(57)【要約】  本出願は、商業的に入手可能な出発材料から有効に且つ高収率で有害生物防除性チオエーテル及び有害生物防除性スルホキシドを製造するための有効且つ経済的な合成化学的方法に関する。さらに、本出願はそれらの合成のために必要なある種の新規な化合物に関する。特定的に、３−クロロプロピオニルクロリドを用いてアミノピラゾール前駆体をアシル化し、続いて生成物をチオアルキル化することを含んでなるＮ−アシルチオエーテルの製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルプロパンアミド（２ａ）
【化１】
2016536296.tif 000019
の製造方法であって、無機塩基の存在下で３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）
【化２】
2016536296.tif 000020
を約１〜約２当量の３−クロロプロピオニルクロリドと反応させることを含む方法。
【請求項２】
塩基が重炭酸ナトリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有害生物防除性チオエーテル（２ｂ）
【化３】
2016536296.tif 000021
［式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ4ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6ハロシクロアルキルより成る群から選ばれる］
の製造方法であって、塩基の存在下でＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルプロパンアミド（２ａ）
【化４】
2016536296.tif 000022
をチオールＨＳ−Ｒ1と反応させることを含む方法。
【請求項４】
Ｒ1がＣ1−Ｃ4ハロアルキルである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1がＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3である請求項３に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1がＣ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6ハロシクロアルキルである請求項３に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ1がＣＨ2（２，２−ジフルオロシクロプロピル）である請求項３に記載の方法。
【請求項８】
塩基が水酸化カリウムである請求項３に記載の方法。
【請求項９】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルプロパンアミド（２ａ）
【化５】
2016536296.tif 000023
をある場所に適用して該場所に生息する昆虫を抑制することを含んでなる方法。
【請求項１０】
該昆虫がＢＥＭＩＴＡ又はＭＹＺＵＰＥである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）約１０℃〜約２０℃の温度で濃塩酸を用い、約１〜約４当量のトリエチルシラン及び約１〜１０重量パーセントのアルミナ担持パラジウムを用いて４−ニトロピラゾール
【化６】
2016536296.tif 000024
をハロゲン化し、且つ還元して３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロリド（１ａ）
【化７】
2016536296.tif 000025
を与え；
（ｂ）塩基の存在下に無水酢酸を用いて３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロリド（１ａ）をモノ−アシル化して
【化８】
2016536296.tif 000026
を与え；
（ｃ）銅塩、アミン及び塩基の存在下で１（ｂ）を適したハロピリジンと反応させてＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）
【化９】
2016536296.tif 000027
を与え；
（ｄ）酸の存在下で１（ｃ）を適した還元剤と反応させて３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）
【化１０】
2016536296.tif 000028
を与え；
（ｅ）無機塩基の存在下で（１ｄ）を約１〜約２当量の３−クロロプロピオニルクロリドと反応させてＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルプロパンアミド（２ａ）
【化１１】
2016536296.tif 000029
を与え；そして
（ｆ）塩基の存在下で（２ａ）をチオールＨＳ−Ｒ1と反応させて有害生物防除性チオエーテル（２ｂ）
【化１２】
2016536296.tif 000030
を与え、ここでＲ1はＣ1−Ｃ4ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ6ハロシクロアルキルより成る群から選ばれる
ことを含んでなる方法。
【請求項１２】
Ｒ1がＣ1−Ｃ4ハロアルキルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ1がＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3である請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ1がＣＨ2（２，２−ジフルオロシクロプロピル）である請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
過酸化水素を含んでなる酸化剤を用いて（２ｂ）を酸化して
【化１３】
2016536296.tif 000031
を与えることをさらに含んでなる、請求項１１、１２、１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）塩基の存在下で臭化エチルを用いてＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）
【化１４】
2016536296.tif 000032
をアルキル化してＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）
【化１５】
2016536296.tif 000033
を与え；そして
（ｂ）水中で約７０℃〜約９０℃の温度において（１ｃ’）を塩酸と反応させる
ことにより３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）
【化１６】
2016536296.tif 000034
を製造する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は以下の米国暫定特許出願：２０１４年８月２０日に申請された第６２／０３９，７３０号；及び２０１３年１０月１７日に申請された第６１／８９２，１１８号の利益を主張し、これらの出願の開示全体は引用することにより明らかに本出願の内容となる。
