特に乳がんの治療のため（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂ、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および（ｂ）微小管不安定化剤エリブリンまたはその医薬的に許容される塩を別々に、同時にまたは連続して投与されうる。
【００６５】
本明細書において開示される組み合わせは、ＰＩ３Ｋ（特にＰＩ３Ｋのα−サブユニット）の活性に媒介され、特に依存性である、各種腫瘍性疾患の治療に特に有用でありうる。ＰＩ３Ｋの活性に媒介されるこのような腫瘍性疾患は、ＰＩ３Ｋαの増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞変異、またはｐ８５−ｐ１１０複合体を上方調節する役割をもつｐ８５αの変異および転座を示すものを含みうるが、これに限定されない。一実施形態において、本発明の組み合わせで治療される腫瘍性疾患は、ＰＩ３Ｋαの増幅またはＰＩＫ３ＣＡの体細胞変異を有するがんである。さらなる実施形態において、本発明の組み合わせで治療される腫瘍性疾患は、ＰＩ３Ｋαの増幅またはＰＩＫ３ＣＡの体細胞変異を有する乳がんである。
【００６６】
本発明の組み合わせの投与は、例えば（ａ）化合物Ａ、化合物Ｂ、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および（ｂ）微小管不安定化剤の単剤療法と比較した治療効果、例えば症状の進行の緩和、遅延または症状の阻害などについての相乗的な治療効果などの有益な効果だけでなく、本発明の組み合わせにおいて使用される医薬有効成分のうち１つだけを利用する単剤療法と比較して、例えばより少ない副作用、例えば改善された生活の質、または例えば減少した死亡率などのさらに驚くべき有益な効果をもたらしうる。
【００６７】
さらなる利点は、例えば投薬量をしばしばより小さくするだけでなく、より少ない頻度で利用する必要があるなど、より低い用量の本発明の組み合わせの有効成分が使用されうること、または組み合わせの構成要素のうち１つのみで見られる副作用の発生を減少させるために使用されうることである。これは、治療される患者の要望および要求と合致する。
【００６８】
本発明の組み合わせが本明細書で先に記載された有益な効果をもたらすことが、確立された試験モデルにより示されうる。当業者であれば、このような有益な効果を証明するために関連した試験モデルを選択することが十分に可能である。本発明の組み合わせの薬理活性は、例えば以下に本質的に記載されるように、臨床研究またはインビボもしくはインビトロでの試験手順で実証可能である。
【００６９】
好適な臨床研究は、具体的には、例えば腫瘍性疾患、特に乳がん（少なくとも１つの従来の化学療法レジメンに抵抗性の乳がんを含むがこれに限定されない）を有する患者における非盲検、用量漸増研究である。このような研究は具体的に、本発明の組み合わせの治療薬の相乗効果を証明する。腫瘍性疾患に対する有益な効果は、当業者にそれ自体周知であるこれらの研究の結果から直接決定可能である。このような研究は具体的に、どちらかの治療薬を使用する単剤療法および本発明の組み合わせの効果を比較するのに好適でありうる。一実施形態において、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の用量が、最大耐用量に達するまで漸増され、微小管不安定化剤、例えばエリブリンまたはその医薬的に許容される塩は固定された用量で投与される。また、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤は固定された用量で投与され、微小管不安定化剤、例えばエリブリンまたはその医薬的に許容される塩の用量が漸増されてもよい。各患者は毎日または断続的に、１回分用量のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤を受けうる。治療の有効性は、例えば１２、１８または２４週間後の、６週間毎の症状スコアの評価などの研究により決定可能である。
【００７０】
一態様において、本発明は、腫瘍性疾患に対して共同で治療上有効な量の本発明の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。この組成物において、組み合わせの構成要素（ａ）および（ｂ）は任意の好適な経路により単一製剤または単位剤形で投与される。単位剤形は固定された組み合わせでもよい。
【００７１】
さらなる態様において、本発明は、並行して、しかし別々に投与される、または連続して投与される、腫瘍性疾患に対して共同で治療上有効な量の組み合わせの構成要素（ａ）および組み合わせの構成要素（ｂ）を別々に含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
