(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩：（Ｉ）［式中、ｎは、０若しくは１であり；Ｒ１は、Ｈ、アルキル及びアラルキルから選択され、ここで前記アルキル及びアラルキル基は１若しくは２以上のＯＨ基によって置換されていてもよく；Ｘは、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｐ−；−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ２）ｑ−；及び−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｒ−から選択される基であり、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、独立に、Ｈ若しくはアルキルであり、ｐ、ｑ及びｒのそれぞれは、独立に、１、２、３、４若しくは５であり；Ｙは、ＣＮ；ＣＯＯＲ２；ＣＯＮＲ３Ｒ４；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；ＮＲ１２ＣＯＲ１３；ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５；並びにオキサジアゾリル、チアゾリル、ｉｓｏ−チアゾリル、オキサゾリル、ｉｓｏ−オキサゾリル、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択される複素環基、から選択される基であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ若しくはアルキルであるか、又は、Ｒ３とＲ４とは連結しており、それらが結合している窒素と一緒になって５若しくは６員のヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニル基を形成しており、前記ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニル基は、Ｏ、Ｎ、ＣＯ及びＳから選択される１若しくは２以上のさらなる基を含有していてもよく、また、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは、独立に、Ｈ若しくはアルキルである］に関する。本発明のさらなる態様は、筋障害、疼痛の治療のため又は痙直若しくは振戦、例えばＭＳにおける痙直の制御のための医薬の調製における当該化合物の使用に関する。【化１】                                    2016540756.tif 000111          I
2016540756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ
【化１】
2016540756.tif 000099
［式中、
ｎは、０若しくは１であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル及びアラルキルから選択され、ここで前記アルキル及びアラルキル基は１若しくは２以上のＯＨ基によって置換されていてもよく；
Ｘは、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｐ−；
−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ２）ｑ−；及び
−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｒ−
から選択される基であり、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、独立に、Ｈ若しくはアルキルであり、ｐ、ｑ及びｒのそれぞれは、独立に、１、２、３、４若しくは５であり；
Ｙは、
ＣＮ；
ＣＯＯＲ２；
ＣＯＮＲ３Ｒ４；
ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；
ＮＲ１２ＣＯＲ１３；
ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５；並びに
オキサジアゾリル、チアゾリル、ｉｓｏ−チアゾリル、オキサゾリル、ｉｓｏ−オキサゾリル、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択される複素環基
から選択される基であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ若しくはアルキルであるか、又は、Ｒ３とＲ４とは連結しており、それらが結合している窒素と一緒になって５若しくは６員のヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニル基を形成しており、前記ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニル基は、Ｏ、Ｎ、ＣＯ及びＳから選択される１若しくは２以上のさらなる基を含有していてもよく、また、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは、独立に、Ｈ若しくはアルキルである］。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−［４−（ＯＨ）−フェニル］、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨＥｔ、ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯ−ピペリジニル、ＣＯ−ピロリジニル、オキサジアゾリル及びチアゾリルから選択され、より好ましくはＣＯＮ（Ｍｅ）２である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ−がｃｉｓ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが２、３又は４である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが２又は３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｒ−であり、ｒが２、３又は４である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｒ−であり、ｒが２又は３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ
【化２】
2016540756.tif 000100
（式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びｎは、請求項１に定義されているとおりである）である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ
【化３】
2016540756.tif 000101
（式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びｎは、請求項１に定義されているとおりである）である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＭｅである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが０であり、Ｒ１がＭｅであり、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１であり、Ｒ１がＨである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
以下：
【表１】
2016540756.tif 000102
2016540756.tif 000103
2016540756.tif 000104
2016540756.tif 000105
2016540756.tif 000106
並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ及びエナンチオマーから選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式［１］の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ
【化４】
2016540756.tif 000107
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式［１ａ］若しくは式［１ｂ］の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ
【化５】
2016540756.tif 000108
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混和された状態で含む医薬組成物。
【請求項１８】
医学において使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
筋障害の予防若しくは治療において使用するための、又は痙直及び振戦を治療若しくは制御するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
障害が神経筋障害である、請求項１９に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
ＭＳにおける痙直の治療において使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
疼痛の治療において使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
筋障害の予防若しくは治療のため又は痙直及び振戦の治療若しくは制御のため又は膀胱痙直の治療のため又は疼痛の治療のため又は喘息の治療のための医薬を調製するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
筋障害の治療のため又は痙直及び振戦の治療若しくは制御のため又は膀胱痙直の治療のため又は疼痛の治療のため又は喘息の治療のための方法であって、薬理学的に有効な量の請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２５】
式（VIII）（式中、Ｒ１及びｎは、請求項１に定義されているとおりである）の化合物である請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
【化６】
2016540756.tif 000109
（ｉ）式（Ｖ）の化合物を式（III）の化合物とカップリングさせて式（IIａ）及び（IIｂ）の化合物を含む混合物を形成するステップ、
（ii）ステップ（ｉ）で得られた前記混合物から前記式（IIｂ）の化合物を分離するステップ、
（iii）ステップ（ii）で得られた前記式（IIｂ）の化合物を式（VI）の化合物（式中、Ｒ１及びｎは、請求項１に定義されているとおりであり、Ｒ’はアルキルである）で処理して式（VII）の化合物を形成するステップ、並びに
（iv）前記式（VII）の化合物を式（VIII）の化合物に変換させるステップ
を含む方法。
【請求項２６】
式（VIII）（式中、Ｒ１及びｎは、請求項１に定義されているとおりである）の化合物である請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
【化７】
2016540756.tif 000110
（ｉ）式（IX）の化合物をジメチルアミンで処理して式（Ｘ）の化合物を形成するステップ；
（ii）前記式（Ｘ）の化合物を式（XI）の化合物と反応させて式（XII）の化合物を形成するステップ；
（iii）前記式（XII）の化合物を水素化して式（IIｂ）の化合物を形成するステップ；
（iv）前記式（IIｂ）の化合物を式（VI）の化合物（式中、Ｒ１及びｎは、請求項１に定義されているとおりであり、Ｒ’はアルキルである）で処理して式（VII）の化合物を形成するステップ；並びに
（ｖ）前記式（VII）の化合物を式（VIII）の化合物に変換させるステップ
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、筋障害の治療又は痙直若しくは振戦の制御に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症（ＭＳ，multiple sclerosis）における痙直
痙直は、臨床的には、過興奮性の伸張反射、痙縮（spasm）、及び、普通であれば非侵害性である感覚刺激に対する過敏性により生じる筋緊張の速度依存性の増大、と定義される運動障害である。痙直を特徴付ける間欠性又は持続性の不随意性の筋過活動は、皮質脊髄（錐体）路の通り道に沿ってあらゆる場所に位置する可能性がある上位運動ニューロン（neurone）病変部に関連する。そのような病変部としては、皮質、基底核、視床、小脳、脳幹又は脊髄の運動神経路が挙げられる。
【０００３】
ＭＳにおける痙直は、過剰興奮に起因する１又は２以上の筋群における硬直を特徴とする。ＭＳにおける痙直は、痙縮を伴うことがあり、痙縮は、多くの場合、痛みを伴い、動作の制御が困難になる。痙直はＭＳの共通特徴であり、異なる研究において患者の４０〜８４％が軽度から重度の痙直を報告している［Barnes MP, Kent RM, Semlyen JK, McMullen KM (2003), Neurorehabil Neural Repair 17:66-70; Hemmett L, Holmes J, Barnes M, Russell N (2004), QJM 97:671-676; Rizzo MA, Hadjimichael OC, Preiningerova J, Vollmer TL (2004), Mult Scler 10:589-595; Collongues N, Vermersch P (2013), Expert Rev Neurother 13:21-25, 2013; Oreja-Guevara C, Gonzalez-Segura D, Vila C (2013), Int J Neurosci 123:400-408］。ＭＳにおける痙直は、患者の生活の質の低下を伴う。痙直の治療に使用される現行の薬物としては、ＧＡＢＡＡアゴニストであるバクロフェン、α２アドレナリンアゴニストであるチザニジン、筋肉サルコラメラ（sarcolamella）に作用する薬物であるダントロレン、及び、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１，cannabinoid receptor 1）アゴニストであるSativexが挙げられる。これらの薬物はすべて、最適とはいえない症状制御を示し、鎮静、筋力低下などの中等度から重度の副作用を伴い、又は、乱用の可能性を有する。そのため、耐性（tolerance）に乏しく過少治療が行われることから、ＭＳ痙直管理における必要性が満たされなくなっている。
【０００４】
痙直の機序
ＭＳにおける痙直の病因は、研究されることが相対的に少ない。このことは、脊髄傷害が原因で生じる痙直とは対照的である。脊髄傷害が原因で生じる痙直においては、最近、痙直を媒介する鍵となる機序としてクロライドホメオスタシス（chloride homeostasis）の制御が引き合いに出されている［Boulenguez P, Liabeuf S, Bos R, Bras H, Jean-Xavier C, Brocard C, Stil A, Darbon P, Cattaert D, Delpire E, Marsala M, Vinay L (2010), Nat Med 16:302-307］。チャネル及び輸送体の複雑な系は、脊髄におけるニューロンの興奮性対阻害性シグナル伝達を制御する。細胞内クロライドイオン濃度が低いと阻害性シグナル伝達が介入を受けると考えられており、クロライドの濃度は、カリウム／クロライドイオン輸送体ＫＣＣ２により低レベルに維持される。クロライドの濃度がこのように低いと、ＧＡＢＡＡチャネル及びグリシンチャネルの開口は、クロライド濃度を増大させるように働き、過分極電流の原因となる。脊髄傷害が生じると、ＫＣＣ２は下方制御されるようになり、クロライドレベルは増大し、グリシンは脱分極を媒介する。詳細の多くは未だに解明されていないが、全体的な効果は、過剰な興奮性、収縮及び痙直につながる筋肉への阻害性シグナルを減弱させることである。したがって、マウスにおけるグリシン受容体の欠損は、Ｓｐａｓｔｉｃ（痙直）マウスと呼ばれるマウスにおいて早期若年（juvenille）期における神経異常につながる［von Wegerer J, Becker K, Glockenhammer D, Becker CM, Zeilhofer HU, Swandulla D (2003), Neurosci Lett 345:45-48］。
【０００５】
ＭＳに関係した痙直を研究するために、慢性再発性ＥＡＥモデルが開発されている［Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG, Huffman JW, Layward L (2000), Nature 404:84-87］。この系における有効性は、バクロフェン、エンドカンナビノイド及びカンナビノイドにより実証され、ＭＳの治療をもたらしている。エンドカンナビノイドについては、興味をそそる新しい証拠により、グリシンチャネル（ＧｌｙＲｓ）上の調節部位に現在注目が集まっており［Yevenes GE, Zeilhofer HU (2011), PLoS One 6:e23886］、エンドカンナビノイドは、痙直に及ぼす効果に寄与し得る。グリシンシグナル伝達の機能は疼痛において主に研究されているが、メタアナンダミド、すなわち、内因性カンナビノイドであるアナンダミドの合成アナログは慢性再発性ＥＡＥモデルにおける痙直を緩和できる、ということが示されている［Brooks JW, Pryce G, Bisogno T, Jaggar SI, Hankey DJ, Brown P, Bridges D, Ledent C, Bifulco M, Rice AS, Di Marzo V, Baker D (2002), Eur J Pharmacol 439:83-92］。アナンダミドのアナログについての研究から、慢性再発性ＥＡＥモデルにおける注目すべき抗痙直活性を有する分子、例えばＶＳＮ１６などが同定されている［Visintin C, Aliev AE, Riddall D, Baker D, Okuyama M, Hoi PM, Hiley R, Selwood DL (2005), Org Lett 7:1699-1702., 2005; Hoi PM, Visintin C, Okuyama M, Gardiner SM, Kaup SS, Bennett T, Baker D, Selwood DL, Hiley CR (2007), Br J Pharmacol 152:751-764を参照のこと］。
【０００６】
ＶＳＮ−１６は、国際公開第２００５／０８０３１６号パンフレット（University College London名による）において最初に開示された。当初の試験から、ＶＳＮ１６は、ＣＲＥＡＥ（慢性再発性ＥＡＥ，chronic relapsing EAE）マウスにおける痙直に対する著しい効果を呈することが実証され、ＣＮＳへの重大な有害作用を引き起こすことなく痙直の選択的阻害が達成されるという有力な証拠がもたらされた。
【０００７】
痙直の機序におけるグリシンの関与に関しては、マウス株［Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒ（オシレーター）、Ｓｐａｓｍｏｄｉｃ（痙縮）及びＳｐａｓｔｉｃ］を用いた試験により示されているように、グリシン受容体の変異は筋緊張の制御において重要な役割を果たすことが実証されている。原型的なグリシンアンタゴニストであるストリキニーネは、重度の筋痙攣の原因となる。類似の変異を有するヒトにおいては、過剰驚愕症的応答（hyperekplexic response）（触覚又は聴覚刺激に対する過度のびっくり応答）が観察される。グリシン輸送体ＧｌｙＴ２ａの変異を有するヒトにおいて、類似の応答が現時点で示されている［Rees MI, Harvey K, Pearce BR, Chung SK, Duguid IC, Thomas P, Beatty S, Graham GE, Armstrong L, Shiang R, Abbott KJ, Zuberi SM, Stephenson JB, Owen MJ, Tijssen MA, van den Maagdenberg AM, Smart TG, Supplisson S, Harvey RJ (2006), Nat Genet 38:801-806］。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８０３１６号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Barnes MP, Kent RM, Semlyen JK, McMullen KM (2003), Neurorehabil Neural Repair 17:66-70
【非特許文献２】Hemmett L, Holmes J, Barnes M, Russell N (2004), QJM 97:671-676
【非特許文献３】Rizzo MA, Hadjimichael OC, Preiningerova J, Vollmer TL (2004), Mult Scler 10:589-595
【非特許文献４】Collongues N, Vermersch P (2013), Expert Rev Neurother 13:21-25, 201
【非特許文献５】Oreja-Guevara C, Gonzalez-Segura D, Vila C (2013), Int J Neurosci 123:400-408
【非特許文献６】Boulenguez P, Liabeuf S, Bos R, Bras H, Jean-Xavier C, Brocard C, Stil A, Darbon P, Cattaert D, Delpire E, Marsala M, Vinay L (2010), Nat Med 16:302-307
【非特許文献７】von Wegerer J, Becker K, Glockenhammer D, Becker CM, Zeilhofer HU, Swandulla D (2003), Neurosci Lett 345:45-48
【非特許文献８】Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG, Huffman JW, Layward L (2000), Nature 404:84-87
【非特許文献９】Yevenes GE, Zeilhofer HU (2011), PLoS One 6:e23886
【非特許文献１０】Brooks JW, Pryce G, Bisogno T, Jaggar SI, Hankey DJ, Brown P, Bridges D, Ledent C, Bifulco M, Rice AS, Di Marzo V, Baker D (2002), Eur J Pharmacol 439:83-92
【非特許文献１１】Visintin C, Aliev AE, Riddall D, Baker D, Okuyama M, Hoi PM, Hiley R, Selwood DL (2005), Org Lett 7:1699-1702., 2005
【非特許文献１２】Hoi PM, Visintin C, Okuyama M, Gardiner SM, Kaup SS, Bennett T, Baker D, Selwood DL, Hiley CR (2007), Br J Pharmacol 152:751-764
【非特許文献１３】Rees MI, Harvey K, Pearce BR, Chung SK, Duguid IC, Thomas P, Beatty S, Graham GE, Armstrong L, Shiang R, Abbott KJ, Zuberi SM, Stephenson JB, Owen MJ, Tijssen MA, van den Maagdenberg AM, Smart TG, Supplisson S, Harvey RJ (2006), Nat Genet 38:801-806
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、筋障害の治療、詳細には痙直及び／又は振戦の制御に治療的適応を有する新しい化合物を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の記載
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ
【００１２】
【化１】
2016540756.tif 000003
【００１３】
［式中、
ｎは、０若しくは１であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル及びアラルキルから選択され、ここで前記アルキル及びアラルキル基は１若しくは２以上のＯＨ基によって置換されていてもよく；
Ｘは、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｐ−；
−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ２）ｑ−；及び
−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｒ−
から選択される基であり、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、独立に、Ｈ若しくはアルキルであり、ｐ、ｑ及びｒのそれぞれは、独立に、１、２、３、４若しくは５であり；
Ｙは、
ＣＮ；
ＣＯＯＲ２；
ＣＯＮＲ３Ｒ４；
ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；
ＮＲ１２ＣＯＲ１３；
ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５；並びに
オキサジアゾリル、チアゾリル、ｉｓｏ−チアゾリル、オキサゾリル、ｉｓｏ−オキサゾリル、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択される複素環基
から選択される基であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ若しくはアルキルであるか、又は、Ｒ３とＲ４とは連結しており、それらが結合している窒素と一緒になって５若しくは６員のヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニル基を形成しており、前記ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニル基は、Ｏ、Ｎ、ＣＯ及びＳから選択される１若しくは２以上のさらなる基を含有していてもよく、また、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは、独立に、Ｈ若しくはアルキルである］に関する。
【００１４】
有利なことに、いくつかの今回特許請求する化合物は、以下の特性、すなわち、効力／活性の改善、選択性の改善、分布の改善、水溶解性の改善若しくは親油性の低下及び／又は代謝速度の低減のうち１又は２以上を呈する。
【００１５】
本発明の第２の態様は、筋障害の治療において使用するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１６】
本発明の第３の態様は、痙直及び振戦の制御において使用するための、若しくは膀胱痙直を治療するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１７】
本発明の第４の態様は、疼痛の治療において使用するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１８】
本発明の第５の態様は、先に定義されている式Ｉの化合物を薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混和された状態で含む医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明の第６の態様は、式Ｉの化合物を調製する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
化合物
本発明は、本明細書において定義される式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容される塩及びプロドラッグに関する。
【００２１】
本明細書において使用する場合、用語「アルキル」は、置換（モノ−若しくはポリ−）又は無置換であってよい、飽和直鎖状アルキル基と分岐状アルキル基の両方を含む。好ましくは、アルキル基は、Ｃ１−２０アルキル基、より好ましくはＣ１−１５、なおより好ましくはＣ１−１０アルキル基、なおより好ましくは、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−４アルキル基である。とりわけ好ましいアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。適当な置換基としては、例えば、アルキル、ヒドロキシ、ハロ−、アルコキシ−、ニトロ−、ＣＯＯＨ、ＣＯ２−アルキル、アルケニル、ＣＮ、ＮＨ２及びＣＦ３が挙げられる。
【００２２】
本明細書において使用する場合、用語「シクロアルキル」は、置換（モノ−若しくはポリ−）又は無置換であってよい、環状アルキル基を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、Ｃ３−６シクロアルキル基である。適当な置換基としては、例えば、アルキル、ヒドロキシ、ハロ−、アルコキシ−、ニトロ−、ＣＯＯＨ、ＣＯ２−アルキル、アルケニル、ＣＮ、ＮＨ２及びＣＦ３が挙げられる。
【００２３】
本明細書において使用する場合、用語「アルケニル」は、分岐状又は無分岐状、及び、置換（モノ−若しくはポリ−）又は無置換であってよい、１又は２以上の二重結合を含有する基を指す。好ましくは、アルケニル基は、Ｃ２−２０アルケニル基、より好ましくはＣ２−１５アルケニル基、なおより好ましくはＣ２−１０アルケニル基、又は好ましくはＣ２−６アルケニル基である。適当な置換基としては、例えば、アルキル、ヒドロキシ、ハロ−、アルコキシ−、ニトロ−、ＣＯＯＨ、ＣＯ２−アルキル、アルケニル、ＣＮ、ＮＨ２及びＣＦ３が挙げられる。
【００２４】