【発明の概要】
【０００２】
技術的分野
本出願は、有害生物防除性チオエーテル及び有害生物防除性スルホキシドの製造のための有効且つ経済的な合成化学的方法に関する。さらに本出願は、それらの合成のために必要な特定の新規な化合物に関する。商業的に入手可能な出発材料から有害生物防除性チオエーテル及び有害生物防除性スルホキシドを有効に且つ高収率で製造するのは有利であろう。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
詳細な記述
特別な場合に他のように制限されなければ、本明細書全体を通じて用いられる用語に以下の定義を適用する。
【０００４】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は分枝もしくは非分枝炭化水素鎖を示す。
【０００５】
他のように指示されなければ、本明細書で単独で用いられる「シクロアルキル」という用語は、飽和環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【０００６】
本明細書で別の基の一部として用いられる「チオ」という用語は、２つの基の間のリンカーとして働く硫黄原子を指す。
【０００７】
本明細書で単独で又は別の基の一部として用いられる「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を指す。
【０００８】
本出願の化合物及び方法を下記にスキーム１において詳細に記載する。
【０００９】
【化１】
2016536296.tif 000002
【００１０】
スキーム１の段階ａにおいて、４−ニトロピラゾールをハロゲン化し、還元して３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロリド（１ａ）を与える。ハロゲン化は、濃（３７重量パーセント）塩酸（ＨＣｌ）の使用を介して３位−炭素において起こる。還元はトリエチルシラン（Ｅｔ3ＳｉＨ）及びアルミナ担持パラジウム（Ｐｄ／Ａｌ2Ｏ3，好ましくは約１〜１０重量パーセント、より好ましくは約５重量パーセントのアルミナ担持パラジウム）を用いて行われる。この反応を約０℃〜約４０℃、好ましくは約１０℃〜約２０℃の温度で行うことができる。この反応をメタノール（ＭｅＯＨ）又はエタノール（ＥｔＯＨ）、好ましくはエタノールのような極性プロトン性溶媒中で行うことができる。驚くべきことに、この段階において約１０℃〜約２０℃において反応を行いながら約１当量〜約４当量、好ましくは約２．５当量〜約３．５当量のトリエチルシランを用いることにより、所望のハロゲン化生成物３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロリド（１ａ）
【００１１】
【化２】
2016536296.tif 000003
【００１２】
対  望ましくない生成物
【００１３】
【化３】
2016536296.tif 000004
【００１４】
の約１０：１のモル比を与えることが見出された。
【００１５】
スキーム１の段階ｂにおいて、塩基、好ましくは重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）のような無機塩基の存在下に、約０℃〜約１０℃、好ましくは約５℃において無水酢酸（Ａｃ2Ｏ）を用いて３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロリド（１ａ）をアシル化し、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｂ）を与える。驚くべきことに、この反応を完了させるため、及びまた過剰アシル化を避けるために、クロロ置換基が３位に存在しなければならないことが見出された。３位にハロゲンがない比較実施例を本明細書に記載し、それは二重アシル化生成物を与えた（「ＣＥ−１」を参照されたい）。さらに、３位にブロモ基を有する比較実施例は、クロロ基を有する場合の収率と比較して驚くほど低い収率で生成物を与えた（「ＣＥ−２」を参照されたい）。
【００１６】
スキーム１の段階ｃにおいて、銅塩（例えば塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ2）又はヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ））、リン酸カリウム（Ｋ3ＰＯ4）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの存在下でＮ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｂ）をハロピリジン、例えば３−ブロモピリジン又は３−ヨードピリジンと反応させ、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）を与える。ヨウ化銅（Ｉ）を用いる場合、反応の収率がヨウ化銅（Ｉ）の質により非常に影響を受けることが見出された。アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、約５０℃〜約１１０℃の温度において方法を行うことができる。驚くべきことに、この段階の後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）の間の水の添加は、収率を最大にすることが見出された。さらに、この合成法は既知のヘテロアリール化法より単純であり、出発材料のコストを低下させる。
【００１７】
スキーム１の段階ｄにおいて、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）をハイドライド源、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）及び酸源、例えばブレンステッド酸又はルイス酸、好ましくはルイス酸、好ましくは三フッ化ホウ素エーテラート（ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ）の存在下で還元し、３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）を与える。驚くべきことに、反応の収率は三フッ化ホウ素エーテラートの質により非常に影響されることが見出された（種々の供給者から購入し、現在、Ｓｉｇｍａ  
Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号１７５５０１が好ましい）。
【００１８】
スキーム１の段階ｅにおいて、無機塩基、好ましくは金属炭酸塩、金属水酸化物、金属リン酸塩、金属水素化物、より好ましくは重炭酸ナトリウムの存在下で３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）を約１〜約２当量の３−クロロプロピオニルクロリドと反応させ、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルプロパンアミド（２ａ）を与える。
【００１９】