組み合わせの構成要素を別々に投与するための、または固定された組み合わせ、すなわち本発明の組み合わせを含む単一の生薬組成物で投与するための医薬組成物は、それ自体が周知である方法で調製可能であり、対象に腸内（経口または直腸など）および非経口投与するのに好適であり、治療上有効な量の少なくとも１つの、例えば上記の組み合わせの構成要素のみを含む、または１つもしくは複数の医薬的に許容される担体との組み合わせで含む組成物である。
【００７３】
好ましくは、ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物Ａ、化合物Ｂ、またはそれらの任意の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、腸内投与に好適である。
【００７４】
好ましくは、微小管不安定化剤エリブリンまたはその医薬的に許容される塩、特にそのメシル酸塩形態を含む医薬組成物は、非経口投与に好適である。
【００７５】
新規の医薬組成物は、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約１％〜約６０％の有効成分を含みうる。
【００７６】
腸内または非経口投与のための固定された組み合わせまたは固定されない組み合わせを含む、併用療法のための医薬組成物は、例えば糖衣錠剤、錠剤、カプセル剤もしくは坐剤などの単位剤形、またはアンプル剤の医薬組成物である。他に示されないのであれば、これらはそれ自体が周知の方法、例えば各種従来の混合、粉砕、造粒、糖衣、溶解、凍結乾燥法、または当業者にとって容易に明らかな製造技術によって調製される。必要な有効量は複数の投薬単位を投与することにより到達可能であるため、各剤形の個々の用量中に含まれる組み合わせの構成要素の単位含有量が、その中で有効量を構成している必要がないことは評価されるであろう。非経口投与のための組み合わせの構成要素の単位含有量が、投与前に有効投薬量に希釈される組み合わせの構成要素をより高い投薬量で含んでいてよいことはさらに評価されるであろう。
【００７７】
薬剤の組み合わせまたは薬剤の組み合わせの個々の薬剤を含む単位剤形は、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤内に封入されたミクロ錠剤の形態であってよい。このため、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＣＡＰＳＵＧＥＬ（商標）として知られる硬ゼラチンカプセル剤などの、医薬製剤に使用されるゼラチンカプセル剤が使用可能である。
【００７８】
本発明の単位剤形は、医薬品に使用される追加の従来の担体または添加剤を任意でさらに含んでいてよい。このような担体の例は、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、安定剤、および充填材、賦形剤、着色剤、香味料および保存料を含むが、これに限定されない。当業者は、何ら過度な負担なく通常の実験によって、特定の求められる剤形の特性について１つまたは複数の上記担体を選択可能である。使用される各担体の量は当技術分野における従来の範囲内で変化させることが可能である。全て参照として本明細書に組み込まれる以下の参照文献は、経口剤形を製剤化するために使用される技術および添加剤について開示している。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003);およびRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)を参照のこと。
【００７９】
これらの任意の追加の従来の担体は、溶融造粒前もしくは溶融造粒中に１つもしくは複数の従来の担体を最初の混合物に組み込むことで、または１つもしくは複数の従来の担体を経口剤形中の顆粒と組み合わせることで、経口剤形に組み込まれうる。後半の実施形態において、組み合わせた混合物は例えばＶ型混合機によりさらに混合され、その後、例えばモノリシック錠剤などの錠剤に圧縮または成形されるか、カプセル剤に封入されるか、小袋に充填されうる。
【００８０】
医薬的に許容される崩壊剤の例は、澱粉、クレイ、セルロース、アルギネート（alginates）、ゴム、例えばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ、ＮＪ）のＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ（商標）などの架橋ポリビニルピロリドンすなわちクロスポビドン、例えばＦＭＣのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（商標）などの架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムすなわちクロスカルメロースナトリウム、および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの架橋ポリマー、大豆多糖類、ならびにグアーガムを含むが、これに限定されない。崩壊剤は組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在してよい。一実施形態において、崩壊剤は組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。