本明細書において使用する場合、用語「アリール」は、置換（モノ−若しくはポリ−）又は無置換であってよい、Ｃ６−１０芳香族基を指す。典型的な例としては、フェニル及びナフチル等が挙げられる。適当な置換基としては、例えば、アルキル、ヒドロキシ、ハロ−、アルコキシ−、ニトロ−、ＣＯＯＨ、ＣＯ２−アルキル、アルケニル、ＣＮ、ＮＨ２及びＣＦ３が挙げられる。
【００２５】
本明細書において使用する場合、用語「アラルキル」は、限定されるものではないが、アリール官能基とアルキル官能基の両方を有する基を含む。例として、この用語は、アルキル基の水素原子のうち１個がアリール基、例えばフェニル基によって置き換えられている基を含み、この基は、１又は２以上の置換基、例えばハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシなどを有していてもよい。典型的なアラルキル基としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
【００２６】
本明細書において使用する場合、用語「複素環」（本明細書では「ヘテロシクリル」及び「複素環の」ということもある）は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２以上のヘテロ原子を含有する、置換型（モノ−若しくはポリ−）又は無置換型の、飽和型、不飽和型又は部分的に不飽和型の環状基を指し、１又は２以上のＣＯ基をさらに含有していてもよい。適当な置換基としては、例えば、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシなどが挙げられる。用語「複素環」は、以下に定義するヘテロアリール基とヘテロシクロアルキル基の両方を包含する。
【００２７】
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、Ｃ２−１２置換型（モノ−若しくはポリ−）又は無置換型の芳香族基であり１又は２以上のヘテロ原子を含むものを指す。好ましくは、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２以上のヘテロ原子を含むＣ４−１２芳香族基である。適当なヘテロアリール基としては、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、キノリン、チオフェン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ｉｓｏ−チアゾール、ｉｓｏ−オキサゾール、イミダゾール、フランなどが挙げられる。適当な置換基としては、例えば、アルキル、ヒドロキシ、ハロ−、アルコキシ−、ニトロ−、ＣＯＯＨ、ＣＯ２−アルキル、アルケニル、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３及び環状基が挙げられる。
【００２８】
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１又は２以上のヘテロ原子を含有する、置換型（モノ−若しくはポリ−）又は無置換型の環状脂肪族基を指す。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル及びモルホリニルが挙げられる。より好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−チオモルホリニル及びＮ−モルホリニルから選択される。
【００２９】
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロシクロアルケニル」は、１又は２以上のヘテロ原子及び１又は２以上の炭素−炭素二重結合を含有する、置換型（モノ−若しくはポリ−）又は無置換型の環状基を指す。
【００３０】
好ましい一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ
［式中、
ｎは、０若しくは１であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル及びアラルキルから選択され、ここで前記アルキル及びアラルキル基は、１若しくは２以上のＯＨ基によって置換されていてもよく；
Ｘは、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｐ−；
−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ２）ｑ−；及び
−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｒ−
から選択される基であり、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、独立に、Ｈ若しくはアルキルであり、ｐ、ｑ及びｒのそれぞれは、独立に、２、３若しくは４であり；
Ｙは、
ＣＮ；
ＣＯＯＲ２；
ＣＯＮＲ３Ｒ４；
ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；並びに
オキサジアゾリル、チアゾリル、ｉｓｏ−チアゾリル、オキサゾリル、ｉｓｏ−オキサゾリル、ピラゾリル及びイミダゾリルから選択される複素環基
から選択される基であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ若しくはアルキルであるか、又は、Ｒ３とＲ４とは連結しており、それらが結合している窒素と一緒になって５若しくは６員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１若しくは２以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、また、ここで、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは、独立に、Ｈ若しくはアルキルである］に関する。
【００３１】
好ましい一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−［４−（ＯＨ）−フェニル］、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ又はＣＨ２−フェニルである。
【００３２】
好ましい一実施形態において、Ｙは、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨＥｔ、ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯ−ピペリジニル、ＣＯ−ピロリジニル、オキサジアゾリル及びチアゾリルから選択される。好ましくは、Ｙはチアゾール−４−イルである。
【００３３】
高度に好ましい一実施形態において、ＹはＣＯＮ（Ｍｅ）２である。
【００３４】
好ましい一実施形態において、ｐ、ｑ及びｒのそれぞれは、独立に、２、３又は４である。
【００３５】
好ましい一実施形態において、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは１、２、３、４又は５である。
【００３６】
好ましい一実施形態において、Ｘ−はｃｉｓ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは２、３又は４である。
【００３７】
好ましい一実施形態において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは２又は３である。
【００３８】
好ましい一実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは２、３又は４である。
【００３９】
好ましい一実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは２又は３である。
【００４０】
好ましい一実施形態において、Ｒ１１はＨである。
【００４１】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、より好ましくはＭｅ又はＥｔ、さらにより好ましくはＭｅである。
【００４２】
好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩
【００４３】
【化２】
2016540756.tif 000004
【００４４】
（式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びｎは、先に定義されているとおりである）である。好ましい一実施形態において、Ｒ１１はＨである。
【００４５】
好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容される塩
【００４６】
【化３】
2016540756.tif 000005
【００４７】
（式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びｎは、先に定義されているとおりである）である。好ましい一実施形態において、Ｒ１１はＨである。
【００４８】
好ましい一実施形態において、ｎは０である。
【００４９】
好ましい一実施形態において、ｎは１である。
【００５０】
好ましい一実施形態において、Ｒ１はＭｅである。
【００５１】
好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＯＨである。
【００５２】
好ましい一実施形態において、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈである。
【００５３】
好ましい一実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００５４】
好ましい一実施形態において、ｎは０であり、Ｒ１はＭｅであり、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−である。
【００５５】
好ましい一実施形態において、ｎは１又は２であり、Ｒ１はＨである。
【００５６】
好ましい一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１はＨである。
【００５７】
本発明の化合物は、好ましくは、先行技術のカンナビノイドモジュレーターと比較して、水溶解性の改善及び／又は親油性の低下を呈する。好ましくは、本発明の化合物は、実質的な程度には血液脳関門を通過しない。
【００５８】
本発明の化合物を、マウス輸精管試験を用いて、及び、マウスを用いてインビボで、評価した。結合試験のさらなる詳細は、付随する「実施例」の項において見出すことができる。
【００５９】
本発明の好ましい一実施形態において、本化合物は、以下：
【００６０】
【表１】
2016540756.tif 000006
2016540756.tif 000007
2016540756.tif 000008
2016540756.tif 000009
2016540756.tif 000010
【００６１】
並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ及びエナンチオマー、並びに前記エナンチオマーの混合物から選択される。前掲の表において、また、本明細書を通じて示される構造において、表示を簡単にするために、アミド窒素上の水素は、必ずしも示していない。しかし、有機化学分野の当業者であれば、図示されている化学構造の性質を明確に理解するであろう。
【００６２】
本発明の特に好ましい化合物は、以下：
【００６３】
【化４】
2016540756.tif 000011
2016540756.tif 000012
【００６４】
並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ及びエナンチオマー、並びに前記エナンチオマーの混合物から選択される。
【００６５】
特に好ましい一実施形態において、本化合物は、式［１］の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ：
【００６６】
【化５】
2016540756.tif 000013
【００６７】
である。
【００６８】
有利なことに、化合物［１］は、輸精管マウスアッセイにおける試験に基づけば、ＶＳＮ−１６Ｒに対して１０倍大きい効力（ＥＣ５０）を呈することが示されている。
【００６９】
なおより好ましくは、本化合物は、式［１ａ］若しくは式［１ｂ］の化合物又はその混合物：
【００７０】
【化６】
2016540756.tif 000014
【００７１】
である。
【００７２】
好ましい一実施形態において、本化合物は、化合物［１ａ］と［１ｂ］とのラセミ混合物である。
【００７３】
別の好ましい実施形態において、本化合物は、以下のもの、すなわち、［１］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［１５］、［２４］、［２５］、［１８］、［２７］、［１７］、［２９］、［１４］、［３０］、［３１］、［１６］及び［３２］から選択される。
【００７４】
別の好ましい実施形態において、本化合物は、以下のもの、すなわち、［１］、［２３］、［２７］、［２９］、［３０］、［３１］、［１６］及び［３２］から選択される。
【００７５】
別の好ましい実施形態において、本化合物は、以下のもの、すなわち、［１］及び［１６］から選択される。
【００７６】
合成
本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００７７】
好ましい実施形態において、本方法は、式（VIII）（式中、Ｒ１及びｎは、先に定義されているとおりである）の化合物である先に定義されている式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
【００７８】
【化７】
2016540756.tif 000015
【００７９】
（ｉ）式（Ｖ）の化合物を式（III）の化合物とカップリングさせて式（IIａ）及び（IIｂ）の化合物を含む混合物を形成するステップ、
（ii）ステップ（ｉ）で得られた該混合物から該式（IIｂ）の化合物を分離するステップ、
（iii）ステップ（ii）で得られた該式（IIｂ）の化合物を式（VI）の化合物（式中、Ｒ１及びｎは、請求項１に定義されているとおりであり、Ｒ’はアルキルである）で処理して式（VII）の化合物を形成するステップ、並びに
（iv）該式（VII）の化合物を式（VIII）の化合物に変換させるステップ
を含む方法である。
【００８０】
好ましい一実施形態において、ステップ（ｉ）は、該式（III）の化合物を適当な溶媒（例えばジクロロメタン）に溶解すること、そこにカリウムヘキサメチルジシラジドを添加すること、次いで、そのようにして形成された混合物にメチル３−ホルミルベンゾエート（Ｖ）の溶液を添加することを含む。
【００８１】
好ましい一実施形態において、ステップ（ii）は、（IIａ）と（IIｂ）との混合物を酢酸エチルに溶解し、そこに、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，dimethylaminopyridine）を酢酸エチルに溶解した溶液を添加し、この混合物を還流し、次いで室温に冷却させることを含む。
【００８２】
好ましい一実施形態において、ステップ（iii）は、該式（IIｂ）の化合物を適当な溶媒（例えばＤＭＦ）に溶解し、そこに、適当な溶媒（例えばＤＭＦ）中の該式（VI）の化合物、及び、適当な溶媒（例えばＤＭＦ）中のベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ，benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate）を添加すること、続いてアミン塩基［好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、すなわちＤＩＰＥＡ（N,N-diisopropylethylamine）］を添加することを含む。
【００８３】
好ましい一実施形態において、ステップ（iv）は、該式（VII）の化合物を適当な溶媒（好ましくはＴＨＦ）に溶解し、水中の水酸化リチウム水和物を添加して撹拌することを含む。
【００８４】
本発明の代替的な態様は、式（VIII）（式中、Ｒ１及びｎは、請求項１に定義されているとおりである）の化合物である先に定義されている式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
【００８５】
【化８】
2016540756.tif 000016
【００８６】
（ｉ）式（IX）の化合物をジメチルアミンで処理して式（Ｘ）の化合物を形成するステップ；
（ii）該式（Ｘ）の化合物を式（XI）の化合物と反応させて式（XII）の化合物を形成するステップ；
（iii）該式（XII）の化合物を水素化して式（IIｂ）の化合物を形成するステップ；
（iv）該式（IIｂ）の化合物を式（VI）の化合物（式中、Ｒ１及びｎは、請求項１に定義されているとおりであり、Ｒ’はアルキルである）で処理して式（VII）の化合物を形成するステップ；並びに
（ｖ）該式（VII）の化合物を式（VIII）の化合物に変換させるステップ
を含む方法に関する。
【００８７】
好ましくは、ステップ（ii）は、パラジウム触媒、より好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）の存在下で行われるSonagashiraカップリング反応を含む。
【００８８】
治療的適応
本発明の別の態様は、筋障害の治療において使用するための、痙直及び振戦を制御するための、又は膀胱痙直を治療するための、式Ｉの化合物に関する。
【００８９】
別の態様は、筋障害を治療するための医薬の調製における、本発明による式Ｉの化合物の使用に関する。好ましくは、筋障害は、神経筋障害である。
【００９０】
本明細書において使用する場合、語句「医薬の調製」は、さらなる薬剤を求めて行われるスクリーニングプログラムにおける、又はそのような医薬の製造の任意の段階における式Ｉの化合物の使用に加え、医薬としての直接的なその使用を含む。
【００９１】
用語「筋障害」は、広義には、あらゆる筋障害若しくは疾患、とりわけ神経学的な障害若しくは疾患、より特定すれば、神経変性疾患、又は、神経筋制御に関わる有害な状態を包含するために使用される。したがって、この用語は、例えば、胃の（gastic）運動過剰、ＣＲＥＡＥ、多発性硬化症（ＭＳ）、痙直、パーキンソン病、ハンチンドン（Huntingdon）舞踏病、脊髄痙直を含めた脊髄傷害、てんかん、トゥレット症候群、及び膀胱痙縮を含む。多発性硬化症及びＥＡＥにおける痙直の制御において末梢のカンナビノイド受容体が果たす役割は明確になっていないが、血液：ＣＮＳ関門は病変領域においては損なわれ、治療剤の選択的アクセスを可能にし得る［Butter, C. et al, J. Neurol. Sci. 1991, 104, 9-12; Daniel, P. M. et al, J. Neurol. Sci. 1983, 60, 367-376; Juhler, M. et al, Brain Res. 1984, 302, 347-355］。
【００９２】
末梢のＣＢ１受容体は、胃腸運動、腸管分泌及び胃保護を調節することが公知である。消化管は、内因性カンナビノイド（アナンダミド及び２−アラキドノイルグリセロール）を含有し、カンナビノイドＣＢ１受容体は、腸管筋神経及び粘膜下神経上に見出すことができる。接合部前／シナプス前に位置している、腸の（腸管の）ＣＢ１受容体の活性化は、ヒトの回腸及び結腸を含め多様な摘出腸管組織における電気的に誘導された収縮の阻害をもたらす（腸神経からのアセチルコリン放出の阻害に関連する効果）。カンナビノイドアゴニストは、インビボでの齧歯動物における腸管運動を阻害し、この効果は、上部胃腸管通過においても［Izzo, A. A. et al, Br. J. Pharmacol. 2000, 129, 1627-1632; Landi, M. et al, Eur. J. Pharmacol. 2002, 450, 77-83］、結腸においても［Pinto, L. et al, Gastroenterology 2002, 123, 227-234］、少なくとも一部は、末梢の（すなわち腸管の）ＣＢ１受容体の活性化により媒介される。したがって、インビボでの腸管運動の測定は、末梢作用性のカンナビノイド薬の活性を評価するのに有用なモデルである。
【００９３】
前述の障害に加えて、本発明は、振戦若しくは筋痙縮が存在する又は現れているその他の分野、例えば、失禁、喘息、気管支痙縮、しゃっくり等にも適応がある。
【００９４】
別の態様は、痙直及び振戦を制御するため又は膀胱痙直を治療するための医薬の調製における本発明による式Ｉの化合物の使用に関する。
【００９５】
膀胱痙直（自律性膀胱、反射性膀胱とも呼ばれる）は、排尿反射中枢（voiding reflex center）の上位の脊髄の病変が原因で生じる神経原性膀胱の形態である。膀胱痙直は、膀胱制御及び膀胱知覚の喪失、膀胱過活動、失禁、及び、無意識排尿、排尿中断、残尿感が特徴的である。膀胱痙直は、外傷が原因で生じることがほとんどであるが、腫瘍、多発性硬化症又は外傷によって生じることもある。
【００９６】
高度に好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、ＭＳにおける痙直の治療において使用するためのものである。
【００９７】
本発明の化合物は、疼痛の治療においても治療的適応を有する。好ましくは、疼痛は、神経因性疼痛又は炎症性疼痛である。
【００９８】
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、先に定義されている本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混和された状態で含む医薬組成物に関する。
【００９９】
本発明の化合物（その薬学的に許容される塩、エステル及び薬学的に許容される溶媒和物を含む）は、単独で投与することはできるものの、一般的には、とりわけヒト療法の場合には、医薬用の担体、賦形剤又は希釈剤と混和された状態で投与されよう。本医薬組成物は、人間医学及び獣医学においてヒト又は動物が使用するためのものであり得る。
【０１００】
本明細書に記載されている医薬組成物の多様な異なる形態のためのそのような適当な添加剤の例は、“Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerに見出すことができる。
【０１０１】
治療的使用のための許容される担体又は希釈剤は、医薬技術分野において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。
【０１０２】
適当な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及びソルビトールが挙げられる。適当な希釈剤の例としては、エタノール、グリセロール及び水が挙げられる。
【０１０３】
医薬用の担体、賦形剤又は希釈剤の選定は、意図される投与経路及び標準的な薬学的慣行に即して選択することができる。本医薬組成物は、担体、賦形剤若しくは希釈剤として、又はそれらに加えて、任意の適当な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
【０１０４】
適当な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース、無水ラクトース、自由流動性のラクトース、β−ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アラビアガム、トラガント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０５】
適当な滑沢剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムが挙げられる。
【０１０６】
保存剤、安定化剤、色素、さらには香味剤が本医薬組成物中に備わっていてもよい。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルが挙げられる。酸化防止剤及び懸濁化剤を使用することもできる。
【０１０７】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩又はエステル、とりわけ、薬学的に許容される塩又はエステルとして存在することができる。
【０１０８】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、その適当な酸付加塩又は塩基塩（base salt）が挙げられる。適当な薬学的な塩の総説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1−19 (1977)に見出すことができる。塩は、例としては、無機強酸、例えば鉱酸、例として硫酸、リン酸若しくはハロゲン化水素酸などと共に；有機強カルボン酸、例えば、無置換型若しくは置換型（例えばハロゲンによる）である１〜４個の炭素原子からなるアルカンカルボン酸、例えば酢酸などと共に；飽和型若しくは不飽和型のジカルボン酸、例としてはシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸若しくはテトラフタル酸などと共に；ヒドロキシカルボン酸、例としてはアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸若しくはクエン酸などと共に；アミノ酸、例としてはアスパラギン酸若しくはグルタミン酸などと共に；安息香酸と共に；又は有機スルホン酸、例えば、無置換型若しくは置換型（例としてハロゲンによる）である（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくはアリール−スルホン酸、例えばメタン−若しくはｐ−トルエンスルホン酸などと共に、形成される。
【０１０９】
エステルは、有機酸又はアルコール／水酸化物を用いて形成され、そのいずれであるかは、エステル化される官能基による。有機酸としては、カルボン酸、例えば、無置換型若しくは置換型（例えばハロゲンによる）である１〜１２個の炭素原子からなるアルカンカルボン酸、例えば酢酸；飽和型若しくは不飽和型のジカルボン酸、例としてはシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸若しくはテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例としてはアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸若しくはクエン酸；アミノ酸、例としてはアスパラギン酸若しくはグルタミン酸；安息香酸；又は有機スルホン酸、例えば、無置換型若しくは置換型（例としてはハロゲンによる）である（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−若しくはアリール−スルホン酸、例えばメタン−若しくはｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。適当な水酸化物としては、無機水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムが挙げられる。アルコールとしては、無置換又は置換（例としてハロゲンによる）を問わない１〜１２個の炭素原子からなるアルカンアルコールが挙げられる。
【０１１０】
エナンチオマー／互変異性体
これまでに検討した本発明のすべての態様において、本発明は、適切な場合、式Ｉの化合物のすべてのエナンチオマー及び互変異性体を含む。当業者であれば、光学的特性（１若しくは２個以上のキラル炭素原子）又は互変異性体としての特徴を有する化合物を認識するであろう。対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体は、当技術分野で公知の方法により単離／調製し得る。したがって、本発明は、単離された形態でのエナンチオマー及び／若しくは互変異性体、又はそれらの混合物、例えば、エナンチオマーのラセミ混合物などを包含する。
【０１１１】
立体異性体及び幾何異性体
本発明の特定の薬剤の一部は、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在し得る。例えば、そのような立体異性体及び／又は幾何異性体は、１又は２以上の不斉及び／又は幾何学的中心を有することがあり、そのため、２又は３以上の立体異性体的及び／又は幾何学的形態（geometric form）で存在することがある。本発明は、本発明の阻害剤の個々の立体異性体及び幾何異性体すべて並びにそれらの混合物の使用を企図する。「特許請求の範囲」において使用する用語は、これらの形態が適切な機能活性を保持する（必ずしも同程度にではなくても）限り、前記形態を包含する。
【０１１２】
本発明には、本発明の薬剤又はその薬学的に許容される塩のすべての適当な同位体型変化形（isotopic variation）も含まれる。本発明の薬剤又はその薬学的に許容される塩の同位体型変化形は、少なくとも１個の原子が、原子番号は同じであるが天然に通常みられる原子質量とは原子質量が異なっている原子によって置き換えられているもの、と定義される。本発明の薬剤及びその薬学的に許容される塩の中に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。本発明の薬剤及びその薬学的に許容される塩の一部の同位体型変化形、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験において有用である。トリチウム標識した、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃという同位体は、その調製の容易さ及び検出能の点でとりわけ好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体での置換は、代謝安定性が増す結果、一定の治療上の利点、例えばインビボでの半減期の長期化又は必要用量の低減などが得られる可能性があり、そのため、状況によっては好ましい可能性がある。本発明の薬剤及びその薬学的に許容される塩の同位体型変化形は、一般的に、適当な試薬の適切な同位体型変化形を用い従来の手順によって調製することができる。
【０１１３】
溶媒和物
本発明には、本発明の化合物の溶媒和物形態も含まれる。「特許請求の範囲」において使用する用語は、これらの形態を包含する。
【０１１４】
多形
本発明は、さらに、多様な結晶形態、多形形態及び含水／無水形態をとっている本発明の化合物に関する。化学化合物は、そのような化合物の合成的調製（synthetic preparation）において使用される溶媒からの精製及び／又は単離の方法をわずかに変化させることによりそのような形態のいずれでも単離し得るということは医薬品業界内で十分確立されている。
【０１１５】
プロドラッグ