スキーム１の段階ｆにおいて、無機塩基、好ましくは金属炭酸塩、金属水酸化物、金属リン酸塩、金属水素化物、より好ましくは水酸化カリウム（ＫＯＨ）の存在下で３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルプロパンアミド（２ａ）をチオール（ＨＳ−Ｒ1）と反応させてチオエーテル（２ｂ）を与え、それは極性溶媒、好ましくはメタノール中で行われ、式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれ、好ましくはＲ1はＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3又はＣＨ2（２，２−ジフルオロシクロプロピル）から選ばれる。
【００２０】
スキーム１の段階ｇにおいて、極性プロトン性溶媒中で酸化剤、好ましくは過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を用いてチオエーテル（２ｂ）を酸化し、所望の有害生物防除性スルホキシド（２ｃ）を与える。好ましい溶媒は第１級Ｃ1−Ｃ4−アルコール、特にメタノールである。
【００２１】
あるいはまた、スキーム２に開示されるＮ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｂ）のヘテロアリール化によりＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）を製造することができ、この方法のさらなるコスト節約を与える。
【００２２】
【化４】
2016536296.tif 000005
【００２３】
さらに、３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロリド（１ａ）を４−ニトロピラゾールから製造することができる。スキーム３に示す通り、アルミナ担持パラジウム及び水素（Ｈ2）を用いる還元の間に約０℃〜約４０℃、好ましくは１０℃〜約２０℃において濃塩酸を用いることを介し、４−ニトロピラゾールを３位炭素においてハロゲン化し、記載される生成物を与える。
【００２４】
【化５】
2016536296.tif 000006
【００２５】
スキーム４に開示される反応経路順序を介して３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）を製造することができる。段階ｄ１において、塩基、例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）又はカリウムｔｅｒｔ−アミロキシドの存在下に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような極性非プロトン性溶媒中で、約２０℃〜約４０℃の温度において約６０時間〜約１６８時間かけ、臭化エチル（ＥｔＢｒ）を用いてＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）をアルキル化し、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）を与えることができる。ヨウ化カリウム（ＫＩ）又はテトラブチルアンモニウムヨーダイド（ＴＢＡＩ）のような添加剤の使用は、反応を完了させるのに必要な時間を約２４時間に短縮することが見出された。密封反応器中で（臭化エチルの損失を防ぐため）反応物を約５０℃〜約７０℃で加熱することも反応時間を約２４時間に短縮することが見出された。段階ｄ２において、水中で約７０℃〜約９０℃の温度においてＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）を塩酸で処理し、３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）を与えることができる。スキーム４に開示される反応経路順序を、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）の単離なしで行うこともできる。
【００２６】
【化６】
2016536296.tif 000007
【実施例】
【００２７】
本出願の方法をより良く例示するために、以下の実施例を与える。
【００２８】
化合物実施例
【実施例１】
【００２９】
３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロリド（１ａ）：
【００３０】
【化７】
2016536296.tif 000008
【００３１】
機械的攪拌機、温度プローブ及び窒素（Ｎ2）流入口が取り付けられた１０００−ｍＬのジャケット付き多口（ｍｕｌｔｉ−ｎｅｃｋｅｄ）円筒反応器に４−ニトロピラゾール（５０．０ｇ，４２９ミリモル）及びアルミナ担持パラジウム（５重量％，２．５ｇ）を装入した。エタノール（１５０ｍＬ）を加え、続いて濃塩酸（３７％，１８０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応物を１５℃に冷却し、滴下ロートを介して１時間かけ、内部温度を１５℃に保ちながらトリエチルシラン（１７１ｍＬ，１０７２ミリモル）をゆっくり加えた。反応物を１５℃で７２時間撹拌し、その後Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して反応混合物をろ過し、温エタノール（４０℃，２ｘ１００ｍＬ）を用いてパッドを濯いだ。合わせたろ液を分離し、水層（下層）を〜１００ｍＬに濃縮した。アセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を〜１００ｍＬに濃縮した。アセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を〜１００ｍＬに濃縮した。アセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を２０℃で１時間撹拌し、ろ過した。フィルターケークをアセトニトリル（２ｘ１００ｍＬ）で濯ぎ、２０℃において真空下で乾燥し、白色の固体（１ａ及び１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの〜１０：１混合物，６５．５ｇ，９９％）を与えた：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．５２（ｂｓ，３Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １１７（［Ｍ］+）．
【実施例２】
【００３２】
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｂ）：
【００３３】
【化８】
2016536296.tif 000009
【００３４】