【００８１】
医薬的に許容される結合剤の例は、澱粉、セルロースならびに、例えばＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ（商標）などのミクロクリスタリンセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）のヒドロキシルプロピルメチルセルロースＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）などのセルロース誘導体、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖類ならびにゼラチンを含むが、これに限定されない。結合剤は組成物の約０重量％〜約５０重量％、例えば２〜２０重量％の量で存在してよい。
【００８２】
医薬的に許容される潤滑剤および医薬的に許容される流動促進剤の例は、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、澱粉、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロースおよびミクロクリスタリンセルロースを含むが、これに限定されない。潤滑剤は組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在してよい。一実施形態において、潤滑剤は組成物の約０．１重量％〜約１．５重量％の量で存在してよい。流動促進剤は約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在してよい。
【００８３】
医薬的に許容される充填剤および医薬的に許容される賦形剤の例は、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ミクロクリスタリンセルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクを含むが、これに限定されない。充填剤および／または賦形剤は、例えば組成物の約０重量％〜約８０重量％の量で存在してよい。
【００８４】
毒性なしに有効性を生じる、本発明の組み合わせの治療薬の最適な割合、個々のおよび組み合わせた投薬量、ならびに濃度は、標的部位に対する治療薬の利用能の速度論に基づき、当業者に周知の方法を使用して決定される。
【００８５】
一実施形態において、本発明の組み合わせの構成要素（ａ）および（ｂ）（例えば、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤、および、例えばエリブリンまたはその医薬的に許容される塩などの微小管不安定化剤）は、本明細書において開示される組み合わせ、医薬組成物および剤形中に、１：１〜５００：１の範囲、例えば４００：１、３００：１、２７５：１、１００：１または１０：１などの割合で存在しうる。
【００８６】
本発明に従って、治療上有効な量の、本発明の組み合わせの各治療薬が同時にまたは任意の順番で連続して投与され、成分が別々にまたは固定された組み合わせとして投与されうる。例えば、本発明に従って腫瘍性疾患を治療する方法は、共同で治療上有効な量、好ましくは相乗的に有効な量で、例えば毎日または断続的に、本明細書において記載される量に対応する投薬量で、同時にまたは任意の順番で連続して、（ｉ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の、第１の薬剤（ａ）を投与すること、および（ｉｉ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の、薬剤（ｂ）を投与することを含みうる。本発明の組み合わせの個々の治療薬は、治療の進行中異なる時間に別々に投与されてもよく、分割されたまたは単一の組み合わせ形態で並行して投与されてもよい。さらに、「投与」という語は、インビボで治療薬そのものに変わる、治療薬のプロドラッグを使用することも含む。したがって本発明は、同時または交互に治療するこのようなレジメン全てを含むものと理解されるべきであり、「投与」という語はそれに従って解釈されるべきである。
【００８７】
本発明の組み合わせに使用される各治療薬の有効な投薬量は、使用される特定の治療薬または医薬組成物、投与様式、治療される疾患、および治療される疾患の重症度によって変化しうる。したがって、本発明の組み合わせの投薬レジメンは投与経路ならびに患者の腎機能および肝機能を含む様々な因子に従って選択される。当業者の臨床医または医師は、症状の進行を緩和、逆転または阻止するのに必要な、単一の有効成分の有効量を容易に決定、処方することが可能である。