本発明には、プロドラッグ形態の本発明の化合物がさらに含まれる。そのようなプロドラッグは、一般的に、１又は２以上の適切な基が修飾されており、その修飾が、ヒト又は哺乳動物対象に投与されると解除（reverse）され得るようになっている、式Ｉの化合物である。そのような解除は、当該対象において自然に存在する酵素によって通常は実施されるが、インビボで解除が実施されるように当該プロドラッグと一緒に第２の薬剤を投与することも可能である。そのような修飾の例としては、エステル（例えば、上述したもののいずれか、例えば、酸のメチル又はエチルエステル）で、解除をエステラーゼにより行うことができるもの等が挙げられる。他のそのような系は、当業者には周知であろう。
【０１１６】
高度に好ましい一実施形態において、プロドラッグは、該式Ｉの化合物のエステル、より好ましくはメチル又はエチルエステルである。例えば、式Ｉの化合物の遊離ＣＯＯＨ基は、エステル化されてＣＯＯＲ１１基（式中、Ｒ１１は、Ｃ１−６−アルキル基である）を形成する。
【０１１７】
投与
本発明の医薬組成物は、経口、経直腸、経膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、口腔又は舌下の投与経路用に構成し得る。
【０１１８】
経口投与には、圧縮錠、丸剤、錠剤、ゲルル剤（gellules）、ドロップ剤及びカプセル剤が特に使用される。好ましくは、これらの組成物は、１回用量当たり１〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１１９】
他の投与形態は、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内に注射することができ、滅菌済又は滅菌可能な溶液から調製される、溶液剤又は乳剤を含む。本発明の医薬組成物は、坐剤、ペッサリー剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、溶液剤又は散粉剤（dusting powder）の形態でもあり得る。
【０１２０】
経皮投与の代替的手段は、皮膚パッチ剤の使用によるものである。例えば、活性成分を、ポリエチレングリコールの水性エマルション又は液体パラフィンからなるクリーム剤中に組み込むことができる。活性成分を、白色ワックス又は白色の軟パラフィンベースからなる軟膏剤中に１〜１０重量％の濃度で、必要に応じた安定化剤及び保存剤と一緒に組み込むこともできる。
【０１２１】
注射剤形態は、１回用量当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの活性成分を含有し得る。
【０１２２】
組成物は、単位剤形で、すなわち、単位用量、又は、単位用量の複数回分若しくは下位単位を含有する、個別分量品（discrete portion）の形態で製剤化し得る。加えて、組成物は、持続放出製剤として製剤化することもできる。
【０１２３】
投与量
当技術分野の当業者は、過度の実験作業を伴わずに、対象に投与するための本組成物の１つの適切な用量を容易に決定することができる。典型的には、医師は、個々の患者に最も適しているであろう実際の投与量を決定することになり、その投与量は、さまざまな因子によって、例えば、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食生活、投与の方法及び時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、並びにその個体が受けている療法などによって決まってこよう。本明細書において開示する投与量は、平均的なケースの例示である。当然ながら、それより高い又は低い投与量範囲がふさわしい個々の事例はあり得、そのような投与量は本発明の範囲内である。
【０１２４】
必要に応じて、本発明の薬剤は、体重１ｋｇ当たり０．０１〜３０ｍｇ、例えば、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり０．１〜１ｍｇの用量で投与し得る。
【０１２５】
例示的な実施形態においては、１日当たり１０〜１５０ｍｇの用量が１又は２回以上、患者に投与されることになろう。
【０１２６】
組合せ
とりわけ好ましい実施形態においては、１又は２以上の本発明の化合物が、１又は２以上の他の薬学的活性剤との組合せで投与される。そのような場合、本発明の化合物は、連続的に、同時に、又は逐次的に、１又は２以上の他の薬学的活性剤と共に投与し得る。
【０１２７】
本発明を、例として、次の図面を参照しながらさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】ＷＩＮ５５、ＶＳＮ−２２Ｒ及びＶＳＮ−４４によるマウス輸精管の電気的誘発収縮（electrically-evoked contraction）の阻害を示すグラフである。
【図２】ＶＮＳ−４４（５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）が痙直に及ぼす効果（ベースラインに対する痙直率（％））を、投与後の時間に対して示すグラフである。
【図３】マウス輸精管における用量応答曲線をＶＳＮ−１６Ｒについて示すグラフである。この結果は、ＥＣ５０は、体重、ＣＢ１ノックアウト及びＣＢ２ノックアウト全体にわたり相対的に一定であることを示すものである。
【０１２９】
［実施例］
一般的な手順
すべての出発物質及び溶媒は、商業的供給源から入手するか、又は、文献引用内容に従って調製するか、いずれかとした。特に明記しない限り、すべての反応は、撹拌下で行った。
【０１３０】
順相カラムクロマトグラフィーは、CombiFlash Companion又はCombiFlash RFシステムなどの自動化されたフラッシュクロマトグラフィーシステムにて慣例的に行った。中間体の精製にはプレパックのシリカ（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μｍ）カートリッジを用い、リンドラー還元の生成物の精製にはプレパックのGraceResolvフラッシュカートリッジを用いた。ＳＣＸは、Supelco社又はSilicycle社から購入した（径は４０〜６３μｍ、ローディング量は０．７８ｍｍｏｌ／ｇ）。
【０１３１】
分析方法
分析用ＨＰＬＣは、Waters Xselect CSH C18、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍのカラムを使用し０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸水溶液のグラジエントで溶離；Waters Xbridge BEH C18、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍのカラムを使用しＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液のグラジエントで溶離、という条件で行った。溶出ピークのＵＶスペクトルは、Agilent 1100システムにてダイオードアレイ又は可変波長検出器のいずれかを使用して測定した。
【０１３２】
分析用ＬＣＭＳは、Waters Xselect CSH C18、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍのカラムを使用し０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸水溶液のグラジエントで溶離；Waters Xbridge BEH C18、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍのカラムを使用しＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液のグラジエントで溶離、という条件で行った。溶出ピークのＵＶ及び質量スペクトルは、正及び負イオンエレクトロスプレーを用いる6120シングル四重極型質量分析計を備えたAgilent 1200又はAgilent Infinity 1260 LCMSのいずれかにて可変波長検出器を使用して測定した。
【０１３３】
分取用ＨＰＬＣは、Waters Xselect CSH C18、５μｍ、１９×５０ｍｍのカラムを使用し０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸水溶液のグラジエント若しくはＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液のグラジエントのいずれかを用いる；又は、Waters Xbridge BEH C18、５μｍ、１９×５０ｍｍのカラムを使用しＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液のグラジエントを用いる、という条件で行ったが；そうでない場合、化合物は、分取用Ｃ−１８カラム（Hypersil PEP、内径１００×２１ｍｍ、粒子径５μｍ、及び細孔径１００Å）を使用しイソクラチック  グラジエント（isocratic gradient）を２０分にわたって行う、という条件で逆相ＨＰＬＣ（Gilson社）により精製した。画分の回収は、Gilson 215分取用ＨＰＬＣ又はVarian PrepStar分取用ＨＰＬＣにて可変波長検出器により測定される単波長ＵＶによる検出；Waters FractionLynx LCMSにて、正及び負イオンエレクトロスプレーを用いるZQシングル四重極型質量分析計及び二波長検出器により測定される質量及び単波長ＵＶによる検出に続いて行った。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ分光法：１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚのBruker Avance III分光計にて取得した。ジメチルスルホキシド−ｄ６の中心ピークを、基準として用いた。
【０１３５】
略語
ＡｃＯＨ，glacial acetic acid（氷酢酸）
ａｑ．，aqueous（水性の）
ｂｒ，broad（ブロード）
ｄ，doublet（二重線）
ｄｄ，doublet of doublets（二重線の二重線）
ｄｄｄ，double double doublet（二重線の二重線の二重線）
ｄｔ，doublet of triplets（三重線の二重線）
ＤＣＭ，dichloromethane（ジクロロメタン）
ＤＩＰＥＡ，diisopropylethylamine（ジイソプロピルエチルアミン）
ＤＭＦ，dimethylformamide（ジメチルホルムアミド）
ＤＭＳＯ，dimethyl sulfoxide（ジメチルスルホキシド）
（ＥＳ＋），electrospray ionization, positive mode（エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード）
Ｅｔ，ethyl（エチル）
Ｅｔ３Ｎ，triethylamine（トリエチルアミン）
ＥｔＯＡｃ，ethyl acetate（酢酸エチル）
ＥｔＯＨ，ethanol（エタノール）
ＨＡＴＵ，2-(1H-7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＨＣｌ，hydrochloric acid（塩酸）
ＨＰＬＣ，high performance liquid chromatography（高速液体クロマトグラフィー）
ｈｒ，hour(s)（時間）
Ｈｚ，hertz（ヘルツ）
ＬＣ，liquid chromatography（液体クロマトグラフィー）
（Ｍ＋Ｈ）＋，protonated molecular ion（プロトン化分子イオン）
Ｍ，molar（モル）
ｍ，multiplet（多重線）
Ｍｅ，methyl（メチル）
ＭｅＣＮ，acetonitrile（アセトニトリル）
ＭｅＯＨ，methanol（メタノール）
ＭｇＳＯ４，magnesium sulphate（硫酸マグネシウム）
ＭＨｚ，megahertz（メガヘルツ）
ｍｉｎ，minute(s)（分）
ＭＳ，mass spectrometry（質量分析）
ｍ／ｚ：，mass-to-charge ratio（質量電荷比）
Ｎａ２ＳＯ４，sodium sulphate（硫酸ナトリウム）
ＮＭＲ，nuclear magnetic resonance (spectroscopy)［核磁気共鳴（分光法）］
Ｐｈ，phenyl（フェニル）
ｐｐｍ，parts per million（百万分率）
ｑ，quartet（四重線）
ｑｎ，quintet（五重線）
ｒｔ，room temperature（室温）
ＨＰＬＣ，high performance liquid chromatography（高速液体クロマトグラフィー）
ｓ，singlet（一重線）
ｓａｔ．，saturated（飽和している）
ＳＣＸ，solid supported cation exchange (resin)［固相支持陽イオン交換（樹脂）］
ｔ，triplet（三重線）
ｔｄ，triplet of doublets（二重線の三重線）
ＴＥＡ，triethylamine（トリエチルアミン）
ＴＨＦ，tetrahydrofuran（テトラヒドロフラン）
ＴＬＣ，thin layer chromatography（薄層クロマトグラフィー）
ｗｔ％，weight percent（重量パーセント）
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−／ｔｅｒｔ−は、それらの通常の意味、すなわち、ノルマル、第二級、ｉｓｏ、及び第三級という意味を有する。
【０１３６】
アミドカップリングの一般的な方法：
カルボン酸（１．０当量）、アミン又はアミンＨＣｌ塩（１．０５〜１．１当量）及びＨＡＴＵ（１．１〜１．３当量）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ／ｇ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ（２．０〜３．０当量）を添加した。反応物（reaciton）は、ＬＣＭＳにより完了となるまで、室温にて撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／ｇ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ／ｇ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ／ｇ）で抽出してから、合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ／ｇ）、水（３０ｍＬ／ｇ）、次いでブライン（３０ｍＬ／ｇ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。未精製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３７】
薗頭カップリングの一般的な方法：
窒素下のヨウ化アリール（１．０当量）及びジイソプロピルアミン（１．２当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｇ）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（４ｍｏｌ％）及びヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｏｌ％）を添加した。反応物を５分間撹拌してから、アルキン（１．１〜１．５当量）を添加した。次いで、反応物を６０℃にて１時間加熱してから、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／ｇ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ／ｇ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ／ｇ）で抽出してから、合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ／ｇ）、水（２０ｍＬ／ｇ）及びブライン（２０ｍＬ／ｇ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。未精製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のカップリング生成物を得た。
【０１３８】
リンドラー還元の一般的な方法：
還元されているパラジウム担持硫酸バリウム（５％）（５０重量％、アルキンと比較せよ）を窒素下に含有するフラスコに、アルキン（１．０当量）及びキノリン（１．３当量）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ／ｇ）溶液を添加した。容器は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＬＣＭＳ分析により反応が完了したと判断されるまで、水素雰囲気下に置いた。触媒は、セライトを通した濾過により除去し、キノリンは、ＳＣＸを通した濾過により（ＭｅＯＨで数回洗浄しながら）除去した。濾液
【０１３９】
エステル鹸化の一般的な方法：
エステル（１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ／ｇ）溶液に水酸化リチウム（１．５〜２．０当量）の水（１ｍＬ／ｇ）溶液を添加した。反応物は、ＨＰＬＣ又はＬＣＭＳ分析により完了と判定されるまで、室温にて撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ／ｇ）で分配した。水性層は、１Ｎクエン酸でｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ／ｇ）。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ／ｇ）及びブライン（１０ｍＬ／ｇ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。
【０１４０】
アルキンからアルカンへの還元の一般的な手順：
アルキン（１．０当量）をＥｔＯＨ（１５〜２０ｍＬ／ｇ）中に窒素下で含有するフラスコに、パラジウム担持炭素（５重量％）（５０重量％、アルキンと比較せよ）を添加した。この混合物を、ＬＣＭＳ分析により完了と判定されるまで、水素雰囲気下（２ｂａｒ）に置いた。セライトを通した濾過により触媒を除去し、ＥｔＯＨでよく洗浄した。次いで、濾液を真空中にて濃縮しクロマトグラフィーにより精製すると、所望のアルカン生成物が得られた。
【０１４１】
ＶＳＮ−４４の調製
化合物ＶＳＮ−４４は、次の手法により調製することができる。その他の式Ｉの化合物は、国際公開第２００５／０８０３１６号パンフレット及び国際公開第２０１０／１１６１１６号パンフレットに記載されているものを含め、当業者であれば精通しているであろう市販の出発物質及び標準的な合成ステップを用いて、類似した手法により調製することができる。
【０１４２】
３−［（１Ｚ）−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル］安息香酸（IIｂ）
【０１４３】
【化９】
2016540756.tif 000017
【０１４４】
スキーム１：（ａ）（ｉ）無水ＣＨ２Ｃｌ２、カリウムヘキサメチルジシラジド、ＴＨＦ、Ｎ２雰囲気下、１０℃未満、（ii）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；（ｂ）（ｉ）ＤＭＡＰ（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ）、（ii）異性体の分離。
【０１４５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ４−（カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（III）
４−（カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１４０ｇ、０．３１５ｍｏｌ、１当量）を反応器に入れ、ジクロロメタン（６５０ｍｌ、４．５ｖｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（分子篩上で乾燥させたもの、９５ｍｌ、２．１当量）を入れ、反応混合物を−１０℃まで冷ました。クロロギ酸エチル（４０ｍｌ、１．０５当量）を滴加し、この混合物をさらに１５分間−１０℃にて撹拌した。
【０１４６】
塩酸ジメチルアミン（メタノール／エーテルから新たに結晶化させたもの、７８ｇ、３当量）及びトリエチルアミン（２００ｍｌ、４．５当量）をジクロロメタン（１０００ｍｌ、７ｖｏｌ）中に含有する溶液を調製した。
【０１４７】
この溶液を室温にて４０分間撹拌し、−１０℃にて反応混合物に滴加した。温度は、添加の間中、−１０℃〜−１５℃までの間に保った。反応物を、室温に温まるまで放置した。反応物を室温にて一晩撹拌した。この混合物を２ｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。水性相をジクロロメタン（１×２ｌ及び２×１ｌ）で抽出した。有機物質を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物は、３５０ｍｌのジエチルエーテルで研和した。固体を濾過し、高温のジエチルエーテルで５時間研和した。懸濁液を冷まし、固体を濾過した。固体を真空下で乾燥すると、１３０．９ｇの白色の固体（III）（収率９０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．６５〜８．０（ｍ，１５Ｈ）；３．７（ｍ，２Ｈ）；３．０（ｓ，３Ｈ）；２．８（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
３−［（１Ｚ）−６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル］安息香酸（IIｂ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウム（III）（６１．９ｇ、０．１３ｍｏｌ、３当量）を窒素下で乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ、２．４ｖｏｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷まし、カリウムヘキサメチルジシラジド（０．９Ｍ、ＴＨＦ中、４５ｍｌ、５当量）を０℃にて滴加した。反応混合物を０℃にてさらに４５分間撹拌した。メチル３−ホルミルベンゾエート（７．１６ｇ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（３６ｍｌ、５ｖｏｌ）溶液を、温度を４℃未満に保ちながら添加した。この混合物を室温に温まらせ、１８時間撹拌した。反応を２Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×４００ｍｌ及び２×２００ｍｌ）で抽出した。有機物質を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を水酸化ナトリウム１Ｍ／メタノール４:１の混合物（４４０ｍｌ）に溶解し、１８時間撹拌した。水（１００ｍｌ）をこの混合物に添加し、メタノールを真空下で蒸発させた。水性相（aqueous）を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した。ｐＨをｐＨ１に調整し、この混合物をジクロロメタン（２×４００ｍｌ及び２×２００ｍｌ）で抽出した。有機物質をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。Ｍ＝２２．０ｇ。未精製物を、溶離剤としてジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９５／５４までを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｍ＝１０．６ｇ、収率９３％。
【０１４９】
異性体分離
酸（１０．９３ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（６．１３ｇ、１．２当量）を温かい酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解した。このＤＭＡＰ溶液を遊離酸溶液に添加した。この混合物を還流温度にて１０分間撹拌した。次いで、この溶液をゆっくり室温に冷ました。褐色の塩が形成され、これを濾過により除去した。
【０１５０】
ジエチルエーテル／酢酸エチルの９:１の混合物（４０ｍｌ）を添加し、この溶液を加熱還流した。この混合物を撹拌し、一晩冷ました。淡黄色の固体を濾過し、真空中で乾燥した。この固体をＨＣｌ（１Ｍ）で処理し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機物質をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固すると、そのままおくと固化する褐色の油が得られた（IIｂ）。Ｍ＝３．８８ｇ（収率３５．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．７（ｂｓ，１Ｈ）；８．０（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；６．５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）；５．７５（ｍ，１Ｈ）；３．０（ｓ，６Ｈ）；２．４（ｍ，４Ｈ）；１．９（ｍ，２Ｈ）
【０１５１】
ＶＳＮ４４の調製
【０１５２】
【化１０】
2016540756.tif 000018
【０１５３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の置換された安息香酸（IIｂ）（１３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＡｌａ（ＯＭｅ）を添加し、ＰｙＢＯＰ（５７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１９１μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温にて一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ）。層を撹拌し（５分）、分離し、酢酸エチル層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）すると、粗生成物（６５０ｍｇ）が得られた。これを、25g Puriflash（シリカ）カラム、シクロヘキサン：アセトンの１５〜４５％グラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけた。（IV）を得た。１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、５４％。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．４，１Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ）、５．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１１．６，１Ｈ）、４．８４〜４．７６（ｍ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｐ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、１．６４（ｓ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．７８、１７２．６３、１６７．１３、１３７．８８、１３４．１０、１３３．２３、１３２．０９、１２８．９０、１２８．５３、１２７．１２、１２５．７７、５２．５４、４８．６７、３７．３０、３５．５４、３２．６０、２８．３０、２４．９９、１８．３１、１７．６６。
【０１５４】
その他の式Ｉの化合物は、先のプロセスにおけるＡｌａ（ＯＭｅ）の代わりに他の市販のアミノ酸エステルを用いることにより調製し得る。
【０１５５】
（Ｚ）−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンゾイル）−Ｄ−アラニン［１］（ＶＳＮ−４４）
【０１５６】
【化１１】
2016540756.tif 000019
【０１５７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエステル（IV）（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム、水和物、８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温にて２４時間撹拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターにて除去し、残留物を１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）中に取り上げた。水性混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。未精製物質３０７ｍｇを得た。この生成物を、分取用ＬＣＭＳ（Ｃ１８）により、以下の条件を用いて精製した：溶媒Ａは５％ＭｅＯＨ／９５％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯＯＨ；溶媒Ｂは９５％ＭｅＯＨ／５％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯＯＨ；グラジエントは１０％Ａから９５％へ８分かけて行った。画分を合わせ、揮発性物質をロータリーエバポレーターにて除去した。最終的な水性混合物を凍結乾燥した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．６７（ｍ，Ｊ＝７．７，２Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ）、５．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１１．６，１Ｈ）、４．８０〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、２．３２〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．３９、１７３．５１、１６８．１２、１３７．７５、１３３．６５、１３２．９５、１３２．３１、１２８．９６、１２８．６２、１２７．０７、１２６．０６、４９．２８、３７．５５、３５．８４、３２．６４、２８．２７、２５．０８、１７．８４。