１００−ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンヒドロクロリド（５．００ｇ，３２．５ミリモル）及び水（２５ｍＬ）を装入した。重炭酸ナトリウム（１０．９ｇ，１３０ミリモル）を１０分間かけてゆっくり加え（添加の間、排ガスしながら）、続いてテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加えた。混合物を５℃に冷却し、内部温度を＜１０℃に保ちながら無水酢酸（３．４８ｇ，３４．１ミリモル）を３０分間かけて加えた。反応物を５℃で１時間撹拌し、その時点に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析［溶離剤：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）］は出発材料が消失し、主生成物のみが生成したことを示した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、オフ−ホワイト色の固体を与え、それをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，２０ｍＬ）中に懸濁させ、１時間撹拌し、ろ過した。固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で濯ぎ、さらに室温（約２２℃）において真空下で４時間乾燥し、白色の固体を与えた（４．２８ｇ，８３％）：融点１６２−１６４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．９０（ｂｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ  １６７．８１，１３０．０７，１２３．７２，１１６．７３，２２．５８；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １５９（［Ｍ］+）．
【実施例３】
【００３５】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）
【００３６】
【化９】
2016536296.tif 000010
【００３７】
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコにＮ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（４．８０ｇ，３０．１ミリモル）、塩化銅（ＩＩ）（０．４０４ｇ，３．０１ミリモル）、３−ヨードピリジン（７．４０ｇ，３６．１ミリモル）、リン酸カリウム（７．６６ｇ，３６．１ミリモル）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）を装入した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．３２６ｇ，１５．０４ミリモル）を加え、混合物を８０℃において１８時間加熱し、その時点に薄層クロマトグラフィー分析［溶離剤：酢酸エチル］は微量の出発材料が残り、主生成物が生成したことを示した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介してそれをろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをアセトニトリル（５０ｍＬ）で濯いだ。ろ液に水（３００ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を２時間撹拌し、ろ過した。得られる固体を水（２ｘ２０ｍＬ）で濯ぎ、室温において真空下で乾燥し、白色の固体を与えた（４．６ｇ，６５％）：融点１６９−１７２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４，（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １６８．１２，１４７．４６，１３９．４２，１３５．４６，１３３．６０，１２５．４７，１２４．２１，１２２．２１，１２０．１６，２２．６２；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６（［Ｍ］+）。
【００３８】
実施例３：Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミドへの別の合成経路：
１００−ｍＬの３つ口丸底フラスコに塩化銅（Ｉ）（５９．６ｍｇ，０．６０２ミリモル）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を装入し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０６ｍｇ，１．２０３ミリモル）を加え、混合物を窒素下で撹拌して溶液を与えた。Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（４８０ｍｇ，３．０１ミリモル）及び炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3，８３１ｍｇ，６．０２ミリモル）を加え、続いて３−ブロモピリジン（５７０ｍｇ，３．６１ミリモル）を加えた。混合物を窒素で３回パージし、８０℃で１８時間加熱した。薄層クロマトグラフィー分析［溶離剤：酢酸エチル］は、微量の出発材料が残り、主生成物が生成したことを示した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介してそれをろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをアセトニトリル（１００ｍＬ）で濯いだ。ろ液を約５ｍＬに濃縮し、得られる懸濁液に水（１０ｍＬ）を加えた。得られる懸濁液を１時間撹拌し、ろ過した。固体を水（２ｘ５ｍＬ）で濯ぎ、室温において真空下で乾燥し、白色の固体を与えた（４５８ｍｇ，６４％）。特性化は、前の方法により製造された試料と一致した。
【００３９】
実施例３：Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミドへの別の合成経路：
４つ口丸底フラスコにＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，２５０ｍＬ）を装入し、２−３回排ガスした。ヨウ化銅（Ｉ）（１７．９ｇ，９４．０ミリモル）を加え、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１６．２ｇ，１８８ミリモル）を２５−３０℃で加えた。混合物を窒素で３０分間パージした。３−ブロモピリジン（５９．４ｇ，３７６ミリモル）を加え、続いてＮ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（５０．０ｇ，３１３ミリモル）及び炭酸カリウム（８７．０ｇ，１８８ミリモル）を２５−３０℃で加えた。反応混合物を窒素で３０分間パージし、９５−１００℃で３時間加熱し、その時点にＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。それを２５−３０℃に冷却し、３０−４５分間かけて水（１Ｌ）を加えた。得られる懸濁液を２５−３０℃で３０分間撹拌し、０−１０℃に冷却した。それを０−１０℃で１２時間撹拌し、ろ過した。フィルターケークを水（２ｘ２５０ｍＬ）で濯ぎ、乾燥してオフホワイト色の固体を与えた（５５ｇ，７４％）。特性化は、前の方法により製造された試料と一致した。
【実施例４】
【００４０】
３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）：
【００４１】
【化１０】
2016536296.tif 000011