【００８８】
本発明の組み合わせの各治療薬の有効な投薬量は、組み合わせにおける他の治療薬と比較して、１つの治療薬をより高頻度に投与することを必要とする可能性がある。したがって、適切な投薬を可能にするために、パッケージ化された医薬品は化合物の組み合わせを含む１つまたは複数の剤形、および１つの治療薬の組み合わせを含むが組み合わせの他の治療薬を含まない１つまたは複数の剤形を含みうる。
【００８９】
本発明の組み合わせに使用される組み合わせの構成要素が、単一の薬剤として市販される形態で利用される場合、それらの投薬量および投薬様式は、本明細書で他に言及されない限り各市販薬の添付文書で提供される情報に従ってよい。
【００９０】
化合物Ａは、好ましくは体重１ｋｇあたり約１．０〜３０ｍｇの範囲の用量で毎日投与される。好ましい一実施形態において、化合物Ａの投薬量は、特に対象が成人である場合１日あたり約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、より好ましくは約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの範囲、最も好ましくは１日あたり約１００ｍｇである。
【００９１】
化合物Ｂは、好ましくは１日につき受容者の体重１ｋｇあたり約０．０５〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で毎日投与される。したがって、７０ｋｇのヒトに投与する場合、投薬量範囲は１日あたり約３５〜７００ｍｇ、好ましくは２００〜５００ｍｇまたは３００〜４００ｍｇでありうる。
【００９２】
エリブリン、特にそのメシル酸塩形態は、好ましくは２１日周期の１日目および８日目に、２〜５分かけて約０．７ｍｇ／ｍ２〜１．５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与される。好ましい一実施形態において、エリブリン、特にそのメシル酸塩形態の投薬量は、成人に対し２１日周期の１日目および８日目に、２〜５分かけて１．４ｍｇ／ｍ２の投薬量で静脈内投与される。
【００９３】
ビノレルビン、特にその酒石酸塩は、好ましくは毎週６〜１０分かけて約７ｍｇ／ｍ２〜約３５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与される。好ましい実施形態において、ビノレルビン、特にその酒石酸塩の投薬量は、成人に対し毎週６〜１０分かけて３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で静脈内投与される。
【００９４】
腫瘍性疾患の治療のための各治療薬の最適な投薬量は、周知の方法を使用して、各個体について経験的に決定可能であり、疾患の進行の程度、個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事、投与時間および経路、ならびに個体が服用している他の医薬を含むがこれに限定されない様々な因子によって決まる。最適な投薬量は当技術分野で周知の通常の試験および手順を使用して確立されうる。
【００９５】
単一の剤形を製造するために担体物質と組み合わされうる各治療薬の量は、治療される個体および特定の投与様式によって変化する。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される治療薬の組み合わせを含む単位剤形は、治療薬が単独で投与される場合に通常投与される、組み合わせの各薬剤の量を含む。
【００９６】
投薬の頻度は、使用される治療薬および治療される特定の疾患によって変化しうる。一般的に、有効な治療をもたらすのに十分な最小投薬量を使用することが好ましい。患者は一般的に、当業者に周知の、治療される疾患に好適なアッセイを使用して治療有効性を監視されうる。
【００９７】
一態様において、本発明は、腫瘍性疾患を治療する方法であって、前記腫瘍性疾患に対して共同で治療上有効な量の本発明の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態において、本発明の組み合わせにより治療されうる腫瘍性疾患は乳がんであり、好ましくは少なくとも１つの従来の化学療法レジメンに抵抗性の乳がんである。
【００９８】
さらに、本発明は、腫瘍性疾患、特に乳がんを有する対象における転移の形成を阻害する方法であって、前記腫瘍性疾患に対して治療上有効な量の本発明の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む方法も提供する。
【００９９】
一態様において、本発明は、腫瘍性疾患、特に乳がんの治療のための、および／または腫瘍性疾患の治療のための医薬を調製するための、本発明の組み合わせの使用を提供する。
【０１００】