【０１５８】
中間体（IIｂ）の代替的な合成
（ｉ）段階１
【０１５９】
【化１２】
2016540756.tif 000020
【０１６０】
５−ヘキシン酸（５５３ｇ、４．９１ｍｏｌ）及びジクロロメタン（５．５Ｌ、１０ｖｏｌ）を１０Ｌ容器に入れ、−７℃に冷却する。温度を−４．５℃〜５．０℃の間に維持しながら塩化オキサリル（０．４７５Ｌ、５．４０ｍｏｌ）を２時間かけて滴加した。添加装置をジクロロメタンで洗浄し、−５℃にて１０分間撹拌した。ジメチルホルムアミドを、穏やかに沸騰させながら少しずつ添加した。温度を２℃にしてこの混合物を２時間撹拌し、次いで１２℃に温め、識別できる反応がそれ以上観察されなくなるまで、さらに１６時間撹拌した。この混合物を濃縮して塩化オキサリルをすべて除去した。容器をジクロロメタンですすいだ。塩酸ジメチルアミン（４９０ｇ、５．８９ｍｏｌ）及びジクロロメタン（５．５Ｌ、１０ｖｏｌ）を１０Ｌ容器に入れた。トリエチルアミン（２．５Ｌ、１５．７０ｍｏｌ）を入れ、この混合物を−１０℃に冷却した。濃縮された酸塩化物をジクロロメタン（０．３Ｌ、０．５５ｖｏｌ）で処理し、温度を６℃未満に維持しながら滴加した。添加装置をジクロロメタン（５０ｍｌ、０．１ｖｏｌ）ですすぎ、この混合物を−５℃にて１５分間撹拌し、次いで、周囲温度に温めた。このとき、識別できる反応はそれ以上観察されなかった。水（３Ｌ、５．５ｖｏｌ）を入れて撹拌し、層を分配した。水性層をジクロロメタン（２．５Ｌ、４．５ｖｏｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、次いでこれを２Ｍ塩酸（２．５ｌ、４．５ｖｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（２．５Ｌ、４．５ｖｏｌ）、水（３Ｌ、５．４ｖｏｌ）、ブライン（２．５Ｌ、４．５ｖｏｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した（１００ｇ、２０重量％）。懸濁液を濾過し溶媒を除去すると、暗色の油（Ｘ）（２１４ｇ、８３％）が得られた。ＧＦ１２１８−４７−１２８（５６８ｇ、８３％）
【０１６１】
（ii）段階２
【０１６２】
【化１３】
2016540756.tif 000021
【０１６３】
３−ブロモ安息香酸（XI）（６３１ｇ、３．１４ｍｏｌ、１．０当量）及びピペリジン（１．５５Ｌ、）を容器に入れると穏やかに発熱し、この混合物を８５℃に加熱した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４４ｇ、０．０６ｍｏｌ）を入れ、続いて、温度を１１６℃未満（還流）に維持しながらＮ，Ｎ−ジメチルヘキサ−５−イナミド（Ｘ）（６５６ｇ、４．７１ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を、反応がそれ以上観察されなくなるまでさらに１時間撹拌し、周囲温度まで冷却させた。その結果得られた粘稠性の混合物を水（９Ｌ）に溶解し、５Ｍ  ＨＣｌ（４Ｌ）で酸性化し、次いで、酢酸エチル（５．５Ｌ、３．５Ｌ及び３Ｌ）で抽出した。有機物を合わせ、水（３Ｌ）及びブライン（２Ｌ）で洗浄し、次いで溶媒を除去すると、暗色の油が得られた。この材料をアセトニトリル（２．５Ｌ）中に取り、シリカ（１．５Ｋｇ）を通過させ、アセトニトリル（２．５Ｌ）で洗浄した。その結果得られた溶液を結晶化し、固体を回収した（１００ｇ）。液（≒４Ｌ）を濃縮し結晶化すると、所望の生成物が固体として得られた（４９ｇ）。シリカを酢酸エチル（２Ｌ）で溶離し、これを濃縮すると、さらなる生成物（５４ｇ）を得た。さらに３回酢酸エチル（２Ｌ）を溶離剤として使用すると、それぞれ、さらなる生成物（４０ｇ、２０ｇ及び１７ｇ）が得られた。画分を合わせ、アセトニトリル（３４０ｍｌ）で処理し、同じ溶媒から再結晶化させると、淡黄色の固体（XII）（１０５ｇ）が得られた。
【０１６４】
（iii）段階３
【０１６５】
【化１４】
2016540756.tif 000022
【０１６６】
アルキン（XII）（１０５ｇ、０．４ｍｏｌ、１．０当量）及び５％Ｐｄ担持ＢａＳＯ４（５．２５ｇ、５重量％）、メタノール（２５ｖｏｌ）及びキノリン（３．６８ｍｌ、０．０３５ｖｏｌ）を容器に入れた。容器を空にし、雰囲気を水素で３回置き換え、次いで、出発物質がそれ以上観察できなくなるまで陽圧の水素下で室温にて反応させておいた。この溶液を脱気し、雰囲気を窒素で置き換えた。この懸濁液を、セライト（cellite）を通して濾過し、メタノール（１Ｌ）で洗浄した。次いで、この溶液を濃縮乾固し、酢酸エチル（５ｖｏｌ）中に取り、２Ｍ  ＨＣｌ（３×２ｖｏｌ）及びブライン（３ｖｏｌ）で洗浄した。溶媒を除去し、その結果得られた油をアセトン（３．３ｖｏｌ）中に取り上げ、撹拌し、結晶化が生じるまで冷却した。生成物を濾過し、冷アセトン（０．５ｖｏｌ）で洗浄すると、無色の固体（IIｂ）が得られた（１１１ｇ、６１％）。
【０１６７】
ＶＳＮ４５〜４７の合成
（Ｒ）−メチル２−（３−ヨードベンズアミド）プロパノエート
【０１６８】
【化１５】
2016540756.tif 000023
【０１６９】
アミドカップリングについて記載されている一般的な手順を用いて、３−ヨード安息香酸（２２．３ｇ、９０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル２−アミノプロパノエートＨＣｌ（１３．５５ｇ、９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７．６ｇ、９９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３１．３ｍｌ、２２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中で反応させると、標題化合物（Ｒ）−メチル２−（３−ヨードベンズアミド）プロパノエート（４１ｇ、収率９６％）が淡黄色の油として得られた。精製の必要はなかった。
（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１．６，７．８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．７，７．８Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
（Ｒ）−６−（３−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ヘキサ−５−イン酸
【０１７１】
【化１６】
2016540756.tif 000024
【０１７２】
薗頭カップリングの一般的な方法に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−ヨードベンズアミド）プロパノエート（１５．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）及びヘキサ−５−イン酸（４．５７ｍｌ、４１．４ｍｍｏｌ）を反応させると、カラムクロマトグラフィー（１〜３％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による精製後、（Ｒ）−６−（３−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ヘキサ−５−イン酸（８．４３ｇ、収率６９．３％）が得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７８（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４６〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１２．１６（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
（Ｒ）−メチル２−（３−（６−オキソ−６−（ピロリジン−１−イル）ヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ４５
【０１７４】
【化１７】
2016540756.tif 000025
【０１７５】
アミドカップリングについて記載されている一般的な手順を用いて、（Ｒ）−６−（３−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ヘキサ−５−イン酸（０．８０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２２ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍｌ、７．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）を反応させると、クロマトグラフィー（１〜４％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）により精製（purfication）後、標題化合物（Ｒ）−メチル２−（３−（６−オキソ−６−（ピロリジン−１−イル）ヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．６ｇ、収率６３．０％）が淡黄色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６９〜１．９３（６Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４４〜２．５２（２Ｈ，ｍ）、３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．６５、１８．２３、３２．５６、３８．２２、４５．２１、４５．８４、４８．２８、５１．８９、８０．２０、９１．１２、１２３．２０、１２７．０８、１２８．７４、１３０．０３、１３３．９１、１３３．９８、１６５．４１、１６９．６７、１７３．０５ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（６−オキソ−６−（ピロリジン−１−イル）ヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ４６
【０１７７】
【化１８】
2016540756.tif 000026
【０１７８】
リンドラー還元の一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−（６−オキソ−６−（ピロリジン−１−イル）ヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．５ｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）を水素化すると、上記名称の生成物が、微量のトランス二重結合異性体及び完全に飽和している生成物を伴って得られた（１Ｈ  ＮＭＲにより決定した）。カラムクロマトグラフィー（１〜３％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）により分離すると、標題化合物（０．１７ｇ、３３．１％）が得られた。他の２成分は、単離させなかった。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６０〜１．７６（４Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．６，７．５Ｈｚ）、３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．３１〜３．３６（２Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．４８（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．４２〜７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．８０（２Ｈ，ｍ）、８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．７０、２３．８９、２４．４４、２５．５５、２７．６６、３３．０３、４５．１５、４５．７９、４８．２５、５１．８６、１２５．６９、１２７．４７、１２８．２５、１２８．３６、１３１．３５、１３３．３０、１３３．７４、１３７．１１、１６６．１４、１６９．９８、１７３．１２ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
（Ｒ，Ｚ）−２−（３−（６−オキソ−６−（ピロリジン−１−イル）ヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸  ＶＳＮ４７
【０１８０】
【化１９】
2016540756.tif 000027
【０１８１】
鹸化の一般的な手順に従って、（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（６−オキソ−６−（ピロリジン−１−イル）ヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と反応させると、（Ｒ，Ｚ）−２−（３−（６−オキソ−６−（ピロリジン−１−イル）ヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸（０．１３ｇ、収率８８％）が白色の固体として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．８１（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２７〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２４．４２（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．４１〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．７１〜７．８１（２Ｈ，ｍ）、８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１２．５４（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．８８、２３．９４、２４．４９、２５．５９、２７．７０、３３．０７、４５．２０、４５．８３、４８．１７、１２５．７１、１２７．５２、１２８．２５、１２８．４３、１３１．２８、１３３．３０、１３４．００、１３７．１０、１６６．０６、１７０．０２、１７４．２３ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
ＶＳＮ４８〜５０の合成
６−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘキサ−５−イン酸
【０１８３】
【化２０】
2016540756.tif 000028
【０１８４】
薗頭カップリングの一般的な方法に従って、メチル３−ヨードベンゾエート（１．０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及びヘキサ−５−イン酸（０．４２１ｍｌ、３．８２ｍｍｏｌ）を反応させると、カラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による精製後、６−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘキサ−５−イン酸（０．７８ｇ、収率８１％）が得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．７９（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４５〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、７．４７〜７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ）、７．８８〜７．９４（２Ｈ，ｍ）、１２．０７（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
メチル３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンゾエート
【０１８６】
【化２１】
2016540756.tif 000029
【０１８７】
アミドカップリングについて記載されている一般的な手順に従って、６−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘキサ−５−イン酸（５．２ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンＨＣｌ（２．０７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１．２８ｍｌ、６３．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０．４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で反応させると、メチル３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（５．３ｇ、収率８７％）がオレンジ色の油として得られた。精製の必要はなかった。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．７７（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３６〜２．４９（４Ｈ，ｍ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、７．４７〜７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ）、７．８９〜７．９１（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）安息香酸
【０１８９】
【化２２】
2016540756.tif 000030
【０１９０】
メチル３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（５．３０ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（０．８８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は、ＨＰＬＣ分析により完了と判定されるまで、室温にて撹拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、残留物を水（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。次いで、水性層を、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を水（２×７５ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。これをｉｓｏ−ヘキサンと共沸させ、真空デシケーター（４５℃）にて乾燥すると、３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）安息香酸（４．３ｇ、収率８８％）がオレンジ色の固体として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．７８（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４１〜２．４９（４Ｈ，ｍ）、２．８３（３Ｈ，ｓ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、７．４６〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ）、７．８７〜７．９１（２Ｈ，ｍ）、１３．１１（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）アセテート  ＶＳＮ４８
【０１９２】
【化２３】
2016540756.tif 000031
【０１９３】
アミドカップリングについて記載されている一般的な手順を用いて、３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）安息香酸（０．７０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノアセテートＨＣｌ（０．３８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍｌ、７．９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させると、クロマトグラフィー（１〜３％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による精製後、標題化合物メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）アセテート（０．８６ｇ、収率９３％）が淡黄色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．７７（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４２〜２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、９．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１８．２２、２３．９２、３１．１８、３４．７７、３６．６３、３８．２２、４１．１９、５１．７５、８０．１４、９１．１８、１２３．３３、１２６．８５、１２８．８５、１２９．９２、１３３．８６及び１３４．０５、１６５．８１、１７０．２５、１７１．３０ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
（Ｚ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）アセテート  ＶＳＮ４９
【０１９５】
【化２４】
2016540756.tif 000032
【０１９６】
リンドラー還元の一般的な手順に従って、メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）アセテート（０．４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を水素化させると、上記名称の生成物が、微量のトランス二重結合異性体及び完全に飽和している生成物を伴って得られた（１Ｈ  ＮＭＲにより決定した）。カラムクロマトグラフィー（１〜３％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）により分離すると、標題化合物（０．２１ｇ、収率５１．１％）が得られた。他の２成分は、単離させなかった。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６５（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２７〜２．３６（４Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１１．７Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．０Ｈｚ）、７．７０〜７．８１（２Ｈ，ｍ）、８．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：２４．７３、２７．７３、３１．６９、３４．７４、３６．６２、４１．２３、５１．７２、１２５．５３、１２７．２１、１２８．２９、１２８．４０、１３１．５０、１３３．３４、１３３．６５、１３７．２０、１６６．５０、１７０．３５、１７１．６５ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
［Ｚ］−２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）酢酸  ＶＳＮ５０
【０１９８】
【化２５】
2016540756.tif 000033
【０１９９】
鹸化の一般的な手順に従って、（Ｚ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）アセテート（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と反応させると、［Ｚ］−２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）酢酸（７６ｍｇ、収率７７％）が無色のガムとして得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６６（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２５〜２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１１．７Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．９Ｈｚ）、７．７１〜７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、８．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１２．５６（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：２４．７４、２７．７４、３１．７１、３４．７５、３６．６３、４１．２３、１２５．５２、１２７．２１、１２８．３３、１２８．３６、１３１．３９、１３３．２９、１３３．８８、１３７．１６、１６６．３７、１７１．２９、１７１．６６ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
ＶＳＮ５１〜５３の合成
（Ｓ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート  ＶＳＮ５１
【０２０１】
【化２６】
2016540756.tif 000034
【０２０２】
アミドカップリングについて記載されている一般的な手順を用いて、３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）安息香酸（０．７０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエートＨＣｌ（０．４５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１８ｍｌ、６．６１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させると、クロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による精製後、標題化合物（Ｓ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート（０．６７ｇ、収率６８．９％）が淡黄色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．７８（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４２〜２．４９（４Ｈ，ｍ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，７．４Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１８．２３、２３．９３、３１．２０、３４．７８、３６．６３、５１．８９、５５．７１、６０．９４、８０．１８、９１．１６、１２３．２１、１２７．１２、１２８．７６、１３０．０７、１３３．９８、１３４．０４、１６５．７３、１７０．９２、１７１．３０ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
（Ｓ，Ｚ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート  ＶＳＮ５２
【０２０４】
【化２７】
2016540756.tif 000035
【０２０５】
リンドラー還元の一般的な手順に従って、（Ｓ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート（０．５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を水素化すると、上記名称の生成物が、トランス二重結合異性体（１０％）及び完全に飽和している生成物（２０％）と共に得られた（１Ｈ  ＮＭＲにより決定した）。カラムクロマトグラフィー（１〜３％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）により分離すると、標題化合物（０．２８ｇ、収率５４．６％）が得られた。他の２成分は、単離させなかった。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６５（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２６〜２．３５（４Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４，７．４Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．４４〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．７１〜７．８１（２Ｈ，ｍ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：２４．７９、２７．７１、３１．７２、３４．７４、３６．６２、５１．８６、５５．６６、６０．９９、１２５．６７、１２７．５７、１２８．２９、１２８．３３、１３１．３６、１３３．３３、１３３．８１、１３７．１５、１６６．４５、１７１．０３、１７１．６１ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
（Ｓ，Ｚ）−２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸  ＶＳＮ５３
【０２０７】
【化２８】
2016540756.tif 000036