【００４２】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコにＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（４７５ｍｇ，２．０１ミリモル）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を装入した。三フッ化ホウ素エーテラート（０．６３ｍＬ，５．０２ミリモル）を加え、混合物を１５分間撹拌して懸濁液を与えた。水素化ホウ素ナトリウム（２２８ｍｇ，６．０２ミリモル）を加え、反応物を６０℃で４時間加熱し、その時点に薄層クロマトグラフィー分析［溶離剤：酢酸エチル，反応混合物を塩酸で処理し、続いて重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出することにより試料を調製した］は反応が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）及び濃塩酸（１ｍＬ）を加え、反応物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、蒸留してテトラヒドロフランを除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて反応混合物をｐＨ８に中和して懸濁液を与え、それを１時間撹拌し、ろ過した。フィルターケークを水（１０ｍＬ）で濯ぎ、真空下で乾燥して白色の固体を与えた（３５２ｍｇ，７９％）：融点９３−９６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４６．１７，１３８．３１，１３５．８１，１３２．８２，１３０．８４，１２４．１０，１２３．９６，１１２．２３，４０．５１，１４．２８；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ
２２２（［Ｍ］+）。
【００４３】
実施例４：３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミンへの別の合成経路：
段階１．Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）：
１００−ｍＬの３つ口丸底フラスコにＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（５．００ｇ，２１．１ミリモル）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を装入した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０５ｇ，３１．７ミリモル）を加え（２２℃から２７．９℃に温度を上昇させる）、続いて臭化エチル（４．７０ｍＬ，６３．４ミリモル）を加えた。反応物を３５℃で１６８時間撹拌し、その時点にＨＰＬＣ分析は２．９％（曲線下の面積，ＡＵＣ）の出発材料が残るのみであることを示した。反応混合物を濃縮して褐色の残留物を与え、それを酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し（４ｘ５０ｍＬ）、合わせた有機物を濃縮して褐色の残留物を与えた。残留物をジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2，２ｘ１０ｍＬ）中に溶解し、溶離剤として６０−１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して表題生成物を黄色の固体として与えた（４．２０ｇ，７４％）：融点：８７−９１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９８（ｄ，Ｊ＝２．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １７０．６９，１４８．５６，１４０．８９，１３９．９５，１３５．６４，１２６．２２，１２６．０８，１２４．８６，１２４．０９，４３．７７，２２．２７，１３．１５；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００４４】
段階１．Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）：
１００−ｍＬの３つ口丸底フラスコにＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１．６６ｇ，７．０ミリモル）及びテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を装入した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８４３ｇ，８．７７ミリモル，１．２５当量）及び臭化エチル（０．７８ｍＬ，１０．５２ミリモル，１．５当量）を加え、反応器に隔膜でふたをした。反応物を５８℃で２４時間撹拌し、その時点にＨＰＬＣ分析は１．９７％の出発材料が残るのみであることを示した。混合物を濃縮して褐色の残留物を与え、それを水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解した。水層を酢酸エチルで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、合わせた有機物を濃縮乾固した。残留物にシリカゲルの栓（４０ｇのシリカ）を通過させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶離した。ろ液を濃縮乾固し、さらに真空下に２０℃において乾燥し、黄色の固体を与えた（１．６８ｇ，８９％）。特性化は、前の方法により製造された試料と一致した。
【００４５】
段階１．Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）：
１２５ｍＬの３つ口丸底フラスコにＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（２．５７ｇ，９．４４ミリモル）、テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８１ｇ，１８．９ミリモル）を加えた。懸濁液を５分間撹拌し、次いで臭化エチル（１．４１ｍＬ，１８．９ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨーダイド（６７ｍｇ，０．２ミリモル）を加えた。得られる灰色の懸濁液を次いで３８℃に加熱した。３時間後に反応物を分析し、８１％完了したことを見出し、２４時間後に完了したことを見出した。反応混合物が周囲温度に冷めるのを許し、水酸化アンモニウム（ＮＨ4ＯＨ）／ギ酸（ＨＣＯ2Ｈ）緩衝液（
１０ｍＬ）を用いてクエンチングした。次いで混合物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、酢酸エチル（１２０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせ、シリカゲル（３７ｇ）を加えた。真空中で溶媒を除去して固体を与え、それを半−自動シリカゲルクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｓｉｌｉｃａ  ２２０ｇ  カラム；ヘキサン（０．２％トリエチルアミン）／酢酸エチル，４０／６０から０／１００への勾配溶離系，流量１５０ｍＬ／分）を用いて精製し、濃縮の後に（２．１９ｇ，８８％）の重さのオレンジ色の固体を与えた。