一態様において、本発明は腫瘍性疾患、特に乳がんを有する対象における転移の形成を阻害するための、および／または腫瘍性疾患を有する対象における転移の形成を阻害するための医薬を調製するための、本発明の組み合わせの使用を提供する。
【０１０１】
一態様において、本発明は腫瘍性疾患、特に乳がんの治療において同時に、別々に、または連続して使用するための指示とともに、本発明の組み合わせを有効成分として含む商用包装を提供する。
【０１０２】
一態様において、本発明は５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）またはそれらの医薬的に許容される塩から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、および腫瘍性疾患の治療において、エリブリン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンフルニン、ＡＢＴ−７５１、ベルブリン、レキシブリン、デニブリン、インジブリン、コンブレスタチンＡ４、コンブレスタチンＡ１、ＡＶＥ８０６２、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される微小管不安定化剤とともに、前記同時に、別々に、または連続して使用するための指示を含む商用包装を提供する。
【０１０３】
以下の実施例は、上記の本発明を例証するものであるが、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではない。本発明の医薬組み合わせの有益な効果は、当業者にそれ自体周知である他の試験モデルによっても決定可能である。
【０１０４】
本明細書において記載される本発明の組み合わせの有用性は、インビトロでも、動物試験モデルでも、臨床研究でも実証可能である。例えば、本発明による式（Ｉ）の化合物の有用性は以下に記載される方法によって実証可能である。
【実施例１】
【０１０５】
実験において、化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせ、対照、化合物Ａ塩酸塩単剤療法またはメシル酸エリブリン単剤療法のいずれかで処理後の、アポトーシスＨＣＣ１１４３トリプルネガティブ乳がん細胞（ＰＴＥＮ正常）および／またはＭＤＡ−ＭＢ−４６８トリプルネガティブ乳がん細胞（ＰＴＥＮ欠失を特徴とする）の量を決定するために、アネキシンＶ染色を使用した。データはＥＣ５０で４８時間処理した結果を示す。
【０１０６】
メシル酸エリブリンは商品名ＨＡＬＡＶＥＮ（登録商標）（Ｅｉｓａｉ）注射用０．４４ｍｇ／ｍＬ溶液として入手可能である。１ｍＬの溶液はエリブリン０．４４ｍｇを含む（メシル酸エリブリン０．５ｍｇに相当）。
【０１０７】
図１に示すように、化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせは、対照、化合物Ａ塩酸塩単剤療法またはメシル酸エリブリン単剤療法で処理された細胞と比較して、アネキシンＶ陽性（アポトーシス）ＨＣＣ１１４３トリプルネガティブ乳がん細胞を増強した。化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせは、メシル酸エリブリン単剤療法と比較して、統計上有意に高い割合のアネキシンＶ陽性（アポトーシス）ＨＣＣ１１４３トリプルネガティブ乳がん細胞を生じさせた。
【０１０８】
図２に示すように、化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせは、対照、化合物Ａ塩酸塩単剤療法またはメシル酸エリブリン単剤療法で処理された細胞と比較して、アネキシンＶ陽性（アポトーシス）ＭＤＡ−ＭＢ−４６８トリプルネガティブ乳がん細胞を増強した。化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせは、メシル酸エリブリン単剤療法と比較して、統計上有意に高い割合のアネキシンＶ陽性（アポトーシス）ＭＤＡ−ＭＢ−４６８トリプルネガティブ乳がん細胞を生じさせた。
【実施例２】
【０１０９】
（ａ）化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせ、（ｂ）化合物Ａ塩酸塩単剤療法、（ｃ）メシル酸エリブリン単剤療法、および（ｄ）対照のいずれかでの処理に対する、トリプルネガティブ乳がん腫瘍の反応を評価するために実験を行った。
【０１１０】
異種移植片を、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８トリプルネガティブ乳がん細胞（ＰＴＥＮ欠失を特徴とする）を雌のマウスに皮下移植することで成長させた。
【０１１１】