【０２０８】
鹸化の一般的な手順に従って、（Ｓ，Ｚ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と反応させると、（Ｓ，Ｚ）−２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸（７５ｍｇ、収率５１．０％）が無色のガムとして得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６５（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．１８〜２．４１（４Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，５．２Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．６６〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１２．６７（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：２４．８０、２７．７２、３１．７３、３４．７５、３６．６３、５５．６６、６１．１６、１２５．６１、１２７．５３、１２８．２６、１２８．３７、１３１．２５、１３３．２９、１３４．０７、１３７．１３、１６６．３２、１７１．６２、１７１．９０ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
ＶＳＮ５４〜５６の合成
（Ｓ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート  ＶＳＮ５４
【０２１０】
【化２９】
2016540756.tif 000037
【０２１１】
アミドカップリングについて記載されている一般的な手順を用いて、３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）安息香酸（０．７０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエートＨＣｌ（０．６０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１８ｍｌ、６．６１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させると、クロマトグラフィー（１〜４％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による精製後、標題化合物（Ｓ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート（０．８３ｇ、収率７２．４％）が淡黄色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．７１〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１３．８Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．８Ｈｚ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，７．８，１０．１Ｈｚ）、７．１６〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．３２（４Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１８．２２、２３．９１、３１．１８、３４．７８、３６．１４、３６．６２、５１．９７、５４．２５、８０．１６、９１．１７、１２３．２１、１２６．４８、１２７．０１、１２８．２３、１２８．７６、１２９．００、１２９．９４、１３３．８７、１３４．０５、１３７．６４、１６５．６０、１７１．３０、１７２．０５ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
（Ｓ，Ｚ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート  ＶＳＮ５５
【０２１３】
【化３０】
2016540756.tif 000038
【０２１４】
リンドラー還元の一般的な手順に従って、（Ｓ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を水素化すると、上記名称の生成物が、トランス二重結合異性体（５％）及び完全に飽和している生成物（１０％）と共に得られた（１Ｈ  ＮＭＲにより決定した）。カラムクロマトグラフィー（１〜２％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）により分離すると、標題化合物（０．３３ｇ、収率６４．４％）が得られた。他の２成分は、単離させなかった。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６４（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２３〜２．３６（４Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１３．７Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．７Ｈｚ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，７．９，１０．２Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１１．８Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．１３〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．３３（４Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．６１〜７．６９（２Ｈ，ｍ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：２４．７６、２７．６８、３１．７０、３４．７３、３６．１７、３６．６０、５１．９４、５４．２７、１２５．６４、１２６．４６、１２７．３５、１２８．２１、１２８．２８、１２９．０５、１３１．４４、１３３．３３、１３３．７５、１３７．０９、１３７．７１、１６６．４０、１７１．５９、１７２．１５ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１５】
（Ｓ，Ｚ）−２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸  ＶＳＮ５６
【０２１６】
【化３１】
2016540756.tif 000039
【０２１７】
鹸化の一般的な手順に従って、（Ｓ，Ｚ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と反応させると、（Ｓ，Ｚ）−２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸（１３１ｍｇ、収率６６．４％）が無色のガムとして得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６４（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２４〜２．３５（４Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１３．７Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１３．７Ｈｚ）、５．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、７．１４〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．６１〜７．７０（２Ｈ，ｍ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１２．７６（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：２４．７８、２７．６９、３１．７１、３４．７５、３６．２１、３６．６１、５４．２０、１２５．３０、１２６．３２、１２７．３３、１２８．１５、１２８．２４、１２８．３１、１２９．０３、１３１．３１、１３３．２８、１３４．０１、１３７．０５、１３８．１９、１６６．３２、１７１．６０、１７３．１４ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
ＶＳＮ５７〜５９の合成
（Ｒ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート  ＶＳＮ５７
【０２１９】
【化３２】
2016540756.tif 000040
【０２２０】
アミドカップリングについて記載されている一般的な手順を用いて、３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）安息香酸（０．７０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエートＨＣｌ（０．４５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍｌ、７．９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させると、クロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による精製後、標題化合物（Ｒ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート（０．７７ｇ、収率７９％）が粘稠性の淡黄色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．７８（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４２〜２．４９（４Ｈ，ｍ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，７．４Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１８．２４、２３．９３、３１．２０、３４．７８、３６．６３、５１．８８、５５．７１、６０．９４、８０．１８、９１．１６、１２３．２１、１２７．１２、１２８．７６、１３０．０７、１３３．９９、１３４．０４、１６５．７３、１７０．９２、１７１．３０ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート  ＶＳＮ５８
【０２２２】
【化３３】
2016540756.tif 000041
【０２２３】
リンドラー還元の一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート（０．５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を水素化すると、上記名称の生成物が、トランス二重結合異性体（５％）及び完全に飽和している生成物（５％）と共に得られた（１Ｈ  ＮＭＲにより決定した）。カラムクロマトグラフィー（１〜３％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）により分離すると、標題化合物（０．３２ｇ、収率６２．４％）が得られた。他の２成分は、単離させなかった。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６６（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２０〜２．３９（４Ｈ，ｍ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４，７．４Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．４２〜７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．７１〜７．８２（２Ｈ，ｍ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：２４．７８、２７．７１、３１．７２、３４．７４、３６．６２、５１．８６、５５．６６、６０．９９、１２５．６６、１２７．５６、１２８．２８、１２８．３３、１３１．３６、１３３．３３、１３３．８１、１３７．１５、１６６．４４、１７１．０２、１７１．６１ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
（Ｒ，Ｚ）−２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸  ＶＳＮ５９
【０２２５】
【化３４】
2016540756.tif 000042
【０２２６】
鹸化の一般的な手順に従って、（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（２５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と反応させると、（Ｒ，Ｚ）−２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸（７７ｍｇ、収率５２．３％）が無色のガムとして得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６５（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２５〜２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ）、５．６０〜５．８９（１Ｈ，ｍ）、６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．３４〜７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．８８（２Ｈ，ｍ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１２．５８（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：２４．７９、２７．７２、３１．７３、３４．７５、３６．６３、５５．６５、６１．１６、１２５．６１、１２７．５３、１２８．２６、１２８．３７、１３１．２５、１３３．２９、１３４．０７、１３７．１３、１６６．３２、１７１．６１、１７１．９０ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
ＶＳＮ６０〜６２の合成
（Ｒ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート  ＶＳＮ６０
【０２２８】
【化３５】
2016540756.tif 000043
【０２２９】
アミドカップリングについて記載されている一般的な手順を用いて、３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）安息香酸（０．７０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエートＨＣｌ（０．６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍｌ、７．９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させると、クロマトグラフィー（１〜４％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による精製後、標題化合物（Ｒ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート（０．８１ｇ、収率６８．４％）が粘稠性の淡黄色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．７４〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１３．８Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．８Ｈｚ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，７．８，１０．１Ｈｚ）、７．１６〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．３２（４Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１８．２２、２３．９１、３１．１８、３４．７８、３６．１４、３６．６２、５１．９６、５４．２５、８０．１６、９１．１７、１２３．２１、１２６．４８、１２７．０１、１２８．２２、１２８．７５、１２９．００、１２９．９４、１３３．８７、１３４．０４、１３７．６３、１６５．６０、１７１．２９、１７２．０５ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート  ＶＳＮ６１
【０２３１】
【化３６】
2016540756.tif 000044
【０２３２】
リンドラー還元の一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート（０．５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を水素化すると、上記名称の生成物が、トランス二重結合異性体（５％）及び完全に飽和している生成物（１０％）と共に得られた（１Ｈ  ＮＭＲにより決定した）。カラムクロマトグラフィー（１〜２％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）により分離すると、標題化合物（０．３７ｇ、収率７２．２％）が得られた。他の２成分は、単離させなかった。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６５（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２５〜２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１３．７Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．７Ｈｚ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，７．９，１０．２Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１１．８Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７．１５〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．３６（４Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．６１〜７．７１（２Ｈ，ｍ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：２４．７６、２７．６８、３１．７０、３４．７３、３６．１７、３６．６０、５１．９４、５４．２７、１２５．６４、１２６．４６、１２７．３５、１２８．２１、１２８．２８、１２９．０４、１３１．４３、１３３．３３、１３３．７５、１３７．０９、１３７．７１、１６６．４０、１７１．５９、１７２．１５ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
（Ｒ，Ｚ）−２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸  ＶＳＮ６２
【０２３４】
【化３７】
2016540756.tif 000045
【０２３５】
鹸化の一般的な手順に従って、（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と反応させると、（Ｒ，Ｚ）−２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率９１％）が無色のガムとして得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６６（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２４〜２．３５（４Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３．８Ｈｚ）、３．１６〜３．２２（１Ｈ，ｍ）、４．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．５，１０．２Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．２２〜７．３４（４Ｈ，ｍ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．５９〜７．７１（２Ｈ，ｍ）、８．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１２．６３（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：２４．７８、２７．６９、３１．７１、３４．７５、３６．２１、３６．６１、５４．２１、１２５．６０、１２６．３２、１２７．３３、１２８．１５、１２８．２４、１２８．３２、１２９．０４、１３１．３１、１３３．２８、１３４．０１、１３７．０５、１３８．２０、１６６．３１、１７１．６０、１７３．１５ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
ＶＳＮ６３〜６５の合成
（Ｓ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ６３
【０２３７】
【化３８】
2016540756.tif 000046
【０２３８】
３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）安息香酸（１．５０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエートＨＣｌ（０．７８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍｌ、１３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は、ＬＣ−ＭＳにより完了となるまで、室温にて撹拌した。次に、反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出してから、合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、水（５×５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。未精製物質をクロマトグラフィー（２５〜１００％ＥｔＯＡｃ、ｉｓｏ−ヘキサン中）により精製すると、（Ｓ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（純度９０％で１．１７ｇ、収率６８．３％）が得られた。続行するのに十分な純度の材料であった。サンプル（１００ｍｇ）を分取用ＨＰＬＣ［２０〜５０％ＭｅＣＮ、水（０．１％ギ酸）中］により精製すると、分析的に純粋な材料が得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７７（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４３〜２．４８（４Ｈ，ｍ）、４．８２（３Ｈ，ｓ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）、７．９１〜７．９４（１Ｈ，ｍ）、８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．６８、１８．２４、２３．９４、３１．２１、３４．８０、３６．６４、４８．３１、５１．９３、８０．２０、９１．１５、１２３．２２、１２７．１３、１２８．７８、１３０．０５、１３３．９０、１３４．０３、１６５．４３、１７１．３１ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
（Ｓ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ６４
【０２４０】
【化３９】
2016540756.tif 000047
【０２４１】
アルキンからアルカンへの還元の一般的な手順に従って、（Ｓ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．３７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を水素化すると、分取用ＨＰＬＣ［２０〜５０％ＭｅＣＮ、水（０．１％ギ酸）中］による精製後、標題化合物（Ｓ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド）プロパノエート（２２８ｍｇ、収率５９．７％）が無色の粘稠性の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．２６〜１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４８〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．６０〜２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３５〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．７１（２Ｈ，ｍ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．７３、２４．４８、２８．４４、３０．８２、３２．２４、３４．７３、３４．９７、３６．６７、４８．２２、５１．８５、１２４．９０、１２７．２６、１２８．１６、１３１．４２、１３３．６２、１４２．４１、１６６．３１、１７１．８４、１７３．２０ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
（Ｓ）−２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド）プロパン酸  ＶＳＮ６５
【０２４３】
【化４０】
2016540756.tif 000048
【０２４４】
鹸化の一般的な手順に従って、（Ｓ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド）プロパノエート（０．１０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を反応させると、（Ｓ）−２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド）プロパン酸（７８ｍｇ、収率８１％）が白色の固体として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．２５〜１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４６〜１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、４．４１（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．０Ｈｚ）、７．６３〜７．７６（２Ｈ，ｍ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１２．５０（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．８９、２４．４８、２８．４４、３０．８３、３２．２５、３４．７４、３４．９９、３６．６７、４８．０８、１２４．８８、１２７．２４、１２８．１１、１３１．２９、１３３．８９、１４２．３６、１６６．２０、１７１．８５、１７４．２３ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
ＶＳＮ６６〜６８の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−４−イナミド
【０２４６】
【化４１】
2016540756.tif 000049
【０２４７】
ペンタ−４−イン酸（３．１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＤＭＦ（１滴）中溶液に、０℃にて、塩化オキサリル（４．０１ｍｌ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温まらせ、１時間撹拌してから、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解し、冷却（氷浴）したジメチルアミン溶液（４０重量％、水中）（２０．０ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ）に滴加した。反応物を氷浴中で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、次いで真空中で濃縮すると、Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタ−４−イナミド（３．３ｇ、収率７９％）が、そのままおくと固化する褐色の自由流動性の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：２．３１〜１．３５（２Ｈ，ｍ）、２．４９〜２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、２．８１（３Ｈ，ｓ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２４８】
（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ６６
【０２４９】
【化４２】
2016540756.tif 000050
【０２５０】