【００４６】
段階２．３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）：
塩酸（１Ｎ，３４ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１．８ｇ，６．８０ミリモル）の溶液を８０℃で１８時間加熱し、その時点にＨＰＬＣ分析は１．１％の出発材料が残るのみであることを示した。反応混合物を２０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ，５０重量％）を用いてｐＨ＞９に塩基性化した。得られる懸濁液を２０℃で２時間撹拌し、ろ過した。フィルターケークを水（２ｘ５ｍＬ）で濯ぎ、３０分間状態調節し、空気−乾燥してオフ−ホワイト色の固体を与えた（１．４８ｇ，９５％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．００（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｑｄ，Ｊ＝７．１，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４６．１８，１３８．３１，１３５．７８，１３２．８２，１３０．８４，１２４．０８，１２３．９７，１１２．２３，４０．５１，１４．２８；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００４７】
実施例４：３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミンへの別の合成経路：
１００−ｍＬの３つ口丸底フラスコにＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（５ｇ，２１．１３ミリモル）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を装入した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０６ｇ，４２．３ミリモル）を加え（２２℃から２７．６℃に温度を上昇させる）、続いて臭化エチル（６．２６ｍＬ，８５ミリモル）を加えた。反応物を３５℃で１４４時間撹拌し、その時点に３．２％（ＡＵＣ）の出発材料が残るのみであった。反応混合物を濃縮して褐色の残留物を与え、それを塩酸（１Ｎ，１０６ｍＬ，１０６ミリモル）中に溶解し、８０℃で２４時間加熱し、その時点にＨＰＬＣ分析は出発材料が消費されたことを示した。反応物を２０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（５０重量％）を用いてｐＨ＞９に塩基性化した。得られる懸濁液を２０℃で１時間撹拌し、ろ過し、フィルターケークを水（２５ｍＬ）で濯ぎ、褐色の固体を与えた（５．１８ｇ）。得られる粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、溶離剤として酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いてシリカゲルの栓（５０ｇ）を通過させた。ろ液を濃縮乾固し、白色の固体を与えた（３．８ｇ，８０％）。
【実施例５】
【００４８】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルプロパンアミド（２ａ）：
【００４９】
【化１１】
2016536296.tif 000012
【００５０】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（２．００ｇ，８．９８ミリモル）を装入し、酢酸エチル（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（１．８９ｇ，２２．５ミリモル）を加え、続いて３−クロロプロパノイルクロリド（１．３７ｇ，１０．７８ミリモル）を＜２０℃において滴下した。反応物を１０℃で２時間撹拌し、その時点に薄層クロマトグラフィー分析は反応が完了したことを示した［溶離剤：酢酸エチル］。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し（排ガスしながら）、層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮乾固して明褐色の油を与え、それを溶離剤として８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮して白色の固体を与えた（１．８ｇ，６４％）：融点８７−９０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４，１Ｈ），８．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １６９．１３，１４８，１３，１３９．７１，１３９．１２，１３５．２７，１２９．４２，１２５．８４，１２４．２４，１２２．３８，４３．１２，４０．１０，３６．２８，１２．７８；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２（［Ｍ］+）．
【実施例６】
【００５１】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物６．２）：
【００５２】
【化１２】
2016536296.tif 000013
【００５３】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルプロパンアミド（５００ｍｇ，１．６０ミリモル）及びメタノール（１０ｍＬ）を装入し、水酸化カリウム（１０７ｍｇ，１．９２ミリモル）を加え、続いて３，３，３−トリフルオロプロパン−１−チオール（２４９ｍｇ，１．９２ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で４時間加熱し、その時点に薄層クロマトグラフィー分析［溶離剤：酢酸エチル］は反応が完了して新しい化合物のみを与えたことを示した。反応混合物を２０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ）。有機物を硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥し、濃縮乾固して明黄色の油を与え、それは放置すると固化して明黄色の固体を与えた（６５０ｍｇ，定量的）。
【実施例７】
【００５４】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホキソ）プロパンアミド（化合物７．２）：
【００５５】
【化１３】
2016536296.tif 000014