（ａ）対照、（ｂ）化合物Ａ塩酸塩のみ、（ｃ）メシル酸エリブリンのみ、または（ｄ）化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンのいずれかを担がんマウスに投与した。（ｂ）化合物Ａ塩酸塩のみ、（ｃ）メシル酸エリブリンのみ、または（ｄ）化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの処理を受ける担がんマウス。化合物Ａ塩酸塩を臨床等価用量２７．５ｍｇ／ｋｇ投与し、メシル酸エリブリンを臨床等価用量０．１ｍｇ／ｋｇ投与した。処理中、腫瘍体積を定期的に測定、記録した。
【０１１２】
図３は、対照、化合物Ａ塩酸塩単剤療法およびメシル酸エリブリン単剤療法と比較した、化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせで処理された、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８トリプルネガティブ乳がん細胞担がんマウスにおける最終腫瘍体積（ｍｍ３）を示す。
【実施例３】
【０１１３】
（ａ）化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせ、（ｂ）化合物Ａ塩酸塩単剤療法、（ｃ）メシル酸エリブリン単剤療法、ならびに（ｄ）対照のいずれかでの処理に対する、トリプルネガティブ乳がん腫瘍の反応を評価するために実験を行った。
【０１１４】
転移性乳がん患者からの患者由来異種移植片（ＰＤＸｓ）を、腫瘍を雌のマウスに皮下移植することで成長させた。実験において、ＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０４７Ｒ変異およびＰＴＥＮ欠失を特徴とする、トリプルネガティブ乳がん腫瘍（ＰＤＸ４４）を雌のマウスに皮下移植した。
【０１１５】
（ａ）対照、（ｂ）化合物Ａ塩酸塩のみ、（ｃ）メシル酸エリブリンのみ、または（ｄ）化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンのいずれかを担がんマウスに投与した。（ｂ）化合物Ａ塩酸塩のみ、（ｃ）メシル酸エリブリンのみ、または（ｄ）化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの処理を受ける担がんマウスを４２日間処理した。化合物Ａ塩酸塩を臨床等価用量２７．５ｍｇ／ｋｇ投与し、メシル酸エリブリンを臨床等価用量０．１ｍｇ／ｋｇ投与した。処理中、腫瘍体積を定期的に測定、記録した。対照で処理された担がんマウスは、腫瘍の進行のため２４日後に実験を中止した。
【０１１６】
図４は、対照、化合物Ａ塩酸塩単剤療法およびメシル酸エリブリン単剤療法と比較した、このトリプルネガティブ乳がん患者由来異種移植片モデルにおける化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせの改善された抗腫瘍活性を示す。化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせで処理されたマウスは、処理４２日で化合物Ａ塩酸塩単剤療法およびメシル酸エリブリン単剤療法と比較して、統計上有意な減少した腫瘍体積を実証した。
【実施例４】
【０１１７】
（ａ）化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせ、（ｂ）化合物Ａ塩酸塩単剤療法、（ｃ）メシル酸エリブリン単剤療法、ならびに（ｄ）対照のいずれかでの処理に対する、トリプルネガティブ乳がん腫瘍の反応を評価するため、実験を行った。
【０１１８】
異種移植片を、ＣＡＬ５１トリプルネガティブ乳がん細胞（ＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４２Ｋ変異およびＰＴＥＮ欠失を特徴とする）を雌のマウスに皮下移植することで成長させた。
【０１１９】
（ａ）対照、（ｂ）化合物Ａ塩酸塩のみ、（ｃ）メシル酸エリブリンのみ、または（ｄ）化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンのいずれかを担がんマウスに投与した。（ｂ）化合物Ａ塩酸塩のみ、（ｃ）メシル酸エリブリンのみ、または（ｄ）化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの処理を受ける担がんマウスを４６日間処理した。化合物Ａ塩酸塩を臨床等価用量２７．５ｍｇ／ｋｇ投与し、メシル酸エリブリンを臨床等価用量０．１ｍｇ／ｋｇ投与した。処理中、腫瘍体積を定期的に測定、記録した。対照で処理された担がんマウスは、腫瘍の進行のため２９日後に実験を中止した。
【０１２０】
図５は、対照、化合物Ａ塩酸塩単剤療法およびメシル酸エリブリン単剤療法と比較した、このトリプルネガティブ乳がん異種移植片モデルにおける化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせの改善された抗腫瘍活性を示す。処理２９日で、化合物Ａ塩酸塩およびメシル酸エリブリンの組み合わせで処理されたマウスは、化合物Ａ塩酸塩単剤療法およびメシル酸エリブリン単剤療法と比較して、統計上有意な減少した腫瘍体積を実証した。