薗頭カップリングの一般的な方法に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−ヨードベンズアミド）プロパノエート（２．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルペンタ−４−イナミド（０．７３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を反応させると、カラムクロマトグラフィー（１〜３％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による精製後、（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（１．４ｇ、収率８６％）が得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．６４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、４．４８（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１４．７７、１６．６６、３１．５９、３４．８９、３６．５３、４８．２８、５１．８９、７９．６３、９１．２２、１２３．１９、１２７．０９、１２８．７４、１３０．０３、１３３．９２、１３３．９５、１６５．４２、１７０．１６、１７３．０５ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンチル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ６７
【０２５２】
【化４３】
2016540756.tif 000051
【０２５３】
アルキンからアルカンへの還元の一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（４００ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）を水素化すると、クロマトグラフィー（１〜３％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による精製後、標題化合物（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンチル）ベンズアミド）プロパノエート（０．３６ｇ、収率８７％）が無色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４５〜１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．３２〜４．７３（１Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．１Ｈｚ）７．５８〜７．８７（２Ｈ，ｍ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．７４、２４．２６、３０．５３、３２．１１、３４．７４、３４．８５、３６．６７、４８．２３、５１．８５、１２４．９０、１２７．２５、１２８．１６、１３１．４２、１３３．６３、１４２．３２、１６６．３２、１７１．７９、１７３．２０ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
（Ｒ）−２−（３−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンチル）ベンズアミド）プロパン酸  ＶＳＮ６８
【０２５５】
【化４４】
2016540756.tif 000052
【０２５６】
一般的な鹸化手順に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンチル）ベンズアミド）プロパノエート（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と反応させると、（Ｒ）−２−（３−（５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンチル）ベンズアミド）プロパン酸（８２ｍｇ、収率５５．９％）が蝋様の白色の固体として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４６〜１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、４．４１（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３４〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．７４（２Ｈ，ｍ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１２．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．９１、２４．２７、３０．５５、３２．１２、３４．７５、３４．８６、３６．６８、４８．１０、１２４．８８、１２７．２２、１２８．１２、１３１．２９、１３３．９１、１４２．２６、１６６．２０、１７１．８０、１７４．２３ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
ＶＳＮ６９〜７１の合成
（Ｒ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ６９
【０２５８】
【化４５】
2016540756.tif 000053
【０２５９】
アミドカップリングについて記載されている一般的な手順を用いて、（Ｒ）−６−（３−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ヘキサ−５−イン酸（２．４１ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンＨＣｌ（０．５６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．９９ｍｌ、１４．２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中で反応させると、クロマトグラフィー（２５〜１００％ＥｔＯＡｃ、ｉｓｏ−ヘキサン中）による精製後、標題化合物（Ｒ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（１．９４ｇ、収率８９％）が無色の油として得られた。サンプル（１５０ｍｇ）を分取用ＨＰＬＣ（２０〜５０％ＭｅＣＮ、水（０．１％ギ酸）中］により精製すると、分析的に純粋な材料（１２８ｍｇ）が得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７８（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４３〜２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．８３（３Ｈ，ｓ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、４．４８（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．６９、１８．２５、２３．９５、３１．２２、３４．８１、３６．６５、４８．３１、５１．９４、９１．１６、１２３．２２、１２７．１３、１２８．７９、１３０．０６、１３３．９１、１３４．０５、１６５．４４、１７１．３２、１７３．１０ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
（Ｒ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ７０
【０２６１】
【化４６】
2016540756.tif 000054
【０２６２】
アルキンからアルカンへの還元の一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を水素化すると、分取用ＨＰＬＣ［２０〜５０％ＭｅＣＮ、水（０．２％ギ酸）中］による精製後、標題化合物（Ｒ）−メチル２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド）プロパノエート（１７２ｍｇ、収率６６．６％）が無色の粘稠性の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．２１〜１．３６（２Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５１（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６０（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．５７〜２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．６５〜７．７３（２Ｈ，ｍ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．７３、２４．４８、２８．４４、３０．８２、３２．２４、３４．７３、３４．９８、３６．６７、４８．２２、５１．８５、１２４．９０、１２７．２６、１２８．１６、１３１．４２、１３３．６２、１４２．４２、１６６．３１、１７１．８５、１７３．２０ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
（Ｒ）−２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド）プロパン酸  ＶＳＮ７１
【０２６４】
【化４７】
2016540756.tif 000055
【０２６５】
アルキンからアルカンへの還元の一般的な手順に従って、（Ｒ）−２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸（１４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を水素化すると、標題化合物（Ｒ）−２−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキシル）ベンズアミド）プロパン酸（０．１４ｇ、収率９３％）が無色の粘稠性の油として得られた。精製の必要はなかった。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．２６〜１．３６（２Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４８〜１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．５９〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、４．４１（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３２〜７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．７６（２Ｈ，ｍ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１２．５１（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．９３、２４．５３、２８．４９、３０．９０、３２．２８、３４．７７、３５．０４、３６．７０、４８．１４、５４．９５、１２４．９２、１２７．２８、１２８．１６、１３１．３５、１３３．９０、１４２．４０、１６６．２３、１７１．８９、１７４．３１ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
ＶＳＮ７２〜７４の合成
オクタ−７−イン酸
【０２６７】
【化４８】
2016540756.tif 000056
【０２６８】
６−ブロモヘキサン酸（２．４ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、窒素下にて、リチウムアセチリドエチレンジアミン錯体（２．４９ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ（protion-wise）添加した。添加が完了したら、その結果得られた褐色の溶液を室温にて２時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。次いで、生成物をＥｔＯＡｃ（４×６０ｍＬ）で抽出してから、合わせた有機抽出物を水（５×８０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮すると、オクタ−７−イン酸（０．７ｇ、収率３６．５％）が淡いオレンジ色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．３０〜１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．３９〜１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．３９〜１．５４（２Ｈ，ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７，７．０Ｈｚ）、２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、１１．９８（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２６９】
（Ｒ）−８−（３−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）オクタ−７−イン酸
【０２７０】
【化４９】
2016540756.tif 000057
【０２７１】
薗頭カップリングの一般的な方法に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−ヨードベンズアミド）プロパノエート（１．８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びオクタ−７−イン酸（０．７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を反応させると、カラムクロマトグラフィー（１〜３％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による精製後、（Ｒ）−８−（３−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）オクタ−７−イン酸（純度８０％で１．３ｇ、収率６９．３％）が得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．３５〜１．４９（５Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．６３（４Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ）、７．４４〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）、７．８６〜７．９５（１Ｈ，ｍ）、８．８３〜８．９０（１Ｈ，ｍ）、１２．００（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
（Ｒ）−メチル２−（３−（８−（ジメチルアミノ）−８−オキソオクタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ７２
【０２７３】
【化５０】
2016540756.tif 000058
【０２７４】
アミドカップリングについて記載されている一般的な手順を用いて、（Ｒ）−８−（３−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）フェニル）オクタ−７−イン酸（１．３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンＨＣｌ（０．２７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３２ｍｌ、７．５３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で反応させると、クロマトグラフィー（１〜３％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による精製後、標題化合物（Ｒ）−メチル２−（３−（８−（ジメチルアミノ）−８−オキソオクタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（１．０ｇ、収率８５％）が粘稠性の黄色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４２〜１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．６１（４Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．７０、１８．５２、２４．１８、２７．９５、２８．１３、３２．１９、３４．７３、３６．６７、４８．２７、５１．８７、７９．９３、９１．４５、１２３．２９、１２７．０２、１２８．７１、１２９．９６、１３３．８９、１３３．９７、１６５．４１、１７１．８１、１７３．０４ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
（Ｒ）−メチル２−（３−（８−（ジメチルアミノ）−８−オキソオクチル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ７３
【０２７６】
【化５１】
2016540756.tif 000059
【０２７７】
アルキンからアルカンへの還元の一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−（８−（ジメチルアミノ）−８−オキソオクタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を水素化すると、クロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による精製後、標題化合物（Ｒ）−メチル２−（３−（８−（ジメチルアミノ）−８−オキソオクチル）ベンズアミド）プロパノエート（０．３４ｇ、収率８０％）が無色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．２４〜１．２９（６Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、１．４６（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．５５〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６０〜２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３５〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．７２（２Ｈ，ｍ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．７３、２４．６２、２８．５８、２８．６９、２８．７３、３０．８９、３２．２８、３４．７２、３５．０２、３６．６７、４８．２２、５１．８４、１２４．８７、１２７．２３、１２８．１４、１３１．３９、１３３．６２、１４２．４８、１６６．３１、１７１．８９、１７３．２０ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
（Ｒ）−２−（３−（８−（ジメチルアミノ）−８−オキソオクチル）ベンズアミド）プロパン酸  ＶＳＮ７４
【０２７９】
【化５２】
2016540756.tif 000060
【０２８０】
鹸化の一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−（８−（ジメチルアミノ）−８−オキソオクチル）ベンズアミド）プロパノエート（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と反応させると、（Ｒ）−２−（３−（８−（ジメチルアミノ）−８−オキソオクチル）ベンズアミド）プロパン酸（０．１１ｇ、収率７４．６％）が得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．２２〜１．３４（６Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４７（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５６〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．６１〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、４．４２（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３５〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．７２（２Ｈ，ｍ）８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１２．５２（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．８９、２４．６３、２８．６０、２８．７０、２８．７４、３０．９１、３２．２９、３４．７３、３５．０４、３６．６８、４８．０８、１２４．８６、１２７．２１、１２８．１０、１３１．２６、１３３．８９、１４２．４２、１６６．２１、１７１．９０、１７４．２４ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
ＶＳＮ７５〜７７の合成
メチル３−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ７５
【０２８２】
【化５３】
2016540756.tif 000061
【０２８３】
アミドカップリングについて記載されている一般的な手順を用いて、３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）安息香酸（０．７５ｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノプロパノエートＨＣｌ（０．３６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２４ｍｌ、６．９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で反応させると、クロマトグラフィー（１〜３％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による精製後、標題化合物メチル３−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．６６ｇ、収率７９％）が粘稠性の淡黄色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．７８（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４１〜２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、３．４３〜３．５２（２Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１８．２２、２３．９３、３１．１９、３３．４１、３４．７７、３５．５１、３６．６２、５１．３８、８０．２３、９１．０４、１２３．１７、１２６．８１、１２８．７０、１２９．７７、１３３．７２、１３４．５５、１６５．４５、１７１．２９、１７１．７０ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
（Ｚ）−メチル３−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ７６
【０２８５】
【化５４】
2016540756.tif 000062
【０２８６】
リンドラー還元の一般的な手順に従って、メチル３−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．４０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を水素化すると、上記名称の生成物が、トランス二重結合異性体（７％）及び完全に飽和している生成物（２５％）と共に得られた（１Ｈ  ＮＭＲにより決定した）。カラムクロマトグラフィー（１〜３％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）により分離すると、標題化合物（０．２０ｇ、収率４８．７％）が得られた。他の２成分は、単離させなかった。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６４（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２５〜２．３４（４Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、３．４５〜３．５４（２Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、５．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．９Ｈｚ）、７．６４〜７．７５（２Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：２４．７５、２７．７２、３１．７１、３３．５４、３４．７４、３５．５１、３６．６１、５１．３６、１２５．４２、１２７．１６、１２８．２５、１２８．３６、１３１．１１、１３３．２２、１３４．３９、１３７．０８、１６６．２２、１７１．６３、１７１．７３ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
（Ｚ）−３−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸  ＶＳＮ７７
【０２８８】
【化５５】
2016540756.tif 000063
【０２８９】
鹸化の一般的な手順に従って、（Ｚ）−メチル３−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と反応させると、（Ｚ）−３−（３−（６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸（８６ｍｇ、収率８８％）が無色のガムとして得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６４（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２７〜２．３２（４Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．４Ｈｚ）、７．６７〜７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１２．２０（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：２４．７６、２７．７３、３１．７２、３３．７６、３４．７５、３５．５９、３６．６３、１２５．４１、１２７．１８、１２８．２４、１２８．３８、１３１．０７、１３３．２１、１３４．４５、１３７．０８、１６６．１４、１７１．６６、１７２．８６ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
ＶＳＮ７８〜８０の合成
（Ｒ）−メチル２−（３−（５−シアノペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ７８
【０２９１】
【化５６】
2016540756.tif 000064
【０２９２】
薗頭カップリングの一般的な方法に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−ヨードベンズアミド）プロパノエート（１．６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及びヘキサ−５−インニトリル（０．７２ｍｌ、６．８４ｍｍｏｌ）を反応させると、クロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ、ｉｓｏ−ヘキサン中）による精製後、（Ｒ）−メチル２−（３−（５−シアノペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（１．３ｇ、収率９３％）が得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８６（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５８〜７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．８５（１Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１５．５８、１６．６６、１７．８６、２４．０６、４８．２９、５１．９０、８０．８８、８９．３５、１２０．１８、１２２．９０、１２７．２７、１２８．７３、１３０．１１、１３３．９３、１３４．１０、１６５．４０、１７３．０５ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（５−シアノペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ７９
【０２９４】
【化５７】
2016540756.tif 000065
【０２９５】