【００５６】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（５７．４ｇ，１４１ミリモル）をメタノール（１８０ｍＬ）中で撹拌した。得られる溶液に、シリンジを用いて過酸化水素（４３．２ｍＬ，４２３ミリモル）を滴下した。溶液を室温で６時間撹拌し、その時点にＬＣＭＳ分析は出発材料が消費されたことを示した。混合物をジクロロメタン（３６０ｍＬ）中に注ぎ、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して濃い黄色の油を与えた。粗生成物を溶離剤として０−１０％メタノール／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を合わせ、濃縮して所望の生成物を油として与えた（４２．６ｇ，６８％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００５７】
実施例ＰＥ−１  （２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンチオールの予言的（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ）製造
【００５８】
【化１４】
2016536296.tif 000015
【００５９】
メタノールのような溶媒中の２−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロプロパン（約１当量）の溶液（約０．０１Ｍ〜約１Ｍの範囲の濃度における）に、約０℃〜約４０℃の温度においてチオ酢酸（約１当量〜約２当量）及び塩基、例えば炭酸カリウム（約１当量〜２当量）を加えることができる。約３０分〜２時間の範囲の時間の後、追加量の塩基、例えば炭酸カリウム（約１当量〜２当量）を混合物に加え、アシル基を除去することができる。反応が終わったことが決定されるまで、反応物を撹拌することができる。次いで仕上げ及び精製のための標準的な有機化学の方法を用いて、生成物を得ることができる。
【００６０】
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンチオールの別の製造：メタノールのような溶媒中の２−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロプロパン（約１当量）の溶液（約０．０１Ｍ〜約１Ｍの範囲の濃度における）に、約０℃〜約４０℃の温度においてチオ酢酸（約１当量〜約２当量）及び塩基、例えば炭酸カリウム（約１当量〜２当量）を
加えることができる。次いで仕上げ及び精製のための標準的な有機化学の方法を用いて、中間チオエステル生成物を得ることができる。メタノールのような溶媒中のチオエステル（約１当量）（約０．０１Ｍ〜約１Ｍの範囲の濃度における）に、約０℃〜約４０℃の温度において塩基、例えば炭酸カリウム（約１当量〜２当量）を加えることができる。反応が終わったことが決定されるまで、反応物を撹拌することができる。次いで仕上げ及び精製のための標準的な有機化学の方法を用いて、生成物を得ることができる。
【００６１】
生化学的実施例
実施例Ａ  モモアカアブラムシ（「ＧＰＡ」）（ミズス・ペルシカエ（Ｍｙｚｕｓ  ｐｅｒｓｉｃａｅ））（ＭＹＺＵＰＥ）上におけるバイオアッセイ
ＧＰＡはモモの木の最も重要なアブラムシ有害生物であり、生育を低下させ、葉をしなびさせ、種々の組織の死を引き起こす。それは又、ナス／ポテト科ソラナセアエ（Ｓｏｌａｎａｃｅａｅ）のメンバーへのポテトウイルスＹ及びポテトリーフロールウイルス（ｐｏｔｅｔｏ  ｌｅａｆｒｏｌｌ  ｖｉｒｕｓ）のような植物ウイルスの輸送ならびに多くの他の食用作物への種々のモザイクウイルスの輸送のためのベクターとして働くので危険である。ＧＰＡは、他の植物の中でもブロッコリ、ゴボウ、キャベツ、ニンジン、カリフラワー、ダイコン、ナス、緑豆（ｇｒｅｅｎ  ｂｅａｎｓ）、レタス、マカデミア、パパイヤ、コショウ、サツマイモ、トマト、クレソン及びズッキーニのような植物を攻撃する。ＧＰＡはカーネーション、キク、開花白キャベツ（ｆｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｗｈｉｔｅ  ｃａｂｂａｇｅ）、ポインセチア及びバラのような多くの観賞用作物も攻撃する。ＧＰＡは多くの有害生物防除剤（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ）に対する耐性を発現した。
【００６２】
本明細書に開示されるいくつかの分子を、下記に記載する方法を用いてＧＰＡに対して試験した。
【００６３】
３インチのポットにおいて生育し、２−３枚の小さい（３−５ｃｍ）本葉を有するキャベツの苗木（ｓｅｅｄｌｉｎｇｓ）を試験基質として用いた。化学的適用の１日前に、苗木に２０−５−ＧＰＡ（羽のない成虫及び若虫段階）をたからせた。各処理に関して個々の苗木を有する４個のポットを用いた。試験化合物（２ｍｇ）を２ｍＬのアセトン／メタノール（１：１）溶媒中に溶解し、１０００ｐｐｍの試験化合物の原液を調製した。水中の０．０２５％のＴｗｅｅｎ  ２０を用いて原液を５倍に希釈し、２００ｐｐｍの試験化合物における溶液を得た。キャベツの葉の両面に流れ落ちるまで溶液を噴霧するために、携帯式アスピレーター（ｈａｎｄ−ｈｅｌｄ  ａｓｐｉｒａｔｏｒ）−型噴霧器を用いた。参照用植物（溶媒検査）に、２０容積％のアセトン／メタノール（１：１）溶媒を含有する希釈剤のみを噴霧した。処理された植物を等級付けの前に３日間、約２５℃及び周囲相対湿度（ＲＨ）において待機室内で保持した。植物当たりの生存アブラムシの数を顕微鏡下で計数することにより、評価を行った。アボットの補正式（Ａｂｂｏｔｔ’ｓ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒｍｕｌａ）（Ｗ．Ｓ．Ａｂｂｏｔｔ，“Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅ”Ｊ．Ｅｃｏｎ．Ｅｎｔｏｍｏｌ  １８（１９２５），ｐｐ．２６５−２６７）の使用により以下の通りにパーセント抑制を測定した。
【００６４】
補正された％抑制＝１００＊（Ｘ−Ｙ）／Ｘ
式中、Ｘ＝溶媒検査植物上の生存アブラムシの数であり、そして
Ｙ＝処理された植物上の生存アブラムシの数
である。
【００６５】
結果を、「表１：ＧＰＡ（ＭＹＺＵＰＥ）及びタバココナジラミ−幼虫（ｓｗｅｅｔｐｏｔａｔｏ  ｗｈｉｔｅｆｌｙ−ｃｒａｗｌｅｒ）（ＢＥＭＩＴＡ）等級付け表」と表題がつけられた表中に示す。
【００６６】
実施例Ｂ  タバココナジラミ幼虫（ベミシア・タバチ（Ｂｅｍｉｓｉａ  ｔａｂａｃｉ））（ＢＥＭＩＴＡ）上におけるバイオアッセイ