【０１２１】
２９日後、メシル酸エリブリンのみで処理されたマウスに化合物Ａ塩酸塩をさらに投与した。図５は、メシル酸エリブリンのみでの処理中、および組み合わせでの処理中の、これらのマウスについての腫瘍体積の比較変化を示す。
【実施例５】
【０１２２】
（ａ）化合物Ｂおよびメシル酸エリブリンの組み合わせ、（ｂ）化合物Ｂ単剤療法、（ｃ）メシル酸エリブリン単剤療法、ならびに（ｄ）対照のいずれかでの処理に対する、トリプルネガティブ乳がん腫瘍の反応を評価するため、実験を行った。
【０１２３】
転移性乳がん患者からの患者由来異種移植片（ＰＤＸｓ）を、腫瘍を雌のマウスに皮下移植することで成長させる。この実験において、ＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０４７Ｒ変異およびＰＴＥＮ欠失を特徴とする、トリプルネガティブ乳がん腫瘍（ＰＤＸ４４）をこれらの雌のマウスに皮下移植する。
【０１２４】
（ａ）対照、（ｂ）化合物Ｂのみ、（ｃ）メシル酸エリブリンのみ、または（ｄ）化合物Ｂおよびメシル酸エリブリンのいずれかを２５〜３０日間、担がんマウスに投与する。処理中、腫瘍体積を定期的に測定、記録する。
【０１２５】
図６は、対照、化合物Ｂ単剤療法およびメシル酸エリブリン単剤療法と比較した、このＰＤＸ４４トリプルネガティブ乳がん患者由来異種移植片モデルにおける、化合物Ｂとメシル酸エリブリンとの組み合わせの改善された抗腫瘍活性を示す。化合物Ｂおよびメシル酸エリブリンの組み合わせで処理されたマウスは、開始時の腫瘍体積と比較して、腫瘍体積の減少を示した。さらに、この組み合わせで処理されたマウスは、処理２５日で、対照、化合物Ｂ単剤療法およびメシル酸エリブリン単剤療法と比較して、減少した腫瘍体積を実証した。
【実施例６】
【０１２６】
ＰＩＫ３ＣＡ変異エリブリン抵抗性腫瘍異種移植片における、ＰＩ３Ｋ遮断によるエリブリン抗腫瘍活性の調節
エリブリンは、重度に前処理されたＨＥＲ−２ネガティブ転移性乳がん（ＢＣ）患者の管理のための、最近承認された微小管不安定化剤である。我々は、ＰＩ３Ｋ経路活性化がＨＥＲ−２ネガティブＢＣにおけるエリブリンの抗腫瘍活性を制限し、ＰＩ３Ｋ阻害がこの微小管不安定化剤の有効性を増強すると仮定した。エリブリン反応に関するＰＩＫ３ＣＡ変異またはＰＴＥＮ欠失の予測値を、細胞株および患者由来の腫瘍モデルを使用して検証した。ＰＩＫ３ＣＡ変異はインビトロでは予測されなかったが、ＰＩＫ３ＣＡ変異異種移植片モデルでは単一薬剤エリブリン治療によって腫瘍が進行した。
【０１２７】
実験において、患者由来（ＰＤＸ）および細胞株由来腫瘍異種移植片を、メシル酸エリブリン（０．１ｍｇ／ｋｇ、３１Ｗ）および／または化合物Ａ塩酸塩（２７．５ｍｇ／ｋｇ、６１Ｗ）で処理した。表１は処理２６〜３１日後の腫瘍体積の割合の変化を要約したものである。
【０１２８】
【表１】
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【０１２９】
ＰＴＥＮ欠失はインビトロでもインビボでも予測されなかった。さらに、エリブリンは腫瘍異種移植片においてＰＩ３Ｋ経路活性化を誘導し、それによりいくつかの腫瘍が微小管不安定化剤治療を免れる機構の説明がついた。
【０１３０】
クラス１全ＰＩ３Ｋ阻害剤（化合物Ａ塩酸塩）またはＰＩ３Ｋ−α特異的阻害剤（化合物Ｂ）が、エリブリン処理と同時に、ＰＩ３Ｋ経路を遮断するためにインビトロで使用され、抗増殖活性およびプロアポトーシス活性の増強をもたらした。際立ったことに、ＰＩＫ３ＣＡ変異体異種移植片モデルにおいて、エリブリンは抗腫瘍活性を示さなかったが、ＰＩ３Ｋ阻害剤（化合物Ａ塩酸塩または化合物Ｂ）を同時投与すると著しい腫瘍退行を誘導した。さらに、進行段階でエリブリン単一薬剤にＰＩ３Ｋ阻害剤を添加することにより、同様に腫瘍退行がもたらされた。注目すべきことに、ＰＩＫ３ＣＡ野生型モデルは同様に、単一薬剤処理と比較して、組み合わせ治療により増大した抗腫瘍活性を示した。エリブリンおよびＰＩ３Ｋ標的薬剤の組み合わせが腫瘍退行をもたらす詳細な機構は現在調査中である。
【０１３１】
これらの結果は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を承認された微小管不安定化剤エリブリンと組み合わせる治療レジメンの臨床開発を支持し、ＰＩＫ３ＣＡ変異体および野生型乳がんの集団両方において臨床有用性を示しうる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2016520662.tif 000014
2016520662.tif 000015
2016520662.tif 000016
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