リンドラー還元の一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−（５−シアノペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．５０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を水素化すると、上記名称の生成物が、微量のトランス二重結合異性体及び完全に飽和している生成物を伴って得られた（１Ｈ  ＮＭＲにより決定した）。カラムクロマトグラフィー（１〜２％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）により分離すると、標題化合物（０．４２ｇ、収率８２％）が得られた。他の２成分は、単離させなかった。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７３（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４０（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．８，７．１Ｈｚ）、２．５３〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、４．４９（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１１．６Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，１１．７Ｈｚ）、７．４７〜７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．７８（２Ｈ，ｍ）、８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１５．８０、１６．７２、２４．９７、２７．１０、４８．２６、５１．８７、１２０．４５、１２５．８３、１２７．６５、１２８．３０、１２９．１４、１３１．２８、１３１．６１、１３３．８１、１３６．８５、１６６．１３、１７３．１４ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
（Ｒ，Ｚ）−２−（３−（５−シアノペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸  ＶＳＮ８０
【０２９７】
【化５８】
2016540756.tif 000066
【０２９８】
鹸化の一般的な手順に従って、（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（５−シアノペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と反応させると、（Ｒ，Ｚ）−２−（３−（５−シアノペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸（０．１２ｇ、収率８０％）が得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．３９（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．７，７．３Ｈｚ）、２．５２〜２．５４（２Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｑｎ，７．３Ｈｚ）、５．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１１．７Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．４６〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．７７（２Ｈ，ｍ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１２．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１５．８０、１６．８７、２４．９８、２７．１１、４８．１４、１２０．４６、１２５．８１、１２７．６５、１２８．２６、１２９．１９、１３１．１６、１３１．５７、１３４．０８、１３６．８１、１６６．０２、１７４．１９ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
ＶＳＮ８１、８５及び８６の合成
メチル３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート
【０３００】
【化５９】
2016540756.tif 000067
【０３０１】
薗頭カップリングの一般的な方法に従って、メチル３−ヨードベンゾエート（７．４５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及びペンタ−４−イン−１−オール（３．９７ｍｌ、４２．６ｍｍｏｌ）を反応させると、クロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ、ｉｓｏ−ヘキサン中）による精製後、メチル３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（５．１ｇ、収率８１％）が自由流動性のオレンジ色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６３〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．５７（２Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．４７〜７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ）、７．８６〜７．９３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
メチル３−（５−（アセチルチオ）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート
【０３０３】
【化６０】
2016540756.tif 000068
【０３０４】
メチル３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（１．９３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５４ｍｌ、１１．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を窒素下で氷浴中にて冷却したものに、塩化メタンスルホニル（０．７５ｍｌ、９．７３ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。次いで、反応混合物を、ＬＣＭＳ分析により完了と判定されるまで、室温にて撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で分配した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出してから、合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残留物を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に再溶解し、エタンチオ酸カリウム（１．０１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）で処理し、ＬＣＭＳ分析により完了と判定されるまで、室温にて撹拌した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出してから、合わせた有機抽出物を水（５×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。未精製物質をクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ、ｉｓｏ−ヘキサン中）により精製すると、メチル３−（５−（アセチルチオ）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（２．２ｇ、収率８５％）がオレンジ色の自由流動性の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．７４〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．５１〜２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜３．０３（２Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、７．４９〜７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．８９〜７．９４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
５−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−スルホン酸
【０３０６】
【化６１】
2016540756.tif 000069
【０３０７】
国際出願２００３０３５６２７号明細書に由来する手順。
メチル３−（５−（アセチルチオ）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（２．２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、過酸化水素（９．７６ｍｌ、１２７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、ＬＣ−ＭＳ分析により完了となるまで、室温にて撹拌し、次いで、氷浴中にて冷却し、５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の添加によりクエンチした。この混合物を２０分間撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。次いで、残留物をトルエン（３×２０ｍＬ）と共沸（azeoptroped）させると、５−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−スルホン酸（１．９ｇ、８０％）が褐色の半固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
メチル３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート
【０３０９】
【化６２】
2016540756.tif 000070
【０３１０】
５−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−スルホン酸（１．９ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）及び乾燥ＤＭＦ（２滴）中の溶液を二塩化オキサリル（７．０ｍｌ、８３．１８ｍｍｏｌ）で３回に分けて処理した。反応物は、ＬＣＭＳ分析により完了と判定されるまで、室温にて撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物は、窒素下に置き乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解し、次いで、ジメチルアミン（２．０Ｍ、ＴＨＦ中）（３２．０ｍｌ、６３．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、ＬＣＭＳにより完了となるまで、室温にて撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出してから、合わせた有機抽出物を、１０％クエン酸水溶液（（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順に洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。精製をクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ、ｉｓｏ−ヘキサン中）により実施すると、メチル３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（１．６ｇ、収率７６％）が淡黄色の自由流動性の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．９０〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．７９（６Ｈ，ｓ）、３．１４〜３．２２（２Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．９，７．６Ｈｚ）、７．６５〜７．７３（１Ｈ，ｍ）、７．８９〜７．９５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ペンタ−１−イン−１−イル）安息香酸
【０３１２】
【化６３】
2016540756.tif 000071
【０３１３】
メチル３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（１．６０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．２３ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、ＬＣ−ＭＳにより完了と判定されるまで、室温にて撹拌し、次いで、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ１まで酸性化（acidifed）した。その結果得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、吸引により１５分間、次いで真空オーブン（４０℃）にて１８時間乾燥すると、３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ペンタ−１−イン−１−イル）安息香酸（１．２７ｇ、収率８７％）が白色の固体として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．８７〜２．０２（２Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．７９（６Ｈ，ｓ）、３．１３〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ）、７．８６〜７．９４（２Ｈ，ｍ）、１３．１６（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ８１
【０３１５】
【化６４】
2016540756.tif 000072
【０３１６】
アミドカップリングについて記載されている一般的な手順を用いて、３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ペンタ−１−イン−１−イル）安息香酸（０．８１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル２−アミノプロパノエートＨＣｌ（０．４２１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２０ｍｌ、６．８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で反応させると、クロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ、ｉｓｏ−ヘキサン中）による精製後、標題化合物（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（１．０ｇ、収率９３％）が黄色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．９Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．７９（６Ｈ，ｓ）、３．１２〜３．２４（２Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．６６、１７．５３、２２．２０、３７．０７、４５．５２、４８．２８、５１．８９、８０．７０、８９．８６、１２２．９２、１２７．２５、１２８．７６、１３０．１１、１３３．９４、１３４．０７、１６５．４０、１７３．０４ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ８５
【０３１８】
【化６５】
2016540756.tif 000073
【０３１９】
リンドラー還元の一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を水素化すると、カラムクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による分離、次いでカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ中）及び分取用ＨＰＬＣ（３０％ＭｅＣＮ、水中、酸性）による再精製の後、標題化合物（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（純度９５％では０．１３ｇ、収率２４％）が無色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７７〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．９，７．４Ｈｚ）、２．７４（６Ｈ，ｓ）、３．０３〜３．０９（２Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、４．４８（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１１．７Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．９，１１．７Ｈｚ）、７．４４〜７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．７５〜７．７８（２Ｈ，ｍ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．７３、２２．８６、２６．７８、３７．０９、４５．７９、４８．２９、５１．９１、１２５．８２、１２７．６８、１２８．３５、１２８．９６、１３１．３５、１３２．１３、１３３．８０、１３６．９４、１６６．１７、１７３．１８ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
（Ｒ，Ｚ）−２−（３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸  ＶＳＮ８６
【０３２１】
【化６６】
2016540756.tif 000074
【０３２２】
鹸化の一般的な手順に従って、（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．０７５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（９．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させると、（Ｒ，Ｚ）−２−（３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸（６８ｍｇ、収率８９％）が白色の固体として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７５〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、２．３９〜２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．７５（６Ｈ，ｓ）、３．０２〜３．１１（２Ｈ，ｍ）、４．３６〜４．４７（１Ｈ，ｍ）、５．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１１．７Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．４４〜７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．７９（２Ｈ，ｍ）、８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１２．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．８９、２２．８７、２６．８１、３７．１１、４５．７９、４８．１８、１２５．８１、１２７．６９、１２８．３２、１２９．０２、１３１．２４、１３２．０９、１３４．０６、１３６．９１、１６６．０６、１７４．２５ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
ＶＳＮ８２、８７及び８８の合成
メチル３−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート
【０３２４】
【化６７】
2016540756.tif 000075
【０３２５】
メチル３−（５−（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（１．１５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）懸濁液を、窒素下で、６０℃にして１８時間加熱した。次いで、この混合物を室温に冷却させてから、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。精製をクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ、ｉｓｏ−ヘキサン中）により実施すると、標題生成物メチル３−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（０．６３ｇ、収率５３．９％）が清澄な無色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．９３（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．９７〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、６．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，６．７Ｈｚ）、６．３５〜６．４０（１Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，６．６，８．９Ｈｚ）、７．４７〜７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，２．１，６．８Ｈｚ）、７．８８〜７．９１（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．０８、２７．３９、３０．６５、４７．９８、５２．３０、７９．８５、９０．７０、１０５．１８、１１９．６２、１２３．６２、１２８．５０、１２９．１５、１２９．９７、１３１．７４、１３５．７７、１３９．１８、１３９．８４、１６１．４５、１６５．５４ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
３−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタ−１−イン−１−イル）安息香酸
【０３２７】
【化６８】
2016540756.tif 000076
【０３２８】
メチル３−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（０．６３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．１０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）溶液を添加した。その結果得られた混合物を室温にて１６時間撹拌してから、揮発性物質を真空中で除去した。次いで、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で（in vauco）濃縮すると、標題化合物３−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタ−１−イン−１−イル）安息香酸（０．６ｇ、収率９８％）が灰白色の固体として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．９３（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４３〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，６．７Ｈｚ）、６．３４〜６．４２（１Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，６．６，８．９Ｈｚ）、７．４５〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．７Ｈｚ）、７．８５〜７．９３（２Ｈ，ｍ）、１３．１５（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ８２
【０３３０】
【化６９】
2016540756.tif 000077
【０３３１】
アミドカップリングについて記載されている一般的な手順に従って、３−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタ−１−イン−１−イル）安息香酸（０．６０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル２−アミノプロパノエートＨＣｌ（０．３０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．８１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させると、クロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による精製後、（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．４３ｇ、収率５３．４％）が粘稠性の無色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９３（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４４〜２．５０（２Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．９７〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，６．７Ｈｚ）、６．３６〜６．４０（１Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，６．６，８．９Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ）、７．６６〜７．７３（１Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．０５、１６．６６、２７．５１、４７．９９、４８．２９、５１．８９、８０．３５、９０．２１、１０５．２３、１１９．６３、１２３．１０、１２７．１３、１２８．６８、１３０．１１、１３３．９０、１３４．０９、１３９．１４、１３９．８８、１６１．４４、１６５．４３、１７３．０５ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ８７
【０３３３】
【化７０】
2016540756.tif 000078
【０３３４】
リンドラー還元の一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．３０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を水素化すると、上記名称の生成物が、完全に飽和している生成物（３０％）と共に得られた（１Ｈ  ＮＭＲにより決定した）。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による分離、及び、分取用ＨＰＬＣ（２５％ＭｅＣＮ／水、酸性）によるさらなる精製を行うと、標題化合物（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（８７ｍｇ、収率２８％）が無色のガムとして得られた。他の成分は、単離させなかった。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７９（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．２３〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．８３〜３．９２（２Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ）、６．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，６．７Ｈｚ）、６．３３〜６．３８（１Ｈ，ｍ）、６．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，６．６，８．９Ｈｚ）、７．４１〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．８Ｈｚ）、８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．７６、２５．２３、２８．７１、４８．１６、４８．３１、５１．９４、１０５．１４、１１９．５７、１２５．８３、１２７．６７、１２８．３２、１２８．６９、１３１．３０、１３２．４６、１３３．８２、１３６．９７、１３９．１１、１３９．８４、１６１．３８、１６６．２０、１７３．２２ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
Ｒ，Ｚ）−２−（３−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸  ＶＳＮ８８
【０３３６】
【化７１】
2016540756.tif 000079
【０３３７】