タバココナジラミ、ベミシア・タバチ（ゲンナジウス（Ｇｅｎｎａｄｉｕｓ））は１８００年代後半から合衆国で記録されている。１９８６年にフロリダにおいてベミシア・タバチは極度の経済的有害生物（ｅｘｔｒｅｍｅ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ  ｐｅｓｔ）になった。コナジラミは通常それらの宿主植物の葉の下面上で摂食する。卵から小さい幼虫段階が孵化し、それは、それがその顕微鏡的糸様口器を挿入して師部から樹液を吸うことにより摂食するまで、葉を動き回る。成虫及び若虫は蜜（大部分は師部上における摂食からの植物の糖）、粘着性粘性液体を排泄し、その中で黒カビ（ｄａｒｋ  ｓｏｏｔｙ  ｍｏｌｄｓ）が成長する。成虫及びそれらの子孫の重度の蔓延は、単に樹液の除去の故に、苗木の死又はより育った植物（ｏｌｄｅｒ  ｐｌａｎｔｓ）の活力及び収率の低下を引き起こし得る。蜜は綿リントを粘着させて綿を繰るのをより困難にし、従ってその価値を減じ得る。黒カビは蜜に覆われた基質上で成長し、葉を覆い隠し、光合成を減少させ、果実の品質等級を低下させる。それは、栽培作物を冒すことはなかった植物−病原性ウイルスを伝染させ、植物の生理学的障害、例えばトマトの変則的な成熟及びカボチャシルバーリーフ障害（ｓｉｌｖｅｒｌｅａｆ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を引き起こす。コナジラミは以前に有効であった多くの殺虫剤に対して耐性である。
【００６７】
３−インチのポットで生育し、１枚の小さい（３−５ｃｍ）本葉を有する綿の木を試験基質として用いた。植物をコナジラミの成虫と一緒に室内に置いた。２−３日間、成虫が卵を生むのを許した。２−３日の産卵期間の後、植物をコナジラミ成虫室から取り出した。携帯式Ｄｅｖｉｌｂｌｉｓｓ噴霧器（２３ｐｓｉ）を用いて葉から成虫を吹き飛ばした。卵が蔓延した植物（植物当たり１００−３００個の卵）を、卵の孵化及び幼虫段階の発現のために８２oＦ及び５０％ＲＨにおいて５−６日間待機室内に置いた。各処理のために４個の綿の木を用いた。化合物（２ｍｇ）を１ｍＬのアセトン溶媒中に溶解し、２０００ｐｐｍの原液を調製した。水中の０．０２５％のＴｗｅｅｎ  ２０を用いて原液を１０倍に希釈し、２００ｐｐｍの試験溶液を得た。綿の葉の両面に流れ落ちるまで溶液を噴霧するために、携帯式Ｄｅｖｉｌｂｌｉｓｓ噴霧器を用いた。参照用植物（溶媒検査）に希釈剤のみを噴霧した。処理された植物を、等級付けの前に８−９日間、約８２oＦ及び５０％ＲＨにおいて待機室内に保持した。顕微鏡下で植物当たりの生存若虫の数を計数することにより、評価を行った。アボットの補正式（上記を参照されたい）の使用により殺虫活性を測定し、表１に示す。
【００６８】
【表１】
2016536296.tif 000016
【００６９】
比較実施例
実施例ＣＥ−１：Ｎ−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド：
【００７０】
【化１５】
2016536296.tif 000017
【００７１】
２５０ｍＬの３つ口フラスコに１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｇ，６０．２ミリモル）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を装入した。得られる懸濁液を５℃に冷却し、＜２０℃においてトリエチルアミン（９．１３ｇ，９０．０ミリモル）を加え、続いて無水酢酸（７．３７ｇ，７２．２ミリモル）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、その時点に薄層クロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル］分析は、反応が不完全であることを示した。追加のトリエチルアミン（４．５７ｇ，４５．０ミリモル）及び無水酢酸（３．７０ｇ，３６．０ミリモル）を加え、反応物を３０℃においてさらに３時間加熱し、暗色の溶液を与え、その時点に薄層クロマトグラフィー分析は微量の出発材料が残るのみであることを示した。溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより反応混合物を精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮乾固し、オフ−ホワイト色の固体を与えた。固体を室温において真空下で１８時間乾燥した（５．５５ｇ，５５％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．３０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １６７（［Ｍ］+）。
【００７２】
実施例ＣＥ−２  Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド：
【００７３】
【化１６】
2016536296.tif 000018
【００７４】
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに１Ｈ−ピラゾ−４−アミン・ヒドロブロミド（４．００ｇ，２４．７ミリモル）及び水（２３ｍＬ）を装入した。混合物に重炭酸ナトリウム（８．３０ｇ，９９．０ミリモル）を１０分間かけてゆっくり加え、続いてテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）を加えた。混合物を５℃に冷却し、内部温度を＜１０℃に保ちながら無水酢酸（２．６０ｇ，２５．４ミリモル）を３０分間かけて加えた。反応混合物を〜５℃で２０分間撹拌し、その時点に1Ｈ  ＮＭＲ及びＵＰＬＣ分析は出発材料が消費され、所望の生成物ならびにビス−アセチル化副生成物が生成したことを示した。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥し、濃縮した。粗混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて磨砕し、ビスアセチル化生成物を除去して〜１．２４ｇの白色の固体を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ分析は、それが１：１．１の所望の生成物対望ましくないビスアセチル化生成物であることを示した。５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより固体を精製し、所望の生成物を白色の固体として（３８０ｍｇ，７．５％）及びビスアセチル化生成物を白色の固体として（〜８００ｍｇ）与えた：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １３．０１（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １６７．９４，１２３．９３，１１９．１９，１１９．１１，２２．６３；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ
２０４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００７５】
本明細書で、詳細に示される特定の態様の点で本発明を記載してきたが、そのような態様は本発明の一般的な原理の例として示されており、本発明は必ずしもそれに制限されないことが理解されるべきである。示される材料、プロセス段階又は化学式におけるある種の変更及び変動は、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく当該技術分野における熟練者に容易に明らかとなり、すべてのそのような変更及び変動は続く請求項の範囲内と考えられるべきである。
【国際調査報告】
2016536296.tif 000035