鹸化の一般的な手順に従って、（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（５．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と反応させると、（Ｒ，Ｚ）−２−（３−（５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸（３０ｍｇ、収率７６％）が白色の固体として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７８（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．２５〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、３．８３〜３．９２（２Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，６．７Ｈｚ）、６．３２〜６．３７（１Ｈ，ｍ）、６．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，６．６，９．０Ｈｚ）、７．４０〜７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，６．８Ｈｚ）、７．７４〜７．７６（２Ｈ，ｍ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１２．４７（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．８９、２５．１９、２８．６６、４８．１２、４８．１７、１０５．０８、１１９．５３、１２５．７４、１２７．６０、１２８．２１、１２８．６９、１３１．１１、１３２．３５、１３４．０９、１３６．８９、１３９．０４、１３９．７６、１６１．３４、１６６．０３、１７４．２１ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
ＶＳＮ８３、８９及び９０の合成
メチル３−（５−（メチルアミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート
【０３３９】
【化７２】
2016540756.tif 000080
【０３４０】
メチル３−（５−（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（２．４０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）溶液に、メタンアミン（４０重量％、水中）（７．０１ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を、ＬＣＭＳ分析により完了と判定されるまで４５℃にて撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮すると、標題生成物メチル３−（５−（メチルアミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（２．０ｇ、収率７０．５％、純度６６％）がＮ−メチル−３−（５−（メチルアミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミドとの２：１混合物として得られた。さらなる精製は試みなかった。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
メチル３−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート
【０３４２】
【化７３】
2016540756.tif 000081
【０３４３】
メチル３−（５−（メチルアミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（１．０５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）（純度６６％）及びＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を塩化アセチル（０．４８ｍｌ、６．８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、ＬＣＭＳ分析により完了と判定されるまで、室温にて撹拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）とに分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮すると、メチル３−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（１．２０ｇ、収率６３．８％）がＮ−メチル−３−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミドとの２：１混合物として得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
３−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）安息香酸
【０３４５】
【化７４】
2016540756.tif 000082
【０３４６】
メチル３−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（１．２０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．２１０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳにより完了と判定されるまで、室温にて撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮すると、３−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）安息香酸（０．６８ｇ、収率５６．７％）が粘稠性の褐色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．６７〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．９１（１．５Ｈ，ｓ）、１．９８（１．５Ｈ，ｓ）、２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４５〜２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．８０（１．５Ｈ，ｓ）、２．９７（１．５Ｈ，ｓ）、３．３４〜３．４６（２Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．６６（１Ｈ，ｍ）、７．８５〜７．９４（２Ｈ，ｍ）、１２．７９（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ（化合物が回転異性なのでいくつかの共鳴が割れている）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ８３
【０３４８】
【化７５】
2016540756.tif 000083
【０３４９】
アミドカップリングについて記載されている一般的な手順に従って、３−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）安息香酸（０．６８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル２−アミノプロパノエートＨＣｌ（０．３５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３３ｍｌ、７．４７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させると、クロマトグラフィー（１〜３％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）による精製後、（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．４０ｇ、収率４５．７％）が淡黄色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６（＠１００℃）：１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７７〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、２．４３〜２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、３．３９〜３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、４．５４（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１５．９０、１６．３０、１６．６６、２１．０６、２１．７２、２６．０７、２６．７４、３２．４７、３５．８１、４５．９７、４８．２８、４８．８２、５１．８９、７９．９５、８０．３１、９０．５７、９０．９８、１２３．０７、１２３．２３、１２７．０７、１２７．１３、１２８．７３、１２８．７６、１３０．０１、１３０．０６、１３３．９３、１３３．９５、１３４．００、１６５．４２、１６９．３１、１６９．６６、１７３．０５ｐｐｍ。（注：化合物が回転異性なのでいくつかのピークが二重になっている）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ８９
【０３５１】
【化７６】
2016540756.tif 000084
【０３５２】
リンドラー還元の一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．３２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を水素化すると、カラムクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）及び分取用ＨＰＬＣ（２０〜３０％ＭｅＣＮ、酸性）による分離後、標題化合物（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．１６ｇ、収率４８％）が無色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６（＠１００℃）：１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６３〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｓ）、２．２４〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、３．２５〜３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、４．５５（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．４１〜７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．８０（２Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．７３、２１．０４、２１．７０、２５．３４、２５．５４、２６．９７、２７．８５、３２．５３、３５．６２、４６．１７、４８．３０、４９．４０、５１．９２、１２５．７３、１２５．７９、１２７．５８、１２７．６１、１２８．３１、１２８．３４、１２８．６０、１３１．３６、１３１．４２、１３２．７７、１３３．０４、１３３．７７、１３３．７９、１３７．０２、１３７．０９、１６６．１８、１６６．２２、１６９．２３、１６９．５０、１７３．２０ｐｐｍ（注：化合物が回転異性なのでいくつかのピークが二重になっている）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
（Ｒ，Ｚ）−２−（３−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸  ＶＳＮ９０
【０３５４】
【化７７】
2016540756.tif 000085
【０３５５】
鹸化の一般的な手順に従って、（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．１０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と反応させると、（Ｒ，Ｚ）−２−（３−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸（８５ｍｇ、収率８６％）が無色のガムとして得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６（＠１００℃）：１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｓ）、２．２４〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．８６（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．２６〜３．３４（２Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７．４０〜７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．７１〜７．７９（２Ｈ，ｍ）、８．２６（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。注：ＯＨは観察されず。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．８８、２１．０５、２１．７１、２５．３５、２５．５４、２６．９８、２７．８５、３２．５５、３５．６４、４６．１９、４８．１７、４９．４１、１２５．７１、１２５．７７、１２７．５７、１２７．６０、１２８．２６、１２８．２９、１２８．３４、１２８．６４、１３１．２３、１３１．３０、１３２．７１、１３２．９９、１３４．０４、１３４．０５、１３６．９７、１３７．０５、１６６．０７、１６６．１１、１６９．２３、１６９．５０、１７４．２４ｐｐｍ（注：化合物が回転異性なのでいくつかのピークが二重になっている）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
ＶＳＮ８４、９１及び９２の合成
メチル３−（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート
【０３５７】
【化７８】
2016540756.tif 000086
【０３５８】
メチル３−（５−（メチルアミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）（純度６６％）、ＤＩＰＥＡ（１．１３ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を塩化メタンスルホニル（０．４２ｍｌ、５．４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、ＬＣＭＳ分析により完了と判定されるまで、室温にて撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）とに分配した。水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出してから、合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮すると、メチル３−（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（１．２０ｇ、収率５９．２％）がＮ−メチル−３−（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミドとの２：１混合物として得られた。混合物として次に回した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
３−（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）安息香酸
【０３６０】
【化７９】
2016540756.tif 000087
【０３６１】
メチル３−（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（１．２０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．１９ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳにより完了と判定されるまで、室温にて撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。水性層は、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮すると、３−（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）安息香酸（０．５０ｇ、収率４２．８％）が淡褐色の固体として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．８１（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４４〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、３．１４〜３．２２（２Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ）、７．８５〜７．９３（２Ｈ，ｍ）、１３．１３（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ８４
【０３６３】
【化８０】
2016540756.tif 000088
【０３６４】
アミドカップリングについて記載されている一般的な手順に従って、３−（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）安息香酸（０．５０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル２−アミノプロパノエートＨＣｌ（０．２６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．７４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７３９ｍｌ、４．２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させると、クロマトグラフィー（３０〜７０％ＥｔＯＡｃ、ｉｓｏ−ヘキサン中）により精製後、（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．３９ｇ、収率５７．５％）が淡黄色の油として得られた。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４６〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１５．９２、１６．６６、２６．５９、３４．５４、３４．５７、４８．２８、４８．６０、５１．９０、８０．１８、９０．６２、１２３．１７、１２７．０９、１２８．７３、１３０．０４、１３３．９３、１３４．０４、１６５．４３、１７３．０５ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート  ＶＳＮ９１
【０３６６】
【化８１】
2016540756.tif 000089
【０３６７】
リンドラー還元の一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ペンタ−１−イン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を水素化すると、上記名称の生成物が、トランス二重結合異性体（５％未満）及び完全に飽和している生成物（１０％）と共に得られた（１Ｈ  ＮＭＲにより決定した）。カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ中）により分離すると、標題化合物（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．１９ｇ、収率５９％）が無色の油として得られた。他の２成分は、単離させなかった。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６８（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．２６〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、２．８３（３Ｈ，ｓ）、３．０３〜３．０７（２Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．４８（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１１．８Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．８，１１．８Ｈｚ）、７．４３〜７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．７３〜７．８０（２Ｈ，ｍ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。注：５〜１０％のトランス異性体が混じっている。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．７１、２５．２３、２７．４８、３４．４１、３４．４８、４８．２６、４９．０４、５１．８７、１２５．７２、１２７．６０、１２８．２７、１２８．５２、１３１．２９、１３２．６６、１３３．７９、１３７．０２、１６６．１６、１７３．１４．ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
（Ｒ，Ｚ）−２−（３−（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸  ＶＳＮ９２
【０３６９】
【化８２】
2016540756.tif 000090
【０３７０】
鹸化の一般的な手順に従って、（Ｒ，Ｚ）−メチル２−（３−（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパノエート（０．１１ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と反応させると、（Ｒ，Ｚ）−２−（３−（５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ペンタ−１−エン−１−イル）ベンズアミド）プロパン酸（０．１ｇ、収率９０％）が白色の固体として得られた。注：反応条件下ではトランス二重結合への５％の異性化が観察された。
δ（１Ｈ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．３３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、２．８１（３Ｈ，ｓ）、３．０８〜３．１４（２Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．７８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．６Ｈｚ）、７．４２〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．７８（２Ｈ，ｍ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１２．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）ｐｐｍ。
δ（１３Ｃ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１６．８８、２５．２７、２７．５２、３４．４６、３４．４８、４８．１７、４９．０７、１２５．７４、１２７．６３、１２８．２７、１２８．５９、１３１．２１、１３２．６５、１３４．０５、１３７．００、１６６．０８、１７４．２４ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
インビトロ活性
マウス輸精管調製物を用いて化合物を評価した［Ward S, Mastriani D, Casiano F and Arnold R (1990) J Pharmacol Exp Ther 255:1230-1239］。マウス輸精管の摘出組織調製物は、化合物が神経伝達に及ぼす作用を評価するインビトロバイオアッセイとして用いる。電気的誘発収縮を調製物において誘導し、神経伝達に影響を及ぼす化合物は、これらの収縮を、濃度と関係した形で阻害することになる。輸精管は、カンナビノイドＣＢ１受容体での化合物の効果を評価するために広く使用されており、シナプス前に位置している。ＣＢ１アゴニストは、電気的誘発収縮を阻害する。
【０３７２】
方法
輸精管は、体重３１〜５９ｇのアルビノMF1マウスから得た。この組織を４ｍｌの浴槽（organ bath）に垂直に取り付けた。次いで、この組織を、強度が徐々に増す電気刺激にさらし、続いて、一貫した振幅を有する収縮が得られるまでこれを刺激期間（２分）及び休止期間（１０分）に交互に曝露させる平衡法を行った。これらの収縮は、単相性且つ等尺性であり、最大電圧１１０％の０．５ｓパルス列（列周波数０．１Ｈｚ、パルス周波数５Ｈｚ、パルス持続期間０．５ｍｓ）により誘発した。
【０３７３】
すべての薬物添加は、平衡期間後に浴槽に対して行い、これらの添加間にウォッシュアウト期間は設けなかった。候補となるアンタゴニスト又はその媒体を調製物に添加した。これに続き、２８分後に２分間の電気刺激を行い、その終了時に、一連の濃度のうち最低濃度の攣縮（twitch）阻害薬を適用した。休止期間の後、組織を２分間電気的に刺激し、次いで、さらなる攣縮阻害薬添加にさらした。薬物添加、休止、及び２分間の刺激というこのサイクルを繰り返して、累積濃度応答曲線を得た。濃度応答曲線は、１つの組織につき１本のみ得た。
【０３７４】
データ分析
電気的に誘発された輸精管の攣縮応答の阻害を百分率で表してあり、これは、攣縮阻害薬の各添加後の攣縮応答の振幅を、阻害薬の１回目の添加の直前の攣縮応答の振幅と比較することによって算出したものである。ＥＣ５０、最大効果（Ｅｍａｘ）の値、及び、これらの値のｓ．ｅ．ｍ．又は９５％信頼限界は、Ｓ字状の濃度応答曲線を得るための等式を用いる非線形回帰分析により算出してある（GraphPad Prism）。
【０３７５】
インビボでの末梢のＣＢ１受容体活性化
痙直の評価
ＣＢ１、ＣＢ２、ＶＲ−１、ＦＡＡＨ及びコンディショナルＣＢ１ノックアウトマウスを含めたカンナビノイドノックアウトマウスを用いて、さらなる試験を行った。痙直は、ＡＢＨ（３〜４回の疾患エピソード後８０日以内に、５０〜６０％の動物において顕著な痙直が生じる１）又はＡＢＨ．ＣＢ１−／−（１〜２回の疾患エピソード後３０〜４０日以内に、８０〜１００％の動物において顕著な痙直が生じる）において誘導し得る。化合物は、最初は、静脈内（初回通過効果を限定するため）、腹腔内又は経口的に注射する。痙直の評価（ｎ＝６〜７／群）は、ひずみゲージを用いて後肢屈曲への耐性により行う［Baker, D. et al, Nature 2000, 404, 84-87］。動物は、自らの対照群の役割を果たし、ペアワイズ様式で分析されることになる。動物の数、手間及び費用を減らすために、薬物が投与されていない期間（痙直は、２４時間以内に再発する）の後は、これらの動物は、異なる用量及び／又は媒体の投与を受ける。低用量のＣＢ１アゴニスト及びＣＮＳ活性薬物ＣＰ５５，９４０を対照薬とし、痙直を有するＡＢＨマウスにこれらを局所的に（皮下、筋肉内に）投与し、対側肢における活動低下を分析する［Fox, A. et al, Pain 2001, 92, 91-100］。ＣＢ媒介性の侵害受容にとっては非ＣＮＳ部位（non-CNS site）である後根神経節を含めた末梢神経系におけるＣＢ１の発現は、ペリフェリン−Ｃｒｅトランスジェニックマウスを用いることで排除することができる［Zhou, L. et al, FEBS Lett. 2002, 523, 68-72］。これらのコンディショナルＫＯマウスは、C57BL/6バックグラウンドで維持される。これらのマウスは、ミエリン希突起膠細胞糖タンパク質残基３５−５５ペプチド誘導の後にＥＡＥを発症する［Amor, S. et al, J. Immunol. 1994, 153, 4349-4356］。
【０３７６】
結果
本発明の化合物は、マウスの摘出輸精管の電気的誘発収縮を、標準的なＣＢ１受容体アゴニストＷＩＮ５５２１２−２と同じように阻害した（表１、図１）。表１は、ＶＳＮ４４の効力（ＥＣ５０）は、予想外にもＶＳＮ１６Ｒの場合の１０倍を超えることを示すものである（ＶＳＮ−４４では１．４２ｎＭ、これに対しＶＳＮ−１６Ｒでは１０．４４ｎＭ）。輸精管アッセイのさらなる結果を、選抜された本発明による化合物について表２に示す。
【０３７７】
マウス輸精管におけるＶＳＮ−１６Ｒの用量応答曲線は、ＥＣ５０は、野生型（１０．４４ｎＭ）、ＣＢ１ノックアウト（１２．６６ｎＭ）及びＣＢ２ノックアウト（１７．６１ｎＭ）全体にわたり相対的に一定であることを示すものである。図３を参照のこと。
【０３７８】
図２は、ＶＮＳ−４４が痙直に及ぼす効果［対ベースラインの痙直率（％）］を、投与後の時間に対して示すものである。
【０３７９】
結論
試験した化合物は、マウスの摘出輸精管の電気的誘発収縮の強力な阻害薬である。有利なことに、ＶＳＮ−４４は、マウス輸精管試験においてＶＳＮ−１６Ｒに対して少なくとも１０倍の効力の増大を示す。
【０３８０】
本明細書に記載されている本発明の方法の多様な改変形及び変化形は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく当業者には明らかとなろう。本発明は、特定の好ましい実施形態に関連して記載されてはいるが、化学又は関連分野の当業者には明らかである本発明を行うための本明細書に記載されている様式の多様な改変形は、添付の「特許請求の範囲」の範囲内にあることを意図するものである。
【０３８１】
【表２】
2016540756.tif 000091
【０３８２】
【表３】
2016540756.tif 000092
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2016540756.tif 000094
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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